Методические указания к спецкурсу ''Методы синтеза органических соединений''. Основы планирования органического синтеза

Министерство образования Ростовской области Ростовский государственный университет

Е.Б.Цупак МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ к спецкурсу “Методы синтеза органических соединений”

Основы планирования органического синтеза

Ростов-на-Дону 2001

2

1. Основные принципы планирования органического синтеза Синтез органического соединения состоит из ряда последовательных реакций, которые называют стадиями. Каждая стадия завершается выделением, очисткой и идентификацией продукта. Убедившись в том, что выделено искомое вещество, экспериментатор вводит его в следующую стадию. И так продолжается до тех пор, пока будет выполнен весь запланированный ряд химических превращений и получено конечное соединение. Таким образом, для осуществления синтеза необходимо его спланировать, т.е. составить схему. Составление схемы синтеза является результатом логических умозаключений человека, обладающего основами химического мышления. Молекула органического соединения представляет собой конструкцию определенной сложности, а синтез является целенаправленным построением этой конструкции. В ряде случаев эта операция может быть достаточно простой, как это имеет место, например, при решении задачи по замене одной функциональной группы на другую: C2H 5OH

K Br, H 2SO4

C2H 5Br

Чаще всего, однако, синтез органического соединения состоит из ряда последовательных реакций, при планировании которых следует

помнить

также о том, что получить одно вещество из другого можно несколькими альтернативными путями. Перед химиком-синтетиком стоит цель, выбрать один путь и только тот, который приведет к желаемому результату коротко, надежно и с наименьшими затратами. Поэтому при планировании синтеза, выбирая тот или иной путь, необходимо принимать во внимание следующие моменты:

3

1) Доступность и низкую стоимость исходных и промежуточных веществ. 2) Предпочтительность пути, состоящего из меньшего количества стадий и дающего наибольший суммарный выход. 3) Сравнительно небольшую трудоемкость всего синтеза. В своей практической деятельности химик-органик чаще всего сталкивается с задачей планирования синтеза, включающей в себя такие конструктивные изменения в молекуле, как наращивание или укорочение углеродной цепи, преобразование открытой углеродной цепи в карбо- или гетероцикл (или обратная задача) и, наконец, введение или изменение функциональных групп. Тому, как осуществить подобные изменения в строении молекул органических веществ, посвящен курс лекций. Опыт решения весьма распространенных в курсе органической химии задач, в которых предлагается из одного соединения через ряд промежуточных стадий получить другое соединение, показывает, что выгодно составлять общую схему в обратном порядке - от конечного соединения к исходному. Рассмотрим, например, задачу планирования синтеза изомасляной кислоты из пропанола-1. O CH 3 CH 2 CH 2 OH

CH 3

CH CH 3

C OH

Для разработки схемы синтеза нет необходимости с самого начала стараться представить все стадии сразу. Сначала следует сравнить структурные формулы исходного и конечного соединений и написать одну - две последние стадии. Легко видеть, что молекула изомасляной кислоты по сравнению с молекулой пропанола-1 содержит дополнительный атом углерода и новую функциональную группу. При этом углеродная цепь спирта нормальная, а

4

кислоты - разветвленная. Содержащуюся в конечном соединении карбоксильную группу можно получить в одну стадию, например, гидролизом нитрила или карбонизацией металлоорганического соединения. CH 3

CH

C

N

H 2O, H

+

CH 3

O CH 3

CH CH 3

CH 3

CH

M gBr

C OH

1) CO 2 2) H 2O, H

+

CH 3

В случае, если наш выбор остановился на использование реактива Гриньяра, нужно решить вопрос, каким способом его получить, не забывая при этом о разветвленности углеродной цепи изомасляной кислоты. Обычно реактивы Гриньяра получают из галогенопроизводных. В данном случае подходящим галогенидом представляется 2-бромопропан. Следующая проблема состоит в нахождении способа получения 2-бромопропана. Можно представить себе два пути синтеза этого вещества. Один из них заключается в присоединении бромоводорода к пропилену, другой - в замещении бромом гидроксильной группы в молекуле пропанола-2. Пропилен образуется в результате дегидратации пропилового спирта действием, например, серной кислоты. Для реализации второго варианта необходимо решить задачу превращения пропанола-1 в пропанол-2, что можно осуществить через стадию получения пропилена путем дегидратации пропанола-1 и последующего присоединения воды к пропилену. Пропа-нол-2 затем превращают в 2-бромопропан с помощью реакции нуклеофильного замещения гидроксила бромом при действии бромоводородной кислотой.

5

CH 3

CH 2

CH 3

CH 2

CH

H 2SO 4

OH

CH 3

HB r

OH

CH 3

CH

CH

CH 2

H 2O, H

+

Br

CH 3

CH 3

Более рациональным, однако, представляется путь присоединения

к

пропилену бромоводорода.

CH3

CH2

CH2

OH

H2SO4

CH3

CH

CH2

HBr

CH3

CH

Br

CH3

Теперь можно записать всю схему целиком: CH 3

CH 2

CH 3

CH 2

CH

OH

H 2SO 4 CH 3

Mg

Br

CH 3

O CH CH 3

CH

HB r

CH 2

CO 2

M gBr

CH 3

CH 3

CH 3

CH

C

H 2O, H +

OM gBr

O CH 3

CH CH 3

C OH

В другом варианте синтеза в качестве предшественника изомасляной кислоты может быть использован ее нитрил. Одним из способов получения нитрилов является реакция замещения галогена группой CN. В нашем случае для этой цели может быть использован 2-бромопропан, о получении которого было сказано выше. Общая схема синтеза с использованием нитрила имеет вид:

6

CH 3

CH 2

CH 3

CH 2

CH

OH

Br

H 2SO 4 CH 3

N aCN

CH 3

CH

CH

HB r

CH 2

C

N

H 2O, H +

CH 3

CH 3 O CH 3

CH

C

CH 3

OH

Упомянутые два пути превращения пропанола-1 в изомасляную кислоту, разумеется, не ограничиваются синтетическими возможностями органической химии; можно предложить и другие схемы. Однако, имея несколько вариантов, следует выбрать один из них, учитывая при этом такие критерии как доступность исходных веществ, количество промежуточных стадий и т.д. В рассматриваемом примере более предпочтительным представляется путь с использованием реактива Гриньяра, но не нитрила, потому что, вопервых, цианид натрия - сильный яд и работа с ним требует особых предосторожностей; во-вторых, цианид-анион является амбидентным нуклеофилом и его взаимодействие с 2-бромопропаном приведет к образованию не только искомого нитрила, но так же побочного продукта - изонитрила. CH 3

CH CH 3

Br

N aCN

CH 3

CH CH 3

CN + CH 3

CH

NC

CH 3

Таким образом, составление схемы синтеза в обратном порядке - от конечного соединения к исходному - позволяет избежать неопределенности при его планировании. 2. Методы изменения углеродного скелета молекулы

7

2.1 Удлинение углеродной цепи При решении задачи, связанной с удлинением углеродной цепи удобно пользоваться методом "фрагментации". Он состоит в том, что, рассматривая углеродный скелет молекулы искомого соединения, его мысленно разбивают на такие фрагменты, которые в дальнейшем могут быть использованы для его построения. Например, нужно составить схему синтеза бутанона-2 из этанола. Решая задачу в обратном порядке, мысленно или на бумаге разбивают молекулу бутанона-2 на такие группы атомов, которые могли бы быть использованы для конструирования его молекулы. Легко представить себе несколько наборов таких фрагментов: 1) С-С + С-С; 2) С-С-С + С; 3) С-С + С + С. При этом следует помнить, что функциональная группа - карбонил - находится в целевом соединении внутри углеродной цепи, но не у ее концевого атома. Теперь задача сводится к нахождению путей, с помощью которых можно связать реальные молекулы, соответствующие приведенным фрагментам таким образом, чтобы получить молекулу метилэтилкетона. С этой целью нужно обратиться к способам получения кетонов. Так, для первого набора фрагментов могут быть предложены следующие реакции: O а)

CH3

CH2

MgCl

C

CH3

+

O FeCl3, -70 C

CH3

CH2

C

Cl б) CH3

CH2

MgCl

+

CH3

C

CH3

N O

H2O, H+ CH3

CH2

C

CH2

C CH3

CH3

N

MgCl

CH3

8

OH +

в) CH3

CH2

MgCl

+

CH3

CH

O

H2O, H

CH3

CH2

CH

CH3

O Na2Cr2O7, H2SO4

CH3

CH2

C

CH3

Все три реакции основаны на свойствах магнийорганических соединений (реактивов Гриньяра). Одна из них представляет собой ацилирование магнийорганического соединения ацетилхлоридом. В другой происходит присоединение реактива Гриньяра к нитрильной группе и последующий гидролиз промежуточного кетимина. Третья реакция состоит в присоединении алкилмагнийгалогенида к альдегидному карбонилу. Образующийся при этом вторичный спирт окисляют до кетона. На следующем этапе планирования решения задачи нужно подобрать реакции, с помощью которых из исходного этанола могут быть получены необходимые двууглеродные соединения. Так, действие на этанол бромоводородной кислоты приведет к образованию этилбромида, легко превращающегося при взаимодействии с магнием в эфире в этилмагнийбромид. CH 3 CH 2 OH

HBr

CH 3CH 2Br

Mg

CH 3CH 2MgBr

Ацетальдегид образуется в одну стадию в результате дегидрирования этанола. CH 3

CH 2

OH

Cu, 320 oC

O CH 3

C H

Для получения ацетилхлорида следует этанол окислить до уксусной кислоты, которую затем достаточно обработать пентахлоридом фосфора или тионилхлоридом.

9

CH3

CH2

OH

Na2Cr2O7, H2O

O CH3

O

SOCl2

C

CH3

C Cl

OH

Напротив, синтез ацетонитрила из этанола состоит из значительно большего количества стадий. Для реализации этого синтеза имеется несколько путей, среди которых подходящими представляются два. В одном из них используют получаемый, как описано выше, ацетилхлорид. Затем ацетилхлорид действием аммиака превращают в ацетамид. Последний дегидратируют пентоксидом фосфора. Другой способ состоит в получении ацетальдегида, который превращают в оксим. Оксимы легко образуют нитрилы в результате действия тионилхлорида. а) CH3

CH2

OH

Na2Cr2O7, H2SO4

O CH3

C

SOCl2

O CH3

C

OH O

NH3

CH3

C

P2O5

CH3

C

Cl N

NH2

б) CH3

CH2

OH

Cu, 320°C

O CH3

C H

SOCl2

CH3

C

NH2OH

NOH CH3

C H

N

Это обстоятельство делает использование ацетонитрила в решении задачи менее удобным. Очевидно, что в качестве одного из возможных промежуточных соединений целесообразно использовать ацетальдегид или ацетилхлорид. Суммарное количество стадий в синтезе бутанона-2 из этанола с использованием как одного, так и другого промежуточного соединения одинаково, однако, взаимодействие ацетилхлорида с реактивом Гриньяра осложняется побочными процессами и протекает с низким выходом. Напротив, ацетальдегид реагирует гладко, а окисление образующегося при этом вторично-

10

го спирта до кетона идет легко и с высоким выходом. Поэтому целесообразно вести синтез с применением ацетальдегида. Второй набор фрагментов (С-С-С + С) предполагает превращение этанола в одноуглеродное соединение. Уже одно это делает данный набор фрагментов мало привлекательным, равно как и третий набор, согласно которому в синтезе должны участвовать две одноуглеродные молекулы. Поскольку имеется достаточно удобный трехстадийный синтез по варианту (С-С + СС), отпадает необходимость обсуждения двух других. Таким образом, схема синтеза бутанона-2 из этанола имеет вид: а) получение реактива Гриньяра CH3 CH2 OH

HBr

CH3 CH2 Br

Mg

CH3 CH2 MgBr

б) получение ацетальдегида CH3 CH2 OH

Cu, 320 C

O CH3 C

H

в) получение бутанола-2 OMgBr

O CH3

C

+

H

CH3

CH3 CH2 MgBr

CH CH2 CH3

OH H2O, H

CH3

CH CH2 CH3

г) окисление бутанола-2 OH CH 3 CH CH 2 CH 3

Na 2Cr 2O7 , H 2SO4

O CH 3 CH 2 C CH 3

2.2 Разрыв углеродной цепи Нередко возникает необходимость решать задачу, обратную обсужденной выше. Имеется ввиду синтетическая задача, связанная с получением более простого по сравнению с исходным соединения путем расщепления углеродной цепи или цикла. В решении такой задачи может быть использован

11

весь набор синтетических возможностей, включающий в себя преобразование углеводородных радикалов, функциональных групп, а также удаление последних. При составлении схемы синтеза руководствуются теми же принципами, что и в описанной выше задаче. К примеру, из этанола нужно получить метиламин. CH 3 CH 2 OH

CH 3 N H 2

В ходе синтеза углеродная цепь должна быть укорочена на один атом углерода. Можно предложить несколько путей решения. Планируя решение с конца, обсуждают способы получения алкиламинов и выбирают тот, который из них в данном случае наиболее удобен. В частности, амины образуются в процессе взаимодействия галогеналканов с аммиаком, но могут быть так же получены путем расщепления амидов по Гофману. В первом способе необходимо из этанола получить галогенметан и ввести его в конденсацию с аммиаком. Во втором варианте сначала нужно получить амид уксусной кислоты, затем подвергнуть его действию брома в щелочной среде. Схематически оба пути можно изобразить следующим образом: Na2Cr2O7 , H2SO4

CH3 CH2 OH

O CH3

C

AgNO3

O CH3

CH3

Na2Cr2O7 , H2SO4

O CH3

C OH

CH3

CH3Br

NH2

CH3 CH2 OH

NaOBr

Br2

OAg

OH NH3

C

SOCl2

CH3

C

O NH 3 Cl

O CH3

C NH2

NH2

Легко видеть, что каждый путь включает 4 стадии, которые можно осуществить с применением относительно доступных реагентов. Лишь соли се-

12

ребра, применяемые в реакции Бородина-Хунсдикера, являются достаточно дорогостоящими веществами и по этой причине, вероятно, следует предпочесть второй путь. В зависимости от характера задачи, связанной с укорочением углеродной цепи, можно подобать такие реагенты и условия проведения реакций, когда будут одновременно удалены один, два или несколько углеродных атомов. Это обстоятельство делает привлекательным проведение синтеза в ряде случаев таким путем, что сначала получают соединение с более длинной цепью, которую затем расщепляют, приходя к соединению с заданным строением. В качестве примера можно привести получение β-нафтойной кислоты из нафталина, когда выгодно сначала синтезировать β-ацетилнафталин и затем действием окислителя превратить его в кислоту. O O +

H2O, H

CH3

C

AlCl3

O

C

C CH3 NaOCl

ONa

Cl

COOH

Здесь же уместно вспомнить, что алкильные боковые цепи в ароматических и π-дефицитных гетероароматических соединениях при окислении "отгорают", при этом сохраняется лишь углеродный атом, связанный с кольцом, который образует карбоксильную группу. CH 2 CH 2 CH 3

Na2Cr2O7, H

COOH

Реакции окисления используются также для расщепления циклических молекул и превращения их в соединения с открытой цепью.

13

O

KMnO

4

CH 2 COOK CH 2

H 2O, H

CH 2 COOK

CH 2 COOH CH 2 CH 2 COOH

2.3 Получение циклических систем из соединений с открытой цепью Превращение соединения с открытой цепью в циклическую структуру может быть в большинстве случаев осуществлено с применением тех многочисленных реакций, которые используют для наращивания углеродной цепи. Выбор пути замыкания цикла определяется тем, из каких исходных соединений и какой цикл необходимо синтезировать. Это может быть моноциклическое или полициклическое соединение, карбоциклическая структура или гетероциклическое соединение и т.д. В качестве примера можно рассмотреть проблему получения самого простого карбоцикла - циклопропана. Молекула этого соединения построена посредством связывания атомов углерода и водорода простыми связями С-С и С-Н и не содержит функциональных групп. Логичнее всего получать его из такого производного пропана, в котором под действием реагента может возникнуть связь между углеродными атомами 1 и 3. В ряду галогеналканов известна реакция Вюрца, позволяющая действием щелочных металлов "сшивать" два углеводородных радикала в одну молекулу. 2CH 3 CH 2 Br Na

CH 3 CH 2 CH 2 CH 3

Аналогично, при введении в реакцию Вюрца 1,3-дибромопропана образуется циклопропан. В этом случае более высоких выходов удается достичь, применяя вместо натрия цинк. CH 2 Br CH 2 CH 2 Br

Zn

CH 2 CH 2 CH 2

14

Указанное превращение дает устойчивый результат только для циклопропана и мало используется для получения других циклоалканов. Тем не менее, этот синтез наглядно иллюстрирует успешность применения стандартных синтетических приемов к специальным задачам получения циклических соединений. Образование циклических структур из соединений с открытой цепью происходит в ходе весьма большого количества реакций. Из их числа в данном курсе представляется возможным рассмотреть лишь некоторые. Одним из известных еще из школьного курса химии фактов образования циклических молекул относится тримеризация ацетилена на угле при высокой температуре, которая приводит к образованию значительных количеств бензола. Если одну молекулу ацетилена в этом превращении заменить молекулой циановодорода, то можно получить пиридин. CH

CH HC

+

CH

;

+

CH CH

HC

CH

HC

HC

N

N

CH

Значительное место среди методов замыкания циклов занимают реакции циклоприсоединения. К одной из наиболее известных реакций этого типа относится реакция диенового синтеза (реакция Дильса-Альдера). Она протекает как синхронное превращение двух π-связей в две σ-связи и миграция одной π-связи к соседней σ-связи. O CH CH

CH 2

CH

C

CH

CH

C O

O

+ CH 2

O

CH 2

CH

CH C O

CH CH 2

C O

15

В качестве метода синтеза гетероциклических соединений часто используют реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения. Отличительной чертой этих реакций является участие в них молекул, содержащих ярко выраженную полярную группировку (диазосоединения, нитрилоксиды и др.), к которой присоединяется молекула диполярофила, содержащая кратную связь. R CH 2 +

N N

C

CH 2

CR

CH

CR

C

N

CR

N

CR

N

R

N H

R R C

+

N

CH 2

C

CH 2

CH 2

N

CH 2

O

O

Если диполярофил содержит тройную связь, то образуются ароматические гетероциклы, тогда как реакция с диполярофилами этиленового ряда приводит к возникновению частично гидрированных молекул. Весьма распространен также метод замыкания циклов, в основе которого лежат реакции ацилирования. При образовании циклических систем реакция ацилирования может протекать как между двумя молекулами, так и внутримолекулярно. Для получения, например, 2-карбэтоксициклопентанона логично использовать реакцию сложноэфирной конденсации Клайзена, которая заключается в том, что в присутствии сильных оснований происходит взаимодействие двух молекул сложного эфира. При этом одна молекула, превратившаяся в карбанион по α-углеродному атому, подвергается ацилированию другой молекулой сложного эфира

16

O O CH 3

OH

C

CH 2

C OEt

C

OEt

OEt

O CH 3

CH 3

O

O

C CH 2

O

C

CH 3 OEt

OEt

C

O CH 2

C OEt

Для синтеза 2-карбэтоксициклопентанона в реакцию сложноэфирной конденсации вводят диэтиловый эфир адипиновой кислоты. CH2

COOEt

CH2 CH2

CH2

OH

CH2 CH2

CH2 CH2

COOEt

CH2

COOEt CH

COOEt

CH2

O C CH COOEt

Представленный выше пример использования реакции сложноэфирной конденсации в синтезе производного циклопентана иллюстрирует возможность получения производных алифатических циклов посредством реакции внутримолекулярного ацилирования. Использование этого типа реакций весьма широко представлено также в химии ароматических и гетероциклических соединений. Так, для синтеза некоторых конденсированных полиядерных систем в ароматическом ряду применяется реакция ацилирования ортоположения ароматического кольца концевой карбоксильной группой заместителя. CH2 CH2 HO

PPA

CH2

C O

O

В этот ряд превращений можно включить также образование лактонов из γ- и δ-оксикислот и других бифункциональных соединений. Образование

17

цикла в ряде случаев протекает очень легко. δ-Оксивалериановая кислота, например, самопроизвольно превращается в лактон, хотя ее соль устойчива.

CH 2 CH 2 CH 2

CH 2

C

CH 2

O OH

OH

CH 2

CH 2

CH 2

C O

O

Межмолекулярная реакция ацилирования так же является одним из часто применяемых путей синтеза полиядерных систем. Так, при нагревании офенилендиамина с муравьиной кислотой образуется бензимидазол. Реакция может использоваться и для получения других гетероциклических систем.

NH2 + NH2

O C R HO

H

N R N H

Для синтеза простейших одноядерных гетаренов с одним гетероатомом (фуран, тиофен, пиррол, пиридин) используют реакции присоединения нуклеофилов к карбонильному атому углерода. Так, из 1,4-дикарбонильных соединений получают пятизвенные гетарены. Синтез шестизвенных ароматических гетероциклов непосредственно из 1,5-дикарбонильных соединений возможен тогда, когда в молекуле имеется одна связь С=С, из насыщенных дикарбонильных соединений образуются гидрированные гетероциклы, которые, при необходимости, ароматизуют путем дегидрирования.

18

CH

CH

CH 2

CH + NH

C

C R

CH

O

O

3

CH

CR

CR N

R

В синтезе циклических систем так же находит применение реакция карбонильных соединений с другими нуклеофилами, в частности, конденсация альдегидов и кетонов с аминами. Типичным примером может служить синтез хиноксалина из о-фенилендиамина и глиоксаля.

O

NH2 + NH2

N

CH CH

N

O

Более сложное превращение, в основе которого лежит конденсация карбонила с амином, приводит к образованию производных пирролопиримидина. O R O

O NO2

N N

Zn/CH3COOH

CH CH N(CH3)2

R

R O

H N

N N R

Разумеется, приведенные выше методы замыкания циклов, не исчерпывают всего разнообразия реакций, которые могут быть использованы для получения циклических молекул, но дают представление о синтетических возможностях этой области органической химии. ЛИТЕРАТУРА 1. Пейн Ч., Пейн Л. Как выбирать путь синтеза органического соединения.М.:Мир,-1973.-240с.

19

2. Моррисон Р., Бойд Р. Органическая химия.-М.:Мир,-1974.-1032с. 3. Джоуль Дж., Смит Г. Основы химии гетероциклических соединений. -М.: Мир,-1975.-398с. 4. Титце Л., Айхер Т.// Препаративная органическая химия.-М.: Мир.-1999.С.-704. 5. Ласло П.// Логика органического синтеза.- М.: Мир.-1998.-Т.1,2.