Мембранные рецепторы и внутриклеточный кальций

БИОЛОГИЯ МЕМБРАННЫЕ РЕЦЕПТОРЫ И ВНУТРИКЛЕТОЧНЫЙ КАЛЬЦИЙ В. А. ТКАЧУК Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова

ВВЕДЕНИЕ

MEMBRANE RECEPTORS AND INTRACELLULAR CALCIUM V. A. TKACHUK

© Ткачук В.А., 2001

Interrelations between differently regulated Ca-channels, systems of active Ca2+-transport and Ca-binding proteins leads to the oscillation of Ca2 + concentration inside the cell. Hormones, growth factors and mechanical stimulation may increase the frequency of these oscillations. Many Ca2+-dependent processes (motility, secretion and biosynthesis) are proportional to the oscillation frequency of Ca2+ ions in a cytoplasm.

10

Взаимодействие различных Са-каналов с системами активного транспорта и Сасвязывающими белками приводит к осцилляции цитоплазматической концентрации Са2+. Частота этой осцилляции возрастает под действием внеклеточных стимулов (гормонов, факторов роста, механического раздражения клетки). Многие Са-зависимые эффекты (подвижность, секреция, биосинтез и др.) оказываются пропорциональными частоте осцилляции ионов Са2+ в цитоплазме.

www.issep.rssi.ru

В морской воде, где, вероятно, зарождалась жизнь, ионы Са2+ и Mg2+ присутствуют в сравнительно близких концентрациях (соответственно 11 и 55 мМ). Близко их содержание и в плазме крови человека (соответственно 2,5 и 0,9 мМ). При этом около половины кальция в плазме связано с органическими фосфатами и белками, поэтому свободных ионов Са2+ в крови оказывается только 1,2 мМ. Внутри же клетки, в ее цитоплазме, концентрация ионов Са2+ в 10 000 раз меньшая – около 100 нМ. Магния в цитоплазме в 10 раз больше, чем в крови, то есть около 10–15 мМ, однако он более чем на 90% связан с нуклеотидами и другими полианионами клетки, вследствие чего концентрация свободных ионов Mg2+ в цитоплазме почти такая же, как в крови. Комплексы магния с нуклеотидами, фосфолипидами, нуклеиновыми кислотами и фосфосахарами часто являются истинными субстратами ферментов, а свободный Mg2+ может выполнять роль кофактора соответствующего метаболического процесса. Кальций в цитоплазме не может образовывать комплексы с метаболитами, так как его концентрация очень низка. Он редко является кофактором ферментативных реакций, хотя может регулировать многие метаболические процессы, активируя специфические Са-связывающие белки. Основная функция Ca2+ заключается в передаче регуляторных сигналов. Клетка не может жить как без Mg2+, так и без Са2+, однако продолжительное (в течение десятков минут) повышение уровня Са2+ в цитоплазме (от 10− 7 до 10− 5 М и выше) приводит к гибели клеток. В мембранах клетки функционируют сложно организованные белковые структуры, обеспечивающие вход Са2+ в цитоплазму по градиенту его концентрации (Са2+-каналы), а также селективные системы активного транспорта Са2+ против градиента его концентрации, использующие для этого либо энергию АТФ (Са-насос), либо градиенты других ионов (например, Na/Ca-переносчик). Согласованное функционирование систем пассивного и активного

С О Р О С О В С К И Й О Б РА З О В АТ Е Л Ь Н Ы Й Ж У Р Н А Л , Т О М 7 , № 1 , 2 0 0 1

БИОЛОГИЯ транспорта Са2 + через цитоплазматическую и внутриклеточные мембраны обеспечивает так называемое транзиторное повышение концентрации Са2+, то есть способность цитоплазматического Са2+ возвращаться к базальному уровню вне зависимости от того, продолжает ли действовать сигнал, вызвавший вход Са2+ в клетку. В статье охарактеризованы основные механизмы возникновения Са2+-зависимого сигнала, его проведения через мембрану и реализации в физиологический ответ клетки. ВХОД Са2+ В ЦИТОПЛАЗМУ В таких невозбудимых клетках, как клетки крови, гепатоциты или эндотелий, вход Са2+ в цитоплазму из внеклеточного пространства или эндоплазматического ретукулума происходит за счет активации фосфолипазы С, гидролизующей фосфоинозитиды (рис. 1). Это минорные фосфолипиды клетки, гидрофильная часть которых представлена шестиуглеродным спиртом инозитолом. В составе липида инозитол может фосфорилироваться по положениям 1, 4 и 5, в результате чего образуется трифосфоинозитид (ТФИ), служащий хорошим субстратом для фосфолипазы С. Гидролизуя ТФИ, фосфолипаза С образует два вторичных посредника (рис. 1). Один из них, инозитол 1,4,5-трисфосфат (Ин1,4,5-Ф3), легко диффундируя к эндоплазматическому ретикулуму, связывается там со своим рецептором-каналоформером, что приводит к выходу Са2+ из ретикулума (рис. 2). Вторая часть молекулы ТФИ – диацилглицерин (ДАГ) остается в плазматической мембране C16:0

C16:0 O

C20:4 O O P O O

C20:4

ДАГ

O P OH

−

1

6

5

O−

OH

OH OH

HO

O−

2

3

O P OH

4

ТФИ

O

O O

O P OH

HO P O O− 1

6

OH OH 2

5

HO 3

Ин-1,4,5-Ф3

O− 4

O−

O P OH O

Рис. 1. Образование инозитол-1,4,5-трисфосфата (Ин-1,4,5-Ф3) и диацилглицерина (ДАГ) при гидролизе трифосфоинозитида (ТФИ) фосфолипазой С; С16 : 0 – пальмитиновая (насыщенная) кислота, С20 : 4 – арахидоновая (ненасыщенная) кислота

клетки. Связываясь там с киназой С (протеинкиназой, фосфорилирующей многие белки цитоскелета, хроматина и мембран), ДАГ повышает сродство этой киназы к Са2+, что приводит к активации процессов фосфорилирования в клетке. Ионы Са2+, вышедшие из ретикулума или вошедшие в клетку извне, взаимодействуют со специфическими Са-связывающими белками, тем самым влияя на метаболическое и функциональное состояние клетки (см. рис. 2). С помощью этого механизма уровень Са2+ в цитоплазме обычно возрастает от 10− 7 до 10− 6 М. Повышение концентрации Са2+ в клетках вызывают два класса регуляторов, стимулирующих разные изоформы фосфолипазы С: гормоны и факторы роста. Гормоны, связываясь с рецепторами, имеющими семь трансмембранных доменов, и сопряженными с ГТФ-связывающими G-белками, активируют мембранную β-изоформу фосфолипазы С. Эта активация осуществляется за счет того, что молекула гормона, связываясь с рецептором, сообщает ему сродство к соответствующему G-белку. Образование комплекса между рецептором и G-белком приводит к замещению в активном центре последнего ГДФ на ГТФ, в результате чего G-белок активируется и связывается с фосфолипазой С, тем самым переводя ее из неактивного в каталитически активное состояние. Гидролиз ТФИ этой фосфолипазой приводит к образованию Ин-1,4,5-Ф3 и ДАГ (см. рис. 2). Подобным образом действуют на клетку адреналин и норадреналин (через α-1-адренергические рецепторы), ацетилхолин (через М-1, М-3 и М-5 мускариновые холинорецепторы), экзогенные нуклеотиды (через Р2у и Р2t пуринергические рецепторы), серотонин (через 5-НТ-1С рецептор), вазопрессин (через V-1a и V-1b рецепторы) и многие другие гормоны. Помимо β-изоформы фосфолипазы С в клетках обычно функционирует также γ-изоформа этого фермента, которая не может взаимодействовать с G-белками или 7-доменными рецепторами гормонов, но служит замечательным субстратом так называемых тирозиновых киназ, то есть протеинкиназ, способных фосфорилировать ОН-группу аминокислоты тирозина в составе белка. Тирозиновыми киназами являются рецепторы многих факторов роста. Эти регуляторные внеклеточные белки, взаимодействуя со своими рецепторами на цитоплазматической мембране, стимулируют деление клеток, синтез и секрецию белков, изменяют морфологию и другие свойства клеток. Рецепторы факторов роста обычно бифункциональны – один и тот же полипептид имеет рецепторный домен, локализованный снаружи клетки, и внутриклеточный домен, который приобретает каталитическую активность (способность фосфорилировать белки) при взаимодействии фактора роста с внеклеточным доменом этого рецептора.

Т К АЧ У К В . А . М Е М Б РА Н Н Ы Е Р Е Ц Е П Т О Р Ы И В Н У Т Р И К Л Е Т О Ч Н Ы Й К А Л Ь Ц И Й

11

БИОЛОГИЯ Гормон

Рис. 2. Механизмы активации фосфолипазы С (PL-C) гормонами и факторами роста. G – ГТФ-связывающий G-белок, Р – неорганический фосфат, Ин1,3,4,5-Ф4 – инозитолтетроксифосфат. Остальные обозначения те же, что на рис. 1

Фактор роста Сa2+

PL-Cγ

G PL-Cβ

PL-Cγ Ин-1,4,5-Ф3

ТФИ

Ин-1,3,4,5-Ф4

Ин-1,4,5-Ф3

ТФИ ДАГ

ДАГ Протеинкиназа С

P

Сa2+

Эндоплазматический ретикулум

Протеинкиназа С

Изменение метаболизма и морфологии клетки, пролиферация, секреция

Фосфорилирование γ-изоформы фосфолипазы С по тирозиновому остатку приводит к ее активации, в результате чего из ТФИ образуются Ин-1,4,5-Ф3 и ДАГ (см. рис. 2). Возбудимые клетки (нейроны, мышечные волокна) также воспринимают регуляторное влияние Са-мобилизующих гормонов и факторов роста, однако помимо фосфоинозитидного пути регуляции уровня Са2+ они имеют потенциалзависимые Са2+-каналы (рис. 3), благодаря чему происходит вход Са2 + в клетку при деполяризации мембраны. Снижение потенциала покоя в возбудимой мембране, равного около − 70 мВ, воспринимается специальным сенсором в составе Са2 +-канала и при некоторой пороговой величине приводит к изменению конформации потенциалзависимого Са2+канала, в результате он открывается и через пору размером 5 Å внутрь клетки устремляются ионы Са2+ со скоростью около миллиона ионов в секунду. Следует отметить, что в некоторых тканях, например в сердце, потенциалзависимый Са-канал может регулироваться также G-белками или путем фосфорилирования (не по тирозиновым, а по сериновым и треониновым остаткам; такое фосфорилирование катализирует цАМФ-зависимая протеинкиназа). Как фосфорилирование, так и взаимодействие с G-белком не могут вызвать открывание потенциалзависимого Са2+-канала, но увеличивают время существования этого канала в открытом состоянии, иными словами, изменяют количество ионов Са2+, вошедших в клетку при деполяризации мембраны. Этот канал имеет три разных участка связывания, через которые он тормозится так называемыми Са-антагонистами, лекарствами (верапамил, дилтиазем и дигидропиридины), широко используемыми в последнее десятилетие для лечения кар-

12

диологических, психотропных, аллергических и других заболеваний. УДАЛЕНИЕ Са2+ ИЗ ЦИТОПЛАЗМЫ При входе Са2+ в цитоплазму через Са2+-канал включаются системы обратных связей, которые блокируют работу этих каналов. Инактивацию каналов могут вызывать ионы Са2+, протеинкиназа С и другие регуляторные системы клетки. Удаление Са2+ из клетки осуществляет Са-насос плазматической мембраны. При повышенной концентрации Са2+ в цитоплазме работа этого насоса ускоряется за счет более полного насыщения переносчика ионами Са2+. В мембранах эндоплазматического ретикулума также функционирует Са-насос. По кинетическим свойствам он подобен насосу цитоплазматической мембраны: чем выше уровень Са2+ в цитоплазме (вплоть до 5 ⋅ 10− 6 М), тем быстрее Са2+ удаляется в цистерны ретикулума. Внутри этих цистерн Са2+ связывается с кальсеквестрином, белком, имеющим большое число Сасвязывающих участков. Концентрация свободных ионов Са2+ внутри ретикулума может достигать 1 мМ. Митохондриальная система устранения Са2+ из цитоплазмы имеет значение только при крайне высоком уровне Са2+ в цитоплазме – 10− 5 М и выше, что наблюдается при некоторых патологиях или других критических ситуациях в жизни клетки (перекисное окисление липидов, механическое повреждение мембраны). Переносчик Са2+ в митохондриях, имеющий очень низкое сродство к Са2+, функционирует за счет электрохимического градиента, генерируемого переносом протонов. В митохондриальном матриксе Са2+ может накапливаться до концентрации 0,5 мМ.

С О Р О С О В С К И Й О Б РА З О В АТ Е Л Ь Н Ы Й Ж У Р Н А Л , Т О М 7 , № 1 , 2 0 0 1

БИОЛОГИЯ Сa2+

Сa2+

R G

Сa2+

R

Сa2+

R G

G PL-C

ТФИ

Ин-1,4,5-Ф3

PL-C

ТФИ

Ин-1,4,5-Ф3 Сa2+

X

Сa2+

Рис. 3. Четыре типа Са-каналов в цитоплазматической мембране. Левый верхний – потенциалуправляемый Са-канал, остальные – рецепторуправляемые Са-каналы (см. описание в тексте). R – рецептор, Х – гипотетический вторичный посредник, образующийся вследствие выхода Са2+ из ретикулума. Остальные обозначения те же, что на рис. 1

ОСЦИЛЛЯЦИЯ ВНУТРИКЛЕТОЧНОГО Са2+ В цитоплазматической мембране клетки обычно функционируют несколько типов Са2 +-каналов. Так называемые рецепторуправляемые каналы могут быть стимулированы путем прямого сопряжения с G-белком, который переведен в активированную форму мембранным рецептором (см. рис. 3). Показано также существование в плазматической мембране Са-каналов, открываемых Ин-1,4,5-Ф3 , который образуется при стимуляции фосфоинозитидного обмена. Описаны Са2+-активируемые Са2+-каналы, которые модулируются еще одним продуктом фосфоинозитидного обмена – Ин-1,3,4,5-Ф4 (см. рис. 2). Еще более загадочно функционирование в плазматической мембране Са2+-канала, активируемого путем выхода Са2+ из эндоплазматического ретикулума (см. рис. 3). Этот канал высоко селективен в отношении Са2+, но имеет в 1000 раз меньшую проводимость, чем другие каналы. Как и другие Са2+-каналы, при повышении уровня Са2+ в цитоплазме он инактивируется. Ни один из этих Са2+-каналов, управляемых рецептором, не удалось выделить в виде гомогенного белка или комплекса белков, они до сих пор не клонированы, неизвестна и структура их генов. Это объясняется крайне низким содержанием этих белков в тканях, а также, вероятно, их сложной олигомерной структурой. Наиболее изучен потенциалзависимый Са2+-канал (см.

рис. 3): известна структура всех его субъединиц, участков связывания органических блокаторов, сенсора мембранного потенциала, описан механизм узнавания гидратированного Са2+ и его переноса через канал. Все Са-каналы цитоплазматической мембраны различаются по своему вкладу в поток Са2+, селективности и проводимости, порогу активации и инактивации и т.п. От каналов внешней мембраны существенно отличаются Са-каналы, расположенные в мембране эндоплазматического ретикулума. Рецептор 1,4,5-Ф3 представляет собой тетрамер, состоящий из одинаковых субъединиц, которые формируют неспецифическую пору для катиона. Структура этого белка не имеет ничего общего со структурой потенциалзависимого Са-канала. Рецептор Ин-1,4,5-Ф3 – это каналоформер, который является Са2+-связывающим белком, причем ионы Са2+ при низких концентрациях его активируют, а при высоких ингибируют. Связывание Ин-1,4,5-Ф3 с рецептором кооперативно и завершается десенсибилизацией, то есть снижением чувствительности рецептора к своему агонисту. Этот канал связывает также АТФ и может фосфорилироваться цАМФ-зависимой протеинкиназой. В мембранах эндоплазматического ретикулума функционирует еще один рецептор-каналоформер, через который в цитоплазму входит Са2+. Это рианодиновый

Т К АЧ У К В . А . М Е М Б РА Н Н Ы Е Р Е Ц Е П Т О Р Ы И В Н У Т Р И К Л Е Т О Ч Н Ы Й К А Л Ь Ц И Й

13

БИОЛОГИЯ

14

нению Са2+-волны возбуждения рианодиновых рецепторов вдоль мембран ретикулума. За фронтом Са-волны происходит снижение уровня Са2+ вследствие того, что ретикулум в этом участке уже опустошен, поэтому не выбрасывает Са2+, а Са-насос удаляет Са2+ из цитоплазмы. В возбудимых клетках частоту осцилляции Са2+ могут повышать как Ин-1,4,5-Ф3 , так и циклическая АДФ-рибоза или кофеин. Интересно, что во многих типах клеток волна кальциевой осцилляции распространяется от клеточного ядра и может приобретать форму сфер или сложных спиралей. В некоторых тканях (сердце, мозг) Са-осцилляции, возникшие в одной клетке, могут вызывать осцилляцию Са2+ в соседних клетках, причем с той же частотой, что и в клетке, инициировавшей этот процесс. По-видимому, в этих тканях Са-волна может распространяться через межклеточные контакты, обладающие высокой ионной проводимостью. В цитоплазме одиночной клетки гормоны и факторы роста практически не влияют на амплитуду повышения концентрации Са2+, но увеличивают частоту его флуктуаций (см. рис. 4). Обычно уровень Са2+ в цитоплазме изменяется от 10−7 до 5 ⋅ 10−7 М, а частота от одного колебания в минуту до нескольких колебаний в секунду. Са-зависимые эффекты гормонов и факторов роста оказываются прямо пропорциональными частоте флуктуации цитоплазматического Са2+ (см. рис. 4). Это, по-видимому, можно объяснить тем, что при высокой частоте осцилляций увеличивается вероятность насыщения кальцием Са-связывающих белков. Диссоциация Са2+ из высокоаффинных участков Са-связывающих белков происходит за минуты, а Са2+ в цитоплазме осциллирует быстрее, поэтому Са-связывающие белки воспринимают частотную информацию и, подобно преобразователям переменного тока в постоянный, преобразуют ее в медленно развивающееся (за Биологический эффект

рецептор, который экспрессируется в возбудимых клетках и может функционировать согласованно с рецептором Ин-1,4,5-Ф3 . Как и последний, рианодиновый рецептор является тетрамером, формирует неселективную катионную пору, через которую Са2 + может выходить из ретикулума. Этот канал активируется микромолярными и ингибируется миллимолярными концентрациями Са2+, зависит также от содержания АТФ и Mg2+. Широко известным лигандом этого рецептора является кофеин, метилксантин растительного происхождения. Эндогенным лигандом этого рецептора, по-видимому, является циклическая АДФ-рибоза. Локальное повышение концентрации Са2+, вызванное его входом извне, также способно активировать рианодиновый Са2+-канал. Взаимодействие между Са2+-каналами внешней и внутренних мембран, Са-насосами, а также Са-связывающими белками, локализованными как в мембранах, так и в цитоплазме клетки, приводит к так называемым осцилляциям Са2+, то есть периодическим флуктуациям его концентрации в цитоплазме (рис. 4). В невозбудимых клетках основным триггером кальциевых осцилляций является Ин-1,4,5-Ф3 , который образуется из ТФИ при активации фосфолипазы С гормонами или факторами роста. Ин-1,4,5-Ф3 способен диффундировать от плазматической мембраны, где он образуется, до мембран эндоплазматического ретикулума за десятки секунд. Количество и концентрация образующегося Ин-1,4,5-Ф3 достаточно высоки, чтобы оккупировать все молекулы соответствующих рецепторов, однако выход Са2+ происходит только в так называемых горячих участках. Это участки переменной локализации в клетке, возникающие, как пузырьки в закипающей воде, в разных участках за счет высокой локальной концентрации Са2+, Ин-1,4,5-Ф3 или его рецептора. Согласно существующим в настоящее время представлениям, вышедший в “горячем” участке в цитоплазму Са2+ диффундирует вдоль ретикулума и повышает в его мембранах чувствительность рецептора к Ин-1,4,5-Ф3 , а также облегчает открывание канала, тем самым вызывая перемещение фронта Са-волны. Локальное повышение концентрации Са2+ в этом участке мембраны приводит к инактивации Са-канала, в результате чего горячая точка гасится, а диффузия Са2+ генерирует новые точки выброса Са2+ из ретикулума. В гашении горячих точек участвуют также Са-насосы, транспортирующие Са2+ в ретикулум или межклеточное пространство. В возбудимых тканях основной вход Са2+ внутрь клетки происходит через потенциалуправляемые Са2+каналы, которые функционально сопряжены с рианодиновыми рецепторами. В участке сопряжения этих двух типов каналов выход Са2+ приводит к распростра-

[Сa2+]

[Сa2+]

[Сa2+]

0 1 2 мин

0 1 2 мин

0 1 2 мин

Концентрация гормона Рис. 4. Зависимость от концентрации гормона частоты флуктуации концентрации Са2+ в цитоплазме и величины биологического эффекта, вызываемого ионами Са2+

С О Р О С О В С К И Й О Б РА З О В АТ Е Л Ь Н Ы Й Ж У Р Н А Л , Т О М 7 , № 1 , 2 0 0 1

БИОЛОГИЯ минуты или часы) изменение метаболизма, морфологии или функционального состояния клетки. МИШЕНИ И МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ Са2+ В Са-связывающих белках может быть несколько участков связывания Са2+, между которыми проявляется положительная кооперативность. При связывании Са2+ в структуре белка может увеличиваться количество α-спиралей и часто на поверхности экспонируются функциональные группы, участвующие во взаимодействии Са-связывающего белка с так называемыми эффекторными белками. Таким образом, Са2+ вызывает взаимодействие двух белков, что приводит к изменению их активности или локализации в клетке. Ниже приведены наиболее изученные Са-связывающие белки млекопитающих. Белок Кальмодулин

Тропонин С Фосфолипаза С, специфичная в отношении фосфоинозитидов Кальцинейрин В Кальпаин α-Актинин Парвальбумин Фосфолипаза А2

Функция в клетке Активатор аденилатциклазы, фосфодиэстеразы циклических нуклеотидов, киназы легких цепей миозина и др. Регулятор сокращения скелетных и сердечной мышц Образует инозитол-1,4,5-трисфосфат и диацилглицерин Фосфатаза фосфобелков Протеаза Актинсвязывающий белок Буфер Са2+ Образует арахидоновую кислоту

Киназа С

Сериновая и треониновая протеинкиназа

Аннексин

Регулятор экзо- и эндоцитоза, ингибитор фосфолипазы А2

2+

Са -активируемый К-канал Рецептор инозитол1,4,5-трисфосфата Рецептор рианодина +

2+

Na /Са -обменник 2+

Са -АТФаза

Гельзолин Виллин Кальсеквестрин Кальретикулин

Вызывает гиперполяризацию мембраны Вызывает выход Са2+ из эндоплазматического ретикулума Вызывает выход Са2+ из эндоплазматического ретикулума

Знакомство с этим списком позволяет заключить, что Са2+ активирует многие катаболические процессы (гликогенолиз, липолиз, протеолиз), а также стимулирует синтез белка, мышечное сокращение и немышечную подвижность, экзоцитоз, ионный транспорт, секрецию нейромедиаторов. Молекулярные механизмы действия Са2+ на многие процессы изучены недостаточно. В частности, неизвестно, каким образом Са2+ влияет на дифференцировку, пролиферацию и программируемую смерть клетки. Показано, что кальмодулинзависимая протеинкиназа может фосфорилировать факторы транскрипции, а кальретикулин влияет на активность рецепторов глюкокортикоидов в ядре. Известно также, что внутриклеточный Са2+ стимулирует процессы апоптоза и это действие реализуется через активацию нуклеаз и протеаз, которые разрушают ДНК и хроматин. Отметим также, что подъем уровня Са2+ в цитоплазме является необходимым этапом в мейозе клетки. Слияние половых клеток также сопровождается подъемом уровня Са2+. Для образования зиготы необходимо связывание Са2+ с кальмодулином. Без повышения концентрации Са2+ в цитоплазме митоз останавливается, а Са2+-зависимое дефосфорилирование белков кальцинейрином переводит клеточный цикл из стадии G0 в G1 . Таким образом, ионы Са2+ контролируют метаболизм, функциональную активность и рост клеток, а также их рождение и смерть. РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА 1. Гусев Н.Б. Внутриклеточные Са-связывающие белки. Ч. 1. Классификация и структура. Ч. 2. Структура и механизм функционирования // Соросовский Образовательный Журнал. 1998. № 5. С. 2–16. 2. Ткачук В.А. Молекулярные механизмы эндокринной регуляции // Там же. № 6. С. 16–20. 3. Филиппов П.П. Как внешние сигналы передаются внутрь клетки // Там же. № 3. С. 29–34. 4. Авдонин П.В., Ткачук В.А. Рецепторы и внутриклеточный кальций. М.: Наука, 1994.

Рецензенты статьи Н.Б. Гусев, О.Н. Кулаева

2+

Осуществляет выход Са из клетки в обмен на вход Nа+

***

Осуществляет активный транспорт Са2+ из клетки или в цистерны эндоплазматического ретикулума Изменяет структуру актина Структурирует актиновые филаменты Буфер Са2+ Регулятор глюкокортикоидных рецепторов

Всеволод Арсеньевич Ткачук, академик РАМН, членкорреспондент РАН, руководитель лаборатории молекулярной эндокринологии в Российском кардиологическом центре и зав. кафедрой биологической и медицинской химии факультета фундаментальной медицины МГУ. Автор 200 научных статей, одного учебника и двух монографий по вопросам рецепции гормонов и внутриклеточной сигнализации.

Т К АЧ У К В . А . М Е М Б РА Н Н Ы Е Р Е Ц Е П Т О Р Ы И В Н У Т Р И К Л Е Т О Ч Н Ы Й К А Л Ь Ц И Й

15