Селен. Некоторые аспекты химии, экологии и участия в развитии патологии (обзор)

СЕЛЕН НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ ХИМИИ, ЭКОЛОГИИ И УЧАСТИЯ В РАЗВИТИИ ПАТОЛОГИИ. (Обзор) В.В.Вапиров, М.Э.Шубина, Н.В.Вапирова, В.И.Беличенко, И.В. Шубин Петрозаводский государственный университет. Кафедра неорганической химии. Кафедра пропедевтики внутренних болезней.

Среди 27 биогенных элементов особое место занимает 34-й элемент периодической системы Д.И.Менделеева - селен. Биологическая функция селена определяется его положением в периодической системе и тесно связана с химическими свойствами данного элемента и его соединений. Для выявления взаимосвязи электронного строения, химических свойств и физиологической активности селена наиболее целесообразным представляется

в

первую

очередь

рассмотреть

некоторые

общие

характеристики данного элемента и его соединений, связав их с биологической активностью, и наконец, проанализировать участие селена в механизмах развития различных форм патологии. Мы не ставили перед собой задачу охватить все литературные данные, имеющие отношение к селену, поэтому среди довольно большого массива публикаций отобраны лишь те, в которых обсуждаются вопросы механизмов действия селена. Общие сведения о селене: Селен был открыт в 1817 году Берцелиусом и Ганом при исследовании осадков, которые образовались в свинцовой камере при производстве серной кислоты. Новый элемент из-за химического сходства с теллуром был назван греческим словом Селен, что в переводе означает - Луна. Селен относится к малораспространенным химическим элементам и его содержание в земной коре составляет 6.10-5 %. В природе в основном этот элемент встречается в виде примеси в составе сульфидных минералов PbS, CuFeS2, и др. Вместе с тем селен образует и редкие минералы, представленные главным образом селенидами свинца, меди, серебра, ртути и никеля:

2

Cu 2Se

берцелианит

HqSe

тиманнит

Aq 2Se

науманнит

CuAqSe

эвкайрит

PbCuSe

зоргит

(CuTeAq)2Se

круксит

В промышленности селен извлекают как побочный продукт при обработке сульфидных руд этих металлов. Селен извлекают и из отходов сернокислотной промышленности, однако основным источником селена является шлам, осаждаемый при электролитическом рафинировании меди. Перед извлечением селена из указанных источников его переводят

в

состояние со степенью окисления +4, а затем восстанавливают сернистым газом по уравнению реакции SeO2 + 2SO2 + H2O = Se + 2H2SO4

В природе известно семнадцать изотопов селена с массовыми числами от 70 до 87, из которых шесть являются стабильными ( 74 Se , 0,87 % , 80

76

Se , 49,82 % и

Se 9,02 % ,

82

77

Se , 7,58 % ,

78

Se , 23,52 % ,

Se , 9,19 %), а остальные радиоактивны.

Элементный селен: Селен - элемент шестой группы периодической системы Д.И.Менделеева, первый представитель подгруппы селена. В таблице (1) приведены некоторые

физико-химические характеристики

элементов VI-А группы:

3

Таблица 1 Физико-химические характеристики некоторых элементов VI-А группы: физико-химические

S

Se

Te

5.10-2

6.10-5

1.10-6

Ne 3s23р4

Ar 3d10 4s2р4

Kr 4d105s25р4

Атомный радиус ( нм. )

0,102

0,116

0,135

Ионный радиус ( нм. )

0,184

0,198

0,221

Относительная электроотрицательность (О Э О)

2,6

2,4

2,1

Суммарный потенциал ионизации

276, 34

256,55

118,9

220,4

444,6

684,8

- 0,48

- 0,92

параметры: Содержание в земной коре, мас. доли, % Электронная конфигурация

Температура

245,81 452,0

плавления, о С Температура

1087,0

кипения о С Е о ( Э о/ Э 2- )

- 1,143

Как следует из результатов таблицы селен и теллур являются полными электронными аналогами, что определяет общность химических свойств этих элементов и их соединений. В отличие от теллура селен и сера являются неполными электронными аналогами, полная электронная аналогия между этими элементами наблюдается только в низшей и нулевой степенях окисления. К тому же для серы и селена в низшей

4

степени окисления характерны очень близкие размеры ионных радиусов, что обусловливает близость их биологических свойств. По химическому поведению селен как и сера является типичным неметаллом. Элементный селен химически очень активен. Он горит в кислороде и на воздухе с образованием диоксида селена. В реакции селена с фтором, хлором и бромом на холоду образуются соответствующие галогениды. При температуре 350-400оС селен взаимодействует с водородом, образуя селеноводород. С большинством металлов при умеренных температурах селен образует селениды. С разбавленными кислотами - окислителями селен не реагирует в то время как концентрированная

азотная

кислота

медленно

окисляет

селен

до

селенистой кислоты. Селенистую кислоту можно получить и медленным окислением серого селена водными

растворами

при температуре 160

щелочей

селен

о

С. При кипячении в

подобно

сере

и

теллуру

диспропорционирует в соответствии с реакцией:

3 Se + 6 КОН = 2 К2Se + К2SeО4 + 3 Н2О

При действии на селениды металлов водой или разбавленными кислотами получают селеноводород, который обладает характерным неприятным запахом и является более токсичным соединением чем его серный

аналог

Н2S.

Селеноводород

является

эндотермическим

соединением, поэтому уже при незначительном нагревании разлагается на исходные

компоненты.

В

водных

растворах

устанавливающегося равновесия Н3О+ + НSe-

Н2О + Н2Se

5

вследствие

селеноводород представляет собой кислоту. Методы определения селена: Среди известных методов определения селена наиболее удобным и чувствительным является флуориметрический метод с использованием 2, 3 - диаминонафталина (ДАН). Предел обнаружения селена с использованием указанного метода составляет 8.10-10 - 1.10-8 %. Флуориметрический метод включает

в

себя

три

основных

стадии:

мокрое

сжигание

проб

окислительной смесью (азотной и хлорной кислот) при высокой температуре, восстановление Se(VI) в Se(IV) соляной кислотой при нагревании и конденсацию селенистой кислоты с ДАН в результате которой

образуется

4,5-пиазселенол,

интенсивность

флуоресценции

которого пропорциональна концентрации селена в образце. Реакцию между 2,3-диаминонафталином и селенистой кислотой в кислой среде можно представить уравнением: O-

NH2

+ HO − Se+− OH NH2 + H N+

+3H2O

Se N

Максимальная скорость реакции наблюдается при рН от 1до 2. Исследования

показывают,

что

образующийся

селено-диазоловый

комплекс флуорисцирует (λ max 525 нм), при волне возбуждения 364 нм.

6

Данный метод используется для определения селена в воде [1,2], в биологических материалах [3], в плазме и сыворотке крови [4, 5], в продуктах питания [6, 7] и в других объектах. Достаточно полный анализ флуориметрического

метода

определения

селена

дан

в

обзоре

Н.А.Голубкиной [8]. Приведем некоторые методики определения селена в различных объектах. Определене селена в водах [1,2]: В природных водах селен содержится в виде селенитов, селенатов, а также селенорганических

соединений. Наиболее эффективным для

определения селена в воде является флуориметрический метод с 2, 3диаминонафталином. В присутствии комплексона III определению 0,1мкг селена не мешают 20 мг Fe, 20 мг Cu, а также As, Hg, Te, Sb, Vi, Va, Au, Pt и другие элементы. Определению селена мешают сильные окислители и восстановители, однако как правило, они в природных водах не встречаются. Определение Se (IV). Так как концентрация селена в природных водах мала, воду предварительно концентрируют выпариванием 500-100 мл до 5 мл при добавлении 5 мл концентрированной HNO3. Для денитрации раствора добавляют сначала 0,1 г мочевины, а затем 0,1N раствора HCl до объема 20 мл. После установления рН равной 1, введением соответственно соляной кислоты или аммиака, добавляют 2 мл 2% раствора комплексона III, 2 мл 0,1% раствора ДАН в 0,1N HCl и нагревают 5 минут на кипящей водяной бане. После охлаждения раствор переводят в делительную воронку, добавляют 5-10 мл свежеперегнанного циклогексана или нгексана

и

экстрагируют

1

минуту.

флуорисценцию органического раствора.

7

После

экстракции

измеряют

Определение селена связанного с органическими веществами. К 50100 мл воды добавляют 5 мл концентрированной HNO3 и упаривают воду до объема 5-10 мл. Для разрушения селенорганических соединений добавляют 5 мл концентрированной HNO3 и 3 мл HClO4 и выпаривают раствор до появления белого дыма хлорной кислоты. Оставшийся раствор разбавляют до 20 мл 0,1N HCl и далее поступают, как описано при определения Se (IV). Селен органического происхождения рассчитывают по разности Se орг.= (Se (IV) + Se орг) - Se (IV) Определение общего содержания селена. К 50-100 мл воды добавляют 5 мл концентрированной HNO3 и выпаривают воду до объема 5-10 мл. К остатку после выпаривания добавляют 5 мл концентрированной HNO3 и 3 мл HClO4, и выпаривают до появления белого дыма хлорной кислоты. Следует избегать длительного выпаривания раствора с HClO4 для предупреждения возможного окисления Se (IV) в Se (VI). При такой обработке селен из селенорганических соединений окисляется до Se (IV). Для восстановления Se (VI) добавляют 1 мл концентрированной HCl и нагревают раствор в течение 10 минут на кипящей водяной бане. Затем разбавляют водой до 20 мл и далее поступают как при определении Se (IV). Содержание Se (VI) расчитывают по разности Se (VI)= Se общий - Se (IV) - Se орг.

Определение селена в плазме и сыворотке крови. Для определения селена в крови

используют флуориметрический

метод анализа предложенный в [4] и модифицированный в [5].

8

Реактивы и оборудование: Смесь для разрушения органической пробы: 70% азотная кислота хлорная кислота, 2:1; соляная кислота 0,1 N, 1 N, 5 N; раствор аммиака водный 5 N, 7,5 N ; 2,3 - диаминонафталин, растворенный в 0,1 N HCl (концентрация 1 мг/мл). Маскирующий реактив: а) ЭДТА (комплексон III) 7,6 г, вода 80 мл, 5 N раствор аммиака в количестве, необходимом для растворения осадка; б) гидроксиламин солянокислый 24г, вода 500мл; в) метиловый оранжевый, 0,05 % водный раствор, 40 мл . Смешивают а, б, в и доводят до 1л водой. Стандартный раствор селена, содержащий 1 мкг селена в 1 мл воды, получают растворением 1,6336 г селенистой кислоты (H2SeO3) в 1л воды. Другие растворы (50, 100, и 150 мкг селена в 1л воды) готовятся соответствущим разбавлением. Пробы экстрагируются гептаном в миксере со скоростью вращения 60об./мин. Ход анализа. Пробы сыворотки или плазмы (0,5 мл) обрабатывают в пробирках окислительной кислотной смесью (3 мл). Пробирки помещают в блок и нагревают постепенно от 100 0С до 180-190 0С в течение 2,5 ч, пока в каждой пробирке не останется примерно 1 мл жидкости. После охлаждения добавляют в каждую пробирку 5N HCl (0,4 мл) и вновь нагревают при 130-150 0С в течение 15 мин. для превращения Se (VI) в Se (IV). После охлаждения добавляют маскирующий реактив (2 мл), затем 7,5N раствор аммиака (по каплям) до появления желтого окрашивания и 1N HCl

9

(по каплям) до появления розовой окраски, что соответствует рН примерно 1,8.

Затем

объем

содержимого

пробирок

доводят

до

9

мл

дистиллированной водой. Селено-диазоловый комплекс получают в затемненном помещении добавлением к пробе 1 мл раствора ДАН в 0,1 N HCl и последующим выдерживанием на водяной бане при 500С в течение 30 минут. После охлаждения и добавления 5 мл гептана пробирки закрывают стеклянными пробками и их содержимое перемешивают в миксере 30 мин. для экстракции комплекса. После отстаивания пробы в течение 30 мин. органический слой отделяют и измеряют его флуоресценцию. Полученные результаты сравнивают с величиной флуоресценции селенодиазоловых комплексов, полученных на основе стандартных растворов, содержащих 50, 100, 150, 200 мкг селена на 1л воды. Как отмечают авторы, стандартные растворы селенистой кислоты, проходящие ту же обработку, что и пробы плазмы и сыворотки крови, не дают воспроизводимых результатов, в отличие от проб крови. Поэтому в качестве вторичного стандарта применяют нормальную лошадиную сыворотку (Ставропольского НИИ вакцин и сывороток (С 572, К 1366). Как установлено в результате многократной стандартизации по водным растворам селенистой кислоты, эта сыворотка содержит селена 95 мкг/л и дает линейную воспроизводимую калибровочную кривую для определения содержания селена.

Применение селена:

10

Серый

кристаллический

селен

является

плохим

проводником

электрического тока, однако при освещении его электропроводность резко возрастает, что связано с переходом электронов на уровни проводимости. Селен данной модификации широко используют в фотоэлементах. Важное применение селен находит

в металлических выпрямителях.

Селеновые выпрямители отличаются длительностью эксплуатации, низкой рабочей

температурой и лучшим регулированием напряжения по

сравнению с электронными лампами. Селен также используют для окраски стекла и при изготовлении красных пигментов для керамики и эмалей. Кроме того селен находит применение и в органической химии. Его используют для гидрогенизации ароматических соединений, а диоксид селена применяют в качестве окислителя и катализатора в органическом синтезе. Бариевые, кальциевые и цинковые соли селениновых кислот улучшают моющие средства смазочных масел. На основе селена получены ряд селенсодержащих органических гетероциклических соединений. Сульфид селена добавляют в небольших количествах к шампуням как средство против перхоти. Селен также входит в состав ряда лекарственных препаратов и витаминов. Распределение и перераспределение селена в окружающей среде. Селен,

по-видимому,

распространен

повсеместно,

однако,

неравномерное распределение этого элемента по поверхности земли приводит к существованию регионов с естественно повышенной и пониженной концентрацией селена в окружающей среде. Основным источником селена для животных являются растения, которые потребляют селен из почвы. Концентрация селена в почвах различных генетических

11

типов изменяется в очень широких пределах от 10-6 до 10-3 %. Концентрации селена в воздухе и воде обычно очень низкие, и составляют менее 10 нг/м3 в воздухе и несколько мкг/л в воде. Распределение и транспорт селена определяется естественными геофизическими и биологическими процессами в природе, а также антропогенными

процессами,

связанными

с

промышленной

деятельностью человека. Антропогенные воздействия могут являться причиной некоторого перераспределения селена в окружающей среде. Основным источником селена в промышленности может служить прежде всего выплавка и очистка меди, свинца цинка, урана, а также восстановление и очистка самого селена и сжигание ископаемых топлив. Поэтому некоторые проблемы, связанные с выбросами селена могут возникать

в

регионах,

расположенных

вблизи

промышленных

предприятий выбрасывающих селенсодержащие продукты. Так, например в районах, где перерабатываются медносульфидные руды концентрация селена в атмосферном воздухе составляет 0,15 - 6,5 мкг/м3 , в пределах 0,5 -10 км от предприятия по переработке руды [9]. Загрязнение селеном воздуха может сказываться и на загрязнении открытых водоемов. Водотоки могут загрязняться также непосредственно за счет шахтных и промышленных стоков, содержащих селен. Было отмечено, что сточные воды рудников и ряда предприятий цветной металлургии содержат селен в концентрациях 14-56 мкг/л. Селен может попадать в воду и со станций очистки сточных вод. Неочищенные сточные воды содержат до 280 мкг/л селена, концентрация селена после первичной и вторичной очисток составляет 45-50 мкг/л [10]. К непосредственно преднамеренным вмешательствам человека в распределение селена в окружающей среде является применение в

12

некоторых северных странах удобрений, содержащих соединения селена. В прежние годы применение селена в сельском хозяйстве в качестве пестицидов современных

было

очень

условиях

ограниченным

и

кратковременным.

В

соединения селена применяют в качестве

кормовых добавок для профилактики селендефицитных заболеваний у сельскохозяйственных загрязнения

животных.

окружающей

Все

среды,

это

однако

является по

источником

сравнению

с

присутствующими концентрациями селена в почвах и в большинстве кормов этот источник представляется весьма несущественным. В Новой Зеландии после обогащения кормов селеном наблюдалось небольшое увеличение содержания этого элемента в продуктах питания человека [11]. Для коррекции дефицита селена в кормах применяются удобрения и опрыскивание листьев, однако маловероятно, что это представляет опасность для окружающей среды [12]. Ирригация селенистых земель может приводить к увеличению концентрации селена в дренажных водах. В настоящее время в долине Сан - Хоакин, штат Калифорния, у водоплавающих птиц, живущих в ирригационных прудах с дренажной водой, наблюдаются токсические признаки птичьего селеноза [13].

Влияние недостатка и избытка селена на организмы животных и человека. Известно, что недостаток поступления в организм человека и животных

селена

вызывает

одну

из

разновидностей

гипомикроэлементозов, называемую гипоселенозом. Приведем некоторые проявления гипоселенозов по обзору Л.В. Кактурского и др. [14]. Дефицит селена у домашних животных и птиц вызывает беломышечную болезнь,

13

которая может быть устранена введением в пищевой рацион этого элемента. Беломышечная болезнь характеризуется замедлением роста, потерей массы тела, нарушением репродуктивной функции и выпадением шерсти. Патоморфологические изменения в результате данной патологии проявляются очаговыми деструктивно-некробиотическими процессами в скелетных

мышцах

и

миокарде,

исчезновением

миоглобина

из

пораженных мышечных волокон, некрозом печени, дистрофией почек и другими признаками. Кроме того дефицит селена у животных может вызывать экссудативный диатез, атрофию поджелудочной железы, поражение сердца. Введение в рацион питания селена предупреждает и эти процессы. Гипоселенозы

наиболее

вероятно

развиваются

у

жителей,

проживающих в районах с выраженным недостатком селена в почвах и продуктах

питания.

Наиболее

ярким

проявлением

эндемического

гипоселеноза является кэшаньская болезнь, получившая название от города Кэшань в провинции Хэйлунцзян на северо-востоке Китая. В 1935 году там впервые была зарегистрирована массовая вспышка заболевания, поразившего около 5 млн. человек. В этом эндемическом районе наблюдается острый недостаток селена в почве и пищевых продуктах, а его содержание в крови и волосах больных резко снижено до 5-10 мкг/л и 0,03-0,12 мкг/г при норме 90-150 мкг/л и 0,2-0,8 мкг/г соответственно. Следует отметить, что наряду со снижением концентрации селена в организме

наблюдается

и

резкое

снижение

активности

глутатионпероксидазы в крови. К другим эндемическим районам можно отнести

Восточную

Финляндию,

Новую

Зеландию,

Белоруссию,

некоторые районы Украины, Ярославскую область, и некоторые районы северо-запада России.

14

Избыточное поглощение селена животными приводит к хроническим отравлениям. При этом у животных появляются выраженные признаки расстройства, такие как затрудненное дыхания, нарушение движения и позы, прострация, диарея. Смерть часто наступает в течение нескольких часов. Селеновые отравления в полевых условиях являются довольно редкими, поскольку травоядные животные, как правило, избегают питание растениями, накапливающих селен. В литературе имеются единичные сведения о влиянии избытка поступления селена на организм человека. Согласно сообщению [15] более 20 лет назад в округе Эньши в провинции Хубей

(Китай)

наблюдалось

необъяснимая

интоксикация,

характеризовавшаяся деформацией ногтей и выпадением волос и ногтей. При этом волосы становились сухими и ломкими, высыпания на коже головы сопровождались непереносимым зудом, на поверхности ногтей появлялись белые пятна и возникали трещины. Другие единичные случаи интоксикации селеном описаны в книге [16]. Отравления селеном могут быть связаны и с производственной деятельностью человека. К ним следует отнести отравления за счет дыма и пыли селена и его соединений. Селен в дымах и пыли присутствует при производстве селена, а также стекла или селеновых выпрямителей. В [16] описаны

эпизоды

отравления

людей

селеном

в

результате

производственных аварий. Так например в результате аварии, связанной с пожаром на одном из заводов селеновых выпрямителей, рабочие подверглись воздействию диоксида селена в течение не более 20 минут. Начальными симптомами отравления были чувства стеснения в груди, сопровождавшиеся жжением и раздражением верхних дыхательных путей, сильным кашлем, позывами к рвоте, тошнотой, рвотой и едким кислым привкусом во рту. В остром периоде отравления отмечались признаки шока, с падением кровяного давления, учащением пульса и частоты

15

дыхания. К признакам отравления также можно отнести озноб, общее недомогание, одышку, головную боль. У одного из пострадавших на следующий день после аварии была диагностирована пневмония. Признаки отравления исчезали примерно в течение недели. Лазарев Н.В. [17] описывает случай интоксикации селенистым водородом при воздействии 7мг/м3. Симптомами отравление были тошнота, рвота, головокружение, крайняя утомляемость. Тем же авторов описан случай лабораторного воздействия селенистого водорода в результате которого у химика развились отек легких и долго сохранялся цианоз с затруднением дыхания. В течение 22 дней при этом наблюдался тромбофлебит, и в течение 52 дней отмечались признаки поражения миокарда. Среди других признаков отравления в [16] отмечались сжатие в грудной клетке с кашлем, слезотечение, жжение в носу, удушье. Воздействие менее 5 мкг чистого оксихлорида селена на кожу рук вызывало болезненную реакцию в течение нескольких минут. Кожный дефект заживал с рубцеванием в течением нескольких месяцев [18]

Содержание

селена

в

различных

биологических

жидкостях и тканях человека. Содержание селена в различных биологических жидкостях и тканях человека представлено в виде таблицы 2.

16

Таблица 2

Содержание селена в различных биологических жидкостях и тканях человека. Биологический объект 1 Кровь Кровь

Контингент обследованных лиц 2 США люди США взрослые здоровые лица

Концентрация селена 3 0,10-0,34 мкг/мл (ср.- 0,21 мкг/мл) 0,22 мкг/мл

Кровь,

Здоровые лица до 20 лет

0,08+0,01 мкг/мл

Кровь,

Здоровые лица 21-30 лет

0,10+0,001 мкг/мл

Кровь

Здоровые лица 31-40 лет

0,12+0,015 мкг/мл

17

Автор, литературный источник 4 Allaway W.H., Kubota J., Lossee F., Roth M. (1968) Burk R.R., Pearson W.N, Wood R.P., Viteri F.// Amer. J. Clin. Nutr.- 1967.- Vol.20.- P.723 Абдуллаев Г.М. О содержании селена у здоровых лиц и при некоторых гематологических заболеваниях// Селен в биологии, Баку.- 1976.- Т.I.С.136-139 Абдуллаев Г.М. О содержании селена у здоровых лиц и при некоторых гематологических заболеваниях// Селен в биологии, Баку.- 1976.- Т.I.С.136-139 Абдуллаев Г.М. О содержании селена у здоровых лиц и при некоторых гематологических заболеваниях// Селен в биологии, Баку.- 1976.- Т.I.С.136-139

продолжение таблицы 2 1

2

3

Кровь

Здоровые лица 41-50 лет

0,12+0,002 мкг/мл

Кровь, средний показатель

Здоровые лица средний показатель

0,11+0,007 мкг/мл

Кровь

Черновицкая обл., Украина

0,442+0,03,4 мкг/мл

Кровь Кровь

Здоровые лица 18-80 лет Доноры

0,229+0,0352 мкг/мл 0,12+0,03 мкг/мл

Кровь

Доноры

0,11 мкг/мл

Кровь Кровь

Доноры, мужчины, Америка Доноры, штат Кливленд

0,206 мкг/мл 0,220+0,035 мкг/мл

18

4 Абдуллаев Г.М. О содержании селена у здоровых лиц и при некоторых гематологических заболеваниях// Селен в биологии, Баку.- 1976.- Т.I.С.136-139 Абдуллаев Г.М. О содержании селена у здоровых лиц и при некоторых гематологических заболеваниях// Селен в биологии, Баку.- 1976.- Т.I.С.136-139 Сучков, Живецкий (1973) Shamberger et al. (1973) Москалева З.З., Исаев М.А., Башков Ю.А., Станкевич Т.Н. (1983) Уоткинсон (1966) Назаренко и соавт. (1975) Зейналлы Э.М., Сафаров Ю.И., Гусейнов Т.М., Абдуллаев Г.М. (1975) Allaway W.H., Kubota J., Lossee F., Roth M. (1968) Шемберг, Уиллс (1971)

продолжение таблицы 2 1 Кровь Кровь Кровь Кровь Кровь Кровь Кровь Кровь

2 Канада люди Канада, Онтарио люди Египет Англия, люди Швеция, люди Здоровые дети Финляндия, Хельсинки Финляндия, Лаппеэнранта

Плазма Плазма

Здоровые лица 40-69 лет

Сыворотка

Юноши и девушки Непенсионеры, мужчины жители г. Жиздра Калужская область

Сыворотка

Здоровые дети

3 4 0,10-0,34 Dickson, Tomlinson (1967) мкг/л 0,182+0,034 Dickson, Tomlinson (1967) мкг/мл 0,068 мкг/мл Maxia et al. (1972) 0,26-0,37 мкг/мл Bowen, Cawse (1963) 0,12 мкг/мл Bruner et al. (1966) 0,14-0,22 Burk R.R., Pearson W.N, Wood R.P., Viteri F.// мкг/мл Amer. J. Clin. Nutr.- 1967.- Vol.20.- P.723 0,081+0,015 Westermarck et al. (1977) мкг/мл 0,056+0,017 Westermarck et al. (1977) мкг/мл 0,080 мкг/мл Plantin L. O. Et al. (1982) 0,15-0,10 Burk R.R., Pearson W.N, Wood R.P., Viteri F.// мкг% Amer. J. Clin. Nutr.- 1967.- Vol.20.- P.723 0,12,+0,03 Morris et al. (1972) мкг/мл Голубкина Н.А., Мальцев Г.Ю., Богданов Н.Г. и 0,091+0,012 мкг/мл др. (1995) (0,068 - 0,109)

19

продолжение таблицы 2 1 Сыворотка

Сыворотка

Сыворотка

Сыворотка Сыворотка Сыворотка Сыворотка

2 Непенсионеры, женщины жители г. Жиздра Калужская область Пенсионеры, мужчины жители г. Жиздра, Калужская область Пенсионеры, женщины жители г. Жиздра, Калужская область Мужчины, г.Ульяново, Калужская область Женщины, г.Ульяново, Калужская область Жители г. Москва Оптимальная обеспеченность организма селеном

3

4

0,105+0,014 мкг/мл (0,07 - 0,13)

Голубкина Н.А., Мальцев Г.Ю., Богданов Н.Г. и др. (1995)

0,097+0,011 мкг/мл (0,084-0,113)

Голубкина Н.А., Мальцев Г.Ю., Богданов Н.Г. и др. (1995)

0,093+0,017 мкг/мл (0,057-0,117)

Голубкина Н.А., Мальцев Г.Ю., Богданов Н.Г. и др. (1995)

0,097+0,010 мкг/мл 0,072-0,112 0,092+0,011 мкг/мл 0,072-0,105 0,109+0,015 мкг/мл 0,12 мкг/мл

Голубкина Н.А., Мальцев Г.Ю., Богданов Н.Г. и др. (1995)

20

Голубкина Н.А., Мальцев Г.Ю.,Богданов Н.Г. и др. (1995) Голубкина Н.А., Алиев М.Д., Кушлинский Н.Е. (1995) National Research Council. Recommended Dietary Allowances, Washington (1989)

продолжение таблицы 2 1 Сыворотка Сыворотка Эритроциты Эритроциты Эритроциты

2 Контрольная группа здоровых лиц Здоровые лица

3 0,109+0,022 мкг/мл 0,094+0,002 мкг/мл

4 Голубкина Н.А., Соколов Я.А., Емельянов Б.А. и др. (1997) Garini P., Stanzial A.M., Olivieri O. Et al. (1998)

Здоровые лица 40-69 лет Здоровые дети

0,095 мкг/мл 0,23 - 0,36 мкг/мл

Burk R.R., Pearson W.N, Wood R.P., Viteri F.// Amer. J. Clin. Nutr.- 1967.- Vol.20.- P.723

Здоровые дети

0,154+0,015 мкг/мл

Голубкина Н.А., Денисова С.Н., Брязгунов И.П. и др (1998)

Моча

Доноры

Моча

Здоровые дети

Волосы

Здоровые дети

0,02+0,003 мкг/мл 25,4+3,6 мкг/сутки 500,0+35,2 мкг/кг

21

Plantin L. O. Et al. (1982)

Зейналлы Э.М., Сафаров Ю.И., Гусейнов Т.М., Абдуллаев Г.М., 1975; Абдуллаев Г.М. О содержании селена у здоровых лиц и при некоторых гематологических заболеваниях// Селен в биологии, Баку.- 1976.- Т.I.- С.136-139 Голубкина Н.А., Денисова С.Н., Брязгунов И.П. и др (1998) Голубкина Н.А., Денисова С.Н., Брязгунов И.П. и др (1998)

продолжение таблицы 2 1

2

Кожа

Аутопсия, человек Человек

Органы и ткани Органы и ткани

Печень Поджелудочная железа

Человек (среднее знач.) максимальное – почки*, печень*, щитовидная железа Аутопсия, человек Новорожденные дети

3

4

120 - 620 мкг/кг . 3 10-6 – 1,4.10-5 % на сырой вес 800 - 24000 мкг/кг на сухой вес, 180 - 660 мкг/кг 240 - 260 мкг/кг

Dickson, Tomlinson (1967) Ермаков В.В. (1965) Fuller et al (1967)

Dickson, Tomlinson (1967) Ермаков (1965) Fuller et al, (1967)

По данным [19] концентрация селена в тканях снижается в следующем порядке: почки > печень > селезенка > поджелудочная железа > семенники > сердечная мышца > кишечник > легкие > головной мозг. По данным [20] в пробах, полученных при аутопсии более 100 человек концентрация селена в почках в 2-3 раза превышает концентрацию в печени.

22

Селен в различных формах патологии Селен и онкопатология В настоящее время в литературе отсутствуют доказательства механизма действия селена на процессы онкообразования. Очевидно, что эти механизмы многоплановы в зависимости от действия канцерогена или иной причины формирования опухоли. Известно, что селен, входящий в состав пищевых продуктов, оказывает антибластическое действие, а между содержанием селена во внешней среде и частотой поражения населения злокачественными опухолями существует обратно

пропорциональная

зависимость

[21].

Соединения

селена

оказывают и выраженное антиканцерогенное действие на развитие химически индуцированных неоплазм [22]. В этом отношении интересно исследование, проведенное Г.А.Бабенко и И.П.Погрибным [23], изучавших влияние селена пищи на рост перевитых и химически индицированных бластом. Эксперимент проводили на нелинейных мышах, получавших рацион с заданным содержанием или полным исключением селена. В первой серии опытов исследовали развитие асцитного рака Эрлиха, который был трансплантирован животным после месячного рациона с определенной концентрацией селена. В проведенном эксперименте концентрация селена в форме Na2SeO3 составляла 0,1мкг/кг (стандартный лабораторный корм), 0,5 и 1,0 мкг/кг. В последующем рацион оставался неизменным до окончания эксперимента. Во второй серии опытов изучался рост химически индуцированной подкожно растущей саркомы, вызываемой введением 3,4-бензпирена (доза 4 мкг на 1 г массы тела в 0,5мл оливкового масла). В эксперименте подопытные животные находились на рационе с содержанием селена: 0,1 мг; 1,0 мг на 1 кг рациона и на бесселеновом питании.

23

Сопоставление развития имплантированного опухолевого процесса и содержания селена в тканях у экспериментальных животных, получавших селен в указанных дозах, выявило снижение концентрации этого элемента в печени животных опухоле-носителей при параллельном интенсивном его накоплении в неопластических клетках. В группе мышей, получавших селен в повышенных количествах его содержание в раковых клетках было и

максимальным повышением

в

одновременно

них

сопровождалось

глутатионпероксидазы

значительным

(ГПО1).

Рост

опухоли

сопровождался дальнейшим повышением активности ГПО1 в клетках карциномы,

особенно

при

содержании

животных

на

высококонцентрированной селеновой диете, причем данный показатель превышал аналогичный у животных контрольной группы на 59-96%. По-видимому, именно интенсивная аккумуляция селена раковыми клетками и повышение в них активности ГПО1 позволяют опухоли поддерживать соответственно,

неуловимо

низкий

осуществлять

уровень

высокую

липопероксидов,

скорость

и

размножения

неопластических клеток. Результаты второй серии опытов по влиянию рационов с различным содержанием селена на развитие химически индуцированных бластом показали,

что

селен

уменьшает

злокачественную

трансформацию

нормальных клеток в неопластические. Об этом свидетельствует низкий процент образования индуцированных сарком у животных с рационом, обогащенным селеном и более продолжительный латентный период индуцирования

опухолей.

Однако,

следует

отметить,

что

после

индуцирования бластом селен оказывает стимулирующее влияние на их рост. Эксперимент на второй серии животных устанавливает обратно пропорциональную зависимость между содержанием селена в печени и частотой образования индуцированных 3,4-бензпиреном сарком; чем

24

больше селена в рационе, тем выше его концентрация во внутренних органах и тем ниже процент образования опухолей. Повышение концентрации селена в диете приводит к увеличению активности глутатионпероксидазы, что связано с содержанием селена в активном центре этого фермента [24, 25]. Увеличение активности ГПО1 обеспечивает надежную защиту клеток от действия свободных радикалов кислорода, образующихся в больших количествах под действием канцерогенов [26, 27, 28] и тем самым обеспечивает выраженный канцерогенный эффект по отношению к развитию индуцированных опухолей. В противоположность антиканцерогенному действию, селен вводимый в организм со сформированной опухолью, обеспечивает антиоксидантную защиту опухолевых клеток, способствуя тем самым более интенсивному росту неоплазмы. Рассмотренный выше механизм заключается в антиоксидантной защите неповрежденных клеток, что препятствует их трансформации в неоплазму. Понятно, что этот механизм является не единственным. Вторым, возможным механизмом протекторного действия селена на развитие новообразований

является

конкурентное

ингибирование

селен-

содержащих соединений в процессе превращения предшественников в канцерогенные

соединения.

В

этой

связи

интересны

результаты,

полученные в [29, 30]. Одной

из

групп

веществ

с

выраженным

канцерогенным

и

эмбриотоксическим действием является N-нитрозосоединения, которые синтезируются в организме из поступающих в него нитратов и нитритов [31, 32]. Нитраты, содержащиеся в растениях могут в организме восстанавливаться до нитритов, которые в желудке реагируют с

25

вторичными аминами, входящими в состав пищевых продуктов или лекарственных веществ. Этот процесс можно описать уравнением реакции:

( R ) 2-N-H + HO-N=O

H+

( R ) 2-N-N=O + H 2O нитрозамин

В работе [29] изучалось влияние различных форм селена на образование N-нитрозосоединений из предшественников in vitro и в эксперименте на животных. Источником неорганической формы селена в проводимом эксперименте служил селенит натрия Na2SeO3, а органической -

дрожжи,

обогащенные

селенметионина

селеном,

(производство

представленным

фирмы

«АЛКО»,

в

форме

Финляндия),

концентрация селена 450+8мг/кг. В качестве предшественников Nнитрозосоединений выступали нитрит натрия и диэтиламин. Анализ

данных,

полученных

нитрозодиэтиламина

in

происходит

vitro как

показывает, в

что

присутствии

синтез одних

предшественников, так и в случае смеси предшественников с дрожжами, обогащенными и необогащенными селеном. Количество нитрозоамина в желудочном

соке

не

отличается

от

образовавшегося

только

из

предшественников и из предшественников в присутствии неорганического селена - селенита натрия. В то же время внесение дрожжей с селеном или дрожжей

не

содержащих

селен

в

желудочный

сок,

в

который

предварительно внесены предшественники вызывает увеличение синтеза нитрозосоединений примерно в 3-4 раза по сравнению с синтезом нитрозосоединения только из одних предшественников. В данном случае более высокое содержание нитрозосоединений может быть связано с каталитическим

действием

самих

нитрозообразования.

26

дрожжей

на

процесс

Что же касается результатов эксперимента на животных, то они свидетельствуют о том, что в отличии от in vitro, органический селен в составе дрожжей снижает синтез нитрозосоединений. Селен в виде селенметионина, поступающий в нетоксических дозах проявляет большую ингибирующую активность и снижает синтез нитрозосоединений у крыс на 80%. Неорганический селен в эксперименте с животными проявляет лишь

тенденцию

к

снижению

эндогенного

образования

нитрозосоединений из предшественников. В работе [30] показано, что синтез нитрозопролина из L-пролина у животных, в рацион которых вводили селен в составе хлебопекарных дрожжей «Биоселен» значительно ниже по сравнению с уровнем, обнаруженным у крыс не получавших этот элемент. Особенно заметный ингибирующий эффект селена проявляется у животных, получавших селен в дозе 1,5 мг на 1 кг корма. В этом случае ингибирование синтеза нитрозопролина составило 54,5%. Параллельно с концентрацией нитрозосоединения авторы наблюдали за концентрацией селена в сыворотке крови и за его экскрецией с мочой. При этом установлено, что введение нитрита натрия и диэтиламина не вызывает снижение селена в сыворотке крови. Этот факт, по мнению авторов, дает основание предположить, что селен, по-видимому, не является прямым участником конкурентного ингибирования синтеза нитрозосоединений, а его влияние на скорость нитрозирования носит опосредованный характер. Наконец, из других возможных механизмов антиканцерогенного действия селена следует отметить ингибирование селенитом натрия повышенной в опухолевых клетках активности РНК-полимеразы [33], способность селена in vitro подавлять митоз культивированных клеток за счет специфического угнетения S-фазы [34, 35], а также прямое повреждающее действие селена на ДНК в культуре фибробластов человека.

27

В заключении приведем возможные механизмы противоопухолевого эффекта селена, предложенные А.П.Авцыным и соавторами [36] «прямое токсическое действие вследствие избирательного накопления селена в опухолевой клетке, вмешательство селена в метаболизм последней (вытеснение серы в сульфгидрильных группах с образованием атипичных белков,

торможение

синтеза

окислительного

белков

глутатиона,

восстановительных

процессов),

за

счет

повышения

инактивация влияние

селена

уровня

окислительнона

бластомогенез,

опосредованное через иммунную систему Селенит натрия, получаемый с водой (4 мг/л) тормозил плевральный канцерогенез у крыс Вистар, индуцированный внутриплевральным введением асбестосодержащей пыли хризотил [37]. Селенат натрия, добавленный в воду (0,005 мг/сут. на беспородную белую крысу) снижал угнетение функции щитовидной железы, вызванное облучением. Финский препарат «Селена», а также Na2SeO4 в эксперименте над этими же животными снижал в отдаленном периоде частоту возникновения радиационно-индуцированных опухолей: лейкемию, рак молочной железы, рак щитовидной железы и злокачественные опухоли других органов [38, 39]. При онкологических заболеваниях часто наблюдается накопление селена

в

опухоли

Доброкачественные накапливают

и

его

опухоли

селен.

снижение костной

Максимальное

в ткани

сыворотки человека

накопление

крови по

[40].

разному

наблюдается

в

гигантоклеточной опухоли, которое превышает норму более, чем в 5 раз. Содержание селена в опухоли при фиброзной дисплазии превышает норму в 3,5 раза, аневризмальной костной кисте - в 2,9 раза, хондробластоме - в 2,2 раза, а в костно-хрящевой экзостоме и губчатой остеоме почти не отличается от нормального уровня [41]. Злокачественные опухоли костей

28

характеризуются увеличением концентрации селена в опухолях до 300% при среднем снижении концентрации этого элемента в сыворотке крови до 71%. Нормальный уровень селена в сыворотке крови отмечен только у больного с ретикулосаркомой [41]. Снижение концентрации селена в крови в 2,5-3 раза у больных со злокачественными новообразованиями по сравнению с его концентрацией у здоровых людей отмечено и в работе [42]. Из выше приведенных результатов следует, что накопление селена в злокачественных опухолях и уровень

селена

в

сыворотке

крови

подчиняются

различным

гомеостатическим механизмам [41]. Этот результат может способствовать расшифровке патогенеза злокачественных новообразований и выявлению дополнительных методов их ранней диагностики. Селен и патология сердечно-сосудистой системы Изучение селенового статуса при различной патологии сердечнососудистой системы выявили снижение уровня селена в сыворотке крови [43, 44, 45]. В

условиях

дефицита

свободнорадикальных

и

селена

развитие

наблюдается

дистрофических

активация

процессов,

что

способствует развитию миокардиодистрофии, атеросклероза, ишемической болезни сердца, возникновению инфаркта миокарда и др.[46]. Селен и атеросклероз Ведущая роль в развитии атеросклеротического процесса принадлежит гиперлипидемии

–

гипертриглицеридемии,

гиперхолестеринемии

с

увеличением β-липопротеидов - липопротеидов низкой и очень низкой плотности при низком уровне липопротеидов высокой плотности. Атерогенные липопротеиды способны проникать в сосудистую стенку из

29

плазмы

крови

и

служить

в

дальнейшем

первичным

субстратом

атеросклеротического поражения артерий. Разработанная аутоиммунная теория патогенеза атеросклероза предполагает образование липопротеидов очень низкой плотности, обладающих аутоиммунными свойствами. В результате последующего образования антител формируются иммунные комплексы, нарушающие проницаемость сосудистой стенки, что является благоприятным фактором, способствующим инфильтрации атерогенными липопротеидами и дальнейшему развитию атеросклеротического процесса. Важная роль принадлежит тромбообразованию, в механизме которого не последнюю роль играет тромбоксан (А2), способствующий агрегации тромбоцитов. В настоящее время в патогенетических механизмах атеросклероза придается большое значение пероксидному окислению липидов. В работе А.И.Перцовских и Н.С.Кононовой [47] рассмотрена антиоксидантная атеросклероза. кроликах,

активность

селена

Экспериментальный

которые

ежедневно

в

при

холестериновой

атеросклероз течение

2

модели

моделировали недель

на

получали

гиперхолестериновую диету, после чего были сформированы 4 равные группы животных. Характер питания животных оставался прежним. Первая группа (контрольная) не подвергалась лечению. Кроликам второй группы применяли гальванизацию грудной клетки в течение 20 минут 3 раза в неделю через 1 день. Животные 3-й группы получали 3 раза в неделю натощак водный раствор селенита натрия из расчета 0,02 мг селена на 1 кг массы тела. Животные 4-й группы получали селен, подобно животным в 3 группе и гальванизацию грудной клетки через 1,5-2 часа после приема селенсодержащего препарата. Целью гальванизации явилось изучение эффективности перорального приема селена. При этом учитывалось, что селен в крови и тканях

30

связывается с протеинами, а гальванизация способствует освобождению селенита натрия от связи с белком. Гиперхолестериновую диету прекращали через 3 месяца от начала опыта. Животные опытных групп продолжали еще в течение месяца получать селен и гальванизацию. Гиперхолестериновая диета приводила к значительному (в 3-4 раза) повышению уровня холестерина в крови. Применение селенита натрия показало выраженный ангиопротекторный эффект селена, который проявлялся

в

атеросклеротическими

уменьшении бляшками

степени (в

2-2,5

поражения раза)

по

аорты

сравнению

с

контрольной группой животных не получавших препаратов селена. Сочетание селена с гальванизацией грудной клетки приводило к достоверному снижению уровня холестерина и β-липопротеидов как в условиях гиперхолестериновой диеты, так и в течение 1 месяца после прекращения скармливания холестерина. Результаты проведенных исследований показывают антиатерогенное действие физиологических доз селена в условиях экспериментального атеросклероза. Применение гальванизации подтвердило влияние селена на атерогенез и показало преимущество сочетанной терапии в снижении высоких показателей холестерина крови. Роль селена в предотвращения развития атеросклероза и нормализации липидного метаболизма показали Иванов В.Н. с соавт. [48]. Исследования проводились на экспериментальной модели гиперхолестеролемии при добавлении в пищу крысам холестерола и метилтиоурацила в течение 120 дней, что приводило к достоверному повышению в крови уровня холестерола и β-липопротеидов. В последующем животным в течение 2-х недель вводили в рацион минеральные (1-ая группа) или органические (2-я

31

группа) соединения селена – селенит натрия и препарат “Selena” (Финляндия) соответственно. Гиперхолестеролемия приводила к нарушению селенового статуса, что характеризовалось уменьшением содержания селена в миокарде, печени и легких – соответственно до 65%, менее 70% и 25% от исходного уровня в группе контрольных животных. В крови содержание селена снижалось на треть. В условиях гиперхолестеролемии отмечалось активирование процессов пероксидного окисления липидов, что приводило к нарастанию уровня малонового диальдегида и его производных при значительном снижении активности ГПО. Применение препаратов селена в условиях опыта приводило у увеличению содержания селена в крови до 90-100% от исходного уровня и способствовало нормализации концентрации элемента в органах, в том числе и в миокарде. Под влиянием препаратов селена происходило снижение

триацилглицеридов,

повышение

уровня

фосфолипидов,

уменьшение количества общего холестерола сыворотки крови, снижение содержания малонового диальдегида (МДА) в сыворотке крови, а также увеличение активности ГПО крови на 27-33%. Таким образом, данное исследование показывает, что селен является необходимым элементом, способствующим предотвращению развития атеросклеротического процесса. Однако он не является универсальным, так как несмотря на нормализацию содержания селена, улучшение скорости поглощения кислорода тканями

и др., не наблюдается

достоверного снижения уровня β-липопротеидов. Сравнительный анализ минеральных и органических соединений селена установил, что биоселен быстрее и лучше всасывается и внедряется в метаболизм и способен депонироваться в тканях по сравнению с селенитом натрия, которому требуются преобразования.

32

Селен и ишемическая болезнь сердца Известно, что основным патофизиологическим механизмом развития ишемической

болезни

сердца

считается

несоответствие

между

потребностью миокарда в кислороде и возможностями коронарного кровотока. Патогенез ИБС сложен и до конца не изучен, однако в подавляющем

большинстве

случаев

основой

заболевания

является

атеросклероз. Особое место в развитии этой патологии принадлежит снижению уровня фосфолипидов, изменению эндотелиальных факторов, повышению агрегации тромбоцитов в результате увеличения активности тромбоксана, увеличению протромбиновой активности и др. Огромную роль в патогенезе ИБС играет повышение активности пероксидного окисления липидов. Продукты пероксидного окисления липидов усиливают агрегацию тромбоцитов, ишемию миокарда. При развитии инфаркта миокарда эти процессы наиболее выражены в зоне ишемии и некроза. Активация липоксигеназного пути метаболизма арахидоновой

кислоты

при

значительном

увеличении

активности

фермента 5-липоксигеназы, приводит к образовании лейкотриенов, оказывающих коронароспастическое действие, усугубляя течение ИБС. В работе [ 49] показано, что селен уменьшает содержание βлипопротеидов (в состав которых входит до 3/4 холестерина), способствуя тем самым уменьшению холестерина в крови, стабилизирует содержание сиаловых кислот. Селен приводит к снижению уровня протромбина, посредством

влияния

на

активность

тромбопластического

фактора

пластина, общей коагуляционной способности крови за счет уменьшения общего количества тромбоцитов и понижения их функциональной активности. Проведенные исследования свидетельствуют об участии селена в липидном обмене. Корреляция с показателями свертывающей

33

системы крови - протромбином, тромбоцитами, указывает на возможное ингибирующее влияние селена на факторы свертывания крови. Кроме того, селен участвует в процессах тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования в результате чего увеличивается энергетическое обеспечение миокарда, что способствует его нормальной работе [50, 51]. Дефицит селена является фактором риска развития ИБС, способным вызывать тяжелые поражения миокарда. Причиной считается снижение активности

фермента

антиоксидазной

защиты

селен-зависимой

глутатионпероксидазы (ГПО), что приводит к накоплению свободных радикалов,

повреждение

кардиомиоцитов,

эндотелия

сосудов,

стимулирование тромбообразования. [52]. Высокая заболеваемость ишемической болезнью сердца наблюдается в селендефицитных провинциях. Исследования J.T. Salonen и J.K Huttunen [53] в селенодефицитных провинциях Восточной Финляндии выявили нарастание риска развития инфаркта миокарда и коронарной смерти у лиц с низким уровнем селена в сыворотке. Исследователи связывают повышение риска развития ИБС не только с дефицитом селена, но и сопутствующим недостатком в пищевых продуктах антиатерогенных полиненасыщенных жирных кислот. По данным J.Salonen с соавт. [54], риск развития ИБС при дефиците селена

может

быть

связан

с

усилением

агрегационных

свойств

тромбоцитов. При этом в тромбоцитах снижается активность ГПО, происходит накопление липидных пероксидов и повышение синтеза тромбоксана В2 [55]. Низкое содержание селена в артериальной стенке приводит к угнетению синтеза простациклина и активизации свободнорадикальных

34

процессов,

что

способствует

прогрессированию

атерогенеза

и,

соответственно – ИБС [56]. При развитии инфаркта миокарда обнаружено снижение содержания селена в сыворотке. В работе [45] отмечено значительное снижение уровня селена

в

плазме

крови

больных

острым

крупноочаговым

и

трансмуральным инфарктом миокарда. Оценка динамики изменения селена в течение трех суток после развития инфаркта миокарда, в частности снижение показателей элемента в плазме, по мнению авторов, может свидетельствовать о тяжести патологического процесса в миокарде и указывает на продолжающийся процесс активации свободнорадикальных реакций. Подобное заключение основано еще и на параллельном наблюдении нарастания содержания активного инактиватора свободных радикалов

церулоплазмина

–

сывороточного

антиоксиданта,

представляющего собой соединение меди с α-глобулинами. У пациентов с инфарктом миокарда отмечается снижение уровня селена в плазме и крови, уменьшение активности ГПО в эритроцитах и накопление в эритроцитах малонового диальдегида, что свидетельствуют об

активации

уменьшении

процессов

активности

пероксидного ферментов

окисления

антиоксидантной

липидов

при

защиты.

Эти

изменения способствуют прогрессированию повреждения миокарда. А.Н.Кудрин с соавт. в [57] моделировали инфаркт миокарда на белых крысах путем перевязки левой коронарной артерии. В процессе опытов оценивалась степень повреждения миокарда (по динамике ЭКГ), размеры инфарктной зоны, соответственно основным стадиям развития инфаркта миокарда – через 2 часа, 2, 3, 7, 14 и 30 сутки после развития экспериментального инфаркта миокарда. Для анализа влияния на течение инфаркта селенита натрия авторы использовали результаты 5 серий опытов. Среди них в первой контрольной серии лечения не проводилось,

35

во второй применяли подкожное введение селенита натрия в дозе 30 мкг/кг, в третьей вводили масляный раствор α-токоферола в дозе 50 мг/кг внутримышечно. В четвертой серии опытов крысам с экспериментальным инфарктом вводили как селенат натрия, так и α-токоферол в аналогичных предыдущим сериям дозах. Пятая серия интактных животных служила дополнительным контролем Селенит натрия и α-токоферол вводили соответственно сериям за 2 часа до окклюзии коронарной артерии и после нее 1 раз в сутки в течение первых 7 дней. В ходе проведения опытов было установлено резкое повышение активности свободнорадикального окисления липидов миокарда (усиление в 3-4 раза по сравнением с нормой) с максимальными значениями на 3, 7 и 14 сутки от развития инфаркта. Нормализация процессов пероксидного окисления липидов в миокарде происходило к 30 суткам эксперимента. Одновременно с активацией процессов свободнорадикального окисления липидов отмечалось и резкое снижение устойчивости миокарда к повреждению. Этот показатель при инфаркте миокарда почти в 2 раза превышал значения интактной сердечной мышцы. При введении селенита натрия и α-токоферола отдельно и в сочетании наблюдалось снижение хемилюминесценции липидов в ранние сроки после возникновения повреждения миокарда, т.е. с 2 часов до 14 суток. Введение одного селенита натрия приводило к значительному уменьшению исследуемого показателя,

однако

сочетание

с

витамином

Е

оказалось

более

эффективным, вызывая максимальное снижение сверхслабого свечения липидов. Анализ электрокардиографической динамики в условиях проводимого эксперимента показал, что при развитии инфаркта миокарда у животных не получавших антиоксиданты наблюдалось увеличение глубины зубца Q и одновременное уменьшение высоты зубца R. Максимальными эти

36

показатели были в 1-е сутки эксперимента. Глубокий зубец Q сохранялся на 14-е и 30-е сутки развития инфаркта, тогда как динамика зубца R была иной – в период с 3 по 30 сутки его высота имела тенденцию к снижению не приобретая нормальных значений. Указанные изменения на ЭКГ свидетельствовали о глубине и обширности повреждения миокарда, динамике репаративных процессов. Введение селенита натрия или его комбинации с витамином Е в дозах и режиме согласно проводимому опыту, препятствовало углублению зубца Q, задерживало снижение зубца R. Подобное влияние антиоксидантов способствовало уменьшению площади повреждения миокарда, постинфарктного рубца. Снижением интенсивности свободнорадикального окисления липидов миокарда в поврежденной области в ранние сроки после окклюзии коронарной артерии, отмеченное при введении селенита натрия или его сочетания с αтокоферолом, коррелировали с уменьшением размеров инфарктной зоны. Монотерапия селенитом натрия и ее сочетание с α-токоферолом стимулировала

более раннее созревание грануляционной

ткани и

ускорение репаративных процессов в зоне инфаркта по сравнению с контрольной группой животных не получавших селенит натрия или его комбинацию с α-токоферолом. Таким образом, в эксперименте показано влияние селена в виде селенита натрия на процессы пероксидного окисления липидов. Это влияние,

вероятно,

связано

с

участием

селена

в

активации

антиоксидантной системы посредством энзима глутатионпероксидазы, активным центром которого является этот элемент. Антиоксидантный эффект селена приводит к стабилизации мембран кардиомиоцитов, оказывая тем самым положительное влияние на глубину повреждения и сроки рубцевания в условиях экспериментального инфаркта миокарда. Одновременное применение витамина Е потенцирует это влияние селена.

37

С.В.Николаев с соавт [58] также установили антиишемическое действие селенита натрия в условиях экспериментального инфаркта миокарда на крысах. Ингибирующее влияние селенита натрия на свободнорадикальные процессы

в

клетках

зоны

поражения

миокарда

способствовало

ограничению периинфарктной зоны, ускорению формирования рубца и уменьшению размеров постинфарктной аневризмы. Отмечалось снижение уровня хемилюминисценции липидов поврежденного участка миокарда у животных, которым вводили селенит натрия до и после окклюзии коронарной артерии, а также более раннее улучшение ЭКГ изменений в этой опытной группе по сравнению с нелеченными крысами. Анализируя результаты проведенных опытов авторы пришли к выводу, что в небольших дозах селенит натрия оказывает антинекротическое действие посредством влияния на липиды клеточных и субклеточных мембран с ингибированием неферментного (прямого) окисления липидов миокарда. Кроме того, при развитии инфаркта миокарда отмечена корреляция между интенсивностью процессов пероксидного окисления липидов в миокарде, изменениями на ЭКГ и степенью повреждения миокарда. В связи с этим улучшение данных ЭКГ и ускорение репаративных процессов в миокарде под влиянием селенита натрия могут являться косвенными признаками стабилизации мембран кардиомиоцитов. Оценку результатов влияния дефицита селена на реакцию ткани сердечной мышцы в условиях ишемии проведена в [59]. В опытах крысы получали в течение 10 недель бесселеновую диету. В процессе опыта применяли глобальную ишемию в течение 15 минут в условиях нормотермии. В последующем применяли реперфузию в течение 30 минут для восстановления обменных процессов в миокарде. В ходе эксперимента оценивались параметры сердечной деятельности, а по окончании опыта анализировались ультраструктурные изменения миокарда, активность

38

глутатионпероксидазы и супероксиддисмутазы (СОД). Анализируемые показатели свидетельствовали о степени повреждения миокарда, в том числе в результате процессов активации свободнорадикального окисления липидов и активации ферментов антиоксидантной защиты. В период после глобальной ишемии и проведения реинфузии у крыс, получавших селенодефицитную диету, активность ГПО миокардиоцитов уменьшалась, тогда как активность СОД не изменялась, нарушались процессы восстановления как функции сердца, так и ультраструктурных изменений в миокарде желудочков по сравнению с контрольной группой животных, находившихся на рационе с достаточным содержанием селена. Результаты проведенного исследования свидетельствуют о решающей роли селена, как кофактора глутатионпероксидазы - одного из важных энзимов антиоксидантной защиты в миокарде. Уменьшение поступления селена (в условиях экспериментальной селендефицитной диеты) приводит к снижению активности ГПО в сердечной мышце в условиях ишемии, способствуя большей уязвимости миокарда в результате активации свободнорадикальных процессов. При

моделировании

инфаркта

миокарда

у

экспериментальных

животных наблюдается уменьшение содержания селена крови [60]. Сравнительный анализ распределения селена в крови и миокарде у животных различных групп показал, что при развитии инфаркта миокарда происходит перераспределение селена в организме. У животных не получавших селенит натрия наблюдалось уменьшение селена в крови при нарастании его уровня в области инфаркта с периинфарктной зоной. Предварительное введение селенита натрия до окклюзии коронарной артерии приводило к увеличению содержания селена в крови после развития инфаркта миокарда, увеличению показателей этого элемента в интактной зоне миокарда и значительному нарастанию селена в зоне

39

инфаркта с периинфарктной зоной. Таким образом при инфаркте миокарда происходит перераспределение селена в организме, причем отмечается нарастание его уровня в зоне поражения. Выявленное перераспределение эндогенного селена с его накоплением элемента в зоне поражения миокарда

можно

рассматривать

как

естественный

механизм

самоограничения инфаркта миокарда. Селен и нарушения ритма Имеется

целый

спектр

работ,

изучению

посвященных

антиаритмического действия препаратов селена. В работах Л.Ф.Чернышевой c cоавт. [61, 62] отмечено положительное антиаритмическое влияние селенофенов 4, 5, 6, синтезированных авторами, в условиях экспериментального анафилактического шока. При этом в эксперименте 2-х недельное введение морским свинкам препаратов из ряда селенофенов до применения 12-30 смертельных доз гистамина способствовало предупреждению различных нарушений ритма, которые фиксировались в группе животных не получавших селен. Препараты из группы

селенофена

значительно

ослабляли

действие

гистамина,

индуцирующего возникновение нарушения ритма. Соединения

селена

проявляют

антиаритмическое

влияние

на

хлоридкальциевой и аконитиновой моделях аритмий. Примером этого может

служить

противоаритмическому

пиперидин-этил-селенофен, действию

превосходит

который

известный

по

препарат

изоптин [63]. Учитывая, что чрезмерная возбудимость кардиомиоцитов, нарушение ритма и проводимости возникает при хлоридкальциевой и аконитиновой

моделях

аритмий,

в

том

числе

из-за

нарушения

проницаемости клеточной мембраны кардиомиоцитов для ионов кальция, калия и натрия, предположительным механизмом антиаритмического действия

этого

препарата

вероятно

40

является

его

мембраностабилизирующее влияние на кардиомиоциты для ионов калия [63]. Подобные результаты получены М.Д.Савиной [64], которая показала антиаритмическое действие соединений селена посредством стабилизации клеточных мембран кардиомиоцитов, нормализацию ионного гомеостаза в клетке и устранение электролитного дисбаланса.. Анализ антиаритмических свойств селена и его производных проведен М.Д.Савиной и А.Н.Кудриным [46]. В экспериментальной модели хлоридкальциевой аритмии у мышей при введении селенита натрия в различных дозах, показан его антиаритмический эффект. Оптимальная доза селенита натрия, предотвращающая возникновение первичной асистолии и фибрилляции желудочков, сокращающая время нормализации синусового ритма составила 300 мкг/кг. Применение указанной дозы приводит к уменьшению продолжительности аритмии в 3,5 раза по сравнению с контрольной группой не получавших препараты селена. Возможность влияния селена на кальциевый обмен согласуется с результатами авторов, представленных в работе [66], которые проследили эффект применения селенита натрия в эксперименте с созданием искусственно вызванного D-гипервитаминоза с гиперкальциемией и кальцинозом

внутренних

органов.

Селенит

натрия

способствовал

уменьшению степени кальцификации в аорте, легких, сердце и почках крыс. Совместное применение α-токоферилацетата и селенита натрия предотвращало развитие индуцируемой витамином D метастатической кальцификации. Защитный эффект селена при этом связывается с его участием в ферментной детоксикации пероксидов. Tanguy S с соавт. [67] проиллюстрировали кардиопротективное влияние селена на уменьшение частоты возникновения реперфузионных аритмий. Исследования проводили на 15 крысах, которые получали рацион,

41

обогащенный селеном. Подобная диета применялась в течение 10 недель, содержание селена составляло 1,5 мг на 1 кг корма. В дальнейшем опыт включал моделирование региональной ишемии миокарда при перевязке левой коронарной артерии. Длительность ишемии составляла 10 минут. После

воспроизводства

изолированных

модели

препаратов

ишемии

сердца.

применяли

Результат

действия

реперфузию селена

на

свободнорадикальные процессы, возникающие при ишемии и реперфузии (посредством его участия в активации фермента антиоксидазной защиты глутатионпероксидазы) оценивался по частоте появления и характеру возникающих аритмий. Применение селена в качестве добавки к рациону показало не только улучшение селенового статуса у животных, но выявило значительное уменьшение частоты возникновения различных нарушений ритма при реперфузии. Наблюдалось значительное снижение риска появления

желудочковой

тахикардии,

когда

после

применения

предшествующей селенообогащенной диеты аритмия возникала в 36%. При этом в контрольной группе, где предшествующий рацион содержал стандартное содержание селена 0,05 мг на 1 кг корма, нарушение ритма по типу желудочковой тахикардии возникало в 91%. Появление необратимой фибрилляции желудочков отмечено в 45% контроля, тогда как при использовании

селенообогащенной

диеты

подобное

нарушение

не

возникало (0%). В работе также установлено, что применение селена значительно повышало активность ГПО митохондрий кардиомиоцитов как в правом, так и в левом желудочке. Результаты эксперимента показали, что в генезе реперфузионных нарушений потенцирует

ритма

лежат

элементы

свободнорадикальные антиоксидантной

кардиопротективным, антиаритмическим действием.

42

процессы. защиты,

Селен обладает

Антиаритмическое действие Селениенил-2 (этаноламин) показано в работе [68]. Селен и патология миокарда Как было рассмотрено нами ранее, кэшаньская болезнь относится к одной из разновидностей гипоселенозов. Данную патологию расценивают как разновидность митохондриальной кардиомиопатии [69]. Клинически заболевание характеризуется кардиомегалией и признаками сердечной недостаточности. множественными

Ультраструктурные очагами

некроза,

изменения

представлены

воспалительно-клеточной

инфильтрацией, участками кардиофиброза, увеличением количества и деструкцией митохондрий, увеличением числа лизосом и др.[70]. Известно, что длительное ведение больных на парентеральном питании может приводить к дефициту селена, и, в частности, развитию селенодефицитной кардиомиопатии [71]. В этиологии дилатационной кардиомиопатии, представляющей тяжелое заболевании миокарда, характеризующееся “беспричинным” снижением его сократительной способности, расширением полостей сердца, застойной недостаточностью кровообращения, предполагают участие нескольких факторов, в том числе дефицит селена. Низкий уровень селена в сыворотке крови при дилатационной кардиомиопатии (ДКМП) выявлен рядом исследователей [72, 73, 74]. Концентрацию селена в сыворотке и плазме крови при ДКМП определял П.А.Лебедев [75]. Обследовано 35 больных ДКМП различного пола и возраста. В результате чего показано снижение уровня селена в сыворотке и плазме крови у 70% больных ДКМП. Это снижение составляло до 26% от показателей в контрольной группе в плазме и 15% - в сыворотке. При ДКМП ярко выражены признаки активации пероксидного

43

окисления липидов, что подтверждалось повышенным содержанием вторичных продуктов ПОЛ, в частности, концентрации в плазме малонового диальдегида. При этом авторы также констатируют снижение активности ГПО в эритроцитов. Лечение препаратом “Селена” приводило к увеличению концентрации селена в плазме и сыворотке, снижению содержания малонового диальдегидаплазмы крови. Наиболее существенные результаты получены у пациентов со значительным снижением селена в крови до лечения. При этом

антиоксидантный

эффект

селена

подтверждался

снижением

концентрации малонового диальдегида на 17%. В случае назначения препарата “Селена” лицам с нормальными начальными концентрациями анализируемого элемента наблюдалась повышеннная его экскреция с мочой. Таким образом, анализ литературных данных свидетельствует о неотъемлемой роли селена при патологии сердечно-сосудистой системы. Снижение содержания селена в крови, наблюдаемое при различных заболеваниях сердца может быть вызвано различными факторами. Так, гипоселенемия наблюдается у лиц, проживающих в селен-дефицитных провинциях и способствует развитию патологии сердечнососудистой системы. В то же время гипоселенемия, имеющая место при инфаркте миокарда связана с эффектом перераспределения элемента и, в частности, с его миграцией в пораженные участки миокарда. Этот процесс, наиболее вероятно, можно расценивать как защитный механизм ингибирования пероксидного окисления липидов, связанный с участием селена в активировании ферментативной антиоксидантной защиты ГПО. Селен и патология печени

44

В механизмах развития хронических заболеваний печени, в том числе и хронических гепатитов, известное место занимает гипоксия [76]. Одним из неблагоприятных проявлений гипоксии является активация процессов пероксидного

окисления

липидов,

что

приводит

к

повреждению

гепатоцита на мембранном уровне. [77-84]. В механизмах токсического повреждения печени большое значение приобретает

возникновение

эндоплазматического

свободных

ретикулума

радикалов

в

мембранах

биотрансформации

при

микросомальными оксигеназами ксенобиотиков – гепатотропных ядов. Избыточное образование свободных радикалов инициирует аномальную активацию ПОЛ в биомембранах субклеточных структур гепатоцитов, что приводит

к

изменению

физико-химического

состояния

липидного

матрикса, уменьшению гидрофобности липидного слоя мембран. Активация процессов ПОЛ приводит также к повреждению мембран гепатоцитов взаимосвязей,

с

нарушением ингибированию

белок-липидных активности

и

липид-липидных

ферментов,

нарушению

проницаемости мембран для ионов и др. вплоть до гибели гепатоцитов [85, 86]. Таким образом, активация ПОЛ является ведущим механизмом развития патологии печени, в то время как активация антиоксидантной системы должна приводить к регрессии процессов воспаления в печени, стабилизации

состояния

больных,

нормализации

или

улучшению

функционального состояния гепатоцитов [85, 87]. В условиях патологии печени интенсивность ПОЛ зависит от многих факторов и коррелирует с активностью патологического процесса [88], функциональным состоянием антиокидантной системы гепатоцитов, принимающей непосредственное участие в молекулярных механизмах адаптации, в частности, в условиях токсического или вирусного поражения

45

печени [89]. Известно, что основную роль в разрушении гидропероксидов ненасыщенных жирных кислот, образующихся при ПОЛ, играет система глутатиона, в частности, глутатионпероксидаза – глутатионредуктаза, когда в гепатоцитах в присутствии глутатиона глутатионпероксидаза катализирует восстановление мембранотоксичных гидропероксидов превращение гидроперекиси линолеата в гидроксикислоту с последующим восстановлением окисленного глутатиона GSSG до GSH [90]. В гепатоците ГПО распределена неравномерно - в цитоплазме гепатоцитов локализовано до 70%, а в матриксе митохондрий - 30% [77]. В

условиях

токсического

экспериментальном

остром

поражения

отравлении

печени,

крыс

например

при

тетрахлорметаном,

в

гепатоцитах отмечено снижение активности глутатионпероксидазы, что индуцирует ПОЛ и способствует прогрессирующему повреждению клеток печени [90]. Важным элементом, указывающим на интенсификацию процессов ПОЛ в

гепатоцитах

является

изменение

содержания

восстановленного

глутатиона в клетках печени при одновременном наличии признаков их повреждения, причем содержание восстановленного глутатиона может быть как сниженным, так и повышенным [91, 92]. Литературные данные свидетельствуют, что основная биологическая роль

в

регуляции

низкомолекулярным

ПОЛ

биомембран

антиоксидантам

-

гепатоцитов

принадлежит

α-токоферолу,

аскорбиновой

кислоте и глутатиону [93, 94]. Анализируя вышеизложенный материал, становится понятным интерес исследователей к антиоксидантным свойствам селена, входящего в активный центр глутатионпероксидазы. Изучая возможную способность селена оказывать гепатопротективное действие, исследователи пытаются выявить возможные механизмы

46

действия

этого

элемента

и

одновременно

анализируют

влияние

селенсодержащих соединений на различные функции печени. Основная масса публикаций освещает вопросы, отражающие роль соединений селена в условиях токсического поражения печени [95-99]. Анализ селенового статуса и влияния селена на течение хронических гепатитов, в том числе вирусной этиологии, однозначно свидетельствуют о снижении содержания этого элемента в сыворотке крови при изучаемой патологии [100-108]. Напомним, что снижение содержания селена в сыворотке крови наблюдалось и при выше рассмотренных патологиях. Влияние действия селенита натрия и селенсодержащего растения астрагала шерстистоцветкового на пероксидное окисление липидов при гепатотоксичсеском влиянии CCL4, тетрациклина и этилового спирта приведено в работе [109]. Экспериментальная модель токсического поражения печени выполнена на беспородных белых крысах, путем повторного введения CCl4 или тетрациклина (раздельно), а также в сочетании с этанолом. Первая модель опыта включала введение четыреххлористого углерода внутримышечно по 4 мл/кг в виде 50% раствора в масле ежедневно в течение 4 дней. С 1-го дня применения CCl4 в желудок экспериментальным животным в течение 7 дней вводили 40% раствор этанола по 7 мл/кг. Вторая модель включала применение тетрациклина в дозе 0,5 г/кг ежедневно в течение 5 дней в сочетании с этанолом, который начинали вводить за 2 дня до антибиотика и продолжали, в сочетании с тетрациклином, в течение последующих 5 дней. В эксперименте использовали введение: селенита натрия в дозе 20 мкг/кг внутримышечно; настоя астрагала 1:10 в желудок по 15 мл/кг; сочетанное введение настоя растения астрагала, содержащего селен с гепатопротектором сирепаром; токоферола ацетата внутримышечно в дозе

47

10 мг/кг. Антиоксиданты применяли по схеме: животным первой модели с 8-го дня от начала введения токсических агентов, второй модели – параллельно с введением гепатотоксичных веществ. Влияние антиоксидантов на ПОЛ оценивали по содержанию в гомогенатах печени и цельной крови диеновых конъюгатов и малонового диальдегида, уровень которых определяли у леченных и нелеченных животных. Анализ на первой модели проводили через 14 дней, а на второй - через 7 дней от начала эксперимента. Резкое увеличение активности ПОЛ наблюдалось как при введении CCl4 в сочетании с этанолом, так и в случае использования тетрациклина и этанола, что показательно по нарастанию в крови и печени продуктов ПОЛ – малонового диальдегида и диеновых конъюгатов. Применение селенита натрия в первой модели опыта тормозило ПОЛ, что приводило к снижению продуктов ПОЛ в крови до исходного уровня. Уровень малонового диальдегида (МДА) в печени снижался, достигая значений в 2,2 раза ниже контрольных, в то время как содержание диеновых конъюгатов (ДК) печени оставалось повышенным. Введение настоя

растения

астрагала

значительно

тормозило

ПОЛ,

снижая

содержание продуктов ПОЛ как в крови, так и в ткани печени. Сочетанное применение

настоя

и

гепатопротектора

сирепара

способствовало

дальнейшему уменьшению содержания МДА и ДК в крови и гомогенатах печени. Результаты

применения

селенита

натрия

и

настоя

растения,

содержащего селен в условиях второй модели опытов (при одновременном использовании как гепатотоксических агентов, так и антиоксидантов) предотвращало активизацию ПОЛ. Не было отмечено отклонений уровня МДА и ДК от исходных значений.

48

Таким

образом,

проведенные

исследования

показывают,

что

селенсодержащие соединения оказывают выраженное антиоксидантное действие, предотвращая или уменьшая повреждение гепатоцитов в условиях гепатотоксического воздействия агрессивных агентов. Гепатозащитный эффект селенита натрия и настоя травы астрагала при тетрациклиновом поражении печени в экспериментальных условиях на крысах показан в работе [110], в которой проведен анализ содержания продуктов ПОЛ в крови и гомогенатах печени, а также определено количество сульфгидрильных и дисульфидных групп водорастворимых белков и низкомолекулярных соединений в цельной крови и надосадочной фракции

гомогенатов

печени

в

различных

группах

животных

–

получавших изолированное лечение препаратами селена или их сочетание с витамином Е. Результаты исследования продемонстрировали полный гепатозащитный

эффект

сочетанного

применения

селенсодержащих

соединений и витамина Е, характеризующийся отсутствием признаков активации ПОЛ при воздействии тетрациклина или хлортетрациклина. Показатели состояния ПОЛ при этом были аналогичны в контрольной группе

здоровых

животных.

Гепатопротекторное

действие

также

заключалось в отсутствии отрицательного влияния тетрациклиновых антибиотиков на окислительно-восстановительные процессы в печени и других органах, что было показательно по стабильному уровню SH- и –SS-групп, тогда как при токсическом поражении

отмечалось снижение

уровня SH- и повышение уровня–S-S-групп. Л.Ф.Виноградов и Ж.А.Мирзоян [95] проанализировали влияние селенита натрия и его комбинации с витамином Е на экскреторную функцию печени в условиях экспериментального токсического гепатита. Токсическое повреждение печени было промоделировано на 92 кроликах породы шиншилла, которым по схеме вводили гепатотоксические

49

вещества - хлоксил - препарат, применяемый для лечения описторхоза (виде суспензии в 2% крахмальном геле однократно в дозах 0,5г/кг и 2г/кг, а также в течение 10 дней 1 раз в день в дозе 0,5г/кг) и четыреххлористый углерод, который применяли подкожно в виде 50% масляного раствора 1 раз в сутки 4-кратно через день в дозе 0,4мл на 1кг массы.. В основе действия хлорированных углеводородов лежит их гепатотоксическое влияние, имеющее общие патогенетические механизмы поражения печеночной паренхимы с активацией процессов ПОЛ в мембранах гепатоцитов. Антиоксиданты вводили ежедневно по схеме (селенит натрия в дозе 30 мкг/кг подкожно и в комбинации с витамином Е в дозе 10 мг/кг внутримышечно) в течение 3 дней подряд за 2 часа до введения ССl4, начиная с 3-его введения токсического агента. В случае применения хлоксила антиоксиданты использовали в тех же дозах за 2 часа до введения препарата и в течение последующих 2 дней введения хлоксила. Анализ изменения поглотительно-выделительной функции печени проводили с использованием бромсульфалеиновой пробы (БСП) – краски (дисульфат натрия тетрабромфенолфталеин), которая после внутривенного введения в условиях физиологической нормы быстро захватывается из крови в основном печенью и впоследствии более медленно выделяется в желчь. К концентрации бромсульфалеина (БСФ) в крови определяется степенью нарушения поглотительно-выделительной функции печени. Введение хлоксила и CCl4 вызывало в условиях эксперимента значительные нарушения элиминации БСФ из крови, в то время как селенит натрия снижал концентрацию БСФ в крови с последующей нормализацией поглотительно-выделительной функции печени, а его комбинация с витамином Е уменьшала сроки нормализации экскреторной функции печени. Так при введении хлоксила без антиоксидантов

50

нормализация функции печени наблюдалась на 28-е сутки, при введении селенита натрия – на 21-е сутки, а при его сочетании с α-токоферолом – на 14-е сутки. Подобное действие отмечено при применении селенита натрия и его сочетания с витамином Е при остром токсическом гепатите, вызванном

CCl4,

причем

отдельное

применение

витамина

Е

не

способствовало восстановлению функции печени. При токсическом поражении печени наблюдаются выраженные дистрофические изменения: слущивание рибосом с мембраногранулярной цитоплазматической

сети,

свидетельствующее

о

вакуолизация

нарушении

и

диссоциация

полисом,

белковосинтетической

функции

гепатоцитов и нарушении белкового обмена в них. Сопоставляя эти данные с нарушением захвата бромсульфалеина гепатоцитами в условиях острого токсического гепатита, Л.Ф.Виноградов и Ж.А.Мирзоян пришли к выводу, что причиной этого является недостаток альбумина, необходимого для

формирования

комплекса

краситель-белок.

При

этом

гипоальбуминемия является следствием нарушения белковосинтетической функции гепатоцитов. В основе же гепатопротекторного механизма действия селенита натрия и его комбинации с витамином Е при токсическом поражении печени, по мнению авторов, лежит нормализация процессов синтеза альбуминов. Указанный механизм подтверждается данными морфологического исследования, которые показывают, что селенит натрия и витамин Е способствуют улучшению репаративных процессов в гепатоцитах, стимулируют гипертрофию и гиперплазию гранулярной цитоплазматической сети, увеличивают количество рибосом и полисом в пораженных гепатоцитах. Это в свою очередь приводит к нормализации процессов синтеза альбуминов и, соответственно, к улучшению экскреторной функции печени.

51

Состояние антитоксической функции печени и влияние на нее препаратов селена в условиях экспериментального токсического гепатита оценено в работе [98]. Антитоксическую функцию печени кроликов при токсическом

гепатите,

бромсульфалеиновой

вызванном пробы.

CCl4,

исследовали

Функциональное

с

состояние

помощью печени

оценивали по результатам времени очищения крови от красителя, принимая за критерий нормы выведения бромфенолового синего 40 минут от начала его введения. Исследование выявило значительное нарушение скорости выведения препарата при токсическом поражении печени, когда сроки элиминации красителя из крови достигали 28 дней. Селенит натрия применяли в дозе 10 мкг/кг, селенофены 5 и 6 в дозе по 2 мг/кг ежедневно подкожно со 2-го дня отравления кроликов CCl4 и в течение до конца исследования

(28

дней).

Сопоставление

результатов

эксперимента

показали, что у кроликов леченных селенсодержащими препаратами, наблюдалось незначительное по сравнению с нелеченными животными увеличение содержания краски в крови на 7 и 14 дни исследования, а на 21 и 28 дни этот показатель приближался к значениям интактных животных, в то время как при применении витамина В12 и гидрокортизона эти показатели были высокими во все дни исследования. Результаты опыта свидетельствуют, что селенит натрия и производные селена – селенофены 5 и 6 оказывают выраженное нормализующее действие на антитоксическую функцию печени при ее токсическом поражении. Применение селенита натрия, вводимого по схеме в дозе 30 мкг/кг подкожно до и после введения гепатотоксического вещества, приводит к снижению содержания малонового диальдегида в ткани печени крыс, причем активность данного соединения селена в 300 раз выше, чем активность известных убихинона-9 и витамина Е [96]. Что касается

52

содержания диеновых конъюгатов, то их содержание мало изменяется под влиянием селенита натрия. Как и предыдущие исследователи, авторы данной работы считают, что основным механизмом влияния селенита натрия на процессы ПОЛ в печени является его участие в активном центре ГПО, разрушающей пероксиды. При токсическом поражении печени наблюдается увеличение общей активности лактатдегидрогеназы, причем увеличение активности данного фермента соответствует нарастанию морфологических изменений в паренхиме

печени.

Сопоставление

данных

морфологического

исследования ткани печени с уровнем ферментемии у опытных животных – крыс леченных препаратами селена и нелеченных, показало, что степень выраженности морфологических изменений в печени была менее выраженной у крыс, получавших препараты селена (селенит натрия в дозе 10 мг/кг, селенофен 5 и селенофен 6 в дозе 2 мг/кг) [99]. У животных, леченных селенитом натрия

наблюдались более низкие показатели

активности печеночного изофермента - ЛДГ5, причем начиная с 4-го дня эксперимента активность этого изофермента снижалась, не отмечалось статистически достоверной разницы с соответствующими показателями в контрольной группе. Нормализация отмечена в сроки до 7 дня опыта. Подобное, но менее выраженное влияние оказывали селенофены 5 и 6. При оценке динамики активности аланинаминотрансферазы были получены аналогичные данные. Витамин В12, примененный в эксперименте наравне с селенсодержащими препаратами оказывал действие подобно селенофену 6, в то время как гидрокортизон не проявлял соответствующих эффектов. Кроме положительного влияния препаратов селена на показатели активности

ферментов,

характеризующих

степень

выраженности

поражения печени, в[99] представлен материал по динамике общего белка,

53

альбуминов и глобулинов сыворотки крови и ткани печени, анализ содержания гликогена в печени. Установлено, что селенит натрия, селенофен 5 и селенофен 6 оказывают более выраженное нормализующее влияние на показатели белкового и углеводного обмена, чем витамин В12 и гидрокортизон. Влияние на пигментный обмен, в частности на уровень билирубина ни одного из исследуемых препаратов не отмечено. Н.П.Скакун и Л.Н.Даник [111] применили селенит натрия для лечения острой экспериментальной дистрофии печени (ОЭДП), которую вызывали подкожным введением 0,4 мл 50% масляного раствора CCl4 на 100г веса животного, ежедневно в течение 4-х дней. Применение указанного препарата свидетельствует о его высокой эффективности при лечении ОЭДП,

вызванной

CCl4.

Лечение

этим

препаратом

приводит

к

уменьшению интоксикации организма, предупреждает гибель животных, а также

способствует

более

быстрому

и

полному

восстановлению

функционального состояния печени. Следует подчеркнуть, что под действием селенита натрия происходит сдвиг целого ряда наиболее специфических функций печени - интенсивности желчеобразования, синтеза и выделения желчных кислот, секреции билирубина и т.д. Увеличение суммарной концентрации желчных кислот, вызываемое Na2SeO3, связано в первую очередь с синтезом тауро-, глико- и дезоксихолевой кислот. Селенит натрия оказывает положительное влияние и на пигментную функцию, что проявляется в увеличении содержания билирубина в желчи, в среднем в 2 раза, причем преимущественно за счет глюкуронидов билирубина, в среднем в 3-4 раза, при этом содержание неконъюгированного билирубина в желчи почти не изменяется. В этой связи, принимая во внимание то, что селенит натрия не угнетает образование гемоглобина и не обладает гемолитическим действием, наиболее

вероятно

предположить,

54

что

стимулирование

билирубинообразования происходит за счет его синтеза из миоглобина, цитохрома и т.д. На экскрецию холестерина селенит натрия существенного влияния не оказывает. Обращает на себя внимание, что при экспериментальной дистрофии печени, в равной степени как и при других формах патологии, селенит натрия в сочетании с витамином Е является более эффективным. Совместное применение этих препаратов способствует более быстрому и полному

восстановлению

интенсивности

секреции

желчи,

синтезу

первичных желчных желчных кислот, их конъюгации с таурином и глицином [112]. Принимая во внимание то, что гепатотоксичность CCl4, а также уровень витамина Е в плазме крови в равной степени как и действие селенита натрия на желчеобразование у интактных животных зависит от сезонов года в [113] изучена эффективность витамина Е и Na2SeO3 при поражении печени в различные сезоны года с учетом изменений одной из наиболее специфической

функции

Полученные

работе

в

этого

органа

результаты

-

желчеобразовательной.

свидетельствуют

о

том,

что

гепатотоксичность CCl4 наиболее ярко выражена в весенне-летний период года. Сезонная эффективность селенита натрия отличается от активности витамина Е. Эффективность витамина Е наиболее выражена весной и летом, в то время как селенит натрия обладает более выраженным гепатозащитным эффектом осенью и зимой. Характерно, что применение α-токоферола несмотря на значительное улучшение не приводит к полному восстановлению состояния печени ни в один сезон года, в то время как селенит натрия предупреждает токсическое действие CCl4 осенью

и

зимой.

Сочетание

этих

препаратов

оказывается

более

эффективным осенью, зимой и весной и менее эффективным летом. Низкая эффективность антиоксидантной терапии в летний период связывается

55

авторами с содержанием цитохрома Р-450 в печени, уровень которого летом максимальный. Последний принимает участие в распаде CCl4 и образовании активного радикала CCl3, что приводит к усилению пероксидного окисления липидов. Образование пероксидов липидов ведет к накоплению в гепатоцитах катионов Ca2+ и Na2+, разобщению дыхания и окислительного

фосфорилирования,

играющих

ведущую

роль

в

биоэнергетике процессов желчеобразования. Увеличение кальция влечет за собой стимуляцию Fe2+ и НАДФ-Н2 зависимого перокидного окисления липидов в микросомах печени. Это тем более важно, что содержание как общего, так и ферритинового железа в печени летом значительно повышается, а уровень витамина Е в плазме крови остается низким.

56

Литература [1]. Назаренко И.И., Кислова И.В. Определение разных форм селена в водах// Лабораторные и технологические исследования и обогащение минерального сырья.- Экспресс-информация ВИЭМС, Москва, 1977.вып.6.- С.1-8 [2]. Назаренко И.И., Кислова И.В. Высокочувствительный метод определения миграционных форм селена в природных водах// ЖАХ.1978.- N 9.- С.1857-1859. [3]. Watkinson J.H. Fluorometric determination of selenium in biological material with 2, 3 - diaminonaphthalene// Anal. Chemis.- 1966.- Vol.38, N1.P.92-97 [4]. Bayfield R.F., Romalis L.F.// Anal. Biochem.- 1985.- Vol.144.- P.569576; [5].

Лебедев

П.А.,

Лебедев

А.А.

Модификация

спектрофлуо-

риметрического метода определения селена в крови// Химико-фарм. журн.1996.- Т.30, N10, С.54-55 [6]. Голубкина Н.А., Шагова М.В., Спиртчев В.Б., Пуура Л., Кумпулайнен Й. Содержание селена в пшеничной муке из различных регионов СССР// Вопр. Питания.- 1990.- N4.- С. 64-66 [7]. Голубкина Н.А., Соколов Я.А. Уровень обеспеченности селеном жителей северного экономического района России// Гигиена и санит.1997.- N3.- С.22-24 [8]. Голубкина Н.А. Флуориметрический метод определения селена// ЖАХ.- 1995.- Т.50, N5- С.492-497 [9]. Селякина К.П., Яхимович Н.П., Алексеева Л.С., Петина А.А. Концентрации селена и теллура в окружающей среде.// Гигиена и профзаболевания. Сборник науч. Трудов Моск. Науч.-исслед. ин.-та гигиены. - М., 1974. - Вып. 21. С. 69 - 72.

57

[10]. Braird, R.B., Pourian,S., Gabrielian, S.M. Determination of trace amounts of selenium in waste waters by carbon rod atomization. //Anal. Chem., 44: 1887-1889. [11]. Tomson, С. D and Robinson, М.F. Selenium in human health with emphasis on those aspects peculiar to New Zealand. // Am. J. Clin. Nutr., 33.-Р. 303-323 [12]. Koivistoinen, P., Huttunen, J. K. Selenium deficiency in Finnish food and nutrition: research strategi and measures. In Mills, C.F.,Bremner, I., Chtsters J. К., ed Trace elements in man and animals - Tema 5 , Slough, Commonwealth Agricultural Bureauх. Р. 925 - 928. [13]. Ohlendorf. Н.М., Hoffman, D. J., Saiki, М. К., Aldrich, Т. W. Embrionic mortaliti and abnormalities of aquatic birds: apparent impract of selenium from irrigation drain water. Sci. Total Enwiron., 52 : Р. 49 - 63. [14]. Кактурский Л.В., Строчкова Л.С., Истомин А.А. Гипоселенозы// Архив патол.- Т.52, N12.- С.3-8] [15]. Yang G.Q., Wang S., Zhou R., Sun S. Endemic selenium intixication of human in China// Am. J. Clin. Nutr.- 1983.- Vol.37.- P.872-881 [16]. Селен. Гигиенические критерии состояния окружающей среды 58// Всемирная организация здравоохранения, 1989.- 270 с. [17]. Лазарев Н.В. (ред). Селен// Вредные вещества в промышленности. 7-е изд. М.-Л.- 1977.- Т.3.- С.75-82 [18]. Dudley H.C. Toxicology of selenium. V. Toxic and vesicant properties of selenium oxychloride// Publ.Health Rep.- 1938.- Vol.53.- P.94-98. [19]. Schroeder H.A., Frost D. V., Balassa J.J. Essential trace metals in man: selenium// J. Chron. Dis.- 1970.- Vol.23.- P. 227-243 [20]. Blotcky A.J., Sullivan J.F., Shuman M.S., Woodward G.P., Voors A.W., Johnson W.D. Selenium levels in liver and kidney// In; Hemphill D.D. ed.

58

Trace substances in environmental health. X, Columbia, Missouri, University of Missouri Press.- 1976.- P.97-103 [21]. Jansson B.// In: Metal Ions in Biological Systems. New York, 1980.Vol.10.- P.281-311; Schrauzer G.N.// In Inorganic and Nutritional Aspects of Cancer. New York, 1978.- P.323-344 [22]. Jansson B.// In: Metal Ions in Biological Systems. New York, 1980.Vol.10.- P.281-311 [23]. Бабенко Г.А., Погрибный И.П. Влияние различного содержания селена в пище на рост трансплантированных и химически индуцированных опухолей// Вопр. Питания.- 1986.- N1.- С.65-70 [24]. Chow C.K., Tappel A.L.// J.Nutr.- 1974.- Vol.104.- P.444-450; [25]. Lawrence R.A., Burk R.F.// Biochem. Biophys. Res. Commun.1976m.- Vol.71.- P.951-958 [26]. Ames B.N.// Science.- 1983.- Vil.221.- P.1256-1264; [27].

Эмануэль

Н.М.

Кинетика

экспериментальных

опухолевых

процессов, М., 1977; [28]. Oberley L.W., Oberley T.D., Buettner G.R.// Med. Hypotheses.- 1980.Vol.6.- P.249-268 [29]. Дерягина В.П., Жукова Г.Ф., Власкина С.Г., Мамаева Е.М., Хотименко С.А. Влияние селена на образование канцерогенных Nнитрозоаминов// Вопросы питания.- 1996.- N3.- С.31-33; [30]. Хотименко С.А., Жукова Г.Ф., Дерягина В.П., Голубкина Н.А. Ингибирующее

действие

селена

на

эндогенный

синтез

N-

нитрозосоединений у крыс// Вопросы питания .- 1997.- N4.- С.16-18 [31]. Жукова Г.Ф. Разработка методических подходов гигиенического контроля за содержанием в пищевых продуктах N-нитрозосоединений, изучение

закономерностей

их

образования

и

способов

снижения

поступления в организм человека. Дис....д-ра биол. Наук.- М., 1990.- 355с.;

59

[32]. Bartsch H., Ohshima H., Pignatelli B., Calmels S.// Tharmacogenetics.1992.- Vol.2.- P.272-277 [33].

Абдуллаев

Ф.И.,

Аллахвердиев

И.А.,

Мамедова

Г.Р.

Ингибирование синтеза РНК в клетках животных селенитом натрия// Биохимия.- 1989.- Т.54, вып.1.- С.145-148 [34]. Авцын А.П., Жаворонков А.А., Строчкова Л.С., Корнев А.В.// Вопр. Онкологии.- 1986.- N8.- С.77-89; [35]. Medina D., Lane H.W., Tracey C.W.// Cancer Res.- 1983.- Vol.43.P.2460s-2464s [36]. Авцын А.П., Строчкова Л.С., Жаворонков А.А.//Арх. патол.- 1988.вып.9.- С.6-11 [37]. Стадникова Н.Н., Клейменова Е.В., Гранкина Е.П., Пылев Л.Н. Торможение натрия селенитом асбестового канцерогенеза у крыс Вистар// Вопросы онкологии.- 1991.- Т.37, N11-12.- C.1077-1081 [38]. Книжников В.А., Комлева В.А., Шандала Н.К., Тутельян В.А., Рыбкин Ю.Б., Аристов В.П. Антиканцерогенное действие селена в условиях эксперимента, моделирующего аварию на Чернобыльской АЭС// Мед. Радиология.- 1993.- N2.- С.42-44.; [39]. Книжников В.А., Комлева В.А., Шандала Н.К., Шевцов А.И., Аристов В.П. Исследования антиканцерогенных свойств селена в санитарно-гигиеническом эксперименте // Гигиена и санитария- 1993.- N7.С.54-57 [40]. Combs G.F., Combs S.B.// The Role of Selenium Nutrition.- New York.- 1986.- P.179-199 [41]. Голубкина Н.А., Алиев М.Д., Кушлинский Н.Е. Селен в сыворотке крови

у

больных

с

доброкачественными

и

злокачественными

новообразованиями// Вопросы мед. хим.- 1995.- Т.41, N4.- С.50-53

60

[42]. Москалева З.З., Исаев М.А., Башков Ю.А., Станкевич Т.Н. Содержание селена в крови и опухолевых тканях при онкологических заболеваниях// Казанск. Мед.журнал.- 1983.- Т.LXIV, N3.-С.219-220 [43]. Miettinen T.A., Alfthan G., Huttunen J.K., et al. Serum selenium concentration related to myocardial infarction and fatty acid content of serum lipids// Br. Med. J.- 1983.- Vol.287.- P.517-519. [44]. Salonen J.T., Salonen R., Penttilla I., et al. Serum fatty acids, apolipoproteins, selenium and vitamins antioxidants and the risk of death from coronary artery disease// Am. J. Cardiol.- 1985.- Vol.56.- P.226-231. [45]. Чаяло П.П., Соловьев А.В., Ена Я.М., Сорока В.Р., Ермолин Г.А., Падалка М.Н., Чоботько Г.М., Шехтер И.Е. Содержание церулоплазмина, фибронектина и селена в крови больных острым инфарктом миокарда// Врачебное дело.- 1992.- Том.996,N3.- С.15-17 [46]. Савина М.Д., Кудрин А.Н. Перспектива поиска антиаритмических средств с противоишемическим эффектом среди селеносодержащих веществ// Фармация.- 1992.- Том.XLI,N1.- С.39-46 [47]. Перцовских А.И., Кононова Н.С. Сочетанное действие селена и гальванического тока при экспериментальном атеросклерозе// Вопр. курортолог. физиотер. и лечебной физическ. культур.- 1989.- N4.- С.54-56 [48]. Иванов В.Н., Никитина Л.П., Анакина Л.В., Соловьева Н.В. Биоселен – эффективное средство в лечении сердечно-сосудистых заболеваний// Морской мед. журн.- 1997.- Том.4, N1.- С.39-43 [49]. Гулиева С.А., Кулиева З.М. О сдвигах в системе гемостаза под действием селенита натрия// Материалы третьей научной конференции «Селен в биологии», 17-19 ноября 1977г.- 1981.- С.98-102. [50]. Miller K.// N.Z.J.Sci.- 1971.- Vol.14.- N2.- P.354-363; [51]. Green Y., Diplock A.T., Bunvan Y. Et al.// Nature.- 1961.- Vol 190, N4773.- P.318-325

61

[52]. Popovici D.// Rev. roum. Med. Ser. Endocr.- 1987.- Vol.25,N3.- P.191196 [53]. Salonen J.T., Huttunen J.K..// Ann. Clin. Res.- 1986.- Vol.18, N1.P.30-35 [54]. Salonen J., Salonen R., Seppanen K. et al.// Atherosclerosis.- 1988.Vol.70, N1-2.- P.155-160 [55]. Schoene N.W., Morris V.C., Levander O.A // Fed. Proc.- 1984.Vol.43, N3.- P.477 [56]. Кактурский Л.В., Строчкова Л.С., Истомин А.А. Гипоселенозы// Архив патол.- 1990.- Том.52, N12.- С.3 – 8 [57].

Кудрин

А.Н.,

Коган

А.Х.,

Королев

В.В.

и

др.

Свободнорадикальное окисление липидов в патогенезе инфаркта миокарда и лечебно-профилактическая роль антиоксидантов – селенита натрия и его комбинации с витамином Е// Кардиология , 1978, N2, С.115 – 118 [58].

Николаев

профилактическое

С.В.,

Кудрин

влияние

А.Н.,

селенита

Кактурский натрия

Л.В.Лечебнона

течение

экспериментального инфаркта миокарда// Фармакол. И токсикол.- 1976.N5.- С.571-574 [59]. Toufektsian M.C., Boucher F., Pucheu S., Tanguy S., Ribiuot C., Sanou D., Tresallet N., de Leiris J. Effects of selenium deficiency on the response of cardiac tissue to ischemia and reperfusion// Toxicology.- 2000.- Vol.148, N.23.- P.125-132 [60]. Кудрин А.Н., Краснюк И.И., Ефременко О.А. Определение селена в крови и органах крыс при экспериментальном инфаркте миокарда кинетическим методом// Фармация.- 1985.- N1.- С.25-29 [61]. Чернышева Л.Ф., Елисеева С.В. Устраненние действия гистамина на сердце антигистаминными препаратами из класса селенофена// Фармакол. И токсикол.- 1966.- N6.- С.679-681;

62

[62].

Чернышева

Л.Ф.,

Кудрин

А.Н.

Новые

высокоактивные

антигистаминные органические препараты селена// Фармация.- 1971.- N4.С.57-63 [63].

Венцлавская

Т.А.,

В.В.Противоаритмическая

Стажадзе

активность

нового

Л.Л.,

Коржова

селенопроизводного

препарата// Фармакол. и токсикол.- 1984.- Т.XLVII, N2.- С.38-41 [64].

Савина

М.Д.

Изучение

антиаритмической

активности

производных фузариновой кислоты и селенорганических соединений, производных

гидразина

и

селенкарбазона:

Автореф.

дис.

…

канд.мед.наук.- Купавна, 1987 [65]. Соколова С.В., Спиричев В.Б., Кудрин А.Н. Защитное действие селенита натрия и витамина Е при D-гипервитаминозе// Фармакол. И токсикол.- 1977.- N1.- С.67-69 [67]. Tanguy S., Boucher F., Besse S., Ducrous V., Favier A., de Leiris J. Trace elements and cardioprotection: increasing endogenous glutatione peroxidase activity by oral selenium supplementation in rats limits reperfusioninduced arrhythmias// J. Trace Elem. Med. Biol.- 1998.- Vol.12, N1.- P.28-38 [68]. Мамедов Э.Ш., Курбанов С.Б., Мишиев Р.Д., Шахтахтинский Т.Н. Гетероциклические соединения//

физиологически

Материалы

третьей

активные

научной

селеноорганические

конференции

«Селен

в

биологии», 17-19 ноября 1977г.- 1981.- С.178-180. [69]. Yang F., Lin Z., Li S. Et al.// Acta biol. Exp. Sinica.- 1987.- Vol. 20, N4.- P.473-485 [70]. Ge K., Xue A., Bac J., Wang S.// Virchowa Arch. Abt. A.- 1983.- Bd 401, N1.- P.1-15 [71]. Gruber F.O.// Labor. Aktuell Boehringer Mannheim GmbH.- 1988.N5.- S.8-10.

63

[72]. Auzepy Ph., Blondeau M., Richard Ch. Et al.// Acta cardiol. (Brux.).1987.- Vol.42, N3.- P.161-166; [73]. Saito Y., Hashimoto T., Sasaki M., Hanaoka S., Sugai K. Effect of selenium deficiency on cardiac function of individuals with severe disabilities under long-term tube feeding// Dev.Med.Child Neurol.- 1998.- Vol. 40, N11.P.743-748; [74]. Nan Bai-Song, Li Chun- Sheng, Chen Li-hua// Chin. Med. J. – 1986.Vol.99, N12.- P.948-949 [75]. Лебедев П.А. Селенодефицит у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями и его коррекция препаратом “Селена”// Патол. физиолог. и эксперим. терапия.- 1996.- N3.- С.5-7 [76]. Болдырев Н.А., Змызгова А.В., Козлов А.В., Азизова О.А. Влияние гипербарической оксигенации на состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантную систему сыворотки крови при вирусном гепатите В// Советская медиц.- 1989.- N4.- С.93-95 [77]. Гепатоцит: Функционально-метаболические свойства// Под ред. Л.Д. Лукьяновой.- М.: Наука, 1985.- 271с.; [78]. Логинов А.С., Матюшин Б.Н. Роль реакций перекисного окисления липидов при болезнях печени// Цирроз печени (клиника, диагностика,

лечение)

(сборник

науч.

трудов)

под

ред.

акад.

А.С.Логинова,- Москва, 1990.- С.5-9; [79]. Матюшин Б.Н., Ткачев В.Д. Определение пероксидации липидов в биоптате печени (методика и клиническое значение)// Цирроз печени (клиника, диагностика, лечение) (сборник науч. трудов) под ред. акад. А.С.Логинова,- Москва, 1990.- С.9-13; [80]. Конторщикова К.Н., Солопаева И.М., Перетягин С.П. Влияние озона на состояние печени при экспериментальном хроническом гепатите// Бюллет. Эксперим. Биологии и медицин.- 1996.- Т.122, N8.- С.238-240;

64

[81]. Абакумова Г.З., Новицкий Г.К., Легонькова Л.Ф. К вопросу о роли перекисного окисления липидов в патогенезе вирусного гепатита// Вопрос. мед. химии.- 1988.- Т.XXXIV, вып.6.- С.30-32; [82] Болдырев Н.А., Козлов А.В., Змызгова А.В. и др. Причины интенсификации перекисного окисления липидов в сыворотке крови у больных вирусным гепатитом В// Бюллет. экспер. биологии и мед.- 1990.Т.CX, N9.- С.297-298; [83]. Венгеровский А.И., Батурина Н.О., Чучалин В.С., Саратиков А.С. Роль перекисного окисления липидов в механизме пролиферации фиброзной ткани печени при экспериментальном хроническом гепатите// Патол. физиол. и эксперим. терапия.- 1996.- N2.- С.37-39; [84]. Романова Е.Б., Хаблиева Э.М., Хоменко И.Ю. и др. Оксидантноантиоксидантная

система

при

вирусном

гепатите

В// Клин. лаб.

Диагностика.- 1994.- N4.- С.52-53 [85]. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах// М.: Наука, 1972.- 252с.; [86]. Козлов Ю.П. Структурно-функциональные аспекты ПОЛ в биологических мембранах// В кн.: Липиды: структура, биосинтез, превращения и функции.- М.: Наука, 1977.- С.80-93 [87]. Марков Х.М. Простагландины// Усп. физиол. наук.- 1970.- т.I, N4.С.98-125 [88]. Макаренко Е.В., Козловский И.В. Антиоксидантная система эритроцитов при хронических заболеваниях печени// Тер.архив.- 1989.Т61, N.9.- С.115-118 [89]. Шувалова Е.П., Антонова Т.В., Барановская В.Б. Значение систем антиоксидантной защиты крови в адаптации к инфекционному процессу при вирусном гепатите В// Тер архив.- 1991.- Т.63, N.11.- С.47-49;

65

[90]. Губский Ю.И. Коррекция химического поражения печени// Киев.: «Здоров’я», 1989.- 168 с. [91]. Shedlofsky S.I., Bonkowsky H.L., Sinclair P.R. et.al. Iron loading of cultured hepatocytes: Effect of iron on 5-aminolaevulinate synthase is independent of lipid peroxidation// Biochem.J.- 1983.- Vol.212, N2.- P.321-330; [92].Allen C.M., Hockin L.J., Paine A.J. The control of glutathione and cytochrome P-450 concentrations of primary cultures of rat hepatocytes// Biochem. Pharmacol.- 1981.- Vol.30, N19.- P.2739-2742 [93]. Журавлев А.И. Биоантиокислители в животном организме// Тр. МОИП. Биоантиокислители. - М.: Наука, 1975. – Т.52.- С.15-29.; [94]. Губский Ю.И. Регуляция перекисного окисления липидов в биологических мембранах// Биохимия животных и человека.- 1978.Вып.2.- С.72-84. [95]. Виноградов Л.Ф., Мирзоян Ж.А. Регуляция антиоксидантами изменений экскреторной функции печени при токсическом гепатите// Эксперим. и клин. фармакол.- 1993.- Т.56, N5.- С.50-52; [96].

Виноградов

Л.Ф.,

Харлицкая

Е.В.,

Мирзоян

Ж.А.

Антиоксидантная активность убихинона-9 и его комбинаций с витамином Е и селенитом натрия при токсическом поражении печени// Фармакол. И токсикол.- 1989.- Т.LII, N1.- С.53-56; [97]. Олейник А.Н. Влияние антиоксидантов на перекисное окисление липидов

при

комбинированном

поражении

печени//

Фармакол.

и

токсикол.- 1983.- Т.XLVI, N3.- С.102-105; [98]. Левшин Б.И., Кудрин А.Н. Влияние селенита натрия, селенофенов 5 и 6, натриевой соли 4-тиазолидинкарбоновой кислоты, витамина В12 и гидрокортизона на антитоксическую функцию печени//Фармакол. и токсикол.- 1973.- Т.XXXVI,- N3.- С.327-329;

66

[99].

Левшин

Б.И.

Изменение

активности

изоферментов

лактатдегидрогеназы сыворотки крови у крыс при фармакотерапии токсического гепатита препаратами селена и тиазолидина// Фармакол. и токсикол.- 1972.- Т.XXXV, N2.- С.195-198 [100]. Абдуллаев Г.М., Зейналлы Э.М., Сафаров Ю.И. Об изменениях концентрации селена при заболеваниях гепатобилиарной системы// Врач. дело.- 1978.- N11.- С.35-37; [101]. Голубкина Н.А., Соколов Я.А., Емельянов Б.А. и др. Модудяция инфекционного процесса препаратами бромокриптина, соматотропина и селена у мышей, аналогичная связь между тяжестью инфекционного заболевания (вирусный гепатит) и уровнями селена, соматотропина, пролактина в крови больных людей// Иммунология.- 1997.- N6.- С.27-29; [102]. Aaseth J., Alexander J., Thomassen Y., et al. Serum selenium levels in liver diseases// Clin. Biochem.- 1982.- Vol.15, N6.- P.281-283; [103]. Aaseth J., Thomassen Y, Alexander J., et al. Decreased serum selenium in alcoholic cirrhosis// N.Engl.J.Med.Clin.- 1980.- Vol.303, N .P.944-945; [104]. Thruluvath P.J., Triger D.R. Selenium in chronic liver disease// J.Hepatol.- 1992.- Vol.14.- P.176-182; [105]. Guarini P., Stanzial A.M., Olivieri O., et al. Erythrocyte membrane lipids and selenium in post-viral and alcoholic cirrhosis// Clin. Chim. Acta.1998.- Vol.270.- P.139-150; [106]. Owen J.S. Bruckdorfer K.R., Day R.S., Mcintyre N. Decreased erythrocyte membrane fluidity and altered lipid composition in human liver disease// J. Lipid. Res. – 1982.- Vol.23, N .- P.124-132; [107]. Casaril M., Stanzial A.M., Gabrielli G.B., et al. Serum selenium in liver cirrhosis: correlation with markers of fibrosis// Clin. Chim. Acta.- 1989.Vol.182.- P.221-228;

67

[108]. Yu Ming-Whei, Horng Ing-Sheng, Hsu Kuang-Hung, et al. Plasma selenium levels and risk of hepatocellular carcinoma among men with chronic hepatitis virus infection// Am. J.of Epidemiol.- Vol.150, N4.- P.367-374 [109]. Олейник А.Н. Влияние антиоксидантов на перекисное окисление липидов

при

комбинированном

поражении

печени//

Фармакол.

и

токсикол.- 1983.- Т.XLVI, N3.- С.102-105 [110].

Скакун

Н.П.,

Высоцкий

И.Ю.

Гепатозащитный

эффект

токоферола ацетата и селенсодержащих препаратов при поражении печени тетрациклиновыми антибиотиками// Антибиотики.- 1984.- T.XXIX, N3.С.223-226 [111]. Скакун Н.П., Даник Л.М. Применение препарата селена при лечении экспериментальной дистрофии печени// Врач. дело.- 1975.- N7.С.34-36 [112]. Скакун Н.П., Нестерович Я.М. Эффективность витамина Е и селенита натрия при экспериментальной дистрофии печени// Фармакол. и токсикол.- 1977.- ТXL, N4.- С.434-438; [113]. Скакун Н.П., Высоцкий И.Ю. Эффективность витамина Е и селенита натрия при поражении печени четыреххлористым углеродом в зависимости от сезона года// Вопр. Питания.- 1984.- N6.- С.50-54;

68