Band 18, Heft 4, Dezember 2002
Interdisziplinär
Hauptthema
J. Schölmerich, Regensburg H. Buhr, Berlin (Hrsg.)
Chronisch entzündliche Darmerkrankungen: Von der Pathogenese zur Therapie Eingeladene Beiträge Interdisziplinäres Gespräch
Weitere Rubriken Originalarbeit Der interessante Fall Berufliche Weiterbildung Innovationen Buchbesprechungen Tagungen und Kongresse Jahresregister
Basel · Freiburg · Paris · London · New York · New Delhi · Bangkok · Singapore · Tokyo · Sydney
Interdisziplinär
Band 18, Heft 4, Dezember 2002 Gegründet 1984 als «Chirurgische Gastroenterologie mit interdisziplinären Gesprächen» durch A. Akovbiantz, H. Denk, K.-J. Paquet und C.E. Zöckler.
Hauptschriftleitung
Wissenschaftlicher Beirat
R. Bittner, Stuttgart
Schriftleitung Viszeralchirurgie E. Klar, Heidelberg
Schriftleitung Gastroenterologie J. Mössner, Leipzig
Assistenz Schriftleitung C.-G. Schmedt, Stuttgart
Fachschriftleitung Viszeralchirurgie J. R. Izbicki, Hamburg H. Lippert, Magdeburg H. Säuberli, Baden R. Schiessel, Wien Gastroenterologie H. Bosseckert, Jena W. G. Zoller, Stuttgart Minimal invasive Chirurgie H.-P. Bruch, Lübeck I. Gastinger, Cottbus Transplantation C. E. Broelsch, Essen J. Hauss, Leipzig
Viszeralchirurgie J. Lange, St. Gallen H. B. Reith, Würzburg H.-D. Saeger, Dresden M. Schilling, Homburg/Saar Gastroenterologie T. Andus, Stuttgart W. E. Fleig, Halle M. Fried, Zürich E. G. Hahn, Erlangen-Nürnberg J. Schölmerich, Regensburg
Endoskopie S. Liebe, Rostock P. Malfertheiner, Magdeburg J. F. Riemann, Ludwigshafen Perioperatives Management K.-W. Jauch, Regensburg H. Wiedeck, Ulm D. H. Wittmann, Venice, FL K. Hell, Basel Radiologie M. Langer, Freiburg i. Br.
Minimal invasive Chirurgie F. Köckerling, Hannover R. Schlumpf, Aarau K. Schönleben, Ludwigshafen G. Szinicz, Bregenz W. Wayand, Linz
Pathologie P. Hermanek, Erlangen-Nürnberg C. Wittekind, Leipzig
Berufspolitik M. Betzler, Essen K. Junghanns, Ludwigsburg
Weiterbildung J. Jähne, Hannover
Chirurgische Onkologie W. Hohenberger, Erlangen-Nürnberg Onkologie S. von Hegewisch-Becker, Hamburg R. Porschen, Bremen
Klinische Molekularbiologie H. Friess, Heidelberg
Innovationen, Aktuelle Trends, Kongressberichte J. Schmidt, Heidelberg J. Mössner, Leipzig W. G. Zoller, Stuttgart Buchbesprechungen K.-J. Paquet, Hannover
Internationaler Beirat
Berufspolitik K.-J. Paquet, Hannover B. Ulrich, Düsseldorf Chirurgische Onkologie M.W. Büchler, Heidelberg K. Glaser, Wien
J. Gallinger, Moskau J.M. Henderson, Cleveland, OH I. Ihse, Lund C. W. Imrie, Glasgow S. L. Jensen, Arhus K. Maruyama, Tokyo W. C. Meyers, Worcester, MA
E. Moreno-Gonzáles, Madrid F.M. Penninckx, Leuven A. Peracchia, Mailand L.F. Rikkers, Madison, WI J. Rodés, Barcelona A.L. Warshaw, Boston, MA Y. Yamamoto, Kyoto
S. Karger · Medical and Scientific Publishers · Basel · Freiburg · Paris · London · New York · New Delhi · Bangkok · Singapore · Tokyo · Sydney Die Zeitschrift erscheint vierteljährlich; pro Jahr erscheint 1 Band zu je 4 Heften. Bezugspreis für Jahrgang 18, 2002: EUR 144,– / SFr 202,– einschließlich MwSt., zuzüglich Postgebühren. Der Abonnementpreis ist im Voraus zahlbar. Das Abonnement der Zeitschrift läuft weiter, wenn es nicht spätestens 4 Wochen vor Abschluss eines Bandes abbestellt wird. Abonnementbestellungen können bei jeder Buchhandlung oder direkt beim Verlag aufgegeben werden:
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Anzeigen: S. Karger Verlag für Medizin und Naturwissenschaften GmbH, Lörracher Str.16a, D-79115 Freiburg, Tel. +49 7 61 45 20 70. Gültig ist die Preisliste Nr. 9 vom 1. Januar 2002. Für den Inhalt ausserhalb des redaktionellen Teiles (insbesondere Anzeigen, Industrieinformationen, Pressezitate und Kongressinformationen) übernehmen Schriftleitung, Beirat und Verlag keine Gewähr. Eine Markenbezeichnung kann warenzeichenrechtlich geschützt sein, auch wenn bei ihrer Verwendung in dieser Zeitschrift das Zeichen ® oder ein anderer Hinweis auf etwa bestehende Schutzrechte fehlen sollte. Für Satzfehler, insbesondere bei Dosierungsangaben, wird keine Gewähr übernommen. Die Zeitschrift sowie alle in ihr enthaltenen einzelnen Beiträge und Abbildungen sind urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung, die nicht ausdrücklich vom Urheberrechtsgesetz zu-
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KONKORDIA GmbH, Bühl Das Medienunternehmen
ISBN 3-8055-7437-1
Bibliographische Dienste: EMBASE / Excerpta Medica Reference Update
Inhalt Band 18, 2002 Interdisziplinär
1 29
Laudatio 3 193 Statt einer Laudatio: Zum 65. Geburtstag von Karl-Joseph Paquet
Rolle der internistischen Gastroenterologie bei Diagnostik, Staging und Nachsorge gastrointestinaler Lymphome Dragosics, B. (Wien); Fischbach, W. (Aschaffenburg)
Zöckler, C.E. (Bad Oeynhausen)
1 36 4 298 Hans Säuberli – 9 Jahre Schriftleitung als Vertreter der Schweizer Chirurgen und Gastroenterologen Paquet, K.-J. (Bad Kissingen)
Daum, S.; Heise, W.; Zeitz, M. (Berlin)
1 42
Einige Gedanken Ihres Verlegers
1 53
Karger, T.; Karger, S. (Basel)
1 7
Rolle der Chirurgie im Therapiekonzept der gastrointestinalen Lymphome Verreet P.R.; Schmidt, W.U.; Müller, F.P. (Krefeld); Ohmann, C. (Düsseldorf)
Editorials 1 6
Besonderheiten intestinaler Lymphome
Vorwort Fischbach, W. (Aschaffenburg)
Strahlentherapie bei primären gastrointestinalen Lymphomen Reinartz, G.; Willich, N.; Koch, P. (Münster)
1 60
Chemotherapie des Magenlymphoms Raderer, M. (Wien)
2 97
Präkanzerosen und Frühkarzinome des Gastrointestinaltrakts
1 65
Ell, C. (Wiesbaden); Saeger, H.-D. (Dresden)
Gastrointestinale Lymphome: Bedarf die Rolle der Chirurgie einer neuen Definition? Junginger, Th. (Mainz)
3 195 Editorial Gloor, B. (Bern); Mössner, J. (Leipzig); Büchler, M.W. (Heidelberg)
1 67
4 300 Chronisch entzündliche Darmerkrankungen – Standards und Ausblick
Gastrointestinale Lymphome: Ausblick und zukünftige Therapiestrategien Fischbach, W. (Aschaffenburg); Dragosics, B. (Wien)
Schölmerich, J. (Regensburg)
S1 VI Editorial
Präkanzerosen und Frühkarzinome des Gastrointestinaltrakts
Klar, E. (Heidelberg)
Herausgeber: C. Ell, Wiesbaden; H.-D. Saeger, Dresden
2 98 Hauptthemen
Frühneoplasien des Gastrointestinaltrakts – pathologisch-anatomische Grundlagen Seitz, G. (Bamberg); Vieth, M. (Magdeburg)
Gastrointestinale Lymphome – eine Standortbestimmung Herausgeber: B. Dragosics, Wien; W. Fischbach, Aschaffenburg
2 105 Früherkennung, Diagnostik und endoskopische Therapie früher Neoplasien des Ösophagus Pech, O.; Gossner, L.; May, A.; Ell, C. (Wiesbaden)
1 8
Histologische Diagnostik gastrointestinaler Lymphome Chott, A. (Wien)
1 14
Epidemiologie gastrointestinaler Non-HodgkinLymphome
2 110 Chirurgische Konzepte zu Prävention und Therapie von Präkanzerosen und Frühkarzinomen des Ösophagus Fuchs, K.-H.; Maroske, J.; Tigges, H.; Fein, M. (Würzburg)
Ullrich, A. (Genf); Blettner, M. (Bielefeld)
1 24
Bedeutung der Helicobacter-pylori-Infektion für die Pathogenese und Therapie von MALT-Lymphomen des Magens Morgner, A.; Bayerdörffer, E; Thiede, C. (Dresden); Alpen, B.; Wündisch, T.; Neubauer, A. (Marburg); Stolte, M. (Bayreuth)
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Accessible online at: www.karger.com/journals/cga
2 118 Früherkennung und lokale endoskopische Behandlung von Magenfrühkarzinomen Werk, D.; May, A.; Ell, C. (Wiesbaden)
2 122 Moderne Chirurgie des Magenfrühkarzinoms Meyer, H.-J.; Opitz, G.J.; Zachert, H.-R. (Solingen)
2 128 Maligne Lebertumoren – Früherkennung und lokale Behandlung
3 244 Ileus als Ursache des akuten Abdomens Bruch, H.-P.; Schwander, O.; Markert, U. (Lübeck)
Leßke, J.; Hübner, G.; Lotterer, E.; Fleig, W.E. (Halle/Saale)
2 134 Chirurgische Therapie von Präkanzerosen und frühen Karzinomen der Leber Ulrich, F.; Jonas, S.; Steinmüller, T.; Seehofer, D.; Tullius, S.G.; Neuhaus, P. (Berlin)
2 141 Karzinogenese und chirurgische Therapie des hepatozellulären Karzinoms bei Virushepatitis und Leberzirrhose
3 252 Vaskuläre Ursachen des akuten Abdomens: Haben wir Fortschritte gemacht? Kniemeyer, H.; Edelmann, M. (Essen); Reber, P.U. (Bern)
3 260 Das akute Abdomen aus intensivmedizinischer Sicht Bartels, H. (München)
3 266 Akutes Abdomen: Wann sollte nicht operiert werden? Mössner, J. (Leipzig)
Seehofer, D.; Jonas, S.; Ulrich, F.; Rayes, N.; Berg, T.; Steinmüller, T.; Neuhaus, P. (Berlin)
2 148 Strategische Konzepte bei Diagnostik und Therapie von Dysplasien bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen Endlicher, E.; Herfarth, H.; Messmann, H.; Schölmerich, J. (Regensburg)
Chronisch entzündliche Darmerkrankungen: Von der Pathogenese zur Therapie Herausgeber: J. Schölmerich, Regensburg; H. Buhr, Berlin
2 155 Kolonadenome und Polyposissyndrome: Moderne Diagnostik und endoskopische Therapie Frühmorgen, P. (Ludwigsburg)
2 158 Chirurgische Konzepte und Strategien bei Kolonadenomen und Polyposissyndromen Pistorius, S.; Wehrmann, U.; Teichert, E.-M.; Saeger, H.-D. (Dresden)
4 302 Ätiopathogenese der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen Göke, M.N. (Hannover)
4 308 Rationaler Einsatz der diagnostischen Verfahren bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen Groß, V. (Amberg); Herfarth, H. (Regensburg)
Akutes Abdomen: Aktuelles aus internistischer und chirurgischer Sicht Herausgeber: B. Gloor, Bern; J. Mössner, Leipzig; M.W. Büchler, Heidelberg
3 196 Das akute Abdomen – eine Übersicht Leibl, B.L.; Schmedt, C.G.; Bittner, R. (Stuttgart)
4 314 Das Crohn-Syndrom: Sind Subgruppen für Therapie und Prognose von Bedeutung? Gasche, C. (Wien)
4 319 Karzinomrisiko und Prävention bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen Herfarth, H. (Regensburg)
3 202 Akutes Abdomen und Peritonitis: Pathophysiologie und Therapiekonzepte Heinicke, J.-M.; Ly, Q.; Seiler, C.A.; Candinas, D.; Gloor B. (Bern)
3 208 Cholelithiasis
4 325 Konservative Standardtherapie des Morbus Crohn Emmrich, J. (Rostock)
4 332 Konservative Standardtherapie der Colitis ulcerosa
Heller, J.; Sauerbruch, T. (Bonn)
3 216 Akute Pankreatitis – intensivmedizinische oder chirurgische Therapie? Strobel, O.; Uhl, W.; Müller, C.A. (Heidelberg); Gloor, B. (Bern); Werner, J.; Büchler, M.W. (Heidelberg)
3 224 Akute Appendizitis Koch, A.; Marusch, F. (Cottbus); Wolff, S. (Magdeburg); Gastinger, I. (Cottbus); Lippert, H. (Magdeburg)
3 230 Notfälle beim Morbus Crohn: Wann soll operiert werden?
Böcker, U. (Mannheim)
4 341 Neue Therapieansätze bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen Marth, T. (Wiesbaden)
4 349 Operationstechniken bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen Koeppel, T.A.; Palma, P.; Post, S. (Mannheim)
4 356 Klinik und Therapie der Pouchitis Kroesen, A.J. (Berlin)
Schmidt, J.; Heuschen, U.; Eisold, S.; Kienle, P.; Klar, E. (Heidelberg)
3 238 Notfallindikationen und Operationsverfahren bei toxischer Colitis ulcerosa Heuschen, U.; Heuschen, G.; Klar, E. (Heidelberg)
IV
Chir Gastroenterol 2002;18
4 364 Diagnostik und Therapie von Ernährungsmangelzuständen und Osteoporose bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen Reinshagen, M.; von Tirpitz, C. (Ulm)
Inhalt Band 18, 2002
Originalarbeiten
Transplantation: Steigerung der Organverfügbarkeit Herausgeber: E. Klar; P. Schemmer, Heidelberg
1 76 S1 2 Konventionelle Organspende: Paradigma Österreich Margreiter, R. (Innsbruck)
S1 7 Die spanische Organisationsstruktur für Organspende – aktueller Stand Miranda, B.; Cañón, J.; Cuende, N. (Madrid)
S1 18 Spenderorgane im Grenzbreich bei der Herz- und Lungentransplantation: Quantifizierung der Transplantatqualität, Grenzen der Akzeptanz Haverich, A.; Warnecke, G.; Fischer, S.; Görler, A.; Wilhelmi, M.; Strüber, M. (Hannover)
S1 24 Spenderorgane im Grenzbereich: Leber
Lymphogene Metastasierung operierter Rektumkarzinome Dietrich, A.; Wuttke, M.; Walter, F.†; Schönfelder, M. (Leipzig)
2 171 Indirekte Magnetresonanz-Fistulographie: Neuer Goldstandard in der Diagnostik perianaler Fisteln? Schäfer, O.; Winterer, J.; Lohrmann, C.; Laubenberger, J.; Langer, M. (Freiburg i. Br.)
3 282 Epidemiologie der Analinkontinenz Roche, B.; Chautems, R.; Rakotoarimanana, R.; Berclaz, O.; Marti, M.-C. (Genf)
4 376 Strenges individuelles Therapiekonzept bei Morbus Crohn – ein Erfahrungsbericht Dietrich, A.; Schönfelder, M. (Leipzig)
Bechstein, W.O.; Zapletal, C. (Bochum)
S1 30 Steigerung der Organverfügbarkeit durch Leberlebendspende Nadalin, S.; Malagó, M.; Broelsch, C.E. (Essen)
Berufliche Weiterbildung 2 177 Stand der chirurgischen Weiterbildung Ulrich, B. (Düsseldorf)
S1 34 Nierenlebendspende Zeier, M.; Wiesel, M.; Schweitzer-Rothers, J.; Seidel-Wiesel, M.; Hergesell, O.; Ritz, E. (Heidelberg)
3 286 Aktueller Stand der zukünftigen Weiterbildungsstruktur für das neu geschaffene Gebiet Chirurgie Witte, J. (Berlin)
S1 39 Organspende nach Herztod Shames, B.D.; D’Alessandro, A.M.; Krichevsky, A.; Sollinger, H.W. (Madison, WI)
4 384 Die Arbeitszeit der Chirurgen vor dem gesetzlichen Hintergrund Ulrich, B.; Sombrowski, J. (Düsseldorf)
S1 42 Kalte Ischämie und Konservierungsschaden: Was ist wirklich gesichert? Otto, G. (Mainz)
S1 46 Bedeutung der Mikrozirkulationsstörung für die Manifestation des postischämischen Leberschadens Menger, M.D.; Vollmar, B. (Homburg/Saar)
S1 52 Spender-Empfänger-Konditionierung bei Organtransplantationen Gerbes, A.L.; Bilzer, M. (München)
Der interessante Fall 4 381 Chylöse Zysten des Dünndarmmesenteriums: Fallbericht Mishin, I.; Gutsu, E.: Gagauz, I. (Kishinev)
Innovationen 1 82, 2 179, 3 289, 4 386
Interdisziplinäre Gespräche 1 70
Gastrointestinale Lymphome – Kontroversen Zeitz, M.; Daum, S. (Berlin) (Diskussionsleiter)
Buchbesprechungen 1 85, 2 183, 4 388
2 166 Gastrointestinale Präkanzerosen Faller, G. (Erlangen) (Gesprächsleiter)
Tagungen und Kongresse 3 272 Akutes Abdomen – eine interdisziplinäre Herausforderung
1 87, 2 186, 3 291, 4 390
Teichmann, W. (Hamburg) (Gesprächsleiter)
4 370 Aktuelle Fragen zu Diagnostik und Therapie der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen Klar, E. (Heidelberg) (Gesprächsleiter)
Inhalt Band 18, 2002
4 393 Autorenverzeichnis 2002 4 395 Sachwortverzeichnis 2002
Chir Gastroenterol 2002;18
V
Contents Vol. 18, 2002 Interdisziplinär
Laudation
1 29
3 193 Instead of a Laudation: To Karl-Joseph Paquet’s 65th Birthday
The Role of Internistic Gastroenterology in Diagnostics, Staging, and Follow-up of Gastrointestinal Lymphomas Dragosics, B. (Wien); Fischbach, W. (Aschaffenburg)
Zöckler, C.E. (Bad Oeynhausen)
1 36 4 298 Hans Säuberli – 9 Years as Associate Editor – Representing the Swiss Surgeons and Gastroenterologists
Special Features of Intestinal Lymphomas Daum, S.; Heise, W.; Zeitz, M. (Berlin)
1 42
Paquet, K.-J. (Bad Kissingen)
The Role of Surgery in the Therapy of Gastrointestinal Lymphomas Verreet P.R.; Schmidt, W.U.; Müller, F.P. (Krefeld); Ohmann, C. (Düsseldorf)
Editorials 1 53 1 6 1 7
Some Thoughts from Your Publisher
Radiotherapy in Patients with Primary Gastrointestinal Lymphomas
Karger, T.; Karger, S. (Basel)
Reinartz, G.; Willich, N.; Koch, P. (Münster)
Preface Fischbach, W. (Aschaffenburg)
2 97
Precanceroses and Early Carcinomas of the Gastrointestinal Tract
1 60
Raderer, M. (Wien)
1 65
Ell, C. (Wiesbaden); Saeger, H.-D. (Dresden)
3 195 Editorial Gloor, B. (Bern); Mössner, J. (Leipzig); Büchler, M.W. (Heidelberg)
Chemotherapy of Gastric Lymphoma
Gastrointestinal Lymphomas: Does the Role of Surgery Need a New Definition? Junginger, Th. (Mainz)
1 67
Gastrointestinal Lymphomas: Perspectives and Future Therapeutic Options Fischbach, W. (Aschaffenburg); Dragosics, B. (Wien)
4 300 Inflammatory Bowel Diseases – Standards and Perspective Schölmerich, J. (Regensburg)
Precanceroses and Early Carcinomas in the Gastrointestinal Tract
S1 VI Editorial Klar, E. (Heidelberg)
2 98
Main Topics Gastrointestinal Lymphomas – Defining our Position Editors: B. Dragosics, Wien; W. Fischbach, Aschaffenburg
1 8
Editors: C. Ell, Wiesbaden; H.-D. Saeger, Dresden
Histological Diagnostics of Gastrointestinal Lymphomas
Early Neoplasia in the Gastrointestinal Tract – Basics in Surgical Pathology Seitz, G. (Bamberg); Vieth, M. (Magdeburg)
2 105 Early Detection, Diagnostics, and Endoscopic Therapy of Early Esophageal Neoplasia Pech, O.; Gossner, L.; May, A.; Ell, C. (Wiesbaden)
Chott, A. (Wien)
1 14
Epidemiology of Gastrointestinal Non-Hodgkin’s Lymphomas
2 110 Surgical Concepts for Prevention and Therapy of Precanceroses and Early Carcinomas of the Esophagus Fuchs, K.-H.; Maroske, J.; Tigges, H.; Fein, M. (Würzburg)
Ullrich, A. (Genf); Blettner, M. (Bielefeld)
1 24
The Role of Helicobacter pylori Infection for the Development and Treatment of Gastric MALT Lymphomas Morgner, A.; Bayerdörffer, E; Thiede, C. (Dresden); Alpen, B.; Wündisch, T.; Neubauer, A. (Marburg); Stolte, M. (Bayreuth)
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2 118 Early Detection and Local Endoscopic Treatment of Early Gastric Cancer Werk, D.; May, A.; Ell, C. (Wiesbaden)
2 122 Surgical Strategies in Early Gastric Cancer Meyer, H.-J.; Opitz, G.J.; Zachert, H.-R. (Solingen)
2 128 Malignant Liver Tumors – Early Detection and Local Treatment
3 244 Intestinal Obstruction as Cause of Acute Abdomen Bruch, H.-P.; Schwander, O.; Markert, U. (Lübeck)
Leßke, J.; Hübner, G.; Lotterer, E.; Fleig, W.E. (Halle/Saale)
2 134 Surgical Therapy of Precancerous Lesions and Early Carcinomas of the Liver Ulrich, F.; Jonas, S.; Steinmüller, T.; Seehofer, D.; Tullius, S.G.; Neuhaus, P. (Berlin)
3 252 Vascular Causes of Acute Abdomen: Is There a Progress? Kniemeyer, H.; Edelmann, M. (Essen); Reber, P.U. (Bern)
3 260 Acute Abdomen for Intensive Care Medicine Purposes Bartels, H. (München)
2 141 Carcinogenesis and Surgical Therapy of Hepatocellular Carcinoma in Viral Hepatitis and Liver Cirrhosis Seehofer, D.; Jonas, S.; Ulrich, F.; Rayes, N.; Berg, T.; Steinmüller, T.; Neuhaus, P. (Berlin)
2 148 Diagnostics and Therapy of Dysplasia in Chronic Inflammatory Bowel Diseases Endlicher, E.; Herfarth, H.; Messmann, H.; Schölmerich, J. (Regensburg)
2 155 Colon Adenomas and Polyposis Syndromes: Modern Diagnostics and Endoscopic Therapy Frühmorgen, P. (Ludwigsburg)
2 158 Surgical Approach and Strategies in Colon Adenomas and Polyposis Syndromes Pistorius, S.; Wehrmann, U.; Teichert, E.-M.; Saeger, H.-D. (Dresden)
Acute Abdomen – Current Findings from the Internist’s and Surgeon’s Point of View
3 266 Acute Abdomen: When Not to Operate? Mössner, J. (Leipzig)
Chronic Inflammatory Bowel Diseases: From Pathogenesis to Therapy Editors: J. Schölmerich, Regensburg; H. Buhr, Berlin
4 302 Etiopathogenesis of Inflammatory Bowel Diseases Göke, M.N. (Hannover)
4 308 Rational Use of Diagnostic Procedures in Inflammatory Bowel Diseases Groß, V. (Amberg); Herfarth, H. (Regensburg)
4 314 The Crohn Syndrome: What is the Significance of the Subgroups for Therapy and Prognostics? Gasche, C. (Wien)
Editors: B. Gloor, Bern; J. Mössner, Leipzig; M.W. Büchler, Heidelberg
3 196 Acute Abdomen – an Overview Leibl, B.L.; Schmedt, C.G.; Bittner, R. (Stuttgart)
3 202 Acute Abdominal Pain and Peritonitis: Pathophysiology and Therapeutic Concepts Heinicke, J.-M.; Ly, Q.; Seiler, C.A.; Candinas, D.; Gloor B. (Bern)
3 208 Cholelithiasis Heller, J.; Sauerbruch, T. (Bonn)
3 216 Acute Pancreatitis – Conservative Intensive Care or Surgical Therapy? Strobel, O.; Uhl, W.; Müller, C.A. (Heidelberg); Gloor, B. (Bern); Werner, J.; Büchler, M.W. (Heidelberg)
4 319 Colorectal Cancer: Risk and Prevention in Inflammatory Bowel Diseases Herfarth, H. (Regensburg)
4 325 Conservative Standard Therapy for Patients with Crohn’s Disease Emmrich, J. (Rostock)
4 332 Medical Standard Therapy for Ulcerative Colitis Böcker, U. (Mannheim)
4 341 New Therapies in the Treatment of Inflammatory Bowel Diseases Marth, T. (Wiesbaden)
4 349 Surgical Techniques in Inflammatory Bowel Diseases 3 224 Acute Appendicitis Koch, A.; Marusch, F. (Cottbus); Wolff, S. (Magdeburg); Gastinger, I. (Cottbus); Lippert, H. (Magdeburg)
Koeppel, T.A.; Palma, P.; Post, S. (Mannheim)
4 356 Clinical Appearance and Therapy of Pouchitis Kroesen, A.J. (Berlin)
3 230 Emergency Cases in Crohn’s Disease: When to Operate? Schmidt, J.; Heuschen, U.; Eisold, S.; Kienle, P.; Klar, E. (Heidelberg)
3 238 Emergency Indications and Surgical Therapies in Patients with Toxic Colitis ulcerosa
4 364 Diagnostics and Therapy of a Deficient Nutritional Status and Osteoporosis in Inflammatory Bowel Diseases Reinshagen, M.; von Tirpitz, C. (Ulm)
Heuschen, U.; Heuschen, G.; Klar, E. (Heidelberg)
Contents Vol. 18, 2002
Chir Gastroenterol 2002;18
VII
Original Articles
Transplantation: Increasing the Availability of Organs Editors: E. Klar, P. Schemmer, Heidelberg
1 76 S1 2 Conventional Organ Donation: Paradigm Austria Margreiter, R. (Innsbruck)
S1 7 The Spanish Organizational Structure for Organ Donation – Up to Date Miranda, B.; Cañón, J.; Cuende, N. (Madrid)
S1 18 Critical Donor Organs for Heart and Lung Transplantation: Quantification of Transplant Quality, Limits of Acceptance Haverich, A.; Warnecke, G.; Fischer, S.; Görler, A.; Wilhelmi, M.; Strüber, M. (Hannover)
S1 24 Marginal Grafts: Liver
Lymphogenic Metastatic Spread of Operated Rectal Carcinoma Dietrich, A.; Wuttke, M.; Walter, F.†; Schönfelder, M. (Leipzig)
2 171 Indirectly Magnetic Resonance Fistulography: A New Gold Standard in Diagnosing Perianal Fistulas? Schäfer, O.; Winterer, J.; Lohrmann, C.; Laubenberger, J.; Langer, M. (Freiburg i. Br.)
3 282 Epidemiology of Anal Incontinence Roche, B.; Chautems, R.; Rakotoarimanana, R.; Berclaz, O.; Marti, M.-C. (Genf)
4 376 Strong Individual Therapy Concept in Patients with Crohn’s Disease – an Experience Report Dietrich, A.; Schönfelder, M. (Leipzig)
Bechstein, W.O.; Zapletal, C. (Bochum)
S1 30 Increase of Organ Disposability through Living Donor Liver Donation Nadalin, S.; Malagó, M.; Broelsch, C.E. (Essen)
Professional Education 2 177 Surgical Education – Latest Development Ulrich, B. (Düsseldorf)
S1 34 Living Donation of the Kidney Zeier, M.; Wiesel, M.; Schweitzer-Rothers, J.; Seidel-Wiesel, M.; Hergesell, O.; Ritz, E. (Heidelberg)
3 286 Future Organization of Further Education in the Recently Created Field of Surgery – State of the Art Witte, J. (Berlin)
S1 39 Organ Donation after Cardiac Death Shames, B.D.; D’Alessandro, A.M.; Krichevsky, A.; Sollinger, H.W. (Madison, WI)
4 384 Working Time of Surgeons against the Legitimate Background Ulrich, B.; Sombrowski, J. (Düsseldorf)
S1 42 Cold Ischemia and Preservation Damage: What Is Really Reliable? The Interesting Case Report
Otto, G. (Mainz)
S1 46 Impact of Microcirculatory Dysfunction on Manifestation of Postischemic Liver Injury Menger, M.D.; Vollmar, B. (Homburg/Saar)
S1 52 Donor-Recipient Conditioning in Organ Transplantations
4 381 Chylous Cyst of the Small-Bowel Mesentery: Report of a Case Mishin, I.; Gutsu, E.: Gagauz, I. (Kishinev)
Innovations
Gerbes, A.L.; Bilzer, M. (München)
1 82, 2 179, 3 289, 4 386 Interdisciplinary Discussion Book Revievs 1 70
Gastrointestinal Lymphomas – Controversies Zeitz, M.; Daum, S. (Berlin) (Discussion Leader)
1 85, 2 183, 4 388
2 166 Gastrointestinal Precancerous Lesions Faller, G. (Erlangen) (Discussion Leader)
3 272 Acute Abdomen – an Interdisciplinary Challenge Teichmann, W. (Hamburg) (Discussion Leader)
4 370 Current Issues in Diagnostics and Therapy of Inflammatory Bowel Diseases Klar, E. (Heidelberg) (Discussion Leader)
VIII
Chir Gastroenterol 2002;18
Meetings and Conferences 1 87, 2 186, 3 291, 4 390
4 393 Author Index 2002 4 397 Subject Index 2002
Contents Vol. 18, 2002
Inhalt · Contents Interdisziplinär
Band 18, Heft 4, Dezember 2002 Laudatio
Vol. 18, Issue 4, 1, December March 2002 2002 Laudation
298 Hans Säuberli – 9 Jahre Schriftleitung als Vertreter der Schweizer Chirurgen und Gastroenterologen
298 Hans Säuberli – 9 Years as Associate Editor – Representing the Swiss Surgeons and Gastroenterologists
Paquet, K.-J. (Bad Kissingen)
Paquet, K.-J. (Bad Kissingen)
Editorial
Editorial
300 Chronisch entzündliche Darmerkrankungen – Standards und Ausblick
300 Inflammatory Bowel Diseases – Standards and Perspective
Schölmerich, J. (Regensburg)
Schölmerich, J. (Regensburg)
Hauptthemen
Main Topics
302 Ätiopathogenese der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen
302 Etiopathogenesis of Inflammatory Bowel Diseases Göke, M.N. (Hannover)
Göke, M.N. (Hannover)
308 Rationaler Einsatz der diagnostischen Verfahren bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen Groß, V. (Amberg); Herfarth, H. (Regensburg)
314 Das Crohn-Syndrom: Sind Subgruppen für Therapie und Prognose von Bedeutung? Gasche, C. (Wien)
308 Rational Use of Diagnostic Procedures in Inflammatory Bowel Diseases Groß, V. (Amberg); Herfarth, H. (Regensburg)
314 The Crohn Syndrome: What is the Significance of the Subgroups for Therapy and Prognostics? Gasche, C. (Wien)
319 Karzinomrisiko und Prävention bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen Herfarth, H. (Regensburg)
325 Konservative Standardtherapie des Morbus Crohn Emmrich, J. (Rostock)
319 Colorectal Cancer: Risk and Prevention in Inflammatory Bowel Diseases Herfarth, H. (Regensburg)
325 Conservative Standard Therapy for Patients with Crohn’s Disease Emmrich, J. (Rostock)
332 Konservative Standardtherapie der Colitis ulcerosa Böcker, U. (Mannheim)
341 Neue Therapieansätze bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen Marth, T. (Wiesbaden)
349 Operationstechniken bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen
332 Medical Standard Therapy for Ulcerative Colitis Böcker, U. (Mannheim)
341 New Therapies in the Treatment of Inflammatory Bowel Diseases Marth, T. (Wiesbaden)
349 Surgical Techniques in Inflammatory Bowel Diseases Koeppel, T.A.; Palma, P.; Post, S. (Mannheim)
Koeppel, T.A.; Palma, P.; Post, S. (Mannheim)
356 Klinik und Therapie der Pouchitis Kroesen, A.J. (Berlin)
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356 Clinical Appearance and Therapy of Pouchitis Kroesen, A.J. (Berlin)
Inhalt · Contents Interdisziplinär
Band 18, Heft 4, Dezember 2002
Vol. 18, Issue 4, December 2002
364 Diagnostik und Therapie von Ernährungsmangelzuständen und Osteoporose bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen
364 Diagnostics and Therapy of a Deficient Nutritional Status and Osteoporosis in Inflammatory Bowel Diseases
Reinshagen, M.; von Tirpitz, C. (Ulm)
Reinshagen, M.; von Tirpitz, C. (Ulm)
Interdisziplinäres Gespräch
Interdisciplinary Discussion
370 Aktuelle Fragen zu Diagnostik und Therapie der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen
370 Current Issues in Diagnostics and Therapy of Inflammatory Bowel Diseases
Klar, E. (Heidelberg) (Gesprächsleiter)
Klar, E. (Heidelberg) (Discussion Leader)
Originalarbeit
Original Article
376 Strenges individuelles Therapiekonzept bei Morbus Crohn – ein Erfahrungsbericht
376 Strong Individual Therapy Concept in Patients with Crohn’s Disease – an Experience Report
Dietrich, A.; Schönfelder, M. (Leipzig)
Dietrich, A.; Schönfelder, M. (Leipzig)
Der interessante Fall
The Interesting Case Report
381 Chylöse Zysten des Dünndarmmesenteriums: Fallbericht Mishin, I.; Gutsu, E.: Gagauz, I. (Kishinev)
381 Chylous Cyst of the Small-Bowel Mesentery: Report of a Case Mishin, I.; Gutsu, E.: Gagauz, I. (Kishinev)
Berufliche Weiterbildung 384 Die Arbeitszeit der Chirurgen vor dem gesetzlichen Hintergrund Ulrich, B.; Sombrowski, J. (Düsseldorf)
Professional Education 384 Working Time of Surgeons against the Legitimate Background Ulrich, B.; Sombrowski, J. (Düsseldorf)
386 Innovationen 388 Buchbesprechungen 390 Tagungen und Kongresse
386 Innovations 388 Book Reviews 390 Meetings and Conferences
393 Autorenverzeichnis 2002 395 Sachwortverzeichnis 2002 III Jahresinhalt Band 18, 2002 (nach S. 398)
393 Author Index 2002 397 Subject Index VI Complete Contents Vol 18, 2002 (following p. 398)
294 Impressum 399 Hinweise für Autoren
294 Imprint 400 Guidelines for Authors
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Laudatio · Laudation Interdisziplinär
Chir Gastroenterol 2002;18:298–299
Hans Säuberli – 9 Jahre Schriftleitung als Vertreter der Schweizer Chirurgen und Gastroenterologen
Es gibt viele Gründe und einen äußeren Anlass, die Aufmerksamkeit auf Hans Säuberli, Baden, Schweiz, zu lenken. Er verlässt zum Jahresende die Fachschriftleitung der Zeitschrift. 1993 wurde er als Nachfolger des medizinischen Urgesteins A. Akovbiantz als Vertreter der Schweizer Chirurgen und Gastroenterologen in das vierköpfige Herausgeber-Kollegium gewählt. Als später M. Büchler auf den Lehrstuhl für Chirurgie am Kantonsspital Bern berufen wurde, wurde diese Aufgabe von beiden gemeinsam übernommen. A. Akovbiantz, der zu diesem Zeitpunkt gerade altersbedingt aus dem aktiven Chirurgenleben als Chefarzt der Chirurgischen Klinik des Stadtspitals Waid, Zürich, ausgeschieden war und wenig später unheilbar erkrankte, hatte den chirurgischen Weg von Hans Säuberli intensiv verfolgt und mit väterlich-brüderlichem Rat und zunehmender Anerkennung begleitet. Nach endgültiger Übernahme der Hauptschriftleitung Ende 1999 durch R. Bittner, Stuttgart, unterstützte Hans Säuberli ihn bei der Gestaltung der Zeitschrift als Fachschriftleiter für Viszeralchirurgie. Hans Säuberli wurde am 26. November 1938 in Zürich geboren, machte dort sein Abitur und schloss das Studium der Humanmedizin – mit ausgezeichneten Beurteilungen – ab. Nach 3-jähriger Grundausbildung in den Kantonsspitälern Schaffhausen und Chur ging er an die Chirurgische Klinik A des Züricher Universitätsspitals und wurde unter der Leitung des berühmten schwedischen Chirurgen A. Senning zu einem erfahren Allround-Chirurgen weitergebildet. Gleichzeitig begann er unter den Förderung seines Lehrers mit der wissenschaftlichen Arbeit in Labor und Klinik. Erste hervorragende Ergebnisse trugen dazu bei, dass er 1972 ein Stipendium des Schweizer Nationalfonds erhielt, um an der Universitätsklinik für gastroenterologische Chirurgie in San Francisco, CA, seine wissenschaftlichen und chirurgischen Kenntnisse zu erweitern und zu vertiefen. Nach Rückkehr aus den USA wurde er 1973 Oberassistent und 1974 Oberarzt an der Chirurgischen Uni-
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versitätsklinik A, Zürich. Dort konzentrierte er sich vorwiegend auf das Gebiet der heutigen Viszeralchirurgie und habilitierte sich 1977 mit der Arbeit «Experimentelle Grundlagen und klinische Anwendung des Darminvaginationsventils nach Kock». Die Beschäftigung mit dem Stoma hat das nachfolgende Wirken von Hans Säuberli sehr geprägt. 1977 wurde er zum Chefarzt an der Viszeralchirurgischen Abteilung des Kantonsspital Zug gewählt und, da er auch dort seine wissenschaftliche Tätigkeit intensiv fortsetzte, 1983 zum Titularprofessor an der Medizinischen Fakultät der Universität Zürich ernannt. Schließlich erfolgte 1987 seine Wahl zum Chefarzt der Chirurgischen Klinik am Kantonsspital Baden. Dieses Department Chirurgie umfasst 130 Betten; alle chirurgischen Disziplinen sind zusammen mit dem Institut für Anästhesiologie und Intensivmedizin in einem Department zusammengefasst. Hans Säuberli hat über 150 Publikationen – davon 69 als Erstautor – in deutschsprachigen und internationalen Zeitschriften sowie zahlreiche Buchbeiträge verfasst. Er ist Mitbegründer der Checkliste für Viszeralchirurgie im Thieme-Verlag und hat zwei Monographien, nämlich «Intestinale Stomata» zusammen mit M.L. Hefti und R. Landolt und «Das akute Abdomen» zusammen mit F. Largiadèr geschrieben. Obwohl das letzte Buch bereits 1986 herausgegeben wurde, hat es kaum etwas von seiner Aktualität verloren. Im letzten Jahrzehnt hat er sich schwerpunktmäßig der minimal invasiven Chirurgie zugewandt und ist Mitglied im wissenschaftlichen Beirat der Zeitschrift Minimal invasive Chirurgie geworden. Schließlich ist er Mitglied zahlreicher nationaler und internationaler Fachgesellschaften. Hans Säuberli hat sich vom Beginn seines Mitwirkens bemüht, die Verbreitung der Zeitschrift CHIRURGISCHE GASTROENTEROLOGIE MIT INTERDISZIPLINÄREN GESPRÄCHEN – so war ihr damaliger Name – bei deutschsprachigen Schweizer Chirurgen und Gastroenterologen und insbesondere beim
chirurgischen Nachwuchs intensiv zu fördern. Er identifizierte sich sogleich mit ihrer besonderen Struktur, ein grundlegendes Leitthema interdisziplinär als Quartalsheft abzuhandeln, und beteiligte sich mit seiner eigenen reichhaltigen Erfahrung an zahlreichen Themen. Obwohl er als Chefarzt für ein Department von 130 Betten, das den aktuellsten technischen Stand und die höchstmögliche Patientensicherheit bietet, Verantwortung trägt, hat er für sein neues Amt viel Zeit geopfert. Bei Herausgeber-Sitzungen trat er stets bescheiden auf, war bei berechtigter Kritik stets konstruktiv und fand im Dialog immer den richtigen Ton. Ihm war klar, dass eine solche Aufgabe Fleiß und Geduld, Anstrengung und Durchhaltevermögen erfordert. Lässt man seinen oben beschriebenen Lebenslauf Revue passieren, ist es nicht verwunderlich, dass Hans Säuberli als einer der bedeutendsten Führungspersönlichkeiten unter den nicht ausschließlich an den Universitätskliniken tätigen Chirurgen angesehen wird. Sein Werdegang ist dafür Erklärung und Beweis zugleich. Dabei wird seine optimale Kooperation mit den Chirurgischen Universitätskliniken, insbesondere in Grenzfragen und zur Förderung des klinischen Fortschritts, geschätzt; mit der Chirurgischen Universitätsklinik Bern existieren allein 30 gemeinsame Projekte auf dem Gebiete der Leber- und Pankreas-Chirurgie. Für seine Patien-
ten ist er ein ausgezeichneter Gesprächspartner. Dies gilt in gleichem Maße für seine Chefarzt- und Fachkollegen sowie insbesondere für seine Mitarbeiter; die Förderung des chirurgischen Nachwuchses ist eines seiner wichtigen Ziele. Trotz dieser extremen beruflichen Inanspruchnahme nimmt sich Hans Säuberli Zeit für einige Hobbies; darunter stechen die Beschäftigung mit der Kunst und das Lesen aktueller Bücher hervor. Besonders hervorzuheben ist jedoch seine Fähigkeit, Feuerwerke zu gestalten; man könnte ihn fast einen Pyromanen nennen. In seinem Haus in Luzern am Vierwaldstädter See ist er ein vollendeter Gastgeber; bei diesen seltenen Gelegenheiten wird besonders deutlich, was für ein einfühlsamer, gesprächsbereiter und lieber Mensch er ist. Daher möchte ich im Namen der Schriftleitung Hans Säuberli für sein 9-jähriges Wirken für die CHIRURGISCHE GASTROENTEROLOGIE INTERDISZIPLINÄR danken. Er wird voraussichtlich in einem Jahr alterbedingt aus dem aktiven Chirurgendasein ausscheiden. Es ist zu hoffen, dass er aus dem Hintergrund die Zeitschrift auf ihrem weiteren Weg in eine sichere Zukunft begleiten wird, sich dabei jedoch viel Zeit für die Pflege seiner Hobbies nehmen und die Ruhe nach dem Sturm genießen kann. K.-J. Paquet, Bad Kissingen
Laudatio
Chir Gastroenterol 2002;18:298–299
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Editorial Interdisziplinär
Chir Gastroenterol 2002;18:300–301
Chronisch entzündliche Darmerkrankungen – Standards und Ausblick
Die letzten Jahre haben erstaunliche Fortschritte in der Aufklärung von Ätiologie und Pathogenese chronisch entzündlicher Darmerkrankungen gebracht. Insbesondere die Entdeckung des ersten Gens, dessen Mutation bei 15–20% der Patienten einen Morbus Crohn (abhängig von der Lebensregion) hervorruft, hat jahrelange Bemühungen Früchte tragen lassen. Auch die gestörten Interaktionen von Bakterien und dem intestinalen Epithel sind in ihrer Bedeutung besser verstanden worden und haben zu ersten therapeutischen Ansätzen geführt. Die Tatsache, dass das Auftreten des Morbus Crohn nur bei einem Teil der Patienten durch die erwähnte Mutation erklärbar ist, hat ebenso wie die klinische Beobachtung unterschiedlicher Phänotypen zur Folge, dass die Existenz zweier umschriebener Krankheiten im Rahmen der entzündlichen Darmerkrankungen inzwischen bezweifelt wird und Experten davon ausgehen, dass es sich um zwei Syndrome handelt, die aus zahlreichen Patientengruppen unterschiedlichen Phänotyps und vermutlich auch unterschiedlichen Genotyps zusammengesetzt sind. Daraus haben sich erste Hinweise für differenzierte Therapienotwendigkeiten und Prognose ergeben. Die Entwicklung zahlreicher neuer bildgebender Verfahren wie beispielsweise die Dünndarmdarstellung mit Hilfe der Kernspinresonanztomographie, die dreidimensionale Rekonstruktion des abdominalen Inhalts und eventuell auch die Kapselendoskopie machen es erforderlich, die verfügbaren diagnostischen Methoden gezielter und den jeweiligen Fragestellungen angepasst einzusetzen. Neue Laborverfahren, insbesondere unterschiedliche Antikörper, haben ebenfalls einen Platz in der Diagnostik gefunden. Das Karzinomrisiko bei Colitis ulcerosa ist abhängig von der Laufzeit und von der Ausdehnung der Erkrankung. Neuere Daten weisen darauf hin, dass offenbar auch die Konsequenz und die Art der langfristigen Therapie hier eine wesentliche Rolle spielen. Bei konsequenter remissionserhaltender Behandlung mit 5-ASA ist ebenso wie bei engagierter chirurgischer Behandlung nicht mit einem erhöhten Karzinomrisiko
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zu rechnen, wie Daten aus Dänemark und Großbritannien zeigen. In der konservativen Standardtherapie des Morbus Crohn stehen nach wie vor die Glukokortikosteroide im Vordergrund. Die über lange Jahre zu zurückhaltend eingesetzte Immunsuppression, beispielsweise mit Azathioprin, wird vermehrt angewandt. Auch die 5-ASA-Präparate und nichtsystemische Steroide wie Budesonid haben ihren Platz, insbesondere in der breiten Anwendung, da neuere Daten zeigen, dass in einer populationsbezogenen Kohorte nicht einmal die Hälfte der Patienten jemals Steroide benötigte. Bei Colitis ulcerosa dominieren die 5-ASA-Präparate in der Standardtherapie, bei einer kleineren Gruppe von Patienten werden Steroide und bei einigen auch Immunsuppressiva wie Ciclosporin oder Azathioprin als Langzeittherapie eingesetzt. Auch die Chirurgie hat ihren Stellenwert. Neue Therapieansätze beinhalten Probiotika, Antibiotika und die so genannten biologischen Therapien, von denen bislang nur Infliximab, ein Tumornekrosefaktor-Antikörper, zugelassen ist. Dessen Indikation beschränkt sich auf Patienten, die mit den genannten Therapiemaßnahmen nicht erfolgreich behandelt werden können. Bezüglich der Fisteln wird auch ein chirurgischer Versuch gefordert. Die Operationstechniken haben sich in den letzten Jahren nicht wesentlich gewandelt. Bei der Colitis ulcerosa dominieren die Pouch-Verfahren, obwohl Patientenbefragungen auch ein hohes Maß an Zufriedenheit nach terminalem Stoma ergeben haben. Bei Morbus Crohn besteht für die darmsparende Operationstaktik einschließlich der Strikturoplastiken nach wie vor Konsens. Von Interesse ist die Neuentwicklung laparoskopischer Operationsformen, die zunehmend an Bedeutung gewinnen. Ein wesentliches Problem nach Kolektomie und Pouch-Anlage stellt die Pouchitis dar. Hier handelt es sich offensichtlich um ein spezifisches Problem bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, da die Pouchitis bei Patienten nach Kolektomie wegen einer familiären adenomatösen
Polyposis praktisch nicht beobachtet wird. Man unterscheidet die akute und die chronische Pouchitis, wobei die Behandlung der akuten Pouchitis einfacher ist und durch Antibiotika sowie gelegentlich eine lokale Therapie mit 5-ASA und Steroiden erfolgen kann, während die chronische Pouchitis deutlich schwieriger zu therapieren ist und gelegentlich auch eine Pouch-Entfernung erfordert. Nach wie vor wird die Bedeutung von Mangelzuständen und insbesondere der Knochenstoffwechselstörungen, die erkannt und auch prophylaktisch behandelt werden müssen, unterschätzt.
Insgesamt haben die Entwicklungen der letzten Jahrzehnte die Überlebenswahrscheinlichkeit der Patienten praktisch normalisiert. Die Lebensqualität ist durch Optimierung der konservativen und der chirurgischen Therapie zwar besser, aber noch nicht optimal geworden. Hier liegt der Ansatzpunkt für die neuen Therapieverfahren, die bei zunehmender Kenntnis der Ätiopathogenese auch eine Heilung der mukosalen Veränderungen zum Ziel haben. Es bleibt abzuwarten, wie rasch die weitere Aufklärung der genetischen Grundlagen und damit verbunden die möglichen therapeutischen Neuentwicklungen vonstatten gehen werden. J. Schölmerich, Regensburg
Editorial
Chir Gastroenterol 2002;18:300–301
301
Hauptthema · Main Topic Interdisziplinär
Chir Gastroenterol 2002;18:302–307
Ätiopathogenese der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen M.N. Göke Abteilung Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie, Zentrum Innere Medizin, Medizinische Hochschule Hannover
Schlüsselwörter Morbus Crohn · Colitis ulcerosa · NOD2 · Darmflora · NF-κB · Zytokine
Key Words Crohn’s disease · Ulcerative colitis · NOD2 · Bacterial microflora · NF-κB · Cytokines
Zusammenfassung Genetische Faktoren, Umwelteinflüsse (vor allem in Form der intestinalen Mikroflora) und eine anhaltende Aktivierung des Immunsystems sind lange diskutierte Kausalfaktoren der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen. Die Identifizierung von NOD2-Varianten als Suszeptibilitätsmarker für Morbus Crohn könnte einen pathogenetischen Zusammenhang der genannten Faktoren herstellen. Zahlreiche weitere Suszeptibilitätsloci wurden sowohl für Morbus Crohn als auch für Colitis ulcerosa gefunden, wobei der genetische Einfluss bei der Colitis ulcerosa deutlich geringer als beim Morbus Crohn zu sein scheint.
Summary Etiopathogenesis of Inflammatory Bowel Diseases Genetic and environmental factors and an abnormal activation of the immune system are the pathogenetic key determinants discussed in inflammatory bowel diseases. The identification of NOD2 variants as susceptibility markers for Crohn’s disease offers a link between these factors though many questions remain to be solved. Several other genetic susceptibility markers have been identified either typical for Crohn’s disease, ulcerative colitis, or for both entities. The genetic influence seems to be more prominent in Crohn’s disease than in ulcerative colitis.
Einleitung
Verwandte ersten Grades für die Entwicklung einer CED im Vergleich zur Normalbevölkerung um den Faktor 30–100 erhöht. Eine familiäre Häufung kann allerdings sowohl Folge genetischer als auch umweltbedingter Faktoren sein. Die Beobachtung, dass in Zwillingsstudien beide eineiigen Zwillinge signifikant häufiger als beide zweieiigen Zwillinge an MC erkranken, weist auf den Einfluss der Vererbung hin [2, 3]. Dass bei monozygoten Zwillingen ein MC bei beiden nur in 44–58% der Fälle vorliegt, zeigt die zusätzliche Bedeutung von Umweltfaktoren. Die familiären Befallsmuster für MC lassen sich nicht durch einen einfachen Mendel-Erbgang erklären – mehrere genetische Varianten an verschiedenen Genloci scheinen zur Krankheitsexpression notwendig zu sein
Morbus Crohn (MC) und Colitis ulcerosa (CU) sind die beiden zur Zeit abgegrenzten Krankheitsentitäten der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED). Die exakte Ätiopathogenese beider Erkrankungen ist (noch) unklar, wobei weitaus mehr Informationen zum MC als zur CU vorliegen. Epidemiologische Studien deuten auf eine genetische Komponente hin. So haben 15% aller Patienten mit einer CED Verwandte ersten Grades, die ebenfalls an einer CED leiden. Umgekehrt liegt das Risiko für Verwandte ersten Grades, eine CED zu entwickeln, bei Kindern bei 8,9%, bei Geschwistern bei 8,8% und bei Eltern bei 3,5% [1]. Damit ist das Risiko für
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PD Dr. M.N. Göke Abteilung Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie Zentrum Innere Medizin, Medizinische Hochschule Hannover Carl Neuberg-Straße 1, D-30625 Hannover (Deutschland) Tel. +49 511 532-3414 oder -6265, Fax -4896 E-mail
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(polygene Vererbung, Tab. 1). Die genetische Suszeptibilität bedingt – so das derzeitig favorisierte ätiopathogenetische Modell beider Darmerkrankungen – eine nicht adäquate Immunantwort auf Komponenten der intestinalen Mikroflora mit der Folge einer Gewebsdestruktion und Ausbildung eines MC oder einer CU (Abb. 1), wobei andere Umweltfaktoren die Erkrankung modifizieren.
Tab. 1. Charakteristika des derzeit favorisierten genetischen Modells der CED-Ätiopathogenese Polygen: Keine Einzelmutation kann allein die Erkrankung auslösen. Heterogen: Verschiedene Wege können ähnliche klinische Bilder induzieren. Komplexe Umwelttrigger sind für den Erkrankungsausbruch erforderlich. Einige Allele sind spezifisch für entweder MC (NOD2-Varianten) oder CU, andere sind typisch für beide.
Ätiopathogenese des Morbus Crohn Der erste Suszeptibilitätslocus für MC, IBD1, lokalisiert in der perizentrometrischen Region von Chromosom 16, wurde 1996 entdeckt [4]. 2001 konnten drei Arbeitsgruppen Sequenzvarianten des NOD2/CARD15-Gens auf Chromosom 16 (16q12) als Suszeptibilitätsmarker für den MC identifizieren [5–7]. Bei diesen Polymorphismen handelt es sich um eine FrameshiftVariante (Leu1007fsinsC3020insC), also eine Verschiebung des genetischen Leserahmens, sowie um zwei Missense-Varianten mit Folge eines Aminosäureaustausches (Arg702Trp bzw. Gly908Arg) [5–7]. Homozygote Träger einer NOD2-Mutation haben ein bis zu 42fach erhöhtes Risiko, an MC zu erkranken, bei Heterozygotie liegt ein 2,6fach erhöhtes Risiko vor [7]. Von 688 nicht in Beziehung stehenden MC-Patienten der Studie von Cuthbert et al. [8] trugen 36% der Patienten eine oder zwei Mutationen des NOD2 und das Risiko, einen durch NOD2-Sequenzvariante bedingten MC zu haben, lag bei 26%. Allerdings scheinen die drei nahe benachbarten NOD2-Mutationen hauptsächlich die Suszeptibilität für eine Ileitis Crohn zu erhöhen [8]. Mit dieser Beobachtung wird eine Assoziation zwischen spezifischem Genotyp (NOD2-Mutation) und speziellem Phänotyp (Ileitis Crohn) hergestellt [9]. Die drei NOD2-Varianten zusammen scheinen für die untersuchten Populationen ein genetisches Risiko für einen MC von 15–20% zu bedingen. Das in Monozyten exprimierte NOD2 gehört zu einer Gruppe intrazellulärer Proteine (so genannte CED4/Apaf-1-Superfamilie), die sowohl die Apoptose (d.h. den programmierten Zelltod) als auch proinflammatorische Signalwege (z.B. Aktivierung des Transkriptionsfaktors Nuclear Factor-kappa B, NF-κB) regulieren können. Vom N-terminalen zum C-terminalen Ende setzt sich das NOD2-Protein aus zwei Caspase-recruitment-Domänen (CARD), einer Nukleotid-bindenden Domäne (NBD) und einer Domäne aus Leucine-rich Repeats (LRR) zusammen [10] (Abb. 2). CARD-Motive ähneln strukturell und funktionell den so genannten Todesdomänen und sind involviert in proapoptotische Signalwege. LRR kommen in verschiedenen Proteinen vor, unter anderem in den Disease-Resistance-Proteinen (R-Proteinen) in Pflanzen, die am Ort einer Bakterieninvasion lokal eine Hypersensitivitätsreaktion und Apoptose induzieren können [1]. In den R-Proteinen der Pflanzen scheint die LRR-Domäne wichtig zu sein für die Erkennung bakterieller Produkte, vor allem der Lipopolysaccharide (LPS). Auch die Familie der Toll-like Receptors
Ätiopathogenese der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen
Tab. 2. Bekannte CED-Suszeptibilitätsloci Autoren
Jahr
Referenz
Chromosom
Erkrankung
Hugot et al. Satsangi et al. Cho et al. Hampe et al. Ma et al. Duerr et al. Rioux et al. Hampe et al.
1996 1996 1998 1999 1999 2000 2000 2002
4 28 29 30 31 32 33 27
16cen (IBD1) 12q (IBD2), 7q, 3p 1p, 3q 6p (IBD3), 1q 14q (IBD4) 14q (IBD4) 19p, 5q (IBD5) 16p
MC MC / CU MC / CU MC / CU MC MC MC / CU MC
(TLR) weist (im Vergleich zu NOD2 allerdings strukturell differente) LRR-Domänen auf. In Monozyten/Makrophagen vermitteln TLR, insbesondere TLR4, in Kooperation mit dem membranständigen CD14-Rezeptor die LPS-induzierte toxische Wirkung. Intestinale Epithelzellen exprimieren konstitutiv kein CD14, exprimieren aber TLR 3. TLR5-, TLR2- und TLR4-mRNA waren in normalen primären Darmepithelzellen kaum nachweisbar [11]. Spekuliert wird, dass eine Hochregulation insbesondere von TLR4 in Darmepithelzellen bei CED eine Hyperreagibilität auf Komponenten luminaler Darmbakterien zur Folge hat [11]. Darmepithelzellen fiele in diesem Falle eine immunologische Starter- und Schlüsselrolle zu. Ob die LRR-Domäne des humanen NOD2 als intrazellulärer Rezeptor für LPS fungiert und dadurch zu einer Aktivitätsänderung von NF-κB führt, wie Ogura et al. [6, 10] propagieren, bleibt zur Zeit spekulativ. In In-vitro-Experimenten induziert sowohl NOD2 als auch das verwandte NOD1 nach LPS-Stimulation eine Aktivierung von NF-κB [10, 12]. Paradox erscheint momentan allerdings, dass in mit NOD2-Varianten transfizierten Zelllinien die NF-κB-Aktivität nach LPS-Stimulation durchweg niedriger war als in denen mit NOD2-Wildtyp-transfizierten Zellen [6]. Diese Beobachtung scheint der bekannten NF-κB-Aktivitätssteigerung und Tumor-NekroseFaktor(TNF)-α-Expression in Monozyten von MC-Patienten zu widersprechen. Ob die Aktivierung proinflammatorischer Signale der einzige oder der wesentliche Pathomechanismus beim MC darstellt oder ob proapoptotische Signalwege (über Aktivierung der
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Basis: genetische Suszeptibilität (z.B. Suszeptibilitätsloci IBD1-5)
«Priming» durch autologe intestinale Mikroflora
Immunologisch vermittelte Gewebsdestruktion des Darms
Morbus Crohn
Colitis ulcerosa
Modifikation des Krankheitsverlaufes durch Umweltfaktoren (z.B. Rauchen, Pille, Hygiene in Kindheit) Abb. 1. 3-Stufen-Ätiopathogenesemodell der CED.
NOD2 bei Morbus Crohn – Brücke zwischen Mikroflora und Immunsystem N-terminal Mutationen
CARD
CARD
Caspase-recruitmentDomäne
1.
2.
C-terminal 3.
NBD
LRR
NucleotidebindingDomäne
Leucine-rich-Repeats (10)
• Homozygote NOD2-Polymorphismen erhöhen M. -Crohn-Risiko 20-42fach 1. Arg702Trp
2. Gly908Arg
3. Leu1007fsinsC3020insC)
• LRR u.a. in Proteinen, die Bakterienprodukte (LPS) erkennen (wie Disease-Resistance-Proteine in Pflanzen) und in TLR4 • NOD2-Signalwege: NF-N NB-Aktivierung - Produktion proinflammatorischer Zytokine Apoptose
Abb. 2. Struktur von NOD2 und Orte der bekannten MC-assoziierten Varianten (Pfeile).
CARD-Motive) eine zusätzliche und sogar bedeutsame Rolle spielen, ist derzeit ungeklärt [13]. Immerhin gehört NOD2 (neben TNF, TNF-Rezeptor I, Fas-Ligand, Fas-Antigen, TLR4, Pyrin und Caspase-10) zu den wenigen Proteinen, bei denen bekanntermaßen ein Zusammenhang zwischen Apoptose und Autoimmunität besteht [13]. Die Identifizierung des NOD2-Gens als Suszeptibilitätsmarker für den MC stellt jedoch einen möglichen Zusammenhang zwischen Genetik, intestinaler Bakterienflora und Immunsystem (durch NF-κB-Aktivierung) her. Dass Bakterien und andere Mikroorganismen eine Rolle in der Ätiopathogenese des MC spielen, wird bereits seit Entdeckung des Krankheitsbilds diskutiert. Der Verdacht, dass pathogene Keime wie z.B. Myobacterium paratuberculosis, Listeria monocytogenes oder Ma-
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sernviren pathogenetisch eine wesentliche Rolle spielen, konnte bislang nicht gesichert werden. Zunehmend wird der eigenen Darmflora eine pathogenetische Rolle zugeschrieben. Dass sich die entzündlichen Veränderungen bei CED hauptsächlich im Kolon und terminalen Ileum, also den Orten des Gastrointestinaltrakts mit der höchsten Bakteriendichte, finden, mag als indirekter Hinweis gelten. Auch die Beobachtung der Entzündungsfreiheit in ausgeschalteten Darmabschnitten und des Rezidivs nach erneutem Darmanschluss ist Indiz für die Rolle autologer Bakterien [14]. In zahlreichen Kolitismodellen am Tier entwickeln diese unter keimfreien Bedingungen keine entzündliche Darmerkrankung. Damit in Übereinstimmung steht die klinische Beobachtung der positiven Krankheitsbeeinflussung durch Anti- und Probiotika. Darüber hinaus wurde bei Patienten mit MC gezeigt, dass eine gesteigerte Darmpermeabilität einem entzündlichen Schub vorausgeht [15]. Dass mononukleäre Zellen des peripheren Bluts und intestinale Lamina-propria-Zellen nach Kontakt mit Homogenaten der eigenen Darmflora nicht proliferieren, wohl aber nach Kontakt mit Bakterienhomogenaten eines fremden Individuums [16], spricht für das Konzept einer normalerweise bestehenden Immuntoleranz gegenüber der autologen Darmflora. In einem durch Trinitrobenzensulfonsäure (TNBS) induzierten Maus-Kolitis-Modell, welches Ähnlichkeiten mit humaner CED aufweist, zeigte sich keine Immuntoleranz gegenüber autologen Darmbakterien; diese konnte jedoch durch Gabe von Interleukin(IL)-10 oder AntiIL-12-Antikörper wiederhergestellt werden. Dadurch besserte sich auch die TNBS-Kolitis [17]. Swidsinski et al. [18] beobachteten kürzlich eine deutliche Steigerung der Adhäsion luminaler Bakterien an das Darmepithel von CED-Patienten. So nahm der bakterielle Belag der (normalerweise nach Waschung bakterienfreien Kolonmukosa) mit zunehmender Schwere der Erkrankung (Kolitis) zu. Das Keimspektrum des Bakterienbelags entsprach dem der Stuhlflora des jeweiligen Patienten; die identifizierten Bakterien unterschieden sich im Keimspektrum nicht von denen gesunder Probanden. So bleibt die von Balfour Sartor getroffene Aussage «the enemy is in the fecal stream» auch im Jahr 2002 aktuell. NF-κB spielt eine Schlüsselrolle in der Pathogenese der CED. Es wird vor allem in mononukleären Zellen der Lamina propria, in Endothelzellen und Darmepithelzellen aktiviert [19–21]. Begünstigt durch eine genetische Suszeptibilität produzieren mononukleäre Zellen der Lamina propria (LPMC) als Antwort auf Bakterien/bakterielle Produkte nach Aktivierung von NF-κB IL-12, welches in Kostimulation mit IL-18 eine Th1-Differenzierung naiver T-Zellen bewirkt (Gegenspieler: IL-4, IL-10) (Abb. 3). Daneben macht IL-12 die T-Zellen durch Induktion des IL-18-Rezeptors (IL-18-R) empfänglich für die Stimulation mit IL-18. Zusätzlich scheinen IL-12 und IL-18 mehrere Transkriptionsfaktoren zu aktivieren, unter anderem NF-κB, wodurch synergistisch die Promotorregion der proinflammatorischen Zytokine Interferon(IFN)-γ, TNF-α
Göke
und IL-2 aktiviert wird. Folge davon ist neben der Ausschüttung von Matrix-Metalloproteinasen (MMP) mit konsekutiver Gewebezerstörung die erneute Aktivierung von Makrophagen der proinflammatorischen Zytokine IL-1, IL-6, IL-8 und TNF-α, wodurch der intestinale Entzündungsprozess durch Produktion von Akute-Phase-Proteinen, Chemotaxis und Aktivierung neutrophiler Granulozyten sowie Aktivierung von Makrophagen und Erhöhung der Gefäßpermeabilität unterstützt bzw. unterhalten wird. Bei Gesunden wird ein durch Bakterien ausgelöster Immunprozess, d.h. die Aktivierung der mukosalen T-Zellen, durch zwei verschiedene Prozesse beendet. So kontrollieren und beenden regulatorische T-Zell-Subpopulationen, vermittelt durch IL-10 und Transforming Growth Factor(TGF)-β, den durch Th1-Lymphozyten induzierten Entzündungsprozess. Ferner wird die Immunantwort der durch pathogene Keime aktivierten T-Zellen durch Apoptose dieser Zellen beendet. Beide genannten Prozesse scheinen beim MC gestört zu sein, wobei IL-6 die T-Zell-Resistenz gegenüber der Apoptose zu vermitteln scheint [22]. Zielzelle der entzündlichen Aktivität ist schließlich die Darmepithelzelle, die jedoch durch Ausschüttung von Zytokinen/ Chemokinen selbst aktiv die Entzündung moduliert. Daneben spielen auch andere Zellen der Lamina propria, wie z.B. (Myo-)Fibroblasten, eine Rolle in der mukosalen Entzündung und Homöostase. NF-κB ist beim MC ein – aber wahrscheinlich nicht der einzige – «final common pathway» für eine Vielzahl entzündlicher Signale, weshalb die NF-κB-Inhibition aus theoretischen Erwägungen einen attraktiven therapeutischen Angriffspunkt darstellt. Spezifische NF-κB-Inhibitoren bewirkten in Tiermodellen eine Besserung der Kolitis [23, 24]; bei Patienten mit CED bewirken unter anderem Glukokortikoide und Sulfasalazin eine Hemmung der NF-κB-Aktivität. Neben der intestinalen Mikroflora zeigen auch andere Umweltfaktoren eine Assoziation mit dem MC. Dazu gehört vor allem das Rauchen, welches den Krankheitsverlauf deutlich negativ beeinflusst, wobei der Pathomechanismus unklar bleibt [25]. Auch die Einnahme oraler Kontrazeptiva [25] und hygienische Verhältnisse in der Kindheit [26] in der so genannten zivilisierten westlichen Welt scheinen die Entstehung eines MC zu begünstigen, wobei die Assoziationen vergleichsweise schwächer ausgeprägt sind. Kürzlich wurde berichtet, dass auf dem Chromosom 16 (16p) auch ein NOD2-unabhängiger Genlocus zum MC prädisponiert [27]. Doch nicht nur Chromosom 16 vermittelt eine genetische Suszeptibilität für MC. Mindestens fünf zusätzliche Suszeptibilitätsloci auf anderen menschlichen Chromosomen sind inzwischen beschrieben worden (Tab. 2), wobei einige Loci die Suszeptibilität sowohl für MC als auch CU erhöhen [28–33]. Hierzu passt die klinische Beobachtung, dass in Familien mit mehreren an CED erkrankten Personen in 75% der Fälle bei allen betroffenen Familienmitgliedern entweder ein
Ätiopathogenese der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen
Darmlumen mit Mikroflora
TLR
Epithel TLR
Gewebsdestruktion
Bakterielle Produkte IL-1, IL-6, IL-8 TGF-E, IFN-E (z.B. LPS)
Prostaglandine Leukotriene
TLR
Naiver T-Lymphozyt
CD14-R
Entzündung/ NeutrophilenChemotaxis
Fibroblasten
NOD2-Mutation NF-NB-Aktivierung
IL-12 IL-18
Differenzierung
+
—
IL-4 IL-10
IL-18 IL-18-R
TNF-D, IL-1 IL-6, IL-8
IL-12 IL-18
NF-NB-Aktivierung
Lamina-propriaMakrophage (LPMC)
IL-2, IFN-J TNF-D
Th1-EffektorT-Lymphozyt
MMP
Abb. 3. Pathogenetisches Modell des MC. LPS = Lipopolysaccharide.
MC oder eine CU, in 25% der Fälle aber eine «gemischte» CED-Familie vorliegt, bei der ein Teil an MC, ein anderer an CU erkrankt ist [34].
Ätiopathogenese der Colitis ulcerosa Auch bei der CU verdächtigt man Umweltfaktoren als Auslöser einer abnormalen Immunantwort bei einem Individuum mit genetischer Suszeptibilität. Die niedrigen Konkordanzraten (6–14%) bei monozygoten Zwillingen sprechen im Vergleich mit denen bei MC für einen geringeren genetischen und einen größeren Einfluss von Umweltfaktoren [35]. Bei CU besteht eine im Vergleich zum MC stärkere HLA-Assoziation, vor allem mit HLA-DR2-Genotypen bei Patienten mit extensiver Kolitis. Die allein für CU prädisponierenden Suszeptibilitätsloci liegen mit hoher Wahrscheinlichkeit außerhalb der HLA-Gene und scheinen Einfluss auf Intensität, Ausdehnung, Steroidbedarf und extraintestinale Manifestation zu haben [36]. Auch Polymorphismen der IL-1-Rezeptor-Antagonisten beeinflussen den Krankheitsverlauf, vor allem bei Patienten mit p-ANCA-Nachweis [37]. Mit CU assoziiert zu sein scheint auch das für ein intestinales Muzin kodierende MUC3-Gen, dessen Polymorphismen eine genetische Prädisposition für CU darstellen [38]. Auch bei der CU spielt die intestinale Darmflora eine pathogenetisch wichtige Rolle. So nimmt man an, dass bei der CU ein Verlust an Toleranz gegenüber der eigenen Darmflora (= Autoantigen) eintritt [35]. Die hohe Prävalenz (um 70%) von p-ANCA bei CU, noch gesteigert bei primär sklerosierender Cholangitis, refraktärer linksseitiger CU und chronischer Pouchitis nach ileoanaler Pouch-Anlage, spricht für die nichtepitheliale Autoimmunität [39, 40]. Die nachweisbaren Autoantikörper sind Ausdruck einer Immundysregulation und zeigen Kreuzreaktionen mit Umweltfaktoren, unter anderem
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den Kolonbakterien. Dass p-ANCA mit Kolonbakterien kreuzreagieren, ist in Übereinstimmung mit der Beobachtung, dass p-ANCA bei MC-Patienten mit isoliertem Kolonbefall gefunden werden [41]. Neben der Darmflora beeinflussen auch andere Umweltfaktoren die CU. Der protektive Effekt von Zigarettenrauchen ist wiederholt gezeigt worden [42, 43]. Die Konzentration der proinflammatorischen Zytokine IL-1β und IL-8 ist signifikant niedriger bei Rauchern als bei Nichtrauchern mit CU [42]. Auch gehäufte Infektionen in früher Kindheit und fehlendes Stillen werden als Risikofaktoren diskutiert [44]. Der Appendektomie in jungen Jahren wird jedoch eindeutig der stärkste protektive Effekt zugesprochen, wobei offensichtlich nicht der Eingriff per se, sondern die Elimination der Entzündung im Zökumbereich schützend wirkt [45]. Erkenntnisse die CU betreffend sind im Hinblick auf die TZell-Antwort weitaus spärlicher als bei MC; eine eindeutige Th2-Antwort liegt nicht vor. Die Immunantwort ist gekennzeichnet durch eine erhöhte Sekretion von IL-5, nicht jedoch von IL-4 oder IFN-γ. Allerdings ist die Antikörperbildung – wie erwähnt – verstärkt, also die humorale Immunantwort wie bei einer Th2-Differenzierung betont. So spielen auch bei der CU genetische und Umweltfaktoren einschließlich der Darmflora eine ätiopathogenetische Rolle, allerdings mit anderer Gewichtung als beim MC. Die Beeinflussung der CED durch Umweltfaktoren wie Zigarettenrauchen oder Einnahme von Ovulationshemmern könn-
te durch das alternative ätiopathogenetische Konzept einer Akkumulation toxischer Substanzen infolge gestörter Entgiftung (z.B. Defekte von Cytochromen oder des Multidrug-Resistance-Proteins MDR-1a) erklärt werden [46]. So entwickelten MDR-1a-defiziente Mäuse in Gegenwart luminaler Bakterien eine Kolitis [47]. Ferner konnte gezeigt werden, dass in Mäusen die Depletion von detoxifizierenden Enzymen der intestinalen Mukosa eine Kolitis auslöst [48].
Ausblick Zusammenfassend gleichen die Kenntnisse zur Ätiopathogenese der CU bislang einem gerade begonnenen Puzzle-Spiel, bei dem die meisten Teile noch nicht aneinander gefügt werden können, dies im Gegensatz zum MC, bei dem sich erste Konturen eines Bildes abzeichnen. In absehbarer Zukunft klar zu erwartende detailliertere Informationen zur Ätiopathogenese des MC und der CU werden möglicherweise ein Umdenken der bisherigen Kategorisierung dieser Darmerkrankungen erfordern. Die Assoziation eines bestimmten Genotyps (z.B. NOD2-Mutation) und distinkter klinischer Phänotypen (z.B. Ileumbefall) wird eine Diversifizierung und Erweiterung der CED-Krankheitsentitäten herbeiführen. Dass dies zukünftig eine gezielte therapeutische Intervention auf genetischer Basis ermöglichen wird, ist Ziel medizinischer Forschung und ärztlicher Bemühungen sowie Hoffnung zahlreicher Patienten.
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Hauptthema · Main Topic Interdisziplinär
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Rationaler Einsatz der diagnostischen Verfahren bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen V. Großa
H. Herfarthb
a Medizinische b Klinik
Klinik II, Klinikum St. Marien, Amberg und Poliklinik für Innere Medizin I, Universität Regensburg
Schlüsselwörter Morbus Crohn · Colitis ulcerosa · Endoskopie · Ultraschall · Radiologie
Key Words Crohn’s disease · Ulcerative colitis · Endoscopy · Ultrasonography · Radiology
Zusammenfassung Die Diagnostik chronisch entzündlicher Darmerkrankungen basiert auf Anamnese, klinischer Untersuchung, wenigen Laboruntersuchungen sowie der Endoskopie mit Histologie. Die Diagnosefindung erfolgt durch die Synopsis der verschiedenen Befunde, wobei der Endoskopie bei der Initialdiagnostik ein hoher Stellenwert zukommt. Im Rahmen der Initialdiagnostik sollte zusätzlich eine morphologische Abklärung zum Nachweis bzw. Ausschluss eines Morbus Crohn des Dünndarms erfolgen (Doppelkontrastaufnahme oder MR-Sellink). In der Verlaufsdiagnostik kommen die klinische und sonographische Untersuchung sowie die Bestimmung der Laborparameter als Entzündungsindikatoren zum Einsatz. Erneute endoskopische oder radiologische Untersuchungen sind bei Symptomwechsel, Komplikationen oder wesentlichen Änderungen der therapeutischen Strategie (z.B. vor Operationen) in Abhängigkeit vom klinischen Befund angezeigt. Bei Patienten mit ausgedehnter Colitis ulcerosa sollte nach 8-jähriger Laufzeit eine komplette Koloskopie mit Stufenbiopsien im jährlichen Abstand zur Karzinomvorsorge erfolgen. Für den Morbus Crohn existieren diesbezüglich bisher keine einheitlichen Empfehlungen.
Summary Rational Use of Diagnostic Procedures in Inflammatory Bowel Diseases The diagnostics of chronic inflammatory bowel diseases is based on patient’s history, clinical findings, selected laboratory tests, and endoscopy plus histology. Making a diagnosis means to consider the results of various diagnostic procedures. Ileocolonoscopy is very important for establishing the initial diagnosis. The small bowel should be visualized as well (enteroclysis or MRI), in order to detect or to exclude Crohn‘s disease of the small bowel. During the follow-up, important information is provided by clinical examinations, laboratory tests and transabdominal ultrasound. Endoscopy is indicated when symptoms change, when complications occur or when important new therapeutic decisions have to be made (e.g. surgical resection). In patients with extensive ulcerative colitis, screening colonoscopies with multiple biopsies should be started after 8 years and performed every year. In Crohn’s disease no guidelines for cancer screening exist.
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Einleitung Das klinische Bild der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen ist vielgestaltig. Daraus resultiert nicht selten eine Latenz zwischen dem Auftreten der ersten Symptome und der Diagnosestellung. Die richtige Diagnose ist jedoch die Voraussetzung für die Einleitung einer spezifischen Therapie. Das Spektrum der diagnostischen Methoden hat sich in den vergangenen Jahren verschoben. Die Basis der Diagnostik stellen nach wie vor Anamnese und körperliche Untersuchung dar, ergänzt durch Laboruntersuchungen. Endoskopie und Histologie spielen eine zentrale Rolle bei der Diagnosesicherung. Die transabdominale Sonographie liefert wichtige Zusatzinformationen. Konventionelle radiologische Verfahren werden nur noch selten eingesetzt; andererseits nimmt die Bedeutung von CT und MRT zu. Die Deutsche Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten hat das Thema der Diagnostik des Morbus Crohn und der Colitis ulcerosa in jüngster Zeit in Konsensus-Konferenzen behandelt [1, 2]. Im Folgenden soll unter Berücksichtigung dieser Leitlinien der rationelle Einsatz der diagnostischen Verfahren im Rahmen der Erstdiagnose, der Verlaufsbeobachtung sowie in besonderen Situationen dargestellt werden.
Differentialdiagnosen Ziel der Initialdiagnostik ist eine klare Definition der zugrunde liegenden Erkrankung. Da Morbus Crohn und Colitis ulcerosa viele Charakteristika mit anderen Erkrankungen gemeinsam haben, besteht ein großes Potential für Fehldiagnosen. In Tabelle 1 sind die wesentlichen Differentialdiagnosen zusammengestellt. Die Diagnostik erfolgt durch die Synopsis klinischer, laborchemischer, endoskopischer, histopathologischer und radiologischer Befunde.
Anamnese und klinische Untersuchung Anamnese und klinische Untersuchung stehen obligat am Beginn der Diagnostik. Ein wesentliches Symptom der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen ist die Diarrhö, allerdings ist sie nicht obligat. 75–80% der Patienten mit Morbus Crohn leiden bei Erstdiagnose in Abhängigkeit von der Lokalisation der Erkrankung unter Diarrhö. Weitere typische Symptome des Morbus Crohn sind abdominale Schmerzen, Gewichtsverlust, Fieber, Anämie und perianale Fisteln (Tab. 2). Bei Patienten mit Colitis ulcerosa ist in etwa 90% der Fälle eine Diarrhö festzustellen. Leitsymptom sind kleinvolumige blutigschleimige Durchfälle. Einige Patienten klagen auch nur über ständigen Stuhldrang und das Gefühl der unvollständigen Stuhlentleerung. Bauchschmerzen werden von etwa 50% der Patienten mit Colitis ulcerosa angegeben. In Abhängigkeit
Diagnostische Verfahren bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen
Tab. 1. Differentialdiagnostik chronisch entzündlicher Darmerkrankungen Chronisch entzündliche Darmerkrankungen Morbus Crohn Colitis ulcerosa Colitis indeterminata Andere, unspezifische Entzündungen Kollagene/mikroskopische Kolitis Morbus Behcet Eosinophile Enterokolitis Divertikulitis Darminfektionen Salmonellen-Infektionen Campylobacter-Infektionen Yersinia-Infektionen Shigellen-Infektionen Clostridium-difficile-Infektionen Toxigene Escherichia-coli-Infektionen Tuberkulose Amöben-Infektionen Venerische Erkrankungen CMV-Kolitis Vaskuläre Schäden Systemische Vaskulitiden Ischämische Kolitis Strahlenkolitis Neoplasmen Karzinom Lymphom Karzinoid Funktionelle Störungen Reizdarmsyndrom Solitäres Rektumulkus Medikamentenschäden NSAR Ciclosporin Penicillamin Gold Methyldopa
Tab. 2. Prozentuale Angaben der Symptomatik des Morbus Crohn in Abhängigkeit von der Lokalisation [nach 3] Symptom
Ileum
Ileum + Kolon
Kolon
Diarrhö Bauchschmerz Gewichtsverlust Fieber Perianale Läsion Peranale Blutung
75 72 26 10 9 8
81 68 35 18 28 15
80 72 35 20 28 18
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Tab. 3. Prozentuale Angabe der häufigen extraintestinalen Manifestationen chronisch entzündlicher Darmerkrankungen [nach 4] Lokalisation
Colitis ulcerosa
Morbus Crohn Ileum Ileum + Kolon Kolon
Gelenke Haut Augen Mund Gesamt1
26 19 4 4 45
14 9 1 3 23
1
26 16 4 3 37
39 23 13 11 55
Mehrfachnennungen berücksichtigt.
von der Erkrankungsausdehnung sind die Schmerzen im linken Unterbauch oder diffus im Abdomen lokalisiert. Gewichtsverlust findet sich nur bei Patienten mit schwerer Kolitis. Die Erkrankung kann, insbesondere bei Jungendlichen, auch akut wie eine infektiöse Darmerkrankung mit Bauchschmerzen und blutiger Diarrhö beginnen. 50–60% der Patienten mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa haben extraintestinale Manifestationen. Diese betreffen am häufigsten die Gelenke in Form von Arthropathie, Sakroiliitis oder ankylosierender Spondylitis, die Haut in Form von Erythema nodosum oder Pyoderma gangraenosum, die Augen in Form von Iridozyklitis, Episkleritis oder Uveitis und den Mund in Form von erythematösen Plaques, Aphthen, Ulzera oder hyperplastischen Läsionen (Tab. 3). Von Bedeutung ist ferner die Erkrankung der Leber in Form der primär sklerosierenden Cholangitis, die bei 2,0–7,5% der Patienten mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa auftritt. Bei der körperlichen Untersuchung sollte neben der allgemeinen Statuserhebung und der sorgfältigen Untersuchung des Abdomens (perianale Läsion? Druckschmerz? Resistenz? Darmgeräusche?) besonders auch nach extraintestinalen Manifestationen gesucht werden.
Sowohl in der Initialdiagnostik als auch bei Verschlechterung der Krankheitsaktivität sind bakteriologische Stuhluntersuchungen indiziert. Gegebenenfalls sind bei klinischem Verdacht ergänzende mikrobiologische Untersuchungen in Serum und Stuhl oder Biopsien erforderlich. Die pathologische Relevanz der nachgewiesenen Keime und der sich daraus ergebenden therapeutischen Konsequenzen müssen kritisch bewertet werden. Grundsätzlich ist das Spektrum pathogener oder fakultativ pathogener Keime bei Patienten mit chronisch entzündlicher Darmerkrankung nicht von dem der Normalbevölkerung unterschieden (Yersinia enterocolitica, Salmonellen, Shigellen. Campylobacter, Clostridium difficile) [5, 6]. In seltenen Fällen muss bei immunsupprimierten Patienten auch an eine Cytomegalievirus-Infektion als Ursache der Krankheitsaktivität gedacht werden [7]. Bestimmte serologische Marker sind mit der Colitis ulcerosa oder dem Morbus Crohn verknüpft. Antineutrophile zytoplasmatische Antikörper mit einem perinukleären Färbemuster in der indirekten Immunfluoreszenz (p-ANCA) werden bei 50–80% der Patienten mit Colitis ulcerosa gefunden. Eine Untergruppe von Patienten mit Morbus Crohn mit einem der Colitis ulcerosa ähnlichen Phänotyp besitzt diese Antikörper ebenfalls. Andererseits ist der Morbus Crohn mit Antikörpern gegen Saccharomyces cerevosiae (ASCA) assoziiert. ASCA finden sich auch bei etwa 20% der gesunden Verwandten ersten Grades von Patienten mit Morbus Crohn, was darauf hinweist, dass es sich möglicherweise um einen genetisch determinierten subklinischen Marker handelt. Die klinische Wertigkeit der Antikörperbestimmung wird dadurch relativiert, dass sie zwar eine hohe Spezifität, jedoch nur eine geringe Sensitivität aufweist (Tab. 4). In der klinischen Praxis ist ihre routinemäßige Bestimmung daher nicht sinnvoll; sie kann sich zur diagnostischen Differenzierung in unklaren Fällen eignen. Endoskopische Diagnostik
Laboruntersuchungen Laborparameter eignen sich im Wesentlichen zur Bestimmung der Entzündungsaktivität. Im Rahmen eines Minimalprogramms wird die Untersuchung des Bluts (Hämoglobinwert, Hämatokrit, Leukozyten- und Thrombozytenzahl) und eines Entzündungsparameters (CRP oder BSG) empfohlen. Das Heranziehen weiterer Parameter wie Elektrolyte, Eiweiß und Albumin ist sinnvoll, aber nicht essentiell. Die Bestimmung des Blutbilds dient der Aktivitätseinschätzung, kann aber auch Hinweise auf infektiöse Komplikationen und Mangelerscheinungen geben. Bei Verdacht auf eine primär sklerosierende Cholangitis ist die Bestimmung der Gamma-GT und der alkalischen Phosphatase indiziert. Die Untersuchung der intestinalen Permeabilität oder der Alpha-1-Antitrypsin-Clearance im Stuhl ist nicht notwendig. Bei Verdacht auf das Vorliegen von Mangelzuständen sollte eine erweiterte, gezielte Labordiagnostik erfolgen.
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Zur Initialdiagnostik gehört bei Verdacht auf eine chronisch entzündliche Darmerkrankung eine komplette Ileokoloskopie mit Segmentbiopsien. Biopsiematerial soll nicht nur aus makroskopisch veränderter, sondern auch aus unauffällig erscheinender Schleimhaut entnommen werden. Bei akutem schwerem Schub einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung kann eine Sigmoidoskopie zunächst ausreichend sein, um den Patienten nicht zu gefährden. Eine komplette Ileokoloskopie ist dann im Intervall nachzuholen. Der endoskopische Aspekt und die Verteilung der Läsionen (Tab. 5) erlauben in einem hohen Prozentsatz der Patienten eine diagnostische Zuordnung. In einer Studie [11] konnten aufgrund des endoskopischen Bildes 89% der Patienten mit chronisch entzündlicher Darmerkrankung korrekt diagnostiziert werden. Bei 7% wurde die Diagnose einer Colitis indeterminata gestellt. In 4% der Fälle war die endoskopische Diagnose falsch.
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Die histologische Untersuchung liefert weitere wertvolle Informationen zur Sicherung der Diagnose, z.B. durch den Nachweis von Granulomen oder einer diffusen Entzündung mit Kryptenabszessen. Ferner kann sie andere entzündliche Ursachen aufzudecken (z.B. Nachweis verkäsender Granulome bei Tuberkulose). Beim Vorliegen einer endoskopisch nicht passierbaren Stenose ist eine ergänzende Diagnostik erforderlich. Dazu eignet sich z.B. die radiologische Darstellung durch einen Kolonkontrasteinlauf oder die Diagnostik mittels CT oder MRT. Auch die transabdominale Sonographie liefert in dieser Situation häufig wichtige zusätzliche Informationen. Besteht der differentialdiagnostische Verdacht auf Morbus Crohn, sollte immer auch eine Ösophagogastroduodenoskopie mit Biopsien durchgeführt werden. Bei 5% der Patienten mit Morbus Crohn findet sich eine Beteiligung des Magens und/oder des Duodenums. Neuere Verfahren zur endoskopischen Abklärung des Dünndarms sind die Push-Enteroskopie und die Kapselendoskopie. Mit der Push-Enteroskopie können die proximalen Anteile des Dünndarms (maximal etwa 1 m) untersucht werden. Ihr Einsatz wird nur bei gezielter Fragestellung empfohlen. Vor Anwendung der Kapselendoskopie sollten Stenosen, welche ein Passagehindernis für die Kapsel darstellen können, radiologisch ausgeschlossen werden. Bei allen Patienten mit Verdacht auf eine primär sklerosierende Cholangitis ist eine ERCP als diagnostischer Goldstandard indiziert. Die endoskopische Diagnostik erlaubt zusammen mit der Histologie die differentialdiagnostische Festlegung sowie die Bestimmung der Ausdehnung der Erkrankung. Patienten mit Morbus Crohn weisen in etwa 30% der Fälle einen reinen Ileumbefall, in 40% einen Befall von Ileum und Kolon, in 25% einen ausschließlichen Kolonbefall und in 5% einen anderen Organbefall (vor allem oberer Gastrointestinaltrakt) auf [3, 12–15]. Bei Patienten mit Colitis ulcerosa ist in etwa 40% der Fälle ausschließlich das Rektum befallen, bei weiteren 40% liegt eine linksseitige Kolitis vor, bei den restlichen 20% findet sich eine subtotale oder totale Kolitis. In seltenen Fällen kann bei Patienten mit Pankolitis auch eine BackwashIleitis vorliegen. Für die Beurteilung der Krankheitsaktivität ist die Endoskopie von eingeschränktem Wert, da kein eindeutiger Zusammenhang zwischen klinischer Symptomatik und endoskopischem Befund existiert [16, 17]. Im Verlauf einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung sind erneute endoskopische Untersuchungen nicht bei jedem akuten Schub notwendig. Sie sind jedoch bei Symptomwechsel, vor geplanten Operationen sowie bei Patienten mit langjähriger ausgedehnter Colitis ulcerosa (und möglicherweise auch bei Patienten mit langjährig bestehender ausgedehnter Colitis Crohn) im Rahmen der Karzinomprophylaxe indiziert.
Tab. 4. Sensitivität und Spezifität des ASCA- und p-ANCA-Nachweises bei der Differentialdiagnostik chronisch entzündlicher Darmerkrankungen
Diagnostische Verfahren bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen
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Sensitivität / Spezifität, % Quinton et al., Ruemmele Peeters et al., 1998 [8] et al., 1998 [9] 2001 [10] MC versus CU ASCA pos. / p-ANCA neg. 49 / 97 CU versus MC ASCA neg. / p-ANCA pos. 57 / 99
55 / 95
56 / 92
57 / 92
44 / 98
MC = Morbus Crohn; CU = Colitis ulcerosa.
Tab. 5. Endoskopische Unterscheidung zwischen Morbus Crohn und Colitis ulcerosa
Ileumbefall Aphthen Ulzera Einzelne Lineare Tiefe Rektumbefall Kontinuierlicher Befall Symmetrischer Befall Granulierung Erhöhte Verletzlichkeit
Morbus Crohn
Colitis ulcerosa
++++ ++++
– –
+++ +++ ++ + + + + +
+ + + +++ +++ +++ +++ +++
++++ = sehr häufig; +++ = häufig; ++ = mäßig häufig; + = selten; – = fast nie.
Tab. 6. Sensitivität der abdominalen Sonographie in der Darmdiagnostik [nach 18] Diagnose
Patienten
Sensitivität, %
Darmtumoren Colitis ulcerosa Morbus Crohn Appendizitis Infektiöse/unspezifische Kolitis Divertikulose/Divertikulitis
24 29 69 9 17 20
46 66 84 67 65 60
Ultraschall Die konventionelle transabdominale Sonographie ist Bestandteil sowohl der initialen als auch der Verlaufsdiagnostik chronisch entzündlicher Darmerkrankungen. Sie erlaubt einerseits die Beurteilung der Darmwanddicke und der Länge des Darmbefalls im Rahmen von entzündlichen Prozessen, andererseits die Entdeckung von Komplikationen wie Abszesse, Gallensteine und Nierensteine. Zur alleinigen
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Primärdiagnostik ist der transabdominale Ultraschall jedoch nicht ausreichend, da die Sensitivität des Verfahrens bei Patienten mit Verdacht auf eine entzündliche Darmerkrankung nur 76% beträgt [18] (Tab. 6). Bei pathologischem Darmbefund ist der positive Vorhersagewert der Ultraschalluntersuchung allerdings mit 98% hoch. Für die Verlaufsdiagnostik stellt diese Methode, eventuell ergänzt durch die Duplexsonographie, ein wenig belastendes Verfahren dar. Die Hydrokolonsonographie nach rektaler Füllung des Kolons mit 1,0–1,5 l Wasser stellt kein Standardverfahren dar. In Einzelfällen, z.B. bei endoskopisch nicht passierbaren Stenosen, kann sie jedoch möglicherweise wichtige Zusatzinformationen liefern. Die duplexsonographische Bestimmung der Flussgeschwindigkeit sowie des Pulsatilitätsindex in der Arteria mesenterica superior und inferior hat bei Patienten mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa bisher trotz positiver Studiendaten keinen gesicherten Stellenwert [19, 20]. Es konnte gezeigt werden, dass Patienten mit Colitis ulcerosa und aktiver Erkrankung einen Abfall des Pulsatilitätsindex in der Arteria mesenterica inferior, Patienten mit Morbus Crohn in der Arteria mesenterica superior aufweisen. Patienten, bei denen nach erfolgreicher Steroidbehandlung eine Normalisierung des Pulsatilitätsindex zu beobachten ist, haben wahrscheinlich eine günstige Prognose, während diejenigen, bei denen es zu einem erneuten Abfall des Pulsatilitätsindex kommt, mit hoher Wahrscheinlichkeit innerhalb der nächsten Monate ein Krankheitsrezidiv entwickeln.
Radiologische Verfahren Die konventionellen radiologischen Verfahren spielen bei der Primärdiagnostik chronisch entzündlicher Darmerkrankun-
gen mit Ausnahme der Dünndarmdoppelkontrastuntersuchung bei differentialdiagnostischem Verdacht auf einen Morbus Crohn keine große Rolle. Obwohl die Datenlage zur Sensitivität und Spezifität der Dünndarmdoppelkontrastuntersuchung sehr inhomogen ist, liefert sie doch wichtige Informationen über Lokalisation und Ausdehnung eines Morbus Crohn des Dünndarms, insbesondere Informationen zum Vorhandensein von Stenosen, Fisteln und Konglomeraten. Der Kolonkontrasteinlauf ist nur bei endoskopisch nicht passierbaren Kolonstenosen indiziert. Im Vergleich zu den konventionellen radiologischen Verfahren haben die Schnittbildverfahren CT und MRT den Vorteil, dass sie zusätzliche Informationen über Wandverdickungen und entzündliche Reaktionen des umgebenden Gewebes liefern sowie Fisteln und Abszesse direkt darstellen [21–23]. Der Einsatz dieser Verfahren wird neben der grundsätzlichen klinischen Fragestellung auch vom Vorhandensein der Geräte und der lokalen Expertise abhängen. Ein wesentlicher Vorteil der MRT-Untersuchung, der gerade bei jungen Crohn-Patienten von Bedeutung sein kann, ist die fehlende Strahlenbelastung. Die MRT-Untersuchung (MR-Sellink) wird daher zunehmend anstelle des konventionellen Enteroklysmas eingesetzt. Zur Kontrastierung des Darmlumens kommen verschiedene Kontrastmittel wie Mannitollösungen, Suspensionen auf Ferritbasis und Fruchtsäfte mit hohem Mangangehalt zum Einsatz. Die im CT wie auch MRT akquirierten Schnittbilder des Dünndarms können bei entsprechend hoher Geräteauflösung und genügend starken Signalunterschieden der Gewebe auch in dreidimensionale Bilder überführt werden. Neben der neuen Methode des MR-Sellink ist die MRT das Verfahren der Wahl zum Nachweis und zur genauen Lokalisation perianaler und perirektaler Abszesse sowie komplexer Fisteln [24, 25].
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www.chirurgie2003.de Diagnostische Verfahren bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen
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Hauptthema · Main Topic Interdisziplinär
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Das Crohn-Syndrom: Sind Subgruppen für Therapie und Prognose von Bedeutung? C. Gasche Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie, Universitätsklinik für Innere Medizin IV, Wien
Schlüsselwörter Morbus Crohn: Wiener Klassifikation, Subgruppen, Phänotyp
Key Words Crohn’s disease: Vienna classification, subgroups, phenotype
Zusammenfassung Ein Phänotyp ist das Produkt von genetischer Anlage und Umwelteinflüssen auf die Ausprägung bestimmter biologischer Merkmale. Der Überbegriff «chronisch entzündliche Darmerkrankungen» umfasst zumindest zwei verschiedene Krankheitsphänotypen: Colitis ulcerosa und Morbus Crohn. Bis in die späten 1960er Jahre hatte man jedoch auf eine Differenzierung der chronischen Kolitis in eine dieser beiden Gruppen verzichtet. Neue Therapieansätze, insbesondere operative Verfahren wie die totale Kolektomie mit Anlage eines ileoanalen Pouches, haben bewiesen, dass die Differenzierung in diese zwei Subgruppen außerordentlich wichtig ist. Mit zunehmendem Verständnis für den Krankheitsverlauf des Morbus Crohn in den letzten 20 Jahren wuchs die Erkenntnis, dass Morbus Crohn selbst verschiedene biologische Verlaufsformen haben kann. Dies führte dazu, dass in mehreren Expertentreffen eine Einteilung des Morbus Crohn in phänotypische Subgruppen vorgeschlagen wurde. Neue genetische wie auch therapeutische Erkenntnisse zeigen nun, dass diese unabhängig entwickelte Unterscheidung in mehrere Crohn-Phänotypen biologisch relevant ist.
Summary The Crohn Syndrome: What is the Significance of the Subgroups for Therapy and Prognostics? The term phenotype describes the consequence of genetic inheritance and environmental factors on the expression of distinct biological traits. The topic of inflammatory bowel diseases lumps at least two different entities, ulcerative colitis and Crohn’s disease. Such distinctions between the two forms of chronic colitis were not made until the late sixties. By introducing novel therapies, specifically surgical procedures such as the ileo pouch anal anastomosis, we learned that this distinction is quite clinically relevant. Emerging new data during the last 20 years fueled the idea that Crohn’s disease itself is a heterogeneous disease complex. This led to the phenotypic characterization of Crohn’s disease, which had been established within an international working group. Recent genetic data as well as novel therapies independently confirm that these phenotypic Crohn’s subgroups are also biologically relevant.
Was ist ein Phänotyp?
dafür ist, dass die genetische Mutation bzw. der Polymorphismus zu einer funktionellen (meistens einem Funktionsverlust) oder einer Expressionsänderung (z.B. bei Promoterpolymorphismen) des codierten Proteins führt. Der Phänotyp eines Lebewesens bzw. einer Erkrankung reflektiert das Zusammenspiel dieser genetischen Variablen mit unterschiedlichen Umweltfaktoren. Der Phänotyp ist Resultat der Aus-
Unser heutiges Verständnis für genetische Ursachen von Erbkrankheiten basiert auf der Erkenntnis, dass Genmutationen oder DNA-Polymorphismen (single nucleotide polymorphisms, SNP) als Ursache für das Hervorrufen einer bestimmten Erkrankung identifiziert werden konnten. Voraussetzung
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Prof. Dr. C. Gasche Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie Universitätsklinik für Innere Medizin IV, AKH, Universität Wien, Währinger Gürtel 18-20, A-1090 Wien (Österreich) Tel. +43 1 40 400 47-64, Fax -35 E-mail
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wirkung von genetischer Anlage und Umwelteinflüssen auf die Ausprägung bestimmter biologischer Merkmale. Ein Phänotyp repräsentiert eine definierbare biologische Gruppe. Phänotypen wie z.B. Haut- oder Haarfarbe (rot, blond, braun und schwarz) wurden schon lange als biologische Gruppen erfasst. Als Ursachen für die meisten Formen der Haarfarbe rot wurden Mitte der 1990er Jahre verschiedene genetische Polymorphismen am Melanocortin-1-Rezeptor (MC1R) entdeckt [1]. Die meisten Rothaarigen sind «compound heterozygot» für MC1R-Allele, die mit einem Proteinfunktionsverlust einhergehen, kombiniert. Die Schwierigkeit, immer klare Assoziationen zwischen klinischen Phänotypen und genetischen Mutationen zu finden, kann an diesem Beispiel erörtert werden. Trotz der Tatsache, dass der Phänotyp «rote Haare» für die meisten Menschen klar zu erkennen ist (Farbenblinde ausgenommen), und obwohl man annehmen kann, dass Umwelteinflüsse nur einen geringen Einfluss auf diesen Phänotyp ausüben (Haarbleich- oder Färbemittel ausgenommen), erklären sich nicht alle Rothaarigen durch Mutationen am MC1R [2]. Ein Teil dieser Assoziationsschwäche liegt in der Schwierigkeit, den Phänotyp «rote Haare» klar zu definieren. Näher betrachtet wird es augenscheinlich, dass sich eine Vielzahl von Rotvarianten, vom hellen Blondrot bis zum dunklen Braunrot, in der menschlichen Haartracht finden. Weiter ist bekannt, dass sich die Rotqualität der Haare typischerweise mit dem Älterwerden ändert (meist in dunklere Rottöne). Wenn es auch vordergründig einfach erscheinen mag, den Phänotyp «rote Haare» zu definieren, stößt man in der wissenschaftlichen Auseinandersetzung mit dem Thema bald auf Grenzen: Welche feinen Rottöne werden noch zum Phänotyp «rote Haare» gezählt? In welchem Alter ist der Phänotyp «Haarfarbe» festzustellen? Je weniger messbare Qualitäten zur Verfügung stehen, desto schwieriger wird es, Phänotypen zu definieren. Ganz besonders trifft dies auf psychiatrische Erkrankungen wie z.B. die Schizophrenie zu. Die Befragungstests sind zwar stabil und unterliegen nur geringer Varianz. Es gibt aber keine bildgebende, pathologische oder histologische Möglichkeit, die Diagnose zu bestätigen. Als Gastroenterologen geht es uns zwar besser als den Kollegen aus der Psychiatrie, aufgrund der erwähnten Schwierigkeiten bei der Definition von Rothaarigen ist aber zu erkennen, dass es nicht unbedingt einfach ist, den Krankheitskomplex Morbus Crohn in biologisch relevante und gut abgrenzbare Phänotypen aufzuteilen.
den definiert: Dünndarm, Ileokolon und Kolon. Die Operationshäufigkeit war für die Patienten mit ileokolonischem Befall deutlich am höchsten, gefolgt von isoliertem Ileum- oder Kolonbefall. Von der Arbeitsgruppe des Mount Sinai Hospital New York [5] wurde eine Unterscheidung des Morbus Crohn in perforierende und nichtperforierende Formen mit Daten begründet, die aufzeigten, dass wiederholte Operationen bei dem gleichen Patienten häufig wegen derselben Komplikationsursache (perforierend versus nichtperforierend) durchgeführt wurden. Es war David Sachar, ein Protagonist dieser Mount Sinai Gruppe, der Anfang der 1990er Jahre eine internationale Arbeitsgruppe um sich sammelte, um eine Klassifikation von Patientensubgruppen mit M. Crohn zu initialisieren [6]. In diese ursprüngliche ROM-Klassifikation waren Krankheitslokalisation, Krankheitsverhalten, Ausdehnung und operative Anamnese eingebunden. Da diese vier Kategorien zum Teil sehr viele Subgruppen beinhalteten, konnten theoretisch 756 Morbus-Crohn-Subgruppen klassifiziert werden. Die Arbeitsgruppe der «Wiener Crohn-Klassifikation» (Vienna Classification of Crohn’s Disease) baute auf dem bisher Etablierten auf und bildete im Rahmen von mehreren internationalen Konsensus-Meetings den Grundstock für das derzeit verwendete Klassifikationssystem [7].
Die Wiener Crohn-Klassifikation
Versuche, den Morbus Crohn in mehrere Subgruppen einzuteilen, gehen auf die Arbeit von Richard Farmer zurück [3, 4]. Er verfolgte die Hypothese, dass das initiale Befallsmuster Einfluss auf den klinischen Krankheitsverlauf und die Prognose hat. Drei unterschiedliche Krankheitslokalisationen wur-
In der Wiener Klassifikation waren die Kategorien der ROM-Klassifikation reevaluiert und zum Teil durch weitere Merkmale wie Ansprechen auf bestimmte Therapien oder extraintestinale Manifestationen erweitert worden. Durch schrittweise Prüfung der einzelnen Kategorien wurden Veränderungen durchgeführt, die an unterschiedlichen Patientendatenbanken getestet wurden. Drei Kriterien hielten diesem rigorosen Evaluationsverfahren stand: 1. Alter bei Diagnosestellung (age at diagnosis), 2. Krankheitslokalisation (location), 3. Krankheitsverhalten (behavior). Unter «Alter bei Diagnosestellung» wurden zwei Subgruppen definiert (A1, A2), bei «Krankheitslokalisation» vier (L1–L4) und bei «Krankheitsverhalten» drei (B1–B3). Durch Kombination ergeben sich daraus maximal 24 Subgruppen (Tab. 1). Die einzelnen phänotypischen Kategorien (A, L, B) können jedoch auch getrennt voneinander angewendet werden, wodurch die einzelnen Subgruppen bei kleineren Populationen nicht zu klein werden. Kategorien, die man nicht in den Konsens aufnehmen wollte, aber auch als relevant angesehen hat (z.B. extraintestinale Manifestationen), wurden als Appendix «Further data to be collected» formuliert (Tab. 1). Ein wesentliches Kriterium bei der Erstellung der Wiener Klassifikation war es, die natürliche Krankheitsbiologie unabhängig von Interventionen (medikamentöser oder operativer Natur) zu beschreiben. Der Vorteil dieser Klassifikation gegenüber früheren Ansätzen liegt in den klaren Definitionen, die der Einteilung beigelegt wurden (Tab. 2). Dies dürfte
Chron-Syndrom: Bedeutung der Subgruppen
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Phänotypen des Morbus Crohn
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Tab. 1. Die Wiener Morbus-Crohn-Klassifikation [nach 7]
Tab. 2. Definitionen der Wiener Morbus-Crohn-Klassifikation
Subgruppe
Charakteristikum
Alter bei Diagnose A1 A2
<40 Jahre ≥40 Jahre
Alter bei Diagnose Das Alter, bei dem die Diagnose Morbus Crohn zum ersten Mal definitiv anhand von radiologischen, endoskopischen, pathologischen oder chirurgischen Untersuchungsergebnissen gestellt wurde.
Krankheitslokalisation L1 L2 L3 L4
terminales Ileum Kolon Ileokolon oberer Gastrointestinaltrakt
Krankheitsverhalten B1 B2 B3
nichtstenosierend, nichtpenetrierend stenosierend penetrierend
Weitere Daten, die aufgenommen werden sollen: Patientenname; Geburtsdatum; Geschlecht: w / m; ethnische Abstammung: Kaukasier / Afrikaner / Asiat / andere; jüdische Abstammung: ja / nein / teilweise; Familienanamnese mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen: Verwandte 1. Grades / andere / keine; extraintestinale Manifestationen: ja / nein.
die Ursache für die große Interobserver-Varianz bei der ROM-Klassifikation gewesen sein [8]. Neben breiter Anerkennung wurde aber auch Kritik an der Wiener Klassifikation geäußert. Diese bezieht sich einerseits auf die Unterscheidung beim Alter in nur zwei Subgruppen (<40 und >40 Jahre), wobei ein kindliches/jugendliches Erkrankungsalter als dritte Subgruppe gefordert wurde, als auch auf das Krankheitsverhalten, da sich dieses im Verlauf der Erkrankung weiterentwickeln kann (von B1–B3). Eine belgische Arbeitsgruppe [9] untersuchte retrospektiv die Stabilität von Krankheitslokalisation und -verhalten im Krankheitsverlauf. Diese Studie kommt zu dem Schluss, dass die Krankheitslokalisation einen relativ stabilen phänotypischen Marker darstellt. Das Krankheitsverhalten ändert sich jedoch über den Krankheitsverlauf und es müsste ein Zeitpunkt festgelegt werden, ab dem das Krankheitsverhalten zu definieren ist (z.B. 10 Jahre nach Diagnosestellung).
Krankheitslokalisation Die maximale Krankheitsausdehnung zu jedem Zeitpunkt vor der ersten Operation. Als Minimalkriterien für Lokalisation gilt jede Aphthe oder ein Ulkus. Schleimhautrötung und -schwellung sind nicht ausreichend. Zur Klassifikation werden mindestens eine Dünndarm- und eine Dickdarmuntersuchung verlangt. L1 Erkrankung des terminalen Ileums (begrenzt auf das untere Dünndarmdrittel) mit oder ohne Mitbefall des Zökums. L2 Jeder Befall des Kolons zwischen dem Zökum und dem Rektum ohne Dünndarm- oder obere gastrointestinale Beteiligung. L3 Erkrankung des terminalen Ileums mit oder ohne Mitbefall des Zökums und jeder Befall des Kolons zwischen dem Colon ascendens und dem Rektum. L4 Jede Erkrankung proximal des terminalen Ileums (Mund ausgeschlossen) unabhängig von weiterem Befall des terminalen Ileums oder Kolons. Krankheitsverhalten B1 Entzündliche Erkrankung, bei der noch nie intestinale Komplikationen zu irgendeinem beliebigen Zeitpunkt im Krankheitsverlauf aufgetreten sind. B2 Stenosierende Erkrankung ist definiert durch das Auftreten von konstanter Einengung des Darmlumens zu irgendeinem beliebigen Zeitpunkt im Krankheitsverlauf, die mittels radiologischer, endoskopischer oder chirurgischer Verfahren nachgewiesen wurde und eine prästenotische Dilatation oder Zeichen/Symptome von Obstruktion aufweist, ohne dass eine Penetration vorhanden ist. B3 Penetrierende Erkrankung ist definiert durch das Auftreten von intraabdominalen oder perianalen Fisteln, Konglomerattumoren und/oder Abszessen zu irgendeinem beliebigen Zeitpunkt im Krankheitsverlauf, perianale Ulzerationen eingeschlossen. Ausgeschlossen sind postoperative intraabdominale Komplikationen und perianale Marisken.
Die Crohn-Klassifikation – Einfluss auf Therapie und Prognose? Wenige prospektive Studien wurden bisher zur Wiener Klassifikation veröffentlicht. In einer Arbeit von Freeman [10] wurde die Stabilität dieser Klassifikation an insgesamt 877 Patienten prospektiv getestet. Die Ergebnisse waren ähnlich den retrospektiv erzielten der Originalpublikation im Jahre 2000: 84,4% der Patienten waren in der Gruppe A1 (diagnostiziert vor dem 40. Lebensjahr), 15,6% in der Gruppe A2 (diagnostiziert nach dem 40. Lebensjahr). Die Klassifikation der Krankheitslokalisation ergab für L1 (terminales Ileum) 25,3%, L2 (Kolon) 27,2%, L3 (Ileokolon) 34,6% und L4 (Mitbefall des
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oberen Gastrointestinaltrakts) 13,1%. 29,2% der Patienten konnten der Gruppe B1 (nicht strikturierend, nicht penetrierend), 33,6% der strikturierenden Gruppe (B2) und 37,2% der penetrierenden Gruppe (B3) zugeordnet werden. Die Größe der Crohn-Subgruppen dürfte also in internationalen Zentren ähnlich und somit vergleichbar sein. Zum Vergleich sind die Mittelwerte dreier populationsbasierender Datenbanken dargestellt (Abb. 1). Der klinische Verlauf von 480 Morbus-Crohn-Patienten wurde ebenfalls in Relation zur Wiener Klassifikation und zur klinischen Aktivität gesetzt [11]. Die Autoren fanden, dass Pa-
Gasche
Abb. 1. Verteilung der Crohn-Patienten innerhalb der drei Subgruppen. Die gezeigten Proportionen stellen Mittelwerte von drei unabhängigen populationsbasierenden Datenbanken dar (Kopenhagen, Oslo, Olmsted County). A = Alter bei Diagnose; L = Krankheitslokalisation; B = Krankheitsverhalten.
A2 32%
tienten mit Erkrankungen des terminalen Ileums (L1) ein höheres Risiko für chirurgische Interventionen hatten, dafür aber weniger immunsuppressive Medikamente einnahmen. Patienten mit ileokolonischer Erkrankung (L3) wurden früher diagnostiziert, hatten aber einen schlechteren Krankheitsverlauf. Patienten mit kolonischer Erkrankung (L2) wurden seltener operiert und brauchten weniger Steroidbehandlung. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass die Gruppierung von Patienten mit Morbus Crohn nach der Wiener Klassifikation ein sinnvoller Prädiktor für den Krankheitsverlauf und die Prognose des Patienten ist. Diese Daten decken sich teilweise auch mit eigenen Analysen. Wir wiesen nach, dass Patienten mit Helicobacter-pylori-Infektion gehäuft an Erkrankung des terminalen Ileums (L1) litten und ebenfalls häufiger operiert wurden.
Assoziation mit genetischen Mutationen Im letzten Jahr wurde von zwei Arbeitsgruppen unabhängig voneinander NOD2/CARD15 als verantwortliches Gen am IBD1-Lokus (Chromosom 16) identifiziert [12, 13]. Bis dato wurden drei pathogenetisch relevante Mutationen am NOD2/CARD15-Gen beschrieben: R702W, G908R und 3020insC. Die Tatsache, dass diese Polymorphismen gehäuft bei Patienten mit Morbus Crohn, aber nicht mit Colitis ulcerosa vorkommen, unterstreicht von genetischer Seite die Unterschiedlichkeit dieser zwei Krankheitsbilder. Mit dem heutigen Wissen würde man kaum mehr behaupten, dass Morbus Crohn und Colitis ulcerosa dieselben Erkrankungen mit unterschiedlicher phänotypischer Ausprägung sind. In neuesten Arbeiten wurde die Assoziation der NOD2/CAR D15-Polymorphismen mit Subtypen des Morbus Crohn analysiert. Unabhängig voneinander kamen zwei Arbeitsgruppen zu demselben Ergebnis: NOD2/CARD15-Polymorphismen sind mit Erkrankungen des terminalen Ileums (L1, aber auch L3) assoziiert [14, 15]. Die drei NOD2-Polymorphismen vermitteln kein erhöhtes Risiko, einen Morbus Crohn des Kolons (L2) auszulösen. Bei Assoziation mit dem Krankheitsverhalten zeigte sich, dass die NOD2/CARD15-Polymorphismen mit strikturierender Erkrankung (B2) einhergehen. Dieser Phänotyp war jedoch nicht ganz unabhängig von der Krankheits-
Chron-Syndrom: Bedeutung der Subgruppen
L4 17%
A1 68%
L1 25%
B3 25% B1 51%
L3 21% L2 37%
B2 24%
lokalisation zu sehen (L1-Erkrankungen sind häufig mit B2 gekoppelt). Diese Daten bestätigen sich auch durch noch nicht publizierte Ergebnisse anderer Forschungsgruppen (Judy H. Cho, persönl. Mitteilung).
Bedeutung der Crohn-Subgruppen für die Therapieplanung Bis dato gibt es nach meinem Wissen noch keine prospektive Studie, die Crohn-Subgruppen in der Relation zu unterschiedlichem Ansprechen auf Behandlungsverfahren getestet hat. Vom pharmakologischen Aspekt her wird die Krankheitslokalisation jedoch bei Gabe von Mesalazinpräparaten und Budesonid bereits jetzt zur Entscheidungsfindung aufgenommen. Die meisten Präparate lösen sich im terminalen Ileum auf und sind vor allem dort und im rechtsseitigen Kolon wirksam. Von den Ergebnissen der National Corporative Crohn’s Disease Study wissen wir, dass Prednisolon bei Kolonerkrankung nicht besser wirksam ist als Placebo [16]. Diese Tatsache sowie der klinisch schwere Krankheitsverlauf von Patienten mit L3Erkrankung macht die Subgruppen L2 und L3 zu Kandidaten für eine frühe immunsuppressive Therapie mit Azathioprin oder 6-Mercaptopurin. Neuere Therapieverfahren wurden auch subgruppenspezifisch ausgetestet. So wurde Infliximab zur Behandlung des fistulierenden Morbus Crohn in der B3-Subgruppe getestet [17]. Obwohl gerade bei dieser Subgruppe die Vermengung von perianaler Erkrankung mit inneren Fisteln kritisiert wurde, besteht zum jetzigen Zeitpunkt wenig Evidenz, dass die Biologie enteraler Fisteln sich von der Biologie perianaler Fisteln unterscheidet. Verbesserungen in dieser Subgruppe sind erst durch neue Erkenntnisse der zugrunde liegenden Pathogenese von Fisteln im Allgemeinen und perianalen Fisteln im Speziellen zu erzielen.
Schlussfolgerungen Unser Verständnis für die Biologie des Crohn-Syndroms befindet sich derzeit in einem Wandel. Die phänotypische Charakterisierung von Patientensubgruppen hat nicht nur wissenschaftliche Bedeutung im Rahmen von Studien, sondern kann
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potentiell auch in der klinischen Praxis zum Wohle der Patienten angewendet werden. Für die Zukunft ist eine exakte phänotypische Charakterisierung sowohl von individuellen Patienten als auch von den Studienpopulationen die Basis für ein besseres Verständnis der Krankheitsursachen. Nur die exakte Korrelation von spezifischen Phänotypen auf der einen Seite mit genetischen Mutationen und Umweltfaktoren auf der anderen Seite wird eine Entflechtung der komplexen Krankheitsursachen ermöglichen.
Dank Der Autor dankt Frau Elfriede Draxler für kompetente Unterstützung bei Erstellung dieses Manuskripts. Folgende Personen haben dankenswerterweise ihre Datenbanken zur Verfügung gestellt: Bjorn Moum, Morten Vatn, Oslo, Norwegen, Ebbe Langholz, Pia Munkholm, Kopenhagen, Dänemark, und Debra Kaul, William J. Sandborn, Rochester, Minnesota, USA.
Literatur 1 Valverde P, Healy E, Jackson I, Rees JL, Thody AJ: Variants of the melanocyte-stimulating hormone receptor gene are associated with red hair and fair skin in humans. Nat Genet 1995;11:328–330. 2 Rees JL: The melanocortin 1 receptor (MC1R): More than just red hair. Pigment Cell Res 2000;13: 135–140. 3 Farmer RG, Hawk WA, Turnbull RB, Jr: Clinical patterns in Crohn’s disease: A statistical study of 615 cases. Gastroenterology 1975;68:627–635. 4 Farmer RG, Whelan G, Fazio VW: Long-term follow-up of patients with Crohn’s disease. Relationship between the clinical pattern and prognosis. Gastroenterology 1985;88:1818–1825. 5 Greenstein AJ, Lachman P, Sachar DB, Springhorn J, Heimann T, Janowitz HD, Aufses AHJ: Perforating and non-perforating indications for repeated operations in Crohn’s disease: Evidence for two clinical forms. Gut 1988;29:588–592. 6 Sachar DB, Andrews HA, Farmer RG, Pallone F, Pena AS, Prantera C, Rutgeerts P: Proposed classification of patient subgroups in Crohn’s disease. Gastroenterol Int 1992;5:141–154. 7 Gasche C, Schölmerich J, Brynskov J, D’Haens G, Hanauer SB, Irvine EJ, Jewell DP, Rachmilewitz D, Sachar DB, Sandborn WJ, Sutherland LR: A simple classification of Crohn’s disease: Report of the Working Party for the World Congresses of Gastroenterology, Vienna 1998. Inflamm Bowel Dis 2000;6:8–15.
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Gasche
Hauptthema · Main Topic Interdisziplinär
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Karzinomrisiko und Prävention bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen H. Herfarth Klinik und Poliklinik für Innere Medizin I, Universität Regensburg
Schlüsselwörter Colitis ulcerosa · M. Crohn · Kolorektales Karzinom · Chemoprävention
Key Words Ulcerative colitis · Crohn’s disease · Colorectal cancer · Chemoprevention
Zusammenfassung Bei Patienten, die unter einer Colitis ulcerosa oder einem Morbus Crohn mit einer vornehmlichen Lokalisation im Kolon leiden, ist das Risiko, ein kolorektales Karzinom zu entwickeln, erhöht. Risikofaktoren stellen eine Erkrankungsdauer von 8–10 Jahren, eine Pankolitis und eine begleitende primär sklerosierende Cholangitis dar. Zahlreiche Studien haben ein vermindertes Risiko für die Entwicklung eines kolorektalen Karzinoms bei regelmäßiger Einnahme von Aspirin oder nichtsteroidalen Antirheumatika, die die Cyclooxygenase-1 und -2-Isoenzyme hemmen, nachgewiesen. Daten mehrerer retrospektiver Studien bei Patienten mit Colitis ulcerosa, die in dieser Übersichtsarbeit dargestellt werden, weisen ebenfalls auf ein chemopräventives Potential der Gabe von Sulfasalazin und 5-Aminosalicylaten hin.
Summary Colorectal Cancer: Risk and Prevention in Inflammatory Bowel Diseases The increased risk of colorectal cancer represents a significant problem in the clinical management of patients with long-standing ulcerative colitis or Crohn’s disease with a predominant manifestation in the colon. Risk factors for the development of colorectal cancer in patients with these chronic inflammatory bowel diseases are a disease duration of at least 8–10 years, extensive disease (pancolitis) and the presence of the concomitant hepatobiliary complication, primary sclerosing cholangitis. Numerous epidemiologic studies provide strong evidence that sustained use of aspirin and other traditional nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), which inhibit the cyclooxygenase-1 and -2 isoenzymes, may reduce the risk of colon cancer. Data from several retrospective analyses of patients with ulcerative colitis, which will be depicted in the following review, also suggest a potential chemopreventive role of sulfasalazine or 5-aminosalicylic acid.
Das Risiko, an einem kolorektalen Karzinom zu erkranken, ist ein schwerwiegendes Problem im täglichen klinischen Management von Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED). Bei den gefährdeten Patienten mit Colitis ulcerosa handelt es sich insbesondere um die Gruppe mit einer seit vielen Jahren bestehenden Pankolitis. Höchstwahrscheinlich liegt auch bei Patienten mit einem langjährig bestehenden Morbus Crohn mit vorwiegendem Kolonbefall ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines kolorektalen Karzinoms vor [1–3].
Risiko für ein kolorektales Karzinom bei Colitis ulcerosa
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8–10 Jahre nach Beginn der Erkrankung steigt bei Patienten mit Colitis ulcerosa das Risiko für das Auftreten eines kolorektalen Karzinoms jährlich kontinuierlich an und liegt je nach Studie nach 25 Jahren zwischen 3,1 und 9,0% [4–6]. Bei einer Studie betrug das Risiko sogar 34% [7]. Eine Metaanalyse aller bisher auswertbaren Studien zeigte ein kumulatives Risiko für ein kolorektales Karzinom von 2% nach 10 Jahren, von 8% nach 20 Jahren und von 18% nach 30 Jahren [8]. Hier-
PD Dr. H. Herfarth Klinik und Poliklinik für Innere Medizin I Universität Regensburg Franz-Josef-Strauss-Allee D-93042 Regensburg (Deutschland) Tel. +49 941 944 70-01, Fax -02, E-mail
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Klinische Risikofaktoren für ein kolorektales Karzinom bei Colitis ulcerosa Die größte Risikogruppe für die Entwicklung eines kolorektalen Karzinoms stellen Patienten mit einer über die linke Flexur hinausreichenden oder das gesamte Kolon betreffenden Kolitis dar [12–14]. Im Gegensatz hierzu geht eine alleinige Proktitis nicht mit einem erhöhten Risiko einher. Ein zusätzlich erhöhtes Risiko scheint bei einem Erkrankungsbeginn vor dem 15. Lebensjahr zu bestehen [15]. Die Wahrscheinlichkeit des Auftretens eines Kolonkarzinoms ist auch eng mit dem Ausbreitungsgrad der Kolitis korreliert (Abb. 1). Während die Aktivität der Erkrankung keinen Einfluss auf das Karzinomrisiko zu haben scheint und in einzelnen Studien eine höhere Aktivität sogar einen protektiven Faktor darstellt [16], besteht bei der Mehrzahl der publizierten Studien ein zusätzlicher Risikofaktor bei einem gleichzeitigen Vorliegen einer primär sklerosierenden Cholangitis (PSC) [17–21]. Lediglich in zwei Studien aus der Mayo-Klinik wurde kein erhöhtes Risiko bei
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20 18 16
Relatives Risiko %
bei wurde jedoch nicht nach der Ausbreitung der Kolitis stratifiziert, sodass diese Werte möglicherweise ein Mindestrisiko darstellen (s. klinische Risikofaktoren). In dieser Metaanalyse konnte auch nachgewiesen werden, dass das Risiko, ein kolorektales Karzinom zu entwickeln, in den einzelnen Ländern unterschiedlich hoch ist. In den USA und in England wurde ein höheres Risiko als in den skandinavischen Ländern beobachtet. In den letztgenannten Ländern scheint ein mit der Normalbevölkerung vergleichbares Risiko für die Entwicklung eines Kolonkarzinoms vorzuliegen, wie eine Kohortenstudie aus Dänemark mit der bisher niedrigsten berichteten kumulativen Kolonkarzinominzidenz von 3,1% nach 25 Jahren und einem kalkulierten lebenslangen Risiko von 3,5% bei Patienten mit Colitis ulcerosa (gegenüber einem Risiko von 3,7% in der Normalbevölkerung) aufzeigt [9, 10]. Allerdings sind bei der Interpretation der Daten, die bezüglich des Karzinomrisikos bei Patienten mit CED erhoben wurden, die Quellen zu berücksichtigen, da es sich bei Kohortenstudien einzelner Kliniken in der Regel um ein selektioniertes Krankengut handelt, während Studien anhand von Melderegistern oder Populationsstudien (wie sie in den skandinavischen Ländern durchgeführt wurden) eine realistischere Abschätzung des Risikos erlauben. Bei der Interpretation der dänischen Daten ist jedoch auch eine relativ hohe Kolektomierate von 24% nach 10 Jahren und 32,4% nach 25 Jahren zu berücksichtigen, sodass deutlich wird, dass ein aggressives Überwachungsprogramm gepaart mit einem frühzeitigen operativen Vorgehen das Risiko deutlich senken bzw. normalisieren kann. Somit gilt bei Patienten mit Pancolitis ulcerosa immer noch als Faustregel, dass das Risiko 10 Jahre nach Erkrankungsbeginn um 0,5–1,0% pro Jahr zunimmt [11]. Entsprechende Überwachungsprogramme sollten sich an diesem Risikoprofil orientieren.
14 12 10 8 6 4 2
RR = 1
0 Proktitis Proktitis
Pankolitis Linksseitige Pankolitks Kolitis
Abb. 1. Relatives Risiko (RR) bei Patienten mit Colitis ulcerosa, nach einer durchschnittlichen Krankheitsdauer von 11,6 Jahren in Abhängigkeit von der Lokalisation an einem Kolonkarzinom zu erkranken, im Vergleich zur Normalbevölkerung [15].
gleichzeitig vorliegender PSC gegenüber Patienten mit alleiniger Colitis ulcerosa gefunden [22, 23]. Die Autoren diskutieren als mögliche Gründe die Wahl der Kontrolle und einen Bias bezüglich der Zuweisungen in dieses Zentrum. Hierbei könnte ausschlaggebend sein, dass in den Studien der MayoKlinik über 85% der Patienten mit PSC und die dazugehörigen Kontrollgruppen ohne PSC eine langjährige Pankolitis aufwiesen, die an sich schon mit einem erhöhten Karzinomrisiko verbunden ist. So erscheint die zusätzliche Diagnose einer PSC in der Patientengruppe mit langandauernder Pankolitis keinen unabhängigen Risikofaktor darzustellen. Weiterhin wird ein erhöhtes Risiko durch einen Folsäuremangel diskutiert, der auch im Rahmen einer Therapie mit Sulfasalazin auftreten kann [24, 25].
COX-2 und Karzinomentstehung bei CED Die kolitisassoziierten Karzinome folgen einer stufenweisen Entwicklung der so genannten Kolitis-Dysplasie-KarzinomSequenz [26]. Hierbei werden in Analogie zum sporadischen Kolonkarzinom Mutationen von Onkogenen sowie die Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen postuliert [27] (Abb. 2). Pathophysiologisch wird bei der Colitis ulcerosa die chronisch rezidivierende Entzündung der Darmschleimhaut als eine der Hauptfaktoren für die Entwicklung eines kolorektalen Karzinoms diskutiert. Hierfür spricht, dass das Risiko mit der Dauer der Erkrankung und dem Grad der Kolitisausbreitung zunimmt. Im Rahmen der Entzündung kann es so zu einer Schädigung der DNA durch Sauerstoffradikale und beispielsweise zu einer gesteigerten p53-Mutation kommen [29, 30].
Herfarth
NSAR
NSAR
NSAR Östrogen
Folsäure Kalzium
normales Kolonepithel
hyperproliferierendes Epithel
APCMutation
Adenom 0–2 cm geringradige bis mittelgradige Dysplasie
COX-2Überexpression
K-rasMutation
Adenom >2 cm hochgradige Dysplasie
p53Mutation
Karzinom
18qVerlust
Abb. 2. Genetische Schritte und Chemoprävention beim Kolonkarzinom [nach 28 ]. Während NSAR vorwiegend über die Hemmung von COX-2, möglicherweise auch über eine Apotoseinduktion und Zellproliferationshemmung wirken, haben zusätzliche Folsäure- und Kalzium-Nahrungssupplementierung wahrscheinlich durch eine Erhöhung des intrazellulären Folsäurepools bzw. über eine direkte Hemmung der Epithelzellproliferation und Bindung der Gallensäuren einen antineoplastischen Effekt im Kolon. Der Effekt von Östrogenen ist ebenfalls in epidemiologischen Studien belegt. Der zur Zeit noch hypothetische antineoplastische Mechanismus beruht auf einer verminderten Produktion von sekundären Gallensäuren und vom Insulinartigen Wachstumsfaktor-1 sowie auf direkten Effekten auf das Kolonepithel.
Studien an humanen und tierexperimentell induzierten Kolonkarzinomen zeigen sowohl eine Erhöhung der Aktivität von COX-2 als auch der Prostaglandin-E2-Konzentration in kolorektalen Tumoren [31–34]. Die Cyclooxygenase, die aus zwei Isoformen (COX-1 und COX-2) besteht, ist das Schlüsselenzym für die Synthese von Prostaglandinen und Eicosanoiden aus der Arachidonsäure. Erst nach Induktion durch verschiedene Zytokine oder Wachstumsfaktoren kommt es zu einer Heraufregulierung der COX-2-Aktivität. Auch in kolorektalen Karzinomen bei Patienten mit Colitis ulcerosa findet sich eine gesteigerte COX-2-Expression, die jedoch nicht nur in neoplastischem, sondern auch in normalem, nicht maligne entartetem, aber entzündetem Darmgewebe nachweisbar ist [35]. COX-2 reguliert unter anderem die Expression verschiedener Steuerungsproteine der Apoptose, wie beispielsweise bcl-2, und kann somit auch direkt zu der Entwicklung von Neoplasien im Darm beitragen [36]. Eine Karzinomprävention für das kolorektale Karzinom konnte in mehreren Studien mit einer 30–50%igen Verminderung des Risikos durch eine Therapie mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) erzielt werden [37–41]. Pathophysiologisch liegt dieser protektiven Wirkung wahrscheinlich unter anderem eine Verminderung der Prostaglandinbiosynthese durch die Hemmung der COX-2-Aktivierung zugrunde. Tierexperimentell konnte an mehreren Modellen der protektive Mechanismus der COX-2-Hemmung durch NSAR vor der Entwicklung eines Kolonkarzinoms nachgewiesen werden [42–45]. Die Hemmung der Prostaglandinbiosynthese scheint jedoch nicht der einzige tumorpräventive Effekt zu sein. Zu-
sätzlich kommt es möglicherweise zu einer direkten Steigerung der Apoptose und einer Hemmung der Proliferation durch NSAR [40, 46, 47].
Karzinomrisiko und Prävention bei CED
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Chemoprävention bei Patienten mit Colitis ulcerosa Chemoprävention durch NSAR Chemoprävention von Tumoren zielt auf eine Verhütung, eine Blockierung oder eine Rückbildung der Initiierungsphase der Karzinogenese oder der Progression von neoplastisch deformierten Zellen zu einem Tumor ab. Wie beschrieben, greifen NSAR an mehreren Stellen in diesen Prozess ein (Abb. 2). Im Gegensatz zu den Daten zur Chemoprävention bei Patienten mit erhöhtem Risiko für die Entwicklung eines kolorektalen Karzinoms, beispielsweise bei familiärer adenomatöser Polypose [48, 49], stellen die Daten zur Chemoprävention bei CED ausschließlich retrospektive Analysen dar (Tab. 1). Alle Studien zeigen einen protektiven Effekt einer unspezifischen Gabe von NSAR oder einer spezifischen, primär zur Remissionserhaltung der Colitis ulcerosa indizierten Therapie mit Sulfasalazin oder Mesalazin. Welche der beschriebenen Wirkungen der Tumorprävention hierbei im Vordergrund stehen, wurde bisher nicht evaluiert. Bezüglich der Wirkung von NSAR konnte in einer großen retrospektiven Analyse von Patienten, die aus Veteranenkrankenhäusern in den USA zwischen 1981 und 1993 entlassenen worden waren, bei allen von CED betroffenen ein protektiver Effekt bei gleichzeitig bestehender Therapie mit NSAR ge-
321
Tab. 1. Studien bei Patienten mit Colitis ulcerosa zum protektiven Effekt von Sulfasalazin, NSAID oder Mesalazin gegenüber der Entwicklung eines kolorektalen Karzinoms Studie
Wirksubstanzen
Patienten
Studiendesign
Ergebnis (RR, OR) Ergebnis
Pinczowski et al., 1994 [16]
Sulfasalazin
3112
Fall-Kontroll-Studie
RR 0,38 (95% KI 0,2–0,69)
Bansal et al., 1996 [50]
NSAID (nicht näher spezifiziert)
11 446 (M. Crohn + Colitis ulcerosa!)
Fall-Kontroll-Studie
OR 0,84 (95% KI 0,65–1,09)
Moody et al., 1996 [51]
Sulfasalazin oder Mesalazin
168
Kohorte
keine Angaben
Eaden et al., 2000 [52]
Mesalazin
102
Fall-Kontroll-Studie
RR 0,19 (95% KI 0,06–0,61)
Lindberg et al., 2001 [20]
Sulfasalazin
142
Kohorte
keine Angaben
Auftreten eines Kolonkarzinoms: 3% (5/152 ) mit, 31% (4/16) ohne Sulfasalazin/5-ASA
Auftreten eines Kolonkarzinoms: 4% (5/124 ) mit, 11% (2/18) ohne Sulfasalazin
RR = Relatives Risiko; OD = Odds Ratio; KI = Konfidenzintervall.
Tab. 2. Studien bei Patienten mit Colitis ulcerosa zum protektiven Effekt von Folsäure und Ursodesoxycholsäure (UDCS) auf die Entwicklung eines kolorektalen Karzinoms
Studie
Wirksubstanzen
Patienten
Studiendesign
Ergebnis (RR, OR)
Lashner et al,. 1997 [24]
Folsäure
98
Kohorte
Tung et al., 2001 [53]
UDCS
59
Kohorte
RR 0,72 (95% KI 0,28–1,83) OR 0,18 (95% KI 0,05–0,61)
zeigt werden [50]. In zwei retrospektiven Studien wurde bei über 3000 Patienten mit Colitis ulcerosa ein signifikanter protektiver Effekt von Sulfasalazin vor der Entwicklung eines Kolonkarzinoms demonstriert [16, 51]. Dieser signifikante Effekt einer Sulfasalazintherapie konnte in einer allerdings viel kleineren Kohortenstudie über 20 Jahre in Schweden nicht bestätigt werden [20]. Es fanden sich jedoch deutlich weniger Dysplasien und Karzinome bei der mit Sulfasalazin therapierten Gruppe. Ferner lag bei den nichttherapierten Patienten die Kolektomierate mit 50% über 20 Jahre signifikant höher als in der Sulfasalazingruppe (24%, p < 0,02). Einen indirekten Hinweis für die chemopräventive Wirkung von Sulfasalazin liefert die Beobachtung, dass bei Patienten, die aufgrund einer Allergie gegen Sulfasalzin dieses Medikament nicht einnehmen können, eine deutlich erhöhte Wahrscheinlichkeit besteht, an einem Kolonkarzinom zu erkranken (Odds Ratio, OR, 11,7; 95% Konfidenzintervall, KI, 1,7–83,1) [25]. Die Einnahme von 5-Aminosalicylsäure (5-ASA) über einen Zeitraum von 5–10 Jahren hat ebenfalls einen protektiven Effekt. In einer Fall-Kontroll-Studie von Eaden et al. [52] zeigte sich der stärkste Effekt in einer Dosierung von ≥1,2 g 5ASA/Tag mit einer Reduktion des Karzinomrisikos um 81%, verglichen mit nichttherapierten Patienten (OR 0,19; 95% KI 0,06–0,61). Es fand sich, teilweise bedingt durch das große
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Konfidenzintervall, ein deutlich geringerer Effekt für Dosen <1,2 g 5-ASA/Tag (OR 0,18; 95% KI 0,02–1,92) sowie für Sulfasalazin (2 g/Tag; OR 0,85; 95% KI 0,32–2,26). Bei der Bewertung anderer Faktoren wurde interessanterweise in dieser Studie auch ein protektiver Effekt bei regelmäßigem Aufsuchen des behandelnden Arztes (>2-mal/Jahr; OR 0,16; 95% KI 0,04–0,60) beschrieben. Chemoprävention durch Ursodesochycholsäure und Folsäure Kürzlich wurde über den protektiven Effekt auf die Entwicklung eines kolorektalen Karzinoms durch Gabe von Ursodesochycholsäure (UDCS) berichtet (Tab. 2). Alle Patienten in dieser Studie erhielten UDCS aufgrund einer gleichzeitig bestehenden PSC [53]. Die genauen Mechanismen dieser Chemoprävention sind noch nicht geklärt, wobei der chemopräventive Effekt von UDCS auch in mehreren Tiermodellen gezeigt werden konnte [54–57]. Weitere, bisher nur in Abstraktform publizierte Studien zeigen allerdings widersprüchliche Effekte bei mit UDSC behandelten Patienten mit Colitis ulcerosa [58, 59]. Zusätzliche retrospektive Analysen und prospektive Studien mit UDCS auch bei Patienten mit sporadischem kolorektalem Karzinom bleiben abzuwarten [60]. Die Gabe von Folsäure scheint negativ mit dem Auftreten von kolorektalen Karzinomen und von Dysplasien assoziiert zu
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sein [24]. Ferner kommt es bei Patienten mit einem Folsäuremangel zu einer höheren Inzidenz von Dysplasien und Karzinomen im Kolon [25], sodass in Anbetracht dieser Daten bei Patienten mit einem nachgewiesenen Folsäuremangel generell eine Folsäuresubstitution zur Karzinomprävention erfolgen sollte. Zusammenfassung Bei der Colitis ulcerosa besteht bei linksseitiger Kolitis oder Pankolitis nach einer 8–10-jährigen Krankheitsdauer ein gegenüber der Normalbevölkerung deutlich erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Kolonkarzinoms. Dieses Risiko steigt im Verlauf kontinuierlich an. Zusätzliche Risikofaktoren sind eine gleichzeitig bestehende PSC und ein früher Er-
krankungsbeginn. Für den Morbus Crohn mit vornehmlich ausgedehntem Kolonbefall ist ebenfalls ein deutlich erhöhtes Karzinomrisiko nach einer längeren Krankheitsdauer anzunehmen. Die Datenlage zeigt bezüglich der Chemoprävention des kolorektalen Karzinoms mit NSAR in der Normalbevölkerung sowie bei Risikogruppen wie der familiären adenomatösen Polyposis positive Effekte. In retrospektiven Analysen von Patienten mit Colitis ulcerosa findet sich vor allem für die Gabe von Sulfasalazin, aber auch für 5-ASA, ein protektiver Effekt für die Entwicklung eines kolorektalen Karzinoms. Prospektive Studien hierzu fehlen zum jetzigen Zeitpunkt. Dennoch ist nach heutigem Wissensstand die Gabe von Sulfasalazin- oder 5-ASA-haltigen Medikamenten nicht nur zur alleinigen Remissionserhaltung, sondern wahrscheinlich auch zur dauerhaften Chemoprävention des kolorektalen Karzinoms zu empfehlen.
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Karzinomrisiko und Prävention bei CED
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Hauptthema · Main Topic Interdisziplinär
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Konservative Standardtherapie des Morbus Crohn J. Emmrich Abteilung Gastroenterologie, Klinik und Poliklinik für Innere Medizin, Universität Rostock
Schlüsselwörter Morbus Crohn · Kortikosteroide · Azathioprin · Immunmodulatorische Therapie · Fistel
Key Words Crohn’s disease · Corticosteroids · Azathioprine · Immunomodulatory therapy · Fistula
Zusammenfassung Bei der Therapie des Morbus Crohn müssen die Behandlung des akuten Schubs und die Remissionserhaltung unterschieden werden. Nach wie vor stellen die Kortikosteroide den Goldstandard bei der Behandlung des akuten Schubs des Morbus Crohn dar. Erweitert wird das therapeutische Spektrum durch den Einsatz von Aminosalizylaten bei geringer Entzündungsaktivität sowie das topisch wirksame Budesonid, welches weniger Nebenwirkungen aufweist als Kortikosteroide. Immunmodulatorisch wirksame Präparate und Immunsuppressiva kommen bei Versagen der genannten Therapie zum Einsatz. Als Mittel der ersten Wahl bei chronischer Krankheitsaktivität bzw. bei häufigen akuten Schüben zur Remissionserhaltung gilt das Azathioprin oder dessen Metabolit 6-Mercaptopurin. Bei Nebenwirkungen oder fehlender Wirksamkeit dieser Therapieoption kann Methotrexat eingesetzt werden. Die Gabe des Antitumor-NekroseFaktor-Antikörpers Infliximab ist unter Beachtung der damit verbundenen Risiken als weitere Alternative möglich. Die gegenwärtig laufenden zahlreichen Studien lassen für die nahe Zukunft eine weitere Differenzierung der Therapie erwarten.
Summary Conservative Standard Therapy for Patients with Crohn’s Disease The management of any type of Crohn’s disease consists of two consecutive steps: the control of acute symptoms, and the maintenance of remission. The efficacy of corticosteroids to induce remission in Crohn’s disease has been well established in large randomized controlled trials. Mild inflammation can also be treated with mesalamine. Moderate to severe disease requires corticosteroid therapy. For an acute attack of terminal ileitis, topical corticosteroids such as budenoside are potent and have less side effects than prednisone. Immunomodulatory as well as immunosuppressive drugs are available for therapy in steroid-refractory cases. Few drugs have a well-proven maintenance benefit in Crohn’s disease. Most studies do support the use of azathioprine or 6-mercaptopurine for maintenance of remission and therapy of patients with chronic disease activity. If this therapy is not possible, methotrexate can be used as an alternative treatment. Another therapeutic option is the anti-TNF antibody infliximab, taking into account its side effects. New biologic therapies will play an important role in the future treatment of patients with Crohn’s disease.
Die Behandlung des Morbus Crohn hängt von der Krankheitsaktivität, dem Befallsmuster und von extraintestinalen Komplikationen bzw. Manifestationen ab. In erster Linie ist bei der Wahl der therapeutischen Strategie zwischen der Therapie des akuten Schubs und der Erhaltung einer Remission
zu unterscheiden. Daher werden die jeweiligen medikamentösen Möglichkeiten getrennt vorgestellt. Eine Zusammenfassung der medikamentösen Behandlung von Fisteln, die ein besonderes Problem im Rahmen der Therapie des Morbus Crohn darstellen, schließt sich an.
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Akuter Schub des Morbus Crohn
Therapie des gering- bis mäßiggradigen akuten Schubs
Bei einem akuten Schub des Morbus Crohn kommt es zu einer Zunahme der Entzündungsaktivität in den befallenen Abschnitten des Gastrointestinaltrakts, die sich in erster Linie klinisch manifestiert. Auffällig werden in der Regel die abdominale Schmerzsymptomatik und die Zunahme der Stuhlfrequenz. Blutbeimengungen zum Stuhl sind möglich. Auch extraintestinale Manifestationen wie Arthritiden oder Arthralgien können auf einen anlaufenden Schub hinweisen. Die klinische Symptomatik variiert in Abhängigkeit vom Schweregrad und vom Befallsmuster. Bei einem isolierten Dünndarmbefall kann die Diarrhö auch ganz fehlen. Begleitet wird dieses Geschehen von einem Anstieg der Entzündungsparameter, wie z.B. dem C-reaktiven Protein (CRP), sowie von einer Leukozytose und häufig einer Thrombozytose. Auch eine Eisenmangelanämie weist auf den Entzündungsprozess bzw. den Blutverlust hin. Morphologischer Ausdruck des akuten Schubs ist eine ödematöse Verdickung der Darmwand mit Aufhebung der regulären Schichtung, die mit der Sonographie erfasst werden kann. Endoskopisch imponieren Aphthen, Schleimhautödem, Erythem und tiefe Ulzerationen. Allerdings muss der endoskopische Befund nicht mit dem klinischen Bild korrelieren. So sind Entzündungszeichen z.B. an der Anastomose nach Ileozökalresektion ohne klinische Symptomatik und Veränderungen der Laborwerte nicht behandlungsbedürftig. Da unter anderem postentzündliche Stenosen zu Schmerzen führen können und eine Diarrhö auch ihre Ursache in einem Kurzdarmsyndrom nach Operationen haben kann, ist es von Bedeutung, dass vor der Therapie die Entzündungsaktivität erfasst wird.
Aminosalizylate Lange Zeit galten Aminosalizylate beim akuten Schub des Morbus Crohn als nicht wirksam, wie auch 3 g Sulfasalazin/ Tag keine Wirkung zeigten [1]. Eine gegenüber Placebo signifikante Remission konnte jedoch besonders bei Kolonbefall mit 1 g Sulfasalazin/15 kg Körpergewicht (KG) (4–5 g/Tag) erreicht werden [2]. Allerdings traten bei dieser Dosierung häufig Nebenwirkungen auf, die durch die Sulfonamidkomponente bedingt waren. Inzwischen wurde auch für die 5-Aminosalizylate (5-ASA) in kontrollierten Studien bei höherer Dosierung die Wirkung belegt. In einer Placebo-kontrollierten Studie unter Verwendung von 4 g 5-ASA/Tag kam es bei 43% der Patienten im Vergleich zu 18% in der Placebo-Gruppe zur Remission [3], sodass eine signifikante Differenz (p < 0,0017) vorlag. Dabei wurde keine Abhängigkeit von der jeweiligen Krankheitslokalisation beobachtet. Ältere Studien waren in der Regel mit niedrigen 5-ASA-Dosierungen durchgeführt worden und hatten keinen Unterschied zur Placebo-Gruppe gezeigt. Die geringste 5-ASA-Dosierung, die noch zu einem signifikanten Unterschied im Vergleich mit der Placebo-Gruppe (p = 0,042) führte, betrug 3,2 g/Tag [4]. Im direkten Vergleich mit Kortikosteroiden zeigte sich in einer Studie eine signifikant geringere Wirksamkeit der 5-ASA-Präparate [5]. Dies konnte in zwei weiteren Studien nicht bestätigt werden [6, 7]. Trotzdem sollte 5-ASA nur bei geringer bis mäßiger Aktivität des Morbus Crohn in einer Dosierung von ≥4 g/Tag eingesetzt werden. Zeigt sich nach 2–3 Wochen keine Besserung, müssen Kortikosteroide verabreicht werden. Zu beachten ist auch die unterschiedliche Freisetzungskinetik der einzelnen Präparate [8]. Auch wenn direkte klinische Vergleichsstudien fehlen, kann davon ausgegangen werden, dass Präparate mit Wirkstofffreisetzung im terminalen Ileum oder in höheren Regionen für die Therapie der Entzündungsaktivität im Dünndarm geeignet sind, im Gegensatz zu Präparaten, die erst im Kolon aktiv werden. Das Präparat Pentasa® (Ferring, Kiel, Deutschland) setzt den Wirkstoff 5-ASA bereits im höheren Dünndarm und im Kolon frei. Salofalk® (Falk, Freiburg i.Br., Deutschland), Claversal® (Merckle, Blaubeuren, Deutschland) und Asacolitin® (Henning, Berlin, Deutschland) führen zu relevanten Wirkstoffkonzentrationen im terminalen Ileum und im Kolon, während Dipentum® (Parmacia, Erlangen, Deutschland) nur im Kolon wirksam ist.
Therapie des akuten Schubs Die Therapie richtet sich nach dem Schweregrad der Entzündung und dem Befallsmuster. Insbesondere in Studien werden zur Schweregradeinschätzung Aktivitätsindices verwendet, wobei der Crohn’s Disease Activity Index (CDAI) am häufigsten zur Anwendung kommt. Bei einer Remission sollte die Punktzahl in diesem Index unter 150 Punkten liegen. 150–350 Punkte beschreiben einen gering- bis mäßiggradig aktiven Entzündungsschub. Bei höherer Anzahl an Punkten liegt ein schwerer Schub vor. Auch ohne die exakte Indexberechnung ist eine Schweregradeinschätzung über die Symptomatik und den Allgemeinzustand der Patienten unter Zuhilfenahme von CRP und Blutbild in der Regel gut möglich. Zur medikamentösen Therapie des akuten Schubs stehen Aminosalizylate, Kortikosteroide und Immunsuppressiva zur Verfügung. Die Wirksamkeit von enteral bilanzierten Diäten gilt gleichfalls als gesichert. Diese sollten aber nur bei bestimmten klinischen Situationen eingesetzt werden, da Diäten den Steroiden unterlegen sind.
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Kortikosteroide Als Standardtherapie des akuten Schubs bei Morbus Crohn gilt der Einsatz von systemisch wirksamen Kortikosteroiden. Dadurch sind Remissionsraten von 60–90% in einem Zeitraum von etwa 4 Wochen zu erzielen [1, 2, 9]. Umfangreichere Studien zur Dosisfindung liegen für Kortikosteroide nicht vor. Der Einsatz erfolgt auf der Basis der ersten Studien zur Steroidtherapie und der klinischen Erfahrung. Begonnen wird in der Regel mit einer Therapie von 1 mg Prednisolonäquiva-
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Q
Q 2
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Remissionsrate, %
Abb. 1. Remissionsraten bei aktivem Morbus Crohn unter Budesonid (Budenofalk) [nach 11–14].
terminales Ileum WHUP,OHXP C. ascendens &DVFHQGHQV
terminales Ileum WHUP,OHXP Kolon .RORQ
lent/kg KG. Bei Ansprechen der Therapie erfolgt eine Reduktion der Steroiddosis. Längere Zeit galt eine wöchentliche Reduktion um 10 mg Prednisolonäquivalent als Standardtherapie. Ab einer Dosierung von 30 mg wurde dann in 5-mgSchritten reduziert. Bei gutem klinischem Ansprechen kann heute jedoch auch rascher eine Reduktion vorgenommen werden. Mit der Gabe von Steroiden sind zahlreiche Nebenwirkungen, wie z.B. Cushing-Gesicht, Akne, Infektionen, Osteopenie, Gewichtszunahme und Flüssigkeitseinlagerungen, verbunden. Daher wurden in den vergangenen Jahren lokal wirksame Kortikosteroide entwickelt, um bei einem ähnlichen therapeutischen Effekt die Nebenwirkungen zu reduzieren. Zu diesen topischen Kortikosteroiden zählt Budesonid. Dieses Präparat unterliegt einem hohen First-Pass-Metabolismus in der Leber, wo es zu 90% umgewandelt wird, sodass sich nur geringe systemische Nebenwirkungen zeigen. Oral verabreichtes Budenosid wird durch eine entsprechende Galenik kontinuierlich im Dünndarm (Entocort®, Astra, Wedel, Deutschland) oder im terminalen Ileum beginnend (Budenofalk®, Falk) freigesetzt. Eine Wirkung ist auch im Colon ascendens zu erwarten. Die Anwendung dieser Therapie sollte sich daher auf die entsprechende Lokalisation der Erkrankung beschränken. Die Behandlung basiert auf Placebo-kontrollierten bzw. auf Vergleichsstudien mit Prednisolon [10–14]. Als Dosierung wurde aus diesen Studien die Gabe von 9 mg täglich abgeleitet. Mit einer Dosis von 15 mg/Tag konnten keine höheren Remissionsraten erzielt werden. Mit Budenosid wurden nur Remissionsraten von 50–60% bei einer Therapiedauer von 8 Wochen erreicht. In einer Zusammenstellung mehrerer Studien zeigten sich die höchsten Remissionsraten bei Patienten mit einer Lokalisation der Aktivität des Morbus Crohn im terminalen Ileum und im Dünndarm (Abb. 1). Die Remissionsraten sind im Vergleich schlechter als bei den systemischen Kortikosteroiden. Die Budesonidpräparate führen aber zu deutlich
Konservative Standardtherapie des Morbus Crohn
Jejunum, Ileum -HMXQXP,OHXP Kolon .RORQ
gesamt JHVDPW
weniger Nebenwirkungen. Daher wird diese Behandlung bei Patienten mit leichter bis mäßiger Krankheitsaktivität empfohlen, welche die genannte Lokalisation zeigen. Extraintestinale Manifestationen des Morbus Crohn, wie z.B. Arthritiden, können mit der lokalen Kortikosteroidtherapie naturgemäß nicht behandelt werden. Es ist nicht gesichert, ob eine zusätzliche Gabe von 5-ASA einen besseren Erfolg liefert. Immunsuppressiva Zahlreiche kontrollierte Studien konnten zeigen, dass mit 2,0–2,5 mg Azathioprin/kg KG bzw. 1,0–1,5 mg 6-Mercaptopurin/kg KG als Metabolit des Azathioprins der aktive Morbus Crohn erfolgreich behandelt werden kann, wenn die Behandlungsdauer ≥4 Monate beträgt [17]. Wegen des sehr oft verzögerten Wirkungseintritts sollte Azathioprin jedoch bei der Behandlung des akuten Schubs nur gemeinsam mit Steroiden oder nach Einleitung einer Remission zur Remissionserhaltung eingesetzt werden. Gleiches gilt für das Methotrexat, welches bei einem Teil der Patienten mit Morbus Crohn zur Remissionserhaltung und Steroideinsparung geeignet ist [18]. Zwar gibt es Hinweise aus unkontrollierten Studien auf eine Wirksamkeit von Ciclosporin bei hochakuten Verlaufsformen des Morbus Crohn; wegen des oftmals nur kurz anhaltenden Effekts ist diese Substanz zur Remissionsinduktion bei aktivem Morbus Crohn jedoch nicht geeignet. Für das Tacrolimus liegen nur Daten aus unkontrollierten Studien vor, die eine Remissionsinduktion bei steroidrefraktären Patienten beschreiben [19]. Zusammenfassend haben die genannten Immunsuppressiva keinen Stellenwert bei der Therapie des mäßiggradig aktiven akuten Schubs des Morbus Crohn. Immunmodulatorisch wirksame Substanzen In den vergangenen Jahren wurde, ausgehend von Erkenntnissen zur Pathogenese des Morbus Crohn, zunehmend ver-
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Antibiotika Zwar liegen für Antibiotika Hinweise auf eine Wirksamkeit bei Morbus Crohn vor; die Studien waren jedoch nicht aussagekräftig genug bzw. ergaben widersprüchliche Ergebnisse. Insbesondere Ciprofloxacin (2 × 500 mg/Tag oral) und Metronidazol (4 × 250 mg oral) wurden teilweise erfolgreich eingesetzt [22–24]. Für eine Monotherapie mit Antibiotika ist die Datenlage jedoch gegenwärtig nicht ausreichend. Sie sollten allenfalls additiv angewendet werden. Enterale Diäten Unter enteral bilanzierten Diäten versteht man Formuladiäten mit niedermolekularen, rasch resorbierbaren Wirkstoffen. Die Diäten sind zwar wirksam, im direkten Vergleich aber den Steroiden unterlegen. [25, 26]. Ein Akzeptanzproblem bei den Patienten ergibt sich durch die Tatsache, dass die Diäten über Sonden verabreicht werden müssen. Die Behandlung erfolgt
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Remission, %
sucht, gezielt in die ablaufenden Immunreaktionen einzugreifen. Dabei kommen Antikörper, Zytokine und Präparate zum Einsatz, welche die Genexpression von Entzündungskomponenten beeinflussen [20]. Einige dieser Präparate wurden auch bereits in Placebo-kontrollierten klinischen Studien erfolgreich eingesetzt. Als wirksam erwies sich hier der AntiTNF-α-Antikörper Infliximab [21]. In der Gruppe mit der inzwischen auch empfohlenen Dosierung von 5 mg/kg KG Infliximab (Remicade®, Essex, München, Deutschland) wurde 4 Wochen nach einer einmaligen Infusion eine Remissionsrate von 48% im Vergleich zur Placebo-Gruppe mit 4% erreicht (Abb. 2). Die Möglichkeit der Remissionsinduktion mit Infliximab konnte in weiteren Studien bestätigt werden. Somit steht eine neue therapeutische Alternative bei der Therapie des akuten Schubs zur Verfügung, wenn eine Kortikosteroidtherapie nicht wirksam oder nicht möglich ist. In die Therapieentscheidung müssen jedoch die möglichen Risiken einer intensiven Beeinflussung des Immunsystems, wie z.B. die Exazerbation lokaler Abszesse oder systemische Infektionen, einbezogen werden. Ebenso ist unklar, ob langfristig ein erhöhtes Malignomrisiko induziert wird. Gegenwärtig liegen keine Berichte über eine erhöhte Inzidenz von Malignomen, insbesondere Lymphomen, vor. Remicade sollte außerdem nicht bei Hinweisen auf eine zurückliegende Tuberkulose und bei Herzinsuffizienz angewendet werden. Andere Anti-TNF-Strategien, wie z.B. der Antikörper CDP 571, haben sich in den bisher vorliegenden Studien nicht als ausreichend wirksam erwiesen. Gleiches gilt für antiinflammatorisch wirksame Zytokine wie IL-10 und IL-11 sowie für andere monoklonale Antikörper. Zur Zeit befindet sich eine große Zahl immunmodulatorisch wirksamer Präparate in der klinischen Erprobung. Berichtet wurde in diesem Zusammenhang über einen Antikörper gegen das α4-Integrin (Natalizumab), der bereits in zwei Placebo-kontrollierten Studien wirksam war und nun in einer größeren Studie getestet wird [20].
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S S
Wochen Abb. 2. Anti-TNF-α-Antikörper bei Morbus Crohn [nach 21].
über mindestens 4–8 Wochen. Die Therapie ist daher besonderen klinischen Situationen vorbehalten, wie z.B. der Therapie bei Kindern, Mangelernährung oder entzündlichen Stenosen. Enterale Diäten sind nicht zur primären Therapie eines akuten Schubs bei Erwachsenen geeignet.
Therapie des schweren Schubs Bei einem Schub mit hoher Aktivität sollten die Steroide intravenös appliziert werden. Eine höhere Dosis (2 mg/kg KG) kann erforderlich werden, um den Entzündungsprozess zu durchbrechen. Gleichzeitig wird eine hochkalorische parenterale Ernährung empfohlen, insbesondere, wenn die Entzündung zu Stenosen geführt hat [27]. Additiv kann dann auch die bereits erwähnte Antibiotikatherapie angewandt werden. Im schweren akuten Schub können auch Immunsuppressiva verabreicht werden. Therapieoptionen sind Ciclosporin (4 mg/kg KG i.v.) und Tacrolimus (0,01–0,02 mg/kg KG i.v.), obwohl deren Anwendung nicht ausreichend durch Studien abgesichert ist. Von den immunmodulatorisch wirksamen Substanzen steht das Infliximab bei nicht mit Steroiden beherrschbarer Entzündungsaktivität zur Verfügung.
Remissionserhaltung In der Regel gelingt es mit der beschriebenen Standardtherapie, eine Remission des akuten Schubs einzuleiten. Sowohl bereits während der Reduktionsphase der Präparate als auch nach Therapieabschluss kann es zur erneuten Aktivität des Morbus Crohn kommen. Bisher liegen keine Hinweise vor, dass mit der Gabe von 5-ASA oder Steroiden ein erneuter akuter Schub sicher verhindert werden kann. Zwar wurden für das Mesalazin entsprechende Daten erhoben, in neueren Studien konnten diese jedoch nicht bestätigt werden [28, 29]. Gleiches gilt für die Therapie mit Kortikosteroiden. Es ist
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zwar üblich, nach der Steroidreduktion auf 10 mg die weitere Dosisverminderung bis zum Absetzen des Präparats über mehrere Monate auszudehnen. Eine Senkung der Rezidivrate konnte durch dieses Vorgehen jedoch bisher nicht nachgewiesen werden. Daher ist die Steroidtherapie nach 3–6 Monaten zu beenden. Bei wieder auftretender Aktivität des Morbus Crohn während der Steroidreduktion bzw. bei häufigen akuten Schüben sollte frühzeitig die Indikation zur Therapie mit Immunsuppressiva gestellt werden. Mittel der ersten Wahl ist das Azathioprin in der bereits genannten Dosierung von 2,0–2,5 mg/kg KG. Bei dem bekannten verzögerten Wirkungseintritt ist erst nach einer ausreichend langen Therapie von etwa 6 Monaten eine Aussage zur Wirkung möglich. Es gelingt dann jedoch bei etwa 70% der Patienten, die Remission aufrecht zu erhalten [17, 30]. Azathioprin sollte über 4 Jahre kontinuierlich gegeben werden [31]. Bei etwa 10% der Patienten ist mit Nebenwirkungen zu rechnen. Blutbildkontrollen und Kontrollen der Leberenzymwerte werden bei dieser Therapie empfohlen. Auch Methotrexat wurde im Rahmen der Remissionserhaltung eingesetzt, wobei ein Erfolg bei den Patienten auftrat, die bereits auf die Methotrexatgabe im akuten Schub angesprochen hatten [32]. Die Dosierung sollte im akuten Fall 25 mg/Woche i.m. und für die Remissionserhaltung 15 mg i.m. oder p.o. betragen. Für andere Immunsuppressiva ist die Wirkung bei der Remissionserhaltung noch nicht in Studien gesichert, obwohl Tacrolimus aufgrund von Fallberichten bereits in diesem Sinne eingesetzt wird [19]. Mit Infliximab steht eine weitere Therapieoption bei der Remissionserhaltung zur Verfügung. Dabei ist zu beachten, dass die Wirkung einer einmaligen Infusion des Präparats in der Regel 2–3 Monate anhält und es danach zu erneuter Aktivität kommt. In einer Studie mit fortgesetzter Infliximab-Behandlung nach jeweils 2 Monaten konnte die Remission bei 53% der Patienten bis zur Woche 44 nach der ersten Infusion aufrechterhalten werden [33]. Inzwischen liegt eine weitere Studie mit wiederholter Gabe von Infliximab vor [34]. Durch die Infliximab-Applikation alle 2 Monate nach der Initialgabe in den Wochen 0, 2 und 6 ließ sich bei insgesamt 59% der Patienten zunächst die Remission induzieren und bei 23% (5 mg/kg KG) bzw. 27% (10 mg/kg KG) über 1 Jahr aufrechterhalten.
Therapie von Fisteln Bei Fisteln im Rahmen des Morbus Crohn handelt es sich um eine für den Patienten sehr belastende und auch therapeutisch
Konservative Standardtherapie des Morbus Crohn
schwer zugängliche Komplikation. Die therapeutische Strategie sollte in Zusammenarbeit mit dem Chirurgen gewählt werden, um operative Möglichkeiten auszuschöpfen. Zur medikamentösen Therapie liegen mehrere Berichte zu unkontrollierte Studien über die Wirksamkeit von Metronidazol (3 × 400 mg/Tag) hinsichtlich einer Fistelheilung vor [35, 36]. Dabei fiel jedoch auch eine hohe Rezidivrate nach Absetzen des Präparats auf. Außerdem ist Metronidazol für die Langzeitbehandlung in Deutschland nicht zugelassen und sollte insbesondere wegen der als Nebenwirkung möglichen Neuropathien nicht länger als 3 Monate gegeben werden. Ähnliche Ergebnisse von kasuistischen Studien wurden für das Ciprofloxacin und für die Kombination von Ciprofloxacin und Metronidazol beschrieben [36]. Aufgrund einer kontrollierten klinischen Studie ist die Gabe von Azathioprin [37] zur Therapie von Fisteln zu empfehlen. Damit kann im Falle eines Ansprechens der Therapie die Fistelheilung auch langfristig erreicht werden. Für Ciclosporin und Methotrexat liegen keine Daten vor, die einen Einsatz bei der Fisteltherapie rechtfertigen. Im Rahmen einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie wurde Infliximab in Form einer dreimaligen Infusion (Wochen 0, 2 und 6) in der Dosierung von 5 mg/kg KG zur Therapie von Fisteln eingesetzt. Im Vergleich zu 13% in der Placebo-Gruppe konnte bei 55% der Patienten ein vollständiger Verschluss der Fisteln erreicht werden. Der therapeutische Effekt war nach 2–4 Wochen erkennbar [38]. Auch im Fall der Fisteltherapie hält die Infliximab-Wirkung jedoch in der Regel nur 3 Monate an. Zur Rezidivprophylaxe sollte daher zusätzlich Azathioprin gegeben werden.
Schlussfolgerungen Kortikosteroide stellen nach wie vor den Goldstandard bei der Behandlung des akuten Schubs des Morbus Crohn dar. Erweitert wird das therapeutische Spektrum durch den Einsatz von Aminosalzylaten bei geringer Entzündungsaktivität sowie immunmodulatorisch wirksamen Präparaten und Immunsuppressiva insbesondere bei hoher Aktivität. Als Mittel der ersten Wahl bei chronischer Krankheitsaktivität bzw. bei häufigen akuten Schüben zur Remissionserhaltung gilt das Azathioprin. Bei Nebenwirkungen oder Versagen dieser Therapieoption kann Methotrexat eingesetzt werden. Die Gabe von Remicade ist unter Beachtung der damit verbundenen Risiken als weitere Alternative möglich. Die gegenwärtig laufenden zahlreichen Studien lassen für die nahe Zukunft eine weitere Differenzierung der Therapie erwarten.
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Emmrich
Hauptthema · Main Topic Interdisziplinär
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Konservative Standardtherapie der Colitis ulcerosa U. Böcker II. Medizinische Universitätsklinik, Universitätsklinikum Mannheim
Schlüsselwörter Colitis ulcerosa: medikamentöse Therapie, 5-Aminosalizylate, Glukokortikosteroide, Immunmodulatoren
Key Words Ulcerative colitis: medical therapy, 5-aminosalicylic acid, glucocorticoids, immunomodulators
Zusammenfassung Klinische Studien erlaubten die Entwicklung einer Evidenz-basierten konservativen Standardtherapie für die Colitis ulcerosa, die Remissionen im Schub unterschiedlichen Schweregrads induzieren und erhalten kann. 5Aminosalizylate verschiedener Galeniken und für unterschiedliche Applikationswege sind Mittel der ersten Wahl in der Schub- und Erhaltungstherapie. Sie werden bei unzureichendem Ansprechen oder schweren Verläufen durch Glukokortikosteroide unterstützt. Immunmodulatoren ermöglichen die Behandlung refraktärer chronischer Aktivität und fulminanter Verläufe. Azathioprin und 6-Mercaptopurin besitzen sowohl remissionsinduzierende als auch -erhaltende Wirkung und werden als adjuvante Therapie nach Behandlung der schweren Glukokortikosteroid-refraktären Colitis ulcerosa mit Ciclosporin A eingesetzt. Vorteile und Risiken der konservativen Therapie sind gegen die operative Option einer Proktokolektomie mit ileoanaler Pouch-Anlage abzuwägen.
Summary Medical Standard Therapy for Ulcerative Colitis Clinical trials have allowed the evolution of evidencebased medical standard therapy for ulcerative colitis, both for induction and maintenance of remission in disease manifestations of different severity. Several preparations – in terms of formulation and application route – of 5-aminosalicylic acid constitute the first-line therapy, while glucocorticoids are used in cases of insufficient response to 5-aminosalicylic acid and for severe disease activity. Immunomodulators are administered in chronically active colitis and in fulminant disease. Azathioprine and 6-mercaptopurine have proven to induce and to maintain remission, and they are of particular usefulness after treatment of glucocorticoid-refractory ulcerative colitis with ciclosporine. The advantages and risks of the standard medical therapy and the surgical option of restorative protocolectomy with ileoanal anastomosis have to be considered.
Einleitung
einen ist trotz besseren Verständnisses der pathogenetischen Abläufe die Ätiologie der Colitis ulcerosa unbekannt und deshalb eine kausale Therapie nicht möglich. Zum zweiten kann das intestinale Zielorgan der Erkrankung chirurgisch entfernt werden. Die beeindruckenden postoperativen Lebensqualitätsbefunde auf der einen Seite und die durch Nachbeobach-
Die Etablierung konsequenter konservativer und operativer Therapien der Colitis ulcerosa hat zu einer signifikanten Reduktion der Morbidität dieser Erkrankung geführt. Zwei Faktoren determinieren die konservativen Therapieansätze. Zum
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Dr. U. Böcker II. Medizinische Universitätsklinik Schwerpunkt Gastroenterologie/Hepatologie/Infektionskrankheiten (Direktor: Prof. Dr. M.V. Singer) Universitätsklinikum Mannheim, D-68135 Mannheim (Deutschland) Tel. +49 621 38 33-284, Fax -805, E-mail
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Mesalazin oral
Olsalazin oral
Sulfasalazin Budesonid oral oral
Klysmen Suppositorien
Proximales Kolon
Distales Kolon Abb. 1. Schema der Wirkungslokalisation verschiedener Medikamente und Darreichungsformen bei Colitis ulcerosa.
tung von Patienten mit Proktokolektomie und ileoanaler Pouch-Anlage dokumentierten bzw. diskutierten Risiken einer Pouchitis, Pouch-Dysplasie und eines Pouch-Karzinoms auf der anderen Seite unterstreichen, mit welcher Sorgfalt und Interdisziplinarität zwischen konservativer und operativer Therapie abzuwägen ist. In der folgenden Übersicht wird die konservative Standardtherapie der Colitis ulcerosa, deren Bedeutung durch die im Vergleich zum Morbus Crohn verhaltende Entwicklung innovativer biologischer Agenzien betont wird, in Übereinstimmung mit den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten dargestellt [1].
Therapieziele Ziel der konservativen Therapie ist die Beschwerdefreiheit des Erkrankten. Bei Auftreten akuter Symptome sollen eine Remission induziert und erhalten sowie Komplikationen verhindert oder beseitigt werden. Zu den diskutierten langfristigen Ergebnissen der antiinflammatorischen Therapie zählt auch eine Reduktion des Risikos für die Entwicklung kolorektaler Karzinome. Die krankheitsassoziierten Belastungen durch klinische Beschwerden, diagnostische Maßnahmen und Therapie sollen minimiert werden.
Therapiebausteine Medikamente Medikamente mit gesicherter Indikation bei der Colitis ulcerosa sind die 5-Aminosalizylsäure (5-ASA) (mit und ohne Konjugation an Trägermoleküle), Glukokortikosteroide (mit geringer und hoher systemischer Bioverfügbarkeit), Azathioprin und 6-Mercaptopurin, Ciclosporin A und Escherichiacoli-Bakterien vom Stamm Nissle. Spezielle Darreichungsformen optimieren die Behandlung betroffener Darmabschnitte (Abb. 1). Zäpfchen entfalten ihre Wirkung bis 20 cm post
Konservative Standardtherapie der Colitis ulcerosa
anum, Schäume bis in das untere Colon descendens und Einläufe bis zur linken Kolonflexur. 5-ASA Die gastrointestinale Lokalisation maximaler Wirksamkeit wird bei der 5-ASA durch die Molekülstruktur und die Galenik bestimmt. Je nach Material der Ummantelung wird 5ASA zeit- und/oder pH-abhängig in Dünn- und Dickdarm freigesetzt, wobei ihre Wirksamkeit von proximal nach distal wie folgt eingestuft wird: Ethylzellulose (Pentasa®, Ferring, Kiel, Deutschland) > Eudragit L (Claversal®, Merckle, Blaubeuren; Salofalk®, Falk, Freiburg i.Br., Deutschland) > Eudragit S (Asacolitin®, Henning, Berlin, Deutschland). Durch Konjugation mit Trägersubstanzen kann die Freisetzung auf den Dickdarm begrenzt werden, der bakterielle Azoreduktasen zur Spaltung dieser Verbindungen enthält. Durch Kopplung von zwei 5-ASA-Molekülen entsteht das Disalizylat Olsalazin (Dipentum®, Pharmacia, Erlangen, Deutschland) und durch die Verbindung eines 5-ASA Moleküls mit der Trägersubstanz Sulfapyridin Sulfasalazin (Azulfidine®, Pharmacia; Colo-Pleon®, Henning; Sulfasalazin medac®, medac, Wedel, Deutschland). Die Anwendbarkeit von Sulfasalazin wird durch die Sulfapyridin-assoziierten Nebenwirkungen begrenzt und durch die geringe systemische 5-ASA-Bioverfügbarkeit unterstützt. Unkonjugierte und konjugierte 5-ASA ist Placebo bei der Induktion einer Remission der Colitis ulcerosa mit einer Odds Ratio des Therapieversagens von 0,51 überlegen [2]. Eine dosisabhängige Wirkungsverstärkung von 5-ASA besteht bei oraler Applikation mit optimaler Wirkung bei ≥3 g/Tag, ebenso eine Überlegenheit und bessere Verträglichkeit im Vergleich zu Sulfasalazin [2]. Rektal applizierte 5-ASA ist der oralen Gabe und rektal applizierten Steroiden bei distaler Kolitis überlegen [2, 3]. In der Remissionserhaltung ist unkonjugierte und konjugierte 5-ASA mit einer Odds Ratio von 0,47 besser als Placebo [4]. Die entsprechenden Studien dokumentieren in der Metaanalyse ein vergleichbares Nebenwirkungsprofil von 5-ASA und Sulfasalazin sowie Überlegenheit von
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Tab. 1. Klinische Studien zur Wirksamkeit von Ciclosporin A bei Colitis ulcerosa (CU) Autoren
Design
Patienten
Dosis und Applikationsweg
Einschlusskriterium
Besserung
Anhaltende Remission
Winter et al., 1993 [19]
offen
12
250 mg Einlauf täglich
milde bis mäßiggradig schwere CU
7/12 Patienten nach 4 Wochen
keine Angabe
Sandborn et al., 1994 [20]
offen kontrolliert
40
350 mg Einlauf täglich versus Placebo
milde bis mäßiggradig schwere linksseitige CU
8/20 Patienten mit Ciclosporin A 9/20 Patienten mit Placebo nach 4 Wochen
keine Angabe
Lichtiger et al., 1994 [15]
doppelblind kontrolliert randomisiert
20
4 mg/kg KG i.v. täglich versus Placebo
steroidrefraktäre schwergradige CU
9/11 Patienten mit Ciclosporin A 0/9 Patienten mit Placebo nach maximal 14 Tagen
keine Angabe
Carbonnel et al., 1996 [16]
offen
32
1,3–4,6 mg/kg KG i.v. täglich
schwergradige CU
20/32 Patienten nach maximal 4 Wochen
9/32 Patienten nach im Mittel 12 Monaten
Stack et al., 1998 [21]
offen
22
4 mg/kg KG i.v. täglich
steroidrefraktäre schwergradige CU
20/22 Patienten nach 7 Tagen
12/22 Patienten nach >31 Monaten
Actis et al., 1998 [22]
offen
55
2 mg/kg KG i.v. täglich versus 5 mg/kg KG p.o.
steroidrefraktäre CU
26/40 Patienten mit Ciclosporin A i.v. 15/15 Patienten mit Ciclosporin A p.o.
keine Angabe
Hermida-Rodriguez et al., 1999 [18]
offen
15
4 mg/kg KG i.v. täglich
steroidrefraktäre schwergradige CU
10/15 Patienten nach im Mittel 8 Tagen
7/10 Patienten nach 4 Monaten
Navazo et al., 2001 [23]
offen
10
7,0–7,5 mg/kg KG p.o. täglich
steroidrefraktäre schwergradige CU
9/10 Patienten nach im Mittel 3,6 Tagen
keine Angabe
D’Haens et al., 2001 [24]
doppelblind kontrolliert randomisiert
30
4 mg/kg KG schwergradige CU i.v. täglich versus 40 mg Methylprednisolon i.v. täglich
9/14 Patienten mit Ciclosporin A 8/15 Patienten mit Methylprednisolon nach 8 Tagen
7/9 Patienten mit Ciclosporin A 3/8 Patienten mit Methylprednisolon nach 12 Monaten
Sulfasalazin gegenüber 5-ASA [4]. Die Kombination von oraler und topischer 5-ASA ist wirksamer als die jeweilige Applikation allein, sowohl in der Remissionsinduktion [5] als auch der Remissionserhaltung [6]. Glukokortikosteroide Sie können als Kortisonderivate mit hoher systemischer Bioverfügbarkeit (Hydrokortison, Prednison, Prednisolon und 6Methylprednisolon) oral, rektal und intravenös verabreicht werden. Alternativ kann Budesonid (Entocort®, Astra, Ruf, Deutschland; Budenofalk®, Falk), ein Glukokortikosteroid mit hoher Affinität zum Glukokortikosteroidrezeptor und geringer systemischer Bioverfügbarkeit, appliziert werden. In Abhängigkeit von der Galenik wird oral eingenommenes Budesonid pH- oder zeitabhängig freigesetzt. Typischerweise
334
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wird ein Wirkungsmaximum im rechtsseitigen Kolon erreicht. Linksseitige Kolonabschnitte und das Rektum können zusätzlich mit Budesonid-Einläufen behandelt werden. Rektal appliziertes Budesonid kann eine Remission bei distaler Kolitis induzieren [7]. Eine Überlegenheit gegenüber Glukokortikosteroiden mit hoher systemischer Bioverfügbarkeit ist nicht nachgewiesen [8, 9]. Darüber hinaus ist orales Budesonid wirksam bei ausgedehnter und linksseitiger Kolitis [10]. Azathioprin und 6-Mercaptopurin Azathioprin (Azafalk®, Falk; azathiodura®, Merck dura, Darmstadt; Azathioprin AL®, ALIUD PHARMA, Laichingen; Azathioprin ratiopharm®, ratiopharm, Ulm/Donautal; Imurek®, Glaxo Wellcome, Hamburg; ZYTRIM®, Merckle, Blaubeuren, Deutschland) und sein Metabolit 6-Mercapto-
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purin (Puri-Nethol®; Glaxo Wellcome) können in oraler Form appliziert werden. Beide Substanzen werden in Abhängigkeit von den Enzymaktivitäten nachgeschalteter Metabolisierungswege zu den aktiven 6-Thioguaninnukleotiden und zu inaktiven Metaboliten verstoffwechselt. Die Substanzen haben eine Latenz von bis zu 3 Monaten. Die Gabe der Metabolite von Azathioprin und 6-Mercaptopurin, der 6-Thioguaninnukleotide, befindet sich in klinischer Prüfung. Inwieweit eine metabolitengesteuerte Dosierung von Azathioprin und 6-Mercaptopurin sinnvoll ist, ist ebenfalls Gegenstand klinischer Studien. Azathioprin und 6-Mercaptopurin tragen zur Einsparung von Glukokortikosteroiden in der Therapie der Colitis ulcerosa bei und sind geeignet, Remissionen zu induzieren und zu erhalten [11–14]. Ciclosporin A Ciclosporin A (Sandimmun®, Novartis Pharma, Erlangen, Deutschland) ist ein zyklisches Polypeptid, das oral, rektal und intravenös appliziert werden kann. Remissionen können mit intravenöser Ciclosporin-A-Gabe (4 mg/kg KG) bei der schweren Colitis ulcerosa und bei Refraktärität gegenüber Glukokortikosteroiden induziert werden [15–18] (Tab. 1). Als wirksam haben sich ebenfalls eine geringere Dosis Ciclosporin A (2 mg/kg KG), eine Ciclosporin-Monotherapie ohne begleitende Glukokortikosteroidgabe und orale Mikroemulsionspräparationen erwiesen [22–24], während der Nutzen einer rektalen Ciclosporin-A-Applikation bisher nicht sicher nachgewiesen werden konnte [19, 20]. Die Daten zur Behandlung der Glukokortikosteroid-refraktären Colitis ulcerosa mit intravenöser Ciclosporin-A-Gabe sprechen für einen langfristigen Nutzen, das heißt die Vermeidung einer Kolektomie, bei 40–50% der Behandelten. Bei der sequentiellen Gabe von Ciclosporin A und Azathioprin werden 60% [21, 25] mit guter Lebensqualität [26] erreicht. Escherichia coli Nissle Pathogenetische Zusammenhänge zwischen der luminalen bakteriellen Flora und den chronisch entzündlichen Darmerkrankungen haben zum Einsatz von Probiotika geführt. Für das apathogene Escherichia coli vom Stamm Nissle (Mutaflor®, Ardeypharm, Herdecke, Deutschland) wurde bei Patienten mit Colitis ulcerosa in der Remissionserhaltung vergleichbare Effektivität wie für 5-ASA nachgewiesen [27, 28]. Sein Einsatz zur Remissionserhaltung scheint daher bei Patienten mit 5-ASA-Unverträglichkeit gerechtfertigt zu sein. Ernährung Eine generelle Ernährungsvorschrift gibt es bei der Colitis ulcerosa nicht. Die Reduzierung des Stuhlvolumens durch ballaststoffarme Kost kann bei florider Entzündungsaktivität sinnvoll sein. Günstige Effekte einer ballaststoffhaltigen Kost in der Remission der Erkrankung werden diskutiert [29]. Eine globale oder spezifische Mangelsituation für Energie, Aminosäuren, Fette, Kohlenhydrate, Spurenelemente und Vitamine
Konservative Standardtherapie der Colitis ulcerosa
muss ausgeglichen werden. Ursachen sind ihre krankheitsund/oder therapiebedingte unzureichende Zufuhr oder ein erhöhter Verlust. Als Indikationen für eine Ernährungstherapie gelten ein Gewichtsverlust von mehr als 10% in den letzten 6 Monaten vor einer Operation, eine Verminderung des Serumalbumins unter 30 g/l und eine Anämie mit einem Hämoglobinwert unter 10 g/dl. Das Therapiespektrum umfasst daher die Eisensubstitution nach intestinalem Blutverlust, die intensivierte orale Ernährung mit Trinknahrungen, die Gabe von Sondennahrung und die komplette parenterale Ernährung bei Notwendigkeit einer Nahrungs- und Flüssigkeitskarenz vor operativen Eingriffen bzw. bei unklarer Krankheitsentwicklung und bei schwergradiger bis fulminanter Krankheitsaktivität. Der Nachweis einer antiinflammatorischen Wirksamkeit der Ernährungstherapie bei der Colitis ulcerosa wurde bisher nicht erbracht.
Therapievariablen Neben der diagnostischen Sicherung einer Colitis ulcerosa sind folgende Variablen für die Entscheidung zur konservativen Therapiemodalität essentiell. Proximale Ausdehnung der Erkrankung Die genaue Kenntnis von Lokalisation und Ausdehnung der Erkrankung – ulzeröse Proktitis in 55%, linksseitige Kolitis in 30% und ausgedehnte Kolitis bis Pancolitis ulcerosa in 15% der Fälle – ist bei der Auswahl der Darreichungsform und der Galenik der Medikamente wichtig. Zu berücksichtigen sind die Krankheitsausweitung im Verlauf und die variable Korrelation der makroskopischen und histologischen Ausdehnung. Krankheitsaktivität Die Aktivität der Erkrankung wird mit Hilfe klinischer und endoskopischer Kriterien beurteilt. Bewährt haben sich Einteilungen in Anlehnung an die Klassifikation nach Truelove und Witts [30] mit Unterscheidung in leicht- bis mittelgradige, schwergradige sowie fulminante Verläufe. Intestinale Komplikationen wie Blutung, Perforation und eine Kolondilatation – in Zusammenhang mit systemischen Krankheitszeichen als toxisches Megakolon bezeichnet – sowie extraintestinale Manifestationen und das Vorliegen von Risikofaktoren (Gebrauch von nichtsteroidalen Antirheumatika, Stress, Auslandsaufenthalte, Behandlung mit Antibiotika) müssen erfasst werden. Die Lebensqualität kann mit krankheitsbezogenen Fragebögen wie dem Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) [31, 32] und der Rating Form of Inflammatory Bowel Disease Patient Concerns (RFIPC) [33] evaluiert werden. Therapieerfolg Therapieunabhängig muss beurteilt werden, ob eine Verschlechterung im Krankheitsverlauf eintritt, Symptomstabilität besteht, eine partielle oder komplette Beschwerdefreiheit
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Leichte bis mittelgradige Colitis ulcerosa Proktitis
linksseitige Kolitis
ausgedehnte Kolitis/Pankolitis
5-ASA topisch
5-ASA oral
Glukokortikosteroid topisch
Glukokortikosteroid oral
Remissionserhaltung mit 5-ASA topisch/oral, alternativ E.coli Nissle oral
Remissionserhaltung mit Azathioprin/ 6-MP oral
Azathioprin/6-MP oral
Proktokolektomie
Schwergradige und fulminante Colitis ulcerosa
Glukokortikosteroide oral/i.v.
Ciclosporin A i.v.
Remissionserhaltung mit 5-ASA topisch/oral Remissionserhaltung mit Azathioprin/ 6-MP oral
Proktokolektomie
Abb. 2. Schematische Grundzüge des therapeutischen Managements der Colitis ulcerosa. 6-MP = 6-Mercaptopurin; Vorgehen bei Refraktärität; → Vorgehen bei Ansprechen.
entsteht, mit gewissen Schwankungen eine chronische Aktivität vorliegt oder Schübe rezidivierend auftreten (Frequenzangabe pro Jahr). Medikamentenbezogene Angaben nehmen auf fehlendes Ansprechen (Refraktärität) und die Erfordernis der Therapie (Abhängigkeit) Bezug.
Medikamentöse Standardtherapie Remissionsinduktion Ulzeröse Proktitis Die leicht- bis mittelgradige ulzeröse Proktitis wird lokal mit 500–1500 mg 5-ASA-Suppositorien oder 1–4 g 5-ASA-Klysmen behandelt (Abb. 2). Bei eingeschränktem oder fehlendem Vermögen, die Zäpfchen oder Klysmen wirksam zu applizieren und zu retinieren, wird orale 5-ASA eingesetzt. Erst nach 4–6-wöchiger kombinierter Gabe topischer und oraler 5-ASA-Präparationen sollten bei unzureichendem Ansprechen eskalierend topische Steroide (2 mg Budesonid) und schließlich orale Glukokortikosteroide mit hoher systemischer Bioverfügbarkeit (initial 1 mg Prednisonäquivalent/kg KG, wöchentliche Reduktion um 5–10 mg bis 20 mg Gesamtdosis, dann wöchentliche Reduktion um 2,5–5 mg) verwendet werden. Linksseitige Kolitis Die Ausdehnung der Erkrankung nach proximal führt zu einer unzureichenden Erfassung der entzündeten Schleim-
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hautbereiche mit Suppositorien. Deshalb werden Klysmen mit 1 g 5-ASA eingesetzt, in Abhängigkeit von der proximalen Ausdehnung und dem Therapieansprechen in Kombination mit 3–4,8 g 5-ASA oral (Abb. 2). Wie bei der Proktitis sollte bei unzureichendem Ansprechen Budesonid (2 mg) rektal verabreicht werden. Bei schwergradiger Krankheitsaktivität müssen Glukokortikosteroide mit hoher systemischer Bioverfügbarkeit oral oder intravenös appliziert werden. Ausgedehnte Kolitis und Pankolitis Bei leichten bis mittelschweren Verläufen werden Aminosalizylate oral in einer Dosierung von 3–4,8 g/Tag in Kombination mit topischer Behandlung eingesetzt (Abb. 2). Orale Glukokortikosteroide mit hoher systemischer Verfügbarkeit sind bei unzureichender Besserung anzuwenden. Bei schweren Verläufen muss primär mit systemisch wirksamen Glukokortikosteroiden in oraler oder intravenöser Applikation behandelt werden. Fulminante Kolitis Die Wahrscheinlichkeit eines komplizierten Verlaufs steigt mit der Ausdehnung der Erkrankung und wird durch koexistierende Infektionen (Cytomegalie-Virus, Clostridium-difficile-assoziierte Enterokolitis) begünstigt. Die fulminante Kolitis ist durch ausgeprägte intestinale Symptomatik mit hochfrequenter (>10) blutiger Diarrhö und abdominalen Schmerzen sowie systemischen Krankheitszeichen wie Fieber (>38,5 °C), Tachykardie, Katabolie, Gewichtsverlust, Leukozytose (>15000/µl), Anämie (Hämoglobin <10 g/dl), Erhöhungen des C-reaktiven Proteins (>45 mg/l) und Hypalbuminämie (<30 g/l) charakterisiert. Die allgemeinen Therapiemaßnahmen umfassen die stationäre sowie, falls erforderlich, intensivmedizinische Überwachung und Nahrungsrestriktion bis hin zur kompletten Nahrungs- und Flüssigkeitskarenz mit totaler parenteraler Ernährung, Substitution von Flüssigkeit, Elektrolyten und Blutprodukten. Die antiinflammatorische Therapie beinhaltet die hochdosierte intravenöse Gabe von 100 mg Prednisonäquivalent in einer Gesamtdosis am Morgen oder mit zwei Dritteln der Dosis am Morgen und einem Drittel am Abend (Abb. 2). Eine Antibiotikagabe scheint in dieser Situation zur präoperativen Prophylaxe und Vermeidung bakterieller Einschwemmung bei unzureichender epithelialer Barrierefunktion sinnvoll (z.B. Ciprofloxacin 2 × 200 mg i.v. und Metronidazol 3 × 500 mg i.v.). Der Nutzen einer zusätzlichen 5ASA-Gabe ist nicht etabliert. Bei Verschlechterung der Krankheit oder fehlender Besserung nach 7 Tagen ist in erfahrenen Zentren die Gabe von Ciclosporin A möglich. In dieser Situation ist eine engmaschige chirurgische Mitbeurteilung essentiell. Das hier geschilderte Vorgehen orientiert sich an einer Publikation von Kornbluth et al. [34]. Wichtig sind der Ausschluss einer Cytomegalievirus-Kolitis, die Erhebung eines neurologischen Status und die Bestimmung der Nierenfunktion, bei Epilepsie in der Vorgeschichte eine antikonvulsive Einstellung, bei arteriellem
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Hypertonus engmaschige Butdruckkontrollen und antihypertensive Medikation sowie der Ausgleich einer Hypomagnesiämie. Ciclosporin A wird in einer Dosis von 4 mg/kg KG kontinuierlich über 24 h intravenös appliziert. Die Dosis ist bei älteren Patienten, bei Einschränkung der KreatininClearance und bei Hypocholesterinämie zu reduzieren. Zweitägige Kontrollen der Serumkonzentration bestimmen weitere Dosisanpassungen bei Anstieg des Serumkreatinins, der Transaminasen und bei therapierefraktärem Blutdruckanstieg. Ein Ansprechen der Therapie kann innerhalb von 3–5 Tagen und ein komplettes Ansprechen mit geformten Stühlen ohne Blutbeimengung nach 7–10 Tagen erwartet werden. Bei Verschlechterung oder Persistenz der klinischen Symptomatik muss operiert werden. Kommt es hingegen zu einer adäquaten Besserung, wird die intravenöse Gabe von Ciclosporin A nach 7–10 Tagen auf eine orale Applikation mit der zweifachen bisher erforderlichen Tagesdosis (maximal 8 mg/kg KG) umgestellt. Zum Remissionserhalt wird 2 Wochen nach Beginn der Ciclosporin-A-Gabe zusätzlich Azathioprin in einer Zieldosis von 2 mg/kg KG oral verabreicht. Die kontinuierliche Glukokortikosteroidgabe wird ausschleichend beendet. Zur Prophylaxe einer Pneumocystis-carinii-Pneumonie sollte alle 2 Tage Cotrimoxazol (960 mg p.o.) gegeben werden. Unter Beachtung der Latenz von Azathioprin ist eine Gesamtdauer der Ciclosporingabe von bis zu 6 Monaten erforderlich. Vor allem bei Patienten mit kurzer Krankheitsdauer und ohne bisherige immunsuppressive Therapie mit Azathioprin oder 6-Mercaptopurin wird man sich für einen Therapieversuch mit Ciclosporin A, bei Patienten mit langer Krankheitsdauer und insbesondere bei Patienten mit fulminanter Kolitis unter mehr als 3 Monate währender Azathiopringabe gegen diese Behandlung entscheiden. Toxisches Megakolon Das toxische Megakolon kennzeichnet eine schwergradige und fulminante Kolitis mit Kolondilatation, die mit der aufgezeigten Therapie zu behandeln ist. Aufgrund der Dramatik des Krankheitsbildes und der hohen Komplikationsrate ist jedoch die Entscheidung zwischen konservativer und operativer Therapie in einem deutlich kürzeren Zeitraum (24 bis maximal 72 h) zu treffen. Refraktäre Kolitis Von einer refraktären Kolitis spricht man, wenn die Induktion einer Remission nicht gelingt oder die Remission nicht erhalten werden kann. Die chronische Krankheitsaktivität, eine Steroidrefraktärität (fehlendes Ansprechen nach 6 Wochen), eine Steroidabhängigkeit (Versagen von 2 Ausschleichversu-
Konservative Standardtherapie der Colitis ulcerosa
chen in 6 Monaten) oder häufig rezidivierende Krankheitsschübe (>2 pro Jahr) stellen Indikationen für eine immunsuppressive Therapie dar. Die Indikation zur erweiterten medikamentösen Therapie mit Immunsuppressiva muss die Krankheitsdauer berücksichtigen, insbesondere unter dem Aspekt des mit der Krankheitsausdehnung assoziierten Risikos, eine intraepitheliale Neoplasie und ein kolorektales Karzinom zu entwickeln. Zur immunsuppressiven Therapie wird Azathioprin oder 6-Mercaptopurin in einer Dosis von 2–2,5 mg/kg bzw. 1 mg/kg KG oral appliziert. Vor Therapiebeginn kann die Bestimmung der Thiopurinmethyltransferaseaktivität sinnvoll sein, um Mutationen des Enzymgens und damit verbundene Aktivitätsverluste zu erfassen, die vor allem mit erhöhter Knochenmarktoxizität korrelieren. Kontrollen des Blutbilds sind im weiteren Therapieverlauf erforderlich. Die mögliche Hypersensitivitätspankreatitis wird klinisch und durch Bestimmung der Amylase- oder Lipasewerte im Serum erfasst. Bei nichtallergischen Unverträglichkeitsreaktionen kann ein Wechsel von Azathioprin auf 6-Mercaptorpurin sinnvoll sein. Aufgrund der Latenz von Azathioprin und 6-Mercaptopurin sollte eine begleitende Glukokortikosteroidtherapie in den ersten 3 Monaten einer immunsuppressiven Therapie nicht abgesetzt werden.
Remissionserhaltung Jeder Patient mit Colitis ulcerosa bedarf einer remissionserhaltenden Therapie. Ausnahmen sind Patienten ohne Erhaltungstherapie, deren letzter Krankheitsschub mehr als 2 Jahre zurückliegt. Aminosalizylate, Azathioprin/6-Mercaptopurin und Escherichia coli Stamm Nissle sind geeignet, eine Remission zu erhalten. Da die Wahrscheinlichkeit einer Remissionserhaltung bei Aminosalizylaten dosisabhängig steigt, kann die remissionsinduzierende Dosis von 3,0–4,8 g 5-ASA oral/Tag fortgesetzt werden. Der Applikationsweg orientiert sich auch hier an der proximalen Ausdehnung. Weitere Dosisempfehlungen liegen bei oraler Gabe bei 2 g Sulfasalazin/Tag, 1,5 g 5ASA/Tag und 1 g Olsalazin/Tag, bei rektaler Klysmengabe bei 1 g 5-ASA/Tag oder 4 g jeden 3. Tag oder 4 g/Tag an den ersten 7 Tagen eines Monats und bei rektaler Applikation von Suppositorien bei 2 × 500 mg 5-ASA/Tag oder 3 × 1 g/Woche. Die Therapiedauer beträgt mindestens 2 Jahre. Eine dauerhafte Gabe scheint in Abhängigkeit vom bisherigen Krankheitsverlauf empfehlenswert. Bei Unverträglichkeit gegenüber 5-ASA können 200 mg Escherichia coli Stamm Nissle/Tag als Einmaldosis morgens eingesetzt werden. Azathioprin sollte ebenfalls über mindestens 2–4 Jahre gegeben werden.
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Hauptthema · Main Topic Interdisziplinär
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Neue Therapieansätze bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen T. Marth Stiftung Deutsche Klinik für Diagnostik, Bereich Gastroenterologie, Wiesbaden
Schlüsselwörter Morbus Crohn · Colitis ulcerosa · Immunsuppressiva · Tumornekrosefaktor
Key Words Crohn’s disease · Ulcerative colitis · Immunosuppressants · Tumor necrosis factor
Zusammenfassung Die Entwicklung neuer immunsuppressiver und immunmodulierender Substanzen für den Einsatz bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, hat auf dem Boden des verbesserten pathophysiologischen Verständnisses in den letzten Jahren erhebliche Fortschritte gemacht. Besondere therapeutische Probleme stellen Patienten mit einer chronisch aktiven Erkrankung sowie die Remissionserhaltung dar. Bei Versagen der Standardtherapie und des Immunsuppressivums Azathioprin besteht daher oft die Indikation zur Einleitung einer Behandlung mit alternativen Substanzen. In dieser Arbeit werden die Möglichkeiten des Einsatzes von nichtselektiven Immunsuppressiva (z.B. Methotrexat, Mycophenolatmofetil, Cyclosporin A und Tacrolimus), von Tumornekrosefaktor-Antagonisten (insbesondere TNF-Antikörper) sowie von neueren immunmodulierenden Substanzen (z.B. Interleukine, Antizytokine, Integrine und Probiotika) besprochen. Die kooperierte Austestung dieser Substanzen ist für ihre klinische Bewertung essentiell. Die neueren Daten zu Immunpathogenese und Genetik bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen lassen auf die Entwicklung weiterer, gezielt wirksamer Substanzgruppen hoffen.
Summary New Therapies in the Treatment of Inflammatory Bowel Diseases Due to improved pathophysiological understanding, the development of new immunosuppressive and immunomodulatory agents for the treatment of patients with chronic inflammatory bowel disease (Crohn’s disease and ulcerative colitis) has progressed substantially in recent years. Patients with a chronic active disease and maintenance of remission, however, still present therapeutic problems. In the case of failure of the standard therapy and of azathioprine, alternative agents often have to be used. In this article we discuss possible indications of nonselective immunosuppressives (e.g. methotrexate, mycophenolatmofetil, cyclosporine A and tacrolimus), of tumor necrosis factor antagonists (specifically TNF antibodies) as well as employment of newer immunomodulatory substances (e.g. interleukins, anticytokines, integrins, probiotics, and others). To evaluate the clinical value of these substances, cooperative treatment trials are necessary. Novel findings in the immunopathogenesis and genetics of inflammatory bowel disease promise the development of other agents which are active upon specific targets.
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PD Dr. T. Marth Stiftung Deutsche Klinik für Diagnostik Bereich Gastroenterologie Aukammallee 33, D-65191 Wiesbaden (Deutschland) Tel. +49 611 577-628, Fax -460 E-mail
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Einleitung Auf dem Boden fortgesetzter klinischer Prüfungen bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) haben ständig Verbesserungen und Standardisierungen der medizinischen Therapie stattgefunden. Im letzten Jahrzehnt hat die Aufklärung pathophysiologischer Vorgänge bei Morbus Crohn (MC) und Colitis ulcerosa (CU) besondere Fortschritte gemacht, die kontinuierlich in klinisch-therapeutische Konzepte umgesetzt werden. In dieser Darstellung sollen schwerpunktmäßig außerhalb der Standardtherapie aktuell eingesetzte und potentiell einsetzbare immunmodulierende Substanzen sowie andere, neue Therapieansätze bei CED diskutiert werden.
Versagen der Standardtherapie und Indikationen für Immunsuppressiva Die Therapie des akuten Schubs bei CED ist durch frühere Studien und den daraus abgeleiteten Leitlinien oft rasch und erfolgreich mit Steroiden umsetzbar und standardisiert [1, 2]. Dagegen sind die Behandlung der chronisch aktiven Erkrankung und die dauerhafte Remissionserhaltung ein großes Problem. Bei etwa zwei Drittel der Patienten mit MC kommt es trotz eines Versuchs der Remissionserhaltung mit z.B. Mesalazin entweder zum frühen Rezidiv oder zum chronisch aktiven Verlauf. In vielen dieser Fälle besteht die Indikation zur wiederholten Schubtherapie und gegebenenfalls zur längerfristigen immunsuppressiven Therapie. Dabei liegen die meisten Erfahrungen mit dem Einsatz von Azathioprin (bzw. seinem Metaboliten 6-Mercaptopurin) vor. Die genannten Medikamente – Kortikosteroide, Mesalazin und Azathioprin, die unspezifisch in die Entzündungskaskade bei CED eingreifen – sind insgesamt hochwirksame Substanzen. Bei etwa jedem fünften Patienten mit CED können diese Substanzen jedoch keine Remission induzieren oder sind mit nicht tolerierbaren Nebenwirkungen behaftet [3]. Für diese Patienten müssen daher andere Behandlungsmöglichkeiten, gegebenenfalls auf immunmodulatorischer Basis, gewählt werden, sofern keine Indikation zur chirurgischen Therapie vorliegt. Als Reservemedikamente bei Versagen der Standardtherapie mit Azathioprin oder bei intolerablen Nebenwirkungen wurden alternative Immunsuppressiva mit unspezifischer Inhibition der Entzündungskaskade [4] evaluiert.
Nichtselektive Immunsuppression Methotrexat (MTX) Nachdem in der Pilotstudie von Kozarek et al. [5] unter Verwendung des Antimetaboliten MTX positive Effekte bezüglich Symptomverbesserung und Steroidreduktion bei Patien-
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ten mir MC nachgewiesen werden konnten, wurde gezeigt, dass dieses Medikament auch für die Induktion einer Remission bei MC Bedeutung hat. Feagan et al. [6] beschrieben in einer kontrollierten Studie über 4 Monate, dass unter MTXTherapie im Vergleich zur Placebo-Gruppe eine deutlich höhere Anzahl von Patienten ein Absetzen der Steroide und Remission erreichte (39 versus 19%). Schwerwiegende Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet. In einer nachfolgenden Studie wurde die Rolle von MTX zur Erhaltung einer Remission bei Patienten mit MC untersucht. Hier zeigten schon relativ geringe Dosen von MTX (15 mg pro Woche) bei 76 randomisierten Patienten nach 40 Wochen einen deutlichen Effekt bezüglich der Steroidreduzierung im Vergleich zur Placebo-Gruppe (65 versus 39%) [7]. Eine andere Arbeit [8] berichtete ebenfalls über eine Remissionsinduktion (37% nach 22 Wochen) und einen langen Remissionserhalt (Schnitt 59 Wochen). In diesen Studien wurde auch beobachtet, dass die parenterale MTX-Gabe einer oralen Verabreichung tendenziell überlegen zu sein scheint und dass junge Patienten auf MTX möglicherweise etwas besser ansprechen als ältere. Zu beachten ist im Therapieverlauf insbesondere die Hepatotoxizität, die jedoch nicht leberbioptisch kontrolliert werden muss [9]. MTX gilt demnach zu Recht als gutes alternatives Immunsuppressivum bei Patienten mit MC mit Azathioprinunverträglichkeit oder bei begleitender Gelenkproblematik. Für die CU ergab eine kontrollierte Studie, dass MTX keinen Stellenwert als Therapeutikum besitzt [10]. Mycophenolatmofetil (MMF) Ein neueres immunmodulierendes Medikament ist MMF, welches aus der Transplantationsmedizin stammt. Mögliche Vorteile von MMF gegenüber Azathioprin bestehen in dem verringerten Nebenwirkungsspektrum, insbesondere hinsichtlich der Nephrotoxizität und der potentiellen Teratogenität [11]. Während es zum Einsatz von MMF bei der CU nur Einzelfallberichte gibt, liegen für den MC verschiedene Studien vor. In einer Studie erfuhren 70 Patienten mit chronisch aktivem MC nach MMF-Therapie eine deutliche Reduktion ihrer Krankheitsaktivität und erreichten schneller eine Remission als nach Azathiopringabe [12]. In einem anderen Zentrum waren die Erfahrungen an 24 Patienten mit diesem Medikament nicht positiv, da unter einer Dosierung von 2 g pro Tag keine Remission erreicht werden konnte [13]. Zwischenzeitlich konnten in kleineren Studien teils positive, teils negative Erfahrungen mit MMF gemacht werden [13a, 14]. Eine retrospektive Studie [14] weist darauf hin, dass bei Patienten mit Intoleranz auf Azathioprin unter MMF-Therapie zwar 60% der Patienten eine Remission erreichen, dass jedoch ein hoher Prozentsatz (80% in der MMF-Gruppe versus 47% in der Azathiopringruppe) einen Rückfall erlitt. Insgesamt scheint nach derzeitiger Datenlage der Einsatz von MMF bei MC auf die wenigen Fälle begrenzt zu sein, bei denen Azathioprin und MTX nicht in Frage kommen, wobei schlechtere Ergebnisse in der Remissionserhaltung erzielt werden.
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Ciclosporin A (CiA) Bei CiA handelt es sich um eine Substanz, die die überschießende CD4-vermittelte Immunantwort und die Interleukin (IL)-2-Sekretion hemmt. Für Patienten mit CU hat der Einsatz von CiA bei akuten, steroidrefraktären Verläufen, bei denen nach interdisziplinärer Zusammenarbeit kein chirurgisches Eingreifen erforderlich zu sein scheint, in einer Tagesdosis von (2–) 4 mg pro kg KG über einen Zeitraum von 1 bis maximal 2 Wochen eine gute klinische Wirksamkeit gezeigt. Danach sollte in der Regel ein Ausschleichen des Medikaments erfolgen, da bei Langzeittherapie erhebliche Nebenwirkungen (z.B. Parästhesien, Hypertonie, Nephrotoxizität) induziert werden können [15]. In einer neuen, monozentrischen Studie wurde bei einem schweren Schub einer CU CiA mit Steroiden – beide intravenös verabreicht – bei je 15 Patienten verglichen. Mit CiA allein (4 mg/kg KG/Tag) lag die Ansprechrate über der von Steroiden allein, jedoch war die Kombination der Substanzen bei 40% der Nonresponder auf Monotherapie als erfolgreichster Ansatz zu werten [16]. Nach neueren Daten (bei 9 Patienten mit CU) könnte auch längerfristig eingesetztes orales CiA wirksam sein. Allerdings könnten hier die Nebenwirkungen den Langzeiteinsatz limitieren [17]. Wichtig ist, dass der Einsatz von CiA unter einem guten Monitoring und nur in Zentren mit diesbezüglicher Erfahrung durchgeführt wird. Obwohl kleinere Studien einen möglichen positiven Effekt für CiA bei steroidrefraktären Patienten mit MC gesehen haben, zeigte eine Metaanalyse von vier kontrollierten Studien keine guten therapeutischen Wirkungen für dieses Medikament bei der Crohn-Erkrankung [18]. Tacrolimus Aus pharmakologischer Sicht besitzt Tacrolimus (FK506) ähnliche funktionelle Ansatzpunkte wie CiA. Es wird über den Darm ausreichend absorbiert. Die guten Erfahrungen aus der Transplantationsmedizin müssen jedoch kritisch vor dem Hintergrund der relativ häufigen Nebenwirkungen wie Nephrotoxizität, Hyperkaliämie, Diarrhö, Schwindel, Urtikaria, Kopfschmerz, Parästhesien und Schlaflosigkeit gesehen werden [19]. Daher ist bei CED nur ein kurzzeitiger Einsatz sinnvoll. Dieser kann in klinischen Sondersituationen bei der CU als Überbrückungstherapie, ähnlich wie mit CiA, gestaltet werden (in einer Dosis von 0,1–0,2 mg/kg KG/Tag, plasmakonzentrationsgesteuert) [20]. Kontrollierte Studien zu diesem Thema fehlen derzeit. Beim MC gibt es bezüglich des Einsatzes von Tacrolimus ebenfalls noch keine kontrollierten Untersuchungen. Eine Fall-Kontroll-Studie bei steroidrefraktären MC-Patienten zeigte eine Verminderung des Aktivitätsindex (CDAI) bei 9 von 13 Patienten nach 1 Jahr [21]. Ebenso scheint gemäß einer unkontrollierten Studie eine Wirksamkeit bei perianalen Fisteln in der Kombination mit Azathioprin gegeben zu sein. Sieben von 11 Patienten entwickelten eine komplette Fistelremission, 4 von 11 eine Fistelbesserung [22]. Tacrolimus hat auch
Neue Therapieansätze bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen
Anwendung in der Pädiatrie gefunden, wobei jedoch die Remissionserhaltung schlechte Ergebnisse erbrachte [23]. Eine Gabe beim seltenen Krankheitsbild des oralen MC oder bei anderen, offenen Schleimhautmanifestationen scheint bei lokaler Wirksamkeit des Medikaments ein mögliches Einsatzgebiet zu sein.
Therapeutische Immunmodulation auf pathophysiologischer Grundlage Neue Therapieansätze, die in zunehmendem Umfang in der Klinik eingesetzt oder noch in Studien geprüft werden, bauen auf aktuellen pathophysiologischen Erkenntnissen auf. Die meisten dieser Substanzen haben im Gegensatz zu den Standardmedikamenten eine spezifischeren Ansatzpunkt zur Korrektur dysregulierter Immunfunktionen bei CED und sind daher potentiell mit weniger Nebenwirkungen assoziiert. Dabei nimmt die Modulation von Zytokinen derzeit einen breiten Raum ein. Tumornekrosefaktor(TNF)-Antagonisten Die Voraussetzung für den klinischen Einsatz von Anti-TNFα basiert, wie der anderer Biologika, auf der erfolgreichen therapeutischen Testung in Tiermodellen. Erste klinische Erfahrungen wurden in der Rheumatologie gesammelt. Die Gabe von TNF-α-Antagonisten, insbesondere des chimären IgG1-Antikörpers Infliximab, des monoklonalen IgG4-Antikörpers CDP571 und des TNF-Rezeptorantagonisten Eternacept, ist hier die inzwischen am häufigsten erfolgreich eingesetzte Zytokin-basierte Therapie in der Medizin. Die aktuelle Studienlage zu Anti-TNF bei CED zeigt Tabelle 1. Der erste Einsatz von Anti-TNF-α bei CED erfolgte in einer Open-Label-Studie bei 10 Patienten mit MC [32]. Nach einer einmaligen Infusion von Infliximab waren eine Normalisierung des CDAI und koloskopisch eine Verringerung der Krankheitsaktivität bzw. eine Abheilung der entzündeten Schleimhautareale zu sehen. Allerdings sprachen 2 Patienten nicht auf die Medikation an. Eine nachfolgende, doppelt kontrollierte Multizenterstudie über 12 Wochen mit 108 Patienten bei mäßiggradig schwerem MC zeigte ein Ansprechen von über 80% nach 4 Wochen in der Dosisgruppe mit 5 mg (pro kg KG) Infliximab. Dagegen lag die Ansprechrate auf Placebo nur bei 17%. Niedrigere und höhere Dosierungen erbrachten keine besseren Ansprechraten. Die klinische Remission lag nach 4 Wochen bei 33% (Placebo-Gruppe: 4%) und nach 12 Wochen bei 41% (Placebo-Gruppe: 12%) [24]. Bezüglich der Behandlung von Patienten mit fistulierenden Verläufen zeigte eine größere Studie, dass Infliximab eine Rolle bei der Behandlung MC-assoziierter enterokutaner Fistelleiden besitzt. Bei 94 Patienten mit abdomino-analen oder perianalen Fisteln konnte durch eine Infusion in den Wochen 0, 2 und 6 bei knapp 70% der Patienten eine Reduktion der sezernierenden Fisteln um >50% erreicht werden.
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Tab. 1. Klinische Studien zu TNF-Antagonisten (Auswahl) Autoren
Patientenzahl
Endpunkt
Ergebnis
Targan et al. [24]
108
1. klinisches Ansprechen nach 4 Wochen mit 5 mg Infliximab/kg KG 2. Remission nach 12 Wochen
1. 81% 2. 41%
Rutgeerts et al. [25]
73
klinische Remission durch 8-wöchig wiederholte Gabe von 10 mg Infliximab/kg KG bei Respondern
53% nach 44 Wochen
Cohen et al. [26] Farrell et al. [27] Ricart et al. [28]
129 100 100
Beobachtung des Ansprechens von Patienten mit luminaler Erkrankung (n = 199), Fistelleiden (n = 107) oder sonstigen Erkrankungsformen auf Infliximab
Ansprechen bei 60–73% nach 7–9 Tagen für 10,3–12,2 Wochen Nebenwirkungen bei 6,9–27,0%
Hanauer et al. [29]
573
1. klinisches Ansprechen nach 5 mg Infliximab 2. Remission nach 8-wöchig wiederholter Infusion mit 5 mg Infliximab nach 30 Wochen bei Respondern
1. 58% Ansprechen 2. 39–45% Ansprechen (versus 21% Placebo)
Sandborn et al. [30]
169
klinisches Ansprechen 2 Wochen nach Gabe von CDP 571
45 versus 27% für Placebo
Present et al. [31]
94
Fistelverbesserung bzw. Fistelverschluss durch 5 mg Infliximab/kg KG
68 bzw. 55%
Ein Fistelverschluss (in der Studie der sekundäre Endpunkt) wurde bei 55% der Patienten erreicht. Eine Dosierung mit 10 mg Infliximab/kg KG besaß keine verbesserten Ansprechraten. Einschränkend muss gesagt werden, dass der mittlere Fistelverschluss nur 3 Monate hielt [31]. Dies deutet auf das Problem der Remissionserhaltung durch Anti-TNF hin. In einer weiteren Studie von Rutgeerts et al. [25] wurden 73 Patienten in 8-wöchigen Intervallen behandelt, wobei nach 44 Wochen klinische Ansprechraten von >50% erzielt wurden. Ähnliche Beobachtungen wurden auch in einer weiteren Studie von Sandborn et al. [30] unter Verwendung eines anderen TNF-Antikörpers (CDP 571) gemacht. Drei aktuelle größere Studien [26–28] bestätigen insgesamt die guten Erfahrungen mit Infliximab bezüglich des Ansprechens (im Schnitt 2 von 3 Patienten), der Steroidreduktion bzw. des Absetzens der Steroide (bei etwa 50% der Patienten) und der Remissionsinduktion (etwa 1/3 der Patienten) nach mehrfachen Infliximabinfusionen, weisen aber auch auf die frühe Neigung zu Rezidiven hin. Die ACCENT-I-Studie zeigt, dass nach häufig (alle 8 Wochen) fortgeführter Infliximabgabe mit 5 oder 10 mg/kg KG gute Ansprechraten und nach 30 Wochen Remissionsraten bei den Infliximabrespondern zwischen 39 und 45% (21% unter Placebo) zu beobachten sind [29]. Eine Dosierung von 5 mg Infliximab/kg KG gilt derzeit bei allen Indikationen als wirksam und ausreichend [33]. Nur bei Nichtansprechen kann eine Dosierung von 10 mg/kg KG versucht werden. Nebenwirkungen der Therapie mit Anti-TNF-α sind in Tabelle 2 aufgeführt [34, 35]. Neben allergischen Reaktionen können sich z.B. Antikörper entwickeln (HACA oder antiidiotypische Antikörper) oder lupusähnliche Syndrome auftreten. Ob durch die Gabe von Anti-TNF-α die Häufigkeit von Lymphomen gesteigert wird, erscheint derzeit eher unwahrscheinlich, ist aber noch nicht abschließend beantwortet
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[36]. Nach einer neueren Arbeit von Keane et al. [37] ist mit einer erhöhten Inzidenz von Tuberkulosefällen bei Patienten nach Infliximabtherapie zu rechnen. Unter der Berücksichtigung der inzwischen hohen Behandlungszahlen (weltweit wurden etwa 270 000 Patienten mit Anti-TNF behandelt) ist dieses Problem eher von sekundärer Bedeutung, insbesondere dann, wenn die Patienten im Vorfeld entsprechend selektiert werden. Basierend auf dieser Arbeit wurde von Arzneimittelkommissionen die Empfehlung ausgegeben, das Medikament nur nach Ausschluss einer Tuberkulose und bei Patienten einzusetzen, die auf die Standardtherapie nicht reagiert haben. Wichtig ist, dass die Therapie durch einen erfahrenen Arzt unter gut kontrollierten Bedingungen erfolgen sollte. Inzwischen wird bei wiederholter Behandlung mit Anti-TNF auch die Gabe von Azathioprin empfohlen, zum einen, weil dadurch die Entwicklung von Antikörpern reduziert wird, zum anderen, weil bei vielen dieser Patienten sowieso langfristige immunsuppressive Strategien erforderlich sind [38]. Das gegen den TNF-Rezeptor gerichtete Fusionsprotein Eternacept hat im Gegensatz zu Infliximab und CDP571 in der verwendeten Dosierung keine relevanten klinischen Effekte bei MC [39]. Andere TNF-Antagonisten sind CDP 870 (humanes, pegyliertes Fab-Fragment gegen TNF-α) und D2E7 (humaner monoklonaler Antikörper). Studien zu diesen Substanzen stehen derzeit noch aus. Der Einsatz von Anti-TNF-α wurde inzwischen auch für andere Indikationen bei CED getestet. So konnte z.B. eine Wirkung bei fistulierendem MC und begleitendem Pyoderma gangraenosum erreicht werden. Einige Fallberichte beobachteten eine klinische Wirksamkeit bei CU, andere Studien zeigten eine Wirkung bei Pouchitis (Patienten, die unter der Annahme der Diagnose einer Colitis ulcerosa einen Pouch erhalten hatten) [40]. Ein Problem ist derzeit noch – bei offenbar begrenzter Zahl
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Tab. 2. Beispiele möglicher Nebenwirkungen von TNF-Antagonisten Direkte infusionsbedingte Wirkung Akute Infusionsreaktionen Übelkeit, Erbrechen, Muskelschmerz, Dyspnoe, Bluthochdruck, Hautausschlag, Fieber, Kopfschmerz Anaphylaktischer Schock Antikörperbildung Humane antichimäre Antikörper (HACA) Humane antihumane Antikörper (HAHA) Autoantikörper (lupusinduzierend) Lymphome (?) Infekte Unkomplizierte Infekte der oberen Atemwege oder der Haut Abszesse, Pneumonie, Virusinfekte (z.B. Varizellen) Pilzinfektionen (z.B. Candida) Reaktivierung einer Tuberkulose
der Patienten, die auf Anti-TNF ansprechen –, therapeutische Prädiktionsmarker zu identifizieren. In einer Studie wurde gezeigt, dass die Präsenz von gesprenkelten antineutrophilen zytoplasmatischen Antikörpern (ANCA) im Gegensatz zu den perinukleären ANCA, nicht jedoch verschiedenen TNFHaplotypen, auf ein höheres Ansprechen auf eine AntiTNF-Therapie bedeuten könnte [41]. Ob sich durch die Identifikation des NOD2-Gens bei MC weitere Prädiktionsmarker entwickeln lassen, ist trotz erster negativer Daten [41a] derzeit noch offen. Andere TNF-Inhibitoren Pentoxyphyllin besitzt als Phosphodiesterase-Inhibitor TNFα-inhibitorische Aktivitäten. Nach seinem erfolgreichen Einsatz bei der Dextransulfatkolitis der Ratte wurde eine Open-Label-Studie über 4 Wochen bei 16 steroidabhängigen Patienten mit MC durchgeführt. Die Daten dieser Studien waren enttäuschend, da die Patienten sowohl klinisch als auch nach endoskopischem Index keine Besserung zeigten [42]. Trotz der fatalen Erfahrungen mit dem Medikament Thalidomid in der letzten Generation hat das Medikament, aufbauend auf TNF-inhibitorischen Wirkungen, wieder Eingang in Studien bei Patienten mit MC gefunden. Obwohl bei zwei im Jahr 1999 veröffentlichten Studien [43, 44] bei relativ geringer Nebenwirkungsrate (Schwindel, periphere Neuropathie, Dermatitis, Ödeme) positive Effekte bei insgesamt 28 Patienten nach bis zu 12 Wochen Behandlung gezeigt hatten, muss dieses Therapieregime sehr kritisch betrachtet werden und ein zu rechtfertigender Einsatz erscheint aufgrund anderer verfügbarer potenter TNF-Inhibitoren eher fraglich. Interleukin-10 Bereits vor einigen Jahren war beobachtet worden, dass IL10-Knockout-Mäuse ein dem MC klinisch ähnliches Kolitisbild ausbilden. Diese Mäuse entwickelten jedoch bei Haltung
Neue Therapieansätze bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen
in bakterienfreier Umgebung keine Kolitis. Auf der Grundlage der antiinflammatorischen Wirkung in Tiermodellen wurde rekombinantes humanes IL-10 (rhIL-10) auch beim Menschen eingesetzt. Von klinischer Seite waren nach einer anfänglich positiven Untersuchung [45] in einer nachfolgenden, 329 Patienten umfassenden Studie, bei denen chronisch aktive MC-Patienten mit rhIL-10 behandelt wurden, keine statistisch signifikanten Unterschiede zur Placebo-Gruppe zu sehen [46]. Ebenso fand sich kein Unterschied bei 95 Patienten mit aktivem MC zur Placebo-Gruppe, wenn rhIL-10 wiederholt eingesetzt wurde [47] oder beim Einsatz des Medikaments zur Verhinderung endoskopisch nachweisbarer Rezidive [48]. Trotz der vorerst enttäuschenden klinischen Daten gibt es grundlagenwissenschaftlich interessante Ansätze mit diesem Zytokin. Durch die Gabe des Fusionsproteins IL-2-IgG2b, welches T-Zellen zur Sekretion von IL-10 induziert, kann die murine Trinitrobenzensulfonsäure(TNBS)-induzierte Kolitis erfolgreich behandelt werden [49]. Andere Ansätze beschäftigen sich mit dem Einsatz von adenoviralen Vektoren, die IL10 exprimieren [50]. Ein Mechanismus, IL-10 an die Mukosa zu bringen, besteht möglicherweise auch im topischen Einsatz von Liposomen. Interleukin 11 IL-11 ist ein antiinflammatorisch wirksames Zytokin, welches eine TNF-inhibierende Aktivität in Tiermodellen gezeigt hat. Zudem vermindert diese Substanz auch die Produktion von proinflammatorischen Zytokinen wie IL-1β, IL-6 und IL-12. In einer kürzlich durchgeführten kontrollierten Multizenterstudie bei Patienten mit aktivem MC zeigte sich eine klinische Ansprechrate bei einer Dosis von 16 µg rhIL-11/kg KG pro Woche von 42% gegenüber einer 7%igen Besserung bei Placebo-Gabe [51]. Weitere, größere Studien müssen den Stellenwert dieses Ansatzes evaluieren. Interleukin-12-Antikörper IL-12 nimmt eine zentrale Rolle in der Generation und Differenzierung von Th1-Zellen ein. Es konnte gezeigt werden, dass die Darmmukosa bei Patienten mit MC eine überschießende Th1-Antwort aufweist. Dabei liegt lokal eine erhöhte Expression von IL-12 und Interferon(IFN)-γ vor. IL-12-inhibierende Substanzen hatten einen günstigen Einfluss auf den klinischen Verlauf von multipler Sklerose und rheumatoider Arthritis in Tiermodellen. Vor einigen Jahren konnte auch gezeigt werden, dass Anti-IL-12 zur Prävention bzw. zur Krankheitsverbesserung bei der murinen TNBS-Kolitis führt [52]. In weiteren Studien wurde beobachtet, dass ein wesentlicher Mechanismus der IL-12-Antikörper die Induktion einer Apoptose über einen Fas-abhängigen Mechanismus darstellt [53, 54]. Aufbauend auf diesen Untersuchungen wurden humane IL12-Antikörper generiert, deren Einsatz derzeit bei chronisch aktivem MC in einer internationalen Multizenterstudie klinisch evaluiert wird.
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Interleukin-18-Antikörper IL-18 wird vorwiegend von Makrophagen produziert und hat Gemeinsamkeiten mit IL-12 bei der Induktion von Th1-Zellen. Im murinen TNBS-Kolitismodell zeigte die Gabe von IL18-Antikörpern eine gute Wirkung auf die Krankheitsverbesserung. In Ex-vivo-Organkulturen reduzierten diese Antikörper die TNF-α- und IFN-γ-Produktion [55]. Bislang gibt zu diesem Therapieansatz keine klinischen Daten.
Andere Therapieansätze Integrine Die Erfahrungen mit dem Antisense-Integrin ISIS 2302 (AntiICAM-1, einem Antiadhäsionsmolekül) [56] waren nach einer kürzlichen Mitteilung bei Patienten mit steroidrefraktärem MC enttäuschend. Humanisierte monoklonale Antikörper gegen das α4-β7-Integrin wiesen eine gute Wirksamkeit bei 20 Patienten mit aktivem MC im Vergleich zur Placebo-Gruppe nach 2 Wochen auf [57]. Größere Studien und vor allem Langzeitbeobachtungen sind vor klinischer Einschätzung dieser Effekte notwendig. Wachstumshormon Um die katabolischen Effekte der Erkrankung aufzuwiegen, wurde eine proteinreiche Diät zusammen mit Wachstumshormon bei 37 Patienten mit mittelschwerem bis schwerem MC eingesetzt. Nach 4 Wochen subkutaner Therapie konnte eine Reduktion des CDAI in der Behandlungs-, jedoch nicht in der Placebo-Gruppe erreicht werden [58]. Erst nach Vorliegen umfangreicherer Studienerfahrungen kann zum klinischen Wert dieses Ansatzes Stellung genommen werden. Antibiotika Auch unter Berücksichtigung neuerer Studienergebnisse, die z.B. den Ansatz von Clarithromycin bei akutem MC untersuchten [59], gibt es außer dem bei Fistelleiden eingesetzten Metronidazol keine aktuellen Entwicklungen bei der Antibiotikatherapie, die eine den Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva vergleichbare Wirkung insbesondere in der Remissionserhaltung erwarten lassen. Sonstige Bei «neuen Therapieansätzen» nicht zu vergessen ist die mögliche Ausschaltung negativer äußerer Einflüsse auf den Krankheitsverlauf einer CED. So konnte eine neuere Studie in prospektiver Weise zeigen, dass die Rezidivquote bei Patienten mit MC, die das Rauchen beendeten, vergleichbar niedrig war mit der von denen, die nie geraucht hatten, und sich deutlich unterschied von den weiter rauchenden Patienten. Die Aufforderung zur Nikotinkarenz ist also ein effizienter und nun gut belegter Therapieansatz bei MC [60]. Hinsichtlich Ernährungstherapien wurde bereits in früheren Metaanalysen gezeigt, dass Elementardiäten bei MC einer
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Tab. 3. Beispiele neuartiger therapeutischer Ansätze bei CED Heparin Faktor XIII GM-CSF PPAR-γ-Liganden Matrixmetalloproteinasen Glucosamin Anti-IL-6R/Fc-Fusionsprotein gp 130 IL-1R-Antagonisten Anti-IFN-γ (HuZAF) Anti-CD3 (Visilizumab) IFN-α2a IL-6-Rezeptor Antisense-NF-κB Antisense-SMAD7
Steroidtherapie deutlich unterlegen sind. Eine ähnliche Situation stellt sich auch für Ausschlussdiäten dar. Weitere experimentelle Ansätze zur spezifischen Intervention bei CED, die noch nicht oder erst bei kleinen Patientenkollektiven eingesetzt wurden, sind in Tabelle 3 zusammengefasst. Probiotika Einen interessanten Ansatz stellt die Gabe von enteral immunaktiven Substanzen und von Probiotika dar. Eine Reihe pathogenetischer Daten deutet an, dass den luminalen Bakterien bei der Entstehung der mukosalen Entzündung eine zentrale Rolle zukommt. Unter den vermuteten Wirkmechanismen von Probiotika werden die Produktion von antimikrobiellen Substanzen, Interaktion mit proinflammatorischen Organismen, Inhibition und Adhäsion von pathogenen Organismen, Stärkung epithelialer Funktionen, Einflüsse auf die intrazellulare Signalgebung sowie positive Einflüsse auf die mukosale Permeabilität genannt. Von klinischer Seite gibt es inzwischen zwei Studien, die sich mit der Effektivität von Probiotika bei CU auseinandergesetzt haben. Beide Studien fanden durch den Einsatz der nichtpathogenen Escherichia-coliStämme Nissle 1917 in Bezug auf die Remissionserhaltung bei Patienten mit CU eine dem Mesalazin vergleichbare Wirkung [61, 62]. Unklar ist derzeit noch, welche Dosen und welche Behandlungsdauer optimal sind. Für die Behandlung des MC wurden in einer Pilotstudie positive Effekte von Saccharomyces boulardii gefunden [62a]; eine andere Studie [62b] erbrachte keine effektiven Ergebnisse bezüglich der Rezidivverhütung. Kleinere Studien haben auch bei chronischer Pouchitis eine gute Wirkung von probiotischen Organismen gezeigt [63]. Aus aktueller wissenschaftlicher Sicht ist interessant, dass gentechnisch veränderte Lactococcen eine gute antientzündliche Wirksamkeit in Tiermodellen zeigten. Diese Bakterien wurden so modifiziert, dass sie luminal IL-10 sezernieren. Die intragastrale Gabe dieser Bakterien zeigte in der Dextransulfatkolitis und auch bei IL-10-Knockout-Mäusen ein sehr gutes klinisches Ansprechen [64].
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Ausblick Der Weg, über Probiotika zusammen mit spezifischen Veränderungen biologischer Funktionen das Immunsystem zu unterdrücken, ist perspektivisch sehr interessant. Darin enthalten ist auch die Annahme, dass ein einfaches immunmodulatorisches oder immunsuppressives Konzept bei CED wahrscheinlich langfristig klinisch nicht erfolgversprechend ist, sondern dass die Kombination von verschiedenen Ansätzen zum Ziel führen kann. Wichtig dabei ist zu beachten, dass die früheren immunsuppressiven Medikamente häufig mit Langzeitnebenwirkungen oder Unverträglichkeiten belegt waren und
dass neuere Substanzen hier wichtige Ergänzungen in der Therapie darstellen. Ein beträchtlicher Anteil von Patienten mit CED benötigt im Verlauf der Erkrankung eine Therapie außerhalb der Standardregime. Neuere Therapieansätze mit potentiell geringerer Nebenwirkung und gezielterer Wirkung auf dysregulierte Immunfunktionen stellen daher eine wichtige Ergänzung im Behandlungsrepertoire dar. Die kooperierte Austestung dieser Substanzen ist die Basis der Bewertung ihres klinischen Stellenwerts. Die neueren Daten zur Immunpathogenese und Genetik bei CED lassen auf die Entwicklung und Evaluation weiterer, gezielt wirksamer Substanzgruppen hoffen.
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Marth
Hauptthema · Main Topic Interdisziplinär
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Operationstechniken bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen T.A. Koeppel
P. Palma
S. Post
Chirurgische Klinik, Universitätsklinikum Mannheim
Schlüsselwörter Morbus Crohn · Colitis ulcerosa · Chirurgie
Key Words Crohn’s disease · Ulcerative colitis · Surgery
Zusammenfassung Trotz einer effektiven medikamentösen Therapie erfährt die Mehrheit der Patienten mit Morbus Crohn im Verlauf ihrer Erkrankung eine chirurgische Behandlung. Die Anzahl der Patienten, die ein reoperationspflichtiges Rezidiv bekommen, ist ebenfalls hoch. Bei zu starker Reduktion der Dünndarmlänge durch multiple Resektionen kann ein Kurzdarmsyndrom auftreten. Aus diesem Grunde entwickelte sich die «minimale Chirurgie» bei Morbus Crohn. Sie umfasst sowohl kurzstreckige, segmentale Resektionen befallener Darmschnitte als auch die Überwindung von Stenosen durch darmerhaltende Strikturoplastiken. Mit der zunehmenden Entwicklung laparoskopischer Verfahren etablierte sich in den letzten Jahren neben der minimalen auch eine «minimal invasive» Chirurgie bei Morbus Crohn. Während viele Gemeinsamkeiten bei der medikamentösen Therapie von Morbus Crohn und Colitis ulcerosa bestehen, unterscheiden sich die chirurgischen Überlegungen und Strategien grundsätzlich. Bei therapierefraktärer Colitis ulcerosa wird eine «Sanierung» der Erkrankung durch eine totale Proktokolektomie mit Anlage eines ileoanalen Pouches erzielt, die heutzutage ebenfalls laparoskopisch durchgeführt werden kann. Die Indikationen zur Anwendung der verschiedenen chirurgischen Verfahren bei Morbus Crohn und Colitis ulcerosa müssen jedoch kritisch betrachtet werden. Gemessen an der großen Zahl der Publikationen, die vorwiegend retrospektive Untersuchungen beinhalten, ist der «level of evidence» sehr niedrig. Der vorliegende Artikel gibt eine Übersicht über die etablierten Operationsmethoden bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen.
Summary Surgical Techniques in Inflammatory Bowel Diseases Despite an effective medical therapy, a surgical treatment is required in the majority of patients with Crohn’s disease. In addition, a considerable number of patients will need a reoperation as a result of recurrent Crohn’s disease. Multiple small-bowel resections can lead to a short-bowel syndrome. Therefore, bowel-sparing surgical techniques were developed. They include short segmental bowel resections as well as bowel-preserving strictureplasties. Recent advances in laparoscopic surgery have also introduced a ‘minimally invasive’ surgery in Crohn’s disease. Although medical treatments of both ulcerative colitis and Crohn’s disease are similar, major differences can be noted with regard to the surgical strategy. In patients with ulcerative colitis who do not respond to medical treatment, restorative total proctocolectomy with an ileal pouch is the therapy of choice. This operation can be performed by a conventional laparotomy or, nowadays, also by laparoscopy. However, a poor quality of clinical trials analyzing the current surgical procedures in inflammatory bowel disease does not always allow to draw definite evidence-based conclusions. This article reviews the established surgical procedures in inflammatory bowel disease.
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Morbus Crohn Trotz effektiver medikamentöser Behandlungsverfahren benötigen mehr als 70% der Patienten mit einem Morbus Crohn im Verlaufe ihrer Erkrankung einen operativen Eingriff. Das Spektrum der chirurgischen Therapie reicht dabei von kleineren proktologischen Eingriffen bei Analfistelleiden bis hin zu ausgedehnten Darmresektionen bei Ileus und Perforation. Die Anzahl der Patienten, die danach ein operationspflichtiges Rezidiv bekommen, ist ebenfalls sehr hoch und das Risiko weiterer chirurgischer Interventionen steigt mit der Dauer der Erkrankung [1]. Die Erkenntnis, dass radikale Resektionen, die über den makroskopisch gesunden Resektionsrand hinausgehen, keinen Vorteil gegenüber sparsamen Resektionen aufweisen, führte zu einer «minimalen Chirurgie» bei Morbus Crohn (minimal bezieht sich hierbei nicht auf den chirurgischen Zugang, sondern auf die Minimierung von entfernter Dünndarmlänge) [2]. Diese umfasst sowohl kurzstreckige, segmentale Resektionen befallener Darmschnitte wie auch die Überwindung von Stenosen durch eine darmerhaltende Strikturoplastik. Verschiedene Konzepte wurden entwickelt, sowohl um das Ausmaß von Resektionen zu reduzieren, als auch die Häufigkeit von operationspflichtigen Crohn-Rezidiven zu senken. Rolle der Anastomosierungstechnik Retrospektive Analysen an großen Patientenkollektive zeigen einen hohen Anteil an Resektionen (Dünndarm, Dickdarm, kombinierte Resektionen) bei der chirurgischen Behandlung des Morbus Crohn [2]. Typische Komplikationen im postoperativen Verlauf sind Rezidive mit Stenosen im Bereich der Anastomosen [3]. Mit der Absicht, die Häufigkeit von Anastomosenrezidiven zu reduzieren, wurden unterschiedliche Anastomosierungstechniken angewendet und miteinander verglichen. Dabei kann die Wiederherstellung der Darmkontinuität nach Resektion befallener Darmabschnitte durch Endzu-End-, Seit-zu-Seit- sowie Seit-zu-End- und End-zu-SeitAnastomosen erfolgen. In den bisher durchgeführten Studien konnten bislang jedoch keine eindeutigen, durch harte Daten belegten Vor- oder Nachteile der verschiedenen Anastomosierungstechniken identifiziert werden [4]. Auch das verwendete Nahtmaterial scheint keinen relevanten Einfluss auf die Häufigkeit von operationspflichtigen Rezidiven zu nehmen [5]. Neben konventionellen, handgenähten Anastomosen kommen maschinelle, mit einem Klammernahtgerät (Stapler) angelegte Anastomosen zur Anwendung. Beim Vergleich dieses Verfahrens mit der konventionellen Nahttechnik wurden in retrospektiven Analysen eine herabgesetzte Rezidivrate und eine Reduktion von Anastomoseninsuffizienzen oder anderen Komplikationen (z.B. Abszessen, enterokutanen Fisteln) beobachtet [6]. Zu diesen Ergebnissen kommt ebenfalls eine prospektive, randomisierte Studie, die den Langzeitverlauf von Patienten nach Dünndarmresektionen mit Hand- (33 Pa-
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tienten) oder Maschinennaht (30 Patienten, Seit-zu-Seit-, funktionelle End-zu-End-Anastomose) untersucht hat [7]. Nach einer medianen Beobachtungsperiode von 87 Monaten wurde eine signifikant niedrigere kumulative Rezidivrate in der Gruppe mit Stapler-Anastomose beobachtet. In einer noch aktuelleren, fallkontrollierten Vergleichstudie von Munoz-Juarez et al. [8], die 138 Crohn-Patienten einschloss, war der Gebrauch eines Klammernahtgeräts ebenfalls mit einer niedrigeren kumulativen Reoperationsrate aufgrund eines Anastomosenrezidivs assoziiert. Die Faktoren, die das Auftreten von Stenosen nach Resektionen beeinflussen, sind nicht bekannt. Es wird jedoch vermutet, dass eine verminderte Durchblutung der Anastomosenregion die Ausbildung von Strikturen begünstigt [9]. Ob die Durchblutung von Anastomosen durch Verwendung von Klammernahtgeräten verbessert werden kann, ist fraglich. Der wesentliche Effekt der Seit-zu-Seit-Anastomose mit Klammernahtgeräten scheint am ehesten auf dem vergrößerten Anastomosenquerschnitt zu beruhen. Dieser ist um ein Mehrfaches gegenüber konventionellen, handgenähten Anastomosen erhöht. Dadurch werden zu enge Anastomosen vermieden und eine intraluminale Drucksteigerung proximal der Anastomose mit Herabsetzung der Darmdurchblutung verhindert [8]. Die vorliegenden Studienergebnisse favorisieren derzeit die prognostisch günstigere Maschinennaht (Seit-zu-Seit-, funktionelle End-zu-End-Anastomose) als Anastomosierungstechnik. Diese Ergebnisse müssen jedoch aufgrund der vornehmlich retrospektiv erfassten Daten und der niedrigen Fallzahl der prospektiven Studien sehr kritisch betrachtet werden. Zur endgültigen Klärung dieser Frage wird derzeit eine größere prospektiv randomisierte Multizenterstudie durchgeführt, deren Ergebnisse abzuwarten bleiben. Trotz der potentiellen Ergebnisverbesserung durch Maschinennaht wird angesichts der zum Teil sehr unterschiedlichen Krankheitsmanifestationen und nicht zuletzt unter Berücksichtigung wirtschaftlicher Aspekte die herkömmliche (handgenähte) Nahttechnik auch in Zukunft eine wichtige Rolle spielen. Strikturoplastik Hohe Reoperationsraten (30–60%) werden bei Crohn-Patienten im Langzeitverlauf berichtet [1, 2]. Mehrfache Resektionen können zu einer erheblichen Reduktion der Dünndarmlänge und im Extremfall zur Ausbildung eines Kurzdarmsyndroms führen [10]. Dies führte zur Entwicklung der darmschonenden Strikturoplastik. Die gängigsten Verfahren sind die Strikturoplastik nach Heineke-Mikulicz und nach Finney sowie die isoperistaltische Seit-zu-Seit-Strikturoplastik [11, 12]. Anwendung finden Strikturoplastiken bei Stenosen im Bereich des Duodenums, der weiteren Dünndarmabschnitte, aber auch bei Kolonstenosen, wobei letzteres hinsichtlich seiner Sinnhaftigkeit nicht unumstritten ist. Ferner eignet sich die Strikturoplastik ebenfalls zur Beseitigung von stenotischen Anastomosenrezidiven [13]. Der Anteil an Komplikationen
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Abb. 1. Multiple Dünndarmstenosen bei einem Patienten mit ausgeprägtem Crohn-Befall. Intraoperativ erschien die Mesenterialwurzel verhärtet und schimmerte an einigen Stellen weißlich. Entscheidung gegen eine Strikturoplastik und Resektion dieses Darmabschnitts. Histopathologisch wurde im Präparat ein Dünndarmkarzinom entdeckt, das bei einer Strikturoplastik erst in einem fortgeschritteneren Stadium diagnostiziert worden wäre.
und operationspflichtigen Rezidiven nach Strikturoplastiken wurde in retrospektiven Analysen untersucht und ist mit den Ergebnissen nach Darmresektionen vergleichbar [2]. Überraschend ist immer wieder, wie blande die Stelle einer ehemaligen Strikuroplastik nach Jahren aussehen kann, während an anderer Stelle neue, hochgradige Stenosen entstanden sein können. Während sich die Strikturoplastik nach Heineke-Mikulicz besonders für kurzstreckige Stenosen eignet, bietet sich eine Strikturoplastik nach Finney für lange Dünndarmstenosen an [11]. Allerdings kann sich bei dieser Technik im Falle eines Crohn-Rezidivs neben einer Darmobstruktion auch ein Blindsacksyndrom (funktioneller intestinaler Bypass) im Bereich der Strikturoplastik ausbilden, die eine chirurgische Revision erfordert [14]. Die isoperistaltische Seit-zu-Seit-Strikturoplastik eignet sich ebenfalls für längere Stenosen, besonders aber für Dünndarmabschnitte mit multiplen, in kurzen Abständen aneinander gereihten Stenosen [12]. Daher wird diese Technik vornehmlich an Patienten mit schwerem intestinalem CrohnBefall angewendet. Im Rahmen einer prospektiven Studie konnten etwa 5% eines insgesamt großen Krankenguts (469 Patienten) mit gutem Resultat mit diesem Verfahren behandelt werden, wobei bei den meisten Patienten aufgrund des ausgeprägten Crohn-Befalls ebenfalls Darmresektionen erforderlich wurden [15]. Eine prospektive Untersuchung zum Vergleich der einzelnen Strikturoplastiktechniken an einem ausreichend großen Patientengut wurde bislang nicht durchgeführt. Daten von einer Metaanalyse an 506 Patienten mit insgesamt 1825 Strikturoplastiken liegen jedoch von Tichansky et al. [11] vor. In 90% der Fälle war die Striktur <10 cm und in 85% wurde für die
Operationstechniken bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen
Strikturoplastik das Verfahren nach Heineke-Mikulicz gewählt. Bei 40% der Patienten war gleichzeitig eine Darmresektion erforderlich. Im Vergleich mit der Strikturoplastik nach Finney (13% der Patienten) wurde bei der Technik nach Heineke-Mikulicz eine erhöhte Reoperationsrate beobachtet. Randomisierte, prospektive Studien mit größeren Patientenkollektiven müssen jedoch gefordert werden, um dieses Ergebnis zu validieren. Da bei Strikturoplastiken entzündlich verändertes Gewebe in situ belassen wird, kann ein erhöhtes Risiko für die Ausbildung eines Adenokarzinoms bei langjähriger Erkrankung nicht ausgeschlossen werden. Diese Möglichkeit basiert auf Daten einer epidemiologischen Studie an Crohn-Patienten, die eine erhöhte Inzidenz für das Dünndarmkarzinom beschreibt [16]. In Einzelfällen manifestierte sich ein Adenokarzinom auch im Bereich der Strikturoplastik [17] (Abb. 1). Ob letztlich das Risiko für ein Karzinomleiden des Darms durch Strikturoplastiken erhöht wird, ist fraglich und bedarf ebenfalls weiterer Untersuchung. Laparoskopische Verfahren Die rasante Entwicklung laparoskopischer Techniken hat auch zu einer Etablierung von «minimal invasiven» Eingriffen bei Crohn-Patienten geführt. Potentielle Vorteile des minimal invasiven Zugangs werden vor allem in einer schnelleren Rekonvaleszenz mit verkürztem Krankenaufenthalt, in reduzierten Behandlungskosten sowie in einem verbesserten kosmetischen Ergebnis gesehen [18, 19]. Zu den häufigsten Indikationen für ein laparoskopisches Vorgehen bei Morbus Crohn zählen die Anlage eines Stomas zur Stuhldeviation bei ausgeprägtem Analfistelleiden [20], die Ileozökalresektion bei symptomatischer Stenose und Segmentresektionen des Dick- und Dünndarms [21]. Hier kommen im Wesentlichen zwei Verfahren zur Anwendung: Ein rein laparoskopisches Vorgehen mit intrakorporaler Anastomose (zirkuläres Klammernahtgerät) bietet sich bei linksseitigen Kolonresektionen, Hemikolektomie, Sigma- und anteriorer Rektumresektion an. Für Eingriffe am rechtsseitigen Kolon und am Dünndarm wie die Ileozökalresektion, Dünndarmsegmentresektionen oder rechtseitige Hemikolektomie werden in der Regel laparoskopisch assistierte Operationen mit extrakorporaler Anastomose durchgeführt [22]. Selbst entzündliche Komplikationen bei Crohn-Patienten wie Abszesse oder Phlegmone müssen keine Kontraindikation für einen laparoskopischen Eingriff darstellen [23]. Der mäßige «level of evidence» der in der Literatur verfügbaren Daten ermahnt allerdings zur kritischen Betrachtung der proklamierten Vorteile laparoskopischer Verfahren bei Crohn-Patienten. In einer kürzlich veröffentlichten prospektiven, randomisierten Studie wurden die Ergebnisse der laparoskopischen Chirurgie bei Patienten mit ileozökalem CrohnBefall analysiert [24]. Von den insgesamt 60 in die Studie eingeschlossenen Patienten (nur Elektiveingriffe, kein diffuser Crohn-Befall) wurden 31 laparoskopisch assistiert operiert
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(Ileozökalresektion). Die Randomisierung erfolgte nach diagnostischer Laparoskopie. Intraoperative Konversionen waren nicht erforderlich. Postoperativ wurde in der laparoskopisch operierten Gruppe eine schnellere Normalisierung der Lungenfunktion (2,5 versus 3,5 Tage), eine frühere Entlassung aus dem Krankenhaus (5, Bereich 4–30, versus 6, Bereich 4–18, Tage) sowie eine Reduktion von postoperativen Komplikationen beobachtet. Die Überlegenheit des laparoskopischen Vorgehens muss aufgrund der Patientenselektion durch die obligatorische Laparoskopie bei allen Patienten relativiert werden. Fehlende intraoperative Konversionen unterstreichen den Effekt der gezielten Patientenauswahl. Heterogene Konversionsraten (0–40%) in publizierten Studien weisen ebenfalls auf eine Selektion der laparoskopisch operierten Patienten hin [25]. Neuere, prospektiv erfasste Daten liegen durch eine Untersuchung an 110 Patienten (113 Eingriffe) vor [26], bei denen vorwiegend Ileokolektomien, Dünndarmresektionen und Strikturoplastiken durchgeführt wurden. Nur bei etwas mehr als der Hälfte der Patienten (60%) konnte die Operation laparoskopisch durchgeführt werden. In 40% der Fälle war eine Konversion, vorwiegend durch Adhäsionen oder ausgedehnten Crohn-Befall, erforderlich. Zusammenfassend kann aufgrund der vorliegenden Daten die laparoskopische Chirurgie bei ausgewählten Crohn-Patienten empfohlen werden. Nicht zu unterschätzen ist auch der psychologische Effekt des minimal invasiven Eingriffs, der möglicherweise die Hemmschwelle zur Operation sowohl bei betroffenen Patienten als auch bei den zuweisenden Ärzten senkt. Der größere Anteil der Patienten wird jedoch weiterhin auf konventionellem Wege operiert werden müssen. Ferner stehen Langzeitergebnisse der laparoskopischen Verfahren hinsichtlich ihrer Rezidiv- und Reoperationsrate noch aus und müssen in weiteren prospektiv randomisierten Studien gegenüber den herkömmlichen Verfahren evaluiert werden. Dies schließt in besonderem Maße auch komplexere Verfahren (z.B. totale Kolektomien) ein, die zur Zeit nur spezialisierten Zentren vorbehalten sein sollten. Chirurgie bei perianalem Fistelleiden Fisteln, Fissuren, Abszesse und Ulzerationen treten bei 20–80% der Crohn-Patienten auf und stellen häufig ein großes Problem dar, insbesondere bei primärer Proktokolitis. Der Verlauf des Fistelleidens ist günstiger, wenn eine gleichzeitig vorliegende intestinale Crohn-Erkrankung therapiert wird [27]. Vor Behandlung des perianalen Fistelleidens muss daher eine umfassende Dünn- und Dickdarmabklärung erfolgen und eine Untersuchung zur Fistellokalisation und des Fisteltyps sind vorzunehmen. Basierend auf diesen Informationen kann eine kombinierte medikamentöse und chirurgische Therapie ausgewählt werden [28]. Periproktische Abszesse werden in Abhängigkeit von ihrer Lokalisation behandelt. Während oberflächliche Abszesse lediglich eine Inzision mit nachfolgender Abszessdrainage er-
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fordern, ist bei tiefen oder hoch gelegenen Abszessen (supralevatorisch oder ischiorektal) eine Inzisionsbehandlung häufig nicht ausreichend. Dies erfordert dann die Einlage von Drainagen oder eines «non-cutting seton» (Fadendrainage) [29]. Bei Abwesendheit einer aktiven Proktokolitis können einfache, tiefe trans- oder intersphinktärische sowie oberflächliche Fisteln mit einer Fistulotomie behandelt werden [30]. Aufgrund der schlechten Wundheilung bei aktiver Entzündung sollten die Behandlung von Patienten mit aktiver Proktokolitis durch die Einlage einer Fadendrainage erfolgen [29]. Komplexe und hohe Fisteln, vor allem solche, die auf dem Boden einer Crohn-Ulzeration entstehen, können den externen Sphinkterapparat einbeziehen und benötigen eine spezifische chirurgische Therapie, während die medikamentöse Behandlung fortgesetzt wird [31]. Zur Vermeidung einer Inkontinenz werden Fadendrainagen erfolgreich eingesetzt und verschaffen so der Fistel Abfluss [32]. Als alternatives Verfahren zu einer Fistulotomie oder eines «non-cutting seton» kommen endorektale Verschiebelappen zur Anwendung [33]. Voraussetzung ist allerdings das Fehlen einer aktiven Entzündung. Bei der Verschiebelappentechnik wird zunächst der Fistelgang komplett exzidiert, die Wunde nach außen zur Drainage offen gelassen und nachfolgend die innere Öffnung mit einem Gewebslappen (bestehend aus Mukosa, Submukosa und zirkulärer Muskulatur) wieder verschlossen. Bei schwerstem analem Fistelleiden kann auch die Anlage eines Stomas und gegebenenfalls eine Proktektomie erforderlich sein [34].
Colitis ulcerosa Während viele Gemeinsamkeiten bei der medikamentösen Therapie von Morbus Crohn und Colitis ulcerosa bestehen, unterscheiden sich die chirurgischen Überlegungen und Strategien grundsätzlich. Bei therapierefraktärer Colitis ulcerosa kann die totale Proktokolektomie mit Anlage eines ileoanalen Pouches, wie erstmals von Parks und Nicholls [35] beschrieben, zur Heilung der Erkrankung führen. (Cum grano salis: Extraintestinale Manifestationen und Pouchitiden zeigen nicht selten die Grenzen der «Heilung».) Dieses Vorgehen hat sich als chirurgische Therapie der Wahl für Patienten mit Colitis ulcerosa etabliert und soll im Folgenden in Hinblick auf Ergebnisse und Konsequenzen diskutiert werden. Art und Höhe der Anastomose Die Frage, ob bei der Anastomosierung des ileoanalen Pouches eine Stapler- oder aber eine Handnaht mit Mukosektomie zu favorisieren ist, wird weiterhin kontrovers diskutiert. Während bei Handnaht mehr Sphinkterverletzungen beobachtet werden, besteht bei der Maschinennaht durch die fehlende Mukosektomie das Risiko einer persistierenden Entzündung mit neoplastischer Transformation der verbliebenen anorektalen Schleimhaut [36]. Allerdings können trotz des
Koeppel/Palma/Post
Abb. 3. Platzierung von Geräten, Instrumenten und der Operateure bei der HALS. Wesentliche Vorteile der HALS werden in der verbesserten Darstellung des gesamten Kolons bei gleichzeitiger digitaler Kontrolle während der Präparation gesehen.
Abb. 2. 14-jähriger Patient 1 Woche nach handassistierter Proktokolektomie. Reizlose Verheilung der Narben und günstiges kosmetisches Ergebnis. Die Pfannenstilinzision empfindet der Patient subjektiv als kleineres Zugangstrauma.
Anspruchs auf eine komplette Mukosektomie bei bis zu 20% der Patienten kleine Fragmente der Kolonmukosa verbleiben [37] und es wurde die Fähigkeit der Mukosa zur Regeneration beschrieben [38]. Ferner wird diskutiert, ob Neoplasien auch durch eine chronische Entzündung der Ileummukosa des Pouches (chronische Pouchitis) entstehen können [39]. Die meisten Chirurgen favorisieren die einfachere und funktionell gleichwertige Double-Staple-Technik, bei der die Anastomose mit dem Klammernahtgerät an der Linea dentata oder am Ende der analen Übergangszone angeschlossen wird. Die verfügbaren Daten von randomisierten Studien zeigen keine Unterschiede in der Funktionalität von Hand- und Stapler-Anastomosen auf [40]. Eine Studie weist sogar auf ein verbessertes funktionelles Frühergebnis nach Stapler-Anastomosen hin [41]. Die Höhe der Anastomose des ileoanalen Pouches scheint dabei keine Rolle zu spielen [42]. Werden aber Patienten mit erhöhtem Krebsrisiko (hochgradige Dysplasien und/oder Kolonkarzinom, junge Patienten) einer operativen Therapie zugeführt, muss eine Mukosektomie mit handgenähter ileoanalen Anastomose empfohlen werden. Stuhldeviation durch protektives Ileostoma Bei steigender Erfahrung und Sicherheit in der Durchführung der Proktokolektomie wird die Frage, ob ein routinemäßiger Einsatz eines protektiven Ileostomas erforderlich ist, regelmäßig aufgeworfen. Die prophylaktische Ileostomaanlage war unter der Annahme, einen sicheren Heilungsprozess der ileoanalen Pouch-Anastomose zu gewährleisten, eingeführt worden [43]. Studien konnten jedoch zeigen, dass die Heilung der
Operationstechniken bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen
Anastomose unabhängig von der Stuhldeviation durch ein Ileostoma ist [44]. In einer erst kürzlich veröffentlichten prospektiven Studie konnten ebenfalls keine Vorteile hinsichtlich der Komplikationsrate (Anastomoseninsuffizienz, Sepsis, Pouchitis) beobachtet werden [45]. Dies schloss ebenso Patienten ein, die vor der Operation hohe Dosen von Kortikosteroiden erhalten haben. Zu bedenken ist auch, dass nach Anlage eines Stomas im Rahmen der Proktokolektomie mit ileoanaler Anastomose das Ileusrisiko erhöht ist [46]. Folglich liegt es am Chirurgen, die operativ-technischen Aspekte, die Kosten sowie die klinischen Vorraussetzungen des Patienten in Betracht zu ziehen und sich danach für eine wiederherstellende Proktokolektomie mit oder ohne Ileostomie zu entscheiden. Dabei muss ebenfalls das Risiko der Morbidität und Mortalität bei einer Insuffizienz der ileoanalen Anastomosen gegen Komplikationen der Ileostomaanlage und -rückverlagerung abgewogen werden. Aufgrund der vorliegenden Studienergebnisse kann die Anlage eines protektiven Ileostomas nicht mehr als Routineprozedur gefordert werden. Konventioneller oder laparoskopisch assistierter Zugang Die Entfernung des gesamten Kolons und des Rektums kann heutzutage auch auf laparoskopischem Weg sicher durchgeführt werden. Die technische Komplexität, lange Operationszeiten sowie Sicherheitsbedenken haben zweifellos zur begrenzten Ausbreitung der laparoskopisch assistierten Proktokolektomie im Vergleich zur technisch weniger anspruchsvollen Ileozökalresektion beigetragen [22]. Berichte einzelner Kliniken zeigen, dass laparoskopisch assistierte wiederherstellende Proktokolektomien effektiv und sicher durchgeführt werden können, sogar, wenn es sich um Notfallkolektomien bei schwerer akuter Kolitis handelt [47, 48]. Das laparoskopische Vorgehen kann nicht nur das kosmetische Ergebnis verbessern (Abb. 2), sondern auch die Intensität des postoperati-
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ven Schmerzes verringern und den Krankenhausaufenthalt verkürzen [49, 50]. Insbesondere im Hinblick auf eine Reduktion der hohen Rate von klinischen Dünndarmobstruktionen nach Kolektomien ist der Langzeiterfolg des laparoskopischen Zugangs noch unklar und Ergebnisse weiterer Studien bleiben abzuwarten. Zunehmend kommen neuartige laparoskopische Instrumente vor allem bei linksseitigen Kolonresektionen und bei Kolektomien zur Anwendung. Dabei wurden Instrumente für eine handassistierte laparoskopische Chirurgie (HALS) entwickelt, um dem Operateur zu ermöglichen, eine Hand über eine Utility-Laparotomie im Abdomen zu platzieren, ohne dabei das Pneumoperitoneum zu verlieren [51] (Abb. 3). Die wesent-
lichen Vorteile der HALS im Vergleich zu den anderen laparoskopischen Verfahren sind eine verbesserte Darstellung des gesamten Kolons, eine sichere und stumpfe digitale Präparation mit atraumatischer Behandlung des Gewebes und unmittelbarer Kontrolle stärkerer Blutungen. Diese Technik ist sicher und praktikabel, bewahrt die Vorteile des laparoskopischen Zugangs und erlaubt dem Operateur, die Operation leichter, schneller und sicherer durchzuführen [52]. Angesicht der Tatsache, dass die Techniken und Geräte in der laparoskopischen Dickdarmchirurgie sich immer noch schnell weiterentwickeln, wird die Bedeutung dieser Operationsmethode in der chirurgischen Behandlung von Patienten mit Colitis ulcerosa in naher Zukunft zunehmen.
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Koeppel/Palma/Post
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2. Gemeinsame Jahrestagung der Arbeitsgemeinschaften Minimal Invasive Chirurgie Schweiz Deutschland Österreich SALTC • AMIC • CAMIC 27.–29. März 2003 – Zürich (Schweiz) Universitätsspital Zürich, Grosser Hörsaal Nord, Frauenklinikstrasse 10
Hauptthemen: • Kolon und Rektum: MIC und Tumorchirurgie • Neue Technologien in der MIC • MIC – Evidence based • Akutes Abdomen – Peritonitis • State of the art lecture: Leberchirurgie – Rolle der Laparoskopie • Narbenhernienchirurgie mit Netz: offen oder laparoskopisch? • Stellenwert der MIC in der Ösophaguschirurgie • State of the art lecture: Pankreaschirurgie – Rolle der Laparoskopie • Bariatrische Chirurgie Einsendeschluss für Videos: 27. Januar 2003, Einsendeschluss für Poster-Abstracts: 17. Februar 2003 an Adresse Organisation/Administration
Wissenschaftliche Organisation:
Organisation/Administration:
PD Dr. Lukas Krähenbühl Tagungs-Präsident u. Präsident SALTC Chefarzt Chirurgische Klinik CH-1700 Fribourg Tel. +41 26 426 72 00 Fax: +41 26 426 72 15 E-mail:
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Operationstechniken bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen
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Hauptthema · Main Topic Interdisziplinär
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Klinik und Therapie der Pouchitis A.J. Kroesen Chirurgische Klinik und Poliklinik I, Universitätsklinikum Benjamin Franklin, Freie Universität Berlin
Schlüsselwörter Colitis ulcerosa · Pouchitis · Ileoanaler Pouch · Therapie der Pouchitis
Key Words Ulcerative colitis · Pouchitis · Ileoanal pouch · Therapy of pouchitis
Zusammenfassung Das Syndrom der Colitis ulcerosa ist hinsichtlich der Manifestation im Kolon durch die Koloproktomukosektomie mit ileoanaler Pouch-Operation mit einer guten Lebensqualität heilbar geworden. Die Pouchitis allerdings relativiert den Heilungserfolg. Sie tritt mit einer Häufigkeit von 36% auf. Die einmalige Episode einer Pouchitis ist in der Regel gut mit Metronidazol zu behandeln. Allerdings kommt es bei 8–32% der Pouch-Anlagen zur Entwicklung der wesentlich problematischeren chronischen Pouchitis. Viele Hinweise deuten darauf hin, dass die Pouchitis eine Remanifestation der Colitis ulcerosa ist. Der Artikel gibt eine umfassende Übersicht über die gegenwärtigen Erkenntnisse zur Pathophysiologie, Pathogenese und Behandlungsmöglichkeiten der Erkrankung. Daneben werden die chirurgischen Aspekte der Pouchitis dargestellt.
Summary Clinical Appearance and Therapy of Pouchitis Ulcerative colitis can be cured, maintaining a reasonable quality of life, by complete excision of the colorectum and construction of an ileoanal pouch. The cure is incomplete since there is a certain incidence of a so-called pouchitis. Pouchitis occurs with a frequency of 36%. A single episode of pouchitis can be cured easily, but chronic pouchitis develops in 8–32% of the patients concerned. There are many signs indicating that pouchitis might be a remanifestation of ulcerative colitis. This article gives a survey of the actual state of the pathophysiology, pathogenesis and therapy of this disease. In addition, the surgical aspects of the disease are described.
Die Pouchitis relativiert den Heilungserfolg nach Koloproktomukosektomie und ileoanaler Pouch-Anlage wegen Colitis ulcerosa. Ein Teil der Patienten, der einen ileoanalen Pouch erhält, entwickelt zumindest eine Episode einer Pouchitis, die allerdings in den meisten Fällen gering ausgeprägt ist und gut auf eine medikamentöse Therapie anspricht. Die Pouchitis repräsentiert möglicherweise eine Reaktivierung der Colitis ulcerosa oder aber eine neue, eine dritte Form der chronisch entzündlichen Darmerkrankung. Die antientzündliche Behandlung der chronischen Pouchitis ist oft schwierig und wird dadurch kompliziert, dass chronische Entzündungen möglicherweise mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von
Dysplasien oder eines Pouch-Karzinoms vergesellschaftet sein können. Bei der Betrachtung der Pouchitis ist zwischen der idiopathischen, hinsichtlich ihrer Genese ungeklärten Pouchitis und der in der Folge von chirurgischen peripouchalen Komplikationen auftretenden sekundären Pouchitis zu unterscheiden.
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Definition und Klinik In jedem Pouch lässt sich eine Entzündung nachweisen. Dies ist allein schon durch die Tatsache bedingt, dass das Ileum von
Dr. A.J. Kroesen Chirurgische Klinik und Poliklinik I Universitätsklinikum Benjamin Franklin Freie Universität Berlin Hindenburgdamm 30, D-12200 Berlin (Deutschland) Tel. +49 30 84 452-541, Fax -740, E-mail
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Tab. 1. Kriterien für den PDAI nach [1]. Kriterien Klinik Stuhlfrequenz Normale postoperative Frequenz 1–2 Stühle mehr als postoperativ >3 Stühle mehr als postoperative Peranale Blutung Keine Täglich 1-mal Stuhldrang oder Krämpfe Nein Gelegentlich Immer Fieber Nein Ja Endoskopie Ödem Granulationen Vulnerabilität Fehlende Gefäßzeichnung Ulzerationen Histologie Polymorphnukleäre Leukozyteninfiltration Wenige Moderat + Kryptenabszesse Schwer + Kryptenabszesse Ulzerationen pro Gesichtsfeld <25% 25–50% >50%
Tab. 2. Kriterien des Heidelberger PDAI [2] Punkte
0 1 2 0 1 0 1 2 0 1
1 1 1 1 1
1 2 3 1 2 3
Eine Pouchitis liegt ab einem PDAI von 7 Punkten vor.
einem Organ des maximalen Flusses in ein Organ der Stase umgewandelt wird. Die relevante Pouchitis zeichnet sich jedoch durch charakteristische klinische, endoskopische und histologische Veränderungen aus. Diese Veränderungen sind im Pouchitis Disease Activity Index (PDAI) der Mayo-Klinik näher definiert [1]. Anhand eines Scores wird das Vorhandensein oder Nichtvorhandensein einer Pouchitis ermittelt (Tab. 1). Der Nachteil dieses Scores ist, dass er nicht erlaubt, zwischen verschiedenen Schweregraden einer Pouchitis und zwischen der akuten und chronischen Form zu differenzieren. Durch eine genauere Unterteilung der einzelnen Parameter ist es mit dem Heidelberger PDAI möglich, vier Schweregrade voneinander zu unterscheiden (Tab. 2). Inwieweit sich dieser neue Score zur Dokumentation von Studien durchsetzen wird, muss abgewartet werden. Jede ungeklärte Erhöhung der Stuhlfrequenz, verbunden mit Krankheitsgefühl, peranalen Blutungen und Defäkationsschmerzen, ist hochgradig verdächtig auf eine Pouchitis.
Klinik und Therapie der Pouchitis
Kriterium Klinik1 Stuhlfrequenz/Tag <8 8–10 11–13 >13 Stuhldrang Nein 0 Ja 3 Peranale Blutung Nein Ja Endoskopie1 Ödem Nein Ja Granulationen Nein Ja Vulnerabilität Nein Mild Stark Erythem Nein Mild Stark Abgeflachtes Zottenrelief Nein Ja Ulzerationen/Erosionen Nein Mild Stark Histologie1 Akute Entzündung Polymorphkernige Leukozyteninfiltration Keine Diskret Moderat ± Kryptenabszesse Extensiv ± Kryptenabszesse Ulzerationen/Erosionen Keine Mild/oberflächlich Moderat Extensiv Chronische Entzündung Mononukleäre Leukozyteninfiltration Keine Diskret Moderat Extensiv Zottenatrophie Keine Minimal Partial Subtotal/total
Punkte
0 2 4 6 0 3
0 1 0 1 0 1 2 0 2 3 0 2 0 2 3
0 1 2 3 0 1 2 3
0 1 2 3 0 1 2 3
1Maximum
12 Punkte. 0–3 Punkte = keine Entzündung (Grad 0); 4–12 Punkte = milde adaptive Entzündung (Grad I); 13–24 Punkte = moderate Pouchitis (Grad II); 25–36 Punkte = schwere Pouchitis (Grad III).
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Prädiktive Faktoren Das Risiko für die Entwicklung einer Pouchitis wird in der Literatur sehr unterschiedlich bewertet. In der Arbeit von Mikkola et al. [3], bei der akute und chronische Verlaufsformen zusammengefasst werden, weisen 36% der Patienten eine Pouchitis auf. Das Risiko der Pouchitis als chronisch wiederkehrende Komplikation wird in Studien zwischen 8 und 32% angegeben [4–14]. Die Resultate einer Durchzugsoperation, die Monate oder Jahre nach einer Proktokolektomie vorgenommen wird, sind vergleichbar mit rekonstruktiven Verfahren, die in einer Sitzung durchgeführt werden, falls die Operation unter streng elektiven Bedingungen erfolgt [4]. In einer großen Serie wurden 1232 Patienten mit chronischer Colitis ulcerosa mit 76 Patienten mit einer Colitis indeterminata verglichen [5]. Obwohl die Prävalenz der Pouchitis (33%) zwischen beiden Gruppen identisch war, wies die Gruppe der Patienten mit Colitis indeterminata 5 Jahre nach der Intervention eine mit 19% deutlich höhere Rate von dysfunktionellen Pouches auf als die Gruppe der Patienten mit Colitis ulcerosa (8%). In der Studie von Yu wurde für die Colitis indeterminata zusätzlich eine höhere Rate von Pouch-Verlusten detektiert [6]. In einer weiteren Studie an 311 Patienten, die einen Ileum-J-Pouch erhielten, entwickelten 12,4% der Colitis-ulcerosa-Patienten und 1,3% der Patienten mit familärer Polyposis eine schwere Pouchitis, die letztendlich eine Entfernung des Pouches bei 4,2 bzw. 1,3% der Patienten erforderte [7]. Diese Ergebnisse konnten in anderen Studien bestätigt werden [8–11].
Idiopathische Pouchitis Risikofaktoren Epidemiologische Studien haben mehrere unabhängige Risikofaktoren für die Entwicklung der Pouchitis ergeben. Der Nachweis von Antikörpern, die gegen neutrophile Granulozyten gerichtet sind und dabei ein charakteristisches perinukleäres Bindungsmuster in der Immunfluoreszenz zeigen (pANCA), wurde zuerst als großes Risiko für die Entwicklung der Pouchitis angesehen. Es wurde vermutet, dass p-ANCA möglicherweise auch eine primäre Rolle in der Pathogenese der Pouch-Entzündung spielen. Studien jüngeren Datums zeigen jedoch, dass die Konzentrationen von p-ANCA im Serum nach Kolektomie abnehmen. Diese Abnahme ist unabhängig vom chirurgischen Vorgehen [12, 13]. Damit ist der Nachweis von p-ANCA ein Zeichen chronischer Entzündung im unteren Gastrointestinaltrakt. Er scheint unabhängig vom Grund dieser Entzündungsreaktion (Colitis ulcerosa oder Pouchitis) zu sein. Das präoperative Bestehen extraintestinaler Manifestationen kann möglicherweise ein prädiktiver Faktor für die Entwicklung einer therapierefraktären Pouchitis sein. Dies wurde allerdings bislang nur in einer Serie von 26 Patienten gezeigt und konnte in einer zweiten Studie nicht bestätigt wer-
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den [14, 15]. Der Nachweis einer primär sklerosierenden Cholangitis (PSC) scheint ebenfalls eine starker und unabhängiger Risikofaktor zu sein. Das Risiko, eine Pouchitis zu entwickeln, korrelierte mit dem Nachweis einer PSC, aber nicht mit der Schwere der Lebererkrankung [16]. Untermauert werden diese Ergebnisse auch durch die Arbeit von Aitola et al. [17]. Die Studien wurden bestätigt und dahingehend erweitert, dass auch eine Lebertransplantation das Risiko für eine Pouchitis nicht verändert [18, 19]. Raucher entwickelten weniger Episoden von Pouchitis im Vergleich mit Nichtrauchern oder Exrauchern [20]. Damit könnte ein positiver Einfluss des Rauchens auf den klinischen Verlauf der Pouchitis vermutet werden. Dies und die Auswirkungen präoperativer Rauchgewohnheiten bzw. eines präoperativen Nikotinentzugs müssen in weiteren prospektiven Studien evaluiert werden. Möglicherweise ist der Einfluss des Rauchens bei der Entstehung und dem Verlauf der Pouchitis ähnlich wie bei der Colitis ulcerosa [21, 22]. Eine Reihe unabhängiger Risikofaktoren für das postoperative Auftreten einer refraktären Pouchitis kann epidemiologisch beschrieben werden. Dies weist darauf hin, dass die Entwicklung der Pouch-Entzündung kein lokales, sondern ein systemisches immunologisches Problem darstellt. Auch der Zusammenhang zwischen Pouchitis, extraintestinaler Manifestation und sklerosierender Cholangitis lässt vermuten, dass gemeinsame immunologische Prozesse eine Rolle in der Pathophysiologie spielen. Karzinomrisiko Allgemein akzeptiert ist, dass Patienten mit chronischer Colitis ulcerosa ein erhöhtes Restrisiko für die Entwicklung eines kolorektalen Karzinoms haben [23]. Das Risiko für ein Kolonkarzinom steigt nach 10–15 Jahren der aktiven Entzündung exponentiell an. Die Anlage eines ileoanalen Pouches erfolgt für etwas mehr als 10 Jahre. Es scheint daher von großem Interesse zu sein, ob eine chronische Pouchitis ein ähnliches Risiko für die Entwicklung eines Pouch-Karzinoms darstellt wie die chronische Entzündung des Kolons bei Colitis ulcerosa. Histologische Langzeituntersuchungen zeigen drei Formen der mukosalen Adaptation: 1. eine reguläre adaptative Antwort mit entweder fast normaler Mukosa oder geringgradiger Villusatrophie (mit geringer oder keiner Entzündung in der Mukosa (Gruppe A: 51% der Fälle), 2. eine transiente Atrophie mit einer temporären moderaten oder schweren Atrophie der Villi, die jedoch von einer Normalisierung der Architektur gefolgt ist (Gruppe B: 40% der Fälle), 3. eine konstante Atrophie mit persistierender subtotaler und totaler VillusAtrophie (Gruppe C: 9% der Fälle) [24]. Eine niedriggradig ausgeprägte Dysplasie wird in einigen Fällen der Gruppe C beschrieben. Diese Befunde werden durch Setti-Carraro et al. [25, 26] bestätigt, die als eine weitere Risikosubgruppe Patienten mit histologisch sehr ausgeprägten chronisch entzündlichen Veränderungen der Pouch-Mukosa beschreiben. Obwohl das Risiko einer Karzinomentwicklung bei chronischer
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Pouchitis nicht so klar definiert wird wie bei chronisch aktiver Colitis ulcerosa [27–31], lassen die morphologischen Veränderungen und die Fallbeschreibungen mit Pouch-Karzinom den Verdacht zu, dass die chronische Pouchitis ein ähnliches Risiko trägt wie die chronische Colitis ulcerosa. Nur die Arbeitsgruppe von Thompson-Fawcett konnte eine erhöhte Dysplasierate bei chronischer Pouchitis nicht eindeutig nachweisen [32]. Im Fall der Pouchitis ist jedoch die entzündete Mukosa durch Endoskopie leicht zugänglich. Daher müssen geeignete Überwachungsstrategien entwickelt werden, um das Risiko der Entwicklung eines Pouch-Karzinoms genauer zu beschreiben und adäquate klinische Algorithmen für das Screening von Pouch-Patienten zu entwickeln. Eine besonders engmaschige Überwachung sollte in jedem Fall durchgeführt werden, falls Patienten noch einen verbleibenden Rest anorektaler Mukosa bei Pouch-Anlage haben [33, 34]. Coffey et al. [35] beobachteten vor kurzem eine Fas-Fas-L-mediierte Apoptosesteigerung bei Pouchitis. Medikamentöse Behandlung Die durch Studien etablierte klinische Erfahrung in der Behandlung der chronisch rezidivierenden oder chronisch refraktären Pouchitis ist limitiert; die meisten Studien beziehen sich nur auf kleine Fallzahlen. Die Effektivität der derzeit verfügbaren therapeutischen Strategien ist nicht zufriedenstellend und die Fortsetzung der konventionellen gegen die Entzündung gerichtete Behandlung führt nur in einem kleinen Prozentsatz der Patienten zur Besserung. Es wird daher versucht, die bakterielle Flora, insbesondere die anaerobe, zu beeinflussen. Der Einsatz von Metronidazol (systemisch 400 mg 3 × täglich oder topisch 40 mg täglich) führt oft zu einer deutlichen Reduktion der Symptome, die von einer entsprechenden Senkung der Anaerobierzahlen im Stuhl [36, 37] und einer Normalisierung des Gehalts an kurzkettigen Fettsäuren begleitet ist. Die topische Administration in der Dosis von 40 mg/Tag eignet sich insbesondere als Langzeitbehandlung [36]. Von großem Interesse ist, dass die Behandlung der Pouchitis mit Metronidazol in einigen Fällen die atrophischen, morphologischen Veränderungen in der PouchMukosa komplett revertiert [38]. Studien neueren Datums berichten bei oraler Behandlung mit Rifaximon, einem nicht absorbierbaren Rifamycin-Derivat, von einer Besserung bei 87% der Patienten mit Pouchitis, die bei einer vorherigen antibiotischen Therapie mit Metronidazol refraktär waren [39]. Cyclosporin A ist ein Immunsuppressivum, das Interleukin-2induzierte T-Zellaktivierung wirksam unterdrückt. Die topische Anwendung als Einlauf scheint in offenen Studien eine Besserung sowohl bei therapierefraktärer Pouchitis als auch bei therapierefraktärer Colitis ulcerosa zu erreichen [40]. Bei Patienten mit Colitis ulcerosa kann eine Placebo-kontrollierte Studie jedoch keinen Wirkungsnachweis für die topische Anwendung von Ciclosporin A erbringen [41]. Eine vergleichbare kontrollierte Studie für die Pouchitis ist daher dringend nötig. Ähnliche Erfahrungen liegen für Allopurinol, einer
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Substanz, die die toxischen Sauerstoffradikale bindet, vor. Auch hier lässt sich aus unkontrollierten Studien eine mögliche Wirkung bei chronischer Pouchitis ablesen, die jedoch anhand kontrollierter Studien [42] bislang nicht bewiesen werden kann. Aufgrund der Befunde, dass kurzkettige Fettsäuren im Stuhl von Patienten mit Pouchitis vermindert sind, wurden offene Studien mit nur kleinen Fallzahlen durchgeführt, die den Einsatz von Butyrat- bzw. Glutaminklysmen und Suppositorien bei Patienten mit chronisch refraktärer Pouchitis untersuchten. Ein positiver Effekt wurde für die therapierefraktäre chronische Pouchitis beobachtet [43]. Die bisherigen therapeutischen Erfahrungen belegen, dass die chronische und die refraktäre Pouchitis sehr schwer zu behandeln sind. Zukünftige klinische Studien werden daher ähnlich wie die therapeutischen Untersuchungen bei Colitis ulcerosa und Morbus Crohn Aktivitätsindizes benötigen, die in prospektiven Untersuchungen validiert werden müssen.
Sekundäre Pouchitis Die häufigsten Ursachen der sekundären Pouchitis bestehen in septischen Komplikationen wie peripouchale Fisteln und Abszesse, die auch im Versagen des Pouches enden können. Für eine differenzierte Therapieplanung dieser Komplikationen ist eine exakte Diagnostik unerlässlich. Die klinischen Symptome bestehen immer in einer erhöhten Stuhlfrequenz, einem Dranggefühl, Schmerzen bei der Defäkation, Fieber und peranalen Blutungen. Die vier wichtigsten diagnostischen Verfahren sind: Pouchoskopie. Sie sollte mit einem flexiblen Endoskop erfolgen, da mit einem starren Endoskop der Pouch nicht komplett einsehbar ist. Insbesondere das Pouch-Ohr und der zuführende Schenkel können nicht sicher beurteilt werden. Hauptindikation für die Pouchoskopie ist neben der Erkennung von Fehlkonstruktionen des Pouches die Pouchitis. Obwohl das Auffinden von Fisteln und Sinus eher der Pouchographie vorbehalten ist, müssen alle Anastomosen detailliert hieraufhin abgesucht werden. Pouchographie. Sie dient ebenfalls zur Diagnostik einer peripouchalen Sepsis und sollte immer vor Ileostomarückverlagerungen erfolgen. Hierbei ist eine Erhöhung des Pouch-Sakrum-Abstands ein indirekter Hinweis auf einen peripouchalen Abszess. Fisteln im Bereich der Anastomose, der Längsjejunojejunostomie und des blinden Endes lassen sich über diese Methode diagnostizieren. Daneben können Probleme der Pouch-Aufhängung wie Intussuszeption, Pouch-Prolaps, Pouchozele und Abknickungen sicher erkannt werden. Endosonographie. Die intrapouchale Endosonographie ist eine zusätzliche, hochsensitive Methode zur Detektion von peripouchalen Abszessen und Fisteln. Besondere Zuverlässigkeit besitzt die Methode im Auffinden von Fisteln, die von der ileoanalen Anastomose ausgehen. Daneben ist es mit der
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Endosonographie möglich, interventionell peripouchale Abszesse und Raumforderungen zu punktieren und zu drainieren. Kernspintomographie. Sie hat sich zur zuverlässigsten Methode in der Diagnostik peripouchaler Prozesse entwickelt. Die Kernspintomographie sollte mit normalen 1,5-Tesla-Spulen vorgenommen werden. Analspulen sind wegen einer potentiellen Verletzungsgefahr des Pouches bzw. des Analkanals möglichst nicht anzuwenden. Die Indikation zur Kernspintomographie ist in Ergänzung zur Endosonographie großzügig bei allen septischen peripouchalen Prozessen zu stellen. Mit dieser Methode lassen sich vor allem am proximalen Pouch besser als mit Pouchoskopie, Pouchographie und Computertomographie Fisteln und Abszesse darstellen. Die Computertomographie hat nur hinsichtlich der Erkennung von großen intrabdominalen Abszessen und zur interventionellen Behandlung von peripouchalen Abszessen ihren Stellenwert.
folgende statistisch signifikante Risikofaktoren im Vergleich zu Patienten mit komplikationslosem Verlauf herausarbeiten: Spannung der ileoanalen Anastomose (16 versus 5,9%, p < 0,001), ileoanale Anastomose durch Handnaht (91 versus 57%, p < 0,001), Verzicht auf ein protektives Ileostoma (1 versus 23%, p < 0,001), Vorhandensein eines präoperativ nicht diagnostizierten Morbus Crohn (19 versus 2%, p < 0,0001) und eine Anastomoseninsuffizienz der ileoanalen Anastomose (41 versus 9%, p < 0,001). Gemlo et al. [48] gaben bei 253 Patienten 25 Pouch-Versager an. In dieser Arbeit bestanden die Gründe für eine Exzision in funktionellem Versagen (28%), Sepsis des kleinen Beckens (38%), unvermutetem Morbus Crohn (5%), Pouchitis (16%) und peripouchaler Fistelbildung (24%). In einer weiteren Studie von Foley et al. [45] ergibt sich eine Versagerquote von 3,5% bei 445 Patienten mit den Hauptursachen peripouchale Fistel (57 versus 3,4%, p < 0,001) und der Gesamtrate postoperativer Komplikationen (95 versus 43%, p < 0,001). Eine höhere Rate von Pouch-Versagern gaben Körsgen und Keighley [51] mit 17,7% bei 188 Patienten an. Auch hier waren Anastomoseninsuffizienz (p < 0,0001) und Fisteln (p < 0,02) signifikante Prognosefaktoren. In der neuesten Arbeit zu dieser Problematik berichteten Heuschen et al. [54] in einer multivariaten Analyse von 494 Patienten, dass letztendlich nur die BackwashIleitis und eine präoperative Kortisonmedikation als prädiktive Faktoren für postoperative Komplikationen gelten können. Nach einem präoperativ nicht diagnostizierten Morbus Crohn scheint die Spannung der Anastomose der entscheidende Faktor für die Ausbildung einer sekundären Pouchitis zu sein, da Kompromisse bei der Operation nachfolgend zur Insuffizienz führen, die bei fehlendem Stomaschutz in einer pelvinen Sepsis enden können. In allen vier zitierten Arbeiten ist neben diesen genannten Ursachen die chirurgische Erfahrung als Prognosefaktor angegeben. Die Untersuchungen verzeichnen eine sinkende PouchExzisionsrate mit zunehmender Erfahrung. Für die Komplikationen lassen sich aus der Literatur folgende Risikofaktoren herausarbeiten: 1. Spannung der ileoanalen Anastomose 2. Anastomoseninsuffizienz 3. kein Stomaschutz 4. präoperativ nichtdiagnostizierter Morbus Crohn 5. Unerfahrenheit des Chirurgen 6. ileoanale Anastomose durch Handnaht.
Risikofaktoren Die Ursachen der sekundären Pouchitis lassen sich in den meisten Fällen gut therapieren. Dennoch muss in seltenen Fällen der Pouch aufgegeben werden. In mehreren Publikationen [44–53] wurden bestimmte Risikofaktoren für die Entwicklung von kurz- und langfristigen Komplikationen herausgearbeitet. So konnten MacRae et al. [52] über eine multivariate Analyse an 551 Patienten mit 58 «Pouch-Versagern» (permanentes vorgeschaltetes Ileostoma oder Pouch-Exstirpation)
Management Das Management der sekundären Pouchitis zeigt Abbildung 1. Schwerwiegende chirurgische Komplikationen führen in vielen Fällen zu Rettungsoperationen des Pouches (RedoOperationen). Über den in Abbildung 2 angegebenen diagnostischen und therapeutischen Algorithmus erfolgt die Differentialdiagnose und -therapie zur idiopathischen Pouchitis. Die chirurgisch bedingten Komplikationen ereignen sich an drei chirurgisch-anatomischen Grundstrukturen:
Klinische Pouchitis-Zeichen
(Stuhlfrequenzerhöhung, Defäkationsschmerz, peranale Blutung, Krankheitsgefühl)
Ausschluss idiopathische Pouchitis
Lokalisierter Abszess
Interventionelle Drainage Chirurgische Ausräumung
Distale Fistel Peripouchales Fistelsystem, Fehlkonstruktion, chronische Pouchitis, langer S-PouchAuslass, langes Pouch-Ohr
Transanal
Übernähung
Transabdominale PouchRevision mit Ausbau und Reanastomosierung ggf. Pouch-Neuanlage
Abb. 1. Management der sekundären Pouchitis.
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Klinisch: Pouchitis Diagnosesicherung (Pouchoskopie/Histologie)
Idiopathisch Konservative Therapie
Abb. 2. Diagnostischer und therapeutischer Algorithmus bei Pouchitis.
Metronidazol Metronidaz (oderCiprob (oder Ciprobay Metronidazol Metronidaz + top. topisches Cortison Metronidaz Metronidazol + system.Cortison + system. Ileostom Ileostoma
1. Pouch-Korpus. Hier kommt es zu Perforationen, PouchIschämie (partiell oder komplett) und Anastomoseninsuffizienzen entlang des Pouches. 2. Ileoanale Anastomose. Als kritischster Part der restaurativen Proktokolektomie treten hier bevorzugt Fisteln, Abszesse und Strikturen auf (Abb. 3). 3. Pouch-Ohr (blind verschlossener Schenkel des J). Wie bereits unter Punkt 2 aufgeführt, ist das Pouch-Ohr eine Lokalisation für Anastomoseninsuffizienzen und für Blindsackbildungen bei zu lang belassenem Schenkel.
Septisch (Abszess,Fistel) Endosonographie, MRT Pouchographie Chirurgische Sanierung
Ileoanale Anastomose Membranöse Stenosen der ileoanalen Anastomose sind sehr häufig und können in der Regel durch eine digitale Dilatation
problemlos behandelt werden. Strikturen hingegen sollten unter Narkose dilatiert und mithilfe eines Lasers inzidiert werden, um eine weitergehende Narbenbildung zu verhindern. In seltenen Fällen ist eine Reanastomose zu überlegen, um so Entleerungsstörungen vorzubeugen. Mehr als alle anderen Komplikationen bedürfen Fisteln und Abszesse eines differenzierten diagnostischen und therapeutischen Konzepts. Diagnostisch sind hier Endosonographie und Kernspintomographie der Goldstandard. Nach präziser Lokalisation der Fisteln besteht die Therapie in einer großzügigen operativen Drainage nach außen. Eine protektive Ileostomie stellt eine komplementäre Maßnahme dar. In einem geringen Prozentsatz muss der Pouch wegen Fisteln exstirpiert werden. Fisteln der unteren zwei Drittel des Pouches können über einen perianalen Zugang (Rectotomia posterior, extrasphinktärer Zugang) angegangen werden, während die Fisteln des oberen Pouch-Drittels über einen transabdominalen Zugang revidiert werden sollten. Bei allen Operationen sollte zur Druckentlastung eine transanale intrapouchale Easy-FlowDrainage eingelegt werden. Durch diese Maßnahme (peranale Drainage, Antibiose) heilten im Krankengut der MountSinai-Klinik Toronto bei 758 operierten Patienten 59 Fisteln und 6 Sinus aus [55]. Peripouchale Abszesse werden in erster Linie zunächst computertomographisch oder endosonographisch gesteuert punktiert und mit ausreichend großen Drainagen abgeleitet. Bei chronischen Abszessen ist diese Therapievariante jedoch wenig aussichtsreich, da hier ein Debridement der Abszesshöhle unerlässlich ist. Perianale Fisteln sollten in erster Linie nur debridiert und übernäht werden. Ein Mukosa-MuskelFlap ist besonderen Fällen vorbehalten.
Klinik und Therapie der Pouchitis
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Pouch-Korpus Eigentliche Pouch-Perforationen sind selten und in der Regel durch eine Stase im Pouch wie z.B. eine Pouch-Tamponade durch eine massive intraluminale Blutung oder insuffiziente Anastomose bedingt. Im Fall einer frühpostoperativen Perforation muss eine Relaparotomie erfolgen, der Defekt übernäht, drainiert und falls noch nicht vorhanden zusätzlich durch ein Ileostoma geschützt werden. Die Ischämie ist die schwerwiegendste Pouch-Komplikation. Leichtere Formen der Ischämie werden für die Entwicklung einer chronischen Pouchitis angeschuldigt. Die sehr seltene, zur Pouch-Nekrose führende totale Ischämie endet immer in der Pouch-Exstirpation mit Schaffung eines terminalen Ileostomas. Unter Umständen kann in seltenen Fällen eine Pouch-Neuanlage versucht werden. Bestimmend ist hierbei, ob das Restileum sich bis an den Analkanal herunterführen lässt.
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Abb. 3. Pouchographische Darstellung einer postoperativ aufgetretenen peripouchalen Fistel, die von der Seit-zu-Seit-Ileoileostomie ausgeht. Therapie durch interventionelle Drainage des gleichzeitig vorhandenen Abszesses mit nachfolgender spontaner Abheilung der Fistel.
Pouch-Ohr Ein weiteres Problem besteht bei einer Überlänge des aufsteigenden J-Schenkels, einem so genannten überlangen PouchOhr. Ein zu langes Pouch-Ohr kann durch Blindsackbildung oder Abknickung Pouchitis, Stase, Ischämie und ein Blindsacksyndrom hervorrufen. Hier hilft nur eine konsequente transabdominale Abtragung des überlangen Ileumsegments. Technische Probleme Technische Probleme als wichtige Ursache der sekundären Pouchitis haben aufgrund der Standardisierung der Pouch-
Operation kontinuierlich abgenommen, können aber ebenfalls zu einer sekundären Pouchitis führen. Werden wir mit derartigen Problemen konfrontiert, so entstammt der Pouch entweder der ersten Pouch-Ära, oder aber es werden durch unerfahrene Operateure die technischen Grundregeln der ileoanalen Pouch-Chirurgie missachtet. So ist z.B. das Problem des überlangen S-Pouch-Auslasses (noch seltener des H-Pouches) heutzutage nur noch selten anzutreffen [46, 56]. Ein überlanger S(H)-Pouch-Auslass verursacht durch Cuff-Schrumpfung eine langstreckige hochgradige Stenose durch den früher üblichen langen Rektum-Cuff, die meistens nur durch Pouch-Ausbau, Kürzung des Auslasses und Reanastomose behoben werden kann [56]. Beim J-Pouch findet sich als analoges Problem die so genannte Cuff-Schrumpfung. Bei diesem Problem verursacht ebenfalls ein zu lang belassener Rektum-Cuff (stehen gelassener mukosektomierter muskulärer Rektumrest) durch Schrumpfung eine langstreckige Stenose, die in der Regel nur durch Pouch-Ausbau, Cuff-Resektion und Reanastomose behandelt werden kann. Ein Rektum-Cuff-Abszess muss nach Drainage in gleicher Weise behandelt werden. Ein eher historisches Problem ist der Pouch-Steg. Hierunter versteht man eine inkomplette Seit-zu-Seit-Ileoileostomie, die Pouch-Entleerungsstörungen durch Stegprolaps und Pouchitis hervorrufen kann. Die Therapie besteht in einer operativen Durchtrennung des Pouch-Stegs mittels eines transanalen maschinellen GIA-Schlags zur Komplettierung der Seit-zu-SeitIleoileostomie. Pouch-Fehlkonstruktionen entstammen heute in der Regel Fehlanlagen. So fanden wir in unserer Klinik bei konsiliarisch zugewiesenen Patienten folgende Fehlkonstruktionen, die wegen erheblicher Beschwerden zur Operation führten: in der Form des Buchstabens Omega konstruierter Pouch mit ileorektaler Anastomose (10 cm Rektumrest), J-Pouch mit ileorektaler Anastomose (15 cm Rektumrest) und Pouch mit 25 cm Schenkellänge. Diese Fehlkonstruktionen müssen nach sorgfältiger Diagnostik und Studium des Operationsberichts individuell behandelt werden. Meistens ist eine Restproktektomie mit Pouch-Umformung nach vorheriger Auflösung des Pouches die Therapie der Wahl.
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Klinik und Therapie der Pouchitis
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Hauptthema · Main Topic Interdisziplinär
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Diagnostik und Therapie von Ernährungsmangelzuständen und Osteoporose bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen M. Reinshagen
C. von Tirpitz
Abteilung Innere Medizin I, Universität Ulm
Schlüsselwörter Ernährungsmangelzustand · Vitamine · Mineralstoffe · Chronisch entzündliche Darmerkrankungen · Osteoporose
Key Words Nutricional deficiency · Vitamins · Trace elements · Chronic inflammatory bowel diseases · Osteoporosis
Zusammenfassung Ernährungsmangelzustände sind häufige Begleiterscheinungen bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED). In diesem Überblick werden Diagnostik, klinische Symptomatik und Therapie bzw. Substitution von Ernährungsmangelzuständen bei CED dargestellt. Besonders ausführlich wird das Problem des Calcium- und VitaminD-Mangels sowie der Osteoporose bei CED besprochen.
Summary Diagnostics and Therapy of a Deficient Nutritional Status and Osteoporosis in Inflammatory Bowel Diseases Nutritional deficiencies are common in patients with inflammatory bowel disease (IBD). In this paper we review the diagnostics, symptoms and therapy or substitution of nutritional deficiencies in this disease. In particular, we discuss the problem of calcium and vitamin D deficiency as well as of osteoporosis in IBD.
Einleitung
Die Ernährung bei Patienten mit CED verfolgt das Ziel, einen ausgeglichenen Ernährungszustand zu erzeugen und im Besonderen krankheitsspezifische Mängel auszugleichen. Ein Ernährungsdefizit vor allem bei Patienten mit Morbus Crohn ist multifaktoriell bedingt. Aus Angst vor abdominalen Schmerzen wird die Nahrungsaufnahme allgemein oder auf bestimmte Nahrungsmittel beschränkt. Diese «angstbedingte» Anorexie kann erhebliche Ausmaße annehmen. Weiterhin ist der vermehrte intestinale Verlust von Blut, Eiweißen, Gallensalzen sowie Elektrolyten, Mineralstoffen und Spurenelementen ein wichtiger Faktor zur Entstehung eines Ernährungsdefizits (Tab. 1). Diese Nährstoffverluste können durch die medikamentöse Therapie verstärkt werden (Steroide → Calciumverlust, Sulfasalazin → Folsäureverlust, Cholestyramin → Verlust von Fett und fettlöslichen Vitaminen) [2]. Zusätzlich wird ein Ernährungsdefizit durch den vermehrten
Malabsorption und Maldigestion von aufgenommenen Nährstoffen bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) können zu einer Reihe von Mangelzuständen führen. Ihre Ursachen sind multifaktoriell bedingt. Malabsorption und Maldigestion bei CED werden durch eine reduzierte Resorptionsfläche, durch ausgedehnten Befall des Dünndarms oder durch extensive Dünndarmresektion und bakterielle Fehlbesiedlung hervorgerufen. Eine weitere Ursache ist die Wechselwirkung mit einer Reihe von Medikamenten, die zur Therapie der CED eingesetzt werden. Bereits bei Diagnosestellung der CED kann bei einem signifikanten Anteil der Patienten mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa ein pathologischer Ernährungsstatus nachgewiesen werden [1].
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Energiebedarf über die Krankheitsaktivität, bei Fisteln und durch den erhöhten Stoffwechsel in den Zellen begünstigt. In diesem Artikel wird vorwiegend auf die Folgen bei Mangel an Vitaminen, Mineralstoffen und Spurenelementen eingegangen und das Problem der Osteoporose bei CED besprochen.
Fettlösliche Vitamine Bei 20–60% der Patienten mit CED ist im Krankheitsverlauf ein Mangel an fettlöslichen Vitaminen nachweisbar [3, 4]. Ursachen sind eine unzureichende Resorption bei Entzündung oder Resektion von Dünndarm bzw. eine reduzierte Mizellenbildung aufgrund erniedrigter intestinaler Gallensalzkonzentrationen. Der Gallensäuremangel im Darmlumen kann wiederum durch eine bakterielle Fehlbesiedlung des Dünndarms oder durch eine Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs der Gallensäuren durch Entzündung/Resektion des terminalen Ileums bedingt sein [5]. Vitamin A Klinische Zeichen eines Vitamin-A-Mangels sind Nachtblindheit, Appetitlosigkeit und Gewichtsverlust. Mangelzustände werden vor allem in Phasen hoher Krankheitsaktivität beobachtet und sind häufig mit einem Zinkmangel vergesellschaftet (Zink sorgt für die Freisetzung des Vitamin A bindenden Proteins RBP). Vitamin E Vitamin-E(α-Tocopherol)-Mangel kann sich in Muskelschwäche (Myopathie) und einer Reihe von neurologischen Symptomen manifestieren (Areflexie, generalisierte motorische Schwäche, sensorische Defizite, Ataxie, Skotome). Vitamin K Eine Vitamin-K-Malabsorption tritt meist als Folge einer Fettmalabsorption auf. Auch die Anwendung von Antibiotika beeinträchtigt die endogene Vitamin-K-Synthese durch die intestinale Flora. Vitamin D Cholecalciferol (Vitamin D3) wird als Vorstufe für die eigentliche Vitamin-D-Synthese zum überwiegenden Anteil in der Haut unter UV-Einwirkung gebildet und nur in geringem Umfang über die Nahrung aufgenommen. In der Leber wird 25-Hydroxycholecalciferol (Calcidiol) und in der Niere 1,25Dihydroxycholecalciferol (Calcitriol), der wirksamste Metabolit, gebildet. Die Gründe für einen Vitamin-D-Mangel bei Patienten mit CED sind vielschichtig und reichen von mangelnder oraler Aufnahme über eine verminderte Resorption nach Darmresektionsoperationen bis zur verminderten endogenen Vitamin-D3-Synthese infolge eingeschränkter Sonnenlichteinstrahlung [14].
Ernährungsmangelzustände und Osteoporose bei CED
Tab. 1. Krankheiten und Symptome des Vitamin- und Mineralstoffmangels bei Morbus Crohn und Colitis ulcerosa Vitaminmangel1 Osteoporose Muskelatrophie Nachtblindheit Megaloblastäre Anämie Mineralstoffmangel2 Anämie Osteoporose Wachstumsstörung Wundheilungsstörungen Geschmacksstörungen Hyperkeratosen Oligospermie 1Auswirkungen 2Bei
nur bei Morbus Crohn. Morbus Crohn und Colitis ulcerosa.
Eine pathologisch erniedrigte Konzentration von 25-Hydroxycholecalciferol wird bei bis zu 44% aller Patienten mit Morbus Crohn gefunden [15]. Patienten mit Colitis ulcerosa leiden ebenfalls häufig an einem Vitamin-D-Mangel, was dafür spricht, dass dieses Defizit nur zu einem geringeren Anteil durch eine Malabsorption erklärt werden kann [16]. Diese Überlegung wird auch durch den kürzlich veröffentlichten Fallbericht gestützt, in dem gezeigt werden konnte, dass sich die Vitamin-D-Konzentration im Blut einer Patientin mit Morbus Crohn und Kurzdarmsyndrom allein durch eine Behandlung mit UV(B)-Strahlung auf das 3–4fache vom Ausgangswert anheben ließ [17]. Verschiedene Studien konnten außerdem erhebliche jahreszeitliche Schwankungen der Vitamin-D-Konzentrationen bei Patienten mit CED nachweisen, mit besonders niedrigen Konzentrationen während der Wintermonate. Diese Daten unterstreichen die Bedeutung der endogenen Vitamin-D-Synthese, die bei Patienten mit CED häufig vermindert ist. Die Rolle einer ausreichenden Sonnenexposition der Haut im Gesamtkonzept einer Osteoporoseprävention (s. unten) darf nicht unterschätzt werden. Eine routinemäßige Labordiagnostik für fettlösliche Vitamine ist nicht sinnvoll. Bei Auftreten von Mangelerscheinungen und erniedrigten Serumwerten ist eine regelmäßige Substitution indiziert (z.B. Adek-Falk Injektionslösung, Falk, Freiburg, Deutschland, alle 4 Wochen parenteral).
Wasserlösliche Vitamine Ein Vitamin-B12-Mangel ist häufig und wird in der Literatur bei bis zu 60% der untersuchten Kollektive mit Morbus Crohn beschrieben [1, 6]. Zwischen der Entzündung/Resektion des Dünndarms und der Vitamin-B12-Resorption besteht ein Zusammenhang [6]. Ein weiterer Faktor ist die bakterielle Fehl-
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besiedlung des Dünndarms. Die makrozytäre Anämie wird durch parenterale Gabe von Vitamin B12 (1000 µg Vitamin B12 alle 2–3 Monate parenteral) behandelt. Alternativ kann Vitamin B12 auch durch Nasensprays substituiert werden. Diese sind jedoch noch nicht auf dem deutschen Markt erhältlich. Besonders bei Vitamin-B12-refraktären hyperchromen Anämien muss an einen Folsäuremangel gedacht werden. Dieser tritt bei etwa 25% der Morbus-Crohn-Patienten auf [4]. Sulfasalazin (SASP) hemmt direkt die Folsäureresorption, sodass bei SASP-Langzeittherapie Blutbildkontrollen und Bestimmungen der Folsäurekonzentration sinnvoll sind. Ob eine regelmäßige Folsäuresubstitution (5 mg/Tag) auch die Inzidenz von Kolitiskarzinomen reduziert, ist noch nicht eindeutig belegt [7]. Ein wesentlicher Mangel anderer wasserlöslicher Vitamine wurde bisher nur für Vitamin C in Einzelfällen beschreiben. Bei normaler Ernährung gibt es keinen Grund, entsprechende Serumkonzentrationen zu bestimmen.
Mineralstoffe Zink Ein Zinkmangel kann zu einer Reihe von Komplikationen bei Patienten mit CED führen. Häufig sind Appetitmangel und Geschmacksstörungen sowie atrophische Veränderungen an der Haut (Akrodermatitis) und den Nägeln. Des Weiteren werden Wundheilungsstörungen, Haarausfall und Hypogonadismus beschrieben. Ein Zinkmangel ist meistens mit der Aktivität der CED korreliert. Die Bedeutung der Bestimmung der Zinkkonzentration im Serum ist umstritten, da dieser den Zinkpool des Patienten nicht eindeutig widerspiegelt. Genauere Messmethoden (Zinkresorption mittels Radioisotopen) sind jedoch aufwändig und haben sich nicht durchgesetzt. Daher wird in der Praxis bei Auftreten von Symptomen von Zinkmangel und erniedrigten Serumwerten eine Substitution von 15–30 mg Zink/Tag durchgeführt. Magnesium Ein Mangel an Magnesium wird bei über 10% der CED-Patienten beschrieben. Der wesentliche pathogenetische Faktor ist die Fettmalabsorption. Die Symptome sind oft unspezifisch und beinhalten Krämpfe, Tetanien, Knochenschmerzen, Müdigkeit und Motilitätsstörungen. Ein Magnesiummangel begünstigt die Entstehung von Calciumoxalatsteinen in der Niere. Bei Nachweis von Symptomen (vor allem Muskelkrämpfen) und erniedrigten Serumkonzentrationen ist eine Substitution indiziert. Selen Auch ein Selenmangel wird in der Literatur berichtet. Da die Serumbestimmung nicht aussagekräftig ist und die klinische
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Bedeutung nicht klar definiert ist, gibt es keine gesicherten Daten zum Nutzen einer Substitution. Eisen Ein häufiges und wichtiges Problem bei Patienten mit CED ist der Eisenmangel mit konsekutiver Anämie. Er ist einerseits durch einen chronischen Blutverlust und zum anderen durch die chronische Entzündungsaktivität bedingt. Die tägliche Eisenaufnahme im Duodenum und im proximalen Jejunum beträgt etwa 1–2 mg. Das aufgenommene Eisen gelangt gebunden an Transferrin ins Plasma. Das Plasmaferritin zeigt beim Gesunden den vorhandenen Eisenvorrat an, ist aber als Akutphaseprotein bei chronischen Entzündungen oft auch erhöht. Daher ist ein Ferritinwert <55 µg/l bei aktiver CED zu 80% mit einem signifikanten Eisenmangel assoziiert [8]. Das klinische Bild des Eisenmangels wird durch die Symptome der Anämie mit entsprechender Einschränkung der Lebensqualität bestimmt. Bei Nachweis einer hypochromen, mikrozytären Anämie im Blutbild muss eine Substitutionsbehandlung erfolgen. Zur Einschätzung der Reserven sollten Eisen, Ferritin (cave: als Akutphaseprotein kann Ferritin erhöht sein!) und die Transferrinsättigung bestimmt werden. Die Eisensubstitution kann bei erniedrigtem Eisenspeicher (Hb 10,5–12 g/dl) oder geringgradigen Anämien mit oralen Eisenpräparaten durchgeführt werden (100–200 mg/Tag). Problematisch ist die häufige Unverträglichkeit dieser Substanzen (Oberbauchschmerzen, Durchfälle, Übelkeit) mit entsprechend reduzierter Compliance. Bei Nichtansprechen der oralen Therapie oder bei Anämien mit einem Hb < 10,5 g/dl sollte eine parenterale Eisengabe erfolgen. Heute wird Eisensaccharat (Venofer, Fresenius Medical Care, Bad Homburg, Deutschland) wegen der guten Verträglichkeit im Vergleich zu Eisendextran oder -glukonat bevorzugt verwendet. Empfohlen wird die intravenöse Gabe von 2 × 200 mg/Woche über 4 Wochen. Unter dieser Therapie ist bei mehr als 70% der Patienten ein Anstieg des Hämoglobinwerts um über 2 mg/dl zu erreichen [9]. Bei nicht ausreichendem Anstieg des Hämoglobins unter i.v. Substitution und ausgeprägter Anämie kann bei wenigen Patienten unter Beachtung der Kontraindikationen die Gabe von Erythropoetin (EPO) indiziert sein. Bei diesen Patienten stehen die durch die Entzündung bedingte Eisenverwertungsstörung sowie eine durch proinflammatorische Zytokine induzierte Hemmung der Erythropoese im Vordergrund [10]. Niedrige Transferrin- und niedrige Serum-EPO-Konzentrationen sind Prädiktoren für das Nichtansprechen auf die alleinige intravenöse Eisentherapie [9]. Bei diesen therapierefraktären Patienten erfolgt die EPO-Therapie mit 2–3 × 7500 I.E. EPO/Woche [10, 11]. Calcium Die Calciumaufnahme erfolgt über die Nahrung und sollte etwa 1000 mg am Tag betragen. Calciumreiche Nahrungsmittel sind vor allem Milchprodukte, wobei die empfohlene Ta-
Reinshagen/von Tirpitz
gesmenge an Calcium durch den Verzehr von 1/2 l Milch + 50 g Käse erreicht werden kann. Bei Patienten mit CED kann der Calciummetabolismus durch verschiedene Faktoren gestört sein. Während akuter Entzündungsschübe liegt häufig eine Laktoseunverträglichkeit vor [12]. Sie ist durch eine im akuten Schub bestehende Verminderung der intestinalen Laktaseaktivität bedingt und meistens passager. Die Unverträglichkeit führt zu einer verminderten Aufnahme von Milchprodukten. Auf der anderen Seite wird die intestinale Calciumabsorption durch vorausgegangene Resektionsoperationen, eine gleichzeitige Glukokortikosteroidtherapie und einen Mangel an Vitamin D (auch sekundär durch die Gallensäuremalabsorption) vermindert. Trotz dieser vielfältigen theoretischen Möglichkeiten eines Calciummangels bei Patienten mit CED konnte in Studien kein Unterschied der Serum-Calciumkonzentrationen bei Patienten und gesunden Kontrollen festgestellt werden [13]. Es ist daher davon auszugehen, dass die übrigen intakten Regulationsmechnismen des Calciummetabolismus (Nebenschilddrüse, Nieren) die Schwankungen, die im Zusammenhang mit der Darmerkrankung auftreten, ausgleichen können.
Osteoporose Eine Osteoporose als Komplikation von CED wird aufgrund ihres blanden Verlaufs häufig erst diagnostiziert, wenn bereits Wirbelkörperfrakturen aufgetreten sind. Da die manifeste Osteoporose bei multiplen Frakturen dann jedoch mit einer lebenslangen Bewegungseinschränkung und mit oftmals schwer behandelbaren Schmerzen einhergehen kann, sind die rechtzeitige Diagnosestellung und eine entsprechende Therapie unabdingbar. Prävalenz und Klinische Bedeutung der Osteoporose bei CED Die Prävalenz einer Osteoporose bei Patienten mit CED liegt zwischen 5,3 und 38% [18, 19]. Da sich jedoch die Diagnose einer Osteoporose meist auf die Bestimmung indirekter Parameter (z.B. Knochendichte) stützt, muss die klinische Relevanz dieser Untersuchungsergebnisse vor allem im Hinblick auf das Risiko von Frakturen beurteilt werden. Aktuelle Studien zeigen, dass bei etwa einem Viertel aller Patienten mit Morbus Crohn und pathologischer Knochendichte auch bereits irreversible Wirbelkörperfrakturen vorliegen [20] (Abb. 1). Pathogenese und Risikofaktoren Die in den letzten Jahren gewonnenen Erkenntnisse über das Osteoprotegerin(OPG)-System haben zu einem verbesserten Verständnis der Pathogenese geführt. OPG, dessen Aktivität durch proinflammatorische Zytokine und systemische Steroide gehemmt wird, verlangsamt die Osteoklastenreifung und beschleunigt den Abbau reifer Osteoklasten. Der OPG-Ligand, ein aus Osteoblasten sezernierter Antagonist von OPG,
Ernährungsmangelzustände und Osteoporose bei CED
Abb.1. Konventionelle Röntgenaufnahme (a) und Kernspintomographie (b) bei einer 33-jährigen Patientin mit Morbus. Crohn. Erkrankungsdauer 1 Jahr.
steigert dagegen die Osteoklastenaktivität und führt somit zu einer vermehrten Knochenresorption. Proinflammatorische Zytokine und systemische Steroide stimulieren die OPGL-Sekretion. Im Gegensatz zur postmenopausalen Osteoporose handelt sich aber bei CED nicht um eine reine Osteoporose, also um ein ausschließliches Ungleichgewicht zwischen Knochenaufund -abbau, sondern um ein Mischbild mit einer oft gleichzeitig vorhandener Mineralisationsstörung. Eine Mineralisationsstörung tritt insbesondere bei voroperierten Patienten oder bei langstreckigem Befall des terminalen Ileums mit nachfolgender Vitamin-D-Malabsorption auf. Ob jedoch Patienten mit Morbus Crohn gegenüber den Patienten mit Colitis ulcerosa aufgrund ihres Befallsmusters und der stärkeren systemischen Entzündungsaktivität auch ein erhöhtes Osteoporoserisiko aufweisen, ist bislang umstritten. Als besonders osteoporosegefährdet müssen Patienten mit hoher Lifetime-Steroid-Dosis, (mehrfachen) Darmresektionen, chronischer Entzündungsaktivität oder rezidivierenden akuten Entzündungsschüben, Milchintoleranz, niedrigem Gewicht, positiver Familienanamnese, Nikotinabusus und sekundärer Amenorrhö angesehen werden. Bei diesen Risikopatienten ist eine Knochendichtemessung auch ohne Hinweise auf osteoporoseassoziierte Frakturen sinnvoll. Osteoporoseprophylaxe Um eine effektive Prophylaxe durchführen zu können, sind vor allem die Kenntnisse der Risikofaktoren und der möglichen Folgen einer Osteoporose von Bedeutung. Die entsprechenden Maßnahmen zum Schutz vor einem Knochenmasseverlust teilen sich auf in diejenigen, die in direktem Zusammenhang mit der Behandlung der Grunderkrankung ste-
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Tab. 2. Prophylaxe und Therapie der Osteoporose bei Patienten mit CED
Prophylaktische Maßnahmen
Therapie der manifesten Osteoporose
Konsequente Therapie des akuten Entzündungsschubs Systemische Glukokortikoide meiden und ggf. auf immunsuppressive Therapie (Azathioprin) umstellen Ausreichende Zufuhr von Milchprodukten
Östrogensubstitution bei postmeopausalen Frauen retardiertes Natriumfluorid (50 mg/Tag) zusammen mit etwa 1000 mg Calcium/Tag Bisphosphonate (z.B. 10 mg Alendronat/Tag oder 1–2 mg Ibandronat alle 3 Monate) eventuell Calcitonin zur Analgesie bei Frakturen
Substitution von Calcium und Vitamin D Körperliche Aktivität Nikotin- und Alkoholkarenz
hen, und denen, die unabhängig hiervon sind (Tab. 2). Entscheidend ist das Erreichen einer klinischen Remission mit möglichst niedrigen Steroidmengen. Unter diesem Aspekt sollte auch die Indikationsstellung für eine immunsuppressive Therapie (z.B. Azathioprin) bei Patienten mit rezidivierenden Verläufen oder einer chronisch erhöhten Entzündungsaktivität überprüft werden. Patienten, die aufgrund eines akuten Krankheitsschubs mit systemischen Glukokortikosteroiden behandelt werden müssen, sollten gleichzeitig täglich 1 g Calcium oral aufnehmen. Da aber eine ausreichende Calciumsubstitution über die Nahrung (Milch, Käse) bei einer häufig im akuten Entzündungsschub nachweisbaren Milchunverträglichkeit nicht gewährleistet ist, wird eine medikamentöse Substitution zusammen mit 1000 I.E. Vitamin D empfohlen. Diese Kombinationsbehandlung hat sich in Studien zur Prophylaxe eines weiteren Knochenmasseverlustes bei Patienten mit Morbus Crohn als wirksam erwiesen [21, 22]. Unabhängig von der Krankheitsaktivität ist eine dauerhafte, gegebenenfalls auch parenterale Vitamin-D-Substitution im Rahmen einer Malabsorption nach ausgedehnter Dünndarmresektion und erniedrigten 25-OHVitamin-D-Konzentrationen indiziert. Zu den prophylaktischen Maßnahmen für die Aufrechterhaltung der endogenen Vitamin-D-Synthese zählen ebenfalls Nikotin- und Alkoholkarenz und eine ausreichende Lichtexposition, insbesondere in den Wintermonaten. Therapie der manifesten Osteoporose Zur Therapie der manifesten Osteoporose bei CED (Tab. 2) liegen nur wenige publizierte Daten vor. In einer 1998 erschienenen Studie wurde der Effekt eines standardisierten körperlichen Leistungsprogramms auf die Knochendichte nachgewiesen [23]. Die Ergebnisse lassen darauf schließen, dass körperliche Inaktivität, z.B. bei Patienten, die im Krankenhaus stationär behandelt werden, negative Auswirkungen auf den Knochenstoffwechsel hat. Vitamin D / Calcium Während eine Substitution mit Vitamin D und Calcium effektiv zur Prophylaxe einer Osteoporose eingesetzt werden kann, reicht sie zur Therapie der manifesten Osteoporose allein nicht aus.
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Hormonsubstitution Eine Östrogensubstitution ist bei postmenopausalen Frauen in der Lage, die Knochendichte anzuheben und das Frakturrisiko zu reduzieren [24]. Daher sollte bei entsprechenden Patientinnen in der Postmenopause nach Ausschluss von Kontraindikationen immer eine Östrogentherapie als primäre Osteoporosebehandlung erwogen werden. Calcitonin Die Wirkung von intranasal oder subkutan verabreichtem Calcitonin wurde bei CED-Patienten nicht untersucht. Im Rahmen der idiopathischen Osteoporose bewirkt eine Therapie mit 25–100 I.E. Calcitonin eine Zunahme der Knochendichte. Limitiert wird der Einsatz von Calcitonin in der Osteoporosetherapie vor allem durch die relativ hohen Behandlungskosten, eine Tachyphylaxie und einen nicht gesicherten positiven Effekt auf die Frakturinzidenz. Einen gewissen Stellenwert hat Calcitonin zur Behandlung der Schmerzen bei Frakturen. Natriumfluorid Natriumfluorid stimuliert die Osteoblasten und hat somit eine starke osteoanabole Potenz. Aufgrund des Pathomechanismus der Osteoporose bei CED mit einer Verminderung der Osteoblastenfunktion ist eine Fluoridbehandlung bei Patienten mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa sinnvoll und führt in einer Dosierung von 2 × 25 mg (retardierte Galenik) pro Tag zu einer signifikanten Steigerung der Knochendichte [22]. Dabei muss auf eine ausreichende Calciumsubstitution (1000 mg/Tag) geachtet werden. Die Behandlung erfolgt zyklisch, d.h., nach einer Behandlungsdauer von 1 Jahr erfolgt eine Fluoridpause von 3 Monaten. Bisphosphonate Alle Bisphosphonate sind aus dem Pyrophosphat abgeleitet und unterscheiden sich nur in den Seitenketten, die für die jeweiligen Wirkungen und Nebenwirkungen verantwortlich sind. Die neueren Bisphosphonate (z.B. Ibandronat und Zoledronat) weisen eine etwa 1000–10 000fach höhere Wirkpotenz auf als Etidronat, was den Vorteil einer geringeren Dosierung und damit verbundenen geeigneteren Applikation (Bolus, Kurzinfusion) mit sich bringt. Die antiresorptive Wirkung be-
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ruht auf einer Hemmung der Osteoklastenausreifung aus Monozytenvorstufen. Außerdem besitzen Bisphosphonate eine analgetische Wirkung beim Vorliegen von osteoporoseassoziierten Frakturen. Bei Patienten mit CED konnte die Wirksamkeit von 10 mg Alendronat pro Tag hinsichtlich einer Steigerung der Knochendichte nachgewiesen werden [25]. Daten von Langzeittherapiestudien mit Bisphosphonaten mit dem Ziel, die Frakturinzidenz zu senken, stehen bislang aus. Eine entsprechende Studie wird derzeit multizentrisch in Deutschland durchgeführt.
Schlussfolgerung Eine Osteoporose im Rahmen einer CED ist eine häufige, klinisch und zunehmend auch volkswirtschaftlich relevante Komplikation. Während die pathophysiologischen Zusammenhänge nicht eindeutig geklärt sind und somit Risikopatienten bislang nicht klar identifiziert werden können, steht mit der Knochendichtemessung ein präzises Messinstrument zur Abschätzung des Frakturrisikos zur Verfügung. Ist das Vorliegen einer Osteoporose bekannt, erlauben die aktuell zur Verfügung stehenden therapeutischen Möglichkeiten ausreichende allgemeine und spezifische Behandlungsmöglichkeiten, um ein Fortschreiten der Osteoporose effektiv zu verhindern.
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Ernährungsmangelzustände und Osteoporose bei CED
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Interdisziplinäres Gespräch · Interdisciplinary Discussion Interdisziplinär
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Aktuelle Fragen zu Diagnostik und Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen Current Issues in Diagnostics and Therapy of Chronic Inflammatory Bowel Diseases Gesprächsleiter: E. Klar, Heidelberg Teilnehmer: A. von Herbay, Heidelberg H.-J. Brambs, Ulm U.R. Fölsch, Kiel P. Layer, Hamburg H.-P. Bruch, H.-B. Gehl, C. Eckmann, Lübeck
Frage 1: Ist die Dünndarm-Doppelkontrastuntersuchung nach Sellink im Vergleich zum Hydro-MRT in der Diagnostik des Morbus Crohn noch indiziert? Brambs: Das Enteroklysma (Dünndarmdoppelkontrast nach Sellink) scheint für die Diagnostik entzündlicher Darmerkrankungen zunehmend an Bedeutung zu verlieren. Nachteile dieser Methode sind die Strahlenexposition und die Notwendigkeit, eine Sonde bis an die Flexura duodenojejunalis platzieren zu müssen. Ob eine sondenfreie Untersuchung beim MR-Enteroklysma ausreichende Resultate erbringt, ist durch bisherige Studien noch nicht eindeutig belegt. Deutliche Vorteile bietet das MR-Enteroklysma, wenn es um Komplikationen eines Morbus Crohn wie Fisteln, Abszesse und Stenosen geht. Interenterische Prozesse können in verschiedenen Projektionen topographisch übersichtlich abgebildet und charakterisiert werden. So kann mit Hilfe dieser Methode klar unterschieden werden, ob eine Distanzierung von Dünndarmschlingen durch eine Wandverdickung, einen interenterischen Abszess oder eine fibrös-fettige Proliferation bedingt ist. Für die Diagnostik des frühen Stadiums eines Morbus Crohn ist das MR-Enteroklysma unzureichend. Hier besteht noch eine Indikation für das konventionelle Enteroklysma, insbesondere wenn es endoskopisch nicht gelingt, das terminale Ileum zu inspizieren. Fölsch: Die Dünndarm-Doppelkontrastuntersuchung nach Sellink wird bei uns noch als Standarduntersuchung durchgeführt. Wir haben die Erfahrung gemacht, dass das MRT mit Vanadium-haltigem Kontrastmittel (Ananassaft) in großen Serien in unserer Klinik vergleichbare Resultate liefert. Trotzdem ist die Patientenakzeptanz sehr unterschiedlich. Nicht jeder Patient ist bereit, das MRT der klassischen Untersuchungsmethode nach Sellink vorzuziehen. Gleichzeitig sollte
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auch herausgestellt werden, dass die Untersuchung nach Sellink in einzelnen Fällen eine bessere Beurteilung des Schleimhautreliefs erlaubt, wohingegen im MRT auch eine Beurteilung des Mesenteriums möglich ist. Eine andere Frage, die durchaus diskutabel wäre, ist, ob die Dünndarmkontrastuntersuchung nach Sellink gegenüber der klassischen MagenDarm-Passage wirklich relevante Vorteile erbringt. Sie ist sehr aufwändig und die Magen-Darm-Passage bringt in Studien ähnlich gute Resultate. Layer: Das (Hydro-)MRT kann einen Beitrag zur Diagnostik des Morbus Crohn liefern, da sich mit dieser Methodik nicht nur Schleimhautläsionen, sondern auch extraluminale Veränderungen ohne Strahlenbelastung nachweisen lassen können. Aktuelle Studien bewerten die Aussagekraft des (Hydro-) MRT für die Dünndarmdiagnostik des Morbus Crohn als mindestens gleichwertig, überwiegend aber besser im Vergleich zum Enteroklysma. Ich vermute, diese neue Methode wird sich daher mittelfristig durchsetzen und das Enteroklysma ablösen, insbesondere bei schweren Verläufen, um auch relevante extraenterische Komplikationen aufzudecken. Derzeit ist die Methodik beim Morbus Crohn aber noch zu neu, um ihre Wertigkeit außerhalb von Studien abschließend beurteilen zu können. Außerdem ist sie nicht flächendeckend verfügbar. Bruch/Gehl/Eckmann: Die Röntgenuntersuchung des Dünndarms nach Sellink ist heutzutage nicht mehr als primäre Modalität in der Diagnostik des Morbus Crohn indiziert. Entscheidend für die Frage, ob das konventionelle Enteroklysma ersetzt werden kann, ist die Fähigkeit der MRT, neben extraluminalen Prozessen auch Faltenrelief und Stenosen ähnlich gut darstellen zu können wie die Durchleuchtungsuntersuchung, denn hierbei hat die konventionelle Methode nach Sel-
Prof. Dr. E. Klar Abteilung für Allgemein-, Viszeral- und Unfallchirurgie Chirurgische Universitätsklinik Im Neuenheimer Feld 110, D-69120 Heidelberg (Deutschland) Tel. +49 62 21 56-62 04, Fax –57 81 E-mail
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link aufgrund ihrer höheren Auflösung, der dynamischen Beurteilbarkeit und der Möglichkeit zur Palpation zunächst Vorteile. Eine gute Distension des Darms mit intestinalem Kontrastmittel (Wasser, Methylzellulose) wird als wichtigste Voraussetzung für eine ausreichende Beurteilung des Dünndarms in der MRT immer wieder aufgeführt, weil kollabierte Darmschlingen auch große Läsionen markieren und Wandveränderungen vortäuschen können. Wird jedoch die Kontrastierung des Dünndarms über eine Sonde wie beim konventionellen Sellink und gegebenenfalls fraktioniert (3 × 400–500 ml Methylzellulose) durchgeführt, ist eine optimale und kontrollierte Distension des Dünndarms erreichbar. Die Anatomie des Dünndarms lässt sich in einer der konventionellen Röntgendiagnostik vergleichbaren Qualität darstellen. Darüber hinaus werden Veränderungen der Darmwand und extraluminale Komplikationen wie Abszess- oder Fistelbildungen erkannt. Die Sensitivität der Untersuchung in Bezug auf obstruktive Dünndarmläsionen, aber auch auf geringgradige Läsionen, übertrifft wegen der überlagerungsfreien Darstellung das konventionelle Enteroklysma. Grundsätzlich erscheint die MRT daher als geeignet, das konventionelle Enteroklysma zu ersetzen. Dies gilt insbesondere dann, wenn wiederholte strahlenbelastende Untersuchungen bei jungen Patienten vermieden werden sollen und extraintestinale Komplikationen wie beim Morbus Crohn angenommen werden. Das konventionelle Enteroklysma behält jedoch dort seine Berechtigung, wo kein MRT verfügbar ist. Darüber hinaus ist die konventionelle Darstellung mit geringeren Kosten verbunden.
Einschätzung des Entzündungsgrads durch die Darstellung kleiner Gefäße möglich. Nochmals herausstellen möchten wir jedoch, dass die Entscheidung für eine chirurgische Therapie in der Regel auf klinischen Parametern und nicht auf bildgebenden Verfahren oder endoskopischen Befunden beruht. Layer: Radiologische Verfahren dienen zum Nachweis (oder Ausschluss) spezifischer, oft lokaler Komplikationen chronisch entzündlicher Darmerkrankungen, die chirurgisch behandelt werden (können) (z.B. Fisteln, Perforation, Ileus, intraabdominale Abszedierung, toxisches Megakolon). Je nach Fragestellung kommen hierbei Abdomenübersicht, Kontrastpassagen sowie CT oder MRT in Frage. Bruch/Gehl/Eckmann: Grundsätzlich ist die MR-Sellink-Technik die Methode der Wahl auch zur Indikation für ein chirurgisches oder konservatives Vorgehen. Lediglich beim so genannten «akuten Abdomen» ist eine Röntgenuntersuchung des Abdomens in 2 Projektionsebenen indiziert, um eine Operationsindikation abzuleiten. In der klinischen Situation eines akuten Ileus ist die hohe Volumenbelastung des Darms durch ein Enteroklysma kontraindiziert. Hier empfiehlt sich die Durchführung einer CT mit intravenöser Kontrastmittelapplikation und nur einer oralen (geringvolumigen) Applikation von jodhaltigem Kontrastmittel.
Frage 3: Wie beurteilen Sie die Kapselendoskopie in der Diagnostik des enteralen Morbus Crohn? Frage 2: Welche radiologischen Verfahren erleichtern Ihnen die Abwägung zwischen medikamentöser und chirurgischer Therapie des Morbus Crohn? Brambs: Die Frage, ob eine lokale entzündliche Aktivität vorliegt, kann nach intravenöser Gabe von Kontrastmittel an seiner Anreicherung in der verdickten Darmwand abgeschätzt werden. Möglicherweise können dadurch narbige Strikturen, die einer Operation bedürfen, von aktiven entzündlichen Darmwandstenosen differenziert werden, die einer medikamentösen Therapie zugänglich sind. Alternativ könnte für diese Fragestellung auch die farbkodierte Dopplersonographie eingesetzt werden, wenn die fraglichen Darmabschnitte sonographisch gut einzusehen sind. Fölsch: Die wesentliche Indikation für den Einsatz einer chirurgischen Therapie ist entweder ein therapierefraktärer Status oder eine Komplikation, die nicht mit einer Entzündung zusammenhängt. Therapierefraktärität wird am besten klinisch beurteilt. Die grundsätzliche Detektion von Stenosen ist eine Domäne radiologischer Verfahren. Hier haben wir jedoch auch sehr gute Erfahrungen mit dem Ultraschall gemacht: In der Power-Duplexsonographie ist oft sogar eine
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von Herbay: Die Kapselendoskopie ermöglicht den Einblick in bislang unzugängliche Abschnitte des Dünndarms. Die Wertigkeit jener Befunde im Dünndarm, die mittels Kapselendoskopie jetzt erstmals sichtbar werden, ist derzeit aber noch unklar. Dies gilt vor allem für die Erstdiagnostik eines Morbus Crohn mit isolierter Manifestation im Dünndarm, aber auch für Staging- und Verlaufsuntersuchungen von Patienten mit bereits etablierter Morbus-Crohn-Diagnose. Die Ergebnisse von entsprechenden Studien sollten abgewartet werden. Brambs: Die Kapselendoskopie wird man nicht einsetzen, wenn entzündliche Strikturen zu befürchten sind. Die Hauptindikation wird die Suche nach okkulten Blutungsquellen sein. Fölsch: Die Rolle der Kapselendoskopie in der Diagnostik des enteralen Morbus Crohn ist vollständig unklar. Nach eigener Erfahrung ist in jedem Fall der Ausschluss auch entzündlicher Stenosen durch andere Verfahren (Sellink/MRT) zuvor notwendig. Selbst bei mäßiggradigen Stenosierungen kann es zu ganz erheblichen Passageproblemen mit der Kapsel kommen. Sollten sich in der Kapselendoskopie, wie bei uns oft beob-
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achtet, dann verschiedene kleinere Läsionen auch in den proximalen Anteilen des Dünndarms darstellen, so ist deren klinische Signifikanz nicht klar. Damit stellt die weitere Exploration der Kapselendoskopie zwar ein wissenschaftlich interessantes Feld dar, ist jedoch zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht im Stadium des diagnostisch relevanten Einsatzes. Nach wie vor gilt: Die Therapie des Morbus Crohn muss sich an der Klinik orientieren! Die diagnostische Rolle der Kapselendoskopie sehen wir im Bereich des Dünndarms im Wesentlichen in der Lokalisation von Blutungsquellen. Layer: Die Kapselendoskopie kann im Einzelfall bei dringendem Verdacht auf einen enteralen Morbus Crohn und unauffälliger sonstiger bildgebender Diagnostik auch diskrete, radiologisch unsichtbare Schleimhautläsionen aufdecken und so diagnostisch wegweisend sein. Allerdings ist unbedingt zu beachten, dass enterale Stenosen eine Kontraindikation für diese Untersuchungstechnik darstellen und vor Einsatz der Kapselendoskopie mittels Enteroklysma (oder ähnlichem) ausgeschlossen werden müssen. Auf die fehlende Möglichkeit zur Biopsie muss ebenfalls hingewiesen werden. Trotz vielversprechender Kasuistiken und Abstracts liegen bisher nur wenige abgeschlossene, prospektiv kontrollierte Studien als ausführliche Publikationen vor, so dass die klinische Wertigkeit der Kapselendoskopie derzeit noch nicht abschließend beurteilt werden kann. Bruch/Gehl/Eckmann: Ohne Zweifel steht mit der Kapselendoskopie seit kurzem ein Diagnostikum zur Verfügung, welches die Lücke in der nichtinvasiven intestinalen Diagnostik zwischen der Gastroskopie und der Koloskopie möglicherweise schließen könnte. Alle bisher verfügbaren Publikationen beschäftigen sich mit dem Wert der Kapselendoskopie in der Diagnostik unklarer Blutungen im Dünndarm. Dort konnte in etwa 50% der Fälle die Blutungsquelle gefunden werden; ferner blieb die als Referenzmethode durchgeführte Enteroskopie ohne zusätzliche Befunde. Aktuell werden Studien zur Validierung der Methode bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen durchgeführt. Die Kapselendoskopie könnte hier beim Morbus Crohn in der Diagnostik von Stenosen und Blutungen hilfreich sein, die im Jejunum oder oberen Ileum gelegen sind. Wegen der Größe der Kapsel besteht jedoch die Gefahr der Einklemmung im stenosierten Bereich mit konsekutivem Ileus. Dennoch kann ein Gesamteindruck über befallene und nicht befallene Dünndarmabschnitte gewonnen werden. Kleinere Läsionen und Fistelgänge werden jedoch leicht übersehen. Ferner ist eine genaue Lokalisation der pathologischen Befunde zur Zeit nicht möglich. Da die Betriebsdauer zwischen 7 und 8 h liegt, ist die Aussagekraft im unteren Ileum nicht selten limitiert. Auch bei wohlwollender Beurteilung der Methode wird die Kapselendoskopie die in Frage 1 genannten Standardverfahren nicht ersetzen können. Im Gegenteil, die Indikation beim Morbus Crohn muss mit größter Zurückhaltung gestellt werden.
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Frage 4: Wie definieren Sie den Stellenwert von Infliximab in der Behandlung des schweren analen Fistelleidens beim Morbus Crohn? Fölsch: Infliximab ist die einzige internistische Therapie mit einem in einer kontrollierten Studie nachgewiesenen Effekt auf das perianale Fistelleiden beim Morbus Crohn. Die Wirkung von Infliximab kann zudem durch eine wiederholte Therapie (alle 8 Wochen) stabilisiert werden. Dies hat die Placebo-kontrollierte, einjährige ACCENT-II-Studie gezeigt. Vor Behandlung mit Infliximab müssen jedoch infektionsbedingte Komplikationen sowohl im systemischen Bereich (Tbc) als auch lokal (Abszesse) ausgeschlossen werden. Dazu sollten ein Röntgen-Thorax, gegebenenfalls ein MerieuxMultitest und ein bildgebendes Verfahren im Bereich des Anorektums (z.B. rektale Endosonographie) durchgeführt werden. Wir haben in der Dauertherapie mit Infliximab sehr erfreuliche und für den Verlauf der Erkrankung ausgesprochen positive Veränderungen gesehen. Gleichzeitig sind uns eine Reihe von Patienten bekannt, bei denen wir mit unseren chirurgischen Partnern einen geeigneten Operationszeitpunkt nach Vortherapie mit Infliximab finden konnten und den Patienten dadurch ein sehr gutes Langzeitergebnis ermöglichten. Layer: Infliximab kann in definierten Situationen bei einem schweren, sonst therapierefraktären analen Fistelleiden eingesetzt werden; es ist aber keine Routinemethode. Zurückhaltung ist vor allem auch wegen des erheblichen Nebenwirkungsrisikos (gehäuft auch letal verlaufende Infektionen, insbesondere Tuberkulosefälle) geboten und der nur vorübergehenden Wirksamkeit (im Mittel etwa 8–10 Wochen), d.h., es wird kein Ausheilen der Fisteln, sondern oft nur ein kurzfristiger Verschluss erreicht. Bruch/Gehl/Eckmann: In den letzten Jahren wurden mittels rekombinanter Technologien verschiedene Oligonukleotide, Zytokine und Antikörper in die Behandlung des Morbus Crohn eingeführt. Infliximab, ein TNF-α-Antikörper, ist das einzige Therapeutikum dieser Art, das bei therapierefraktärem und fistelndem Morbus Crohn zugelassen ist. Es kann bei schwerem perianalem Fistelleiden des Morbus Crohn als Second-Line-Therapie aufgefasst werden, wenn Steroide und Immunsuppressiva versagt haben. Häufig wird es in einer Dosierung von 5–10 mg/kg KG als dreimalige Infusion nach 0, 2 und 6 Wochen eingesetzt. Nach 12 Wochen Beobachtungszeit sind fast 50% der Patienten in Vollremission. Nichtraucher sprechen signifikant besser an. Demgegenüber steht eine hohe Rezidivrate von über 75% nach 1 Jahr. Die Frage, ob hier erneute Infusionen mit Infliximab im Abstand von 4–6 Wochen indiziert sind, ist noch nicht endgültig beantwortet, jedoch lassen sich bereits während der Symptomfreiheit bei Patienten unter Infliximab-Therapie endosonographisch Fisteln nachweisen, die dann nach einem mehr oder weniger langen Zeit-
Klar
raum auch klinisch signifikant werden. Vermutlich verlängert die Kombination von Infliximab mit Immunsuppressiva das symptomfreie Intervall. Schwerwiegende Nebenwirkungen mit Sepsis sind hier jedoch stets zu beachten. In mehreren Zentren wird bei chronischen Fistelleiden nach Infliximab-Therapie die Indikation zur mikrochirurgischen Fistelexzision gestellt, sofern die Fisteln sanierbar erscheinen. Wenngleich größere Statistiken noch fehlen, sind die berichteten Ergebnisse sehr vielversprechend.
Frage 5: Auf welchen Parametern, neben der Dysplasie, basiert Ihre Patientenberatung hinsichtlich der operativen Behandlung bei Colitis ulcerosa? Fölsch: Die operative Behandlung der Colitis ulcerosa ist die Proktokolektomie. Dafür gibt es neben der Dysplasie im Wesentlichen drei internistische Indikationen: 1. nicht behandelbare Blutung, 2. therapierefraktäres Krankheitsgeschehen und 3. Nebenwirkung der zur Kontrolle der Krankheitsaktivität eingesetzten Medikamente. Wir versuchen, in der Beratung unserer Patienten einen Operationszeitpunkt zu finden, der früh genug ist, sodass Patienten noch nicht unter einer Kumulation von langjährigen Nebenwirkungen ihrer Therapie sowie systemischen Nebenwirkungen ihrer Grunderkrankung leiden. Es sollte jedoch klar sein, dass sich extraintestinale Manifestationen auch nach Proktokolektomie nicht unbedingt bessern. Insbesondere bei Hautmanifestationen, Vaskulitiden, Arthralgien und der primär sklerosierenden Cholangitis ist bekannt, dass ein Progress unabhängig von der Grunderkrankung auch nach Proktokolektomie erfolgen kann. Die Patienten mit primär sklerosierender Cholangitis beraten wir aufgrund des deutlich erhöhten kolorektalen Karzinomrisikos besonders intensiv. Hier ist ein langjähriger schwerer und refraktärer Verlauf, auch ohne Dysplasie, bereits eine relative Operationsindikation. Layer: Die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung eines Karzinoms bei Colitis ulcerosa nimmt mit der Dauer und der Ausdehnung der Erkrankung zu. Besteht gleichzeitig eine primär sklerosierende Cholangitis, ist das Risiko zusätzlich erhöht. Auch bei Patienten mit anhaltend hoher Morbidität trotz Ausreizen der medikamentösen Behandlung, schweren Nebenwirkungen der konservativen Therapie oder Medikamentenunverträglichkeiten sollte eine operative Therapie langfristig angedacht werden. Bei Kindern und Jugendlichen sind Wachstumsstörungen als zusätzliche Indikation zur elektiven Operation zu beachten. Hinzu kommen die bekannten akuten Komplikationen der Colitis ulcerosa, bei denen dringlich bzw. notfallmäßig operiert werden muss (toxisches Megakolon, Perforation, vital bedrohliche Blutung, fulminanter Schub ohne Ansprechen auf die konservative Therapie). Bruch/Gehl/Eckmann: Zu den gesicherten Risikofaktoren für die Entstehung eines Colitis-ulcerosa-Karzinoms zählen der
Aktuelle Fragen zu Diagnostik und Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen
frühe Erkrankungsbeginn, die Erkrankungsdauer über 10 Jahre sowie der ausgedehnte Kolonbefall (bei einer Pankolitis ist das Risiko um den Faktor 15 erhöht). Als weiteren Risikofaktor muss man die primär sklerosierende Cholangitis ansehen, die das Risiko auf das bis zu 55fache ansteigen lassen kann. Auch andere extraintestinale Manifestationen sind zu beachten. Im Wesentlichen können zwei große Indikationsgruppen unterschieden werden: 1. Die krankheitsabhängigen Komplikationen. Hier sind das toxische Megakolon, das auf einen 24-stündigen intensivtherapeutischen Versuch nicht anspricht, die Perforation, die Blutung, die wie auch immer geartete Obstruktion und die Dysplasie zu nennen. 2. Daneben sind die Misserfolge der medikamentösen Therapie zu nennen wie Erkrankungsverläufe, die auf die medikamentöse Therapie nicht oder nur unvollständig ansprechen, die hohe Dosen von Steroiden dauerhaft erfordern und die mit Komplikationen auf die Medikation reagieren wie etwa Osteoporose oder Spontanfraktur nach Kortikoidapplikation. Letztendlich kann die Indikation auch dann gegeben sein, wenn die Patienten-Compliance nicht ausreicht. Als weiche Indikationen, über die intensiv interdisziplinär diskutiert werden muss, sind der Patientenwunsch und der Verlust der Lebensqualität unter Therapie anzusehen. Bei allen Überlegungen ist jedoch stets davon auszugehen, dass die Colitis ulcerosa durch die chirurgische Proktokolektomie heilbar ist.
Frage 6: Wie definieren Sie die Indikation zur Proktokolektomie und Pouch-Anlage bei Colitis ulcerosa im Kindesalter? Fölsch: Die Indikation zur Proktokolektomie und Pouch-Anlage bei Colitis ulcerosa im Kindesalter sollte sehr sorgfältig gestellt werden. Prinzipiell ist die Operation auch bei Kindern möglich. Schwerwiegende Gedeihstörungen und eine Krankheitsaktivität, die medikamentös nicht kontrolliert werden kann, sind hier Hauptindikationen. Oft wird zu lange gewartet, sodass irreversible Schäden eingetreten sind. Kinder manifestieren unglücklicherweise häufig mit einer Pankolitis, die per se eine schlechtere Prognose als eine Linksseiten- oder auf das Proktorektum beschränkte Kolitis hat. Layer: Wie bereits erwähnt, stellen bei Kindern und Jugendlichen Wachstumsstörungen eine zusätzliche Indikation zur elektiven Operation dar. Prinzipiell ist aber die Indikation zur Proktokolektomie bei Kindern und Jugendlichen mit Colitis ulcerosa nur selten gegeben, am häufigsten bei konservativ nicht beherrschbarer Blutung. Bruch/Gehl/Eckmann: Grundsätzlich gelten zum einen die gleichen Indikationen zur totalen Kolektomie wie im Erwachsenenalter. Darüber hinaus kann jedoch die bestehende Mal-
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nutrition bei Colitis ulcerosa zu schwerwiegenden Verzögerungen des Wachstums und der Sexualentwicklung führen. Diese Störungen, die zum Teil auch medikamentös induziert sind, erweitern das Indikationsspektrum zur totalen Kolektomie im Kindesalter, speziell während der Adoleszenz. Einer hohen Frühmorbidität von über 20% nach totaler Kolektomie im Kindesalter stehen gute Langzeitergebnisse gegenüber.
Frage 7: Wie definieren Sie die akute und die chronische Pouchitis? von Herbay: Eine akute Pouch-Ileitis ist als aktive Entzündung im Ileum-Pouch zu charakterisieren, zu deren leukozytärem Infiltrat obligat auch neutrophile Granulozyten gehören. Diese kurzlebigen Entzündungszellen rufen in der Ileummukosa meist Kryptenabszesse hervor, deren Sekret dann als Fibrin und Eiter auf die Schleimhautoberfläche gelangen kann. Bei Konfluenz solcher Mikroläsionen können kleine oder größere Ulzera entstehen. Diese histopathologischen Kriterien werden im Pouchitis Disease Activity Index (PDAI) entsprechend berücksichtigt. Die chronische Pouch-Ileitis entspricht einer protrahiert verlaufenden, aktiven Pouch-Ileitis. Von dieser Diagnose abzugrenzen sind die histopathologisch sichtbaren Veränderungen der Mukosa im Ileum-Pouch, welche bei den meisten Patienten im Verlauf von mehreren Monaten eintreten. Abweichend vom präoperativen Ileum kommt es zu einer Adaptation der Mukosa auf die neue physiologische Funktion als Reservoir für einen dünnflüssigen Dünndarmstuhl. Es liegt dann ein neuer Normalzustand vor, aber keine wirkliche Entzündung. Leider wird dies auch heute noch oftmals verkannt, unter anderem im Pouchitis Activity Score (PAS). Fölsch: Akute und chronische Pouchitis lassen sich nur im Verlauf differenzieren. Während wir bei einer akuten Pouchitis einzelne und voneinander wohl abgrenzbare Episoden kennen, ist eine chronische Pouchitis durch eine Daueraktivität gekennzeichnet. In beiden Fällen sollte eine chirurgische Beschwerdeursache, auch Jahre nach der Operation, sorgfältig ausgeschlossen werden. Ein geeignetes Verfahren dazu ist neben der konsiliarischen Untersuchung zusammen mit dem Chirurgen die rektale Endosonographie. Layer: Für die Diagnose einer akuten Pouchitis sind die klinische Symptomatik mit erhöhter Stuhlfrequenz, Blutung und Fieber, der endoskopische Befund (Rötung, Ödem, Ulzerationen, Blutungen, Fibrinbeläge), die Histologie (Ulzerationen, Kryptenabszesse, Granulozyteninfiltrate) und die Ergebnisse der klinischen Untersuchung entscheidend. Eine chronische Pouchitis liegt vor, wenn trotz Akuttherapie die Entzündung im Pouch über mehr als 3 Monate anhält und sich histologisch eine subtotale oder totale Zottenatrophie zeigt. Zwischen schwerer Zottenatrophie und Dysplasieentwicklung im Pouch
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besteht ein Zusammenhang, der durch mehrere Studien gesichert ist. Bruch/Gehl/Eckmann: Eine Pouchitis tritt nach Kolektomie und ileoanalem Pouch bei Colitis ulcerosa in etwa 30% der Fälle auf. Bei der akuten Pouchitis muss zwischen der primären (idiopathischen) und der sekundären, d.h. durch chirurgische Komplikationen bedingten Pouchitis differenziert werden. Zu den chirurgischen Ursachen einer Pouchitis gehören eine Pouch-Fistel, ein Abszess oder eine «outlet obstruction». Beide Formen der akuten Pouchitis können in einen chronischen Zustand übergehen, wenn Symptomatik, endoskopisches Bild und histologische Veränderungen persistieren. Die chronische Pouchitis ist somit gekennzeichnet durch eine moderate oder schwere Entzündungsaktivität im Pouch über mehr als 3 Monate. Etwa 5% aller Patienten mit ileoanalem Pouch entwickeln eine chronische Pouchitis. Die Intensität von Überwachung und Therapie ist dem Vorgehen bei der akuten Entzündung gleichzusetzen.
Frage 8: Welche Risikokonstellationen definieren Sie bei chronischer Pouchitis hinsichtlich der Entwicklung eines Pouch-Karzinoms? von Herbay: Hier sind zwei unterschiedliche Risiken zu betrachten. Zum einen gilt es, das Risiko eines Pouch-analen Adenokarzinoms zu beachten, welches aus residueller Rektumschleimhaut oder Mukosa des oberen Analkanals hervorgeht, die bei der Pouch-Operation hinterlassen wurde. Dies gilt nicht nur für jene Operationsvarianten, welche auf eine Proktomukosektomie verzichten. Auch nach einer Proktomukosektomie bis zur Linea dentata verbleiben öfters quadratmillimeterkleine Reste von Rektumtypschleimhaut des oberen Analkanals und damit hinterbleibt ein kleines Krebsrisiko. Die bisher beobachteten Fälle eines Pouch-analen Adenokarzinoms sind bei Colitis-ulcerosa-Patienten aufgetreten, die schon vorher im Kolon ein Karzinom oder Dysplasien hatten. Entsprechend gelten die gleichen Risikoindikatoren wie beim Colitis-ulcerosa-assoziierten Darmkrebs. Ein anderes Risiko stellt ein Adenokarzinom im Pouch-Ileum dar. Die wenigen bisher bekannten Einzelfälle lassen noch unsicher definieren, welche Risikokonstellation hierfür vorliegt. Dazu dürften eine vorbestehende retrograde Anschlussileitis gehören und die seltenen Fälle einer Pouchitis mit atrophischer Mukosa. Die bioptische Diagnostik von präkanzerösen Dysplasien im Pouch-Ileum ist schwieriger als in Kolon und Analkanal. Fölsch: Die Risikokonstellationen zur Entwicklung eines Pouch-Karzinoms sind aufgrund der kleinen bisher beobachteten Fallzahlen noch sehr unklar. Ein langjähriger «pouchitischer» Krankheitsverlauf gehört hier sicherlich dazu. Weiterhin kann sich ein Karzinom in diesem Bereich auch aus Res-
Klar
ten analer Schleimhaut entwickeln. Unsere Patienten werden in ein Überwachungsprogramm eingeschlossen, das auch regelmäßige Pouchoskopien beinhaltet. In jedem Fall darf man nicht davon ausgehen, dass mit der operativen «Beseitigung» der Grunderkrankung (d.h. Proktokolektomie und ileoanale Pouch-Anlage) kein Betreuungsbedarf mehr gegeben ist. Layer: Patienten mit schwerer Zottenatrophie sind besonders gefährdet, ein Pouch-Karzinom zu entwickeln. Bei ihnen sollte eine Dysplasiediagnostik mit Stufenbiopsien mindestens jährlich erfolgen. Bei gleichzeitigem Vorliegen einer primär sklerosierenden Cholangitis bzw. bei vorangegangener Backwash-Ileitis könnte das Risiko zusätzlich erhöht sein; dies ist aber noch nicht eindeutig geklärt. Hochtitrige perinukleäre antineutrophile zytoplasmatische Antikörper vor Proktokolektomie sollen einer aktuellen Studie zufolge einen besonderen Risikofaktor für die Entwicklung einer chronischen Pouchitis und damit mittelbar eines Pouch-Karzinoms darstellen. Dieser Parameter könnte zukünftig klinische Bedeutung erlangen. Bruch/Gehl/Eckmann: In einer Subgruppe von Patienten nach totaler Kolektomie entwickelt sich bei chronischer Pouchitis eine schwere und persistierende villöse Atrophie einer kolonartigen Mukosa (Typ C). Dysplasie und Aneuploidie auf chromosomaler Ebene reflektieren verschiedene Wege einer möglichen Karzinomentstehung. Pathophysiologisch liegen der erhöhten Dysplasiefrequenz vermutlich eine chronische Entzündung und eine gesteigerte Proliferation zugrunde. PouchitisKarzinome sind selten, aber in den letzten 5 Jahren beschrieben. Daher sind engmaschige endoskopisch-bioptische Kontrollen bei Patienten mit persistierender chronischer Pouchitis dringend erforderlich. Besteht eine chronische Pouchitis über 10 Jahre und treten bestätigte gering- oder neue hochgradige Dysplasien auf, ist das Risiko einer malignen Entartung so groß, dass die Indikation zur Entfernung des Pouches gegeben ist.
tragen. Bei einer typischen Colitis ulcerosa (auch wenn sie nur linksseitig verläuft) sehen wir keine Indikation für ein subtotales Kolektomieverfahren oder für eine ileorektale Anastomose. Layer: Eine Kolektomie mit Ileorektostomie kann zumindest als vorläufige Maßnahme bei Männern mit noch nicht abgeschlossener Familienplanung durchgeführt werden, da bei diesem Operationsverfahren das Risiko von Potenzstörungen deutlich geringer ist als bei der Proktokolektomie. Eine komplette Impotenz ist zwar auch nach Proktokolektomie mit etwa 2% selten, jedoch werden Potenz- bzw. Blasenentleerungsstörungen in 5–30% der Fälle berichtet. Bruch/Gehl/Eckmann: Aus onkologischer Sicht ist bei der Colitis ulcerosa immer eine totale Kolektomie erforderlich. Unstreitig ist, dass im Bereich einer verbleibenden Rektummukosa nach ileorektalen Anastomosen vermehrt Stumpfkarzinome nachgewiesen wurden. Grundsätzlich ist die subtotale Kolektomie also keine Therapie der Wahl bei der Colitis ulcerosa. Nur in wenigen Ausnahmefällen kann sie erwogen werden: 1. Bei jungen Menschen mit Kinderwunsch, die nur gering- oder mittelgradige Dysplasien oder Ernährungsstörungen aufweisen, besteht bei der subtotalen Kolektomie mit ileorektaler Anastomose der Vorteil, dass die anatomischen Strukturen, die für die Sexualfunktion wichtig sind, sicher geschont werden. Bei diesen Patienten ist allerdings eine sehr genaue endoskopische Kontrolle in regelmäßigen Abständen nötig. 2. Bei Patienten über 70 Jahren und fortgeschrittenem Tumorstadium sowie eingeschränktem Allgemeinzustand kann die subtotale Kolektomie dann von Vorteil sein, wenn das Überleben limitiert ist. Hier können lokale Probleme (Pouchitis) oder hohe Flüssigkeitsverluste nach Anlage einer Ileostomie die Lebensqualität während der ohnehin verkürzten Lebenszeit beeinträchtigen.
Teilnehmer Frage 9: Welche Ausnahmeindikationen sehen Sie für eine subtotale Kolektomie und eine ileorektale Anastomose in der chirurgischen Therapie der Colitis ulcerosa? Fölsch: Die ileorektale Anastomose ist die einzige Alternative zur vollständigen Proktokolektomie und sollte unseres Erachtens nur bei Patienten eingesetzt werden, deren Grunderkrankung nicht einer typischen Colitis ulcerosa entspricht. Wir überblicken wenige Patienten mit einer Colitis indeterminata, die vom endoskopischen Beschwerdebild weitgehend einer Colitis ulcerosa entsprachen, deren Rektum jedoch ohne vorherigen Einsatz rektaler topischer Therapie entzündungsarm oder entzündungsfrei war. Bei diesen Patienten haben wir die Empfehlung zu einer Ileorektalanastomose erfolgreich mitge-
Aktuelle Fragen zu Diagnostik und Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen
Prof. Dr. A. von Herbay Pathologisches Institut Universitätsklinikum Heidelberg Im Neuenheimer Feld 220 D-69120 Heidelberg (Deutschland) Tel./Fax 06221 56 26 75 E-mail
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Originalarbeit · Original Article Interdisziplinär
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Strenges individuelles Therapiekonzept bei Morbus Crohn – ein Erfahrungsbericht A. Dietrich
M. Schönfelder
Chirurgische Klinik und Poliklinik II, Zentrum für Chirurgie, Universität Leipzig
Schlüsselwörter Morbus Crohn: anale Komplikationen, Chirurgie, Operationsindikation
Key Words Crohn’s disease: anal complications, surgery, indications for surgery
Zusammenfassung Hintergrund: Ziel der Therapie des Morbus Crohn, einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung, muss langfristig eine möglichst hohe Lebensqualität sein. Unter diesem Gesichtspunkt wurden im Zentrum für Chirurgie der Universität Leipzig behandelte Patienten nachuntersucht, wobei die Fokussierung auf zwei prognostisch ungünstige Gruppen erfolgte: die Erkrankung im frühen Alter und die anale Beteiligung. Patienten: 56 Patienten, die zwischen 1984 und 1991 wegen eines Morbus Crohn in Behandlung waren, wurden retrospektiv untersucht. Ergebnisse: Prognostisch besonders schlecht gestaltete sich der Krankheitsverlauf bei 13 Patienten mit analer Beteiligung und bei 6 Patienten mit Erkrankungsbeginn vor bzw. mit dem 16 Lebensjahr. Eine Beteiligung der Analregion führte in bis zu 50% der Fälle zur Anlage eines Anus praeter. Die durchschnittliche Nachbeobachtungszeit betrug 15,8 Jahre. Schlussfolgerung: Bei Patienten mit aggressiven Krankheitsverläufen und persistierenden analen Komplikationen sollte die Indikation zur Entfernung der betroffenen Darmabschnitte bzw. zur Anlage eines protektiven Stomas nicht zu spät und auch unabhängig von der abdominalen Symptomatik erfolgen.
Summary Strong Individual Therapy Concept in Patients with Crohn’s Disease – an Experience Report Background: Crohn’s disease is a chronic inflammatory bowel disease. Aim of the treatment is to achieve a quality of live as high as possible. Regarding the late outcome we investigated the patients treated at the Center for Surgery of the University of Leipzig for Crohn’s disease. Mainly we focused on patients suffering an early onset of the disease and anal complications, both related with a bad prognosis. Patients: We included all 56 patients suffering from Crohn’s disease who were treated at our clinic from 1984 until 1991 in a retrospective study. Results: A poor prognosis was assessed in 13 patients with anal manifestation and in 6 patients with an onset of the disease at age 16 years or earlier. 50% of the patients with anal Crohn’s disease finally were supplied with an anus praeter. The mean follow-up time was 15.8 years. Conclusion: An earlier bowel resection or the construction of a temporary anus praeter seems to be necessary to protect the proctium irrespective of abdominal symptoms in patients with recurrent severe perianal Crohn’s disease.
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Dr. A. Dietrich Chirurgische Klinik und Poliklinik II Zentrum für Chirurgie, Universität Leipzig Liebigstraße 20a, D-04103 Leipzig (Deutschland) Tel. +49 341 971 72-00, Fax -09 E-mail
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Einleitung Bei weiterhin unbekannter Ätiologie des Morbus Crohn ist derzeit eine kausale Therapie nicht möglich und eine Heilung kann weder internistisch noch chirurgisch erreicht werden. [1–3] Die kausalen Zusammenhänge für die Entstehung eines Morbus Crohn werden weiterhin kontrovers diskutiert. Mehrheitlich wird davon ausgegangen, dass es sich um ein multifaktorielles Geschehen handelt. Als prädisponierende klinische Faktoren für einen aggressiven Krankheitsverlauf gelten die Kolitis, eine Beteiligung des Rektums, Fistelbildung und ein zeitiger Krankheitsbeginn. Bedingt durch die hohe Rezidivund Komplikationsrate sind oft Operationen nötig, die jährliche Krankenhausaufenthaltsdauer steigt und es folgen psychische und soziale Probleme. Besonders die Beteiligung der Analregion mit Fissuren, Fisteln oder rezidivierenden Abszessen bis hin zur totalen analen Destruktion ist problematisch, da hier die Frage der Kontinenzerhaltung hinzukommt. Persistierende Fisteln prädisponieren auch für systemische Komplikationen [4–13]. In der vorliegenden Studie wurde untersucht, welche langfristigen Ergebnisse insbesondere nach operativen Eingriffen bei komplizierten Krankheitsverläufen zu erreichen sind. Bei der Untersuchung erfolgte eine Fokussierung auf Patienten mit Fistelbildung und einem zeitigen Krankheitsbeginn.
Patienten und Methodik Zwischen 1984 und 1991 waren am Zentrum für Chirurgie der Universität Leipzig 56 Patienten mit einem Morbus Crohn in Behandlung. Diese wurden retrospektiv anhand der Krankenunterlagen nachuntersucht. Patienten mit analen Komplikationen wurden persönlich aufgesucht bzw. erhielten einen Fragebogen über weitere Behandlungen und Krankheitsverlauf.
Ergebnisse Gesamtes Patientenkollektiv Die Verteilung der Patienten auf beide Geschlechter erfolgte gleichmäßig. Das Durchschnittsalter bei Erkrankungsbeginn betrug 32,4 (10–59) Jahre. Die Verteilung auf die Altersstufen ist in Tabelle 1 dargestellt. Sechs Patienten hatten Beschwerden vor oder ab dem 16. Lebensjahr. Am untersuchten Patientenkollektiv kam es zu den in Tabelle 2 aufgezeigten Verzögerungen der Diagnosestellung (Beginn der Anamnese bis Stellung der Diagnose Morbus Crohn), bedingt durch die initial meist unspezifische Symptomatik. Die primäre Darmlokalisation verteilt sich wie folgt: Endileum (Ileitis terminalis) 50%, Ileokolitis 34% und Kolitis 16%. Von den 56 Patienten wurden 25 ausschließlich konservativ behandelt. Die restlichen 31 mussten zum Teil mehrfach operiert werden. Das entspricht einer Operationsrate von 55%.
Strenges individuelles Therapiekonzept bei Morbus Crohn
Tab. 1. Alter der Patienten bei Erkrankungsbeginn Alter, Jahre
Patienten gesamt
Mit analer Beteiligung
10–19 20–29 30–39 40–49 50–59
9 22 11 8 6
3 2 7 1 0
Tab. 2. Verzögerung der Diagnosestellung Verzögerung, Jahre
Patientenzahl
<1 1–<4 4–<10 ≥10 (bis maximal 15)
34 7 9 6
Bei Ileokolitis und Kolitis war die Operationsrate mit etwa 80% wesentlich höher als bei Ileitis mit 28%. Von den 31 Operierten mussten bei 21 wiederholt Eingriffe vorgenommen werden. Der Abstand von der ersten zur zweiten Operation betrug durchschnittlich 2 Jahre. Von den 21 Patienten mussten 11 im Durchschnitt nach 3,4 Jahren ein drittes Mal operiert werden. Bei 7 Patienten waren noch weitere Eingriffe nötig. Im Durchschnitt wurden pro Patient 2,8 Operationen durchgeführt. Darmresektionen wurden bei 27 Patienten vorgenommen (12 Ileozökalresektionen, 1 Ileozökalresektion + ein Drittel Ileum, 7 Hemikolektomien rechts, 3 Proktokolektomien, 1 Proktohemikolektomie, 1 Sigmaresektion, 1 anteriore Rektumresektion + Sigma + terminales IIeum, 1 Kolektomie), bei 5 davon mehrfach. In Abhängigkeit von der Lokalisation zeigt sich, dass bei einer Ileitis terminalis die höchste Wahrscheinlichkeit für eine ausschließlich medikamentöse Therapie besteht. Gleiches betrifft Patienten mit einem höheren Manifestationsalter. Bei Kolitis oder Ileokolitis zeigten sich häufiger ein chronischer Verlauf und eine Fistelbildung. Jüngere Patienten waren vom chronischen Krankheitsverlauf häufiger betroffen als ältere. Die Operationsindikationen wurden zum einen aus dem chronischen Verlauf ohne Remission und zum anderen bei operationspflichtigen Komplikationen gestellt. Zu ersterem zählen Schmerzen, Durchfälle, Gewichtsverlust, Stenose bis Subileus und Blutungen. Meist ergibt sich erst aus der Summe der Beschwerden die Indikation zur Operation. In Tabelle 3 werden sie unter «Allgemein» zusammengefasst. Bei 3 Patienten wurde eine explorative Laparotomie unter der Verdachtsdiagnose einer akuten Appendizitis vorgenommen. Erst intraoperativ war die Diagnose Morbus Crohn erkennbar. Da aber beim akuten Morbus Crohn des Endileums in diesen Fällen eine Resektion oder andere chirurgische Mani-
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Tab. 3. Operationsindikationen beim ersten Eingriff Indikation
Häufigkeit, %
Allgemein Fisteln Allgemein und Fisteln Fisteln und Abszess Akute Appendizitis Gynäkologisch Tumorverdacht
23 3 41 16 7 7 3
tation handelt es sich um jüngere Patienten, nach der Lokalisation um Ileokolitis (4 Fälle) und je 1-mal Kolitis und Ileitis. Fünf dieser Patienten litten unter Fisteln mit analer Beteiligung. Der zeitige Erkrankungsbeginn, die Kolonbeteiligung und das Vorhandensein von Fisteln prädisponieren offensichtlich für das Eintreten systemischer Komplikationen. Im erfassten Patientengut manifestierte sich die Erkrankung bei 6 Patienten vor bzw. mit dem 16. Lebensjahr. Aus den einzelnen Krankheitsverläufen lässt sich erkennen, dass die zeitige Manifestation zu einem aggressiven Verlauf mit rezidivierender Fistelbildung prädisponiert. Die Letalität im untersuchten Patientengut war gleich null.
Tab. 4. Betroffene Darmabschnitte bei analer Beteiligung Lokalisation
Anzahl
Ileum Ileum + Kolon Ileum + Kolon + Rektum Kolon + Rektum Rektum
1 2 6 2 2
Tab. 5. Postoperative Komplikationen bei analer Beteiligung Komplikation
Anzahl
Sekundäre Wundheilung nach Proktokolektomie Dünndarmileus, Gerinnungs- und Nierenversagen, Sepsis nach Operation wegen Sigmaperforation unter Prednisolondauertherapie Bauchdeckenphlegmone nach Anus-praeter-Anlage Sepsis nach Abszessinzision
2
1 1 1
pulationen nicht indiziert waren, wurden die Eingriffe als explorative Laparotomie beendet. Diese 3 Patienten sind in der Gruppe mit konservativer Therapie aufgeführt. Besonders bei Reoperationen waren Fisteln die vordergründige Operationsindikation. Bei 17 der 31 Patienten, d.h. in mehr als 50% der Fälle, kam es postoperativ zu Komplikationen. Dabei traten bei 11 Patienten Fisteln auf. Es handelt sich hier um rezidivierende Fistelleiden bei erhöhter Krankheitsaktivität. Ordnet man die rezidivierenden Fisteln der Grunderkrankung zu, ergibt sich eine Komplikationsrate von 19%. Ein gehäuftes Auftreten von postoperativen Komplikationen scheint bei einer Ileokolitis vorzuliegen. Sechs der Patienten gaben eine Abhängigkeit der Erkrankungsaktivität von psychischen Faktoren wie Stress oder Belastungen (z.B. Geburt eines Kindes) an. Zu systemischen Komplikationen kam es bei 6 Patienten. Diese waren folgender Art: 2-mal Eisenmangelanämie, 1-mal starker Gewichtsverlust, 1-mal Nierensteine, 1-mal Arthralgie und 1-mal Haut- und Augenbeteiligung. Bei der Erstmanifes-
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Patienten mit analer Beteiligung Eine anale Manifestation lag bei 13 Patienten vor. Durch persönliche Befragung bzw. Ausfüllen eines Fragebogens konnten bei 11 Patienten zusätzliche Informationen über den weiteren Verlauf gewonnen werden. Bei Patienten mit analer Beteiligung traten die ersten Symptome früher auf als bei den Crohn-Patienten ohne anale Beteiligung (Tab. 1). Anale Komplikationen zählten in 9 Fällen zu den Erstsymptomen. Bei der Lokalisation der primär betroffenen Darmabschnitte zeigten sich eine häufigere Beteiligung des Kolons und der Einbezug des Rektums in die Erkrankung (Tab. 4). Die durchschnittliche Nachbeobachtungszeit betrug 15,8 (3–28) Jahre. Bei der perianalen Manifestation der Erkrankung handelte es sich in der überwiegenden Mehrheit um rezidivierende periproktitische Abszesse und Fisteln. Bemerkenswert ist die im Einzelfall hohe Operationszahl. In 1 Fall waren 12 Eingriffe erforderlich. Im Durchschnitt mussten bei analer Beteiligung 4,7 Eingriffe pro Patient im Beobachtungszeitraum durchgeführt werden, was mit einer nicht unerheblichen Hospitalisierung (hier nur für chirurgische Eingriffe) verbunden war. Wir führten 2 Proktokolektomien, 1 Proktohemikolektomie und 1 Proktektomie durch. Die Diagnose Morbus Crohn wurde in allen Fällen histologisch bestätigt. In der Patientengruppe mit analer Beteiligung kam es in 5 Fällen zu postoperativen Komplikationen, 4 davon hatten rezidivierende Fisteln. Insgesamt traten rezidivierende Fisteln bei 11 Patienten auf. Die postoperativen Komplikationen bei analer Beteiligung sind in Tabelle 5 aufgeführt. Die Langzeitergebnisse zeigen 9 asymptomatische Patienten. Bei 4 konnte keine Beschwerdefreiheit erreicht werden. Bei 8 Patienten mit analen Komplikationen wurden initial perianale lokalchirurgische Eingriffe durchgeführt, jedoch zeigte sich nur in 1 Fall eine Remission. Eine Darmresektion erfolgte primär wegen abdominaler Symptome bei 7 der 13 Patienten. In 2 Fällen kam es danach zu einer Besserung der analen Komplikationen. Bei den anderen persisierten die Beschwerden, vermutlich wegen noch verbliebener, vom Morbus Crohn betroffener Darmabschnitte, insbesondere in Kolon und Rektum. Bei 4 dieser 5 Patienten war im weiteren Verlauf die Anlage einer Kolostomie nötig.
Dietrich/Schönfelder
Drei Patienten lehnten bei bestehender Indikation eine Darmresektion ab. Sowohl die medikamentöse Therapie als auch lokalchirurgische anale Eingriffe waren frustran. Bei 2 dieser Patienten musste im weiteren Verlauf ein Anus praeter angelegt werden. Sieben der 13 Patienten mit analen Komplikationen erhielten einen Anus preater, das entspricht über 50% bzw. 12,5% aller Patienten. Bei 2 Patienten erfolgte die Anlage eines temporären Anus praeter primär nicht wegen analer Symptomatik, woraufhin sich der anale Befund ohne weitere Therapie vollständig zurückbildete (Nachbeobachtungszeit: 2 Jahre). In einem weiteren Fall bildeten sich die analen Komplikationen nach Hartmann-Operation fast vollständig zurück (Nachbeobachtungszeit: 4 Jahre). Nach Anlage einer Kolostomie kam die Erkrankung in 5 von 7 Fällen zum Stillstand. Ein Patient hatte nach Anlage einer doppelläufigen Kolostomie weiterhin Beschwerden, die sich aber nach Umwandlung in eine endständige Kolostomie zurückbildeten. Ein weiterer Patient mit Kolostomieanlage litt nach Proktektomie mit subtotaler Kolektomie an Fisteln aus dem verbliebenen rechten Kolon, war aber nach dessen Resektion ebenfalls beschwerdefrei. Sechs Patienten (Alter 19–50 Jahre), darunter 4 mit einem Anus praeter, mussten invalidisiert werden.
Diskussion Patienten mit einem Morbus Crohn wurden in der chirurgischen Klinik der Universität Leipzig primär behandelt oder mitbehandelt und bei chirurgischen Komplikationen bei uns vorstellig. Demzufolge sind die beobachteten 56 Patienten ein vorselektiertes Krankengut, welches nicht in typischer Art und Weise den Morbus Crohn repräsentiert. Es handelt sich um aggressivere Verlaufsformen, bei denen sich die Betroffenen oft mehrfach operativen Eingriffen unterziehen mussten. Die Manifestation des Morbus Crohn im Kindesalter ist selten. Charakteristisch sind Wachstumsstörungen, Pubertas tarda und häufige akute Schübe neben den vom Erwachsenen bekannten Symptomen wie z.B. Bauchschmerzen und Durchfälle. Oft wird die Erkrankung verkannt und Verzögerungen in der Diagnosestellung sind nicht unerheblich. Dies bestätigte sich auch in unserem Patientengut. Gerade bei diesen Patienten mit einer eher
schlechten Prognose kann nur durch einen zeitigen Therapiebeginn eine Besserung erreicht werden [13–16]. Zur Behandlung perianaler Komplikationen des Morbus Crohn sind neben der konservativen Therapie [3] eine Vielzahl chirurgischer Techniken beschrieben worden, wie z.B. die Fadendrainage bei Fisteln oder Abszessen [4, 10, 17, 18], Lappenplastiken bei komplizierten Fisteln [4, 18–20] oder die Sphinktero- bzw. Fistulotomie [17, 21]. Obwohl mit den einzelnen Techniken sehr gute Erfolge in der lokalchirurgischen Behandlung erzielt werden, herrscht Einigkeit darüber, dass ein gewisser Prozentsatz an Patienten existiert, der bei aggressiver Grunderkrankung solchen lokalchirurgischen Maßnahmen nicht zugänglich ist [7–9, 12, 22]. Ziel der Fisteltherapie sollte immer eine komplette Heilung sein, weil die persistierenden Fisteln eine erhebliche Belastung für den Patienten darstellen und sie potentiell zu einer fortschreitenden Destruktion des Analkanals führen können. Besonders diese Patienten sollten interdisziplinär behandelt werden, um einerseits die Anzahl akuter Schübe und deren Intensität zu verringern und die symptomfreien Intervalle zu verlängern, andererseits aber auch, um rechtzeitig chirurgisch zu intervenieren. In einer größeren Studie (507 Patienten, Nachbeobachtungszeit 35 Jahre) [9] erhielten 25% aller Patienten innerhalb von 10 Jahren einen Anus praeter. Hurst et al. [7] untersuchten 513 Patienten mit kolorektaler Beteiligung, von denen 67% einen permanenten Anus praeter erhielten. In unserem Patientengut wurde bei fast 50% der Patienten (7 von 13) mit perianaler Beteiligung letztendlich ein Kunstafter angelegt. Diese Patienten, bei denen das distale Kolon und die Rektumschleimhaut beteiligt sind, haben nur eine geringe Wahrscheinlichkeit der Fistelausheilung nach lokalchirurgischen Eingriffen. Oft handelt es sich dabei um jüngere Patienten. In diesen Fällen halten wir eine relativ zeitige Resektion der betroffenen Darmabschnitte auch unabhängig von der abdominalen Symptomatik bzw. die Anlage einer protektiven Kolostomie für indiziert. Ein ähnliches Vorgehen wurde von Kosinski und Welton [8], Shetty et al. [12] und Winkler [22] beschrieben. Bezüglich des Zeitpunkts können keine festen Regeln aufgestellt werden. Die Entscheidung sollte im Team erfahrener Gastroenterologen und Chirurgen erfolgen. Entscheidend ist es, den Eingriff nicht zu lange hinauszuzögern, um eine weitere Destruktion des Proktiums zu vermeiden.
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Strenges individuelles Therapiekonzept bei Morbus Crohn
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Ludwig-Demling-Forschungsstipendium 2003 Auszeichnung für Innovationen in der Gastroenterologie Zum 13. Mal schreibt die OLYMPUS Europa Stiftung «Wissenschaft fürs Leben» das mit 15 000,– EUR dotierte Ludwig-Demling-Forschungsstipendium aus. Gesucht werden kreative Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler, die im Bereich gastroenterologische Endoskopie tätig sind. Interessierte können sich bis zum 3. Februar 2003 bei OLYMPUS in Hamburg bewerben. Neben Arbeiten mit einem klinischen Schwerpunkt werden auch interdisziplinäre Ansätze wie zum Beispiel zu der Kosten/Nutzen-Analyse in der Endoskopie gefördert. Benannt ist das Stipendium nach einem der Väter der Endoskopie, Prof. Dr. med. Ludwig Demling. Ihm sind zahlreiche richtungsweisende Erfindungen auf dem Gebiet der gastroenterologischen Endoskopie zu verdanken. Darüber hinaus war er ein engagierter Förderer von Forschung und Fortbildung auf diesem Gebiet. Ein unabhängiges Kuratorium, bestehend aus Prof. Dr. Jürgen Riemann, Ludwigshafen, Prof. Dr. Christian Ell, Wiesbaden, Prof. Dr. Horst Neuhaus, Prof. Dr. Nib Sohendra, Hamburg und Prof. Dr. Jürgen Stettin, Hamburg, entscheidet über die Vergabe des Stipendiums. Der Preisträger wird im Rahmen des Internisten-Kongresses 2003 in Wiesbaden bekannt gegeben. Zum Antrittszeitpunkt des Stipendiums sollten Bewerber das 40. Lebensjahr nicht überschritten haben. Interessenten können die Vergabebedingungen ab sofort im Internet unter www.olympus.de einsehen oder bis zum 30. Dezember 2002 anfordern bei: OLYMPUS Optical Co. (Europa) Frau Rita Streitt Tel. +49 40 237 73-706, Fax -249 E-mail
[email protected]
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Dietrich/Schönfelder
Der interessante Fall · The Interesting Case Report Interdisziplinär
Chir Gastroenterol 2002;18:381–383
Chylous Cyst of the Small-Bowel Mesentery: Report of a Case I. Mishin
E. Gutsu
I. Gagauz
First Department of Surgery ‘N.Anestiadi’ and Laboratory of Hepato-Pancreato-Biliary Surgery, Medical University ‘N.Testemitsanu’, Emergency Municipal Hospital, Kishinev, Moldova
Key Words Small bowel · Mesentery · Chylous cyst
Schlüsselwörter Dünndarm · Mesenterium · Chylöse Zyste
Summary The mesenteric chylous cyst (MCC) is a rare intra-abdominal cystic disorder, and its preoperative diagnosis is difficult. A 51-year-old woman was admitted for abdominal pain and discomfort in the mesogastrium that had begun 4 weeks previously. Abdominal ultrasonography (US) and computed tomography (CT) scanning demonstrated a giant intra-abdominal cystic mass without any relation to uterus, adnexa or organs of the epigastrium. The preoperative diagnosis was a mesenteric cyst. A laparotomy showed a chylous fluid-containing cystic mass that arose from the mesentery of the upper part of the jejunum. The cystic tumor was removed without intestinal resection. Histological examination confirmed the diagnosis of a simple lymphatic cyst. The patient has been well and free of recurrence for 16 months postoperatively. The clinical management, pathological findings and a review of the literature are discussed in this report.
Zusammenfassung Chylöse Zysten im Mesenterium sind seltene intraabdominale zystische Malformationen, deren präoperative Diagnose schwierig ist. Eine 51-jährige Frau wurde wegen Bauchschmerzen und Beschwerden im Mesogastrium, die 4 Wochen vor der Einweisung begonnen hatten, stationär aufgenommen. Die intraabdominale Ultraschalluntersuchung und das Computertomogramm ergaben eine sehr große intraabdominale Zyste, die keine Beziehung zum Uterus, zu den Adnexen oder zu den Organen im Bereich des Epigastriums hatte. Präoperativ wurde die Diagnose einer Mesenterialzyste gestellt. Die Laparotomie ergab einen zystischen Tumor, der chylöse Flüssigkeit enthielt und vom Mesenterium im Bereich des oberen Jejunumdrittels ausging. Der zystische Tumor wurde ohne Dünndarmresektion entfernt. Die histologische Untersuchung bestätigte die Diagnose einer einfachen lymphatischen Zyste. 16 Monate nach dem Eingriff ist die Patientin symptomfrei. In diesem Bericht werden Diagnostik, Therapie und die pathohistologische Untersuchung dieses Krankheitsbildes unter Berücksichtigung der Literatur besprochen.
Introduction
The widespread use of abdominal ultrasonography (US) and computed tomography (CT) has led to the increased detection of MCs with determination of their extension and content. However, the preoperative differentiation from pancreatic pseudocysts and cystic pelvic tumors in women is often difficult [5, 6]. Here we report the case of a symptomatic mesenteric chylous cyst (MCC), revealed by pain and discomfort in the mesogas-
The mesenteric cyst (MC) is one of the rarest abdominal lesions, occurring with an incidence of 1/100,000 admissions in adults [1]. The prevalence of the mesenteric chyle(lymph)containing cysts, which belong to this group, is even lower [2]. Most of the reports in the literature have been ‘case reports’ or a few cases in a review [2–4].
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Igor Mishin, MD, PhD str. Muncheshty 52, ap. 60 MD-2001 Kishinev (Moldova) Tel. +373 2-25 24 65, Fax. -52 11 71 E-mail
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Fig. 1. Computed tomography (CT) scan demonstrating a large intraabdominal cystic mass.
Fig. 3. Complete excision of the MCC without damage of the blood supply of the small bowel.
Fig. 2. Operative findings: cyst with the characteristic chylous contents in the mesentery of the small bowel.
Fig. 4. Resected specimen: simple lymphatic cyst.
trium. The diagnostic workup procedures for this symptomatic MC (US, CT) and the therapeutic option (surgical excision) are presented.
CT scan demonstrated a large intra-abdominal unilocular cystic mass with a fluid-fluid (6–7 UH) density (fig. 1). US and CT scan showed a cystic mass without any relation to the uterus, adnexa or organs of the epigastrium. Based on the above findings, the preoperative diagnosis of an MC was made. 3 days after admission the patient underwent a laparotomy, which showed a chylous fluid-containing, 15 × 20 cm cystic mass (fig. 2) that arose from the mesentery of the upper part of the jejunum (in the first jejunal loop). The cyst was removed by complete excision (enucleation) without damage of the blood supply of the small bowel (fig. 3). The postoperative course was uneventful, and the patient was discharged from the hospital on the 8th postoperative day. The macroscopic appearance of an MCC is given in figure 4. Histopathological examination of the specimen demonstrated that the majority of the cyst wall was lined with a single layer of flat cells. At the 16-month follow-up, the patient showed no symptoms and had resumed her daily activities.
Case Report A 51-year-old woman, who previously had been well, was admitted to Kishinev Emergency Municipal Hospital because of a 4-week abdominal pain and discomfort in the mesogastrium. On physical examination, a 15 × 20 cm elastic mass was palpated in the left site of the mesogastrium. On admission, the complete blood cell count was normal. Results of chemical analysis of serum for hepatic and renal function were all within normal limits. An abdominal US demonstrated a large cystic mass in the left part of the abdomen. Liver, spleen and kidneys were normal. The abdominal
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Discussion Mesenteric lymphatic cysts (MLCs) are an uncommon intraabdominal cystic disorder. In 1842, Rokitansky published the first accurate description of a mesenteric chylous cyst [7], and subsequently only approximately 50 cases have been reported in the world literature up to 1987 [2]. The literature review suggests that information on etiology, nature, symptomatology, diagnosis and treatment enlarged during the last years [1, 4, 8–10]. Despite this the etiology and classification of MCs are still controversially discussed. Recently, De Perrot et al. [4] published a new classification based essentially on histopathologic features and including the following 6 groups: (1) cysts of lymphatic origin (simple lymphatic cyst and lymphangioma); (2) cysts of mesothelial origin (simple mesothelial cyst, benign cystic mesothelioma, and malignant cystic mesothelioma); (3) cysts of enteric origin (enteric cyst and enteric duplication cyst); (4) cysts of urogenital origin; (5) mature cystic teratoma (dermoid cysts), and (6) pseudocysts (infectious and traumatic cysts). We believe that this classification is more useful for definitive surgical policy and histopathologic conclusions. The etiology of MCs is various. An MCC is most likely a cystic malformation of lymphatic vessels [4, 8]. An MCC can be located anywhere in the mesentery between duodenum and rectum; the small-bowel mesentery is the predominant localization [6, 9]. In the current case an MCC arose from the mesentery of the upper part of the jejunum. The lack of characteristic clinical features and radiological (US and CT) signs may present great difficulties in the preoperative diagnosis of an MC [5, 6, 9, 10]. Only few reports demonstrated the helpful use of US and CT in the evaluation of this lesion [3]. On the other hand, Lorken et al. [11] suggested that US and CT scan are very sensitive but not very specific examinations. In the present case, based on US and CT scan, we made the preoperative diagnosis of an MC. One possible explanation of
the correct preoperative diagnosis in our case may be the localization of the MC in the mesogastrium without any relationship with uterus, adnexa or organs of the epigastrium, according to the CT scan. In spite of this we consider that the differential diagnosis of intra-abdominal cysts is difficult. In contrast to newly reported cases, the diagnosis has been made after surgery [5]. Large MCs should always be removed in order to exclude a malignant transformation and to prevent complications, such as rupture, hemorrhage, torsion, or infection [12]. The treatment of choice is the surgical excision of an MCC, which can be done by either laparotomy or laparoscopic surgery [6, 10–13]. Complete excision of all MCs should be carried out for prevention of recurrence and possible malignant transformation [14]. As reflected in this case and emphasized by others [10], the uncomplicated MC, as well as simple lymphatic cysts, should always be removed by enucleation without concomitant bowel resection. The distinction between a simple lymphatic cyst and a lymphangioma is based on macroscopic characteristics and can be classified clearly by the histopathologic findings [4, 11]. The histological evidence shows that these lesions are different. In our case, the diagnosis of a simple lymphatic cyst is based on macroscopic as well as on histopathologic characteristics. In conclusion, although MCCs are rare benign tumors, they have to be considered in the differential diagnosis of an abdominal cystic mass. New diagnostic modalities, namely magnetic resonance imaging and endoscopic US, may permit a better delineation of an MC from a pancreatic pseudocyst and cystic pelvic tumors in women. In all cases, surgical enucleation or resection and histological classification are still needed before the final diagnosis can be reached. Acknowledgment The authors thank Prof. K.-J.Paquet, MD, FACS, for his review of the manuscript.
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Chylous Cyst of the Small-Bowel Mesentery
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Berufliche Weiterbildung · Professional Education Interdisziplinär
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Die Arbeitszeit der Chirurgen vor dem gesetzlichen Hintergrund B. Ulrich
J. Sombrowski
Allgemein-, Viszeral-, Thoraxchirurgie, Krankenhaus Gerresheim, Kliniken der Landeshauptstadt Düsseldorf
Abbildung 1 ist exemplarisch für die Arbeitsverdichtung in deutschen Krankenhäusern. Demnach hat die Zahl der Patienten in Schleswig-Holstein von 418 000 im Jahr 1991 auf 520 000 im Jahr 2002 zugenommen. Im gleichen Zeitraum stieg die Zahl der Mitarbeiter im Krankenhaus von 28 900 auf 33 070, allerdings war allein in der Pflege eine Steigerung von 10 825 auf 13 285 Mitarbeiter zu verzeichnen. Die Zahl der Ärzte hat sich kaum verändert. Bei einer Umfrage des Berufsverbands Deutscher Chirurgen zum Arbeitszeitgesetz wurde festgestellt, dass nur bei 33% der befragten Klinikärzte (n = 699) die Bestimmungen des Arbeitszeitgesetzes von ihrem Arbeitgeber eingehalten werden, d.h., dass bei der Mehrheit (67%, n = 1435) die Bestimmungen nicht beachtet wurden. Tabelle 1 zeigt, dass ohne Bereitschafts- bzw. Rufdienst 47% der Befragten zwischen 45 und 55 Wochenstunden arbeiten. Mit dem Bereitschaftsdienst liegen die wöchentlichen Belastungen bei 87% der Befragten zwischen 65 und über 75 Wochenstunden. 55% der Befragten gaben an, keinen Ausgleich für ihre Mehrarbeit zu erhalten. Bei den 45%, die einen Ausgleich für die Mehrarbeit erhielten, bestand dieser aus Freizeitausgleich (der in den meisten Fällen nicht realisierbar ist). Bei der Frage nach der Häufigkeit der Ruf- und Bereitschaftsdienste im Monat stellte sich heraus, dass 63% 5–8×, 16% 9–10× und 13% mehr als 10× im Monat Dienst zu verrichten hatten (Tab. 2). Allein aus diesen Beispielen ist ersichtlich, dass in Deutschland mehrheitlich gegen das Arbeitszeitgesetz verstoßen wird. Das Arbeitszeitgesetz gibt es in Deutschland seit 1934. Das so genannte Gesetz zur Vereinheitlichung und Flexibilisierung des Arbeitszeitrechts wurde am 1. Juli 1994 erlassen. Der § 26 mit Gültigkeit für Ärzte und Pflegepersonal war ab 1. Januar 1996 gesetzlich bindend. Danach darf die werktägliche Arbeitszeit 8 h nicht überschreiten. Sie kann auf bis zu 10 h verlängert werden, wenn innerhalb von 6 Monaten oder innerhalb von 24 Wochen im Durchschnitt 8 h werktags nicht überschritten werden.
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Nach § 5 ist nach Beendigung der täglichen Arbeitszeit eine ununterbrochene Ruhezeit von mindestens 11 h einzuhalten. In Krankenhäusern kann die Ruhezeit durch Inanspruchnahme während des Bereitschaftsdiensts oder der Rufbereitschaft, die nicht mehr als die Hälfte der Ruhezeit beträgt, zu anderen Zeiten ausgeglichen werden. Das bedeutet, dass die normale Ruhezeit im Bereitschaftsdienst 5,5 h betragen muss. Nach dem Arbeitszeitgesetz dürfen im Monat maximal 42 h abgeleistet werden (bei regulärer Wochenarbeitszeit von 38,5 h). Mit dem Inkrafttreten des Gesetzes kamen die Widersprüche der Krankenhäuser, der Chefarztverbände und der Berufsverbände. Die Einhaltung wurde als nicht möglich angesehen. Bis jetzt hat sich an dieser Sachlage nichts geändert. Die Aufsichtsbehörden (um Schadensbegrenzung bemüht) irren ratlos zwischen Rechtstreue und Pragmatismus umher. In dieser Situation schlägt das so genannte EuGH-Urteil vom 3.Oktober 2000 – wonach Bereitschaftsdienst gleich Arbeitszeit sei – wie eine Bombe ein. Die Deutsche Krankenhausgesellschaft erklärt als erste, dass das europäische Gesetz nicht bindend sei, weil in Deutschland Ruf- und Bereitschaftsdienste als Ruhezeiten angesehen werden. Innerhalb eines Jahres gab es in Deutschland 4 Gerichtsurteile (Lübeck, 17. Januar 2001; Gotha, 3. April 2001; Kiel, 8. November 2001; Herne, 11. Dezember 2001), von denen 3 die Gültigkeit des EuGHUrteils für Deutschland bestätigten (Bereitschaftsdienst = Arbeitszeit). Nur das Arbeitsgericht in Lübeck stellte fest, dass die Richtlinie des EuGH-Urteils mangels Umsetzung in Deutschland keine Gültigkeit habe. Im Arbeitszeitgesetz heißt es unter anderem, dass Chefärzten, die ihre Fürsorgepflicht im Sinne der Einhaltung des Gesetzes nicht nachkommen, mit einer Strafe bis 15 000,– EUR belegt werden können. Seit Oktober 2001 gibt es den Beschluss der Bundesärztekammer, wonach Chefärzten, die gegen das Gesetz verstoßen, der Entzug der Weiterbildungsbefugnis droht. Entgegen der ersten Reaktion des Bundesministeriums für Gesundheit (BMG), wonach das europäische Gesetz nicht bindend sei, heißt es seit einem Gespräch des BMG mit der
Prof. Dr. B. Ulrich Allgemein-, Viszeral-, Thoraxchirurgie, Krankenhaus Gerresheim Kliniken der Landeshauptstadt Düsseldorf Gräulinger Straße 120, D-40625 Düsseldorf (Deutschland) Tel. +49 211 28 00-33 01, Fax -953 E-mail
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Tab. 1. Arbeitszeitgesetz-Umfrage 2002:Wie viele Stunden arbeiten Sie wöchentlich ohne und mit Ruf-/Bereitschaftsdiensten?
Mehr Mitarbeiter bedeuten nicht weniger Arbeit
Patienten Mitarbeiter davon im Pflegedienst 1991
1995
2000
Wochenstunden
Ohne Bereitschafts-/ Rufdienste n %
38,5 38,5–<45,0 45,0–<55,0 55,0–<65,0 65,0–75,0 >75,0
74 3 10 0 588 27 31 1 1030 47 167 8 77 17 502 23 98 4 735 34 24 1 694 32 2191 79 2139 98
Gesamt
Mit Bereitschafts-/ Rufdiensten n %
Abb. 1. Mitarbeiter- und Patientenzahlen in Schleswig-Holstein.
Tab. 2. Arbeitszeitgesetz-Umfrage 2002: Wie viele Dienste (Ruf-/Bereitschaftsdienste) müssen Sie monatlich leisten?
GKV, den Gewerkschaften, der Deutschen Krankenhausgesellschaft, und dem Marburger Bund im März 2002, dass man sich um eine Novellierung des Arbeitszeitgesetzes bemühen wolle und dass man für die Umsetzung des EuGH-Urteils sei. Als erstes Zeichen des guten Willens hat die BMG die Aufstockung des Budgets ab 2003 um 200 000 000,– EUR angekündigt und dabei hinzugefügt, dass sie glaube, damit 10 000 zusätzliche Stellen finanzieren zu können. Nach einer Berechnung des Marburger Bunds vom März 2001 würde die Umsetzung des EuGH-Urteils eine Steigerung der Anzahl der Arztstellen in Krankenhäusern um 15 000 bewirken – mit einem zusätzlichen Kostenaufwand von 1 000 000 000,– EUR. Die DKV hat im März dieses Jahres eine Umfrage bei den Krankenhäusern durchgeführt und danach berechnet, dass bei Umsetzung des EuGH-Urteils 27 000 zusätzliche Arztstellen zu besetzen seien – mit einem zusätzlichen Kostenaufwand von 1 700 000 000,– EUR. Diese Forderungen sind – wenn sie überhaupt finanzierbar sind – deshalb nicht umsetzbar, weil so viele zusätzliche Ärzte nicht verfügbar sind. Im Jahre 1994 hatten wir noch 11 500 Studienabgänger im Fach Medizin, im Jahr 2002 waren es nur noch 7200. Von diesen 7200 Studienabgängern gehen nach Angaben des Marburger Bunds nur 60% in der Bundesrepublik Deutschland in den Arztberuf, 40% gehen ins Ausland oder aber in nichtärztliche Bereiche wie z. B. Beratungsgesellschaften. Die Überlastung der Ärzte im Krankenhaus zusammen mit zunehmender Arbeitsverdichtung und Übernahme berufsfremder Tätigkeiten (Kodierung) führt zu einer Veränderung und Beschädigung des Berufsbilds, insbesondere bei Chirurgen. Bei Umsetzung des EuGH-Urteils müsste Schichtdienst eingeführt werden. Das würde zu Einkommensverlusten bei den Ärzten führen – nicht nur wegen des geringeren Einkommens durch Wegfall des Bereitschaftsdienstes, sondern auch durch geringeren Urlaubs- und Krankheitsaufschlag, von der Minderung der Rentenbezüge und der Zusatzversorgung ganz
zu schweigen. Hinzu käme eine Verlängerung der Weiterbildungszeit und ein Qualitätsverlust der ärztlichen Arbeit wegen der wechselnden ärztlicher Betreuung. Wir stehen – unabhängig davon, ob das EuGH-Urteil in Deutschland rechtswirksam wird – schon allein wegen der Unmöglichkeit, das Arbeitszeitgesetz bei Bereitschaftsdienststufe D einzuhalten, vor einem Dilemma. Die chirurgischen Assistenzärzte arbeiten schon jetzt zu viel (mit Bereitschaftsdienst mindestens 80 h). Die korrekte Einhaltung des Arbeitszeitgesetzes ist in den meisten Fällen nicht möglich. In der Öffentlichkeit und bei den Behörden werden Assistenzärzte selbst dann kriminalisiert, wenn sie ausdrücklich betonen, zusätzliche Stunden aus ethischen Gründen im Sinne der Patientenversorgung freiwillig leisten zu wollen. Das Berufsbild des Chirurgen wird zunehmend unattraktiver, die auf 6 Jahre begrenzte Ausbildung bzw. die Weiterbildung ist infrage gestellt. Ein in Aussicht genommener Schichtdienst ist von der Lebensqualität her möglicherweise noch weniger akzeptabel als die übermäßige bisherige Belastung. Es müssen Anstrengungen unternommen werden, das Berufsbild zu verbessern. Dazu gehört eine Reduktion der Wochenarbeitszeit auf maximal 50 h. Voraussetzung wäre allerdings eine Stellenaufstockung, die aus finanziellen Gründen und wegen Nachwuchsmangels nur langfristig möglich erscheint.
Quality of Intraoperative Autotransfusion
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Dienste
Anzahl
%
<5 5–8 9–10 >10
197 1372 347 277
9 63 16 13
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Innovationen · Innovations Interdisziplinär
Chir Gastroenterol 2002;18:386–387
US-Zulassung in Rekordzeit für Eloxatin® bei Darmkrebs Nach nur 7-wöchiger Prüfung hat die amerikanische Zulassungsbehörde FDA das Krebsmedikament Eloxatin® (Wirkstoff Oxaliplatin) von Sanofi-Synthelabo zugelassen. Das Unternehmen will noch im August die USMarkteinführung starten. Im Zusammenhang mit der FDA-Entscheidung stehen die aufsehenerregenden Studienergebnisse, die im Mai dieses Jahres anlässlich des weltgrößten Krebskongresses in Orlando für Schlagzeilen sorgten. Danach hatte sich die Kombinationstherapie mit Oxaliplatin gegenüber dem bisherigen US-Therapie-Standard beim metastasierenden Darmkrebs als weit überlegen gezeigt. Die Studienergebnisse mussten unter zwei Aspekten besondere Beachtung finden: Es handelte sich zum einen um eine unabhängige Multicenter-Studie, die vom Nationalen Krebsinstitut (NCI) durchgeführt wurde, und zum anderen war es Ziel der US-Studie, mit sechs unterschiedlichen Therapie-Kombinationen die beste Behandlung beim metastasierenden Darmkrebs zu bestimmen. Schon erste Zwischenergebnisse der Studie hatten dazu geführt, dass drei Studienarme geschlossen werden mussten. In den verbleibenden Studienarmen wurden weiterhin zwei neuere Krebsmedikamente geprüft, zu denen sowohl Oxaliplatin als auch Irinotecan gehören. Die neuesten Ergebnisse vom Frühjahr 2002 zeigten jedoch, dass Oxaliplatin die weit überlegene Therapie ist, denn für die Patienten konnte – statistisch gesichert – ein längeres Überleben und eine bessere Verträglichkeit nachgewiesen werden. Dies erklärt auch die Schnelligkeit, mit der die FDA nun die US-Zulassung für Oxaliplatin erteilt hat. Denn schon im Mai wurde unter US-Wissenschaftlern diskutiert, dass eine rasche Informationsvermittlung an Ärzte und Patienten wichtig ist, um im Fall einer Erkrankung auch Oxaliplatin als Therapie zur Verfügung zu haben. In Deutschland ist das Krebsmedikament bereits seit 3 Jahren erfolgreich im Markt. Auch in den USA kann Oxaliplatin jetzt zum neuen Therapiestandard bei metastasierendem Darmkrebs werden. Weitere Auskünfte bei: Sanofi-Synthelabo GmbH Potsdamer Str. 8 D-10785 Berlin Tel. 0 30 / 2 57 52 00-0, Fax -1 www.sanofi-synthelabo.de
Mukosaläsionen und Fisteln bei Morbus Crohn heilen unter Langzeitgabe von Infliximab schnell und anhaltend ab Voraussetzung für lang anhaltende Remissionen bei Morbus Crohn ist eine möglichst vollständige Abheilung der Darmschleimhaut. Wie eine endoskopische Substudie der ACCENT-I-Erhebung (A Crohn’s Disease Clinical Trial Evaluating Infliximab in an New Long Term Treatment Regimen) ergab, heilten nach Prof. Paul J. Rutgeerts, Leuven/Belgien, bei jedem dritten der 99 Patienten mit therapieresistenter Crohn-Krankheit unter einer regelmäßigen 1-jährigen Behandlung mit Infliximab in einer
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Dosierung von 5 bzw. 10 mg/kg KG die intestinalen Läsionen komplett ab, jedoch nur bei 7% derjenigen, welche eine Einzelinfusion zu Beginn der Studie und anschließend Plazebo erhalten hatten. Bei intakter Darmschleimhaut hielt eine Remission im Mittel für 20 Wochen, bei unvollständiger Heilung lediglich 4 Wochen an. Auch enterokutane sezernierende Fisteln sprechen auf eine regelmäßige Infliximab-Gabe besser und länger an als auf die bei dieser Indikation bisher üblichen dreimaligen Infusion, berichtete Prof. Bruce E. Sands, Boston/USA. An der ACCENT-II-Studie nahmen insgesamt 306 Patienten mit mäßigem bis schwerem therapierefraktärem fistelbildendem Morbus Crohn teil. Erste Ergebnisse zeigen, dass die Fisteln unter einer regelmäßigen Therapie mit dem TNFα-Antikörper im Median über 40 Wochen klinisch ansprachen, während sie bei dreimaliger Gabe und anschließender Plazebobehandlung bereits nach 14 Wochen wieder Beschwerden verursachten. Nach 1 Jahr konnte außerdem häufiger bei den regelmäßig mit Infliximab therapierten Patienten ein völliger Verschluss der Fisteln (36 versus 19%), mehr klinische Remissionen (36 versus 6%) und eine statistisch signifikant bessere Lebensqualität verzeichnet werden als nach 3 Infusionen. Bei Kindern mit Morbus Crohn ist Infliximab ebenfalls wirksam und verträglich. Der TNFα-Antikörper besserte in mehreren Studien bei pädiatrischen Patienten schnell die Symptome und reduzierte die Krankheitsaktivität. Außerdem konnten 65% der zu Beginn steroidpflichtigen Kinder diese nebenwirkungsreiche Komedikation unter einer 12-wöchigen Infliximab-Therapie absetzen, was gerade im Wachstumsalter wichtig ist, betonte Prof. Robert N. Baldassano, Philadelphia. Wie eine Untersuchung zur Sicherheit von Infliximab am Children’s Hospital in Philadelphia ergab, kam es bei insgesamt 432 Infusionen in 5,3% der Fälle zu unerwünschten akuten Infusionsereignissen, die aber keinen Einfluss auf die weitere Behandlung hatten. Weitere Auskünfte bei: Dr. med. Anja Sommer PBK Ideenreich Kirchenstr. 68 D-81675 München Tel. 0 89 / 18 94 49 15
Reizdarm, CED und Kolonkarzinom: Der therapeutische Fortschritt ist nicht aufzuhalten Gastroenterologen aus aller Welt trafen sich Anfang Oktober in Freiburg i. Br., um auf drei großen Symposien, die von der Falk Foundation e.V. unterstützt wurden, über funktionelle und entzündliche Magen-DarmErkrankungen und mögliche Zusammenhänge zu diskutieren. Ein weiterer Schwerpunkt lag auf der Prävention gastrointestinaler Karzinome. Der Reizdarm gehört zu den häufigsten Erkrankungen des Verdauungstrakts. Er verursacht massive Beschwerden, obwohl der endoskopische Befund negativ ausfällt. Häufig geht der Erstmanifestation eine akute Gastroenteritis voraus. Symptome eines Reizdarms finden sich zudem auch bei CED-Patienten in der Remissionsphase. Dies wirft die Frage nach dem Zusammenhang zwischen Entzündung und Reizdarmsyndrom auf. Die akute Entzündung scheint hier eine initiierende Rolle zu spielen. Bisherige Erkenntnisse machen laut Professor Dr. Gerald Holtmann,
Essen, folgendes pathophysiologische Modell wahrscheinlich: Auf der Grundlage eines genetisch determinierten Risikopotentials kommt es nach akuten Entzündungen der Darmschleimhaut zu anhaltenden Störungen gastrointestinaler Funktionen. Damit lässt sich laut Holtmann auch erklären, weshalb die Symptomintensität bei CED-Patienten variabel ist und bei manchen die Beschwerden auch nach Abheilen der akuten Entzündung bestehen bleiben. Als wesentliches Ziel in der Therapie von Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa nannte Professor Dr. Volker Groß, Amberg, die Reduktion der Erkrankungsaktivität durch wirksame entzündungshemmende Maßnahmen. Im akuten Schub kommen je nach Art und Schweregrad der chronisch entzündlichen Darmerkrankung sowie der Lokalisation der Entzündung Aminosalizylate oral oder rektal, systemische Kortikosteroide oder das topisch wirksame Budesonid zum Zug. Wesentliches Ziel der Therapie aber ist es, eine einmal erreichte Remission möglichst lange aufrecht zu erhalten. Bei Patienten mit Morbus Crohn kann hier zunächst ein Versuch mit Aminosalizylaten wie Mesalazin (z.B. Salofalk®) unternommen werden. «Bei Versagen und bei Patienten mit steroidabhängigem oder chronisch aktivem Verlauf kommen Immunsuppressiva, in erster Linie Azathioprin (z. B. Azafalk®), zum Einsatz», erläuterte Groß. Sie sollen nach neuesten Erkenntnissen über vier bis fünf Jahre gegeben werden. Standard im Remissionserhalt der Colitis ulcerosa sind Aminosalizylate, die je nach Lokalisation oral oder rektal gegeben werden. Die Therapiedauer wird auf 2 Jahre festgesetzt. Auch hier steht bei mangelnder Effektivität Azathioprin als Alternative zur Verfügung. Dass es sich in der Medizin durchaus lohnt, über den Tellerrand zu blicken und bei anderen Fachrichtungen nachzuschauen und daraus zu lernen, machte Professor Dr. Jürgen Schölmerich, Regensburg, deutlich. Offensichtlich ist, dass «die Behandlung chronisch entzündlicher Darmerkrankungen deutliche Ähnlichkeit zu Therapieformen in anderen Schwerpunkten der inneren Medizin hat, gleichzeitig aber auch spezifische Eigenheiten aufweist». Ein Beispiel ist der Einsatz «biologischer Therapien». So werden in der Rheumatologie verschiedene Anti-TNFStrategien erfolgreich eingesetzt, wie TNF-Rezeptoren, Interleukin-1-Rezeptorantagonisten oder der TNF-alfa-Antikörper Infliximab. Bei CED lässt sich allerdings nur mit Infliximab eine Wirksamkeit nachweisen. «Es handelt sich also doch offensichtlich um unterschiedliche Situationen im Immunsystem.» Lernen könnten die Gastroenterologen auch in Sachen Kombinationstherapie, die in der Rheumatologie schon lange Anwendung findet. Sie wird zwar in der Praxis vielerorts angewandt, ist aber wissenschaftlich kaum untersucht. Bei den gastrointestinalen Karzinomen hat in Deutschland das Kolonkarzinom, weltweit das hepatozelluläre Karzinom die größte Bedeutung. Während beim Leberzellkarzinom die Hepatitis-B-Impfung als wirksame präventive Maßnahme die Situation langfristig entschärfen könnte, richtet sich der Blick in der Primärprävention des Kolonkarzinoms derzeit auf die COX-2-Inhibitoren. Ein Zusammenhang zwischen der Aktivität der Cyclooxygenase 2 und der Tumorgenese gilt inzwischen als sehr wahrscheinlich. Bis zu 50% der Polypen und 85% der Kolontumoren überexprimieren COX-2. Zahlreiche Tier- und epidemiologische Studien weisen außerdem darauf hin, dass NSAIDS ein Kolonkarzinom verhindern können. Ein erster Schritt zum Einsatz von Coxiben in die Chemoprävention ist die FDA-Zulassung von Celecoxib bei der familiären adenomatösen Polyposis. Basis ist eine deutliche Reduktion der endogenen Polypenlast durch eine 6-monatige Therapie mit Celecoxib. «Ob dies auf die spontane Entwicklung eines kolorektalen Karzinoms übertragbar ist, bleibt zu belegen», betonte Professor Dr. Peter Galle, Mainz. Weitere Auskünfte bei: Publics Vital PR Kommunikation für Gesundheit Hansaring 97 D-50670 Köln Dr. Maria Ruppert Tel. 02 21 / 912 719-17, Fax -7
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Revolutionär: Qualitativ hochwertige Röntgenbilder auf dem Papier Die so genannte X-Ray-Lösung von Minolta besteht aus einem DICOMPrintserver auf Linux-Basis, dem Druckcontroller Fiery X3e-Premium und einem der Drucksysteme CF1501, CF2001 oder CF2001P von Minolta, die sich durch ihren Leistungsumfang unterscheiden. Jedes CF-ColorSystem verfügt über 256 Halbtöne und eine Druckauflösung von bis zu 600 x 1800 dpi. Dank des Printservers lassen sich insbesondere bildgebende PACS-Modalitäten direkt sowohl von digitalen Röntgengeräten, Computer- und Kernspintomographen als auch von Ultraschallgeräten auf DIN-A3-Farbkopierpapier ausgeben. Bisherige Arbeitsweisen bleiben durch den Einsatz also unverändert, bewährte Abläufe müssen nicht umgestellt werden. Hinzu kommt, dass die Systeme sehr schnell sind. Sie geben 15 bzw. 20 Seiten in der Minute aus. Die Druckfunktion sowie die integrierte Scannereinheit des CF1501, CF2001 oder CF2001P können im Netzwerk sogar für eine ganze Abteilung genutzt werden. Eingescannte Dokumente lassen sich außerdem schnell und einfach z.B. zusammen mit dem digitalen Bildmaterial an andere Ärzte per E-mail versenden. Verbunden mit dem Bürobereich übernehmen die Systeme dort gleichzeitig die Aufgaben eines Schwarzweiß- und Farbdruckers, Kopierers und Scanners. Auf diese Weise sind keine zusätzlichen Kostenaufwendungen für Systeme nötig. Der Kostendruck im medizinischen Bereich ist immens hoch. Die aktuelle Reform, die weitere Budget-Zwänge auferlegt, verschärft die Situation. Doch Arbeitsabläufe und Materialaufwand bleiben unverändert – Zeitund Leistungsdruck entstehen. Durch den Einsatz von Röntgenbildern auf dem Papier können bis zu 80% gegenüber der herkömmlichen Entwicklung von Röntgenbildern gespart werden. Bei 6000 Röntgenpatienten im Jahr können in einer Praxis bzw. einer Klinik die Kosten um ca. 36 000,00 Euro reduziert werden. Ein Rechenbeispiel – bei 6000 Patienten im Jahr stellen sich die Kosten wie folgt dar: Druckkosten mit Minolta Filmkosten Format: Kapazität: Bilder je Patient: Gesamt: Kosten: Gesamtkosten:
DIN A3 20 Bilder je Seite 60 18 000 Drucke ca. 0,50 Euro pro Seite* ca. 9000,00 Euro jährlich
17'' × 14'' 20 Bilder je Film 60 18 000 Filme ca. 2,50 Euro pro Film** ca. 45 000,00 Euro jährlich
Gesamtersparnis: ca. 36 000,00 Euro jährlich * incl. System (CF2001P), Wartung und Verbrauchsmaterial. **reine Verbrauchskosten.
Weitere Informationen bei: Jochen Stieber, Produktmanager Solution Development Minolta Europe GmbH Tel. 05 11 / 74 04-6 12, Fax 05 11 / 74 04-1 68 E-mail
[email protected] Petra Langenfurth, P.U.N.K.T. PR GmbH Tel. 0 40 / 85 37 60-24, Fax 0 40 / 85 37 60-10 E-mail
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Chir Gastroenterol 2002;18:386–387
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Buchbesprechungen · Book Reviews Interdisziplinär
Chir Gastroenterol 2002;18:388–389
Becker, H.-D.; Hohenberger, W.; Junginger, T.; Schlag, P.M. Chirurgische Onkologie Stuttgart, Thieme, 2001, 784 S., 224 Abb., 199,00 EUR ISBN 3-131-26111-0 Eine der Kernaufgaben der operativen Medizin ist die Behandlung bösartiger, insbesondere solider Tumoren. Häufig ist die chirurgische Therapie die einzige Möglichkeit für eine Kuration. Aus diesem Grund haben sich die vier Herausgeber, die Direktoren an den Universitätskliniken in Tübingen, Erlangen, Mainz und Berlin sind, unterstützt von 48 Mitarbeitern, die mit zwei Ausnahmen fast ausschließlich aus ihrem Mitarbeiterstab bzw. diesen Universitätskliniken stammen, entschlossen, systematisch die onkologische Chirurgie solider Tumoren abzuhandeln. Dabei wurden insbesondere die hierzu notwendigen diagnostischen Maßnahmen analysiert und die Ergebnisse kritisch hinterfragt. Obwohl die Zahl hochvalider Studien für die onkologische Chirurgie begrenzt ist, haben sie versucht, den heute gesicherten Wissensstand im Sinne Evidenz-basierter Chirurgie herauszuarbeiten. Im ersten allgemeinen Teil werden die Tumorgenese, die Bedeutung tumorpathologischer Untersuchungen für die urologische Onkologie und die Prinzipien der chirurgischen Tumortherapie dargestellt. Im zweiten Teil folgt unter «Allgemeine Maßnahmen» die Abhandlung palliativer Therapie, supportiver Maßnahmen, der Ernährung onkologischer Patienten, der Tumor-Schmerztherapie und der Tumor-Nachsorge und -Rehabilitation. Das letzte Kapitel ist der Thematik «Das Gespräch zwischen Arzt und Patient», einer bei diesen Krankheitsbildern besonders wichtigen Thematik, gewidmet. Der Hauptteil des Buches behandelt die Onkologie der Organtumoren, angefangen von der Brustdrüse, gefolgt von Lungentumoren, primär malignen Tumoren von Pleura und Mediastinum, gastrointestinalen Tumoren, Hauttumoren, Weichteilsarkomen, Knochentumoren und endokrinen Tumoren. Ein weiteres Kapitel ist der Rolle der Chirurgie in der Diagnostik und Therapie hämatologischer Neoplasien, der onkologischen Indikation zur Splenektomie, der Metastasenchirurgie und den Malignomen bei unbekanntem Primärtumor gewidmet. Das Buch schließt mit der Darstellung onkologischer Notfälle und einem Sachverzeichnis ab. Die von der Deutschen Krebsgesellschaft und der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie erstellten Leitlinien für die Diagnostik und Therapie von soliden Tumoren sind in die aufgeführten Konzepte bzw. Kapitel eingearbeitet worden. Eine chirurgische Onkologie in dieser Weise gibt es auf dem Büchermarkt bisher nicht. Sie wendet sich an alle Chirurgen, jedoch insbesondere an den praktischen Chirurgen. Ziel der Darstellung ist die interdisziplinäre
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Tumorbehandlung. Die einzelnen Kapitel sind durch eine Vielzahl von mehrfarbigen Abbildungen, Tabellen und eine besondere Schriftform didaktisch aufgearbeitet bzw. gut illustriert worden. Jedes Kapitel schließt mit einem ausführlichen Literaturverzeichnis. Das Buch kann allen praktisch tätigen Chirurgen empfohlen werden. Es sollte auch für internistische Onkologen, Gastroenterologen, Strahlentherapeuten, Pathologen und interventionelle und diagnostische Radiologen von Interesse sein. Außerdem sollte es unbedingt einen Platz in jeder Krankenhausbibliothek größerer Krankenanstalten und von Universitätskliniken haben. Sein Preis ist in Anbetracht seines großen Umfangs günstig bis angemessen. K.J. Paquet, Bad Kissingen
Wolff, H.P.; Weihrauch, T.R. Internistische Therapie 2002/2003 München, Urban & Fischer, 2002, 1238 S., 59,95 EUR, 96,00 sFr ISBN 3-437-21801-8 Innerhalb eines Zweijahreszeitraums hat Weihrauch die neueste Auflage des Standardbuches «Internistische Therapie» neu bearbeitet herausgebracht. An dieser Auflage sind 27 Mitarbeiter, vorwiegend aus den Universitätskliniken Berlin, Düsseldorf, Essen, Frankfurt, Freiburg, Halle, Hamburg und Homburg/Saar sowie einige Kollegen aus deren Schulen, die Chefärzte an Schwerpunktkrankenhäusern sind, beteiligt. Die Revolution in der Genomik gilt als rasanteste Entwicklung in Diagnostik und Therapie und hat ihren Niederschlag in fast allen Kapiteln gefunden. Das Buch ist in die Kapitel «Allgemeine Behandlungsverfahren», «Pharmakotherapie», «Spezielle Therapieverfahren bei Erkrankungen von Organen und Organsystemen» (das ausführlichste Kapitel) und als Abschluss «Medikamenten-, Sach- und Abkürzungsverzeichnis» gegliedert. Kapitel und Unterkapitel sind weinrot gekennzeichnet; diese Markierung wird auch von außen sichtbar. Illustriert wird das Buch durch dreifarbige Tabellen und Rechtecke, die mit dem Wort «Wichtig» und «Ausrufezeichen» besonders hervorgehoben sind. Wer sich über die geläufige internistische Therapie informieren möchte, findet in diesem Buch auch bei Spezialfragen immer eine Antwort. Es kann daher ohne Einschränkung allen Internisten, ebenso wie Allgemeinmedizinern und Therapeuten jeglicher Fachrichtung, ohne Einschränkung empfohlen werden. Sein Preis ist angemessen bis günstig. K.-J. Paquet, Bad Kissingen
Reutter, K.-H. Chirurgie essential Intensivkurs zur Weiterbildung Stuttgart, Thieme 2001, 461 S., 128 Abb., 79,95 EUR ISBN 3-131-26344-x Die Idee zu diesem Buch entstand vor Jahren bei der Vorbereitung auf die Facharztprüfung, da nach dem Studium der Standardwerke und der führenden Zeitschriften ein Repetitorium für die letzte Phase der Prüfungsvorbereitung auf dem Büchermarkt fehlte. Es erleichtert das Lernen kolossal, da es aktuell, übersichtlich und praxisorientiert alle großen Dehnund Operationsverfahren in der Chirurgie abhandelt. Ein besonderer Pluspunkt ist die übersichtliche Ausarbeitung der Operationstaktik, d.h. in welchem konkreten Fall welche Operationsmethode von der Mehrheit der Chirurgen angewandt wird. Das Buch ist nach Organen bzw. Organsystemen, beginnend mit der Schilddrüse und endend mit Neuroendokrinen und Weichteiltumoren sowie den Gefäßen, gegliedert. Daran schließt sich die Traumatologie an. Es endet mit einem Literatur- und Sachverzeichnis. In der 4. Auflage finden sich Erweiterungen in den Themenbereichen Unfallchirurgie, Ileusund minimalinvasive Chirurgie. Das Buch bietet geballte Informationen auf Facharztniveau und den aktuellsten Wissensstand der Chirurgie. Es ist durch Schwarzweißabbildungen und dreifarbig gekennzeichnete Tabellen didaktisch gut unterlegt. Soweit die Abbildungen aus Operationslehren stammen, ist dies besonders gekennzeichnet. Von der Lektüre dieses Buches werden nicht nur die Chirurgen, die sich auf die Facharztprüfung vorbereiten, besonders profitieren. Es kann auch zu aktuellen Informationen über das Fachgebiet der Chirurgie nach der Weiterbildungszeit verwendet werden und sollte in keiner Chirurgen-Bibliothek fehlen. Sein Preis ist günstig. K.-J. Paquet, Bad Kissingen
Trede, M. Der Rückkehrer – Skizzenbuch eines Chirurgen Landsberg, ecomed 2001, 440 S., 45 Abb., 29,65 EUR ISBN 3-609-20163-0 Unter den Autobiographien, die in den letzten Jahren immer häufiger erschienen sind, ragt die von Michael Trede heraus. Er gehört zu den international renommiertesten deutschen Chirurgen und er blickt auf ein erzählenswertes Leben. Wegen seiner jüdischen Abstammung hat er kurz vor Kriegsausbruch mit seiner Mutter Nazideutschland verlassen, in England eine engagierte Emigrantenschule und ein Internat als «Enemy Alien» besucht und ab 1949 in Cambridge Medizin studiert. Der Militärdienst, vor allen Dingen jedoch die Liebe zu Deutschland, führten ihn nach Deutschland zurück. Trotz seiner umfangreichen Begabung, unter der die Musik und das Malen herausragen, findet er seine Berufung in der Viszeral- und Gefäßchirurgie, obwohl er mit zu den Pionieren der Herzchirurgie in Deutschland gehört. In der Viszeralchirurgie ist Trede der einzige Chirurg auf der Welt, der auf über 100 Duodenopankreatektomien wegen BauchspeicheldrüsenKarzinoms ohne Mortalität verweisen kann. Nach seiner Aus/Weiterbildung in Berlin und Heidelberg wird er schließlich Ordinarius für Thorax-, Gefäß- und Viszeralchirurgie an der Klinischen Fakultät der Universität Heidelberg im Klinikum Mannheim. 1994 wird er der Präsident der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie. Wenig später erfolgt seine Ernennung zum Präsidenten der größten internationalen Gesellschaft für Chirurgie. Beide Ämter füllt er mit großem Engagement, nicht enden wollender Tatkraft und bahnbrechenden Ideen aus. Darum ist der Erfolg ihm sicher. Trede hat ein aufrichtiges Buch geschrieben. Es ist ein packendes Lesebuch, ein nachdenkliches Geschichtsbuch und ein reiches Lehrbuch über die Belange der Chirurgie hinaus. Dem Autor muss für den Mut zur Rückkehr und für seine Leistungen in Deutschland gedankt werden. Er hat die Medizin nicht nur fachlich, sondern zusammen mit seiner Frau auch künstlerisch bereichert. Dabei muss man seine Ehrlichkeit, insbesondere in der Selbsteinschätzung hervorheben. Die Lektüre dieses spannenden Werkes ist lohnend und historisch fesselnd. Der Autor ist zu der epochalen Leistung zu beglückwünschen. Seinem Buch ist unter den Chirurgen, aber auch unter den Ärzten anderer Fachgebiete, eine weite Verbreitung zu wünschen. K.-J. Paquet, Bad Kissingen
Buchbesprechungen · Book Reviews
Chir Gastroenterol 2002;18:388–389
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Tagungen und Kongresse · Meetings and Conferences Interdisziplinär
Chir Gastroenterol 2002;18:390–392
18.01.–19.01.2003 Wien Österreich
Vielfalt des Heilens – Alternative Heilmethoden in der Gastroenterologie
Auskunft: Ärztezentrale Med.Info, Helferstorferstr. 4, A-1014 Wien Tel. +43 1 531 16-48, Fax –61 E-mail
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24.01.–25.01.2003 Berlin Deutschland
19. Jahrestagung der Deutschen Arbeitsgemeinschaft zum Studium der Leber
Auskunft: André Gronau, Institut für Molekularbiologie und Biochemie, Freie Universität Berlin, Arnimallee 22, D-14195 Berlin Tel. +49 30 84 45 15-34, Fax –41 E-mail
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24.01.–25.01.2003 Wernigerode (Harz) Deutschland
3. Postgradualer Kurs der CAEK
Auskunft: Carlo Prätorius GmbH, Abt. Kongreßorganisation, Menzelstr. 5, D-81679 München Tel. +49 89 98 29 32-0, Fax: -14 E-mail:
[email protected]
25.01.2003 Wien Österreich
Gastroenterologische Diskussion: Therapie des Kolonkarzinoms
Auskunft: Prof. Dr. C. Müller, Univ.-Klinik f. Innere Med. IV, Währinger Gürtel 18–20, A-1090 Wien Tel. +33 1 40 400 47-41, Fax –35 www.oeggh.at
14.02.–15.02.2003 Halle/Saale Deutschland
CAO-Symposium «Prophylaktische Chriurgie bei hereditären Tumoren – ein interdisziplinäres Konzept»
Auskunft: Carlo Prätorius GmbH, Menzelstr. 5, D-81679 München Tel. +49 89 98 29 32-0, Fax: -14 E-mail:
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19.02.–21.02.2003 Ludwigshafen Deutschland
17. Gastroenterologisches Seminar 2003
Auskunft: Gaby Kneissler, Kongress-Sekretariat d. Med. Klinik C, Klinikum Ludwigshafen gGmbH, Bremserstr. 79, D-67063 Ludwigshafen Tel. +49 621 503 41-11, Fax –12 E-mail
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21.02.–22.02.2003 Ludwigshafen Deutschland
9. AGO-Winterkurs «Supportive Therapie in der gastroenterologischen Onkologie»
Auskunft: Gaby Kneissler, Kongress-Sekretariat d. Med. Klinik C, Klinikum Ludwigshafen gGmbH, Bremserstr. 79, D-67063 Ludwigshafen Tel. +49 621 503 41-11, Fax –12 E-mail
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03.04.2003 Bern Schweiz
Falk Workshop - Inflammatory Bowel Disease: Turning New Advances into Practice
Auskunft: PD Dr. F. Seibold, Abt. Gastroenterologie, Inselspital Bern, Freiburgstrasse, CH-3010 Bern Tel. +41 31 632-8025, Fax –9765 E-mail
[email protected]
26.04.–27.04.2003 Wiesbaden Deutschland
23. Seminar Endoskopie der Internisten
Auskunft: Endoskopie der Internisten, II. Med. Klinik, Klinikum rechts der Isar, Dr. Th. Rösch, Ismaninger Str. 22, D-81675 München Tel. +49 89 41402263
29.04.–02.05.2003 München Deutschland
120. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie
Auskunft: Sekretariat DGCH 2003, Klinik für Unfall- und Wiederherstellungschirurgie d. Charité, Augustenburger Platz 1, D-13353 Berlin Tel. +49 30 450 552-255, Fax –906 E-mail
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09.05.–10.05.2003 Essen Deutschland
12. Jahretagung der Gesellschaft für Gastroenterologie in Nordrhein-Westfalen
Auskunft: Interplan AG, Thomas Hohenester, Albert-Roßhaupter-Str. 65, 81369 München Tel. +49 89 54 82 34-29, Fax: -45 E-mail:
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10.06.–11.06.2003 Berlin Deutschland
Falk Symposium – New findings on Pathogenesis and Progress in Management of Inflammatory Bowel Diseases (Part I) Mechanisms of Intestinal Inflammation: Implications for Therapeutic Intervention in IBD
Auskunft: Prof. Dr. M. Zeitz, PD Dr. R. Duchmann, Medizinische Klinik I, Universitätsklinikum Benjamin Franklin, Freie Universität Berlin, Hindenburgdamm 30, D-12203 Berlin Tel. +49 30 84 45-2347, Fax –4481 E-mail
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12.06.–13.06.2003 Berlin Deutschland
Falk Symposium – New findings on Pathogenesis and Progress in Management of Inflammatory Bowel Diseases (Part II) Trends and Controversies in IBD – Evidence Based Approach or Individual Management?
Auskunft: PD Dr. Axel Dignass, Hepatologie/Gastroenterologie, Campus VirchowKlinikum des Universitätsklinikums Charité, Augustenburger Platz 1, D-13353 Berlin Tel. +49 30 450 55-3022, Fax –3929 E-mail
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14.06.2003 Berlin Deutschland
Falk Symposium – New findings on Pathogenesis and Progress in Management of Inflammatory Bowel Diseases (Part III) Topical Steroids in Gastroenterology and Hepatology
Auskunft: PD Dr. Axel Dignass, Hepatologie/Gastroenterologie, Campus VirchowKlinikum des Universitätsklinikums Charité, Augustenburger Platz 1, D-13353 Berlin Tel. +49 30 450 55-3022, Fax –3929 E-mail
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17.06.–19.06.2003 München Deutschland
80. Jahrestagung der Vereinigung der Bayerischen Chirurgen e.V.
Auskunft: Med. Congressorganisation Nürnberg AG, Zerzabelshofstr. 29, D-90478 Nürnberg Tel. +49 911-39 31 60, Fax –33 12 04 E-mail
[email protected] www.mcn-nuernberg.de
05.09.–08.09.2003 Mainz Deutschland
Hepatocellular Carcinoma – 8. European Meeting on Liver Carcinogenesis
Auskunft: I. Department of Medicine, Johannes Gutenberg University, Langenbeckstr. 1, D-55131 Mainz Phone +49 6131 176-839, Fax –621 E-mail
[email protected] www.klinik.uni-mainz.de/HCC2003
12.09.–13.09.2003 Prag Czech Republic
Falk Symposium – Immunological Diseases of Liver and Gut
Auskunft: Dr. Julius Spicak, Institute for Clinical and Experimental Medicine, Videnska 1958/9, CR-14021 Praha 4 Tel. +420 2 6136-2615/-2616, Fax –2615 E-mail
[email protected]
17.09.–20.09.2003 Nürnberg Deutschland
58. Tagung der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten mit Sektion für Gastroenterologische Endoskopie
Auskunft: Prof. Dr. W. Fischbach, Med. Klinik II, Klinikum Aschaffenburg, Am Hasenkopf, D-63739 Aschaffenburg Tel. +49 60 21 32 30-10, Fax –31 E-mail
[email protected]
04.10.–05.10.2003 Köln Deutschland
16. Chirurgentag
Auskunft: Med. Congressorganisation Nürnberg AG, Zerzabelshofstr. 29, D-90478 Nürnberg Tel. +49 911-39 31 60, Fax –33 12 04 E-mail
[email protected] www.mcn-nuernberg.de
15.10.–16.10.2003 Freiburg Deutschland
Falk Symposium – XII Falk Liver Week 2003 (Part I) In honour of Hans Popper´s 100th birthday Cholestatic Liver Diseases: Therapeutic Options and Perspectives
Auskunft: Prof. Dr. U. Leuschner, Innere Medizin II, Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt, Theodor-Stern-Kai 7, D-60590 Frankfurt Tel. +49 69 6301-5011, Fax –6448 E-mail
[email protected]
17.18.–11.10.2003 Bad Kreuzach Deutschland
18. Jahrestagung der Gastroenterologischen Arbeitsgemeinschaft Rheinland-Pfalz/Saarland (GARPS)
Auskunft: Gaby Kneissler, Kongress-Sekretariat d. Med. Klinik C, Klinikum Ludwigshafen gGmbH, Bremserstr. 79, D-67063 Ludwigshafen Tel. +49 621 503 41-11, Fax –12 E-mail
[email protected]
17.10.–19.10.2003 Freiburg Deutschland
Falk Symposium – XII Falk Liver Week 2003 (Part II) In honour of Hans Popper´s 100th birthday Liver Diseases: Advances in Treatment and Prevention
Auskunft: Prof. Dr. Dr. h.c. H. E. Blum, Innere Medizin, Universitätsklinikum, Hugstetter Str. 55, D-79106 Freiburg Tel. +49 761 270-3404, Fax –3610 E-mail
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Tagungen und Kongresse · Meetings and Conferences
Chir Gastroenterol 2002;18:390–392
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20.10.–21.10.2003 Freiburg Deutschland
Falk Symposium – XII Falk Liver Week 2003 (Part III) In honour of Hans Popper´s 100th birthday State-of-the-Art of Hepatology: Molecular and Cell Biology
Auskunft: Prof. Dr. Dr. h.c. H. E. Blum, Innere Medizin, Universitätsklinikum, Hugstetter Str. 55, D-79106 Freiburg Tel. +49 761 270-3404, Fax –3610 E-mail
[email protected]
22.10.2003 Freiburg Deutschland
Falk Symposium – XII Falk Liver Week 2003 (Part IV) In honour of Hans Popper´s 100th birthday Prevention of Progression in Chronic Liver Disease – An Update on SNMC
Auskunft: Prof. Dr. Michael Manns, Gastroenterologie/Hepatologie, Medizinische Hochschule Hannover, Carl-Neuberg-Str. 1, D-30625 Hannover Tel. +49 511 532-3305, Fax –4896 E-mail
[email protected]
29.11.2003 Ludwigshafen Deutschland
Ludwigshafener Gastroenterologisches Forum 2003
Auskunft: Gaby Kneissler, Kongress-Sekretariat d. Med. Klinik C, Klinikum Ludwigshafen gGmbH, Bremserstr. 79, D-67063 Ludwigshafen Tel. +49 621 503 41-11, Fax –12 E-mail
[email protected]
80. JAHRESTAGUNG DER VEREINIGUNG BAYERISCHEN CHIRURGEN E.V.
DER
17.-19. Juli 2003, München Hörsaal Chirurgische Klinik und Poliklinik-Innenstadt Klinikum der Universität München Nußbaumstr. 20 80336 München
Forum der Technik Museumsinsel 1 80538 München Eröffnung IMAX
PROGRAMM Donnerstag, 17.07.2003 • Pflegesymposium • Chirurgische Forschung • Klinische Falldemonstrationen • Mitgliederversammlung Donnerstag, 17.07.2003 / Freitag, 18.07.2003 • Präparierkurs - invasive Notfallmaßnahmen, Zugänge • Anatomisches Institut LMU
Freitag, 18.07.2003 • Entzündliche Darmerkrankungen • Schulterverletzungen • Chronische Wunde • Götze-Preis, freie Vorträge • Festvortrag (Prof. Lesch) Samstag, 19.07.2003 • Ambulantes Operieren • Rückzugsoperationen • Freie Vorträge
RAHMENPROGRAMM
WISSENSCHAFTLICHE LEITUNG
Mittwoch, 16.07.2003 • Golfturnier Donnerstag, 17.07.2003 • Festliches Abendessen Praterinsel Freitag, 18.07.2002 • Festabend Muffathalle
Herrn Prof. Dr. Wolf E. Mutschler Chirurgische Klinik und Poliklinik Klinikum der Universität München Innenstadt Nussbaumstr. 20, 80336 München 콯 0 89 / 51 60-25 01 Fax: 0 89 / 51 60-44 37 E-Mail:
[email protected] web: www.vereinigung-bayerischer-chirurgen.de
Informationen und Programme: MCN Medizinische Congressorganisation Nürnberg AG, Zerzabelshofstr. 29, 90478 Nürnberg 콯 09 11 / 3 93 16-10 o. -27 Fax: 09 11 / 3 93 16 55 E-Mail:
[email protected] www.mcn-nuernberg.de
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Chir Gastroenterol 2002;18:390–392
Tagungen und Kongresse · Meetings and Conferences
Author Index Vol. 18, 2002 / Autorenverzeichnis Band 18, 2002 Interdisziplinär
Alpen, B. 1 24 Bartels, H. 3 260 Bayerdörffer, E. 1 24 Bechstein, W.O. S1 24 Berclaz, O. 3 282 Berg, T. 2 141 Bilzer, M. S1 52 Bittner, R. 3 196 Blettner, M. 1 14 Böcker, U. 4 332 Broelsch, C.E. S1 30 Bruch, H.-P. 3 244 Büchler, M.W. 3 195, 3 216
Gossner, L. 2 105 Groß, V. 4 308 Gutsu, E. 4 381 Haverich, A. S1 18 Heinicke, J.-M. 3 202 Heise, W. 1 36 Heller, J. 3 208 Herfarth, H. 2 148, 4 308, 4 319 Hergesell, O. S1 34 Heuschen, G. 3 238 Heuschen, U.A. 3 230, 3 238 Hübner, G. 2 128 Jonas, S. 2 134, 2 141 Junginger, Th. 1 65
Candinas, D. 3 202 Cañón, J. S1 7 Chautems, R. 3 282 Chott, A. 1 8 Cuende, N. S1 7 D’Alessandro, A.M. S1 39 Daum, S. 1 36, 1 70 Dietrich, A. 1 76, 4 376 Dragosics, B. 1 29, 1 67 Edelmann, M. 3 252 Eisold, S. 3 230 Ell, C. 2 97, 2 105, 2 118 Emmrich, J. 4 325 Endlicher, E. 2 148 Faller, G. 2 166 Fein, M. 2 110 Fischbach, W. 1 7, 1 29, 1 67 Fischer, S. S1 18 Fleig, W.E. 2 128 Frühmorgen, P. 2 155 Fuchs, K.-H. 2 110 Gagauz, I. 4 381 Gasche, C. 4 314 Gastinger, I. 3 224 Gerbes, A.L. S1 52 Gloor, B. 3 195, 3 202, 3 216 Göke, M.N. 4 302 Görler, A. S1 18
Karger, S. 1 6 Karger, T. 1 6 Kienle, P. 3 230 Klar, E. 3 230, 3 238, 4 370, S1 VI Kniemeyer, H.W. 3 252 Koch, A. 3 224 Koch, P. 1 53 Koeppel, T.A. 4 349 Krichevsky, A. S1 39 Kroesen, A.J. 4 356 Langer, M. 2 171 Laubenberger, J. 2 171 Leibl, B.J. 3 196 Leßke, J. 2 128 Lippert, H. 3 224 Lohrmann, C. 2 171 Lotterer, E. 2 128 Ly, Q. 3 202 Malagó, M. S1 30 Margreiter, R. S1 2 Markert, U. 3 244 Maroske, J. 2 110 Marth, T. 4 341 Marti, M.-C. 3 282 Marusch, F. 3 224 May, A. 2 105, 2 118 Menger, M.D. S1 46 Messmann, H. 2 148
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Meyer, H.-J. 2 122 Miranda, B. S1 7 Mishin, I. 4 381 Morgner, A. 1 24 Mössner, J. 3 195, 3 266 Müller, C.A. 3 216 Müller, F.P. 1 42 Nadalin, S. S1 30 Neubauer, A. 1 24 Neuhaus, P. 2 134, 2 141 Ohmann, C. 1 42 Opitz, G.J. 2 122 Otto, G. S1 42 Palma, P. 4 349 Paquet, K.J. 4 298 Pech, O. 2 105 Pistorius, S. 2 158 Post, S. 4 349 Raderer, M. 1 60 Rakotoarimanana, R. 3 282 Rayes, N. 2 141 Reber, P.U. 3 252 Reinartz, G. 1 53 Reinshagen, M. 4 364 Ritz, E. S1 34 Roche, B. 3 282 Saeger, H.-D. 2 97, 2 158 Sauerbruch, T. 3 208 Schäfer, O. 2 171 Schmedt, C.G. 3 196 Schmidt, J. 3 230 Schmidt, W.U. 1 42 Schölmerich, J. 2 148, 4 300 Schönfelder, M. 1 76, 4 376 Schwandner, O. 3 244 Schweitzer-Rothers, J. S1 34 Seehofer, D. 2 134, 2 141 Seidel-Wiesel, M. S1 34 Seiler, C.A. 3 202 Seitz, G. 2 98 Shames, B.D. S1 39 Sollinger, H.W. S1 39
Sombrowski, J. 4 384 Steinmüller, T. 2 134, 2 141 Stolte, M. 1 24 Strobel, O. 3 216 Strüber, M. S1 18 Teichert, E.-M. 2 158 Teichmann, W. 3 272 Thiede, C. 1 24 Tigges, H. 2 110 Tullius, S.G. 2 134 Uhl, W. 3 216 Ullrich, A. 1 14
394
Ulrich, B. 2 177, 4 384 Ulrich, F. 2 134, 2 141 Verreet, P.R. 1 42 Vieth, M. 2 98 Vollmar, B. S1 46 Von Tirpitz, C. 4 364 Walter, F. 1 76 Warnecke, G. S1 18 Wehrmann, U. 2 158 Werk, D. 2 118 Werner, J. 3 216 Wiesel, M. S1 34
Chir Gastroenterol 2002;18:393–394
Wilhelmi, M. S1 18 Willich, N. 1 53 Winterer, J. 2 171 Witte, J. 3 286 Wolff, S. 3 224 Wündisch, T. 1 24 Wuttke, M. 1 76 Zachert, H.-R. 2 122 Zapletal, C. S1 24 Zeier, M. S1 34 Zeitz, M. 1 36, 1 70 Zöckler, C.E. 3 193
Autorenverzeichnis Band 18, 2002 Author Index Vol. 18, 2002
Sachwortverzeichnis Band 18, 2002 Interdisziplinär
Adenokarzinom des Ösophagus 2 110 Adenome 2 155 Adenome mit intraepithelialen Neoplasien 2 118 Adhäsionen 3 244 Adhäsionsmolekule S1 46 Akute Bauchschmerzen 3 266 Akute Darmischämie 3 252 Akute Pankreatitis 3 266 Akute Pankreatitis: Therapie, Operationsindikation, infizierte Nekrose, Nekrosektomie, Bursalavage 3 216 Akute Porphyrie 3 266 Akutes Abdomen: Pathophysiologie, Schmerzleitung, Peritonitis, Herdsanierung, Antibiotikatherapie 3 202 Akutes Abdomen: postoperative Komplikationen, Peritonitis, Intensivtherapie 3 260 Akutes Abdomen: Symptomatik, Ätiologie, Laparoskopie, Behandlung 3 196 Analinkontinenz: Risikofaktoren, Prävalenz, epidemiologische Studie 3 282 Apoptose S1 46 Appendizitis: Epidemiologie, Diagnostik, Appendektomie 3 224 Azathioprin 4 325 Barrett-Ösophagus 2 105, 2 110 Biläre Pankreatitis 3 208 Bleivergiftung 3 266 Caroli-Syndrom 2 134 Chemoprävention 4 319 Chemotherapie 1 60 Chirurgie 4 349 Chirurgische Therapie 2 141, 3 238 Cholangitis 3 208 Cholezystitis 3 208 Chromoendoskopie 2 118 Chronisch entzündliche Darmerkrankungen 4 364 Chylöse Zyste 4 381 Colitis ulcerosa 2 148, 3 238, 4 302, 4 308, 4 319, 4 341, 4 349, 4 356
Colitis ulcerosa: medikamentöse Therapie, 5-Aminosalizylate, Glukokortikosteroide, Immunmodulatoren 4 332 Darmflora 4 302 Dickdarmileus 3 244 Dünndarm 4 381 Dünndarmileus 3 244 Dysplasie 2 148 Endoskopie 4 308 Endoskopische Mukosaresektion 2 105, 2 118 Ernährungsmangelzustand 4 364 Fistel 4 325 Frühe Neoplasie 2 98 Frühkarzinome 2 98 Gallensteinileus 3 208 Gastrales MALT-Lymphom (Pathogenese, Therapie) 1 24 Gastrointestinale Lymphome 1 8, 1 53 Gastrointestinale Lymphome: Diagnostik, Therapie, Helicobacterpylori-Eradikation, Watch-andwait-Strategie 1 67 Gastrointestinale Lymphome: Symptomatik, Diagnostik, Grading, Staging 1 29 Gastrointestinale Non-HodgkinLymphome 1 14 Gastrointestinaltrakt 2 98 Gastroösophageale Refluxkrankheit 2 110 Grenzwertige Spenderorgane S1 18 Helicobacter pylori 1 24, 1 42 Hepatozelluläres Karzinom 2 141 Hepatozelluläres Karzinom: Früherkennung, lokale Therapie, RFTA, PEI, TACE 2 128 Herz-Lungen-Transplantation S1 18 Histopathologie 2 98 Ileus 3 244 Ileoanaler Pouch 4 356
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Immunmodulatorische Therapie 4 325 Immunsuppressiva 4 341 Intestinale Lymphome: Molekularpathologie, neue Lymphomentitäten, multimodale Therapie 1 36 Intestinale Pseudoobstruktion 3 266 Intestinales Lymphom 1 42 Ischämie S1 46 Karzinogenese 2 141 Karzinom 3 244 Kolorektale Polypen 2 155 Kolorektales Karzinom 4 319 Kolorektales Karzinom: hereditäre Formen, Prävention, Überwachung, chirurgisches Vorgehen 2 158 Koloskopische Polypektomie 2 155 Kortikosteroide 4 325 Leber S1 46 Leberkarzinom 2 134 Leberlebendspende S1 30 Leberresektion 2 134 Lebertransplantation 2 134, S1 30 Leukozyten-Endothelzell-Interaktion S1 46 Lymphom 1 60 Magen 1 60 Magenfrühkarzinom: chirurgische Therapie, lokale Resektionsverfahren 2 122 Magenfrühkarzinome 2 118 Magenlymphom 1 42, 1 53 Magenlymphome (Epidemiologie, populationsbezogene Studien, Inzidenz, Klinik, Überlebensraten, Ätiologie, Helicobacter pylori, Risikofaktoren) 1 14 Magnetresonanztomographie (MRT) 2 171 Marginale Organe S1 24 Mesenterialinfarkt 3 252 Mesenterium 4 381 Messung der Transplantatqualität S1 24 Mikrozirkulation S1 46 Mineralstoffe 4 364
Mirizzi-Syndrom 3 208 Morbus Crohn 2 148, 4 302, 4 308, 4 319, 4 325, 4 341, 4 349 Morbus Crohn: anale Komplikationen, Chirurgie, Operationsindikation 4 376 Morbus Crohn: Notfall, Diagnostik, Differentialdiagnostik, CT, interventionelle Drainage 3 230 Morbus Crohn: Wiener Klassifikation, Subgruppen, Phänotyp 4 314 Mukosa-assoziiertes lymphatisches Gewebe 1 60 NF-κB 4 302 NOD2 4 302 Non-Hodgkin-Lymphom 1 42 Organkonservierung: kalte Ischämie, klinische Ergebnisse, Allokation S1 42 Ösophaguskarzinom 2 105 Osteoporose 4 364
396
Perianale Fisteln 2 171 Photodynamische Therapie 2 105 Polyposis coli 2 155 Postoperativer Ileus 3 244 Pouchitis 4 356 Präkanzerose 2 110 Präkanzerosen 2 134 Primär sklerosierende Cholangitis (PSC) 2 134 Radiologie 4 308 Rektumkarzinom: Metastasen, Chirurgie 1 76 Reperfusion S1 46 Revaskularisation 3 252
Therapie der Pouchitis 4 356 Toxische Kolitis 3 238 Tumornekrosefaktor 4 341 Überwachung 2 148 Ultraschall 4 308 Verbesserung der Transplantatqualität S1 24 Virushepatitis 2 141 Vitamine 4 364 WHO-Klassifikation 1 8 Zytokine 4 302
Sequenzvergleich 2 171 Spenderorganmangel S1 18 Split-Lebertransplantation S1 30 Strahlentherapie 1 53
Chir Gastroenterol 2002;18:395–396
Sachwortverzeichnis Band 18, 2002
Subject Index Vol. 18, 2002 Interdisziplinär
Acute abdomen: pathophysiology, pathways of pain, peritonitis, source control, antibiotic treatment 3 202 Acute abdomen: postoperative complications, peritonitis, intensive care medicine 3 260 Acute abdomen: symptomatology, etiology, laparoscopy, therapy 3 196 Acute abdominal pain 3 266 Acute pancreatitis 3 266 Acute pancreatitis: therapy, indications for surgery, infected necrosis, necrosectomy, continous closed lavage 3 216 Acute porphyria 3 266 Acute visceral ischemia 3 252 Adenoma with intraepithelial neoplasia 2 118 Adenomas 2 155 Adhesion molecules S1 46 Adhesions 3 244 Anal incontinence: risk factors, prevalence, epidemiologic study 3 282 Apoptosis S1 46 Appendicitis: epidemiology, diagnostics, appendectomy 3 224 Azathioprine 4 325 Bacterial microflora 4 302 Barrett’s esophagus 2 105, 2 110 Biliary pancreatitis 3 208 Carcinogenesis 2 141 Carcinoma 3 244 Caroli’s syndrome 2 134 Chemoprevention 4 319 Chemotherapy 1 60 Cholangitis 3 208 Cholecystitis 3 208 Chromoendoscopy 2 118 Chronic inflammatory bowel diseases 4 364 Chylous cyst 4 381 Colitis ulcerosa 3 238 Colonoscopic polypectomy 2 155 Colorectal cancer 4 319
Colorectal cancer: hereditary forms, prevention, surveillance, surgical approach 2 158 Colorectal polyps 2 155 Comparative studies 2 171 Corticosteroids 4 325 Critical donor organs S1 18 Crohn’s disease 2 148, 4 302, 4 308, 4 319, 4 325, 4 341, 4 349 Crohn’s disease: anal complications, surgery, indications for surgery 4 376 Crohn’s disease: emergency case, diagnostics, differential diagnostics, CT, interventional drainage 3 230 Crohn’s disease: Vienna classification, subgroups, phenotype 4 314 Cytokines 4 302 Donor shortage S1 18 Dysplasia 2 148 Early cancers 2 98 Early gastric cancer 2 118 Early gastric cancer: surgical therapy, limited resective procedures 2 122 Early neoplasia 2 98 Endoscopic mucosal resection 2 105, 2 118 Endoscopy 4 308 Esophageal adenocarcinoma 2 110 Esophageal carcinoma 2 105 Fistula 4 325 Gallstone ileus 3 208 Gastric lymphoma 1 42, 1 53 Gastric MALT lymphoma (pathogenesis, therapy) 1 24 Gastro-esophageal reflux 2 110 Gastrointestinal lymphoma: symptoms, diagnostics, grading, staging 1 29 Gastrointestinal lymphomas 1 8, 1 53 Gastrointestinal lymphomas: diagnostics, therapy, Helicobacter pylori eradication, watch-and-wait strategy 1 67
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Gastrointestinal non-Hodgkin’s lymphomas 1 14 Gastrointestinal tract 2 98 Heart lung transplantation S1 18 Helicobacter pylori 1 24, 1 42 Hepatocellular carcinoma 2 141 Hepatocellular carcinoma: Early detection, local treatment, RFTA, PEI, TACE 2 128 Histopathology 2 98 Ileoanal pouch 4 356 Improving graft quality S1 24 Immunomodulatory therapy 4 325 Immunosuppressants 4 341 Intestinal lymphoma 1 42 Intestinal lymphoma: molecular pathology, new lymphoma entities, multimodal therapy 1 36 Intestinal obstruction 3 244 Intestinal pseudo-obstruction 3 266 Ischemia S1 46 Large-bowel obstruction 3 244 Lead intoxication 3 266 Leukocyte/endothelial cell interaction S1 46 Liver S1 46 Liver carcinoma 2 134 Liver resection 2 134 Liver transplantation 2 134, S1 30 Living donor liver donation S1 30 Lymphoma 1 60 Lymphomas of stomach (epidemiology, population-based incidence, clinical features, survival, etiology, Helicobacter pylori, risk factors) 1 14 Magnetic resonance imaging (MRI) 2 171 Marginal liver grafts S1 24 Mesenteric infarction 3 252 Mesentery 4 381 Microcirculation S1 46 Mirizzi syndrome 3 208 Mucosa-associated lymphoid tissue 1 60
NF-κB 4 302 NOD2 4 302 Non-Hodgkin’s lymphoma 1 42 Nutricional deficiency 4 364 Organ preservation: cold ischemia, clinical results, allocation S1 42 Osteoporosis 4 364 Perianal fistulas 2 171 Photodynamic therapy 2 105 Polyposis coli 2 155 Postoperative ileus 3 244 Pouchitis 4 356 Precancerosis 2 110 Precancerous conditions 2 134 Primary sclerosing cholangitis PSC) 2 134
398
Quantification of graft quality S1 24 Radiation therapy 1 53 Radiology 4 308 Rectal carcinoma: metastases, surgery 1 76 Reperfusion S1 46 Revascularization 3 252 Small bowel 4 381 Small-bowel obstruction 3 244 Split liver transplantation S1 30 Stomach 1 60 Surgery 4 349 Surgical therapy 3 238 Surgical treatment 2 141 Surveillance 2 148
Chir Gastroenterol 2002;18:397–398
Therapy of pouchitis 4 356 Toxic colitis 3 238 Trace elements 4 364 Tumor necrosis factor 4 341 Ulcerative colitis 2 148, 4 302, 4 308, 4 319, 4 341, 4 349, 4 356 Ulcerative colitis: medical therapy, 5-aminosalicylic acid, glucocorticoids, immunomodulators 4 332 Ultrasonography 4 308 Viral hepatitis 2 141 Vitamins 4 364 WHO classification 1 8
Subjekt Index Vol. 18, 2002