Болезни органов пищеварения. Болезни иммунной системы, соединительной ткани и суставов. Болезни крови

Harrison's

PRINCIPLES OF INTERNAL MEDICINE Eleventh Edition Editors EUGENE BRAUNWALD, A.B., M.D., M.A. (Hon.), M.D. (Hon.) Hersey Professor of the Theory and Practice of Physic and Herrman Ludwig Blumgart Professor of Medicine, Harvard Medical School; Chairman, Department of Medicine, Brigham and Women's and Beth Israel Hospitals, Boston

KURT J. ISSELBACHER, А В., M.D. Mallinckrodt Professor of Medicine, Harvard Medical School; Physician and Chief, Gastrointestinal Unit, Massachusetts General Hospital, Boston

ROBERT Q. PETERSDORF, A.B., M.D., MA (Hon.), D.Sc. (Hon.), M.D. (Hon.), L.H.D. (Hon.) Professor of Medicine, Dean and Vice Chancellor, Health Sciences, University of California School of Medicine, San Diego, La Jolla

JEAN D. WILSON, M.D. Professor of Internal Medicine, The University of Texas Southwestern Medical School, Dallas J O S E P H B. M A R T I N , M.D., Ph.D.. F.R.C.P.(C), M.A. (Hon.) Julieanne Dorn Professor of Neurology, Harvard Medical School; Chief, Neurology Service, Massachusetts General Hospital, Boston

ANTHONY S. FAUCI, M.D. Chief, Laboratory of Immunoregulation and Director, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health, Bethesda MCGRAW-HILL BOOK COMPANY New York St. Louis San Francisco Auckland Bogota Hamburg Johannesburg London Madrid Mexico Milan Montreal New Delhi Panama Paris SSo Paulo Singapore Sydney Tokyo Toronto

ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ РЕДАКТОР ПЕРВОГО ИЗДАНИЯ Т.Р.ХАРРИСОН Под редакцией Е. Браунвальда, КДж.Иссельбахера, РГ.Петерсдорфа, ДДВилсон, ДБ.Мартина, А-С.Фаучи

В 10 КНИГАХ

КНИГА 7 Болезни органов пищеварения Болезни иммунной системы, соединительной ткани и суставов Болезни крови Перевод с английского докт. мед. наук В. Л. Ривкина, докт. мед. наук В. Т. Ивашкина, докт. мед. наук А. В. Сучкова, канд. мед. наук А. С. Гладких, канд. мед. наук В. А. Косаренкова, Н. В. Морозова

МОСКВА «МЕДИЦИНА» 1996

ББК 54.1 В60 УДК 616.3+616.4+612.017.1/-02-092

Издание рекомендовано для перевода Главной редакцией книжной литературы издательства «Медицина»

Редактор Редакторы

первого издания книги

Т . Р . ХАРРИСОН

Б . БРАУНВАЛЬД, К . Д Ж . ИССЕЛЬБАХЕР, Р. Г. ПЕТЕРСДОРФ, Д. Д. ВИЛСОН, Д. Б. МАРТИН, А. С. ФАУЧИ

Внутренние болезни. В 10 книгах. Книга 7: Пер. с англ./ В60 Под ред. Е. Браунвальда, К. Дж. Иссельбахера, Р. Г. Петерсдорфа и др. — М.: Медицина. — 1996. — 720 с: ил. ISBN 5-225-00624-8 ISBN 0-07-100134-4 В книге 7 «Внутренние болезни» рассматриваются болезни органов пищеварения, иммунной и кроветворной систем, обсуждаются вопросы этиологии и патогенеза, методы лечения и профилактики. Для терапевтов. „ 4108040000— 72 _ ,. Без объявл. 039(01)—96

ISBN 5-225-00624-8 ISBN 0-07-100134-4

ББК 54.1

© 1987 by McGraw-Hill Book Company © В. Л. Ривкин, В. Т. Ивашкин, A. В. Сучков, А. С. Гладких, B. А. Косаренков, Н. В. Морозов, перевод на на русский язык, 1996

ОГЛАВЛЕНИЕ

Болезни органов желудочно-кишечного тракта Р а з д е л 1. БОЛЕЗНИ ПИЩЕВАРИТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ

8

Глава

232. Обследование больных с желудочно-кишечной патологией. К. Дж. Иссельбахер, Р. Дж. Мей (К. J. Isselbacher, Roger J. May)

Глава

233. Эндоскопические методы исследования желудочно-кишечного тракта. Ф. Е. Сильверстен (F. E. Silverstein)

8 13

Г л а в а 234. Болезни пищевода. Рэй К. Гойял (Ray К. Goyal)

23

Г л а в а 235. Пептическая язва. Дж. Е. Мак-Гвиган (James E. McGuigan)

38

Г л а в а 236. Опухоли желудка, гастрит и другая патология. У. К. МакГлава

Дональд, С. Е. Рубин (W. С. MacDonald, С. Е. Rubin) 237. Нарушения процессов всасывания. Н. Дж. Гринбергер, К. Дж. Иссельбахер (Norton J. Greenberger, Kurt J. Isselbacher)

238. Воспалительные болезни кишечника: язвенный колит и болезнь Крона. Роберт М. Гликман (Robert M. Glickman) Г л а в а 239. Болезни толстой и прямой кишки. Дж. Т. ЛеМонт, К. Дж. Иссельбахер (J. Т. LaMont, К. J. Isselbacher)

65

80

Глава

Глава

240. Острая

Глава

241. Острый аппендицит. У. Сайлен (W. Silen)

непроходимость

кишечника.

У. Сайлен

(W.

Silen)

'13 136 '6' 165

Г л а в а 242. Болезни брюшины и брыжейки. К. Дж. Иссельбахер, Дж. Т. ЛеМонт (К. J. Isselbacher, J. Т. LaMont)

1 6 9

Р а з д е л 2. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ И ЖЕЛЧНЫХ ПУТЕЙ

172

Г л а в а 243. Обследование больных. К. Дж. Иссельбахер (К. J. Isselbacher)

172

Глава

244. Нарушения процессов метаболизма в печени. Д. К. Подольски, К. Дж. Иссельбахер ( D . К. Podolsky, К. J. Isselbacher)

175

Глава

245. Диагностические методы исследования при болезнях печени. Д. К. Подольски, К. Дж. Иссельбахер (D. К. Podolsky, К. J. Isselbacher)

188

Глава

246. Нарушения обмена (Kurt J. Isselbacher)

198

билирубина.

Курт

Дж. Иссельбахер

Г л а в а 247. Острый гепатит. Жюль Л. Динстаг, Джек Р. Уэндс, Реймонд С. Кофф (Jules L. Dienstag, Jack R. Wands, Raymond S. Koff) Г л а в а 248. Хронический гепатит. Джек Р. Уэндс, Реймонд С. Кофф,

209

5

Г л а в а 249. Г л а в а 250. Г л а в а 251. Г л а в а 252. Г л а в а 253.

Курт Д ж . Иссельбахер (Jack R. Wands, Raymond S. Koff, Kurt J. isselbacher) Цирроз п е ч е н и - Дэниел К. Подольски, Курт Дж. Иссельбахер (Daniel (С- Podolsk у, Kurt J. Isselbacher) Опухоли печени. Эллиот Альпер, Курт Дж. Иссельбахер (Elliot Alper- Kurt J. Isselbacher) Инфильтративные и метаболические болезни с вовлечением в процесс печени. Курт Д ж . Иссельбахер, Дэниел К. Подольски (Kurt J. Isselbacher, Daniel K. Podolsky) Трансплантация печени. Руди Шмид (Rudi Schmid) Болезни желчного пузыря и желчных протоков. Марк С. М к Ф и , Нортон Дж. Гринбергер (Mark S. McPhee, Norl ton J. Greenberger)

Р а з д е л З. БОЛЕЗНИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Г л а в а 254. Обследование больного с патологией поджелудочной железы. Нортон Д ж . Гринбергер, Филлип П. Тоскес (Norton J. Greenberger, Phillip P. Toskes) Г л а в а 255. Болезни поджелудочной железы. Нортон Дж. Гринбергер, Филлип П. Тоскес, Курт Дж. Иссельбахер (Norton J. Greenberger, Phillip P. Toskes. Kurt J. Isselbacher)

2.17 243 266 270 2/6 281 304 304 313

Болезни иммунной системы, соединительной ткани и суставов Р а з д е л I. БОЛЕЗНИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ Г л а в а 256. Недостаточность иммунной системы. Макс Д. Купер, Александр Р. Лаутон III (Max D. Cooper, Alexander R. Lawton I I I ) Г л а в а 257. Синдром приобретенного иммунодефицита ( С П И Д ) . Антони С. Фаучи, Г. К. Лейн (Anthony's. Fauci, H. Clifford Lane) . . Г л а в а 258. Патология плазматических клеток. Дэн Л. Лонго, Самуэл Бродер (Dan L. Longo, Samuel Broder) Г л а в а 259. Амилоидоз. Алан С. Кохен (Alan S. Cohen) Раздел Глава Глава Глава Глава Глава Глава Глава Глава Глава Глава Глава 6

2. БОЛЕЗНИ, СВЯЗАННЫЕ С НАРУШЕНИЯМИ ИММУНОКОМПЕТЕНТНОЙ СИСТЕМЫ 260. Болезни, обусловленные гиперчувствительностью немедленного типа. К. Фрэнк Остен ( К . Frank Auslen) 261. Иммунокомплексные болезни. Томас Д ж . Лавлей, Майкл М. Фрэнк (Thomas J. Lawley, Michael M. Frank) 262. Системная красная волчанка. Бевра X. Хахн (Bevra Hannahs Hahn) 263. Ревматоидный артрит..Питер Е. Липски (Peter E. Lipsky) . . . 264. Прогрессирующий системный склероз (системная склеродермия). Брюс К. Джиллиленд (Bruce С. Gilliland) 265. Смешанные болезни соединительной ткани. Гордон К. Шарп (Gordon С. Sharp) 266. Синдром Шегрена. Г. К. Лейн, Антони С. Фаучи ( Н . Clifford Lane, Anthony S. Fauci) 267. Анкилозируюший спондилит и реактивный артрит. Джоэл Д. Таурог, Питер Е. Липски (Joel D. Taurog, Peter E. Lipsky) 268. Синдром Бехчета. Харлампос М. Моутсопулос (Haralampos М. Moutsopoulos) 269. Васкулитные синдромы. Антони С. Фаучи (Anthony S. Fauci) 270. Саркоидоз. Рональд Г. Кристзл (Ronald G. Crisial)

338 338 354 360 375

384 384 398 407 419 432 440 442 445 456 457 473

Глава

271. Семейная средиземноморская лихорадка (семейный пароксизмальный полисерозит). Шелдон М. Вольф (Sheldon M. Wolf) Г л а в а 272. Срединная гранулема. Шелдон М. Вольф (Sheldon M. Wolff) Р а з д е л 3. БОЛЕЗНИ СУСТАВОВ Г л а в а 273. Обследование больных с поражениями суставов и мышечноскелетной системы. Джон Дж. Каш, Питер Э. Липски (John J. Cush, Peter E. Lipsky) Г л а в а 274. Дегенеративные заболевания суставов. Брюс К. Джиллиленд (Bruce С. Gilliland) Г л а в а 275. Болезни отложения пирофосфата кальция (псевдоподагра) и гидроксиапатита кальция. Брюс К. Джиллиленд (Bruce С. Gilliland) Г л а в а 276. Псориатический артрит и артрит, обусловленный желудочнокишечными заболеваниями. Брюс К. Джиллиленд (Bruce С. Gilliland) Г л а в а 277. Инфекционный артрит. Брюс К. Джиллиленд, Роберт Дж. Петерсдорф (Bruce С. Gilliland, Robert G. Peiersdorf) Г л а в а 278. Различные артритиды и внесуставной ревматизм. Брюс К. Джиллиленд (Bruce С. Gilliland)

484 489 492 492 497 503 507 512 519

Гематология и онкология Р а з д е л 1. НАРУШЕНИЯ СВЕРТЫВАЕМОСТИ КРОВИ Г л а в а 279. Аномалии тромбоцитов и сосудистой стенки. Роберт И. Хэндин (Robert I. Handin) Г л а в а 280. Нарушения процессов свертывания крови. Роберт И. Хэндин (Robert I. Handin) Г л а в а 281. Генетически обусловленные тромбофилии. Роберт И. Хэндин (Robert I. Handin) Г л а в а 282. Группы крови и гемотрансфузии. Е. Р. Жибле ( Е . R. Giblett) Р а з д е л 2. НАРУШЕНИЯ ПРОЦЕССОВ КРОВЕТВОРЕНИЯ Г л а в а 283. Патофизиология анемий. X. Франклин Банн (Н. Franklin Bunn) Г л а в а 284. Железодефицитпые и железонасыщенные анемии. Эндрю И. Шафер, X. Франклин Банн (Andrew I. Schafer, H. Franklin Bunn) Г л а в а 285. Мегалобластные анемии. Бернард М. Бабьер. X. Франклин Банн (Bernard M. Babier, H. Franklin Bunn) Г л а в а 286. Анемия при хронических заболеваниях. X. Франклин Банн (Н. Franklin Bunn) Г л а в а 287. Гемолитические анемии. Ричард А. Купер, X. Франклин Банн (Richard A. Cooper, H. Franklin Bunn) Г л а в а 288. Нарушения синтеза и структуры гемоглобина. X. Франклин Банн (Н. Franklin Bunn) Г л а в а 289. Миелопролиферативные болезни. Джон У. Адамсон (John W. Adamson) Г л а в а 290. Дисфункция костного мозга: апластическая анемия и другие первичные нарушения функции. Джоэл М. Раппепорт, X. Франклин Банн (Joel M. Rappeport, H. Franklin Bunn) . . . Г л а в а 291. Трансплантация костного мозга. Е. Доннал Томас (Е. Donnall Thomas) Г л а в а 292. Лейкозы. Ричард Чамплин, Дэвид У. Гоулд (Richard Champlin, David W. Golde) Предметный указатель

529 529 540 551 557 572 572 579 590 603 608 633 652 666 673 683 705 7

БОЛЕЗНИ ОРГАНОВ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА

РАЗДЕЛ 1

БОЛЕЗНИ ПИЩЕВАРИТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ ГЛАВА 232

ОБСЛЕДОВАНИЕ БОЛЬНЫХ С ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОЙ ПАТОЛОГИЕЙ К. Дж. Иссельбахер, Р. Дж. Мей (К. J. Isselbacher, Roger J. May) Общие положения. Желудочно-кишечная симптоматика может быть обусловлена не только первичным поражением пищеварительных путей, но и другими органическими и функциональными нарушениями. Такие симптомы, как анорексия, тошнота, рвота, можно выявить у больных с разными формами фобии, депрессией, цирротическими процессами и уремией. Диарея или запор могут сопровождать метаболические нарушения, в частности нарушение электролитного и водного равновесия или функции щитовидной железы. Несмотря на бурное развитие методов медицинского обследования, болезни пищеварительных путей часто диагностируют (в том числе неправильно) с помощью традиционного рентгенологического исследования с барием. Непреодолимое увлечение техническими новшествами часто ставит ловушку врачу. Не следует пренебрегать основополагающими физикальными методами обследования больных. Тщательный сбор данных анамнеза, врачебное обследование должны обязательно предшествовать проведению других диагностических тестов. Значение данных анамнеза. Развитие желудочно-кишечной симптоматики во времени, внимательное их изучение в динамике представляют собой решающие факторы. К наиболее частым и общим жалобам у больных с нарушением функции желудочно-кишечного тракта относятся боли и диспепсия. Следует четко определить взаимозависимость болей и нарушений функций пищеварительных путей. Необходимо внимательно отнестись к жалобам больного, особенно на боли, их локализацию, местный или общий характер, связь с приемом пищи. В последнем случае требуется выяснить, возникают они во нремя еды (например, при поражении пищевода или ишемии желудка), сразу после нее (что часто бывает при болезнях желчных путей) или через 30—90 мин после нее (что типично для пептических язв), если боль появляется во время еды, то как долго она продолжается. Периодическое уменьшение интенсивности боли в области эпигастрия типично для гастрита и пептической язвы. Многие больные стараются принять перед обращением к врачу антацидные препараты, поэтому уменьшение болей в этих случаях позволяет думать о пептической язве в верхнем отделе кишечника. Следует выявить свячь между появлением болей и актом дефекации. При язвенном колите, например, после дефекации у больного часто временно уменьшаются боли спастического характера внизу живота. Необходимо обратить внимание на снижение или потерю аппетита и похуда-

ние: это сочетание признаков должно заставить врача заподозрить более глубокую патологию, в том числе скрытый злокачественный процесс. Если масса тела уменьшается на фоне повышенного аппетита, следует думать о нарушении процесса всасывания или гиперметаболическом синдроме, например о тиреотоксикозе. При жалобах больного на диарею необходимо выяснить частоту и ритм дефекаций, консистенцию кала. Некоторые лица считают диареей лишь учащение дефекаций, даже если каловые массы по- консистенции не отличаются от нормы, другие за нее принимают жидкие водянистые испражнения. Ночная диарея скорее всего свидетельствует об органическом, а не о функциональном нарушении функции кишечника. У больного с диареей необходимо выяснить запах испражнений (зловонные типичны для недостаточности функции поджелудочной железы и для спру), их цвет (светлые характерны для стеатореи или холестаза), а также присутствие в них крови или слизи (кровь появляется при воспалительных процессах в кишечнике или бактериальной дизентерии, хотя может появляться и при функциональных его нарушениях). При обследовании больных мужчин тактично выяснить их сексуальную активность; у гомосексуалистов повышен риск инфекции кишечника и синдрома иммунодефицита, часто сопровождающихся желудочно-кишечной симптоматикой. Наконец, необходимо внимательно изучить лекарственный анамнез. Без специального опроса больные могут забыть, что они, к примеру, ежедневно при головных болях принимают ацетилсалициловую кислоту, что иногда обусловливает появление в кале скрытой крови. Другие пациенты ежедневно употребляют слабительные средства, что может объяснить хроническую диарею и изменения строения стенки кишечника, определяемые при ирригоскопии. Поскольку многие больные употребляют самые разные, в том числе и запрещенные, лекарственные препараты, часто бывает трудно собрать эти сведения. Физикальное и рентгенологическое обследование и эндоскопия. Выявление характера желудочных расстройств при опросе должно иметь целью определение необходимости дальнейшего специального обследования. Нарушение функции верхнего отдела пищеварительных путей и болезненность при пальпации в правом верхнем квадранте живота позволяют заподозрить холецистит или гепатит. У лиц молодого возраста при интермиттирующих болях в животе и прощупывании в его правом нижнем квадранте болезненной припухлости или контуров петли кишки заставляют думать о региональном энтерите. Однако значительно чаше традиционные методы исследования оказываются недостаточными для точной диагностики болезней органов пищеварения, поэтому необходимо прибегать к помощи специальных методов. Прежде всего к обычным в настоящее время методам относится сигмоидоскопия. Ее можно выполнять обычным жестким или гибким фиброволоконным эндоскопом. Сигмоидоскопия важна прежде всего для диагностики рака прямой и сигмовидной кишки, во-первых, потому, что более 50 % всех опухолей толстой кишки локализуется в пределах, достижимых таким эндоскопом, и, во-вторых, небольшие опухоли ректосигмовидного отдела кишечника могут быть не замечены при ирригоскопии из-за изгиба толстой кишки и выраженной складчатости ее стенки в этом участке. При сигмоидоскопии можно также определить состояние слизистой оболочки (ее отек, гиперемию, легкую ранимость при дотрагивании или изъязвления). У больных с неспецифической диареей, по виду слизистая оболочка обычно не отличается от нормы, в то время как при дизентерии, вызванной шигеллами, она легко ранима, отечна и гиперемирована. Если же она к тому же изъязвлена, то следует думать о язвенном или амебном колите. Почти у всех больных с диареей сигмоидоскопия должна быть выполнена до исследования с барием, если оно показано. Исследование с помощью фиброволоконных эндоскопов стало важнейшим диагностическим методом при болезнях желудочно-кишечного тракта. Первичная эндоскопия верхнего отдела пищеварительных путей включает осмотр пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки, а при колоноскопии определяют состояние всей толстой и часто терминального отрезка подвздошной кишки. Очевидны преимущества этого метода при учете довольно больших ограничений метода сигмоидоскопии жестким и даже гибким эндоскопом. Специальными фиброволоконными эндоскопами можно осмотреть большой сосочек (фатеров) двенадцатиперстной кишки и контрастировать проток поджелудочной железы и/или желчный проток. Эта техника детально обсуждается в гл. 233. Исследование с помощью фиброоп-

тического эндоскопа все чаще дополняет традиционный рентгенологический метод и позволяет провести прямое визуальное обследование, создавая условия для получения образцов ткани для микробиологического и гистологического исследования. Роль эндоскопии в качестве альтернативы рентгенологическому методу продолжает обсуждаться. Если метод исследования с барием остается наиболее эффективным для оценки патологии слизистой оболочки и других структурных изменений в тонкой кишке, то проксимальный и дистальный отделы пищеварительных путей все чаще становятся объектом изучения с помощью фиброволоконных эндоскопов. Однако их нельзя использовать с целью определения двигательной функции желудочно-кишечного тракта, для этого более эффективны флюороскопические и манометрические методы. С уменьшением роли рентгенологических методов все большее значение приобретают ультразвуковое исследование (УЗИ) и компьютерная томография (КТ), радионуклидное сканирование брюшной полости, но КТ относится к более дорогостоящим методам и более информативна при обследовании нижних отделов желудочно-кишечного тракта. Оба метода применяют для определения структуры и функции желчного пузыря и желчных ходов, но более дешев метод УЗИ, а отсутствие при этом ионизирующей радиации делает его более предпочтительным. Несмотря на уменьшение частоты исследований с помощью бария, их роль в диагностике патологии желудочно-кишечного тракта остается значительной. Для успешного исследования важна правильная подготовка кишечника, но врачи должны понимать, что при обструктивных процессах в толстой или тонкой кишке или активной фазе язвенного колита сильнодействующие слабительные средства опасны для жизни больного. Нельзя считать подготовку больного к ирригоскопии безопасным мероприятием. Известно, что бариевая клизма сама по себе может усилить проявления язвенного колита или токсический мегаколон. При частичной кишечной непроходимости, выявленной при обзорной рентгеноскопии органов брюшной полости, следует быть очень осторожным при бариевой клизме, которая в этих условиях может усугубить явления непроходимости. У больных с активными желудочно-кишечными кровотечениями необходимо избегать исследования с барием, предпочитая ангиографию. Консультации рентгенолога. Не следует переоценивать возможности рентгенологических методов как самых достоверных. Необходимо обратить внимание рентгенолога на подозрительный участок желудочно-кишечного тракта и оптимизировать полученную информацию с помощью других методов исследования. Очень занятый врач часто слишком доверяет отрицательным рентгенологическим данным. Зная границы достоверности любого диагностического метода, необходимо понимать, что отрицательный результат ирригоскопии может быть объяснен неполным очищением кишки от каловых масс или известными участками неудовлетворительной видимости под экраном. С другой стороны, при типичных и выраженных клинических симптомах, например при явной желчной колике, врач не должен отвергать диагноз, несмотря на отрицательные данные рентгенологического обследования. Необходимо научиться соотносить выявленные изменения с клиническими признаками болезни, что особенно важно для пожилых больных, например с грыжей пищеводного отверстия диафрагмы, желчнокаменной болезнью и дивертикулезом: у них эта патология часто встречается именно в таком сочетании. Диагностические подходы. Н а р у ш е н и я п р о ц е с с а г л о т а н и я . При этой патологии необходимо внимательно осмотреть и провести неврологическое обследование глотки, при показаниях с проведением тестов на миастению, рентгенологически исследовать пищевод в положении больного вертикально, лежа на боку и в положении по Тренделенбургу. Исследование в горизонтальном положении больного помогает выявить механизм глотания и пищеводно-желудочную функцию. Для детального изучения необходима кинорадиография в связи с большой скоростью прохождения контрастной массы. Очень часто у 15—35 % лиц в возрасте старше 50 лет при этом выявляют грыжу пищеводного отверстия, которая проявляется лишь спонтанным желудочным рефлюксом при повторных обследованиях. Кроме того, требуется проведение эзофагоскопии. Этот метод позволяет описать поражения, заподозренные при рентгенологическом методе исследования, при неожиданных находках получить биоптат из опухоли или другого патологического очага, а также выполнить эксфолиативное цитологическое исследование. К при-

10

меру, пептический эзофагит диагностируется именно при эзофагоскопии. Она позволяет диагностировать варикозное расширение вей пищевода, особенно мелких, почти неразличимых при рентгенографии. Правда, варикозное расширение крупных вен рентгенологи диагностируют в 70 ";, случаев. При нарушениях процесса глотания проводят манометрическое исследование верхней части пищевода, иногда в сочетании с кинорадиографией, что наиболее информативно при первичном поражении центральной нервной системы, первичном заболевании мышц глотки и крикофарингеальной дистопии. Манометрия нижней части пищеЪода применяется для диагностики его диффузного спазма, ахалазии и инфильтративных процессов, которые могут быть связаны с нарушением двигательной функции пищевода. П е п т и ч е с к и е и л и п и щ е в а р и т е л ь н ы е п р о ц е с с ы . При их нарушении прибегают к помощи некоторых методов. Назогастральная интубация позволяет определить растяжение желудка (более 75 мл желудочного содержимого натощак), наличие в нем кислоты, желчи, крови или других субстратов. При непроходимости ею пилорической части или при атонии вводят зонд для отсасывания содержимого с целью нормализации электролитного и жидкостного равновесия; желудок очищают также для проведения диагностических исследований. С помощью в е р х н е й э н д о с к о п и и идентифицируют изменения слизистой оболочки при гастрите, а при ее сочетании с биопсией и щеточной цитологией дифференцируют пептические и опухолевые изъязвления. Гастроскопию производят для диагностики поверхностного эрозивного гастрита и синдрома Маллори—Вейсса как возможных причин кровотечения при отрицательных данных рентгеноскопии. Гастроскопия позволяет также обнаружить место кровотечения, например, у больных с портальной гииертензией. Она помогает, в частности, обследовать оперированный желудок, диагностировать изъязвления его стенки или алкалиновый рефлюксный гастрит. Фиброволоконный гастроскоп позволяет осмотреть также первую и вторую части двенадцатиперстной кишки и получить важную информацию об изъязвлении ее стенки и о других поражениях. Рентгенологический метод рекомендуется при невозможности провести срочную эндоскопию или при определении нарушений двигательной функции желудка, например при гастропарезе. Кроме того, рентгенологическое исследование проводят при отсутствии условий для безопасной гастроскопии. С е к р е ц и ю к и с л о т ы в ж е л у д к е определяют с целью диагностики синдрома Золлингера—Эллисона или атрофического гастрита, а также установления адекватности ваготомии. При подозрении на рак желудка предпочтительнее производить гастроскопию, при которой есть возможность прямой биопсии, нежели косвенно определять секреторную активность (ахлоргидрия) желудка. Последний метод не годится и для диагностики неосложненных язв двенадцатиперстной кишки и определения типа операции при ее язвах. Обструктивная и сосудистая патология тонкой кишки. При явлениях непроходимости тонкой кишки наиболее информативна обзорная рентгеноскопия органов брюшной полости. Обнаружение при ней расширения кишечных петель характерно для заворота кишечника или острого панкреатита. На рентгенограммах, зафиксированных при вертикальном положении больного и в положении лежа, часто бывают видны уровни жидкости в вовлеченных в патологический процесс сегментах кишечника. Нарушения двигательной активности тонкой кишки (псевдонепроходимость) иногда принимают за органическую непроходимость, но в этом случае заболевание, как правило, купируется при консервативном лечении. Свободный газ под диафрагмой относится к диагностическим признакам перфорации полого органа, воздух в воротной вене обычно свидетельствует о вторичном некрозе кишки вследствии окклюзии мезентериальных сосудов. Точность диагностики разных форм кишечной непроходимости при обзорной рентгенографии органов брюшной полости достигает 75 %. При неполной непроходимости она часто позволяет выявить место и степень обструкции, но если исследование безрезультатно, прибегают к помощи энтероклизмы, интубируя проксимальный участок тощей кишки. Быстрое введение бария через зонд растягивает кишку, в результате чего становятся видны изменения, не обнаруживаемые другими методами. 11

Наиболее трудны для диагностики сосудистые поражения тонкой кишки. При хронической мезентериальной ишемии рентгенологические, эндоскопические и лабораторные данные обычно находятся в пределах нормы. На разных стадиях острой мезентериальной ишемии обзорная рентгенография может также не дать результатов, несмотря на выраженный болевой синдром. В этом случае необходима мезентериальная ангиография, наиболее ценный диагностический метод. В о с п а л и т е л ь н ы е и о п у х о л е в ы е б о л е з н и т о н к о й и толс т о й к и ш к и . Эти процессы выявляют при подробном опросе больного, его физикальном обследовании и определении в каловых массах экссудата и крови. При сигмоидоскопии можно идентифицировать поражения слизистой оболочки и опухоли нижнего отдела (25 см) толстой кишки. Ее вышележащие отделы, терминальный отдел подвздошной кишки могут быть осмотрены с помощью волоконного колоноскопа. Рентгенологическое исследование тонкой кишки позволяет диагностировать престенотические и стенотические ее изменения при болезни Крона. При адекватной подготовке кишечника заболевания толстой кишки выявляют в 80—85 % случаев, а при двойном воздушном контрастировании точность диагностики достигает 90 %, в то время как при недостаточно очищенной кишке этот процент значительно ниже. Для обнаружения небольших полипов ирригоскопия менее подходит, но она вполне результативна, если их размер превышает 1 см. Наиболее трудно диагностировать болезни слепой кишки из-за ее анатомических особенностей; в этих случаях необходима колоноскопия. Иммунологические методы диагностики, такие как определение уровня раковоэмбрионального антигена в крови, неспецифичны при раке толстой кишки, хотя они помогают выявить остаточный раковый процесс и его рецидив после радикальных операций. Пероральная биопсия тонкой кишки и щипковая биопсия ректосигмовидного отдела важны для определения поражений слизистой оболочки. Результаты ректальной биопсии информативны при амилоидозе и амебиазе. Подслизистые процессы при поверхностной биопсии не выявляются. К примеру, для диагностики болезни Гиршпрунга необходима глубокая хирургическая биопсия нижних отделов прямой кишки. С и н д р о м м а л ь а б с о р б ц и и . Нарушение процессов всасывания (мальабсорбция) можно заподозрить по данным анамнеза и анализа кала. Рентгенологическое исследование в этих случаях позволяет получить общие сведения о нарушении двигательной активности и секреторной функции, но не диагностировать заболевание, если отсутствуют выраженные изменения слизистой оболочки тонкой кишки или свищи между кишкой и желудком. Тесты, позволяющие диагностировать мальабсорбцию, обсуждаются в гл. 237. Простой метод скрининга, выявление жира в кале, заключается в микроскопии кала, окрашенного Суданом. Для диагностики стеатореи химический анализ кала проводят в течение 3 дней подряд при условии, что больной находится на обычной диете. При проведении теста на всасывание D-ксилозы примерно в 90 % определяют различия между поражением слизистой оболочки и недостаточностью функции поджелудочной железы. Перорально произведенная биопсия тонкой кишки дает возможность заподозрить целиакию, а также определить степень инфильтрации слизистой оболочки амилоидными массами или бактериальными мукопротеинами (болезнь Уиппла). Транссудация белка в просвет кишки может стать причиной гипопротеинемии и определяется при исследовании кала после внутривенного введения маркеров, таких как меченный йодом или хромом альбумин. П о д ж е л у д о ч н а я ж е л е з а . Ее трудно исследовать напрямую в связи с анатомической локализацией, т. е. относительной недоступностью. Кальцификация железы определяется при обзорной рентгенографии; она может быть признаком хронического панкреатита и может сочетаться с мальабсорбцией жиров. Экзокринная недостаточность поджелудочной железы подтверждается при интубации двенадцатиперстной кишки и результатами анализа панкреатического сока, полученного после стимуляции секретином или пробного завтрака. К наиболее информативным методам определения увеличения размеров поджелудочной железы относятся УЗИ и КТ (см. гл. 254 и 255); их рекомендуется сочетать с игольной биопсией железы, чтобы по возможности избежать эксплоративной лапаротомии. Проток поджелудочной железы можно канюлировать через волоконный дуоденоскоп и визуализировать путем инъекций рентгеноконтрастных веществ. Визуализация протока может помочь в диагностике псевдокисты железы, рака или хронического панкреатита. 12

ГЛАВА

233

ЭНДОСКОПИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА Ф. Е. Сильверстен (F. Е. Silverstein) Волоконные эндоскопы революционизировали изучение органов пищеварительной системы. Гибкие эндоскопы, положение рабочих концов которых постоянно контролируется, дают возможность широкого манипулирования. Боковые каналы эндоскопов разрешают выполнять щипковую биопсию, удалять инородные тела, выполнять щеточную биопсию для цитологического исследования, промывать полость кишки и коагулировать полипы. Окуляр и источник света у дистального конца аппарата позволяет очищать их от загрязнения. Возможность аспирировать жидкости из полых органов, вводить воздух в их просвет улучшает видимость. Новые аппараты (видеоэндоскопы с вмонтированной миниатюрной телевизионной камерой) трансформируют изображения на экран. Эта система разрешает сохранять, анализировать и передавать эндоскопическое изображение. Фиброэндоскопы с целью диагностики заболеваний органов пищеварительной системы широко используются. Небольшие патологические очаги, такие как эрозии или заживающие язвы, недоступны для определения контрастными рентгенологическими методами. Блестящие успехи эндоскопической полипэктомии привели к развитию и других технологий, что в свою очередь ведет к пересмотру показаний к инвазивным хирургическим процедурам. Еще большее развитие эндоскопических методов ожидает нас в будущем. Несмотря на то что в настоящее время эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) не относится к прерогативе любого оператора, она тем не менее применяется в любой больнице. Это относительно простая в техническом отношении манипуляция, хотя для ее оптимального проведения необходимы обучение и опыт. Осложнения ЭГДС часты, в основном если она проводится недостаточно опытным оператором. Перед процедурой опытный эндоскопист всегда тщательно изучает анамнез больного и обследует его, выясняя прежде всего состояние функции сердца и риск образования тромбов. Более комплексное обследование (колоноскопия и эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография) требует сноровки и соответствующего оснащения, специального обучения персонала и его мастерства. Эти процедуры доступны только специалистам. Колоноскопия, надо надеяться, будет постоянно упрощаться и применяться более широко, как и ЭГДС. Верхняя гастроинтестинальная эндоскопия. С этой целью применяют аппараты с прямым, косым и боковым видением. После подробного объяснения больному характера манипуляции выполняют местное обезболивание глотки лидокаином, затем вводят внутривенно диазепам, оказывающий мягкое седативное действие. При использовании новейших малокалиберных аппаратов можно обойтись без введения диазепама. Верхушку эндоскопа подводят к верхнему краю крикофарингеального сфинктера пищевода и просят больного делать глотательные движения. Слегка подавая гибкую часть аппарата вперед и вводя небольшое количество воздуха, продвигают эндоскоп под визуальным контролем в просвет пищевода. Эндоскоп проводят под прямым визуальным контролем в желудок, внимательно обследуют его тело и антральный отдел, после чего головку аппарата поворачивают для осмотра кардиального отдела, дна и большой кривизны на всем протяжении. Затем инструмент проводят по пилорической части и осматривают первую и вторую порции двенадцатиперстной кишки. Осмотр всего желудка повторяют при выведении аппарата. Увиденные патологические образования фотографируют, снимают на кинопленку или видеокассету. Из подозрительных участков берут биоптат или выполняют щеточное цитологическое исследование. В руках опытного специалиста ЭГДС безопасна. Во многих солидных обзорах засвидетельствовано, что риск серьезных осложнений при этом составляет 1:800, а летального исхода — 1:5000. Этот риск увеличивается при экстренных исследованиях и у лиц пожилого возраста с соматическими заболеваниями. При ЭГДС 13

во время кровотечения осложнения встречаются в соотношении 1:200, а летальный исход — 1:700. В общем осложнения составляют 0,13, а летальность 0,004°-,,. Наиболее частыми причинами летальных осложнений были сердечно-легочная недостаточность и перфорация аппаратом. Верхняя гастроинтестинальная эндоскопия обычно заменяет в настоящее время рентгенологическое исследование в ургентных ситуациях у женщин, которые могут забеременеть. Пептический регургитационный эзофагит. Эзофагит — одно из самых доброкачественных заболеваний верхнего отдела пищеварительных путей (см. гл. 234). Боли в пищеводе могут быть приняты за болезнь сердца или сопутствовать бессимптомным кровопотерям. Поскольку процесс обычно локализуется только в слизистой оболочке, эзофагит не диагностируется при обычном контрастном рентгенологическом исследовании. При эндоскопии четко видны диффузные кровотечения, линейные эрозии, ранимость слизистой оболочки при эрозивном процессе. Части больных, страдающих изжогой, нельзя проводить эндоскопию, но она показана при жалобах на дисфагию, особенно в случаях, когда симптоматика не купируется и ставится вопрос об операции. Плоскоклеточная внутренняя поверхность пищевода более подвержена пептическим процессам, нежели цилиндрический эпителий желудка. В связи с этим кровоточащий эзофагит протекает тяжелее в дистальной части органа, где плоский эпителий чаще подвергается воздействию кислот и пепсина при регургитации из желудка. Дискретные пеитические изъязвления пищевода редки. Небольшие по протяженности зоны эзофагита или стриктуры обычно видны на уровне дуги аорты, где может идти процесс прогрессивного замещении эрозированной дистальной зоны плоского эпителия метапластическим эпителием, более резистентным к иептическому воздействию (эпителий Барретта). Это состояние, подтвержденное результатами биопсии, имеет большую тенденцию к малигнизации, в связи с чем необходимо регулярно (каждые 12—24 мес) производить эзофагоскопию и биопсию или эксфолиативное цитологическое исследование. Эзофагит может прогрессировать до образования рубцов и стриктур. Доброкачественные стриктуры при эндоскопии имеют характерный вид, но абсолютной диагностической ценности она не имеет, ибо могут остаться незамеченными злокачественные изменения, поэтому перед началом лечения больного со стриктурой пищевода необходимо проводить эндоскопию на фоне его расширения и применения антацидных средств. По всей длине стриктуры следует брать биоптат и проводить цитологическое исследование (щеточная биопсия), чтобы исключить рак. При необходимости эзофагоскопию повторяют после расширения пищевода. При изъязвлениях необходима биопсия материала, полученного из края язв. При выраженной стриктуре пищевода его расширение предпочтительнее начинать с проведения гибкого зонда через боковой канал эндоскопа под прямым визуальным контролем. Затем эндоскоп выводят выше введенного зонда и увеличивают размер металлической оливы или других расширителей под флюороскопическим контролем. Современные методы баллонной катетеризации через каналы эндоскопа облегчают расширение пищевода. Пептическая язва. Эзофагогастродуоденоскопии с целью диагностики более результативна, нежели рентгенологическое исследование, от которого в этих случаях почти полностью отказались. Это особенно важно в неотложных ситуациях при решении вопроса об операции или при кровотечении, когда введение бария недопустимо. Однако при нерезко выраженных симптомах язвы пищевода в качестве первого диагностического теста возможно рентгенологическое исследование; воздушное контрастирование помогает детализировать процесс. Более высокая стоимость эзофагоэндоскопии и дискомфорт больного оправданы в следующих случаях: 1) рентгенолог сомневается в диагнозе; 2) появляется подозрение на малигнизацию язвы; 3) клиника указывает на пептическую язву. Больной, которого готовят к операции, должен быть уверен, что страдает именно язвой. При язвах двенадцатиперстной кишки, подтвержденных рентгенологически, при классической деформации двенадцатиперстной кишки можно не прибегать к помощи эндоскопа при типичной симптоматике и эффективности противоязвенных средств. Некоторые специалисты полагают, что скрининг с помощью новых эндоскопов небольшого калибра может стать преимущественным методом первичной диагностики заболевания при типичных клинических проявлениях. Эти эндоскопы после их усовершенствования и удешевления предполагается использовать без предварительного введения седативных средств. 14

Иногда при рентгенологическом исследовании выявляют язву, не замеченную эндоскопистом, например язву желудка в форме песочных часов или небольшие язвы луковицы двенадцатиперстной кишки. В то же время фиброволоконная эндоскопия более результативна при постбульбарных язвах и изъязвлениях резецированного желудка. Они могут быть не выявлены при рентгенологическом исследовании. При стойком заживлении язвы двенадцатиперстной кишки можно не проводить повторную эндоскопию. При всем энтузиазме внедрения в практику фиброволоконной эндоскопии не следует забывать, что интерпретация результатов визуального наблюдения больших патологических очагов субъективна: один врач считает их язвенными, другой — эрозивными. Эрозии обычно ограничиваются слизистой оболочкой и заживают без следа, а язвы более глубоки и велики, обычно склонны к рецидивированию и хроническому течению. Эндоскопически эрозия представляется небольшим поверхностным поражением, часто множественным; язвы более глубоки, больше по величине и обычно одиночны. В будущем, вероятно, появится возможность легко записывать на видеокассету или диск эндоскопические находки, а также все поражения, обнаруженные при рентгенологическом исследовании. Рак. Эндоскопическая картина рака верхних отделов пищеварительных путей весьма демонстративна, особенно если опухоль растет в просвет органа. С другой стороны, малигнизированные язвы, инфильтративный рак или небольшие ранние опухоли по внешнему виду часто не идентифицируются. Результаты обычной щипковой биопсии при глубоких поражениях могут быть отрицательными. Только множественная биопсия, когда берут 5—8 кусочков ткани по краям язвы, помогает выявить рак. Точность диагностики повышается, если биопсию, а также цитологический анализ промывных вод или щеточной эксфолиативной цитологии производит опытный специалист (см. гл. 236). Иногда бывает невозможно отдифференцировать с помощью эзофагоскопии тяжелый эзофагит от инфильтративного рака, биопсия в этих случаях позволяет определить лишь сопутствующее воспаление, поэтому во всех случаях необходимо тщательное цитологическое исследование. Поскольку хроническое воспаление может предшествовать раку, больным со стриктурами после ожога щелочами или с эзофагитом на фоне ахалазии, а также при изменениях в клинической картине эти виды обследования необходимо проводить при их первом посещении врача, а затем регулярно. Рентгенологические признаки заживления доброкачественных язв желудка успокаивают врача, но они не абсолютны в смысле исключения рака. Эффективность противоязвенных препаратов увеличивает вероятность доброкачественного течения язв, при этом и эндоскопически, и рентгенологически они выглядят полностью зажившими. В региональных больницах США точность диагностики рака составляет 70—90 %, и врач должен знать, в каких случаях следует направить больного в специализированную клинику. Первичная лимфома желудка при том и другом методе исследования может быть принята и за доброкачественную язву, и за рак. Точность биопсии и цитологического метода в таких случаях менее высока, чем при аденокарциноме; при последней 5-летняя выживаемость ниже, чем при лимфоме. При полиповидных образованиях желудка, покрытых слизистой оболочкой, гастроскопия часто не выявляет изменений, вероятность их малигнизации невелика. Эти образования локализуются обычно интрамурально, а над слизистой оболочкой выступают лейомиомы или добавочная доля поджелудочной железы. Полипы, покрытые измененной слизистой оболочкой, могут быть доброкачественными и злокачественными. В биоптатах, взятых наугад, раковые клетки в полипе могут быть не выявлены. Полип по возможности следует удалить петлей целиком и исследовать. Если его диаметр превышает 2 см, вероятность малигнизации велика (см. гл. 236). Полипы большего размера следует удалять. Рак ампулярного отдела диагностируют по результатам биопсий и щеточной цитологии. Другие первичные злокачественные опухоли двенадцатиперстной кишки встречаются очень редко. Рак, растущий из поджелудочной железы или желчных путей, труден для диагностики, так как обычно не поражает слизистую оболочку и недоступен для биопсии или цитологического исследования. При таких вторичных опухолях диагноз основывают на данных эхографии, гипотоничной дуодено15

графии, селективной ангиографии и эндоскопической ретроградной холангиоманкреатографии с цитологическим исследованием содержимого протока поджелудочной железы. Кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта (см. также гл. 37). Эндоскопия в первые 1—24 ч кровотечения, если удается установить его источник, помогает составить план лечения. Небольшие патологические очаги (эзофагит, трещины Маллори—Вейсса, эрозивный гастрит, небольшие стрессовые язвы, телеангиэктазии), недоступные для рентгенологического исследования, выявляют эндоскопически. Многие исследователи полагают, что возможна идентификация точного места кровоточащего сосуда при эндоскопии, особенно в основании язвы, причем всегда существует опасность повторного кровотечения из этого сосуда. Точность диагностики достигает 80—85 %, что значительно выше, чем при экстренной рентгенографии. Еще чаще эндоскопия позволяет установить эрозивный гастрит, причем место кровотечения в этом случае может быть совсем другим, незамеченным, в том числе при травме, во время проведения лаважа, приведшего к подслизистым экхимозам. Для исключения гипердиагностики эрозивного гастрита стенки желудка следует отмыть от крови, чтобы рассмотреть слизистую оболочку. При кровотечении необходимо обследовать пищевод, желудок и двенадцатиперстную кишку. Обнаружение подозрительных на кровотечение участков еще не дает права устанавливать топический диагноз, пока не виден сам кровоточащий сосуд. Примерно у половины больных с варикозным расширением вен пищевода при эндоскопии обнаруживают другие источники кровотечения: эрозии и язва желудка или двенадцатиперстной кишки. Во время кровотечения точно установить его источник невозможно, но локализовать зону можно. Например, яркая артериальная кровь позволяет предположить, что она попадает в желудок из двенадцатиперстной кишки (если пищевод и желудок относительно свободны от крови). Существуют три спорных вопроса. Во-первых, всегда ли при кровотечениях следует прибегать к помощи эндоскопии? Автор считает, что она показана всем больным, которым требуется хирургическое лечение по поводу продолжающихся или повторных кровотечений. Несмотря на то что в 85 % случаев кровотечения из верхних отделов пищеварительных путей останавливаются спонтанно, невозможно быть уверенным в этом в каждом конкретном случае, поэтому эндоскопию рекомендуется проводить у большинства больных. Во-вторых, какова срочность эндоскопии при активном кровотечении? Большинство авторов полагают, что диагностическая точность ЭГДС в первые 1 — 24 ч кровотечения остается высокой. Все согласны в том, что желательно отложить эндоскопию до тех пор, пока не будет ликвидирована непосредственная опасность для жизни больного путем адекватного кровезамещения. Эндоскопию обычно следует проводить в часы бодрствования больного в первый день кровотечения. Экстренная ЭГДС в ночные часы должна быть проведена при продолжающемся массивном или рецидивирующем кровотечении, когда ставят вопрос о немедленном вмешательстве. Если больной обескровлен, эндоскопию проводят после введения в наркоз непосредственно перед операцией; чтобы защитить дыхательные пути эндотрахеальной трубкой. Наконец, в-третьих, оказывает ли эндоскопия отрицательное воздействие на дальнейшее течение болезни? Современные методы исследования позволяют дать отрицательный ответ. Более неблагоприятное воздействие оказывают неадекватные методы лечения и ошибочная тактика хирургического или консервативного лечения. При эффективности эндоскопических или медикаментозных способов остановки кровотечения точно установленный при эндоскопии диагноз определяет весь дальнейший курс лечения. Возможность остановки кровотечения с помощью термокаутера, биполярных зондов или лазера (неодим-ИАГ) интенсивно изучается. Результаты исследования свидетельствуют о том, что эти методы достаточно эффективны и должны повысить эффективность лечения больных с кровотечением. Ургентная эндоскопия верхних отделов пищеварительных путей достаточно разработана. Она, конечно, требует мастерства и квалифицированной интерпретации результатов, кроме того, необходима дальнейшая разработка новых, более адекватных аппаратов и инструментов. Другие показания. Эндоскопия верхних отделов пищеварительных путей обычно заменяет рентгенологическое исследование в неотложных ситуациях у б е р е м е н н ы х . Больным с дисфагией также чаще требуется эндоскопия, так 16

как дисфагия чаще бывает органической природы и очаги повреждения могут быть не замечены при рентгенологическом исследовании. Дисфагия, связанная со спазмом пищевода или с дизритмией, легче диагностируется в дополнение к эндоскопии с помощью манометрических методов или кинорадиографии. При б о л е з н е н н о м г л о т а н и и (одинофагия), особенно у больных диабетом и иммунодефицитом, требуется именно эндоскопическое исследование, так как биопсия и щеточное цитологическое исследование в этом случае не годятся. Последние методы удостоверяют вовлечение в кандидозный, герпетический или вирусный (цитомегаловирус) процесс стенки пищевода. При его ожоге кислотой можно сразу же после травмы осторожно провести эндоскопию, если отсутствуют подозрения на некроз стенки. При этом определяют тяжесть повреждения. В большинстве случаев плотные инородные тела пищевода и желудка могут быть извлечены через эндоскопы петлей или биопсийными щипцами. Острые инородные тела предпочтительнее извлекать через жесткий эзофагоскоп или проталкивать в просвет вводимой трубки, защищающей гибкий аппарат. Тщательная эзофагоскопия после удаления инородного тела важна для выявления в подлежащих тканях изменений, обусловивших задержку инородного тела, а именно рака, доброкачественной стриктуры, пептического эзофагита. Гастроскопия оперированного желудка также важна для выявления рецидива рака, язвы, ретроградной инвагинации и стриктур желудка. Некоторые специалисты сообщают о раке культи желудка после резекции по Бильроту I I . Этот диагноз подтверждается результатами множественной биопсии визуально неизмененной слизистой оболочки вблизи анастомоза. Специалисты США не подтвердили частоту этих находок. При красноватом оттенке или узелковом виде луковицы двенадцатиперстной кишки многие эндоскописты ставят диагноз д у о д е н и т а . Вряд ли эта картина может быть важным доказательством процесса. С другой стороны, диффузные кровоточащие эрозии луковицы свидетельствуют в пользу э р о з и в н о г о д у о д е н и т а , особенно если эти признаки появляются после приема раздражающих лекарственных средств, например ацетилсалициловой кислоты. Эрозии в этом случае могут быть предшественниками истинного изъязвления. Узелковое строение или сужение двенадцатиперстной кишки при выявлении в биоптате гранулем указывает на болезнь Крона. Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография. При этом методе исследования инструмент с боковым видением вводят в нисходящую часть двенадцатиперстной кишки. Канюлируют ее большой сосочек (фатеров), инъецируют контрастное вещество, после чего становятся рентгеноконстрастными проток поджелудочной железы и желчные пути. Опытный специалист может таким путем визуализировать проток в 90—95 %, а желчные ходы — в 80—85 % случаев. Эндоскопическую ретроградную холангиопанкреатографию (ЭРХПГ) выполняют у больного, лежащего на рентгеновском столе. Слизистую оболочку полости рта и глотки анестезируют лидокаином, а большинство эндоскопистов с целью седативного эффекта вводят внутривенно диазепам. Для того чтобы вызвать гипотензию двенадцатиперстной кишки, внутривенно вводят атропин и глюкагон. Проток поджелудочной железы обычно становится видимым первым, затем его осторожно заполняют, вводя 2—5 мл контрастного вещества с целью флюороскопии (рис. 233-1). Контрастное вещество продолжают вводить до тех пор, пока не станут различимы первые боковые ветви или пока больной не почувствует боль. Переполнение недопустимо. При введении канюли до уровня более острого угла головки железы можно видеть общий желчный проток и все желчные пути и желчный пузырь (см. рис. 233-1). В настоящее время не все показания к ЭРХПГ выяснены. Они известны для контрастирования желчных путей, но для исследования протока поджелудочной железы ясности пока нет. Поскольку ЭРХПГ небезопасна, к ее помощи прибегают только при операбельных опухолях или с целью обоснования отказа от невыполнимых операций. По сравнению с лечебной процедурой, например с часто выполняемой эндоскопической папиллотомией, диагностическая ЭРХПГ может быть проведена для выяснения показаний к эндоскопическому лечению. Это особенно важно при камнях общего желчного протока и холангите. Бессимптомное повышение уровня амилазы после ЭРХПГ определяют у 30—40 % обследованных, оно редко имеет клиническое значение. Только у 1 % больных после этой процеду17

Рис. 233-1. Конусообразный проток поджелудочной железы (а) обычного калибра в сравнении с эндоскопом (Э) диаметром 1 см. На холангиограмме (б) диаметр общего желчного протока (ОЖП) не изменен. Внутрипеченочные протоки также находятся в пределах нормы, виден желчный пузырь (ЖП); эндоскоп (Э) находится в двенадцатиперстной кишке. Камни (стрелка) в закупоренном растянутом общем желчном протоке (в), в желчном пузыре; регургитированное контрастное вещество в двенадцатиперстной кишке (ДК). Внезапно отключенный (стрелка) проток поджелудочной железы при раке ее тела (г). ры развивается доброкачественно протекающий и спонтанно разрешающийся панкреатит. При исследовании поджелудочной железы во время инъекции контрастного вещества проводят высокоразрешающее телевизионное сканирование. При этом не следует слишком форсировать инъекцию, чтобы не заполнить дольки железы. Все эти предосторожности позволяют уменьшить риск панкреатита. Обзорные работы специалистов многих стран свидетельствуют, что осложнения ЭРХПГ составляют 3 %, а летальность — 0,2%. При этом число осложнений увеличивается до 7 %, если манипуляцию производит неопытный специалист, и заметно уменьшается, если ее производят в крупных центрах специалисты с большим опытом. Наиболее серьезно из осложнений попадание нестерильного контрастного вещества проксимальнее закупоренного протока: это приводит к холангиту или нагноению поджелудочной железы. Больных с подозрением на непроходимость желчного протока до ЭРХПГ следует пролечить противобактериальными препаратами. В дальнейшем, если непроходимость впервые выявлена при ЭРХПГ и подтвердилась, антибиотики предупреждают бактериемию; больному в этом случае необходимо наложить дренаж с помощью эндоскопических методов 18

(папиллотомия, назобилиарная интубация, расширение протока и др.) либо хирургического вмешательства в течение 36 ч. Ни один больной не должен подвергаться ЭРХПГ до тех пор, пока его не проконсультирует хирург и он не будет предупрежден о возможности операции. Ретроградная холангши рафия. К помощи этого метода обычно прибегают при стойкой желтухе неустановленной этиологии. Важно дифференцировать хирургическую желтуху от «терапевтической». Причинма терапевтической желтухи с подозрением на внепеченочную закупорку желчных путей, при которой требуется хирургическое лечение, неясна примерно у 15 % больных, примерно у такого же числа больных с «хирургической» желтухой при ЭРХПГ выявляется, что система протока не повреждена и операции не требуется. К устранимым причинам обструктивной желтухи, которые можно определить с помощью ретроградной холангиографии, относятся камни общего желчного протока (см. рис. 233-1) и желчного пузыря, доброкачественные стриктуры и иногда резектабельный рак протока. У желтушных больных с подозрением на первичное заболевание печени, например первичный билиарный цирроз, ЭРХПГ может гарантировать, что операбельная закупорка не останется незамеченной. В дополнение к ЭРХПГ существует еще четыре метода визуализации желчных путей у желтушных больных. Который из них использовать первым, решают по клинической картине, а также исходя из доступного оснащения и опыта специалиста. При методе чрескожной тра/1спеченочной холангиографии (ЧТХ) контрастное вещество вводят с помощью «кожной» иглы во внутрипеченочные желчные ходы под контролем флюороскопии. При этом протоки визуализируют в 90—100% случаев, если они расширены, и в 66 %, если не расширены. Метод ЧТХ безопасен, но примерно у 10 % больных встречаются осложнения (нагноение, кровотечение, подтекание желчи и др.). Опубликованные данные свидетельствуют о том, что летальность при ЧТХ составляет 0,1—0,9 %. Три других неинвазивных метода представляют собой УЗИ, КТ и сканирование с меченным технецием-99т параизопропилиминодиацетатом (ППК-сканирование). Методы УЗИ и КТ основаны на использовании звуковых волн или рентгеновских лучей для визуализации органов, а также камней, кист и плотных опухолевых образований. Они могут применяться и для определения растяжения желчных путей или желчного пузыря. Метод ППК-сканирования позволяет выявить пузырный и общий желчный проток и определить емкость желчного пузыря после введения холецистокинина. Относительная ценность всех пяти методов пока не установлена. Многие специалисты на первое место ставят эхографию или КТ при исследовании желчных путей с целью понять причину желтухи у больного (камни, опухоль поджелудочной железы и др.). Метод ППК-сканирования помогает выявить, открыты ли пузырный проток и желчные пути. Непосредственная визуализация показана при неустановленном диагнозе, в то время как ЧТХ должна быть первоочередной при расширении печеночных протоков; если же они не расширены, то вначале производят ЭРХПГ. Совершенствование эндоскопических методов предоставило возможность осматривать фатеров сосок протока поджелудочной железы (вместе с желчными протоками) и при необходимости проводить эндоскопическое лечение (папиллотомия и дренирование). Эти методы позволяют обойтись при многих заболеваниях без хирургического вмешательства. Методы ЭРХПГ и ЧТХ можно использовать для обследования у больных с болезнью желчных путей, холангитом и нарушениями функции печени после предыдущих операций на желчных путях. При излечимых послеоперационных процессах, например при стриктурах, эти методы также открывают новые возможности, что очень важно, ибо после точного определения анатомических взаимоотношений тканей и органов легче произвести повторную операцию. Ретроградная панкреатография. У больных с рецидивирующим или хроническим панкреатитом этот метод исследования помогает выявить процесс, поддающийся хирургической коррекции, например ограниченный панкреатит, связанный с патологией хвоста поджелудочной железы или изменениями протока, при которых требуется дренирование. У больных с клиническими проявлениями и лабораторными данными, позволяющими заподозрить рак поджелудочной железы, панкреатограммы помогают диагностировать злокачественную опухоль со стриктурой, вколоченную и резко «обрывающую» панкреатический проток (см. рис. 233-1). Отличить эти изменения

протока от доброкачественных воспалительных процессов трудно. Цитологическое исследование его содержимого, выполняемое во время ЭРХПГ, может в этом помочь. К несчастью, у большинства больных с клиническими признаками рака поджелудочной железы диагноз с помощью ЭРХПГ ставят уже в иноперабельной стадии. У больных с признаками безболезненной стеатореи панкреатического генеза также необходимо исследовать содержимое протока железы, чтобы диагностировать хронический панкреатит или рак. Панкреатография противопоказана при неясных болях в верхнем отделе живота. Кисты поджелудочной железы предпочтительнее диагностировать с помощью неинвазивных методов, таких, как УЗИ, а панкреатографию отложить до того момента, когда потребуется непосредственно перед операцией определить анатомические границы кисты. Только панкреатография не представляет собой метода скрининга раннего рака поджелудочной железы, в то время как цитологическое исследование жидкости панкреатического протока в этом отношении более доказательно. Лечебная ЭРХПГ. Успешная эндоскопическая папилотомия в области сфинктера печеночно-поджелудочной ампулы (Одди) с удалением камней вполне возможна. Электрохирургический проволочный зонд вводят во время ЭРХПГ по катетеру и рассекают сфинктер. Камень, если он не выделяется спонтанно, извлекают с помощью баллонного катетера. Новейшие приспособления с механическими цапками или ультразвуковыми датчиками помогают удалять большие камни, которые невозможно извлечь другими методами. Этот путь чаще используют у больных с высоким операционным риском. В общем успех достигается почти в 90 % случаев, летальные исходы составляют примерно 0,8 %, а несмертельные — 7 %. Осложнения включают кровотечения, перфорацию протока, панкреатит, холангит и закупорку камнем. Результаты при этом сравнительно выше, нежели после операций, особенно у больных высокого операционного риска, прежде уже оперированных по поводу болезни желчных путей. Эндоскопическая папиллотомия может быть выполнена и с целью неоперативного дренирования желчных путей при трансаналыюм подходе при введении расширителей в общий желчный проток. Манометрия сфинктера Одди очень трудна технически, но очень ценна для диагностики периампулярных стенозов. Другие диагностические приемы. Критическая оценка разных методов обследования (ЭРХПГ, ЧТХ, ангиография, КТ, УЗИ) при болезнях поджелудочной железы и желчных путей необходима так же, как определение роли ядерномагнитного резонанса. Наиболее ценным методом все же представляется эндоскопическое УЗИ для получения изображения кишечной стенки и соседних с патологическим участком органов. Колоноскопия. Внутренняя поверхность всей толстой кишки, от ануса до слепой кишки, может быть осмотрена опытным специалистом. Метод колоноскопии очень важен как с диагностической, так и с лечебной точки зрения, так как с его помощью диагностируют потенциально курабельные опухоли, которые бывает невозможно определить другими диагностическими методами, кроме того, колоноскопия позволяет удалять предраковые образования — аденоматозные полипы. Примерно в 40 % случаев колоноскопию выполняют при обнаружении во время ирригоскопии с барием патологических изменений, например сужение кишки, полип или подозрение на рак. Еще примерно в 40 % ее производят по поводу желудочно-кишечных кровотечений. Осмотр всей толстой кишки очень важен для многих больных с воспалительными кишечными заболеваниями. Подготовка к колоноскопии состоит в том, что обследуемый в течение 2 дней принимает только жидкую пищу, а вечером накануне и утром в день исследования — сернокислую магнезию и очистительные клизмы с теплой водой. Другой метод подготовки заключается в тотальном промывании толстой кишки невсасывающимся электролитным раствором. При этом не следует использовать слабительные средства или клизмы, а подготовка занимает всего несколько часов. Непосредственно перед процедурой больному внутривенно вводят легко действующие седативные средства диазепам и меперидин. Внутривенное введение антихолинергетиков и глюка!она необходимо для релаксации у больных с выраженным местным спазмом. При быстром введении антихолинергетиков возможна реакция в виде ва зова гальной брадикардии. К наиболее частым осложнениям колоноскопии относятся кровотечение и 20

перфорация (риск осложнений составляет 0,5—1,3%. а летальность — 0,02%). Осложнения при полипэктомии составляют — 1 —2 %. Дивертикулез, ишемические колиты и предшествующая лучевая терапия затрудняют колоноскопию и повышают ее риск. Риск перфорации увеличивается также, если колоноскопию производят в очень активной фазе колита. Полипы (см. также гл. 239). При обнаружении полипа с помощью бариевой клизмы все же необходимо произвести колоноскопию, поскольку полип, во-первых, может быть принят за артефакт или раковую опухоль, а во-вторых, полип и рак могут быть смешанными. Полип обычно следует удалить, с помощью колоноскопии это выполняется с меньшим числом осложнений, чем при полостной операции. Рак в полипе предпочтительнее исключить после его удаления и полного гистологического исследования. Гиперпластические полипы не малигнизируются; толстокишечные полипы с гистологическими признаками доброкачественной неоплазии могут переродиться в злокачественные (тубулярные и виллезные аденомы). Риск ракового перерождения неопластических полипов увеличивается по мере увеличения их размеров и количества элементов ворсинчатой аденомы. Полипы на ножке с наличием раковых фокусов обычно ограничены слизистой оболочкой, и если злокачественные элементы не прорастают ножку полипа, то адекватным лечением служит его удаление через колоноскоп. В большинстве случаев удаляют все полипы диаметром более 0,5 см. Трудно решить, каково строение полипов меньшего размера, ибо более 50 % из них представлены аденоматозными образованиями. Коагуляционная биопсия пригодна как для получения ткани на исследование, так и для разрушения полипов небольшого размера в надежде, что риск их ракового перерождения уменьшится. Правильность этого образа действий подтверждается опытом изучения результатов сигмоидоскопии: удаление всех полипов уменьшает ожидаемый рост рака в этих зонах кишки и инвазивность развивающихся в них раков. Большинство специалистов согласны с тем, что аденоматозные полипы более склонны к раковому перерождению или рецидивированию, в связи с чем необходимо проводить регулярные скрининговые исследования. Оптимальная частота регулярных эндоскопии толстой кишки после полипэктомии пока не установлена. Современные рекомендации сводятся к тому, что необходимо ежегодно выполнять пальцевое обследование прямой кишки и проводить анализ кала на скрытую кровь. При обнаружении полипа показана тотальная колоноскопия с целью исключения других полипов и рака. Это исследование следует повторить через год, и если ничего не обнаружено, то колоноскопию проводят каждые 3 года. При выявлении скрытой крови в кале или при клинических признаках показано немедленное обследование толстой кишки. Скрининговые рентгенологические методы исследования при раке. При любых

дефектах наполнения, выявленных при бариевой клизме, показана колоноскопия. Если обнаружен полип на ножке, его удаляют и исследуют гистологически; при подозрении на рак необходимо получить из этого участка кишечной стенки ткань для биопсии и цитологического исследования. Все это позволяет избежать многочисленных колотомий и снизить частоту осложнений. Почти в 40 % случаев патологические изменения, принимаемые при ирригоскопии за опухоль, не получают подтверждения при колоноскопии или оказываются полипом. Сужения кишки, выявленные при рентгенологическом исследовании. Этио-

логический диагноз стриктуры с трудом может быть установлен при рентгенологическом исследовании. Колоноскопия часто позволяет определить причину сегментарного сужения и дифференцировать его от аденокарциномы, ишемии с вторичным воспалением, лучевого поражения, дивертикулеза или колита Крона. Иногда при наиболее классических изменениях слизистой оболочки типа яблочной шелухи, определяемых при ирригоскопии, специалист по колоноскопии не выявляет изменений и подозревает внекишечное воспаление. У 10—30 % больных сегментарные стриктуры, выявляемые при ирригоскопии, не видны при колоноскопии, видимо, в связи с исчезновением временного спазма этого участка. Это делает ненужной операцию. Хроническое кровотечение, не выявляемое при ирригоскопии и сигмоидоскопии. Подобное состояние встречается примерно в 40 % случаев. При ирригоскопии часто бывает невозможно выявить причину кровотечения, так как большинство специалистов не прибегают к помощи двойного воздушного контрастирования. Чаще всего источником кровотечений служат аденоматозные полипы (20%), 21

аденокарцинома (10%) и болезнь Крона ( 7 % ) . В большинстве случаев эти состояния операбельны, и наиболее результативной при этом бывает колоноскония. Если источник кровотечения не обнаруживается, речь идет, вероятно, о патологии вышележащих отделов пищеварительных путей, поэтому необходимо проводить рентгенологическое и эндоскопическое исследования этих отделов. Воспалительные заболевания кишечника. Колоноскопия не представляет собой основной метод диагностики, но помогает дифференцировать язвенный колит и болезнь Крона, позволяет хирургу определить степень активности и распространенность воспалительного процесса в кишке до операции. Колоноскопия дает возможность оценить данные рентгенологических исследований. Она показана сольным язвенным колитом продолжительностью более 10 лет, у которых высок риск малигнизации. В этих случаях в курабельнои стадии болезни при повторной колоноскопии рак выявляют раньше, чем при ирригоскопии. Рели эксперт-патоморфолог оценивает обнаруживаемые в биоптатах находки как предрак или дисплазию, то многие специалисты считают их показанием к колэктомии. Подготовка больного к колоноскопии при этом не должна быть стандартной, она противопоказана при токсическом мегаколоне, в очень активной фазе воспаления или при опасности перфорации кишки. Другие показания. Гибкий сигмоидоскоп должен быть использован вместо жесткого 25-сантиметрового ректороманоскопа при первичном осмотре больного, так как позволяет осмотреть кишку на протяжении 40—60 см при ее минимальной подготовке с меньшим дискомфортом для больного и большей диагностической точностью. После сегментарной резекции толстой кишки по поводу рака с помощью колоноскопии выявляют ранние рецидивы и дифференцируют их от доброкачественных сужений анастомоза или разрастаний грануляционной ткани в зоне швов. Больного в этих случаях следует осматривать регулярно, чтобы не пропустить рецидив полипов и метахронный рак. Колоноскопию можно проводить во время операции, что помогает хирургу исключить дополнительные поражения толстой кишки. Колоноскоп во время лапаротомии проводят до слепой кишки, что дает возможность обойтись без колотом ни с целью выявления дополнительных полипов. Автор считает, что наиболее предпочтительным методом исследования при острых кишечных кровотечениях Служит сканирование с мечеными эритроцитами, поскольку при этом можно локализовать очаг кровотечения до проведения (в активной стадии) селективной ангиографии и не только выявить ангиодисплазию или кровоточащие дивертикулы, но и провести лечебные манипуляции с применением сосудосуживающих веществ. Остановить кровотечение при эндоскопии возможно у многих больных с ангиодисплазией. Однако при массивном кровотечении точно идентифицировать его очаг при колоноскопии бывает трудно. Колоноскопия позволяет выявить носителей доминантного гена семейного полипоза толстой кишки до установления диагноза при ирриго- и сигмоидоскопии. При основных синдромах (семейный полипоз, синдром Гарднера) часто развивается рак, в связи с чем необходима диагностическая полипэктомия, но лишь профилактическая колэктомия предупреждает рак у этих больных. Они относятся и к группе риска рака двенадцатиперстной кишки и периампулярного рака, так что им периодически следует проводить дуоденоскопию. Синдром Пейтца— Егерса и ювенильный полипоз относятся к гамартомам, при которых риск развития рака намного меньше; в этих случаях он может развиться при аденоматозном изменении полипов или в прилежащей слизистой оболочке. Злокачественные опухоли развиваются у 2 - 3 % больных с синдромом Пейтца—Егерса, причем чаще они локализуются в желудке, двенадцатиперстной и тонкой кишке. Таким образом, у этих больных также необходимо систематически обследовать верхние отделы пищеварительных путей. Противопоказания. Все виды исследований с помощью фиброволоконных эндоскопов противопоказаны неконтактным, агрессивно настроенным больным и при остром инфаркте миокарда или перфорации кишки. Плановая лапароскопия. Плановую лапароскопию в клиниках США производят не столь часто, как в других странах. Летальность и осложенения при ней минимальны, если ее выполняет опытный специалист. С этой целью пользуются жестким лапароскопом с системой линз широкого обзора. Под местной анестезией в брюшную полость вводят ограниченное количество воздуха или закиси азота, создавая пневмоперитонеум. 22

При лапароскопии можно осмотреть наружную поверхность печени, желчный пузырь, селезенку, брюшину, диафрагму и тазовые органы, а также часть толстой и тонкой кишки. При подозрении на патологические изменения для биопсии берут ткань под прямым визуальным контролем, а возникающее кровотечение останавливают с помощью электрокоагуляции. Кроме того, специалисты с большим опытом работы с контрастными веществами могут инъецировать их в ткань печени и визуализировать ее сосудистую, лимфатическую и желчную системы. Лапароскопия помогает в трудных случаях диагностики обойтись без лапаротомии, поскольку при этом под прямым визуальным контролем можно получить образец ткани печени для биопсии. Кроме того, с ее помощью можно отличить «терапевтическую» желтуху от «хирургической» и определить распространение злокачественной опухоли, не производя лапаротомию.

Список литературы Blackston M. О. Endoscopic Interpretation. New York, Raven Press, 1984. Cotton P. В., Beales J. S. M. Endoscopic pancreatography in management of relapsing acute pancreatitid. Br. Med. J. 1:608, 1974. Williams С. В. Practical Gastrointestinal Endoscopy. Oxford, Blackwell, 1982. Fleischer D. Endoscopic therapy of upper gastrointestinal bleeding in humans, Gastroenterology, 90:217, 1986. Gilbert D. A. et al. The national ASGE colonoscopy survey — Analysis of colonoscopic practices and yield. Gastrointest Endosc. 30:143, 1984 (A) Haggitt R. C. et al. Prognostic factors in colorectal carcinomas arising in adenomas. Implications for lesions removed by endoscopic polypectomy. Gastroenterology 89:327, 1985. Koch H. Operative endoscopy. Gastrointest Endosc., 24:65, 1977. Peterson W. L. et al. Routine early endoscopy in upper gastrointestinal tract bleeding: A randomized, controlled trial. N. Engl. J. Med. 304:925, 1981. The role of endoscopy in upper gastrointestinal bleeding: Proceedings of the NIH consensus workshop. Dig. Dis. Sci. 26:1s, 1981. Safrany L. Duodenoscopic sphincterotomy and gallstone removal. Gastroenterology, 72:330, 1977. Sivak M. V. (ed): Gastrointerology Series: Endoscopic Sclerotherapy of Esophageal Varies. New York, Praeger, 1984. Teague R. H. et al. Colonoscopy for investigation of unexplained rectal bleeding. Lancet 1:1350, 1978.

ГЛАВА

234

БОЛЕЗНИ ПИЩЕВОДА

РэйК.Гойял (Ray K.Goyal) Две важнейшие функции пищевода заключаются в транспорте принятой пищи в желудок и предупреждении ретроградного поступления содержимого желудка и кишечника. Транспортная функция осуществляется перистальтическими сокращениями (см. гл. 32), а ретроградное забрасывание пищи предупреждается двумя сфинктерами пищевода, которые остаются закрытыми в период между глотательными движениями и функционально более мощны, чем другие подобные анатомические образования. Верхний сфинктер пищевода закрывается благодаря эластическим свойствам его стенки и сокращению крикофарингеальной и внутренней фарингеальной мышц вследствие длительного нервного импульса от нижних двигательных нейронов, иннервирующих эти мышцы. Большинство нервно-мышечных расстройств этой локализации выражается в ослаблении остаточного давления сфинктеров и пищеводно-глоточном рефлюксе. Нижний же сфинктер пищевода остается закрытым вследствие его собственного внутреннего миогенного тонуса и функции нервных путей, состоящих из преганглионарных парасимпатических 23

волокон блуждающего нерва и постганглионарных ингибиторных нейронов мышечной оболочки кишечника, вызывающих его релаксацию. Функцию преганглионарных нейронов осуществляет ацетилхолин, а постганглионарных нейронов — сосудисто-активный кишечный пептид (СКП). Рефлекторное повышение давления нижнего сфинктера связано с увеличением внутрибрюшного давления и пищевыми белками. Жирная пища, курение и напитки с высоким содержанием ксантина (чай, кофе, кока-кола) способствуют ослаблению функции этого сфинктера. Многие гормоны и нейротрансмиттеры могут изменять давление нижнего сфинктера пищевода. Холинергические мускариновые антагонисты (М-2 рецептор), альфа-адренергические антагонисты, гастрин, полипептиды поджелудочной железы, субстанция Р, простагландин F'r, сокращают сфинктер, а ганглиостимуляторы. бета-адренергические антагонисты, дофамин, холецистокинин. секретин, СКП, АТФ и аденозин расслабляют его. Медиаторами этих эффектов служат ингибиторные нейроны или непосредственно мышца сфинктера. Действие всех этих веществ скорее фармакологическое, нежели физиологическое. Симптоматика. Д и с ф а г и ю см. в гл. 32. Б о л и в п и щ е в о д е . Изжога представляет собой чувство жжения за грудиной, волнообразно усиливающееся и уменьшающееся. При выраженной изжоге боли могут иррадиировать в боковые отделы грудной клетки, шею, нижнюю челюсть. Она относится к типичным симптомам рефлюксного эзофагита и может сопровождаться регургитацией или чувством появления теплой жидкости в глотке. Чувство жжения усиливается при наклонах, напряжении или в положении лежа, а также после еды и ослабевает в положении стоя, при проглатывании слюны или воды или после приема антацидов. Изжога может быть обусловлена повышением чувствительности слизистой оболочки и уменьшается после приема разведенной (0.1 N) соляной кислоты (тест Бернштейна) или нейтрального гипермолярного раствора. О д и н о ф а г и я , или болезненное глотание, характерно для нерефлюксного, в частности кандидозного или герпетиформного, эзофагита. Одинофагия может возникнуть также при пептической язве пищевода (язва Барретта), раке с периэзофагальным распространением, ожоге каустической содой или перфорации пищевода. Она нетипична для неосложненного рефлюксного эзофагита. Спазматические боли в грудной клетке в сочетании с непроходимостью тонкого кишечника следует дифференцировать от одинофагии. Б о л и в г р у д н о й к л е т к е , более, чем изжога или одинофагия, характерны для спазма мышц пищевода, а при их продолжительности и частых рецидивах речь идет о диффузном спазме пищевода. Он может возникнуть спонтанно или после еды. Боли могут быть связаны с периэзофагальным распространением рака или пептической язвой, тогда они постоянны и мучительны. Разные по интенсивности и локализации боли в пищеводе могут сочетаться, и часто больной не может их охарактеризовать так, чтобы можно было их классифицировать. Р е г у р г и т а ц и я . Это пассивное поступление содержимого желудка или пищевода в полость рта. При дистальной обструкции пищевода или стазе, например при ахалазии или большом дивертикуле, содержимое это представляет собой безвкусную слизистую жидкость или непереваренную пищу. Болезненная регургитация горьким содержимым бывает при выраженном желудочно-пищеводном рефлюксе и сочетается обычно с недостаточностью обоих сфинктеров пищевода. Регургитация может быть обусловлена и аспирацией при приступе кашля, резко обрывающего сон, а также при аспирационной пневмонии. Кислая водная отрыжка указывает на гиперсаливацию, сопутствующую пептическому эзофагиту, причем ее не следует принимать за регургитацию. Диагностические методы исследования. Р е н т г е н о л о г и ч е с к и е м е т о д ы. Глоток бария под контролем флюороскопии и эзофагография в настоящее время наиболее широко используются для диагностики болезней пищевода и определения его двигательной активности и структурных аномалий. Глотку обследуют, наблюдая за скоплением бария в желобоватом и грушевидном синусах и регургитацией бария в полость носа и трахеобронхиальные пути. Если фарингеальная фаза глотания продолжается не более секунды, то может быть полезна кинорадиография для выявления и анализа различных нарушений глоточной функции. Спонтанный рефлюкс бария из желудка в пищевод вызывает подозрение на рефлюксный эзофагит. За перистальтикой пищевода предпочтительнее наблюдать, если больной находится в положении лежа, так как в его положении стоя 24

Рис. 234-1. Рентгенологические признаки некоторых нарушений двигательных функций глотки и пищевода. 1 — паралич глотки с аспирацией в трахею (стрелка); 2 — крикофарингеальная ахалазия; выступающий крикофарингеальный хрящ определяется по его сглаженности и локализации на задней стенке; 3 — диффузный спазм пищевода с его типичным штопоровидным нижним отделом; 4 — ахалазия с расширением тела пищевода с уровнем жидкости и закрытым нижним сфинктером; 5А — мышечный (контрактильный) нижний край пищевода с симметричным спазмом и отсутствием его (5Б) на том же снимке; 6 — склеродермия пищевода с его расширением (6А) и рефлюкс бария из желудка в пищевод (6Б).

Рис. 234-2. Рентгенологические признаки некоторых структурных аномалий пищевода: 1 — рак с типичным аннулярным сужением с выступающими краями и разрушением слизистой оболочки; 2 — лейомиома с дефектом наполнения стенки с ровными краями и закругленными углами; 3 — язва пищевода в зоне цилиндроклеточного эпителия (пищевод Барретта); 4 — кандидозный эзофагит с нерегулярными пятнистыми дефектами наполнения; 5 — длинная стриктура после ожога щелочью; 6 — пептическая стриктура, короткая и тубулярная, сочетающаяся с грыжей пищеводного отверстия; 7 — слизистый нижний край пищеводного слизистого кольца (кольцо Шацкого); тонкий перепончатый аннулярный спазм в пищеводно-желудочном соединении сочетается с небольшой грыжей пищеводного отверстия диафрагмы. 25

мм рт. ст. 200 Глотка

i

Верхний пищеводный сфинктер Верхний отдел пищевода

J\

/l_JL_

Средний отдел пищевода Нижний отдел пищевода Нижний пищеводный сфинктер Склеродермия

•

Ахалазия

t

•

Диффузный Полимиозит спазм пищевода

Рис. 234-3. Признаки двигательной функции при изолированной патологии пищевода и глотки. В норме верхний и нижний пищеводные сфинктеры выглядят как зоны высокого давления. В процессе глотания (стрелки) давление в области сфинктеров снижается и начинается сократительная волна в глотке, увеличивающаяся по направлению к пищеводу. При склеродермии в нижнем отделе пищевода (гладкая мышца) снижается амплитуда сокращений, что может совпадать с перистальтической волной и гипотензией нижнего сфинктера. При ахалазии в нижнем отделе пищевода амплитуда.сокращений снижается синхронно с очередным увеличением волны. В отличие от склеродермии нижний сфинктер пищевода при ахалазии в состоянии гипертензии и расслабляется при глотании. При диффузном спазме пищевода в его нижнем отделе начинаются одновременные сокращения большой амплитуды и продолжительности, которые повторяются. При полимиозите гладкомышечный отдел пищевода не изменяется, а скелетные мышцы снижают амплитуду своих сокращений. Верхний сфинктер пищевода находится в состоянии гипотензии и не может расслабляться при глотании из-за одновременного ослабления надподъязычных мышц.

барий проходит по пищеводу под силой тяжести. При эзофагографии с двойным контрастированием, позволяющей определить слизистую оболочку пищевода, а также расширить его просвет воздухом, можно выявить гранулематозные изменения, в частности язвы слизистой оболочки и ранние формы рака. На рис. 234-1 и 234-2 представлена рентгенографическая картина при некоторых болезнях пищевода. Э з о ф а г о с к о п и я . Фиброволоконная эзофагогастродуоденоскопия обсуждается в гл. 233. Это прямой метод установления причины механической дисфагии и идентификации изменений слизистой оболочки, например поверхностных язв и эзофагита, что не диагностируется при обычном рентгенологическом исследовании с барием. При выраженной стриктуре пищевода исследование можно провести с помощью малокалиберного эндоскопа, хотя следует попытаться расширить ее, чтобы провести полноценное исследование. К помощи трансэндоскопической биопсии прибегают с целью диагностики рака, рефлюксного эзофагита и других процессов в слизистой оболочке. Цитологическое исследование при помощи щеточной биопсии дает возможность выявить рак, что иногда трудно при щипковой биопсии. Д в и г а т е л ь н а я а к т и в н о с т ь п и щ е в о д а . Ее определяют по синхронной записи давления в разных участках пищевода. Обычно для этого используют 3—4 наполненных водой катетера, подсоединенных к писчику, регистри26

рующему давление. Их проводят через рот или нос в просвет пищевода, затем в желудок, а затем извлекают каждый раз на I см до тех пор, пока не будет записано давление с каждого сантиметрового участка пищевода и глотки в период между глотанием и во время него. Верхний и нижний сфинктеры пищевода представляют собой участки самого высокого давления и расслабляются при глотании. При каждом глотательном движении образуются волны перистальтики глотки и пищевода. Определение двигательной активности пищевода помогает диагностике ахалазии, диффузного спазма пищевода и его вариантов, склеродермы и других нарушений двигательной функции, например нервно-мышечных аномалий верхнего отдела пищевода и глотки (рис. 234-3). Однако этот метод не позволяет диагностировать механическую дисфагию. При рефлюксном эзофагите манометрия помогает оценивать состояние нижнего сфинктера пищевода и обеспечивает информацией о состоянии его двигательной функции, которую невозможно получить при исследовании с барием или при эндоскопии. Специальные методы определения рефлюксного эзофагита см. далее.

Нарушения двигательной функции Паралич глоточной поперечнополосатой мышцы. Глоточный паралич характеризуется дисфагией, регургитацией в полость носа и аспирацией в трахеобронхиальные пути при глотании. Причина паралича заключается в разнообразных нервно-мышечных расстройствах. В некоторых случаях в процесс при этом могут вовлекаться ларингеальные и орофациальные мышцы. Если паралич распространяется на супранадглоточные мышцы, то верхний сфинктер пищевода закрывается при глотании, что приводит к тяжелой форме дисфагии. Глоток бария и кинорадиография позволяют фиксировать в этих случаях стаз бария в желобоватом и грушевидном синусах, аспирацию в полость носа и трахеобронхиальные пути и закрытый верхний сфинктер (см. рис. 234-2). Двигательная активность, глотки при этом характеризуется снижением амплитуды волн и сокращением верхнего сфинктера пищевода, снижением исходного давления в этой зоне без дальнейшего расслабления при глотании (см. рис. 234-3). Больные с miastenia gravis и полимиозитом излечиваются (см. гл. 358). Д ^ ф а г и я у больных с нарушениями мозгового кровообращения со временем копируется, хотя и не полностью. Лечение в большинстве случаев поддерживающее и состоит в питании через носожелудочный зонд и физиотерапии. Иногда производят крикофарингеальную миотомию, но ее эффективность не доказана. Расширенные операции для предотвращения аспирации редко показаны. Часто наступающий летальный исход обусловлен легочными осложнениями. Крикофарингеальная ахалазия. Нарушение процесса расслабления перстневидноглоточного кольца при глотании обусловливает его спазм, что выглядит как резко выступающий участок задней стенки глотки при поступлении бария (см. рис. 234-1). Кратковременный крикофарингеальный выступ определяют примерно у 5 % больных, не страдающих дисфагией, при обследовании верхнего отдела пищеварительных путей и в норме при проведении пробы Вальсальвы. При стойком спазме больной жалуется на задержку пищевых комков в глотке. Крикофарингеальная миотомия в этом случае может помочь, но она противопоказана при желудочно-пищеводном рефлюксе, так как может привести к аспирации в легкие. Globus hystericus. Чувство постоянного комка в горле, не затрудняющего глотание, появляется при эмоциональных расстройствах, особенно у женщин. Исследование с барием в таких случаях не обнаруживает изменений, но манометрия помогает выявить гипертензию в области верхнего сфинктера пищевода. Лечение состоит в приеме седативных средств. А х а л а з и я г л а д к и х м ы ш ц . Ахалазия представляет собой нарушение двигательной функции гладкой мышцы пищевода, при котором его нижний сфинктер становится гипертензивным, не расслабляется при глотании, а перистальтика пищевода замещается его аномальными сокращениями. Основываясь на этих изменениях, можно говорить о двух типах ахалазии: классическом, при котором происходят одновременные сокращения малой амплитуды, и активном с одновременными приступами спазма с высокой амплитудой и повторными сокращениями, сходными с таковыми при диффузном спазме пищевода. 27

П а т о ф и з и о л о г и я . В основе аномалии лежит нарушение иннервации гладкой мышечной порции стенки пищевода и нижнего пищеводного сфинктера. Активная ахалазия патофизиологически сочетается с менее тяжелой формой нервных нарушений, нежели классическая ахалазия, при которой налицо значительная редукция нейтронов мышечной оболочки кишечника. Первичная идиопатическая ахалазия преобладает у больных, выявленных в клиниках США. Вторичная ахалазия развивается при раке, инфильтрирующем пищевод, лимфоме, болезни Шагаса, хронической нейропатической псевдонепроходимости кишечника, облучении и воздействии некоторых токсинов и лекарственных средств. Гипертензия, или гиперсократимость, нижнего сфинктера пищевода может быть расценена и как вариант ахалазии. К л и н и ч е с к а я к а р т и н а . Ахалазия наступает у больных любого возраста и обоего пола. Дисфагия, боли в грудной клетке и регургитация относятся к ее основным симптомам. Дисфагия проявляется рано при проглатывании как жидкой, так и твердой пищи и усугубляется при эмоциональном стрессе или поспешном глотании. Разнообразные способы увеличения давления в пищеводе, в том числе при проведении пробы Вальсальвы, помогают пищевому комку протолкнуться в желудок. Боли в грудной клетке более выражены при активной ахалазии, чем при классической. Регургитация и аспирация в легкие связаны со скоплением больших масс слюны и стремлением протолкнуть пищу в пищевод. Желудочно-пищеводный рефлюкс свидетельствует против ахалазии, хотя некоторые больные боли в грудной клетке принимают за изжогу. Полная картина ахалазии состоит в хронической прогрессирующей дисфагии и уменьшении массы тела в течение нескольких месяцев или лет. Д и а г н о з . При рентгеноскопии грудной клетки не определяется воздух в желудке, а иногда находят трубчатую медиастинальную структуру рядом с аортой. Уровни воздуха и жидкости в средостении в положении больного стоя свидетельствуют о задержке пищи в пищеводе, что служит весьма характерным признаком. При проглатывании бария можно видеть расширение пищевода, а в тяжелых случаях пищевод выглядит как сигмовидная кишка. При флюороскопии перистальтика в нижних 2 /) пищевода аномальна, его терминальная часть стойко клювовидно сужена и представлена нерасслабляющимся нижним пищеводным сфинктером (см. рис. 234-1, 234-2). У больных с активной ахалазией могут быть четко видны неперистальтирующие спастические зоны без расширения пищевода. С помощью манометрии определяют нормальное или повышенное исходное давление в области нижнего пищеводного сфинктера, а при глотании он не расслабляется или расслабляется очень слабо (см. рис. 234-3). В пищеводе давление в покое повышено. При глотании первичные перистальтические волны заменяются сократительными комплексами. Эти сокращения могут быть малой (классическая ахалазия) или большой амплитуды и длительности (активная ахалазия). После введения холинергического мускаринового антагонита мехолила значительно повышается давление в пищеводе, а после введения холицистокинина, который в норме снижает его, парадоксально сокращается нижний сфинктер. Эндоскопия помогает выявить вторичные причины ахалазии, в частности рак желудка. Л е ч е н и е . Медикаментозное лечение состоит в приеме седативных средств, нитратов и антихолинергических препаратов на фоне соблюдения соответствующей диеты, но обычно оно неэффективно. Антагонисты кальциевых каналов, такие как нифедипин, обусловливают некоторый эффект, но наиболее предпочтительно баллонное расширение пищевода, предусматривающее снижение исходного давления в области нижнего пищеводного сфинктера в результате разрыва мышечных волокон. В руках опытного специалиста этот метод эффективен примерно в 85 % случаев. К потенциальным осложнениям относятся перфорация пищевода и кровотечение. Экстраслизистая миотомия нижнего сфинктера по Хеллеру, при которой рассекают циркулярный мышечный слой, эффективна примерно в том же числе случаев. Лечение больного с рефлкжсным эзофагитом и пептической стриктурой пищевода также способствуют коррекции ахалазии, однако это осложнение чаще разрешается с помощью миотомии, нежели баллонного расширения. Диффузный спазм пищевода и соответствующие нарушения его двигательной

активности. Диффузный спазм пищевода обусловлен нарушением двигательной функции гладкой мускулатуры, что проявляется множественными спонтанными спастическими сокращениями, спазмами при глотании, причем, последние обычно 28

стойкие, длительные, приступообразные, с высокой амплитудой волн и рецидивируют. Варианты диффузного спазма пищевода связаны, возможно, не со всеми, но с некоторыми нарушениями двигательной функции. П а т о ф и з и о л о г и я . Патогенез аномалий перистальтики при диффузном спазме пищевода неизвестен. Результаты гистопатологического исследования указывают на нарушения при ахалазии в самих нервных волокнах, а не в теле нервных клеток. Варианты диффузного спазма пищевода, например волны большой амплитуды с одновременной сократительной перистальтикой (что иногда называют пищеводом типа щипцов для орехов) или волны с нормальной амплитудой, но с одновременными сокращениями, часто бывают самостоятельными заболеваниями или сочетаются с другой патологией (эмоциональные стрессы и старение). Сосудистые коллагенозы, диабетическая нейропатия, рефлюксиый или лучевой эзофагит, непроходимость пищевода, холинергические и антихолинергические препараты могут быть причиной нарушения двигательной функции пищевода. Соотношение между рефлюксным эзофагитом и двигательными аномалиями спорны. При активной ахалазии существуют общие признаки диффузного спазма и ахалазии, варианты этих синдромов в клинической практике встречаются чаще классической формы ахалазии. К л и н и ч е с к а я к а р т и н а . Больные с клиническими признаками диффузного спазма пищевода или его вариантов жалуются на боли в грудной клетке, дисфагию или на то и другое. Боли возникают, в частности, при контактильных спазмах пищевода с большими амплитудами волн и продолжительностью. Они могут появляться в покое, но усиливаются при глотании и эмоциональных стрессах, локализуются обычно за грудиной, иррадиируют в спину, боковые отделы грудной клетки, обе руки, в нижнюю челюсть и могут продолжаться в течение нескольких секунд—минут. Они могут быть острыми и сильными, симулировать ишемию миокарда. Дисфагия при приеме плотной или жидкой пищи может сопровождаться и не сопровождаться болями в груди. Диффузный спазм пищевода следует дифференцировать от других болей в груди, прежде всего от болей при ишемической болезни сердца и атипической ангине. Необходимо полное обследование больного на предмет определения у него состояния функции сердца, прежде чем давать заключение о пищеводном происхождении болей. Дисфагия на их фоне свидетельствует о том, что их источником служит пищевод. Признаки спазма пищевода должны быть проанализированы и отдифференцированы от таковых при рефлюксном эзофагите; иногда эта патология сочетается. Д и а г н о з . Проглатывание бария показывает, что последовательные в норме перистальтические движения пищевода на уровне ниже дуги аорты заменяются некоординированными одновременными его сокращениями, что приводит к появлению волнообразных или множественных складок стенки, мешотчатых образований и псевдодивертикулов |«штопорный» пищевод (см. рис. 234-1, 234-3)1. Иногда подобные контрактуры облитерируют просвет пищевода и барий распространяется в обоих направлениях. Нижний сфинктер раскрывается нормально. С помощью манометрии выявляют характерные волны большой амплитуды и повторные комплексные сокращения в нижней части пищевода. Только одна или две из этих аномалий укладываются в варианты диффузного спазма. Поскольку они могут быть эпизодическими, результаты манометрии могут не отличаться от нормы, поэтому следует спровоцировать спазм пищевода. Глоток холодной пищи вызывает боли в груди, но не спазм, улавливаемый манометром. Плотная пища и фармакологические препараты, в частности эдрофоний, вызывают как боли, так и нарушения двигательной функции. Однако спазм при этом не коррелирует с появлением болей и изменениями моторики. Эргоновин может вызвать спазм коронарной артерии и не должен применяться в качестве провоцирующего средства. Таким образом, использование фармакологических средств с этой целью должно быть ограничено. Л е ч е н и е . Антихолинергические вещества обычно затрудняют оценку, так как основные нервные пути — медиаторы сокращений пищевода не относятся к холинергическим. Препараты, расслабляющие гладкую мышцу, например нитроглицерин (0,3—0,6 мг под язык), или длительно действующие средства, такие как изосорбита динитрат (2,5—10 мг под язык перед едой) или нифедипин (10— 29

20 мг до еды), помогают в некоторых случаях. Расширение пищевода резиновыми баллонами, наполненными ртутью, могут обусловить симптоматический эффект изза растяжения его нижнего отдела, но это эффект плацебо. Успокаивающие средства и транквилизаторы помогают избавить больных от страха. Баллонное расширение иногда практикуется, но оно опасно, если проводится недостаточно опытным специалистом. В тяжелых случаях, когда спазм не купируется, производят продольную миотомию циркулярной мышцы пищевода, что облегчает боли у "'/.i больных. Склеродерма с вовлечением в процесс пищевода. Вовлечение в процесс пищевода при системных заболеваниях выражается в атрофии гладкомышечной части его стенки, сопровождающейся слабостью сокращений в его нижней '/> и недостаточностью нижнего сфинктера. Стенка пищевода утончается и атрофируется с образованием зон фиброза или без него. У больных развиваются дисфагия при еде в положении лежа, изжога и регургитация вследствие развития желудочнопище водного рефлюкса и эзофагита, что в свою очередь ведет к образованию стриктуры и стойкой дисфагии. При проглатывании бария выявляют расширение и отсутствие перистальтики в средней и дистальных отделах пищевода. Нижний пищеводный сфинктер зияет, и рефлюкс осуществляется свободно (см. рис. 234-1). Изменения слизистой оболочки пищевода при этом заключаются в изъязвлении вплоть до образования стриктуры. Явно снижается амплитуда сокращений гладких мышц, что может происходить как на фоне сохранения перистальтики, так и ее отсутствия. Давление в области нижнего сфинктера в состоянии покоя остается почти в пределах нормы, а расслабляется он полностью (см. рис. 234-3). В настоящее время удовлетворительные методы лечения при нарушении двигательной функции пищевода отсутствуют. При рефлюкс ном эзофагите и его осложнениях требуются агрессивные методы лечения, рассматриваемые в разделе о рефлюксном эзофагите.

Воспалительные болезни Желудочно-пищеводный рефлюкс и эзофагит. Рефлюксные эзофагиты характеризуются повреждением слизистой оболочки пищевода в результате попадания в него содержимого желудка или кишечника. В зависимости от вида этиологического фактора различают пептический, желчный или щелочной эзофагиты. П а т о ф и з и о л о г и я . Из трех составляющих патофизиологию рефлюксного эзофагита первая представляет собой рефлюксную атаку, вторая — суммирование ее причин и третья — патогенез эзофагита. При объяснении р е ф л ю к с н о й а т а к и следует учитывать два условия: содержимое желудка и кишечника должно быть «готово» к рефлюксу, а антирефлюксный механизм в нижнем отделе пищевода должен быть несостоятельным. Рефлюкс происходит при: 1) увеличении объема содержимого желудка после еды, при непроходимости нилорической части, гастростазе и гиперсекреции кислот; 2) нахождении содержимого желудка вблизи желудочно-пищеводного соединения (в положении больного лежа или при сгибании) и 3) повышении давления в желудке (ожирение, беременность, асцит, тугие бандажи и пояса). В норме антирефлюксный механизм заключается в функционировании нижнего пищеводного сфинктера и особенностей анатомической конфигурации желудочно-пищеводного соединения. Рефлюкс возможен только в том случае, если в области нижнего сфинктера градиент давления снизился, что бывает при повышении внутрижелудочного давления и преходящем или стойком снижении тонуса самою сфинктера. У большинства больных с рефлюксом давление в области сфинктера снижено, его несостоятельность может быть первичной или вторичной. К вторичным причинам относятся склеродермические поражения, миопатическая форма хронической псевдонепроходимости кишечника, беременность, женские половые гормоны, курение, релаксация гладкомышечной порции стенки пищевода (при приеме бета-адренергических веществ, аминофилина, нитратов, кальцийсодержащих блокаторов), деструкция нижнего сфинктера пищевода при резекциях желудка, миотомия или баллонное расширение пищевода и, наконец, эзофагит. У некоторых больных давление в области нижнего сфинктера пищевода остается в пределах нормы на фоне его неадекватной релаксации, что и обусловливает 30

рефлкжс. Важность анатомической конфигурации области желудочно-пищеводного соединения пока не полностью изучена, но роль скользящих грыж диафрагмы в ослаблении противорефлюксного механизма, видимо, не так велика, как об этом думают некоторые специалисты. Сумма составляющих причин, или к у м у л я т и в н ы й р е ф л ю к с п и щ е в о д а , зависит от: 1) числа действующих факторов во время приступа и частоты приступов; 2) опустошения пищевода в результате действия силы тяжести и перистальтики; 3) нейтрализации содержимого за счет саливации. Э з о ф а г и т . Это осложнение рефлюкса развивается, когда защитные механизмы слизистой оболочки, в норме защищающие стенку пищевода от воздействия травматических факторов, теряют способность противодействовать забрасываемым из желудка кислоте, пепсину и желчи. Г и с т о л о г и ч е с к и э з о ф а г и т представляет собой инфильтрацию слизистой оболочки гранулоцитами или эозинофилами, гиперплазию базальных клеток и удлинение сосочков базального эпителия (по типу дермальных), причем эти изменения могут определяться при эндоскопии, но могут и не определяться. При э р о з и в н ы х э з о ф а г и т а х эндоскопически выявляют нарушения целостности слизистой оболочки, в которой появляются очаги гиперемии, она становится легко ранимой, кровоточит, в ней образуются линейные поверхностные язвы и экссудат. П е п т и ч е с к а я с т р и к т у р а пищевода образуется при фиброзе и суживает его просвет. Фиброз обычно бывает подслизистым, но может распространяться на всю толщу стенки. Пептические стриктуры определяются примерно у 10 % больных с рефлюксным эзофагитом. Длина стриктур, возникающая при спонтанном рефлюксе, обычно составляет 1—3 см, они локализуются в дистальном отделе пищевода вблизи зоны переходного плоского эпителия в цилиндрический (см. рис. 234-2). Длинные трубчатые стриктуры образуются в результате постоянной рвоты или длительной назогастральной интубации. Замещение плоского эпителия пищевода цилиндрическим (пищевод Барретта) также может быть обусловлен рефлюксным эзофагитом. Больной с выстланным цилиндрическим эпителием пищеводом относится к группе риска в отношении пептической язвы или стриктуры в верхней или средней его трети и рака в 2—5 % случаев. К л и н и ч е с к а я к а р т и н а . Характерный симптом — изжога связана с непосредственным контактом забрасываемого из желудка содержимого с воспаленной слизистой оболочкой пищевода. Однако этот симптом у некоторых больных может отсутствовать. При пептических стриктурах больного обычно беспокоит дисфагия, которой предшествует многолетняя изжога, но примерно у '/л больных она может быть основным признаком. Прогрессирующая дисфагия и похудание могут указывать на развитие аденокарциномы в пищеводе Барретта. Кровотечения обычны при эрозиях слизистой оболочки или язвах, в пищеводе Барретта. Рефлюкс при отсутствии эзофагита может быть бессимптомным, но при выраженном рефлюксе может страдать глотка и слизистая оболочка полости рта, что обусловливает ларингит, хриплость голоса по утрам и легочную аспирацию. Повторная аспирация в легкие чревата аспирационной пневмонией, фиброзом легких или хроническими приступами астмы. Д и а г н о з . Рефлюксный эзофагит оценивают по усилению рефлюкса, характеру забрасываемого в пищевод содержимого, развитию эзофагита, его тяжести, патофизиологии рефлюкса. Данные анамнеза, исследования с барием, эзофагоскопии, биопсии слизистой оболочки и другие тесты позволяют уточнить диагноз. Р е ф л ю к с определяют по данным анамнеза. Степень спонтанного рефлюкса из желудка в пищевод оценивают при исследовании с барием. Рефлюкс бария при проведении стрессовых проб обычно неадекватен, ибо при этом высок процент ложноположительных и ложноотрицательных результатов. В настоящее время радиоизотопное исследование с меченной '""'т коллоидной серой с успехом применяют для оценки степени рефлюкса. Тесты с измерением кислотности внутри пищевода с применением тонких рН-электродов помогают определить роль желудочной кислоты в рефлюксе. При этих методах больной заглатывает рН-электрод, зонд проводят в желудок, затем вытягивают его до уровня нижнего пищеводного сфинктера и фиксируют на 5 см выше него. При стандартном тесте рефлюкс может быть диагностирован при отсутствии повышения рН во время введения электрода в пищевод и при его снижении во время проб с нагрузкой. Количественно ацид-рефлюкс определяют при длительном (в течение 24 ч) измерении рН в 31

пищеводе, что полезно лишь для оценки ацид-рефлкжса. Щелочной или желчный рефлюкс диагностируют по его симптомам в отсутствие желудочной кислоты в присутствии желчи в аспирате при пищеводном рефлюксе. Осложнения рефлюксного эзофагита констатируют с помощью исследования с барием, эзофагоскопии, биопсии слизистой оболочки и пробы Бернштейна. При неосложненном эзофагите результаты проб с барием обычно не отличаются от нормы, но она помогает выявить и осложнения (стриктура или язва). Высокие стриктуры пищевода, глубокие язвы и рак чаще всего развиваются в пищеводе Барретта. Неосложненный пищевод Барретта не диагностируется при проведении этой пробы. Эзофагоскопия позволяет выявить эрозивный эзофагит, дистальные пептические стриктуры или цилиндроклеточную зону в нижнем отделе пищевода с сужениями, язвами и раковыми опухолями или без них в проксимальных отделах. Результаты эзофагоскопии у многих больных с эзофагитом могут быть в пределах нормы, в этом случае необходимы биопсия и проведение пробы Бернштейна. Образец слизистой оболочки для биопсии берут на уровне на 5 см выше нижнего сфинктера, так как в дистальных отделах изменения могут быть и у здорового человека. Лож неположительные и ложноотрицательные результаты получают примерно в 10 % случаев, а у больных с пищеводом Барретта его цилиндрические клетки могут походить на клетки дна желудка, его кардиальной части или имеют другие особенности. Проба Бернштейна состоит во введении в пищевод раствора 0,IN раствора соляной кислоты и изотонического раствора хлорида натрия, что провоцирует рефлюксный эзофагит, при котором изменения при эндоскопии не определяются. У больных с истинным рефлюксным эзофагитом (в отличие от здорового человека) вливание кислоты без изотонического раствора вызывает изжогу. Рефлюксный эзофагит необходимо учитывать при дифференциации болей в грудной клетке, эзофагита, кровотечений из верхних отделов пищеварительных путей и дисфагии. П р и ч и н н ы е и п р е д р а с п о л а г а ю щ и е ф а к т о р ы оценивают на основании данных анамнеза, определения двигательной функции пищевода и его опорожнения. Двигательную активность оценивают также по данным о функции нижнего пищеводного сфинктера. Пробу с барием и сцинтиграфию проводят с целью выяснения опорожнения пищевода. Клиренс-кислотный тест, основанный на использовании рН-электрода, позволяет оценить степень очищения пищевода после проглатывания 10 мл раствора 0,1 N соляной кислоты. Полная диагностическая оценка не всегда требуется при рефлюксном эзофагите. При преходящих или легких его формах с четкими данными анамнеза бывает информативным физикальное обследование. При стойкой симптоматике или неясном диагнозе показаны эзофагоскопия, определение двигательной активности пищевода и рН его содержимого. Л е ч е н и е . Основной принцип лечения состоит в нейтрализации повреждающих субстратов с помощью антацидов, антагонистов, Нг-рецепторов при пептическом эзофагите, холестирамина и окиси алюминия при желчных эзофагитах. В общем лечение при неосложненном эзофагите заключается в предупреждении ожирения, больному рекомендуется спать на кровати с приподнятым головным концом, принимать антациды (80 мЭкв через 1 и 3 ч после еды), циметидин (300 мг перед сном), устранять факторы, повышающие внутрибрюшное давление, он не должен курить и принимать вредные для него лекарственные средства. Ему следует избегать жирной пищи, употреблять кофе, шоколад, алкоголь, мяту, апельсиновый сок и другие продукты, вызывающие или усиливающие симптоматику болезни. При выраженных и тяжелых формах болезни эти рекомендации необходимо выполнять скрупулезно, в частности приподнимать головной конец кровати на 15—20 см, принимать циметидин по 300 мг 4 раза в день. Наиболее эффективны длительно действующие антагонисты Н .-рецепторов, такие как ранитидин. При желчном эзофагите показаны холестирамин и окись алюминия. Если они недостаточно эффективны, применяют метоклопрамид (10 мг 4 раза в день) или бетанехол (25 мг 4 раза в день), чтобы повысилось давление в области сфинктера, ускорилось опорожнение желудка и пищевода. Применение этих средств, однако, лимитировано. Применяются также обволакивающие препараты, например, сукральфат. При рефлюксном эзофагите, например при пищеводе Барретта с глубокими язвами или без них, показано интенсивное лечение. Больным с сопутствующими 32

пептическими стриктурами в дополнение к интенсивному лечению требуется расширение пищевода для купирования дисфагии. Лнтирефлюксные операции (пластика по Белей или по Хиллу, фундопликация по Ниссену), предусматривающие фиксацию дна желудка вокруг пищевода, способствуют снижению давления в области нижнего пищеводного сфинктера, их производят при упорно текущих и осложненных рефлюксных эзофагитах, не поддающихся медикаментозным методам лечения, когда стойкое неадекватное давление в области нижнего сфинктера определяется на фоне нормальной перистальтики пищевода. Катамнестические данные свидетельствуют о том, что у больных с пищеводом Барретта и его осложнениями может развиться рак, в связи с чем они должны находиться под постоянным контролем. Вирусные эзофагиты (см. также гл. 136). Вирус простого герпеса может быть выявлен в слюне здорового человека и иногда становится причиной эзофагита у ослабленных и иммунонекомпетентных лиц. Они жалуются на острые приступы одинофагии. При тяжелой форме появляются кровотечения и системные проявления, например лихорадка, ознобы, нерезко выраженный лейкоцитоз. Герпесные волдыри на губах подтверждают диагноз. При эндоскопии обнаруживают пузырьки и дискретные точечные поверхностные изъязвления с фибринозным экссудатом или без него. На поздних стадиях болезни выражен диффузный эрозивный эзофагит, обусловленный увеличением и слиянием язв. Клетки слизистой оболочки с краев язв подвергаются баллонной дистрофии, их ядра становятся гомогенными и содержат эозинофильные включения (тип Л по Коудри), появляются гигантские клетки, что обнаруживается при биопсии и цитологическом исследовании. Выделение культуры вируса простою герпеса необходимо для уточнения диагноза. Высокий титр в сыворотке комплементфиксирующих антигел к вирусу I типа подтверждает диагноз. При этом наиболее эффективно лечение ацикловиром (внутривенно по 200 мг 4 раза в день или 5 мг каждые 8 ч). Цитомегаловирус также может стать причиной язвенного эзофагита у больных с недостаточностью иммунной системы. Язвы в этом случае появляются обычно на не измененной внешне слизистой оболочке. Вирусные включения обычно определяются в клетках более глубоких подслизистых слоев и верифицируются при биопсии. Эффективные методы лечения при мегаловирусной инфекции неизвестны. Кандидозный (мониальный) эзофагит. Большинство грибов рода Candida относятся к обычным обитателям глотки, но могут стать патогенными и вызвать эзофагит при злокачественных опухолях (в частности при лимфомах и лейкозе), а также при лечении иммунодепрессивными и стероидными препаратами и антибиотиками широкого спектра действия, при диабете, гипопаратиреоидозе, системной красной волчанке, гемоглобинопатии, травмах пищевода щелочами. С другой стороны, мониальный эзофагит может развиться и при отсутствии каких-либо предрасполагающих факторов. В этом случае он протекает бессимптомно или же больной предъявляет жалобы на одино- и дисфагию. При этом могут отсутствовать афтозный стоматит или другие проявления кожно-слизистого монилиаза. Системная инвазия Monilia также бывает причиной эзофагита. Результаты пробы с барием могут быть отрицательными или она позволяет идентифицировать узелковые дефекты наполнения разных размеров (см. рис. 234-2). Большие дефекты такого рода иногда образуют скопления в виде гроздьев винограда. Через эндоскоп при легких формах болезни можно видеть бело-желтого цвета высыпания в виде пятен с окружающей их эритематозной зоной. При запущенной болезни видны сливающиеся линейные или узелковые бляшки. Диагноз устанавливают при обнаружении дрожжевых форм грибов в бляшках в препаратах, обработанных 10 % раствором КОН, в слизистой оболочке, однако биопсия не всегда бывает результативной. Культура грибов растет в специальных средах с добавлением при необходимости лекарственных средств, к которым они чувствительны. К эффективным препаратам относятся суспензия нистатина (100 000 ЕД/мл) по 4—6 мл внутрь через 4 ч и кетоконазол по 200—400 мг внутрь однократно. Ослабленным больным назначают для внутривенного введения амфотерицин В (по 10—15 мг ежедневно через 6 ч до достижения дозы в 300—500 мг). Другие типы эзофагитов. Л у ч е в о й э з о ф а г и т представляет собой осложнения лучевой терапии при раке легких, средостения или пищевода. Частота его увеличивается по мере увеличения дозы облучения. Дисфагия и одинофагия 2—562

относятся к основным симптомам и могут беспокоить больного в течение нескольких недель и даже месяцев после окончания лечения. Слизистая оболочка при этом становится эритематозной, отечной и легко ранимой. Поверхностные эрозии сливаются и- образуют большие язвенные поверхности. Могут развиться подслизистый фиброз и дегенеративные изменения в стенке кровеносных сосудов, мышцах и нейронах мышечной оболочки кишечника. Лечение состоит в местном обезболивании лидокаином. Образующиеся стриктуры приводят к тяжелой форме дисфагии. В этих случаях пищевод расширяют специальными резиновыми расширителями. При х и м и ч е с к и х ( к о р р о з и в н ы е ) э з о ф а г и т а х (после ожога сильными щелочами или кислотами) дефекты стенки пищевода могут быть настолько выраженными, что приводят к ее перфорации, кровотечению и даже смерти больного. Образующиеся стриктуры обычно большие по протяженности и чрезвычайно ригидны (см. рис. 234-2), расширять их приходится с помощью металлических инструментов увеличивающегося диаметра. Л е к а р с т в е н н ы й э з о ф а г и т иногда развивается после приема некоторых препаратов в форме пилюль, которые могут вызвать эрозивные изменения в слизистой оболочке. Более чем в половине случаев он бывает обусловлен приемом антибиотиков, чаще всего доксициклина. Из других лекарственных средств, используемых в форме пилюль, его вызывают сода, сульфат железа, хини дин и различные стероидные и нестероидные противовоспалительные препараты. Э з о ф а г и т на фоне кожно-слизистых болезней (буллезный эпидермолиз, пемфигус, синдромы Бехчета и Стивенса—Джонсона) проявляется дисфагией и одинофагией. Лечение должно быть направлено на основное заболевание.

Опухоли пищевода Доброкачественные опухоли Доброкачественные опухоли составляют примерно 10 % от всех опухолей этой локализации и в большинстве случаев локализуются интрамурально. Среди них 80 % составляют лейомиомы, 10 % — кисты и 10 % — все другие. Внутрь просвета эти опухоли растут редко, примерно в 80 % случаев они представлены фиброваскулярными полипами, за ними следуют папилломы и др. Обычно они не сопровождаются симптоматикой, но иногда появляется дисфагия, если просвет пищевода значительно перекрывается. Эти опухоли следует отличать от злокачественных, хотя это редко бывает возможно до их удаления. Эндоскопическая биопсия слизистой оболочки обычно не позволяет диагностировать подслизистые опухоли.

Злокачественные опухоли Первичные злокачественные опухоли пищевода в 90 % случаев представлены плоскоклеточным раком и менее чем в 10 % случаев — аденокарциномой. Последняя обычно растет из метапластического цилиндроклеточного эпителия (пищевод Барретта), но иногда и из желез стенки пищевода. К другим, редко встречающимся опухолям относятся карциносаркома, псевдосаркома, меланома и веррукозная плоскоклеточная карцинома. Кроме того, в пищевод может прорастать аденокарцинома желудка. Распространение на пищевод рака легких или щитовидной железы происходит редко, как и метастазирование в него из отдаленных органов. При лимфоме пищевод вовлекается в процесс примерно в 25 % случаев, хотя лимфома, сопровождающаяся симптоматикой, обнаруживается лишь у 5 % больных. Плоскоклеточный рак. Этот тип рака занимает 5-е место среди всех раковых опухолей у взрослых мужчин. Эта опухоль отличается тем, что с наибольшей частотой (более 35 на 100 000 населения) встречается в определенных регионах Китая, Ирана и стран СНГ. В США представители европеоидной популяции заболевают реже представителей других расовых групп. Во всем мире чаще за34

болевают лица более старшего возраста, причем риск заболевания у мужчин более высок. Алкоголь и курение относятся к предрасполагающим факторам этого вида рака в США. Заболеваемость раком пищевода повышается параллельно с учащением случаев рака структур головы и шеи, ожогами пищевода щелочами при повышении фона ионизирующей радиации, учащении случаев ахалазии, синдрома Пламмера—Винсона, кератодермии — редком генетическом заболевании, при котором утолщается кожа ладонных и подошвенных поверхностей. К л и н и ч е с к а я к а р т и н а . У больного прогрессируют дисфагия и похудание. Дисфагия начинается при приеме плотной и полужидкой и жидкой пищи. При эксцентрически расположенных опухолях и их прорастании из желудка дисфагия мало или совсем не выражена до самой последней стадии. Она редко продолжается более года. При распространении опухоли на околопищеводные ткани появляются боли в груди. Кровотечение из опухоли обычно неактивное, но иногда оно может быть значительным. Иногда при прорастании опухоли в аорту внезапно кровотечения приобретают профузный характер. Аспирация в легкие, пневмония и абсцессы легких могут быть обусловлены закупоркой пищевода и аспирацией или трахеопищеводными свищами. При вовлечении в процесс возвратного нерва гортани голос становится охриплым. При физикальном обследовании обычно не выявляют каких-либо патогномоничных признаков, если не считать заметного уменьшения массы тела. Распространение опухоли в надключичную область в ней могут определяться увеличенные лимфатические узлы, а при поражении печени определяют ее увеличение. Могут появиться также признаки легочной аспирации, а в результате выброса опухолью веществ типа паратиреоидных гормонов развивается гиперкалиемия. Д и а г н о з . Обычно диагноз устанавливают при распространении опухоли, раннее же ее выявление бывает пока редко. Рак должен быть исключен при тщательном обследовании больных со стойкой дисфагией и/или с уменьшением массы тела в течение непродолжительного периода. У больных при раке желудка, распространяющемся на терминальный отдел пищевода, вначале появляются симптомы рефлюксного эзофагита, в то время как для плоскоклеточного рака пищевода типичны его диффузный спазм и ахалазия. Дальнейшее развитие этой симптоматики у больных в возрасте старше 40 лет требует внимательного изучения. Эзофагография наиболее важна для диагностики: расширение просвета пищевода при исследовании в разных проекциях может произойти на ранней стадии болезни. Двойное контрастное исследование с барием также помогает в диагностике. Изъязвления опухолевого образования следует отличать от пептической язвы в отделе пищевода, выстланном цилиндрическим эпителием. Любые язвы, локализующиеся вне этой зоны, подозрительны на рак. Инфильтративные изменения могут быть сходны с изменениями при пептических стриктурах или сопровождаться признаками ахалазии. Полиповидные новообразования необходимо отличать от других доброкачественных и раковых опухолей. Во всех случаях при подозрении на рак и нечетких данных ирриго- и рентгенографии следует провести эндоскопическое исследование. Множественная биопсия и щеточная цитология также помогают в диагностике. При эндоскопии следует осмотреть дно желудка, соответствующим образом изменяя положение эндоскопа. Компьютерная томография необходима для того, чтобы выявить распространение опухоли в зону средостения и околоаортальные внутрибрюшные лимфатические узлы. Л е ч е н и е . Прогноз при раке пищевода неблагоприятный: выживаемость в течение 5 лет составляет менее 5 % независимо от метода лечения. Курабельная резекция с анастомозом и реконструкцией желудочной трубки или с пластикой (интерпозиция) толстого или тонкого кишечника возможны лишь в тех случаях, когда опухоль локализуется в нижней трети пищевода. Обычно операцию сочетают с лучевой (40—60 Гей, что соответствует 4000—6000 рад) или с химиотерапией. Более чем у 60 % больных оказывается возможным только паллиативное лечение. Оно включает наложение обходных анастомозов или консервативное .расширение просвета пищевода, например лазерный кюретаж или введение в его просвет протезов. Эти методы комбинируют с паллиативным облучением и/или химиотерапией для уменьшения размеров опухоли.

35

Другие болезни пищевода Дивертикулы глотки и пищевода. Дивертикулом называют наружное выпячивание стенки полого органа. Д и в е р т и к у л Ц е н к е р а образуется при врожденной слабости задней стенки глотки и обусловливает неприятный запах изо рта, регургитацию слюны и пищи, съеденной несколько дней назад. Если эти явления резко усиливаются и возникают каждый раз при приеме пищи, может наступить сдавление пищевода, что сопровождается его полной непроходимостью и дисфагиеи. Д и в е р т и к у л ы с р е д н е г о о т д е л а п и щ е в о д а могут быть обусловлены тракциями, связанными с застаревшими спайками, или пропульсивными движениями при аномалиях его двигательной функции. Н а д д и а ф р а г м а л ь н ы е д и в е р т и к у л ы сочетаются обычно с ахалазией, при их небольшом или среднем размере симптоматика обычно отсутствует. Д и ф ф у з н ы й и н т р а м у р а л ь н ы й д и в е р т и к у л е з пищевода связан с расширением его глубоких желез. Они могут быть причиной хронического кандидоза или стриктуры выше пищевода. Больные при этом обычно жалуются на дисфагию. При клинически проявляющемся дивертикуле Ценкера показана крикофарингеальная миотомия с дивертикулотомией или без нее. Большие дивертикулы пищевода иссекают. Если они сопровождаются нарушениями двигательной функции, необходима дистальная миотомия. Сопутствующие стриктуры расширяют резиновыми расширителями. Перепонки пищевода. Перепончатые стриктуры в пищеводе обычно бывают врожденными, но могут быть и приобретенными. Примерно у 10 % здоровых лиц обнаруживаются1 бессимптомные перепонки, в нижних отделах глотки. Если они имеют концентрическое строение, появляется дисфагия преходящего типа при проглатывании плотных пищевых масс. Сопровождающиеся симптоматикой гипофарингеальные перепонки на фоне железодефицитной анемии у женщин среднего возраста составляют синдром Пламмера—Винсона, клиническое значение которого пока не выяснено. Перепонки среднего отдела пищевода редки. При клинических проявлениях лечение заключается в разрыве перепонок резиновыми расширителями. Кольцевидные образования в нижних отделах пищевода. Нижнее с л и з и с т о е кольцо пищевода (кольцо Шацкого) представлено тонкой перепончатой структурой, локализующейся в отделах, покрытых цилиндрическим эпителием, у нижнего сфинктера или непосредственно в нем (см. рис. 3). Больной жалуется на дисфагию, если диаметр кольца меньше 1,3 см; эпизодически дисфагия при проглатывании твердой пищи бывает единственным симптомом. Бессимптомные кольцевидные образования определяются примерно у 10 % здоровых лиц. Нижнее пищеводное кольцо обычно служит одной из наиболее частых причин дисфагии. Лечение состоит в разрыве кольца резиновым расширителем большого калибра. Нижнее м ы ш е ч н о е к о л ь ц о пищевода (кольцо сокращения) локализуется проксимальнее места расположения слизистого кольца и может составлять верхний сегмент нижнего сфинктера пищевода. Оно бывает разного размера и формы в разные периоды (см. рис. 234-1), провоцирует дисфагию и должно быть отдифференцировано от пептических стриктур, ахалазии и нижнего слизистого кольца. Лечение состоит в расширении резиновыми расширителями. Грыжа пищеводного отверстия диафрагмы. Это заболевание связано с проникновением части желудка в грудную полость через пищеводное отверстие диафрагмы. С к о л ь з я щ а я г р ы ж а образуется при смещении кверху пищеводножелудочного соединения и дна желудка. Этот вид грыжи обусловлен слабым прикреплением этого соединения к диафрагме, продольными сокращениями пищевода или повышением внутрибрюшного давления. В последнем случае небольшого размера скользящие грыжи можно видеть при контрастном исследовании с барием. Частота заболевания повышается с возрастом: у больных в возрасте 50—60 лет они определяются примерно в 60 % случаев. Вряд ли сами по себе небольшие скользящие грыжи сопровождаются клиническими проявлениями, их роль в патогенезе рефлюксного эзофагита не изучена. О к о л о п и щ е в о д н ы е г р ы ж и образуются при нормальной фиксации пищеводно-желудочного соединения, когда через отверстие в диафрагме желудок выпячивается и определяется рядом с пищеводно-желудочным соустьем. Околопищеводная или смешанная околопищеводно-скользящая грыжа может ущемляться 36

и подвергаться странгуляции. В этом случае появляются острые боли в груди, дисфагия и объемное образование в средостении, причем требуется немедленная операция. Грыжевое выпячивание желудка может быть причиной дисфагии и гастрита с изъязвлениями, приводящими к хроническому кровотечению. Большие околопищеводные грыжи следует удалять из-за высокого риска осложнений. Разрыв пищевода. Перфорация пищевода может быть обусловлена: 1) инструментальным исследованием или'травмой; 2) повышением давления в нем при бурной рвоте или напряжении при позывах на нее (спонтанный разрыв или синдром Боерхава); 3) ожогом едкой щелочью, пептической язвой, опухолью или, реже, эзофагомаляцией. Место перфорации зависит от действующей причины; разрывы медицинскими инструментами обычно повреждают глотку или верхний отдел пищевода, часто в заднебоковой стенке сразу над диафрагмой. При перфорации появляются резкие боли за грудиной, усиливающиеся при глотании. Свободный газ проникает в средостение и распространяется на соседние структуры, вызывая пальпируемую эмфизему тканей шеи, крепитирующие звуки, которые можно услышать в средостении, и пневмоторакс. Вслед за этим развивается гидропневмоторакс, а в тяжелых случаях наступает шок. Со временем присоединяются вторичные инфекции, абсцессы средостения и плевропульмональные гнойные процессы. Перфорация пищевода сопровождается рвотой содержимым желудка, попаданием рвотных масс в средостение, что обусловливает тяжелые гнойные осложнения. С другой стороны, перфорация при инструментальном исследования может не сопровождаться серьезными последствиями. Спонтанный разрыв пищевода может симулировать инфаркт миокарда, панкреатит или разрыв внутрибрюшных органов. Боли в грудной клетке могут бьть неинтенсивными, особенно у престарелых. Эмфизема средостения может наступить поздно. В большинстве случаев патологию определяют при рентгенологическом исследовании, диагноз уточняется при исследовании с барием или радиоизотопами. Лечение заключается в отсасывании содержимого пищевода и желудка и введении антибиотиков широкого спектра действия. Как можно быстрее следует прооперировать больного, наложив дренаж и восстановив целостность пищевода. Больного, находящегося в терминальной стадии рака, оперировать невозможно, поэтому после инструментальной перфорации пищевода его лечат консервативно. При обширных ожогах едкими щелочами пораженный участок пищевода выводят и по возможности резецируют. Синдром Маллори—Вейсса. Рвота и позывы на нее могут привести к разрывам только слизистой оболочки и не повредить мышечный слой пищевода. В этом случае разрыв обычно распространяется на область пищеводно-желудочного соединения, выстланную плоским и железистым эпителием. У больного появляется кровотечение, иногда обильное и изнуряющее. В большинстве случаев лечение бывает консервативным, но при тяжелых артериальных кровотечениях показана операция. Инородные тела пищевода обычно локализуются в его шейном отделе сразу же за верхним сфинктером, вокруг дуги аорты или над нижним пищеводным сфинктером. Закупорка просвета пищевода, в частности куском мяса или хлеба, может произойти, если его просвет сужен вследствие стриктуры, рака или нижнего пищеводного кольца. Остро наступившая непроходимость полностью исключает возможность проглотить что-либо и сопровождается сильными болями в груди. Инородные тела могут быть удалены с помощью эндоскопа. Размягчать пищевые комки, например кусок мяса, инструментами не следует из-за риска перфорации пищевода или аспирационной пневмонии.

Список литературы Cameron A. J. et al: The incidence of adenocarcinoma in columnar lined (Barrett's) esophagus. N Engl. J. Med 313:857, 1985. Castell D. O. Gastroesophageal reffux: Pathogensis, diagnosis, therapy. Ann Intern Med. 97:93, 1982. De Meester T. R. et al: Esophageal function in patients with angina-like chest pain and normal coronary angiograms. Ann Surg. 196:488, 1982. 37

Dodds W. J. H. et al: Mechanism of gastroesophageal reffux in patients with reffux esophagitis. N. Engl. J. Med. 307:1547, 1982. Fleiser £>., Kessler F. Endoscopic YAG laser therapy for carcinoma of the esophagus: A new form of palliative treatment. Gastroenterology 85:600, 1983. Geiford M. et al: Isosorbide dinitrate and nifedipine treatment of achalasia: A chemical, manometric and radionuclide evaluation. Gastroenterology 83:963. 1982. Goyal R. K. Disorders of the circopharyngeus muscle. Otolaryngol Clin North Am 17:115 1984. Kelsen D. Chemotherapy of esophageal cancer. Semin Oncol 11:159, 1984. Kikendall J. W. et al: Pill-induced esophageal injury — case reports and review of the medical literature. Dig Dis Sci 28:174, 1983. Leichman L. et al. Properative chemotherapy and radiation therapy for patients with cancer of the esophagus: A potentially curative approach. J. Clin. Oncol 2:75, 1984. McDonald G. B. et. al: Esophageal infections in immunosuppressed patients after marrow transplantation. Gastroenterology 88:1111, 1985. Spechler S. J., Goyal R. K.: Barrett's Esophagus Pathophysiology, Diagnosis and Treatment, New York, Elsevier, 1985. Trier J. S., Bjorkman D. J.: Esophageal, gastric and intestinal candidiasis. Am. J. Med. 77:39, 1984. Vantrappen G., Hellemans J. Treatment of achalasia and related motor disorders. Gastroenterology, 79:144, 1980.

Г Л А В А 235

ПЕПТИЧЕСКАЯ ЯЗВА Дж. E. Мак-Гвиган (James E. McGuigan) Термином «пептическая язва» обозначают язвенные процессы в верхнем отделе пищеварительных путей, в патогенезе которых важную роль играет кислотнопепсиновый фактор. Особенно следует отметить хронические язвы двенадцатиперстной кишки и желудка. В эту же группу можно включить синдром Золлингера— Эллисона, в основе развития которого лежат гастринзависимые опухоли (гастриномы). Несмотря на недостаточную полноту знаний об этиологии пептических язв, данные экспериментальных и клинических исследований свидетельствуют о том, что кислотно-пепсиновый фактор играет главную роль в их развитии. Развитие пептической язвы и ее профилактика зависят от тонких взаимоотношений агрессивных факторов (секреция желудком кислоты и пепсина) и защитных механизмов (резистентность слизистой оболочки). Пептическая язва развивается в том случае, если агрессивное действие кислоты и пепсина доминирует над сопротивляемостью слизистой оболочки желудка или двенадцатиперстной кишки. Может возникнуть вопрос: почему же не у всех развиваются пептические язвы? В норме способность слизистой оболочки желудка и проксимальной части двенадцатиперстной кишки сопротивляться разъедающему действию кислоты и пепсина очень высока и уникальна. Она нетипична для любой другой ткани, чем объясняется восприимчивость слизистой оболочки пищевода к травмирующему действию желудочного сока при рефлюксе или частое изъязвление стенки тонкой кишки, обусловленное хирургической травмой при активности секрета желудка. Необходимо изучить механизмы регулирования желудочной секреции и разнообразных факторов, которые могут играть роль в развитии пептической язвы. Изучение физиологии желудка дает возможность понимать этот процесс и разрабатывать основы лечения больных. Физиология желудка в связи с пептической язвой. Слизистая оболочка желудка обладает исключительной способностью секретировать соляную кислоту. Париетальные клетки секретируют соляную кислоту в процессе окислительного фосфорилирования. Они находятся в железах слизистой оболочки тела и дна же38

лудка, выделяют ионы водорода в концентрации, в 3 млн раз превышающей таковую в крови. Ионы водорода поступают в полость желудка с помощью протонового насосного механизма, в котором участвует специфическая калиево-водородная аденозинтрифосфатаза (Н , К -АТФаза), локализующаяся в микроворсинах секреторных канальцев париетальных клеток. Концентрация соляной кислоты, секретируемой непосредственно париетальными клетками, составляет примерно 160 ммоль. Каждый ион водорода (Н ) сочетается с ионом хлора (CI ). По мере увеличения секреции ионов водорода уменьшается секреция ионов калия. На каждый поступивший в полость желудка ион водорода в его венозную систему возвращается ион бикарбоната (НСОГ), увеличивая щелочность содержимого желудка, что компенсирует секрецию ионов водорода. Ион бикарбоната высвобождается из карбоновой кислоты, образующейся из углекислого газа, утилизируемого париетальными клетками. Согласно гипотезе о двухкомпонентной секреции желудочного сока, предполагают, что париетальные клетки секретируют чистую соляную кислоту, в разных пропорциях смешивающуюся с щелочным секретом непариетальных клеток, подобно происходящему во внеклеточной жидкости. Многие химические, нервные и гуморальные факторы участвуют в регуляции секреции желудком соляной кислоты. Этот процесс стимулируется гастрином и холинергическими постганглионарными волокнами блуждающего нерва, мускариновыми рецепторами париетальных клеток. Гастрин, в настоящее время наиболее изученный стимулянт секреции кислоты, определяется в цитоплазматических секреторных гранулах гастриновых клеток (клетки G ) , в одиночку или небольшими скоплениями, залегающими между другими эпителиальными клетками, в основном в средних или глубоких порциях антральных пилорических желез. Гастрин представляет собой основной, если не единственный, регуляторный желудочно-кишечный пептин и существует в виде многочисленных молекулярных форм (рис. 235-1). Основная форма тканевого гастрина представлена гастрингептадекапептидом (G-17), состоящим из 17 аминокислот. Гастрин 11 —форма гастрина, в которой тирозил в 12-й позиции сульфатирован в отличие от гастрина I — несульфатированной формы. Около 2/.( сывороточного гастрина состоит из крупных молекулярных форм и называется крупным гастрином, или G-34. Эти формы состоят из 34 аминокислот, из которых карбоксилтерминал 17 идентичен гастрингептапептиду и может также существовать в сульфатированном (G-34, 11) и несульфатированном (G-34,1) виде. Несмотря на более короткий период полураспада G-17 по сравнению с G-34, молярное основание циркулирующего G-17 приблизительно то же, что и G-34 по отношению к стимуляции секреции желудочной соляной кислоты. Более 90 % гастрина слизистой оболочки в антральном отделе представлено G-17. Гастрин находится также в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки, причем его концентрация наиболее высока в ее проксимальном отделе (примерно 10 % от концентрации в антральном отделе желудка). Его концентрация в слизистой оболочке и пропорция G-17 уменьшаются в более нижних отделах двенадцатиперстной кишки. Влияние гастрина и блуждающего нерва на секрецию желудком кислоты тесно взаимосвязана. При стимуляции блуждающего нерва она усиливается в результате: 1) непосредственного воздействия на париетальные клетки; 2) усиления активности циркулирующего гастрина; 3) снижения порога чувствительности париетальных клеток при изменениях концентрации циркулирующего гастрина. Все это подтверждается тем фактом, что некоторые ветви или волокна блуждающего нерва ингибируют высвобождение гастрина. Г и с т а м и н в высоких концентрациях определяется в тучных клетках собственной оболочки желудка. Содержащие его клетки локализуются в самых проксимальных отделах париетальных клеток в соотношении одна тучная клетка на три париетальных. В течение многих лет бытовали разные точки зрения на роль гистамина в стимуляции секреции желудком кислоты: одни авторы считают, что гистамин — это «окончательный общий путь» холинергической и гастриновой стимуляции париетальных клеток, другие скептически относятся к этому предположению. Интерес к роли гистамина в желудочной секреции возобновился после открытия антагонистов Нг-рецепторов, конкурентно ингибирующих действие гистамина на Н:>-рецепторы, локализованные в зоне париетальных клеток желудка и в гладкомышечных клетках матки. Эти препараты очень слабо влияют на Н|-рецепто39

Большая молекула гастрина (Г34) Гептадекапвптид гастрича (Г17) минигасгрин (Г14)

^Glu-Leu-Gly-Pro-Gln-Gly-Pro-Pro-His-Leu-Val-Ala-Asp-Pro-Ser-Lys-Lys-Gln-Gly-Pro-Trp-Leu-Glu-Glu-Glu-Glu-Glu-Ata-Tir'-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NHj CSlu-Gly-Pro-Trp-Leu-Glu-Glu-Glu-Glu-Glii-Ala-Tir'-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH Тгр-Leu-Glu-Glu-Glu-Glu-Glu-Ala- Tir'-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH., Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH,

Рис. 235-1. Аминокислотная последовательность некоторых гастриновых пептидов, из которых каждый содержит общий С-терминал амида пентапептида (*Тирозил сульфатирован в гастрине II и не сульфатирован в молекуле гастрина I). ры, которые быстро ингибируются соответствующими противогистаминными веществами. Антагонисты Нг-рецепторов (например, циметидин и ранитидин) подавляют как исходную секрецию кислоты, так и ее секрецию после приема пищи в ответ на воздействие гастрина, гистамина, при гипогликемии и стимуляции блуждающего нерва. Многие исследователи показали, что гистамин 1) играет важную роль в стимуляции желудочной секреции; 2) действует вместе с гастрином и холинергическими веществами на париетальные клетки, выступающие в роли рецепторов гистамина, гастрина и ацетилхолина, но пока не выяснен механизм его действия в качестве окончательного эффектора молекул в стимуляции секреции соляной кислоты париетальными клетками. Прием пищи представляет собой основной физиологический фактор секреции желудочной кислоты. Традиционно различают три ее фазы: цефалическую, желудочную и кишечную, что дает возможность определить многие факторы, регулирующие секрецию желудка. В цефалическую фазу секреция происходит в ответ на зрительные, обонятельные и вкусовые ощущения, в желудочную — при поступлении пищи в желудок, а в кишечную — при ее поступлении в просвет тонкой кишки. Несмотря на то что эти три фазы помогают объяснить их разную роль в желудочной секреции, каждая из них комплексная и не обязательно служит единственным стимуляторным контрольным механизмом. Секрецию в цефалическую фазу можно считать первичным медиатором: возбуждение блуждающего нерва усиливает секрецию кислоты желудком в результате стимуляции непосредственно париетальных клеток и в меньшей степени высвобождения гастрина. В желудочную фазу секреция обусловлена стимуляцией химических и механических рецепторов стенки желудка. Механическое растяжение желудка стимулирует секрецию кислоты, но мало способствует высвобождению гастрина; оно подавляется атропином и медиируется рефлексом с блуждающего нерва. Пищевые массы в желудке действуют в качестве промотора желудочной секреции: увеличивается высвобождение гастрина, в основном при употреблении продуктов с большим содержанием белка, в то время как глюкоза и жиры вызывают слабое повышение уровня гастрина в сыворотке, не стимулируя секрецию желудочной кислоты. Поступающая в проксимальные отделы тонкой кишки пища стимулирует кишечную фазу секреции. Пищевые пептоны (содержащие частично гидролизованный мясной протеин) в тонкой кишке стимулируют секрецию соляной кислоты, но не высвобождение гастрина. Можно предполагать, что в тонкой кишке индуцируется высвобождение кишечных гормонов, в основном полипептидов, стимулирующих секрецию. Эта субстанция, вероятно, отличающаяся от гастрина, разрушается при транспорте через систему воротной вены печени. Пищевые продукты, содержащие большие количества кофеина, особенно кофе, стимулируют секрецию кислоты желудком с высвобождением гастрина. Э т а н о л и содержащие его напитки также стимулируют желудочную секрецию. После введения 5 и 10 % растворов этанола и 10 % кукурузного виски она быстро усиливается без высвобождения гастрина, с другой стороны, белые вина стимулируют секрецию с высвобождением гастрина. Внутривенное введение этанола также стимулирует желудочную секрецию, что свидетельствует как о системных, так и о местных механизмах стимуляции. Кальций, введенный внутривенно, вызывает желудочную секрецию и минимальное повышение уровня гастрина в сыворотке. Прием к а л ь ц и я непосредственно повышает желудочную секрецию, без 40

увеличения уровня кальция в сыворотке или концентрации гастрина. Если не считать больных с гастриномой, гиперкальциемия обычно не сопровождается желудочной гиперсекрецией или повышением уровня гастрина в сыворотке. Желудочная секреция подавляется разными путями. Секреция кислоты может тормозиться как таковой кислотой в желудке или двенадцатиперстной кишке, гипергликемией, а также повышенным содержанием в ней жидкости или жиров. Снижение рН желудочного содержимого до 6,0 сопровождается некоторым ингибированием высвобождения гастрина, а при рН 1,5 или ниже блокируется высвобождение гастрина почти при любом виде стимуляции. Это свидетельствует о том, что в процесс торможения высвобождения гастрина включается с о м а т о с т а т и н , продуцируемый кислотой, находящейся в желудке. В больших концентрациях он находится в эндокринных клетках слизистой оболочки (D-клетки) антрального отдела желудка, обладающих цитоплазматическими свойствами, распространяющимися на соседние гастриновые клетки. Соматостатин ингибирует высвобождение гастрина путем локального (паракриновое) воздействия на гастриновые клетки. Цитоплазматический эффект соматостатиновых клеток распространяется и на тонкие механизмы контактов париетальных и других клеток в секретирующих участках слизистой оболочки желудка. Соматостатин, по-видимому, снижает желудочную секрецию путем ингибирования высвобождения гастрина, а также непосредственного торможения секреторной активности париетальных клеток. Соляная кислота в двенадцатиперстной кишке также ингибирует желудочную секрецию, что может происходить вторично путем стимуляции высвобождения с е к р е т и н а и/или других пептидов, содержащих ингибиторы желудочной секреции. Секретин представляет собой линейный полипептид, состоящий из 27 аминокислот, по структуре сходен с глюкагоном и высвобождается из эндокринных клеток слизистой оболочки тонкой кишки (S-клетки) в ответ на воздействие на нее кислоты. Жир в двенадцатиперстной кишке также ингибирует желудочную секрецию; желудочный ингибиторный пептид можно считать одним из веществ, ингибирующих ее, но предположение остается спорным. Механизмы подавления желудочной секреции при гипергликемии или гиперосмолярности содержимого двенадцатиперстной кишки не выяснены. В слизистой оболочке пищеварительных путей идентифицированы и другие пептиды, которые могут воздействовать на желудочную секрецию, в том числе пептиды типа глюкагона (например, глицентин), сосудисто-активный кишечный пептид и урогастрон. Последний по структуре и функции идентичен эпидермальному фактору роста. Маловероятно, что сосудисто-активный кишечный пептид, локализующийся в нейронах, ингибирует желудочную секрецию как циркулирующий гормон, так как он инактивируется при прохождении через печень. Возможность этих пептидов воздействовать на желудочную секрецию не выяснена. Протеолитический эффект п е п с и н а и коррозивное действие соляной кислоты — это интегральные компоненты повреждения ткани, обусловливающие пептическую язву. Соляная кислота катализирует неактивные пепсиногенные молекулы до активных пепсинов и соответственно изменяет рН, в результате чего активизируется пепсин. Их активность .снижается при рН более 4,0, эти ферменты необратимо инактивируются при нейтральном или щелочном значении рН. В желудочном соке могут находиться пепсиногены (ПГ) и пепсины в разных сочетаниях. Пепсиногены (и соответствующие им активные пепсины) классифицируют с помощью иммунологических методов на ПГ-I (пепсиногены от 1-го до 5-го) и ПГ-Н (пепсиногены 6-й и 7-й). Первые локализуются в зимогенных (главные) и слизистых клетках тела и дна желудка, а ПГ-Н — в клетках пилорических желез и бруннеровских желез двенадцатиперстной кишки, слизистых клетках кардии, а также в клетках, в которых содержатся и ПГ-1. Пепсиногены I и II определяются в плазме, а ПГ-I может обнаруживаться и в моче. Отмечают высокую степень корреляции между концентрацией ПГ-I в сыворотке и максимальной желудочной секрецией соляной кислоты. В общем, вещества, стимулирующие секрецию соляной кислоты в желудке, стимулируют и секрецию пепсиногена. Холинергическое действие частично содействует секреции пепсиногенов. Секретин, хотя и ингибирует желудочную секрецию, стимулирует секрецию пепсиногена. Париетальные клетки секретируют в н у т р е н н и й ф а к т о р . Вещества, стимулирующие желудочную секрецию, способствуют также и секреции внутреннего фактора. 41

Механизмы защиты здоровых желудка и двенадцатиперстной кишки от коррозирующего воздействия кислоты и пепсина ( с о п р о т и в л я е м о с т ь с л и з и с т о й о б о л о ч к и ) точно не определены. Многие факторы могут выступать в качестве потенциальных ингредиентов сопротивляемости слизистой оболочки. Слизь, входящая в состав желудочного сока в виде нерастворимого геля, покрывает слоями поверхность внутренней стенки желудка. Следовательно, она играет роль в защите слизистой оболочки от повреждений и предупреждает развитие пептических язв. Секреция слизи увеличивается при механическом или химическом раздражении слизистой оболочки и холинергической стимуляции. Слизь представляет собой большой полимерный гликопротеин ( 2 Х Ю'1 относительной молекулярной массы), содержащий 4 субъединицы, соединенные дисульфидными связями. Их деполимеризация при воздействии пепсина или разрыве дисульфидных связей обусловливает неспособность гликопротеина формировать густой гель. Если процесс деполимеризации не происходит, то слизистый нерастворимый гель служит защитным слоем, способствующим ионной диффузии, но непроницаемым для макромолекул, например пепсина (относительная молекулярная масса 34 000). Ионы бикарбоната, секретируемые поверхностными эпителиальными клетками желудка (непариетальные клетки), проникают через слизистый слой геля, этот механизм способствует взаимодействию микроэлементов, включающих в себя водородный ион, с гелем, противостоящим содержимому желудка (более кислому) и поверхностным гелям, тесно контактирующим с апикальными поверхностями слизистых клеток (более щелочное содержимое). Пепсин, секретируемый в полость желудка, не может вновь всосаться из-за непроницаемого слоя слизистого геля, в связи с чем возможна защита клеток слизистой оболочки от протеолитического повреждения. Слизь желудка содержит также гликопротеиновые субстанции групп крови. Почти у ! Л всей популяции в желудочном соке содержатся субстанции АВ ( Н ) , эти лица считаются с е к р е т о р а м и . В норме поверхностные эпителиальные клетки желудка и межклеточные соединения образуют почти полностью непроницаемый барьер для обратной диффузии водородных ионов. Этот с л и з и с т ы й ж е л у д о ч н ы й б а р ь е р участвует в защите слизистой оболочки от пептических изъязвлений. Он может быть разрушен различными веществами, в том числе желчными кислотами, салицилатами, алкоголем и слабыми органическими кислотами, когда становится возможной обратная диффузия ионов водорода в клетки и межклеточные пространства. Она может сопровождаться травмой клеток, высвобождением гистамина из тучных клеток, стимуляцией секреции соляной кислоты, повреждением мелких кровеносных сосудов, кровотечением из слизистой оболочки и поверхностными изъязвлениями. Нарушение желудочного слизистого барьера может быть обусловлено (во всяком случае, частично) геморрагическим эрозивным гастритом, при употреблении этанола и салицилатов, а также при других нарушениях целостности слизистой оболочки. Однако взаимоотношения слизистого желудочного барьера и устойчивости слизистой оболочки к развитию хронических пептических язв полностью не изучены. С н и ж е н и е к р о в о т о к а в с л и з и с т о й о б о л о ч к е н а фоне обратной диффузии ионов водорода также может привести к ее травме. К важнейшим условиям ее устойчивости относится нормальный кровоток. В здоровой слизистой оболочке находятся п р о с т а г л а н д и н ы , в частности группы Е, имеющие значение в ее защите от повреждений. Возможно, эндогенные простагландины играют роль в поддержании устойчивости слизистой оболочки и могут поэтому выполнять «цитопротективную» функцию. Незначительные повреждения или раздражение могут индуцировать синтез простагландинов и увеличивать таким образом устойчивость слизистой оболочки к травме, что называют а д а п т и в н о й цитопротекцией. Другие факторы, влияющие на состояние слизистой оболочки желудка, например генетические, но пока недостаточно изученные, также играют роль в ее способности противостоять развитию пептических язв. Измерение желудочной секреции соляной кислоты. С тех пор как выяснилась роль секреции соляной кислоты в развитии пептических язв, исходная и стимулированная секреция кислоты относится к важнейшим факторам, определяющим лечение больного. Выброс соляной кислоты у женщин составляет примерно 2 / з — Ii от таковой у мужчин. В норме разброс количественных оценок этого процесса 42

очень широк, в основном секреция выше у больных с язвой двенадцатиперстной кишки, желудка и даже при синдроме Золлингера—Эллисона. Средний уровень исходной секреции у здоровых мужчин составляет К5— 2,0 мЭкв/ч, а у больных с язвой двенадцатиперстной кишки 4—6 мЭкв/ч, но с большими колебаниями. При язвенной болезни желудка кислотность его содержимого обычно не отличается от нормы или даже несколько ниже. По количеству образующейся желудочной кислоты нельзя ни диагностировать пептическую язву, ни исключить ее. Ее необязательно измерять и у больных с язвой двенадцатиперстной кишки, но при синдроме Золлингера—Эллисона гиперсекреция желудка может быть одним из его доказательств. Ахлоргидрия выявляется у больных с пернициозной анемией. Если при доброкачественных язвах желудка всегда определяется та или иная кислотность, то пентагастрин-ахлоргидрия натощак почти всегда заставляет предполагать малигнизацию язвы. Измерение кислотности желудка показано при обследовании больных с рецидивами пептических язв после операций по их поводу. Для измерения кислотности рентгеноконтрастный зонд вводят до самого глубокого отдела желудка. В положении больного полусидя или полулежа на левом боку определяют положение зонда с помощью флюороскопии. Аспирируют содержимое желудка. Исходный уровень соляной кислоты определяют, собирая ее четырехкратно черед каждые 15 мин, чтобы выяснить выброс ее в течение часа. Измеряют объем секрета и концентрацию соляной кислоты (титрование с 0,1 N раствором едкого натра при рН 7,0 или по формуле, исходя из значения рН аспирированного желудочного сока), и выброс кислоты выражают в миллиэквивалентах в час. Стимулируя секрецию желудочного сока, можно определить максимальную секрецию соляной кислоты. К стимулирующим средствам относятся гистамин, бетазол (структурный аналог гистамина) и пентагастрин. Гистамин, основной стимулянт соляной кислоты, необходимо применять вместе с антигистаминным веществом (антагонист Hi-рецепторов), чтобы предотвратить системные побочные реакции. Бетазол вызывает меньшие реакции, чем гистамин, причем при его введении не требуется применение антигистаминных средств. Пентагастрин (N-tert6ymnoKCHKap6oHwi-B-Hla-Try-Met-Asp-Phe-NH2) содержит биологически активную карбоксилтетрапептидно-амидную часть молекулы гастрина и в настоящее время представляет собой средство индукции максимальной желудочной секреции. После определения исходного уровня соляной кислоты определяют ее секрецию с интервалом в 15 мин после подкожного введения 6 мг/кг пентагастрина. Максимальную кислотность рассчитывают в миллиэквивалентах кислоты, аспирированной в течение 1 ч после инъекции пентагастрина. Пик ее секреции рассчитывают путем определения двух наиболее высоких показателей 15-минутного теста после введения пентагастрина и умножения полученного результата на 2.

Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки Общие положения. Язва двенадцатиперстной кишки представляет собой хроническую рецидивирующую болезнь. Сама по себе она обычно глубокая и имеет четкие границы, склонна к пенетрации в подслизистый слой и часто в собственно мышечную оболочку кишки. Ее дно покрыто не интактным эпителием, а обычно некротизированными эозинофильными остатками клеток на грануляционной ткани, окруженной фибриновыми наложениями. Дно язвы может быть чистым или покрыто кровью или протеиноподобным экссудатом с отторгнутыми эритроцитами и клетками острого или хронического воспаления. Более чем в 95 % случаев язвы локализуются в первой части двенадцатиперстной кишки и примерно 90 % из них — в пределах 3 см от места перехода пилорического отдела желудка в двенадцатиперстную кишку. Язвы обычно имеют круглую или овальную форму, но могут быть неправильной формы или эллипсовидными. Диаметр их обычно меньше 1 см, редко бывает 3—6 см. В последнем случае при рентгенологическом исследовании их могут неправильно трактовать как вход в луковицу двенадцатиперстной кишки. Эти гигантские язвы часто не диагностируются при рентгенологическом методе, они определяются при прямой эндоскопии, на операции или при аутопсии. Истинная заболеваемость язвой двенадцатиперстной кишки в популяции не43

известна. По многим оценкам, она составляет 6—15 %; этот разброс данных связан с тем, что обследуют разные популяции, применяют разные методы исследования (эндоскопия или рентгенологическое исследование). Наиболее современные методы оценки позволяют считать, что примерно 10 % населения страдают клинически проявляющейся язвой в разные периоды жизни. Заболевание несколько чаще встречается у мужчин и примерно в 3 раза чаще, чем клинически выраженная язва желудка. За последние 35 лет частота язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (и ее осложнения) в США и Англии снижается, особенно среди мужчин. Причина или причины этого снижения не выяснены. Примерно 60 % заживших язв рецидивируют в течение первого года и 80— 90 % — в течение двух лет. Несмотря на то что многие факторы, участвующие в развитии язв двенадцатиперстной кишки, известны, полностью патогенез заболевания не изучен. Секреция кислоты желудком играет роль в этом процессе, но факторы, непосредственно провоцирующие изъязвление, до конца не выяснены. В общем, у больных с язвой двенадцатиперстной кишки кислотность несколько повышена по сравнению с нормой, но примерно у половины или даже у "/:< больных исходная и максимальная кислотность желудочного сока может быть в пределах нормы. В этом случае число париетальных клеток составляет примерно 1,9 млрд, максимальный объем секреции 42 мЭкв/ч. По сравнению с нормой эти показатели в среднем выше: в норме определяют 1 млрд париетальных клеток и 22 мЭкв/ч кислоты. Однако у многих больных эти показатели могут быть в пределах нормы. В общем, при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки сравнительно повышены секреция пепсина и уровень пенсиногена I в сыворотке. Как уже упоминалось, пептические язвы образуются при дисбалансе между кислотно-пепсиновой секрецией и резистентностью слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. При язвенной болезни двенадцатиперстной кишки гиперсекреция желудка иногда играет основную, но в большинстве случаев относительную роль в ее этиологии. В то же время при язвенной болезни желудка основную роль играет нарушение резистентности слизистой оболочки. Концентрация г а с т р и н а в с ы в о р о т к е натощак у больных с язвой двенадцатиперстной кишки не отличается от нормы. Большинство специалистов считают, что при приеме белковой пищи у больных высвобождается и поступает в общий кровоток больше гастрина, чем у здоровых. Кроме того, в ответ на введение гастрина желудочная секреция при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки усиливается по сравнению с нормой; пентагастрйн или гастрин продуцируют больше кислоты, а в меньшей дозе (50 %) они стимулируют максимальную секрецию кислоты по сравнению с нормой. В дополнение к изложенному, в этих случаях соляная кислота слабее ингибирует высвобождение гастрина и стимулирует секрецию. В связи с этим, хотя у больных уровень сывороточного гастрина натощак находится в пределах нормы, он может играть важную роль в гиперсекреции соляной кислоты. У больных отмечают тенденцию желудка к более быстрому опорожнению по сравнению со здоровыми. Этот феномен на фоне гиперсекреции соляной кислоты может способствовать увеличению концентрации водородных ионов в первой части (преимущественная локализация язвы) двенадцатиперстной кишки. Большую роль играют г е н е т и ч е с к и е ф а к т о р ы . Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки примерно в три раза чаще выявляется у кровных родственников больных по сравнению с общей популяцией. Кровь у них чаще бывает 0(1) группы, не секретируются антигены АВ(Н), но эти генетические ассоциации выражены слабо. Большая частота антигена HLA-B5 у больных мужчин европеоидной популяции также известна. Повышенный уровень сывороточного пепси ногена I примерно у 50 % больных наследуется по аутосомно-доминантному пути. Лица с этими генетическими особенностями заболевают в 8 раз чаще, поэтому повышение уровня пепсиногена I может служить ценным субклиническим признаком язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у членов семьи с аутосомно-доминантным путем наследования. Повышение частоты болезни связывают с к у р е н и е м с и г а р е т , причем этот фактор снижает эффективность лечения и повышает уровень летальности. Курение сигарет не способствует усилению секреции соляной кислоты желудком и, по-видимому, большая частота язвенной болезни у курильщиков сигарет вторична и обусловлена ингибированием секреции бикарбоната поджелудочной же44

лезой никотином (эндогенный нейтрализатор желудочной секреции) и/или ускорением поступления кислорода из желудка в двенадцатиперстную кишку. Известно об увеличении частоты язвенной болезни двенадцатиперстной кишки при хронической почечной недостаточности, алкогольном циррозе печени, после ее трансплантации, при гиперпаратиреоидозе, системном мастоцитозе и хронических обструктивных болезнях легких. Сообщается также о повышении титра антител к вирусу простого герпеса и о более частом по сравнению с нормой их выявлении в сыворотке больных с язвой двенадцатиперстной кишки. Клиническая картина. Боли в области эпигастрия относятся к наиболее частым симптомам. Они бывают жгучими или ноющими, но чаще неопределенного характера, сверлящие, тупые и др., или больной испытывает чувство тяжести в желудке, его переполнения и голода. Примерно в 10 % случаев боли локализуются в правом верхнем квадранте живота, продолжаются в течение l ' A — 3 ч. Из-за них часто больной просыпается по ночам. После сна перед завтраком боли беспокоят реже, в результате чего диагноз ставится под сомнение. Боли обычно исчезают через несколько минут после еды или приема антацидов. Их выраженность весьма вариабельна, но они имеют четкую тенденцию к рецидивированию и приступообразны. Язва может рецидивировать и без болевого синдрома; боли могут продолжаться в течение нескольких дней, недель, месяцев, а периоды ремиссии — несколько недель и даже лет, ремиссия всегда более продолжительна, чем болевой период. У некоторых больных процесс протекает более агрессивно с частыми стойкими болевыми приступами и осложнениями. Боли ослабляются после приема антацидов или еды в результате нейтрализации соляной кислоты в желудке. После еды она частично нейтрализуется вследствие высвобождения гастрина, после чего происходит стимуляция желудочной секреции. Последующие опорожнение желудка и усиление секреции, снижение рН вновь обусловливают болевой синдром. Индуцированные повышенной кислотностью боли, по-видимому, объясняются: 1) стимуляцией химических рецепторов и 2) изменением двигательной активности желудка. Изменение характера болей может быть признаком развития осложнений. Например, постоянные боли, не исчезающие после еды или приема антацидов или иррадиирующие в спину или в верхние отделы живота, могут свидетельствовать об опасности п е н е т р а ц и и язвы (в поджелудочную железу). Боли, чаще усиливающиеся, а не уменьшающиеся после еды и/или сопровождающиеся рвотой, часто указывают на обструкцию выходного отдела желудка. Кратковременные, сильные или генерализованные боли в животе типичны для п е р ф о р а ц и и язвы в брюшную полость. Уменьшение массы тела при отсутствии признаков непроходимости выходного отдела желудка нетипично для язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. Она может быть причиной желудочно-кишечного к р о в о т е ч е н и я , причем рвотные массы приобретают цвет кофейной гущи или появляется мелена (черные дегтеобразные испражнения) или даже алая кровь в каловых массах, если кровотечение массивное. Важно иметь в виду, что у многих больных язва двенадцатиперстной кишки в активной фазе может протекать бессимптомно, что обусловливает недооценку частоты язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и ее рецидивов. Последние данные, особенно дуоденоскопии, свидетельствуют о том, что почти не существует корреляции между активностью болезни, ее симптомокомплексом и заживлением язвы. Поскольку у многих больных процесс протекает бессимптомно, отсутствие характерных болей еще не исключает язву как причину желудочно-кишечных кровотечений, признаков непроходимости выходного отдела желудка или внезапной перфорации язвы. При ф и з и к а л ь н о м о б с л е д о в а н и и чаще всего определяют болезненность в эпигастральной области. Зона болезненности локализуется обычно по средней линии, часто на равном расстоянии между пупком и мечевидным отростком. У 20—30 % больных она определяется справа от средней линии. При острой перфорации язвы в брюшную полость ее стенка становится ригидной (доскообразпый живот), появляется симптом раздражения брюшины (генерализованная боль при резком отдергивании руки от живота после надавливания на него). При непроходимости выходного отдела желудка, связанной с язвой привратника или двенадцатиперстной кишки, может появляться симптом, называемый шумом плеска, связанный со скоплением жидкости или воздуха в растянутом желудке. При ортостатической пробе в некоторых случаях определяют тахикардию или гипотензию, 45

что бывает обусловлено острым кровотечением из язвы. Побледнение кожи и слизистых оболочек свидетельствует об анемии в результате острой или хронической потери крови. Примерно всего 5 % язв локализуется дистальнее луковицы двенадцатиперстной кишки, причем в большинстве случаев непосредственно в постбульбарном отделе. Часто постбульбарные язвы представляют собой вариант язвы двенадцатиперстной кишки, но при ее локализации во второй порции кишки или за ней следует думать о синдроме Золлингера—Эллисона. Боли при постбульбарной язве могут локализоваться в правом верхнем квадранте живота или иррадиируют в спину. При этом непроходимость выходного отдела желудка и кровотечения регистрируются чаще, чем при язвах луковицы двенадцатиперстной кишки. Пилорический канал длиной 1—2 см — наиболее узкая часть выходного отдела желудка. В соответствии с особенностями секреции соляной кислоты и клиникой язвы пилорического канала чаще считают язвами двенадцатиперстной кишки, а не желудка. Язвы этой локализации по клинике более сходны именно с дуоденальными, но ремиссии при них после приема пищи или антацидов наступают реже. После еды реже уменьшаются боли и чаще появляется рвота из-за частичной непроходимости желудка. В общем, при язвах пилорического канала чаще, чем при язвах двенадцатиперстной кишки, больного приходится оперировать. Диагностика. Боли в эпигастрии, уменьшающиеся после еды или приема антацидов, позволяют предположить язву двенадцатиперстной кишки, однако у многих больных с этой симптоматикой язву не обнаруживают даже при тщательном рентгенологическом или эндоскопическом обследовании. Исследование с барием верхних отделов пищеварительных путей относится к объективным методам идентификации язвы. Частота язв, идентифицированных рентгенологически, зависит от мастерства, настойчивости, энтузиазма рентгенолога и оценки им диагностических критериев. Традиционный рентгенологический метод позволяет в 70—80 % случаев подтвердить диагноз, если язва определяется при эндоскопии. При новейших методах исследования с двойным воздушным контрастированием можно довести точность рентгенологической диагностики до 90 %. В типичных случаях язва двенадцатиперстной кишки при рентгенологическом исследовании выглядит как дискретный кратер в проксимальной части луковицы. Ее выраженная деформация, весьма типичная для больных с хроническими рецидивирующими язвами, во многом затрудняет или не позволяет их идентифицировать (рис. 235-2 и 235-3). Фиброволоконные эндоскопы намного облегчают выявление язв двенадцатиперстной кишки. Диагностическая дуоденоскопия необязательна, если диагноз установлен рентгенологически но эндоскопия очень ценна для выявления: 1) язв, которые только подозреваются на основании рентгенологических данных, а также при деформации луковицы и невыясненных причинах обострений язвенной болезни; 2) очень небольших или поверхностных язв, не определяемых при рентгенологическом исследовании; 3) язвы как причины активного желудочно-кишечного кровотечения. Дуоденоскопия позволяет осмотреть язву и документировать ее характер, размеры, форму и точную локализацию, помогает выработать тактику лечения. Результаты эндоскопии свидетельствуют о том, что в 85 % случаев диаметр язв двенадцатиперстной кишки не превышают 1 см, а примерно в 70 % случаев их размеры составляют 0,5—1 см. Количественно измерять секрецию соляной кислоты желудком необязательно у большинства больных с выраженной клиникой болезни, определять уровень гастрина в сыворотке следует у больных, которым планируется операция или у которых подозревают гастриному. Консервативные методы лечения. Основная цель лечения заключается в купировании болей и заживлении язвы. Профилактика обострений и осложнений относится к дополнительным задачам. В прошлом лечение во многом зависело от того, какой метод предпочитают специалисты в данный период. Во многих случаях было трудно сделать выводы об эффективности лечения, во-первых, из-за возможности спонтанного заживления язвы и, во-вторых, из-за неточной оценки активности процесса. Далее рассматриваются современные средства лечения при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. А н т а ц и д н ы е п р е п а р а т ы . Традиционно большое место в лечении занимают антацидные средства. Их эффективность в настоящее время можно объективно оценить с помощью эндоскопии. Особенно эффективными считают средства, 46

Рис. 235-2. Деформация луковицы двенадцатиперстной кишки при изъязвленном кратере.

Рис. 235-3. Смещение луковицы двенадцатиперстной кишки с деформацией типа клеверного листа.

нейтрализующие соляную кислоту, не всасывающиеся в пищеварительных путях и содержащие минимальное количество соды. Идеальный препарат должен быть достаточно приятным на вкус, толерантным при повторном назначении и не вызывать побочных реакций. Несмотря на то что его еще следует создать, уже существует много средств, вполне эффективных. Конкретно препарат подбирают в соответствии с приведенными требованиями. К а р б о н а т к а л ь ц и я представляет собой сильно действующий и недорогой антацид. При нейтрализации соляной кислоты он превращается в желудке в хлорид кальция. Около 10 % кальция, вводимого в виде карбоната, абсорбируется из проксимальных отделов тонкой кишки. К сожалению, его длительное введение сопровождается развитием молочно-щелочного синдрома, в результате чего в сыворотке повышается уровень кальция, фосфатов, азота мочевины, креатинина и бикарбоната. У больного в этом случае может развиться кальциноз почек и прогрессирующая почечная недостаточность. Карбонат кальция — единственный из 47

антацидов, стимулирующий секрецию соляной кислоты (феномен кислотного отклика). Это связано с непосредственной стимуляцией кальцием париетальных клеток и, возможно, несколько меньшим эффектом, с выполнением им роли медиатора высвобождения гастрина. Учитывая этот потенциально неблагоприятный эффект кальция, его не рекомендуют использовать в качестве антацидного средства при пептических язвах. Б и к а р б о н а т н а т р и я , сильно и быстро действующий, недорогой препарат, из-за большого количества в нем соды и тенденции к индуцированию системного алкалоза не рекомендуется для лечения больных с пептическими язвами. Более широко используют антацидные препараты смешанного типа, например окиси алюминия и магния, в некоторых случаях с добавлением других препаратов. О к и с ь а л ю м и н и я нейтрализует соляную кислоту, разрушая ее на хлорид алюминия и воду. Ее применение сопряжено с запорами. Алюминий связывает фосфаты в просвете кишечника, облегчая их выведение. При последовательном, длительном и регулярном применении окись алюминия может обусловить истощение запасов фосфатов в организме с наступлением общей слабости, недомогания и потерей аппетита. Из-за этого осложнения применение препарата следует ограничивать у лиц со сниженным содержанием фосфатов в пище, например при хроническом алкоголизме или других состояниях, при которых больной употребляет продукты с низким содержанием белка. О к и с ь м а г н и я , сильно действующий антацид, нейтрализует соляную кислоту с образованием хлорида магния и воды. Она разжижает каловые массы, в результате чего ограничено ее изолированное использование. Обычно больному назначают сочетание окиси алюминия и магния, в результате чего изменяется способность нейтрализовать соляную кислоту. Т р и с и л и к а т м а г н и я , который часто включают в различные комбинации антацидов, действует слабо и медленно. В общем, таблетированные формы окиси магния и алюминия менее эффективны, чем жидкие. Признание решающей роли соляной кислоты в патогенезе язвы двенадцатиперстной кишки обусловливает рациональную основу для лечения антацидами. При контрольных исследованиях действия разных антацидных препаратов на заживление язвы, когда их эффект оценивали в сравнении с действием плацебо и объективизировали результаты с помощью эндоскопии, выявлено, что лечение больных в течение 4 нед окисью магния и алюминия сопровождается увеличением числа случаев заживления язв. Они заживали у 45 % больных, получавших плацебо, и у 78 % больных, получавших 30 мл (144 мЭкв) препарата через 1 и 3 ч после еды и перед сном. А н т а г о н и с , т ы Н г - р е ц е п т о р о в . В течение многих лет было показано, что традиционные антигистаминовые средства, быстро блокирующие действие гистамина гладких мышц кишки или бронхов, не подавляют стимуляцию гнетами ном секреции кислоты в желудке. Различают Н- и Н]-рецепторы гистамина париетальных клеток. Последний относится к классическим блокаторам антигистамина. Антагонисты rh-рецепторов относятся к сильным ингибиторам исходного (нестимулированного) уровня соляной кислоты и стимулированного. Эти препараты в настоящее время используют при язвах двенадцатиперстной кишки чаще всего. Антагонист Н_.-рецептора ц и м е т и д и н был первым из препаратов этого ряда, примененным в клинике. По структуре он сходен с гистамином (рис. 235-4) и состоит из того же имидазольного кольца, но в котором содержится больше боковых цепей с цианогуанидиновой группой. Циметидин в дозе 300 мг ингибирует исходную желудочную секрецию более чем у 80 % обследованных, а после стимуляции секреции мясной пищей — примерно у 70 %. Он явно снижает секрецию кислоты в ответ на введение гистамина, кофеина, инсулина, гастрина и при гипогликемии. Циметидин более эффективно по сравнению с плацебо ускоряет эндоскопически выявляемое заживление язв, причем этот эффект вполне сравним с действием антацидов. Внутрь циметидин чаще всего принимают по 300 мг 4 раза в день при условии, что больной ест перед сном. Он эффективен также в дозе 400 мг дважды в день. В активной фазе язвенной болезни лечение им проводят в течение 4 — 8 нед. Длительный его прием по 400 мг перед сном или 400 мг дважды в день значительно снижает частоту рецидивов в течение 12 мес наблюдения. При обследовании очень большого числа больных, леченных циметидином, было выявлено несколько серьезных нежела4Х

тельных реакций. Он вызывает незначительное и преходящее повышение уровня трансаминаз и креатинина в сыворотке. Иногда у больного появляются диарея, слабость, кожные высыпания. Могут произойти изменения в центральной нервной системе -(спутанность сознания, тревожное возбуждение, кома, дезориентация, припадки), особенно у пожилых больных при приеме больших доз препарата или при печеночной и почечной недостаточности. Длительное лечение циметидином при синдроме Золлингера — Эллисона может сопровождаться стойкой гинекомастией, что, по-видимому, объясняется слабым антиандрогенным действием препарата. Быстрое повышение уровня пролактина в сыворотке может произойти после его внутривенного введения или приема внутрь. Циметидин может связывать и ингибировать Р4»(>~цитохромоксигеназу ферментной системы печени, в результате чего в крови может повыситься уровень и увеличиться продолжительность действия препаратов, метаболизм которых влияет на эту систему. К ним относятся фенитоин, хлордиазепоксид, диазепам, варфарин, карбамазепин и антипирин. Циметидин не препятствует элиминации бензодиазепинов (например, лоразепама и оксазепама), которые утилизируются глюкуронидными соединениями. Он снижает уровень элиминации лидокаина путем уменьшения окислительной биотрансформации и, возможно, за счет снижения печеночного кровотока. Циметидин может также снижать уровень теофилина в крови, скорее всего, путем ингибирования конечных процессов окисления при печеночном метаболизме.

.CHCH NH

Гистамин

СН SCH СН, NHCNH СН,

H,C

N—C=N

Циметидин

Н.С

\

CH2SCH;CH2NHCNHCH3

NCH. Н С'

\\

CHNO,

//

Ранитидин

CHSCH, CHCNH NSO NH

N

II

NH a Фамотидин

Рис. 235-4. Химическое строение гистамина и Н^-рецепторов-антагонистов циметидина, ранитидина и фамотидина.

Имидазольное кольцо присуще гистамину и Р а н и т и д и н . Этот препарат был внедрен в практику позднее. Его часто циметидину, но в ранитидине и фамотидинс применяют для лечения больных с яз- оно отсутствует. вой двенадцатиперстной кишки. Он представляет собой видоизмененный аминометилфуран и по структуре не имеет отношения к гистамину или циметидину (см. рис. 235-4). По молярному основанию ранитидин примерно в 6 раз превосходит действие циметидина в отношении ингибирования желудочной секреции. Период полураспада того и другого препарата примерно одинаков и составляет около 120 мин. Они сравнительно эффективны в отношении ускорения заживления язв. Рекомендуемая доза ранитидина составляет 150 мг дважды в день. Он не оказывает противоандрогенного действия, меньше ингибирует цитохром Р4Г.0 смешанной оксигеназной ферментной системы. Дальнейшая разработка антагонистов Нг-рецепторов обусловила синтез ф ам о т и д и н а , содержащего тиазольное кольцо и по структуре также не имеющего отношения к циметидину и ранитидину. В США этот препарат пока не используют. Он представляет собой исключительно сильный антагонист Н^-рецепторов и примерно в 8—10 раз сильнее ранитидина ингибирует секрецию кислоты в желудке. А н т и х о л и н е р г и ч е с к и е п р е п а р а т ы . Антихолинергические сред49

ства, такие как атропин, действуют путем торможения эффекта ацетилхолина на мускариновые рецепторы. Эти препараты снижают секрецию соляной кислоты в желудке, но не настолько эффективно, насколько антагонисты ЬЬ-рецепторов. Антихолинергические вещества снижают исходную кислотность примерно на 50 %, стимулированную гистамином или гастрином на 40 %, а секрецию после приема пиши — на 30 %• Они удлиняют время опорожнения желудка. Многие специалисты доказали, что зти вещества не ускоряют заживление язв и не уменьшают симптоматику при них. В связи с этим их не рекомендуют использовать в качестве первичных, однако они могут оказаться полезными в комбинации с антацидами или антагонистами Hj-рецепторов. Побочное действие антихолинергических средств заключается в сухости во рту, появлении «пелены перед глазами», сердечной аритмии и задержке мочеиспускания. Результаты недавно проведенных исследований позволили определить два класса мускариновых холинергических рецепторов— Mi и М2. П и р е н з е п и н , повидимому, действует избирательно на М:>-рецепторы. Он обладает большей специфичностью в ингибировании желудочной секреции и оказывает меньшее, чем другие антихолинергические средства, побочное действие. Пирензепин в клиниках США пока не применяется для лечения больных с язвой двенадцатиперстной кишки, возможно, он окажется полезным не только в качестве первичного средства лечения, но и дополнительного средства. О б в о л а к и в а ю щ и е п р е п а р а т ы . К ним относятся средства, не нейтрализующие соляную кислоту и не ингибирующие желудочную секрецию, например с у к р а л ь ф а т (комплексная полиалюминиевая соль сульфата сахарозы). Препараты этой группы в принципе оказывают местное действие, их можно назвать цитопротективными. Сукральфат становится высокомолярным при кислом рН и фиксируется тканью язвы на 12 ч, при этом остается интактной относительно небольшая часть слизистой оболочки желудка или двенадцатиперстной кишки. Считается, что фиксация сукральфата грануляционными тканями предупреждает диффузию соляной кислоты в основание язвы, чем оказывает защитное действие. Кроме того, он связывает желчные кислоты и пепсин и уменьшает таким образом их повреждающее действие на слизистую оболочку. Сукральфат действует, вероятно, примерно так же, как антациды и антагонисты rb-рецепторов, т. е. способствует заживлению язвы и предупреждает ее рецидивирование. Рекомендуемая доза сукральфата составляет 1 г/ч до еды и перед сном. Он минимально всасывается, менее 5 % его выводится с мочой. К о л л о и д н ы й в и с м у т также оказывает на язвы заживляющее действие путем образования висмутпротеинового коагулянта (в кислой среде), защищающего язву от действия пищевого кислотно-пепсинового фактора. П р о с т а г л а н д и н ы . Разные классы простагландинов, в частности PGE, и PGE-> достаточно эффективны при язве двенадцатиперстной кишки: по степени ее заживления они сравнимы с самыми сильно действующими антацидами и антагонистами Н->-рецепторов. Их действие двояко: 1) они снижают исходную и стимулированную кислотную секрецию и 2) повышают сопротивляемость слизистой оболочки к повреждениям (т. е. они оказывают «цитопротективное» действие). Механизм или механизмы их действия пока не полностью известны. В дополнение к способности уменьшать секрецию соляной кислоты PGE 1) стимулируют секрецию слизи в желудке и секрецию бикарбоната в желудке и двенадцатиперстной кишке; 2) поддерживают кровоток в слизистой оболочке желудка; 3) поддерживают разницу электроотрицательных потенциалов в полости желудка (по сравнению с его серозной оболочкой) и 4) стимулируют воспроизведение и регенерацию клеток слизистой оболочки. В настоящее время в клиниках США PGE при язвах двенадцатиперстной кишки не применяют. Диета. Для лечения больных с язвой двенадцатиперстной кишки предложены многочисленные рационы питания. Нельзя сказать, чтобы щадящая диета способствовала снижению секреции соляной кислоты, индуцировала заживление язвы или уменьшала проявления болезни. Точно так же не доказано, что щадящая диета или отказ больного от употребления специй или фруктовых соков приносят успех в этом смысле. Традиционно больному рекомендуют пить молоко и сливки, но доказательств их благотворного влияния на заживление язвы не получено. Есть данные, что эти продукты способствуют развитию молочно-щелочного синдрома. Какую же диету можно рекомендовать больному? Пока ясно, что строгий контроль за ней не нужен. Молоко не следует принимать в качестве компонента лечения; 50

резонно считать, что если у больного симптоматика усиливается после приема определенных продуктов, их необходимо исключить из рациона. Больной должен регулярно принимать антациды, о которых уже упоминалось. По-видимому, правильнее не употреблять кофе с кофеином или без него и кофеинсодержащие напитки; желательно также ограничить прием алкоголя. Препараты, которые могут быть использованы в будущем. В настоящее время в стадии изучения находятся многочисленные препараты, которые, возможно, окажутся эффективными при язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки. Из них о м е п р а з о л , специфический ингибитор калиевоводородной АТФазы, исключительно сильно действует на париетальные клетки и снижает желудочную секрецию. В настоящее время он проходит клинические испытания, и его предполагается применять для лечения больных как с язвой двенадцатиперстной кишки, так и с гастриномой (см. выше). С у л ь п и р и д , ортопрамид, по структуре сходен с метаклопрамидом, обладает противорвотным и антидепрессивным свойствами. П р о г л ю м и д , производное изоглутаминовой кислоты, блокирует рецепторы гастрина, уменьшает желудочную секрецию и повышает сопротивляемость слизистой оболочки. Общие соображения о лечении. Как представить себе всю возможную информацию о лечении больного с язвой двенадцатиперстной кишки, чтобы разработать его тактику? На основе современных знаний можно говорить об альтернативных эффективных методах медикаментозного лечения. К ним относятся нейтрализация соляной кислоты сильно действующими антацидами, ингибирование ее секреции антагонистами Нг-рецепторов и местно-действующие протективные препараты. Л е ч е н и е а н т а ц и д а м и заключается в частом приеме их жидких форм, хотя минимальные или оптимальные дозы, способствующие заживлению язв, точно пока не известны. Антациды (100—140 мЭкв нейтрализационной активности, в большинстве случаев достаточно 30—60 мл) принимают через 1 и 3 ч каждый после еды и перед сном. Этот режим лечения продолжается в течение примерно 6 нед. Симптоматическое лечение должно быть более кратковременным, с использованием соответственно меньших доз. При лечении антагонистами Мг-рецепторов и циметидином рекомендуется принимать таблетки по 300 мг каждый раз во время еды и перед сном или по 400 мг дважды в день в течение 6—8 нед. Ранитидин назначают по 150 мг дважды в день. Сукральфат назначают по 1 мг за час до еды и перед сном в течение 6—8 нед. Его не принимают в течение 30 мин до приема антацидов или после него, так как необходимо, чтобы он действовал на кислоту в зоне локализации язвы. При комбинировании антихолинергетиков с другими средствами первые принимают однократно в день перед сном или 4 раза в день (т. е. каждый раз до еды и перед сном).

Язвенная болезнь желудка Частота и локализация. Пик частоты болезни регистрируется в возрасте 50— 60 лет, т. е. в возрасте, примерно на 10 лет старше, нежели язва двенадцатиперстной кишки. Примерно 55 % больных составляют мужчины. Гистологически язвы желудка подобны язвам двенадцатиперстной кишки, они глубокие и могут распространяться за слизистую оболочку. Почти все доброкачественные язвы локализуются в а н т р а л ь н о м о т д е л е , сразу же дистальнее соединения его слизистой оболочки с секретирующей кислоту слизистой оболочкой тела желудка. Место соединения варьирует, особенно в области малой кривизны. Доброкачественные язвы редко локализуются в дне желудка; они почти всегда сопровождаются явлениями гастрита и разной степенью атрофии слизистой оболочки, включая а игральный отдел желудка. Гастрит может сопровождать язвы, вызванные приемом ацетилсалициловой кислоты. Язвы этой этиологии обычно локализуются в антральном отделе, но они не ограничиваются областью перехода слизистой оболочки антрального отдела в отдел, где слизистая содержит париетальные клетки. Этиология и патогенез. Ацидпепсиновый компонент важен в механизме развития язвы желудка. В отличие от больных с язвой двенадцатиперстной кишки у больных с язвой желудка кислотность находится в пределах нормы либо понижена. Несмотря на то что у многих больных секреция кислоты при язве желудка снижается, и с т и н н а я а х л о р г и д р и я в ответ на стимуляцию почти ни51

когда не сопровождает доброкачественную язву. У 10—20 % больных выявляют также язву двенадцатиперстной кишки. У них секреция кислоты идентична таковой при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. При язве пилорического канала секреция кислоты и клиника также идентичны таковым при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. В патогенезе язвенной болезни желудка участвуют разные факторы. Очень важным считают первичные нарушения сопротивляемости слизистой оболочки и/или ее травму. У некоторых больных повышается уровень гастрина в сыворотке, но лишь при выраженной желудочной гипосекреции кислоты. Опорожнение желудка также замедлено. Надо полагать, что регургитация содержимого двенадцатиперстной кишки, особенно при высоком содержании в нем желчи, может индуцировать травму слизистой оболочки желудка и вызвать ее изъязвление. У больного повышается дуоденально-желудочныи рефлюкс желчи и определяется большая ее концентрация по сравнению с «неязвенными» больными или больными с язвой двенадцатиперстной кишки! Вероятно, имеет место травма слизистой оболочки желудка желчными кислотами с разрушением слизистого барьера, в результате чего происходит обратная диффузия выделившихся ионов водорода. Факторы, вызывающие дуоденально-желудочныи рефлюкс при язве желудка, пока не изучены до конца; вероятно, это связано с нарушением функции пилорического сфинктера. Клинические проявления. Как и при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, боли в эпигастрии относятся к наиболее частым симптомам, но при язвенной болезни желудка они менее выражены и беспокоят больного реже. Характер болей примерно одинаков, но при язве желудка они не исчезают после еды, а наоборот, могут резко усиливаться, особенно во время еды. Снижение интенсивности болей после приема антацидов выражено менее отчетливо. Язвы желудка также имеют тенденцию к спонтанному заживлению, но рецидивируют, причем в том же месте, хотя и реже, чем язвы двенадцатиперстной кишки. Точно частота встречаемости язвенной болезни желудка неизвестна, так как во многих случаях она протекает бессимптомно. Несмотря на то что язва двенадцатиперстной кишки выявляется чаще, чем язва желудка, при аутопсии язвы желудка определяются сравнительно чаще. Возможно, это связано нередко с острым развитием язв желудка в терминальных состояниях, но в то же время обнаруживаются и бессимптомные язвы. Если при язве двенадцатиперстной кишки тошнота и рвота часто указывают на отсутствие эвакуации из желудка, то при язве желудка эти признаки могут выявляться и при отсутствии его механической обструкции. Масса тела уменьшается примерно у 40 % больных вследствие анорексии или отвращения к пище из-за дискомфорта во время еды. К частым осложнениям язвы желудка (примерно у 25 % больных) относится кровотечение. Ее перфорация происходит реже. Смертность при этом примерно в 3 раза выше, чем при язве двенадцатиперстной кишки, что связано с возрастом больного. Чаще летальность связана с невыяснением или поздней диагностикой, а также с более частым развитием перитонита в результате перфорации язвы желудка; часто смерть наступает от кровотечения из язвы желудка. При ее локализации в пилорическом канале или дистальной части антрального отдела желудка может произойти обструкция выходного отверстия из желудка, но при других локализациях язвы это осложнение встречается редко. Диагноз. При опросе можно получить сведения, на основании которых становится возможным заподозрить язву желудка, но не с такой достоверностью, как при язве двенадцатиперстной кишки. К важнейшим методам диагностики относятся рентгено- и эндоскопия. Точность методов стандартной контрастной рентгеноскопии и рентгенографии составляет почти 90 %. Однако поверхностные изъязвления и эрозии при этом могут быть не выявлены. Примерно в 4 % случаев язвы желудка, диагностированные рентгенологом как доброкачественные, могут (при эндоскопии с биопсией или во время операции) оказаться злокачественными. Как доброкачественные, так и малигнизированные язвы чаще локализуются на малой, а не на большой кривизне желудка (рис. 235-5). Идентификация при рентгенологическом исследовании складок слизистой оболочки по краям язвенного кратера свидетельствует о доброкачественном процессе. Большие язвы (более 3 см в диаметре) чаще малигнизируются, чем язвы меньших размеров. Язва-опухоль, идентифицируемая рентгенологически, также должна насторожить врача в 52

Рис. 235-5. Доброкачественная язва малой кривизны желудка.

Изъязвление определяется за пределами выступающих краев желудка и в зоне отека.

отношении ее малигнизации. Учитывая ложноположительные и ложноотрицательные результаты рентгенологического исследования, нельзя только по ним судить о доброкачественности или малигнизации язвы желудка. Эндоскопическое исследование позволяет определить размер язвы, ее локализацию, а биопсия — ее гистологические особенности. При гастроскопии необходимо по меньшей мере шестикратно произвести биопсию с получением ткани с внутренних краев и дна язвы. При современных возможностях цитологического метода щеточная биопсия может быть произведена до щипковой. Проведение в совокупности рентгенологического, эндоскопического и морфологического методов позволяет отличить малигнизированную язву от доброкачественной с точностью до 95 %. Язвенная болезнь желудка редко сопровождается выраженной гистаминовой или пентгастриновой ахлоргидрией. Почти всегда этот: признак свидетельствует о раке желудка. С другой стороны, у многих больных ( /з—'А) при раке желудка соляная кислота секретируется, хотя обычно и меньше, чем в норме. Консервативные методы лечения. Антацидные препараты — эффективны при язве желудка с учетом того, что гиперсекреция соляной кислоты для нее нехарактерна. Их назначают в меньших дозах, чем при язве двенадцатиперстной кишки (в среднем 15—30 мл жидкого препарата через 1 и 3 ч после еды и перед сном). А н т а г о н и с т ы Нг-р е ц е п т о р о в и с у л ь ф а к р а т более эффективны, нежели антациды, их используют примерно в тех же дозах, что и при язве двенадцатиперстной кишки. В общем, тенденция к заживлению язв желудка менее выражена и успех консервативного лечения при них меньший, нежели при язве двенадцатиперстной кишки. Антихолинергетики также нередко рекомендуются при язвенной болезни желудка. Однако из-за выраженного побочного действия и замедления опорожнения желудка, особенно у пожилых больных, эти препараты используют редко. Некоторые специалисты показали, что лечение больного в стационаре и/или прекращение им курения при язвах желудка оказываются благоприятными. Поскольку лечение салицилатами часто ассоциируется с язвой желудка, они противопоказаны этим больным. Алкоголь в связи с его воздействием на слизистую оболочку также должен быть исключен. Молоко и сливки, как и щадящая или гомогенная диета, не имеют какого-либо значения для лечения. В общем больному можно рекомендовать пищевой рацион, который он может выбрать сам. Поскольку кофе (как с кофеином, так и без него) и другие кофеинсодержащие напитки стимулируют желудочную секрецию, их не следует употреблять. К а р б е н о к с о л о н применяют в клиниках многих стран (но не в США) для лечения больных с язвой желудка. Он представляет собой продукт гидролиза глицериновой кислоты (получаемой из лакричника), снижающий интенсивность клинических проявлений и ускоряющий заживление язв. Этот препарат не снижает секрецию соляной кислоты, но увеличивает период замены эпителиальных клеток слизистой оболочки, тем самым увеличивая секрецию и вязкость слизи в желудке. Он проявляет побочные свойства альдостерона и, таким образом, задерживает натрий и воду. В связи с этим при лечении карбеноксолоном назначают 53

антагонисты альдостерона, несмотря на то что они подавляют заживляющее действие карбеноксолона. Проблемы задержки в организме натрия и воды и необходимость применения альтернативных средств заставляют суживать круг больных, которым назначают карбеноксолон. Медленное заживление язвы при консервативном лечении предполагает ее малигнизацию. Доброкачественные язвы желудка обычно заживают полностью после 3 мес интенсивного лечения. Рентгенологический контроль и гастроскопию производят через 4 нед лечения. К этому времени при доброкачественной язве должны появиться признаки излечения (ее диаметр в большинстве случаев уменьшается на 50 % ) . Если через 4 нед лечения она не уменьшилась в размерах, появляется подозрение на ее малигнизацию, поэтому производят биопсию и эксфолиативное цитологическое исследование. Если не произошло полного заживления через 8 нед, гастроскопию повторяют через месяц; в эти сроки доброкачественная язва должна зажить. Большие язвы заживают медленнее. Эндоскопический контроль и верификация степени и ритма заживления обязательны. Следует осторожно относиться к «заживлению» изъязвленной раковой язвы желудка при интенсивном лечении: полное заживление язвы еще не свидетельствует о ее доброкачественности, так как около 70 % явно малигнизированных язв могут заживать (правда, не полностью) при консервативном лечении. Осложнения и хирургическое лечение при пептических язвах. Операции показаны больным с осложнениями пептических язв и язвами, не заживающими после интенсивного направленного консервативного лечения. К осложнениям относятся кровотечения, непроходимость и перфорация язвы. К р о в о т е ч е н и е осложняет примерно 15—20% язв двенадцатиперстной кишки, из которых примерно 40 % в последующем становятся рецидивирующим источником кровотечения. В большинстве случаев при пептических язвах оно останавливается при консервативном лечении, в том числе при аспирировании крови и приеме антацидов или антагонистов Нг-рецепторов. , Свободная п е р ф о р а ц и я в брюшную полость происходит примерно у 6 % больных с язвой двенадцатиперстной кишки. При этом у 5—10 % из них клинически выраженные признаки болезни до перфорации отсутствуют. Примерно у 10 % больных одновременно происходит кровотечение, и уровень летальности резко повышается. Язвы двенадцатиперстной кишки, особенно при их задней локализации, могут пенетрировать в соседние органы, чаще всего в поджелудочную железу, что нередко связано с нарастанием уровня амилазы в сыворотке. Реже они пенетрируют в печень, желчные пути или толстую кишку. У 2—4 % больных с язвой двенадцатиперстной кишки или пилорического отдела наступает н е п р о х о д и м о с т ь выходного отдела желудка, в связи с чем требуется стационарное лечение. К симптомам этого осложнения относятся вздутие живота, тошнота, рвота и уменьшение массы тела. Больные обычно страдают в течение многих лет, и симптомы обструкции у них возникают часто и продолжаются по нескольку месяцев. К показаниям для операции относится и неэффективность консервативного лечения. Истинная частота незаживления язв при интенсивной направленной терапии неизвестна, но ясно, однако, что большинство больных с пептическими язвами поддаются консервативному лечению. Показания к операции при осложненных пептических язвах индивидуальны. Риск операции должен быть сбалансирован с риском заболевания. Дискомфорт, стоимость медикаментозного лечения и госпитализации, а также сроки нетрудоспособности должны быть оценены в сравнении с возможностью осложнений, в том числе наступления смерти во время операции и наркоза, с риском рецидива язвы и длительным послеоперационным лечением. Мастерство и опыт хирурга должны быть главными факторами в решении вопроса об операции. Оперативные методы лечения при язве двенадцатиперстной кишки. Не существует универсального метода хирургического лечения. В настоящее время большинство специалистов производят ваготомию с антрэктомией, ваготомию с пилоропластикой и с пристеночной (так называемая проксимальная желудочная или суперселективная) ваготомией без дренирования желудка. При традиционной (стволовая) ваготомии с антрэктомией рассекают ствол блуждающего нерва, резецируют антральный отдел желудка и восстанавливают непрерывность желудочно-кишечного тракта с помощью анастомозов с проксимальной частью двенадца54

типерстной кишки (анастомоз по Бильроту I) или с петлей тощей кишки (анастомоз по Бильроту II). Эта операция эффективна, рецидив наступает всего примерно в 1 % случаев. Осложнения и летальность при ней различны, связаны с тщательным отбором больных и мастерством хирурга, но осложнения несколько выше, чем при ваготомии с пилоропластикой. При ваготомии с пилоропластикой последняя направлена на облегчение дренирования желудка. ВаготомиЮ" производят для ингибирования стимуляции желудочной секреции блуждающим нервом. Ваготомия не препятствует высвобождению свободного гастрина; этот процесс после рассечения нерва усиливается. Как уже было сказано при язвах двенадцатиперстной кишки и пилорического отдела желудка производят стволовую, селективную или пристеночную ваготомию. Пилоропластика со стволовой ваготомией — метод, наиболее широко применяемый' в клиниках США, сопровождается наступлением смерти примерно в 1 % случаев, а язва при этом в течение 5 лет после операции рецидивирует в 5—8 % случаев. При селективной ваготомии ветви блуждающего нерва, снабжающие желудок, рассекают, сохраняя вагальную иннервацию других внутренних органов. Селективную ваготомию некоторые хирурги считают наиболее адекватной, при которой рецидивы язвы и осложнения более редки, чем при стволовой ваготомии. Пристеночная ваготомия обеспечивает денервацию только части желудка, секретирующей кислоту, и сохранение ветвей блуждающего нерва, снабжающих антральный отдел; при этом дренирование желудка необязательно. При этой операции ближайшие и отдаленные послеоперационные осложнения менее часты, чем при стволовой ваготомии, а интенсивность желудочной секреции снижается так же, как после стволовой или селективной ваготомии. Летальность после пристеночной ваготомии составляет менее 1 %. После пристеночной ваготомии рецидивирование язв сравнимо с таковым после других методов ваготомии с пилоропластикой. Пристеночная ваготомия, применяемая со все возрастающей частотой, весьма эффективна и представляет собой щадящий хирургический метод лечения при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. Операции при язвенной болезни желудка. Хирургическое лечение показано больным, у которых консервативное лечение оказалось неэффективным или развились осложнения, аналогичные таковым при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. При внимательном рентгенологическом и эндоскопическом исследовании, биопсии ткани, полученной из краев язвы, и эксплоративной цитологии можно довольно точно определить необходимость операции, так как эти диагностические методы позволяют определить качество язвы. Рекомендуемая операция при язве желудка — антрэктомия с гастродуоденальным анастомозом (по Бильроту I). При этом не нужна ваготомия (если язва не локализуется в пилорическом канале).

Последствия и синдромы после операций по поводу пептических язв В настоящее время оперативные методы лечения эффективны при осложненных пептических язвах и предотвращают рецидивы язвенной болезни. Однако известны многочисленные последствия и синдромы, возникающие после операций. Рецидив язвы. Опубликованные данные свидетельствуют о рецидивировании язв примерно у 5 % всех больных, перенесших операцию, причем примерно в 95 % случаев рецидивируют язвы двенадцатиперстной кишки (риск их рецидива составляет 3—10 % ) , а в 2 % случаев — язвы желудка. Чаще рецидивы возникают после ваготомии с пилоропластикой и пристеночной ваготомии с антрэктомией. Если язва рецидивирует после резекции желудка, то обычно она локализуется в зоне анастомоза или сразу же дистальнее его, в тонкой кишке. К основным симптомам при анастомотической (маргинальная) рецидивирующей язве относятся боли в животе. Обычно они появляются в области эпигастрия, но часто вообще нехарактерны для язвы двенадцатиперстной кишки. Часто, но не всегда боли уменьшаются после еды или приема антацидов, но, в общем, отмечается тенденция к стойким и прогрессирующим болям, что нетипично для неоперированной язвы двенадцатиперстной кишки. Могут присоединяться кровотечение или анемия вследствие постоянной потери крови, тошнота и рвота в связи с желудочно-кишечной непроходимостью, уменьшение массы тела или симптомы перфорации. Язва анастомоза 55

после операций по поводу язвенной болезни двенадцатиперстной кишки свидетельствует обычно о неполной ваготомии. Неадекватная резекция желудка, выполненная без ваготомии, также может привести к рецидиву язвы. Кроме того, причинами язв могут быть оставленная слишком длинной приводящая петля тощей кишки, оплошности при формировании гастроилеального или гастротолстокишечного анастомоза, недостаточный дренаж желудка или злоупотребление ульцерогенными средствами. Реже маргинальные язвы образуются при гастриноме или гиперсекреции соляной кислоты, связанной с формированием застойного антрального отдела желудка. Если гастроэнтероанастомоз выполнен у больного с гастриномой, то рецидив язвы желудка неизбежен. Рентгенологическое исследование с барием имеет ограниченное диагностическое значение и позволяет выявить рецидив язв желудка лишь в 50—65 % случаев. Послеоперационную деформацию в области анастомоза часто принимают за рецидив язвы или, наоборот, ее не замечают. В таких сомнительных случаях необходима эндоскопия, позволяющая идентифицировать изъязвление. Лечение антацидами при рецидиве язв желудка бывает обычно неэффективным. С успехом применяется циметидин, установлен его длительный эффект при рецидивах язв и противорецидивное действие. Для лечения при рецидивах обычно показана операция, но она не всегда бывает эффективной. Необходимо проводить провокационный тест и измерять уровень гастрина в сыворотке, чтобы идентифицировать или исключить гастриному (см. далее). Рецидив язвы вследствие неудаленного антрального отдела желудка. У небольшого числа больных после антрэктомии и гастроеюностомии (анастомоз по Бильпоту II) язвы рецидивируют, если антральная резекция выполнена в недостаточном объеме. В этих случаях дистальная часть входа в желудок остается нерезецированной и сохраняется ее связь с двенадцатиперстной кишкой. При этом наступает или продолжается гиперсекреция соляной кислоты вследствие выделения гастрина оставшейся слизистой оболочкой антрального отдела, не контактирующей с кислотой желудка, т. е. с нормальным ингибитором высвобождения гастрина. У этих больных уровень гастрина в сыворотке натощак может быть в пределах нормы или несколько повышенным. Этих больных необходимо отличать от больных с гастриномой. С этой целью внутривенно вводят секретин для изменения уровня гастрина в сыворотке: при гастриноме он парадоксально повышается, а при неудаленном антральном отделе желудка снижается (см. табл. 235-1). В подобных ситуациях показано удаление оставшейся части антрального отдела желудка. Синдром приводящей петли. У больных после резекции желудка и гастроеюностомии по Бильроту II происходит вздутие живота и появляются боли через 20 мин — 1 ч после еды, часто сопровождающиеся тошнотой и рвотой, причем в рвотных массах содержится много желчи. Замечено, что после рвоты вздутие живота и кишечный дискомфорт исчезают. Этот синдром приводящей петли, встречающийся нечасто, вероятно, связан с растяжением и неполным освобождением приводящей петли тонкой кишки от сока поджелудочной железы и желчи, стимулируемых приемом пищи. При этом незначительно или заметно повышается уровень амилазы в сыворотке. Из-за частичной непроходимости желудка рентгенологическая идентификация приводящей петли при приеме бария затруднена. Лечение состоит в хирургической коррекции гастродуоденального анастомоза. Другая форма синдрома связана со стазом бактериального кишечного содержимого в приводящей петлей тонкой кишки. В этих случаях его проявления напоминают другие случаи синдрома слепой кишки (см. главу 237); в основном это мальабсорбция (особенно нарушается всасывание жиров и витамина B,2>. При этом также необходима хирургическая коррекция приводящей тонкокишечной петли. Желчные рефлюксные гастриты. После операций по поводу пептических язв у небольшой части больных отмечают быстрое насыщение, кишечный дискомфорт и рвоту, что, вероятно, связано с забросом содержимого двенадцатиперстной кишки в желудок. При, эндоскопии обычно выявляют регургитацию желчи в желудок и диффузный гастрит, часто распространяющийся на всю оставшуюся после резекции часть желудка. Это состояние предложено определять терминами « щ е л о ч н о й рефлюксный г а с т р и т», «ж е л ч н ы й рефлюксный г а с т р и т», « я у о д е н о г а с т р а л ь н ы й р е ф л ю к с», « ж е л ч н а я р в о т а». Механизмы этих процессов и рефлюксное содержимое при этих симптомах пока не до конца 5f>

изучены. Несмотря на то что чаще всего употребляют термин «желчный рефлюксный гастрит», не доказано, что именно регургитация желчи вызывает этот синдром. Холестирамин связывает желчные кислоты и усиливает их секрецию, но не купирует это нарушение. Некоторые хирурги сообщают об успешном лечении больных с желчным рефлюксным гастритом путем наложения анастомоза на проксимальную часть желудка по Ру (Y-анастомоз). Демпинг-синдром. После операций по поводу пептических язв у некоторых больных возникают разнообразные вазомоторные нарушения после еды. К ним относятся сердцебиение, тахикардия, незначительные головные боли, усиленное потоотделение и реже постуральная гипотензия. Эти симптомы, определяемые как р а н н и й д е м п и н г-с и н д р о м, обычно появляются через 30 мин после еды и, вероятно, обусловлены быстрым переходом гиперосмолярного содержимого желудка в проксимальные отделы тонкой кишки. Это приводит к внезапному увеличению содержания жидкости в тонкой кишке, ее растяжению, в результате чего уменьшается объем плазмы. Симптоматика усиливается из-за вторичной (вследствие растяжения тонкой кишки и/или высвобождения кишечных гормонов) стимуляции автономных рефлексов в ответ на быстрый переход содержимого желудка в двенадцатиперстную или тощую кишку. П о з д н и й д е м п и н г - с и н д р о м включает в себя головокружение, незначительные головные боли, сердцебиение, потливость, спутанность сознания и иногда обмороки через l'/г—3 ч после еды. Эти симптомы могут появиться раньше, если пищевые продукты содержат большое количество простых углеводов, особенно сахарозы. Этот синдром может быть обусловлен также гипергликемией в связи с высвобождением инсулина, быстрым увеличением количества глюкозы в крови при резком выведении сахаросодержащих компонентов пищи из желудка в проксимальные отделы тонкой кишки. Обе формы демпинг-синдрома корригируют подбором диеты. Она должна состоять из продуктов с меньшим содержанием простых углеводов как жидких, так и плотных (сладости), из нее следует исключить жидкость во время еды, а пищу больной должен принимать малыми порциями. В большинстве случаев состояние больного не улучшается после операции, в том числе после реверсии петли тощей кишки и ее изоперистальтической интерпозиции. Диарея после ваготомии. Довольно у большого числа больных после операции по поводу пептических язв, особенно после рассечения ствола блуждающего нерва, как правило, через 2 ч после еды начинается диарея. Несмотря на то что ее механизм неясен, рассечение волокон блуждающего нерва, снабжающих органы брюшной полости, играет важную роль в ее развитии. Кроме того, сама по себе пилоропластика или антрэктомия, в том числе удаление регуляторного пилорического механизма опорожнения желудка, может участвовать в развитии этого процесса. Он наступает у 20—30 % больных после стволовой ваготомии с дренированием желудка, у 4—20 % перенесших селективную ваготомию и дренирование, и у 1—8 % больных после пристеночной ваготомии (без дренирования желудка). Быстрое опорожнение желудка и переход его содержимого в тонкую кишку увеличивает объем жидкости в просвете кишки, что в связи с осмотическим эффектом пищи может вызвать диарею. Гематологические нарушения. Внутренний фактор, секретируемый париетальными клетками желудка, необходим для активной абсорбции витамина Вц в дистальной части подвздошной кишки. Больные после тотальной гастрэктомии страдают нарушением всасывания витамина В ]г и нуждаются в его ежемесячных внутримышечных инъекциях (50—100 мкг постоянно). Мегалобластная анемия, связанная с дефицитом витамина В,L>, редко развивается после частичного удаления желудка, но содержание этого витамина в сыворотке уменьшается примерно у 14 % больных. Еще реже дефицит витамина бывает при застое загрязненного бактериями содержимого в приводящей петле тонкой кишки после анастомоза по Бильроту II. Более чем у 60 % больных после ваготомии с антрэктомией или пилоропласти кой развивается воспаление слизистой оболочки оставшейся части желудка, что может быть обусловлено снижением всасывания витамина В|2Поскольку в желудке секретируется примерно в 100 раз большее количество внутреннего фактора, чем это необходимо, у больных с частичной резекцией желудка дефицит витамина не наступает (кроме того, резецируется обычно только антральный отдел желудка, содержащий небольшое число париетальных клеток). 57

Однако после операций по поводу пептических язв может снижаться уровень витамина В]2 в сыворотке, что сопровождается уменьшением его абсорбции. В этом случае у больного всасывание свободного витамина обычно находится в пределах нормы, что подтверждают результаты пробы Шиллинга. Механизм нарушения всасывания пищевого витамина Bia неизвестен. Частично он может заключаться в быстром опорожнении желудка и уменьшении влияния внутреннего фактора, связывающего этот витамин. Анемия после операций по поводу пептических язв может быть также результатом нарушения всасывания железа или фолатов. Дефицит витамина Bi2 и фолатов представляет собой общую причину анемии после частичной или субтотальной резекции желудка. Дефицит железа проще всего объясняется в этом случае либо потерей крови (т. е. постоянными или рецидивирующими кровотечениями из язвы), либо нарушением всасываемости железа. После резекции желудка у больного снижаются процессы всасывания пищевого железа, но не его солей, поэтому препараты железа, принимаемые внутрь, оказываются эффективными. Дефицит фолатов обусловливается либо уменьшением их содержания в пище, либо снижением их абсорбции. За исключением анемии, связанной с потерей крови и ранним рецидивом язвы, после операции по поводу пептических язв анемия развивается постепенно и продолжается в течение нескольких лет. Природа послеоперационной анемии может быть установлена при изучении морфологии эритроцитов и измерении уровня железа, фолатов и витамина В_ |> в сыворотке. Дефицит железа и фолатов следует корригировать соответствующими препаратами, принимаемыми внутрь, а запасы витамина В,., восстанавливают ежемесячными внутримышечными его инъекциями. Остеомаляция и остеопороз. Эти нарушения развиваются после частичной или полной гастрэктомии, но иногда они могут сопровождать и ваготомию с пилоропластикой. Остеомаляция очень часто появляется после гастроеюностомии по Бильроту II. Изменения в костях, вероятно, обусловливаются мальабсорбцией кальция и витамина D. У больного появляются боли' в костях, происходят их патологические переломы. Частота последних у мужчин после резекции желудка примерно в два раза выше, чем у лиц того же возраста контрольной группы. Плотность костей снижается в течение нескольких лет и идентифицируется рентгенологически. У больного с остеомаляцией в сыворотке обычно повышается уровень щелочной фосфатазы и снижается уровень кальция. Лечение в этом случае проводят витамином D и кальцием (внутрь). Особенно демонстративно доказывается необходимость лечения ими женщин, перенесших резекцию желудка. Общие нарушения процессов всасывания (см. гл. 237). Незначительная стеаторея, доказанная химическими методами, обычна для больных после упомянутых операций. Масса тела чаще уменьшается после частичной резекции желудка (примерно у 60 % больных), чем после ваготомии без резекции. Основная причина заключается в снижении питания после операции. После приема больным жирной пищи (из расчета на 100 г) с калом обычно выводится более 15 г/сут (в норме менее 7 г/сут) жиров. Причина всего этого, по-видимому, также заключается в быстром опорожнении желудка, снижении дисперсии в нем пищи, уменьшении концентрации желчи в просвете тонкой кишки, ускорении прохождения пищевых масс по тонкому кишечнику и снижении или задержке секреторной функции поджелудочной железы в ответ на прием пищи. Стеаторея и уменьшение массы тела иногда сочетаются с нарушением всасываемости витамина В|2, могут быть обусловлены избыточным ростом бактериальной флоры, особенно у больных со стазом содержимого в приводящей петле тонкой кишки. Другие симптомы и проявления нарушений процессов всасывания после операций по поводу пептических язв могут быть результатом и других предшествующих патологий, например латентно протекающей акальной спру или хронического панкреатита. Рак после частичной гастрэктомии. Результаты некоторых исследований подтверждают повышение частоты аденокарциномы желудка у больных с язвой двенадцатиперстной кишки после частичной резекции желудка и после ваготомии и дренажа без резекции. Обычно рак развивается через 10 лет и более после операции. Его следует заподозрить в случае, если симптомы, сходные с таковыми при первичной язве, появляются через несколько лет после успешной операции. 58

Синдром Золлингера—Эллисона (гастринома) В 1955 г. Золлингер и Эллисон описали синдром, который в настоящее время называется их именем, — это язвенная болезнь верхних отделов пищеварительных путей, при которой резко повышается секреция соляной кислоты в желудке и появляется опухоль бета-островковых клеток поджелудочной железы. Этиология и патогенез. Золлингер и Эллисон в своей оригинальной трактовке синдрома предполагали, что язвенная болезнь в этом случае обусловлена высвобождением секрета из опухоли островковых клеток, которая стимулирует увеличение секреции кислоты в желудке. Их предложение было скорригировано, когда в 1960 г. при изучении экстрактов из опухоли установили, что они действительно стимулируют повышение кислотности содержимого желудка. Впоследствии определили, что опухоли поджелудочной железы содержат гастрин и что его большое количество высвобождается в кровоток, составляя патофизиологическую основу синдрома. Гастринсодержащие опухоли в связи с этим назвали г а с т р и н о ма м и. Гастрин был получен из этих опухолей методом химической изоляции полипептидов, состоящих из аминокислот, и пептидов, идентичных таковым в молекуле гастрина человека. Кроме того, в гастриномах и сыворотке больных с синдромом Золлингера—Эллисона при радиоиммунном методе исследования определяются большие количества гастрина. В большинстве случаев гастрины локализуются в поджелудочной железе. Обычно они бывают множественными и представляют собой первичные опухоли. Гастриномы поджелудочной железы, единичные или множественные, варьируют в размерах (2 мм — 20 см и более в диаметре). У '/i—'2/л больных множественные гастриномы, как упомянуто, локализуются в поджелудочной железе, но более половины из них не идентифицируют при операции. Обычно их обнаруживают в теле или хвосте железы. Примерно у 13 % больных с синдромом Золлингера—Эллисона опухоли определяют в стенке проксимальной части двенадцатиперстной кишки, реже в других участках, в том числе в области ворот селезенки и очень редко в желудке. Первичные гастриномы, окруженные лимфоидной тканью, обнаруживают в проксимальных отделах поджелудочной железы, двенадцатиперстной кишки и селезенке. Они могут быть приняты за метастазы в региональные лимфатические узлы, несмотря на их большие различия. В редких случаях синдром бывает связан с эктопическими гастринсодержащими опухолями, например с аденомами околощитовидных желез и яичников. Многие (можно сказать большинство) гастринсекретирующие опухоли островковых клеток содержат разнообразные гормоны, которые могут высвобождаться или не высвобождаются, но обычно их действие клинически не проявляется. К ним относятся адренокортикотропный гормон, глюкагон, инсулин, панкреатический полипептид и сосудоактивный кишечный пептид. Истинная частота этих гормонов, содержащихся или высвобождающихся этими опухолями, неизвестна. Примерно у '/> больных с гастриномами повышен уровень п а н к р е а т и ч е с к о г о п о л и п е п т и д а в сыворотке. Примерно в V.i опухолей в этом случае гистологически или биологически определяют малигнизацию, а примерно у половины больных на момент диагностики заболевания они прорастают в печень. Злокачественные гастриномы растут обычно медленно. Примерно у ' /-2— 2/л больных они метастазируют в регионарные лимфатические узлы и печень. Они могут распространяться также по брюшине, в селезенку, кости, кожу и медиастинальное пространство. При световой микроскопии определяется их сходство с карциноидом, особенно если они развиваются из слизистой оболочки тонкой кишки или желудка. Гиперплазия островковых клеток поджелудочной железы определяется примерно у 10 % больных. Гиперплазия островков, сопровождающая распознаваемую или неидентифицируемую гастриному, представляется обусловленной или скорее следствием, нежели причиной избыточного высвобождения гастрина, поскольку он отсутствует в гиперплазированной ткани. В большинстве гастрином примерно 90—95 % гастрина находится в форме его гептадекапептида (G-17, или малый гастрин), в остальных гастриномах он представлен большим гастрином (G-34). В противоположность этому почти 2/л свободно циркулирующего гастрина у больных с гастриномой находится в форме G-34, a оставшаяся часть—в форме G-17. Однако небольшие количества гастрина той и другой формы могут определяться в сыворотке. Париетальные клетки увеличиваются в своей массе в 3—6 раз по сравнению с нормой вследствие трофического действия на них гастрина. 5У

У 20—25 % больных с синдромом Золлингера—Эллисона гастринома является составной частью множественных эндокринных неоплазм 1 типа, представляющих собой аутосомно-доминантное заболевание с высокой степенью пенетрантности и вариабельности экспрессии гена. У больных в этом случае обнаруживают гиперплазию, аденому »я\: карциному околощитовидных желез, островков поджелудочной железы и гипофиза. Гиперпаратиреоз определяют у 87 % больных с синдромом множественной эндокринной неоплазии и почти у половины из них выявляют гастриному (см. главу 334). Истинная частота синдрома неизвестна, но примерно в 0,1 — 1 % случаев он определяется при пептических язвах. Он встречается у лиц любого возраста, но его первые признаки обычно появляются в возрасте 30—60 лет. Клинические проявления. У 90—95 % больных с гастриномой определяют язвенный процесс в пищеварительных путях. У большинства из них, но не у всех, выражена желудочная гиперсекреция. Симптомы часто бывают сходными с таковыми при типичной язвенной болезни. Однако симптомы, обусловленные язвой, иногда появляются внезапно, прогрессируют и приобретают хронический характер, обычно с большим трудом поддаются медикаментозному и хирургическому лечению. Анатомическая локализация язв при гастриноме аналогична, но не идентична таковой при обычном язвенно-пептическом процессе. Почти у 75 % больных с гастриномой язвы определяются в первой части двенадцатиперстной кишки или желудке; они обычно единичны, но могут быть множественными. В последнем • случае язвы локализуются в других отделах двенадцатиперстной кишки и даже в тощей кишке. У больных одной из обследованных групп язвы в 14 % случаев локализовались вне первой части двенадцатиперстной кишки и в 11 % — в тощей кишке. Они нередко рецидивируют, кровоточат, происходит их перфорация, и если после операции без тотальной резекции желудка по поводу пептических язв, при которой синдром Золлингера—Эллисона не определяется, симптоматика не исчезает, следует диагностировать гастриному. Почти 40 % больных страдают диареей, и примерно у 7 % больных с гастриномой диарея появляется в отсутствие язвенной болезни. Диарея обусловлена поступлением большого количества соляной кислоты в проксимальную часть двенадцатиперстной кишки и может купироваться аспирацией желудочного сока. Избыток соляной кислоты способствует уменьшению в просвете проксимального и дистального отделов тощей кишки рН соответственно до 1,0 и 3,6. Слизистая оболочка тонкой кишки может быть воспалена вследствие повреждающего воздействия больших количеств соляной кислоты и пепсина. Стеаторея, которая выявляется реже диареи, обусловлена инактивацией липазы поджелудочной железы из-за большой концентрации кислоты в проксимальном отделе тонкой кишки и уменьшения в ее просвете количества желчных кислот. Последнее связано с преципитацией большей части желчных кислот при низком значении рН. Это приводит к нарушению формирования мицелл, что в свою очередь вызывает снижение абсорбции в кишечнике жиров и моноглицеридов (см. главу 237). У некоторых больных нарушаются процессы всасывания витамина Bis, что не корригируется добавлением внутреннего фактора. Несмотря на то что его секреция остается в пределах нормы, уменьшение кислотности в просвете тонкой кишки связано с регулированием абсорбции витамина Bi2, нейтрализацией кислотности содержимого кишечника, но механизм, объясняющий снижение рН под влиянием внутреннего фактора, неизвестен. Диарея у больных с гастриномой неизменно сопровождается г и п е р с е к р е ц и е й желудочной соляной кислоты. (Этого не происходит у больных с обычной язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки с тем же уровнем секреции кислоты; причины этих различий неясны.) Выражена диарея бывает и при других не бета-клеточных опухолях поджелудочной железы, обычно сочетающихся с г и п о с е к р е ц и е й соляной кислоты или даже с ахлоргидрией (панкреатическая холера, или синдром водной диареи, гипокалиемии и ахлоргидрии). В большинстве случаев этот синдром связан, по-видимому, с высвобождением гастриномой сосудоактивного кишечного пептида (см. гл. 255 и 334). Диагноз. Гастриному следует заподозрить у больного с соответствующим симптомокомплексом, особенно если у него выражена гиперсекреция соляной кислоты в желудке. У '2/л больных при этом исходный выброс желудочной кислоты (ИВК) превышает 15 мЭкв/ч. В некоторых случаях он может превышать 60

100 мЭкв/ч. Однако этот показатель существенно перекрывается уровнем секреции кислоты у больных с гастриномой, язвой двенадцатиперстной кишки и у здорового человека. При гастриноме И ВС часто составляет более 60 % от уровня, вызванного максимальной стимуляцией, а у здоровых и при обычной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки он составляет менее 60 % от максимальной секреции. Учитывая эти часто встречающиеся различия, соотношение исходного уровня кислоты и стимулироватюго нельзя использовать для идентификации больных с гастриномой. Некоторые рентгенологические признаки могут свидетельствовать в пользу синдрома Золлингера—Эллисона. Выраженная складчатость слизистой оболочки желудка, двенадцатиперстной и иногда тощей кишки, большое количество жидкости в желудке и тонкой кишке нередко определяются при этой патологии. Рентгенологическая картина язвенной болезни, за исключением множественных и дистально расположенных язв, характерна и для обычных пептических язв. Артериография недостаточно адекватна для диагностики гастриномы; первичные опухоли или их метастазы в печень, определяемые во время операции, диагностируются лишь в 20—30 % случаев. Некоторые специалисты считают, что аксиальная компьютерная томография представляет собой несколько более ценный диагностический метод при первичной или метастазирующей гастриноме. Эндоскопическая ретроградная панкреатодуоденография не позволяет подтвердить или исключить гастриному. В некоторых случаях гастриномы стенки двенадцатиперстной кишки выявляют и подтверждают гистологически при дуоденоскопии. Диагноз у больных с клиническими признаками синдрома Золлингера—Эллисона зависит от выявленного с помощью радиоизотопного метода с н и ж е н и я у р о в н я г а с т р и н а в с ы в о р о т к е . В норме и при типичной язве двенадцатиперстной кишки натощак он составляет в среднем 40—50 пг/мл и обычно не превышает 150 пг/мг. При гастриноме уровень гастрина почти всегда выше 200 пг/мл, а иногда может повышаться даже до 450 000 пг/мл. Примерно у половины больных с гастриномой уровень гастрина в сыворотке натощак не достигает 1000 пг/мл. Для выявления гастриномы прибегают к помощи провокационных проб, особенно если у больного не выражена гипергастринемия (т. е. уровень в сыворотке гастрина более 1000 пг/мл). Эти пробы позволяют определить уровень гастрина после внутривенного введения раствора кальция, секретина или после стандартного завтрака (табл. 235-1). Таблица

235-1. Провокационные гастриновые тесты

Заболевание

Уровень гастрина s сыворотке (отклонения) от исходного уровня после инъекции секретина IV

Синдром Золлингера — Эллисона (гастринома) Язва кишки

двенадцатиперстной

Гиперплазия клеток антэального отдела, секретирующих гастрин Ахлоргидрин (например. при пернициозной анемии, хроническом гастрите)

после пробного завтрака

Не изменен или несколько повышен (менее чем на 50%) Не изменен или неЗаметно повышен (нерезсколько повышен или ко по сравнению с нормой, но снижен меньше, чем при гиперплазии клеток, секретирующих гастрин) Резко повышен (более чем Снижен на 200 %) Повышен 200 пг/мл)

Снижен

(более

Заметно повышен

61

При проведении с е к р е т и н о в о г о и н ъ е к ц и о н н о г о т е с т а (КаЫсекретин, 2 ЕД/кг) секретин вводят внутривенно в течение 30—60 с. (Boots-секретин по действию на 'Д слабее Kabi-секретина, полученного в Каролинском институте Стокгольма. Bools-секретин не используют, поскольку он содержит большое количество гастриноподобного вещества, обладающего иммунореактивностью с антителами к гастрину, в связи с чем может очень быстро увеличить концентрацию гастрина в сыворотке.) Уровень гастрина измеряют до инъекции и после нее каждые 5 мин в течение 30 мин. У здоровых и у больных с обычной язвой двенадцатиперстной кишки он либо не изменяется, либо несколько снижается или увеличивается. При гастриноме, наоборот, после внутривенного введения секретина уровень гатрина заметно повышается, через 5 мин (иногда через 10 мин) достигая 200 пг/мл. П р о б а с к а л ь ц и е м заключается во внутривенном введении глюконата кальция в дозе 5 мг/(кг- ч) в течение 3 ч. Уровень гастрина в сыворотке измеряют до введения раствора кальция и через каждые 30 мин в течение 4 ч после него. При гастриноме он становится выше исходного в среднем на 50 % и достигает 400 пг/мл и более. При проведении пробы со с т а н д а р т н ы м з а в т р а к о м уровень гастрина определяют натощак и через каждые 15 мин в течение l'/г ч после еды. При гастриноме пик его уровня не увеличивается (или увеличивается незначительно) и не превышает 50 % от такового натощак (см. табл. 235-1). Проба с секретином наиболее ценна для идентификации больного с гастриномой: положительные результаты получают в 95 % случаев, а у больных без гастриномы они всегда отрицательны. После введения раствора кальция более чем у S0 % больных с гастриномой заметно усиливается высвобождение гастрина, однако эта реакция отмечается и у некоторых больных без гастриномы, но с гипергастринемией (к примеру, при ахлоргидрии с пернициозной анемией или без нее). У больных с гастриномой уровень гастрина не повышается после введения кальция при отсутствии парадоксального его высвобождения в ответ на введение секретина. Поскольку проба с кальцием в отношении чувствительности или специфичности не обладает преимуществами перед пробой с секретином и поскольку его инъекция потенциально более опасна, ее не рекомендуют проводить с целью диагностики гастрином. Очень редко (менее 1 %) при язве двенадцатиперстной кишки гиперсекреция соляной кислоты может сопровождаться повышением уровня гастрина в сыворотке из-за гиперфункции и/или гиперплазии гастриновых клеток антрального отдела (G-клетки). Это следует дифференцировать от эффекта секретина или пробного завтрака у больных с гастриномой. У больных с аномалией гастриновых клеток антрального отдела после внутривенного введения секретина уровень гастрина в сыворотке снижается, а после пробного завтрака резко повышается, превышая уровень натощак более чем на 200 %. Лечение. В общем эти больные не поддаются медикаментозному и хирургическому лечению, эффективному при обычных пептических язвах. Антациды могут вызвать улучшение состояния больного и редко способствуют заживлению язвы или затуханию симптоматики. Частичная резекция желудка (с ваготомией или без нее либо пилоропластика с ваготомией) часто сопровождается быстрым, иногда молниеносным, рецидивом язвенного процесса. Многих больных с гастриномой оперируют неоднократно, особенно если диагноз вначале не был поставлен правильно. Смертность бывает ниже, если гастрэктомию производят как первичную операцию. В связи с этим при показаниях операцией выбора у больного с гастриномой служит тотальная, а не субтотальная гастрэктомия. Получение новых эффективных лекарственных средств и усовершенствование диагностических методов позволяют повысить и эффективность лечения. При синдроме Золлингера—Эллисона, обусловленном гастриномой, клинические признаки и распространенность болезни очень разнообразны. Успех лечения зависит от того, насколько оно индивидуализировано. А н т а г о н и с т ы Нг-р е ц е п т о р о в эффективно снижают секрецию кислоты в желудке, что сопровождается ослаблением симптоматики и заживлением язвы. Ц и м е т и д и н используется широко и успешно. Улучшение общего состояния, снижение выброса желудочной кислоты и заживление язв при этом отмечено у 80—85 % больных. Циметидин больной должен принимать через 4—6 ч в общей суточной дозе, в 2—5 раз превышающей ту, которую назначают при обыч62

ной пептической язве двенадцатиперстной кишки. В последнее время с успехом применяют р а н и т и д и н , преимущества которого перед циметидином состоят в более сильном действии, в связи с чем не требуется вводить очень большие дозы, а также в том, что в отличие от циметидина он не вызывает появления у мужчин гинекомастии при длительном и интенсивном лечении. Как установлено, лечение антагонистами Н^-рецепторов следует проводить длительно, поскольку даже временное его прекращение обычно чревато рецидивом язвы. Снижение интенсивности желудочной секреции под влиянием этих препаратов определяют, измеряя выброс соляной кислоты без его стимуляции за 1 ч до получения следующей дозы лекарственного препарата; задача при этом заключается в том, чтобы выброс кислоты был менее 10 мЭкв/ч. Антагонисты Н_>-рецепторов показаны в качестве первичного лечения больных с гастриномой, для длительного лечения больных, у которых есть основания подозревать опухоль и которым противопоказана тотальная гастрэктомия. Результаты клинических испытаний свидетельствуют о том, что еще более эффективен омепразол, сильный ингибитор калиево-водородной АТФазы. В некоторых случаях при синдроме Золлингера—Эллисона эффективна пристеночная ваготомия на фоне длительного приема антагонистами Н^-рецепторов. При выборе метода лечения необходимо учитывать биологические свойства гастриномы и клинические проявления болезни. Оптимальным считают полное удаление опухоли, если это возможно. Резекция опухоли редко сопровождается эффектом при гастриноме I типа, т. е. при множественной эндокринной неоплазии, когда опухоль к моменту установления диагноза уже метастазирует. Антагонисты Нг-рецепторов используют в терапевтических дозах в период уточнения диагноза, локализации и распространения опухоли, а также перед операцией. Они показаны также для лечения больных, которых по каким-либо причинам нельзя оперировать или которые отказываются от операции. При метастазах или у неоперабельных больных производят либо тотальную гастрэктомию, либо контролируют процесс с помощью антагонистов Нг-рецепторов. Убедительные данные о том, что гастрэктомия влияет на прогрессирование опухолевого процесса, отсутствуют. Стрептозотоцин и 5-фторурацил могут частично приостановить прогрессирование заболевания и снизить уровень гастрина в сыворотке. Особенно трудно подобрать метод лечения при неустановленных локализации и распространении опухоли. По мере все большего внедрения в практике радиоиммунных методов исследования становится возможным диагностировать гастриному на ранних стадиях ее развития. Результаты прежних исследований свидетельствовали, что заболеваемость и смертность при синдроме Золлингера—Эллисона были обусловлены в основном осложнением тяжело протекающей язвенной болезни. Однако по мере разработки методов ранней диагностики, эффективного лечения при длительном наблюдении за больным все чаще становится возможным контролировать инвазивный рост гастрином. Полное удаление опухоли и излечение достигается почти у 25 % больных с синдромом Золлингера—Эллисона. Однако определение распространения опухоли в поджелудочную железу или за ее пределы и транспеченочный портальный метод определения локализации гастриномы позволяют повысить результаты лечения.

Стрессовые язвы и эрозии По клинике острые язвенные процессы в желудочно-кишечном тракте отличаются от хронических. К ним относятся остро развившиеся эрозии и язвы у больных, находящихся в шоковом состоянии, при ожогах, сепсисе и тяжелых травмах. Их часто называют с т р е с с о в ы м и . Чаще всего они бывают множественными и появляются, как правило, в активно секретирующих кислоту отделах желудка, но могут локализоваться и в его антралыюм отделе и в двенадцатиперстной кишке. Острые эрозии и язвы обычно поверхностны, некроз ограничивается слизистой оболочкой. Эти эрозии и поверхностные изъязвления определяются примерно у 90 % больных с обширными травмами и ожогами. Клинически они почти всегда проявляются безболезненными желудочно-кишечными кровотечениями. Кровь при этом теряется обычно в небольших количествах, но постоянно. Эрозии чаще всего появляются через 24 ч после травмы. Незначительная кровопотеря выявляется в 63

первые 24—48 ч. Массивные кровотечения появляются через 2—3 дня и более после травмы. Диагноз легче всего устанавливается при эндоскопии верхних отделов пищеварительных путей. Эрозивные изменения нередко слишком поверхностны, чтобы быть видимыми при рентгенологическом исследовании с барием. Их следует заподозрить при появлении кровотечений из верхних отделов пищеварительных путей у больного с тяжелой травмой, ожогом, находящегося в шоковом состоянии или при инфекционных заболеваниях. Предложены многочисленные теории, объясняющие появление изъязвлений в слизистой оболочке при стрессах, но механизм этого процесса пока не выяснен. Желудочная кислота играет роль в его развитии, несмотря на то что объективно ее гиперсекреция обычно не выявляется. В эксперименте на животных эти повреждения слизистой оболочки не появляются при отсутствии кислоты в желудке. Предполагают, что существуют два механизма их развития: 1) ишемия слизистой оболочки и 2) усиление диффузии водородных ионов. Результаты исследований слизистой оболочки желудка свидетельствуют о том, что этот барьер при обширных ожогах и травмах остается интактным. Большинство данных подтверждает, что именно ее ишемия представляет собой наиболее важный фактор развития стрессовых эрозий и язв. Лечение в основном профилактическое. Больных из группы высокого риска необходимо интенсивно лечить антацидами, чтобы нейтрализовать кислотность желудочного содержимого. В то время как антихолинергические препараты неэффективны, антагонисты Нг-рецепторов предупреждают изъязвления, однако не настолько эффективно, как антациды при введении через каждые 30—60 мин. Если кровотечение не удается остановить с помощью медикаментозных средств, больного необходимо оперировать (пилоропластика с ваготомией вплоть до тотальной гастрэктомии). Термином « я з в а К у ш и н г а » обозначают острое изъязвление верхних отделов пищеварительных путей на фоне внутричерепной травмы или повышения внутричерепного давления, например при опухоли мозга. Язвы при этом могут появиться в желудке, проксимальном отделе двенадцатиперстной кишки или пищеводе, они часто приводят к кровотечениям и перфорации. Гистологически они не отличаются от острых стрессовых изъязвлений. Лечение заключается в коррекции внутричерепного давления, если это возможно, и обычных методах воздействия на острые эрозии и язвы пищеварительных путей.

Язвы и эрозии в результате медикаментозного лечения Язвы желудка и двенадцатиперстной кишки бывают обусловлены приемом некоторых препаратов. Салицилаты (особенно ацетилсалициловая кислота) способствуют увеличению частоты язв желудка и нередко служат причиной острых геморрагических эрозий и гастрита. Данные об увеличении частоты язв двенадцатиперстной кишки при употреблении салицилатов отсутствуют. Специфический механизм воздействия салицилатов на слизистую оболочку желудка и образования язв неизвестен, но можно предположить по крайней мере два механизма. Во-первых, салицилаты могут разрушать слизистый барьер желудка и тем самым облегчать обратную диффузию водородных ионов, что вызывает эрозивный гастрит. Во-вторых, разрушение слизистой оболочки желудка связано со способностью салицилатов ингибировать синтез простагландинов за счет снижения цитопротективного эффекта. В связи с этим не следует назначать салицилаты при язве желудка и воздерживаться от их назначения при язве двенадцатиперстной кишки. Слизистая оболочка желудка повреждается и при лечении нестероидными противовоспалительными средствами, например индометацином, ибупрофеном, напроксеном, толметимом, сулиндаком, пироксикамом, дифлунизалом, фенопрофеном. Риск заболевания при лечении ими тот же, что и при лечении ацетилсалициловой кислотой. Сообщается, что кортикостероиды также могут обусловить развитие язвенного процесса в верхних отделах пищеварительных путей. Несмотря на то что в большинстве случаев эти предположения справедливы, четкие данные о развитии язвенной болезни под влиянием кортикостероидов отсутствуют. Нередко при контролируемых исследованиях не выявляют увеличения частоты образования язв у больных, принимающих кортикостероиды. Существуют данные об учащении язвен64

ной болезни у больных ревматоидным артритом, поскольку они часто принимают различные потенциально ульцерогенные средства нередко в сочетании с кортикостероидами. Прямая связь между лечением кортикостероидами и увеличением частоты язвенной болезни точно не установлена.

Список литературы Bardhan К. D. et al: Double blind comparison of cimetidine and placebo in the maintenance and healing of chronic duodenal ulceration. Gut 20:158, 1979 Elashoff J. D., Grossman M. I.: Trends in hospital admissions and death rales for peptic ulcer in the United States from 1970 to 1978. Gastroenterology 78:280, 1980. Howard J. M. et al: Famotidine, a new potent, long-acting histamine hh-receptor antagonist: Comparison with cimetidine and ranitidine in the treatment of Zollinger — Ellison syndrome. Gastroenterology 88:1026, 1985. Isenberg J. I. et al: Increased sensitivity to stimulation of acid secretion by pentagastrin in duodenal ulcer. J Clin Invest 55:330, 1975. Kurata J. H. et al: Sex differences in peptic ulcer disease. Gastroenterology 88:96, 1985. Lamers B. H. W. et al: Omeprazole in Zollinger—Ellison syndrome: Effects of a single dose and a long-term treatment in patients resistant to histamine ЬЬ-receptor antagonists. N Engl J Med 310:758, 1984. McGuigan J. E., Trudeau W. L.: Differences in rates of gastrin release in normal persons and patients with duodenal ulcer. N Engl J Med 288:64, 1973. Wolfe M. M.: The secretin injection test in the diagnosis of gastrinoma. Gastroenterology 79:1324, 1980. Man W. K. et al: Histamine and duodenal ulcer: effect of omeprazole on gastric histamine in patients with duodenal ulcer. Gut 27:418, 1986. Martin F. et al: Comparison of the healing capacities of sucralfate and cimetidine in the short-term treatment of duodenal ulcer: A double blind randomized study. Gastroenterology 82:401, 1982. Nyren O. et al: Absence of therapeutic benefit from antacids or cimetidine in non ulcer dyspepsia. N Engl J Med 314:339, 1986. Peura D. A., Johnson L. F.: Cimetidine for prevention and treatment of gastroduodenal lesions in patients in an intensive care unit. Ann Int Med 103:173, 1985. Priehe H. J. et al: Antacid versus cimetidine in preventing acute gastrointestinal bleeding. N Engl J Med 302:426, 1980. Richardson С. Т.: Sucralfate. Ann Int Med 97:269, 1982. Robert A.: Cytoprotection by prostaglandins. Gastroenterology 77:761, 1979. Takeuchi K. D.: Role of pH gradient of mucuc in protection of gastric mucosa. Gastroenterology 84:331, 1983. Wolfe M. M. et al: Zollinger— Ellison syndrome associated with persistently normal serum gastrin concentrations. Ann Int Med 103:215, 1985. ГЛАВА

236

ОПУХОЛИ ЖЕЛУДКА, ГАСТРИТ И ДРУГАЯ ПАТОЛОГИЯ У. К. Мак Дональд, С. Е. Рубин (W. С. MacDonald, С. Е. Rubin) Злокачественные опухоли Карцинома. Во всем мире рак желудка является одной из наиболее частых причин смерти от злокачественных опухолей. Несмотря на то что его частота в США снижается, он ежегодно остается причиной смерти почти 15 000 больных. Поскольку симптоматика на ранней и курабельной стадии минимальна или отсутствует, больные обращаются к врачу слишком поздно и поэтому лишь 15 % из них 3—562

м

переживают 5 лет, несмотря на повышение диагностических возможностей и усовершенствования методов лечения. Э п и д е м и о л о г и я . Раком желудка очень часто заболевают жители Японии, Центральных и Южных Анд и некоторых регионов Восточной Европы. Дети, мигрировавшие из Японии в США, значительно реже заболевают раком желудка, что свидетельствует о влиянии на его патогенез внешних факторов. Рак желудка стал намного реже регистрироваться в США, где за 50 последних лет уровень ежегодной летальности снизился с 25 до 6 на 100 тыс. населения. Меньшая частота заболеваемости отмечается в странах Западной Европы и даже в Японии. Когда будут выяснены причины снижения уровня заболеваемости раком желудка, будет сделан огромный шаг в понимании его патогенеза. В то время как частота рака тела и антрального отдела желудка у жителей СГА снижается, частота рака его проксимального отдела (кардиальный) повысилась с 10 до 30 %. Неизвестно пока, действительно ли увеличивается частота рака этого отдела желудка или это отражает учащение случаев рака, растущего в желудок из первичной аденокарциномы, осложняющей пищевод Барретта. Во всем мире раком желудка в два раза чаще заболевают мужчины. В Северной Америке средний возраст больных составляет 60 лет. 5 % лиц заболевают в возрасте до 40 лет. Э т и о л о г и я . Причины рака желудка неизвестны, но диета играет определенную роль. В эксперименте он быстро развивается после введения внутрь N-метил-М'-нитрозогуанидина. Предполагают участие в механизме развития заболевания N-нитрозных соединений, образовавшихся при превращении нитратов пищи в нитриты, которые взаимодействуют в желудке с вторичными или третичными аминами. Интересно, что эта реакция ингибируется аскорбиновой кислотой. Существует гипотеза о том, что фактором, способствующим заболеванию, служит излишнее употребление с пищей насыщенных солей, маринованных продуктов и копченостей. П р е д р а с п о л а г а ю щ и е ф а к т о р ы . Рак желудка встречается в 2— 4 раза чаще у кровных родственников больных, а его конкордантность выше у однояйцовых, нежели у двуяйцовых близнецов, в результате чего можно предположить участие в патогенезе болезни генетических элементов. Атрофичная слизистая оболочка желудка, особенно на фоне кишечной метаплазии, вероятно, повышает риск развития рака желудка. Подобные изменения слизистой оболочки четко прослеживаются у больных с пернициозной анемией, из которых примерно 5 % заболевают раком желудка. Сравнение результатов, полученных при аутопсии в клиниках Японии и США, позволяет выявить, что жители Японии чаще, чем жители США, у которых низок риск развития рака желудка, страдают атрофическим гастритом и метаплазией слизистой оболочки кишечника. Серийное исследование биоптатов также свидетельствует о более частых случаях развития рака при атрофическом гастрите, нежели при интактной слизистой оболочке. Однако атрофическим гастритом очень часто страдают пожилые люди, не болеющие раком желудка, а у многих больных раком желудка явления гастрита отсутствовали. Аденоматозные полипы желудка либо содержат элементы аденокарциномы, либо не менее чем в 30 % случаев связаны с ней, но неизвестно, изначально ли эти необычные полипы бывают раковыми или малигнизировались доброкачественные опухоли. Конечно, в большинстве случаев рак желудка не начинается как полип. При гиперпластическом полипозе желудка риск рака еще меньше. К предрасполагающим факторам относится, по-видимому, атрофический гастрит, который постоянно определяется в ткани вокруг полипов. Доброкачественная язва желудка не относится к состоянию предрака. Некоторые европейские исследователи считают, что риск рака желудка увеличивается через 10—20 лет после резекции по поводу пептических язв. В США такой феномен не наблюдали. П а т о м о р ф о л о г и я . Рак желудка обычно бывает представлен аденокарциномой. Классифицировать эти опухоли по макро- и микроскопическим признакам часто не представляется возможным из-за смешанного их строения. В общем различают 5 макроскопических типов рака желудка: полиповидный, язвенный, язвенно-инфильтративный, диффузно-инфильтративный (пластический линит) и поверхностно распространяющийся. Классифицировать опухоли по микро66

скопическим признакам трудно, да это и не имеет прогностической ценности. Полиповидный, язвенный и поверхностно растущий рак желудка в общем менее злокачествен, чем его инфильтративные формы. К основным прогностическим факторам относятся глубина инвазии в стенку желудка, распространение в регионарные лимфатические узлы, отдаленные метастазы. Рак желудка распространяется, непосредственно прорастая стенку желудка в окружающие его ткани и вовлекая в процесс поджелудочную железу, толстую кишку или печень. Опухоли проксимального отдела желудка иногда распространяются на пищевод, а дистального отдела намного реже проникают через пилорический отдел в двенадцатиперстную кишку. Нередко они поражают перигастральные лимфатические узлы (преаортальные, ворот печени и селезенки). Прорастание опухоли в грудной проток может обусловить метастазирование в левые подключичные узлы (вирхов метастаз; метастазы в брюшную полость, в том числе в яичники (опухоль Крукенберга) или дугласов карман (опухоль Блюмера), определяются у 20 % больных. Гематологическое метастазирование в печень встречается примерно в 30 % случаев, метастазы в легкие, мозг и другие органы определяются реже. Клинические признаки. Анамнез мало помогает в дифференцировании доброкачественных язв желудка от малигнизированных, поскольку симптоматика в том и в другом случае сходна. Примерно у 25 % больных рак желудка проявляется классическими симптомами язвенной болезни. Чаще всего больной жалуется на чувство дискомфорта в брюшной полости и неопределенные болевые приступы. Вначале они нерезко выражены, но по мере развития болезни становятся все сильнее, а боли усиливаются после еды. Развивается анорексия, часто сопровождающаяся тошнотой; масса тела уменьшается почти у половины больных. Тошнота и рвота характерны чаще всего для опухолей пилорического отдела, но могут быть и при других локализациях рака желудка. Для опухолей кардиального отдела более типична дисфагия. К другим постепенно нарастающим симптомам относятся общая слабость, гематемезис, мелена и усиление болей в животе. У некоторых больных в симптоматике превалирует анемия, иногда она бывает первым признаком заболевания, определяемым при обследовании. Иногда раковая опухоль перфорирует стенку желудка и очень редко образуются желудочно-толстокишечные свищи. Первые симптомы могут быть связаны с метастазами. К ним относятся увеличение объема живота из-за асцита, желтуха, связанная с обструкцией желчных путей с вовлечением в процесс лимфатических узлов ворот печени или внутрипеченочными метастазами, боли при метастазах в кости, неврологические симптомы при метастазах в мозговые или менингеальные структуры, затруднения дыхания при метастатическом поражении легких. Механическая кишечная непроходимость или симптомы со стороны тазовых органов появляются при вовлечении в злокачественный процесс органов тазовой полости или яичников. Средняя продолжительность симптомов до первого обращения больного к врачу широко варьирует, но в среднем составляет 6 мес, иногда несколько лет. В последнем случае болям предшествует дисфункция кишечника. В Северной Америке регистрируется 10 % больных, у которых рак проявляется в ранней стадии, когда поражена только слизистая оболочка или подслизистый слой. Результаты скрининговых исследований в клиниках Японии свидетельствуют о том, что у большинства больных при ранних, курабельных формах болезни симптоматика практически отсутствует, хотя многие из них жалуются на боли в области эпигастрия или предъявляют жалобы, типичные для язвенной болезни. Пальпировать опухоль в эпигастральной области удается очень редко. Прогноз при этом неблагоприятен, хотя и не исключается иногда курабельная стадия рака. Болезненность при ощупывании живота появляется примерно у ' /з больных. Позднее присоединяются бледность кожных покровов и слизистых оболочек, кахексия, симптом плеска в желудке. Необходимо тщательно обследовать больного, чтобы выявить возможные признаки метастазов, с помощью биопсии, эксфолиативной цитологии и др., поскольку радикальная операция при них исключена. Метастазы проявляются гепатомегалией, желтухой, увеличением левых надключичных лимфатических узлов, плотными образованиями в дугласовом кармане над предстательной железой или шейкой матки при ректальном исследовании, опухолью яичника, выявляемой при влагалищном исследовании, асцитом, опухолевыми узлами в области пупка и на коже. 67 3*

Температура тела может оставаться субфебрильной даже при метастазах в печень. Иногда рак желудка бывает связан с дерматомиозитом, нейромиопатией, гипогликемией или множественным себорейным кератозом. 2 Лабораторные данные. У /з больных из-за скрытых кровотечений развивается железодефицитная анемия, реже выявляется пернициозная анемия, еще реже панцитопения, связанная с нарушением костномозгового кроветворения. Другая редко встречающаяся патология — это лейкемоидная реакция и синдром диссеминированной сосудистой коагуляции. Скрытая кровь в кале при повторных специальных тестах обнаруживается в 80 % случаев. Повышение уровня 5-нуклеотидазы свидетельствует о метастазах в печень, что может быть подтверждено при ее сканировании. Уровень альбумина в сыворотке может быть снижен из-за выведения протеина при раковом процессе в слизистой оболочке желудка. В настоящее время определение кислотности желудочного сока менее ценно для диагностики, нежели считалось ранее. Ахлоргидрия после стимуляции пентагастрином обычно исключает доброкачественную пептическую язву, но эта проба имеет ограниченное значение, так как у большинства больных с малигнизированными язвами кислота все же секретируется. Повышение уровня раковоэмбрионального антигена (РЭА) после окончания лечения заставляет предположить рецидив рака, но при начальной диагностике результаты этого теста малозначимы. Диагноз. В клиниках Северной Америки основным диагностическим приемом остается рентгенологическое исследование желудка. Более чем в 90 % клинически проявляющегося рака квалифицированно проведенное двойное контрастирование позволяет выявить патологию желудка. Рентгенологически дифференцировать доброкачественные и злокачественные болезни желудка можно примерно в 75 % случаев. В связи с этим гастроскопию с биопсией или щеточную цитологию производят только для подтверждения или исключения рака (см. гл. 233). Важнее его исключить, нежели диагностировать, чтобы не нанести больному излишней эмоциональной травмы. Кроме того, осложнения после операции и уровень летальности во многом зависят от точной диагностики. Точность рентгенодиагностики тем выше, чем шире ее используют. В неясных случаях исследование проводят повторно. Техника двойного контрастирования позволяет выявить опухоли небольшого размера и изучить рельеф слизистой оболочки желудка. Его следует растягивать при каждом исследовании, так как снижение растяжимости желудка может свидетельствовать о диффузном инфильтративном раковом процессе. Несмотря на то что в настоящее время язвы желудка распознаются без труда, отличить их доброкачественный характер от злокачественного иногда бывает невозможно, особенно если сужен антральный отдел желудка или гипертрофированы складки слизистой оболочки. Рак проксимальных отделов желудка, когда в процесс вовлекаются нервные сплетения пищевода, может быть принят при рентгенологическом исследовании за ахалазию, а рак кардиального отдела иногда вообще не распознается или его принимают за вторичный доброкачественный процесс при грыжах пищеводного отверстия диафрагмы. Рентгенологически невозможно отличить аденокарциному желудка от лимфомы. Рак поджелудочной железы или толстой кишки с прорастанием в желудок нередко принимают за первичный рак желудка. Фиброоптическая эндоскопия с биопсией или щеточная цитология особенно необходима, если при рентгенологическом исследовании появляются подозрения на рак, для дифференцирования от лимфомы, а также при типичной клинике и отсутствии рентгенологических признаков рака. Для биопсии необходимо получить не менее шести проб ткани из подозрительного участка стенки желудка. При серийном исследовании биоптатов и консультации с опытным экспертом-морфологом точность диагностики рака достигает 95 %. Дополнительное цитологическое исследование способствует еще более точной диагностике, но несколько увеличивает риск получения ложноположительных результатов. Диффузно-инфильтративная форма рака и рецидив рака желудка часто невозможно диагностировать с помощью этих методов, так как раковые клетки могут отсутствовать в биоптате, полученном из слизистой оболочки. Несмотря на существование всех этих современных диагностических методов, для уточнения диагноза может потребоваться лапароскопия или лапаротомия. Рентгенологическая диагностика доброкачественной язвы желудка связана с рядом проблем. Некоторые специалисты считают, что гастроскопию не следует 68

проводить при ясной рентгенологической картине, при полном заживлении язвы в течение 6 мес направленного лечения, а также при отрицательных результатах рентгенологического исследования через несколько месяцев. Однако многие специалисты полагают, что гастроскопическая биопсия и цитологическое исследование необходимы в любом случае, чтобы исключить малигнизацию, особенно в раннюю, курабельную стадию. Значительное снижение частоты малигнизации язв желудка у больных, проживающих в Северной Америке, поднимает вопрос о том, стоит ли проводить это дорогостоящее исследование всем больным или лишь тем, у которых после рентгенологического исследования возникает подозрение на малигнизацию. Как показали японские ученые, рентгенологическое исследование и интрагастральное фотографирование при массовом скрининге эффективны в отношении выявления ранних, курабельных форм рака желудка. В Северной Америке массовый скрининг, вероятно, неоправданно дорогостоящ, так как больные раком желудка в этой стране встречаются относительно редко. Однако необходимо специально обследовать лиц в возрасте старше 40 лет, у которых появляются симптомы пернициозной анемии или ранее был диагностирован полипоз желудка, выявлен семейный анамнез рака желудка или если больной родился в стране, в которой риск этого заболевания высок. Кроме того, все доброкачественные язвы желудка, поддающиеся воздействию медикаментозных средств, действительно, доброкачественные. Лечение. Удаление опухоли представляет собой метод выбора при лечении больного раком желудка. Выявление отдаленных метастазов позволяет избежать ненужной операции. Физикальное обследование больного включает в себя рентгеноскопию грудной клетки, проведение функциональных печеночных проб, ультразвуковое исследование; компьютерная томофафия позволяет уточнить стадию рака перед операцией. Подозрительные на метастазы ткани, например регионарные лимфатические узлы, печень, плевральная и перитонеальная жидкости, необходимо исследовать микроскопически. Если метастазы только подозреваются, необходима лапароскопия под местной анестезией с прямой биопсией подозрительных участков, а также для определения операбельности. При раке средних и дистальных отделов желудка обычно требуется субтотальная гастрэктомия с лимфаденэктомией путем резекции большого и малого сальника иногда с удалением селезенки. При раке проксимального отдела обычно производят дистальную эзофагэктомию и резекцию проксимального отдела желудка. Тотальная гастрэктомия при этом бывает редко показана. При непроходимости желудка или высоком риске кровотечения производят паллиативную резекцию, даже если заболевание достигло стадии инкурабельности. Операционная летальность при раке желудка остается высокой (до 10 % в большинстве клиник). Часто бывает очень трудно объективно оценить результаты оперативного лечения. Тщательное и стандартизованное описание операции хирургом и морфологом может помочь сравнению заболевания у разных больных. При этом необходимо указать на глубину прорастания опухоли, вовлечение в процесс регионарных лимфатических узлов, существование отдаленных метастазов. Более чем в 80 % случаев опухоль, прорастающая слизистый и подслизистый слои, бывает курабельной, а в 10—20 % случаев она прорастает на всю толщину стенки желудка. До 50 % прооперированных больных переживают срок 5 лет после резекции при условии, что в процесс не были вовлечены регионарные лимфатические узлы. Диаметр опухоли менее 2 см и длительная симптоматика относятся к благоприятным прогностическим признакам. Однако в Северной Америке только 10—15 % больных переживают срок 5 лет после установления точного диагноза. Иногда больной живет в течение 5 лет без лечения или в течение многих лет после паллиативных операций. Лечение 5-фторурацилом сопровождается регрессией опухоли примерно у 10 % больных. Лечение им в сочетании с доксорубицином и митомицином С эффективно у несколько большего числа больных, но средний срок их жизни не превышает 1 года. Эффективность адъювантной лучевой и химиотерапии остается спорной. Паллиативная лучевая терапия может быть эффективной при кровотечениях, позволяет уменьшить непроходимость желудка или интенсивность болей при метастазах в кости. Другие паллиативные методы лечения заключаются в коррекции дефицита железа и витамина Bi2, расширении суженного кардиального отдела же69

лудка с применением стентов или без них, использование лазера, коррекции постгастрэктомического синдрома, разумном применении анальгетиков и противорвотных средств. Лимфома. Первичная лимфома желудка составляет примерно 5 % от всех его злокачественных опухолей, хотя в других клиниках этот процент бывает выше. Большинство из этих опухолей состоит из больших клеток (гистиоциты) или их смеси с клетками небольших размеров (лимфоциты). Болезнь Ходжкина встречается относительно редко, а плазмоцитома совсем редка. Некоторые лимфомы желудка варьируют по гистологической структуре. Чаще диссеминированная лимфома желудка бывает вторичной. В одной большой серии исследований у '/з больных была выявлена гистиоцитарная лимфома и у 'Д лимфосаркома с вовлечением в процесс желудка. Лица обоего пола заболевают примерно с одинаковой частотой в возрасте около 55 лет. Симптомы при лймфоме почти аналогичны таковым при язве или раке желудка, отличие состоит в более частых кровотечениях и перфорации. Примерно у '/з больных опухоль можно пропальпировать через брюшную стенку, у '/г больных определяется железодефицитная анемия, а в кале выявляется скрытая кровь. Рентгенологическое обследование позволяет определить поражение желудка, трудноотличимое от рака. Большие ригидные складки слизистой оболочки, множественные язвы, вовлечение в процесс двенадцатиперстной кишки вызывают подозрение на лимфому. Кроме того, при рентгенографии лимфому часто принимают за болезнь Менетрие или доброкачественную пептическую язву. Опухоль обычно определяют при гастроскопии, хотя по макроскопическим признакам ее редко можно диагностировать как лимфому. Дооперационное уточнение диагноза обеспечивают с помощью методов эндоскопической биопсии и цитологии, но даже они могут оказаться безрезультатными и точный диагноз устанавливают только после оперативного удаления опухоли. Перед операцией необходимо тщательно проанализировать результаты предшествующего лечения, произвести рентгеноскопию грудной клетки, лимфоангиографию, компьютерную томографию и биопсию костного мозга для исключения диссеминированной лимфомы. Больных с первичной лимфомой желудка лечат хирургическим путем с последующим облучением. Иногда после облучения, проведенного до операции, уменьшаются размеры опухоли, что позволяет попытаться ее удалить. Около 50 % леченых больных переживают срок 5 лет. Выживаемость повышается, если опухоль не проросла серозный слой или в процесс не вовлекались перигастральные регионарные лимфатические узлы. Роль химиотерапии при первичной лймфоме желудка пока не ясна. Тенденция лимфом к рецидивированию вне желудка и разная их чувствительность к разным медикаментозным средствам обусловливают возможность их классификации и выделения групп больных, которым рекомендуется дополнительная комбинированная химиотерапия в качестве начального средства лечения. При неоперабельной лймфоме желудка срок 5 лет переживают 25 % больных и менее. В настоящее время чаще всего их лечат химиопрепаратами на фоне облучения или без него. Пока неизвестны удовлетворительные схемы консервативного лечения. Лечение при диссеминированных лимфомах обсуждается в гл. 79. Лейомиосаркома. Этот вид опухолей составляет 1—3 % от всех злокачественных болезней желудка. Лица обоего пола заболевают примерно одинаково часто в возрасте около 60 лет. Опухоль обычно бывает больших размеров, сферической формы и локализуется в верхней половине желудка. Выражена ее тенденция к изъязвлению с некрозом в центре. Она может прорастать в брюшину и печень, но редко в регионарные лимфатические узлы. Жалобы больной предъявляет в основном на боли. У большинства больных развивается анемия, примерно у '/з появляются массивные кровотечения. Почти у половины больных опухоль пальпируется. При рентгенологическом обследовании определяют большую гладкую опухолевую массу, часто с изъязвлением в центре и иногда затеком к ее центру опухоли. Дифференцировать этим методом лейомиосаркому от доброкачественной лейомиомы бывает почти невозможно, разве только если саркома больше по размеру. При эндоскопической биопсии точно поставить диагноз до операции также трудно, некоторую информацию можно получить с помощью цитологического исследования (щеточная биопсия). Лечение состоит в широком иссечении желудка, если это возможно; курабельны обычно 25—40 % больных. В запущенных слу70

чаях в настоящее время лечение проводят доксорубицином в сочетании с другими химиопрепаратами. Облучение неэффективно. Карциноидные опухоли и другие злокачественные образования. Карциноид желудка встречается редко. Как и при других локализациях, карциноид часто бывает множественным процессом. Не менее чем у 3 % больных с пернициозной анемией может быть карцинома желудка. Симптоматика при этом обычно отсутствует, но могут появиться кровотечения или боли в области эпигастрия. При рентгенологическом исследовании выявляют гладкие округлые «сидячие» дефекты наполнения, иногда с признаками изъязвления. Почти в 25 % случаев карциноиды бывают злокачественными, но лишь у очень небольшого числа больных налицо классический карциноидный синдром. Карциноиды небольшого размера могут быть иссечены, а при опухоли размером более 2 см или малигнизации требуется частичная гастрэктомия. Химиотерапия при злокачественных карциноидах и карциноидном синдроме обсуждается в гл. 299. К очень редким злокачественным опухолям желудка относятся первичная карциносаркома, гемангиоперицитома, нейрогенная, фибро- и липосаркома. Метастатические опухоли чаще всего определяются при генерализованной лимфоме, раке легкого, злокачественной меланоме. При саркоме Капоши в процесс может вовлекаться желудок, особенно у больных со СПИДом.

Доброкачественные опухоли Эпителиальные полипы. Доброкачественные эпителиальные полипы желудка встречаются у 5—10 % больных. Учитывая путаницу в их обозначении, важно помнить, что в 80—90 % случаев они не относятся к неопластическим и никогда не малигнизируются. Чаще всего их называют г и п е р п л а с т и ч е с к и м и полипами, которые почти полностью состоят из нормальных поверхностных клеток слизистой оболочки и иногда из секретирующих слизь желез пилорического отдела. Эти железы перемежаются с гладкомышечными волокнами и могут иметь кистозное строение. Более чем в 90 % случаев размер полипов бывает менее 1,5 см в диаметре. Они могут быть одиночными или множественными, быть на ножке или не иметь ее и локализоваться в любом отделе желудка. Полипы покрыты не измененной на вид слизистой оболочкой и часто поверхностно изъязвлены. В окружающей их слизистой оболочке часто отсутствуют какие бы то ни было признаки гастрита или атрофии. Несмотря на то что гиперпластические полипы не малигнизируются, рак желудка при них выявляется несколько чаще, чем в общей популяции. В 10—20 % случаев эпителиальные полипы состоят из доброкачественного неопластического эпителия и представляют собой а д е н о м ы , аналогичные таковым в толстой кишке. Их диаметр обычно превышает 2 см и с течением времени увеличивается. Не менее чем в 40 % впервые обнаруженных аденом желудка содержатся раковые элементы, остальные также могут малигнизироваться. Они могут быть на ножке, но чаще имеют широкое основание. В 2 /з случаев эти полипы бывают одиночными и покрыты измененной гиперемированной, бархатистого вида, слизистой оболочкой дольчатого или сосочкового строения. В большинстве случаев аденомы локализуются в антральном отделе желудка. Окружающая их слизистая оболочка обычно атрофична, и примерно в 30 % случаев или чаще у больных определяют рак в одном из отделов желудка. Как гиперпластические, так и аденоматозные полипы чаще выявляются у больных в возрасте старше 50 лет, 80 % из которых страдают ахлоргидрией. У 6—20 % больных с пернициозной анемией выявляют эпителиальные полипы желудка, но в большинстве случаев они не сопровождаются симптоматикой. Нередкое при этом скрытое кровотечение иногда сопровождается незначительно выраженными неприятными ощущениями в эпигастральной области. Редко возникающая рвота бывает результатом пролабирования больших (на ножке) полипов антрального отдела в просвет двенадцатиперстной кишки. Рентгенологически они выглядят как гладкие округлые или дольчатые дефекты наполнения с ножкой или без нее. Несмотря на то что полипы размером 2 см или более чаще всего представляют собой аденому или полиповидный рак, встречаются и исключения. Гиперпластические полипы при эндоскопии можно отличить от аденом, но 71

иногда бывает невозможно их дифференцировать даже после щипковой биопсии. Для того чтобы точно установить их природу и исключить малигнизацию, для исследования необходимо иссечь весь полип. Большинство полипов на ножке или небольшие полипы на широком основании удаляют с помощью электрокоагуляционной петли при гастроскопии, выполняемой опытным специалистом. Эндоскопическое удаление больших полипов на широком основании или широкой ножке может сопровождаться сильным кровотечением. В этом случае предпочтительнее при эндоскопии получить поверхностную ткань полипа для биопсии с последующей коагуляцией поврежденного участка. Аденоматозный полип полностью удаляют через эндоскоп, чтобы не произошло его малигнизации. За больным требуется постоянное наблюдение (эндоскопия и цитологические методы исследования), так как он относится к группе высокого риска развития рака. Не исключено, что ему потребуется частичная или тотальная гастрэктомия. Диффузный полипоз желудка представляет собой редкое и тяжелое заболевание, при котором вся слизистая оболочка покрыта полипами на ножке или широком основании, в большинстве своем гиперпластических. Однако практически нет необходимости удалять их все, требуется лишь регулярный эндоскопический контроль, чтобы не пропустить возможной малигнизации окружающей их слизистой оболочки. Множественные аденомы желудка встречаются очень редко, но они могут быть проявлением семейного полипоза (или синдрома Гарднера), когда возникает вопрос о гастрэктомии. В большинстве случаев множественные полипы желудка у больных с семейным полипозом представляют собой гиперплазию желез дна желудка, они доброкачественны, лечение при них не требуется. Редко встречающиеся гемартоматозные полипы могут развиться из различных доброкачественных эпителиальных клеток, в норме присутствующих в слизистой оболочке желудка. Это обычно служит одним из признаков двух семейных полипозных синдромов: ювенильного полипоза и синдрома Пейтса — Егерса. В 25 % случаев при синдроме Пейтса — Егерса полипы локализуются в желудке и двенадцатиперстной кишке, а в 2—3 % при этом развивается рак. Злокачественные изменения при ювенильном полипозе желудка очень редки или вообще отсутствуют. Синдром Кронкхайта — Канада также может обусловить рост в желудке доброкачественных ретенционных полипов, состоящих из расширенных кистозных желез с выраженным отеком их стромы. Лейомиомы и редко встречающиеся доброкачественные опухоли. Чаще всего

лейомиомы очень малы по размерам и не проявляются клинически. Более крупные образования (3 см в диаметре и более) могут вызывать массивные или скрытые кровотечения и боли в области эпигастрия. При рентгенологическом обследовании они обнаруживаются в виде гладких округлых с широким основанием дефектов наполнения, часто с изъязвлением в центре. При гастроскопии их можно лишь заподозрить, а при щеточной цитоморфологии ткани, полученной из центра язвы, можно исключить лейомиосаркому, в то время как обычная щипковая биопсия поверхностной слизистой оболочки бывает безрезультатной. Лейомиомы небольшого размера иссекают локально, а большого размера — при резекции желудка. Другие доброкачественные опухоли, такие как липомы, шванномы, лимфангиомы, аденомиомы и фибромы, встречаются редко. Псевдоопухоли. Иногда при рентгенологическом обследовании желудка могут быть выявлены неязвенные изменения, симулирующие опухоли. К ним относятся гиперпластический стеноз привратника, антральный гастрит, болезнь Менетрие и другие формы гиперплазии слизистой оболочки желудка — псевдолимфома, гетеротопия поджелудочной железы, эозинофильная гранулема, болезнь Крона, варикозное расширение вен, гематомы, деформация желудка после фундопликации (по Ниссену), наружное сдавление желудка печенью, селезенкой или поджелудочной железой, наконец безоар желудка. Чаще всего диагноз устанавливают с помощью эндоскопии и анализа клинических признаков, но иногда требуется диагностическая лапаротомия, чтобы исключить злокачественную опухоль желудка.

Гастриты Эрозивный гастрит. Этот тип гастрита (известный также под названием «геморрагический гастрит» или «множественные эрозии желудка») бывает частой 72

причиной кровотечений из верхних отделов пищеварительных путей. Выявляемые при гастроскопии множественные кровоточащие эрозии покрывают либо всю слизистую оболочку желудка, либо локализуются в его дне, антральном отделе или теле. Слизистая оболочка между эрозиями может быть гиперемирована и легкоранима, но может иметь нормальный вид. Гистологически эрозии не распространяются далее собственной мышечной оболочки, вовлекая в воспалительный процесс сосуды подслизистого слоя; характерно, что при этом возможно полное заживление эрозий. При эндоскопии можно видеть одновременно разные стадии эволюции и регрессии эрозий. Они могут обнаруживаться как на плоских участках, так и на гребнях небольших складок слизистой оболочки, образующих эти структуры (гребни и складки). Между эрозиями обнаруживаются иногда зоны поверхностного эпителия почти без слизи, с локальными или диффузными скоплениями крови в собственной мембране слизистой оболочки. Эрозии могут появиться на гистологически интактном ее участке, а при микроскопии выявляют признаки гастрита. Если процесс стойкий и упорный, эрозии проникают в подслизистый слой и формируются острые язвы (см. гл. 235), которые становятся причиной тяжелых кровотечений. Эрозивный гастрит может возникнуть без какой-либо явной причины, однако в большинстве случаев он сопровождает лечение ацетилсалициловой кислотой или нестероидными противовоспалительными средствами. Поскольку первая не диссоциируется на ионы в слизистой среде желудка, она всасывается путем пассивной неионной диффузии. При нейтральном значении рН внутри клеток поверхностного эпителия желудка она становится ионизированной кислотой, разрушающей клетки и создающей возможность появления очагов наименьшего сопротивления действию ацидин-пепсинового фактора. Если ацетилсалициловую кислоту принимают вместе с двууглекислым натрием, то она разрушает слизистую оболочку, так как в этом случае с трудом всасывается. Если же ее принимают в специальной оболочке, не разрушающейся в желудке, то она всасывается в тонкой кишке. Ацетилсалициловая кислота и большинство нестероидных противовоспалительных препаратов препятствуют синтезу простагландинов, что снижает сопротивляемость слизистой оболочки. Нестероидные препараты, такие как фенилбутазон или индометацин, особенно связаны с развитием эрозивного гастрита. Одной из важных причин заболевания служит острое воздействие алкоголя, а к предрасполагающим факторам относится гипертензия в системе полой вены. Тяжелое состояние стресса при ожогах, сепсисе, травмах, хирургических операциях, шоке, почечной или печеночной недостаточности часто обусловливает появление эрозии или язв желудка. Их патогенез, правда, пока не совсем ясен, но, по всей вероятности, немаловажную роль играют предрасполагающие факторы. Нарушение кровотока в слизистой оболочке может сопровождаться образованием зон микроинфаркта, которые становятся в дальнейшем уязвимыми в отношении отрицательного воздействия ацидин-пепсинового фактора. При направленном интенсивном лечении, гипералиментации и соблюдении строгого антацидного режима эрозии даже у больных в состоянии тяжелого стресса прогрессируют редко и не переходят в язвы с тяжелыми кровотечениями и перфорацией. У больных могут появиться гематемезис и/или мелена, а также хроническая кровопотеря. У многих из них выраженные клинические признаки отсутствуют, но некоторые больные жалуются на боли в области эпигастрия и тошноту. Диагностировать заболевания предпочтительнее всего с помощью гастроскопии непосредственно в день наступившего кровотечения, поскольку в более поздние сроки может произойти заживление. По калибру новейшие эндоскопы, используемые при скрининговых исследованиях, ненамного превосходят назогастральные зонды и легко проводятся в желудок после обычной анестезии глотки даже у больных, находящихся в тяжелом состоянии. Только опытный рентгенолог может определить при двойном контрастировании эти поверхностные эрозии. Предположительный клинический диагноз эрозивного гастрита у больных с кровотечением и отрицательными результатами рентгенологического исследования часто оказывается неправильным. Только ранняя эзофагогастродуоденоскопия позволяет уточнить диагноз. Обычные методы измерения объема циркулирующей крови должны быть быстро произведены в обязательном порядке (см. гл. 37). Нередко кровотечение останавливается во время интубации желудка. Если этого не происходит, желудок 73

промывают ледяным изотоническим солевым раствором, хотя эффективность этого метода невелика при разных по этиологии и интенсивности геморрагиях, особенно при эрозивном гастрите. В некоторых случаях промывание желудка и неледяным солевым раствором через трубку Эвальда может облегчить эндоскопическую диагностику после удаления крови, заполнившей желудок. Интенсивный дренаж ( б е з о т с а с ы в а н и я ) позволяет удалить из желудка введенный раствор, в то время как отсасывание может сопровождаться появлением механического артефакта, с трудом дифференцируемого от острой эрозии. Если кровотечение остановлено, больного лечат,, ежечасно вводя ему антациды и циметидин или ранитидин. При продолжающемся кровотечении в левую желудочную артерию вводят вазопрессин или прибегают к помощи эмболизации. В редких случаях, когда кровотечение продолжается и становится опасным для жизни, эрозии углубляются и развивается острая язва. Если язву обнаруживают при гастроскопии, то обязательно производят ее электрокоагуляцию или прижигают через эндоскоп. Если же и этот метод остается без результата, прибегают к помощи ваготомии и пилоропластики, что также может оказаться неэффективным. Очень редко при продолжающемся кровотечении появляется необходимость в тотальной гастрэктомии. Неэрозивный гастрит. Этот диагноз г и с т о л о г и ч е с к и й , так как клиническая симптоматика неспецифична. Фактически бессимптомный гастрит часто выявляется при гистологическом исследовании, особенно у лиц старших возрастных групп. Таким образом, обычный клинический диагноз гастрита при неязвенной диспепсии в общем не оправдан. Точно так же эндоскопически выявленные гиперемия слизистой оболочки, экхимозы, петехии, ее узелковое строение или утолщение складок не служат строгим показанием к гистологическому исследованию. Неэрозивный гастрит может быть диагностирован т о л ь к о с помощью биопсии, он может сопровождаться или не сопровождаться клиническими проявлениями. В слизистой оболочке желудка различают два слоя: 1) поверхностный нежелезистый (фовеолярный) эпителий, покрывающий стенку органа и реплицирующийся каждые 5 дней, и 2) глубокий железистый с более стабильной популяцией эпителиальных клеток, реплицирующихся значительно медленнее и выполняющих определенную функцию. К этим клеткам относятся п а р и е т а л ь н ы е , продуцирующие соляную кислоту и внутренний фактор, главные клетки фундальных желез, вырабатывающие пепсин, п и л о р о к а р д и а л ь н ы е ж е л е з и с т ы е клетки, продуцирующие слизь, и эндокринные G-к л е т к и п и л о р и ч е с к и х ж е л е з , вырабатывающие гастрин. При гастрите в патологический процесс вовлекается как поверхностная, так и железистая зоны слизистой оболочки, и соотношение между хроническим и/или острым воспалением определяет степень деструкции желез и уровень их регенерации, метаплазии или атрофии. Патоморфологи считают, что о хроническом воспалении следует думать при увеличении числа плазматических клеток и лимфоцитов в собственной мембране слизистой оболочки, а об остром воспалении — при появлении полиморфно-ядерных лейкоцитов. При этом необязательно указывать на то, что процесс клинически представляет собой хроническое или острое воспаление, поэтому интерпретация морфологических данных может не совпадать с интерпретацией данных клинициста. По-видимому, последовательность морфологических изменений состоит в первичном повреждении поверхностного слоя (поверхностный гастрит) и последующих деструкции и воспалении эпителия собственной мембраны, распространении процесса в более глубокие железистые слои (атрофический гастрит), что в свою очередь способствует уменьшению числа желез (атрофия слизистой оболочки) или разрастанию метапластических желез (метаплазия слизистой оболочки кишечника или пилорических и фундальных желез). Если клиническую симптоматику невозможно сопоставить с гистологическими изменениями, то имеют ли последние клиническое значение? Известно, что хронический атрофический гастрит, атрофию и метаплазию слизистой оболочки кишечника чаще выявляют у лиц молодого возраста, причем из групп высокого риска заболевания раком тела и антрального отдела желудка. Возможно, это служит «почвой», на которой эти формы рака развиваются более легко. Однако даже среди жителей США, среди которых больные с этими формами рака желудка встречаются все реже, упомянутые гистологические изменения в желудке чаще 74

определяют у лиц более старшего возраста. Это важно хотя бы потому, что у лиц в возрасте 70 лет и старше зона желез в области дна желудка совершенно интактна, признаки гастрита отсутствуют. Обычно это бывают больные с язвенной болезнью гиперсекреторного типа, возможно наследуемой, у которых диагностированы язва двенадцатиперстной кишки и тяжелый рефлюксный эзофагит. Железы дна желудка у них не подвергаются по мере старения человека обычным изменениям, типичным для гастрита. Интересно, что в этих случаях часто выявляют гастрит антрального отдела (пилорические железы). Что же насчет больных с хронической доброкачественной язвой желудка? У них обычно появляются признаки хронического гастрита в области, окружающей пептическую язву, с неизмененной или несколько пониженной кислотностью желудочного сока. Таким образом, если при эндоскопической биопсии ткани, полученной из краев язвы, признаки гастрита отсутствуют, язва скорее всего не типичная пептическая, а связана с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов или ацетилсалициловой кислоты и заживает при прекращении лечения. Атрофический фундальный железистый гастрит и/или атрофия часто сопровождают заболевания щитовидной железы или идиопатическую железодефицитную анемию, а при пернициозной анемии это состояние определяется почти всегда. По-видимому, общим фактором для этих состояний служит аутоиммунная деструкция слизистой оболочки желудка, но эта гипотеза остается спорной. Выраженная атрофия желез дна желудка всегда сопровождается пернициозной анемией, при которой париетальные клетки, секретирующие внутренний фактор и соляную кислоту, фактически отсутствуют. В результате пищевой витамин Bi2 не абсорбируется. Уровень гастрина в сыворотке остается высоким, поскольку не вовлеченный в патологический процесс антральный отдел желудка продолжает секретировать гастрин при отсутствии кислоты. Железы пилорического отдела при этом сохраняются, и явления гастрита в них не обнаруживаются. Сывороточные антитела к париетальным клеткам при атрофическом фундальном гастрите определяются примерно у 60 % больных, из которых 80—90 % страдают пернициозной анемией. Антитела к внутреннему фактору в сыворотке или желудочном соке выявлены у большинства больных с пернициозной анемией, но отсутствуют при поверхностном или атрофическом гастрите. Соотношения между этими иммунологическими изменениями и атрофией желез дна желудка при пернициозной анемии не изучены. Антральный гастрит (пилорические железы) обычно протекает бессимптомно, но с возрастом имеет тенденцию к большей протяженности в проксимальном направлении, когда в процесс вовлекаются некоторые железы дна желудка. Если пептические язвы локализуются в его верхних отделах, то воспаление желез пилорического отдела также может распространяться проксимально. В отличие от фундального гастрита уровень гастрита в сыворотке при антральном гастрите имеет тенденцию к снижению, что объясняет более частое появление антител к гастринпродуцирующим, нежели к париетальным клеткам. Можно считать, что регургитация содержимого двенадцатиперстной кишки, в частности желчных кислот, в желудок обусловливает гастрические изменения в железах пилорического отдела. При этом нередко обнаруживают спиралевидные бактерии, роль которых пока не выяснена. Изредка гастрит в зоне пилорических желез сочетается с сужением антрального отдела желудка, что заставляет подозревать малигнизацию при рентгенологическом исследовании. Больной в этом случае обычно жалуется на боли язвенного типа и, действительно, впоследствии у него иногда развиваются язвы. При гастроскопии обнаруживают, что подвижность антрального отдела находится в пределах нормы и опухоль злокачественную обычно исключают. Эти симптомы купируются антацидами и ингибиторами Нг-рецепторов. Обычно при неэрозивном гастрите лечение не требуется, но оно необходимо при нарушении всасывания витамина Bi2 у больного с ахлоргидрией. При пернициозной анемии проводят лечение, принципы которого обсуждаются в гл. 285. Железодефицитная анемия может быть связана с атрофическим фундальным гастритом, только если все другие причины его исключены; лечение состоит в приеме препаратов железа. Гиперплазия желудка (гипертрофический гастрит). Гипертрофический гастрит — это неправильное гистологическое обозначение. В разных случаях слизистые эпителиальные клетки желудка не увеличены (гипертрофированы), а число 75

их больше обычного (гиперплазия), в связи с чем слизистая оболочка утолщается. Выявлено три причины ее гиперплазии: болезнь Менетрие, гиперсекреторная гастропатия и синдром Золлингера — Эллисона (гастринома, см. гл. 235). Гиперплазированная слизистая оболочка образует увеличенные складки, что при рентгенологическом исследовании и эндоскопии следует дифференцировать от инфильтративного рака, лимфомы или функциональных изменений. Б о л е з н ь М е н е т р и е . Причина подобной гиперплазии слизистой оболочки желудка неясна. Для нее типичны грубые извитые складки, напоминающие извилины мозга, гистологически представленные утолщением слизистой оболочки с гиперплазией слизистых клеток и уменьшением числа париетальных и главных (зимогенные) клеток, секретирующих пепсин. Желудочные ямки значительно увеличены в размере и извиты, нередко кистозно изменены. Эти кисты могут пенетрировать через мышечную оболочку в подслизистый слой. Собственная мембрана слизистой оболочки содержит большое число лимфоцитов. Часто определяется метаплазия слизистой оболочки кишечника. Изменения слизистой оболочки могут быть ограниченными или диффузными с тенденцией к преимущественному распространению на большую кривизну желудка. Антральный отдел вовлекается в процесс более чем в 50 % случаев. Иногда эти изменения напоминают диффузный полипоз. Чаще всего больной жалуется на боли в области эпигастрия. Кроме того, могут присоединяться анорексия, тошнота, рвота, истощение, диарея или другая симптоматика. Кровотечения редки, так как эрозии в основном поверхностные. У некоторых больных развиваются язвы желудка; раковое перерождение бывает редко. Потеря белка через поврежденную слизистую оболочку часто обусловливает гипоальбуминемию и иногда периферические отеки. Расширение межклеточных пространств поверхностного эпителия, определяемое при электронной микроскопии, объясняет потерю белков. В желудочном соке уменьшается или полностью отсутствует соляная кислота, но часто происходит избыточное отделение слизи. При рентгенологическом обследовании определяют грубые складки и иногда гипомоторику желудка. Диагноз ставят на основании клинических, радиологических и лабораторных данных, подтвержденных гастроскопией (предпочтительно с помощью новейших больших биопсийных щипцов для получения ткани из глубжележащих тканей), а также щеточной биопсией (цитологическое исследование) для исключения рака. Специфического лечения не существует, но часто состояние больного улучшается просто при уменьшении объема принимаемой пищи. При сочетании гастрита с язвой принимают антациды и антагонисты Нг-рецепторов. Больным с гипоальбуминемией назначают высокобелковую диету, но при больших отеках необходимо вводить диуретики или внутривенно альбумин. Антихолинергетики или циметидин способствуют уменьшению потерь белка. При упорном течении болезни и локализованном процессе показана частичная резекция желудка, реже — тотальная гастрэктомия. Последнюю откладывают насколько возможно, так как иногда наблюдают спонтанное улучшение состояния или даже выздоровление при хронической болезни Менетрие. Гиперсекреторная гастропатия. Этот редко встречающийся синдром отличается от классических проявлений болезни Менетрие тем, что утолщенная слизистая оболочка нормально или даже чрезмерно секретирует кислоту, но не так интенсивно, как при гастриноме. Кроме того, уровень гастрина в сыворотке находится также в пределах нормы. Слизистая оболочка гистологически неотличима от таковой при синдроме Золлингера — Эллисона с избыточным количеством париетальных и главных клеток. У многих больных число желез дна желудка достигает своего максимума, что наблюдают при язве двенадцатиперстной кишки. У некоторых больных присоединяется гастропатия с потерей протеинов. Симптомы язвенной болезни купируются антацидами или ингибиторами Нг-рецепторов, но в некоторых случаях приходится прибегать к операциям. Потери белка трудно корригировать, если только процесс не купируется спонтанно. Г а с т р и н о м а ( с и н д р о м З о л л и н г е р а — Э л л и с о н а ) — это гиперплазия желез дна желудка, связанная с чрезмерным выделением гастрина, обусловленным опухолью (гастринома) в поджелудочной железе. Патогенез, клиника этого заболевания и лечение обсуждаются ранее в соответствующих главах. , 76

Коррозивный гастрит. Случайное попадание или введение с суицидальной целью в пищеварительные пути сильных щелочей, например каустической соды, или сильных кислот, таких как соляная или фенол, может вызвать некроз стенки желудка, в частности его препилорического отдела. Щелочи обычно больше повреждают пищевод, а кислоты, наоборот, чаще коррозируют желудок. Степень повреждения желудка варьирует в зависимости от концентрации и качества повреждающего агента, а также от количества пищи, находившейся в этот момент в желудке. Больной жалуется на чувство жжения во рту, глотке и за грудиной. При вовлечении в процесс желудка появляются сильные боли в эпигастральной области, часто наступает рвота. Сразу после травмы может произойти перфорация полых органов, присоединяются перитонит или массивные кровотечения; иногда эти осложнения развиваются позднее. Впоследствии происходит рубцевание пищевода или стеноз привратника. Многие специалисты считают возможным осторожно, с помощью тонкого мягкого резинового зонда, освободить желудок, если больной обращается за помощью вскоре после травмы. Нейтрализовать попавшую в желудок кислоту введением щелочей не рекомендуется, так как может развиться тяжелая реакция, отягощающая травму. Можно применить антациды после разбавления попавшей в желудок кислоты молоком или водой. Внутривенное введение препаратов, се дативные средства, анальгетики, внимательное и осторожное обследование дыхательных путей необходимы. Кортикостероиды и антибиотики противопоказаны, но гормоны могут быть полезны для лечения больного с отеком дыхательных путей, а антибиотики — впоследствии при аспирационной пневмонии. Визуально определяемые ожоги рта и глотки необязательно свидетельствуют о поражении пищевода или желудка, поэтому можно с осторожностью произвести эндоскопию малокалиберным скрининговым гастроскопом, чтобы определить границы повреждения. Однако сразу после травмы кислотой даже эндоскопия не позволяет точно диагностировать повреждение. При подозрении на перфорацию и перитонит показаны лапаротомия и резекция желудка, если повреждена вся стенка желудка. Операция необходима также при остром профузном кровотечении или при поздних Рубцовых сужениях. При показаниях необходимо квалифицированно проводимое парентеральное питание Флегмонозный гастрит. Это редко встречающееся заболевание следует заподозрить при внезапно наступивших сильных болях в верхних отделах живота, признаках перитонита, лихорадочном состоянии, гнойном асците, тошноте и рвоте при нормальном уровне амилазы в сыворотке. Обычно причиной болезни служит инфицирование стенки желудка бактериями, чаще всего стрептококками или реже стафилококками, пневмококками, кишечной палочкой или анаэробными микроорганизмами. К предрасполагающим факторам относятся алкоголь, респираторные или другие инфекции, пептическая язва, травма при эндоскопической полипэктомии или операция на желудке. Сразу после диагностической или лечебной лапаротомии начинают интенсивную антибиотикотерапию. В зависимости от операционных находок дренируют желудок или резецируют его. Без операции летальность приближается к 100 %, а при хирургическом лечении она составляет около 20 %.

Другие болезни желудка Острое расширение желудка. Это заболевание встречается редко, но оно достаточно серьезно. Использование после операций пищеводно-желудочного зонда позволяет снизить его частоту. Острое расширение желудка может произойти также после травм, при пневмонии, диабетическом ацидозе или приеме больших доз антихолинергических средств. Иногда оно осложняет некоторые заболевания или происходит без видимой причины. Больной жалуется на анорексию, чувство переполнения желудка и частую рвоту небольшим количеством жидкости. Вздутие живота, тимпанит при перкуссии, особенно в левом верхнем квадранте, и симптом плеска относятся к типичным признакам заболевания. Если не предпринимать никаких мер, то большой объем жидкости может как бы секвестрироваться в «третье желудочное пространство», что сопровождается снижением уровней натрия и калия, и больной становится беспокойным и в то же время апатичным, у него развивается гиповолемия, присоединяется тахикардия, уменьшается объем выделяемой мочи и, 77

в конце концов, наступает состояние шока. Может присоединиться аспирационная пневмония. При рентгенологическом обследовании обнаруживают растяжение желудка и воздушно-жидкостные уровни в нем. Длительное отсасывание желудочного содержимого через зонд и нормализация электролитного равновесия быстро приводят к улучшению состояния. Гипертрофический пилорический стеноз у взрослых. Это редко встречающееся заболевание связано с гипертрофией и, возможно, гиперплазией мышечных волокон циркулярного слоя привратника. Нередко гипертрофии мышц привратника сопутствуют гастрит антрального отдела или опухоли. Реже, при отсутствии других болезней желудка, это состояние может быть обусловлено нераспознанным инфантильным гипертрофическим стенозом привратника. Наиболее частые симптомы непроходимости привратника (рвота, тошнота и чувство переполнения желудка) появляются в зрелом возрасте, хотя иногда могут беспокоить больного в течение всей его жизни. В области эпигастрия опухолевые массы могут не определяться ни у взрослых, ни у детей. При исследовании с барием выявляют длинный суженный пилорический канал, часто с треугольным выходным резервуаром. При гастроскопии определяют суженный привратник, фиксированный в открытом положении. Несмотря на то что диагноз можно установить на основании этих признаков, иногда бывает трудно отличить заболевание от инфильтративной формы рака, который можно исключить только при операции. Частичная резекция желудка — наиболее адекватный метод симптоматического лечения по сравнению с пилоромиотомией и, кроме того, помогает уточнить диагноз. При довольно частом сочетании заболевания с кжстрапилорической язвой показана и ваготомия. Безоары и инородные тела. Пищевые конгломераты, перемешанные со слизью, или фитобезоары, сформированные из частиц овощей, могут образовываться в культе желудка после его резекции, особенно если она сочетается с ваготомией. Реже безоары образуются после ваготомии и пилоропластики. Другим предрасполагающим фактором служит автономная невропатия, обусловленная сахарным диабетом. Иногда образуется дрожжевой безоар. Жалобы больного сводятся к анорексии, чувству переполнения в области эпигастрия, тошноте и рвоте. Диагноз часто устанавливают при исследовании с барием, но необходима и эндоскопия для дифференцирования безоара от опухоли. Пищевой конгломерат, или безоар, часто можно удалить путем интенсивного повторного промывания желудка; этому способствует фрагментация безоара через эндоскоп. Некоторые фитобезоары могут частично перевариваться целлюлозой, поэтому их легче удалить с помощью промывания желудка. Иногда требуется хирургическое вмешательство. Если безоар поступает в тонкую кишку, может произойти ее непроходимость, при которой требуется операция. Лечение метоклопрамидом на фоне диеты с малым количеством клетчатки может служить профилактикой рецидива безоара. В интактном желудке безоары образуются редко. Фитобезоары встречаются чаще, что известно под названием феномена образования плотного шара из хурмы. Трихобезоары состоят из волос. Иногда безоары образуются из неорганических веществ, таких как шеллак, асфальт, карбонат кальция. Безоары из интактного желудка часто приходится удалять хирургическим путем, хотя при фитобезоарах часто бывает эффективным консервативное лечение. При образовании шара из хурмы помогает папаин или двууглекислый натрий. Инородные тела небольшого размера (монеты, шарики или даже застегнутые булавки) обычно проходят через желудок и кишечник без труда. Длинные острые предметы (иглы, зубные щетки, большие открытые булавки) могут задерживаться и быть причиной непроходимости, изъязвления, кровотечений, абсцессов или перитонита. Иногда такие большие инородные тела, как вилки или ножи, заглатывают психически неполноценные больные. В этом случае необходимо произвести эндоскопическое обследование, причем опытный специалист может извлечь инородное тело через гастроскоп, а при неудаче показана операция. Дивертикулы желудка. Это редко встречающееся образование обычно локализуется непосредственно под кардией на задней стенке желудка, у его малой кривизны. Почти никогда не проявляется клинически, лечение при нем не требуется. Боли, кровотечения и перфорация очень редки. Операция не показана, за исключением тех случаев, когда выраженная симптоматика не поддается коррекции и не может быть обусловлена другой причиной. Обычно заболевание легко диагно78

стируется при рентгенологическом обследовании, но иногда требуется гастроскопия, чтобы дифференцировать дивертикул от пептической язвы. Заворот или перекрут желудка. Иногда желудок может завернуться вокруг своей продольной оси, в результате чего наступает непроходимость нижней части пищевода. Заворот может произойти внезапно, но чаще это хронический процесс с тенденцией к сочетанию с околопищеводной грыжей или эвентрацией диафрагмы. Желудок может завернуться и вокруг своей вертикальной оси, вокруг желудочнопеченочной части сальника скорее с последующим перекрутом, а не заворотом. При остром завороте появляются сильные боли в области эпигастрия и позывы на рвоту, что сопровождается обычно выделением только слюны, а не содержимого желудка или двенадцатиперстной кишки. Провести зонд ниже кардиального отдела обычно бывает невозможно. При обзорной рентгенографии выявляют растяжение желудка и два уровня жидкости, что сразу проясняет диагноз. Острый заворот иногда разрешается спонтанно, или, наоборот, может произойти ущемление, при котором требуется немедленная операция. Хронический процесс может не сопровождаться симптоматикой или появляются интермиттирующие боли, часто во время еды. В тяжелых случаях больного приходится оперировать и при необходимости производят пластику околопищеводной грыжи. Редкие болезни желудка. П с е в д о л и м ф о м а — доброкачественная лимфоидная гиперплазия желудка. Этиология ее неизвестна, но в некоторых случаях она сопровождает доброкачественную язву желудка. Опухоль больших размеров обычно бывает солитарной и изъязвленной, иногда узелковой псевдолимфомой, в других случаях она проявляется удлинением складок слизистой оболочки. При рентгено- и эндоскопии может быть заподозрен либо рак, либо пептическая язва. При биопсии находят выраженную лимфоцитарную инфильтрацию стенки желудка иногда с трансмуральным распространением. С целью диагностики и лечения обычно требуется частичная резекция желудка. От истинной лимфомы псевдолимфома отличается поликлональной природой инфильтрата, выявляемого с помощью иммуногистохимических методов исследований. Э о з и н о ф и л ь н ы й г а с т р о э н т е р и т . Антральная часть желудка может вовлекаться в воспалительный процесс, при котором выявляют выраженную эозинофилию в периферической крови. Диагностика основана на результатах биопсии слизистой оболочки и на хроническом течении болезни, поддающейся воздействию кортикостероидов. В о с п а л и т е л ь н ы й ф и б р о и д н ы й п о л и п . Обычно о н представляет собой циркулярное образование в антральной части желудка и не сопровождается эозинофилией в периферической крови. В прошлом это заболевание называли эозинофильной гранулемой, что неверно. Оно не поддается воздействию кортикостероидов, поэтому полип следует удалить во избежание непроходимости привратника или других осложнений. Г р а н у л е м ы ж е л у д к а . Эпителиоидные гранулемы типичны для болезни Крона; очень редко они служат проявлениями саркоидоза или туберкулеза. Некоторые гранулемы сопутствуют пептическим язвам или являются реакцией на инородное тело. Однако чаще всего это либо болезнь Крона, либо проявление иммунодефицита, либо местное проявление хронических системных гранулематозных поражений. Д р у г и е с п е ц и ф и ч е с к и е б о л е з н и ж е л у д к а . Больные с туберкулезом и третичным сифилисом желудка встречаются редко. Диагноз основывается на клинической картине и данных эндоскопической биопсии, но чаще больного приходится оперировать, чтобы исключить злокачественную опухоль. Обычно бывает эффективной направленная антибиотикотерапия. У иммунонекомпетентных больных может быть выявлен кандидоз желудка, инфицирование его цитомегаловирусом, вирусом простого герпеса и гистоплазмами. Анизакиаз желудка относится к нематодной инфекции и бывает обусловлен употреблением в пищу сырой рыбы. Ранее он широко был распространен среди жителей Японии, в которой сырая рыба (сашими) была деликатесом. В настоящее время случаи заболевания встречаются и в США, где сашими становится популярным блюдом.

79

Список литературы Antonioli D. A. et al: Changes in the location and type of gastric adenocarcinoma. Cancer 50:775, 1982. Dienl J. T. et al: Gastric carcinoma — A ten year review. Ann Surg 198:9, 1983. Domschke S. et al: Gastroduodenal damage due to drugs, alcohol and smoking. Clin Gastroenterol 13:405, 1984. Dworken B. et al: Primary gastric lymphoma. Dig Dis Sci 27:986, 1982. Graham D. Y., Smith J. L~ Aspirin and the stomach. Ann Int Med 104:390, 1986. Kreuning J. et al: Gastric and duodenal mucosa in «healthy» individuals, an endoscopic and histopathological study of 50 volunteers. J. Clin Pathol 31:69, 1978. Shafer L. W. et al: The risk of gastric carcinoma after surgical treatment for benign disease. N. Engl J. Med 309:1210, 1983. Weinstein W. M.: Gastris, in Gastrointestinal Disease, 3d ed, J. Sleisinger and J. S. Fordtran (eds)! Philadelphia, Saunders, 1983.

ГЛАВА

237

НАРУШЕНИЯ ПРОЦЕССОВ ВСАСЫВАНИЯ Н. Дж. Гринбергер, К. Дж. Иссельбахер (Norton J. Greenberg, Kurt J. Issetbacher) Механизмы всасывания Болезни тонкой кишки часто сопровождаются нарушениями функции кишечника, что проявляется синдромом мальабсорбции. Для того чтобы легче понять их механизмы, необходимо вначале рассмотреть процессы всасывания в кишечнике, происходящие в норме. Важно различать процессы переваривания пищи и всасывания, так как увеличение количества непереваренных пищевых субстратов в кале может быть результатом нарушения тех и других. Пищеварение включает в себя разрушение, или гидролиз, пищевых субстратов до малых молекул для подготовки питательных веществ к всасыванию, или, иначе, к транспорту их через стенку кишки, т. е. через гштероциты. Это означает, что в большинстве своем процессы пищеварения начинаются в желудке при воздействии соляной кислоты и пепсина и продолжаются в верхних отделах тонкой кишки преимущественно при участии ферментов поджелудочной железы, таких как липаза, амилаза и трипсин. В результате процесса пищеварения полисахариды разрушаются до моно- и дисахаридов, белки — до пептидов и аминокислот, а жиры — до моншлицеридов и свободных жирных кислот. Вслед за гидролизом происходит процесс транспорта переваренных субстанций через эпителиальную поверхность кишечной стенки (у взрослых он более продолжителен). Анатомические и физиологические факторы. Поверхность тонкой кишки очень большая, она может занимать большую часть ее длины (у взрослых она обычно превышает 3,5 м); кроме того, следует учитывать складчатость внутренней поверхности стенки тонкой кишки. При обычной световой микроскопии в ней определяются ворсины с микроворсинами (примерно 2- 10 в /см 2 ), локализующимися на наружном, щеточном, крае ворсин в зоне эпителиальных клеток. Таким образом, общая всасывающая поверхность тонкой кишки велика. Моторика кишечника — важнейший процесс, который обеспечивает тесный контакт нутриентов с кишечными клетками и, возможно, влияет на продвижение пищевых веществ внутрь, по длине всасывательных каналов, например лимфатических путей. Выделяют два типа моторики: общая двигательная активность самой кишки и движения отдельных кишечных ворсин. Поступление пищевых субстратов в общую циркуляцию осуществляется через капилляры портальной системы или через лимфатические сосуды брыжейки тонкой кишки. Типы всасывания. В транспорте пищевых веществ через кишечную мембрану принимают участие четыре важных механизма: активный транспорт, пассивная и

облегченная диффузия и эндоцитоз. А к т и в н ы й т р а н с п о р т заключается в продвижении пищевых субстратов через клетки против градиента электрического и химического потенциалов. Этот энергозависимый регулируемый процесс требует участия переносчиков и подвержен конкурентному ингибированию. П а с с и в н а я д и ф ф у з и я , напротив, не требует затрат энергии, и перенос пищевых субстратов осуществляется по химическому или электрическому градиенту без помощи медиаторов, при этом не обнаруживаются свойства конкурентного ингибирования. О б л е г ч е н н а я д и ф ф у з и я подобна пассивной, но в процессе должны участвовать переносчики; часто определяются признаки конкурентного ингибирования. Э н д о ц и т о з — это процесс, сходный с фагоцитозом. При нем компоненты наружной оболочки плазматических клеток окружают пищевые биополимеры (растворенные или диспергированные частицы) перед их поступлением в энтероциты. Эндоцитоз происходит у новорожденных, но в отличие от предполагаемого ранее частично он может происходить и в организме взрослого человека (например, при приеме антигенов). Участки всасывания. Многие вещества всасываются одинаково интенсивно по всей длине тонкой кишки, однако другие абсорбируются более или менее в ее определенных участках. В проксимальном отделе кишки всасываются ионы железа, кальция, водорастворимые витамины и жиры (моноглицериды и жирные кислоты). Сахара абсорбируются в проксимальном и среднем отделе, аминокислоты — главным образом в среднем отделе или в тощей кишке, но некоторые из них абсорбируются в верхнем и нижнем отделах. В дистальном отделе тонкой кишки всасываются в основном желчные кислоты и витамин Bi2. Это обстоятельство имеет большое значение для клиники, когда появляется необходимость в удалении подвздошной кишки или при ее патологических состояниях. В толстой кишке всасываются вода и электролиты, особенно активно это происходит в слепой кишке. В прямой кишке, хотя она и не служит участком всасывания пищевых веществ, абсорбируются вводимые в нее лекарственные средства, например салицилаты или стероидные гормоны, оказывающие системное и местное действие. Всасывание специфических нутриентов. А б с о р б ц и я у г л е в о д о в . Боль-

шее количество углеводов человек потребляет в виде крахмала — сложного полисахарида, состоящего из многочисленных гексозных мономеров, связанных гликозидными 1,4 или 1,6 связями. При воздействии амилазы слюны или поджелудочной железы крахмал гидролизуется в олиго-, а затем в дисахариды (главным образом в мальтозу). В то время как моносахариды, такие как глюкоза, могут легко абсорбироваться, дисахариды предварительно должны подвергнуться ферментному расщеплению на мономеры. Этот процесс реализуется с помощью дисахаридаз (или олигосахаридаз), локализованных внутри или на поверхности микроворсин эпителиальных клеток тонкой кишки. Существуют два типа дисахаридаз: (3-галактозидаза (лактаза) и а-глкжозидаза (сахараза, мальтаза). Эти ферменты расщепляют лактозу на глюкозу и галактозу, сахарозу — на глюкозу и фруктозу, а мальтозу — на две молекулы глюкозы. Образовавшиеся при этом моносахариды транспортируются через энтероциты в систему воротной вены. Дисахариды гидролизуются в основном ферментами щеточных краев микроворсин со скоростью, превышающей скорость транспорта, поэтому некоторые моносахариды вновь диффундируют в просвет тонкой кишки. Однако лактоза гидролизуется медленнее, поэтому гидролиз ограничивает ее абсорбцию. Сахара, такие как глюкоза и галактоза, абсорбируются путем активного транспорта. Отношение скорости транспорта Сахаров к их концентрации можно обозначить Kt, где Ki представляет собой концентрацию моносахарида, обеспечивающую половину величины максимальной скорости транспорта. Известные значения К, для глюкозы широко варьируют, в частности из-за спорной оценки контактного водного слоя, образующего диффузионный барьер для растворенных молекул. Поступление глюкозы и галактозы в клетку связано с транспортом ионов натрия (так называемый симпорт). По-видимому, натрий, как и глюкоза, связывается гексозным переносчиком в мембране микроворсин. Энергия, необходимая для перемещения глюкозы в клетки, высвобождается преимущественно в результате функционирования натриевого насоса и присутствия N a ' , К+-АТФазы в базолатеральной мембране клеток (см. далее). Абсорбция белков и аминокислот. Пищевые белки вначале расщепляются пеп81

сипом в желудке. Однако полностью они гидролизуются при воздействии ферментов поджелудочной железы (трипсин и химотрипсин), а также других эндо- и экчонептидаз, например карбоксипептидазы. При этом образуются олиго-, дипептиды и мономерные аминокислоты. Точно так же, как дисахаридазы в клетках слизистой оболочки расщепляют дисахариды, олигопептидазы гидролизуют малые пептиды. Дипептидазы локализуются в цитоплазме на микроворсинах. Дипептиды абсорбируются быстрее аминокислот, вероятно, для этого существует свой механизм. Таким образом, превращение белков в аминокислоты осуществляется в просвете тонкой кишки, на щеточном крае ворсин и в цитоплазме клеток слизистой оболочки. Как уже сообщалось, в противоположность бытовавшему ранее мнению белки могут всасываться и в тонкой кишке взрослого человека. Несмотря на ограниченность этого процесса в количественном отношении, абсорбция белков важна в иммунологическом смысле. Большинство природных аминокислот представлены L-аминокислотами, абсорбирующимися разнообразными путями. Вероятно, н е й т р а л ь н ы е а м и н о к и с л о т ы имеют общий механизм переноса, поэтому, например, триптофан и аланин проявляют свойства конкурентного ингибирования. Из д в у о с н о в н ы х а м и н о к и с л о т отличный от других транспортный механизм существует для аргинина, орнитина и лизина. В этом механизме участвует нейтральная аминокислота цистеин. Существует также отдельная система транспорта для глицина и и м и н о к и с л о т пролина и гидроксипролина. Кроме того, выявлена специальная система транспорта для д и к а р б о н о в ы х а м и н о к и с л о т (глутаминовая и аспарагиновая). В связи с этим при различных генетических нарушениях, например при цистинурии, может нарушаться всасывание не только цистеина, но и аргинина, орнитина и лизина. Подобным же образом при болезни Хартнупа нарушается транспорт всей группы нейтральных аминокислот (особенно триптофана, фенилаланина и гистидина). Всасывание дипептидов при этих заболеваниях не нарушается. Абсорбция аминокислот в двенадцатиперстной и тощей кишке происходит быстро, а в подвздошной,— медленнее. Полностью механизм всасывания аминокислот в тонкой кишке не выяснен. Как и при всасывании углеводов, для связывания этих кислот необходимы ионы натрия, а процесс накопления их в клетках энергозависим. Некоторые аминокислоты абсорбируются несколькими путями. Например, глицин может транспортироваться как нейтральная аминокислота и как иминокислрта. Абсорбция жиров (рис. 237-1). В большинстве своем пищевые жиры имеют форму длинноцепочечных триглицеридов. В их состав входят как насыщенные (пальмитиновая и стеариновая), так и ненасыщенные (олеиновая и линолейциновая) жирные кислоты. Размеры частиц жиров сильно уменьшаются при диспергировании в желудке. Их поступление в двенадцатиперстную кишку на фоне присутствия соляной кислоты стимулирует высвобождение секретина и панкреозиминахолецистокинина, в свою очередь стимулирующих выделение желчи и панкреатического сока. Р о л ь п а н к р е а т и ч е с к о й л и п а з ы . Гидролиз триглицеридов липазой представляет собой сложный процесс, в котором участвуют липаза, колипаза и соли желчных кислот. Панкреатическая липаза — фермент, обусловливающий связь с водно-масляной поверхностью эмульгированного триглицеридного субстрата. Поверхностно-активные соли желчных кислот обеспечивают липазе доступ к нерастворимым в воде липидам. Одна из важных функций солей желчных кислот заключается в очищении водно-масляной поверхности пищевых жиров от протеинов экзо- и эндогенного происхождения, в связи с чем жировые капли становятся доступными для липолиза. Колипаза, белок сока поджелудочной железы, также имеет существенное значение для действия липазы; ее функция состоит в удержании липазы у поверхности капель триглицеридов. Все эти три компонента, т. е. панкреатическая липаза, колипаза и соли желчных кислот, образуют тройной комплекс, генерирующий продукты липолиза, которые диффундируют из него и абсорбируются. Если в комплексе присутствует колипаза, липаза абсорбируется на поверхности и образует 2-моноглицериды и жирные кислоты (основные конечные продукты гидролиза триглицеридов). Менее 5 % потребленного жира остается в виде ди-. и триглицеридов. В отсутствие колипазы желчные кислоты десорбируют липазу с поверхности жировых капель и скорость гидролиза триглицеридов снижается. Р о л ь с о л е й ж е л ч н ы х к и с л о т (рис. 237-2). Соли желчных кислот играют важную роль в переваривании и всасывании жиров. Они синтезируются 82

Слизистая оболочка

Просвет кишки

Лимфатические сосуды

МГ ЖС

Желчные Ж С - Л / - - Ж К Желчные соли

V

^ МГ ЖС „,

'

|ЖК

Желчные 1 T r j ^Л-*-мг Липолиз

мицелл

ТГ J Образование липопротеина

Секреция Рис. 237-1. Схематическое изображение процессов пищеварения, всасывания, эстерификации и транспорта пищевых триглицеридов в тонком кишечнике. ТГ — триглицериды, ЖК — жирные кислоты, МГ— моноглицериды, ЖС — желчные соли.

в печени (200—600 мг/сут) из холестерина и экскретируются в форме конъюгатов глицина или таурина. У человека желчные кислоты представлены конъюгатами холевой и хенодезоксихолевой кислот. Желчные кислоты — хорошие детергенты, так как их молекулы имеют как полярный (гидрофильный), так и неполярный (гидрофобный) фрагменты. В процессе пищеварения концентрация их конъюгатов в просвете кишечника составляет 5—15 ммоль/мл; в этих концентрациях они агрегируются, образуя мицеллы. Желчные кислоты и моноглицериды входят в их состав, образуя смешанные мицеллы. Эмульсия триглицерида густая, а смешанные мицеллы представляют собой светлые коллоидные растворы. Образование с м е ш а н н ы х м и ц е л л и, следовательно, солюбилизация жирных кислот и моноглицеридов с конъюгатами желчных кислот происходят более эффективно при нормальном значении рН в просвете кишки (см. рис. 237-2). В большинстве своем конъюгаты желчных кислот абсорбируются в подвздошной кишке и после поступления в воротную вену участвуют в кишечнопеченочной циркуляции. При этом около 90 % конъюгированных желчных кислот достигает подвздошной кишки и резорбируется. Вследствие этого только 200— 600 мг желчных кислот выделяется с калом в течение суток, а их часть, участвующая во внутрипеченочной циркуляции (примерно 20—30 г/сут), мигрирует между печенью и кишечником. При ненарушенной кишечно-печеночной циркуляции пул солей желчных кислот подвергается этому процессу в соответствии с временем нормальной циркуляции, т. е. соответствует ее ежедневному циклу (см. также гл. 253). При патологии подвздошной кишки или если она удалена, всасывание нарушается, что определяется по значительному уменьшению количества желчных кислот в кале. В последующем при нарушении всасывания желчных кислот снижается их концентрация в просвете кишки, что сопровождается нарушением абсорбции жиров. Примерно таков же результат при исключении резорбции желчных кислот так называемыми хелатными клешневидными химическими соединениями, такими как холестирамин (см. раздел «Очаговый энтерит»). Внутрислизистая абсорбция жиров (см. рис. 237-1). После гидролиза жиров до моноглицеридов и их взаимодействия с желчными кислотами, в результате которого образуются смешанные мицеллы, липиды проходят через неперемешанный водный слой, покрывающий поверхность клетки. Смешанные мицеллы не входят непосредственно в клетку, но молекулы жирных кислот и моноглицериды высвобождаются из мицеллярной фазы и проникают в клетку путем диффузии. В жидком содержимом двенадцатиперстной кишки большая часть смешанных мицелл солей жирных кислот насыщена продуктами липолиза и сосуществует с крупными жид83

Тонкий кишечник

Печень

Q

1

Толстый кишечник

Глико-, тауро- и хенодезокси холиевая кислоты

Хенодезоксихолиевая кислота /

Литохолиевая кислота

Конъюгация Каловые массы Дезоксихолиевая кислота

Холиевая кислота

Печеночно-кишечная циркуляция

Рис. 237-2. Схематическое изображение метаболизма в печени и кишечнике желчных солей и печеночно-кишечной циркуляции (из подвздошной кишки в печень). Бактерии способствуют образованию вторичных желчных дезоксихолевая абсорбируется в достаточном количестве.

кислот,

из

которых

только

кими кристаллами липосом некоторых липидов, насыщенных свободными жирными кислотами и смешанных с солями желчных кислот. Эти фазы взаимопревращаемы и играют важную роль в переваривании и всасывании жиров. Попадая в клетку слизистой оболочки, жирные кислоты могут взаимодействовать со специфическими связывающими протеинами. Дальнейшая судьба внутриклеточных липидов зависит от длины цепи жирной кислоты. Жирные кислоты и моноглицериды, производные длинноцепочечных триглицеридов (т. е. содержащие Cie— Cie жирные кислоты), быстро р е э с т е р и ф и ц и р у ю т с я в т р и г л и ц е р и д ы ферментами эндоплазматического ретикулума. Триглицериды затем взаимодействуют со специфическими аполипопротеинами, холестерином и фосфолимидом с образованием хиломикронов и липопротеинов очень низкой плотности. Вначале они локализуются в зоне аппарата Гольджи клетки, а затем секретируются в лимфатические сосуды брыжейки тонкой кишки и кишечную лимфу. Таким образом, существуют четыре основные фазы всасывания длинноцепочечных жирных кислот и моноглицеридов: 1) всасывание из слизистой оболочки и взаимодействие со связывающими протеинами; 2) реэстерификация до триглицеридов; 3) образование липопротеинов; 4) их секреция в лимфатическую систему. В противоположность этому жирные кислоты с цепями средней длины (С«— Cia), полученные после гидролиза соответствующих триглицеридов, уже не р е э с т е р и ф и ц и р у ю т с я в значительной степени внутри эпителиальных клеток и не инкорпорируются в липопротеины. Вместо этого они быстро поступают в систему воротной вены и транспортируются как жирные кислоты, связанные с альбумином. Наиболее важные фазы абсорбции жиров представлены на рис. 237-1. Всасывание холестерина и жирорастворимых витаминов (A, D, Е, К). Тонкая кишка играет важную роль не только в общем синтезе холестерина, но и в абсорбции его и его сложных эфиров. В просвете кишки эфиры холестерина желчи и пищевых масс гидролизуются эстеразои поджелудочной железы, а также холестериновой эстеразои кишечных микроворсин, что завершает гидролиз. В результате в энтероцит поступает только свободный холестерин. Однако, как и в случае с длинноцепочечными жирными кислотами, большое количество холестерина реэстерифицируется, а затем секретируется непосредственно в лимфу. Механизм всасывания жирорастворимых витаминов A. D. Е и К полностью не изучены. В кишечнике '-каротин можег превращаться в витамин А. Образованный таким образом или абсорбированный в кишке витамин эстерифицируется в слизистой оболочке пальминовой кислотой, транспортируется в форме эфира в 84

хиломикроны лимфы и накапливается в печени в виде пальмитата ретинола. Другие жирорастворимые витамины также переносятся в хиломикроны лимфы, но их эстерификация для этого необязательна. Всасывание воды и натрия. Несмотря на интенсивное изучение механизмов абсорбции воды и электролитов, этот процесс еще недостаточно ясен. Механизмы, ответственные за всасывание жидкости в тощей, подвздошной и толстой кишке, различны. Известны два пути- проникновения воды и ионов через слизистую оболочку кишечника: около- и чресклеточный. Отдельные клетки слизистой оболочки тесно соприкасаются своими апикальными концами и абсорбция и секреция ионов и воды может происходить по этому о к о л о к л е т о ч н о м у пути. Предполагают, что зона тесного контакта клеток содержит наполненные водой каналы или поры. Эти межклеточные пространства закрыты в состоянии покоя и открываются во время процесса всасывания. Накопленные данные свидетельствуют о том, что в транспорте воды и растворов участвуют насосы и переносчики. Например, в подвздошной кишке ионы натрия обмениваются на ионы водорода, а ионы хлора — на ионы гидрокарбоната. Ионы натрия, связанные с глюкозой, также проникают в клетку с помощью глюкозонатриевого переносчика, локализующегося в мембране микроворсин. Внутри клетки натриевый насос локализуется в базолатеральной зоне мембраны и активно транспортирует ионы натрия из клетки в межклеточное пространство. Ч р е с к л е т о ч н ы й транспорт предполагает миграцию ионов через два мембранных барьера: апикальный щеточный край плазменной мембраны и базолатеральную мембрану клетки. После прохождения ионов натрия и хлора через щеточный край мембраны внутрь клетки первые «засасываются» через базолатеральную мембрану, а вторые либо проходят через нее пассивно, либо также «засасываются» в межклеточное пространство. Насосная система, а именно Na ', К' -АТФазы, представляющая собой ее биохимический медиатор, локализуется в базолатеральном отделе мембраны клетки, но не в щеточном крае мембраны. Большой поток воды также, очевидно, влияет на продвижение ионов натрия, калия и хлора. Этот эффект «перетаскивания растворителей» объясняется двумя механизмами: 1) растворенное вещество может быть захвачено движущимся потоком и транспортировано через мембрану; 2) движение воды вызывает увеличение концентрации растворенных вещество на той стороне мембраны, с которой транспортируется вода, что способствует диффузии растворенных молекул в направлении водного потока. Диарею проще определить как нарушение системы всасывания воды и электролитов в тонкой или толстой кишке. Некоторые механизмы диареи приведены в табл. 237-1. Всасывание кальция. Кальций активно транспортируется тонкой кишкой; этот процесс тесно связан с активной формой витамина D.t, а именно 1,25-дигидроксихолекальциферолом. Роль двух других кишечных клеточных протеинов, кальцийсвязывающего и кальмодулина, в абсорбции кальция остается невыясненной. Всасывание железа. Образование растворимых комплексов железа необходимо для поддержания его в просвете кишки в абсорбируемой форме. Кислота желудка облегчает образование хелатных комплексов неорганического железа с такими лигандамиг как аскорбиновая кислота, сахара, аминокислоты и желчные кислоты. Эти макромолекулярные комплексы растворимы в более щелочном содержимом двенадцатиперстной и тощей кишки. При соблюдении так называемой средней западной диеты содержание железа в просвете кишки составляет примерно 15— 25 мг/сут. У мужчин оно всасывается в количестве 0,5—1,0, а у женщин репродуктивного возраста 1,0—2,0 мг/сут. Регуляция процесса абсорбции неорганического железа осуществляется, по-видимому, слизистыми клетками тонкой кишки. Ионы железа активно транспортируются тонкой кишкой, а всасываются в основном в двенадцатиперстной кишке. Абсорбция элементарного железа у человека и животных происходит по крайней мере двумя путями: 1) поглощение слизистой оболочкой из просвета кишки; 2) перенос из слизистой оболочки в плазму. Большая часть железа, поступающая в клетки, не переносится в плазму, а остается в клетках и экскретируется в просвет кишки по мере их слущивания. Выведение железа этим путем находится в обратной зависимости от его резервов в организме. Однако этот регуляторный механизм может быть нарушен при поступлении фармакологических доз препаратов железа. Железо в составе гемоглобина также усваивается организмом человека в зависимости от потребности в нем; гем отщепляется от 85

Т а б л и ц а 237-1. Некоторые механизмы развития диареи I. Секреторная диарея Секреторные факторы, связанные с системой аденилатциклазы Продуцирующие энтеротоксин бактерии (холерный вибрион, кишечная палочка) Метилксантины (кофеин, теофиллин) Простагландины Сосудоактивный кишечный пептид (СКП) Дигидроксилированные желчные кислоты (первично повреждают толстую кишку; действие наиболее проявляется после резекции подвздошной кишки) Секреторные факторы, не связанные с системой аденилатциклазы Глкжагон, секретин, холецистокинин-панкреозимин, серотонин, кальцитонин, гастринингибирующий полипептид (ГИП) Некоторые слабительные средства (рицинолейкиновая кислота, бисакодил, фенолфталеин, диоктилсульфосукцинат натрия)' Бактериальные энтеротоксины (шигеллы, золотистый стафилококк, возбудитель столбняка) Повреждения слизистой оболочки, при которых нарушается проницаемость клеток Сальмонеллез, шигеллез, инвазия патогенной кишечной палочкой, вирусный гастроэнтерит Целиакальная спру Воспалительные болезни кишечника (язвенный колит, очаговый энтерит) Опухоли, продуцирующие или непродуцирующие гормоны Гастринома (гастрин) Карциноидный синдром (серотонин, простагландины) Медуллярный рак щитовидной железы (кальцитонин, простагландины) Панкреатический холерный синдром (СКП?) Ворсинчатая аденома П. Осмотическая диарея Нарушение абсорбции углеводов Дефицит дисахаридаз (непереносимость лактозы или сахарозы-изомальтозы) Мальабсорбция глюкозогалактозы Прием слабительных средств или злоупотребление ими Невсасывающиеся осмотически активные вещества (лактулоза, сорбитол, маннитол) Солевые слабительные (фосфат магния, гидроксилсодержащие антациды магния) Послеоперационные нарушения Ваготомия и пилоропластика1 Гастроеюностомия (операции по Бильроту I и II) Нарушения моторики кишечника Злоупотребление слабительными средствами1 Синдром раздраженной кишки Дивертикулы толстой кишки Диабетическая диарея с висцеральной невропатией ' Множественные механизмы диареи.

глобина в просвете кишки и всасывается в виде интактного металлопорфирина. Органическое железо в форме гемоглобина всасывается активнее, чем железо, содержащееся в злаках и овощах. Абсорбция неорганического железа усиливается в присутствии аскорбиновой кислоты. Точно так же она ускоряется при анемии, болезнях печени, беременности, идиопатических гемохроматозах и портокавальном шунтировании. И наоборот, на фоне приема больших доз железа и присутствия в просвете кишки фосфатов, карбонатов и солей фитиновой кислоты абсорбция неорганического железа уменьшается. Процессы всасывания железа часто нару86

шаются при различных болезнях (например, нетропическая спру), при которых в патологический процесс вовлекается слизистая оболочка двенадцатиперстной кишки. Водорастворимые витамины. Абсорбция витамина В]2 обсуждается в гл. 285. Что касается абсорбции ф о л и е в о й к и с л о т ы , то необходимо подчеркнуть, что фолаты находятся в пищевых продуктах в виде конъюгатов с глутамиловыми пептидами. Для того чтобы их 'абсорбция стала возможной, эти п о л и г л у т а м а т ы должны быть предварительно расщеплены (фолиевой деконъюгазой) до моноглутаматов. Некоторые лекарственные средства (пероральные контрацептивы, сульфасалазин, дифенилгидантоин, триметоприм и пириметамин) подавляют абсорбцию фолатов пищи и поэтому могут вызывать их дефицит. Сульфасалазин, например, конкурентно ингибирует три важнейших для кишечного метаболизма фермента, а именно дигидрофолатредуктазу, метиленовую тетрагидрофолатредуктазу и сериновую трансгидроксиметилазу. Тиамин и рибофлавин абсорбируются, по-видимому, путем пассивной диффузии. Тесты, применяемые для диагностики мальабсорбции. В большинстве случаев с помощью этих тестов определяют нарушения абсорбционной или переваривающей функции или их отсутствие, и лишь некоторые из них можно считать специфичными. В связи с этим следует проводить комплексные диагностические исследования. В табл. 237-2 приведены разнообразные тесты, с помощью которых определяют, характерные изменения, например, при нетропической спру (первичное нарушение процессов всасывания) и недостаточности поджелудочной железы (нарушение процессов переваривания пищи). Ж и р в к а л е . Качественный анализ кала на выявление непереваренных мышечных волокон, нейтрального и расщепленных жиров относится к простым и реальным скрининговым тестам, позволяющим диагностировать стеаторею. Увеличение количества мышечных волокон свидетельствует о нарушении внутрикишечного пищеварения. Результаты микроскопии образцов кала, окрашенных Суданом III, коррелируют с данными качественного исследования по методу Ванде-Камер. Этот метод остается наиболее адекватным для диагностики стеатореи. В норме уровень жира в кале не превышает 6 г/сут, т. е. более 94 % коэффициента всасывания жира. При концентрации жира более 9,5 % предполагают стеаторею, связанную с экзокринной недостаточностью поджелудочной железы. Тест с приемом ' 4С-триолеина также весьма эффективен для оценки всасывания жиров. В процессе пищеварения триолеин гидролизуется, а меченый глицерол абсорбируется и переваривается печенью. Количество выдыхаемой |4СО2 следует измерять каждый час (в течение 6 ч). В норме в выдыхаемом воздухе за час должно быть больше 3,5 % от введенного меченого препарата (5мкКи). В с а с ы в а н и е к с и л о з ы . В большинстве случаев при проведении проб на усвоение углеводов обследуемый принимает 25 г D-ксилозы; ее экскреция с мочой в количестве 4,5 г или более в течение 5 ч свидетельствует о нормальной абсорбции. С возрастом почечная экскреция углеводов несколько снижается и у лиц в возрасте старше 65 лет нормой является 3,5 г. Такой низкий уровень определяется при асцитах, чрезмерном росте бактериальной флоры в кишечнике или при недостаточности почек, связанной с лечением некоторыми препаратами, например ацетилсалициловой кислотой и индометацином. Однако чаще всего это бывает результатом недостаточного количества анализируемой мочи. Для облегчения интерпретации этой пробы можно измерить уровень ксилозы в крови через 2 ч после ее введения: при уровне 300 мг/л или выше абсорбция D-ксилозы находится в пределах нормы. Нарушение ее всасывания чаще всего бывает обусловлено патологией слизистой оболочки проксимального отдела тонкой кишки, например при нетропической и тропической спру. Р е н т г е н о л о г и ч е с к о е и с с л е д о в а н и е . У всех больных с признаками мальабсорбции необходимо обследовать тонкую кишку, а в большинстве случаев — пищевод, желудок и толстую кишку. При обследовании двух последних можно получить ключ к пониманию процесса, например при выявлении спонтанных или ятрогенных свищей между желудком и подвздошной кишкой, склеродермы, синдрома Золлингера—Эллисона, язвенного колита и межкишечных свищей. При мальабсорбции исследование тонкой кишки позволяет определить такие типичные признаки, как фрагментация бариевого столба, группирование и огрубение складок слизистой оболочки. Фрагментация бариевого столба в петле тонкой кишки отно87

Т а б л и ц а 237-2. Тесты, применяемые для диагностики нарушений процессов всасывания Тест

I.

Исследование кала Определение количества жира Процентное содержание жира

Показатели в норме

Более 6 г/сут; коэффициент всасывания более 9 5 % Более 6

II.

Всасывание углеводов Экскреция с моАбсорбция О-ксилозы (25 г чой в течение 5 ч внутрь) превышает 4,5 г; пиковый уровень в крови более 300 мг/л III. Рентгенологическое исследование тонкой кишки

IV. Исследование крови Кальций в сыворотке

90—110 мг/л

Альбумин в сыворотке

35—55 г/л

Холестерин в сыворотке

1500—2500 мг/л

Типичные изменения

Комментарий

нарушение процесса всасывания (нетропическая спру)

нарушение процесса пищеварения (недостаточность поджелудочной железы)

Более 6 г/сут

Более 6 г/сут

Наиболее адекватный тест для диагностики стеатореи

Часто более 9,5

Более 9,5

Увеличение количества жира свидетельствует о недостаточности функции поджелудочной железы

Снижается

В пределах нормы

Удовлетворительный скрининговый тест для определения абсорбции углеводов

Признаки нарушения процессов всасывания •

Изменения могут быть при мноВ пределах нормы или мини- гих заболеваниях (см. текст) мальные изменения: иногда кальцификация поджелудочной железы

Часто уменьшается То же

Обычно в пределах нормы То же

Уменьшается

Часто уменьшается

При снижении уровня альбумина и глобулина в сыворотке подозревают энтеропатию с потерей белка Снижение обычно сочетается со значительной стеатореей

Железо в сыворотке

800—1500 мкг/л

Магний в сыворотке

1,2—2,0 мЭкв/л

Цинк в сыворотке

12—20 мкмоль/л

Каротины в сыворотке

Более 100 МЕ/дл

Уменьшается

Витамин А в сыворотке Протромбиновое время

Более 100 МЕ/дл 70—100 %; 12—15с

То же Часто укорочено

V. Биопсия слизистой оболочки тонкой кишки VI. Исследование витамина В^

Уровень 5-гидроксиндолилуксусной кислоты VII. Дыхательные пробы Содержание Нг в выдыхаемом воздухе (после введения 50 г лактозы) Содержание Нг в выдыхаемом воздухе (после введения 10 г лактулозы) Содержание ' 4 СО 2 в выдыхаемом воздухе (после введения | 4 С ксилозы) Метаболизм гликохолевой кислоты (после приема глицина-1 -гликохолата)

Более 8 % от экскреции за 48 ч

2—9 мг/сут

Часто уменьшается То же

Патологические изменения Часто снижается

Повышен

Возможно увеличение

То же

Может быть в пределах нормы или уменьшается

Более 1 % от выдыхаемого за 4 ч количества "ССЬ

Может шаться

Обычно шается

умень-

Низкий уровень может быть реакцией на уменьшение запасов железа Обычно уровень снижается при недостаточном питании, циррозах, мальабсорбции Адекватные скрининговые тесты для выявления мальабсорбции

Часто укорочено В пределах нормы Часто снижается

В пределах нор-

Минимальное

Минутный объем "СО 2

В пределах нормы Обычно в пределах нормы То же

То же

умень-

Обычно в пределах нормы

В пределах нор-

В пределах нор-

Специфический диагноз можно установить редко (см. текст) Позволяет дифференцировать мальабсорбцию витамина В, 2 при болезнях желудка от таковой при болезнях тонкой кишки Несколько повышенный уровень (12—16 мг/сут) характерен для нетропической спру Вторично по отношению к достаточности лактозы (см. текст) Раннее увеличение сопровождает рост бактерий; применяют для определения времени прохождения по кишечнику Увеличивается при росте бактерий Увеличение экскреции |4СО> при чрезмерном росте бактерий или мальабсорбции желчной кислоты (после резекции или воспаления подвздошной кишки)

Продолжение табл. 237-2 Тест

Показатели

Типичные изменения

Комментарий

нарушение процесса нарушение процесса всасывания (нетропи- пищеварения (недоческая спру) статочность поджелудочной железы)

Абсорбция мС-триолеина (дыхательный тест) VIII. Смешанные пробы Культуры бактерий Секретиновыи тест

Бентиромидовый тест

Более 4 % от количества экскретируемого с калом Более 3,5 % от выдыхаемого за 1 ч количества М СО 2 Более 10' мл микроорганизмов Объем более 1,8 мл/(кг-ч) Концентрация углеводов более 80 мЭкв/л Экскреция ариламинов с мочой составляет 50 % или более

То же

То же

Снижена

Снижена

В пределах нормы То же

Может быть Изменена

В пределах нормы То же

Изменена

Увеличение экскреции с калом при мальабсорбции желчной кислоты Коррелирует с количеством жира в кале; тест внедрен в практику недавно Микроорганизмы в количестве 105 мл свидетельствуют о чрезмерном росте бактерий См. обсуждение недостаточности функции поджелудочной железы в гл. 254 и 255

См. обсуждение болезней поджелудочной железы в гл. 254 и 255

Рис. 237-3. Рентгенограмма тонкой кишки с четким рисунком слизистой оболочки в норме (а), расширение тонкой кишки с нечеткостью рисунка слизистой оболочки, сегментация и скопление бария при нетропической спру (б) и закупорка ее лимфатических путей с признаком «аккордеонных клавишей» (нижняя часть рентгенограммы) при болезни Кольмастера — Дего (в).

сится к м у л я ж н ы м п р и з н а к а м . Реже обнаруживают расширение проксимального отдела тонкой кишки и изменение контуров ее слизистой оболочки. В общем, эти рентгенологические признаки можно обозначить как м а л ь а бс о р б ц и о н н у ю м о д е л ь . Однако они неспецифичны и могут выявляться при других заболеваниях (табл. 237-3). Некоторые рентгенологические признаки представлены на рис. 237-3. Б и о п с и я т о н к о й к и ш к и . Чаще всего для получения биоптата используют зонд Рубина, капсулы Кробси, Керея, Росе—Моора и эндоскоп. Исследование биоптатов тонкой кишки позволяет получить важные данные для диагностики разнообразных нарушений процессов всасывания. В табл. 237-3 приведены заболевания, при которых в биоптатах определяется патология. Некоторые патологические признаки, выявляемые при биопсии, представлены на рис. 237-4. П р о б а Ш и л л и н г а для о ц е н к и а б с о р б ц и и в и т а м и н а Bi . Тест Шиллинга для дифференциальной диагностики нарушений процессов всасывания проводят в три этапа: 1) без внутреннего фактора; 2) с внутренним фактором и 3) после лечения антибиотиками. Учитывая тот факт, что витамин В12 вначале всасывается в дистальном отделе подвздошной кишки, измененный тест Шиллинга свидетельствует о процессе именно в этом участке кишки, например при очаговом 91

Т а б л и ц а 237-3. Заболевания, при которых выявляют изменения в биоптатах тонкой кишки I. Болезни, при которых результаты биопсии имеют диагностическое значение (диффузные процессы; Болезнь Уиппла: собственная мембрана инфильтрирована макрофагами, содержащими PAS-положительные гликопротеины Абеталипопротеинемия: структура ворсинок не изменена; клетки эпителия вакуолизированы в результате избыточного количества жира Агаммаглобулинемия: уплотнение или исчезновение ворсин, усиление инфильтрации лимфоцитами, отсутствие плазматических клеток II. Болезни, пря которых результаты биопсии могут иметь диагностическую ценность (разнородные процессы) Лимфома кишечника: инфильтрирование собственной мембраны и подслизистого слоя злоканественными клетками Лимфангиэктазия кишечника: расширение лимфатических путей брыжейки и лимфатических узлов собственной мембраны; скопление ворсин Эозинофильный энтерит: диффузная или неоднородная зозинофильная инфильтрация собственной мембраны и слизистой оболочки Амилоидоз: выявление амилоида при специальных методах окраски Очаговый энтерит: неказеозные гранулемы Паразитарные болезни: паразиты в слизистой оболочке, прилипание их частиц к поверхности слизистой оболочки, например при лямблиозе Системный мастоцитоз: инфильтрация собственной мембраны тучными клетками III. Болезни, при которых результаты биопсии не имеют диагностической ценности Целиакальная спру: укорочение или исчезновение ворсин; гипертрофия крипт, разрушение поверхностного эпителия; мононуклеарные инфильтраты «Коллагенозная» спру: неотличима от целиакальной спру; расширение подэпителиальных коллагеновых депо Тропическая спру: изменения подобны таковым при целиакальной спру с укорочением или исчезновением ворсин; лимфоцитарные инфильтраты Дефицит фолатов: укорочение ворсин; мегалоцитоз; снижение количества митозов в криптах Недостаточность витамина В| 2 : то же, что при дефиците фолатов Острый лучевой энтерит: то же, что при дефиците фолатов Системная склеродерма: фиброз внутри бруннеровых желез Синдром чрезмерного размножения бактерий: разнородные нарушения ворсин и лимфоцитарная инфильтрация

энтерите или лимфоме. При этих заболеваниях рецепторы подвздошной кишки разрушаются и нарушение процессов всасывания витамина Вц» не корригируется при введении внутреннего фактора или при антибиотикотерапии. С е к р е т и н о в а я п р о б а . Секретиновая проба, секретин-панкреоферментный тест и интрадуоденальная перфузия незаменимых аминокислот, применяемые для диагностики недостаточности поджелудочной железы, обсуждаются в гл. 254. Уровень в сыворотке кальция, альбумина, холестерин а , м а г н и я и ж е л е з а . Изменения уровней этих веществ в сыворотке могут быть выявлены при разной степени мальабсорбции, что позволяет зафиксировать лишь факт нарушения процесса всасывания. Ценность этих данных ограничена д и ф ф е р е н ц и а л ь н о й д и а г н о с т и к о й синдрома мальабсорбции, однако если результаты этих проб отличаются от нормы, то, повторяем, речь идет о нарушении процессов всасывания. С ы в о р о т о ч н ы е к а р о т и н ы , в и т а м и н А и п р о т р о м б и н ов о е в р е м я . Абсорбция жирорастворимых витаминов A, D, К и Е часто нарушается у больных со стеатореей. Изменение в сыворотке концентрации каротина и витамина А служит скрининговым тестом мальабсорбции. Однако известны и другие пробы, возможно, не столь чувствительные, но чаще позволяющие получить специальную информацию. Так, определение протромбированного времени крови 92

Рис. 237-4. В биоптате слизистой оболочки тощей кишки при нетропическои спру (а) ворсины фактически отсутствуют, крипты удлинены (некоторые срезаны в поперечном направлении), заметен инфильтрат, состоящий из одноядерных клеток, цилиндрический эпителий у верхушек ворсин заменен на кубический (X 300). У того же больного через 9 мес после соблюдения безглютеновой диеты (б) восстановленные ворсины покрыты нормальным цилиндрическим эпителием, инфильтраты уменьшились в размерах, крипты стали менее глубокими (ХЗОО). Изменения при агаммаглобулинемии (в) сходны с таковыми при нетропической спру: заметна инфильтрация одноядерными клетками, некоторые инфильтраты агрегированы (Х200). При безбелковой энтеропатии (г) ворсины закупорены, их верхушки растянуты и расширены, видны лимфатические пространства (стрелка) (Х450). При абеталипопротеинемии (д) верхушки ворсин имеют вид кружева (стрелка) из-за их растяжения жиром (ХЗОО). При большем увеличении (Х750) в ворсине тонкой кишки при абеталипопротеинемии (е) видны вакуоли, заполненные жиром; ниже в клетках слизистой оболочки заметны окрашенные осмием темные капли липида (X 800).

очень важно, так как при нарушениях процессов всасывания часто появляются кровотечения из-за дефицита витамина К. Если снижение активности протромбина связано с мальабсорбцией, то она быстро нормализуется при парентеральном введении витамина К. Д ы х а т е л ь н ы е п р о б ы . Тест на желчные кислоты с использованием "С-холиглицина применяют для скрининга избыточного роста бактерий в тонкой 2 кишке. Примерно у /з больных с положительными результатами посевов бактериальных культур этот тест изменен. Однако у больных с предполагаемой мальабсорбцией желчных кислот эта проба малочувствительна, если, помимо этого, не определяют их экскрецию с калом. Определение количества водорода в выдыхаемом воздухе после приема с пищей лактозы относится к чувствительным специфичным и неинвазивным методам диагностики недостаточности лактазы. Лактулозная и "С-ксилозная дыхательные пробы также позволяют определить чрезмерный рост бактерий в тонкой кишке. Патофизиологическая основа признаков и симптомов мальабсорбции. Эти признаки и симптомы суммированы в табл. 237-4. Чаще всего определяются нарушение питания, уменьшение массы тела, диарея, но каждый из признаков важен для определения причин нарушения процессов всасывания. Недостаточность пищеварения. Б о л е з н и п е ч е н и и ж е л ч н ы х пут е й . До настоящего времени должным образом не оценен тот факт, что при острых и хронических болезнях печени могут нарушаться процессы всасывания из-за недостаточности пищеварения. При остром вирусном гепатите, хронической внепеченочной непроходимости, первичных циррозах печени и постнекротическом циррозе определяется стеаторея. При этом всасывание D-ксилозы и витамина Bi2 обычно не нарушается и результаты биопсии слизистой оболочки тонкой кишки не отличаются от нормы. Стеаторея сопровождает болезни печени и желчных путей в связи с тем, что нарушается синтез желчных кислот в печени или экскреция их конъюгатов из-за нарушения формирования мицеллярного липида. Кроме того, при болезнях печени, в частности при первичных билиарных циррозах, к стеаторее присоединяется мальабсорбция витамина D и кальция, что приводит к тяжелым процессам в костях. На рентгенограммах в этом случае можно видеть разрежение костной ткани, истончение кортикального слоя кости, компрессию позвоноков и спонтанные патологические переломы. При алкогольных изменениях печени также развивается экзокринная недостаточность поджелудочной железы, так что в этих случаях необходимо исследовать ее функцию (табл. 237-5). Нарушение процессов всасывания после гастрэктомии. Этот синдром часто сопровождает субтотальную резекцию желудка, особенно операцию по Бильроту II. Обычная ежедневная потеря жиров минимальна (7—10 г/сут). При выраженной стеаторее переваривание жиров в желудке нарушается по нескольким причинам. Во-первых, при наложении анастомоза по Бильроту II двенадцатиперстная кишка выключается, что замедляет продвижение содержимого желудка в ее проксимальный отдел (т. е. в приводящую петлю анастомоза). В результате снижается стимуляция выделения с е к р е т и н а и х о л е ц и с т о к и н и н а-п а н к р е о з и м и н а, что в свою очередь сопровождается уменьшением выработки панкреатических ферментов. Во-вторых, н е п о л н о с т ь ю п е р е м е ш и в а ю т с я панкреатические ферменты и желчные кислоты, секретируемые в проксимальной части двенадцатиперстной кишки, с содержимым желудка, поступающим в тощую кишку. В-третьих, возможен с т а з содержимого в приводящей петле анастомоза, в результате чего в проксимальном отделе тонкой кишки начинает быстро размножаться микрофлора. Это сопровождается нарушением метаболизма желчных солей (см. далее). В-четвертых, нарушения питания ведут к белковой недостаточности, которая в свою очередь еще более усугубляет нарушение функции поджелудочной железы. В-пятых, с н и ж е н и е ф у н к ц и и ж е л у д к а к а к р е з е р в у а р а уменьшает время прохождения пищевых масс по тонкой кишке. Вероятно, быстрое опорожнение желудка особенно влияет на снижение внутрикишечной концентрации и время действия пищеварительных соков, действующих в норме в течение 6 0 — 80 мин после еды. Эти нарушения регистрируются после операций по Бильроту I и И, после стволовой ваготомии и пилоропластики. После двух последних операций желудок опорожняется сравнительно медленнее и потому нарушение процессов пищеварения менее выражено. При постгастрэктомическом синдроме иногда весьма эффективно лечение ферментами поджелудочной железы и соответствующими 94

Т а б л и ц а 237-4. Патофизиологическая основа симптомов и признаков мальабсорбции Орган, система

Пищеварительные пути

Симптом или признак

Патофизиология

Общие -нарушения питания и уменьшение массы тела Диарея

Нарушение процессов всасывания жиров, углеводов и белка с потерей калорий Нарушение абсорбции или увеличение секреции воды и электролитов. Не всасываются дигидроксижелчные кислоты со снижением абсорбции воды и электролитов; увеличение объема жидкости и электролитов, поступающих в толстую кишку, что увеличивает ее способность к всасыванию Бактериальная ферментация неабсорбированных углеводов Дефицит железа, витамина Bi •, фолатов и других витаминов Замедленное всасывание воды, гипокалиемия Уменьшение объема жидкости и электролитов Снижение абсорбции белка и «калорийный голод» с вторичным гипопитуитаризмом Нарушение процессов всасывания железа, витамина В|? и фолиевой кислоты Нарушение всасывания витамина К с гипопротромбинемией Белковое истощение с нарушением костеобразования и остеопорозом Мальабсорбция кальция с деминерализацией костной ткани и остеомаляцией Причины неизвестны Нарушение процессов всасывания кальция с гипокальциемией, нарушение процессов всасывания магния с гипомагнеземией Анемия, нарушение равновесия электролитов (гипокалиемия) Нарушение всасывания витамина А и его недостаточность Дефицит витамина А Дефицит витамина Bia и тиамина Причина неизвестна Дефицит витамина К Дефицит витамина А, цинка, незаменимых жирных кислот и других витаминов

Метеоризм Глосситы, хейлоз, стома тит Никтурия Мочеполовые пути

Азотемия, гипотензия Аменорея, снижение либидо

Гемопоэтическая система

Анемия Геморрагические мены Боли в костях

фено-

Костномышечная система . Остеоартропатия Тетания, парестезия

Общая слабость Ночная слепота Нервная система

Кожа

Ксерофтальмия Периферическая невропатия Экзема Пурпура Фолликулярный гиперкератоз и дерматиты

95

Таблица

237-5. Классификация синдромов мальабсорбции

I. Недостаточность питания 1 Постгастроэктомическая стеаторея Недостаточность или инактивация панкреатической липазы Экзокринная панкреатическая недостаточность Хронический панкреатит Рак поджелудочной железы Кистозный фиброз поджелудочной железы Резекция поджелудочной железы Синдром Золлингера — Эллисона (гастринома)' II. Снижение концентрации желчных кислот в кишечнике (с нарушением формирования мицелл) Болезни печени Паренхиматозная болезнь Холестаз (внутри- или внепеченочный) Патологическая пролиферация микроорганизмов в тонкой кишке Синдром приводящей петли Стриктуры тонкой кишки Межкишечные свищи Синдром слепой петли Множественные дивертикулы тонкой кишки Нарушения моторики (при диабете, склеродермии, кишечной псевдонепроходимости) Прерывание внутрипеченочной циркуляции желчных кислот Резекция подвздошной кишки Воспалительные процессы в подвздошной кишке (очаговый энтерит) Медикаментозное лечение (секвестрация или преципитация желчных кислот) Неомицин Карбонат кальция Холестирамин III. Недостаточность всасывающей поверхности Резекция кишечника или обходные анастомозы Болезни сосудов брыжейки при массивной резекции кишечника Очаговый энтерит, множественная резекция тонкой кишки Тощеподвздошный анастомоз Гастроилеостомия (случайная) IV. Закупорка лимфатических путей Лимфангиэктазия кишечника Болезнь Уиппла Лимфома У.Сердечно-сосудистые болезни Перикардиты Застойные формы сердечной недостаточности Недостаточность мезентериальных сосудов Васкулиты VI. Первичные нарушения целостности слизистой оболочки тонкой кишки Воспалительные или инфильтративные болезни Очаговый энтерит1 Амилоидоз Склеродерма Лимфома1 Лучевые энтериты Эозинофильный энтерит Тропическая спру Инфекционные энтериты (сальмонеллез) Коллагенозная спру Неспецифический язвенный колит Мастоцитоз Кожные болезни (герпетиформный дерматит)

Биохимические или генетические болезни Нетропическая спру; целиакальная спру Недостаточность дисахаридаз Гипогаммаглобулинемия Абеталипопротеинемия Болезнь Хартнупа Цистинурия Мальабсорбция моносахаридов VII. Эндокринные и метаболические болезни Сахарный диабет1 Гипопаратиреоз. Недостаточность надпочечников Синдром Золлингера — Эллисона (гастринома)' Карциноидный синдром 1

Многочисленные причины мальабсорбции.

(после выделения культур микроорганизмов) антибиотиками, если бактериальная обсемененность превышает 10' колоний на 1 мл содержимого тощей кишки. Поскольку в двенадцатиперстной кишке после операции по Бильроту II снижается способность абсорбировать железо и кальций, у больного может развиться их дефицит. В этих случаях часто возникают скрытые метаболические нарушения в костях. Синдром короткой кишки. Обширная резекция кишечника часто сопровождается синдромом укороченного кишечника. К наиболее типичным нарушениям, обусловливающим этот синдром после резекции, относятся: 1) сосудистые инсульты тонкой кишки; 2) очаговый энтерит; 3) тощеподвздошный анастомоз при лечении больного с ожирением. Всасывание пищевых веществ зависит от зоны и длины резецированного отрезка тонкой кишки, от сохранения илеоцекального клапана и степени адаптации оставшегося отрезка кишки. Резекция 40—50 % тонкой кишки обычно хорошо переносится больным при сохранении проксимального отдела двенадцатиперстной кишки, дистального отдела подвздошной кишки и илеоцекального клапана. Наоборот, резекция подвздошной кишки и только одного илеоцекального клапана может сопровождаться выраженной диареей и нарушением всасывания даже при удалении менее 30 % кишки. Для ведения больного с синдромом короткой кишки важно, во-первых, чтобы диета обеспечивала поступление в организм 2500 ккал и прежде всего углеводов и белка и минимальное количество жиров (менее 40 г/сут). Обезжиренные продукты необходимы при диарее прежде всего потому, что при этом снижается выработка продуктов гидроксижирных кислот с длинной цепью. Эти кислоты в сущности оказывают послабляющее действие, увеличивают площадь, секретирующую воду и электролиты, как в толстой, так и в тонкой кишке. Во-вторых, часто бывает необходимо назначать больному витамины и минеральные добавки, в том числе соли калия, хлора, магния, кальция, малые дозы солей таких металлов, как цинк, кадмий, марганец, а также железо, фолаты, витамины B12, A, D, Е, К, В|, Вг, Во, биотин и незаменимые жирные кислоты. В-третьих, при диарее эффективны средства, снижающие кишечную моторику и продлевающие контакт пищи со слизистой оболочкой (например, алкалоиды белладонны, дифеноксилат, лоперамид и кодеин). Они способствуют также уменьшению выброса из илеостомы. В-четвертых, такое вещество, как холестирамин, уменьшает действие желчных кислот, стимулирующих секрецию воды и электролитов в толстой кишке. В-пятых, при синдроме короткой кишки может наступить гиперсекреция желудочной кислоты (часто преходящая), что приводит к разведению сока поджелудочной железы и инактивации ее ферментов. В этих условиях следует назначить антагонист гистаминового Нз-рецептора циметидин, подавляющий секрецию в желудке кислоты и уменьшающий объем жидкости, поступающей в проксимальный отдел тонкой кишки, что в свою очередь приводит к увеличению концентрации панкреатических ферментов. Кроме того, может потребоваться дополнительная ферментотерапия. В-шестых, анастомозы с толстой кишкой можно использовать для инфузии жидкостей и электролитов: часть толстой кишки может дополнительно всасывать в сутки 1000—1500 мл жид4-562

<"

кости. Наконец, в-седьмых, может потребоваться полностью парентеральное питание в течение первых 6 мес после обширной резекции тонкой кишки, пока не наступит адаптация. Больному при этом требуется также длительная парентеральная гипералимеитация, что обеспечивается закреплением в верхней полой вене силиконового катетера (эта процедура может быть выполнена и в домашних условиях). Проблемы, связанные с очаговым энтеритом, см. в гл. 238. Нарушение всасывания при бактериальной инвазии тонкой кишки. Проксимальный отдел тонкой кишки обычно бывает стерильным в связи с: 1) действием желудочной соляной кислоты; 2) кишечной перистальтикой, обеспечивающей быстрое удаление микроорганизмов в дистальный отдел кишки; 3) секрецией в просвет тонкой кишки иммуноглобулинов, представляющих собой копроантитела. Чаще всего микроорганизмы попадают в верхние отделы тонкой кишки из полости рта и верхних дыхательных путей. Число их колоний редко превышает Ю'/мл жидкостного содержимого. Основной механизм, препятствующий их росту в тонкой кишке, заключен в нормальной перистальтике^—Любое ее нарушение может привести к стазу кишечного содержимого и, соответственно, к усиленному росту микроорганизмов, а затем и к мальабсорбции. Многие нарушения всасывания сочетаются с бактериальным обсеменением тонкой кишки (табл. 237-6). Патофизиология. Бактериальная инвазия тонкого кишечника может изменить метаболизм желчных солей, что прямо или косвенно становится причиной стеатореи. Во-первых, микроорганизмы (особенно грамположительные анаэробы) могут вызвать деконъюгацию желчных солей с образованием свободных желчных кислот. Неконъюгированные желчные соли могут всасываться в проксимальном отделе тонкой кишки путем неионной диффузии, что приводит к снижению концентрации желчных кислот в тощей кишке. Во-вторых, в связи с этим нарушается образование в просвете кишки мицелл, а в результате и всасывание жиров. Кроме того, изменение метаболизма желчных солей у больных с кишечным стазом часто сочетается с повреждениями слизистой оболочки. Эти повреждения неодинаковы по распространенности, а гистологические изменения при них варьируют по степени (от минимальных нарушений строения ворсин до полного их исчезновения). Т а б л и ц а 237-6. Причины чрезмерного роста в тонкой кишке микроорганизмов I. Структурные нарушения, ведущие к стазу Множественные дивертикулы тонкой кишки Стриктуры 1 Очаговый энтерит Лучевой энтерит' Окклюзионные сосудистые процессы; васкулит Гастрэктомия по Бильроту II, стаз в приводящей петле анастомоза' Спайки в брюшной полости после операций и частичная непроходимость тонкого кишечника П. Свищи Желудочно-толстокишечный, желудочно-подвздошный, тощеподвздошный, тощетолстокишечный 1(1. Изменения, сопровождающие гипомоторику тонкой кишки Склеродерма' Амилоидоз1 Сахарный диабет1 Гипотиреоз Ваготомия Псевдонепроходимость кишечника (см. табл. 237-7) IV. Смешанные процессы 1 Гипогаммаглобулинемия Узелковая лимфоидная гиперплазия Пернициозная анемия Недостаточность поджелудочной железы V. Основное заболевание не выяснено 1

98

Множественные механизмы.

Этиология этих процессов не выяснена; возможно, она заключается в бактериальной инвазии, воздействии бактериальных токсинов и метаболических продуктов, таких как неконъюгированные желчные соли. С этих позиций, например, некоторые микроорганизмы (в основном бактероиды), вырабатывающие протеазы, растворяют протеины щеточного края ворсин и разрушают дисахаридазы: сахаразу и мальтазу. Нарушение всасывания витамина В| 2 не связано с нарушением метаболизма желчных солей, но, по всей вероятности, обусловлено его потреблением микоорганизмами. Большинство из упомянутых нарушений метаболизма желчных солей может быть купировано антибиотиками. При этом в содержимом тощей кишки уменьшается количество неконъюгированных желчных солей, усиливается формирование кишечных мицелл и уменьшается или исчезает стеаторея. Кроме того, антибиотики широкого спектра, например тетрациклин, значительно усиливают абсорбцию витамина В|_>. Клинические проявления. Дыхательные пробы, т. е. пробу с меченной "С желчной кислотой (иС-ксилоза и "С-лактулоза), обычно проводят как скрининг у больных с мальабсорбцией, связанной с бактериальной инвазией тонкой кишки. Точный диагноз ставят, если число микроорганизмов превышает 10'/1 мл и если из жидкого содержимого двенадцатиперстной и тощей кишки высевается полимикробная флора. Другие клинические проявления сводятся к: 1) стеаторее средней степени, т. е. за сутки с калом выводится 15—30 г жира; 2) макроцитарной анемии с мегалобластами в костном мозге; 3) нарушению всасывания витамина В и, не корригируемому внутренним фактором; 4) коррекции стеатореи и нарушений абсорбции витамина В| 2 антибиотиками. Абсорбция D-ксилозы, результаты биопсии, перорально полученной ткани тонкой кишки и другие абсорбционные пробы (см. табл. 237-2) могут оставаться в пределах нормы. Однократное введение антибиотика или прерывистый курс лечения (внутрь в течение 2—3 нед тетрациклин, ампициллин или триметоприм — сульфаметоксазол) оказываются достаточно эффективными. Хроническая кишечная псевдообструкция (см. также гл. 239). Этот гетерогенный синдром вызывают разнообразные причины (табл. 237-7). Первичная, или идиопатическая, псевдообструкция представляет собой хронический процесс, проявляющийся эпизодами кишечной обструкции, когда любые механические или другие причины истинной непроходимости исключены. Кроме нарушений моторики тонкой кишки, при этом нарушается двигательная функция пищевода, желудка и толстой кишки. Вторичная мальабсорбция, связанная со стазом содержимого в тонкой кишке вследствие бактериальной инвазии, часто сопровождает этот синдром. Тропическая спру. Причины нарушения процессов всасывания у коренных жителей тропиков или приезжих пока неизвестны. Заболевание может протекать Таблица

237-7. Причины хронической псевдообструкции тонкой кишки

1. Первичная идиопатическая псевдообструкция П. Вторичная псевдообструкция Коллагенозы Склеродерма Дерматомиозит/полимиозит Системная красная волчанка Амилоидоз Эндокринные болезни Микседема Сахарный диабет Неврологические болезни Болезнь Шагаса Другие болезни Тощеподвздошный анастомоз Дивертикулез подвздошной кишки Вредное воздействие лекарственных средств (трициклические антидепрессанты, клонидин и др.) 99

в виде эпидемий или эндемий, с приступами, повторяющимися в течение нескольких месяцев или лет, даже если больной уже не живет в тропиках. Этиология синдрома не выяснена, но он может быть обусловлен одним или несколькими факторами: 1) неполноценный пищевой рацион; 2) трансмиссивные инфекции; 3) токсины, выделяемые микроорганизмами или попадающие с пищей. Интересно, что колиформные палочки, выделяющие энтеротоксины, разжижающие содержимое кишки, могут быть выделены из тощей кишки больных тропической спру, но не у больных с другими вилами бактериальной инвазии проксимального отдела тонкой кишки. К наиболее общим симптомам относятся анемия, анорексия, диарея, уменьшение массы тела, последствия нарушений питания (см. табл. 237-4), а также увеличение объема живота. У больных часто обнаруживают дефицит железа, витамина В|2 и фолатов. Лабораторные методы исследования позволяют выявить анемию (мегалобластная в 60 % случаев), нарушение всасывания жиров, ксилозы и витамина В]ы- Мальабсорбция по крайней мере двух нутриентов очень важна для уточнения диагноза. При биопсии ткани тощей кишки в классических случаях выявляют укорочение и утолщение ворсин, углубление кишечных крипт и инфильтрирование собственной мембраны и эпителия слизистой оболочки мононуклеарными клетками (см. табл. 237-3). Однако эти изменения неспецифичны, они могут быть обнаружены при разных процессах, кроме того, их интерпретация затруднена в связи с тем, что в контрольных биоптатах тощей кишки у здоровых лиц, проживающих в тропиках (по сравнению с биоптатами жителей регионов умеренного климата), также находят изменения. Эти изменения называют т р о п и ч е с к и м е ю н и т о м. Лечение витамином В и, фолатами и антибиотиками обеспечивает наступление ремиссии. Кратковременный курс лечения, т. е. в течение 2—4 нед, а также лечение сульфаниламидами или тетрациклином также эффективны. В отдельных случаях необходимо более длительное лечение антибиотиками. Склеродерма. Несмотря на огромное число сообщений об этом заболевании и поражении при нем тонкой кишки, выраженная мальабсорбция у заболевших выявляется нечасто. Нарушение процессов всасывания можно объяснить несколькими причинами: 1) закупорка лимфатических путей; 2) снижение интенсивности снабжения артериальной кровью тонкой кишки; 3) нарушения моторики кишечника, обусловливающие относительный стаз его содержимого и, следовательно, его бактериальную инвазию; 4) вовлечение' в патологический процесс стенки кишки. В настоящее время отсутствуют достоверные данные о влиянии двух первых механизмов. В некоторых случаях подтверждается роль бактериальной инвазии верхнего отдела тонкой кишки, когда интенсивная антибиотикотерапия сопровождается уменьшением стеатореи и увеличением абсорбции витамина Ви. В стенке кишки могут откладываться большие количества коллагена, особенно в собственной мышечной оболочке, в подслизистом и наружном мышечном слоях, что сопровождается атрофией мышц стенки кишки. Определение миоэлектрической активности двенадцатиперстной кишки позволяет выявить нормальные медленные волны и тенденцию к увеличению их скорости с одновременным снижением возбудимости кишечника в ответ на механические и гуморальные, например пентагастрин и секретин, раздражители. Эта моторная дисфункция — важный фактор растяжения и атонии тонкой кишки и стаза ее содержимого при склеродерме. Мальабсорбция при иммунодефиците. Диарею и уменьшение массы тела часто выявляют при СПИДе. Эти симптомы обычно сопровождаются внутрикишечными инфекциями или саркомой Капоши. Все это может приводить и к нарушению процессов всасывания у больных СПИДом, у которых кишечные инфекции и саркома Капоши исключены. В таких случаях выявляются стеаторея и положительные пробы на нарушение всасывания D-ксилозы. Может при этом снижаться и уровень цинка в сыворотке. Кроме того, при биопсии ткани тонкой кишки выявляют относительно плотные инфильтраты, состоящие из мононуклеарных клеток и гистиоцитов. В слизистой оболочке при этом идентифицируют и микроорганизмы.

Нарушения, связанные с непроходимостью лимфатических путей Болезнь Уиппла. Это редко встречающееся заболевание, клинически проявляющееся артралгиями, болями в животе, диареей, прогрессивным уменьшением 100

массы тела, расширением лимфатических сосудов брыжейки и нарушениями процессов всасывания в кишечнике. Общая слабость, субфебрилитет, усиление пигментации кожи и периферическая лимфаденопатия относятся к типичным признакам болезни. Кроме того, нарушается функция центральной нервной системы (спутанность сознания, потеря памяти, локальные признаки поражения черепных нервов, нистагм и офтальмоплегия). Лабораторные методы исследования позволяют выявить стеаторею, нарушение процессов всасывания ксилозы, типичны также рентгенологические признаки болезни тонкой кишки, гипоальбуминемия и анемия. Гипоальбуминемия связана с выведением больших количеств сывороточного альбумина из сосудов пищеварительных путей, а также с нарушением синтеза альбумина. Диагноз устанавливают при выявлении в слизистой оболочке тонкой кишки макрофагов с крупными гранулами в цитоплазме при окраске бриллиантовым фуксином и периодически положительной PAS-реакцией. Макрофаги можно обнаружить и в других тканях: лимфатических узлах, селезенке или печени. PAS-положительные макрофаги в собственной мембране слизистой оболочки неспецифичны для болезни Уиппла, но возможное перемещение большинства макрофагов в собственную мембрану характерно только для нее. Кроме PAS-положительных макрофагов, в биоптатах тощей кишки часто находят расширенные лимфатические сосуды и сглаживание верхушек ворсин слизистой оболочки. При электронной микроскопии можно видеть палочковидные структуры (или бациллоформные тельца) размером от 0,3-1,5 до 2,5 мкм внутри макрофагов собственной мембраны или около них, внутри эпителиальных клеток и полиморфноядерных лейкоцитов. Ультраструктура этих телец свидетельствует о том, что это микроорганизмы. Представляет интерес то обстоятельство, что после лечения антибиотиками их число уменьшается или они исчезают на фоне уменьшения числа PAS-положительных макрофагов. Кроме того, при появлении этих телец вновь часто возникают новые приступы болезни, которые также купируются антибиотиками. Болезнь Уиппла одно время считалась смертельной, но в настоящее время выяснено, что лечение антибиотиками приводит к клинической ремиссии. В некоторых случаях возможны полная нормализация гистологического строения слизистой оболочки толстой кишки и выздоровление больного иногда в течение 10 лет. Лечение необходимо проводить в течение года триметопримсульфаметоксазолом (бактрим). Лечение только тетрациклином или только пенициллином неадекватно, так как рецидив после него наступает примерно в 40 % случаев. Наиболее важным показателем продолжающейся болезни и необходимости лечения больного служат бациллоформные тельца в биоптатах ткани тонкой кишки. Лимфома тонкой кишки. Стеаторея относится прежде всего к проявлениям п е р в и ч н о й лимфомы кишечника. Заболевают преимущественно лица мужского пола. Первые признаки проявляются в среднем в возрасте около 50 лет. Болезнь следует заподозрить при мальабсорбции на фоне: 1) нарушений процессов всасывания, клинически и гистологически сходных с таковыми при нетропической спру, но с менее выраженной реакцией на безглютеновую диету; 2) б о л е й в ж и в о т е и л и х о р а д о ч н о г о с о с т о я н и я ; 3) признаков кишечной непроходимости. Полная картина генерализованной кишечной лимфомы регистрируется нечасто. Обычно всех признаков, например гепато- и спленомегалия, прощупывание опухолевых масс и периферическая аденопатия, может не быть. Лимфангиография и компьютерная томография позволяют выявить увеличенные лимфатические узлы в брюшной полости. Диагноз устанавливают путем лапаротомии и часто с помощью многократной пероральной биопсии слизистой оболочки тонкой кишки. При этом могут полностью отсутствовать ворсины или они крайне уплотнены и укорочены. В противоположность нетропической спру собственная мембрана при лимфоме массивно инфильтрирована лимфоидными клетками, часто злокачественными, что определяется при цитоморфологическом исследовании, когда ретикулярные клетки находятся вне герминативных центров, плейоморфные лимфоидные клетки инфильтрируют и разрушают крипты. У некоторых больных вырабатываются или' секретируются фрагменты иммуноглобулинов А с тяжелой цепью (болезнь альфацепей). Это вариант кишечной лимфомы. Механизм мальабсорбции при лимфоме может реализоваться несколькими факторами: 1) диффузное поражение слизистой оболочки тонкой кишки; 2) обструкция лимфатических сосудов стенки тонкой кишки; 3) локальные стенозы со стазом содержимого кишечника и бактериальной инвазией. Следует подчеркнуть, 101

что дифференцировать нетропическую спру от лимфомы только по клиническим и морфологическим признакам часто бывает очень трудно. Действительно, известно, что лимфома может развиваться как позднее осложнение нетропической спру. Длительность лимфомы варьирует от 4 мес до 4 лет после появления первых симптомов. Частыми терминальными ее осложнениями служат перфорация кишки, кровотечения и кишечная непроходимость. Пока недостаточно данных для оценки эффективности при этом заболевании лучевой терапии, лечения химиопрепаратами или ограниченной резекции кишки. Сердечно-сосудистые болезни. Стеатореей страдают больные с хронической застойной недостаточностью сердца, недостаточностью верхней брыжеечной артерии и сдавливающим перикардитом. В последнем случае часто находят расширенные лимфатические сосуды слизистой оболочки и выведение через кишечник больших количеств белка. Механизм стеатореи в этом случае не выяснен; возможно, она обусловлена застоем в сосудах слизистой оболочки и ее отеком и гипоксией или нарушением функции поджелудочной железы. Несмотря на то что выраженная стеаторея при сердечной недостаточности бывает редко, у больного наступает анорексия, а замедленная и недостаточная усвояемость жиров часто маскируется латентной стеатореей. Последняя достаточно редко встречается при васкулитах, когда она объясняется инфарктом сегментов стенки тонкой кишки, отягощающим ее ишемию.

Нарушения функции слизистой оболочки кишечника Воспалительные или инфильтративные болезни Очаговый энтерит. Клиническая картина при этом заболевании обсуждается в гл. 238. Мальабсорбция при нем может быть связана с несколькими факторами: 1) прерывание внутрипеченочной циркуляции желчных солей после резекции или болезни подвздошной кишки; 2) деконъюгация желчных солей вследствие бактериальной инвазии, связанной в свою очередь со стриктурой и/или свищами; 3) активный воспалительный процесс, при котором нарушается функция клеток слизистой оболочки; 4) неадекватность всасывающей поверхности после резекции части кишки или при свищах; 5) тяжелая белковая недостаточность вследствие нарушения экзокринной функции поджелудочной железы. Активное воспаление подвздошной кишки и/или ее резекция сопровождаются нарушением непрерывности циркуляции конъюгатов желчных солей внутри печени, что служит важным фактором развития стеатореи и нарушения всасывания витамина В и. Абсорбтивная функция тонкой кишки коррелирует с протяженностью воспаления или объемом ее резекции. Если участок подвздошной кишки, вовлеченной в патологический процесс составляет более 90—100 см, то почти во всех случаях развиваются стеаторея и дефицит витамина В,2. После резекции функциональная способность оставшегося участка тонкой кишки зависит как от места и протяженности резекции, так и от остаточных явлений воспаления. Большая резекция обычно заканчивается нарушением всасывания всех составных частей пищи. Если же мальабсорбция развивается вследствие стриктур и слепых петель после операций, то антибиотикотерапия может оказаться эффективной, но для закрепления эффекта необходима резекция этих участков кишки. При диффузных воспалительных процессах синдром мальабсорбции сопровождается стеатореей, гипокалиемией, нарушением всасывания витамина Bi2 и гипоальбуминемией, связанной с увеличением потерь белка через кишечник. Лечение сульфасалазином и стероидными гормонами может оказаться достаточно успешным (см. гл. 238). После р е з е к ц и и п о д в з д о ш н о й к и ш к и у больных часто развивается клинически отягощенная диарея. Она связана с п р е р ы в а н и е м к и ш е ч н о - п е ч е н о ч н о й ц и р к у л я ц и и и скоплением в толстой кишке желчных солей, в которой они, взаимодействуя с водой и электролитами, оказывают послабляющее действие. И н д у ц и р о в а н н а я ж е л ч н ы м и с о л я м и д и а р е я после резекции подвздошной кишки корригируется холестирамином, связывающим желчные соли и уменьшающим тем самым их биохимическое воздействие на кишку. При резекции менее 100 см подвздошной кишки секреция жира с калом не превышает 20 г/сут и также корригируется холестирамином. 102

Хронический негранулематозный язвенный еюноиелит. Заболевание проявляется болями в животе, уменьшением массы тела, лихорадочным состоянием, диареей, стеатореей, гипоальбуминемией и белковой энтеропатйей. По клинике оно напоминает очаговый энтерит и целиакальную спру, однако исключение при нем из диеты глютенов неэффективно. Лечение гормонами при преходящих формах болезни улучшает состояние, но длительный стойкий успех непредсказуем. Амилоидоз обсуждается в УЛ. 259. Лучевые поражения тонкой кишки. При обычном или излишнем облучении органов брюшной полости могут произойти распространенные морфологические изменения в слизистой оболочке тонкой кишки. Они заключаются в уменьшении количества митозов в клетках крипт, выраженном укорочении ворсин, мегалоцитозе эпителиальных клеток и воспалительно-клеточной инфильтрации собственной мембраны. Это обычно сопровождается преходящей диареей и нарушает всасываемость в кишечнике. Однако в течение 2 нед после прекращения лучевого воздействия возможна полная нормализация кишечной архитектоники. Стойкие диарея и мальабсорбция могут развиться сразу же после лучевой терапии или после длительного, иногда в течение нескольких лет, латентного периода. Стеаторея (10—40 г/сут жира в кале) определяется часто, но всасывание кальция, железа, D-ксилозы или витамина Bi2 нарушается реже. У некоторых больных происходят местные изменения сосудов и ишемия после облучения и обусловленные ими стаз содержимого кишечника и выраженная бактериальная инвазия тонкой кишки. У других больных наступает кишечная лимфангиэктазия, в основном из-за закупорки лимфатических путей. Диарея и мальабсорбция могут развиться при любых режимах облучения. Лечение антибиотиками, ферментами поджелудочной железы, кортикостероидами и опиатами и соблюдение бе зглютеновой диеты могут быть успешными, но, как правило, не сопровождаются стойким эффектом. Эозинофильные энтериты. Эозинофильный гастроэнтерит представляет собой заболевание желудка, тонкой и толстой кишки невыясненной этиологии, характеризующееся эозинофилией периферической крови и эозинофильными инфильтратами стенки кишки, но без признаков васкулита. Клинические признаки обычно с частыми рецидивами, связаны с разной распространенностью процесса в пищеварительных путях. Можно выделить три важных фактора. Во-первых, это предшествующие болезни слизистой оболочки с железодефицитной анемией, гипоальбуминемией и легкой формой стеатореи, во-вторых, предшествующие повреждения мышц стенки желудка и проксимального отдела тонкой кишки с их выраженными утолщением и ригидностью и симптомами непроходимости на фоне рентгенологических признаков сужения и закупорки привратника. Эти обструктивные формы болезни в настоящее время определяются почти в половине случаев и известны с 1970 г. В связи с этим эозинофильный энтерит следует дифференцировать от непроходимости выходного отдела желудка, диффузных процессов в тонкой кишке и илеоколита. Действительно, эозинофильный энтерит часто симулирует региональный энтерит. В-третьих, клиника зависит от предшествующих повреждений субсерозного слоя кишки с асцитом и эозинофилами в асцитической жидкости. Несмотря на то что приведенные факторы базируются лишь на факте вовлечения в процесс тканевых слоев, они дают возможность понять принципиальные положения, а именно то, что многочисленные клинические формы болезни могут протекать либо с асцитом (вовлечение в процесс серозного и субсерозного слоев), либо с непроходимостью тонкой кишки (вовлечение в процесс мышечного слоя). В ранее опубликованных сообщениях об этом заболевании подчеркивались выраженная пищевая аллергия и повреждение только слизистой оболочки. Однако повышенная чувствительность к пищевым продуктам определяется менее чем у 20 % больных. Уровень иммуноглобулина Е натощак у них часто повышен и пищевые продукты вызывают у них боли в животе и диарею. У остальных больных уровень в сыворотке иммуноглобулинов и комплемента, качество лимфоцитов и их реакция на неспецифические митогены остаются в пределах нормы, так что при оозинофильном гастроэнтерите оба механизма могут функционировать. В том и в другом случае часто требуется продолжительное лечение гормонами, а при явлениях непроходимости кишечника показана операция, затем продолжение лечения гормонами. Дерматит и мальабсорбция. У больных с болезнями кожи, в том числе псориаюм, экзематоидным и герпетиформным дерматитом, бывает нерезко выраженный 103

синдром мальабсорбции. В одном из наблюдений у 21 из 22 больных определялась патология слизистой оболочки проксимального отдела тонкой кишки разной степени вплоть до участков ее уплотнения с отсутствием ворсин и разной распространенности изменений. Клинико-лабораторные данные, свидетельствующие о выраженной мальабсорбции, при этом определяются редко, вероятно, из-за сравнительно небольших участков тонкой кишки, вовлеченной в процесс. Если при герпетиформном дерматите улучшение состояния наступает при лечении сульфоном, то изменения в кишке при этом остаются. И наоборот, у многих больных с изменениями слизистой оболочки и со стеатореей при улучшении состояния и коррекции гистологических признаков болезни кишечника после исключения продуктов питания, содержащих глютен, изменения кожи остаются. Далее, если больным с герпетиформным дерматитом и морфологически интактной слизистой оболочкой тонкой кишки назначить высокоглютеновую диету, то у них развиваются уплотнения и другие изменения строения слизистой оболочки, почти неотличимые от таковых при нетропической спру; при этом, как и при последней, увеличивается частота тканевых антигенов А1 и В8. Все это заставляет задуматься о том, не является ли герпетиформный дерматит в сочетании с мальабсорбцией латентной формой нетропической спру.

Биохимические и генетические аномалии Нетропическая спру. Нетропическая спру характеризуется мальабсорбцией, изменением структуры тонкой кишки и непереносимостью глютенсодержащих пищевых продуктов (в основном белки пшеницы и их продукты). Болезнь поэтому называют г л ю т е н и н д у ц и р о в а н н о й э н т е р о п а т и е й . Целиакия у детей и нетропическая спру у взрослых, возможно, представляют собой одну и ту же болезнь с одним и тем же патогенезом. Пока отсутствуют достаточно полные данные о распространенности нетропической спру среди представителей разных популяций. Дело в том, что тяжесть болезни широко варьирует и у многих больных с типичными изменениями в тонкой кишке отсутствуют клинические проявления. В большинстве случаев специалисты подчеркивают, что среди больных почти 70 % составляют женщины, а близнецы заболевают примерно в два раза чаще. Это позволяет предположить врожденный характер болезни с неполной пенетрацией доминантного гена. При целиакальной спру увеличивается частота выявления сывороточных тканевых антигенов, в частности В8 и типа DW3. Антиген В8 обнаруживают в 85—90 % случаев (по сравнению с 20—25 % в норме). Он может быть связан с иммунекомпетентными генами, что определяется при проведении специальных иммунологических исследований. Возможно, эти генетические факторы способствуют иммунологической толерантности пищевых протеинов, таких как пептиды в глютенах, или выработке патогенных антиглютеновых антител, которые могут связывать глютен эпителиальных клеток с последующим повреждением тканей. П а т о ф и з и о л о г и я . Глютен и его высвобождающая субстанция глиадин представляют собой высокомолекулярные протеины, определяемые в основном в пшенице. Они, как и крупные продукты пептидного гидролиза (содержащие глутамин), токсичны для организма больного спру, находящегося в состоянии ремиссии. Точный механизм их действия неизвестен, но известны две теории: «токсическая» и «иммунологическая». Один из возможных механизмов заключается в том, что у больных спру снижается уровень специфической слизистой пептидазы, так что глютен или его крупные глутаминсодержащие пептиды не гидролизуются до малых пептидов (т. е. до дипептидов или аминокислот). В результате эти «токсические» пептиды могут аккумулироваться в слизистой оболочке, что можно подтвердить развитием стеатореи и типичных изменений слизистой оболочки после введения глютена больному спру в период ремиссии. Примерно те же результаты получают при введении пептидных гидролизатов, содержащих по крайней мере восемь аминокислот с терминальными глутаминовыми остатками. Если глютен инсталлируют в п о д в з д о ш н у ю кишку больного спру, то гистологические изменения в слизистой оболочке наступают в течение нескольких часов, чего не происходит в слизистой оболочке в е р х н е г о о т д е л а т о щ е й к и ш к и . Это свидетельствует скорее всего о быстром местном, а не о системном действии глютена. После 104

разрушающего воздействия глютеновых фракций на поверхностные абсорбтивные клетки слизистой оболочки последние быстро отслаиваются и попадают в просвет кишки. В результате происходит компенсаторное усиление пролиферации клеток, гипертрофии крипт, а миграция клеток увеличивает процесс разрушения и отслаивания эпителия. Это ускоренное по сравнению с нормой образование эпителиальных клеток слизистой оболочки можно блокировать безглютеновой диетой. Слизистая оболочка кишки у больных спру более богата ферментами, в ней снижается уровень дисахаридаз, алкалиновой фосфатазы и пептидных гидролаз и нарушается способность переваривания глютеновых пептидов. Однако эти нарушения корригируются при соблюдении больным безглютеневой диетой, что еще раз подтверждает предположение о токсичности глютена и разрушении его продуктов при спру. Во-первых, глиадин токсичен по отношению к культуре клеток слизистой оболочки у больных спру; при этом определяются изменения ее ультраструктуры и подавление активности дисахаридаз. Во-вторых, слизистая оболочка тонкой кишки при спру неадекватным образом, гидролизует специфическую фракцию (9-ю) глиадина дефектным образом, а изолированная 9-я фракция становится токсичной для слизистой оболочки. В-третьих, специфические фракции глютена у больных спру вызывают преходящие гистологические изменения в слизистой оболочке и подавляют активность дисахаридаз, правда, нормализующуюся через 72 ч. Эти быстро наступающие изменения и еще более быстрая нормализация свидетельствуют именно о прямом токсическом воздействии. Однако, несмотря на интенсивное изучение этих процессов, какие-либо основополагающие данные о специфичности селективной пептидазной недостаточности пока отсутствуют. Можно предположить также, что глютен или глютеновые метаболиты могут инициировать и м м у н о л о г и ч е с к и е р е а к ц и и в слизистой оболочке тонкой кишки. Появление мононуклеарных воспалительных инфильтратов в собственной мембране слизистой оболочки, эффективность кортикостероидов, выявление «патологических» антител к глиадину в сыворотке больных спру, синтез большого числа антиглиадиновых антител слизистой оболочкой in vitro и выработка лимфокининов (например, миграционный ингибиторный фактор) слизистой оболочкой, инкубированной с глиадином, подтверждают теорию об инициировании и поддержании этого процесса патологическими, а именно иммунными, механизмами. При биопсии слизистой оболочки тощей кишки у больных с нетропической спру выявляют типичные изменения, а именно ее уплотнение и уплощение с расширением или укорочением, а иногда с полным исчезновением ворсин. Кишечные крипты удлиняются, уплотняются, появляются плотные воспалительные инфильтраты в собственной мембране. Поверхностный эпителий деформируется в основном за счет разрушения щеточных краев клеток, цилиндрический эпителий замещается кубическим, усиливается воспалительная инфильтрация в эпителиальном слое. Все эти изменения наиболее выражены в проксимальном отделе тонкой кишки, который наиболее подвергается воздействию глютена. Типичные морфологические изменения представлены на рис. 237-4, типичны, но неспецифичны для нетропической спру. Подобные же изменения находят при лимфоме, тропической спру и гипогаммаглобулинемии, сочетающейся с мальабсорбцией. В большинстве случаев в биоптате определяют и биохимические изменения: нарушение эстерификации жирных кислот при их переходе в триглицериды, уменьшение количества аминокислот и снижение активности кишечных дисахаридаз (особенно лактазы). Полученные в последнее время данные свидетельствуют о непереносимости молока нелеченым больным спру или при ее рецидиве. Однако важно знать о существовании многочисленных недифференцированных клеток кишечных крипт, так как и в норме их клетки обладают более низкой способностью к всасыванию нутриентов по сравнению с клетками ворсин. Учитывая, что при нетропической спру слизистая оболочка разрушается, может у м е н ь ш а т ь с я в ы р а б о т к а п а н к р е а т о т р о п н ы х г о р м о н о в (секретин и холецистокинин-панкреозимин). Это приводит к снижению стимуляции поджелудочной железы и снижению уровня ее гормонов в ответ на поступление в кишечник пищевых продуктов. Кроме того, желчный пузырь становится, по-видимому, резистентным к действию холецистокинина, в связи с чем его способность к сокращению снижается или исчезает, что в свою очередь сопровождается осаждением в нем желчных солей. Эти два фактора могут обусловить нарушение процессов переваривания в кишечнике жира и белка, что еще более усугубляется в связи с нарушением транспорта нутриентов по тонкому кишечнику с поврежденной слизистой оболочкой. 105

Диарея весьма типична для спру и обусловлена рядом факторов, в том числе н а р у ш е н и е м а б с о р б ц и и солей и воды в двенадцатиперстной и тощей кишке, секреции воды и электролитов слизистой оболочкой тощей кишки, проницаемость которой изменена, и секреции воды и электролитов в толстой кишке, вызванной неабсорбированными жирами и гидроксижирными кислотами. Однако дистальный отдел тонкой кишки при спру адаптируется к этим изменениям слизистой оболочки и к нарушению всасывания в проксимальном ее отделе. К л и н и ч е с к а я к а р т и н а . У большинства больных при нетропической спру развивается типичный синдром мальабсорбции с уменьшением массы тела, диареей, стеатореей и аномальными абсорбционными пробами. Характеристика изменений результатов проб приведена в табл. 237-2. Следует, однако, помнить, что в некоторых случаях изменения вначале не позволяют диагностировать именно это заболевание. Так, у больного может быть выявлена железодефицитная анемия без явной кровопотери или кровотечений, но при этом отсутствует диарея или выраженная стеаторея. Точно так же у больного спру могут быть определены сбивающие с толку метаболические изменения в костях при отсутствии диареи или стеатореи. В этом случае больной обычно жалуется на боли в костях, у него обнаруживают деминерализацию костной ткани, компрессионные деформации, кифосколиоз, переломы Милкмена. Часто определяют психические нарушения, а уменьшение массы тела вызывает чувство страха и депрессию, которые впоследствии, при диагностировании нетропической спру, усиливаются. Если выявляется хотя бы один из этих признаков, необходимо провести дифференциальную диагностику с нетропической спру. Учитывая, что пока отсутствуют специфические диагностические тесты, при диагностике нетропической спру необходимо выявлять: 1) мальабсорбцию; 2) изменения в биоптате тощей кишки, а именно уплотнение и уплощение ворсин с аномалией поверхностного эпителия; 3) эффект безглютеновой диеты. В спорных случаях можно провести провоцирующую пробу с приемом 30—50 г глютена: о глютениндуцированной энтеропатии свидетельствует немедленное усиление диареи и стеатореи. Необходимо помнить, пробы на всасываемость в кишечнике сами по себе могут вызвать разнообразные нарушения: от минимальных до тяжелых реакций. Такие абсорбционные пробы тесно коррелируют с длиной пораженного участка тонкой кишки и в меньшей степени с выраженностью изменений в ее проксимальном отделе. К одному из возможных вариантов целиакальной спру относится к о л л а г е н о з н а я спру. При ней в биоптатах тонкой кишки выявляют уплотненную и уплощенную слизистую оболочку и большие эозинофильные гиалиновые массы в собственной мембране. В одном из сообщений приводятся результаты исследования 349 биоптатов тощей кишки, полученных от 145 больных целиакальной спру. В 31 % случаев (45 биоптатов) была утолщена мембрана, часто на фоне отложения коллагеновых масс, но плотное коллагеновое вещество было обнаружено только у 11 больных. Приводящая к смерти, некорригируемая, мальабсорбция развилась у 4 больных последней группы. Результаты свидетельствуют о том, что коллагенозное утолщение мембраны определяют в биоптате тощей кишки у больных спру, но плотные массы коллагена относятся к необычным находкам и свидетельствуют о неблагоприятном прогнозе. Л е ч е н и е . Несмотря на неопределенность в отношении диагностики нетропической спру, примерно у 80 % больных состояние улучшается после их перехода на б е з г л ю т е н о в у ю д и е т у . Симптоматическое улучшение состояния обычно наступает через несколько недель, а нормализация проб абсорбционной функции и гистологической картины слизистой оболочки тонкой кишки — через несколько месяцев. Это лишний раз подчеркивает, что строгое соблюдение безглютеновой диеты более эффективно, нежели частичное исключение поступления глютенов. Тем не менее даже при строгом соблюдении диеты в некоторых случаях гистологические изменения стойки. У больного с нетропической спру, леченного кортикостероидами, но не соблюдающего безглютеновую диету, наступает лишь симптоматическое улучшение состояния и лишь частично изменяются гистологическая картина и результаты специальных абсорбционных тестов. Механизм защитного действия кортикостероидов от повреждающего действия глютенов на слизистую оболочку неясен. Если безглютеновая диета оказывается неэффективной, то следует подумать об осложняющих факторах: 1) ошибочный диагноз; 2) больной нестрого соблюдает 106

диету; 3) конкурирующее заболевание, например недостаточность функции поджелудочной железы; 4) язва тощей или подвздошной кишки; 5) недостаточность лактазы из-за непереносимости молока; 6) коллагенозная спру; 7) лимфома кишечника, встречающаяся у больных спру чаще, чем в общей популяции. Наконец, следует помнить, что у некоторых больных может быть замедленной реакция на безглютеновую диету, и улучшение состояния у них наступает более чем через 24—36 мес от начала лечения. Примерно у половины больных с упорным течением спру состояние улучшается после лечения кортикостероидами; в этих случаях необходимо и парентеральное питание. Синдром недостаточности дисахаридаз. Как уже упоминалось, гидролиз дисахаридов происходит на щеточном крае (микроворсины) кишечных эпителиальных клеток или внутри них при участии специфических дисахаридаз, локализующихся в них. Как можно было ожидать, недостаточность дисахаридаз бывает первичная (генетическая или семейная) и вторичная (приобретенная). Д е ф и ц и т л а к т а з ы у в з р о с л ы х . Изолированная недостаточность лактазы слизистой оболочки может сопровождаться признаками непереносимости лактозы. Поскольку она служит важнейшим углеводом молока, ее недостаточность вызывает непереносимость молока: боли в животе спазматического характера, вздутие и растяжение живота, диарея. Сходные признаки могут появляться после приема лактозы. Они связаны с тем, что негидролизуемая лактоза не всасывается и из-за своих осмотических свойств, проявляемых в просвете кишки, вызывает перемещение жидкости в пищеварительные пути. Кислотность каловых масс также уменьшается за счет выработки молочной кислоты и жирных кислот с короткими цепями из лактозы, ферментированной микроорганизмами толстого кишечника. Несмотря на то что первичная недостаточность лактазы, по-видимому, наследуется, непереносимость молока или лактозы клинически может быть выявлена в пубертатном или позднем юношеском возрасте. Существуют большие различия в частоте заболевания представителей разных популяций (5—15 % лиц европеоидной расы и 80—90 % представителей негроидной популяции, проживающих в США, банту и жителей Востока). Заболевание может быть заподозрено при появлении чувства дискомфорта после приема молока. Следует подчеркнуть, что небольшое количество лактозы ( 5 - 1 2 г) эквивалентно 100—240 г молока, а это количество молока вызывает вздутие живота, спастические боли, метеоризм, но не диарею. Непереносимость лактозы, т. е. молока, следует всегда иметь в виду, так как она встречается часто. Тот факт, что симптомы не связаны с аллергией к протеинам молока (т. е. с молочной аллергией или гиперчувствительностью), можно подтвердить с помощью лактозного толерантного теста, когда после приема определенного количества (0,75—1,5 г/кг) лактозы периодически измеряют уровень глюкозы в крови. При положительном тесте (перечисленные жалобы) повышение уровня глюкозы в крови не превышает 200 мг/л по сравнению с ее уровнем натощак. Правда, ложноположительные и ложноотрицательные результаты получают примерно в 20 % случаев, так как сама по себе проба тесно связана с темпом опорожнения желудка и метаболизма глюкозы. В этом отношении определение количества водорода в выдыхаемом воздухе после введения 50 г глюкозы относится к более чувствительному и специфичному тесту: водород высвобождается из неабсорбированной лактозы микроорганизмами толстой кишки, а его выведение при выдохе последовательно увеличивается. Результаты этого неинвазивного теста совершенно не зависят от ритма опорожнения желудка или каких-либо метаболических процессов. Приобретенная недостаточность лактазы может сочетаться с различными желудочно-кишечными заболеваниями, при которых изменяется слизистая оболочка. К ним относятся нетропическая и тропическая спру, очаговый энтерит, вирусные и бактериальные инфекции пищеварительных путей, лямблиоз, абеталипопротеинемия, кистозный фиброз и язвенный колит. Н е д о с т а т о ч н о с т ь д р у г и х д и с а х а р и д о в . Патология слизистой оболочки тонкой кишки может сопровождаться снижением уровня других дисахаридов, таких как сахараза-изомальтаза, но снижение их уровня при этом не столь резко, как уровня лактазы, а признаки специфической непереносимости, т. е. избирательная непереносимость сахарозы, появляются редко. Встречаются лица с первичной, явно наследуемой формой непереносимости сахарозы, которая всегда сочетается с недостаточностью сахарозы-изомальтазы. 107

Гипогаммаглобулинемия. Мальабсорбция может сочетаться с гипо- или агаммаглобулинемией. Гипогаммаглобулинемия может быть врожденной и приобретенной, с первыми приступами как в детстве, так и во взрослом состоянии. Если при этом нарушены процессы всасывания нутриентов, то это прежде всего мальабсорбция жиров, D-ксилозы и витамина В|2. При биопсии выявляют изменения, сходные с таковыми при нетропической спру, но в данном случае чаще и более резко выражены мононуклеарные инфильтраты, образующие на слизистой оболочке заметные узелки, идентифицируемые как при макро-, так и при микроскопическом исследовании. Диарея и стеаторея могут предшествовать гипогаммаглобулинемии или развиваться вслед за ней, усугубляясь при кишечных инфекциях и, наоборот, почти исчезая при эффективности лечения антибиотиками. При гипогаммаглобулинемии в кишечнике, как правило, определяют Girardia lamblia; из жидкого содержимого тонкого кишечника высевают анаэробы. Однако связь между пролиферацией анаэробов и диареей со стеатореей остается еще не выясненной. Больные с этим синдромом страдают артритами, по клинике сходными с ревматоидным, а также тимомой. В некоторых случаях диарея и мальабсорбция спонтанно ослабевают, но чаще бывает необходимо переводить больного на строгую безглютеновую диету, назначать ему кортикостероилы, антибиотики, холестирамин и инъекции гамма-глобулина. Лечение, правда, не всегда бывает эффективным, часто наступает лишь временное улучшение состояния; полностью и стойко симптомы исчезают редко. Связь между гипогаммаглобулинемией и мальабсорбцией остается неясной. Отсутствуют достоверные данные о выраженном выведении гамма-глобулина через кишечник или изменении его микрофлоры, хотя изменения метаболизма IgA при этом синдроме имеет важное значение. Этот иммуноглобулин доминирует в слизистой оболочке кишечника, его обнаруживают в большинстве экзокринных секретов, таких как слезы, слюна, желудочный сок и кишечное содержимое. У некоторых больных определяется мальабсорбция и селективная недостаточность IgA. Абеталипопротеинемия и болезнь Хартнупа и цистинурия обсуждаются в гл. 315 и 308 соответственно.

Эндокринные и метаболические нарушения Сахарный диабет. Хорошо известно сочетание диареи и стеатореи у больных сахарным диабетом. Если диабету сопутствует стеаторея, то это может быть связано с: 1) экзокринной недостаточностью поджелудочной железы; 2) сочетанием с нетропической спру; 3) бактериальной инвазией проксимальных отделов тонкой кишки; 4) тяжело протекающим диабетом per se (так называемая диабетическая диарея). Больные, относящиеся к первым трем группам, обычно поддаются лечению экстрактами поджелудочной железы и антибиотиками на фоне соблюдения безглютеновой диеты. Что касается четвертой группы, то патогенез диареи и стеатореи у больных не изучен, поэтому лечат их разнообразно. Известно, что в патологический процесс вовлекается автономная нервная система с дегенеративными изменениями симпатических и парасимпатических нервов и ганглиев. В других случаях диарея и стеаторея связаны с бактериальной инвазией желудка и проксимальных отделов тонкой кишки. Клиника при диабете per se с диареей и стеатореи однотипна. Обычно диабет начинается в молодом возрасте и больной часто с трудом поддается лечению. Заболевают в основном лица мужского пола. Обычно появляются признаки автономной нейропатии, включая постуральную гипотензию, ангидроз, импотенцию, дисфункцию мочевого пузыря. У больного часто выявляют периферические васкулиты и невропатии. При рентгенологическом исследовании определяют замедленное опорожнение желудка и нарушение прохождения пищевых масс по тонкому кишечнику, тогда как в биоптате его ткани изменения отсутствуют. Абсорбционные пробы остаются в пределах нормы, если не считать стеато- и азоторею. При этих изменениях экстракты поджелудочной железы, безглютеновая диета и кортикостероиды неэффективны. При бактериальной инвазии с успехом используют антибиотики. Гипопаратиреоз. Стеаторея зафиксирована у больных с тяжело протекающим идиоиатическим гипопаратиреозом. У них, кроме выраженной гипокалиемии, нару108

шения всасывания D-ксилозы и витамина Biа. снижается уровень сывороточного железа, а на рентгенограммах в некоторых случаях выявляются нарушения строения тонкой кишки. Уровень фосфора в сыворотке часто повышен (из-за гипопаратиреоза), а не снижен (что бывает при первичной мальабсорбции). Причины самой мальабсорбции при этом пока не выяснены. Недостаточность надпочечников. Несмотря на недостаточное число исследований по экскреции жиров при недостаточности надпочечников у человека, мальабсорбция, особенно жиров, при ней определяется значительно чаще, чем принято считать. Больные с надпочечниковой недостаточностью страдают стеатореей, корригируемой адренокортикостероидами. Гиперпаратиреоз. Нарушения абсорбтивной функции кишечника при гиперпаратиреозе недостаточно изучены. При нем определяют незначительные или средней степени стеаторею и гипоальбуминемию, но абсорбция D-ксилозы и витамина Ви часто остается в пределах нормы. Стеаторея прекращается после излечения от основного заболевания. Клинические исследования свидетельствуют о том, что она не связана с нарушением функции поджелудочной железы, желчных путей или слизистой оболочки тонкой кишки, а обусловлена избыточным питанием, особенно употреблением жиров, причем часто сочетается с быстрым опорожнением желудка и ускоренным прохождением пищевых масс по кишечнику. Ульцерогенная опухоль поджелудочной железы (синдром Золлингера — Эллисона). Клиника при этом синдроме обсуждается в гл. 235. У больных часто нарушаются процессы всасывания. Окисление и разжижение содержимого кишечника вследствие гиперсекреции желудочной соляной кислоты приводят к серьезным нарушениям процессов переваривания и всасывания жиров. Усиленное образование чицеллярных жиров сопровождается инактивацией панкреатической липазы, что, вероятно, служит основной причиной стеатореи. К другим факторам нарушения абсорбции жиров при этом синдроме относятся: 1) преципитация глицинконъюгированных желчных солей, обусловливающая снижение кислотности содержимого кишечника; 2) изъязвление и метаплазия слизистой оболочки тонкой кишки; 3) усиление остерификации жирных кислот и образования хиломикронов. Карциноидный синдром (см. гл. 299). Несмотря на частоту развития диареи, мальабсорбция с выраженной стеатореей для этих больных нетипична. В большинстве случаев при карциноидном синдроме со стеатореей в анамнезе у больного есть указания на резекцию тонкой кишки (особенно подвздошной), что служит важнейшей причиной стеатореи. Однако известно и о непосредственном нарушении структур кишечной стенки и брыжейки карциноидной опухолью. О важности нарушения при этом синдроме процессов всасывания серотонина свидетельствует ослабление стеатореи при лечении антисеротониновым препаратом метисергидом. Несмотря на побочные эффекты, его назначают по 8—12 мг/сут.

Энтеропатия, обусловленная выведением белка Как известно, желудочно-кишечный тракт играет большую роль в метаболизме и физиологическом разрушении белков плазмы. Точные объемы белка, выведенных через желудочно-кишечный тракт человека, остаются невыясненными, но результаты исследований с меченым альбумином свидетельствуют о том, что в норме 10--20 % альбуминов могут выводиться через кишечник. Однако при определенных состояниях через него выводится значительно большее количество белка. Некоторые из заболеваний приведены в табл. 237-8. Патофизиология. Как в норме, так и при некоторых заболеваниях предполагают несколько механизмов прохожденкя белков плазмы через слизистую оболочку пищеварительных путей. Во-первых, белки могут проникать через воспаленную или изъязвленную слизистую оболочку, что происходит при язвенном колите и очаговом энтерите. Во-вторых, они теряются при разрушении слизистой оболочки. Например, при нетропической спру разрушаются ворсины и поверхностный эпителий, что приводит к нарушению регуляции диффузии белков по межклеточным пространствам. В-третьих, при повышении давления в лимфе ускоряется переход оелков из плазмы в просвет кишечника по межклеточным щелям. В-четвертых, растянутые лимфатические сосуды слизистой оболочки могут прорываться через 109

Т а б л и ц а 237-8. Болезни, связанные с протеиндефицитной энтеропатией [. Болезни желудка Рак желудка Гигантская гипертрофия слизистой оболочки Атрофический гастрит Постгастрэктомический синдром II. Болезни тонкой кишки Лимфангиэктазия Нетропическая спру Тропическая спру Очаговый энтерит Болезнь Уиппла Лимфома Туберкулез кишечника Острые инфекционные энтериты Склеродерма Дивертикулез тонкой кишки Аллергическая гастроэнтеропатия III. Болезни толстой к и ш к и Опухоль Язвенный колит Гранулематозный колит Мегаколон IV. Болезни сердца Застойная сердечная недостаточность Констриктивный перикардит Дефект межпредсердной перегородки Первичная кардиомиопатия V. Другие болезни Рак пищевода Желудочно-толстокишечный свищ Агаммаглобулинемия Нефроз эпителий, в результате чего их содержимое поступает в просвет кишечника. Все эти факторы важны для патогенеза стеатореи и лимфангиэктазии. Для качественной и количественной оценки потери белков через пищеварительные пути предложено несколько методов. Ранее с этой целью вводили внутривенно меченые макромолекулы, например меченные '"l сывороточный альбумин, 5; г>| CrCh и Сг альбумин и индий-Ill. В настоящее время доступны коммерческие препараты меченного индием-Ill трансферрина и ''СгСЬ (быстро связывающийся с циркулирующим трансферрином). После внутривенного введения 0,93—1,11 MBq (25—30 мкКи) этих соединений у здорового человека в течение 4 дней в кале обнаруживают 0,1—0,7 % от введенного количества. У больных, у которых через кишечник теряется большое количество белков, экскретируется 2—40 % введенной радиоактивной метки. Получены и ложноположителъные результаты, если исследуемый кал смешан с мочой. Существует также чувствительный неизотопный метод определения потерь белка: измерение количества ai-антитрипсина (AT). Этот сывороточный фермент с той же молекулярной массой, что и у альбумина (50 000), резистентен к протеолизу и при попадании в пищеварительные пути не разрушается. Легко можно измерить количество AT в сыворотке и кале с помощью радиоиммунодиффузии, чтобы определить его выведение с калом (в норме менее 2,6 мг/г кала) или кишечный клиренс AT (в норме менее 13 мл/сут). Результаты использования AT в качестве маркера потерь белка с калом тесно коррелируют с результатами более громоздкого и дорогого изотопного метода. Можно прибегать также к помощи рандомизированного метода исследования, достаточно простого скрининга потерь белка через пищеварительные пути. Скорость синтеза и разрушения альбумина определяют, вводя внутривенно ПО

радиоактивный альбумин и определяя уровень радиоактивности в сыворотке. С помощью этого метода у больных с протеиндефицитной энтеропатией подтверждают уменьшение количества циркулирующего (внутрисосудистого) и общего пула альбумина, его неизмененный или ускоренный синтез, заметно укороченный период «жизни» и увеличение потерь белка с калом. Если у здорового человека в день катаболизируется 5—10 % внутрисосудистого пула альбумина (фракционный катаболический уровень), то при энтеропатии этот уровень составляет 50—60 %. Меченые иммуноглобулины позволяют определить уменьшение внутрисосудистого пула глобулина и увеличение его фракционного катаболического уровня. При этом синтез IgG остается в пределах нормы, поэтому его снижение и увеличение потерь белка с калом не стимулируют синтез этого иммуноглобулина. Увеличение фракционного катаболического уровня альбумина, IgG и IgM вполне сравнимо, что еще раз свидетельствует о больших общих потерях белков плазмы с калом, а не об избирательной потере некоторых белков. Часто определяемое при этом снижение уровня глобулинов помогает исключить почечный, сердечный и печеночный генез гипоальбуминемии. Нарушения метаболизма альбумина и глобулина при протеиндефицитной энтеропатии могут быть скорригированы в течение нескольких месяцев при соответствующем лечении. Очень важно при этом установить специфический этиологический диагноз, чтобы добиться ремиссии при целенаправленном лечении основного заболевания. Потери белков через пищеварительные пути при нетропической спру, болезни Уиппла, констриктивных перикардитах, язвенном колите, болезни Менетрие уменьшаются только при адекватном лечении, направленном на основное заболевание. Лимфангиэктазия кишечника. П а т о ф и з и о л о г и я . Заболевание характеризуется увеличением потерь белка с калом, гипопротеинемией, отеками, лимфоцитопенией, мальабсорбцией, расширением лимфатических сосудов тонкого кишечника. Высокая частота хилезного выпота и аномалии периферических, позадибрюшинных и грудных лимфатических сосудов свидетельствуют о том, что лимфангиэктазия кишечника представляет собой часть генерализованной врожденной аномалии лимфатической системы. Гипоплазия висцеральных лимфатических путей приводит к нарушению тока лимфы с компенсаторным повышением ее давления в сосудах кишечника, что в свою очередь может привести к расширению лимфатических сосудов стенки тонкой кишки и ее брыжейки. Разрыв лимфатических сосудов с истечением лимфы в просвет кишки обусловливает гипопротеинемию и стеаторею. У взрослых в норме примерно около 1500 мл лимфы, содержащей 70 г жиров и 50 г альбумина, проходит ежедневно через грудной лимфатический проток. Поступление в просвет кишечника даже небольшого количества лимфы может привести к заметной потере белка и жира. Кроме того, абсорбция триглицеридов с длинной цепью, содержащихся в пищевых продуктах, стимулирует ток лимфы, что впоследствии усиливает ретроградный ток лимфы в просвет кишки. Существует три точки зрения на истечение лимфы при лимфангиэктазии кишечника: 1) хилезная жидкость может повторно выделяться из двенадцатиперстной кишки; 2) подтверждено ретроградное поступление контрастных веществ из позадибрюшинных лимфатических сосудов в двенадцатиперстную и тощую кишку; 3) выраженная стеаторея может персистировать при соблюдении безжировой диеты, что свидетельствует об увеличении потерь через кишечник эндогенных жиров лимфы. К л и н и ч е с к а я к а р т и н а . Первично заболевают дети и юноши. У всех больных появляются отеки, часто асимметричные из-за гипоплазии периферических лимфатических путей. Чаще всего присоединяются холезный выпот и диарея. Данные лабораторных исследований свидетельствуют прежде всего о гипопротеинемии со снижением в сыворотке уровней альбумина, иммуноглобулинов IgG, igA, IgM, трансферрина и церулоплазмина. Несмотря на выраженную гипогаммаглобулинемию, частота пиогенных бактериальных инфекций не увеличивается. Кроме того, реакция циркулирующих антител, например, на бруцеллы и тифоидные антигены не отличается от нормы. Стеаторея обычно незначительна, хотя в некоторых случаях потери жиров достигают 40 г/сут. У некоторых больных выявляют гипокалиемию и нарушение абсорбции витамина Bi2. Лимфоцитопения (вследствие потери лимфоцитов с лимфой) относится к9 наиболее общим симптомам болезни: число лимфоцитов составляет 0,4—Ы0 /л (в норме 1,5 — 4-109/л). 111

Это связано с аномальной замедленной реакцией гиперчувствительности, что подтверждается удлинением периода приживления гомотрансплантатов и нарушением реакции кожи на антигены эпидемического паротита или monilia. На рентгенограмме тонкой кишки часто можно видеть признаки отека слизистой оболочки и мальабсорбции. При лимфангиографии выявляют гипоплазию периферических и висцеральных лимфатических путей с отсутствием групп позадибрюшинных лимфатических узлов. В собственной мембране и подслизистом слое тонкой кишки при гистологическом исследовании определяют расширенные и телеангиэктазированные лимфатические сосуды. Ворсины как бы группируются в зоне верхушек из-за смещения их оснований расширенными лимфатическими сосудами (см. рис. 237-4). Эти изменения могут исчезать после направленного лечения. Таким образом, диагноз лимфангиэктазии кишечника ставят на основании: 1) результатов биопсии; 2) увеличения потерь белка с калом, подтверждаемого с помощью радиоактивных микромолекул. Л е ч е н и е . Низкожировая диета, способствуя уменьшению тока лимфы, нормализует выведение жира с калом, снижает потери белка, повышает уровень кальция и альбумина в сыворотке и удлиняет период полураспада инъецированного |251-альбумина. Те же результаты получены при замене пищевых триглицеридов со средней длиной цепи на триглицериды с длинной цепью, хотя первые транспортируются чаще по системе воротной вены, а не лимфатических путей.

Список литературы Amenl M. Е. et al: Structure and function of the gastrointestinal tract in primary immunodeficiency syndromes. Medicine (Baltimore) 52:227, 1973. Bo-Linn G. W. et al: Fecal fat concentration in patients with steatorrhea. Gastroenterology 87:319, 1984. Bond J. H., Levitt M. D.: Use of breath hydrogen (H2) in the study of carbohydrate absorption. Am J. Dig. Dis. 22:379, 1977 Catdwell J. H. et al: Eosinophilic gastroenteritis with obstruction. Immunological studies of seven patients. Gastroenterology 74:825, 1978. Chung Y. C. et al: Protein digestion and absorption in human small intestine. Gastroenterology 76:1415, 1979. Cooper В. Т. et al: Celiac disease and malignancy. Medicine (Baltimore) 59:249, 1980. Florent С et al: Intestinal clearance of Ui-antitrypsin: A sensitive method for the detection of protein-losing enteropathy. Gastroenterology 81:777, 1981. Gaskin K. J. et al: Colipase and maximally activated pancreatic lipase in normal subjects and patients with steatorrhea. J. Clin Invest 69:368, 1982. Gray G. M.: Carbohydrate digestion and malabsorption, in Physiology of the Gastrointestinal Tract, L. R. Johnson et al (eds). New York, Raven, 1981. Gillin J. S. et al: Malabsorption and mucosal abnormalities of the small intestine in the acquired immunodeficiency syndrome. Ann Intern Med 102:619, 1985. Howdle P. D. et al: Cell-mediated immunity to gluten within the small intestinal mucosa in coeliac disease. Gut 23:115, 1982. Keinath R. D. et al: Antibiotic treatment and relapse in Whipple's disease. Long term followup of 88 patients. Gastroenterology 88:1867, 1985. Klipstein F. A.: Tropical sprue in travelers and expatriates living abroad. Gastroenterology 80:590, 1981. Loughran T. P. et al: T-cell intestinal lymphoma associated with celiac sprue. Ann Int Med 104:44, 1986. MacGregor I, et al: Gastric emptying of liquid meals and pancreatic and biliary secretion after subtotal gastrectomy or truncal vagotomy and pyloroplasty in man. Gastroenterology 72:195, 1977. Newcomer A. D. et al: Triolein breath test. A sensitive and specific test for fat malabsorption. Gastroenterology 76:6, 1979. Peters T. J., Bjarnason /_• Coeliac syndrome: Biochemical mechanisms and the missing peptidase hypothesis revisited. Gut 25:913, 1984. Weser E. et al: Short bowel syndrome. Gastroenterology 77:572, 1979.

112

ГЛАВА

238

ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ БОЛЕЗНИ КИШЕЧНИКА: ЯЗВЕННЫЙ КОЛИТ И БОЛЕЗНЬ КРОНА Роберт М. Гликман (Robert M. Glickman) Определение. «Воспалительные болезни кишечника» — общий термин, которым обозначают группу хронических воспалительных болезней неизвестной этиологии и при которых в процесс вовлекается желудочно-кишечный тракт. Поскольку для ВБК не существует патогномоничной клинической картины или специфических диагностических тестов, в строгом смысле диагноз представляет собой исключение. Тем не менее клиническая картина бывает достаточно типичной, чтобы установить точный диагноз. Хронические болезни можно разделить на две большие группы: хронический неспецифический я з в е н н ы й к о л и т и б о л е з н ь К р о н а . Впервые о болезни Крона сообщили Ginzberg и Oppenheimer в 1932 г. Они определили, что процесс при этом локализуется только в подвздошной кишке. Однако тот же процесс может развиться в слизистой оболочке полости рта, пищевода, желудка, двенадцатиперстной и тощей кишки. Форма болезни Крона, локализующейся в тонкой кишке, известна также под названием о ч а г о в о г о энтерита. Кроме того, воспаляться может либо только толстая кишка, либо тонкая. В большинстве случаев болезнь Крона можно отличить по клиническим и морфологическим признакам от язвенного колита и выделить б о л е з н ь К р о н а т о л с т о й к и шк и. Менее точен термин «гранулематозный колит», поскольку гранулемы выявляют лишь в части случаев. Клинически и то и другое заболевание характеризуется хроническим рецидивирующим воспалением кишечных сегментов с разнообразными проявлениями, часто обусловливающими хронический непрерывный процесс. Эпидемиология. С эпидемиологической и этиологической точек зрения язвенный колит и болезнь Крона многоплановы, поэтому обсуждаются в одном разделе. Чаще ими заболевают лица европеоидной популяции, нежели негроидной, и жители Востока, а среди первых в 3—6 раз чаще болеют евреи. Лица обоего пола заболевают с одинаковой частотой. Частота и распространенность того и другого заболевания варьируют незначительно, несмотря на то что многие специалисты считают, что язвенный колит регистрируется чаще. В странах Западной Европы и в США частота язвенного колита составляет 6—8 на 100 тыс. населения, а распространенность 70—150 на 100 тыс. Соответствующие показатели для болезни Крона толстой и тонкой кишки составляют 2 и 20—40 на 100 тыс. населения. Многие специалисты, правда, считают, что истинная частота болезни Крона (особенно толстой кишки) выше. Несмотря на то что пик заболеваний приходится на возраст 15—35 лет, заболеть могут лица любого возраста. Семейные случаи ВБК регистрируются в 2— 5 % случаев, когда заболевают один или более членов семьи. Однако специфичности заболевания у членов одной семьи не отмечено. Результаты группового эпидемиологического анализа свидетельствуют о существовании как генетических, так и приобретенных форм болезни. Вероятно, в развитии ВБК принимают участие и генетические, и отрицательные внешние факторы. Этиология и потогенез. Несмотря на то что причины язвенного колита и болезни Крона остаются неизвестными, можно предположить существование нескольких важных этиологических факторов. К ним относятся семейные или генетические, инфекционные, иммунологические и психологические. Как уже упоминалось, чаще заболевают лица европеоидной популяции, особенно евреи, и встречаются семейные случаи заболевания. Это предполагает возможность г е н е т и ч е с к о й предрасположенности, тем более что есть свидетельства о заболевании монозиготных близнецов. Среди генетических маркеров, с помощью которых можно было бы выявлять «кандидатов» на болезнь, пока не выделено ни одного специфического (т. е. связанного тканевого антигена). Хронический воспалительный характер процесса подсказывает необходимость продолжать поиск возможного и н ф е к ц и о н н о г о ф а к т о р а . Несмотря н а

ИЗ

многочисленные попытки выявить бактериальные, грибковые и вирусные агенты, этиологический инфекционный фактор не идентифицирован. Сообщения о выделении из клеток стенки кишки вариантов Pseudomonas или трансмиссивных агентов, оказывающих цитопатическое действие на тканевые культуры, должны быть подтверждены. Попытки вызвать специфические гранулематозные тканевые реакции фильтрами тканей, полученных от лиц, страдающих болезнью Крона, пока заканчиваются противоречивыми и невоспроизводимыми результатами. Как будет показано далее, многие инфекционные агенты могут вызвать о с т р ы й колит или илеит, но это еще не значит, что они участвуют в развитии х р о н и ч е с к о г о воспалительного процесса при ВБК. Теория иммунного механизма развития ВБК базируется на том, что частые внекишечные проявления (например, артрит или перихолангит) могут быть аутоиммунным феноменом и что лечение кортикостероидами и азатиоприном оказывается эффективным из-за их иммунодепрессивного действия. У больных с ВБК могут выявляться г у м о р а л ь н ы е а н т и т е л а к клеткам толстой кишки, бактериальным антигенам, например кишечной палочки, к липополисахаридам и чужеродному белку, например к белку коровьего молока. В общем наличие и титр этих антител не коррелируют с активностью воспалительного процесса. Возможно, эти антигены взаимодействуют с иммунокомпетентными клетками вторично по отношению к нарушению целостности кишечного эпителия. Кроме того, сообщается о сочетании ВБК с агаммаглобулинемией, дефицитом IgA, что может косвенно подтвердить патогенетическую роль гуморальных антител. Иммунные к о м п л е к с ы также можно считать входящими в группу факторов, ответственных за внекишечные проявления ВБК. Несмотря на то что подтверждены факты повреждения тканей иммунными комплексами, результаты специальных исследований не позволили выявить увеличение частоты их образования у больных с ВБК. При ВБК определяются сочетания нарушений к л е т о ч н о г о и м м у н и т е т а , а именно кожная аллергия, снижение реактивности на различные митогенные стимулы, уменьшение числа Т-клеток в периферической крови. Многие из этих нарушений исчезают в неактивном периоде заболеваний, что свидетельствует об их вторичности. Экспериментальный колит у животных, вызванный динитрохлорбензидином, позволяет предположить зависимый от Т-клеток механизм повреждения тканей. Остается выяснить, какой механизм регуляции иммунитета (например, супрессоры Т-клеток) играет патогенетическую роль при ВБК. До настоящего времени ни одно из иммунологических изменений не может быть признано специфическим для язвенного колита или болезни Крона. П с и х о л о г и ч е с к и е а с п е к т ы при ВБК также важны. Нередко ВБК начинаются или обостряются при различных стрессовых ситуациях, например при утрате близкого человека. По-видимому, больные с ВБК отличаются своеобразными личностными особенностями, обусловливающими их подверженность стрессу, что в свою очередь ускоряет появление симптоматики или обострения болезни. Учитывая очень малую возможность непосредственно наблюдать влияние стресса на развитие ВБК, трудно объективизировать такие факторы, как чувство гнева, беспокойство или депрессия, в качестве этиологических, но учитывать их очень важно для прогнозирования заболеваний и лечения больного. Патоморфология. При язвенном колите воспалительный процесс начинается первично в слизистой оболочке толстой кишки. Макроскопически она выглядит изъязвленной, гиперемирована и кровоточит (рис. 238-1). Основным отличием служат о д н о о б р а з и е воспаления и его н е п р е р ы в н о с т ь , т. е. в этом участке отсутствуют очаги неповрежденной слизистой оболочки. Прямая кишка вовлекается в процесс в 95 % случаев, в проксимальном направлении он распространяется в разной степени. При повреждении толстой кишки на всем ее протяжении обычно воспаляется и участок (в несколько сантиметров) подвздошной кишки, что иногда называют рефлюксным илеитом. Это никогда не приводит к утолщению и сужению подвздошной кишки, что типично для болезни Крона. Поверхностные клетки слизистой оболочки, как и эпителий кишечных крипт и подслизистый слой кишечной стенки, воспаляются с образованием нейтрофильных инфильтратов (рис. 238-2). Это прогрессирующее разрушение эпителия обусловливает изъязвление. Инфильтрация крипт нейтрофилами обычно заканчивается образованием в них характерных (но не специфичных) небольшого размера абсцессов и возможной их полной деструкцией. При этом крипты лишаются 114

Рис. 238-1. Резецированная толстая кишка с терминальным участком подвздошной . кишки при язвенном колите. Однотипное воспаление, гиперемия и кровоточащая поверхность толстой кишки и неизмененная подвздошная кишка.

эпителия и бокаловидных (продуцирующие слизь) клеток, а подслизистый слой становится отечным. При повторных циклах воспаления развивается легкая степень подслизистого фиброза. Регенеративная активность подтверждается неправильностью строения эпителия крипт, часто с признаками бифуркации у основания крипт. Важно подчеркнуть, что в отличие от болезни Крона при язвенном колите глубокие слои кишечной стенки, расположенные под подслизистым слоем, обычно в воспалительный процесс не вовлекаются. При тяжелой форме язвенного колита, когда развивается картина токсической мегаколон, стенки кишки резко истончаются, слизистая оболочка полностью исчезает и воспаление распространяется до серозной оболочки, что обусловливает расширение, а затем и перфорацию кишки. Рецидивы воспаления обусловливают типичные признаки его перехода в хроническую стадию. Фиброзирование и продольная ретракция толстой кишки приводят к ее укорочению. Утрата нормальных признаков гаустрации рентгенографически представляется формой толстой кишки в виде свинцовой трубки. Островки регенерирующей слизистой оболочки, окруженные изъязвленной поверхностью, и оголенные участки внутренней поверхности кишечной стенки выглядят как полипы, выступающие в просвет кишки. Однако эти воспалительные образования не относятся к неопластическим и называются псевдополипами (см. рис. 238-2). При хроническом язвенном колите в поверхностном эпителии слизистой оболочки могут появиться признаки д и с п л а з и и . Изменения ядер клеток и их атипия позволяют думать о возможной малигнизации при хроническом язвенном колите. Выраженная дисплазия клеток в тканях толстой кишки, определяемая при биопсии, должна насторожить врача в отношении возможности развития рака в любом отделе толстой кишки и повлиять на решение вопроса о колэктомии. При болезни Крона в отличие от язвенного колита хронический воспалительный процесс распространяется н а в с е с л о и к и ш е ч н о й с т е н к и , а также на брыжейку и регионарные лимфатические узлы. Независимо от того, вовлечена ли в процесс тонкая или толстая кишка, основа патологических изменений одна и та же. Ранние изменения при болезни Крона диагностируются с трудом, поскольку плановых операций в этой стадии болезни обычно не производят. При лапаротомии терминальный отдел подвздошной кишки обычно выглядит гиперемированным и как бы разрыхленным, а брыжейка и брыжеечные лимфатические узлы уплотнены и имеют красноватый оттенок. На этой ранней стадии болезни стенка кишки хотя и отечна, но еще податлива. В то время как у некоторых лиц, у которых проявлении болезни впоследствии перерастают в типичный очаговый энтерит, у большинства наступает полное выздоровление. Эта форма острого илеита, несомненно, имеет разную этиологию. Примерно 80 % больных оказываются инфицированными Yersinia enterocolitica, вызывающими ограниченный острый воспалительный процесс в подвздошной кишке. По мере прогрессирования заболевания появляются весьма типичные изменения. Стенка кишки заметно утолщается, а ее просвет суживается (рис. 238-3). 115

Рис. 238-2. Биоптат толстой кишки при ее воспалении.

При язвенном колите (а) слизистая оболочка деформирована, подслиэистый слой диффузно инфильтрован полиморфно-ядерными лейкоцитами, видны абсцессы в криптах. При псевдополипе (б) заметны островки регенерированной слизистой оболочки и изъязвление вокруг них. Длительный хронический язвенный колит (в) сопровождается выраженной дисплазией слизистой оболочки: атипичные изменения ядер клеток и расположение ядер эпителия крипт в виде палисадника. При болезни Крона (г) в собственной мембране относительно интактной слизистой оболочки толстой кишки видны единичные гранулемы.

Рис. 238-3. Резецированный терминальный отдел подвздошной кишки с утолщен- . ной стенкой и хроническим воспалением слизистой оболочки при регионарном энтерите. Обращает на себя внимание относительно четкое отграничение пораженного сегмента от макроскопически чдоровой слизистой оболочки соседнего участка кишки.

Этот типичный стеноз может локализоваться в любом сегменте кишки и сочетаться с кишечной непроходимостью разной степени. Брыжейка укорачивается, в ней скапливается жир, и она покрывает серозную поверхность толстой кишки, образуя характерные пальцевидные выступы. Вид слизистой оболочки варьирует в зависимости от тяжести и стадии болезни, но в отличие от язвенного колита в ней могут определяться участки относительно здоровой ткани. В более типичных случаях она становится узловатой и выглядит как булыжная мостовая. Это обусловлено чередованием утолщенных участков подслизистого слоя и изъязвленных участков слизистой оболочки, часто в линейном и продольном направлении в основаниях складок. Эти язвы могут пенетрировать в подслизистый и мышечный слой кишечной стенки с образованием интрамуральных каналов со свищами и трещинами. Известны и другие морфологические отличия болезни Крона от язвенного колита. В первом случае изменения кишки часто бывают п р е р ы в и с т ы м и : заметно воспаленные сегменты отделены от других участками почти здоровой ткани, что создает картину «зоны скачков». Примерно у 50 % больных прямая кишка может быть не изменена, тогда как при язвенном колите воспаление непрерывно и прямая кишка вовлекается в процесс почти всегда. Кроме того, при болезни Крона интрамуральное воспаление (в том числе серозной оболочки и брыжейки) сопровождается образованием свищей и абсцессов. В результате воспаления серозной оболочки соседние петли кишки могут спаиваться, вызывая фиброзную перитонеальную реакцию. Эти конгломераты прощупываются через брюшную стенку, чаще всего в правом нижнем квадранте живота. Свищи могут образовываться между петлями тонкой и толстой кишки, а также мочевым пузырем или влагалищем. Свищи могут выходить на кожу или оставаться слепыми, открывающими в брюшную полость или позадибрюшинное пространство, окруженные слипшимися петлями кишки и воспаленными тканями. Свищи не образуются при язвенном колите. Микроскопически болезнь Крона от других форм ВБК помогают отличить гранулемы, которые не определяются при язвенном колите. Их можно обнаружить в биоптатах тканей кишки (см. рис. 238-2). Гранулемы позволяют диагностировать хроническое воспаление с вовлечением в него всех слоев кишечной стенки, что наиболее типично для болезни Крона. При болезни Крона примерно в 30 % случаев в процесс вовлекается только тонкая кишка (обычно терминальный отдел подвздошной), в 30 % случаев — только ободочная или толстая и в 40 % случаев — подвздошная и правые отделы толстой кишки. У небольшого числа больных (в основном у детей и юношей) может быть диффузное воспаление с изъязвлением тощей и подвздошной кишки. Несмотря на то что все эти признаки позволяют дифференцировать язвенный колит от болезни Крона (табл. 238-1), в 10—20 % случаев это оказывается невозможным.

117

Т а б л и ц а 238-1. Патоморфологические и клинические признаки воспалительных болезней кишечника Признаки

Патоморфологические Сегментарный процесс Трансмуральное воспаление Гранулемы Фиброз Свищи и трещины Ожирение брыжейки, вовлечение в процесс лимфатических узлов Клинические Диарея Ректальные кровотечения Боли в животе Пальпирование воспалительных конгломератов Свищи Стриктуры Вовлечение в процесс тонкой кишки Вовлечение в процесс прямой кишки Внекишечные болезни Токсическая мегаколон Рецидивы после колэктомии Малигнизация (при длительном течении)

Язвенный колит

Болезнь Крона

0

47-

++

4-

47-

+ /-М (50%) 4-44-4-

0

4-4-

4-44-4-

+

4-т44-4-

0

4-4-

0

47447-

f4

++ 4-4(рефлюксный илеит)

4-4- (95%)

+

40

+ / + 4 (50%) 4474-

4-

П р и м е ч а н и е . 0 — н е встречается; + / - редко; t - иногда; - г + часто.

Клинические проявления Язвенный колит. К основным симптомам язвенного колита относятся кровавая диарея, боли в животе, в более тяжелых случаях повышение температуры тела и уменьшение массы тела. При средней тяжести болезни типичны одно- или двукратные испражнения, при этом каловые массы полуоформлены, содержат небольшое количество крови, а внекишечные проявления болезни отсутствуют. Тяжелое течение болезни сопровождается частыми испражнениями, каловые массы при этом жидкие, в них содержатся кровь и гной, больной жалуется на сильные схваткообразные боли в животе, у него появляются признаки обезвоживания, анемия, повышается температура тела, уменьшается его масса. При вовлечении в процесс в основном прямой кишки больной жалуется на запоры и тенезмы. Иногда кишечные симптомы маскируются высокой температурой тела, уменьшением массы тела или одним из внекишечных проявлений (см. далее). Результаты физикального обследования при язвенном колите обычно неспецифичны; они заключаются в обнаружении незначительного увеличения размеров живота, болезненности по ходу толстой кишки. В легких случаях при обычном физикальном обследовании патология вообще может быть не выявлена. К внекишечным проявлениям относятся артриты, кожные изменения или признаки болезни печени. Лихорадочное состояние, тахикардия и постуральная гипотензия относятся к признакам тяжелого течения язвенного колита. Результаты лабораторных исследований часто неспецифичны и обычно отражают степень анемии (при кровотечениях) и воспаления. Анемия и дефицит железа свидетельствуют о рецидивирующих кровотечениях. Появляется лейкоцитоз со сдвигом формулы влево, увеличивается СОЭ, еще более повышается температура. Нарушается равновесие электролитов, в основном с развитием гипокалиемии, отражающей выра118

женность диареи. При распространенных формах язвенного колита выявляется гипоальбуминемия, проявляющаяся прежде всего потерями белка через кишечник вследствие изъязвления слизистой оболочки. Повышенный уровень щелочной фосфатазы может свидетельствовать о сочетании с болезнью желчных путей (см. далее). Клиническое течение язвенного колита вариабельно. У большинства больных в течение первого года болезни после ее первого острого приступа начинаются рецидивы, что свидетельствует о ее переходе в хроническую стадию. Однако могут наступать и длительные периоды ремиссии с минимальной симптоматикой. В общем ее выраженность коррелирует с распространенностью процесса в толстой кишке и интенсивностью воспалительного процесса. С одной стороны, это больные с ограниченным поражением только прямой кишки (язвенный проктит) или прямой и сигмоидной (язвенной проктосигмоидит). При этих ограниченных формах клинические проявления обычно слабо выражены, с минимальными системными и внекишечными признаками. К основным симптомам относятся ректальные кровотечения и тенезмы. У большинства больных, особенно если в процесс вовлечена только прямая кишка, болезнь не прогрессирует. У остальных больных воспаление может распространяться в проксимальном направлении. У большинства больных (около 85 %) язвенный колит протекает в легкой или средней форме в виде интермиттирующих приступов, поэтому их можно не госпитализировать. Примерно у 15 % больных язвенный колит протекает молниеносно на фоне воспаления всей толстой кишки, изнуряющей кровавой диареи и системных проявлений. У них высок риск развития токсического растяжения и перфорации толстой кишки (см. далее), поэтому им необходимо проводить неотложную интенсивную терапию. Болезнь Крона. Как уже упоминалось, основные патоморфологические изменения при болезни Крона примерно те же, что и при язвенном колите, если процесс локализуется в тонкой или толстой кишке. Однако клиника тесно связана с анатомической локализацией поражения и со степенью риска осложнений. Сравнительные данные приведены в табл. 238-1. К основным клиническим проявлениям относятся лихорадочное состояние, боли в животе, диарея (в кале часто отсутствуют видимые признаки кровотечения) и общая слабость. Это может сопровождаться уменьшением массы тела. Ректальные кровотечения более редки, чем при язвенном колите, и отражают: 1) более редкое вовлечение в процесс прямой кишки; 2) трансмуральное воспаление с нерегулярными изменениями слизистой оболочки. При этом часты тяжелые аноректальные осложнения (свищи, трещины, околопрямокишечные абсцессы). Местные осложнения могут предшествовать колиту и должны заставить заподозрить болезнь Крона. При рецидивирующих околопрямокишечных воспалениях стенки анального канала утолщаются, образуются свищи или рубцы. При распространении процесса в проксимальном направлении может произойти растяжение толстой кишки, но поскольку при болезни Крона стенка толстой кишки чаще утолщается, а не истончается, как при язвенном колите, то ее растяжение менее типично. Внетолстокишечные проявления (см. далее), в частности артриты, более характерны для болезни Крона, чем для очагового энтерита. По мере вовлечения в патологический процесс т о н к о й к'и ш к и появляются дополнительные признаки. В типичных случаях болезнь начинается в молодом возрасте с выраженной общей слабости, уменьшения массы тела, чувства дискомфорта или болей в правом нижнем квадранте живота и диареи. Присоединяются субфебрилитет, анорексия, тошнота и рвота. Боли в животе обычно постоянны, локализуются в нижних правых отделах, принимают характер колики или спазмов, сопровождаются признаками стеноза кишки. Диарея обычно бывает средней тяжести, без больших примесей крови в кале; если в процесс не вовлекается прямая кишка, тенезмы отсутствуют. При физикальном обследовании в этот период выявляют болезненность при пальпации правой половины живота, иногда прощупывают уплотненные или переполненные, спаянные между собой петли кишок. К этому времени у больных обычно развиваются анемия легкой степени, незначительный или выраженный лейкоцитоз и увеличение СОЭ. Поскольку острый илеит может начинаться остро, с повышением температуры тела, лейкоцитозом, болями в правом нижнем квадранте живота, необходимо провести дифференциальный диагноз с острым аппендицитом. Точно диагностировать ПО

заболевание можно только при лапаротомии, когда подвздошная кишка цвета сырого мяса, рыхлая, «нашпигованная» жиром, брыжейка и мешотчатые брыжеечные лимфатические узлы свидетельствуют о том, что аппендицит per se не может вызвать эту картину. Диарея и боли в животе должны насторожить клинициста в отношении очагового энтерита, однако у больного могут доминировать и другие симптомы. У детей и лиц пожилого возраста необъяснимые повышение температуры тела и похудание, выступающие на первый план, могут вызвать подозрение на злокачественный процесс. У некоторых больных первым проявлением болезни может стать кишечная непроходимость, у других вначале образуются свищи, проявляющиеся перианальным нагноением или инфекцией мочевых путей (при кишечно-пузырных свищах). Могут присоединиться непроходимость правого мочеточника и гидронефроз из-за сдавления мочеточника увеличенным плотным когломератом воспаленных петель кишки. Иногда при широком вовлечении в патологический процесс тонкой кишки превалирует картина мальабсорбции. В этих случаях на фоне анорексии и катаболического воздействия хронического воспаления быстро уменьшается масса тела. Осложнения при болезни Крона часто бывают местными и обусловлены вовлечением в воспалительный процесс соседних с тонкой кишкой структур. К и ш е ч н а я н е п р о х о д и м о с т ь в 20—30 % случаев осложняет болезнь Крона. В начальных стадиях обструкция обычно бывает связана с острым воспалением и отеком сегмента кишки, обычно терминального отдела подвздошной. Однако по мере прогрессирования болезни и развития фиброза непроходимость объясняется уже фиксацией суженной кишки. С в и щ и часто осложняют хронический очаговый энтерит и болезнь Крона с локализацией в толстой кишке. Свищи могут образоваться между кишечными петлями, между отдельными сегментами тонкой кишки, могут открываться в позадибрюшинное пространство или на кожу при подострых абсцессах. У значительного числа больных первым проявлением болезни могут быть упорные трещины в области анального прохода, околопрямокишечные абсцессы или ректальные свищи. Иногда появляется пневматурия, при которой сразу следует заподозрить кишечно-пузырный свищ, часто обусловленный инфекцией мочевых путей. Поскольку при болезни Крона утолщается стенка кишки, п е р ф о р а ц и я происходит редко. Однако в некоторых случаях она может стать причиной лапаротомии по ургентным показаниям, на основании которой у больного впервые диагностируют болезнь Крона. Выделение из прямой кишки ярко-красной крови свидетельствует о вовлечении ее в процесс (т. е. об илеоколите). При болезни Крона о н может распространяться н а ж е л у д о к и д в е н а д ц а т и п е р с т н у ю к и ш к у . При этом обычно воспаляются антральный отдел и/или первые '/:> двенадцатиперстной кишки. Симптоматика заключается в болях, симулирующих пептическую язву, а позднее развивается рубцовый процесс, который может вызывать непроходимость в области выхода из желудка или двенадцатиперстной кишки. Появляется все больше сообщений о м а л и г н и з а ц и и при хронической болезни Крона, однако по сравнению с язвенным колитом она происходит редко. Как и при других хронических воспалительных заболеваниях, при хронической болезни Крона развивается а м и л о и д о з , проявляющийся гепатоспленомегалией или выраженной протеинурией. При выраженном илеите наступает м а л ьа б с о р б ц и я ж е л ч н ы х с о л е й , что обычно связано с уменьшением и х пула и соответственно с усиленной литогенностью желчи (см. гл. 237). Примерно 30 % больных страдают желчнокаменной болезнью. Кроме того, при болезни подвздошной кишки и интактной толстой кишке увеличивается всасываемость оксалатов, что обусловливает гипероксалурию и образование о к с а л а т н ы х к а м н е й в моче. К тому же предрасполагает и дегидратация, связанная с диареей.

Диагностика Диагноз ВБК должен быть заподозрен у всех больных с диареей или кровавой диареей, упорными нагноениями анальной области и болями в животе. У больного могут доминировать и нетипичные признаки, например лихорадка неизвестного 120

происхождения на фоне отсутствия симптомов со стороны кишечника или на фоне пнекишечных проявлений, например артрита или болезни печени, маскирующих ВБК. Поскольку при болезни Крона в процесс часто вовлекается тонкая кишка, необходимо проводить дифференциальную диагностику со всеми формами синдрома мальабсорбции, особенно при явлениях частичной кишечной непроходимости и кишечных свищах. Результаты лабораторных -исследований обычно неспецифичны и отражают распространенность и тяжесть воспалительного процесса. Кроме того, при воспалении тонкой кишки лабораторные данные свидетельствуют о нарушении процессов всасывания. Может определяться и разная степень анемии в связи со скрытыми ректальными кровопотерями или реакцией костного мозга на хроническое воспаление. Кроме того, анемии способствуют нарушения всасывания фолатов или витамина В12. Если у больного с выраженным илеитом тест Шиллинга отрицателен, то макроцитарная анемия вряд ли связана с нарушенным всасыванием только витамина В| 2 , так как он абсорбируется в основном в подвздошной кишке. При изнуряющей диарее превалируют нарушения электролитного равновесия (гипокалиемия, гипомагниемия). Гипокалиемия может быть реакцией на нарушение всасывания витамина D. Гипоальбуминемия обусловливается мальабсорбцией аминокислот и белоктеряющей энтеропатией. Разная степень стеатореи может развиться в результате уменьшения количества желчных солей и разрушения слизистой оболочки. Незначительное снижение функции печени (особенно повышение уровня в сыворотке щелочной фосфатазы) объясняют ее жировой дистрофией при нарушениях питания или присоединившимся перихолангитом. Выраженная желтуха при этом появляется нечасто. К редким осложнениям относится и протеинурия, обусловленная вторичным амилоидозом. Для диагностики ВБК очень важны результаты сигмоидоскопии и рентгенографии. Сигмоидоскопии должны подвергаться все больные с хронической диареей и ректальными кровотечениями. Ирригоскопия с двойным контрастированием после тщательно проведенной подготовки кишки позволяет получить данные о ее ранних изменениях при язвенном колите и болезни Крона, в то время как при обычной традиционной ирригоскопии этих изменений в раннюю стадию болезни не обнаруживают. Непосредственный осмотр слизистой оболочки толстой кишки и биопсия относятся к наиболее адекватным методам диагностики воспаления прямой кишки. Обычно их проводят без специальной подготовки больного, особенно с выраженной диареей. Цель первичной сигмоидоскопии в таких случаях заключается в том, чтобы установить факт воспаления, а не определить точно его распространенность. В связи с этим если при исследовании воспалительные изменения выявляют на протяжении первых 8—10 см, то нет необходимости продвигать инструмент на всю его длину, так как это вызывает у больного чувство дискомфорта и боль при активном воспалительном процессе. При язвенном колите стирается сосудистый рисунок слизистой оболочки, она диффузно гиперемирована, легкоранима, на ней часто появляются экссудаты в виде слизи, крови и гноя. Наиболее типичны хрупкость и легкая ранимость слизистой оболочки, что легко определяется при осторожном взятии с нее отпечатка с помощью марлевого тампона, на котором остаются пятна крови. Эта проба свидетельствует об однообразии изменений, и если слизистая оболочка (обычно прямой кишки) поражена, то их обнаруживают до того, как процесс распространится в более проксимальные отделы. Изъязвления обычно бывают неглубокими, мелкими или сливаются, но всегда определяются в участках активного воспаления. Оно подтверждается данными ректальной биопсии. При хроническом воспалении в слизистой оболочке образуются псевдополипы, поэтому она гранулярно изменена. Результаты эндоскопии толстой кишки также очень ценны для диагностики болезни Крона. Она позволяет обнаружить небольшие язвы афтозного типа или более глубокие, а также продольные язвы-трещины в сегментах кишки с неизмененной слизистой оболочкой. Если она неполностью воспалена, то ее хрупкость и диффузные гранулярные изменения более характерны для язвенного колита, нежели для болезни Крона. Слизистая оболочка в виде булыжной мостовой с участками уплотненной внутренней поверхности кишки свидетельствуют о подслизистом воспалении, что типично для болезни Крона. Псевдополипы, отек и стриктуры могут встречаться при том и другом заболевании. При биопсии ткани из пораженных участков выявляют гранулемы в 30—50 % случаев. Абсцессы крипт, воспали121

Рис. 238-4. Изменения при остром язвенном колите, выявляемые при двойном воздушном контрастировании.

Заметно диффузное воспаление всей толстой кишки с явным зазубриванием контура по всей ее длине. (С разрешения R. Gold, Колумбийский пресвитерианский медицинский центр).

тельные инфильтраты и изъязвления неспецифичны, но дополняют картину болезни. Скачкообразность поражения толстой кишки и относительно меньшее воспаление в прямой кишке относятся к отличительным признакам болезни Крона, потому колоноскопия может обеспечить более значимыми данными, нежели сигмоидоскопия. Колоноскопия показана и в тех случаях, когда заболевание ограничивается лишь тонкой кишкой. Биопсия ткани из подвздошной кишки также помогает диагностике в значительном числе случаев. Перианальный воспалительный процесс, а также болезнь прямой кишки, выявленные при эндоскопии, часто свидетельствуют о гранулематозном характере воспаления. При биопсии ткани, полученной в участке «нормальной» по внешнему виду слизистой оболочки, также примерно у 15 % больных подтверждают воспаление. Рентгенологическое исследование кишечника обязательно для диагностики ВБК. При язвенном колите бариевая клизма позволяет определить распространенность процесса и выявить стриктуры, псевдополипы или рак. На ранних стадиях болезни типично раздражение слизистой оболочки толстой кишки, ее неадекватное заполнение барием вследствие воспалительного процесса. В этом периоде изъязвления могут быть представлены зазубренностью контура кишки, стертостью ее краев (рис. 238-4). При более глубоких язвах и при молниеносном течении язвенного колита определяются неровные и прерывающиеся контуры кишки. Полиповидные образования появляются в результате отека слизистой оболочки между язвами. Диффузное изъязвление определяют на рентгенограммах после эвакуации бария или при двойном контрастировании с воздухом. Для хронического язвенного колита (рис. 238-5) типичны укорочение толстой кишки, сглаживание ее кривизны, сужение просвета и ригидность. Кишка располагается симметрично, исчезают гаустры, она принимает вид трубки со сглаженным рисунком слизистой оболочки. Несмотря на то что для язвенного колита стриктуры нетипичны, но если они образуются, просвет кишки суживается и эти сегменты принимают веретенообразную форму. При эксцентричном расположении кишки следует подозревать рак. Исследование с бариевой клизмой позволяет отличить болезнь Крона от язвенного колита. К признакам болезни Крона относятся скудное содержимое прямой кишки, перемежающиеся очаги поражения, небольшие изъязвления гранулематозных участков слизистой оболочки. Небольшие изъязвления часто удлиняются и образуют продольные язвы (рис. 238-6) и поперечные трещины, ограниченные синусами. Они могут распространяться на окружающие ткани, в результате чего образуются свищи. Перемежающиеся утолщения и фиброз приводят к появлению стриктур, в том числе множественных. В 10—15 % случаев эти изменения распространяются на всю толстую кишку, создавая трудности в дифференцировании 122

Рис. 238-5. Отсутствие гаустраций и веретенообразные стриктуры в поперечной ободочной кишке при хроническом язвенном колите. (С разрешения R. Gold, Колумбийский пресвитерианский медицинский центр). Рис. 238-6. Изменения при болезни Крона, выявляемые с помощью двойного контрастирования. от язвенного колита. Рефлюкс бария в терминальный отдел подвздошной кишки часто свидетельствует об очаговом энтерите. При вовлечении в процесс тонкой кишки наиболее характерные изменения определяют в терминальном отделе подвздошной, они сходны с таковыми в толстой кишке. Тщательное рентгенологическое исследование тонкой кишки часто позволяет обнаружить нарушение строения ее слизистой оболочки и ригидность пораженных участков, что связано с отеком подслизистого слоя и стенозом. Воспаление подслизистого слоя может обусловить вид булыжной мостовой слизистой оболочки (рис. 238-7) и появление свищевых ходов, особенно в илеоцекальной области (рис. 238-8). При вовлечении в процесс желудка и двенадцатиперстной кишки на рентгенограмме выявляют грубую инфильтрацию слизистой оболочки, которая напоминает таковую при инфильтрирующей опухоли. Если те же признаки выявляют при регионарном энтерите, то почти всегда болезнь тощей кишки сочетается с болезню подвздошной. Несмотря на то что при ирригоскопии получают важную информацию, ее следует выполнять осторожно, так как в острой активной стадии колита введение бария и предварительное очищение толстой кишки могут ухудшить состояние больного и вызвать токсическое растяжение толстой кишки. Гибкая колоноскопия очень помогает в диагностике ВБК. В настоящее время любой отдел толстой кишки, недостижимый для осмотра сигмоидоскопом, может быть осмотрен, из него можно получить ткань для биопсии. На ранних стадиях воспаления эндоскопия и биопсия наиболее адекватны. Полиповидные образования, стриктуры и неясные изменения на рентгенограммах с помощью этой техники становится возможным идентифицировать. Периодическая колоноскопия и биопсия особенно важны при наблюдении за больным из группы высокого риска развития рака при хронических ВБК (см. далее). 123

Рис. 238-7. Узелково-язвенные образования в терминальном отделе подвздошной кишки и деформация слепой кишки при илеоколите Крона.

Рис. 238-8. Свищи между петлями кишечника при регионарном энтерите. На выделенной в рамке рентгенограмме под компрессией заметны свищи между соседними петлями кишки.

Дифференциальная диагностика При проведении дифференциальной диагностики ВБК следует иметь в виду многочисленные нозологические формы. В центре внимания при этом должна быть оценка настоящего заболевания. Если больной жалуется в основном на к р о в о т е ч е н и я из п р я м о й кишки, то их источником скорее всего бывает толстая кишка. Поскольку они, как правило, обусловлены геморроем, до проведения сигмоидо- и ирригоскопии нельзя отказываться от предположения о другом источнике кровотечения. Опухоли (рак, аденоматозные полипы) толстой кишки также могут стать причиной ректального кровотечения. Диагностировать их помогают бариевая клизма с последующими сигмоидо- и колоноскопией и биопсией. Нужно помнить, что рак может осложнять длительно текущий колит. Кровотечения из дивертикулов толстой кишки или при артериовенозных аномалиях не составляют большой проблемы для дифференциальной диагностики, так как рентгенологические и эндоскопические признаки воспаления при них отсутствуют. Лучевой проктит иногда принимают за очаговый колит; он обычно бывает обусловлен облучением тазовых органов, причем острый приступ иногда наступает через несколько месяцев или лет после облучения. К типичным признакам, обнаружи124

ваемым при сигмоидоскопии, относятся атрофия слизистой оболочки с ее телеангиэктазиями, легкой ранимостью и небольшими изъязвлениями. Иногда колит, который невозможно отличить от язвенного, сопровождает синдром Бехчета и характеризуется афтозными изъязвлениями в полости рта, увеитом и уретритом. Острый колит может быть вызван различными и н ф е к ц и о н н ы м и факторами (см. гл. 89). Для него типична кровавая диарея, в начальных стадиях его трудно отличить от ВБК. Перечень микроорганизмов, которые могут стать причиной острого колита, приведен в табл. 238-2. Т а б л и ц а 238-2. Возбудители колита Шигеллы Сальмонеллы Простейшие (амебиоз) Иерсинии Кампилобактерии Возбудитель венерической лимфогранулемы Хламидии, не ответственные за венерическую лимфогранулему Возбудитель гонореи Токсин клостридий (псевдомембранозный колит) Туберкулезная палочка Амебиаз может проявляться кровавой диареей, и при сигмоидоскопии его бывает порой невозможно отличить от идиопатического язвенного колита. Анамнез (выезд за границу или гомосексуальные связи) всегда оказывает помощь. Поскольку лечение противоамебными препаратами нельзя проводить на фоне лечения кортикостероидами, в соответствующих случаях следует исключить амебный колит. Острую бактериальную дизентерию вызывают шигеллы, сальмонеллы или кампилобактерии, культуры которых легко всасываются. Иерсиниозный энтероколит, часто протекающий в виде острого илеита, может проявляться признаками колита, в том числе гранулематозного. Эти микроорганизмы могут вызывать острый проктит, который неотличим от идиопатического язвенного проктита. У гомосексуалистов часто выявляют гонорейный проктит и венерическую лимфогранулему, а также амебиаз. Недавно сообщалось о заболевании гомосексуалистов гранулематозным проктитом, вызванным определенным штаммом хламидии и очень напоминающим болезнь Крона с локализацией в прямой кишке. Псевдомембранозный колит (вызванный антибиотиками) обусловливается действием некротического токсина, высвобождаемого Clostridium dificile, который при определенных условиях пролиферирует в кишечнике. Часто заболевание развивается после лечения антибиотиками, нарушающими равновесие кишечной флоры. Практически любой антибиотик, за исключением ванкомицина или аминогликозов, может вызвать это заболевание. В большинстве случаев при этом виде колита больного беспокоит профузная диарея, хотя кровь в испражнениях определяют всего у 5 % больных. При сигмоидоскопии обнаруживают множественные дискретные желтоватые бляшки, в которых при биопсии выявляют признаки острого воспаления и изъязвления с псевдомембранами из фибрина и некротическими участками. Иногда эти изменения локализуются выше уровня, достижимого сигмоскопом, поэтому необходимо производить колоноскопию. Диагноз подтверждают при выявлении токсина С. dificile в испражнениях. Лечение направлено либо на нейтрализацию токсина, либо на ликвидацию микроорганизма. Ионообменные смолы, такие как холестирамин (по 4 г внутрь 4 раза в день), связывают токсин и применяются при легкой степени заболевания. Препаратом выбора при тяжелом течении болезни служит ванкомицин (250 мг внутрь 4 раза в день в течение 7—14 дней). Улучшение состояния наступает уже через 5 дней. Если это лечение слишком дорогостояще для больного, ему назначают метронидазол (по 500 мг внутрь 3 раза в день) или бацитрацин (25 000 ЕД внутрь 4 раза в день). В любом случае болезнь рецидивирует довольно часто (15—30 % ) , поэтому требуется повторное лечение. Иногда инфекционный колит вызывается суперинфекцией при язвенном колите и болезни Крона. В этих случаях при купировании признаков острого колита 125

симптомы и признаки воспаления слизистой оболочки остаются, что увеличивает подозрение на идиопатическую ВБК. То же самое относится к ВБК, при которых иногда развивается псевдомембранозный колит. Выявление в испражнениях больного токсина С. dificile и эффективность соответствующего лечения помогают объективизировать диагноз. Боли в животе и ректальные кровотечения, особенно у больных старших возрастных групп, могут возникать при ишемическом колите. Поскольку прямая кишка имеет богатую сосудистую сеть, в ней эти признаки обычно отсутствуют. Рентгенологически ишемический колит выглядит достаточно типично. На ранних стадиях ВБК трудно отличить от функциональной диареи. Такие постоянные симптомы и признаки, как слабость, лихорадочное состояние, уменьшение массы тела и лабораторные данные (анемия, увеличение СОЭ, скрытая кровь в кале) свидетельствуют о ВБК. Обнаружение в мазках кала лейкоцитов также свидетельствует о воспалительной природе диареи. Во всех случаях необходимо исследовать кал на предмет выявления микроорганизмов и паразитов, чтобы исключить острые кишечные инфекции и амебиаз. Следует помнить, что при синдроме раздраженной кишки с помощью сигмоидоскопии, ректальной биопсии и ирригоскопии патологических изменений не выявляют. Если уже диагностирована идиопатическая ВБК, отличить язвенный колит от болезни Крона нетрудно. Дифференциальные диагностические признаки приведены в табл. 238-1. При вовлечении в процесс тонкой кишки (регионарный энтерит) необходимо проводить дифференциальную диагностику с внутрибрюшными абсцессами, кишечными свищами, кишечной непроходимостью и мальабсорбцией. Воспаление подвздошной кишки у больного с илеитом помогает отличить болезнь Крона от других форм илеита. При диффузном воспалении тощей и подвздошной кишки регионарный энтерит дифференцируют от негранулематозного язвенного еюноилеита, для которого наиболее типичны боли в животе и диарея, в то время как уменьшение массы тела, мальабсорбция и гипопротеинемия более типичны для регионарного энтерита. В биоптате ткани тонкой кишки обнаруживают распространенное воспаление с уплотнением кишечных ворсин (как при целиакальной спру), воспалительной инфильтрацией собственной мембраны и изъязвлениями слизистой оболочки. Абдоминальная лимфома по клиническим и рентгенологическим признакам трудно отличима от регионарного энтерита. Гепатоспленомегалия и периферическая аденопатия свидетельствуют о лимфоме, но, поскольку она часто ограничивается тонкой кишкой, уточнить диагноз можно только после лапаротомии и гистологического исследования. При запущенном регионарном энтерите со стенозами и свищами дифференцировать ВБК от хронической грибковой инфекции, в том числе от актиномикоза, аспергиллеза и бластомикоза, довольно трудно. Ими часто заболевают психически неполноценные лица со сниженным иммунитетом. Кожные пробы на предмет выявления грибов, исследование свищевого отделяемого и биопсия помогают уточнить диагноз. Туберкулез кишечника характеризуется стенотическими участками, обычно в терминальном отделе подвздошной кишки, а также в слепой и восходящей толстой кишке. В отличие от регионарного энтерита при туберкулезе отсутствуют «зоны скачков». Гистологически гранулематозное воспаление с микобактериями туберкулеза иногда трудно отличить от регионарного энтерита. Для этого необходимы специальная окраска препаратов на кислотоустойчивые бактерии и исследование культур микроорганизмов. К счастью, в странах Западной Европы больные первичным туберкулезом кишечника в настоящее время встречаются редко; при этом он обязательно сочетается с туберкулезом легких.

Осложнения воспалительных болезней кишечника Осложнения ВБК подразделяют на местные, обусловленные непосредственно воспалением слизистой оболочки, и на системные (табл. 238-3). Местные осложнения (свищи, абсцессы и стриктуры кишечника) уже обсуждались. Кроме них, при язвенном колите и болезни Крона могут произойти перфорация кишки, растяжение толстой кишки и развиться рак последней. Перфорация. В тяжелых случаях язвенный колит может осложниться перфо126

Т а б л и ц а 238-3. Некоторые системные осложнения ВБК 1. Питание и метаболизм Уменьшение массы тела, мышечной массы, замедление роста (у детей) Дефицит электролитов (ионы калия, кальция, магния) Гипоальбуминемия (дефицит питания, протеиндефицитная энтеропатия) Анемия (хроническое заболевание, дефицит железа, реже фолатов и витамина В12 при болезни Крона) Дефицит желчных солей при болезни подвздошной кишки (стеаторея, дефицит жирорастворимых витаминов; повышенная абсорбция оксалатов в толстой кишке с образованием камней в почках; усиление митогенных свойств желчи с образованием камней в желчном пузыре) 2. Костно-мышечная система Периферические артралгии и артриты Анкилозирующий спондилит и сакроилеит Гранулематозный миозит (редко) 3. Болезни печени и желчных путей Жировая дистрофия печени Перихолангит, билиарный цирроз (редко) Холелитиаз Склерозирующий холангит Рак общего желчного протока Хронический активный гепатит и цирроз печени 4. Кожа и слизистые оболочки Узловатая эритема Гангренозная пиодермия Афтозный стоматит Болезнь Крона с локализацией в слизистой оболочке щек, языке и влагалище 5. Болезни глаз Ирит, увеит, эписклерит 6. Тромбозы вен и тромбоэмболии (гиперкоагуляция, дегидратация, стаз) рацией кишки, поскольку при распространенном глубоком воспалении резко истончается ее стенка. Клиника та же, что и при остром перитоните другого генеза с признаками раздражения брюшины, скоплением свободного газа под диафрагмой на обзорной рентгенограмме органов брюшной полости. Все это служит показанием к немедленной колэктомии. Токсическое растяжение толстой кишки более типично для язвенного колита, хотя может произойти и при болезни Крона. Это осложнение правильнее считать тяжелой формой язвенного колита, сопровождающегося растяжением толстой кишки. Необдуманное назначение средств, снижающих двигательную активность кишечника (кодеин, дифеноксилат, лоперамид, парегорик, антихолинергические препараты), для купирования диареи при остром язвенном колите могут спровоцировать развитие этого осложнения. Точно так же слабительные средства и бариевая клизма, особенно при сопутствующей гипокалиемии, могут послужить дополнительным отрицательным фактором. Клинически тяжело протекающий язвенный колит проявляется высокой температурой тела, тахикардией, апатией, нарушением равновесия электролитов и сильными болями в животе. При обследовании выявляют явные признаки общей интоксикации и нарастающего растяжения толстой кишки, т. е. болезненность при пальпации живота, а при перфорации — признаки перитонита. Диарея в этом периоде болезни может быть не столь выражена, что создает ложное впечатление улучшения состояния. На обзорной рентгенограмме можно видеть увеличенную в диаметре (более 6 см) толстую кишку, воздух в ее стенке и перемежающиеся островки изъязвленной слизистой оболочки. Учитывая, что чаще всего растягивается поперечная кишка, рентгенографическое обследование проводят в положении больного лежа на спине. При таком состоянии больного требуется немедленное вмешательство, уровень смертности превышает 30 %, если произошла перфорация кишки. Соответствующее лечение обсуждается далее. Рак и воспалительная болезнь кишечника. При хронических ВБК частота рака 127

толстой кишки превышает его частоту в общей популяции, особенно при распространенных формах воспаления (панколит) и его длительном течении. Известно, что при болезни, продолжающейся в течение 15 лет, риск развития рака составляет 12 %, в течение 20 лет — 23 %, в течение более 24 лет — 42 %. У детей риск рака толстой кишки резко повышается после первых 10 лет заболевания колитом, возможно, из-за того, что они чаще страдают именно панколитом. При ограниченных формах ВБК (например, при язвенном проктите) риск рака невелик. При болезни Крона с локализацией в толстой или тонкой кишке малигнизация процесса недостаточно подтверждена, но все же ее частота выше, чем в общей популяции, хотя и ниже, чем при язвенном колите. Рак, развившийся на фоне ВБК, отличается от рака другой локализации Многие ранние клинические проявления рака толстой кишки (незначительное кровотечение из прямой кишки, нарушения функции кишечника) на фоне ВБК интерпретировать труднее. Распространение раковых опухолей по отделам толстой кишки при ВБК более унифицировано, чем в общей популяции. У больных, не страдающих колитом, опухоли локализуются, как правило, в ректосигмоидном участке и потому доступны для идентификации при сигмоидоскопии. При колитах чаще идентифицируются множественные плоские опухоли с более выраженным инфильтрирующим ростом и более высокой злокачественностью клеток. Эти особенности связаны, возможно, с более молодым возрастом больных, а также с трудностями диагностики ранних стадий рака при диффузном воспалении кишки. Изъязвления, псевдополипы часто затушевывают небольшие раковые опухоли и создают трудности для диагностики с помощью ирриго- и даже эндоскопов. Методы эффективного скрининга развития рака у больных с хроническими ВБК в настоящее время интенсивно разрабатываются. Уровень раковоэмбрионального антигена в сыворотке может быть повышен и при язвенном колите как таковом, поэтому его определение малоинформативно. Периодически проводимая ирриго- и колоноскопия предпочтительнее, но интерпретация их данных затруднительна в связи с тем, что найденные изменения обычно характерны для тяжело протекающего диффузного воспаления per se. Результаты биопсии слизистой оболочки имеют большое значение, так как из всех больных, страдающих колитом, с высоким риском рака толстой кишки позволяют выделить группу больных с так называемой скрытой малигнизацией, т. е. тех, у которых вскоре может развиться рак. Последовательное изучение ректальных биоптатов при длительных ВБК помогает обнаружить выраженную дисплазию с большой вероятностью малигнизации в вышележащих отделах толстой кишки (примерно в 50 % случаев). Эти данные основаны на результатах ранее выполненных колэктомий. Однако ценность данных биопсии снижается из-за того, что при выявлении дисплазии примерно 60 % больным уже ранее требовалось проводить неоднократное исследование биоптатов ткани толстой кишки с помощью эндоскопа. Кроме того, у некоторых больных, которым колэктомию не производили по какой-либо причине, впоследствии дисплазию обнаруживали не всегда. В прогностическом плане более информативны данные, полученные при регулярно производимой колоноскопической биопсии слизистой оболочки при колите, продолжающемся более 8—10 лет. Вопрос о частоте этих исследований не решен, рекомендации весьма различны (через 6 мес — 2 года). Однако, если выраженная дисплазия выявлена впервые, повторное исследование с биопсией необходимо произвести ранее 6 мес. Поскольку многие авторитетные специалисты возражают против «профилактической» колэктомий при длительно текущих ВБК, обнаружение выраженной дисплазии позволяет выделить небольшую группу больных, у которых уже произошла скрытая малигнизация или очень высок риск ее развития. В настоящее время нельзя унифицировать рекомендации по лечению этих больных, но многие специалисты считают необходимой колэктомию.

Внекишечные проявления воспалительных болезней кишечника Известны многочисленные внекишечные проявления, которые могут быть связаны с ВБК и сопровождают как язвеншый колит, так и болезнь Крона (см. табл. 238-3). Поскольку некоторые из этих признаков могут не совпадать с 128

проявлениями ВБК или затушевывать их, возникает много диагностических проблем. Этиология внекишечных проявлений ВБК пока не выяснена. Болезни суставов при ВБК выявляют примерно у 25 % больных. Они могут проявляться только артралгией, но может наступить острый артрит с болезненностью и припухлостью суставов. Недеформирующий артрит протекает с вовлечением в процесс одного или нескольких суставов, часто он носит мигрирующий характер. В основном поражаются "коленный, локтевой и запястные, но могут страдать и другие суставы. При остром артрите в аспирированном из сустава выпоте отсутствуют кристаллы или признаки инфекции. Специфические пробы (ревматоидный фактор, противоядерные антитела, волчаночный фактор) в этих случаях отрицательны. Типично, что активность артрита коррелирует с активностью основного заболевания. Иногда процесс в периферических суставах может предшествовать проявлениям ВБК. Артрит чаще развивается при болезни толстой, а не тонкой кишки (регионарный энтерит). В противоположность этому, центральные артриты или анкилозирующий спондилит при ВБК не коррелируют с течением основного заболевания. Они могут появляться намного раньше, иногда за несколько лет до кишечных проявлений ВБК, и оставаться после хирургического или консервативного излечения (или ремиссии колита). Больные в этом случае жалуются на боли в пояснице и тугоподвижность суставов. Иногда присоединяется сакроилеит, четко выявляемый при рентгенологическом исследовании. В отличие от болезней периферических суставов, анкилозирующий спондилит всегда ассоциируется с HLA-B27 независимо от того, страдает больной ВБК или нет. Кожные проявления ВБК примерно так же часты, как артриты. Они регистрируются примерно у 15 % больных и коррелируют с активностью воспалительного процесса в кишечнике. К ним относится у з л о в а т а я э р и т е м а , заживающая в этих случаях без образования рубцов. Г а н г р е н о з н а я п и о д е р м и я , чаще всего локализующаяся на туловище, относительно безболезненна и также заживает без рубцевания. В редких случаях кожные поражения могут оставаться даже после колэктомии. А ф т о з н ы е и з ъ я з в л е н и я в полости рта, напоминающие «воспаленные червоточины», появляются у 5—10 % больных при активной форме колита и впоследствии исчезают при излечении больного или ремиссии основного заболевания. Этиология их неизвестна, лечение симптоматическое. Б о л е з н и г л а з (эписклерит, рецидивирующий ирит и увеит) встречаются примерно у 5 % больных и могут быть очень тяжелым проявлением болезни. Их тяжесть коррелирует с тяжестью колита. Болезнь прекращается после колэктомии, выполненной по другим показаниям. Нарушения функции печени при ВБК очень часты. При тяжелой форме ВБК у истощенных больных изменяется концентрация сывороточных аминотрансфераз и щелочной фосфатазы, появляются признаки неспецифического гепатита или жировой дистрофии печени. Этому способствуют нарушения питания и часто лечение стероидами. Эти изменения обычно не прогрессируют и нивелируются при наступлении ремиссии основного заболевания. П е р и х о л а н г и т гистологически проявляется воспалением в зоне ворот печени, некоторой пролиферацией желчных ходов и фиброзом вокруг них. Часто эти изменения не имеют клинического значения и их единственным проявлением служит повышение в сыворотке уровня щелочной фосфатазы. Обычно они не прогрессируют и лечение при них не требуется, очень редко наступает цирроз постнекротического или желчного типа. Иногда при ВБК развивается с к л е р о з и р у ю щ и й х о л а н г и т (см. гл. 253), хроническое воспаление вне- и внутрипеченочных желчных протоков неизвестной этиологии, часто провоцирующее развитие внепеченочной непроходимости желчных путей разной степени. Лечение кортикостероидами и иммунодепрессантами неэффективно. Чаще такие изменения не исчезают после колэктомии, поэтому сами по себе нарушения функции печени не служат показанием к удалению толстой кишки. При хроническом язвенном колите увеличивается частота развития холангиокарциномы во внепеченочных желчных путях. Для больного в этом случае типичны признаки непроходимости желчных путей, что необходимо дифференцировать от склерозирующего холангита. Наконец, при ВБК может развиться х р о н и ч е с к и й а к т и в н ы й г е п а т и т с частым исходом в ц и р р о з п е ч е н и , хотя истинные взаимоотношения между этими осложнениями неизвестны. Обсле-

5-562

129

дование и лечение больных аналогично принятому при болезнях печени и желчных путей у больных, не страдающих колитом. Пока не доказано, что колэктомия влияет на течение болезни печени.

Лечение В общем лечение при язвенном колите и болезни Крона основывается на нескольких принципах. Вначале при всех формах неосложненных ВБК оно только консервативное, а его принципы сходны. Хирургическое лечение следует проводить при: 1) специфических осложнениях ВБК и 2) некупируемых формах колита. Конечно, есть разница в подходах к лечению при язвенном колите и болезни Крона, в основном из-за неодинаковых реакций на медикаментозные средства, неодинаковой частоты и тяжести осложнений и разного прогноза после операции. Язвенный колит. К о н с е р в а т и в н о е л е ч е н и е . После установления диагноза необходимо оценить тяжесть болезни. При легком течении, например, язвенного проктита больного лечат амбулаторно. В более тяжелых случаях, особенно при первых приступах болезни, лечение предпочтительнее проводить в стационаре, поскольку у больного может неожиданно и быстро ухудшиться состояние, а прогнозировать острую тяжелую атаку невозможно. Цель лечения заключается в контроле за течением воспалительного процесса и коррекции нарушений питания. Некоторое улучшение состояния, как правило, наступает при внутривенной инфузии жидкостей и электролитов. Переливание крови показано только при выраженной анемии, особенно при продолжающихся активных кровотечениях. Средства, купирующие диарею (дифеноксилат, лоперамид, кодеин, антихолинергетики), следует применять с осторожностью, чтобы не спровоцировать растяжение толстой кишки и токсический мегаколон. Решение о назначении заместительного питания принимают после оценки состояния питания и выяснения вопроса о возможном длительном течении болезни. У тяжелых больных прием даже только жидкостей может стимулировать активность толстого кишечника, поэтому они ничего не должны принимать внутрь. Парентеральное питание через центральные или периферические вены позволяет провести временную заместительную терапию (см. гл. 75). Если она неэффективна в качестве первичного средства лечения, то во всяком случае очень важна. Не столь тяжелые больные могут принимать жидкую пищу. В этом случае им назначают диету с соответствующими добавками, уменьшающий объем фекалий. Поскольку молоко не противопоказано при язвенном колите, диарея может усиливаться только при сопутствующем дефиците лактазы. К основным препаратам, используемым при язвенном колите, относятся противовоспалительные, сульфасалазин (азульфидин) и а д р е н о к о р т и к о с т е р о и д ы или АКТГ. Сульфасалазин состоит из сульфонамида (сульфапиридин), химически связанного с салицилатами (5-аминосалицилат). Он расщепляется бактериями в толстой кишке. Высвободившийся сульфапиридин активно абсорбируется и выделяется с мочой, а 5-аминосалицилат проявляет свою активность в толстой кишке и экскретируется с калом. Действие этого салицилатного комплекса усиливается, по-видимому, в результате ингибирования им синтеза простагландинов. В то время как многие врачи широко применяют сульфасалазин только с целью предупреждения рецидивов язвенного колита, надо помнить, что он эффективен и в качестве лечебного средства при остром приступе болезни легкой или средней тяжести. Его терапевтические дозы составляют 4—6 г/сут. Лечение начинают с приема 500 мг дважды в день и увеличивают дозу в каждый следующий день на 1 г до достижения терапевтической. Тяжелобольным, которые не могут принимать препараты внутрь и при лечении которых необходимо получить возможно более быстрый эффект, вначале вводят кортикостероиды или АКТГ. Многие врачи предпочитают АКТГ, но он эффективен только будучи использован в эквивалентных дозах и при соответствующих путях введения. Выбор метода лечения зависит от больного, но чаще всего его начинают с приема преднизолона (45—60 мг/сут). В качестве альтернативы внутривенно в течение 8 ч вводят 40—60 ЕД АКТГ. Тяжелобольным кортикостероиды предпочтительнее вводить парентерально, чтобы избежать неопределенности в адекватном количестве абсорбированного препарата после его приема внутрь. Улучшение 130

состояния обычно наступает через 7—10 дней от начала лечения, о чем свидетельствуют снижение температуры тела, уменьшение кровавой диареи, повышение аппетита. После первоначального улучшения состояния больного можно переводить на щадящее питание через рот. К этому моменту постепенно уменьшают дозу стероидных гормонов или, если применяли АКТГ, начинают с небольших доз лечение преднизолоном (внутрь). Практически нет унифицированных режимов уменьшения доз кортикостероидов. Основной принцип, однако, состоит в том, что клиническая ремиссия еще не означает, что длительное лечение стероидами положительно повлияет на ее продолжительность или предупреждение рецидива колита. Дозы стероидов обычно постепенно уменьшают и лечение ими прекращают в течение 2— "•> мес после выписки больного из стационара. У 10—15 % больных при попытке полностью отменить стероиды процесс обостряется, поэтому лечение преднизолоном по 10—15 мг/сут приходится продолжать. Это не следует смешивать с профилактическим применением стероидов в период ремиссии язвенного колита, но ими лечат больных с упорным течением процесса. Если больной, находящийся в острой стадии колита, может принимать пищу обычным путем, то ему дополнительно назначают сульфасалазин (как уже упоминалось, по 2 г/сут). Результаты контролируемых исследоваий свидетельствуют о том, что его длительный прием снижают частоту рецидивов и лечение им следует продолжать после отмены кортикостероидов. Больным с дефицитом глюкозофосфатдегидрогеназы или с выраженной аллершческой реакцией, к сожалению, нельзя проводить этот курс лечения. При непереносимости сульфасалазина появляются головная боль, рвота и аллергические кожные реакции, при применении малых доз препарата возможна также «десенсибилизация». Лечение сульфасалазином прекращают на 1 — 2 нед, а затем начинают вновь с доз 0,125—0,25 г/сут в течение 1 нед, постепенно увеличивая их на 0,125 г каждую неделю до достижения 2 г/сут. Лечебное действие иммуносупрессантов, например азатиоприна, при язвенном колите недостаточно изучено. Этот препарат неэффективен при остром колите, если используется в качестве единственного средства, но он может служить дополнением к лечению в дозе 1,5—2,0 мг/кг при неэффективности гормонов или необходимости введения очень больших доз стероидов для подавления воспаления. При этом необходимо постоянно контролировать состав крови и проводить профилактику интеркуррентных инфекций. Азатиоприн может играть некоторую «запасную» роль при хроническом язвенном колите, при котором больного ведут на кортикостероидах с целью подавления активного воспаления. При т о к с и ч е с к о м м е г а к о л о н , тяжелом осложнении язвенного колита, требуется проведение интенсивного лечения, в котором принимают участие терапевт, гастроэнтеролог и хирург. Сразу же после установления диагноза больному начинают немедленно вводить внутривенно жидкости и электролиты, переливают кровь. Из-за риска перфорации кишки, вероятности бактериемии и скрытой перфорации многие специалисты считают необходимым введение антибиотиков широкого спектра действия. Больной ничего не получает через рот, ему часто вводят назогастральный зонд. Начинают внутривенное введение гормональных препаратов. По мнению большинства врачей, состояние больного в этом случае стабилизируется в течение 24—48 ч. Если не происходит заметного объективного улучшения состояния и продолжает нарастать угроза перфорации, показана безотлагательная колэктомия. Конечно, в некоторых случаях максимально интенсивное лечение сопровождается медленным улучшением состояния и помогает избежать колэкточии, но риск подобной тактики должен быть внимательно обсужден. Если произошла перфорация, то летальность среди больных, которым была произведена колэкгомия, достигает 50 %. Другую группу составляют больные с легкими формами язвенного колита, при котором процесс ограничен прямой кишкой или ректосигмовидным отделом. Их лечат амбулаторно. Лечение начинают с приема во время еды 0,5—1,0 г сульфасалазина 4 раза в день. Если превалирует такая симптоматика, как тенезмы, применяют стероидные гормоны в виде микроклизм, что сопровождается выраженным улучшением состояния больного. Клизму (100 мг гидрокортизона (20 мг нреднизолона) в 60—100 мл изотонического раствора хлорида натрия] ставят перед сном. Иногда готовят пену из гормонов, которая легче переносится больным с сильными тенезмами. Клизма обычно позволяет лекарственному препарату до5*

131

стичь нисходящей ободочной кишки, но всасывается он в очень небольшом количестве (10—20%). При необходимости введения больших доз стероидов предпочтительнее назначать для приема внутрь средние дозы (20 мг ежедневно) преднизолона. Психотерапия. Элементы отзывчивости и доверительности в сочетании с состраданием и компетентностью медицинского работника необходимы при лечении любого больного и особенно при длительном общении с больными ВБК. Они, в большинстве своем интеллигентные молодые люди, часто чрезвычайно удручены своим заболеванием, которое развивается в наиболее продуктивном периоде жизни. При интенсивном участии врача многие больные способны вести активный, стабильный образ жизни. Если хронически больным, в частности детям и юношам, необходима официальная помощь психиатра, то пожилым людям, часто находящимся в состоянии тяжелой депрессии, она тем более нужна. Особенно актуально это при появлении показаний к колэктомии и после нее. Беременность и язвенный колит. При правильном лечении беременной с язвенным колитом прогноз для нее и плода обычно благоприятный. В общем беременность не отягощается сопутствующим колитом, частота мертворождений или преждевременных родов не увеличивается по сравнению с общей популяцией. Если беременность наступила в неактивной стадии колита, то примерно у 50 % женщин заболевание может обостриться, особенно в I триместре и в послеродовом периоде. Беременных следует лечить так же, как небеременных женщин. Дозы сульфасалазина, обычно используемые при легкой или средней тяжести колита, не оказывают вредного воздействия на плод и не приводят к увеличению случаев врожденных уродств. Женщины, забеременевшие в неактивной стадии болезни и принимающие сульфасалазин, должны продолжать лечение. Поскольку сульфапиридин попадает в грудное молоко, следует прекратить грудное вскармливание ребенка или прием женщиной препарата при неактивном процессе (если у новорожденного гипербилирубинемия не связана с другими причинами). В большинстве случаев, однако, прием сульфасалазина следует продолжать для профилактики обострений язвенного колита в послеродовом периоде. Кортикостероиды назначают в тех же дозах и по тем же показаниям, что и небеременным. Таким образом, женщины, больные язвенным колитом, могут реально планировать возможность рождения ребенка, но при этом они должны соблюдать осторожность. Внимательное наблюдение за активностью процесса до наступления беременности должно гарантировать благоприятное течение колита и адекватное психическое состояние беременной. Те же выводы можно сделать и при лечении беременных с болезнью Крона. Хирургическое лечение. У 20—25 % больных с язвенным колитом возникают показания к колэктомии. Основное из них — это неэффективность консервативного лечения. Если состояние больного (даже при отсутствии признаков растяжения толстой кишки) ухудшается, несмотря на оптимальное и максимально возможное лечение в течение 7—10 дней, т. е. не снижается температура тела, продолжается кровавая диарея, усиливается общая слабость, то возникают показания к срочной колэктомии. Плановая операция показана больным с хронически активным процессом, при котором требуется постоянное лечение гормонами. В этих случаях очень высок риск осложнений лечения, а после колэктомии больной часто становится более активным, его масса тела достигает уровня до начала болезни. Остается дискуссионным вопрос о тактике лечения при длительном язвенном колите, при котором высок риск малигнизации. В то время как большинство специалистов не поддерживают в таких случаях мнения о «профилактической» колэктомии, обнаружение и подтверждение дисплазии при множественных биопсиях ткани толстой кишки дает основание врачу серьезно думать о необходимости этой плановой операции. Решить вопрос о колэктомии при других ургентных заболеваниях очень трудно как врачу, так и больному. Многие больные, понятно, не желают подвергаться колэктомии и опасаются последствий, т. е. возможности жить с илеостомой, В больших городах США создаются общества лиц с илеостомой, которые посещают кандидатов на эту операцию и могут ответить на многие их вопросы. Кроме того, желательно, чтобы этих больных навещал специально подготовленный медицинский работник. Несмотря на то что тотальная проктоколэктомия с наложением постоянной 132

илеостомы служит операцией выбора, существуют и альтернативные методы хирургического лечения. У д е р ж и в а ю щ а я и л е о с т о м и я с созданием резервуара, представляющего собой петлю тонкой кишки под кожей брюшной стенки с ниппельным клапаном для предупреждения вытекания содержимого, позволяет вытекать последнему в определенное время через мягкий резиновый катетер. Снаружи остается видимым лишь небольшое отверстие, надежно прикрытое специальным калоприемником. Проблемы, связанные с этим, состоят в неадекватном удерживании содержимого и раздражении слизистой оболочки созданного резервуара из-за стаза в нем содержимого («резервуит»), а также в бактериальном загрязнении тонкой кишки, которое может обусловить незначительно выраженную мальабсорбцию. В связи с этим часто появляется необходимость в повторной операции, успех которой зависит от мастерства хирурга. И л е о р е к т а л ь н ы й а н а с т о моз с резекцией слизистой оболочки прямой кишки иногда накладывают детям, которым требуется колэктомия. Ни одна из операций с наложением илеоанального резервуарного анастомоза не сохраняет полностью функцию сфинктера прямой кишки. Эти методы лечения больных с язвенным колитом в настоящее время находятся в стадии разработки и в широкую практику пока не внедрены. Болезнь Крона. Консервативное лечение во многом аналогично таковому при язвенном колите. Результаты многоплановых исследований (национальная кооперативная группа по изучению болезни Крона) свидетельствуют о том, что сульфасалазин достаточно эффективен при активной форме болезни. Кортикостероиды также эффективны, но менее действенны при вовлечении в процесс тонкой кишки. Показания к лечению этими препаратами и их дозы те же, что при язвенном колите. Учитывая, что при болезни Крона может развиться перитонит из-за образования внутрибрюшных свищей и абсцессов, кортикостероиды применяют с осторожностью, постоянно имея в виду возможность развития перитонита, признаки которого могут затушевываться при лечении гормонами. В общем, болезнь Крона редко начинается внезапно, и хотя при ней возможны токсическое растяжение кишки и перфорации, для нее они менее типичны, чем для язвенного колита. Принципы лечения при этом одни и те же. Из-за относительно более вялого течения болезни реакция больных на лечение часто менее адекватная, чем при язвенном колите, а тенденция к прогрессированию болезни более выражена, несмотря на сравнительно меньшие клинические проявления. Иногда очень трудно бывает решить вопрос о наступлении клинической ремиссии и о возможности отмены лечения кортикостероидами. Как и при язвенном колите, результаты контролируемых исследований свидетельствуют о том, что продолжение гормонотерапии после наступления ремиссии не сопровождается эффектом в смысле урежения случаев рецидива и не служит методом профилактики. С другой стороны, сульфасалазин также не влияет на частоту рецидивов. В то время как лечение при первом приступе болезни Крона часто бывает эффективным, многих больных продолжает беспокоить упорно текущий активный колит. У них прогрессируют уменьшение массы тела, диарея, ухудшается общее состояние. Большую проблему представляют перианальные осложнения (свищи и околопрямокишечные абсцессы), преимущественно при вовлечении в процесс левых отделов ободочной кишки. Однако у 10 из 18 больных с перианальной фистулой эффективным оказался м е т р о н и д а з о л (20 мг/кг ежедневно). Неясно пока, связано ли его действие с антибактериальной активностью или с другими свойствами. Возможно, его эффективность может служить оценочным критерием лечения при перианальных осложнениях болезни Крона до решения вопроса об операции. Роль иммунодепрессантов, например азатиоприна, при болезни Крона остается спорной. Специалисты многопрофильных центров США (Национальная кооперативная группа) считают, что азатиоприн неэффективен при активной форме болезни Крона, если используется в качестве единственного средства. Сообщается о резком улучшении состояния некоторых больных, если его назначают в дозе 1,5—2,0 мг/кг как дополнение к комплексному лечению. Некоторые специалисты считают эффективным 6-меркаптопурин (активный метаболит азатиоприна), который снижает активность колита, если его используют в сочетании с кортикостероидами и сульфасалазином, однако его действие обычно продолжается не более 6—8 мес. Лечение при болезни Крона с локализацией в тонкой кишке (регионарный 133

энтерит), а также во многих случаях при одновременном заболевании тонкой и толстой кишки то же, что при колите, хотя и нуждается в дополнительном обсуждении. Нередко при болезни Крона выявляют признаки н е п р о х о д и м о с т и п о д в з д о ш н о й к и ш к и . В начальных стадиях это осложнение может быть вторичным, связанным непосредственно с острым воспалением; в этом случае бывают эффективны кортикостероиды. При рецидивах непроходимости и образовании фиброзных спаек гормональная терапия менее эффективна, в связи с чем появляется необходимость в хирургической декомпрессии. Вовлечение в процесс тонкой кишки сопровождается выраженным нарушением питания. Кроме общих нарушений катаболизма, типичных для колита Крона, уменьшается всасывающая поверхность, что обусловлено прогрессирующим поражением тонкой кишки или ее резекцией. Совершенстование методов парентерального питания позволяет полностью обеспечивать больного необходимым количеством калорий в течение нескольких недель или даже месяцев (см. гл. 75). Парентеральное питание все чаще используют при лечении тяжелобольных, что обеспечивает покой пищеварительных путей и возможность адекватной подготовки истощенных больных к операции. С помощью этого метода можно достичь затухания процесса и уменьшения дренажа через свищи. Однако воспалительный процесс вновь активизируется при возобновлении естественного питания. Иногда можно в домашних условиях проводить больному продолжительное парентеральное питание, когда прием пищи естественным путем неэффективен, в том числе у детей с выраженной задержкой роста и развития вследствие болезни Крона. Чаще всего парентеральное питание служит дополнением к специальным пищевым режимам. Больным с обширным воспалением тонкой кишки или синдромом укороченного кишечника после обширной резекции требуется добавлять электролиты, минеральные соли и витамины. Обширное воспаление или резекция подвздошной кишки часто сопровождаются диареей, обусловленной воздействием желчных солей при мальабсорбции; в этих случаях следует назначать холестирамин и триглицериды с цепями средней длины (см. гл. 237). При стенозе кишечника рекомендуется диета с малым содержанием клетчатки, а при недостаточности лактазы — безлактозная диета. Другие виды диеты малоэффективны при первичном колите Крона. Больным необходимо доказать целесообразность приема этих продуктов и привлечь их самих к выбору диеты. К помощи х и р у р г и ч е с к о г о л е ч е н и я обычно прибегают при осложнениях, в качестве первичного метода его используют редко. В отличие от язвенного колита операция при болезни Крона в большинстве случаев требуется при ее хроническом течении. Примерно 70 % больным необходима по меньшей мере одна операция на протяжении болезни. Несмотря на то что в каждом случае необходим индивидуальный подход, в общем оперировать следует при: 1) постоянном или фиксированном сужении кишки или ее непроходимости; 2) образовании свищей в мочевой пузырь, влагалище или кожу; 3) незаживающих анальных трещинах или абсцессах; 4) внутрибрюшных абсцессах, токсическом растяжении или перфорации толстой кишки. Если при язвенном колите колэктомия курабельна, то после резекции тонкой или толстой кишки при болезни Крона часты ее рецидивы. При резекции подвздошной или сегмента тонкой кишки и реанастомозах рецидивы наступают в 50—70 % случаев в течение 5 лет после операции. Воспаление всегда рецидивирует в участке кишки проксимальнее анастомоза. При тотальной колэктомии с илеостомией у больного с интактной подвздошной кишкой частота рецидивов меньше (10—30 % ) . Несмотря на частоту рецидивов, у больных не развивается синдром короткого кишечника и в основном после резекции их состояние улучшается. Несмотря на это, многие специалисты отрицательно относятся к хирургическому лечению, за исключением случаев развития осложнений. Однако альтернативы практически нет: больные с хроническим активным гранулематозным колитом вынуждены принимать постоянно кортикостероиды в больших дозах, оказывающих побочные действия. Если при язвенном колите неэффективность консервативного лечения позволяет поставить вопрос о колэктомии, то при болезни Крона она возможна лишь при отсутствии распространенного воспаления тонкой кишки. Несмотря на большое число рецидивов после операций, больные нередко остаются дееспособными. При обширных поражениях тонкой кишки операцию следует рекомендовать только в случае развития тяжелых осложнений. Лечение детей представляет особую проблему, так как при активном процессе 134

у них на первый план выступают отставание роста и развития. Кроме рекомендованного медикаментозного лечения, им необходимы интенсивное питание и обдуманная хирургическая тактика ведения.

Прогноз В общем прогноз для больных с ВБК при эффективности кортикостероидов и сульфасалазина и адекватном внутривенном питании благоприятен. При о с т р о м язвенном колите адекватное лечение обусловливает наступление ремиссии примерно у 90 % больных. Летальность при первом остром приступе составляет 5 %. Неблагоприятный прогноз и повышение уровня летальности отмечены при тотальном язвенном колите, начинающемся в возрасте старше 60 лет, а также при развитии токсического мегаколон. Отдаленный прогноз при х р о н и ч е с к о м язвенном колите труднопредсказуем в связи с большой вариабельностью как течения болезни, так и эффективности лечения. При левостороннем колите и язвенном проктите прогноз благоприятен, а летальность, вероятно, не повышается; примерно таков же отдаленный прогноз и при распространенном колите. Ранее он был неблагоприятен при этой форме болезни (менее 50 % больных выживали в течение 15 лет после первого приступа язвенного колита). В настоящее время (отдаленные результаты прослежены в течение 11 лет) в течение 10 лет умирают 5—10 % больных после тяжелого первого приступа болезни (за исключением случаев токсического мегаколон). Примерно у 75 % больных колит протекает с обострениями и 20—25 % из них, как уже сообщалось, требуется колэктомия. Важнейшим прогностическим показателем служит малигнизация процесса при длительно текущем язвенном колите. Периодические осмотры с колоноскопией и множественной биопсией для выявления дисплазии слизистой оболочки необходимы, чтобы выявить больных с высоким риском рака толстой кишки, которым показана колэктомия. Прогноз при болезни Крона не столь оптимистичен, за исключением случаев о с т р о г о р е г и о н а р н о г о э н т е р и т а , часто выявляемого при операциях по поводу подозрения на аппендицит. В последнем случае прогноз благоприятный: более чем у 2/з больных впоследствии не выявляют признаков регионарного энтерита (см. ранее). Большинство хирургов предпочитают в этих случаях консервативное лечение, и действительно, оказывается, что резекция кишки не требуется. Болезнь Крона любой локализации в большинстве случаев переходит в хроническую или интермиттирующую форму. Со временем эффективность консервативного лечения снижается, и больше чем у г/з больных развиваются осложнения, при которых требуется хирургическое лечение. В отличие от язвенного колита, при котором летальность наиболее высока в ранние стадии, при болезни Крона ее уровень повышается по мере продолжительности заболевания, составляя 5— 10 %. Большинство летальных исходов связано с сепсисом и перитонитом. Как уже сообщалось, операция при болезни Крона не гарантирует от рецидивов и обострений. Так или иначе, лечение не приводит к стойкому выздоровлению и полноценной медицинской и социальной реабилитации большинства больных.

Список литературы Общие положения Kirsner J. В., Shorter R. G. (eds): Inflammatory Bowel Disease, 2d ed. Philadelphia, Lea & Febiger, 1980. , : Recent developments in "nonspecihc" inflammatory bowel disease. N Engl Med 306:775, 837, 1982. Sleisenger M. H., Fordtran J. S. (eds): Gartrointestinal Diseases, 2d ed. Philadelphia. Saunders, 1978. 135

Этиология и диагностические аспекты Beeken W. L.: Transmissible agents in inflammatory bowel disease. Med Clin North Am 64:1031, 1980. Blaser M. J., ReUer L. В.: Campylobacter enteritis. N. Engl J Med 305:1444, 1981. Chapman R. W. et al: Serum antibodies, ulcerative colitis, and sclerosing cholangitis. Gut 27:86, 1986. Goodman M. J. et al: The usefulness of rectal biopsy in inflammatory bowel disease Gastroemerology 72:952, 1977 Greenstein A. J. et al: The extraintestinal complications of ulcerative colitis and Crohn's disease: A studv of 700 patients. Medicine 55:401, 1976 Jess P.: Acute terminal ileitis: A review of recent literature on the relationship to Crohn's disease. Scand J Gastroenterol 16:321, 1981. Quinn Т. С et al: Chlamydia trachomatis proctitis. N Engl J Med 305:195, 1981. Trnka Y. M., LaMont J. Т.: Association of Clostridium difficile toxin with symptomatic relapse of chronic inflammatory bowel disease. Gastroenterology 80:693, 1981. Van Trappen G. el al: Yersinia enteritis and enterocolitis: Gastroenterological aspects. Gastroenterology 72:220, 1977. Лечение при воспалительных болезнях кишеника

Azad Khan А. К. et al: Optimum dose of sulphasalazine for maintenance treatment in ulcerative colitis. Gut 12:232, 1980. Bernstein L. H. et al: Healing of perineal Crohn's disease with metronidazole. Gastroenterology 79:357, 1980. Farmer R. G. et al: Long-term follow-up of patients with Crohn's disease. Relationship between clinical pattern and prognosis. Gastroenterology 88:1818, 1985. Greensteen A. J. et al: Reoperation and recurrence in Crohn's colitis and ileocolitis. N Engl J Med 293:658, 1975. Gyde S. IV. et al: Malignancy in Crohn's disease. Gut 21:1024, 1980. Kelts D. G. et al: Nutritional basis of growth failure in children and adolescents with Crohn's disease. Gastroenterology 76:720, 1979. Lennard Jones J. E. et al: Cancer in colitis: Assessment of the individual risk by clinical and histological criteria. Gastroenterology 73:1280, 1977. Lock M. R. et al: Recurrence and reoperation for Crohn's disease. N Engl J Med 304:1586, 1981. Peppercorn M. A.: Sulfasaiazine. Ann Intern Med 3:377, 1984. Present D. H. et al: Treatment of Crohn's disease with 6-mercaptopurine. N Engl J Med 302:981, 1980. Riddell R. H. et al: Dysplasia in inflammatory bowel disease. Hum Pathol 14:931, 1983. Summers R. W. et al: National cooperative Crohn's disease study: Results of drug treatment. Gastroenterology 77:849, 1979. Ursing B. et al: A comparative study of metronidazole and sulfasaiazine for active Crohn's disease. The Cooperative Crohn's Disease Study in Sweden. Gastroenterology 83:550, 1982. Г Л А В А 239

БОЛЕЗНИ ТОЛСТОЙ И ПРЯМОЙ КИШКИ Дж. Т. ЛеМонт, К. Дж. Иссельбахер (J. Т. LaMont, К. J. Isselbacher) Симптоматика при болезнях кишечника Симптомы при болезнях тонкой кишки. К основным клиническим проявлениям болезни тонкого кишечника относятся нарушение его двигательной функции, боли в животе, увеличение его объема, желудочно-кишечные кровотечения и мальабсорбция. 136

Чаще всего нарушается пропульсивная активность тонкой кишки, что проявляется снижением моторики, например при паралитическом илеусе в результате перитонита или изменений метаболизма, или при непроходимости кишки в результате опухоли, спаек или инвагинации (см. гл. 240). Болезни тонкой кишки часто сопровождаются диареей (см. гл. 36) из-за непосредственного вовлечения слизистой оболочки в воспалительный или инфильтративный процесс (спру, регионарный энтерит). Дополнительные факторы, такие как нарушение всасываемости жиров и желчных солей, также важны для объяснения патогенеза диареи при этих состояниях (см. гл. 36 и 237). Б о л и в ж и в о т е при болезни тонкой кишки обычно локализуются в области пупка, но могут и не ограничиваться ею. При непроходимости кишки они носят интермиттирующий или коликообразный характер и объясняются растяжением и напряжением ее стенки или воспалением окружающей париетальной брюшины. По мере прогрессирующего расширения кишки и снижения мышечного тонуса ее стенки боли становятся менее коликообразными. При остром воспалении тонкой кишки с вовлечением в процесс висцерального или париетального листка брюшины они становятся постоянными, ноющими, локализуются обычно непосредственно над очагом поражения с появлением ригидности, резкой болезненности брюшной стенки и перитонеальными симптомами. Ж е л у д о ч н о-к и ш е ч н ы е к р о в о т е ч е н и я могут быть скрытыми, либо (значительно реже) определяются по появлению в кале яркой крови. В большинстве случаев при кровотечении из желудка или тонкого кишечника каловые массы окрашены в черный цвет или дегтеобразны (мелена), в то время как при кровотечении из толстого кишечника в кале появляется красная кровь или ее сгустки. Кровь в кале иногда позволяет примерно определить источник кровотечения и его интенсивность, но было бы неверным только по его скорости судить о его источнике. Важным признаком болезни тонкой кишки служит нарушение процесса всасывания жиров. При обширном поражении слизистой оболочки или нарушении проходимости лимфатических путей брыжейки появляются признаки мальабсорбции или протеиндефицитной энтеропатии (см. гл. 237), которые служат показанием к тщательному исследованию функции тонкой кишки. Симптомы при болезнях толстой кишки. К основным признакам относятся изменения состояния кишки, ректальные кровотечения и боли. Нарушение функции толстой кишки выражается прежде всего в изменении ритма дефекаций и формы каловых масс. В норме они бывают оформленными, а дефекация происходит от одного до трех раз в день. Д и а р е я означает учащение дефекации и разжижение каловых масс, з а п о р — урежение дефекаций, твердые и сухие каловые массы, а о б с т и п а ц и я — невозможность самостоятельной дефекации. Стойкие нарушения функции толстой кишки, в частности у пожилых, часто служат основным и ранним признаком органического заболевания, поэтому их нельзя расценивать как функциональные до тех пор, пока не будут проведены соответствующие диагностические методы исследования. Внешний вид каловых масс может помочь в диагностике болезни. Оформленные каловые массы, покрытые яркой кровью, в большинстве случаев свидетельствуют о заболевании анального канала или прямой кишки, тогда как кровь, смешанная с каловыми массами, служит признаком того, что ее источник находится выше. Острые кровотечения из толстой или дистального отдела тонкой кишки, т. е. появление в кале свежей крови или ее сгустков (г е м а т о х е з и я), обычно типично для заболеваний левых отделов ободочной кишки, а темно-коричневый цвет крови — для болезни ее правых отделов. Боли обычно локализуются в нижних отделах живота в отличие от болей, локализующихся в околопупочной области при болезнях тонкой кишки. При вовлечении в процесс прямой кишки боли ощущаются глубоко в полости таза, при заболеваниях анального канала — в области промежности. Генез болей тот же, что и при поражениях париетального листка брюшины (см. гл. 5). Растяжение толстой кишки газами или жидким содержимым вызывает колико- или схваткообразные боли из-за перерастяжения ее мышечного слоя, что сопровождается ее сокращением или спазмом. Эти боли часто уменьшаются после отхождения газов или дефекации. Они могут быть обусловлены и воспалением или инфильтрацией стенки толстой кишки при опухолях. Острое воспаление кишки с вовлечением в него висцерального или париетального листка брюшины сопровождается сильными ограниченными болями часто на фоне напряжения брюшной стенки и симптомов 137

раздражения брюшины. При болезни прямой кишки появляются тенезмы или болезненные позывы к дефекации, сопровождаемые чувством неполного опорожнения кишечника. Этот симптом может быть обусловлен растяжением прямой кишки каловыми массами, а также ее опухолью (симулирующей растяжение) или воспалением толстой кишки.

Диагностические методы исследования Физикальное обследование. Тщательное обследование органов брюшной полости позволяет выявить инфильтраты или свищи при воспалительных процессах или опухолях, локальную болезненность, а также вздутие живота при илеусе или непроходимости кишечника. Другие характерные признаки и симптомы обсуждаются в гл. 5. В процессе обследования больного можно обнаружить и внекишечные проявления, связанные с болезнями тонкой кишки. Так, пигментация или телеангиэктазии на слизистой оболочке щек свидетельствуют о полипозе и телеангиэктазии тонкого кишечника и могут помочь в объяснении приступов болей в животе или хронического кровотечения. Точно так же ирит, артрит или узловатая эритема могут свидетельствовать о ВБК. Возможно, наиболее важно при обследовании больного п а л ь ц е в о е исс л е д о в а н и е п р я м о й кишки. Им никогда нельзя пренебрегать, несмотря ни на естественную стыдливость больного, ни на неприятные ощущения врача. Результаты ректального исследования очень ценны для диагностики болезней анального канала и перианальной области, сфинктерного аппарата прямой кишки, ее ампулы, предстательной железы и матки. Иногда при этом в периректальном пространстве, чаще слева, определяют уплотнение в виде выступа (выступ Блумера), обычно представляющее собой метастатическую опухоль. В других случаях его определяют спереди над предстательной железой. Фекальные массы на перчатке необходимо немедленно исследовать на предмет выявления в них скрытой крови с помощью полоски бумаги, импрегнированной гваяколом. Примерно половина злокачественных опухолей прямой кишки доступна пальцевому исследованию, так что пренебрежение этим простым методом чредато запаздыванием диагноза и неблагоприятным прогнозом. Исследование каловых масс. Изменение формы и консистенции кала служит важным объективным признаком болезни. Его необходимо исследовать сразу же после дефекации, чтобы выявить видимую или скрытую кровь. С помощью микроскопии определяют паразитов, в частности при амебном колите, когда в свежей теплой суспензии кала обнаруживают подвижные простейшие. Полиморфно-ядерные лейкоциты в суспензии кала, к которой добавлена капля метиленового синего, свидетельствуют об остром воспалительном экссудате при язвенном или амебном колите и бактериальной дизентерии. Фиксированные и окрашенные мазки кала также исследуют с целью выявления амеб и других простейших, а посев кала необходим для диагностики бактериальной дизентерии. Скрининговый тест на стеаторею основан на окраске кала Суданом III. Рентгенологическое исследование с барием. В связи с большой длиной тонкой кишки (3,5—7 м у взрослого) контрастное исследование служит важнейшим диагностическим методом при ее болезнях. Это непросто часть рутинного исследования верхнего отдела пищеварительных путей, с его помощью получают ответы на многие специальные вопросы. В связи с неодинаковой скоростью прохождения по тонкой кишке ее содержимого перед исследованием рентгенологу важно подробно сообщить анамнестические и данные объективного обследования, чтобы он мог выбрать наиболее рациональный метод исследования с барием. К специальным приемам относится энтероклизма, когда жидкий барий быстро вводят в тонкую кишку через назогастральный зонд. Таким образом, можно заполнить и растянуть кишечные петли, что сразу позволяет решить вопрос о состоянии транзиторной функции. Другие методы исследования в этом отношении менее адекватны и демонстративны. Энтероклизма показана в тех случаях, когда после приема бария патологические изменения не определяются. Бариевая клизма также относится к ценным диагностическим методам, позволяющим идентифицировать анатомические аномалии. Внимательный осмотр толстой 138

10 мин

30 мин

Рис. 239-1. Радионуклидное сканирование крови с помощью внутривенного вве; ния меченных технецием аутологичных эритроцитов.

Через 10 мин после инъекции краска появляется в правой половине брюшной поло< над слепой кишкой (стрелка). Через 30 мин интенсивность окрашивании усиливает Сердечный выброс максимален. Во время операции был обнаружен кровоточащий див< тикул слепой кишки.

кишки после адекватной подготовки больного позволяет обнаружить изменены; слизистой оболочке размером менее 0,5 см. Эти небольшие и нежные структу| например полипы или ранние изменения при язвенном колите, обнаруживаю: помощью воздушного контрастирования: после введения бария в кишку инсуфф. руют воздух и слизистая оболочка оказывается как бы кнаружи от тонкого с; бария. На этом фоне четко контрастируются небольшие новообразования. ( па ко бариевая клизма не всегда позволяет точно судить о размерах и форме опу: ли или воспалительного инфильтрата. Ирригоскопия с пальцевым исследована прямой кишки, анализом кала на скрытую кровь и проктосигмоидоскопией nor гает уточнить диагноз. Колоноскопия дополняет эти методы и позволяет оцен1 динамику опухоли, заподозренной при ирригоскопии. Кроме того, с ее помош можно получить биоптат и произвести полипэктомию. Сигмоидоскопия. Вопреки общему убеждению, техника сигмоидоскопии OTI сительно не сложна для специалиста, а дискомфорт для больного практиче( минимален. Современный гибкий сигмоидоскоп дает возможность осмотр 40—60 см дистального отдела толстой кишки по сравнению с 25 см, доступны для жесткого ректороманоскопа. Введение гибкого сигмоидоскопа менее бол ненно, а если учесть еще, что примерно в половине случаев опухоли толстой кии локализуются в ее нижнем отделе (50 см), то исследование с его помощью HMI огромную диагностическую ценность. Трудно представить, чтобы рак прямой киш не выявленный при рентгенологическом исследовании, остался бы незамеченн при сигмоидоскопии. Точно так же ранние изменения слизистой оболочки г язвенном колите, трудно диагностируемые рентгенологически, становятся видимы при визуальном исследовании через сигмоидоскоп. С помощью этого метода мо* производить малоболезненную биопсию прямой кишки с минимальными ослож ниями (за исключением лиц с болезнью крови). Колоноскопия см. в гл. 233. Мезентериальная ангиография. Этот метод помогает в диагностике двух забо. ваний: ишемии кишечника и желудочно-кишечных кровотечений. При подозрен на острую (артериальная эмболия) или хроническую (брюшная жаба) ишем кишечника ангиография позволяет локализовать место сосудистой блокады. С может позволить определить объем кровопотери, если скорость кровотечения п| вышает 0,5 мл/мин. Радиоизотопное сканирование. Источник кровотечения в тонкой и толстой ки ке может быть определен с помощью внутривенного введения серного коллок или аутоэритроцитов, меченных тТ (рис. 239-1). При скорости кровотечен 0,1—0,5 мл/мин или более радиоактивный изотоп, появляющийся в брюшной I

1

лости, позволяет локализовать место кровотечения. Этот метод обычно проводят вместе с ангиографией или эндоскопией. Он не инвазивен и особенно рекомендуется при обследовании пожилых больных при кровотечениях из толстого или тонкого кишечника. При подозрении на кровотечение из пищевода, желудка или двенадцатиперстной кишки он противопоказан. Последнее легче установить при эндоскопии верхних отделов пищеварительных путей.

Нарушения двигательной функции кишечника Важнейшая функция кишечника заключается в продвижении его содержимого (пища, химус, пищеварительные соки, каловые массы) от желудка до ануса. Она нарушается при многих заболеваниях пищеварительных путей, таких как дивертикулез, мегаколон, запоры, синдром раздраженной кишки. Несмотря на то что для всех этих состояний типично нарушение моторики, его клинические проявления разнообразны.

Дивертикулез Дивертикулы могут быть врожденным или приобретенным заболеванием, они могут локализоваться как в тонкой, так и в толстой кишке. Врожденный дивертикулез представляет собой грыжи по всей толще кишечной стенки, в то время как большинство приобретенных дивертикулов бывают представлены грыжевыми выпячиваниями слизистой оболочки через мышечный слой кишечной стенки, обычно в местах входа в нее кровеносных сосудов. Дивертикулы тонкого кишечника. Эти образования могут локализоваться в любом отделе кишки (за исключением дивертикула Меккеля), но чаще всего их обнаруживают в двенадцатиперстной или тощей кишке. Большинство дивертикулов выявляется случайно при рентгенологическом исследовании верхних отделов пищеварительных путей, но иногда они проявляются клинически (чаще всего, если располагаются рядом с другими структурами или при их воспалении или кровотечении из них). Д и в е р т и к у л ы д в е н а д ц а т и п е р с т н о й к и ш к и . Эти дивертикулы бывают обычно солитарными, располагаются в средней части второй порции кишки. У большинства больных они не проявляются клинически, но иногда могут появиться признаки острого дивертикулита с болями в животе, лихорадочным состоянием, кровотечениями и очень редко с перфорацией кишки. В этих случаях в процесс вовлекаются соседние структуры, например желчный проток или проток поджелудочной железы. Есть сообщения о полной непроходимости общего желчного протока с картиной панкреатита. Реже дивертикул тощей кишки может стать причиной острого воспаления, кровотечения и перфорации с исходом в абсцесс или перитонит. М н о ж е с т в е н н ы е д и в е р т и к у л ы т о щ е й к и ш к и могут сопровождать синдром нарушения всасывания и бактериальную инвазию дивертикулов, по клинике сходную с бактериальной инвазией при других болезнях кишечника, протекающих по типу стаза (например, синдром слепой петли). Последствия этого, связанные с нарушением целостности слизистой оболочки, деконъюгацией желчных солей и нарушением всасывания витамина Bi2 обсуждаются в гл. 237. Д и в е р т и к у л М е к к е л я (незаращенный пупочно-брыжеечный проток) относится к наиболее частым порокам развития пищеварительных путей и определяется примерно у 2 % умерших взрослых. Он имеет широкое устье, длина его обычно составляет примерно 5 см. Образуется этот дивертикул из противобрыжеечного края подвздошной кишки на расстоянии в среднем 100 см от илеоцекального клапана. Он выстлан нормальной слизистой оболочкой подвздошной кишки (примерно на 50 %) или содержит элементы слизистой оболочки желудка, двенадцатиперстной или толстой кишки. Клинически не проявляется, но иногда у детей в возрасте старше 5 лет появляются кровотечения, происходит воспаление дивертикула и даже наступает непроходимость кишечника. Кровотечения происходят почти исключительно у детей в возрасте до 10 лет и всегда связаны с пептическими изъязвлениями слизистой оболочки подвздошной 140

кишки в участке, соседствующем с дивертикулом и выстланном слизистой оболочкой желудка. Диагноз легче всего можно поставить с помощью изотопного сканит рования с технецием- , который инкорпорируется эктопированной слизистой оболочкой дивертикула. Ложноотрицательные и ложноположительные результаты сканирования нередки. В этих случаях прежде чем ставить вопрос об операции, необходимы внимательное клиническое обследование и проведение лабораторных методов исследования. У детей старших возрастных групп и подростков воспаление дивертикула Меккеля симулирует острый аппендицит. Иногда происходит инвагинация дивертикула в просвет кишки или его заворот вокруг фиброзного остатка пупочно-брыжеечного протока. При любом из этих осложнений требуется хирургическое вмешательство. Дивертикулы толстой кишки. Эти грыжевые мешотчатые выпячивания слизистой оболочки через мышечный слой кишечной стенки образуются в местах, где артериальные сосуды пенетрируют его. Чаще всего дивертикулы локализуются в сигмовидной кишке и с меньшей частотой — в проксимальных отделах ободочной кишки. С возрастом они увеличиваются, а их частота составляет 20—50 % среди лиц в возрасте старше 50 лет, проживающих в западных регионах США. Точный механизм образования дивертикулов неизвестен, но оно связано с повышением внутрикишечного давления. Утолщение мышечного слоя в зоне дивертикулов свидетельствует о том, что выпячивания слизистой оболочки обусловлены высоким внутрикишечным давлением, которое в свою очередь связано со спазмами мышечного слоя кишки. Относительная редкость дивертикулеза у жителей развивающихся стран позволяет предположить, что основная роль в его патогенезе принадлежит рафинированной диете, т. е. недостатку в пище грубой клетчатки. Согласно этой теории, ори типе питания, принятом в развитых странах, уменьшен объем каловых масс в толстой кишке, что обусловливает ее сужение и повышение в ней давления для проталкивания мелких каловых комков. Роль диеты в патогенезе дивертикулеза толстой кишки продолжает обсуждаться. Дивертикулы толстого кишечника обычно обнаруживаются случайно при ирригоскопии, производимой по другим показаниям. К наиболее частым осложнениям дивертикулеза относятся острое или хроническое воспаление дивертикулов и кровотечения (последние в небольшом числе случаев). Поскольку дивертикулез чаще обнаруживают у пожилых, этот диагноз следует ставить только после исключения всех других органических заболеваний толстой кишки, прежде всего опухолей, которые также более типичны для лиц пожилого возраста. Дивертикулит. Воспалительный процесс может развиться внутри дивертикулярного выпячивания или вокруг него в результате механического воздействия (перерастяжение дивертикулярного мешка непереваренными остатками пищи) и инвазии бактерий, что способствует образованию плотных каловых масс (ф ек а л и т ) . При этом нарушается кровоснабжение тонкостенного дивертикулярного мешка, состоящего только из слизистой и серозной оболочек, и становится возможным размножение в нем микроорганизмов. Выраженность воспаления варьирует от интрамурального или околокишечного абсцесса до генерализованного перитонита. В некоторых случаях процесс сопровождается минимальной симптоматикой и прекращается спонтанно. При осмотре резецированного дивертикула можно видеть, что в большинстве случаев он бывает небольшим, а воспаление ограничивается самим дивертикулярным выпячиванием и прилежащим участком серозной оболочки. Дивертикулит чаще возникает у мужчин и в три раза чаще в левых отделах ободочной кишки, нежели в правых. Это еще раз подтверждает большую роль в образовании дивертикула внутрикишечного давления и плотных каловых масс в сигмовидной и нисходящей ободочной кишке. О с т р ы й д и в е р т и к у л и т разной степени тяжести отличается лихорадочным состоянием, болями в низу живота, усиливающимися при дефекации, и признаками раздражения брюшины (спазм мышц брюшной стенки, ее болезненность при пальпации). При пальцевом исследовании прямой кишки иногда (при низкой локализации дивертикулов) определяют плотный болезненный инфильтрат. Воспаление часто соотносится с запорами, хотя они и необязательно предшествуют острому приступу болезни. Ректальные кровотечения, обычно микроскопические, выявляют примерно в 25 % случаев, они очень редко бывают массивными. В периферической крови отмечают полиморфно-ядерный лейкоцитоз. Осложнения острого дивертикула включают в себя свободную перфорацию толстой кишки с ис141

ходом в острый перитонит, сепсис и шок, особенно у больных пожилого возраста. Перфорированное отверстие может быть прикрыто сальником, мочевым пузырем или соседней петлей тонкой кишки. Если воспаление распространяется на соседние структуры, могут образоваться внутрибрюшные абсцессы и свищи. Иногда развивается тяжелый периколит как реакция на уплотнение и фиброз в очаге поражения толстой кишки; в части случаев это осложнение сочетается с непроходимостью кишки. Дифференциальный диагноз. У больного с дивертикулезом необходимо исключить опухоль толстой кишки. При сигмоидо- и колоноскопии в этой зоне видны воспаленная слизистая оболочка, суженная за счет внекишечного инфильтрата кишка. Провести сигмо- или колоноскоп выше суженного участка обычно бывает невозможно. Бариевая клизма в остром периоде дивертикулита чревата опасностью, так как контрастные массы, вводимые под давлением, могут обусловить разрыв истонченного дивертикула и распространение воспаления в брюшную полость. Она почти безопасна после адекватного консервативного лечения больного. При ирригоскопии дивертикулит можно заподозрить, если барий вытекает из дивертикулярного выпячивания, что указывает на формирование стриктуры и околокишечное воспаление. У многих больных деформация дивертикулов в стадии воспаления позволяет отличить их от раковой опухоли, но точный диагноз устанавливают после удаления и исследования пораженного участка кишки. Л е ч е н и е . В легких случаях (без признаков перфорации) лечение состоит в постельном режиме, разжижении каловых масс, щадящей диете и назначении антибиотиков широкого спектра действия, например тетрациклина или ампициллина. При повторных острых приступах дивертикулита в одном и том же участке кишки обычно требуется оперативное лечение. При обострении процесса, когда появляются признаки перитонита, абсцесса или перфорации, после ургентной резекции или дренирования брюшной полости необходимо начать внутривенное введение антибиотиков, прежде всего воздействующих на грамотрицательную анаэробную микрофлору с последующими хирургическим дренажем или резекцией. Обычно производят операцию колостомии с резекцией соответствующего участка кишки; реанастомоз накладывают на втором этапе операции. Болевой синдром при дивертикулезе без дивертикулита. У некоторых больных с дивертикулезом развивается интермиттирующий коликообразный болевой синдром в левом нижнем квадранте живота без каких-либо клинических или рентгенологических признаков острого дивертикулита. Болевые приступы часто чередуются с запорами и поносами и облегчаются при отхождении газов и кала. В этом случае у врача появляется подозрение на сочетание синдрома раздраженной кишки (см. ранее) и дивертикулеза. При обследовании больного во время приступа болей выявляют болезненность по ходу сигмовидной кишки, но признаки раздражения брюшины и лейкоцитоз отсутствуют. Бариевая клизма позволяет обнаружить типичные дивертикулы без признаков воспаления или стриктуры кишки и зазубренный контур стенки пораженного участка кишки, что связано с гипертрофией и спазмом ее мышечного слоя. В некоторых случаях боли бывают настолько сильными, что требуется госпитализировать больного и ограничить количество принимаемой пищи, так как она вызывает усиление болей из-за спазма кишки. Обычно при этом бывает достаточно ввести антихолинергетики, уменьшающие сокращения сигмовидной кишки, и мягкодействующие седативные средства. После купирования болей больному назначают диету с большим количеством клетчатки или веществ типа гемицеллюлозы, непросеянные отруби, экстракт псиллиума. Хирургическое лечение не показано, если отсутствуют признаки острого дивертикулита или других осложнений. Кровотечение из дивертикулов. Массивные геморрагии из дивертикулов толстой кишки представляют собой одно из типичных осложнений и служат частой причиной гематохезиса у больных в возрасте старше 60 лет. Они обусловлены эрозией стенок сосудов при фекалите дивертикулярного мешка. Кровотечение обычно . безболезненно и не сопровождается признаками дивертикулита. В большинстве случаев незначительное или средней интенсивности кровотечение останавливается спонтанно при соблюдении больным постельного режима и после переливания ему крови. Определить место кровотечения можно путем сканирования или при ангиографии. При выраженном кровотечении ангиография брфжеечных сосудов может служить как диагностическим, так и лечебным методом, так как сосудосуживаю142

щие вещества или искусственные тромбирующие сгустки, введенные внутриартериально, могут остановить его. С помощью ангиографии хирург определяет место кровотечения, если требуется операция при продолжающемся и некупируемом кровотечении. Чаще определить его локализацию с помощью ангиографии удается при дивертикулезе правых отделов ободочной кишки, в частности восходящей, и, наоборот, реже в сигмовидной кишке, в которой дивертикулы бывают обычно множественными.

Мегаколон При мегаколон, или гигантской толстой кишке, последняя заметно растянута, а больной страдает запорами и обстипацией. Заболевание может быть врожденным или приобретенным и встречается у лиц любого возраста. Остро наступивший токсический мегаколон как осложнение хронического язвенного колита обсуждается в гл. 238. Аганглионарный мегаколон (болезнь Гиршпрунга). Это врожденное заболевание, проявляется в раннем детстве, причем чаще у мальчиков, и обычно бывает семейным. У ребенка при этом заметно увеличен объем живота, отсутствует перистальтика кишечника и из-за хронической непроходимости толстой кишки нарушено питание. Иногда при менее выраженной симптоматике болезнь может быть не диагностирована до наступления подросткового или юношеского возраста. Невозможность самостоятельной дефекации обусловлена отсутствием ганглионарных клеток (мейсснеровское и ауэрбаховское сплетения) в небольшом сегменте дистального отдела толстой кишки, обычно вблизи к анальному отверстию. Этот аганглионарный сегмент кишки не расслабляется, вследствие чего каловые массы не могут продвигаться по нему, что обусловливает растяжение проксимального отдела толстой кишки. При пальцевом исследовании выявляют, что ампула прямой кишки обычно пуста, а тонус анального сфинктера нормален. Бариевая клизма позволяет определить суженный сегмент кишки в ректосигмовидной области и сильное ее растяжение выше этой области. Диагноз устанавливают с помощью биопсии ткани по всей толще кишечной стенки, которую производят под наркозом; в пораженном сегменте отсутствуют ганглионарные клетки. У большинства больных аганглионарный сегмент локализуется именно в ректосигмовидном участке, и очень редко в процесс вовлекаются проксимальный участок и даже вся толстая кишка. Операция относится к методу выбора лечения с целью восстановления дефекации. Наиболее адекватна операция низведения, при которой нормально иннервированный участок ободочной кишки анастомозируют с дистальной частою прямой кишки сразу над внутренним сфинктером так, чтобы обойти суженный аганглионарный сегмент. Хронический идиопатический мегаколон. Это заболевание, которое называют также п с и х о г е н н ы м м е г а к о л о н , начинается в более позднем детском возрасте, а именно тогда, когда ребенка начинают приучать к туалету после дефекации. При этом ребенок страдает хроническими запорами, у него растянута толстая кишка, но в отличие от болезни Гиршпрунга при ее пальцевом исследовании в расширенной ампуле определяют каловые массы. Бариевая клизма позволяет выявить, что вся толстая кишка растянута калом, суженные сегменты отсутствуют, а в биоптате прямой кишки изменений ганглионарных клеток ауэрбаховского сплетения не выявляют. Лечение основывается на обучении ребенка следить за нормальным функционированием прямой кишки, но при этом могут быть необходимы длительные клизма или большие дозы минеральных масел до тех пор, пока у больного не нормализуется двигательная функция кишки. Приобретенный мегаколон. Жители Центральной и Южной Америки часто инфицируются Trypanosoma cruz, вызывающей болезнь Шагаса, при которой разрушаются ганглионарные клетки толстой кишки. По клиническим проявлениям она напоминает врожденный мегаколон, за исключением того, что чаще встречается у взрослых, а не у детей. Многие другие заболевания также сочетаются с мегаколон, у взрослых, например, шизофрения или депрессия может сопровождаться запорами с выраженным увеличением размеров и диаметра толстой кишки. Тяжелые неврологические нарушения, включая атрофию мозга, травмы спинного мозга, паркинсонизм, также могут вызвать явления мегаколон. Микседема, амилоидоз, склеродермия снижают двигательную функцию толстой кишки и вызывают ее за143

метное растяжение. Наркотики, особенно морфин и кодеин, могут вызвать тяжелые запоры, особенно у больных, «прикованных» к постели. Пальцевое исследование прямой кишки у больных с приобретенным мегаколон позволяет выявить ее растяжение калом в отличие от болезни Гиршпрунга, при которой ее ампула обычно бывает пустой. Лечение прежде всего должно быть направлено на коррекцию основного заболевания, но внимание следует уделять и нормализации процесса дефекации с помощью клизм или слабительных средств.

Псевдонепроходимость кишечника Это острое или хроническое нарушение двигательной активности кишечника сопровождается вздутием или растяжением тонкой и толстой кишки. Боли в животе, тошнота и рвота могут обусловить ошибочный диагноз механической непроходимости, но, исходя из названия синдрома, его основой следует считать не непроходимость, а выраженное нарушение моторики, что приводит к растяжению кишки. Псевдонепроходимость может быть первичной и вторичной, острой и хронической. При первичной или идиопатической псевдообструкции отсутствует объективная причина ее развития и нарушение двигательной активности связано с аномалиями симпатической иннервации или мышечного слоя кишки. Вторичная псевдонепроходимость может быть результатом склеродермии, диабета, амилоидоза, неврологических нарушений, побочного действия лекарственных веществ или сепсиса. Хроническая или интермиттирующая вторичная псевдонепроходимость. Многочисленные болезни могут сопровождаться расширением толстой и тонкой кишки. При некоторых из них (склеродермия, дерматомиозиты, амилоидоз, мышечная дистрофия) в процесс вовлекается мышечный слой тонкой кишки, а при других (эндокринные болезни, включая сахарный диабет и микседему) — автономная висцеральная нервная система. Хронические болезни нервной системы, в том числе болезнь Парки неона и инсульт, также могут осложняться кишечной псевдонепроходимостью; в этом случае некоторые лекарственные препараты и относительная неподвижность играют роль дополнительных патологических факторов. Наконец, психопатические личности (особенно в начале заболевания) могут страдать продолжительным мегаколон. Симптоматика хронической вторичной псевдонепроходимости кишечника представлена длительными или интермиттирующими запорами, спастическими болями в животе и его вздутием, анорексией. Могут присоединиться растяжение желудка и затруднения при глотании. При обзорной рентгенографии органов брюшной полости выявляют растянутую газами тонкую и толстую кишку, а иногда и желудок. Уровни воздуха и жидкости в кишечнике нетипичны и вызывают подозрение на механическую непроходимость. При исследовании с барием верхних пищеварительных путей специфических изменений, таких как опухоль, стриктура или заворот, не выявляют. При аутоиммунных болезнях или эндокринопатии требуется проведение соответствующих серологических или гуморальных методов исследования; при подозрении на амилоидоз или мышечные дистрофии необходима биопсия. Лечение больного затруднено из-за сложности и продолжительности основного системного заболевания. При подозрении на бактериальную инвазию кишечника у больного со склеродермией проводят лечение антибиотиками широкого спектра действия. Метоклопрамид может оказаться эффективным при атонии желудка у больного сахарным диабетом. Прекращение лечения психотропными или противопаркинсоническими препаратами иногда сопровождается улучшением состояния. Слабительные средства и клизмы могут потребоваться при каловых завалах, а разжижающие кал вещества, постоянная диета с большим количеством клетчатки предупреждают эти тяжелые состояния. Идиопатическая псевдонепроходимость кишечника. Этим термином обозначают состояния, при которых признаки и симптомы непроходимости не связаны с каким-либо системным заболеванием. Для них типичны рецидивирующие приступы болей в животе, его вздутие, тошнота и рвота. Тонкая кишка вовлекается в процесс первично, а хронические запоры менее часты, нежели при вторичной псевдообструкции. Стеаторея, связанная с бактериальной инвазией тонкой кишки, приводит к хронической диарее и нарушению питания. Кроме нарушения моторики кишечника, у многих больных нарушается двигательная функция пищевода и 144

мочевого пузыря. Сообщают также о разнообразных аномалиях брыжеечного нервного сплетения и миопатии гладких мышц тонкой кишки и мочевого пузыря (так называемая полная висцеральная миопатия). У некоторых больных повышается уровень простагландина Е. Лечение обычно малоэффективно, а операции по поводу «непроходимости» противопоказаны, так как после них, как правило, состояние больного ухудшается. Метоклопрамид и холинергетики неэффективны. Нарушения питания корригируют малошлаковой диетой или усиленным парентеральным питанием. К сожалению, неэффективность консервативного лечения и прогрессирование болезни обусловливают неблагоприятный прогноз. Часто больной умирает от истощения и стеатореи. Эффективность продолжительного полного парентерального питания при этой болезни еще не полностью проанализирована. Острая псевдонепроходимость кишечника. Это заболевание, называемое иногда синдромом Огильви, характеризуется острым расширением преимущественно толстой кишки, но иногда и тонкого кишечника. Как и другие формы псевдонепроходимости, по клиническим признакам его очень трудно отличить от механической обструкции. Больной может жаловаться на коликообразные боли внизу живота и остро наступивший запор. Живот у него вздут, при перкуссии брюшной стенки слышен тимпанический звук, кишечные шумы слабые или отсутствуют. Определяется локальная болезненность брюшной стенки над растянутой толстой кишкой, разлитая болезненность при пальпации живота и симптомы раздражения брюшины отсутствуют. Обзорная рентгенография органов брюшной полости позволяет выявить резкое расширение толстой и тонкой кишки, иногда с газожидкостными уровнями в них. При этом слепая кишка как наиболее широкая часть кишечника растянута более других участков и болезненна. Приступы сильных болей особенно типичны для больных, ранее оперированных или леченных медикаментозными средствами по поводу инфаркта миокарда, сепсиса или дыхательной недостаточности. При тяжело протекающем синдроме Огильви часто требуются искусственная вентиляция легких, применение наркотических и седативных средств; синдром часто сопровождается метаболическими и электролитными нарушениями. Лечение заключается в коррекции жидкостного и электролитного равновесия, декомпрессии желудка или тонкой кишки зондом; нельзя назначать препараты, снижающие двигательную активность кишечника. Бариевая клизма в острой стадии опасна из-за риска перфорации растянутой толстой кишки. Некоторые специалисты рекомендуют накладывать цекостому, если ее диаметр превышает 8 см, чтобы предотвратить ишемический некроз и перфорацию. У многих больных успех достигается при декомпрессии толстой кишки с помощью колоноскопии. Для прогноза большое значение имеет решение о выборе метода лечения (консервативное или оперативное). У больных, выздоровевших после лечения, функция толстой кишки обычно нормализуется.

Синдром раздраженной кишки В клинической практике этот синдром встречается очень часто, и хотя он не угрожает жизни больного, при нем возникают такие трудности в лечении, что врач часто чувствует себя беспомощным. Синдром может протекать в т р е х к л и н и ч е с к и х в а р и а н т а х . Больные с так называемым спастическим колитом жалуются на постоянные боли в животе и запоры, другие больные страдают хронической интермиттирующей диареей, часто без болевого синдрома, и, наконец, у некоторых синдром проявляется теми и другими признаками, причем диарея у них чередуется с запорами. В патофизиологической основе синдрома лежит нарушение моторики кишечника. У больных со спастическим колитом (боли и запоры) у д л и н е н период покоя между сокращениями, в то время как при первичной диарее он, наоборот, у к о р о ч е н . У тех и других двигательная активность толстой кишки усиливается при инъекциях холинергетиков или холецистокинина, а также при различных психологических стрессах. Учитывая, что холецистокинин стимулирует моторику кишки в норме, надо полагать, что спастически сокращенная толстая кишка бывает результатом извращенной реакции на высвобождение холецистокинина после еды. У больного изменяется электрический ритм толстой кишки, а именно увеличивается минутный комплекс медленных волн. Однако пока неясно, является ли 145

изменение сокращений гладких мышц первичной или вторичной патологией по отношению к другим аномалиям нервномышечной системы кишечника. У некоторых больных заметны нарушения психики: депрессия, истерия, навязчивые триггерные состояния часто осложняются изменением функции кишечника по типу этого синдрома. Следует помнить о том, что и в норме двигательная активность толстого кишечника усиливается при стрессе, например у обследуемых добровольцев повышалось внутрикишечное давление, если задаваемые вопросы приводили их в это состояние. Это подтверждает, что психологический стресс может быть неспецифическим триггером, т. е. что стресс может провоцировать симптоматику многих заболеваний. Клинические проявления. Заболевают лица молодого возраста, причем женщины в два раза чаще мужчин. К предрасполагающим факторам относятся хронические запоры, диарея или то и другое. В типичных случаях больные жалуются на водную диарею интермиттирующего типа, продолжающуюся в течение нескольких месяцев или лет. Наиболее выражена она бывает в утренние часы после пробуждения больного или после завтрака. При этом после трех-четырехкратного отхождения жидких каловых масс состояние больного остается удовлетворительным в течение оставшегося дня. Реже диарея беспокоит больного в течение всего дня и еще реже ночью. Она может продолжаться несколько недель или месяцев, а затем купируется спонтанно. Продолжительность ремиссии варьирует. У некоторых больных каловые массы часто бывают в виде пасты для карандаша, а не жидкими. Другое типичное проявление болезни состоит в хронических болях в животе и запорах или чередовании запоров и диареи. У них возникают перемежающиеся спастические боли в животе, чаще всего в области сигмовидной кишки, которые уменьшаются после отхождения газов или кала. Они жалуются на вздутие живота, обычно не определяемое врачом. У других больных появляются изжога, вздутие живота, боли в пояснице, слабость, дурнота и усиленное сердцебиение. Боли могут иногда локализоваться в правом верхнем квадранте живота или в эпигастрии, в результате чего появляется подозрение на патологию желчных путей или язвенную болезнь желудка. При физическом обследовании обращает на себя внимание беспокойство больного, однако это бывает не всегда. Во время приступа болей живот обычно увеличен в объеме, но видимая перистальтика отсутствует, мышцы брюшной стенки не напряжены, в левом нижнем квадранте живота прощупывается болезненная, переполненная калом, сигмовидная кишка. Характерно, что ампула прямой кишки пуста. При сигмоидоскопии изменения либо не выявляются, либо определяются выраженные сосудистые изменения в слизистой оболочке. Проведение аппарата может быть затруднено на уровне изгиба сигмовидной кишки (на высоте 13— 15 см от ануса) из-за ее спазма. В просвете кишки определяется большое количество слизи. Д и а г н о з с и н д р о м а р а з д р а ж е н н о й к и ш к и основан на его хроническом течении явно интермиттирующего характера при отсутствии очевидных органических аномалий, на четкой зависимости интенсивности симптомов от внешних, в том числе эмоциональных, воздействий и на исключении других заболеваний. Необходимо тщательно собрать анамнез, полностью обследовать больного с проведением сигмоидоскопии, исследованием кала (на предмет выявления скрытой крови, паразитов и болезнетворных микроорганизмов), а пожилым больным ставят бариевую клизму. Она позволяет только исключить сопутствующие болезни толстой кишки и не имеет решающего значения для диагностики самого синдрома раздраженной кишки, хотя при нем и наблюдают спазм сигмовидной кишки, крупные гаустры и трубчатую форму нисходящей кишки. Синдром может протекать как недостаточность лактазы, в этом случае необходимо исключить непереносимость молока, поставить лактозотолерентный тест и тест на содержание лактозы в выдыхаемом воздухем (см. гл. 237). За синдром раздраженной кишки может быть принят тиреотоксикоз, который исключают с помощью соответствующих лабораторных исследований. При проведении л е ч е н и я от врача требуются мастерство и терпение. Больного необходимо убедить в том, что его заболевание не приведет к развитию ВБК, например язвенного колита, или злокачественной опухоли. Важно также как больному, так и врачу знать, что заболевание протекает хронически и состояние больного можно облегчить, но не излечить его полностью. Больной должен адапти146

роваться к симптоматике, чтобы она лишь минимально осложняла его жизнь. Ему нужно доказать, что заболевание тесно связано с психическим состоянием и он должен избегать стрессовых ситуаций, чтобы заболевания протекало более благоприятно. После установления диагноза частые бариевые клизмы или колоноскопия не обязательны, но периодический общий осмотр, анализы крови, кала следует проводить регулярно. Медикаментозное лечение преследует цель нормализовать кишечную моторику. При запорах рекомендуют высококлеточную диету (непросеянные отруби, невсасывающиеся послабляющие вещества). Назначают мягко действующие седативные препараты типа фенобарбитала, или транквилизаторы, которые, как и антихолинергетики, показаны некоторым больным. Изнуряющую диарею иногда купируют дифенилоксилатом (ломотил) или парегориком. К сожалению, специфические средства или диеты для стойкого улучшения состояния всех больных неизвестны, поэтому лекарственные препараты и курсы лечения ими индивидуализируют.

Хронический запор В гл. 36 обсуждался механизм дефекации. Нарушение функции чувствительных или двигательных компонентов этого сложного механизма может быть связано с деструкцией нервов, участвующих в иннервации прямой кишки и промежности, что в свою очередь может быть обусловлено либо заболеванием самого ректосигмовидного отдела кишки (инвазивный процесс или воспаление), либо нарушением центральной нервной регуляции. В большинстве случаев хронический запор связан с нарушением проводимости импульсов по афферентным нервным волокнам, в результате чего ослабляется инициирование акта дефекации. Вследствие этого в прямой кишке скапливается большое количество плотных сухих каловых масс. Подавление самостоятельного позыва на дефекацию усугубляет ситуацию. Это обычно происходит в период приучения ребенка к самостоятельной регулярной дефекации, причем отрицательную роль играют многие привходящие обстоятельства: неблагоприятные бытовые условия, чувство социальной неполноценности у ребенка. Особенно выражены затруднения дефекации у лиц, «прикованных» к постели из-за тяжелой болезни. Хронические запоры более типичны для женщин. Первые признаки появляются обычно в позднем подростковом возрасте или несколько позднее. Прямая кишка постоянно растянута каловыми массами, из-за чего у больной теряется чувство опасности ее переполнения, дефекация становится все более затруднительной, особенно если ее сопровождают геморрой и анальные трещины. Больные постоянно прибегают к помощи слабительных средств или клизмам, без которых дефекация становится невозможной. Лечение. Врач должен установить всю цепь событий, обусловивших запор. Это состояние может продолжаться в течение нескольких лет, поэтому следует попытаться выяснить все, что ему способствует или, наоборот, облегчает его. Начинать лечение следует с элементарных советов тренировать наступление дефекации в одно и то же время суток. В норме в большинстве случаев она бывает утром после завтрака. Ее наступлению могут помочь физические упражнения, к примеру, просто бодрящая прогулка перед попыткой дефекации, диета с большим количеством клетчатки (зеленые овощи, непросеянные отруби), регулярный прием послабляющих объемных веществ (гемицеллюлоза, экстракт псиллиума). Успех лечения зависит от длительности запоров: лица престарелого возраста, пользующиеся слабительными или клизмами, более резистентны к этим мероприятиям. Кроме всего прочего, у них снижен мышечный тонус и физическая активность, они страдают сопутствующими заболеваниями и др. Все это затрудняет лечение. Лечение перечисленными средствами и мероприятия проводят до тех пор, пока полностью не нормализуется акт дефекации, после чего можно рекомендовать обычную диету. У лежачих престарелых больных часто появляются признаки калового завала (чувство переполнения прямой кишки, императивные позывы на дефекацию и тенезмы). Иногда проксимальный отдел толстой кишки при этом бывает заполнен жидким содержимым, в связи с чем появляется парадоксальная диарея, при которой жидкий кал просачивается через дистальные каловые камни. Каловый !авал часто усугубляется после приема закрепляющих средств, назначаемых по 147

поводу этой якобы диареи. При каловом завале наиболее правильны осторожное ручное пособие или клизмы, если каловые камни находятся выше уровня, достижимого пальцем.

Сосудистые болезни кишечника Ишемия кишечника обусловливается снижением или прекращением его кровоснабжения. Ее клинические проявления варьируют от нерезких болей в животе, редких и нелокализованных, до катастрофически острых приступов. Это связано с разной длиной ишемизированного участка кишки, разной степенью нарушения кровоснабжения и быстротой развития процесса. Кровоснабжение кишечника осуществляется по чревному стволу и верхней и нижней брыжеечным артериям. Тонкая кишка снабжается кровью из чревной и верхней брыжеечной артерий, а толстая — из ветвей верхней и нижней брыжеечных артерий. Богатая сеть анастомозов и возможное развитие сосудистых коллатералей определяют клинику острой и хронической мезентериальной недостаточности.

Мезентериальная ишемия и инфаркт Острую ишемию тонкой кишки классифицируют на о к к л ю з и в н у ю и н е о к к л ю з и в н у ю . Первая обусловливается тромбозом или эмболией верхней брыжеечной артерии, а также окклюзией одноименной вены. Эмболия артерии может осложнять хроническую или рецидивирующую мерцательную аритмию желудочков сердца, а также имплантацию искусственных сердечных клапанов или тяжелые пороки сердца. Образование тромбов в артериях обычно происходит при выраженном общем атеросклерозе или сердечной недостаточности. Окклюзия вен наступает значительно реже, но чаще у женщин, в течение продолжительного времени принимающих контрацептивы. Примерно у :/:i больных окклюзия основного сосуда бывает неполной и вызывает н е о к к л ю з и в н у ю ишемию, причина которой точно пока не установлена, но к предрасполагающим факторам относятся системная артериальная гипотензия-, сердечные аритмии, хроническая сердечная недостаточность, длительное лечение препаратами наперстянки, эндотоксемия и дегидратация. К признакам острой мезентериальной ишемии относятся сильные боли коликообразного характера в животе, локализующиеся вначале вокруг пупка, впоследствии становящиеся диффузными постоянными. При этом часты запоры или диарея, анорексия, тошнота, однако они имеют небольшое значение для диагностики. Живот может быть вздут и болезнен, но кишечные шумы определяются даже при тяжелом инфаркте кишки. У некоторых больных, к удивлению, при обследовании живота патология может не выявляться. В кале часто обнаруживают скрытую кровь, но сильные кровотечения нетипичны, за исключением ишемического колита (см. далее). В периферической крови определяется резкий полиморфно-ядерный лейкоцитоз. Позднее, через 24—72 ч от начала острого приступа болей, развивается гангрена кишечника с исходом в диффузный перитонит, сепсис и шок. На обзорной рентгенограмме органов брюшной полости (рис. 239-2) можно видеть воздушно-жидкостные уровни и растянутые петли кишки, а при исследовании с барием обнаруживают растяжение тонкой кишки, снижение ее двигательной активности и утолщение складок слизистой оболочки (симптом отпечатка большого пальца). Острая мезентериальная ишемия относится к тяжелым состояниям с высоким уровнем серьезных осложнений и летальности. При подозрении на артериальную эмболию производят неотложную чревную и мезентериальную ангиографию для определения локализации эмбола, а затем производят эмболэктомию. Циркуляция крови может нормализоваться полностью, если эмболэктомию производят до наступления необратимых некротических изменений или гангрены кишки. К сожалению, инфаркты и некротический трансмуральный некроз тонкой кишки часто выявляют только во время лапаротомии, обычно когда уже требуется резекция. При тромбозе артерии или вены и неокклюзионной ишемии требуется операция. Дело в том, что иногда быстро развивается настолько обширный некроз тонкой кишки (или тонкой и толстой), что принять решение об операции бывает очень трудно, 148

Рис. 239-2. Выявляемый с помощью бариевой клизмы признак так называемого отпечатка большого пальца, или подслизистый отек нижнего края стенки поперечной ободочной кишки у больного с острым ишемическим колитом. тем более что в большинстве случаев это больные пожилого возраста, отягощенные серьезными сопутствующими заболеваниями; хирургический риск у них очень высок. Хроническая артериальная недостаточность может предшествовать острой и вызывать клиническую картину брюшной жабы. Как и при грудной жабе, боли возникают и усиливаются при нагрузке на артериальный кровоток (в этом случае на внутрибрюшной). Больные жалуются на интермиттирующие тупые или спастического характера боли в средних отделах живота через 15—30 мин после еды, продолжающиеся в течение нескольких часов. В связи с резким уменьшением количества принимаемой пищи у больных уменьшается масса тела, хотя это может быть обусловлено и разрушением слизистой оболочки и выраженной мальабсорбцией, что в свою очередь усиливает истощение. При прогрессировании процесса необходимо произвести ангиографию, чтобы определить место окклюзии артерии и решить вопрос об операции. Единственным радикальным методом лечения служит хирургическая коррекция или наложение шунта для нормализации артериального кровотока в кишке. Разнообразные системные заболевания связаны с васкулитом больших и малых артерий кишечника. Чаще всего он может быть распознан по таким внекишечным проявлениям, как узелковый полиартериит, красная волчанка и дерматомиозиты, болезнь Шенлейна—Геноха (аллергический васкулит) и ревматоидный васкулит. Если при этом в процесс вовлекаются крупные артериальные сосуды кишечника, например при узелковом полиартериите, то клиника острого инфаркта кишечника очень сходна с эмболией или атеросклеротической окклюзией сосудов. Поражение мелких сосудов сопровождается локальными интрамуральными кровоизлияниями и отеком, что и обусловливает картину непроходимости кишечника с болями в животе и кровотечением. При бариевой клизме выявляют симптомы отпечатка большого пальца и спикул, также связанные с отеком, кровоизлияниями и изъязвлениями. Во многих случаях лечение основного системного заболевания приводит к регрессии симптомов со стороны кишечника, но при признаках острого живота необходима лапаротомия. И н т р а м у р а л ь н ы е к р о в о и з л и я н и я в тонком кишечнике могут сопровождать васкулиты, травму или нарушения свертываемости крови, особенно у больных, принимающих антикоагулянты. При клиническом и рентгенологическом исследовании при этом выявляют картину, аналогичную васкулигу.

Ишемический колит Ишемия стенки толстой кишки чаще происходит у лиц пожилого возраста, вообще чаще страдающих сосудистыми заболеваниями. Это почти всегда неокклюзивное заболевание, закупорка крупных сосудов при нем не определяется. Не149

смотря на то что патогенез ишемического колита полностью не изучен, в нем играет роль коллатеральное шунтирование крови из сосудов слизистой оболочки. Клинические проявления ишемического колита тесно связаны со степенью нарушения кровоснабжения и локализацией процесса. При остром м о л н и е н о с н о м и ш е м и ч е с к о м к о л и т е на первый план выступают сильные боли внизу живота, ректальные кровотечения и гипотензия. В тяжелых случаях толстая кишка расширяется и появляются признаки перитонита. На обзорной рентгенограмме органов брюшной полости можно видеть симптом отпечатка большого пальца из-за кровоизлияний в подслизистый слой и выраженный отек стенки кишки. Бариевая клизма в остром периоде болезни опасна из-за риска перфорации растянутой истонченной кишечной стенки. При сигмоидо- или колоноскопии могут быть обнаружены изъязвления и легкая ранимость слизистой оболочки, увеличение ее складок, что связано с подслизистыми кровотечениями. Ангиография обычно не помогает диагностике, поскольку, как уже упоминалось, ишемический колит очень редко обусловлен полной окклюзией сосудов. Хирургическое лечение резервируется только для больных, у которых возникает подозрение на гангрену кишечника. В большинстве же случаев проводят консервативное лечение. П о д о с т р ы й и ш е м и ч е с к и й к о л и т относится к наиболее частому варианту ишемической болезни толстой кишки, при которой не столь интенсивны боли в животе, кровоизлияния в подслизистый слой, кишечную стенку. Заболевание продолжается в течение нескольких дней или недель. В процесс чаще вовлекается левая половина ободочной кишки, а прямая кишка остается интактной, так как ее кровеносная система имеет больше коллатералей, что и отличает ишемический колит от острого язвенного, при котором прямая кишка поражается почти всегда. При бариевой клизме обнаруживают отек стенки кишки, слизистая оболочка приобретает вид булыжной мостовой, видны симптом отпечатка большого пальца и иногда поверхностные изъязвления. Ангиография этим больным не показана, так как болезнь почти всегда бывает неокклюзивной. В части случаев при подостром ишемическом колите формируются сужения либо в результате самого процесса, либо de novo. У большинства больных при адекватном лечении состояние улучшается через 2—4 нед, после чего болезнь почти не рецидивирует. Хирургическое лечение обычно не показано, за исключением случаев кишечной непроходимости, связанной с выраженными стриктурами постишемического происхождения.

Ангиодисплазия толстой кишки Заболевание связано с эктазией (неопухолевой) сосудов правой половины толстой кишки, в основном у пожилых, которая может быть источником довольно выраженных кровотечений (см. гл. 37). Патоморфологически проявляется как дегенеративный процесс (расширение, дисторзия толстой кишки, истончение стенок ее сосудов). Крупные эктазии морфологически напоминают наукообразные кожные ангиомы и выглядят как ветвящиеся звездчатые образования в подслизистом слое кишки. Их диаметр составляет 2 мм — 1 см, обычно они множественные и чаще всего локализуются в слепой и восходящей ободочной кишке. Развитие ангиодисплазий может быть связано с частичной окклюзией венозных сплетений подслизистого слоя, что обусловлено аномальным натяжением стенки слепой кишки при сокращениях мышечного слоя. Ангиодисплазия слепой кишки может быть причиной сильных кровотечений и небольших хронических геморрагии. Примерно у ' /А больных в возрасте старше 60 лет кровотечения из толстого кишечника связаны именно с этим заболеванием. Диагноз устанавливают с помощью ангиографии, когда контрастное вещество попадает в просвет кишки. При колоноскопии можно видеть кровоточащие участки. Кровотечения иногда останавливают электрокоагуляцией через эндоскоп, но в некоторых случаях приходится производить правостороннюю гемиколэктомию.

150

Первичные неспецифические язвы тонкой кишки Редкие солитарные язвы в тонкой кишке неясного генеза известны уже давно. Увеличение числа больных в настоящее время связывают с сосудистым фактором, а именно с ишемическим некрозом слизистой оболочки в одном или нескольких участках тонкой кишки. В большинстве случаев язвы образуются после длительного лечения раздражающими слизистую оболочку препаратами, особенно хлоридом калия, назначаемым больным, получающим диуретики. Симптомокомплекс неспецифичен: боли в животе, иногда явления непроходимости кишечника и очень редко перфорация кишки и перитонит. В последнем случае необходима безотлагательная резекция изъязвленного сегмента кишки.

Опухоли тонкой кишки Опухоли тонкой кишки составляют 3—6 % от всех новообразований пищеварительных путей. В связи с редкостью развития их диагностируют обычно с запозданием, так как симптоматика неспецифична и неопределенна, при рентгенологическом исследовании верхних отделов пищеварительных путей патологии обычно не обнаруживают. Заподозрить опухоль тонкой кишки можно при: 1) нелокализованных рецидивирующих необъяснимых коликообразных или спастических болях в животе; 2) перемежающихся приступах непроходимости кишечника, особенно при отсутствии воспалительных изменений в кишке или без предшествующих операций на органах брюшной полости; 3) инвагинации тонкой кишки у взрослых; 4) хронических незначительных кишечных кровотечениях при отсутствии их объективных причин во время рентгенологического исследования с контрастным веществом. Все же основной метод диагностики заключается в рентгенологическом исследовании с барием. Диагноз подтверждают, вводя барий в двенадцатиперстную кишку через назогастральный зонд.

Доброкачественные опухоли В общем результаты гистологического исследования доброкачественной опухоли тонкой кишки таковы, что по клиническим и рентгенологическим данным ее трудно предположить. Симптоматика неспецифична и складывается из периодических болей в животе, перемежающихся симптомов кишечной непроходимости и кровотечений. Опухоль чаще всего выявляют у больных в возрасте 50—60 лет, обычно в более дистальных отделах тонкой кишки. Морфологически она чаще всего представляет собой аденому, лейомиому, липому и ангиому. Аденомы. К аденомам относятся опухоли, происходящие из островковых клеток и бруннеровых желез, а также полиповидные аденомы. О с т р о в к о в о к л е т о ч н ы е а д е н о м ы обычно локализуются в участках кишки, соседствующих с поджелудочной железой и связаны с синдромом, обсуждаемым в гл. 329. Б р у н н е р о в ы а д е н о м ы не представляют собой истинной опухоли, а обусловлены гипертрофией или гиперплазией желез подслизистого слоя двенадцатиперстной кишки. Они появляются в виде небольших узелков, как правило, случайно обнаруживаются при рентгенологическом или эндоскопическом исследовании пищеварительных путей. Клинического значения эти аденомы не имеют. П о л и п о в и д н ы е а д е н о м ы составляют примерно 25 % от всех доброкачественных опухолей тонкой кишки. Они выглядят как полипы или реже как ворсинчатые образования. В толстой кишке обе формы часто сочетаются со злокачественными опухолями (см. далее). Множественные полиповидные опухоли тонкой кишки могут быть компонентом синдрома Пейтса—Егерса (см. гл. 51) и морфологически представляют собой гамартомы. Злокачественный потенциал таких образований невелик. Лейомиомы. Эти опухоли растут ич гладкомышечного слоя тонкой кишки, обычно интрамурально, но иногда прорастают слизистую оболочку и ее изъязвления могут-сопровождаться кровотечениями разной интенсивности. Липомы. Эти опухоли чаще всего локализуются в дистальном отделе подвздошной кишки и в области илеоцекальной заслонки. Они не выявляются при рентгено151

логическом исследовании, локализуются обычно интрамурально и не вызывают симптоматики, хотя иногда могут быть причиной кровотечений. Ангиомы. Несмотря на то что ангиомы не являются истинными опухолевыми образованиями, они очень часто вызывают кишечные кровотечения. Часто их форма напоминает телеангиэктазии или гемангиомы. Множественные телеангиэктазии тонкой кишки могут быть как наследственными (синдром Рандю—Вебера— Ослера), так и приобретенными. Кроме того, встречаются солитарные гемангиомы, чаще в тощей кишке. Метод наиболее адекватной диагностики — ангиография, особенно во время кровотечений.

Злокачественные опухоли Будучи в принципе достаточно редкими, эти опухоли чаще, чем в общей популяции, появляются у больных с хроническим регионарным энтеритом и целиакальной спру. В отличие от доброкачественных новообразований они сопровождаются достаточно типичной клинической симптоматикой (лихорадочное состояние, истощение, анорексия, кровотечения и прощупываемая в брюшной полости опухолевая масса). После наиболее часто встречающегося ампулярного рака, растущего в большинстве случаев из желчного или протока поджелудочной железы (см. гл. 255), второе место по частоте занимают аденокарцинома, затем лимфома, лейомиосаркома и карциноид. Аденокарцинома. Чаще всего опухоль этого типа локализуется в дистальном отделе двенадцатиперстной и проксимальном отделе тощей кишки. Она отличается выраженной тенденцией к изъязвлению и потому обычно сопровождается клиникой кишечных кровотечений и непроходимости тонкого кишечника. Рентгенологически опухоль трудно отличить от хронической язвы двенадцатиперстной кишки или болезни Крона у больного с хроническим регионарным энтеритом. Диагноз уточняют с помощью эндоскопии и биопсии. Лейомиосаркома. Это крупная опухоль, в диаметре часто превышающая 5 см, обычно прощупывается через брюшную стенку и клинически проявляется кровотечениями, непроходимостью кишечника и перфорацией с последующим развитием перитонита. Лимфомы тонкого кишечника. Лимфома обычно неходжкинская (см. гл. 294) представляет собой диффузную гистиоцитарную опухоль. При первичной лимфоме начальные симптомы проявляются именно со стороны кишечника, даже при вовлечении в процесс костного мозга, лимфатических узлов и печени. Опухоль локализуется в тощей или подвздошной кишке, имеет форму ограниченного или узловатого образования, суживающего просвет кишки. Проявляется она болями в животе, усиливающимися во время еды, анорексией, истощением, тошнотой и рвотой. Часты кишечные кровотечения. Опухоль обычно прощупывается через брюшную стенку. У некоторых больных лимфома этого типа отмечается большей диффузностью. Впервые ее обнаружили у евреев и арабов Востока, известна она под названием средиземноморской лимфомы. К ее типичным проявлениям относятся хроническая диарея, мальабсорбция, боли в животе. В начальном периоде ее трудно отличить от инфекционной диареи, болезни Крона и спру. Необычным признаком у многих больных служит патологически измененный иммуноглобулин А, содержащий тяжелые альфа-цепи в крови и кишечном соке, в связи с чем можно предположить участие в патогенезе болезни плазматических клеток, инфильтрирующих кишку. Диагностируют заболевание поздно, так как вначале его принимают за пептическую язву, панкреатит, болезнь Крона или инфекционную диарею. При рентгенологическом исследовании можно видеть неравномерные дефекты наполнения в тонкой кишке, изменение строения ее стенки с инфильтрированными складками слизистой оболочки. Диагноз обычно уточняют при лапаротомии после резекции пораженного сегмента кишки. Иногда в диагностике помогает пероральная биопсия тонкой кишки, но, поскольку процесс часто локализуется глубоко, в зоне собственной мембраны слизистой оболочки, необходимо получить для биопсии ткань по всей толще стенки кишки. Многие специалисты (конечно, в зависимости от стадии болезни) рекомендуют производить биопсию костного мозга и лапаротомию со 152

спленэктомией, биопсией печени и регионарных лимфатических узлов. При этом в случае локализованного процесса (I стадия) показано удаление опухоли и полный курс лучевой терапии. При распространении процесса показана комбинированная химио- и лучевая терапия, чтобы предупредить рецидивирование или приостановить массивный рост опухоли. В курабельных случаях удается добиться стойкой ремиссии примерно у 75 % больных, а при распространенной лимфоме — менее чем у 25 %. Карциноид. Эта опухоль занимает первое место по частоте среди эпителиальных опухолей тонкой кишки. Она растет из аргирофильных клеток либеркюновых крипт и обнаруживается на большом протяжении: от средней части двенадцатиперстной до середины поперечной ободочной кишки, т. е. в зоне, эмбриологически соответствующей средней кишке. Чаще всего карцинод локализуется в аппендиксе, где его и находят при аппендэктомии. В большинстве случаев он не сопровождается симптоматикой, отличается небольшой тенденцией к малигнизации, но при инвазивном росте и метастазировании возникает известный карциноидный синдром (см. гл. 299).

Опухоли толстой кишки Злокачественные и доброкачественные опухоли толстой кишки сравнительно часто выявляют у лиц, проживающих в индустриально развитых странах Запада. Доброкачественные аденомы обнаруживают на аутопсиях у 50 % американцев пожилого возраста. В то время как эти новообразования в общем доброкачественны, в настоящее время почти все специалисты согласны с тем, что в большинстве случаев рак толстой кишки растет из аденом. Учитывая также, что эндоскопическая полипэктомия стала относительно простой и безопасной процедурой, необходимо самым тщательным образом диагностировать и удалять эти доброкачественные образования.

Полипы Полипы растут из слизистой оболочки и подразделяются на н е о п л а с т и ч е с к и е и н е н е о п л а с т и ч е с к и е . Неопластические в свою очередь могут быть доброкачественными (аденоматозные полипы) или злокачественными (полиповидный рак). Ненеопластические полипы включают в себя гиперпластические, воспалительные, ювенильные полипы и гамартомы. Несмотря на то что эти образования встречаются намного чаще, основное внимание следует уделять неопластическим полипам. Аденомы, Одиночные аденоматозные полипы толстой кишки очень часты и число их увеличивается с возрастом больного, так что примерно у "'/:> лиц в возрасте старше 60 лет можно выявить по крайней мере одну аденому толстой кишки. В 80 % случаев одиночные аденомы локализуются в ректосигмовидном отделе кишки. Они могут иметь ножку или располагаются на широком основании («сидячие» полипы). Большинство аденом бессимптомны и выявляются при скрининге или случайно при колоно- и ирригоскопии. Иногда они кровоточат или реже обусловливают картину кишечной непроходимости, особенно если их диаметр превышает 2 см. Самое важное клиническое значение аденом состоит в том, что они примерно в 1 % случаев малигнизируются, причем их размеры коррелируют с частотой озлокачествления. Почти в 1 % небольших аденом (менее 1 см в диаметре) при гистологическом исследовании выявляют раковые фокусы, а если их диаметр достигает 2 см, очаги малигнизации обнаруживаются уже почти в 50 % полипов. Примерно у 25 % больных обнаруживают больше одной аденомы толстой кишки. Их количество и размеры увеличиваются с возрастом, как и риск малигнизации. Аденоматозные полипы толстой кишки можно разделить по гистологическому строению на тубулярные, тубуловиллезные и виллезные. Т у б у л я р н ы е а д е н о м ы встречаются часто, их диаметр в общем не превышает 1 см. В и л л е з н ы е а д е н о м ы более редки и в диаметре бывают 2 см или несколько более. Т у б у л о в и л л е з н ы е а д е н о м ы занимают среднее положение, что свидетельствует 153

Рис. 239-3. Полип в сигмовидной кишке размером 2 см. Как показали результаты, выявленный с помощью бариевой клизмы, патоморфологического исследования, он представляет собой доброкачественную аденому.

о стадийности роста этих полипов: некоторые тубулярные аденомы переходят в виллезные. Виллезные аденомы (ворсинчатые опухоли толстой кишки) постепенно теряют ножку и часто малигнизируются: в 40—60 % из них in situ определяют раковые фокусы или инвазивный рост в собственную оболочку. В некоторых случаях ворсинчатые опухоли ректосигмовидного отдела толстой кишки вызывают кровотечения или образование большого количества слизи. Аденоматозные полипы обычно диагностируют по результатам анализа кала на скрытую кровь при ирригоскопии (рис. 239-3), при проктосигмоидо- или колоноскопии. Учитывая злокачественный потенциал полипов, необходимо в с е выявленные образования толстой кишки, особенно превышающие в диаметре 1 см, удалять через эндоскоп и тщательно исследовать под микроскопом. Это снижает частоту рака толстой кишки. Местному удалению подлежат и малигнизированные полипы: колоноскопическая полипэктомия считается курабельной при раке in situ в удаленной аденоме, так как в этих случаях метастазы не определяются. Если в удаленном полипе обнаруживают инвазию рака только в подслизистый слой верхушки (без прорастания раковых элементов в ножку), то полипэктомия также может считаться достаточной. При инвазии рака в широкое основание аденомы или при обнаружении в полипе участков недифференцированного рака показана радикальная операция, поскольку опухоль в этом случае обычно прорастает на всю толщу стенки кишки и может метастазировать в региональные лимфатические узлы. Ненеопластические полипы. Этот тип полипов бывает представлен гетерогенной группой новообразований, проявляющихся иногда ректальными кровотечениями и преходящими болями внизу живота. В отличие от истинных опухолей (аденомы) они не малигнизируются, поэтому их удаляют только по клиническим показаниям. Чаще других в этой группе встречаются г и п е р п л а с т и ч е с к и е п о л и п ы : небольшие сидячие выбухания слизистой оболочки размером до 0,5 см. Эти полипы клинического значения не имеют, однако, если их размер достигает более 1 см, в них иногда определяют аденоматозные участки. В этом случае их рекомендуется удалять через колоноскоп. Ю в е н и л ь н ы е п о л и п ы представляют собой гамартомы, состоящие из элементов собственной мембраны и содержащие расширенные кистозные железы. Они обычно появляются в детском возрасте, кровоточат и, если снабжены длинной ножкой, могут выпадать из заднего прохода цр время дефекации. После удаления они обычно не рецидивируют. В о с п а л и т е л ь н ы е п о л и п ы появляются в результате регенерации слизистой оболочки после травм или воспалений. Гистологически они напоминают ювенильные полипы, но в отличие от них могут появляться в любом возрасте. Иногда множественные 154

воспалительные полипы симулируют один из наследственных полипозных синдромов (см. далее). Наследственные полипозные синдромы. К этим синдромам относится прежде всего синдром с е м е й н о г о п о л и п о з а т о л с т о г о к и ш е ч н и к а — редкое аутосомно-доминантное заболевание с множественными (часто 1000 и более) аденоматозными полипами во всех отделах толстой кишки. У некоторых больных заболевание может быть результатом спонтанной мутации. Полипы не обнаруживаются у новорожденных, но появляются у детей и юношей, вызывая ректальные кровотечения и диарею. Если болезнь достоверно установлена, необходимо обследовать членов всей семьи больного с проведением сигмоидо- и ирригоскопии. Индекс ракового превращения семейного аденоматозного полипоза у больных в возрасте старше 40 лет приближается к 100 %, поэтому всем больным показана радикальная профилактическая операция колэктомии в позднем юношеском или раннем взрослом возрасте. Большинство хирургов предпочитают тотальную колэктомию с постоянной илеостомией, но некоторые из них считают, что можно сохранять прямую кишку и создать возможность нормального отхождения кала. При этом варианте через эндоскоп следует удалять все полипы прямой кишки, но все же, учитывая опасность частого развития рака в культе кишки, приоритетным считают целесообразность проктоколэктомии. С и н д р о м Г а р д н е р а представляют собой сочетание множественных аденом толстого и тонкого кишечника (преимущественно двенадцатиперстной кишки) с доброкачественными опухолями мягких тканей (липомы, фибромы, кисты сальных желез) и костей (в частности, остеомы челюсти и костей черепа). При этом синдроме полипы в кишечнике появляются в более позднем возрасте, но их злокачественный потенциал тот же, что и при семейном аденоматозе, поэтому больному также рекомендуется колэктомия. У многих больных появляются полипы желудка с выраженной тенденцией к малигнизации. За аденоматоз толстой кишки часто принимают ю в е н и л ь н ы й п о л и п о з, при котором множественные гамартомные полипы появляются в толстой и тонкой кишке. Этот вариант диффузного полипоза также может определяться у нескольких членов одной семьи, проявляется ректальными кровотечениями, диареей, болями в животе, частыми инвагинациями кишки, выпадением полипов из анального отверстия. Ювенильные полипы не малигнизируются, поэтому колэктомия не рекомендуется. С и н д р о м П е й т с а — Е г е р е а проявляется множественными гамартомными полипами на всем протяжении пищеварительных путей и меланозной точечной пигментацией кожи, красной каймы губ и слизистой оболочки щек. Несмотря Т а б л и ц а 239-1. Наследственные желудочно-кишечные полипозные синдромы Синдром

Локализация полипов

Семейный Толстая полипоз тол- кишка стого кишечника Синдром Толстая и Гарднера двенадцатиперстная кишка

Гистологические изменения

Аденомы

Гамартомы

Ювенильный полипоз

Гамартомы, воспалительные полипы

То же

Часто

»

Синдром Тонкая и Пейтса — Егер- толстая кишка

са

Частота малигнизации

Редко Отсутствует

Сочетанные болезни

Отсутствуют

Остеомы, фибромы, липомы, эпидермоидные кисты Кожно-слизистая пигментация Отсутствуют

155

на то что полипы при этом синдроме образуются преимущественно в тонкой кишке, они могут распространяться и в толстую кишку. Сообщается о нескольких случаях малигнизации полипов, локализованных в двенадцатиперстной кишке. По клиническим признакам трудно отдифференцировать этот синдром от других наследственных полипозных синдромов (табл. 239-1), поэтому только гистологическое исследование нескольких полипов, полученных из разных участков пищеварительных путей, помогает получить точные данные о характере болезни, ее прогнозе и показаниях к колэктомии.

Рак толстой и прямой кишки В настоящее время рак толстой и прямой кишки по частоте занимает первое место среди злокачественных опухолей и одинаково часто встречается как у мужчин, так и у женщин. Уровень смертности от него среди всех больных со злокачественными образованиями составляет 20 %. К сожалению, уровень смертности от рака толстой кишки (прямая и ободочная) за последние 40 лет не изменился и вряд ли резко снизится в ближайшем будущем, если методы ранней диагностики и радикального лечения останутся на прежнем уровне. Этиология и факторы риска. Несмотря на то что специфические причины развития рака толстой кишки пока не установлены, результаты эпидемиологических исследований указывают на важную роль диеты. Частота рака этой локализации у больных, проживающих в странах Западной Европы и США, достоверно выше, чем среди жителей Ближнего Востока, Африки или развивающихся стран. Мало того, известно, что мигранты из стран с низким риском рака толстой кишки, оседающие в регионах с высоким риском его развития, заболевают с той же частотой, что и местные жители. Вероятно, повышенное содержание в пище жителей развитых стран рафинированных веществ и животных жиров определенным образом влияет на частоту заболевания. Некоторые болезни и состояния увеличивают риск развития рака толстой кишки. Как уже упоминалось, аденоматозные полипы толстой кишки, как одиночные, так и множественные, повышают этот риск. Кроме того, у больных, в анамнезе которых есть указания на полипоз или рак толстой кишки, риск развития повторных опухолей также повышен. То же относится к хроническому язвенному колиту и в меньшей степени болезни Крона: при активном панколите длительностью более 10 лет риск рака достоверно повышается. В некоторых семьях раком толстой кишки заболевают несколько членов (половина и более). Однако все упомянутые группы высокого риска составляют всего около 1 % от всех больных раком толстой кишки в США. У подавляющего большинства впервые заболевших никаких предшествующих факторов риска не выявляют, кроме возраста и проживания в регионах с повышенной частотой его развития. Патоморфология. Раком толстой кишки обычно заболевают лица в возрасте 40—50 лет, и по мере старения человека его частота увеличивается. В 15 % случаев опухоль локализуется в слепой и восходящей, в 10 % в поперечной ободочной кишке, остальные 75 % приходятся на нисходящую, сигмовидную и прямую кишку. Примерно в половине случаев опухоль находится на уровне, достижимом 60-сантиметровым гибким сигмоидоскопом. Формы рака толстой кишки разнообразны: грибовидные на плоском основании, циркулярные, стриктурирующие просвет кишки и др. В левых отделах толстой кишки опухоли чаще бывают циркулярными, что и вызывает симптомы непроходимости кишечника. Аденокарциному толстой кишки классифицируют по степени дифференцировки клеток; в общем, недифференцированные опухоли более инвазивны, чем дифференцированные. Наличие в опухолях секретирующих слизь круглых перстневидных клеток указывает на высокую вероятность их метастазирования. Более важная прогностическая информация может быть получена после исследования всей удаленной опухоли. Ее стадию классифицируют по Дьюку (табл. 239-2). В стадии А и Б, когда опухоль ограничена слизистой оболочкой и подслизистым слоем или стенкой прямой кишки (стадия Б), операция может быть эффективной, тогда как при распространении опухоли на лимфатические узлы (стадия В) или в другие органы (стадия Г) снижается выживаемость больного в течение 5 лет. Поскольку операция остается единственным курабельным методом лечения, значение ранней диагностики очевидно. 156

Т а б л и ц а 239-2. Классификация рака толстой и прямой кишки по Дьюку Стадия

Патоморфологические признаки

А

Опухоль ограничена слизистой оболочкой и подслизистым слоем Опухоль прорастает в собственную мышечную или слизистую оболочку В процесс вовлекаются региональные лимфатические узлы Метастазы в печень, легкие, кости

Б В Г

Средняя выживаемость в течение 5 лет, %

90

60—75 30—40 5

Клинические проявления. К основным симптомам рака толстой кишки относятся ректальные кровотечения, боли в животе и изменения ритма дефекации. Клинические проявления коррелируют с размерами и локализацией опухоли. Опухоли слепой и восходящей кишки обычно бывают плоскими и «сидячими» (рис. 239-4), поэтому в течение продолжительного времени (до тех пор, пока не наступит сужение просвета кишки и не возникнут симптомы непроходимости) остаются бессимптомными. При раке слепой кишки часто развивается железодефицитная анемия, в кале выявляется скрытая кровь; выраженный гематохезис при этом бывает редко. Опухоли поперечной ободочной кишки чаще растут циркулярно (рис. 239-5) и быстрее вызывают симптомы непроходимости кишечника: больной жалуется на перемежающиеся боли в животе, часто усиливающиеся после еды и уменьшающиеся после отхождения газов и кала. Рак прямой и дисталыюго отдела сигмовидной кишки вызывает боли, которые легко можно принять за обусловленные дивертикулитом. Больного начинают беспокоить запоры или поносы, тенезмы. Ректальные кровотечения у лиц в возрасте старше 40 лет всегда должны вызвать подозрение на злокачественную опухоль, и никогда не следует относить их только за счет геморроя; необходимо специальное исследование вышележащих отделов кишки. Точно так же должна настораживать врача железодефицитная анемия. Диагностика. Рак толстой кишки можно заподозрить при появлении у больного ректальных кровотечений, болей в животе и изменении кишечного статуса, истощении или анемии. Поскольку оперативное лечение при этой локализации опухоли эффективно только в том случае, если она не метастазирует, поздняя диагностика уменьшает шансы на выздоровление больного. Обследование больного раком толстой кишки заключается в выявлении самой опухолевой массы или гепатомегалии. Осложнения. Из-за инвазивности этих опухолей многие из них впервые диагностируются при развитии осложнений, например перфорации кишки с признаками острого перитонита. Иногда перфорация происходит медленно, с образованием воспалительного перифокального инфильтрата и развитием местного перитонита или (при прорастании опухоли в кровеносные сосуды) у больного начинаются ректальные кровотечения. Чаще опухоль постепенно закрывает просвет кишки и вызывает расширение ее проксимального отдела, часто без выраженных изменений до тех пор, пока не произойдет ее полная обструкция. Чаще это происходит при раке сигмовидной кишки, для которого типичны упорные запоры. Опухоль этой локализации иногда обусловливает инвагинацию толстой кишки и образование узлов. Очень большие, медленно растущие опухоли могут сдавливать соседние органы, например матку, мочевой пузырь или мочеточники. В этих случаях первым клиническим признаком может быть паховая грыжа, образующаяся в результате резкого повышения внутрибрюшного давления. Свищи между толстой кишкой и тазовыми органами также заставляют думать о возможности раковой опухоли. Иногда первым признаком бывают внутрибрюшные абсцессы и целлюлит брюшной стенки, связанные с нагноением опухолевого инфильтрата. Лечение. Современный подход к лечению больного заключается в первичной операции. Некоторые хирурги предпочитают проводить в предоперационный период лучевую терапию для профилактики метастазирования, но пока отсутствуют досто157

Рис. 239-4. При двойном воздушно-бариевом контрастировании у больного с железодефицитной анемией и положительным тестом на скрытую кровь в кале в слепой кишке обнаружена опухоль на широком основании. На операции было установлено, что она представляет собой аденокарциному в стадии Б. Рис. 239-5. Угловая сужающая аденокарцинома нисходящей толстой кишки. Этот рентгенологический признак «яблочной сердцевины» заставляет с высокой степенью вероятности предположить злокачественный процесс. верные данные об удлинении срока выживаемости после операций. При опухолях с локализацией ниже дугласова кармана (прямокишечно-маточное углубление) хирурги в общем предпочитают брюшнопромежностную экстирпацию прямой кишки с наложением постоянной колостомы. При более высокой локализации опухоли спектр оперативных методов более широк и выбор одного из них зависит от размеров и распространенности новообразования. Даже при метастазах первичную опухоль следует при возможности удалять, поскольку состояние больного после этого улучшается, исчезают наиболее тягостные симптомы, такие как кровотечение и боли. Операционная летальность при колэктомиях составляет в настоящее время примерно 5 %, если не считать ургентных операций по поводу перфорации опухоли на фоне перитонита. При раке левых отделов толстой кишки летальность несколько выше. Операционные осложнения и лечение больных с колостомой обсуждаются в специальных руководствах. Выживаемость в течение 5 лет всех больных после радикальной операции составляет примерно 50 %. По мнению большинства специалистов, эффективное хирургическое лечение возможно только в том случае, если опухоль ограничена стенкой кишки. Паллиативную операцию, как уже упоминалось, следует производить всем больным, так как она облегчает состояние больного в течение оставшихся для его жизни нескольких месяцев. Лечение 5-фторурацилом или другими химиопрепаратами проводят при метастазах в печень, но временное улучшение состояния при этом наступает только у 25 % больных или даже менее, а на общий срок выживаемости оно не влияет. Местное облучение печени или костей (при метастазах в них) иногда сопровождается паллиативным эффектом.

Аноректальная патология Геморрой. Внутреннее венозное геморроидальное сплетение локализуется в подслизистом слое прямой кишки над криптами Морганьи. Анальный канал отделяет его от наружного геморроидального венозного сплетения. Два пространства под анальным каналом, подслизистый слой которого прикрепляется к подлежащим тканям, образуют межгеморроидальные углубления. При увеличении размеров внутреннего геморроидального сплетения увеличивается и масса поддерживающей ткани, в результате чего набухают и увеличиваются в объеме его структуры (так называемые в н у т р е н н и е г е м о р р о и д а л ь н ы е у з л ы ) . При расширении или тромбозе вен наружного сплетения образующиеся синюшного вида набухания называют н а р у ж н ы м г е м о р р о е м . Больные с той и другой формой геморроя встречаются часто. Болезнь обусловлена повышением гидростатического давления в системе воротной вены, например во время беременности, натуживания при дефекации или при циррозах. При внутреннем геморрое боли не появляются до тех пор, пока не произойдет тромбоз, не присоединится инфицирование или эрозирование покрывающей геморроидальные узлы слизистой оболочки. Большинство больных в этом случае жалуются на яркую кровь, которая появляется на ткани, используемой для туалета, или покрывает каловые массы, на дискомфорт в анальной области, усиливающийся при выпадении крупных узлов через анальное отверстие, что сопровождается отеком и спазмом сфинктера. В нелеченых случаях выпадения становятся хроническими, из-за постоянного растяжения мышц сфинктер расслабляется и больной жалуется на пачканье белья и небольшие болевые ощущения. Выпадающие узлы часто тромбируются и воспаляются, покрывающая их слизистая оболочка часто кровоточит из-за постоянного травмирования при дефекации. Наружные геморроидальные узлы локализуются под кожей, потому они более болезненны, особенно при внезапном увеличении размера, что происходит при их отеке в результате тромбоза. Болезненные синюшные узлы у края заднего прохода не всегда сочетаются с увеличением внутренних узлов. Тромбоз при комбинированном геморрое обычно происходит на уровне мышц сфинктера, что вызывает его болезненный спазм. Диагностика внутреннего и наружного геморроя основывается на результатах наружного осмотра, пальцевого исследования прямой кишки, ано- и ректоскопии. Несмотря на большую частоту заболевания геморроем, его тем не менее нельзя считать единственной причиной и источником ректальных кровотечений и хронической анемии до тех пор, пока не обследованы проксимальные отделы толстой кишки. Иногда у больных с внутренним геморроем может возникнуть острая кровопотеря, но хроническая анемия при больших и не всегда кровоточащих узлах может быть связана и с другими заболеваниями, а именно с полипами, раковой опухолью или язвами. Большинство больных лечат консервативно (теплые сидячие ванны и другие виды влажного тепла, свечи, послабляющие средства, соблюдение постельного режима при обострениях). При внутреннем геморрое с выпадением узлов показана операция, а в легких случаях или при кровоточащем геморрое на фоне зуда в области ануса эффективны инъекции склерозирующих веществ. При остром тромбозе наружных узлов производят разрез и извлекают тромб, а затем прижимают область разреза, чтобы обеспечить гемостаз. При остром воспалении в области заднего прохода, язвенном проктите или колите операции противопоказаны. Перед плановой геморроидэктомией необходимы ректоскопия и бариевая клизма.

Воспаление в области анального отверстия Перианальное воспаление может быть первичным или осложнять ВБК, дивертикулез, о чем уже упоминалось. А н а л ь н а я т р е щ и н а представляет собой поверхностную эрозию анального канала, при которой обычно проводят консервативное лечение. Анальные я з в ы , протекающие более длительно и относительно более глубокие, вызывают болезненный спазм сфинктера во время дефекации и после нее. Трещины и язвы могут кровоточить. Заживление язв зависит от сопутствующих гипертрофических анальных сосочков и степени спазма мышц анального 159

жома. С в и щ и п р я м о й к и ш к и обычно образуются при абсцессах в области крипт; в США у больных туберкулезом или раком прямой кишки они образуются не более чем в 5 % случаев. Свищи представляют собой хронически воспаленный канал, окруженный грануляционными тканями, просвет которого точно проследить трудно. Околопрямокишечные а б с ц е с с ы часто обусловлены проникновением гноя из ректосигмоидного отдела кишки при дивертикулезе, болезни Крона, язвенном колите или возникают после предшествующей операции. Грозным осложнением гранулематозных, септических и опухолевых заболеваний могут быть свищи между прямой кишкой и влагалищем или мочевым пузырем. В этом случае больного следует тщательно обследовать в условиях стационара и провести консервативное лечение.

Список литературы Нарушения двигательной функции кишечника Bode W. E. et al: Colonoscopic decompression folacute decompression of the colon. Am J Surg 147:243, 1984 Latimer P. et ai: Colonic motor and myoelectric activity. Gastroenterology 80:893, 1981. Preston D. M. et al: Positive correlation between symptoms and circulating motilin, pancreatic polypeptide and gastrin concentrations in functional bowel disorders. Gut 26:1059, 1985. Schuffler M. D. et al: Chronic intestinal pseudo-obstruction. Medicine 60:173, 1981. Ишемия кишечника Avel M. et al: Ischemic colitis: Comparison of surgical and nonoperative management. Dis Colon Rectum 26:113, 1983. Levine D.: Intestinal vascular ectasia. Am J Med 76:1151, 1984. Marshak R.H. et al: Ischemia of the colon. Mount Sinai. J Med 48:108, 1981. Опухоли кишечника Burt R. W. et al: Upper gastrointestinal polyps in Gardner's syndrome. Gastroenterology 86:295, 1984. DeCosse J. J.: Malignant colorectal polyp. Gut 25:433, 1984. Fletcher R. H.: Carcinoembryonic antigen. Ann Int Med 104:66, 1986. Upkin M., Newmark H.: Effect of dietary calcium on colonic epithelial-cell proliferation in subjects at high risk for familial colonic cancer. N Engl J Med 313:1381, 1985. Matuchansky C. et al: Malignant lymphoma of the small bowel associated with diffuse nodular lymphoid hyperplasia. N Engl J Med 313:166, 1985. Moore J. R. et al.: Colorectal cancer: Risk factors and screening strategies. Arch Intern Med 144:1819, 1984. Morson В. С et al: Histopathology and prognosis of malignant colorectal polyps treated by endoscopic polypectomy. Gut 25:437, 1984. Simon J. В.: Occult blood screening for colorectal carcinoma. A critical review. Gastroenterology 88:820, 1985. Weingrad D. N. et al: Primary gastrointestinal lymphoma. A 30 year review. Cancer 49:1258, 1892. Weller I, V.D.: The gay bowel. Gut 26:869, 1985. Прочие Gilinsky N. H. et al: Plasma cell infiltration of the small bowel: Lack of evidence for a non-secretory form of alpha-heavy chain disease. Gut 26:928, 1985.

160

ГЛАВА

240

ОСТРАЯ НЕПРОХОДИМОСТЬ КИШЕЧНИКА У.Сайлен (W.Silen) Этиология и классификация. Непроходимость кишечника может быть м е х а н и ч е с к о й и н е м е х а н и ч е с к о й (вследствие нервно-мышечных нарушений, обусловливающих развитие адинамического или динамического илеуса). Причины механической закупорки просвета кишки подразделают на: 1) в н е к и ш е ч н о е сдавление кишки, например, при спайках брюшной полости, наружных и внутренних грыжах; 2) в н у т р е н н и е , такие как дивертикулез, раковые опухоли, регионарный энтерит; 3) обтурацию просвета кишки, например, желчными камнями или при инвагинации. Однако с точки зрения клинициста, правильнее различать непроходимость тонкой и толстой кишки, так как их причины, проявления, лечение больного и прогноз разные. К наиболее частым причинам (в 70—75 % случаев) непроходимости тонкого кишечника относятся спайки в брюшной полости и наружные грыжи. Наоборот, спайки почти никогда не бывают причиной непроходимости толстой кишки, в то время как раковые опухоли, диверти кул ит сигмовидной кишки и заворот вызывают ее почти в 90 % случаев. А д и н а м и ч е с к и й и л е у с относится, вероятно, к наиболее частому виду непроходимости кишки. Недавно полученные данные свидетельствуют о том, что в его развитии большую роль играет гормональный компонент симпатико-адреналовой системы. Илеус может сопровождать перитонит, и тогда его выраженность коррелирует с выраженностью и формой перитонита. К наиболее раздражающим субстанциям, обусловливающим непроходимость, относятся содержимое толстой кишки, концентрация ферментов поджелудочной железы и соляная кислота, в то время как кровь и моча оказывают небольшое влияние. Адинамический илеус часто возникает после операций на органах брюшной полости, особенно если они продолжительны и травматичны, и продолжаются, как правило, 2—3 дня. Особенно тяжел он при позадибрюшинных гематомах после перелома позвоночника или при камнях в мочеточнике или тяжело протекающем пиелонефрите, иногда при заболеваниях органов грудной клетки (нижнедолевая пневмония, перелом ребер, инфаркт миокарда). Патология в этих случаях связана с нарушением электролитного равновесия, в частности с потерей калия. Наконец, адинамический илеус может быть результатом ишемии стенки кишки вследствие ее резкого растяжения или окклюзии сосудов. Спастический, или динамический, илеус регистрируют очень редко, обычно при длительном спазме кишечника при отравлении тяжелыми металлами, уремии, порфирии и обширном язвенном процессе. Патофизиология. Растяжение кишки происходит при скоплении в ней газов и жидкого содержимого проксимальнее обтурированного сегмента. Кишечный газ, как известно, на 70—80 % состоит из заглатываемого воздуха, т. е. из азота, который с трудом абсорбируется, поэтому удаление воздуха из желудка путем отсасывания относится к важным компонентам при лечении больного. Скопившаяся в просвете кишки (выше ее обтурированного сегмента) жидкость состоит не только из поступающей при питье, слюны, желудочного сока, желчных и панкреатических ферментов, но и из образующейся при взаимодействии в процессе транспорта натрия и воды. В первые 12—24 ч обструкции снижается двигательная активность кишки, замедляется транспорт натрия из просвета кишки в кровеносные сосуды, а следовательно, и воды из растянутого сегмента. Через 24 ч натрий и вода поступают в просвет кишки, что сопровождается ее растяжением и соответственно потерей организмом жидкости. Внутри кишечное давление повышается с 2—4 см вод. ст. в норме до 8—10 см вод. ст. Во время перистальтической волны, когда происходит простая обструкция или образуется так называемая закрытая петля, давление может повыситься до 30—40 см вод. ст. Закрытая петля может быть результатом ущемления ее в грыжевом мешке или полной перетяжки спайкой. В ней резко нарушается кровоснабжение, наступает странгуляция в связи с выраженным растяжением кишки проксимальнее участка окклюзии. Этот вид непроходимости толстой кишки очень часто (у 85 % больных) возникает при достаточно адекватной функции илеоцекального клапана. Несмотря на то что кровоснабжение толстой кишки нарушается незначительно, слепая кишка резко растя6—562

161

гивается, ее диаметр увеличивается (по закону Лапласа), а интрамуральный кровоток уменьшается настолько, что может произойти гангрена, чаще передней стенки кишки. Тот же механизм развития некроза (нарушение интрамурального кровоснабжения при резком растяжении кишки) и при непроходимости тонкого кишечника, хотя это осложнение непроходимости тонкой кишки довольно редкое. При нарушении кровоснабжения начинается усиленное размножение патогенной бактериальной флоры с последующим развитием перитонита. Общие системные осложнения проявляются высоким стоянием диафрагмы (резкое вздутие тонкой кишки) и соответственно нарушениями легочной вентиляции и развитием ателектазов легких. Кроме того, нарушается отток кроки в системе нижней полой вены. Потеря тканями организма жидкости и электролитов может быть очень выраженной, и, если не начать немедленно их возмещение, быстро происходит гемоконцентрация, развиваются гиповолемия и почечная недостаточность, наступает шок и смерть. Скопление жидкости в просвете кишки по этому механизму и рвота, поступление жидкости в отечную стенку кишки и брюшную полость в результате нарушения венозного возврата обусловливают потерю больших количеств жидкости и электролитов. При выраженном импедансе венозного возврата в тонкой кишке развивается застойный процесс, и в ее просвете скапливается кровь. Ее потери тем больше, чем больший сегмент кишки «закрыт». Симптоматика. М е х а н и ч е с к а я н е п р о х о д и м о с т ь т о н к о г о киш е ч н и к а проявляется спастическими болями в области пупка, интенсивность которых коррелирует со степенью непроходимости. Боли имеют приступообразный характер, поэтому самочувствие больного в межприступный период удовлетворительное. Во время болевого приступа прослушиваются сильные кишечные шумы. С прогрессированием растяжения кишки боли могут уменьшаться, что объясняется нарушением двигательной активности вовлеченного в процесс сегмента кишки. При странгуляции боли локализуются в зоне непроходимости, становятся постоянными и сильными, теряют коликообразный характер, в связи с нем диагностика непроходимости часто запаздывает. Постоянный симптом, рвота, усиливается по мере нарастания непроходимости. Рвотные массы вначале содержат слизь и желчь, и их состав не изменяется при высокой непроходимости тонкого кишечника. При более низком уровне окклюзии в ней появляются фекалии, т. е. она приобретает оранжево-коричневый цвет, становится зловонной в результате загрязнения бактериями и их воздействия на метаболизм в кишечнике. Часто присоединяется упорная икота. При полной обструкции газы и кал не отходят, хотя в самом начале некоторое их количество может отходить спонтанно или после клизмы. При частичной непроходимости иногда появляется диарея. Кровь в кале определяется редко даже при полной непроходимости, но иногда появляется при инвагинационной форме окклюзии. К другим признакам, не столь четким, как болевой, относится странгуляционная обструкция, которая может быть неотличима от нестрангуляционной. М е х а н и ч е с к а я н е п р о х о д и м о с т ь т о л с т о й к и ш к и проявляется коликообразными болями в животе, сходными с таковыми при непроходимости тонкой кишки, но менее интенсивными. Иногда больной, особенно терпеливый и пожилого возраста, жалоб на боль не предъявляет. Рвота присоединяется позднее, иногда ее может не быть, в частности при удовлетворительно функционирующем илеоцекальном клапане. Парадоксально, но факт, что каловая рвота бывает реже, чем при непроходимости тонкой кишки. В анамнезе есть указания на нарушения функции кишечника, кровь в кале, так как частая причина непроходимости заключается в опухоли и дивертикулите. Постепенно запоры становятся все более выраженными, затем кал и газы прекращают отходить. Острая симптоматика развивается в течение недели. При а д и н а м и ч е с к о м и л е у с е коликообразные боли отсутствуют, больного беспокоит только дискомфорт из-за вздутия кишечника. Рвота бывает часто, но обычно она не профузная. В рвотных массах содержатся содержимое желудка и желчь, почти никогда они не бывают каловыми. Запора может не быть, но часто появляется икота. Физикальное обследование больного. Для всех форм непроходимости кишечника патогномонично вздутие живота. Оно менее выражено при высокой непроходимости тонкого кишечника и более всего — при окклюзии толстой кишки. На ранних стадиях болезни, особенно при странгуляционной непроходимости 162

(закрытая петля), этот признак минимален или отсутствует. Болезненность и напряжение брюшной стенки также слабо выражены. При нестрангуляционной непроходимости температура тела редко превышает 37,8 °С. В отличие от общепринятого мнения те же признаки появляются и при странгуляционной непроходимости, если только процесс не зашел очень далеко, что часто бывает при неадекватном лечении. Шок при странгуляции также наступает о ч е н ь п о з д н о . Шок, болезненность брюшной стенки, ригидность ее мышц и повышение температуры тела означают загрязнение брюшины содержимым тонкого кишечника. Прощупывание в брюшной полости плотных масс обычно свидетельствует о странгулированной петле кишки, переполненной жидким содержимым. При аускультации можно выявить громкие высокие шумы, появляющиеся во время болевых приступов. Однако классическая симптоматика часто отсутствует в поздние периоды странгуляционной и нестрангуляционной непроходимости. Так называемый молчащий живот также не позволяет диагностировать ни непроходимость, ни динамический илеус. Данные лабораторных и рентгенологических исследований. Лейкоцитоз со сдвигом формулы крови влево появляется при странгуляции, хотя ее нельзя исключить и при нормальной картине крови. При всех формах непроходимости, особенно при странгуляции, в сыворотке повышен уровень амилазы. Результаты рентгенологического исследования очень ценны, хотя иногда могут быть отрицательными. Почти всегда они надежны, при полной нестрангуляционной непроходимости: растянутые жидкостью и газами петли кишечника напоминают по виду лестницу-стремянку с жидкостно-воздушными уровнями («ступеньки») на фоне отсутствия или небольшого количества газов в толстой кишке. Это патогномоничный признак (рис. 240-1), однако, при странгуляционной непроходимости, особенно на ранних стадиях, отсутствует больше чем в половине случаев. На общем «размытом» фоне органов брюшной полости, что связано с выпотом в нее жидкости и кишечного содержимого в виде кофейных зерен, можно видеть странгулированную петлю кишки. Иногда же, при выраженной непроходимости, на рентгенограмме изменения отсутствуют, но при постоянных симптомах обструкции можно без сомнения ставить диагноз странгуляции. Отличить частичную механическую непроходимость тонкого кишечника от адинамического илеуса по данным рентгенологического исследования иногда невозможно, особенно при скоплении газов в тонкой и толстой кишке, однако растяжение толстой кишки более типично для адинамического илеуса. Радиоизотопный метод исследования, когда больной принимает капсулу с меченым контрастным веществом, помогает отличить эти состояния. Непроходимость толстого кишечника при удовлетворительной функции илеоцекального клапана распознается относительно легко по скоплению газа в основном в толстой кишке. Бариевая клизма, сигмоид- или колоноскопия помогает локализовать место непроходимости и ее генез, если, конечно, нет перфорации кишечной стенки. При подозрении на заворот сигмовидной кишки колоноскопия может оказать и лечебное воздействие. При дисфункции илеоцекального клапана на рентгенограммах изменения сходны с таковыми при частичной непроходимости тонкого кишечника или динамическом илеусе. Бариевая клизма или колоноскопия позволяют уточнить диагноз. Прием бария совершенно безопасен при непроходимости тонкой кишки, поскольку в ней сульфат бария не уплотняется, однако его прием п р о т и в о п о к а з а н при п о д о з р е н и и на непроходим о с т ь т о л с т о й к и ш к и , которую можно исключить с помощью бариевой клизмы. Прогноз и лечение. При н е п р о х о д и м о с т и т о н к о г о к и ш е ч н и к а общий уровень летальности составляет примерно 10 % даже при самых оптимальных условиях. Тогда как летальность при нестрангуляционной непроходимости ниже 5—8 %, при странгуляции тонкой кишки она составляет 20—75 %. Больше половины больных со странгуляционной непроходимостью умирают, однако, 2 судя по недавно полученным данным,от нее умирает '/4— /з больных. При полной непроходимости ни клинические, ни лабораторные, ни рентгенологические методы исследования не позволяют достоверно отличать странгуляционную форму от нестрангуляционной. Полной считают непроходимость, при которой не отходят кал и газы и последние отсутствуют в дистальном отделе тонкой кишки. Если странгуляционная непроходимость становится полной, больного необходимо срочно опе6*

163

Рис. 240-1. Рентгенографические признаки острой механической непроходимости тонкой кишки (в положении больного стоя). Видны воздушно-жидкостные уровни, выраженное растяжение кишечных петель, отсутствие газов в толстой кишке.

рировать после соответствующей подготовки, а именно после коррекции водноэлектролитного равновесия и декомпрессии кишечника с помощью назогастрального зонда. Подготовка может продолжаться в течение 6—8 ч. В этот период больному вводят антибиотики широкого спектра действия, если предполагают левостороннюю странгуляцию, но операцию нельзя откладывать, если нет явных признаков улучшения состояния. Попытки провести длинный зонд в тонкую кишку обычно бывают безрезультатными из-за общего тяжелого состояния больного и отягощают его, препятствуя введению жидкостей и декомпрессии. П о к а з а н и я к введению длинного зонда в тонкий кишечник должны б ы т ь м и н и м а л ь н ы , е с л и о н и в о о б щ е с у щ е с т в у ю т . Промедление с операцией в надежде на улучшение состояния больного за счет интенсивного лечения и отсасывания содержимого из желудка ведет к неоправданному и опасному запаздыванию необходимого лечения. Консервативное лечение эффективно лишь при неполной обструкции и в том случае, если она: 1) сопровождается эпизодическими приступами болей; 2) наступила после операции или 3) после диффузного перитонита. При н е п р о х о д и м о с т и толстого кишечника летальность остается на уровне примерно 20 %. Консервативное лечение, как и при непроходимости тонкой кишки, не показано, если непроходимость полная. Иногда при частичной непроходимости оно может быть успешным при адекватной декомпрессии. В этом случае операцию можно отложить. Попытки декомпрессии путем интубации при полной непроходимости обычно тщетны. С помощью длинного зонда опорожнить толстую кишку не удается, если илеоцекальный клапан функционирует удовлетворительно. При полной непроходимости показана срочная операция, особенно если сохранена функция илеоцекального клапана. Если диаметр слепой кишки превышает 10 см (на обзорной рентгенограмме), то возникает опасность ее гангрены. При непроходимости левой половины толстой кишки, что бывает чаще, операцией выбора служит декомпрессионная цекостома, а на втором этапе — резекция кишки с удалением причины непроходимости. При опухолях правых отделов толстой кишки показана ее резекция с наложением анастомоза. При этом, как правило, подвздошная кишка не растягивается и анастомоз безопасен. А д и н а м и ч е с к и й и л е у с обычно удается купировать консервативными методами: адекватной декомпрессией и лечением, направленным на основное заболевание. Прогноз благоприятный. Иногда при резко выраженном адинамическом растяжении толстой кишки оказывается необходимой цекостомия, чтобы исключить опасность гангрены. Спастический илеус в большинстве случаев разрешается при проведении лечения, направленного на основное заболевание

164

Список литературы Becker W. F. Acute adhesive ileus: A study of 412 cases with particular reference to the abuse of tube decompression in treatment. Surg Gynecol Obstet 95:472, 1952. Bulkley G. B. et al: Intraoperative determination of small intestinal viability following ischemic injury: Prospective controlled trial of two adjuvant methods (Doppler and fluorescein) compared with standard clinical judgement. Ann Surg 193:628, 1981. Conn I., Atik M. Strangulation obstruction: Closed loop studies. Ann Surg 153:94, 1961. Dubois A. et al: Postoperative ileus: Physiopathology, etiology and treatment. Ann Surg 178:781, 1973. Gough I. R. Strangulating adhesive small bowel radiographs. Br. J. Surg. 65:431, 1978. Hofsetter S. R. Acute adhesive obstruction of the small intestine. Surg. Gynec Obstet 152:141, 1981. Jackson B. R. The diagnosis of colonic obstruction. Dis Colon Rectum 25:603, 1982. Nolan D. J. Barium examination of the small intestine. Gut 22:682, 1981. Shields R. The absorption and secretion of fluid and electrolytes by the obstructed bowel. Br. J. Surg. 52:774, 1965. Silen W. Cope's Early Diagnosis of the Acute Abdomen. 16th ed. London, Oxford, 1983.

ГЛАВА 241

ОСТРЫЙ АППЕНДИЦИТ У.Сайлен (W. Silen) Распространенность и эпидемиология. Максимальная частота острого аппендицита приходится на 2-е и 3-е десятилетия жизни. Несмотря на то что он может возникнуть в любом возрасте, в более старшем возрасте он встречается реже. Мужчины и женщины заболевают одинаково часто, но в пубертатный период и до возраста 25 лет соотношение заболевших мужчин и женщин составляет 3:2. Перфоративный острый аппендицит относительно чаще возникает у детей и стариков. Летальность в этих возрастных группах наиболее велика. Уровень летальности от острого аппендицита устойчиво снижался среди жителей Европы и США с 8,1 на 100 тыс. населения в 1941 г. до менее чем 1 на 100 тыс. в 1970 г. В абсолютных числах частота заболевания в течение 1940—1960 гг. также снизилась примерно на 40 %, но в дальнейшем она оставалась стабильной. Несмотря на то что изменение пищевого рациона и соответственно кишечной флоры, улучшение питания и повышение потребления витаминов положительно влияют на снижение частоты случаев заболевания, этот феномен зависит, по-видимому, и от других факторов. Интересен тот факт, что общая частота острого аппендицита значительно ниже среди жителей развивающихся стран, особенно в Африке и особенно среди групп с более низким социально-экономическим уровнем жизни. Патогенез. Основной патогенетический фактор заключается в закупорке просвета аппендикса, хотя в последнее время доказано, что при тщательном осмотре ее определяют всего в 30—40 % случаев, а у большинства больных основную роль играет изъязвление слизистой оболочки червеобразного отростка. Его причина до конца не выяснена, но считают, что оно обусловлено вирусами. Недостаточно ясно, достаточна ли воспалительная реакция, сопровождающая изъязвление, для того, чтобы обусловить непроходимость очень небольшого просвета аппендикса. Закупорку его просвета чаще вызывает фекалит в результате скопления в нем и уплотнения каловых масс вокруг волокон клетчатки. Кроме того, просвет аппендикса может закупориваться расширенными лимфатическими фолликулами при вирусных инфекциях (например, при кори), скоплением бария, глистами (к при165

меру аскаридами) и опухолью (карциноиды, рак). Секретируемая слизь растягивает просвет отростка, емкость которого составляет всего 0,1—0,2 мл, а давление внутри него превышает 60 см вод. ст. В нем начинают бурно размножаться микроорганизмы, которые инвазируют стенку отростка, так как из-за повышения давления в нем затрудняется венозный отток и нарушается снабжение артериальной кровью. В конце концов, наступают гангрена его стенки и ее перфорации. Если процесс развивается относительно медленно, то соседние органы (терминальный отдел подвздошной кишки, слепая кишка и большой сальник) изолируют зону воспаления, в результате чего образуется ограниченный абсцесс, при быстром прогрессировании процесса создается опасность перфорации аппендикса в свободную брюшную полость. Разрыв абсцесса может привести к образованию свищей между отростком и мочевым пузырем, слепой и тонкой кишкой. Иногда острым аппендицитом впервые проявляется болезнь Крона. Хроническая аппендикулярная инфекция может быть связана с туберкулезом, амебиазом и актиномикозом, н о все ж е клиницистам известен афоризм: « х р о н и ч е с к и й а п п е н д и ц и т обычно не б ы в а е т причиной д л и т е л ь н ы х ( в т е ч е н и е нес к о л ь к и х н е д е л ь и л и м е с я ц е в ) б о л е й в ж и в о т е . Бывает и рецидивирующая форма острого аппендицита, при которой симптомы воспаления в межприступный период отсутствуют. Рецидивы более часты при неконтролируемом лечении антибиотиками. Клинические проявления. Анамнез и последовательность развития симптоматики очень важны для диагностики. К первым, почти постоянным симптомам относится б о л ь в ж и в о т е , обусловленная сокращениями аппендикса или растяжением его просвета. Обычно она нечетко локализуется в околопупочной или эпигастральной области. Часто она сопровождается позывами на дефекацию и метеоризмом, однако ни дефекация, ни отхождение газов не облегчают состояние больного. Боль не очень интенсивна, часто спастическая, продолжается в течение 4—6 ч, терпеливый или спящий больной может не заметить ее. Как -только воспалительный процесс переходит на париетальную поверхность брюшины, боль усиливается, становится постоянной, усугубляется при резких движениях или кашле и локализуется в правом' нижнем квадранте живота. А н о р е к с и я при этом бывает настолько часто, что появление у больного чувства голода должно насторожить врача. У 50—60 % больных появляются т о ш н о т а и р в о т а , но рвота редко бывает профузной и продолжительной. Очень редко они предшествуют болевому приступу. Изменение функции кишечника не имеет большой диагностической ценности, поскольку наступает не всегда, хотя диарея, вызванная нетипичной локализацией воспаленного аппендикса вблизи сигмовидной кишки, может затруднить диагностику. Учащенное мочеиспускание и диурез появляются, если отросток локализуется в непосредственной близости к мочевому пузырю. Типичная последовательность развития симптоматики (боль, слабо локализованная в околопупочной области, перемещающаяся после появления тошноты и рвоты в правый нижний квадрант) отмечается всего у 50—60 % больных. Данные физикального обследования зависят от времени, прошедшего после начала заболевания, локализации аппендикса (глубоко в полости малого таза, в правом нижнем квадранте при любом отношении к брюшине, слепой и тонкой кишке, в правом верхнем и даже левом нижнем квадрантах). Д и а г н о з нельзя установить до тех пор, п о к а у больного не появится б о л е з н е н н о с т ь п р и н а д а в л и в а н и и н а б р ю ш н у ю с т е н к у . Если она отсутствует н а ранних стадиях болезни, то впоследствии появится обязательно и соответствует месту расположения воспаленного аппендикса. Этот симптом отсутствует только при его локализации позади слепой кишки или в полости малого таза. В этом случае болезненность появляется при пальпации боковых отделов живота или ректальном обследовании. Боль при перкуссии брюшной стенки и при быстром после надавливания отдергивании от нее руки врача бывает часто, но необязательно; на ранних стадиях она может не определяться. Типичное положение больного несколько согнувшись с приведением правого бедра обусловлено вовлечением в процесс париетальной брюшины. Напряжение кожи в области правого нижнего квадранта и положительные псоас- и обтураторный симптомы относятся к довольно поздним признакам и потому не имеют диагностической ценности. Если воспаленный аппендикс тесно контактирует с передней париетальной брюшиной, появляется ригидность мышц передней брюшной стенки, правда, минимально выраженная в 166

ранней стадии острого аппендицита. Температура тела обычно остается в пределах нормы или субфебрильна. Если же она повышается более чем до 37 °С, следует подозревать перфорацию отростка. Тахикардия соответствует температуре тела. Ригидность мышц и болезненность брюшной стенки усиливаются при прогрессировании воспалительного процесса, особенно при перфорации отростка, при которой появляются признаки ограниченного или даже диффузного перитонита. Иногда, обычно при развитии диффузного перитонита, живот бывает вздут. Известный феномен исчезновения боли и болезненности брюшной стенки непосредственно перед перфорацией аппендикса пока необъясним. Если перфорация отростка ограничена близлежащими тканями и органами, то в области его локализации появляется уплотнение, которое можно определить лишь через 3 дня от начала заболевания. При уплотнении, пальпируемом в более ранние сроки, появляется подозрение на рак слепой кишки или болезнь Крона. Перфорация очень редко происходит в первые 24 ч болезни, а через 48 ч она определяется у 80 % больных. Данные лабораторных исследований не патогномоничны, поэтому диагностика основывается только на клинических признаках. Несмотря на то что часто у больных выражен лейкоцитоз (10—18- 10 /л со сдвигом формулы крови влево), его отсутствие не исключает диагноз. Число лейкоцитов более 20- 109/л должно насторожить врача в отношении перфорации аппендикса. При анемии и появлении крови в кале появляется подозрение на рак слепой кишки, особенно у престарелых больных. Если воспаленный отросток предлежит к мочевому пузырю или правому мочеточнику, то в моче появляются лейкоциты и эритроциты на фоне отсутствия бактерий. Анализ мочи необходим для исключения болезней мочеполовых путей, которые могут симулировать острый аппендицит. Результаты рентгенологического исследования особой ценности не представляют, кроме случаев развития фекалита (у 5 % больных) в правом нижнем квадранте живота (особенно у детей) на фоне других признаков аппендицита. В связи с этим обзорная рентгенография органов брюшной полости необязательна, если нет подозрений на непроходимость кишечника или камень мочеточника. В некоторых случаях при рецидивировании или длительности симптоматики бариевая клизма позволяет выявить дефект наполнения в медиальной стенке слепой кишки или кальцифицированный фекалит. Типичные истории болезни и клинические признаки выявляют у 50—60 % больных, у остальных больных, особенно у престарелых и беременных, она протекает атипично. Перфорация аппендикса с развитием генерализованного перитонита происходит у 70—80 % детей в возрасте до 2 лет. Это тяжелое осложнение можно предупредить только путем ранней диагностики, т. е. тщательного опроса родителей больного ребенка. У любого ребенка с диареей, рвотой и болями в животе следует подозревать острый аппендицит. У детей раннего возраста чаще повышается температура тела и определяется вздутие живота. У лиц пожилого возраста (старше 70 лет) боли в животе и болезненность при пальпации брюшной стенки слабо выражены, в связи с чем диагноз часто запаздывает, что в свою очередь обусловливает перфорацию отростка примерно у 30 % из них. Часто лица этой возрастной группы сами обнаруживают у себя слегка болезненное уплотнение (первичный аппендикулярный абсцесс) внизу живота или через 5—6 дней после ^диагностированной перфорации у них происходит спаечная непроходимость кишечника. У беременных частота острого аппендицита составляет 1:1000, он относится к наиболее частым внематочным заболеваниям, при которых требуется операция на брюшной полости. Диагностировать аппендицит у беременных трудно из-за нерезких болей в животе, тошноты и рвоты, часто сопутствующих беременности. В III триместре летальность от острого аппендицита наиболее высока, поскольку увеличенная матка оттесняет отросток в правый верхний квадрант, что затрудняет диагностику. Дифференциальный диагноз. Перечень заболеваний, проявляющихся болями в животе и симулирующих аппендицит, которые приходится дифференцировать от острого аппендицита, может составить целую энциклопедию. Точность диагностики опытных клиницистов составляет 75—80 %, основывается она только на перечисленных клинических признаках. Вероятно, более предпочтительна гипердиагностика, поскольку запоздалый диагноз чреват перфорацией отростка и, соответственно, повышением уровня осложнений и смертности. При неперфорированном аппендиксе последний составляет 0,1 %, т. е. намного ниже, чем обусловленный общим 167

наркозом, а при перфорации повышается до 3 %, из которых примерно 15 % приходится на лиц престарелого возраста. В сомнительных случаях наблюдение за больным в течение 4—6 ч всегда скорее правильно, нежели опасно. Чаще всего при операциях по поводу неверно диагностированного острого аппендицита обнаруживают мезентериальный лимфаденит, неорганическое заболевание, острое воспаление тазовых органов, разрывы яичниковых везикулярных (граафовы) фолликулов или кисты желтого тела, а также острый гастроэнтерит. Кроме того, за аппендицит часто принимают острый холецистит, перфоративную язву желудка, острые панкреатит и дивертикулит, странгуляционную непроходимость кишечника, камни мочеточников и пиелонефрит. Можно попытаться выделить наиболее часто встречающиеся трудности при дифференциальной диагностике острого аппендицита, особенно у женщин. Отличить от него в о с п а л е н и е т а з о в ы х о р г а н о в иногда бывает невозможно. Грамотрицательные внутриклеточные диплококки в мазке из шейки матки непатогномоничны для гонореи до тех пор, пока не высеяна культура гонококка. Боли при дотрагивании до шейки матки неспецифичны и могут появиться при перфорации отростка или его локализации в непосредственной близости к матке или придаткам. Р а з р ы в ы я и ч н и к о в ы х в е з и к у л я р н ы х ф о л л и к у л о в в середине менструального цикла с выделением крови и жидкости вызывают боли и болезненность брюшной стенки, но более диффузного характера и обычно менее интенсивные, чем при аппендиците. Лейкоцитоз и субфебрилитет при этом не выявляют. Р а з р ы в к и с т ы ж е л т о г о т е л а п о клиническим признакам идентичен разрыву яичниковых фолликулов, но происходит во время менструации. Увеличенные придатки и анемия помогают дифференцировать разрыв маточной трубы при внематочной беременности от острого аппендицита. Иногда его с трудом отличают от д е ф о р м и р о в а н н ы х э н д о м е т р и о з а и кисты яичников. Термин « о с т р ы й м е з е н т е р и а л ь н ы й л и м ф а д е н и т » используют для обозначения увеличенных, слегка гиперемированных лимфатических узлов у корня брыжейки, а при операции неожиданно обнаруживают неизмененный аппендикс у больного, у которого определялась болезненность брюшной стенки в правом нижнем квадранте, но температура тела при этом обычно несколько выше, чем при остром аппендиците. Неясно,- единственная ли это причина, поскольку патогенетический фактор неизвестен. Недавно были получены доказательства того, что некоторые больные инфицированы палочкой псевдотуберкулеза или возбудителем иерсиниоза, поэтому диагноз устанавливают по результатам посева ткани мезентериальных узлов или серологических проб (см. гл. 114). По клиническим признакам диагностировать мезентериальный лимфаденит невозможно, хотя ретроспективно можно судить о том, что в отличие от острого аппендицита боли в животе и болезненность брюшной стенки при нем более диффузны. Дети заболевают чаще взрослых. Операцию производят, если все симптомы быстро не купируются или результаты исследований не подтверждают лимфаденита. Острый гастроэнтерит обычно проявляется профузной водной диареей, часто тошнотой и рвотой, но без локализованных болей в животе. В межприступный период живот мягкий. При сальмонеллезном гастроэнтерите симптоматика идентична, но боли интенсивнее и не локализованы, часты ознобы и высокая температура тела. Диагностике помогает выявление других членов семьи с той же симптоматикой. При остром перфорированном аппендиците тазовой локализации именно острый гастроэнтерит чаще всего был первичным (рабочим) диагнозом. Стойкая болезненность брюшной стенки при пальпации или ректальном исследовании свидетельствует в пользу острого гастроэнтерита. Р е г и о н а р н ы й э н т е р и т (болезнь Крона) обычно отличается более продолжительным анамнезом с предшествующими обострениями гастроэнтерита. Д и в е р т и к у л и т М е к к е л я обычно невозможно отличить от острого аппендицита, хотя первый встречается очень редко. Лечение. Слабительные средства и частые клизмы при подозрении на аппендицит противопоказаны, как и антибиотики, поскольку они только маскируют сам процесс и перфорацию отростка. Лечение заключается в аппендэктомии в ранние сроки. Подготовка к операции редко продолжается более 1—2 ч, но может потребоваться и 6—8 ч при развитии сепсиса и дегидратационного синдрома, связанных с уже происшедшей перфорацией отростка. Е д и н с т в е н н о е п р о т и в о168

п о к а з а н и е к о п е р а ц и и — это явное уплотнение через 3—5 дней от начала приступа. Если больного все же оперируют, то обнаруживают флегмону (чаще, чем сформировавшийся абсцесс), осложнения при этом особенно часты. Больного в этом случае требуется лечить антибиотиками широкого спектра действия, парентеральным введением жидкостей, в результате чего инфильтрат обычно рассасывается и симптомы купируются в течение 1 нед. Аппендэктомию следует произвести через 3 мес. При очень большом инфильтрате и выраженной общей интоксикации необходимо дренирование абсцесса. К осложнениям перфоративного аппендицита с развитием генерализованного перитонита относятся поддиафрагмальные, тазовые или другие внутрибрюшные абсцессы, развитие которых можно предупредить путем их раннего распознавания.

Список литературы Bolton J. P. Assessment of the value of the white cell count in management of suspected acute appendicitis. Br. J. Surg. 62:906, 1975. Busuttit R. W. et al: Effect of prophylactic antibiotics in acute nonperforated appendicitis: A prospective, randomized double-blind clinical study. Ann. Surg. 194: 502, 1981. Butler C. Surgical pathology of acute appendicitis. Hum Pathol 12:870, 1981. Koepsell T. D. et al.: Factors affecting perforation in acute appendicitis. Surg. Gynecol Obstet. 153:508, 1981. Owens B. J. HI, Hamit H. F. Appendicitis in the elderly. Ann. Surg. 187:392, 1978. Sakover R. P., Del Fava R. L. Frequency of visualization of normal appendix with barium enema examination. Am. J. Roentgenol Rad. Therap. Nucl Med 121:312, 1974. Thomas D. R. Conservative management of appendix mass. Surgery 73:677, 1973. Vantrappen G. et al.: Yersinia enteritis and enterocolitis: Gastroenterological aspects. Gastroenterology 72:220, 1977.

Г Л А В А 242

БОЛЕЗНИ БРЮШИНЫ И БРЫЖЕЙКИ К- Дж. Иссельбахер, Дж. Т. ЛеМонт (К. J. Isselbacher, J. T. LaMont) Острый перитонит. Перитонит означает локализованное или генерализованное воспаление брюшины, которое может быть как острым, так и хроническим. При острой форме снижается двигательная активность кишечника, просвет кишки растягивается газами и каловыми массами. Жидкость накапливается в результате снижения реабсорбции ежедневно секретируемого ее количества (7—8 л) и абсорбции из дистальных отделов тонкой и толстой кишки. Скопление жидкости происходит и в брюшной полости, уменьшается также ее потребление. Все эти пути потери жидкости обусловливают быстрое уменьшение объема плазмы с нарушением функций сердца и почек. Э т и о л о г и я . Перитонит может развиться вследствие попадания в брюшную полость вирулентных микроорганизмов при перфорации пищеварительных путей или при проникающих ранениях живота. Он может быть вторичным по отношению к выраженной химической реакции в ответ на воздействие ферментов поджелудочной железы, пищеварительных соков верхних отделов желудочно-кишечного тракта или желчи при ранениях или перфорации кишечника или желчных путей. Перитонит может сопровождать обострения системной красной волчанки. К наиболее частым причинам бактериального перитонита относятся аппендицит, перфорация при дивертикулите и пелтической язве, гангренозном холецистите, гангрене тонкой кишки, ущемленной грыже и завороте кишечника. Любое заболевание пищеварительных путей, сопровождающееся обсеменением брюшной полости микроорганизмами, в том числе перфорирующая карцинома, инородные тела ки169

шечника и язвенный колит, может стать причиной перитонита. Брюшная полость достаточно устойчива к воздействию бактерий, и, если их поступление в нее прекращается, воспалительный процесс может оставаться локализованным. У больных с алкогольным циррозом и асцитом повышен риск спонтанного бактериального перитонита, обычно кишечного генеза. Это осложнение может развиться при отсутствии перфорации полого органа, т. е. инфекция может проникать через стенку кишки. К л и н и ч е с к и е п р о я в л е н и я . Симптомокомплекс складывается из усиливающихся болей в животе, тошноты и рвоты, неотхождения газов и кала, лихорадочного состояния, гипотензии, тахикардии, жажды и олигурии. При физикальном обследовании выявляют острое начало заболевания, состояние фибрилитета и вздутие живота. Брюшная стенка обычно напряжена, болезненна, определяется тимпанит, часто при отдергивании от нее руки боль усиливается. Локализация боли и напряжение мышц брюшной стенки зависят от вызвавшей их причины и генерализации воспаления. При м е с т н о м перитоните, например, обусловленном аппендицитом или дивертикулом, наиболее болезненны участки именно в зоне воспаления. По мере распространения воспаления по брюшине развивается г е н е р а л и з о в а н н ы й перитонит с диффузным напряжением мышц брюшной стенки и разлитой болезненностью при отдергивании от нее руки. Ригидность брюшной стенки патогномонична для перитонита, она может быть как ограниченной, так и генерализованной. Перистальтика вначале определяется, по мере прогрессирования болезни исчезает. Типичны гипотензия и лейкоцитоз (более 20- 10н/л). На обзорных рентгенограммах выявляют расширение тонкой и толстой кишки, отек стенок тонкой кишки, что проявляется увеличением расстояния между петлями, наполненными газом. Иногда для определения природы экссудата и получения культуры микроорганизмов требуется диагностический парацентез. Диабетический кетоацидоз, свинцовая колика, сифилитический гастрит и острая порфирия" могут сопровождаться выраженной симптоматикой, напоминающей таковую при остром перитоните. Гонококковый перитонит. Заболевание обусловлено распространением гонококковой инфекции из первичного очага в женских половых путях. Симптомы воспаления ограничиваются областью тазовой полости, но иногда могут появляться и признаки генерализованного перитонита. У некоторых больных в правом верхнем квадранте живота появляются боли и болезненность брюшной стенки, что связано с гонококковым перигепатитом с вовлечением в процесс капсулы печени и прилегающей брюшины (синдром Фитца—Хьюза—Куртиса; см. также гл. 104). Крахмаловый перитонит. У некоторых больных может развиться острый гранулематозный перитонит как реакция на тальк, попавший в брюшную полость во время операции из порванных перчаток хирурга. Он проявляется болями в животе и лихорадочным состоянием через 10—30 дней после операции на органах брюшной полости. Диагноз устанавливают с помощью парацентеза и на основании выявления зерен крахмала в моноцитах. Однако в большинстве случаев больного оперируют повторно из-за риска абсцесса или бактериального перитонита и при вскрытии видят брюшину, обсемененную гранулемами. Псевдомиксома брюшины. Это редко встречающееся заболевание осложняет разрыв мукоцеле аппендикса или слизистых кист яичника. Брюшная полость заполняется желеобразными массами. Иногда после удаления мукоцеле или кист яичников может наступить выздоровление больного. В других случаях мукоидные массы появляются вновь, в результате чего прогрессирует атрофия и наступает смерть. Коллоидный рак желудка или толстой кишки с распространением на брюшину может выглядеть как псевдомиксома при лапаротомии. Эти высокозлокачественные опухоли быстро приводят к кахексии и смерти больного. Их диагностируют по злокачественным клеткам в метастазах в брюшину. Рак брюшины. Кроме мезотелиомы, которая в большинстве случаев обусловлена воздействием асбеста, рак брюшины развивается вторично по отношению к злокачественным опухолям органов брюшной полости, чаще всего желудка и яичников. Эти метастатические поражения всегда сопровождаются быстрым прегрессированием асцита с высокой специфичностью асцитической жидкости и большим количеством в ней белка, а иногда и эритроцитов или цельной крови. Диагноз устанавливают при выявлении в асцитической жидкости злокачественных клеток. 170

Иногда распространение процесса удается приостановить инстилляциями радиоактивного золота, азотистого иприта или хлорохина. Семейная средиземноморская лихорадка обсуждается в гл. 271. Кистозный пневматоз кишечника. При этом заболевании определяются множественные заполненные газом полости и кисты в стенках кишки, прилежащих к серозным поверхностям. Точно установить источник газа пока не удается В некоторых случаях заболевание связано со специфическим изъязвлением ели зистой оболочки кишечника, в частности при пептических язвах с обструкцией выходного отверстия из желудка. Кисты стенок тонкой кишки иногда считают осложнением закупорки сосудов брыжейки. В толстой кишке они обычно бывают доброкачественными, могут образоваться при других заболеваниях и со временем исчезают. Какие-либо вторичные проявления пневматоза кишечника отсутствуют, диагностируют его при рентгенологическом обследовании или лапаротомии. В некоторых случаях воздушные кисты могут разрываться с появлением воздуха в брюшной полости. Хилезный асцит. Этим термином обозначают скопление хилюса (кишечная лимфа) в брюшной полости, что иногда связано с хилотораксом. Жидкость имеет вид молока или крема из-за присутствия в ней хиломикронов. Жир в ней определяется при окраске Суданом III, удалить его можно с помощью ацидификации жидкости после экстракции эфиром. Хил юс (липид) переходит при этом в фазу эфира. При многих заболеваниях в брюшной полости можно обнаружить мутную или молокоподобную жидкость (так называемый псевдохилезный асцит), что обычно связано с присутствием в ней протеина и десквамированных клеток. К причинам хилезного асцита относятся:Л) пенетрирующие или непенетрирующие травмы главного лимфатического протока; 2) непроходимость кишечника при разрыве крупных лимфатических сосудов; 3) врожденная лимфангиэктазия; 4) злокачественные опухоли или туберкулез с закупоркой лимфатических путей кишечника; 5) филяриатоз или 6) цирроз печени. Внезапное скопление хилюса в брюшной полости часто сопровождается болями в животе, признаками раздражения брюшины и лейкоцитозом. Эта симптоматика постепенно затухает, однако живот остается растянутым, но брюшная стенка безболезненна, брюшная полость заполнена жидкостью. Лимфангиография позволяет локализовать очаг нарушения целостности или закупорки лимфатических путей. Лечение патогенетическое. Мезентериальная липодистрофия. Для этого редко встречающегося заболевания женщин среднего возраста типична патологическая инфильтрация брыжейки нагруженными липидами макрофагами и фиброзной тканью. Больные жалуются на боли в животе, иногда в брюшной полости у них определяются уплотнения. Диагноз устанавливается при лапаротомии, когда у корня брыжейки обнаруживают утолщенные инфильтраты, состоящие из жира и волокон, с ретракцией и дисторсией кишечных петель.

Список литературы Hoefs J. С. et al: Spontaneous bacterial peritonitis. Hepatology 2:1054, 1982. Kipfer R. E. et al: Mesenteric lipodystrophy. Ann. Intern. Med 80:582, 1974. Limber G. K. et al: Pseudomyxoma peritonei. Ann. Surg. 1978:587, 1973. Press O. W. et al: Evaluation and management of chylous ascites. Ann. Intern. Med. 96:358, 1982. Schwartz S. 1. et al: Principles of Surgery. 3d ed. New York, Mc-Graw-Hill, 1979. Warshaw A. L. Diagnosis of starch peritonitis by paracentesis. Lancet 2:1054, 1972.

РАЗДЕЛ 2

БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ И ЖЕЛЧНЫХ ПУТЕЙ

ГЛАВА

243

ОБСЛЕДОВАНИЕ БОЛЬНЫХ К. Дж. Иссельбахер (К. J. Isselbacher) Общие положения. Обычно симптомы, заставляющие больного обратиться в врачу, непосредственно связаны с заболеваниями печени и желчных путей. Однако иногда жалобы, на первый взгляд не связанные с ними, могут помочь в их диагностике в случае скрытого и бессимптомного течения. Функциональные и другие методы диагностики, например биопсия (см. гл. 245), играют основную роль, однако много ценной информации о возможной этиологии и распространении болезни можно получить при тщательном сборе анамнеза и физикальном обследовании. З н а ч е н и е д а н н ы х а н а м н е з а . В связи с тем что результаты лабораторных исследований нередко не позволяют выявить специфическую причину болезни печени, данные анамнеза играют очень большую роль. Важен с е м е й н ы й а н а м н е з в отношении случаев желтухи, анемии, сплен- или холецистэктомии, указание на которые может помочь в диагностике гемолитической анемии, врожденной или семейной гипербилирубинемии или желчных камней. При болезни Вильсона (гепатолентикулярная дегенерация) в семейном анамнезе могут быть указания на тремор или неврологические нарушения. Следует детально проанализировать р о д з а н я т и й больного и ф а к т о р ы о к р у ж а ю щ е й с р е д ы . Необходимо принять во внимание возможные контакты с крысами или другими животными, возможными носителями болезни Вейля, а также воздействие токсинов, таких как четыреххлористый углерод, бериллий или винилхлорид. Следует установить, не выезжал ли больной в другие страны, особенно в эндемичные по гепатиту. В большинстве случаев важно расспросить больного о потреблении алкоголя. Поскольку сам больной алкоголизмом часто отрицает факт злоупотребления алкоголем или преуменьшает потребляемую дозу, желательно проверить надежность его ответов, расспросив близких друзей или родственников. Следует принять во внимание возможные к о н т а к т ы с больными, желтухой (в том числе сексуальные контакты). Бели в предшествующие 6 мес больной получал какие-либо и н ъ е к ц и и , то можно предположить, что основной причиной его заболевания служит возбудитель гепатита В либо ни А ни В. Заражение может произойти при в з я т и и крови на анализ, переливании крови или плазмы, нанесении татуировок и стоматологических операциях. Больного следует расспросить, не вводили ли ему парентерально такие вещества, как наркотики, галлюциногены или стимулирующие п р е п а р а т ы , а также не принимал ли он хлорпромазин (аминазин) или эстрогенсодержащие препараты, влияющие на функцию печени. Указания в анамнезе на несварение или боли в правом верхнем квадранте живота заставляют предположить холелитиаз либо холедохолитиаз. Желтуха, появляющаяся сразу после операции на желчных путях, заставляют думать о неудаленном камне, а в течение 6 мес после нее — о гепатите В, или поеттрансфузионном гепатите. Если же желтуха развилась через год после операции и позднее, возможен стеноз общего желчного протока. Послеоперационная желтуха может также быть обусловлена анестетиком, особенно после многократного введения 172

галотана, либо нарушением выделительной функции печени в результате относительной гипоксемии печеночных клеток во время операции или после нее. Необходимо обратить внимание на н а ч а л о б о л е з н и . Внезапное появление чувства тошноты, анорексии и отвращения к курению с последующим развитием желтухи свидетельствует о вирусном гепатите. Постепенное развитие желтухи в сочетании с зудом позволяет думать о холестазе. Перемежающаяся боль в правом верхнем квадранте живота с последующим развитием холестатической желтухи указывает на желчнокаменную болезнь, а постепенное развитие безболезненной желтухи на фоне уменьшения массы тела заставляет предположить опухоль, например карциному головки поджелудочной железы. Желтуха на фоне лихорадочного состояния свидетельствует равным образом как о холангите, так и 0 внепеченочной обструкции желчных путей. Общее состояние больного гепатитом плохое, и до появления желтизны склер или кожи моча становится темной, а кал светлым. При холестатическом гепатите больной может чувствовать себя относительно хорошо и жаловаться только на симптомы, обусловленные обструкцией, например на зуд. Физикальиое обследование. Желтушными становятся склеры и кожа. Бледность кожных покровов как признак анемии может свидетельствовать о гемолизе, циррозе или опухоли. Выраженная кахексия, особенно конечностей, может возникнуть при раке или активном циррозе. У больного алкоголизмом необходимо выявить такие признаки цирроза, как увеличение околоушной железы, контрактура Дюпюитрена, гинекомастия, атрофия яичек и облысение в подмышечной и лобковых областях. П р и о с м о т р е к о ж и выявляют экхимозы вследствие дефицита протромбина или пурпуру вследствие тромбоцитопении. Э р и т е м а л а д о н н ы х п о в е р х н о с т е й или з в е з д ч а т а я а н г и о м а указывает н а острую или хроническую болезнь печени. Звездчатые ангиомы обычно находятся выше пупка и особенно на лице, шее, плечах, предплечьях и тыльной части кистей. У женщин, особенно беременных, несколько звездчатых ангиом не свидетельствуют о патологии, в то время как у мужчин они всегда служат признаком болезни, поэтому их следует активно выявлять. При хроническом холестазе могут быть обнаружены р а с ч е с ы , у т о л щ е н и я п а л ь ц е в и к с а н т о м а в е к и разгибательных поверхностей сухожилий запястий и голеностопного сустава. Синеватос е р ы й цвет кожи вследствие увеличения количества меланина указывает на возможный гемохроматоз. Важно оценить состояние п с и х и к и и н е р в н о й с и с т е м ы . Некоторое снижение интеллекта и минимальные изменения личности могут произойти при болезни печени или портокавальных анастомозах, если исключены другие их причины, например неврологические заболевания. Хлопающий тремор кистей (астериксис) может сочетаться с печеночной недостаточностью или прекоматозным состоянием. При о б с л е д о в а н и и б р ю ш н о й п о л о с т и можно выявить асцит, который на фоне расширения околопупочных вен указывает на цирроз и обширные коллатерали в системе воротной вены. О гепатоме или метастазах в печень свидетельствует плотная, как камень, печень с крупными узлами. Для оценки размеров непальпируемой печени необходима тщательная перкуссия. Ее малые размеры заставляют предположить цирроз (особенно постнекротический), а продолжающееся уменьшение размеров — тяжелый гепатит или массивный некроз. У больного алкоголизмом жировая инфильтрация и цирроз часто приводят к равномерному увеличению печени. Болезненность ее края появляется при гепатите, застойной сердечной недостаточности и иногда при злокачественных опухолях и алкоголизме (особенно при алкогольном гепатите). Пальпируемый и иногда визуально увеличенный желчный пузырь (признак Курвуазье) предполагает внепеченочную закупорку желчных путей, часто при раке. Болезненность желчного пузыря и положительный признак Мерфи заставляют думать о холелитиазе или холедохолитиазе, пальпируемая селезенка — о гепатите или циррозе. Выраженная спленомегалия может сопровождать портальную 1 ипертензию. При аускультации живота иногда выявляют венозный шум над расширенными коллатеральными венами в области пупка (так называемая голова медузы). При запущенном циррозе он служит диагностическим признаком выраженной 173

портальной гипертензии. Иногда шум можно услышать над крупными регенерирующими узелками при циррозе печени и редко над гепатомами и раковыми метастазами. Шум трения часто указывает на новообразование или абсцесс печени. Иногда его можно услышать и над гепатомой и метастазом. Функциональные печеночные пробы. Определение активности ферментов сыворотки крови при болезнях печени — составная часть общего обследования больных с патологией печени и желчных путей. Билирубин в сыворотке определяют с целью подтверждения желтухи и ее выраженности, а также степени связывания билирубина. Повышение активности аминотрансферазы (трансаминаза) свидетельствует о повреждении печеночных клеток, а щелочной фосфатазы — о холестазе и инфильтратах в печени. Уровень альбумина в сыворотке и протромбиновое время служат показателями функции печени. Обсуждение этих и других проб см. в гл. 38 и 245. Диагностические методы исследования (см. гл. 245). В дальнейшем обследовать больных с патологией печени и желчных путей следует в зависимости от данных анамнеза, наружного осмотра и рутинных методов лабораторных исследований. Симптомы таких заболеваний, как гепатит, часто достаточно очевидны без дополнительных исследований. Однако при тяжелых, хронических заболеваниях и в сомнительных случаях, для того чтобы поставить точный диагноз, могут потребоваться компьютерная томография (КТ), сонография, сцинтиграфия или биоТ а б л и ц а 243-1. Классификация болезней печени I. Паренхиматозные болезни Гепатит (вирусный, лекарственный, токсический) Острый Хронический (персистирующий или активный) Цирроз Алкогольный (портальный, пищевой, Лаэннека) Постнекротический Билиарный Гемохроматоз Редкие типы (болезнь Вильсона, галактоземия, кистозный фиброз поджелудочной железы, дефицит ai-антитрипсина) Инфильтративные болезни Гликогеноз Ожирение (нейтральный жир, холестерин, ганглиозиды, цереброзиды) Амилойдоз Лимфома, лейкоз Гранулематоз (например, саркоидоз, туберкулез, идиопатический) Объемные образования Гепатома, метастатическая опухоль Абсцесс (пиогенный, амебный) Кисты (поликистоз, эхинококкозная киста) Гуммы Функциональные нарушения, связанные с желтухой Синдром Жильбера Синдром Криглера — Найяра Синдромы Дабина — Джонсона и Ротора Холестаз беременных и доброкачественный рецидивирующий холестаз II. Гепатобилиарные болезни Внепеченочная обструкция желчных путей (камни, стриктура или опухоль) Холангит III. Сосудистые болезни Хронический пассивный застой и застойная печень Тромбоз печеночной вены (синдром Бадда — Киари) Тромбоз воротной вены Пилефлебит Артериовеноэные пороки развития 174

псия печени. При подозрении на опухоль можно прибегнуть к помощи КТ, соноили сцинтиграфии с последующей биопсией печени, ангиографией или лапароскопией: при подозрении на обструкцию желчных путей прежде всего проводят ультразвуковое исследование для определения размеров желчных протоков, желчных камней и опухоли головки поджелудочной железы. Часто требуется получить дополнительную информацию, для чего можно произвести чрескожную эндоскопическую холангиографию либо диагностическую лапаротомию. Классификация болезней печени. Классифицировать болезни печени затруднительно, потому что во многих случаях их этиология и патогенез неясны. Этим объясняется изобилие названий одних и тех же нозологических единиц. Иногда термином «гепатит» обозначают вирусную инфекцию, а в других случаях — «банальное» воспаление печени. Очевидна двусмысленность таких терминов, как «острый», «подострый» и «хронический». «Хронический» следует называть продолжающуюся или рецидивирующую болезнь (т. е. имеется в виду ее продолжительность), термином «активность» — сохраняющуюся патологию клеток печени, легче всего определяемую с помощью биопсии (гепатоцеллюлярный некроз), а также при повышении уровня трансаминазы. Из-за трудностей, связанных с определением этиологии многих болезней печени, в большинстве случаев процесс легче всего описать и определить на основании морфологического исследования. В связи с этим основанная на данных морф о л о г и и к л а с с и ф и к а ц и я болезней печени, представленная в табл. 243-1, по-видимому, имеет большую практическую ценность, чем основанная на этиологии.

Список литературы Schiff L. Diseases of the Liver. 5th ed. Philadelphia. Lippincott, 1982. Sherlock S. Diseases of the Liver and Biliary System. 7th ed. Philadelphia. Davis, 1985. Wright R. et al: Liver and Biliary Disease, 2d ed. Philadelphia, Saunders, 1985.

Г Л А В А 244

НАРУШЕНИЯ ПРОЦЕССОВ МЕТАБОЛИЗМА В ПЕЧЕНИ Д. К. Подольски, К. Дж. Иссельбахер (D. К. Podolsky, К. J. Isselbacher) Печень играет основную роль в поддержании метаболического гомеостаза, поэтому неудивительно, что клинически проявляющиеся ее болезни сопровождаются системными проявлениями нарушения метаболизма. Печень обладает значительной резервной емкостью, так что минимальное и даже умеренное повреждение ее клеток может не влиять заметно на ее метаболические функции. Однако некоторые функции более других подвержены нарушению, потому метаболизм изменяется в зависимости от природы и выраженности первичной патологии. К биохимическим функциям, в которых печень играет главную роль, относятся: 1) промежуточный обмен аминокислот и углеводов; 2) синтез и распад белков и гликопротеинов; 3) метаболизм и разрушение лекарственных веществ и гормонов; 4) регулирование обмена жиров и холестерина. Нарушения этих функций обсуждаются в их связи с разными формами паренхиматозных болезней печени. Изменения метаболизма билирубина, желчных солей и порфирина обсуждаются в гл. 37, 237, 312. Нарушения метаболизма особенно ярки при запущенных болезнях печени, причем их проявления сходны независимо от причины. Сходные, но разной выраженности нарушения определяют при тяжело протекающем хроническом гепатите, микроузелковом и постнекротическом циррозе. В связи с тем что многие функ175

ции печени у разных больных могут быть нарушены в разной степени, не существует универсального теста, который позволил бы точно оценить общее состояние печени. Подробно результаты функциональных методов исследования печени интерпретируются в гл. 245.

Углеводный обмен Функции печени заключаются в поддержании в пределах нормы уровня глюкозы в сыворотке путем гликогенеза, гликогенолиза, гликолиза и глюконеогенеза. Эти процессы регулируются рядом гормонов, в том числе инсулином, глюкагоном, гормоном роста и некоторыми катехоламинами. Ранее полагали, что в поглощении печенью глюкозы после ее пероральной нагрузки основную роль играет выраженная чувствительность гепатоцитов к инсулину, но в настоящее время получены данные, на основании которых ставится под сомнение роль инсулина в поглощении гепатоцитами глюкозы. Натощак печень поддерживает гомеостаз глюкозы путем гликогенолиза и глюконеогенеза в ответ на гипоинсулинемию и гиперглюкагонемию. Поддержание на нормальном уровне концентрации глюкозы в сыворотке с помощью глюконеогенеза в конечном итоге связано с катаболизмом мышечного протеина, поставляющего необходимые предшественники аминокислот, особенно аланин. Наоборот, после еды печень обеспечивает поступление аланина и аминокислот с разветвленной цепью к периферическим тканям, в которых они инкорпорируются в мышечный протеин. По этим путям обмена осуществляются обратимые реакции взаимопревращения глюкозы и аланина под воздействием упомянутых гормонов (рис. 244-1). Ранее полагали, что синтез гликогена и жирных кислот после еды обусловлен прямым превращением глюкозы, однако получены данные, свидетельствующие о том, что на самом деле это н е п р я м ы е пути обмена, когда продукты синтеза образуются из трикарбоновых метаболитов глюкозы либо других ее производных, таких как лактат, фруктоза и аланин. Гомеостаз глюкозы часто нарушается при циррозе печени (табл. 244-1). Чаще всего при этом определяют гипергликемию и непереносимость глюкозы. В последАммиак

Печень

Кишка Т Почка Глутамин —

Гликоген

• Глюкоза -

• Пируват^ Глюкоза^ Аланин; Кетокислота

т Аммиак -

Аланин » Мочевина'

- Аминокислота •«-

II

Печеночный белок

Мышца — — —

Глутамин

t

•Глюкоэа^Пируват "Аланин

М0Ч6ВИНЭ

-Аминокислота"

f

АКРЦ AKPL

t Пищевой белок

-№- Аминокислота' АКРЦ Мышечный белок

Рис. 244-1. Схема углеводно-белкового обмена между мышцами и печенью.

После ночного голодания мышцы секретируют аминокислоты (преимущественно аланин и глутамин), вырабатываемые при трансаминировании пировиноградной кислоты, расщепленных аминокислот и глюкозы. Аминокислоты с разветвленной цепью (АКРЦ) особенно важны в качестве источника азота для синтеза аланина. Печень усваивает аланин для глюконеогенеза с образованием в качестве побочного продукта мочевины. Глутамин всасывается в основном в почках и кишечнике, в которых он используется соответственно для продукции аммиака и как возможный источник энергии. После потребления пищевых белков скелетные мышцы вступают в анаболическую фазу: происходит селективное выделение из печени и усвоение в мышцах АКРЦ, уменьшается выделение в мышцах аланина и глутамина, снижается скорость глюконеогенеза в печени. Протеин печени также переходит в анаболическую фазу после приема пищевого протеина.

176

Таблица

244-1. Изменение метаболизма глюкозы при циррозе

Факторы, способствующие гипергликемии Снижение способности печени поглощать глюкозу Снижение синтеза гликогена в печени Устойчивость печени к инсулину Портально-системное шунтирование глюкозы Сопротивляемость инсулину периферических тканей Гормональные аномалии (в сыворотке) Повышение уровня глюкагона Снижение уровня кортизола Повышение уровня инсулина (при гемохроматозе он снижается) Факторы, способствующие гипогликемии Снижение глюконеогенеза Снижение уровня гликогена в печени Устойчивость печени к глюкагону Недостаточное поступление с пищей Гиперинсулинемия вследствие портально-системного шунтирования нем случае уровень инсулина в плазме находится либо в пределах нормы, либо повышен (за исключением больных с гемохроматозом), причиной чего служит скорее устойчивость инсулина, чем его дефицит. Одним из факторов, возможно, играющих роль в поддержании очевидной устойчивости к инсулину, может быть абсолютное снижение способности печени метаболизировать глюкозу после нагрузки вследствие уменьшения массы функционирующих гепатоцитов. Получены также данные, свидетельствующие о том, «то реакция на инсулин снижается вследствие рецепторных и пострецепторных аномалий в гепатоцитах у больных с циррозом. Кроме того, как гиперинсулинемия, так и гиперглюкагонемия может быть обусловлена снижением в печени клиренса инсулина вследствие портально-системного шунтирования. Однако у больных с гемохроматозом уровень инсулина действительно может оказаться пониженным из-за накопления железа в поджелудочной железе и иногда из-за сопутствующего врожденного сахарного диабета. У больных с циррозом может также повышаться уровень лактата в сыворотке в связи со снижением способности печени утилизировать его для глюконеогенеза. Гипогликемия, типичная для острого гепатита, может наступить и в последней стадии цирроза. Количество гликогена в печени составляет 5—7 % от массы здоровой ткани. Поскольку способность печени накапливать гликоген ограничена (примерно на уровне 70 г), а потребление глюкозы остается постоянным примерно 150 г/сут), запасы гликогена в ней истощаются после одного дня голодания. В последней стадии цирроза гипогликемия объясняется либо снижением запасов гликогена в печени, либо уменьшением реактивности глюкагона, либо снижением способности печени из-за обширной деструкции ее паренхимы синтезировать гликоген.

Обмен аминокислот и аммиака В печени, занимающей главенствующую позицию в превращении аминокислот, происходят разнообразные процессы анаболизма и катаболизма. Синтез белков в печени осуществляется из аминокислот, образующихся либо после переваривания пищевых белков, либо в результате расщепления белков самого организма (в первую очередь, мышц), либо при их синтезе непосредственно в печени. Большая часть аминокислот, поступающих в печень через воротную вену, расщепляется до мочевины (за исключением таких аминокислот с разветвленной цепью, как лейцин, изолейцин, и валин). Меньшее их количество высвобождается в общий кровоток в виде свободных аминокислот, которые могут играть важную роль в упомянутом глюкозоаланиновом цикле. Кроме того, аминокислоты утилизируются для синтеза печеночных внутриклеточных белков, белков плазмы и таких соединений, как глутатион, глутамин, таурин, карнозин и креатин. Нарушение мета177

болизма аминокислот может проявляться изменением их концентрации в плазме. Вообще содержание ароматических аминокислот, а также метионина, обычно метаболизируемых печенью, увеличено, в то время как количество аминокислот с разветвленной цепью, в основном утилизируемых скелетными мышцами, обычно находится в пределах нормы или несколько уменьшено. Было высказано предположение, что изменение соотношения между этими типами аминокислот играет роль в развитии печеночной энцефалопатии (см. ниже), но эта концепция пока не получила всеобщего признания. Печеночный катаболизм, или расщепление в печени аминокислот, включает в себя две основные реакции: трансаминирование и окислительное дезаминирование. При трансаминировании, т. е. в процессе присоединения к кетокислоте аминогруппы, отщепленной от аминокислоты, роль катализатора играет аминотрансферазы. Эти ферменты в больших количествах находятся не только в печени, но и в других тканях (почки, мышцы, сердце, легкие и мозг). Наиболее изучена аспартатаминотрансфераза, уровень которой в сыворотке повышается при разных видах повреждения ткани печени (например, при остром вирусном или лекарственном гепатите). В результате трансаминирования аминокислоты могут включиться в цикл лимонной кислоты и участвовать затем в межуточном метаболизме углеводов и жиров. Большая часть заменимых аминокислот также синтезируется в печени в процессе трансаминирования. Окислительное дезаминирование, обусловливающее превращение аминокислот в кетокислоты (и аммиак), катализируется оксидазой L-аминокислот, за двумя исключениями: окисление глицина катализируется глициноксидазой, а глутамата — глутаматдегидрогеназой. При глубоком повреждении ткани печени (например, при массивном некрозе) утилизация аминокислот нарушается, уровень свободных аминокислот в крови повышается, в результате чего наступает гипераминоацидурия. Образование мочевины тесно связано с упомянутыми путями обмена и обеспечивает выведение из организма аммиака, токсичного продукта белкового обмена. Нарушение этого процесса имеет особое клиническое значение при тяжело протекающих острых и хронических болезнях печени. Фиксация отщепленных аминогрупп в виде мочевины осуществляется в цикле Кребса. Его конечный этап (образование мочевины под влиянием аргиназы) необратим. При запущенных болезнях печени синтез мочевины подавляется, что приводит к накоплению аммиака, обычно на фоне заметного снижения уровня азота мочевины в крови, что служит признаком печеночной недостаточности. Однако она может быть затушевана присоединившейся почечной недостаточностью, которая часто развивается у больных с тяжело протекающей болезнью печени. Мочевина в основном экскретируется через почки, но приблизительно 25 % ее диффундирует в кишечник, в котором под влиянием уреазы бактерий она превращается в аммиак. Накопление аммиака в кишечнике происходит также вследствие бактериального дезаминирования неабсорбируемых аминокислот и белков, содержащихся в продуктах питания, десквамированных клетках или крови в желудочно-кишечном тракте. Аммиак кишечника абсорбируется через воротную вену и транспортируется в печень, в которой он вновь превращается в мочевину. Почки также вырабатывают различные количества аммиака, в основном путем дезаминирования глутамина. Роль кишечника и почек в синтезировании аммиака важна для лечения больных с гипераммониемией, часто развивающейся при далеко зашедших болезнях печени, обычно в сочетании с портально-системным шунтированием. Несмотря на то что химические медиаторы печеночной энцефалопатии пока неизвестны, повышение уровня аммиака в сыворотке обычно коррелирует с ее выраженностью, примерно у 10 % больных он остается в пределах нормы. Лечебные мероприятия, направленные на снижение уровня аммиака в сыворотке, обычно приводят к улучшению состояния больного. На рис. 244-2 схематически изображены известные в настоящее время механизмы, способствующие повышению уровня аммиака в крови у больных с циррозом. Это, во-первых, избыток азотистых веществ в кишечнике (в результате кровотечения или разрушения пищевых белков), обусловливающий избыток аммиака при бактериальном дезаминировании аминокислот. Во-вторых, при нарушениях функции почек (например, при гепаторенальном синдроме) уровень азота мочевины в крови повышается, в результате чего усиливается диффузия мочевины в просвет кишечника, в котором уреаза бактерий превращает ее в аммиак. В-третьих, при значительном снижении 178

Белок f Экзогенный [ Эндогенный

Коллатерали (портосистемные шунты): — '"'•'••

)Амино4 кислоты1

\

Бактериальная дезаминаза "V-ч \

© Vvlv Бактериальная уреаза\

—.

\

Воротная вена ]

Мочевина-»f

Мочевина

Рис. 244-2. Важнейшие факторы (стадии 1—4), влияющие на уровень аммиака в крови. При циррозе с портальной гипертензией венозные коллатерали позволяют аммиаку обойти печень (стадия 5), в результате чего он может попасть в системный кровоток (портосистемное пунтирование). НПВ -- нижняя полая вена. функции печени может снижаться синтез мочевины с последующим уменьшением выведения аммиака. В-четвертых, если декомпенсация печени сопровождается алкалозом (часто вследствие центральной гипервентиляции) и гипокалиемией, в почках может снижаться уровень ионов водорода. В результате аммиак, образующийся из глутамина при воздействии почечной глутаминазы, может попасть в почечную вену (вместо того, чтобы выделяться в виде NH?), что сопровождается повышением уровня аммиака в периферической крови. К тому же сама по себе гипокалиемия приводит к усилению продукции аммиака. В-пятых, при портальной гипертензии и анастомозах между воротной и нижней полой веной портокавальное шунтирование препятствует детоксикации в печени аммиака кишечника, в результате чего повышается его уровень в крови. Таким образом, при портокавальном шунтировании крови может повыситься уровень аммиака даже при относительно незначительной дисфункции печеночных клеток. Дополнительным фактором, важным для определения того, вреден ли этот уровень аммиака в крови для центральной нервной системы, служит рН крови: при более щелочной реакции он более токсичен. При 37 'С, рН аммиака составляет 8,9, что близко к значению рН крови, так что малейшие изменения последнего могут повлиять на соотношение NH^/NHs. Из-за того что неионизированный аммиак проникает через мембраны легче, чем ионы NHj1", алкалоз благоприятствует проникновению аммиака в головной мозг (с последующими изменениями метаболизма его клеток), сдвигая вправо реакцию: NH4+ + ОН

<=* NH, + НОН

В результате алкалоз способствует не только повышению уровня аммиака в периферической крови (через почечный механизм), но и его уровня в тканях, воздействуя на диффузию аммиака через мембраны.

Синтез и разрушение белка В печени происходит синтез и разрушение белков. Несмотря на то что в абсолютном выражении основное количество белков производит мышечная масса, 179

в пересчете на 1 г ткани печень синтезирует их с наибольшей скоростью. Она синтезирует не только белкки, в которых испытывает потребность, но и (что, вероятно, еще важнее) необходимые для других органов. Из последних наиболее важен альбумин, синтезируемый со скоростью примерно 12 г/сут, что составляет 25 % от всех синтезируемых печенью белков и половину всех белков, поступающих из нее в другие органы. В норме период полураспада альбумина в сыворотке в среднем составляет 17—20 дней. Доля гепатоцитов, принимающих участие в активном синтезе альбумина, — 10—60 % (в зависимости от потребностей организма). Примерно 60 % альбумина находится вне сосудов, однако из всех белков, циркулирующих в крови, альбумин плазмы занимает первое место. Несмотря на то что альбумин, секретируемый гепатоцитами, не содержит большого количества углеводов, он может подвергнуться неферментному гликозилированию в крови под воздействием глюкозы. Альбумины играют важную роль в поддержании онкотического давления крови. Кроме того, они влияют на транспорт и связывание многих веществ, в том числе некоторых гормонов, жирных кислот, микроэлементов, билирубина и других органических анионов эндогенного и экзогенного происхождения. Несмотря на большое функциональное значение альбумина, лишь у некоторых лиц с врожденной анальбуминемией определяют выраженные нарушения, например излишнее скопление внесосудистой жидкости. Возможность многих менее гидрофобных лигандов транспортироваться в несвязанной форме свидетельствует о том, что и другие белки сыворотки играют роль в транспорте и связывании веществ. В настоящее время уже многое известно о механизмах синтеза секреторных белков, особенно альбумина (см. рис. 244-3). Полирибосомы, связанные с грубым эндоплазматическим ретикулумом гепатоцита, служат основным местом трансляции кодирования мРНК для экспортируемых в кровь белков. Наоборот, белки, используемые клетками, например ферритин, синтезируются в цитоплазме на свободных, а не на связанных полирибосомах. После кратковременного голодания'количество мРНК альбумина, связанной с эндоплазматическим ретикулумом, уменьшается. Вместо этого большее количество мРНК находится в цитозоле, в свободном от полирибосом состоянии. Альбумин, как и секреторные протеины, продуцируемые другими органами, вероятно, вначале синтезируется в виде более крупного предшественника — препроальбумина. Эта молекула-предшественник содержит дополнительно 24 аминокислотных остатка, присоединенных к атому азота, и называется сигнальным пептидом, который подвергается последовательному двухэтапному процессу дробления. Затем перед секретированием молекула транспортируется в пластинчатый (Гольджи) комплекс. Сегмент «пре» препроальбумина расщепляется в эндоплазматическом ретикулуме даже до завершения синтеза белка. Сегмент «про» удаляется в просвет эндоплазматической сети. По завершении синтеза и расщепления альбумин транспортируется из пузырьков Гольджи на поверхность гепатоцита с помощью пока не выясненных механизмов, которые, скорее всего, включают в свой состав аппарат микронитей и микроканальцев клетки. Несмотря на то что перисинусоидное (Диссе) пространство обеспечивает возможный поток высвободившегося альбумина, большая часть секретированных белков поступает в плазму. Синтез альбумина подвержен ряду регулирующих воздействий. К ним относятся скорость транскрипции специфических мРНК и присутствие субстратных транспортных РНК (тРНК). На трансляционном уровне целостность полирибосом и их способности к синтезу модифицируется под действием факторов, влияющих на инициацию, удлинение и высвобождение пептидов и белков, а также под влиянием АТФ, ГТФ и ионов магния. На скорость синтеза альбумина оказывают влияние также предшественники аминокислот, особенно триптофана (незаменимая аминокислота). В самом деле, у больных с распространенными раковыми опухолями синтез альбумина может резко снизиться, когда триптофан включается в процесс метаболизма, ведущего к синтезу 5-гидрокситриптофана (серотонин), что обсуждается в гл. 306. На скорость синтеза альбумина влияет также коллоидное онкотическое давление, причем в ответ на его снижение продукция альбумина увеличивается. Наконец, влияние на печеночный метаболизм белков гормонов, например инсулина и глюкагона, тесно связано с факторами питания, о которых уже упоминалось. Печень продуцирует и другие секреторные белки, процессы синтеза и разру180

Рис. 244-3. Схематическое изображение важнейших этапов синтеза, дробления и секреции белков и гликопротеинов в печени.

Рибосомальные субъединицы и мРНК образуют комплексы полирибосом для инициации синтеза белков. Полирибосомы, синтезирующие белки, предназначенные для экспорта, например альбумин, ассоциируют с мембранами с образованием полирибосом, связанных с мембранами (т. е. регикулоэндотелиальная сеть — РЭС). Затем синтезируются молекулы предшественника, т. е. препроальбумина, после чего происходит постепенное протеолитические расщепление и выделение из клетки. Другие 1>кспортируемые белки, например Ui-антитрипсин, перед секрецией гликозилируются в ретикулоэндотелии и аппарате Гольджи. Белки, продуцируемые для нужд печеночных клеток, например ферритин, синтезируются в не связанных с мембраной цитозольных полирибосомах. постепенно расщепляются и выделяются из клетки.

I

/"""^

Л Д ПСекреторный белок/гликопротеин I « например альбумин/а,-антитрипсин

\ \

Начало процесса и гликоэилирование W

Окончание процесса и гликозилирование

Тельца Гольджи

^Внутренний печеночный белок, например ферритин

шения которых аналогичны таковым альбумина (рис. 244-3). Присутствие сигн а л ь н о г о п е п т и д а , например сегмента «препро» альбумина, который удаляется на последующих стадиях созревания белка, служит, по-видимому, общим механизмом для ориентирования белков в мембранах эндоплазматического ретикулума и для направления их скорее в кровь, нежели в клетки печени для разрушения. Большая часть белков подвергается дальнейшей модификации в форме последующего г л и к о з и л и р о в а н и я в эндоплазматическом ретикулуме и пластинчатом (Гольджи) аппарате. Углеводные участки этих гликопротеинов, повидимому, важны для определения места их деятельности и скорости поглощения их тканями после секреции. К клинически важным гликопротеинам относятся церулоплазмин, ai-антитрипсин и большинство а- и В-глобулинов. Место катаболизма альбумина неизвестно, а удаление конечных остатков сиаловой кислоты после секреции и в результате экспозиции предпоследних остатков галактозы или Nацетилглюкозамина, вероятно, приводит к передающемуся через рецепторы поглощению «старых» белков гепатоцитами и звездчатыми ретикулоэндотелиоцитами (клетки Купфера) с последующим распадом. Уменьшение количества печеночных рецепторов для азиалогликопротеинов, вероятно, приводит к увеличению их концентрации в сыворотке у больных с тяжелыми или хроническими болезнями печени. Одно из наиболее клинически важных нарушений белкового метаболизма состоит в гипоальбуминемии, обусловленной в основном снижением синтеза, что в свою очередь может быть вызвано либо уменьшением числа гепатоцитов, либо нарушениями их функции. Ограниченное поступление аминокислот с пищевыми продуктами также может способствовать нарушению процессов синтеза. Организм пытается до некоторой степени компенсировать снижение синтеза альбумина уменьшением скорости его разрушения. Попытки повысить уровень альбумина в сыворотке путем его внутривенного введения часто бывают безуспешными, так как упомянутый компенсаторный механизм может нарушиться и разрушение альбумина не снижается. Оно не всегда уменьшается при хронических болезнях печени, так как другие 181

белки, например, фибриноген, разрушаются при этом быстрее, чем в норме. Гипоальбуминемия усугубляется у больных с асцитом, когда большие количества альбумина содержатся в асцитической жидкости. При повышении венозного давления в печени (например, при блокаде оттока по постсинусоидальной или печеночной вене) в ней может усилиться выработка лимфы с экстравазацией ее в брюшную полость. В отличие от кишечной лимфы содержание белков в печеночной лимфе, по-видимому, не зависит от онкотического давления асцитической жидкости, что отражает, вероятнее всего, недостаток непроницаемых перегородок между синусоидальными эндотелиальными клетками. К другим белкам, продуцируемым печенью, относятся многие факторы свертывания крови: фибриноген (фактор I), протромбин (фактор И), факторы V, VII, IX и X, а также ингибиторы коагуляции и фибринолиза. Факторы II, VII, IX и X зависят от витамина К и нормальной абсорбции жиров в кишечнике. Витамин К активирует ферментную систему в эндоплазматическом ретикулуме печени, катализирующем гамма-карбоксилирование отдельных остатков глутамила в предшественниках факторов свертываемости. Гамма-карбоксилирование способствует увеличению количества ионов кальция и повышению способности протромбина к связыванию фосфолипидов, а также его быстрому превращению в тромбин в присутствии факторов V и X (см. гл. 281). Печень принимает участие в процессе гемостаза в силу как анаболических, так и катаболических функций. В связи с этим при тяжелых болезнях печени снижается синтез протромбина, витамин К-зависимого фактора. Недостаточное питание, лечение антибиотиками широкого спектра или сочетанное нарушение абсорбции жиров вследствие снижения концентрации в кишечнике желчных солей (например, при холестазе) могут усугубить гипопротромбинемию из-за снижения того количества витамина К, которое может быть абсорбировано из кишечника. В этих случаях уровень протромбина можно (по крайней мере, частично) скорригировать парентеральным введением витамина К. Однако его коагулопатия обусловлена нарушением гепатоцеллюлярной функции, а не холестазом или кишечными факторами, то экзогенный витамин К вряд ли способствует коррекции или повышению синтеза протромбина. Белки витамина К-зависимых факторов свертывания отличаются заметно более коротким периодом полураспада в сыворотке, чем альбумин, поэтому гипопротромбинемия обычно предшествует гипоальбуминемии, особенно при остром гепатоцеллюлярном заболевании. При циррозе коагулопатия может еще более усугубляться тромбоцитопенией вследствие гиперсплении. Поскольку печень служит также местом выработки витамин К-независимых факторов свертывания крови, то при тяжелых болезнях печени может уменьшаться концентрация фактора V (кроме концентрации факторов II, VII, IX и X). Концентрация фибриногена обычно значительно не уменьшается, если только отсутствует рассеянная внутрисосудистая коагуляция. По непонятным причинам поврежденная печень может вырабатывать большое количество фибриногена и других белков, называемых реагентами острой фазы (С-реактивные белки, гаптоглобин, церулоплазмин и трансферрин). Последние продуцируются как в ответ на повреждение печени (например, при тяжелом хроническом активном гепатите), так и в сочетании с системными заболеваниями, такими как рак, ревматоидный артрит, бактериальные инфекции, ожоги и инфаркт миокарда. Однако между тем как больная печень способна вырабатывать фибриноген в обычном или даже большем количестве, его молекулы могут быть качественно (т. е. по структуре и функции) аномальными, что отражает более тонкие нарушения в синтезе белков. Молекулы фибриногена с нарушенной функцией могут способствовать изменению гемостаза, часто наблюдаемому у больных с хроническими болезнями печени.

Механизмы детоксикации Водорастворимые препараты и эндогенные субстанции обычно в неизмененном виде выделяются с мочой или желчью. Однако жирорастворимые соединения имеют тенденцию накапливаться в организме и влияют на клеточные процессы, если только они не превратились в менее активные соединения или метаболиты, которые легче растворяются в воде и легче выделяются. Печеночный кровоток, свяэы182

вание белков и способность печени к выведению лекарственных веществ относятся к основным факторам, способствующим лекарственному клиренсу. Печень играет важную роль в метаболизме многих экзогенных препаратов и эндогенных гормонов благодаря нескольким ферментным системам, принимающим участие в биохимических превращениях. Относительная важность этих факторов варьирует в зависимости от того, насколько успешно препарат выводится печенью. Различают два основных типа реакций. Р е а к ц и и 1-й ф а з ы осуществляют химические превращения реактивных групп путем окисления, восстановления, гидроксилирования, сульфоокисления, дезаминирования, деалкилирования или метилирования. В этих превращениях обычно участвует одна из нескольких ферментных систем, в том числе оксидазы со смешанной функцией, цитохромы bs и Р-450 (микросомальные) и глутатион С-ацилтрансферазы (цитоплазматические). Эти биохимические реакции обычно способствуют инактивации лекарственных веществ, таких как барбитураты и бензодиазепины. Однако возможна и активация: например, кортизон активируется в кортизол, а преднизон — в преднизалон (оба вещества оказывают более сильное действие, чем исходные соединения). Имипрамин (депрессант) превращается в десметилимипрамин (антидепрессант). С другой стороны, реакции 1-й фазы могут превратить нетоксичное соединение в токсичное, например при метаболизме изониазида и ацетаминофена. Подобным же образом некоторые канцерогены могут активироваться при образовании в печени высокореактивных эпоксидных промежуточных продуктов, однако другие канцерогены детоксицируются. Ферменты, участвующие в реакциях 1-й фазы, особенно в системе цитохрома Р-450, могут индуцироваться этанолом, барбитуратами, галоперидолом и глютетимидом. Наоборот, микросомальные ферменты печени могут ингибироваться такими веществами, как хлорамфеникол (левомицетин), циметидин, дисульфирам, декстропропоксифен, аллопуринол и, как это ни странно, этанол. Сочетанное применение двух препаратов, метаболизируемых одним и тем же микросомальным ферментом, может привести к модификации, усилению или снижению фармакологического эффекта одного из них или того и другого. Активность реакций 1-й фазы может также изменяться с возрастом. Р е а к ц и и 2-й ф а з ы могут следовать за реакциями 1-й фазы либо протекают независимо от них. Они заключаются в превращении веществ в их глюкуронидные, сульфатные, ацетиловые, тауриновые или глициновые производные. В результате липофильные субстанции превращаются в водорастворимые производные и могут быть выведены с желчью или мочой. Конъюгация, катализируемая микросомальными УДФ-глюкуронилтрансферазами с образованием глюкуронидных производных, относится к числу самых распространенных реакций 2-й фазы. Вообще конъюгаты растворяются легче исходных соединений и фармакологически неактивны. Следует помнить, что при хронических болезнях печени нарушения в ней процессов усвоения, детоксикации и выведении определенных лекарственных средств выражены в разной степени. Портокавальное шунтирование крови может обусловить снижение эффекта первого прохождения препаратов, абсорбируемых в кишечнике. При циррозе изменение внутрипеченочной гемодинамики вследствие нарушения архитектоники печени также может сопровождаться снижением клиренса препаратов. Гипоальбуминемия позволяет связанным с альбумином препаратам повысить концентрацию их несвязанной формы в крови и внеклеточных пространствах. Это может сопровождаться усилением активности этих лекарственных средств. Весьма важно, что уменьшение количества функций микросомальных ферментов, принимающих участие в реакциях 1-й и 2-й фаз, замедляет уювень инактивации и удаления лекарственных веществ. К препаратам, клиренс ксторых может снизиться при болезнях печени, относятся противосудорожные (фенитоин, фенобарбитал), противовоспалительные (ацетаминофен, фенилбутазон, кортикостероиды), слабые транквилизаторы, вещества, активирующие работу сердца (лидокаин, хинидин, пропранолол) и антибиотики (нафциллин, хлорамфеникол, тетрациклины, клиндамицин, триметроприм, рифампицин, пиразинамид). В результате уменьшается доза и сужается диапазон между терапевтической и токсической дозой. В будущем тест на клиренс аминопирина позволит оценивать степень повреждения процессов детоксикациии у отдельных больных. Этот тест заключается в том, что введенный перорально С-аминопирин абсорбируется из кишечника 183

и метаболизм руется печеночной системой ци то хрома Р-450 с высвобождением М СО.', уровень которого можно легко измерить в выдыхаемом воздухе. При по14 вреждении клеток печени уровень СО2 снижается. Наконец, при хронических болезнях печени может изменяться фармакологический эффект препаратов в дополнение к изменениям их фармакокинетики или независимо от них, например повышение чувствительности центральной нервной системы к опиатам и другим седативным средствам. Трудности безопасного использования фармакологических средств при острых и хронических болезнях печени подчеркиваются частотой печеночной комы, провоцируемой бензодиазепинами. Очень сложно по клиническим признакам определить, объясняются ли возбуждение, помутнение сознания и изменение поведения ранней печеночной энцефалопатией или же сочетанным использованием бензодиазепинов, опиатов, барбитуратов и других депрессантов. Следует признать, что у лиц с болезнями печени клиренс лекарственных веществ широко варьирует, хотя его средние значения могут помочь определить начальную дозу и откорригировать ее в дальнейшем с учетом индивидуальных особенностей организма больного для достижения необходимых концентраций препарата в плазме. В механизм гепатотоксического действия некоторых препаратов, возможно, включены те же пути обмена, по которым осуществляется детоксикация лекарственных веществ в норме. Особенно иллюстративен в этом отношении механизм токсичности ацетаминофена. Последний метаболизируется и детоксицируется печеночной системой оксигеназы со смешанными функциями. Однако одним из промежуточных продуктов является сильный свободный радикал (по некоторым утверждениям, это метаболит N-ацетилимидохинон), который способен инактивировать многие ферменты и белки путем необратимого связывания с их сульфгидрильными группами. В норме это взаимодействие можно предотвратить восстановленным глутатионом. На фоне избыточного количества свободного радикала ацетаминофена (например, в результате передозировки или болезни печени) уровень глутатиона и гепатоцитов быстро снижается, а избыток свободных радикалов может способствовать инактивации клеточных белков и распространенному гепатоцеллюлярному некрозу. В случае передозировки ацетаминофена часто бывает достаточно немедленно ввести сульфгидрильные группы в форме N-ацетилцистеина.

Обмен гормонов Печень играет важную роль не только в метаболизме различных фармакологических средств, но и в инактивации или модификации некоторых эндогенных гормонов. В связи с этим хронические болезни печени могут сопровождаться признаками явного гормонального дисбаланса. Некоторые гормоны (например, инсулин и глюкагон) и на кти виру юте я в печени путем протеолиза или дезаминирования. Тироксин и трийодтиронин метаболизируются с помощью реакций, включающих процесс дейодинирования. Стероидные гормоны, например кортикостероиды и альдостерон, вначале инактивируются до их тетрагидропроизводного (восстановлением двойной связи А-4 и 3-кетогруппы), после чего следует конъюгирование, главным образом глюкуроновой кислотой. Тестостерон метаболизируется до андростерона (17-кетостероид) и этиохоланолона и выделяется с мочой в основном в виде сульфатных конъюгатов. Эстрогены (эстрадиол) могут превращаться в эстриол и эстрон, а затем конъюгирешаться с глюкуроновой кислотой или сульфатом. Нарушения в метаболизме эстрогена (и тестостерона), видимо, вызывают образование телеангиэктазий, выпадение волос в подмышечной впадине и в области лобка, атрофию яичек при хронических болезнях печени. Кроме того, усиление портокавального шунтирования тестостерона и андростендиона вследствие портальной гипертензии может привести к развитию гинекомастии у мужчин с циррозом печени, особенно алкогольного генеза. У больных с алкогольными поражениями печени феминизация может быть также связана с непосредственным токсическим действием алкоголя на систему половые железы—гипофиз—гипоталамус, в результате чего уменьшается общее количество тестостерона в сыворотке. Тот же эффект наблюдают и у больных с гемохроматозом вследствие отложения железа в этих структурах. Однако в последнем случае гинекомастия 184

часто отсутствует, видимо, вследствие сочетанного снижения концентрации в плазме андростендиона (важнейший предшественник при синтезе эстрогена). Эстрогены действуют также непосредственно на печень, угнетая ее секреторную функцию. Эстрадиол и другие эстрогены, например, содержащиеся в контрацептивных пилюлях, препятствуют выведению сульфобромфталеина натрия и желчных солей и усугубляют нарушения секреции конъюгированного билирубина у больных с синдромом Дабина—Джонсона. Они могут также повышать уровень щелочной фосфатазы в плазме (см. гл. 245). Родственные стероиды, такие как этиохоланолон и прегнандиол, стимулируют активность синтетазы, дельта-аминолевулиновой кислоты, усиливая выведение порфобилиногена. Поскольку эти стероиды оказывают свое действие, будучи только в неконъюгированной форме, повышение уровня синтетазы дельта-аминолевулиновой кислоты у больных с алкогольным циррозом, вероятно, обусловлено половыми стероидными гормонами.

Обмен липидов: жирные кислоты и триглицериды В норме большая часть жирных кислот, поступивших в печень и этерифицированных до триглицеридов, являются производными жировой ткани организма или продуктов питания. Некоторые жирные кислоты, особенно насыщенные, синтезируются в печени из ацетатов. Затем они могут преобразовываться ферментами в триглицериды, этерифицироваться холестеролом, внедряться в фосфолипиды или окисляться до углекислого газа или кетоновых тел. Большая часть триглицеридов продуцируется для экспортирования, однако для того чтобы секретироваться, они должны трансформироваться в липопротеиды путем соединения относительно специфических частей апопротеина. Это подчеркивает важность синтеза протеина для высвобождения и секреции триглицеридов из печени. Следует отметить, что печень играет основную роль в регулировании уровней липопротеидов путем синтеза и расщепления. Таким образом, печень служит основным местом катаболизма липопротеидов низкой плотности, причем реакции метаболизма происходят по двум путям при посредстве рецепторов высокого и низкого сродства. Кроме того, она расщепляет и удаляет хиломикронные остатки, составные части которых играют роль в метаболических процессах. Печень — это не только основное место секреции липопротеидов очень низкой плотности (ЛОНП), она в значительной мере отвечает за их последующее разрушение благодаря механизмам, сходным с механизмами расщепления остатков хиломикронов и преобразования их в липопротеиды низкой плотности (ЛНП) с помощью печеночной липазы. Возможно также, что печень играет роль в катаболизме липопротеидов высокой плотности (ЛВП). За исключением холестаза (см. далее), клинически заметные изменения метаболизма липопротеидов и холестерина при хронических болезнях печени обычно не обнаруживаются. Изучение процессов ожирения печени позволило предположить, что в них играют роль факторы, представленные на рис. 244-4. Усиленный приток жирных кислот, мобилизованных из жировой ткани под действием лекарственных средств (например, этанол или кортикостероиды) или вследствие диабетического кетоза, может привести к ожирению печени. Равным образом повышенный уровень жирных кислот в печени из-за усиления их синтеза либо снижения их окисления может способствовать усиленному образованию триглицеридов. В некоторых случаях (например, при избытке этанола) может повышаться и уровень альфа-глицерофосфата, принимающего участие в этерификации жирных кислот до триглицеридов. Поскольку высвобождение триглицерида сопровождается образованием липопротеидов, липиды могут накапливаться вследствие снижения синтеза апопротеинов. Это, по-видимому, происходит при ожирении печени, например при голодании с белковой недостаточностью (квашиоркор), или же под действием таких токсинов, как четыреххлористый углерод, фосфор или этионин, а также под влиянием больших доз антибиотиков, таких как тетрациклин, способных ингибировать синтез белков. Наконец, может нарушаться секреция липопротеидов из печени. Вероятно, чаще всего ее ожирение происходит под действием алкоголя, однако остаются неясными механизмы увеличения в ней количества триглицеридов. В зависимости от таких факторов, как доза или продолжительность воздействия, алкоголь может влиять на любой из семи этапов, представленных на рис. 244-4. 185

Жировая ткань Пища

Апопротеин— — Аминокислоты

©

Рис. 244-4. Факторы поглощения и эстерификации в печени жирных кислот до триглицеридов, включая образование и высвобождение триглицерида в форме липопротеина. Цифры означают этапы, при изменении которых в печени Липолротеины может увеличиться количество триглицеридов (ТГ) (т. е. образуется жировая печень).

Однако пока еще неясен основной фактор, вызывающий алкогольное ожирение печени. Возможно, роль играет и изменение окислительно-восстановительных реакций вследствие излишнего накопления альдегидов, в которых окисляется алкоголь. Помимо изменений, вызывающих развитие жировой печени, можно обнаружить еще многие нарушения обменных процессов в крови больных после приема больших количеств алкоголя. К ним относятся п о в ы ш е н и е уровней лактатов, пролина, уратов и триглицеридов и с н и ж е н и е уровней глюкозы, магния, фосфатов и трийодтиронина (Тз) в плазме.

Холестерин Синтез холестерина и желчных кислот осуществляется прежде всего в печени. Реакция, определяющая скорость биосинтеза холестерина в целом, медиируется 3-окси-З-метилглутарил-КоА-редуктазой. Холестерин существует либо в свободном виде, либо в комбинации с жирными кислотами в форме холестериновых эфиров. В плазме та и другая форма находится преимущественно в связи с бета-липопротеинами. В плазме и печени содержится также лецитин-холестеринацилтрансфераза (ЛХАТ), фермент, участвующий в превращении свободного холестерина в его этерифицированную форму. В связи с обменом свободного холестерина в тканях изменения его уровня в плазме отражают изменения общего количества холестерина в организме. Однако снижение уровня эфиров холестерина в плазме, вероятно, означает повреждение печени и нарушение этерификации в ней холестерина. При выраженных повреждениях печени часто снижается о б щ и й уровень холестерина в сыворотке, в том числе его свободная и этерифицированная фракции. Это, вероятно, объясняется снижением синтеза холестерина или его эфиров, а также апопротеина или одновременно того и другого. При холестазе, как внутрипеченочном, так и внепеченочном, общий уровень холестерина в сыворотке часто заметно повышается. Холестаз связан с заметными нарушениями метаболизма липопротеидов. При билиарном циррозе в сыворотке заметно повышаются уровни свободного холестерина и ЛНП. Наоборот, уровень ЛВП снижается, они могут даже полностью исчезать из сыворотки при продолжительной болезни. Подобные же, хотя и менее выраженные изменения происходят и при других холестатических состояниях. 186

Повышение уровня свободного холестерина (и фосфолипидов) в сыворотке, а также одновременное снижение уровня этерифициррванного холестерина при холестазе, возможно, связаны со снижением продукции ЛХАТ печенью. Снижение уровня ЛХАТ коррелирует с появлением необычного ЛНП, называемого липопротеидом X (ЛП-Х). Ранее полагали, что последний, в котором содержатся большие количества свободного холестерина и триглицеридов, является специфическим индикатором непроходимости желчных путей, однако в настоящее время получены данные о том, что он появляется при любом холестатическом состоянии. Снижение продукции печенью ЛХАТ, вероятно, влияет на изменение липидного содержания и состав липопротеидов. Однако пока остаются неясными факторы, вызывающие общее повышение уровня холестерина в сыворотке. В экспериментах на животных после перевязки желчного протока усиливается его синтез в печени, а также происходит «регургитация» желчных солей, холестерина и ЛП-Х в венозные радикалы. Однако трудно экстраполировать данные, полученные в эксперименте на животных, на больного с первичным циррозом печени, если только какое-либо повреждение клеток, выстилающих желчные канальцы и протоки, не нарушит тонкого равновесия синтеза и выведения липидов. Большая часть нарушений обменных процессов в печени, о которых шла речь, проявляется только при тяжелых или продолжительных болезнях. В самом деле, при любых, кроме самых тяжелых случаев острого вирусного гепатита, обменные функции печени удивительно сохраняются, а у большинства больных острым вирусным гепатитом легкой и средней степени очень редко выявляются клинически заметные изменения обмена углеводов, белков и жиров. Однако при тяжелом или молниеносном гепатите, как вирусном, так и токсическом, нарушения обменных процессов могут быть сходными с наблюдаемыми при хроническом гепатите. Например, молниеносный гепатит может проявляться выраженной гипопротромбинемией и нарушением процессов коагуляции, гипоальбуминемией и относительно острым развитием асцита, а также гипераммониемией и энцефалопатией. Однако в отличие от больных с циррозом при нарушениях обмена углеводов более вероятна выраженная гипогликемия, нежели гипергликемия. Гипогликемия в этом случае, по-видимому, отражает как заметное снижение запасов гликогена в печени, так и снижение активности глюкагона. Может быть также уменьшено количество потребляемой пищи из-за тошноты и анорексии при одновременном повышении утилизации глюкозы из-за гиперинсулинемии (в результате портокавального шунтирования и снижения разрушения инсулина).

Список литературы Cavallo-Perin P. et al: Mechanism of insulin resistance in human liver cirrhosis. Evidence of a combined receptor and post-receptor defect. J. Clin Invest 75:1659, 1985. Cooper A. D.: Role of the liver in the degradation of lipoproteins. Gastroenterology 88:192, 1984. Flannery D. B. et al: Current status of hyperammonemic syndromes. Hepatology 2:495, 1982. Hoyumpa A. M. et al: Hepatic encephalopathy. Gastroenterology 77:803, 1979. Kleg H. K. et al: Conversion of androgens to estrogens in idiopathic hemochromatosis: Comparison with alcoholic liver disease. J. Clin Endocrin Metab 61:1, 1985. Onstad G. R., Zieve L.: What determines blood ammonia? Gastroenterology 77:803, 1979. Owen О. Е. et al: Hepatic, gut and renal substrate flux rates in patients with hepaticcirrhosis. J. Clin Invest 68:240, 1981. Sherlock S.: Diseases of the Liver and Biliary System, 7th ed. London, Blackwell, 1985. Smith A. R. et al: Alteration in plasma and CSF amino acids, amines and metabolites in hepatic coma. Ann Surg 187:343, 1978. Williams R. C: Drug administration in hepatic disease. N Engl J. Med 309:1616. 1983. Wright R. et al: Liver and Biliary Disease, 2d ed. Philadelphia, Saunders, 1985.

187

ГЛАВА

245

ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ПРИ БОЛЕЗНЯХ ПЕЧЕНИ Д. К. Подольски, К- Дж. Иссельбахер (D. К. Podolsky, К. J. Isselbacher) Многообразие функций печени и разнообразные их нарушения при заболеваниях не позволяют точно поставить диагноз на основании результатов только одного теста, используемого в качестве надежного способа оценки общей функции органа. Многие болезненные процессы могут обусловить серьезные нарушения некоторых функций печени, в то время как другие ее функции остаются интактными. Поскольку не существует универсального набора тестов, в каждом отдельном случае приходится отбирать наиболее подходящие, оценивать их потенциальные возможности и опасности и интерпретировать результаты в зависимости от клинических проявлений болезни. При оценке тяжести и течения болезни печени врач должен руководствоваться несколькими практическими принципами. Отобранные тесты должны оказать помощь в оценке: 1) различных параметров функций печени; 2) развития болезни (при серийном проведении); 3) интерпретации результатов в контексте общей клинической картины и при учете того, что они могут быть ошибочными.

Изменения в крови при нарушениях функций печени (табл. 245-1). Билирубин. Метаболизм билирубина и его оценка подробно обсуждаются в гл. 38 и 246. С помощью спектрофотометрии в клинической лаборатории определяют две фракции этого пигмента: 1) водорастворимую конъюгированную, п р я м о Т а б л и ц а 245-1. Нарушения, выявляемые с помощью функциональных печеночных проб Тип болезни печени

Проба

обструктивный Аспартатаминотрансфераза и аланинаминотрансфераза Щелочная фосфатаза Альбумин

Заметное

повышение

уровня В норме

Протромбиновое время

В пределах нормы или несколько удлинено'

Билирубин

В пределах нормы или заметно выше Заметное повышение уровня Незначительное или заметное повышение уровня

Гамма-глутамилтранспептидаза 5'-Нуклеотидаза 1

Уровень повышен

Корригируется после парентерального введения витамина К.

188

паренхиматозный Незначительное или заметное повышение уровня Уровень повышен Незначительное или заметное снижение уровня Незначительное или заметное повышение уровня В пределах нормы или высокий уровень То же » »

р е а г и р у ю щ у ю с диазореагентами и состоящую в основном из билирубинмоноглюкуронида и билирубиндиглюкуронида, и 2) растворимую в жирах н еп р я м у ю , представляющую собой прежде всего неконъюгированный билирубин. Сыворотка здорового взрослого человека (при исследовании по Ван-ден-Бергу) содержит менее 0,0025 мг/мл свободного и 0,01 мг/мл общего билирубина. При проведении скоростной жидкостной хроматографии у здорового человека даже эти уровни могут оказаться искусственно завышенными (см. гл. 38). Коньюгированная гипербилирубинемия при повышении уровня как прямого, так и непрямого билирубина свидетельствует о нарушении секреции желчи, а неконъюгированная гипербилирубинемия отражает нарушение процесса конъюгации. Последнее встречается при ограниченном числе процессов, в том числе при таких внепеченочных заболеваниях, как гемолитическая анемия и неэффективный эритропоэз (повышение пигментной нагрузки), а также при болезнях печени, например синдроме Жильбера или относительно редко встречающемся синдроме Криглера — Найяра. Несмотря на то что по уровню как прямого, так и общего билирубина в сыворотке определяют преимущественно неконъюгированную или конъюгированную гипербилирубинемию, на практике это почти не имеет значения, так как при большинстве болезней печени и желчных путей развивается конъюгированная гипербилирубинемия. Фракционирование билирубина не позволяет различить холестаз, обусловленный паренхиматозным заболеванием, и холестаз при болезни желчных путей. В моче билирубин появляется только после его перехода в водорастворимую форму, при этом происходит конъюгация с полярными глюкуронидными группами, увеличивающими растворимость в воде. Для начального скрининга и быстрой оценки билирубинурии можно использовать измерители уровня. Билирубинурия появляется даже в начальной стадии желтухи и может быть определена еще до ее клинических проявлений. В других случаях результаты измерения билирубина в сыворотке непоказательны. Уробилиноген, продукт бактериального метаболизма билирубина в кишечнике, реабсорбируется из него и секретируется с мочой. При полной обструкции желчных протоков блокируется поступление билирубина в кишечник, а из мочи исчезает уробилиноген. Определение его количества в свежеполученной (в течение 2 ч) моче по методу Уотсона (в норме оно составляет 0,2—1,2 ЕД) позволяет дифференцировать обструкцию желчного протока от паренхиматозного процесса, но в настоящее время с этой целью прибегают к помощи более прогрессивных методов. Определение активности сывороточных ферментов. Для того чтобы различить и определить степень гепатоцеллюлярного повреждения и дисфункции или обструкции желчных путей, оценивают активность ряда ферментов сыворотки. Как чувствительность, так и специфичность всех проб ограничена, поэтому изменение активности любого фермента не позволяет достоверно различить эти процессы. Активность ферментов иногда повышается и при внепеченочных процессах, но при правильной и тщательной интерпретации результатов можно с большей достоверностью диагностировать болезни печени. А м и н о т р а н с ф е р а з ы ( т р а н с а м и н а з ы ) . В качестве индикаторов гепатоцеллюлярных нарушений были предложены пробы с многими ферментами. Из них самыми полезными оказались аспартатаминотрансфераза (АсАТ) и аланинаминотрансфераза (АлАТ). Они катализируют перенос гамма-аминогрупп аспартата и аланина в гамма-кетогруппу кетоглутарата, в результате чего образуются щавелево-уксусная и пировиноградная кислоты. В отличие от АлАТ, которая находится прежде всего в печени, АсАТ входит в состав многих тканей, в том числе сердца, скелетных мышц, почек и мозга, и поэтому несколько менее специфична как индикатор функции печени. Источник АсАТ и АлАТ в сыворотке крови здорового человека неизвестен, поэтому и механизм их клиренса остается непонятным. В гепатоците АлАТ находится исключительно в цитозоле, а изоэнзимы АсАТ — в митохондриях и в цитозоле. Несмотря на то что уровень АсАТ и АлАТ в сыворотке может повышаться и при ряде внепеченочных заболеваний, в том числе при инфаркте миокарда и болезнях скелетных мышц, эти состояния обычно легко отличить от болезней печени. Наоборот, при уремии могут быть получены ложнозаниженные значения аминотрансферазы. Почти при всех болезнях уровень АсАТ и АлАТ в сыворотке повышен. Он особенно высок при обширном некрозе печени, например при тяжелом вирусном 189

гепатите, токсиногенных повреждениях печени или продолжительном сосудистом коллапсе. Несколько меньший уровень ферментов определяют при мягкой форме острого вирусного гепатита, а также при диффузных и очаговых хронических болезнях печени (хронический активный гепатит, цирроз и метастазы в печень). Однако абсолютные уровни аминотрансфераз с трудом коррелируют с тяжестью процесса и прогнозом, поэтому полезно регулярно измерять их. Так, например, в раннюю фазу (т. е. 24—48 ч) массивного некроза печени могут быть заметно повышены уровни этих ферментов, но через 3—5 дней они могут составлять 200— 400 ME. Следует отметить, что при тяжелом алкогольном гепатите обычно обнаруживают лишь незначительное (обычно менее 300 ME) повышение уровня этих ферментов. Минимально он повышается и при обструкции желчных путей. Более выраженное повышение уровня означает развитие холангита с последующим некрозом печеночных клеток. Вообще уровень АсАТ параллелен уровню АлАТ, за одним исключением: при алкогольном гепатите АсАТ/АлАТ может увеличиться в два раза, по-видимому, в результате уменьшения количества АлАТ в печени вследствие дефицита кофактора пиридоксин-5-фосфата. Щ е л о ч н а я ф о с ф а т а з а . В сыворотке человека содержится несколько форм щелочной фосфатазы, фермента плазматической мембраны с неопределенной физиологической функцией, расщепляющего органические фосфорные соединения при рН 9,0. Вырабатывается она в печени, кишечнике, плаценте, костной системе. Разработан ряд методов определения активности щелочной фосфатазы с использованием различных субстратов. В наиболее распространенных методах она определяется либо в международных единицах (ME), когда нормой считается 25—85 ME, либо в единицах Боденского (в норме 1,4—4,5 ед.), либо в единицах Кинга — Армстронга (в норме 1,5—4,5 ед.). При отсутствии болезней костной системы или беременности повышение уровня щелочной фосфатазы обычно отражает нарушение функции желчных путей, усиление синтеза фермента гепатоцитами и эпителием желчных путей, а не его регургитацию из-за обструкции. Возможно, при этом некоторую роль играют желчные кислоты, индуцирующие синтез и усиливающие растворимость мембранносвязанного фермента. Незначительное либо умеренное повышение уровня щелочной фосфатазы (почти в 2 раза выше нормы) определяют у многих больных с паренхиматозными болезнями печени (гепатит и цирроз), преходящее повышение ее уровня встречается при всех болезнях печени. Наиболее значительно (в 3—10 раз выше нормы) ее уровень повышается при внепеченочной (механическая) обструкции желчных путей или внутрипеченочном (функциональный) холестазе, например при лекарственном холестазе или первичном билиарном циррозе. Наоборот, необычно, если при обструктивной желтухе щелочная фосфатаза сыворотки остается в пределах нормы, и поэтому нормальный уровень фермента служит достоверным признаком отсутствия холестаза. Уровень щелочной фосфатазы почти всегда незначительно повышен при метастатических и инфильтративных болезнях печени (например, при лейкозе, лимфоме и саркоидозе). Он может повыситься при неполной обструкции желчных путей или обструкции только одного печеночного протока. При этих условиях уровень билирубина сыворотки часто остается в пределах нормы или несколько повышен. Уровень щелочной фосфатазы повышается также при внепеченочных процессах, особенно при некоторых болезнях костной системы (например, при болезни Педжета, остеомаляции, метастазах в кости) и иногда при злокачественных заболеваниях. Некоторые опухоли продуцируют щелочную фосфатазу, идентичную или сходную с ее плацентарной формой (так называемый изофермент Рига на). Несмотря на то что обычно можно довольно объективно оценить, связано ли повышение уровня щелочной фосфатазы с болезнью печени, разработаны, кроме того, специальные методы идентификации изоферментов, облегчающие диагностику в неопределенных случаях. В отличие от фермента, вырабатываемого в костной ткани, печеночный изофермент стабилен при воздействии тепла (56 "С в течение 15 мин) или мочевины. Эти ферменты можно разделить при электрофорезе, но обычно к помощи этого метода не прибегают. Полезно параллельно определить активность 5'-нуклеотидазы. Повышение активности ее и щелочной фосфатазы свидетельствует о внутрипеченочном заболевании. С другой стороны, даже после 190

поправки на возраст и пол (у женщин молодого и престарелого возраста уровень фермента выше) повышение активности только щелочной фосфатазы у взрослого человека можно не связывать с болезнью печени. 5 ' - Н у к л е о т и д а з а , л е й ц и н а м и н о п е п т и д а за и у- г лу т ам и л т р а н с ф е р а з а . 5'-Нуклеотидаза катализирует гидролиз фосфатов из позиции 5' пентозного компонента нуклеотида. Несмотря на широкое распространение в тканях, повышение ее уровня обычно связывают с гепатобилиарными болезнями. Основная ценность измерения 5'-нуклеотидазы состоит в подтверждении печеночного происхождения повышенного уровня щелочной фосфатазы у детей и беременных или при болезнях костей у тех и других. Однако при болезнях печени уровень 5'-нуклеотидазы не всегда соответствует уровню щелочной фосфатазы, поэтому если уровень последней не повышен, это не исключает печеночного происхождения повышенного уровня щелочной фосфатазы в сыворотке. Уровень л е й ц и н а м и н о п е п т и д а з ы (протеаза, отщепляющая аминокислоты с аминотерминальными группами от пептидов) значительно повышается только при болезнях поджелудочной железы и гепатобилиарной системы. Поскольку уровень пептидазы при паренхиматозных болезнях печени и холестатической желтухе сходен, его определение не имеет большой клинической ценности. Гамма-глутамилтрансфераза (ГГТФ) катализирует перенос у -глутамиловой группы с пептидов, таких как глутатион, на другие аминокислоты и может играть роль в транспорте аминокислот. Она содержится повсюду в гепатобилиарной системе и в других тканях. При болезнях печени уровень ГГТФ коррелирует с уровнем щелочной фосфатазы и представляет собой наиболее чувствительный индикатор болезней желчных путей. Однако повышение ее уровня неспецифично и может свидетельствовать о болезни поджелудочной железы, сердца, почек и легких, а также диабете и алкоголизме. Уровень этого фермента повышается под воздействием агентов, индуцирующих микросомальные ферменты, в связи с чем было предложено определять его в качестве потенциального маркера алкоголизма. Однако неспецифичность метода снижает его ценность для клиники. Д р у г и е ф е р м е н т ы . Измерение общей лактатдегидрогеназы (ЛДГ) или ее изоферментов обычно не помогает в диагностике болезней печени, так как этот фермент определяется почти во всех тканях организма. Умеренно его уровень повышается при остром вирусном гепатите, циррозе и метастазах рака в печень. Он может повыситься и при болезни желчных путей. Другие дегидрогеназы (например, изоцитрат-, сорбитол- и глутаматдегидрогеназы) также использовались или предлагались использоваться в качестве маркеров болезней печени, однако ни одна из них не имеет каких-либо диагностических преимуществ перед стандартным методом определения аминотрансферазы. Уровень орнитинкарбамилтрансферазы, участвующей в цикле мочевины и находящейся только в печени и кишечнике, повышается прежде всего при болезнях печени, однако диагностическое значение фермента невелико из-за его неспецифичности. Белки сыворотки. При обширном повреждении печени в сыворотке может снижаться уровень альбумина, протромбина, фибриногена и других белков, синтезируемых исключительно гепатоцитами. В отличие от уровня ферментов уровень белков сыворотки более отражает синтезирующую функцию печени, нежели свидетельствует о повреждении клеток. При интерпретации уровней белков сыворотки следует принимать во внимание то, что: 1) они не относятся ни к ранним признакам, ни к чувствительным индикаторам болезни печени (из-за большого запаса прочности печени и периода полураспада этих белков, о чем см. далее); 2) они представляют малую ценность для дифференциальной диагностики; 3) снижение их уровней в сыворотке неспецифично для болезней печени. А л ь б у м и н и г л о б у л и н . Альбумин — это основной белок, синтезируемый печенью. В норме его количество в сыворотке составляет 35—50 г/л (см. гл. 244). Его период полураспада довольно продолжителен (14—20 дней), ежедневный уровень обновления составляет менее 5 %, в связи с чем его нельзя считать четким признаком острого или незначительного повреждения печени. Кроме того, резервы печеночного синтеза альбумина значительны, поэтому он не нарушается до тех пор, пока не произойдет обширного повреждения ткани печени. На уровень альбумина в сыворотке влияет целый ряд внепеченочных факторов, особенно состояние питания, гормональные факторы и онкотическое давление плазмы. Пути разрушения альбумина у здорового человека остаются 191

невыясненными, но внепеченочные процессы (например, нефротический синдром или энтеропатия с потерей белков) в основном могут сопровождаться снижением его уровня в сыворотке. Тем не менее снижение его уровня в сыворотке отражает тяжесть хронических болезней печени. У больного с асцитом абсолютно уменьшенный объем распределения и снижение синтеза белка могут влиять на развитие гипоальбуминемии. Глобулины сыворотки представлены гетерогенной группой белков, на продукцию которых в различных тканях влияет ряд факторов. К этим белкам (в норме их количество составляет 20—35 г/л) относятся альфа- и бета-глобулины, а также сывороточные иммуноглобулины, составляющие в основном гамма-фракцию. Уровень глобулинов часто заметно повышается при хронических болезнях печени и внепеченочных процессах. При циррозе определяют гипёрглобулинемию разной степени, что может свидетельствовать об усилении стимуляции периферической ретикулоэндотелиальной ткани из-за шунтирования антигенов в обход печени и нарушения клиренса печеночными звездчатыми эндртелиоцитами (клетки Купфера). Несмотря на то что было предложено определять уровень разных фракций глобулинов методом электрофореза или другим методом, он малообещающий для дифференциальной диагностики. Равным образом соотношение альбумин/глобулин не имеет физиологического значения. Ф а к т о р ы с в е р т ы в а н и я к р о в и . Печень синтезирует шесть факторов свертывания: фибриноген (фактор I), протромбин (фактор II) и факторы V, VII, IX и X. За исключением фактора V, продукция функциональных белков требует присутствия кофактора, а именно витамина К. Поскольку в норме большинство этих факторов находится в избытке, процессы коагуляции нарушаются лишь при тяжелых болезнях печени. Аномалии этих факторов можно эффективно определять с помощью п р о т р о м б и н о в о г о в р е м е н и , которое позволяет измерить скорость превращения протромбина в тромбин в присутствии тромбопластина и кальция при условии, что большинство факторов свертывания, -зависящих от витамина К, интактны (см. гл. 54). Фактор VII ограничивает скорость этого процесса и поэтому оказывает наибольшее влияние на уровни протромбина. Протромбиновое время зависит от печеночного синтеза факторов свертывания и всасывания витамина К в кишечнике. Для абсорбции этого жирорастворимого витамина требуются адекватное питание и нормальные функция слизистой оболочки кишечника и секреция желчи. Тяжелые острые или хронические паренхиматозные болезни печени могут сопровождаться удлинением протромбинового времени вследствие нарушения синтеза свертывающих белков. Поскольку период полураспада этих белков короче, чем у альбумина, протромбиновое время может служить более ранним признаком тяжелой болезни печени, нежели уровень альбумина в сыворотке. Как при острых, так и при хронических паренхиматозных болезнях печени удлинение протромбинового времени свидетельствует о неблагоприятном прогнозе. В связи с тем что витамин К растворим в жирах, нарушение его всасывания может привести к удлинению протромбинового времени при холестазе вследствие либо болезней желчных путей, либо мальабсорбции жиров (стеаторея) любого генеза (например, недостаточность поджелудочной железы). Недостаточное питание, лечение антибиотиками или антикоагулянтами варфаринового типа относятся к дополнительным причинам удлинения протромбинового времени из-за дефицита активного витамина К. Эти процессы можно отличить от нарушений синтезирующей функции печени по нормализации протромбинового времени (в течение 24—48 ч) после парентеральных введений витамина К. Ч а с т и ч н о е тромбопластиновое время, отражающее активность фибриногена, протромбина и факторов V, VIII, IX, X, XI и XII, при тяжелых болезнях печени также может удлиняться. Функции свертывания следует оценивать у всех больных с патологией печени перед проведением любой хирургической процедуры, в том числе перед биопсией печени (см. гл. 54 и 280). Аммиак крови. Уровень аммиака в крови повышается при некоторых острых и хронических болезнях печени. Несмотря на то что на этот уровень влияет ряд факторов (см. гл. 244), увеличение его количества в крови свидетельствует о разрушении путей синтеза мочевины, которыми печень детоксицирует аминогруппы. Заметно уровень аммиака в крови повышается при тяжелом некрозе печеночной паренхимы. У больных с циррозом, особенно эндогенным или развившимся после хирургического портокавального шунтирования, часто определяют гипераммоние192

мию разной степени и печеночную энцефалопатию. Однако отмечена лишь грубая корреляция между уровнем аммиака в крови и выраженностью печеночной энцефалопатии. У некоторых больных печеночные функции не нарушаются даже при двукратном повышении уровня аммиака в крови, а у других при тех же концентрациях наступает ступор. Уровень аммиака может повышаться перед комой и может нормализоваться за 48—72 ч до улучшения неврологического статуса больного. Липиды, липопротеиды и желчные кислоты. Аномалии сывороточных липидов и липопротеидов относятся к чувствительным, но не специфическим индикаторам болезней печени. Острые паренхиматозные болезни обычно ассоциируются с повышением триглицеридов в плазме, снижением уровня эфиров холестерина и аномальным уровнем липопротеидов. Отсутствие альфа- и пребетасвязей на фоне повышения бета-фракции типично для острого вирусного гепатита. Менее выраженные, но более стойкие изменения обнаруживают у больных с хроническими паренхиматозными процессами, что свидетельствует о дефиците холестерин-лецитинацилтрансферазы (ХЛАТ) и печеночной триглицеридлипазы. Как внутри-, так и внепеченочный холестаз может сопровождаться повышением ь сыворотке уровней неэстерифицированного холестерина и фосфолипидов. Липопротеид X, обнаруживаемый при холестазе, состоит из эквимолярных количеств неэстерифицированного холестерина и лецитина и регургитируется из желчных путей. Несмотря на то что он типичен для внепеченочной обструкции желчных путей, его можно обнаружить при любом типе холестаза. Удаление желчных кислот из крови воротной системы нарушается при болезнях печени вследствие повреждений паренхимы и портокавального шунтирования. Возможен также возврат желчных кислот в кровь из поврежденных гепатоцитов или обтурированных желчных путей. Несмотря на то что существует целый ряд методов измерения желчных кислот в сыворотке, они еще не получили широкого применения в клинической практике. Иммунологические и другие тесты. При болезнях печени нарушаются иммунологические процессы. Антимитохондриальные антитела обнаруживают у 85—90 % больных с первичным билиарным циррозом. С этой целью сыворотку инкубируют с гепатоцитами кролика. Количество антимитохондриальных антител можно измерить после окрашивания вторым, меченным флюоресцеином, антителом. Однако этот маркер не совсем специфичен и обнаруживается иногда у больных хроническим активным и лекарственным гепатитом. В основном этот тест позволяет отдифференцировать первичный билиарный цирроз от внепеченочной обструкции желчных путей. При хроническом активном гепатите тест на к л е т к и к р а с н о й в о л ч а н к и может оказаться положительным, могут также определяться а н г и н у клеарные и а н т и г л а д к о м ы ш е ч н ы е а н т и т е л а (см. гл. 262). Для диагностики гепатомы имеет значение альфа-фетопротеин (см. гл. 250). При циррозе или гепатите у детей следует определять уровень а, -антитрипсина и церулоплазмина, так как они могут отражать дефицит ai-антитрипсина или болезнь Уилсона соответственно (см. гл. 251 и 311).

Рентгенография и другие методы визуализации Обзорная рентгенография исследования. Стандартные рентгенограммы органов верхнего отдела брюшной полости и методы исследования с барием не обеспечивают достаточной информацией. Обзорные рентгенограммы могут помочь в оценке размеров печени и определении увеличения селезенки или выявлении асцита, но их значение невелико, за исключением обнаружения кальцифицированных образований (например, эхинококкозные кисты или доброкачественные гемангиомы). Методы исследования с барием позволяют достаточно точно определить варикозное расширение вен пищевода у больных с портальной гипертензией, хотя его легче обнаружить при эндоскопии. Холецистография и холангиография. Для определения функции желчного пузыря и уточнения анатомии желчных путей прибегают к помощи некоторых методов визуализации. При пероральной холецистографии оценивают прозрачность желчного пузыря после приема накануне вечером красящей иопаноевой кислоты, которая в норме (при интактности кишечной абсорбции и гепатоцеллюлярной 7—562

143

экскреторной функции) концентрируется в желчном пузыре. На результаты этого теста влияют некоторые факторы (например, диарея), поэтому не менее чем 15 % здоровых лиц требуется ввести вторую дозу красителя. Следовательно, как специфичность, так и чувствительность этого теста ограничена и он все чаще заменяется ультрасонографией. При в н у т р и в е н н о й х о л а н г и о г р а ф и и для визуализации желчных протоков и желчного пузыря требуется введение красителя. Даже незначительное нарушение экскреторных функций печени может помешать адекватной визуализации, что ограничивает применение этого метода лишь при уровне билирубина в сыворотке ниже 25—30 мг/л. В связи с этими ограничениями и частыми побочными реакциями на контрастное вещество от применения этого теста следует отказаться. У л ь т р а с о н о г р а ф и я обеспечивает возможность неинвазивным методом оценить состояние желчных путей и желчного пузыря, при этом не имеет значения функция печени. В связи с этим ее ультрасонографическое исследование можно проводить даже у больных с желтухой. Она позволяет в срочном порядке оценить состояние желчного пузыря; внутри- и внепеченочных желчных протоков и паренхимы печени. Кроме того, метод высокочувствителен и специфичен при холелитиазе (более чем в 95 % случаев) или обструкции желчных путей. При обструктивной желтухе с его помощью можно определить локализацию закупорки (внутри- или внепеченочные протоки). Причиной обструкции могут быть объемные образования в головке поджелудочной железы или в области ворот печени, а также камни желчного пузыря. Однако получению четкого изображения системы желчных протоков и терминального отдела общего желчного протока у 20 % больных мешают газы в верхнем отделе кишечника. Подробнее метод сонографии обсуждается далее. Контрастировать систему желчных протоков можно путем введения радиоконтрастного вещества при ч р е с к о ж н о й т р а н с п е ч е н о ч н о й х о л а н гиографии (ЧТХ) либо путем канюлирования печеночно-поджелудочной (Фатера) ампулы при эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии. Чрескожная транспеченочная холангиография заключается в пункции печени специальной иглой, которую затем продвигают под флюороскопическим контролем до тех пор, пока не появится изображение контрастированного протока. В 90 % случаев опытный специалист при соблюдении соответствующих мер предосторожности может канюлировать с целью получения изображения расширенных крупных протоков проксимальнее обтурирующей опухоли. Труднее выявить неизмененные или мелкие протоки при внутрипеченочном холестазе, но современные методы позволяют контрастировать их в 75 % случаев. Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатог р а ф и я (ЭРХП) с помощью волоконно-оптического дуоденоскопа — еще один метод рентгенографического исследования желчных протоков и протоков поджелудочной железы (подробнее см. в гл. 233). Большой (фатеров) сосочек двенадцатиперстной кишки канюлируют под прямым контролем зрения, вводя контрастное вещество в желчные протоки и проток поджелудочной железы. Метод особенно ценен при обследовании больных с желтухой при подозрении на опухоль головки поджелудочной железы или печеночно-поджелудочной (Фатера) ампулы, так как позволяет получить материал для цитологического и гистологического исследования. Для успешного проведения ЭРХП нет необходимости в расширении желчных протоков, а поскольку сама печень не пунктируется, отсутствует риск желчного перитонита даже при выраженной обструкции желчных путей. Однако после введения в проток поджелудочной железы контрастного вещества может развиться острый панкреатит, и канюлирование безрезультатно у 10—15 % больных. В большинстве случаев ЧТХ и ЭРХП позволяют получить четкое изображение желчных путей, но на выбор метода влияют индивидуальные особенности больного. Тот и другой метод после диагностической оценки дают также возможность терапевтического вмешательства при обструктивной желтухе. После ЧТХ можно провести декомпрессию желчных путей посредством наружного дренажа или наложения внутреннего катетера-расширителя. Эндоскопическая папиллотомия обусловливает выведение камней из общего желчного протока и в некоторых случаях дает возможность обойтись без хирургического вмешательства. Ангиография. Современные контрастные вещества и методы катетеризации сосудов обеспечивают более совершенную селективную ангиографию для оценки состояния больного с патологией печени. Канюлирование печеночной артерии или 194

одной из ее ветвей особенно помогает при подозрении на сосудистые аномалии (например, артериовенозные пороки развития) и некоторые объемные образования. В некоторых случаях данные ангиографии бывают почти диагностическими, например при гемангиоме и очаговой узловой гиперплазии. Этот метод особенно полезен при обследовании перед операцией больного с изолированными объемными образованиями, которому планировали провести резекцию. Визуализация кровообращения в воротной вене после инъецирования контрастного вещества в артерию обеспечивает важной информацией о степени раскрытое™ воротной вены и направлении портального кровотока. Это должно стать частью предоперационного обследования перед плановым шунтированием. Радионуклидное сканирование печени. Сканирование органов верхнего отдела брюшной полости выполняют после внутривенного введения гамма-излучающих веществ, избирательно захватываемых печенью. Разрешающая способность этого метода ограничена, но ок относительно неинвазивен и обладает преимуществами перед другими при некоторых клинических ситуациях. Различают три основных типа сканирования: 1) коллоидное, при котором меченый коллоид (серный меченный " т с ) захватывается звездчатыми ретикулоэндотелиоцитами (клетки Купфера), что позволяет оценитьJ состояние паренхимы печени; 2) с применением HIDA или PIPIDA (меченные '""Tc N-производные иминоацетовых кислот), когда краситель захватывается гепатоцитами и выделяется ими в желчные пути, на основании чего можно оценить происходящие в них процессы; 3) с галлием, когда '" Ga концентрируется в неопластических и воспалительных клетках больше, чем в генатоцитах. Поскольку эти вещества концентрируются в разных клеточных компонентах печени, они могут обеспечить получение дополнительных данных. Так, гепатома или абсцесс печени могут обусловить снижение накопления («холодный узел») при коллоидной или PIPIDA сканографии, но усиленное накопление («горячий узел») при сканировании с галлием. Для оценки состояния печеночной паренхимы чаще всего используют сканирование с коллоидной серой, меченной ' J ' m Tc или IJ8Au. Метастазы рака диаметром более 2—3 см надежно выявляются в виде дефектов наполнения. Коллоидное сканирование в этом отношении эквивалентно ультразвуковому исследованию, и оно особенно результативно, если проводится вместе с другими функциональными пробами. Однако нарушение архитектоники долей печени, например при циррозе, также может сопровождаться искажением накопления радионуклида, в результате чего на сканограмме появляется изображение дефекта наполнения. Сканирование с применением HIDA или PIPIDA наиболее полезно для оценки степени раскрытости желчных путей, так как эти радионуклиды секретируются гепатоцитами в желчные канальцы. Оно помогает дифференцировать внутрипеченочную обструкцию от внепеченочной. При полной обструкции изотоп не может проникнуть в двенадцатиперстную кишку, а при внутрипеченочном холестазе некоторое его количество появляется в просвете тонкой кишки. Однако точно различить эти состояния трудно. Методы сканирования с HIDA и PIPIDA особенно полезны для диагностики острого холецистита, когда поступление радиоизотопа в желчный пузырь указывает или на кистозный процесс, или на обструкцию общего желчного протока. Адекватное изображение можно получить даже при умеренной гипербилирубинемии. Ультрасонография. Ценность метода ультразвукового исследования (УЗИ) структур в правом верхнем квадранте брюшной полости все повышается. Звуковые волны генерируются пьезоэлектрическим кристаллом, служащим также чувствительным детектором этих волн, отраженных от ткани. Этот неинвазивный метод исследования основан на различном отражении звуковых волн от поверхности тканей с различным акустическим сопротивлением. Разрешающая способность инструментальных методов продолжает повышаться благодаря сканированию в серой шкале, а УЗИ в режиме реального времени позволяет оценить динамику процесса. Как уже упоминалось, УЗИ более предпочтительно для визуализации желчных протоков и желчного пузыря. Кроме того, оно результативно при подозрительных объемных образованиях в печени, так как позволяет выявить уплотнения размером даже в 1—2 см. Метод УЗИ особенно ценен для дифференцирования абсцессов или кистозных структур от солидных опухолей. Однако отличить солидные образования одно от другого бывает затруднительно; ультразвук не позволяет надежно дифференцировать неопластические (первичные гепатоцеллюлярные или 7*

145

Печень здорового человека

>ис

Количество 'м а г ' ^45-1. Печень человека при ядерножелеза 0 15 мг/г нитном резонансе (ЯМР). Вверху — паренхима здоровой печени, внизу — изменения в зависимости от содержания в ней железа.

метастатические) процессы от регенеративных узлов. У тех немногих больных, у которых физикальные данные неопределенны, особенно у тучных, с помощью этого метода может быть выявлен асцит. С помощью УЗИ можно получить также ценную информацию о других структурах брюшной полости (например, об объемном Количество железа 12,5 мг/г образовании в головке поджелудочной жеГемохооматоз лезы). Кроме того, он облегчает контроль при биопсии иглой у больного с изолированной опухолью печени. Методы компьютерной томографии и ядерного магнитного резонанса. В компьютерной томографии (КТ) для выявления различий в абсорбции большого числа гамма-лучей получают последовательные изображения поперечного сечения органа. Их можно получить либо без предварительного приема или инъекции контрастных веществ, либо после контрастирования для выявления сосудистых или полых структур. Метод КТ особенно полезен для дифференцирования внутрипеченочных жидкостных масс, таких как кисты, абсцессы и гематомы, так как плотность жидкости можно определить относительно точно. С помощью этого неинвазивного метода при минимальном облучении можно исследовать желчный пузырь, внепеченочные желчные протоки и воротную вену, а также ряд плотных внутрибрюшных органов, таких как поджелудочная железа, печень и селезенка. В отличие от ультразвука на результаты КТ не влияет присутствие кишечных газов, хотя недостаток жира иногда ограничивает разрешающую способность метода у истощенного больного. Очень часто КТ и ультразвук идентичны по своим диагностическим возможностям при объемных образованиях, камнях желчного пузыря и обструктивной желтухе. В этих случаях УЗИ должно быть методом выбора, так как менее дорогостоящ и его применение не сопряжено с лучевой нагрузкой. Метод ядерного магнитного резонанса (ЯМР) основан на различиях в магнитных свойствах молекул в разных типах клеток и тканей при действии поля крупного магнита. Метод позволяет произвести пространственное сканирование, идентичное сканированию ультразвуком и КТ. Особенно пригоден этот метод для изучения кровотока и степени раскрытости воротной вены, а также для определения очаговых процессов, например метастазов (рис. 245-1). Диапазон применения метода ЯМР быстро расширяется, и его роль среди других методов визуализации растет.

Другие диагностические методы исследования Ч р е с к о ж н а я и г о л ь н а я б и о п с и я п е ч е н и . Э т о б е з о п а с н ы й , простой и ц е н н ы й метод, с б о л ь ш о й т о ч н о с т ь ю п о з в о л я е т д и а г н о с т и р о в а т ь д и ф ф у з н ы е п а р е н х и м а т о з н ы е п р о ц е с с ы , такие как цирроз, гепатит и лекарственные реакции. При р а с п р о с т р а н е н н ы х о ч а г о в ы х з а б о л е в а н и я х (гранул е м ы или о п у х о л е в ы е и н ф и л ь т р а т ы ) х а р а к т е р н ы е п р и з н а к и опухоли о п р е д е л я ю т на серийных срезах. 196

Биопсию проводят под местной анестезией обычно иглой Менгини (аспирационная биопсия), Клацкина или Вима — Сильвермана (режущая) при трансплевральном либо подреберном доступе. При высокой квалификации оператора и тщательном отборе больных уровень осложнений весьма низок и ограничивается болью или незначительными вазовагальными реакциями. Чаще всего игольная биопсия показана при: 1) необъяснимой гепатомегалии или гепатоспленомегалии; 2) холестазе неясного происхождения; 3) стойких отклонениях от нормы функциональных проб печени; 4) подозрении на системные или инфильтративные заболевания, например саркоидоз, милиарный туберкулез или лихорадка неясного происхождения; 5) подозрения на первичную опухоль печени или на метастаз. Чрескожная биопсия печени может выполняться либо с диагностической целью, либо для оценки распространения и тяжести уже выявленной патологии. Однако внедрение новых усовершенствованных неинвазивных методов диагностики во многих случаях позволяет обойтись без биопсии, поэтому к ее помощи следует прибегать только тогда, когда полностью исчерпаны возможности других методов. И г о л ь н а я б и о п с и я п р о т и в о п о к а з а н а , если: 1) больной неконтактен: 2) клинические или лабораторные данные указывают на нарушение гемостаза (протромбиновое время превышает значения в контроле более чем на 3 с, число тромбоцитов составляет менее 80—100- 10а/л, частичное тромбопластиновое время или время кровотечения удлинено; 3) диагностированы инфекция правого плеврального пространства или септический холангит; 4) выявлен напряженный асцит с риском некупирующего истечения асцитной жидкости; 5) отсутствуют запасы совместимой крови для переливания при кровотечении; 6) есть подозрение на выраженную обструкцию желчных путей с высоким риском желчного перитонита. В связи с увеличением случаев использования КТ и УЗИ появилась возможность производить направленные аспирационные биопсии изолированных опухолей с помощью очень тонких игл. Аспирационный материал можно использовать для цитологических исследований (опухоли) и культивирования (абсцессы), но часто он не позволяет достаточно точно определить нарушение строения печени. Лапароскопия и лапаротомия (перитонеоскопия) обсуждаются в гл. 233.

Список литературы Berk R. N. Jr et al (eds): Radiology of the Gallbladder and Bile Ducts. Philadelphia, Saunders, 1983. Brensilver H. L., Kaplan M. M.: Significance of elevated liver alkaline phosphatase in serum. Gastroenterology 68:1556, 1975. Ferrucci J. T. Jr et al (eds): lnterventional Radiology of the Abdomen, 2d ed. Baltimore, Williams and Wilkins, 1985. Kemeny M. M. et al: A projected analysis of laboratory tests and imaging studies to detect hepatitic lesions. Ann Surg 195:163, 198q2. Mauro M. A. et al: Hepatobiliary scanning with * ™Tc-PIPIDA in acute cholecystitis. Radiology 142:193, 1982. Moss A. A. et al: Hepatic tumors: Magnetic resonance and CT appearance. Radiology 150:191, 1984. Rosali S. В.: Enzyme tests in diseases of the liver and hepatobiliary tract, in The Principles and Practice of Diagnostic Enzymology, JH Wilkinon (ed). Chicago, Year Book, 1976, pp. 303—360. Sabesin S. M.: Cholestatic lipoproteins — Their pathogenesis and significance. Gastroenterology 83:704, 1982.

197

Г Л А В А

246

НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА БИЛИРУБИНА Курт Дж. Иссельбахер (Kurt /. Isselbacher) Обмен билирубина в норме и обследование больного с желтухой обсуждаются в гл. 38. С учетом этого нарушения обмена билирубина можно разделить на четыре основные категории, а именно нарушения вследствие: 1) повышения продукции пигмента; 2) снижения поглощения билирубина печенью; 3) нарушения конъюгации билирубина; 4) снижения экскреции конъюгированного пигмента из печени в желчь. Первые три вида нарушений связаны в основном с неконъюгированной гипербилирубинемией. Четвертая группа нарушений (дефект экскреции) ассоциируется прежде всего с конъюгированной гипербилирубинемией и билирубинурией.

Нарушения, обусловливающие преимущественно неконъюгированную гипербилирубинемию Концентрация не конъюгированного билирубина в плазме определяется скоростью: 1) поступления в нее вновь синтезированного билирубина (обновление билирубина) и 2) выведения билирубина печенью (печеночный клиренс билирубина). Последний показатель связан с нарушением поглощения билирубина печенью или конъюгации или с тем и другим вместе. Измерение этих двух переменных, хотя и не всегда доступное, позволяет разделить больных на тех, у кого повышена скорость обновления билирубина (например, при гемолизе), понижен его клиренс (например, при синдроме Жильбера) и на тех, у кого действуют оба механизма. Чрезмерная продукция билирубина (усиленное превращение). П о в ы ш е н и е деструкции циркулирующих эритроцитов (внутрисосуд и с т ы й и в н е с о с у д и с т ы й г е м о л и з ) . При нарушениях, обусловленных гемолизом (чаще всего при гемолитических анемиях), скорость продукции билирубина повышается, и иногда его количество превосходит то, которое может быть удалено здоровой печенью. Развивается желтуха, прежде всего в результате неконъюгированной гипербилирубинемии. Иногда в сыворотке несколько повышается уровень конъюгированного билирубина (см. гл. 38). При выраженной анемии или действии других вредных факторов (например, при повышении температуры тела, сепсисе, гипоксии или сосудистом коллапсе) способность печени к связыванию пигмента нарушается и желтуха усиливается. Клинические и диагностические особенности при гемолитических анемиях обсуждаются в гл. 287. Ретикулоцитоз, укороченный период выживания эритроцитов и увеличение количества уробилиногена в фекалиях на фоне отсутствия клинических и лабораторных подтверждений болезни печени относятся к веским доказательствам гемолиза и перепроизводства билирубина как причины желтухи. Очевидно, однако, что в некоторых случаях (например, при циррозе, опухолях и сепсисе) могут определяться одновременно гемолиз и нарушение функции печени. В большинстве случаев при неосложненных гемолитических состояниях средний уровень билирубина в сыворотке составляет 30—50 мг/л, однако иногда он повышается до 100 мг/л. Желтуха из-за усиленного образования пигмента может развиться и при и н ф а р к т е т к а н е й (например, инфаркт легкого) и б о л ь ш о м с к о п л е н и и в н и х к р о в и (например, кровотечение после катетеризации, разрыв аневризмы аорты). Если при этом присоединяются гипотензия и гипоксемия, то желтуха обычно более выражена, а нарушение функции печени может привести к значительному повышению уровня конъюгированного билирубина в сыворотке (см. далее «Послеоперационная желтуха»). За исключением детей раннего возраста, повышение уровня неконъюгированного билирубина в сыворотке обычно безопасно само по себе. У новорожденных и детей раннего возраста уровень неконъюгированного билирубина выше 200 мг/л может обусловить желтуху вследствие отложения билирубина в богатых липидами 148

базальных ганглиях (см. гл. 351). Хроническое перепроизводство билирубина может привести к образованию желчных камней, состоящих преимущественно из билирубина (пигментные камни). В этой ситуации к хроническому гемолитическому состоянию могут присоединиться все возможные осложнения желчнокаменной болезни (см. гл. 253). У с и л е н н о е о б р а з о в а н и е б и л и р у б и н а из других источн и к о в , н е ж е л и ц и р к у л и р у ю щ и е э р и т р о ц и т ы . Как уже сообщалось (см. гл. 38), в норме 15—20 % циркулирующего билирубина образуются не из разрушенных циркулирующих эритроцитов, а из других источников. Он синтезируется из негемоглоби нового гема в печени и костного мозга. В некоторых случаях желтуха бывает обусловлена усиленным разрушением эритроцитов или их предшественников в костном мозге — процесс, называемый н е э ф ф е к т и в н ы м э р и т р о п о э з о м (см. гл. 38 и 53). У больных с талассемией, злокачественной анемией и врожденной эритропоэтической порфирией повышен уровень образования этой фракции билирубина. Возможно, что иногда необъяснимая неконъюгированная гипербилирубинемия вызвана усиленным образованием пигмента в печени из негемоглобинового гема, но это пока не доказано в клинике. Нарушение связывания билирубина печенью. Л е к а р с т в е н н ы е с р е д с т в а . Доказано, что некоторые препараты влияют на связывание билирубина печенью. Флаваспидовая кислота, применяемая при инвазии ленточными глистами, может вызвать неконъюгированную гипербилирубинемию, а также нарушение клиренса сульфобромфталеина ( С Б Ф ) . Желтуха в этом случае исчезает после завершения лечения. Флаваспидовая кислота не позволяет билирубину связываться с лигандином, в результате чего развивается неконъюгированная гипербилирубинемия. Желтуха, иногда появляющаяся при лечении новобиоцином и введении некоторых красителей, используемых при холецистографии, также, очевидно, обусловлена нарушением связывания билирубина. С и н д р о м Ж и л ь б е р а . В некоторых случаях этот синдром (известный также под названием хронической неконъюгированной гипербилирубинемии), вероятно, обусловлен дефектом связывания билирубина печенью (что отражается в изменении кинетики С Б Ф ) . Однако чаще можно доказать, что его причиной служит дефицит билирубинглюкуронилтрансферазы, поэтому легче объяснить эту патологию результатом нарушения конъюгации пигмента (см. далее). Нарушение конъюгации билирубина (снижение активности билирубинглюкуронилтрансферазы). Желтуха новорожденных (физиологичес к а я ж е л т у х а н о в о р о ж д е н н ы х ) . Почти у каждого новорожденного н а 2—5-й день жизни определяется незначительная преходящая неконъюгированная гипербилирубинемия. Во время беременности плацента служит для удаления билирубина из организма плода, тогда как организм новорожденного должен детоксицировать пигмент самостоятельно. Однако в этот период жизни печеночный фермент глюкуронилтрансфераза еще незрелый и не может адекватно справляться со своей задачей. В результате развивается неконъюгированная билирубинемия, когда уровень билирубина в крови обычно превышает 50 мг/л. Активность глюкуронилтрансферазы повышается в период от нескольких дней до 2 нед после рождения, и одновременно уровень билирубина в сыворотке нормализуется. У преждевременно родившегося ребенка активность глюкуронилтрансферазы меньше, поэтому желтуха может быть более выраженной. Созревание печени плода и новорожденного можно ускорить, если лечить беременную или новорожденного фенобарбиталом или родственными ему препаратами. Это приводит к явному уменьшению выраженности и продолжительности неконъюгированной гипербилирубинемии у новорожденного. У детей с дополнительным гемолитическим процессом (например, с эритробластозом) излишняя пигментная нагрузка приводит к более выраженной желтухе, а уровень билирубина может превысить 200 мг/л. Следует подчеркнуть, что в момент родов желтуха у новорожденных отсутствует. В противном случае следует подозревать другую ее этиологию. Цитоплазматический белок печеночной клетки лигандин связывает в ней билирубин и способствует его транспорту в эндоплазматическую сеть для конъюгации (см. гл. 38). Предполагают, что дефицит лигандина может способствовать желтухе новорожденных. Еще одной особенностью незрелой печени является сопутствующее нарушение 199

экскреции к о н ъ ю г и р о в а н но г о билирубина. Редко это нарушение сохраняется более периода, необходимого для развития адекватной конъюгации глюкуронидом. Возможно, этим объясняется конъюгированная гипербилирубинемия у детей с эритробластозом ( с и н д р о м с г у щ е н н о й ж е л ч и ) . При уровне неконъюгированного билирубина у новорожденного примерно 200 мг/л или выше может наступить смерть вследствие развития ядерной желтухи (билирубиновая энцефалопатия). Ее обусловливают отложения неконъюгированного билирубина в богатых липидами базальных ганглиях. В прошлом лечение заключалось в обменных переливаниях крови и введения альбумина для повышения связывания билирубина в крови и уменьшения его поступления в мозг. В настоящее время прибегают к помощи ф о т о т е р а п и и . Интенсивное облучение сильным белым или синим светом приводит к фотоизомеризации билирубина до водорастворимых изомеров, которые легко экскретируются в желчь без предварительной конъюгации. Наследственный дефицит глюкуронилтрансферазы. В настоящее время к этой категории относят три синдрома. Как следует из табл. 246-1, при них прогрессивно снижается активность глюкуронилтрансферазы, и потому они, возможно, представляют часть спектра — от минимального дефицита до полного отсутствия билирубинглюкуронилтрансферазы. Т а б л и ц а 246-1. Наследственная неконъюгированная гипербилирубинемия с дефицитом глюкуронилтрансферазы —

—

•

—

•

—

Признаки

Тип наследования Билирубин сыворотки, мг/л Ядерная желтуха Конъюгиро ванный билирубин в желчи Реакция на фенобарбитал Конъюгация билирубина

Слабая форма (синдром Жильбера)

Умеренная форма Тяжелая форма (синдром Криглера — (синдром КриглеНайяра, тип II) ра - Найяра, тип I)

Необъяснимо1 10—60

Доминантный2 60—200

Рецессивный 200—450

Отсутствует Определяется (увеличено количество моноконъюгатов) Есть

Редко Определяется (резко увеличено количество моноконъюгатов) Есть

Всегда Отсутствует

Снижена'1

Резко снижена

»

' Во многих случаях семейный анамнез не прослеживается. '1 Вариабельная экспрессия. Может снижаться на фне других дефектов, например скрытого гемолиза и снижения связывания билирубина.

С и н д р о м Ж и л ь б е р а . Со времени оригинального сообщения Gilbert в 1907 г. все чаще диагностируется эта доброкачественная, но хронически протекающая болезнь, для которой типична незначительная, но некупируемая неконъюгированная гипербилирубинемия. Клинически патология проявляется не ранее чем в возрасте 20 лет. Часто сам больной не подозревает о том, что страдает желтухой, пока ее не обнаружат при врачебном обследовании или проведении обычных лабораторных исследований. Общий уровень билирубина в сыворотке составляет 12—30 мг/л и редко превышает 50 мг/л. При диазореакции по Ван-ден-Бергу менее 20 % общего билирубина вступает в прямую реакцию. Однако результаты исследований с помощью более точных методов (например, с помощью жидкостной хроматографии высокого давления) свидетельствуют о том, что билирубин в сыворотке больных с синдромом Жильбера почти весь остается неконъюгированным. В типичном случае интенсивность желтухи то ослабляется, то усиливается, особенно после продолжительного голодания (см. далее), хирургического вме200

шательства, при повышении температуры тела или инфекции, а также после утомления или приема алкоголя. Функциональные пробы печени остаются в пределах нормы, гепатоциты при световой микроскопии обычно не изменены. Если не считать гемолитических анемий, эта патология относится, пожалуй, к самой частой причине слабо выраженной неконъюгированной гипербилирубинемии. Результаты исследований свидетельствуют о частичном дефиците у больных билирубинглюкуронилтрансферазы. У некоторых из них снижается связывание билирубина печенью и повышается гемолиз. Снижением уровня глюкуронилтрансферазы, иногда в сочетании с пониженным связыванием билирубина, объясняется встречающееся иногда снижение клиренса б и л и р у б и н а в п е ч е н и . Кроме того, снижается клиренс и уменьшается связывание печенью желчных солей. Ранее синдром Жильбера традиционно считали проявлением незначительной хронической неконъюгированной гипербилирубинемии в отсутствие гемолиза. Однако с помощью методов радиобилирубиновой кинетики и исследования полураспада эритроцитов доказали, что существует не менее двух форм синдрома Жильбера. Одна из них характеризуется снижением клиренса билирубина в о т с у т с т в и е г е м о л и з а , вторая — на фоне г е м о л и з а (часто скрытого), в связи с чем усиливается обновление билирубина. Сосуществование той и другой формы, по-видимому, бывает случайным совпадением и не определяется причинной зависимостью. В пользу разнородности двух форм синдрома Жильбера свидетельствует тот факт, что у некоторых больных увеличены количество липофусцина в гепатоцитах и гладкая эндоплазматическая сеть, у других количество лизосомальных ферментов в печени не увеличено. Особенностью синдрома Жильбера, важной для диагностики, является повышение уровня билирубина в сыворотке после продолжительного голодания или соблюдения низкокалорийной диеты. Если больной в этом случае перейдет на диету, обеспечивающую 300 кал/сут в течение 2 дней, уровень билирубина в сыворотке у него повысится на 15 мг/л или более, причем увеличивается в основном количество неконъюгированной фракции. Видимо, для достижения этого эффекта необходимо снижение активности глюкуронилтрансферазы. У больных с гемолизом уровень билирубина в сыворотке при голодании не повышается. Незначительное снижение уровня глюкуронилтрансферазы при синдроме Жильбера проявляется, во-первых, снижением уровня билирубина в сыворотке при увеличении активности фермента (при приеме фенобарбитала) и, во-вторых, умеренным увеличением количества моноконъюгатов билирубина в желчи (см. табл. 246-1). Диагностируется это доброкачественное, но довольно распространенное заболевание методом исключения. Подозрение на него появляется при незначительной неконъюгированной гипербилирубинемии у больного, у которого: 1) отсутствует системная симптоматика; 2) нет явного или клинически проявляемого гемолиза; 3) функциональные печеночные пробы находятся в пределах нормы; 4) в биоптате печени (хотя в биопсии нет необходимости) отсутствуют изменения. С и н д р о м К р и г л е р а — Н а й я р а ( т и п ы I и I I ) . Известны две формы этого заболевания: тип I — клинически тяжелая (первоначально описана Криглером и Найяром), обусловленная отсутствием глюкуронилтрансферазы, и тип II — связанная с частичным ее дефицитом. Основные различия между двумя формами см. в табл. 246-1. Тип 1 синдрома Криглера — Найяра встречается редко. У детей в сыворотке уровень неконъюгироваиного билирубина достигает 200—450 мг/л. В печени можно обнаружить отсутствие фермента. Обычные функциональные печеночные пробы, как и гистологические исследования, патологии не выявляют. Из-за отсутствия глюкуронилтрансферазы печень не синтезирует конъюгированный билирубин, не секретирует его, поэтому желчь бесцветна. Фототерапия способствует временному и преходящему снижению уровня неконъюгированного билирубина. Лечение фенобарбиталом неэффективно, так как фермент отсутствует, поэтому его стимулирование препаратом невозможно. Больные дети обычно умирают в течение первого года жизни, хотя некоторые больные доживают до возраста 20 и даже 30 лет. Смерть обычно наступает от билирубиновой энцефалопатии. Существует линия крыс (крыса Ганн) с типом I синдрома. Ее широко используют в качестве модели синдрома Криглера — Найяра (тип I ) . У больных с типом II синдрома определяется частичный дефицит глюкуронил201

трансферазы, их состояние не столь тяжелое. Уровень неконъюгированного билирубина в сыворотке у них составляет 60—200 мг/л, желтуха иногда не появляется вплоть до юношеского возраста, неврологические осложнения редки. Желчь содержит разные количества конъюгированного билирубина со значительным повышением уровня моноконъюгатов. Лечение фенобарбиталом эффективно снижает уровень билирубина в сыворотке. Однако это заболевание относительно доброкачественно протекает в том случае, если уровень билирубина составляет 180— 200 мг/л. П р и о б р е т е н н ы й д е ф и ц и т г л ю к у р о н и л т р а н с ф е р а з ы . Как и любой другой фермент, глюкуронилтрансфераза ингибируется целым рядом агентов, и вследствие снижения его активности у новорожденного процесс ингибирования наиболее проявляется именно у больных этого возраста. Желтуха новорожденных может усугубляться или удлиняется ее период при лечении такими препаратами, как хлорамфеникол (левомицетин), новобиоцин или витамин К. У некоторых детей, находящихся на грудном вскармливании, желтуху объясняют присутствием в грудном молоке прегнан-3-fi, 20 а-диола, ингибитора глюкуронилтрансферазы. После того как ребенка отнимают от груди, желтуха от грудного молока исчезает. Гипотиреоз препятствует нормальному созреванию глюкуронилтрансферазы. У детей с кретинизмом желтуха продолжается в течение нескольких недель и даже месяцев. Пожалуй, длительная неконъюгированная гипербилирубинемия у новорожденного указывает на гипотиреоз как на основное заболевание. У ребенка, как и у взрослого, повреждение гепатоцитов приводит к нарушению конъюгации глюкуронидов в результате снижения активности трансферазы. Однако поскольку экскреция, вероятно, является стадией, в которую ограничивается скорость обмена билирубина, и поскольку в этой стадии повреждение всегда более выражено, чем конъюгация при паренхиматозном заболевании печени, пигмент, накапливающийся в крови, представляет собой прежде всего конъютированный билирубин.

Нарушения, обусловливающие комбинированную конъюгированную и неконъюгированную гипербилирубинемию При желтухе, обусловленной первичным заболеванием печени, в плазме обычно повышен уровень как конъюгированного, так и неконъюгированного билирубина, в м о ч е т а к ж е о п р е д е л я е т с я б и л и р у б и н . Относительная пропорция этих двух пигментов значительно варьирует. При многих семейных болезнях печени (см. далее) и некоторых повреждениях печени желтуха обусловливается главным образом повышением уровня конъюгированного билирубина. То же самое происходит при внепеченочной обструкции желчных путей. Дифференцировать внутрипеченочные и внепеченочные причины желтухи на основании данных об уровнях или пропорциях конъюгированного и неконъюгированного билирубина в сыворотке невозможно. В связи с этим основная цель начального фракционирования сывороточного билирубина заключается в том, чтобы отличить паренхиматозные болезни печени и обструкцию желчных путей от заболеваний, связанных преимущественно с неконъюгированной гипербилирубинемией. Семейные нарушения экскреторной функции печени. С и н д р о м Д а б ина — Д ж о н с о н а . Эта болезнь, называемая также х р о н и ч е с к о й и д и оп а т и ч е с к о й ж е л т у х о й , представляет собой доброкачественную, наследуемую по аутосомному типу гипербилирубинемию, характеризующуюся появлением темного пигмента в центрилобулярной области гепатоцитов. Функционально при этом отмечают дефект билиарной экскреции билирубина, темного пигмента и порфиринов. При измерении уровня билирубина диазометодом было выявлено, что в сыворотке больного содержится обычно 30—150 мг/л в основном конъюгированного пигмента. Однако новейший, более точный метод (щелочной метанолиз и жидкостная хроматография высокого давления) позволил установить, что у гомозиготных больных с синдромом Дабина — Джонсона в сыворотке значительно повышен уровень неконъюгированного билирубина. Это, вероятно, отражает тот факт, что пигмент после конъюгирования печенью деконъюгируется в гепатобилиарной системе и вновь поступает в плазму. Более того, в сыворотке содержится больше 202

диконъюгированного, нежели моноконъюгированного билирубина, т. е. обратное тому, что наблюдается при приобретенной гепатобилиарной болезни и синдроме Ротора. Это обратное соотношение, вероятно, характерно для гомозиготных больных. Синдром Дабина — Джонсона протекает либо бессимптомно, либо сопровождается нечеткой конституциональной или желудочно-кишечной симптоматикой. Довольно часто печень при этом несколько увеличена, примерно у ' / J больных она болезненна. Ни при пероральной, ни при внутривенной холангиографии не получают изображения желчных путей. Типично запаздывание повышения кривой элиминации свободной фракции билирубина из плазмы через 90 мин. Это происходит в результате рефлюкса из печени конъюгированного красителя и отражает нарушение максимального экскреторного печеночного транспорта (Тм). Следует отметить, что вторичного повышения уровня свободной фракции билирубина в млазме не происходит, если используются красители, которые не конъюгируются печенью, например индоцианиновый зеленый. При применении желчных солей, таких как урсодеоксихолевая кислота, снижаются процессы печеночного связывания и клиренса. Отличительной чертой является коричневый или черный пигмент в гепатоцитах. Некоторые признаки указывают на то, что этот необычный пигмент меланиноподобен, другие — на то, что он представляет собой полимер метаболитов адреналина. У этих больных нарушается также экскреция копропорфирина. В норме в моче содержатся в основном копропорфирин III и небольшие количества копропорфирина I; у больных с синдромом Дабина — Джонсона соотношение обратное, т. е. у них экскретируется преимущественно копропорфирин I. У гетерозиготных лиц отмечают промежуточную экскрецию. При этой патологии нарушается экскреция многих метаболитов, в том числе конъюгированного билирубина, его свободной фракции и йодированных красителей, но экскреция желчных кислот остается в пределах нормы. Под влиянием перорально принимаемых контрацептивов может усилиться гипербилирубинемия или впервые появиться желтуха. Признаки холестаза, например зуд или стеаторея, обычно отсутствуют, и, что важно, уровень щелочной фосфатазы в сыворотке не повышен. В основном прогноз при этом заболевании благоприятный. С и н д р о м Р о т о р а . Во многих отношениях этот синдром сходен с синдромом Дабина — Джонсона, однако п и г м е н т в г е п а т о ц и т а х о т с у т с т в у е т и конъюгированный билирубин сыворотки состоит более из моноконъюгатов, нежели диглюкуроновых конъюгатов. Желчный пузырь обычно визуализируется при холецистографии в моче, повышен общий уровень копропорфиринов, но не увеличена доля экскретируемого копропорфирина I. Экскреция свободной фракции билирубина вторично через 90 мин не усиливается. Отсутствует типичное для синдрома Дабина — Джонсона нарушение экскреции. Наоборот, при синдроме Ротора в большинстве случаев нарушается депонирующая способность печени. Этот редко встречающийся синдром наследуется по аутосомно-рецессивному типу и генетически отличен от синдрома Дабина — Джонсона. Д о б р о к а ч е с т в е н н ы й с е м е й н ы й р е ц и д и в и р у ю щ и й холес т а з. Этот относительно редкий синдром характеризуется рецидивами приступов зуда и желтухи. Во время приступа уровни щелочной фосфатазы и желчных кислот в сыворотке заметно повышаются, а в биоптате печени определяются признаки холестаза. Однако механическая обструкция желчных путей отсутствует, а при холангиографии они контрастируются. Во время ремиссий функциональные печеночные пробы и морфологические особенности печени обычно не отличаются от таковых в норме. Этиология заболевания неизвестна. Цирроз не развивается, течение доброкачественное. Врожденный характер патологии предполагают на основании того, что начинается она в раннем возрасте и заболевают члены одной семьи. Р е ц и д и в и р у ю щ а я ж е л т у х а б е р е м е н н ы х . Эта форма желтухи известна также под названием в н у т р и п е ч е н о ч н о г о х о л е с т а з а б е р е м е н н ы х . При нормальном течении беременности, особенно в III триместре, отмечают некоторое нарушение функциональных печеночных проб, что обычно проявляется в некотором повышении уровней свободной фракции билирубина и щелочной фосфатазы в сыворотке. За незначительное повышение уровня щелочной фосфатазы во время беременности обычно ответственна плацента, а не печень. 203

При нормальном течении беременности повышения уровня билирубина в сыворотке либо вообще не происходит, либо оно составляет менее 20 мг/л. У небольшого числа беременных может наступить внутрипеченочный холестаз. Обычно это происходит в III триместре, но может появиться в любое время после 7-й недели беременности. Клинически он проявляется прежде всего зудом и желтухой. Уровень билирубина в сыворотке обычно составляет менее 60 мг/л, уровни щелочной фосфатазы и холестерина повышены значительно, в то время как другие функциональные печеночные пробы незначительно отличаются от нормы. Гистологически в печени определяют холестаз разной степени и некоторые изменения паренхиматозных клеток. Результаты клинических и лабораторных методов исследований нормализуются через 7—14 дней после родов. Заболевание чаще регистрируется в Скандинавских странах и в Европе, нежели в США. Поскольку стероидные гормоны и особенно эстрогены могут индуцировать изменения экскреторной функции печени у здоровых (см. гл. 244), печень больных, по-видимому, чувствительна к эстрогенным гормонам, а также гормонам, способствующим наступлению беременности. Внутрипеченочный холестаз обычно называют р е ц и д и в и р у ю щ и м , так как он часто (но не всегда) повторяется при последующих беременностях. Процесс этот доброкачественный, спонтанно купирующийся, поэтому лечения не требуется, но холестирамин уменьшает зуд. Его следует отличать от желтух другого происхождения, которые не обязательно связаны с беременностью, например от вирусного гепатита, а также от и д и о п атической острой жирной печени беременных и тетрацик л и н о в о й ж и р н о й п е ч е н и . Последние два заболевания встречаются редко в последнем триместре беременности, летальность при этом высока. Однако при них происходит диффузное повреждение паренхимы печени, а не просто холестаз. Приобретенные нарушения экскреторной функции печени. Л е к а р с т в е н н ы й х о л е с т а з . Этот процесс, аналогичный внутрипеченочному холестазу беременных, у некоторых женщин может быть обусловлен приемом пероральных контрацептивов. У многих после их приема несколько повышается уровень свободной фракции билирубина, а у большого числа больных снижается способность его экскреции, если ее измеряют с помощью инфузионных тестов. У некоторых лиц может появиться слабая холестатическая желтуха; функция печени нормализуется после прекращения приема препарата, и хроническая болезнь печени, по-видимому, не развивается. Существенно то, что у '/з больных с желтухой вследствие перорального приема контрацептивов также в анамнезе был рецидивирующий внутрипеченочный холестаз во время беременности. Изменения, вызываемые естественными и синтетическими женскими половыми гормонами, очень сходны с вызываемыми некоторыми аналогами тестостерона, особенно с альфа-замещениями в 17-й позиции стероидного ядра. Эти препараты (например, метилтестостерон и нортандролон) обычно вызывают задержку СБФ и реже желтуху или значительные изменения других функций печени. Однако в отличие от женских гормонов они, вероятно, индуцируют ее хронические болезни, особенно билиарный цирроз. В связи с этим синтетические стероидные половые гормоны не следует назначать при болезнях печени, а желтуха или повышение в сыворотке уровня аминотрансферазы (трансаминазы) или щелочной фосфатазы при лечении ими служат показаниями к прекращению. Незначительное или умеренное повышение уровня свободной фракции билирубина (без желтухи), вероятно, не имеет клинического значения, хотя в этом случае требуется периодически проводить функциональные печеночные пробы. Как уже сообщалось в гл. 247, многие лекарственные средства могут вызвать не только холестаз, но и повреждение печени, напоминающее острый или холестатический гепатит. В отличие от желтухи, вызываемой стероидными гормонами, у больного повышается температура тела, появляются сыпь, артралгия и эозинофилия, причем в печени определяется выраженная воспалительная реакция. Эти признаки свидетельствуют об аллергической или токсической природе реакции и поэтому отличаются от таковых при действии стероидных гормонов, которые, видимо, только усиливают реакцию печени на них в норме. Послеоперационная желтуха. Эта проблема приобретает все большее значение. Вероятно, в настоящее время она встречается чаще, так как все большее число больных подвергаются большим хирургическим операциям (напри204

Т а б л и ц а 246-2. Состояния, послеоперационной желтухи

вызывающие

или

способствующие

появлению

I. Повышенная пигментная нагрузка Гемолитическая анемия Переливания крови (особенно консервированной) Резорбция гематом, кровь во внесосудистых пространствах II. Нарушение функции гепатоцитов Гепатитоподобные изменения Анестезия галотаном (фторотан) Лекарственные средства Шок Инфекция вирусами гепатита Признаки холестаза Гипотензия, гипоксемия Лекарственные средства Сепсис III. Внепеченочная обструкция желчных путей Повреждение желчного протока Холедохолитиаз мер, операция на сердце, реконструктивная операция при разорвавшейся аневризме), после которых они выживают. При подходе к этой проблеме следует учитывать возможные патогенетические механизмы (табл. 246-2). У больного может быть п и г м е н т н а я п е р е г р у з к а , особенно после переливаний крови (с гемолизом консервированной крови), после резорбции крови из внесосудистых пространств и реже вследствие гемолитической анемии. При одновременном приеме гепатотоксичных препаратов могут п о в р е ж д а т ь с я п е ч е н о ч н ы е к л е т к и и снижаться их функции (см. гл. 247). То же самое появляется при воздействии анестетиков, например галотана (фторотан). Глубокий шок иногда сопровождается некрозом гепатоцитов. При незначительной гипотензии или гипоксемии морфологические изменения слабо выражены, но может произойти серьезное нарушение функции печени. Вследствие этого после шока или гипотензии на фоне пигментной нагрузки появляется выраженная желтуха. Сепсис также может вызвать желтуху, часто холестатического типа. Одновременное вовлечение в процесс почек (вследствие гипотензии и гипоксемии) усугубляет желтуху из-за снижения выведения через них конъюгированного билирубина. Внепеченочная обструкция желчных путей в результате хирургической травмы или образования камней должна быть также принята во внимание; ее можно исключить при ультразвуковом обследовании. Известна также форма желтухи, называемая д о б р о к а ч е с т в е н н ы м п о с л е о п е р а ц и о н н ы м в н у т р и п е ч е н о ч н ы м х о л е с т а з о м . В типичных случаях она бывает обусловлена большой и продолжительной операцией по поводу аневризмы аорты, осложненной гипотензией и гипоксемией, массивным кровоизлиянием в ткани и массивным замещением крови. Желтуха может появиться на 2-й или 3-й день после операции, уровень в сыворотке билирубина, преимущественно конъюгированного, к 8-му или 10-му дню может достигать 200400 мг/л. Уровень щелочной фосфатазы повышается в 3—10 раз. В типичном случае количество аспартатаминотрансферазы (АсАТ) увеличивается незначительно. Замечательны отсутствие некроза (при морфологическом исследовании) и холестаз с эритрофагоцитозом. Причина этого типа послеоперационной холестатической желтухи неизвестна, однако желтуха, по-видимому, означает: 1) увеличение пигментной нагрузки; 2) снижение функции печени вследствие гипоксемии и гипотензии; 3) снижение .экскреции билирубина почками вследствие разной степени некроза канальцев или в результате шока. Этот диагноз следует иметь в виду, если после операции у больною пояатяются признаки выраженной холестатической желтухи. Она купируется спонтанно и полностью, если не доминируют другие системные осложнения, которые могут привести к смерти. Г е п а т и т и ц и р р о з . Эти процессы, подробно обсуждаемые в гл. 247 — 205

Таблица стояниях

246-3. Результаты лабораторных исследований при желтушных со-

Билирубин

1. Избыточное образование Гемолиз (внутри-и внепеченочный)

Неэффективный эритропоэз

П. Нарушение процессов связывания в печени Некоторые лекарственные средства (флаваспидовая кислота, новобицин) Синдром Жильбера (в некоторых случаях) III. Нарушение конъюгации Желтуха новорожденных Синдром Жильбера

Уровень билирубина в сыворотке неконъ курированного

конъюгиро ванного

Повышен

В пределах нормы

То же

То же

Билирубин в моче

Отсутствует

То же

То же

206

Повышен

Усиление процессов превращения билирубина, уровень его в сыворотке редко превышает 40 мг/л Спленомегалия; период жизни эритроцитов в пределах нормы; нормобласты в костном мозге Отсутствие изменений в биоптате печени

Снижение уровня глюкуронилтрансферазы, лига иди на (?), , глюкуронилтрансферазы и уменьшение захвата билирубина; у некоторых больных усилен гемолиз в желчи, увеличено количество моноконъюгатов Тип I — отсутствие трансферазы. Тип II - дефицит трансферазы; в желчи — большое количество моноконъюгатов

Низкий

Синдром Криглера — Найяра (типы I и II)

IV. Нарушение экскреции Внутрипеченочная обструкция Семейные синдромы Дабина — Джонсона

Комментарии

Определяется

Аномальная кривая

Продолжение

Билирубин

Уровень билирубина в сыворотке неконъюгиро ванного

Ротора

Лекарственная (хлорамфеникол, метилтестостерон) Доброкачественный рецидивирующий холестаз Рецидивирующая желтуха беременных (в III триместре) Внепеченочная обструкция (опухоли, стриктура желчных протоков) Частичная Полная V. Болезнь паренхимы 1 Гепатит

Цирроз (то же, что при гепатите)

Повышен

То же

Билирубин в моче

Комментарии

конъюгиро ванного

Повышен

Т о же

Определяется

» »

» »

То же

» »

» »

» »

» » » »

» » » »

» » » »

» »

» »

» »

» »

» »

» »

сульфобромфталеина, липохромный пигмент печени; увеличено количество копропорфирина I в моче Отсутствие пигмента в печени; повышен уровень общего копроморфина в моче Повышен уровень щелочной фосфатазы, но другие функциональные пробы обычно в пределах нормы Уровень щелочной фосфатазы повышен Уровень щелочной фосфатазы повышен, может воспроизводиться при лечении эстрогенами или прогестероном Заметно повышен уровень щелочной фосфатазы (часто более чем в 4 раза)

Уровень коныогированного общего билирубина в сыворотке выше на 5 0 — 7 0 % ; для диагностики важна биопсия печени

Нарушаются все пути обмена билирубина (т.е. связывание, конъюгация и экскреция). 249, относятся к наиболее распространенным, связанным с желтухой. Как уже упоминалось, повреждение гепатоцитов, например, при вирусном гепатите, часто сопровождается нарушением всех трех основных печеночных ф а з обмена билирубина, а именно связывания, конъюгации и экскреции. Поскольку стадия экскреции определяет скорость метаболизма и легче всего повреждается, то значительные количества конъюгированного билирубина вновь поступают в систему большого круга кровообращения. Кроме того, повышение уровня неконъюгированного билирубина в сыворотке не столь велико. Вероятно, это отражает нарушение процессов связывания и конъюгации и объясняется отчасти укорочением периода жизни 207

эритроцитов, что часто происходит при болезнях печени. У большинства больных с гепатитом и циррозом общий уровень билирубина в сыворотке не превышает 500 мг/л, но иногда он достигает 900—950 мг/л. Результаты лабораторных исследований при желтушных состояниях суммированы в табл. 246-3. Внепеченочный холестаз. Анатомическая, или механическая, обструкция желчных протоков обычно наступает при образовании камней, при опухолях или стриктурах. Клиническая картина сходна с таковой при внутрипеченочном холестазе с выраженным повышением уровней конъюгированного билирубина и щелочной фосфатазы в сыворотке. Обычно (но не всегда) повышается температура тела, появляются боли и озноб. В отличие от гепатита и цирроза уровень билирубина в сыворотке обычно редко превышает 350 мг/л. Причина этого остается неясной, но, вероятно, она связана с выведением почками конъюгированного билирубина либо с альтернативными путями его катаболизма при обструктивной желтухе.

Список литературы Доброкачественный семейный рецидивирующий холестаз DePagter AGF et al: Familial benign intrahepatic cholestasis. Gastroenterology 71:202, 1976. Endo T. et al: Bile acid metabolism in benign recurrent intrahepatic cholestasis. Gastroenterology 76:1002, 1979. Синдром Дабина — Джонсона и синдром Ротора Berk P. D. et al: Inborn errors of bilirubin metabolism Med Clin North Am 59:803, 1975. Rosenthal P. et al: Homozygous Dubin-Johnson syndrome exhibits a characteristic serum bilirubin pattern. Hepatology 1:540, 1981. Swartz H. M. et al: On the nature and excretion of the hepatic pigment in the DubinJohnson syndrome. Gastroenterology 76:958, 1979. Wolkoff A. W. et al: Hereditary jaundice and disorders of bilirubin metabolism, in The Metabolic Basis of Inherited Disease, 5th ed, JB Stanbury et al (eds). New York, McGraw-Hill, 1983, pp. 1385—1420. Wolpert E. et al: Abnormal sulfobromophthalein metabolism in Rotor's syndrome and obligate heterozygotes. N Engl J Med 206:1099, 1977. Состояния, обусловленные дефицитом глюкуронилтрансферазы Berthelot P., Dhumeaus D.: New insights into the classification and mechanisms of hereditary, chronic, non-hemolytic hyperbilirubinemia. Gut 19:474, 1978. Dawson J. el al: Gilbert's syndrome: Evidence of morphologic heterogeneity. Gut 20:848, 1979. Felsher B. F., Carpio N. M.: Caloric intake and unconjugated hyperbilirubinemia. Gastroenterology 69:42, 1975. Fevery J. et al: Unconjugated bilirubin and an increased proportion of bilirubin monoconjugates in the bile of patients with Gilbert's syndrome and CriglerNajjar disease. J Clin Invest 60:970, 1977. Ohkubo H. et al: Ursodeoxycholic acid oral tolerance test in patients with constitutional hyperbilirubinemias and effect of phenobarbital. Gastroenterology 81:126, 1981. et al: Effects of corticosteroids on bilirubin metabolism in patients with Gilbert's syndrome. Hepatology 1:168, 1981. Послеоперационная желтуха Koff R. S.: Postoperative jaundice. Med Clin North Am 59:823, 1975. LaMont J. Т., Isselbacher K. J.: Postoperative jaundice, in Liver and Biliary Disease, 2d ed, R. Wright et al (eds). Philadelphia, Saunders, 1985.

208

Г Л А В А

247

ОСТРЫЙ ГЕПАТИТ Жюль Л. Динстаг, Джек Р. Уэндс, Реймонд С. Кофф (Jules L. Dienstag, Jack R. Wands, Raymond S. Koff) Острый вирусный гепатит Острый вирусный гепатит — это системная инфекция, при которой в процесс вовлекается преимущественно печень. Известно четыре категории вирусных агентов, вызывающих гепатит: вирусы гепатита А, гепатита В, ни А ни В и недавно выделенный дельта-агент, связанный с вирусом гепатита В. Вирусы гепатита А, В и дельта-вирус можно различить по антигенным свойствам, но все четыре их типа обусловливают клинически сходную картину болезни. Она может протекать бессимптомно, может быть недостаточно выраженной или приобретает молниеносное течение и заканчивается летально. Иногда субклинически протекающая инфекция переходит в быстро прогрессирующую хроническую болезнь печени с развитием цирроза и даже гепатоцеллюлярного рака. Вирусология и этиология. Г е п а т и т А. Возбудитель гепатита А представляет собой РНК-содержащий безоболочечный вирус с диаметром 27 нм, резистентный к воздействию тепла, кислот и эфиров. Относится к энтеровирусам типа 72 (рис. 247-1). Его вирион состоит из 4 полипептидов (VP1 — VP4). Инактивировать вирусную активность можно путем кипячения в течение 1 мин, воздействуя формалином и хлором или ультрафиолетовыми лучами. Все известные штаммы вируса иммунологически неразличимы и относятся к одному серотипу. Вирус обнаруживают в печени, желчи, кале и крови в поздние сроки инкубационного периода и в острой преджелтушной фазе болезни. Несмотря на то что вирус продолжает оставаться в печени, из кала и крови он исчезает, а его способность к инфицированию быстро уменьшается после появления желтухи. В отличие от других вирусов гепатита вирус гепатита А был выращен в культурах тканей. Кроме того, был клонирован и описан его геном. Антитела к вирусу гепатита А можно обнаружить в остром периоде болезни, когда активность аминотрансферазы сыворотки повышена и вирус еще определяется в фекалиях. Эти антитела относятся преимущественно к классу IgM и персистируют в течение нескольких месяцев. Однако в период выздоровления доминирующими становятся антитела класса lgG (рис. 247-2). Таким образом, гепатит А диагностируют в остром периоде болезни, выявляя повышение в крови титров антител класса IgM. По окончании острого периода постоянно начинают определяться антитела класса IgG, и больные становятся иммунными к реинфекции. Действительно, антитела класса IgG в препаратах иммуноглобулина объясняют его защитную роль при инфекции вирусом гепатита А. Г е п а т и т В. Эта вирусная инфекция уникальна в том отношении, что концентрации вирусного антигена и вирусных частиц в крови могут достигать 500 мкг/мл и 10 триллионов частиц на 1 мл соответственно. При электронной микроскопии сыворотки выявляют три морфологических типа частиц (табл. 247-1; см. рис. 247-1). Наиболее многочисленны частицы диаметром 22 нм в виде сферических образований или длинных нитей. По антигенным свойствам они идентичны внешней оболочке вируса гепатита В, и как полагают, представляют собой избыточный белок вирусной оболочки. Кроме того, в сыворотке содержатся крупные сферические частицы, представляющие собой зрелый вирион гепатита В диаметром 42 нм, в количестве, меньшем, чем число упомянутых шариков и нитей, в 100— 1000 раз. Эти крупные частицы состоят из наружной оболочки и внутреннего двадцатигранного нуклеокапсидного ядра диаметром 27 нм. Антисыворотка, полученная от больных гемофилией, ранее неоднократно контактировавших с вирусом гепатита в результате многократных переливаний крови, преципитирует в связи с диффузией в агар антигена, присутствующего в сыворотке больного гепатитом. Этот антиген первоначально называли австралийским или гепатитсвязанным. В настоящее время его называют поверхностным антигеном (HB,Ag). Выявление этого антигена позволило получить первый серологический тест для отличия гепатита В от других его типов. Поверхностный антиген состоит прежде всего из двух крупных 209

Рис. 247-1. На электронных микрофотографиях видны частицы вируса гепатита типа А размером 27 нм, выделенные из фекалий больного острой формой болезни и агрегированные антителом к этому типу гепатита (а), и нитевидные формы вириона размером 42 нм, нитевидные формы и сферические частицы размером 22 нм поверхностного антигена гепатита В в концентрированной сыворотке больного острым гепатитом типа В (б). X 132 000.

Желтуха Повышение У/////////////Л уровня АлАТ IgM антитела к вирусу гепатита топа А Вирус гепатита типа А фекалиях *\^\ / \

IgG антитела к вирусу гепатита типа А ,'

12

16

20

Неделя после заражения Рис. 247г2. Схема типичных клинических и лабораторных признаков острой формы гепатита А. полипептидов: одного с массой 24 000 моль и другого, его гликозилированного аналога, с массой 28 000 моль. Был выделен ряд субдетерминант HB,Ag. Существует общий для всех изолятов HB,Ag антиген, а кроме того, HB,Ag может содержать один из антигенов, снецифичных для подтипов, а именно d или у, w или г, а также другие, позднее охарактеризованные специфичные антигены. Эти подтипы HB^Ag являются дополнительными эпидемиологическими маркерами для оценки передачи вируса гепатита В. Например, во время вспышек гепатита было выявлено, что как у первично заболевших, так и у контактирующих с ними выделяются идентичные подтипы HB,Ag. Однако течение болезни и ее исход не зависят от подтипа антигена. Интактный вирион диаметром 42 нм можно разрушить детергентами и выделить частицу нуклеокапсидного ядра диаметром 27 нм. Лишенные оболочки ядерные частицы не циркулируют в крови. Антиген на поверхности нуклеокапсидного ядра относится к ядерному антигену (HBcAg), ему соответствует антитело антиНВс. Антиген НВс не реагирует перекрестно с HBsAg. Третий антиген, ассоцииро210

Т а б л и ц а 247-1. Номенклатура и особенности антигенов и антител к гепатиту гепатита

Диаметр частиц,

А

27

Тип

Характеристика

Антиген

нм

Двадцатигранная

вирусная

частица

Вируса

гепати-

та А

Замечания

Соответствующее антитело

РНК-содержащий вирус; опреК вирусу гепатита А деляется в кале и сыворотке в раннем периоде болезни

В

42

Интактный вирион (поверх-

Поверх постный

ность и ядро); сферическая

антиген вируса ге-

К поверхностному антигену гепа-

форма

патита В (HBsAg)

тита В (анти-НВ.,)

Ядерный

антиген

К ядерному ан-

вируса гепатита В

тигену вируса ге-

(HBcAg)

патита

В

ДНК-содержащий вирус; определяется в сыворотке

(анти-

НВс) 27

Нуклеокапсидное риона, тица

ядро ви-

двадцатигранная

HBcAg

Анти-НВс

час-

Ядро содержит ДНК и ДНКполимеразу; определяется в ядре i епатоцита, но не в сыворотке. Анти-НВс выявляют в сыворотке в острый период инфекции и после него

22

Сферическая и нитевидная формы; антигенные

свойства

HB.Ag

Анти-НВ.,

HBsAg выявляют более чем у 90 % больных с острым гепати-

которых те же, что и свойства

том

поверхности вириона; представ-

организма и цитоплазме гепато-

в

сыворотке,

жидкостях

ляет собой избыток вирусной оболочки

цита.

Продолжение Тип гепатита

Диаметр частиц, нм

Характеристика

Антиген

Замечания

Соответству ющее антитело

Анти-HBs появляется после инфицирования вирусом В; антитело оказывает защитное действие Не имеют

Растворимый белок, внутрен-

формы час-

ний компонент нуклеокапсида

тиц

Антиген вируса гепатита Be (HBeAg)

К вирусу гепатита Be (анти-НВе)

HBeAg обнаруживают только в сыворотке HBsAg; коррелирует с инфицирующей активностью и присутствием интактных вирусных частиц

35—37

Гибридная частица с оболоч-

Аномальный

РНК-содержа-

вируса

К вирусу дельта-

кой из HB4Ag и дельта-нуклео-

гепатита D (дель-

гепатита (анти-D)

капсидным ядром

та)

тельной функции вируса гепа-

Дельта-антиген

тита В

Антиген

щий вирус, требует вспомога-

(HDAg) П р и м е ч а н и е . Вирусы ни А ни В гепатита относятся к переносимым возбудителям болезни, но до настоящего времени не доказано существование их иммунологического маркера или вирусной частицы.

ванный с гепатитом В, это е-антиген (HBeAg). Это растворимый антиген, выявляемый только в сыворотке, содержащей HBsAg. Иммунологически и биохимически он отличается от HBsAg и от интактного HBcAg, но, по-видимому, представляет собой внутренний компонент или продукт распада ядра вируса гепатита В. HB.Agположительная сыворотка, в которой содержится HBcAg, вероятно, отличается большей инфекционностью и более ассоциирована с присутствием вирионов гепатита В (и ДНК-полимераза, и ДНК вируса гепатита В, о чем см. далее), нежели HBeAg-отрицательная или анти-НВе-положительная сыворотка. Например, от женщин-носительниц HBsAg, положительных по HBeAg, гепатит В почти всегда передается детям, а женщины-носительницы HB>Ag с анти-НВе редко инфицируют своих детей. У любого человека острым вирусным гепатитом В HBeAg определяется непостоянно: на ранней стадии болезни, а его персистенция коррелирует с репликацией вируса и может быть связана с продолжительной активностью хронического гепатита. Его исчезновение может быть предвестником нормализации биохимических изменений и потенциального купирования инфекции. К сожалению, HBeAg не относится к достаточно дискриминирующим маркерам, способствующим прогнозированию течения болезни или заменяющим морфологическую оценку тяжести хронического гепатита. Внутри нуклеокапсидного ядра, кроме HBeAg, локализуются преимущественно двуспиральные, но частично и односпиральные геномы ДНК размером 3200 базовых пар, а также ДНК-полимераза, обеспечивающая репликацию и восстановление ДНК вируса. С помощью этой полимеразы in vitro удается превратить односпиральные геномы в двуспиральные. Прежде вирус гепатита В считали уникальным, но в настоящее время считают, что он принадлежит к новому семейству вирусов hepadna (гепатотропные ДНК-содержащие вирусы), и классифицируют его как гепаднавирус I типа. Вирусы, подобные вирусу гепатита, инфицируют некоторые виды лесных сурков, белок и пекинских уток. Как и вирус гепатита, они существуют в трех морфологических формах, обладают аналогичными антигенами, воспроизводятся в печени, содержат собственную эндогенную ДНК-полимеразу, имеют в основном двуспиральные геномы и ассоциируются большей частью с острым и хроническим гепатитом и гепатоцеллюлярной карциномой. Полученные недавно данные свидетельствуют о том, что гепаднавирусы воспроизводятся как типичные ретровирусы. Несмотря на то что вирус гепатита В не культивировался in vitro, его геном клонировался в бактериальных, дрожжевых и животных клеточных возоудителях инфекции и полностью охарактеризован. Известно 4 сегмента генома: I) npe-S- и S-гены, кодирующие для HBsAg и некоторых других, недостаточно изученных генных продуктов, в том числе рецепторов на поверхности вируса гепатита для иолимеризованного альбумина человеческой сыворотки; 2) ген С, кодирующий для HBcAg и HBeAg; 3) ген Р, кодирующий для ДНК-полимеразы и 4) ген X, кодирующий для недавно идентифицированного белка, чаще обнаруживаемого у больных с гепатоцеллюлярной карциномой, но еще полностью не охарактеризованный. Не только геном вируса гепатита В, но и его генные продукты были экспрессированы рекомбинантными векторами. Кроме того, вычерчивание генных и аминокислотных карт позволило создать в лаборатории синтетические полипептиды HBsAg. После инфицирования первым вирологическим маркером, обнаруживаемым в сыворотке, является HBsAg (рис. 247-3). Его появление в сыворотке предшествует повышению активности аминотрансферазы и развитию клинических симптомов и остается заметным в течение всей желтушной, или симптоматической, фазы болезни и даже после нее. В типичных случаях HBsAg выявляется через 1—2 мес после начала желтухи и редко остается в крови более 6 мес. После исчезновения HBsAg антитела к нему выявляются в сыворотке и остаются в ней в течение неопределенно продолжительного периода. Поскольку HBcAg секвестрируется внутри оболочки HBsAg, HBcAg обычно не выявляется в сыворотке больных. С другой стороны, анти-НВс легко определяется в сыворотке, начиная с первых 1—2 нед после появления HBsAg и за несколько недель и месяцев предшествует выявляемым уровням анти-HBs. В связи с вариабельностью времени появления анти-НВс после инфицирования вирусом иногда наступает период в несколько недель или более, определяющий время исчезновения HBsAg и время появления анти-HBs. В течение этого периода анти-НВс могут служить серологическим доказательством 213

Желтуха] Повышение &77///////////////7Л уровня АлАТ НВеАд I

HBsAg

IgG анти-НВс /IgM анти-НВс\

0

4

8

12

16

20

Анти-НВс

24

28

32

36

52

100

Неделя после заражения Рис. 247-3. Схема типичных клинических и лабораторных признаков острой формы |«патита В.

текущей или недавно перенесенной инфекции, поэтому было высказано предположение о том, что кровь, содержащая анти-НВс, но не содержащая HBNAg и антиНВс, играет роль в развитии гепатита В. Однако этот промежуточный период наступает редко, отчасти, вероятно, потому, что повысилась чувствительность методов иммунологического анализа на HBsAg и анти-НВс. У некоторых лиц через несколько лет после инфицирования вирусом гепатита В анти-НВс могут оставаться в крови в течение более длительного времени, чем анти-НВч, в связи с чем изолированный анти-НВс не обязательно указывает на активное воспроизводство вирусов. В большинстве случаев выделение анти-НВс свидетельствует о перенесенном в отдаленном прошлом гепатите В. Отличить недавно перенесенную инфекцию от инфекции в далеком прошлом можно путем определения класса иммуноглобулина анти-НВс. Анти-НВс класса IgM доминирует в течение примерно первых 6 мес после острой инфекции, а анти-НВс класса IgG — позднее. Таким образом, у больных с текущим или недавно перенесенным гепатитом В, в том числе у находящихся в периоде, когда определяются анти-НВс, выявляют анти-НВс класса IgM. Лица, перенесшие гепатит в отдаленном прошлом, а также больные с хронической инфекцией анти-НВс относятся к классу IgG. У немногих больных (не более чем у 1—5 %) уровни HBsAg слишком низки, чтобы быть выявленными. В этих случаях анти-НВс класса IgM позволяют диагностировать гепатит В. Подобным же образом анти-НВс vtoryT быть обнаружены в тех редких случаях хронического гепатита В, когда уровень HB^Ag ниже порога чувствительности современных иммунологических методов исследования (низкоуровневый носитель). В этих случаях анти-НВс относится к классу IgG. У выздоровевших анти-НВ, и анти-НВс персистируют в течение неопределенно продолжительного периода. Разрыв во времени между появлением анти-НВ 5 и купированием инфекции, а также то обстоятельство, что лица с анти-НВ ч в сыворотке защищены от реинфекции, свидетельствует о том, что а и т и - Н В , в ы п о л н я е т з а щ и т н у ю ф у н к ц и ю . В связи с этим профилактика инфекции основывается на обеспечении чувствителвпых лиц циркулирующими анти-НВ^ (см. далее). Другой легковыявляемый вирусологический маркер гепатита В, HBeAg, появляется одновременно или вскоре после HB>Ag. Это совпадает по времени с высокими уровнями репликации вируса и отражает присутствие циркулирующих интактных вирионов, ДНК-полимеразы и ДНК вируса гепатита В, обычно не определяемых в клинических лабораториях. В ядре гепатоцита Д Н К вируса можно выявить либо в свободной, либо в эписомальной форме. Эта р е п л и к а т и в н а я фаза вируса отличается максимальной инвазивностью. При самокупирующейся инфек214

ции HBeAg становится невыявляемым после пика повышения активности аминотрансферазы перед исчезновением HBsAg, а затем анти-НВе начинает выявляться, что по времени совпадает с периодом относительно низкой инвазивности (см. рис. 247-3). При затянувшемся гепатите HBeAg может продолжать выявляться, что свидетельствует о сохранении репликативной инфекции. Если HBeAg не определяется в отличие от анти-НВе, то при хроническом гепатите В инфекция обычно н е р е п л и к а т и в н а я . В этой фазе хронической инфекции, когда вирусная ДНК выявляется в ядрах гепатоцитов, она склонна быть интегрированной в геном клетки хозяина. Д е л ь т а - г е п а т и т . Совсем недавно обнаруженный возбудитель гепатита, вирус D, представляющий собой дефектный РНК-содержащий вирус, способен реплицироваться только в присутствии вируса гепатита В. Дельта-вирус мельче вируса гепатита В, его размер 35—37 нм, структура гибридная. Он локализуется в ядре гепатоцита и негомологичен с каким-либо антигеном вируса В, содержит небольшой геном РНК, негомологичный ДНК- вируса В. Локализуясь в ядре гепатоцита, он окружен HBsAg в виде оболочки. Дельта-вирус действует либо одновременно с вирусом В, либо дополнительно инфицирует уже заболевшего гепатитом В. Если инфекция передается от донора с одним подтипом HBsAg реципиенту, положительному по HBsAg, но с другим подтипом, то дельта-вирус принимает подтип HB^Ag реципиента, а не донора. Поскольку дельта-вирус всегда зависит от вируса В, продолжительность инфицирования первым определяется продолжительностью инфицирования вторым и не может ее превышать. Дельта-антиген локализуется прежде всего в ядрах гепатоцита и иногда обнаруживается в сыворотке. При острой инфекции дельта-вирусом доминирует анти-дельта-антитело класса IgM. При самокуиирующейся инфекции титр антител к дельта-антигену низкий и отличается преходящим характером. На хроническую дельта-инфекцию указывают повышающиеся титры анти-дельта-антител классов IgM и IgG. Н и А н и В г е п а т и т . Чувствительная серологическая идентификация типов гепатита А и В позволила обнаружить случаи гепатита, инкубационный период и способы передачи которого отличались как от типа А, так и от типа В. Первоначально он был выявлен у лиц, которым была перелита кровь. Серологически этот тип гепатита не связан ни с вирусом Эпстайна — Барр, ни с цитомегаловирусом (за исключением редких случаев), ни с другими вирусами, тропными к печени. Идентифицировать возбудителей этой формы острого вирусного гепатита не удалось. Опыты на обезьянах позволили определить, что существует два возбудителя этой формы гепатита или более. Один из них был выделен из концентратов фактора VIII свертывания крови. Он чувствителен к хлороформу и вызывает ультраструктурные тубулярные изменения в цитоплазме гепатоцитов. Другой выделен из концентратов фактора IX. Он резистентен к хлороформу, не вызывает тубулярных изменений в цитоплазме гепатоцитов и, по-видимому, чаще всего инфицирует человека при переливании крови. Кроме того, в Индии и других странах Азии идентифицирован еще один тип гепатита (так называемый эпидемический ни А ни В гепатит), распространяющийся через инфицированную воду. Эпидемиологически он напоминает гепатит типа А, поэтому его иногда называют «гепатит не А». Появилось предварительное сообщение о том, что в фекалиях больных с эпидемическим гепатитом обнаружен вирус размером 27 нм, сходный с вирусом гепатита А. Однако подтверждений пока не получено. Не удалось разработать методы серологической индентификации антигенов и антител, связанных с гепатитом ни А ни В. Особенности их вирусологии и гуморальных иммунных ответов также пока неизвестны. Патогенез. Данные о патогенезе всех типов гепатита пока неполны, однако есть свидетельства того, что клинические проявления и исходы острого заболевания печени, связанного с инфекцией вирусом гепатита В, определяются иммунными реакциями организма хозяина. Тот факт, что у некоторых носителей вируса гепатита В симптоматика отсутствует, а результаты гистологических исследований и функциональных проб оказываются в пределах нормы, свидетельствует об отсутствии у вируса непосредственно цитопатогенных свойств. Роль клеточного иммунного ответа в патогенезе болезней печени, связанных с гепатитом В, подтверждают тем фактом, что лимфоидные клетки в печени больных локализуются рядом с некротизированными гепатоцитами и что у больных с дефектами клеточ215

ного иммунитета вирусный гепатит чаще переходит в хроническую форму, причем они не избавляются от вируса. Однако пока (из-за отсутствия адекватно реагирующих животных и лабораторных моделей) эта гипотеза не получила достаточного подтверждения. Наиболее надежно в эксперименте подтверждено, что цитолитические Т-клетки специфически сенсибилизированы для узнавания антигенов хозяина и антигенов гепатита В на поверхности клеток печени. Вначале полагали, что наиболее вероятным вирусным антигеном-мишенью служит HB,Ag на поверхности гепатоцита. Однако недавно полученные результаты свидетельствуют, что HBcAg, находящийся на клеточной мембране в минимальных количествах, представляет собой вирусный антиген-мишень, который вместе с антигенами хозяина стимулирует цитологические Т-клетки к разрушению инфицированных вирусом В гепатоцитов. Тем не менее продолжаются споры об относительной важности факторов вируса и клеток организма хозяина в патогенезе болезни печени, связанной с гепатитом типа В. Несмотря на то что механизм повреждения печени при гепатите типа В точно неизвестен, вероятно, главную патогенетическую роль во внепеченочных проявлениях болезни играет повреждение тканей, регулируемое иммунным комплексом. Иногда при этом выявляют продромальную фазу, напоминающую сывороточную болезнь. Вероятно, этот синдром связан с отложением в стенках кровеносных сосудов циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), активирующих системы комплемента. Клинически это проявляется уртикариями, гигантской крапивницей и болями в суставах. У больных в начале продромальной фазы гепатита В определяют высокие титры HBsAg и небольшие количества анти-HBs, что приводит к образованию растворимых ЦИК (при избытке антигена). Компоненты комплемента в сыворотке подавляются в артритной фазе заболевания и также выявляются в ЦИК. Кроме компонентов комплемента, эти комплексы содержат HBsAg, анти-HBs, IgG, IgM, IgA и фибрин. Эти иммунные комплексы исчезают, когда заканчивается фаза, напоминающая сывороточную болезнь. У больных, ставших носителями HBsAg после острого гепатита, могут произойти и другие нарушения иммунных комплексов. Иногда развивается гломерулонефрит с нефротическим синдромом. В базальной мембране клубочков обнаружены HBsAg и иммуноглобулин. Узелковый полиартериит развивается менее чем у 1 % больных гепатитом В, однако у 20—30 % из них в сыворотке определяется HBsAg. Стенки артериол мелкого и среднего размера у этих больных содержат HB,Ag, иммуноглобулины и компоненты комплемента. Морфологические особенности. Морфологически все типы гепатитов (А, В, дельта, ни А ни В) зачастую сходны и характеризуются инфильтрацией нуклеарными клетками, некрозом гепатоцитов, гиперплазией купферовских клеток (звездчатые ретикулоэндотелиоциты) и холестазом разной степени. Регенерация гепатоцитов подтверждается многочисленными фигурами митоза, многоядерными клетками и образованием «розеток» или «псевдоацинусов». В инфильтрации принимают участие прежде всего небольшие лимфоциты, хотя встречаются и плазматические клетки, и эозинофилы. Повреждение гепатоцитов проявляется в дегенерации и некрозе печеночных клеток, в баллонной дистрофии и ацидофильной дегенерации гепатоцитов (с образованием телец, подобных тельцам Каунссилмена). При хроническом, но не при остром гепатите можно видеть крупные гепатоциты с матовостекловидной цитоплазмой. Они содержат HBsAg и могут быть идентифицированы гистохимически орцеином или альдегидфуксином. При неосложненном вирусном гепатите сохраняется ретикулиновая строма. Более выраженные гистологические изменения, выражающиеся образованием м о с т о в и д н ы х н е к р о з о в , называемых также п о д о с т р ы м и , и л и с л и в н ы м и , н е к р о з а м и , обнаруживают у некоторых больных с острым гепатитом. «Мостики» между дольками образуются в результате прекращения функционирования печеночных клеток и спадения ретикулиновой стромы. Обычно эти «мостики» состоят из уплотненного ретикулума, воспалительного детрита и дегенерирующих гепатоцитов, которые заполняют близлежащие портальные области от воротной до центральной вены или между двумя центральными венами. Ранее полагали, что этот тип некроза имеет прогностическое значение. Многие больные с подострым гепатитом, у которых впервые был выявлен этот тип некроза, умерли в течение нескольких недель или месяцев, у других развился хронический активный гепатит или постнекротический цирроз. Однако результаты недавно про216

веденных исследований не подтвердили зависимость между мостовидным некрозом и столь неблагоприятным прогнозом при остром гепатите. Несмотря на то что частота мостовидного некроза, вероятно, выше среди госпитализированных больных с тяжелым острым гепатитом и хотя у больных этой группы развивались цирроз, хронический гепатит и даже наступала смерть, при неосложненном вирусном гепатите его частота составляет, вероятно, 1—5 %. В перспективных исследованиях не удалось доказать, что прогноз различен при остром гепатите с образованием мостовидного некроза и без него. Таким образом, хотя при хроническом гепатите некроз имеет прогностическое значение (см. гл. 248), при остром гепатите он менее значим, поэтому более не прибегают к помощи биопсии для выявления этого типа некроза у больных с острым гепатитом. При м а с с и в н о м н е к р о зе п е ч е н и (молниеносный гепатит, острая желтая атрофия печени) на вскрытии у умершего обнаруживают небольшую сморщенную и мягкую печень. При гистологическом исследовании выявляют массивный некроз с разрушением печеночных клеток большинства долек, обширным спадением и уплотнением ретикулиновой стромы. Методы иммунофлюоресцентного исследования и выявления антител к иммунопероксидазе помогли локализовать HBsAg в цитоплазме и плазматической мембране инфицированных гепатоцитов. В ядрах же преобладает HBcAg, но иногда в ничтожных количествах они встречаются и в цитоплазме, и на клеточной мембране. При электронно-микроскопическом исследовании было доказано наличие частиц HBsAg в цитоплазме и частиц HBcAg в ядре гепатоцитов при гепатите типа В. Эти морфологические изменения свидетельствуют о том, что ДНК синтезируется и упаковывается во внутренних частицах ядра, а поверхностная оболочка собирается в цитоплазме, в результате чего образуется интактный виру
Т а б л и ц а 247-2. Сравнение гепатитов типа А, В и ни А ни В Гепатит

Признак

Инкубационный риод

пе-

Начало заболевания Возраст Пути передачи Фекально-оральный 1 Другие контакты Парентеральный Тяжесть Прогноз Переход в хроническое течение Профилактика

Носитель

А

В

ни А ни В

15—45 (в среднем 30) дней

30—180 (в среднем 60—90) дней Часто постепенное Любой

15—160 (в среднем 50) дней

Острое Детство, юность

—

+++ + /-

+/Легкое

течение

++ +Часто + + тяжелое

течение В основном С возрастом благоприятный усугубляется Нет Иногда (5— 10%) ИммуноглобуСтандартный лином иммуноглобулин (не подтверждено) иммуноглобулин гепатита типа В, вакцина гепатита типа В Нет 0,1—30 %?

Постепенное Любой, но чаще взрослые Неизвестен

++

4+4

Умеренная Умеренная

Иногда 50%)

(10—

9

Существует, но распространенность неизвестна

Например, половой или родовой. Значительно варьирует по ареалам (см. текст). жидкостях: спинномозговой, асцитической, синовиальной, плевральной, в слюне, слезах, сперме, грудном молоке, моче (иногда даже в кале). Несмотря на то что фекалии, как полагают, не заразны, некоторые из упомянутых жидкостей, особенно сперма и слюна, обладают инфекционной способностью (пусть и не в такой степени, как сыворотка) при их передаче экспериментальным животным как парентеральным, так и контактным путем. Среди путей передачи оральный наиболее потенциальный, хотя и слабо выраженный. С другой стороны, полагают, что к самым опасным контактным путям передачи инфекции относятся интимный (особенно половой) и родовой. В странах Южной Африки тесные контакты детей считаются важнейшими причинами сохранения высокого уровня HB,Ag в популяции. Заражаются чаще всего дети, рожденные от женщин-носительниц HB,Ag или заболевших острым гепатитом В в III триместре беременности или сразу после родов. В странах Северной Америки и Западной Европы этот путь передачи встречается редко, но остается ее основным путем среди жителей развивающихся стран и стран Дальнего Востока. Несмотря на то что точно механизм этой передачи инфекции неизвестен и почти в 10 % случаев заражение происходит внутриутробно, результаты эпидемиологических исследований указывают на инфицирование в большинстве случаев в момент родов, т. е. на отсутствие его связи с кормлением. Вероятность .этого пути передачи коррелирует с фактом выявления HBeAg. Женщины, положительные по HBeAg, в 90 % случаев, а положительные по анти-НВе только в 10— 15 % случаев инфицируют своих детей. Чаще острая инфекция у новорожденного 218

протекает бессимптомно, но весьма вероятно, что ребенок станет носителем HBsAg. Более 200 млн носителей HB,Ag в мире составляют основной источник гепатита В у человека. В сыворотке здоровых лиц, проживающих в странах США и странах Западной Европы, HB,Ag выявляют редко (0,1—0,5%), однако в популяциях, населяющих некоторые тропические страны и страны Дальнего Востока, его распространенность составляет 5—20 % у здоровых и до 30 % при болезни Дауна, проказе, лейкозе, болезни Ходжкина, узелковом полиартериите, а также при хронической болезни почек, у больных, находящихся на гемодиализе, и у больных наркоманией при подкожном введении наркотиков. К другим группам высокого риска относятся супруги лиц с острой инфекцией, лица, неразборчивые в половых связях (особенно гомосексуалисты), работники здравоохранения, имеющие контакт с кровью, больные, которым требуется частое переливание крови, особенно концентрированной (например, страдающие гемофилией), пациенты и обслуживающий персонал учреждений для умственно отсталых, заключенные и, в меньшей степени, члены семей хронически больных. У добровольных доноров распространенность анти-НВ8 как отражение перенесенной инфекции составляет 5—10 %, но ее уровень выше в группах с низким социальноэкономическим статусом, среди лиц старшего возраста и лиц (включая уже упомянутых), контактирующих с препаратами крови. Г е п а т и т д е л ь т а . Эта инфекция распространена широко по всему миру, но следует отметить два эпидемиологических признака. В странах Средиземноморья (Северная Африка, Южная Европа, Средний Восток) дельта-инфекция встречается в виде эндемий среди больных гепатитом В и передается преимущественно контактным путем, особенно при тесных личных контактах. В неэндемичных регионах, например в США и странах Северной Европы, она ограничена группой лиц, которым часто переливают кровь и ее продукты (преимущественно больные наркоманией и гемофилией). Дельта-гепатит может быть занесен в популяцию больными наркоманией или мигрантами из эндемичных регионов. Таким образом, особенности миграции населения и стиля жизни, облегчающие парентеральную передачу инфекции, играют важную роль в ее распространении. Иногда «мигрирующая эпидемиология» дельта-гепатита проявляется его вспышками (например, наблюдавшиеся как в отдаленных селениях Южной Америки, так и в индустриальных центрах США). Ни А ни В г е п а т и т . Регулярная проверкка крови доноров на HBsAg и ликвидация коммерческих источников препаратов крови заметно снизили заболеваемость посттрансфузионным гепатитом В, но тем не менее он все еще остается проблемой. Его частота составляет 0,3—9 случаев на 1000 переливаний крови, а риск посттрансфузионного безжелтушного варианта гепатита значительно превышает риск клинически выраженной инфекции, сопровождающейся желтухой. Риск вирусного гепатита после переливания препаратов крови зависит от метода их получения. С наибольшим риском сопряжено использование препаратов концентрированной крови, полученной от многих доноров, например концентраты факторов И, VII, VIII, IX и X. Гепатит развился у 20—30 % лиц, которым эти препараты были перелиты в первый раз. Группу среднего риска составляют больные, которым переливают цельную кровь, отмытые эритроциты, тромбоциты, полученные от одного донора, и плазму. Такие продукты, как альбумин и иммуно- и гипериммуноглобулин, в связи с тем, что они подвергаются обработке нагреванием до 60 °С либо экстрагируются холодным этиловым спиртом, не представляют н и к а к о й о п а с н о с т и с точки зрения вирусного гепатита. Предполагают, что замороженные, обработанные глицерином и отмытые эритроциты снижают риск гепатита, однако это не было подтверждено. Среди больных с посттрансфузионным гепатитом вариант В регистрирую) только у 5—10 %. Более серьезную проблему представляет гепатит ни А ни В, на долю которого приходится примерно 90 % всех случаев инфекции после переливания крови от доноров-добровольцев, предварительно обследованных на HBsAg. Факт передачи гепатита ни А ни В через кровь, перелитую от бессимптомных доноров (см. табл. 247-2) и заражение им шимпанзе после переливания крови. полученной от больного с хроническим гепатитом, свидетельствует о том, что существует состояние носительства вируса гепатита этого типа. В настоящее время заболеваемость посттрансфузионным гепатитом ни А ни В составляет 7—10 % среди всех реципиентов крови, особенно при многократных ее переливаниях. К со219

жалению, не существует приемлемых серологических тестов для идентификации этого вируса в крови, поэтому ликвидация этого вида гепатита будет оставаться недостижимой целью до тех пор, пока не будет разработан чувствительный и специфический тест. Помимо этого пути передачи существует чрескожный и парентеральный пути, например внутрисемейные и внутрибольничные контакты, злоупотребление препаратами, вводимыми внутривенно, нозокомиальные инфекции, использование оборудования для гемодиализа, тесные контакты при работе в одном и том же учреждении. Особого внимания заслуживает гепатит ни А ни В у больных гемофилией, у которых инкубационный период продолжается всего лишь 1—4 нед, и у реципиентов пересаженной почки, до 20 % которых страдают хроническими болезнями печени. В первые годы после пересадки почки смертность среди больных гепатитом выше не в результате печеночной недостаточности, а вследствие тяжелых внепеченочных инфекций. Однако через 5—10 лет после трансплантации уровня осложнений и смертности повышаются вследствие хронических заболеваний печени. По пути распространения э п и д е м и ч е с к а я ф о р м а гепатита ни А ни В, зарегистрированная в Индии и других странах Азии, напоминает гепатит А, однако он пока не определен. В западных регионах он составляет примерно 15— 30 % всех спорадических случаев вирусного гепатита. Повторные случаи заболевания среди больных наркоманией и гемофилией подтверждают результаты исследований, проведенных на шимпанзе, которые свидетельствуют о существовании не одного вируса этого тина гепатита. Клинические признаки. Продромальная симптоматика при остром вирусном гепатите системная и вариабельная. За 1—2 нед до появления желтухи могут наступить анорексия, тошнота, рвота на фоне быстрой утомляемости, чувства общего недомогания, артралгии, миалгии, головной боли, светобоязни, фарингита, кашля и насморка. Тошнота, рвота и анорексия часто сочетаются с изменениями обонятельных и вкусовых ощущений. Повышение температуры тела до 38 °С чаще происходит при гепатите А, нежели при гепатите В или ни А ни В, за исключением случаев, когда гепатиту В предшествует фаза, напоминающая сывороточную болезнь. В редких случаях конституциональные симптомы сопровождаются повышением температуры тела до 39—40 С С. За 1—5 дней до появления клинических признаков желтухи больной иногда замечает, что моча приобретает темный, а фекалий — глинистый цвет. С появлением к л и н и ч е с к и в ы р а ж е н н о й ж е л т у х и продромальная симптоматика обычно ослабевает, но у некоторых больных уменьшается масса тела (на 2,5—5 кг). Это состояние сохраняется в течение всего желтушного периода. Печень увеличивается в размерах и становится болезненной. Иногда это сопровождается болями в верхнем правом квадранте живота и чувством общего дискомфорта. В некоторых случаях присоединяются признаки холестаза, что указывает на внепеченочную обструкцию желчных путей. У 10—20 % больных с острым гепатитом отмечают спленомегалию и аденопатию. В редких случаях во время желтушной фазы появляются паукообразные ангиомы, которые исчезают в период выздоровления. Тогда же исчезают и конституциональные симптомы, но размеры печени остаются несколько увеличенными, а функциональные биохимические печеночные пробы свидетельствуют о патологии. Продолжительность послежелтушной фазы варьирует (2—12 нед). Обычно она больше при остром гепатите В и гепатите ни А ни В. Полное выздоровление, подтверждаемое клиническими и биохимическими данными, наступает через 1—2 мес при гепатите А и через 3—4 мес после начала желтухи в 75 % случаев неослож не иного гепатита В и ни А ни В. В остальных случаях биохимические признаки выздоровления могут появиться позднее. Часто вирусный гепатит протекает без желтухи. Инфицирование дельта-вирусом может произойти при остром или хроническом гепатите типа В. При одновременном инифицировании вирусами дельта и В клинические и биохимические признаки болезни могут не отличаться от таковых при инфекции только вирусом В. В отличие от больных с острым гепатитом В у больных с хронической инфекцией дельта-вирус может реплицироваться в течение неопределенно продолжительного периода. Это может произойти, если острый дельта-гепатит развивается на фоне некупированной острой инфекции, вызванной вирусом В. Чаще, однако, острая инфекция дельта-вирусом становится хрониче220

ской, если она выступает как суперинфекция основной хронической инфекции вирусом В. В этих случаях суперинфекция дельта-вирусом утяжеляет течение болезни либо выглядит эпизодом, напоминающим острый вирусный гепатит у хронически инфицированных вирусом В. Ранее полагали, что случаи заболевания острым гепатитом носителей вируса В или острый гепатит у больного хроническим гепатитом типа В объясняются суперинфекцией вирусом ни А ни В либо естественным развитием болезни. Однако в части случаев это бывает результатом острой суперинфекции дельта-вирусом, утяжеляющей течение хронического гепатита типа В. Данные лабораторных исследований. Уровень аминотрансфераз, АсАТ и АлАТ повышается в разной степени в продромальной фазе острого вирусного гепатита, что предшествует повышению уровня билирубина (см. рис. 247-2 и 247-3). Однако резкое повышение их уровня нечетко коррелирует со степенью повреждения клеток печени. Пики уровней варьируют, составляя 400—4000 ME и более. Этих уровней ферменты достигают обычно в желтушный период, они постепенно снижаются в период выздоровления после острого гепатита. Диагностировать безжелтушный тип гепатита трудно, поэтому требуется особая настороженность. Диагностика основывается на клинических признаках и данных о повышении уровня аминотрансфераз, хотя иногда обнаруживают и некоторое повышение уровня конъюгированного билирубина. Желтуха обычно появляется на склерах или коже, когда уровень билирубина в сыворотке превышает 25 мг/л. При ее появлении уровень билирубина в сыворотке обычно повышается до 50—200 мг/л. Иногда он продолжает повышаться, несмотря на снижение уровня аминотрансфераз. В большинстве случаев общий билирубин представлен равными частями конъюгированной и неконъюгированной фракций. Сохранение его уровня более 200 мг/л при вирусном гепатите чаще ассоциируется с тяжелым течением болезни. Однако высокий уровень билирубина типичен для некоторых больных с гемолитическими анемиями (дефицит дегидрогеназы глюкозо-6-фосфата и серповидно-клеточная анемия) в результате усиленного гемолиза. Он составляет у них более 300 мг/л, но это не обязательно свидетельствует о неблагоприятном прогнозе. Нейтропения и лимфопения преходящи, за ними следует относительный лимфоцитоз. В острой фазе появляются атипичные формы лимфоцитов (примерно в количестве 2—20 % ) . Их невозможно отличить от встречающихся при инфекционном мононуклеозе. Очень важно измерять протромбиновое время у больных с острым вирусным гепатитом, так как его удлинение может отражать глубокое нарушение синтетической функции, распространенный гепатоцеллюлярный некроз и свидетельствует о неблагоприятном прогнозе. Иногда протромбиновое время удлиняется при незначительном повышении уровня билирубина и аминотрансфераз в сыворотке. Продолжительная тошнота и рвота, неадекватное потребление углеводов и недостаточные запасы гликогена в печени могут способствовать гипогликемии, выявляемой иногда у больных с тяжелым вирусным гепатитом. Уровень щелочной фосфатазы в сыворотке может быть в пределах нормы или незначительно (до 80—240 ME) повышен, в то время как уровень альбумина в сыворотке снижается редко (при неосложненном остром вирусном гепатите). У некоторых больных отмечались незначительная и преходящая стеаторея, микрогематурия и слабая протеинурия. Незначительное повышение уровня гамма-глобулиновой фракции часто сопровождает острый вирусный гепатит. Уровни IgG и IgM в сыворотке повышаются примерно у '/.) больных в острой фазе болезни, но повышение уровня IgM более типично для острой фазы гепатита А. В острой фазе вирусного гепатита могут появиться антитела к гладкомышечным и другим клеточным элементам. Кроме того, иногда обнаруживают низкие титры ревматоидного фактора, противоядерных и гетерофильных антител. Последние неспецифичны и могут обнаруживаться при других вирусных и системных заболеваниях. Наоборот, вирусспецифичные антитела, появляющиеся в период инфицирования вирусом гепатита и после, представляют собой серологические маркеры, имеющие диагностическую ценность. Как уже упоминалось, существуют серологические тесты для диагностирования гепатита типов А и В. Тесты для выявления вируса типа А в фекалиях или сыворотке доступны лишь для сотрудников специализированных центров, поэтому гепатит типа А диагностируют на основании выявления анти-HAV IgM в острый 221

период заболевания (см. рис. 247-2). При выполнении этого теста ревматоидный фактор может обусловить ложноположительные результаты. Гепатит типа В диагностируют на основании обнаружения вируса в сыворотке. Иногда уровни HB,Ag бывают слишком низкими, чтобы это можно было обнаружить в острый период болезни даже с помощью доступных высокочувствительных иммунотестов. В этих случаях диагноз ставят на основании выявления анти-НВс IgM. Он может быть подтвержден анти-НВс и анти-HBs в периоды болезни и выздоровления. Титр HBsAg мало зависит от тяжести болезни. В самом деле отмечена отрицательная корреляция между концентрацией HBsAg в сыворотке и степенью повреждения гепатоцитов. Самый высокий титр определяется у больных со сниженным иммунитетом и у здоровых носителей, более низкий — при хронических болезнях печени (но он выше при хроническом персистирующем, нежели хроническом активном гепатите) и очень низкий — при остром молниеносном гепатите. Это свидетельствует о том, что при гепатите типа В степень повреждения гепатоцитов и клиническое течение, вероятно, связаны с иммуноответом больного на вирус, а не с количеством циркулирующего HBsAg. Другим серологическим маркером гепатита типа В является HBeAg. Его основная клиническая ценность заключается в том, что он служит индикатором относительной инфицированности. Поскольку этот антиген неизменно определяется в ранние стадии острого гепатита типа В, HBeAg-тестирование показано прежде всего при хронической инфекции. У больных с поверхностной антигенемией неизвестной продолжительности, например у доноров, кровь которых оказалась положительной в отношении HBeAg и которых направляют на обследование к терапевту, тестирование анти-НВс IgM может оказаться полезным для дифференцирования острой фазы инфекции от раннего ее периода (IgM анти-НВс-положительные) и хронического процесса (IgM анти-НВс-отрицательные, IgG анти-НВс-положительные). Ложноположительные результаты определения IgM анти-НВс могут быть получены при высоком титре ревматоидного фактора. Анти-НВ 5 редко обнаруживаются в присутствии HBsAg у больных в о с т р о м периоде гепатита, но у 10—20 % больных с х р о н и ч е с к и м гепатитом уровень анти-НВ, может быть низким. Это антитело направлено не против общей детерминанты группы, а против детерминанты гетеротипного подтипа (например, HBsAg подтипа ad с анти-НВ, подтипа у). В большинстве случаев эти серологические проявления нельзя объяснить инфицированием двумя подтипами вируса, и это антитело не служит предвестником неминуемого клиренса HBsAg. Оно не имеет никакого клинического значения. После иммунизации вакциной гепатита типа В, состоящей только из HBsAg, анти-НВ^ служит единственным серологическим маркером. В табл. 247-3 приведены наиболее типичные серологические признаки типа В и их интерпретация. Тесты на определение ДНК вируса гепатита типа В в печени и сыворотке или ДНК-полимеразы можно провести лишь в некоторых лабораториях. Как и HBeAg, ДНК и ДНК-полимераза служат индикаторами репликации вируса, но они более чувствительны. Эти маркеры позволяют проследить процесс репликации вируса при хроническом гепатите типа В, когда больной получает такие препараты, как интерферон. Поскольку надежных методов серологической идентификации гепатита ни А ни В не существует, его можно диагностировать методом серологического исключения гепатита типов А и В при сходном анамнезе. Подтверждает болезнь гепатит ни А ни В эпизодическое повышение уровня аминотрансферазы. Острый процесс можно диагностировать по отрицательным результатам определения HBsAg, IgM анти-НВс и IgM анти-вируса типа А. Гепатит ни А ни В бывает труднее диагностировать у больных с хроническим процессом, у которых в крови определяется анти-НВс, почти всегда принадлежащий к классу IgG. Он свидетельствует об инфицировании вирусом типа В либо в отдаленном прошлом, либо в текущий период при низком уровне вирусоносительства. Вирус гепатита типа D можно обнаружить по внутрипеченочному дельта-антигену или, что практичнее, анти-дельта-сероконверсии (повышение титров антидельта-антител либо появление анти-дельта-антител класса IgM). Дельта-антиген, позволяющий диагностировать и острую инфекцию, определяется непродолжитель222

Т а б л и ц а 247-3. Интерпретация серологических данных вирусом гепатита типа В

HB.Ag

АнтиHB S

А нтиНВс

IgM IgG IgG

IgM IgG

+

IgG

HBeAg

Ai 1ТИ- I

HBe

при

инфицировании

Интерпретация

! Острая инфекция вирусом типа В, ' высокая степень инвазивности ! Хроническая инфекция, высокая сте' пень инфицированное™ | Поздние стадии или хроническое ин1 фицирование вирусом типа В, низкая ! степень инфицированное™ 1. НВ.Ар одного подтипа и гетероти| пичное аити-НВ (чаще) 2. Сероконверсия HB.Ag в анти-НВ. (редко) 1. Острая инфекция вирусом типа В 2. Ниша анти-НВс 1. Потенциальное носительство HB4Ag 2. Инфицирование в прошлом Период реконвалесценции 1. Иммунизация HB..Ag (после вакцинации) 2. Инфицирование в прошлом (?) 3. Ложноположительный результат

но, если вообще определяется. Поскольку анти-дельта-антитела класса IgM часто обнаружить не удается при исчезновении HBsAg, ретроспективная серодиагностика острого спонтанно купирующегося гепатита на фоне инфицирования вирусами типа В и D затруднительна. Если у больного с острым гепатитом в сыворотке определяются HBsAg и антидельта антитела, то для установления связи инфекции вирусом типа В и типа дельга следует определить класс анти-НВс. Несмотря на то что IgM анти-НВс не позволяет провести а б с о л ю т н о г о различия между острой и хронической инфекцией, выявление вируса надежно свидетельствует о недавнем инфицировании, а его отсутствие — об инфицировании в отдаленном прошлом. При одновременном инфицировании вирусами В и D обнаруживают IgM анти-НВс, а при острой инфекции вирусом типа D на фоне хронической инфекции вирусом типа В анти-НВс принадлежит к классу IgG. В будущем тесты на определение РНК вируса типа D будут полезны для установления продолжающейся его репликации и относительной инфицированное™. В настоящее время этот маркер можно определить лишь в некоторвх лабораториях. Биопсия печени редко бывает необходимой или показанной, за исключением случаев, когда возникают сомнения в диагнозе или если клиническая картина ука*ывает на хронический активный гепатит. Относительно тестов, которые необходимо проводить с целью диагностики острого вирусного гепатита, мнения расходятся. Один из возможных подходов заключается в том, чтобы у каждого больного определять HB>Ag, IgM анти-ВАВ и IgM HBc (табл. 247-4). О вирусном гепатите типа В свидетельствует HBsAg на фоне IgM HBc или без него; IgM анти-НВс свидетельствует об остром его периоде. Если IgM анти-НВс не выявляется, инфекцию считают хронической. Диагностировать острый гепатит типа В можно по отсутствию в сыворотке HB.Ag. тогда как в ней обнаруживается IgM анти-НВс. Диагностика острого гепатита типа А основывается на выявлении IgM анти-HAV. Если, кроме него, обнаруживают и HB^Ag, можно считать, что больной инфицирован одновременно вирусами типов А и В. Если IgM анти-НВс определяется вместе с HB.Ag или без нею, это означает, что больной страдает одновременно гепатитом типов А и В. Если же IgM анти-НВс не обнаруживается, то острый гепатит типа А представляет собой суперинфекцию 223

Т а б л и ц а 247-4. Упрошенный диагностический подход к больным с признаками острого гепатита Пробы сыворотки на HB s Ag

+

аити-ВГА IgM анти-НВс IgM _ —

-(-

4—

Диагноз

4 -j-

•f -)-

—

—

—

—

+

— —

-\—

—

Острый гепатит типа В Хронический гепатит типа В Острый гепатит типа А как суперинфекция при хроническом гепатите типа В Острый гепатит типов А и В Острый гепатит типа А Острый гепатит типов А и В (HB>Ag ниже обнаруживаемого уровня) Острый гепатит типа В (HBsAg ниже обнаруживаемого уровня) Совместимо с гепатитом ни А ни В

при хроническом гепатите типа В. О гепатите ни А ни В свидетельствует отсутствие этих маркеров. Для того чтобы диагностировать хронический гепатит В на основании серологических тестов и оценить относительную инфицированность, следует идентифицировать HBeAg и анти-НВе. Анти-дельта-антитела у больных с гепатитом В определяют при тяжелом и молниеносном течении болезни, тяжелом хроническом процессе, обострениях, напоминающих острый гепатит у больного с хроническим гепатитом В, у лиц с высоким риском парентерального заражения и прибывших из регионов, эндемичных по гепатиту D. Прогноз. Все прежде здоровые, заболевшие гепатитом А, выздоравливают без клинических последствий. У 90 % больных острый гепатит В протекает благоприятно, а выздоровление бывает полным. Однако в некоторых случаях клинические и лабораторные данные заставляют подозревать осложненное и затяжное течение. У лиц преклонного возраста и с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, например с застойной сердечной недостаточностью, анемией и сахарным диабетом, гепатит может отличаться затяжным и более тяжелым течением. Асцит, периферические отеки и симптомы печеночной недостаточности, выявляемые при первичном осмотре больного, свидетельствуют о неблагоприятном прогнозе. Кроме того, удлинение протромбинового времени, низкий уровень альбумина в сыворотке, гипогликемия и очень высокий уровень билирубина указывают на выраженное повреждение печеночных клеток. Больных в этих случаях немедленно госпитализируют. Летальность при гепатитах А и В очень низка (приблизительно 0,1 % ) , но повышается среди больных преклонного возраста и страдающих системными заболеваниями. Среди лиц, которых следует госпитализировать по поводу острого гепатита В, летальность составляет 1 %. Посттрансфузионный гепатит ни А ни В в острой фазе протекает легче, чем гепатит В, поэтому более вероятно, что желтуха при нем не разовьется. Летальность низкая, но точно она неизвестна. Сообщается о вспышках гепатита ни А ни В в Индии и других странах Азиатского континента, где заболевание распространяется через инфицированную воду, летальность составляет 10 %, причем особенно тяжело болезнь протекает у беременных. Вообще при одновременном инфицировании вирусами типов В и D летальность не выше, чем при остром гепатите В. Однако недавно было зарегистрировано несколько вспышек острого гепатита В и D одновременно среди больных наркоманией; летальность составила около 5 %. При суперинфекции дельта-вирусом у лиц с хроническим гепатитом В вероятность гепатита и наступления смерти значительно выше. Несмотря на то что уровень летальности для дельта-гепатита точно не определен, при вспышках тяжело протекающей суперинфекции дельта-вирусом 224

is изолированных популяциях с высоким уровнем носительства гепатита В летальность превышает 20 %. Осложнения и остаточные явления. В продромальном периоде острого гепагита В у некоторых больных может развиться синдром, напоминающий сывороточную болезнь и проявляющийся болями в суставах, высыпаниями на коже, сосудистыми отеками и иногда гематурией и протеинурией. Он проявляется в преджелтушный период, поэтому часто ставят ошибочный диагноз ревматоидного артрита или других ревматологических заболеваний, например системной красной волчанки. Этот синдром появляется примерно у 5—10 % больных с острым гепатитом В. Диагноз можно установить, измеряя уровень аминотрансферазной активности крови, который почти всегда повышен, а также уровень HB^Ag в сыворотке. К самым опасным осложнениям вирусного гепатита относится м о л н и е н о с н ы й гепатит (массивный некроз печени). К счастью, он развивается редко (обычно при гепатите В и D). На гепатит В приходится более 50 % всех случаев молниеносного гепатита, который часто связан и с дельта-инфекцией. Реже он сопровождает гепатит ни А ни В и очень редко гепатит А. У больных обычно появляются признаки и симптомы энцефалопатии, у некоторых болезнь прогрессирует до стадии глубокой комы. Печень обычно бывает небольшого размера, а протромбиновое время заметно удлинено. Быстро сокращающаяся печень на фоне быстрого повышения уровня билирубина в крови и удлинения протромбинового времени, спутанности сознания, дезориентации, сонливости, асцита и отеков свидетельствует о печеночной недостаточности. Часто присоединяется отек мозга. В терминальной стадии происходят сдавливание мозга, желудочно-кишечные кровотечения, развиваются сепсис, дыхательная, сердечно-сосудистая и почечная недостаточность. Летальность крайне высока (более 80 % среди больных в глубокой коме), но выжившие имеют шанс полностью выздороветь, что подтверждается данными биохимического и гистологического исследования. Особенно важно подтвердить исчезновение HBbAg при остром гепатите В после достижения явной клинической ремиссии. После клинически выраженного гепатита приблизительно у 10 % больных продолжают определяться HBsAg в течение более 6 мес. У половины из них антиген может не выявляться в течение следующих нескольких лет, но кровь остальных 5 % остается положительной в отношении HBsAg. В сыворотке у них повышен титр анти-НВс. Анти-НВ 5 либо не обнаруживается, либо титр его низкий по сравнению со специфичностью противоположного подтипа антигена (см. выше). У этих больных может быть: 1) бессимптомное носительство; 2) слабо выраженный хронический персистирующий гепатит или 3) хронический активный гепатит в сочетании с циррозом или без него. Вероятность носительства HBsAg после вирусного гепатита В особенно высока среди новорожденных, лиц с синдромом Дауна, больных, находящихся на постоянном гемодиализе и со сниженным иммунитетом. Х р о н и ч е с к и й а к т и в н ы й г е п а т и т — это серьезное позднее осложнение острого гепатита В, развивается у 1—3 % больных (см. гл. 248). К клиническим и лабораторным признакам, свидетельствующим о постепенном превращении острого гепатита в хронический активный, относятся: 1) не полностью корригируемые анорексия и уменьшение массы тела, непроходящие чувство усталости и гепатомегалия; 2) мостовидный некроз печени (выявляется при биопсии) при затяжном, тяжелопротекающем остром вирусном гепатите; 3) ненормализующийся уровень в сыворотке аминотрансферазы, билирубина и глобулина в течение 6— 12 мес после острого заболевания; 4) выявление HBsAg в течение 6 мес или более после острого гепатита. Несмотря на то что острый дельта-гепатит не увеличивает вероятность того, что острый гепатит В перейдет в хроническую форму, он может утяжелить последний. Суперинфекция вирусом D может способствовать переходу бессимптомной или легкой формы хронического гепатита В в хронический активный гепатит, протекающий тяжело и прогрессирующий до развития цирроза. Кроме того, дельтагепатит может ускорить течение хронического активного гепатита В. Некоторые формы дельта-суперинфекции способствуют развитию молниеносного гепатита у больных с хроническим гепатитом В. После трансфузионного гепатита ни А ни В у половины больных в течение более года не нормализуются функциональные печеночные пробы. У большинства из них при гистологическом исследовании выявляют признаки хронического активного гепатита. Несмотря на то что симпто8—562

225

матика при этом нередко отсутствует, а болезнь не прогрессирует, тем не менее в конечном итоге у 20 % больных развивается цирроз в течение 10 лет после острого заболевания. Вероятность хронического гепатита составляет приблизительно 10 % после спорадического гепатита ни А ни В, развившегося у человека, которому не были перелиты кровь и ее продукты. Наоборот, заражение вирусом А не приводит к хроническому заболеванию печени. Среди редких осложнений вирусного гепатита можно отметить панкреатит, миокардит, атипичную пневмонию, апластическую анемию, миелит и периферическую нейропатию. Н о с и т е л и HEkAg, особенно инфицированные в период новорожденное™ или в раннем детстве, по-видимому, относятся к группе повышенного риска гепатоцеллюлярной карциномы (см. гл. 250). У детей гепатит В иногда может не сопровождаться желтухой, высыпаниями на коже лица, ягодиц и конечностей, а также лимфаденопатией (папулярный акродерматит у детей, или синдром Джанотти — Крости). Дифференциальный диагноз. Вирусные болезни, например инфекционный мононуклеоз, токсоплазмоз, а также вызванные цитомегаловирусом и вирусами Коксаки и простого герпеса, иногда клинически проявляются подобно вирусному гепатиту и могут сопровождаться повышением в сыворотке уровня аминотрансферазы и реже билирубина. Такие тесты, как гетерофильный и серологические, могут оказаться полезными для дифференциальной диагностики, если результаты определения HB-Ag, анти-НВс и IgM анти-HAV окажутся отрицательными. Особенно важно собрать полный лекарственный анамнез, так как многие препараты могут вызывать клинику, сходную либо с острым гепатитом, либо с холестазом (см. далее). Равным образом важно выяснить необъяснимые «повторные приступы» острого гепатита, которые должны насторожить врача в отношении того, что основным заболеванием является хронический активный гепатит. Не следует забывать и об алкогольном гепатите, но уровень в сыворотке аминотрансферазы при нем обычно повышен не так заметно и, кроме того, определяются другие, признаки алкоголизма. Если в биоптате печени обнаруживают жировую инфильтрацию, то нейтрофильная воспалительная реакция и «алкогольный гиалин» обусловлены скорее алкогольным, а не вирусным ее поражением. Поскольку острый гепатит часто проявляется болью в правом верхнем квадранте живота, тошнотой и рвотой, повышением температуры тела и желтухой, его часто путают с острым холециститом, камнем в общем желчном протоке или восходящим холангитом. Больные с острым вирусным гепатитом с трудом переносят хирургическое лечение, поэтому важно исключить этот диагноз, а перед лапаротомией может потребоваться чрескожная биопсия печени. Часто при вирусном гепатите у лиц пожилого возраста неправильно диагностируют обструктивную желтуху в результате образования камня в общем желчном протоке или рака поджелудочной железвы. Поскольку острый гепатит у них может протекать тяжело, а операционная смертность высока, их требуется тщательно обследовать с проведением биохимических проб, рентгенографией системы желчных протоков и даже биопсией печени с целью исключения ее первичной паренхиматозной болезни. К еще одному сочетанию клинических признаков, которое может имитировать острый гепатит, относится недостаточность правого желудочка сердца с пассивным печеночным застоем или с синдромами гиперперфузии, например, вызванными шоком, выраженной гипотензией и тяжелой формой недостаточности левого желудочка. Обычно клинические признаки позволяют различить два этих заболевания. Лечение. О с т р ы й п р и с т у п . Специфического лечения при о с т р о м в и р у с н о м г е п а т и т е не существует. При ее тяжелых формах иногда требуется госпитализация больного. Строгий и продолжительный постельный режим не относится к необходимым мероприятиям, но многие больные чувствуют себя лучше при ограничении физической активности. Желательно, чтобы больной соблюдал высококалорийную диету, и, поскольку часто тошнота появляется ближе к вечеру, основную часть дневного рациона рекомендуется принимать в утренние часы. Внутривенное питание требуется в острой фазе при неукротимой рвоте и непереносимости перорального питания. Не следует назначать препараты, провоцирующие такие побочные реакции, как холестаз, а также препараты, метаболизируемые печенью. При выраженном зуде больному назначают холестирамин, способствующий выведению желчных солей, в результате чего этот симптом обычно облегчается. Кортикостероиды при остром вирусном гепатите неэффектив226

ны. Даже при тяжелых формах, когда в печени образуются м о с т о в и д н ы е н е к р о т и ч е с к и е о ч а г и , в контролируемых исследованиях не удалось доказать эффективность стероидов. Лечение ими может оказаться даже опасным. Необходимость в изоляции больного гепатитом с выделением ему отдельных спальной и ванной комнат возникает редко, за исключением случаев недержания кала при гепатите А или при некупируемом обильном кровотечении при гепатитах В и ни А ни В. Поскольку у большинства больных, госпитализированных по поводу гепатита А, вирус почти не выделяется, вероятность заражения от них невелика. Таким образом, утомительные предосторожности энтерального переноса в настоящее время не рекомендуются. Несмотря на то что необходимо надевать перчатки, когда возможен контакт с каловыми массами больного (например, при работе с судном), другие меры предосторожности ничем не отличаются от принимаемых в обычных отделениях больницы. Однако при работе с кровью больных гепатитом В или ни А ни В требуется соблюдать предосторожность, т. е. следует избегать прямого контакта рукой без перчатки с кровью или другими биологическими жидкостями. Предосторожности в отношении кишечной передачи инфекции при этих типах гепатита излишни. Однако нельзя забывать о простых гигиенических приемах, таких как мытье рук. Больного можно выписать из стационара при ослаблении симптоматики и значительном снижении в сыворотке уровней аминотрансферазы и билирубина и нормализации протромбинового времени. Некоторое повышение уровня аминотрансферазы не следует считать противопоказанием к постепенному возобновлению нормальной жизнедеятельности больных. При м о л н и е н о с н о й ф о р м е г е п а т и т а целью лечения должны быть поддержание жидкостного равновесия, нормального кровообращения и дыхания, остановка кровотечения, коррекция гипогликемии и профилактика осложнений, например коматозного состояния. Следует ограничить прием белков с пищей и назначить прием лактулозы и неомицина. Были предприняты попытки лечения большими дозами кортикостероидов, но результаты контролируемых исследований свидетельствуют о неэффективности этого метода. Оказалось также, что уровень выживаемости не увеличивается при обменном переливании крови, плазмаферезе, перекрестном кровообращении, перекрестной перфузии из свиной печени и гемоперфузии. Риск для медицинского персонала. У медицинского персонала, которому часто приходится иметь дело с кровью, биологическими тканями и жидкостями больных, повышен риск заражения вирусным гепатитом, особенно гепатитом типа В. Примерно у 15 % из них определяется один серологический маркер гепатита В или более и у 1 % — положительный, по HBsAg. Более высокому риску подвергаются хирурги, патологоанатомы, сотрудники лабораторий, занятые обработкой крови, медицинские сестры, забирающие кровь для анализа и устанавливающие внутривенные канюли, работники отделов гемодиализа и др., выполняющие инвазивные процедуры. Однако внутрибольничная передача вируса типа В происходит, по-видимому, в одном направлении, а именно от больного к обслуживающему его' персоналу. За редким исключением, лица из обслуживающего персонала, положительного в отношении HBsAg, не увеличивают риска инфицирования больных. Для медицинского персонала наибольший риск представляют бессимптомные носители HB,Ag. Примерно у 1 % больных, госпитализированных в крупные больницы больших городов, выявляют HBsAg. Однако в 90 % случаев их невозможно выявить обычным способом. Определять HB»Ag необходимо у больных гепатитом или у лиц с неоднократным переливанием крови в анамнезе, а также у лиц, прибывших из эндемичных по гепатиту В стран, у сексуально активных гомосексуалистов, у больных наркоманией, которые вводят наркотик внутривенно, при хронических заболеваниях печени, хронической почечной недостаточности, узловатом полиартериите и синдроме Дауна, так как в этих группах часто выявляют носителей HBsAg. Если результаты проб положительны, то эти лица потенциально заразны, и потому при проведении им операций либо других инвазивных процедур следует принимать меры предосторожности. В отделениях гемодиализа, среди больных и медицинского персонала после проведения курса санитарного просвещения, обязательного скрининга на HBsAg и повышение уровня в сыворотке аминотрансферазы, а также после выявления положительных по HBsAg больных и лиц, которые рискуют от них заразиться, число новых случаев заражения значительно уменьшилось как среди больных, так и среди медицинского персонала. 8* 227

Профилактика. Ввиду ограниченности возможностей лечения больных вирусным гепатитом основная роль отводится его профилактике путем иммунизации. Метод профилактики зависит от конкретного типа гепатита. В прошлом иммунопрофилактика проводилась исключительно с помощью пассивной иммунизации антителосодержащими глобулиновыми препаратами, очищенными путем фракционирования в холодном этиловом спирте из плазмы нескольких сотен здоровых доноров. В настоящее время возможна и активная иммунизация вакциной против гепатита В. Г е п а т и т А. Все препараты иммуноглобулина содержат анти-HAV. Несмотря на то что их титры могут варьировать, по-видимому, все препараты иммуноглобулина содержат достаточную концентрацию антител, обеспечивающих защитное действие. Если их вводят перед заражением или в раннем инкубационном периоде, они эффективны при клинически выраженном гепатите А. В некоторых случаях препараты иммуноглобулина не предотвращают инфекции, но смягчают ее течение. В результате возникает длительный «пассивно-активный» иммунитет. Однако в настоящее время это считают скорее исключением, чем правилом. При тесных контактах (семья, лечебное учреждение) с больными гепатитом А рекомендуют вводить 0,02 мл/кг препарата иммуноглобулина как можно раньше после возможного заражения. Иногда он бывает эффективным даже будучи введенным через 2 нед после возможного заражения. Профилактика для большинства пожилых людей, а также лиц, у которых выявлен анти-HAV, излишня при случайных контактах (учреждение, школа, поликлиника), так как они, вероятнее всего, иммунны. В детских садах факт заболевания гепатитом А детей или обслуживающего персонала должен служить сигналом для проведения иммунопрофилактики. Однако в тому времени, когда обнаружены источники большинства случаев гепатита А, уже слишком поздно применять препараты иммуноглобулина. Однако профилактика им может ограничить частоту вторичных случаев заражения. Профилактика рекомендуется выезжающим в тропические, развивающиеся страны и другие-регионы, лежащие в стороне от распространенных туристских маршрутов. Если предполагается, что путешествие будет продолжаться менее 3 мес, вводят 0,02 мл/кг препарата, при большей его продолжительности, а также при длительном проживании в подобных регионах рекомендуется доза 0,06 мг/кг каждые 4—6 мес. Глобулин, полученный из плазмы, вполне безопасен. Не установлена передача СПИДа реципиентам, а вирус СПИДа, HTLV III, инактивируется 25 % спиртовым раствором, которым обрабатывается плазма в процессе фракционирования. Разрабатывают как живые ослабленные вакцины гепатита А, так и вакцины, полученные с помощью генной инженерии. Г е п а т и т В. До недавнего времени предупреждение заболевания гепатитом В основывалось на п а с с и в н о й иммунопрофилактике либо стандартном иммуноглобулине, содержащем небольшое количество анти-НВ*, либо иммуноглобулине гепатита В (ИГГВ), содержащем высокие титры анти-НВ5. Эффективность стандартного иммуноглобулина никогда не определялась и до настоящего времени остается под вопросом. Эффективность ИГГВ, хотя и доказанная результатами нескольких клинических исследований, также ставится под сомнение; он, по-видимому, не предотвращает заражения, а лишь снижает частоту клинических проявлений болезни. Несмотря на то что вирус гепатита В не культивируется in vitro, вакцину для а к т и в н о й иммунизации готовят из очищенных неинфекционных сферических форм HBsAg размером 22 нм, полученных из плазмы здоровых носителей HBsAg. Вакцина проходит три стадии химической инактивации, в процессе которых разрушается инфекционное начало любого известного вируса, в том числе HTLV III. Доказано, что эта вакцина иммуногенна и высокоэффективна в отношении предотвращения инфицирования вирусом гепатита В лиц из группы выского риска и, несмотря на свой необычный источник, почти безопасна. Рекомендации по ее применению можно подразделить на профилактику перед контактом с источником заражения (первичная и вторичная профилактика) и после него. Для п е р в и ч н о й п р о ф и л а к т и к и гепатита В в условиях частых контактов (медицинские реботники, контактирующие с кровью больных, больные и обслуживающий их персонал в отделениях гемодиализа, домах для лиц с физическими недостатками и отставанием в умственном развитии, больные наркоманией, которые вводят наркотики внутривенно, неразборчивые в половых связях гомосексуалисты и гетеросексуалы, больные гемофилией, которым требуется дли228

тельное лечение с применением больших объемов препаратов крови, лица, живущие в одном доме либо имеющие половые контакты с носителями HBsAg, а также те, кому приходится в течение продолжительного времени путешествовать в эндемичных районах) рекомендуются три внутримышечные инъекции (в дельтовидную, а не в ягодичную мышцу) вакцины гепатита В с интервалами в 1 и 6 мес. Каждый раз взрослым с ненарушенным иммунитетом вводят 20 мг, бальным с нарушением иммунитета (находящиеся на гемодиализе, реципиенты пересаженных органов и онкологические больные во время химиотерапии) — 40 мг, младенцам и детям в возрасте до 10 лет — 10 мг. Невакцинированным лицам после контакта с вирусом гепатита рекомендуется в т о р и ч н а я п р о ф и л а к т и к а сочетанием ИГГВ (для быстрого достижения высоких титров циркулирующих анти-HBs) с вакциной гепатита В (для создания длительного иммунитета, а также для уменьшения клинических проявлений после контакта). При перинатальном заражении детей, родившихся от положительных по HBsAg женщин, ИГГВ вводят внутримышечно сразу после рождения в дозе 0,5 мл с последующим троекратным введением по 10 мг вакцины в течение первых 12 ч и до одной недели жизни. После непосредственного заражения энтеральным или парентеральным путем кровью, положительной по HBsAg, или другими биологическими жидкостями (например, при случайном уколе иглой или случайном заглатывании) ИГГВ вводят внутримышечно в дозе 0,06 мл/кг как можно раньше после контакта, после чего проводят полный курс вакцинации, начиная с первой недели. При сексуальном контакте с больным острым гепатитом В по рекомендации Консультативного комитета по иммунизации при Службе здравоохранения США ИГГВ вводят внутримышечно в дозе 0,06 мл/кг в течение 14 дней контакта, затем дозу повторяют или проводят полный курс вакцинации, если HBsAg продолжает определяться в течение более 3 мес. Однако другие авторитетные органы рекомендуют вводить ИГГВ на фоне полного курса вакцинации в любом случае после сексуальных контактов с больным острым гепатитом В независимо от продолжительности,положительной реакции на HBsAg у носителя. Иммуноглобулин и вакцину гепатита В можно вводить одновременно, но в разные участки тела. Д е л ь т а - г е п а т и т . Инфицирование вирусом дельта-гепатита можно предупредить с помощью вакцины гепатита В. Не существует вакцины для предотвращения заражения дельта-вирусом носителей HBsAg. Им рекомендуется ограничивать интимные контакты с инфицированными лицами. Г е п а т и т , не с в я з а н н ы й с ни А ни В. При гепатите ни А ни В профилактическая ценность иммуноглобулина не доказана, и потому он не рекомендуется. Единственным эффективным методом снижения частоты трансфузионного гепатита ни А ни В служит отказ от использования крови, полученной от платных доноров. Эффективность стандартного иммуноглобулина при заражении после инъекций, половых контактов или в родах не оценивалась. Поскольку при этих путях передачи инфекции требуется значительно меньшее количество прививочного материала, чем при трансфузионной инфекции, а также из-за его безопасности и небольшой стоимости некоторые специалисты рекомендуют проводить вторичную профилактику иммуноглобулином при однократном введении 0,06 мл/кг (или 0,5 мг при неонатальном заражении).

Токсический и лекарственный гепатит Повреждение печени может произойти после ингаляции, приема внутрь или парентерального введения ряда фармакологических и химических веществ. Среди них следует отметить промышленные яды (например, четыреххлористый углерод, трихлорэтилен и желтый фосфор), теплостойкие токсические бициклические октапептиды некоторых видов грибов рода Amanita и Galerina (гепатотоксичные грибные яды), и прежде всего фармакологические препараты, применяемые с целью лечения. Очень важно расспросить каждого больного с желтухой либо с нарушением функции печени о тех химикатах, воздействию которых он подвергается на работе, а также о лекарственных препаратах, которые ему выписывал врач либо были куплены им без рецепта. Известно два основных типа лекарственного воздействия: 1) прямое токсическое и 2) идиосинкразия. 229

Как можно видеть из табл. 247-5, непосредственно токсический гепатит регулярно развивается у лиц, подвергающихся воздействию токсина, и зависит от воздействующей дозы. Латентный период бывает обычно непродолжительным (нередко составляет всего несколько часов), хотя клинические признаки иногда появляются через 24—48 ч. Вещества, вызывающие токсический гепатит, обычно представляют собой системные яды либо токсические метаболиты, образовавшиеся в печени. Прямые гепатотоксины вызывают морфологические изменения, характерные для каждого токсина. Например, четыреххлористый углерод и трихлорэтилен вызывают центрилобулярный зональный некроз, в то время как желтый фосфор обычно приводит к перипортальным поражениям. Гепатотоксические октапептиды гриба Amanita phalloides обычно вызывают массивный некроз печени. Летальная доза этого токсина составляет около 10 мг, т. е. это то количество, которое находится в одной бледной поганке. После ежедневного внутривенного введения тетрациклина в дозах, превышающих 1,5 г, в печени появляются мелкие жировые отложения. Иногда повреждение печени, представляющее собой лишь одну грань воздействия гепатотоксинов, остается незамеченным до тех пор, пока не появится желтуха. При идиосинкразических лекарственных реакциях гепатит развивается редко и непредсказуемо, а его выраженность зависит от воздействующей дозы. Он может начаться в любой момент в период приема лекарственного препарата или вскоре после него. Внепеченочные проявления гиперчувствительности, такие как высыпания, артралгии, повышенная температура тела, лейкоцитоз и эозинофилия, выявляются примерно у 25 % всех больных с идиосинкразическими гепатотоксическими лекарственными реакциями. Этот факт, а также непредсказуемость идиосинкразического лекарственного гепатита послужили дополнительными аргументами в пользу гипотезы, согласно которой лекарственные реакции иммунологически медиированы. Однако недавно полученные данные указывают на то, что идиосинкразические реакции также гепатотоксичны, однако они обусловлены не препаратом как таковым, а его метаболитами. В настоящее время известно, что даже такие прототипы идиосинкразической гепатотоксической реакции, как галотановый (фторотановый) и изониазидный гепатиты, часто сопровождаемые проявлениями гиперчувствительности, на самом деле провоцируются токсическими метаболитами, непосредственно повреждающими гепатоциты. В настоящее время считают, что идиосинкразические реакции обусловлены различиями метаболической реактивности на специфические соединения; чувствительность организма хозяина медиируется кинетикой токсических метаболитов, различной у разных индивидов. Идиосинкразические реакции вызывают морфологические изменения, более вариабельные, чем вызываемые непосредственно токсинами. Одно и то же вещество зачастую вызывает разнообразные повреждения, хотя определенный их тип обычно преобладает. Идиосинкразический гепатит (например, галотановый) клинически и морфологически может быть неотличим от вирусного либо по клинике симулирует внепеченочную обструкцию желчных протоков с морфологическими признаками холестаза при минимальном повреждении гепатоцитов (например, при воздействии аминазина). Из морфологических изменений следует отметить мостовидный некроз печени (например, после применения метилдофа) или образование гранулем (например, после лечения сульфаниламидами). Не все печеночные реакции на лекарственные препараты можно точно классифицировать как токсические или идиосинкразические. Например, пероральные противозачаточные средства, к которым относятся эстрогены и гестагены, могут обусловить нарушение функции печени, а иногда и появление желтухи. Однако они не вызывают некроза или жировых изменений, проявления гиперчувствительности обычно отсутствуют, и склонность к развитию холестаза можно рассматривать как генетически предопределенную. Поскольку диагноз лекарственного гепатита обычно предположительный, а при многих других заболеваниях определяется сходная клинико-патологическая картина, иногда бывает трудно установить причинно-следственную связь между лечением конкретным препаратом и последующим повреждением печени. Эту связь легче установить для непосредственных гепатотоксинов, когда после кратковременного латентного периода очень часто появляются признаки болезни печени. В некоторых случаях идиосинкразические реакции можно воспроизвести, когда провокация подозреваемым препаратом после бессимптомного периода вызывает 230

Т а б л и ц а 247-5. Некоторые признаки токсического и лекарственного повреждения печени Признаки

Прочее

Идиосинкразия

Прямое токсическое воздействие четыреххлористый углерод

ацетаминофен

фторотан

изониазид

хлорпромазин (аминазин)

+

+

0

0

0

Предсказуемая токсич-

—

ность, связанная с воздействующей дозой Латентный период

Короткий

Короткий

Различный

Разный

+

0

Изменения

Изменения

ровая инфильт- лярный некроз

сходны с изме-

сходны с изме-

рация

нениями при ви- нениями при ви- воспалением

Артралгия, повышенная

0

0

Разный

Разный

+

0

температура тела, высыпания, эозинофилия Морфология печени

Некроз, жи-

Центрилобу-

русном гепатите русном гепатите

Холестаз портальным

с

Холестаз

без

портального воспаления

рецидив признаков, симптомов, морфологических и биохимических изменений. Однако часто провокация невозможна из эстетических соображений, в связи с возможностью развития тяжелых форм реакций. Лечение при токсических и лекарственных гепатитах должно быть в основном поддерживающим, как и при остром вирусном гепатите. Отменить подозреваемый в развитии гепатита препарат следует при первых же признаках побочной реакции. При воздействии прямых токсинов повреждение печени не должно отвлекать внимание врача от повреждения почек или других органов как возможной причины летального исхода. В табл. 247-6 приведены некоторые классы химических соединений и вызываемые ими повреждения печени. По-видимому, после приема некоторых препаратов в ней развивается как хронический, так и острый процесс. Например, оксфенизатин, альфа-метилдофа и изониазид вызывают хронический активный гепатит, а галотан (фторотан) и метотрексат — развитие цирроза. После лечения хлорпромазином (аминазин), метилтестостероном, толбутамидом и другими препаратами может развиться синдром, напоминающий первичный билиарный цирроз. Портальная гипертензия при отсутствии цирроза может развиться вследствие изменений Т а б л и ц а 247-6. Основные изменения морфологии печени, вызываемые некоторыми широко применяемыми лекарственными препаратами и химическими соединениями Основное изменение Холестаз

Жировая печень

Гепатит

Токсическое (некроз) повреждение Гранулемы

Класс соединения Анаболический стероид Антитиреоидный препарат Химиотерапевтическое средство Пероральный контрацептив Пероральный гипогликемический препарат Транквилизатор Химиотерапевтическое средство Противосудорожный препарат Анестетик Противосудорожный препарат Гипертензивное средство Химиотерапевтический препэрэт Диуретик Слабительное Углеводород Химический элемент Грибы Анальгетик Противовоспалительный препарат Химиотерапевтические препп

П£1

Пример Метилтестостерон' Мерказолил Эритромицина эстолат Норетинодрель с местранолом Хлорпропамид Хлорпромазин' Тетрациклин

(аминазин)

Вальпроевая кислота проат натрия) Галотан 2 (фторотан) Фенитоин

(валь-

Метилдофа2 Изониазид2 Хлортиазид Оксифенизатин2 Четыреххлористый Желтый фосфор Бледная поганка Ацетаминофен Фенилбутазон

углерод

Сульфаниламиды

fL.1

Ilafjd 1Ы

Ингибитор дазы

ксантинокси-

Аллопуринол

Редко вызывает изменения, напоминающие первичный билиарный цирроз. Иногда вызывает хронический активный гепатит или мостовидный некроз печени и цирроз. 232

в структуре печени, вызванных витамином А или отравлением мышьяком, при профессиональном контакте с винилхлоридом или применении диоксида тория. Последние три соединения вызывают иногда ангиосаркому печени. Пероральные контрацептивы приводят к развитию ее аденомы и в редких случаях гепатоцеллюлярной карциномы и окклюзии печеночной вены (синдром Бадда — Киари). У некоторых больных, принимавших контрацептивы или анаболические стероиды, выявляли такое редкое заболевание, как пелиоз (кровяные кисты) печени. Эти изменения расширяют спектр повреждений печени, вызываемых химическими соединениями, и подчеркивают необходимость сбора тщательного лекарственного анамнеза у всех больных с нарушением ее функции. Далее приводятся примеры печеночных реакций на некоторые соединения. Гепатотоксичность ацетаминофена (прямой токсин). Ацетаминофен, болеутоляющее и жаропонижающее средство, которое отпускается без рецепта врача, вызывает тяжелый центрилобулярный некроз печени, если его принимают в больших дозах (например, при попытке самоубийства либо при случайном проглатывании детьми). Доза 10—15 г (иногда и менее) может вызвать клинические проявления повреждения печени. Молниеносное развитие процесса со смертельным исходом обычно (но не всегда) наступает после приема 25 г и более. Уровни ацетаминофена в крови коррелируют с тяжестью повреждения печени (уровни выше 300 мг/мл через 4 ч после приема предопределяют развитие тяжелого процесса, а концентрация 150 мг/мл указывает, что повреждение печени маловероятно). Уже через 4—12 ч после приема появляются тошнота, рвота, диарея, боль в животе и наступает шок. Через 1—2 сут, когда эти явления стихают, появляются признаки поражения печени. Иногда максимальные отклонения от нормы и недостаточность печени становятся выраженными не ранее чем через 4—6 дней после приема препарата. Могут присоединиться также почечная недостаточность и повреждения миокарда. Гепатотоксичность ацетаминофена медиируется его токсическим реактивным метаболитом, образующимся под влиянием цитохрома Р450 (системы оксидаз гепатоцита). Этот метаболит детоксицируется связыванием с глутатионом. При образовании избыточных количеств метаболита уровень глутатиона в печени снижается, и метаболит ковалентно связывается с нуклеофильными макромолекулами гепатоцита. Полагают, что этот процесс обусловливает некроз гепатоцита, однако последовательность и механизм этих зависимостей неясны. Повреждение печени может усугубляться после приема алкоголя или других химикатов, а также при стимуляции оксидазной системы гепатоцитов или при голодании, когда уровень глутатиона в печени снижается. Лечение при передозировке ацетаминофена заключается в промывании желудка, проведении поддерживающих мероприятий и назначении для приема внутрь активированного угля или холестирамина, чтобы предотвратить абсорбцию остаточных количеств препарата. Как активированный уголь, так и холестирамин эффективны только при их приеме в течение 30 мин после отравления ацетаминофеном; перед приемом других препаратов следует промыть желудок, чтобы удалить из него активированный уголь или холестирамин. При высоком уровне ацетаминофена в крови (более 200 мкг/мл через 4 ч или более 100 мкг/мл через 8 ч после приема ацетаминофена) прием содержащих серу соединений (цистамин, цистеин или ацетилцистеин) в течение 12 ч после отравления, по-видимому, способствует уменьшению тяжести некротического процесса в печени. Вероятно, эти вещества действуют путем кумулирования сульфгидрильных групп, связывающих токсические метаболиты, или стимулированием синтеза и восполнения запасов глутатиона в печени. Сульфгидрильные соединения в более поздние сроки, по-видимому, неэффективны. У лиц, выживших после отравления ацетаминофеном, обычно не определяются остаточные признаки болезни печени. Лишь у некоторых больных продолжительный или повторный прием ацетаминофена в терапевтических дозах иногда приводит к развитию хронического активного гепатита и цирроза. Гепатотоксичность галотана (идиосинкразическая реакция). Галотан, не опасный фторированный углеводород, используемый как анестетик, по структуре сходен с хлороформом. Имеются сообщения о том, что он может вызывать развитие тяжелого некроза печени у небольшого числа лиц, ранее имевших контакт с ним. Невозможность воспроизведения подобных повреждений печени у животных, не233

частое нарушение функции печени у человека и замедленное развитие симптоматики указывают на то, что галотан не оказывает непосредственного гепатотоксического действия и что он, возможно, представляет собой сенсибилизирующее вещество. Однако проявления гиперчувствительности к нему отмечаются менее чем у 25 % больных. Выдвинуто предположение о генетической предрасположенности, приводящей к идиосинкразической метаболической реактивности. По-видимому, эта предрасположенность служит наиболее вероятным механизмом гепатотоксичности галотана. Особенно подвержены этому взрослые лица, страдающие ожирением, и женщины. В первую неделю после наркоза галотаном у больного могут быть повышена температура тела, умеренно выражены лейкоцитоз и эозинофилия. Желтуха обычно появляется через 7—10 дней после наркоза, иногда и раньше у лиц, уже контактировавших с анестетиком. Ей могут предшествовать тошнота и рвота. Гепатомегалия часто бывает умеренной, но болезненность печени определяется часто. Уровень аминотрансферазы в сыворотке повышен. Изменения в печени, определяемые на вскрытии, неотличимы от таковых при ее массивном некрозе, обусловленном вирусным гепатитом. Смертность при галотановом гепатите неизвестна, но может варьировать в пределах 20—40 % при тяжелом процессе. В редких случаях цирроз развивался после повторного приступа галотанового гепатита. Однако у большинства выздоровевших печень нормализовалась. Многие специалисты не рекомендуют повторный галотановый наркоз, если после него был отмечен факт необъяснимого резкого повышения температуры тела, особенно в поздние сроки, или факт желтухи. Поскольку сообщалось о перекрестных реакциях между галотаном и метоксифлураном, последний не следует использовать после реакции на галотан. Гепатотоксичность метилдофа (токсическая и идиосинкразическая реакция). Небольшие изменения результатов печеночных проб определяют примерно у 5 % больных, леченных метилдофа. Эти изменения, как правило, купируются самопроизвольно, несмотря на то что больной продолжает принимать препарат. Через 1 — 20 нед после начала его приема менее чем у 1 % больных выявляют острый процесс в печени, напоминающий таковой при вирусном или хроническом активном гепатите и реже при холестатической реакции. У 50 % больных этот интервал составляет менее 4 нед. За несколько дней до начала желтухи могут появиться продромальные симптомы в виде повышения температуры тела, анорексии и плохого самочувствия. Высыпания, лимфаденопатия, артралгии и эозинофилия регистрируются редко. Иногда появляются серологические маркеры аутоиммунной реакции, менее чем у 5 % больных выявляют гемолитическую анемию с положительной реакцией Кумбса. Примерно у 15 % больных биохимические и гистологические особенности сходны с таковыми при хроническом активном гепатите с мостовидным некрозом и крупноузелковым циррозом или без них. При отмене препарата процесс обычно купируется, хотя в некоторых случаях он прогрессирует. Гепатотоксичность изониазида (токсическая и идиосинкразическая реакция). Примерно у 10 % взрослых, леченных противотуберкулезным препаратом изониазидом, в течение первых нескольких недель лечения в сыворотке может повыситься уровень аминотрансферазы. По-видимому, это адаптивная реакция на токсический метаболит препарата. Уровень аминотрансферазы (обычно ниже 200 ед.) нормализуется в течение нескольких недель, независимо от того, продолжается лечение изониазидом или нет. Почти у 1 % леченых развивается состояние, не отличимое от вирусного гепатита, причем у половины из них оно наступает в течение первых 2 мес лечения, а у остальных клинические признаки болезни могут появиться через несколько месяцев. В биоптате печени выявляют изменения, сходные с таковыми при вирусном гепатите или мостовидном некрозе печени. Болезнь может протекать тяжело, а уровень летальности составить 10 %. Выраженные изменения печени, по-видимому, связаны с возрастом, их частота повышается у лиц в возрасте старше 35 лет, особенно старше 50 лет. Наиболее редки они у лиц в возрасте до 20 лет. Повышенная температура тела, высыпания на коже, эозинофилия и другие проявления лекарственной аллергии возникают редко. Возможно, повреждения печени обусловлены реактивным метаболитом (ацетилгидразин) изониазида. Состояние некоторых больных напоминает таковое при хроническом активном гепатите. Гепатотоксичность вальпроата натрия (токсическая и идиосинкразическая 234

реакция). Вальпроат натрия, противосудорожный препарат, назначают при малом эпилептическом припадке и других подобных состояниях. Он оказывает выраженное токсическое действие на печень, иногда со смертельным исходом. Бессимптомное повышение уровня в сыворотке аминотрансферазы выявляют у 45 % больных, однако эти «приспособительные» изменения, по-видимому, не имеют клинического значения, так как сколько-нибудь выраженное гепатотоксическое действие в большинстве случаев не определяется даже при продолжительном лечении. У тех немногих больных, у которых появляются желтуха, развиваются энцефалопатия и печеночная недостаточность, в печени выявляют мелкокапельное ожирение и мостовидный некроз, преимущественно в центральных участках долек. Иногда в процесс вовлекается желчный проток. Вероятно, гепатотоксичен не сам вальпроат, а его метаболит, 4-пентеноевая кислота. Гепатотоксичность фенитоина (идиосинкразическая реакция). Фенитон (дифенилгидантоин), основное средство лечения больных с припадками, иногда вызывал тяжелый гепатитоподобный процесс в печени, заканчивающийся в некоторых случаях молниеносно протекающей недостаточностью печени. У многих больных гепатит сочетается с резким повышением температуры тела, лимфаденопатией, кожными высыпаниями (синдром Стивенса — Джонсона, или эксфолиативный дерматит), лейкоцитозом и эозинофилией, свидетельствующими о гиперчувствительности, которая медиируется иммунологическими процессами. Однако известно и о том, что повреждение печени может зависеть от метаболической идиосинкразии. Фенитоин в ней системой цитохрома Р45и превращается в метаболиты, в том числе в высокореактивные электрофильные ареновые окислы. В норме они метаболизируются далее при участии эпоксидных гидролаз. Дефект (врожденный или приобретенный) активности гидролазы способствует ковалентному связыванию ареновых окислов с макромолекулами печени, результатом чего служит ее повреждение. Независимо от механизма повреждение обычно проявляется в течение первых 2 мес после начала лечения фенитоином. Клинические, биохимические и гистологические признаки напоминают таковые при вирусном гепатите, за исключением обилия эозинофилов в печени. В редких случаях повреждение желчного протока может оказаться самым заметным признаком гепатотоксичности фенитоина с выраженным внутрипеченочным холестазом. Гепатотоксичность хлорпромазина (холестатическая идиосинкразическая реакция). Примерно у 1 % больных через 1—4 нед после начала лечения хлорпромазином (аминазин) развивается внутрипеченочный холестаз с желтухой. Иногда желтуха появляется уже после однократного приема препарата. Часты безжелтушные реакции на него. Процесс может начаться внезапно с появления сыпи, повышения температуры, артралгии, лимфаденопатии, тошноты, рвоты и болей в надчревной области и в правом верхнем квадранте. Желтухе могут предшествовать зуд, темный цвет мочи и светлые каловые массы. Иногда присоединяется эозинофилия с незначительным лейкоцитозом или без него. Кроме того, выявляется конъюгированная гипербилирубинемия в сыворотке, повышается умеренно уровень щелочной фосфатазы и слабо — уровень аминотрансферазы (100—200 ед.). При биопсии печени выявляют холестаз, желчные пробки в расширенных желчных канальцах и густой портальный инфильтрат полиморфно-ядерных, эозинофильных и мононуклеарных лейкоцитов. Иногда можно обнаружить рассеянные очаги паренхиматозного некроза печени. Желтуха и зуд обычно прекращаются в течение 4—8 ч после отмены аминазина без остаточных явлений, летальный исход наступает очень редко. Для ослабления зуда может потребоваться применение холестирамина. У небольшого числа больных желтуха продолжается в течение нескольких месяцев и даже лет. Редко развивается заболевание, напоминающее первичный желчный цирроз, но отличное от него. Гепатотоксичность эритромицина (холестатическая идиосинкразическая реак-

ция). К самым серьезным побочным эффектам эритромицина относится холестатическая реакция. Несмотря на то что чаще всего она бывает связана с применением эстолата эритромицина, его другие соли также могут спровоцировать ее. Обычно реакция начинается в первые 2—3 нед лечения и проявляется тошнотой, рвотой, повышением температуры тела, болями в правом верхнем квадранте живота, желтухой, лейкоцитозом и умеренным повышением в сыворотке уровня аминотрансферазы. По клинической картине она может напоминать острый холецистит или бактериальный холангит. При биопсии печени выявляют холестаз, воспаление 235

в области ворот с появлением лимфоцитов, полиморфно-ядерных лейкоцитов и эозинофилов и рассеянных очагов некроза. Симптоматика исчезает, а лабораторные данные нормализуются обычно в течение нескольких дней после отмены препарата, причем при последующем наблюдении хронические заболевания печени не были выявлены. Точный механизм реакции остается неясным. Гепатотоксичность пероральных контрацептивов (холестатическая реакция). Прием противозачаточных средств, представляющих собой комбинацию эстрогенных и гестагенных стероидов, сопровождается выраженной задержкой в организме многих больных сульфобромфталеина и в меньшей степени повышением в сыворотке уровня щелочной фосфатазы. В период от нескольких недель до нескольких месяцев после приема этих препаратов у небольшого числа больных появляются признаки внутрипеченочного холестаза с зудом и желтухой. По-видимому, особенно подвержены этому беременные с рецидивами идиопатической желтухи, тяжелым зудом или с семейным анамнезом. Лабораторные пробы, за исключением печеночных биохимических проб, не отличаются от нормы. Внепеченочные проявления гиперчувствительности отсутствуют. Биопсия печени позволяет выявить холестаз с желчными пробками в расширенных канальцах и выраженную билирубиновую окраску печеночных клеток. В отличие от хлорпромазинового (аминазиновый) холеста la, портальное воспаление не определяется. При прекращении приема контрацептива процесс регрессирует без последствий. Эти стероиды, повидимому, оказывают синергическое действие на печень, хотя эстроген, вероятно, играет основную роль. Пероральные контрацептивные препараты противопоказаны, если в анамнезе есть указания на рецидивы желтухи беременных. Как уже сообщалось, у некоторых лиц определяются опухоли и окклюзия печеночной вены. 17-а-Алкил-замещенные анаболические стероиды (холестатическая реакция). У большинства больных, получавших эти соединения в основном при недостаточности костного мозга, развивается легкая степень дисфункции печени. Она проявляется главным образом нарушением экокреторной функции, но ее точный механизм неясен. Желтуха, которая, по-видимому, зависит от дозы, развивается у меньшего процента больных и, возможно, бывает единственным клиническим проявлением гепатотоксичности, хотя на анорексию, тошноту и некоторое недомогание жаловались отдельные больные. Зуд выражен не столь ярко. Уровень аминотрансферазы в сыворотке обычно бывает ниже 100 ед., а щелочной фосфатазы — в пределах нормы, слегка повышен или (менее чем у 5 % больных) в 3 раза и более превышает верхнюю границу нормы. В печени выявляют холестаз без воспаления или некроза. Расширение печеночных синусоидов и пелиоз обнаружены у нескольких больных. При отмене препарата признаки холестаза обычно регрессируют, хотя при пелиозе иногда наступает смерть. Имеются сообщения о связи с аденомой печени и гепатоцеллюлярной карциномой.

Список литературы Вирусный гепатит

Alter H. J. (ed): Hepatitis В. Semin Liver Dis 1:1, 1981. (ed): Viral hepatitis. Semin Liver Dis 6:1, 1986. Dienstag J. L., Isselbacher K. J.: Therapy of acute and chronic hepatitis. Arch Intern Med 141:1419, 1981. : Non-A, non-B hepatitis. I. Recognition, epidemiology, and clinical features. II. Experimental transmission, putative virus agents and markers, and prevention. Gastroenterology 85:439 and 743, 1983. Favero M. S. et al: Guidelines for the care of patients hospitalized with viral hepatitis. Ann Intern Med 91:872, 1979. Gerety R. J. (ed): Non-A, Non-B Hepatitis. New York, Academic 1981. (ed): Hepatitis A. Orlando, Academic, 1984. (ed): Hepatitis B. Orlando, Academic, 1985. Immunization Practices Advisory Committee: Recommendations for protection against viral hepatitis. Ann Intern Med 103:391, 1985. Jacobson I. M., Dienstag J. L.: Viral hepatitis vaccines. Annu Rev Med 36:241, 1985. Koff R. S;. Viral hepatitis. New York, Wiley, 1978. 236

Lemon S. M.: Type A viral hepatitis: New developments in an old disease. N Engl J Med 313:1059, 1985. Rizzetto M:. The delta agent. Hepatology 3:729, 1983. Seeff L. В., Hoofnagle J. H.: lmmunoprophylaxis of viral hepatitis. Gastroenterology 77:161, 1979. Seeff L. В., Koff R.: Passive and active immunoprophylaxis of hepatitis W. Gastroenterology 86:958, 1984. Shafrilz D. A., Liberman H. M.\ The molecular biology of hepatitis В virus. Annu Rev Med 35:219, 1984. Szmuness W. et al: Hepatitis В vaccine: Demonstration of efficacy in a controlled clinical trial in a high-risk population in the United States. N Engl J Med 303:833, 1980. et al (eds): Viral Hepatitis: 1981 International Symposium. Philadelphia, Franklin Institute Press, 1982. Theilmann L. et al: Detection of pre-SI proteins in serum and liver of HBsAg-positive patients: A new marker for hepatitis В virus infection, Hepatology 6:186, 1986. Verme G. et al (eds): Viral Hepatitis and Delta Infection. New York, Alan R. Liss, 1983. Vyas G. N. el al (eds): Viral Hepatitis and Liver Disease. Orlando, Grune & Stratton, 1984. Лекарственный гепатит Black M. et al: Isoniazid-associaled hepatitis in 114 patients. Gastroenterologu 69:389, 1975. • Ishak K. G., Irey N. S;. Hepatic injury associated with the phenothiazines: Clinicopathologic and follow-up study of 36 patients. Arch Pathol 93:283, 1972. Ludwig J., Axelsen R.: Drug effects on the liver: An updated tabular compilation of drugs and drug-related hepatic diseases. Dig Dis Sci 28:651, 1983. Mitchell J. R., Jollow D. J.: Metabolic activation of drugs to toxic substances. Gastroenterology 68:392, 1975. Sherlock S.: Hepatic reactions to drugs. Gut 20:634, 1979. Zafrani E. S. et al: Cholestatic and hepatocellular injury associated with erythromycin esters: Report of nine cases. Am J Dig Dis 24:38, 1979. Zimmerman H. J.: Hepatotoxicity. New York, Appleton-Century-Crofts, 1978. (ed): Drug-induced liver disease. Semin Liver Dis 1:91, 1981. , lsak K. G.: Valproate-induced hepatic injury: Analysis of 23 fatal cases. Hepatology 2:591, 1982. ГЛАВА

248

ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ Джек Р. Уэндс, Реймонд С. Кофф, Курт Дж. Иссельбахер (Jack R. Wands, Raymond S. Koff, Kurt J. Isselbacher) Хронический гепатит включает в себя три заболевания: хронический персистирующий гепатит, хронический лобулярный гепатит и хронический активный гепатит. Все они характеризуются сочетанием некроза гепатоцитов с воспалением разной степени в течение более 6 мес. Клинически самым серьезным из них является хронический активный гепатит, который может привести к недостаточности печени и смерти или к развитию цирроза и его осложнений. Все три формы обладают некоторыми сходными гистопатологическими признаками и, по-видимому, обусловлены сходными этиологическими факторами, однако их патогенез, клинические признаки, течение, прогноз и лечение различны.

237

Хронический персистирующий и хронический дольковый гепатит Определение и этиология. Хронический персистирующий и хронический лобулярный гепатиты развиваются в результате инфицирования вирусами гепатита В (ВГВ) и ни А ни В. Возможно, существуют и другие причины, но они недостаточно определенны. Вообще, обе формы гепатита не прогрессируют, недостаточность печени не развивается, переход в цирроз бывает крайне редким. Однако иногда больным с хроническим активным гепатитом ставят неправильный диагноз, если осматривают их в период ремиссии, когда гистопатологические признаки могут напоминать таковые при хроническом персистирующем или хроническом лобулярном гепатите. В этих случаях возможны рецидивы и прогрессирование процесса с развитием более тяжелого основного заболевания — хронического активного гепатита. Кроме того, хронический персистирующий и лобулярный гепатит прогрессируют у больных с положительной пробой на поверхностный антиген гепатита В (HB s Ag), у которых суперинфекция дельта-вирусом (BrD) может привести к развитию хронического активного гепатита (см. гл. 247). Морфологические особенности. При типичном хроническом персистирующем гепатите происходит инфильтрация в области воротной вены одноядерными клетками, но без эрозии пограничной гепатоцитарной мембраны (так называемый частичный некроз) и распространения воспаления на дольку печени. Обычное явление — это конфигурация печеночных клеток в виде булыжной мостовой, что указывает на регенеративную активность печени. Может быть выявлен минимальный фиброз, но т и п и ч н о о т с у т с т в и е ц и р р о з а . При хроническом лобулярном гепатите в дополнение к воспалительным изменениям в области воротной вены заметными признаками в период клинически активных фаз являются лобулярное воспаление и очаговый гепатоцеллюлярный некроз. Морфологические признаки хронического персистирующего, лобулярного и активного гепатита представлены в табл. 248-1. Клинические и лабораторные признаки. В большинстве случаев хронический Т а б л и ц а 248-1. Некоторые особенности хронического персистирующего, хронического лобулярного и хронического активного гепатита Хронический гепатит Особенности персистирующий

лобулярный

активный

Клинические признаки Начало то же, что и при остром гепатите Рецидивы острых приступов Внепеченочные процессы Прогноз

^=70 %

=90 %

= 30 %

Нечасто Редко Благоприятный

Часто Редко Благоприятный

Часто Часто Вариабельный

Частичный некроз Место воспаления

Не всегда Область воротной вены

Типично Область воротной вены с переходом на дольку

Архитектоника дольки Фиброз Переход в цирроз

Сохраняется Слабый Редко

Не всегда Область воротной вены и долька (в активной фазе) Сохраняется Слабый Редко

Гистологические печени

238

изменения

в

Изменена Часто Часто

персистирующий и/или лобулярный гепатит протекают бессимптомно, хотя некоторые больные жалуются на анорексию, утомляемость, а иногда на тошноту и рвоту. При физикальном обследовании больного патологии не выявляют, хотя печень может быть слегка увеличена и болезненна. Лабораторные данные указывают на некоторое повышение в сыворотке уровней аминотрансферазы и щелочной фосфатазы в течение нескольких месяцев и даже лет. В активных фазах хронического лобулярного гепатита уровни аминотрансферазы могут быть такими же, что и при остром вирусном гепатите. Лечение. При хроническом персистирующем или лобулярном гепатите, диагностированном на основании данных биопсии, специфического лечения не требуется, так как у больного при этом обычно не развивается ни фиброз, ни цирроз печени. Наблюдение за ним следует проводить в течение полугода или года, пока не нормализуется уровень аминотрансферазы, а также с целью выявления тех редких больных, у которых процесс может перейти в хронический активный гепатит.

Хронический активный гепатит Определение. Для хронического активного гепатита типична разнообразная клиника с постепенно усиливающимся некрозом печени, активным воспалением и фиброзом, которые могут привести к недостаточности печени, циррозу и смерти больного. Ввиду того что при хроническом активном гепатите на первый план выступают внепеченочные изменения и сероиммунологические нарушения, он получил разнообразные названия: аутоиммунный, люпоидный, подострый гепатит и хроническое активное заболевание печени. Однако наиболее подходящим представляется термин «хронический активный гепатит», независимо от его этиологии и клинических изменений. Морфологические особенности. Несмотря на то что хронический активный гепатит можно предположить на основании данных анамнеза и физикального обследования, д л я у т о ч н е н и я д и а г н о з а т р е б у е т с я б и о п с и я п е ч е н и . К существенным гистопатологическим признакам в печени относятся: 1) плотная инфильтрация одноядерными и плазматическими клетками в области воротной вены с распространением воспалительного инфильтрата на печеночную дольку; 2) некроз гепатоцитов в периферических отделах печеночной дольки (ступенчатый некроз) с эрозией пограничной гепатоцитарной пластинки в области воротной вены; 3) соединительнотканные перегородки, распространяющиеся из области воротной вены на дольку с изолированием паренхиматозных клеток, образующих кластеры и окружающие желчные протоки; 4) признаки регенерации печеночных клеток с образованием так называемых розеток, утолщением пластинками гепатоцитов и регенеративными псевдодольками. Этот процесс может быть мелкоочаговым, а отдельные дольки печени могут не вовлекаться в него. В перипортальных участках иногда видны тельца, похожие на тельца Каунсилмена, что свидетельствует о некрозе отдельных гепатоцитов. Мостовидный некроз печени также можно выявить у некоторых больных с хроническим активным гепатитом. Он, как и его более распространенная форма (многодольковый мостовидный некроз печени), указывает на тяжелый процесс. Морфологические изменения подтверждают, что в некоторых случаях хронический активный гепатит может прогрессировать, переходя в цирроз, либо протекает на его фоне. При биопсии печени цирроз обнаруживают у 20—50 % больных, даже в самом начале заболевания, а на аутопсии может быть выявлен постнекротический цирроз. Возможно также, что во многих случаях так называемый криптогенный цирроз обусловлен хроническим активным гепатитом после купирования воспаления и разрешения некроза. У других больных фиброз не прогрессирует, поэтому невозможно обнаружить морфологические признаки цирроза. Этиология. Многие этиологические факторы способствуют развитию хронического активного гепатита. Вероятно, самым важным и наиболее часто встречающимся фактором служит инфицирование вирусом гепатита В или ни А ни В. Примерно в '/л случаев он начинается стремительно, с типичными признаками острого вирусного гепатита. У 20—30 % больных с хроническим активным гепатитом в сыворотке определяется HBsAg, что свидетельствует о роли вируса гепатита В в развитии инфекции. У многих больных в этом случае определяется и анти239

ген HBeAg (см. главу 247). Суперинфекция дельта-вирусом может привести к развитию хронического активного гепатита. Равным образом, сохранение инфицирован ности вирусом гепатита ни Л ни В может быть связано с хроническим активным гепатитом после трансфузионного и спорадического гепатита. В некоторых случаях в патогенезе болезни играют роль лекарственные препараты. Например, типичные для хронического активного гепатита особенности были выявлены у некоторых больных, леченных метилдофа. В этом случае провокационная проба с метилдофа активизирует процесс, в то время как при отмене препарата улучшается клиническое состояние больного, нормализуются биохимические и гистологические признаки. Оксифенизатин, изониазид, нитрофурантоин и другие препараты также, вероятно, играют роль этиологических факторов при хроническом активном гепатите. Таким образом, как химические вещества, так и вирусы могут провоцировать его. Роль других этиологических факторов также представляется вероятной, однако их природа и механизм действия остаются нераскрытыми. Иммунопатогенез. Появляется все больше данных в пользу того, что прогрессивное разрушение паренхиматозных клеток при хроническом активном гепатите связано со взаимодействием с иммунной системой, обусловливаемым или контролируемым генетическими факторами. Для доказательства этого можно привести следующие факты: 1) в очагах повреждения в печени определяются в основном тимуспроизводные, или Т-лимфоциты и плазматические клетки на фоне прогрессирующего разрушения гепатоцитов и их замены соединительной тканью; 2) часто обнаруживаются циркулирующие аутоантитела, например антигладкомышечные, антимитохондральные и антитиреоидные; 3) персистирование HBsAg в сыворотке и HBcAg в гепатоците после приступа острого гепатита В часто ассоциируется с хроническим активным или хроническим персистирующим гепатитом; 4) другие аутоиммунные болезни, например тиреоидит, сахарный диабет, язвенный колит, Кумбс-положительная гемолитическая анемия, пролиферативный гломерулонефрит и синдром Шегрена, могут быть связаны с хроническим активным гепатитом или выявлены у родственников больного; 5) антигены гистосовместимости HLA-B1 или HLA-B8 и DRw3 и DRw4 чаще, чем ожидалось, определяют у больных с хроническим активным гепатитом, у которых в сыворотке отсутствует HBsAg; 6) наконец, кортикостероиды, которые, как полагают, эффективны при некоторых иммунологических и аутоиммунных заболеваниях, часто оказываются эффективными и при тяжелом хроническом активном гепатите. Все больше фактов свидетельствует о том, что клеточные иммунные реакции, возможно, играют роль в патогенезе хронического активного гепатита. Было высказано предположение, что лимфоциты становятся чувствительными к измененным или вновь появившимся антигенам на поверхностных мембранах гепатоцитов. Эта гипотеза частично подтверждается данными исследований, свидетельствующими о том, что циркулирующие лимфоциты и лимфоциты печени могут повреждать гепатоциты in vitro. Вероятно, некоторые клинические проявления хронического активного гепатита обусловливаются гуморальными иммунными механизмами. В частности, такие внепеченочные проявления, как артралгии, артрит, сыпь и гломерулонефрит, возникают, по-видимому, под влиянием отложений циркулирующих иммунных комплексов. Кроме того, активация комплемента, доказываемая его низким уровнем в сыворотке, и присутствие его компонентов в иммунных комплексах указывают на то, что они играют роль в развитии внепеченочного воспаления и повреждения тканей. Клинические особенности. Клинические проявления включают в себя большой спектр бессимптомного заболевания до заканчивающейся смертью2 недостаточности печени. Заболевают лица всех возрастных групп. Примерно в /з случаев б ол е з и ь р а з в и в а е т с я и с п о д в о л ь (от нескольких недель до нескольких месяцев) либо вообще диагностируется случайно, так что ее продолжительность точно неизвестна. В остальных случаях болезнь начинается бурно, подобно острому вирусному гепатиту, но в течение следующих 12—24 мес появляются признаки, типичные для хронического активного гепатита. Клинические и лабораторные данные, указывающие на прогрессирующее течение (от острого до хронического), обсуждаются в гл. 247. Из симптомов следует прежде всего отметить у т о м л я е м о с т ь . При тяжелой форме частым симптомом является персистирующая или рецидивирующая ж е л т у х а . Перемежающиеся приступы желтухи и рецидиви240

рующие симптомы (некоторое н е д о м о г а н и е , а н о р е к с и я и н е з н а ч и т е л ь н о е п о в ы ш е н и е т е м п е р а т у р ы т е л а ) указывают н а суперинфекцию вирусом острого гепатита. Некоторые больные впервые обращаются к врачу в связи с такими осложнениями цирроза, как асцит, кровотечение из варикозмо-расширенных вен, энцефалопатия, коагулопатия или гинерспленический синдром. У других в клинической картине доминируют внепеченочные проявления и отсутствует какое-либо подозрение на болезнь печени. Внепеченочные симптомы у больного, впервые обратившегося к врачу, могут включать в себя аменорею, кровавую диарею (в связи с сочетанным язвенным колитом), боль в животе, артрал1-ию или артрит, макулезные или папулезные высыпания на коже, угри, узловатую эритему, плеврит, перикардит, анемию, азотемию и синдром Гужеро — Шегрена (конъюнктивит и сухость слизистых оболочек). Эти внепеченочные симптомы и аномальные серологические реакции чаще встречаются у женщин, чем у мужчин, а также у лиц, у которых серологические данные не указывают на перенесенный гепатит В. Хронический активный гепатит п р о т е к а е т по-разному, иногда не проявляясь клинически в течение продолжительного времени. Особенно это относится к хроническому активному гепатиту, вызванному вирусом типа В или ни А ни В. Это состояние может перейти в клинически неактивную фазу, хотя иногда может продолжаться некроз гепатоцитов, или переходит в стадию цирроза. Гистологически подтвержденный процесс может полностью разрешиться до развития цирроза у некоторых положительных по HBsAg больных после спонтанной регрессии антигенемии или после исчезновения HBeAg и появления анти-НВе. Среди нелеченых больных летальность может быть высокой в течение первых нескольких лет болезни, особенно при тяжелых ее формах. Смерть обычно наступает в результате недостаточности печени и печеночной комы. Позднее смерть может наступить в результате осложнения цирроза, а именно кровотечения из варикозно-расширенных вен или в результате случайной инфекции. Первичная гепатоцеллюлярная карцинома редко осложняет HBsAg-отрицательный хронический активный гепатит, даже если он прогрессирует до постнекротического цирроза. Наоборот, у лиц с длительным носительством HBsAg при хроническом активном гепатите и/или циррозе частота рака печени повышена (см. гл. 247). Данные лабораторных исследований. Функциональные печеночные пробы неизменно нарушаются, что, однако, не всегда коррелирует с клиническими проявлениями или гистологическими изменениями. У многих больных уровни в сыворотке билирубина, щелочной фосфатазы и глобулина могут оставаться в пределах нормы и лишь очень незначительно повышается уровень аминотрансферазы или титр HBsAg, хотя результаты биопсии свидетельствуют о тяжелой форме хронического активного гепатита. Уровни АсАТ и АлАТ повышены и в большинстве случаев составляют 100—1000 ед. У тяжелобольных уровень билирубина в сыворотке умеренно повышен (30—100 мг/л). Легкая степень гипоальбуминемии определяется при активной форме болезни или далеко зашедшем циррозе. Уровень щелочной фосфатазы в сыворотке может умеренно повышаться или почти не отличается от нормы. Протромбиновое время часто удлиняется, особенно в более поздних стадиях болезни или в активную фазу. Гипергаммаглобулинемию (уровень гамма-глобулинов выше 25 г/л) выявляют часто, особенно у больных с обширными инфильтратами в печени, состоящими из плазматических клеток. Хронический активный гепатит протекает на фоне целого ряда патологических серологических реакций и появления в крови аутоантител. Некоторые из серологических реакций неспецифичны и могут сопровождать и другие вирусные болезни. Выявление аутоантител к ДНК, IgG, гладкомышечным клеткам и митохондриям подтверждает гипотезу о том, что хронический активный гепатит на самом деле представляет собой системное заболевание. У 20—30 % больных, причем чаще у мужчин, чем у женщин, можно обнаружить HBsAg. Дифференциальный диагноз. В самом начале хронический активный гепатит может протекать как о с т р ы й в и р у с н ы й . Однако клинические признаки, н том числе такие биохимические изменения, как повышение в сыворотке уровней аминотрансферазы и билирубина или титра HB,Ag в течение последующих месяцев, свидетельствуют о хроническом заболевании печени. К основным нозологическим единицам, от которых следует дифференцировать хронический активный гепатит, относятся х р о н и ч е с к и й п е р с и с т и р у ю щ и й и л о б у л я р 241

н ы й г е п а т и т ы . Как следует из табл. 248-1, они начинаются подобно острому гепатиту. Уровень в сыворотке аминотрансферазы неизменно повышается, в ней можно обнаружить HBsAg. При всех трех формах больные жалуются на утомляемость, анорексию, чувство недомогания, боль в правом верхнем квадранте живота и гепатомегалию. Таким образом, точный диагноз может быть установлен только на основании результатов биопсии печени, так как д и ф ф е р е н ц и р о в а т ь хронический активный, хронический персистирующий и л о б у л я р н ы й гепатит на о с н о в а н и и только клинических и б и о х и м и ч е с к и х к р и т е р и е в н е в о з м о ж н о . Это важно, поскольку хронический персистирующий и лобулярный гепатиты не прогрессируют и почти никогда не приводят к развитию цирроза, лечения при них не требуется. Такие внепеченочные проявления хронического активного гепатита, как плеврит, артрит и артралгии, могут обусловить ошибочный диагноз б о л е з н и с о е д и н и т е л ь н о й т к а н и , например ревматоидного артрита и системной красной волчанки. Клинические и биохимические признаки, указывающие на прогрессирующее заболевание печени, помогают отличить их от хронического активного гепатита. Болезнь Вильсона у юношей по течению напоминает хронический активный гепатит до тех пор, пока не появятся неврологические признаки. Диагноз подтверждается при выявлении церулоплазмина в сыворотке, меди в сыворотке, моче и печеночных клетках. В отдаленных стадиях хронического активного гепатита у некоторых больных развивается п о с т н е к р о т и ч е с к и й ц и р р о з без признаков активного гепатита. Цирроз, называемый также криптогенным, может представлять конечную стадию других заболеваний, при которых в процесс вовлекается печень, например п е р в и ч н ы й б и л и а р н ы й ц и р р о з . Последний гистологически может быть сходен с хроническим активным гепатитом, особенно в начале заболевания. Однако при первичном билиарном циррозе выражен зуд, заметно повышены в сыворотке уровни щелочной фосфатазы и холестерина, титры антимитохондриальных антител (в отличие от низких титров при хроническом активном гепатите). Все эти признаки, а также характер гистологического прогрессирования болезни обычно позволяют дифференцировать его от хронического активного гепатита. Лечение. При симптоматическом HBsAg-отрицательном и тяжелых формах хронического активного гепатита препаратами выбора служат кортикостероиды. Они эффективно повышают выживаемость больных в течение первых нескольких лет, когда риск смерти наиболее высок. У 60—80 % больных достигается излечение с полной клинической, биохимической и гистологической ремиссией. Лечение преднизолоном следует начинать с дозы 20—40 мг ежедневно. Ее можно постепенно в течение 2—3 мес уменьшить до 10—20 мг/сут. Не установлено благоприятного влияния кортикостероидов на течение гепатита и прогноз при слабовыраженном или бессимптомном хроническом активном гепатите. В течение нескольких недель и даже дней лечения у больного уменьшаются чувство утомляемости и анорексия. Затем в течение нескольких недель или месяцев в сыворотке могут снизиться уровни билирубина и глобулина и повыситься уровни альбумина. Уровень аминотрансферазы обычно резко снижается, но абсолютное значение уровня т о л ь к о аминотрансферазы, по-видимому, нельзя считать признаком выздоровления. Уменьшение инфильтратов в печени, состоящих из одноядерных клеток, а также последующей распространенности некротических участков происходит не ранее чем через 6 мес — 2 года. При нормализации клинических и биохимических реакций повторная биопсия печени может свидетельствовать о хроническом персистирующем гепатите. Несмотря на это, при отмене кортикостероидов процесс часто рецидивирует. Дозы кортикостероидов, особенно преднизалона, следует уменьшать с осторожностью, так как даже незначительное ослабление лечебного воздействия может усугубить клинические проявления, а для купирования спонтанного обострения может потребоваться увеличение дозы. Если серьезные осложнения не препятствуют продолжению лечения кортикостероидами, то их следует принимать в течение не менее одного года и даже более, чтобы снизить риск рецидива. При лечении больных, особенно престарелых и лиц, у которых кортикостероиды вызывают побочные реакции, использовали и другие подходы. Эффективно лечение преднизолоном в начальной дозе 30 мг, а затем 10—20 мг в сочетании с 50—75 мг азатиоприна. При этом методе устраняются побочные эффекты больших 242

доз кортикостероидов. Однако лечение т о л ь к о а з а т и о п р и н о м н е э ф ф е к т и в н о . Использование преднизолона через день позволяет уменьшить побочные реакции стероидов, но обычно не сопровождается излечением больного. Кортикостероиды почти не влияют на развитие HBsAg-положительного хронического активного гепатита. Лечение б е с с и м п т о м н ы х носителей HBsAg, у которых хронический активный гепатит подтверждается только при биопсии печени, не имеет смысла. Не доказана эффективность кратковременного или продолжительного лечения кортикостероидами при с и м п т о м а т и ч е с к о м , тяжело протекающем HBiAg-положительном хроническом активном гепатите. Результаты лечения интерфероном и другими противовирусными препаратами неоднозначны. В настоящее время они находятся на экспериментальной стадии.

Список литературы Berman M. et al: The chronic sequelae of non-A, non-B hepatitis. Ann Intern Med 91:1, 1979. Czaja A. J. et al: Laboratory assessment of severe chronic active liver disease during and after corticosteroid therapy. Correlation of serum transaminase and gamma globulin levels with histologic features. Gastroenterelogy 80:667, 1981. Hodges J. R. et al: Chronic active нераппь: The specirum of disease. Lancet 1:550, 1982. Lam К. С et al: Deleterious effect of prednisolone in HBsAg-positive chronic active hepatitis. N Engl J Med 304:380, 1981. Mackay I. R., Tail B. D:. HLA associations with autoimmune-type chronic active hepatitis: Identification of B8-DRw3 haplotypes by family studies. Gastroenterology 79:95, 1980. See/ L. В., Koff R. S.: Thepary for chronic active hepatitis. Adv Intern Med 29:109, 1984. Weissberg J. I. et al: Survival in chronic hepatitis B. An analysis of 379 patients. Ann Intern Med 101:613, 1984. Weller I. V. D. et al: Effects of prednisone/azathioprine in chronic hepatitis В viral infection. Gut 23:650, 1982. Г Л А В А 249

ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ Дэниел К. Подольски, Курт Дж. Иссельбахер (Daniel К. Podolsky, Kurt J. Isselbacher) Цирроз — это морфологически определенная нозологическая единица, характеризующаяся разнообразными клиническими проявлениями. Основные морфологические особенности цирроза отражают необратимые процессы в паренхиме печени, проявляясь в обширном фиброзе и образовании регенеративных узлов. Они обусловлены некрозом гепатоцитов, разрушением поддерживающей ретикулиновой сети с последующим фиброзированием, трансформацией сосудистого аппарата и узелковой регенерацией сохранившейся паренхимы. Этот патологический процесс следует рассматривать как конечную стадию многих типов хронического повреждения печени. Клинические признаки цирроза связаны с морфологическими изменениями и часто отражают тяжесть повреждения печени, а не ее заболевание. Утрата функционирующей клеточной массы может привести к желтухе, отеку, коагулопатии и ряду метаболических аномалий. Фиброзирование и трансформация сосудистой структуры сопровождаются портальной гипертензией и ее последствиями, в том числе варикозным расширением вен пищевода и спленомегалией. Вследствие гепатоцеллюлярной недостаточности и портальной гипертензии появляется асцит и развивается печеночная энцефалопатия. Классификация различных типов цирроза, основанная только на этиологических или морфологических критериях, неудовлетворительна. Один и тот же морфологический признак может появиться при целом ряде заболеваний, тогда как при одном и том же заболевании может появиться несколько морфологических при243

знаков. Тем не менее в большинстве случаев циррозы можно классифицировать на основании этиологических и морфологических критериев: 1) алкогольный; 2) криптогенный и постнекротический; 3) билиарный; 4) обусловленный сердечной недостаточностью; 5) метаболический, наследственный и лекарственный; 6) смешанные типы. В настоящей главе рассматриваются прежде всего разные типы цирроза, а затем уже основные осложнения хронической болезни печени и цирроза.

Алкогольные повреждения и цирроз печени Определение. Алкогольный цирроз, который ранее называли циррозом Лаэннека — наиболее часто встречающийся тип цирроза среди лиц, проживающих в Северной Америке и во многих регионах Западной Европы и Южной Америки. Обычно он характеризуется обширным рубцеванием ткани, сравнительно одинаковой деструкцией печеночных клеток и регенеративными микроузелками, в связи с чем его часто называют мелкоузелковым (микронодулярный). Однако он может быть обусловлен и другими причинами (например, при выключении тонкой кишки), поэтому «алкогольный» и «мелкоузелковый» цирроз не всегда синонимы. Наоборот, алкогольный цирроз может со временем перейти в крупноузелковый. Алкогольный цирроз — лишь одно из многих возможных последствий хронического злоупотребления алкоголем и часто сочетается с другими формами алкогольного повреждения печени. Различают три основных типа алкогольного повреждения печени: 1) алкогольная жировая печень; 2) алкогольный гепатит; 3) алкогольный цирроз. Эти морфологические категории редко встречаются в чистом виде, признаки каждой из них определяются у одного больного. Этиология. Несмотря на то что хронический алкоголизм служит' основной причиной алкогольного цирроза, остается неясным, какое количество алкоголя и какая продолжительность его потребления необходимы для того, чтобы развился цирроз печени. В типичном случае больной алкоголизмом с циррозом печени потреблял ежедневно более 0,5 л виски, несколько литров вина или эквивалентные количества пива в течение не менее 10 Л т . По-видимому, важнейшими детерминантами повреждения печени можно считать количество и продолжительность потребления спиртных напитков, а не тип напитка и не индивидуальные особенности его потребления. Вообще латентный период, предшествующий циррозу, находится в обратной зависимости от уровня ежедневного потребления алкоголя. Несмотря на то что метаболизм этилового спирта находится под генетическим контролем, у больных с циррозом и членов их семей не обнаружено каких-либо метаболических дефектов, которые заставили бы предположить какую-то уникальную «предрасположенность» к его потреблению или его токсическим воздействиям. .Однако, по-видимому, и недостаточное питание приводит к циррозу; вероятно, факторы питания могут усилить вредное воздействие хронического потребления алкоголя на печень. Тот факт, что цирроз развивается только у 10—15 % больных алкоголизмом, указывает на вероятность существования и других факторов, способствующих влиянию алкоголя на печень. Женщины более подвержены алкогольному повреждению печени, поэтому возможно участие в нем и гормональных факторов. Алкогольная жировая печень определяется у большинства лиц, злоупотребляющих алкоголем, но это обратимое ее повреждение, вероятно, необязательно предшествует алкогольному гепатиту или циррозу. Наоборот, алкогольный гепатит, характеризующийся инфильтрацией печени лейкоцитами, некрозом гепатоцитов и отложением алкогольного гиалина, считается основным предшественником цирроза. Последующее развитие болезни, сопровождающееся фиброзом, разрушает архитектонику долек. В самом деле, о т л о ж е н и е к о л л а г е н а в п е р и с и н у с о и д а л ь н ы х п р о с т р а н с т в а х относится, вероятно, к самым ранним проявлениям процесса, приводящего в конечном итоге к циррозу. Морфологические особенности и патогенез. А л к о г о л ь н а я ж и р о в а я п е ч е н ь . Печень увеличивается в размерах, желтого цвета, с гладкой поверхностью и плотноэластичной консистенции. Гепатоциты растянуты крупными жиромыми вакуолями в их цитоплазме, прижимающими ядро клетки к мембране. Накопление жира в печени обусловлено сочетанием нарушения окисления жирных 244

кислот, повышения захвата и эстерификации жирных кислот с образованием триглицеридов и снижения биосинтеза и секреции липопротеинов. А л к о г о л ь н ы й г е п а т и т . Морфологически процесс характеризуется дегенерацией и некрозом гепатоцитов, часто со вздувшимися клетками, и инфильтратами, состоящими из полиморфно-ядерных лейкоцитов и лимфоцитов. Полиморфно-ядерные клетки могут окружать поврежденные гепатоциты, содержащие т е л ь ц а М а л л о р и , и л и а л к о г о л ь н ы й г и а л и н. Они представляют собой скопления вокруг ядра эозинофильного материала, который, по-видимому, представляет собой скопление промежуточных микроволокон. Тельца Маллори свидетельствуют о большой вероятности алкогольного гепатита, хотя они и не п а т о г н о м о н и ч н ы д л я н е г о , так как морфологически сходная субстанция определяется и при патологическом ожирении, шунтирующих операциях на кишечнике с выключением части тонкой кишки, при сахарном диабете и ряде других заболеваний, в том числе при болезни Вильсона и индийском детском циррозе. Скопления коллагена вокруг центральной вены и в перисинусоидальных пространствах, что часто называют центральным гиалиновым склерозом, возможно, связаны с повышенным риском перехода гепатита в цирроз. А л к о г о л ь н ы й ц и р р о з . При продолжении потребления алкоголя и деструкции гепатоцитов в месте повреждения появляются фибробласты (в том числе миофибробласты с сократительными свойствами), стимулирующие образование коллагена. В перипортальных и перицентральных зонах появляются фиброзные перегородки, соединяющие воротные триады и центральные вены. Эти соединительнотканные образования окружают мелкие массы сохранившихся гепатоцитов, регенерирующих и образующих узелки. Несмотря на то что регенерация происходит внутри небольших остатков паренхимы, гибель клеток представлена шире, чем их замещение. При продолжающихся разрушении гепатоцитов и отложении коллагена печень сморщивается, в ней образуются узелки, она становится плотной, т. е. наступает терминальная стадия цирроза. Несмотря на то что алкогольный цирроз относится к прогрессирующим заболеваниям, соответствующее лечение и строгий отказ от алкоголя могут остановить его развитие почти на всех стадиях и привести к функциональному улучшению состояния. Клинические особенности. Клинические проявления при а л к о г о л ь н о й ж и р о в о й п е ч е н и часто минимальны или даже совсем отсутствуют, поэтому ее обнаруживают только тогда, когда больной обращается к врачу по поводу другого заболевания, часто связанного с приемом алкоголя. Иногда выявляются только гепатомегалия и боль. Желтуха, асцит и отеки появляются только при далеко зашедшем повреждении печени. Клинически тяжесть алкогольного гепатита широко колеблется от бессимптомных форм до приводящей к смерти недостаточности печени. В типичных случаях по клинике он напоминает вирусное или токсическое повреждение печени. Больные часто жалуются на анорексию, тошноту, рвоту, чувство недомогания, уменьшение массы тела, дискомфорт в брюшной полости и желтуху. Примерно у половины из них температура тела повышается до 38 °С. При физикальном обследовании выявляют увеличение и болезненность печени, спленомегалию, примерно '/';! больных. Иногда на коже появляются паукообразные артериальные ангиомы и желтуха. В более тяжелых случаях присоединяются асцит, отеки, кровотечения и энцефалопатия. При первичном осмотре больного бывает трудно отличить симптомы со стороны центральной нервной системы от проявлений сопутствующей алкогольной интоксикации или синдрома абстиненции (см. далее). Несмотря на то что желтуха, асцит и энцефалопатия могут исчезнуть в период абстиненции, продолжение злоупотребления алкоголем и недостаточное питание обычно сопровождается рецидивом острого приступа декомпенсированнои недостаточности печени. Некоторые больные умирают в период обострения, но большинство из них выздоравливают через несколько недель или месяцев. Даже при полной абстиненции клиническое выздоровление может затянуться, а гистологические проявления могут сохраняться до 6 мес и более. В некоторых случаях острого алкогольного гепатита может развиться холестатическая желтуха, симулирующая обструкцию желчных путей. А л к о г о л ь н ы й ц и р р о з может и не проявляться клинически. Почти в 10% случаев он обнаруживается случайно при лапаратомии или на вскрытии. Нередко симптомы развиваются исподволь, появляясь обычно через 10 лет и более 245

после начала злоупотребления алкоголем и медленно прогрессируя в последующие недели и месяцы. Анорексия и недостаточное питание приводят к уменьшению массы тела и массы скелетных мышц. У больного могут появляться небольшие кровоподтеки, он может испытывать чувства усиливающейся слабости и утомляемости. Со временем появляются признаки дисфункции гепатоцитов и портальной гипертензии, в том числе прогрессируют желтуха, кровотечение из варикознорасширенных вен желудка и пищевода, асцит и энцефалопатия. Резкое начало одного из этих осложнений может послужить поводом первого обращения больного к врачу. В других случаях цирроз выявляется, когда больному требуется лечение в связи с алкогольным гепатитом. Плотная узелковая печень может стать ранним признаком болезни. Ее размер может быть увеличен, уменьшен или находиться в пределах нормы. Среди других частых находок можно назвать желтуху, эритему на ладонных поверхностях, паукообразные ангиомы, увеличение околоушных и слезных желез, пальцы в виде барабанных палочек, спленомегалию, мышечное истощение и асцит с периферическими отеками либо без них. У мужчин может нарушаться процесс вторичного оволосения и/или появляются признаки гинекомастии и атрофия яичек, что связано (как и кожные проявления) с нарушением метаболизма гормонов, в том числе с увеличением образования эстрогена вследствие снижения в печени клиренса его предшественника андростендиона. Атрофия яичек может отражать либо гормональные нарушения, либо токсическое влияние на них алкоголя. У женщин иногда определяются признаки вирилизации или нарушается менструальный цикл. Контрактуры Дюпюитрена вследствие фиброза ладонных фасций с последующим развитием флексионной контрактуры пальцев также могут быть связаны с алкоголизмом, но необязательно указывают на цирроз печени. В течение 3—5 лет у больного с циррозом появляются истощение, слабость и хроническая желтуха. Все более явными становятся асцит и другие признаки портальной гипертензии. Большинство больных с далеко зашедшим циррозом умирают от печеночной комы, обычно ускоренной в связи с кровотечением из варикозно-расширенных вен пищевода или оппортунистической инфекцией. Часто в терминальной стадии болезнь осложняется прогрессирующей дисфункцией почек. Результаты лабораторных исследований. Стандартные гематологические и биохимические анализы крови обычно не позволяют выявить болезнь, если не считать незначительного повышения в сыворотке уровня АсАТ. Иногда повышаются и уровни щелочной фосфатазы и билирубина. При более выраженной жировой печени патология чаще выявляется с помощью лабораторных методов. У больного может определяться анемия вследствие острой или хронической потери крови через желудочно-кишечный тракт или сопутствующей недостаточности питания (особенно при дефиците фолиевой кислоты и витамина В| 2 ), гиперсплении и непосредственного подавления алкоголем функции костного мозга. У некоторых больных алкоголизмом с циррозом печени развивается гемолитическая анемия, вероятно, вследствие влияния гиперхолестеринемии на мембраны эритроцитов, что проявляется в их необычных шпороподобных выпячиваниях (акантоцитоз). При тяжелом алкогольном гепатите часто появляется лейкоцитоз, но у некоторых больных могут развиться лейкопения и тромбоцитопения вследствие гиперсплении или влияния алкоголя на костный мозг. Может быть обнаружена легкая степень или выраженная гипербилирубинемия, обычно на фоне различной степени повышения уровней в сыворотке щелочной фосфатазы. Уровень в ней АлАТ повышается часто, но редко он становится выше 300 ед., в связи с чем в этом случае следует искать другие, сопутствующие или осложняющие факторы. В отличие от вирусного гепатита уровень АсАТ в сыворотке обычно повышен непропорционально по отношению к уровню АлАТ (соотношение АсАТ: АлАТ превышает 2). Эта диспропорция может произойти из-за более выраженного ингибирования синтеза АлАТ этиловым спиртом, что можно частично купировать перидоксальфосфатом. Протромбиновое время часто удлиняется, отражая снижение синтеза свертывающих протеинов, особенно факторов, зависящих от витамина К (см. «Коагулопатия»). Уровень в сыворотке альбумина обычно снижается, а глобулинов повышается. Гипоальбуминемия частично отражает общее нарушение синтеза белков в печени, гиперглобулинемия, как полагают, происходит в результате неспецифической стимуляции ретикулоэндотелиальной системы. Повышенные уровни аммиака в крови у больных с печеночной недостаточностью отражают снижение печеноч246

ного клиренса из-за шунтирования портальной венозной крови в обход пораженной циррозом печени непосредственно в системный кровоток (см. далее и гл. 244). Можно обнаружить и целый ряд метаболических нарушений, например непереносимость к глюкозе вследствие эндогенной инсулинорезистентности. Однако клиническая картина диабета встречается редко. Центральная гипервентиляция может привести у больщих с циррозом к респираторному алкалозу. Н е д о с т а точное поступление микроэлементов с пищей и усиление их выведения с мочой обусловливают гипомагнезиемию и г и п о ф о с ф а т е м и ю . При асците и дилюционной гипонатриемии может наступить гипокалиемия из-за усиленного выведения калия с мочой, частично вследствие гиперальдостеронизма. У больных в этом случае развивается преренальная азотемия. Диагноз. Алкогольную жировую печень следует подозревать у больного алкоголизмом с гепатомегалией при неизмененных или минимально измененных функциональных печеночных пробах. Она может сочетаться с алкогольным гепатитом или циррозом. А л к о г о л ь н ы й г е п а т и т следует подозревать у больного, злоупотребляющего алкоголем, у желтушных больных, у которых повышена температура тела, увеличена и болезненна печень или появился асцит. Клиническую картину часто дополняют результаты функциональных печеночных проб и другие данные лабораторных исследований. Алкогольный гепатит или жировая печень могут сочетаться с алкогольным циррозом. А л к о г о л ь н ы й ц и р р о з всегда следует подозревать у больных с длительным или избыточным потреблением алкоголя в анамнезе и физикальными признаками хронической болезни печени. Результатов клинических обследований и лабораторных методов исследования обычно бывает достаточно для обоснованного вывода о повреждении печени и его распространении. Несмотря на обязательность проведения нункционной биопсии печени для подтверждения алкогольного гепатита или цирроза, она может помочь выявить больных с менее выраженным процессом в печени от больных с циррозом, а также исключить другие болезни печени, например вирусный гепатит. Биопсия может оказаться полезной и для диагностики при оценке больных с клинической картиной, указывающей на алкогольное повреждение печени, когда сам больной отрицает, что злоупотребляет алкоголем. При признаках холестаза ультрасонография может помочь исключить внепеченочную обструкцию желчных путей. Если клиническое состояние у больного циррозом, стабильное в других отношениях, ухудшается без очевидных причин, следует подумать о возможности осложнений, например инфекции, тромбозе воротной вены и гепатоцеллюлярной карциноме. Прогноз. У больного с алкогольной жировой печенью без осложнений прогноз благоприятный. При отказе от потребления спиртного обычно наступает быстрая и полная регрессия. Алкогольный гепатит, протекающий на фоне выраженной гипербилирубинемии (более 200 мг/л), повышения в сыворотке уровня креатинина, заметного удлинения протромбинового времени (в 1,5 раза более нормы), асцита и энцефалопатии сопряжен с неблагоприятным ближайшим прогнозом. Уровень больничной смертности в этом случае может превышать 50 %. В более легких случаях может быть достигнуто полное клиническое выздоровление, но повторные приступы алкогольного гепатита обычно приводят к необратимому и прогрессирующему хроническому повреждению печени. Отказ от потребления алкоголя и своевременная соответствующая медицинская помощь могут снизить уровни отдаленных осложнений и смертности. У больных с серьезными осложнениями цирроза, продолжающих злоупотреблять алкоголем, пятилетняя выживаемость составляет менее 50 %. Однако у отказавшихся от злоупотребления спиртных напитков прогноз более благоприятен. Общий прогноз для лиц с запущенными заболеЕаниями печени неблагоприятный. Большинство из них в конечном итоге умирают в результате массивного кровотечения из варикозно-расширенных вен и/или печеночной недостаточности. Лечение. Алкогольные гепатит и цирроз представляют собой заболевания, при которых требуются длительное медицинское наблюдение и тщательное лечение. Терапия, направленная на основное заболевание печени, носит в основном поддерживающий характер. Специфическое лечение направлено на такие конкретные осложнения, как кровотечение из варикозно-расширенных вен, асцит и др. (см. далее). Результаты некоторых исследований свидетельствуют о том, что преднизо247

лон или преднизон в умеренно больших дозах может принести пользу больным с тяжелым алкогольным гепатитом. Однако лечение кортикостероидами больных с острым алкогольным гепатитом по-прежнему остается предметом дискуссий и пока не рекомендуется. В эксперименте использовали такие препараты, как промилтмоурацил, пеницилламин, колхицин и внутривенно инсулин и глюкагон, но их эффективность и безопасность еще не доказаны. При отсутствии признаков наступающей печеночной комы больному следует назначить диету с содержанием по меньшей мере 1 г/кг протеина и калорийностью 2000—6000 ккал/сут. Предлагались также диеты, обогащенные аминокислотами с разветвленной цепью, но их значение для больных с компенсированным циррозом не доказано. Им следует назначить для ежедневного приема поливитамины, в том числе парентеральное введение больших доз тиамина при болезни Вернике— Корсакова (см. гл. 349). Больному следует объяснить, что нет препаратов, которые могли бы защитить его печень от воздействия алкоголя, поэтому его прием должен быть полностью прекращен. Важным компонентом помощи должно стать поощрение больного к лечению в группах по психотерапевтическому воздействию. При циррозе следует применять любые медикаментозные средства с осторожностью, особенно если они элиминируются или модифицируются в процессе печеночного метаболизма или выводятся с желчью. Особое внимание следует уделять тому, чтобы избегать слишком усиленного приема больным препаратов, способных непосредственно или косвенно спровоцировать осложнения цирроза. Например, усиленное купирование асцита с помощью диуретиков может привести к изменениям электролитного равновесия или к гиповолемии, в результате чего может развиться кома. Равным образом даже умеренные дозы седативных препаратов могут усугубить энцефалопатию.

Постнекротический и поствирусный цирроз печени Определение. Постнекротический цирроз представляет собой конечную стадию многих видов повреждения печени. Синонимами этого термина служат « к р у п н о узелковый п о с т г е п а т и т н ы й цирроз» и «многодольковый ц и р р о з » . Взаимозаменяемым термином является «криптогенный цирроз», но это название следует резервировать для тех случаев, когда его этиология неизвестна (примерно в 10 % случаев цирроза). Постнекротический цирроз морфологически характеризуется: I) обширной сливной гибелью печеночных клеток; 2) коллапсом и фиброзом стромы, в результате чего появляются широкие полосы соединительной ткани, содержащей остатки портальных элементов; 3) деформированными узелками регенерирующих гепатоцитов, варьирующими в размерах от микроскопических до нескольких сантиметров в диаметре. Этиология. «Постнекротический некроз» — термин, определяющий морфологическое понятие определенной стадии запущенного хронического повреждения печени, обусловленного как специфическими причинами, так и неизвестного происхождения (криптогенный). Эпидемиологические и серологические данные свидетельствуют о том, что вирусный гепатит (гепатит ни А ни В) может предшествовать по меньшей мере в '/< случаев явно криптогенному постнекротическому циррозу. В регионах, эндемичных по гепатиту В (например, Юго-Восточная Азия, Африка южнее пустыни Сахары), до 15 % населения могут быть инфицированы в раннем детстве, и цирроз может в конечном итоге развиться у '/, из них. Несмотря на то что гепатит В менее распространен в США, он относительно часто встречается среди определенных групп риска (например, у гомосексуалистов, неразборчивых в половых связях, и больных наркоманией, вводящих наркотик подкожно), вследствие чего уровень общей заболеваемости циррозом повышается. В США, по-видимому, вирусы гепатита ни А ни В ответственны за наибольшее число случаев цирроза после переливаний крови: гепатит типа ни А ни В регистрируется примерно у 10 % реципиентов крови, из которых у 5—10 % в конечном итоге может развиться постнекротический цирроз. Поскольку надежные серологические маркеры гепатита ни А ни В пока неизвестны, число случаев обусловленного им (или возбудителем) постнекротического некроза определить трудно, но, вероятно, оно велико (см. гЛ. 247). Постнекротический цирроз может развиться и у 248

больных с хроническим активным гепатитом аутоиммунного типа (см. гл. 247 и 248). Другие возможные его причины, в том числе лекарственные препараты и токсины, перечислены в табл. 249-1. В некоторых случаях запущенная алкогольная болезнь печени и первичный билиарный цирроз также могут привести к постнекротическому циррозу. Морфологические особенности. Постнекротическая печень обычно бывает сморщенной, форма ее изменена, состоит она из узелков гепатоцитов, разделенных плотными и широкими фиброзными полосами. Микроскопические изменения коррелируют с макроскопическими: узелки вариабельны по размеру, содержат большое количество соединительной ткани, разделяющей дезорганизованные островки регенерирующей паренхимы. Клиническая картина. У больных с циррозом известной этиологии, у которых болезнь переходит в постнекротическую стадию, клинические проявления представляют собой дальнейшее развитие симптомов, появившихся в начальной стадии болезни. Обычно клинические признаки связаны с портальной гипертензией и ее последствиями, такими как асцит, спленомегалия, гиперспления, энцефалопатия и кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода. Гематологические изменения и нарушения функции печени напоминают таковые при других типах цирроза. В некоторых случаях постнекротический цирроз диагностируется случайно во время операции, на вскрытии или же при пункционной биопсии по поводу бессимптомной гепатоспленомегалии. Т а б л и ц а 249-1. Цирроз и/или болезни печени, связанные с инфекционными, метаболическими, наследственными, лекарственными факторами и другими нарушениями 1. Инфекционные болезни Вирусный гепатит (вирусы гепатита В, гепатита ни А ни В, дельта-гепатита, цитомегаловирус; см. гл. 137, ,315, 319) Токсоплазмоз (см. гл. 157) Шистосомоз (см. гл. 164) Эхинококкоз (см. гл. 168) Бруцеллез (см. гл. 112) 2. Наследственные болезни и метаболические нарушения (см. гл. 251) Гемохроматоз (см. гл. 310) Болезнь Вильсона (см. гл. 311) Дефицит а 1-антитрипсина (см. гл. 208) Галактоземия (см. гл. 314) Болезнь накопления гликогена (см. гл. 313) Болезнь Гоше (см. гл. 316) Наследственная непереносимость фруктозы (см. гл. 314) Наследственная тирозинемия (см. гл. 306) Синдром Фанкони (см. гл. 316) 3. Лекарственные препараты и токсины (см. гл. 247) Метилдофа Метотрексат Изониазид Перге кс и лена малеат Оксифенизатин Мышьяковистые соединения Алкалоиды пирролидизина (тромбоз вен) Пероральные контрацептивы (болезнь Бадда - Киари) 4. Другие или недоказанные причины Саркоидоз (см. гл. 247) Реакция «трансплантат против хозяина» Хроническое воспалительное заболевание кишечника (см. гл. 238) Кистозный фиброз (см. гл. 207) Анастомоз между тощей и подвздошной кишкой (см. гл. 35) Сахарный диабет (см. гл. 327) 244

Диагноз и прогноз. У больных с признаками и симптомами цирроза и портальной гипертензии следует подозревать постнекротический цирроз. При пункционной или оперативной биопсии печени диагноз подтверждается, хотя неоднородность патологического процесса может привести к ошибкам. Криптогенный цирроз следует заподозрить у больного, у которого невозможно выяснить причину болезни. Примерно у 75 % больных процесс прогрессирует, несмотря на поддерживающую терапию, и они умирают в течение 1 года — 5 лет от осложнений, в том числе в результате кровотечения из варикозно-расширенных вен, печеночной энцефалопатии или сопутствующей гепатоцеллюлярной карциномы. Лечение. Обычно воздействуют на осложнения портальной гипертензии, в том числе асцита, отменяют препараты или ограничивают потребление белков, которые могут вызвать печеночную кому, а также купируют инфекцию (см. далее). При бессимптомном циррозе наиболее приемлема выжидательная тактика. У больных, у которых постнекротический цирроз развился вторично (например, при болезни Вильсона, гемохроматозе), лечение должно быть направлено на основное заболевание, чтобы ограничить дальнейшее прегрессирование цирроза.

Билиарный цирроз Билиарный цирроз развивается вследствие повреждения или длительной обструкции внутри- либо внепеченочной системы желчных путей. Он связан с нарушением экскреции желчи, разрушением паренхимы печени и прогрессирующим фиброзом. Первичный билиарный цирроз характеризуется хроническим воспалением и облитерацией внутрипеченочных желчных канальцев фиброзной тканью. Вторичный билиарный цирроз обусловливается длительной обструкцией более крупных внепеченочных желчных протоков. Несмотря на то что первичный и вторичный цирроз — это две нозологические единицы с точки зрения инициирующего их фактора, им присущи многие сходные клинические особенности.

Первичный билиарный цирроз Этиология и патогенез. Причина первичного билиарного цирроза остается неизвестной. Результаты некоторых наблюдений указывают на то, что в нем могут играть роль нарушения иммунного ответа. Он часто бывает связан с целым рядом нарушений, как полагают, аутоиммунных по своей природе, например с синдромом кальциноза кожи, феномена Рейно, склеродактилии и телеангиэктазии, синдромом сухости слизистой оболочки глаз и полости рта, аутоиммунным тиреоидитом и почечным канальцевым ацидозом. Наиболее важно то, что более чем у 95 % больных с первичным билиарным циррозом обнаруживаются циркулирующие IgG-антимитохондральные антитела, в то время как при других формах болезни печени их выявляют очень редко. Кроме того, у 80—90 % больных в сыворотке повышаются уровни IgM и криопротеинов, состоящих из иммунных комплексов, способных активизировать альтернативный путь комплемента. В воротной зоне определяют скопления лимфоцитов, окружающих также поврежденные желчные протоки. Эти гистологические признаки сходны с выявляемыми при реакции «трансплантат против хозяина» после пересадки печени и костного мозга и указывают, что повреждение желчных протоков, возможно, иммунологически медиировано и, вероятно, отражает дефект популяции клеток-супрессоров. Морфологические особенности. На основании морфологических признаков различают 4 стадии первичного билиарного цирроза. Наиболее ранние изменения (I стадия) обозначают как х р о н и ч е с к и й н е г н о й н ы й д е с т р у к т и в н ы й х о л а н г и т , представляющий собой некротизирующий воспалительный процесс в зоне воротной триады. Он характеризуется разрушением средних и мелких желчных протоков, образованием плотных инфильтратов, состоящих из клеток острого и хронического воспаления, слабым фиброзом и иногда застоем желчи. В некоторых случаях вокруг поврежденных желчных протоков обнаруживают гранулемы и лимфатические фолликулы. В дальнейшем воспалительный инфильтрат становится менее выраженным, число желчных протоков уменьшается, пролиферируют более мелкие желчные канальцы (II стадия). Прогрессирование процесса 250

в течение от нескольких месяцев до нескольких лет приводит к уменьшению числа междольковых протоков, гибели гепатоцитов и превращению пери портального фиброза в фиброзную сеть (III стадия). Наконец, развивается цирроз, который может быть либо мелко-, либо крупноузелковым (IV стадия). Клинические особенности. У многих больных первичный билиарный цирроз протекает бессимптомно, который вначале обнаруживают на основании повышения уровней щелочной фосфатазы в сыворотке при стандартном методе исследования. В большинстве случаев он так и остается бессимптомным, и повреждение печени не прогрессирует. Среди больных с клиническими признаками болезни 90 % составляют женщины в возрасте 35—60 лет. К самым ранним симптомам относится зуд, ограниченный вначале только ладонными и подошвенными поверхностями, а затем приобретающий генерализованный характер. Через несколько месяцев или лет может появиться желтуха и постепенно потемнеть обнаженные части тела (меланоз). Другие ранние клинические проявления первичного билиарного цирроза отражают нарушение экскреции желчи. Они включают в себя стеаторею и нарушение всасывания растворимых в жирах витаминов, в результате чего у больного часто появляются небольшие кровоподтеки (дефицит витамина К), боли в костях вследствие остеомаляции (дефицит витамина D), иногда присоединяются ночная слепота (дефицит витамина А) и дерматит (вероятно, дефицит витамина Е и/или незаменимых жирных кислот). В результате продолжительного повышения уровня липидов, особенно холестерина, в сыворотке они откладываются под кожей вокруг глаз (ксантелазмы) и над суставами и связками. В течение нескольких месяцев до нескольких лет зуд, желтуха и гиперпигментация постепенно усиливаются. Со временем развиваются признаки гепатоцеллюлярной недостаточности и портальной гипертензии, появляется асцит. Смерть вследствие печеночной недостаточности обычно наступает в течение 5—10 лет после появления первых признаков болезни, причем летальный исход часто ускоряется из-за неконтролируемого кровотечения из варикозно-расширенных вен или инфекции. Физикальное обследование может не выявить патологии в ранней стадии болезни, когда симптоматика отсутствует или больной жалуется только на зуд. Позднее могут присоединиться желтуха разной степени, гиперпигментация кожных покровов, подверженных воздействию света, ксантелазмы и ксантомы, гепатомегалия (от умеренной до выраженной), спленомегалия, пальцы могут принять вид барабанных палочек. Больные иногда жалуются на болезненность в костях, у них появляются признаки сдавления позвонков, кровоподтеки, глоссит и дерматит. Клинические признаки «сухого» синдрома определяются у 75 % больных, а серологические признаки аутоиммунного заболевания щитовидной железы — у 25 %. Среди других заболеваний можно отметить ревматоидный артрит, синдром кальциноза кожи, феномен Рейно, склеродактилии и телеангиэктазии, склеродермию, пернициозную анемию и почечный канальцевый ацидоз. Данные лабораторных исследований. Первичный билиарный цирроз все чаще диагностируется в бессимптомной стадии на основании выявления повышения в 2—5 раз уровней сывороточной щелочной фосфатазы. Активность сывороточной 5'-нуклеотидазы также повышена. На этом фоне уровни в сыворотке билирубина и аминотрансферазы обычно остаются в пределах нормы, но диагноз подтверждается положительными результатами антимитохондриального теста (титры более 1:40). Он о т н о с и т е л ь н о специфичен. Положительные его результаты получают более чем у 90 % больных с проявлениями болезни. По мере ее развития уровни в сыворотке билирубина постепенно повышаются и в конечных стадиях заболевания могут достигать 300 мг/л и более. Активность сывороточной аминотрансферазы редко превышает 150—200 ед. Часто выявляют гиперлипидемию, резкое повышение в сыворотке уровня неэстерифицированного холестерина, может изменяться уровень сывороточного липопротеида (липопротеид X), но это неспецифично, поскольку отмечается и при других состояниях холестаза. Дефицит желчных солей в кишечнике приводит к умеренной стеаторее и нарушению абсорбции растворимых в жирах витаминов и гипопротромбинемии. У больных с первичным билиарным циррозом повышен уровень меди в печени, но это также неспецифично и обнаруживается при других заболеваниях, сочетающихся с продолжительным холестазом. Диагноз. Первичный билиарный цирроз следует подозревать у женщин сред251

него возраста с необъяснимым зудом или повышенным уровнем щелочной фосфатазы в сыворотке, у которых могут быть выявлены другие клинические или лабораторные данные, указывающие на длительное нарушение экскреции. Несмотря на то что обнаружение в сыворотке антимитохондриальных антител имеет большое диагностическое значение, могут быть получены и ложноположительные результаты, так что для подтверждения диагноза необходима биопсия печени. В большинстве случаев требуется исследовать и желчные пути для исключения их некорригируемой внепеченочной обструкции, осоебнно в связи с частым сопутствующим холелитиазом. Лечение. Специфического лечения не существует. Кортикостероиды неэффективны, они могут даже усугубить процесс костной остеомаляции. Пытались использовать D-пенициллинамин в связи с его способностью образовывать хелатные соединения с медью и его антифибротическими и иммуномодулирующими свойствами. Однако этот препарат, по-видимому, неэффективен и вызывает выраженные нежелательные побочные реакции. Высказаны предположения о том, что способствовать замедлению прогрессирования болезни может азатиоприн. Вообще лечение обычно направлено на ослабление симптомов. К примеру, возможно, что уменьшить зуд и корригировать гиперхолестеринемию может прием холестирамина (смола, способствующая выведению желчных солей) в дозе 8—12 г ежедневно. Стеаторею можно уменьшить при соблюдении диеты с низким содержанием жиров и заменой триглицеридов со средней цепью на триглицериды с длинной цепью. Следует регулярно вводить парентерально растворимые в жирах витамины А и К для предотвращения ночной слепоты и гипопротромбинемии. Если ночная слепота не исчезает после лечения витамином А, можно дополнительно назначить для приема внутрь препараты цинка. При остеомаляции можно назначить и препараты кальция в сочетании с витамином D. В далеко зашедшей стадии болезни витамину D можно предпочесть 25(OH)D t или l,25(OHbD.i, так как при нарушении функции печени может ограничиться превращение витамина D в активные метаболиты. Лечение при асците, кровотечении за варикозно-расширенных вен и энцефалопатии обсуждается далее. Возможность пересадки печени больным с первичным билиарным циррозом в настоящее время изучается. Возможно, это окажется последней и единственной возможностью для больных в терминальной стадии заболевания.

Вторичный билиарный цирроз Этиология. Вторичный билиарный цирроз развивается при затянувшейся вторичной или полной обструкции общего желчного протока или его основных ветвей. У взрослых обструкция чаще всего бывает обусловлена послеоперационными стриктурами или желчными камнями, обычно на фоне суперинфекции (холангит). Хронический панкреатит может сопровождаться образованием стриктуры и вторичным циррозом. Последний развивается и при перихолангите или идиопатическом склерозирующем холангите. Больные со злокачественными опухолями общего желчного протока или поджелудочной железы редко живут достаточно продолжительное время для того, чтобы у них развился вторичный билиарный цирроз. У детей его причиной часто служат врожденная атрезия желчных путей и пузырный фиброз. Кисты желчевыводящих протоков, если их не обнаружить, также иногда могут оказаться причиной вторичного билиарного цирроза. Морфологические особенности и патогенез. Если обструкция внепеченочных желчных протоков не устраняется, это приводит к: 1) застою желчи и появлению очагов внутридолькового некроза; 2) пролиферации и расширению воротных желчных протоков и канальцев; 3) стерильному или инфицированному холангиту с накоплением полиморфно-нуклеарных инфильтратов вокруг желчных протоков; 4) прогрессирующему отеку и фиброзу в зоне воротных триад. Поступление желчи из прорванных внутри дол ьковых желчных протоков в участки перипортального некроза приводит к образованию так называемых желчных озер, окруженных псевдоксантоматозными клетками, богатыми холестерином. Как и при других формах цирроза, повреждение печени сопровождается регенерацией оставшейся паренхимы. Эти изменения приводят к развитию мелкоузелкового цирроза. Вообще требуется не менее 3—12 мес для того, чтобы обструкция желчных протоков 252

перешла в цирроз. Коррекция обструкции часто сопровождается положительной динамикой биохимического и морфологического статуса. Клинические особенности. При вторичном билиарном циррозе признаки и симптомы сходны с таковыми при первичном билиарном циррозе. Наиболее выражены при этом обычно желтуха и зуд. Повышенная температура тела и/или боль в правом верхнем квадранте живота, отражающая приступы холангита или желчную колику, также типичны. Проявления портальной гипертензии определяются только в далеко зашедшей стадии. Результаты лабораторных исследований. Почти всегда в сыворотке повышаются уровни щелочной фосфатазы и билирубина, а также уровень аминотрансфераз. При осложнениях (холангит) более высок уровень аминотрансфераз и выражен лейкоцитоз. Как и при первичном билиарном циррозе, изменяется уровень липидов (в том числе появляется липопротеид X), а результаты лабораторных исследований указывают на стеаторею. Однако результаты пробы на антимитохондриальные антитела обычно бывают отрицательными. Диагноз. Вторичный билиарный цирроз следует подозревать у любого больного с клиническими и лабораторными признаками длительной обструкции желчных путей, особенно если в анамнезе есть указания на операцию на желчных путях или по поводу желчнокаменной болезни, приступы восходящего холангита или боли в верхнем правом квадранте живота. Холангиография (чрескожная либо эндоскопическая) обычно позволяет диагностировать основной патологический процесс, а результаты биопсии печени, хотя и не всегда необходимой с клинической точки зрения, могут подтвердить цирроз. Лечение. Восстановление оттока желчи хирургическим путем либо с помощью эндоскопии представляет собой важнейший этап в предотвращении вторичного билиарного цирроза и лечении больного. Успешная декомпрессия желчных путей сопровождается заметным улучшением состояния больного и увеличением продолжительности жизни даже больных с начавшимся циррозом. При невозможности устранить обструкцию, например при склерозирующем холангите, срочное применение антибиотиков может оказаться успешным для предупреждения суперинфекции или (при длительном применении) рецидива приступов восходящего холангита. Если обструкция не устранена, болезнь прогрессирует до конечной стадии цирроза с его терминальными проявлениями.

Сердечный цирроз Определение. Длительная тяжелая правожелудо'чковая застойная сердечная недостаточность может привести к хроническому повреждению печени и циррозу. Морфологически для этого вида цирроза типичны фиброз и регенеративные узелки, благодаря чему его можно отличить как от обратимого пассивного застоя в печени вследствие острой сердечной недостаточности, так и от острого гепатоцеллюлярного некроза (ишемический гепатит, или шоковая печень) при системной гипотензии или гипоперфузии печени. Этиология и морфологические особенности. При правожелудочковой сердечной недостаточности ретроградное повышенное венозное давление через нижнюю полую и печеночные вены приводит к застою печени. Печеночные синусоиды расширяются и переполняются кровью, и печень становится перерастянутой. При продолжительном пассивном застое и ишемии из-за недостаточной перфузии вследствие снижения сердечного выброса гепатоциты в центре долек некротизируются, в связи с чем они фиброзируются, коллаген распространяется кнаружи от центральной вены с образованием характерного звездчатого рисунка. Макроскопически в печени можно видеть чередование красных (застойные) и бледных (фибротические) участков, в связи с чем ее часто называют мускатной. Успешное лечение при болезни сердца, особенно хирургическое, снижает частоту сердечного цирроза. Клинические особенности. При остром пассивном застое печень увеличивается в размерах, становится болезненной, и больной иногда жалуется на сильную боль в правом верхнем квадранте живота вследствие растяжения капсулы. Уровень билирубина в сыворотке обычно повышается незначительно, причем он может находиться как в конъюгированной, так и неконъюгированной форме. Уровень 253

АсАТ несколько повышается, иногда после периода выраженной системной гипотензии (шоковая печень), когда клиническая картина может имитировать острый вирусный или лекарственный гепатит, он очень высок. Сывороточный уровень альбумина и протромбина обычно не отличается от нормы, но может изменяться при шоковой печени или развитии цирроза. При недостаточности трехстворчатого клапана печень может стать пульсирующей, но этот признак исчезает по мере развития цирроза. При затяжной правосторонней сердечной недостаточности она увеличивается и уплотняется, но обычно бывает безболезненной. Признаки и симптомы сердечной недостаточности обычно затушевывают признаки болезни печени. Кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода происходит редко, но хроническая энцефалопатия иногда отражает различие тяжести правожелудочковой сердечной недостаточности. Асцит и периферические отеки, часто первоначально связанные с дисфункцией сердца, могут усугубиться из-за вторичного повреждения печени. Диагноз. На сердечный цирроз указывает плотная увеличенная печень с признаками ее хронического заболевания при продолжительных (в течение более 10 лет) пороке сердца, сдавливающем перикардите или легочном сердце. Результаты биопсии печени могут подтвердить диагноз, но обычно биопсия противопоказана из-за коагулопатии или асцита. Сопутствующие болезни сердца или печени также должны навести на мысль о возможности гемохроматоза, амилоидоза или других инфильтративных болезней. С и н д р о м Б а д д а — К и а р и, развивающейся вследствие окклюзии печеночных или нижней полой вен, может быть принят за основную причину застойной гепатомегалии. При этом заболевании печень заметно увеличивается на фоне упорного, некорригируемого асцита. Однако признаки и симптомы сердечной недостаточности отсутствуют. Наиболее частой причиной служит тромбоз печеночных вен, часто на фоне истинной полицитемии, миелопролиферативных синдромов, пароксизмальной ночной гемоглобинурии или других состояний гиперкоагуляции. Причиной может стать и инфильтрация в нижнюю полую вену опухоли, например почечно-клеточной или первичной гепатоцеллюлярной карциномы. У жителей Японии этот синдром чаще всего бывает обусловлен идиопатической мембранозной обструкцией нижней полой вены. Результаты венографии печени или биопсии, свидетельствующие о центрилобулярном застое и растяжении синусов без правожелудочковой сердечной недостаточности, позволяют диагностировать синдром Бадда—Киари. Облитерирующий эндофлебит с вовлечением в процесс поддольковых ветвей печеночных вен и венул может произойти вследствие облучения печени, лечения некоторыми противоопухолевыми препаратами, приема контрацептивов или употребления алкалоидов пирролидизина, которые содержатся в некоторых сборах трав и могут симулировать застойную гепатомегалию. Лечение. Профилактика сердечного цирроза или лечение больных зависят от диагноза и коррекции основного заболевания. Нормализация функции сердца часто сопровождается нормализацией функции печени и стабилизацией цирротического процесса. Метаболические, наследственные, лекарственные и другие типы цирроза (см. табл. 249-1). Цирроз или гепатит может быть обусловлен целым рядом процессов, включающих в себя широкий спектр этиологических факторов (табл. 249-2). Несмотря на то что некоторые из этих нарушений клинически или морфологически Т а б л и ц а 249-2. Некоторые причины нецирротического фиброза печени 1. Идиопатическая портальная гипертензия (нецирротический портальный фиброз, синдром Банти) трех вариантов: внутрипеченочный флебосклероз и фиброз склероз воротной и селезеночной вены тромбоз воротной и селезеночной вены 2. Шистосомоз (фиброз «черенка трубки» с пресинусоидальной портальной гипертензией) 3. Врожденный фиброз печени (может ассоциироваться с поликистозной болезнью печени и почек) 254

проявляются по-разному, признаки цирроза почти не зависят от основного патогенетического механизма. Нецирротический фиброз печени. Некоторые болезни, либо врожденные, либо приобретенные, могут ассоциировать с локализованным или генерализованным фиброзом печени. Они отличаются от цирроза отсутствием повреждений гепатоцитов и недостаточной регенеративной активностью. В таких случаях клинические проявления в большой мере вторичны по отношению к портальной гипертензии. Разные типы этих нарушений представлены в табл. 249-2. За исключением шистосомоза, все эти заболевания встречаются относительно редко.

Важнейшие последствия цирроза Клиническое течение далеко зашедшего цирроза печени обычно осложняется рядом серьезных состояний, не зависящих от этиологии повреждения печени. К ним относятся портальная гипертензия и ее последствия (например, варикозное расширение вен желудка и пищевода, спленомегалия), асцит, печеночная энцефалопатия, спонтанный бактериальный перитонит, печеночно-почечный синдром и гепатоцеллюлярная карцинома.

Портальная гипертензия Определение и патогенез. В норме давление в воротной вене низкое (10— 15 см солевого раствора или 7—10 мм рт. ст.), так как сосудистое сопротивление в печеночных синусоидах минимально. Портальная гипертензия (более 30 смчсолевого раствора) чаще всего бывает результатом повышенного сопротивления воротному кровотоку. Поскольку в системе воротной вены клапаны отсутствуют, сопротивление на любом уровне между сердцем и сосудами внутренних органов способствует ретроградному перераспределению повышенного давления. Оно может повышаться на трех уровнях по отношению к печеночным синусоидам: 1) пресинусоидальном; 2) синусоидальном и 3) постсинусоидальном. Обструкция в п р е с и н у с о и д а л ь н о м отделе может анатомически находиться за пределами печени (например, тромбоз воротной вены) или внутри печени, но на функциональном уровне проксимальнее к печеночным синусоидам, так что паренхима печени не подвержена повышенному венозному давлению (например, при шистосомозе). П о с т с и н у с о и д а л ь н а я обструкция также может произойти за пределами печени на уровне печеночных вен (например, синдром Бадда—Киари), нижней полой вены или, реже, внутри печени (например, облитерирующий эндофлебит, при котором центральные печеночные венулы являются первичным местом повреждения). Когда цирроз осложняется портальной гипертензией, повышенное сопротивление бывает обычно синусоидальным. Несмотря на то что чисто теоретически различия между пре-, пост- и синусоидальными процессами удобны, функциональное сопротивление воротному кровотоку у больного может произойти более чем на одном уровне. Портальная гипертензия может также быть результатом усиленного кровотока (например, массивная спленомегалия или артериовенозные свищи), но сопротивление слабому оттоку в.здоровой печени встречается редко. Ц и р р о з бывает частой причиной портальной гипертензии. Клинически выражена она более чем у 60 % лиц с циррозом. О б с т р у к ц и я в о р о т н о й в е н ы — вторая по частоте причина. Она может быть идиопатической или сочетаться с циррозом, инфекцией, панкреатитом или травмой живота. Т р о м б о з п е ч е н о ч н о й в е н ы (синдром Бадда—Киари) и облитерирующий эндофлебит печеночной вены — относительно редкие причины портальной гипертензии (см. ранее). Окклюзия воротной вены может привести к массивной кровавой рвоте, обусловленной кровотечением из варикозно-расширенных вен желудка и пищевода, но асцит обычно выявляется только тогда, когда развился цирроз. Нецирротический воротной фиброз выявляют у небольшого числа больных с портальной гипертензией. Клинические особенности. Наиболее выраженные клинические проявления портальной гипертензии включают в себя кровотечение из варикозно-расширенных вен желудка и пищевода, спленомегалию с гиперспленией, асцит и острую и хрони255

ческую энцефалопатию. Все эти особенности связаны, по крайней мере частично, с образованием воротно-системных коллатеральных анастомозов. Отсутствие клапанов в системе воротной вены способствуют ретроградному кровотоку из системы воротной вены с высоким давлением в системный венозный кровоток с более низким давлением. Важнейшие пункты коллатерального кровотока — это вены вокруг прямой кишки (геморроидальные), граница между кардией и пищеводом (варикозно-расширенные вены пищевода и желудка), вены забрюшинного пространства и серповидной связки печени (околопупочные или абдоминальные коллатерали). Сосудистые коллатерали брюшной стенки представлены извилистыми эпигастральными сосудами, отходящими от области пупка к мечевидному отростку и краям ребер («голова медузы»). Диагноз. У больных с диагностированной,болезнью печени портальная гипертензия обычно наступает при спленомегалии, развитии асцита, энцефалопатии и/или варикозного расширения вен пищевода. Наоборот, выявление любого из этих признаков должно навести на мысль об основном заболевании, а именно о портальной гипертензии или болезни печени. Варикозно-расширенные вены можно выявить либо исследованием с барием, либо с помощью гибкого эзофагоскопа; эти же методы позволяют косвенно подтвердить портальную гипертензию. Можно измерить также давление в воротной вене путем либо непосредственной катетеризации с помощью специальной чрескожной иглы, либо с помощью трансъюгулярной канюляции печеночных вен. Следует измерять как свободное, так и затрудненное подпеченочное венозное давление. Оно повышается при синусоидальной и постсинусоидальной портальной гипертензии, в том числе при циррозе, но обычно остается в пределах нормы при пресинусоидальной портальной гипертензии. При необходимости получить дополнительную информацию (например, предоперационная оценка перед портосистемным шунтированием) или невозможности чрескожной катетеризации можно произвести мезентериальную или печеночную ангиографию. Особое внимание при этом следует уделять венозной фазе 'для оценки степени открытия воротной вены и направления воротного кровотока. Лечение. Несмотря на то что лечение обычно направлено на коррекцию специфических осложнений портальной гипертензии, иногда предпринимаются попытки снизить давление в системе воротной вены. В течение многих лет больных оперировали с целью декомпрессии при кровотечении из варикозно-расширенных вен пищевода (см. далее). Однако наложение портосистемных шунтов не приводит к удлинению сроков жизни больных с циррозом. Сообщается также о том, что блокаторы бета-адренергических рецепторов, например пропранолол (анаприлин), могут снизить давление в воротной вене. Однако в целом эффективность фармакологических препаратов пока еще остается противоречивой и недоказанной. Агрессивное лечение больных с алкогольным гепатитом и циррозом, хроническим активным гепатитом и другой патологией печени может сопровождаться снижением давления в воротной вене и уменьшением размеров варикозно-расширенных вен. Однако портальная гипертензия при циррозе необратима. Эффект может быть получен при трансплантации печени в плановом порядке (например, у больных с первичным билиарным циррозом и в конечной стадии процесса).

Кровотечение из варикозно-расширенных вен Патогенез. Несмотря на то что сильное кровотечение может произойти из любой портосистемной венозной коллатерали, чаще всего кровоточат варикознорасширенные вены в области перехода пищевода в желудок. Факторы, способствующие этому, не вполне выяснены, но среди них можно отметить портальную гипертензию и размеры варикозно-расширенных вен. Эзофагит с их эрозией, повидимому, не играет серьезной роли. Клинические особенности к диагноз. Кровотечение из варикозно-расширенных вен часто происходит без очевидных провоцирующих факторов и представляет собой безболезненный, но массивный гематемезис с меленой или без нее. Другие признаки варьируют от незначительной постуральной тахикардии до шока, в зависимости от степени кровопотери и гиповолемии. Поскольку кровотечение из варикозно-расширенных вен может происходить и при другой патологии желудочно-кишечного тракта (например, из пептической язвы, в результате гастрита), 256

в большинстве случаев важно исключить другие источники кровотечения даже при уже диагностированном варикозном расширении. Эндоскопия с помощью мягкого фиброскопа служит методом выбора для оценки кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта у больного с диагностированной или подозреваемой портальной гипертензией. Лечение. Кровотечение из варикозно-расширенных вен представляет угрозу для жизни больного. Важно быстро установить факт кровотечения и возместить кровопотерю, чтобы поддержать внутрисосудистый объем крови. Только после этого следует провести более подробное диагностическое обследование и предпринять специфические меры для остановки кровотечения. У больных с коагулопатией важно возместить факторы свертывания путем введения свежезамороженной плазмы. Больного следует поместить в палату интенсивной терапии, так как за ним требуется пристальное наблюдение с целью контроля за центральным венозным или легочным капиллярным давлением заклинивания, диурезом и психическим состоянием. Только после стабилизации гемодинамики следует начать специфическое диагностическое обследование (особенно произвести эндоскопию) и предпринять другие терапевтические мероприятия для предупреждения дальнейшего кровотечения либо его рецидивов. Примерно в половине случаев кровотечение купируется самопроизвольно, хотя риск его рецидива высок. Консервативное лечение при остром кровотечении предполагает применение сосудосуживающих препаратов (вазопрессин), баллонной тампонады и эндоскопического склерозирования варикозно-расширенных вен (склеротерапия). Внутривенное введение в а з о п р е с с и н а в дозе 0,1—0,9 ЕД/ мин сопровождается сужением сосудов, в результате чего снижается кровоток в системе воротной вены. Внутривенное введение вазопрессина так же эффективно, как и его селективное внутриартериальное введение. Кровотечение купируется в 80 % случаев, но рецидивирует более чем у половины больных после уменьшения дозы или прекращения введения вазопрессина. Кроме того, вазопрессин вызывает ряд серьезных побочных эффектов, в том числе ишемию миокарда, острую почечную недостаточность или гипонатриемию. Б а л л о н н а я т а м п о н а д а кровоточащих варикозно-расширенных вен может проводиться с помощью трехпросветного (Сенгстакена—Блейкмора) либо четырехпросветного (миннесотский) зонда с пищеводными или желудочными баллонами. После введения зонда в желудок баллон заполняют воздухом и несколько выводят назад в кардию желудка. Если кровотечение не прекращается, для дополнительной тампонады заполняют воздухом пищеводный баллон. Важно проводить это под тщательным контролем, чтобы предупредить осложнения, например, разрыв пищевода. Можно осуществить э н д о с к о п и ч е с к о е с к л е р о з и р о в а н и е варикозно-расширенных вен пищевода, если упомянутые мероприятия не привели к остановке кровотечения. При этой процедуре в варикозно-расширенные вены вводят одно из склерозирующих веществ (например, морруат натрия) через катетер с игольчатым наконечником, введенный через эндоскоп. После предварительного эндоскопического определения, что варикозно-расширенные вены служат источником кровотечения, склеротерапия купирует его в 90 % случаев. Кроме того, с целью предупреждения рецидивов следует проводить повторную склеротерапию до облитерации всех варикозно-расширенных вен. Существующие данные подтверждают эффективность склеротерапии с целью экстренной остановки кровотечения, однако необходимо провести дальнейшие исследования с целью отработки метода и определения общей роли склеротерапии. В ограниченном числе клиник проводят также чреспеченочное склерозирование с помощью пункции специальной иглой, однако данные об эффективности этого метода противоречивы. Роль бета-адренергических блокаторов в снижении риска рецидива кровотечения остается неясной. Хирургическое лечение при портальной гипертензии и кровотечении из варикозно-расширенных вен состоит в создании портосистемных шунтов для декомпрессии системы воротной вены. Используются два типа портосистемных шунтов: н е с е л е к т и в н ы е ш у н т ы для декомпрессии всей системы воротной вены и с е л е к т и в н ы е ш у н т ы для декомпрессии только варикозно-расширенных вен с сохранением кровотока в самой печени. Неселективные анастомозы включают портокавальные и проксимальные спленоренальные конец в бок и бок в бок. К селективным шунтам относятся дистальный спленоренальный анастомоз. Вероятность осложнения энцефалопатией выше при неселективных шунтах, чем при селектив9-562

257

ных. Экстренные неселективные портосистемные шунты могут купировать острое кровотечение, но эту операцию обычно производят только в качестве последнего средства, так как ранняя послеоперационная смертность при этом достигает 30 % и более. Роль портосистемного шунтирования после начальной остановки кровотечения консервативными методами также неопределенна. Хирургически созданные анастомозы снижают риск рецидивов кровотечения, но общий уровень смертности больных после такой операции почти тот же, что и у неоперированных больных. Несмотря на то что после наложения портосистемного анастомоза кровотечение рецидивирует реже, чем у неоперированных больных, этот успех сводится на нет развитием таких осложнений, как энцефалопатия, а также повышением уровня смертности от прогрессирующей печеночной недостаточности. Не рекомендуется профилактическое шунтирование у больных с некровоточащими варикозно-расширенными венами. Пока относительные достоинства лечебного портосистемного шунтирования и серийной эндоскопической склеротерапии не определены. Для лечения больных предлагались и другие хирургические методы (например, перерезка пищевода), но их эффективность не доказана.

Спленомегалия Определение и патогенез. Застойная спленомегалия типична для больных с выраженной портальной гипертензией. В редких случаях массивная спленомегалия, обусловленная внепеченочной патологией, может привести к портальной гипертензии вследствие повышения кровотока в селезеночной вене. Клинические особенности. Несмотря на бессимптомное течение, спленомегалия при циррозе может быть чрезмерной и провоцирует тромбоцито- или панцитопению. Если цирроза нет, то при спленомегалии в сочетании с кровотечением из варикозно-расширенных вен следует предположить тромбоз селезеночной вены. Лечение. При спленомегалии специфического лечения обычно не требуется, хотя при чрезмерном увеличении селезенки иногда необходима спленэктомия в момент наложения шунта. Она может быть также показана, если служит скорее причиной, нежели следствием портальной гипертензии. Тромбоцитопения редко бывает-настолько выраженной, чтобы потребовалось удаление селезенки.

Асцит Определение. Асцит представляет собой скопление жидкости в брюшной полости, что чаще всего происходит при циррозе и других формах тяжелых печеночных заболеваний. Однако при ряде заболеваний может произойти транссудация либо экссудация (см. гл. 39). Патогенез. Скопление асцитической жидкости отражает состояние тотального избытка солей и жидкостей в организме, однако до настоящего времени неясен инициирующий фактор, вызывающий этот дисбаланс. Для объяснения этого феномена предложено две теории (см. рис. 249-1). Согласно теории недостаточного наполнения, первичным фактором служит неадекватное образование жидкости в висцеральном сосудистом русле вследствие портальной гипертензии и последующего уменьшения эффективного объема циркулирующей крови. В соответствии с этой теорией выраженное уменьшение внутрисосудистого объема (недостаточное наполнение) ощущается в почках, реакция которых заключается в задержке натрия и воды. Согласно теории избыточного притока, первичным фактором служит задержка в почках соли и воды при отсутствии уменьшения объема. Независимо от инициирующих факторов, ряд из них влияет на скопление жидкости в брюшной полости (рис. 24-9-1). П о р т а л ь н а я г и п е р т е н з и я играет важную роль в образовании асцита в связи с повышением гидростатического давления в висцеральном сосудистом русле. Г и п о а л ь б у м и н е м и я и с н и ж е н и е о н к о т и ч е с к о г о д а в л е н и я п л а з м ы также способствует просачиванию жидкости из плазмы в брюшную полость, поэтому асцит редко встречается у больных с циррозом, но без гипертензии и гипоальбуминемии. Л и м ф а п е ч е н и может свободно просачиваться с поверхности цирротической 258

ЦИРРОЗ

t Обструкция печеночного венозного оттока

| Снижение уровня ' мина

1 Снижение онкотического ' давления плазмы

t Портальная гипертензия Увеличение / Рис. 249-1. Механизмы образования/ почечной лимфы Депонирование развития асцита при циррозе печени. крови в спланхнической Согласно современным консистеме цепциям, инициирующим •фактором может быть либо задержка натрия почками («избыточный приток»), лиЗадержка ионов \ Уменьшение бо снижение эффективного эффективного ! натрия почками объема плазмы объема плазмы («недостаВозможно, повышение точное наполнение»). ? чувствительности '/ почечных канальцев /

? , Возможно, снижение уровня ' натрийуретического гормона , Повышение уровня Т альдостерона

\ Снижение перфузии почек (внуфипочбчное перераспределение кровотока)

L

Снижение активности ренина плазмы

печени вследствие искажения и обструкции печеночных синусоидов и лимфатических сосудов, что содействует образованию асцита. В отличие от транссудата, из портального сосудистого русла печеночная лимфа может выпотевать в полость брюшины при отсутствии выраженной гипопротеинемии, так как эндотелиальная выстилка печеночных синусоидов нарушается. Вероятно, этот механизм объясняет увеличение концентрации белков в асцитической жидкости у некоторых больных с синдромом Бадда—Киари. П о ч е ч н ы е ф а к т о р ы также играют важную роль в поддержании состояния асцита. Больным в этом случае не удается снять водную нагрузку обычным путем. У них усиливается реабсорбция натрия как в проксимальных, так и в дистальных почечных канальцах, причем последнее происходит в результате вторичного гиперальдостеронизма и активации плазматического ренина. Вероятно, задержка натрия происходит также вследствие сужения сосудов почек, возможно, из-за повышения уровней простагландина и катехоламинов в сыворотке. Клинические особенности и диагноз. Обычно больной впервые замечает асцит, когда у него увеличивается объем живота. При более выраженном скоплении жидкости из-за подъема диафрагмы может появиться одышка. Если в брюшной полости скапливается более 500 мл жидкости, асцит выявляется при физикальном обследовании по притуплённому перкуторному звуку и флюктуации. Ультразвуковое исследование позволяет обнаружить даже небольшие количества асцитической жидкости, поэтому к его помощи следует прибегать при неясных результатах физикального обследования. Во время первоначального осмотра больного или при утяжелении клинических признаков у больного с циррозом печени большую пользу может принести диагностическая пункция брюшной полости тонкой иглой. Следует извлекать небольшое количество жидкости (менее 200 мл) для исследования на 259

предмет выявления инфекции, злокачественных образований и других возможных причин и осложнений асцита. Лечение. Если асцит развивается на фоне тяжелой острой болезни печени, он, как правило, рассасывается после нормализации ее функции. Чаще асцит возникает у больных с постоянно снижающейся функцией печени. Лечение показано с целью предупреждения осложнений, а также уменьшения асцита, который может достигнуть такой степени, что вызывает у больного чувство физического дискомфорта. Однако чрезмерные усилия по купированию асцита могут привести к уменьшению эффективного объема плазмы быстрее, чем может мобилизоваться асцитическая жидкость из брюшной полости, в результате чего наступает почечная недостаточность. Таким образом, лечение, направленное на уменьшение асцита, должно проводиться с осторожностью и постепенно (см. далее). Целью его должно быть уменьшение массы тела не более чем на 1,0 кг ежедневно, если асцит сосуществует с периферическими отеками, и не более чем на 0,5 кг ежедневно в отсутствие периферических отеков. В начале лечения показана госпитализация больного для ежедневного контроля за массой тела и уровнем в сыворотке электролитов. Несмотря на то что объем живота часто измеряют с целью определения потерь жидкости, этот показатель ненадежен. Часто больному рекомендуют соблюдать строгий постельный режим, так как в положении лежа на спине почечный клиренс более совершенен. Однако основное в лечении заключается в ораничении потребления соли. Диета, содержащая 800 мг натрия (т. е. 2 г поваренной соли), часто способствует отрицательному балансу натрия и обеспечивает диурез. Реакция только на ограничение потребления соли и постельный режим наиболее вероятна, если асцит появился недавно, когда основная болезнь печени еще обратима, провоцирующий фактор еще можно устранить или у больного с мочой выделяется большое количество натрия (примерно 25 мЭкв/сут) и не нарушена функция почек. Ограничение потребления жидкости до 1500 мл/сут способствует незначительному усилению диуреза, но может потребоваться для предупреждения или коррекции гипонатриемии. Если только при ограничении потребления натрия диурез не нормализуется и масса не уменьшается, следует начать лечение диуретиками. В связи с тем что большую роль в поддержании задержки натрия в организме играет гиперальдостеронизм, препаратами выбора служат спиронолактон и другие диуретики, действующие на дистальные канальцы (триамтерен, амилорид). Их предпочитают и из-за их мягкого действия и специфических калийсберегающих свойств. Спиронолактон вначале дают в дозе 25 мг четыре раза в сутки с ежедневным увеличением дозы по мере необходимости на 100 мг/сут в течение нескольких дней до достижения максимальной дозы 400 мг/сут. Данные о минимально эффективной дозе спиронолактона можно получить, контролируя количество в моче электролитов, по повышению уровня натрия и снижению уровня калия, отражающих эффективное ингибирование альдостерона. У некоторых больных диуреза не наступает, несмотря на прием максимальных доз препаратов, действующих на дистальные канальцы (например, 400 мг спиронолактона), вследствие повышенной абсорбции натрия в проксимальных канальцах. В этих случаях следует с осторожностью добавить более сильные, действующие на проксимальные канальцы, диуретики (например, фуросемид, тиазиды или этакриновая кислота). Спиронолактон в сочетании с фуросемидом в дозе 40—80 мг ежедневно обычно способствует диурезу у большинства больных. Однако эту интенсивную терапию следует проводить с большой осторожностью, чтобы избежать уменьшения объема плазмы, азотемии и гипокалиемии, которые могут привести к энцефалопатии. У незначительного числа больных с далеко зашедшим циррозом печени выявляют «рефрактерный» асцит, который не исчезает даже при проведении интенсивной лекарственной терапии. В этом случае у больных с выраженной гипоальбуминемией диурез может наступить после осторожного внутривенного введения а л ь б у м и н а с м а л ы м с о д е р ж а н и е м н а т р и я . Вследствие короткого периода полуразрушения введенного альбумина при подобной тактике лечения получают кратковременный эффект, и у больного может даже усилиться кровотечение из варикозно-расширенных вен в связи с увеличением объема плазмы. Состояние некоторых больных с портокавальным анастомозом бок в бок может улучшиться, хотя вообще они не относятся к кандидатам на хирургическое лечение. При упорном асците можно прибегать к помощи хирургической имплан260

тации пластмассового б р ю ш и н н о - в е н о з н о г о ш у н т а с работающим в одну сторону клапаном, который позволяет асцитической жидкости оттекать из брюшной полости в более высоко находящуюся полую вену. Однако этот метод используют в ограниченном числе случаев из-за частых осложнений, таких как инфекции, рассеянная внутрисосудистая коагуляция и тромбоз анастомоза. Несмотря на опасность удаления больших объемов асцитической жидкости, иногда (при массивном асците и выраженных нарушениях дыхания либо при угрозе разрыва пупочной грыжи) бывает необходим терапевтический парацентез ( 1 — 2 л).

Спонтанный бактериальный перитонит У больных с асцитом и циррозом может развиться острый бактериальный перитонит без очевидного источника инфекции. К его типичным особенностям относятся внезапное повышение температуры тела, озноб, разлитые боли в животе, болезненность и напряженность брюшной стенки, мутная асцитическая жидкость с большим количеством лейкоцитов, из которых обычно высеваются бактерии. Однако клиническая симптоматика м о ж е т б ы т ь м и н и м а л ь н о й , у некоторых больных лишь усиливается желтуха или усугубляется энцефалопатия при отсутствии локальных абдоминальных признаков. Диагноз основывается на данных тщательного исследования асцитической жидкости. До получения результатов посева диагноз можно предположить, если в асцитической жидкости содержится более 0,5- 109/л лейкоцитов или более 0,25- 109/л полиморфно-ядерных клеток белой крови. При первом подозрении на бактериальный перитонит сразу же следует начать эмпирическое лечение ампициллином и аминогликозидным антибиотиком или цефотаксимом, так как у этих больных в большинстве случаев высевают грамотрицательные кишечные палочки. Реже инфекцию вызывают пневмококки и другие грамположительные бактерии. После определения возбудителя можно начать специфическую антибиотикотерапию, которая обычно продолжается в течение 10—14 дней.

Гепатореналъный синдром Определение и патогенез. Гепаторенальный синдром, серьезное осложнение у больного с асцитом и циррозом, характеризуется усугублением азотемии с выраженной задержкой в организме натрия и олигурией при отсутствии определимой причины дисфункции почек. Точная основа этого синдрома неизвестна, но, вероятно, играет роль изменение почечной гемодинамики. Структура почек не изменяется, результаты исследования осадка мочи и данные пиелографии обычно не отличаются от нормы. При биопсии почек, хотя в ней и редко возникает необходимость, изменений также не выявляют. Более того, почки этих больных с успехом выполняли роль трансплантатов. Возможно, определенную патогенетическую роль играет дисбаланс некоторых метаболитов арахидоновой кислоты (простагландины и тромбоксан). Клинические особенности и диагноз. Усугубление азотемии, гипонатриемии, прогрессирующая олигурия и гипотензия относятся к основным признакам гепаторенального синдрома. Он отличается от предпочечной азотемии и может быть спровоцирован сильным кровотечением из органов желудочно-кишечного тракта, сепсисом, усиленной нормализацией диуреза или парацентезом. Иногда синдром развивается без очевидных причин. Диагноз подтверждается уменьшенной экскрецией натрия с мочой. В типичных случаях концентрация натрия в моче составляет менее 5 мЭкв/л, т. е. меньше, чем при неосложненной предпочечной азотемии. Осадок в моче не выражен. Лечение. Лечение обычно неэффективно. Некоторые больные с гипотензией и уменьшенным объемом плазмы иногда поддаются лечению инфузиями альбумина с низким содержанием натрия, однако проводить это лечение требуется с осторожностью, чтобы не спровоцировать кровотечение из варикозно-расширенных вен. Неэффективно и лечение сосудорасширяющими препаратами, в том числе внутривенное введение дофамина. 261

Печеночная энцефалопатия Определение. Печеночная (портосистемная) энцефалопатия — это комплекс нервно-психических синдромов, характеризующийся нарушениями сознания и поведения, изменениями личности, колебанием неврологических признаков, астериксом («хлопающий тремор») и явными изменениями на электроэнцефалограмме. Энцефалопатия может наступить о с т р о и быть обратимой или же она х р о н и ч е с к а я и прогрессирует. В тяжелых случаях болезнь заканчивается необратимой комой и смертью. Острые приступы могут рецидивировать с вариабельной частотой. Патогенез. Специфическая причина неизвестна. К важнейшим факторам патогенеза относятся выраженное нарушение функции гепатоцитов и/или внутрипеченочное и внепеченочное шунтирование крови из воротной вены в системный кровоток, так что он в основном обходит печень. В результате этих процессов разнообразные токсичные вещества, абсорбируемые из кишечника, не детоксицируются в печени и вызывают метаболические нарушения в центральной нервной системе. Роль основного токсина играет аммиак. У многих, хотя и не у всех, больных с печеночной энцефалопатией уровень аммиака в крови повышен, и выздоровление часто сопровождается его снижением. Из других соединений и метаболитов, которые могут способствовать развитию энцефалопатии, следует назвать меркаптаны (производные кишечного метаболизма метионина), жирные кислоты с короткой цепью, фенол и гамма-аминомасляную кислоту, ингибирующий нейротрансмиттер. Ту же роль могут играть ложные нейрохимические трансмиттеры (например, октопамин), образующиеся отчасти в результате изменений в плазме уровней ароматических аминокислот и аминокислот с разветвленной цепью. Повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера для некоторых из этих соединений, возможно, служит дополнительным фактором, играющим роль в патогенезе печеночной энцефалопатии. У больного со стабильным в других отношениях циррозом1 печеночная энцефалопатия часто бывает обусловлена явным провоцирующим фактором (табл. 249-3). Вероятно, к самым распространенным из них относится ж е л у д о ч н о - к и ш е ч н о е к р о в о т е ч е н и е , сопровождающееся усилением продукции аммиака и других нитрогенных веществ, которые затем абсорбируются. Равным образом у в е л и ч е н н о е п о т р е б л е н и е б е л к о в с п и щ е й может спровоцировать энцефалопатию в результате повышенной продукции нитрогенных соединений бактериями толстого кишечника. Н а р у ш е н и я р а в н о в е с и я э л е к т р о л и т о в , особенно гипокалиемический алкалоз вследствие усиленного лечения диуретиками, удаление чрезмерного количества асцитической Т а б л и ц а 249-3. Основные факторы, провоцирующие печеночную энцефалопатию 1. Нагрузка азотистыми соединениями Желудочно-кишечное кровотечение Избыток белков в пище Азотемия Запор 2. Нарушение равновесия электролитов Гипокалиемия Алкалоз Гипоксия Гиповолемия 3. Лекарственные препараты Наркотики, транквилизаторы, седативные препараты Диуретики 4. Другие факторы Инфекция Оперативное вмешательство Суперинфекция при острой болезни печени Прогрессирующая болезнь печени 262

жидкости или рвота также могут вызвать печеночную энцефалопатию. Системный алкалоз сопровождается увеличением количества неионизированного аммиака по отношению к ионизированному. Только неионизированный аммиак легко проникает через гематоэнцефалический барьер и аккумулируется в центральной нервной системе. Гипокалиемия также непосредственно стимулирует продукцию аммиака в почках. Гипоксия, неумеренное использование депрессантов ЦНС (барбитураты, бензодиазепины) и острая инфекция могут инициировать или усугубить печеночную энцефалопатию, хотя точные механизмы их действия остаются неясными. Среди других потенциально провоцирующих факторов можно упомянуть суперинфекцию при остром вирусном гепатите, алкогольный гепатит, обструкцию внепеченочных желчных протоков, оперативные вмешательства и другие случайные осложнения. Клинические особенности и диагноз. Печеночная энцефалопатия проявляется признаками, которые могут имитировать другие заболевания, она может сопровождаться любыми неврологическими нарушениями, включая очаговые. При острой энцефалопатии неврологические аномалии полностью обратимы при прекращении действия основных провоцирующих факторов и/или при положительной динамике печеночной функции, в то время как при хронической энцефалопатии они могут стать необратимыми и прогрессирующими. Часто присоединяется отек мозга, в связи с чем усугубляются клинические проявления и повышается уровень смертности среди больных как с острой, так и с хронической формой энцефалопатии. Печеночную энцефалопатию следует подозревать при выявлении четырех основных факторов: 1) острой или хронической паренхиматозной болезни печени и/или обширного портосистемного коллатерального шунтирования, которое может быть спонтанным, т. е. вторичным при портальной гипертензии, либо хирургическим, например после наложения портокавального анастомоза; 2) нарушения сознания и психики, прогрессирующего от забывчивости и спутанности до ступора и, наконец, комы; 3) сочетания неврологических признаков, в том числе астерикса, ригидности, гиперрефлексии, признаков ладонных экстензоров и иногда судорог; 4) характерного (но не специфического) симметричного, высоковольтного медленноволнового (2—5 в 1 с) рисунка на энцефалограмме. Астерикс («печеночный хлопок», «хлопающий тремор») представляет собой неритмичные асимметричные «провалы» при определенном положении конечностей, головы и позвоночника. Легче всего это выявляется, когда больного просят вытянуть руки и согнуть кисти в дорсальном направлении. Поскольку астерикс зависит от сокращения произвольной мускулатуры, его не наблюдают у коматозного больного. Он неспецифичен и встречается у больных с другими формами метаболических болезней мозга. Изменения личности, колебания настроения, спутанность сознания, неопрятность, дисграфия и сонливость в дневное время также относятся к дополнительным клиническим признакам энцефалопатии. У больных с разной ее степенью можно отметить характерный печеночный запах изо рта и от мочи, вероятно, из-за присутствия меркаптанов. У некоторых больных развивается спастическая параплегия или хроническая прогрессирующая гепатоцеребр а л ь н а я д е г е н е р а ц и я , представляющая собой клинический вариант печеночной энцефалопатии с медленным угасанием интеллекта, тремором, мозжечковой атаксией, хореоатетозом и симптомами нарушения психики. Классифицируют печеночную энцефалопатию по стадиям, что позволяет проследить ее течение и оценить эффективность лечения. В табл. 249-4 приводится одна из классификаций. Печеночную энцефалопатию диагностируют обычно методом исключения. Функциональные печеночные пробы остаются в пределах нормы, хотя повышение в сыворотке уровня аммиака при соответствующей клинической картине может в большей мере указывать на диагноз. Исследование спинномозговой жидкости неинформативно, как и результаты компьютерной томографии головного мозга. Некоторые признаки, особенно связанные с острым и хроническим алкоголизмом, могут симулировать печеночную энцефалопатию. Среди них можно упомянуть острую алкогольную интоксикацию, передозировку седативных препаратов, состояние белой горячки, энцефалопатию Вернике и психоз Корсакова (см. гл. 349). Необходимо иметь в виду также субдуральную гематому, менингит и гипогликемию или другие метаболические энцефалопатии, особенно у больных с алкогольным 263

Таблица Стадия 1 II HI IV

249-4. Клинические стадии печеночной энцефалопатии Психический статус

Астерикс

ээг

Эйфория или депрессия, замедленные психические реакции, нарушения сна и речи Летаргия, более глубокие нарушения психики Нарушение сознания, бессвязная речь, сонливость, возбудимость Кома, вначале реакция на болевые раздражители сохраняется, затем исчезает

+ /-

Обычно в пределах нормы

+ -)—

Отклонения нормы То же

от

» »

циррозом печени. У лиц молодого возраста с болезнями печени и неврологическими нарушениями должна быть исключена болезнь Вильсона. Лечение. Печеночную энцефалопатию важно рано распознать и своевременно начать лечение больного. При острой, тяжелой форме (стадия IV) коматозному больному требуется проведение обычных поддерживающих мероприятий. Специфическое лечение направлено на: 1) устранение или смягчение провоцирующих факторов; 2) снижение уровня аммиака (и других токсинов) в крови путем уменьшения абсорбции белков и нитрогенных продуктов из кишечника. При остром желудочно-кишечном кровотечении кровь из кишечника следует быстро удалить с помощью клизмы и слабительных препаратов для снижения азотной нагрузки. Следует исключить белки из диеты и принять меры против запоров,. Абсорбцию аммиака уменьшают с помощью лактулозы, неабсорбируемого дисахарида, действующего как осмотическое слабительное. Метаболизм лактулозы бактериями толстого кишечника также может привести к повышению кислотности, что способствует превращению аммиака в трудноабсорбируемый ион аммония. Кроме того, лактулоза может уменьшить продукцию аммиака путем прямого воздействия на метаболизм бактерий. Лактулозный сироп можно принимать по 30—50 мл каждый час до наступления диареи, затем его количество регулируется таким образом (обычно 15—30 мл три раза в день), чтобы у больного число дефекаций каловыми массами мягкой консистенции составляло 2—4 в день. Продукцию аммиака в кишечнике можно также снизить приемом антибиотика неомицина в дозе 0,5—1,0 г через каждые 6 ч. С трудом абсорбируясь, неомицин тем не менее может достичь в крови концентраций, достаточных для того, чтобы оказать токсическое воздействие на почки. Эффективность при печеночной энцефалопатии таких соединений, как леводопа, бромокриптин, кето-аналоги незаменимых аминокислот и внутривенное введение смеси аминокислот, обогащенной аминокислотами с разветвленной цепью, не доказана. Значение гемоперфузии для удаления токсичных веществ и лечения, направленного прежде всего на купирование присоединившегося отека мозга, также не проверено. Хроническую энцефалопатию можно эффективно контролировать применением лактулозы. При этом больной должен ограничивать потребление белка, иногда до 40 г/сут на фоне лечения низкими дозами лактулозы или неомицина. Нефроили ототоксичность служат ограничивающими факторами в продолжительном лечении неомицином. Предполагают, что растительный белок следует предпочитать животному.

Другие осложнения цирроза Коагулопатия. У больных с циррозом часто выявляют нарушения как гуморальной, так и клеточной функции свертывания. Тромбоцитопения может быть обусловлена гиперспленией. У больных алкоголизмом этанол иногда непосредственно подавляет функцию костного мозга. Снижение синтеза протеина может сопровождаться уменьшением продукции фибриногена (фактор I), протромбина (фактор И) и факторов V, VII, IX и X. Снижение уровней всех факторов, кроме 264

фактора V, может быть более выраженным при сочетанной мальабсорбции жирорастворимого кофактора витамина К из-за холестаза (см. гл. 237). Недавно полученные данные подтвердили нормализацию уровней факторов VIII после пересадки печени больным с классической формой гемофилии, вероятно, в результате продукции негепатоцеллюлярных компонентов донорского органа. Гепатоцеллюлярную карциному см. в гл. 250.

Список литературы Алкогольный и постнекротический цирроз печени Barry R. E., McGivan J. D.: Acetaldehyde alone may initiate hepatocellular damage in acute alcoholic liver disease. Gut 26:1065, 1985. Borowsky S. A. et al: Continued heavy drinking and survival in alcoholic cirrhotics. Gastroenterology 80:1405, 1981. Powell W. J., Klatskin G.: Duration of survival in patients with Laennec's cirrhosis. Am J Med 44:406, 1968. Sorensen T. I. A. et al: Prospective evaluation of alcohol abuse and alcoholic liver injury in man as predictors of development of cirrhosis. Lancet 2:241, 1984. Theodossi A. et al: Controlled trial of methylprednisolone therapy in severe acute alcoholic hepatitis. Gut 23:75, 1982. van Thiel D. H. et al: Gastrointestinal and hepatic manifestations of chronic alcoholism. Gastroenterology 81:594, 1981 Zetlerman R. K., Sorrell M. F.: Immunologic aspects of alcoholic liver disease. Gastroenterology 81:616, 1981. Билиарный цирроз Beswick D. R. et al: Asymptomatic primary biliary cirrhosis: A progress report on longterm follow-up and natural history. Gastroenterology 89:267, 1985. Christensen E. et al: Beneficial effects of azathioprine and predictor of prognosis in primary biliary cirrhosis: Final results of an international trial. Gastroenterology 89:1084, 1985. James O. et al: Primary biliary cirrhosis — a revised clinical spectrum. Lancet 1:1278, 1981. Neuberger J. et al: Double-blind controlled trial of D-penicillamine in patients with primary biliary cirrhosis. Gut 26:114, 1985. Печеночная энцефалопатия Atterbury С. E. et al: Neomycin-sorbitol and lactulose in the treatment of acute portalsystemic encephalopathy. Am J Digest Dis 23:398, 1978. Conn Ho et al: Comparison of lactulose and neomycin in the treatment of chronic portal-systemic encephalopathy: A double-blind controlled trial. Gastroenterology 72:573, 1977. Dudley F. J. et al: Hepatorenal syndrome without avid sodium retention. Hepatology 6:248, 1986. Fraser С L., Arieff A. I.: Hepatic encephalopathy. N. Engl. J. Med 313:865, 1985. Jones E. A. et al: The neurobiology of hepatic encephalopathy. Hepatology 4:1235, 1984. Портальная гипертензия и асцит Cello J. P. et al: Endoscopic sclerotherapy versus portacaval shunt in patients with severe cirrhosis and variceal hemorrhage. N. Engl. J. Med. 311:1589, 1984. Crossley J. R., Williams R.: Spontaneous bacterial peritonitis. Gut 26:325, 1985. Epstein F. M~ Underfilling versus overflow in hepatic ascites. N. Engl. J. Med. 307:1577, 1982. Epstein M.: The sodium retention of cirrhosis: A reappraisal. Hepatology 6:312, 1986. Lebrec D. et al: The effect of propranolol on portal hypertension in patients with cirrhosis. Hepatology 2:523, 1982. 265

MacDougall B. R. D. et al: Increased long-term survival in variceal haemorrhage using injection sclerotherapy: Results of a controlled trial. Lancet 1:124, 1982. Millikan W. J. et al: The Emory prospective randomized trial: Selective versus nonselective shunt to control variceal bleeding. Ann. Surg. 201:712, 1985. Nicholls К. М. et al: Sodium excretion in advanced cirrhosis: Effect of expansion of central blood volume and suppression of plasma aldosterone. Hepatology 6:235, 1986.

ГЛАВА 250

ОПУХОЛИ ПЕЧЕНИ Эллиот Альпер, Курт Дж. Иссельбахер (Elliot Atper, Kurt J. Isselbacher) Первичная карцинома. Карциномы печени возникают либо в печеночных клетках ( г е п а т о ц е л л ю л я р н ы е ) , либо клетках желчных протоков ( х о л а н г и о ц е л л ю л я р н ы е ) , либо бывают смешанного происхождения. На долю гепатоцеллюлярной карциномы (первичная карцинома гепатоцитов) приходится 80— 90 % всех карцином печени. Однако практически проводить различие между этими двумя типами не имеет смысла, так как та и другая встречаются в разных частях одной и той же опухоли и их клинические проявления сходны. Э п и д е м и о л о г и я и э т и о л о г и я . У жителей Северной и Южной Америки и Европы первичный рак печени составляет лишь 1—2 % от. всех злокачественных опухолей, обнаруживаемых на вскрытии. Однако у жителей некоторых регионов Африки и Азии они составляют 20—30 % всех типов злокачественных опухолей. Гепатоцеллюлярная карцинома в 2—4 раза чаще встречается у мужчин. В США пик заболеваемости приходится на 5-е и 6-е десятилетия жизни, но в регионах с большой распространенностью карциномы печени -- на одно-два десятилетие раньше. Цирроз обычно крупноузловой или постнекротический, повсеместно обнаруживают у 60—75 % всех умерших от первичной гепатоцеллюлярной карциномы. Частота ее в разных регионах мира широко варьирует, поэтому этиологическую роль могут играть самые разнообразные факторы. 1 . Х р о н и ч е с к а я б о-л е з н ь п е ч е н и , по-видимому, предрасполагает к развитию карциномы. Ряд метаболических, алкогольных, вирусных или идиопатических хронических болезней печени может обусловить гепатоцеллюлярную карциному. Дефицит а,-антитрипсина и наследственный тирозиноз на фоне активной болезни печени с момента рождения часто заканчивается развитием карциномы. У взрослых с г е м о х р о м а т о з о м наиболее высок риск злокачественной опухоли, вероятно, вследствие длительного хронического воспаления печени. Однаков США у больных с карциномой печени в ее основе чаще всего лежит алкогольный и постнекротический цирроз. 2. В и р у с н ы й г е п а т и т эндемичен для многих регионов Африки и Азии. В некоторых регионах Африки распространенность гепатита В среди здоровых в популяции составляет 1 —10 %. В этих ареалах у большинства больных с гепатоцеллюлярной карциномой, наложившейся на хроническое заболевание печени, выявляют серологические реакции, подтверждающие инфекцию вирусом гепатита В. Доказано также, что его ДНК интегрируется в геном гепатоцитов у некоторых больных, ранее инфицированных, и у большинства больных, длительно инфицированных этим вирусом; в том числе у тех, у которых позднее развилась карцинома. Таким образом, инфекция представляет важный фактор хронической болезни печени и последующей карциномы. 3. Мик о т о к с и н ы (метаболиты сапрофитных грибов, в том числе некоторые известные печеночные канцерогены, например афлатоксины) постоянно в небольших количествах попадают в организм с пищей, однако в некоторых регионах Азии и Африки, где больь.яе гепатоцеллюлярной карциномой встречаются чаще, они обнаруживаются в продуктах питания в больших концентрациях. 266

Попавшие в организм микотоксины и вирусное воспаление могут действовать синергически, повышая риск злокачественного перерождения. 4. Преимущественное заболевание раком печени мужчин и роль половых гормонов в экспериментальном канцерогенезе указывают на то, что важную роль в этом могут играть г о р м о н а л ь н ы е ф а к т о р ы . Так, например, сообщается, что у некоторых больных, в течение продолжительного времени лечившихся андрогенами, развивалась гепатоцеллюлярная карцинома. 5. Среди я т р о г е н н ы х ф а к т о р о в можно упомянуть двуокись тория, который широко применяли для рентгеновских исследований в течение примерно 20 лет до середины 50-х годов настоящего столетия. Поскольку он накапливается в печени в течение всей жизни и практически не распадается, печень постоянно подвергается воздействию низких уровней радиации. В этом случае после латентного периода в 15—20 лет может развиться ангиосаркома или хроническая болезнь печени. Продолжительный прием контрацептивов редко обусловливает гепатоцеллюлярную аденому (доброкачественное новообразование). Однако иногда она может малигнизироваться. К л и н и ч е с к и е о с о б е н н о с т и . Рак печени иногда не попадает в поле зрения клиницистов в течение жизни больного, так как часто развивается на фоне цирроза. В связи с этим на основании имеющейся симптоматики может быть предположена прогрессирующая основная болезнь печени. Более чем в половине случаев больные жалуются в основном на увеличение размеров печени ( г е па т о ме г а л и я) с б о л ь ю или б о л е з н е н н о с т ь ю , обычно умеренными и локализующимися в верхней части или в правом верхнем квадранте живота. Среди других клинических особенностей, которые должны насторожить врача, следует отметить н о в о о б р а з о в а н и е в печени, особенно если оно болезненно, ш у м т р е н и я над печенью, а с ц и т с п р и м е с ь ю к р о в и (гемоперитонеум) примерно в 20 % случаев. В редких случаях могут быть выявлены такие метаболические нарушения, как полицитемия, гипогликемия, приобретенная порфирия, гиперкальциемия и дисглобулинемия. Желтуха характерна для холангиокарциномы, но при гепатоцеллюлярной карциноме появляется сравнительно редко при отсутствии активного процесса в печени. Часто определяют анемию и повышение уровня щелочной фосфатазы. У больных с циррозом непропорционально высокий ее уровень на фоне других нарушений функциональных печеночных проб часто свидетельствует об инфильтрирующей или частично обтурирующей карциноме. Д и а г н о з . Клинические особенности, о которых уже упоминалось, должны настроить врача в отношении первичной опухоли печени, а результаты ее сцинтиграфического исследования могут свидетельствовать об одном или нескольких образованиях, несмотря на то, что она не позволяет различить регенерирующие узелки при циррозе печени и первичные или метастатические опухоли. Вероятно, сканирование с использованием галлия-67, захватываемого гепатоцитами в области патологии, полезнее сканирования с технецием. Ультразвуковые методы исследования или компьютерная томография могут подтвердить присутствие опухоли с плотностью, отличающейся от здоровой печеночной ткани. Эти два неинвазивных метода исследования помогают также в проведении направленной чрескожной биопсии для окончательной постановки диагноза. А н г и о г р а ф и я печеночной артерии помогает выявить искажение формы или обструкцию сосудов или «опухолевую гиперемию», характерную для неоваскуляризации, и обычно позволяет определить протяженность опухоли и ее резектабельность. Однако с помощью ангиографии нельзя провести различия между типами опухолей и, вероятно, дифференцировать доброкачественные и злокачественные солитарные опухоли. Необычный фетальный ai-глобулин [ а л ь ф а - ф е т о п р о т е и н (АФП)| обнаруживают в сыворотке почти у всех больных с гепатоцеллюлярной карциномой. Очень высок его уровень (5000 нг/л — 50 мг/л) у 70—90 % больных. Уровень в сыворотке АФП может несколько повышаться у 5—10 % больных с крупными метастазами в печень опухолей из желудочно-кишечного тракта и примерно у '/« больных с острым или хроническим вирусным гепатитом, но у '/ч очень редко достигает значений 5000 нг/л. Минимально повышенные уровни АФП могут сохраняться у некоторых больных с хроническим гепатитом. До 5000 нг/л он повышается в сыворотке беременной, если беременность протекает нормально. Он более высок при дистресс-синдроме или смерти плода. Обнаружение и перси267

стирование в ы с о к и х у р о в н е й в сыворотке АФП (свыше 5000 или 10 000 нг/л) у взрослого человека с болезнью печени и без выявленной опухоли желудочно-кишечного тракта свидетельствуют о первичном раке печени. Эктопические гормоны, такие как хорионический гонадотропин, обнаруживают редко. У некоторых больных выявляют несколько вариантных изоферментов (в том числе альдолаза, щелочная фосфатаза и 5'-нуклеотидфосфодиэстераза), что также помогает в диагностике. Чрескожная б и о п с и я п е ч е н и может иметь диагностическое значение, особенно если биоптат получают из области пальпируемого узелка или массы, локализованной ультразвуком или КТ. Если биопсию производят рутинным слепым методом при межреберном доступе, то ложноотрицательные результаты получают в '/4 случаев. Аспирационная цитология или пункционная биопсия с трудом позволяют диагностировать четко дифференцированную гепатоцеллюлярную карциному. В асцитической жидкости опухолевые клетки не обнаруживают. Для установления диагноза часто требуется л а п а р о с к о п и я и л и л а п а р о т о м и я с открытой биопсией печени. Этот прямой доступ имеет дополнительное преимущество в выявлении случайных больных с резектабельной опухолью, когда может быть проведена частичная гепатэктомия. Т е ч е н и е б о л е з н и и л е ч е н и е . Болезнь протекает обычно молниеносно и заканчивается смертью больного. Большинство больных умирают в течение 3—6 мес от кровотечения из желудочно-кишечного тракта, прогрессирующей кахексии или недостаточности печени. У соматически сохранных больных молодого возраста, у которых отсутствуют явные внепеченочные проявления, солитарная опухоль может быть иссечена путем ч а с т и ч н о й г е п а т э к т о м и и , однако при этом уровень 5-летнего срока выживаемости невысок. Персистирующий высокий или повышающийся уровень АФП после иссечения опухоли указывает на остаточную опухоль либо ее рецидив. Гепатоцеллюлярная карцинома может реагировать в течение непродолжительного периода на системную или внутриартериальную химиотерапию. Однако результаты все же неутешительны, поэтому продолжается определение эффективности комбинированного медикаментозного лечения. Пересадку печени можно в настоящее время считать операцией выбора, но рецидивы опухоли и частое метастазирование после нее ограничивают использование этого метода (см. гл. 252). Агрессивное оперативное лечение или трансплантация, вероятно, могут оказаться полезными при небольших локальных опухолях, если они обнаружены рано или если это карцинома печени медленно растущего фиброламеллярного типа. Другие доброкачественные и злокачественные опухоли. Эти опухоли встречаются очень редко. Гепатобластомы представляют собой гистологически определяемые первичные злокачественные опухоли, встречаются только у новорожденных и в раннем детстве и характеризуются очень высоким уровнем в сыворотке АФП. Поскольку они обычно солитарны, то, как правило, резектабельны, и у больного более высок уровень 5-летней выживаемости, чем при гепатоцеллюлярной карциноме. Г е м а н г и о м ы (чаще всего встречающийся тип доброкачественных опухолей) обычно единичны и небольшого размера, но иногда имеют вид крупного печеночного узелка. Если предполагается этот вид опухоли, чрескожная пункционная биопсия печени противопоказана (чтобы избежать возможного кровотечения). Диагноз можно поставить с помощью ангиографии. Иссечение гемангиомы обычно не показано, если она небольшая или если нельзя исключить злокачественную опухоль. Г е м а н г и о э н д о т е л и о м ы или а н г и о с а р к о м ы относятся к редко встречающимся злокачественным сосудистым опухолям. Они обусловлены постоянным контактом с в и н и л х л о р и д о м . Эти опухоли могут также появиться через 15—20 лет после применения двуокиси тория. Аденомы печени в последнее время стали встречаться чаще, особенно у женщин, принимающих в течение продолжительною периода контрацептивы. Иногда эти доброкачественные новообразования регрессируют при прекращении приема контрацептивов. Очаговая узелковая гиперплазия (неопухолевая гамартома) также может стать более васкуляризованной при длительном приеме контрацептивов, приводящем к повышению риска появления болей или кровотечения. Среди других редких опухолей можно отметить доброкачественные холангиомы, рабдомиомы, рабдомиосаркомы и другие доброкачественные и злокачественные опухоли, растущие из разных элементов мезенхимы. Эти опухоли обычно имеют вид пальпируе268

мой массы в печени или проявляются внутрибрюшным кровотечением. Их можно визуализировать, а их протяженность определить с помощью ангиографии. Для постановки окончательного диагноза обычно требуются хирургическое исследование и открытая биопсия или резекция. Метастатические опухели. Метастатические злокачественные опухоли печени часто встречаются в клинической практике, уступая в качестве смертельной болезни печени только циррозу. В США частота клинически выраженных метастатических карцином печени выше, чем первичных опухолей по меньшей мере 20 раз. По данным аутопсии, среди умерших от злокачественных болезней у 30—50 % выявляли метастазы в печень. П а т о г е н е з . Печень необычайно подвержена инвазии опухолевыми клетками. Ее размеры, интенсивный кровоток и двойная сеть кровообращения (системы печеночной артерии и воротной вены) способствуют метастазированию в нее (за исключением лимфатических узлов). Кроме того, местные тканевые факторы или особенности эндотелиальной мембраны, по-видимому, увеличивают возможность трансплантации в ней метастазов. Практически все типы новообразований, кроме первичных опухолей мозга, могут метастазировать в печень. Чаще всего это бывают опухоли желудочно-кишечного тракта, легких, молочной железы и меланомы. Реже метастазируют опухоли щитовидной и предстательной желез и кожи. К л и н и ч е с к и е о с о б е н н о с т и . У большинства больных с метастатическими опухолями в печени определяют: 1) симптомы, имеющие отношение только к первичным опухолям, т. е. бессимптомное течение болезни печени, которую обнаруживают только при клиническом обследовании; 2) неспецифические симптомы, например чувство слабости, уменьшение массы тела, повышение температуры тела, усиленное потоотделение и потеря аппетита; 3) иногда особенности, указывающие на активную болезнь печени (боли в животе, гепатомегалия или асцит). У больных множественные метастазы обычно проявляются клиническими пришаками рака и увеличением размеров печени. У некоторых из них пальпируется очаг уплотнения в печени или она болезненна. Иногда над болезненными участками можно слышать шум трения. Часто функциональные печеночные пробы изменены, но эти изменения обычно незначительны и неспецифичны. Они отражают повышение температуры тела и истощение, а также непосредственно инфильтрирующий опухолевый процесс. Повышение в сыворотке уровня щелочной фосфатазы происходит часто, иногда становясь единственной определяемой патологией. Гипоальбуминемия, анемия и иногда некоторое повышение уровня трансаминазы также могут быть обнаружены при более распространенном процессе. Резко повышается уровень раковоэмбрионального антигена, если метастазы происходят из первичных злокачественных опухолей желудочно-кишечного тракта, молочной железы или легких. Д и а г н о з . Перед резекцией первичной опухоли, особенно в легких, желудочно-кишечном тракте или молочной железе, необходимо найти доказательства метастатического процесса в печени. Аномальные функциональные печеночные пробы, особенно повышение в сыворотке уровня щелочной фосфатазы или выявление при сцинтиграфии, УЗИ и КТ опухолевой массы, позволяют поставить предварительный диагноз. При чрескожной игольчатой биопсии положительный результат получают только в 60—80 % случаев. Изучение серийных срезов препаратов, результатов дву- или трехкратной биопсии или цитологического исследования мазков биоптата повышает его диагностическую чувствительность еще на 10—15 %. Процент правильных диагнозов увеличивается, если биоптаты получают под контролем ультразвука или КТ или при лапароскопии. Л е ч е н и е . В большинстве случаев метастазы с трудом поддаются любым методам лечения (обычно паллиативные). Редко появляется возможность иссечь отдельные крупные метастазы. Системная комбинированная химиотерапия может на непродолжительное время замедлить рост опухоли и смягчить симптоматику у некоторых больных, но прогноз остается неблагоприятным. До настоящего времени неясно, появятся ли новые лекарственные препараты или типы комбинированной химиотерапии, которые смогут оказаться более эффективными.

260

Список литературы Alpert E.: Alpha-fetoprotein: Developmental biology and clinical significance, in Progress in Liver Disease, vol. 5, H. Popper, F. Schaffner (eds). New York, Grune & Stratton, 1975. Beasley R. P. et al: Hepatocellular carcinoma and hepatitis B. virus. Lancet 2:1129, 1981. Brechot C. et al: Evidence that hepatitis B. virus has a role in liver cell carcinoma in alcoholic liver disease. N. Engl. J. Med. 306:1384, 1982. Liaw Y-F. et al: Early detection of hepatocellular carcinoma in patients with chronic type B. hepatitis. Л prospective study. Gastroenterology 90:263, 1986. Malt R. A.: Surgery for hepatic neoplasms. N. Engl. J. Med. 313:1591, 1985. Margolis S., Howey C: Systemic manifestations of hepatoma. Medicine 51:381, 1972. Okuda K. et al: Prognosis of primary hepatocellular carcinoma. Hepatology 4:13S, 1984. Omata M. et al: Hepatocellular carcinoma in the USA: Etiologic considerations. Localization of hepatitis B. antigens. Gastroenterology 76:279, 1979. Shafritz D. A. et al: Integration of hepatitis B. virus DNA into the genome of liver cells in chronic liver disease and hepatocellular carcinoma. N. Engl. J. Med. 305:1067, 1981. Starzl T. et al: Analysis of liver transplantation. Hepatology 4:47S, 1984. Zaman S. N. et al: Risk factors in development of carcinoma in cirrhosis: Prospective study of 613 patients. Lancet 1:1357, 1985.

ГЛАВА

251

ИНФИЛЬТРАТИВНЫЕ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ БОЛЕЗНИ С ВОВЛЕЧЕНИЕМ В ПРОЦЕСС ПЕЧЕНИ Курт Дж. Иссельбахер, Даниель К. Подольски (Kurt J. Isselbacher, Daniel К. Podolsky) При многих распространенных системных или метаболических болезнях в процесс вовлекается печень путем диффузной инфильтрации патологически измененных клеток или накапливания химических веществ или метаболитов. Химические вещества могут накапливаться вне клеток или внутри них, в гепатоцитах, звездчатых ретикулоэндотелиоцитах (клетки Купфера) или в других элементах этой системы. Несмотря на большую вариабельность этиологии и внепеченочных проявлений, изменения в печени при инфильтративных болезнях могут быть сходными. Увеличение ее размеров и плотная консистенция, постепенное и неспецифическое снижение функции и иногда признаки портальной гипертензии или асцита типичны для этой группы болезней. Дифференциальный диагноз на основании признаков иногда трудно провести, но диффузно инфильтрированная печень позволяет сделать это. Как уже упоминалось в гл. 58, достижения молекулярной биологии, особенно обнаружение рекомбинантной ДНК и полиморфизма с ограниченной длиной фрагмента, несомненно, играют важную роль в понимании молекулярной основы многих болезней этой группы. Некоторые из них отражают проявление мутантных структурных генов, вызывающих отсутствие или уменьшение количества генных продуктов (например, дефицит фенилаланингидроксилазы приводит к классической фенилкетонурии), структурное и з м е н е н и е гена, который становится функционально неактивным (например, ai-антитрипсин). В других случаях мутация может повлиять на г е н н у ю р е г у л я ц и ю , как, например, при синдроме Менке, редко встречающемся типе нарушения метаболизма цинка с вовлечением в процесс печени, которое, по-видимому, обусловлено изменением регуляции металлотионинной генной экспрессии.

270

Жировая инфильтрация Жировая печень. Общим клиническим и морфологическим признаком служит увеличение размеров печени от слабо выраженного до умеренного в связи с диффузной инфильтрацией гепатоцитов нейтральными жирами (триглицериды). Несмотря на то что минимальная жировая инфильтрация часто бывает преходящей и не имеет клинического значения, ее персистирование или обширность могут нарушать функцию гепатоцитов или спровоцировать симптомы, которые требуется тщательно оценить. Э т и о л о г и я . Среди причин жировой печени можно отметить возраст, географические факторы и метаболический и питательный статус больного. В США и других странах, в которых широко распространено потребление алкоголя, самой частой причиной жировой печени бывает х р о н и ч е с к и й а л к о г о л и з м . Выраженность жирового перерождения пропорциональна продолжительности и степени злоупотребления алкоголем. В тропических областях Африки, Южной Америки и Азии большинство случаев тяжелой жировой печени объясняется н ар у ш е н и е м в с а с ы в а н и я б е л к о в , особенно у новорожденных и детей раннего возраста. Изменения в печени могут сочетаться с другими клиническими и морфологическими признаками квашиоркора. Жировая инфильтрация печени часто выявляется у больных с а х а р н ы м д и а б е т о м , развившимся в зрелом возрасте, особенно при избыточной массе тела и у нелеченых. О ж и р е н и е , как правило, связано с жировой инфильтрацией печени, которая уменьшается при нормализации массы тела. Однако при н а л о ж е н и и а н а с т о м о з а м е ж д у т о щ е й и п о д в з д о ш н о й к и ш к о й с целью хирургического лечения лиц с патологическим ожирением иногда наступает тяжелое жировое перерождение печени и даже ее недостаточность, приводящая к смерти больного. Жировая печень может быть выявлена у больных с синдромом Кушинга и у получавших большие дозы кортикостероидов. При многих х р о н и ч е с к и х б о л е з н я х , особенно сопровождающихся нарушением питания или процессов всасывания, в гепатоцитах обнаруживают увеличение количества жира. Например, у только что умерших от язвенного колита, хронического панкреатита или продолжительной сердечной недостаточности часто на вскрытии находят умеренное ожирение печени. Оно может произойти и у больных, которые в течение продолжительного времени получали внутривенное питание. Острая жировая печень вызывается рядом гепатотоксинов и часто сопровождается признаками печеночной недостаточности. Отравление четырех хлористым углеродом, ДДТ, а также потребление с пищей соединений, содержащих желтый фосфор, часто обусловливают тяжелую форму жировой инфильтрации печени. Этиологическую роль в этом процессе может играть также злоупотребление алкоголем в течение продолжительного периода, когда печень, кроме того, быстро увеличивается в размерах. О с т р а я ж и р о в а я п е ч е н ь б е р е м е н н ы х , редкое, но почти всегда приводящее к смерти заболевание, развивается в III триместре беременности и характеризуется тошнотой, рвотой, болями в животе, почечной недостаточностью и комой. Ее следует отличать от доброкачественного холестаза, который также часто происходит в III триместре беременности. У с и л е н н о е л е ч е н и е т е т р а ц и к л и н о м (3—12 г внутривенно) иногда приводит к развитию острой жировой печени и тяжелой печеночной коме. Другие препараты (например, вальпроевая кислота) также способствуют ее жировой инфильтрации. П а т о г е н е з . Скопление в печени жира, состоявшего преимущественно из триглицеридов и меньшего количества фосфолипидов и холестерина, имеет вид разного размера вакуолей внутри цитоплазмы гепатоцитов. В крайних случаях повреждается каждая печеночная клетка и печень на 30—40 % состоит из жира. Биохимические механизмы, приводящие к накоплению в печени триглицеридов, обсуждались в гл. 244. Жировую инфильтрацию у экспериментальных животных вызывали разнообразными токсическими веществами и лекарственными препаратами, например алкоголем, четыреххлористым углеродом и оротовой кислотой. Дефицит (например, холина) легко приводит к увеличению количества жира в печени крысы. Вероятно, многие из этих факторов прерывают синтез протеинов, в том числе апопротеинов, необходимых для транспорта триглицеридов из печени в виде липопротеидов. Однако, за немногими исключениями, результаты экспериментальных исследований не позволяют объяснить патогенез жировой инфильтрации пе271

чени у человека. Умеренные дозы этанола могут вызвать у него как острые, так и хронические жировые изменения в печени, вероятно, путем прямого воздействия на метаболизм печеночных триглицеридов и жирных кислот (см. гл. 244). При квашиоркоре развитие жировой печени, вероятно, можно объяснить дефицитом белков, а при лечении тетрациклином и введении четыреххлористого углерода — нарушением синтеза протеинов. При сахарном диабете и голодании, возможно, играет роль повышенная мобилизация жирных кислот из жировой ткани. Жировая инфильтрация при парентеральном питании, вероятно, обусловлена высокой концентрацией декстрозы, а не вливанием липидов. К л и н и ч е с к и е о с о б е н н о с т и . Симптомы и признаки жировой печени зависят от степени ее жировой инфильтрации, продолжительности накопления жира и основной причины. У больного, страдающего ожирением или диабетом, хроническая жировая печень обычно не сопровождается симптоматикой, у него отмечается лишь незначительная болезненность над увеличенной печенью. Функциональные печеночные пробы не отличаются от нормы либо несколько повышается уровень щелочной фосфатазы, трансаминаз или аминотрансфераз. Наоборот, быстрое накопление жира на фоне парентерального питания может привести к выраженной болезненности печени, по-видимому, в результате растяжения капсулы Глиссона. Точно так же больной алкоголизмом с острой жировой печенью после тяжелого запоя может страдать от боли в правом верхнем квадранте живота, причем часто при лабораторных исследованиях у него выявляют признаки холестаза. Острая жировая печень беременных или жировая печень вследствие отравления гепатотоксинами по клинике сходны с молниеносной печеночной недостаточностью любой другой этиологии, с признаками печеночной энцефалопатии, заметным удлинением протромбинового времени и повышением уровня трансаминаз на фоне желтухи разной степени. Д и а г н о з . Плотная безболезненная и увеличенная печень с минимальными нарушениями функции у больного с хроническим алкоголизмом, недостаточным питанием, а также при недостаточно контролируемом сахарном диабете или ожирении должна насторожить врача в отношении ее жировой дистрофии. При неясном диагнозе пункционная биопсия печени позволяет определить увеличение количества жира в гепатоцитах и иногда выявить лежащее в основе первичное заболевание. При острой жировой печени беременных и у большинства больных с синдромом Рейе (см. далее) жир скапливается в виде мелких вакуолей (микрокапельный жир), а не в виде крупных цитоплазматических капель, типичных для других болезней. Причина появления жира в клетках печени при этих двух болезнях неясна. Л е ч е н и е . Адекватное питание, отказ от приема алкоголя, выведение токсинов, коррекция метаболических нарушений обычно приводят к выздоровлению. Клинических обоснований для применения таких липотропных агентов, как холин, не существует. При необходимости внимание должно быть направлено на то, чтобы больной не принимал алкоголь, чтобы тщательно контролировать течение сахарного диабета, уменьшение массы тела или корригировать нарушения кишечной абсорбции. При алкогольной жировой печени при соблюдении адекватной диеты и воздержании от алкоголя жир из клеток печени постепенно в течение 4—8 нед исчезает. Равным образом жировая инфильтрация обычно разрешается в течение 2 нед после прекращения парентерального питания. Однако восстановление непрерывности кишки не всегда предупреждает прогрессирование болезни, если был наложен обходной анастомоз. Синдром Рейе (жировая печень с энцефалопатией). Это острое заболевание встречается исключительно у детей в возрасте до 15 лет. Клинически оно характеризуется рвотой, признаками прогрессирующего повреждения центральной нервной системы, печени и гипогликемией. Морфологически выявляют обширную жировую вакуолизацию печеночных клеток и почечных канальцев. Причина неизвестна, хотя подозревается роль вирусов и токсичных веществ, особенно салицилатов. Замечено, что при вспышках синдрома дети получали большие дозы аспирина (ацетилсалициловая кислота) и у них был более высокий уровень салицилата в сыворотке. Однако болезнь выявляется у лиц, не принимавших салицилатов. У умерших печень увеличена в размере, желтого цвета, с четкой диффузной жировой микровакуолизацией клеток. В некоторых случаях в периферийных зонах выявляют некроз. К наиболее значимым внепеченочным изменениям относятся жировое перерождение клеток почечных канальцев, отек мозга и дегенерация ней272

ронов. При электронно-микроскопическом исследовании обнаруживают структурные изменения митохондрий в клетках печени, мозга и мышц. Болезнь начинается обычно после инфекции верхних дыхательных путей, особенно гриппа или ветряной оспы. В течение 1—3 дней персистирует рвота на фоне ступора, который обычно прогрессирует до генерализованных конвульсий и комы. Печень увеличена в размерах, но т и п и ч н о о т с у т с т в и е ж е л т у хи л и б о о н а м и н и м а л ь н а . К наиболее важным лабораторным изменениям относятся повышение уровней в сыворотке аминотрансфераз и аммиака, удлинение протромби нового времени, гипогликемия, метаболический ацидоз. Смертность составляет примерно 50 %. Лечение заключается во вливаниях глюкозы и свежезамороженной плазмы, а также внутривенном введении маннитола для уменьшения отека мозга. У выживших каких-либо хронических болезней печени не отмечали. Болезнь Ниманна — Пика (см. гл. 316). Это редко встречающееся наследственное заболевание, в котором различают пять типов, в основном у еврейских детей. Оно характеризуется накоплением сфингомиелина и холестерина в ретикулоэндотелиальных клетках печени, селезенки, костного и головного мозга вследствие дефицита сфингомиелиназы. У заболевшего отмечают гепато- и спленомегалию на фоне повышения в сыворотке уровней аминотрансферазы и щелочной фосфатазы, однако желтуха и другие проявления дисфункции печени появляются редко. В типично крупной желтой и жирной печени можно видеть скопления наполненных липидами и пенистых звездчатых ретикулоэндотелиоцитов (клетки Купфера). Диагноз ставят на основании данных липидного анализа тканей, получаемых путем аспирации костного мозга. Болезнь Гоше (см. гл. 316). Скопления крупных ретикулоэндотелиальных клеток, содержащих цереброзид глюкозилцерамид (клетки Гоше) в печени и селезенке, объясняют характерную гепатоспленомегалию (от умеренной до массивной) у больных с ювенильной и взрослой формами болезни. В редких случаях асцит или портальная гипертензия обусловливаются компрессией внутрипеченочной сосудистой сети. Диагноз можно легко поставить на основании данных биопсии печени или выявления клеток Гоше, но он должен быть подтвержден дефицитом глюкозилцерамид-бета-глюкозидазы в лейкоцитах периферической крови. Болезнь Вольмана и болезнь накопления холестеринового эфира. Болезнь Вольмана — редко встречающийся и приводящий к смерти семейный детский липидоз, в результате которого происходят гепатоспленомегалия и зернистая кальцификация надпочечников. При биопсии в печени находят скопления пенистых клеток (ретикулоэндотелиальные клетки, заполненные холестериновым эфиром и триглицеридами), гепатоциты, заполненные жиром, и пятнистый фиброз. Болезнь накопления холестеринового эфира — родственное, но менее тяжелое генетическое заболевание. При нем выявляют гиперхолестеринемию и скопление в печеночных лизосомах как холестериновых эфиров, так и триглицеридов. И та и другая болезнь накопления связана с дефицитом в печени гидролазы холестеринового эфира и липазы триглицеридов. Из редких липидных нарушений, связанных с гепатомегалией и увеличением количества жира в печени, следует отметить абеталипопротеинемию, болезни Танжье и Фабри и гиперлипопротеинемию I и V типов (см. гл. 315).

Болезни накопления гликогена Диабетический гликогеноз. Увеличение размеров печени в результате растяжения печеночных клеток гликогеном можно обнаружить у некоторых недостаточно контролируемых больных сахарным диабетом, чаще молодого возраста (см. гл. 327). Однако гепатомегалия обычно бывает связана с жировой инфильтрацией (см. ранее). Кетоацидоз и интенсивное лечение инсулином могут и далее способствовать увеличению размеров печени и отложению в ней гликогена. В отсутствие цирроза при тщательном контроле за диабетом гепатомегалия становится менее выраженной. Болезнь накопления гликогена (см. гл. 313). В норме в печени содержится I—5 % гликогена (по массе). За исключением болезни V и VII типов, печень вовлекается в процесс при всех генетически детерминированных болезнях накопления 273

гликогена. Вследствие невозможности мобилизовать запасы гликогена в печени нарушается гомеостаз глюкозы. При типах I, II и VI болезни обнаруживают также увеличение количества гликогена (и жира). Типы III и IV связаны с нарушениями структуры гликогена, при них может развиться цирроз. Для всех типов характерна гипогликемия натощак. Для диагноза обычно требуется проведение ферментного и химического анализа ткани печени.

Галактоземия У больных с неустановленной или некорригированной галактоземией часто происходят изменения в печени. У остро заболевших грудных детей жировую инфильтрацию и холестаз определяют в первые недели жизни. Если болезнь продолжается в течение нескольких месяцев или лет, а диагноз не установлен, может развиться цирроз (см. гл. 314).

Накопление в печени неорганических веществ Болезнь Вильсона (см. гл. 311). Это редкое заболевание, преимущественно молодых людей, характеризуется циррозом печени, размягчением и дегенерацией базальных ганглиев и пигментацией роговицы (кольца Кайзера — Флейшера). За изменения в печени и базальных ганглиях, по-видимому, ответственно усиленное отложение меди в тканях. Гепатоциты принимают баллонообразную форму, содержат большое количество гликогена, который в ядрышках вакуолизирован. В печени определяют все степени изменений, от минимальных до тяжелого перипортального или крупноузлового цирроза. Гемохроматоз (см. гл. 310). Это сравнительно частое, генетически детерминированное нарушение означает скопление аномальных количеств железа вследствие нарушения его абсорбции в кишечнике. В первую очередь в процесс вовлекается печень как основной орган накопления железа. При этом отмечают диффузное отложение его избыточного количества в гепатоцитах в отличие от обычного накопления в ретикулоэндотелиальном пространстве, что типично для вторичной перегрузки железом и для гемосидероза. Перегрузка печени железом обычно приводит к гепатомегалии. Несмотря на сохранение функции печени вначале, у нелеченых больных патология прогрессирует с последующим развитием цирроза.

Другие инфильтрирующие болезни Синдром Гурлер (см. гл. 319). Эта редкая наследственная болезнь характеризуется распространенным отложением в тканях мукополисахаридов (хондроитина сульфат В и гепарина сульфат). Печень зачастую увеличена в размерах и плотная. Микроскопически размеры звездчатых эндотелиоцитов (клетки Купфера) и других макрофагов также увеличены, они заполнены метахроматическим зернистым материалом. К поздним осложнениям относится цирроз печени. Дефицит я,-антитрипсина (см. гл. 208). Больные с гомозиготным дефицитом сывороточного
с дефицитом а,-АТ. У взрослых самым частым его проявлением можно считать бессимптомный цирроз, который может прогрессировать от микроузлового до макроузлового с последующим развитием гепатоцеллюлярной карциномы. Ретикулоэндотелиальные нарушения (см. также гл. 55 и 294). При разных типах лейкоза и лимфомы часто происходит умеренное либо выраженное увеличение размеров печени и селезенки. Желтуха, если бывает, незначительна и связана с гемолизом. Заметная и продолжительная желтуха развивается редко и обусловливается обструкцией опухолью внутри- или внепеченочных желчных протоков. В биоптате печени выявляют портальные и синусоидальные инфильтраты в большинстве случаев лейкоза, однако клетки могут быть смешаны и этот признак неспецифичен. Результаты биопсии диагностически ценны лишь в 5 % случаев при болезни Ходжкина. Их диагностическая ценность повышается при далеко зашедшей болезни или спленомегалии. Направленная биопсия при лапароскопии или лапаротомии чаще бывает результативной, нежели слепая пункционная. Неспецифические гистологические изменения в печени у больных с лимфомой могут объяснять отклонение от нормы функциональных печеночных проб. Миелоидная метаплазия и другие миелопролиферативные болезни, связанные с экстрамедуллярным гематопоэзом, провоцируют гепатомегалию, причем печень может достигать больших размеров, особенно после спленэктомии. Часто обнаруживают повышение в сыворотке уровня щелочной фосфатазы. К редким осложнениям относятся асцит и портальная гипертензия, обусловленные диффузным повреждением воротных вену л и лимфатических сосудов. Гранулематозные инфильтраты. Вероятно, в результате существования большой популяции мононуклеарных фагоцитов развиваются ряд системных гранулематозных болезней печени, в том числе саркоидоз, милиарный туберкулез, гистоплазмоз, бруцеллез, шистосомоз, бериллиоз и лекарственные реакции. Кроме того, изолированные гранулемы, не имеющие клинического значения, иногда обнаруживают у больных с разными формами гепатита и цирроза. Печень, инфильтрированная гранулемами, может быть несколько увеличенной и плотной, но ее функции нарушаются незначительно, что проявляется лишь некоторым повышением в сыворотке уровня щелочной фосфатазы и иногда аминотрансфераз. У немногих больных с саркоидозом или бруцеллезом может развиться портальная гипертензия, а на месте исчезнувших гранулем могут появиться обширные постнекротические шрамы или постнекротический цирроз, что отмечают при шистосомозе. Пункционная биопсия печени позволяет выявить гранулемы и часто представить первое определенное доказательство системной или распространенной гранулематозной болезни. Примерно у 80 % больных с саркоидозом, у которых отсутствуют как клинические, так и лабораторные признаки болезни печени, результаты пункционной биопсии положительны. При подозрении на милиарный туберкулез часть биоптата следует подвергнуть бактериологическому исследованию на микобактерии. В большинстве случаев можно обнаружить микроорганизм, особенно если есть казеозные гранулемы. Если они не выявлены, следует приготовить серийные срезы биоптатов. Отдельные гранулемы редко специфичны по микроскопической картине, и для окончательного диагноза обычно требуется подтверждение другими клиническими, лабораторными или гистологическими данными. Примерно у 20 % больных невозможно определить причину появления гранулематозных инфильтратов. Если они сопровождаются лихорадкой неизвестного происхождения, следует подозревать гранулематозный гепатит. Это редкое заболевание неизвестной этиологии, которое диагностируют методом исключения. Гранулематозный гепатит неизменно поддается воздействию умеренных доз кортикостероидов, однако он часто рецидивирует, поэтому лечение следует начинать только после исключения туберкулеза или других причин гранулематозной инфильтрации. Эмпирически можно попытаться провести вначале лечение противотуберкулезными препаратами. Амилоидоз (см. также гл. 259). При системном амилоидозе, как первичном и идиопатическом, семейном, так и вторичном после хронических воспалительных или опухолевых заболеваний в процесс часто вовлекается печень. Макроскопически она инфильтрирована амилоидом, увеличена в размерах, бледного цвета и плотной консистенции. Микроскопически двоякопреломляющие скопления амилоида выглядят как гомогенный материал внутри пространства Диссе, часто концентрирующийся в перипортальных зонах и связанный с атрофией пластинок прилегаю275

щих гепатоцитов. Заметной особенностью при первичном амилоидозе иногда может быть избирательное отложение его в стенке кровеносных сосудов, особенно печеночных артериол. За исключением этого поражения печени одинаковы при всех формах амилоидоза и встречаются в 60—90 % случаев. Увеличенная и плотная печень обнаруживается приблизительно у 60 % больных. Асцит присоединяется в запущенных случаях заболевания примерно в 20 % случаев. Желтуха, портальная гипертензия и другие признаки хронической болезни печени обычно отсутствуют. Изменения ее функции, хотя и нередки, но недостаточно коррелируют с распространенностью печеночных инфильтратов. Часто определяют гипоальбуминемию и повышенный уровень в сыворотке щелочной фосфатазы. Однако гипоальбуминемия может быть связана с нефротическим синдромом при болезни почек; протромбиновое время обычно не отличается от нормы. Диагноз устанавливается на основании данных биопсии прямой кишки, кожи, печени и других вовлеченных в процесс органов и выявления характерных окрашивающихся конго-красным в красный цвет отложений при исследовании под микроскопом в поляризованном свете.

Список литературы Bove К. Е.: Reye's syndrome, in Hepatology, A Textbook of Liver Disease, D. Zakim, T. D. Boyer (eds). Philadelphia, Saunders, 1982, pp. 1212—1220. Glenner G. G.: Amyloid deposits and amyloidosis. The p-fibrilloses. N. Engl. J. Med. 302:1283, 1980. Heubi J. E. et al: Grade I. Reye's syndrome: Outcome and predictors of progression to deeper coma grades. N. Engl. J. Med. 311:1539, 1984. Hurwitz E. S. et al: Public Health Service Study on Reye's syndrome and medications. N. Engl. J. Med. 313:842, 1985. Kidd V. J., Woo S. L. C: Recombinant DNA probes used to detail genetic disorders of the liver. Hepatology 4:731, 1984. Pockros P. J. et al: Idiopathic fatty liver of pregnancy. Medicine 44:1, 1984. Reynolds Т. B. et al: Hepatic granulomas, in Hepatology, A Textbook of Liver Disease, D. Zakim, T. D. Boyer (eds). Philadelphia, Saunders, 1982, pp. 995—1009. Spechler S. J., Koff R. S.: Wilson's disease: Diagnostic difficulties in the patient with chronic hepatitis and hyperceruloplasminemia. Gastroenterology 78:103, 1980. Stanbury J. B. et al: The Metabolic Basis of Inherited Disease, 5th ed, New York, McGraw-Hill, 1983. Sveger Т.: Liver disease in m-antitrypsin deficiency. N. Engl. J. Med. 294:1316, 1976. Г Л А В А 252

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПЕЧЕНИ Руди Шмид (Rudi Schmid) Ортотопическая пересадка печени, т. е. замена больной печени здоровым органом, полученным от недавно умершего инвалида (у которого установлена смерть мозга. — П р и м е ч . пер.), — операция, технически трудно выполнимая, требующая целого ряда вспомогательных служб, которые обычно могут функционировать только в крупных узкоспециализированных центрах. Уровень смертности как во время операции, так и после нее значителен. Однако соотношение риска и успеха операции повысилось настолько, что пересадка печени стала многообещающим методом лечения плановых больных, у которых болезнь прогрессирует, угрожает жизни, и они не могут быть излечены традиционными методами. Первая ортотопическая пересадка печени человеку была осуществлена Starzl и сотр. в 1963 г. в Колорадском университете (г. Денвер, США). Однако этот больной, как и несколько других, которым была пересажена печень, прожил менее 1 мес. В последующие годы в связи с усовершенствованием как хирургической техники, так и послеоперационного ухода уровни выживаемости повысились, но к 276

1976 г. только 24 % взрослых и 33 % детей прожили после пересадки более 1 года. До 70-х годов настоящего столетия операцию производили почти исключительно в Денверском центре, а также в другом центре по пересадке печени, организованном Calne в 1968 г. в Кембридже (Великобритания). Однако в 1980 г. возможности увеличения продолжительности жизни и улучшения ее качества повысились, в основном благодаря развитию более совершенных методов консервации органов, усовершенствованиям хирургической техники, в том числе разработке системы обходного анастомоза между венами, работающей от насоса, а также благодаря успехам иммунодепрессивной терапии, особенно в связи с применением циклоспорина в сочетании со стероидами. В результате было организовано еще несколько центров по пересадке печени, причем число успешных операций к середине 1985 г. превысило 1000. Показания к пересадке печени. При отсутствии как абсолютных, так и относительных противопоказаний (см. далее) кандидатами на пересадку печени являются дети и взрослые в возрасте до 50 лет, страдающие тяжелой необратимой болезнью печени, при лечении которых были исчерпаны все другие консервативные и хирургические методы. Важно правильно выбрать момент операции. Болезнь должна быть в достаточно поздней стадии, чтобы у оперируемого были шансы для самостоятельных стабилизации состояния или выздоровления, но и в то же время и в достаточно ранней стадии, чтобы обеспечить успешное проведение операции. Как правило, о трансплантации следует думать, если болезнь печени перешла в терминальную стадию и появились угрожающие жизни осложнения печеночной недостаточности, а качество жизни больного снизилось до недопустимого уровня или если заранее можно предвидеть необратимое повреждение центральной нервной системы. Решение о пересадке должны принимать коллективно опытные гепатологи, хирурги, специализирующиеся на пересадке органов, анестезиологи и специалисты поддерживающих служб. Необходимо также получить согласие самого больного, членов его семьи или доверенного представителя больного. Трансплантация у детей. Самым частым показанием для пересадки печени ребенку бывает а т р е з и я ж е л ч н ы х п у т е й . Несмотря на то что гепатопортоэнтеростомия (операция Касаи), наложенная в первые 2 мес жизни ребенка, может обеспечить существенное, пусть и временное, улучшение состояния, разрушение внутрипеченочных желчных протоков и цирроз всегда прогрессируют, приводя к недостаточности функции печени и смерти. Однако рекомендуется отложить пересадку, особенно в первый год жизни ребенка, чтобы у него была возможность оптимального развития. М е т а б о л и ч е с к и е н а р у ш е н и я . Генетически передаваемые болезни, связанные с прогрессирующей недостаточностью печени, занимают второе по значимости место для показания к пересадке печени у детей и взрослых. При прогрессирующем циррозе вследствие недостаточности us-антитрипсина после пересадки печени появляется донорский фенотип а,-антитрипсина и уровень в плазме фермента нормализуется. При болезни Вильсона с проявлениями острой печеночной недостаточности или с прогрессирующими неврологическими нарушениями, которые не поддаются воздействию образующих хелаты препаратов, пересадка печени служит методом выбора. При этом были отмечены положительная динамика неврологических признаков и нормализация концентрации церулоплазмина в плазме. К показаниям для трансплантации относятся недостаточность печени при болезнях Байлера, Алажилля и Вольмана, а также протопорфирия, тирозинемия и некоторые типы гликогеноза. При типе I болезни Криглера — Найяра и при некоторых наследственных нарушениях цикла мочевины и метаболизма аминокислот или лакгат-пирувата пересадка печени может оказаться единственным средством предупреждения угрожающего снижения функции ЦНС, несмотря на тот факт, что структура заменяемой печени не изменена. Одновременная пересадка печени и сердца сопровождалась значительным усилением функции сердца и положительной динамикой уровня холестерина в плазме у ребенка с гомозиготной семейной ["иперхолестеринемией. При наследственном оксалозе улучшение состояния наступило после одновременной пересадки печени и почек. Пересадка печени взрослым. Н е а л к о г о л ь н ы й ц и р р о з . Важными показаниями для пересадки служат хронический активный гепатит вследствие предполагаемого состояния аутоиммунитета и цирроз невирусной этиологии с недостаточностью печени. Начиная с середины 70-х годов до 1985 г. выживаемость в 277

течение 1 года 275 больных с пересаженной печенью по поводу этих болезней постепенно повышалась с 31 % примерно до 70 %. П е р в и ч н ы й б и л и а р н ы й ц и р р о з . Из-за вялого, колеблющегося течения билиарного цирроза пересадка печени при нем показана только лицам, у которых болезнь перешла в терминальную стадию или качество жизни достигло предельно низкого уровня. Выживаемость при этом сходна с таковой при неалкогольном циррозе. Сразу после трансплантации зачастую бывает трудно отличить отторжение гемотрансплантата и рецидив основной болезни вследствие сходства клинических, лабораторных и гистологических особенностей этих состояний. С к л е р о з и р у ю щ и й х о л а н г и т . Трансплантация оказалась эффективной у больных с первичным склерозирующим холангитом или с болезнью Кароли, у которых хирургический дренаж не предотвратил прогрессирующего снижения функции печени. Т р о м б о з п е ч е н о ч н о й в е н ы . Печень была пересажена 17 больным с синдромом Бадда — Киари, с 60 % уровнем выживаемости в течение 3 лет. В результате спонтанной иногда реканюлизации обтурированных печеночных вен печень следует пересаживать только больным с прогрессирующей дисфункцией печени или необратимым печеночно-почечным синдромом. Остается неясным, показана ли операция больным с тромбозом печеночной вены в сочетании с истинной полицитемией или при миелопролиферативных нарушениях. Г е п а т о б и л и а р н ы й р а к . Общая выживаемость больных, которым пересаживали печень по поводу гепатоцеллюлярной карциномы или холангиокарциномы, значительно ниже, чем при других болезнях печени, так как большинство больных умирают от генерализованного канцероматоза. Более того, поскольку результативность операции в последние годы повысилась незначительно, доля больных, которым пересаживали гомотрансплантаты по поводу первичного рака печени. с 1980 г. постепенно уменьшалась. Наиболее перспективным методом лечения при первичном раке печени, несомненно, является раннее распознавание болезни, пока опухоль еще мала и может быть полностью иссечена. Противопоказания к трансплантации. К абсолютным противопоказаниям относятся угрожающие жизни системные болезни, инфекции, сопутствующие сердечно-сосудистые, легочные или почечные болезни, тромбоз воротной вены, некорригируемая артериальная гипотензия. При алкогольных болезнях печени результаты пересадки, как правило, разочаровывают. Из 819 больных, которым печень пересадили до августа 1984 г. по поводу алкогольных ее болезней, операцию произвели лишь 27 больным. В позднюю стадию алкогольного цирроза, когда, несмотря на отказ от приема алкоголя в течение не менее 6 мес и адекватное состояние питания, развивается декомпенсация печени, можно рассмотреть вопрос о ее пересадке, особенно при неудаче других методов лечения. Однако совсем небольшое число больных удовлетворяют этим требованиям. Больным с хроническим вирусным гепатитом В, особенно положительным по HBsAg и HBeAg, не следует пересаживать печень, так как состояние подавленного иммунитета может вызвать рецидив инфекции в гомотрансплантате. Недостаточно данных, чтобы с уверенностью сказать, относится ли это утверждение и к хроническому гепатиту В без явлений активной вирусной репликации. При молниеносном гепатите любой этиологии в сочетании с энцефалопатией и/или печеночно-почечном синдроме результаты трансплантации, как правило, обескураживают. Отчасти это связано, вероятно, с быстрым прогрессированием болезни, вследствие чего трудно выбрать оптимальное время для пересадки печени. Результаты пересадки печени. В ы ж и в а е м о с т ь . Начиная с 1983 г. уровень выживаемости больных с пересаженной печенью неуклонно повышается. В 1985 г. общий уровень выживаемости в течение 1 года составлял около 70 %, причем у детей он был несколько выше, чем у взрослых. Из 152 больных, которые подверглись пересадке печени в разных центрах в период за январь 1980 г.— апрель 1983 г. и которые выжили в первые 3 мес после операции, уровень выживаемости в течение 3 лет составил 79 % среди взрослых с неалкогольным циррозом и 92 % среди детей с артрезией желчных протоков. У 102 больных, которым пересадили печень после апреля 1983 г. и которые выжили в первые 3 мес после операции, уровень выживаемости в течение 1 года достиг 89 % среди взрослых и 96 % среди детей. К а ч е с т в о ж и з н и п о с л е п е р е с а д к и п е ч е н и . У больных, кото278

рым была пересажена печень по жизненным показаниям при хронической ее болезни, объективная оценка качества жизни после операции затруднительна, и надежной информации недостает. Тем не менее у большинства выживших в течение первых 3 мес после операции больных, у которых не наступило хронической реакции отторжения или не присоединилась неизлечимая инфекция, по-видимому, можно достичь полной реабилитации. Обычно постоянно принимают иммунодепрессанты в сниженных дозах. Несколько женщин после пересадки и лечения иммунодепрессантами забеременели и родоразрешились в срок без явного ущерба для ребенка. Технические аспекты и ведение больных. Х и р у р г и ч е с к а я т е х н и к а . Донорами печени обычно становятся жертвы несчастных случаев в возрасте 2 мес — 45 лет, у которых доказана смерть мозга, но функции печени не нарушены. До того момента, пока не будет извлечена печень, у пострадавшего искусственно поддерживают функции сердечно-сосудистой и дыхательной систем. Продолжительные периоды гипотензии или гипоксии исключают донорство, к тому же при выборе донора обращают внимание на совместимость групп крови и размеры органов. Технически выполнима и полиорганная заготовка (в том числе печени, сердца и почек, но не поджелудочной железы). После перфузии холодным солевым раствором и обкладывания льдом печень донора можно сохранять в течение 8 ч без значительных нарушений ее жизнеспособности. Удаление печени реципиента представляет технические трудности, особенно при варикозно-расширенных венах или рубцах, оставшихся от предыдущих полостных операций. После рассечения воротной и нижней полой вен приводят в действие систему обходного анастомоза с приводом от насоса, чтобы направить кровоток из этих вен в верхнюю полую вену, тем самым предотвращая застой во внутренних органах. При имплантации печени особое внимание следует уделять восстановлению кровообращения в воротной вене и в печеночной артерии, а также реконструкции дренажа желчных протоков. Последняя цель обычно достигается наложением анастомоза между общими желчными протоками или наложением холедохоеюностомы по Ру в виде литеры «Y», если общий желчный проток реципиента не может быть использован для реконструкции. На операцию по пересадке требуется 8—12 ч. Из-за обильного кровотечения, связанного с портальной гипертензией и недостаточностью печени, во время операции могут потребоваться большие количества крови, крове- и плазмозаменители. Послеоперационное течение и ведение больных. П о с л е о п е р а ц и о н н ы е о с л о ж н е н и я . Больные, которым пересаживают печень, часто бывают истощены, поэтому следует прежде всего следить за возможной дисфункцией сразу многих органов. Из-за введения большого количества жидкостей во время операции в ранний послеоперационный период у больного может наступить состояние перегрузки ими, в связи с чем требуется непрерывное наблюдение за функцией сердечно-сосудистой и легочной системы. Послеоперационная желтуха появляется почти всегда и отражает значительную пигментную нагрузку и ишемическое или механическое повреждение разной степени, которому подверглась печень во время ее заготовки и имплантации. Предпочечная азотемия, острое повреждение почек вследствие гипотензии или токсическое воздействие на почки антибиотиков или циклоспорина часто регистрируются в послеоперационном периоде; в результате чего иногда требуется проведение диализа. Среди других послеоперационных осложнений, связанных с техническими трудностями, можно отметить стеноз или недостаточность анастомозированного общего желчного протока, внутрибрюшинное кровотечение и тромбоз реконструированной печеночной артерии или воротной либо печеночной вены. Могут присоединиться также острое кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта или необъяснимая преходящая гемолитическая анемия с тромбоцитопенией или без нее. В более позднем послеоперационном периоде опасность представляют бактериальные, вирусные или грибковые инфекции вследствие лечения иммунодепрессантами. Они могут распространяться на систему желчных путей, печень, верхние отделы желудочно-кишечного тракта или легкие, поэтому необходимы их раннее распознавание и быстрое начало лечения. Инфицирующим началом часто служат грибы рода Candida, нокардии, пневмоцисты и цитомегаловирус, но иногда и вирусы герпеса, возбудители других микозов или грамотрицательные бактерии. В большинстве центров по пересадке больным обычно проводят профилактическую антибиотикотерапию. 279

И м м у н о д е п р е с с и я . После внедрения в клиническую практику циклоспорина, подавляющего иммунитет, значительно повысился уровень выживаемости среди больных, перенесших трансплантацию. Этот препарат подавляет как гуморальный, так и клеточный иммунитет, но не влияет на быстроделящиеся клетки в костном мозге, чем, возможно, и объясняется уменьшение числа системных инфекций после трансплантации. К сожалению, циклоспорин в зависимости от дозы оказывает повреждающее действие на почечные канальцы. Если это произошло, дозу препарата уменьшают. Из других побочных эффектов длительного лечения циклоспорином можно отметить гипертензию, гиперкалиемию, тремор, гирсутизм и гиперплазию десен. Из-за этих побочных действий для иммуносупрессивного действия в первые месяцы после операции рекомендуется провести лечение циклоспорином вместе с преднизолоном. При длительном лечении из-за токсического воздействия на почки может потребоваться снижение дозы циклоспорина с доведением их до очень низких, чего можно достичь, добавляя в качестве дополнительного иммунодепрессанта азатиоприн. Во многих центрах лечение циклоспорином начинают либо накануне, либо в день операции и продолжают вводить его внутривенно на протяжении всей операции и в раннем послеоперационном периоде, пока больной не сможет вновь принимать его внутрь. О т т о р ж е н и е т р а н с п л а н т а т а . Несмотря на применение только циклоспорина или циклоспорина в сочетании со стероидами, отторжение гомотрансплантата все же возможно в большинстве случаев через 1—6 нед после операции. По-видимому, это не просто почечный аналог сверхострого отторжения после пересадки почек. К ранним признакам, указывающим на отторжение, относятся лейкоцитоз, повышение в сыворотке уровня билирубина и активности трансфера зы. Затем могут присоединиться лихорадочное состояние, болезненность в правом верхнем квадранте живота, диарея, асцит и прогрессирующее снижение функции печени. Поскольку эти проявления неспецифичны, дифференциальный диагноз между отторжением гомотрансплантата, обструкцией желчных путей, вирусным гепатитом и рецидивом первоначальной болезни печени часто бывает затруднительным. Для установления правильного диагноза часто бывает полезным рентгеновское исследование системы желчных протоков и/или чрескожная биопсия печени. Характерные ранние признаки отторжения включают в себя портальную инфильтрацию мелкими лимфоцитами и разным количеством полиморфно-ядерных лейкоцитов, центрилобулярный стаз желчи, селективную деструкцию мелких желчных протоков в связи с полиморфно-ядерной инфильтрацией и воспаление эндотелия воротных или центральных вен, а иногда и печеночных артериол. Эти находки сходны с теми, которые можно видеть при реакции «трансплантат против хозяина», и их практически невозможно отличить от таковых при первичном билиарном циррозе. Как только появляется подозрение на отторжение, необходимо назначить для внутреннего введения метилпреднизолон в виде повторных ударных доз. Обычно после этого происходит обратное развитие процесса отторжения. В некоторых центрах применяют также антилимфоцитные антитела. Хроническое отторжение — явление сравнительно редкое. Вероятно, оно не связано с предыдущими эпизодами острого отторжения. При этом прогрессирует холестаз, пролиферируют желчные протоки, происходит очаговый некроз паренхимы, присоединяется инфильтрация мононуклеарными клетками и фиброз. Эти морфологические особенности могут быть настолько сходны с таковыми при хроническом вирусном гепатите, что дифференцировать эти две нозологические формы бывает трудно. В некоторых случаях у больных с хроническим отторжением, не поддающимся коррекции, повторная пересадка печени сопровождалась обнадеживающими результатами.

Список литературы Busuttil R. W. Moderator: Liver transplantation today. Ann. Intrn. Med. 104:377, 1986. NIH. Consensus Development Conference on Liver Transplantation: Hepatology 4(suppl): 15, 1984. Progress in Liver Transplantation, C. H. Gips, R. A. F. Krom (eds). Amsterdam, Martinus Nijhoff, 1985. Scharschmidt B. F.: Human liver transplantation: An analysis of 819 patients from 8 centers, in Recent Advances in Hepatology, H. C. Thomas, E. A. Jones (eds). London, Churchill-Livingstone, 1985, vol. 2. 280

ГЛАВА

253

БОЛЕЗНИ ЖЕЛЧНОГО ПУЗЫРЯ И ЖЕЛЧНЫХ ПРОТОКОВ Марк С. МкФи, Нортон Дж. Гринбергер (Mark S. McPhee, Norton J. Greenberger) Физиология выработки и отделения желчи Секреция желчи и ее состав. Желчь, образовавшись в печеночных дольках, секретируется в сложную сеть канальцев, мелких и более крупных желчных протоков, проходящих вместе с лимфатическими сосудами и ветвями воротной вены и печеночной артерии по воротным путям, локализованным между печеночными дольками. Эти междольковые желчные протоки сливаются, образуя более крупные септальные желчные протоки, которые соединяются, образуя правый и левый печеночные протоки, в свою очередь объединяющиеся с образованием общего печеночного протока. Последний соединяется с пузырным протоком желчного пузыря, в результате чего формируется общий желчный проток, впадающий в двенадцатиперстную кишку (часто после соединения с главным протоком поджелудочной железы) через печеночно-поджелудочную (Фатера) ампулу. Желчь печени — это пигментированная изотоническая жидкость, по составу электролитов напоминающая плазму. Электролитный состав содержимого желчного пузыря отличается от печеночной желчи, поскольку большая часть неорганических анионов (хлориды и гидрокарбонат) уже удалена в результате реабсорбции через базальную мембрану. К важнейшим (по массе) компонентам желчи относятся вода (82 % ) , желчные кислоты (12 % ) , лецитин и другие фосфолипиды (4 %) и неэстерифицированный холестерин (0,7 % ) . К другим составляющим относятся конъюгированный билирубин, протеины (IgA, побочные продукты гормонов и другие протеины, метаболизированные в печени), электролиты, слизь и часто лекарственные вещества и продукты их метаболизма. Ежедневно секретируется 500—600 мл печеночной желчи. Продукты метаболизма, образующиеся при захвате и синтезе их в гепатоцитах, секретируются в желчные канальцы, выстланные микроворсинчатыми компонентами мембраны, связанными с микронитями актина, микротрубочками и другими сократительными элементами. Внутри гепатоцита может происходить конъюгирование многих составляющих желчи, в то время как другие ее компоненты, такие как первичные желчные кислоты, лецитин и некоторое количество холестерина, синтезируются de novo. В регулировании выделения желчи участвует три механизма: 1) активный транспорт желчных кислот из гепатоцитов в канальцы; 2) транспорт натрия, медиируемый АТФазой, независимой от желчных кислот; 3) секреция в протоках. Последняя осуществляется при участии секретина, зависит от циклической АМФ и обусловлена активным транспортом натрия и гидрокарбонатов в протоки, в результате чего вода пассивно движется через клеточную мембрану. Желчные кислоты. Первичные желчные кислоты (холевая и хенодезоксихолевая) синтезируются из холестерина в печени, конъюгируются глицином или таурином и экскретируются в желчь. Вторичные желчные кислоты, в том числе дезоксихолат и литохолат, формируются в толстой кишке как бактериальные метаболиты первичных желчных кислот. Однако литохолевая кислота намного менее интенсивно, чем дезоксихолевая, абсорбируется из толстой кишки. Прочие вторичные желчные кислоты, обнаруживаемые в следовых количествах, в том числе урсодезоксихолевая (стереоизомер хенодезоксихолата) и ряд других необычных, или «аберрантных» желчных кислот, могут продуцироваться в увеличенном количестве у больных с синдромом хронического холестаза. В норме соотношение в желчи конъюгатов глицина и таурина составляет примерно 3:1, а у больных с холестазом часто обнаруживают увеличение концентрации сульфатов и конъюгатов глюкуронида желчных кислот. Желчные кислоты представляют собой детергенты, которые в водных растворах при превышении критической концентрации 2 ммоль образуют молекулярные агре281

гаты, называемые мицеллами. Холестерин в чистом виде с трудом растворяется в водной среде, а его растворимость в желчи зависит от концентрации липидов и молярного процентного соотношения желчных кислот и лецитина. В норме соотношения этих компонентов способствуют образованию растворимых «смешанных мицелл», а нарушение этих соотношений ускоряет осаждение кристаллов холестерина в желчи. Кроме того, что желчные кислоты облегчают экскрецию в желчь холестерина, они необходимы для нормальной кишечной абсорбции пищевых жиров путем механизма мицеллярного транспорта (см. гл. 237). Желчные кислоты служат также основной физиологической движущей силой для выведения желчи из печени и помогают транспорту воды и электролитов в тонкой и толстой кишке. Энтерогепатическая циркуляция. Конъюгированные и неконъюгированные желчные кислоты абсорбируются путем п а с с и в н о й д и ф ф у з и и на протяжении всего кишечника. Однако в количественном отношении наиболее важным для рециркуляции желчных кислот является механизм а к т и в н о г о т р а н с п о р т а конъюгированных желчных кислот в дистальной части подвздошной кишки (см. гл. 237). Реабсорбированные желчные кислоты поступают в воротный кровоток и быстро захватываются гепатоцитами, реконъюгируются и ресекретируются в желчь (энтерогепатическая циркуляция). В норме пул желчных кислот составляет примерно 2—4 г. Во время переваривания пул проходит по меньшей мере один энтерогепатический цикл или более, что зависит от количества и состава принимаемых пищевых продуктов. В норме он циркулирует примерно 5—10 раз ежедневно. Кишечная абсорбция пула эффективна приблизительно на 95 %, так что потери желчных кислот с калом составляют примерно 0,3—0,6 г/сут. Они компенсируются ежедневным синтезом адекватного количества желчных кислот в печени, так что размеры пула сохраняются неизменными. Желчные кислоты, возвращаясь в печень, подавляют новый синтез в ней первичных желчных кислот из холестерина, ингибируя ограничивающий скорость фермент 7-альфа-гидроксилаза. Потери желчных солей с фекалиями обычно компенсируются повышением синтеза их печенью, однако максимальный уровень синтеза составляет примерно 5 г/сут, что может быть недостаточно для восполнения размеров пула при выраженном нарушении реабсорбции желчных солей в кишечнике. Функция желчного пузыря и сфинктеров. У голодающего человека сфинктер Одди представляет собой зону высокого давления, оказывающую сопротивление прохождению желчи из общего желчного протока в двенадцатиперстную кишку. Это тоническое сокращение служит для: 1) предотвращения рефлюкса содержимого двенадцатиперстной кишки в протоки поджелудочной железы и желчный, 2) обеспечения заполнения желчью желчного пузыря. Основным фактором, контролирующим опорожнение желчного пузыря, является пептидный гормон холецистокинин, высвобождающийся из слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки в ответ на прием пищевых жиров и аминокислот. Холецистокинин вызывает мощное сокращение желчного пузыря, снижает сопротивление сфинктера Одди, увеличивает секрецию желчи печенью и, таким образом, усиливает ее поток в двенадцатиперстную кишку. Печеночная желчь концентрируется внутри желчного пузыря в результате энергетически независимой чресслизистой абсорбции воды и электролитов. После голодания в течение ночи почти весь пул желчных кислот может секретироваться в желчный пузырь, из которого он доставляется в двенадцатиперстную кишку при первом же дневном приеме пищи. В норме емкость желчного пузыря составляет 30—75 мл.

Болезни желчного пузыря Врожденные аномалии Аномалии желчных путей, в том числе изменение их числа, размеров и формы (например, агенезия желчного пузыря, удвоение, рудиментарный или, наоборот, гигантский желчный пузырь, дивертикулы) обнаруживают у 10—20 % населения. «Фригийский колпак» — это клинически мало выраженная болезнь, при которой 282

частичная или полная перегородка (или складка) отделяет дно желчного пузыря от его тела. Часто встречаются аномалии положения или подвески пузыря: левосторонний, внутрипеченочный желчные пузыри, смещение его кзади, «плавающий» желчный пузырь. В последнем случае отмечена предрасположенность к его перекруту, завороту или выпячиванию.

Желчнокаменная болезнь Образование желчных камней. Страдающие желчными камнями встречаются часто и в основном среди населения западных стран. По данным аутопсий, у 20 % женщин и 8 % мужчин в возрасте старше 40 лет, проживающих в США, выявляют камни желчного пузыря. Считают, что у 16—20 млн человек в США образуются желчные камни, причем примерно у 1 млн человек ежегодно регистрируют новые случаи холестаза. Желчные камни представляют собой кристаллические структуры, образующиеся путем слипания нормальных или аномальных компонентов желчи. Различают три основных типа камней: холестериновые и смешанные составляют 80 % от общего числа, а на долю пигментных приходятся остальные 20 %. Смешанные и холестериновые желчные камни обычно содержат более 70 % моногидрата холестерина и примесь солей кальция, желчных кислот и пигментов, протеины, жирные кислоты и фосфолипиды. Пигментные камни состоят прежде всего из билирубината кальция. В них содержится менее 10 % холестерина. Х о л е с т е р и н о в ы е и с м е ш а н н ы е к а м н и . Растворимость холестерина в желчи зависит от относительных молярных концентраций холестерина, желчных кислот и лецитина. Эти концентрации можно изобразить на треугольных координатах в виде фазовой диаграммы состава желчи (рис. 253-1). Как уже сообщалось, холестерин с трудом растворяется в воде и в норме в растворенном виде (в форме смешанных мицелл) сохраняется благодаря желчным солям и фосфолипидам. Самый важный механизм, принимающий участие в образовании литогенной (камнеобразующая) желчи, заключается в усилении секреции желчью холестерина. Это может происходить на фоне ожирения, при соблюдении высококалорийной диеты или приеме лекарственных препаратов (например, клофибрат), в результате повышения активности гидроксиметилглутарилкофермента А (ГМК-КоА) редуктазы, ограничивающего скорость синтеза холестерина печенью. У некоторых больных нарушение превращения в печени холестерина в желчные кислоты может сопровождаться уменьшением соотношения холестерин/желчные кислоты. Литогенная желчь образуется также в результате снижения секреции печенью желчных солей и фосфолипидов, что может наступить из-за нарушений процессов синтеза в печени (например, при таких редких врожденных аномалиях метаболизма, как церебротендинозный ксантоматоз) или из-за состояний, влияющих на энтерогепатическую циркуляцию этих составляющих (например, длительное парентеральное питание или болезнь подвздошной кишки или ее резекция). Кроме того, у большинства больных с желчными камнями, по-видимому, снижается активность печеночной холестерин-7-альфа-гидроксилазы, фермента, ограничивающего скорость при первичном синтезе желчных кислот. Камнеобразование в желчи, перенасыщенной холестерином, требует как выделения (нуклеация), так и продукции кристаллов моногидрата холестерина, которые могут образоваться путем сращения, превращаясь в макроскопические агрегаты. В самом деле, важнейшее свойство перенасыщенной желчи заключается в том, что кристаллы холестерина в ней образуются скорее в стадии нуклеации, нежели в стадии их роста. Муцин желчного пузыря, вероятно, ускоряет выделение кристаллов моногидрата холестерина и, таким образом, может содействовать образованию холестериновых камней. Другие протеины желчи, по-видимому, ингибируют нуклеацию холестериновых кристаллов у здорового человека. В табл. 253-1 суммированы важнейшие известные факторы, предрасполагающие к образованию холестериновых камней. П и г м е н т н ы е к а м н и . Желчные камни, состоящие в основном из билетрубината кальция, значительно чаще образуются у лиц, проживающих в странах Востока. Увеличение количества нерастворимого неконъюгированного билирубина 283

Желчные кислоты, % Рич. 253-1. Фазовая диаграмма состава желчи. Относительные концентрации холестерина, желчных кислот и лецитина представлены на треугольных координатах в виде моляльных процентов, составляющих в общей сложности 100 %. Равновесная граница растворимости холестерина обозначена сплошной линией. Заштрихована метастабильная зона, в которой может произойти медленное осаждение холестерина из перенасыщенной желчи. Точка А представляет мицелярный раствор, в котором холестерин растворяется в смешанных мицеллах. Точка Б на равновесной границе линии растворимости соответствует желчи, насыщенной холестерином, точка В — желчи, перенасыщенной им, т.е. составу, при котором осаждаются кристаллы холестерина. в желчи сопровождается осаждением билирубина, который может агрегироваться с образованием пигментных камней или сплавляться с образованием гнезда для роста смешанных холестериновых желчных камней. В западных странах у лиц с хроническими гемолитическими состояниями (повышение количества конъюгированного билирубина в желчи) или с алкогольными болезнями печени чаще выявляют пигментные камни. Деконъюгирование растворимого моно- и диглюкуронида осуществляется, вероятно, при участии фермента бета-глюку ронидазы, который продуцируется, если желчь постоянно инфицирована бактериями. Особенно часто пигментные камни образуются у жителей стран Азии, что, как правило, связано с инфекцией системы желчных протоков (см. табл. 253-1). Диагноз. Методы диагностики холелитиаза и других болезней желчного пузыря представлены в табл. 253-2. На обычной рентгенограмме органов брюшной полости можно обнаружить желчные камни, содержащие достаточное количество кальция, чтобы быть ренлтеноконтрастными (10—15 % холестериновых и смешанных камней и приблизительно половина пигментных). Она может оказаться полезной и в диагностике эмфизематозного холецистита, фарфорового желчного пузыря, известковой желчи и заворота кишок, вызванного желчными камнями. Ультрасонография очень результативна при холелитиазе и обладает некоторыми преимуществами перед пероральной холецистографией (рис. 253-2). Она позволяет легко визуализировать желчный пузырь, и действительно, невозможность определить его у больного натощак свидетельствует о болезни желчного пузыря. 284

Т а б л и ц а 253-1. Факторы, предрасполагающие к образованию холестериновых и пигментных желчных камней 1. Холестериновые и смешанные желчные камни Демографические факторы: Северная Европа, Северная и Южная Америка в большей степени, чем страны Востока; вероятно, имеются семейная и наследственная предрасположенность Тучность, высококалорийная диета (усиленное выделение холестерина) Лечение клофибратом (усиление выделения холестерина) Нарушение всасывания желчных кислот (например, при заболевании подвздошной кишки или после ее резекции, снижение секреции желчных солей) Женские половые гормоны: после наступления зрелого возраста женщины чаще подвержены риску, чем мужчины; пероральные контрацептивы и другие эстрогены (снижение секреции желчных солей) Возраст, особенно у мужчин Прочие факторы: беременность, сахарный диабет, полиненасыщенные жиры в пище (усиление выделения холестерина) Длительное парентеральное питание 2. Пигментные камни Демографические/генетические факторы: Восток, сельская местность Хронический гемолиз Алкогольный цирроз Хроническая инфекция желчных путей, гельминтоз Преклонный возраст

Даже небольшие камни (2 мм в диаметре) могут быть надежно идентифицированы при определенных условиях (например, акустическое затемнение непрозрачных масс, находящихся в просвете желчного пузыря и легко перемещающихся при изменении положения тела больного в силу тяжести). В большинстве лечебных центров ложноотрицательные и ложноположительные результаты УЗИ у больных с желчными камнями составляют 2—4 %. Пероральная холецистография полезна для диагностики желчных камней, но в настоящее время ее заменило УЗИ. Ложноположительные результаты редки, но примерно у 5—10 % больных могут быть получены и ложноотрицательные результаты. Факторы, которые могут помешать визуализации камней, суммированы в табл. 253-2. При их устранении невозможность увидеть желчный пузырь после повторного введения контрастного вещества свидетельствует об обструкции пузырного протока или хроническом воспалении желчного пузыря. Такие вещества, как меченные ш Т с N-замещенные иммунодиуксусные кислоты (ХИДА, ДИДА, ДИСИДА и др.), быстро выводятся из крови и выделяются в систему желчных протоков в больших концентрациях даже на фоне малого или умеренного повышения уровня билирубина в сыворотке. Невозможность определить желчный пузырь на фоне определяемых желчных протоков может указывать на обструкцию пузырного протока, острый или хронический холецистит или удаленный орган. Это имеет особенно большое значение в диагностике острого холецистита. Симптомы болезней желчного пузыря. Желчнокаменная болезнь обычно проявляется симптомами, обусловленными воспалением или обструкцией после их миграции в пузырный или общий желчный проток. Самым специфичным и характерным из них является желчная колика. Обструкция пузырного или общего желчного протока камнем вызывает повышение давления внутри просвета и растяжение протока, которое не купируется при повторных их сокращениях. В результате появляются сильная, упорная боль либо ощущение давления в области эпигастрия или в правом верхнем квадранте живота, часто с иррадиацией в область между лопатками, в правую лопатку или плечо. Желчная колика начинается внезапно и может продолжаться с большой силой в течение 1—4 ч, уменьшаясь в интенсивности либо постепенно, либо быстро. После приступа боли иногда сохраняется небольшая остаточная болезненность 285

Рис. 253-2. Ультразвуковой и рентгенологический методы исследования желчных путей. При УЗИ (а) выявлен растянутый желчный пузырь ( Ж П ) с одним крупным камнем (стрелка), отбрасывающим акустическую тень. На эндоскопической ретроградной холангиопанкреатограмме. (б) видна нормальная анатомия желчных путей. Кроме эндоскопа и крупного вертикально локализованного желчного пузыря, заполненного контрастным веществом, можно видеть общий печеночный (ОПП), общий желчный (ОЖП) протоки и проток поджелудочной железы ( П П Ж ) . Стрелкой указана ампула Фатера. При чрескожной транспеченочной холангиографии (в) выявлен холедохолитиаз: желчные пути расширены, в них определяются множественные рентгенопрозрачные мелкие камни (черные стрелки); расширение желчных путей объясняется обструкцией крупным камнем дистальной части протока (крупная черная стрелка). При ЭРХП у больного со склерозирующим холангитом (г) общий желчный проток находится справа от эндоскопа, его стенка утолщена (стрелки), просвет сужен, что типично для этой патологии.

в правом верхнем квадранте живота, сохраняющаяся примерно в течение 24 ч. Приступы колики часто сопровождаюся тошнотой и рвотой и почти у 25 % больных некоторым повышением (не более 50 мг/л) в сыворотке уровня билирубина. Персистирование высокого уровня билирубина свидетельствует о камнях в общем желчном протоке. Лихорадочное состояние, сопровождающее колику, обычно заставляет предположить предшествующее заболевание, например холецистит, панкреатит или холангит. Жалобы на чувство слабого переполнения в области эпигастрия, диспепсию, отрыжку или излишнее газообразование, особенно после приема жирной пищи, не следует принимать за желчную колику. Об этих симптомах часто сообщает больной с желчнокаменной болезнью, но они неспецифичны для камней в желчных путях. Желчная колика может быть спровоцирована приемом жирной пищи, большого количества пищи, особенно после периода продолжительного голодания. Естественное развитие желчных камней. В клинике часто встречаются с ситуацией, когда желчнокаменную болезнь обнаруживают у больного, у которого она протекает бессимптомно или у которого симптомы не связаны с холелитиазом. Естественное развитие «дремлющих», или бессимптомных желчных камней вызвало многочисленные споры. В отличие от прежних сообщений обследование преимущественно мужчин с бессимптомными желчными камнями позволило предположить, что кумулятивный риск развития симптомов или осложнений, при которых требуется операция, относительно низок: 10 % через 5 лет, 15 % через 10 лет и 18 % через 15 лет. Обнаружено, что у больных, у которых симптоматика отсутствует в течение 15 лет, редко появляются клинические признаки в течение последующего периода наблюдения и, наоборот, у большинства больных, у которых появились осложнения, ранее замечали некоторые «предупредительные» симптомы. Осложнения, при которых требуется холецистэктомия, по-видимому, чаще встречаются у больных, у которых были приступы желчной колики. У больных, у которых желчные камни обнаружены в молодом возрасте, при их первоначальном обследовании, чаще, чем у больных в возрасте старше 60 лет, появляются симпто286

Т а б л и ц а 253-2. Диагностическая оценка болезней желчного пузыря Метод

Диагностические преимущества

Простая рентгенография органов брюшной полости

Дешевизна Простота

Пероральная холецистография

Дешевизна Простота Точность в идентификации желчных камней (90—95 %) Идентификация аномалий, гиперпластического холецистоза Идентификация хронических болезней желчного пузыря при необнаружении его после повторного введения контрастного вещества

Быстрота Ультразвуковое исследова- Точность идентифиние желчного кации желчных камней (более 95 %) пузыря Одновременное сканирование пузыря, печени, желчных протоков, поджелудочной железы; сканирование в режиме «реального времени» позволяет оценить объем желчного пузыря и его сократительную способность Не ограничено желтухой или беременностью

Диагностические ограничения

Комментарий

Относительно малая чувствительность Противопоказана при беременности (?)

Находки патогномоничны при кальцинированных желчных камнях, известковой желчи, фарфоровом желчном пузыре, эмфизематозном холецистите, завороте кишки в связи с желчными камнями Противопоказана Метод выбора при беременности (?) при идентификаПротивопоказана при ции желчных камреакции на йодиро- ней, если диагнованное контрастное стические огранивещество в анамне- чения не позволяют применить УЗИ зе (?) Отсутствие визуализации при уровне билирубина в сыворотке выше 20—40 мг/л, а также если больной не может проглотить таблетку или она не абсорбируется, при нарушении печеночной экскреции Камни очень небольшого размера могут не визуализироваться. По времени проведения более продолжителен, чем УЗИ Метод выбора Газы в кишечнике Чрезмерная полнота для обнаружения Асцит Недавно проведенное исследование с бариевой клизмой

287

Продолжение Метод

Радиоизотопное сканирование (ХИДЛ, ДИСИДА и др.)

Диагностические преимущества Помогает обнаружить очень мелкие камни Точность идентификации обструкции кистозных протоков Одновременная оценка желчных протоков

Диагностические ограничения

Комментарий

Противопоказано при беременности (?) Уровень в сыворотке билирубина превышает 60—120 мг/л Холецистография с малой разрешающей способностью

Показано с целью подтвердить холецистит

мы холелитиаза. Лица, страдающие сахарным диабетом и желчными камнями, в какой-то мере более подвержены септическим осложнениям, но риск септических билиарных осложнений у больных диабетом окончательно не определен. Кроме того, больные с бессимптомными желчными камнями, у которых невозможно визуализировать желчный пузырь при пероральной холецистографии, вероятно, отличаются повышенной склонностью к развитию симптомов и осложнений.

Лечение больных Хирургическое лечение. Несмотря на то что по-прежнему вопрос о лечении .больных с бессимптомными желчными камнями остается предметом дискуссий, риск появления симптомов или осложнений в этих случаях мал (порядка 1—2 % в год). Таким образом, холецистэктомию с профилактическими целями, вероятно, следует основывать на оценке трех факторов: 1) симптомов, которые появляются достаточно часто или достаточно тяжелы, чтобы нарушить привычный образ жизни больного; 2) прежнего осложнения желчнокаменной болезни, например острого холецистита, панкреатита, желчнокаменного свища и др. в анамнезе; 3) основного заболевания, повышающего риск осложнений желчнокаменной болезни (например, кальцифицированный или фарфоровый желчный пузырь, холестеролоз, аденомиоматоз, не визуализируемый при пероральной холецистографии желчный пузырь и/или приступ острого холецистита в анамнезе независимо от нынешнего симптоматического статуса). Больные с очень крупными желчными камнями (более 2 см в диаметре) и больные с камнями во врожденно аномальном желчном пузыре также могут быть кандидатами на профилактическую холецистэктомию. Несмотря на то что возраст до 50 лет служит одним из факторов для бессимптомных желчных камней, некоторые специалисты рекомендуют обязательно производить холецистэктомию у больных молодого возраста с бессимптомными камнями. Консервативное лечение: растворение желчных камней. Лечение хенодезоксихолевой кислотой (ХДХК, хениевая кислота) или ее 7-бета-эпимером, урсодезоксихолевой кислотой (УДХК), растворяющими холестерин или смешанные желчные камни, сопровождалось полным или частичным растворением примерно у 50— 60 % больных рентгенопрозрачных камней. Секреция желчью этих веществ после их приема внутрь изменяет соотношение желчные кислоты/холестерин/лецитин в желчи (литогенный индекс). Однако важнейший терапевтический эффект ХДХК, по-видиому, вторичен по отношению к снижению активности ГМГ-КоА-редуктазы, что в свою очередь приводит к снижению синтеза холестерина печенью. Вероятно, прием УДХК провоцирует в желчи ламеллярную жидкую кристаллическую фазу, в связи с чем холестерин диспергируется из камней физико-химическим способом. Желчные кислоты, используемые для лечения, почти не растворяют: 1) пиг288

чентные желчные камни, составляющие примерно 20 % всех рентгенопрозрачных камней; 2) рентгеноконтрастные, или кальцифицированные камни; 3) желчные камни более 1,5 см в диаметре и 4) желчные камни в желчных пузырях, с трудом контрастируемые при пероральной холецистографии. Лечение больных с множественными мелкими рентгенопрозрачными камнями в функционирующем желчном пузыре ХДХК эффективно почти в 80 % случаев при дозах 10—15 мг/(кг- сут; в течение 1—3 лет. Однако более низкие ежедневные дозы ХДХК, т. е. 5— 10 мг/кг, значительно менее эффективны (полностью растворяются 5—15 %, частично— 4 0 % камней). К тому же некоторым очень тучным больным может потребоваться 20—25 мг/(кг- сут) ХДХК для достижения освобождения желчи от холестерина. После успешного растворения камней и прекращения лечения ХДХК вероятен р е ц и д и в холелитиаза, если за этот период не были устранены факторы, первоначально вызвавшие литогенез. Во время лечения и после его прекращения УЗИ представляется более чувствительным методом наблюдения, чем пероральная холецистография. В табл. 253-3 приведены результаты Общеамериканского кооперативного изучения. При лечении ХДХК в оптимальных дозах у большинства больных развивается самокупирующаяся диарея. Кроме того, примерно у 25 % больных в сыворотке в 2—3 раза повышается уровень аминотрансферазы, который нормализуется в течение 6 мес. Несмотря на сообщения о повреждении печени, результаты биопсии и функциональные печеночные пробы свидетельствуют о том, что серьезная патология вследствие лечения ХДХК встречается менее чем у 1—2 % больных. Урсодезоксихолевая кислота эффективна при более низких дозах (5— 10 мг/(кг- сут), чем хенодезоксихолевая, кроме того, урсодезоксихолевая редко вызывает диарею и повышение в сыворотке уровня аминотрансферазы. С другой стороны, лечение УДХК связано с кальцинированием прежде некальцинированных желчных камней более чем у 10 % больных. Сообщалось также о непосредственном растворении желчных камней в течение нескольких часов при применении метилтретичного бутилового эфира либо других растворителей через чрескожно установленные билиарные катетеры. Растворение камней этим методом в желчном пузыре либо желчных протоках представляется перспективным.

Т а б л и ц а 253-3. Хенодезоксихолевая кислота (ХДХК) и желчные камни (результаты Общеамериканского кооперативного исследования) 1. 916 больных с рентгенопрозрачными камнями, леченные в течение 2 лет: плацебо ХДХК 375 мг/сут 750 мг/сут 2. Наиболее эффективны высокие дозы: полное растворение камней в 13,5 % случаев частичное растворение в 27,3 %; полное и частичное в 40,8 % случаев наибольшая эффективность у женщин, истощенных больных и при мелких камнях 3. Побочные эффекты: незначительная диарея изменения структуры и функции печени; у 3 % больных — клинически выраженные повреждения печени Повышение (10 %) в сыворотке уровня холестерина липопротеинов низкой плотности 4. Рецидивы вероятны при прекращении лечения По: Schoenfield el al.

10-562

Острый и хронический холецистит Острый холецистит. Острое воспаление стенки желчного пузыря обычно наступает вслед за обструкцией пузырного протока камнем. Воспалительная реакция может быть спровоцирована тремя факторами: 1) м е х а н и ч е с к и м в о с п а л е н и е м , вызываемым повышением давления внутри просвета и растяжением с развитием ишемии слизистой оболочки желчного пузыря и его стенки; 2) х и м и ч е с к и м в о с п а л е н и е м , вызываемым выделением лизолецитина (вследствие действия фосфолипазы на лецитин в желчи) и других местных тканевых факторов; 3) б а к т е р и а л ь н ы м в о с п а л е н и е м , которое может развиться у 50—85 % больных с острым холециститом. Микроорганизмами, чаще всего выделяемыми из желчи желчного пузыря, бывают кишечная палочка, клебсиеллы, стрептококки группы О, стафилококки и клостридии. Острый холецистит часто начинается как приступ желчной колики с прогрессивным ухудшением состояния. Примерно 60—70 % больных сообщают, что они и прежде испытывали приступы, которые купировались самостоятельно. Однако по мере прогрессирования болезни боли при остром холецистите в правом верхнем квадранте живота становятся более генерализованными. Как и при желчной колике, боль при холецистите может иррадиировать в область между лопатками, в правую лопатку или плечо. Могут появиться такие перитонеальные признаки, как усиление боли при сотрясении или глубоком дыхании. У больного отсутствует аппетит, он часто испытывает тошноту. Рвота бывает довольно часто и может вызвать симптомы и признаки как сосудистого, так и внеклеточного обезвоживания. Желтуха появляется необычно рано, но может появиться позднее, когда воспалительный процесс распространяется на желчные протоки и окружающие лимфатические узлы. Типично некоторое повышение температуры тела, но нередко бывает лихорадочный озноб. В правом верхнем квадранте живота при пальпации почти всегда ощущается болезненность. Увеличенный плотный желчный пузырь пальпируется у ' Д — ' / г всех больных. При глубоком вдохе или кашле в момент подреберной пальпации в правом верхнем квадранте боль обычно усиливается и вдох прекращается (признак Мерфи). Небольшой удар по правой подреберной области может вызвать выраженное усиление боли. Часто появляется локализованный симптом Щеткина—Блюмберга, а также растяжение брюшной стенки и гипоактивные перистальтические звуки из-за паралитического илеуса. Генерализованные перитонеальные признаки и ригидность брюшной стенки обычно отсутствуют, если не произошло перфорации. Диагноз острого холецистита обычно основывается на данных анамнеза и физикального обследования. На его возможность указывает триада симптомов: внезапное появление болезненности в правом верхнем квадранте живота, лихорадочное состояние и лейкоцитоз. В типичных случаях число лейкоцитов составляет 10—15- 10 9 /л со сдвигом формулы крови влево. Уровень в сыворотке билирубина несколько повышается (50 мг/л) у 45 % больных, в то время как у 25 % незначительно повышается (обычно не более чем в 5 раз) уровень аминотрансфераз. Сканирование с радионуклидами (например, ХОДА) подтверждает диагноз, если при визуализации желчного протока не визуализируется желчный пузырь. Пероральная либо внутривенная холецистография почти никогда не бывает информативной. Примерно у 75 % больных, леченных консервативно, острая симптоматика купируется в течение 2—7 дней после госпитализации. Однако у 25 % развивается осложнение (см. далее). На этом фоне требуется срочное хирургическое вмешательство. Из 75 % больных с острым холециститом, у которых симптомы купировались примерно у 'Д холецист рецидивирует в течение года, а у 60 % наступает не менее одного рецидива в течение 6 лет. Учитывая естественное течение болезни, при остром холецистите предпочтительнее всего как можно более раннее хирургическое лечение. Б е с к а м е н н ы й х о л е ц и с т и т . У 5 — 1 0 % больных с острым холециститом мелкие камни, обтурирующие пузырный проток, на операции не обнаруживаются. Более чем у 50 % из них не определяют и основного заболевания, вызвавшего воспаление. Риск развития бескаменного холецистита после разнообразных операций связан особенно с тяжелой травмой или ожогами, с послеродовым 290

периодом после продолжительных родов, с ортопедическими и другими большими операциями не на печени. Из других провоцирующих факторов можно отметить васкулит, обтурирующую аденокарциному желчного пузыря, сахарный диабет, перекрут желчного пузыря, «необычные» бактериальные (например, лептоспироз, стрептококкоз, сальмонеллез, холера) и паразитарную инфекцию желчного пузыря. Бескаменный холецистит может быть выявлен и при ряде других системных заболеваний (саркоидоз, сердечно-сосудистые болезни, туберкулез, сифилис, актиномикоз и др.), а иногда в качестве осложнения при длительном парентеральном питании. Несмотря на то что по клиническим проявлениям бескаменный холецистит неотличим от калькулезного, для первого типично острое воспаление желчного пузыря, осложняющее тяжелое основное заболевание. В некоторых случаях могут оказаться диагностически ценными УЗИ, КТ или радионуклидные методы, позволяющие выявить крупный плотный статичный, с трудом опорожняющийся желчный пузырь без камней. Частота осложнений при бескаменном холецистите превышает таковую при калькулезном. Успешное лечение при остром бескаменном холецистите зависит, вероятно, прежде всего от ранней диагностики, хирургического вмешательства и тщательного послеоперационного ухода. Г а з о в ы й ( э м ф и з е м а т о з н ы й ) х о л е ц и с т и т . Вероятно, так называемый газовый холецистит начинается как острый (калькулезный или бескаменный), вслед за чем наступают ишемия или гангрена стенки желчного пузыря и инфицирование микроорганизмами, продуцирующими газ. При этом чаще всего выделяют такие анаэробные бактерии, как клостридии, и аэробные, такие как кишечная палочка. Чаще всего заболевают мужчины престарелого возраста и лица, страдающие сахарным диабетом. По клиническим проявлениям газовый холецистит практически неотличим от негазового. Диагноз обычно основывается на данных обычной рентгенографии, при которой можно видеть газ в желчном пузыре, расслоение стенки желчного пузыря с образованием газового кольца в ней или в окружающих желчный пузырь тканях. Уровни осложнений и смертности высоки. Необходимы срочное хирургическое лечение и введение соответствующих антибиотиков. Хронический холецистит. Хроническое воспаление желчного пузыря почти всегда обусловлено желчными камнями и, по-видимому, повторными приступами подострого или острого холецистита или постоянным механическим раздражением стенки желчного пузыря. Бактерии из желчи высеваются более чем у ' Д больных. Несмотря на то что инфицирование желчи у больного х р о н и ч е с к и м холециститом, которому производят плановую холецистэктомию, вероятно, почти не увеличивает операционного риска, окраска по Граму и рутинное бактериологическое исследование желчи во время операции позволяют выявить больных, у которых желчный пузырь инфицирован клостридиями. Этим больным рекомендуется вводить соответствующие антибиотики во время операции и после нее, так как инфицирование этими микроорганизмами может быть связано с разрушительными септическими послеоперационными осложнениями. Хронический холецистит может оставаться бессимптомным в течение нескольких лет, может прогрессировать с развитием симптоматики в острый холецистит либо осложниться (см. далее).

Осложнения холецистита Эмпиема и водянка. Эмпиема желчного пузыря обычно осложняет прогрессирующий острый холецистит с персистирующей обструкцией пузырного протока, в результате чего присоединяется суперинфекция желчи гноеродными бактериями. По клинической картине она напоминает холангит, проявляющийся высокой температурой тела, сильной болью в правом верхнем квадранте живота, выраженным лейкоцитозом и часто крайней степенью слабости. Эмпиема желчного пузыря сопряжена с высоким риском сепсиса грамотрицательными микроорганизмами и/или перфорации. Сразу же при появлении подозрения на эмпиему следует немедленно оперировать больного под прикрытием соответствующих антибиотиков. При длительной обструкции пузырного протока могут развиться водянка или мукоцеле желчного пузыря, что обычно происходит при образовании крупного солитарного камня. В этом случае обтурированный просвет желчного пузыря постепенно растягивается скопившейся слизью (мукоцеле) или чистой отечной жид>0*

291

костью (водянка), продуцируемыми слизистыми эпителиальными клетками. При физикальном обследовании часто обнаруживают легко пальпируемую неболезненную массу, распространяющуюся из правого верхнего квадранта на правую подвздошную ямку. Водянка желчного пузыря часто остается бессимптомной, хотя иногда больной жалуется на хроническую боль в правом верхнем квадранте. При водянке показана холецистэктомия, так как она может осложниться эмпиемой, перфорацией или гангреной. Гангрена и перфорация. Гангрена желчного пузыря наступает вследствие ишемии его стенки и частичного либо полного некроза тканей. Из лежащих в ее основе заболеваний можно отметить перерастяжение желчного пузыря, васкулит, сахарный диабет, эмпиему или перекрут, приводящий к окклюзии артерий. Гангрена обычно предрасполагает к перфорации, но она может произойти и при хроническом холецистите без продромальных симптомов. Л о к а л и з о в а н н ы е п е р ф о р а ц и и обычно сдерживаются сальником или спайками в результате рецидивов воспалений желчного пузыря. Суперинфекция лишенного стенок содержимого желчного пузыря приводит к абсцедированию. Холецистэктомия при этом наиболее эффективна, но некоторым тяжелобольным рекомендуются наложение стомы на желчный пузырь и дренирование абсцесса. С в о б о д н а я п е р ф о р а ц и я встречается редко, но сопряжена с высоким уровнем смертности (около 30 % ) . У больного при этом может внезапно ослабнуть боль в правом верхнем квадранте, так как наступает декомпрессия растянутого желчного пузыря. Вслед за этим появляются признаки генерализованного перитонита. Образование свища и желчнокаменная непроходимость кишечника. В результате воспаления и образования спаек может образоваться с в и щ в соседний орган, прилегающий к стенке желчного пузыря. Чаще всего встречаются свищи в двенадцатиперстную кишку, затем (по убывающей) в печеночный изгиб толстой кишки, желудок или тощую кишку, брюшную стенку и почечную лоханку. У 5 % больных после холецистэктомии выявляют клинически «холодные» желчно-кишечные свищи, осложняющие хронический холецистит. Бессимптомные пузырно-кишечные свищи иногда диагностируют по скоплению газа в системе желчных протоков на обычных рентгенограммах органов брюшной полости. Свищ может быть выявлен при исследовании с бариевой смесью или эндоскопии верхних отделов желудочно-кишечного тракта или толстой кишки в отличие от холецистографии, которая почти никогда не позволяет контрастировать ни желчный пузырь,'ни свищевой ход. Лечение при симптоматическом процессе обычно состоит в холецистэктомии, исследовании общего желчного протока и ушивании свищевого хода. Ж е л ч н о к а м е н н а я н е п р о х о д и м о с т ь к и ш е ч н и к а относится к механической обструкции кишечника вследствие прохождения крупного желчного камня в просвет кишки. Камень обычно попадает в двенадцатиперстную кишку через пузырно-кишечный свищ на этом уровне. Место обструкции камнем обычно находится у илеоцекального клапана при условии, что диаметр более проксимально расположенной тонкой кишки не отличается от нормы. У большинства больных в анамнезе отсутствуют указания на признаки болезни желчных путей, а также жалобы, которые могут указать на острый холецистит или образование свища. Полагают, что крупные камни, в диаметре более 2,5 см, предрасполагают к свищеобразованию, постепенно эрозируя дно желчного пузыря. Иногда диагноз случайно подтверждается при простой рентгенографии органов брюшной полости (например, при обструкции тонкой кишки с газом в системе желчных протоков и кальцинированным эктопическим желчным камнем) или серийной рентгенографии верхних отделов желудочно-кишечного тракта (холецистодуоденальный свищ с обструкцией тонкой кишки у илеоцекального клапана). Показана ранняя лапароскопия с энтеролитотомией и тщательной пальпацией более проксимально расположенных участков тонкой кишки и желчного пузыря для исключения других камней. Известковая (кальциево-молочная) желчь и фарфоровый желчный пузырь. Соли кальция могут секретироваться в просвет желчного пузыря в достаточной концентрации, чтобы вызвать осаждение кальция и диффузную опасцификацию желчи или эффект наслоения на обычной рентгенограмме органов брюшной полости. Эта так называемая известковая, или кальциево-молочная, желчь обычно безвредна, но при этом рекомендуется холецистэктомия, так как она часто образуется в отечном желчном пузыре. При болезни, называемой «фарфоровый желч292

ный пузырь», отложение солей кальция в стенках хронически воспаленного пузыря может быть обнаружено при простой рентгенографии. Рекомендуется холецистэктомия в связи с тем, что у многих больных это состояние связано с карциномой желчного пузыря. Лечение. К о н с е р в а т и в н о е л е ч е н и е . Несмотря на то что операция остается основным методом лечения при остром холецистите и его осложнениях, иногда перед холецистэктомией может потребоваться в течение некоторого времени стабилизация состояния больного. Больного переводят на питание через назогастральный зонд. Одновременно корригируют нарушение водно-электролитного равновесия. Для обезболивания обычно вводят меперидин или пентазоцин, так как они вызывают меньший спазм сфинктера Одди, чем, например, морфин. Внутривенная антибиотикотерапия обычно показана больным с тяжелой формой острого холецистита, даже если на ранних стадиях воспалительного процесса не отмечалось бактериальной суперинфекции желчи. У больных, леченных антибиотиками, реже бывают такие послеоперационные осложнения, как раневая инфекция, абсцедирование или сепсис. Эффективно также лечение каким-либо одним антибиотиком, таким, например, как ампициллин, цефалоспорины, хлорамфеникол (левомицетин) или препарат из группы аминогликозидов, но у больных диабетом или ослабленных, а также при признаках грамотрицательного сепсиса предпочтительна комбинированная антибиотикотерапия (см. также гл. 92). Хирургическое лечение. По-прежнему дискутируется вопрос о моменте, наиболее подходящем для хирургического вмешательства у больных с острым холециститом. Экстренную холецистэктомию или холецистостомию, вероятно, следует производить в большинстве случаев при подозрении или подтверждении таких осложнений острого холецистита, как эмпиема, эмфизематозный холецистит или перфорация. При неосложненном остром холецистите почти у 30 % больных симптомы сохраняются, несмотря на соответствующее консервативное лечение, поэтому прогрессирование приступа или развитие осложнения заставляет в течение 24—72 ч прооперировать больного. Осложнения, связанные с техникой выполнения операции, встречаются с одинаковой частотой у больных, которых оперировали в ранние и в более поздние сроки. Вероятно, холецистэктомию в более поздние сроки предпочтительнее производить в том случае, если общее состояние больного повышает риск проведения ранней операции, и, кроме того, если диагноз сомнителен. Ранняя холецистэктомия служит операцией выбора для большинства больных с острым холециститом. Смертность при экстренной холецистэктомии в большинстве клиник достигает 3 %, в то время как при плановой или ранней холецистэктомии риск смерти составляет примерно 0,5 % у больных в возрасте до 60 лет. Конечно, операционный риск повышается при возрастных болезнях других систем и органов, а также при длительных или недавно приобретенных осложнениях болезней желчного пузыря. Тяжелобольным можно произвести холецистостомию и наложить дренажную трубку на желчный пузырь, после чего, в более поздние сроки, можно произвести плановую холецистэктомию. Осложнения после холецистэктомии. Среди ранних осложнений можно отметить ателектаз и другие легочные болезни, образование абсцесса (часто подциафрагмалъный), наружные или внутренние кровотечения, печеночно-кишечный свищ и истечение желчи. Желтуха может указывать на абсорбцию желчи из скопившейся в брюшной полости после ее истечения или на механическую обструкцию общего желчного протока задержавшимися камнями, сгустками крови внутри протока или в результате сдавления извне. Холангиография во время холецистэктомии позволяет уменьшить частоту этих ранних осложнений. Холецистэктомия чрезвычайно эффективна и обеспечивает полное или почти полное исчезновение симптомов у 75—90 % больных. Чаще всего причинами сохранения симптоматики после холецистэктомии служат незамеченное внепеченочное заболевание (например, рефлюксный эзофагит, пептические язвы, постгастрэктомический синдром, панкреатит или синдром раздраженного кишечника). .Однако у небольшого числа больных патология внепеченочных желчных протоков может привести к персистирующей симптоматике. Эти так называемые постхолецистэктомические синдромы объясняются: 1) стриктурами желчных путей; 2) удержанием мелких камней; 3) синдромом культи пузырного протока; 4) стенозом или дискинезией сфинктера Одди; 5) диареей или гастритом, вызванным желчными солями. С и н д р о м к у л ь т и п у з ы р н о г о п р о т о к а . При отсутствии холан293

гиографически выявляемых камней симптомы, напоминающие билиарную колику или холецистит у больного после холецистэктомии, часто объясняли воспалением длинной (более 1 см) культи пузырного протока (синдром культи пузырного протока). Однако тщательный анализ показывает, что жалобы больного объясняются другими причинами и их надо изучать, прежде чем относить эти симптомы за счет культи пузырного протока. Слабительное действие желчных солей и гастрит, в ы з в а н н ы й и м и . После холецистэктомии могут появиться симптомы гастрита, который объясняют рефлюксом желчи из двенадцатиперстной кишки в желудок. Однако отсутствуют надежные данные, позволяющие судить о повышении частоты гастрита после удаления желчного пузыря. Равным образом диарею, реагирующую на холестирамин у небольшого числа больных после холецистэктомии, объясняли изменением печеночно-кишечной циркуляции желчных кислот, вызванным удалением желчного пузыря или выявленным после этого.

Гиперпластические холецистозы Термин « г и п е р п л а с т и ч е с к и е х о л е ц и с т о з ы » используют для обозначения группы заболеваний желчного пузыря, характеризующихся излишней пролиферацией компонентов здоровой ткани. Аденомиоматоз характеризуется доброкачественной пролиферацией поверхностного эпителия желчного пузыря с образованиями, подобными железам с экстрамуральными синусами, поперечными стриктурами и/или фундальными узелками («аденома» или «аденомиома»). При пероральной холецистографии могут быть выявлены выпячивания слизистой оболочки, называемые синусами Рокитанекого—Ашоффа, на фоне гиперконцентрации контрастного вещества. Могут быть обнаружены и характерные дефекты наполнения. Х о л е с т е р о л о з характеризуется аномальным отложением липидов, особенно эфиров холестерина, в lamina propria стенки желчного пузыря. При диффузной форме («клубничный желчный пузырь») слизистая оболочка желчного пузыря кирпично-красного цвета, покрыта скоплениями липидов ярко-желтого цвета. При локализованной форме видны единичные или множественные «холестериновые полипы», усеивающие стенку желчного пузыря. Холестериновые камни обнаруживаются почти в половине случаев. Холецистэктомия показана как при аденомиоматозе, так и при холестеполозе, если появляются симптомы или холелитиаз.

Рак желчного пузыря В большинстве случаев рак желчного пузыря развивается на фоне образования камней, а не полипов. Согласно данным аутопсии, распространенность рака желчного пузыря составляет 0,43 %, повышаясь до 1 % у больных с желчнокаменной болезнью. В клиниках США больные с аденокарциномами составляют большинство из ежегодно госпитализируемых 6500 вновь заболевших. Соотношение мужчин и женщин составляет 1:4, средний возраст в момент постановки диагноза — примерно 70 лет. Клинически болезнь проявляется непрекращающейся болью в правом верхнем квадранте живота, на фоне уменьшения массы тела, желтухи и появления пальпируемой массы в этой области. Может присоединиться холангит. Желчный пузырь редко визуализируется при пероральной холангиографии, и перед операцией диагноз устанавливают очень редко. С момента появления симптомов опухоль почти неизбежно распространяется за пределы желчного пузыря либо путем непосредственной инвазии, либо по лимфатическим и кровеносным сосудам. На момент операции более 75 % карцином желчного пузыря нерезектабельны, за исключением опухолей, случайно обнаруживаемых при лапаротомии. В течение одного года при нерезектабельной опухоли умирает почти 95 % больных, и лишь 5 % больных выживают в течение 5 лет и более со времени постановки диагноза. По-видимому, радикальная операция не способствует удлинению срока жизни. Результаты экспериментов с облучением и химиотерапией при первичном раке желчного пузыря также разочаровывают (см. гл. 88). 294

Болезни желчных протоков Врожденные аномалии Атрезия и гипоплазия желчных путей. У детей раннего возраста атрезия и гипоплазия внепеченочных и главных внутрипеченочных желчных протоков относятся к наиболее частым клинически значимым аномалиям. Они проявляются выраженной обструктивной желтухой в течение первого месяца жизни и светлыми каловыми массами. Диагноз подтверждается холангиографией во время операции. Примерно в 10 % случаев лечение при атрезии заключается в холедохоеюностомии по Ру в виде литеры «Y». Остальных больных оперируют по Касаи (печеночная портоэнтеростомия), пытаясь восстановить в некоторой степени ток желчи. У большинства больных (даже при эффективности печеночно-кишечного анастомоза) со временем развиваются хронический холангит, обширный фиброз печени и портальная гипертензия. Кисты общего желчного протока. Кистозное расширение может распространиться на свободную порцию общего желчного протока, т. е. образуется его киста, или же проявляется симптомами дивертикула во внутридуоденальном сегменте. В последнем случае хронический рефлюкс сока поджелудочной железы в систему желчных протоков может вызвать воспаление и стеноз внепеченочных протоков с последующим развитием холангита или обструкции желчных путей. Поскольку процесс может протекать постепенно, примерно у 50 % больных симптомы появляются через 10 лет. Диагностируют болезнь с помощью УЗИ, КТ или холангиографии. Хирургическое лечение включает иссечение «кисты» и наложение печеночнокишечного анастомоза. Больные с кистами общего желчного протока относятся к группе повышенного риска развития холангиокарциномы. Врожденная эктазия желчных путей. Кистозное расширение может распространяться как на крупные внутрипеченочные (болезнь Кароли), так и на меж- и внутридольковые (врожденный фиброз печени) протоки или на те и на другие. Клинически болезнь Кароли проявляется рецидивирующим холангитом, абсцедированием в пораженных протоках и вокруг них и иногда образованием желчных камней в эктазированных участках. Диагноз обычно можно поставить с помощью КТ и холангиографии. Для ограничения частоты и тяжести рецидивов холангита обычно проводят антибиотикотерапию. Часто болезнь прогрессирует с развитием вторичного билиарного цирроза, портальной гипертензией, амилоидозом, внепеченочной обструкцией желчных путей, холангиокарциномой или рецидивами сепсиса с образованием абсцесса печени.

Холедохолитиаз Патофизиология и клинические проявления. Желчные камни проходят в общий желчный проток примерно у 10—15 больных с холелитиазом. Частота появления камней в общем желчном протоке увеличивается с возрастом больного, так что почти у 25 % лиц пожилого возраста они обнаруживаются при холецистэктомии. Не выявленными при холецистэктомии остаются камни приблизительно у 1—5 % больных. Чаще всего это холестериновые или смешанные камни, образовавшиеся в желчном пузыре, которые затем мигрируют во внепеченочную систему желчных протоков через пузырный проток. Первичные камни, вновь образующиеся в протоках, бывают обычно пигментными и выявляются у больных при: 1) хронических гемолитических болезнях; 2) печеночных паразитарных болезнях или хроническом рецидивирующем холангите; 3) врожденных аномалиях желчных протоков (особенно болезнь Кароли); 4) расширенных, склерозированных или стенозированных протоках. Камни в общем желчном протоке могут оставаться бессимптомными в течение нескольких лет, могут самопроизвольно проникнуть в двенадцатиперстную кишку или (чаще всего) вызывать такие симптомы, как желчная колика или осложнение.

295

Осложнения Холангит. Болезнь бывает острой или хронической, симптомы обусловлены воспалением, которое наступает обычно даже при частичной обструкции желчного протока. В начале симптоматического периода приблизительно у 75 % больных с острым холангитом из желчи высеваются бактерии. К его типичным симптомам относятся печеночная колика, желтуха и лихорадочное состояние (триада Шарко). Культура крови часто бывает положительной, определяется лейкоцитоз. Чаще всего выявляют н е г н о й н ы й острый холангит, который относительно быстро купируется при проведении поддерживающих мероприятий и лечении антибиотиками (см. гл. 92). Однако при г н о й н о м остром холангите гной, находящийся под давлением в полностью обтурированной системе протоков, обусловливает симптоматику тяжелой формы токсемии (спутанность сознания, бактериемия и септический шок). Лечение только антибиотиками при этом неэффективно, в печени часто образуются множественные абсцессы, а уровень смертности достигает 100 %, если не прибегнуть немедленно к хирургической коррекции обтурированных путей и дренированию инфицированной желчи. Обструктивная желтуха. Постепенное обтурирование общего желчного протока в течение нескольких недель или месяцев обычно приводит к появлению начальных признаков желтухи или зуда без симптомов печеночной колики или холангита. Желтуха при отсутствии боли бывает у больных с холедохолитиазом, но такая ее форма более характерна для обструкции желчных путей злокачественной опухолью головки поджелудочной железы, желчных протоков или печеночно-поджелудочной (Фатера) ампулы. У больных с обструкцией вследствие холедохолитиаза очень часто выявляют сопутствующий хронический калькулезный холецистит; на этом фоне желчный пузырь может быть относительно нерастяжимым. Непальпируемый желчный пузырь у большинства больных с обструкцией из-за камней в протоке является основой з а к о н а К у р в у а з ь е: пальпируемый увеличенный желчный пузырь заставляет предполагать, что обструкция вторична по отношению к злокачественному заболеванию, а не обусловлена образованием камней. Обструкция вызывает прогрессирующее расширение внутрипеченочных желчных протоков по мере повышения в них давления. Ток желчи в печени снижается, а регургитация конъюгированного билирубина в кровоток приводит к желтухе, появлению темной мочи (билирубинемия) и светлых (ахолические) каловых масс. Камни в общем желчном протоке следует подозревать у любого больного с холециститом, у которого уровень билирубина в сыворотке превышает 50 мг/л. Максимальный его уровень редко бывает выше 150 мг/л при холедохолитиазе, если только не присоединяется болезнь печени или другой фактор, приводящий к выраженной гипербилирубинемии. Уровни в сыворотке билирубина 200 мг/л или выше указывают на возможность обструкции опухолью. Уровень в сыворотке щелочной фосфатазы при обструкции желчных протоков почти всегда повышен. Это часто предшествует клиническим проявлениям желтухи и может оказаться единственной аномалией, выявляемой при проведении функциональных печеночных проб. В 2—10 раз по сравнению с нормой может повыситься уровень аминотрансфераз, особенно при острой обструкции. После устранения обструкции уровень аминотрансферазы обычно быстро нормализуется, тогда как уровень билирубина иногда не восстанавливается в течение 1—2 нед. Уровень щелочной фосфатазы снижается медленно, по скорости отставая от уровня билирубина. Панкреатит. У больных с неалкогольным острым панкреатитом выявляют сочетанное заболевание желчных путей. Воспаление поджелудочной железы осложняет острый холецистит в 15 % случаев, а холелитиаз — более чем в 30 % случаев, и общим фактором, по-видимому, служит прохождение камней через общий желчный проток. Панкреатит следует подозревать у больных с симптомами холецистита, у которых появляются: 1) боль в пояснице или слева от средней линии живота; 2) продолжительная рвота с паралитическим илеусом или 3) плевральный выпот, особенно слева. Хирургическое лечение при желчнокаменной болезни обычно сопровождается и купированием панкреатита. Вторичный билиарный цирроз. Этот процесс может осложнить продолжительную или перемежающуюся обструкцию протоков с рецидивирующим холангитом или без него. Несмотря на то что это осложнение иногда выявляют и у больных 296

с холедохолитиазом, чаще оно все же встречается при продолжительной обструкции стриктурой или опухолью. Вторичный билиарньдй цирроз может прогрессировать даже после коррекции обтурирующего процесса, а усиливающийся цирроз печени иногда приводит к портальной гипертензии или печеночной недостаточности и смерти. Длительная билиарная обструкция может быть также связана с клинически выраженным дефицитом жирорастворимых витаминов A, D и К. Диагноз и лечение. Холедохолитиаз обычно диагностируют при холангиографии (табл. 253-4), либо перед холецистэктомией (см. рис. 255-2С), либо во время нее. Частота сопутствующих камней в общем желчном протоке при холелитиазе относительно высока, поэтому во время операций на желчных путях холангиографию следует производить обязательно. Показания к исследованию общего желчного протока перед операцией включают: 1) камни в желчных протоках, обнаруженные при холангиографии; 2) желтуху или холангит до операции; 3) панкреатит, обусловленный желчными камнями, в анамнезе и 4) холангиографическое доказательство заметного увеличения общего желчного протока. Показания к исследованию протока во время операции включают: 1) пальпацию камней в общем желчном протоке; 2) положительные результаты холангиографии во время операции; 3) обнаружение во время операции увеличения общего желчного или пузырного протока; 4) множественные мелкие камни или «песок» в желчном пузыре и 5) желчный пузырь, свободный от камней у больного, у которого прежде они определялись. В большинстве случаев при холедохолитиазе лечением выбора служит холецистэктомия с холедохолитотомией и дренированием с помощью Т-образной трубки желчных протоков. Холангиография выполняется обычно до удаления трубки на 10-й послеоперационный день. Оставшиеся камни, обнаруженные при холангиографии с помощью Т-образной трубки, можно удалить чрескожно путем установки регулируемого катетера под рентгенологическим контролем через трубку. Эндоскопическая сфинктеротомия с последующим спонтанным или корзиночным извлечением камней представляет собой нехирургический альтернативный метод при лечении больных с камнями в общем желчном протоке, особенно лиц пожилого возраста или относящихся к группе высокого риска.

Травмы, стриктуры и гемобилия Доброкачественные стриктуры внепеченочных желчных протоков возникают после хирургической травмы приблизительно в 95 % случаев и регистрируются примерно у одного из 500 больных во время холецистэктомии. Они могут проявляться подтеканием желчи или абсцедированием в ранний послеоперационный период либо обструкцией желчных протоков или холангитом даже через 2 года и более после спровоцировавшей их травмы. Диагноз устанавливается на основании результатов чрескожной или эндоскопической холангиографии. Обычно опытный хирург успешно корригирует стриктуру путем наложения анастомоза между желчным протоком и толстой кишкой, хотя летальность из-за послеоперационных осложнений, рецидивов холангита или вторичного билиарного цирроза высока. Гемобилия может быть обусловлена травматическим или оперативным повреждением желчных протоков, прорывом в проток печеночного абсцесса или разрывом аневризмы печеночной артерии, кровотечением из опухоли печени или желчных протоков, механическими осложнениями, связанными с холедохолитиазом или паразитами в желчных путях. Гемобилия может осложнить также такие диагностические процедуры, как биопсия печени, чрескожная чреспеченочная холангиография и транспеченочное дренирование желчных путей с помощью катетера. У больного может отмечаться классическая триада: печеночная колика, обструктивная желтуха с меленой или скрытой кровью в кале. Диагноз иногда ставят на основании обнаружения на холангиограмме сгустка крови в системе желчных протоков, однако может потребоваться верификация ангиографией. Несмотря на то что незначительные эпизоды гемобилии можно купировать без оперативного вмешательства, часто требуется перевязка кровоточащего сосуда.

297

о

Т а б л и ц а 253-4. Диагностическая оценка состояния желчных протоков

00

Метод

Диагностические преимущества

Ультразвуковое ис- Быстрота следование пече- Одновременное сканирони и желчных пувание желчного пузытей ря, печени, желчных протоков, поджелудочной железы Точное определение расширения желчных протоков Не ограничивается ни желтухой, ни беременностью Может служить контролем для проведения пункционной биопсии Компьютерная то- Одновременное сканирование желчного пузымография ря, печени, желчных протоков, поджелудочной железы Точное определение расширенных желчных протоков, опухолеподобных образований Не ограничена желтухой,

Ограничения для диагностики

Газы в кишечнике Ожирение Асцит Барий

Противопоказания

Отсутствуют

Осложнения

Комментарии

Отсутствуют

Метод выбора при подозрении на обструкцию желчных путей

Реакция на йодированное контрастное вещество

Показана для оценки образований в печени и поджелудочной железе Метод выбора при исследовании возможной обструкции желчных путей, если диагностические ограничения не поз-

Частичная обструкция желчных протоков Недостаточная визуализация дистальных участков общего желчного протока Крайнее истощение Беременность больного Артефакты при движениях Илеус Частичная обструкция желчных протоков Высокая стоимость Не всегда доступна

газами, ожирением, асцитом Высокая четкость изображения Может служить контролем для пункционной биопсии Внутривенная хо- Неинвазивна лангиография Проста в выполнении

Чрескожная чреспеченочная холангиография

Эффективна при расширении желчных протоков Наиболее четкая визуализация проксимальных отделов желчных путей Возможна раздельная визуализация обтурированных левых участков системы протоков

воляют УЗИ

Уровень билирубина в сыворотке выше 30 мг/л В 40 % случаев камни в общем желчном протоке не обнаруживаются Малая четкость изображения даже при томографии Нерасширенные или с клерозиро ванные протоки

применять

То же Беременность В анамнезе реакция на йодированное контрастное вещество

Мало показаний (в основном при отсутствии или неудаче других методов холангиографии)

Беременность Некорригируемая коагулопатия Массивный асцит Абсцесс печени (?)

Обычно это метод выбора начальной холангиографии при расширении желчных протоков

Кровотечение Гемофилия Желчный перитонит Бактериемия, сепсис

Продолжение Метод

Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография

Диагностические преимущества

Ограничения для диагностики

Цитологические бактериологические исследования Чрескожный чреспеченочный дренаж Одновременная панкреа- Гастродуоденальная тография обструкция Визуализация / биопсия Печеночно-кишечампулы и двенадцатиный анастомоз по перстной кишки Ру в форме литеНаиболее четкая визуары «Y» (?) лизация дистальных отделов желчных путей Цитологические исследования желчи или поджелудочной железы Эндоскопическая сфинктеротомия и удаление камня Билиарная манометрия (?) Не ограничена при асците, коагулопатии, абсцессе

Противопоказания

Беременность Острый панкреатит (?) Тяжелое сердечнолегочное заболевание (?)

Осложнения

Комментарии

Панкреатит Холангиография выХолангит, сепсис бора при отсутствии Инфицированная расширения желчпанкреатическая ных протоков, панкпсевдокиста реатических ампуПерфорация (редлярных или гастродуоденальных боко) лезнях, прежней операции на желчных путях при противопоказаниях или неудаче чрескожной чреспеченочной холангиографии Возможность проведения эндоскопической сфинктеротомии

Сдавление желчных протоков извне Частичная или полная обструкция желчных протоков иногда происходит в результате их сдавления извне. Наиболее частой причиной обструктивной желтухи служит карцинома головки поджелудочной железы. Обструкция может также осложнять острый или хронический панкреатит или произойти вследствие поражения лимфатических узлов в воротах печени при лимфоме или метастазах карциномы. В последнем случае ее следует отличать от холестаза в результате массивного опухолевого перерождения печени.

Паразитарные болезни Инфицирование желчных путей взрослыми особями гельминтов или их яйцами может привести к хроническому пиогенному холангиту с множественными абсцессами печени, камнями в желчных протоках или их обструкции. Это заболевание встречается относительно редко, но тем не менее жители Южного Китая и других регионов Юго-Восточной Азии страдают им. Чаще всего возбудителями бывают трематоды, в том числе Clonorchis sinensis, Opistorchis viverrini или felineus и Fasciola hepatica. В желчные пути могут попасть также взрослые особи Ascaris lumbricoides из двенадцатиперстной кишки или при прорыве эхинококковых кист печени в просвет общего желчного протока. Диагноз ставят на основании данных холангиографии и выявлении яиц паразитов в кале. При обструкции лечением выбора является лапаротомия с профилактикой антибиотиками, исследованием общего желчного протока и дренированием желчных протоков. Следует подчеркнуть, что у жителей Востока выявляют, кроме того, холангиогепатит с пигментным литиазом, который может встречаться даже чаще, чем холангит, вызванный паразитами.

Склерозирующий холангит Первичный, или идиопатический склерозирующий холангит характеризуется прогрессирующим воспалительным склерозирующим и облитерирующим процессом во внепеченочных и часто внутрипеченочных протоках. Болезнь может развиться самостоятельно или сочетается с воспалительной болезнью кишечника, особенно с язвенным колитом, либо с многоочаговыми фибросклеротическими синдромами, такими как ретроперианальный, медиастинальный или периуретральный фиброз, струма Риделя (фиброзный зоб) или псевдоопухоль глазницы. Вторичный склерозирующий холангит может осложнять в поздние стадии холедохолитиаз, холангиокарциному, послеоперационное или травматическое повреждение желчных протоков либо сочетанные воспалительные процессы. У больных со склерозирующим холангитом часто отмечают симптомы хронической или перемежающейся обструкции желчных протоков: желтуху, зуд, боль в правом верхнем квадранте живота или острый холангит. Позднее могут присоединиться признаки полной обструкции протоков, вторичный билиарный цирроз, печеночная недостаточность или портальная гипертензия с кровоточащими варикозно-расширенными венами. Диагноз обычно устанавливают на основании обнаружения при холангиографии утолщенных протоков с узкими гранулированными просветами (см. рис. 253-2, г). Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (ЭРХГ), вероятно, служит методом выбора для проведения холангиографии в сомнительных случаях, так как при патологии внутрипеченочных протоков чреспеченочная холангиография затруднительна или невозможна. После установления диагноза следует попытаться найти сопутствующие болезни, особенно хроническое воспаление кишечника. При лечении холестирамином исчезает зуд, а антибиотики эффективны в тех случаях, когда присоединяется холангит. Витамин D и кальций позволяют предотвратить разрушение костной ткани у больных с хроническим холестазом. Кортикостероиды оказались неэффективными. При полной или значительной обструкции может потребоваться хирургическое лечение, хотя наложение анастомоза между печенью и кишечником или введение расширителя может осложниться рецидивирующим холангитом или прогрессированием стенозирующего процесса. Роль 301

колэктомии у больных со склерозирующим холангитом, осложняющим хронический язвенный колит, неясна. Прогноз неблагоприятный, средний срок выживаемости составляет 4—10 лет после постановки диагноза независимо от проводимого лечения.

Холангиокарцинома Доброкачественные опухоли внепеченочных желчных протоков крайне редко служат причиной их механической обструкции. В большинстве случаев они представляют собой папиломы, аденомы или цистаденомы, иногда в сочетании с обструктивной желтухой или гемобилией. Аденокарцинома внепеченочных протоков встречается сравнительно часто и в основном у мужчин (60 % ) , а пик заболевания приходится на возраст 50—70 лет. К важным предрасполагающим факторам относятся: 1) хроническая инвазия паразитами гепатобилиарных путей; 2) врожденные аномалии с эктазированными протоками; 3) склерозирующий холангит и хронический язвенный колит; 4) контакты с вероятными канцерогенами на производстве (рабочие, занятые на резиновом и автомобильном производстве). Четкой связи холелитиаза с холангиокарциномой не прослеживается. Опухоли могут быть диффузными или узелковыми. Последние часто появляются в области слияния печеночных протоков (опухоли Клацкина). У больных с холангиокарциномой обтурируются желчные протоки, появляются безболезненная желтуха, зуд, уменьшается масса тела, каловые массы становятся обесцвеченными. Иногда больной жалуется на глубоко локализованную боль в правом верхнем квадранте живота. К частым сопутствующим признакам относятся гепатомегалия и пальпируемый расширенный желчный пузырь. Лихорадочное состояние присоединяется только при восходящем холангите. Поскольку обтурация происходит постепенно, холангиокарцинома часто оказывается сильно запущенной к тому времени, когда появляются клинические симптомы. Диагноз чаще всего ставят на основании данных холангиографии, после определения при УЗИ расширения внутрипеченочных желчных протоков. Их любые локальные стриктуры, вероятно, следует рассматривать как злокачественные, если только не доказано обратное. В некоторых случаях возможно длительное паллиативное лечение путем облучения и/или химиотерапии на фоне паллиативного дренирования системы желчных протоков.

Папиллярный стеноз и дискинезия желчных путей Дисфункция сфинктера Одди иногда вызывает симптомы печеночной колики в сочетании с рецидивирующей перемежающейся непроходимостью желчных путей. Полагают, что папиллярный стеноз бывает обусловлен острым или хроническим воспалением большого сосочка и двенадцатиперстной кишки (фатеров) или его железистой гиперплазии. Критерии диагностики остаются предметом дискуссий, и предоперационная идентификация опухоли может быть крайне затруднена, если не произвести ЭРХГ с манометрическим исследованием сфинктера Одди. Данные эндоскопии, холангиографии и манометрии позволяют уточнить диагноз. Пальпация ампулы во время хирургической холангиографии, исследование сфинктера зондом и/или оперативная манометрия могут потребоваться в чрезвычайно сомнительных случаях. Лечение состоит в эндоскопической или хирургической сфинктеропластике для расширения просвета дистальных отделов как желчных протоков, так и протоков поджелудочной железы. Критерии диагностики дискинезии сфинктера Одди еще более неопределенны. Предложенные механизмы включают спазм сфинктера, денервационную чувствительность, обусловливающую гипертоничность, и нарушение последовательности или частоты волн сокращения сфинктера. Если при тщательном обследовании не выявлена другая причина боли, а данные холангиографии и манометрии свидетельствуют о дискинезии, проводят лечение нитритами или антихолинергическими препаратами с целью фармакологического расслабления сфинктера. Эндоскопическая сфинктеротомия или хирургическая сфинктеропластика могут быть показаны больным, у которых консервативное лечение, проводимое в течение 2—3 нед, оказалось неэффективным. 302

Карцинома большого сосочка (фатеров) двенадцатиперстной кишки Печеночно-поджелудочная ампула (фатерова) может быть вовлечена в опухолевый процесс при распространении опухоли из любого отдела двенадцатиперстной кишки или может стать первичным местом развития саркомы, карциноидной опухоли или аденокарциномы. Папиллярные аденокарциномы ассоциируются с медленным ростом и более благоприятным прогнозом, чем диффузные, инфильтрирующие карциномы ампулы, которые чаще чрезвычайно инвазивны. Клинически они проявляются механической желтухой. При подозрении на ампулярную карциному предпочтение следует отдать ЭРХГ, так как она позволяет провести прямое эндоскопическое исследование и получение биоптатов, а также панкреатографии для исключения злокачественной опухоли поджелудочной железы. При раковой опухоли обычно производят ее широкое, часто радикальное, иссечение. Метастазы в лимфатические узлы или в другие органы в момент операции определяют почти в 20 % случаев. Уровень 5-летней выживаемости после хирургического лечения составляет всего 5—10 %. Однако при отсутствии метастазов после радикальной панкреатико-дуоденэктомии (операция Уиппла) этот уровень повышается до 40 %, кроме того, сообщается о нескольких больных, которые выжили в течение более продолжительного времени.

Список литературы Bachrach W. H., Hofmann A. F.: Ursodeoxycholic acid in the treatment of cholesterol cholelithiasis. Dig Dis Sci 27:737, 1982. Bennion L. J., Grundy S. M.: Risk factors for the development of cholelithiasis in man. N Engl J Med 299:1161, 1978. Bismuth H., Malt R. A.: Carcinoma of the biliary tract. N Engl J Med 301:704, 1979. Ferrucci J. T. Jr, Mueller P. R.: Interventional radiology of the biliary tract. Gastroenterology 82:974, 1982. Grade W. A., Ransohoff D. F.: The natural history of silent gallstones. The innocent gaHstone is not a myth. N Engl J Med 307:798, 1982. Holzbach R. T. et al: Biliary proteins: Unique inhibitors of cholesterol crystal nucleation in human gallbladder bile. J Clin Invest 72:35, 1984. Levy P. F. et al: Human gallbladder mucin accelerates nucleation of cholesterol in artincal bile. Gastroenterology 87:270, 1984. McPhee M. S., Schapiro R. H.: Biliary obstruction: Current approaches to diagnosis and treatment, in Update I: Harrison's Principles of Internal Medicine, K. J. Isselbacher et al (eds). New York, McGraw-Hill, 1981, pp. 1—22. Messin B. et al: Does total parenteral nutrition induce gallbladder sludge formation and lithiasis? Gastroenterology 84:1012, 1983. Palme K. R., Hofmann A. F.: Intraductal monooctanoin for the direct dissolution of bile duct stones: Experience in 343 patients. Gut 27:196, 1986. Park Y. H. et al: Dissolution of human cholesterol gallstones in simulated chenodeoxycholate-rich and ursodeoxycho!ate-rich bile: An in vitro study of dissolution rates and mechanisms. Gastroenterology 87:150, 1984. Schoenfield L. S. et al: Chenodiol (chenodeoxycholic acid) for dissolution of gallstones: The National Cooperative Gallstone Study. A controlled trial of efficacy and safety. Ann Intern Med 95:257, 1981. Shapero T. F.: Discrepancy between ultrasound and oral cholecystography in assessment of gallstone dissolution. Hepalology 2:587, 1982. Soloway R. D. et al: Pigment gallstones. Gastroenterology 72:167, 1977. Wiesner R. H. et al: Comparison of clinicopathologic features of primary sclerosing cholangitis and primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 88:108, 1985.

303

РАЗДЕЛ

3

БОЛЕЗНИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

ГЛАВА

254

ОБСЛЕДОВАНИЕ БОЛЬНОГО С ПАТОЛОГИЕЙ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Нортон Дж. Гринбергер, Филлип П. Тоскес (Norton J. Greenberger, Phillip P. Toskes) Общие положения Воспалительные болезни поджелудочной железы могут быть острыми и хроническими. В то время как получены довольно точные данные о частоте случаев острого панкреатита в США (примерно 5000 в год) и уровне смертности (около 10%), число больных рецидивирующим или хроническим панкреатитом не определено. Относительная недоступность поджелудочной железы для непосредственного обследования и неспецифичность болей в брюшной полости при панкреатите затрудняют его диагностику. Обычно диагноз ставят на основании повышения уровня амилазы в крови. У некоторых больных хроническим панкреатитом развиваются симптомы и признаки экзокринной недостаточности железы. Однако для того, чтобы нарушение переваривания жиров и белков стало очевидным, необходимо разрушение не менее 90 % массы поджелудочной железы. Очевидно, ее экзокринная функция обладает большой резервной мощностью, и признаки экзокринной недостаточности проявляются поздно вследствие полного разрушения железы. Даже тест стимуляции секретином, наиболее чувствительный для оценки ее экзокринной функции, вероятно, бывает положительным только при утрате более 70 % функции. Таким образом, остается неизвестным точное число больных с субклинической дисфункцией (т. е. утрата функции менее чем на 90 % ) . Клинические проявления острого и хронического панкреатита и недостаточности- поджелудочной железы многообразны. Так, у больного могут быть выявлены гиперлипидемия, нарушение всасывания витамина В|2, гиперкальциемия, гипокальциемия, гипергликемия, асцит, плевральный выпот и хроническая боль в брюшной полости при неизмененном уровне амилазы в крови. Действительно, если панкреатит предполагают только в случае выявления классических симптомов (т. е. выраженная постоянная боль в надчревной области, иррадиирующая в спину, и повышение уровня амилазы в крови), то правильный диагноз будет поставлен у меньшей части больных. Как подробно обсуждается в гл. 255, этиология и клинические проявления панкреатита весьма разнообразны. Он часто развивается при злоупотреблении алкоголем и заболеваниях желчных путей, однако его могут сопровождать лекарственные препараты, травмы, вирусные инфекции, а также болезни обмена и соединительной ткани. Кроме того, примерно у 25 % больных этиология панкреатита не определена. Заболеваемость раком поджелудочной железы в США с 1930 г. увеличилась втрое, что связывают с курением, воздействием промышленных канцерогенов и с диабетом. Обнадеживающих перспектив в отношении разработки методов ранней диагностики и эффективного лечения пока нет. Муковисцидоз обычно считают болезнью детского возраста, однако значительное число больных детей достигают зрелого возраста в связи с эффективным ле304

чением легочных осложнений. У 85 % больных муковисцидозом выявляют экзокринную недостаточность поджелудочной железы, причем у некоторых больных она может служить основным клиническим признаком. Муковисцидоз, при котором нарушения метаболизма связаны, по-видимому, с нарушениями анионной проницаемости, вовлекает в процесс и другие системы органов, помимо желудочнокишечного тракта.

Диагностические тесты Для оценки экзокринной функции поджелудочной железы прибегают к помощи целого ряда тестов (табл. 254-1).

Ферменты поджелудочной железы в биологических жидкостях организма В качестве скринингового теста при остром панкреатите у больного с острой болью в брюшной полости или спине широко используют определение амилазы в сыворотке. Ее уровень выше 150 единиц Сомогьи в 100 мл заставляет подозревать острый панкреатит. Уровень, превышающий 300 единиц резко повышает его вероятность, а при уровнях, втрое превышающих норму, он безусловен (если исключены инфаркт и перфорация кишечника). При остром панкреатите уровень амилазы в сыворотке повышается в течение 24 ч и сохраняется 1—3 дня. Он нормализуется в течение 3—5 дней, если отсутствуют обширные некрозы железы, обструкция протоков или псевдокисты. Примерно у 70—15 % больных при остром панкреатите уровень амилазы в сыворотке повышен, однако он может оставаться в пределах нормы: 1) задержке на 2—5 дней забора крови; 2) хроническом, а не остром панкреатите как основном заболевании; 3) гипертриглицеридемии. У больных с гипертриглицеридемией и панкреатитом определяют сниженную активность амилазы из-за циркулирующего в крови ингибитора амилазы. Серийное разведение плазмы часто позволяет корригировать эту аномалию и выявить гиперамилаземию. Важно при этом, что уровни липазы в сыворотке и амилазы в моче обычно отклоняются на этом фоне от нормы, в связи с чем отмечается диагностика острого панкреатита. Уровень амилазы в сыворотке часто повышается и при других заболеваниях (табл. 254-2), отчасти потому, что фермент, помимо поджелудочной железы, обнаруживается и в других органах (слюнные железы, печень, тонкая кишка, почки, маточные трубы), а также потому, что его продуцируют разные опухоли (карцинома легкого, пищевода и яичников). Изоферменты амилазы подразделяются на две большие категории: вырабатываемые в поджелудочной железе (Р-изоамилазы) и происходящие из других источников (S-изоамилазы). Измерение уровня сывороточных изоамилаз имеет клиническое значение. Анализ изоамилаз сыворотки здорового человека позволяет установить, что около 35—45 % амилаз вырабатываются поджелудочной железой. Например, у больных с острым панкреатитом уровень общей амилазы в сыворотке нормализуется быстрее, чем уровень панкреатической изоамилазы. После 1-го дня заболевания Р-изоамилаза представляет собой более чувствительный индикатор панкреатита, чем общая амилаза сыворотки. Кроме того, ранее полагали, что при определенных состояниях, например после операции, при остром отравлении алкоголем и диабетическом кетоацидозе, повышение уровня сывороточной амилазы свидетельствует об остром панкреатите. Однако оказалось, что это относится только к типу S-амилазы. Внедрение в практику простого теста, в котором используется протеин, селективно ингибирующий непанкреатическую амилазу, позволило более широко пользоваться методом определения изоамилазы. Уровень амилазы в моче повышается при остром панкреатите и может оставаться повышенным в течение 7—10 дней после нормализации ее уровня в сыворотке. На основании повышения ее почечного клиренса при остром панкреатите предположили, что его отношение к клиренсу креатинина (KaM/KRp) — более чувствительный и специфичный тест для диагностики острого панкреатита. Однако, как показал опыт, этот тест не более чувствителен, чем сывороточная 305

Т а б л и ц а 254-1. Диагностические тесты при остром и хроническом панкреатите и опухолях поджелудочной железы Тест I. Ферменты поджелудочной железы в биологических жидкостях организма Амилаза 1. Сыворотка

Комментарий

При воспалении уровень фермента повышается

Простой тест; 20— 40 % ложноположительных и ложноотрицательных результатов; тест надежен, если уровень фермента в 2—3 раза превышает верхнюю границу нормы Может изменяться при нормальных уровнях в сыворотке; ложноположительные и лож неотрицательные результаты Не более чувствителен, чем тест на уровень амилазы в крови; часты ложноположительные результаты Ложноположительные результаты при кишечной обструкции и перфорации язвы

2. Моча

Почечный клиренс амилазы повышается при остром панкреатите

3. Отношение клиренса амилазы к клиренсу креатинина

Почечный клиренсамилазы превышает клиренс креатинина

4. Асцитическая жидкость

Разрыв поджелудочной железы или ее главного протока может сопровождаться повышением уровня амилазы Выпот в плевру при панкреатите

5. Плевральная кость

306

Принцип

жид-

6. Изоферменты

Р-изоамилаза поджелудочной железы; другие источники S-изоамилазы

Липаза сыворотки

При воспалении поджелудочной железы повышается уровень фермента

Трипсиноподобная иммунореактивность сыворотки

При воспалении поджелудочной железы повышается иммунореактивность

Ложноположительные результаты при раке легкого и перфорации пищевода Более чувствителен, чем тест на общую амилазу в сыворотке для диагностики панкреатита; полезен для установления непанкреатических причин повышения уровня амилазы в крови Новые методы определения значительно более просты; положительные результаты в 70—85 % случаев; высокая специфичность; уровень нормален при непанкреатической гиперамилаземии Уровень повышае т с я при остром панкреатите и почечной недостаточности, пониж а е т с я при хроническом панкреатите со стеатореей и остается в пределах нормы при хрони-

Продолжение Принцип

Тест

Полипептиды лудочной (ПП)

поджежелезы

II. Методы определения структуры поджелудочной железы Рентгеновские и радионуклидные 1. Простая рентгенография органов брюшной полости

ПП содержатся почти исключительно в поджелудочной железе; их выделение стимулируется нутриентами и гормонами; оно происходит параллельно секреции фермента поджелудочной железы

Изменения при остром и хроническом панкреатите

2. Рентгенография верхних отделов желудочно-кишечного тракта

Ненормально утолщенные складки двенадцатиперстной кишки; смещение желудка или расширение петли двенадцатиперстной кишки указывает на новообразование в поджелудочной железе (воспалительное, неопластическое, кистозное) 3. Ультразвуковой меМожет обеспечить интод исследования формацией об отеке, о (УЗИ) воспалении, кальцинации псевдокист и крупных образований 4. Компьютерная томография (КТ)

Позволяет подробно увидеть железу и окружающие ее структуры

5. Селективная ангиография

Позволяет идентифицировать новообразования поджелудочной железы при: 1) укутывании опухолью чревных или

Комментарий ческом панкреатите б е з стеатореи и при стеаторее с нормальной функцией поджелудочной железы Базальные, стимулируемые пищей и гормоном (секретин, холецистокинин) уровни ПП с н и ж а ю т с я при хроническом панкреатите; их уровень при голодании, превышающий 125 пг/мл, свидетельствует против хронического панкреатита и рака поджелудочной железы

Простой в исполнении; более чем в 50 % случаев острого и хронического панкреатита патологию не выявляет Простой тест; часто не позволяет выявить патологию, заменяется УЗИ и КТ

Простой неинвазивный тест; возможно проведение непрерывных исследований; метод выбора при диагностике псевдокист Тест полезен при диагностике кальцинации поджелудочной железы, ее опухолей и расширения протоков; вероятно, он не помогает дифференцировать воспалительные образования Показан при: 1) подозрении на опухоли клеток и 2) перед резекцией железы или двенадцатиперстной кишки; надежнее 307

Продолжение Тест

6. Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (ЭРХП)

Биопсия поджелудочной железы под контролем УЗИ или КТ III. Методы исследования экзокринной функции Прямая стимуляция поджелудочной железы с анализом содержимого двенадцатиперстной кишки 1. Секретинпанкреозиминовый тест

Непрямая стимуляция поджелудочной железы с измерением количества ферментов 1. Пробный завтрак Лундха

2. Бензоилтирозил-раминобензойной 308

Принцип

Комментарий

верхних мезентериальных ветвей или 2) окрашивании опухоли; смещение сосудов опухолью Канюлирование протока железы панкреатического и общего желчного позволяет визуализировать систему панкреатожелчных протоков Чрескожная биопсия специальной иглой и локализация опухоли с помощью УЗИ

всего указывает на нерезектабельный рак железы

Секретин усиливает выделение сока поджелудочной железы и угольной кислоты, панкреозимин (ПЗ) повышает выделение ферментов железы; ее секреторная функция коррелирует с функциональной массой ткани

Достаточно чувствительный тест для выявления скрытых форм болезни; требуются зондирование двенадцатиперстной кишки и флюороскопия; реакция фермента с трудом определима; результаты нечетки при хроническом панкреатите; поджелудочная железа обладает большой резервной способностью к секреторной функции

Пробный завтрак (жиры, углеводы, белки) повышает выделение ПЗ, что сопровождается усиленным выделением фермента; изменяется концентрация трипсина

Полезен для определения недостаточности экзокринной функции железы; ложноотрицательные результаты при задержке опорожнения желудка, ложноположительные при первичных болезнях слизистой оболочки кишечника и при холедохолитиазе; не позволяет определить секреторную функцию Простой и надежный тест для определения эк-

Синтетический пептид (бентиромид) расщеп-

Обеспечивает ценными диагностическими данными в 60—85 % случаев; дифференцировка хронического панкреатита и карциномы может быть затруднена Высокая диагностическая эффективность; лапаротомия исключается; для проведения требуется специальный опыт

Продолжение Тест (бентиромидный) тест

Измерение продуктов внутрипросветного пищеварения 1. Микроскопическое исследование кала для выявления непереваренных волокон мяса и жиров 2. Количественное определение жиров в кале

3. Концентрация жиров в фекалиях

4. Азот в фекалиях

Измерение ферментов поджелудочной железы в кале Химотрипсин

Принцип

Комментарий

ляется химотрипсином, высвобождая р-аминобензойную кислоту, которая абсорбируется, и метаболит этой кислоты, выделяемый с мочой

зокринной функции железы

При дефиците протеолитических и липолитических ферментов снижается процесс переваривания При дефиците липолитических ферментов нарушается переваривание жиров

Простой и надежный тест; недостаточно чувствителен при более легких формах недостаточности железы Надежный стандартный справочный тест для определения степени нарушения всасывания, ие позволяет дифференцировать нарушение процессов пищеварения и мальабсорбции Более 9,5 % у больного со стеатореей, превышающей 20 г/сут, указывает на недостаточность железы как причину мальабсорбции жиров Не позволяет различить нарушение процессов пищеварения от мальабсорбции; низкая чувствительность

У больных с экзокринной недостаточностью железы диарея менее выражена, чем при желудочно-кишечных болезнях При дефиците протеолитических ферментов нарушается переваривание белков, что сопровождается увеличением количества азота в кале

Секреция железой протеолитических ферментов

Может быть полезен при муковисцидозе; 10 % лож неположительных и лож неотрицательных результатов

амилаза. Кроме того, специфичность Кам/Ккр сомнительна, так как оно увеличивается также при других заболеваниях, например при диабетическом кетоацидозе, ожогах, новообразованиях поджелудочной железы, почечной недостаточности и после операций. Механизм повышения почечного клиренса амилазы объясняется обратимыми дефектами почечных канальцев, обусловливающими снижение ее реабсорбции. Уровень амилазы в асцитической жидкости повышается при остром панкреатите, а также при: 1) панкреатогенном асците вследствие разрыва главного панкреатического протока и 2) других состояниях, симулирующих панкреатит (например, кишечная обструкция, инфаркт кишечника, перфорация пептической язвы). В плевральной жидкости ее уровень может повышаться у больного с острым и хроническим панкреатитом, карциномой легкого и перфорацией пищевода. 309

Т а б л и ц а 254-2. Причины гиперамилаземии и гиперамилазурии I. Болезни поджелудочной железы Панкреатит Острый Хронический; обструкция протоков Осложнения панкреатита Псевдокиста поджелудочной железы Панкреатогенный асцит Абсцесс поджелудочной железы Травма поджелудочной железы Карцинома поджелудочной железы II. Патология, не связанная с поджелудочной железой Почечная недостаточность Болезни слюнных желез Эпидемический паротит Конкремент Радиационный сиаладенит Челюстно-лицевая хирургия «Опухолевая» гиперамилаземия Карцинома легкого Карцинома пищевода Карцинома яичников Макроамилаземия Ожоги Диабетический кетоацидоз Беременность Трансплантация почки Травма головного мозга Медикаментозное лечение: морфин III. Другие болезни органов брюшной полости Болезни желчных путей (холецистит, холедохолитиаз) Болезни органов брюшной полости Перфорация или пенетрация пептической язвы Кишечная обструкция или инфаркт кишечника Перфорации при внематочной беременности Перитонит Аневризма аорты Хроническая болезнь печени Послеоперационная гиперамилаземия Из: W. В. Sail II, S. Schenkor; Medicine, 1976, 55:269.

Ранее из-за несовершенства методов исследования редко определяли уровень липазы в сыворотке. Однако в настоящее время появилась возможность при диагностике острого панкреатита обойтись без измерения общей амилазы. В двух репрезентативных исследованиях метод определения липазы оказался чувствительным и специфичным. Ее уровень был повышен у 70—85 % больных с острым панкреатитом, а специфичность теста составила 99 %. Очевидное преимущество этого метода состоит в том, что уровень липазы остается в пределах нормы при целом ряде заболеваний, связанных с гиперамилаземией (макроамилаземия, диабетический кетоацидоз, почечная недостаточность, болезни слюнных желез). Определение трипсиногена (или трипсиноподобной иммунореактивности) имеет теоретическое преимущество перед определением амилазы и липазы, состоящее в том, что поджелудочная железа — это единственный орган, содержащий этот фермент. Тест, по-видимому, полезен для диагностики как острого, так и хронического панкреатита. По чувствительности и специфичности он сравним с тестами на амилазу и липазу. Поскольку трипсиноген экскретируется и почками, то при их недостаточности его уровень также повышается. В недавно проведенном исследовании сравнивали чувствительность и специ310

фичность пяти методов для диагностики острого панкреатита: два, позволяющие определять амилазу, один — липазу, один — трипсиноподобную иммунореактивность (ИПР) и один — изоамилазу поджелудочной железы. Полученные данные свидетельствуют о том, что в стандартных условиях все методы одинаково специфичны, т. е. уровень общей амилазы в сыворотке такой же индикаторный метод острого панкреатита, как и любой другой. Однако в большинстве случаев диагноз острого панкреатита зависит от повышенного уровня амилазы в сыворотке. Возникает вопрос, окажется ли любой диагностический метод результативнее метода определения уровня общей амилазы, если для того, чтобы поставить диагноз, требуется выявить гиперамилаземию. В других случаях, когда требовалось «объективно» подтвердить клинический диагноз панкреатита (УЗИ, КТ, лапаротомия), то чувствительность метода определения амилазы в сыворотке составила всего 68 %. Принимая во внимание эти ограничения, следует отметить, что рекомендуемым скрининговым методом должен быть метод определения в сыворотке общей амилазы и липазы. Уровни амилазы в сыворотке, в два-три раза превышающую норму, патогномоничны для острого панкреатита.

Методы исследования структуры поджелудочной железы Рентгенологические методы. Обзорная рентгенография органов брюшной полости у больных острым панкреатитом обеспечивает полезной информацией в 30—50 % случаев. Чаще всего при этом выявляют: 1) локализованный илеус, обычно тощей кишки («сторожевая петля»); 2) генерализованный илеус с газово-жидкостными уровнями; 3) признак обрубленной толстой кишки при изолированном растяжении поперечной ободочной кишки; 4) растяжение двенадцатиперстной кишки с газово-жидкостными уровнями; 5) новообразование, которое часто оказывается псевдокистой. При хроническом панкреатите важным рентгенологическим признаком служит кальцинация поджелудочной железы с характерной локализацией вблизи к II поясничному позвонку и над ним (см. рис. 255-1). Рентгенологическое исследование верхних отделов ж е л у д о ч н о - к и ш е ч н о г о т р а к т а позволяет выявить смещение желудка забрюшинным образованием (см. рис. 255-1) либо расширение и сглаживание петли двенадцатиперстной кишки, что свидетельствует и об образовании в поджелудочной железе, которое может оказаться воспалительным, кистозным или неопластическим. Метод гипотонической дуодено! рафии или воздушно-контрастного исследования повышает диагностическую ценность рентгенологического метода исследования верхних отделов желудочно-кишечного тракта у больных с карциномой головки поджелудочной железы. У л ь т р а с о н о г р а ф и я ( э х о г р а ф и я ) может обеспечить ценной информацией при обследовании больного с острым и хроническим панкреатитом, кальцинацией поджелудочной железы, ее псевдокистой и карциномой. Он служит методом выбора при обследовании больного острым панкреатитом: его данные могут свидетельствовать об отеке, воспалении и кальцинации, не выявляемых при рентгенографии, а также псевдокистах, опухолях и желчных камнях (см. рис. 255-1; рис. 255-2; 255-3). Для острого панкреатита типично увеличение поджелудочной железы, для псевдокисты — неэхогенное круглое гладкое образование. При карциноме искажаются очертания железы, опухоли размером более 3,0 см обычно обнаруживаются в виде локализованных безэхогенных солидных образований. Нередко первым методом обследования больных с подозрением на патологию поджелудочной железы служит УЗИ. Однако его проведению мешают ту жость больного, избыток газов в тонкой и толстой кишке и недавно проведенные исследования с барием. К о м п ь ю т е р н а я т о м о г р а ф и я (КТ) — наиболее предпочтительный метод начальной оценки больного с возможным хроническим панкреатитом. Он особенно полезен для выявления опухолей поджелудочной железы, содержащих жидкость образований (псевдокиста, абсцесс) и отложений кальция. В большинстве случаев при опухолях поджелудочная железа увеличена в размерах, ее контуры искажены, в ней определяются содержащие жидкость образования. Однако достоверно различить воспалительные и неопластические образования иногда трудно. Для контрастирования желудка и двенадцатиперстной кишки при КТ мож311

но вводить перорально водорастворимые контрастные вещества, позволяющие более четко визуализировать границы органов и опухолей. С е л е к т и в н а я к а т е т е р и з а ц и я чревной и верхней мезентериальной артерий в сочетании с сверхселективной катетеризацией других артерий, таких как печеночная, селезеночная и гастродуоденальная, позволяет увидеть поджелудочную железу и обнаружить в ней новообразования и псевдокисты. Новообразования определяются по перекрыванию ими кровеносных сосудов (см. рис. 255-3). Гормонпродуцирующие опухоли отличаются усиленными васкуляризацией и окрашиванием. Ангиографические аномалии выявляют у многих больных с карциномой железы, но они редки в ее отсутствие. Метод ангиографии дополняет методы УЗИ и эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии (ЭРХП) при обследовании больного с подозрением на опухоль поджелудочной железы; ее можно провести, если ЭРХП безрезультатна либо неадекватна. Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография. Этот метод позволяет получить ценную информацию о состоянии протоков поджелудочной железы и тем самым способствовать дифференциальной диагностике ее болезней (см. рис. 255-2, 255-3). Рак поджелудочной железы проявляется стенозом или обструкцией ее протока, либо общего желчного протока. Обе системы протоков часто бывают аномальными. При хроническом панкреатите аномалии, выявляемые при ЭРХП, включают: 1) сужение просвета; 2) аномалии в системе протоков, т. е. их стеноз, расширение, саккуляцию и эктазию; 3) блокаду протока отложениями кальция. Дифференцирование с опухолью может оказаться затруднительным из-за сходных перекрывающих аномалий, т. е. стеноза и нерегулярности протоков. Сообщается о повышении у 25—75 % больных уровня амилазы в сыворотке после ЭРХП, но клинически проявляющийся панкреатит регистрируется редко. В группе, состоящей из 300 больных, панкреатит после ЭРХП развился только у 5. Биопсия поджелудочной железы под рентгенологическим контролем. С помощью чрескожной биопсии поджелудочной железы под контролем УЗИ или КТ можно однозначно диагностировать ее новообразование.

Определение экзокринной функции поджелудочной железы Функциональные тесты (см. табл. 254-1) можно подразделить на несколько категорий. 1 . Н е п о с р е д с т в е н н а я с т и м у л я ц и я п о д ж е л у д о ч н о й жел е з ы путем внутривенного введения только секретина или секретина с холецистокинином с последующим забором и измерением количества содержимого двенадцатиперстной кишки. 2. О п о с р е д о в а н н а я с т и м у л я ц и я п о д ж е л у д о ч н о й желез ы нутриентами или аминокислотами, жирными кислотами и синтетическими пептидами с последующим определением протеолитических, липолитических и амилолитических ферментов. 3 . Изучение продуктов переваривания в просвете киш е ч н и к а , таких как непереваренные волокна мяса, жир и азот, содержащиеся в каловых массах. 4. И з м е р е н и е ферментов поджелудочной железы в ф е к а л и я х , например химотрипсина. Секретиновый тест, используемый для выявления диффузного процесса в поджелудочной железе, основан на том, что ее секреторный ответ непосредственно связан с функционирующей массой ее ткани. При стандартном методе секретин вводят внутривенно в дозе 1 КЕ/кг (КЕ — клиническая единица), в виде болюса или продолжительного вливания. Результаты зависят от препарата секретина, его дозы, способа введения и полноты сбора содержимого двенадцатиперстной кишки. В норме при стандартном секретиновом тесте объемный выброс превышает 2 мл/кг, концентрация ионов гидрокарбоната — 80 мЭкв/л, а их выделение — 10 мЭкв/30 мин. Наиболее воспроизводимым измерением с наиболее выраженными различиями между здоровыми и больными хроническим панкреатитом, по-видимому, является максимальная концентрация ионов гидрокарбоната. К о м б и н и р о в а н н ы й с е к р е т и н-х о л е ц и с т о к и н и н о в ы й т е с т 312

позволяет определить амилазу, липазу, трипсин и химотрипсин поджелудочной железы. Несмотря на то что распределение выброса фермента у здоровых и больных панкреатитом перекрывается, заметно сниженный выброс фермента указывает на возможное повреждение и разрушение ацинарных клеток. При истинной экзокринной недостаточности железы обычно уменьшается как концентрация ионов гидрокарбоната, так и выброс некоторых ферментов. Однако при меньшей степени повреждения могут быть выявлены различия между концентрацией ионов и выбросом фермента. Результаты секретинового теста и других проб абсорбционной функции также могут различаться. Например, у больных с хроническим панкреатитом после введения им секретина часто выявляют аномально низкий уровень выброса ионов гидрокарбоната на фоне обычной экскреции жира с калом. Таким образом, секретиновыи тест позволяет определить секреторную способность эпителия протоков, в то время как экскреция жира с фекалиями опосредованно отражает липолитическую активность фермента в просвете кишки. Стеаторея не наступает до тех пор, пока заметно не снизился уровень липазы в кишечнике, поскольку даже небольшого количества ферментов достаточно для переваривания. Нарушение секретинового теста свидетельствует о хроническом повреждении поджелудочной железы, однако он не позволяет однозначно отличить хронический панкреатит от карциномы железы. Другой тест ( г и д р о л и з т р и п е п т и д о в ) , позволяющий оценить экзокринную функцию железы, опосредованно отражает активность химотрипсина в кишечнике у больного панкреатитом. Он основан на использовании синтетического пептида 1Ч-бензол-Ь~тирозил-р-аминобензойной кислоты, расщепляющейся под воздействием химотрипсина на бензол-тирозил и парааминобензойную кислоту (ПАБК). В норме после пероралыюго введения пептид достигает тонкой кишки, в которой гидролизуется химотрипсином с высвобождением ПАБК, быстро абсорбируемой и экскретируемой с мочой. Результаты этого теста при обследовании нескольких сотен больных хроническим панкреатитом и с другими процессами свидетельствуют о том, что экскреция ПАБК при хроническом панкреатите значительно ниже, чем в контроле. Общая чувствительность и специфичность теста еще не определена. Измерение п р о д у к т о в п е р е в а р и в а н и я в п р о с в е т е к и ш е ч н и к а , т. е. непереваренных мышечных волокон, жировых частиц и азота в фекалиях, обсуждается в гл. 237. Уровень химотрипсина в кале у больных хроническим панкреатитом и кистозным фиброзом снижается, но иногда при недостаточности поджелудочной железы он остается в пределах нормы, а в 10 % случаев получают ложноположительные результаты. Тесты для определения недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы и дифференциальной диагностики нарушения процессов всасывания обсуждаются в гл. 23 и 255.

ГЛАВА

255

БОЛЕЗНИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Нортон Дж. Гринбергер, Филлип П. Тоскес, Курт Дж. Иссельбахер х (Norton J.Greenberger, Phillip P. Toskes, Kurt J.lsselbacher) Биохимические и физиологические показатели экзокринной функции поджелудочной железы Общие положения. Поджелудочная железа секретирует в сутки 1500—3000 мл изоосмотической щелочной (рН>8,0) жидкости, содержащей около 20 ферментов и зимогенов. Ферменты, секретируемые железой, необходимы для осуществления важнейших пищеварительных процессов в желудочно-кишечном тракте. Кроме того, поджелудочная железа обеспечивает оптимальные значения рН для функционирования этих ферментов. 313

Регуляция секреции. Г о р м о н а л ь н ы е и н е в р а л ь н ы е м е х а н и з м ы. Экзокринная функция поджелудочной железы находится под гормональным и невральным контролем, причем первый имеет первостепенное значение. Желудочная кислота стимулирует высвобождение секретина, пептида с 27 аминокислотами. Результаты радиоиммунологических исследований секретина позволяют предположить, что порог рН для его высвобождения из двенадцатиперстной и тощей кишки составляет 4,5. Он стимулирует выделение панкреатического сока, богатого в о д о й и э л е к т р о л и т а м и . Холецистокинин-панкреозимин (ХЦК-ПЗ) и з двенадцатиперстной и тощей кишки высвобождается главным образом при участии жирных кислот с длинной цепью, некоторых незаменимых аминокислот (триптофан, фенилаланин, валин, метионин) и непосредственно желудочной кислоты. Холецистокинин-панкреозимин (пептид с 33 аминокислотами) вызывает о б и л ь н у ю с е к р е ц и ю ф е р м е н т о в п о д ж е л у д о ч н о й ж е л е з о й . Гастрин, хотя в его состав входит тот же терминальный тетрапептид, что и в состав ХЦК-ПЗ, слабо стимулирует выброс ферментов. П а р а с и м п а т и ч е с к а я н е р в н а я с и с т е м а (через блуждающий нерв) оказывает некоторое влияние на секрецию поджелудочной железы. Частично этот контроль осуществляется путем высвобождения гастрина, а частично путем непосредственного воздействия ацетилхолина на ацинарную клетку железы. Кроме того, стимулирующий эффект блуждающего нерва сопровождается высвобождением сосудоактивного кишечного пептида, агониста секретина. Вагальный контроль, по-видимому, становится самым важным после стволовой ваготомии, но даже в этом случае у больного не наступает выраженное нарушение пищеварения. Желчные соли также стимулируют секрецию поджелудочной железы, тем самым интегрируя функции желчных путей, поджелудочной железы и тонкой кишки. С е к р е ц и я п о д ж е л у д о ч н о й ж е л е з ы на к л е т о ч н о м уровн е. По-видимому, существует два функционально разных пути, по которым секретогенные вещества могут стимулировать секрецию железы. Результаты исследования изолированных ацинарных клеток свидетельствуют о том, что секретин, сосудоактивный кишечный пептид и холерный токсин взаимодействуют с рецепторами на ацинарной клетке, что сопровождается повышением уровня в клетке циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), ХЦК-ПЗ, ацетилхолина, гастрина, а другие пептиды (например, бомбезин, церулеин) реагируют с другими рецепторами на ацинарной клетке, обусловливая усиление обмена фосфатидилинозитола и высвобождение мембранного кальция, а также изменения электрических свойств на поверхности ацинарной клетки и соединительных мембран. При добавлении вещества, усиливающего секрецию цАМФ, к веществу, повышающему отток кальция, усиливается секреция ферментов. Секреция воды и электролитов. Несмотря на то что в секрете поджелудочной железы обнаруживаются ионы натрия, калия, хлорида, кальция, цинка, фосфора и серы, с ф и з и о л о г и ч е с к о й т о ч к и з р е н и я в а ж н е й ш а я ф у н к ц и я п р и н а д л е ж и т и о н у г и д р о к а р б о н а т а . Как в ацинусах, так и в протоках секретин заставляет клетки добавлять к жидкости воду и гидрокарбонат. В протоках происходит обмен ионов гидрокарбоната и хлора. Отмечена корреляция между максимальным высвобождением ионов гидрокарбоната после стимуляции секретином и массой поджелудочной железы. Высвобождение 120— 300 мЭкв/сут гидрокарбоната помогает нейтрализовать продукцию желудочной кислоты и обеспечить соответствующее значение рН для поддержания активности ферментов. Секреция ферментов. Поджелудочная железа секретирует амило-, липо- и протеолитические ферменты. А м и л о л и т и ч е с к и е ф е р м е н т ы , например амилаза, гидролизуют крахмал в олигосахариды и дисахаридную мальтозу. К л ип о л и т и ч е с к и м ф е р м е н т а м относятся липаза, фосфолипаза А и холестеринэстераза. Желчные соли и н г и б и р у ю т липазу, но колипаза, другой компонент секрета поджелудочной железы, связывается с липазой и предотвращает ингибирование. Фосфолипазу А и холестеринэстеразу желчные соли а к т и в и р у ю т . К п р о т е о л и т и ч е с к и м ф е р м е н т а м относятся э н д о п е пт и д а з ы (трипсин, химотрипсин), действующие на внутренние пептидные связи белков и полипептидов, э к - з о п е п т и д а з ы (карбоксин- и аминопептидазы), действующие на свободные карбоксильные и свободные аминогруппы пептидов, а также э л а с т а з а . Протеолитические ферменты секретируются как неактив314

ные предшественники (зимогены). Секретируются также рибонуклеазы (дезоксирибо- и рибонуклеаза). Э н т е р о к и н а з а , фермент слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки, разрушает лизинизолейциновую связь трипсиногена с образованием трипсина. Затем трипсин каскадообразно активирует другие протеолитические зимогены. Все ферменты поджелудочной железы отличаются оптимальным рН в щелочном диапазоне. Самозащита поджелудочной железы. Самопереваривание поджелудочной железы предотвращается упаковкой протеаз в форме предшественника и синтезом ингибиторов протеаз, которые находятся в ацинарной клетке, секретах железы и в о,- и 12-глобулиновых фракциях плазмы. Экзокринно-эндокринные отношения. Глюкагон (29 остатков аминокислот) поджелудочной железы по структуре чрезвычайно сходен с секретином. Он снижает объемную и ферментную секрецию железы, но не секрецию гидрокарбоната. Глюкоза в больших концентрациях также может ингибировать экзокринную функцию железы. Глюкагон имеет общие с секретином желчегонные и инсулинотропные свойства.

Острый панкреатит Общие положения. Воспаление поджелудочной железы можно подразделить на острое и хроническое, что основано прежде всего на клинических критериях. Острый панкреатит обычно заканчивается нормализацией функции поджелудочной железы, а хронический отличается сохранением постоянных остаточных нарушений. Спектр вариантов острого панкреатита варьирует от э д е м а т о з н о г о , проявляющегося обычно как мягкое и самокупируемое заболевание, до н е к р о т и з и р у ю щ е г о , при котором степень некроза ткани железы коррелирует с тяжестью приступа и его системными проявлениями. Термин « г е м о р р а г и ч е с к и й п а н к р е а т и т » имеет меньше смысла в клиническом отношении, так как интерстициальное кровотечение можно обнаружить как при панкреатите, так и при других состояниях, например при травме и раке поджелудочной железы и тяжелой застойной сердечной недостаточности. Частота панкреатита варьирует в разных странах и зависит от этиологических (прием алкоголя, желчные камни) и метаболических факторов и приема лекарственных препаратов (табл. 255-1). Например, в США панкреатит чаще регистрируется у лиц, злоупотребляющих алкоголем, чем при желчнокаменной болезни, в Англии же отмечена противоположная тенденция. Эпидемиологические данные, основанные на данных аутопсий, свидетельствуют о том, что в США общая распространенность острого панкреатита составляет примерно 0,5 %. Выявлена тенденция к повышению общего уровня в течение 1955—1965 гг. с 1,0 до 1,3 на 100 000. Этиология и патогенез. Известно много факторов, вызывающих острый панкреатит (см. табл. 255-1), однако до настоящего времени не определены механизмы его развития. Особую группу составляют больные алкоголизмом с сопутствующим панкреатитом, так как у большинства из них панкреатит не развивается. Количество выявляемых причинных факторов увеличивается и, вероятно, панкреатит, вызываемый вирусными инфекциями и лекарственными препаратами, встречается чаще, чем думали раньше. Одной из гипотез служит патогенетическая теория переваривания, согласно которой протеолитические ферменты (трипсиноген, химотрипсиноген, проэластаза и фосфолипаза А) активируются в поджелудочной железе, а не в просвете кишечника. Полагают, что некоторые факторы (эндо- и экзотоксины, вирусные инфекции, ишемия, анорексия и прямая травма) активируют эти проферменты. Активированные протеолитические ферменты, особенно трипсин, не только переваривают ткани поджелудочной железы и окружающих органов, но могут активировать другие ферменты, такие как эластазу и фосфолипазу. Затем активные ферменты переваривают клеточные мембраны и вызывают протеолиз, отек, интерстициальное кровотечение, повреждение сосудов, коагуляционный и жировой некроз и некро) паренхиматозных клеток. Повреждение и разрушение клеток приводят к высвобождению активированных ферментов. Кроме того, активирование и вычюбол.и'ит.' брадикининовых пептидов и сосудоактивных веществ (гистамин), вероятно, ооиро-

Т а б л и ц а 255-1. Причины острого панкреатита "Потребление алкоголя (острый и хронический алкоголизм) Болезнь желчных путей (желчные камни) Состояние после операции, как на органах брюшной полости, так и других Состояние после эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии Травма (особенно тупая травма живота) Метаболические нарушения Гипертриглицеридемия Гиперкальциемия, например при гиперпаратиреозе Почечная недостаточность 1 После пересадки почки 2 Острая жировая печень беременных Наследственный панкреатит Инфекции Эпидемический паротит Вирусный гепатит Другие вирусные инфекции (вирусом Коксаки, эховирусом) Аскаридоз Микоплазмоз Медикаментозное лечение Препараты, определенно вызывающие панкреатит Азатиоприн Сульфаниламиды Тиазидовые диуретики Фуросемид Эстрогены (пероральные контрацептивы) Тетрациклин Вальпроевая кислота Препараты, вероятно, вызывающие панкреатит Хлорталидон Этакриновая кислота Новокаинамид Обусловливающие гиперкальциемию L-Аспарагиназа Болезни соединительной ткани и васкулит . Системная красная волчанка Некротизирующий ангиит Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура Пенетрирующая пептическая язва Обструкция печеночно-поджелудочной (Фатера) ампулы Региональный энтерит Дивертикул двенадцатиперстной кишки Расщепленная поджелудочная железа Рецидивирующий острый панкреатит без очевидной причины Следует принять во внимание: скрытую болезнь системы желчных протоков или протоков поджелудочной железы медикаментозное лечение гипертриглицеридемию расщепленную поджелудочную железу Прочие

Панкреатит у 3 % больных обусловлен многими факторами, в том числе операционной травмой, гиперкальциемией (кортикостероиды, азатиоприн, L-аспарагиназа, диуретики) и вирусными инфекциями. Панкреатит' может развиться также при беременности в отсутствие других осложнений и чаще всего связан с холелитиазом.

316

вождаются расширением сосудов, повышением проницаемости их стенки и отеком. Таким образом, наступает последовательность событий, кульминацией которых служит развитие острого некротизирующего панкреатита. Теория самопереваривания в значительной степени затмила две другие теории, появившиеся ранее. Согласно теории общего канала, анатомическая особенность облегчает рефлкжс желчи в проток поджелудочной железы, в результате чего активируются ее ферменты. (В настоящее время иногда встречается общий канал со свободным сообщением между общим желчным протоком и главным протоком поджелудочной железы.) Согласно другой теории, обструкция и гиперсекреция являются основными в развитии панкреатита. Однако обструкция главного протока сопровождается отеком поджелудочной железы, а не панкреатитом. Согласно третьей гипотезе, объясняющей активацию зимогенов непосредственно в железе, они активируют л и з о с о м н ы м и г и д р о л а з а м и в ацинарной клетке. При двух типах экспериментального панкреатита было доказано, что пищеварительные ферменты и лизосомные гидролазы смешиваются. В результате первые могут активироваться последними внутри ацинарной клетки. Важно, что лизосомные ферменты, такие как катепсин В, могут активировать трипсиноген, а трипсин активирует другие предшественники протеазы. Клинические особенности. Б о л ь в ж и в о т е служит основным симптомом острого панкреатита. Она может варьировать от незначительного дискомфорта до тяжелого постоянного и инвалидизирующего состояния. Упорная и сверлящая по характеру боль локализуется в эпигастрии и вокруг пупка и часто иррадиирует в поясницу, а также в грудь, боковые и нижние отделы живота. Часто она становится более интенсивной в положении стоя, поэтому больной нередко испытывает облегчение, принимая положение сидя с наклоном и подтянутыми ногами, согнутыми в коленных суставах. Так же часто больные жалуются на тошноту, рвоту, чувство растяжения живота (вследствие слабой моторики желудка и кишечника) и химический перитонит. При ф и з и к а л ь н о м о б с л е д о в а н и и обычно выявляют беспокойное состояние больного, незначительное повышение температуры тела, тахикардию и гипотензию. Нередко наступает шок в результате: 1) гиповолемии из-за выпота протеинов плазмы и крови в ретроперитонеальное пространство, т. е. «ретроперитонеального ожога»; 2) усиленного образования и высвобождения хининовых пептидов, вызывающих расширение сосудов и повышение проницаемости их стенок; 3) системных эффектов протеолитических ферментов, поступающих в кровь; 4) нарушения сократимости миокарда под действием кининов и других, пока еще с трудом определяемых, пептидов. Иногда появляется желтуха, обычно обусловленная отеком головки поджелудочной железы со с давлением внутри панкреатического отдела общего желчного протока. На коже могут образоваться эритематозные пузырьки вследствие некроза подкожной жировой клетчатки. У 10—20 % больных выявляют легочную патологию, в том числе хрипы в области оснований, ателектаз и плевральный выпот, чаще всего левосторонний. Живот становится болезненным, мускулатура брюшной стенки в разной степени ригидна, но по сравнению с интенсивной болью эти признаки несущественны. Кишечные шумы обычно слабые или отсутствуют. В верхних отделах брюшной полости может пальпироваться псевдокиста поджелудочной железы. В результате гемоперитонеума может появиться слабая синюшность кожи вокруг пупка (симптом Каллена), а кожа боковых отделов живота может приобрести сине-красно-пурпурный или зелено-коричневый цвет (признак Тернера), что отражает тканевый катаболизм гемоглобина. Последние два признака, встречающиеся редко, указывают на тяжелый некротизирующий панкреатит. Данные лабораторных исследований. Острый панкреатит обычно диагностируют по повышению сывороточной амилазы. Ее уровень, в два-три раза превышающий норму, становится после исключения болезни слюнных желез и перфорации или инфаркта кишечника патогномоничным признаком. Однако четкая корреляция между тяжестью панкреатита и уровнем сывороточной амилазы, по-видимому, отсутствует. Через 48—72 ч даже при сохраняющихся признаках панкреатита уровень общей сывороточной амилазы обычно имеет тенденцию к нормализации. Важно, что уровни изоамилазы и липазы могут оставаться повышенными в течение 7—14 дней. Следует помнить, что уровни амилазы в сыворотке и моче повышаются и при других заболеваниях (см. табл. 254-2). Отношение клиренса ами317

лазы в моче к клиренсу креатинина обычно повышено при тяжелой форме панкреатита, но не повышается, если сыворотка не изменена. Активность сывороточной липазы усиливается параллельно усилению активности амилазы, поэтому они диагностически ценны. Повышение уровня сывороточной липазы свидетельствует об остром парапроктите. Данные об этом особенно полезны при обследовании больных с непанкреатическими причинами гиперамилаземии. Заметно повышенные уровни амилазы в перитонеальной или плевральной жидкости (более 50 000 ед/л) также помогают установить диагноз. Лейкоцитоз (15—20- 10 9 /л) выявляют часто. При более тяжелой форме болезни может наступить гемоконцентрация с уровнем гематокрита выше 50 % вследствие выпота плазмы в забрюшинное пространство и брюшную полость. Г и п е р г л и к е м и я нередко обусловливается разнообразными факторами, в том числе уменьшением высвобождения инсулина, усилением высвобождения глюкогена и продукции адреналов глюкокортикоидов и катехоламинов. Г и п о к а л ь ц и е м и ю выявляют примерно у 25 % больных, но ее патогенез не до конца ясен. Прежде полагали, что нарушена реакция околощитовидной железы в ответ на снижение уровня сывороточного кальция, однако результаты последующих наблюдений этого не подтвердили. Происходит интраперитонеальное омыление кальция жирными кислотами в очаге жирового некроза, а также повышаются уровни глюкагона и кальцитонина, но эти нарушения неадекватно объясняют гипокальциемию. Г ип е р б и л и р у б и н е м и я (уровень билирубина в сыворотке превышает 40 мг/л) определяется почти у 10 % больных, однако желтуха носит преходящий характер, а уровень билирубина в сыворотке нормализуется через 4—7 дней. Уровни щелочной фосфатазы и аспартатаминотрансферазы также временно повышаются и коррелируют с сывороточными уровнями билирубина. Заметное повышение (более 500 ед.) уровня лактатдегидрогеназы свидетельствует о неблагоприятном прогнозе. Уровень альбумина становится 30 г/л и ниже примерно у 10 % больных и связан с более тяжелыми формами панкреатита и повышением уровня смертности (табл. 255-2). Метгемальбумин, циркулирующий метаболит гема, связанный с альбумином, считают показателем тяжелой формы некротизирующего панкреатита. Однако его диагностическая ценность ограничивается его неспецифичностью при панкреатите (так как его обнаруживают и при травме живота, переломах костей, травме мягких тканей и забрюшинной гематоме) и его отсутствием у большинства больных тяжелой формой некротизирующего панкреатита. Г и п е р т р и г л и ц е р и д е м и я определяется у 15—20 %, уровень амилазы у которых нередко представляется неизмененным, т. е. при его измерении получают ложноотрицательные результаты (см. гл. 254). У большинства больных с гипертриглицеридемией и панкреатитом при последующем обследовании выявляют признаки нарушения метаболизма липидов, что, вероятно, предшествовало панкреатиту. Примерно у 25 % больных выявляют г и п о к с е м и ю (РаСЬ не превышает 60 мм рт. ст.), что может свидетельствовать о развитии недостаточности дыхания. Наконец, при остром панкреаТ а б л и ц а 255-2. Факторы, снижающие уровень выживаемости при остром панкреатите I. Факторы, выявляемые при поступлении больного в стационар Пожилой возраст Гипотензия Патология легких Опухолевидное образование в брюшной полости Геморрагическая или обесцвеченная перитонеальная жидкость Повышение уровней в сыворотке лактатдегидрогеназы Лейкоцитоз Гипергликемия Первый приступ панкреатита II. Факторы, обнаруживаемые в первые 48 ч после госпитализации больного Снижение гематокрита более чем на 10 % и/или гематокрит менее 300 % Необходимость массивного замещения жидкости Гипокальциемия Гипоксемия с респираторным дистресс-синдромом или без него Гипоальбуминемия Азотемия П р и м е ч а н и е : Уровень смертности повышается при трех или более факторах риска. 318

тите иногда появляются изменения на электрокардиограмме, а именно появляются сегмент ST и зубец Т, симулирующие ишемию миокарда. Рентгенологические методы исследования при остром панкреатите перечислены в табл. 254-1 и обсуждены в гл. 254. Несмотря на то что более чем у 50 % больных можно обнаружить одну или несколько аномалий, они непостоянны и неспецифичны. Основное достоинство обычной рентгенографии (органов грудной клетки, почек, мочеточника и мочевого пузыря) при остром панкреатите заключается в том, что она помогает исключить другие заболевания, особенно перфорацию полого органа. Рентгенография верхних отделов желудочно-кишечного тракта все более заменяется ультрасонографией и КТ. Последняя позволяет подтвердить клинический диагноз даже при неизмененном уровне сывороточной амилазы. Сонография и радионуклидное сканирование полезны для оценки состояния желчного пузыря и системы желчных протоков. Диагноз. Любая сильная острая боль в животе или спине должна вызвать подозрение об остром панкреатите. Этот диагноз ставят, если у больного с риском развития панкреатита появляются сильные постоянные боли в животе, тошнота, рвота, лихорадка, тахикардия и аномалия в брюшной полости. Лабораторные исследования часто позволяют выявить лейкоцитоз, изменения на рентгенограммах органов брюшной и грудной полостей, гипокальциемию и гипергликемию. Диагноз обычно подтверждается при обнаружении повышенного уровня сывороточной амилазы и/или липазы. Конечно, не все эти признаки должны быть обязательно выявлены, чтобы поставить диагноз. При проведении д и ф ф е р е н ц и а л ь н о й д и а г н о с т и к и следует учитывать: 1) перфорацию органа, особенно при пептической язве; 2) острый холецистит и печеночную колику; 3) острую кишечную обструкцию; 4) окклюзию ме)ентериального сосуда; 5) почечную колику; 6) инфаркт миокарда; 7) расслаивающую аневризму аорты; 8) болезни соединительной ткани и васкулит; 9) пневмонию; 10) диабетический кетоацидоз. Перфорирующую язву двенадцатиперстной кишки обычно можно обнаружить при рентгенографии верхних отделов желудочно-кишечного тракта и/или при эндоскопии. Ее легко визуализировать на фоне свободного воздуха в брюшной полости. Бывает трудно отдифференцировать острый холецистит от острого панкреатита, так как при том и другом заболевании может повыситься уровень сывороточной амилазы. Боль печеночного происхождения локализуется правее и начинается постепенно, а илеус обычно отсутствует. Сонография и радионуклидное сканирование помогают выявить холелитиаз и холецистит. Механическая кишечная обструкция отличается от панкреатита коликами в анамнезе и соответствующими находками при обследовании брюшной полости и на рентгенограммах ее органов, характерными для механической обструкции. Острая окклюзия мезентериальных сосудов обычно происходит у ослабленных больных пожилого возраста, у которых быстро увеличивается число лейкоцитов в периферической крови на фоне растяжения брюшной стенки и кровавой диареи, а при парацентезе получают кровянистую жидкость; артериография позволяет выявить у них окклюзию сосудов. При инфаркте кишки повышается уровень амилазы как в сыворотке, так и в перитонеальной жидкости. Системная красная волчанка и узелковый полиартериит могут быть приняты за панкреатит, особенно потому, что он может развиться как осложнение этих болезней. Диабетический кетоацидоз часто сопровождается болью в животе и повышением уровня общей сывороточной амилазы, симулируя острый панкреатит, но при кетоацидозе не повышен уровень липазы и панкреатической изоамилазы. Течение болезни и осложнения. Уровень смертности повышается, если выявляют три фактора риска и более у больного в момент его госпитализации либо в течение 48 ч после нее (см. табл. 255-2). Важно как можно быстрее диагностировать острый панкреатит при повышенном риске летального исхода. В одном из наблюдений подобная подгруппа больных отличалась по крайней мере тремя признаками: 1) дыхательной недостаточностью, при которой требовалась интубация; 2) шоком и 3) уровнем в сыворотке кальция выше 80 мг/л. Уровень выживаемости составил лишь 29 % среди больных, леченных консервативно, но достигал 64 % при оперативном лечении. В другой серии наблюдений уровень смертности составил 0,9 % среди больных, у которых не были выявлены факторы риска или выявлялось два из них, 16 % среди больных с 3—4 факторами и 40 % — с 5—б факторами. Высокий уровень смертности среди этих тяжело больных (несмотря на интенсив319

ное медикаментозное лечение) свидетельствует о том, что более пристального внимания заслуживают такие альтернативные методы лечения, как перитонеальный лаваж или раннее хирургическое вмешательство. Местные и системные осложнения острого панкреатита перечислены в табл. 255-3. У больных в первые 2—3 нед после начала приступа панкреатита развивается воспаление-(флегмоны, абсцессы или псевдокисты). Среди системных осложнений следует отметить легочные, сердечно-сосудистые, гематологические, почечные, метаболические и нарушения функции ЦНС. Панкреатит, гипертриглицеридемия и алкоголизм составляют триаду, причины и следствия которой не до конца ясны. Однако можно все-таки сделать несколько предварительных выводов. Вопервых, гипертриглицеридемия может предшествовать панкреатиту и, по-видимому, вызывать его. Во-вторых, у большинства (более 80 %) больных острым панкреатитом не выявляется гипертриглицеридемия. В-третьих, почти все страдающие острым панкреатитом с гипертриглицеридемией либо больны алкоголизмом и злоупотребляли алкоголем незадолго до начала приступа, либо у них ранее был повышен уровень триглицеридов. В-четвертых, у многих больных, у которых выявлена эта триада, после выздоровления и при воздержании от приема алкоголя продолжается упорная гипертриглицеридемия. Наконец, больные с дефицитом аполипопротеина С II относятся к группе риска по острому панкреатиту. Аполипопротеин С II активирует липопротеинлипазу, играющую важную роль в клиренсе хиломикронов из кровотока. Ретинопатия Пурчера, сравнительно редкое осложнение, проявляется во внезапной утрате зрения у больного острым панкреатитом. Она характеризуется появлением на глазном дне пятен в виде ваты и кровотечением, ограниченным областями диска зрительного нерва и желтого пятна. Полагают, что это результат окклюзии артерии сетчатки со скоплением гранулоцитов. Лечение. Почти в 85—90 % случаев острый панкреатит обычно самокупируется в течение 3—7 дней после начала лечения. Медикаментозное лечение предусматривает снижение секреции поджелудочной железы и создание для нее режима отдыха. Обычно больному назначают анальгетики для купирования боли, внутривенно вводят жидкости и коллоиды для поддержания внутрисосудистого объема в пределах нормы, отменяют пероральное питание и через назогастральный зонд отсасывают содержимое желудка с целью уменьшения высвобождения гастрина и предотвращения попадения содержимого желудка в двенадцатиперстную кишку. Однако результаты недавно проведенных контрольных исследований показали, что использование назогастрального зонда не имеет явных преимуществ при остром панкреатите легкой и средней степени, поэтому его применение следует рассматривать как рекомендуемый метод, но необязательный. Ранее лечение антихолинергическими препаратами считали стандартным, причем его целью было ослабить стимуляцию поджелудочной железы. Однако до настоящего времени не проводилось контролируемых исследований, результаты которых смогли бы подтвердить преимущество перед плацебо. Более того, эти препараты могут затруднить определение того, обусловлены ли тахикардия, уменьшение объема выделяемой мочи, снижение моторики толстой кишки, потребность в дополнительном введении жидкости и признаки токсичности препаратами или прогрессированием панкреатита. В связи с этим они не рекомендуются. В лечебных целях использовались и антибиотики, но результаты трех недавно проведенных перспективных исследований свидетельствуют о том, что при остром панкреатите легкой и средней степени они неэффективны. Однако, поскольку вторичная инфекция некротизированной ткани поджелудочной железы (флегмона, абсцесс, псевдокиста) или обтурированных желчных протоков (при восходящем холангите, осложняющем холедохолитиаз) значительно повышает уровень летальности в поздние сроки, очевидно, что необходимо п р о в о д и т ь л е ч е н и е с о о т в е т с т в у ю щ и м и а н т и б и о т и к а м и п р и у с т а н о в л е н н о й и н ф е к ц и и . Ранее сообщалось, что при остром панкреатите следует использовать глюкагон, но при контролируемых исследованиях не были получены убедительные доказательства его эффективности. Равным образом оказались неэффективными апротинин (Тразилол) и циметидин. При легкой или умеренной степени панкреатита обычно требуются внутривенное введение жидкости, голодание и, возможно, применение назогастрального зонда в течение 2—4 дней. Жидкую пищу больной часто начинает принимать на 320

Таблица

255-3. Осложнения острого панкреатита

I. Местные Флегмона Абсцесс Псевдокиста Боль Разрыв Кровотечение Инфекция Обструкция желудка, двенадцатиперстной кишки и оболочной кишки Панкреатический асцит Разрыв главного протока поджелудочной железы Подтекание из псевдокисты Распространение процесса при некротизирующем панкреатите на соседние органы Массивное внутрибрюшное кровотечение Тромбоз кровеносных сосудов Инфаркт кишечника Обструктивная желтуха II. Системные Легочные Плевральный выпот Ателектаз Медиастинальный абсцесс Пневмония Респираторный дистресс-синдром у взрослых Сердечно-сосудистые ч „ Гипотензия Гиповолемия Гипоальбуминемия Внезапная смерть Неспецифические изменения ST -Т на ЭКГ, симулирующие инфаркт миокарда Выпот в полость перикарда Гематологические Рассеянная внутрисосудистая коагуляция (РВК) Желудочное кровотечение (усугубляется при РВК) Пептическая язва Эрозивный гастрит Геморрагический панкреатический некроз с эрозией стенок крупных кровеносных сосудов Тромбоз воротной вены, кровотечение из варикозно-расширенных вен Почечные Оли гурия Азотемия Тромбоз почечной артерии и/или вены Метаболические Гипергликемия Гипертриглицеридемия Гипокальциемия Энцефалопатия Внезапная слепота (ретинопатия Пурчера) Центральная нервная система Психоз Жировая эмболия Жировой некроз Подкожные ткани (эритематозные узелки) Кости Разные органы (средостение, плевра, нервная система) 11—562

321

3—6-й день, а на обычную диету переходит к 5—7-му дню. При м о л н и е н о с н о м п а н к р е а т и т е обычно требуется потребление чрезмерных количеств жидкости, а также пристальное внимание к возможности таких осложнений, как сердечно-сосудистая и легочная недостаточность. Удаление токсического экссудата поджелудочной железы из брюшной полости позволяет изменить течение болезни. С этой целью проводят либо п е р и т о н е а л ь н ы й л а в а ж через катетер для чрескожного диализа, либо л а п а р о т о м и ю с дренированием. На основании данных одного из исследований предполагают, что терапевтический лаваж в течение 3 дней обычным раствором для перитонеального диализа не влияет на исход тяжелого приступа идиопатического острого панкреатита. Однако если лаваж осуществляется в ранний период алкогольного панкреатита, эффект очевиден. Если после лаважа состояние больного не улучшается, следует рассмотреть вопрос о лапаротомии. Парентеральное питание позволяет поддержать больного с тяжелым, острым или затянувшимся панкреатитом, который не может принимать пищу обычным путем. Наконец, при панкреатите, обусловленном желчекаменной болезнью, улучшения состояния больного можно добиться с помощью папиллотомии в течение первых 36 ч приступа.

Флегмона, абсцесс и псевдокиста поджелудочной железы Флегмона — это солидная масса распухшей воспаленной поджелудочной железы, в которой часто появляются участки некроза. Она может продолжаться в течение 1—2 нед. Этот длительный воспалительный процесс не следует путать с псевдокистой, дифференцировать которую помогает сонография. Иногда во флегмоне появляются обширные участки некроза, в результате чего требуются рассечение и дренирование. Флегмона может вторично инфицироваться с последующим абсцедированием, что происходит у 5—10 % больных острым панкреатитом. Тяжелая форма панкреатита, при которой выявлено три фактора риска или более, а также послеоперационный панкреатит, рано начатое пероральное питание, ранняя лапаротомия и, вероятно, неумеренное лечение антибиотиками предрасполагают к развитию абсцесса поджелудочной железы. Он может развиться и вследствие сообщения псевдокисты с толстой кишкой, после неадекватного хирургического дренирования псевдокисты или после ее прокола. К типичным признакам абсцесса относятся лихорадочное состояние, лейкоцитоз, илеус и быстрое ухудшение состояния больного, который уже начал выздоравливать. Однако часто единственными проявлениями могут быть персистирующее лихораДочное состояние и признаки продолжающегося воспаления поджелудочной железы. Дренирование абсцессов нехирургическим методом (с помощью чрескожного катетера) под контролем КТ не сопровождалось значительными успехами (излечение наступало у 50—60 % больных), поэтому обычно требуется лапаротомия с радикальным дренированием и, возможно, резекцией некротизированных тканей, так как летальность при недренированном абсцессе приближается к 100 %. Как правило, абсцессы бывают множественными, в связи с чем нередко требуется повторная операция. Псевдокисты — это скопление ткани, жидкости, продуктов распада, ферментов и крови. Они образуются в течение 1—4 нед после начала острого панкреатита. В отличие от истинных псевдокисты не имеют эпителиальной выстилки и их стенки состоят из некротической, грануляционной и фиброзной тканей. Часто разрушается система протоков поджелудочной железы. Однако в дальнейшем процесс разрушения широко варьирует от самопроизвольного заживления до продолжающегося истечения сока железы с развитием напряженного асцита. У 90 % больных образованию псевдокист предшествовал панкреатит, а у 10 % предшествовала травма. Примерно в 85 % всех случаев псевдокисты локализуются в теле или хвосте железы и в 15 % — в ее головке. У некоторых больных обнаруживают две псевдокисты или более. Обычно у заболевшего появляется боль в животе, иногда иррадиирующая в спину. В среднем или левом верхнем отделе живота можно пальпировать болезненную массу. Уровень амилазы в сыворотке в течение некоторого времени повышен у 75 % больных, причем он заметно колеблется. На рентгенограмме в 75 % случаев можно видеть, что псевдокиста смещает какой-либо участок желудочно-кишечного тракта (рис. 255-1). Данные сонографии 322

Рис. 255-1. Псевдокиста поджелудочной железы. На рентгенограмме верхних отделов желудочно-кишечного тракта (а) можно видеть смещение желудка псевдокистой, которая выявляется при сонографии (б) и компьютерной томографии (в). На томограмме псевдокиста (стрелка) сдавливает левую почку. ПК — псевдокиста, П — почка, А — аорта, Пч — печень. наиболее надежны в отношении обнаружения псевдокисты, поэтому к ее помощи следует прибегать в начале обследования больного с подозрением на нее (см. рис. 255-1). Сонография позволяет также отдифференцировать отечную и воспаленную поджелудочную железу (флегмона), которая может пальпироваться, от действительно псевдокисты. Более того, серийное исследование выявляет, рассосалась псевдокиста или нет. Компьютерная томография дополняет данные ультразвукового инфицирования псевдокисты (рис. 255-2). Лечение больных затрудняется из-за неполноты знаний о патогенезе псевдо-кист. Ранее при обследовании больных с помощью сонографии было замечено, что псевдокисты разрешались в 20—30 % случаев, однако неизвестно время их разрешения. В других случаях развиваются такие осложнения, как: 1) боль, обусловленная распространением псевдокисты и сдавлением ею внутренних органов; 2) ее разрыв; 3) кровотечение и 4) абсцесс. Разрыв псевдокисты относится к наиболее серьезным осложнениям. При этом почти всегда наступает шок, а летальность составляет 14 %, если разрыв не сопровождается кровотечением, и более 60 % при кровотечении. Разрыв и кровотечение служат основными причинами смерти больных. Триада признаков, а именно увеличение размеров опухолевой массы, локализованный шум над кистой и внезапное снижение уровней гемоглобина и гематокрита без очевидных признаков внешней потери крови, должна насторожить врача в отношении возможного кровотечения из псевдокисты. Таким образом, больным, состояние которых стабильно без развития осложнений, а серийное УЗИ указывает на уменьшение размеров псевдокисты, показано консервативное лечение, больных же, у которых псевдокиста распространяется и осложняется разрывом, кровотечением и абсцессом, следует оперировать. Пункционная аспирация содержимого псевдокист, существующих в течение более 6 мес, сопровождается стойким излечением примерно 25 % больных. Остальных больных следует оперировать, II*

323

Рис. 255-2. Карцинома поджелудочной железы. На сонограмме (а) при раке поджелудочной железы выявляются расширенные внутрипеченочные желчные протоки (ВЖП) и расширенные воротная (ВВ) и нижняя полая (НПВ) вены. На КТ (б) карцинома (К) указана (стрелкой). На ЭРХП (в) виден разрыв вирсунгова протока (стрелка), на артериограмме (г) определяется опухоль, как футляром окружающая селезеночную артерию (стрелка). П — печень. а именно обеспечить внутреннее и наружное дренирование кисты. Длительное наблюдение за больным с неразрешающейся псевдокистой чревато повышенным риском для него, который даже превышает риск плановой операции. Асцит и плевральный выпот при болезни поджелудочной железы. Асцит обычно бывает обусловлен разрывом главного протока поджелудочной железы, часто в сочетании с образование^ внутреннего свища между ним и брюшной полостью или псевдокистой (см. также гл. 39). Диагноз может быть поставлен на основании повышения уровня амилазы и альбумина (более 30 г/л) в сыворотке и амилазы в асцитической жидкости. Кроме того, при эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии (ЭРХП) часто выявляют попадание контрастного вещества из главного протока или псевдокисты в брюшную полость. У 15 % больных с псевдокистой выявляют асцит. При проведении дифференциальной диагностики следует исключать канцероматоз внутрибрюшных органов, туберкулезный перитонит, констриктивный перикардит и синдром Бадда — Киари. При разрыве задней стенки протока между ним и плевральной полостью может образоваться внутренний свищ, что сопровождается плевральным выпотом, обычно левосторонним и массивным. В этом случае требуется торакоцентез или дренирование плевральной полости катетером. Лечение обычно заключается в кормлении больного через назогастральную трубку, что прозволяет снизить секрецию сока поджелудочной железы, парацен324

тезе, обеспечивающем освобождение брюшной полости от жидкости и купирование ее подтекания. Если образование асцитической жидкости продолжается через 2—3 нед медикаментозного лечения, больного после панкреатографии следует оперировать для определения анатомической локализации аномального протока.

Хронический панкреатит и экзокринная недостаточность поджелудочной железы Общие понятия и этиология. Хроническое воспаление поджелудочной железы может проявляться как приступ острого воспаления после ее травмы или как хронический процесс с постоянной болью или нарушением процессов всасывания в кишечнике. Причины рецидивирования хронического панкреатита сходны с таковыми острого панкреатита (см. табл. 255-2), за исключением значительного числа случаев неопределенного происхождения. Кроме того, панкреатит на фоне желчнокаменной болезни протекает преимущественно остро или в виде рецидивов острых приступов. Холецистэктомию почти всегда производят после первого или второго приступа панкреатита, связанного с желчнокаменной болезнью. Для хронического панкреатита характерны упорные боли в животе со стеатореей или без нее, а у некоторых больных стеаторея может не сопровождаться болями. При хроническом панкреатите с обширным разрушением ткани поджелудочной железы (т. е. при сохранении менее 10 % экзокринной функции) появляются признаки стеатореи и азотореи. У взрослых жителей США алкоголизм служит самой частой причиной клинически выраженной экзокринной недостаточности поджелудочной железы, тогда как у детей ее причина чаще заключается в кистозном фиброзе. В других регионах мира ее этиология часто заключается в тяжелой форме белково-калорийной недостаточности питания. В табл. 255-4 перечислены и другие причины экзокринной недостаточности железы, но они встречаются относительно редко. Патофизиология. К сожалению, еще не до конца понятны события, инициирующие воспалительный процесс в поджелудочной железе, и многие гипотезы не будут рассмотрены в настоящем справочнике. Однако можно предположить, что при алкогольном панкреатите первичный дефект заключается в преципитации белка (уплотнившиеся ферменты) внутри протоков. Закупорка в результате этого протоков может обусловить их расширение, диффузную атрофию ацинарных клеТ а б л и ц а 255-4. Причины экзокринной недостаточности поджелудочной железы I. Алкоголь, хронический алкоголизм П. Кистозный фиброз III. Тяжелая форма белково-калорийной недостаточности питания на фоне гипоальбуминемии IV. Новообразования поджелудочной железы и двенадцатиперстной кишки V. Состояние после резекции поджелудочной железы VI. Состояние после операции на желудке Субтотальная гастрэктомия с наложением анастомоза по Бильроту II Субтотальная гастрэктомия с наложением анастомоза по Бильроту I Стволовая ваготомия и пилоропластика VII. Гастринома (синдром Золлингера — Эллисона) VIII. Наследственный панкреатит IX. Травматический панкреатит X. Гемохроматоз XI. Синдром Швахмана (недостаточность поджелудочной железы и костного мозга) XII. Дефицит трипсиногена XIII. Дефицит энтерокиназы XIV. Изолированный дефицит амилазы, липазы или протеазы XV. Дефицит ai-антитрипсина XVI. Идиопатический панкреатит 325

ток, фиброзирование и кальциноз некоторых белковых пробок. При этом одни больные потребляют алкоголь в больших количествах, другие в небольших (менее 50 г/сут), т. е. панкреатит может развиться даже при потреблении «социально приемлемых» количеств алкоголя. Кроме того, распространенный фиброз поджелудочной железы у умерших во время первого приступа острого алкогольного панкреатита подтверждает концепцию о том, что у них уже был хронический панкреатит. Клинические особенности. Рецидивирующий хронический панкреатит может проявляться симптоматикой, идентичной таковой при остром панкреатите, но боль при нем может быть как постоянной, так и преходящей, а иногда она отсутствует. Патогенез болей мало понятен. Несмотря на то что в классических случаях боль, локализующаяся в области эпигастрия, иррадиирует в спину, часто она бывает атипичной. Она может быть максимально выражена в правом или левом верхнем квадранте спины или становится разлитой по всему верхнему отделу живота. Иногда она иррадиирует в верхний отдел грудной клетки или в бок. Характерно, что боль ощущается в глубине и не купируется антацидами. Часто она усиливается после приема алкоголя и «тяжелой» пищи (особенно богатой жирами) и нередко настолько сильна, что приходится постоянно прибегать к помощи наркотиков. При хроническом панкреатите больной обычно худеет, у него нарушается функция кишечника и появляются другие признаки мальабсорбции (см. табл. 237-5). Данные физикального обследования обычно неинформативны, и они не соответствуют (некоторая болезненность живота при пальпации и незначительное повышение температуры тела) интенсивности болей. Диагностическая оценка (см. главу 254). В отличие от больных с рецидивирующим острым панкреатитом сывороточные уровни амилазы и липазы обычно не повышены. Повышение уровней билирубина и щелочной фосфатазы может указывать на холестаз вследствие хронического воспаления ткани вокруг общего желчного протока (рис. 255-3). У многих больных нарушена толерантность к глюкозе, у некоторых повышается уровень глюкозы в крови натощак. Классическая триада: кальциноз поджелудочной железы, стеаторея и сахарный диабет, обычно позволяет поставить диагноз хронического панкреатита и экзокринной недостаточности железы, но она определяется менее чем у '/» больных с хроническим панкреатитом. В соответствии с этим часто приходится проводить интубационный тест, например на с т и м у л я ц и ю с е к р е т и н а , результаты которого отклоняются от нормы при утрате железой более 70 % экзокринной функции. Примерно у 40 % больных с хроническим панкреатитом нарушается в с а с ы в а н и е к о б а л а м и н а ( в и т а м и н В ] г)» корригируемое приемом ферментов поджелудочной железы. Обычно заметно усиливается выведение жиров с фекалиями (см. гл. 237), что также может быть уменьшено после приема ферментов железы. Количество в них более 9,5 % типично для панкреатогенной стеатореи (см. табл. 254-1). В этом случае показано проведение тестов с бентиромидом (см. гл. 254) и на экскрецию с мочой D-ксилозы, так как первый при этом становится аномальным, а второй не изменяется. Снижение в сыворотке уровня трипсина свидетельствует об экзокринной недостаточности железы. Типичным рентгенологическим признаком хронического панкреатита служит рассеянный кальциноз железы (см. рис. 255-3), указывающий на серьезные нарушения и исключающий необходимость проведения секретинового теста. Наиболее частой причиной кальциноза бывает алкоголь, но ею могут стать также тяжелая форма белково-калорийной недостаточности питания, гиперпаратиреоз, наследственный и посттравматический панкреатит и опухоли островных клеток. Ультрасонография, КТ и ЭРХП помогают диагностировать болезни поджелудочной железы. В дополнение к исключению псевдокист и рака сонография позволяет выявить кальциноз или расширение протоков железы (см. рис. 255-3) при хроническом панкреатите. Компьютерная томография также повышает возможности диагностики, но в настоящее время в связи с доступностью более предпочтительна сонография. Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография представляет собой единственный неоперативный метод обследования, позволяющий непосредственно визуализировать проток поджелудочной железы. При алкогольном панкреатите с его помощью выявляют псевдокисту, не замеченную при ультрасонографии или КТ. Осложнения. Хронический панкреатит чреват многообразными осложнениями. 326

Рис. 255-3. Рентгенологические признаки хронического панкреатита: кальцинация железы (стрелки) и стеноз (конус) внутрипакреатической порции общего желчного протока при чрескожной транспеченочной холангиографии ( а ) , ее кальцинация (Ка) на ультрасонограмме (б), кальцинация (вертикальные стрелки) и расширенный проток железы (горизонтальная стрелка) на КТ (в) и ее расширенные протоки (стрелки) при ЭРХП (г). ЖП — желчный пузырь, П — почки, А — аорта. В с а с ы в а н и е к о б а л а м и н а ( в и т а м и н Bj 2 ) нарушается у 4 0 % больных с алкогольным хроническим панкреатитом и у всех больных с кистозным фиброзом. Его постоянно корригируют приемом ферментов поджелудочной железы, содержащих протеазы. Нарушение всасывания обусловлено излишним связыванием кобаламина белками (внешний фактор), которые в норме разрушаются протеазами, но при недостаточности поджелудочной железы неспецифические связывающие белки не разрушаются и конкурируют за связывание кобаламина с внутренним фактором. Несмотря на то что у большинства больных н а р у ш а е т с я т о л е р а н т н о с т ь к г л ю к о з е , диабетический кетоацидоз и кома наступают редко. Равным образом нечасты и другие осложнения (ретино-, неврои нефропатия), и их появление заставляет думать о сопутствующем генетически обусловленном сахарном диабете. В этом случае у больного выявляют недиабетическую ретинопатию периферической локализации вследствие дефицита витамина А и/или цинка. В выпоте в плевральной, перикардиальной и брюшной полостях содержится большое количество амилазы. Желудочно-кишечное кровотечение бывает при пептической язве, гастрите, псевдокисте, эрозирующей двенадцатиперстную кишку, или при разрыве варикозно расширенных вен вследствие тромбоза селезеночной вены при воспалении хвоста поджелудочной железы. Может присоединиться ж е л т у х а в результате либо отека головки поджелудочной железы, сдавливающей общий желчный проток, либо хронического холестаза, вторичного 327

по отношению к хронической воспалительной реакции вокруг части общего желчного протока, которая расположена внутри железы (см. рис. 255-3). Хроническая обструкция может сопровождаться холангитом и, в конечном итоге, билиарным циррозом. Может произойти н е к р о з п о д к о ж н о й ж и р о в о й к л е т ч а т к и, проявляющийся болезненными красного цвета узелками на коже ног. Иногда больные жалуются на боль в костях вследствие жирового некроза костного мозга, у некоторых больных воспаляются крупные и мелкие суставы рук и ног. Частота рака поджелудочной железы, вероятно, повышается. Одним из наиболее распространенных и опасных осложнений, по-видимому, следует считать привыкание к наркотикам. Лечение. При хроническом панкреатите лечение направлено на купирование боли и коррекцию нарушений процессов всасывания. При перемежающихся приступах боли лечение то же, что при остром панкреатите (см. ранее). Больные с интенсивной и постоянной болью должны отказаться от приема алкоголя и не должны переедать, особенно продуктов, богатых жирами. Поскольку боль зачастую достаточно сильна, чтобы потребовалось частое использование наркотиков, разработан ряд купирующих ее хирургических процедур. Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография позволяет хирургу спланировать оперативный доступ. При стриктуре протока боль купируется путем м е с т н о й р е з е к ц и и , но, к сожалению, локализованные стриктуры встречаются редко. У большинства больных с алкогольным панкреатитом определяют диффузное повреждение поджелудочной железы. При первичной обструкции протока панкреатикоеюностомия бок в бок может на время снизить интенсивность боли. У некоторых больных этого можно достичь, лишь удалив 50—95 % массы железы. Несмотря на то что боль купируется у 3 / 4 из них, тенденция к эндокринной и экзокринной недостаточности железы остается. Очень важно тщательно отобрать больных, так как эта радикальная операция противопоказана тем из них, у которых выражена депрессия, отмечается склонность к суицидальным попыткам или кто не желает отказаться от алкоголя. Такие процедуры, как сфинктеропластика, спланхникэктомия и целиакальная ганглионэктомия, а также блокада нервов, приносят лишь временное облегчение, поэтому не рекомендуются. Большие дозы экстракта поджелудочной железы (см. далее), по-видимому, уменьшают интенсивность боли и даже купируют ее у некоторых больных с хроническим панкреатитом. Это коррелирует с данными, полученными на экспериментальных животных, у которых выявлена отрицательная обратная связь на экзокринную секрецию поджелудочной железы, контролируемую количеством протеаз в просвете проксимальных отделов тонкой кишки. Следует специально обследовать больного, страдающего от постоянной или персистирующей боли в животе, которая представляется вторичной по отношению к хроническому панкреатиту. После исключения других причин боли (пептическая язва, желчнокаменная болезнь и др.) следует получить с о н о г р а м м у поджелудочной железы. Если при этом не удается обнаружить какое-либо образование, можно выполнить с е к р е т и н о в ы й т е с т , который изменяется при хроническом панкреатите и боли. При уменьшении концентрации или объемного выброса гидрокарбоната (т. е. при отклонении от нормы результатов теста) следует провести пробный курс п р и е м а ф е р м е н т о в поджелудочной железы в течение 3—4 нед. Их принимают по 3—8 капсул или таблеток во время еды и перед сном. Если состояние больного не облегчается и особенно если секретируемый объем при проведении теста невелик, следует прибегнуть к помощи ЭРХП. При обнаружении псевдокисты или локальной обструкции протока следует рассмотреть вопрос об операции. Интересное исследование специалистов Южной Африки ставит под вопрос зависимость между расширенными протоками и/или стриктурами и болью. Сравнивали больных с существенной обструкцией или стриктурой протока, у 65 % из которых боль отсутствовала в течение более года, с 79 % больных, страдающих от болей. Результаты указывают на то, что в их патогенезе, возможно, играют роль другие факторы, а не обструкция или сужение протока. Возможно, боль уменьшается при отказе от алкоголя и профилактике прогрессирования дисфункции поджелудочной железы, а не в результате оперативного лечения. Если же корригируемый хирургическим путем патологии не выявляется, а интенсивная боль не прекращается, несмотря на отказ от алкоголя, может потребоваться субтотальная резекция поджелудочной железы. Лечение при нарушении процессов всасывания основывается на замещении 328

ферментов поджелудочной железы. Несмотря на то что диарея и стеаторея обычно становятся менее выраженными, результаты лечения часто менее чем удовлетворительные. Важнейшая проблема заключается в доставке достаточного количества активных ферментов в двенадцатиперстную кишку. Стеаторею можно купировать, обеспечив доставку в нее в определенный срок 10 % нормального количества липазы. Подобную ее концентрацию создать невозможно с помощью доступных в настоящее время ферментов железы, даже если вводить их в больших дозах. Эти неудоволетворительные результаты объясняются, вероятно, инактивацией липазы желудочным соком, более быстрой эвакуацией из желудка пищи, а не введенных ферментов, и разной ферментной активностью коммерческих экстрактов поджелудочной железы. Обычно больной должен принимать во время еды 3—8 капсул или таблеток сильнодействующего ферментного препарата. Некоторым из них требуется проведение адъювантной терапии. Несмотря на то что вначале эффективным вспомогательным средством считали циметидин, результаты проведенных исследований этого не подтвердили. Гидрокарбонат натрия (1,3 г во время еды) эффективен и дешев. Антацидные препараты, содержащие карбонат кальция или гидроокись магния, неэффективны и могут даже усугубить стеаторею. При тяжелой экзокринной недостаточности поджелудочной железы среди больных, продолжающих потреблять алкоголь, высок уровень смертности (в одном из исследований 50 % умерли в течение 5—12 лет) и осложнений (уменьшение массы тела, повышенная утомляемость, дефицит витаминов и пристрастие к наркотикам). Обычно у лиц, страдающих от боли, стеаторея не определяется, а при ее появлении боль обычно уменьшается. Состояние больного может улучшиться, если он не принимает алкоголь и проводит усиленную заместительную терапию. Наследственный панкреатит. Это редкое заболевание напоминает хронический панкреатит, за исключением того, что развивается в раннем детском возрасте и у больного обнаруживают наследственные факторы (в том числе аутосомный доминантный ген с неполной пенетрантностью). У больного рецидивируют приступы сильных болей в животе продолжительностью от нескольких дней до нескольких недель. Во время приступа в сыворотке могут повышаться уровни амилазы и липазы. Нередко выявляют кальциноз поджелудочной железы, сахарный диабет и стеаторею, кроме того, карциному железы. Жалобы родственника больного наследственным панкреатитом на боли в животе указывают на возможность у него того же заболевания (см. также гл. 207).

Муковисцидоз Общие заключения. Муковисцидоз представляет собой наследственную болезнь у детей европеоидной популяции, чаще всего заканчивающуюся летально. Она наследуется по аутосомно-рецессивному типу с распространенностью 1 на 1500—2500 новорожденных, причем почти 1 из 20 из них гетерозиготен по этому заболеванию. У больных муковисцидозом нарушена анионная проницаемость слиэьпродуцирующих экзокринных желез в бронхах, поджелудочной железе, печени и кишечнике. Уменьшение выброса гидрокарбоната при стимулировании секреции поджелудочной железы приводит к нарушению тока воды и гиперконцентрации протеина. Однако основной метаболический дефект неизвестен. В настоящее время болезнь уже не считают присущей лишь детскому и юношескому возрасту. По мере совершенствования методов лечения все большее число больных достигают зрелого возраста. Средняя продолжительность выживаемости 25 лет назад составляла всего 1 год, в настоящее время 50 % больных могут дожить по крайней мере до возраста 25 лет. Клинические особенности. Несмотря на то что для муковисцидоза типична триада: рецидивирующие легочные инфекции, нарушение процессов пищеварения и всасывания и изменение содержания хлорида натрия в потовой жидкости, — примерно у 85 % больных нарушается эндокринная функция поджелудочной железы. У них часто определяется стеаторея на фоне дефицита жирорастворимых витаминов (например, низкий уровень протромбина). У некоторых больных рецидивирует панкреатит с повышением уровня амилазы, у 5—10 % развивается билиарный цирроз. Примерно у 15 % новорожденных происходит обструкция ки329

шечника из-за густого вязкого кишечного секрета. Как у детей, так и у взрослых могут присоединиться непроходимость тонкой или толстой кишки, инвагинация тощей и толстой кишки, заворот слепой или сигмовидной кишки, выпадение прямой кишки. Всасывание кобаламина и желчных кислот нарушается часто, но эта патология купируется при приеме экстракта поджелудочной железы. Дефицит кобаламина бывает редко, вероятно, вследствие почти обязательного приема экстракта железы, который начинают в раннем возрасте. Повышена частота образования желчных камней. Истинный диабет регистрируется редко, но непереносимость к глюкозе определяется в 40 % случаев. Почти все больные мужского пола страдают аспермией вследствие нарушения развития семявыносящего протока, придатка яичка и семенных пузырьков. Диагноз. Правильно поставленный тест на определение количества хлорида натрия в потовой жидкости (количественный поликарпиновый электрофорез) и правильная интерпретация его результатов определяют точность диагностики. Почти у всех больных количество хлорида натрия в потовой жидкости превышает 60 мЭкв/л. Результаты секретинового холецистокининового теста обычно указывают на выраженное нарушение продукции гидрокарбоната и ферментов поджелудочной железы соответственно. Тест с бентиромидом (гл. 254) обычно бывает измененным, кроме того с его помощью можно оценить эффективность заместительной терапии. Результаты недавно проведенных исследований свидетельствуют о том, что по повышению в сыворотке уровня трипсина в первые несколько недель жизни можно диагностировать муковисцидоз, в связи с чем этот признак может служить эффективным критерием при проведении скрининговых исследований. Однако по мере прогрессирования болезни и развития истинной недостаточности поджелудочной железы уровень трипсина в сыворотке снижается. Лечение. При рецидивирующих легочных инфекциях проводят лечение антибиотиками, ингаляции и физиотерапевтические методы, назначают экстракты поджелудочной железы и витамины на фоне психологической и эмоциональной поддержки. Несмотря на то что полная коррекция нарушений всасывания жиров обычно не происходит, нередко удается добиться удовлетворительного увеличения массы тела больного. У детей, принимающих избыточные дозы ферментов поджелудочной железы, может повыситься уровень мочевой кислоты в крови и моче, однако его можно снизить, уменьшив дозу ферментов. Кроме того, его уровень не повышается, если больной принимает новейшие препараты, покрытые специальной оболочкой.

Рак поджелудочной железы Общие положения. Карцинома поджелудочной железы в настоящее время занимает в США четвертое место среди всех причин смерти от раковых заболеваний, вызывающих смертность в США; чаще встречаются только рак легкого, толстой кишки и молочной железы. На карциному поджелудочной железы приходится 10% всех опухолей пищеварительного тракта и более 20 000 смертных случаев в год. Частота ее увеличилась на 300 % с 1930 г., достигнув приблизительно 11 на 100 000 населения. Чаще заболевают мужчины, чем женщины (1,5:1), и пик заболеваемости приходится на возраст 60—70 лет. Несмотря на то что этиологические факторы в большинстве случаев неизвестны, этот рак поджелудочной железы в 2—2,5 раза чаще регистрируется у к у р и л ь щ и к о в и почти в 2 раза чаще у больных с а х а р н ы м д и а б е т о м . На основании эпидемиологических данных считают, что диета, богатая жирами, и определенные химические вещества (например, бета-нафтиламин) на производстве повышают риск заболевания. Некоторые специалисты связывают потребление кофе в больших количествах с повышенным риском заболевания, но истинные причинно-следственные связи остаются под вопросом. Эти опухоли обычно представляют собой аденокарциному, растущую из эпителия протоков. Головка поджелудочной железы вовлекается в процесс примерно в 65 % случаев, тело и хвост в 30 % и только хвост — в 5 % случаев. На момент постановки диагноза опухоль бывает ограничена поджелудочной железой лишь в 15 % случаев, в 25 % уже определяется ее местная инвазия или распространение на регионарные лимфатические узлы, а в остальных 60 % она метастазирует. 330

Клинические особенности. К. классическим симптомам относятся уменьшение массы тела, боль в животе, анорексия и желтуха. Достаточно часто появляются тошнота, слабость и утомляемость, рвота, диарея, диспепсия и боль в спине. Уменьшение массы тела при карциноме значительно (в среднем на 12 кг), что нельзя объяснить лишь анорексией и нарушением процессов пищеварения. Больные с опухолями в области тела и хвоста железы, у которых проявления мальабсорбции минимальны, часто истощены так же, как при раке ее головки. Боль появляется в какой-то момент у 75—90 % больных. При опухолях головки железы она чаще локализуется в области эпигастрия и в правом верхнем квадранте живота, при опухолях тела — по средней линии, а хвоста — в левом верхнем квадранте. Она может быть слабой или упорной и тупой, резкой или же сверлящей, иррадиирующей в спину. Сильная некупируемая боль свидетельствует о распространении процесса в забрюшинное пространство и инфильтрации нервного сплетения вокруг чревного ствола. Желтуха появляется у 80—90 % больных с карциномой головки железы и у 10—40 % с опухолями тела и хвоста. Она обычно прогрессирует и сопровождается зудом. Изменения функции кишечника проявляются диареей и запорами. Часто нарушается эмоциональная сфера, что может проявляться бессонницей, беспокойством, приступами ярости, депрессии, склонностью к суицидальным попыткам и ощущением надвигающейся беды. При физикальном обследовании часто выявляют уменьшение массы тела, желтуху, увеличение размеров печени и болезненность при пальпации живота. Несмотря на увеличение желчного пузыря, он пальпируется только в 15—40 % случаев (признак Курвуазье). Увеличенный желчный пузырь желтушного больного в отсутствие печеночной колики заставляет предположить злокачественную обструкцию внепеченочной системы желчных путей. Спленомегалия может быть результатом сдавливания, инфильтрации и тромбоза системы воротной, особенно селезеночной, вены. Эрозия слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки может вызвать скрытое или явное желудочно-кишечное кровотечение. При карциноме тела и хвоста железы опухолевая масса в брюшной полости прощупывается у 40—50 % больных, гепатомегалия определяется реже, чем при опухолях головки, а явное увеличение печени свидетельствует о метастазировании опухоли. К. важным физикальным признакам относится кишечный шум, который можно слышать обычно в области пупка и в левом верхнем квадранте и объясняется инвазией опухоли и/или сдавлением ею селезеночной артерии. Тромбофлебит регистрируется примерно у 10 % больных и чаще при опухолях тела или хвоста железы. При ацинарно-клеточной карциноме, которая встречается редко, под кожей появляются болезненные узелки, обусловленные некрозом подкожной клетчатки, и боли в суставах. Рак поджелудочной железы следует подозревать у больного в возрасте старше 50 лет, у которого определяется любой из следующих признаков: 1) необъяснимое уменьшение массы тела более чем на 10 % по сравнению с нормой; 2) необъяснимую боль в верхнем отделе живота, особенно при отрицательных результатах обследования верхних отделов желудочно-кишечного тракта; 3) необъяснимые боли в спине; 4) приступ панкреатита без видимой причины; 5) экзокринная недостаточность поджелудочной железы без очевидной причины; 6) внезапное начало сахарного диабета без предрасполагающих факторов, таких как ожирение или семейный анамнез; 7) желтуха с признаками обструкции. При дифференциальном диагнозе следует также учитывать рак раздвоенного печеночного протока, карциному печеночно-поджелудочной (Фатера) ампулы и двенадцатиперстной кишки, но они встречаются редко. Данные лабораторных исследований. Они редко помогают в диагностике рака поджелудочной железы. Уровень в сыворотке амилазы и липазы изменяется всего в 10 % случаев. Примерно у 20 % больных отмечается гипергликемия или гликозурия натощак. Анемия у '/з больных и скрытая кровь в кале у половины больных обычно объясняются эрозией при опухоли слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки. Несмотря на жирные каловые массы или их мягкую консистенцию, истинная стеаторея определяется у 10 % больных. Рак головки поджелудочной железы с обструкцией желчного протока сопровождается гинербилирубинемией и появлением кала цвета глины. Наоборот, изменения в крови, моче и кале у больных с карциномой тела и хвоста поджелудочной железы часто не определяются. Уровень 331

в сыворотке щелочной фосфатазы обычно повышается у больных с желтухой, что может произойти раньше, нежели появится гипербилирубинемия. Он повышается примерно у 35 % безжелтушных больных. Диагностические методы обследования. На основании данных стандартного рентгенологического обследования органов желудочно-кишечного тракта можно предположить карциному головки поджелудочной железы только в том случае, если опухоль достигнет значительной величины, деформирует слизистую оболочку двенадцатиперстной кишки и конфигурацию ее петли, поэтому отклонения от нормы выявляют лишь у 50 % больных. Еще реже они появляются при опухолях тела и хвоста железы. Для диагностики ценны данные УЗИ, особенно если к его помощи прибегают в самом начале обследования (аномалии при этом выявляют у 70—90 % больных). Сонография бывает информативной, если опухоль превышает 2 см в диаметре и локализуется в головке или теле поджелудочной железы. Опухоли тела и хвоста распознать труднее. Результативным бывает КТ сканирование, позволяющее обнаружить опухоль более чем в 80 % случаев. У 5—15 % больных с подтвержденной опухолью поджелудочной железы с помощью КТ выявляют лишь ее генерализованное увеличение, свидетельствующее скорее о панкреатите, нежели о злокачественнй опухоли. Ложноположительные результаты были получены также у 5—10 % больных, у которых при лапаротомии опухоль не была обнаружена. Компьютерная томография имеет некоторые преимущества перед ультразвуковым методом, например при обследовании тела и хвоста поджелудочной железы, а также соседних органов, она дорогостояща. В некоторых случаях определенную ценность имеет селективная и сверхселективная ангиография. К ее преимуществам относятся: 1) выявление опухоли в теле и хвосте железы по состоянию сосудов (см. рис. 255-2), их смещению и окклюзии; 2) обнаружение метастазов в печени; 3) оценка степени повреждения крупных сосудов железы, что может заметно влиять на тактику операции. Почти 85 % больных с положительными результатами артериографии действительно страдают раком, хотя ложноотрицательные результаты получают в 15 % случаев. В 75—85 % случаев диагностическое значение имеет ЭРХП. К типичным изменениям относится стеноз или обструкция протока поджелудочной железы либо общего желчного протока; более чем у половины больных аномальны обе системы протоков. Однако дифференцировать карциному от хронического панкреатита с помощью ЭРХП бывает трудно, особенно если больной страдает той и другой патологией. Ложноотрицательные результаты при ЭРХП получают довольно редко (менее 5 % ) , и обычно это бывает при карциноме ацинарных клеток, а не при раке протоков. Наконец, результаты ч р е с к о ж н о й а с п и р а ц и о н н о й б и о п с и и п о д ж е л у д о ч н о й ж е л е з ы под контролем ультразвука или КТ могут подтвердить диагноз и позволяют избежать хирургических методов. Тесты на экзокринную функцию поджелудочной железы с зондированием двенадцатиперстной кишки и анализом ее содержимого позволяют выявить аномалию почти в 80 % случаев. Однако они не позволяют отличить рак от хронического панкреатита. Цитологическое исследование жидкости поджелудочной железы, полученной после секретин-холецистокининовой стимуляции, оказалось недостаточно надежным диагностическим методом. Ни один из доступных серологических маркеров также не оказался полезным для диагностики бессимптомного рака. Итак, при подозрении на рак поджелудочной железы больного первоначально обследуют с помощью либо УЗИ, либо КТ. При выявлении аномалии производят ЭРХП. При безуспешности или безрезультатности этого метода следует поставить вопрос о проведении селективной ангиографии. В настоящее время при обследовании больного с подозрением на рак поджелудочной железы результаты исследования ее функции, данные радионуклидной сцинтиграфии и применение маркеров опухоли представляют ограниченную ценность. Следует подчеркнуть, что больных с карциномой поджелудочной железы часто обследуют в течение нескольких месяцев. Даже лапаротомия иногда не позволяет уточнить диагноз, так как при хроническом панкреатите в головке железы может образоваться твердая масса, при пальпации почти не отличимая от карциномы. Более того, в ее биоптате может быть не найдена опухолевая ткань, а выявлены признаки панкреатита, поскольку опухоль часто окружают отечные воспаленные и фибротические ткани, характерные для хронического панкреатита. 332

Т а б л и ц а 255-5.

Эндокринные опухоли поджелудочной железы

Синдром Золлингера—Эллисона

Продуцируемые гормоны Гастрин

Первичные гормональные эффекты

Морфологические особенности

Клинические особенности

Тяжело протекающая Гиперсекреция желуОпухоли дельта-клеток; дочной кислоты обычно 10 % аберрантные (две- пептическая язва, часто при исходном уровне про- надцатиперстная кишка); не поддающаяся лечению; дукции более 15мЭкв/ч

60 %

злокачественные

эктопические язвы; диарея; множественные эндокринные аденомы (паратироидные,

гипофизар-

ные, адреналовые, тироидИнсулинома

Инсулин

Гипогликемия на фоне неадекватного повышения в сыворотке уровня

Глюкагонома

инсулина Гиперглюка! онемия » Глюкагон; панкреатиченепереносимость глюкозы ский полипептид

Опухоли

бета-клеток;

ные) Симптомы

гипоглике-

80—90 % доброкачествен- мии ные Опухоли альфа-клеток; 60 %

злокачественные

Медленно опухоль

растущая

поджелудочной

железы; пузырчатый и экзематозный

дерматит,

уменьшение массы тела; анемия; нарушения моторики желудка и кишечника

Продолжение Синдром

Соматостатинома

Продуцируемые гормоны

Соматостатин; панкреатический полипептид

Первичные гормональные эффекты

Соматостатин ингиби-

Морфологические особенности

холера

Сосудоактивный кишечный пептид

Опухоль

Опухоль дельта-клеток

поджелудоч-

рует инсулин, гастрин и

ной железы; диарея; стеа-

секрецию ферментов же-

торея;

лезы; уменьшение поступ-

болезнь; сахарный диабет;

ления желчи Панкреатическая

Клинические особенности

желчнокаменная

анемия

Секреция солей и воды кишечником

Ингибирующий полипеп-

Опухоль дельта-клеток

Опухоль

поджелудоч-

(?); более 50 % — злока-

ной железы с тяжелой во-

чественные

дянистой диареей; прили-

тид желудка (?)

вы; уменьшение массы те-

Простагландин Е (?)

ла; гипокалиемия; гипер-

Панкреатический пептид

кальциемия; гипохлоргид-

рия; гипергликемия; уси-

(?)

ленное выведение воды и солей с фекалиями Карциноид

Серотонин; простагландины

Изменение

моторики

кишечника; диарея

Энтерохромаффинные

Карциноидный синдром

клетки; небетаклеточные

с

приливами;

опухоли

диарея; непереносимость алкоголя;

одышка;

гепатомегалия

Лечение больных и течение болезни. Когда диагноз подтверждается во время лапаротомии, опухоль обычно уже неоперабельна. Уровень ее резектабельности в большинстве случаев составляет всего 15—20 %. Если опухоль локализована и не распространяется на воротные лимфатические узлы, не фиксируется к другим структурам (т. е. к воротной, верхней брыжеечной венам и общему желчному протоку), ее считают резектабельной. В этих случаях резекцию следует рассматривать как паллиативный метод лечения, поскольку продолжительность жизни больного невелика. Многим больным при обструкции желчных путей следует обеспечить в качестве паллиативного метода обходной анастомоз. Смертность при операции Уиппла (панкреатодуоденальная резекция) составляет почти 20 %, а средняя продолжительность жизни 6 мес с момента подтверждения диагноза. Около 10 % больных выживают в течение 1 года, а уровень пятилетней выживаемости составляет всего 1—2 %. Результаты обследования больных с неоперабельным раком поджелудочной железы свидетельствуют о том, что большие дозы малообъемного облучения либо полихимиотерапия (фторурацил, циклофосфамид, метотрексат и винкристин с последующим поддерживающим лечением фторурацилом и митомицином) увеличивают срок выживаемости в 15—30 % случаев. Эндокринные опухоли поджелудочной железы см. в табл. 255-5 и в гл. 329.

Другое болезни поджелудочной железы Кольцевидная поджелудочная железа. При нарушении сообщения между вентральным и дорсальным зачатками поджелудочной железы кольцо ее ткани окружает двенадцатиперстную кишку. Подобная кольцевидная железа может обусловить непроходимость кишечника у новорожденного или у взрослого человека. Прежде чем будет установлен диагноз, в течение нескольких лет человек может страдать от чувства переполнения желудка после еды, болей в эпигастральной области, тошноты и рвоты. Рентгенологически выявляют симметрично расширенный проксимальный отдел двенадцатиперстной кишки с выпячиванием впадин по обе стороны кольцевой ленты, сглаживание ее слизистой оболочки без разрушения, большую четкость этих изменений при правой передней проекции в наклонном положении больного и их отсутствие при повторном обследовании. Дифференциальный диагноз включает врожденную мембрану двенадцатиперстной кишки, опухоли поджелудочной железы или двенадцатиперстной кишки, ретробульбарную пептическую язву, регионарный энтерит и спайки. У больных с кольцевидной поджелудочной железой повышена частота панкреатита и пептической язвы. Вследствие этих изменений и других потенциальных осложнений показано хирургическое лечение, даже если заболевание продолжается уже в течение нескольких лет. Позадитолстокишечная дуоденоеюностомия служит операцией выбора, хотя некоторые специалисты рекомендуют гастрэктомию по Бильроту II, гастроэнтеростомию и ваготомию. Расщепленная поджелудочная железа. Эта патология обусловлена тем, что вентеральная и дорсальная части поджелудочной железы эмбриона не сливаются, в результате чего ее дренирование осуществляется главным образом через добавочный сосочек (рис. 255-4). Эту аномалию следует иметь в виду не только при рецидивирующем без очевидной причины панкреатите, но и в том случае, если его приступ начинается после приема небольших количеств алкоголя, а также при появлении у больного болей в животе сразу после инъекции небольшого количества контрастного вещества при проведении ЭРХП (вследствие перерастяжения небольшого протока поджелудочной железы). Поскольку ее добавочный (санториниев) проток слишком мал, чтобы принять весь секрет железы, могут появиться боль и развиться панкреатит. Необъяснимые приступы острого панкреатита связаны с расщепленной поджелудочной железой у 25 % больных. В связи с этим больной с симптомами или признаками панкреатита обычно страдает от незначительного стеноза добавочного протока железы. Адекватное лечение пока не разработано. Макроамилаземия. При этой патологии амилаза циркулирует в крови в виде очень крупной полимерной формы, которую почки не могут экскретировать. В сыворотке повышается уровень амилазы, снижается уровень амилазы в моче, а отношение клиренса амилазы к клиренсу креатинина составляет менее 1 %. Макроамилаземию можно подтвердить с помощью хроматографии сыворотки. Распро335

Рис. 255-4. Протоки поджелудочной железы при ее расщеплении и типичная для этой патологии ЭРХП. На диаграмме (а) ее вентральной и дорсальной структур показаны: 1) проток Санторини; 2) проток железы из досального аналога; 3) ее проток из вентрального аналога; 4) вирсунгов проток; 5) общий желчный проток. На ЭРХП (б) определяется наполнение только вентрального компонента протока поджелудочной железы и общего желчного протока (ОЖП) при канюлизации вирсунгова протока. Дефект наполнения протока тела и хвоста поджелудочной железы служит диагностическим признаком вентральной либо расщепленной поджелудочной железы. Э — эндоскоп.

страненность аномалии составляет 1,5 % среди взрослых (госпитализированных) больных, не употребляющих алкоголь. Обычно ее обнаруживают случайно, и она не бывает связана с болезнью поджелудочной железы или других органов. О ней следует знать, чтобы больных не подвергать напрасно обследованиям и лечению по поводу панкреатита.

Список литературы Bradley E. L. et al: The natural history of pancreatic pseudocysts: A unified concept of management. Am J Surg 137:135, 1979. Cotton P. В.: Cogenital anomaly of pancreas divisum as a cause of obstructive pain and pancreatitis. Gut 21:105, 1980. Friesen S. R:. Tumors of the endocrine pancreas. N Engl J Med 306:580, 1982. Gardner J. D., Jensen R. Т.: Gastrointestinal peptides: The basis of action at the cellular level, in Recent Progress in Hormone Research, vol 39. New York, Academic, 1983. Jacobson D. G. et al: Trypsin-like immunoreactivity as a lest for pancreatic insufficiency N Engl J Med 310:1307, 1984. Kolars J. C. et al: Comparison of serum amylase, pancreatic isoamylase and lipase in patients with hyperamylasemia. Dig Dis Sci 29:289, 1984. Kopelman H. et al: Pancreatic fluid secretion and protein hyperconcentration in cystic fibrosis. N Engl J Med 312:329, 1985. Mallory A., Kern F.\ Drug-induced pancreatitis. A critical review. Gastroenterology 78:813, 1980. Malt R. A.: Treatment of pancreatic cancer. JAMA 250:1433, 1983. Mayer D. A. et al: Controlled clinical trial of peritoneal lavage for the treatment of severe acute pancreatitis N Engl J Med 312:399, 1985. 336

Niederac С, Grendell J. H.: Diagnosis of chronic pancreatitis. Gastroenterology 88:1973, 1985. Ranson J.H.-C: Risk factors in acute pancreatitis. Hosp Pract 20:69, 1985. Schwachman H. et al: Cystic fibrosis. A new outlook: 70 patients above 25 years of age. Medicine 56:129, 1977. Slaff J. et al: Protease specific suppression of pancreatic exocrine secretion. Gastroenterology 87:44, 1984. Solomon Т. Е.: Regulation of pancreatic secretion. Clin Gastroenterol 13:657, 1984. Steer M. L. et al: Pancreatitis. The role of lysosomes. Dig Dis Sci 29:934, 1984. Steinberg W. M. et al: Comparison of sensitivity and specificity of CA19-9 and carcinoembryonic antigen assays in detecting cancer of the pancreas. Gastroenterology 90:343, 1986. — et al: Diagnostic assays in acute pancreatitis. Ann Int Med 102:576, 1985. Toskes P. P., Greenberger N. J.: Acute and chronic pancreatitis. DM vol 24, 1983. Van Dyke J. A. et al: Pancreatic imaging. Ann Intern Med 102:212, 1985.

БОЛЕЗНИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ, СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ И СУСТАВОВ

РАЗДЕЛ 1

БОЛЕЗНИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ

ГЛАВА

256

НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ Макс Д. Купер, Александр Р. Лаутон III (Max D. Cooper, Alexander R. Lawton III) Иммунные процессы в организме регулируются двумя независимыми в своем формировании, но функционально взаимодействующими семействами лимфоцитов. Активность В- и Т-лимфоцитов и их продуктов в защите организма тесно интегрирована с функциями других клеток ретикулоэндотелиальной системы. Макрофаги, дендритные клетки и клетки Лангерганса кожи играют важную роль в улавливании и представлении антигенов Т- и В-клеткам и в последующей инициации иммунного ответа. Очищающая активность полиморфно-ядерных лейкоцитов направляется и осуществляется специфически антителами в сочетании с продуктами системы комплемента. Естественные клетки-киллеры (NK-клетки), представляющие собой гранулярные лимфоциты, могут спонтанно разрушать опухолевые и инфицированные вирусом клетки; активность их возрастает под влиянием интерферонов — продуктов иммунных и воспалительных клеток. Разрушающее действие клеток-киллеров может также направляться антителами класса IgG. Взаимодействие базофильных гранулоцитов и тканевых тучных клеток с антителами класса IgE в формировании гиперчувствительности немедленного типа обсуждается ниже. Изучение этих взаимодействий крайне важно при обследовании больного с подозрением на иммунный дефицит.

Клинические проявления иммунной недостаточности Больные с синдромами иммунодефицита, будь то врожденные, спонтанно приобретенные или ятрогенные, необычно восприимчивы к инфекции, склонны к аутоиммунным заболеваниям и лимфоретикулярным злокачественным опухолям. Больные с дефектами гуморального иммунитета чаще страдают рецидивирующей или хронической инфекцией придаточных пазух и дыхательных путей, менингитом, у них выявляют бактериемию, вызываемую пиогенными бактериями, например Haemophilias influenzae. Streptococcus pneumoniae и стафилококками. Те же патогены доминируют при развитии инфекции у больных с нормальным иммунным ответом, но у них отмечают нейтропению или дефицит ключевого третьего компонента комплемента (СЗ). Это указывает на существование трехкомпонентного взаимодействия антител, комплемента и фагоцитов как механизма защиты человека против пиогенных организмов. Связывание антитела с поверхностью бактериальной клетки вызывает активацию комплементарной системы. Один из продуктов расщепления активированного СЗ служит хемотаксическим фактором для полиморфно-ядерных лейкоцитов. Активированный СЗв, фиксированный на бактериальной поверхности, облегчает фагоцитоз посредством взаимодействия с рецепторами СЗв на поверхности нейтрофильных гранулоцитов. 338

У больных с агаммаглобулинемией, у которых клеточно-опосредованный иммунитет не страдает, ответ на вирусную инфекцию довольно своеобразен. Клиническое течение первичной инфекции, обусловленной такими вирусами, как вирус ветряной оспы или кори, если она не осложнена бактериальной инфекцией, существенно не отличается от такового у больного с нормальной иммунной системой. Однако при этом длительный иммунитет не формируется, вследствие чего ветряная оспа и корь могут повторяться многократно. Такие наблюдения указывают на то, что нормальные Т-клетки успешно контролируют возникающие вирусные инфекции, однако именно антитела играют важную роль в ограничении начальной диссеминации вируса и в создании долговременной иммунной защиты. В настоящее время все чаще выявляются исключения из этого правила. У больных с агаммаглобулинемией не происходит освобождения организма от циркулирующего вируса гепатита В, и это ведет к прогрессирующему течению болезни и часто фатальному исходу. У некоторых из них после вакцинации ослабленным вирусом развивается полиомиелит. Все чаще выявляют хронический энцефалит, который может медленно прогрессировать в течение месяцев и лет. Из головного мозга, спинномозговой жидкости и других тканей у таких пациентов были выделены ЕСНО-вирусы и аденовирусы; в то же время у других больных такого явления не наблюдали. Иммунная надостаточность, обусловленная частичным или неэффективным иммунным ответом, может вносить в патогенез болезни такой же значительный вклад, как и прямое влияние вирусов. В том случае, если у ребенка старшего возраста или у взрослого диагностируют серьезные необычные инфекции, например менингит, обусловленный Н. influenzae, или бактериальные инфекционные процессы определенной локализации, необходимо исключить наличие гуморального иммунодефицита. Хронический средний отит характерен для больных с гипогаммаглобулинемией и чрезвычайно редко встречается у здоровых взрослых лиц. Пансинусит, всегда встречающийся при недостаточности иммуноглобулинов, является менее значимым признаком, поскольку его часто выявляют у лиц с нормальной иммунной системой. Бактериальные инфекции кожи и мочевых путей у больных с гипогаммаглобулинемией встречаются реже. Инвазия кишечного паразита Giardia lamblia служит достаточно частой причиной поноса у больных с недостаточностью антител; в этом случае, если не удается выявить паразита в испражнениях, необходимо провести диагностическое дуоденальное зондирование и биопсию кишки. Нарушения со стороны клеточного иммунитета предрасполагают к д и с с е м и н а ц и и в и р у с н о й и н ф е к ц и и , в особенности таких латентных вирусов, как вирус простого герпеса, ветряной оспы и цитомегалии. Больные этой группы часто страдают кандидозом кожи и слизистых оболочек, диссеминированной грибковой инфекцией, пневмониями, обусловленными простейшим Pneumocystis carinii. Дефицит Т-клеток сопровождается некоторыми нарушениями продукции антител, хотя и не всегда в форме гипогаммаглобулинемии. Частично это объясняет то, что больные с первичными дефектами Т-клеток особенно подвержены массивной бактериальной инфекции. Самая тяжелая форма иммунной недостаточности характеризуется отсутствием как клеточного, так и гуморального иммунитета. Такие больные восприимчивы к воздействию любых инфекционных агентов, включая и те, что обычно не выступают как патогены. Развиваются множественные (часто одновременно) вирусные, бактериальные и грибковые инфекции. Таким больным нельзя вводить донорские лимфоциты, а при переливании крови у них может иметь место фатальная реакция «трансплантат против хозяина».

Дифференцировка Т- и В-клеток Формы функциональной недостаточности, наблюдающиеся как при врожденном, так и при приобретенном иммунодефиците, обусловлены дефектами в различных точках пути дифференциации иммунокомпетентных клеток. Поэтому здесь кратко представлены сведения об особенностях развития и дифференциации Т- и В-клеток, необходимые для анализа природы иммунной недостаточности. Субпопуляция гемопоэтических стволовых клеток может приобретать ограни-

Тимус

Гормоны

Эпителиальная клетка

т-супрессорная/цитотоксическая клетка Т3,8*

' Т 3 4* ' Лимфокины Лимфоидный Гемопоэтическая

Пре-Т-клетка Антиген-представляющие

/ Т-хелпер/индукторная клетка

Мегакариоцитарный росток Костный мозг фетальной печени

У—-С о*—-ос IgM + IgD + IgE IgE

Зрелые В-клетки

Плазматические клетки

Рис. 256-1. Схема деференцировки лимфоидных клеток. Дифференцировка лимфоидных клеток сопровождается приобретением и потерей специфических клеточных поверхностных антигенов, а также морфологическими и функциональными изменениями. Некоторые антигены экспрессируются как характеристики стволовых клеток, дифференцируются в тимусе и распределяются по всем зрелым Т-клеткам; коммерчески производимые моноклональные антитела к таким общим Т-клеточным антигенам включают ТЗ и Leu 4. Т6, человеческий аналог антигена мышиной тимической лейкемии (TL), экспрессируется только тимоцитами. В тимусе клетки, приобретающие хелпериндуцирующие свойства, селективно теряют антиген Т8 (Leu 2), тогда как клетки, предназначенные выполнять цитотоксическую и супрессорную функции, теряют антиген Т4 (Leu 3). HLA-DR антигены экспрессируются всеми клетками линии В вплоть до плазматических клеток. Т-клетки, напротив, экспрессируют HLA-DR, только когда они активированы. Эти антигены дифференцировки служат маркерами для оценки нарушений развития и функционирования Т- и В-клеток. Невозможность развития Т- и В-клеток может быть следствием дефектности стволовых клеток или врожденных метаболических ошибок, поражающих оба клеточных типа. Иногда (крайне редко) отсутствуют также и другие гемопоэтические клеточные линии. Отсутствие Т- или В-клеток указывает на недостаточность функции центральных лимфоидных тканей, включая тимус и фетальный комплекс печень — костный мозг. В-клеточная недостаточность может быть результатом неспособности генерировать пре-В-клетки из их стволовых предшественников или неспособности пре-В-клеток увеличить число потомков, т. е. В-лимфоцитов. Сходным образом дифференциация может быть остановлена на разных уровнях в рамках линии Т-клеток: остановки на уровне тимоцита и неспособность индуцировать субпопуляцию хелперов-индукторов наблюдаются у больных с иммунодефицитом. Агаммаглобулинемия и недостаточность некоторых Т-клеточных функций могут проявляться вопреки наличию нормального числа циркулирующих в крови В- или Т-клеток. Неспособность В-лимфоцитов дифференцироваться до плазматических клеток может быть следствием существенных клеточных отклонений или несовершенства Т-клеточной регуляции. ценную лимфоидную дифференциацию до миграции в тимус (вилочковую железу), где генерируются Т-клетки, или до перехода в фетальную печень или взрослый костный мозг, где начинается развитие В-клеток'(рис. 256-1). Именно центральные лимфоидные ткани ответственны за клональное разнообразие характеристик иммунной системы. Каждый Т- или В-лимфоцит способен экспрессировать поверхностные рецепторные молекулы уникальной специфичности для антигенов. Рецепторы В-лимфоцитов представлены молекулами иммуноглобулинов, которые образованы парами тяжелых и легких цепей х- или Я-типов. Локусы гена тяжелой цепи 340

находятся на длинном плече хромосомы 14; 5 ' — 3 ' последовательность их включает VH (вариабельная область), D (диверсивная область) и JH (соединительная область) семейства минигенов, за которыми следуют гены Сн (константная область), С,,, С*, Ст.), С-л, C«i, C V 2, С-и, С, и С-1-2. Семейство гена К, состоящее из генов Vic, JK И СК» локализуется на хромосоме 2, а гомологичные локусы А-гена— на хромосоме 22. Т-клеточные рецепторы являются молекулами клеточной поверхности и обладают антигенсвязывающей специфичностью. Т-клеточный рецептор состоит из двух полипептидных цепей, а и р . Семейство (5-цепи локализовано на хромосоме 7 я ввключает Vp. Dp, Jp локусы минигенов. Семейство а-цепи на хромосоме 14 аналогичным образом включает гены Vu, Da, la и C u . Генетическая стратегия создания функциональных генных комплексов, кодирующих антигенные рецепторы, близка для Т- и В-клеток. Например, ген вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина формируется путем рекомбинации генов VH, D И JH И делеции промежуточной ДНК для создания целостной кодирующей структуры, которая затем транскрибируется вместе с ближайшим геном Сн. Гены легкой цепи формируются путем рекомбинации V—J или в х- или А-генных локусах. Ур-ген также состоит из рекомбинированного набора генов Vp, Dp и Jp, которые формируют целостную кодирующую структуру, которую Т-клетка транскрибирует одновременно с ближайшим геном Ср. Поскольку имеется большое число различных генов V, D и J, они могут объединяться в различных комбинациях и кодировать множество рецепторных молекул, обладающих разными антигенсвязывающими специфичностями. Для создания клонового разнообразия требуется клеточная пролиферация, так, чтобы каждая из разных рецепторных специфичностей, закодированных в геноме, могла бы быть уникально экспрессирована в индивидуальных клетках. Клон состоит из всех клеток, которые экспрессируют идентичные антигенсвязывающие рецепторы. Число В-клеточных клонов составляет 10—100 млн. Клон Т-клеток также весьма значителен, однако меньше, чем для В-клеточной популяции. Процесс развития клона не зависит от антигенов и отражает генетически программируемую последовательность дифференциации, аналогичную той, которая наблюдается при первичном эритропоэзе и миелопоэзе. Эта фаза, обозначаемая как п е р в и ч н а я д и ф ф е р е н ц и р о в к а , начинается у человека в период внутриутробного развития и продолжается, вероятно, всю жизнь. Наиболее примитивная морфологически идентифицируемая клетка в В-линии называется пре-В-клеткой. Эти клетки претерпевают продуктивную VHD J H рекомбинацию и экспрессируют цитоплазматические ц-цепи (тяжелая цепь IgM). Поскольку рекомбинации гена легкой цепи на этой стадии не происходит, пре-В-клетки не имеют мембрано-связанных иммуноглобулиновых рецепторов, которые характерны для В-лимфоцитов. Пре-В-клетки впервые генерируются в печени плода, а у взрослого человека образуются только в костном мозге. Пре-В-клетки быстро пролиферируют и после прохождения продуктивной рекомбинации генов легкой цепи VJ дают потомство незрелых В-лимфоцитов, которые экспрессируют поверхностные IgM-рецепторы и редко делятся. Юные В-лимфоциты отличаются от своих более зрелых двойников (копий) важной физиологической характеристикой: они чрезвычайно подвержены инактивации при связывании их рецепторов с антигеном. Этот феномен почти наверняка представляет важный механизм формирования толерантности к собственным антигенам. Динамическая последовательность экспрессии разнообразных классов иммуноглобулинов человеческими В-лимфоцитами начинается с экспрессии IgM. Экспрессия IgD на IgM-несущих клетках появляется позже. Лимфоциты, коммитированные на синтез IgG, IgA и IgE, происходят из IgM-несущих предшественников посредством генетического механизма переключения. Каждому из генов константной области тяжелой цепи, за исключением Со, предшествует область включения, состоящая из повторяющихся нуклеотидных последовательностей. Включение тяжелой цепи происходит посредством соединения области включения |г с областью включения перед последующим геном тяжелой цепи с его дальнейшей экспрессией. В Т-клетках также происходят последовательные рекомбинации семейств минигенов, кодирующих их антигенные рецепторы. Первоначально пре-Т-клетки, начинающие движение по пути дифференцировки в тимусе, рекомбинируют каждый из Vp, Dp и Jp генов, что предшествует экс341

прессии полной цепи. На поздней стадии дифференцировки сходные рекомбинации осуществляются в семействе гена а-цепи, и затем законченная молекула антигенного рецептора, состоящая из и- и Р-цепи, экспрессируется на клеточной поверхности незрелой Т-клетки. Экспрессия группы антигенов в процессе дифференцировки и определение их реактивности с помощью моноклинальных антител стали мощным инструментом в изучении динамических отношений Т- и В-лимфоцитов в процессе их развития (см. рис. 256-1). Все иммунокомпетентные Т-клетки экспрессируют молекулы ТЗ или Leu4, которые образуют функциональный комплекс с молекулами антигенного рецептора на клеточной поверхности. Разграничение двух независимых комплектов Т-лимфоцитов имеет большое клиническое значение. Т-клетки, несущие маркеры Т4 или Leu3, составляют примерно 70 % от общего числа Тклеток и выполняют функцию хелпериндукторных клеток, необходимых для проявления эффекторных функций как Т-, так и В-клеток. Т8~ (или Leu2 T ) лимфоциты, составляющие 20—30 % от общего числа циркулирующих Т-клеток, выполняют функцию угнетения иммунных ответов и опосредуют цитотоксические реакции. Остановка развития или функциональная недостаточность той или другой из этих субпопуляций Т-клеток может приводить к иммунодефициту или аутоиммунным болезням. Помимо генерирования Т-клеток, тимус, вероятно, секретирует гормональные продукты, которые регулируют созревание клеток в периферических лимфоидных тканях, — т и м о з и н или т и м о п о э т и н . Недостаточность этих факторов обусловливает некоторые иммунодефициты. События, относящиеся ко в т о р и ч н о й д и ф ф е р е н ц и р о в к е , следуют за стимуляцией антигеном специфических клонов лимфоцитов. Эти процессы синонимичны иммунному ответу (см. гл. 62). При рассмотрении иммунодефицитов особенно важно оценивать кооперативные взаимодействия среди макрофагов, Ти В-клеток. В-лимфоциты могут пролиферировать после взаимодействия с тимусзависимыми антигенами без помощи Т-клеток и могут также дифференцироваться до IgM-секретирующих плазматических клеток при стимуляции тимуснезависимыми антигенами, такими как полисахариды. Однако для продукции нормальных количеств антител, особенно классов IgA и IgG, требуется кооперативное взаимодействие Т-клеток. Дифференцировка Т- или В-клеток может быть остановлена на первичной или вторичной стадиях. Отражением комплексных клеточных взаимодействий, вовлеченных в иммунные ответы, и центрального места, занимаемого Т-лимфоцитами, служит тот факт, что иммунные дефициты, вовлекающие Т-клетки, обычно сопряжены также с изменением функции В-клеток. И наоборот, иммунодефициты, первично проявляющиеся неспособностью продуцировать антитела, могут быть обусловлены Т-клеточными дефектами, не сопряженными с отклонениями в клеточноопосредованном иммунитете.

Выявление больных с иммунодефицитом Многие из лабораторных методик, используемых для точной оценки иммунных процессов у человека, возможно проводить только в специализированных центрах; тем не менее большинство иммунодефицитов могут быть выявлены при вдумчивом применении методик, которыми располагают большинство клинических лабораторий. В табл. 256-1 перечислены лабораторные методики в порядке их повышающейся сложности. Тщательно собранный анамнез обычно способен указать или на центральную роль системы антитело — комплемент — фагоцит в патологическом процессе, или на клеточно-опосредованный иммунитет. Сведения о нормальном ответе на прививку оспенной вакциной или о контактном дерматите после взаимодействия с плющом указывают на нормальный клеточный иммунитет. Лимфопения и отсутствие пальпируемых лимфатических узлов могут быть важными находками. Однако у больных с глубоким иммунодефицитом можно выявить диффузную лимфоидную гиперплазию. Гуморальный иммунитет. За редким исключением, недостаточность гуморального иммунитета сопровождается уменьшением концентрации в крови одного или 342

Т а б л и ц а 256-1. Лабораторная оценка дефектов иммунной защиты организма I. Предварительный скрининг1 А. Анализ крови с подсчетом элементов в мазке Б. Количественное определение уровня иммуноглобулинов 2 II. Методики, которые могут быть использованы для оценки иммунного ответа A. Функция В-клеток 1. Естественные или наиболее часто приобретаемые антитела: изогемагглютинины, «лихорадочные» агглютинины, антитела к наиболее распространенным вирусам (краснуха, корь, грипп) и токсинам (дифтерия, столбняк) 2. Ответ на иммунизацию* (вакцины тифа, полиомиелита, дифтерии — столбняка) Б. Функция Т-клеток 1. Кожные тесты (очищенный белковый дериват—PPD, гистоплазмин, экстракты Candida или Trichophyton), токсоид столбняка (в разведении 1:100) 2. Рентгенограмма грудной клетки (размеры тимуса у детей, тимома у взрослых) B. Комплемент 1. СЗ 2. СН5о (общая активность комплемента) Г. Активность фагоцитов 1. Восстановление нитросинего тетразолия (NBT-тест) 2. Тест «кожное окно» 3. Фагоцитоз бактерий и индексы бактерицидности III. Углубленные исследования A. В-клетка 1. Исследование пре-В-клеток в образцах костного мозга 2. Маркеры мембран В-лимфоцита: IgM, IgD, IgG, IgA; рецепторы для агтрегированных IgG (Fc-рецептор), СЗ, вируса Эпстайна — Барра, антигены, определяемые с помощью анти-В-антител 3. Индукция дифференцировки В-лимфоцитов in vitro посредством стимуляции ми тоге ном из фитолакки, вирусом Эпстайна — Барра или другими поликлональными В-клеточными активаторами 4. Кинетика и класс иммуноглобулинов — антител, продуцируемых в ответ на специфическую первичную или вторичную иммунизацию 5. Определение субклассов IgG и отношения к/к 6. Гистологическое и иммунофлюоресцентное исследование биоптатов (слизистая оболочка тонкой кишки, лимфатический узел, костный мозг) Б. Т-клетка 1. Поверхностные маркеры: связывание эритроцитов барана (Е-розетки), реакция с моноклональными антителами, «узнающими» все Т-клетки, в том числе субпопуляции хелперов и супрессоров 2. In vitro аналоги гиперчувствительности замедленного типа: а) пролиферативный ответ на митогены: фитогемагглютинин, конканавалин А — специфические антигены (очищенный белковый дериват, экстракт Candida); аллогенные клетки (односторонний смешанный лимфоцитарный ответ); б) количественное определение лимфокинов (ингибиторный фактор миграции и др.); в) индукция киллерных клеток путем стимуляции аллогенными лимфоцитами 3. Определение содержания гормонов тимуса 4. Оценка хелперной функции Т-клеток, используя супернатанты антигенактивированных Т-клеток или Т-клеток плюс митогены фитолакки или антигены, «запускающие» В-лимфоцитарную дифференцировку 5. Отторжение костного трансплантата B. Фагоциты и комплемент 1. Хемотаксис in vitro 2. Бактерицидная функция 343

Продолжение 3. Классические и альтернативные компоненты комплемента Г. NK-клетки 1. Определение с помощью моноклинальных антител 2, Оценка функции с помощью адекватных клеток-мишеней Д. Разное 1. Лимфоцитотоксические антитела 2. Определение активности ферментов аденозиндеамииазы и пуриннуклеозидфосфорилазы

2

В комплексе с анамнезом и физикальным обследованием эти тесты позволяют идентифицировать более 95 % больных с первичными иммунодефицитами. Эти методики обычно используются в больницах или поликлиниках. За редким исключением информация, получаемая с помощью этих тестов, относится к категории I и II и достаточна для диагностики иммунодефицитов и лечения больных с использованием традиционных методов (введение гамма-глобулина или плазмы).

нескольких классов иммуноглобулинов. Нормальные значения изменяются с возрастом, и у ребенка 1 года концентрация IgM (1000 мг/л) соответствует таковой у взрослых, концентрация FgG (10 000 мг/л) устанавливается в возрасте 5—6 лет, a IgA (2000 мг/л) — к периоду полового созревания. Широкий диапазон значений у взрослых лиц затрудняет определение нижней границы нормальных показателей иммуноглобулинов. Принято считать нижней границей нормы для IgM 400 мг/л, для IgG — 5000 мг/л, для IgA — 500 мг/л. При гипогаммаглобулинемии особенно важно оценить способность больного продуцировать специфические антитела. В большинстве клинических лабораторий можно определить содержание изогемаггл юти ни нов, антистрептолизина О и «лихорадочные острофазовые агглютинины». Тифоидные Н- и О-агтлютинины определяют до и после иммунизации стандартной тифоидной вакциной. В некоторых лабораториях могут осуществить титрование антител к наиболее часто встречающимся вирусам. Поскольку недостаток антител может быть замаскирован недостаточностью компонентов комплемента, то при оценке иммунной защиты организма необходимо определять общую активность комплемента (CHso)- Измерения только СЗ недостаточно, поскольку к бактериальной инфекции может предрасполагать дефицит как ранних, так и поздних компонентов комплемента. Определение числа циркукулирующих В-лимфоцитов приобрело большую значимость в изучении патогенеза определенных вариантов иммунной недостаточности. В-лимфоциты идентифицируются по наличию иммуноглобулинов, связанных с мембраной; дополнительные маркеры включают HLA-DR антигены, рецепторы для аггрегированных IgG (Fc-рецепторы), рецепторы для третьего компонента комплемента (СЗ-рецепторы) и рецепторы, специфически связывающие вирус Эпстайна—Барра. В период активации В-клетки экспрессируют также рецепторы для солюбилизированных фактора роста и фактора ускорения дифференцировкки. Большинство из этих молекул могут быть идентифицированы на поверхности В-клетки и учтены с помощью специфических моноклональных антител. Митоген из фитолакки (МФ), представляющий собой экстракт из растений Phytolacca americana, способен индуцировать пролиферацию В-лимфоцитов в культуре и их дифференцировку до плазматических клеток. Такая активность требует наличия Т-лимфоцитов, которые также пролиферируют в ответ на действие МФ. Таким образом, этот метод позволяет измерить не только способность В-лимфоцитов к дифференцировке, но также хелперную или супрессорную функции Тлимфоцитов больного. Клеточный иммунитет. Человеческие Т-лимфоциты можно подсчитать с помощью экспрессируемых ими поверхностных молекул, которые в свою очередь связывают эритроциты барана и формируют так называемые Б-р о з е т к и. Естественная функция этих рецепторов неизвестна, но они не формируют антигенную специфичность Т-клеток. Моноклональные антитела Т11 или Leu 5 «узнают» места связывания эритроцитов барана на человеческих Т-клетках и могут в скором времени заменить тест с Е-розетками. Другие моноклональные антитела, которые «узнают» все периферические Т-клетки (ТЗ или Leu4) и отличают субпопуляцию 344

хелперов-индукторов (Т4', Leu 3') от субпопуляции цитотоксико-супрессорных + Т-клеток (Т8 , Leu 2 ' ) , также коммерчески доступны для исследований. Функция Т-лимфоцитов может быть изучена in vivo с помощью кожных тестов гиперчувствительности замедленного типа с использованием различных антигенов, к которым сенсибилизировано большинство детей и взрослых. Из антигенов для кожного тестирования наиболее широко применяют токсоид столбняка в разведении 1:100, который вводится внутрикожно. Для указанных целей могут использоваться также очищенный белковый дериват (РРД), гистоплазмин, антиген паротита, экстракты Candida или Thichophyton. Функцию Т-лимфоцитов можно* оценить in vitro по способности клеток пролиферировать в ответ на действие антигенов, к которым больной уже был сенсибилизирован в течение жизни, или в ответ на добавление лимфоцитов случайного донора, или на Т-клеточные митогены (фитогемагглютинин, конканавалин А или митоген из фитолакки). Количественно ответ оценивается путем измерения инкорпорированного радиоактивного тимидина во вновь синтезируемую ДНК. Можно измерять продукцию лимфокинов активированными Т-клетками, а также определять способность Т-клеток, активированных в смешанной лимфоцитарной культуре, лизировать клетки-мишени. Способность Т-лимфоцитов здорового человека активироваться in vitro под влиянием антигенов или митогенов резко уменьшается при остром лихорадочном состоянии, стрессе или лечении глюкокортикостероидами. В этих условиях выявленные отклонения должны оцениваться с большой осторожностью.

Классификация иммунодефицитов Первичные иммунодефициты могут быть врожденными или приобретенными и классифицируются в соответствии с формой наследования, а также в зависимости от дефекта, обусловленного Т-клетками, В-клетками или теми и другими. К сожалению, лучшая из современных классификаций, представленная Комитетом экспертов ВОЗ, все еще включает большинство заболеваний иммунодефицитной природы в плохо квалифицируемую категорию, называемую о б щ и м в а р и а б е л ь н ы м и м м у н о д е ф и ц и т о м . В целом целесообразно придерживаться этой классификации, имея в виду три относящихся к этому вопросу положения: 1) иммунодефициты логично рассматриваются большинством как дефекты клеточной дифференцировки; 2) эти дефекты могут нарушать или первичное развитие Тили В-клеток, или ангигензависимую фазу их дифференцировки; 3) дефекты вторичной В-клеточной дифференцировки могут в определенной мере отражать Тклеточные отклонения, обусловленные несовершенным Т—В взаимодействием. Вторичные иммунодефициты не относятся к категории расстройств, обусловленных существенными дефектами в развитии или функционировании Т- и В-клеток. Лучше всего в этом спектре патологии известен синдром приобретенного иммунодефицита (AIDS), который обусловлен инфицированием человеческим лимфотропным вирусом HTLV III (см. гл. 257). Другие виды иммунного дефицита сопряжены с недостаточностью питания, энтеропатией с высокой потерей белка и интестинальной лимфангиэктазией. К вторичным относят также иммунодефициты, обусловленные гиперкатаболическими состояниями, которые встречаются при миотонической дистрофии; сопряженные со злокачественными лимфоретикулярными опухолями, и иммунодефициты, обусловленные лечением рентгеновскими лучами, антилимфоцитарной сывороткой или цитотоксическими препаратами. Распространенность. Иммунодефицитные синдромы, обсуждаемые в этой главе, встречаются относительно часто. Изолированный дефицит IgA выявляется приблизительно у 1 из 600 человек; другие встречаются значительно реже. Частота выявления болезней иммунодефицита зависит от осведомленности врачей в этом вопросе. «Эпидемия» иммунодефицитных заболеваний обычно следует за появлением клинического иммунолога среди сотрудников медицинского учреждения. Чем более тяжелые формы первичного иммунодефицита берут начало в ранние периоды жизни, тем чаще они заканчиваются смертью в детские годы. Иммунодефициты могут приобретаться в любом возрасте. Вместе с тем и значительное число больных с врожденной гипогаммаглобулинемией доживают до среднего возраста и старше. В специализированных центрах примерно две трети больных 345

с иммунодефицитными состояниями — взрослые. Усовершенствованные методы диагностики и лечения могут привести в будущем к увеличению этого соотношения. Тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД>. Этот синдром характеризуется выраженным функциональным нарушением как гуморального, так и клеточного иммунитета. Это врожденная патология, которая наследуется как Х-связанная или как аутосомно-рецессивный дефект или может возникать спорадически. Больные дети редко живут без лечения более одного года. Синдром сопряжен с многообразными дефектами в развитии иммунокомпетентных клеток, часть из которых может относиться к специфическим ферментным аномалиям. Клинический пример ТКИД, ш в е й ц а р с к и й т и п а г а м м а г л о б у л и н е м и и, характеризуется тяжелой лимфопенией, вовлекающей Т- и В-клетки, и наследуется аутосомно-рецессивным путем. Реже и другие гематопоэтические клеточные линии проявляют дефектность в развитии при вариантной форме ТКИД, называемой р е т и к у л я р н о й д и с г е н е з и е й . Клеточный дефект при этих формах ТКИД затрагивают предшественника, общего для В- и Т-клеток. Иммунные дефекты у некоторых из этих больных удавалось исправлять трансплантацией печени плода как источника стволовых клеток, что подтверждается гипотезу о существовании тимуса и эквивалента бурсы в качестве органов, способных обеспечить дифференцировку нормальных стволовых клеток в Т- и В-направлении. Примерно у половины больных с аутосомно-рецессивной формой ТКИД понижена активность аденозиндеаминазы (АДА) — фермента, регулирующего пуриновый обмен. У них отмечают разную степень лимфопении, при этом дефицит Т-клеток обычно более значителен, чем В-клеток. Изучение патофизиологической взаимосвязи между недостаточностью АДА и неэффективной дифференцировкой лимфоидной ткани указывает на то, что внутриклеточная аккумуляция аденозина и деоксиаденозинтрифосфата посредством ингибирования рибонуклеотидредуктазы препятствует синтезу ДНК. После лечения экзогенной АДА клинический и иммунный статус у некоторых больных улучшался. ТКИД может также проявляться в форме Х-связанного наследования. Больные мальчики могут и не иметь тяжелой лимфопении; у некоторых из них число В-лимфоцитов находится в пределах нормы, тогда как число циркулирующих Т-лимфоцитов снижено или они отсутствуют. Такие формы развития (которые могут также появляться и при аутосомно-рецессивном наследовании) указывают на возможную дефектность эпителия тимуса. Мононуклеарные клетки костного мозга таких больных индуцируются и экспрессируют Т-клеточные характеристики в параллельной культуре на эпителии нормального тимуса или при лечении гормонами тимуса. ТКИД может проявляться как следствие более тонких дефектов Т-клеточного созревания. У одних больных Т-клетки, циркулирующие в нормальных количествах, имеют фенотипические маркеры кортикальных тимоцитов (см. рис. 256-1) без признаков функциональной активности зрелых Т-клеток. У других больных выявляют селективный дефицит Т4~, Leu 3* на хелперных Т-клетках. Больным с ТКИД с дефицитом АДА или без него успешно трансплантируют гистосовместимый костный мозг от доноров сибсов. Такой же метод применяют при лечении детей и взрослых, страдающих лейкемией или апластической анемией (см. гл. 291) после целенаправленного разрушения иммунной системы облучением и цитотоксическими препаратами. Другие методы лечения, включая трансплантацию фетальной печени и вилочковой железы, оказались эффективными при восстановлении иммунокомпетентности, однако к настоящему времени продолжительность жизни таких больных незначительна. Лечение таких больных следует осуществлять лишь в специализированных центрах. Чрезвычайно важно как можно раньше выявлять таких больных и полностью исключить переливание крови, которое может вызвать необратимую реакцию «трансплантат против хозяина». Т-клеточный иммунодефицит. Отражением разнообразия функций Т-клеток могут служить патологические изменения при Т-клеточном развитии, ответственные за широкий спектр иммунных дефицитов, включая ТКИД, явные изолированные дефекты в клеточном иммунитете, и синдромы, представленные как недостаточность антител при сохранении нормального клеточного иммунитета. Эти дефекты могут быть как приобретенными (см. гл. 257), так и врожденными. До недавнего времени лабораторные методы оценки функции Т-лимфоцитов позволяли выявлять преимущественно клеточно-опосредуемые характеристики иммунитета; не было 346

адекватных методов изучения регуляторных функций Т-клеток. Количественное определение субпопуляций Т-клеток и рецепторов их ростового фактора с применением моноклональных антител, сопровождаемое измерением хелперной, супрессорной и цитотоксической активности позволяет расширить спектр иммунодефицитов, первично сопряженных с патологией Т-клеток. Идентификация генов Тклеточных рецепторов и возможность применения этих ДНК-зондов для изучения больных с иммунодефицитом также позволит более точно определять Т-клеточные дисфункции, число которых будет возрастать по мере разработки более тонких методов анализа Т-клеток. С и н д р о м Ди Г е о р г е . Эта форма патологии представляет собой классический пример изолированного Т-клеточного дефицита. Причиной его служит недоразвитие органов, берущих в эмбриональный период начало от взаимодействия между нейтральным гребешком мезенхимы и эпителиальными элементами третьего и четвертого глоточных карманов. У больных детей отмечают врожденные нарушения со стороны сердца и крупных сосудов, гипокальциемическую тетанию вследствие недоразвития паратиреоидных желез и отсутствия нормальной вилочковой железы, а также патологию органа слуха, укорочение губного желобка и гипертелоризм. Концентрации сывороточных иммуноглобулинов в пределах нормы, однако реактивная продукция антител, особенно изотипов IgG и IgA, нарушена. Число лимфоцитов в пределах нормы, но фактически все лимфоциты являются В-клетками. На аутопсии часто обнаруживают очень маленькую, гистологически нормальную вилочковую железу, обычно в эктопической позиции. Со временем у части больных появляются функционирующие Т-клетки. Некоторые больные с синдромом Ди Георге, которым трансплантировали фетальную вилочковую железу, продуцировали иммунокомпетентные Т-клетки со свойствами таковых хозяина. Однако в действительности трудно быть уверенным, что служит причиной долговременного улучшения: маленькая вилочковая железа в эктопической позиции или трансплантированный эпителий вилочковой железы. У детей без признаков врожденных аномалий, связанных с синдромом Ди Георге, также может проявляться тяжелое нарушение клеточного иммунитета. У некоторых из них выявляют нормальные или даже повышенные уровни иммуноглобулинов, тогда как у других обнаруживают селективные дефициты одного или более классов иммуноглобулинов. Специфические антительные ответы обычно нарушены даже у больных с нормальной концентрацией иммуноглобулинов. Это плохо изученное нарушение называют с и н д р о м о м Н е з е л о ф а . Врожденная недостаточность фермента пуриннуклеозидфосфорилазы (PNP) сопряжена с часто тяжелой и селективной недостаточностью функции Т-лимфоцитов. Этот энзим участвует, как и аденозиндеаминаза, в пуриновом обмене; токсические эффекты PNP обусловлены внутриклеточным накоплением деоксигуанозинтрифосфата (GTP). Для лечения больных с изолированным Т-клеточным дефицитом применяли трансплантацию фетальной вилочковой железы, а также введение тимических гуморальных факторов. В ряде случаев это приводило к увеличению числа циркулирующих Т-клеток, повышению ответа лимфоцитов in vitro на воздействие митогена. А т а к с и я — т е л е а н г и э к т а з и я . Это аутосомно-рецессивное генетически обусловленное заболевание, которому свойственны мозжечковая атаксия, телеангиэктазия кожи и конъюнктивы, иммунодефицит. Атаксия появляется в младенчестве и приобретает прогрессирующее течение. Иммунная недостаточность клинически манифестируется рецидивирующей или хронической инфекцией придаточных пазух носа и легких с последующим формированием бронхоэктазов. Вместе с тем не у всех больных имеются симптомы иммунодефицита. Причинами смерти у двух третей больных служат хронические заболевания бронхов и легких и злокачественные новообразования (лимфомы, реже карциномы). Нарушения иммунного статуса, вероятнее всего, обусловлены недоразвитием вилочковой железы, которая на аутопсии выглядит гипоплазированной, напоминающей таковую на эмбриональной стадии развития. Лимфоциты больных слабо реагируют in vitro на Т-клеточные митогены. Характерны кожная анергия и замедленное отторжение кожных трансплантатов. Число В-лимфоцитов и их субпопуляций находятся в границах нормальных величин, тем не менее у большинства больных выявляется недостаток сывороточных IgE и IgA и у части некоторых — де347

фицит IgG, в особенности подклассов IgG2 и IgG
недостаточности

антителообразования. Х-с ц е п л е н н а я

агам-

м а г л о б у л и н е м и я . Ранее этот синдром рассматривали как следствие дефектности развития всех элементов В-клеточной линии. В последние годы концепция изменилась. Для больных мужского пола характерны очень значительное снижение в крови иммуноглобулиннесущих В-лимфоцитов и отсутствие первичных и вторичных лимфоидных фолликулов. Вместе с тем в костном мозге обнаруживают нормальное число пре-В-клеток. Такая блокада развития отличается от ранней и поздней остановки В-клеточной дифференцировки, характерных для других иммунодефицитов (см. рис. 256-1). У больных обнаруживают значительное число малых мононуклеарных клеток, несущих рецепторы к иммуноглобулину и СЗ. Эти клетки, хотя и напоминают В-лимфоциты, однако имеют маркеры, характерные для моноцитарной линии, тогда как В-лимфоцитарные специфические поверхностные антигены и рецепторы для вируса Эпстайна—Барра не обнаружены. У небольшого числа больных с хорошо документированной Х-сцепленной агаммаглобулинемией выявлено нормальное число В-лимфоцитов, что дает основание предполагать существование двух разных форм этой болезни. Термин агаммаглобулинемия неточно отражает существо болезни, поскольку у большинства больных с данной и другими формами тяжелой пангипогаммаглобулинемии небольшое количество иммуноглобулинов все же синтезируется. Среди членов одной семьи некоторые больные мужчины имеют достаточно высокие уровни IgM, IgG и IgA, тогда как у других диагностируют состояние, близкое к агаммаглобулинемии. При этом у всех этих больных содержание кровяных В-лимфоцитов значительно снижено. Это наблюдение указывает, что даже небольшое число генерируемых В-лимфоцитов сохраняет неизменной способность дифференцироваться до плазматических клеток и секретировать иммуноглобулины. У некоторых лиц с данным заболеванием появляется полиартрит, клинически напоминающий ревматоидный артрит, выраженность которого в значительной степени ослабевает после лечения гамма-глобулином. Иногда у больных с гипогаммаглобулинемией причиной артрита служит микоплазма. В последнее время учащаются случаи такого фатального осложнения, как хронический вирусный энцефалит. У некоторых больных на определенном этапе присоединяется дерматомиозит. Транзиторная

гипогаммаглобулинемия

новорожден-

ных. Это обратимый синдром, при котором нормальная физиологическая гипогаммаглобулинемия новорожденных приобретает затяжной и тяжелый характер. Обычно у новорожденных уровень IgG между 3-м и 6-м месяцем снижается до 3000—4000 мг/л вследствие катаболизма IgG, передаваемого матерью; в последующем уровень IgG повышается, что отражает возрастающую способность ребенка к их синтезу. При транзиторной гипогаммаглобулинемии скорость синтеза IgM, IgG и IgA остается низкой в течение длительного периода. У детей с данным синдромом число Т4 f хелперных Т-клеток уменьшено. С е л е к т и в н ы й д е ф и ц и т IgA. Этот синдром встречается намного чаще других иммунодефицитов и выявляется у 1 из 600 лиц европеоидного происхождения. За редким исключением как в крови, так и в секретах слизистых оболочек наблюдается дефицит иммуноглобулинов подклассов 1 IgA и 2IgA. Многие взрослые с изолированным дефицитом IgA не подвержены частому инфицированию. Тем не менее это состояние не может рассматриваться как абсолютно невинное. 348

У значительной части лиц дефицитом IgA продуцируются преципитирующие антитела к IgA. У этих больных могут развиваться тяжелые анафилактические реакции при переливании крови, взятой из банка крови. Лица с дефицитом IgA чаще подвержены респираторным инфекциям различной степени тяжести, и некоторые из них могут страдать бронхоэктазами. Нередко имеет место хроническая диарея. Среди больных с дефицитом IgA распространены бронхиальная астма и другие атонические нарушения, и, с другой стороны, распространенность дефицита IgA среди детей с атопией в 20—40 раз выше, нежели в нормальной популяции. В одной из работ было показано, что комбинированный дефицит IgE и IgA (или только IgE) не предрасполагает к рецидивирующим респираторным инфекциям, тогда как больные с дефицитом IgA и нормальным или повышенным уровнем IgE нередко страдают рецидивирующими инфекциями придаточных пазух, бронхов и легких. Дефицит IgA в сочетании с селективным снижением уровня антител подклассов IgG2 и IgG4 также предрасполагает к рецидивам респираторных инфекций. Дефицит IgA в значительном проценте случаев сочетается с аутоиммунными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит и системная красная волчанка. Дефицит IgA может быть семейным, но ни в одном случае не удалось выявить наследование этого синдрома. Он наблюдается в сочетании с врожденными внутриматочными инфекциями, такими как токсоплазмоз, краснуха, цитомегаловирусная инфекция. При селективном дефиците IgA у некоторых больных обнаруживали изменения в 18-й хромосоме. В большинстве случаев синдром проявляется спорадически. Он может быть преходящим или появляться в поздние годы жизни. Патогенез дефицита IgA. независимо от генетических или средовых факторов, включает блокаду конечной дифференцировки В-лимфоцитов. Фактически у всех больных обнаруживаются IgA-несущие В-лимфоциты, хотя их число может быть значительно уменьшенным. У здоровых детей и взрослых В-лимфоциты, несущие IgA, представляют на своей поверхности иммуноглобулины лишь этого класса, тогда как у лиц с дефицитом IgA и у здоровых новорожденных IgA-несущие лимфоциты представляют на своей поверхности и IgM. Такая незрелость фенотипа проявляется у большинства больных неспособностью их лимфоцитов в культуре секретировать IgA после стимуляции митогеном из фитолакки. У некоторых больных отмечена селективная Т-клеточная супрессия IgA-ответа, у других выявляется многообразие мягких дефектов Т-клеточной функции. Общепринятый патогенетический механизм еще не найден, однако имеются основания для предположения о первичном дефекте в регуляторной функции Т-клеток. Лечение при дефиците IgA симптоматическое. IgA невозможно эффективно заменить экзогенным гамма-глобулином или плазмой, и любая из этих форм терапии может повысить риск появления антител к IgA. Больные с дефицитом IgA, нуждающиеся в трансфузии, должны быть проверены на наличие антител к IgA, и им следует переливать кровь только от IgA-дефицитных доноров. Все лица с выявленным дефицитом IgA должны быть предупреждены о риске тяжелых трансфузионных реакций, которые могут появиться после введения даже нескольких миллилитров крови. Х-с ц е п л е н н ы й и м м у н о д е ф и ц и т с п о в ы ш е н н ы м у р о в н е м IgM. Этот синдром преобретает специфический характер лишь в случае его наследования. Уровень IgG обычно очень низок, уровень IgA также низок или не определяется вовсе; при этом уровень IgD может быть высоким. Для больных с этим синдромом, как и с другими гипогаммаглобулинемическими состояниями, характерны частые инфекции. Число и соотношение В-лимфоцитов, несущих IgM, IgG и IgA, обычно не изменены, что указывает на наличие при этом типе иммунодефицита блокады терминальной дифференцировки В-лимфоцитов. У мужчин с этим синдромом часто выявляют нейтропению, что повышает их чувствительность к инфекциям. С е л е к т и в н ы й д е ф и ц и т IgM. Примерно у 20 % лиц с этим синдромом какие-либо клинические симптомы отсутствуют, тогда как 60 % страдают тяжелыми рецидивирующими инфекциями, нередко с бактериемией. У больных с дефицитом IgM часто наблюдаются пневмококковая пневмония и менингит, а также желудочно-кишечные расстройства, атопия, спленомегалия и злокачественные новообразования. Эти формы патологии часто носят семейный характер и выявляются в 349

4 раза чаще у больных мужского пола. Число циркулирующих В-лимфоцитов может быть очень низким, но может находиться и в пределах нормы. О б щ и й в а р и а б е л ь н ы й и м м у н о д е ф и ц и т . Эта форма патологии представлена гетерогенной группой синдромов, которые могут быть врожденными или приобретенными, спорадическими или семейными, выявляться как у мужчин, так и у женщин. Чаще всего у больных проявляются признаки дефицита антител, обусловленные пангипогаммаглобулинемией, дефицитом IgG и IgA, или, реже, селективным дефицитом IgG. У некоторых больных выявляют уменьшение числа циркулирующих В-лимфоцитов, что указывает на дефектность центральных механизмов развития этой клеточной линии. У других — нормальное число В-лимфоцитов, хотя и с признаками незрелого фенотипа. У небольшого числа больных были выявлены В-лимфоциты, способные связывать специфические антигены, и число таких лимфоцитов увеличивалось после иммунизации. С предположением, что В-лимфоциты у этих больных могут распознавать антигены и пролиферировать, но не способны дифференцироваться до плазматических клеток, согласуется и тот факт, что у них часто обнаруживают лимфоидную гиперплазию, включая спленомегалию и узелковую лимфоидную гиперплазию тонкой кишки. У больных с агаммаглобулинемией, имеющих В-лимфоциты, патогенез иммунного дефицита включает неспособность этих клеток дифференцироваться до плазматических клеток. С помощью методик, позволяющих проследить дифференцировку В-лимфоцитов до плазматических клеток in vitro, удалось выявить четыре типа дефектов. Первый (наиболее часто встречающийся) представляет собой внутреннюю дефектность В-лимфоцитов. В-лимфоциты у таких больных могут быть активированы посредством их иммуноглобулиновых рецепторов и далее экспрессируют функциональные рецепторы для факторов роста, продуцируемых Т-клетками, однако они не способны дифференцироваться до 'плазматических клеток, секретирующих иммуноглобулины, даже если и обеспечены факторами дифференцировки нормальных Т-клеток. При втором типе Т-клетки (или их продукты) могут активно подавлять конечный этап дифференцировки аутологичных или нормальных Влимфоцитов. Повышение супрессорной активности может быть или первичной, или! вторичной аномалией: можно объяснить увеличение супрессорной активности Т-клеток у больных с дефектом В-лимфоцитов и у больных, у которых В-лимфоциты отсутствуют с рождения. При третьем типе обнаруживается заметное снижение функциональной активности Т-хелперов в сочетании с нарушением функции В-клеток. Такое функциональное нарушение может проявляться само по себе или в сочетании с уменьшением числа клеток Т 4 ' . Наконец, имеются сообщения о плазматических клетках, продуцирующих патологические иммуноглобулины, которые разрушаются в цитоплазме. Клинические проявления общего вариабельного иммунодефицита напоминают таковые при злокачественных опухолях лимфатической системы. Это лихорадка, снижение массы тела, спленомегалия, генерализованная лимфаденопатия и лимфоцитоз. При обычном гистологическом исследовании лимфоидной ткани выявляют гиперплазию герминативных (зародышевых) центров, трудно отличимую от нодулярной лимфомы. Нормальное распределение изотипов иммуноглобулинов и классов легких цепей на циркулирующих и тканевых В-лимфоцитах позволяет дифференцировать вариабельный иммунодефицит от моноклональных злокачественных опу» холей В-клеток, протекающих со вторичной гипогаммаглобулинемией. Лечение небольших групп больных гамма-глобулином уменьшало выраженность симптомов и лимфоидной гиперплазии. И м м у н о д е ф и ц и т с т и м о м о й . Выявление связи гипогаммаглобулинемии с веретеноклеточной тимомой стало ключом к пониманию роли тимуса в иммунобиологии. Хотя Т-клетки и клеточный иммунитет не страдают, тем не менее выявляется ряд патологических отклонений. Лимфоидные клетки больных подавляют дифференцировку нормальных лимфоцитов при воздействии на них митогеном и могут также угнетать развитие эритроидных предшественников. Супрессорная активность опосредуется субпопуляцией лимфоцитов, несущих рецепторы для IgG, число которых, как правило, увеличено. Пока не установлено, относятся ли супрессоры к Т- или NK-клеткам. У больных обычно резко снижено число циркулирующих В-лимфоцитов, выявляется эозинопения и может присоединяться эритроидная аплазия. Ответственность за уменьшение продукции В-лимфо350

цитов возлагают на стволовые клетки, поскольку в костном мозге больных не удается выявить пре-В-клетки. Взаимосвязь между тимомой, дисфункцией Т- или NK-клеток и очевидной аномальностью гемопоэтических стволовых клеток неизвестна. С и н д р о м В и с к о т т а — О л д р и ч а . Эта Х-сцепленная генетическая болезнь клинически характеризуется триадой: экзема, тромбоцитопения и рецидивирующие инфекции. У больных мальчиков в младенчестве часто отмечаются кровотечения. Большинство больных умирают в детском возрасте от кровотечений, инфекций или злокачественных лимфоретикулярных опухолей. Иммунные нарушения при этом заболевании хорошо известны, но механизм их появления во многом остается неясным. Сывороточные концентрации IgM обычно снижены, уровни IgA и IgG — в пределах нормы, IgE — повышены. Вместе с тем скорость синтеза иммуноглобулинов всех трех классов повышена, что свидетельствует о существенном иммунном гиперкатаболизме. Число и соотношение классов В-лимфоцитов не изменены. У мальчиков с этим синдромом не происходит выработки антител в ответ на воздействие полисахаридных антигенов; вместе с тем ответ на белковые антигены сохранен. У большинства больных снижается число Т-клеток, что происходит, как показывает диспансерное наблюдение за больными мужчинами, в результате вторичных дефектов со стороны Т-клеток. Сами больные часто становятся анергичными, а их Т-клетки перестают реагировать на широкий спектр антигенов. Природа первичного дефекта пока остается неизвестной. У определенной части больных трансплантация гистосовместимого костного мозга от близнецов сопровождалась коррекцией как гематологических, так и иммунных дефектов. При отсутствии подходящего донора спленэктомия может увеличить число кровяных пластинок и уменьшить риск серьезных кровотечений. После спленэктомии возрастает риск пневмококковой бактериемии и показано профилактическое назначение пенициллина. Другие иммунодефицитные синдромы. Тяжелые дефициты клеточного иммунитета всегда сопровождаются инфекцией, обусловленной Candida albicans. Синдром хронического к а н д и д о з а к о ж и и с л и з и с т ы х о б о л о ч е к представляет иную патологию, поскольку лишь поверхностный кандидоз обычно выступает как главное проявление иммунодефицита. У таких больных редко возникает системная инфекция Candida или другими грибковыми агентами, и они не слишком восприимчивы к вирусным или бактериальным заболеваниям. Очень часто этот синдром является врожденным и может быть сопряжен с локальной или множественной эндокринопатией, а также с дефицитом железа. Лечение сочетанной патологии может приводить к клиническому улучшению или даже излечению от кандидозной инфекции. У больных с этим синдромом не удается выявить однотипные иммунные дефекты, хотя в ряде случаев отмечают нарушения в образовании антител. Гуморальный иммунитет, включая способность продуцировать специфические противогрибковые антитела, обычно не изменен. Многие больные энергичны к разнообразным антигенам, часть больных — только к антигенам Candida; анергия у некоторых больных обусловлена неспособностью их лимфоцитов продуцировать фактор ингибирования миграции. Результаты лечения противогрибковыми средствами, такими как амфотерицин В, не дали обнадеживающих результатов. У некоторых больных интенсивное лечение амфотерицином В в сочетании с хирургическим удалением инфицированных ногтей приводило к заметному улучшению. Имеются сообщения о высокой эффективности кетоконазола. И м м у н о д е ф и ц и т , с о п р я ж е н н ы й с с ы в о р о т о ч н ы м и л и мф о ц и т о т о к с и н а м и . Этот синдром выявлен у небольшого числа больных с рецидивирующими грибковыми и бактериальными инфекциями. Для большинства пациентов характерна флюктуирующая лимфопения. Нарушены как клеточный иммунитет, так и специфические антительные ответы, хотя уровни иммуноглобулинов обычно в пределах нормы. У больных выявляются антитела, специфические для В-клеточных антигенов, что рассматривается как причина селективной элиминации В-клеток, приводящей к гипогаммаглобулинемии. Д и с б а л а н с п о д к л а с с о в IgG. У некоторых больных с повторными инфекциями и лишь с умеренным снижением уровня сывороточного IgG может иметь место селективный дефицит одного или более из четырех подклассов IgG. 351

Самочувствие некоторых из этих больных начинает улучшаться после введений гамма-глобулина; у других остается удовлетворительным без заместительной терапии антителами. Рецидивирующие инфекции также регистрируются у лиц с д еф и ц и т о м л е г к о й ц е п и и. В будущем будут расшифрованы и другие клинически значимые нарушения в соотношении антител различных классов и подклассов. Х - с ц е п л е н н ы й л и м ф о п р о л и ф е р а т и в н ы й с и н д р о м . Это Xсцепленное рецессивное заболевание, при котором выявляется селективный дефект в механизме иммунной элиминации вируса Эпстайна—Барра (ЭБВ). Инфекционный мононуклеоз у пораженных мужчин может принимать острое и фатальное течение, сопровождаться возникновением злокачественных В-клеточных опухолей или привести к вторичной гипогаммаглобулинемии, апластической анемии или агранулоцитозу. У некоторых больных обнаруживаются антитела к ЭБВ, но, как правило, не в период клинического проявления инфекционного процесса. У здоровых лиц первичным механизмом контроля инфекции, обусловленной ЭБВ, служит быстро появляющаяся генерация цитотоксичных Т-клеток; кроме того, NK-клетки принимают участие в элиминации В-клеток, инфицированных ЭБВ. У больных с Х-сцепленным лимфопролиферативным синдромом снижена активность NK-клеток, поэтому сущность дефекта, который блокирует нормальный ответ на ЭБВ, у таких больных остается неясной. Метаболические нарушения, связанные с иммунодефицитом. Взаимосвязь дефицита пуринутилизирующих энзимов, аденозиндеаминазы и пуриннуклеозидфосфорилазы и иммунодефицита обсуждалась ранее. Другие наследуемые метаболические нарушения кратко обсуждаются ниже ввиду их потенциального значения в понимании молекулярных основ иммунных процессов в организме. Врожденный д е ф и ц и т т р а н с к о б а л а м и н а II, молекулярного сывороточного транспортера витамина В|2 к тканям. Сопряжен с недостаточностью продукции иммуноглобулинов, а также с мегалобластной анемией, лейкопенией, тромбоцитопенией и тяжелой мальабсорбцией. Лечение осуществляют введением фармакологических доз витамина Bi2. Синдром а к р о д е р м а т и т — э н т е р о п а т и я характеризуется тяжелым десквамативным поражением кожи, упорным поносом, разнообразными неврологическими симптомами, вариабельным комбинированным иммунодефицитом; нередко заканчивается смертью больного. Заболевание обусловлено врожденным нарушением метаболизма, приводящего к мальабсорбции цинка, поступающего в организм с пищей. Лечение заключается в парентеральном или оральном введении больших доз цинка. Дефицит цинка может частично быть ответственным за иммунодефицит, который сопровождает тяжелую недостаточность питания. Лечение больных с иммунодефицитами. Лечение больных с иммунодефицитами (включая тяжелые нарушения Т-клеточной функции), с наличием гипогаммаглобулинемии или без нее, в настоящее время имеет ограниченную эффективность и чрезвычайно сложно. Ранее были упомянуты экспериментальные подходы, включая трансплантацию костного мозга, фетальной печени и вилочковой железы (тимуса). В стадии изучения находится применение гормонов вилочковой железы и фармакологических средств, которые могут корригировать функциональные дефекты лимфоидной ткани, обусловленные наследуемыми метаболическими нарушениями. В будущем доступность очищенного гамма-интерферона, Т-клеточных факторов роста и других биологически активных медиаторов позволит создать перспективное направление в коррекции определенных нарушений иммунитета. Генная инженерия также ищет подходы для будущей терапии при некоторых генетических дефектах иммунной системы. Заместительная терапия человеческим гамма-глобулином показана больным с рецидивирующими бактериальными инфекциями и дефицитом IgG. Поддержание сывороточной концентрации IgG на уровне 1000—3000 мг/л достаточно для профилактики большинства наиболее распространенных инфекций, хотя хронический синусит, средний отит и бронхит сохраняются. Такие уровни можно поддерживать при внутримышечном введении IgG в дозе 100 мг/кг с интервалами в 1 мес после введения предварительной ударной дозы в 200 мг/кг в течение нескольких дней подряд. Максимально переносимая доза у взрослых — 40 мл 16% гаммаглобулина, вводимых в два или более мест инъекций одновременно. Сейчас стали доступными препараты иммуноглобулинов для внутривенного введения, которые 352

обеспечивают альтернативный способ заместительной терапии антителами. Важнейшее преимущество внутривенного введения гамма-глобулина состоит в том, что большее количество антител может быть введено с меньшими неудобствами для пациента. У больных с мягким или средним по выраженности дефицитом IgG (3000—4000 мг/л) решение о целесообразности проведения лечения нужно принимать на основе клинической симптоматики и данных лабораторных тестов, указывающих на неспособность организма отвечать на антигенную стимуляцию, поскольку инъекции гамма-глобулина в рекомендуемых дозах не приведут к значительному подъему уровня сывороточного IgG. Лечение гамма-глобулином неэффективно, если выявляется дефицит иммуноглобулинов иных, нежели IgG. Такая форма лечения не всегда безопасна. У некоторых больных сразу после введения препарата появляются профузное потоотделение, тахикардия и гипотензия. Такая реакция может быть обусловлена аггрегацией IgG в гамма-глобулиновых препаратах, однако почему она возникает через годы после лечения у одних больных и никогда не развивается у других — эта проблема остается нерешенной. Большинство больных, плохо переносящих внутримышечные введения гамма-глобулина, могут успешно лечиться препаратами гамма-глобулина для внутривенных введений или плазмой. Инфузия свежей плазмы, 10—20 мл/кг с интервалами 3—4 нед, имеет преимущества, поскольку менее болезненна и позволяет повысить, помимо уровня IgG, также и содержание IgM и IgA; однако имеют длительность периода полувыведения IgM и IgA лишь несколько дней. Основным недостатком плазмы является риск заражения вирусным гепатитом, к которому особенно восприимчивы больные с иммунодефицитами. Риск может быть уменьшен при соответствующем выборе доноров. При этом предпочтение отдают членам семьи, тщательно обследованным для исключения ВИЧ-инфекции и вирусов инфекционных гепатитов. В определенных ситуациях при наличии конкретного инфекционного агента (антигена) отбор плазмы или гамма-глобулина проводится на основании наличия высокого титра антител к данному агенту. Так, введение антител против ЕСНОвируса может решающим образом переломить в благоприятную сторону течение энцефалита у больных с иммунодефицитом. Введение экзогенного IgG обычно не излечивает больных от хронической синопульмональной инфекции и не приостанавливает ее прогрессирования в сторону легочного фиброза и бронхоэктазов. Поэтому проведение соответствующего бронхолегочного туалета (регулярный постуральный дренаж) составляет важнейшую часть лечения больных. Принципы антибиотической терапии также сохраняют свое значение в случаях иммунодефицитов, однако доказательства, приводимые в пользу этиологической роли бактериальной инфекции, должны быть очень вескими.

Список литературы Chandra R. К. et al: Immunodeficiency: Report of a WHO scientific group. WHO Tech Rep. 630, 1978. Meischer P. A., Miiller-Eberhard H. J. (eds): Seminars in Immunopatholngy, vol. 1: Immunodeficiency Diseases. Berlin, Springer-Verlag, 1978. Mo'ller G. (ed): T-cell receptors and genes. Immunol Rev. 81:1, 1984. Reinherz E. L. et al: Abnormalities of T cell maturation and regulation in human beings with immunodeficiency disorders. J. Clin Invest 68:699, 1981. Rosen F. S. et al: The primary immunodeficiencies. N. Engl. J. Med. 311:235, 300, 1984. Stiehm E. R., Fulginiti V. A. (eds): Immunologic Disorders in Infants and Children, 2d ed. Philadelphia, Saunders, 1979. Stites D. P. et al: Basic and Clinical Immunology, 5th ed. Los Gatos, Calif, Lange, 1984. Wedgwood R. J. et al: (eds): Primary Immunodeficiency Diseases, Birth Defects, Original Article Series, vol. XIX. Sunderland, Mass, The National Foundation-March of Dimes, Sinauer Associations, 1983.

12—562

353

ГЛАВА

257

СИНДРОМ ПРИОБРЕТЕННОГО ИММУНОДЕФИЦИТА (СПИД) Антона С. Фаучи, Г. К- Лейн (Anthony S. Fauci, H. Clifford Lane) Определение. Синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) первоначально определялся эмпирически Центром по контролю за заболеваемостью (ЦКЗ) по наличию надежно доказанного заболевания, которое, по меньшей мере косвенно, могло бы служить индикатором основополагающего дефекта клеточного иммунитета. Типичными примерами таких болезней могут служить саркома Капоши у больных моложе 60 лет или пневмония, вызванная оппортунистической инфекцией, такой как Pneumocystis carinii. Подобные заболевания могут появляться без явных известных причин, приводящих к дефектам иммунной системы, таких как ятрогенная иммуносупрессия или злокачественная опухоль. Это определение было сформулировано до выделения человеческого лимфотропного вируса типа III (HTLV III), или лимфаденопатия-ассоциированного вируса (LAV) как этиологического фактора болезни. Поскольку в настоящее время имеются тесты для выявления вируса и антител к HTLV III/LAV, ЦКЗ уточнил критерии диагностики заболевания. Диагноз исключается, если при тестировании отсутствуют сывороточные антитела к HTLV HI/LAV, все другие тесты на выявление HTLV III/LAV отрицательные и число тимуспродуцируемых (Т) хелперных лимфоцитов в пределах нормы. Далее, если отсутствует классическое оппортунистическое заболевание, которое первоначально рассматривалось как необходимое условие для постановки диагноза СПИДа, но результаты серологических или вирусологических тестов на HTLV III/LAV положительные, любое из следующих заболеваний необходимо рассматривать как доказательство наличия СПИДа: диссеминированный гистоплазмоз, изоспороз, вызывающий хроническую диарею; бронхиальный или легочный кандидоз; неходжкинская (лимфоцитарная) лимфома патологического типа высокой градации, В-клеточная или с неизвестным иммунологическим фенотипом; саркома Капоши, подтвержденная результатами биопсии у больных в возрасте 60 лет и старше. Помимо этого, при отсутствии оппортунистических болезней гистологически подтвержденный диагноз хронического лимфоидного интерстициального пневмонита у ребенка младше 13 лет рассматривается как указание на наличие СПИДа, если тесты на HTLV III/LAV положительные. Наконец, больные с лимфоретикулярными злокачественными опухолями, которые выявляются более чем через 3 мес после диагностики оппортунистического заболевания, рассматриваемого в качестве маркера СПИДа, ранее исключались как заражение СПИДом вследствие убеждения, что сами злокачественные новообразования как причина иммунодепрессии могут способствовать возникновению оппортунистической болезни. Теперь таких лиц рассматривают как больных СПИДом, если они серопозитивны в отношении HTLV MI/LAV. Этиология. Возбудитель СПИДа — человеческий ретровирус HTLV III/LAV. Вирус никогда ранее не идентифицировался. Это человеческий ретровирус, обладающий лимфотропностью и селективно инфицирующий человеческие Т-лимфоциты хелперно-индукторной субпопуляции, которые выявляются посредством фенотипических маркеров Т4 или Leu3. Лимфотропность HTLV III/LAV сходна с таковой HTLV I; последний вызывает у взрослых лиц Т-клеточную лейкемию/лимфому. Однако если HTLVI обусловливает злокачественную пролиферацию лимфоцитарной субпопуляции Т4, то HTLV III оказывает на эти клетки цитопатическое влияние. Нуклеотидная последовательность HTLV III отличается от таковой HTLV I или HTLV II; последний ассоциируется с возникновением «волосато-клеточного» лейкоза (лейкозный ретикулоэндотелиоз, злокачественный гистиоцитоз). Вместе с тем эта последовательность достаточно близка к нуклеотидной последовательноти подсемейства лентивирусов семейства ретровирусов, и особенно вируса висны, который вызывает демиелинизирующее заболевание у овец. Частота и распространенность. СПИД не существовал в США до конца 70-х годов нашего столетия. Летом 1981 г. сотрудники ЦКЗ зарегистрировали 354

необъяснимые случаи заболевания пневмонией, вызванной Pneumocystis carinii у прежде здоровых мужчин-гомосексуалистов в Лос-Анджелесе и саркомы Капоши у 26 прежде здоровых мужчин-гомосексуалистов в Нью-Йорке и Лос-Анджелесе. С этого времени число зарегистрированных случаев возрастало в геометрической прогрессии. К середине 1986 г. в США было зарегистрировано 22 000 случаев, и число их удваивалось примерно каждые 12 мес. К 1990 г. в США насчитывали уже около 100 000 заболевших. СПИД приобретает глобальный эпидемический характер. Он регистрируется с возрастающей частотой в различных странах Европы и особенно в Центральной Африке. Основной способ передачи ретровируса СПИДа — половой контакт. Передача может также осуществляться через кровь или продукты крови как среди лиц,-использующих зараженные иглы для внутривенного введения наркотиков, так и Щм переливании крови или ее продуктов в целях заместительной терапии. Матери могут передавать вирус своим детям перинатально. Среди взрослых больных 73 % — мужчины-гомосексуалисты или бисексуальные мужчины. Около 17 % — наркоманы, вводящие наркотики внутривенно, около 1 % — больные гемофилией без дополнительных факторов риска в анамнезе. При гемофилии ретровирус попадает в организм при внутривенном введении больших количеств концентрата фактора VIII, необходимого для замещения недостающих факторов свертывания крови. Лица, которые получают кровь или компоненты крови в связи с оперативным вмешательством, составляют еще 2 % заболевших. Примерно 1 % больных — это гетеросексуальные партнеры лиц, зараженных СПИДом или находящихся в группе повышенного риска заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Примерно 7 % взрослых больных не входят ни в одну из перечисленных выше категорий риска. У большинства из них не удалось получить надежную информацию, которая позволила бы отнести их в ту или иную категорию риска, поскольку больные умирали до встречи с врачом. К группе риска относят также гетеросексуальных мужчин, имеющих беспорядочные половые связи, включая контакты с проститутками, которые в свою очередь могут вводить себе наркотики внутривенно и, следовательно, подвергать своего партнера риску заражения ВИЧ-инфекцией. Партнерами проституток могут быть наркоманы, использующие внутривенный способ введения наркотиков, и больные гемофилией, что повышает возможность дальнейшего гетеросексуального распространения ВИЧ-инфекции среди индивидуумов, не входящих в известные группы риска. Однако, несмотря на то что число случаев СПИДа, передаваемого путем гетеросексуальных контактов, увеличивается, относительное их число по сравнению с общим числом вирусоносителей и больных остается постоянным. Это можно объяснить тем, что кофакторы, которые способствуют акцепции инфекции и/или развитию болезни в группах риска, не являются обязательными для общей популяции. Установлено, что вирус не распространяется насекомыми, в частности через укусы москитов. Растет число детей, инфицированных ретровирусом СПИДа. Подавляющее их число рождены от ВИЧ-инфицированных родителей или входящих в группы повышенного риска. Наиболее вероятно, что эти дети инфицируются ВИЧ in utero или перинатально. Меньшая часть ВИЧ-инфицированных детей — это больные с гемофилией или после переливания крови. Все эпидемиологические данные строго свидетельствуют о том, что ретровирус СПИДа не передается посредством бытовых контактов. Большие сероэпидемиологические исследования в США показали, что тысячи работников здравоохранения, ежедневно тесно контактирующие с больными СПИДом, не заражаются ВИЧинфекцией и их иммунная система не претерпевает патологических изменений, у них не зарегистрированы и случаи сероконверсии, т. е. появления анти-HTLVIIIантител. Однако у небольшого числа работников здравоохранения, у которых была зарегистрирована экспозиция ретровируса вследствие инъекционных и других повреждающих воздействий на кожу, были выявлены антитела к HTLVIII/LAV. Нет свидетельств в пользу того, что, помимо передачи половым путем, ретровирус может передаваться как-либо иначе среди членов семьи, живущих вместе с больными СПИДом. Напротив, распространенность ВИЧ-инфекции в установленных группах риска чрезвычайно высока. По меньшей мере 65 % мужчин-гомосексуалистов, находившихся под наблюдением в одной из кожно-венерологических клиник в Сан-Франциско; 87 % наркоманов в Нью-Йорке, использовавших внутри12*

355

венный метод введения наркотиков, и 72 % клинически бессимптомных в отношении СПИДа больных гемофилией А оказались серо (антитело) позитивными. Тогда как среди доноров крови были зарегистрированы как серопозитивные менее 0,1 % от общего числа. В настоящее время известно, что по меньшей мере у 10 % серопозитивных лиц без клинических симптомов и у 25 % таковых с клиническими симптомами одного из вариантов комплекса СПИДа (см. ниже) наступит развернутая стадия заболевания в ближайшие 3 года. Патофизиология и иммунопатогенез. Основу СПИДа составляет глубокий дефект клеточного иммунитета, который обусловливает появление тяжелых оппортунистических инфекций и саркомы Калоши, а также злокачественных новообразований лимфоидной ткани. Основополагающая причина иммунного дефекта достаточно специфична. HTLV 1I1/LAV селективно инфицирует хелперно-индукторную (Т4 или Leu3) субпопуляцию Т-лимфоцитов, что приводит к цитопатическому эффекту; возникает лимфопения, преимущественно за счет клеток Т4. Супрессорно-цитотоксическая субпопуляция Т-лимфоцитов, определяемая по Т8 или Ьеи2-фенотипическим маркерам, отается на нормальном уровне, слегка повышается или снижается; в конечном счете величина соотношения Т4/Т8 среди лимфоцитов периферической крови снижается очень значительно. Помимо уменьшения числа лимфоцитов субпопуляции Т4, они приобретают функциональные дефекты. Это особенно очевидно среди тех Т4-клеток, которые узнают антигены и реагируют на антигенные воздействия; эта особая субпопуляция Т4-клеток селективно поражается в самом начале заболевания. • Поскольку субпопуляция Т4-лимфоцитов фактически определяет включение и координацию всего комплекса иммунного ответа, избирательное ее поражение ведет к появлению многочисленных дефектов в различных компонентах иммунной системы, и эти дефекты, по крайней мере частично, обусловлены нарушением индуктивных сигналов со стороны Т4-клеток. Происходит нарушение функционирования NK-клеток, вирусспецифических цитотоксических Т-клеток, В-клеток и моноцитов. У моноцитов, помимо нарушений со стороны хемотаксической активности, секреции интерлейкина-1 (IL-1) и определенных цитотоксических функций, выявляются дефекты в способности представлять антигены Т-клеткам. Механизмы этих нарушений пока недостаточно ясны; вместе с тем факты говорят о том, что при определенных обстоятельствах как В-клетки, так и моноциты могут быть восприимчивы к ВИЧ-инфекции. Помимо этого, продемонстрировано, что HTL VIII/ LAV могут непосредственно активировать В-клетки, не инфицируя их. Частично это объясняет наблюдение, что В-клетки больных СПИДом проявляют поликлональную активность. Разные подгруппы больных СПИДом имеют различную выраженность иммунной дисфункции. В частности, у лиц с изолированной саркомой Капоши иммунная система более компетентна, нежели у больних с оппортунистическими инфекциями. Пока неясно, какие механизмы вовлечены в развитие саркомы Капоши у определенной части больных СПИДом. Саркома Капоши чаще выявляется у гомосексуалистов, больных СПИДом, нежели у больных СПИДом из других групп риска. Некоторые оппортунистические инфекции, в частности пневмония, обусловленная Pneumocystis carinii, и инфекция, вызванная Mycobacterium avium-intracellulare, чаще поражают больных СПИДом, нежели лиц, у которых иммуносупрессия обусловлена другими причинами. С другой стороны, нокардиоз и листериоз очень редки у больных СПИДом, но относительно часто встречаются при иммунодепрессиях, не связанных с ВИЧ. Причины такой разнонаправленное™ неясны; они, по всей вероятности, отражают избирательность и специфичность иммунного дефекта при СПИДе. HTLV II1/LAV распространяется в головном мозге, и это объясняет неврологические и психические отклонения, которые регистрируются у многих инфицированных больных. Вирус выделяют также из слюны, плазмы, семенной, слезной и цереброспинальной жидкости. Клинические проявления. Инфицирование HTLV HI/LAV сопровождается широким спектром клинических проявлений. С одной стороны, у больных могут выявляться лишь одно или несколько вторичных осложнений, обусловленных дефектностью иммунной системы, в целом все же соответствующих критериям СПИДа. С другой стороны, имеется большое число индивидуумов, инфицированных HTLV HI/LAV и имеющих определенные клинические проявления и тем не менее 356

не попадающих под эмпирические критерии развернутой стадии заболевания. У таких больных наблюдаются лихорадка, снижение массы тела, понос, быстрая утомляемость, ночные поты, лимфаденопатия и дефекты со стороны иммунной системы. Такой набор симптомов в сочетании с HTLV lll/LAV-инфекцией определяют как СПИД-сопряженный комплекс (AIDS-related complex; ARC). Установлено, что приблизительно у 25 % больных с ARC развернутая стадия болезни проявляется в течение 3 лет. Однако и ARC сам по себе представляет серьезную патологию. Значительная часть больных умирает на стадии ARC с клиническими признаками тяжелого истощения даже без перехода в развернутую стадию болезни. У некоторых больных в течение 3—6 нед после первичного инфицирования ВИЧ появляется острая симптоматика — лихорадка, озноб, артралгия, миалгия, макулопапулезная сыпь, уртикарии, абдоминальные колики, понос. Эти клинические проявления держатся 2—3 нед и спонтанно разрешаются. Сероверсия осуществляется в течение 8—12 нед после предполагаемого инфицирования. Больные в развернутой стадии болезни демонстрируют один из нескольких клинических вариантов. Примерно у 50 % больных развивается пневмония, вызванная Pneumocystis carinii, и отсутствует саркома Капоши, приблизительно у 27 % больных диагностируется саркома Капоши без пневмоцистной пневмонии. Менее чем у 10 % больных выявляют и пневмоцистную пневмонию, и саркому Капоши. Нередко у одного и того же больного диагностируют несколько одновременно текущих оппортунистических инфекций. У возрастающего числа больных выявляются злокачественные заболевания лимфоидной системы, в основе которых лежат дефекты иммунной системы. Клинические проявления у любого больного обычно четко отражают форму и локализацию оппортунистической инфекции или топографическую анатомию неопластического процесса. Для больных с пневмоцистной пневмонией характерны лихорадка, одышка и гипоксемия. В отличие от практически классического течения пневмоцистной пневмонии у больных с иммунодепрессией, вызванной иными, чем ВИЧ-инфекция, причинами, у которых начало чаболевания обычно носит острый и взрывоподобный характер, у больных СПИДом пневмония развивается вяло, симптомы нарастают медленно, постепенно, в течение недель, предшествующих постановке диагноза. Ввиду обилия микроорганизмов этиологическую сторону диагноза подтверждают с помощью бронхоскопии, позволяющей осуществить трансбронхиальную биопсию или получить лаважную жидкость и далее провести гистохимическую обработку полученного материала. В случае же пневмоцистной пневмонии у больных, не инфицированных ВИЧ, для постановки диагноза требуется проводить диагностическую торакотомию и краевую биопсию легких. Инфекция вирусом цитомегалии (CMV) нередка среди больных СПИДом и проявляется лихорадкой и диссеминированным поражением органов и систем. Особое внимание привлекает цитомегаловирусный хориоретинит, который ведет к серьезному нарушению зрения и может закончиться полной слепотой. Вызванный вирусом цитомегалии энтерит нередко проявляется тяжелым поносом. Вирус простого герпеса вызывает у больных СПИДом поражение слизистых оболочек и кожи, типичным является процесс в перианальной области. Candida albicans часто инфиццирует больных СПИДом и наиболее часто проявляется молочницей или эзофагитом. Инфекция, вызванная Mycobacterium avium-intracellulare, обычно развивается у больных СПИДом исподволь и малосимптомно и редко является непосредственной причиной смерти у них, несмотря на отсутствие средств эффективного лечения. СПИД нередко сопряжен и с такой оппортунистической инфекцией, как Mycobacterium tuberculosis. Инфицирование Cryptococcus neoformans проявляется в форме менингита или дессиминированного процесса. При инфицировании Toxoptasma gondii возможно развитие хориоретинита, чаще, однако, наблюдаются массивные поражения мозга. В детской практике у больных СПИДом частота бактериальных инфекционных осложнений чрезвычайно высока. У взрослых обычные бактериальные инфекции не рассматриваются как часть спектра оппортунистических инфекций. Длительный понос очень часто наблюдается у больных СПИДом, а также при СПИД-сопряженном комплексе и является следствием цитомегаловирусного энтерита, вторичного по отношению к инфекции простейшими, в частности Cryptosporidium, или к другим кишечным паразитам, к саркоме Капоши, локализующейся 357

в желудочно-кишечном тракте. Вместе с тем у значительной части больных СПИДом развиваются тяжелый понос и мальабсорбция, для которых не найдено удовлетворительного объяснения. /Тяжелая нейропсихическая патология, характеризующаяся множественностью неврологических симптомов, включая острый и хронический менингит и прогрессирующую деменцию, наблюдается примерно у 30 % больных СПИДом. У некоторых больных неврологическая симптоматика может быть обусловлена инфекциями центральной нервной системы, такими как Cryptococcus neoformans, Toxoplasma gotvjii или вирус цитомегалии; у других выявляются неоплазмы: первичная лимфома или саркома Капоши. Однако у многих больных не удается выявить этиологию нейропсихического синдрома, а у некоторых из них при гистологическом исследовании обнаруживают мультифокальную лейкоэнцефалопатию. Показано, что HTLV III/LAV может инфицировать мозг и из ткани головного мозга больных СПИДом выделяют нуклеиновые кислоты вируса; это дает основание говорить, что нейропсихические синдромы могут быть прямо обусловлены внедрением ВИЧ в мозговые структуры. У некоторых больных с антителами к ВИЧ нейропсихические синдромы могут развиваться без других проявлений болезни. Следовательно, вирус может инфицировать и вызывать поражение мозга на ранней стадии, предшествующей развитию других клинических проявлений инфекции. У многих больных развертывается гиперкатаболический синдром истощения, который не является следствием оппортунистических инфекций или саркомы Капоши. В большинстве случаев причину этого синдрома установить не удается, хотя у некоторых больных на аутопсии выявляются не диагностированные при жизни диссеминированные процессы, обусловленные вирусом цитомегалии или Myoebacterium avium-intracellutare. С а р к о м а К а п о ш и проявляется прежде всего множественными сосудистыми узелками на коже и в других органах. Болезнь носит многофокусный характер с широким диапазоном клинических проявлений, от малосимптомного кожного варианта до фульминантной формы с распространенными висцеральными поражениями. Клиника саркомы Капоши у больных СПИДом заметно отличается от таковой у больных неэпидемических групп (например, у пожилых) и у реципиентов, которым' трансплантировали те или иные органы и у которых длительное время поддерживается лекарственная иммуносупрессия. В последних двух группах заболевание протекает преимущественно с симптомами поражения кожи, и вовлечение внутренних органов наблюдается лишь в 10 % случаев. В Центральной Африке у детей и. лиц молодого возраста с выявленной саркомой Капоши частота внекожных локализаций опухоли составляет 20 %. В этом же регионе у больных СПИДом внекожная локализация саркомы Капоши определяется в 70 % случаев. Хотя диссеминированная форма опухоли может затронуть любой орган и систему, все же наиболее часто поражаются лимфатические узлы, желудочно-кишечный тракт и легкие. Клинически легочный пневмонит проявляется тяжелой дыхательной недостаточностью вследствие нарушения механизмов диффузии газов, а также массивными легочными кровотечениями. Саркома Капоши, локализующаяся в слизистой оболочке полости рта, часто протекает бессимптомно, однако за этим может скрываться вовлеченность в процесс ниже расположенных органов желудочнокишечного тракта. Накапливается все больше данных о том, что, помимо СПИДа, СПИД-ассоциированного комплекса и неврологической! патологии, ВИЧ-инфекция может обусловливать появление и других форм патологии, таких как лимфомы, карциномы, лимфоидный интерстициальный пневмонит, иммунозависимая тромбоцитопения (гл. 293). Диагноз. Диагноз развернутого СПИДа базируется на выявлении его осложнений, обусловленных основополагающим иммунным дефектом. Для определения антител к ВИЧ применяют высокочувствительный метод твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA). Метод иммуноблоттинга используют для установления'специфичности иммунологической реакции между антителами и кодируемыми вирусом белками в случаях, когда необходимо подтвердить достоверность результатов4 полученных с помощью иммуноферментного анализа. Выявление антител к ретровирусу не служит однозначным индикатором того, что индивидуум страдает СПИДом, или того, что он им заболеет. Это в большей мере указывает на то, что индивидуум имел контакт и/или был инфицирован ВИЧ. Кроме того, инфекция 358

может быть документирована изоляцией вируса из лимфоцитов периферической крови или других биологических сред. Вновь следует подчеркнуть, что изоляция вируса не указывает на то, что у обследуемых имеется СПИД, если не обнаруживается соответствующих клинических критериев. С учетом того что вирус может быть изолирован из лимфоцитов у значительного числа антителопозитивных лиц, не имеющих клинических проявлений СПИДа, можно предположить, что эти индивидуумы способны передавать вирус. Для СПИДа характерен иммунный профиль, описанный выше. Лимфопения с селективным дефицитом субпопуляции лимфоцитов Т4 в сочетании с характерной клинической картиной служит существенным диагностическим критерием. Вместе с тем иммунные нарушения могут встречаться в группах высокого риска, в частности у мужчин-гомосексуалистов, но это не означает, что индивидуум болен СПИДом или инфицирован ВИЧ. Например, некоторые вирусные инфекции, в частности вызываемые вирусом цитомегалии или Эпстайна — Барра, обусловливают обратное изменение отношения Т4/Т8. Однако это происходит вследствие относительного повышения числа Т8-лимфоцитов, а не в результате снижения уровня Т4, как это происходит при СПИДе. Лечение и прогноз. Лечение больных проводится по трем направлениям: лечение по поводу осложнений заболевания, т. е. оппортунистических инфекций и неоплазм; лечение по поводу ВИЧ-инфекции; коррекция или восстановление дефектной иммунной системы. Лучевая терапия — эффективное паллиативное средство при локальной форме саркомы Капоши. При висцеральных формах саркомы лучевая терапия не оказывает существенного эффекта. Однако применение а-интерферона pep se или в комбинации с химиотерапией нередко дает клиническое улучшение в развернутую стадию болезни. Тем не менее, несмотря на клинический эффект и возможность достижения ремиссии в течении саркомы Капоши, пока не удается продлить жизнь этим больным СПИДом. Главная сложность химиотерапевтического подхода обусловлена опасностью дальнейшего углубления уже имеющейся иммуносупрессии и повышением риска развития оппортунистических инфекций. Оппортунистические инфекции у больных СПИДом, включающие пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii (гл. 158), токсоплазмоз (гл. 157), кандидоз (гл. 146), криптококкоз (гл. 146), герпетическую инфекцию (гл. 136) и инфекцию, вызванную микобактериями туберкулеза (гл. 119), лечатся необходимыми противоинфекционными агентами; однако все эти инфекции часто рецидивируют. Следует подчеркнуть, что, хотя пневмоцистная пневмония при СПИДе обычно поддается воздействию триметоприма — сульфаметоксазола (бисептол) или пентамидин изетионата (Pentamidine isethionate), тем не менее продолжительность лечения часто значительно более 2 нед. Вследствие частых рецидивов токсоплазмоза больные СПИДом должны практически постоянно принимать хлоридин — сульфазин. Помимо этого могут потребоваться продолжительное лечение или профилактика по поводу других инфекций. Заметный, но преходящий эффект в лечении цитомегаловирусной патологии у больных СПИДом, в особенности ретинита, наблюдается при применении 9-(1,3дигидрокси-2-пропоксиметил)гуанина (ДГПГ) (гл. 137). Пока отсутствуют эффективные средства для лечения инфекций, вызываемых Mycobacterium avium-intracellulare и вирусом Эпстайна — Барра, в также криптоспоридиоза. Получено значительное число фармакологических агентов, эффективных в отношении ВИЧ in vitro, преимущественно за счет ингибирования активности обратной транскриптазы вируса. Одним из таких агентов является сурамин, который успешно применяется в качестве антипаразитарного средства для лечения больных с онхоцеркозом и трипаносомозом (гл. 157 и 163). Активностью в отношении ВИЧ обладают также НРА-23, рибавирин и З'-азидо-З'-деокситимидин. Первая фаза клинических испытаний показала, что некоторые из этих агентов ингибируют ретровирус СПИДа также in vivo, на что указывает невозможность выделения ВИЧ у больных в течение и непосредственно после лечения этими агентами. Однако клинического улучшения в течении болезни не отмечено; возможно, вследствие персистенции невыявляемого вируса и/или необратимости иммунного дефекта или недостаточной продолжительности лечения. Сделаны попытки «реанимации» иммунной системы. Они включают трансплантацию костного мозга, особенно у идентичных близнецов при заболевании 359

СПИДом одного из них; введение гистосовместимых лимфоцитов; введение растворимых иммунных медиаторов, таких как интерлейкин-2 и интерфероны. Хотя в ряде случаев и удалось достичь иммунного ответа, он, безусловно, оказывался временным. Ясно, что вирус может быть подавлен, если восстановление иммунной системы будет полноценным или если восстановленный иммунный ответ будет способен противостоять цитопатическому влиянию причинного ретровируса. Наибольшие надежды возлагаются на комбинацию антиретровирусной терапии и иммунного восстановления. Выделение и клонирование ретровируса СПИДа послужило началом работ по созданию вакцины. Данных о спонтанном восстановлении иммунной системы при СПИДе нет. Типичная клиническая картина ключает рецидивы оппортунистических инфекций с наличием прогрессирующей саркомы Калоши или без нее, ведущих к неизбежной смерти больного. В среднем смертность при СПИДе составляет примерно 50 %. Однако смертность в отдаленные периоды в стадии развернутой болезни близка к 100 %, а выживаемость больных более 5 лет от начала заболевания чрезвычайно мала.

Список литературы Ваггё-Sinoussi Е. et al: Isolation of a T-lymphotropic retrovirus from a patient at risk for acquired immune deficiency syndrome. Science 220:868, 1983. Curran J. W. et al: The epidemiology of AIDS: Current status and future prospects. Science 229:1352, 1985. Fauci A. S. et al: Acquired immunodeficiency syndrome: Epidemiologic, clinical, immunologic, and therapeutic considerations. Ann. Intern. Med. 100:92, 1984. et al: The acquired immunodeficiency syndrome: An update. Ann. Intern. Med. 102:800, 1985. Gallin J. /., Fauci A. S. (eds): Advances in Host Defense Mechanisms, Vol. V: Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS). New York, Raven, 1985. Gallo R. C. et al: Frequent detection and isolation of cytopathic retrovirus (HTLV III) from patients with AIDS and at risk for AIDS. Science 224:500, 1984. Gottlieb M. S. et al: The acquired immunodeficiency syndrome. Ann. Intern. Med. 99:208, 1983. Ho D. D. et al: Primary human T-Iumphotropic virus type III infection. Ann. Intern. Med. 103:880, 1985. Jaffe H. W. et al: The acquired immunodeficiency syndrome in a cohort of homosexual men: A six year follow-up study. Ann. Intern. Med. 103:210, 1985. Lane H. C. et al: Abnormalities of B-cell activation and immunoregulation in patients with the acquired immunodeficiency syndrome. N. Engl. J. Med. 309:453, 1983. et al: Qualitative analysis of immune function in patients with the acquired immunodeficiency syndrome. N. Engl. J. Med. 313:79, 1985. Setik R. M. et al: Acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) trends in the United States, 1978—1982. Am. J. Med. 76:493, 1984.

ГЛАВА

258

ПАТОЛОГИЯ ПЛАЗМАТИЧЕСКИХ КЛЕТОК Дэн Л. Лонго, Самуэл Бродер (Dan L. Longo, Samuel Broder) Общие принципы Нарушения плазматических клеток реализуются в форме моноклональных неоплазм, родственных друг другу благодаря их происхождению из общего предшественника в линии В-лимфоцитов. Множественная миелома, макроглобулинемия Вальденстрема, первичный амилоидоз и болезнь тяжелых цепей составляют эту 360

группу и нередко обозначаются различными синонимами, такими как моноклональные гаммапатии, парапротеинемии, плазмоклеточные дискразии и диспротеинемии. Схема нормального развития В-лимфоцитов представлена на рис. 258-1. Зрелые В-лимфоциты несут поверхностные молекулы иммуноглобулинов изотипов тяжелых цепей М и G, и оба изотипа имеют идентичные идиотипы (вариабельные области). В норме созревание до антителопродуцирующих клеток осуществляется благодаря стимулирующим влияниям специфических антигенов; однако при патологии плазматических клеток контроль над этим процессом потерян. Клинические проявления всех болезней плазматических клеток обусловлены экспансией опухолевых клеток, экскрецией клеточных продуктов (молекул иммуноглобулинов или их субъединиц, лимфокинов) и в определенной мере реакцией организма на опухоль. Выделяют три категории структурных вариаций в молекулах иммуноглобулинов, которые формируют антигенные детерминанты, используемые в классификации иммуноглобулинов (гл. 62). И з о т и п ы представляют собой детерминанты, специфичные для каждого из главных классов антител у данного вида и имеющиеся у всех нормальных представителей данного вида. Таким образом, изотопические детерминанты распознаются антителами представителей других видов (гетерологичные сыворотки), но не антителами представителей того же вида (гомологичные сыворотки). Имеется пять изотипов тяжелых цепей (М, G, A, D, Е) и два изотипа легких цепей (х, к). А л л о т и п ы представляют собой детерминанты, отражающие незначительные различия в последовательностях аминокислот иммуноглобулинов у индивидуумов одного вида, сходных в остальных отношениях. Эти различия диктуются аллельными генами, и аллотипические детерминанты распознаются антителами представителей того же вида. И д и о т и п ы представляют третью категорию антигенных детерминант. Они уникальны для молекул, продуцируемых данным клоном антителопродуцирующих клеток. Идиотипы формируются уникальной структурой антигенсвязывающей области молекулы. Молекулы антител (рис. 258-2) состоят из двух тяжелых (мол. масса около 50 000) и двух легких (мол. масса около 25 000) цепей (гл. 62). Каждая цепь имеет константный домен (с ограниченной вариабельностью последовательности аминокислот) и вариабельный домен (с выраженной вариабельностью последовательности аминокислот). Легкие и тяжелые цепи связаны дисульфидными мостиками и расположены таким образом, что их вариабельные домены соответственно прилежат друг к другу. Эта вариабельная область формирует зону распознавания в молекуле антитела; ее уникальные структуры создают особенный набор детерминант, называемых идиотипами, которые являются надежными маркерами клеточных клонов, поскольку каждое антитело образуется и секретируется единственным клоном. Каждая цепь кодируется различными генами, отдельно синтезируется и встраивается в молекулу антитела после трансляции (рис. 258-3). Поскольку специфичность вариабельных областей иммуноглобулинов определяется необходимыми генными перестановками (VDJ-комплекс для тяжелой цепи, VJ-комплекс для легкой цепи; см. рис. 258-3), то отдельный клон преобразует одну из двух хромосом для создания иммуноглобулиновой молекулы только с одним изотипом легкой цепи и только одним аллотипом (аллельное исключение). После взаимодействия с антигеном вариабельная область может оказаться ассоциированной с новым изотипом тяжелой цепи (переключение класса). Каждый клон клеток осуществляет перестановки в последовательности генов уникальным способом. Это приводит к тому, что каждый клон продуцирует уникальную молекулу иммуноглобулина. В большинстве клеток легкие цепи синтезируются в небольшом избытке, секретируются плазматическими клетками в форме свободных цепей, задерживаются почечным фильтром, но тем не менее ежедневно с мочой экскретируется до 10 мг таких легких цепей. Электрофорез компонентов сывороточных белков позволяет определять количество антител в сыворотке (рис. 258-4). Разные иммуноглобулины движутся гетерогенно в электрическом поле и формируют широкий пик в области гаммаглобулинов. Эта область при электрофоретической разгонке белков увеличивается у человека и животных с опухолями плазматических клеток. Здесь появляется острый пик, называемый М-компонентом (М — моноклональный). Выявление антител возможно при их концентрации по меньшей мере 5 г/л. Это соответствует приблизительно 10 9 клеток, продуцирующих антитела. Подтверждением того, что М-компонент действительно представляет моноклониальные антитела, служат ре361

-Пре-В

ноля

мфоидная ггволовая *клетка

ДКДЛЛ ХЛЛ

CALLA* В4«

slg la ^ В4 + В1 +

ВГ Ранние В-клетки

slg + la + В4 + В1 + В2 +

Промежуточные В-клетки

Фолликулярный центр R1 IgG B2 +/• В-клеток 'Макроглобулинемия Вальденстрема , М н о ж е с т В е н н а я slg + > миелома la + В4 + В1 + В2 + slg + РС-1 + В4 +/Зрелая В1 + В-клетка Секреторные В-клетки

Антигеннезависимая дифференцировка

Антигенобусловленная дифференцировка

Рис. 258-1. Схема пути дифференциации нормальных В-клеток. CALLA, Bl, B2, В4, 1а, РС-1 и slg (поверхностный иммуноглобулин) — клеточные маркеры, используемые для распознавания дискретных стадий развития. Терминальная трансфераза (TLT) — клеточный энзим. Показана остановка стадии дифференцировки для каждой формы лимфопролиферативного нарушения. Обозначения: НОЛЛ — неклассифицируемый острый лимфобластный лейкоз; Пре-В ОЛЛ — пре-В острый лимфобластный лейкоз; ЛБ — лимфома Беркитта; ДХДЛЛ — диффузная хорошо дифференцированная лимфоцитарная лимфома; ХЛЛ — хронический лимфоцитарный лейкоз; НСДЛЛ — нодулярная слабо дифференцированная лимфоцитарная лимфома; ДСДЛЛ — диффузная слабо дифференцированная лимфоцитарная лимфома; ДГЛ — диффузная гистиоцитарная лимфома, или лимфома больших клеток. Антигенсвязывающий участок (идиотип) Fab —Действие папаина Fc

Шарнирная область

СНО

Определяет биологическую активность; содержит составляющие аллотипа, а так же класса и субкласса тяжелой цепи

Рис. 258-2. Схема молекулы IgG. Каждая молекула состоит из двух тяжелых и двух легких цепей, локированных дисульфидными связями. Имеются два типа легких цепей, х (гены на хромосоме 2) и Я. (хромосома 22), каждая из которых содержит два домена. Различают 10 типов тяжелых цепей: четыре типа G (Gi—G 4 ), два типа А (А|, А 2 ), два типа М (Mi, M2) и по одному для D и Е (все на хромосоме 14). Тяжелая цепь содержит четыре домена, каждый составляют 100—110 аминокислот. Внутри каждого домена существует дисульфидная связь, которая образует петлю. VH (вариабельный домен тяжелой цепи) и Уд (вариабельный домен легкой цепи) образуют антигенсвязывающий участок и уникальные составляющие этого участка формируют идиотип. Иммуноглобулины одного изотипа (например. IgGi"/-.) отличаются у разных индивидуумов. Составляющие (детерминанты), определяющие их различия, называются аллотипическими и локализуются на CL (константный домен легкой цепи) и на Сщ (второй константный домен тяжелой цепи). В районе СН2 осуществляется гликозилирование (СНО) и связывание комплемента. Папаин «разрезает» молекулу на антигенсвязывающий (Fab) и кристаллизируемый (Fc) фрагменты. Часть тяжелой цепи в Fab-фрагменте называется Fd-фрагментом. Клеточные Fc-рецепторы связываются с СНз-доменом. IgM и IgA — полимеры и каждая единица из двух тяжелых и двух легких цепей связывается посредством J (соединяющей) цепи. Изотипы тяжелых цепей определяют функцию антитела. 362

Типы клеток

Генный порядок

Генный продукт

Ншшмфоидные

Нет

предшественники Перегруппировка генов V a D a J,(i

В-клетки

V3D;J,8

УзОу), И- 8 Ъ У, a. Y* V. е «>

<т<У€нэ-шз-а-снз-о-

до контакта с антигеном

v3DaJ, 8 "Уз Т а. У' У' е а* ЧТТ>ГН'7ЧТ-П-П-Гг-П-П-

В-лимфоцит после контакта с антигеном

Переключение генов на кодирование другого класса иммуноглобулина состоит в том числе и в перестановке, которая приводит v D гJ к другому гену тяжелой цепи ' ' V D J а СекретируемыНг'тд _ГТТТ-ГТ-ГТ-ГТ-П-П—

~ ' • П-П-п_п-п-г

з

i

,

Рис. 258-3. Схема организации и транслокации генов иммуноглобулинов. Тяжелые цепи иммуноглобулинов кодируются четырьмя различными генетическими элементами, генами вариабельности (Igh-V), различия (Igh-D), соединения (Igh-J) и константными (Igh-C). Вариабельная область тяжелой цепи иммуноглобулина кодируется генами V, D и J. Тот же самый вариабельный регион может находиться в сообществе с любым из 10 генов константного региона тяжелой цепи. В геноме герминативной линци (все клетки за исключением В-клеток) гены V, D и J представлены множеством форм,,и далеко отстоят друг от друга. Как только клетка коммитируется, чтобы стать В-кле,ткрй. единственный ген V и единственный ген D транслоцируются к единственному гену'J,'a промежуточный генетический материал «вырезается». Этот процесс называется VDJ-Соединением. Заново сформированный ген VDJ транскрибируется в единственную матрицу с М или D изотипом гена С. После контакта с антигеном может произойти следующая перестановка, так что ген VDJ может оказаться в сообществе с С, А или Е изотопом гена С. В генах легкой цепи по всей вероятности нет генов D и поэтому вариабельные регионы легкой цепи формируются VJ -соединением.

Моча

Легкие цепи (белки Бене-Джонса) Миелома

Рис. 258-4. Примеры электрофореграмм сыворотки и мочи. В верхней части рисунка показан белок сыворотки и мочи при электрофорезе в норме. 11 сыворотке содержится много различных иммуноглобулинов, и вследствие различной подвижности они образуют в электрическом поле широкий пик. В нижней части рисунка показан белок сыворотки и мочи при электрофорезе в норме. В сыворотке содержится много различных иммуноглобулинов, и вследствие различной подвижности они образуют и электрическом поле широкий пик. В нижней части рисунка показан белок сыворотки и мочи больного миеломой. Преобладание продукта одной клетки проявляется острым пиком в форме «церковного шпиля». Наличие свободных легких цепей в моче также проявляется пиком.

363

зультаты иммуноэлектрофореза, указывающие на наличие единственного типа легкой и тяжелой цепи. Следовательно, иммуноэлектрофорез и электрофорез дают соответственно качественную и количественную оценку М-компонента. В клинике результаты электрофореза используют для выявления и ведения больных с моноклональными гаммапатиями. У конкретного больного величина М-градиента в сыворотке служит надежной мерой оценки масштабов опухолевого роста, что делает этот показатель надежным опухолевым маркером. Вместе с тем он недостаточно специфичен для проведения скрининга среди лиц, не имеющих клинической симптоматики. Помимо выявления патологии со стороны плазматических клеток, М-компонент может выступать индикатором целого ряда других заболеваний: лимфоидных неоплазм, таких как хронический лимфолейкоз, В- или Т-клеточные лимфомы; нелимфоидных злокачественных опухолей, включая хронический миелолейкоз, рак груди, карциному толстой кишки; большой группы незлокачественных заболеваний, таких как цирроз печени, саркоидоз, паразитарные болезни, болезнь Гоше, гангренозная пиодермия; некоторых аутоиммунных заболеваний, в частности ревматоидного артрита и болезни Холодовых агглютининов. Природа М-компонента разнообразна. Это может быть целая молекула — антитело любого подкласса тяжелых цепей, измененное антитело или фрагмент его, изолированная легкая или тяжелая цепь. При некоторых плазмоклеточных опухолях, таких как внекостномозговая или солитарная костномозговая плазмоцитома М-компонент обнаруживается менее чем у 30 % больных. Приблизительно в 20 % случаев миеломы продуцируют только легкие цепи. Частота миелом отдельных классов тяжелых цепей примерно пропорциональна концентрации этих цепей в сыворотке, поэтому IgG-миеломы наблюдаются более часто, нежели IgA- и IgD-миеломы. В некоторых случаях удается установить антигенную специфичность моноклонального антитела.

Множественная миелома Определение. Множественная миелома есть проявление злокачественной пролиферации плазматических клеток. Термины «множественная миелома» и «миелома» (миеломная болезнь) могут применяться как взаимозаменяемые. Болезнь является следствием неконтролируемой пролиферации плазматических клеток одного клона. Опухоль, ее продукты и реакции организма на них формируют многочисленные органные дисфункции и проявляются клинической симптоматикой в виде оссалгий или переломов, почечной недостаточности, инфекционных осложнений, анемии, гиперкальциемии, тромбозов, неврологических симптомов и сосудистых проявлений повышенной вязкости крови. Этиология. Этиология миеломной болезни неизвестна. С повышенной частотой миеломы встречаются у лиц, подвергавшихся воздействию радиации при создании атомного оружия во время второй мировой войны после 20-летнего латентного периода. Хотя нет прямых данных о причастности онкогенов к появлению миеломной болезни у человека, тем не менее данные об участии онкогенов с-тус и b-lym в онкогенезе лимфомы Беркитта, высокая частота хромосомных транслокаций в человеческих В-клеточных опухолях и участие РНК-содержащих вирусов типа С в развитии мышиной плазмоцитомы позволяют предположить, что клетки В-клеточного происхождения могут быть восприимчивы к подобным стимулам, ведущим к нарушениям регуляции роста. Модели мышиной плазмоцитомы представляют особый интерес, поскольку с их помощью получены свидетельства того, что индукция плазмоцитомы осуществляется при воздействии чужеродных антигенов в сочетании с внутриклеточными преобразованиями. Все эти данные позволяют предполагать, что хроническая антигенная стимуляция может играть роль в злокачественной трансформации определенного В-клеточного клона. Имеются также некоторые свидетельства в пользу генетической предрасположенности к миеломной болезни. У больных с миеломой с существенно более высокой частотой происходит экспрессия GLm(x) аллотипического маркера тяжелой цепи, a HLA-B5 детерминанта экспрессируется у больных миеломой с частотой, больше ожидаемой. Не исключено, что неопластическая трансформация при миеломе может происходить рано на стадии В-клеточной дифференцировки до стадии плазматической клетки. У больных с миеломой обнаруживаются циркулирующие В-клетки, несущие поверхностный иммуноглобулин, который определяет идиотип М-компонента. Воз364

можно, что злокачественный клон ускользает от нормальных механизмов контроля на преплазматической стадии клеточной дифференцировки, а длительное воздействие определенных антигенных стимулов обусловливает движение клетки до стадии конечной дифференцировки. В подавляющем большинстве случаев достаточно сложно на основе морфологических критериев различить доброкачественные и злокачественные плазматические клетки. Частота встречаемости и распространенность. Миелома — прежде всего болезнь пожилых, и частота ее встречаемости увеличивается с возрастом. Средний возраст больных на момент установления диагноза — около 64 лет. Болезнь редко встречается у лиц до 40 лет. Ежегодно заболевают примерно 3 человека на 100 000 населения, и эта частота удивительно однообразна во многих странах мира. Мужчины заболевают несколько чаще, чем женщины, а представители негроидной расы — примерно в 2 раза чаще, чем европеоидной. В возрастной группе старше 25 лет новые случаи заболевания ежегодно составляют 30 на 100 000 населения. Патогенез и клинические проявления (табл. 258-1). Боли в костях являются наиболее типичным симптомом при миеломе и обнаруживаются примерно у 70 % больных. Боль обычно захватывает позвоночник и ребра и в отличие от боли, обусловленной метастазами карциномы, которая обычно усиливается ночью, боль при миеломе возрастает при движении. Упорная локальная боль у больных с миеломой обычно означает наличие патологического перелома. Костные повреждения при миеломе обусловлены пролиферацией опухолевых клеток и активацией остеокластов, которые разрушают кость. Остеокласты отвечают на остеокластактивирующий фактор (OAF), продуцируемый миеломными клетками; секреция этого Т а б л и ц а 258-1. Патогенез и клинические проявления множественной миеломы Клинические

проявления

Причинные факторы

Гиперкальциемия, патоДеструкция скелета логические переломы, компрессия спинного мозга, лизис костной ткани, остеопороз, оссалгия Протеи ну рия с высокой Почечная недостаточконцентрацией легких ценость пей, гиперкальциемия, уратная нефропатия, амилоидная гломерулопатия (редко) Пиелонефрит Анемия Миелофтиз, снижение продукции, повышенное разрушение Инфекции

Неврологические симптомы

Кровотечения

Проявления метастазирования

Гипогаммаглобулинемия, снижение миграции нейтрофилов Повышенная вязкость крови, криоглобулины, отложение амилоида Гиперкальциемия, компрессия спинного мозга Нарушения в системе свертывания крови, амилоидное повреждение эндотелия, дисфункция тромбоци-

Патогенетические механизмы

Рост опухоли: продукция опухолевыми клетками фактора, активирующего остеокласты (OAF) Токсические влияния продуктов опухоли; легкие цепи, OAF, продукты распада ДНК Гипогаммаглобулинемия Рост опухоли: продукция опухолевыми клетками ингибиторных факторов и аутоантител Снижение продукции вследствие супрессии опухолью; повышенный катаболизм IgG Продукты опухоли; свойства М-компонента; легкие цепи; OAF Продукты опухоли; антитела к факторам свертывания крови, легкие цепи, «прилипание» антител к тромбоцитам Опухолевая экспансия

365

Рис. 258-5. Костные изменения при множественной миеломе. В черепе имеются типичные повреждения (напоминающее след от пробойника). Повреждения обусловлены остеолитическим процессом, остеобластическая активность при этом мала или не проявляется вовсе (Любезно предоставлено Dr. Geraldine Schechter).

фактора тормозится кортикостероидами. Повреждения кости обусловлены их лизисом и лишь в редких случаях сопряжены с образованием остеобластами новой костной ткани; поэтому радиоизотопное сканирование костей менее информативно в' диагностическом отношении, нежели обычная рентгенограмма. Костный лизис ведет к значительной мобилизации кальция из костей; поэтому в клинической картине неблагоприятные острые и хронические осложнения гиперкальциемии могут доминировать (см. ниже). Локальные костные повреждения могут становиться множественными и достигать значительных размеров, что делает их доступными для пальпации, особенно на черепе (рис. 258-5), ключицах, грудине, а компрессионные изменения в позвоночнике проявляются симптомами компрессии спинного мозга. Другая наиболее важная клиническая проблема у больных с миеломой — их высокая восприимчивость к бактериальным инфекциям. Обычно присоединяются пневмония и пиелонефрит, а преимущественными патогенами выступают золотистый стафилококк, Streptococcus pneumoniae, Klebsiella pneumoniae в легких, кишечная палочка и другие грамотрицательные микроорганизмы в мочевых путях (гл. 84). Примерно у 25 % больных рецидивирующая инфекция является составной частью клинических проявлений, а у 75 % серьезное инфекционное осложнение может присоединиться на любой стадии заболевания. Восприимчивость к инфекции обусловлена несколькими предрасполагающими причинами. Во-первых, для больных с миеломой характерна гипогаммаглобулинемия, если не брать в расчет белки М-компонента. Гипогаммаглобулинемия обусловлена как сниженной продукцией, так и повышенным разрушением антител. Кроме того, у некоторых больных как ответ на рост миеломы появляется популяция циркулирующих регуляторных клеток, которые подавляют синтез нормальных антител. При IgG-миеломе нормальные IgG разрушаются значительно быстрее, чем в физиологических условиях, поскольку скорость катаболизма IgG пропорциональна их сывороточной концентрации. Большой М-компонент обусловливает возрастание скорости катаболизма в различных фракциях иммуноглобулинов на 8—16 % вместо 2 % в нормальных условиях. У подобных больных продукция антител в ответ на стимуляцию полисахаридными антигенами поверхностной мембраны бактерий увеличивается лишь очень незначительно. В обычных условиях такие ответы не зависят от Т-клеток. Как правило, функции Т-клеток при миеломе не изменены; миграция гранулоцитов замедлена относительно нормы, вероятно, вследствие торможения продуктами миеломы. Все эти факторы определяют иммунную недостаточность у больных. Почечная недостаточность выявляется у 25 % больных с миеломой, а те или иные формы почечной патологии — более чем у 50 %. Факторов, способствующих этому, много. Гиперкальциемия служит наиболее частой причиной почечной недостаточности. Гломерулярные депозиты амилоида, гиперурикемия, рецидивирующие инфекции и вероятная инфильтрация почек миеломными клетками обусловливают нарушение функций почек. Экскреция легких цепей приводит к повреждению канальцев. В норме легкие цепи фильтруются, реабсорбируются в канальцах и катаболизируются. При увеличении концентрации легких цепей в канальцах клетки 366

последних перегружаются этими белками и последующее повреждение канальцев происходит или непосредственно под влиянием токсических эффектов легких цепей, или опосредованно вследствие выхода лизосомальных ферментов. Самым рамйшм проявлением тубулярной патологии служит синдром Фанкони взрослых, включающий повышение потерь глюкозы, аминокислот и нарушение способности почек подкислять и концентрировать мочу. Протеинурия не сопровождается гипертензией, а мочевые белки практически полностью представлены легкими цепями. Обычно в моче обнаруживают очень мало альбумина, поскольку гломерулямая функция не изменена. При вовлечении в процесс клубочков протеинурия становится неселективной. У больных с миеломой выявляют уменьшенный анионный интервал [ N a ~ — (С1~ + НСО.Г)] вследствие накопления хлоридов, обусловленного катионными свойствами М-компонента. Одновременно нередко обнаруживают псевдогипонатриемию, поскольку в каждом объеме сыворотки содержание воды уменьшено в результате увеличенной концентрации белков. Анемия, нормоцитарная и нормохромная, диагностируется примерно у 80 % больных с миеломой. Обычно она обусловлена как замещением нормального костного мозга растущими опухолевыми клетками, так и ингибированием гемопоэза факторами, продуцируемыми опухолью. Следует учитывать и вклад гемолитического компонента. У большинства больных может встречаться мегалобластическая анемия вследствие дефицита фолиевой кислоты или витамина Вц.. Гранулоцитопения и тромбоцитопения достаточно редки. Нарушения свертывания крови могут быть обусловлены неспособностью покрытых антителами тромбоцитов выполнять свои функции или взаимодействием М-компонента с факторами свертывания I, II, V, VII или VIII. Если М-компонент содержит криоглобулины, то возможно появление синдрома Рейно и циркуляторных нарушений. Синдром повышенной вязкости обусловлен физическими особенностями М-компонента (чаще всего вследствие наличия парапротеинов IgM, IgGs и IgA). Неврологическая симптоматика определяется у небольшой части больных, и в основе ее лежат различные причины. Гиперкальциемия может вызывать кому, слабость, психическую депрессию и спутанность сознания. Повышенная вязкость крови приводит к головной боли, повышенной утомляемости, расстройствам зрения, ретинопатии. Разрушения тел позвонков сопровождаются компрессией спинного мозга, корешковыми болями, нарушениями функций прямой кишки и мочевого пузыря. Инфильтрация периферических нервов амилоидом может быть причиной синдрома канала запястья (запястный синдром) и других сенсомоторных моно- и полинейропатий. Диагностика и стадии течения болезни. Классическая триада миеломы включает костномозговой плазмоцитоз (более 10 % ) , литические повреждения костей и сывороточный и/или мочевой М-компонент. Диагноз ставится и в отсутствие костных повреждений, если плазмоцитоз сопряжен с прогрессирующим увеличением содержания М-компонента или если присоединяются экстрамедуллярные метастатические проявления. Выделяют два важных варианта миеломной болезни, солитарную костную плазмоцитому и экстрамедуллярную плазмоцитому. При обоих вариантах М-компонент определяется менее чем у 30 % больных, часто болеют лица молодого возраста, средняя выживаемость после постановки диагноза составляет 10 и более лет. При солитарной плазмоцитоме обнаруживается единичный костный дефект без костномозгового плазмоцитоза. При экстрамедуллярной плазмоцитоме в процесс обычно вовлекается подслизистая лимфоидная ткань носоглотки или параназальных синусов, костномозговой плазмоцитоз отсутствует. Обе опухоли высокочувствительны к локальной лучевой терапии. Если имеется М-компонент, то после лечения он, как правило, исчезает. Солитарные костные плазмоцитомы могут появляться и в других регионах костного скелета или трансформироваться в миелому. Экстрамедуллярные плазмоцитомы редко рецидивируют или прогрессируют. Наибольшие трудности представляет дифференциальная диагностика миеломной болезни и доброкачественных моноклональных гаммапатий или моноклональных гаммапатий с неопределенным прогнозом (МГНП). МГНП наблюдаются значительно чаще, нежели миелома, и составляют 1 % в популяции свыше 50 лет и 3 % у лиц старше 70 лет. У лиц с МГНП содержание М-компонента обычно не превышает 20 г/л, отсутствует белок Бенс-Джонса, костно-мозговой плазмоцитоз не превышает 5 %; анемия, почечная недостаточность, поражение костей, 367

гиперкальциемия отсутствуют. Если в костный мозг in vitro внести радиоактивный тимидин с целью определения числа делящихся клеток, то у лиц с МГНП индекс метай обычно меньше 1 %, а у больных с миеломой — всегда больше 1 %. Определение в плазматических клетках кислой фосфатазы и (З-глюкуронидазы указывает на их низкую активность при МГНП, вместе с тем тест со стимуляцией кальцитонином оказывается положительным только у больных с активно протекающей деструкцией костей. Только у 11 % лиц с МГНП в последующем развивается миелома. „Больным с МГНП лечения, как правило, не требуется. Появлением М-компонента могут сопровождаться и многие другие заболевания: В-клеточные опухоли (хронический лимфолейкоз и злокачественная лимфома), другие формы рака (лимфогранулематоз, хронический миелолейкоз, рак груди и рак толстой кишки), болезнь Гоше, хронический гепатит и цирроз печени, болезни соединительной ткани, хронические инфекции, миастения. Очень редкое кожное заболевание, известное как микседематозныи лихен, или папулезный муциноз, также сопряжено с моноклинальной гаммапатией. В коже больных откладывается lgG Я. Неясно, насколько такая органная тропность отражает специфичность этих антител к некоторым антигенным компонентам кожи. Клиническая оценка больных с миеломой включает тщательное физикальное обследование и поиск костных дефектов и опухолевых метастазов. Парадоксально, однако лишь у небольшого числа больных увеличены селезенка и лимфатические узлы, т. е. органы, продуцирующие антитела. При рентгенологическом исследовании грудной клетки и костей обнаруживают поражение костей. В крови выявляют анемию. В редких случаях у больных развивается плазмоклеточная лейкемия с числом плазматических клеток более 2- 109/л. Чаще всего (около 1 2 % ) такая ситуация встречается при IgD-миеломе. Возможно повышение уровня сывороточного кальция, азота мочевины, креатинина и мочевой кислоты. Электрофорез белков и определение сывороточных иммуноглобулинов дают информацию для выявления и характеристики М-компонента. Необходим также электрофорез мочи, собранной в течение 24 ч, с иммунологическим типированием любого М-компонента. Уровень щелочной фосфатазы в крови обычно не изменен даже при распространенных костных изменениях ввиду отсутствия реакции со стороны остеобластов. Важно также количественно определять сывороточный бетаг-микроглобулин (см. ниже). У 53 % больных М-компонент состоит из IgG, у 25 % — из IgA, у 1 % — из IgD и у 20 % — только из легких цепей, которые определяются в сыворотке и моче. Полуколичественные экспресс-методы оценки протеинурии ненадежны при идентификации легких цепей, а тепловой тест для определения белка Бенс-Джонса дает ложноположительный результат примерно у 50 % больных миеломой легких цепей. Примерно у 1 % больных М-компонент не идентифицируется; это обычно относится к миеломам, продуцирующим легкие цепи, которые обычно катаболизируются в почках. Примерно у 66 % больных с сывороточными М-компонентами с мочой выделяют также легкие цепи. Изотип легкой цепи может иметь прогностическое значение в отношении продолжительности жизни. Больные, у которых секретируются Х-цепи, живут в среднем значительно меньше, чем больные, секретирующие 7. -легкие цепи. Причины таких различий неясны: обусловлено ли это генетически значимым детерминированием характера клеточной пролиферации или следствием того, что X -легкие цепи чаще вызывают повреждение почек и образование амилоида, нежели к-легкие цепи. Изотип тяжелой цепи также может определять течение заболевания. Примерно у 50 % больных с lgM-парапротеинами развивается синдром повышенной вязкости, и этот же синдром появляется лишь у 2—4 % больных с М-компонентами, состоящими из IgA или IgG. Среди IgG-миелом субкласс IgC> наиболее часто обусловливает концентрационно- и температурно-зависимую агрегацию, которая ведет к повышенной вязкости и холодовой агглютинации при низких сывороточных концентрациях парапротеина. Определение стадии заболевания позволяет прогнозировать продолжительность жизни больных и базируется на комплексе клинических и лабораторных тестов, отличающемся от анатомических критериев стадийности солидных опухолей (табл. 258-2). В основе лежит оценка содержания гемоглобина, кальция, М-компонента, распространенности костных поражений, что позволяет определить массу опухолевых клеток как малую (стадия I, менее 0,6- 10 1 2 клеток/м2), промежу368

Т а б л и ц а 258-2. Стадии в течении миеломы Стадия

Критерии

Опухолевая масса 2

2

(•10' кл/м )

1

II III

Наличествуют все представленные ниже критерии 1. Гемоглобин < 100 г/л 2. Кальций сыворотки > 1 2 0 мг/л 3. Отсутствие изменений в костях или локальное поражение 4. Низкая продукция М-компонента а) уровень I g G < 5 0 r ^ б) уровень I g A < 3 0 г/л в) содержание легких цепей в моче < 4 г/24 ч Критерии, занимающие положение между таковыми I и III стадии Одни или более из нижеследующих критериев 1. Гемоглобин < 8,5 г/л 2. Кальций сыворотки > 120 мг/л 3. Прогрессирующее поражение костей 4. Высокая продукция М-компонента а) уровень I g G > 7 0 г/л б) уровень IgA > 50 г/л в) содержание легких цепей в моче >12г/24ч

< 0 , 6 (малая) 0,6—1,2 (промежуточная)

> 1,2 (большая)

Субклассификация А Б

Креатинин сыворотки < 20 мг/л Креатинин сыворотки > 20 мг/л

Стадия IA ПА,Б ША ШБ

Медиана выживания, мес 61 55 30 15

точную (стадия II, 0,6— l,z • 10' 2 клеток/м2) и большую (стадия III, более функциональ1,2- 10' 2 клеток/м2), а также подразделить стадии по критериям фу ного состояния почек (А, если креатинин сыворотки менее 20 мг/л; Б, если креатинин более 20 мг/л). Больные на стадии IA живут в среднем более 5 лет и на стадии ШБ — около 15 мес. Сывороточный Р2-микроглобулин [белок с мол. массой 11000, гомологичный константной области иммуноглобулинов, который находится вместе с антигенами класса I главного комплекса гистосовместимости (HLA-, А-, В-, С) на поверхности всех клеток] может служить единственным и наиболее достоверным фактором в отношении прогноза продолжительности жизни, заменяя при этом критерии стадийности. Больные с уровнями Рг-микроглобулина менее 6 мкг/мл в среднем выживают около 52 мес, тогда как при уровнях больше 6 мкг/мл — лишь около 26 мес. Следует также отметить, что при подтвержденном диагнозе миеломной болезни знание гистологических особенностей атипии плазматических клеток может вносить вклад в определение прогноза. Лечение и течение. Около 10 % больных миеломой на протяжении многих лет болезнь протекает бессимптомно и прогрессирует очень медленно. Таким больным не требуется противоопухолевой терапии. У больных с солитарными костными плазмоцитомами или экстрамедуллярными плазмоцитомами после локальной лучевой терапии в дозе 40 Гр наблюдается, как правило, многолетний безболезненный период. Частота скрытого вовлечения в процесс костного мозга у больных с солитарной костной аденомой невелика. Таких больных обычно удается выявить, по369

скольку содержание сывороточного М-компонента у них медленно уменьшается или даже он исчезает после терапии и затем вновь появляется через несколько месяцев. Такие больные хорошо реагируют на систематическую химиотерапию. Подавляющее большинство больных с миеломой нуждаются в терапевтической помощи. В целом лечение включает два направления: систематическую химиотерапию для предупреждения прогрессирования миеломы и симптоматическую поддерживающую терапию, направленную на предупреждение серьезных осложнений болезни. Все больные со II или III стадией болезни и больные с I стадией, но выделяющие белок Бенс-Джонса, имеющие диффузное поражение костей, компрессионный перелом позвоночника, рецидивирующие инфекции или нарастающее содержание М-компонента, должны систематически получать химиопрепараты в соответствующих комбинациях. Хотя не описаны случаи излечения больных (длительных сроков выживания), тем не менее не вызывают сомнения увеличение продолжительности и улучшение жизни больных миеломой, леченных химиопрепаратами. Стандартное лечение проводится прерывистыми курсами с применением алкилирующих агентов (L-фенилаланин мустард (L-PAM, Melphalan), циклофосфан или хлорбутин] и преднизолона, вводимых в течение 4—7 дней каждые 4—6 нед. Все алкилирующие агенты имеют примерно равную эффективность, однако резистентность к одному сопровождается часто развитием резистентное™ и к другим агентам. Обычно применяют следующие дозировки: мельфалан (Melphalan) — 8 мг/м2 в день; циклофосфан — 200 мг/м2 в день; хлорбутин — 8 мг/м2 в день; 2 преднизолон — 25—60 мг/м в день. Так как противоопухолевая активность препаратов равноценна, предпочтение нередко отдают циклофосфану, поскольку он менее токсичен по отношению к популяции стволовых клеток костного мозга и поэтому реже вызывает острые миелодиспластические синдромы по сравнению с другими алкилирующими агентами. Дозировки препаратов регулируются с учетом толерантности костного мозга. Больные, реагирующие на терапию, обычно отмечают быстрое и заметное уменьшение интенсивности оссалгий, у них снижаются уровень гиперкальциемии и выраженность анемии, реже наслаиваются инфекции. Изменение содержания сывороточного М-компонента существенно отстает от положительных сдвигов в клинической симптоматике, и его направленность к уменьшению выявляется через 4—б нед. Степень и скорость уменьшения определяются скоростью уничтожения опухолевых клеток и фракционной скоростью катаболизма иммуноглобулина; последняя в свою очередь зависит от концентрации иммуноглобулина в крови (для IgG). Экскреция легких цепей может снизиться в 1-ю неделю лечения. Однако поскольку содержание легких цепей в моче может зависеть от канальцевой функции почек, то их определение не является надежным индикатором эффективности уничтожения опухолевых клеток. Расчет эффективности устранения опухолевых клеток проводят путем экстраполяции сывороточного М-компонента, и при этом предполагается, что каждая опухолевая клетка продуцирует иммуноглобулин с постоянной скоростью. Данные, на которых базируется это предположение, имеют разумное основание, однако недавно стало возможным влиять in vitro на скорость продукции миеломой иммуноглобулинов с помощью блокаторов кальциевых каналов. Эта находка может иметь клиническое значение, например, для больных с синдромом повышенной вязкости. Поэтому не исключено, что лечение влияет на продукцию иммуноглобулинов без элиминации опухолевых клеток, и в этом случае возможна переоценка антиопухолевой эффективности препаратов при использовании традиционных критериев оценки их действия. Примерно у 60 % больных в результате применения алкилирующих агентов и преднизолона на 75 % снижаются уровень М-компонента в крови и масса опухолевых клеток. Хотя уменьшение опухолевой массы не достигает десятикратной величины, клиническая ремиссия может продолжаться многие месяцы. Попытки увеличить число больных, хорошо реагирующих на проводимую терапию, и достичь большей степени редукции опухолевой массы (М-компонента) привели к пониманию необходимости введения в лечебную программу других активных химиотерапевтических агентов. Больным, находящимся на поздних стадиях болезни, этот подход в ряде случаев приносит облегчение, но в целом такая терапия носит пока экспериментальный характер. Оптимальные сроки лечения пока не установлены. Большинство врачей рекомендуют принимать препараты каждые 4—6 нед на протяжении 1—2 лет. Отмена терапии сопровождается рецидивом обычно в течение года. При возобновлении 370

лечения положительный клинико-гематологический ответ достигается у 80 % больных. Поддерживающая терапия может увеличивать продолжительность ремиссии, однако достичь увеличения продолжительности жизни при этом не удается. С каждым рецидивом возрастает скорость прироста опухолевой массы. Больные, резистентные к первичной терапии, живут в среднем менее одного года. Примерно 15 % больных умирают в первые 3 мес после установления диагноза, и в последующем ежегодно умирают до 15 % больных. Болезнь обычно протекает хронически в течение 2—5 лет прежде, чем развивается острая терминальная фаза, которая диагностируется по появлению панцитопении и рефрактерности к проводимой терапии. Происходит полиорганная инфильтрация опухолевыми клетками, и больные живут до 6 мес. Около 46 % больных умирают в хроническую фазу болезни вследствие прогрессирования миеломы (16 % ) , почечной недостаточности (10 % ) , сепсиса (14 %), сочетания указанных факторов (6 % ) . Смерть в острой терминальной фазе (26 %) обусловлена главным образом прогрессирующей миеломой (13 %) и сепсисом (9 % ) . Около 5 % больных умирают от острого лейкоза, миелобластного или моноцитарного, и, хотя нет единого мнения по вопросу взаимосвязи острого лейкоза и первичного заболевания, представляется наиболее вероятным, что первый является результатом длительной терапии алкилирующими агентами. Примерно 23 % больных умирают от острого инфаркта миокарда, хронических бронхолегочных заболеваний, диабета или инсульта; все интеркуррентные заболевания обусловлены скорее возрастом больных, нежели влияниями опухоли. Поддерживающая терапия, направленная на предупреждение возможных осложнений, так же важна, как и первичная противоопухолевая терапия. Гиперкальциемию корригируют кортикостероидами, введением солевых растворов и стимуляцией натрийуреза. Дихлорометан дифосфонат (Dichloromethane diphosphonate) уменьшает обусловленную остеокластами резорбцию костной ткани. Высказывается мнение о том, что ряд фармакологических агентов, таких как фториды, кальций, витамин D в сочетании с андрогенами или без них, способствует укреплению скелета. Ятрогенное ухудшение функции почек может быть предупреждено назначением аллопуринола в период химиотерапии для того, чтобы избежать уратной нефропатии, и приемом значительного количества жидкости для увеличения мочевой экскреции легких цепей и кальция. При развитии острой почечной недостаточности плазмаферез оказался примерно в 10 раз эффективнее, нежели перитонеальный диализ, и обусловливаемое этим активное уменьшение белковой нагрузки на почки приводит к улучшению функциональных показателей. Необходимы тщательный контроль за состоянием мочевых путей и раннее начало лечения по поводу инфекционных осложнений. Хронический диализ нецелесообразно начинать у больных, состояние которых не улучшилось при назначении противоопухолевой терапии. Плазмаферез служит методом выбора при лечении синдрома повышенной вязкости. Пневмококки являются опасным патогеном у больных с миеломой, вместе с тем они не реагируют на пневмококковые полисахаридные вакцины. Снабжение клиники препаратами гамма-глобулина для внутривенного введения вселяет надежду, что профилактическое введение препарата позволит предупредить ряд серьезных инфекций. Длительный оральный прием антибиотиков с профилактической целью не рекомендуется. Больным с неврологической патологией нижних конечностей, тяжелыми локальными болями в позвоночнике или нарушенными функциями толстой кишки и мочевого пузыря необходимо проводить неотложную миелографию и лучевую терапию. Лечение костных повреждений осуществляется анальгетиками и химиопрепаратами, но на наиболее болезненные очаги деструкции благотворно и быстро действует местное облучение. Хроническая анемия поддается терапии стимуляторами эритропоэза (препараты железа, фолиевой кислоты, витамин В|2) и в ряде случаев — андрогенами. По возможности следует определять патогенез анемии, чтобы проводить специфическую терапию.

Макроглобулинемия Вальденстрема В 1948 г. Вальденстрем описал злокачественную опухоль, состоявшую из лимфоплазмоцитоидных клеток и секретировавшую IgM. В отличие от миеломной болезни это заболевание протекало с лимфаденопатией и гепатоспленомегалией, но основным клиническим проявлением был синдром повышенной вязкости. Макроглобулинемия Вальденстрема имеет некоторое сходство с хроническим лимфолей371

козом, миеломной болезнью и лимфоцитарной лимфомой. Клиническое течение макроглобулинемии Вальденстрема и IgM миеломы сходно. Диагноз IgM миеломы обычно ставят больным с литическими костными повреждениями и риском развития патологических переломов. Этиология болезни неизвестна. Как и миеломной болезнью, макроглобулинемией Вальденстрема несколько чаще болеют мужчины, и частота ее встречаемости увеличивается с возрастом (медиана, 64 года). Опубликованы сообщения, что у некоторых больных с макроглобулинемией IgM обладает специфичностью по отношению к миелин-ассоциироваиному гликопротеиду (MAG), белку, который включен в патогенез демиелинизирующей патологии периферической нервной системы и может теряться раньше и в большем объеме, нежели более известный основной белок миелина у больных рассеянным склерозом. Поверхностный антиген NK-клеток обладает перекрестной реактивностью с MAG, и это согласуется с фактом, что у больных рассеянным склерозом число N К-клеток снижается. В ряде случаев у больных макроглобулинемией периферическая невропатия предшествует появлению неоплазмы. Высказывается мнение, что весь процесс начинается с вирусной инфекции, которая может обусловить продукцию антител, перекрестно реагирующих с нормальными тканевыми компонентами. Подобно миеломной болезни, в патологический процесс вовлекается костный мозг, но в отличие от нее не наблюдается костных повреждений или гиперкальциемии. Как и при миеломной болезни, в крови обнаруживается М-компонент, содержание которого превышает 30 г/л, но в отличие от миеломы размеры IgM парапротеина обусловливают его незначительную почечную экскрецию и легкие цепи экскретируются лишь у 20 % больных. Поэтому почечная патология нетипична для этого заболевания. В 80 % случаев х представляет изотип легкой цепи. У больных отмечаются слабость, утомляемость, рецидивы инфекций, сходные с теми, что имеет место при миеломе, однако носовое кровотечение, расстройства зрения, неврологические симптомы в форме периферической невропатии, головокружений, головной боли, преходящих парезов более характерны для макроглобулинемии. При физикальном обследовании обнаруживают аденопатию и гепатоспленомегалию, а при офтальмоскопии — сосудистую сегментацию и расширение вен сетчатки, характерные для состояния повышенной вязкости. У больных может выявляться нормоцитарная нормохромная анемия, однако образование «монетных столбиков» (эритроцитов) и положительный тест Кумбса чаще наблюдаются при миеломе. В крови циркулируют лимфоциты опухолевого пула. Однако 1 0 % макроглобулинов — это криоглобулины. Последние представляют чистый М-компонент, а не смесь криоглобулинов, которые определяются при ревматоидном артрите и других аутоиммунных заболеваниях. Смешанные криоглобулины включают IgM или IgA и образуют комплексы с IgG, по отношению к которому проявляют специфичность. В обоих случаях могут присоединяться синдром Рейно и другие серьезные нарушения со стороны сосудистой системы, которые провоцируются холодом, однако смешанные криоглобулины не связаны со злокачественным ростом. Кровь от больных с подозрением на криоглобулинемию, основанном на данных анамнеза и физикального обследования, следует собирать в теплые пробирки, чтобы исключить возможные ошибки при количественном определении криоглобулинов. Ликвидация симптомов, свидетельствующих о повышенной вязкости, в частности изменение уровня сознания или парез, осуществляется ургентно посредством плазмафереза, поскольку до 80 % парапротеина IgM находится в кровяном русле. Помимо этого, лечение осуществляют теми же средствами, что и у лиц с миеломной болезнью. Около 80 % больных положительно реагируют на химиотерапию, и их средняя выживаемость превышает 3 года. Отсутствие серьезных органных изменений у больны* макроглобулинемией обусловливает их большую продолжительность жизни по сравнению с лицами, страдающими миеломной болезнью.

Болезни тяжелых цепей Болезни тяжелых цепей — это редко встречающиеся лимфоплазмоцитарные злокачественные опухоли. Их клинические проявления разнятся в зависимости от изотипа тяжелой цепи. Опухоли секретируют дефективные тяжелые цепи, которые несут сохраненный Fc-фрагмент и имеют делецию в Fd-области. Описаны болезни 372

у -, а- и ц-цепей, но не было сообщений о болезнях б- или е-цепей. Молекулярно-биологический анализ этих опухолей позволил выявить структурные генетические дефекты, которыми могут быть объяснены синтез и секреция аберрантных цепей. Болезнь Y-цепей (болезнь Франклина). Болезнь поражает людей различных возрастных групп и разных национальностей. Проявляется лимфаденопатией, лихорадкой, анемией, истощением, гепатоспленомегалией, слабостью. Самым ярким симптомом служит отек неба, обусловленный вовлечением ткани лимфатического глоточного кольца (Вальдейерово лимфатическое кольцо) вплоть до нарушения дыхания. Диагноз ставят при обнаружении аномального сывороточного М-компонента (часто менее 20 г/л), который реагирует с анти-IgG, но не реагирует с антителами к легким цепям. Парапротеины, как правило, представлены у-подклассом, но описаны и другие подклассы. У больных могут выявляться тромбоцитопения и эозинофилия при неизмененном костном мозге. Патологический процесс обычно быстро прогрессирует, больные умирают в результате инфекционных осложнений. Однако при соответствующей химиотерапии некоторые пациенты живут более 5 лет. Болезнь а-цепей (болезнь Селигманна). Это наиболее часто встречающаяся болезнь тяжелых цепей. Она тесно взаимосвязана со злокачественной опухолью, известной как средиземноморская лимфома, которая поражает лиц молодого возраста в регионах Средиземноморского бассейна, Азии и Латинской Америки, где распространены кишечные паразитозы. Болезнь характеризуется инфильтрацией lamina propria лимфоплазмоцитоидными клетками, секретирующими а-цепи. Верификация и-цепей (тяжелых) сложна, поскольку они стремятся к полимеризации и на электрофореграмме проявляются в виде пятна, а не острого пика. Легкие цепи не определяются ни в крови, ни в моче. У больных обнаруживаются хронический понос, снижение массы тела, мальабсорбция и распространенное увеличение мезентериальных и парааортальных лимфатических узлов. Дыхательные пути поражаются редко. Клинические симптомы очень разнообразны. У некоторых больных процесс трансформируется в злокачественную лимфому. Химиотерапия может приводить к длительной ремиссии. У отдельных больных хороший эффект оказывают антибиотики, что поднимает вопрос об этиологической роли антигенной стимуляции при ряде хронических интестинальных инфекций. Болезнь ц-цепей. Секреция изолированных ц-цепей в кровь наблюдается у очень небольшого числа больных хроническим лимфолейкозом. Единственными признаками, которые позволяют выделить пациентов с болезнью ц-цепей (тяжелых), служат вакуоли в злокачественно трансформированных лимфоцитах и экскреция и-цепей (легких) с мочой. При постановке диагноза необходимо провести ультрацентрифугирование или гель-фильтрацию для того, чтобы подтвердить ареактивность парапротеина по отношению к легким цепям, поскольку некоторые неизмененные макроглобулины неспособны реагировать с такими сыворотками. Опухолевые клетки, вероятно, имеют дефекты в механизмах сборки легких и тяжелых цепей, поскольку и те, и другие обнаруживаются в цитоплазме. Сведений о необходимости лечения больных с наличием ц-цепей (тяжелых) в крови методами, отличающимися от лечебных мероприятий, проводимых по отношению к больным хроническим лимфолейкозом, нет.

Первичный амилоидоз Амилоидоз — это системное заболевание, обусловленное отложением полимеризованных фрагментов легких цепей иммуноглобулинов в органах и тканях. Легкие цепи уложены в ^-конфигурации, как «плиссированные полосы», и после прокраски ткани гематоксилином и эозином при световой микроскопии имеют вид гомогенного розового материала; в поляризованном свете после окраски конго красным материал идентифицируют по специфическому зеленому двойному лучепреломлению. При иммуноцитарном амилоидозе фибриллы амилоида обозначают как AL, поскольку они состоят из легких цепей. Фибриллы вторичного, или реактивного, амилоидоза, который наблюдается при хронических или острых рецидивирующих инфекциях и хронических воспалительных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит, обозначают как АА, или амилоид-А, протеин. Этот протеин не имеет отношения к иммуноглобулинам и, по всей вероятности, является фрагментом большего протеина, или сывороточного амилоид-А (SAA) протеина. 373

Иммуноцитарный амилоидоз наблюдается примерно у 15—20 % пациентов с миеломной болезнью, и Л-легкие цепи выявляются примерно вдвое чаще, нежели х-легкие цепи. Около 20 % больных амилоидозом страдают миеломной болезнью, у остальных диагностируют моноклональные гаммапатии другого происхождения; наблюдается и агаммаглобулинемия (у таких больных продуцируются только легкие цепи, но не нормальные иммуноглобулины). Если диагноз неясен, следует попытаться выявить легкие цепи в моче, сывороточный М-компонент или костномозговой плазмоцитоз. Не все легкие цепи способны формировать амилоид, однако структурные особенности, необходимые для этого процесса, неизвестны. Инфильтрация органов и тканей амилоидом — основное патогенетическое звено амилоидоза. В местах отложения амилоида возникают уплотнения, создаются препятствия на путях переноса веществ, увеличиваются размеры органов. Неблагоприятное влияние уплотнений и обусловленной ими ригидности более всего сказываются на сердце, легких, кровеносных сосудах, гладкой и скелетной мускулатуре. Барьерный эффект ведет к присоединению кишечной мальабсорбции, снижению гломерулярного клиренса, нарушению проведения электрического импульса в сердце и периферической нервной системе, ограничению подвижности суставов. Страдают функции речи и конечностей соответственно в результате увеличения размеров языка и сужения канала запястья. У больного амилоидозом может развиваться сердечная недостаточность, резистентная к терапевтическим средствам; нефротический синдром и неселективная протеинурия вследствие гломерулярных изменений; геморрагические высыпания на коже и в желудочно-кишечном тракте как результат патологических изменений в эндотелии; понос и мальабсорбция вследствие нарушений нервно-мышечной регуляции пропульсивной активности и инфильтрации стенки кишечника; ортостатическая гипотензия и периферическая нейропатия, обусловленные инфильтрацией нервов. Обращают на себя внимание периферические отеки, слабость, парестезии, головокружение, одышка. Помимо признаков миеломной болезни отмечают гепатомегалию, симптом «плечиков» вследствие инфильтрации плечевых мышц, периорбитальные геморрагические высыпания. Диагноз ставят при обнаружении амилоида в биоптатах. Чаще всего проводят биопсию слизистой оболочки прямой кишки; при этом удается подтвердить диагноз у 75 % больных. Биопсия кожи, языка или слизистой оболочки десны верифицирует диагноз в большинстве оставшихся случаев. Эндомиокардиальную биопсию осуществляют лишь в специализированных клиниках. Биопсия и хирургические вмешательства обычно сопряжены с большим риском серьезных кровотечений. Почечная и сердечная недостаточность служат ведущими непосредственными причинами смерти, и медиана выживаемости составляет у таких больных примерно 1 год. Лечение больных амилоидозом средствами, применяемыми при миеломной болезни, неэффективно. Колхицин и пеницилламин также не дают заметного терапевтического эффекта. Регресс депозитов амилоида наблюдается чрезвычайно редко.

Список литературы Bergsagel D. Е. et al: The chemotherapy of plasma cell myeloma and the incidence of acute leukemia. N. Engl. J. Med. 301:743, 1979. Broder S. B. et al: Impaired synthesis of polyclonal (non-paraprotein) immunoglobulins by circulating lymphocytes from patients with multiple myeloma. N. Engl. J. Med. 293:887, 1975. Durie B. G. M. et al: Pretreatment tumor mass, cell kinetics and prognosis in multiple myeloma. Blood 55:364, 1980. Frangione В., Franklin E. C: Heavy-chain diseases: Clinical features and molecular significance of the disordered immunogiobulin structure. Semin Hematoi 10:53, 1973. Kyle R. A: Monoclonal gammopathy of undetermined significance. Natural history in 241 cases. Am J. Med. 64:814, 1978. —, Greipp P. R.: Amyloidosis (AL), clinical and laboratory features in 229 cases. Mayo Clin. Proc. 58:665, 1983. MacKenzie M. R., Fudenberg H. H.: Macroglobulinemia: An analysis of 40 patients. Blood 39:874, 1972. Rosner F., Grunwald H. W.: Simultaneous occurrence of multiple myeloma and acute myeloblastic leukemia: Fact or myth? Am J. Med. 76:891, 1984. 374

Salmon S. E. et al: Alternating combination chemotherapy and levamisole improves survival in multiple myeloma: A Southwest Oncology Group study. J. Clin. Oncol. 1:453, 1983. Seligmann M.: Alpha chain disease: Immunoglobulin abnormalities, pathogenesis and current concepts. Br. J. Cancer 31:356, 1975.

ГЛАВА

259

АМИЛОИДОЗ Алан С. Кохен (Alan S. Cohen) Определение и классификация. Амилоидоз — это внеклеточное отложение волокнистого протеина амилоида. Этот белок обладает уникальными ультраструктурными и биохимическими характеристиками. Отложения амилоида могут быть локальными и не сопровождаться клиническими проявлениями; в патологический процесс могут вовлекаться органы и системы, что сопряжено с тяжелыми патологическими изменениями; болезнь может протекать как нечто среднее между этими двумя крайностями. Амилоидоз развивается исподволь, и клинический диагноз часто устанавливается лишь в далеко зашедших стадиях заболевания. Предлагаемая ниже классификация, вероятно, наиболее полезна для клинического применения: 1) первичный (AL-тип) амилоидоз (нет доказательств предсуществовавшей болезни или наличия другого текущего заболевания); 2) амилоидоз, сочетающийся с множественной миеломой (также AL-тип); З) вторичный или реактивный (АА-тип) амилоидоз, сочетающийся с хроническими инфекционными болезнями (например, остеомиелит, туберкулез, лепра) или хроническими воспалительными заболеваниями (например, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит); 4) наследственно-семейный амилоидоз; амилоидоз, сопряженный с семейной средиземноморской лихорадкой (АА-тип), а также амилоидоз, обусловливающий нейропатический (AF-преальбумин) тип, почечный, кардиоваскулярный и другие синдромы; 5) локальный амилоидоз (локальные, часто опухолеподобные, депозиты, которые откладываются в изолированных органах и не дают признаков системного поражения); 6) старческий амилоидоз, часто вовлекающий сердце и мозг. Патологические изменения и структура. Амилоид — это аморфное, эозинофильное, гиалиноподобное вещество, откладывающееся диффузно во внеклеточном пространстве. Пораженные органы приобретают эластичную плотную консистенцию и восковидный, розовый или серый цвет. Отложения амилоида в органах, особенно в печени, почках, селезенке и сердце, могут быть очень значительными. Световая микроскопия показывает, что амилоид прокрашивается в розовый цвет при окраске гематоксилином и эозином и приобретает метахромазию при использовании кристаллвиолета. В поляризованном свете после окраски конго красным материал идентифицируется по специфическому зеленому двойному лучепреломлению. Такой подход является единственным и наиболее надежным для выявления наличия амилоида. Депозиты амилоида могут располагаться в виде очагов практически в любой области организма, но чаще всего они обнаруживаются в периваскулярном пространстве. В эндокарде, миокарде и перикарде отложения амилоида в интерстиции могут носить очаговый или диффузный характер. У пожилых пациентов в процесс, как правило, вовлекаются предсердия в форме очаговых депозитов, однако нередко и одновременное поражение предсердий и желудочков с диффузными отложениями вещества. В почках первично страдают клубочки, хотя амилоид обнаруживается и в интерстициальной, перитубулярной и васкулярной зонах. На ранних стадиях происходит отложение небольших узелковых или диффузных депозитов в окрестности базальной мембраны, по мере прогрессирования болезни клубочки массивно нагружаются амилоидом, и их капиллярное ложе редуцируется. В желудочно-кишечном тракте могут наблюдаться депозиты в периваскулярной зоне, очаговые или диффузные отложения в подслизистом слое, в мышечном слое слизистой оболочки или в субсерозной зоне. Амилоид может появиться в любом отделе желудочно-кишечного тракта, включая желчный пузырь и поджелудочную железу. В нервной системе амилоид откладывается 375

вдоль периферических нервов, в вегетативных ганглиях, в сенильных бляшках, в нейрофибриллах, а также в кровеносных сосудах (конгофильная ангиопатия) центральной нервной системы. Вещество может быть обнаружено в любой части глаза, включая стекловидное тело и роговицу. В сущности нет ни одного уголка организма, который мог бы остаться в стороне от текущего процесса. Эта повсеместная вовлеченность обусловливает необычайное разнообразие клинических проявлений. Все типы человеческого амилоида состоят из тонких, неветвящихся ригидных фибрилл, собирающихся в пучки диаметром приблизительно 100 А. Раньше всего фибриллы амилоида становятся видимыми в мезангиальных клетках почек и в купферовских клетках,, печени. Изолированные амилоидные волокна имеют нежный тонкий линейный фиброзный характер. Диаметр единичной фибриллы (или филамента) около 70 А, у них имеется тенденция к латеральной агрегации. Каждая фибрилла (филамент) состоит из субъединичных протофибрилл диаметром 30-35 А. Второй, плазменный, компонент, или пентагональная единица (Р-компонент), с различающимися ультраструктурой, рентгеновской дифракцией и химическими характеристиками, также был выделен из амилоида и идентичен сывороточному альфа-глобулину. Во многих отношениях он близок С-реактивному белку, однако «поведение» его отличается от классических белков острой фазы. Он не определяет характерные тинкториальные свойства или ультраструктуру амилоида. Биохимия амилоидных фибрилл. Основу амилоидных депозитов составляют фибриллы. Очищенный амилоид, полученный из фибрилл, представляет собой белок. Химический состав амилоида различен при разных клинических формах амилоидоза, и это позволяет проводить более точную диагностику (табл. 259-1). Обнаружена гомология фибрилл первичного и миеломного амилоида до N-терминальной области вариабельного фрагмента легкой цепи иммуноглобулина и впоследствии в ограниченном числе случаев до гомогенной легкой полипептидной цепи. Мол. масса этих относящихся к легкой цепи протеинов составляет 5000— 25 000, обозначают их литерами AL (амилоид легкой цепи) — AL« или AL> (см. табл. 259-1). Анализ аминокислотной последовательности говорит о том, что большинство белков первичного амилоида содержат N-терминальный аминокислотный остаток, идентичный вариабельным регионам легкой цепи (Асп—Иле—Глн— Сер—Про—Сер—Сер—Лей—...). Депозиты вторичного амилоида представлены другим белком, который не относится к какому-либо из известных классов иммуноглобулинов. Этот белок, амилоид А (АА), встречается у больных с вторичным амилоидозом и семейной средиземноморской лихорадкой. Это уникальный белок с мол. массой около 8500, состоящий из 76 аминокислотных остатков, выстроенных в одинарную цепь, и начинающийся с аминокислотной последовательности Apr—Сер—Фен... Выявлена определенная гетерогенность (в том числе АА-формы с различной мол. массой). Антисыворотки к обработанным щелочью амилоидным фибриллам белка А А позволили выявить антигенно сходный сывороточный компонент, SAA. Аминокислотный анализ, пептидное картирование и изучение последовательностей указывают на то, что белок АА представляет собой аминокислотный терминальный фрагмент и может быть выделен из него протеолизом. SAA ведет себя как компонент острой фазы, и его уровень повышается при инфекционных процессах и воспалении. Помимо этого, SAA-уровень повышен у животных, резистентных к амилоидозу, что указывает на то, что возможность появления амилоида определяется не только уровнем SAA. SAA связан с липопротеидами подкласса HDL, и часто относится к apoSAA. У человека выделены два главных изотипа SAA, описаны также четыре минорных варианта. Фактор, индуцирующий образование SAA (интерлейкин-1), высвобождается стимулированными макрофагами и обусловливает выход SAA из гепатоцитов, где синтезируется. SAA способен угнетать реактивную продукцию антител, т. е. содействовать как иммунорегулятор. Выявлена гетерогенность форм SAA. Семейная амилоидная полиневропатия (РАР) представляет собой доминантное врожденное заболевание,' которому подвержено население отдельных регионов Португалии, Японии, Швеции и ряда других стран. Из тканей больных упомянутых выше географических регионов изолирован белок с мол. массой 14 000. 376

Таблица

259-1. Классификация амилоидоза

Биохимический тип

Клиническая форма

Примечание

AL

Первичный амилоидоз Гомологичен N-терминальному Множественный амилои- остатку вариабельной области х или доз, ассоциированный с X легких цепей (или реже всей миеломой цепи); нестабильный молекулярный

АА

Вторичный (реактивный) амилоидоз Семейная Средиземноморская лихорадка Семейная амилоидная полиневропатия (Япония, Швеция, Португалия) Медуллярная карцинома щитовидной железы, ассоциированная с амилоидозом Сенильный амилоидоз сердца Р-компонентный амилоидоз

AF-преальбумин

AEmci

ASC АР

вес

Сывороточный протеин SAA — предполагаемый предшественник; последовательность Apr—Сер— Фен—Фен—Сер до 76 аминокислот В большинстве случаев единственная замена метионина на валик в положении 30; вероятно, существуют и другие варианты Вероятно, предшественник кальцитонина, может быть аналогом других эндокринно-связанных форм амилоида Может быть преальбумином Отличается от амилоидных фибрилл; обнаружен при всех системных формах. Предшественником служит сывороточный SAP

По иммунологическим свойствам и аминокислотной последовательности белок был идентифицирован как преальбумин. Была обнаружена также единственная замена метионина на валин в 30-й позиции молекулы преальбумина, изолированного из амилоида. Имеющиеся данные указывают на возможность и других вариантов. Помимо этого, из амилоида медуллярной карциномы щитовидной железы изолирован протирокальцитонин. Полагают, что амилоид, находящийся в других эндокринных органах, может выступить в качестве прегормона или препрогормона. Р-к о м п о н е н т а м и л о и д а . Помимо свойств фибрилл, опи&нных выше, второй компонент, т. е. Р-компонент, обнаруживается в большинстве амилоидных депозитов. Р-компонент (АР) выявляется при электронной микроскопии как пентагональная единица, внешний диаметр которой около 90 А, внутренний — около 40 А. При иммуноэлектрофорезе он мигрирует как альфа-глобулин и обладает антигенной идентичностью с компонентом нормальной человеческой плазмы (SAP). Аминокислотная последовательность отличается от таковой амилоидных фибрилл. Его пентагональная ультраструктура сходна с таковой С-реактивного белка (CRP), но последний составляет половину молекулярной массы АР и имеет другие отличия несмотря на то, что их аминокислотные последовательности на 50—60 % гомологичны. АР связывается с амилоидными фибриллами посредством кальцийзависимых контактов. Иммунобиология амилоида. Этиология и патогенез амилоидоза неизвестны. Электронно-микроскопические ауторадиографические исследования позволили выявить высокие концентрации фибрилл, соседствующих с ретикулоэндотелиальными клетками. Стимуляция макрофагов эндотоксином сопровождается выработкой медиатора (интерлейкина-1), который стимулирует гепатоциты, служащие основным местом синтеза SAA. Другие работы указывают на то, что SAA частично трансформируются поверхностными энзимами моноцитов или лейкоцитов до тканевого АА. Другая форма амилоида (AL), вероятно, появляется за счет частичного расщепления иммуноглобулинов макрофагами. Избыточная антигенная стимуляция индуцирует продукцию амилоида у животных. Вместе с тем экспериментальная индукция амилоидоза пока невозможна. 377

Определенную роль играет, очевидно, выраженная депрессия Т-клеток при нормальной или повышенной активности В-клеток. Это позволяет рассматривать нарушения иммунорегуляторных механизмов в качестве важного этапа в патогенезе амилоидной болезни. В изолированных селезенках экспериментальных животных идентифицирован также переносимый фактор усиления амилоидогенеза (amyloid enhancing factor; AEF). Клинические проявления. Клинические проявления амилоидоза чрезвычайно разнообразны и полностью определяются органно-тканевой локализацией. П о ч к и . Поражение почек сопровождается как умеренной протеинурией, так и развернутым нефрозом. В ряде случаев в мочевом осадке обнаруживается лишь небольшое число эритроцитов. Поражение почек обычно необратимо и со временем ведет к прогрессирующей азотемии и смерти. Прогноз не имеет прямой связи со степенью протеинурии; при присоединении азотемии прогноз неблагоприятный. В одной из групп больных с почечным амилоидозом средняя продолжительность жизни после проведенной биопсии почек составила 29 мес, однако в единичных случаях были получены также и свидетельства уменьшения массы почечного амилоида. Гипертензия встречается редко, за исключением случаев длительно существующего амилоидоза. Наблюдаются почечный тубулярный ацидоз или тромбоз почечных вен. Локальное отложение амилоида отмечено в мочеточнике, мочевом пузыре или других частях мочеполового тракта. П е ч е н ь . Печень, как правило, вовлекается в процесс, однако функциональные отклонения минимальны и присоединяются на поздней стадии заболевания. Относительно чувствительными индикаторами амилоидоза печени служат тест с бромсульфалеином и определение активности щелочной фосфатазы. Сканирование печени дает неоднозначные и неспецифические результаты. Портальная гипертензия не является характерным синдромом. Внутрипеченочный холестаз наблюдается у 5 % больных с AL (первичным) амилоидозом. В группе из 38 больных, которым удалось провести биопсию печени, было выявлено отложение амилоида независимо от типа амилоидоза (первичный или вторичный), причем паренхиматозный амилоид наиболее явно проявлял себя в случаях первичной (AL) формы. Амилоидоз селезенки, как правило, не сопряжен с лейкопенией или анемией. С е р д ц е . Поражение сердца прежде всего проявляется недостаточностью сократительной функции и кардиомегалией (с шумами или без них), а также аритмиями. Хотя симптомы со стороны сердца отражают преимущественно диффузные паренхиматозно-интерстициальные отложения амилоида, тем не менее с той же частотой в процесс могут быть вовлечены эндокард, клапаны и перикард. Перикардит с выпотом наблюдается редко, хотя необходимость проведения дифференциальной диагностики констриктивного перикардита от рестриктивной кардиомиопатии возникает достаточно часто. Эхокардиографическими признаками служат симметричное утолщение стенки левого желудочка; гипокинезия и уменьшенное систолическое утолщение межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка; нормальные или уменьшенные размеры камеры левого желудочка. При двухмерной эхокардиографии выявляют характерное утолщение стенок правого и левого желудочков, нормальные размеры камеры левого желудочка и, в особенности, появление диффузного гиперрефрактерного «гранулярного искрения». Сердце, массивно инфильтрованное амилоидом, может иметь как увеличенный, так и нормальный силуэт. При рентгеноскопии обычно выявляют снижение подвижности (сократимости) стенки желудочков; при ангиографии — утолщение стенки и снижение подвижности желудочков, а также отсутствие их быстрого наполнения в раннюю диастолу. Амилоидоз сердца может проявляться тяжелой сердечной недостаточностью с глубоким нарушением сократительной функции. На электрокардиограмме видны низковольтажный комплекс QRS, признаки нарушений предсердно-желудочковой и внутрижелудочковой проводимости, часто с различными степенями блокады электрического импульса. Нарушения проводимости и развитие аритмий у больных с сердечным амилоидозом обусловливают повышенную чувствительность к дигиталису, и показания к назначению этого препарата должны рассматриваться очень строго. К о ж а . Кожные проявления наиболее характерны для так называемого первичного амилоидоза. Это могут быть слегка возвышающиеся восковидные папулы или бляшки, которые обычно группируются в складках подмышечной области, в анальной или паховой областях, на лице, шее, на слизистых поверхностях уха 378

и языка. Зуд появляется редко. Поражения кожи и слизистых оболочек часто трудно выявить клинически, это позволяет сделать биопсия. Умеренные механические воздействия на кожу вызывают внутрикожные кровоизлияния с внешними проявлениями пурпуры. Кожа может поражаться и при вторичном амилоидозе. В одном из клинических исследований кожные проявления были обнаружены у 42 % больных с вторичным амилоидозом, у 55 % — с первичным амилоидозом и у всех 11 больных с врожденной амилоидной невропатией. Ж е л у д о ч н о - к и ш е ч н ы й т р а к т . Поражение желудочно-кишечного тракта весьма характерно для амилоидоза. Оно обусловлено или прямым вовлечением желудочно-кишечного тракта на любом уровне, или инфильтрацией амилоидом вегетативной нервной системы. Симптомы обусловлены явлениями обструкции, язвообразования, мальабсорбции, кровотечений, потерей белка, поносом. Инфильтрация языка ведет к макроглоссии. Даже не будучи увеличенным, язык становится плотным и ригидным при пальпации. Хотя инфильтрация языка характерна для первичного амилоидоза или амилоидоза, сопровождающего множественную миелому, в ряде случаев этот признак встречается при вторичной форме болезни. Гастроинтестинальные кровотечения могут происходить на любом уровне, чаще в пищеводе, желудке, толстой кишке, и нередко носят тяжелый характер. Амилоидная инфильтрация пищевода может приводить к потере ригидным нижним сфинктером пищевода способности к расслаблению, неспецифическим расстройствам двигательной активности пищевода и, реже, к ахалазии. Поражение тонкой кишки сопровождается обструкцией. В ряде случаев формируется синдром мальабсорбции. Амилоидоз может сочетаться с другими болезнями желудочно-кишечного тракта, в особенности с туберкулезом, болезнью Крона, лимфомой, болезнью Уппла; дифференциация этих патологических состояний, которые способствуют развитию вторичного амилоидоза, от первичного диффузного амилоидоза тонкой кишки достаточно сложна. Амилоидоз желудка трудно отличить от карциномы желудка, поскольку в обоих случаях возможны обструкция, ахлоргидрия и рентгеновские признаки опухолевой массы. Н е р в н а я с и с т е м а . Неврологические проявления включают периферическую невропатию, постуральную гипотензию, сниженное потоотделение, зрачок Ади, охриплость голоса, недостаточность сфинктеров. Подобная симптоматика наиболее выражена при наследственно-семейном амилоидозе. Черепные нервы обычно сохранены, за исключением регулирующих зрачковые рефлексы. Амилоид обнаруживается в центральной нервной системе как компонент сенильных бляшек, нейрофибриллярных сплетений, в кровеносных сосудах («конгофильная ангиопатия»). Концентрация белка в цереброспинальной жидкости повышена. При наследственном амилоидозе обнаруживаются инфильтраты в радужке и в стекловидном теле. Некоторые из этих синдромов характеризуются двусторонним фестончатым очертанием зрачка. Амилоид может инфильтрировать щитовидную железу или другие эндокринные железы, но это редко сопровождается их дисфункцией. Локальные отложения амилоида почти неизбежно сопутствуют медуллярной карциноме щитовидной железы. Амилоидная инфильтрация мышц может вести к псевдомиопатии. С у с т а в ы . Амилоидоз нередко поражает суставы за счет отложения амилоида в синовиальной мембране, выхода его в синовиальную жидкость или появления в суставном хряще. Амилоидный артрит может имитировать значительное число ревматических заболеваний, поскольку он может проявляться как артрит мелких симметричных суставов с узелками, утренней скованностью и истощаемостью. У большинства больных с амилоидной артропатией в конце концов обнаруживают множественную миелому. В синовиальной жидкости находят небольшое число лейкоцитов, умеренное количество муцина, преобладание мононуклеаров и не обнаруживают кристаллов. Изучение хирургического материала при остеоартритах показало высокий процент отложения амилоида в хряще, капсуле и синовиальной оболочке. Д ы х а т е л ь н а я с и с т е м а . Амилоид может накапливаться в носовых синусах, глотке и трахее с последующими блокадой протоков, в случае синусов или с асфиксией. При амилоидозе легких диффузно поражаются бронхи и межальвеолярные септы. Нижний отдел дыхательных путей чаще вовлекается при первичном амилоидозе и в случае патологии, сопряженной с диспротеинемией. 379

Легочные симптомы, обусловленные амилоидозом, выявляются приблизительно у 30 % больных и в ряде случаев служат самыми выраженными проявлениями болезни. При вторичном амилоидозе легочные проявления выступают как сопутствующие, но редко — в качестве клинически значимых симптомов. Амилоид может откладываться в бронхах или в легочной паренхиме, обусловливая необходимость дифференциации амилоидоза от опухолевых процессов. В этих случаях необходима биопсия. Кроветворная система. Гематологические изменения включают фибриногенопению, повышенный фибринолиз и селективный дефицит факторов свертывания крови. Дефицит фактора X может быть обусловлен неспецифическим кальцийзависимым связыванием с полианионными амилоидными фибриллами. Спленэктомия у больных с такой формой дефицита фактора X «проявляет» этот дефицит и может сопровождаться кровотечениями. Наследственно-семейный амилоидоз. В настоящее время нет общепринятой нозологической формы для синдромов наследственно-семейного амилоидоза. В ряде работ подчеркивается значение зон локализации и выделяются невропатическая, нефропатическая или кардиопатическая формы амилоидоза, в других работах авторы указывают на необходимость учета прежде всего генетических факторов. Сейчас известно, что заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. Исключение составляет амилоидоз при семейной средиземноморской лихорадке, который наследуется как аутосомно-рецессивное заболевание, и субстратом служит тип амилоида АА. Основу классификации составляют распознаваемые клинические образцы, хотя сообщается и о биохимических различиях (снижение содержания сывороточного преальбумина при некоторых типах семейной амилоидной полиневропатии). Используемая классификация (табл. 259-2) основывается преимущеТ а б л и ц а 259-2. Семейный амилоидоз Формы

Типы

Семейная амилоидная полиневропатия Тип I Португальский (Andrade)

Португальская Шведская лПОНСКал

Тип II Индиана (Rukavina) Тип II Айова (Van Allen) (возможно, аналогичен типу I) Тип IV Краниальная невропатия и корнеальная lattice-дистрофия (Meretoja) Семейный окулолептоменингеальный амилоидоз Наследственный церебральный амилоидоз с геморрагиями Семейная нефропатия Тип I Семейная средиземноморская лихорадка (Heller) Тип II Лихорадка и абдоминальная боль Тип III Крапивница, глухота, нефропатия Семейная кардиопатия Тип I Прогрессирующая сердечная недостаточность Тип II Наследственная предсердная недостаточность (электрическая нестабильность) 380

Греческая Английская Немецкая Швейцарская Немецкая Шотландско-англоирландская Испанская Финская Датская Голландская Немецкая Голландская Японская Исландская Евреи сефарды Армянская Турецкая Арабская Шведская Сицилианская Датская Мексика но-американская

ственно на доминирующих органных проявлениях, а также на генетических данных и этнических особенностях. Наследственно-семейные формы амилоидоза включают группу синдромов, первично обусловленных вовлечением нервной системы. К ним относится невропатия нижнего лимба [семейная амилоидная полиневропатия (РАР)], впервые описанная в Португалии. Прогноз болезни неблагоприятный, она характеризуется прогрессирующей тяжелой невропатией, включающей яркие проявления вовлеченности вегетативной нервной системы. Этот вариант описан также в Японии, Швеции и в семьях шведского или греческого происхождения в США. У некоторых из этих больных патогномоничным симптомом служит двусторонняя фестончатая очерченность зрачков. Второй тип невропатии обнаружен в семьях швейцарского происхождения в Индиане или немецкого происхождения в Мэриленде. Это более мягко протекающее заболевание, которое часто сопряжено с синдромом канала запястья и изменениями в стекловидном теле. Более тяжелый вариант генерализованной невропатии сопряжен с почечным амилоидозом и описан в Айове в семье с англо-ирландско-шотландскими корнями. Описаны различные типы тяжелой семейной почечной патологии в сочетании с амилоидозом. Наиболее демонстративна семейная средиземноморская лихорадка (FMF); заболевание разделено на фенотип I с нерегулярно появляющимися лихорадкой и абдоминальными, торакальными или суставными болями, которым предшествует или сопутствует почечный амилоидоз, и на фенотип II, при котором почечный амилоидоз является первым или единственным проявлением заболевания (гл. 271). Лечение колхицином предупреждает рецидивы FMF и, по всей вероятности, дальнейшие отложения амилоида. Спорадически описываются другие наследственные формы почечного амилоидоза, включая редкое сочетание крапивницы, глухоты и почечного амилоидоза. Тяжелый семейный амилоидоз сердца описан в датской семье, а семейная персистирующая предсердная недостаточность с амилоидозом сердца — в семье мексикано-американского происхождения. Наследственный церебральный амилоидоз с геморрагией в исландской семье сочетался с депозитами гамма-протеинов и со снижением их содержания в цереброспинальной жидкости. Различные наследственные синдромы амилоидоза включают наследственные множественные эндокринные неоплазмы типа II (включая медуллярную карциному щитовидной железы с амилоидозом) и другие проявления, представленные в табл. 259-2. Диагностика. Диагностика амилоидоза основана на обнаружении амилоида в биоптатах. Во-первых, болезнь должна быть заподозрена. Если у больного с одним из заболеваний, предрасполагающих к развитию амилоидоза, таких как ревматоидный артрит, туберкулез, параплегия, множественная миелома, бронхоэктазы или лепра, появляются гепатомегалия, спленомегалия, мальабсорбция, сердечная патология или, что наиболее важно, протеинурия, необходимо подумать об амилоидозе. Помимо этого, амилоидоз должен быть заподозрен при любых наследственно-семейных синдромах, особенно передающихся по доминантно-аутосомному типу и включающих периферическую невропатию, нефропатию или кардиопатию. Наконец, у любого индивидуума следует подозревать первичный системный амилоидоз, если имеет место диффузный невоспалительный инфильтративный процесс, захватывающий или мезенхимальные ткани — кровеносные сосуды, сердце, желудочно-кишечный тракт, или паренхиматозные ткани — почки, печень, селезенку, надпочечники. Если диагноз заподозрен, следует произвести подкожный аспират жировой прослойки в абдоминальной области или ректальную биопсию. Если есть причины, по которым подобные исследования провести нельзя, то можно биопсировать другие ткани, включая кожу, слизистую оболочку десны или подозреваемый орган (почки, печень). Все полученные ткани следует окрасить конго красным и исследовать под микроскопом в поляризованном свете с целью обнаружить специфическое зеленое двойное лучепреломление. Модифицированная окраска лерманганатом калия позволяет достаточно точно дифференцировать амилоид типа АА от типа AL. При первом способе предварительная обработка перманганатом, за которой следует стандартное окрашивание конго красным, позволяет выявить специфическое зеленое двойное лучепреломление (т. е. ткань является перманганат-чувствительной). Типы преальбумина AL и AF перманганат-резистентны. Если в биоптате обнаруживаются депозиты амилоида, то необходимо выяснить, 3SI

идет ли речь об иммуноглобулинзависимом амилоидозе или о множественной миеломе, для чего следует провести электрофоретические и иммуноэлектрофоретические исследования сыворотки или мочи. У большинства из этих больных обнаруживаются относительно небольшие компоненты парапротеина и лишь в единичных случаях выявляется истинная множественная миелома. Терапевтические аспекты подобных находок обсуждаются более детально в гл. 258. Прогноз и лечение. Продолжительность течения амилоидоза трудно документировать, поскольку точно определить начало заболевания вряд ли возможно. При появлении амилоидоза у больных ревматоидным артритом первый редко становится очевидным, если продолжительность артрита составляет менее двух лет. Средняя продолжительность артрита до появления первых признаков амилоидоза около 16 лет. При развитии амилоидоза у больных с множественной миеломой клинические проявления, ведущие к первичной госпитализации, чаще обусловлены амилоидозом, нежели миеломой. В этих случаях прогноз неблагоприятный и продолжительность жизни больного обычно меньше 6 мес. Имеются сообщения об амилоидозе, сопровождавшем такие инфекции, как остеомиелит, при которых достигалась частичная ремиссия после лечения первичного заболевания. Аналогичные сведения приводятся и в случаях успешного лечения больных туберкулезом или дренирования хронической эмпиемы. Однако во многих случаях резорбция амилоида не была подтверждена биопсией. Генерализованный амилоидоз обычно медленно прогрессирует и ведет к смерти больного в течение нескольких лет. Однако иногда прогноз более благоприятный, чем это предполагалось ранее. Средняя продолжительность жизни составляет 1—4 года, но значительное число лиц с амилоидозом переживали 5—10 лет и более. Основная причина смерти — почечная недостаточность. Причиной внезапной смерти часто служат аритмии. Больные умирают также вследствие желудочнокишечных кровотечений, дыхательной недостаточности, резистентной к терапии сердечной недостаточности и суперинфекции. Специфического лечения нет. Рациональная терапия должна быть направлена на: 1) уменьшение хронической антигенной стимуляции, которая индуцирует продукцию амилоида; 2) ингибирование синтеза и внеклеточного отложения амилоидных фибрилл; 3) повышение лизиса или мобилизацию существующих депозитов амилоида. Для лечения больных амилоидозом использовали различные агенты. Обнаружение факта, что часть легкой цепи иммуноглобулина инкорпорируется в амилоид больных первичным амилоидозом, привело к использованию алкилирующих агентов. Однако эти вещества вызывают депрессию костного мозга, и имеются сообщения об острой лейкемии, развивающейся у больных амилоидозом, получающих мельфалан. Более того, экспериментальные данные свидетельствуют, что иммуносупрессивные агенты могут увеличить отложения имеющегося амилоида. Следовательно, основу терапии составляют консервативные и поддерживающие мероприятия. Очень важно сохранять у этих больных оптимистическое настроение. Двум больным с тяжелым почечным амилодозом и азотемией были произведены двусторонняя нефрэктомия и пересадка почки с последующей иммунной терапией. Один больной умер спустя 5 мес от инфекции. В донорской почке не было признаков амилоидоза. У второго больного была достигнута 10-летняя клиническая ремиссия. Несмотря на опасности операции у больных с системным амилоидозом и признаками поражения сердца, тщательный отбор больных с азотемией для трансплантации почек значительно улучшает прогноз болезни. Установлено, что колхицин эффективно предупреждает острые атаки у больных с РМР, а в исследовании на мышах показано ингибирование отложений амилоида колхицином. В одной из больших предварительных работ было выявлено, что колхицин увеличивает продолжительность жизни больных первичным (AL) амилоидозом. Вместе с тем точный механизм действия препарата неизвестен и не было проведено контролируемых клинических исследований. Роль диметилсульфоксида (ДМСО) при лечении больных амилоидозом также требует дальнейших подтверждений.

382

Список литературы Cohen A. S.: Amyloidosis. N Engl J Med 277:522, 1967. , Skinner M: Diagnosis of amyloidosis, in Laboratory Diagnostic Procedures in the Rheumatic Diseases, 3d ed, AS Cohen (ed). Orlando, Fla, Grune & Stratton, 1985. et al: Amyloid proteins, precursors, mediator, and enhancer, Lab Invest 48:1, 1983. Glenner G. G., et al: Amyloid fibril proteins: Proof of homology with immunoglobulin light chains. Science 172:1150, 1971. et ai: Amyloid and Amyloidosis. New York, Excerpta Medica, 1980. Kyle R. A., Greipp P. R.: Amyloidosis (AL): Clinical and laboratory features in 229 cases. Mayo Clin Proc 58:665, 1983.

РАЗДЕЛ 2

БОЛЕЗНИ, СВЯЗАННЫЕ С НАРУШЕНИЯМИ ИММУНОКОМПЕТЕНТНОЙ СИСТЕМЫ

ГЛАВА

260

БОЛЕЗНИ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬЮ

НЕМЕДЛЕННОГО

ТИПА

К. Фрэнк Остен (К. Frank Austen) Термин «атопическая аллергия» характеризует тенденцию к возникновению (по отдельности или в сочетании) таких болезней, как бронхиальная астма, вазомоторный ринит, крапивница и экзематозный дерматит (атопический дерматит). Однако и у лиц без атопического фона могут возникать реакции гиперчувствительности, особенно крапивница и анафилаксия, связанные с антителами класса IgE, обнаруживаемыми у больных с атопией. Поэтому целесообразно квалифицировать эти болезни как связанные с гиперчувствительностью немедленного типа (БСГНТ), нежели ооозначать их такими терминами, как «аллергия» или «атопия». Методами иммунофлюоресценции, радиоавтографии и электронной микроскопии была продемонстрирована способность IgE человека фиксироваться на интраэпителиальных и перивенулярных тучных клетках миндалин, аденоидов и носовых полипов, а также на базофильных гранулоцитах человека. На гистологических срезах легкого, носовых полипов и кожи были выявлены продукция и высвобождение IgE-зависимого медиатора. Это характерно и для тех тканей, которые в наибольшей степени вовлекаются в патологический процесс при БСГНТ. Специальные исследования очищенных тучных клеток брюшины крыс показали, что рецептор IgE трансмембранно связан с аденилатциклазой, а стереоспецифические рецепторные изменения способствуют появлению второго биологически активного медиатора — 3,5 аденозинмонофосфата (циклический АМФ, цАМФ). Циклический АМФ в последующем активирует цитоплазматическую, зависимую от цАМФ протеинкиназу, действие которой в основном направлено на фосфорилирование протеинов клетки. Тем самым продолжается биохимическая цепь спаренной активаторно-секреторной ответной реакции. Параллельный мембранный ответ на стереоспецифические изменения IgE-рецептора заключается в формировании ионных кальциевых каналов с усилением направленного внутрь потока этих ионов и активацией фосфолипаз. Фосфолипазы затем расщепляют фосфолипиды клеточной мембраны, в результате чего образуются лизофосфолипиды или диацилглицерол, который, будучи легкоплавким, способствует слиянию секреторных гранул перигранулярных мембран с клеточными мембранами, в результате чего происходит высвобождение не связанных с мембранами гранул, содержащих преформированные, или первичные, медиаторы, через которые опосредуется активность тучных клеток. Образуемая одновременно арахидоновая кислота благодаря действию фосфолипазы в процессе окисления превращается во вторичные медиаторы простагландинов (рис. 260-1) и лейкотриенов (рис. 260-2). В отличие от тучных клеток животных секреторные гранулы тучных клеток человека имеют кристаллическую структуру, так что IgE-клеточную активность можно оценивать морфологически по растворению этих гранул и их набуханию в первые минуты рецепторной перестройки. Вслед за этим происходят движение филаментов промежуточного обмена, окружающих набухшую гранулу по направлению к поверхности клетки, и слияние перигранулярных мембран друг с другом, а также с плазмолеммой, в результате 384

Фосфолипиды Фосфолипаза

—

фосфолипаза С J~

Диацилглицерол

Диацилглицеролпипаза Арахидонаг Ч-ГирОКСИЛИПИДЫ

СООН

Ч -Липоксигеназа

Циклоксигеназа

PGI

6-K-PGF,,

PGE, ТхВ.

ОН

PGD ;

PGF J(X

/V^V^V^^COOH О

ОН

Рис. 260-1. Метаболизм фосфолипидов в арахидоновую кислоту и производные циклооксигеназ. Отщеплению арахидоновой кислоты от мембранных фосфолипидов в процессе клеточной активации предшествует или действие фосфолипазы А? или последующее воздействие фосфолипазы С, а также диацилглицероллипазы. Биосинтез мростагландинов изображен в виде структуры PGD^, который является преобладающим продуктом тучных клеток благодаря терминальному (периферическому) действию PGD^-синтетазы. В группу г|-липоксигенаэ входит целое семейство монолипоксигенат; PGG ; , P G H A PGI>, PGEa, PGF2,,, PGDj — соответственно простагландины Gj, H:>, J>, E.>, F.,, и D , TxA^, TxB 2 — соответственно тромбоксаны А> и By, 6-K-PGFi,,, 6-кето-простагландин Fi,,; HHT, 12-гидроксигептадекатриеновая кислота. |С изменениями из Schwartz and Austen, Immunological Diseases, 4th ed (in press) |.

чего образуются экстрацеллюлярные каналы для выделения медиаторов в процессе поддержания жизнедеятельности клетки. Секреторные гранулы тучных клеток человека и крысы содержат гнетам и н, эозинофилактические кислые пептиды, кислые гидролазы, такие как р-гексозаминидаза, р'-глюкуронидаза и арилсульфатаза; нейтральные протеазы и гепарин-протеогликан. Гепарин-протеогликан, вероятно, служит для сохранения концентрации и «транспорта» растворимых комплексов гранул, так как первичные медиаторы могут диссоциировать в экстрацеллюлярные каналы посредством обмена ионов. Считают, что тучные клетки служат основным источником нейтральной тканевой протеазы (у крыс это около 45 мкг химазы и карбоксипептидазы А на 1 млн клеток, у человека — около 15 млн триптазы на 1 млн клеток); в обоих случаях нейтральные протеазы являются основными протеинами не только секреторных гранул, но и клетки в целом. В отличие от тучных клеток крыс в тучных клетках человека содержится в 10 раз меньше гистамина и гепарина, отсутствует серотонин, а также несколько иные физико-химические и функциональные свойства нейтральной протеазы. Тучные клетки человека, ферментативно диспергированные из кусочков легочной ткани и сконцентрированные с помощью дифференциального центрифугирования, а также очищенные тучные клетки из брюшины крыс и мышей в ответ на различные изменения в их рецепторах начинают синтезировать простагландин Da/PCD*, а не лейкотриены. Однако выраженная вазоактивная и спазмогенная активность производных лейкотриенов в коже человека и в дыхательных путях in vivo сравнима с таковой гистамина, простагландинов и других медиаторов, что указывает на то, что этот класс соединений представляет собой дополнительную и очень важную группу медиаторных соединений, имеющих большое значение в реализации реакций гиперчувствительности немедленного типа. Лейкотриены С4 и DULTd, LTD4) в 10' раз, а лейкотриен E4
Арахидоновая кислота

б-транс-LTBj Диастереоизомеры (Основные неферментные продукты реакции) н . он соон

5,6-DHETEs юи-^-о , ™ н (Второстепенные нефермент•NH-CH2-COOH н ы е продукты реакции)

LTE,

Рис. 260-2. Схема биосинтеза лейкотриенов. Специально указаны ферменты 5-липоксигеназного пути метаболизма. 5-НЕТЕ, 58-гидрокси-6-гранс-8,11,14-уыс-эйкосатетраеноевая кислота, 5-НРЕТЕ, 55-гидрокси-6-граис-8, 11,14-уис-эйкосатетраеновая кислота; 5,6-diHETE, 5,6-дигидроксиэйкосатетраеновая кислота(ы); LTA4, LTBi, LTC4, LTD^ LTE4 — соответственно лейкотриены A4, B4, C4, D, и Е,. (С изменениями из Lewis and Austen, J. Clin. Invest., 1984, 73, 889). ходимость дыхательных путей у здоровых лиц при ингаляционном применении и при оценке их действия на периферические дыхательные пути по струе выдыхаемого воздуха при начальном отсчете на уровне 30 % жизненной емкости легких. По результатам гистохимического окрашивания установлено существование двух подклассов тучных клеток: тучные клетки соединительной ткани, расположенной перивенулярно и на поверхности серозных оболочек, и тучные клетки слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и бронхов, где они локализуются интраэпителиально. В настоящее время соединительнотканные тучные клетки определяют по присутствию гепарина-протеогликана в секреторных гранулах, а тучные клетки слизистых оболочек — по наличию негепарин-протеогликана (пересульфатированный хондроитинсульфат), а также по зависимости их способности к пролиферации in vivo и in vitro от интерлейкина Т-лимфоцитарного происхождения. Кроме того, на основании изучения тучных клеток грызунов было установлено, что в гепаринсодержащих тучных клетках для синтеза PGD2 преимущественно используется арахидоновая кислота, в то время как не содержащие гепарина тучные клетки продуцируют преимущественно LTC4 и сравнимые количества LTB4 и PGDj. Таким образом, тучные клетки, обладающие специфически распознавательными компонентами в виде IgE Рс-рецепторов и локализованные на поверхности слизистых оболочек и в перивенулярных тканях, могут легко подвергаться локальному перераспределению, направляясь к местам проникновения в организм чужеродных субстанций; они могут прямо участвовать в реакциях сенсиби386

Высвобождение медиаторов тучными клетками Пептидные факторы хемотаксиса-

Поздняя фаза реакции ' Клеточная ' Немедленная «"Фильтрация реакция Усиление Восстановление Реакции ' исходного состояния • Вазодилатация

Гепаринсодержащие тучные клетки

Кислые гидролаэы ПротеогликанГ Нейтральные протеаэы J, Гнета!

Лейкотриены

Сосудистая проницаемость Сокращение сосудистой и несосудистой гладкой мускулатуры j Эозинофилы } моноциты I нейтрофилы

Тучные клетки, содержащие жондроитинсульфат

Рис. 260-3. Схема, демонстрирующая роль медиаторов IgE-зависимой реакции. лизированного к этим субстанциям организма-хозяина, а также в последующих изменениях микроокружающей среды. Местное увеличение венулярной проницаемости является результатом образования в данном участке медиаторов, таких как гистамин, а также вновь образованных медиаторов — PGD^ и сульфидопептидных лейкотриенов, что приводит к проникновению в данный участок белков плазмы (белки системы комплемента и специфические антитела). В итоге в этот участок устремляются фагоцитарные клетки, привлеченные пептидами хемотаксиса, высвобожденными из секреторных гранул, а также вновь образованными липидными хемотаксическими медиаторами LTBi. Локальная и субклиническая регуляция тканевой микросреды представляет собой начальную гомеостатическую физиологическую реакцию, в то время как интенсивное и длительное воздействие патогенного стимула приведет к воспалению и повреждению тканей (рис. 260-3). Гипотезы о механизмах возникновения у человека заболеваний, обусловленных гиперчувствительностью немедленного типа, предполагали главным образом IgE-зависимое распознавание обычно нетоксичных субстанций. Подтверждением этого служило то, что у больных с клинически выраженной атопической аллергией выявляли повышенное содержание общего IgE, а у некоторых из них механизм иммунного ответа был специфически связан с генным локусом гистосовместимости. Среди представителей европеоидной расы, страдающих аллергией, содержание IgE в сыворотке крови, как правило, выше, чем у лиц, не страдающих аллергией, а титр этих антител прямо коррелирует с выраженностью клинических симптомов бронхиальной астмы. Содержание IgE в крови у членов одной семьи связано с доминирующим наследованием фенотипа с низким содержанием IgE в сыворотке крови. В результате того что IgE-регулирующий ген единичный, у большинства членов семьи содержание антител этого класса в сыворотке повышено, что является возможным основанием для возникновения у них атопического состояния. Взаимосвязь системы гистосовместимости HLA и гиперчувствительности немедленного типа отмечена у лиц с фенотипом с низким содержанием IgE, на которых проводили исследование с использованием высокоочищенных аллергенов (обычно с малым размером молекул). На основании отсутствия равновесия в феномене сцепления, т. е. наличия связи между реакцией гиперчувствительности и особым гаплотипом гистосовместимости, что является дополнительным элементом в сложном патогенезе состояния атопической аллергии, возникло предположение о существовании генов иммунного реагирования (Ir). Суммируя результаты семейных и популяционных исследований, можно предположить, что высокое содержание IgE в сыворотке крови, обнаруживаемое примерно у 75 % лиц с атопической аллергией, генетически 13*

387

обусловлено, что оказывает доминирующее влияние на большинство опосредованных IgE реакций. Вполне вероятно, что заболевания, связанные с гиперчувствительностью немедленного типа, могут возникнуть из-за недостаточного внутриклеточного контроля продукции или высвобождения медиатора (или обоих процессов) или, наконец, могут быть связаны с нарушением экстрацеллюлярного контроля, направленного на его инактивацию.

Анафилаксия Определение. Анафилаксия — это аллергическая реакция, возникающая у сенсибилизированного человека в течение нескольких минут после применения специфического антигена. Проявляется анафилаксия респираторным дистрессом, часто с последующим сосудистым коллапсом или шоком без предшествующих нарушений со стороны дыхания. Со стороны кожи системные анафилактические реакции проявляются зудом и крапивницей; иногда развивается ангионевротический отек. Желудочно-кишечные расстройства характеризуются тошнотой, рвотой, схваткообразными болями в области живота и поносом. Предрасполагающие факторы и этиология. Убедительных данных о том, что возраст, пол, раса, профессия и географическое место жительства служат предрасполагающими факторами к развитию анафилактической реакции, нет. Имеет значение лишь воздействие определенного иммуногена. В соответствии с данными большинства исследований атопия не влияет на возможность развития пенициллиновой анафилаксии. К веществам, способным вызвать у человека появление системной анафилактической реакции, относятся гетерологичные белки (антисыворотки), гормоны, ферменты, яд перепончатокрылых насекомых, экстракт из пыльцы растений, некоторые виды пищи, полисахариды (декстран железа), некоторые диагностические средства и лекарственные препараты (например, антибиотики и даже витамины). Диагностические и медикаментозные средства с низкой мол. массой могут выступать, в роли гаптенов, образующих иммуногенные комплексы с белками организма. Роль конъюгирующего гаптена часто играют исходные сложные соединения, депонируемые без участия ферментов, или различные метаболиты, образуемые в организме хозяина. Патофизиологические и клинические проявления. Характерным отличительным признаком анафилаксии является то, что ее проявления возникают буквально через несколько секунд или минут после попадания антигена в организм (хотя имеются и индивидуальные временные различия). При этом возникают обструкция верхних и/или нижних дыхательных путей, отек гортани (который ощущается больным как «комок» в горле), голос становится хриплым, появляется стридор. Бронхиальная обструкция воспринимается больным как ощущение стягивания грудной клетки, появляются слышимые на расстоянии свистящие хрипы. Особенно характерна округлая уртикарная сыпь на коже с приподнятыми, эритематозными фестончатыми краями и с бледным центром, появляется зуд. Элементы сыпи могут быть локализованными или сливаться друг с другом, образуя распространенные очаги. Примерно через 48 ч сыпь исчезает. Нередко также имеет место локализованный, не образующий ямки после надавливания пальцем отек более глубоких отделов кожи, это так называемый ангионевротический отек. Он может протекать бессимптомно, но иногда больные испытывают чувство жжения, как после укуса осы. При фатальных исходах в случаях бронхиальной обструкции легкие резко вздуты. При микроскопическом исследовании бронхов устанавливают наличие секрета в их просвете, перибронхиальное полнокровие, отек подслизистого слоя, эозинофильную инфильтрацию и острую эмфизему, обусловленную некупируемым бронхоспазмом. Если смерть наступает в результате ангионевротического отека, то механическую обструкцию обнаруживают в надгортаннике или гортани, хотя элементы этого отека находят также в гортанной части глотки и в трахее. При микроскопическом исследовании обнаруживают разволокнение коллагеновых пучков и отделение друг от друга железистых элементов; как правило, отмечают застойное полнокровие и эозинофильную инфильтрацию. У лиц, умерших в результате сосудистого коллапса при отсутствии предшествующей гипоксии вследствие дыхательной недостаточности, на аутопсии обнаруживают полнокровие внутренних органов 388

при незначительных нарушениях распределения объема циркулирующей крови. Изменения на ЭКГ с указанием на инфаркт или без такового могут отражать как первичную кардиальную патологию, так и вторичные изменения в сердце в ответ на критическое уменьшение объема плазмы. Ангионевротический отек и уртикарные элементы при синдроме анафилаксии обусловлены высвобождением эндогенного гистамина. Весьма вероятно, что сульфидопептидные лейкотриены влияют на механику процесса дыхания, вызывая резко выраженную бронхиолярную констрикцию. Сосудистый коллапс, развивающийся без предварительного респираторного дистресса в эксперименте с укусом перепончатокрылых насекомых, сопровождался не только резким и длительным повышением содержания в крови гистамина, но также внутрисосудистой коагуляцией и синтезом кининов. На основании наблюдений над больными с системным мастоцитозом, у которых периодически возникает гипотензия, переходящая в сосудистый коллапс, помимо высвобождения гистамина была обнаружена повышенная экскреция PGD2. Контроль осуществляли не только антигистаминными препаратами, но и нестероидными средствами. Это заставляет предполагать, что PGD2 играют немаловажную роль в происхождении гипотензии, сопровождающей анафилактические реакции. В связи с тем что в эксперименте было доказано резко выраженное действие сульфидопептидных лейкотриенов, приводящее к спазму венечных сосудов, их участие в патогенезе заболевания у лиц с ишемией миокарда с последующим развитием инфаркта миокарда или без него может считаться вполне реальным. Диагностика. Диагностика анафилактической реакции предполагает тщательный сбор анамнеза. При этом особенно важно, если больной сообщает о развитии соответствующих симптомов буквально через несколько секунд или минут после введения аллергогенного материала. В случаях, когда анафилактическая реакция развивается лишь частично и проявляется крапивницей, или внезапным бронхоспазмом у больных с бронхиальной астмой, или развитием сосудистого коллапса после того или иного внутривенного вливания, необходимо исключить неиммунные реакции, например, токсикологические или идиосинкразические. Так, внутривенное введение химического вещества, способствующего дегрануляции тучных клеток, может вызвать генерализованную крапивницу, ангионевротический отек и чувство сдавления за грудиной с наличием клинически выявляемых бронхоспазма и гипотензии (или без таковых). Более того, нестероидные противовоспалительные препараты, такие как индометацин, амидопирин, мефенамовая и ацетилсалициловая кислоты, могут вызвать опасную для жизни обструкцию верхних или нижних дыхательных путей у больных с бронхиальной астмой, клинически весьма напоминающую анафилактические реакции, однако при этом содержание IgE в сыворотке не повышается. Этот синдром может быть проявлением уникальной реакции, сущность которой состоит в нарушении соотношения между простагландином и метаболитами лейкотриена при условии ингибирования циклооксигеназы. В крови лиц, подверженных анафилактическим реакциям, был выявлен лабильный реагин (IgE). Для этого сыворотку крови, полученную из полостей сердца больных, умерших от системной анафилаксии, внутрикожно вводили здоровым добровольцам, а через 24 ч в этот же участок кожи вводили соответствующий антиген. На месте введения появлялись краснота и крапивница. Этот феномен получил название реакции Прауснитца—Кюстнера. И действительно, именно эти реагенты временно появляются в сыворотке крови больных, у которых развивается генерализованная анафилаксия в ответ на введение значительного количества какого-либо антигена. Для того чтобы при постановке этой реакции избежать риска заражения реципиентов сывороточным гепатитом, предпочтительно использовать взвесь лейкоцитов человека, обогащенную базофильными гранулоцитами, или проводить опыт на обезьянах. Полагают, что активность, ответственная за развертывание генерализованной анафилактической реакции, в большинстве случаев связана именно с белками класса IgE, поскольку реакция Прауснитца—Кюстнера с сыворотками больных с системной реакцией на воздействие яда перепончатокрылыми насекомыми или плазменного протеина из спермы человека может быть предотвращена иммуносорбцией IgE на соответствующих адсорбирующих колонках. И более того, радиоиммунологическое исследование продемонстрировало наличие специфических IgE-антител в крови больных с анафилактическими реакциями к инсулину и паратгормону (для этого исследования необходимы очищенные антигены). За пост389

трансфузионные анафилактические реакции, возникающие у больных с дефицитом lgA, ответственны специфические антитела, относящиеся к классу IgG анти-IgA, а не IgE; предполагается, что механизм этой реакции связан с активацией комплемента и вторичным участием тучных клеток. Лечение и предупреждение. Необходимым условием лечения больного с анафилактической реакцией является ее раннее диагностирование, поскольку смерть больного может наступить через несколько минут или часов после появления первых симптомов. Нерезко выраженные симптомы, такие как кожный зуд и крапивница, можно купировать подкожным введением адреналина в разведении 1:1000 в дозе 0,2—0,5 мл. В случае резко выраженной реакции инъекции можно повторять через каждые 3 мин. Если антигенный материал был введен в конечность, скорость его абсорбции можно уменьшить, если быстро наложить жгут проксимальнее пораженного участка, а местно ввести 0,2 мл раствора адреналина 1:1000; если реакция вызвана укусом насекомого, то без резкого надавливания необходимо удалить жало. Должна быть налажена система для внутривенных вливаний, чтобы обеспечить введение адреналина в разведении 1:50 000, жидкости для восполнения объема циркулирующей крови и вазопрессорных агентов (в случае возникновения выраженной гипотензии). Адреналин, по-видимому, предотвращает действие медиаторов на органы-мишени, так что его следует вводить как можно раньше. Если адреналин окажется неэффективным, го может развиться гипоксия в связи с обструкцией дыхательных путей и/или сердечной аритмией. В таких случаях показано интраназальное введение кислорода через катетер или дыхание при положительном давлении кислорода; можно также ввести 0,5 мл изопротеренола в разведении 1:200 (в физиологическом растворе). Если же гипоксия прогрессирует, то следует предпринять эндотрахеальную интубацию или трахеостомию. При уртикарном ангионевротическом отеке и бронхоспазме применяют соответственно димедрол в дозе 50—80 мг внутримышечно или внутривенно и эуфиллин в дозе 0,25—0,5 г внутривенно. Внутривенное введение кортикостероидов в острой ситуации малоэффективно, однако может быть целесообразным при продолжающихся бронхоспазме и гипотензии. В целях предупреждения анафилаксии следует принимать в расчет возможную повышенную чувствительность реципиента, дозу и характер вводимого данному лицу диагностического средства или лекарственного препарата, а также влияние пути введения указанных средств на их абсорбцию. Если в анамнезе имеются указания на анафилактическую реакцию в ответ на введение данного препарата, пусть даже незначительную, то нужно применить иной препарат или иную процедуру. При использовании препаратов, часто вызывающих аллергические реакции, таких как лошадиная сыворотка или аллергогенные экстракты, или в том случае, если природа имевшей место в прошлом побочной реакции осталась неизвестной, до их применения необходимо выполнить пробный кожный тест. Но так как кожный и конъюнктивальный тесты сами могут вызвать довольно серьезную аллергическую реакцию, им должна предшествовать проба с нанесением царапины на кожу (особенно в ситуации высокого риска). У 60 % больных с положительной реакцией на пенициллин в прошлом и положительной интрадермальной кожной пробой на бензилпенициллоил-полилизин (Benzylpenicilloyl-polylysine, BPL) и/или на иную смесь производных бензилпенициллина, при лечении пенициллином развивается аллергическая реакция анафилактического типа. Даже у больных без аллергической реакции на пенициллин в прошлом в 6 % случаев кожные тесты к двум тест-агентам положительные, а у 0,3 % из них при лечении пенициллином развивалась анафилактическая реакция со смертельным исходом 1:100 000. Ценность кожного тестирования состоит как в том, что оно разрешает проводить лечение лекарственным препаратом, находящимся под подозрением, когда риска по сути дела нет, и заостряет внимание на риске в том случае, когда гиперчувствительность подтверждена. В случаях, когда лекарственный препарат должен быть применен, несмотря на неблагоприятный анамнез или положительный кожный тест (или когда имеют место и то и другое), следует принять следующие предупредительные меры: наладить капельницу для внутривенной инфузии; иметь под рукой все необходимое для проведения интубации или трахеостомии; подозреваемое в аллергогенности вещество нужно сначала вводить внутрикожно, затем подкожно, а затем уже внутримышечно в возрастающих дозах с интервалом 20—30 мин при смене способа введения (например, при переходе с внутрикожного введения на 300

подкожное); первая доза препарата, введенная подкожно, не должна превышать последнюю дозу, введенную внутрикожно. Трудно быть уверенным в том, что клетки, содержащие медиаторные субстанции, уже истощены и введение лекарственного препарата с лечебной целью может осложниться нежелательными последствиями. Вряд ли целесообразно применять основное лекарственное средство через определенные интервалы времени с целью предотвратить восстановление значительного пула сенсибилизированных клеток. Другая форма защиты заключается в образовании блокирующих антител класса IgG, которые в какой-то мере предотвращают развитие анафилактической реакции при попадании в организм яда перепончатокрылых насекомых, взаимодействуя с антигенами и препятствуя им достигать сенсибилизированных тучных клеток. Однако подобная иммунотерапия эффективна лишь при использовании специфического или перекрестно реагирующего яда насекомого, а не экстракта из всего его тела.

Крапивница и ангионевротический отек Крапивница и ангионевротический отек могут появиться по отдельности или одновременно в виде ограниченного отека кожи, не оставляющего ямки после надавливания пальцем; аналогичный процесс может возникнуть на поверхности слизистых оболочек верхних дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта. При крапивнице обычно поражается поверхностная часть кожи, при этом образуются резко очерченные округлые волдыри с приподнятыми эритематозными фестончатыми краями и бледным центром. Эти волдыри могут сливаться друг с другом, образуя огромные конгломераты. Ангионевротический отек — это резко ограниченный локализованный отек кожи с вовлечением в патологический процесс глубоких ее слоев, включая подкожную клетчатку. Повторяющиеся эпизоды крапивницы или ангионевротического отека продолжительностью менее 6 нед считают острым процессом, при большей продолжительности заболевания говорят о хронической крапивнице или ангионевротическом отеке. Предрасполагающие факторы и этиология. Истинная частота встречаемости крапивницы и ангионевротического отека (АНО), по-видимому, значительно больше, чем принято считать, так как часто это мимолетные, быстро проходящие поражения кожи, по поводу которых редко обращаются к врачу (если, конечно, процесс ограничивается только кожей). Болеют люди любого возраста, однако заболеваемость возрастает после подросткового периода и достигает пика у лиц в возрасте 30—40 лет. По результатам опроса студентов-медиков установлено, что у 15—20 % из них в тот или иной период жизни на коже появлялись зудящие волдыри. Классификация крапивницы и АНО представлена в табл. 260-1. Обращают на себя внимание различные механизмы патогенеза кожных проявлений заболевания. Как реакции немедленного типа должны расцениваться только IgEзависимые и IgG-опосредованные реакции у лиц с дефицитом IgA. Однако для проведения дифференциальной диагностики следует учитывать и другие механизмы. Нельзя забывать и о том, что большинство случаев хронической крапивницы идиопатическое. Возникновение крапивницы и АНО у больных с атопией при отсутствии воздействия специфического агента обусловлено неадекватной реакцией организма на обычные раздражители (атонический диатез) и связано с IgE-механизмом. Вызывать крапивницу и АНО в определенное время года у больных с сезонной респираторной аллергией могут цветочная пыльца, перхоть животных или споры плесневых грибков. Однако крапивница и АНО, связанные с ингаляцией тех или иных аллергенов, встречаются относительно редко по сравнению с пищевой аллергией, возникающей при употреблении свежих фруктов, устриц и крабов, шоколада, орехов, помидоров, и лекарственной аллергией. Загрязненные пенициллином молочные продукты могут быть причиной не только синдрома анафилаксии с выраженными желудочно-кишечными расстройствами, но также и хронической крапивницы. Дополнительными факторами, вызывающими анафилактические реакции, могут служить и некоторые физические воздействия, такие как холод, инсоляция, мышечная работа, механическое раздражение (дермографизм). АНО без крапивницы возникает при врожденном (аутосомно-доминантный признак) или приобретенном вследствие лимфопролиферативных заболеваний дефиците ингибитора комплемента 391

Таблица

260-1. Классификация

крапивницы

и

ангионевротического

отека

I. IgE-зависимые 1. Атонический диатез 2. Чувствительность к специфическим антигенам (цветочная пыльца, продукты питания, лекарственные препараты, грибки, споры, плесени, яд перепончатокрылых насекомых, гельминты) 3. Физические раздражители: дермографизм, холод, инсоляция, воздействие холинергических веществ, вибрация, мышечное напряжение. II. Комплемент-опосредованная крапивница 1. Врожденный ангионевротический отек (АНО) 2. Приобретенный АНО на фоне лимфопролиферативных заболеваний 3. Некротизирующий васкулит 4. Сывороточная болезнь 5. Реакция на продукты крови III. Неиммунная крапивница 1. Воздействие агентов, непосредственно высвобождающих медиаторы из тучных клеток: опиаты, антибиотики, кураре, D-тубокурарин, рентгеноконтрастные средства 2. Вещества, влияющие на метаболизм арахидоновой кислоты: ацетилсалициловая кислота и нестероидные противовоспалительные препараты, азокрасители и бензоаты IV. Идиопатическая крапивница

СГ (ИК-1). Крапивница и АНО нередко сопровождают классическую сывороточную болезнь или идиопатический кожный некротизирующий ангиит, что заставляет относить их в данном случае к иммуноккомплексной патологии на фоне гипокомплементемии. Идиосинкразические реакции на лекарственные препараты, способствующие высвобождению гранул из тучных клеток, а также на стероидные противовоспалительные препараты могут быть генерализованными, напоминающими анафилаксию, или локализованными, поражая лишь кожу. Патофизиология и клинические проявления. Крапивница сопровождается резким зудом. Сыпь локализуется на любом участке тела, может быть достаточно обильной. Элементы сыпи сохраняются 24—72 ч; при этом по мере старения одних появляются новые. Чаще всего крапивница поражает конечности, половые органы, лицо, особенно кожу вокруг глаз и губ. АНО, несмотря на быстротечность, имеет неблагоприятный прогноз, так как, локализуясь в верхних дыхательных путях, может вызвать обструкцию гортани. АНО желудочно-кишечного тракта проявляется абдоминальной коликой, тошнотой и рвотой; иногда это может повлечь за собой ненужное хирургическое вмешательство. После исчезновения крапивницы и АНО не остается пигментации, если только нет какого-либо фонового поражения кожи, сопровождающегося повышенным выходом эритроцитов из сосудов. Патоморфологически и крапивница и АНО сопровождаются выраженным отеком кожи: с вовлечением дермы в случае крапивницы и с вовлечением дермы и подкожных тканей при АНО. В участках поражения коллагеновые пучки сильно разволокнены, венулн расширены. Перивенулярные инфильтраты состоят из лимфоцитов, ацидофильных и нейтрофильных гранулоцитов (эозинофилов и нейтрофилов) в разных качественных и количественных сочетаниях. Аллергические уртикарные элементы и эритема характеризуются дегрануляцией тучных клеток и накоплением ацидофильных гранулоцитов, что продолжается от нескольких часов до нескольких суток. Появление уртикарных элементов и красноты в месте инъекции соответствующего аллергена больному с крапивницей и/или АНО или же в кожу здорового человека, которому предварительно была введена сыворотка больного, страдающего крапивницей и/или АНО, называют реакцией Прауснитца—Кюстнера и указывает на IgEзависимый патогенез заболевания и на участие тучных клеток. Из аллергических реакций подобного рода лучше всего изучена так называемая х о л о д о в а я к р а п и в н и ц а . Приобретенная холодовая крапивница — это болезнь, характеризующаяся появлением у больного при охлаждении крапивницы, которая может трансформироваться в АНО, сопровождающийся обморочным состоянием. У боль392

шинства таких больных в крови обнаруживают криоглобулины, криофибриногены, холодовые агглютинины или гемолизины. Обнаруженные у значительного числа подобных больных особого сывороточного фактора, принадлежащего к классу IgE, подчеркивает особую патогенетическую роль тучных клеток в развитии этого феномена. Необходимо отметить, что введение этого фактора здоровым добровольцам вызывает у них аналогичную реакцию на охлаждение. При этом погружение конечности в ледяную баню через несколько минут приводит к появлению АНО в дистальном отделе конечности и крапивницы — на участке кожи, не подвергшемся прямому воздействию холода. При гистологическом исследовании обнаруживают выраженную дегрануляцию тучных клеток, отек дермы и субдермальных тканей. Исследование оттекающей от этой конечности венозной крови показывает резкое повышение содержания в плазме крови гистамина, эозинофилотаксического фактора с низкой массой и хемотаксического фактора нейтрофилов с высокой мол. массой, происходящих, по-видимому, из тучных клеток; венозная же кровь, оттекающая от контралатеральной конечности, не содержала ни одного из названных медиаторов. Повышение содержания в плазме крови гистамина в случаях доказанной биопсией дегрануляции тучных клеток было продемонстрировано при системных атаках х о л и н е р г и ч е с к о й к р а п и в н и ц ы и при АНО с э р и т е м о й , в ы з в а н н о м м ы ш е ч н о й н а г р у з к о й в эксперименте на специальном тренажере, при этом испытуемый был одет в мокрый комбинезон. Диагностика. Для крапивницы и АНО характерны внезапное начало и способность самостоятельно исчезать. Элементы сыпи находятся в различных стадиях развития, а АНО располагается асимметрично. Крапивница и/или АНО, будучи по своей природе IgE-зависимыми, обычно связаны с воздействием тех или иных специфических аллергенов, что в свою очередь может зависеть от времени года, особенностей внешенй среды, воздействия физических факторов, таких как холод, инсоляция («солнечная крапивница»), мышечное переутомление, травма (дермографизм). Диагноз может быть подтвержден тщательным тестированием с предполагаемыми чужеродными агентами (кожная проба): возникновение на месте контакта с испытуемым агентом уртикарного волдыря и эритемы говорит о положительной реакции. Пассивная передача сывороткой больного здоровому добровольцу способности реагировать таким же образом на испытуемый агент подтверждается реакцией Прауснитца—Кюстнера. Возможен также пассивный перенос реакции на кожу приматов или in vitro на базофильные гранулоциты человека. Иногда IgEзависимые крапивница и/или АНО сопровождаются повышением содержания общего IgE и эозинофильным лейкоцитозом. Температура тела, как правило, в пределах нормы, СОЭ повышена. Классификация крапивницы и АНО, представленная в табл. 260-1, отражает патогенез болезни и содержит элементы дифференциальной диагностики. Гипокомплементемия чаще и не связана с опосредованной IgE и тучными клетками патологией и может быть следствием приобретенной патологии, сопровождающейся образованием иммунных комплексов, или наследственного дефицита ингибитора комплемента СТ (ИК-1). Хроническая рецидивирующая крапивница, в основном у женщин, сочетающаяся с артралгиями, повышением СОЭ, нормо- или гипокомплементемией, заставляет предполагать наличие кожного некротизирующего ангиита. В таких случаях диагноз подтверждают результаты биопсии, при которой обнаруживают клеточную инфильтрацию, распад ядер и фибриноидный некроз венул. Наследственный АНО — это аутосомно-доминантная болезнь, обусловленная отсутствием функционирующего ИК-1. Диагностика основана на данных семейного анамнеза, отсутствии крапивницы, наличии рецидивирующих желудочно-кишечных колик и эпизодов отека гортани. Диагноз подтверждается при обнаружении дефицита ИК-1 у большинства родственников больного, хотя у некоторых из них все же может обнаруживаться антигенно интактный нефункционирующий белок; в таких случаях для установления диагноза необходимо выявить функциональную полноценность белка. Естественные субстраты ингибированных С1 , С4 и С2 находятся в постоянном дефиците, но их содержание еще более понижается в период_обострений заболевания вследствие активации дополнительных количеств С1 в С1 . Приобретенная форма недостаточности ИК-1, ассоциированная с лимфопролиферативными болезнями, имеет те же клинические проявления, но характеризуется отсутствием семейного анамнеза, уменьшением отношения С1:С1 , 393

уменьшением содержания ИК-1, С4 и С2, наличием антиидиотипических антител к моноклональному иммуноглобулину, экспрессированному на В-лимфоцитах. Крапивницу и АНО следует дифференцировать от контактной повышенной чувствительности; от острых везикулярных высыпаний, которые прогрессируют в хроническое утолщение кожи по мере продолжающегося аллергогенного воздействия; от атопического дерматита с мокнущей экземой, эритемой, отеком, папулами, везикулами. Атопический дерматит нередко переходит в подострую и хроническую стадии, при этом число везикул уменьшается, а начинают преобладать шелушение, лихенизация, растрескивание кожи; поражаются чаще сгибательные поверхности конечностей. Для кожного мастоцитоза характерны красновато-коричневые макулы и папулы (так называемая пигментная крапивница). При этом после травмы на коже появляются уртикарные элементы и зуд. При системном мастоцитозе, независимо от того, имеется при этом пигментная крапивница или нет, на коже эпизодически появляются покраснение и уртикарные элементы (хотя последних может и не быть). АНО в этом случае, как правило, не развивается. Предупреждение и лечение. Прежде всего необходимо идентифицировать причину болезни и по возможности оградить от нее больного. Как правило, местное и системное применение кортикостероидов при крапивнице и АНО малоэффективно. Исключение составляют лишь отдельные больные с некротизирующим кожным ангиитом, крапивницей от сдавления тканей, обычной крапивницей и АНО. Антигистаминные препараты (блокаторы Hi-рецепторов) и симпатомиметики нередко облегчают течение болезни. Наиболее эффективными представляются перитол гидроксизан (Hydroxyzine) и комбинация Hi- и Нг-блокаторов. Лечение больных с врожденными формами дефицита ИК-1 стало значительно успешнее после того, как было обнаружено, что ослабленные андрогены способны корригировать биохимический дефект организма и обеспечивают его профилактическую защиту. Поскольку поражаются чаще лица, гетерозиготные по данному признаку, дефицит ИК-1 у них обусловлен недостаточным его синтезом и повышенной утилизацией продукта, производимого нормальным геном. Эффективность ослабленных андрогенов объясняют их влиянием на синтез нормальным геном функционирующего ИК-1 в количестве, достаточном для того, чтобы обеспечить спонтанную активацию С1 в С1 . Поскольку у детей и беременных женщин такое лечение пока не осуществляют, то иногда для профилактики спонтанных рецидивов заболевания и для предоперационной подготовки у отдельных больных может быть использован антифибринолитический препарат эпсилон-аминокапроновая кислота.

Аллергический ринит Аллергический ринит развивается как аллергическая реакция (чаще при полипозе) и проявляется отеком слизистой оболочки, выделением обильного слизистого секрета, заложенностью носа, чувством жжения в конъюнктиве и глотке и слезотечением. Хотя обычно аллергический ринит имеет сезонный характер, так как связан с наличием в воздухе цветочной пыльцы, но существуют и его разновидности другой этиологии. Использовать термин «сенная лихорадка» для обозначения аллергического ринита можно лишь условно, так как буквально он не соответствует истине (указанный симптомокомплекс обычно не бывает связан с контактом с сеном и не сопровождается лихорадкой). Предрасполагающие факторы и этиология. Аллергический ринит обычно возни-

кает у лиц с атопией, т. е. у лиц, имеющих семейный характер патологии. У них также нередко отмечаются так называемые коллатеральные аллергические заболевания, такие как экзематозный дерматит, крапивница и/или бронхиальная астма (гл. 202). Болеют чаще лица в возрасте до 40 лет, с возрастом интенсивность указанных симптомов постепенно уменьшается, однако полной спонтанной ремиссии обычно не наступает. Сезонный аллергический ринит вызывает пыльца цветков некоторых трав и деревьев, переносимая ветром и попадающая в дыхательные пути восприимчивых индивидуумов. В определенной местности сроки цветения указанных растений из года в год одинаковые, однако в других географических регионах они могут быть иными. Споры плесневых грибков, широко распространенных в природе, также могут служить причиной аллергического ринита. Аллергический ринит, не имеющий выраженной сезонности, может быть спровоцирован аллерге394

нами, присутствующими в окружающей среде постоянно, — это десквамированный эпителий кожи животных, производственные материалы или химические агенты, используемые в промышленности и в быту, домашняя пыль. Однако часто у подобных больных не удается выявить этиологический фактор болезни. Способность аллергенов вызывать именно ринит, а не поражение верхних дыхательных путей, обусловлена размером их частиц (10—100 мкм), они задерживаются именно в полости носа. Но даже если указанные частицы проникают в верхние дыхательные пути, возникновение бронхоспастической реакции зависит от высвобождения медиаторов уже на фоне хронического их раздражения. Патофизиология и клинические проявления. Характерными признаками аллергического ринита являются эпизодическая ринорея, чиханье, заложенность носа, слезоточивость и ощущение зуда в конъюнктиве, а также в слизистой оболочке носа и ротоглотки. Слизистая оболочка носа бледная, набухшая и влажная, хотя эритемы и экскориаций нет. Конъюнктива несколько отечна и застойна, слизистая оболочка глотки значительно инъецирована. Набухание носовых раковин и слизистой оболочки носа вызывает обструкцию отверстий синусов и слуховых труб, что способствует возникновению вторичной инфекции в синусах и в среднем ухе соответственно; причем сезонности это явление не имеет. Одновременно с отеком слизистой оболочки носа набухают и носовые полипы, присоединение же инфекции еще более усиливает симптомы обструкции синусов. Благодаря заворотам носовых раковин слизистая оболочка носа приобретает очень большую поверхность, что позволяет согревать и увлажнять вдыхаемый воздух и удалять из него чужеродные частицы. В спирально извитых носовых ходах частицы размером более 10 мкм отфильтровываются. Это происходит благодаря их контакту со слизью, покрывающей слизистую оболочку; а затем уже сокращения ресничек цилиарного эпителия направляют задержанные частицы в глотку. На слизистой оболочке носа наружная оболочка цветочной пыльцы подвергается воздействию ферментов, находящихся в слизи (например, лизозим), в результате чего высвобождаются пыльцевые аллергены. Как правило, их мол. масса 10 000—40 000. Хотя начальное взаимодействие происходит между аллергеном и внутриэпителиальными тучными клетками, сенсибилизированными специфическим igE, основная же масса тучных клеток располагается под слизистой оболочкой и мобилизуется в соответствующий участок уже вторично. Во время же сезонного аллергического ринита слизистая оболочка, набухшая и гиперемированная, становится более проницаемой для аллергенов, как для сезонных полленов, так и для полленов, не обладающих антигенными свойствами, но к которым имеется фоновая гиперчувствительность. Благодаря этому аллергены легче проникают к более глубоко залегающим перивенулярным тучным клеткам. В биоптатах слизистой оболочки носа в период эпизодической аллергической реакции обнаруживают распространенный глубокий отек подслизистого слоя с клеточной инфильтрацией преимущественно эозинофилами, хотя, конечно, присутствуют и полиморфно-ядерные нейтрофильные лейкоциты. Полипы —•- характерный компонент круглогодичных аллергических ринитов, представляют собой выпячивания слизистой оболочки, заполненные главным образом отечной жидкостью с различным содержанием в ней эозинофилов. Секрет слизистой оболочки носа содержит не только igA, но также и IgE, который диффундирует из плазматических клеток, локализующихся под поверхностью слизистой оболочки. IgE фиксируется на тучных клетках слизистого и подслизистого слоев, так что выраженность клинических проявлений аллергического ринита в ответ на вдыхаемые аллергены прямо зависит от дозы полленов, проникших в организм. Специфический IgE содержится не только в тканевых тучных клетках, но также и в циркулирующих базофильных гранулоцитах. Из базофильных гранулоцитов больных с резко выраженными клиническими проявлениями аллергического ринита гистамин высвобождается in vitro в ответ на меньшие концентрации аллергена по сравнению с его количеством, высвобождаемым из базофилов больных с мягкими формами заболевания. Клетки носовых полипов больных, чувствительных к амброзии (крестовнику), выделяют гистамин, эозинофилотаксические пептиды и спазмогенные лейкотриены при контакте с амброзийным аллергеном in vitro. Проникновение аллергена в носовую полость сенсибилизированного больного вызывает у него чиханье, заложенность носа, обильные выделения, содержащие гистамин, простагландин D? и лейкотриены. Таким образом, тучные клетки ткани носовых полипов, слизистой оболочки и подслизистого слоя генерируют и высвобождают медиаторы 395

благодаря lgE-зависимым реакциям, что и сопровождается отеком тканей и эозинофильной инфильтрацией. Диагностика. Диагностика сезонного аллергического ринита основана на тщательном сборе анамнеза, устанавливающего зависимость возникновения ринита от времени цветения аллергогенных растений. Длительный, круглогодичный характер аллергического ринита, связанного с бытовым или производственным загрязнением воздуха, затрудняет интерпретацию данных, однако иногда в симптомах болезни удается заметить какие-либо проявления, позволяющие правильно определить причину (наличие домашних животных, особенности профессиональной деятельности). Круглогодичным аллергическим ринитом чаще болеют женщины. При этом на рентгенограмме обычно находят полипы и утолщение слизистой оболочки придаточных пазух носа. Под в а з о м о т о р н ы м р и н и т о м подразумевают симптомокомплекс, напоминающий круглогодичный аллергический ринит, если не установлена его аллергическая природа. При диагностике аллергического ринита необходимо исключить воздействие других раздражителей, респираторную инфекцию верхних дыхательных путей, беременность, сопровождающуюся резко выраженной отечностью слизистой оболочки носа, длительное местное применение и-адренергических препаратов в виде капель в нос, а также использование некоторых лекарственных средств, таких как раувольфия (Rauwolfia). Полипы весьма характерны для круглогодичного аллергического ринита и часто наблюдаются одновременно с синуситами. Для аллергического ринита характерны повышенное содержание ацидофильных фанулоцитов в слизистом секрете и эозинофилия в периферической крови (особенно при обострении заболевания). Местная или системная нейтрофилия означает присоединение инфекции. Содержание IgE в сыворотке часто повышено, однако определение иммунологической специфичности этих антител проводят лишь в исключительных случаях, когда необходимо установить этиологический диагноз. Отмечено, что у некоторых здоровых лиц в ответ на внутрикожную инокуляцию в высоких концентрациях обычных аллергенов, находящихся в окружающем воздухе, появляются крапивница и покраснение кожи. Диагноз аллергического ринита основывается не только на кожном тесте, но также и на корреляции истории настоящего заболевания с характером кожных реакций на различную концентрацию аллергенов, отобранных при контрольном тестировании. Это обеспечивает оптимальное равновесие между селективностью и специфичностью. Скарификационные кожные тесты с пищевыми аллергенами не применяются, их внутрикожное введение может быть опасным, так что лучше всего в таких случаях диагноз устанавливать с помощью элиминационных диет, т. е. диет с исключением того или иного продукта питания. Независимо от метода тестирования пищевая аллергия редко служит причиной а л л е р г и ч е с к о г о р и н и т а . Хотя использование стандартной радиоиммунодиффузионной методики может помочь выявить лиц с резко повышенным содержанием IgE в сыворотке крови, чувствительность этой методики, не превышающая 1000 нг/мл, недостаточна для обнаружения такого повышения содержания IgE, какое часто наблюдают у большинства лиц с атопией, страдающих аллергией. Обычно используемая методика с чувствительностью около 50 нг/мл считается вполне сопоставимой с радиоиммуносорбентным тестом (RIST), заключающимся в конкуренции 1^Е сыворотки крови с меченым IgE за связанный анти-IgE, находящийся в плотной фазе. При этом для определения концентрации IgE в крови регистрируют сдвиг в содержании меченого IgE по отношению к стандартной кривой. Другие методы определения содержания IgE в крови такие, как неконкурентный RIST, при котором анти-IgE Е-иммуносорбент подвергается воздействию серии стандартных растворов IgE перед введением в систему исследуемого субстрата, а также двойной радиоиммунопреципитационныи анализ (R1P) имеют большую чувствительность и воспроизводимость соответственно. С применением этих методов было установлено среднее содержание IgE в сыворотке крови представителей европеоидной расы, не страдающих аллергическими болезнями. Оно составляет менее 120 нг/мл. Еще более информативен метод определения в сыворотке крови содержания специфического антиIgE путем связывания его с аллергеном, находящимся в плотной фазе, по последующему потреблению меченого IgE. Результаты этого радиоаллергосорбентного теста (RAST) вполне удовлетворительно коррелируют с данными биологического определения IgE с помощью кожного теста или по высвобождению гистамина из лейкоцитов периферической крови. RAST легко переносится больными, однако для 396

его выполнения требуются очищенные аллергены и полная стандартизация. Следует отметить, что ни иммунохимические, ни биологические методики определения содержания в крови IgE, проведенные в прошлом, не могут точно охарактеризовать иммунологическую ответную реакцию по отношению к тому или иному инородному материалу в настоящий момент и, следовательно, не могут определять степень активности терапевтического вмешательства, пока не станет очевидной та или иная конкретная клиническая ситуация. Предупреждение и лечение. Лучший способ предупредить аллергическое заболевание — исключить контакт с аллергеном. Для этого может потребоваться удалить из дома домашних животных, использовать приспособления для фильтрации воздуха (для максимального уменьшения концентрации приносимых воздухом аллергенов), в критические сезонные периоды сменить место пребывания и, в крайнем случае, сменить место жительства. И м м у н о т е р а п и я , часто называемая г и п о с е н с и б и л и з а ц и е й , заключается в повторных подкожных введениях постепенно возрастающих доз аллергена (ов), специфически ответственных за клинический симптомокомплекс. Контрольные исследования в отношении аллергического ринита, вызываемого пыльцой амброзии и некоторыми травмами, установили эффективность, хотя бы частичную, такого лечения, применяемого с перерыками в несколько лет. Лечение следует прекратить, если очередная инъекция аллергена окажет неблагоприятное (местное или общее) воздействие на организм или если состояние больного заметно улучшится. Иммунологическими критериями благоприятного влияния гипосенсибилизации являются повышение в крови содержания антител класса IgG, незначительное увеличение уровня специфического IgE на ранней стадии лечения с последующим плато или снижением, снижение количества высвобожденного гистамина из базофильных гранулоцитов периферической крови при смешивании их с аллергеном определенной концентрации. Антитела класса IgG, конечно, могут нейтрализовать или уменьшить количество аллергена, взаимодействующего с тканевыми тучными клетками, но что более важно, они могут модинифировать с помощью синтеза специфического IgE ответную реакцию организма на «сезонный» аллерген. Ни один индивидуальный параметр конкретного больного, изменяющийся в ответ на иммунотерапию, не коррелирует сколько-нибудь удовлетворительно с критериями клинической эффективности, что заставляет полагать комплексное ее происхождение. Иммунотерапию следует рекомендовать больным, у которых сезонный характер заболевания четко документирован, а применение лекарственных средств по каким-либо причинам противопоказано. Фармакологическое лечение включает антигистаминные препараты, являющиеся единственными антагонистами специфических рецепторов, доступных для контроля реакций, опосредованных тучными клетками, но их действие конкурентно ограничивается лишь одним медиатором. Тем не менее эти средства могут быть очень эффективными для некоторых больных. В случае возникновения побочных эффектов, таких как сонливость и желудочно-кишечные расстройства, необходимо уменьшить дозу препарата или применить другой антигистаминный препарат. Перорально нередко применяют препараты с и-адренергической активностью, так как они уменьшают отечность слизистой оболочки носа и частично снимают сонливость, которую вызывают антигистаминные препараты. Эффективно кратковременное местное применение и-адренергических препаратов, но длительное их использование может вызывать «рикошетную» вазодилатацию и привести к возникновению хронического ринита. Местно применяют кортикостероидные препараты класса беклометазона; они облегчают состояние больных как при сезонном рините, так и при его круглогодичном варианте, не вызывая при этом подавления функции надпочечников. Интал, ингалируемый интраназально, также оказался весьма эффективным в профилактике аллергического ринита, и, кроме того, он имеет особые преимущества, так как препятствует активизации тучных клеток.

Список литературы Austen К. F.: Biologic implications of the structural and functional characteristics of the chemical mediators of immediate-type hypersensitivity. The Harvey Lectures, Series 73, 1977—1978, p. 93. Caulfield J. P. et al: Secretion in dissociated human pulmonary mast cells. Evidence 397

for solubilization of granule contents before discharge. J Cell Biol 85:299, 1980. Creticos P. S. et al: Peptide leukotriene release after antigen challenge in patients sensitive to ragweed. N Engl J Med 310:1626, 1984. Green G. R. et al: Evaluation of penicillin hypersensitivity: Value of clinical history and skin testing with penicilloyl-polylysine and penicillin G. J Allerg Clin Immunol 60:339, 1977. Kaliner M. et al: Immunologic release of chemical mediators from human nasal polyps. N Engl J Med 289:277, 1973. Lewis R. A., Austen K. F.: The biologically active leukotrienes: Biosynthesis, metabolism, receptors, functions, and pharmacology. J Clin Invest 73:889, 1984. Marsh D. G. et al: Genetics of the human immune response to allergens. J Allerg Clin Immunol 65:322, 1980. Schwartz L. В., Austen K. F.: The mast cells and mediators of immediate hypersensitivity, in Immunological Diseases, 4th ed, M Samter et al (eds). Boston, Little, Brown (in press). Soter N. A. et al: Urticaria and arthralgias as manifestations of necrotizing angiitis (vasculitis). J Invest Dermatol 63:485, 1974. : Release of mast cell mediators and alterations in lung function in patients with cholinergic urticaria. N Engl J Med 302:604, 1980.

Г Л А В А 261

ИММУНОКОМПЛЕКСНЫЕ БОЛЕЗНИ Томас Дж. Лавлей, Майкл М. Фрэнк (Thomas J. Lawley, Michael M. Frank) Термин «иммунокомплексные болезни» относится к группе заболеваний, возникающих вследствие отложения иммунных комплексов в различных органах и тканях, включая клубочки почек и стенки кровеносных сосудов. Формируются эти иммунные депозиты из циркулирующих в крови иммунных комплексов (антиген — антитело). Накапливаясь в тканях, эти комплексы потенцируют большое количество медиаторов воспаления, таких как комплементарные белки, вызывающих миграцию в очаг воспаления полиморфно-ядерных нейтрофильных фанулоцитов и моноцитов. Из этих активированных клеток высвобождаются токсические продукты окислительного метаболизма, такие как протеазы и другие ферменты, неизбежно вызывающие повреждение ткани. Хотя специфическая этиология этих заболеваний различна, патофизиологическая сущность у них общая. Клинические проявления также очень разнообразны, варьируя от незначительных кожных высыпаний до тяжелых поражений органов и систем, включая перикардит, гломерулонефрит и васкулит.

Патофизиология Проникновение в организм человека инородного или патогенного материала часто вызывает ответную иммунную реакцию. Специфические антитела, продуцируемые в процессе этой реакции, связываются с антигенами, образуя иммунные комплексы. Как правило, эти комплексы подвергаются фагоцитозу и разрушению макрофагами ретикулоэндотелиальной системы. Однако иногда эти комплексы оседают в тканях, вызывая их воспаление и повреждение. В последние годы были предприняты попытки понять механизмы этого повреждения. В деталях была изучена биологическая активность иммунных комплексов. Было обнаружено, что определенные изотипы антител проявляют биологическую активность. Так, комплексы, содержащие IgG и igM, активизируют классический путь метаболизма комплемента, а комплексы, содержащие IgA, могут активизировать альтернативный путь этого метаболизма. IgE-комплексы, напротив, способствуют дегрануляции тучных клеток не через цитотоксические, не зависящие от комплемента механизмы. Токсичность циркулирующих в крови иммунных комплексов в большой мере 398

зависит от их размеров. В общем комплексы больших размеров (более 19S) вызывают большее тканевое повреждение, а меньших — меньшее. Размер частиц иммунных комплексов определяется соотношением концентрации и моляльностей антигена и антитела, а также авидностью антитела к антигену. Соотношения между антигеном и антителом могут колебаться от преобладания антитела через равновесие между ними к избытку антигена. При избытке антитела антигенные валентности бывают насыщенными, и, как правило, такие комплексы имеют малые размеры. При равновесии между антигеном и антителом или незначительном преобладании первого образование решетчатой структуры облегчается, в результате чего образуются комплексы больших размеров. В случае же преобладания в комплексе антигена все формообразующие стороны антитела оказываются насыщенными, в результате чего формирование структурной решетки затруднено, и, таким образом, вновь образуются комплексы небольших размеров. Иммунные комплексы (ИК), образуемые при умеренном преобладании антигена, представляются наиболее патогенными, может быть, потому, что они наиболее эффективно активируют различные системы медиаторов, подобных комплементарному каскаду. Электрический заряд сетчатой структуры антигена и антитела, по-видимому, также является важным фактором, определяющим патофизиологический эффект ИК. Так, было показано, что положительно заряженные И К оседают преимущественно в почечных клубочках, в то время как комплексы, имеющие тот же антиген, но заряженные нейтрально, имеют тенденцию медленно проникать через мембраны клубочков. Возможно, это связано с тем, что почечные клубочки представляют собой отрицательно заряженные поверхности, обращенные непосредственно к крови. Таким же образом складываются взаимоотношения между степенью связывания ИК с базальной мембраной кожи, которая также заряжена отрицательно, и величиной положительного заряда ИК. Впервые патогенетическая роль ИК в развитии заболевания у человека была продемонстрирована на примере сывороточной болезни. В своей классической монографии «Сывороточная болезнь» Clemens von Pirquet и Bela Schick в деталях описали свой опыт по применению у детей лошадиного антидифтерийного токсина. Они обнаружили, что стереотипная реакция (в виде сывороточной болезни) возникает через 8—13 дней после подкожного введения белка лошадиной сыворотки. При этом у детей отмечали лихорадку, резкую слабость, кожные высыпания, артралгии, лейкопению, лимфаденопатию и альбуминурию. Авторы считают, что в основе этой реакции лежит взаимодействие между антителами «хозяина», образовавшимися 8 дней спустя после инъекции лошадиной сыворотки, с белками этой сыворотки. Указанное взаимодействие приводило к отложению (депозиции) комплексов антиген — антитело в ткани с последующим их повреждением. Однако подтвердить свою гипотезу в то время они не могли (по технологическим причинам). Дальнейшие исследования по сывороточной болезни у человека подтвердили наблюдения Pirquet и Schick, но только исследования Germuth и Dixan в экспериментах на кроликах окончательно установили роль циркулирующих ИК в патогенезе сывороточной болезни. При воспроизведении в эксперименте острой сывороточной болезни вслед за инъекцией антигена следует период внутрисосудистого выравнивания его уровня, сменяемый периодом внутрисосудистого — внесосудистого выравнивания, продолжающегося в течение нескольких дней. В последующем период равновесия сменяется прогрессивным снижением содержания антигена в циркулирующей крови, что отражает нормальный распад инъецированного сывороточного белка. После этого периода деградации белка клиренс антигена из циркулирующей крови внезапно ускоряется (обычно это происходит на 7—8-й день). Период снижения уровня циркулирующего антигена в крови является следствием иммунного ответа у животного-реципиента. В результате всего этого образуются комплексы антиген—антитело, которые в последующем удаляются из циркулирующей крови клетками ретикулоэндотелиальной системы (РЭС) (рис. 261-1). В период образования комплексов содержание комплемента в сыворотке крови животных понижается. В это время патологические изменения затрагивают крупные артерии, почечные клубочки, суставы и сосуды сердца. Наиболее тщательно был изучен гломерулонефрит, возникающий в этот период. Он, в частности, характеризуется набуханием эндотелиальных клеток, выраженной протеинурией и незначительной гематурией; в клубочках почек находят большое количество инфильтра399

1 0 0\ ^Г

ч \

ч

V^^

\

ч-

10

/

\

^

/ /

/

/А

!

1

!

1

!

2

4

6

8

10

/

\

1

1 ii

12

/

/

i

14

i

i

16

18

20

Дни после инъекции антигена Антиген

Уровень комплемента

Комплекс антиген — антитело Свободные антитела

| Инъекция антигена

Рис. 261-1. Экспериментальная модель острой сывороточной болезни (на кроликах). Меченый антиген вводят в 0-й день. После периода уравнивания содержания антигена во внутрисосудистом и внесосудистом пространстве происходит быстрая элиминация его из циркулирующей крови. С началом иммунного ответа животного антиген быстро исчезает из крови. В это же время в сыворотке появляются комплексы антиген — антитело при одновременном снижении содержания комплемента. Полное освобождение крови от антигена сопровождается появлением в крови свободных антител. Период нахождения комплексов антиген — антитело в крови совпадает с максимумом иммунопатологических изменений.

тов из моноцитов и лишь незначительное количество таковых из гранулоцитов. Иммунофлюоресцентными исследованиями было показано, как антиген, иммуноглобулин «хозяина» и комплемент-3 (СЗ) оседают по ходу базальной мембраны клубочков в виде типичных гранул. При электронно-микроскопическом исследовании срезов почек особой патологии, помимо набухания эндотелиальных клеток, не отмечено. В более поздние стадии реакции в субэпителиальной зоне отмечают отложение электронно-плотного материала (у некоторых животных), однако обнаружить иммуноглобулины и комплемент в клубочке методом флюоресцирующих антител в этот период не удается. Это позволило заключить, что в депозитах может находиться иммунологически измененный иммуноглобулин или комплемент. При экспериментальной острой сывороточной болезни в устьях венечных артерий и в устьях ветвей аорты довольно часто возникает артериит, характеризующийся выраженной пролиферацией эндотелия интимы. В эти участки интимальной пролиферации обычно устремляются полиморфно-ядерные нейтрофильные гранулоциты. Затем подвергается деструкции внутренняя эластическая пластинка и адвентиция, начинается фибриноидный некроз пораженного сосуда. При иммунофлюоресцентной микроскопии в области внутренней эластической мембраны (пластинки) обнаруживают отчетливые отложения иммуноглобулина «хозяина», антигена и СЗ, однако эти иммунореактивные субстанции через несколько дней исчезают. Было высказано предположение, что они фагоцитируются полиморфноядерными нейтрофильными гранулоцитами. В отличие от гломерулонефрита вещества, которые уменьшают комплементарную активность или тормозят реакцию со 400

стороны полиморфно-ядерных клеток, ослабляют или полностью блокируют развитие артериита. Во время возникновения сывороточной болезни у экспериментальных животных в крови обнаруживают ИК с высокой мол. массой; у заболевающих животных ИК обычно превосходят 19S по своим седиментационным характеристикам. Проявления остро протекающей сывороточной болезни отмечаются лишь при наличии в крови указанных И К, но они быстро исчезают по мере удаления из циркулирующей крови как антигена, так и ИК. С помощью повторного внутривенного введения антигена подопытным животным вполне возможно вызвать у них хронический нефрит. При этом доза вводимого антигена должна быть строго определенной, так как необходимо создать некоторый избыток количества антигена после каждого его введения, а ИК должны все время циркулировать в крови животных. В таких случаях у них развивается гломерулонефрит, а не артериит, характерный для острой сывороточной болезни. На животных было также смоделировано заболевание, напоминающее системную красную волчанку. Наиболее удачной и изученной является модель заболевания, спонтанно возникающего у Fi гибридов черных новозеландских и белых новозеландских мышей. У этих животных образуются антитела к нуклеиновым кислотам, включенным в двуспиральную ДНК, при этом резко уменьшается число Т-лимфоцитов-супрессоров. В итоге появляются циркулирующие ИК, и, как следствие этого, возникает гломерулонефрит, заканчивающийся почечной недостаточностью и смертью. При прямой иммунофлюоресцентной микроскопии почек у этих животных выявляют депозиты, состоящие из ДНК, антител к ДНК и СЗ в базальной мембране клубочков. У самок как черных, так и белых новозеландских мышей изменения развиваются раньше, чем у самцов, и эта разница, обусловленная полом, может быть связана со сменой класса иммуноглобулинов, представляющих антитела к ДНК: место IgM занимают IgG, что гораздо раньше происходит у самок. В течение нескольких лет внимание исследователей было привлечено к судьбе ИК у экспериментальных животных. Инъекция антигенов иммунизированным животным сопровождается отложением депозитов, состоящих из антигена, в печени, селезенке, легких и во всех элементах РЭС. Детальные исследования проследили судьбу преформированных ИК строго определенного размера у животных разных видов. В общем результаты этих исследований вполне согласуются с данными, полученными в эксперименте на животных по моделированию сывороточной болезни. Комплексы большего размера быстро элиминируются из циркулирующей крови, а комплексы с константой седиментации более 1 OS, будучи захвачены печенью, удаляются из нее столь быстро, что находятся в циркуляции лишь в течение нескольких минут. Полагают, что основным фактором, влияющим на скорость элиминации этих крупных преформированных ИК из циркулирующей крови, является скорость кровотока в печени. По данным некоторых исследований, активизация системы комплемента иммунными комплексами имеет большое значение в метаболизме последних. Установлено также, что в организме комплексы претерпевают серию сложных биохимических превращений. Так, крупные комплексы с решетчатой структурой подвергаются диссоциации под воздействием комплемента на частицы меньшего размера. После инъекционного введения ИК, содержащих компоненты комплемента, они соединяются с клетками, имеющими комплементарные рецепторы. Такими клетками, в частности, являются человеческие эритроциты, и не исключено, что они имеют особое значение в последующем преобразовании ИК. Считают, что ИК, покрытые оболочкой из комплемента, присоединяются к комплементарным рецепторам на поверхности эритроцитов, а во время прохождения последних через синусоидные капилляры печени И К как бы «сдираются» с их поверхности. В последующем они подвергаются метаболизации. Fc-рецепторы, предназначенные для IgG, также играют большую роль в удалении из циркулирующей крови ИК, содержащих IgG. Так что любое изменение в биохимической среде, которое нарушает взаимодействие между Fc-рецепторами и Fc-фрагментом IgG в ИК, предрасполагает к нарушению элиминации комплексов и их задержке в тканях. По-видимому, можно определить (измерить) функциональную активность РЭС Fc-рецепторов у больных и здоровых лиц путем внутривенного введения сенсибилизированных к IgG аутологичных меченых эритроцитов с последующим наблюдением за скоростью исчезновения этих иммунных частиц из циркулирующей крови. При иммунокомплексных болезнях с отложением в тканях иммунных комплексов дефекту РЭС Fc-рецепторов сопутствует замедление клиренса клеток, сенсибилизированных антителами, из циркулирующей крови. 401

Определение в крови циркулирующих иммунных комплексов Разработаны разные методы выявления растворимых ИК в различных биологических жидкостях, отличающиеся друг от друга как чувствительностью, так и воспроизводимостью. Тем не менее проводимые с их помощью исследования позволили лучше понять природу циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) и их значение при различных патологических состояниях. Первоначально использовали тесты, основанные на определении физических характеристик ЦИК, таких как мол. масса и растворимость при разных температурах. На смену им пришли более чувствительные методики для определения иммунологических компонентов и биологической активности И К. В настоящее время разработаны высокочувствительные радиоиммунологические методики для определения ЦИК, содержащих IgG, IgM и IgA, хотя они и не антигеноспецифичны. Очень часто в случаях, когда в крови обнаруживают ЦИК, компонент антигена (ов) неизвестен. Как и большинство лабораторных тестов, методы иммунокомплексных исследований подвержены влиянию различных факторов. Причиной ложноположительных результатов могут быть антикоагулянты, эндотоксин и свободная ДНК, а также агрегаты иммуноглобулинов, образовавшиеся после взятия крови на анализ. Поэтому необходимо выбрать определенную методику, которая в меньшей степени зависела бы от посторонних влияний, а также использовать два или более различных методов одновременно, особенно в тех случаях, когда требуется крайняя точность исследования. Вот несколько наиболее чувствительных и широко употребляемых методик. 1. Clq-c в я з ы в а ю щи й и л и п л о т н о ф а з н ы й р а д и о м е т о д ы . Cl q является субкомпонентом первого компонента комплемента и связывается с И К, содержащими IgG субклассов 1—3, или IgM посредством нековалентной связи в специфическом участке локуса Fc-иммуноглобулина. 2. М е т о д о п р е д е л е н и я R a j i-к л е т о к. Raji-клетки — это лимфобластоидные клетки, несущие на своей поверхности рецепторы для комплемента, в частности для СЗ. Метод основан на способности ЦИК, которые содержат компоненты связанного комплемента в своей решетчатой структуре, фиксироваться на поверхности Raji-клеток с помощью комплементарных рецепторов, а связанные таким образом комплексы легко поддаются определению. 3. К о н г л ю т и н и н о в ы й м е т о д . Конглютинин — это особый неиммуноглобулиновый белок (мол. масса 750 000), содержащийся в сыворотке крови некоторых видов рогатого скота. Он способен связываться с фрагментами расщепления человеческого комплемента СЗ, известными как iC3b. Содержащие его И К связываются с конглютинином, прикрепляясь к субстрату плотной фазы; при этом их легко определить.

Сывороточная болезнь Чаще всего сывороточная болезнь бывает обусловлена гиперчувствительной реактивностью по отношению к лекарственным препаратам. Сывороточная болезнь (СБ) характеризуется повышением температуры тела, кожными высыпаниями (кореподобными или уртикарными), артралгией, лимфаденопатией и альбуминурией. Реже встречаются артрит, нефрит, невропатия и васкулит. Первичная сенсибилизация к повреждающему агенту длится примерно 1—3 нед. Однако, если в прошлом имело место иммунизирующее воздействие, клинические проявления могут развиться и в течение ближайших 12—36 ч. Обусловленная лекарственными средствами сывороточная болезнь обычно подвергается обратному развитию в течение нескольких дней после отмены препарата, ее вызвавшего. Заболевание может длиться и дольше, особенно если оно вызвано длительно действующим агентом или препаратом, депонируемым в организме. К лекарственным средствам, приводящим к развитию сывороточной болезни, относятся пенициллин, сульфонамиды, производные тиоурацила, гидантоина, парааминосалициловая кислота, фенилбутазон, тиазиды и стрептомицин. Сывороточную болезнь могут вызвать также препараты крови и чужеродные иммунные сыворотки. Наблюдения за больными, получающими внутривенные вливания лошадиного антитимоцитарного глобулина (ATG) в качестве лечения по поводу аплазии (гипоплазии) костного мозга, подтвердили еще более и расширили иммунологические 402

Уровни ЦИК у больного с сывороточной болезнью

50

•-• C1q - связывание •--• Raji IgG » ATG Rx ESS Кожная сыпь

I 40

Ревматические жалобы

30

I 2-520 10

10

15 20 25 Время (дни)

60

65

Уровни комплемента в сыворотке крови больного с сывороточной болезнью ?

—«Сывороточный СЗ -••Сывороточный С4 ™ ATG Rx 10

15

20

25

30

Время (дни) Рис. 261-2. Сывороточная болезнь у человека.

Лошадиный антитимоцитарный глобулин в течение 10 дней инъецировали больному с апластической анемией. После 5-го дня такого лечения Clq-связывающая активность начинает возрастать (а). В это же время происходит резкое снижение уровня плазменного СЗ и С4: одновременно с этим болезнь начинает проявляться клинически (б).

данные, полученные на животных в отношении сывороточной болезни человека. У этих больных СБ начинала проявляться на 8—13-й день после начала лечения ATG (рис. 261-2) и характеризовалась лихорадкой, слабостью, высыпаниями на коже, артралгиями и артритами крупных суставов, желудочно-кишечными расстройствами (тошнота, рвота, мелена), лимфаденопатией, протеинурией. Клиническим проявлениям заболевания обычно сопутствовали очень высокий уровень ЦИК, определяемых методом связывания их с меченым ! 2 ' I , Clq и значительное снижение содержания в сыворотке крови СЗ, С4 и СНг,ц. Интересно, что кожные высыпания при СБ — ползучая (серпигинозная) лентовидная эритема на боковых поверхностях кистей, стоп и пальцев конечностей на месте перехода пальмарной 403

(плантарной) поверхности в дорсолатеральную — не были описаны ранее. При прямом иммунофлюоресцентном исследовании пораженной кожи в стенках мелких кровеносных сосудов кожи у большинства больных обнаруживали депозиты из иммуноглобулинов и СЗ. Эти исследования подтверждают мнение о роли ЦИК в патогенезе сывороточной болезни у человека.

Системная красная волчанка Системная красная волчанка, или СКВ, — это мультисистемное заболевание, возникающее на фоне многочисленных иммунных нарушений — продукции аутоантител, гипергаммаглобулинемии, патологии Т-лимфоцитов-супрессоров, снижения содержания сывороточных комплементарных белков и повышения уровня ЦИК, играющих, как полагают, основную роль в патогенезе СКВ. Уже на ранних стадиях заболевания в биоптатах почек (в клубочках) методом прямой иммунофлюоресценции обнаруживают депозиты, состоящие из иммуноглобулина, комплемента и ДНК. В сыворотке крови значительного числа больных СКВ были обнаружены криоглобулины, состоящие из смеси IgM и IgG, а при исследовании антительной специфичности этих криопреципитатов выявили соответствующую реактивность против одно- и двуспиральной ДНК и рибонуклеопротеида. Использование новых, более чувствительных методик позволило обнаружить ЦИК у большинства больных СКВ. Длительное циркулирование ИК в крови приводило к нарушению функции РЭС у больных. Так, было продемонстрировано замедление клиренса аутологичных эритроцитов из крови, если они были покрыты слоем IgG, что заставляет предполагать нарушение функции Fc-IgG-рецепторов РЭС. Замедленное элиминирование ЦИК из РЭС у этих больных коррелирует с их повышенным содержанием в крови, определенным методом связывания их с С1Ч, а также с клинической активностью заболевания. При обследовании этих же больных в период ремиссии под влиянием проводимого лечения также установили существенную корреляцию между улучшением состояния больных, восстановлением клиренса, опосредованного через Fc, и снижением уровня ЦИК. У больных СКВ число СЗ-рецепторов на поверхности эритроцитов, как правило, уменьшено. Первичен или вторичен этот феномен, предстоит еще установить. Тем не менее можно с уверенностью сказать, что у больных СКВ имеется патология Fc-lgG и СЗЬ-рецепторов, ответственных за фагоцитоз ЦИК.

Васкулит Есть веские косвенные данные, подтверждающие значение ЦИК в патогенезе гиперергического или некротизирующего васкулита. Проявления классической, или «пальпируемой пурпуры», при кожном некротизирующем васкулите по своим клиническим, гистопатологическим и иммунопатологическим характеристикам очень напоминают таковые при феномене Артюса. Феномен, или реакция. Артюса является моделью опосредованного через ИК повреждения сосудов. Животному интрадермально вводят антиген, на который у него уже выработаны антитела. Как при васкулите, так и при реакции Артюса депозиты, состоящие из иммуноглобулина и комплемента, образуются в стенках кровеносных сосудов уже на ранних стадия* поражения. В обоих случаях при гистологическом исследовании обнаруживают инфильтраты из полиморфно-ядерных нейтрофильных гранулоцитов, разрушенные лейкоциты, повреждение и некроз эндотелиальных клеток, кровоизлияния и периваскулярные отложения фибрина. Электронно-микроскопические исследования при некротизирующем васкулите позволяют выявить в участках поражения расположенные субэндотелиально электронно-плотные депозиты, соответствующие ИК. Наличие ИК в очагах поражения при некротизирующем васкулите подтверждается и другими исследованиями. В крови у большинства больных с названной патологией также обнаружены ЦИК.

404

Лабораторные исследования Теоретически самой важной особенностью иммунокомплексных заболеваний должны быть циркулирующие в крови иммунные комплексы, однако на практике их обнаруживают далеко не у всех больных, что объясняется характером иммунокомплексной патологии. При некоторых заболеваниях, таких как СКВ, результаты иммунокомплексных исследований бывают положительными гораздо чаще, чем при других, таких, например, как мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит. Частично это можно объяснить тем, что лабораторные исследования проводили в различных стадиях заболеваний. В некоторых случаях именно иммунологические изменения ответственны за первые проявления болезни и начальные тканевые повреждения. Последующие же повреждения тканей уже обусловливаются воспалением, рубцеванием и репаративными процессами, которые наблюдаются при более обширных повреждениях. Таким образом, прогрессирование заболевания может иметь место уже и при отсутствии непосредственного иммунологического повреждения. Второй причиной отрицательных результатов исследований на ЦИК при указанных заболеваниях, опосредованных этими комплексами, являются технические трудности, встречающиеся при лабораторном исследовании ЦИК. Существует много методов определения ЦИК. Многие из них непрямые, основанные на выявлении биологических и биохимических свойств ИК, таких как способность связываться с компонентами комплементарных белков. Характер положительной реакции различен при разных заболеваниях. Совершенно ясно, что каждый метод определения ЦИК выявляет различные их типы. Поскольку образец исследуемой крови редко подвергается исследованию одновременно несколькими методами, ИК, хотя и присутствующие в крови, могут быть и не обнаружены. Наконец, следует также помнить, что заболевания, классификационно относящиеся к иммунокомплексным вследствие обнаружения иммунных депозитов в пораженных тканях или из-за сходства патоморфологических изменений с таковыми, обнаруженными на экспериментальных моделях, на самом деле все же не всегда обусловлены ЦИК. Например, антитела могут образовываться к тканевым компонентам, связываться с ними на уровне тканей и вызывать их повреждение. Так, например, происходит при болезни Гудпасчера. В связи со всем вышеизложенным исследования ЦИК обычно производят в научно-исследовательских целях, и они редко бывают необходимы для целей диагностики и лечения. Исследование тканей с применением иммунофлюоресцентных методов для выявления в них иммунных депозитов представляет также большой интерес с точки зрения дагностики иммунокомплексного заболевания. Следует помнить, что ПК-депозиты в тканях могут быть быстропроходящими. Так, например, при кожном васкулите очаги поражения следует биопсировать в первые 12 ч после их появления. Указанные исследования, конечно же, полезны в установлении диагноза и уточнении патогенеза заболевания, в практической же диагностике они бывают необходимы редко. Другим широко применяемым тестом на наличие ИК является тест, основанный на определении в крови количества комплемента. Снижение содержания комплемента в крови означает присутствие ИК. Так, наиболее чувствительным показателем активности СКВ является понижение в сыворотке уровня СЗ и С4. Однако корреляция между активностью заболевания и уровнем комплементарных белков весьма относительна, так что у некоторых больных с несомненно активной формой СКВ содержание комплемента в крови может оказаться нормальным. Причин этого несколько. Дело в том, что нормативы содержания комплементарных белков колеблются в очень широких пределах, так что у данного больного низкий уровень комплемента может указывать на его снижение, хотя формально он находится в пределах нормы, просто концентрация его снизилась с верхней границы нормы до нижней. Комплементарные компоненты являются реагентами острой фазы патологического процесса, так что снижение их содержания в сыворотке может быть замаскировано повышенным их синтезом. Кроме того, очень часто активизация комплемента может вызывать глубокие патофизиологические эффекты, хотя при этом потребляется лишь небольшое число его молекул. Так, например, именно связыванием комплемента с эритроцитами объясняются их разрушение и деструкция при переливании несовместимой по системе АВО крови. В то же время содержание комплемента в крови может остаться нормальным, так как при этом расходуется очень небольшое число его молекул. Наконец, все разновидности 405

ИК активизируют комплемент в разной степени. Массивное высвобождение антигенов из эритроцитов при инфицировании Plasmodium vivax приводит к быстрому формированию комплексов антиген — антитело в циркулирующей крови. По неизвестным причинам эти комплексы взаимодействуют лишь с начальными компонентами классического пути преобразований в системе комплемента, так что СЗ и более поздние компоненты этой системы в патологическом процессе не участвуют. Таким образом, если в этот период определить содержание СЗ в крови у больного, то оно окажется в пределах нормы, хотя в крови при этом присутствуют ИК и отмечается выраженная активизация комплемента. При СКВ ЦИК оптимально активизируют классический путь его превращений, а при lgA-гломерулонефрите — альтернативный путь. Таким образом, определение комплемента в крови у больного может оказаться весьма информативным. Другие методы лабораторных исследований могут косвенно указывать на присутствие ИК. Так, например, при обнаружении в крови криопреципитатов. состоящих из смеси IgG и IgM, можно предположить наличие иммунных комплексов. Присутствие в крови антиядерных антител или большого числа специфических антител к тканевым компонентам предполагает наличие аутоиммунности. Подобным же образом обнаружение в крови такого специфического антигена, как гепатит В-поверхностный антиген, наряду с соответствующей клинической картиной также может навести на мысль об иммунокомплексном заболевании. У большинства больных с активно протекающими иммунокомплексными заболеваниями СОЭ, как правило, повышена, хотя это и не абсолютное правило. Так, у больных с артериитом Такаясу СОЭ может быть в пределах нормы даже в поздние стадии заболевания, когда патология в основном обусловлена процессами рубцевания, фиброза и репарации в пределах сосудистых стенок. Наконец, такие специфические лабораторные тесты, как обнаружение в моче теней разрушенных эритроцитов при гломерулонефрите и нерезкого плейоцитоза в цереброспинальной жидкости при церебрите, обсуждаются в соответствующих главах.

Лечение При лечении больных иммунокомплексными заболеваниями прежде всего необходимо удалить из циркулирующей крови соответствующий антиген и, таким образом, предотвратить возникновение реактивного воспаления. В общем-то сывороточная болезнь обычно прекращается самопроизвольно и редко носит опасный для жизни характер. Если сывороточная болезнь вызвана лекарственными препаратами, прежде всего необходимо прекратить их прием. Во многих случаях оказывается достаточной комбинированная терапия поддерживающими дозами антигистаминных препаратов при крапивнице и ацетаминофеном — при повышении температуры тела, миалгиях и артралгиях. В случае серьезного поражения почек, при васкулитах или вовлечении в патологический процесс ЦНС показана системная терапия глюкокортикоидами. Лечение при СКВ рассматривается в гл. 262, а при васкулите — в гл. 269.

Список литературы Cochrane С. В., Koffler D.: Immune complex disease in experimental animals and man. Adv Immunol 16:185, 1963. Dixon F.: The role of antigen-antibody complexes in disease. Harvey Lect 52:21. 1963. Frank M. M. et al: Immunoglobulin G Fc receptor mediated clearance in autoimmune diseases. Ann Intern Med 98:206, 1983. Germuth F. С Jr.: A comparative histologic and immunologic study in rabbits of induced hypersensitivity of the serum sickness type. J Exp Med 97:257, 1953. Lawley T. J. et al: A prospective clinical and immunologic analysis of patients with serum sickness. N Engl J Med 311:1407, 1984. Mannik M., Arend W. P.: Fate of preformed immune complexes in rabbits and rhesus monkeys. J Exp Med 134:19s, 1971. Von Pirquet C, Schick В.: Serum sickness. Baltimore, Williams & Wilkins, 1951. Theofilopoulos A. N., Dixon F. J.: The biology and detection of immune complexes. Adv Immunol 28:89, 1979. 406

ГЛАВА

262

СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА

Веера X. Хахн (Bevra Hannahs Hahn) Системная красная волчанка, или СКВ, — это болезнь неизвестной этиологии, сопровождающаяся отложением в тканях и клетках организма патогенных аутоантител и иммунных комплексов. В 90 % случаев поражаются женщины детородного возраста, однако заболевают также дети, мужчины и лица пожилого возраста. В США частота заболевания составляет 15—50 на 100 000, представители негроидной расы болеют чаще, чем европеоидной. Подвержено заболеванию также испаноязычное и азиатское население страны.

Патогенез и этиология Суть заболевания состоит в продукции патогенных антител и ИК при неспособности организма подавлять их активность. Перечень этих антител приведен в табл. 262-1. Однако не все антитела и ИК являются патогенными. Некоторые антитела вызывают заболевание вследствие своей антигенной специфичности, например антитела к поверхностному антигену эритроцитов или факторам свертывания крови. Действие других обусловлено изотипом находящегося в них иммуноглобулина, способностью фиксировать комплемент (С), их авидностью к тканям и/или электрическим зарядом. Так, например, комплементфиксирующие катионные антитела фиксируются к полианионам базальной мембраны клубочков, связывают антиген и вызывают повреждение тканей. В патогенезе СКВ играют роль также генетические особенности организма, особенности окружающей среды, профиля половых гормонов, патологические Т а б л и ц а 261-1. Аутоантитела у больных СКВ Тип аутоантител

Частота,

Антинуклеарные антитела

95

Анти-ДНК

70

Анти-Sm

30

Анти-RNP

40

о/ /о

Выявленный антиген

Клиническое значение

Субстраты из человеческих клеМножественные ядерные и цито- ток более чувствительны, чем стандартные субстраты из тканей мыплазматические шей. Повторный отрицательный реантигены зультат обоими методами делает диагноз СКВ сомнительным. При этом обнаруживают многие антитела Анти-ds ДНК нозологически отДНК носительно специфичны; анти-кДНК этой специфичностью не обладают. Часто обнаруживаются при нефрите и клинически активной форме СКВ Специфичны для СКВ Полипептиды, входящие в состав шести разновидностей коротких ядерных РНК Высокий их титр наблюдается при Полипептиды, входящие в состав синдромах с проявлениями полимиозита, склеродермии, СКВ и сочеU1RNA танного поражения соединительной ткани. Если встречаются при СКВ без анти-ДНК, то риск развития нефрита небольшой 407

Продолжение Тип аутоантител

Частота, о/ /о

AHTM-RO(SSA)

30

AHTH-La(SSB)

10

Антигистон

70

Антикардиолипин

50

Антиэритроцитарные

60

Антитромбоцитарные

—

Антилимфоцита рные

70

Антинейрональные

60

Выявленный антиген

Клиническое значение

РНК-полимера за

Встречаются при синдроме Шегрена, у лиц с гаплотипом DR3 при подострой кожной волчанке, при дефицитах в комплементарной системе, при ANA-негативной СКВ, при СКВ у лиц пожилого возраста, послеродовой СКВ, при врожденной сердечной блокаде у младенцев. Может вызывать нефрит Протеин, входяПри сочетании с анти-Ro риск щий в SPHK развития нефрита невелик Гистоны Чаще бывает при СКВ, вызванной лекарственными средствами (95 % ) , нежели при спонтанной СКВ Повышен риск возникновения веФосфолипид нозных или артериальных тромбозов и самопроизвольного аборта. Часто сочетается с продолжительным обнаружением РТТ (волчаночный антикоагулянт) и ложноположительной реакцией VDRL Антигены поУ небольшого числа таких больверхности эритро- ных развивается явный гемолиз цита Антигены поЧасто сочетается с тромбоцитоверхности тромбо- пенией цита По-видимому, сочетается с лейАнтигены поверхности лимфо- копенией и нарушенной функцией цитов Т-лимфоцитов Антигены поВысокое содержание IgG в спинверхности нейро- номозговой жидкости коррелирует нов с диффузным, но не очаговым поражением ЦНС при СКВ

сдвиги в гуморальных и клеточных иммунных реакциях, неадекватная элиминация из организма антител и И К. Генетическая предрасположенность к заболеванию подтверждается многими фактами: 1) большим сходством клинических проявлений болезни у монозиготных, а не дизиготных (двуяйцовых) близнецов; 2) у 10 % больных близкие родственники также страдают подобным заболеванием; 3) у многих больных выявляют гаплотип МВ1/МТ1 HLA (и, по некоторым данным, гаплотип HLA-DR2 и DR 3 ), и, наконец, 4) у б % больных СКВ обнаружен наследственный дефицит в компонентах комплементарной системы, особенно в отношении С2. В качестве этиологического фактора СКВ подозревали также вирусы, однако это не доказано. Фосфолипиды клеточных оболочек кишечных бактерий могут активизировать поликлональные В-лимфоциты или выступать в роли антигенов, способствующих образованию антител, перекрестно реагирующих с рибозофосфатной основой ДНК. У некоторых бальных после ультрафиолетового облучения возникает вспышка заболевания, что, по-видимому, связано с изменением антигенных свойств ДНК или химического состава дермально-эпидермального соединения. Несомненно также участие половых гормонов в патогенезе СКВ. Эстрогены усиливают, а андрогены тормозят выработку антител. У взрослых лиц с СКВ отмечают повышенное гидроксилирование экстрогенов и эстрона в 16-а-гидроксиэстрон, что вызывает пролонгированную стимуляцию эстрогенов. В конечном итоге повышается 408

активность В-лимфоцитов, что и сопровождается разнообразными нарушениями иммунорегуляции. Так, например, в период активности заболевания отмечают уменьшение соотношений Т-хелперы/Т-индукторы и Т-супрессоры/цитотоксические клетки. При этом многие функции В-лимфоцитов нарушаются, включая их способность подавлять синтез антител к ДНК или принимать участие в прямой или опосредованной через антитела цитотоксичности. При этом способность Т-лимфоцитов секретировать интерлейкины подавляется, а макрофаги начинают продуцировать патологический интерферон. Неспособность подавлять антитела возникает также и вследствие нарушений в системе гуморальный идиотип — антиидиотип. В итоге И К удаляются из организма значительно медленнее, чем в норме, что связано -как с наследственными, так и с приобретенными дефектами комплементарных рецепторов (CR1) на поверхности клеток. Клинические проявления болезни зависят от того, какая субпопуляция антител и И К присутствует в данный момент у конкретного больного, какие органы, клетки или клеточные продукты служат мишенями для них, а также от способности больного корригировать эти нарушения.

Клинические

проявления

На первом этапе в патологический процесс может вовлекаться лишь одна система органов, затем он распространяется и на другие органы и ткани организма. Однако возможно и мультисистемное начало заболевания. Клинические проявления СКВ представлены в табл. 262-2. Аутоантитела (хотя и не всегда) обнаруживаются уже при первых посещениях больным врача. Степени тяжести заболевания различны: от умеренного до протекающего с частыми обострениями; иногда с самого начала СКВ может приобретать персистирующее течение с фатальным исходом. У многих больных заболевание протекает волнообразно: периоды обострений сменяются периодами относительного затишья. Лишь менее чем у 10 % пациентов бывают продолжительные ремиссии, при которых они не предъявляют никаких жалоб. Симптомы общего порядка бывают выражены достаточно четко: это резкая слабость, быстрая утомляемость, лихорадка, отсутствие аппетита, снижение массы тела и тошнота. Т а б л и ц а 262-2.

Клинические проявления СКВ Больн ые с наличием данного симптома. о/ /о

Общие симптомы Утомляемость, слабость, лихорадка, отсутствие аппетита, тошнота, снижение массы тела Симптомы со стороны опорно-двигательного аппарата Артралгия/миалгия Неэрозирующий полиартрит1 Деформация суставов кистей рук Миопатия, миозит Асептический некроз кости Кожные проявления 1 «Бабочка» Дискоидная волчанка1 Фоточувствительность1 Язвочки в полости рта1 Другие высыпания — макулопапулезные, уртикарные, буллезные, подострая кожная волчанка Алопеция Васкулит Панникулит Гематологические проявления Анемия (вторичная)

95 95 95 95 60 10

40/5 15 80 50 15 40 40

40 40 20 5 85 70

409

Продолжение Больные с наличием данного симптома, % Гемолитическая анемия i Лейкопения (менее 4-109/л) Лимфопения (менее 1,5-109/л) Тромбоцитопения (менее 100 • 109/л) Циркулирующий антикоагулянт Спленомегалия Л имфаденопатия Неврологические проявления Синдромы органического поражения мозга Психозы' Судорожные припадки1 Другие проявления со стороны ЦНС (см. текст) Периферическая невропатия Кардиопульмональные проявления Плеврит \' Перикардит| Миокардит Эндокардит (Л ибмана—Сакса) Выпот в плевральную полость Л юпус-п невмония Интерстициальный фиброз Легочная гипертензия ARDS/геморрагия Почечные проявления i Протеинурия более 500 мг/сут Тени эритроцитов (и других клеток)Г Нефротический синдром Почечная недостаточность Желудочно-кишечные проявления Неспецифические симптомы (потеря аппетита, тошнота, нерезкие боли, понос) Васкулит с гастроинтестинальным кровотечением или перфорацией Асцит Повышение в крови активности печеночных ферментов Тромбозы Венозные Артериальные Глазная патология Васкулит сетчатки Конъюнктивит/эписклерит Сухой синдром

10 65 50 15 10—20 15 20 60 35 10 20 15 15 60 50 30 10 10 30 10 5 Менее 5 Менее 5 50 25 25 5—10 5 Менее 5 40 15 15 10 5 15 5 10 15

В дополнение к двум положительным лабораторным тестам [положительный антинуклеарный фактор плюс один и более из (1) положительное исследование на клетки красной волчанки; (2) положительное исследование на анти-ds ДНК; (3) положительные исследования на анти-Sm или (4) ложноположительная VDRL] комбинация этих клинических и лабораторных проявлений заболевания, насчитывающая не менее четырех критериев, принятых Американской Ревматологической Ассоциацией для классификации больных СКВ. Признаки, помеченные скобкой, считаются за один критерий, несмотря на то что их может быть несколько (например, лейкопения и тромбоцитопения составляют один критерий).

410

Проявления со стороны опорно-двигательного аппарата. Почти у всех больных СКВ отмечают миалгии и артралгии, у большинства развивается артрит. Болевые ощущения часто не соответствуют физикальным изменениям, которые характеризуются симметричной веретенообразной припухлостью пораженных суставов, чаще проксимальных межфаланговых и запястных суставов кистей, лучезапястных и коленных суставов, диффузной одутловатостью кистей и стоп, а также теносиновитами. Деформация суставов типична, хотя у 10 % больных развиваются деформация кистей по типу «лебединой шеи» и локтевое смещение. Эрозирование суставов встречается редко, однако в области локтей и на пальцах кистей могут образовываться подкожные узелки. Миопатия носит воспалительный характер и соотносится с активностью заболевания, но может быть и ятрогенной, обусловленной гипокалиемией или прямым повреждающим действием глюкокортикоидов или гидроксихлорохина. Ишемический асептический некроз кости также может быть причиной «болей в суставе», именно это часто бывает причиной болей в области плечевого или тазобедренного суставов. Поражения кожи при СКВ. Поражения кожи при СКВ характеризуются сыпью в виде «бабочки», охватывающей молярные области лица. Сыпь локализованная, эритематозная, уплощенная или приподнятая на щеках и спинке носа, часто распространяющаяся также на подбородок и ушные раковины. Появление ее провоцируется ультрафиолетовым облучением. Рубцовые изменения обычно не развиваются, однако возможна телеангиэктазия. Довольно часто, преимущественно на участках тела, открытых для солнечного облучения, возникают диффузные макулопапулезные высыпания. Кожные изменения обычно указывают на обострение течения заболевания. На волосистой части головы появляются очаги облысения, чаще гнездного, однако оно может быть и диффузным; этот симптом нередко предшествует обострению заболевания. Как правило, волосы снова отрастают, за исключением участков, пораженных дискоидной красной волчанкой (ДКВ). К о ж н ы е п о р а ж е н и я , с в я з а н н ы е с в а с к у л и т о м , включают подкожные узелки, язвочки (обычно на нижних конечностях), пурпуру и инфаркты (некрозы) кожи на пальцах. Иногда ДКВ возникает у больных СКВ, что может вызывать обезображивание лица. Чаще всего эти поражения циркулярные, характеризуются приподнятыми эритематозными краями, шелушением. На пораженных участках отмечаются закупорка кожных фолликулов и телеангиэктазии. Рубцевание в центральной части сопровождается депигментацией. Очаги ДКВ поражают кожу головы, ушных раковин, лица, открытых участков рук, спины и груди. Только 5 % больных ДКВ в последующем заболевают СКВ, однако у 20 % больных СКВ бывают поражения ДКВ. Реже при СКВ возникает крапивница, периорбитальный отек, буллезные поражения, мультиформная эритема, поражения кожи, сходные с плоским лишаем, и панникулит (волчанка красная глубокая). Больные с п о д о с т р ы м и п о р а ж е н и я м и к о ж и при СКВ представляют особую подгруппу больных с повторяющимися распространенными кожными поражениями. Для этого состояния характерны артриты и быстрая утомляемость и нехарактерны поражения почек и нервной системы. У некоторых таких больных исследование крови на антинуклеарный фактор дает отрицательный результат. У большинства больных обнаруживают антитела к Ro(SS-A) или к однонитчатой «вДНК, многие из них являются носителями фенотипа HLA-DR3. Кожные поражения представляют собой фоточувствительные полициклические аннулярные элементы или папулосквамозные псориазоподобные поражения верхних конечностей, туловища и лица. В последующем они гипопигментируются, однако рубцов на месте поражения не возникает. Поражение слизистых оболочек выражено незначительно, неглубокое, безболезненное, часто это изъязвление на слизистой оболочке полости рта (обычно на небе) и носа. Поражения почек. Хотя почти у всех больных СКВ имеются депозиты иммуноглобулина в гломерулах, только у 50 % из них нефрит проявляется клинически и сопровождается стойкой протеинурией. При обращении к врачу больные обычно не предъявляют жалоб на нарушение деятельности почек (если, конечно, у них нет уремии). Исключение составляют больные с нефротическим синдромом, у которых явно выражены отеки. При лабораторном исследовании мочи выявляют гематурию, цилиндрурию и протеинурию. У большинства больных с мезангиальным или нерезко выраженным фокальным гломерулонефритом признаков ухудшения состоя411

ния функции почек нет. У больных с более тяжелыми формами СКВ при активном и хроническом ее течении именно почечная недостаточность является основной причиной смерти больных. При незначительных поражениях почек агрессивного лечения глюкокортикоидами и/или цитостатическими средствами не требуется, тогда как при тяжелых поражениях такое лечение необходимо. Биопсия почек поможет определить тяжесть процесса и выбрать стратегию лечения, по крайней мере на ближайшие месяцы. Быстрая и агрессивная терапия показана также больным с ухудшающейся функцией почек и мочевым осадком, говорящим об активности процесса. Проводить биопсию при этом необязательно. Исключение составляют лишь резистентные к лечению больные. Следует помнить, что больные с большим процентом склерозированных клубочков в биоптате (с сывороточным креатинином более 3 мг 100 мл) вряд ли будут адекватно реагировать на иммуносупрессивную терапию. В таких случаях показаны гемодиализ или трансплантация почек. О тяжелом течении нефрита говорят также постоянно измененные анализы, мочи в сочетании с высоким титром антител по отношению к двунитчатой (ds) ДНК и гипокомплементемией. В подобных случаях целесообразно провести биопсию почек, так как ее результаты могут повлиять на тактику дальнейшего лечения. Поражения нервной системы при СКВ. В патологический процесс при СКВ могут быть вовлечены любой отдел головного мозга, менингеальные оболочки, спинной мозг, черепные и периферические нервы. Поражения ЦНС могут носить достаточно изолированный характер, являясь иногда единственным проявлением заболевания, но могут быть и многоочаговыми. Обычно они возникают на фоне активного волчаночного процесса в других органах и системах. Чаще всего поражения ЦНС при СКВ проявляются нерезкими расстройствами ментальных функций. Довольно часты эпилептиформные припадки, которые могут носить характер больших приступов (grandmal), малых приступов (petit mal) или быть фокальными. К другим проявлениям поражения ЦНС при СКВ относятся психоз, те или иные синдромы органического поражения мозга, головные боли, включая мигрень, очаговые инфаркты мозга с последующими «дефицитными» нарушениями соответствующих функций, экстрапирамидные расстройства, мозжечковая дисфункция, дисфункция гипоталамуса с неадекватной продукцией антидиуретического гормона, псевдоопухоль мозга, субарахноидальное кровоизлияние, асептический менингит, поперечный миелит с параплегией или тетраплегией, неврит зрительного нерва, параличи черепных нервов, периферические сенсомоторные невропатии, проявляющиеся либо множественным мононевритом, либо неврологическими нарушениями по типу «перчаток» и «носков». Довольно часто встречаются как депрессия, так и повышенная тревожность. Лабораторный диагноз поражения ЦНС при СКВ весьма затруднен. Патологию на ЭЭГ, обычно характеризующуюся диффузным замедлением ритмов или очаговыми изменениями, обнаруживают у 70 % больных. В цереброспинальной жидкости у 50 % больных выявляют повышенное содержание белка и у 30 % — повышенное число мононуклеарных клеток. Люмбальная пункция таким больным показана в тех случаях, когда по имеющейся неврологической симптоматике есть основания подозревать присоединение инфекции, особенно у больных, получающих иммуносупрессивную терапию. При наличии очаговой неврологической симптоматики крайне информативны компьютерная аксиальная томография и другие виды сканирования мозга, исследование методом ядерно-магнитного резонанса и ангиография, тогда как при диффузных, неочаговых поражениях ЦНС эти методы малоинформативны. Общепринятые лабораторные исследования активности СКВ (см. табл. 262-3) часто не коррелируют с неврологическими проявлениями. С течением времени или под влиянием проводимой терапии неврологические нарушения частично подвергаются обратному развитию, за исключением, конечно, неврологических дефектов, связанных с инфарктом мозга, однако рецидивы неврологических обострений у таких больных бывают часто. Сосудистые поражения при СКВ. У больных СКВ часто возникает тромбоз в капиллярах, в венах и артериях мелкого и среднего калибра. Хотя определенную роль при этом играет воспаление сосудистой стенки (васкулит), однако имеется все больше данных в пользу предположения, что антитела против фосфолипидов (антикардиолипин) инициируют внутрисосудистое свертывание крови. Эти антитела могут быть так называемым люпусным антикоагулянтом. Кроме того, дегенера412

тивные изменения в стенках сосудов, связанные с длительным отложением в них И К, могут предрасполагать к симптоматической коронарной недостаточности у относительно молодых лиц, страдающих СКВ. Антикоагулянтная терапия с помощью варфарина натрия (Warfarin sodium) достаточно эффективна в профилактике рецидивов венозных тромбозов; остается, правда, не совсем ясным, влияет ли какая-либо проводимая терапия на частоту артериальных тромбозов. Гематологические проявления СКВ. Люпусный антикоагулянт связывается с фосфолипидами в протромбинактивирующий комплекс и удлиняет частичное тромбопластиновое время. Предотвратить это добавлением нормальной плазмы не удается. Указанное нарушение сопровождается тремя клиническими проявлениями. Во-первых, у части больных повторно развиваются венозные артериальные тромбы, которые часто резко осложняют течение заболевания, особенно если приводят к тромбоэмболии в системе легочной артерии, инсульту или окклюзии магистральных артерий. Во-вторых, если присутствие антикоагулянта ассоциируется с тромбоцитопенией или гипопротромбинемией, то могут возникнуть массивные кровотечения. В-третьих, при отсутствии тромбозов или кровоточивости данное отклонение от нормы может быть просто невинным лабораторным признаком, не влекущим за собой повышенного риска кровоточивости при хирургических вмешательствах. Наличие антител к некоторым факторам свертывания крови (VIII, IX) также нередко сочетается с повышенной кровоточивостью. Геморрагический синдром в таких случаях удается купировать глюкокортикоидами. У большинства больных в период активизации заболевания отмечается вторичная симптоматическая анемия, свойственная хронической патологии вообще. Выраженный гемолиз наблюдается у небольшой части больных с положительной реакцией Кумбса, и в таких случаях эффективны глюкокортикоиды в больших дозах. Резистентным к кортикостероидам больным может быть показана спленэктомия. Лейкопения характерна для больных СКВ и в основном обусловлена лимфопенией. Как правило, она не приводит к частым повторным инфекциям и практически не требует коррекции. Часто встречается нерезко выраженная тромбоцитопения. Резкую же тромбоцитопению с кровоточивостью и пурпурой наблюдают лишь у 5 % больных; в таких случаях показаны большие дозы глюкокортикоидов. Если число тромбоцитов на фоне этого лечения не повышается в течение 5—14 дней до безопасного уровня, то следует подумать о целесообразности спленэктомии. Кардиопульмональные проявления. Перикардиальная боль — самый типичный симптом поражения сердца при СКВ; отмечают также выпот в полость перикарда. Случаи же тампонады сердца и констриктивного перикардита редки. Волчаночный миокардит может быть причиной аритмий и/или сердечной недостаточности. Бородавчатый эндокардит Либмана—Сакса клинически обычно ничем не проявляется, так что этот диагноз часто ставят на аутопсии. Однако он может вызвать аортальную или митральную регургитацию. Иногда в результате васкулита венечных артерий возникает инфаркт миокарда, чаще же инфаркты миокарда являются следствием дегенеративных заболеваний венечных артерий. Плеврит и выпот в плевральную полость довольно характерны для СКВ. Люпус-пневмонит сопровождается рецидивирующей лихорадкой, одышкой, кашлем. При рентгенологическом исследовании выявляют инфильтраты, исчезающие в течение нескольких дней или недель, и/или дисковидные ателектазы. Лечение глюкокортикоидами. Однако с а м о й ч а с т о й п р и ч и н о й л е г о ч н ы х инф и л ь т р а т о в у т а к и х б о л ь н ы х я в л я е т с я и н ф е к ц и я . Интерстициальный пневмонит с последующим фиброзом развивается лишь у небольшого числа больных; в воспалительной фазе этот процесс может быть купирован адекватным лечением, в стадии же фиброза — уже нет. В отдельных случаях развивается легочная гипертензия. Редко встречающимися, но зачастую фатальными легочными осложнениями у таких больных являются дистресс-синдром взрослых и массивное внутриальвеолярное кровотечение. Проявления со стороны желудочно-кишечного тракта. Неспецифическая желудочно-кишечная диспепсия типична для данной патологии, но наиболее опасен для жизни больного васкулит тонкого кишечника. Он проявляется схваткообразными болями в животе, повторной рвотой, поносом. Перфорация тонкого кишечника служит причиной смерти 50 % больных с указанным осложнением. Васкулит при 413

этом обнаруживают одновременно в разных органных системах. Другим гастроинтестинальным проявлением СКВ является картина ложной непроходимости кишечника. Больной жалуется на резкие схваткообразные боли в животе, а при рентгенологическом исследовании наблюдают расширенные и отечные петли тонкого кишечника. Необходимо помнить, что до тех пор, пока не будет диагностирована истинная непроходимость кишечника, хирургического вмешательства следует избегать. Такие больные, как правило, хорошо реагируют на лечение глюкокортикоидами. Иногда может возникнуть острый тяжело протекающий панкреатит. Он может быть результатом как глюкокортикоидной терапии, так и СКВ. У больных с активной формой СКВ повышена активность сывороточных печеночных ферментов, особенно трансаминаз, что, однако, не сопровождается существенным поражением печени. По мере лечения СКВ активность указанных ферментов постепенно нормализуется. Проявления со стороны глаз. Самое опасное поражение глаз при СКВ — это ретинальный васкулит с возникновением в сетчатке инфарктов. При этом слепота может развиться в течение нескольких дней. При исследовании сетчатки видны поля с резко суженными капиллярами, одетыми как бы в чехлы из воспаленных тканей, и цитоидные тельца (белый экссудат), примыкающие к сосудам. К другим офтальмологическим проявлениям относятся конъюнктивит, эписклерит, неврит зрительного нерва. Довольно часто развивается сухой синдром.

Патологические изменения Кожные проявления. Острая системная, дискоидная и подострая кожная красная волчанка имеют одинаковые гистопатологические проявления. К характерным изменениям относятся дегенерация базального слоя эпидермиса с разрывом дермально-эпидермального соединения, рассеянные инфильтраты из мононуклеарных клеток вокруг кровеносных сосудов и придатков кожи в верхних слоях дермы. При дискоидной красной волчанке преобладают закупорка фолликулов и гиперкератоз. У больных с активной волчанкой в области дермально-эпидермального соединения обнаруживаются депозиты из иммуноглобулинов и С в 80— 100 % пораженной кожи и в 50 % непораженной. Во время ремиссии заболевания эти цифры существенно ниже. При активных подострых поражениях кожи депозиты обнаруживаются только у 50 % больных. Наличие иммуноглобулиновых депозитов в дермально-эпидермальном соединении неспецифично для красной волчанки. В участках васкулита обнаруживается лейкоцитокластический ангиит. Поражения почек. В большинстве случаев поражения почек обусловлены образованием in situ ИК или отложением ЦИК. При нерезко выраженном нефрите гистологическая картина либо вообще не изменена, или выявляется пролиферация, ограниченная областью мезангиума. Депозиты, состоящие из иммуноглобулинов, обнаруживают исключительно в мезангиуме. При указанных изменениях прогноз обычно благоприятный, а почечная недостаточность развивается редко. Если же отложения иммуноглобулинов и С распространяются за пределы мезангиума, в капиллярные петли, то прогноз становится менее благоприятным. Сочетания гистологических гломерулярных изменений в порядке нарастающего утяжеления процесса следующие: 1) фокально-пролиферативные изменения; 2) мембранознопролиферативные изменения; 3) диффузные пролиферативные изменения (гл. 224). Изолированные мембранозные изменения без пролиферативного компонента встречаются редко. Кроме того, следует отметить, что активный нефрит и повышенный риск развития почечной недостаточности, как правило, сочетаются с некрозом клубочков, с образованием эпителиальных полулуний, гиалиновых тромбов или лейкоцитарных инфильтратов, с мононуклеарной клеточной инфильтрацией в тубулярном интерстиции или с некротизирующим васкулитом. Важно учесть также и критерии хроничности процесса, так как именно они ассоциируются с большой частотой развития почечной недостаточности. Эти критерии включают гломерулярный склероз, фиброзные полулуния, интерстициальный фиброз и канальцевую атрофию. Для больных с фокальными пролиферативными или мембранозными изменениями характерна 85 % 5-летняя выживаемость; при диффузном пролиферативном гломерулонефрите 5-летняя выживаемость отмечается уже в 70 %. При этом может произойти трансформация фокального процесса в диффузный. 414

Лабораторные данные. Диагноз СКВ подтверждает наличие характерных антител (см. табл. 262-1). Выявление антинуклеарных антите^^^^учший^^скрининговыи тест. Если в качестве субстрата используют живые ядра клеток человеческих, как в реакции WIL-2, или клетки тканевых культур в реакции НЕР-2, то более чем у 95 % больных волчанкой этот тест оказывается положительным. Однако чаще в качестве субстрата используют ткань печени и почек грызунов, что может обеспечить выявление всего широкого спектра антинуклеарных или антицитоплазматических антител — положительную реакцию при исследовании с указанным субстратом дают только 85 % сывороток от больных СКВ. Следует помнить, что положительная реакция на антинуклеарные антитела не является строго специфичной для СКВ; в низких титрах эта реакция может оказаться положительной и у некоторых здоровых лиц, причем частота встречаемости этого феномена возрастает по мере старения больного. Более того, положительная реакция на антинуклеарные антитела может встречаться и при других аутоиммунных заболеваниях, при острых вирусных инфекциях и при хронических воспалительных процессах. Таким образом, обнаружение антинуклеарных антител лишь подтверждает диагноз СКВ. В случае же отрицательной реакции диагноз СКВ маловероятен, но все же возможен. Довольно специфичными для СКВ являются антитела к ds ДНК и к Sm. Прочие антитела (см. табл. 262-1) неспецифичны. Высокий уровень в крови антинуклеарных антител и антител к ДНК при низком уровне комплемента обычно отражает активность заболевания, особенно у больных с нефритом. Сывороточный уровень криоглобулина и других ИК порой также коррелирует с активностью заболевания. Общий функциональный гемолитический комплемент (СН 50 ) является наиболее чувствительным показателем комплементарной активности, однако это исследование подвержено довольно большим лабораторным погрешностям. Количественное определение в крови содержания СЗ и С4 производится во многих лабораториях. Очень низкий уровень CHso при нормальном уровне СЗ заставляет предполагать наследственный дефицит комплементарного компонента. Патологические изменения со стороны системы крови встречаются при СКВ довольно часто и включают анемию, (обычно нормохромную и нормоцитарную, изредка — гемолитическую), лейкопению, лимфопению и тромбоцитопению._У некоторых больных степень ускорения СО~9~к6ррелирует с активностью заболевания. У больных СКВ необходимо периодически исследовать кровь на сывороточный креатинин, а также производить анализы мочи. При активном нефрите в моче 1 обнаруживаются Щэот^йШР* .?.' микрогематурия, клеточные или зернистые цилинд^оы^Биопсия почек показана тогда, когда от ее результатов может зависеть стратегия лечения (см. раздел «Клинические проявления»). Иногда у больных СКВ выявляют ложноположительную реакцию на сифилис и удлиненное частичное тромбопластиновое время. Оба эти теста связаны с наличием антител к кардиолипину, что уже обсуждалось в разделе «Клинические проявления». У 30—50 % больных СКВ обнаруживают те или иные ревматоидные факторы. Лабораторные тесты, которые могут оказаться полезными при диагностике СКВ и наблюдении за ее течением, перечислены в табл. 262-3. СКВ и беременность. Поскольку системной красной волчанкой чаще заболевают молодые женщины, проблема беременности возникает у многих из них. Способность забеременеть у женщин, страдающих СКВ, не отличается от таковой у здоровых женщин, однако частота спонтанных абортов и мертворожденных довольно высока (30—50 % ) , особенно у женщин с наличием в крови люпусного антикоагулянта и/или антител к кардиолипину. Отмечается повышенная частота обострения СКВ во время I триместра беременности (СКВ как раз может начаться во время беременности) и в первые 6 нед после родов. Если отсутствуют тяжелые поражения сердца или почек, а течение самой СКВ контролируется врачами, то у многих женщин беременность заканчивается вполне благополучно рождением нормального плода. Принимаемые во время беременности глюкокортикоиды обычно инактивируются плацентарными энзимами и не вызывают никаких нарушений в развитии эмбриона (за исключением малой массы тела при рождении). Довольно редко у новорожденных развивается неонатальная СКВ, что связано с наличием в сыворотке крови матери aHTH-Ro-антител. При этом у новорожденных встречаются два синдрома: преходящая сыпь по типу дискоидной красной волчанки и врожденная полная блокада сердца. 415

Т а б л и ц а 262-3. Лабораторные исследования при СКВ Тесты, которые помогают подтвердить клинический диагноз и предсказать остроту заболевания

Относительно специфичные для СКВ: Анти-ds ДНК Анти-Sm Неспецифичные: Антинуклеарные антитела (наиболее чувствительные) СН 50 , СЗ, С4 Анти-Ro Прямой тест Кумбса VDRL РТТ Антикардиолипин Гематокритное число Лейкоциты периферической крови Тромбоциты периферической крови Анализ мочи Креатинин сыворотки крови

Тесты, которые могут быть полезными при наблюдении за течением заболевания 1

Титр анти-ds ДНК Уровни комплемента сыворотки СОЭ по методу Вестергрена Гематокритное число Лейкоциты периферической крови Тромбоциты периферической крови Анализ мочи Сывороточный креатинин

' Для каждого больного на основании наиболее характерных клинических признаков заболевания должен быть установлен индивидуальный набор тестов, которые и должны использоваться в качестве дополнительных критериев оценки клинического течения заболевания.

Дифференциальная диагностика Американской Ревматологической Ассоциацией были выработаны критерии для диагностики СКВ (см. табл. 262-2). Проявления, соответствующие этим критериям, помечены цифрой 1. Сочетание любых четырех из этих критериев с двумя специфическими иммунологическими тестами на соответствующие антитела делает диагноз СКВ достоверным и окончательным. Заболевание, при котором в патологический процесс вовлекается одна или две органные системы, классифицировать довольно трудно. СКВ следует дифференцировать от ревматоидного артрита, кожных поражений (крапивница, многоформная эритема, красные угри, плоский лишай), неврологической патологии (идиопатическая эпилепсия, рассеянный склероз), гематологической патологии (идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура) и, наконец, от некоторых психических расстройств. В таких случаях врачи не торопятся с формулировкой диагноза, пока не появятся дополнительные симптомы в пользу СКВ. Трудно также отличить СКВ от других аутоиммунных заболеваний, таких как дерматомиозит или синдром смешанного заболевания соединительной ткани. Некоторые авторы относят лиц с признаками и СКВ, и ревматоидного артрита, и полимиозита, и склеродермии (при наличии высоких титров анти-RNPантител) к категории больных со смешанным заболеванием соединительной ткани (гл. 265), отмечая при этом редкую встречаемость нефрита и поражений ЦНС при высокой частоте поражений легких с эволюцией в склеродермию. И все же у некоторых больных точно классифицировать заболевание не представляется возможным; лечение в таких случаях должно быть направлено на доминирующие проявления болезни. Всегда должна быть исключена возможность волчанки, вызванной теми или иными лекарственными препаратами. Волчанка, индуцированная лекарственными средствами. Некоторые лекарственные препараты способны вызвать синдром, напоминающий СКВ, у лиц без очевидных факторов риска для ее возникновения. Наиболее опасен с этой точки зрения новокаинамид, применение которого вызывает образование антинуклеарных антител У 50—75 % больных через несколько месяцев после начала лечения; у 20 % таких 416

лиц возникает так называемая лекарственная красная волчанка. Гидралазин (апрессин) вызывает образование антинуклеарных антител у 25 — 30 % лиц, а СКВ-подобные симптомы — у 10 %. СКВ, вызванная новокаинамидом и гидралазином, чаще возникает у женщин не негроидной расы и, как правило, у лиц с медленным ацетилированием лекарственных препаратов (особенно это относится к гидралазину). У большинства больных синдром проявляется полиартралгиями и общими симптомами. В подобных случаях при приеме гидралазина полиартрит возникает у 2 5 — 5 0 % больных, а плевроперикардит — у 3 0 % ; при применении же новокаинамида этот процент возрастает до 50. Других же проявлений, характерных для идиопатической СКВ, не бывает (в частности, нефрита и поражения ЦНС). У всех больных с лекарственной красной волчанкой выявляют положительную реакцию на антинуклеарные антитела; у большинства обнаруживают также антитела к гистонам. Антитела же к ds ДНК и гипокомплементемия встречаются редко, что может быть критерием для дифференциации идиопатической и лекарственной волчанки. При лекарственной волчанке могут иметь место анемия, лейкопения, тромбоцитопения, ложноположительная VDRL, положительный прямой тест Кумбса, а также присутствовать криоглобулины, ревматоидные факторы, люпусный антикоагулянт. В подобных случаях прежде всего необходимо прекратить прием подозреваемого препарата, при этом у большинства больных улучшение наступает уже через несколько дней или недель. Лицам с резко выраженными симптомами лекарственной СКВ показано лечение глюкокортикоидами коротким курсом, в течение 2—10 нед. Клинические симптомы редко персистируют более 6 мес, однако антинуклеарные антитела могут обнаруживаться в течение нескольких лет. Лекарственную волчанку могут также вызвать изониазид, аминазин, d-neницилламин, практолол (Practolol), метилдофа, оральные контрацептивы и, вероятно, гидантоины и этосуксимид (Ehtosuximide). Большинство из этих препаратов, способных вызывать лекарственную волчанку, можно без опасения назначать больным с идиопатической волчанкой в случае отсутствия подходящей альтернативы. Прогноз. Около 72 % больных СКВ выживают более 10 лет. Естественно, что у больных с тяжелым поражением мозга, легких, сердца и почек прогноз гораздо менее благоприятный. Ведущими причинами инвалидизации и смерти являются инфекционные осложнения и почечная недостаточность.

Лечение Следует помнить, что специфического лечения при СКВ не существует. Полные ремиссии крайне редки, так что лечение направлено на сдерживание острых и резко выраженных обострений заболевания, правда, ценой побочных эффектов лекарственной терапии. У 20—30 % больных СКВ протекает относительно мягко, без опасных для жизни симптомов. Однако и при таком течении СКВ больные могут потерять работоспособность из-за тех или иных болевых ощущений или резко выраженной слабости. При лечении таких больных глюкокортикоиды применять не следует. При артралгиях, артритах, миалгиях, лихорадке, нерезко выраженном серозите эффективны нестероидные противовоспалительные препараты, включая салицилаты. Однако токсические проявления при применении этих препаратов особенно часто возникают именно у больных с СКВ (гепатит, асептический менингит, поражение почек). При кожных проявлениях СКВ, включая дискоидную красную волчанку и иногда люпус-артрит, эффективны противомалярийные препараты. При приеме 400 мг хлорохина в день уже через несколько недель у больных отмечается улучшение состояния кожных покровов (у тех из них, которые положительно реагируют на лечение). Побочные эффекты такого лечения известны: токсическое воздействие на сетчатку глаза, кожные сыпи, миопатия и невропатия. При приеме хлорохина каждые 6 мес необходимо осуществлять офтальмологическое обследование, так как препарат обладает кумулятивным действием. Больным СКВ следует избегать воздействия солнечных лучей для предупреждения высыпаний на коже, а если сыпь уже появилась, показано местное применение глюкокортикоидов. Системное применение глюкокортикоидов целесообразно в случаях тяжелого инвалидизирующего кожного поражения. Больных с тяжелыми формами СКВ лечат высокими дозами глюкокорти-

14-562

4|7

коидов (1 — 2 мг/кг в день). Если заболевание находится в активной фазе, то глюкокортикоиды следует применять каждые 8—12 ч, соответственно разделив суточную дозу. После того как активность процесса снизилась, препарат больному следует давать лишь утром, постепенно снижая суточную дозу сообразно с клиническими проявлениями заболевания. В идеальных случаях больных следует перевести на прием глюкокортикоида короткого действия (преднизон, преднизалон, метилпреднизолон) через день, одной утренней дозой, с тем чтобы свести к минимуму побочные эффекты проводимой терапии. Однако при использовании альтернирующего метода применения глюкокортикоида (т. е. через день) могут отмечаться новые обострения заболевания. В таких случаях следует попытаться найти оптимальную минимальную дозу препарата, применяемого 1 раз в день, которая предотвратит возникновение соответствующих симптомов. К побочным эффектам длительной глюкокортикоидной терапии обычно относятся кушингоидный «габитус», увеличение массы тела больного, гипертензия, те или иные инфекции, повышенная ломкость капилляров, появление угрей и гирсутизм, ускоренное развитие остеопороза, асептический некроз кости, катаракта, глаукома, сахарный диабет, миопатии, гипокалиемия, нарушения ритма менструаций, раздражительность, бессонница и психоз. Преднизон в дозе 15 мг/сут (или меньше), принятый до полудня, обычно не вызывает угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Побочные эффекты глюкокортикоидной терапии частично можно предупредить. Так, гипергликемия, гипертензия, отеки и гипокалиемия вполне могут быть скорригированы соответствующей лекарственной терапией. Очень важно своевременно идентифицировать инфекционные процессы для того, чтобы возможно раньше начать адекватную терапию. Больным СКВ в стабильной стадии целесообразно и безопасно провести иммунизацию против гриппа и пневмококковых инфекций. Профилактике остеопороза и сохранению стабильной костной массы у больных с нормальным суточным выделением кальция с мочой и нормальным содержанием кальция в сыворотке крови при условии приема ими глюкокортикоидов в постоянных дозах способствует дополнительное потребление кальция (1000—1500 мг/суг) и витамина D (50 000 ЕД/нед). Некоторым больным с острой СКВ, включая и лиц с диффузным нефритом, целесообразно проводить так называемую пульс-терапию, назначая им в течение 3—5 дней по 1000 мг метилпреднизолона внутривенно, а затем переходя на поддерживающую терапию глкжокортикоидами с приемом препаратов ежедневно или через день. Однако пока не совсем ясно, имеет ли такое лечение какие-либо преимущества. В отношении применения ц и т о с т а т и к о в (азатиоприн, хлорбутин, циклофосфан) при СКВ мнения противоречивы. При люпус-нефрите эти препараты способствуют снижению риска развития почечной недостаточности. Реже возникают при этом обострения заболевания, что позволяет ускорить снижение дозы глюкокортикоидов при переходе на поддерживающую терапию. К побочным эффектам лечения цитостатиками относятся угнетение костного мозга, необратимое подавление функции гонад (примерно у 30 % больных), гепатотоксичность (азатиоприн), токсическое воздействие на мочевой пузырь (циклофосфан) и увеличение риска развития злокачественных новообразований. Однако если СКВ у больного приобретает жизнеугрожающии характер, несмотря на применение глюкокортикоидов, или поддерживающие дозы этих препаратов очень высоки, то целесообразно применение цитостатиков. Азатиоприн считается наименее токсичным, его принимают перорально в дозе 2 — 3 мг/кг в день. Циклофосфан — наиболее токсичный, но и наиболее эффективный препарат. При внутривенной пульс-терапии этим препаратом в дозе 10—15 мг/кг 1 раз в 4 нед его токсическое действие на мочевой пузырь выражено в минимальной степени, а лечебный эффект проявляется быстрее (через 5—15 дней), чем при ежедневном приеме внутрь. Однако необходимо помнить, что угнетение костного мозга при этом может быть довольно резким. Циклофосфан можно применять также внутрь по 1,5—2 мг/кг в день или в комбинации с небольшими дозами азатиоприна (0,5—1 мг/кг каждого препарата в день). После подавления активности заболевания на срок в течение нескольких месяцев может быть предпринята попытка постепенного снижения дозы цитостатиков и даже прекращения их применения. В эксперименте были проведены попытки использовать при лечении больных СКВ и другие методы: плазмаферез, тотальное облучение (рентгенотерапия) лимфатических узлов, применение циклоспорина и половых гормонов. 418

У больных с нефротическим синдромом часто, несмотря на упорные отеки и i ипоальбуминемию, функция почек сохраняется стабильной, однако артериальная гипертензия нередко представляет известные трудности. Больные СКВ с нефротическим синдромом волчаночной природы часто должны получать большие дозы глюкокортикоидов в течение 3—6 мес. Если эа этот срок протеи нурия не уменьшается, дозу их следует постепенно уменьшать и наконец совсем отменить, направив лечение на коррекцию артериальной гипертензии и гиперлипидемии. Больным СКВ, находящимся в терминальной стадии нефрита, показаны диализ или трансплантация почек — выживаемость больных при этом сходна с таковой других больных с иммунными нефритами. Чтобы избежать грубой психической травмы, больного необходимо информировать о том, что, хотя СКВ является хроническим и потенциально серьезным заболеванием, некоторым пациентам все же удается вести относительно нормальную жизнь, если они находятся под контролем квалифицированного врача.

Список литературы Austin H. A. III. et at: Prognostic factors in lupus nephritis. Am J Med 75:382, 1983. Carette S. et al: Controlled studies of oral immunosuppressive drugs in lupus nephritis. Ann Intern Med 99:1, 1983. Ginzler E. et al: A multi-center study of autcome in systemic lupus erythematosus. I. Entry variables as predictors of prognosis. Arthritis Rheum 25:601, 1982. Rothfield N.: Systemic lupus erythematosus: Clinical aspects and treatment, in Arthritis and Allied Conditions, 10th ed, D. J. McCarty (ed), Philadelphia, Lea & Febiger, 1985, chap 61, pp. 911—935. Steinberg A. D. et al: Systemic lupus erythematosus: Insights from animal models. Ann Intern Med 100:714, 1984. Stevens M. В., Hahn В. Н.: Therapy of systemic lupus erythematosus. Bull Rheum Dis 32:35, 1982. Systemic lupus erythematosus, GRV Hughes (ed). Clin Rheum Dis 8:1, 1982. Tan E. M.: Systemic lupus erythematosus: Immunological aspects, in Arthritis and Allied Conditions, 10th ed, D. J. McCarty (ed), Philadelphia, Lea & Febiger, 1985, chap 62, pp. 936—941. et al: The 1982 revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 25:1271, 1982. Tsokas G. C, Balow J. E.: Cellular immune responses in systemic lupus erythematosus. Prog Allergy 35:93, 1984.

ГЛАВА

263

РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ Питер Е. Липски (Peter E. Lipsky) Ревматоидный артрит (РА) — хроническое полисистемное заболевание неизвестной этиологии. Хотя для РА характерны разнообразные системные проявления, наиболее типичным его признаком служит персистирующий, воспалительный синовит, симметрично поражающий периферические суставы. Отличительной чертой РА является то, что синовит приводит к деструкции суставного хряща и эрозированию подлежащей костной ткани с последующей деформацией суставов. Несмотря на большой деструктивный потенциал данной нозологии, течение заболевания отличается большой вариабельностью. У некоторых больных это проявляется лишь нерезко выраженным олигоартритом довольно непродолжительного течения с минимальным повреждением сустава (ов), в то время как у других больных имеет место незатихающее прогрессирование полиартрита с развитием выраженной деформации суставов. У большинства больных заболевание имеет волнообразное течение.

4.9

Эпидемиология Частота диагностированного (достоверного) РА составляет примерно 1 % от популяции (с колебаниями от 0,3 до 2,1 % ) ; женщины болеют примерно в 3 раза чаще мужчин. Частота заболевания с возрастом увеличивается, а половое различие в старшей возрастной группе уменьшается. РА распространен повсеместно и поражает представителей любой расы. Чаще всего заболевают лица в возрасте 30— 40 лет (80 % всех заболевших приходится на возраст 35—50 лет). Генетические исследования указывают на семейную предрасположенность к данному заболеванию. Так, например, тяжелый РА обнаруживается примерно в 4 раза чаще средней общепопуляционной частоты у родственников первой степени близости больных серопозитивным РА. Более того, 30 % монозиготных близнецов являются конкордантными по отношению к РА, в то время как эта конкордантность отмечается лишь у 5 % дизиготных близнецов. Роль генетического фактора в этиологии РА была подтверждена также и демонстрацией четкой связи РА с системой антигенов HLA, в частности с HLA-DR4. У 70 % лиц европеоидной расы или представителей японской популяции, страдающих классическим РА, обнаружен HLA-DR4 (28 % в контроле). Связь с этим антигеном была отмечена также у лиц негроидной расы, у латиноамериканцев и североамериканских индейцев племени Chippewa, однако все же частота обнаружения указанного антигена в этих группах населения не так велика, как у представителей европеоидной расы. В то же время у довольно большого числа национальных групп: у евреев семьи Ашкенази, у евреев не-Ашкенази, у азиатских индусов, у индейцев племени Jakima не отмечено связи между развитием РА и наличием HLA-DR4. Поначалу представлялось, что HLA-DR4 связан лишь с серопозитивным РА, а не с образованием ревматоидного фактора у здоровых лиц. Однако более поздние исследования заставляют предполагать его связь с очень тяжелой, эрозивной формой заболевания (особенно у молодых женщин), а не с серопозитивностью. Связи между HLA-DR4 с неэрозивной формой РА, независимо от наличия ревматоидного фактора, обнаружено не было. Во всяком случае связь между HLA-DR4 и РА остается во многом неясной, хотя сложные взаимоотношения главного комплекса гистосовместимости и генов иммунного ответа организма человека заставляют предполагать, что эти механизмы могут играть определенную роль в формировании иммунопатогенеза РА. Представляется, что существует определенная генетическая предрасположенность к развитию определенных токсических реакций в ответ на прием лекарственных препаратов, применяемых для лечения больных РА. Так, например, наличие HLA-DRЗ-aллeля очень часто сочетается с развитием побочных эффектов при лечении коллоидным золотом, включая протеинурию, тромбоцитопению и, может быть, кожные сыпи. Думается, что присутствие указанного аллеля предрасполагает также и к возникновению протеинурии в ответ на применение с лечебной целью D-пеницилламина.

Клинические

проявления

Начало. Характерно, что РА является хроническим полиартритом. Примерно у 65 % больных болезнь начинается исподволь с таких общих симптомов, как быстрая утомляемость, потеря аппетита, общая мышечная слабость и летучие боли в опорно-двигательном аппарате, и лишь после этого появляются явные признаки синовита. Указанные продромальные явления могут упорно продолжаться в течение недель и месяцев и как бы отвергают диагноз РА. Характерные же для РА симптомы — симметричные поражения суставов кистей, стоп, лучезапястных, коленных суставов — появляются постепенно. Примерно у 10 % заболевших начало РА протекает более остро, с быстрым развитием полиартрита, сопровождающегося такими общими симптомами, как лихорадка, лимфаденопатия и спленомегалия. Приблизительно у 30 % заболевших поражение суставов может ограничиться одним или двумя-тремя суставами. Хотя у некоторых больных поражение может быть и асимметричным, все же именно симметричное поражение суставов считается характерным для РА. Признаки и симптомы поражения суставов. Сначала боль, припухлость и болезненность нечетко локализуются в области сустава. Самым обычным проявлением уже установившегося РА является болезненность в пораженных суставах, 420

усиливающаяся при их движении. По локализации она соответствует пораженным суставам, но не всегда коррелирует с проявлениями синовита. Часто отмечается общая скованность движений, особенно после периода неподвижности. Утренняя же скованность, длящаяся более часа, является отличительной чертой воспалительного поражения сустава и служит дифференциально-диагностическим признаком при попытке отличить артрит от артроза — невоспалительного поражения сустава. Продолжительность и интенсивность скованности может быть использована в качестве грубого критерия активности заболевания. У большинства больных отмечаются также и общие симптомы, такие как слабость, быстрая утомляемость, отсутствие аппетита и снижение массы тела. Хотя в отдельных случаях температура тела может повышаться до 40 °С, все же ее значения, превышающие 38 °С, считаются необычными, что заставляет предполагать интеркуррентное заболевание (например, инфекцию). Клинически воспаление в суставе сопровождается его припухлостью, болезненностью и ограничением подвижности. Большие суставы, такие как коленный, при этом на ощупь горячие, однако покраснение кожи над пораженным суставом отмечается редко. Болезненность в воспаленном суставе связана прежде всего с большой болевой чувствительностью суставной капсулы, обильно снабженной чувствительными к боли нервными волокнами, быстро реагирующими на малейшее растяжение или натяжение. Припухлость сустава обычно связана с накоплением в полости сустава синовиальной жидкости, гипертрофией его синовиальной оболочки и утолщением суставной капсулы. Вначале движения в суставе бывают ограничены из-за болевых ощущений. Воспаленные суставы больной старается удерживать в состоянии сгибания, с тем чтобы максимально увеличить объем полости сустава и уменьшить растяжение капсулы. Позже развивается фиксированная деформация сустава, обусловленная фиброзным или костным его анкилозом или контрактурами мягких тканей. Хотя воспаление может возникнуть практически в любом суставе, для РА типично симметричное поражение суставов с характерной локализацией в проксимальных межфаланговых и пястно-фаланговых суставах. Дистальные межфаланговые суставы в патологический процесс вовлекаются редко. Почти всегда при РА имеет место синовит лучезапястных суставов, что может приводить к ограничению их подвижности, деформации и ущемлению срединного нерва (т. е. развитию запястного синдрома). Синовит в локтевом суставе часто приводит к сгибательной контрактуре, которая может развиваться уже на ранних стадиях заболевания. Часто также поражаются коленные суставы с гипертрофией синовиальной оболочки, образованием хронического выпота в полость сустава и расслаблением связочного аппарата. Боли и припухлость на задней поверхности коленного сустава могут быть обусловлены растяжением и выпячиванием воспаленной синовии в подколенное пространство (киста Бейкера). Поражение суставов переднего отдела стопы, голеностопного и подтаранного суставов может вызывать сильные боли при ходьбе и деформацию. Позвоночник обычно поражается в области суставов верхних шейных позвонков. Поясничный отдел позвоночника в патологический процесс, как правило, не вовлекается, так что боли в нижнем отделе спины не могут быть связаны с РА. В отдельных случаях синовиты и бурситы в суставах верхних шейных позвонков могут приводить к подвывиху атлантоосевого сустава. Обычно это проявляется болями в затылочной области и иногда заканчивается компрессией спинного мозга. Длительные воспалительные изменения в суставах приводят к их деформации. Это может быть обусловлено расслаблением поддерживающих мягких тканей вследствие: 1) деструкции или расслабления соответствующих связок, сухожилий и суставных капсул; 2) разрушения хряща; 3) дискоординации регионарных мышц; 4) отсутствия адекватных амортизирующих «противосил» при функционировании пораженных суставов. Различают следующие виды деформации суставов кисти: 1) радиальное искривление запястья с ульнарным искривлением пальцев кисти при пальмарном (ладонном) подвывихе проксимальных фаланг (так называемая «Z»-o6разная деформация); 2) переразгибание проксимальных межфаланговых суставов с компенсаторным сгибанием дистальных межфаланговых суставов (деформация по типу «лебединой шеи»); 3) сгибательная деформация проксимальных межфаланговых суставов и разгибание дистальных межфаланговых суставов (деформация по типу бутоньерки); 4) переразгибание первого межфалангового сустава и сгибание первого пястно-фалангового сустава с последующей потерей подвижности большого пальца и его ущемлением. Типичные деформации могут развиваться 421

также и в стопах — выворот подтаранного сустава, плантарный подвывих головок плюсневых костей, расширение передней части стопы, искривление большого пальца наружу, латеральное искривление и дорсальный подвывих пальцев стопы. Внесуставные проявления. РА — это системное заболевание, сопровождающееся различными внесуставными проявлениями. Эти внесуставные симптомы встречаются очень часто, но не все из них имеют клиническое значение. В отдельных же случаях они становятся главными свидетелями активности заболевания и источником инвалидизации больного и сами по себе требуют лечебных мероприятий. Как правило, эти проявления встречаются у лиц с высокими титрами ревматоидных факторов. Р е в м а т о и д н ы е у з е л к и развиваются у 20—30 % больных РА. Обычно они располагаются в периартикулярных тканях на разгибательных поверхностях или на поверхностях, подвергающихся механическому давлению, но могут быть локализованы и в других областях, включая плевру и менингеальные оболочки. Часто их находят в области бурсы локтевого отростка, в проксимальном отделе локтевой кости, в ахилловом сухожилии и в области затылка. Узелки эти различны по размерам и по консистенции, они редко причиняют беспокойство больному, но в отдельных случаях могут вскрываться в результате травмы и инфицироваться. Их, как правило, находят у лиц с циркулирующим в крови ревматоидным фактором. В указанных случаях имеют место выраженная мышечная слабость и атрофия скелетной мускулатуры. Причем атрофия мышц может стать очевидной уже через несколько недель после начала РА; она бывает выражена более резко в области пораженных суставов. При биопсии таких мышц обнаруживают второй тип атрофии мышечных волокон, а также их некроз с наличием мононуклеарно-клеточных инфильтратов (или без них). Р е в м а т о и д н ы й в а с к у л и т , который может поражать любую систему органов, обнаруживают у больных с тяжелым РА и высокими титрами циркулирующего ревматоидного фактора. При наиболее агрессивных своих проявлениях ревматоидный васкулит может быть причиной полиневропатии, множественного мононеврита, изъязвления и некротизации кожи, гангрены пальцев, а также тех или иных висцеральных инфарктов. Такие распространенные формы васкулитов встречаются, однако, редко. Чаще наблюдаются более ограниченные по локализации его формы, особенно у представителей европеоидной расы с высокими титрами ревматоидного фактора. Нейроваскулярное заболевание проявляется при этом или как мягко выраженная диг тапки»» .^"стрн?»1, иянр/1ПДТи.Р| или как множественный йотшёйрИТ; (кновой же указанной патологии является ревматоидный васкулит. Кожная фирма васкулита характеризуется появлением скоплений^ очень мелких коричневых_пятен_в^ ложе ногтевых пластинок, в ногтевых складках "и на*кончиках пальцев могут развиться и большие ишемические изъязвления, особенно на нижних конечностях. В литературе сообщалось" 6 возникновении инфаркта миокарда вследствие ревматоидного васкулита, а также о поражении легких, кишечника, печени, селезенки, поджелудочной железы, лимфатических узлов и яичек. Ревматоидный васкулит в почках встречается редко. П о р а ж е н и я л е г к и х и п л е в р ы , чаще отмечаемые у мужчин, включают в себя плеврит, интерстициальный фиброз, плевропульмональные ревматоидные узелки, пневмонит и артериит. По данным аутопсии, плеврит при РА встречается весьма часто, но симптоматически в течение жизни проявляется редко. В типичных случаях плевральный выпот содержит очень мало глюкозы (если он не инфицирован). Содержание комплемента также низкое, особенно по сравнению с таковым в сыворотке крови и при соотнесении этих определений с общим количеством белка в сыворотке крови больного. Фиброз легких вызывает нарушение диффузионной способности легких. Ревматоидные узелки могут быть единичными или располагаться небольшими скоплениями. Если они возникают у больных с пневмокониозом, то может развиться синдром Каплана — диффузный нодулярнофибротический процесс в легких. Иногда ревматоидные узелки в легких подвергаются некротизации с образованием полости, в результате чего может возникнуть пневмоторакс или бронхоплевральная фистула. Изредка как следствие облитерации легочного сосудистого русла возникает легочная гипертензия. Помимо указанных поражений легких и плевры, следует отметить возникновение обструкции верхних дыхательных путей вследствие поражения перстневидного и черпаловидных хрящей или локализации ревматоидных узелков в самой гортани. 422

Ревматоидное поражение сердца клинически проявляется редко, в то же время признаки асимптоматического перикардита на аутопсии обнаруживают у 50 % больных РА. Если возникают выпот в полость перикарда или плевральный выпот, то содержание глюкозы в жидкости, как правило, незначительное. Хотя, как уже было сказано выше, ревматоидные перикардиты часто протекают асимптоматически, иногда смерть больного наступает от тампонады сердца. У отдельных больных развивается также и констриктивный хронический перикардит. Создается впечатление, что РА щадит ЦНС, однако вследствие васкулита развивается периферическая невропатия. Неврологические проявления РА могут быть вызваны подвывихом атлантоосевого сустава и суставов в средней трети шейного отдела позвоночника. Пролиферативный синовит или деформация суставов может повлечь за собой ущемление тех или иных нервов с возникновением соответствующих невропатий: срединного, локтевого, лучевого (межкостная его ветвь) и переднего большеберцового нервов. Поражение глаз при РА наблюдают менее чем у 1 % больных, и чаще это лица с длительно текущим РА и наличием ревматоидных узелков. При этом развивается эписклерит, обычно нетяжелый и быстро проходящий, или склерит, воспалительный процесс, захватывающий более глубокие оболочки глаза. Гистологически это поражение соответствует ревматоидным узелкам, результатом его может быть истончение стенок глазного яблока с последующей его перфорацией и развитием склеромаляции. У 15—20 % больных РА может появиться синдром Шегрена с сопутствующим нитчатым кератитом. С и н д р о м Фе л.т и,— это сочетание РА, спленомегалии, нейтропении, а в отдельных случа_дх_Еицкецанемии и тромбоцитопении. Чаще "он возникает у лиц, длительно болеющих РА с наличием высоких титров ревматоидного фактора в крови, с подкожными ревматоидными узелками и другими системными проявлениями РА. В таких случаях в крови часто обнаруживают ЦИК, а также феномен потребления комплемента. Синдром Фелти может развиться уже после того, как воспалительные изменения в суставах подверглись обратному развитию. Лейкопения носит обычно селективный нейтропенический характер, при этом число полиморфноядерных лейкоцитов часто бывает менее 1,5—1- 10а/л. При исследовании костного мозга обнаруживают умеренную его гиперклеточность при скудности зрелых нейтрофилов. Однако костный мозг может оставаться нормальным, гиперактивным, гипоактивным, может быть отмечена блокада в процессе созревания нейтрофилов. В качестве одной из причин лейкопении было высказано предположение о гиперспленизме, но дело в том, что далеко не всегда при названных обстоятельствах имеет место спленомегалия, а спленэктомия не всегда способствует исчезновению лейкопении. Частично гранулоцитопения при этом может быть объяснена повышенным скоплением гранулоцитов в краевом слое тока крови в сосудах, что связано с наличием антител к ним, активизацией комплемента или связыванием ИК. Больные с синдромом Фелти часто заболевают вторичной интеркуррентной инфекцией, что прямо обусловлено нейтропенией. Причину повышенной подверженности инфекционным осложнениям связывают с нарушением функции полиморфно-ядерных лейкоцитов, а также и просто с уменьшением их числа. Для РА характерен о с т е о п о р о з , причем он может быть усугублен кортикостероидной терапией и иммобилизацией. Остеопеническому процессу подвергаются как кости в области пораженных суставов, так и длинные кости, расположенные далеко от них.

Лабораторные данные Не существует специфичных тестов для диагностики РА. Однако ревматоидные факторы, которые являются аутоантителами, реагирующими с igG, обнаруживаются в крови более чем у 60 % взрослых больных. Широко распространенные тесты в основном выявляют IgM-ревматоидные факторы. Хотя ревматоидные факторы обнаруживаются не более чем у 5 % здорового населения, они все же не являются специфическими для РА. Частота обнаружения ревматоидного фактора в общей популяции увеличивается с возрастом, так что среди лиц старше 65 лет положительная реакция на ревматоидный фактор может быть обнаружена в 10— 20 % исследований. Кроме того, ревматоидный фактор присутствует в крови при 423

многих заболеваниях — СКВ, синдром Шегрена, хронические заболевания печени, саркоидоз, интерстициальный легочный фиброз, инфекционный мононуклеоз, гепатит В, туберкулез, проказа, сифилис, подострый бактериальный эндокардит, висцеральный лейшманиоз, шистосомоз и малярия. Кроме того, ревматоидный фактор временно может обнаруживаться в крови у совершенно здоровых лиц после вакцинации или переливания крови; он может быть также обнаружен в крови у родственников больных РА. Обнаружение ревматоидного фактора не устанавливает диагноза РА, но имеет определенное прогностическое значение, так как больные с высоким его титром имеют тенденцию к развитию более тяжелой и прогрессирующей формы болезни с внесуставными проявлениями. Ревматоидный фактор в крови закономерно обнаруживается у больных с ревматоидными узелками и ревматоидным васкулитом. Менее чем у 30 % неотобранных больных с положительной реакцией на ревматоидный фактор был обнаружен РА. Этот тест не может считаться скрининговым, но он вполне может быть использован для подтверждения диагноза при подозрении на РА, а если р^имятпидиый факт"Р ппррпаляртгя в высоком титре, то это может указывать наТбГ"что больной находится в состоянии риска по развитию тяжелого системного заболевания. Активный РА часто сопровождается нормохромной нормоцитарной анемией. Не исключено, что она является следствием неэффективного эритропоэзаТЯригэтом в костном мозге обнаруживаются значительные запасы железа. В целом с активностью заболевания коррелируют ^анемия и тромбоцитоз. Число лейкоцитов в периферической крови остается, как правило, нормальным, хотя иногда отмечается незначительный лейкоцитоз. Может иметь место и лейкопения при отсутствии картины синдрома Фелти. Эрзинофидьммй. лейкоцитоз указывает на наличие тяжелого системного заболевания. Почти у всех больных с активным РА повышена СОЭ, а также и содержание в крови церулоллазмина и С-реактивного белка. Как правило, это коррелирует с активностью заболевания и может указывать на реальность прогрессирующего повреждения суставов. Анализ синовиальной жидкости обычно подтверждает наличие воспалительного поражения сустава, однако ни один из исследуемых параметров не является специфичным. Синовиальная жидкость из пораженного сустава обычно мутная, вязкость ее уменьшена, содержание же белка в ней увеличеноТ'аГконцентрация глюкозы несколько ниже нормы. Числолейкодитов в ней_ доставляет.. 5—5(Ь_10э/л с преобладанием полиморфно-ядерных клеток. Соотносительно с концентрацией общего белка значительно снижено содержание гемолитического комплемента, а также СЗ и С4, что является результатом активизации классического пути метаболизма комплемента иммунными комплексами, образовавшимися в очаге воспаления. Когда для исследований мононуклеаров периферической крови используют моноклональные антитела, специфичные по отношению к определенным видам Т-лимфоцитов, то у больных с активной фазой РА обнаруживается увеличенное соотношение клеток Т4:Т8 (хелперы/супрессоры-цитотоксические клетки). Кроме того, увеличение числа циркулирующих Т-клеток отражает наличие в крови HLAOR, что как раз и указывает на активацию Т-клеток. Наиболее характерно это для больных с активным поражением суставов.

Рентгенологическая оценка РА На ранних стадиях заболевания рентгенологическое исследование пораженных суставов обычно не дает диагностической информации. Оно устанавливает лишь те факты, которые очевидны и по данным физикального осмотра больного — припухлость мягких тканей в области пораженного сустава и наличие в нем выпота. По мере же прогрессирования заболевания рентгенологические изменения становятся все более выраженными, однако ни одно из них не является диагностически специфичным. Однако совокупность рентгенологических признаков несомненно может поддерживать диагноз РА. К этим признакам относится прежде всего симметричность поражения суставов. Уже через несколько недель после начала заболевания рентгенологически может быть установлен остеопороз_(остеопения) в костях, образующих данный сустав. По истечении нескольких месяцев активного ревматоидного процесса отмечаются потеря суставного хряща и появление костных 424

эрозий. Диагностическая ценность рентгенологического исследования пораженных суета№в при этом в основном и состоит в определении степени разрушения суставного хряща и распространенности костных эрозий на суставных поверхностях, что определяет стратегию дальнейшей консервативной терапии или необходимость хирургического лечения.

Клиническое течение и прогноз У разных больных РЛ протекает по-разному, и делать какие-либо прогнозы крайне трудно у каждого конкретного больною. Через пять лет от начала заболевания признаки активности патологического процесса могут быть определены лишь менее чем у 30 % больных. У большинства больных отмечается неуклонная, хотя и волнообразная активность заболевания, сопровождающаяся различной степени деформацией суставов. Примерно у 15 % больных периоды активности заболевания носят краткосрочный характер, что не приводит к существенной деформации пораженных суставов, тогда как у 10 % больных неуклонно прогрессирующее заболевание способствует развитию выраженной, инвалидизирующей деформации суставов. Некоторые особенности больных РА имеют прогностическое значение. Так, ремиссии активности заболевания в основном наблюдаются в течение первого года болезни. У женщин европеоидной расы синовит обычно протекает более упорно, чем у мужчин, с тенденцией к образованию костных эрозий. Прогноз менее_Д}дагоприятен у лиц с высокими титрами ревматоидного фактора, высоким показателёмС^реактивного белка и гаптоглобина, а также у л и ц с подкожными ревматоидными узелками и рентгенологически установленными костными эрозиями,' появившимися с самого начала заболевания. Хотя активное течение заболевания на протяжении более чем одного года предвещает неблагоприятный его исход, скорость развития суставной патологии непостоянна; во всяком случае наибольшее прогрессирование отмечается в течение первых шести лет болезни, позже оно значительно замедляется. Медиана ожидаемой продолжительности жизни больных РА обычно укорачивается на 3—7 лет. Хотя смертность среди этих больных возрастает в 2,5 раза, собственно РА повинен в этом лишь на 15—25 %. Повышенная смертность в основном обусловлена более тяжелым поражением суставов и, как правило, зависит от интеркуррентной инфекции и гастроинтестинальных кровотечений. Повышенная смертность у данной категории больных может быть связана также с соответствующей лекарственной терапией.

Диагноз Диагностика РА не представляет особых трудностей у больных с типичными его проявлениями. В большинстве случаев заболевание приобретает характерные симптомы и течение в период одного-двух лет от его начала. В типичных случаях развивается симметричное воспалительное поражение суставов с вовлечением мелких и крупных суставов верхних и нижних конечностей без вовлечения суставов позвоночника (за исключением шейного отдела). Утренняя скованность движений лишь подчеркивает воспалительную природу полиартрита. Диагноз РА подтверждает обнаружение подкожных ревматоидных узелков, обнаружение в крови ревматоидного фактора, наличие воспалительных изменений в синовиальной жидкости с увеличением числа полиморфно-ядерных лейкоцитов, а также рентгенологически установленная деминерализация прилежащих к пораженному суставу костей и костные эрозии на сочлененных поверхностях. Диагностика затруднена на ранних стадиях заболевания, когда имеют место лишь самые общие симптомы на фоне артралгии непостоянного характера или же несимметричное поражение суставов. Установление достоверного диагноза РА зависит от наличия характерных клинических его проявлений и исключения иных воспалительных поражений суставов (артрит). Так, например, положительная реакция на ревматоидный фактор или повышенная СОЭ при наличии болей в суставе у пожилого человека еще не говорит о заболевании РА. Американской Ревматологической Ассоциацией были разработаны критерии 425

для диагностики ревматоидного артрита (табл. 263-1). Наличие у больного семи из названных критериев позволяет установить диагноз классического РА, в то время как присутствие лишь пяти из названных критериев говорит о достоверном диагнозе заболевания. Если же в распоряжении врача имеются лишь три критерия, то диагноз РА лишь вероятен. Хотя эти критерии были разработаны как средство для классификации заболевания с позиций эпидемиологии, однако они, несомненно, полезны в качестве руководящих принципов при установлении диагноза РА. Трудность выявления этих критериев у больных, особенно на ранних стадиях патологического процесса, конечно же, не исключает диагноза РА. Т а б л и ц а 263-1. Критерии Американской Ревматологической Ассоциации для диагностики ревматоидного артрита' 1. Утренняя скованность движений 2. Боль при движении или чувствительность по меньшей мере в одном суставе 3. Припухлость (утолщение мягких тканей или наличие выпота) по меньшей мере в одном суставе 4. Припухлость хотя бы еще в одном суставе 5. Симметричное припухание суставов 6. Наличие подкожных ревматоидных узелков 7. Рентгенологические изменения в суставах, характерные для РА 8. Обнаружение в крови ревматоидного фактора 9. В синовиальной жидкости муциновый преципитат скуден 10. Характерные гистологические изменения в синовиальной оболочке 11. Характерные гистологические изменения в ревматоидных узелках 1

Критерии 1—5 должны иметь продолжительность не менее 6 нед. Критерии 2—6 должны быть наблюдаемы врачом. Наличие семи или более критериев указывает на классическую форму заболевания; наличие пяти—шести критериев говорит о достоверном диагнозе; три—четыре критерия указывают на вероятный диагноз.

Патогенез и патологические изменения Самыми ранними патоморфологическими проявлениями при РА являются повреждения на микроваскулярном уровне и увеличение числа клеток, выстилающих синовиальную оболочку. Что служит толчком для вышеуказанных процессов, неизвестно. В последующем возникает пролиферация клеток синовиального покрова наряду с образованием периваскулярных инфильтратов из мононуклеарных клеток. По мере прогрессирования указанных процессов синовиальная оболочка становится отечной и заполняет всю полость сустава в виде ворсинчатых выростов. С помощью световой микроскопии можно выявить характерное сочетание признаков, к которым относятся гиперплазия и гипертрофия клеток, выстилающих синовиальную оболочку, очаговые или сегментарные сосудистые изменения и инфильтрация из мононуклеарных клеток, собранных в агрегаты или фолликулы вокруг мельчайших кровеносных сосудов. Состав и размеры инфильтратов из мононуклеарных клеток различны, однако преобладают при этом Т-лимфоциты. Обычно клетки Т4 (хелперы) преобладают над клетками Т8 (супрессоры-цитотоксические клетки) и находятся в большой близости к HLA-DR-позитивным макрофагам. Хотя эта картина считается типичной для РА, ее можно наблюдать также и при других воспалительных поражениях суставов, т. е. при артритах. Хотя этиология РА не установлена, диагностированный ревматоидный синовит характеризуется персистирующей иммунной активностью. Инфильтрация синовиальной оболочки Т-клетками сопровождается активизацией различных антигенов, таких как HLA-DR, при этом образуются лимфокины, такие, в частности, как интерлейкин-2, гамма-интерферон, фактор, ингибирующий миграцию макрофагов, хемотаксический фактор моноцитов, фактор, ингибирующий миграцию лейкоцитов, которые были изолированы из синовиальной жидкости пораженных суставов. В воспаленной синовиальной оболочке обнаружены также признаки активизации В-клеток, так что для ревматоидного синовита весьма характерно наличие плазматических клеток, продуцирующих иммуноглобулины и ревматоидный фак426

тор. В воспаленной синовиальной оболочке при РА присутствует также большое число макрофагов. В синовиальной жидкости при РА обнаруживают также происходящий из макрофагов цитокин интерлейкин-1. Указанный фактор имеет большой спектр активности как внутри, так и за пределами иммунной системы, и именно его активностью могут быть объяснены некоторые как местные, так и общие проявления РА. Эти данные заставляют предполагать, что распространение РА является иммунологически опосредованным, хотя первичный, инициальный стимул все же остается невыясненным. Так, существует точка зрения, что воспалительный процесс в тканях начинается с инфильтрации синовиальной оболочки лимфоцитами Т4-хелперами. В пользу этого говорит еще и то, что в синовиальной оболочке преобладают клетки Т4; именно эти инфильтрирующие Т-клетки осуществляют местную продукцию лимфокинов, а ослабить проявления воспаления и вообще смягчить течение заболевания можно, удалив из организма Т-клетки путем дренирования общего грудного протока или подавлением их функции тотальным облучением лимфатических узлов. Поскольку Т-лимфоциты продуцируют разнообразные цитокины, которые способствуют пролиферации В-клеток и их дифференциации в клетки, образующие антитела, активизация Т-клеток способствует стимуляции В-лимфоцитов в очаге поражения, т. е. местно. Образующиеся в результате этого иммуноглобулины и ревматоидный фактор могут формировать иммунные комплексы с последующей активизацией комплемента и обострением воспалительного процесса за счет образования анафилатоксинов и фактора хемотаксиса. Тканевое воспаление в таком случае напоминает реакцию гиперчувствительности замедленного типа, возникающую в ответ на контакт с растворимыми антигенами или микроорганизмами. Однако остается неясным, является ли это ответной реакцией на постоянно присутствующий экзогенный антиген или на измененные аутоантигены, такие как коллаген или иммуноглобулин. С другой стороны, это может быть реакцией на активизированные аутологичные клетки, которые могут образоваться в результате воздействия вируса Эпстайна — Барра. Наконец, упорное воспаление может быть результатом изменения иммунорегуляторных механизмов. Интересно, что над хроническим воспалительным процессом в синовиальной оболочке преобладает острый воспалительный процесс в синовиальной жидкости. Синовиальный экссудат содержит большое число полиморфно-ядерных лейкоцитов и относительно немного мононуклеарных клеток. В стимулировании экссудации синовиальной жидкости задействовано несколько механизмов. Так, местно образующиеся иммунные комплексы могут активизировать комплемент и генерировать анафилатоксины и факторы хемотаксиса. Локальная продукция мононуклеарными фагоцитами интерлейкина и лейкотриена В4, который может действовать как очень мощный хемотаксический агент, играет большую роль в стимуляции миграции полиморфно-ядерных лейкоцитов. Кроме того, вазоактивные медиаторы, такие как гистамин, продуцируемые тучными клетками, также облегчают экссудацию воспалительных клеток в синовиальную жидкость. Присутствующие в синовиальной жидкости полиморфно-ядерные лейкоциты начинают разрушать иммунные комплексы с образованием реактивных метаболитов окисления и других воспалительных медиаторов, что еще более «утучняет» среду воспаления. Образование больших количеств метаболитов активности циклооксигеназы и липоксигеназы в процессе превращений арахидоновой кислоты клетками синовиальной жидкости и окружающих тканей еще более усиливает симптомы и признаки воспаления. Точные механизмы деструкции хряща и кости при РА неизвестны. Основное их разрушение происходит в участках прилегания воспаленной синовиальной оболочки или так называемого паннуса, который, распространяясь, покрывает собой суставной хрящ. Эта васкулярная грануляционная ткань состоит из пролиферирующих фибробластов, мельчайших кровеносных сосудов и мононуклеарных клеток. Происходящий из макрофагов цитокин интерлейкин-1 играет большую роль в стимулировании клеток «паннуса» к высвобождению коллагеназы и других нейтральных протеаз. Цитокины, такие как интерлейкин-1 или катаболин, могут также активизировать хондроциты in situ, стимулируя выработку ими протеолитических ферментов, разрушающих хрящ. Кроме того, и другие механизмы могут быть задействованы в местной деминерализации кости. Речь, в частности, идет о продукции фактора, активизирующего остеокласты путем активизации Т-клеток и простагландина Е* фибробластами и макрофагами. 427

Лечение Общие принципы. Специфического лечения при РА нет. Все лечебные мероприятия по сути своей являются паллиативными, направленными на относительное ослабление проявления болезни. Различные методы лечения преследуют своей целью неспецифическое подавление воспалительного процесса в надежде на облегчение симптомов РА и на предупреждение прогрессирования повреждения суставных структур. Лечение этих больных требует междисциплинарного подхода, так как приходится иметь дело с самыми различными проблемами пациентов — от их участия в трудовой жизни до психосоциальных вопросов. Уменьшить болезненные проявления РА можно многими методами физического лечения. Так, просто физический покой может иметь немалое значение в облегчении состояния больного и, следовательно, быть важным компонентом в осуществлении общих терапевтических программ. Иногда полезна иммобилизация пораженного сустава с помощью шины. В то же время, напротив, как раз физические упражнения, направленные на поддержание мышечной силы и подвижности сустава, но без усиления воспалительных изменений в нем, являются также важным аспектом лечебного режима. Могут оказаться полезными различные ортопедические приспособления, поддерживающие и выпрямляющие деформированные суставы, позволяющие уменьшить в них боль и улучшить их функцию. Медикаментозное лечение при РА имеет два главных направления. Первое предусматривает применение ацетилсалициловой кислоты и других нестероидных противовоспалительных препаратов, простых анальгетиков, а при необходимости — небольших доз глюкокортикоидов для уменьшения проявлений местных воспалительных процессов. Указанные препараты действуют быстро, уменьшают выраженность симптомов и признаков полиартрита, но их влияние на прогрессирование самого заболевания незначительно. Другая группа лекарственных препаратов включает средства, модифицирующие само течение заболевания, — это цитотоксические иммуносупрессивные препараты. Представляется, что указанные лекарственные средства способны повлиять на течение РА и замедлить его прогрессирование по крайней мере у некоторых больных. Для лечения больных РА применяли различные экспериментальные модели воздействия, такие как тотальное облучение лимфатических узлов или лимфоплазмаферез. Хотя некоторые из них как будто бы улучшают течение заболевания, но ни один не оказался безопасным и материально доступным для лечения больного в течение длительного срока. Возлагали надежды и на многие нетрадиционные методы лечения, включая особую диету, растительные и животные экстракты, вакцины, гормоны и различные препараты для местного применения. Многие из этих средств оказались дорогостоящими и ни одно из них — эффективным. Однако вера больных в эти препараты убеждает некоторых из них продолжать принимать их. Нестероидные противовоспалительные препараты. Помимо ацетилсалициловой кислоты, в настоящее время при РА применяют много так называемых нестероидных противовоспалительных препаратов. К ним относятся фенопрофен (Fenoprofen), ибупрофен, индометацион, напроксен, меклофенамат (Meclofenamat), пироксикам, сулиндак и" толметин (Tolmetin). Указанные препараты .блокируют активность фермента циклооксигеназы, а следовательно, и продукцию дростагландинов, простациклина и тромбоксанов, что и обусловливает их аналгезирующее, противовоспалительное и антипиретическое действие. Однако все эти препараты достаточно токсичны. Например, они вызывают раздражение слизистой оболочки желудка, азотемию, дисфункцию тромбоцитов, обострение аллергического ринита и бронхиальной астмы. Эти эффекты связаны с ингибированием активности циклооксигеназы. Кроме того, названные препараты способствуют появлению сыпи на коже, нарушению функций печени, угнетению костного мозга. У лиц пожилого возраста, принимающих мочегонные средства, риск токсического действия данных препаратов возрастает. Активность ни одного из нестероидных противовоспалительных средств не превышает таковую ацетилсалициловой кислоты при лечении РА, однако их раздражающее влияние на слизистую оболочку желудка несколько меньше. Ни одно из указанных средств не обладает существенно большей активностью и большей токсичностью по сравнению с другими. Препараты, влияющие на течение РА. В настоящее время существует большое 428

число лекарственных препаратов, которые, как полагают, могут изменить само течение РА («базисные» препараты). Это препараты золота (ауранофин (препарат золота для перорального применения), нат^йТРтиЪ"малат" золота (Gold Sodium thiomalate) и тиоглюкоза золота (Gold thioglucose) — для внутримышечного применения], О-пенищдлачин и „малярийные препараты. Указанные препараты имеют много общих черт. Так, их прямой неспецифический противовоспалительный и аналгезирующий эффекты минимальны, и, следовательно, нестероидные противовоспалительные средства необходимо продолжать принимать одновременно с этими «базисными» препаратами, за исключением редких случаев, когда после их применения вдруг наступает быстрая ремиссия. Благоприятное влияние «базисных» препаратов на течение РА обычно наступает спустя недели и месяцы от начала их применения. Почти 60 % больных РА положительно реагируют на лечение этими средствами, однако наступление при этом истинной ремиссии — большая редкость. Помимо улучшения клинического состояния больного, улучшаются и результаты серологических тестов, что говорит о снижении активности заболевания. В итоге такой терапии нередко снижаются титры ревматоидного фактора в крови и СОЭ. Однако имеется все же лишь незначительное число фактов в пользу мнения, что указанные препараты действительно оказывают целительный эффект в отношении замедления развития костных эрозий или облегчения их заживления. Все «базисные» препараты достаточно токсичны, и, следовательно, при их применении необходимо постоянное и бдительное наблюдение за больным. Какой из этих препаратов, влияющих на само течение РА, должен быть использован в первую очередь, вопрос достаточно сложный, и ответы на него противоречивы, а попытки доказать особые преимущества какого-либо из них не увенчались успетсом. Так что при выборе первого «базисного» препарата следует исходить прежде всего из его меньшей сравнительной токсичности. Терапевтическая неэффективность одного препарата или его токсичность не исключают эффективности другого препарата. Так, примерно тот же процент больных РА, не прореагировавших на лечение коллоидным золотом, может положительно ответить на применение D-пеницилламина, если этот препарат используется в качестве первого «базисного» препарата. К сожалению, не удалось выявить каких-либо особенностей больных, которые могли бы предсказать ответную реакцию данного больного на применение того или иного «базисного» препарата. Общие принципы использования указанных препаратов приведены в табл. 263-2. Глюкокортикоидная терапия. Несмотря на то что симптоматическое лечение глюкокортикоидами дает удовлетворительные результаты, следует по возможности избегать назначения их больным РА, так как, не изменяя по сути течения основного заболевания, эти препараты при длительном их применении оказывают на организм существенное токсическое воздействие. Некоторые авторы считают целесообразным назначать глюкокортикоиды в небольших дозах (менее 7,5 мг предни зона в сутки) для смягчения симптомов заболевания, однако специальные исследования не доказали эффективность этого. Более того, установлено, что даже меньшие дозы препарата могут способствовать возникновению остеопороза. Лечение цитотоксическими иммуносупрессивными препаратами. Цитотоксические иммуносупрессинные препараты, такие как азатиоприн и циклофосфан, оказались достаточно эффективными в лечении больных РА, причем этот эффект может быть отнесет к перелому в самом ходе болезни. Однако эти препараты не более эффективны, чем уже упомянутые выше «базисные» лекарственные средства. Кроме того, они достаточно токсичны, а циклофосфан к тому же предрасполагает к развитию злокачественных новообразований. Следовательно, эти препараты могут быть зарезервированы только для тех случаев, когда лечение «базисными» препаратами оказывается совершенно неэффективным. Иногда цитотоксическая иммуносупрессивная терапия может потребоваться больным с такими внесуставными проявлениями РА, как ревматоидный васкулит. Метотрексат — антагонист фолиевой кислоты — также может оказаться полезным при РА; принимать его следует небольшими дозами, лечение прерывистое. Хотя метотрексат и представляется достаточно эффективным средством, однако почти у 20 % больных развиваются те или иные расстройства функций печени. Отдаленные последствия таких расстройств для организма человека не уточнены. Хирургическое лечение. Хирургическое лечение показано больным с резко выраженным нарушением целостности пораженного сустава. Хотя артропластика 429

Т а б л и ц а 263-2. «Базисные» препараты для лечения больных РА Гидроксихлорохин (плаквенил)

Ауранофин

Натрий-тиомалат золота и тиоглюкоза золота

D-Пеницилламин

Применение

Менее 6,5 мг/кг в сутки

3 мг 2 раза в сут- Ударная доза ки 50 мг в неделю общая доза 1 г; затем постепенно снижать дозу до 50 мг в месяц

250 мг в сутки натощак; увеличивать дневную дозу на 250 мг каждые 3 мес; максимальная доза 1 г в сутки

Основная токсичность

Ретинопатия

Кожная сыпь. понос; тромбоцитопения, грану лоцитопения и протеинурия— редко

Кожная сыпь. желудочно-кишечные расстройства, протеинурия, тромбоцитопения, гранулоцитопения

Кожная сыпь. тромбоцитопения, гранулоцитопения, протеинурия

Меры предос- Офтальмоло- Подсчет числа Подсчет числа Подсчет числа торожности гический лейкоцитов и лейкоцитов и лейкоцитов и осмотр каж- тромбоцитов, тромбоцитов и тромбоцитов, дые 6 мес анализ мочи анализ мочи пе- анализ мочи ежемесячно; но- ред каждой каждые 2 нед в вых прописей инъекцией течение 6 мес. препарата не затем ежемепроизводить сячно

и тотальное замещение сустава могут быть выполнены на многих суставах, наиболее успешно эти операции производятся на тазобедренных и коленных суставах. Реальными преимуществами данных вмешательств являются избавление пациента от болей, коррекция деформации сустава и умеренное улучшение его функции. Реконструктивные операции на кисти могут, несомненно, дать хорошие косметические результаты, хотя функциональное улучшение при этом очень незначительное. У больных с упорным моноартритом, особенно если речь идет о коленном суставе, может оказаться эффективной открытая или артроскопическая синовэктомия. Кроме того, ранняя теносиновэктомия в области лучезапястного сустава может предупредить разрыв сухожилия. Тактика ведения больного с РА. В начале заболевания врачу бывает очень трудно предсказать дальнейшее развитие событий у конкретного больного. Так что в этот период целесообразным представляется облегчить страдания больного с помощью нестероидных противовоспалительных препаратов. Главной мыслью, заставляющей повременить с началом более активной терапии, является надежда на возможность спонтанной ремиссии. Кроме того, в связи с тем что препараты так называемого «базисного» плана, т. е. призванные изменить сам ход болезни, потенциально токсичны и далеко не всегда эффективны, энтузиазм в отношении их применения обычно незначителен, да и надежда на спонтанную ремиссию все же не покидает врача. Но наступает время, когда большинству больных с РА приходится назначать «базисные» препараты. При агрессивном течении процесса такое решение возникает быстрее, нередко в течение первых 3—6 мес от начала заболевания. У больных же с менее болевым течением заболевания и тлеющей активностью необходимости в указанных препаратах может не появиться в течение многих лет. Эрозирование сочленовных костей или рентгенологические признаки потери хряща являются четкими указаниями на деструктивный потенциал воспалительного про430

цесса и говорит о необходимости применения лечебных препаратов именно «базисного» плана. Более субъективными показаниями для назначения указанных препаратов являются упорные боли в суставе, его припухлость и ограничение функции. Если врач приходит к решению назначить «базисные» препараты, то необходимо обеспечить тщательный контроль за динамикой припухлости сустава и его функциональной активностью, необходимо также определить толерантность больного к болевым ощущениям м выяснить, чего он ожидает от планируемой терапии. Перед началом «базисного» лечения больного необходимо проинформировать о терапевтическом эффекте назначаемых препаратов и их токсических побочных действиях. Если больной положительно реагирует на лечение «базисными» препаратами, такое лесчение продолжают при тщательном контролировании возможных токсических эффектов этих препаратов. Препараты оказывают супрессивное действие, и, следовательно, требуется долговременное их применение. Даже если лечение «базисными» препаратами проходит успешно, время от времени может требоваться локальное введение глюкокортикоидов для уменьшения воспалительных явлений в некоторых пораженных суставах, а также применение нестероидных противовоспалительных препаратов для уменьшения боли. После полной ликвидации воспалительного процесса иногда требуется дополнительное лечение в связи с потерей суставного хряща и развитием вторичных дегенеративных изменений в суставе или в связи с его деформацией. Хирургическое лечение позволит уменьшить боли в суставе или свести к минимуму последствия нарушения функции сустава вследствие деформации. Только в тех случаях, когда воспалительная активность заболевания проявляется очень значительно или имеются тяжелые внесуставные проявления РА, бывает оправдано применение цитотоксических иммуносупрессивных препаратов или тех или иных экспериментальных методов лечения.

Список литературы Burmester G. R. et al: Identification of three major synovial lining cell populations by monoclonal antibodies directed to la antigens and antigens associated with monocytes/macrophages and fibroblasts. Scand J Immunol 17:69, 1983. Decker J. L. et al: Rheumatoid arthritis: Evolving concepts of pathogenesis and treatment. Ann Intern Med 101:810, 1984. Feigenbaum S. L. et al: Prognosis in rheumatoid arthritis: A longitudinal study of newly diagnosed younger adult patients. Am J Med 66:377, 1979. Harris Jr. E. D:. Rheumatoid arthritis: The clinical spectrum, in Textbook of Rheumatology, W. N. Kelley et al (eds). Philadelphia, Saunders, 1981, pp. 928—963. Hochberg M. C: Adult and juvenile rheumatoid arthritis: Current epidemiologic concepts. Epidemiol Rev 3:27, 1981. Hurd E. R.: Extra-articular manifestations of rheumatoid arthritis. Semin Arthritis Rheum 8:151, 1979. Kurasaka M., Ziff M.: Immunoelectron microscopic study of the distribution of T-cell subsets in rheumatoid synovium. J Exp Med 158:1191, 1983. Legrand L. et al: HLA-DR genotype risks in. seropositive rheumatoid arthritis. Am J Hum Genet 36:690, 1984. Liang M. H, et al: Costs and outcomes in rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Arthritis Rheum 27:522, 1984. Lindblad S. et al: Phenotypic characterization of synovial tissue cells in situ in different types of synovitis. Arthritis Rheum 26:1321, 1983. Lipsky P. E.\ Remission-inducing therapy in rheumatoid arthritis. Am J Med 74(4B):40, 1983. Mitchell D. M., Fries J. F.: An analysis of the American Rheumatism Association criteria for rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 25:481, 1982. Poulter L. W. et al: The involvement of interdigitating (antigen-presenting) cells in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Clin Exp Immunol 51:247, 1983. Rothschild В., Masi А. Т.: Pathogenesis of rheumatoid arthritis: A vascular hypothesis. Semin Arthritis Rheum 12:11, 1982. Utsinger P. D. et al (eds): Rheumatoid Arthritis. Philadelphia, Lippincott, 1985. Vandenbroucke J. P. et al: Survival and cause of death in rheumatoid arthritis: A 25 year prospective follow-up. J Rheum 11:158, 1984. 431

Young A. et al: Association of HLA-DR4/DW4 and DR2/DW2 with radiologic changes in a prospective study of patients with rheumatoid arthritis. Preferential relationship with HLA-DW rather than HLA-DR specificities. Arthritis Rheum 27:20, 1984. Zvaifler N. 1:. The immunopathology of joint inflammation in rheumatoid arthritis. Adv Immunol 16:265, 1973.

ГЛАВА

264

ПРОГРЕССИРУЮЩИЙ СИСТЕМНЫЙ СКЛЕРОЗ (СИСТЕМНАЯ СКЛЕРОДЕРМИЯ) Брюс К. Джиллиленд (Bruce С. Gilliland) Прогрессирующий системный склероз (ПСС) — это мультисистемное заболевание, характеризующееся воспалительными, васкулярными и фиброзными изменениями в коже (склеродермия) и в различных внутренних органах, особенно в желудочно-кишечном тракте, легких, сердце и почках. Характер течения, степень распространенности по организму, тяжесть проявлений заболевания различны у разных больных. У одних заболевание в течение долгого времени проявляется лишь кожными поражениями в дистальных отделах конечностей, и только спустя многие годы обнаруживаются явные висцеральные поражения, в то время как у других кожные и висцеральные поражения следуют одно за другим буквально через несколько лет. Наконец, висцеральные поражения могут иметь место при отсутствии поражений кожи. Заболевание не всегда носит прогрессирующий характер, а кожные изменения могут почти нормализоваться после многих лет заболевания. Выживаемость больных зависит главным образом от вовлечения в патологический процесс внутренних органов, особенно сердца, легких и/или почек.

Этиология и патогенез ПСС широко распространен во всем мире, но редко встречается в Азии, особенно среди китайской, индусской и малайской популяций. Заболевают обычно лица в возрасте 3 0 - 4 0 лет; женщины болеют в 4 раза чаще мужчин. Этиология и патогенез ПСС неизвестны, а роль наследственности не уточнена. Имеется лишь несколько примеров семейного заболевания ПСС. Увеличение количества фиброзной ткани в коже и других органах обусловлено, по-видимому, повышенной проДукцйей нормального коллагена. Количество коллагена, синтезируемого каждым отдельным" фибробластом, увеличено по сравнению с нормой. На основании научных исследований сделано предположение о нарушении регуляции процессов синтеза в соединительной ткани, ее деградации или же обоих процессов одновременно. Первоначально при ПСС происходит повреждение эндотелия кровеносных сосудов — от мелких артерий до капилляров. Причина этого неизвестна, однако у некоторых больных с ПСС был выделен сывороточный цитотоксический фактор — сывороточная протеаза. В мелких артериях разрыв отдельных эндотелиальных клеток приводит к агрегации тромбоцитов, пролиферации миоинтимальных клеток и последующему фиброзу с сужением сосуда, нарушением его растяжимости и облитерацией. Процесс эндотелиального повреждения у больных с ПСС подтверждается повышением уровней в плазме крови фактора Виллебранда и его антигена. Связывание фактора Виллебранда с поврежденным субэндотелием вызывает адгезию и последующую агрегацию тромбоцитов. Активизированные тромбоциты затем высвобождают факторы, увеличивающие сосудистую проницаемость, и факторыпрокоагулянты. Повышенная проницаемость сосудов, обусловленная повреждением сосудистого эндотелия, приводит к интерстициальному отеку, что вызывает стимуляцию фибробластов и в конечном итоге приводит к развитию фиброза в окружающих тканях. Таким образом, на ранних стадиях поражение органа-мишени при ПСС сводится к его отеку с последующим склерозом. Число капилляров в пораженной коже резко уменьшается в результате фиброзного процесса, а оставшиеся капилляры расширяются и пролиферируют, приобретая сходство с таковыми при 432

телеангиэктатических поражениях. ПСС сопровождается нарушениями гуморального и клеточного иммунитета. В крови у больных часто обнаруживают гипергаммаглобулинемию и антинуклеарные антитела, а также антитела к клеточным мембранам фибробластов и к коллагену I и IV типов. Патогенетическая роль этих аутоантител пока неясна. Уже на ранних стадиях кожных поражений у больных обнаруживают периваскулярные клеточные инфильтраты, состоящие из Т-лимфоцитов, плазматических клеток и макрофагов. При хронических поражениях преобладают фибробласты и гистиоциты. При наблюдении за развитием популяции Т-клеток из участков пораженной кожи с использованием моноклинальных антител было установлено, что соотношение клеток Т4/Т8 увеличено в связи с уменьшением числа клеток Т8. Подобное же соотношение клеток Т4/Т8 обнаруживают иногда и в периферической крови некоторых больных ПСС. С помощью теста торможения миграции макрофагов было показано, что водорастворимые экстракты из кожи больных склеродермией и здоровой кожи оказывают стимулирующее действие на лимфоциты больных склеродермией. Лимфоциты периферической крови больных ПСС обладают цитотоксическим действием по отношению к фибробластам в клеточной культуре. На основании этого было высказано предположение, что Т-лимфоциты, сенсибилизированные по отношению к измененным эндотелиальным антигенам или к другим тканевым антигенам кожи, вырабатывают лимфокины, которые привлекают к себе и активизируют моноциты-макрофаги. Монокины же из этих стимулированных моноцитов-макрофагов повреждают эндотелий и диффундируют в интерстиций, где стимулируют фибробласты. В поддержку значения реакций клеточного иммунитета в патогенезе ПСС говорят также склеродермоподобные поражения у больных с болезнью «трансплантат против хозяина», возникшей после пересадки костного мозга — состояния, известного как типичный случай патологии клеточного иммунитета. Более чем у 90 % больных ПСС отмечены те или иные хромосомные нарушения. Эти приобретенные нарушения — разрыв хроматид, наличие краевых фрагментов и кольцевых хромосом — обнаруживаются примерно в 30 % митотических клеток. В сыворотке крови больных ПСС был обнаружен фактор, вызывающий поломку хромосом. Значение всей этой хромосомной патологии неизвестно. Развитие ПСС пытались связать с неблагоприятными профессиональными воздействиями. Так, например, считается, что ПСС несколько чаще встречается у работников угольных шахт и золотодобывающих копей, из чего был сделан вывод, что кремниевая пыль может играть роль предрасполагающего фактора. У работников, подвергшихся воздействию поливинилхлорида, нередко развиваются синдром Рейно, акроостеолиз и поражения кожи, сходные со склеродермией. При этом в капиллярах ногтевых складок у них отмечаются такие же патологические изменения, как и у больных ПСС. Кроме того, у этих рабочих нередко возникают фиброз печени и ангиосаркома. Распространенный склероз дермы и подкожной клетчатки был отмечен у больных, получающих пентазоцин — ненаркотический анальгетик. Блеомицин, противораковый препарат, вызывает образование в коже фиброзных узелков, линейных полосок гиперпигментации, облысение, гангрену пальцев рук и легочный фиброз, поражающий преимущественно нижние доли легких. Это состояние отличается от ПСС отсутствием феномена Рейно, отсутствием поражения лица и дистальных отделов конечностей.

Патологические изменения В коже тонкий эпидермис покрывает компактные пучки коллагена, расположенные параллельно эпидермису. Пальцевидные выросты коллагена направляются от дермы в подкожную клетчатку и, таким образом, связывают кожу с подлежащими тканями. Дермальные придатки подвергаются атрофии, а сеть мельчайших кровеносных сосудов исчезает. На границе пораженной кожи наблюдается скопление Т-лимфоцитов. Гистологические изменения в нижней трети пищевода характеризуются истончением слизистой оболочки, увеличением массы коллагена в собственной пластинке, подслизистом слое и серозной оболочке. Степень фиброза здесь обычно менее выражена, чем в коже. Атрофия мышечной оболочки в пищеводе и вообще в пораженной части желудочно-кишечного тракта выражена в большей степени, 433

нежели замещение мышечной ткани фиброзной. Слизистая оболочка часто изъязвлена, что может быть связано как со склеродермией, так и с присоединением пептического эзофагита. Поперечнополосатые мышцы в верхней трети пищевода бывают развиты недостаточно. Подобные же изменения отмечаются и по всему желудочно-кишечному тракту, особенно во второй и третьей части двенадцатиперстной кишки, в тощей и толстой кишке. Атрофия мышечного слоя в толстом кишечнике может приводить к развитию дивертикулов с широким устьем. В более поздние стадии болезни пораженные части желудочно-кишечного тракта расширяются. Собственная пластинка инфильтрирована лимфоцитами и плазматическими клетками. Поражение легких характеризуется диффузным интерстициальным фиброзом, утолщением альвеолярной мембраны и перибронхиальным фиброзом. Наряду с развитием легочного фиброза возможна пролиферация бронхиолярного эпителия. Разрыв межальвеолярных перегородок приводит к образованию небольших воздушных кист и очагам буллезной эмфиземы. В небольших веточках легочной артерии и артериолах происходят утолщение интимы, фрагментация эластической оболочки и гипертрофия мышечного слоя; это может иметь место и без развития интерстициального легочного фиброза и приводить к легочной гипертензии. При ПСС изменения синовиальной оболочки пораженных суставов и суставов вообще мало чем отличаются от таковых при ранних стадиях ревматоидного артрита; возможны отек и инфильтрация тканей лимфоцитами и плазматическими клетками. Толстый слой фибрина можно обнаружить как в самой синовиальной оболочке, так и на ее поверхности. На более поздних стадиях болезни синовиальная оболочка становится фиброзной. Фибринозные наложения обнаруживаются также на сухожильных влагалищах и на находящихся над ними фасциях, что приводит к появлению хруста при движении сухожилий. Гистологические изменения мышечной ткани характеризуются интерстициальной и мериваскулярной лимфоцитарной инфильтрацией, дегенерацией мышечных волокон и интерстициальным фиброзом. Стенки артериол утолщаются, а число капилляров может уменьшиться. Сердечная мышца подвергается миокардиальному интерстициальному фиброзу. Фиброзирующий процесс захватывает также и проводящую систему сердца, что приводит к нарушению атриовентрикулярной проводимости и аритмиям. Стенки мелких венечных артерий утолщаются, в них отмечается лимфоцитарная инфильтрация. У некоторых больных имеет место фибринозный перикардит или выпот в полость перикарда. Более чем у 50 % больных отмечают поражение почек, сопровождающееся интимальной гиперплазией межклубочковых артерий, фибриноидным некрозом афферентных артериол, включая клубочковый пучок, и утолщением базальной мембраны клубочка. Эти изменения приводят к кортикальным инфарктам почки и гломерулосклерозу. Патоморфологические изменения в почках, наблюдаемые при ПСС, часто неотличимы от таковых при злокачественной гипертензии. Однако васкулярные изменения в почках при ПСС могут иметь место и при отсутствии артериальной гипертензии. При ангиографическом исследовании почек у больных ПСС выявляют констрикцию внутридольковых артерий, т. е. такое же явление, которое симулирует ангиоспазм пальцевых артерий, наблюдаемый при феномене Рейно. Наряду с феноменом Рейно, вызываемым у этих больных охлаждением, отмечалось также и уменьшение почечного кровотока. Эти данные представляют определенный интерес, поскольку у 75 % больных смерть в результате поражения почек при ПСС наступала именно осенью и зимой. Первичное поражение печени при склеродермии встречается редко, но в отдельных случаях имеют место цирроз, внутрипеченочный холестаз, застойная печень. Иногда развивается фиброз щитовидной железы. Утолщение периодонтальной мембраны с замещением твердой пластинки (lamina dura) можно обнаружить при рентгенологическом исследовании по такому признаку, как расширение периодонтального пространства. Иногда это приводит к потере зубов. Во многих тканях обнаруживают поражение мелких артерий и артериол; чаще это концентрическое бесклеточное утолщение интимы с сужением или даже облитерацией просвета соответствующего сосуда. Такие поражения, в частности, характерны для пальцевых артерий и аритериол больных ПСС и феноменом Рейно. Поражения сосудов при ПСС очень обширны и захватывают легкие, кожу, почки, 434

мышцы, желудочно-кишечный тракт, поджелудочную железу, синовиальную оболочку суставов, vasa vasorum и ЦНС. Иногда наблюдают артериит с фибриноидным некрозом и мононуклеарной инфильтрацией, распространяющейся на все три слоя сосуда.

Клинические проявления ПСС обычно начинается исподволь, нередко первым симптомом является феномен Рейно — эпизодическая вазоконстрикция артерий и артериол пальцев рук, стоп, иногда кожи лица, наступающая в результате воздействия холода или эмоционального стресса. В пораженных участках кожа сначала бледнеет, затем делается цианотичной, а затем краснеет (именно в такой последовательности). Феномен Рейно констатируют в том случае, если больной отмечает одно из вышеназванных изменений на коже или их комбинацию. Бледность и цианоз чаще всего ассоциируются с онемением и похолоданием пальцев, а покраснение кожи — с болью и покалыванием. Феномен Рейно может предшествовать кожным проявлениям ПСС за несколько месяцев и даже лет. Феномен Рейно возникает у 90 % больных с кожными проявлениями склеродермии. На ранних стадиях пальцы рук и кисти припухшие. В последующем кожа становится твердой, толстой и грубой, она тесно спаяна с подлежащими подкожными тканями. Кожные поражения постепенно распространяются по телу и захватывают руки, лицо, грудную клетку, живот и спину. Нижние конечности часто остаются непораженными. Натянутость кожи на пальцах постепенно ограничивает их движения и приводит к фиксированной сгибательной контрактуре. На кончиках пальцев, а также над костными выступами могут появиться изъязвления, которые в последующем инфицируются. Происходит потеря мягких тканей на кончиках пальцев, и в некоторых случаях кость терминальной фаланги подвергается резорбции. Нередко кожа становится пигментированной независимо от воздействия солнечных лучей; в то же время появляются участки депигментации и телеангиэктатической сеточки. Кожа становится сухой и грубой, происходит также и потеря волос. При исследовании ногтевых складок с помощью широкоугольного микроскопа или офтальмоскопа вначале обнаруживают дезорганизацию капиллярной сети, а затем уменьшение числа капиллярных петель и расширение оставшихся из них. Иногда в подкожной клетчатке и периартикулярных тканях появляются отложения кальция, а кожа в этих участках может подвергаться растрескиванию с последующим истечением кальцифицирующего материала. Если в патологический процесс вовлечена область лица, это приводит к исчезновению нормальных кожных складок, ограничению мимики лица; больной не может широко открывать рот. При многолетнем течении ПСС плотная и спаянная с подлежащими тканями кожа может несколько размягчаться, так что ее даже можно собрать в складку, но, как правило, она остается атрофичной. Сосуществование кальциноза (кожи), феномена Рейно, гипокинезии пищевода, склеродактилии и телеангиэктазии получило название «КРЕСТ»-синдрома и сначала считалось доброкачественной формой ПСС. У некоторых больных кожные изменения при ПСС на протяжении многих лет ограничиваются лишь дистальными отделами конечностей. Однако у некоторых из этих больных в последующем развиваются висцеральные поражения, а кожные поражения распространяются на обширные участки. В течение заболевания в любое время может возникнуть легочная гипертензия. Ббльшинство больных ПСС жалуются на болезненность, припухлость и тугоподвижность пальцев рук и коленей. Иногда имеет место симметричный полиартрит, напоминающий ревматоидный. На более поздних стадиях заболевания над двигающимися суставами, особенно над коленными, при пальпации можно ощутить грубую крепитацию. Распространенное фиброзное утолщение сухожильных влагалищ в области лучезапястного сустава может повести к развитию синдрома канала запястья. Иногда при ПС<" развивается острый миозит со слабостью проксимальных мышц и повышением в сыворотке крови активности мышечных ферментов; в таких случаях болезнь практически невозможно отличить от полимиозита. В других случаях развивается совершенно безболезненная миопатия, харак435

теризующаяся нерезкой мышечной слабостью и незначительным изменением лабораторных данных. Поражение пищевода при ПСС, что бывает более чем в 50 % случаев, проявляется частым срыгиванием, ощущением тяжести и боли в области эпигастрия или в ретростернальной области. Эти симптомы становятся более выраженными, если больной находится в горизонтальном положении или при наклоне туловища вперед, что связано с ослаблением тонуса гастроэзофагального сфинктера и расширением дистальной части пищевода. Часто развивается пептический эзофагит, который может повести к стриктуре пищевода и сужению его нижней части. Изредка это может вызвать пищеводное кровотечение. Дисфагия, особенно по отношению к плотной пище, может иметь место независимо от наличия других симптомов, говорящих о поражении пищевода, так как она обусловлена гипокинезией пищевода вследствие нейромускулярной его дисфункции. При манометрии или рентгенокинематографии выявляют снижение амплитуды или полное отсутствие перистальтических волн в нижних двух третях пищевода. Корреляция между изменениями со стороны пищевода и феноменом Рейно более тесная, нежели с кожными проявлениями. Для более поздних стадий болезни характерны дилатация и атония нижней части пищевода и желудочно-пищеводный рефлюкс. При поражении желудка рентгенологически устанавливают его дилатацию, атонию и замедление опорожнения. Поражение тонкого кишечника при ПСС проявляется его вздутием, болями в животе, что может навести на мысль о кишечной непроходимости или паралитическом илеусе. Развивается также синдром мальабсорбции с потерей массы тела, стеатореей и анемией, что вторично обусловлено облитерацией лимфатических сосудов кишечника вследствие фиброзного процесса, а у некоторых больных — избыточным размножением микроорганизмов в атоничном тонком кишечнике. Поражение толстого кишечника сопровождается упорными запорами и каловой непроходимостью с эпизодами кишечной непроходимости. При рентгенологическом исследовании отмечают расширение второй и третьей части двенадцатиперстной кишки и тощей кишки, потерю типичною для этих отделов кишечника перистого рисунка и замедление исчезновения бария. При пневматозе, который изредка наблюдается при ПСС, в ходе рентгенологического исследования в стенках тонкого кишечника выявляют кистообразные просветления или просветления в виде отдельных полос. В результате разрыва кист может возникнуть доброкачественный пневмоперитонеум. При исследовании с бариевой клизмой в толстом кишечнике обнаруживают расширение, атонию и дивертикулы с широким устьем. У некоторых больных наблюдают именно гастроинтестинальную форму ПСС с незначительным вовлечением кожи или других органов. Довольно редко у больных ПСС развивается гипотиреоз, особенно при длительном течении кожных поражений. На аутопсии фиброз щитовидной железы был обнаружен у 14 % больных. Больные с легочным фиброзом часто жалуются на сухой кашель и одышку при физической нагрузке. Иногда в нижних отделах легких можно прослушать двусторонние хрипы. Хотя, по данным аутопсии, вовлечение плевры при ПСС встречается довольно часто, однако клинические симптомы плеврита при данной патологии — явление довольно необычное. Изредка наблюдается ограничение подвижности грудной клетки вследствие поражения кожи над ней. Иногда возникает аспирационная пневмония, вторичная по отношению к нарушению двигательной функции пищевода. Больные с легочным фиброзом подвержены бактериапьной или вирусной пневмонии, что является серьезным осложнением в данной ситуации. У некоторых больных с ПСС и легочным фиброзом развиваются злокачественные альвеолярные или бронхиолярные новообразования. Однако других ассоциаций ПСС со злокачественными новообразованиями отмечено не было. Исследование функциональных легочных тестов у больных ПСС выявляет их патологию уже на ранних стадиях. Речь обычно идет о снижении диффузионной функции легких и о снижении РО* при физическом напряжении. На рентгенограммах грудной клетки видны линейные дисковидные ателектазы, «крапчатые легкие» или «сотовые легкие». Эти изменения чаше появляются в нижних двух третях легких. У некоторых больных легочная гипертензия может развиться и без существенного интерстициального фиброза, вероятно, в связи с пролиферативными сосудистыми поражениями, характерными для ПСС с вовлечением легочных артерий и артериол. Эти больные жалуются на одышку, а мри физической нагрузке у них появляется 436

усиленный II тон на легочной артерии, стойкое расщепление II сердечного тона и систолический шум, связанный с расширением легочной артерии. На ЭКГ бывают признаки легочной гипертензии. Вовлечение в патологический процесс сердца при ПСС часто клинически не выражено, хотя могут иметь место различные степени нарушения атриовентрикулярной и внутрисердечной проводимости и аритмии. У некоторых больных развивается кардиомиопатия, связанная с диффузным кардиальным фиброзом. Другие же кардиальные проявления могут быть обусловлены патологией легких и артериальной гипертензией. Левожелудочковая сердечная недостаточность развивается чаще, чем «легочное сердце», даже при наличии легочного фиброза. Может возникнуть как острый, так и хронический перикардит, иногда даже с развитием тампонады сердца. Поражение сердца служит причиной смерти 15 % больных ПСС. Почечная недостаточность является ведущей причиной смерти у больных ПСС (около 50 % ) . Поражение почек диагностируют уже в первые три года после установления диагноза ПСС. Однако почечная недостаточность может возникнуть внезапно у больного с, казалось бы, стабильным течением заболевания, при отсутствии соответствующего лечения она является фатальной. Причинами острой почечной недостаточности могут послужить злокачественная гипертензия или стойкая мягкая хроническая гипертензия. Прогрессирующее поражение почек при склеродермии, как правило, сопровождается протеи ну рией, гипертензией, азотемией, микроангиопатической гемолитической анемией и появлением патологического мочевого осадка. Прогноз у больного ПСС с почечной недостаточностью довольно неопределенный. Одним из признаков прогрессирующей почечной недостаточности служит микроангиопатическая анемия, которая может появиться за несколько недель до развития выраженной почечной недостаточности. Наличие хронического выпота в полости перикарда также нередко сочетается с последующим развитием почечной недостаточности.

iC

_. _..,йаиь,^.с*<с<"•••-<•- '-'--

Лабораторные данные

СОЭ может быть повышена. Больные ПСС чаще всего страдают гипорегенераторной анемией, обычно сопутствующей хроническим воспалительным процессам. Но анемия может быть и железодефицитной, связанной с хронической потерей крови через желудочно-кишечный тракт. Атония тонкого кишечника приводит к чрезмерному росту в нем бактериальной микрофлоры, что в свою очередь может вызывать недостаточность витамина Bi2 и/или фолиевой кислоты. При поражении почек часто возникает микроангиопатическая гемолитическая анемия в связи с наличием фибриновых депозитов в почечных артериолах. Примерно у 50 % больных в крови обнаруживают гипергаммаглобулинемию с преимущественным повышением уровня ^СЛевматоидный фактор вниз^дм^татре^ выявляют у 25 % больных. В зависимости от тканевогб" 'субстрата, используемого в тесте, антишцишарыые антитела выявляют у 33—96 % больных. При использовании же в качестве такого 'субстрата культуры клеток рака гортани человека линии НЕр-2 у 96 % больных ПСС реакция на антинуклеарные антитела оказалась положительной. Специфические антинуклеарные антитела включают антитела к нуклеарным антигенам, ядерной рибонуклеопротеид (RNP), центромер и Scl-70 (экстрагируемый негистонный ядерный протеин с мол. массой 70 000). AHTH-SCI-70 ДОВОЛЬНО специфичен для ПСС, но обнаруживается лишь у 20 % больных. Антитела, реагирующие с центромерной областью метафазных хромосом, обнаруживают у большинства больных, соответствующих диагностическим критериям «КРЕСТ»-синдрома, реже у больных с диффузным ПСС и лишь у немногих больных, страдающих только феноменом Рейно. Антицентромерные антитела редко встречаются при других заболеваниях системы соединительной ткани. Т i *. f

Диагноз

t г--' :/ . " . С - С

..

. ' - < " У Г - « : . V .-/-«7-. •-

<

•

*

(

С£СС


Диагноз ПСС не представляет трудностей при наличии феномена Рейно, типичных кожных поражений и поражений внутренних органов. Во всяком случае у больных с феноменом Рейно в круг дифференциальной диагностики всегда дол437

жен быть включен и ПСС. Другими же причинами феномена Рейно могут служить синдромы верхней апертуры грудной клетки (синдром передней лестничной мышцы, синдром шейного ребра), плечевой синдром, травма (работа с пневматическим отбойным молотком или с вибрационным механизмом), обморожение, воздействие винилхлорида, наличие циркулирующих криоглобулинов или Холодовых агглютининов. Линейная и очаговая склеродермии являются локализованными формами ПСС и могут сочетаться и с феноменом Рейно, и с гипергаммаглобулинемией. На начальных стадиях ПСС легко спутать с ревматоидным артритом, СКВ или полимиозитом, когда преобладают суставные или мышечные проявления. О ПСС без кожных проявлений следует вспомнить у больных с неожиданно развившимися легочным фиброзом, легочной гипертензией, кардиомиопатией, с сердечным блоком, дисфагией или синдромом мальабсорбции. Несколько заболеваний также напоминают склеродермию, однако при этом не бывает висцеральных поражений. Склередема (склередема взрослых Бушке) все же чаще встречается у детей и характеризуется безболезненным отечным уплотнением кожи лица, скальпа, шеи, туловища и проксимальных частей конечностей. Кисти и стопы при этом, как правило, не поражаются. Склередема может быть связана с предшествующей стрептококковой инфекцией и обычно самостоятельно постепенно рассасывается в течение 6—12 мес. Гистологически при этом обнаруживают накопление мукополисахаридов в дерме и скелетных мышцах. Реже встречается склеромикседема (микседематозный лишай), которая проявляется желтоватыми или бледно-красными папулами на фоне диффузно утолщенной кожи, обычно на лице и кистях. В этих случаях в дерме обнаруживают отложения кислых мукополисахаридов. У некоторых из этих больных выявляют моноклональные IgG. Наконец, склеродермию может напоминать первичный диффузный амилоидоз кожи лица и конечностей. Дифференциальная диагностика основана на результатах биопсии кожи. Диффузный фасциит с эозинофилией. В последнее время выделен синдром, напоминающий склеродермию и состоящий из фасциита, миозита, эозинофилии и гипергаммаглобулинемии. Обычно у таких больных не бывает феномена Рейно, у них не развивается и склеродактилия. Редко возникают системные поражения. У некоторых больных с эозинофильным фасциитом было описано развитие апластической анемии, однако значение данного сочетания не представляется ясным. У больных отмечаются болезненность и припухание конечностей, возникающие после напряженной мышечной работы. В патологический процесс могут быть вовлечены также туловище и шея. На пораженных участках кожа утолщена, морщиниста, часто имеет вид булыжной мостовой. Биоптат, взятый на всю глубину поражения, т. е. захватывающий кожу, фасцию и поверхностные мышцы, выявляет периваскулярную инфильтрацию, состоящую из гистиоцитов, ацидофильных гранулоцитов (эозинофилы), лимфоцитов и плазматических клеток в дерме, подкожном жировом слое и фасции, а также и в подлежащей мышце. Улучшение было отмечено после применения глюкокортикоидов, однако возможна (хотя и редко) спонтанная ремиссия.

Прогноз В большинстве случаев ПСС характеризуется продолжительным течением без ремиссии с прогрессированием кожных и/или висцеральных поражений. У отдельных больных все же наступают ремиссии с частичным улучшением состояния кожи. В таких случаях заболевание прогрессирует очень медленно. Так, в одной группе наблюдения спустя два года после начала заболевания 80 % больных были живы, а 20 % были живы и спустя 10 лет. Больные, у которых в патологический процесс вовлечена главным образом кожа, имеют более благоприятное и медленное течение заболевания по сравнению с больными, у которых поражены внутренние органы, особенно сердце, почки и легкие. Среди представителей европеоидной расы прогноз менее благоприятен у мужчин, особенно у больных, у которых заболевание началось после 45 лет. Более тяжело, по-видимому, заболевание протекает у женщин негроидной расы. Чаще всего смерть наступает от поражения сердца, почек и легких.

Лечение Эффективность лекарственной терапии при ПСС трудно оценить из-за различий в течении и тяжести заболеваний у разных больных. По данным литературы, П 1 -'"?Н1ИЩЩ1ЯМЩ1 у""" '""*" утолщение пораженной кожи и препятствовал развитию существенных органных поражений. Терапия антиагрегантами может, конечно, играть определенную положительную роль при лечении больных ПСС, поскольку биологические продукты, происходящие из тромбоцитов, повреждают сосудистую стенку. Так, небольшие дозы ацетилсалициловой кислоты блокируют образование тромбоксана А2 — мощного вазоконстриктора и вещества, способствующего агрегации тромбоцитов. А д^ипиридамол в дозе 200—400 мг/сут, разделенных на соответствующие разовые дозы, способствует уменьшению адгезии тромбоцитов к поврежденным стенкам сосудов. Сообщения о благоприятном эффекте колхицина или хлорбутина, к сожалению, не были документированы в контролируемом исследовании. Хотя и не существует такого лекарственного препарата или комбинации препаратов, которые приостанавливали бы данное заболевание, патогенетическое и симптоматическое лечение, направленное на пораженные органные системы, тем не менее может продлить жизнь больных и улучшить ее качество. Лечение феномена Рейно должно быть направлено на ликвидацию вазоспазма, так как возникающая в результате ишемия может быть в дальнейшем стимулом для развития васкулярного фиброза с возможной облитерацией соответствующего сосуда. Таким больным необходимо одеваться теплее, в прохладную погоду носить перчатки и носки, не курить, избегать воздействия физических стрессов, а также не принимать такие лекарственные препараты, как фенамин и эрготамин. Следует помнить, что согревание тела способствует периферической вазодилатации. Средства, блокирующие симпатическую вазоконстрикцию, такие как резерпин, октадин, альфа-мети л дофа, феноксибензамин (Phenoxybenzamine), празозин, могут быть полезными в лечении феномена Рейно, однако их побочные эффекты препятствуют их широкому использованию. Определенной эффективностью в плане облегчения течения феномена Рейно обладают нифедипин и другие блокаторы кальциевых каналов. Нифедипин назначают в дозе" 10—20 мг 3 раза в сутки. Методика биологической обратной связи, хотя и была также использована для обучения больных контролировать температуру кистей их рук, не смогла гарантировать полный успех. Хирургическая симпатэктомия приносит временные результаты и наряду с другой проводимой терапией не препятствует прогрессированию сосудистого поражения. Дело в том, что положительный эффект при лечении феномена Рейно обычно бывает ограничен степенью уже существующего органического сужения пальцевых артерий. В литературе имелись сообщения о положительном влиянии на смягчение кожи при склеродермии многих лекарственных препаратов, но документированных и проконтролированных исследований, к сожалению, очень мало. К этим лекарственным препаратам, в частности, относятся D-пеницилламин, колхицин, парааминобензойная кислота, витамин Е и диметилсульфоксид (ДМСО). Чтобы уменьшить сухость кожи, больным следует реже пользоваться мылом и регулярно применять гидрофильные мази и кремы или даже масляные ванны. Регулярные двигательные упражнения в таких случаях помогают сохранить гибкость конечностей и некоторую эластичность кожи, необходим также многократный в течение дня массаж кожи. Образовавшиеся на коже язвы следует обрабатывать химическими очистителями раневой поверхности или даже путем хирургического очищения и не допускать их инфицирования. Для улучшения заживления язв можно применять симпатолитические препараты или местные нитроглицериновые пасгы. Инфицированные язвы следует обрабатывать антибиотиками. При наличии ргфлюксэзофагита рекомендуется дробное питание малыми порциями пищи, прием антацидов в промежутках между принятием пищи; головной конец кровати следует приподнять. Таким больным не рекомендуется принимать горизонтальное положение в течение нескольких часов после еды, а также употреблять кофе, чай и шоколад, которые уменьшают давление нижнего пищеводного сфинктера. Некоторым больным целесообразно принимать циметидин или ранитидин. Больным с дисфагией необходимо тщательно пережевывать пищу и запивать ее небольшим количеством жидкости. При синдроме мальабсорбции, связанном с дуоденальной гипокинезией и чрезмерным ростом микрофлоры в тонком кишечнике, может быть показан периодический прием соответствующих антибиотиков. Если в связи с по439

ражением толстого кишечника больной страдает запорами, то используют средства, размягчающие кал, и мягкие слабительные. При остром миозите можно применять глюкокортикоиды, но только не в случаях безболевого поражения мышц при ПСС. При поражении суставов можно рекомендовать ацетилсалициловую кислоту или другие нестероидные противовоспалительные препараты. Легочный фиброз при ПСС — это необратимое состояние, поэтому лечение должно быть направлено на соответствующие симптомы или осложнения. При легочной инфекции необходимо незамедлительное лечение антибиотиками. Гипоксия диктует применение кислорода в низкой концентрации. Значение глюкокортикоидов в предупреждении прогрессирования интерстициального поражения легких при ПСС остается неясным. Очень важно своевременно распознать самые начальные стадии почечной недостаточности для того, чтобы максимально сохранить остаточную функцию почек. Обычно поражение почек у таких больных сопровождается артериальной гипертензией, но иногда артериальное давление сохраняется нормальным. Так как у большинства больных содержание ренина в крови повышено, то могут оказаться эффективными препараты, блокирующие ренин-ангиотензиновую систему, что стабилизирует или даже купирует почечную недостаточность, одновременно снижая артериальное давление. К этим лекарственным препаратам относятся пропранолол, клофелин и миноксидил. При лечении почечной недостаточности у больных ПСС эффективен также каптоприл, ингибитор ангиотензинпревращающего фермента. Больным с прогрессирующей почечной недостаточностью может потребоваться диализ. Больные с сердечной недостаточностью должны находиться под тщательным наблюдением при лечении препаратами дигиталиса и диуретиками. При применении диуретических средств может уменьшиться количество выпота в полости перикарда. Необходимо соблюдать предосторожность, чтобы не вызвать чрезмерного диуреза, что может повести к уменьшению эффективного объема плазмы, уменьшению сердечного выброса и почечной недостаточности.

Список литературы LeRoy Е. С: Scleroderma (systemic sclerosis), in Textbook of Rheumatology, 2d ed, W. H. Kelley et al (eds). Philadelphia, Saunders, 1985, pp. 1183—1205. Marico H. R. et al: Diagnostic potential of in vivo capillary microscopy in scleroderma and related disorders. Arthritis Rheum 23:183, 1980. Shulman L. E.: Diffuse fasciitis with eosinophilia: A new syndrome. Arthritis Rheum 20:S205, 1977. Whiteside T. L. et al: Suppressor cell function and T lymphocyte subpopulation in peripheral blood of patients with progressive systemic sclerosis. Arthritis Rheum 26:841, 1983. ГЛАВА

265

СМЕШАННЫЕ БОЛЕЗНИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ Гордон К. Шарп (Gordon С. Sharp) Смешанные болезни соединительной ткани (СБСТк) — это синдром, характеризующийся различным сочетанием клинических проявлений, аналогичных тем. которые наблюдаются при СКВ, склеродермии, полимиозите и ревматоидном артрите на фоне необычайно высоких титров циркулирующих антител к антигену ядерных рибонуклеопротеидов (РНП). Этиология, патогенез и патологические изменения. Этиологические и патогенетические механизмы СБСТк неизвестны, однако имеется много факторов, свидетельствующих о нарушениях в иммунной системе: 1) постоянно высокие титры антител к ядерным РНП и выраженная поликлональная гипергаммаглобулинемия, указывающая на гиперактивность В-лимфоцитов; 2) наличие дефекта в супрессор440

ных Т-клетках; 3) наличие циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в активной фазе заболевания; 4) отложения IgG и IgM, а также комплемента в стенках сосудов и по ходу мембран сарколеммы и гломерулярных базальных мембран и 5) лимфоцитарная и плазмоцитоклеточная инфильтрация многих тканей. Одной из основных и существенных патоморфологических особенностей у больных со СБСТк является пролиферативное поражение интимы или медии кровеносного сосуда, приводящее к сужению его просвета. Причем это касается как крупных сосудов (например, аорта, легочные, почечные и венечные сосуды), так и небольших артериол многих органов. Поражения сосудов легких приводят к появлению легочной гипертензии и нарушению функции легких. Клинические проявления. Возраст больных со СБСТк колеблется от 4 до 80 лет, в среднем 37 лет. Около 80 % больных — женщин. Клинически СБСТк проявляются феноменом Рейно, опуханием кистей рук или склеродактилией, нарушением функции пищевода, поражением легких, воспалительной миопатией. Реже встречаются «бабочка», алопеция, лимфаденопатия, поражение почек и сердца. Кожные поражения при СБСТк характеризуются припуханием пальцев рук, не оставляющей рубцов аллопецией, волчаночноподобной сыпью на коже, эритематозными пятнами над суставами пальцев рук, телеангиэктазией околоногтевого ложа и «квадратной» телеангиэктазией на коже кистей и лица. У больных также наблюдаются «гелиотропные» веки. Изменения на коже могут быть сходными с таковыми при склеродермии, распространенный характер они приобретают крайне редко. Поражения опорно-двигательного аппарата отмечают у большинства больных. Артрит обычно носит недеформирующий характер, но иногда может напоминать ревматоидный артрит. Слабость проксимальных мышц встречается часто и порой бывает резко выражена. Уровень креатинфосфокиназы и альдолазы в сыворотке значительно повышен; электромиограмма типична для воспалительной миопатии. При биопсии мышц выявляют дегенерацию мышечных волокон, интерстициальные и периваскулярные инфильтраты, состоящие из лимфоцитов и плазматических клеток. Дисфагия была отмечена у 80 % больных, включая 70 % асимптоматических пациентов. Характерными функциональными нарушениями при этом были понижение давления как в верхнем, так и в нижнем пищеводном сфинктерах, а также уменьшение амплитуды перистальтики в дистальных двух третях пищевода. Поражение легких возникает у 85 % больных со СБСТк, но клинически проявляется лишь на поздних стадиях болезни. Большинство больных жалуются на одышку при физической нагрузке с последующим возникновением плевральной боли и хрипов в нижних отделах легких. Чаще всего отмечают снижение диффузионной способности легких по отношению к окиси углерода. Поражение сердца по сравнению с поражением легких у взрослых больных наблюдают значительно реже, однако у детей оно встречается несколько чаще. Нередко при этом развивается перикардит, а также пролапс митрального клапана, миокардит, застойная сердечная недостаточность и недостаточность клапана аорты. Поражения почек зарегистрированы у 28 % больных со СБСТк. Прогрессирующая почечная недостаточность развивается довольно редко; клинические и гистологические данные заставляют предполагать, что сосудистые поражения при СБСТк являются более серьезными, чем иммунокомплексный нефрит. Реже встречаются лихорадка, лимфаденопатия, неврологическая патология, синдром Шегрена, гепатоспленомегалия и поражение тонкого кишечника, подобное тому, которое бывает при склеродермии. Лабораторные данные. Почти у всех больных отмечают положительный флюоресцентный тест на антинуклеарные антитела в высоких титрах (обычно больше чем 1:1000) с большим разбросом данных, а также очень высокие титры антител против рибонуклеазочувствительного рибонуклеопротеинового компонента, экстрагируемого нуклеарного антигена ОНА). Повышение титров антител против нативной ДНК и антител к рибонуклеазорезистентному компоненту ЭНА нехарактерно для СБСТк; их присутствие обычно говорит о вспышках активности волчаночного компонента СБСТк. В крови часто обнаруживают ревматоидный фактор: более чем у 50 % больных титр его высокий. Нередко выявляют диффузную гипергамма глобул инемию, достигающую уровня 50 г/л. Примерно у 30 % больных содержание комплемента в сыворотке незначительно или умеренно понижено. Реже 441

наблюдают лейкопению, анемию и тромбоцитопению (главным образом у детей). Диагноз. Диагноз СБСТк основывается на типичной комбинации симптомов различных нозологических форм, обычно включаемых в понятие «коллагенозов», и на высоких титрах циркулирующих антител к антигену ядерного рибонуклеопротеина. У некоторых больных клинические проявления могут быть выражены незначительно. Однако по мере того, как клиницисты становятся все более осведомленными в отношении этого синдрома, а тесты на РНП-антиген выполняются все чаще, СБСТк нередко диагностируется на более ранних стадиях у больных с минимальными проявлениями заболевания (например, с феноменом Рейно, артралгиями, миалгиями и просто опухшими кистями). Иногда диагноз «недифференцированное заболевание соединительной ткани» может оставаться за больным в течение нескольких лет. Долговременное перспективное исследование показало, что большинство больных с указанным синдромом и высокими титрами РНП-антител на фоне ограниченных клинических проявлений в конечном итоге демонстрируют признаки и симптомы, вполне соответствующие диагнозу СБСТк. Лечение и прогноз. При мягком течении болезни применяются салицилаты, другие нестероидные противовоспалительные препараты, хлорохин, вазодилататоры и/или небольшие дозы кортикостероидов. Подобные больные очень хорошо реагируют на лечение небольшими дозами кортикостероидов. Если же заболевание протекает в более тяжелой форме и сопровождается значительным поражением тех или иных органных систем, то для лечения требуются более высокие дозы кортикостероидов (например, 1 мк/кг в сутки преднизона). Как и при СКВ, в случаях резистентное™ к корти костероидам или кортикостероидной зависимости для лечения можно использовать цитотоксические препараты. Однако эффективность этого не была подтверждена контролируемыми клиническими испытаниями. Прогноз в отношении СБСТк подобен таковому при СКВ, но несколько благоприятнее, чем при склеродермии.

Список литературы Grant К. С. et al: Mixed connective tissue disease—a subset with sequential clinical and laboratory features. J. Rheumatol 8:587, 1981. Sharp G. C, Singsen В. Н.: Mixed connective tissue disease, in Arthritis and Allied Conditions, 10th ed., D. J. McCarty (ed). Philadelphia, Lea & Febiger, 1985, chap 64. Sullivan W. D. et al: A prospective evaluation emphasizing pulmonary involvement in patients with mixed connective tissue disease. Medicine 63:92, 1984. ГЛАВА 266

СИНДРОМ ШЕГРЕНА Г. К. Лет, Антони С. Фаучи (Н. Clifford Lane, Anthony S. Fauci) Определение. Синдром Шегрена (СШ), или сухой синдром, — это иммунологическая патология, характеризующаяся прогрессирующей деструкцией экнжринных желез, что приводит к патологической сухости слизистых оболочек и конъюнктивы, и сопровождающаяся разнообразными аутоиммунными нарушениями. Заболевание может возникнуть само по себе, и тогда говорят о первичном синдроме Шегрена, или же на фоне других аутоиммунных аномалий (гл. 262 и 263) в этом случае говорят о вторичном синдроме Шегрена. Кроме того, синдром Шегрена подразделяют на гландулярную форму, когда клинические проявления ограничиваются системой экзокринных желез, и экстрагландулярную, когда в патологический процесс вовлечены и другие ткани. Частота встречаемости и распространенность. Болеют преимущественно женщины в возрасте 20—30 лет. Предполагают, что в США синдром Шегрена является вторым наиболее часто встречающимся ревматическим заболеванием. Так, вторич442

ный СШ встречается почти у 30 % больных РА, у 10 % больных СКВ, у 1 % больных СПС. Об иммунологической предрасположенности к СШ говорит тот факт, что у больных первичным СШ значительно чаще, чем в общей популяции, встречаются антигены гистосовместимости HLA-B8, HLA-DRw3 и МТ-2. Патофизиология и иммунопатогенез. Различают два механизма повреждения тканей при СШ — это лимфоцитарная инфильтрация и отложение (депозиция) иммунных комплексов. Кроме того, примерно у 10 % подобных больных развивается лимфопролисЪеративный процесс, известный под названием п с е в д о л и м ф о м а. Последняя имеет много гистологических черт лимфомы, но клинически отличается доброкачественным течением. В патологический процесс при СШ может быть вовлечена любая органная система. Наиболее сильно поражаются слюнные железы, где отмечается прогрессирующая инфильтрация мононуклеарными клетками, что в конечном итоге приводит к полному их рубцеванию. Поражение почек характеризуется лимфоцитарным интерстициальным нефритом или иммунокомплексным гломерулонефритом. В легких чаще всего развивается интерстициальный пневмонит, обусловленный инфильтрацией мононуклеарными клетками, хотя могут отмечаться и отдельные опухолевидные образования, связанные с псевдолимфомой. У больных с СШ может развиться и иммунокомплексный васкулит, при котором иногда отмечается криоглобулинемия. У больных с предшествующим феноменом Рейно иногда возникает облитерирующий тромбангиит. Поражения как периферической, так и центральной нервной системы при данном заболевании скорее всего бывают связаны с клеточной инфильтрацией кровеносных сосудов. У больных с СШ отмечают два главных типа иммунорегуляторных нарушений. Во-первых, это патологически активная клеточная иммунная система, что, в частности, подтверждается очень интенсивной воспалительной мононуклеарной клеточной инфильтрацией в слюнных железах у этих больных. В этот процесс в основном вовлечены активизированные Т-клетки, реже В-клетки. Наличие инфильтратов из мононуклеарных клеток как раз и лежит в основе многочисленных клинических проявлений СШ, включая необычайную сухость слизистых оболочек и конъюнктивы, интерстициальный нефрит, интерстициальный пневмонит и менингоэнцефалит. Вторым иммунорегуляторным дефектом, отмечаемым при СШ, является олигоклональная активизация В-клеток, что обусловливает гипергаммаглобулинемию, появление олигоклональных пиков на электрофореграмме белков, повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов и образования аутоантител. Аутоантитела при этом представлены ревматоидным фактором, SSA (анти-Ro) и SSB (анти-La). Хотя точное клиническое значение этих и других серологических маркеров неясно, тем не менее большинство больных с наиболее серьезными системными проявлениями патологии при СШ, как правило, SSA-позитивны. Клинические проявления и лабораторные данные. Чаще всего синдром Шегрена проявляется сухим кератоконъюнктивитом и ксеростомией. Сначала больные жалуются на резь в глазах и резкую сухость во рту. Сухость слизистых оболочек может распространяться на верхние дыхательные пути; при этом больные отмечают упорный сухой кашель или охриплость голоса, которые усугубляются в холодную погоду. Сухость роговицы может быть настолько резко выражена, что приводит к ее изъязвлению. Поражение почек обнаруживают примерно у 40 % больных с первичным СШ. Клинически это проявляется нерезко выраженным (мягким) интерстициальным нефритом, который может вызвать почечный тубулярный ацидоз. Указанная форма поражения почек редко приводит к развитию хронической почечной недостаточности, но может сопровождаться снижением клиренса креатинина на 50 %. У небольшого числа больных с СШ поражение почек проявляется как иммунокомплексный гломерулонефрит. Это обычно наблюдается на фоне системного васкулита. У 25 % больных с первичным СШ развивается васкулит (гл. 269). Клинически это проявляется пальпируемой пурпурой на коже нижних конечностей по типу гиперсенситивного васкулита. Но у больных с сопутствующей криоглобулинемией может развиться и тяжелый системный васкулит, сопровождающийся повышением температуры тела, инфарктами кишечника и появлением кожных сыпей. Синдромы васкулита у больных с СШ носят скорее эпизодический, нежели хронический характер. Неврологическая патология при СШ весьма разнообразна. Чаще всего разви443

вается сенсорная полиневропатия и/или множественный мононеврит. Поражения ЦНС носят либо фокальный, либо диффузный характер. Иногда развивается диффузный проксимальный миозит. Поражение легких обычно проявляется интерстициальной пневмонией, которая, однако, не имеет существенного клинического значения. Могут возникать и опухолевидные процессы в легких, носящие инфекционную, воспалительную или неопластическую природу. Примерно у 10 % больных с СШ развивается псевдолимфома. Этот необычный лимфопролиферативный процесс клинически может проявляться как лимфаденопатия, увеличение околоушных желез или сопровождаться появлением узелков в легких. Примерно у 10 % больных с псевдолимфомой в дальнейшем развивается лимфоцитарная лимфома (неходжкинская). Довольно часто при СШ наблюдают аутоиммунное поражение щитовидной железы по типу тиреоидита Хашимото. Примерно у 50 % больных с СШ отмечают биохимические признаки гипотиреоидизма, а 10 % больных нуждаются в заместительной терапии тиреоидными гормонами. У женщин с СШ и наличием в крови антител анти-Ro (SSA) в случае беременности повышен риск рождения младенцев с нарушениями сердечной проводимости. Таким образом, в период беременности эти женщины должны находиться под тщательным наблюдением врача. При лабораторных исследованиях крови больных с СШ выявляют повышенный уровень циркулирующих иммунных комплексов, наличие аутоантител, лейкопению, тромбоцитоз и ускорение СОЭ; рН мочи высокий. Конечно, сами по себе названные показатели не имеют диагностического значения, но их наличие, несомненно, повышает степень подозрения у врача в отношении СШ. Диагноз. Диагноз СШ ставят, если имеет место известная триада: сухой кератоконъюнктивит, ксеростомия и мононуклеарно-клеточная инфильтрация слюнной железы. Последнее устанавливают с помощью биопсии нижней губы. В круг дифференциальной диагностики при СШ обычно включают саркоидоз, лимфому, первичный амилоидоз и болезнь «трансплантат против хозяина». Лечение и прогноз. Лечение симптоматическое — уменьшить сухость слизистых оболочек. С этой целью применяют «искусственные слезы», специальные глазные мази — спреи с использованием физиологического раствора для увлажнения слизистой оболочки носа, увлажняющие жидкие кремы для кожи, больным рекомендуют также часто смачивать водой слизистую оболочку рта. Специфического лечения, направленного на купирование прогрессирующей деструкции экзокринных желез, нет. При гломерулонефрите, интерстициальном пневмоните и псевдолимфоме с различным успехом применяли глюкокортикостероиды. Однако они не оказались достаточно эффективными при лечении кожного васкулита. Состояние же больных с системным васкулитом, сочетающимся с криоглобулинемией, несколько улучшается после короткого курса иммуносупрессивной терапии (гл. 269). Следует отметить, что эта форма системного васкулита обычно носит эпизодический характер, и, следовательно, в отличие от большинства форм системного некротизирующего васкулита в данном случае не требуется хронического применения иммуносупрессивных препаратов. Лечение по поводу псевдолимфомы должно быть резервировано лишь для тех случаев, когда возникает угроза функции жизненно важных органов. В связи с существующим подозрением, что лечение цитотоксическими препаратами может способствовать трансформации псевдолимфомы в лимфому, эту форму иммуносупрессивной терапии можно рекомендовать лишь в потенциально жизнеугрожающих ситуациях. В целом прогноз для больных с СШ может считаться вполне благоприятным. У больных со вторичным СШ, как правило, симптоматика выражена в меньшей степени по сравнению с больными с первичным СШ. Больным с первичным СШ целесообразно применять соответствующие глазные мази и средства для орошения слизистых оболочек. При этом важно обращать особое внимание на гигиену полости рта, необходимо регулярно исследовать функцию щитовидной железы. Большое значение имеет психологическое состояние больного — его следует убедить, что болезнь, хотя и доставляет немало неудобств и переживаний, не сокращает срока жизни.

444

Список литературы Alexander E. L. et al: Neurologic complications of primary Sjogren's syndrome. Medicine 61:247, 1982. Fox R. I. et al: Primary Sjogren's syndrome: Clinical and immunopathologic features. Semin Arthritis Rheum 14:77, 1984. Moutsopoulos H. M. et al: Sjogren's syndrome: Current issues. Ann Intern Med 92:212, 1980. Pavlidis N. A. et al: The clinical picture of primary Sjogren's syndrome: A retrospective study. J Rheumatol 9:685, 1982. ГЛАВА

267

АНКИЛОЗИРУЮЩИЙ СПОНДИЛИТ И РЕАКТИВНЫЙ АРТРИТ Джоэл Д. Таурог, Питер Е. Липски (Joel D. Taurog, Peter Е. Lipsky) Анкилозирующий

спондилит

Анкилозирующий спондилит (АС) это воспалительное заболевание неизвестной этиологии, которое в первую очередь поражает осевой скелет; в процесс могут также вовлекаться периферические суставы и околосуставные структуры. Это заболевание обычно начинается во втором или третьем десятилетии жизни; распространенность его среди мужчин приблизительно в 3 раза выше, чем среди женщин. АС считается прототипом группы заболеваний, называемых с п о н д и л о а р т р о п а т и я м и , к которой относятся анкилозирующий спондилит, реактивный артрит, псориатический артрит и спондилит, и энтеропатический артрит и спондилит. В Европе анкилозирующий спондилит часто называют болезнью Штрюмпелля — Мари или болезнью Бехтерева. Эпидемиология. Наблюдается четкая корреляция анкилозирующего спондилита с наличием антигена гистосовместимости HLA-B27. Это заболевание развивается в популяции пропорционально распространенности в ней этого антигена. В Северной Америке у выходцев с Кавказа распространенность HLA-B27 в популяции около 7 %, в то время как более 90 % больных с АС имеют этот антиген. Однако тяжесть заболевания не связана с HLA-B27. В исследованиях крупных популяций было установлено, что 1—2 % взрослых лиц, унаследовавших HLA-B27, страдали АС. В отличие от этого в семьях больных с АС 10-20 % близких их родственников, унаследовавших HLA-B27, были поражены. Частота конкордантности у однояйцовых близнецов оценивается в 60 % или менее. Эти эпидемиологические данные указывают на то, что как генетические факторы, так и факторы окружающей среды играют роль в патогенезе заболевания и что к числу генетических факторов, помимо HLA-B27, могут относиться и аллельные гены. Патология. Одним из самых ранних проявлений АС обычно, но не постоянно, является сакроилеит. В ранней стадии поражение характеризуется появлением субхондральной грануляционной ткани, содержащей лимфоциты, плазматические и тучные клетки, макрофаги и хондроциты. Как правило, сначала появляются эрозии более тонкого подвздошного хряща, а затем разрушается более толстый крестцовый хрящ. Беспорядочные эрозии, склерозированные края сустава постепенно замещаются в результате фиброхрящевой регенерации и оссификации, так что в конечной стадии заболевания сустав может полностью облитерироваться. Рентгенографически этот процесс проявляется в виде эрозий кортикальных краев сустава с субхондральным костным склерозом, за которыми следует очевидное расширение полости сустава, вызванное обширной эрозией кортикальных краев, образование костных мостиков и затем сращение костей. Начальное повреждение позвоночника характеризуется появлением воспа445

лительной грануляционной ткани в месте соединения фиброзного кольца хрящевого диска и края позвонка. Наружные кольцевые волокна разрушаются и в конечном итоге замещаются костью, образуя начало костного нароста, называемого с и н д е с м о ф и т о м , который затем растет в результате постоянной энхондральной оссификации, и в конце концов соединяет как мост тела соседних позвонков. Восходящее распространение этого процесса ведет к появлению «бамбукообразного позвоночника», что выявляют при рентгенографии. К числу других повреждений в позвоночнике относятся диффузный остеопороз, эрозия тел позвонков и края диска (римское повреждение), квадратная форма позвонков и воспаление и деструкция на границе между диском и костью. Часто наблюдается воспалительный артрит апофизарных суставов; в ранних стадиях имеется паннус, разрушающий хрящ, затем развивается костный анкилоз. При артрите периферических суставов у больных с АС отмечают гиперплазию синовиальной оболочки, лимфоидную инфильтрацию и образование паннуса, но при этом нет обильных синовиальных ворсинок, отложений фибрина, язв и бляшек из плазматических клеток, наблюдаемых при ревматоидном артрите. Кроме того, при АС часто имеются центральные эоозии хряща, обусловленные пролиферацией субхондральной грануляционной ткани, которые редко обнаруживаются при ревматоидном артрите. В патологический процесс при АС часто вовлекаются места прикрепления сухожилий или связок к костям, особенно вокруг позвоночника и таза. Здесь развиваются эрозии, воспалительные изменения, которые в конечном итоге подвергнутся оссификации. Приблизительно у 20 % больных с АС наблюдают острый передний увеит. После повторных обострений в радужке происходят неспецифические воспалительные изменения, рубцевание, усиленная васкуляризация и миграция туда макрофагов, нагруженных пигментом. Недостаточность клапана аорты развивается редко. Створки клапана аорты и отенки аорты вблизи синусов Вальсальвы утолщаются, появляется плотная адвентициальная рубцовая ткань и начинается фиброзная пролиферация внутренней оболочки; рубцовая ткань часто распространяется в межжелудочковую перегородку, что ведет к блокаде сердца. Есть сообщения о микроскопических воспалительных повреждениях толстой кишки и илеоцекального клапана у больных с АС, у которых отсутствовали какиелибо клинические признаки воспалечия толстого кишечника. Патогенез. Патогенез АС неясен. Некоторые признаки заболевания указывают на участие иммуноопосредуемых механизмов, включая повышенные концентрации IgA и реактантов острой фазы в сыворотке крови, гистологические признаки воспаления и тесную связь с HLA-B27. Не было выявлено никаких специфических событий, никакого экзогенного агента, служащих пусковым моментом начала заболевания, хотя сходные признаки АС и реактивного артрита и воспалительного заболевания кишечника позволяют предположить, что определенную роль могут играть бактерии, населяющие тонкий кишечник. Было также высказано предположение об антигенном родстве между FLA-B27 и определенными бактериями, населяющими тонкий кишечник, но пока еще неизвестно, действительно ли это играет роль в патогенезе АС. Имеются также доказательства, полученные у больных с АС в опытах на животных, свидетельствующие о связи между спондилитом и иммунитетом к хрящевому протеогликану. Клинические проявления. Симптомы заболевания впервые появляются в позднем подростковом возрасте или в начале взрослой жизни; после 40 лет болезнь начинается редко. У большинства больных первым симптомом является тупая боль, начинающаяся постоянно, ощущаемая глубоко в нижней поясничной области или в ягодичной области. Характерно, что она сопровождается утренней тугоподвижностью в нижней части спины продолжительностью до нескольких часов, ослабевающей после физической активности. Тугоподвижность может возобновляться после длительных периодов покоя. В течение нескольких месяцев после начала болезни боль обычно становится постоянной и двусторонней с обострениями в ночные часы, что заставляет больного встать с постели и ходить. У некоторых больных боли в спине или тугоподвижность сопровождаются болезненностью костей, в то время как у других эта болезненность может являться основной жалобой. Чаще всего боль локализуется в местах прикрепления ребер 446

к грудине, в области отростков позвонков, подвздошного гребня, большого вертела бедренной кости, седалищного бугра, большеберцового бугорка и пятки. Иногда больные жалуются на боли в груди, возникающие в результате поражения грудного отдела позвоночника и суставов грудной клетки. У 25—35 % больных развиваются артриты тазобедренного и плечевого суставов разной степени выраженности и они могут служить причиной появления ранних симптомов. У 30 % больных возможен артрит других периферических суставов, помимо тазобедренного и плечевого, который может начаться в любой стадии заболевания. Периферические артриты обычно асимметричные. Боли и тугоподвижность шеи, указывающие на поражение шейного отдела позвоночника, служат относительно поздними проявлениями болезни. У небольшого числа больных, особенно у тех, у кого болезнь началась в юношеском возрасте, преобладают конституциональные симптомы, такие как утомляемость, анорексия, лихорадка, снижение массы тела или ночная потливость. Самым частым внесуставным проявлением АС является острый передний увеит, который может предшествовать началу поражения суставов. Его обострения обычно бывают односторонними и имеют тенденцию к рецидивированию, сопровождаясь появлением боли, светобоязни и повышенной слезоточивости. Недостаточность клапана аорты, иногда приводящая к появлению симптомов застойной сердечной недостаточности, развивается у небольшого числа больных и изредка начинается в ранней стадии поражения позвоночника. Первоначально физические признаки отражают проявления воспалительного процесса. Самыми специфическими признаками являются потеря подвижности позвоночника с ограничением сгибания вперед, вбок и разгибания в поясничном отделе, и ограничение расширения грудной клетки. Ограничение подвижности обычно обратно пропорционально степени костного анкилоза, отражая спазм, развивающийся в результате боли и воспаления. Боль в крестцово-подвздошных суставах может усиливаться при прямом надавливании и при движениях, связанных с нагрузкой на эти суставы. Кроме того, наблюдается болезненность при пальпации мест симптоматической болезненности костей, перечисленных выше, и часто наблюдается спазм мышц вдоль позвоночника. Тест Шобера позволяет измерить степень сгибания вперед в поясничном отделе позвоночника. Больной стоит прямо держа пятки вместе и у него прямо над позвоночником в 5 см ниже и К) см выше пояснично-крестцового сочленения (определяемого по горизонтальной линии между задними верхними гребнями подвздошной кости) наносят метки. Затем больной наклоняется максимально вперед, не сгибая ноги в коленях, и измеряют расстояние между этими двумя метками. При нормальной подвижности в поясничном отделе позвоночника это расстояние увеличивается на 5 см или более, а увеличение этого расстояния менее чем на 4 см указывает на уменьшение подвижности. Расширение грудной клетки определяют как разницу в длине окружности при максимальном вдохе и при максимальном форсированном выдохе, измеряемой на уровне четвертого межреберья у мужчин и непосредственно под молочными железами у женщин. В норме увеличение длины окружности грудной клетки равно 5 см и более. Если в процесс вовлечены тазобедренные и плечевые суставы, то отмечают ограничение подвижности в них и болезненность при движении. Необходимо также тщательно обследовать больного с целью выявить воспалительные поражения периферических суставов. Следует подчеркнуть, что в ранней стадии при легком течении болезни симптомы могут быть слабовыраженными и неспецифическими и при физикальном обследовании можно не выявить никаких изменений. Течение заболевания различно у разных больных: от слабовыраженной тугоподвижности и рентгенографически подтвержденного поражения лишь крестцовоподвздошного сочленения до тотального сращения тел позвонков, тяжелого двустороннего артрита тазобедренных суставов и их анкилоза, возможно сопровождающихся тяжелым периферическим артритом и внесуставными проявлениями. В ранней стадии болезни боль чаще всего бывает постоянной, а затем становится интермиттирующей с периодами обострения и затихания. В типичном тяжелом случае болезни с прогрессирующим спондилитом, переходящим в образование синдесмофитов, положение тела больного претерпевает характерные изменения. Исчезает поясничный лордоз с сопутствующей атрофией ягодиц, усиливается грудной кифоз. Если поражается шейный отдел позвоночника, то может иметь место 447

наклон шеи вперед. Поражение тазобедренного сустава с анкилозом может привести к развитию сгибательной контрактуры, компенсируемой сгибанием ног в коленях. За прогрессированием болезни можно следить, измеряя рост больного, экспансию грудной клетки, выполняя тест Шобера и измеряя расстояние между затылком и стеной, когда больной стоит прямо, прислонившись пятками и спиной к стенке (тест «затылок — стена»). Начало заболевания в подростковом возрасте коррелирует с менее благоприятным прогнозом и более тяжелым поражением тазобедренного сустава. Заболевание у женщин протекает легче, чем у мужчин; у них реже развивается тотальный анкилоз позвоночника, хотя изолированный анкилоз шейного отдела позвоночника и периферический артрит развиваются чаще. Самым серьезным осложнением болезни позвоночника является перелом, который может произойти даже при небольшой травме ригидного позвоночника, пораженного остеопорозом. Чаще всего происходит перелом шейного отдела позвоночника, ведущий к развитию тетраплегии. Синдром конского хвоста — другое редко встречающееся осложнение длительного заболевания позвоночника при АС. Поражение легких, характеризующееся медленным прогрессированием фиброза верхней доли, также редко встречается при длительно текущем АС; в конечном итоге может образоваться полость и произойти колонизация ее грибками рода Aspergillus. Хотя сердечно-сосудистая система может быть вовлечена в патологический процесс и в ранней его стадии, риск развития недостаточности клапана аорты и нарушений сердечной проводимости, включая блокаду сердца III степени, возрастает при длительном течении АС. При патологоанатомических исследованиях установили, что амилоидоз, особенно поражающий почки, имел место в 6 % случаев болезни, но истинная его распространенность, по-видимому, значительно меньше. Было сообщено об увеличении частоты развития простатита у мужчин с АС. Несмотря на наличие болезни у большинства больных с АС нет инвалидизирующих поражений и они не теряют трудоспособности. Только в редких случаях болезнь вызывает смерть в результате травмы позвоночника, недостаточности клапана аорты, дыхательной недостаточности, амилоидной нефропатии или осложнений проводимой терапии, таких как кровотечение в верхних отделах желудочнокишечного тракта. У больных, получавших глубокую рентгенотерапию позвоночника, являющуюся распространенным методом лечения АС до тех пор, пока в середине 1970-х годов не появились эффективные противовоспалительные лекарственные средства, отмечалось увеличение смертности от лейкоза. Результаты лабораторных исследований. Лабораторных тестов, по результатам которых можно было бы поставить диагноз АС, нет. В большинстве этнических групп у 90 % больных с АС выявляют ген HLA-B27; лица негроидного происхождения, проживающие в США, по-видимому, представляют исключение из этого правила, так как в этой группе больных HLA-B27 выявили лишь у 50 %. У большинства больных с активным процессом СОЭ и концентрация С-реактивного белка повышены. Может иметь место слабовыраженная нормохромная (нормоцитарная) анемия. У больных с тяжело протекающим заболеванием может быть повышена концентрация щелочной фосфатазы. Часто отмечают повышенный уровень содержания IgA в сыворотке крови. Ревматоидный фактор и антинуклеарные антитела обычно отсутствуют, если только их наличие не вызвано сопутствующими процессами, не связанными с АС. Состав синовиальной жидкости из воспаленных периферических суставов при АС существенно не отличается от состава этой жидкости при других воспалительных заболеваниях суставов. В случаях с ограничением подвижности стенки грудной клетки функциональные тесты могут выявить снижение жизненной емкости и повышение остаточной функциональной емкости легких, но результаты спирометрии нормальные и вентиляционная функция сохраняется в пределах нормы. • Рентгенологические признаки. У больных с АС обычно имеется рентгенографически выявляемый сакроилеит. Вначале выявляемыми на обзорных рентгенограммах крестцово-подвздошных сочленений наблюдают расплывчатость кортикальных краев субхондральной кости, затем следуют эрозии и склероз. Прогрессирование эрозий ведет к псевдорасширению полости сустава; по мере развития фиброза и костного анкилоза суставы становятся облитерированными. Эти изменения и прогрессирование поражений обычно симметричны. 448

В случае легкого течения заболевания могут пройти годы до того, как несомненные изменения в крестцово-подвздошных сочленениях станут очевидными на обзорных рентгенограммах. Хотя было показано, что с помощью компьютерной томографии и магнитно-резонансного исследования можно достоверно выявить изменения в более ранних стадиях, чем при обзорной рентгенографии, эти методы исследования для рутинных диагностических целей не применяют. Рентгенографические изменения в крестцово-подвздошных сочленениях обычно проявляются до появления их в других отделах позвоночника. В поясничном отделе прогрессирование заболевания ведет к выпрямлению, вызванному исчезновением лордоза, и развитию реактивного склероза, вызванного остеитом передних углов тел позвонков с последующим появлением эрозий, ведущих к тому, что позвонки приобретают квадратную форму. Прогрессивная оссификация поверхностных слоев фиброзного кольца ведет в конечном итоге к образованию краевых синдесмофитов, видимых на обзорных рентгенограммах в виде костных мостиков, соединяющих передние и боковые стороны соседних тел позвонков. Диагноз. Диагноз АС в ранней стадии заболевания до развития необратимых деформаций поставить трудно. Критерии диагностики АС были сформулированы в 1961 г. (Римские критерии) и пересмотрены в 1966 г. (Нью-йоркские критерии). Для определения АС по Нью-йоркским критериям требуется наличие выраженного рентгенологического сакроилеита и по меньше мере одного из трех клинических признаков (ограничение подвижности в поясничном отделе позвоночника во всех проекциях; боли в области соединения грудного и поясничного отделов позвоночника или в поясничном отделе, или ограничение экспансии грудной клетки до 2,5 см и менее). В 1984 г. была предложена модификация Нью-йоркских критериев, которая, хотя еще не была формально принята, как было показано, была столь же специфична, но более чувствительна, чем первоначальные Нью-йоркские критерии, особенно при диагностике болезни в ранних стадиях. Модифицированные критерии заключаются в следующем: 1) наличие в анамнезе воспалительных болей в спине (см. ниже); 2) ограничение подвижности в поясничном отделе позвоночника в сагиттальной и фронтальной проекциях; 3) ограничение экспансии грудной клетки, соответствующее стандартным значениям для данного возраста и пола; 4) четкий рентгенологически определяемый сакроилеит. В соответствии с предложенными модифицированными Нью-йоркскими критериями наличие рентгенологически определяемого сакроилеита в сочетании с одним из остальных трех критериев является достаточным для постановки определенного диагноза АС. Повышение чувствительности этих модифицированных критериев в основном обусловлено включением более ранних стадий рентгенологически определяемого сакроилеита, чем те, которые были разрешены первоначальными Нью-йоркскими критериями. В нескольких исследованиях была выявлена популяция В-27-положительных индивидуумов с типичными для АС симптомами, у которых отсутствовали четкие рентгенологические признаки сакроилеита. Однако при обследовании через какое-то время у большинства этих больных обнаружили рентгенографические признаки сакроилеита. Эти исследования показали, что диагностические критерии, основанные на рентгенологических признаках, могут в некоторых случаях быть недостаточными для диагностически ранних стадий АС. Тест на наличие В-27 полезен только в качестве дополнения, поскольку наличие В-27 не является ни обязательным, ни достаточным для постановки диагноза. АС следует дифференцировать от ряда других причин болей в нижних отделах спины. Воспалительные боли в спине при АС обычно характеризуются следующими особенностями: 1) начало в возрасте моложе 40 лет; 2) незаметное начало; 3) длительность более 3 мес до того, как будет привлечено внимание врачей; 4) утренняя тугоподвижность; 5) улучшение состояния после физических упражнений или активности. Самыми частыми причинами болей в области спины, помимо АС, являются в первую очередь механические или дегенеративные, а не воспалительные, и поэтому они не имеют этих особенностей. От АС следует также дифференцировать боли в спине, обусловленные более редкими метаболическими, инфекционными или злокачественными процессами. Лечение. Четких схем лечения при АС нет. Основной целью ведения больного является его сознательное участие в программе физических упражнений, направленных на поддержание функционального состояния и сохранение объема движе.5-562

4 4 9

ний. Большинству больных необходимо принимать противовоспалительные средства с целью облегчить симптомы, чтобы сохранить функциональную активность. Может ли только лишь лекарственная терапия изменить течение заболевания, неизвестно. Во всем мире самым распространенным лекарственным средством для лечения при АС является индометацин, хотя некоторые другие нестероидные противовоспалительные средства (НПО также эффективно уменьшают боли и тугоподвижность и часто применяются в клинике. Индометацин особенно эффективен, когда его принимают 1—2 раза в день в количестве 75 мг в виде препарата пролонгированного действия. Хотя некоторые авторы наиболее эффективным лекарственным средством для лечения больных с АС считают фенилбутазон (бутадион) в дозах 200—400 мг/сут из-за большой вероятности развития серьезных побочных эффектов, таких как апластическая анемия и агранулоцитоз, в США его назначают лишь больным с тяжелой формой заболевания, не отвечающим на терапию другими лекарственными средствами. Недавно проведенные исследования позволяют предположить, что сульфасалазин в дозах 2—3 г/сут может уменьшить симптомы поражения межпозвоночных и периферических суставов, а также устранить лабораторные признаки воспаления. Не существует документальных данных о роли золота, пеницилламина, иммуносупрессивных средств и системных кортикостероидов в лечении больных с АС. Иногда у больных с постоянной энтезопатией или синовитом, не реагирующих на терапию противовоспалительными средствами, эффективным оказывается внутрисуставное введение кортикостероидов. Самым частым показанием к оперативному лечению у больных с АС является тяжелый артрит тазобедренного сустава, при котором боль и тугоподвижность резко уменьшаются после проведения тотальной артропластики. У меньшего числа больных может быть эффективной хирургическая коррекция выраженных деформаций позвоночника или подвывиха атлантоосевого сустава. Обострения переднего увеита обычно эффективно купируют с помощью кортикостероидов местного действия в сочетании с мидриатическими средствами. При сопутствующем сердечном заболевании может потребоваться имплантация искусственного водителя ритма или замещения клапана аорты.

Реактивный артрит Реактивный артрит это острый негнойный артрит, являющийся осложнением инфекционного процесса, локализующегося в любом участке тела. В последние годы этот термин использовали главным образом для обозначения спондилоартропатий, развивающихся после кишечных или мочеполовых инфекций, в основном у лиц с антигеном гистосовместимости HLA-B27. Состояния, входящие в эту категорию, характеризуются созвездием клинических признаков, часто называемых синдромом Рейтера. Другие виды реактивного артрита, не связанные с HLA-B27 и характеризующиеся другим спектром клинических признаков, такими как ревматическая лихорадка, обсуждаются в других главах. Историческая предпосылка. В 1916 г. Рейтер описал больного, у которого после эпизода кровавого поноса, развилось системное заболевание с полиартритом, конъюнктивитом и негонококковым уретритом. Хотя похожие случаи были описаны раньше, это сообщение привлекло внимание к триаде симптомов — артрит, конъюнктивит и уретрит, — которая впоследствии стала называться синдромом Рейтера. Позднее были выявлены дополнительные клинические признаки, особенно поражение слизистых оболочек, часто сопутствующие этому синдрому. В последние годы выявление различных видов бактерий, которые могут служить пусковым механизмом развития этого клинического синдрома, так же как и установление того факта, что 75 % больных обладают антигеном HLA-B27, привело к созданию объединенной концепции о реактивном артрите, как клиническом синдроме, запускаемом специфическим этиологическим агентом в организме генетически предрасположенного к его развитию хозяина. В настоящее время установ1

Это лекарственное средство не было разрешено к применению Управлением санитарного надзора за качеством пищевых продуктов и медикаментов во время опубликования этой книги.

450

лено, что похожий спектр клинических проявлений может быть следствием кишечной инфекции, обусловленной любым из различных видов Shigella, Salmonella, Yersinia и Campylobacter или Clostridium difficile, инфекцией половых путей, обусловленной Chlamydia trachomatis, и возможно также другими агентами. Хотя можно сказать, что синдром Рейтера представляет собой одну часть спектра клинических проявлений реактивного артрита, можно резонно возражать, что этот термин в настоящее время имеет в основном историческое значение. Эпидемиология. Подобно анкилозирующему спондилиту, реактивный артрит развивается главным образом у лиц, унаследовавших ген HLA-B27; в большинстве исследований 60—85 % больных были В27-положительны. Во время эпидемий артритогенной бактериальной инфекции, обусловленной, например, Shigella flexneri, было подсчитано, что реактивный артрит развивается у 20 % лиц, имеющих В27, входящих в группу риска. Результаты некоторых исследований семей с большим числом больных АС или реактивным артритом позволяют предположить, что эти два состояния имеют тенденцию «давать породистый приплод»; неизвестно, вызываются ли они генетическими факторами или факторами окружающей среды. Этим заболеванием чаще всего страдают лица в возрасте 18—40 лет, но хорошо известно, что им могут заболеть и дети в возрасте старше 5 лет и пожилые люди. Хотя синдром Рейтера длительное время считался в основном заболеванием мужчин, такой вывод, вероятно, является преувеличением и связан с установлением случаев болезни. Соотношение полов у больных с реактивным артритом, развившимся после кишечной инфекции, равно приблизительно 1:1, в то время как реактивным артритом, приобретенным в результате венерического заболевания, страдают главным образом мужчины. Суммарную распространенность и частоту развития реактивного артрита определить трудно из-за различной распространенности запускающих его развитие инфекций и факторов, обусловливающих генетическую предрасположенность, среди различных популяций. В определенных популяциях, таких как индейцы Navajo из юго-западных районов США и эскимосы из Гренландии, наблюдается очень высокая частота реактивного артрита, в то время как в других популяциях, например у индейцев Haida, у которых такая же высокая распространенность HLA-B27, это заболевание встречается очень редко. Причины этих различий неясны. Особенно тяжелая форма реактивного артрита описана у больных с синдромом приобретенного иммунодефицита. Большинство этих больных НЬА-В27-положительны. Из показателей частоты развития можно сделать заключение, что у В27положительных индивидуумов, страдающих СПИДом, реактивный артрит развивается с частотой, превышающей ожидаемую. Патология. Гистологическая картина изменений в синовиальной оболочке сходна с таковой при других воспалительных артропатиях, включая ревматоидный артрит. Энтезит является частым клиническим признаком реактивного артрита; гистологически поражение напоминает картину, наблюдаемую при анкилозирующем спондилите. Микроскопические гистопатологические признаки воспаления наблюдали в ободочной и подвздошной кишке больных с реактивным артритом, развившимся после венерического заболевания или кишечной инфекции. Кожные поражения в виде кератодермии гистологически неотличимы от поражений при псориазе. Этиология и патогенез. Первой бактериальной инфекцией, в отношении которой была установлена ее причинная связь с реактивным артритом, была инфекция, обусловленная Shigella flexneri. Вспышка шигеллеза в финских войсках в 1944 г. привела к появлению значительного числа больных с реактивным артритом. Из четырех видов Shigella: sonnei, boydii, flexneri и dysenteriae, S. flexneri наиболее часто связана со случаями реактивного артрита, как спорадическими, так и эпидемическими. Хотя S. sonnei ответственна за большинство случаев шигеллеза в США, она очень редко выявляется в качестве причины реактивного артрита. К числу других бактерий, которые четко установлены как вызывающие развитие реактивного артрита, относятся виды Salmonella, Yersinia enterocolitica и Campylobacter jejuni. Предполагают причастность к этому и других микроорганизмов, включая Brucella, Yersinia pseudotuberculosis, Clostridium difficile; патогенные микроорганизмы мочеполового тракта Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, Ureaplasma urealyticum и Streptococcus pyogenes. Имеются также сообщения о предшествовании острому артриту других бактериальных, вирусных или паразитар15*

451

ных инфекций, но еще нужно установить, являются ли эти микроорганизмы истинными пусковыми механизмами развития реактивного артрита. Не было установлено, одинаковы ли патогенетически механизмы, лежащие в основе реактивного артрита, обусловленного каждым из этих микроорганизмов, и не был полностью выяснен механизм развития реактивного артрита в случае любого из известных бактериальных агентов, ответственных за возникновение процесса. Предполагают, что иммунный ответ играет важную роль, но нет общей точки зрения относительно соотношения значимости гуморальных и клеточных его механизмов. Большинство, если не все, микроорганизмы, запускающие развитие этого заболевания, обладают способностью внедряться в клетки хозяина и существовать внутриклеточно. Наиболее полная информация относительно иммунного ответа при реактивном артрите была получена при исследованиях Y. enterocolitica (особенно серотипов 0:3 и 0:9) в Финляндии, где эти микроорганизмы часто служат причиной кишечной инфекции в популяции, распространенность HLA-B27 в которой составляет 14 %. По сравнению с лицами, у которых после кишечной инфекции, вызванной Yersinia, реактивный артрит не развивается, у больных с реактивным артритом, обусловленным Yersinia, симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, вызванные этой инфекцией, менее выраженные, меньшая начальная реакция IgM, более выраженная и более постоянная реакция IgA и IgG, более высокое содержание антител класса IgA с секреторным компонентом против Yersinia и сниженная пролиферативная реакция Т-клеток на антигены Yersinia. Эти данные позволяют предположить необычный иммунный ответ на действие инфицирующих микроорганизмов у тех лиц, у которых развивается реактивный артрит. Циркулирующие иммунные комплексы, содержащие антигены Yersinia, были обнаружены у большего числа больных с реактивным артритом, чем у лиц, у которых артрит не развился; иногда эти комплексы обнаруживали в пораженных суставах, но значение этих находок остается неясным. Неизвестно, в какой степени реактивный артрит представляет собой аутоиммунную реакцию против тканей хозяина, препятствующую иммунной реакции против антигенов причинных микроорганизмов, рассеянных в тканях-мишенях. Оба этих механизма, по-видимому, имеют место в животных моделях. Хламидийные антигены были выявлены в синовиальной оболочке нескольких больных с реактивным артритом, приобретенным половым путем, но неизвестно, являются ли они побуждающим антигенным стимулом. Подобно этому антиген Yersinia enterocolitica был обнаружен в клетках синовиальной жидкости у больных с реактивным артритом, индуцированным Y. enterocolitica, но значение этих находок остается неясным. Роль HLA-B27 в реактивном артрите еще необходимо полностью выяснить. В настоящее время имеющиеся данные указывают на определенную форму молекулярной мимикрии или на равное разделение антигенных детерминант между молекулой HLA-B27 и молекулами, закодированными микробным агентом-возбудителем. В некоторых сообщениях была документирована перекрестная антигенная реактивность между молекулой В27 и гликопротеидами оболочки артритогенных бактерий, включая Shigella flexneri и Yersinia pseudotuberculosis, но патогенетическое значение этого факта неизвестно. У многих, но не у всех, В27-отрицательных индивидуумов, страдающих реактивным артритом, имеются аллели HLA-B, которые обладают перекрестной антигенной реактивностью с HLA-B27, особенно с HLA-B7. Клинические признаки. Клинические проявления реактивного артрита варьируют от изолированного, преходящего моноартрита до более тяжелого полисистемного заболевания. В большинстве случаев тщательно собранный анамнез выявит какое-либо доказательство наличия предшествующей инфекции, имевшей место за 1 — 4 нед до появления симптомов реактивного заболевания. Однако у некоторых больных (их меньшинство), особенно при рецидиве заболевания, не удается найти клинических или лабораторных признаков предшествующей инфекции. Во многих случаях предполагаемого реактивного заболевания, приобретенного половым путем, в анамнезе имеется появление нового полового партнера, даже при отсутствии лабораторных доказательств инфекции. Характерны конституциональные симптомы, включая утомляемость, недомогание, лихорадку и снижение массы тела. Симптомы со стороны опорно-двигатель452

ного аппарата в начале заболевания проявляются остро. Артрит обычно асимметричный и распространяющийся, с вовлечением новых суставов в период от нескольких дней до 1—2 нед. Поражения чаще локализуются в суставах нижних конечностей, особенно коленных, голеностопных, пяточных, плюснефаланговых и межфаланговых, но также могут поражаться запястья и пальцы рук. Реактивный артрит обычно сопровождается сильными болевыми ощущениями и часто имеет место выпот в полость суставов, особенно в коленном суставе. Дактилит, или «сарделькообразный палец», диффузное опухание одиночного пальца на кисте или стопе, является отличительным признаком как реактивного, так и псориатического артрита. Особенно характерны тендинит и фасцит, вызывающие появление болей в местах прикрепления сухожилий, особенно в месте прикрепления ахиллова сухожилия, подошвенной фасции и в месте прикрепления сухожилий вдоль позвоночника. Очень часто отмечают боли в позвоночнике и нижней части спины, которые могут быть вызваны воспалением мест прикрепления сухожилий, спазмом мышц, острым сакроилеитом или предположительно артритом межпозвоночных сочленений. По мере прогрессирования болезни проявляется поражение мочеполовых путей. У мужчин уретрит может быть выраженным или протекать относительно бессимптомно; может быть или следствием инфекции, запустившей процесс, или результатом реактивной фазы заболевания, часто встречается простатит. Подобно этому, у женщин цервицит или сальпингит может быть следствием инфекции, служащей пусковым механизмом, или представлять собой стерильный реактивный процесс. Часто встречается поражение глаз, диапазон которого колеблется от преходящего, бессимптомного конъюнктивита до агрессивного переднего увеита, который иногда не поддается лечению и приводит к развитию слепоты. Характерно поражение слизистых оболочек и кожи. Язвы в полости рта, как правило, поверхностные, преходящие и часто бессимптомные. Поражение кожи проявляется кератодермией со слизистыми выделениями. На подошвах стоп и ладонях (или на любом другом участке тела) появляются пузырьки, которые затем становятся гиперкератозными, а в конечном итоге перед исчезновением образующими струп. У больных с ВИЧ-инфекцией эти поражения часто чрезвычайно тяжелые и обширные и доминируют в клинической картине. Часто поражение локализуется на головке полового члена (кольцевидный баланит); это пузырьки, которые быстро рубцуются, образуя безболезненные поверхностные эрозии, которые у людей с обрезанной крайней плотью могут формировать струп, похожий на таковой при кератодермии со слизистыми выделениями. Часто имеют место поражения ногтей — онихолизис, желтоватое окрашивание дистальных отделов ногтей и/или гиперкератоз. Гораздо реже реактивный артрит сопровождается нарушением сердечной проводимости, недостаточностью клапана аорты, поражением центральной или периферической нервной системы и плевролегочными инфильтратами. Многолетние наблюдения за больными позволяют предположить, что симптомы поражения суставов наблюдаются у многих, если не у большинства больных с реактивным артритом. Часто происходят рецидивы острого синдрома и 25 % больных становятся инвалидами или вынуждены сменить профессию. Наиболее распространенным тяжелым симптомом является хроническая боль в коленном суставе. Часто также наблюдается анкилозирующий спондилит. В большинстве исследований показано, что у НЬА-В27-положительных больных прогноз менее благоприятный, чем у НЬА-В27-отрицательных. Характер отдаленного прогноза в зависимости от различных провоцирующих агентов неизвестен. Однако у больных с артритом, индуцированным Yersinia, заболевание реже имеет хроническое течение, чем у больных, у которых реактивный артрит развивается после эпизода эпидемического шигеллеза. Лабораторные и рентгенологические признаки. СОЭ увеличивается во время

острой фазы заболевания. Может наблюдаться слабовыраженная анемия, а концентрация реактантов острой фазы имеет тенденцию к увеличению. В синовиальной жидкости обнаруживают неспецифические воспалительные изменения, например повышенное содержание лейкоцитов с преобладанием нейтрофильных гранулоцитов. В большинстве этнических групп у 75 % больных выявлен антиген HLAВ27. Хотя инфекция, играющая роль пускового механизма, редко наблюдается 453

во время начала реактивного заболевания, иногда удается выделить микроорганизмы, например в случае заболеваний, индуцированных Shigella или Chlamydia. Могут присутствовать серологические признаки недавно перенесенной инфекции, так же как увеличение титра антител к Yersinia или Chlamydia. В ранней стадии болезни или при легком ее течении рентгенографические изменения могут отсутствовать или ограничиваются юкстаартикулярным остеопорозом. При хроническом течении болезни в пораженных суставах появляются маргинальные эрозии, исчезает суставная щель. Характерным признаком болезни является периостит с реактивным образованием новой кости, как это бывает при всех спондилоартропатиях. Часто наблюдаются костные выступы в месте прикрепления подошвенной фасции. Сакроилеит и спондилит подобны тем, которые описаны при анкилозирующем спондилите, и могут развиться как позднее осложнение. Однако сакроилеит чаще, чем при АС, является асимметричным, а спондилит может начаться в любой зоне поясничного отдела позвоночника, тогда как при АС это симметрично восходящий из нижних поясничных сегментов процесс. Синдесмофиты могут быть грубыми и несимметричными, возникающими в средней части тела позвонка, что редко наблюдается при первичном АС. Диагноз. Реактивный артрит — это клинический диагноз, не имеющий специфических диагностических лабораторных или радиографических подтверждений. Этот диагноз необходимо принимать во внимание у любого больного с острым воспалительным, асимметричным, распространяющимся артритом или тендинитом. Такого больного прежде всего следует тщательно расспросить в отношении возможных предшествующих пусковых событий, таких как эпизод диареи или дизурии. При физическом обследовании надо уделять особое внимание распределению вовлечения суставов и сухожилий в процесс и возможным местам локализации внесуставных поражений, таким как глаза, слизистые оболочки, кожа, ногти и половые органы. Аспирация и анализ синовиальной жидкости могут помочь исключить септический или индуцированный кристаллами артрит. Хотя выявление наличия гена В27 необязательно для подтверждения диагноза в ясных случаях заболевания, оно имеет прогностическое значение в отношении тяжести, хронического течения и склонности к развитию спондилита и увеита у конкретного больного. Кроме того, это исследование может помочь установить диагноз в атипичных случаях, положительный результат теста увеличивает, а отрицательный уменьшает вероятность того, что диагноз реактивного артрита поставлен правильно. Это особенно важно при дифференциальной диагностике реактивного артрита с диссеминированным гонококковым заболеванием, которое также может быть получено половым путем и сопровождаться уретритом. При гонококковом артрите и теносиновите в равной степени поражаются как верхние, так и нижние конечности, в то время как при реактивном артрите обычно доминируют симптомы поражения нижних конечностей. При реактивном артрите часто имеют место боли в спине, но этот признак нехарактерен для гонококкового поражения. В то время пузырьковые поражения кожи, характерные для диссеминированного гонококкового заболевания, не обнаруживаются при реактивном артрите. Положительный результат посева на гонококки содержимого мочеиспускательного канала или шейки матки не исключает возможности диагноза реактивного артрита; однако высевание гонококков из крови, кожных поражений или синовиальной жидкости подтверждает диагноз диссеминированного гонококкового процесса. Иногда единственной возможностью четко отличить эти два заболевания является проведение антибиотикотерапии. Реактивный артрит имеет много общих признаков с псориатической артропатией, включая асимметричное поражение суставов, изменение внешнего вида пальцев кисти («сарделькообразные пальцы») и поражению ногтей, сочетание с увеитом и сходную гистологическую картину кожных поражений. Однако псориатический артрит обычно начинается постепенно, имеет тенденцию поражать в первую очередь верхние конечности и реже сочетается с периартритом. Псориатический артрит не сопровождается появлением язв в полости рта, уретрита или симптомов поражения кишечника; им болеют преимущественно женщины. Хотя при псориатической артропатии наблюдают некоторые отчетливые рентгенографические признаки, не обнаруживаемые при реактивном артрите, они появляются только в 454

поздней стадии болезни и малоинформативны с точки зрения диагностики. Только псориатический спондилит, но не периферический артрит, связан с HLA-B27; около 50 % больных имеют этот антиген. У небольшого числа больных, обычно В-27-положительных, после проявления типичного эпизода реактивного артрита разовьется типичный псориаз и постоянный артрит, что сделает эти два заболевания неотличимыми друг от друга. Лечение. У большинства больных с реактивным артритом наблюдают благоприятный эффект от приема нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, хотя полное исчезновение симптомов острого артрита происходит редко, а некоторые больные совсем не реагируют на лечение этими препаратами. Начальным препаратом выбора является индометацин в дозе 75—150 мг/сут, разделенной на несколько приемов, в сочетании с фенилбутазоном (бутадион) в дозе 100 мг, даваемой 2 — 3 раза в день, однако последний может вызвать серьезные побочные эффекты. Больные с инвалидизирующими симптомами, рефрактерные к терапии нестероидными противовоспалительными средствами, могут реагировать на лечение цитотоксическими препаратами, такими как азатиоприн или метотрексат в дозе соответственно 1—2 мг/кг/сут и 7,5—15 мг/нед. Результаты недавно выполненных' исследований позволяют предположить, что сульфасалазин в дозе до 3 г/сут, разделенной на несколько приемов, также может оказать благоприятное действие у больных с постоянным реактивным артритом1. При лечении больных с реактивным артритом, по-видимому, следует применять системные кортикостероиды, антималярийные средства, препараты золота или пеницилламин. Хотя многие клиницисты проводят курсы антибиотикотерапии больным с реактивным артритом, их эффективность доказана недостаточно. Больные с тендинитом и другими подобными ему поражениями иногда могут хорошо реагировать на инъекции кортикостероидов в очаги поражения. При увейте может потребоваться агрессивная терапия кортикостероидами для предотвращения серьезных последствий. При кожных поражениях больные нуждаются обычно только в симптоматическом лечении. У больных с ВИЧ-инфекцией и реактивным артритом, у многих из которых имеются тяжелые поражения кожи, очень эффективно в отношении этих кожных поражений системное лечение азидотимидином. При осложнениях со стороны сердца лечение обычное; при неврологических осложнениях — симптоматическое. Больные нуждаются в санитарном просвещении относительно природы их заболевания и факторов, предрасполагающих к его рецидивам, а также способов предотвратить заражение (использование презервативов, избегание беспорядочных сексуальных связей и воздействия энтеропатогенов). Больным показана физиотерапия. Их следует проинформировать о характере возможной профессиональной деятельности. Больные должны находиться под постоянным наблюдением с целью своевременного выявления таких отдаленных последствий, как анкилозирующий спондилит.

Список литературы Calin A:. Ankylosing spondylitis, in Textbook of Rheumatology, 2d ed. W. N. Kelly et al (eds). Philadelphia, Saunders, 1985, pp 993—1007. et al: Genetic differences between B27-positive patients with ankylosing spondylitis and B27-positive health controls. Arthritis Rheum Dec: 1460, 1983. Resnick D., Niwayama G.: Diffuse idiopathic skeletal hyperostosis (DISH), in Diagnosis of Bone and Joint Disorders, D. Resnick, G. Niwayama (eds). Philadelphia, Saunders, 1981, pp 1416—1452. , : Ankylosing spondylitis, in Diagnosis of Bone and Joint Disorders, D. Resnick, G. Niwayama (eds). Philadelphia, Saunders, 1981, pp 1040—1102.

Азатиоприн, метотрексат и сульфасалазин не были разрешены к применению для лечения больных с реактивным артритом Управлением санитарного надзора за качеством пищевых продуктов и медикаментов в момент публикации этой книги. 455

ГЛАВА

268

СИНДРОМ БЕХЧЕТА Харлампос М. Mqi/тсопулос (Haralampos M. Moutsopoulos) Синдром Бехчета — это полисистемное заболевание, проявляющееся рецидивирующими язвами полости рта и половых органов, а также увеитом, часто ведущим к слепоте. Распространенность, патогенез и патология. Это заболевание распространено по всему миру. Распространенность синдрома Бехчета колеблется от 1:1000 в Японии до 1:500 000 в Северной Америке и Европе. В странах Средиземноморья распространенность этого заболевания может быть выше. Эта болезнь поражает главным образом лиц молодого возраста и у мужчин протекает более тяжело, чем у женщин. Этиология и патогенез этого синдрома остаются неясными. Полагали, что заболевание вызывают бактерии и вирусы, но эта гипотеза не нашла подтверждения. В настоящее время синдром Бехчета считают аутоиммунным заболеванием, так как у большинства больных он сосуществует с васкулитом. Приблизительно у 50 % таких больных обнаруживают циркулирующие антитела к слизистой оболочке рта человека и иммунные комплексы. Сообщалось о семейном распространении заболевания. У больных из стран восточного Средиземноморья и Японии этот синдром, по-видимому, связан с наличием аллоантигенов HLA-B5 и HLA-DR5. Клинические признаки. Характерным признаком заболевания является рецидив афтозных язв. Язвы болезненные, диаметр их 2—10 мм. Они могут быть поверхностными или глубокими с желтоватым некротическим основанием в центре; одиночными или множественными; и локализуются на губах, деснах, слизистой оболочке щек и языке. Небные миндалины и гортань поражаются редко. Язвы сохраняются в течение 1—2 нед и исчезают, не оставляя рубцов. Язвы половых органов похожи по своему внешнему виду и течению на язвы полости рта. Язвы во влагалище обычно бывают безболезненными и могут выявляться во время стандартного гинекологического осмотра. На наружных половых органах могут появляться болезненные язвы. К числу кожных поражений относятся фолликулит, узловатая эритема и угреподобная кожная сыпь. Редко наблюдается тяжелый кожный васкулит. Часто имеет место неспецифическая воспалительная реакция кожи на любые царапины, уколы иглой и внутрикожное введение физиологического раствора и эта реакция служит специфическим признакам заболевания у японцев и жителей восточного Средиземноморья. Поражение глаз — самое тяжелое осложнение, иногда быстро приводит к развитию слепоты. Поражение это обычно имеет место в начале заболевания, но может также развиться и в течение нескольких первых лет болезни. У некоторых больных, помимо воспаления радужной оболочки, могут наблюдаться задний увеит, окклюзия сосудов сетчатки и неврит зрительного нерва. Гипопион увеит, который считается отличительным признаком синдрома Бехчета, фактически развивается редко. Артрит при синдроме Бехчета, как правило, недеформирующий и поражает коленные и голеностопные суставы. У 25 % больных наблюдается тромбоз поверхностных или глубоких периферических вен. Однако эмболия легочной артерии, по-видимому, исключительно редкое осложнение. Иногда происходит обструкция верхней полой вены, что приводит к развитию драматической клинической картины. Артерии редко вовлекаются в патологический процесс и их поражение представлено аортитом или аневризмой периферических артерий и артериальным тромбозом. Частота встречаемости поражений центральной нервной системы различна в разных географических зонах. Наиболее подвержены этому осложнению жители Северной Европы и США. Самыми распространенными видами поражений являются доброкачественное повышение внутричерепного давления; картина, сходная с рассеянным склерозом, и пирамидные поражения. Нередки психические расстройства. 456

Сообщалось о поражении желудочно-кишечного тракта у больных из Японии, включая язвы слизистой оболочки кишечника. При лабораторных исследованиях обнаруживают в основном неспецифические изменения, характерные для воспаления, такие как лейкоцитоз и увеличение скорости оседания эритроцитов, а также увеличение концентрации С-реактивного белка; обнаруживают также антитела к слизистой оболочке рта человека. Прогноз и лечение. Тяжесть синдрома Бехчета обычно уменьшается с течением времени; начало заболевания в более молодом возрасте и принадлежность к мужскому полу, по-видимому, являются факторами, предрасполагающими к более тяжелому течению заболевания. Не считая случаев болезни с неврологическими осложнениями, продолжительность жизни остается нормальной и единственное серьезное осложнение — это слепота. Лечение больных симптоматическое и эмпирическое. При поражении слизистых оболочек можно рекомендовать местное лечение кортикостероидами в виде раствора для полоскания рта или пасты. При болях, связанных с артритом, показан постельный режим и прием анальгетиков. В случае тромбофлебита эффективны ацетилсалициловая кислота в дозе 500 мг/сут и дипиридамол в дозе 250 мг/сут. При легкой форме заболевания можно получить благоприятный эффект при назначении колхицина. Больным с серьезными проявлениями синдрома Бехчета, такими как увеит и поражения центральной нервной системы, требуются системное лечение кортикостероидами (преднизон в дозе 1 мг/кг в сутки) и/или цитотоксическими средствами (хлорамбуцил в дозе 0,1 мг/кг в сутки; азатиоприн в дозе 1—2 мг/кг в сутки или циклофосфан в дозе 1—2 мг/кг в сутки). Имеются предварительные сообщения об эффективном применении циклоспорина А при увейте, связанном с синдромом Бехчета.

Список литературы Calin A., Fries J. F.: An "experimental" epidemic of Reiter's syndrome revisited: Follow-up evidence of genetic and environmental factors. Arthritis Rheume 84:564, 1976. Keat A.: Reiter's syndrome and reactive arthritis in perspective. N Engl J Med 309:1606, 1983. Martin D. H. et al: Chlamydia trachomatis infections in men with Reiter's syndrome. Ann Intern Med 100:207, 1984. O'Duff у J. D. et al: Behcet's disease: Report of 10 cases, 3 with new manifestations. Ann Intern Med 75:561, 1971. Skimizu T. et al: Behcet's disease (Behcet's syndrome). Semin Arthritis Rheum 8:223, 1979. ' Willkens R. F. et al: Reiter's syndrome. Evaluation of preliminary criteria for definite disease. Arthritis Rheum 24:844, 1981. Yaziei H., Moutsopoulos H. M.: Behcet's disease, in Current Therapy in Allegry and Immunology, L. M. Lichtenstein, A. S. Fauci (eds). Philadelphia, Decker, 1985.

ГЛАВА 269

ВАСКУЛИТНЫЕ СИНДРОМЫ Антона С. Фаучи (Anthony S. Fauci) Определение. Васкулит — это клинико-патологический процесс, характеризующийся воспалением и повреждением кровеносных сосудов. Просвет сосуда при этом уменьшается, что сопровождается ишемией тканей, снабжаемых пораженным сосудом. В результате этого процесса может развиться большая гетерогенная группа синдромов, поскольку может происходить поражение кровеносных сосудов любого типа, размера и любой локализации. Васкулит и его последствия могут быть первичным или единственным проявлением болезни; в других случаях васкулит может быть вторичным компонентом другого первичного заболевания. 457

Васкулит может ограничиваться поражением одного органа, например кожи, или одновременно поражать несколько систем органов. Патофизиология и патогенез. Полагают, что большинство васкулитных синдромов опосредуется, по меньшей мере частично, через иммунопатогенетические механизмы. Однако доказательства этого по большей части косвенные. Традиционно считают, что патогенным механизмом васкулита служит отложение иммунных комплексов в тканях (гл. 268). Тем не менее при большинстве васкулитных синдромов причинная роль иммунных комплексов не достаточно четко установлена. Наличие циркулирующих иммунных комплексов необязательно приводит к отложению этих комплексов в кровеносных сосудах с последующим развитием васкулита и у многих больных с активным васкулитом не выявляли ни циркулирующих, ни отложившихся иммунных комплексов. Эта ситуация может быть результатом неадекватной методики обнаружения определенных типов иммунных комплексов или связана с быстрым исчезновением последних из крови. При васкулитных синдромах также редко выявляли фактический антиген, содержащийся в иммунных комплексах. В этом отношении антиген гепатита В был обнаружен как в циркулирующих, так и в отложившихся иммунных комплексах у группы больных с системным васкулитом, особенно у лиц с узловатым полиартериитом (см. ниже). Механизмы повреждения тканей при опосредуемом через иммунные комплексы васкулите похожи на те, которые описаны для сывороточной болезни (гл. 268). Комплексы антиген — антитело образуются в случае избытка антигена и откладываются в стенках сосудов, проницаемость которых увеличена действием вазоактивных аминов, таких как гистамин, брадикинин и лейкотриены, высвобождаемых из тромбоцитов и тучных клеток в результате механизмов, запускаемых IgE. Отложение этих комплексов приводит к активации системы комплемента, особенно компонента С5а, который обладает сильным хемотаксическим действием в отношении нейтрофилов. Эти клетки затем инфильтрируют стенку сосудов, фагоцитируют иммунные комплексы и высвобождают их интрацитоплазматические ферменты, которые повреждают сосудистую стенку. По мере того как процесс становится подострым или хроническим, сосудистая стенка инфильтрируется мононуклеарными клетками. В итоге уменьшается просвет сосуда, а в тканях, снабжаемых этим сосудом, появляются ишемические изменения. Помимо классического, опосредуемого через иммунные комплексы механизма развития васкулита, свой вклад в повреждение сосудов могут вносить и другие иммунопатогенетические механизмы. Самый известный из них это опосредуемое через клеточный иммунитет повреждение, характеризующееся гранулематозным васкулитом. Однако сами иммунные комплексы могут индуцировать гранулематозную реакцию и наличие гранулем в кровеносном сосуде или вокруг него может указывать на действие механизмов, связанных с иммунными комплексами, гиперчувствительностью замедленного типа или реакциями, опосредуемыми через клеточный иммунитет, или тех и других механизмов одновременно. Клетки эндотелия сосудов могут экспрессировать молекулы HLA класса II после активации такими цитокинами, как гамма-интерферон. Последнее позволяет этим клеткам взаимодействовать с лимфоцитами подобно антиген-представляющим макрофагам. Кроме того, эндотелиальные клетки могут секретировать интерлейкин 1, способный активировать Т-лимфоциты и инициировать или распространять иммунный процесс in situ в кровеносном сосуде. При определенных типах повреждения сосудов нельзя исключить участие других механизмов, таких как прямое клеточное цитотоксическое действие или действие антител против компонентов сосуда, или антителозависимая клеточная цитотоксичность. Однако не существует убедительных доказательств в поддержку вклада этих механизмов в патогенез васкулитных синдромов. Неясно, почему у одного человека развивается васкулит в ответ на действие определенных антигенов, в то время как у другого этого не происходит. Однако, вероятно, что на конечное проявление васкулитного синдрома влияет целый ряд факторов: генетическая предрасположенность, регуляторные механизмы, связанные с иммунным ответом на определенные антигены, и способность ретикулоэндотелиальной системы удалять циркулирующие комплексы из крови. Размер и физикохимические особенности иммунных комплексов, относительная степень турбулентности кровотока, величина внутрисосудистого гидростатического давления в различных сосудах и предшествующая целостность сосудистого эндотелия, вероятно, 458

объясняют, почему только определенные виды иммунных комплексов вызывают васкулит и почему развитие васкулита происходит выборочно только в определенных сосудах у отдельных больных. Классификация васкулитных синдромов. Основным признаком васкулитных синдромов, как группы заболеваний, является то, что между этими заболеваниями существуют одновременно и значительные различия, и много схожих черт. Это обусловливает трудности и ошибки, связанные с их классификацией. Схема классификации, представленная в табл. 269-1, учитывает эту гетерогенность и наличие общих черт и служит матрицей, подчеркивая тот факт, что определенные синдромы по своей природе в основном системные и почти всегда ведут к необратимым нарушениям функции системы органов и даже к смерти, если не проводится лечение, в то время как другие синдромы обычно ограничиваются кожей и редко приводят к необратимой дисфункции жизненно важных органов. Различия и общие черты этих заболеваний, перечисленные в табл. 269-1, которая объясняет эту схему классификации, будут обсуждаться ниже. Т а б л и ц а 269-1. Классификация васкулитных синдромов Системный некротизирующий васкулит Классический узловатый полиартериит Аллергический ангиит и гранулематоз (болезнь Черджа — Строе) Полиангиитный перекрывающий синдром Гиперчувствительный васкулит Экзогенные стимулы: установленные или подозреваемые Пурпура Шенлейна — Геноха Сывороточная болезнь и похожие на нее реакции Другие индуцированные лекарственными средствами васкулиты Васкулиты, связанные с инфекционными болезнями Эндогенные антигены, вероятно, участвующие в процессе Васкулиты, связанные с новообразованиями Васкулиты, связанные с болезнями соединительной ткани Васкулиты, связанные с врожденным дефектом системы комплемента Гранулематоз Вегенера Гигантоклеточный артериит Височный артериит Артериит Такаясу .Другие васкулитные синдромы Синдром слизистокожных лимфатических узлов (болезнь Кавасаки) Изолированный васкулит центральной нервной системы Облитерируюший тромбангиит (болезнь Бюргера) Смешанные васкулиты

Системный некротизирующий васкулит Классический узловатый полиартериит. О п р е д е л е н и е . Узловатый полиартериит (УПА) в его классической форме был описан в 1866 г. Kussmaul и Maier. Это полисистемный, некротизирующий васкулит мышечных артерий маленького и среднего калибра, поражающий почечные артерии и артерии внутренних органов. При классическом УПА легочные артерии не вовлекаются в патологический процесс, хотя может происходить поражение сосудов бронхов; при классическом синдроме не образуются гранулемы, нет выраженной эозинофилии и аллергического диатеза. Ч а с т о т а в с т р е ч а е м о с т и и р а с п р о с т р а н е н н о с т ь . Точно установить частоту встречаемости УПА трудно, так как многие сообщения о нем фактически содержат данные о других заболеваниях, а не о классическом синдроме. Очевидно, что это заболевание распространено не столь широко, хотя назвать УПА редко встречающимся поражением тоже нельзя. Средний возраст больных к моменту начала заболевания около 45 лет, соотношение числа пораженных мужчин и женщин составляет 2,5:1. 459

П а т о ф и з и о л о г и я и п а т о г е н е з . При классическом УПЛ развивается некротизирующее воспаление мышечных артерий маленького и среднего калибра. Поражения сегментарные и имеют тенденцию локализоваться в месте бифуркации и ветвления артерий. Они могут распространяться на периферию, поражая соседние вены. Однако для классического УПА нехарактерно поражение венул, и если оно имеется, то это позволяет предположить наличие полиангиитного перекрывающего синдрома (см. ниже). В острых стадиях заболевания полиморфноядерные нейтрофилы инфильтрируют все слои стенки сосуда и околососудистые ткани, что приводит в конечном итоге к пролиферации внутренней оболочки и дегенерации стенки сосуда. Инфильтрация мононуклеарными клетками происходит по мере перехода процесса в подострую и хроническую стадии. Фибриноидный некроз сосудов приводит к сужению просвета, тромбозу, инфаркту тканей, снабжаемых пораженными сосудами, и в некоторых случаях к кровоизлиянию. По мере заживления поражения происходит отложение коллагена, которое может вызвать дальнейшую окклюзию просвета сосуда. Характерным признаком классического УПА являются аневризмы, размером до 1 см, располагающиеся вдоль пораженных артерий. Гранулемы и постоянная эозинофилия с эозинофильной инфильтрацией тканей нетипичны для УПА и их наличие позволяет предположить аллергический ангиит и гранулематоз (см. ниже). При УПА страдают многие системы органов и клинико-патологические изменения отражают степень и локализацию поражений сосудов и конечные ишемические изменения (табл. 269-2). Как упоминалось выше, легочные артерии не поражаются при классическом УПА, а бронхиальные артерии вовлекаются в патологический процесс редко. Чаще всего повреждаются почки, однако гломерулит развивается лишь у 30 % больных. У больных с тяжелой гипертензией могут наблюдаться типичные патологические признаки гломерулосклероза, существующие изолированно или накладывающиеся на поражения, обусловленные гломерулонефритом. Патологические последствия гипертензии можно обнаружить в любом участке организма. Наличие в крови у 30 % больных с системным васкулитом антигена гепатита В, особенно при классическом УПА, в сочетании с циркулирующими иммунными комплексами, содержащими антиген гепатита В и иммуноглобулин, а также с выявляемыми при помощи иммунофлюоресценции антигена гепатита В, IgM и комплеТ а б л и ц а 269-2. Классический УПА: поражение систем органов, наблюдаемое при патологоанатомическом исследовании Система органов

%

Почки Сердце Печень Желудочно-кишечный тракт Тощая кишка Подвздошная кишка Брыжейка Ободочная кишка Двенадцатиперстная кишка Желчный пузырь Прямая и сигмовидная кишка Аппендикс Мышцы Поджелудочная железа Яички Периферические нервы Центральная нервная система Кожа

85 76 62 51 37 27 24 20 10 10 10 7 39 35 33 32 27 20

Из: Cupps and Fauci, 1981, с. 32. 460

мента в стенках кровеносных сосудов дает веские основания предположить значительную роль иммунных процессов в патогенезе этого.заболевания. Клинические признаки и данные лабораторных исслед о в а н и й . Неспецифические признаки и симптомы являются отличительными чертами классического УПА. У более чем 50 % больных наблюдают лихорадку, снижение массы тела и недомогание. Присутствуют неопределенные симптомы, такие как слабость, недомогание, головная боль, боли в области живота и миалгии. Больные могут предъявлять и специфические жалобы, связанные с поражением сосудов в определенной системе органов (табл. 269-3). Поражение почек чаще всего проявляется в виде ишемических изменений в клубочках; однако гломерулонефрит наблюдают примерно у 30 % больных. Гипертензия может быть связана как с почечным полиартериитом, так и с гломерулитом и иногда доминирует в клинической картине. Классический УПА может затрагивать любую систему органов; клинические проявления, связанные с поражением определенных систем органов, перечислены в табл. 276-3. Диагностических серологических тестом для диагностики классического УПА не существует. У 75 % больных число лейкоцитов повышено, преобладают нейтрофилы. Эозинофилию наблюдают очень редко; в тех случаях, когда концентрация эозинофилов повышена значительно, можно предположить диагноз аллергического ангиита и гранулематоза. Иногда развивается хроническая анемия, скорость оседания эритроцитов (СОЭ) всегда повышена. Другие характерные признаки отражают поражение отдельных органов. Гипергаммаглобулинемию выявляют у 30 % больных с положительным результатом теста на наличие поверхностного антигена гепатита В. На артериограммах видны такие характерные нарушения, как аневризмы мышечных артерий маленького и среднего калибра в почках и внутренних органах. Д и а г н о з . Диагноз классического УПА основывается на выявлении характерных признаков васкулита при биопсийном исследовании тканей из пораженных органов. Если провести биопсию сложно, то для постановки диагноза достаточно доступных для биопсии тканей выявить на ангиограммах пораженные сосуды (особенно аневризмы артерий маленького и среднего калибра, в почках, печени и внутренних органах). Аневризмы сосудов не являются патогномоничным признаком классического УПА; кроме того, не всегда необходимо обнаружить аневризмы, и результаты ангиографии могут ограничиваться участками стеноза и облитерации сосудов. При биопсийном исследовании поврежденных органов, таких как кожа Т а б л и ц а 269-3. Клинические проявления, связанные с поражением систем органов, при классическом УПА Система органов

Частота поражения, %

Клинические проявления

Почки Мышечно-скелетная Периферическая нервная система Желудочно-кишечный тракт

60 64 51

Кожа

43

Сердце

36

Мочеполовая

25

Центральная нервная система

23

Почечная недостаточность, гипертензия Артрит, артралгия, миалгия Периферическая невропатия, множественный мононеврит Боли в животе, тошнота и рвота, кровотечение, инфаркт кишечника и его перфорация, холецистит, инфаркт печени и поджелудочной железы Сыпь, пурпура, узелки, кожные инфаркты, мраморная кожа, синдром Рейно Застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, перикардит Боли в яичках, яичниках или придатках яичек Инсульты, изменения психики, судорожные припадки

44

461

при узелковых поражениях, болезненные яички и мышцы, можно более надежно подтвердить диагноз, в то время как слепая биопсия органов, не вовлеченных в патологический процесс, часто дает отрицательные результаты. В случаях, сопровождающихся наличием в крови антигена гепатита В, выявление циркулирующего антигена гепатита В служит важным, обстоятельным доказательством правильности диагноза. Л е ч е н и е и п р о г н о з . Прогноз при нелеченом классическом УПА чрезвычайно неблагоприятный, обычно клиническое течение характеризуется или молниеносным ухудшением состояния, или неотступным прогрессированием болезни, связанным с перемежающимся обострением. Смерть наступает обычно в результате почечной недостаточности; желудочно-кишечных осложнений, особенно из-за инфарктов кишечника и его перфорации; нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы. Трудно поддающаяся коррекции гипертензия часто вызывает дисфункцию других систем органов, таких как почки, сердце и центральная нервная система, ведущая к увеличению заболеваемости и смертности в отдаленные сроки болезни. Сообщалось, что 5-летняя выживаемость нелеченых больных около 13 %, в то время как лечение глюкокортикоидами может увеличить этот показатель более чем до 40 %. Сообщали об эффективном лечении больных с классическим УПА преднизоном в дозе 1 мг/кг в сутки в сочетании с циклофосфаном в дозе 2 мг/кг в сутки (см. раздел «гранулематоз Вегенера», где дано детальное описание этой схемы лечения). У 90 % больных такое лечение обеспечивало длительную ремиссию даже после прекращения терапии. Есть сведения о благоприятных результатах лечения больных с классическим УПА с помощью плазмафереза в сочетании с введением кортикостероидов и цитотоксических средств. Аллергический ангиит и гранулематоз (болезнь Черджа—Строе). О п р е д е л е н и е . Аллергический ангиит и гранулематоз был описан в 1951 г. Черджем и Стросом. Это болезнь, характеризующаяся гранулематозным васкулитом многих систем органов, особенно легких. Во многих отношениях он напоминает классический УПА, за исключением того, что в этом случае очень часто поражаются легкие; наблюдаются васкулит кровеносных сосудов различных типов или калибров, включая вены и венулы, образование внутри- и внесосудистых гранулем в сочетании с эозинофильной инфильтрацией тканей и выраженная связь с тяжелой астмой и периферической эозинофилией. Ч а с т о т а в с т р е ч а е м о с т и и р а с п р о с т р а н е н н о с т ь . Аллергический ангиит и гранулематоз — это редкое заболевание. Истинную частоту встречаемости, подобно частоте встречаемости классического УПА, сложно определить в результате обобщения в большинстве сообщений многих видов васкулитных синдромов в одну группу. Заболевают лица любого возраста, возможно за исключением детей. Средний возраст начала заболевания около 44 лет, а соотношение числа заболевших мужчин и женщин составляет 1,3: 1. П а т о ф и з и о л о г и я и п а т о г е н е з . Васкулит, являющийся характерным признаком аллергического ангиита и гранулематоза, сходен с васкулитом при классическом УПА (см. выше), хотя и имеет определенные отличия. Помимо поражения мышечных артерий маленького и среднего калибра, при этом синдроме повреждаются капилляры, вены и венулы. Характерными гистопатологическими признаками аллергического ангиита и гранулематоза служат гранулематозные реакции, происходящие в тканях или в стенках сосудов, что обычно сопровождается инфильтрацией тканей эозинофилами. Этот процесс может иметь место в любом органе, однако в отличие от классического УПА доминирующим является повреждение легких в сочетании с поражением кожи, сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта. Патогенез этого заболевания не совсем ясен. Однако выраженная схожесть этого синдрома с классическим УПА, его клинико-патологические проявления, позволяющие предположить наличие феномена гиперчувствительности, а также тот факт, что он всегда сопровожается астмой, указывает на участие в его патогенезе аберрантного иммунного механизма. К л и н и ч е с к и е п р о я в л е н и я и д а н н ы е л а б о р а т о р н ы х исс л е д о в а н и й . У больных с аллергическим ангиитом и гранулематозом наблюдают такие неспецифические проявления болезни, как лихорадка, недомогание, анорексия и снижение массы тела, сходные с проявлениями болезни у лиц с классическим УПА. В отличие от УПА в клинической картине аллергического ангиита и гранулематоэа доминируют легочные симптомы с тяжелыми астматическими прис462

тупами и наличием инфильтратов в легких. Поражения кожи развиваются приблизительно у 70 % больных и, помимо кожных и подкожных узелков, характеризуются пурпурой. В отличие от типичных легочных признаков болезни полисистемное поражение аналогично таковому при классическом УПЛ (см. выше); важным исключением из этого является тот факт, что поражение почек при аллергическом ангиите и гранулематозе развивается реже и обычно бывает менее тяжелым, чем при классическом УПА. При лабораторных исследованиях фактически у всех больных с аллергическим ангиитом и гранулематозом выявляют выраженную эозинофилию, которая достигает значения более 1 • 109/л более чем у 80 % больных. Другие лабораторные показатели аналогичны таковым при классическом УПЛ и отражают изменения в пораженных системах органов. Д и а г н о з . Как и в случае классического УПА, диагностика аллергического ангиита и гранулематоза основана на результатах биопсийного исследования и обнаружении васкулита у больного с характерными клиническими проявлениями. Изменения, выявляемые при биопсийном исследовании, отличаются от таковых при УПА, так как заключаются в гранулематозном васкулите с эозинофильной инфильтрацией тканей. Кроме того, очень часто имеет место поражение легких, проявляющееся тяжелой астмой и наличием инфильтратов в легких, которые могут быть быстротечными по своей природе. Л е ч е н и е и п р о г н о з . Прогноз при нелеченом аллергическом ангиите и гранулематозе неблагоприятный, а 5-летняя выживаемость составляет 25 %. Если при классическом УПА смерть наступает в результате поражения почек и желудочно-кишечного тракта, то в данном случае смерть, вероятно, обусловлена заболеванием легких и сердца. Известно, что глюкокортикоидная терапия увеличивает 5-летнюю выживаемость до 50 % и более. Если глюкокортикоиды неэффективны или у больных полисистемное заболевание характеризуется молниеносным течением, то следует рекомендовать сочетанную терапию циклофосфаном и преднизоном с альтернирующим его приемом, которая обеспечивает высокую частоту полных ремиссий, как и в случае с классическим УПА (см. выше). Полиангиитный перекрывающий синдром, У многих больных с системным васкулитом иногда наблюдают клинико-патологические проявления, не позволяющие точно классифицировать заболевание, но среди которых можно отметить взаимно перекрывающие друг друга признаки классического УПА, аллергического ангиита и гранулематоза, гранулематоза Вегенера, артериита Такаясу или васкулитов, связанных с гиперчувствительностью. Эту подгруппу заболеваний определяют как «полиангиитный перекрывающий синдром» и считают частью большой группы состояний, относящихся к системным некротизирующим васкулитам. Очевидно, что это заболевание существует, и оно было выделено в отдельную классификацию, чтобы избежать ошибки при попытке подогнать такие перекрывающие синдромы к тому или иному виду классических васкулитных синдромов. Состояния, отнесенные к этой подгруппе, являются истинными васкулитами (системными), которые могут привести к развитию таких же необратимых функциональных изменений в системах органов, как и другие системные некротизирующие васкулиты. Особенности диагностики, лечения, а также прогноз при этом состоянии такие же, как и при классическом УПА и аллергическом ангиите и гранулематозе.

Гиперчувствительный васкулит Определение. Термин «гиперчувствительный васкулит» использовали для обозначения гетерогенной группы болезней, которые характеризуются наличием васкулитного синдрома, связанного, как предполагают, с реакцией гиперчувствительности после воздействия таких антигенов, как инфекционный агент, лекарственное средство или другие инородные и эндогенные вещества. Общим для этой группы болезней являются поражение мелких сосудов. Хотя при этом виде васкулита может страдать любой орган, в клинической его картине доминирует обычно поражение кожи, а некожные проявления обычно намного менее тяжелее, чем при системных васкулитах. В большой группе гиперчувствительных васкулитов существует большое число подгрупп. Частота встречаемости и распространенность. Хотя точная частота встречае463

мости васкулитных синдромов, относящихся к этой группе, неизвестна, распространены они, очевидно, гораздо шире, чем системные некротизирующие васкулиты. Заболеваемость не зависит от возраста и пола; однако различные подвиды этого васкулита чаще развиваются у лиц определенных возрастных групп, некоторые чаще поражают мужчин, чем женщин, или наоборот. Патофизиология и патогенез. Типичным гистопатологическим признаком гиперчувствительных васкулитов является васкулит мелких сосудов. Чаще всего поражаются посткапиллярные венулы; капилляры и артериолы вовлекаются в патологический процесс реже. Острая стадия болезни характеризуется разрушением лейкоцитов и инфильтрацией стенок сосудов и тканей вокруг них, остатками ядер нейтрофилов; в подострой и хронической стадиях доминируют мононуклеарные клетки. При определенных подвидах этого васкулита наблюдают эозинофильную инфильтрацию. Эритроциты часто выходят за пределы пораженных сосудов, что ведет к появлению пальпируемой пурпуры. Иммунопатогенным механизмом развития васкулита этого типа считают отложение иммунных комплексов; однако формальное подтверждение этого предположения получено не для всех подвидов этого васкулита (см. выше). В зависимости от типа предполагаемого антигена, участвующего в развитии реакции гиперчувствительности, гиперчувствительные васкулиты можно разделить на две основные категории. В первой группе антиген был инородным по отношению к хозяину, например лекарственное средство, микроб или инородный белок. Во второй группе антиген являлся эндогенным по отношению к хозяину. Примерами такого антигена служат «собственные белки», такие как ДНК или иммуноглобулин, которые образуют иммунные комплексы с соответствующими антителами и ведут к развитию сосудистых осложнений при системной красной волчанке и ревматоидном артрите соответственно; другими примерами являются опухолевые антигены, которые образуют иммунные комплексы с антителами и ведут к появлению васкулита при определенного вида опухолях. Клинические признаки и данные лабораторных исследований. Отличительный признак большой группы гиперчувствительных васкулитов — это преобладание кожных поражений. Поражения кожи могут иметь типичный внешний вид пальпируемой пурпуры; однако возможны и другие кожные проявления васкулита, включая пятна, папулы, пузырьки, волдыри, подкожные узелки, язвы, а также рецидивирующую или хроническую крапивницу. Несмотря на тот факт, что доминируют кожные проявления, поражаются также и другие системы органов, и степень их поражения позволяет классифицировать болезнь и отнести ее к определенной подгруппе гиперчувствительных васкулитов. Даже у больных с изолированным кожным поражением болезнь может характеризоваться такими системными признаками и симптомами, как лихорадка, недомогание, миалгия и анорексия. Поражения кожи могут быть гнойными, иногда они очень болезненны и сопровождаются ощущениями жжения или уколов. Чаще всего страдает кожа на нижних конечностях (у амбулаторных больных) или в области крестца (у больных, прикованных к постели), что обусловлено действием гидростатических сил на посткапиллярные венулы. Определенные виды поражений могут сопровождаться развитием отека и в участках кожи с рецидивирующими или хроническими поражениями часто появляется гиперпигментация. Специфических лабораторных тестов, на основании которых можно поставить диагноз гиперчувствительного васкулита, нет. Характерны незначительный лейкоцитоз с эозинофилией или без нее, а также повышенная СОЭ. В определенных случаях могут быть выявлены криоглобулины и ревматоидный фактор, а показатели уровня содержания комплемента в сыворотке крови не изменены. Нарушения лабораторных показателей, связанные с дисфункцией определенных органов, отражают вовлечение этих органов в патологический процесс. П у р п у р а Ш е н л е й н а — Г е н о х а . Самым характерным представителем гиперчувствительных васкулитов является пурпура Шенлейна — Геноха, также называемая анафилактоидной пурпурой, которая характеризуется наличием пальпируемой пурпуры, чаще всего локализующейся на ягодицах и нижних конечностях; артралгией; признаками поражения желудочно-кишечного тракта и гломерулонефритом. Болеют чаще дети, однако могут поражаться лица любого возраста. Существует отчетливая тенденция исчезновения и рецидива кожных проявлений несколько раз в течение недель или месяцев, обычно заканчивающиеся самопроиз464

вольным их исчезновением. У небольшого числа пациентов болезнь переходит в хроническую форму. Было показано, что в иммунопатогенезе этого заболевания участвуют ряд антигенов, включая инфекционные агенты, лекарственные средства, определенные пищевые продукты, укусы насекомых и иммунные сыворотки. Чаще всего в иммунных комплексах у этих больных наблюдается антитело класса IgA. Фактически у всех больных наблюдается типичная пальпируемая пурпура; у большинства больных развивается полиартралгия при отсутствии истинных артритов. Поражение желудочно-кишечного тракта, наблюдаемое почти у 70 % больных детей, характеризуется коликами в животе, сопровождающимися тошнотой, рвотой, поносом или запорами, часто сопровождаемыми выделением крови и слизи из прямой кишки; инвагинация кишечника происходит редко. Поражение почек обычно характеризуется легким гломерулитом, ведущим к развитию гематурии и появлению в моче эритроцитарных цилиндров (см. также гл. 228). У большинства больных выздоровление наступает самопроизвольно, некоторые больные даже не нуждаются в лечении. Если необходима терапия глюкокортикоидами, препаратом выбора служит преднизон в дозе 1 мг/кг в сутки; дозу препарата уменьшают в зависимости от клинического ответа. С ы в о р о т о ч н а я б о л е з н ь и реакции, п о д о б н ы е с ы в о р о т о ч н о й б о л е з н и . Эти реакции характеризуются возникновением лихорадки, крапивницы, полиартралгии и лимфаденопатии через 7—10 дней после первичного воздействия и через 2—4 дня после повторного воздействия гетерологичного белка (классическая сывороточная болезнь) или небелкового лекарственного средства, такого как пенициллин или сера (реакция, подобная сывороточной болезни). Большинство проявлений этих заболеваний связано не с васкулитом, однако у некоторых больных будут наблюдаться типичные кожные васкулиты, способные медленно прогрессировать в системный васкулит. Это заболевание детально обсуждается в гл. 268. Васкулиты,

связанные

с

другими

основными

первич-

н ы м и з а б о л е в а н и я м и . При ряде заболеваний васкулит является вторичным проявлением основного первичного процесса. В основном это болезни соединительной ткани — системная красная волчанка (гл. 269), ревматоидный артрит (гл. 270) и синдром Шегрена (гл. 273). Чаще всего воспаляются стенки мелких сосудов, локализующихся в коже; клинически это состояние неотличимо от гиперчувствительного васкулита, развивающегося в ответ на действие экзогенного антигена. Однако у отдельных больных может развиваться молниеносный системный некротизирующий васкулит, который невозможно дифференцировать от узловатого периартериита. При ряде других васкулитных синдромов наблюдается криоглобулинемия. Эссенциальная смешанная криоглобулинемия может присутствовать при типичном гиперчувствительном васкулите, поражающем только кожу. Однако в типичных случаях, помимо кожных поражений, она сочетается с гломерулонефритом, артралгиями, гепатоспленомегалией и лимфаденопатией. Криоглобулины обычно представлены криопреципитируемым ревматоидным фактором IgM, направленным против нормального эндогенного IgG. Васкулиты могут быть связаны с определенными злокачественными опухолями, особенно лимфоидными и ретикулоэндотелиальными новообразованиями. Лейкоцитокластический васкулит, ограниченный кожей, чаще всего встречается при этих состояниях; однако может развиваться и распространенный системный васкулит. Особенно следует отметить сочетание волосатоклеточного лейкоза (гл. 296) с классическим УПА. Лейкоцитокластический васкулит, поражающий главным образом кожу и иногда другие системы органов, может быть составной частью многих других заболеваний. К их числу относятся подострый бактериальный эндокардит, инфекция, вызванная вирусом Эпстайна — Барра, хронический активный гепатит, язвенный колит, врожденный дефицит различных компонентов системы комплемента, ретроперитонеальный фиброз и первичный билиарный цирроз. Сообщали о связи гиперчувствительного васкулита с недостатком альфаi-антитрипсина, операциями по наложению обходных анастомозов на кишечнике и с рецидивирующим полихондритом. Диагноз. Диагностика гиперчувствительного васкулита основана на выявлении васкулита при исследовании биоптата. При доминировании кожных поражений материал для исследования получить легко. У больных с проявлениями изолиро465

ванного кожного васкулита необходимо обследовать (обычно неинвазивными методами) другие системы органов, поскольку поражение кожи часто является признаком системного васкулита. Лечение и прогноз. В большинстве случаев гиперчувствительный васкулит проходит самопроизвольно, а другие васкулиты, такие как пурпура Шенлейна — Геноха, характеризуются периодами ремиссии и обострения перед окончательным полным исчезновением. У больных с постоянными поражениями кожи или с поражением других систем органов были испытаны несколько схем лечения с различными результатами. В общем, лечение давало неудовлетворительные результаты. Они отличались от результатов лечения системных некротизирующих васкулитов (см. выше) и гранулематоза Вегенера (см. ниже), которые, являясь более тяжелыми заболеваниями, чем гиперчувствительный васкулит, тем не менее хорошо поддаются воздействию преднизона в сочетании с циклофосфаном. К счастью, поскольку в патологический процесс обычно вовлекается лишь кожа, отсутствие реакции на проводимое лечение у большинства больных не ведет к развитию ситуации, угрожающей жизни пациента. В тех случаях, когда удается выявить антиген, вызывающий появление васкулита, следует удалить его из организма; если это микроб, то следует провести соответствующую антимикробную терапию. Если васкулит связан с другим основным заболеванием, лечение последнего часто приводит к исчезновению васкулита. В тех случаях, когда заболевание является самоограниченным во времени, не показано проведение какой-либо терапии, за исключением, возможно, симптоматической. Когда болезнь сохраняется или приводит к постепенному нарушению функции систем органов, подобно развитию почечной недостаточности при пурпуре Шенлейна — Геноха, следует провести терапию глюкокортикоидами, обычно преднизоном в дозе 1 мг/кг в сутки. В тех случаях, когда это возможно, дозу препарата нужно быстро снижать, а затем прием прекращать или переводить больного на альтернативный прием препарата через день с последующей его отменой. В случаях рефрактерных к терапии глюкокортикоидами, когда вероятно развитие необратимых нарушений функции систем органов, целесообразно применить цитотоксические средства, такие как циклофосфан, по схеме, описанной выше для системного васкулита. Больные с хроническим васкулитом, с изолированным поражением кожных венул, редко хорошо реагируют на любое лечение и цитотоксические препараты следует применять у этих больных только как средство последней надежды. В случае молниеносного течения васкулита с некоторым успехом использовали плазмаферез. У некоторых больных с изолированным кожным васкулитом применяли дапсон, однако эффект наблюдали лишь в редких случаях. Дело в том, что это лекарственное средство было эффективным при лечении кожного васкулита только у больных с эритемой elevatum diutinum (см. ниже).

Гранулематоз Вегенера Определение. Гранулематоз Вегенера — это отдельная клинико-патологическая единица, характеризующаяся гранулематозным васкулитом верхних и нижних дыхательных путей в сочетании с гломерулонефритом. Кроме того, может иметь место диссеминированный васкулит различной степени, поражающий как мелкие артерии, так и вены. Частота встречаемости и распространенность. Гранулематоз Вегенера — это редко встречающееся заболевание, истинную частоту развития которого трудно определить. Им очень редко болеют прелставители негроидной расы по сравнению с представителями европеоидной расы; соотношение числа больных мужчин и женщин составляет 1,3: 1. Болеют лица любого возраста, но редко предподросткового; средний возраст, при котором начинается это заболевание, около 40 лет. Патофизиология и патогенез. Отличительными гистопатологическими признаками гранулематоза Вегенера является некротизирующий васкулит небольших артерий и вен с образованием гранулем, которые могут быть как внутрисосудистыми, так и внесосудистыми. В типичных случаях наблюдается множественное двустороннее поражение легких с узелковыми полостными инфильтратами, которое при биопсийном исследовании почти всегда оказывается типичным некротизирующим гранулематозным васкулитом. Поражение бронхов в его активной форме или в результате фиброзного рубцевания может привести к обструкции с развитием ателек466

таза. При поражении верхних дыхательных путей, особенно в придаточных пазухах и носоглотке, в типичных случаях обнаруживают воспаление, некроз и образование гранулем в сочетании с васкулитом или без него. В самой ранней стадии болезни поражение почек характеризуется очаговым или сегментарным гломерулонефритом, который может эволюционировать в быстро прогрессирующий полулунный гломерулонефрит. При биопсийном исследовании почек гранулемы обнаруживают очень редко. Помимо классической триады поражений верхних и нижних дыхательных путей и почек, в патологический процесс с развитием васкулита и образованием гранулем или тем и другим одновременно может вовлекаться любой орган. Иммунопатогенез этого заболевания неясен, хотя поражение верхних дыхательных путей и легких заставляет предположить нарушенную реакцию гиперчувствительности к экзогенному или эндогенному антигену, который проникает через верхние дыхательные пути или находится в них. Обнаружение циркулирующих и отложившихся иммунных комплексов у определенных больных в сочетании с гранулематозной реактивностью позволяет предположить или наличие перекрывающих друг друга механизмов гиперчувствительности замедленного типа и опосредуемых через иммунные комплексы, или гракулематозную реакцию на сами иммунные комплексы. У большого числа больных с активным гранулематозом Вегенера были обнаружены антитела к белку, содержащемуся во внутриплазматических азурофильных гранулах нейтрофилов. В настоящее время патофизиологическое значение этого открытия неясно. Клинические признаки и данные лабораторных исследований. В типичных случаях у больного обнаруживаются тяжелые проявления болезни верхних дыхательных путей, такие как боли в околоносовых пазухах, их затемнение; гнойные, кровянистые выделения из носа с изъязвлением слизистой оболочки носа или без него. Возможна перфорация носовой перегородки, ведущая к седловидной деформации носа. В результате закупорки слуховой трубы может развиться серьезный средний отит. Поражение легких у 95 % больных проявляется в виде бессимптомных легочных инфильтратов или выражается клинически в виде кашля, кровохарканья, одышки и дискомфорта в грудной клетке. Это наблюдается приблизительно у 95 % больных. В результате субглоточного стеноза, развившегося вследствие острого заболевания или рубцевания, может произойти тяжелая обструкция дыхательных путей. Поражение глаз (у 60 % больных) варьирует от легкого конъюнктивита до эписклерита, склерита, гранулематозного склероувеита, васкулита цилиарных сосудов и поражений ретроорбитального пространства, ведущих к развитию проптоза. Поражения кожи (у 45 % больных) характеризуются пятнами, пузырьками, пальпируемой пурпурой, язвами или подкожными узелками; при биопсийном исследовании обнаруживают васкулит, гранулемы или то и другое одновременно. Поражение сердца (у 12 % больных) проявляется перикардитом, васкулитом венечных сосудов или в редких случаях кардиомиопатией. К числу проявлений поражения нервной системы (у 22 % больных) относятся неврит черепных нервов, множественный мононеврит или в редких случаях церебральный васкулит и/или гранулемы. В клинической картине обычно доминирует поражение почек (у 85 % больных), и если больного не лечить, оно прямо или опосредованно ответственно за большинство случаев смерти при этом заболевании. Хотя заболевание почек в некоторых случаях может лишь тлеть и проявляться в виде легкого гломерулита с протеинурией, гематурией и эритроцитарными цилиндрами, очевидно, что если произошло клинически определяемое нарушение функции почек, то при отсутствии соответствующего лечения это нарушение трансформируется в быстро прогрессирующую почечную недостаточность. Во время активной стадии болезни у большинства больных наблюдают такие неспецифические симптомы и признаки, как недомогание, слабость, артралгии, анорексия и снижение массы тела. Лихорадка может указывать на активность основного заболевания, но чаще она отражает развитие вторичной инфекции, обычно верхних дыхательных путей. К числу характерных лабораторных признаков относятся заметное увеличение СОЭ, слабовыраженная анемия и лейкоцитоз, небольшая гипергаммаглобулине467

мия, особенно IgA, и небольшое увеличение концентрации ревматоидного фактора. В качестве реактанта острой фазы может наблюдаться тромбоцитоз; несмотря на наличие у некоторых больных циркулирующих иммунных комплексов, содержание комплемента не уменьшается. У большинства больных в активной стадии заболевания (см. выше) определяются антинейтрофильные цитоплазматические аутоантитела. Диагноз. Диагноз гранулематоза Вегенера является клинико-патологическим. Диагностика основана на обнаружении некротизирующего гранулематозного васкулита при биопсийном исследовании соответствующих тканей у больного с клиническими проявлениями заболевания верхних и нижних дыхательных путей в сочетании с признаками гломерулонефрита. Исследование образца легочной ткани, предпочтительно полученного при открытой торакотомии, обеспечивает наивысшую диагностическую точность и в нем пости всегда обнаруживается гранулематозный васкулит. При биопсийном исследовании ткани верхних дыхательных путей обычно обнаруживают гранулематозное воспаление с некрозом, но могут не наблюдать васкулита. Биопсийное исследование почек подтверждает наличие гломерулонефрита. При типичном случае комплекс классических клинико-патологических признаков гранулематоза Вегенера обычно позволяет легко отдифференцировать его от других заболеваний. Однако, если в начале заболевания имеются не все его типичные признаки, необходимо дифференцировать его от других васкулитов, особенно от аллергического ангиита и гранулематоза, синдрома Гудпасчера (гл. 228), опухолей верхних дыхательных путей или легких и инфекционных или неинфекционных гранулематозных заболеваний. Особенно важно дифференцировать его от идиопатической срединной гранулемы (см. гл. 279), которая часто разрушает кожу лица, чего никогда не наблюдается при гранулематозе Вегенера. Особое значение в дифференциальной диагностике имеет заболевание, называемое лимфоматоидным гранулематозом. Оно характеризуется поражением легких, кожи, центральной нервной системы и почек, при котором атипичные лимфоцитоидные и плазмацитоидные клетки инфильтрируют ткань, повреждая сосуды. Лимфоматоидный гранулематоз отличается от гранулематоза Вегенера тем, что в первом нет воспалительного васкулита в его классическом виде, а только инфильтрация сосудов атипичными одноядерными клетками; в пораженных тканях могут определяться гранулемы. Приблизительно у 50 % больных развивается истинная злокачественная лимфома. Лечение и прогноз. Раньше гранулематоз Вегенера считали смертельным заболеванием и смерть обычно наступала через несколько месяцев после появления клинических признаков поражения почек. Лечение только одними глюкокортикоидами ведет к небольшому симптоматическому улучшению, но мало влияет на исход заболевания. Было четко установлено, что препаратом выбора при этом заболевании является циклофосфан в дозе 2 мг/кг в сутки перорально. Во время лечения нужно тщательно следить за числом лейкоцитов и изменять дозу циклофосфана для поддержания этого числа выше 3-10''/л> что соответствует содержанию нейтрофилов приблизительно в пределах 1,5-10/л. Такой подход позволяет достичь клинической ремиссии заболевания и поддерживать состояние больного, не вызывая тяжелой лейкопении и связанного с ней риска развития инфекции. Циклофосфан следует принимать в течение 1 года после достижения полной ремиссии и затем постепенно уменьшать дозу до полной его отмены. Больных, которые не могут переносить циклофосфан или у которых развиваются тяжелые токсические реакции, как, например, тяжелый цистит, можно лечить азатиоприном в таких же дозах. В начале лечения вместе с циклофосфаном следует вводить глюкокортикоиды. Это может быть преднизон в дозе 1 мг/кг/сут, вначале (в 1-й месяц лечения), принимаемый ежедневно с постепенным переходом затем на прием через день, с последующим уменьшением дозы и полным прекращением лечения примерно через 6 мес. При лечении по описанной выше схеме прогноз при этом заболевании благоприятный и длительной ремиссии удается достичь более чем у 90 % больных. У некоторых больных, у которых развилась необратимая почечная недостаточность, но тем не менее впоследствии удалось достичь ремиссии при помощи соответствующей терапии, была выполнена успешная трансплантация почки. 468

Из-за эпизодических сообщений о некоторых успехах, достигнутых при лечении больных с гранулематозом Вегенера и другими системными васкулитами при 2 помощи перемежающегося внутривенного введения циклофосфана (1 г/м в месяц), в настоящее время проводятся проспективные исследования этой схемы лечения. Кроме того, есть сообщения о потенциальной возможности лечения больных с гранулематозом Вегенера триметопримом — сульфаметоксазолом (бисептол). Однако для подтверждения этого требуется проведение контролируемых, проспективных клинических испытаний. Хроническое лечение циклофосфаном по описанной выше схеме остается все еще очевидным лечением выбора для больных с гранулематозом Вегенера.

Височный артериит Определение. Височный артериит, также вызываемый краниальным или гигантоклеточным артериитом, — это воспаление артерий среднего и крупного калибра. Он характеризуется поражением одной или нескольких ветвей сонной артерии, особенно височной артерии, отчего и произошло название краниальный, или височный, артериит. Однако это системное заболевание, поражающее также артерии различной локализации. Частота встречаемости и распространенность. Височный артериит — это редко встречающееся заболевание и его распространенность оценивается в 24 случаях на 100 000 человек. Это заболевание лиц пожилого возраста и развивается почти исключительно у людей старше 55 лет; однако имелись хорошо документированные случаи развития его у лиц в возрасте до 40 лет. Женщины болеют чаще, чем мужчины, крайне редко заболевание диагностируют у представителей негроидной расы. Сообщалось о семейных случаях заболевания. Патофизиология и патогенез. Хотя чаще всего при этом заболевании в патологический процесс вовлекается височная артерия, у больных часто наблюдают системный васкулит множества артерий среднего и крупного калибра, который может оставаться невыявленным. С гистопатологической точки зрения это заболевание является панартериитом с воспалительной инфильтрацией стенки сосуда одноядерными клетками и частым появлением гигантских клеток. При этом происходит пролиферация внутренней оболочки артерий и разрыв внутренней эластической пластинки. Патофизиологические изменения в органах развиваются в результате ишемии, связанной с поражением сосудов. Считают, что в развитии этого заболевания участвуют иммунопатогенетические механизмы, особенно клеточного иммунитета, хотя их этиология полностью неизвестна. Клинические признаки и данные лабораторных исследований. Клинически это

заболевание характеризуется классическим комплексом, состоящим из лихорадки, анемии, высокой СОЭ и головных болей у больного пожилого возраста. К числу других проявлений относятся недомогание, утомляемость, анорексия, снижение массы тела, потливость и артралгии. Височный артериит тесно связан с полимиалгическим ревматическим синдромом, который характеризуется тугоподвижностью, болезненностью и болями в мышцах шеи, плеч, нижней части спины, бедер и тазобедренного сустава. У больных с поражением височной артерии головная боль является доминирующим симптомом и может сочетаться с болезненностью утолщенной или узловатой артерии. В ранней стадии заболевания можно наблюдать пульсацию артерии, но в поздние сроки может произойти ее окклюзия. Может появиться болезненность волосистой части головы и произойти нарушение кровоснабжения челюстей и языка. Хорошо известным и тяжелым осложнением височного артериита, особенно у нелеченых больных, является нарушение зрения, вплоть до слепоты, обусловленное в первую очередь ишемическим невритом зрительного нерва. Большинство больных в течение нескольких месяцев до развития поражения глаз предъявляют жалобы на боли в глазах и голове. Сообщали о нарушениях кровоснабжения конечностей, инсультах, инфарктах миокарда, аневризмах и расслоении аорты и инфарктах внутренних органов. К числу характерных лабораторных признаков, кроме повышенной СОЭ, относятся нормохромная или слабогипохромная анемия. Часто наблюдают нарушения функции печени, особенно повышение концентрации щелочной фосфатазы. ,469

Сообщали о повышении уровня содержания IgG и комплемента, а также об увеличении концентрации циркулирующих иммунных комплексов. Диагноз. Диагноз височного артериита и связанного с ним клинико-патологического синдрома часто можно поставить на основании имеющейся клинической картины, характеризующейся лихорадкой, анемией и высокой СОЭ в сочетании с симптомами ревматической полимиалгии или без них у больных пожилого возраста. Диагноз подтверждается биопсийным исследованием височной артерии. Поскольку поражение этого сосуда может быть сегментарным, то при обычном биопсийном исследовании можно получить ошибочный результат. Выраженный эффект от пробной терапии глюкокортикоидами может подтвердить диагноз. Лечение и прогноз. Височный артериит и связанные с ним симптомы чрезвычайно чувствительны к глюкокортикоидной терапии. Лечение следует начинать с приема преднизона в дозе 40—60 мг/сут, за которым следует постепенное снижение дозы до поддерживающей, равной 7,5—10 мг/сут. Если есть симптомы поражения органов зрения, важно, чтобы лечение было начато своевременно, а симптомы со стороны органов зрения были индикатором его эффективности. Из-за возможности возникновения рецидивов лечение следует продолжать по меньшей мере в течение 1—2 лет. Прогноз обычно благоприятный, и у большинства больных удается достичь полной ремиссии, которая часто сохраняется после прекращения терапии.

Артериит Такаясу Определение. Артериит Такаясу — это воспалительное и стенотическое заболевание артерий среднего и большого калибра, характеризующееся выраженной склонностью к поражению дуги аорты и ее ветвей. По этой причине его часто называют синдромом дуги аорты. Частота встречаемости и распространенность. Артериит Такаясу — еще менее

распространенное заболевание, чем височный артериит. Болеют преимущественно девочки-подростки и молодые женщины. Хотя это заболевание чаще встречается на Востоке, не существует радикального ограничения его распространенности каким-либо одним географическим регионом. Была описана связь этого заболевания с HLA-DR2, МВ1 в Японии и с HLA-DR4, МВЗ в США. Патофизиология и патогенез. В патологический процесс вовлекаются артерии среднего и крупного калибра и особенно дуга аорты и ее ветви; может также поражаться и легочная артерия. По частоте поражения, определяемого на ангиограммах, артерии распределяются следующим образом: подключичная, дуга аорты, восходящая аорта, сонные артерии и бедренные артерии. Поражение крупных ветвей аорты значительнее выражено в месте их отхождения, чем в дистальных отделах. Часто наблюдается частичная окклюзия почечной артерии, приводящая к развитию гипертензии. Это заболевание является панартериитом с воспалительной инфильтрацией одноядерными и иногда гигантскими клетками. Отмечается выраженная пролиферация внутренней оболочки артерий и фиброз, рубцевание и васкуляризация срединной оболочки, а также разрыв и дегенерация эластической мембраны. Сужение просвета сосудов происходит с развитием тромбоза или без него. Часто поражаются vasa vasorum. Патологические изменения в различных органах отражают уменьшение кровотока через пораженные сосуды. Существует предположение об участии в развитии этого заболевания иммунопатогенетических механизмов, точная природа которых неизвестна. Клинические признаки и данные лабораторных исследований. Артериит Та-

каяши — это системное заболевание как с генерализованными, так и локальными симптомами. К числу генерализованных симптомов относятся недомогание, лихорадка, потливость по ночам, артралгии, анорексия и снижение массы тела, которые могут проявляться за несколько месяцев до того, как станет очевидным поражение сосудов. Эти симптомы могут сливаться с симптомами, связанными с болевыми ощущениями в пораженных сосудах, за которыми следуют симптомы ишемии органов, снабжаемых этими сосудами. В пораженных сосудах часто отсутствует пульсация, особенно это выражено в подключичной артерии. Может развиться регургитация крови в аорте; почти у 50 % больных наблюдают гипертензию. Часто развиваются кардиомегалия и вторичная сердечная недостаточность, обуслов470

ленная аортальной или легочной гипертензией; венечные артерии поражаются редко. Поражение сонной артерии ведет к появлению различных симптомов и признаков со стороны центральной нервной системы и более чем у 50 % больных наблюдаются обморочные состояния; инсульт, развивающийся у 15 % больных, может быть первым признаком болезни; симптомы и признаки нарушения зрения отмечают у 60 % больных. Клиническое течение болезни может быть молниеносным, болезнь может прогрессировать медленно или быть стабильной. Осложнения зависят от того, какие сосуды вовлечены в патологический процесс. Причиной смерти обычно бывает застойная сердечная недостаточность или повреждение сосудов головного мозга. К числу характерных лабораторных признаков относятся повышенная СОЭ, слабая анемия, лейкоцитоз и увеличение концентрации иммуноглобулинов. Диагноз. Диагноз артериита Такаясу должен быть серьезно заподозрен у женщин молодого возраста, у которых ослаблена или отсутствует пульсация периферийных артерий, большое расхождение величин артериального давления, измеряемого в разных сосудах, прослеживается шум над артериями. Этот диагноз подтверждается типичной картиной сосудов на артериограммах, которая характеризуется различной толщиной сосудистой стенки, стенозом, постстенотической дилатацией, образованием аневризм, окклюзией и признаками усиленного коллатерального кровообращения. Выявление воспаленных сосудов при гистологическом исследовании дает дополнительное подтверждение диагноза; однако только в редких случаях можно легко получить образец ткани для исследования. Лечение и прогноз. Течение болезни очень вариабельно, иногда развиваются спонтанные ремиссии. Сообщенные статистические данные о показателях смертности колеблются от 10 до 75 %, отражая, вероятно, продолжительность периода наблюдения за больными. Хотя глюкокортикоидная терапия преднизоном в. дозах 40—60 мг/сут облегчает симптомы, нет убедительных результатов исследований, которые указывали бы, что этот препарат способен увеличить выживаемость больных. Однако результаты недавно проведенных исследований позволяют предположить, что глюкокортикоидная терапия может индуцировать развитие ремиссий у большого числа больных. Кроме того, хирургическое лечение и/или ангиопластика могут значительно увеличить выживаемость, снижая риск развития инсульта и корректируя гипертензию, обусловленную стенозом почечной артерии. Некоторые больные, не восприимчивые к глюкокортикоидной терапии, хорошо реагировали на лечение циклофосфаном в дозе 2 мг/кг в сутки. Однако для подтверждения этого факта необходимо проведение длительных исследований.

Синдром слизисто-кожных лимфатических узлов (болезнь Кавасаки) Синдром слизисто-кожных лимфатических узлов — это острое, фибрильное, полисистемное заболевание детей. Он характеризуется нечувствительностью к антибиотикам; негнойным шейным лимфаденитом и такими изменениями кожи и слизистых оболочек, как отек, застойная конъюнктива, эритема полости рта, губ и ладоней и десквамация кожи подушечек пальцев рук. Хотя это заболевание обычно бывает доброкачественным и самоограниченным, в 17—31 % случаев оно сопровождается развитием аневризм венечных артерий, а суммарная частота смертельных исходов равна 0,5—2,8 %. Эти осложнения обычно развиваются в период между 3-й и 4-й неделями болезни во время периода конвалесценции. Васкулит венечных артерий наблюдается почти во всех случаях смертельных исходов. При этом имеет место типичная пролиферация внутренней оболочки артерий и инфильтрация стенок сосудов одноядерными клетками. Четкообразные аневризмы и тромбозы могут наблюдаться по всей длине артерий. Большинство исследователей согласны с тем, что многие случаи УПА у детей, о которых ранее сообщалось, были фактически артериитными осложнениями нераспознанного синдрома слизисто-кожных лимфатических узлов. К числу других проявлений относятся перикардит, миокардит, ишемия миокарда и инфаркт миокарда и кардиомегалия. Кроме тех 2,8 % больных, у которых развиваются фатальные осложнения, прогноз при этом заболевании благоприятный в отношении неполного выздоровления. Было показано, что высокие дозы вводимого внутривенно гамма-глобулина 471

(400 мг/кг в сутки в течение 4 дней подряд) в сочетации с ацетилсалициловой кислотой (100 мг/кг в сутки в течение 14 дней, а затем в дозе 3—5 мг/кг в сутки в течение нескольких недель) эффективно уменьшают частоту поражения венечных артерий в тех случаях, когда препараты вводят в ранней стадии заболевания.

Изолированный васкулит центральной нервной системы Изолированный васкулит центральной нервной системы — это редкая клиникопатологическая нозологическая единица. Болезнь характеризуется васкулитом, ограниченным сосудами центральной нервной системы без признаков системного поражения. Хотя чаще всего при этом синдроме поражается артериола, в процесс могут вовлекаться сосуды любого калибра. Воспалительный процесс обычно представлен инфильтратами из одноядерных клеток в сочетании с образованием гранулем или без него. Развитие этого синдрома было связано с заболеванием цитомегаловирусной инфекцией, сифилисом, пиогенной бактериальной инфекцией, ветряной оспой и опоясывающим герпесом, а также лимфогранулематозом и с привыканием к фенамину (амфетамин); однако в некоторых случаях не удалось выявить первичного заболевания. У больных появляются тяжелые головные боли, изменения психики и локальные неврологические нарушения. Системные симптомы обычно отсутствуют. В зависимости от степени поражения сосудов развиваются тяжелые неврологические нарушения. Диагностика основана на выявлении характерных изменений сосудов при артериографии и подтверждается биопсийным исследованием паренхимы головного мозга и мягкой и паутинной мозговых оболочек. Прогноз неблагоприятный; однако есть сообщения, что глюкокортикоидная терапия, проводимая изолированно или в сочетании с циклофосфаном у резистентных к стероидам больных, по схеме, описанной выше для лечения при системных васкулитах, индуцирует развитие постоянной клинической ремиссии у небольшого числа больных.

Облитерирующий тромбангиит (болезнь Бюргера) Облитерирующий тромбангиит — это воспалительное окклюзивное заболевание периферических сосудов неизвестной этиологии, поражающее артерии и вены. Вероятно, первым событием при этом заболевании является тромбоз сосудов и поэтому его нельзя отнести к классическому васкулиту. Тем не менее облитерирующий тромбангиит рассматривают вместе с васкулитами из-за сильной воспалительной реакции, развивающейся внутри тромба и из-за того, что часто в стенке артерии имеется васкулит vasa vasorum. Это заболевание детально обсуждается в гл. 198.

Смешанные васкулиты Ряд заболеваний, многие из которых встречаются редко, характеризуются разной интенсивности воспалением стенки сосудов. С и н д р о м Б е х ч е т а является клинико-патологической нозологической единицей, характеризующейся повторными эпизодами развития язв полости рта и половых органов, ирита и кожных поражений. Лежащим в основе патологическим поражением является лейкоцитокластический венулит, хотя могут поражаться сосуды любого калибра, расположенные в любом органе. Это заболевание описывается детально в гл. 275. С и н д р о м К о г а н а — это заболевание, характеризующееся несифилитическим интерстициальным кератитом в сочетании с вестибулослуховыми симптомами. Оно может быть связано с системным васкулитом, поражающим сосуды различного калибра, а также и клапан аорты. У з л о в а т а я э р и т е м а — это распространенное заболевание, которое, как считают, является проявлением гиперчувствительности при ряде других патологических состояний. Оно проявляется болезненным узловатым поражением дермы и подкожных тканей. Однако при гистопатологических исследованиях выявляют васкулит вен небольшого калибра (см. гл. 56). Э р и т е м а в о з в ы ш е н н а я с т о й к а я — это редко встречающееся хро472

ническое кожное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся наличием постоянных, красных, пурпурных и желтоватых папул, пятен и узелков, обычно распространенных симметрично по разгибательной поверхности конечностей, в которых при биопсийном исследовании обнаруживают лейкоцитокластический васкулит в сочетании с выраженным воспалительным инфильтратом дермы. Для лечения больных эффективен дапсон. Б о л е з н ь И л з а — это ретинальный васкулит. Болеют в основном мужчины во втором и третьем десятилетиях их жизни. Болезнь характеризуется синдромом рецидивирующих кровоизлияний в сетчатку и стекловидное тело.

Список литературы Alarcon-Segovia D.: The necrotizing vasculitides. Med Clin North Am 61 : 240, 1977. Christian C. L., Sergent J. S.; Vasculitic syndromes: Clinical and experimental models. Am J Med 61 : 385, 1976. Cupps T. R., Fauci A. S.: The Vesculitides. Philadelphia, Saunders, 1981. et al: Chronic, recurrent small-vessel cutaneous vasculitis. Clinical experience in 13 patients. JAMA 247: 1994, 1982. et al: Isolated angiitis of the central nervous system. Prospective diagnostic and therapeutic experience. Am J Med 74:97, 1983. Fauci A. S.: Vasculitis, in Clinical Immunology, CW Parker (ed). Philadelphia, Saunders, 1980, pp. 475—519. — — : Vasculitis J Allergy Clin Immunol 72:211, 1983. et al: The spectrum of vasculitis. Clinical, pathologic, immunologic, and therapeutic considerations. Ann Intern Med 89:660, 1978. et al: Wegener's granulomatosis: Prospective clinical and therapeutic experience with 85 patients for 21 years. Ann Intern Med 98:76, 1983. Leavitt R. Y. Fauci A. S.: Polyangiitis overlap syndrome. Am J Med, 1986. Shelhamer J. H. et al: Takayasu's arteritis and its therapy. Ann Intern Med 103: 121, 1985. Zeek P. M.: Periarteritis nodosa and other forms of necrotizing angiitis. N Engl J Med 148:764, 1953.

ГЛАВА

270

САРКОИДОЗ Рональд Г. Кристэл (Ronald G. Crystal) Определение. Саркоидоз — это хроническое полисистемное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся накоплением в пораженных органах Т-лимфоцитов и одноядерных фагоцитов, неказеозными эпителиоидными гранулемами и нарушением нормальной структуры тканей. Хотя заболевание обычно сопровождается кожной анергией и угнетением процессов клеточного иммунитета в крови, тем не менее в местах локализации поражений оно характеризуется усиленными иммунными реакциями с участием Т-хелперов. В патологический процесс могут вовлекаться любые части тела, но чаще всего поражаются легкие, кожа, глаза и лимфатические узлы. Заболевание часто бывает острым или подострым и самоограниченным, но у многих больных протекает хронически, обостряясь и стихая в течение многих лет. Этиология. Этиология саркоидоза неизвестна. В качестве его причины рассматривали различные инфекционные и неинфекционные факторы, но нет доказательств того, что причиной является какой-либо специфический агент. Однако все имеющиеся данные согласуются с концепцией о том, что это заболевание является результатом усиления клеточного ответа (иммунного) (приобретенного, врожденного или того и другого) на действие ограниченного класса антигенов или аутоантигенов. Частота встречаемости и распространенность. Саркоидоз встречается относи473

тельно часто, поражая лиц обоего пола и почти любого возраста и расы и проживающих в любом географическом регионе. Женщины, по-видимому, немного более восприимчивы к нему, чем мужчины. Случаи саркоидоза были описаны у представителей всех основных рас, заболевание распространено по всему миру. Предполагалось, что саркоид чаще встречается в определенных географических регионах, таких как юго-восточная часть США, но когда были проведены сравнительные контрольные исследования, оказалось, что эти географические различия незначительны. Существует значительная разница в распространенности саркоидоза среди определенных этнических и расовых групп. Распространенность саркоидоза в США и Европе составляет 10—40 случаев на 100 000 населения. В США большинство больных — представители негроидной расы, и соотношение между пораженными лицами негроидной и европеоидной расы колеблется от 10:1 до 17:1. В Европе, однако, заболевают преимущественно представители европеоидной расы. Кроме того, хотя распространенность саркоидоза на 100 000 населения составляет в Швеции 64 случая, во Франции — 10 случаев, в Польше — 3 случая, этот показатель среди женщин ирландской популяции, живущих в Лондоне, равен 200 случаям. И, напротив, у эскимосов, канадских индейцев, майори из Новой Зеландии и жителей юго-восточной Азии саркоидоз встречается очень редко. Заболевание начинается чаще у лиц в возрасте 20—40 лет, но оно может развиться у детей и у лиц пожилого возраста. Были описаны несколько сотен детей с семейным саркоидозом; это заболевание наблюдалось у близнецов, чаще у однояйцовых, чем у двуяйцовых. Также было выявлено несколько случаев заболевания у пар муж — жена и ряд географических очагов саркоидоза среди неродственных друг другу людей, живущих вместе в тесном контакте внутри общины, что подтверждает ^>оль некоторых факторов окружающей среды в патогенезе этого заболевания. Хотя были предположения о том, что локус гистосовместимости HLA-B8 несет определенную ответственность за развитие саркоидоза, не было установлено связи саркоидоза ни с одним из локусов HLA. В отличие от многих заболеваний, при которых поражаются легкие, саркоидоз чаще встречается у некурящих людей. Патофизиология и иммунопатогенез. Первым проявлением заболевания служит накопление одноядерных воспалительных клеток, главным образом Т-лимфоцитов-хелперов и одноядерных фагоцитов, в пораженных органах. За этим воспалительным процессом следует образование гранулем, агрегатов макрофагов и их предшественников, эпителиоидных клеток и многоядерных гигантских клеток. Типичная саркоидная гранулема представляет собой плотную структуру, состоящую из агрегата одноядерных фагоцитов, окруженного ободком из Т-димфоцитов-хелнеров-индукторов и в меньшей степени из В-лимфоцитов. Эта структура в целом относительно дискретна и пронизана тонкими коллагеновыми волокнами, главным образом остатками подлежащего соединительнотканного матрикса. Гигантские клетки в гранулеме могут быть камбиальными субэндотелиальными клетками (клетки Лангханса) или клетками инородного вида и часто содержат такие включения, как тельца Schaumann (раковиноподобные структуры), звездчатые тельца (звездообразные структуры) и остаточные тельца (преломляющие свет, содержащие кальций включения). Все вместе эти скопления Т-клеток, одноядерные фагоциты и гранулемы свидетельствуют об активном заболевании. Не существует других доказательств того, что одноядерные воспалительные клетки одни или в составе гранулемы повреждают пораженный орган, высвобождая медиаторы, нарушающие нормальные паренхиматозные клетки или внеклеточный матрикс, кроме того факта, что они занимают пространство и тем самым их скопления изменяют строение ткани в данном участке. Скорее дисфункция органа при саркоидозе происходит в результате накопления воспалительных клеток, нарушающих строение пораженной ткани. Если повреждается достаточное количество структур, имеющих жизненно важное значение для функции данной ткани, то появляются клинические признаки поражения данного органа. Поэтому, хотя при патологоанатомическом исследовании обнаруживают, что в той или иной степени саркоидозом поражено большинство органов, болезнь проявляется клинически только в тех органах, функция которых нарушается (легкие и глаза), или в органах, в которых поражение очевидно (кожа или лимфатические узлы при рентгенологическом исследовании). Так, в легких воспалительные клетки и гранулемы искривляют стенки альвеол, бронхов и крове474

Т-лимфоцит хелпер-индустор Одноядерный Фагоцит^—Класс II HLA

Т-лимфоциты

Макрофаги

Рис. 270-1. Патогенез саркоидоза.

а — гистологические нарушения. Нормальные альвеолы (слева) и альвеолы при активном саркоидозе (справа). Последние искривлены за счет накопления Т-лимфоцитов хелперов-индукторов, альвеолярных макрофагов и макрофагов, агрегированных в гранулемах. Имеется слабое повреждение альвеолярного эпителия и эндотелиальных клеток; б усиленное действие Т-лимфоцитов хелперов-индукторов в пораженных органах приводит к накоплению этих клеток вместе с макрбграгами и макрофагами, агрегированными в гранулемах. Пусковой механизм для действия Т-клеток хелперов-индукторов неизвестен. Это может быть ограниченный класс антигенов или аутоантигенов, представленных поверхностными молекулами класса II HLA одноядерных фагоцитов, взаимодействующих с Т-лимфоцитами хелперами-индукторами. Этот антигенный комплекс класса II HLA выявляется рецепторами антигена Т-клетки, затем запускается сигнальный преобразующий комплекс CD3 и происходит активация Т-клеток. Следствием этого процесса является усиление иммунного ответа и его отклонение в сторону образования активированных Т-клеток хелперов-индукторов, высвобождающих интерлейкин-2, который вызывает накопление еще большего числа Т-клеток хелперов. Активированные Т-клетки хелперы-индукторы также высвобождают у-интерферон (ЙФ-у) и другие лимфокины, медиаторы, вносящие свой вклад в мобилизацию и активацию моноцитов крови и образование гранулем.

/7

нос них сосудов (рис. 270-1, а), тем самым изменяя интимные взаимоотношения между воздухом и кровью, необходимые для нормального газообмена. Когда поражено значительное количество легочной ткани, больной ощущает одышку. В отличие от этого у большинства больных с саркоидозом имеется гранулематозное одноядерноклеточное воспаление в печени, но не наблюдается симптомов или функциональных нарушений со стороны этого органа, вероятно вследствие того, что болезнь не изменяет местные структуры в степени, достаточной для нарушения функции органа. Если болезнь подавляется самопроизвольно или с помощью терапии, то интенсивность одноядерного воспаления снижается и число гранулем уменьшается. Гранулемы исчезают в результате рассасывания клеток или вследствие центрапетальной пролиферации фибробластов с периферии гранулемы внутрь ее с образованием небольшого рубца. В случае хронического течения болезни одноядерноклеточное воспаление продолжается в течение нескольких лет. Если интенсивность этого 475

воспаления достаточно высока в течение длительного периода времени, то поражение тканей приводит к обширным повреждениям, развитию фиброза и невосстановимой потере функции органа. Все имеющиеся данные позволяют предположить, что активный саркоидоз является результатом усиленного клеточного иммунного ответа на действие различных антигенов или аутоантигенов, при котором процесс активирования, пролиферации и индуцирования Т-лимфоцитов смещается в направлении действия Т-лимфоцитов-хелперов-индукторов (рис. 270-1,6). Результатом этого служат усиленная реакция Т-клеток-хелперов-индукторов и накопление большого числа активированных Т-клеток в пораженных органах. Поскольку активированные Т-лимфоциты-хелперы-индукторы высвобождают медиаторы, привлекающие и активирующие одноядерные фагоциты, вероятно, что процесс образования гранулем — вторичный феномен, следствие усиленного действия Т-клеток-хелперов-индукторов. Исходя из этого современные гипотезы причины развития саркоидоза, не исключающие друг друга, заключаются в следующем: 1) болезнь вызывается каким-то классом антигенов, экзогенных или эндогенных, которые запускают только ту часть иммунного ответа, которая связана с действием Т-клеток-хелперов-индукторов; 2) болезнь является результатом неадекватного угнетения части иммунного ответа, при котором действие Т-клеток-хелперов-индукторов не может вернуться к норме; или 3) болезнь является результатом врожденных (и/или приобретенных) различий в генах иммунного ответа, приводящих к тому, что ответ на действие ряда антигенов усиливается под влиянием Т-клеток-хелперов-индукторов. Независимо от агента-возбудителя или причины развития усиленной реакции Т-клеток-хелперов-индукторов имеется общее понимание процессов, ответственных за поддержание воспаления и развитие гранулем. Т-лимфоциты-хелперы-индукторы накапливаются в очагах заболевания, по меньшей мере частично в результате их пролиферации в этих очагах, происходящей с повышенной скоростью. Эта пролиферация Т-клеток поддерживается спонтанным высвобождением интерлейкина-2 (ИЛ-2), фактора роста Т-клеток, активированными Т-клетками-оселперами-индукторами в локальном очаге. В этом плане саркоидоз является замечательным примером компартментализации иммунной системы и драматической иллюстрацией того, почему степень активности саркоидоза нельзя оценить, исследуя состояние иммунной системы только в крови. В то время как Т-клетки-хелперы-индукторы в пораженных органах высвобождают ИЛ-2 и пролиферируют с повышенной скоростью, Т-клетки в других частях организма, таких как кровь, находятся в покое. Кроме того, хотя в очагах болезни отмечается заметное увеличение числа Т-клетокхелперов-индукторов, число этих клеток в крови остается нормальным или даже немного сниженным. В пораженных органах соотношение Т-клеток-хелперов-индукторов и цитотоксических Т-клеток-супрессоров может быть повышено до 10:1 по сравнению с величиной этого показателя 2 : 1 , наблюдаемой в здоровых тканях или в крови больных. В дополнение к прибытию других Т-клеток-хелперов-индукторов в пораженные органы для пролиферации Т-клетки-хелперы-индукторы в очагах болезни активируются и высвобождают медиаторы, привлекающие и активирующие одноядерные фагоциты. Т-клетки-хелперы-индукторы помогают этому, высвобождая различные медиаторы (лимфокины), включая белки, способные привлекать моноциты крови в места локализации активированных Т-клеток, и Y-интерферон, белок, который наряду с другими своими эффектами, активирует одноядерные фагоциты. Все вместе эти медиаторы привлекают моноциты периферической крови в пораженные органы и активируют их, обеспечивая тем самым строительный материал для образования гранулем. Помимо усиленных процессов клеточного иммунитета, активный саркоид также характеризуется гиперглобулинемией. Среди других иммуноглобулинов имеются антитела против ряда инфекционных агентов, а также антитела IgM против Т-клеток. Однако нет доказательств того, что какие-либо из этих антител играют важную роль в патогенезе заболевания, и считается, что эти антитела являются результатом неспецифической поликлональной стимуляции В-клеток активированными Т-клетками в очаге заболевания. Если повреждение в пораженных органах достаточно обширно для того, чтобы оставшиеся паренхимальные клетки не могли восстановить нормальную структуру ткани, то обычно развивается фиброз, пролиферация мезенхимальных 476

клеток и отложение их соединительнотканных продуктов. Имеются убедительные доказательства того, что пролиферация фибробластов управляется тканевыми макрофагами, спонтанно высвобождающими сигналы роста- для фибробластов, включающие тромбоцитарный фактор роста, фибронектин и инсулиноподобный фактор роста 1. Неизвестно, однако, почему эти фибротические процессы развиваются только у относительно небольшой части больных саркоидозом. Клинические проявления. Саркоидоз — это системное заболевание, и поэтому его клинические проявления могут быть генерализованными или сфокусированы в одном или нескольких органах. Однако из-за того, что почти всегда происходит поражение легких, симптомы болезни у большинства больных связаны с нарушением функции дыхательной системы. Независимо от места поражения клинические проявления болезни прямо зависят от гранулематозного воспалительного процесса, обусловленного усиленным действием Т-клеток-хелперов-индукторов и одноядерных фагоцитов, или от последствий конечного постоянного повреждения, обусловленного этим процессом. Саркоидоз иногда обнаруживают у человека, у которого нет никаких симптомов болезни, хотя чаще болезнь начинается внезапно в течение 1—2 нед, или же симптомы нарастают постепенно в течение нескольких месяцев. Независимо от клинического проявления около 75 % больных — это лица моложе 40 лет. Бессимптомную форму саркоидоза обычно выявляют при рутинном обследовании, как, например, при рентгенографии грудной клетки. В США эта форма заболевания определяется у 10—20 % всех больных, но в странах, где рентгенография грудной клетки является составной частью обязательного обследования перед приемом на работу, доля бессимптомных больных выше. Так называемый острый или подострый саркоидоз развивается внезапно в течение нескольких недель и составляет 20—40 % всех случаев болезни. У этих больных обычно наблюдают конституциональные симптомы, такие как лихорадка, утомляемость, недомогание, анорексия или снижение массы тела. Симптомы эти обычно выражены слабо, но приблизительно у 35 % больных с острым саркоидозом конституциональные жалобы очень серьезные. У многих больных появляются респираторные симптомы, включая кашель, одышку или неясное ощущение дискомфорта в грудной клетке за грудиной. Были установлены два синдрома у больных с острым заболеванием. Синдром Лефгрена, часто наблюдаемый у женщин скандинавской, ирландской и пуэрториканской популяций, включает сочетание узловатой эритемы с двусторонней аденопатией лимфатических узлов корней легкого, часто сопровождаемой суставными симптомами. Синдром Хеерфордта — Вальдстрема характеризуется наличием у больных лихорадки, переднего увеита, паралича лицевого нерва и увеличением околоушной железы. Постепенно развивающаяся форма саркоидоза прогрессирует в течение нескольких месяцев и обычно сопровождается только респираторными симптомами. В США 40—70 % всех больных с саркоидозом относятся к этой группе. У 10 % этих больных выявляют симптомы не только со стороны легких, но и других органов. Это больные с постепенно развивающейся формой саркоидоча, у которых чаще всего она переходит в хронический саркоидоз, с повреждением легких и других органов. Несмотря на тот факт, что саркоидоз — это системное заболевание и у многих больных какие-нибудь признаки воспаления можно выявить в большинстве органов, саркоидоз имеет важное клиническое значение из-за поражения легких и в меньшей степени поражения лимфатических узлов, кожи и глаз. Другие органы страдают значительно реже. Л е г к и е . У 90 % больных с саркоидозом на рентгенограммах грудной клетки в определенные периоды заболевания можно выявить изменения. Приблизительно у 50 % больных развивается постоянное повреждение легких, а у 5—15 % — прогрессирующий фиброз паренхимы легких. Саркоидоз легких — это в первую очередь заболевание интерстициальной ткани легких (гл. 211), при котором в воспалительный процесс вовлекаются альвеолы, небольшие бронхи и мелкие кровеносные сосуды. Эти больные обычно жалуются на одышку, особенно при физической нагрузке, и сухой кашель. В острых и подострых случаях заболевания при физикальном обследовании обычно обнаруживают сухие хрипы. Кровохарканье наблюдается редко, так же как и образование мокроты. Иногда поражение крупных дыхательных путей достигает такой степени, которая достаточна для наруше477

ния их функции. Результатом эндобронхиального саркоидоза или наружного сдавления бронха увеличенными внутриторакальными лимфатическими узлами может стать развитие дистального ателектаза. В редких случаях имеется тяжелое стеторозное дыхание, вызывающее ошибочное предположение о наличии астмы. У многих больных развивается гранулематозный артериит крупных легочных сосудов, но он редко создает серьезные проблемы. Если же этот процесс доминирует в поражении легких, то иногда он носит название «некротизирующего саркоидального гранулематоза». Плевра поражается у 1—5 % больных, и почти всегда это проявляется в виде одностороннего плеврального выпота с характерным, содержащим лимфоциты экссудатом. Плевральный выпот обычно сохраняет прозрачность в течение нескольких недель. Возможно хроническое утолщение плевры. Пневмоторакс развивается очень редко. Л и м ф а т и ч е с к и е у з л ы . При саркоидозе очень часто наблюдают лимфаденопатию. Внутриторакальные лимфатические узлы увеличиваются у 75—90 % больных; как правило, поражаются узлы, расположенные у корня легкого; но часто в патологический процесс вовлекаются и паратрахеальные узлы (рис. 270-2, а). Значительно реже увеличиваются лимфатические узлы, расположенные под килем трахеи, передние или задние медиастинальные узлы. Нередки случаи периферической лимфаденопатии, особенно поражение шейных, подмышечных, эпитрохлеарных и паховых узлов. Могут также увеличиваться лимфатические узлы в эабрюшинном пространстве и узлы брыжейки. Узлы эти не сливаются, консистенция их плотная, напоминающая резину; они безболезненны при пальпации. В отличие от туберкулеза лимфатические узлы при саркоидозе не изъязвляются. Лимфаденопатия редко беспокоит больных, однако если узлы увеличены значительно, они могут изменять конфигурацию других органов и оттеснять их, что ведет к дисфункции последних. К о ж а . Поражение кожи отмечают у 25 % больных с саркоидозом. Чаще это узловатая эритема, бляшки, макулопапулярная сыпь, подкожные гранулемы и ознобленная волчанка. Узловатая эритема, характеризующаяся двусторонними, болезненными красными узлами на передней поверхности нижних конечностей, неспецифична для саркоидоза, но наблюдается часто, особенно при остром течении саркоидоза в сочетании с системными симптомами и полиартралгиями. Лечить эти поражения нет необходимости, поскольку они исчезают самопроизвольно в течение 2—4 нед. Узловатая эритема намного чаще встречается у больных с саркоидозом в Европе, чем в США. Кожные бляшки, обусловленные саркоидом, представляют собой пурпурные, безболезненные поражения, часто возвышенные, располагающиеся на лице, ягодицах и конечностях. Макулопапулезная сыпь появляется на лице вокруг глаз и носа, на спине и на конечностях. Она представляет собой возвышенные поражения диаметром менее 1 см с плоской восковидной верхушкой. Подкожные гранулемы чаще всего располагаются на теле и конечностях. Ознобляющая волчанка характеризуется наличием плотных пурпурно-голубых, припухших, лоснящихся поражений на носу, щеках, губах, ушах, пальцах и коленях. Эти поражения на верхушке носа придают ему луковицеобразный вид, иногда сопровождаясь варикозом. При этом обычно поражается слизистая оболочка носа и может разрушаться подлежащая кость. Саркоидоз может также поражать старые рубцы после хирургических вмешательств и татуировки. Хотя эти поражения могут обезображивать лицо, они редко представляют сложную проблему для больного. При саркоидозе в случае обширного фиброза легких иногда наблюдается утолщение пальцев. Г л а з . Поражение глаз, которое может вызывать развитие слепоты, диагностируют примерно у 25 % больных с саркоидозом. Поражаются, как правило, увеальный тракт, радужная оболочка, цилиарное тело и сосудистая оболочка. Причем 75 % поражений глаз приходится на передний увеит, а 25—35 % — на задний увеит. При этом наблюдается затуманивание зрения, слезотечение и светобоязнь. Увеит может развиться быстро и исчезнуть спонтанно через 6—12 мес. Он может также развиваться медленно и быть хроническим. Часто происходят поражение конъюнктивы с образованием маленьких, желтоватых гранулем. Поражение слезной железы приведет к развитию синдрома сухого кератоконъюнктивита, в этом случае у больного отмечают сухие, воспаленные глаза. В е р х н и е д ы х а т е л ь н ы е п у т и . Слизистая оболочка носа поражается у 20 % больных, и проявляется это заложенностью носа. Могут поражаться 478

Правые паратрахеальные лимфатические узлы (60 - 80 %)

Г""" ( [ ^ — К а в е р н а (<5 %) Крупные узлы (5%) Гроздевидные узлы (10 - 20 %) Ретикулоноду лярные -f—_

Г\ Левые паратрахеальV. ( У = г - н ы е лимфатические Л * С ) УЗЛЫ (60 - 80 %) |~V7—Лимфатические узлы 1 _ / корня левого легкого 'Лимфоузлы (70 - 90 %) корня n p a - ^ ^ I ^^ - -Ателектаз (< 1 %)

ИоПЛсМЧЗгШл

(60 -70 %) Кардиомегалия ( < 1 %)

—Плевральный выпот ( < 5 %)

Рис. 270-2. Обычные результаты обследования при саркоидозе.

а — схематическое изображение изменений на рентгенограмме грудной клетки. Приведены средние показатели частоты обнаружения этих изменений; б — типичная сканограмма, полученная при помощи галлия-67 у больного с активным саркоидозом. Изотоп накапливается в паренхиме легких (ПЛ), печени (П), селезенке (С), околоушной железе (ОЖ), лимфатических узлах в корне легкого (ЛУКЛ) и тазовых лимфатических узлах (ТЛУ); в — клетки, полученные из промывной жидкости после бронхоальвеолярного лаважа у больного с активным легочным саркоидозом. При исследовании этих вод обнаруживают признаки воспаления тканей. Видны альвеолярные макрофаги (крупные клетки) и лимфоциты (мелкие клетки). Доминируют лимфоциты в отличие от здорового человека, у которого лимфоциты составляют 20 % всей клеточной популяции.

любые структуры в полости рта, особенно небные миндалины. При саркоидозе поражение гортани наблюдают у 5 % больных. Обычно в процесс вовлекается надгортанник и участки вокруг истинных голосовых связок, но сами связки не поражаются. В подобных случаях у больных отмечают хриплый голос, одышку, стерторозное дыхание и стридор; может происходить полная обструкция дыхательных путей. К о с т н ы й м о з г и с е л е з е н к а . Поражение костного мозга при саркоидозе наблюдают у 15—40 % больных, однако гематологические нарушения при этом встречаются нечасто, за исключением слабой анемии, нейтропении и эозино479

филии и иногда тромбоцитопении. Хотя спленомегалия развивается только у 5 % больных, при ангиографии чревных артерий или биопсийном исследовании селезенки поражение обнаруживают у 50—60 % больных. Проявления и осложнения спленомегалии при саркоидозе аналогичны таковым при обычной спленомегалии. П е ч е н ь . Хотя при биопсийном исследовании печени саркоидозное поражение обнаруживают у 60—90 % больных, обычно это не имеет клинического значения. Чаще всего поражаются участки около ворот печени. Приблизительно у 20—30 % больных имеются гепатомегалия и/или биохимические признаки поражения печени. Обычно эти изменения отражают наличие холестаза и характеризуются повышением уровня содержания щелочной фосфатазы; незначительным повышением концентрации билирубина и аминотрансфераз, лишь изредка приводящим к желтухе. У небольшого числа больных развиваются портальная гипертензия, внутрипеченочный холестаз и цирроз. Почки. Клиническое проявление первичного поражения почек при саркоидозе наблюдают редко, хотя имелись сообщения о поражении канальцев, клубочков и почечной артерии. Чаще (но только в 1—2 % случаев) имеется нарушение обмена кальция с гиперкальцийурией, в сочетании с гиперкальциемией или без нее. При хроническом течении болезни может развиться нефрокальциноз и нефролитиаз. Утверждают, что нарушения кальциевого обмена связаны с увеличением абсорбции кальция в кишечнике, которое зависит от аномально высокого уровня содержания циркулирующего 1,25-дигидроксивитамина D, вырабатываемого одноядерными фагоцитами в гранулемах. Н е р в н а я с и с т е м а . При саркоидозе могут поражаться все компоненты нервной системы. Неврологические нарушения выявляют у 5 % больных. Чаще всего поражается VII черепномозговой нерв с развитием одностороннего паралича лицевого нерва. Это происходит внезапно и обычно бывает преходящим состоянием. К другим часто встречающимся проявлениям поражения нервной системы при саркоидозе относятся нарушение функции зрительного нерва, отек соска зрительного нерва, дисфункция неба, нарушения слуха, гипоталамо-гипофизарные нарушения, хронический менингит и иногда объемные поражения. Иногда возможны психические нарушения и развитие судорожных припадков. В редких случаях происходят многочисленные повреждения, напоминающие рассеянный склероз, повреждения спинного мозга и развивается периферическая невропатия. С к е л е т н о-м ы ш е ч н а я с и с т е м а . В патологический процесс могут вовлекаться кости, суставы и/или мышцы. Поражения костей наблюдаются у 5 % больных и характеризуются появлением кист различного размера в участках растущей кости, хорошо очерченных круглых, штампованных поражений или решетчатообразных изменений. Часто страдают кости кистей рук и стоп ног, но может происходить поражение большинства костей. Иногда патологические очаги в кости плотные и болезненные. Чаще (у 25—50 % больных) наблюдают поражение суставов. Артралгии и чистый артрит затрагивают главным образом крупные суставы; они могут быть блуждающими и обычно являются преходящими, но могут быть и хроническими и вызывать развитие деформаций. Хотя при биопсийном исследовании мышц часто выявляют гранулематозное воспаление, дисфункция мышц наблюдается редко. Однако были описаны случаи узелковых поражений, полимиозита и хронической миопатии. С е р д ц е . Приблизительно у 5 % больных имеется серьезное поражение сердца с клиническими признаками его дисфункции. В патологический процесс часто вовлекается стенка левого желудочка; наблюдаются аритмии и серьезное нарушение проводимости, включая полную блокаду сердца. Возможны также дисфункция сосочковых мышц, перикардит и застойная сердечная недостаточность. В результате хронического фиброза легких может развиться легочное сердце, но это происходит редко. Э н д о к р и н н а я и р е п р о д у к т и в н а я с и с т е м ы . Чаще всего наблюдают поражение гипоталамо-гипофизарного отдела эндокринной системы, проявляющегося несахарным диабетом. Нарушение функции передней доли гипофиза сопровождается недостаточностью одного или нескольких гормонов гипофиза. Полный гипопитуитаризм возникает редко. Причиной первичного нарушения функции других эндокринных желез саркоидоз служит редко. Известно о поражении коры надпочечников, которое привело к развитию аддисоновой болезни. Возможно поражение половых органов, но бесплодие при этом возникает редко. Саркоидоз 480

не влияет на беременность; обычно, напротив, во время беременности у больных с саркоидозом наблюдается улучшение состояния. Однако саркоидоз может обостриться в послеродовом периоде; изменения в течении болезни объясняют главным образом колебанием продукции эндогенных глюкокортикоидов. Э к з о к р и н н ы е ж е л е з ы . Увеличение околоушной слюнной железы служит классическим признаком саркоидоза, но клинические признаки поражения этой железы развиваются менее чем у 10 % больных. Как правило, наблюдается двустороннее поражение околоушных желез. Железа при этом обычно безболезненная, плотная и гладкая. Может развиться ксеростомия; другие экзокринные железы поражаются очень редко. Ж е л у д о ч н о-к и ш е ч н ы й т р а к т . Хотя при патологоанатомическом исследовании иногда обнаруживают поражение желудочно-кишечного тракта, оно редко имеет клиническое значение. У некоторых больных присутствуют симптомы поражения пищевода или желудка. Осложнения. Заболеваемость и смертность при саркоидозе чаще всего обусловлены нарушениями целостности и функции воздушных путей. Основные осложнения связаны с интерстициальной болезнью легких (гл. 211), особенно одышка и недостаточное поступление кислорода к жизненно важным органам. Дыхательная недостаточность, сопровождающаяся накоплением двуокиси углерода, развивается редко. У некоторых больных происходит деструкция легких с образованием пузырей, заселяемых грибками, относящимися обычно к виду Aspergiila; эрозии паренхимы легких могут приводить к развитию массивного кровотечения. Второе место по частоте встречаемости после осложнений со стороны легких занимают осложнения, связанные со зрением; однако при адекватном лечении слепота развивается редко. К числу осложнений со стороны других органов относятся повреждения центральной нервной системы или сердца, ведущие к развитию сердечной недостаточности или внезапной смерти. Данные лабораторных исследований. У больных часто выявляют лимфоцитопению, иногда слабую эозинофилию, повышенную СОЭ, гипергаммаглобулинемию и повышение содержания ангиотензинконвертирующего фермента. Гиперкальциемия наблюдается редко. Другие нарушения состава сыворотки крови связаны с поражением таких специфических органов, как печень, почки или эндокринные железы. Поскольку легкие поражаются довольно часто, то при рутинном рентгенографическом исследовании грудной клетки почти всегда можно обнаружить изменения (см. рис. 270-2, а). Существуют три классических варианта рентгенологической картины саркоидоза легких: тип 1 — двустороннее увеличение лимфатических узлов в корне легких без изменений паренхимы; тип 2 — двустороннее увеличение лимфатических узлов в корне легких с диффузными изменениями паренхимы; тип 3 — диффузные изменения паренхимы без поражения лимфатических узлов корня легких. Иногда различают два вида изменений 3-го типа, когда на рентгенограммах видны фиброз и втяжение верхней доли легкого; эти разновидности классифицируют по-разному. Хотя у больных с изменениями 1-го типа чаще диагностируют острую или подострую обратимую форму заболевания, в то время как у больных с изменениями 2-го и 3-го типов чаще бывает хроническое, прогрессирующее заболевание, эти изменения не соответствуют «стадиям» саркоидоза. Таким образом, за исключением эпидемиологических целей, эта классификация рентгенологических изменений имеет в основном исторический интерес. Увеличение лимфатических узлов в корне легких почти всегда бывает двусторонним, но можно наблюдать и одностороннее поражение. Также часто отмечают увеличение паратрахеальных лимфатических узлов. Диффузные изменения паренхимы легких обычно представляют собой ретикулонодулярные инфильтраты, но иногда возможны ацинарные поражения. Изредка встречаются крупные очаговые изменения, подобные метастазам. При массивном фиброзе легких корень легких подтянут вверх и в средней золе легкого имеются плотные конгломераты. К числу необычных изменений на рентгенограммах грудной клетки при саркоидозе относятся кальцификаты лимфатических узлов в корне легкого в виде «яичной скорлупы», плевральный выпот, каверны, ателектазы, легочная гипертензия, пневмоторакс и кардиомегалия. Нарушения функции легких при саркоидозе типичны для заболевания интерстициальной ткани легких (гл. 211) и к ним относятся снижение объема легких и 16--562

481

диффузной способности с нормальным или супернормальным отношением объема усиленного выдоха в 1 с к усиленной жизненной емкости. Иногда имеются признаки ограничения тока воздуха. Обычно наблюдаются слабая гипоксемия и слабая компенсированная гипокарбия. При сканировании легких с галлием-67 обычно получают аномальную сканограмму, отображающую диффузное накопление активности. Если имеются увеличенные лимфатические узлы, то они выявляются на этих сканограммах как участки воспаления в различных областях тела вне грудной клетки, что обычно не имеет клинического значения (рис. 270-2,6). При исследовании бронхолегочных промывных вод в типичных случаях выявляют повышенное содержание лимфоцитов, большинство из которых являются активированными Т-лимфоцитами-хелперамииндукторами (рис. 270-2, в). Остальные клетки представлены главным образом альвеолярными макрофагами. У больных со значительным фиброзом легких также обнаруживают небольшое число нейтрофилов. Эозинофилы встречаются редко. Другие лабораторные признаки саркоидоза зависят от поражения отдельных органов. Диагноз. В типичном случае диагностика саркоидоза основана на сочетании клинических, радиологических и гистологических признаков. У взрослых больных молодого возраста, имеющих конституциональные жалобы, симптомы нарушения дыхания, узловатую эритему, неясность зрения и двустороннее увеличение лимфатических узлов в корне легких, почти всегда ставится диагноз саркоидоза. Однако часто эти признаки выражены не так четко. Кроме того, поскольку саркоидоз может развиться в любом участке тела, подобно туберкулезу или сифилису, его можно спутать с другими заболеваниями. Поэтому дифференциальную диагностику саркоидоза следует проводить с достаточно большим числом заболеваний. Однако его чаще всего путают с новообразованиями, такими как лимфома, или с заболеваниями, также характеризующимися воспалительным процессом с образованием гранулем одноядерными клетками, такими как микобактериальная или грибковая инфекция. Наличие кожной анергии является типичным, но не диагностическим признаком саркоидоза. При постановке кожной пробы Kveim — Siltzbach, внутрикожном введении обработанной теплом суспензии экстракта из селезенки больного с саркоидозом и проведении биопсийного исследования места введения через 4—6 нед обнаруживают образование саркоидозоподобных поражений у 70—80 % больных с саркоидозом; ложноположительные результаты получают в 5 % случаев. Однако в связи с тем, что материал, вводимый при этой пробе, труднодоступен, а для получения образца ткани паренхимы легких с целью постановки диагноза необходимо проведение трансбронхиальной биопсии, проба Kveim — Siltzbach не нашла широкого применения. Ни один из показателей крови не является диагностическим при этом заболевании. Концентрация ангиотензинконвертирующего фермента увеличивается в сыворотке крови почти у 60 % больных с саркоидозом, но нередки и ложноположительные и ложноотрицательные результаты. У больных с установленным диагнозом содержание кальция в суточной моче постоянно повышается, но это не является специфичным признаком. Рентгенограмму грудной клетки нельзя использовать в качестве единственного критерия для постановки диагноза саркоидоза. Хотя выявление двустороннего увеличения лимфатических узлов в корне легких служит отличительным признаком этого заболевания, подобную картину иногда наблюдают при лимфоме, туберкулезе, кокцидиоидозе, бруцеллезе и бронхогенном раке. Изменения на сканограмме легких, полученной с помощью галлия-67, не являются диагностическими для саркоидоза, так же как и повышенное содержание лимфоцитов среди клеток, обнаруживаемых в бронхолегочных промывных водах. Однако типичные результаты этих исследований (см. рис. 270-2, б и 2, в) позволяют предположить наличие какого-либо из гранулематозных заболеваний легких. Так или иначе в случае «классического» течения болезни выявление при биопсийном исследовании гранулематозного воспалительного процесса, обусловленного одноядерными клетками, является обязательным условием установления окончательного диагноза саркоидоза. Поскольку поражение легких происходит очень часто, то целесообразно выполнять биопсию именно этого органа, обычно при помощи волоконно-оптического бронхоскопа. Менее часто проводят биопсию лим482

фатических узлов корня легкого (с помощью медиастиноскопии), кожи, конъюнктивы или ткани губы. Биопсию селезенки, внутрибрюшинных лимфатических узлов, мышц, околоушной и других слюнных желез, верхних дыхательных путей или сердца с диагностическими целями проводят редко. В любых перечисленных органах и тканях можно обнаружить типичные неказеозные гранулемы. Хотя гистологическое доказательство является обязательным для установления окончательного диагноза саркоидоза, названные гистологические признаки недостаточно специфичны для постановки диагноза только на их основании, так как неказеозные гранулемы наблюдаются и при некоторых других заболеваниях, включая инфекционные, и злокачественных новообразованиях. Кроме того, хотя при биопсийном исследовании печени или лимфатических узлов лестничной мышцы в случаях заболевания саркоидозом часто получают «положительный» результат, его нельзя использовать для установления окончательного диагноза, поскольку в этих органах часто появляются неказеозные гранулемы, вызванные другими причинами. Таким образом окончательный диагноз саркоидоза основывается на данных биопсийного исследования в сочетании с данными анамнеза, физикального обследования, исследований крови, рентгенологического исследования, исследований функции легких и, если возможно, радиоизотопного исследования с галлием-67 и исследования бронхолегочных промывных вод. У больных со СПИДом часто наблюдают лимфоцитопению, изменения на рентгенограммах грудной клетки, положительные результаты сканирования легких с галлием-67, увеличение содержания лимфоцитов в бронхолегочных промывных водах (в ранние сроки болезни), гранулемы в легких, и поэтому сыворотку крови лиц с подозрением на наличие саркоидоза необходимо подвергнуть серологическому исследованию для выявления возможной ВИЧ-инфекции. Прогноз. В целом прогноз при саркоидозе благоприятный. Большинство больных с острым заболеванием выздоравливают без каких-либо серьезных последствий. Примерно у 50 % больных постоянная функция какого-либо органа остается нарушенной, но у большинства из них эта дисфункция слабая, стабильная, редко прогрессирующая. Приблизительно у 15—20 % больных заболевание продолжается в активной форме или периодически рецидивирует. У 10 % больных смерть обусловлена непосредственно саркоидозом. Лечение. Наиболее эффективно лечение глюкокортикоидами. Были испытаны и другие лекарственные препараты, включая индометацин, оксифенбутазон, хлорохин, метотрексат, р-аминобензоат, аллопуринол, левамизол и циклофосфан, но не было получено данных за исключением отдельных, неконтролируемых сообщений, подтверждающих их эффективность. Циклоспорин неэффективен в отношении легочных проявлений этого заболевания; отдельные сообщения свидетельствуют о том, что он может быть применен при внеторакальном саркоидозе, не реагирующем на лечение глюкокортикоидами. Основной проблемой при лечении больных с саркоидозом является решение вопроса о времени начала лечения. Из-за того, что болезнь проходит самопроизвольно почти у 50 % пациентов и вследствие того, что постоянные нарушения функции органов часто не реагируют на воздействие глюкокортикоидов, среди клиницистов существуют противоречивые мнения о том, что служит критерием для начала лечения. Однако нет сомнений в том, что глюкокортикоиды эффективно подавляют действие активированных Т-клеток-хелперов-индукторов в очагах болезни. Таким образом перед тем, как принимать решение о назначении терапии при саркоидозе, необходимо определить степень и активность воспалительного процесса в органах, подвергающихся наибольшему риску, таких как легкие, глаза, сердце и центральная нервная система. В отношении легких основой для принятия такого решения является сочетание данных анамнеза, физикального обследования, рентгенографии грудной клетки и исследований функции легких. В специализированных центрах также применяют критерии, основанные на результатах сканирования легких с использованием галлия-67 и исследования бронхолегочных промывных вод. В качестве критерия активности заболевания предлагали использовать уровень содержания ангиотензинконвертирующего фермента в сыворотке крови, но этот показатель неспецифичен для поражения легких. Если нарушения дыхания не очень тяжелые, то активный легочный саркоидоз длится без терапии 2—3 мес; если воспаление не прекращается, самопроизвольно назначают лечение. Решение относительно начала 16*

483

терапии при поражении глаз принимают на основании результатов исследования с помощью щелевой лампы и тестов на остроту зрения. Решение о начале лечения в случае поражений сердца и центральной нервной системы основывается на результатах оценки их тяжести; больные с незначительными нарушениями функции находятся под наблюдением, в то время как больных со значительными нарушениями функции сердца и нервной системы начинают лечить. Лечение по поводу системных симптомов можно не проводить, но иногда лихорадка, утомляемость и/или снижение массы тела столь выражены, что больному необходима медицинская помощь. Обычно при саркоидозе назначают преднизон в дозе 1 мг/кг в течение 4— 6 нед, после чего дозу постепенно уменьшают в течение 2—3 мес. Эта схема повторяется, если болезнь снова входит в активную стадию. Некоторые клиницисты предлагают схему применения преднизона через день, но данных об эффективности такого лечения нет. Иногда используют внутривенное введение больших доз глюкокортикоидов, но это, вероятно, не столь эффективно, как пероральная терапия. Ингаляция глюкокортикоидов неэффективна. Легкопротекающее поражение глаз реагирует обычно на местную терапию, но для подавления увеита часто требуется системная терапия глюкокортикоидами.

Список литературы Chretien J. et al (eds): Ninth International Conference on Sarcoidosis and Other Granulomatous Disorders. Paris, Pergamon, 1981. Crystal R. G. et al: Interstitial lung disease of unknown etiology: Disorders characterized by chronic inflammation of the lower respiratory tract. N Engl J Med 310: 154, 235, 1984. et al: Pulmonary sarcoidosis: A disease characterized and perpetuated activated lung T-lymphocytes. Ann Intern Med 94:73, 1981. Fanburg B. L. (ed): Sarcoidosis and Other Cranulomatous Diseases of the Lung. New York, Marcel Dekker, 1983. Fraser R. G., Pare J. A. P.: Diagnosis of Diseases of the Chest. Philadelphia, Saunders, 1979, vol 3, p 1658. Hunniiinghake G. W. et al: Maintenance of granuloma formation in pulmonary sarcoidosis by T-lymphocytes within the lung. N Engl J Med 302:594, 1980. Mitchell D. N. et al: Sarcoidosis: Histopathologic definition and clinical diagnosis. J Clin Pathol 30 : 395, 1977. Pinkston P. et al: Spontaneous release of inlerleukin-2 by lung T-lymphocytes in active pulmonary sarcoidosis. N Engl J Med 308 : 793, 1983. Robinson B. W. S. et al: Gamma interferon is spontaneously released by alveolar macrophages and lung T-lymphocytes in patients with pulmonary sarcoidosis. J Clin Invest 75 : 1488, 1985. Sharma O. P.: Sarcoidosis: Clinical Management. London, Butterworths, 1984. Siltzbach L. E. (ed): Seventh International Conference on Sarcoidosis and Other Granulomatous Disorders. New York, NY Acad Sci, 1976. Venet A. et al: Enhanced alveolar macrophage-mediated antigen-induced T-lymphocyte proliferation in sarcoidosis. J Clin Invest 75 : 293, 1985.

Г Л А В А 271

СЕМЕЙНАЯ СРЕДИЗЕМНОМОРСКАЯ ЛИХОРАДКА (СЕМЕЙНЫЙ ПАРОКСИЗМАЛЬНЫЙ ПОЛИСЕРОЗИТ) Шелдон М. Вольф (Sheldon M. Wotf) Определение. Семейная средиземноморская лихорадка (ССЛ) — это врожденное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся повторными эпизодами лихорадки, перитонита и/или плеврита. У некоторых больных наблюдаются артрит, кожные покраснения и амилоидоз. 484

Терминология. Различные наименования ССЛ привели к путанице относительно ее клинических признаков. Ни одно из этих наименований, включая и ССЛ, не является полностью удовлетворительным. Такие термины, как «периодическая болезнь» и «периодический перитонит» неточны из-за того, что это заболевание обычно не протекает циклически. Термин «доброкачественный пароксизмальный перитонит» не соответствует характеру заболевания потому, что у многих пациентов поражены и другие серозные поверхности, помимо брюшины, и некоторые больные умирают от амилоидоза. Термин «семейный пароксизмальный полисерозит» служит приемлемой альтернативой термину «семейная средиземноморская лихорадка». Этиология и генетика. ССЛ развивается преимущественно у представителей популяции евреев сефардов, армянской и арабской популяций. Однако заболевание не ограничивается этими этническими группами и наблюдается у итальянцев, евреев ашкенази и англосаксонцев, так же как и у представителей других народов. Наиболее полные исследования генетики ССЛ были выполнены в Израиле, где это заболевание, по-видимому, наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Тем не менее почти у 50 % больных не отмечали этого заболевания в семейном -анамнезе. Среди родителей больных ССЛ очень высок процент кровных родственников (20 % ) , причем эта цифра может быть заниженной. Около 60 % больных — мужчины. Этиология. Хотя высказывались предположения о различных патогенетических механизмах, этиология ССЛ неизвестна. Лихорадка и воспаление столь характерны для ССЛ, что предпринимались попытки объяснить их наличие действием инфекционных агентов и/или их компонентов. Однако в ходе обширных исследований причастность этих или каких-то иных специфических инфекционных агентов установлена не была. Существует предположение, что причиной ССЛ служит нарушение метаболизма катехоламинов. Другие исследователи предполагали причину в нарушениях в системе комплемента, тем самым указывая на изменения иммунной системы. Однако наличие таких потенциальных патогенетических механизмов необходимо доказать. Предполагали, что ССЛ может быть патологическим преувеличением нормального периодического ритмического изменения температуры тела, однако обширные исследования температуры и других циркадных ритмов у больных ССЛ не установили наличия отклонений от нормы. Многие больные ССЛ отмечают, что определенные эмоциональные изменения и факторы окружающей среды оказывают заметное влияние на частоту развития эпизодов заболевания, что позволило высказать предположение о психосоматической основе этой болезни. Несомненно, что у большинства пациентов в конечном счете имеются преходящие или даже постоянные психические отклонения, которые, вероятно, отражают их реакцию на хроническое рецидивирующее заболевание, постоянно угрожающее их социальному, экономическому и личному благополучию, но не существует доказательств функциональной этиологии ССЛ. Когда было установлено, что ССЛ — это наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, было высказано предположение, что она обусловлена другим врожденным нарушением метаболизма, которое, несмотря на обширные исследования, пока не обнаружено. Случаи экскреции с мочой избыточных количеств порфиринов при ССЛ наблюдали, вероятно, в случаях истинной порфирии, а не ССЛ. Сообщалось, что у больных с ССЛ отмечали повышение содержания неконъюгированного этиохоланолона в крови во время лихорадки. Однако последующие исследования не подтвердили корреляции между концентрацией этиохоланолона и лихорадкой. Патология. Несмотря на очевидные клинические проявления во время острого приступа ССЛ, никаких специфических патологических изменений при этом не обнаруживают. При лапаротомии наблюдают только острое воспаление брюшины с преобладанием полиморфно-ядерных лейкоцитов в экссудате у значительного числа мужчин, больных ССЛ, развивается поражение желчного пузыря с холелитиазом или без него, но обширные гистопатологические исследования не выявили никаких специфических патологических изменений. Воспаление плевры и суставов также неспецифическое. При сопутствующем ССЛ амилоидозе амилоид откладывается во внутренней и средней оболочках артериол, субэндотелиальном слое венул, клубочках и селезенке. За исключением этих сосудов, сердце и печень не поражаются. 485

Клинические проявления. У большинства больных симптомы ССЛ начинают проявляться в возрасте 5—15 лет, хотя иногда приступы бывают и в младенческом возрасте; зарегистрированы также случаи заболевания в возрасте 52 лет. Длительность и частота приступов различны у одного и того же больного, и не было отмечено определенного ритма или периодичности их развития. Обычно острый эпизод длится 24—48 ч, но иногда его длительность может увеличиться до 7—10 дней. Частота приступов колеблется от 2 раз в неделю до 1 раза в год, но чаще всего интервал между приступами равен 2—4 нед. Наблюдались самопроизвольные ремиссии, длившиеся несколько лет. В большинстве случаев во время беременности острых приступов болезни не бывает, а у многих больных летом приступы развиваются реже, чем зимой. С возрастом или вследствие развития амилоидоза тяжесть и частота приступов могут уменьшаться. Лихорадка. Лихорадка является главным проявлением ССЛ и сопровождает большинство, но не все приступы. Иногда наблюдают лихорадку без серозита. Повышение температуры может предшествовать развитию озноба и достигать своего пика через 12—24 ч. Снижение температуры часто сопровождается потоотделением. Лихорадка колеблется от 38,5 до 40 °С, но ее степень очень различна. Б о л и 8 ж и в о т е . На боли в животе жалуются более 95 % больных; тяжесть болей -может варьировать у одного и того же больного. Острому эпизоду болей может предшествовать слабый продромальный дискомфорт, появляющийся за 24—48 ч до приступа. Боли обычно начинаются в одном квадранте и затем распространяются на весь живот. То место, в котором начинаются боли, обычно очень болезненно. Боли могут быть локализованными или иррадиировать в другие области живота или в область спины. Иногда отмечают ригидность мышц грудной клетки и боли в одном или обоих плечах, типичные для раздражения диафрагм. Могут появиться тошнота и рвота. Живот обычно растянут, иногда ригидный, при этом уменьшаются или исчезают звуки, прослушиваемые обычно при аускультации кишечника. На рентгенограмме видно, что стенки тонкой кишки отечны, транзит бария замедляется и можно заметить уровень жидкости в петлях кишечника. Оперативное вмешательство часто ускоряет развитие острого приступа ССЛ, который можно спутать с другими послеоперационными осложнениями. Б о л и в г р у д и . У большинства больных с абдоминальными приступами отмечают иррадиацию болей в грудную клетку и у 75 % больных появляются острые плевральные боли в сочетании с абдоминальными симптомами или без них. У 30 % больных обострение плеврита предшествует началу абдоминальных болей, а у небольшого числа пациентов абдоминальные боли не развиваются никогда. Боли в грудной клетке обычно бывают односторонними и сопровождаются ослаблением дыхания, шумом трения плевры или преходящим плевральным выпотом. Б о л и в с у с т а в а х . В Израиле 75 % больных сообщали по меньшей мере об одном эпизоде острого артрита. Артрит может развиваться отдельно от приступов абдоминальных или плевральных болей, он может быть острым или в редких случаях хроническим и поражать один или несколько суставов. Часто имеется выпот в полости сустава, поражаются, как правило, крупные суставы. Радиологические признаки этого артрита неспецифичны. Несмотря на тщательно проведенные исследования, чистый артрит наблюдали в США редко. У некоторых больных в анамнезе имеются ревматизмоподобные лихорадки в детском возрасте, но у большой группы больных, включая 30 человек из Среднего Востока, острый артрит не диагностировали. Легкая артралгия часто бывает во время острых приступов болезни, но она неспецифична. К о ж н ы е п р о я в л е н и я . О кожных проявлениях сообщают 25—35 % больных. Эти поражения характеризуются болезненными, эритематозными участками отека диаметром 5—20 см, обычно локализующимися на нижних отделах ног, середине лодыжки или на тыле стопы. Они могут появляться в отсутствие абдоминальных или плевральных болей и исчезать через 24—48 ч. Д р у г и е п р и з н а к и и с и м п т о м ы . Возможно поражение других серозных мембран, но перикардит и менингит диагностируют редко. У некоторых больных выявляют гематурию, спленомегалию и обнаруживают небольшие белые пятна, называемые коллоидными тельцами, на глазном дне, но эти проявления имеют сомнительное значение. В редких случаях острые абдоминальные приступы сопровождаются мигренеподобными головными болями и некоторые пациенты ведут себя несколько нелогично или у них наблюдается чрезвычайная эмоциональ486

ная нестабильность во время приступов. Неизвестно, являются ли эти признаки первичными проявлениями ССЛ или же вторичными эффектами болей и лихорадки. О с л о ж н е н и я . Серьезным, но встречающимся все реже, осложнением ССЛ является привыкание к наркотическим или лекарственным средствам. Очевидно, что следует избегать применять наркотические средства. Часто больные находятся в состоянии депрессии, у них отсутствуют мотивации; такие пациенты нуждаются в серьезном ободрении и поддержке. В одном из исследований, проведенных в США, у подозрительно большого числа обследованных обнаружили заболевание желчного пузыря. О развитии амилоидоза были сообщения в Израиле, Северной Африке и повсеместно на Среднем Востоке, но из США поступали лишь единичные сообщения о случаях амилоидоза, как осложнения ССЛ. Эти данные тем более удивительны, потому что в США, вероятно, столько же больных с ССЛ, как и в Израиле. Эти различия не были объяснены и предполагают, что факторы окружающей среды, питание, а также генетические факторы могут играть определенную роль в развитии амилоидоза при ССЛ. Данные лабораторных исследований. Острые приступы сопровождаются полиморфно-ядерным лейкоцитозом, колеблющимся в диапазоне 10—30- 10'3/л. Скорость оседания эритроцитов увеличивается во время приступов, но возвращается к норме в период между ними. Во время приступов возрастают содержание фибриногена плазмы крови, гаптоглобина сыворотки крови, церулоплазмина и С-реактивного белка. Сообщалось о повышении активности допамин-р-гидроксилазы в плазме крови у больных с ССЛ (см. ниже). Содержание липидов в плазме крови нормальное, постоянного нарушения функции почек или печени не отмечают. Наличие амилоидоза не влияет на результаты лабораторных исследований, как и нефротический синдром, за которым следует развитие почечной недостаточности. Изменения на электрокардиограмме и электроэнцефалограмме непостоянны и неспецифичны. Диагноз. Когда типичные острые приступы ССЛ развиваются у представителя соответствующей этнической группы, имеющего в семейном анамнезе наличие ССЛ, то диагноз поставить несложно. Когда больного наблюдают впервые, то при помощи соответствующих исследований и наблюдения нужно исключить вероятность наличия у него ряда других фибрильных заболеваний. К их числу относятся острый аппендицит, острый панкреатит, порфирия, холецистит, обструкция кишечника и др. Некоторые врожденные формы гиперлипидемии могут имитировать клиническую картину ССЛ, но определение содержания липидов устранит их из списка обсуждаемых причин. У больных с ССЛ нет невосприимчивости к другим заболеваниям и в тех случаях, когда картина приступа отличается от обычной или он длится дольше обычного, следует рассмотреть возможность использования других методов диагностики. Плевральную форму болезни иногда трудно отдифференцировать от острой легочной инфекции или инфаркта легкого, но быстрое исчезновение симптомов и признаков проясняет ситуацию. Суставные проявления могут быть более продолжительными, чем другие формы ССЛ, и может возникнуть необходимость дифференциальной диагностики с септическим артритом, подагрой и острым ревматизмом. Эритему иногда трудно отдифференцировать от поверхностного тромбофлебита или целлюлита. Независимо от того, относится или нет больной к соответствующей этнической группе, труднее всего диагностировать ССЛ у пациента, у которого отмечают только лихорадку. В этой ситуации выяснить природу лихорадки можно лишь с применением обширных диагностических исследований. К счастью, такие больные встречаются очень редко и в конечном итоге у всех больных возникает поражение серозных оболочек. До появления специфических диагностических тестов на наличие ССЛ больных с рецидивирующей лихорадкой, но не имеющих признаков воспаления одной из серозных оболочек, не следует причислять к группе больных с ССЛ. Недавно было сообщено, что у больных с ССЛ повышена активность допаминр-гидроксилазы в плазме крови и что при лечении колхицином этот показатель возвращается к нормальным значениям. Подтверждение этих данных обеспечит основу для первого диагностического теста на наличие ССЛ. Прогноз. Несмотря на тяжесть симптомов во время некоторых острых при487

ступов, большинство больных не теряют трудоспособность в период между приступами. При соответствующем ободрении и понимании их заболеваний большинство пациентов с ССЛ ведут совершенно нормальную жизнь. Самой большой опасностью для больных являются длительные периоды госпитализации, обусловленные ошибочными диагнозами или непониманием этого заболевания. В США прогноз для больных с ССЛ, по-видимому, не отличается от прогноза для больных с другими хроническими несмертельными заболеваниями. Смерть обычно наступает от причин, не связанных с основным заболеванием. В Израиле, различных частях Северной Африки, Турции и других районах Среднего Востока прогноз резко отличается от прогноза для больных с ССЛ в США, и обусловлено это развитием амилоидоза. В прошлом амилоидоз развивался примерно у 25 % больных с ССЛ в Израиле, и это осложнение обычно вело к гибели больного. Однако широкое применение колхицина привело к значительному уменьшению частоты развития амилоидоза. Лечение. Среди опробированных методов лечения были терапия антибиотиками, гормонами (включая эстрогены и адренокортикостероиды), жаропонижающими средствами, иммунотерапия, психотерапия, диета с низким содержанием жиров и элиминационная диета, лечение хлорохином и фенилбутазоном. Тщательные исследования и наблюдения за отдаленными результатами показали, что ни один из этих видов терапии не обладает достаточной эффективностью. В последние 15 лет перспектива для больных с ССЛ заметно изменилась. В 1972 г. Goldfinger сообщил, что профилактическое применение колхицина у 5 больных резко снижало число приступов. Впоследствии контролируемые исследования, проведенные в США и в Израиле, показали, что хроническое лечение колхицином значительно уменьшает число острых приступов ССЛ. Колхицин рекомендуют принимать по 0,6 мг перорально 3 раза в день. Однако при такой дозе колхицина у больных часто развиваются побочные реакции со стороны желудочнокишечного тракта, и в таких случаях дозу следует уменьшить до 0,6 мг 2 раза в день. Хотя небольшое число больных реагируют и на дозу 0,6 мг, даваемую 1 раз в день, вероятность, что это количество препарата окажет благоприятное действие, значительно меньше. У большинства больных с ССЛ эффективно профилактическое лечение колхицином. У некоторых больных может оказаться эффективной перемежающаяся терапия. При этом больной должен принимать 0,6 мг колхицина перорально каждый час в течение 4 ч, затем каждые 2 ч в течение 4 ч и затем каждые 12 ч в течение 48 ч. Колхицин следует давать при первом признаке-предвестнике приступа. Если ни острая, ни профилактическая терапия колхицином не дает эффекта, единственное, что можно предложить, — это поддерживающее лечение. Не следует давать наркотики больным с ССЛ, за исключением особых случаев.

Список литературы Dinarello С. A. et al: Colchicine therapy for familial Mediterranean fever. A doubleblind trial. N. Engl. J. Med. 291:934, 1974. Meyerhoff J. Familial Mediterranean fever: Report of a large family, review of the literature, and discussion of the frequency of amyloidosis. Medicine 59:66, 1980. Schwabe A. D., Peters R. S. Familial Mediterranean fever in Armenians. Analysis of 100 cases. Medicine 53:453, 1974. Wright D. G. et al: Efficiency of intermittent colchicine therapy in familial Mediterranean fever. Ann Intern Med 86:162, 1977. Zemer D. et al: Colchicine in the prevention and treatment of the amyloidosis of familial Mediterranean fever. N. Engl. J. Med. 314:1001, 1986.

488

ГЛАВА

272

СРЕДИННАЯ ГРАНУЛЕМА Шелдон М. Вольф (Sheldon M. Wolff) Определение. Срединная гранулема — это редко встречающееся заболевание, характеризующееся локальным воспалением, деструкцией и часто увечьем тканей верхних дыхательных путей и лица. Это состояние также называлось л е т а л ь ной с р е д и н н о й г р а н у л е м о й , з л о к а ч е с т в е н н о й г р а н у л е м о й и г а н г р е н о з н о й г р а н у л е м о й , но ни одно из этих названий не отражает сути этого заболевания. Этиология. Этиология срединной гранулемы неизвестна. Принимая во внимание интенсивное гранулематозное воспаление — это заболевание считали проявлением локальной реакции гиперчувствительности, которая ведет к деструкции тканей и увечью. Однако антиген, вызывающий такую реакцию, неизвестен, и не существует иммунологических доказательств, поддерживающих эту гипотезу. В качестве возможных причинных агентов рассматривали некоторые микроорганизмы, но детальные микробиологические исследования не смогли выявить постоянное присутствие патогенных организмов. Принимая во внимание клинические и патологические признаки болезни, а также тот факт, что некоторые опухоли, такие как злокачественный ретикулез (или полиморфный ретикулез), могут вызвать развитие похожей выраженной воспалительной реакции, многие авторы предполагали, что в основе патогенеза срединной гранулемы лежит новообразование. Однако, когда в пораженных участках обнаруживают злокачественную ткань, диагноз срединной гранулемы уже не может быть адекватным для такого состояния. Возможно, что срединная гранулема является частью спектра состояний, которые недавно были названы а н г и о ц е н т р и ч е с к и м и и м м у н о п р о л и ф е р а т и в н ы м и п о р а ж е н и я м и . Последние считаются состояниями, соответствующими заболеваниям, обусловленными пролиферацией посттимических Т-клеток. Фактически связь злокачественного ретикулеза, а также лимфоматоидного гранулематоза с этой группой заболеваний кажется подтвержденной. Вопрос о том, является ли «идиопатическая» срединная гранулема ранней или заторможенной формой ангиоцентрических иммунопролиферативных поражений, ждет своего решения после проведения сложных иммунологических исследований, подобных тем, которые были выполнены у больных с Т-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями. Патология. Самым характерным патологическим признаком является острое или хроническое воспаление с некрозом. Присоединяющаяся гнойная инфекция пораженных тканей, включая придаточные пазухи носа, может вносить свой вклад в появление неспецифических гистологических особенностей. Отличительный патологический признак, неказеозная гранулема, с гигантскими клетками или без них, может быть замаскирован воспалительной реакцией, но когда он имеется, это служит убедительным аргументом в пользу диагноза срединной гранулемы. Первичный васкулит наблюдают редко; если он имеется, необходимо провести поиск причин его развития, особенно гранулематоза Вегенера (гл. 276). Наличие злокачественных клеток делает неприемлемым диагноз срединной гранулемы. До тех пор, пока не будет установлена этиология, диагноз срединной гранулемы будет ставиться на основании характерных клинических признаков, описываемых ниже. Клинические признаки. Заболевание может развиться в любом возрасте, но большинство больных — это люди в возрасте 50—60 лет. Женщины болеют чаще, чем мужчины, срединную гранулему диагностировали у представителей всех рас. Многие больные сообщали о периодических проблемах с «пазухами», а у некоторых из них в анамнезе были сведения об аллергическом рините, хотя значение этих признаков неизвестно. Основные симптомы заболевания связаны обычно с носом. Больные часто жалуются на заложенность носа и иногда на выделения из носа. У некоторых больных первыми признаками заболевания служат изъязвления слизистой оболочки носа, слизистой оболочки щек или десен. Это приводит к потере зубов и часто на первый прием эти больные приходят к дантисту. В редких случаях 489

первые симптомы болезни — это поражения глаз, связанные с воспалением или даже с изъязвлением конъюнктивы. Хотя прогрессирование симптомов у некоторых больных может быть замедленным, чаще всего течение болезни постоянно прогрессирует, иногда очень быстро. Характерные симптомы — выделения из носа, затрудненное дыхание через нос и боли в придаточных пазухах носа, в носу и глазах со временем могут стать более выраженными. Как только начинается изъязвление, болезнь быстро прогрессирует. Язвы часто поражают носовую перегородку и приводят к характерной ее перфорации и седлообразной деформации носа. У большинства больных развиваются язвы и перфорации мягкого и твердого неба. Если больного не лечить, то поражение может привести к массивной деструкции и увечью тканей, включая кожу лица и глаза. Часто происходит инфицирование некротической ткани и появляются такие системные симптомы, как лихорадка и анорексия. Участки некроза могут издавать зловонный запах. Болезнь распространяется в пределах пораженных тканей и не опускается ниже шеи; если это происходит, то следует рассмотреть возможность наличия другого заболевания. По мере прогрессирования некротического процесса и поражения жизненно важных органов у больного может произойти потеря слуха в пораженном ухе, развиться дисфагия и появиться затруднения с речью. Хотя сообщалось о случаях спонтанных временных ремиссий у нелеченых больных, срединная гранулема приводит к смертельному исходу. Прогрессирование болезни может резко ускориться в результате хирургического вмешательства в пораженных тканях. Больной обычно умирает от вторичной инфекции, хотя эрозирование крупного кровеносного сосуда или пенетрация повреждения в центральную нервную систему с последующим развитием менингита также может привести к смерти. Не существует других специфических или патологических признаков, связанных со срединной гранулемой, кроме гранулематозного воспаления, некроза и деструкции. Иногда при сопутствующей вторичной инфекции может отмечаться локальная лимфаденопатия, но она сама по себе нехарактерна для этого заболевания. Данные лабораторных исследований. При прогрессировании заболевания может отмечаться ряд неспецифических нарушений. Эти изменения характерны вообще для любого воспалительного процесса или вторичной инфекции. Так, у этих больных часто наблюдают слабовыраженную анемию, лейкоцитоз, повышенную скорость оседания эритроцитов и гиперглобулинемию. При рентгенографических исследованиях обнаруживают пансинусит, а по мере развития болезни характерным признаком становится деструкция костей в пораженных участках. Дифференциальный диагноз. Диагностика срединной гранулемы основана на выявлении характерных гистологических изменений при биопсийном исследовании пораженных тканей. Когда в биоптатах наблюдают только воспалительную ткань, то предположительный диагноз срединной гранулемы можно поставить только в том случае, когда имеется характерная клиническая картина и исключены другие заболевания с похожими проявлениями. Диагноз гранулематоза Вегенера исключают при отсутствии васкулита в биоптате и локализованной картине срединной гранулемы (т. е. при отсутствии поражения легких или почек). Часто трудно отдифференцировать истинную срединную гранулему от опухолей верхних дыхательных путей, таких как злокачественный ретикулез и определенные виды лимфом. Они могут иметь похожую клиническую картину и часто сопровождаются гранулематозным воспалением. Тщательное исследование большого количества биопсийного материала, так же как и сопутствующее изучение диссеминированных опухолей, часто обеспечивает получение результатов, необходимых для выявления клинико-патологических различий. К числу других заболеваний, которые можно исключить с помощью соответствующих лабораторных исследований, относятся: гистоплазмоз, бластомикоз, кокцидиоидоз, лепра, туберкулез, сифилис, кожнослизистый лейшманиоз, риносклерома и псевдоопухоль глазницы. Иногда у больных, нюхающих кокаин, наблюдают перфорацию носовой перегородки в сочетании с воспалением, которую трудно отличить от срединной гранулемы (если больной отрицает пристрастие к кокаину). Лечение. Такие осложнения срединной гранулемы, как вторичные сопутствующие инфекции, можно лечить при помощи специфической терапии. Хотя для лечения при срединной гранулеме часто применяют адреноглюкокортикоиды, при наличии инфекции они неэффективны и, вероятно, противопоказаны. Спорадические сообщения о терапии цитотоксическими средствами трудно интерпрети490

ровать, поскольку некоторые из больных, описанных в этих сообщениях, страдали не срединной гранулемой, а лимфомой или гранулематозом Вегенера, болезнями, мри которых эти лекарственные средства обладают четко установленной эффективностью. Однако некоторые больные, по-видимому, реагируют на цитотоксическую химиотерапию. Предпринимались попытки хирургического удаления пораженных тканей, но они бесполезны и могут фактически вызывать быстрое прогрессирование болезни. Лечением выбора служит лучевая терапия локальных поражений. Хотя сообщали об эффективности малых доз [10000 мГр (1000 рад) и менее1, у многих больных после терапии в таких дозах наступают рецидивы. Лучевую терапию пораженных участков следует проводить в дозе 50 000 мГр (5000 рад). При использовании такой дозы достигали длительных ремиссий (более 20 лет) и, вероятно, полного излечения. После облучения и соответствующего периода времени, необходимо для заживления тканей (обычно 1 год), можно будет выполнять реконструктивные и пластические операции.

Список литературы Fauci A. S. et al: Radiation therapy of midline granuloma. Ann. Item. Med. 84:140, 1976. Fechner R. E., ljimppin D. W. Midline malignant reticulosis. Arch. Otolaryngol. 95:467, 1972.

РАЗДЕЛ 3

БОЛЕЗНИ СУСТАВОВ

ГЛАВА

273

ОБСЛЕДОВАНИЕ БОЛЬНЫХ С ПОРАЖЕНИЯМИ СУСТАВОВ И МЫШЕЧНО-СКЕЛЕТНОЙ СИСТЕМЫ Джон Дж. Каш, Питер Э. Липски (John J. Cush, Peter E. Lip sky) Почти 10 % всех амбулаторно проводимых обследований в общей медицинской практике вызваны жалобами на состояние мышечно-скелетной системы. В США заболевания мышечно-скелетной системы находятся среди ведущих причин инвалидности. Многие из таких жалоб на состояние мышечно-скелетной системы, заставляющих пациентов обращаться за медицинской помощью, связаны с самоограниченными состояниями, требующими минимального диагностического обследования и лишь симптоматической терапии и ободрения пациента. Однако иным пациентам с подобными симптомами могут потребоваться дополнительные лабораторные исследования для подтверждения предполагаемого диагноза или документирования степени выраженности и природы патологического процесса. Поэтому клиницист должен правильно поставить диагноз и своевременно начать лечение больного, в то же время избегая излишних диагностических исследований и бесполезного лечения. Обследование пациентов, жалующихся на состояние мышечно-скелетной системы, должно начинаться с тщательного сбора анамнеза, всеобъемлющего функционального обследования и проведения соответствующих лабораторных исследований. При таком подходе и понимании патофизиологических процессов, лежащих в основе жалоб на состояние мышечно-скелетной системы, правильный диагноз может быть поставлен у 90 % больных. Приблизительно у 10 % больных сразу поставить диагноз не удается. Кроме того, некоторые заболевания мышечноскелетной системы имеют много общих черт в начальной стадии и могут пройти месяцы или даже годы, пока произойдет их полное развитие в какой-либо специфический узнаваемый синдром. Поэтому врач необязательно должен поставить окончательный диагноз при первом же визите больного. Основная задача врача при первой встрече с больным состоит в том, чтобы определить, требуется ли ему дополнительное обследование или немедленное лечение. Для принятия такого решения важно знать специфические анатомические места возможного поражения (суставные, вокругсуставные, или внесуставные ткани) и понимать природу патологических процессов (воспалительный или невоспалительный) (табл. 273-1). Информация, полученная на основании имеющихся у больного симптомов и признаков, позволит клиницисту сузить область диагностических предположений и определить, необходимо ли терапевтическое вмешательство, неотложное диагностическое исследование или длительное наблюдение в течение какого-то периода времени. Болезнь мышечно-скелетной системы: характерные особенности анамнеза.

Характерные особенности анамнеза таких заболеваний важны для установления природы и степени выраженности патологического процесса и могут послужить важными путеводными нитями для постановки диагноза. Отдельные биографические данные больного, включая возраст, пол, расу и семейный анамнез, могут обеспечить важную информацию. В различных возрастных группах определенные 492

Т а б л и ц а 273-1. Болезни мышечно-скелетной системы I. Поражения тканей 1. Суставных Синовиальная оболочка Суставной хрящ Околосуставная кость Другие — мениск, капсула 2. Вокругсуставных Связки Сухожилия Сумки 3. В несуставных Мышца Фасция Кость Нерв Кожа и подкожная ткань II. Патологические процессы 1. Воспалительные Инфекционный Индуцированный кристаллами солей Иммунологический Реактивный Идиопатический 2. Невоспалительные Травматический Механический или дегенеративный Неопластический Функциональный Другие

диагнозы встречаются чаще или реже. Системная красная волчанка и болезнь Рейтера возникают чаще у молодых людей, в то время как фиброзит чаще всего встречается у лиц среднего возраста, а остеоартрит и ревматическая полимиалгия преобладают среди пожилых людей. Очевидна также тесная взаимосвязь диагнозов с полом и расой больного. Подагра и спондилоартропатии чаще всего встречаются у мужчин, в то время как ревматоидный артрит и фиброзит — у женщин. Наличие связанных с расой предрасположенностей отмечается при таких заболеваниях, как ревматическая полимиалгия (европеоидная раса) и саркоидоз (негроидная раса). С е м е й н а я в з а и м о с в я з ь может наблюдаться при таких болезнях, как анкилозирующий спондилит, подагра, ревматоидный артрит и узелки остеоартрита Гебердена. Особенности клинического проявления заболевания также обеспечивают получение важной диагностической информации. Н а ч а л о з а б о л е в а н и я обычно бывает острым при инфекциях или подагре, в то время как начало заболевания остеоартритом и фиброзитом может характеризоваться более вялым течением. На диагностические предположения также влияет продолжительность симптоматического периода заболевания. Так, симптомы и признаки артрита, связанного с вирусной инфекцией, сывороточным гепатитом, могут быть такими же, как и при ревматоидном артрите, но они редко длятся более 2 нед. Следует выяснить, н е было л и с п о с о б с т в у ю щ и х з а б о л е в а н и ю с о б ы т и й , таких как травма, введение лекарственных средств или предшествующего заболевания. Ч и с л о п о р а ж е н н ы х с т р у к т у р и к а р т и н а их п о р а ж е н и я часто дают полезную информацию. Такие поражения, как травма и подагра, обычно бывают одноочаговыми, в то время как другие — такие как полимиозит и фиброзит, характеризуются несколькими очагами поражения. При ревматоидном артрите наблюдается тенденция к симметричным поражениям, в то время как при спондилоартропатиях поражения несимметричны. 493

При ревматоидном артрите часто поражаются верхние конечности, в то время как для подагры в начальной ее стадии характерен артрит нижних конечностей. Поражение осевого скелета распространено при анкилозирующем спондилите, но редко наблюдается при ревматоидном артрите с характерным исключением, касающимся шейного отдела позвоночника. Х р о н о л о г и я и э в о л ю ц и я н е д о м о г а н и й больного также могут быть полезны для постановки предположительного диагноза. Хронический (остеоартрит), перемежающийся (подагра), мигрирующий (ревматическая лихорадка) и сочетанный (болезнь Рейтера) характер протекания заболевания позволяет предположить определенный диагноз. Сопутствующие характерные особенности, наблюдаемые вне пределов мышечно-скелетной системы, также могут предоставить полезную диагностическую информацию. Ряд заболеваний мышечно-скелетной системы может сопровождаться такими характерными системными проявлениями, как лихорадка (системная красная волчанка, инфекция), сыпь (системная красная волчанка, болезнь Рейтера, ревматическая лихорадка) или утренняя тугоподвижность суставов (воспалительный артрит). Кроме того, некоторые из этих заболеваний сопровождаются поражением других органов, включая глаза (болезнь Рейтера), желудочно-кишечного тракта (склеродермия, воспалительное заболевание кишечника), мочеполовые пути (болезнь Рейтера, гонококкемия) или нервную систему (ревматоидный артрит, васкулит). Физикалыюе обследование. При физикальном обследовании врач должен документировать данные о пораженных структурах, природе заболевания, степени его выраженности и его функциональных последствиях, а также о наличии системных проявлений. Для выявления первичного места (мест) поражения и дифференциации поражений суставов, околосуставных тканей и внесуставных структур необходимо знание топографической анатомии. Оценка состояния мышечно-скелетной системы в значительной степени зависит от тщательного осмотра, пальпации и применения различных физических манипуляций для выявления диагностических признаков. Обследование пораженных и непораженных суставов позволит выявить п ов ы ш е н и е м е с т н о й т е м п е р а т у р ы , э р и т е м у или о п у х а н и е . При таком обследовании следует определить различие между истинным опуханием сустава, вызванным выпотом в полость сустава или пролиферацией синовиальной оболочки, и поражением околосуставных тканей, которое обычно распространяется за нормальные границы сустава. Наличие выпота в полости сустава можно отличить от гипертрофии синовиальной оболочки или костей при пальпации. Выпот в слизистую сумку (например, локтевого отростка или надколенника) располагается над костными выступами, флюктуирует и имеет четкие границы. С т а б и л ь н о с т ь сустава можно оценить при пальпации и надавливании на сустав руками. Подвывих или вывих, которые могут быть следствием травм, механических повреждений или воспаления, можно установить путем осмотра и пальпации. О б ъ е м сустава можно оценить при пальпации. Растяжение суставной капсулы в результате различных причин вызывает появление боли. Больной будет пытаться уменьшить боль, поддерживая сустав в положении, при котором сохраняется его максимальный объем и имеет место наименьшее внутрисуставное давление, что обычно достигается сгибанием. Растяжение суставной капсулы клинически проявляется очевидным опуханием сустава, недостаточностью произвольно или непроизвольно фиксируемого положения сгибания, или уменьшением объема движений, особенно при разгибании, когда происходит уменьшение объема сустава. О б ъ е м активных и пассивных д в и ж е н и й в суставе следует оценить во всех плоскостях и лучше всего дать ему количественную оценку с помощью гониометра, сравнив с объемом движений в таком же суставе на противоположной стороне тела. Во время выполнения этих манипуляций можно почувствовать к р е п и т а ц и ю в суставе, которая будет сильно выраженной при дегенеративных заболеваниях. Ограничение движений в суставе может быть часто обусловлено наличием выпота в полости сустава, болью, деформацией или контрактурой. Контрактуры могут служить указателем на предшествующее воспаление синовиальной оболочки. Деформация сустава обычно указывает на наличие длительно существующего патологического процесса. Д е ф о р м а ц и и могут возникнуть в результате повреждения связок, контрактуры мягких тканей, разрастания кости, анкилоза, эрозивных изменений кости или

494

неполного вывиха. Обследование мышц позволит документировать силу их сокращений и наличие атрофии, а также выявить боль или спазм. Дополнительные исследования. Подавляющее большинство заболеваний мышечно-скелетной системы может быть легко диагностировано с помощью тщательного сбора анамнеза и физикального обследования. Однако в ряде случаев для постановки диагноза или подтверждения предполагаемой этиологии болезни могут потребоваться дополнительные исследования. В дополнительных исследованиях нуждаются больные, страдающие о с т р ы м п о р а ж е н и е м е д и н и ч н о г о с у с т а в а , больные с т р а в м а т и ч е с к и м и или в о с п а л и т е л ь н ы м и поражениями суставов, больные с н е в р о л о г и ч е с к и м и и з м е н е н и я м и или с и с т е м н ы м и п р о я в л е н и я м и серьезного заболевания, а также лица с х р о н и ч е с к и м и (длительностью боли 6 нед) симптомами, даже небольшой тяжести. Объем и вид дополнительного исследования должен определяться картиной поражения и подозреваемым патологическим процессом. Широкий набор различных диагностических исследований и рентгенологических процедур редко приносит пользу для постановки диагноза и требует больших финансовых затрат. Кроме подсчета полной формулы крови, включая общее число лейкоцитов и отдельных их видов, необходимо определить скорость оседания эритроцитов, которая поможет отличить воспалительные заболевания мышечно-скелетной системы от невоспалительных. Рентгенологическое исследование показано в тех случаях, когда в анамнезе имеются указания на предшествующую травму, подозреваемую хроническую инфекцию, прогрессирующую нетрудоспособность, поражение единичного сустава или в тех случаях, когда предполагается изменение проводимого лечения. В ранних стадиях большинства воспалительных заболеваний рентгенограммы редко помогают постановке диагноза, и часто на них выявляются лишь опухание мягких тканей и юкстаартикулярная деминерализация. По мере прогрессирования болезни могут быть выявлены кальцификация (мягких тканей, хряща или кости), сужение суставной щели, эрозии, костный анкилоз, образование новых костей (склероз, остеофиты или периостит) или субхондральные кисты. Аспирация синовиальной жидкости и ее исследование показаны всегда при остром моноартрите или в случаях, когда подозревается септическая или индуцированная кристаллами солей артропатия. Синовиальную жидкость можно классифицировать в соответствии с ее внешним видом, концентрацией глюкозы, вязкостью и числом содержащихся в ней клеток. Невоспалительная синовиальная жидкость прозрачна, янтарно-желтого цвета и в ней содержится менее 3- 109/л лейкоцитов с преобладанием мононуклеарных клеток. Концентрация глюкозы и вязкость нормальные. Такая жидкость типична для остеоартрита и травматического поражения. Воспалительная синовиальная жидкость мутная, желтого цвета, с по9 вышенным содержанием лейкоцитов ( 3 — 5 - 10 /л) с преобладанием полиморфноядерных лейкоцитов. Содержание белка в ней повышено, а концентрация глюкозы нормальная или пониженная; вязкость снижена. Выпоты такой жидкости наблюдают при ревматоидном артрите, подагре, других воспалительных поражениях суставов и, иногда, при септическом артрите. Инфицированная жидкость мутная 9 и непрозрачная, с содержанием лейкоцитов более 50- 10 /л и преобладанием полиморфно-ядерных лейкоцитов. Содержание белка в ней повышено, концентрация глюкозы низкая, а вязкость понижена. Выпот такой жидкости типичен для септического артрита, но в редких случаях может иметь место при стерильных поражениях суставов, таких как ревматоидный артрит. Кроме того, геморрагическая синовиальная жидкость может наблюдаться при гемартрозе или травме. Синовиальную жидкость необходимо исследовать сразу после пункции для выявления кристаллов с помощью поляризующего микроскопа. Мононатриевый урат наблюдается в выпоте при подагре и представляет собой длинные, иглообразные, недвоякопреломляющие кристаллы, обычно располагающиеся внутриклеточно, в то время как дегидрат пирофосфата кальция, обнаруживаемый при хондрокальцинозе и псевдоподагре, обычно имеет вид коротких, двоякопреломляющих кристаллов ромбовидной формы. При подозрении на инфекционное заболевание синовиальную жидкость следует окрасить по Граму и выполнить ее посев. Во всех случаях, когда подозревается гонококковый артрит, синовиальную жидкость необходимо немедленно высеять на соответствующую среду. Следует отметить, что иногда индуцированный кристаллами артрит и инфекционный артрит могут развиться в одном и том же суставе. 495

Серологические исследования на выявление ревматоидного фактора (антител к IgG), антинуклеарных антител, измерение концентраций комплемента или титров антистрептолизина О нужно проводить только при наличии клинических признаков, позволяющих предположить специфический диагноз. Обследование больных пожилого возраста для выявления ревматических заболеваний. Заболевания мышечно-скелетной системы у гериатрических больных часто не диагностируются из-за того, что недомогания у человека пожилого возраста могут развиваться постепенно, быть слабыми в начале болезни и протекать хронически. Кроме того, на лиц пожилого возраста часто оказывают влияние многочисленные взаимодействующие факторы, включая другие заболевания и проводимые лечебные мероприятия, которые могут затруднить диагностику. Проблема осложняется пониженной достоверностью результатов лабораторных исследований у лиц пожилого возраста вследствие широкого разброса непатологических результатов серологических исследований, включая повышенную скорость оседания эритроцитов и низкие титры ревматоидного фактора или антинуклеарных антител. Хотя у лиц пожилого возраста могут развиваться почти все ревматические заболевания, определенные виды заболеваний и индуцированные лекарственными средствами поражения встречаются в этой возрастной группе чаще, чем другие (табл. 273-2). Обследование лиц пожилого возраста аналогично таковому всех других больных с жалобами на состояние мышечно-скелетной системы, однако его необходимо дополнить специфическим опросом, помогающим исключить обычно гериатрические мышечно-скелетные нарушения. Чрезвычайно важно уделять особое внимание выявлению сопутствующих заболеваний и проводимому лечению. У больных пожилого возраста чаще встречаются индуцированные лекарственными средствами красная волчанка, подагра и токсическое хроническое действие салицилатов. При физикальном обследовании нужно выявить сопутствующие заболевания, которые могут повлиять на последующие постановку диагноза и проводимое лечение. Т а б л и ц а 273-2. Распространенные заболевания мышечно-скелетной системы у лиц пожилого возраста I. Воспалительные Ревматическая полимиалгия Гигантоклеточный (височный) артериит Подагра Болезнь отложения дигидрата пирофосфата кальция П. Механические Дегенеративные заболевания суставов Спинальный стеноз III. Метаболические Остеопороз Микседема Болезнь Педжета (деформирующий остоз) IV. Связанные с новообразованиями Канцероматозная артропатия или нейромиопатия Дерматомиозит Гипертрофическая остеоартропатия V. Индуцированные лекарственными средствами Подагра (мочегонные средства) Индуцированная лекарственными средствами волчанка Остеопения, миопатия (кортикостероиды)

Список литературы Bluestone R. The patient who hurts all over. Practical approach to diagnosis and management. Postgrad Med. 72:71, 1982. Fries J. F., Mitchell D. M. Joint pain or arthritis. JAMA, 235:199, 1976. Gutter R. A. Practical Handbook of Joint Fluid Analysis. Philadelphia, Lea & Febiger, 1984. 496

Hall H. Examination of the patient with low back pain. Bull Rheum Dis. 33:1, 1983. Hughes G. R. V. Auto antibodies in lupus and its variants: Experience in 1000 patients, Lancet 289:339, 1984. Polley H. F., Hunder G. G. Rheumatologic Interviewing and Physical Examination of the Joints. Philadelphia, Saunders, 1978. Stevens M. B. Rheumatic disease: An overview of geriatric problems. Geriatrics 38:67, 1983. Tan E. M. Antinuclear antibodies in diagnosis and management. Hosp Pract 18:79, 1983. Wilson F. C. Principles of diagnosis and treatment of musculoskeletal trauma, in The Musculoskeletal System: Basic Processes and Disorders, FC Wilson (ed). Philadelphia, Luppincott, 1983, pp. 270—274. Г Л А В А 274

ДЕГЕНЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ СУСТАВОВ Брюс К. Джиллиленд (Bruce С. Gilliland) Дегенеративное заболевание суставов (остеоартрит) — самый распространенный вид артрита. При этом поражаются почти все суставы, особенно те из них, на которые приходится нагрузка всей массы тела, и часто функционирующие суставы. Это заболевание характеризуется прогрессирующим износом суставного хряща и его утратой, которые сопровождаются образованием новых костных структур и мягких тканей внутри и вокруг пораженного сустава. Остеоартрит подразделяют на первичную, или идиопатическую форму, при которой нет скрытых предрасполагающих факторов, и на вторичную форму, при которой существует предрасполагающая причина заболевания, такая как предшествующая травма, врожденная аномалия развития или нарушение обмена веществ. Эпидемиология. Остеоартрит поражает как мужчин, так и женщин, несколько чаще развиваясь у мужчин в возрасте до 45 лет и у женщин в возрасте старше 55 лет. Распространенность остеоартрита возрастает с увеличением возраста и почти одинакова у лиц обоего пола старше 75 лет. Остеоартритом болеют представители всех рас. Считают, что нагрузка на суставы служит фактором, способствующим развитию остеоартрита. Например, остеоартрит плечевых и коленных суставов чаще появляется у шахтеров предположительно из-за нагрузки на эти суставы во время работы. С другой стороны, увеличения частоты развития остеоартрита, у бегунов или у лиц, выполняющих тяжелую физическую работу, обнаружено не было. При некоторых видах остеоартрита, по-видимому, определенную роль играют наследственные факторы. Узелки Гебердена встречаются в 2 раза чаще у матерей и в 3 раза чаще у сестер больного остеоартритом. Наследование узелков Гебердена, по-видимому, контролируется одиночным аутосомно-доминантным геном. Патогенез. Суставной хрящ вместе с подхрящевой костью, капсулой сустава и мышцами поглощает энергию давления массы тела. В норме суставной хрящ эластичен и способен сжиматься, поверхности суставного хряща при высоких нагрузках давления покрываются особой смазкой, что обеспечивает плавное движение почти без трения. За эти свойства хряща ответственны главным образом коллаген, протеогликаны и гиалуроновая кислота. Форма и прочность хряща при растяжении обеспечиваются коллагеном типа II, который характерен только для суставов. Другим важным компонентом хряща является протеогликан. Молекула протеогликана состоит из глюкозаминогликанов, хондроитинсульфата и кератинсульфата, которые выступают из сердцевины белка, придавая этой молекуле конфигурацию щетки для чистки бутылок. Большая часть молекул протеогликана существует в виде агрегатов, в которых отдельные молекулы нековалентно связаны с длинной цепью гиалуроновой кислоты. Крупные агрегаты протеогликанов чрезвычайно гидрофильны и связывают большую часть воды, содержащейся в хряще. На долю воды приходится приблизительно 70 % общей массы суставного хряща. Крупные гидрофильные агрегаты протеогликанов переплетены друг с другом и стянуты сетью волокон коллагена, придавая хрящу эластичность. 497

Нормальный суставной хрящ претерпевает непрерывное внутреннее обновление своей структуры. Хондроциты секретируют коллаген и протеогликаны так же, как и ферменты, которые вызывают деградацию матрикса. К числу этих ферментов относятся катепсин D, нейтральные протеазы и коллагеназа. Вещество, называемое катаболин, которое высвобождается из мононуклеарных клеток синовиальной оболочки, стимулирует выработку хондроцитами ферментов, вызывающих деградацию матрикса хряща. Процесс деградации контролируется небольшими белками, угнетающими эти ферменты, секретируемые клетками синовиальной оболочки. Хондроциты в нормальном хряще метаболически активны, но не синтезируют ДНК и не делятся до тех пор, пока не изменится их микроокружение. Пусковой механизм при первичном остеоартрите, ведущий к стимулированию хондроцитов и изменениям хряща, неизвестен. Таким инициирующим фактором могут быть микропереломы подхрящевой кости, которые происходят при повторных ударных нагрузках. Заживление таких переломов делает подхрящевую кость жесткой и утолщенной, плохо поглощающей энергию давления массы тела. Поэтому на хондроцит суставного хряща начинает действовать повышенное давление, которое стимулирует давление клеток и синтез ДНК, коллагена и протеогликанов, а также ферментов, вызывающих деградацию матрикса. Другие исследователи предполагают, что начальные изменения происходят в хряще и ведут к потере его эластичности. Микропереломы подхрящевой кости происходят вследствие уменьшения способности хряща к сжатию. Первоначально при развитии остеоартрита репаративный процесс в состоянии идти «в ногу» с процессом деградации. В конечном итоге процесс деградации начинает преобладать, что приводит к утрате хряща. Определенную роль в патогенезе остеоартрита играет воспаление. Продукты распада хряща стимулируют высвобождение коллагеназы и других гидролитических ферментов из клеток синовиальной оболочки. Обнаружение иммуноглобулина и комплемента в поверхностном слое хряща позволяет предположить, что воспалительную реакцию могут индуцировать иммунные комплексы. В синовиальной жидкости часто обнаруживают гидроксиапатит, кристаллы пирофосфата кальция или и то, и другое вместе. Предполагали, что эти кристаллы являются возможным фактором, вызывающим или обостряющим остеоартрит. Патология. В ранних стадиях развития остеоартрита в хряще появляются щели и углубления, которые трансформируются в очаговые эрозии. Разрыв хряща происходит вдоль волокон коллагена, что приводит к расслаиванию, образованию волокнистой массы и в конечном итоге к появлению оголенных участков. Содержание протеогликанов и воды в хряще снижается в соответствии с увеличением степени тяжести заболевания. Появляются скопления хондроцитов, вслед за чем число этих клеток снижается. В субхондральной кости проявляются остеобластическая и остеокластическая активности, что в конечном итоге ведет к утолщению и уплотнению костной пластины. Развитие такой, подобной слоновой, кости называется э б у р н а ц и е й . Субхондральные кисты соответствуют очагам некроза и также могут возникать в результате проникновения синовиальной жидкости в кость через микропереломы. Пролиферация кости по краям сустава приводит к образованию остеофитов (костных наростов), покрытых слоем суставного хряща. Синовиальная оболочка утолщается за счет увеличения выстилающих клеток и за счет слабой до умеренной инфильтрации ее лимфоцитами, плазматическими клетками и, иногда, многоядерными гигантскими клетками. Происходит фиброзное утолщение суставной капсулы и связок. Клинические признаки. Клинически заболевание проявляется обычно поражением одного или нескольких суставов. Остеоартрит также может быть генерализованным, что позволяет предположить системную форму артрита. Симптомы обычно начинают развиваться постепенно с глубоко запрятанной тупой боли неясной локализации, возникающей при активном движении пораженного сустава и уменьшающейся в покое. Тугоподвижность пораженных суставов проявляется в утренние часы или после периодов бездействия этих суставов в течение дня; обычно ее длительность составляет 15 мин или менее. Пациент часто просыпается по ночам от боли в суставе, которая может быть обусловлена отсутствием защитной шины на суставе и/или повышенным внутрикостным венозным давлением. Боли в суставах могут возникать при изменении погоды. Во время движения в суставе появляется крепитация, обусловленная утратой хряща и неровностями суставной поверхности. Иногда пораженный сустав не выдерживает приходящегося на 498

Рис. 274-1. Остеоартрит. а — имеются узелки Гебердена дистальных межфаланговых суставов и узелки Бушара проксимальных межфаланговых суставов. В пястно-запястном суставе имеется радиальный подвывих, придающий кисти квадратную форму. Имеется также искривление дистальных и проксимальных суставов; б — рентгенограмма вторых, третьих и четвертых проксимальных и дистальных межфаланговых суставов. На ней видны исчезновение суставной щели, остеофиты, субхондральный склероз и кисты.

него давления массы тела. Впоследствии движения в суставе становятся ограниченными и появляется подвывих и деформация. Вспышки острого артрита могут возникать в пораженных суставах после травмы или синовита, обусловленного кристаллами пирофосфата кальция или гидроксиапатита. Самый распространенный признак, обнаруживаемый при первичном остеоартрите, — у з е л к и Г е б е р д е н а , которые обычно появляются у лиц старше 45 лет (рис. 274-1). Как правило, они развиваются медленно в течение нескольких месяцев или лет, в сочетании с остеоартритом дистальных межфаланговых суставов кисти. Узелки Гебердена представляют собой плотные разрастания на тыльносрединных или тыльнобоковых поверхностях дистального межфалангового сустава и состоят из кости, покрытой хрящом. Подобные разрастания в проксимальном межфаланговом суставе носят название у з е л к о в Б у ш а р а . Возникновению узелков Гебердена может предшествовать появление желатиновых кист. Эти кисты первоначально сообщаются с дистальным межфаланговым суставом, но позднее эта их связь может быть утрачена. Узелки Гебердена и Бушара обычно развиваются безболезненно или вызывают лишь незначительную боль, но некоторые пациенты могут жаловаться на боль, парестезии, эритему и опухание. Остеоартрит межфаланговых суставов кистей рук характеризуется следующими симптомами: болью, опуханием и тугоподвижностью суставов. Узелки развиваются по краям суставов, что приводит к одновременному сгибанию и боковому отклонению пальцев. Когда развивается анкилоз, симптомы поражения суставов исчезают. Синдром, называемый эрозивным остеоартритом, характеризуется рецидивами острого воспаления и прогрессирующей деструкцией межфаланговых суставов. Чаще всего заболевают женщины среднего возраста. Первичный генерализованный остеоартрит характеризуется поражением трех или более суставов или группы суставов. Проксимальные межфалаговые суставы V

рассматривают как одну группу суставов, а дистальные межфаланговые суставы — как другую. Эта форма остеоартрита также наблюдается чаще всего у женщин среднего возраста и поражает дистальные и проксимальные межфаланговые суставы кистей рук, первый запястно-пястный сустав, коленные, тазобедренные и первый плюснефаланговый сустав. Может поражаться и позвоночник. Эпизодически наблюдают повышение местной температуры и опухание суставов, а скорость оседания эритроцитов будет слегка повышенной. Остеоартрит тазобедренных суставов чаще встречается у мужчин, и в начальной стадии поражение часто развивается на одной стороне тела. Сустав на противоположной стороне будет в конечном итоге вовлечен в процесс приблизительно у 20 % больных. Согласно существующим оценкам, 80 % случаев этого заболевания являются вторичными по отношению к скрытому врожденному нарушению или пороку развития. К числу таких нарушений и пороков относятся дисплазия бедра, соскальзывание головки бедренной кости и болезнь Пертеса. Сосудистый некроз, обусловленный глубоководным погружением, глюкокортикоидной терапией, действием алкоголя или серповидно-клеточной анемией, ведет к коллапсу головки бедренной кости и тяжелому остеоартриту. При коксите боль локализована в паху или в паховой области, над большцм вертелом, в ягодице или вдоль передней и внутренней поверхностей бедра. У некоторых пациентов боль появляется в дистальной части бедра или в колене, поскольку эти области иннервируются запирательным нервом и его ветвями. По мере прогрессирования патологического процесса у больного развивается хромота и появляются жалобы на затруднение при вставании из положения сидя. При обследовании вначале обнаруживают ограничение ротации бедра внутрь, затем ограничение разгибания, приведения и сгибания. Приводящая, или сгибательная, контрактура может привести к функциональному укорочению конечности на пораженной стороне, что вызовет появление у больного шаркающей походки. При остеоартрите коленного сустава поражается его медиальный и латеральный отделы и/или область надколенника. Боль может быть диффузной или локализованной в каком-либо одном отделе сустава и усиливающейся при движении. После периодов отсутствия движений в суставе возникает тугоподвижность. Коленный сустав может заблокироваться из-за разболтанной походки или внезапно ослабнуть в результате болевого рефлекса. Часто наблюдают незначительный выпот в полости сустава. При прогрессировании болезни последовательно развиваются слабость связочного аппарата, ограничение движений в суставе и сгибательные контрактуры. Хондромаляция надколенника представляет собой клинический синдром, развивающийся у подростков и взрослых лиц молодого возраста, более распространенный у женщин. Хрящ на нижней поверхности размягчается, становится волокнистым и эрозированным. Эти изменения неотличимы от тех, которые имеют место при ранней стадии остеоартрита, но обычно не прогрессируют. Это повреждение считают результатом травмы или действия аномальных нагрузок на надколенник, возникающих в результате его бокового смещения при движении по поверхностной борозде между мыщелками костей. Остеоартрит запястно-пястного сустава большого пальца кисти характеризуется болью и болезненностью при надавливании у основании большого пальца. Увеличение этого сустава и радиальный подвывих придают кисти квадратную форму. Остеоартрит также поражает сустав между ладьевидной и трапециевидной костями. Также часто развивается остеоартрит первого плюснефалангового сустава. При остеоартрите позвоночника поражаются межпозвоночные диски, боковые сочленения позвонков и параспинальные связки. В шейном отделе позвоночника могут поражаться суставы Лушки (необычное позвоночное сочленение). Некоторые врачи предпочитают термин «спондилез» для обозначения заболевания межпозвонковых дисков, в то время как поражение боковых сочленений позвонков считают истинным остеоартритом. Поражение шейного отдела позвоночника вызывает в зависимости от уровня его поражения локализованную боль или боль, иррадиирующую в межлопаточную область, затылок, плечо или руку. Сдавление спинного мозга в шейном отделе выбухающим назад межпозвоночным диском или остеофитами, так же как и окклюзия передней позвоночной артерии грыжей диска, вызовет появление симптомов повреждения длинных проводящих путей. Врожденное сужение шейного отдела спинномозгового канала может привести к 500

сдавлению спинного мозга. Остеофиты, начинающиеся от сустава Лушки, оказывают давление на позвоночные артерии, вызывая развитие симптомов базиллярной артериальной недостаточности. К числу этих симптомов относятся головокружение, нистагм, диплопия, скотома, шум в ушах и атаксия. Эти симптомы обычно преходящие и зависят от положения головы. Остеоартрит грудного отдела позвоночника встречается реже. Могут поражаться реберно-позвоночные суставы. При дифференциальной диагностике болей в грудном отделе позвоночника следует рассматривать возможность наличия опухоли, инфекционного заболевания или остеопороза. К числу признаков поражения поясничного отдела позвоночника относятся локализованная боль и тугоподвижность, а также корешковые боли, иррадиирующие в ягодицы и ноги, в зависимости от уровня поражения (см. гл. 7, 353). При стенозе поясничного отдела позвоночного канала происходит сдавление спинного мозга, что характерно для лиц пожилого возраста. Задние позвонковые остеофиты оказывают давление на спинной мозг, особенно у лиц с врожденным сужением позвоночного канала. Симптомы при этом нарастают постепенно: это двусторонние парестезии и слабость нижних конечностей. Чрезмерное разгибание в поясничном отделе позвоночника индуцирует эти признаки, при сгибании они уменьшаются. При дифференциальной диагностике стеноза поясничного отдела позвоночника его отличает от сосудистой недостаточности наличие именно этих позиционных симптомов, а также слабости и парестезии. Если симптомы и признаки имеют устойчивый характер или прогрессируют, то может потребоваться выполнение ламинэктомии. Вторичный остеоартрит может быть обусловлен травмой, а также системными или врожденными нарушениями. Артрит может быть односторонним, проявляться в раннем возрасте и затрагивать суставы, редко поражаемые при первичном остеоартрите. Предшествующая травма сустава, приводящая, например, к разрыву коленного мениска или растяжению связок, способствует тому, что суставные поверхности становятся несовместимыми и, как следствие, развивается остеоартрит, Повреждение сустава при септическом артрите или неинфекционном воспалительном артрите, например ревматоидном артрите, также предрасполагает к развитию остеоартрита в поврежденном суставе. Нейропатическое заболевание сустава (сустав Шарко) — это тяжелая форма остеоартрита, сопровождаемая потерей болевой чувствительности, проприоцепции или того и другого вместе (см. гл. 278). Синдром гиперподвижности сустава, как врожденный, так и идиопатический, может способствовать раннему началу развития остеоартрита. Появлению остеоартрита способствуют такие метаболические нарушения, как гемохроматоз, гепатоцеребральная дистрофия, болезнь отложения пирофосфата кальция, деформирующий остит и отложение желтого пигмента в тканях (алкаптонурия). Определенную роль в этом играют также акромегалия и гиперпаратиреоз. Лабораторные и рентгенографические данные. Данные рутинных лабораторных исследований у страдающих первичным остеоартритом больных обычно без изменений. Скорость оседания эритроцитов в пределах нормы, но может быть слегка повышена у больных с первичным генерализованным или эрозивным остеоартритом. Синовиальная жидкость соломенного цвета и нормальной вязкости. Число лейкоцитов обычно менее 2- 10/л; большинство клеток одноядерные. Повышенное число лейкоцитов обнаруживают во время острых эпизодов болезни отложения пирофосфата кальция, связанной с остеоартритом. У некоторых больных в синовиальной жидкости могут быть обнаружены кристаллы пирофосфата кальция или гидроксиапатита (см. гл. 275). Рентгенограммы пораженных суставов в начальной стадии заболевания без изменений, но по мере прогрессирования болезни наблюдают сужение суставной щели, склероз субхондральной кости (увеличение плотности кости) и остеофиты. На суставных поверхностях обнаруживают эрозии в сочетании со склерозом субхондральной кости и костный анкилоз. Данные рентгенографии могут не коррелировать с клиническими симптомами. Диагностика. Остеоартрит отличается от других артропатий по виду суставных поражений (особенно на кистях рук), нормальным результатам лабораторных исследований, низкому числу лейкоцитов в синовиальной жидкости и характерным рентгенографическим признакам. Скорость оседания эритроцитов обычно нормальная для данного возраста больного, а исследования на наличие ревматоидного фактора и антинуклеарных антител дают отрицательные результаты. Первичный генерализованный и эрозивный остеоартрит может иметь признаки воспалитель501

ного процесса, что позволяет предположить диагноз системного артрита, такого как ревматоидный артрит. Поражение дистальных и проксимальных межфаланговых суставов и отсутствие поражения суставов запястья при остеоартрите отличают его от ревматоидного артрита, для которого характерны поражения суставов между пястными костями и фалангами, проксимальных межфаланговых суставов и суставов запястья. Болезненное опухание и эритема дистальных или проксимальных межфаланговых суставов, связанные с развитием узелков Гебердена или Бушара, могут имитировать подагру. Однако оба эти заболевания могут сосуществовать у одного больного. Лечение. Основная цель лечения — уменьшить боль, а также поддержать и улучшить функции сустава. Ведение больного с остеоартритом должно быть комплексным — в разные периоды болезни может потребоваться участие физиотерапевта, специалиста по профессиональным заболеваниям, работника социальных служб и ортопеда. Чрезвычайно важно обеспечить санитарное просвещение больного. Следует рекомендовать больному избегать перегрузки пораженных суставов. Важно добиваться снижения массы тела у тех больных, у которых поражены позвоночник, тазобедренные и коленные суставы. Использование трости также уменьшает нагрузку на пораженный сустав. Изометрические упражнения помогают усилить мышцы вокруг сустава и тем самым защитить его. Для лечения больных с симптоматическим течением остеоартрита используют салицилаты или другие нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НГТВЛС). Салицилаты следует назначать в адекватных дозах в количестве от 2 до 4 г в сутки. К числу НПВЛС относятся ибупрофен (400—600 мг 4 раза в сутки), фенопрофен [Fenoprofen] (600 мг 4 раза в сутки), напроксен (250— 500 мг 2 раза в сутки), дифлунизал (500 мг 2 раза в сутки), индометацин (25—50 мг 3 раза в сутки), толметин [Tolmetin] (200—400 мг 4 раза в сутки), сули н да к [Sulindacl (200 мг 2 раза в сутки), меклофенамат [Meclofenamatel (50 мг 4 раза в сутки) и пироксикам (20—10 мг 1 раз в сутки). Перечисленные НПВЛС обладают несколькими сходными побочными эффектами, включая индуцирование желудочно-кишечных кровотечений и задержку натрия в организме (см. гл. 263). Иногда могут оказаться полезными также лекарственные средства, оказывающие главным образом обезболивающее действие, такие как ацетаминофен и пропоксифен. Фенилбутазон способствует развитию агранулоцитоза, поэтому его следует назначать только после того, как будет установлена неэффективность лечения всеми другими НПВЛС. Если же его все-таки решают применить, то лечащий врач и больной должны быть полностью осведомлены о токсичности препарата и использовать его лишь кратковременно. Внутрисуставные инъекции стероидов эффективно снижают боль и уменьшают отек сустава. Однако для лечения суставов, воспринимающих нагрузку массы тела, их следует назначать с осторожностью и не более чем три инъекции в год. Некоторым больным может принести пользу введение глюкокортикоидов в околосуставные мягкие ткани. Ортопедическое хирургическое лечение обеспечивает снижение боли и улучшение функции суставов. Остеотомия коленного сустава поможет корректировать деформации бедренной кости (сох vara или сох valga) и улучшить распределение давления массы тела по поверхности сустава. Протезирование тазобедренного сустава является одним из самых радикальных видов хирургического вмешательства при лечении больных, страдающих остеоартритом. Полное протезирование коленного сустава также приносило успех при лечении некоторых больных, хотя давало и не столь значительные результаты, как протезирование тазобедренного сустава. Отдельным больным могут принести пользу очищение полости сустава, удаление разболтанных структур и частичное протезирование. Шинирование пораженного сустава на короткие промежутки времени, например, запястнопястного сустава большого пальца, часто ослабляет боль. Горячие обертывания, ультразвук и другие виды физиотерапии также обеспечивают уменьшение болей и улучшение движений в суставе.

Список литературы Bland J. H., Cooper S. M. Osteoarthruis: A review of the cell biology involved and evidence for reversibility: Management rationally related to known genesis and pathophysiology. Semin Arthritis Rheum 14:106, 1984. 502

Brandt К. D. Pathogenesis of osteoarthritics in Textbook of Rheumatology, WN Kelley et al. (eds). Philadelphia, Saunders, 1985,. chap 88, pp. 1417—1431. : Osteoarthritis: Clinical patterns and pathology in Textbook of Rheumatology. WN Kelley et al. (eds): Philadelphia, Saunders, 1985, chap 89, pp. 1432— 1448. Gibilisco P. A. et al: Synovial fluid crystals in osteoarthritic. Arthritis Rheum, 28:511, 1985. Howell D. S. Etiopathogenesis of osteoarthritis, in Osteoarthritis: Diagnosis and Management. RW. Moskowitz et al. (eds). Philadelphia, Saunders, 1984, chap 7, pp. 129—146. Paine K. W. T. et al: Clinical features of lumbar spinal sienosis. Clin Orthop 115:77, 1976. ' Ward J., Samuelson С. О. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs, in Update II: Harrison's Principles of Internal Medicine, K. J. Isselbacher et al (eds). New York, McGraw-Hill, 1982, pp. 91 — 110. ГЛАВА

275

БОЛЕЗНИ ОТЛОЖЕНИЯ ПИРОФОСФАТА КАЛЬЦИЯ (ПСЕВДОПОДАГРА) И ГИДРОКСИАПАТИТА КАЛЬЦИЯ Брюс К- Джиллиленд (Bruce С. Gilliland) Отложение кристаллов дигидрата пирофосфата кальция в суставе называется б о л е з н ь ю о т л о ж е н и я п и р о ф о с ф а т а к а л ь ц и я (БОПК) и характеризуется острым и хроническим воспалительным поражением сустава, встречающимся обычно у лиц пожилого возраста. Острая или подострая форма этого артрита называется п с е в д о п о д а г р о й , но этот термин также используют и в качестве синонима БОПК. Отложения кальция в суставном хряще (хондрокальциноз) выявляют рентгенографически у большинства больных, страдающих БОПК. Чаще всего поражаются коленные и другие крупные суставы. При г и д р о к с и а п а т и т н о й а р т р о п а т и и артрит вызывают отложения кристаллов гидроксиапатита кальция. Дифференциальный диагноз базируется на определении вида кристаллов. Эпидемиология, патогенез и патология. БОПК развивается у лиц любого пола, обычно в возрасте старше 50 лет; распространенность болезни быстро увеличивается с возрастом. На каждых двух — трех больных, страдающих подагрическим артритом, приходится приблизительно один больной, у которого обнаруживают симптоматическую БОПК. Показатель распространенности хондрокальциноза получают по результатам патологоанатомических исследований, которые свидетельствуют о том, что приблизительно у 3—5 % взрослого населения имеются отложения дигидрата пирофосфата кальция в коленных суставах. БОПК подразделяют на три вида: наследственная форма, БОПК, связанная с нарушениями обмена веществ, и идиопатическая БОПК. Сообщения о случаях наследственной формы БОПК были сделаны за пределами США; это заболевание развивается у больных в возрасте между 40 и 60 годами. Иногда эта болезнь протекает тяжело, приводя к инвалидности и поражению многих суставов. При другом виде семейной болезни поражается незначительное число суставов у лиц пожилого возраста. По-видимому, существует определенная связь между БОПК и первичным гиперпаратиреозом и гемохроматозом. Сообщали о наличии БОПК приблизительно у 40 % страдающих обоими этими заболеваниями лиц. К числу других нарушений обмена веществ, связанных с БОПК, относятся гипофосфатазия, гипомагниемия, гипотиреоз, подагра, охроноз и гепатолентикулярная дегенерация. При гипотиреозе эпизоды острого артрита обычно развиваются только после лечения гормоном щитовидной железы. Взаимосвязь этих нарушений с патогенезом хондрокальциноза неизвестна; к тому же связь некоторых из этих нарушений с развитием хондрокальциноза не более выражена, чем с развитием одного остеоартрита. В общем БОПК тесно связана с дегенеративным заболеванием суставов. 503

В синовиальной жидкости многих больных с БОПК повышена концентрация неорганического пирофосфата, но она повышена и у лиц, страдающих остеоартритом, но не имеющих явных признаков хондрокальциноза. Повышенная концентрация неорганического пирофосфата, вероятнее всего, отражает повышенную метаболическую активность хряща. Концентрации ионов кальция и пирофосфата в суставной жидкости не превышают порога их растворимости, и поэтому маловероятно, чтобы кристаллы образовывались в синовиальной жидкости. Начальным местом образования кристаллов, как полагают, является суставной хрящ; однако механизм этого процесса неясен. Неясно также, предшествует ли идиоптическая БОПК развитию остеоартрита или она является его следствием. Некоторые исследователи предполагают, что образование минералов это следствие нарушений метаболизма хряща, развивающихся при остеоартрите. Полагают, что содержащиеся в синовиальной жидкости кристаллы это частицы, отделившиеся от кристаллов, образующихся в хряще. Существует несколько различных механизмов высвобождения кристаллов из хряща в суставную жидкость. Снижение в синовиальной жидкости концентрации ионов кальция или пирофосфата может повлечь за собой выделение кристаллов из хряща в синовиальную жидкость. Эта гипотеза подкрепляется двумя наблюдениями: 1) снижение концентрации ионизированного кальция в суставной жидкости вызывает острый приступ индуцированного кристаллами артрита и 2) острые атаки артрита сопутствуют заболеванию, при котором происходит уменьшение концентрации кальция в крови. Кристаллы могут также проникнуть в суставную жидкость вследствие механического разрыва хряща, вызванного микропереломами субхондральной кости. Возникновение острых приступов артрита после травмы подкрепляет это предположение. Не исключено также, что кристаллы высвобождаются в результате разрушения хрящевого матрикса ферментами. Этим механизмом можно объяснить развитие псевдоподагры, накладывающейся на течение инфекционного артрита, подагры или остеоартрита. Присутствие кристаллов пирофосфата кальция иногда может быть результатом, а не первопричиной воспаления сустава. Выявление кристаллов пирофосфата кальция в синовиальной жидкости ведет к развитию воспалительной реакции. Острый артрит можно вызвать экспериментально, введя кристаллы пирофосфата кальция в здоровый сустав. Фагоцитоз кристаллов полиморфно-ядерными лейкоцитами ведет к высвобождению лизосомальных ферментов и хемотаксических веществ. П а т о л о г и ч е с к и е и з м е н е н и я в суставе характеризуются отложением кристаллов дигидрата пирофосфата кальция в суставной капсуле, синовиальной оболочке, сухожилиях и связках, в средней зоне суставного гиалинового хряща и диффузным отложением их в волокнистом хряще. Как правило, эти кристаллы откладываются на мениске коленных суставов. Кристаллы можно видеть на границе разрушающегося хряща и окружающей лакуне хондроцитов; здесь кристаллы выявляются раньше, чем в поражениях какой-либо иной локализации. Отложение кристаллов варьирует от микрокристаллических агрегатов до крупных масс, перемешанных с фиброзной тканью. Кристаллы можно также найти в хряще, внешне не измененном. Синовиальная оболочка при остром артрите отечна и содержит большое число полиморфно-ядерных лейкоцитов. Для хронического артрита характерна ее инфильтрация мононуклеарными клетками и фибробластическая пролиферация; кристаллы обнаруживают редко. Клинические проявления. При болезни отложения пирофосфата кальция различают несколько видов клинической картины поражения суставов. Острые приступы развиваются приблизительно у 25 % больных, и этот вариант болезни обычно называют псевдоподагрой. Острый приступ псевдоподагры развивается быстро и достигает своего пика обычно через 12—36 ч. Пораженный сустав эритематозный, отечный, теплый и болезненный. Острый приступ обычно ограничивается одним суставом, но у некоторых пациентов болезнь может быстро прогрессировать, поражая и другие суставы. Чаще всего поражается коленный сустав, но острые приступы могут возникать и в голеностопных, лучезапястных, локтевых и тазобедренных суставах, а также в суставах шейного и поясничного отделов позвоночника. Как и при подагре, поражения могут локализоваться в плюснефаланговых суставах большого пальца ноги. Кроме того, острые приступы могут быть спровоцированы травмой, хирургическим вмешательством или терапевтическим заболеванием, 504

Острый артрит обычно бывает преходящим, и при повторных атаках часто поражается один и тот же сустав. Острый приступ артрита обычно ослабевает через 1—2 нед. В период между острыми приступами пораженный сустав выглядит относительно нормальным. У большинства больных имеются рентгенографические признаки хондрокальциноза. Приблизительно у 5 % больных с болезнью отложения пирофосфата кальция наблюдают состояние, называемое п с е в д о р е в м а т и ч е с к о й б о л е з н ь ю , характеризующейся поражением большого числа суставов, подвергающихся подострым атакам, длящимся от нескольких недель до нескольких месяцев. Эти атаки вначале поражают один или несколько суставов, а затем в патологический процесс вовлекаются другие суставы. Больные могут жаловаться на утреннюю тугоподвижность суставов и утомляемость. Могут развиться пролиферация синовиальной оболочки, ограничение подвижности суставов и сгибательные деформации. У одного и того же больного могут сосуществовать ревматоидный артрит и БОПК. У больных другой группы, представленной главным образом женщинами среднего и пожилого возраста, к которой относится половина больных с болезнью отложения пирофосфата кальция, наблюдают хроническую форму заболевания. Во многих суставах развиваются прогрессирующие дегенеративные изменения. Чаще всего поражаются коленные суставы, за ними по частоте поражения следуют лучезапястные, пястно-фаланговые, тазобедренные, плечевые, локтевые и голеностопные суставы. Поражение суставов обычно симметричное, при этом могут развиваться сгибательные контрактуры. Приблизительно 50 % пациентов с этой формой заболевания жалуются на преходящие острые приступы. Еще у одной группы больных наблюдают типичный суставной хондрокальциноз без каких-либо симптомов. И, наконец, БОПК может походить на нейропатическую артропатию; у таких больных наблюдают тяжелую одно- или полисуставную деструктивную артропатию без неврологического дефицита. Однако отложение пирофосфата кальция также возможно и при нейропатических артропатиях. Диагностика. При микроскопическом исследовании в синовиальной жидкости в период острого приступа обнаруживают большое число полиморфно-ядерных лейкоцитов. Кристаллы дигидрата пирофосфата кальция часто локализуются вне клеток и в полиморфно-ядерных лейкоцитах. При хроническом артрите эти кристаллы обнаруживают реже и, как правило, вне клеток. В поляризованном свете кристаллы имеют вид коротких притуплённых стержней, ромбов и кубов. При исследовании в компенсированном поляризованном свете они создают слабое двойное преломление в отличие от кристаллов урата натрия, у которых двойное светопреломление отсутствует. Диагноз ставится на основании обнаружения типичных кристаллов при исследовании в компенсированном поляризованном свете и подкрепляется рентгенографическими признаками хондрокальциноза. Р е н т г е н о г р а ф и ч е с к и кальцификаты в суставном гиалиновом хряще имеют вид тонких, линейных уплотнений, параллельных подлежащей поверхности субхондральной кости, но отделенных от нее. Чаще всего кальцификаты локализуются в коленных, лучезапястных, локтевых, тазобедренных и плечевых суставах. Кальцификаты в волокнистом хряще имеют вид толстых и неравномерных уплотнений в центральной части суставной полости. Обычно поражается волокнистый хрящ менисков коленных суставов, треугольный хрящ лучезапястного сустава, лонного сочленения и фиброзного кольца межпозвоночного диска. Кальцификаты в сухожилиях обычно тонкие и линейные, чаще всего встречающиеся в пяточном сухожилии, надостных сухожилиях и сухожилиях трехглавой мышцы. Кальцификаты в синовиальной оболочке имеют вид помутнения. Доказательства наличия хондрокальциноза обычно можно получить на рентгенограммах коленных и лучезапястных суставов и лонного сочленения. Рентгенограммы суставов при хронической БОПК сходны с таковыми при остеоартрите; на них можно видеть склероз субхондральной кости, сужение суставной щели и субхондральные кисты. Кисты часто крупнее и более многочисленные, чем при остеоартрите. При д и ф ф е р е н ц и а л ь н о й д и а г н о с т и к е острого артрита внимание следует уделить подагре и септическому артриту. Подагра и псевдоподагра часто неразличимы по клиническому течению, и диагностика основана на выявлении характерных кристаллов при исследовании в компенсированном поляризованном свете. Иногда в синовиальной жидкости больных с типичными для хондрокальциноза суставными кальцификатами на рентгенограммах обнаруживали кристаллы 505

обоих видов. У всех больных с острым моноартритом следует выполнять мазок и посев синовиальной жидкости для выявления бактерий, поскольку кристаллы могут попадать в синовиальную жидкость при септическом артрите. Симптомы остеоартрита и хронической БОПК очень похожи, и на рентгенограммах часто имеются признаки обоих заболеваний. Роль каждого из этих признаков определить трудно. Характерными особенностями БОПК в отличие от остеоартрита являются поражения суставов, которые не испытывают нагрузки от массы тела, таких как локтевые, лучезапястные и плечевые, и быстрое прогрессирование поражения суставов. Возможность диагноза псевдоподагры следует рассматривать в тех случаях, когда у больного, у которого предполагают остеоартрит, появляются перемежающиеся приступы острого артрита. Наличие у больных с симптомами остеоартрита хронического выпота в суставах также наводит на мысль о возможности наличия псевдоподагры. Диагноз псевдоподагры не следует основывать только на обнаружении на рентгенограммах внутрисуставных отложений кальция; необходимо также определить характер кристаллов, поскольку эти же суставы могут быть поражены воспалительным артритом другого вида. Иногда приступы псевдоподагры возникают у больных без рентгенографических признаков хондрокальциноза, и во всех случаях острого артрита, особенно у пожилых больных, необходимо проводить тщательное исследование для выявления кристаллов пирофосфата кальция. С другой стороны, рентгенографические признаки отложения кальция нередко обнаруживают в коленных суставах больных пожилого возраста, у которых нет симптомов артрита. Внутрисуставные кальцификаты и воспаление суставов могут быть вызваны отложением кристаллов гидроксиапатита кальция. При гидроксиапатитной артропатии поражается один или лишь небольшое число суставов, в то время как при хронической БОПК поражение может быть более генерализованным. Внутрисуставные кальцификаты при гидроксиапатитной артропатии более диффузные и аморфные, чем в случае БОПК. При дифференциальной диагностике необходимо выявить соответствующие кристаллы. Артрит, связанный с гемохроматозом, бывает трудно отличить от БОПК, поскольку при обоих этих заболеваниях поражаются пястнофаланговые суставы, особенно второй и третий, и имеются сходные изменения на рентгенограммах. Лечение. Эффективны индометацин в дозе 75—150 мг в сутки или другие нестероидные противовоспалительные лекарственные средства. Принимать их следует в течение 10—14 сут. Целесообразна аспирация синовиальной жидкости с последующим внутрисуставным введением глюкокортикостероидов. Результаты лечения колхицином неоднозначны, но это лекарственное средство может быть полезно тем больным, которые нуждаются в парентеральной терапии. При хроническом артрите салицилаты или другие НПВЛС могут обеспечить симптомы болезни. Предотвратить отложения кристаллов пирофосфата кальция в суставных тканях или вызвать их обратное развитие не удается.

Гидроксиапатитная артропатия Индуцированный кристаллами артрит наблюдается также при отложении кристаллов гидроксиапатита кальция. Поражаются главным образом коленные и плечевые суставы. У группы женщин пожилого возраста, которых обследовали в Милуоки, штат Висконсин, были обнаружены остеоартрит плечевого сустава, дефекты апоневроза двуглавой мышцы плеча, выпоты в плечевом суставе, содержащие небольшое число клеток, и кристаллы гидроксиапатита кальция в синовиальной жидкости. Эта совокупность признаков была названа «милуокским плечом». При дальнейшем исследовании суставной жидкости этих и других больных в ней было обнаружено присутствие коллагеназы, нейтральных протеаз и корпускулярный коллаген 1, II и III типов. Сходные изменения были обнаружены в синовиальной жидкости пораженных коленных суставов. У некоторых больных в синовиальной жидкости нашли одновременно кристаллы гидроксиапатита и пирофосфата кальция, что позволяет предположить участие кристаллов обоих видов в воспалительном процессе. Диагноз этого состояния основывается на обнаружении характерных кристаллов. Кристаллы гидроксиапатита нельзя увидеть с помощью световой микроскопии из-за их небольшого размера (0,1 — 1 мкм длиной). Для их выявления необходимы электронно-микроскопическое или рентгеновское дифракционное исследо506

вания. Для выявления компонентов кальция в синовиальной жидкости можно в качестве скринингового теста использовать окраску ализарином красным. Изменения, обнаруживаемые на рентгенограммах, сходны с таковыми при БОПК. Лечение заключается во введении какого-либо нестероидного противовоспалительного лекарственного средства, повторной аспирации суставной жидкости и иммобилизации пораженного сустава.

Список литературы Halverson Р. В. et al: Milwaukee shoulder syndrome: Eleven additional cases with involvement of the knee in seven (basic calcium phosphate crystal deposition disease). Semin Arthritis Rheum 14(1):36, 1984. Howell D. S. Diseases due to the deposition of calcium pyrophosphate and hydroxyapatite, in Textbook of Rheumatology, WN Kelley et al (eds). Philadelphia, Saunders, 1985, chap 87, pp. 1398—1416. McCarthy D. J. Pseudogout and pyrophosphate metabolism, in Advances in Internal Medicine, GH Stolleman (ed). Chicago, Year Book, 1980, pp. 363—390. Paul H, et al: Alizarin red S staining as a steening test to detect calcium compounds in synovial fluid. Arthritis Rheum 26:191, 1983. Resnick D., Niwayama G. Calcium pyrophosphate dihydrate (CPDD) crystal deposition disease, in Diagnosis of Bone and Joint Disorders. D. Resnick, G. Niwayama (eds). Philadelphia, Saunders, 1981, chap 44, pp. 1520—1574.

Г Л А В А 276

ПСОРИАТИЧЕСКИЙ АРТРИТ И АРТРИТ, ОБУСЛОВЛЕННЫЙ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ Брюс К- Джиллиленд (Bruce С. Gilliland) Псориатический артрит Распространенность артрита у больных псориазом выше, чем в общей популяции, даже если исключить случаи дегенеративного заболевания суставов и ревматоидного артрита. Артрит, обусловленный псориазом, развивается приблизительно у 5 % больных с этим кожным заболеванием. Э т и о л о г и я и п а т о г е н е з псориатического артрита неизвестны; однако проведенные исследования, показавшие высокую частоту развития псориатического артрита у ближайших родственников больных псориазом, позволяют предположить, что определенную роль могут играть наследственные факторы. Примерно у 50 % больных псориазом, страдающих спондилитом, имеется антиген HLA-B27. Наличие HLA-B27, по-видимому, не предрасполагает к развитию периферического артрита у больных псориазом. Болезнь начинается обычно в возрасте 30—40 лет, мужчины и женщины заболевают одинаково часто. Псориаз обычно предшествует началу развития артрита на несколько месяцев или лет, но приблизительно у 15 % больных поражение суставов предшествует поражению кожи. Одновременное начало обоих патологических процессов наблюдают довольно редко, но артрит и повреждение ногтей часто появляются одновременно. Прогноз при псориатическом артрите более благоприятный, чем при ревматоидном артрите, за исключением больных, страдающих тяжелой деструктивной формой псориатического артрита (калечащий артрит). У большинства больных псориатический артрит протекает легко, поражая только небольшое число суставов. Могут развиваться спонтанные ремиссии. Для псориатического артрита характерно несколько различных вариантов поражения суставов. Приблизительно у 70 % больных наблюдают асимметричный олигоартрит. Часто поражаются проксимальные суставы кистей рук и стоп. У боль507

ных типичные «сосискообразные» пальцы рук, как и при болезни Рейтера. Другой вариант поражений суставов, наблюдаемый примерно у 15 % больных, сопровождается симметричным полиартритом, сходным с ревматоидным артритом. Однако ревматоидный фактор у этих больных не выявляют. Пациентов с псориазом и симметричным полиартритом, у которых в крови обнаруживают ревматоидный фактор, относят к категории больных одновременно ревматоидным артритом и псориазом. При третьем варианте артрита, обнаруживаемом примерно у К) % больных, преобладает поражение дистального межфалангового сустава. Примыкающий к пораженному суставу ноготь обычно бывает затронут псориазом. У очень небольшого числа больных наблюдают картину заболевания, называемую «калечащим артритом», которая характеризуется тяжелым деструктивным и деформирующим полиартритом. У этих больных отмечают анкилозы суставов, растворение костей и «телескопические» пальцы. Кроме того, у них может развиться анкилоз позвоночника. Примерно у 20 % больных псориатическим артритом имеется поражение позвоночника (саркоилеит и/или спондилит), которое иногда может протекать бессимптомно и выявляться только на рентгенограммах. Спондилит в этом случае обычно более асимметричный, чем при анкилозирующем спондилите, и может развиваться даже в отсутствие периферического артрита. Периферические суставы при псориатическом артрите теплые, отечные и болезненные, периоды стойкого воспаления суставов довольно длительные. Могут развиться сгибательные контрактуры и анкилоз суставов. Четкой корреляции между степенью поражения кожи и заболеванием суставов нет, но у некоторых больных активность обоих процессов изменяется одновременно. Между псориатическим поражением ногтей и артритом обнаружили более тесную временную зависимость, чем между поражениями кожи и артритом. К числу изменений ногтей при псориазе относятся онихолизис, появление на ногтевых пластинках ямок и выступов. При л а б о р а т о р н ы х и с с л е д о в а н и я х у больных выявляют гипопролиферативную анемию и повышенную скорость оседания эритроцитов. Результаты тестов на наличие ревматоидного фактора отрицательные. У 10—20 % больных обнаруживают гиперурикемию, сходную с таковой у больных неосложненным псориазом, и она отражает степень тяжести поражения кожи. При исследовании синовиальной жидкости и биоптатов находят признаки неспецифического воспаления. Для псориатического артрита характерны некоторые р е н т г е н о г р а ф и ч е с к и е о с о б е н н о с т и . К их числу относятся тяжелая деструкция отдельных суставов, остеолизис, костный анкилоз, стачивание верхушек терминальных фаланг и деформация по типу «карандаши в чашке», которая чаще всего наблюдается в суставах пальцев конечностей. Стачивание дистального конца средней фаланги придает ей вид «карандаша», который выступает внутрь расширенной, чашкоподобной эрозии на суставной поверхности терминальной фаланги. Абсорбция костей фаланг приводит к деформации кистей рук в виде театрального оинокля (телескопические пальцы). Рентгенографические признаки при спондилите, связанном с псориатическим артритом, сходны с признаками, выявляемыми при спондилите у страдающих болезнью Рейтера больных (см. гл. 268). Д и а г н о з псориатического артрита предполагают при наличии воспалительного артрита у больного, страдающего типичными псориатическими поражениями кожи или ногтей. Кожные поражения могут быть очень небольшими и локализоваться в волосистой части кожи головы, в межягодичной складке или в пупочной ямке. Асимметричность поражения суставов, отрицательный результат теста на наличие ревматоидного фактора и отсутствие ревматических гранулем помогают отличить псориатический артрит от ревматоидного артрита. Псориатический артрит, представленный моноартритом или асимметричным олигоартритом, можно отличить от болезни Рейтера по хронической природе кожных поражений, отсутствию уретрита и конъюнктивита и редкому поражению слизистых оболочек. Однако иногда дифференцировать эти два заболевания бывает невозможно. Псориатический артрит, представленный в виде острого артрита пальца конечности, можно спутать с подагрическим артритом, особенно при наличии гиперурикемии, обусловленной псориатическим поражением кожи. По внешнему виду сустава также можно предположить наличие септического артрита. Эти диагностические предположения 508

можно легко исключить, исследовав синовиальную жидкость на наличие кристаллов урата натрия и микроорганизмов (с помощью соответствующих культуральных методов). Развитие острых узелков Гебердена можно спутать с псориатическим артритом, но другие признаки, такие как узелки Бушара в проксимальных межфаланговых суставах, поражение первого запястно-пястного сустава и нормальная скорость оседания эритроцитов, скорее свидетельствуют о первичном остеоартрите. Грибковое поражение ногтей на пальцах ног может быть ошибочно принято за их псориатическое поражение; установить точный диагноз можно, исследовав соскобы ногтевых пластинок на наличие мицелия. При л е ч е н и и по поводу псориатического артрита очень важное значение имеют санитарное просвещение больного, физиотерапия и советы специалиста по профессиональным заболеваниям. Первоначально рекомендуют прием аспирина или других нестероидных противовоспалительных лекарственных средств. Внутрисуставное введение глюкокортикоидов может быть эффективным при лечении больных, страдающих поражением небольшого числа суставов, но оно должно ограничиваться тремя инъекциями в год в любой один сустав. У больных с более быстропрогрессирующим и тяжелым периферическим артритом может быть показано применение солей золота, и некоторые авторы указывают, что эти препараты способствовали клиническому улучшению более чем у 50 % больных. Было показано, что метотрексат оказывал благоприятное действие как на кожные поражения, так и на суставные, но из-за потенциального тяжелого токсического действия препарата на печень его следует применять только для лечения больных, страдающих тяжелым псориазом. Чаще всего метотрексат принимают по следующей схеме: перорально 3 дозы с перерывом в 12 ч один раз в неделю, начиная с трех доз по 2,5 мг (всего 7,5 мг) и доведя до максимальной дозы 5 мг (всею 15 мг) в неделю. У этих больных следует ежемесячно определять полную формулу крови, содержание мочевины и креатинина в крови, а также проверять функцию печени. Метотрексат следует назначать с осторожностью или вообще не назначать тем больным, у которых концентрация креатинина в крови выше 20 мг/л, поскольку риск его токсического действия при этом значительно возрастет. Основной опасностью будет развитие цирроза печени. Это редко случается до того, как полученная больным суммарная доза метотрексата составит 1,5 г. Нельзя назначать метотрексат больным алкоголизмом и лицам, страдающим заболеваниями печени. Некоторые специалисты рекомендуют перед началом лечения метотрексатом выполнить биопсийное исследование печени и затем повторять его ежегодно. Однако ценность такого метода выявления больных, подверженных риску развития цирроза, не доказана. Были сообщения об успешном применении других иммуносупрессивных средств — азатиоприна или 6-меркаптопурина. Лечение солями золота, метотрексатом и другими иммуносупрессивными средствами следует проводить только под наблюдением опытного специалиста. Иногда успешное лечение кожных поражений может привести к улучшению состояния суставов.

Артрит, обусловленный желудочно-кишечными заболеваниями Воспалительное заболевание кишечника. Суставные проявления язвенного колита и регионарного энтерита (болезнь Крона, гранулематозный колит) сходны между собой и будут обсуждаться вместе. Можно выделить две картины поражения суставов: артрит периферических суставов и спондилит. Частота развития периферического артрита при регионарном энтерите составляет примерно 20 %, а при язвенном колите— 10 %. Частота развития спондилита при обоих этих заболеваниях кишечника составляет 4 %. Периферический артрит, обусловленный воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК), чаще всего развивается в возрасте от 25 до 45 лет и поражает лиц обоего пола в равной степени. Обычно колит развивается на 6 мес или на несколько лет раньше, чем появляется артрит, но в редких случаях оба этих состояния могут возникать одновременно или артрит может даже предшествовать развитию колита. Артрит чаще развивается у тех страдающих язвенным колитом больных, у которых имеются псевдополипы или поражение перианальной области; артрит также чаще встречается при обширном колите, чем при ограничении пато509

логическою процесса прямой кишкой. При регионарном энтерите артрит чаще развивается у больных с поражением ободочной кишки, и реже в тех случаях, когда это заболевание ограничено тонкой кишкой. У больных с афтозным стоматитом, узловатой эритемой или увеитом также вероятно развитие артрита. Эти внекишечные проявления часто обостряются при обострении колита. Типичная атака артрита начинается остро, достигая своего пика через 24 ч, при .•том часто поражается какой-либо одиночный сустав нижней конечности. Через несколько дней может последовать поражение других суставов, однако выраженной симметрии поражений нет. Как правило, во время одного эпизода артрита поражается меньше четырех суставов. Пораженный сустав обычно покрасневший, отечный и болезненный. Чаще всего страдают коленные и голеностопные суставы, далее по частоте поражения следуют проксимальные межфаланговые, локтевые, плечевые и лучезапястные суставы. Атака артрита обычно заканчивается через несколько недель, но иногда она длится несколько месяцев. Как правило, больные выздоравливают полностью, без остаточных повреждений. У некоторых больных признаками минувшей атаки являются только мигрирующие артралгии. Спондилит, связанный с ВЗК, неотличим от анкилозирующего спондилита. Однако если анкилозирующим спондилитом чаще заболевают мужчины, то при спондилите, обусловленном ВЗК, одинаково часто поражаются как мужчины, так и женщины. Появление признаков спондилита предшествует ВЗК примерно у 30 % больных. Антиген HLA-B27 обнаруживают примерно у 70 % из них. Иногда спондилит и заболевание кишечника начинаются почти одновременно, в других же случаях спондилит развивается после начала колита. Спондилит обычно прогрессирует независимо от того, наступает ли ремиссия заболевания кишечника у больного или ему выполнена колэктомия. У некоторых больных спондилит приводи!' к полному анкилозу позвоночника. Иногда у больных, страдающих ВЗК, находят рентгенографические признаки протекающего бессимптомно сакроилеита; распространенность его составляет 4—15 %. У большинства подобных пациентов заболевание, возможно, не проявится клинически или не будет прогрессировать в анкилозирующий спондилит. У больных этой группы частота антигена HLA-B27 не увеличена. На рентгенограммах пораженные периферические суставы выглядят практически без изменения; однако на них отмечают выраженный отек мягких тканей. У отдельных больных с рецидивирующим или стойким артритом на рентгенограммах видны небольшие костные эрозии и сужение суставной щели. Изменения на рентгенограммах позвоночника неотличимы от таковых при анкилозирующем спондилите. Заболевание кишечника обычно сопровождается увеличением чиспа лейкоцитов в периферической крови, анемией и увеличением скорости оседания эритроцитов. Результаты тестов на наличие ревматоидного фактора отрицательные. В синовиальной жидкости выявляют умеренный лейкоцитоз (около 10- 10'7л) с преобладанием полиморфно-ядерных лейкоцитов. Лечение в первую очередь должно быть направлено на основное ВЗК. Для уменьшения выраженности суставных симптомов назначают салицилаты или другие нестероидные противовоспалительные лекарственные средства. Глюкокортикоиды, используемые для лечения колита и внекишечных проявлений болезни, таких как узловатая эритема, могут привести к подавлению артрита. Колэктомия или системное применение глкжокортикоидов для лечения одного лишь артрита не показаны. Физиотерапевтические процедуры направлены на поддержание правильной осанки при спондилите и профилактику контрактур при периферическом артрите. Артрит, связанный с шунтированием тонкой кишки. Примерно у 30 % больных, подвергавшихся шунтированию тощей кишки с ободочной кишкой, и несколько меньшего процента больных, подвергавшихся шунтированию тощей кишки с подвздошной кишкой, через несколько недель или несколько лет после проведения хирургической операции развиваются суставные проявления. Это рецидивирующие эпизоды мигрирующей полиартралгии, полиартрита и, иногда, теносиновита. Длительность их от нескольких дней до нескольких недель. У некоторых больных стойкий артрит может продолжаться в течение нескольких месяцев. Чаще всего поражаются коленные, голеностопные, лучезапястные и плечевые суставы. Иногда в патологический процесс вовлекаются шейный и поясничный отделы позвоночника. Повреждения суставов обычно не происходит. Однако были описаны случаи эрозии 510

краев суставов у некоторых больных со стойким артритом. Иногда артрит сопровождается васкулитными поражениями кожи, которые могут проявляться в виде крапивницы, гнойничков или узелков. У некоторых больных развивается болезнь Рейно. При исследовании синовиальной жидкости выявляют слабый лейкоцитоз с преобладанием полиморфно-ядерных лейкоцитов. В сыворотке крови многих больных, страдающих артритом, связанным с шунтированием тонкой кишки, обнаружены циркулирующие иммунные комплексы и криоглобулины. В криоглобулинах этих больных выявлены иммуноглобулины, комплемент и антитела к Escherichia coli и другим бактериям. Предполагают, что патогенез артрита и васкулита, обусловленных шунтированием тонкой кишки, опосредуется иммунными комплексами. Рост бактерий в отключенной петле кишечника ведет к абсорбции бактериальных антигенов, а последующее развитие антител к этим антигенам приводит к образованию иммунных комплексов. Для полного излечения больного необходимо устранить шунт. Если это невозможно, применение тетрациклина или других соответствующих антибиотиков для подавления роста бактерий в отключенной петле кишки способствует клиническому улучшению. Ацетилсалициловая кислота (аспирин) или другие нестероидные противовоспалительные лекарственные средства помогают контролировать симптомы артрита. У большинства больных артрит и васкулит можно подавить системной терапией глюкокортикоидами. Интестинальная липодистрофия (болезнь Уиппла). Интестинальная ли подистрофия — это редкое заболевание, поражающее главным образом мужчин среднего возраста; оно характеризуется артритом, серозитом, диареей, нарушением всасывания, снижением массы тела, гиперпигментацией кожи и лимфаденопатией. Диагноз этой болезни подтверждается при выявлении в PAS-реакции после обработки субстрата солями йодной кислоты, бактериеподобных структур, находящихся между клетками или в виде включений в пенистых макрофагах. При электронно-микроскопических исследованиях в lamina propria тонкой кишки обнаруживают микроорганизмы палочковидной формы. Считают, что PAS-окрашенный материал состоит из частично деградировавших бактерий. PAS-окрашенные гранулы можно также наблюдать в брюшных и периферических лимфатических узлах и других тканях. Артрит развивается приблизительно у 60 % таких больных и чаще веет он предшествует появлению кишечных симптомов на несколько месяцев или даже лет. С началом развития кишечных симптомов артрит может исчезнуть. При этом поражаются главным образом периферические суставы, чаще всего коленные и голеностопные, а затем суставы пальцев рук, тазобедренные, плечевые, локтевые и лучезапястные суставы. Заболевание суставов обычно остропротекающее, мигрирующее и преходящее; оно длится лишь несколько дней и не вызывает стойкого повреждения суставов. Характерны длительные, непостоянные периоды ремиссии. Суставы могут быть довольно болезненными и эритематозными. У некоторых больных артрит может протекать хронически. Иногда у пациентов с поражением периферических суставов можно наблюдать рентгенографические изменения в крестцово-подвздошном сочленении, подобные тем, которые имеют место у больных с анкилозирующим спондилитом. Число лейкоцитов в синовиальной жидкости ! 9 колеблется от 0,45- 10 '/л до 36- 10 /л. 30—90 % из них составляют нейтрофильные гранулоциты. Однако иногда в синовиальной жидкости можно выявить только слабый моноцитоз без характерных пенистых макрофагов. Окрашенные PAS-макрофаги обнаруживали в биоптатах синовиальной оболочки. Больные, включая и лиц с суставными проявлениями, хорошо реагируют на лечение пенициллином в дозе 1 200 000 ЕД и стрептомицином по 1 г в сутки в течение 2 нед, с последующим применением тетрациклина в дозе 1 г в сутки в течение 1 года. В случае рецидива болезни во время лечения тетрациклином необходимо провести повторный курс лечения пенициллином и стрептомицином. Для лечения тяжелобольных, помимо антимикробной терапии, может потребоваться назначение глюкокортикоидов, но для лечения одного лишь артрита использовать их нецелесообразно. Салицилаты и другие нестероидные противовоспалительные лекарственные средства могут оказаться полезными для устранения суставных симптомов.

Список литературы Arnetl F. С: HLA and the spondylarthropathies, in Spondylarthropathies. New York, Grune & Stratton, 1984, chap. 15, pp. 297—321. Calin A.: Diagnosis and treatment — HLA-B27: To type or not to type? Ann. Intern. Med. 92:208, 1980. : Reiter's syndrome, in Textbook of Rheumatology, W. N. Kelley et al (eds). Philadelphia, Saunders, 1985, chap. 65, pp. 1007—1020. Good A. E., Utsinger P.D.: Enteropathic arthritis, in Textbook of Rheumatology, 2d ed, W. N. Kelley et al (eds). Philadelphia, Saunders, 1985, chap. 67, pp. 1031 — 1041. Kammer G. M. et al: Psoriatic arthritis: A clinical, immunologic and HLA study of 100 patients. Semin Arthritis Rheum 9:75, 1979. Wright V.: Psoriatic arthritis, in Textbook of Rheumatology, 2d ed, W. N. Kelley et al (eds). Philadelphia, Saunders, 1985, chap. 166, pp. 1021 — 1031.

ГЛАВА

277

ИНФЕКЦИОННЫЙ АРТРИТ Брюс К- Джиллиленд, Роберт Дж. Петерсдорф (Bruce С. Gilliland, Robert G. Petersdorf) Острый бактериальный артрит Септический артрит — это серьезное заболевание, требующее быстрого распознавания и соответствующего лечения, чтобы избежать стойкого повреждения сустава. Болеют лица любого возраста. Этиология и патогенез. Бактерии попадают в сустав чаще всего во время эпизодов бактериемии. У большинства больных можно определить источник бактериемии. Поскольку синовиальная оболочка очень богата сосудами и не имеет ограничивающей базальной мембраны, бактерии могут свободно проникать в сустав. Однако важное значение, должно быть, имеют особенности организма хозяина, поскольку инфицирование сустава вследствие бактериемии происходит очень редко и ведущая роль в этом принадлежит таким микроорганизмам, как Neisseria gonorrhoeae и Staphylococcus aureus. Суставный сепсис может также быть результатом проникающего ранения, непосредственного распространения остеомиелита примыкающих к суставу костей, артроскопии, внутрисуставного введения стероидов или операции по протезированию сустава. Повышена восприимчивость к инфицированию суставов у больных, страдающих диабетом, раком, гипогаммаглобулинемией или хроническим заболеванием печени, и у больных, получающих кортикостероидную или иммуносупрессивную терапию. Больные хроническим алкоголизмом более предрасположены к развитию инфекционных заболеваний вообще и бактериального артрита в частности. В дополнение к этому суставы, ранее поврежденные в результате травмы или хронического артрита, особенно ревматоидного артрита, более восприимчивы к инфекционным заболеваниям. Патология. Синовиальная оболочка в ранних стадиях инфекционного процесса отечна и инфильтрирована нейтрофилами. Быстро появляется выпот, содержащий много нейтрофильных гранулоцитов. Ферменты, высвобождаемые из нейтрофильных гранулоцитов или синовиальных клеток, разрушают суставной хрящ, субхондральную кость и суставную капсулу. Повышенное внутрисуставное давление также вносит свой вклад в повреждение сустава. В синовиальной оболочке и субхондральной кости появляются небольшие абсцессы, в суставной щели откладываются некротические массы. Во время выздоровления пролиферация фибробластов может привести к развитию анкилоза. Острый бактериальный артрит вызывается многими различными типами бактерий; чаще всего возбудителями являются N. gonorrhoeae, S. aureus, Streptococcus 512

pneumoniae. Haemophilias mfluenzae, Streptococcus pyogenes и грамотрицательные бактерии (Escherichia coli, Salmonella, Pseudomonas spp.). Септический артрит, обусловленный Н. influenzae, развивается главным образом у новорожденных. S. aureus — самый распространенный негонококковый инфекционный агент, поражающий взрослых людей. Суставной сепсис, обусловленный грамотрицательными бактериями, часто развивается у больных с инфекционным поражением мочевыводящих путей, желчевыводящих путей или кишечного тракта; у больных с нарушенной резистентностью организма к инфекционным заболеваниям и у наркоманов, вводящих наркотики внутривенно. Остеомиелит также служит признаком инфекционных заболеваний, обусловленных грамотрицательными бактериями, и частым его следствием является инфицирование сустава. У больных с сальмонеллезным артритом часто имеются признаки скрыто протекающего остеомиелита. Инфекционный артрит позвоночника чаще всего вызывают стафилококки. При бруцеллезе, туберкулезе и сальмонеллезе также преимущественно поражается позвоночник. Клинические проявления. Начальная стадия заболевания бактериальным артритом обычно протекает в течение нескольких суток и сопровождается лихорадкой. Выраженный озноб наблюдается редко. Поражаются один или несколько суставов сразу. Пораженный сустав теплый, эритематозный, отечный и болезненный; однако эти признаки могут быть менее выраженными у лиц пожилого возраста или у больных, получающих кортикостероиды или иммуносупрессивные лекарственные средства. Часто заметна напряженность сустава и мышечные спазмы. Приблизительно у 50 % больных отмечают поражение коленного сустава. Часто страдают также тазобедренные, плечевые, лучезапястные, голеностопные и локтевые суставы. Грудино-ключичный и крестцово-подвздошный суставы в патологический процесс вовлекаются реже; однако у наркоманов, вводящих себе наркотики внутривенно, отмечают предрасположенность к поражению септическим артритом именно этих двух суставов. Местом развития инфекционного заболевания могут быть суставы позвоночника или любой периферический сустав. В позвоночнике инфекция поражает тело позвонка и прилегающий межпозвоночный диск и может распространяться на прилежащее боковое сочленение позвонков. Часто наблюдаются локальная болезненность и спазм параспинальных или поясничных мышц. Диагностика септического артрита тазобедренного сустава часто затруднена, поскольку отечность этого сустава нелегко выявить. Боль может иррадиировать в пах, ягодицы, боковую поверхность верхней части бедра или в переднюю часть коленного сустава. Бедро при этом поддерживается в приведенном состоянии, согнутым и повернутым к ну три. В некоторых случаях бедро становится отечным и отек появляется в передней части паховой области. Лабораторные и рентгенологические данные. При подозрении на септический артрит необходимо немедленно выполнить аспирацию и исследование суставной жидкости. Иглу не следует вводить в полость сустава через расположенную над ним область фиброзного воспаления подкожной клетчатки (панникулит) или через инфицированную суставную сумку. Синовиальная жидкость при инфекционном артрите обычно мутная или содержит очень много гноя. Число лейкоцитов в ней составляет 10—100- 10'7л и более 9 0 % этих клеток — нейтрофильные гранулоциты. В периферической крови часто наблюдают лейкоцитоз, однако число лейкоцитов может быть и нормальным. По прошествии по меньшей мере 6 ч после последнего приема пищи или после внутривенного вливания глюкозы (время, необходимое для установления равновесия между концентрациями глюкозы в крови и в синовиальной жидкости) концентрация глюкозы в полости сустава часто составляет менее 50 % от ее концентрации в крови больного. У некоторых больных с гонококковым артритом снижение концентрации глюкозы в синовиальной жидкости может быть менее заметным. При окрашивании по Граму у больных с негонококковыми инфекциями часто выявляют микроорганизмы. Для выявления анаэробов и аэробов необходимо выполнить посевы крови и синовиальной жидкости. Посевы синовиальной жидкости и крови следует выполнять даже, если окрашивание по Граму дало отрицательный результат. В ранние сроки развития инфекционного заболевания на рентгенограммах пораженного сустава видны отек мягких тканей и растяжение суставной капсулы, а в более,поздние сроки — околосуставной остеопороз, подъем надкостницы, сужение суставной щели, обусловленное разрушением хряща, и костные эрозии на суставной поверхности. Могут 17—562

513

иметь место рентгенографические признаки сопутствующего остеомиелита. Рентгенографически изменения в позвоночнике не проявляются в течение нескольких месяцев. Первоначально такие изменения заключаются в сужении пораженного диска или пространства между позвонками и костной пролиферации по краям позвонков. Затем становятся видны литические повреждения в позвонках, которые могут распространиться на диски. Во время выздоровления может произойти слияние соседних позвонков. Радиоизотопное исследование с использованием технеция полифосфоната или галлия может помочь провести дифференциальную диагностику инфекционного заболевания, т. е. различить панникулит, остеомиелит и септический артрит. Оба эти метода сканирования дают положительный результат при септическом артрите и остеомиелите, но положительный результат при панникулите может быть получен только при исследовании с использованием галлия. Радиоизотопные сканограммы могут указать на наличие инфекции в таких суставах, как тазобедренные, плечевые, суставы позвоночника и крестцово-подвздошный сустав. Однако положительный результат сканирования неспецифичен для инфекционного поражения, поскольку и при других воспалительных заболеваниях суставов, а также и при их дегенеративном заболевании результаты сканирования будут положительными. Диагностика. Диагноз острого бактериального артрита можно поставить, обнаружив микроорганизмы в окрашенной по Граму синовиальной жидкости или в синовиальной ткани. Подтверждается диагноз положительными результатами посевов синовиальной жидкости. При поражении позвоночника или крестцовоподвздошного сустава для получения образца ткани может потребоваться проведение пункционной или операционной биопсии. Инфекционный артрит следует подозревать у больного с лихорадкой и односторонними болями в крестцово-подвздошном суставе или в области спины. За инфекционный артрит можно принять и другие формы острого артрита, например подагру, псевдоподагру, болезнь Рейтера, псориатический артрит, периферический артрит, связанный с воспалительным заболеванием кишечника, и ревматическую лихорадку. Эти заболевания обычно не сопровождаются ознобом, высоким подъемом температуры и выраженным лейкоцитозом. В суставной жидкости септического сустава мо1ут быть обнаружены отложения кристаллов урата натрия или пирофосфата кальция, что может способствовать развитию инфекционного поражения этого сустава. С другой стороны, ферменты воспалительного процесса при инфекционном артрите могут высвобождаться в суставную жидкость раньше появления отложений кристаллов из синовиальной оболочки или хряща — процесс, называемый «ферментативным обнажением породы». Если у больного с ревматоидным артритом развиваются озноб и лихорадка и два сустава становятся более воспаленными, чем другие, следует тщательно обследовать больного и выполнить посев синовиальной жидкости, чтобы исключить возможность наложившегося инфекционного артрита. Следует отличать инфекционное поражение суставной сумки или околосуставных мягких тканей и кожи от инфекционного артрита. Суставные сумки и сухожильные влагалища инфицируются теми же самыми микроорганизмами, что и суставы. Следует соблюдать осторожность, чтобы не инфицировать суставную сумку или сустав, проводя иглу через расположенную над ними область фиброзного воспаления подкожной клетчатки (панникулит). Лечение. При септическом артрите необходимо немедленное лечение соответствующими антибиотиками. Схемы антибиотикотерапии для самых распространенных микроорганизмов представлены в главах, посвященных этим микроорганизмам, а также в гл. 88, где суммированы свойства каждого антибиотика. Если при окрашивании по Граму не удается выявить никаких микроорганизмов, больному следует назначить резистентный к пенициллиназе пенициллин и гентамицин и продолжать это лечение до тех пор, пока результаты посева и проверки чувствительности к антибиотикам не позволят определить соответствующий антимикробный препарат. Бактерицидные уровни антибиотиков достигаются при их системном введении; поэтому нет необходимости вводить антибиотик непосредственно в сустав, что само по себе может вызвать развитие химического синовита. Чтобы подтвердить достижение бактерицидных терапевтических уровней антибиотиков, во время лечения целесообразно периодически исследовать синовиальную жидкость. При дренировании сустава, рекомендуемое в тех случаях, когда он сильно раздут или когда в синовиальной жидкости имеется большое число нейтрофильных грану514

лоцитов, уменьшается внутрисуставное давление и удаляется гной, образующийся под действием протеолитических ферментов. Пункционная биопсия, во время которой полость сустава может быть промыта стерильным физиологическим раствором, способствует лучшему удалению воспалительных веществ и обеспечивает адекватный дренаж. Частота ее выполнения зависит от количества вновь накапливающейся в суставе жидкости и числа лейкоцитов в ней. Биопсия обычно бывает необходима только в течение нескольких первых суток лечения. Открытое хирургическое дренирование обычно не показано, за исключением случаев септического артрита тазобедренного сустава или при хроническом нагноении сустава и образовании наполненных гноем камер. Шинирование пораженного сустава позволит больному чувствовать себя более комфортно и уменьшить степень сгибательной деформации. Как только боль уменьшится, следует выполнять сначала пассивные, а затем и активные движения для восстановления подвижности и силы сустава. В тяжело поврежденном суставе, несущем нагрузку массы тела, может потребоваться осуществить сращение костей.

Гонококковый артрит (см. гл. 104) Гонококковый артрит — это самый распространенный вид артрита у взрослых лиц молодого возраста, особенно у женщин. Предрасполагающими факторами для развития бактериемии и артрита являются беременность и менструация. Больные с гомозиготным дефицитом конечных компонентов системы комплемента (С5—С8) или лица с низкими концентрациями этих компонентов вследствие чрезмерных затрат комплемента также более восприимчивы к развитию диссеминированного заражения Neisseria, поскольку уничтожение этих микроорганизмов происходит посредством лизиса клеток, опосредованного через систему комплемента, требующего участия конечных компонентов этой системы. У больных с гонококковым артритом отмечают лихорадку, озноб, поражения кожи и полиартрит. Через несколько дней полиартрит обычно эволюционирует в моноартикулярный септический артрит. Однако клиническая картина гонококкового артрита чрезвычайно разнообразна и у некоторых больных можно наблюдать моноартикулярный септический артрит и незначительные (если они вообще есть) системные проявления. Число лейкоцитов в синовиальной жидкости не столь велико, как при негонококковом инфекционном заболевании, но обычно оно превышает 50- 10''/л. Диагноз подтверждается положительными результатами посевов крови и синовиальной жидкости или ткани из пораженного участка кожи. Однако положительные результаты посевов синовиальной жидкости получают менее чем в 50 % случаев заболевания, а положительные результаты посевов крови менее чем в 20 %. Кожные поражения обычно бывают стерильными. Гонококковый артрит часто подозревают в тех случаях, когда при посевах содержимого шейки матки, мочеиспускательного канала или глотки обнаруживают гонококки. Гонококковый артрит обычно хорошо поддается воздействию антибиотиков. Гонококки, вызывающие развитие диссеминированной инфекции, обычно часто чувствительны к пенициллину.

Туберкулезный артрит (костно-суставной туберкулез) (см. также гл. 119) Туберкулезный артрит — это хроническая деструктивная форма септического артрита, вызываемого Mycobacterium tuberculosis. Приблизительно у 1 % больных туберкулезом поражен скелет. У многих больных с костным туберкулезом нет признаков активного и даже неактивного легочного процесса. Туберкулезный артрит развивается чаще у мужчин неевропеоидной расы; болеют чаще лица более старшего возраста, в период между 50 и 60 годами жизни. Однако туберкулезный артрит может развиться и в любом другом возрасте. Чаще всего поражаются суставы позвоночника, тазобедренные, коленные, крестцово-подвздошные, лучезапястные и голеностопные суставы. При поражении позвоночника (туберкулезный спондилит или болезнь Потта) инфекция начинается в краях тел позвонков и распространяется на межпозвоночный диск. Разрушение 17*

515

кости ведет к спадению позвонка и изгибу позвоночника, приводящему к развитию кифоза или горба. Распространение инфекции внутрь параспинальных мышц приводит к развитию холодного абсцесса, который может распространяться вверх или вниз вдоль позвоночника или вдоль ребер и в конечном итоге охватить паховую область, шею, грудную клетку или грудину. Сдавление спинного мозга может вызывать развитие параплегии, а проникновение инфекции в мозговые оболочки ведет к развитию туберкулезного менингита. Редким осложнением является образование микотической аневризмы в результате эрозии холодного абсцесса в стенку аорты. Обычными клиническими проявлениями поражения позвоночника являются боль в спине, мышечный спазм, локальная болезненность, кифоз и иррадиирующая боль, возникающая в результате сдавления нервных корешков. Периферические или осевые суставы поражаются путем прямого гематогенного заражения или распространения инфекции из туберкулезного очага в прилегающую к нему кость. При костном туберкулезе часто наблюдается сочетание артрита и остеомиелита. Туберкулезный процесс вызывает развитие синовита с образованием паннуса грануляционной ткани поверх суставного хряща. Разрушение суставного хряща начинается по краям сустава и постепенно прогрессирует. Скорость этого разрушения меньше, чем при других острых инфекционных бактериальных артритах. Происходит поражение субхондральной кости и развиваются очаги некроза. Инфекция может распространяться на околосуставные мягкие ткани, вызывая развитие холодного абсцесса и в конечном итоге свищевого хода. Туберкулезный артрит начинается незаметно и обычно поражает одиночный сустав; из периферических суставов это чаще всего тазобедренные и коленные. У некоторых больных возможны незначительное повышение температуры и потливость по ночам, но у большинства не бывает выраженных конституциональных симптомов. Пораженный периферический сустав отечный, теплый, болезненный, с ограниченной подвижностью. Эритема минимальная и боль в начале заболевания небольшая. В результате гипертрофии синовиальной оболочки у больного появляется ощущение, что сустав стал дряблым, тестообразным. Развиваются мышечная атрофия, спазм и контрактура в пораженной конечности. Теносиновит сухожильных влагалищ сгибателей лучезапястного сустава может вызвать сдавление срединного нерва и развитие запястного синдрома. Число лейкоцитов в синовиальной жидкости обычно превышает 10- 10 /л, с преобладанием полиморфно-ядерных клеток. Туберкулезные бактерии обнаруживаются в мазках синовиальной жидкости примерно у 20 % больных, но чаще их выявляют при исследовании биоптатов ткани синовиальной оболочки. На рентгенограммах периферических суставов в ранней стадии заболевания видно растяжение суставной капсулы и остеопороз прилежащих к суставу костей. В поздних стадиях заболевания наблюдают костные эрозии в краях сустава, деструкцию субхондральной кости и сужение суставной щели. На рентгенограммах позвоночника видны разрушение тел позвонков, спадение позвонков и утрата межпозвоночных дисков. Диагноз туберкулеза артрита основан на выявлении туберкулезных бактерий в синовиальной жидкости или синовиальной оболочке посредством мазков, гистологических исследований или посевов. Туберкулиновая кожная проба почти всегда дает положительный результат. При далеко зашедшем заболевании может развиться анергия, так же как и у лиц пожилого возраста, а также при тяжелой недостаточности питания. Нетуберкулезные (атипичные) микобактерии (см. гл. 121) (например, М, капsasii, M. marinum, M. intracellulare) также могут вызвать развитие септического артрита и инфицировать суставные сумки и сухожилия. Микроорганизмы обычно проникают в сустав через кровь, но также могут попадать в кость или сустав посредством прямой инокуляции. Часто развивается поражение сухожильных влагалищ кисти руки и запястья, которое может привести к развитию запястного синдрома. Поражение периферического сустава сходно с таковым при туберкулезе. Постановка правильного диагноза зависит от положительного результата посевов синовиальной жидкости или жидкости из суставной сумки, или биоптата синовиальной оболочки. Лечение больных с туберкулезом и нетуберкулезными микобактериальными инфекциями описано в гл. 119 и 121.

516

Микотический, сифилитический и вирусный артрит Микотический артрит. Системные микозы (кокцидиомидоз, гистоплазмоз, бластомикоз, легочный бластомикоз, кандидоз и споротрихоз) могут поражать кость и суставы. В начальной стадии кокцидиомидоза может развиться преходящий полиартрит, длящийся до 1 мес, в сочетании с узловатой эритемой, не вызывающий остаточного повреждения суставов. Однако хроническое диссеминированное заболевание может осложниться первичным артритом или вторичным артритом, связанным с инфицированием близлежащей кости. Поражается обычно единичный сустав, главным образом коленный, и со временем сустав разрушается. Споротрихозный артрит протекает в двух выраженных клинических формах: одноочаговая форма, при которой поражается один или небольшое число суставов; и многоочаговая форма, при которой поражается большое число суставов, кожа и другие ткани. Если больного не лечить, повреждение суставов прогрессирует. Младенцы, получающие парентеральное питание, а также больные, получающие глюкокортикоиды, иммуносупрессивные лекарственные средства или антибиотики, подвержены риску развития инфекции, обусловленной Candida, которая может распространяться и на суставы. При других грибковых заболеваниях суставы поражаются редко. При актиномикозной инфекции, вызываемой анаэробным бактериеподобным облигатным паразитом, в патологический процесс может вовлекаться позвоночник. Диагноз грибкового артрита основан на выявлении соответствующих микроорганизмов в синовиальной жидкости или в биоптатах. Как правило, эффективно лечение с применением амфотерицина В, однако может оказаться необходимой хирургическая очистка сустава. Средством выбора при лечении по поводу актиномикоза является пенициллин. Сифилитический артрит. Эта форма артрита (см. гл. 122) развивается при врожденном, вторичном или третичном сифилисе. На первом году жизни врожденный сифилис может вызывать остеохондрит в околоэпифизарной области, который приводит к отрыву кости от суставного хряща (болезнь Парро). В период полового созревания врожденный сифилис может явиться причиной развития синовита, который чаще всего поражает коленные и локтевые суставы (суставы Клаттона). В этом случае пораженный сустав часто бывает красным, отечным и болезненным, но боль может быть минимальной. В синовиальной жидкости отмечают лейкоцитоз, обусловленный в первую очередь лимфоцитами. При вторичном сифилисе развиваются преходящие полиартрит и полиартрал[•ии. При третичном сифилисе может развиться гуммозное поражение синовиальной оболочки, и чаще всего это происходит в крупных суставах. Помимо непосредственного поражения суставов, сифилис вызывает также развитие нейропатического сустава (сустав Шарко). Соответствующий диагноз такого заболевания сустава можно поставить только после правильного диагностирования сифилиса. Положительный результат серологического теста на сифилис не является диагностическим, поскольку при ревматических заболеваниях, таких как системная красная волчанка, этот тест может давать ложноположительные результаты. Вирусный артрит. Самоограниченный полиартрит может быть проявлением некоторых вирусных заболеваний. Три вирусных инфекции особенно часто сопровождаются развитием серьезного артрита: краснуха, гепатит типа В и арбовирусные инфекции, не встречающиеся в западном полушарии (чикунгунья и о'ньонг-ньонг в Африке и артрит реки Росса в Австралии). К числу других вирусных инфекций, сопровождаемых развитием артрита, относятся эпидемический паротит, инфекционный мононуклеоз, ветряная оспа и аденовирусные инфекции. Краснуха (см. гл. 133) может протекать с полиартритом, обычно поражающим симметрично пальцы рук, запястья и колени. Этот артрит наблюдается чаще всего у взрослых лиц молодого возраста, особенно у женщин. Артрит также наблюдается у детей и взрослых людей молодого возраста после вакцинации живой, аттенуированной вакциной против краснухи, и он сходен с артритом, наблюдаемым при естественном заболевании. Артрит начинается одновременно с появлением сыпи или вскоре после ее появления. Он длится до 2 нед, а иногда до 1 мес. У небольшого числа больных артрит может рецидивировать на протяжении нескольких месяцев или лет. Однако даже при хроническом заболевании стойкого повреждения сустава обычно не происходит. В полости сустава появляется незначи517

тельный выпот, а в синовиальной жидкости определяют слабый лейкоцитоз с преобладанием лимфоцитов или нейтрофильных гранулоцитов. Результаты исследования на наличие ревматоидного фактора могут быть положительными. Довольно часто артрит служит проявлением гепатита В (сывороточный гепатит). Он часто сопровождается появлением сыпи, может предшествовать на период от нескольких суток до 2 нед появлению клинической желтухи или развиваться одновременно с ней. У некоторых больных с артритом желтуха может не появиться, однако у них изменены результаты функциональных проб печени. Сыпь чаще всего бывает по типу крапивницы, но может быть и пятнистой, папулезной или петехиальной. Начало заболевания артритом обычно бывает внезапным, с симметричным поражением как малых, так и больших суставов. Чаще всего поражаются суставы пальцев руки, а затем следует поражение коленных, плечевых, голеностопных, локтевых и лучезапястных суставов. Этот артрит также может быть асимметричным или мигрирующим. Стойкого повреждения суставов не происходит. В синовиальной жидкости наблюдают лейкоцитоз различной степени, обусловленный полиморфно-ядерными клетками. Результаты теста на наличие ревматоидного фактора обычно отрицательные. Во время течения артрита концентрация комплемента в сыворотке крови и в суставной жидкости низкая. Она возвращается к нормальным значениям в сыворотке крови при появлении явного заболевания печени. Антиген гепатита В (австралийский антиген, связанный с гепатитом антиген) обычно можно выявить как в сыворотке крови, так и в суставной жидкости во время продромального периода гепатита. Считают, что синовит индуцируется иммунными комплексами, состоящими из вирусных антигенов и их антител.

Болезнь Лима Болезнь Лима (Lyme) — это полисистемное заболевание, вызываемое спирохетой, передаваемой при укусе Ixodes dammini или родственных ему клещей. Эту спирохету выделяют из очагов кожных поражений, крови и спинномозговой жидкости. Заболевание характеризуется кожными поражениями, неврологическими нарушениями, изменениями функции сердца и артритом. Оно детально описано в гл. 127.

Список литературы Goldenberg D. L., Reed J. I.: Bacterial arthritis. N. Engl. J. Med. 312:764, 1985. Hoffman G. S_- Mycobacterial and fungal infections of bones and joints, in Textbook of Rheumatology, W. N. Kelley et al (eds). Philadelphia, Saunders, 1985, pp. 1527— 1540. Johnston Y. E. et al: Lyme arthritis: Spirochetes found in synovial microangiopathic lesions. Am J. Pathol 118:26, 1985. Schnitzer T. J.: Viral arthritis, in Textbook of Rheumatology, W. N. Kelley et al (eds), Philadelphia, Saunders, 1985, pp. 1540—1556. Steere A. C, Malawista S. E.: Lyme disease, in Textbook of Rheumatology, W. N. Kelley et al (eds). Philadelphia, Saunders, 1985, pp. 1557—1563.

518

ГЛАВА

278

РАЗЛИЧНЫЕ АРТРИТИДЫ1 И ВНЕСУ СТАВНОЙ РЕВМАТИЗМ Брюс К. Джиллиленд (Bruce С. Gilliland) Нейрогенная артропатия Нейрогенная артропатия (сустав Шарко) — это тяжелая форма остеоартрита, сопровождающаяся потерей болевой или проприоцептивной чувствительности (или того и другого одновременно). Кроме того, ослабляются нормальные мышечные рефлексы, которые модулируют движения в суставе. С утратой этих защитных механизмов суставы часто травмируются, что приводит к прогрессирующему повреждению хряща. Локализация пораженных суставов зависит от основного неврологического заболевания. При сухотке спинного мозга чаще всего поражаются коленные, тазобедренные и голеностопные суставы; при сирингомиелии — плечевые, локтевые и лучезапястные суставы, а при сахарном диабете — предплюсневые и предплюсне-плюсневые суставы. У больных диабетом также наблюдается резорбция предплюсневых костей и фаланг пальцев. У детей нейрогенную артропатию вызывают врожденная невосприимчивость к боли или менингомиелоцеле. Нейрогенная артропатия наблюдается также у больных с амилоидоэом и проказой или у больных, получающих повторные внутрисуставные инъекции глюкокортикоидов. Считают, что механизм повреждения в этих случаях обусловлен обезболивающим действием стероидов, ведущим к избыточной нагрузке ранее поврежденного сустава, приводящей к ускоренному разрушению хряща. Нейрогенная артропатия обычно начинается в одном суставе, а затем постепенно распространяется на другие суставы, в зависимости от основного неврологического заболевания. Пораженный сустав постепенно увеличивается в размерах из-за чрезмерного роста костей и синовиального выпота. В полости сустава можно пропальпировать суставную мышь. По мере прогрессирования болезни появляются нестабильность сустава, подвывих и крепитация. Суставы Шарко могут развиться быстро, а полное нарушение функции сустава с появлением костных фрагментов может произойти у больного в течение нескольких недель или дней. Сила боли, испытываемой больным, меньше, чем можно было бы предполагать на основании степени повреждения сустава. Больные могут испытывать внезапную боль в суставе из-за внутрисуставных переломов остеофитов или мыщелков. В начальной стадии заболевания на рентгенограммах видны ранние признаки остеоартрита, за которыми позднее последуют выраженные деструктивные и гипертрофические изменения. Появляются крупные остеофиты причудливой формы и внутрисуставные костные фрагменты. Рентгенографические признаки диабетической стопы Шарко трудно отличить от признаков остеомиелита. Поэтому при появлении у больного диабетом инфицированной кожной язвы на стопе у него подозревают остеомиелит. Рентгенографически сустав Шарко характеризуется остеопенией, острыми краями и выраженными разрушением и дезорганизацией средних плюсневых и предплюсневых суставов. При остеомиелите .костные края неразличимы. Синовиальная жидкость может быть кровянистой или желтой окраски, содержать фрагменты синовиальной оболочки, хряща и/или кости, однако обычно она не воспалительная. Основная цель лечения — обеспечить стабилизацию сустава. Лечение основного заболевания, даже если оно успешное, обычно не изменяет протекание патологического процесса в пораженном суставе. Целесообразно использовать фиксирующие устройства и шины. При их применении необходим тщательный контроль, поскольку сами больные могут оказаться не в состоянии оценить силу давления, исходящую от плохо отрегулированного фиксирующего устройства. Сращение очень нестабильного сустава может улучшить его функцию, но при этом необходимо обеспечить адекватную иммобилизацию сустава и тщательно совместить костные концы. 1 В отечественной литературе термин «arthritide» означает поражение кожи ревматического или подагрического происхождения. — П р и м е ч . р е д .

519

Рецидивирующий полихондрит Рецидивирующий полихондрит — это воспалительное заболевание неизвестной этиологии, поражающее хрящевые структуры, а также сердечно-сосудистую систему, глаза и уши. Заболевают чаще люди в возрасте 40—60 лет преимущественно европеоидной расы. Семейной тенденции распространения этого заболевания нет; лица обоего пола болеют одинаково часто. При гистологическом исследовании хрящевой матрикс имеет слабую базофильную окраску, что свидетельствует о потере глкжозаминогликанов. В краях разрушенного хряща обнаруживают лимфоциты и плазматические клетки. Грануляционная ткань внедряется в разрушающийся хрящ, а затем развивается фиброз. Считают, что определенную роль в повреждении ткани играют гуморальный и клеточный иммунитет. Хрящ ушей и носа поражается у 80—90 % больных. У пациента внезапно появляются боли — хрящевая часть уха опухает и становится болезненной. Длительные или рецидивирующие приступы такого рода ведут к обвисанию ушей и седловидной деформации носа. Отек может вызвать сужение наружного слухового прохода, нарушая тем самым способность слышать. Может произойти также закрытие слуховой трубы, ведущее к развитию среднего отита. Артериит внутренней слуховой артерии и ее улиточной ветви вызывает потерю слуха, головокружение, атаксию, тошноту и рвоту. Поражения глаз проявляются конъюнктивитом, эписклеритом, склеритом и притом. Могут появиться язвы в полости рта и/или на половых органах. У больных может также развиться эпизодический недеформирующий полиартрит, длящийся от нескольких суток до нескольких недель и поражающий как крупные, так и мелкие периферические суставы. В синовиальной жидкости, однако, воспалительных изменений не происходит. Разрушение хряща гортани и трахеи ведет к появлению охриплости и стридора, в результате чего может потребоваться трахеотомия. Спадение поддерживающих колец бронхиального хряща приводит к дыхательной недостаточности и рецидивирующему инфицированию легких. Аортальная регургитация развивается у 25 % больных, главным образом у мужчин; она обусловлена постепенным растяжением кольца клапана аорты или разрушением створок клапана. Могут поражаться и другие клапаны сердца. Следствием васкулита сосудов среднего или крупного калибра могут быть образование аневризмы и тромбоз. Иногда развивается очаговый пролиферативный гломерулонефрит и у некоторых больных он доминирует в клинической картине заболевания. Клиническое течение болезни очень разнообразно. Прогноз обычно зависит от степени поражения легких и сердца. При лабораторных исследованиях отмечают слабый лейкоцитоз и нормоцитарную, нормохромную анемию. Скорость оседания эритроцитов обычно повышена. Результаты тестов на наличие ревматоидного фактора и антинуклеарных антител могут быть положительными, а у некоторых больных выявляют циркулирующие иммунные комплексы. На рентгенограммах видны кальцификаты в хрящах носа, гортани и трахеи. Для выявления стеноза трахеи и сужения бронхов применяют бронхографию и компьютерную томографию. Диагноз заболевания основывается на распознании типичных клинических признаков. Биопсийное исследование пораженного хряща из уха, носа или дыхательных путей подтвердит диагноз, но его следует выполнять только при атипичной клинической картине заболевания. Полихондрит может сопровождаться различными заболеваниями соединительной ткани, включая системный васкулит (гранулематоз Вегенера, артериит Такаясу), ревматоидный артрит или системную красную волчанку. Заболевание соединительной ткани обычно развивается на несколько месяцев или лет раньше развития полихондрита. Неясно, представляет ли собой это состояние сочетание двух отдельных заболеваний, которые сосуществуют у больного, или же полихондрит является проявлением одной из этих болезней соединительной ткани. В активной стадии заболевания эффективен преднизон в дозе 40—60 мг в сутки; эту дозу постепенно снижают после достижения лечебного эффекта. Если лечение стероидами безуспешно, то может оказаться полезным применение циклофосфана или азатиоприна. 520

Гипертрофическая остеоартропатия Гипертрофическая остеоартропатия характеризуется периостальным образованием новой кости, утолщением концевых фаланг пальцев и артритом. У взрослых больных этот синдром наблюдается почти всегда в его вторичной форме, связанной с опухолью в легких; в редких случаях он сопровождает хроническое заболевание легких или печени. У детей этот синдром развивается в сочетании с различными врожденными пороками сердца, легких и печени. Встречаются также идиопатическая и семейная формы болезни, при которых не обнаруживают какой-либо связи этого синдрома со скрытым сопутствующим заболеванием. При гипертрофической остеоартропатии надкостница приподнята. Прилегающие мягкие ткани инфильтрируются одноядерными клетками. Под надкостницей образуется новая кость и в то же самое время происходит резорбция эндостальной кости. Эти изменения наблюдают в первую очередь в дистальных концах пястных, плюсневых и длинных костей. Иногда также поражаются лопатки, ключицы, ребра и кости таза. Происходит пролиферация соединительной TKaiAi в ногтевом ложе, а также пролиферация мягких тканей подушечек пальцев рук, вызывающие утолщение дистальных фаланг, придающее пальцам вид «барабанных палочек». Небольшие кровеносные сосуды расширены и утолщены. В мягких тканях пальцев рук увеличено число артериовенозных анастомозов. Синовиальная оболочка пораженных суставов отечна и может содержать небольшие инфильтраты лимфоцитов и плазматических клеток. Этиология гипертрофической остеоартропатии неизвестна. Обратное развитие этого синдрома после ваготомии позволяет предположить стимуляцию вагальной рефлекторной дуги. Кроме того, общим для заболеваний, часто сопровождающихся появлением изменений типа «барабанных палочек», является то, что некоторые участки поражения частично иннервируются блуждающим нервом. В качестве этиологических факторов также предполагались циркуляция в крови веществ, вызывающих расширение сосудов, гормонов или иммунные комплексы. Хотя приобретение пальцами рук сходства с «барабанными палочками» обычно сопутствует гипертрофической остеоартропатии, оно может быть и не связано с ней и выступать в виде первичной или вторичной формы. Первичное развитие «барабанных палочек» характерно для семейной и идиопатической форм болезни. Вторичное развитие «барабанных палочек» ассоциируется с хроническим бронхитом, диффузными инфильтративными заболеваниями легкого и бактериальным эндокардитом; начало вторичного развития «барабанных палочек» обычно происходит раньше, чем при первичной форме заболевания. Синдром гипертрофической остеоартропатии встречается реже и, как правило, в сочетании с бронхогенным раком и упомянутыми выше заболеваниями. Этот синдром редко развивается при наличии метастазов в легкие или при опухолях плевры. То, что гипертрофическая остеоартропатия нередко сосуществует с заболеванием легких, привело к тому, что этот синдром стали называть гипертрофической легочной остеоартропатией. Число случаев, связанных с хроническими легочными инфекциями, заметно уменьшилось благодаря их ранней диагностике и эффективной антибиотикотерапии. Гипертиреоз иногда также может сопровождаться появлением «барабанных палочек» и периоститом костей кистей и стоп. Это состояние называют « в ы з в а н ной з а б о л е в а н и е м щ и т о в и д н о й ж е л е з ы п а т о л о г и е й конечн о с т е й » . Периостит протекает бессимптомно преимущественно в средних и диафизальных отделах пястных костей и фаланг. Длинные кости конечностей поражаются редко. Семейная гипертрофическая остеоартропатия, называемая также п а х и д е рм о п е р и о с т о з о м , обычно начинает развиваться скрытно в период полового созревания и характеризуется наряду с признаками гипертрофической остеоартропатии утолщением кожи лица, волосистой части головы и конечностей. Кожа лица и волосистой части головы становится сальная, повышается потливость ладоней и подошв. Дистальные отделы конечностей увеличиваются в результате пролиферации новой кости и соединительной ткани. Это заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу с переменной экспрессивностью. Начало гипертрофической остеоартропатии часто бывает скрытным и может на несколько месяцев предшествовать появлению клинических признаков сопутствую521

щего заболевания. Оно более скоротечно, чем при идиопатическом синдроме или при независимом от сопутствующего заболевания развитии «барабанных палочек». Больные могут ощущать жгучую или глубокую боль в дистальных отделах конечностей, которая усиливается при нагрузке и уменьшается при подъеме пораженных конечностей. Суставные проявления варьируют от артралгий до тяжелых болей и отеков, чаще всего в пястно-фаланговых и плюсне-фаланговых суставах, лучезапястных, голеностопных и коленных суставах. Кожа над дистальными отделами конечностей теплая, эритематозная и отечная. При надавливании на дистальные концы предплечья и голени пациент испытывает боль. Феномен «барабанных палочек» проявляется расширением кончиков пальцев, увеличением дистальнь|х подушечек пальцев, выпуклостью ногтей и исчезновением нормального, равного 15°, угла между ногтем и надногтевой пластинкой. Ногти и окружающая их кожа становятся блестящими. Ногти делаются ломкими и быстрее растут. Результаты лабораторных исследований отражают состояние основного заболевания. Синовиальная жидкость пораженных суставов содержит менее 0,5 . Ю9/л лейкоцитов, главным образом это одноядерные клетки. На рентгенограммах видны утолщения надкостницы с образованием новой кости вдоль тела длинных костей в их дистальных отделах. В концах дистальных фаланг наблюдаются гипертрофические изменения, а в более далекозашедших случаях — остеолизис. Радиоизотопные исследования показывают перикортикальное линейное накопление активности вдоль тела длинных костей, которое можно обнаружить раньше любых изменений на рентгенограммах. При лечении больных прежде всего необходимо установить сопутствующее заболевание и начать его соответствующую терапию. Симптомы и признаки гипертрофической остеоартропатии могут полностью исчезнуть после хирургического удаления или эффективной химиотерапии опухоли или после антибиотикотерапии и дренирования при хроническом легочном инфекционном процессе. У некоторых больных эффективны ваготомия или чрескожная блокада блуждающего нерва. Аспирин, другие нестероидные противовоспалительные лекарственные средства или анальгетики могут помочь контролировать симптомы гипертрофической остеоартропатии.

Фиброзит Фиброзит — это часто встречающееся нарушение, характеризующееся болями и тугоподвижностью туловища и конечностей, а также наличием ряда специфических болезненных областей. Это нарушение чаще встречается у женщин в возрасте 25—45 лет. Этиология его неизвестна, но оно может возникать или обостряться при нарушениях сна. Симптомы фиброзита можно вызвать у здорового Человека, если нарушить его нормальный медленный сон с помощью зуммера, но не доводить при этом пациента до пробуждения. Симптомы фиброзита — генерализованные боли и тугоподвижность, часто иррадиирующие в мышцы и костные выступы. Больным кажется, что их суставы распухли; однако при обследовании сустава никаких изменений не обнаруживают. Больные жалуются на изнеможение и чувство усталости при пробуждении. Они часто просыпаются по ночам и с трудом засыпают после этого. Некоторые больные предъявляют жалобы на частое мочеиспускание и чувство переполнения Мочевого пузыря. Отсутствие освежающего действия сна пациенты часто объясняют болями. Фиброзит сопровождается синдромом кишечной колики. Характерным физическим признаком фиброзита служат специфические болезненные места или триггерные точки, которые значительно болезненнее, чем прилегающие к ним участки тела. При пальпации этих точек больной может внезапно подпрыгнуть или дернуться. Локализация этих мест болезненности постоянна. Чаще всего это участок над серединой верхней складки трапециевидной мышцы, латеральные надмыщелки, надостная мышца, нижняя часть шейного отдела позвоночника, поясничный отдел позвоночника, задняя часть подвздошной ости, ^ебернохрящевые сочленения, особенно второе, большая ягодичная мышца и медиальное поднадколенниковое жировое тело. Могут быть болезненными также кожные складки, особенно в верхней лопаточной области. В этих участках пальпируются болезненные подкожные узелки. У здорового человека в этих участках тоже пальпируются узелки, но они безболезненны. 522

Диагноз фиброзита ставится на основании клинических проявлений. При обследовании суставов и мышц изменений не обнаруживают результаты лабораторных исследований в пределах нормы. Фиброзит следует отличать от дерматомиозита, характеризующегося слабостью и повышением концентрации мышечных ферментов, и от ревматической полимиалгии, при которой наблюдаются боли и повышенная скорость оседания эритроцитов. Больных следует проинформировать о том, что их заболевание не является калечащим, деформирующим или дегенеративным процессом и что их можно вылечить, эффективны салицилаты или иные нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, применяемые наряду с бензодиазепином, принимаемым перед сном. Нарушения сна можно сгладить, используя трициклические средства, такие как амитриптилин или имипрамин. Эти лекарственные средства оказывают более эффективное действие, если их принимать рано вечером, а не перед сном. Локальные мероприятия, такие как прогревание, массаж, введение в триггерные точки кортикостероидов или лидокаина, или иглоукалывание могут уменьшить боль. Фиброзит может развиться у больных, страдающих ревматоидным артритом или другими болезнями соединительной ткани, и в этих случаях им требуется соответствующее лечение.

Психогенный ревматизм Больные могут испытывать сильные боли в суставах, поражающие несколько суставов при отсутствии физических признаков артрита. Такие пациенты часто бывают убеждены в том, что они больны ревматоидным артритом или системной красной волчанкой. Это заболевание распознается по наличию противоречий и преувеличений в описаниях больными своего состояния, их эмоциональной лабильности во время сбора анамнеза и физикальном обследовании. Результаты лабораторных исследований нормальные. Необходимо исключить наличие органического заболевания, для чего следует наблюдать больного через определенные промежутки времени. Это состояние также необходимо отличать от фиброзита. Так, при нем в этом случае противовоспалительные или иные лекарственные средства неэффективны.

Запястный синдром Запястный синдром — это повреждение срединного нерва, вызванное его ущемлением в области запястья, приводящее к развитию парестезии и слабости кости. Этот синдром вызывается давлением на срединный нерв в том месте, где он проходит вместе с сухожилиями сгибателей пальцев через канал, образованный костями запястья и поперечной связкой запястья. Сдавление срединного нерва происходит при любом патологическом процессе, затрагивающем канал запястья. Локальный тендовагинит сухожилий сгибателей пальцев рук служит частой причиной этого синдрома, особенно у женщин среднего возраста. Предменструальный отек или отек, развивающийся во время беременности, также может вызвать эти симптомы. Симптомы усиливаются под действием нагрузки, которая требует повторного сгибания кисти, пронации или супинации запястья, как, например, работа на швейной машинке, работа оператора компьютера и вождение автомобиля. Кроме того, запястный синдром вызывают травмы, туберкулез, ревматоидный артрит, подагра, акромегалия, гипотиреоз и амилоидоз. У больных отмечают нечувствительность или парестезии ладонной поверхности большого, указательного, среднего и радиальной половины безымянного пальцев, а иногда и нечувствительность или парестезии всей кисти руки. Боль может иррадиировать в предплечье и, реже, в области плеча и шеи. По ночам часто возникают боль или покалывание в пальцах рук; боли облегчаются при потряхивании кистью. Слабость и атрофия ладонных мышц обычно появляются позднее и могут развиваться без появления каких-либо значительных изменений чувствительности. Слабость ладонной мышцы проявляется в виде снижения усилия отведения, противодействия и сгибания большого пальца. При обследовании парестезии или боли в пальцах руки можно вызвать постукиванием по ладонной поверхности запястья (признак Тинеля) или полным сгибанием запястья долее 1 мин (маневр Фалена). При обследовании пальцев, иннервируемых срединным нервом, обнару523

живают их сниженную тактильную и болевую (булавочный укол) чувствительность подушечек пальцев, или гиперпатию. При исследовании нервной проводимости по срединному нерву установлена задержка реакции при прохождении возбуждения через запястье, что подтверждает диагноз. Лечение больных, страдающих только симптомами нарушения чувствительности и незначительными нарушениями нервной проводимости, заключается в шинировании запястья, главным образом в ночное время, применении противовоспалительных лекарственных средств и местных инъекций стероидов. Если, симптомы носят стойкий характер или существуют нарушения двигательной функции, то показана хирургическая декомпрессия канала запястья с высвобождением поперечной связки запястья и удалением омертвевших тканей.

Синдром рефлекторной симпатической дистрофии Синдром рефлекторной симпатической дистрофии (СРСД) характеризуется болью и слабостью обычно в дистальных отделах конечностей в сочетании с симптомами и признаками вазомоторной нестабильности, трофическими изменениями кожи и быстрой деминерализацией кости. У 60 % больных удается установить фактор, ускоривший развитие этого синдрома. Это могут быть локальная травма, инфаркт миокарда, инсульты и повреждения периферического нерва. СРСД наблюдают чаще всего у лиц старше 50 лет, что отражает частоту развития основного заболевания. СРСД поражает в одинаковой степени мужчин и женщин. Обычно поражается вся верхняя или нижняя конечность. Иногда при СРСД может страдать какой-либо отдельный участок тела (например, надколенник, бедро и др.). Примерно у 50 % больных может быть поражена противоположная сторона тела. По существу у всех пациентов болезнь протекает субклинически. Первым клиническим проявлением СРСД служит возникновение боли и отека дистальной части конечности, приблизительно через несколько недель или месяцев после воздействия ускоряющего фактора. Боль носит жгучий характер (каузалгия). Пораженная конечность теплая, отечная и болезненная, особенно вокруг суставов. Потоотделение и рост волос усилены. В более поздние стадии течения болезни кожа истончается, становится блестящей и холодной. Развиваются сгибательные контрактуры пальцев, которые вместе с утолщением ладонной фасции приводят к появлению контрактуры Дюпюитрена. Плечо на пораженной стороне тела часто становится болезненным, объем движений в нем ограничен (плечекистевой синдром). Течение СРСД можно разделить на три перекрывающих одна другую фазы. Первая фаза, длящаяся 3—6 мес, характеризуется болями, отеком, потеплением и потливостью пораженной конечности. Затем развивается вторая фаза, при которой кожа становится блестящей и холодной. В третьей фазе кожа и подкожная ткань становятся атрофичными и развиваются необратимые контрактуры пораженной конечности. Между первой и второй фазами наблюдается неустойчивое состояние, во время которого заболевание является потенциально обратимым, если предпринять соответствующее лечение. Результаты лабораторных исследований отражают сопутствующие нарушения. На рентгенограммах пораженных дистальных отделов конечностей видна пятнистая остеопения, называемая атрофией Зудека. Позднее развивается диффузная остеопения. Однако сходные изменения наблюдают и в иммобилизованной после перелома или паралича конечности. Сканирование костей с помощью радиоизотопов показывает повышенное поглощение изотопов в околосуставной кости на пораженной стороне. Поглощение может быть повышенным и на противоположной стороне, указывая на субклиническое поражение. Чтобы предотвратить инвалидизацию больного, необходимо как можно раньше выявить у него заболевание и оказать соответствующее лечение. Своевременное восстановление двигательной активности больного после инфаркта миокарда, инсульта или травмы может помочь предупредить развитие этого синдрома. Для уменьшения боли полезно накладывать теплые или холодные повязки, проводя при этом физические упражнения. Если эффективной окажется блокада симпатических нервов, вслед за этим можно выполнить хирургическую симпатэктомию. Однако результат может оказаться нестойким. У некоторых больных эффективным 524

оказался краткий курс лечения преднизолоном в высоких дозах в сочетании с физиотерапевтическими процедурами. Первоначально преднизон назначали по 60 мг в течение 4 сут и затем постепенно снижали дозу на протяжении 3 нед.

Синдром Щетца Синдром Щетца (Tsietes) проявляется болезненным отеком одного или нескольких реберно-хрящевых сочленений. Это заболевание начинается обычно в возрасте до 40 лет и поражает в одинаковой степени лиц обоего пола. У большинства больных страдает только один сустав, обычно второе или третье ребернохрящевое сочленение. Боли в передней стенке грудной клетки могут начаться внезапно или развиваться постепенно. Боль может иррадиировать в предплечье или в плечо и усиливаться при чиханье, кашле, глубоком вдохе или поворотах грудной клетки. В качестве термина, взаимозаменяемого с названием «синдром Щетца», часто используют термин костохондрит, но некоторые врачи ограничивают применение термина «костохондрит» случаями болей в реберно-хрящевых сочленениях, не сопровождающимися их опуханием. Такое нарушение наблюдается у больных в возрасте старше 40 лет, имеет тенденцию поражать третье, четвертое и пятое реберно-хрящевые сочленения и чаще развивается у женщин. Возникающие в обоих случаях боли сходны по характеру с болями, причиной которых служат заболевания сердца или органов, находящихся в верхней части брюшной полости. Реберно-хрящевые сочленения могут вовлекаться в патологический процесс при ревматоидном артрите, анкилозирующем спондилите или синдроме Рейтера, но эти поражения легко отличить по их клинической картине. К числу других связанных с поражением костей причин возникновения болей в передней стенке грудной клетки относятся ксифодиния и синдром скользящего ребра, при котором обычно поражается X ребро. Для облегчения симптомов назначают анальгетики, противовоспалительные средства, стероиды (местное введение).

Мышечно-скелетные нарушения, связанные с липидемией У больных семейной гиперхолестеринемией (липидемия II типа) могут наблюдаться тендинит пяточного сухожилия, а также рецидивирующий преходящий, мигрирующий артрит, поражающий проксимальные межфаланговые, коленные, голеностопные, лучезапястные, плечевые или локтевые суставы. Артрит начинается внезапно и длится приблизительно 48 ч в каждом пораженном суставе. Длительность приступов артрита составляет приблизительно 1 нед, и в течение года бывает несколько таких атак, не сопровождающихся остаточной деформацией сустава. У больных могут также появляться сухожильные ксантомы в пяточном, надколенном сухожилиях, сухожилиях разгибателей кистей и стоп и узловатая ксантома над локтевыми и коленными суставами или над ягодицами. У некоторых больных семейной гипертриглицеридемией (липидемия IV типа) наблюдали легкий воспалительный артрит, поражающий асимметрично несколько периферических суставов. Иногда возникали крупные околосуставные костные кисты. Причина развития артрита у больных обеих групп неизвестна. Облегчить симптомы помогают аналгезирующие или противовоспалительные средства.

Околосуставные нарушения Бурсит. Бурсит — это воспаление синовиальной сумки, которая представляет собой тонкостенный мешок, выстланный изнутри синовиальной тканью. Функция синовиальной сумки заключается в том, чтобы способствовать движению сухожилий и мышц над костными выступами. Причиной развития бурсита могут быть чрезмерные усилия трения, травма, системное заболевание (например, ревматоидный артрит, подагра) или инфекционное заболевание. Самым распространенным видом бурсита является субакромиальный бурсит (субдельтовидный бурсит). Другим видом бурсита является трохантериальный бурсит, который поражает синовиальную сумку, расположенную вокруг места соединения средней ягодичной мышцы с большим вертелом бедренной кости. Пациент ощущает боль по всей боковой поверхности тазобедренного сустава и в верхней части бедра, а также болезненность 525

в области задней части большого вертела бедренной кости. При ротации бедра кнаружи и его приведении боль усиливается. Бурсит локтевого отростка развивается над задней частью локтевого сустава и при остром воспалении этой сумки следует исключить инфекционное поражение. В случае бурсита пяточного сухожилия поражается сумка, расположенная над местом соединения сухожилия с пяточной костью; причиной его служит ношение узкой обуви. Седалищный бурсит поражает сумку, отделяющую среднюю ягодичную мышцу от седалищного бугорка, и развивается, если долго сидеть на твердой поверхности. Гусиный бурсит — это воспаление протняжной сумки над медиальной стороной большеберцовой кости, непосредственно под коленным суставом, проявляется болью при подъеме по лестнице. При пальпации определяется болезненность над местом прикрепления общего сухожилия портняжной, тонкой и полусухожильной мышц. Надколенный бурсит (колено домохозяек) развивается над сухожилием надколенника и вызывается длительным пребыванием в положении стоя на коленях на твердой поверхности. Лечение больных заключается в профилактике провоцирующих развитие бурсита условий, обеспечении состояния покоя для пораженного участка тела, применении нестероидных противовоспалительных лекарственных средств и местных инъекций стероидов. Тендинит вращающей манжетки плечевого сустава. Тендинит вращающей манжетки плечевого сустава служит основной причиной болезненности плеча. Из сухожилий, образующих вращающую манжетку, чаще всего страдают сухожилие надостной мышцы, вероятно в результате повторных ударов между акромионом и головкой плечевой кости, а также из-за уменьшения его кровоснабжения, происходящего при отведении руки. Этот процесс проходит через три стадии: воспаление, фиброз и разрыв сухожилия. Симптомы тендинита появляются после повреждения сухожилия или при сильной нагрузке на него, особенно у лиц старше 40 лет. Пациенты жалуются на тупую боль в плече, сильную боль при активном отведении руки в положении над головой, на болезненность над латеральной частью головки плечевой кости сразу же под акромионом. Для лечения больных можно применять нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, местные инъекции стероидов и физиотерапевтические процедуры. При падении на вытянутую руку или подъеме тяжелого предмета может происходить острый разрыв сухожилия надостной мышцы, характеризующийся болью и слабостью приведения плеча и наружной его ротации. Развивается атрофия надостной мышцы. Диагноз ставят на основании артрограммы. Если консервативная терапия неэффективна, может возникнуть необходимость в хирургическом лечении. Кальцифицирующий тендинит. Это состояние характеризуется отложением солей кальция, главным образом гидроксиапатита, в сухожилии. Точный механизм кальцификации неизвестен, но она может быть обусловлена ишемией или дегенерацией сухожилия. Чаще всего поражается сухожилие надостной мышцы в результате частого ущемления и уменьшения кровоснабжения во время отведения руки. Кальцификация обычно развивается после 40 лет. Отложение кальция в сухожилии может быть обусловлено острым воспалением, сопровождающимся появлением внезапной и сильной боли в плече. Иногда кальцификация сухожилия протекает бессимптомно или не связана с симптомами, имеющимися у больного. Тендинит и разрыв сухожилия двуглавой мышцы. Тендинит сухожилия двуглавой мышцы, или теносиновит, вызывается трением сухожилия длинной головки двуглавой мышцы в месте его прохождения через межбугорковую борозду плечевой кости. При остром воспалении больные испытывают боль в передней части плеча, которая иррадиирует вниз в двуглавую мышцу и предплечье. Отмечают болезненность и ограничение движений при отведении и внутренней ротации предплечья. Межбугорковая борозда плечевой кости очень болезненна при пальпации. Боль можно выявить по всей длине этого сухожилия при помощи насильственной супинации предплечья при сгибании на 90° в локтевом суставе (признак супинации Ергасова). Острый разрыв сухожилия может произойти при энергичном движении предплечья и часто он довольно болезненный. У лиц молодого возраста этот разрыв восстанавливается хирургически. Пожилой человек при разрыве этого сухожилия может испытать небольшую боль или же может совсем не ощутить боли и этот разрыв распознается по наличию постоянного отека двуглавой мышцы («напуганная» мышца). В подобном случае необходимости в выполнении хирургической операции обычно нет. 526

Адгезивный капсулит. Часто называемый «замороженным плечом» адгезивный капсулит характеризуется болями и ограничением движений в плечевом суставе, обычно при отсутствии поражения внутри сустава. Однако за адгезивным капсулитом может последовать развитие бурсита или тендинита плеча или же он может быть связан с такими системными заболеваниями, как хроническое заболевание легких, инфаркт миокарда и сахарный диабет. Длительная иммобилизация предплечья вносит свой вклад в развитие адгезивного капсулита; считают, что патогенетическим фактором является рефлекторная симпатическая дистрофия. Капсула плечевого сустава утолщается и можно наблюдать небольшой хронический воспалительный инфильтрат и фиброз. Адгезивный капсулит развивается чаще у женщин после 50 лет. Боль и тугоподвижность развиваются постепенно в течение от нескольких месяцев до года, но у некоторых больных могут прогрессировать быстро. Боль может мешать сну. Плечо болезненное при пальпации и имеется ограничение как пассивных, так и активных движений. На рентгенограммах плеча выявляется остеопения. Диагноз подтверждает артрограмма, для получения которой в плечевой сустав вводят ограниченное количество контрастного вещества, обычно менее 15 мл. У большинства больных улучшение наступает самопроизвольно через 12— 18 мес после начала заболевания, но у некоторых ограничение движений может быть постоянным. Ранняя мобилизация предплечья после травмы поможет предупредить развитие этого заболевания. Медленное, но с усилием введение контрастного вещества в сустав может растворить спайки и растянуть капсулу, что приведет к улучшению движений в плечевом суставе. Некоторым больным полезно разрабатывать сустав под обезболиванием. После того как болезнь разовьется полностью, лечение оказывает лишь небольшое влияние на естественное течение процесса. Для облегчения симптомов целесообразно назначить больному местные инъекции кортикостероидов, прием нестероидных противовоспалительных лекарственных средств и физиотерапевтическую процедуру.

Опухоли суставов Первичные опухоли и опухолеподобные заболевания синовиальной оболочки встречаются редко, но должны приниматься во внимание при дифференциальной диагностике заболевания единичного сустава. Кроме этого, суставные симптомы могут быть вызваны метастазами в кость и первичными опухолями кости, прилегающей к суставу. П и г м е н т н ы й в и л л е з о н о д у л я р н ы й с и н о в и т характеризуется ш>|раж1'иной пролиферацией синовиальных клеток; обычно поражается одиночный сустав. Болеют взрослые люди молодого возраста обоего пола. Этиология заболевания неизвестна. Синовиальная оболочка при этом приобретает коричневатую окраску, на ней имеется большое количество крупных, пальцеподобных ворсинок, которые сливаются, образуя узлы на ножке. Отмечается выраженная гиперплазия синовиальных клеток в строме ворсинок. В цитоплазме макрофагов и в интерстициальной ткани обнаруживают гранулемы гемосидерина и липидов. Могут присутствовать многоядерные гигантские клетки. Пролиферирующая синовиальная оболочка прорастает в подсиновиальные ткани • и внедряется в хрящ и кость. Клинически пигментный виллезонодулярный синовит характеризуется постепенно начинающимися болями и отеком единичного сустава, чаще всего коленного. Помимо коленного сустава, могут быть поражены тазобедренный, голеностопный, пяточно-кубовидный, локтевой суставы и небольшие суставы пальцев конечностей. В патологический процесс также может вовлекаться общее сухожильное влагалище сгибателей кисти. Симптомы заболевания могут быть слабыми, преходящими и наблюдаться в течение нескольких лет, прежде чем больной обратится к врачу. На рентгенограммах видны сужение суставной щели, эрозии и субхондральные кисты. Суставная жидкость содержит кровь и имеет темно-красную или почти черную окраску. В ней могут присутствовать содержащие липиды макрофаги. Если не произошло кровоизлияние, то суставная жидкость может быть прозрачной. Лечение при пигментном виллезонодулярном синовите заключается в полном 527

удалении синовиальной оболочки. При неполной синовэктомии произойдет рецидив заболевания, причем скорость роста синовиальной оболочки может быть больше, чем при первичном процессе. У некоторых больных эффективным было облучение пораженного сустава. Синовиальный х о н д р о м а т о з — это заболевание, характеризующееся очаговым метапластическим ростом хряща (имеющего нормальный внешний вид) в синовиальной оболочке или в сухожильном влагалище. Сегменты хряща могут отрываться и продолжать расти как суставные мыши. Когда происходит кальцификация или оссификация этих суставных мышей, заболевание приобретает название синовиального остеохондроматоза. Болеют чаще лица молодого и среднего возраста. Поражается обычно одиночный сустав, как правило, коленный. За ним по частоте поражения следует тазобедренный, локтевой и плечевой суставы. Заболевание проявляется болью, отеком и ограничением движений в суставе. На рентгенограммах в полости сустава видны различные округлые кальцификаты. Лечение заключается в выполнении синовэктомии; однако может быть рецидив опухоли. Г е м а н г и о м ы развиваются в синовиальной оболочке и в сухожильных влагалищах. Поражается чаще всего коленный сустав. Рецидивирующие эпизоды отека и болей в области сустава обычно наблюдаются с детского возраста. Суставная жидкость кровянистая. Лечение заключается в иссечении поражения. Л и п о м ы чаще всего развиваются в коленном суставе, происходя из субсиновиального жира с каждой стороны надколенного сухожилия. Липомы могут локализоваться также в сухожильных влагалищах кистей рук, запястья, стопы и голеностопных суставов. Синовиальная саркома (злокачественная синовиом а) — это медленно растущее новообразование соединительнотканной природы, развивающееся из тканей, прилегающих к крупным суставам и в редких случаях из тканей самого сустава. Болеют мужчины молодого возраста. Сильных болей синовиальная саркома не вызывает. Распространение опухоли происходит вдоль плоскости ткани. Чаще всего опухоль метастазирует в легкие. Диагноз основан на результатах биопсийного исследования. Лечение заключается в широкой резекции опухоли, включая прилегающие мышцы и региональные лимфатические узлы. Иногда пораженную конечность приходится ампутировать. Некоторым больным с метастазами может помочь химиотерапия. С и н о в и а л ь н а я х о н д р о с а р к о м а может развиться в синовиальной оболочке, сухожильном влагалище или синовиальной сумке и является очень редким заболеванием. Лечение заключается в радикальном иссечении опухоли или ампутации.

Список литературы Altman R. D., Tenenbaum }.: Hypertrophic osteoarthropathy, in Textbook of Rheumatology, W. N. Kelley et al (eds). Philadelphia, Saunders, 1985, chap. 103, pp. 1594—1603. Herman J. H.: Polychondritis, in Textbook of Rheumatology, W. N. Kelley et al (eds). Philadelphia, Saunders, 1985, chap. 91, pp. 1458—1467. Kozin F. et al: The reflex sympathetic dystrophy syndrome (RSDS). III. Scintigraphic studies, further evidence for the therapeutic efficacy of systemic corticosteroids, and proposed diagnostic criteria. Am J. Med. 70:23, 1982. Myers B. W. et al: Pigmented villonodular synovitis and tenosynovitis: A clinical epidemiologic study of 166 cases and literature review. Medicine 59:223, 1980. Neer C. S. II: Impingement lesions. Clin Orthop 173:70, 1983. Rodnan G. P.: Neuropathic joint disease (Charcot joints), in Arthritis and Allied Conditions, 9th ed, D. J. McCarty (ed). Philadelphia, Lea & Febiger, 1979, chap. 58, pp. 892—904. Schiller A. L.: Tumors and tumor-like lesions involving joints, in Textbook of Rheumatology, W. N. Kelley et al (eds). Philadelphia, Saunders. 1485. chap. 108. Thornhill T. S.: The painful shoulder, in Textbook of Rheumatology, W. N. Kelley et al (eds). Philadelphia, Saunders, 1985, chap. 29, pp. 435—448. Yunus M. et al: Primary fibromyalgia (fibrositis): Clinical study of 50 patients with matched normal controls. Semin Arthritis Rheum 11:151, 1981. 528

ГЕМАТОЛОГИЯ И ОНКОЛОГИЯ

РАЗДЕЛ 1

НАРУШЕНИЯ СВЕРТЫВАЕМОСТИ КРОВИ Г Л А В А

279

АНОМАЛИИ ТРОМБОЦИТОВ И СОСУДИСТОЙ СТЕНКИ Роберт И. Хэндин (Robert I. Handin) У больных с аномалией тромбоцитов и сосудистой стенки обычно появляются кровоизлияния на коже, слизистых оболочках, а также в мочеполовых путях и желудочно-кишечном тракте. Кровотечение может начинаться непосредственно после травмы, а также как реакция в ответ на такие простые мероприятия, как измерение давления, поэтому требуются лечение кортикостероидами, переливание фракций плазмы или тромбоцитной массы. Чаще всего к аномалиям тромбоцитов и сосудистой стенки относятся: 1) разные формы тромбоцитопении; 2) болезнь Виллебранда; 3) нарушение функции тромбоцитов после медикаментозного лечения. В Настоящей главе приведены современные данные по диагностике количественных и качественных аномалий тромбоцитов и сосудистой стенки, проявляющихся различного рода кровотечениями, и лечению больных. Нормальная физиология гемостаза и основных проявлений кровотечения в результате его первичной патологии обсуждается в гл. 54.

Тромбоцитопоэз и кинетика тромбоцитов Тромбоциты образуются в результате фрагментации мегакариоцитов, очень крупных .полиплоидных клеток костного мозга, продуцируемых в нем после нескольких циклов хромосомной дупликации без деления цитоплазмы. После выхода из костного мозга примерно '/;< тромбоцитов погибает (секвестируется) в селезенке, в то время как другие 2 /з циркулируют в крови в течение 7—10 сут. В норме лишь незначительная их фракция вовлекается в процесс гемостаза, так что подавляющая масса тромбоцитов циркулирует в крови до тех пор, пока не постареет и не удалится с помощью фагоцитов. Число тромбоцитов в крови в норме составляет 150—450- 109/л. Несмотря на то что механизм его регуляции еще до конца не выяснен, при уменьшении числа тромбоцитов увеличиваются число, размеры и плоидность мегакариоцитов, в связи с чем в кровь высвобождается дополнительное количество тромбоцитов. Число тромбоцитов значительно варьирует в течение менструального цикла: увеличивается непосредственно после овуляции и уменьшается в начале менструации. Оно зависит также от режима и условий питания и уменьшается при дефиците в организме железа, фолиевой кислоты и витамина Bio. В то же время число тромбоцитов увеличивается при о с т р ы х р е а к т и в н ы х с о с т о я н и я х , системных воспалительных процессах, злокачественных новообразованиях, разного рода кровотечениях и легких формах недостаточности железа. Эти состояния 529

называют в т о р и ч н ы м р е а к т и в н ы м т р о м б о ц и т о з о м . Увеличение числа тромбоцитов при миелопролиферативных процессах, например при хроническом миелолейкозе, миелоидной метаплазии и эссенциальном тромбоцитозе, вследствие их функциональной недостаточности может сопровождаться кровотечениями или тромбозами.

Механизм развития тромбоцитопении Причиной тромбоцитопении бывают снижение продукции тромбоцитов в костном мозге, увеличение их секвестрации в селезенке и усиление их деструкции. Для установления этиологии тромбоцитопении каждого больного необходимо тщательно обследовать, определить у него состав периферической крови, морфологический состав аспирата или биоптата костного мозга, а также пальпаторно оценить состояние селезенки в положении больного лежа на спине. Классифицируют больных с тромбоцитопенией на основании клинической симптоматики и данных лабораторных исследований (рис. 279-1). Снижение продукции тромбоцитов. Аномалии, при которых повреждаются стволовые клетки или нарушается их пролиферация в костном мозге, часто служат причиной тромбоцитопении. Обычно они повреждают множественные клоны кроветворных клеток, поэтому тромбоцитопения сопровождается анемией и лейкопенией разной степени. Диагноз нарушения продукции тромбоцитов легко устанавливают при исследовании аспиратов или биоптатов костного мозга, в которых выявляют уменьшение числа мегакариоцитов. К наиболее частым причинам снижения продукции тромбоцитов относятся аплазия костного мозга, его фиброз или инфильтрация злокачественными клетками; изменение костного мозга при этих состояниях типичны. Иногда тромбоцитопения при них проявляется другими лабораторными признаками. Цитотоксические лекарственные препараты, очень часто используемые для лечения больных со злокачественными опухолями, заметно снижают пролиферацию и созревание мегакариоцитов, что часто сопровождается развитием тромбоцитопении. Известны и такие редкие аномалии костного мозга, как врожденная амегакариоцитарная гипоплазия и тромбоцитопения на фоне отсутствия лучевой кости (ТАR-синдром), при которой избирательно снижается продукция мегакариоцитов. Секвестрация в селезенке. Поскольку '/з тромбоцитов в норме физиологически разрушается в селезенке, после спленэктомии их число в крови увеличивается в среднем на 30 %. В противоположность этому, при увеличении селезенки число разрушаемых в ней тромбоцитов увеличивается, а общее их число в крови уменьшается. Наиболее частой причиной спленомегалии служат портальная гипертензия при болезни печени, инфильтрация селезенки опухолевыми клетками при миелоили лимфопролиферативных процессах или макрофагами при болезнях накопления (например, болезнь Гоше). Изолированное увеличение селезенки встречается довольно редко, чаще оно сопровождается другими клиническими проявлениями основного заболевания. У многих больных лейкозом, а также с лимфомой или миелопролиферативным синдромом определяют как инфильтрацию костного мозга, так и спленомегалию на фоне тромбоцитопении, в основе которой лежит снижение продукции тромбоцитов в костном мозге и их усиленное разрушение в селезенке. Ускоренное разрушение тромбоцитов. Аномалии сосудов, фибриновые тромбы или внутрисосудистые протезы могут укорачивать срок жизни тромбоцитов, что сопровождается развитием так называемой н е и м м у н н о й т р о м б о ц и т о п е н и и . Например, тромбоцитопению часто выявляют у больных с васкулитами, гемолитическим уремическим синдромом, тромботической тромбоцитопенической пурпурой (ТТП) как проявления диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) и с клапанными протезами сердца. Кроме того, тромбоциты, на поверхности которых фиксируются антитела, иммунные комплексы или комплемент, интенсивно поглощаются одноядерными фагоцитами селезенки или других тканей, что сопровождается развитием и м м у н о л о г и ч е с к о й т р о м б о ц и т о п е н и и . Чаще всего причиной иммунной тромбоцитопении служат вирусные инфекции, лекарственные препараты и хронические аутоиммунные заболевания, относящиеся к идиопатической тромбоцитопенической пурпуре. У больного в этом случае обычно повышена активность костного мозга с увеличением числа мегакариоцитов в отсутствие спленомегалии. 530

Тромбоцитопения Спленомегалия Костный мозг в пределах нормы

Аномалия костного мозга

Застойная спленомегалия Болезнь печени Болезни накопления Опухоль

Изменения крови Лейкоз Лимфомв Миелоидная метаплазия

Аномальная секвестрация

Комбинированные нарушения

Селезенка в пределах нормы Аномалия костного мозга

Костный мозг в пределах нормы

Изменения крови Аплазия Рефрактерная анемия Предлейкоэ Метастазы рака

Нарушение продукции

Иммунной природы Лекарственные вещества Идиопатическое

Усиленное разрушение клеток

Неиммунной природы Сепсис/диссеминированное внутрисосудистое свертывание Васкулиты Клапанные протезы

Рис. 279-1. Клиническая оценка больного с тромбоцитопенией. Модифицированные данные R. J. Handin (Beck W., ed. Hematology, 4th ed. MJT Press, Cambridge. Mass., 1985).

Лекарственная тромбоцитопения Многие лекарственные препараты могут вызывать тромбоцитопению (табл. 279-1). Как уже упоминалось, некоторые химиотерапевтические препараты оказывают цитотоксическое действие на мегакариоциты и угнетают их продукцию. Прием большого количества алкоголя вызывает сходный эффект со стороны костного мозга, что приводит к развитию транзиторной тромбоцитопении. Тиазидовые диуретики, обычно назначаемые при гипертонической болезни или застойной сердечной недостаточности, тормозят продукцию мегакариоцитов и могут спровоцировать легкую форму тромбоцитопении ( 5 0 — 1 0 0 - 109/л тромбоцитов), которая сохраняется в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. Многие лекарственные препараты, вызывающие тромбоцитопению, стимулируют простой защитный иммунный ответ тромбоцитов. В результате образования комплекса антиген — антитело активируется комплемент, в результате чего повреждаются тромбоциты. С помощью современных методов лабораторных исследований причинный фактор можно определить у 10 % больных с клиническими признаками лекарственной тромбоцитопении. Наиболее достоверно подтверждает ее быстрое увеличение числа тромбоцитов в крови после отмены препарата, который считают ответственным за тромбоцитопению. У больных с иммуномедиированной аномалией тромбоцитов также увеличивается число мегакариоцитов (вторичный мегакариоцитоз) без каких-либо других изменений костного мозга. Несмотря на то что большинство больных выздоравливают в течение 7— 10 дней и не нуждаются в каком-либо лечении, у некоторых больных с числом тромбоцитов 10—20 • 10''/л наступает сильное кровотечение, в связи с чем им могут потребоваться введение кортикостероидов, плазмаферез или переливание тромбоцитной массы. Больного, перенесшего иммунную лекарственную тромбоцитопению, необходимо предупредить об опасности приема в будущем вызвавшего ее 531

Т а б л и ц а 279-1. Лекарственные

препараты,

вызывающие

тромбоцитопению

I. Подавляющие продукцию тромбоцитов Миелодепрессивные препараты Сильнодействующие: цитозина арабинозид, даунорубицим Умеренно действующие: циклофосфамид (циклофосфан), бусульфан (миелосан), метотрексат, 6-меркаптопурин Слабодействующие: алкалоиды барвинка розового Тиазидные диуретики Этанол Эстрогены П. Вызывающие иммунологическую деструкцию тромбоцитов Клинически обоснованные подозрения, подтвержденные результатами экспериментальных исследований Антибиотики: сульфатиазол, новобиоцин, р-аминосалицилат Алкалоиды хины: хинидин, хинин Пищевые продукты: бобы Седативные, гипнотические и противосудорожные препараты: апроналид, карбамазепин Препараты мышьяка, назначаемые при сифилисе Дигитоксин Метилдофа Стибофен Клинически обоснованные подозрения (большие дозы) Ацетилсалициловая кислота Хлорпропамид Хлорохин Хлортиазид и гидрохлортиазид Соли золота Инсектициды Сульфадиазин, сульфисоксазол, сульфамеразин, сульфаметазин, сульфаметоксипиридазин, сульфаметоксазол, сульфатоламид

препарата, так как достаточно даже минимальных количеств его, чтобы вызвать иммунную реакцию. Некоторые препараты, например дифенилгидантоин и соли золота, могут спровоцировать устойчивую тромбоцитопению, поскольку они очень медленно выводятся из организма.

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура Иммуннь/ё тромбоцитопении можно 'классифицировать по патогенезу, вызывающим их препаратам или продолжительности болезни. Внезапное начало выраженной тромбоцитопении в период выздоровления после вирусной экзантемы или болезни верхних дыхательных путей характерно для детей и составляет 90 % от всех случаев иммунных тромбоцитопении. Этот синдром обычно называют острой идиопатической тромбоцитопенической пурпур о й . Из этих больных 60 % выздоравливают в течение 4—6 нед и более 90 % — в течение 3—6 мес. Преходящая иммунная тромбоцитопения иногда может осложнять инфекционный мононуклеоз, острый токсоплазмоз или цитомегаловирусную инфекцию и может быть составной частью продромального периода при вирусном гепатите. Острая иммунная тромбоцитопеническая пурпура очень редко регистрируется у взрослых (ее диагностируют менее чем в 10 % случаев иммунных тромбоцитопении). Ее причиной служит образование иммунного комплекса, содержащего вирусные антигены, которые прикрепляются к Fc-рецепторам тромбоцитов, либо антитела к вирусным антигенам, перекрестно реагирующие с тромбоцитами. При дифференциальной диагностике, помимо вирусных болезней, следует учитывать атипичные формы апластических анемий, острые формы лейкоза и мета532

сталирующие злокачественные опухоли. Крайне необходимо проводить исследование биоптатов или аспиратов костного мозга с целью исключения этих заболеваний, которые хотя и в редких случаях, но могут имитировать острую идиопатическую тромбоцитопени ческую пурпуру. У большинства взрослых больных отмечается вялотекущая форма тромбоцитопении, которая продолжается в течение многих лет. Ее называют х р о н и ч е ской идиопатической тромбоцитопенической пурпурой. Ею чаще страдают женщины в возрасте 20—40 лет, число которых в 3 раза превышает число заболевших мужчин того же возраста. У многих из них может резко уменьшиться число тромбоцитов крови, в связи с чем у них начинаются кровотечения, сходные с таковыми при острой форме идиопатической тромбоцитопенической пурпуры. В анамнезе у больных женщин часто есть указание на легкое образование кровоподтеков даже при незначительном надавливании на мягкие ткани или на менометроррагию. Они страдают обычно аутоиммунными нарушениями, в крови у них определяются антитела к антигенам-мишеням гликопротеинового комплекса lib—Ilia или гликопротеина Ib (см. рис. 54-2). Несмотря на то что большинство этих антител функционирует как опсонины и ускоряет процесс фагоцитоза тромбоцитов, некоторые из них прикрепляются к поверхности гликопротеинов и нарушают функцию тромбоцитов. Поскольку тромбоцитопения может быть начальным проявлением системной красной волчанки или первым признаком первичного гематологического процесса, у всех больных с хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпурой необходимо исследовать костный мозг и выявить противоядерные антитела. Кроме того, при увеличении печени или селезенки, лимфаденопатии или при выявлении атипичных форм лимфоцитов требуется провести серологическое исследование на гепатит, цитомегаловирусную инфекцию, вирус Эпстайна — Барр, токсоплазмоз и HTLVIII. Лечение больных следует проводить с учетом возраста, тяжести болезни и анамнестических данных. Несмотря на то что у взрослых частота внутричерепных кровотечений выше, чем у детей, необходимость в специфическом лечении возникает лишь в том случае, если число тромбоцитов в крови становится меньше 20 • 109/л или происходит интенсивное кровотечение. Геморрагии при острой и хронической форме тромбоцитопенической пурпуры обычно купируют кортикостероидами, однако иногда появляется необходимость в плазмаферезе для снижения уровня антител или иммунного комплекса или же временной блокады процесса фагоцитоза с помощью внутривенного введения гамма-глобулина. Спленэктомию производят обычно больным с хронической формой болезни, которые не реагируют ни на один медикаментозный препарат, способный стабилизировать гемостаз. Больных с хронической тромбоцитопенической пурпурой обычно лечат кортикостероидами. По обычной схеме лечения в течение 2—4 нед больной получает по 60 мг преднизолона. При этом примерно у половины больных число тромбоцитов в крови нормализуется, однако после отмены препарата оно вновь уменьшается. Больным, у которых число тромбоцитов не нормализуется после 2—3-недельного лечения стероидами, следует рекомендовать спленэктомию. Примерно у 70 % из них уже через неделю после операции число тромбоцитов в крови нормализуется. Таким образом, многим больным, не поддающимся лечению гормональными препаратами, необходима спленэктомия. Больных, у которых, несмотря на проведенное лечение кортикостероидами или даже спленэктомию, в течение нескольких месяцев и лет после начала лечения тромбоцитопения рецидивирует, следует лечить разнообразными иммунодепрессантами, такими как азатиоприн, циклофосфан, винкристин и винбластин. Совсем недавно с некоторым успехом был применен даназол, антагонист андрогена. Несмотря на то что каждый из этих препаратов достаточно эффективен при тромбоцитопении, важно помнить об их побочных воздействиях. В связи с этим, если больной не страдает кровотечениями, а число тромбоцитов у него поддерживается на уровне более 20 • 10"/л, есть все основания для отмены этих препаратов, так как многие больные с тяжелой формой хронической тромбоцитопении могут прожить в течение 20—30 лет.

533

Болезнь фон Виллебранда Болезнь фон Виллебранда, наследственное заболевание крови, регистрируется с частотой примерно 1:800—1:1000. Этиологическим фактором (фактор фон Виллебранда) служит гетерогенный полимерный гликопротеин плазмы, выполняющий две основные функции. Во-первых, при стрессе он стимулирует адгезию тромбоцитов путем формирования мостиков между их мембранными рецепторами и сосудистым субэндотелием. Во-вторых, он служит переносчиком фактора VIII, антигемофильного фактора, представляющего собой основной коагулирующий белок крови. В норме уровень этого гликопротеина в плазме составляет 100 мкг/л. Его активность распределяется в плазменных полимерах, относительная молекулярная масса которых составляет 400 000—20 000 000 и более. Синтез предшествующей фактору фон Виллебранда субъединицы происходит в эндотелиальных клетках и мегакариоцитах, в которых он расщепляется с последующей сборкой сложного полимера с дисульфидными связями и появляется в плазме и сосудистом субэндотелии. Незначительное снижение уровня фактора Виллебранда в плазме или избирательное выведение из нее высокомолекулярных полимеров сопровождается снижением адгезивной способности тромбоцитов, что становится причиной кровотечений. Несмотря на то что фактор Виллебранда гетерогенен, известны определенные клинические признаки, общие для всех синдромов. За исключением III типа болезни, все формы заболевания наследуются по аутосомно-доминантному признаку. При легких формах заболевания кровотечение происходит лишь после операций или травм. Тяжелая форма болезни сопряжена со спонтанными носовыми и желудочно-кишечными и мочеполовыми кровотечениями. Данные лабораторных исследований при этом заболевании весьма разнообразны. К наиболее типичным диагностическим признакам относится сочетание: 1) продолжительности кровотечения, 2) уменьшения концентрации фактора Виллебранда в плазме, 3) параллельного снижения активности кофактора ристоцетина и 4) снижения активности VIII фактора. Вариабельность лабораторных тестов можно объяснить как гетерогенной природой болезни, так и тем, что синтез и высвобождение фактора усиливаются при болезнях ЦНС, системных воспалительных процессах и беременности. Поскольку болезнь фон Виллебранда наследуется по аутосомно-доминантному типу, некоторые ее гликопротеиновые факторы продуцируются оставшимися здоровыми аллелями. Таким образом, данные лабораторных исследований при легкой форме болезни колеблются в разные периоды, а иногда могут находиться в пределах нормы. Несмотря на то что фактор Виллебранда клонирован по ДНК и ген заболевания локализован на хромосоме 12, в настоящее время отсутствуют достоверные данные о молекулярной генетике синдрома. Известно три основных его типа. При I типе болезни основным проявлением служит слабое или умеренное снижение уровня гликопротеинового фактора в плазме. При средней тяжести, несмотря на явное нарушение гемостаза, уровень фактора становится ниже нижней границы нормы (50 % активности, или 50 мкг/л). При I типе болезни параллельно снижается уровень антигена фактора Виллебранда, активности VIII фактора свертываемости крови и активности кофактора ристоцетина на фоне нормального спектра полимеров, определяемых с помощью электрофореза в геле агарозы с добавлением додецилсульфата натрия (ДСН-агароза). Тип II болезни фон Виллебранда, встречающийся заметно реже, характеризуется нормальным или почти нормальным уровнем гликопротеина с нарушенной функцией. У больных с т и п о м На патологии болезни определяется дефицит высокомолекулярных полимеров фактора Виллебранда, определяемый при электрофорезе с ДСН-агарозой. Их дефицит обусловлен либо неспособностью сборки высокомолекулярных полимеров, либо их преждевременным катаболизмом после высвобождения из эндотелиальных клеток в кровоток. Количество фактора Виллебранда и ассоциированного с ним VIII фактора свертываемости крови при этом обычно остается в пределах нормы. При в а р и а н т н о м т и п е lib болезни также частично утрачиваются высокомолекулярные полимеры гликопротеина. Однако отличительным признаком этого типа болезни служит функционально несоответствующая связь фактора Виллебранда с тромбоцитами. Эта форма внутрисосудистой агрегации тромбоцитов, когда их агрегаты быстро выводятся из крови, протекает в виде слабовыраженной циклической тромбоцитопении. Уровень фак534

тора Виллебранда и VIII фактора свертываемости крови при этом остается в пределах нормы. Примерно у одного из 1 млн страдающих очень тяжелой формой болезни фенотипически она относится к рецессивному типу (так называемый III тип болезни фон Виллебранда). С этим типом болезни обычно рождаются дети, оба родителя которых больны I ее типом. Они могут наследовать разнообразные аномалии от каждого родителя (удвоенное гетерозиготное состояние) или быть гомозиготными по единственному дефекту. Эти больные страдают выраженной кровоточивостью слизистых оболочек, антигенная активность фактора Виллебранда у них не определяется, а уровень VIII фактора может быть довольно низким для развития гемартрозов, подобно тому, что происходит у больных со слабовыраженной гемофилией. Выбор тактики лечения во многом зависит от типа болезни и ее симптоматики. Известно два основных направления в лечении. Одно из них предусматривает использование криопреципитатов, представляющих собой фракции плазмы, обогащенные фактором Виллебранда и эффективных при всех генетически детерминированных формах болезни. Во время операции или после обширной травмы больной должен получить содержимое 10 стандартных флаконов криопреципитата. Переливание проводят дважды в день в течение 2—3 сут, что обеспечивает надежную остановку кровотечения. При менее массивных кровотечениях, например при длительных носовых или выраженной меноррагии, рекомендуется однократное переливание криопреципитата. При рецидивирующих меноррагиях, которыми часто страдают женщины с тяжелой формой болезни Виллебранда, наиболее эффективен пероральный прием контрацептивов, подавляющих менструальные кровотечения. Другое направление лечения предусматривает использование 1-дезамино-8-Оаргинин вазопрессина (ДДАВП), аналог вазопрессина, минимально повышающий артериальное давление и удерживающий жидкости в организме, который повышает уровень фактора Виллебранда в плазме как здоровых, так и страдающих легкой формой болезни. Наиболее пригоден этот препарат для лечения больных с I типом синдрома. Однако перед операцией следует поставить пробу с целью определения реакции организма на препарат и внимательно следить за уровнем фактора Виллебранда в крови, поскольку у больного может развиться тахифилаксия, если он получает препарат в течение более 48 ч. Препарат не следует назначать больным с вариантными формами синдрома, поскольку он не устраняет дефицит высокомолекулярного гликопротеина в плазме и не корригирует гемостаз при типе Па болезни и может усугубить недостаточность гликопротеина и обусловить тромботические осложнения при типе lib, поскольку способствует усиленному образованию агрегатов тромбоцитов с фактором Виллебранда и усугубляет тромбоцитопению. Несмотря на то что в большинстве случаев болезнь фон Виллебранда наследуется, встречаются также больные с приобретенными формами синдрома, обусловленными антителами, блокирующими функцию фактора Виллебранда, или лимфоидными или другими злокачественными опухолями, избирательно адсорбирующими этот фактор со своей поверхности. Антитела к фактору вырабатываются у больных с тяжелой формой синдрома после многократных гемотрансфузий, а также с аутоиммунными и лимфопролиферативными нарушениями. Факт адсорбции фактора Виллебранда с опухолевых поверхностей подтвержден при обследовании больных с макроглобулинемией Вальденстрема, опухолью Вильмса и, вероятно, с лимфомами. Лечение при приобретенных формах болезни должно быть направлено на коррекцию основного процесса, поскольку в этом случае ни криопреципитат, ни ДДАВП неэффективны и болезнь может закончиться смертью.

Дефекты оболочек тромбоцитов Рецепторы, модулирующие адгезию и агрегацию тромбоцитов, локализуются на поверхности их двух основных гликопротеинов. Как уже обсуждалось (см. гл. 54), фактор фон Виллебранда способствует адгезии тромбоцитов с гликопротеином Ib, тогда как фибриноген служит связующим звеном для образования комплексов тромбоцитов с гликопротеинами lib—Ilia. Различают два редко встречающихся, но легко диагностируемых дефекта тромбоцитов, характеризующихся утратой их гликопротеиновых рецепторов. У больных с с и н д р о м о м Б е р н а р а — 535

С у л ь е заметно снижена адгезивная способность тромбоцитов, которые по этой причине не могут взаимодействовать с фактором Виллебранда из-за дефицита гликопротеина Ib. У них снижен также уровень других мембранных протеинов, определяется некоторая тромбоцитопения с характерными для нее гигантскими лимфоцитоидными тромбоцитами. П р и б о л е з н и Г л а н ц м а н н а и л и т р о м б а с т е н и и в мембранах тромбоцитов отсутствуют комплексы гликопротеинов lib—IIla или же отмечается их дефицит, в результате чего они не могут связывать фибриноген и образовывать агрегаты. Тромбоциты при этом, сохраняя нормальные размеры, изменяют свою форму и способность к секреции. Обе болезни наследуются по аутосомно-рецессивному типу и характеризуются заметным повреждением гемостаза и выраженной кровоточивостью слизистых оболочек в течение всей жизни больного. В соответствии с селективной природой заболевания тромбоциты у лиц с синдромом Бернара — Сулье совершенно нормально взаимодействуют со всеми стимулирующими факторами, за исключением ристоцетина. В противоположность этому при тромбастении Гланцманна тромбоциты обладают нормальной адгезивной способностью и агглютинируются ристоцетином, но не агрегируются с другими агонистами, например с аденозиндифосфатом (АДФ), тромбином или адреналином. Единственным эффективным методом лечения при кровотечениях у этих больных служит переливание нормальных тромбоцитов. Этот метод эффективен, несмотря на то что в результате аллоиммунизации укорачивается продолжительность жизни инфузируемых тромбоцитов. Кроме того, у некоторых больных после переливания им тромбоцитной массы вырабатываются антитела со специфичностью к другим белковым антигенам. Они взаимодействуют с протеинами переливаемых тромбоцитов, в результате чего повреждается их функция.

Нарушения процессов высвобождения тромбоцитов Чаще всего причиной слабовыраженных геморрагических проявлений служит продолжительный прием противовоспалительных нестероидных лекарственных препаратов, подавляющих образование тромбоксана А-, наиболее важного медиатора секреции и агрегации тромбоцитов (см. рис. 54-3, 54-4). Эти препараты угнетают активность циклооксигеназы, конвертирующей реакцию перехода арахидоновой кислоты в неустойчивый лабильный эндопероксид, необходимый для образования тромбоксана. К наиболее сильным в этом отношении препаратам относится ацетилсалициловая кислота (аспирин), поскольку она необратимо ацетилирует ферменты тромбоцитов. Будучи введенной однократно, она нарушает гемостаз на период 5—7 дней. Другие противовоспалительные нестероидные препараты оказывают конкурирующее и обратимо ингибирующее действие. Блокирование синтеза тромбоксана А2 частично угнетает высвобождение тромбоцитов и их агрегацию со слабыми агонистами, такими как АДФ и адреналин, что обусловливает некоторое нарушение гемостаза. Симптоматика у больных обычно слабо выражена и представлена незначительными кровоподтеками и геморрагиями лишь в коже. У некоторых из них после операций, особенно на слизистых оболочках периодонта, полости рта, а также после реконструктивных пластических операций раны в течение продолжительного времени кровоточат. Неудивительно, антитромбоцитное действие лекарственных препаратов, подобных ацетилсалициловой кислоте, может оказаться драматичным для больного с синдромом Виллебранда или гемофилией. При лекарственном дефиците циклооксигеназы удлиняется время кровотечения, а способность тромбоцитов к агрегации снижается при их взаимодействии с арахидоновой кислотой, адреналином или небольшими количествами АДФ. Тромбоциты реагируют на коллаген, тромбин повреждается при воздействии низких доз, но остается в пределах нормы при воздействии больших доз этих веществ. Больному в этом случае для купирования симптоматики рекомендуется лечение такими препаратами, как ацетаминофен, который не нарушает функцию тромбоцитов. Несмотря на то что в большинстве случаев дефицит циклооксигеназы бывает обусловлен лекарственными препаратами, иногда нарушение ее активности, изменяющее продукцию тромбоксана или вызывающее дефект тромбоцитарных рецепторов, наследуется и препятствует реагированию тромбоцитов на тромбоксан Аг. 536

Дефекты пула накопления Тромбоцитные гранулы содержат значительное количество адениновых нуклеотидов, кальция, а также гликопротеины, обусловливающие адгезию и агрегацию тромбоцитов, такие, например, как тромбоспондин, фибронектин и гликопротеиновый полимерный фактор Виллебранда. Таким образом, неудивительно, что у больных с дефектом тромбоцитных гранул кровоточивость умеренно выражена. Дефекты пула накопления тромбоцитов могут наследоваться как изолированная патология или быть частью болезни накопления, например кожно-глазного альбинизма или синдрома Чедиака — Хигаси. По клинике этих больных невозможно отличить от больных с другими функциональными дефектами тромбоцитов, поскольку для всех них характерны легкое образование кровоподтеков, кровоточащие слизистые оболочки и удлиненное время кровотечения. Их можно отличить от больных с дефектами циклооксигеназы, поскольку тромбоциты их крови обычно агрегируют под воздействием арахидоновой кислоты. Кроме того, у них уменьшается количество специфических составляющих гранул тромбоцита, таких как АДФ и серотонин. Морфологические аномалии гранул тромбоцита наиболее четко выявляются при электронно-микроскопическом исследовании. Иногда у больных с острым или хроническим лейкозом или с одним из миелопролиферативных нарушений развивается болезнь накопления в результате диспластического мегакариоцитоза. Кроме того, при патологии печени и иногда при системной красной волчанке или других иммунных нарушениях в крови больных обнаруживают преждевременно дегранулированные тромбоциты. Дегрануляцию тромбоцитов и преходящий дефект накопления регистрируют и у больных с сердечно-легочным шунтированием крови.

Повреждения сосудистой стенки Кровотечения при сосудистой патологии (нетромбоцитопеническая пурпура) обычно слабо выражены и ограничиваются кожными покровами и слизистыми оболочками. Их патогенез до конца не выяснен, и в большинстве случаев все классические пробы, включая время кровотечения и функцию тромбоцитов, у больного не отличаются от нормы. Причинами нетромбоцитопенической пурпуры могут быть повреждения эндотелия сосудов, аномалии субэндотелиального сосудистого матрикса или внесосудистой соединительной ткани, поддерживающей сосуды, или образование аномальных кровеносных сосудов. Кроме того, известны некоторые идиопатические дефекты стенок кровеносных сосудов, которые могут сопровождаться тяжелыми профузными кровотечениями с нарушением функции того или иного внутреннего органа. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) представляет собой молниеносное, часто заканчивающееся смертью заболевание, в основе которого лежит повреждение эндотелия сосудов с последующим высвобождением из его клеток фактора Виллебранда и других факторов свертывания крови. Кроме того, в крови больных определяется необычный протеин, провоцирующий агрегацию тромбоцитов. К характерным признакам заболевания относятся образование гиалиновых тромбов в мелких сосудах, тромбоцитопения, а также микроангиопатическая гемолитическая анемия, лихорадка, признаки почечной недостаточности, изменчивая и сложная неврологическая симптоматика. К диагностическим признакам относятся гиалиновые тромбы в артериолах, капиллярах и венулах в отсутствие воспалительных изменений в стенках сосудов. Эта патология может быть выявлена у 30—40 % больных при биопсии ткани десны; костномозговая биопсия в этом случае менее информативна. Острая кумбсотрицательная гемолитическая анемия на фоне тромбоцитопении, а также минимальная активизация всей свертывающей системы крови подтверждают диагноз ТТП. Ее следует дифференцировать от васкулитов и системной красной волчанки, предрасполагающих к развитию тромботической и идиопатической тромбоцитопенической пурпуры. При ТТП уровень ассоциированного с тромбоцитами иммуноглобулина (IgG) и комплемента обычно остается в пределах нормы. За последние несколько лет методы лечения больных кардинально изменились. 537

В настоящее время отказались от использования стероидных препаратов и гепарина или экстренной спленэктомии, снизился также интерес к антитромбоцитарной терапии. Современные методы лечения предусматривают обменные трансфузии или интенсивный плазмаферез в сочетании с введением свежезамороженной плазмы. В результате заметно снизился уровень летальности, и более половины больных в настоящее время выздоравливают. Большинство из перенесших острую фазу заболевания выздоравливают полностью, у них отсутствуют признаки нарушения функций почек или ЦНС. Некоторым больным требуются поддерживающие плазмаферез и инфузия плазмы, а небольшому их числу — лишь введение кортикостероидов. Гемолитико-уремический синдром. Этот синдром представляет собой болезнь новорожденных и детей раннего возраста, по клинике сходную с ТТЛ. У больного повышается температура тела, выявляются тромбоцитопения, микроангиопатическая гемолитическая анемия, гипертензия и разная степень острой почечной недостаточности. Часто началу болезни предшествует некоторый фебрилитет или инфекция, в связи с чем предполагают, что гемолитико-уремический синдром имеет инфекционную или иммунную этиологию. Как и при ТТП, признаки диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови не определяются. В отличие от ТТП при гемолитико-уремическом синдроме процесс локализуется в почках, в которых определяются гиалиновые тромбы в афферентных артериолах и клубочковых капиллярах. Тромбы не образуются в других сосудах, а неврологическая симптоматика, не связанная с уремией, нетипична. Эффективных методов лечения не существует, однако смертность среди больных, которым проводится диализ по поводу острой почечной недостаточности, составляет всего 5 %. У 10—50 % больных почечная патология переходит в хроническую форму. Болезнь Шенлейна — Геноха. Пурпура Шенлейна — Геноха, или анафилактоидная пурпура, представляет собой особый, спонтанно купирующийся тип васкулита, которым страдают дети и юноши. У больного развивается острая воспалительная реакция со стороны капилляров, мезангиальных тканей и мелких артериол, в результате чего повышается проницаемость сосудистых стенок, происходит экссудация жидкости и появляются геморрагии. В очагах повреждения сосудов обнаруживают igA и компоненты комплемента. Развитию синдрома может предшествовать инфекция верхних дыхательных путей или стрептококковый фарингит, иногда он может быть связан с пищевой или лекарственной аллергией. На коже разгибательных поверхностей рук и ног и ягодиц появляется папулезно-геморрагическая или уртикарная сыпь, присоединяются артралгии или артриты, коликообразные боли в животе и гематурия, обусловленная очаговым гломерулонефритом. Если не считать геморрагических проявлений, все показатели свертываемости крови у больного остаются в пределах нормы. У небольшого числа больных может развиться острая почечная недостаточность с летальным исходом, а у 5—10 % — хронический нефрит. Лечение кортикостероидами симптоматическое, позволяющее уменьшить интенсивность болей в суставах и животе, но они не влияют на течение болезни. Метаболические и воспалительные болезни. Многие острые инфекции становятся причиной хрупкости капилляров и кожных геморрагии. Иммунные комплексы, содержащие, вирусные антигены, или непосредственно вирусы могут повреждать эндотелиальные клетки. Кроме того, определенные микроорганизмы, например риккетсии, вызывающие пятнистую лихорадку Скалистых гор, реплицируются в эндотелиальных клетках, повреждая их. Тромбоцитопения также часто сопровождает острые инфекции и может быть причиной кожных геморрагии. Всякий раз, когда число тромбоцитов становится меньше 10- 109/л, через образующиеся между эндотелиальными клетками щели происходит диапедез эритроцитов в дерму с образованием петехий. Лечение сульфаниламидами, пенициллином или аллопуринолом также может сопровождаться воспалительными изменениями в сосудах, в результате чего на коже появляется макулопапулярная или уртикарная сыпь. Некоторые из этих механизмов аддитивны, и лекарственные реакции у лиц с тромбоцитопенией сопровождаются интенсивными геморрагическими высыпаниями. Иногда у больных с диффузной поликлональной гиперглобулинемией может развиться пурпура на коже ног; это доброкачественное состояние называют г и п е р г л о б у л и н е м и ч е с к о й п у р п у р о й . Сосудистая пурпура может быть зарегистрирована и у больных с различными аномалиями моноклональных 538

белков плазмы, в том числе при макроглобулинемии Вальденстрема, множественной миеломе и криоглобулинемии. У больного в этом случае повышается вязкость сыворотки и нарушается капиллярный кровоток. Таким образом, кровоизлияния в сетчатку, дисфункция ЦНС и некроз кожи встречаются при всех синдромах, обусловленных усилением вязкости крови. Кроме того, глобулины могут нарушать процессы агрегации и адгезии тромбоцитов, препятствуя их полимеризации с фибрином. У больных со смешанной криоглобулинемией наиболее интенсивна макулопапулезная сыпь, обусловленная иммунным комплексмедиированным повреждением сосудистой стенки. Смешанная криоглобулинемия (обычно igG и анти-lgG) может сопровождаться артралгиями, общей слабостью и необъяснимым нефритом. Плазмаферез позволяет временно снизить уровень глобулинов, удалить иммунные комплексы и несколько нивелировать симптоматику. Однако длительное лечение предусматривает также контроль за основным заболеванием, ответственным за образование аномальных глобулинов и иммунных комплексов. У больных ц и н г о й (авитаминоз С) появляются болезненные перифолликулярные кровоизлияния в кожу и мышцы, а иногда происходят кровотечения в желудочно-кишечный тракт и мочеполовые пути. Диагноз основывается на признаках гиперкератоза, опухании десен и низком уровне витамина С в лейкоцитах. У больных с дефицитом витамина С заметно нарушен синтез коллагена, поскольку аскорбиновая кислота необходима для синтеза гидроксипролина — необходимой составляющей коллагена. У больных с с и н д р о м о м К у ш и н г а, который характеризуется избыточной продукцией глюкокортикоидов, и у больных, получавших большие дозы кортикостероидов, на фоне развития общею белкового истощения появляются кровоизлияния в кожу или легко образуются кровоподтеки в результате атрофии поддерживающей околососудистой соединительной ткани. Сходные атрофические изменения ее происходят у лиц пожилого и старческого возраста на разгибательных поверхностях кистей и рук; их называют с е н и л ь н о й п у р п у р о й . В этом случае на коже появляются темно-пурпурного цвета с неправильными границами участки кровоизлияний, обусловленные аномальной подвижностью кожных покровов, приводящей к разрыву мелких кровеносных сосудов. У больных с наследственными болезнями соединительной ткани, например с синдромом Марфана и Элерса—Данло и эластической п с е в д о к с а н т о м о й , также легко образуются кровоподтеки. В дополнение к хрупкости кровеносных сосудов кожи и к легкому образованию кровоподтеков у больных с синдромом Элерса — Данло происходит аневризматическое расширение внутрибрюшных сосудов и их апоплексический разрыв и кровотечение в результате дефекта сосудистой коллагеновой сети. Б о л е з н ь О с л е р а — Р а ндю — В е б е р а , геморрагическая телеангиэктазия, наследуемая по аутосомнодоминантному типу, проявляется носовыми и желудочно-кишечными кровотечениями из аномальных телеангиэктатических капилляров; у больных с а н г и о д и с п л а з и е й толстого кишечника увеличена частота желудочно-кишечных кровотечений. С и н д р о м К а з а б а х а — М е р р и т т характеризуется экстенсивными и прогрессирующими пороками развития сосудов. Кровотечения вторичны по отношению к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови, пусковым механизмом которого служит застой в аномально извитых сосудах.

Список литературы George J. N. et al: Molecular defects in interactions of platelets with the vessel wall. N. Engl. J. Med. 311:1084, 1984. Holmberg L. et al: Platelet aggregation induced by l-desamino-8-D-arginine vasopressin (DDAVP) in type lib von Willebrand's disease. N. Engl. J. Med. 309:816, 1983. King D. J., Kelton J. G.: Heparin-associated thrombocytopenia. Ann. Intern Med. 100:535, 1984. Kitchens C. S.: The purpuric disorders. Semin Thromb Hemost 10:173, 1984. Und S. E.: Prolonged bleeding time. Am J. Med. 77:305, 1984. McMillan R.: Chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N. Engl. J. Med. 304:1135, 1982. MoakeJ.L. et al: Unusually large plasma factor VIII: von Willebrand's factor

539

multimers in chronic relapsing thrombotic thrombocytopenia purpura. N. Eng. J. Med. 307:1432, 1982. Von Schacky C, Weber P. C: Metabolism and effects on platelet function of the purified eicosapentaenoic and docosahexaenoic acids in humans. J. Clin. Invesi 76:2446, 1985. Zimmerman T. S., Ruggieri Z. M.: von Willebrand's disease. Prog Hemost Thromb 6:203, 1983.

Г Л А В А 280

НАРУШЕНИЯ ПРОЦЕССОВ СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ Роберт И. Хэндин (Robert I. Handin) Для больных с врожденными нарушениями процессов свертывания крови характерно кровотечение в мышцы, полости суставов и полости организма, продолжающиеся обычно в течение нескольких часов и даже дней после их повреждения. Н а с л е д с т в е н н ы е нарушения коагуляции обусловливаются редкими дефектами свертывающих белков. Главным образом они связаны с дефицитом двух сцепленных с Х-хромосомой факторов VIII и IX, который служит причиной почти всех врожденных нарушений коагуляции. Эти больные требуют к себе особого внимания, поскольку у них может наступить сильное кровотечение с развитием хронической слабости, и нуждаются в специальных методах лечения. За исключением дефицита фактора XIII свертывания крови, при любом из известных нарушений коагуляции удлиняется протромбиновое и частичное тромбопластиновое время, два важных диагностических теста, позволяющие выявить нарушения процессов свертывания. При их изменении для количественного определения специфичного свертывающего белка в плазме проводят тестирование на протромбиновое и частичное тромбопластиновое время. Количество субстрата выражают в процентах по отношению к его количеству в нормальной стандартной плазме здорового человека. Колебания концентрации большинства коагулирующих факторов составляют 50—150 % от среднего количества, а минимальный уровень большинства белковых коагулянтов, необходимый для достижения выраженного гемостатического эффекта, не должен быть ниже 25 % по сравнению с нормой. П р и о б р е т е н н ы е нарушения гемокоагуляции встречаются значительно чаще и более сложны по характеру, поскольку при них отмечается дефицит нескольких коагулирующих факторов и, кроме того, повреждается как первичный, так и вторичный гемостаз. К наиболее распространенным приобретенным геморрагическим коагулопатиям относятся: 1) синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания; 2) геморрагический диатез при болезнях печени; 3) дефицит витамина К и осложнения после лечения антикоагулянтами. В настоящей главе обсуждаются методы диагностики, течение болезни и лечение больных с наследственными и приобретенными нарушениями вторичного гемостаза или гемокоагуляции. Физиология нормального гемостаза и основные проявления геморрагических и тромботических нарушений обсуждаются в гл. 54.

Дефицит фактора VIII (гемофилия А) Патогенез и клинические проявления. Антигемофильный фактор, или фактор VIII свертывания, представляет собой' крупный (265 000 дальтон) одноцепочечный белок, регулирующий активацию фактора X с помощью протеаз, генерированных во внутренних коагуляционных путях (см. рис. 54-5, 54-6). Антигемофильный фактор синтезируется в паренхиматозных и эндотелиальных клетках печени и циркулирует в комплексе с протеином, или фактором Виллебранда. Предпринимавшиеся ранее попытки очистить и охарактеризовать молекулу фактора VIII не увенчались успехом из-за его малой концентрации (100 нг/л) и высокой 540

чувствительности к протеолитическим процессам. Однако в результате клонирования и генетической расшифровки комплементарной ДНК, кодирующей структуру молекулы фактор VIII, и точного определения места его генного локуса на Х-хромосоме была впервые детально изучена его структура и разработаны более чувствительные методы диагностики для выявления носителей дефицита фактора VIII и пренатальной диагностики гемофилии А. Один из 10 000 мальчиков рождается с дефицитом или дисфункцией фактора VIII. Развивающаяся в результате этого гемофилия А проявляется кровоизлияниями в мягкие ткани, мышцы и полости крупных суставов. Несмотря на то что в норме для обеспечения гемостаза требуется 25 % активности фактора VIII, у больных с клиническими проявлениями гемофилии А обычно определяют менее 5 % ее, а тяжесть болезни тесно коррелирует с уровнем в плазме антигемофильного фактора. При уровне антигемофильного фактора до 1 % болезнь протекает крайне тяжело, кровотечения у больного наступают даже без какой-либо видимой травмы. Дефицит активности фактора I—5 % обычно провоцирует болезнь средней тяжести с менее частыми кровотечениями. Если уровень антигемофильного глобулина превышает 5 %, болезнь протекает легко, а кровотечения наступают только после травмы. Иногда гемофилию диагностируют у больного с кровотечением после обширной травмы или операции, но уровень антигемофильного фактора у которого превышает 25 %, несмотря на то что для развития болезни обычно требуется, чтобы он был ниже 5 %. У больных гемофилией кровотечение наступает через несколько часов или дней после травмы, может происходить в любой орган и, если не купируется, то может продолжаться в течение нескольких дней или недель. В результате большие количества скопившейся, частично свернутой крови оказывают давление на соседние ткани, что может вызывать некроз мышц (синдром раздавливания), закупорку вен (псевдофлебит) или ишемическое повреждение нервных волокон. Так, например, больные гемофилией часто страдают нейропатией бедренного нерва из-за его сдавления своевременно нераспознанной забрюшинной гематомой. Иногда свернувшаяся кровь и окружающие ее воспаленные ткани могут кальцинироваться и ошибочно могут быть приняты за саркому мягких тканей (псевдоопухолевый синдром). Больного с тяжелой формой гемофилии выявляют вскоре после рождения по обширной кефалогематоме или профузному кровотечению из пупочного канатика. Однако болезнь средней тяжести может не проявляться кровотечениями до тех пор, пока ребенок не начнет ходить или ползать, а легкая форма может быть диагностирована лишь после достижения подросткового или юношеского возраста. Как правило, больной гемофилией жалуется на боль в распухшем крупном суставе (локтевой, голеностопный, коленный). Кровь в полости сустава (гемартроз) вызывает воспаление синовиальной оболочки, а повторные кровоизлияния приводят к разрушению суставных хрящей и развитию остеоартрита, фиброза и анкилоза сустава с последующей атрофией мышцы. Несмотря на то что кровотечение может произойти в любой сустав, уже пострадавший сустав обычно становится местом повторного кровотечения. У больных гемофилией часто определяют гематурию при отсутствии какой бы то ни было патологии со стороны мочеполовых путей. Обычно она купируется спонтанно, поэтому специфического лечения не требуется. К наиболее опасным осложнениям относятся ротоглоточное кровотечение и кровоизлияние в головной мозг. При ротоглоточном кровотечении может потребоваться экстренная интубация трахеи, чтобы поддержать адекватное состояние дыхательных путей. Кровоизлияние в головной мозг может произойти без предшествующих травмы головы или видимого специфического повреждения. Лечение. Существует несколько принципов в отношении купирования кровотечений у больных гемофилией. Во-первых, при этом следует учитывать, что целый ряд симптомов часто предшествует кровотечению, во-вторых, что его признаки могут появиться лишь через несколько дней после травмы. В связи с этим врач должен убедить больного немедленно сообщать о появлении любого симптома (обычно болей), чтобы сразу же начать лечение. Рано начатое лечение более эффективно, менее дорогостояще и может спасти жизнь больному. В-третьих, чрезвычайно важно не назначать больному гемофилией ацетилсалициловую ки541

слоту или содержащие ее препараты, поскольку она угнетает функцию тромбоцитов, что может вызвать сильное кровотечение. Продукты плазмы, обогащенные фактором VIII, позволили совершить переворот в лечении больных гемофилией и снизить риск деформаций суставов, а также обеспечили возможность проведения операций этой группе больных. Широкое использование концентратов фактора VIII сопряжено с такими серьезными осложнениями, как вирусный гепатит, хронические болезни печени и синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД). К стандартным препаратам относятся криопреципитат и концентрат фактора VIII. К р и о п р е ц и п и т а т , содержащий почти половину активности фактора VIII свежезамороженной плазмы в '/ш исходного объема, прост в приготовлении и производится в больнице или региональном банке крови. Он должен храниться в замороженном виде. Размораживают его непосредственно перед использованием. Однако чаще пользуются частично очищенным к о н ц е н т р а т о м ф а к т о р а VIII, приготовленным из плазмы нескольких доноров, в виде лиофилизированного порошка. Сохраняют его в замороженном виде, а раствор готовят непосредственно перед использованием. Каждая единица фактора VIII, т. е. его количество в 1 мл плазмы здорового донора, должна увеличить объем плазмы реципиента на 2 % на каждый килограмм его массы тела. Период полужизни фактора VIII составляет 8—12 ч, в связи с чем его вводят непрерывно или дважды в день, чтобы поддерживать его необходимый уровень. Для больных с легкой формой гемофилии альтернативой служит 1-дезамино-8О-аргинин вазопрессин (ДДАВП), который временно повышает уровень антигемофильного глобулина в плазме. При неосложненных кровотечениях в мягкие ткани или при ранних стадиях гемартроза однократно вливают криопреципитат или концентрат фактора VIII, в результате чего уровень последнего в плазме повышается на 15—20 %. При более выраженном гемартрозе или при забрюшинном кровотечении требуется двукратная или непрерывная инфузия, чтобы фактор VIII сохранялся на уровне 25—50 % по меньшей мере в течение 72 ч. Опасные для жизни кровоизлияния в головной мозг или кровотечения после больших операций требуют интенсивного лечения в течение 2 нед при повышении уровня фактора VIII как минимум до 50 % от нормы. Кроме интенсивной инфузии концентратов фактора VIII, обогащенных препаратов плазмы, необходимы квалифицированная ортопедическая помощь, предусматривающая иммобилизацию воспаленных суставов с целью предотвращения образования контрактур, и физиотерапевтическое лечение с целью повышения мышечного тонуса и сохранения подвижности суставов. Перед операцией каждого больного необходимо обследовать на предмет выявления ингибитора фактора VIII. Больным гемофилией, у которых в плазме отсутствует ингибитор фактора, непосредственно перед операцией необходимо ввести концентрат фактора и проводить тщательное наблюдение за ними в послеоперационный период с тем, чтобы от уровень фактора VIII в течение 10—14 дней после операции превышал 50 % нормы. После операции по замене сустава или другой большой ортопедической операции лечение должно продолжаться в течение 3 нед. Это способствует адекватному заживлению раны и обеспечивает необходимые условия для иммобилизации сустава и проведения физиотерапии. Больному гемофилией необходимо провести лечение перед стоматологическими процедурами. Перед лечением кариесного зуба достаточно однократно внутривенно ввести криопреципитат или концентрат фактора VIII и назначить для приема внутрь 4—6 г е-аминокапроновой кислоты (ЕАКК) четыре раза в день в течение 72—96 ч после процедуры. е-Аминокапроновая кислота оказывает сильное антифибринолитическое действие, подавляет активаторы плазминогена слюны и стабилизирует образование сгустков крови в тканях ротовой полости. Для проведения больших операций в полости рта, особенно на периодонте, и экстракции постоянных зубов больного следует госпитализировать для внутривенного введения им фактора VIII. Лечение начинают непосредственно перед операцией и продолжают как минимум в течение 48—72 ч после нее. Во многих центрах функционирует специальная программа помощи больным гемофилией на дому, когда антигемофильный фактор может быть введен им сразу же, как только появятся симптомы. Иногда больным с очень частыми кровотечениями проводят регулярные переливания антигемофильных препаратов. Однако их дороговизна и невозможность охвата всех больных обычно ограничивают проведе542

ние «профилактических» инфузий. Возможность передачи вируса СПИДа также затрудняет лечение. Некоторые больные возражают против подобного лечения, в связи с чем во многих клинических центрах вновь прибегают к помощи криопреципитата, чтобы ограничить контакт с донорской кровью. Недавно был разработан промышленный метод нагревания антигемофильных препаратов плазмы, который позволяет инактивировать ассоциированные со СПИДом ретровирус, HTLVIII, без разрушения фактора VIII, поэтому почти во всех центрах по лечению больных гемофилией пользуются этими препаратами. Осложнения. У большинства больных гемофилией рецидивируют приступы гепатита с заметным повышением уровня гепатоцеллюлярных ферментов на фоне морфологических изменений в биоптате печени. У 10—12 % больных выявляют гепатоспленомегалию, а у небольшого числа развивается хронический активный или персистирующий гепатит или цирроз печени. Недавно больным гемофилией и лицам, находящимся в конечной стадии болезни печени, была успешно произведена операция по пересадке печени. Наряду с гомосексуалистами и больными наркоманией больные гемофилией подвержены высокому риску инфицирования вирусом СПИДа, поскольку часто получают препараты крови. В связи с этим у них нередко можно видеть весь комплекс симптомов СПИДа, включая диффузную лимфаденопатию и иммунную тромбоцитопению. Несмотря на частые кровотечения, выраженная железодефицитная анемия для больных гемофилией нетипична, поскольку кровотечения чаще бывают внутренними, в результате чего железо быстро восстанавливается. У некоторых больных определенный его дефицит наступает после носовых и желудочно-кишечных кровотечений. Кроме того, у небольшого числа больных после введения больших доз концентрата фактора VIII развивается лепГая форма кумбсположительной гемолитической анемии, обусловленная анти-А- и анти-В-антителами, содержащимися в коммерческих препаратах фактора VIII, которые связываются с эритроцитами и вызывают гемолиз. После многочисленных трансфузий у 10—20 % больных с тяжелой формой гемофилии вырабатываются ингибиторы фактора VIII. Ими, как правило, служат IgG-антитела, быстро нейтрализующие антигемофильный глобулин и снижающие эффективность его трансфузий лечения. Различают два типа ингибиторов с разными биологическими свойствами, что обусловливает различие клинических проявлений. У больных с I типом ингибиторов в анамнезе всегда есть указания на быстрое повышение в крови титра антител после экспозиции с фактором VIII. В плазме больных с II типом ингибитора титр антител к антигемофильному глобулину довольно низкий и не повышается после инфузий фактора VIII. Его нельзя вводить больным, в плазме которых определяется I тип ингибиторов. В неотложных ситуациях при контроле за кровотечением может потребоваться интенсивный плазмаферез или инфузия концентрата протромбинового комплекса, в котором содержатся следовые количества активированных коагулирующих факторов и который может разблокировать коагуляцию, вызванную ингибитором. Больные с низким титром II типа антител скорее реагируют на большие дозы фактора VIII, нежели на обычные. Генетическое консультирование и выявление носителей гемофилии. До недавнего времени для выявления носителей гена гемофилии требовалось проведение биологических и иммунологических методов исследования, позволяющих сравнить соотношение фактора VIII и гликопротеинового фактора Виллебранда, причем их надежность составляла всего 70—80 %. В настоящее время появилась возможность проследить аномальный аллель у членов некоторых семей при анализе наследования фрагментов RFL Р„ связанных с геном фактора VIII. Кроме того, специфические мутации и делеции этого гена можно определить по ограничению пищеварительными ферментами их ДНК. Ранее для постановки пренатального диагноза требовалось получить пробу крови плода, чтобы определить коагулирующую активность. В настоящее время точный диагноз можно поставить в ранний пренатальныи период по результатам биопсии ворсинок хориона или амниоцентеза. У большинства женщин — носительниц гена гемофилии вырабатывается достаточно компетентный для обеспечения нормального гемостаза фактор VIII из его аллеля на нормальной Х-хромосоме. Тем не менее иногда у этих женщин уровень фактора VIII в плазме составляет значительно менее 50 %, что обусловлено беспорядочным нарушением функции Х-хромосом в клетках тканей, продуци543

рующих этот фактор. Кровотечение у них может наступать во время большой операции или при менструациях. Иногда истинная гемофилия развивается у женщин, кровные родственники которых больны гемофилией, а также у женщин, страдающих синдромом Тернера или носительниц ХО мозаицизма.

Дефицит фактора IX (гемофилия В) Фактор IX представляет собой профермент с единственной цепочкой массой 55 000, конвертирующийся в активную форму протеазы (1Ха) при участии фактора Х1а, связанного с активированным фактором VIII. Фактор IX — это один из 6 протеинов, синтезируемых в печени, для биологической активации которых требуется витамин К. Как уже обсуждалось (см. гл. 54), витамин К служит кофактором для уникальной посттрансляционной модификации, которая обеспечивает введение второй карбоксильной группы на определенный остаток глутаминовой кислоты IX фактора, а также связывание кальция и адсорбцию на поверхности фосфолипидов. Ген фактора IX комплементарной ДНК (кДНК) был клонирован и картирован на Х-хромосоме, связанной с RELPs, в результате чего было выявлено несколько больных с делециями и мутациями в IX гене. Дефицит активности, или дисфункция, фактора IX (болезнь Кристмаса, гемофилия В) определяется у одного из 100 000 новорожденных мальчиков. Чрезвычайно важно поставить точный лабораторный диагноз, поскольку по клиническим проявлениям невозможно отличить дефицит фактора IX от дефицита фактора VIII, а для лечения больных требуются разные фракции плазмы. При этом используется либо свежезамороженная плазма, либо фракция плазмы, обогащенная протеинами протромбинового комплекса. Следует помнить, что лечение при дефиците IX фактора сопряжено с определенным риском, не считая гепатита, хронической болезни печени и СПИДа. Даже следовые количества активированных коагулирующих факторов протромбинового комплекса могут активировать систему коагуляции и вызвать тромбоз и эмболию. Это особенно относится к обездвиженным послеоперационным больным или страдающим патологией печени. В результате в некоторых специализированных центрах вновь стали использовать свежезамороженную плазму для лечения послеоперационных больных с дефицитом IX фактора. Специалисты других центров рекомендуют добавлять к концентрату небольшие количества гепарина, чтобы активировать антитромбин III и уменьшить -возможность гиперкоагуляции.

Дефицит фактора XI Фактор XI представляет собой димерный протеин размером 160 000 дальтон, активирующийся в процессе свертывания крови. Он конвертируется в активную форму протеазы (Х1а) в присутствии фактора ХПа, а также в высокомолекулярный кининоген и калликреин (см. рис. 54-4, 54-5). Недостаточность фактора XI наследуется по аутосомно-рецессивному типу и чаще всего выявляется у евреев ашкенази. В отличие от гемофилии А и В корреляция между уровнем фактора в крови и склонностью к кровотечениям не настолько тесная, поэтому у больных минимальны спонтанные кровотечения и редко развивается гемартроз. У многих больных с дефицитом фактора XI кровотечения возникают лишь после травм и во время операций, а женщины в этом случае страдают меноррагией. В этих случаях вполне достаточно ежедневно переливать свежезамороженную плазму, поскольку период полужизни фактора XI составляет примерно 24 ч.

Дефицит других факторов свертывания крови Дефициты активности факторов V, VII, X и протромбина (фактор II) представляют собой довольно редкие аутосомально-рецессивные заболевания. Несмотря на спонтанные или посттравматические кровотечения или меноррагии, при них редко происходит гемартроз. Для лечения больных подходит свежезамороженная плазма, но при выраженном дефиците факторов VII, X или протромбина иногда из-за риска развития гепатита и тромбозов используют концентраты протромбина. При одновременном дефиците активности фактора Хагемана (фактор XII), 544

высокомолекулярного кининогена и прекалликреина выявляют лишь изменения лабораторных тестов на фоне отсутствия кровотечений. Несмотря на чрезвычайно удлиненное частичное тромбопластиновое время (нередко более 100 с), гемостаз у больного остается в пределах нормы, и ему можно произвести большую операцию без заместительной плазматерапии. Очень важно распознать и точно диагностировать эти состояния, чтобы не назначать им ненужное лечение и не откладывать операцию на основании лишь лабораторных данных.

Афибриногенемия и дисфибриногенемия Фибриноген представляет собой димерную молекулу с массой 340 000, состоящую из двух частей, имеющих по три ковалентно связанных полипептидных цепи. Тромбин последовательно отщепляет фибринопептиды А и В от а- и (5-полипептидных цепей фибриногена с образованием мономера фибрина, который полимеризуется до формы фибринового сгустка. Несмотря на то что для агрегации тромбоцитов и образования фибрина необходим фибриноген, его выраженная недостаточность, как это ни парадоксально, обычно не сопровождается кровотечениями, за исключением послеоперационных. У больных с афибриногенемией, у которых фибриноген не определяется в плазме или на поверхности тромбоцитов, иногда могут наступать слабые спонтанные кровотечения. Предварительный генетический анализ не позволяет выявить ни делецию, ни структурные изменения гена, кодирующего реализацию и-, р- и 7-полипептидных цепей фибриногена, несмотря на полное отсутствие фибриногена в плазме. Фибриноген, содержащийся в плазме в большом количестве (2,5 г/л), был выделен из нее в чистом виде, в нем была установлена последовательность аминокислот. Были идентифицированы мутации, нарушающие высвобождение фибринопептидов из и- и р-цепей фибриногена, скорость полимеризации мономеров фибрина и участки перекрестных связей фибрина. Эти виды дисфибриногенемий почти всегда наследуются по аутосомно-доминантному типу, поэтому в плазме больных определяются примерно равные количества нормального и мутационно измененного фибриногена. У больных с дисфибриногенемией несколько удлинено протромбиновое, частично тромбопластиновое и тромбиновое время, количество фибриногена в плазме, определяемое с помощью функциональных методов исследования, не соответствует его количеству, измеряемому с помощью иммунологических методов. За исключением этих аномалий, другая симптоматика у большинства больных отсутствует, тогда как некоторые страдают умеренными кровотечениями. В некоторых случаях дисфибриногенемия сопровождается гиперкоагуляцией и повышением риска тромбозов, в других она связана с повышением частоты самопроизвольных выкидышей (см. гл. 281).

Дефицит фактора XIII и аномалия перекрестных связей фибрина Фактор XIII представляет собой фермент трансглутаминазу, которая стабилизирует фибриновые свертки путем формирования г-амино--\'-глутамил-перекрестных связей между смежными а- и 7 - п о л и п е п т и Д н ы м и цепями фибрина. Дефицит XIII фактора относится к чрезвычайно редко встречающимся наследственным синдромам (к настоящему времени выявлено всего несколько сотен больных). У новорожденного в этом случае обычно происходит кровотечение из пупочного канатика или его разреза. Кроме этого, у больного в последующей жизни трудно заживают раны, лица мужского пола страдают бесплодием, а женского пола — привычными выкидышами, у них повышена частота внутричерепных кровоизлияний. Все это свидетельствует о том, что фермент очень важен не только для гемостаза, но и принимает участие в других физиологических и патологических процессах, включая имплантацию плаценты, сперматогенез и заживление ран. Некоторые лекарственные препараты, например изониазид, могут присоединяться к участкам перекрестной связи фибриногена и, блокируя активность трансглутаминазы, имитировать дефицит фактора XIII. В норме для осуществления гемостаза требуется всего 1 % активности фермента, что может быть достигнуто при переливании небольших количеств свежезамороженной плазмы.

Дефицит витамина К Витамин К, растворимый в жирах, необходим для процесса гемостаза. Пищевой витамин К абсорбируется в тонком кишечнике и депонируется в клетках печени. Он синтезируется также эндогенной бактериальной флорой, обитающей в тонком и толстом кишечнике. Тем не менее существуют противоречия в отношении количества эндогенного витамина, абсорбируемого из толстого кишечника. Вслед за абсорбцией и транспортировкой витамин К конвертируется в активный эпоксид. Это происходит в микросомах печеночных клеток и служит кофактором в ферментативном карбоксилировании остатков глутаминовой кислоты, на протеинах протромбинового комплекса (рис. 280-1). Различают три основные причины дефицита витамина К: недостаточное его поступление с пищей, нарушение процессов всасывания в тонком кишечнике и истощение его запасов при паренхиматозных болезнях печени. Дефицит этого витамина у новорожденных, ответственный за развитие у них гемолитической болезни в странах Запада, более не встречается в связи с тем, что его в обязательном порядке вводят каждому новорожденному. Несмотря на то что теоретически запас витамина К сохраняется в клетках здоровой печени в течение 30 дней, у остро заболевшего дефицит витамина К появляется уже на 7—10-й день. Острая недостаточность витамина К особенно часто развивается у больных после операций на желчных путях, желчь у которых дренируется через Т-образную трубку и которые получают антибиотики широкого спектра действия, особенно цефалоспорины. Дефицит витамина К сопровождает также хронические болезни печени, особенно первичный цирроз желчного пузыря, а также некоторые состояния нарушенного процесса всасывания в кишечнике (см. гл. 237 и 249). В начале развития дефицита витамина К в плазме снижается уровень протеинов протромбинового комплекса (факторы II, VII, IX, X; протеины С и S). В первую очередь снижается уровень VII фактора, период полужизни которого самый короткий. Таким образом, у больных с недостаточностью витамина К легкой степени удлиняется протромбиновое время, тогда частичное тромбопластиновое время остается в пределах нормы. В дальнейшем оно по мере снижения уровня других факторов также удлиняется. Парентеральное введение в этом случае 10 мг витамина К способствует быстрому восстановлению его уровня в печени и позволяет нормализовать продукцию протеинов протромбинового комплекса через 8—10 ч. Сильное кровотечение можно купировать путем введения свежезамороженной плазмы, которая незамедлительно корригирует гемостаз. Если же причину недостаточности витамина К не удается устранить, инфузии проводят ежемесячно. Использовать очищенные концентраты протромбинового комплекса не следует, поскольку они могут вызывать тромбозы при болезнях печени и повышают риск гепатита.

Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови Эта патология носит взрывной характер и исключительно опасна для жизни в связи с нарушением гемостаза. Несмотря на то что диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС-синдром) осложняет большое число болезней, чаще всего он сопровождает акушерскую патологию, метастазирование злокачественных опухолей, большие травмы и бактериальный сепсис (табл. 280-1). В каждом случае необходимо выявить пусковой механизм. Например, из опухолевых, травмированных и некротизированных тканей в кровоток высвобождаются вещества, подобные тканевым факторам, а эндотоксины грамотрицательных бактерий активируют некоторые этапы процесса коагуляции. Эти тромбогенные стимуляторы вызывают образование скоплений микросгустков и эмболию микрососудов. Вслед за этой начальной тромботической фазой ДВС-синдрома наступает фаза вторичного фибринолиза. Образование фибрина продолжается, а фибринолиз провоцирует кровотечение в результате снижения уровня свертывающих белков и уменьшения числа тромбоцитов, а также антигемостатического эффекта продуктов разрушения фибрина (рис. 280-2). Клинические признаки зависят от стадии синдрома и тяжести патологии. У большинства больных множественные кожные кровоизлияния и интенсивные 546

Витамин К

Витамин К Эпоксид

Варфарин

Рис. 280-1. Механизм действия витамина К, выполняющего роль кофактора в процессе образования остатков ди, у-карбоксиглутаминовой кислоты на коагулирующих протеинах. В микросомах печеночных клеток он превращается в эпоксид, активная форма которого вновь трансформируется в витамин К под влиянием редуктазы печеночных клеток. Варфарин блокирует действие редуктазы и конкурентно ингибирует действие витамина К. кровотечения из слизистых оболочек наступают после хирургических разрезов, венепункций или введения катетера. Реже определяются периферический акроцианоз, тромбоз и предгангренозные изменения в области носа, пальцев, гениталий, в которых заметно снижен кровоток из-за спазма сосудов и микротромбов. Иногда, особенно при вторичном хроническом ДВС-синдроме, обусловленном злокачественными новообразованиями, отклонения от нормы результатов лабораторных исследований определяются на фоне отсутствия тромбоза и кровотечений. К лабораторным признакам ДВС-синдрома относятся тромбоцитопения, шистоциты или фрагментированные эритроциты, появляющиеся из клеток и разрушающихся фибриновых тромбов, удлинение протромбинового, частичного тромбопластинового и тромбинового времени, снижение уровня фибриногена в результате Т а б л и ц а 280-1. Этиологические факторы и нарушения, вызывающие диссеминированное внутрисосудистое свертывание Высвобождение факторов

тканевых

Повреждения эндотелия

Пороки развития сосудов и нарушение кровотока Инфекции

18*

Акушерская патология (преждевременная отслойка плаценты или ручное ее отделение, эмболия околоплодными водами, внутриутробная смерть плода, аборт во II триместре беременности) Гемолиз Новообразования, особенно слизистая аденокарцинома, острый промиелоцитарный лейкоз Внутрисосудистый гемолиз Жировая эмболия Повреждение тканей (ожоги, отморожения, раны головы, огнестрельные раны) Аневризма аорты. Гемолитический уремический синдром Острый гломерулонефрит Пятнистая лихорадка Скалистых гор Синдром Казабаха—Мерритт Бактериальные (стафилококковые, стрептококковые, пневмококковые, менингококковые, обусловленные грамотрицательными микроорганизмами) Вирусные (арбовирусы, вирусы оспы, ветряной оспы и краснухи) Паразитарные (малярия, кала-азар) Риккетсиозные (пятнистая лихорадка Скалистых гор) Грибковые (острый гистоплазмоз) 547

Рис. 280-2. Схематическое изображение патофизиологии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС). Показана взаимосвязь коагуляционных и фибринолитических механизмов кровотечений при ДВС.

Скопления фибрина в микрососудистом русле

Ишемия тканей

Уменьшение числа тромбоцитов и количества • коагуляционных факторов

Разрушение эритроцитов и гемолиз

Вторичный фибринолиэ \

Диффузное кровотечение уменьшения количества коагулирующих протеинов, увеличение продуктов разрушения фибрина в результате интенсивного вторичного фибринолиза. Кардинальным признаком ДВС-синдрома, наиболее тесно коррелирующим с выраженностью кровотечений, служит уровень фибриногена в плазме. Лечение. Опасные для жизни кровотечения при ДВС-синдроме требуют незамедлительного лечения. Оно заключается в: 1) устранении всех корригируемых причин; 2) контроле за основными проявлениями, будь то кровотечение или тромбоз; 3) профилактике рецидивов при хронических формах синдрома. Лечение зависит от клинического проявления болезни. При осложнениях беременности, например при преждевременной отслойке плаценты, или при остром бактериальном сепсисе нетрудно корригировать вызвавшую ДВС причину, а именно способствовать рождению плода и плаценты или провести лечение соответствующим антибиотиком. При метастазировании злокачественных новообразований, обусловившем ДВС-синдром, контроль за основным заболеванием фактически невозможен, поэтому необходимо продолжительное профилактическое лечение. Больным, у которых кровотечение становится основным проявлением синдрома, требуется ввести свежезамороженную плазму или криопреципитат, чтобы возместить истощенные запасы свертывающих факторов, и тромбоцитную массу, чтобы скорригировать тромбоцитопению. Больным с акроцианозом и начальными признаками гангрены или тромбоза необходимо немедленное антикоагуляционное лечение с внутривенным введением гепарина. Вопрос о его использовании при кровотечениях вызывает споры, несмотря на то, что, с точки зрения логики, он уменьшает генерацию тромбина и предупреждает дальнейшее расходование свертывающих белков. Его следует резервировать для тех случаев, когда у больного появляются признаки тромбоза или кровотечение продолжается, несмотря на интенсивное лечение с использованием плазмы и тромбоцитной массы. При легкой форме ДВС-синдрома и невыраженной симптоматике кровотечение у больного может начаться в результате стресса, например операций или химиотерапии. Так, например, легкую форму ДВС-синдрома в отсутствие клинических проявлений кровоточивости можно диагностировать после прерывания беременности во II триместре солевыми или простагландиновыми препаратами. Профилактическое лечение гепарином может предупредить прогрессирование синдрома, поэтому его проводят больным с острой формой промиелоцитарного лейкоза, а также беременным при внезапной внутриутробной смерти плода и необходимости его экстракции. Коагулянты варфаринового ряда неэффективны при хроническом ДВС-синдроме, но его можно контролировать при продолжительных инфузиях гепарина. Некоторым больным с вялотекущими злокачественными опухолями и тяжелой формой ДВС-синдрома следует провести прерывистый режим подкожного введения гепарина или вводить его непрерывно капельно. Несмотря на детальное понимание патофизиологии ДВС-синдрома и подходов к лечению больных, очевидно, что терапевтические мероприятия не изменят течения вызвавшего его заболевания. Они способствуют лишь стабилизации состояния больного, предупреждают анемизацию или обширный тромбоз и позволяют провести определенное лечение. 548

Нарушения процессов коагуляции при болезнях печени Поскольку печень играет основную роль в синтезе и метаболизме свертывающих протеинов, ее дисфункция часто сопровождается нарушениями гемостаза. Главные причины геморрагии при болезнях печени перечислены в табл. 280-2. Важно осознавать, что кровотечение обычно связано с анатомическими повреждениями печени, которые усугубляются при нарушениях гемостаза. У многих больных кровотечения обусловлены осложнениями, связанными с портальной гипертензией, например варикозным расширением вен пищевода или гастритами и язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки. Портальная гипертензия сопровождается, кроме того, спленомегалией, секвестрацией тромбоцитов в селезенке и тромбоцитопенией, что обусловливает нарушения гемостаза (см. гл. 249). При паренхиматозной болезни печени нарушаются процессы накопления витамина К, в результате чего развивается некоторая его недостаточность. Холестаз, частый признак болезни печени, служит причиной нарушения абсорбции этого витамина, что способствует истощению его запасов в печени. У больного может снижаться и продукция других коагулирующих протеинов, в том числе фибриногена и фактора V. Печень продуцирует, кроме того, ингибиторы процессов коагуляции, такие как антитромбин III, протеины С и S, и служит местом очистки активированных факторов коагуляции и фибринолитических ферментов. Таким образом, при болезнях печени отмечают как «гиперкоагулабельность», так и предрасположенность к развитию ДВС-синдрома и системного фибринолиза. По этим причинам нарушения процессов коагуляции при печеночной недостаточности и ДВС-синдроме часто бывает трудно различить. У каждого больного с кровотечениями и патологией печени следует определять протромбиновое и частичное тромбопластиновое время, число тромбоцитов и концентрацию фибриногена, хотя и не всегда можно диагностировать аномалии гемостаза только по данным однократного лабораторного исследования. Полезно сопоставлять их с данными, полученными ранее, особенно у больных с остро развившимися осложнениями на фоне хронической патологии печени. У большинства больных в этих случаях умеренно удлинено протромбиновое и частичное тромбопластиновое время, определяется незначительная тромбоцитопения на фоне неизмененного уровня фибриногена. Однако у них может быть выявлен Таблица

280-2. Причины кровотечений при болезнях печени

I. Анатомические дефекты Портальная гипертензия Варикозное расширение вен Спленомегалия и вторичная тромбоцитопения Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки Гастриты II. Дисфункция печени Снижение синтеза факторов системы прокоагуляции: фибриногена, протромбина, факторов V, VII, IX, X и XI Снижение синтеза ингибиторов коагуляции: протеинов С и S и антитромбина III Нарушение абсорбции и метаболизма витамина К Недостаточная активация коагулирующих протеинов, обусловливающая: диссеминированное внутрисосудистое свертывание системный фибринолиз III. Осложнения лечения Лизис тромбоцитов и коагулирующих протеинов в результате массивных трансфузий Инфузия активированных коагулирующих протеинов в концентратах протромбинового комплекса Кровотечения при лечении гепарином; тромбоз при лечении е-аминокапроновой кислотой 549

более сложный комплекс аномалий, включающий нарушения синтеза и клиренса и активное расходование коагулирующих протеинов. Поскольку при этом почти всегда отмечается недостаточность витамина К, больному следует парентерально однократно ввести препарат витамина К, даже несмотря на то, что после этого лишь частично корригируются результаты лабораторных исследований. Выраженная тромбоцитопения или низкий уровень фибриногена в плазме заставляет предположить, что осложнения обусловлены ДВС-синдромом, при котором требуется проведение соответствующих исследований и лечения. Наиболее безопасный метод заместительной терапии при болезнях печени заключается в переливании свежезамороженной плазмы, что обеспечивает организм всеми известными факторами коагуляции. Тем не менее даже этот метод лечения не лишен недостатков, поскольку большие количества плазмы могут спровоцировать печеночную энцефалопатию и обусловить перегрузку организма жидкостью и натрием. Не следует вводить концентраты протромбинового комплекса, так как они возмещают лишь уровень К-витаминзависимых факторов, могут быть заражены вирусами гепатита и СПИДа и содержать следовые количества активированных коагулирующих протеинов. Не рекомендуется использовать также без свежезамороженной плазмы концентраты фибриногена или криопреципитат, обогащенные фактором VIII и фибриногеном. Лнтикоагуляционное лечение гепарином рекомендуется при ДВС-синдроме, но оно особенно опасно и не рекомендуется при циррозе печени, поскольку гепарин метаболизируется беспорядочным образом и может в результате этого спровоцировать сильное кровотечение.

Нарушения процессов фибринолиза Кровотечения могут наступать и при нарушениях фибринолитической системы. У больных с дефицитом ингибитора и2-плазмина усилены процессы фиоринолиза, пусковым механизмом чего служат отложения фибрина после больших травм или операций, что может стать причиной рецидивирующих кровотечений. У больных с циррозом печени нарушаются клиренс активаторов тканевого плазминогена и системный фибринолиз, что может влиять на состояние гемостаза. Реже у больных со злокачественными опухолями, такими, например, как метастазирующая карцинома предстательной железы, причиной диффузного кровотечения скорее служит первичный фибринолиз, а не ДВС-синдром. Основной диагностический признак гаключается в диспропорционально низком уровне фибриногена при относительно неизмененном протромбиновом и частичном тромбопластиновом времени и нормальном или почти нормальном числе тромбоцитов. Однако иногда бывает очень трудно или невозможно отличить первичный фибринолиз от вторичного, сопровождающего ДВС-синдром. Больным с диагностированным первичным фибринолизом лечение гепарином противопоказано, им следует провести плазмотерапию, а иногда ввести ингибиторы фибринолиза, например к-аминокапроновую кислоту. Однако ее не вводят больным с подозрением на ДВС-синдром, кроме получающих гепарин, поскольку она может стать у них причиной массивных, часто с летальным исходом, тромбозов.

Циркулирующие антикоагулянты Циркулирующие антикоагулянты, или ингибиторы, обычно представляют собой антитела IgG, влияющие на реакции коагуляции. Специфические ингибиторы инактивируют отдельные коагулирующие белки и могут стать причиной сильного кровотечения. Как уже обсуждалось, они вырабатываются у 15—20 % больных с дефицитом фактора VIII или IX, которым вводили плазму. Специфические ингибиторы могут быть выявлены и у ранее здоровых лиц. Несмотря на то что чаще всего их мишенью становится фактор VIII, в настоящее время известны ингибиторы для каждого коагулирующего белка. Антитела к фактору VIII определяются у не страдающих гемофилией рожениц, больных, которым проводят медикаментозное лечение, а также в качестве составной части спектра аутоиммунных антител при системной красной волчанке и у лиц преклонного возраста. Н е с п е ц и ф и ч е с к и е (волчаночноподобные) ингибитора пролонгируют параметры лабораторных 550

показателей, поскольку они связываются с фосфолипидами; они не изменяют гемостаз in vivo, если не связаны с тромбоцитопенией и дефицитом протромбина. В то время как неспецифические ингибиторы чаще всего неожиданно выявляются у больных системной красной волчанкой, при многих других заболеваниях и у здоровых они обычны. К основным диагностическим признакам присутствия в плазме ингибитора любого типа относится некорригируемое удлинение протромбинового, частичного тромбопластинового времени либо и того и другого. Плазма больных, в которой присутствует специфический ингибитор, инактивирует соответствующий свертывающий протеин, и, таким образом, при постановке любого скринирующего теста требуется этот свертывающий фактор. Данный эффект сохраняется после разведения плазмы. Неспецифические ингибиторы немедленно удлиняют протромбиновое и частичное тромбопластиновое время и при низких разведениях плазмы блокируют многие реакции коагуляции. Однако эти эффекты могут быть обратимыми при изменении количества или типа фосфолипида или разведении плазмы. При кровотечениях у больных со специфическими иммунными ингибиторами может потребоваться лечение, включающее в себя переливание больших количеств плазмы или концентратов активированного протромбинового комплекса с целью шунтирования антител к факторам VIII и IX и плазмаферез или обменные трансфузии для снижения титра антител. Иногда больным проводят постоянное лечение иммунодепрессантами, которые особенно эффективны у лиц преклонного возраста с антителами к VIII фактору, но здоровых в других отношениях. У многих больных антитела исчезают, и они выздоравливают в течение 6—12 мес, однако смерть в результате некупируемого кровотечения может наступить в 10 % случаев. У лиц, в крови которых циркулируют неспецифические антикоагулянты, гемостаз не нарушен, поэтому лечения не требуется, за исключением тех случаев, когда присоединяется тромбоцитопения или недостаточность протромбина. Есть также некоторые доказательства того, что больные, в крови которых определяются неспецифические антикоагулянты, предрасположены к тромбозам, а беременные страдают привычными выкидышами.

Список литературы Giddings J. С, Реаке 1. R.: Laboratory support in the diagnosis of coagulation disorders. Clin. Haematol. 14:571, 1985. Kasper C. K., Dietrich S. L.: Comprehensive management of haemophilia. Clin. Haematol. 14:489, 1985. Lawn R.: The molecular genetics of hemophilia. Sci. Am. 254:48, 1986. Mammen E.: Congenital coagulation disorders. Semin. Thromb. Hemost 9:1, 1983. Shapiro S. S., Tiagarajan P.: Lupus anticoagulants. Prog. Hemost. Thromb. 6:263, 1982. White G. C. II et al: Factor VIII inhibitors: A clinical overview. Am J. Hematol. 13:335, 1982. Г Л А В А 281

ГЕНЕТИЧЕСКИ ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ТРОМБОФИЛИИ Роберт И. Хэндин (Robert I. Handin) Тромбоз вен и артерий и тромбоэмболия — весьма распространенные заболевания, известные уже более 100 лет. Несмотря на то что такие заболевания, как сосудистый атеросклероз, застойная сердечная недостаточность, злокачественные опухоли, а также иммобилизация больного, предрасполагают к тромбозу, у большинства больных с тромбоэмболиями не выявляют специфических нарушений процессов коагуляции. Сообщается о некоторых наследственных формах недостаточности ингибиторов свертывания крови или аномалиях коагулирующих протеинов, обусловливающих состояние гиперкоагуляции или претромбоза и предрасполагающих к тромбозу. Эти нарушения заслуживают особого внимания, поскольку встречаются у лиц молодого возраста, провоцируют рецидивы тромбоэмболии и 551

выявляются у нескольких членов одной семьи. Важно понять также биохимические основы болезни, поскольку весь комплекс антикоагулянтных и антитромботических мероприятий базируется на предпосылке, что измененные реакции коагуляции снижают опасность развития тромбоза. В настоящей главе обсуждаются наследственные состояния претромбоза и принцип лечения антикоагулянтами и антитромботическими препаратами и их побочное действие.

Наследственные нарушения процессов претромбоза Как уже сообщалось (см. гл. 54), процессы свертывания крови очень тщательно регулируются целым рядом ингибиторов, ограничивающих образование тромбина и формирование фибрина, и системой фибринолиза, разрушающей фибриновые тромбы (см. рис. 54-5, 54-7). К развитию тромбозов предрасполагают наследственные дефекты естественных антикоагулянтов (антитромбин, протеины С и S), аномалии в системе фибринолиза и некоторые дисфибриногенемии (табл. 281-1). Несмотря на то что они представляют собой важную и быстро увеличивающуюся группу заболеваний, ими объясняют менее 10 % случаев рецидива тромбоэмболии. Т а б л и ц а 281-1. Наследственные нарушения процессов претромбоза Недостаточность и дисфункция антитромбина III Дефицит протеина С Дефицит протеина S Дисплазминогенемия Д исфибри ногенеми я Нарушение высвобождения активаторов плазминогена Уменьшение количества активатора плазминогена в венозной крови Дефицит кофактора II гепарина

Вся эта патология наследуется по аутосомно-доминантному типу, в связи с чем у гетерозиготных по патологическому аллелю лиц, у которых на 50 % уменьшена концентрация протеинов либо определяются нормальные и мутантные молекулы, повышается риск тромбоза. У всех больных к возрасту 20 лет появляется сходная клиническая симптоматика, в семейном анамнезе есть указания на тромбообразование, рецидивирующие тромбоэмболии вен. Некоторые из них должны быть обследованы на предмет выявления молекулярной патологии (см. далее). Дефицит антитромбина. Антитромбин III объединяет коагулирующие белки и блокирует их биологическую активность (см. рис. 54-5). Скорость этой реакции увеличивается под влиянием гепариноподобных молекул стенок сосудов или эндотелиальных клеток. Уровень антитромбина III в плазме составляет 50— 150 мкг/л (50—150 %), причем даже при незначительном ее снижении по сравнению с нормой повышается риск тромбоза. Для оптимального скрининга важно определить как концентрацию в плазме антитромбина III с помощью иммуноанализа, так и активность кофактора гепарина и антитромбина с помощью функциональных методов. Наиболее распространена легкая (гетерозиготная) форма дефицита антитромбина (частота встречаемости 1:2000). Кроме того, известны молекулы антитромбина III со сниженной функцией вследствие мутационных повреждений участка либо связи протеазы и серина, либо гепаринсвязывающего, или за счет активации ингибитора гепарина. Некоторые исследователи предполагают, что другая молекула, которую называют кофактором II гепарина, также может быть клинически важным ингибитором тромбина. Действительно, у некоторых больных был выявлен дефицит кофактора II гепарина. Больных с недостаточностью антитромбина и острым тромбозом или эмболией можно лечить внутривенным введением гепарина, поскольку у них обычно бывает достаточное количество нормального антитромбина, чтобы выступать в роли кофактора гепарина. После первого же приступа тромбоэмболии больному по жизненным 552

показаниям назначают лечение антикоагулянтами, чтобы предупредить его рецидивы. Как только выявляют больного с дефицитом антитромбина, обследуют всех членов его семьи, поскольку этой патологией может страдать каждый второй ребенок. Больным, у которых заболевание протекает бессимптомно, с целью профилактики проводят лечение антикоагулянтами (инфузии гепарина или переливание плазмы), чтобы повысить уровень антитромбина в плазме перед проведением лечебных или хирургических процедур, при которых повышается риск тромбоза. Постоянный прием антикоагулянтов не рекомендуется, за исключением больных с клиническими признаками тромбоза. Дефицит протеинов С и S. Протеин С представляет собой витамин К-зависимый белок печени, который на поверхности эндотелиальных клеток соединяется с протеином тромбомодулином и конвертируется в активную протеазу под воздействием тромбина (см. рис. 54-5). Активированный протеин С в связи с протеином S подвергает протеолизу факторы Va и Villa свертывания крови, которые блокируют образование фибрина. Активированный протеин С может также стимулировать фибринолиз и ускорять лизис кровяного сгустка. Дефицит протеинов С и S наследуется по аутосомно-доминантному типу и встречается чаще, чем дефицит антитромбина. Клинические признаки при том и другом состоянии идентичны, а именно тромбоз вен и эмболия легочных сосудов. Никакие дисфункциональные молекулы у больных еще не идентифицированы. Однако активность белка S может снижаться при избытке связей С4Ь белка. Гетерозиготным больным с умеренно выраженной недостаточностью протеинов С и S вводят гепарин, а затем переводят на прием антикоагулянтов. Однако существует две основные проблемы при использовании антикоагулянтов кумаринового ряда. Во-первых, эти антагонисты витамина К (см. рис. 280-1 и 54-5) снижают уровень в плазме факторов II, VII, IX и X и могут уменьшить концентрацию протеинов С и S, в результате чего прекращается антитромботическое действие принимаемых антикоагулянтов. Кроме того, у больных с недостаточностью протеина С при лечении антикоагулянтами кумаринового ряда может развиться некроз кожи, и, возможно, у них есть предрасположенность к редким, но очень серьезным осложнениям лечения. Дефицит белка С у гомозигот встречается чрезвычайно редко, в этом случае уже в раннем периоде новорожденности может произойти молниеносная внутрисосудистая коагуляция крови. Больным с этой формой дефицита с целью профилактики рецидивов внутрисосудистого свертывания крови и тромбозообразования могут потребоваться скорее периодические переливания плазмы, нежели прием антикоагулянтов.

Дисфибриногенемия и нарушения процессов фибринолиза Известны семьи, члены которых страдают рецидивирующим тромбозом вен и тромбоэмболией в связи с аномалиями фибриногена или плазминогена или же из-за снижения синтеза или высвобождения тканевого активатора плазминогена. В то время как большинство форм дисфибриногенемий сопровождается кровотечениями, один вариант (фибриноген Нью-Йорк) характеризуется исключительно быстрым высвобождением фибринопептидов и рецидивирующей тромбоэмболией. При этой патологии, как и при аномальном плазминогене, не поддающемся воздействию стрепто- и урокиназы, эффективно лечение гепарином и антикоагулянтами, принимаемыми внутрь. Нарушения в содержании или высвобождении тканевых активаторов плазминогена при этом полностью не охарактеризованы. У одних больных с рецидивирующими тромбозом вен и тромбоэмболиями фибри политическая активность венозной крови не повышалась при ограниченной ишемии или физическом напряжении. У других больных было отмечено нарушение фибринолитической активности крови в экстрактах, приготовленных из биоптата вен. Недавно разработанное клонирование ДНК для активаторов тканевого плазминогена и доступность его иммунологического анализа позволяют детально изучить эти дефекты. Лечение антикоагулянтами и фибринолитическими средствами. Антикоагулянтное лечение гепарином с последующим приемом внутрь антагонистов витамина К представляет собой стандартный метод при острых тромбозах вен и тромбоэмболии легочных сосудов. Кроме того, длительный прием внутрь антикоагулянтов 553

предотвращает эмболию сосудов головного мозга, обусловливаемую тромбозом сосудов сердца, например пристеночными муральными тромбами, тромбозом предсердий при стенозе митрального клапана или тромбозом атеросклерозированных, частично стенозированных, сонных или позвоночных артерий. Антикоагулянты используют также, хотя и с меньшим эффектом, при тромбозе периферических или брыжеечных артерий. Они замедляют отложение фибрина на уже сформированных тромбах и предупреждают образование новых тромбов. Общепринятым методом лечения при некоторых видах тромбоэмболии становится индукция фибринолитического статуса посредством внутривенного вливания рекомбинантных активаторов тканевого плазминогена или таких фармакологических препаратов, как стрепто- и уроки наза. Этот подход рекомендуется в некоторых случаях при массивной тромбоэмболии легочных артерий и циркуляторных нарушениях, поскольку позволяет устранить острую закупорку периферических и коронарных артерий. Острая антикоагуляция гепарином. Гепарин, естественный полимерный мукополисахарид с тетрасахаридной последовательностью строения молекулы, образует комплекс с антитромбином III и активирует его. Он обладает исключительно сильными антикоагулянтными свойствами, поэтому может резко снизить выработку тромбина и образование фибрина у больных с острыми тромбозами или тромбоэмболиями вен или артерий. Гепарин вводят обычно внутривенно непрерывно со скоростью, достаточной для того, чтобы частичное тромбопластиновое время в 1,5—2 раза превысило норму. Для этого требуется, как правило, 1000 U.S.P. ЕД/ч гепарина в течение 7—10 дней, после чего больного переводят на прием антикоагулянтов внутрь. Альтернативой служит подкожное или внутривенное введение гепарина в количестве 5000 U.S.Р. ЕД гепарина 4 раза в сутки. Больным с рецидивирующей тромбоэмболией, не поддающейся воздействию антикоагулянтов, принимаемых внутрь, беременным с явлениями тромбоэмболии и больным с хроническим диссеминированным внутрисосудистым свертыванием крови иногда требуется длительное лечение гепарином, вводимым капельно. В небольших дозах (5000 ЕД каждые 12 ч) его можно использовать для профилактики тромбоза глубоких вен у больных из группы высокого риска (перед операцией или другими методами лечения). Основное осложнение при лечении гепарином — это кровотечение, особенно из послеоперационных ран и в забрюшинное пространство. В связи с этим не следует назначать ацетилсалициловую кислоту или содержащие ее препараты, нарушающие функцию тромбоцитов, и не вводить препараты внутримышечно. Антикоагулирующее действие гепарина устраняют протамина сульфатом. Однако в большинстве случаев это не бывает необходимым, поскольку при уменьшении дозы или же отмене гепарина гемостаз быстро нормализуется и кровотечение прекращается. Тромбоцитопению определяют почти у 10 % больных, леченных гепарином. Иногда она бывает настолько выражена, что сопровождается внутрисосудистой агглютинацией тромбоцитов и тромбозом артерий. Очень важно распознать это редкое осложнение (тромбоцитопения и парадоксальный тромбоз), поскольку после прекращения лечения гепарином может значительно ухудшиться состояние больного, что становится опасным для жизни. Лечение гепарином более 2 мес может привести к развитию остеопороза и остеомаляции. Длительный прием антикоагулянтов. Антикоагулянты кумаринового ряда, подобные варфарину и дикумаролу, препятствуют разрушению эпоксидов витамина К в микросомах печеночных клеток, что может привести к состоянию, аналогичному таковому при недостаточности витамина К (см. рис. 280-1). Они замедляют образование тромбина и формирование сгустков крови, ослабляя биологическую активность белков протромбинового комплекса, поэтому часто используются для предотвращения рецидива тромбоза вен и эмболии легочных сосудов. Несмотря на то что рекомендуется лечение нагрузочными дозами этих препаратов, наиболее простой метод, обеспечивающий эффект антикоагуляции, заключается в однократном введении под контролем протромбинового времени до тех пор, пока не получат его необходимых значений. Так, например, лечение варфарином или его аналогом можно начинать с суточной дозы 5—10 мг с тем, чтобы протромбиновое время увеличилось в 1,5—2 раза по сравнению с контролем. Несмотря на то что этого можно достигнуть через несколько дней лечения, антикоагуляционный эффект со стабильным снижением уровня всех белков протромбинового комплекса насту554

пает лишь через неделю лечения. Для сохранения антикоагуляционного статуса большинству больных требуется ежедневное введение поддерживающей (2,5— 7,5 мг) дозы варфарина. Антикоагулянты варфариновой группы уменьшают число рецидивов тромбоза глубоких вен и эмболии легочных и мозговых сосудов, однако они могут стать причиной кровотечения. В связи с этим у каждого больного, принимающего антикоагулянты, необходимо следить за протромбиновым временем. Однако следует отметить, что даже при самом тщательном контроле его показатели значительно колеблются. Различные препараты, изменяющие метаболизм кумаринов в микросомах печеночных клеток или конкурирующие за «связывающие» альбумин участки, могут повышать или снижать биологическое действие введенной дозы варфарина (табл. 281-2). Прослеживается прямая зависимость между продолжительностью лечения антикоагулянтами и риском рецидивирующего тромбоза. Несмотря на то что его результаты несколько варьируют, у большинства больных с единственным приступом неосложненной тромбоэмболии максимальный эффект наступает через 3—6 мес лечения. Установлено, что у 10 % больных после приема антикоагулянтов в течение 1 года развиваются тяжелые осложнения, по поводу которых требуется незамедлительное медицинское вмешательство, а у 0,5—1 % может наступить смертельное кровотечение несмотря на адекватное лечение. Антикоагулирующее действие кумаринов можно нивелировать введением свежезамороженной плазмы или витамина К. Нередко после уменьшения дозы или отмены препарата гемостаз корригируется, а кровотечение прекращается. Несмотря на риск кровотечений, многим больным с искусственными клапанами сердца, выраженным стенозом митральных клапанов, кардиомиопатией, хронической застойной сердечной недостаточностью, рецидивами фибрилляции предсердий или наследственной претромботической патологией лечение антикоагулянтами требуется в течение всей жизни. Одним из наиболее тяжелых и изнуряющих осложнений при приеме антиТа б л и ц а 281-2. Влияние лекарственных веществ при приеме антикоагулянтов

препаратов

и

изменения

обмена

I. Факторы, потенцирующие действие антикоагулянтов и увеличивающие протромбиновое время Уменьшение клиренса кумарина Дисульфирам (антабус) Метронидазол (флагил) Триметоприм-сульфаметоксазол (бактрим, септра) Уменьшение связывания альбумина Фенилбутазон Дополнительный гемостатический эффект определенных лекарственных препаратов или патологических состояний Ацетилсалициловая кислота Гепарин Болезнь печени Тромбоцитопения Дефицит витамина К Усиление процессов превращения витамина К Клофибрат Гиперметаболизм (например, гипертиреоз) II. Факторы, обусловливающие снижение силы действия антикоагулянтов и укорочение протромбинового времени Ускорение клиренса кумарина — индукция метаболизма ферментов печени Барбитураты Рифампицин Снижение процессов абсорбции Холестирамин Нарушение метаболизма Генетически обусловленная устойчивость к кумарину 555

коагулянтов служит геморрагический некроз кожных покровов, который ранее принимали за проявления аллергических реакций. Как уже обсуждалось, у этих больных выявляют недостаточность протеина С, которая может играть роль предрасполагающего фактора. Известны больные с врожденной резистентностью к кумариновым препаратам, которым для достижения терапевтического эффекта требуется введение чрезвычайно больших доз препаратов этой группы. Иногда больные с нарушениями психики принимают кумариновые препараты в тайне от врача, в результате чего у них могут наступить необъяснимое кровотечение и удлинение протромбинового времени. Для установления их причин определяют уровень кумарина в плазме методом спектрофлюорометрии. Лечение фибринолитическими препаратами. Фибринолиз, важная составная часть процесса гемостаза, инициируется высвобождением из эндотелиальных клеток тканевых активаторов плазминогена, активирующих плазминоген, который абсорбируется на сгустках фибрина, что способствует локализации процессов лизиса в очаге скопления фибриновых тромбов. Несмотря на то что процесс фибринолиза начинается сразу же после повреждения сосуда, лизис сгустка и реканализация сосудов могут быть неполными в течение 7—10 дней. Как уже обсуждалось, этот механизм имеет большое значение для гемостаза, поскольку нарушения процессов фибринолиза предрасполагают к кровотечениям либо к тромбозу. Кроме того, у больных с массивными тромбоэмболиями легочных сосудов, острым тромбозом артериальных и коронарных сосудов, тромбозами периферических вен для ускорения растворения тромбов используют фармакологические активаторы фибринолиза, такие как стрепто- и урокиназа. Стрептокиназа представляет собой бактериальный фермент, а урокиназа продуцируется эпителиальными клетками почечных канальцев. В противоположность тканевым активаторам плазминогена стрепто- и урокиназа не дифференцируют свободный и связанный с фибрином плазминоген; когда их используют для лизиса локализованных тромбов, они вызывают гипофибриногенемию и обусловливают системный лизис. Стрептокиназа представляет собой непрямой активатор, образующий эквимолярный комплекс с плазминогеном. После образования со стрептокиназой плазминоген приобретает протеолитическую активность, в результате чего происходит активация дополнительных молекул плазминогена и инициируется фибринолиз. В противоположность этому урокиназа, подобно тканевым активаторам плазминогена, обладает собственной протеолитической активностью и может непосредственно конвертировать плазминоген в плазмин. Основное осложнение при лечении фибринолитическими препаратами заключается в кровотечении, обусловленном гипофибриногенемией и выраженным системным фибринолизом. В связи с этим лечение фибринолитиками не рекомендуется послеоперационным больным, больным с постоянными катетерами или лицам, в анамнезе которых есть указания на неврологическую патологию или желудочно-кишечные кровотечения. Лечение фибринолитиками рекомендуется больным с массивной эмболией легочных сосудов, осложненной гипотензией, выраженной гипоксемией и расширением правых отделов сердца. Они эффективны также при острой эмболии периферических артерий и распространенном подвздошно-бедренном тромбофлебите. Стрептокиназу обычно назначают в нагрузочной дозе (250 000 ЕД), а нагрузочная доза урокиназы составляет 4 400 ЕД/кг (ее вводят в течение 10—30 мин). В результате этого наступает состояние интенсивного литиаза, что доказывается снижением уровня фибриногена и удлинением тромбинового времени и времени лизиса эуглобулина, т. е. изменением фибринолитической активности, преимущественно активаторов плазминогена. После введения начальной нагрузочной дозы ежечасное введение 100 000 ЕД стрептокиназы или 4 400 ЕД/кг урокиназы продолжается в течение 24—72 ч. В нужное время литическому статусу придают обратное развитие, прекращая введение фибринолитиков и проводя гепаринизацию больного в течение 7 —10 дней. Гепарин можно начать вводить через 6 ч после отмены фибринолитиков. Для достижения максимального эффекта лечение фибринолитиками следует начинать как можно скорее после появления признаков тромбоза или тромбоэмболии. Лечение фибринолитиками пользуется большим успехом и у кардиологов, поскольку совершенно очевидно, что немедленное начало лечения, направленного на внутри коронарный лизис, такими препаратами широкого спектра действия, как 556

стрепто- и урокиназа, или фибринспецифичным препаратом, например тканевым активатором плазминогена, способствует восстановлению коронарного артериального кровотока и уменьшению повреждающего действия на миокард острой закупорки коронарных сосудов. Предполагают, что тканевые активаторы плазминогена, изготовляемые в настоящее время с помощью технологии рекомбинирования ДНК, более ценны в качестве фармакологических препаратов, нежели стрептоили урокиназа, поскольку теоретически они должны лизировать фибриновые сгустки, не вызывая системного фибринолиза и кровотечений. Исходя из опыта работы, можно предположить, что системный лизис наступает при введении тканевых активаторов плазминогена в дозах, необходимых для лизиса локализованных тромбов. Кроме того, тканевые активаторы не дифференцируют патологические (т. е. нежелательные) тромбы от жизненно важных гемостатических бляшек, поскольку и те, и другие содержат фибрин и существуют у одного и того же больного. До тех пор пока не будут получены более определенные результаты, тканевые активаторы плазминогена можно считать хотя и важными, но лишь экспериментальными фибринолитиками.

Список литературы Clouse L. J., Сотр Р. С: The regulation of hemostasis: The protein С system. N. Engl. J. Med. 314:1298, 1986. Hirsh J.: Effectiveness of anticoagulants. Semin Thromb Hemost 12:21, 1986. Lafjel (J. L., Braunwald E.: Thrombolytic therapy: A new strategy for the treatment of acute myocardial infarction. N. Engl. J. Med. 311:710, 770, 1984. Levine M. N., Hirsh J.: Hemorrhagic complications of anticoagulant therapy. Semin Thromb Hemost 12L:39, 1986. Rosenberg R. D., Rosenberg J. S.: Natural anticoagulant mechanisms. J. Clin. Invest. 74:1, 1984. Schafer A. I.: The hypercoagulable states. Ann. Int. Med. 102:814, 1985. American College of Physicians, Health and Public Policy Committee: Thrombolysis for evolving myocardial infarction. Ann. Int. Med. 103:463, 1985. Winter J. H. et al: Familial antithrombin lit deficiency. Q. J. Med. 51:373, 1982. Г Л А В А 282

ГРУППЫ КРОВИ И ГЕМОТРАНСФУЗИИ Е. Р. Жибле (Е. R. Giblett) Антигены и антитела групп крови Введение. В мембране эритроцитов человека содержится более 300 антигенных детерминант, молекулярное строение которых закодировано соответствующими аллелями хромосомных локусов, количество их в настоящее время точно не установлено. Термин « г р у п п а к р о в и » относится к очень тонким системам эритроцитарных антигенов, контролируемых определенными локусами, содержащими различное число аллельных генов, таких, например, как А, В и 0 в системе АВО. В настоящее время известна 21 групповая система крови. Термин «тип к р о в и » отражает ее антигенный фенотип, представляющий собой серологическое выражение наследуемых генов группы крови. Аллоантитела, специфичные для антигенов группы крови, могут быть естественными (т. е. появляются в отсутствие известных стимулов их образования, т. е. эритроцитов донорской крови) или вырабатываются в ответ на переливание крови или во время беременности. Естественные антитела чаще всего относятся к молекулярному классу IgM, и многие из них (за исключением широко распространенных анти-А и анти-В антител) с трудом вступают в реакцию при температуре 37 С С, но легко агглютинируют эритроциты при температуре 5—20 °С. Антитела, вырабатываемые в ответ на чужеродные эритроциты или жидкую часть крови, 557

вначале принадлежат к классу IgM, но через несколько недель или месяцев переходят в класс IgG. В основном эти «иммунные» антитела легче реагируют при температуре тела, а для их выявления требуются специальные методы исследования.

Групповые системы крови Система АВО: гены и антигены. Известно четыре основных аллельных гена 1 2 этой системы: А , А , В и 0. Генный локус для этих аллелей находится на длинном плече хромосомы 9. Основными продуктами первых трех генов являются гликозилтрансферазы, которые выбирают специфические сахара, г4-ацетил-О-галактозамин 1 А - и А -трансферазами и D-галактозу В-трансферазой, присоединяя их к альфасвязующему звену короткой (олиго) сахаридной цепочки. Эти цепочки включают в себя углеродные частицы гликолипидных и гликопротеиновых молекул эритро1 цитов или других тканей и жидкостей организма. Несмотря на то что А - и А^-трансферазы выполняют одинаковую функцию, они различаются по кинетиче1 ской активности, в связи с чем у лиц, унаследовавших ген А , определяется больше А-реактивных участков по сравнению с лицами, унаследовавшими ген А". Продукт гена 0 протеин перекрестно реагирует с молекулами А- и В-трансфераз, но не обладает определяемой ферментативной активностью и вследствие этого функционально «немой». Почти у каждого человека вырабатываются «естественно встречающиеся» антитела к А- и В-антигенам таким образом, чтобы они по своей специфичности не могли взаимодействовать с групповыми антигенами АВО собственных эритроцитов (табл. 282-1). Это обстоятельство используется в качестве основы для подтверждения типа эритроцитов. Большинство из основных фенотипов генотипически неоднородно. Без изучения семейного анамнеза можно определить генотип только в трех фенотипах: А|В, А^В и 0. Обычно типа АВО определяют путем тестирования испытуемых эритроцитов с антисыворотками анти-А и анти-В и тестирования сыворотки испытуемой крови стандартными эритроцитами А, В и 0. В особых Т а б л и ц а 282-1. Группы крови системы АВО (включая Hh) Генотип*

Фенотип

Антигены эритроцитов**

Антитела сыворотки***

Частота фенотипов, % европеоид- негроидная попу- ная популяция ляция

А,

А,, (Н)

Анти-В (анти-Н)

35

23

А'АА-'О

А,

А2, Н

Анти-В (анти-А|)

10

б

ВВ 1 ВО

В

В, (Н)

Анти-А, анти-А i

8

17

А, А,, В А, В, Н Н

(Анти-Н) (Анти-Ai) Анти-А, анти-Ai, анти-В Анти-А, анти-А|, Анти-В, Анти-Н

3 1

3 1

43

50

Очень редки

Очень редки

гага^

А'А1 А'А' А'О

А,В А.В О

Oh

Отсутствуют

* Во всех типах, за исключением последнего, определяется аллель Н в генотипах НН или Н. ** (Н) — случайное присутствие очень слабо реагирующего антигена Н. •** Заключенные в скобки антитела, если и определяются, то представляют собой слабые холодовые агглютинины. По: Race and Sanger. 558

случаях дальнейшее дифференцирование фенотипов Л и АВ можно провести с помощью антисыворотки анти-Ai, которую получают путем абсорбирования антисыворотки анти-А эритроцитами группы А2. Оставшиеся неабсорбированными антитела с A i -специфичностью взаимодействуют с эритроцитами групп А| и AiB, но не с эритроцитами групп А2 и А2В. (Помимо этого антитела анти-Аi могут быть в виде лектинов из экстрактов определенных семян.) Частота встречаемости различных фенотипов у доноров двух американских популяций представлена в табл. 282-1. В эритроцитах типов 0 и Аг содержатся большие количества дополнительного Н-антигена, непосредственного предшественника антигенов А и В. Н-специфичность обусловлена остатком фукозы, прикрепленного к олигосахаридам при воздействии трансферазы, продукта чрезвычайно распространенного Н-гена. (Локусы Н и АВО генетически не связаны). У очень редких индивидов, не унаследовавших от своих родителей ген Н (т. е. они гомозиготны по его аллелю п), Н-трансфераза не вырабатывается, а Н-детерминирующая фукоза не присоединяется, в связи с чем затрудняется присоединение специфичных Сахаров под воздействием А- и В-трансфераз. В результате даже в тех случаях, когда ген А или В не наследуется, эритроциты не агглютинируются антителами анти-А, анти-В или анти-Н, в то время как в сыворотке содержатся все три вида антител. Если больному с так называемым фенотипом Ои (или Бомбей) требуется переливание крови, то для этого следует провести специальные мероприятия, чтобы получить кровь того же редкого фенотипе, например по линии Красного Креста. Примерно 80 % лиц гомо- или гетерозиготны по «секретору», или Se-гену, который не влияет на образование внутренних антигенов к эритроцитам, но активирует ген Н, который в свою очередь продуцирует фукозилтрансферазу в секреторных тканях. Гомозиготы по явно неактивному аллелю Se называются н е с е к р е т о р а м и , так как в их секреторных клетках не вырабатывается чрезвычайно слабо активная Н-трансфераза, и поэтому их тканевые жидкости практически не активны по Н-, А- и В-антигенам. Антитела системы АВО. В эритроцитах новорожденных уменьшено число Н-, А- и В-реактивных участков, а в их плазме в норме содержится очень малое количество антител анти-А и анти-В. Это объясняется минимальным синтезом фетальных иммуноглобулинов, в то время как материнские антитела А и В относятся к IgM и не могут преодолеть плацентарный барьер. Однако у некоторых взрослых с группой крови 0 антитела А, В и АВ (перекрестно реагирующие антитела, иногда называемые антителами анти-С) относятся к IgG. В связи с этим гемолитическая болезнь у новорожденного с группой крови А или В развивается, если у матери кровь относится к группе 0. Больным, в эритроцитах которых отсутствуют антигены А, В или АВ, не следует переливать кровь групп А, В или АВ, поскольку в их плазме содержатся некомпетентные антитела. При необходимости допустимо переливать донорскую кровь группы А или В (предпочтительнее эритроцитную массу) реципиенту с группой крови АВ или эритроцитную массу, полученную из крови группы 0 (но не цельную кровь, за исключением неотложных ситуаций) больным с группой крови А, В или АВ, если требуются большие количества типоспецифической крови. Несмотря на то что в плазме лиц с группой крови .Аг или АгВ довольно часто обнаруживают антитела со специфичностью Ai, они почти всегда бывают слабыми Холодовыми агглютининами. Таким образом, если у больного, которому необходимо перелить кровь, обнаруживают антитела Ai, то этим обстоятельством можно пренебречь, если только они не реагируют in vitro при температуре 37 °С с Ai эритроцитами. Система Льюис. Антигены системы Льюис не продуцируются эритроцитами, однако эритроцитарные мембраны поглощают молекулы гликосфинголипид антигенов системы Льюис из окружающей плазмы. Примерно 80 % населения Западной Европы либо гомо-, либо гетерозиготны по Le-гену. Остальные 20 % населения гомозиготны, по-видимому, по его неактивному аллелю le-аллелю. Существует две четко определяемые антигенные детерминанты системы Льюис Lea и Le . Та и другая структурно связаны с антигенами Н, А и В. Генным продуктом аллеля Le, как и генным продуктом аллеля Н, служит фукозилтрансфераза, которая присоединяет фукозу не к D-галактозе, а к 1Ч-ацетил-Г)-глюкозамину в олигосахаридной цепочке. Детерминанта Lea представляет собой монофукозу, в которой отсутствует фукоза, 559

b

присоединяемая под воздействием Н-трансферазы. В детерминанте Le выявляют два фукозных остатка, местоположение которых определяется Н- и Le-трансферазами. Антитела к Le" и Le — это широкораспространенные естественные антитела, вырабатываемые в основном у лиц с фенотипом 0 Le(a—b—). Почти все эти антитела относятся к иммуноглобулинам класса М, поэтому они исключительно редко могут преодолеть плацентарный барьер. Если же это происходит, то совершенно невероятно, что будут разрушаться эритроциты плода, поскольку гликосфинголипиды системы Льюис у плода вырабатываются крайне медленно. Антитела системы Льюис (особенно анти-Le ) относятся к комплементсвязывающим; анти-Le очень редко провоцируют реакцию на гемотрансфузию с внутрисосудистым гемолизом эритроцитов. Однако в плазме донорской крови с фенотипом Le(a + ) обычно содержится достаточное количество растворимых антигенов Le", чтобы нейтрализовать анти-Ье" реципиента до того, как они смогут «атаковать» уязвимые эритроциты. Эти плазменные антигены во избежание посттрансфузионного гемолиза эритроцитов должны быть нейтрализованы. Как бы то ни было, но больным, в плазме которых содержатся анти-Le и которая сильно гемолизирует или агглютинирует эритроциты группы Le(a-|-) при температуре более 30 °С, необходимо переливать кровь группы либо Le(a—b+), либо Le(a—b—). Антитела Le практически никогда не бывают причиной посттрансфузионных осложнений. Система Р. Некоторые структурно связанные антигены рассматриваются при обсуждении так называемой системы Р. Как и в системах АВО и Льюис, в системе Р генными продуктами служат гликозилтрансферазы, прикрепляющиеся при участии либо D-галактозы, N-ацетил-О-галактозамина, либо М-ацетил-О-глюкозамина к гликосфинголипидам мембраны эритроцитов. Ранее считали, что две основные антигенные детерминанты системы (Pi и Р) представляют собой экспрессию двух аллельных генов в одном и том же л оку се (аналогично А1 и А2 в системе АВО). Однако эти два антигена имеют различную последовательность расположения Сахаров, поэтому их генетическая интерпретация значительно затруднена. Антитела Pi, встречающиеся чаще всего, почти никогда не бывают причиной разрушения эритроцитов, за исключением тех редких случаев, когда они взаимодействуют при температуре 37 "С in vitro с Pi -эритроцитами. У больных с холодовой пароксизмальной гемоглобинурией так называемые Доната — Ландштейнера аутоантитела часто реагируют с глобозидом, наиболее распространенным гликосфинголипидом эритроцитов, имеющим антигенную специфичность Р. Система I. Структурно различные антигенные детерминанты I и i биохимически относятся к антигенам Н, А, В, Le и Р. Большинство лиц наследуют ген, связанный с продукцией I-антигена, однако эритроциты новорожденных очень слабо реагируют с антителами I и тесно взаимодействуют с антителами i. Постепенное изменение этой реакции происходит в течение 1—2 лет жизни ребенка, что соответствует представлению о формировании антигена I в ассоциации с разветвлением углеводных цепей на мембранах эритроцитов. У больных с выраженными признаками «костномозгового стресса», особенно талассемии и гипопластической анемии, повышена активность фактора I в эритроцитах. Антитела анти-I относятся к обычным антителам, часто играющим роль слабых Холодовых агглютининов, не имеющих клинического значения. У больных с Холодовым типом аутоиммунной гемолитической анемии обычно находят аутоантитела с анти-I или анти-1 -+- анти-i специфичностью, которые в большинстве случаев относятся к иммуноглобулинам класса М (см. гл. 287). Выработка антител i обычно связана с различными заболеваниями лимфоидных клеток, главным образом с инфекционным мононуклеозом и лимфосаркомой. У больных с «костномозговым стрессом», например талассемией, может развиться тяжелая форма аутоиммунной гемолитической анемии, что обусловлено i-антителами. Если больному при этом потребуется переливание крови, то подбор доноров не представляет затруднений, поскольку эритроциты большинства взрослых лиц i-негативны. Не опасно также переливать кровь больным, у которых определяются сильно реагирующие анти-I антитела, но при условии, что трансфузируемая кровь будет подогрета. Однако, поскольку анти-I часто фиксируют комплемент, для трансфузии более предпочтительны отмытые эритроциты, поскольку при этом избегают возможного воздействия компонентов комплемента. 560

Система MNS. Тесно сцепленные гены, локализованные на хромосоме 4, определяют формирование соответственно антигенов MN и Ss. Существует четыре наследующихся гаплотипа: MS, Ms, NS и Ns. Антигенную специфичность групповых факторов М и N обеспечивает гликофорин А, в то время как специфичность антигенов S и s обусловливается гликофорином В. Отсутствие этих сиалогликопротеидов лежит в основе редко встречающихся фенотипов, таких как Еп(а — ) , S" и Мк, но при этом отсутствует гематологическая патология. Антитела М и N обычно представляют собой естественные IgM-агглютинины, которые обладают крайне низкой способностью разрушать эритроциты. У больных, находящихся на длительном почечном диализе, отмечается тенденция к выработке антител N (как ауто-, так и аллоантител). Эти N-специфические антитела не обладают гемолитическими свойствами, но, по мнению некоторых специалистов, могут играть определенную роль в отторжении пересаженной почки, сохраняемой перед трансплантацией в холодильнике. Выработка антител S и s в основном стимулируется гемотрансфузией или беременностью, в соответствии с чем они чаще всего относятся к иммуноглобулинам класса G. Третье антитело (анти-U) серологически проявляет себя в некоторой степени как анти-S+ aHTH-s, обнаруживаемые у представителей негроидных популяций, эритроциты которых относятся к фенотипу S', т. е. не содержат ни антиген S, ни антиген s. Все эти три антитела могут гемолизировать in vivo некомпетентные эритроциты, однако они легко выявляются при постановке тестов на совмести мость. Система Rh. Локус Rh находится на хромосоме 1, а его антигенные детерминанты формируются в результате взаимодействия протеидов мембран эритроцитов и фосфолипидных молекул. Большинство Rh фенотипов достаточно изучены серологически, однако их биохимическая генетика остается невыясненной. Удобно представить себе последовательность нуклеотидов Rh локуса, определяющего структуру и набор трех антитетичных детерминант С или с, Е или е, D или d (к последнему антигену не было найдено соответствующих антител, поэтому его присутствие обозначают как «отсутствие D»). Эти комплексы наследуются от каждого родителя в виде гаплотипа, например CDe, cde, cDE и так далее. Эти обозначения, предложенные Race и Sanger, сравниваются с альтернативными обозначениями Wiener, представленными в табл. 282-2, в которой приведена и примерная частота встречаемости соответствующих аллелей Rh-системы среди представителей европеоидной, негроидной популяций, проживающих с США, а также среди выходцев из стран Востока. По иммуногенности антиген D (Rho) значительно превосходит не только другие антигены этой системы, но и антигены любой другой системы крови (за исключением уже обсуждавшихся систем, в которых выработка антител не зависит от присутствия чужеродных эритроцитов). Почти у 15 % представителей европеоидной популяции антиген D (Rho) отсутствует, поэтому они отрицательны по Rh-фактору. Примерно у 50 % из них после однократного переливания резус-положительной крови вырабатываются антитела анти-D (Rho), которые могут вызвать разрушение эритроцитов при повторном переливании резус-положительной крови. По этой причине всем отрицательным по резус-фактору реципиентам необходимо переливать только резус-отрицательную кровь, за исключением тех случаев, когда требуется перелить большое количество крови мужчинам или женщинам в постклимактерическом периоде. Вопрос переливания резус-положительной крови резусотрицательным женщинам, находящимся в периоде пременопаузы, очень серьезен, поскольку если у них недостаточно иммуноглобулинов, чтобы препятствовать иммунизации, то каждая последующая беременность резус-положительным плодом почти всегда стимулирует у них вторичный иммунный ответ, результатом которого становится развитие гемолитической болезни новорожденного. Антигены С, с, Е и е значительно менее иммуногенны по сравнению с антигеном D, поэтому проводить исследование крови реципиента и донора на совместимость по этим антигенам нецелесообразно. Если же больной предварительно был сенсибилизирован соответствующими антителами, то необходимо подобрать донорскую кровь, в которой отсутствуют специфические антигены. В связи с этим появляются различные трудности. Так, например, почти у 20 % населения в эритроцитах отсутствует антиген с, поэтому их кровь может быть перелита больному, 561

Т а б л и ц а 282-2. Rh-аллели, их антигенные детерминанты и частота их встречаемости Антигенные детерминанты по Аллель

R' г R2 R° г" г' Rl

Race и Sanger

D, С, е с, е D, с, Е D, с, е с, Е С, е D, С, Е С, Е

Wiener

Rho, rh', hr', hr" Rho, hr', Rho, hr', hr', rh" rh', hr" Rh0, rh', rh', rh"

hr" rh" hr" rh"

Примерная частота встречаемости у жителей США выходцы из стран Западной Европы

представители негроидной популяции

выходцы из стран Востока

0,45 0,37 0,14 0,02 0,01 0,01 Низкая'

0,10 0,15 0,10 0,60 Низкая

0,55 0,10 0,35 Низкая

Составляет менее 0,01; у лиц негроидной популяции определяются другие аллели, не представленные в настоящей таблице, поэтому их суммарная частота не достигает 1,0. в плазме которого содержатся антитела с. Однако лишь у 2 % населения в эритроцитах отсутствует антиген е, поэтому больные, в сыворотке которых содержится этот антиген, представляют собой очень большую проблему, особенно в тех случаях, когда для переливания требуются большие количества крови. В связи с этим в банках крови всегда можно найти список доноров с этой группой крови или замороженную эритроцитную массу, приготовленную из их крови. У большей части больных с приобретенной гемолитической анемией определяются IgG-аутоантитела, реагирующие с одним антигеном или более Rh-системы. В некоторых случаях антигенная специфичность этих антител может быть установлена (например, антител е), однако чаще они реагируют с эритроцитами, содержащими любые антигены системы резус, за исключением редкого типа, обозначаемого как Rhnuii. Эти эритроциты, в которых отсутствуют все известные Rh-антигены, и эритроциты с дефектом мембраны убедительно свидетельствуют в пользу того, что нормальные эритроциты, ответственные за формирование антигенных детерминант, играют существенную роль в белковой структуре их мембран. Системы Келл, Даффи, Кидд и Лютеран. В табл. 282-3 представлены основные антигены четырех в клиническом отношении очень важных систем и средняя частота распределения их фенотипов среди жителей Америки, выходцев из стран Западной Европы и Африки по частоте S и s системы MNS. Антитела К и Fy" чаще других вызывают резко выраженную аллоиммунную деструкцию эритроцитов. Еще более опасны антитела системы Кидд (анти-Jk и анти-Jk ), которые, как известно, трудно определить. Каждый раз у больного с гемолитической посттрансфузионной реакцией при исследовании крови на совместимость в сыворотке находят анти-Jk . Антитела системы Лютеран очень редко бывают причиной разрушения эритроцитов. Антигены других групп крови. Известны и другие групповые антигены. Особое значение имеет антиген Xg , поскольку его локус находится на хромосоме X. Другие антигены представляют интерес для клиницистов, поскольку определяются на эритроцитах более 95 % представителей большинства популяций, что создает значительные трудности в подборе совместимой крови при необходимости ее переливания лицам, у которых есть антитела, направленные против этих антигенов. Большинство из этих антител обладают незначительной гемолитической активностью, несмотря на то что они относятся к иммуноглобулинам класса G и реагируют in vitro при температуре 37 °С. К ним, в частности, относятся антитела Sd"(Ow,), Yt" (Картрайт), Yk (Йорк) и другие. Тем не менее требуется как определенная предосторожность, так и опыт для рассмотрения вопроса о переливании 562

Т а б л и ц а 282-3. Основные антигены и фенотипы пяти важных в клиническом отношении изосерологических систем (за исключением АВО и Ph) Система

Основные антигены

Кидд

Jk", Jk b

Келл

K,k Js 4

Даффи

Fy", Fy b

Лютеран

Lu a , Lu b

(MN)

Ss

S,s

Фенотипы

Jk ( a + b - ) Jk ( a - b + ) Jk (a + b + ) K—k + Js (a—) K-k + Js (a + ) K + k—Js (a — ) К+к+Js (a-)

K+k+Js (a + ) Fy (a+b—) Fy (a-b+) Fy (a + b+)

Частота встречаемости <%) фенотипов у жителей США представители европеоидной популяции

представители негроидной популяции

26 24 50 91

55 7 38 15

» 9

Низкая

Низкая

Низкая

18 33 49

10 20 2 68

Fy (a-b-)

Низкая

Lu (a+b—) Lu (a —b+) Lu (a+b+) S-s+ S+s-

» 92 8 47 10 43

S+s+ S-s-

83 .

Низкая

Низкая

2

Низкая 97 3 65 9 24 2

Относительно сведений о системах АВО и резус см. табл. 282-1 и 282-2; низкая частота — менее 1 %. По: Е. R. Giblett. Genetic markers in human blood, Philadelphia, Davis, 1969.

серологически несовместимой крови, особенно если антитела реагируют in vitro при температуре 37 "С. Антитела со специфичностью Ch" (Шидо) и Rg (Роджерс) не обладают гемолитической активностью. Их соответствующие антигенные детерминанты локализуются на C4d фрагменте четвертого компонента комплемента и в результате этого осаждаются из плазмы на поверхность эритроцитов.

Биологическое значение групп крови Иммунные реакции. Вопросы аллоиммунного разрушения эритроцитов в результате взаимодействия групповых антигенов и соответствующих антител уже обсуждались в предыдущих разделах. Поскольку антигены системы АВО находятся и в других тканях организма, они играют роль в определении г и с т о с о в м е с т и м о с т и , поэтому при трансплантации почек и других органов, несовместимых по антигенам системы АВО, существует риск их отторжения (см. гл. 221). Однако успешная трансплантация несовместимого по антигенам системы АВО костного мозга возможна при условии подавления иммунной реакции больного. При этом ему либо производят обменные переливания плазмы, совместимой по групповой принадлежности с эритроцитами донора, либо пропускают его собственную плазму через колонку, содержащую олигосахариды с антигенной А- и (или) В-специфичностью. Бесплодие и ранняя смерть плода. Как полагают, та и другая аномалия обусловлена несовместимостью матери и плода по АВО. Многие специалисты по популяционной генетике придерживаются мнения, что этот фактор играет существенную роль в процессах естественного отбора. 563

Изменение фенотипа при заболеваниях. Антигенная детерминанта Л и в меньшей степени детерминанта В системы АВО претерпевают определенные биохимические изменения, причиной которых может стать воздействие на них бактериальных гликозидаз и других ферментов. В результате эритроциты приобретают новую специфичность, что проявляется либо их «полиагглютинабельностью», либо специфичностью «псевдо-В». Другое приобретенное изменение антигенной специфичности эритроцитов встречается у некоторых больных острым миелоцитарным лейкозом, имеющих группы А] или В системы АВО. Подобное изменение фенотипа с частичной или полной потерей способности к агглютинации сыворотками анти-А или анти-В может оказаться диагностически значимым в ранней гипопластической стадии лейкоза. Изменения антигенной специфичности Ii, связанное с «костномозговым стрессом», см. в разделе «1-система». Связь с другими заболеваниями. Существует определенная связь между частотой некоторых заболеваний и группой крови. Например, «несекреторы» с типом О в 2 раза чаще, чем «секреторы» с типом А или В, заболевают язвой двенадцатиперстной кишки. С другой стороны, лица с группой крови А чаще, чем лица с группой крови 0, заболевают раком слюнных желез, желудка и поджелудочной железы. У человека с редким фенотипом Rhnuii, когда эритроциты не содержат ни одного Rh-антигена, чаще наступает гемолиз, как и при фенотипе Мак-Лауда, при котором эритроциты очень слабо реагируют с антителами против антигенов аутосомно контролируемой системы Келл; в них не содержится чрезвычайно распространенного антигена Кх, сцепленного с Х-хромосомой. У некоторых мальчиков с Х-сцепленной формой хронического гранулематоза определяют фенотип Мак-Лауда. Однако в любом случае не выявляется Кх-антиген, представляющий собой нормальный гранулоцитарный компонент эритроцита. Некоторые лица (преимущественно африканского происхождения) с фенотипом Fya и Fy' резистентны к инвазии малярийных паразитов Plasmodium vivax, так как антигены Fy" и Fy выполняют роль специфических распознавателей, или акцепторов, мерозоитов. Картирование хромосом. Генетические маркеры крови, включая аллотипы эритроцитов и лейкоцитов, а также фенотипы сывороточных и эритроцитарных ферментных систем, очень удобны для картирования хромосом человека. Некоторые из маркеров генетически сцеплены с генными локусами, аллели которых ответственны за развитие болезней обмена веществ, и по мере идентификации большего количества маркеров увеличивается возможность предсказывать врожденные нарушения функции на основании результатов исследования тканей плода или новорожденного. Например, генный локус у секретора тесно сцеплен с локусом гена, ответственного за развитие миотонической дистрофии. В связи с этим определение генетически обусловленного статуса секретора у ребенка может быть использовано для предсказания развития у него этого заболевания, поскольку как сам генетический статус, так и миотоническая дистрофия наследуются по аутосомно-доминантному типу. Значение групп крови в судебной медицине. При одновременном выявлении всех групповых антигенов эритроцитов и других генетических маркеров крови вероятность совпадения всех генетических признаков у двух лиц составит 1:2 млн. Такая высокая степень генетической индивидуальности позволяет с успехом использовать генетические маркеры в судебно-медицинской практике для идентификации отцовства, материнства и монозиготности близнецов.

Переливание крови Введение. Переливания крови часто несут в себе риск осложнений, которые в ряде случаев могут закончиться летально. Как показывает медицинская практика, результат гемотрансфузий зависит от квалификации врача. Он должен решать вопрос не только о том, какой компонент крови необходимо ввести, но и какое количество его. Переливание цельной крови. Одна доза цельной донорской крови составляет примерно 450 мл крови, собранной в пластиковый контейнер, в котором находится 63 мл цитрат-фосфат-декстрозы (ЦФД) либо цитрат-фосфат-декстрозаденина (ЦФД-А), выполняющих роль антикоагулянта и консерванта. Кровь с ЦФД сохраняется в холодильнике в течение 3 нед, в то время как с ЦФД-А — в течение 5 нед. 564

К концу этого периода остаются жизнеспособными примерно 70—80 % эритроцитов, в то время как лейкоциты и тромбоциты погибают, а активность V и VIII факторов свертывания крови снижается. Время хранения эритроцитов, полученных из крови, собранной в раствор ЦФД при добавлении консерванта, содержащего маннитол, увеличивается до 49 дней. Срочно переливать цельную кровь целесообразно лишь с целью возмещения ее объема, утраченного в результате, например, желудочно-кишечных кровотечений, при обширных хирургических вмешательствах и травмах. Результаты обычных лабораторных исследований, проведенных через несколько часов после кровопотери, могут создать неверное представление об истинном количестве излившейся крови. Измерение как уровня гемоглобина, так и показателя гематокрита скорее отражает соотношение массы эритроцитов и объема крови, нежели общее количество циркулирующих эритроцитов. Поскольку компенсаторное сужение сосудов в результате кровопотери поначалу препятствует проникновению внесосудистой жидкости в сосудистое русло для возмещения потерь крови, результаты этих измерений могут быть ложнозавышенными. Клинические проявления постуральной гипотензии служат показанием к переливанию крови. Бледность и обморочное состояние больного, чувство жажды, тахикардия и кислородное голодание свидетельствуют о массивной (т. е. 1500 мл и более у взрослого) кровопотере, при которой иногда требуется незамедлительно перелить эритроциты крови группы 0, которые не дают перекрестных реакций. При менее серьезном состоянии пострадавшему вводят поддерживающие объемы плазмы или изотонического раствора натрия хлорида, что позволяет тщательно типировать кровь и провести пробы на ее совместимость. Во время операций кровопотеря может быть определена достаточно точно, поэтому есть возможность сохранять объем крови больного на исходном уровне и даже увеличить его. Подобная тактика приводит к неоправданной затрате донорской крови и сопряжена с определенным риском для больного. Большинство взрослых легко переносят потерю 500 мл крови, что эквивалентно количеству вводимой донорской крови. Более целесообразно введение кристаллоидных растворов, даже при потере до 1 л крови. В современной медицинской практике получить свежую кровь в любое время невозможно, поскольку введение компонентов крови более безопасно и научно обосновано. Переливание эритроцитной массы. Приготовление эритроцитной массы из цельной крови включает в себя осаждение или центрифугирование крови с последующим удалением плазмы. Приготовленная таким образом эритроцитная масса хранится в специальных изолированных контейнерах. Период ее хранения тот же, что и цельной крови. Переливание лишенной плазмы эритроцитной массы позволяет избежать перегрузки сосудистой сети и предотвратить опасное воздействие на больного избыточного количества ионов натрия, калия, цитрата, мочевины и антител, особенно анти-А. Кроме того, плазма может быть использована для приготовления таких ценных препаратов, как криопреципитат, альбумин и иммуноглобулины. В отсутствие кровотечений трансфузии чаще осуществляются больным, у которых необходимо увеличить снабжение тканей кислородом. В этих случаях предпочтительнее перелить эритроцитную массу, нежели цельную кровь, поскольку плазма может оказать опасное действие, особенно на больного с гиперволемией. Чаще всего эритроцитную массу переливают при гипопластической и гемолитической анемиях. Э р и т р о ц и т а р н а я г и п о п л а з и я . При хроническом подавлении функции костного мозга, при благоприятных условиях, эффективна его трансплантация (см. гл. 291). Однако во многих случаях либо недоступен донорский костный мозг, либо отсутствует подходящий донор. В этих случаях больным с эритроцитарной гипоплазией переливают эритроцитную массу, которая в состоянии поддерживать функцию костного мозга в течение длительного периода и обеспечивать торможение выработки многочисленных антител к антигенам эритроцитов. Эти больные в большинстве случаев иммунологически более восприимчивы к тромбоцитам и лейкоцитам, нежели к эритроцитам. Больные с вторичной эритроцитарной гипоплазией, обусловленной злокачественной болезнью костного мозга и(или) воздействием на него различных химиотерапевтических препаратов или лучевой радиации, также нуждаются в переливании эритроцитной массы. Это целесооб565

разно еще и потому, что сенсибилизация организма реципиента тромбоцитами и лейкоцитами донорской крови создает значительно больше проблем, чем его иммунизация донорскими эритроцитами. Г е м о л и т и ч е с к а я а н е м и я . При тяжелых формах наследственного неиммунного гемолиза, обусловленного внутренними аномалиями эритроцитов (например, при серповидно-клеточной анемии, талассемии или значительном дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы) и проявляющегося снижением снабжения тканей кислородом, единственная надежда заключается в переливании больному эритроцитной массы. Больным с другими формами неиммунного гемолиза или с несовершенным эритропоэзом (например, при дефиците витамина Bia, фолиевой кислоты или железа) эритроцитную массу переливают в том случае, если у них развивается выраженная анемия и если ее причина не поддается коррекции при проведении специфической замещающей терапии. Каждый раз при любой инфузии, проводимой больному с тяжелой формой анемии, за ним необходим тщательный контроль, поскольку у него может развиться приступ острой сердечной недостаточности. Больным с аутоиммунными формами гемолитической анемии не следует переливать эритроцитную массу. Это связано не только с тем, что у них отмечается склонность к выработке новых аллоантител, но и с присутствием уже сформированных антител, образовавшихся в результате предшествующих переливаний крови или беременности. При наличии у больного циркулирующих а у т о а н т и т е л выявить у него аллоантитела часто бывает достаточно трудно, поэтому донорские эритроциты могут подвергнуться быстрой деструкции. Во всех случаях тяжелой формы анемии на фоне гипоксемии или сердечной недостаточности, непосредственно угрожающих жизни больного, для выбора оптимального метода лечения необходима консультация врача-трансфузиолога. Тромбоциты. Тромбоцитную массу получают путем центрифугирования обогащенной тромбоцитами плазмы, причем из одной дозы донорской крови можно получить примерно 5-10'" тромбоцитов. Помещенная в крупнопористый баллон тромбоцитная масса при легком перемешивании с помощью газа, пропускаемого через стенку баллона, может храниться при комнатной температуре. Непрерывная подача кислорода поддерживает аэробный метаболизм тромбоцитов и предотвращает опасное изменение рН за счет накопления молочной кислоты и углекислого газа. Эти факторы способствуют сохранению тромбоцитной массы в течение 7 дней и посттрансфузионной жизнеспособности тромбоцитов в крови реципиента в течение 6—7 дней. Переливание одной дозы тромбоцитной массы взрослому больному с тромбоцитопенией, у которого отсутствуют антитромбоцитарные антитела или выраженные проявления коагулопатии, позволяет увеличить концентрацию тромбоцитов примерно на 10 000 в 1 мкл. У больных с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой вырабатываются аутоантитела ко всем тромбоцитам человека (см. гл. 279), поэтому переливание им тромбоцитной массы неэффективно. Точно так же ограничен эффект от переливания тромбоцитной массы больным с тромбоцитопенией, сопровождающейся изнурительной коагулопатией, например при инфекциях или метастазах злокачественных опухолей. В этих случаях ее переливают при опасных для жизни кровотечениях. Наиболее рационально бывает использование тромбоцитов при кровотечениях у больных, у которых временное уменьшение их числа не связано с состоянием иммунитета (например, массивные обменные переливания крови, длительные операции) либо подавлением продукции тромбоцитов (при лейкозе, лимфоме, радиоили химиотерапии). Поскольку тромбоциты чрезвычайно иммуногенны, а их типирование и метод перекрестного определения совместимости в настоящее время практически не разработаны, то переливать тромбоцитную массу нельзя при отсутствии явных клинических показаний. У большинства больных, не страдающих кровотечениями, число тромбоцитов более 10 000 в 1 мкл может поддерживать адекватный гемостаз. У больных в раннем послеоперационном периоде может возникнуть потребность в том, чтобы их число составляло 100 000 в 1 мкл. При других состояниях сопровождающихся кровотечениями, число тромбоцитов 50 000 в 1 мкл и более позволяет предположить другие причины, особенно при отсутствии указаний о недавнем приеме ацетилсалициловой кислоты или других лекарственных препаратов, повреждающих функцию тромбоцитов. Эффективность переливания 566

тромбоцитной массы оценивают путем сравнения числа тромбоцитов до переливания с их числом примерно через I и 24 ч после него. П о д б о р г р у п п к р о в и . В идеале группы крови реципиента и донора должны совпадать по системам АВО и резус, поскольку из концентрата тромбоцитов невозможно удалить все эритроциты и всю сыворотку. При необходимости использовать тромбоциты донора с группой крови 0 для реципиентов с группами крови А, В или А В в донорской плазме может содержаться достаточное количество антител А (или В), которые могут гемолизировать эритроциты у некоторых больных. Несмотря на небольшую вероятность этого, такую возможность все же следует принимать во внимание, когда требуется переливание большого количества тромбоцитной массы детям и взрослым. В случаях, когда тромбоциты донора с группой крови А, В или АВ переливают реципиенту с другой группой крови, процесс увеличения числа «посттрансфузионных» тромбоцитов может несколько замедляться, хотя это обстоятельство и не сопряжено с большими проблемами. Однако важно, чтобы число эритроцитов в подобной АВО-несовместимой тромбоцитной массе было минимальным. Поскольку некоторое число эритроцитов неизбежно сохраняется в тромбоцитной массе, больным с резус-отрицательной кровью, особенно молодым женщинам, у которых возможно наступление беременности, всегда следует переливать ее только от доноров с резус-отрицательной кровью. Однако в неотложных ситуациях отсутствие тромбоцитной массы от резус-отрицательного донора, конечно же, не служит препятствием для переливания тромбоцитов от резус-положительного донора. Больным с резус-отрицательной кровью с целью защиты от Rh-аллоиммунизации вводят Rh-иммуноглобулин в количестве примерно 20 мкг/мл резус-положительных эритроцитов в переливаемой тромбоцитной массе. У других резус-отрицательных больных, которым вводят тромбоцитную массу от резусположительных доноров, значительно чаще образуются антирезусные антитела, но они не влияют на жизнеспособность перелитых тромбоцитов от резус-положительных доноров, поскольку не содержат Rh-антигенов. У п о р н ы е , н е п о д д а ю щ и е с я к о р р е к ц и и с о с т о я н и я . У больных, которым произвольно более 1—2 раз переливали тромбоцитную массу, часто образуются аллоантитела как с HLA, так и с антитромбоцитарной специфичностью. Этим больным переливают концентраты тромбоцитов, приготовленные путем тромбоцитофереза из крови близких родственников или же из донорской крови, совместимой с кровью реципиента по групповым HLA-антигенам. Отсутствие реакции на перелитые гистосовместимые тромбоциты предполагает либо наличие аллоантител антитромбоцитарной специфичности, либо рефрактерность тромбоцитов неиммунной этиологии, либо гиперсплению. Переливание лейкоцитной массы. Лейкоцитную массу в настоящее время переливают наряду с тромбоцитной с целью остановки кровотечения у большинства больных при раке крови, осложненном инфекцией, которая служит наиболее частой причиной смерти. Как правило, следует решить вопрос об использовании нейтрофилов для лечения больных с тяжелыми формами нейтропении, у которых бактериальная инфекция не поддается воздействию антибиотиков. Как правило, ежедневно в качестве поддерживающей дозы вводят 10—30-109/л донорских нейтрофилов, полученных с помощью лейкофереза. Следует отметить, что трансфузия лейкоцитной массы для лечения этих больных в течение продолжительного времени сопряжена с большими трудностями, чем трансфузия тромбоцитов. Нейтрофилы отличаются очень коротким сроком жизни в крови. Кроме того, остается нерешенным целый ряд вопросов, связанных с определением оптимального количества переливаемых клеток, со сроком хранения донорских нейтрофилов, а также с их эффективностью при грибковых заболеваниях. Не разработаны также пути диагностики и меры по предотвращению аллоиммунизации. Переливание нейтрофильных лейкоцитов сопряжено также с риском аллоиммунизации к антигенам HLA и других систем, с опасностью развития легочных осложнений и других посттрансфузионных реакций, а также с возможностью передачи инфекции, особенно цитомегаловирусной, больным со сниженным иммунитетом. Переливание компонентов плазмы. Свежезамороженная плазма и криопреципитат представляют собой основные компоненты крови, необходимые для лечения больных с различными коагулопатиями. Плазма может быть использована для увеличения объема внутрисосудистой жидкости, но ее введение всегда сопряжено 567

с риском передачи вирусных инфекций. Коммерческие растворы альбумина более предпочтительны для этой цели, так как, будучи подогретыми, инактивируют вирусы. Они полезны также при нефрозах, определенных гастроэнтеропатиях и тяжелых формах нарушения питания. Доступны также коммерческие препараты иммуноглобулина, включая специфический гипериммунный глобулин, используемый для предупреждения некоторых инфекционных болезней и подавления иммунного ответа на антигены системы резус. Плазмаферез. В связи с внедрением в практику сепараторов клеток крови плазмаферез стал технически довольно простой процедурой, позволяющей заменить не менее одного-двух объемов плазмы в течение 1—3 ч. В основном к его помощи прибегают для уменьшения в плазме концентрации белков, липидов, протеинсвязывающих гормонов или токсинов, антител, антигенов, а также иммунных комплексов. Несмотря на большое число заболеваний, при которых может быть рассмотрен вопрос о применении плазмафереза, он эффективен лишь при некоторых из них. В настоящее время активно обсуждается вопрос в отношении как частоты и объема обменных переливаний, так и состава замещающих жидкостей. К основным показаниям для плазмафереза относятся симптоматика синдрома повышенной вязкости крови, некоторые формы myasthenia gravis, синдром Гудпасчера, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура и васкулиты, обусловленные образованием иммунных комплексов. Осложнения при гемотрансфузиях. Различают иммунные и неиммунные трансфузионные реакции. Иммунологически медиированные реакции направлены непосредственно на донорские эритроциты или лейкоциты, тромбоциты или, наконец, на иммуноглобулины, чаще всего класса А. Несколько реже отмечаются и другие реакции гиперчувствительности. Большая часть неиммунных реакций обусловлена циркуляторной перегрузкой при массивном переливании крови либо переносом инфекционных агентов. И м м у н н ы е р е а к ц и и . Гемолиз эритроцитов под воздействием аллиантител может происходить как внутри сосудов, так и вне их. Очень быстрое разрушение эритроцитов при в н у т р и с о с у д и с т о м г е м о л и з е обусловлено, как правило, несовместимостью крови донора и реципиента по групповым антигенам системы АВО, поскольку как анти-А, так и анти-В независимо от их принадлежности к IgM или IgG фиксируют комплемент. В других случаях внутрисосудистая деструкция эритроцитов может происходить в результате действия аутоантител Jka, Fya и Lea. Антитела системы резус очень редко становятся причиной гемоглобинемии. Внутрисосудистый гемолиз проявляется чувством слабости, беспокойства, состоянием тревоги, покраснением кожных покровов, болями в груди и конечностях, учащением дыхания, тахикардией и тошнотой, признаками наступления шокового состояния и почечной недостаточности. У больных, находящихся в состоянии комы или наркоза, одним из первых угрожающих симптомов служит замедление скорости кровотечения в результате внутрисосудистого свертывания крови из слизистых оболочек или операционных ран. В н е с о с у д и с т ы й г е м о л и з , как правило, обусловлен действием антирезусных антител, хотя в некоторых случаях он может быть вызван и другими антителами, в первую очередь систем Келл, Даффи и Кидд. Клинически он проявляется обычно чувством недомогания и лихорадочным состоянием. Шок и почечная недостаточность развиваются редко. У некоторых больных отмечается реакция замедленного типа, при которой жизнеспособность перелитых эритроцитов вначале не отличается от нормы, но примерно через неделю они начинают быстро разрушаться в ретикулоэндотелиальной системе. Эта реакция обычно бывает обусловлена усиленной выработкой антител при предшествующих переливаниях крови или беременности. Иногда у больного разрушаются все трансфузируемые клетки, несмотря на то что выявить антитела у него не удается. Л а б о р а т о р н ы е м е т о д ы и с с л е д о в а н и я . Для предупреждения гемолитических трансфузионных реакций в первую очередь важно четко определить групповую совместимость крови донора и реципиента, поскольку любая ошибка в определении антигенной идентичности крови может привести к посттрансфузионным осложнениям. Затем необходимо выявить разрушение донорских эритроцитов и выяснить его причины, определить функциональное состояние почек и коагуляционные механизмы. 568

Сразу после наступления в н у т р и с о с у д и с т о г о г е м о л и з а повышается уровень гемоглобина как в плазме, так и в моче (кровь у больного следует брать с большой осторожностью, чтобы избежать разрушения эритроцитов). В зависимости от количества разрушенных эритроцитов у больного может определяться также метгемальбуминемия на фоне заметного уменьшения в сыворотке гаптоглобина и гемопексина (последние две субстанции определяют редко, поскольку для того чтобы их параметры имели значение, их следует измерять и до переливания крови). Наиболее информативным показателем в н е с о с у д и с т о г о г е м о л и з а служит повышение уровня несвязанного билирубина на фоне отсутствия ожидаемого повышения уровня гематокрита. . Чрезвычайно помогает образец крови больного, полученный до п е р е л и в а н и я ему донорской крови, поскольку при этом можно провести повторное определение групповой принадлежности крови донора и реципиента, пробу на их совместимость. При выявлении антител этот образец позволяет установить полный антигенный состав крови, поскольку аллоантитела образуются только против антигенов, которые не содержатся на эритроцитах больного. В образце крови больного, взятом п о с л е п е р е л и в а н и я ему крови, антитела могут отсутствовать, поскольку полностью абсорбировались несовместимыми донорскими эритроцитами. Однако эритроциты в крови, полученной после переливания, желательно исследовать как микроскопически для выявления агглютинатов, так и с помощью прямой антиглобулиновой пробы (Кумбса). Положительный результат реакции чаще всего означает, что некоторые донорские эритроциты, покрытые антителами реципиента, еще находятся в сыворотке больного. Однако этот результат может означать и то, что в донорской плазме содержались антитела, не выявленные при подборе крови, которые гемолизируют эритроциты больного. Таким образом, если результаты прямой антиглобулиновой пробы Кумбса положительны (в образце крови, полученном после переливания крови), необходимо исследовать плазму как больного, так и донора на предмет выявления соответствующих антител. При групповой совместимости крови донора и реципиента по антигенам изосерологической системы АВО крайне редко происходит выраженный гемолиз эритроцитов больного под воздействием аллоантител донорской плазмы. Более типична в этих случаях достаточная жизнеспособность эритроцитов, покрытых антителами, в организме больного, однако их выявление может послужить причиной ошибочной диагностики приобретенной гемолитической анемии. Лечение. Больных с внесосудистым гемолизом лечат консервативно, избегая дополнительных переливаний крови, за исключением тех случаев, когда это жизненно необходимо. Внутрисосудистый гемолиз эритроцитов представляет значительно большую опасность, поскольку он нередко сопровождается шоковым состоянием и почечной недостаточностью. В качестве неотложного показано лечение осмотическими диуретиками, если еще не развился острый некроз почечных канальцев. Скорость почечного кровотока может быть увеличена соответствующими препаратами, больным проводится симптоматическое противошоковое лечение, соответствующим образом корригируют диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови. Лечение при коагулопатиях обсуждается в гл. 281, а при почечной недостаточности — в гл. 219. При отсутствии гемолиза фебрильные реакции в большинстве случаев объясняются иммунным ответом больного на донорские лейкоциты, тромбоциты или же антигены донорской плазмы. Необходимость в дополнительных лабораторных исследованиях возникает обычно только в тех случаях, когда посттрансфузионные реакции у больного резко выражены. Так, например, у больных, в сыворотке которых содержатся антитела против молекул IgA, при переливании донорской крови иногда развивается шоковое состояние. Этим больным необходимо переливать только кровь, не содержащую IgA, или же плазму, тщательно отмытую от эритроцитов. Больным, в крови которых содержатся антилейкоцитарные или антитромбоцитарные антитела, обычно переливают эритроцитную массу, очищенную от светлого слоя кровяных свертков, образующегося после ее центрифугирования или фильтрации. В некоторых гематологических центрах больным с гиперчувствительностью к лейкоцитарным антигенам или тем, которым предстоит операция по пересадке костного мозга (чтобы замедлить у них наступление сенсибилизации), вводят замороженную, а затем оттаявшую эритроцитную массу. Однако больным, которым требуется пересадка почки, с целью ее адекватной приживаемости пред569

варительно переливают лейкоцитную массу, особенно если донором крови и почки служит один и тот же человек. Н е и м м у н н ы е т р а н с ф у з и о н н ы е р е а к ц и и . К реакциям этого типа относятся циркуляторная перегрузка, побочные эффекты массивных гемотрансфузий, инфекции, метаболический шок, воздушная и жировая эмболия, тромбофлебит и сидероз. Чаще всего регистрируются первые три. Циркуляторная перегрузка. У больных с почечной или сердечной недостаточностью после внутривенного вливания даже небольших количеств жидкости часто развиваются отек легких и циркуляторная недостаточность. В этом отношении уязвимы и дети, поскольку их сосудистая сеть не может быстро приспособиться к введению в нее жидкости. Реакция может начаться сразу же после окончания трансфузии или же несколько позже (в течение первых 24 ч после нее) с нарушения дыхания, одышки и болей в груди, прогрессирующих вплоть до клинически выраженного отека легких. Ослабленным больным трансфузии следует проводить в положении сидя, а скорость введения эритроцитов не должна превышать 2 мл/мин (в зависимости от массы тела и общего состояния больного). Повышение центрального венозного давления служит предвестником опасного для жизни осложнения при введении эритроцитной массы, если при этом не удалить соответствующее количество крови больного. Массивные трансфузии. Если количество переливаемой при кровопотере крови превышает ее объем в норме, то могут развиться такие осложнения, как гиперкалиемия, токсические проявления в результате избыточного количества в крови мочевины и цитратов и дилюционная коагулопатия, чаще всего сопровождаемая тромбоцитопенией. При коагулопатии чаще эффективно переливание тромбоцитной массы, тогда как свежезамороженная плазма редко вызывает эффект. При низком уровне VIII фактора или фибриногена следует решить вопрос о введении больному криопреципитата. Инфекции. Причиной многих инфекционных болезней, например гепатита, цитомегаловирусной инфекции, сифилиса, малярии, токсоплазмоза, бруцеллеза, а также синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД), может стать переливание крови. Кроме того, донорская кровь, которая инфицируется во время технической обработки или хранения, может спровоцировать тяжелое шоковое состояние в результате токсического воздействия продуктов метаболизма бактерий. В связи с этим чрезвычайно важно тщательнейшим образом проверять предназначенную для переливания донорскую кровь на предмет выявления ее бактериального загрязнения. В настоящее время в повседневную практику службы переливания крови вошло обязательное тестирование донорской крови на вирус гепатита В, возбудитель сифилиса, а также на антитела против вируса HTLV III (СПИД-ассоциированный вирус). К сожалению, еще не разработаны диагностические тесты на выявление вируса гепатита типа ни А ни В. Больные с иммунодефицитом, в том числе новорожденные с низкой массой тела, относятся к группе лиц — кандидатов на переливание крови, в которой подтверждено отсутствие антител к цитомегаловирусу. Для снижения риска передачи вируса СПИДа среди потенциальных доноров крови следует выявлять лиц из группы риска. Кроме того, всю донорскую кровь необходимо тестировать на выявление антител с помощью метода ELISA. Проводить другие сложные исследования не рекомендуется, поскольку они чреваты получением ложноположительных результатов.

Список литературы Anstee D. J.: The blood group MNSs-active sialoglycoproteins. Semin Hematol 18:13, 1981. Cash J. D: Blood replacement thepary, in Haemostasis and Thrombosis, Al Bloom, DP Thomas (eds). Edinburgh, Churchill Livingston, 1981, pp. 473—490. Giblett E. R.: Blood group alloantibodies: An assessment of some laboratory practices. Transfusion 17:299, 1977. Hakomori S: Blood group ABH and li antigens of human erythrocytes: Chemistry, polymorphism and their developmental change. Semin Hematol 18:39, 1981. Marsh W. L.\ Molecular defects associated with the McLeod blood group phenotype, in 570

Blood Groups and Other Red Cell Surface Markers in Health and Disease, С Salmon (ed). New York, Masson, 1982. McKusick V. A: Human gene map, in Genetic Maps, 1984, SJ O'Brien (ed). New York, Cold Spring Harbor Laboratory, 1984, pp. 417—446. Mohn J. F. et al (eds): Human Blood Groups. New York, Karger, 1977, Mollison P. L.: Blood Transfusion in Clinical Medicine, 7th ed. Philadelphia, Lippincott, 1983. Mouranl A. E. et al: The Distribution of the Human Blood Groups and Other Biochemical Polymorphisms, 2d ed. New York, Oxford University Press, 1975. Petz L.D., Swisher S.H. (eds): Clinical Practice of Blood Transfusion. New York, Churchill Livingston, 1981. Provisional public health service interagency recommendations for screening donated blood and plasma for antibody to the virus causing acquired immunodeficiency syndrome. Morb Mort Week Rep 34:1, 1985. Race R. R., Sanger R.: Blood Groups in Man 6th ed. Oxford, Blackwell, 1975. Stichter S. J.: Controversies in platelet transfusion therapy. Ann Rev Med 31:509, 1980. Watkins W. M.: Biochemistry and genetics of the ABO, Lewis, and P blood group systems in Advances in Human Genetics, H. Harris, K. Hirschhorn (eds). New York, Plenum, 1980, vol 10, pp. 1 — 136, 379—385.

571

РАЗДЕЛ 2

НАРУШЕНИЯ ПРОЦЕССОВ КРОВЕТВОРЕНИЯ

ГЛАВА

283

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ

АНЕМИЙ

X. Франклин Банн (Н. Franklin Bunn) К настоящему времени накоплена обширная информация о продукции, жизни и гибели эритроцитов. Для понимания патогенеза анемий и разработки подходов к их диагностике и лечению больных необходимы совершенные знания об эритропоэзе, о структуре и функциях эритроцитов, и, напротив, изучение их специфических аномалий позволяет получить уникальную информацию о нормальной физиологии эритроидных клеток. Продукция эритроцитов. Эритроциты происходят из недифференцированной клетки-предшественника костного мозга, называемой полипотентной с т в о л о в о й к л е т к о й (рис. 283-1). Стволовая клетка единственная способна к обновлению и дифференцировке. П о л и п о т е н т н о с т ь означает, что гранулоциты, моноциты и тромбоциты также происходят из этой клетки-предшественника. Полипотентная стволовая клетка имеет морфологические характеристики зрелого лимфоцита. Механизмы пролиферации в дифференцированные клеточные линии еще недостаточно изучены. Основным препятствием для их изучения служат трудности изолирования ранних предшественников эритроцитов из костного мозга. Однако существенный прогресс был достигнут при культивировании эритроидных клеток-предшественников in vitro. Как можно видеть на рис. 283-1, наиболее примитивной эритроидной клеткой-предшественником, которую удается выделить в культуре клеток костного мозга и периферической крови, служит эритроидная бурстобразующая единица (БОЕ-Э). Через 10—15 дней из нее образуется большая колония распознаваемых эритроидных клеток. Бурстобразующая единица реагирует на большие дозы эритропоэтина — гормона, стимулирующего пролиферацию и дифференцировку эритроидных клеток. Он действует синергично с другими факторами роста, продуцируемыми моноцитами и лимфоцитами. Из более зрелой э р и т р о и д н о й к о л о н и е о б р а з у ю щ е й е д и н и ц ы (КОЕ-Э) в культуре на 4—7-й день образуются меньшего размера колонии эритроидных клеток, очень чувствительные к эритропоэтину. На эритропоэз могут влиять и другие факторы, например, катехоламины, стероидные гормоны, гормоны щитовидной железы, гормон роста и циклические нуклеотиды. Большей информацией о механизмах, лежащих в основе дифференцировки и созревания эритроидных клеток, а также различных нарушений эритропоэза, должны обеспечить тщательно разработанные эксперименты по инкубации однородных клеточных популяций с очищенными факторами роста. Эритропоэтин, представляющий собой гликопротеид с молекулярной массой около 36 000, получен в очищенном виде. Клонирование гена эритропоэтина позволило синтезировать большие количества этого биологически активного гормона. В организме эритропоэтин вырабатывается преимущественно в почках в ответ на гипоксию. В результате получения эритропоэтина в очищенном виде стало возможным разработать радиоиммунный метод его определения, значительно более чувствительный, чем традиционные биологические методы. Определение точного уровня эритропоэтина очень важно для диагностики целого ряда заболеваний и позволяет получить новые данные о патогенезе разных форм анемий. По всей вероятности, эритропоэтин взаимодействует со специфическими рецепторами на поверхности коммитированных эритроидных стволовых клеток, вызы572

Эритроидная бурстобразующая единица (ЭБОЕ)

Эритроидная колониеобразующая единица (ЭКОЕ)

Эритробласты

Клетки-предшест венницы миелопоэза, мегакариоциты Реакция на эритропоэтин^

накопление глобиновой м Р Н К Т >

Рис. 283-1. Дифференцировка и морфологическое созревание эритроидных клеток. Эритроидные клетки происходят из полшютентных стволовых клеток (левая часть рисунка). Под влиянием эритропоэтина эритроидные стволовые клетки (БОЕ—Э—• КОЕ—Э) дифференцируются до проэритробластов (наиболее ранние морфологически идентифицируемые клетки эритропоэза). По мере дальнейшего созревания в клетках накапливается мРНК, кодирующая глобин, что обеспечивает синтез гемоглобина. вая их дифференцировку в нормобласты, самые ранние клетки-предшественники, которые можно идентифицировать при исследовании костного мозга. Кроме того, эритропоэтин действует на поздние клетки-предшественники, стимулируя синтез гемоглобина. В норме трансформация проэритробласта в наиболее зрелые нормобласты проходит за 4 дня через 3—4 деления клетки (см. рис. 283-1). В течение этого времени ядро уменьшается в размерах, в цитоплазме продуцируется большее количество гемоглобина. После последнего деления пикнотичное ядро покидает нормобласт и образуется ретикулоцит, который остается в костном мозге в течение 2,5—3 дней, а затем поступает в кровеносное русло, в котором остается последующие 24 ч, после чего теряет митохондрии и рибосомы, принимая вид морфологически зрелого эритроцита. Эритроидные клетки-предшественники от пронормобласта до ретикулоцита обладают специфическими поверхностными рецепторами для железотрансферринового комплекса, что позволяет им инкомпорировать необходимые количества железа для синтеза гемоглобина (рис. 283-2). Использование в качестве метки 59 Fe позволяет количественно оценить процессы эритропоэза. По скорости исчезновения трансферрина, меченного 0 4 Fe, из плазмы можно рассчитать утилизацию железа. Количество утилизируемого железа в большинстве случаев пропорциональноl!l общему количеству развивающихся эритроидных клеток. В норме примерно 80 % Fe, связанного с трансферрином плазмы, поступает в эритроидные клетки костного мозга (см. рис. 284-3,6). Через 4—6 дней меченое железо вновь появляется в эритроцитах периферической крови. Количество железа, поглощаемое ими, служит показателем эффективности эритропоэза. В норме в костном мозге продукция эритроцитов может увеличиться в 3—5 раз за 1—2 нед после его максимальной стимуляции. При хронических гемолитических анемиях эритропоэз усиливается в 5—7 раз. По мере увеличения эритроидного ростка костного мозга жировая ткань замещается эритроидными клетками и прежде неактивный, или «желтый», костный мозг замещается активным, или «красным». Биосинтез гемоглобина. Эритроидные клетки развиваются в гемоглобинсодержащие клетки. Почти 98 % белка цитоплазмы циркулирующих эритроцитов представлено гемоглобином. Этот белок представляет собой тетрамер, состоящий из двух пар полипептидных цепей, обозначаемых, а, р\ V и а. Каждая из них ковалентно связана с группой гема. Синтез глобиновых субъединиц осуществляется под контролем соответствующих генов, наследуемых от каждого родителя. Как 573

Рис. 283-2. Образование, циркуляция и разрушение эритроцитов. Циркулирующий железосвязывающий трансферрин (ТФ) связывается со специфическими рецепторами на поверхности костномозговых клеток-предшественниц эритроцитов. Большая часть доставляемого железа (Fe) включается в состав гемоглобина (НЬ), остальная же резервируется в виде ферритина. По завершении созревания клетка теряет ядро и высвобождается из костного мозга в кровоток, в котором находится в течение примерно 120 дней. «Старые» эритроциты захватываются клетками мононуклеарно-фагоцитарной системы и разрушаются. Железо тема включается в состав ферритина. Депонированное железо с помощью трансферрина (ТФ) может быть доставлено к клеткам костного мозга. можно видеть из рис. 283-1, в процессе развития проэритробластов усиливается транскрипция мРНК, кодирующей глобиновую цепь. В эритроцитах здорового взрослого человека гемоглобин А («>р\>) составляет почти 97 % общего гемоглобина крови. Оставшиеся 3 % приходятся на гемоглобин А 2 ( а . о 2 ) . Количество этого второстепенного гемоглобина увеличивается у больных (j-талассемией (см. гл. 288). Фетальный гемоглобин (HbF, или a-vj) обычно составляет менее 1 % от общего гемоглобина крови здорового взрослого человека. Он определяется в 1 — 7 % эритроцитов. Однако у плода эта форма гемоглобина доминирует. В течение последних 3 мес внутриутробной жизни синтез у -цепей глобина у плода сменяется синтезом v-цепей. В то же время при некоторых типах врожденных гемолитических анемий, например при (5-талассемии и серповидноклеточной анемии, продуцирование р-цепей глобина (и, следовательно, гемоглобина F) не прекращается. Кроме того, количество HbF может увеличиваться и при некоторых типах приобретенных гемолитических анемий, при которых нарушается пролиферация эритроцитов. В норме синтез а- и р-цепей в эритроидных клетках-предшественниках сбалансирован, но для больных талассемией (см. гл. 288) характерен дисбаланс в синтезе глобиновых цепей. Синтез г е м а в предшественниках эритроцитов тесно связан с продукцией глобиновых цепей. Как показано на рис. 283-3, начальным и ограничивающим скорость этапом синтеза гема служит уплотнение сукцинилкофермента А и глицина с образованием о-аминолевулиновой кислоты. Для этой реакции, происходящей в митохондриях, требуется активация глицина пиридоксальфосфатом. Этим объясняется эффективность лечения препаратами пиридоксина больных с сидеробластной анемией, у которых нарушен синтез гема (см. гл. 284). Последующие этапы его синтеза происходят в цитозоле. Две молекулы о-аминолевулиновой кислоты уплотняются с образованием кольцевой структуры — порфобилиногена. Количество этого бесцветного пиррола увеличивается при острой перемежающейся 574

Цитозоль

нил-.КоА- соон :интетаза Аи '

соон ноос сн г . _ _. ^ н с сн_ синтетаэ&

Порфобилиноген соон

„ + н,с-ынг | . . ' I A J. Д-АЛА-ДГ ...» , соон Пиридоксаль- J^9 ?"°v GSH соон ГГФ ГДЦСО-SCOA глицин I:ьФосфат H t g < - / CH s - > ^ Сукцинат«оД-5-н и Сукцинил-КоА ''"-<г-? ' N'- ; • и

Протопорфирин 9 /

ноос

Н г С СН2

Протоп

Гем + субъединицы глобина 4 *^":; Гемоглобин

Рис. 283-3. Биосинтез гема. Представлены ферментативные этапы синтеза гема, протекающие в митохондриях. КоА — кофермент А, ГТФ — гуанозинтрифосфат, ГДФ — гуанозиндифосфат, Pi — неорганический фосфор, GSH — глутатион, Д-АЛА-ДГ — Д-аминолевулинатдегидраза, У-1-С - уропорфириноген-1-синтетаза, У-Ш-КоС — уропорфириноген-ИИИ-косинтетаза, УД — уропорфириногендекарбоксилаза, КО — копропорфириногеноксидаза, ГС — гемсинтетаза, А — ацетат, Р — пропионат, М — метил, V — винил. порфирии и может определяться в моче при проведении пробы Уотсона—Шварца. Дальнейший синтез порфиринов также представлен на рис. 283-3. Последние три реакции происходят в митохондриях. Железо включается в протопорфирин IX с образованием гема. При дефиците железа и отравлении свинцом в эритроцитах может увеличиваться количество протопорфирина. Нарушения синтеза и метаболизм порфиринов обсуждаются в гл. 312. Структура и функции гемоглобина. Основная функция эритроцитов заключается в транспорте кислорода от легких к тканям и транспорте двуокиси углерода в обратном направлении. Обе эти функции осуществляются гемоглобином. Пространственная структура молекулы гемоглобина человека была определена при помощи рентгеноструктурного анализа. Таким образом, на основе данных стереохимического анализа можно понять такие важнейшие свойства гемоглобина, как взаимодействия типа гем—гем, зависимость сродства гемоглобина к кислороду от величины рН (эффект Бора) и его взаимодействия с 2,3-дифосфоглицератом. Структурная характеристика гемоглобина позволяет также объяснить особенности функциональных свойств различных вариантов гемоглобина человека, находящих свое отражение в определенных клинических и гематологических проявлениях (см. гл. 288). В процессе циркуляции в сосудистой сети легких гемоглобин практически полностью насыщается кислородом (1,34 мкл кислорода на 1 г гемоглобина). В капиллярах тканей гемоглобин теряет кислород. Эффективное отщепление кислорода при относительно высоком его парциальном давлении возможно из-за сигмоидной формы кривой диссоциации кислорода (взаимодействие гем—гем, рис. 283-4). Сродство гемоглобина к кислороду определяется тремя факторами: концентрациями ионов водорода, двуокиси углерода и 2,3-дифосфоглицерата (2,3-ДФГ). Увеличение концентрации любого из этих компонентов сопровождается сдвигом кривой диссоциации кислорода вправо. В эритроцитах человека 575

Высвобождение кислорода

Венозная кровь

Артериальная кровь

t . . t

120

Ро , мм рт.ст. Рис. 283-4. Кривая диссоциации оксигемоглобина крови здорового человека. К основным факторам, влияющим на расположение кривой, относятся рН, температура, внутриклеточная концентрация 2,3-ДФГ. Увеличение значения рН плазмы или снижение температуры и уровня 2,3-ДФГ способствуют увеличению сродства гемоглобина к кислороду (сдвиг кривой влево) и относительному уменьшению высвобождения кислорода при переходе от артериального Р о ,, равного 95 мм рт. ст., до венозного Ро„ равного 40 мм рт. ст. Напротив, уменьшение значения рН или повышение температуры и уровня 2,3-ДФГ сопровождаются уменьшением сродства гемоглобина к кислороду (сдвиг кривой вправо) и относительным увеличением его высвобождения. Снабжение ^ кислородом

Кровоснабжение х Концентрация

Распределение кровотока Сердечный выброс

гемоглобина х ( д

/ Эритропоэтин

- В 1 сыщ ) '•—' * '

t У

ДФГ, рН

Рис. 283-5. Количество кислорода, получаемое тканями или органами, прямо пропорционально: 1) состоянию их кровоснабжения; 2) концентрации гемоглобина; 3) его различию в насыщении артериальной и венозной крови. У больных с разными формами гипоксии компенсация осуществляется по следующим направлениям: 1) перераспределение кровотока для поддержания оксигенирования жизненно важных органов (сердечный выброс при выраженной гипоксии увеличивается); 2) увеличение продукции эритропоэтина для стимуляции эритропоэза; 3) усиление высвобождения кислорода за счет сдвига вправо кривой его диссоциации, опосредованного увеличением содержания в эритроцитах 2,3-ДФГ. 2,3-ДФГ регулирует функции гемоглобина. Одна молекула 2,3-ДФГ связывается с двумя р-цепями дезоксигемоглобина, снижая таким образом сродство его к кислороду. При гипоксических состояниях повышается уровень 2,3-ДФГ, в результате чего снижается сродство гемоглобина к кислороду, и, следовательно, увеличивается высвобождение кислорода в тканях. Уровень снабжения кислородом любого органа или ткани зависит от трех основных факторов (рис. 283-5): кровотока, способности эритроцитов переносить кислород (концентрация гемоглобина) и сродства гемоглобина к кислороду. Аномалия одного из этих факторов приводит к компенсаторным изменениям функций какого-либо другого или двух других факторов, чтобы поддержать нормальную оксигенацию тканей. Например, 576

при анемиях возможны два компенсаторных механизма: увеличение кровотока и снижение сродства гемоглобина к кислороду в результате увеличения количества 2,3-ДФГ. Так, у больных с гемоглобинопатиями увеличенное сродство гемоглобина к кислороду обусловливает затруднение отщепления кислорода от оксигемоглобина, в результате чего развивается компенсаторный вторичный эритроцитоз. Метаболизм эритроцитов. Покидая костный мозг, эритроидная клетка теряет ядро, рибосомы и митохондрии и, следовательно, способность к делению, синтезу белков и окислительному фосфорилированию. По сравнению с другими клетками процессы метаболизма эритроцитов довольно просты. Глюкоза служит практически единственным энергетическим источником эритроцита. Она проникает в эритроцит путем диффузии, а затем метаболизируется до глюкозо-6-фосфата. Дальнейший метаболизм глюкозо-6-фосфата протекает по двум направлениям (см. рис. 287-2). Почти 80—90 % его превращаются в результате гликолиза в лактат. В результате на каждый метаболизированный моль глюкозы образуется два моля АТФ. Внутриэритроцитарный медиатор функции гемоглобина 2,3-ДФГ синтезируется в результате реакции, схематически изображенной на рис. 287-2. Примерно 10 % внутриэритроцитарного глюкозо-6-фосфата окисляются в процессе гексозомонофосфатного шунтирования (см. гл. 287). В клинике встречаются больные с дефицитом одного из ферментов гликолиза или гексозомонофосфатного шунтирования. Эритроциты отличаются довольно скромными возможностями метаболизма для поддержания своей упрощенной структуры. Значительные количества АТФ, вырабатываемые в процессе гликолиза, расходуются для поддержания деятельности натриево-калиевого насоса, обеспечивающего постоянство ионного состава цитоплазмы и предотвращающего коллоидно-осмотический лизис клетки. Кроме того, определенная метаболическая энергия расходуется на поддержание функционирования и восстановление мембраны эритроцита. Некоторые белки мембраны фосфорилируются при помощи АТФ и протеинкиназ, однако физиологическая значимость этого процесса еще недостаточно изучена. Незначительное количество энергии расходуется на поддержание атомов железа гемоглобина в ферроформе (Fe* f ). Возможность выживания эритроцитов в периферической крови в течение 120 дней зависит от сохранения эластичности их мембраны. Мембрана эритроцита на 50 % состоит из белков, на 40 % — из жиров и на 10 % — из углеводородов. Мембраны представляют собой двухслойную структуру, состоящую из молекул фосфолипидов и холестерина в молярном соотношении 1,2:1 и ориентированных таким образом, что гидрофобные части молекул направлены внутрь мембранного бислоя. Полярные части (полярная головка) направлены как к наружной поверхности эритроцита (плазматическая мембрана), так и к внутренней цитоплазматической поверхности (рис. 283-6). Распределение фосфолипидов в двух составляющих бислоя мембраны весьма различно. Наружная поверхность относительно богата лецитином и сфингомиелином, тогда как внутренняя — фосфатидилсерином и фосфатидилэтаноламином. Липиды наружной поверхности свободно обмениваются с липидами плазмы. Мембрана эритроцита содержит примерно восемь основных белков (см. рис. 283-6) и большое количество второстепенных белковых компонентов. Различают две группы белков. Небольшое количество находится в липидном бислое таким образом, что один конец полипептидной цепи локализуется в наружном слое, а другой — во внутреннем. Примерами служат гликофорин, содержащий в своей структуре групповые антигены в виде полисахаридов, и белки третьей фракции, играющие роль анионного канала. Другие белки находятся только на внутренней стороне мембраны эритроцита. К ним относятся различные ферменты и такие структурные протеиды, как спектрин и актин, которые, взаимодействуя друг с другом, образуют сеть, выстилающую цитоплазматическую поверхность мембраны. По всей вероятности, физиологическая «смерть» 120-дневного эритроцита обусловлена снижением эластичности его мембраны, обеспечивающей изменчивость формы эритроцита при прохождении мелких кровеносных сосудов, в том числе синусов селезенки. Механизмы старения эритроцитов изучены недостаточно. В эксперименте было установлено, что по мере старения метаболизм клеток нарушается, снижается концентрация АТФ, что приводит к вторичным деструктивным изменениям: сферуляции и потере эластичности. Уменьшение концентрации АТФ приводит к разрывам в сети актина и спектрина на цитоплазматической 19—562

577

Гликолипид Наружная поверхность

Актин Рис. 283-6. Схематическое изображение поперечного среза мембраны эритроцита. Спектрин, актин и протеин 4.1 образуют сеть, выстилающую внутреннюю поверхность мембраны. Напротив, другие белки, например гликофорины (ГФ) и белок трансмембранного транспорта анионов, пронизывают липидный бислой. Длинные полисахаридные цепи ковалентно связаны с этими белками на наружной поверхности мембраны, а также с гликолипидами. Белок анкирин образует мостики между спектрином и участком белка анионного канала. Белок 4.1 связывается с ГФ. В состав фосфолипидов липидного бислоя входят фосфатидилхолин (ФХ) и сирингомиелин (СМ), локализованные преимущественно на наружной поверхности мембраны, а также фосфатидилсерин (ФС) и фосфатидилэтаноламин (ФЭ), локализованные в основном на ее внутренней поверхности. поверхности мембраны и агрегации этих белков. Кроме того, такие процессы, как увеличение ригидности мембраны и обволакивание ее иммуноглобулинами, могут играть определенную роль в распознавании «старых» эритроцитов мононуклеарными фагоцитами. В то же время механизмы разрушения эритроцитов при разных типах гемолитических анемий достаточно изучены (см. гл. 287). В результате разрушения «старых» эритроцитов высвобождающийся гемоглобин утилизируется. Глобин гидролизуется до составляющих его аминокислот. Группа гема катаболизируется микросомальной окислительной системой. Порфириновое кольцо превращается в желчные пигменты, практически полностью экскретирующиеся с желчью. В результате этой реакции на одну молекулу метаболизированного гема образуется одна молекула оксида углерода. Уровень эндогенного оксида углерода коррелирует со степенью деструкции эритроидных клеток. Как можно видеть на рис. 283-2, железо, высвобождающееся в результате распада гема, первоначально резервируется в составе ферритина, а затем транспортируется при участии трансферрина (белок плазмы, связывающий железо) к эритроидным клеткам-предшественникам костного мозга. При нарушении процессов выработки эритроидных клеток они могут разрушаться непосредственно в костном мозге. Для некоторых форм анемий типичен н е с о в е р ш е н н ы й э р и т р о п о э з , особенно при аномалии созревания эритроидных клеток и аномальных размерах эритроцитов периферической крови. Примерами могут служить метало- и сидеробластная анемии и большая р-талассемия. Они характеризуются гиперплазией эритроидных клеток в костном мозге и быстрой инкорпорацией в нем радиоактивного железа, но крайне малым его количеством в циркулирующих эритроцитах. При несовершенном эритропоэзе, как правило, увеличиваются эндогенная продукция оксида углерода и концентрация в плазме несвязанного билирубина.

Список литературы ВаЫог В. М., Stossel Т. P.: Hematology: A. Pathophysiological Approach. New York, Churchill Livingston, 1984. Beck W.S. (ed): Hematology, 4th ed. Boston, MIT Press, 1985. 578

Bennett V.: The membrane skeleton of human erythrocytes and its implications for more complex cells. Ann Rev Biochem 54:273, 1985. Bunn H. F., Forget В. G.: Hemoglobin: Molecular, Genetic and Clinical Aspects. Philadelphia, Saunders, 1986. Conen C. M.: The molecular organization of the red cell membrane skeleton. Semin Hematol 20:141, 1983. Crosby W.H.: Red cell mass: Its precursors and perturbations. Hosp Pract 15:2, 71, 1980. Eaves A.C, Eaves C.J.: Erythropoiesis in culture. Clin Haematol 13:371, 1984. Erslev A. J., Gabuzda T. G.: Pathophysiology of Blood, 3 ed. Philadelphia, Saunders, 1985. Finch C. A.: Erythropoiesis, erythropoietin and iron. Blood 60:1241, 1982. Fried W., Morley C: Update on erythropoietin. Int J Art Org 8:79, 1985. Williams W.J. et al (ed): Hematology, 2 ed. New York, McGraw-Hill, 1983.

ГЛАВА

284

ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНЫЕ И ЖЕЛЕЗОНАСЫЩЕННЫЕ АНЕМИИ Эндрю И. Шафер, X. Франклин Банн (Andrew I. Schafer, H. Franklin Bunn) Из всех, металлов, жизненно важных для человека, железо наиболее распространено и играет первостепенную роль во многих биохимических реакциях. Находясь в комплексе с порфирином и будучи включенным в структуру соответствующего белка, железо не только обеспечивает связывание и высвобождение кислорода, но и принимает участие в целом ряде жизненно важных окислительно-восстановительных процессов. Поскольку неорганическое железо высокотоксично, в его ассимиляции, транспорте и депонировании задействованы весьма специфичные процессы. В норме процессы обмена железа в организме точно регулируются, поэтому их нарушения сопровождаются либо его дефицитом, либо избытком.

Метаболизм железа Количество получаемого с пищей железа должно восполнить его потери через кожу, желудочно-кишечный тракт и мочеполовые пути. Эти потери у взрослых мужчин и неменструирующих женщин в целом не превышают 1 мг/сут. При менструальных кровотечениях потребность в железе составляет в среднем 0,5 мг/сут. Жители США ежедневно потребляют с пищей 10—20 мг железа, что значительно превышает его физиологическую потребность. Таким образом, наиболее распространенной причиной дефицита железа служит неэффективная его абсорбция в кишечнике. Легче абсорбируется железо в составе гема, нежели вне его. К сожалению, в диете большей части населения мира фактически отсутствуют мясные продукты, а следовательно, и железо в составе гема. Даже у населения более развитых стран усвояемость алиментарного железа не превышает 5—10 %. Абсорбция. Поскольку не существует основного физиологического пути выведения железа, его содержание в организме определяется уровнем его абсорбции. Железо абсорбируется преимущественно в двенадцатиперстной и проксимальных отделах тонкой кишки. Абсорбция не связанного с гемом железа определяется диетой и особенностями желудочно-кишечной секреции. Связывающие железо анионы, содержащиеся в пищевых продуктах (например, этилендиаминтетрауксусная кислота, используемая в качестве консерванта, танины, содержащиеся в чае, карбонаты, оксалаты и фосфаты) угнетают абсорбцию железа. Антацидные препараты, например трисиликат магния, также нарушают этот процесс. Напротив, аскорбиновая и лимонная кислоты, аминокислоты и сахара усиливают абсорбцию железа. Желудочные секреты и соляная кислота облегчает абсорбцию негемового 1У.

579

железа по механизму, еще недостаточно изученному, но, вероятно, в результате стабилизации неорганического железа, что препятствует ею переводу в нерастворимую гидроокись. Большинство из этих алиментарных и секреторных факторов не влияет на всасывание связанного с гемом железа, которое поглощается клетками слизистой оболочки в виде интактного металлопорфирина. Степень абсорбции железа зависит как от его количества в потребляемой пище, так и биодоступности. Этот процесс регулируется особыми рецепторами слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, которые ответственны за накопление железа в организме. Для поддержания его необходимого количества в организме существует особый механизм регуляции его поступления в клетки слизистой оболочки кишечника с последующим транспортом в воротную систему. Природа сигналов, определяющих «осведомленность» слизистой оболочки о потребности в железе в основном неизвестна. Однако, когда потребность в нем увеличивается в результате истощения запасов при быстром росте, беременности, менструальных или патологических кровотечениях, эффективность абсорбции увеличивается на 10—20 %. Напротив, при перегрузке депо железа его абсорбция в кишечнике существенно уменьшается. Распределение в организме. Распределение железа в организме здорового взрослого человека представлено на рис. 284-1. Большая часть железа содержится в эритроцитах в форме порфиринового комплекса гемоглобина, меньшие количества утилизируются различными тканями в виде миоглобина, а также гема и негемовых ферментов. Избыток железа депонируется в организме в виде ферритина и гемосидерина. В молекуле ферритина железо локализуется внутри протеиновой оболочки (апоферритин), которая может поглощать Fe"' и окислять его до Fe ", которое накапливается в сердцевине молекулы ферритина. Синтез апоферритина стимулируется железом. Небольшие количества ферритина можно определять в сыворотке. В норме концентрация ферритина в сыворотке тесно коррелирует с его запасами в депо, при этом концентрация ферритина, равная 1 мкг/л, соответствует 10 мг железа в депо. Гемосидерин представляет собой деградированную форму ферритина, в которой молекула теряет часть протеиновой оболочки и денатурируется. Большая часть депонированного железа находится в виде ферритина, однако по мере увеличения количества железа увеличивается и его часть, существующая в виде гемосидерина. Основная масса депонированного железа заключена в мононуклеарных фагоцитах селезенки и печени, в клетках костного мозга и паренхимы печени. Обмен железа между этими тканевыми депо осуществляется специфическим переносчиком — плазматическим белком трансферрином, который представляет собой (J-глобулин. синтезируемый в печени. Транспорт железа. Основной потребитель связанного с трансферрином железа — эритрон, в котором незрелые клетки-предвестники ассимилируют железо для синтеза гемоглобина. Значительно меньшие количества трансферринового железа доставляются к другим потребителям железа, в основном к клеткам печеночной паренхимы. Молекула трансферрина может связывать два атома железа. Молекула трансферрина с двумя атомами железа легче отдает его эритронам, чем содержащая один атом. Чем выше насыщение трансферрина железом, тем выше утилизация железа тканями. Фактически железо трансферрина плазмы не откладывается в мононуклеарных фагоцитах. Эти клетки получают большую часть железа за счет фагоцитоза старых эритроцитов. После фагоцитоза железо высвобождается из порфиринового кольца при участии гемоксигеназы и либо реализуется в плазму, чтобы связаться с трансферрином, либо депонируется в виде ферритина и гемосидерина (см. рис. 284-1). Метаболизм железа в организме характеризуется консервацией некоторой его части таким образом, что свободное железо, образующееся в процессе разрушения гемоглобина, постоянно реутилизируется для эритропоэза. Депо железа легко мобилизуется в ответ на повышенную потребность эритрона, однако хронические инфекции, воспалительные процессы или злокачественные новообразования могут препятствовать высвобождению железа из мононуклеарных фагоцитов. Данные лабораторных исследований. Для определения состояния депо железа наиболее чувствителен тест, позволяющий выявить к о л и ч е с т в о ж е л е з а в т к а н я х . Уменьшение запасов железа в костном мозге отражает самые ранние стадии развития его дефицита и определяется по отсутствию голубого окрашивания аспирата по методу, предложенному Prussian. Результаты гистохимиче580

Облигаторные потери, 1 мг/суг,
Рис. 284-1. Распределение в организме здорового взрослого человека железа и его кинетика. Стрелками указаны основные пути движения железа.

(миоглобин и ферменты!

••— транспорт —~ (трансферрин)

ских методов определения увеличенного количества железа в костном мозге не коррелируют ни с его запасами в организме при перенасыщении трансфузионным железом, ни с его показателями при идиопатическом гемохроматозе. Наиболее чувствительным тестом перегрузки железа при гемохроматозе (см. гл. 310) служит его количественное определение в биоптате ткани печени. Компьютерная томография позволяет выявить при этом повышенную плотность печени. К о л и ч е с т в о ж е л е з а в с ы в о р о т к е и ее о б щ у ю железос в я з ы в а ю щ у ю с п о с о б н о с т ь определяют с целью диагностики как железодефицитных анемий, так и перегрузки железа (рис. 284-2). Уровень, до которого трансферрин способен насыщаться железом, реально отражает возможности доставки его развивающимся эритроцитам. В норме трансферрин насыщен на 20—45 %. Уровень железа в сыворотке снижается как при железодефицитных состояниях, так и при хронических болезнях, в то же время при последних уменьшается и железосвязывающая способность сыворотки, а уровень насыщения трансферрина превышает 15 %. При железодефицитных состояниях способность сыворотки связывать железо, наоборот, повышается, так что показатель насыщения трансферрина становится менее 10 %. При гипопролиферативных состояниях и перенасыщенности организма железом уровень его в сыворотке снижается, а насыщение трансферрина может достигать 100 %. Нерациональность использования этого теста обусловлена тем, что уровень сывороточного железа (а следовательно, и насыщения трансферрина) подвержен колебаниям как в течение часа, так и в течение суток. Количество сывороточного ферритина четко отражает величину общих запасов железа в организме. Нормальный уровень ферритина в сыворотке установить не представляется возможным, так как он зависит от возраста и пола, однако уровни 15—300 мкг/л можно расценивать как норму для взрослого человека. Выявление низкого уровня ферритина в сыворотке свидетельствует о железодефицитном состоянии, в связи с чем при этом отпадает необходимость в исследовании аспирата костного мозга для определения в нем железосодержащих клеток. Измерять уровень сывороточного ферритина показано также как для диагностики, так и для определения степени перегрузки организма железом, хотя на ранних стадиях гемохроматоза он может и не отражать реальной картины. Уровень сывороточного ферритина зависит не только от количества железа в тканевых депо, но и от скорости высвобождения ферритина из тканей. Таким образом, при обширных повреждениях тканей (воспалительные процессы, болезни печени, некоторые злокачественные новообразования) уровень ферритина в сыворотке обычно повышается даже при отсутствии перегрузки железом и может быть в пределах нормы при сопутствующем дефиците железа. К и н е т и к а ж е л е з а . Изучение кинетики железа с использованием следовых количеств его радиоактивного изотопа позволяет получить более динамичную картину снабжения кислородом клеток костного мозга и более четкие представления об эритропоэзе, чем с 5 использованием уже упоминавшихся статических методов. Радиоактивное железо 4 Fe, введенное внутривенно, легко связывается 581

500 Ненасыщенный трансферрин

Общая железосвязывающая способность сыворотки L

400

Железо сыворотки, связанное с трансферрином

300

200

I

ЮО "

Норма

Дефицит железа

Инфекции Поздние сроки Воспаление беременЗлокачестности венные опухоли

Гемохроиатоз Гемосидероз

Рис. 284-2. Уровень железа в сыворотке и ее железосвязывающая способность при разных состояниях. а

б Гиполластическая анемия -(высокий уровень железа в сыворотке*

Железодефицитная анемия Истинная полицитемия

Неэффективный эритропоэз —™

Гипопластическая анемия

Неэффективный эрцгропоэз •мин цооВень железа в

10

'

,

\

•

5

10 Время, дни

Рис. 284-3. Кинетика железа у здорового человека и- больных с нарушениями эритропозча. Клиренс плазматического радиоактивного железа (а) и утилизация радиоактивного железа эритроцитами (б). с трансферрином плазмы. Через определенные промежутки времени после введения изотопа из вены получают пробы крови и определяют в ней уменьшение радиоактивной метки, а затем ее количество снова увеличивается за счет включения во вновь образованные эритроциты. У здорового человека радиоизотоп быстро и экспоненциально исчезает из плазмы (период полуисчезновения составляет 60—90 мин). На рис. 284-3 представлен линейный клиренс радиоактивного железа в плазме в логарифмическом выражении. Интенсивность поглощения железа плазмы ( И П Ж П ) служит мерой его абсолютного количества, высвобождаемого из трансферрина плазмы за единицу времени, и рассчитывается по скорости исчезновения из нее радиоактивной метки, количеству сывороточного железа и объему плазмы. У здорового человека из плазмы ежесуточно исчезает 30—40 мг железа. Интенсивность поглощения железа плазмы отражает о б щ и е процессы 582

эритропоэза. Э ф ф е к т и в н о с т ь эритропоэза оценивается по количеству радиоактивного железа, включенного в состав гемоглобина циркулирующих эритроцитов (см. рис. 284-3). Примерно через неделю эритроциты в норме аккумулируют 80—90 % введенного радиоактивного железа. При тяжелой форме недостаточности костного мозга (гипопластическая анемия) клиренс железа плазмы замедлен, ИПЖП снижена, включение радиоактивной метки в гемоглобин очень невелико. При дефиците железа o 9 Fe исчезает из плазмы значительно быстрее, чем в норме, и практически полностью утилизируется гемоглобином вновь образованных эритроцитов. Сходны процессы кинетики железа и при истинной полицитемии, характеризующейся усилением эффективного эритропоэза. При гемолитических процессах радиоактивное железо быстро исчезает из плазмы и быстро появляется в циркулирующих эритроцитах, однако из-за преждевременного удаления их из крови регистрируемый максимальный выход железа меньше, чем в норме. При болезнях, связанных с нарушениями синтеза гемоглобина (талассемия, сидеробластная анемия), клиренс железа плазмы и ИПЖП также ускорены, однако из-за неэффективности эритропоэза утилизация радиоактивного железа невелика. Подобные процессы феррокинетики определяются и при мегалобластных анемиях и миелоидной метаплазии, которым также свойствен неэффективный эритропоэз.

Железодефицитные анемии При уменьшении снабжения костного мозга железом, когда его количество становится меньше необходимого для нормальной продукции эритроцитов уровня, развивается анемическое состояние. Именно дефицит железа служит наиболее частой причиной анемии. Это состояние особенно типично для жителей стран тропического пояса, в которых потребляют очень небольшие количества мяса и которые эндемичны по анкилостомозу. В США железодефицитная анемия регистрируется почти у 20 % женщин детородного возраста и лишь у 2 % мужчин. Этиология. Причинами развития железодефицита могут быть: 1) увеличенная потребность организма в железе; 2) недостаточное его поступление с продуктами питания; 3) снижение его всасываемости в желудочно-кишечном тракте и 4) кровопотери. Соответственно могут быть выявлены и группы риска по железодефицитным анемиям. П о т р е б н о с т ь в ж е л е з е увеличивается в период роста, в подростковом возрасте и при беременности. В США дефицит железа выявляют у 10 % детей дошкольного возраста, пик его частоты приходится на возраст 1—2 года. Увеличенная потребность в железе детского организма не может быть удовлетворена детским питанием, в котором преобладают молоко и злаковые и содержится очень мало мяса и овощей. Количество железа в этой диете невелико, а его ассимиляция может быть затруднена из-за присутствия железосвязывающих анионов, особенно фосфатов. В связи с этим детское питание следует обогащать железом. В подростковом возрасте дефицит железа может быть обусловлен нерегулярным режимом питания и недостаточным пережевыванием пищи. В период беременности плод потребляет из организма женщины около 500 мг железа, даже если у нее уже развилось железодефицитное состояние. Потребность организма в железе при беременности увеличивается примерно в три раза. Большинство беременных с профилактической целью должны принимать препараты железа в виде его солей. Если подобная профилактика не проводится, то частота развития железодефицитных состояний у беременных увеличивается более чем на 50 %. Анемия вследствие недостаточного поступления железа в организм чаще всего развивается у представителей популяций, в диете которых очень невелико количество животных белков. Уже упоминалось о причинах недостаточного потребления железа детьми и подростками. У представителей низких социальных слоев населения и пожилых потребление железа с пищей находится на субоптимальном уровне из-за материальных трудностей, отсутствия зубов, безразличия к образу жизни. Процессы в с а с ы в а е м о с т и ж е л е з а могут снижаться при многих заболеваниях. После частичной или полной гастрэктомии нарушаются процессы ассимиляции пищевого железа, в результате чего пиша с большей скоростью про583

ходит те участки кишечника, в которых в основном всасывается железо. Ахлоргидрия также сопровождается снижением процессов его всасывания. У больных с хронической диареей или мальабсорбцией также развивается недостаточность железа, особенно при вовлечении в процесс двенадцатиперстной и проксимальных отделов тонкой кишки. Иногда железодефицитная анемия служит предвестником нетропической спру (целиакия). К р о в о п о т е р и относятся к наиболее важным причинам развития железодефицитных состояний у взрослого человека. У женщин детородного возраста менструальные кровотечения ответственны за большинство случаев этих состояний. У женщин, принимающих противозачаточные эстроген-прогестероновые пилюли, менструальные кровопотери невелики, тогда как у женщин с внутриматочными спиралями они увеличены. У взрослого мужчины самой частой причиной железодефицитного состояния бывают ж е л у д о ч н о - к и ш е ч н ы е к р о в о т е ч е н и я , однако их следует предположить у любого больного с дефицитом железа. В обследовании этих больных первостепенное значение имеет анализ кала на скрытую кровь. Поскольку желудочно-кишечные кровотечения бывают интермиттирующими, исследования кала на скрытую кровь необходимо проводить многократно в течение продолжительного периода. Пептические язвы, диафрагмальная грыжа, дивертикулез и рак служат наиболее частыми причинами этих кровотечений. Нередко скрытую кровь в кале выявляют при геморрое или у лиц, принимающих салицилаты, однако кровотечения при этом редко бывают значительными. Почти у 15 % лиц с точно диагностированным желудочно-кишечным кровотечением выявить его источники не удается даже с помощью тщательного рентгенологического и эндоскопического исследования. В странах тропического пояса основной причиной кровотечений у больных служат глистные инвазии, особенно анкилостомоз. Иногда при наследственной телеангиэктазии или геморрагическом диатезе кровотечения происходят из многочисленных участков желудочно-кишечного тракта. При тромбоцитопении, качественных изменениях тромбоцитов и при болезни Виллебранда желудочнокишечные кровотечения более часты, нежели при дефиците факторов свертывания крови. Регулярное донорство чревато прогрессивным уменьшением резервов железа в организме, а у менструирующих женщин при этом может развиться истинный железодефицитный эритропоэз. Истощение запасов железа усиливается по мере учащения эпизодов сдачи крови. У некоторых, очень немногих, больных дефицит железа может быть обусловлен нарушением поступления в эритроидные клетки-предшественники железа, связанного с трансферрином. Это может быть врожденным состоянием или оно обусловлено образованием аутоантител к рецепторам трансферрина. Клинические признаки. Поскольку дефицит железа развивается исподволь, у анемичных больных его симптомы часто отсутствуют. В основном клинические признаки железодефицитной анемии сходны с таковыми при других анемиях той же тяжести (см. гл. 53). Больные чаще всего жалуются на слабость, утомляемость, вялость, сердцебиение. Могут определяться изменения в тонких механизмах поведенческих реакций. Даже при незначительно выраженной железодефицитной анемии может заметно снижаться работоспособность, которая, однако, быстро нормализуется при лечении препаратами железа. До настоящего времени неясна роль снижения активности в определенных тканях железосодержащих ферментов и кофакторов. Многие лица с дефицитом железа, не сопровождающимся выраженными признаками анемии, жалуются на повышенную утомляемость и слабость, однако эти неспецифические симптомы довольно трудно оценить. Иногда у них извращается вкус, что проявляется желанием грызть твердые вещества. Больной не может преодолеть желания есть глину (геофагия), крахмал (амилофагия) или лед (пагофагия). Эти симптомы быстро исчезают после приема препаратов железа. При дефиците железа могут появиться симптомы со стороны желудочнокишечного тракта. При длительном и выраженном дефиците у больного может наступить дисфагия вследствие истончения слизистой оболочки части пищевода, которая расположена ниже перстневидного хряща гортани (симптом Пламмера— Винсона). Чаще у больного выявляют менее специфичные проявления, такие как снижение аппетита, тошнота, отрыжка, запоры, хотя и не установлено, связаны ли они непосредственно с дефицитом железа. У больных с продолжительным 584

дефицитом нередко обнаруживают ахлоргидрию и атрофию слизистой оболочки желудка, женщины обычно страдают меноррагиями. Однако чаще всего атрофия слизистой оболочки желудка и меноррагии служат причиной железодефицитного состояния, а не его следствием. При физикальном обследовании обращают на себя внимание бледность кожных покровов и слизистых оболочек, тахикардия и «агемические» сердечные шумы, т. е. то же, что и при других формах анемий. При продолжительном дефиците железа ногтевые пластинки становятся сухими, ломкими и исчерченными, иногда они деформируются и их поверхность становится вогнутой (койлонихия). В углах рта появляются эрозии (ангулярный стоматит), язык болезнен, а его сосочки атрофируются (глоссит). Спленомегалия определяется редко. Негематологические проявления дефицита железа, такие как койлонихия, ангулярный стоматит, глоссит и изменения слизистой оболочки пищевода, в настоящее время определяются редко, вероятно, вследствие того, что дефицит железа стали рано диагностировать и проводить соответствующее лечение. Лабораторные данные. Для диагностики железодефицитных состояний разной степени прибегают к помощи разнообразных лабораторных методов исследования. У взрослых железодефицитное состояние развивается поэтапно, и для каждого этапа характерны определенные изменения лабораторных данных. В самом начале у м е н ь ш а ю т с я з а п а с ы ж е л е з а , что, однако, не сопровождается уменьшением количества железа, предназначенного для эритропоэза. В аспирате костного мозга, окрашенном Prussian blue, выявляют заметное уменьшение или даже отсутствие запасов железа в макрофагах на фоне снижения уровня сывороточного ферритина. На следующем этапе -развивается ж е л е з о д е ф и ц и т н ы й э р и т р о п о э з со снижением захвата железа эритроидными клетками, но без развития анемии. При этом вначале повышается железосвязывающая способность сыворотки, а затем снижается уровень сывороточного железа, в результате чего заметно уменьшается фракционное насыщение трансферрина. Эритроциты крови становятся микроцитарными и гипохромными, в них увеличивается содержание свободного протопорфирина. Протопорфирин IX в эритроцитах накапливается, поскольку для его полного превращения в гем гедостает железа (см. рис. 283-3). Флуориметрическое определение свободного протопорфирина в эритроцитах представляет собой наиболее доступный и недорогой метод выявления железодефицитных состояний при обследованиях больших групп населения, например школьников. Заключительным этапом железодефицитного состояния является ж е л е з о дефицитная анемия. При развившейся железодефицитной анемии эритроциты становятся все более гипохромными и микроцитарными. Нередко в них определяется очень тонкий слой цитоплазмы в виде кольца. В крови можно также видеть их обломки и причудливой формы пойкилоциты. Период жизни в крови этих деформированных эритроцитов укорочен. Относительное число ретикулоцитов обычно остается в пределах нормы, но после острой кровопотери может временно увеличиваться. Число лейкоцитов и тромбоцитов соответствует норме, но иногда может увеличиться число последних. В костном мозге происходит умеренная гиперплазия эритроидного ростка. Многие поздние эритробласты отличаются скудностью цитоплазмы. Дифференциальная диагностика. При диагностике у больного с гипохромной микроцитарной анемией следует иметь в виду прежде всего железодефицитное состояние, талассемию, сидеробластную анемию и анемию вследствие хронических воспалений. В дифференциальной диагностике помощь оказывают некоторые лабораторные методы исследования (табл. 284-1). Железодефицитные состояния легкой и средней степени могут быть легко спутаны с р-талассемией либо с двумя делеционными формами а-талассемии (а — /а— или — —/аа). При этих формах талассемии более выражен микроцитоз, нежели гипохромия, соответственно среднее количество гемоглобина в одном эритроците обычно находится в пределах нормы. Распределение эритроцитов по размеру более однородно, чем при железодефицитной анемии. Для талассемии в большей степени, нежели для железодефицитных состояний, характерны клетки-мишени и базофильные включения. Концентрация гемоглобина Аг увеличена при признаке р-талассемии и уменьшена при дефиците железа и а-талассемии. Признак (3-талассемии может быть замаскирован при нормальном уровне гемоглобина Аг у больного с дефицитом железа. При талассемиях уровень сывороточного железа находится в пределах нормы или 585

Т а б л и ц а 284-1. Дифференциальная диагностика микроцитарных гипохромных анемий Лабораторный метод

Желеэодефицитная ане-

Признак р-талассемии

мии

Определение уровня сывороточного железа

Снижен

Железосвязывающая способность сыворотки

В пределах нормы

Повышена

То же

Измерение уровня сывороточного ферритина Определение эритроцитарного протопорфирина Уровень НЬА-2

Снижен

»

»

Увеличен Снижен

Анемия при хронических болезнях

Снижен

»

Повышен »

Повышен

В пределах нормы

Сидеробластная анемия

Повышен

В

пределах нормы

Повышен Повышен или в пределах нормы Снижен

несколько повышен, а при железодефицитных состояниях и анемиях, обусловленных хроническими болезнями, снижен. Однако, как можно видеть на рис. 284-2, в последних случаях снижается и уровень трансферрина. Лабораторные тесты, перечисленные в табл. 284-1, не всегда позволяют выявить больного с дефицитом железа и хроническим воспалительным процессом, например ревматоидным артритом. В этих случаях диагностическое значение имеет низкий уровень сывороточного ферритина или отсутствие запасов железа в аспирате костного мозга. Для решения вопроса может потребоваться проведение пробного курса лечения препаратами железа. Диагноз сидеробластной анемии основывается на выявлении в костном мозге сидеробластов кольцевидной формы. У этих больных в крови нередко (даже при нормальных показателях эритроцитарных индексов) обнаруживают популяцию гипохромных микроцитарных эритроцитов. Лечение. При железодефицитной анемии препараты железа очень эффективны. Однако не менее важно выявить и по возможности устранить причину развития дефицита железа. Если у больных в анамнезе отсутствуют указания на меноррагии или наружные кровотечения, как то носовые или геморрой, у них необходимо тщательно обследовать состояние желудочно-кишечного тракта рентгенологическими и эндоскопическими методами. Из многочисленных препаратов железа наиболее простыми и эффективными у большинства больных служат препараты сернокислого железа для приема внутрь. Добавление к этим препаратам некоторых металлов (медь, молибден), витаминов или прием пролонгированных форм препаратов железа приводит лишь к их удорожанию и мало способствует повышению эффективности. У беременных поливитаминные препараты, карбонат кальция и окись магния могут значительно влиять на абсорбцию железа. В большинстве случаев бывает эффективным сульфат железа по 300 мг (60 мг элементарного железа) три раза в день. Абсорбция железа несколько увеличивается, если больной принимает препарат в промежутках между едой. Напротив, неприятные явления со стороны желудочно-кишечного тракта менее выражены, если больной принимает препарат железа во время еды. Некоторые больные легче переносят лечение, если начинают его с приема только одной таблетки в день, постепенно увеличивая дозу в течение нескольких дней. В первые три недели лечения абсорбируется около 15 % принятого железа, затем его абсорбция снижается, достигая в среднем 5 %. Для пополнения запасов же586

леза в организме в большинстве случаев требуется лечение по крайней мере в течение 6 мес. В целом результаты лечения бывают вполне удовлетворительными. Максимальный уровень ретикулоцитов наблюдают обычно на 10-й день, что сопровождается постоянным увеличением количества гемоглобина и коррекцией эритроцитарных индексов. К причинам неэффективного лечения относятся: 1) ошибочный диагноз; 2) игнорирование больным приема назначенных препаратов; 3) превышение кровопотери по отношению к накоплению гемоглобина; 4) подавление эритропоэза в результате инфекций, воспалительных или опухолевых процессов; 5) недостаточная абсорбция железа. Парентеральное введение препаратов железа требуется в редких случаях. При недостаточной абсорбции железа, например у больных после гастрэктомии или при болезни проксимального отдела тонкого кишечника, особенно при целиакальной спру, внутримышечно можно ввести железодекстрановый комплекс. Первоначальная доза должна быть ограничена 50 мг из-за возможного развития тяжелых побочных реакций. При последующих инъекциях доза может быть увеличена до 1,5—2,0 г. При непереносимости препарата, введенного внутримышечно, его следует назначить внутривенно, хотя при этом вероятность побочных реакций увеличивается. Железодекстрановый раствор можно вводить путем прямой инфузии или же его предварительно разводят примерно в 20 мл стерильного изотонического раствора хлорида натрия и вводят внутривенно капельно. Вначале вводят одну—две капли раствора, а затем при отсутствии каких-либо реакций в течение последующих 5 мин вводят 500 мг его. При внутривенном введении железодекстранового комплекса общая замещающая доза железа может быть получена больным одномоментно. Общее необходимое количество железа для парентерального введения основывается на расчете дефицита эритроцитной массы с добавлением 1000 мг для пополнения депо. Переливание крови требуется редко, если у больного отсутствуют признаки сердечно-сосудистой патологии в том числе застойной сердечной недостаточности, коронарной или церебральной ишемии.

Железонасыщенные анемии Зависимость от гемотрансфузий у больных с врожденными или приобретенными анемиями приводит к развитию у них статуса генерализованной перегрузки железом. В одной дозе крови содержится примерно 200—500 мг железа. Таким образом, можно предполагать, что у больных с нарушениями костномозгового эритропоэза, которым ежемесячно требуется перелить примерно 4 дозы крови, в течение 2 лет накапливается не менее 20 г элементарного железа. Такого количества его вполне достаточно для развития клинических симптомов идиопатического гемохроматоза. Гиперабсорбция алиментарного железа при идиопатическом гемохроматозе (см. гл. 310), когда железо распределяется преимущественно в клетках паренхимы, приводит к более раннему появлению клинических признаков повреждения внутренних органов, чем при насыщении железом в результате трансфузий, при котором избыток железа депонируется прежде всего в клетках мононуклеарнофагоцитарной системы. Однако у большинства больных, получивших более 100 доз крови, развивается клиническая симптоматика, напоминающая таковую при идиопатическом гемохроматозе. К наиболее частым проявлениям перегрузки железом относятся гиперпигментация кожных покровов, нарушение функций печени и ее цирроз, сахарный диабет, недостаточность передней доли гипофиза, проявляющаяся гипогонадизмом, недостаточность надпочечников или гипотиреоз, а также кардиомиопатия, проявляющаяся застойной сердечной недостаточностью, аритмиями или нарушениями проводимости. При анемии, развивающейся в результате неэффективного эритропоэза, трансфузионная железонасыщенность сопровождается чрезмерной абсорбцией железа в кишечнике. Важность этого фактора в патогенезе болезни подтверждается развитием гемохроматоза у больных с сидеробластной анемией или промежуточной талассемией даже в том случае, если им не переливали кровь. Механизмы, обеспечивающие неадекватную абсорбцию алиментарного железа при неэффективном эритропоэзе, еще не изучены, однако она может снизиться при коррекции анеми587

Т а б л и ц а 284-2. Сидеробластные анемии 1. Врожденные или наследственные сидеробластные анемии 2. Приобретенные сидеробластные анемии а. Развивающиеся под влиянием лекарственных препаратов или токсичных веществ (например, алкоголь, свинец, изониазид, хлорамфеникол) б. Развивающиеся при неопластических и воспалительных процессах (рак, лейкозы, миелопролиферативные болезни, болезнь Ходжкина, другие лимфомы, миелома, ревматоидный артрит) в. Идиопатическая рефрактерная сидеробластная анемия

ческого статуса и подавлении эритропоэза путем трансфузий. Талассемия обсуждается в гл. 288. Сидеробластная анемия. Этот вид анемии включает в себя целую группу заболеваний разнообразной этиологии (табл. 284-2), отличительной чертой которых служит появление кольцевидных сидеробластов в популяции ядерных эритроцитов костного мозга. Эти клетки представляют собой нормобласты, митохондрии которых содержат скопления железа. Для клеток характерны гранулы, положительно окрашивающиеся в реакции Перлса и локализующиеся перинуклеарно в виде замкнутого или незамкнутого кольца. Эти гранулы образованы нагруженными железом митохондриями. Сидеробластная анемия сопровождается рядом метаболических аномалий, в том числе дефектами одной или более ферментной ступеней в синтезе гема. Поскольку начальные и конечные этапы синтеза порфиринов гема происходят в митохондриях, весьма трудно определить, являются дефекты причиной или следствием перенасыщения митохондрий железом. Кроме кольцевидных сидеробластов в костном мозге, при сидеробластных анемиях отмечают и другие аномалии, например, появление в мазке из периферической крови популяции микроцитарных и гипохромных эритроцитов при нарушении синтеза гема, эритроидную гиперплазию костного мозга при неэффективном эритроиоэзе, повышение уровня эритроцитарных порфиринов, значительное повышение уровня сывороточного железа и увеличение показателей насыщения трансферрина, часто сопровождаемые признаками генерализованной перегрузки железом. Сидеробластная анемия наследуется либо сцепленно с Х-хромосомой, либо по аутосомно-рецессивному типу. Эффект при этом нередко оказывает пиридоксин. Тяжелая форма анемии может быть впервые выявлена у молодого человека, хотя практически определяется в любом, возрасте, даже у кровных родственников. Большие дозы витамина В,, у больных с врожденной пиридоксинзависимой формой сидеробластной анемии позволяют частично корригировать состояние больного. Генетическими факторами бывают либо непосредственное снижение активности 6-аминолевулинатсинтетазы (фермент первого этапа синтеза порфиринов), либо опосредованное снижение ее активности за счет нарушений метаболизма ее эссенциального кофактора пиридоксаль-5'-фосфата. В развитии обратимой сидеробластной анемии определенную роль могут играть лекарственные препараты и токсические вещества. В этом случае выздоровление наступает после отмены лекарственного препарата или прекращения контакта с токсическим веществом. Подобное действие, в частности, оказывают изониазид и алкоголь, которые нарушают процессы метаболизма пиридоксина, а также свинец, нарушающий процессы синтеза гема. Сидеробластную анемию обнаруживают у 30 % госпитализированных больных алкоголизмом, у которых кольцевидные сидеробласты исчезают из костного мозга уже в течение нескольких дней после прекращения приема алкоголя. Подобные изменения костного мозга у этой категории больных определяются на фоне недостаточности питания и дефицита фолатов. Вторичная сидеробластная анемия иногда сочетается с разнообразными воспалительными процессами, новообразованиями и состоянием предлейкоза. В клинической картине при этом доминируют признаки основного заболевания. Сидеробластная анемия часто представляет собой форму рефрактерной анемии у престарелых больных, у которых не удается выявить каких-либо других сопутствующих заболеваний, влияния лекарственных препаратов или токсичных веществ. У большинства из них болезнь приобретает затяжной характер, а смерть 588

может быть обусловлена не гематологическим процессом. Однако состояние ряда больных становится полностью зависимым от трансфузий крови, в результате чего у них развиваются осложнения в виде перегрузки железом. Эта зависимость может свидетельствовать о статусе предлейкоча, который часто ассоциируется с хромосомными аномалиями и примерно в 10 % случаев трансформируется в острый мелимфоидный лейкоз. Лечение. В случаях вторичной сидеробластной анемии эффект обычно наступает после отмены лекарственного средства, вызвавшего ее развитие, прекращения контакта больного с токсичным веществом или успешного лечения основного заболевания. При приобретенной идиопатической сидеробластной анемии пиридоксин редко бывает эффективным, однако следует провести пробное лечение этим витамином в дозе 200 мг ежедневно в течение 2—3 мес. В некоторых случаях эффект оказывают андрогены, принимаемые по той же схеме, что и при апластических анемиях. При идиопатической рефрактерной сидеробластной анемии проводят поддерживающее лечение. Многим больным при этом требуются частые гемотрансфузии и одновременно проведение мероприятий, способствующих уменьшению количества в организме железа, переизбыток которого наступает в результате переливания крови. В то время как флеботомия при гемохроматозе наиболее эффективна, у больных с сидеробластной анемией, которым флеботомия противопоказана, удаление избытка железа может быть достигнуто только с помощью железосвязывающих препаратов. В настоящее время клинически эффективным железосвязывающим препаратом служит дефероксамин. Связанное с ним железо выводится преимущественно с мочой и в меньшей степени с калом. Препарат вводят парентерально, длительно, поскольку он с трудом всасывается в желудочно-кишечном тракте после приема внутрь и, кроме того, имеет короткий период полураспада. В амбулаторных условиях дефероксамин можно вводить подкожно с помощью портативного насоса. Обычно в сутки при этом инфузируют 1,5—2,5 г в течение 16—24 ч, однако в каждом конкретном случае следует подбирать наиболее оптимальный режим введения препарата. Побочные реакции развиваются редко. При длительном лечении у больного может образоваться катаракта, поэтому необходимо периодически осматривать глазное яблоко при помощи щелевой лампы. Локальную эритему и некоторый дискомфорт при подкожном введении препарата предупреждают, добавляя к раствору дефероксамина гидрокортизон. Реакции гиперчувствительности практически не встречаются. Связывающий эффект дефероксамина заметно усиливается при одновременном приеме аскорбиновой кислоты, что обусловлено, вероятно, высвобождением внутриклеточного железа, которое становится доступным для связывания. В то же время увеличенное количество несвязанного железа оказывает повреждающее действие на клетки в результате увеличения количества свободных кислородных радикалов. Клинически это проявляется повышенной возбудимостью сердца или застойной сердечной недостаточностью. Таким образом, прием аскорбиновой кислоты может оказаться опасным для больного с перегрузкой железа. Для профилактики состояния железонасыщенности у больных, зависимых от трансфузий крови, перспективным служит переливание им предварительно выделенных из донорской крови юных эритроцитов (неоциты), что позволяет увеличить время между гемотрансфузиями, но соответствующие методы подобного лечения взрослых больных не разработаны.

Список литературы Boihwell Т. Н et al: Iron Metabolism in Man. Oxford, Blackweli Scientific, 1979. Boitomley SS: Sideroblastic anaemia. Clin Haematol 11:389, 1982. Cook J. D: Clinical evaluation of iron deficiency. Semin Hematol 19:6, 1982. Crosby W. //.: Current concepts in nutrilion: Who needs iron? N EngI J Med 297:543, 1977. Dallman P. R. Manifestations of iron deficiency. Semin Hematol 19:19, 1982. Finch C. A.. Huebers H: Perspectives in iron metabolism. N EngI J Med 360:1520, 1982. Huehers H. A. Finch C. A. Transferrin: Physiologic behavior and clinical implications. Blood 64:763, 1984. 589

Lanzkowsky P.: Problems in diagnosis of iron deficiency anemia. Pediatr Ann 14:618, 622, 627, 1985. Schafer A. /.: Iron overload, in Current Hematology. New York, Wiley, 1981 vol 1, chap 5. Schwartz S. et al.: Chromosome abnormalities in acquired idiopathic sideroblastic anemia with subsequent leukemic transformation. Cancer Genet Cytogenet 19:291, 1986. Worwood A/.: Iron and hemochromatosis. J. Inherited Metab Dis 6 (SuppI 1):63, 1983.

Г Л А В А 285

МЕГАЛОБЛАСТНЫЕ АНЕМИИ Бернард М. Бабьер, X. Франклин Банн (Bernard M. Babier, H. Franklin Bunn) Мегалобластные анемии обусловливаются нарушениями синтеза дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). При этом прежде всего страдают клетки с высокой скоростью обновления, особенно гемопоэтические клетки-предшественники и эпителиальные клетки желудочно-кишечного тракта. Процессы дифференциации эритроидных клеток протекают крайне вяло, но цитоплазма развивается нормально, в результате чего мегалобластные клетки имеют большие размеры и увеличенное соотношение рибонуклеиновой кислоты (РНК) и ДНК. Мегалобластный эритропоэз характеризуется повышенным разрушением в костном мозге эритроидных клеток, т. е. н е э ф ф е к т и в н ы м э р и т р о п о э з о м (см. гл. 53 и 283). Мегалобластные анемии развиваются по большей части в связи с дефицитом витамина В, - и/или фолиевой кислоты. Различные клинические формы мегалобластных анемий представлены в табл. 285-1. Основой предлагаемой классификации послужили определенные физиологические и биохимические предпосылки, сущность которых обсуждается далее.

Физиологические предпосылки Фолиевая кислота. Фолиевая кислота — это общепринятое название птероилмоноглутаминовой кислоты. Синтезируется она многочисленными растениями и бактериями. Полноценным источником фолиевой кислоты служат фрукты и овощи. Некоторые ее алиментарные формы лабильны и могут разрушаться в процессе приготовления пищи. Минимальная суточная потребность в фолиевой кислоте в норме составляет примерно 50 мкг, однако при определенных состояниях, например при беременности, потребность в ней может увеличиваться в несколько раз. Ассимиляция адекватного количества фолиевой кислоты зависит от характера диеты и способов приготовления пищи. Фолаты в разных пищевых продуктах в основном содержатся в коньюгированной форме вплоть до полиглутаминовой кислоты. Эта высокополярная боковая цепь нарушает абсорбцию витамина в кишечнике. Однако конъюгазы (у-глутамилкарбоксипептидазы) в просвете кишки превращают полиглутаматы в моно- и диглутаматы, которые легко всасываются в проксимальных отделах тощей кишки. В плазме содержатся фолатсвязывающие протеины, физиологическое значение которых остается недостаточно ясным. Фолаты плазмы находятся преимущественно в форме моноглутамата (N'-метилтетрагидрофолата), транспортируемого в клетки переносчиком, который специфичен для тетрагидроформ витамина. В клетке фолат реконвертируется до полиглутаматных форм после удаления 1Ч"-метильной группы в процессе реакции, требующей участия витамина Ви. Полиглутаматная форма может быть использована для накопления фолата в клетке. В организме здорового человека в различных депо содержится примерно 5—20 мг фолиевой кислоты, причем половина этого количества находится в пе590

Т а б л и ц а 285-1. Классификация мегалобластных анемий I. Недостаточность витамина Bi2 A. Неадекватное поступление с пищей: у вегетарианцев (редко) Б. Нарушение всасывания в кишечнике 1. Недостаточная выработка внутреннего фактора (ВФ) Пернициозная анемия Гастрэктомия Врожденное отсутствие или функциональная недостаточность ВФ (редко) 2. Аномалии терминального отдела подвздошной кишки Тропическая спру Нетропическая спру Очаговый энтерит Резекция кишечника Новообразования и гранулематоз (редко) Избирательное нарушение всасывания витамина Bi? (синдром Имерслунда) (редко) 3. Конкурентное поглощение витамина В| 2 Ленточные гельминты Бактерии: синдром слепой петли 4. Прием лекарственных препаратов: р-аминосалициловая кислота, колхицин, неомицин B. Другие причины 1. Действие закиси азота 2. Дефицит транскобаламина II (редко) П. Дефицит фолиевой кислоты A. Неадекватное поступление с пищей: несбалансированная диета (часто у больных алгоголизмом, у подростков, некоторых групп детей) Б. Повышенные потребности 1. Беременность 2. Детский возраст 3. Злокачественные процессы 4. Повышенный гемопоэз (хроническая гемолитическая анемия) 5. Хронические эксфолиативные поражения кожи 6. Гемодиализ B. Нарушенное всасывание в кишечнике 1. Тропическая спру 2. Нетропическая спру 3. Прием лекарственных препаратов: фенитоин, барбитураты (?), этанол Г. Нарушения метаболизма 1. Действие ингибиторов дигидрофолатредуктазы: метотрексат, пириметамин, триамтерен, пентамидин и др. 2. Алкоголь 3. Редко встречающиеся формы недостаточности ферментов: формиминотрансферазы, дигидрофолатредуктазы и др. III. Другие причины A. Прием препаратов, нарушающих метаболизм ДНК 1. Антагонисты пуринов: 6-меркаптопурин, азатиоприн и др. 2. Антагонисты пиримидинов: 5-фторурацил, цитозина арабинозид и др. 3. Другие препараты: прокарбазин, гидроксимочевина Б. Нарушения метаболизма (редко) 1. Наследственная оротовая ацидурия 2. Другие B. Мегалобластные анемии неизвестной этиологии 1. Рефрактерная мегалобластная анемия 2. Синдром Ди Гульельмо1 3. Врожденная дизэритропоэтическая анемия ' Форма острого иелимфоидного лейкоза с атипичными диспластическими изменениями в клетках эритроидного ряда. 591

чени. Если учитывать минимальную суточную потребность в фолиевой кислоте, то не следует удивляться, что при снижении ее абсорбции в кишечнике или недостаточном поступлении с пищей дефицит развивается в течение нескольких месяцев. Витамин Bi2. Этот витамин представляет собой комплексное органометаллическое соединение, в котором атом кобальта располагается внутри корринового кольца. Корриновое кольцо сходно по структуре с группой порфиринов, из которых образуется тем (см. рис. 283-3). Как и в процессе синтеза гема, предшественниками биосинтеза витамина В| 2 служат ft-аминолевулиновая кислота и порфобилиноген. Однако если гем синтезируется в организме, то витамин Bia поступает в организм только с пищей. Единственным источником витамина служат мясные и молочные продукты. Минимальная суточная потребность в витамине В]2 составляет примерно 2,5 мкг. В процессе переваривания в желудке из пищи высвобождается витамин В,г, образующий стабильный комплекс с R-связывающим гликопротеином. Этот белок относится к группе сходных по структуре гликопротеинов с неустановленной функцией, обнаруживаемых в слюне, молоке, желудочном соке и желчи, а также в фагоцитах и плазме. В двенадцатиперстной кишке комплекс витамин Bi 2 — R-связывающий протеин разрушается, а высвободившийся витамин образует комплекс с внутренним фактором (ВФ). Этот гликопротеин с относительной молекулярной массой 50 000 продуцируется париетальными клетками желудка. Интенсивность секреции ВФ в целом соответствует секреции соляной кислоты. Комплекс витамина Вг> с ВФ устойчив к воздействию протеолитических ферментов. Он транспортируется в дистальные отделы подвздошной кишки, в которых специфические рецепторы слизистой оболочки захватывают его с последующей резорбцией. Таким образом, ВФ играет роль протеина-носителя, обеспечивающего направленный транспорт витамина В| 2 к клеткам. От рецепторов подвздошной кишки витамин Вц> транспортируется через слизистую оболочку в капиллярную сеть, в которой первоначально связывается с другим транспортным протеином — транскобаламином II (ТКК I I ) . Комплекс витамина В|2 с ТК II быстро поглощается печенью, костным мозгом и клетками других органов. В норме примерно 2 мг витамина В| 2 скапливается в печени и 2 мг в других органах и тканях. С точки зрения минимальной суточной потребности в витамине Ви для развития его дефицита у ранее здорового человека необходимо 3—6 лет при условии полного прекращения поступления витамина извне. Несмотря на то что ТК II связывает абсорбированный витамин Ви>, в крови он циркулирует преимущественно в комплексе с транскобаламином I (ТК I), представляющим собой гликопротеин, по структуре сходный с R-связывающим гастрогликопротеином. Часть ТК I вырабатывается лейкоцитами. Парадоксально, но в крови витамин В ^ находится большей частью в виде комплекса с ТК I, несмотря на то что весь поступающий витамин Bi 2 связывается с ТК II, что объясняется, по-видимому, быстрым исчезновением из крови (период полувыведения около I ч) комплекса витамин B ! 2 — ТК II, тогда как для клиренса комплекса витамин Вт — ТК I требуется много дней. Функциональная роль ТК не изучена.

Биохимическая основа Фолаты. Основная функция фолиевой кислоты заключается в переносе одноуглеродных фрагментов (такие, как метильные и формильные группы) к различным органическим соединениям (рис. 285-1). Обычным источником этих одноуглеродных групп служит серии, реагирующий с тетрагидрофолатом с образованием глицина и N 5 ' 1 ( ) -метилтетрафолата. Альтернативным источником служит формиминоглутаминовая кислота (промежуточный продукт катаболизма гистидина), которая отдает свою формиминовую группу тетрагидрофолату с образованием N'формиминотетрагидрофолата и глутаминовой кислоты. Таким образом создается донорский пул, состоящий из различных производных тетрагидрофолата, несущих одноуглеродные группы (см. рис. 285-1). Компоненты пула способны передавать свои одноуглеродные фрагменты соответствующим веществам-акцепторам с образованием промежуточных продуктов, которые в итоге преобразуются до блоковых структур, используемых в сборке макромолекул. К наиболее важным 592

Метотрексат Тетрагидрофолат

Дигидрофолат

Серии Формиминоглутамат"

Пурины Метионин

Г Одноуглеродный донорский пул

дТМФ

дУМФ

Рис. 285-1. Схема метаболизма фолатов. блоковым структурам относятся: 1) пурины, в которых 2-й и 8-й углеродные атомы включаются в фолатзависимые реакции; 2) дезокситимидилатмонофосфат (дТМФ), синтезируемый из N 5 ' '"-метилентетрагидрофолата и дезоксиуридилатмонофосфата (дУМФ); 3) метионин, образуемый путем переноса метильной группы от N -метилтетрагидрофолата на гомоцистеин. Для образования метионина из гомоцистеина требуется также витамин В|2. За одним исключением, во всех реакциях переноса одноуглеродных фрагментов в итоге образуется тетрагидрофолат, который может немедленно акцептировать одноуглеродный фрагмент и вновь вступить в донорский пул. Исключение составляет реакция образования дТМФ из дУМФ, опосредованная тимидилатсинтетазой, в результате которой продуцируется дигидрофолат (см. рис. 285-1). Под влиянием дигидрофолатредуктазы он преобразуется в тетрагидрофолат, который переходит в донорский пул. Некоторые лекарственные препараты ингибируют активность дигидрофолатредуктазы, препятствуя возвращению фолатов в донорский пул. В результате развивается дефицит фолатов при нормальном их количестве в тканях. Витамин В|2. В организме человека витамин Ви находится в виде двух метаболически активных форм: метилкобаламина и аденозинкобаламина, отличающихся по структуре алкильной группы в 6-й координационной позиции атома кобальта. Для лечебных целей используется цианокобаламин, который физиологически неактивен, поэтому, перед тем как утилизироваться тканями, в организме он переводится в биологически активную форму. (Строго говоря, витамином В|2 называют только цианокобаламин, однако в настоящей главе это название используют, имея в виду как цианокобаламин, так и биологически активные кобаламины.) Метилкобаламин служит незаменимым кофакторм превращения гомоцистеина в метионин (рис. 285-2). При дефиците витамина В|.> в результате невозможности нормального течения этой реакции расстраивается система метаболизма фолатов, а следовательно, синтеза ДНК и появляются признаки мегалобластического кроветворения (см. рис. 285-2). Сущность этого процесса заключается в том, что клетка, получая из кровотока неконъюгированный N'-метилтетрагидрофолат, не способна преобразовать его в другие формы тетрагидрофолата путем переноса метильной группы. Этот гипотетический механизм развития мегалобластического кроветворения получил название фолатной ловушки. Поскольку N'-метилтетрагидрофолат — неподходящий субстрат для конъюгирующих ферментов (что, впрочем, было установлено в эксперименте на крысах, но до сих пор не выявлено у человека), он кумулируется в неконъюгированной форме внутри клетки и медленно высвобождается из нее. В результате развивается тканевый дефицит фола593

N b - MeTHF Клеточная ' мембрана

" * Метионин

-

Конъюгиро ванные фолаты

Рис. 285-2. Взаимосвязь внутриклеточного метаболизма витамина В|2 (метилкобаламин) и фолатов. 5

№-MeTHF — Ы -метилтетрагидрофолат, THF — метилтетрагидрофолат.

тов, что провоцирует мегалобластический тип кроветворения. Эта гипотеза объясняет причины значительного снижения концентрации при дефиците витамина В^ фолатов в тканях на фоне непропорционального уменьшения их конъюгированных форм по сравнению с неконъюгированными, несмотря на нормальное или несколько увеличенное количество фолатов в сыворотке. Она объясняет также причину наступления частичных гематологических ремиссий при лечении большими дозами фолатов больных с дефицитом витамина В )2 . Нарушение процесса превращения гомоцистеина в метионин также может быть причиной развития неврологических осложнений при дефиците витамина Bi2 (см. далее). Образующийся в результате этой реакции метионин необходим для выработки холина и холинсодержащих фосфолипидов, а также для метилирования основного протеина миелина. Неврологические нарушения, по-видимому, обусловливаются аномалией именно этих процессов вследствие уменьшения продукции метионина при недостаточности витамина В| 2 . Аденозилкобаламин необходим для реакции превращения метилмалонилкофермента А (КоА) в сукцинилКоА. Отсутствие этого кофактора сопровождается накоплением в тканях метилмалонилКоА и его предшественника пропионилКоА. В результате синтезируются нефизиологичные жирные кислоты, содержащие добавочное количество атомов углерода, которые включаются в структуру нейролипидов. Эти биохимические нарушения могут способствовать развитию неврологических осложнений при дефиците витамина В,2.

Клинические признаки Классификация мегалобластных анемий. Этиологические факторы развития мегалобластных анемий варьируют в разных регионах мира. В зонах умеренного климата наиболее частой их формой бывают дефицит фолатов у больных алкоголизмом и пернициозная анемия. Зоны, близкие к экватору, эндемичны по тропической спру, которая и служит причиной мегалобластной анемии. В Скандинавии мегалобластная анемия иногда развивается у больных дифиллоботриозом. Поступления витамина Bi2 с пищей более чем достаточно для удовлетворения потребностей организма, за исключением организма истинных вегетарианцев (лица, употребляющие исключительно растительную пищу) и детей, вскармливаемых молоком, женщин, соблюдающих вегетарианскую диету. Таким образом, дефицит витамина В 1 г почти всегда развивается вследствие нарушения процессов всасывания в кишечнике. Как уже упоминалось, абсорбция витамина В| 2 зависит от специфического связывающего протеина, вырабатываемого слизистой оболочкой желудка, и поглощения специфическими рецепторами слизистой оболочки дистальных отделов подвздошной кишки. В соответствии с этим на некоторых этапах этот процесс может нарушаться, что и приводит к развитию мальабсорбции (см. табл. 285-1). Напротив, во многих регионах мира отмечено недостаточное поступление в организм фолиевой кислоты с потребляемой пищей. Более того, поскольку запасы фолатов в организме относительно невелики, при снижении 594

поступления алиментарной фолиевой кислоты или увеличении потребности в ней ее дефицит наступает очень быстро. В некоторых случаях причиной недостаточности фолиевой кислоты может быть нарушение процессов рсасывания в кишечнике. Нередко два или более из этих факторов сосуществуют у одного больного. Одновременный дефицит витамина В,2 и фолиевой кислоты развивается редко. Обычно им страдают больные тропической спру. Структурные и функциональные изменения быстро пролиферирующих эпителиальных клеток слизистой оболочки тонкого кишечника создают биохимическую основу для мегалобластного кроветворения в костном мозге. Таким образом, выраженный дефицит одного витамина может привести к нарушению всасывания другого. Кроме того, как уже обсуждалось, дефицит витамина В | 2 сопровождается вторичным снижением внутриклеточной концентрации фолиевой кислоты. Мегалобластные анемии, наконец, могут быть результатом не только недостаточности витамина. Подобного рода мегалобластные анемии чаще всего развиваются как осложнение при приеме одного или нескольких лекарственных препаратов, влияющих на синтез ДНК. Реже мегалобластическое кроветворение сопровождает некоторые приобретенные дефекты стволовых гемопоэтических клеток. Самой редкой причиной мегалобластной анемии служит врожденная недостаточность некоторых специфических ферментов. Дефицит витамина B i 2 . Дефицит витамина Bi2 может наступить по нескольким причинам. Несмотря на то что каждая форма анемии имеет свои клинические особенности, основная симптоматика одинакова при любой из них: изменения в крови, нарушения функций пищеварительной и нервной системы. Гематологические проявления почти всегда обусловлены анемией, хотя иногда в результате тромбоцитопении может появиться пурпура. К симптомам анемии относятся слабость, головокружение, шум в ушах, сердцебиение, боли в области сердца и признаки застойной сердечной недостаточности. При осмотре больных с выраженным дефицитом витамина Вт отмечают бледность и некоторую иктеричность кожных покровов и склер. Пульс учащен, границы сердца расширены, при его аускультации определяется систолический шум. Селезенка и печень могут быть несколько увеличены, иногда у больного незначительно повышается температура тела. Проявления со стороны органов пищеварения отражают влияние дефицита витамина В^ на быстро обновляющиеся клетки эпителия желудочно-кишечного тракта. Больные в ряде случаев жалуются на болезненность языка, который становится гладким и приобретает вид мяса. Возможно полное отсутствие аппетита, что сопровождается некоторым уменьшением массы тела, нередко на фоне диареи и других диспепсических явлений, которые можно объяснить мегалобластозом клеток кишечного эпителия, что и приводит к нарушениям процесса всасывания. Наиболее опасны нарушения со стороны нервной системы, поскольку в процессе лечения зачастую не удается добиться их коррекции. Патоморфологически эти процессы начинаются с разрушения миелиновых оболочек с дальнейшей дегенерацией аксонов и последующей гибелью нейрона. В процесс вовлекаются периферические нервы и спинной мозг, задние и боковые столбы которого подвергаются демиелинизации, а также головной мозг. Изменения со стороны нервной системы проявляются в виде нарушений чувствительности и парестезии конечностей (наиболее ранние неврологические признаки), слабости, атаксии и нарушения координации движений пальцев рук. Может присоединиться дисфункция сфинктеров. Рефлексы могут быть снижены или, наоборот, повышены. Не исключено появление патологических знаков Ромберга и Бабинского, и, как правило, нарушается вибрационная и глубокая чувствительность. Нарушения психики колеблются от некоторой раздражительности и забывчивости до выраженного слабоумия или психозов. Необходимо подчеркнуть, что иногда неврологические осложнения могут быть выявлены у больных, у которых гематокритное число остается в пределах нормы. Как правило, заболевание протекает на фоне изменений костно-мозгового кроветворения в виде мегалобластоза, а также соответствующих изменений периферической крови, которые обсуждаются далее. Анемия может быть резко выраженной, нередки случаи, когда гематокритное число не превышает 15—20. Как это ни удивительно, но больные неплохо переносят ее, что объясняется, по-видимому, медленным развитием анемии. П е р н и ц и о з н а я а н е м и я . Наиболее частой причиной дефицита вита595

мина В,j у лиц, проживающих в условиях умеренного климата, служит пернициозная анемия, при которой секреция внутреннего фактора прекращается из-за атрофии слизистой оболочки желудка. Чаще заболевают жители Северной Европы и значительно реже жители Южной Европы, представители негроидной популяции и жители Востока. Одинаково часто заболевают лица обоего пола. Это болезнь преимущественно лиц старшего возраста (средний возраст заболевших составляет примерно 60 лет). Редко заболевают лица в возрасте до 30 лет, хотя типичная пернициозная анемия диагностировалась и у детей в возрасте до 10 лет (ювенильна я пернициозная анемия). В младенческом или раннем детском возрасте дефицит витамина Вц> развивается в результате врожденной аномалии внутреннего фактора или же его полного отсутствия на фоне нормального гистологического строения стенки желудка. Распространено мнение, что пернициозная анемия может быть результатом аутоиммунных реакций, направленных против париетальных клеток желудка, однако оно основано на доказательствах, которые нельзя признать достаточными. Имеются, впрочем, важные свидетельства в пользу иммунологического характера патологии при пернициозной анемии. Частота ее встречаемости существенно увеличивается при других заболеваниях, в основе которых лежат иммунные процессы, а именно при болезни Грейвса, микседеме, тиреоидите, идиопатической недостаточности коры надпочечников, витилиго и гипопаратиреозе. В крови больных с пернициозной анемией обнаруживают патологические антитела: у 90 % — антитела, направленные против париетальных клеток желудка, и у 60 % — против внутреннего фактора. Антитела против париетальных клеток определяются у 50 % больных с атрофией слизистой оболочки желудка на фоне отсутствия симптомов пернициозной анемии и у 10—15 % лиц в случайной выборке, однако как у тех, так и у других антитела против внутреннего фактора, как правило, не выявляются. Родственники больных заболевают чаще, и даже при отсутствии у них клинических проявлений анемии в их сыворотке могут быть обнаружены антитела против внутреннего фактора. Иммунный характер пернициозной анемии подтверждается также эффективностью лечения кортикостероидами, которые позволяют достичь клинико-морфологических ремиссий. Предполагается, что деструкция париетальных клеток при пернициозной анемии опосредована клеточной иммунной системой. Гуморальные факторы (например, антитела против внутреннего фактора) играют, вероятно, небольшую роль в патогенезе болезни, что подтверждается необычайно высокой заболеваемостью лиц с агаммаглобулинемией. Наиболее типичные патоморфологические изменения при пернициозной анемии происходят в слизистой оболочке желудка: при атрофическом гастрите в процесс вовлекаются отделы желудка, в которых секретируются только кислота и пепсин, антральная же его часть остается интактной. Другие аномалии носят вторичный характер. К ним можно отнести мегалобластные изменения желудочного и кишечного эпителия и упоминавшиеся изменения нервной системы. Аномалии желудочного эпителия проявляются в виде атипии клеток, которую следует дифференцировать с цитологическими изменениями слизистой оболочки при злокачественных новообразованиях желудка. К л и н и ч е с к и е п р о я в л е н и я заболевания обусловлены прежде всего недостаточностью витамина В,2- Болезнь начинается исподволь и медленно прогрессирует. Следует обратить внимание на то, что лица с преждевременным поседением волос или огненно-рыжим их цветом более склонны к заболеванию. Лабораторные методы исследования позволяют выявить гипергастринемию и пентагастринустойчивую ахлоргидрию, а также гематологические и другие аномалии. Заместительное лечение позволяет достичь полной и длительной коррекции практически всех изменений, обусловленных недостаточностью витамина В,>, за исключением тяжелых необратимых повреждений нервной системы, развившихся до начала лечения. Больные с пернициозной анемией очень часто страдают полипозом желудка, а рак желудка у них развивается в 2 раза чаще, чем в целом в популяции. Таким образом, при пернициозной анемии следует регулярно исследовать кал на скрытую кровь при помощи гваяковой пробы, а при необходимости проводить и другие диагностические исследования. С о с т о я н и е п о с л е г а с т р э к т о м и и . Вслед за тотальной гастрэктомией или массированным повреждением слизистой оболочки желудка, например 596

в результате приема внутрь каких-либо повреждающих веществ, из-за утраты источника внутреннего фактора развивается мегалобластная анемия. В этом случае у больного нарушается абсорбция алиментарного витамина Ви. Мегалобластная анемия может развиться и после частичной резекции желудка, но это происходит реже, чем после полного его удаления, когда абсорбция витамина В ! 2 нарушается у всех больных. Причиной недостаточности витамина В|2 после частичной резекции желудка может быть избыточное размножение микроорганизмов в кишечнике, которое не всегда удается подавить с помощью антибиотиков. К и ш е ч н а я ф л о р а . Макроцитарная анемия при стриктурах кишечника, дивертикулах, анастомозах и дупликатурах может быть результатом недостаточности витамина Bia вследствие обсеменения тонкого кишечника очень большим количеством бактерий. Кроме того, вследствие обсеменения кишечника микроорганизмами нарушается метаболизм желчных солей, что сопровождается стеатореей. Реакция со стороны крови может развиться после приема таких антибиотиков, как тетрациклин и ампициллин. Мегалобластные анемии сопровождают дифиллоботриоз, поскольку гельминт интенсивно потребляет витамин В| 2 хозяина. Чаще всего эта форма анемии определяется у жителей скандинавских стран. При деструкции гельминта гематологические изменения корригируются. П а т о л о г и я п о д в з д о ш н о й к и ш к и . Дефицит витамина Bi2, как правило, выявляют у больных тропической спру, тогда как при нетропической спру (глютеночувствительная энтеропатия, см. гл. 237) он развивается очень редко. Фактически любое нарушение процессов всасывания в дистальных отделах подвздошной кишки (очаговый энтерит, болезнь Уиппла, туберкулез) сопровождается дефицитом витамина В|_>. Сегментарное поражение начального отдела подвздошной кишки может проявиться исключительной картиной мегалобластной анемии при отсутствии каких-либо других признаков мальабсорбции, например стеатореи. Дефицит витамина может сопровождать состояние после резекции подвздошной кишки. Абсорбция витамина B|L> нарушается и при синдроме Золлингера—Эллисона (повышенная секреция гиперацидного желудочного сока при гастринсекретирующей опухоли) вследствие закисления содержимого тонкого кишечника. В кислой среде затрудняется перенос витамина от R-связывающего протеина к внутреннему фактору и захват комплекса витамин Bi2 — внутренний фактор специфическими рецепторами слизистой оболочки подвздошной кишки. Процесс переноса витамина Bis от R-связывающего гликопротеина к внутреннему фактору нарушается и при хронических панкреатитах. Эти аномалии всасывания витамина В|2 диагностируются с помощью специальных тестов (тест Шиллинга), однако следует иметь в виду, что они никогда не сопровождаются клинически выраженным дефицитом витамина. Нельзя не упомянуть крайне редкое врожденное заболевание, впервые описанное Imerslund, при котором изолированное нарушение абсорбции витамина В]2 сочетается с протеинурией. Д е ф и ц и т ф о л и е в о й к и с л о т ы . У лиц с дефицитом фолиевой кислоты отмечена большая тенденция к нарушению питания, нежели у лиц с дефицитом витамина В|2. Соответственно они чаще бывают истощены. Симптоматика со стороны желудочно-кишечного тракта весьма сходна с таковой при пернициозной анемии, но более выражена. Часто развивается диарея, нередки хейлоз и глоссит. В то же время отсутствуют какие-либо признаки повреждения нервной системы. Гематологические проявления при дефиците фолиевой кислоты те же, что и при дефиците витамина В| 2 . Причинами развития недостаточности фолиевой кислоты могут служить повышенная потребность в фолатах, недостаточное их поступление в организм и нарушение процессов всасывания. Н е д о с т а т о ч н о е п о с т у п л е н и е в о р г а н и з м . Процессы всасывания фолиевой кислоты нарушаются у определенных групп населения. У больных алкоголизмом дефицит фолатов обусловливается тем, что основным источником калорий у них служат алкогольные напитки. В очищенном спирте фолиевая кислота практически отсутствует, тогда как пиво и вино содержат количество витамина, не позволяющее удовлетворить ежедневную потребность в нем. Кроме того, алкоголь нарушает метаболизм фолатов. Больные наркоманией также склонны к развитию дефицита фолиевой кислоты из-за недостаточности питания. Недостаточность фолатов часто обнаруживают у малообеспеченных лиц и престарелых, 597

употребляющих в пищу в основном консервированные продукты или «чай и тосты», а также у подростков, чья диета состоит преимущественно из безалкогольных напитков и картофельных чипсов. П о в ы ш е н н а я п о т р е б н о с т ь . Ткани с относительно высокой скоростью обновления клеток, например костный мозг или слизистая оболочка кишечника, нуждаются в большом количестве фолатов. В связи с этим у больных с хроническими гемолитическими анемиями и другими заболеваниями, сопровождающимися активацией костно-мозгового эритропоэза, часто развивается недостаточность фолатов, если не увеличивается их поступление с пищей. Точно так же возникает дефицит фолиевой кислоты у беременных, поскольку развивающийся плод требует ее дополнительного количества. Дефицит фолатов может наступить в детском и юношеском возрасте при быстром росте организма. Н а р у ш е н и я п р о ц е с с о в в с а с ы в а н и я . Дефицит фолатов нередко сопровождает тропическую спру. Симптоматика со стороны пищеварительной системы и дефицит фолиевой кислоты разрешаются после приема фолиевой кислоты или антибиотиков. При нетропической спру (глютеночувствительная энтеропатия) недостаточность фолиевой кислоты может сочетаться с другими признаками нарушения всасывания. У больных алкоголизмом дефицит фолатов обусловливается также мальабсорбцией. Кроме того, другие первичные аномалии тонкого кишечника иногда сопровождаются дефицитом фолатов (см. гл. 237). Л е к а р с т в е н н ы е п р е п а р а т ы . Часто причиной развития мегалобластной анемии вслед за дефицитом витамина Bi2 и фолиевой кислоты служит прием лекарственных препаратов, нарушающих синтез ДНК путем либо непосредственного воздействия, либо опосредованного, поскольку являются антагонистами фолатов. Далее проводится их классификация. 1 . И н г и б и т о р ы с и н т е з а ДНК п р я м о г о д е й с т в и я . Препараты этой группы используются для лечения больных со злокачественными опухолями. Их эффективность зависит от способности прерывать синтез ДНК. К ним относятся аналоги пурина (6-тиогуанин, азатиоприн, 6-меркаптопурин), пиримидина (5-фторурацил, цитозинарабинозид) и др. (гидроксимочевина, прока рбазин). 2. А н т а г о н и с т ы ф о л и е в о й к и с л о т ы . Наиболее токсичным препаратом этой группы является метотрексат, чрезвычайно мощный ингибитор дигидрофолатредуктазы, использующийся при некоторых злокачественных опухолях. Менее токсичные препараты этой группы, но все же способные вызвать мегалобластную анемию (пентамидин, триметоприм, триамтерен, пириметамин) в меньшей степени подавляют активность дигидрофолатредуктазы и используются- для лечения неонкологических больных. Мегалобластические изменения при интоксикации метотрексатом обусловливаются целой цепью последовательных событий. В поврежденных клетках нарушаются процессы метилирования дУМФ и образования дТМФ. В результате дУМФ фосфорилируется до дУТФ. Эта реакция становится основной в метаболизме дУМФ, тогда как в норме ее роль весьма незначительна. В клетках накапливается дУТФ, поскольку высокоспецифичная дУТФ-пирофосфатаза не способна утилизировать до дУМФ большое количество дУТФ; дУТФ включается в состав вновь синтезируемой ДНК, так как ДНК-полимераза не отличает дУТФ от нормального субстрата — д-тимидилаттрифосфата (дТТФ). В результате синтезируются дефективные участки ДНК, в которых тимин частично замещен урацилом. Урацилсодержащие участки распознаются специфической системой репарации ДНК, которая вырезает их, замещая интактными участками. Однако при воздействии метотрексата количество дУТФ настолько велико и настолько мало количество дТТФ, что во вновь образованной ДНК также определяются дефектные участки. Эти нарушения синтеза ДНК вполне объясняют развитие мегалобластных изменений в клетках, подвергшихся воздействию метотрексата. По всей вероятности, в основе мегалобластоза при недостаточности фолатов и витамина Вт лежат сходные биохимические процессы. 3. З а к и с ь а з о т а . Ингаляционная закись азота вызывает разрушение эндогенного витамина Вц. Однократное вдыхание газа не оказывает какого-либо заметного влияния на витамин и, соответственно, не сопровождается клиническими проявлениями его недостаточности. Повторные или длительные ингаляции могут привести к развитию мегалобластной анемии. Сообщается о случаях мегалобласт598

ной анемии со смертельным исходом после длительной (в течение нескольких недель для купирования тетанического статуса) ингаляции закиси азота. 4. П р о ч и е л е к а р с т в е н н ы е п р е п а р а т ы . Механизм действия других антагонистов фолиевой кислоты еще недостаточно изучен, однако предполагается, что они влияют на процессы ее абсорбции в кишечнике. К этим препаратам можно отнести некоторые противосудорожные средства [фенитоин (дилантин), примидон (мизодин) и фенобарбитал (люминал) |. Мегалобластная анемия, вызываемая этими препаратами, не носит выраженного характера. Д р у г и е м е г а л о б л а с т н ы е а н е м и и . Н а с л е д с т в е н н ы е бол е з н и . Мегалобластная анемия может сопровождать некоторые наследственные болезни. Она практически всегда определяется при оротацидурии, т. е. нарушении метаболизма пиримидинов, проявляющемся задержкой физического и умственного развития, а также повышенной экскрецией оротовой кислоты с мочой. В основе заболевания лежит снижение активности оротидилдекарбоксилазы и фосфорилазы. Сообщается также о случаях развития мегалобластной анемии при синдроме Леша—Найхана, обусловленном врожденным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы, сопровождающемся признаками подагры, нарушениями психики и склонностью к членовредительству. Иногда она развивается при метилмалонилацидурии, обусловленной нарушениями биосинтеза двух метаболически активных алкилкобаламинов, хотя и не регистрируется при метилмалонилацидурии, развившейся вследствие снижения активности метилмалонилКоА-мутазы. Наследственное нарушение процессов всасывания фолатов сопровождается мегалобластной анемией, проявляющейся атаксией и задержкой психического развития. Встречаются сообщения о развитии анемии и при врожденном дефиците других фолатметаболизирующих ферментов, в том числе формиминотрансферазы, дигидрофолатредуктазы и 1Ч5-метилтетрагидрофолатредуктазы. Недостаточность этих ферментов труднее диагностировать, чем врожденное нарушение процессов всасывания фолатов. Мегалобластические изменения в костном мозге (многоядерность предшественников эритроцитов) определяются при врожденных дизэритропоэтических анемиях, объединяющих группу наследственных анемий разной степени, отличающихся доброкачественным течением, которые могут развиться у лиц любого возраста. Недостаточность транскобаламина II, как и другие врожденные аномалии процессов абсорбции витамина В| 2 , обусловливает дефицит витамина Bi2 у новорожденного или ребенка раннего возраста. При врожденной недостаточности транскобаламина I мегалобластная анемия не развивается. П р и о б р е т е н н а я и д и о п а т и ч е с к а я а н е м и я . Мегалобластный эритропоэз определяется у некоторых больных с приобретенной сидеробластной анемией и при других формах рефрактерных анемий. Мегалобластические изменения ограничиваются эритроидным ростком костного мозга, а увеличенные в размерах предшественники гранулоцитов и гигантские формы метамиелоцитов отсутствуют (см. далее). Появление двух последних клеточных форм ассоциируется с повышенной частотой развития острого лейкоза. Мегалобластические изменения определяются при эритромиелозе и остром эритролейкозе (Ди Гульельмо), т. е. при вовлечении в патологический процесс непосредственно эритроидного ростка. В костном мозге при этом появляются причудливой формы эритроидные клетки, для которых типичны многоядерность и многополярность митотических фигур. Более подробно эритромиелоз обсуждается в гл. 292. Диагностика. Выраженный макроцитоз (средний объем эритроцитов превышает 96 фл) позволяет заподозрить мегалобластную анемию. К другим причинам макроцитоза относятся гемолиз, болезни печени, алкоголизм, гипотиреоз и апластическая анемия. Более выраженный макроцитоз (средний объем эритроцитов более 110 фл) свидетельствует скорее в пользу мегалобластной анемии. Число ретикулоцитов в периферической крови меньше, чем в норме, число лейкоцитов и тромбоцитов также может уменьшаться, особенно при выраженной анемии. В мазках, приготовленных из периферической крови, определяют анизо- и пойкилоцитоз в сочетании^ макроовалоцитозом. Макроовалоциты при этом представляют собой крупные, полностью гемоглобинизированные эритроциты овальной формы — типичный признак мегалобластной анемии. Встречаются эритроциты с базофильно исчерченной цитоплазмой, а также единичные ядросодержащие элементы эритропоэза. 599

Отмечается гиперсегментация ядер нейтрофилов, причем этот признак настолько типичен, что обнаружение даже единичной клетки с ядром с шестью сегментами и более позволяет диагностировать мегалобластную анемию. Иногда встречаются единичные миелоциты, тромбоциты причудливой формы. Наибольшую диагностическую ценность имеют изменения костного мозга. В нем выявляют выраженную гиперплазию со снижением соотношения миелоидных и эритроидных элементов, а также обилие сидерофагов. Эритроидные клетки-предшественники отличаются аномально большими размерами, а также ядрами, степень зрелости которых не соответствует более высокой степени развития цитоплазмы (ядерно-цитоплазматическая асинхрония). Ядерный хроматин имеет менее плотную структуру и соответственно окрашен менее интенсивно, чем в норме. Он образует своеобразную ячеистую структуру, что типично для мегалобластического эритропоэза. В костном мозге может обнаруживаться и аномальный митоз. В процесс вовлекаются и предшественники гранулоцитов, которые увеличиваются в размерах, обнаруживаются гигантские метамиелоциты. Мегакариоциты деформированы, их число уменьшено. Мегалобластные анемии характеризуются неэффективным эритропоэзом (см. гл. 283 и 284). При тяжелой форме болезни почти около 90 % клеток-предшественников эритроцитов могут разрушаться уже в костном мозге, т. е. до поступления в кровоток (в норме этот показатель не превышает 10—15 % ) . Эта интенсивная деструкция эритробластов приводит к накоплению в плазме несвязанного билирубина и лактатдегидрогеназы (изофермент 1). Процессам неэффективного эритропоэза свойственны нарушения кинетики железа: несмотря на усиление процессов его превращения, инкорпорации меченого железа в циркулирующие эритроциты снижается. При обследовании больного с явлениями мегалобластной анемии очень важно установить, действительно ли он страдает дефицитом специфических витаминов. С этой целью измеряют уровень витамина B,L> и фолатов в сыворотке. В течение продолжительного времени практически невозможно было определять концентрацию витамина Bi2 в сыворотке, поскольку при этом выявлялись как собственно витамин, так и его биологически неактивные аналоги, в результате чего получали ложноположительные результаты. В последние годы, однако, эта проблема была решена. В норме концентрация витамина Ви в сыворотке составляет 200—900 пг/мл. Уровень его ниже 100 пг/мл свидетельствует о клинически выраженном дефиците. Уровень же фолиевой кислоты в сыворотке в норме составляет 6—20 нг/мл, а 4 нг/мл и ниже обычно свидетельствует о ее дефиците. В то же время в отличие от витамина В,2 концентрация фолатов в сыворотке тесно связана с количеством фолатов, недавно поступивших с пищей. Таким образом, более информативным методом оценки запасов фолатов в организме следует считать определение их концентрации в изолированных эритроцитах, поскольку она не зависит от кратковременных колебаний их поступления с пищей. Довольно редко для диагностики мегалобластной анемии прибегают к помощи теста подавления дезоксиуридина. Этот тест основан на том, что у здоровых лиц дезоксиуридин в значительной степени (в 10 раз и более) подавляет включение в клетки костного мозга тимидина, меченного тритием. При мегалобластной же анемии это действие дезоксиуридина выражено значительно слабее, что, по всей вероятности, обусловлено изменением размеров пула нуклеотидов в мегалобластических клетках. Патогенез дефицита витамина Ви устанавливают с помощью теста Шиллинга. С этой целью больной получает внутрь радиоактивный витамин В]2, после чего ему через очень короткий промежуток времени вводят немеченый витамин внутримышечно. По экскретированной в течение суток с мочой радиоактивной метке точно определяют количество абсорбируемого витамина. Поскольку его дефицит почти всегда бывает обусловлен нарушениями процессов всасывания (см. табл. 285-1), то следует ожидать отсутствия в моче радиоактивной метки. Больному внутрь вводят радиоактивный витамин В|2, связанный с внутренним фактором. У больного с дефицитом внутреннего фактора, в том числе и при пернициозной анемии, процесс всасывания витамина в кишечнике нормализуется (в моче появляется радиоактивная метка). Если же абсорбция витамина остается сниженной, у больного можно заподозрить обсемененность кишечника бактериальной флорой (синдром слепой петли) или болезнь подвздошной кишки, в том числе вторичное 600

нарушение процесса всасывания вследствие дефицита витамина Вц. Мальабсорбцию витамина вследствие избыточного обсеменения кишечника микрофлорой часто можно корригировать с помощью антибиотиков. Тест Шиллинга обеспечивает надежной информацией, даже если больному была проведена соответствующая парентеральная заместительная терапия.

Лечение Недостаточность витамина Вп. За исключением специфического лечения, направленного на основное заболевание (например, антибиотикотерапия при избыточном росте микроорганизмов в кишечнике), основным методом лечения при дефиците витамина В12 служит заместительная терапия. Вследствие нарушения всасывания витамина заместительные препараты следует вводить парентерально, преимущественно в виде внутримышечных инъекций цианокобаламина. (Если по каким-либо причинам внутримышечное введение препаратов витамина Bin невозможно, их назначают для приема внутрь, но в очень больших дозах — 300— 1000 мкг/сут. При проведении этого чрезвычайно дорогостоящего метода требуется тщательный медицинский контроль за больным, чтобы своевременно предупредить рецидив болезни.) Лечение следует начинать с введения внутримышечно 100 мкг/сут витамина Вк> в течение одной недели. Затем частота введения препарата может быть уменьшена, однако суммарная доза в первые 6 нед лечения должна составить 2000 мкг. В последующем больному можно вводить каждый месяц по 100 мкг цианокобаламина внутримышечно (поддерживающая доза). При необходимости можно вводить более высокие дозы препарата, но с большими интервалами между инъекциями (например, по 1 мг каждые 2—4 мес), однако при этом риск рецидивов значительно выше, чем при ежемесячном введении препарата. Заместительная терапия весьма эффективна. Вскоре после начала лечения, еще за несколько дней до появления положительных изменений в крови, у больного значительно улучшается самочувствие. Первые признаки нормализации костномозгового кроветворения заметны уже в первые часы после начала лечения. Число ретикулоцитов начинает увеличиваться на 4—5-й день лечения и достигает максимума примерно на 7-й день (рис. 285-3) с последующим наступлением ремиссии в течение нескольких недель. Если же число ретикулоцитов не увеличивается или же увеличение менее значительно, чем ожидалось, то, исходя из уровня гематокрита, следует полагать, что в основе развития анемии лежит не дефицит витамина Bi2, а какие-то другие причины (например, инфекция, дефицит фолиевой кислоты, гипотиреоз). В начальном периоде лечения могут внезапно наступить гипокалиемия и задержка солей, однако они не имеют большого значения, но иногда могут создавать определенные клинические трудности. В большинстве случаев для лечения больных с дефицитом витамина В12 вполне достаточно проведение только заместительной терапии. Иногда, однако, при тяжелой форме анемии и признаках сердечно-сосудистой недостаточности показана немедленная гемотрансфузия, которую, впрочем, следует проводить с крайней осторожностью из-за возможности развития недостаточности кровообращения вследствие перегрузки жидкостью. Трансфузируют эритроцитную массу медленно под тщательным контролем в начальной дозе не более 100 мл. Этого количества бывает вполне достаточно для нормализации сердечно-сосудистого статуса, что позволяет в дальнейшем ограничиться только проведением заместительной терапии. При необходимости трансфузии могут проводиться в виде замены части плазмы крови больного на эритроцитную массу. Если больному заместительную терапию проводят в течение всей его жизни, то дефицит витамина у него не проявляется. Как уже упоминалось, даже при оптимальном лечении не всегда удается купировать неврологические нарушения. Больные с пернициозной анемией должны находиться под тщательным медицинским наблюдением из-за повышенного риска развития у них карциномы желудка. Дефицит фолатов. Как и при дефиците витамина В и, заместительная терапия служит основным методом лечения больных с недостаточностью фолатов. Обычно их доза для приема внутрь составляет 1 мг/сут, но при дефиците фолатов вследствие нарушений процессов их всасывания она может составить 5 мг/сут. Необходимость в парентеральном введении фолатов возникает редко. Реакция на лечение 601

50

15

40

30

10

I 20 10

10

20

30

40

50

60

Время, дни

Рис. 285-3. Реакция со стороны крови на внутримышечное введение 100 мкг/сут витамина BL! > больному с пернициозной анемией (по: A. Erslev, TG Gabuzda, Pathophysiology of Blood, Philadelphia, Saunders, 1975). со стороны крови та же, что и при лечении больных с дефицитом витамина В|_>, а именно число ретикулоцитов начинает увеличиваться примерно на 4-й день лечения, а в течение последующих 1—2 мес анемия полностью купируется. Продолжительность лечения зависит от причины развития анемии. Больные с постоянно повышенной потребностью в фолиевой кислоте (например, при гемолитической анемии), а также с нарушениями процессов ее всасывания или хронической недостаточностью питания должны принимать фолиевую кислоту в течение неопределенно длительного времени. Кроме того, они должны соблюдать диету, при которой продукты содержат адекватные количества фолатов. Фолаты, особенно в больших дозах, могут корригировать мегалобластную анемию, обусловленную дефицитом витамина В|2, но не влияют на неврологические нарушения. Более того, неврологический статус больных может даже усугубляться. Таким образом, у больных, принимающих по тем или иным причинам большие дозы фолиевой кислоты, дефицит витамина B [2 может быть не выявлен. По этой причине на основании реакции крови на применение фолатов нельзя исключить у конкретного больного дефицит витамина Bi2, поэтому его можно исключить только после получения соответствующих лабораторных данных. Другие причины мегалобластных анемий. Мегалобластные анемии, обусловленные лекарственными веществами, можно корригировать уменьшая дозу или полностью отменяя их. Действие антагонистов фолиевой кислоты, ингибирующих дигидрофолатредуктазу, можно нейтрализовать фолиевой кислотой (цитровориновый фактор), которую назначают в дозах 100—200 мг/сут. Поскольку фолиевая кислота представляет собой производное тетрагидрофолата, она препятствует блокировке метаболизма фолатов, вызываемой ингибиторами дигидрофолатредуктазы, пополняя тканевые депо фолатов одной из метаболических форм, которая может непосредственно поступать в донорский одноуглеродный пул. Некоторые формы врожденной мегалобластной анемии, обусловленной дефицитом ферментов, корригируются при проведении строго специфического лечения. При анемии, сопровождающей оротацидурию, показан уридин, а при анемии, сопровождающей синдром Леша—Найхана, — аденин. При врожденных формах нарушений процессов всасывания фолатов и гомоцистеинурии фолиевую кислоту следует назначать для приема внутрь, причем в первом случае требуются очень большие дозы (40 мг/сут). При дефиците транскобаламина II проводят лечение большими дозами цианокобаламина, который вводят парентерально, чем обеспечи602

вается достаточное поступление витамина в клетки без участия транскобаламина II. При мегалобластических формах сидеробластной. анемии следует провести пробное лечение пиридоксином по 300 мг/сут, хотя эффект в этих случаях наступает редко. При рефрактерной форме мегалобластной анемии единственно возможным методом служит обычное поддерживающее лечение. При остром эритролейкозе (болезнь Ди Гульельмо) лечение аналогично таковому при других формах острого нелимфоидного лейкоза (см. гл. 292).

Список литературы Allen R. И.: The plasma transport of vitamin B,2. Br J Haematol 36:153, 1976. Beck W. S.: The megaloblastic anemias, in Hematology, W. J. Williams et al (eds) NV-w York, McGraw-Hill, 1983. Borch K.: Epidemiologic, clinicopathologic, and economic aspects of gastroscopic screening of patients with pernicious anemia. Scand J Gastroenterol 21 : 21, 1986. Chanarin I. et al: Cobalamin folate interactions: A critical review. Blood 66:474, 1985. Eriksson S. et al: Pernicious anemia as a risk factor in gastric cancer: The extent of the problem. Acta Med Scand 210:481, 1981. Lawson D. H. et al: Early mortality in the megaloblastic anemias. Q J Med 41:1, 1972. Undenbaum J.: Status of laboratory testing in the diagnosis of megaloblastic anemia. Blood 61:624, 1983. : Aspects of vitamin Ьм and folate metabolism in malabsorption syndromes. Am J Med 67:1037, 1979. : Folate and vitamin B12 deficiencies in alcoholism. Semin Hematol 17:119, 1980. Rosenberg L. £.: Disorders of propionate and methylmalonate metabolism, in Metabolic Basis of Inherited Disease, 1. B. Stanbury et al (eds). New York, McGraw-Hill, 1983. Scott J. M., Weir D, G.: Drug induced megaloblastic change. Clin Haematol 9:587,

Г Л А В А 286

АНЕМИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ X. Франклин Банн (Н. Franklin Bunn) Среди больных с анемией чаще всего встречаются лица, у которых анемия сопровождает хронические болезни. В этих случаях ее купируют, воздействуя на основное заболевание. Эти анемии подразделяют на несколько групп (табл. 286-1). Связанные с хроническими воспалительными процессами анемии характеризуются нарушениями метаболизма железа. Т а б л и ц а 286-1. Анемии при хронических системных болезнях 1. Анемия при хронических воспалительных болезнях Инфекции Болезни соединительной ткани Злокачественные новообразования 2. Анемия при почечной недостаточности 3. Анемия при эндокринных болезнях 4. Анемия при болезнях печени

Анемия при хронических воспалительных процессах Клинические проявления. Легко или умеренно выраженная анемия развивается обычно у больных с длительно текущими (более 1 мес) хроническими системными воспалительными болезнями. Тяжесть анемии, как правило, пропорциональна 603

продолжительности и тяжести воспалительного процесса. К этим болезням относят подострый бактериальный эндокардит, остеомиелит, абсцесс легкого, туберкулез и пиелонефрит. Из неинфекционных хронических воспалительных болезней анемией чаще сопровождается ревматоидный артрит. К. другим неинфекционным воспалительным болезням, сопровождающимся анемией, относятся системная красная волчанка, васкулиты (височный артериит), саркоидоз, регионарный энтерит, а также травматические повреждения тканей (переломы). Анемия, как правило, развивается и при злокачественных процессах, в том числе при болезни Ходжкина и различных солидных опухолях, например раке легкого или молочной железы. На развитие анемии при раке могут оказывать влияние и другие факторы. При раке желудка и кишечника среди этих факторов доминирует кровотечение. Хроническое желудочно-кишечное кровотечение может привести к развитию железодефицитной анемии. Анемия у раковых больных прогрессирует, если опухолевые клетки инвазируют костный мозг (миелофтиз). Проблемы анемий при миелофтизе обсуждаются в гл. 290. Раковые больные часто бывают истощены, поэтому у них может присоединиться дефицит фолатов. Иногда при диссеминированном опухолевом процессе развивается тяжелая форма гемолитической анемии (см. гл. 287). Наконец, подавление гематопоэза химиопрепаратами и лучевой терапией сопровождается утяжелением анемии. Изменения крови. Уровень гемоглобина в норме составляет 90—НО г/л. Уровень же до 80 г/л свидетельствует об одном из упомянутых факторов или более. Несмотря на то что эти анемии, как правило, бывают нормохромно-нормоцитарными, нередко при них определяется некоторый микроцитоз. Количество гемоглобина в среднем в пересчете на эритроциты составляет примерно 320 г/л (в норме примерно 340 г/л). При исследовании костного мозга отмечают нормальное созревание в нем эритроидных клеток, однако клетки-предшественники эритроцитов содержат несколько меньшее, чем в норме, количество железа (т. е. в костном мозге содержится меньшее количество сидеробластов), тогда как макрофаги перегружены им. Миелоидная гиперплазия и увеличение числа плазматических клеток сопровождают хронические инфекции. Число ретикулоцитов обычно соответствует норме (менее 3 % ) . При тщательном исследовании выявляют укорочение жизни эритроцитов. Это указывает на внекорпускулярные механизмы, в основе которых, вероятно, лежит гиперплазия мононуклеарно-фагоцитарной системы. Довольно редко обнаруживают другие признаки выраженного гемолиза. Однако при некоторых хронических инфекциях, например при подостром бактериальном эндокардите и милиарном туберкулезе, спленомегалия может способствовать существенному укорочению жизни эритроцитов, тем самым усугубляя анемию. В этих случаях в мазке крови нередко можно обнаружить сфероциты. При анемиях этой группы количество железа в сыворотке находится на субнормальном уровне, но в отличие от железодефицитной анемии общее количество в ней трансферрина также уменьшено (см. рис. 284-2). Фракционное насыщение трансферрина также ниже нормы. Уровень сывороточного железа снижается уже через несколько часов или дней после начала воспалительного процесса, в то время как для снижения уровня трансферрина может потребоваться несколько недель. Уровень сывороточного ферритина повышается. Обычно повышается и уровень других плазменных протеинов, вероятно, под влиянием интерлейкина-1 — белкового гормона, высвобождаемого активированными макрофагами. К этим «фазовым реактантам» относятся гамма-глобулин, третий компонент комплемента, гаптоглобин, а,-антитрипсин, орозомукоид и фибриноген. Последний обычно не определяют, поскольку чаще всего электрофоретическому исследованию подвергают не плазму, а сыворотку. Повышение уровня этих белков ответственно за увеличение скорости оседания эритроцитов, что так часто определяется при воспалительных процессах. У больных с хроническими воспалительными болезнями довольно трудно диагностировать недостаточность железа, поскольку при том и другом состоянии уровень железа в сыворотке снижен, а эритроцитарного протопорфирина повышен. Если к хроническому воспалению присоединяется дефицит железа, уровень сывороточного ферритина снижается, а трансферрина повышается, но, как правило, в пределах нормы. В этих условиях невозможно прогнозировать запасы железа в костном мозге. Эти проблемы типичны для больных с ревматоидным артритом, у которых дефицит железа может быть обусловлен желудочно-кишечным крово604

течением. В связи с этим бывает разумно провести пробное лечение больного препаратами железа, контролируя уровень гемоглобина. Однако это лечение не следует проводить в течение продолжительного времени, за исключением больных с истинным дефицитом железа. Патогенез. Анемия при хронических воспалениях обусловлена преимущественно нарушениями продукции костно-мозговых эритроцитов и невозможностью компенсировать некоторое укорочение продолжительности жизни эритроцитов в крови. Субнормальное количество железа в эритробластах, несмотря на избыток железа в депо, отражает нарушение процессов его транспорта к развивающимся эритроидным клеткам. Формирующиеся клетки несколько «железодефицитны» и поэтому склонны к уменьшению в размерах и недостаточному насыщению гемоглобином. Как и при истинном дефиците железа, увеличение количества в эритроцитах протопорфирина отражает недостаток железа для синтеза гема. Этот дефект можно количественно охарактеризовать при изучении кинетики железа. Введенный радиоактивный изотоп железа, связанный с трансферрином, нормально захватывается эритробластами и включается в эритроциты крови, и, напротив, при введении меченого гемоглобина метка в циркулирующие эритроциты инкорпорируется лишь наполовину от нормы. Гиперплазированная система мононуклеарных фагоцитов, ответственная за укорочение продолжительности жизни циркулирующих эритроцитов, захватывает железо гемоглобина и препятствует его поступлению в костный мозг. Повышенная авидность макрофагов к железу обусловлена, вероятно, активностью интерлейкина-1, под действием которого нейтрофилы высвобождают лактоферрин. Железосвязывающий белок лактоферрин захватывает свободное железо и быстро доставляет его к макрофагам. Таким образом, умеренное угнетение процесса эритропоэза обусловлено снижением доступности железа. Более того, уровень эритропоэтина становится ниже того, который можно было бы ожидать, исходя из тяжести анемии. Однако он не достигает столь низких значений, которые определяют при почечной недостаточности (см. далее), и, вероятно, не играет существенной роли в патогенезе этой формы анемии. Лечение. Анемия при хронических воспалительных болезнях не корригируется при лечении препаратами железа, фолиевой кислотой или витамином В|;. Поскольку она редко бывает тяжелой, потребности в гемотрансфузиях обычно не возникает. Усилия при лечении должны быть направлены на основное заболевание. Если же анемия более выражена, чем это можно было бы ожидать, то необходимо помнить и о других факторах ее развития, а именно о кровотечениях или применении миелотоксичных препаратов.

Анемия при уремии Анемия почти всегда сопровождает уремический синдром (см. гл. 220). Несмотря на то что уровень гемоглобина у разных больных при этом заметно варьирует, в целом тяжесть анемии соответствует степени азотемии. Этиология почечной недостаточности мало влияет на выраженность анемии. Однако у больных с поликистозом при любом уровне креатинина в крови отмечают склонность к меньшей анемизации, чем при других болезнях почек. В отличие от анемий, сопровождающих хронические воспалительные процессы, анемия при почечной недостаточности может протекать очень тяжело, когда уровень гемоглобина снижается до 40 г/л. Однако нередко больные довольно хорошо переносят столь выраженную анемию, что объясняется в основном компенсаторными перестройками, в частности перераспределением кровотока и снижением сродства крови к кислороду (см. гл. 53). Анемия при почечной недостаточности бывает нормохромной и нормоцитарной. При исследовании костного мозга редко выявляют какие бы то ни было нарушения. Не претерпевает изменений и морфология эритроцитов. Почти у '/;» больных в мазках крови можно выявить так называемые шиповатые клетки. Они отличаются равномерно-зубчатым краем. Ни тяжесть анемии, ни продолжительность жизни эритроцитов не зависят от присутствия или отсутствия этих клеток. У большинства больных число ретикулоцитов в крови соответствует норме, а продолжительность жизни эритроцитов укорачивается незначительно. Следовательно, уменьшение массы циркулирующих эритроцитов связано со снижением их продукции в костном 605

мозге. Основу этого дефекта составляет неспособность больных почек секретировать достаточное количество эритропоэтина. Уровень эритропоэтина в плазме при этом ниже, чем у больных с сопоставимой тяжестью анемии, но без почечной недостаточности. Нарушения процесса эритропоэза усугубляются при двусторонней нефрэктомии, однако полностью он не прекращается. Выработка эритроцитов может подавляться по мере накопления веществ, которые в норме выводятся почками. Изучение кинетики железа позволяет выявить изменения его инкорпорации в циркулирующие эритроциты. Таким образом, очевидно, что анемия частично обусловлена неэффективным эритропоэзом (см. гл. 283). Некоторое ускорение утилизации железа костномозговыми клетками можно наблюдать после гемодиализа. У очень небольшого числа больных с уремией преимущественно в терминальной стадии болезни гемолиз наступает очень быстро. Он обусловлен экстракорпускулярными факторами, как метаболическими, так и механическими. У некоторых больных нарушается процесс гексозомонофосфатного шунтирования, в результате чего в эритроцитах могут появиться тельца Гейнца (см. гл. 287). Гемолиз может усилиться под влиянием оксидантных лекарственных препаратов или соединений (например, хлорамин в диализной ванне). Если почечная недостаточность обусловлена тромботической тромбоцитопенической пурпурой или гемолитико-уремическим синдромом, то у больного развивается тяжелая форма микроангиопатической гемолитической анемии с типичными изменениями морфологии эритроцитов (см. гл. 287). Л е ч е н и е больного с анемией при почечной недостаточности сводится преимущественно к попыткам купировать основное заболевание. Анемия может стать несколько менее выраженной после гемодиализа. Полностью она разрешается после успешной трансплантации почки. Иногда после трансплантации развивается полицитемия, которая может стать предвестницей наступающего отторжения трансплантата. У больных, которым не предполагается проводить трансплантацию почки, эритропоэз можно успешно стимулировать введением андрогенных гормонов. Это лечение особенно эффективно, если больной не подвергался двусторонней нефрэктомии. Недавно полученный синтетический эритропоэтин позволяет надеяться на окончательное решение проблем у больных с анемией, сопровождающей почечную недостаточность. Очень важно избегать воздействия других факторов, утяжеляющих анемию при болезни почек. При уремии у больного отмечается склонность к кровоточивости за счет функциональной недостаточности тромбоцитов (преимущественно желудочно-кишечные кровотечения). Более того, небольшое, но значимое количество крови теряется при гемодиализе. Все это создает условия для развития железодефицитной анемии. Возможен также дефицит фолиевой кислоты, обусловленный недостаточностью питания или выведением этого витамина в процессе диализа.

Анемия при эндокринных болезнях Некоторые гормоны, включая тироксин, глюкокортикоиды, тестостерон и гормон роста, влияют in vitro на пролиферацию эритроидных клеток. В связи с этим неудивительно, что слабая или умеренно выраженная нормохромная и нормоцитарная анемия сопровождает эндокринную недостаточность, в том числе гипотиреоз, болезнь Аддисона, гипогонадизм и пангипопитуитаризм. Возможно, что анемия при гипотиреозе и гипопитуитаризме связана со сниженной потребностью в транспорте кислорода, поскольку при недостаточности гормона щитовидной железы или гормона роста уменьшается потребность тканей в кислороде. Анемия при м и к с е д е м е обычно бывает нормоцитарной. Продолжительность жизни эритроцитов не изменяется, эритропоэз остается эффективным. У небольшого числа больных появление макроцитарных эритроцитов можно считать результатом дефицита либо фолиевой кислоты, либо витамина Bi2. При микседеме повышается частота пернициозной анемии. У больных с гипотиреозом (особенно у женщин с меноррагиями) нередко развиваются дефицит железа и микроцитарная анемия. Поскольку наряду с уменьшением числа эритроцитов в крови уменьшается и объем плазмы, анемия может не выявляться. В связи с тем что 606

признаки микседемы иногда невозможно выявить, о ней следует подумать при обследовании больного с необъяснимой анемией. Анемия при б о л е з н и А д д и с о н а также маскируется снижением объема плазмы. У нелеченых больных уровень гемоглобина в среднем составляет около 130 г/л. При заместительном лечении гормонами объем плазмы быстро восстанавливается и концентрация гемоглобина уменьшается до 80 % от уровня, определяемого до лечения. По мере продолжения лечения число эритроцитов в крови нормализуется. Тестостерон оказывает физиологическое воздействие на эритроциты. В подростковый период у лиц мужского пола средний уровень гемоглобина повышается со 130 до 150 г/л. При евнухоидизме он обычно бывает несколько ниже (в среднем 130 г/л). Дисфункция гипофиза или гипофизэктомия сопровождается незначительной нормохромной и нормоцитарной анемией, а иногда и лейкопенией. Анемии при эндокринных нарушениях корригируются при проведении адекватной заместительной терапии.

Анемия при болезнях печени У больных с хроническими болезнями печени независимо от этиологии развивается анемия легкой или умеренной степени. При увеличении объема плазмы может искусственно снизиться гематокритное число, что влияет на проявления анемии. Морфологически эритроциты не изменяются, за исключением того, что появляются клетки-мишени, а иногда и стоматоциты с увеличенной мембранной поверхностью вследствие скопления на ней холестерина и фосфолипидов. Эритропоэз не компенсирует умеренного сокращения продолжительности жизни эритроцитов. Анемия определяется на протяжении всего периода нарушений деятельности печени, но при нормализации функции органа может исчезнуть. Значительно более сложна ситуация при а л к о г о л ь н ы х ц и р р о з а х п е ч е н и , когда на развитие анемии влияют многие факторы. Алкоголь непосредственно подавляет эритропоэз. У больных алкоголизмом, которые продолжают в момент их обследования употреблять алкоголь, при исследовании костного мозга часто определяют вакуолизацию цитоплазмы клеток-предшественниц эритро- и миелопоэза. Более того, обнаруживаются кольцевые сидеробласты, особенно у больных с недостаточностью питания. В организм этих больных часто поступает недостаточное количество алиментарной фолиевой кислоты, у них нарушается и утилизация фолатов. Кроме того, анемия у них обусловливается желудочным и дуоденальными кровотечениями, а также кровотечениями из варикозно-расширенных вен пищевода. Риск желудочно-кишечных кровотечений повышается при тромбоцитопении или недостаточности плазменных факторов свертывания. Несмотря на то что у больных этой категории запасы железа часто бывают увеличены, его дефицит может наступить вследствие частых желудочно-кишечных кровотечений. При алкогольном циррозе печени редко развивается тяжелая гемолитическая анемия, при которой в мазке крови появляются ригидные эритроциты с неровным краем — акантоциты или шпоровидные клетки. Подобные анемии обсуждаются в гл. 287. Кроме того, у больных алкоголизмом, как и при почечной недостаточности, иногда нарушается процесс эритроцитарного гексозомонофосфатного шунтирования.

Список литературы Budman D. R., Steinberg A. D.: Hematologic aspects of systemic lupus erythematosus. Ann Intern Med 86:220, 1977. Colman D., Herbert V.: Hematologic complications of alcoholism: Overview. Semin Hematol 17:164, 1980. Eschbach J. W., Adamson J.: Anemia of end-stage renal disease. Kideny Int 28:1, 1985. Lee G. R.: The anemia of chronic disease. Semin Hematol 20:61, 1983. Mowat A. G.: Hematologic abnormalities in rheumatoid arthritis. Semin Arthritis Rheum 1:195, 1972. 607

Neff M. S. et al: A comparison of androgens for anemia in patients on hemodialysis. N Engl J Med 304:871, 1981. Anemia in chronic renal failure. Acta Endocrinol 271 (Suppl) : 80, 1985. Orrego H. et al: Interrelation of the hypermetabolic state, necrosis, anemia and cell enlargement as determinants of severity of alcoholic liver disease. Acta Med Scand 703 (Suppl) :81, 1985. ГЛАВА

287

ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ Ричард А. Купер, X. Франклин Банн (Richard A. Cooper, H. Franklin Bunn) Известно два основных пути преждевременной гибели эритроцитов. Вопервых, они могут разрушаться в кровеносном русле с высвобождением своего содержимого непосредственно в плазму. Внутрисосудистый гемолиз может быть обусловлен механической травмой эритроцитов, фиксацией на их поверхности комплемента или воздействием экзогенных токсинов. Во-вторых, эритроциты чаще всего поглощаются макрофагами в печени и селезенке (мононуклеарнофагоци гарная система), в которых они разрушаются и перевариваются (внесосудистый лизис). Мононуклеарно-фагоцитарная система осуществляет захват эритроцитов при двух условиях: 1) изменении поверхностных свойств эритроцитов, например при фиксации иммуноглобулинов, для которых на макрофагах есть специфические рецепторы; 2) ограничении возможности деформирования эритроцитов, что затрудняет их прохождение по фильтрационному руслу селезенки. Дискоидная форма эритроцитов способствует их способности деформироваться, поскольку площадь дискоцита на 60—70 % превышает тот минимум, который необходим для того, чтобы в нем разместилось содержимое клетки. Способность эритроцита к изменениям своей конфигурации обеспечивается тремя независимыми факторами: 1) вязкоэластическими свойствами его мембраны; 2) отношением площади поверхности к объему; 3) внутриклеточной концентрацией гемоглобина либо агрегацией молекул гемоглобина в полимерные комплексы или преципитацией. Каждый из этих факторов или их сочетание могут играть определенную роль в патогенезе разных форм гемолитических анемий, обсуждаемых в настоящей главе. Классификация гемолитических анемий представлена в табл. 287-11 Для гемолитических анемий характерен ряд клинических лабораторных признаков. Так, например, у больных с врожденными формами гемолитической анемии анемическое состояние определяется в течение всей их жизни, и, кроме того, у них выявляют семейный характер болезни. Спленомегалию обнаруживают у большинства больных с хронической гемолитической анемией, как врожденной, так и приобретенной. У больных с интенсивным разрушением эритроцитов может появиться желтуха вследствие увеличения количества несвязанного билирубина. Лабораторные признаки гемолиза. Наиболее информативным тестом служит подсчет числа ретикулоцитов (табл. 287-2). У больных гемолитической анемией обычно отмечаются выраженный ретикулоцитоз и эритроидная гиперплазия костного мозга. Поскольку изменения костного мозга при гемолитической анемии редко бывают информативными, они обычно не показаны, если отсутствуют подозрения на связь анемии с лимфомой. Большое значение в диагностике имеет определение ряда биохимических показателей сыворотки и прежде всего концентрации билирубина, представляющего собой тетрапиррольное соединение, образующееся в процессе окислительного катаболизма тема. Н е с в я з а н н ы й , и л и « н е п р я м о й», билирубин находится в плазме в транспортируемой форме и из клеток мононуклеарно-фагоцитарной системы поступает в печень, в которой происходит его конъюгация. Количество неконъюгированного билирубина отражает интенсивность процессов 608

Т а б л и ц а 287-1. Гемолитические анемии

Экстракорпускулярные

Интракорпускулярные

1. Внешние факторы гемолиза Спленомегалия Антитела: иммуногемолитические анемии Механическая травма: микроангиопатические анемии Прямое воздействие токсинов: малярия, инфекции, обусловленные клостридиями, и др. 2. Мембранные аномалии Шпороклеточная анемия Пароксизмальная ночная гемоглобинурия Наследственный сфероцитоз (редко эллиптоцитоз, стоматоцитоз) 3. Аномалии внутренней среды эритроцитов Ферментные дефекты Дефекты гексозомонофосфатного шунтирования Гемоглобинопатии Талассемии

Приобретенные

Наследственные

Т а б л и ц а 287-2. Лабораторные признаки гемолиза Умеренный гемолиз (продол жительность жизни эритроцитов 2 0 - 4 0 дней)

Выраженный гемолиз (продолжительность жизни эритроцитов 5-- 20 дней)

Изменения в крови Полихрома тофилия Увеличено Эритроидная гиперплазия

Мазок крови Число ретикулоцитов Костный мозг

Полихроматофилия Заметно увеличено Эритроидная гиперплазия

Изменения в плазме или сыворотке Билирубин Гаптоглобин Гемопексин Гемоглобин плазмы Активность лактатдегидрогеназы Метгемальбу ми н

Увеличено количество несвязанного билирубина Уменьшено или отсутствует В пределах нормы или уменьшено Увеличен Увеличена (вариабельна) Отсутствует

Увеличено количество несвязанною билирубина Отсутствует Уменьшено или отсутствует' Заметно увеличен Заметно увеличена (вариабельна) Определяется при внутрисосудистом гемолизе

Изменения в моче Билирубин Уробилиноген Гемосидерин Гемоглобин

20—562

Отсутствует Вариабелен Отсутствует То же

Отсутствует Вариабелен Определяется Определяется при внутрисосудистом гемолизе 609

катаболизма гема и, как правило, увеличивается при гемолизе. Уровень конъюгированного, или «прямого», билирубина остается в пределах нормы, за исключением больных, у которых анемия связана с дисфункцией печени и желчевыводящих путей. Концентрация неконъюгированного билирубина увеличивается и при неэффективном эритропоэзе, при котором усилена деструкция предшественников эритроцитов в костном мозге. Поскольку циркулирующий в плазме неконъюгированный билирубин прочно связан с альбумином, он не может проходить через почечные клубочки. Таким образом, у больных с гемолитической анемией развивается ахолурическая желтуха, тогда как гипербилирубинемия при болезни печени сопровождается выделением билирубина с мочой. Весьма информативным лабораторным тестом при гемолитической анемии служит определение количества г а п т о г л о б и н а , представляющего собой аглобулин, находящегося в плазме или сыворотке в большой концентрации (примерно 1000 мг/л). Он специфично и прочно связывается с белковой частью (глобин) гемоглобина. Этот гемоглобиногаптоглобиновый комплекс в течение нескольких минут поглощается клетками мононуклеарно-фагоцитарной системы, тогда как свободный гаптоглобин циркулируют в плазме в течение довольно продолжительного периода (время его полувыведения составляет 4 дня). Таким образом, у больных с выраженным гемолизом, как внутри-, так и внесосудистым, уровень гаптоглобина в сыворотке низкий или он вообще не определяется. Синтез гаптоглобина снижается и при болезнях печеночной паренхимы, но усиливается при воспалительных процессах. Гаптоглобин, подобно а!-антитрипсину, орозомукоиду и 3-му компоненту комплемента, представляет собой реактант острой фазы воспаления. Все эти факторы следует учитывать при интерпретации результатов определения концентрации сывороточного гаптоглобина. Г е м о п е к с и н представляет собой плазменный fi-глобулин, специфически связывающийся с гемом. Его уровень снижается при гемолизе тяжелой или средней степени. Некоторое количество не связанного с гемопексином гема из циркулирующего свободного гемоглобина соединяется с альбумином с образованием м е т г е м а л ь б у м и н а . Этот комплекс образуется лишь при выраженном внутрисосудистом гемолизе. Уровень гемоглобина в плазме повышается пропорционально степени гемолиза, однако могут быть получены ложные результаты в связи с лизисом эритроцитов in vitro. При превышении порога гемоглобинсвязывающей способности гаптоглобина свободный гемоглобин плазмы преимущественно в виде аР-димеров с относительной молекулярной массой 32 000 проходит через почечные клубочки. Профильтрованный гемоглобин реабсорбируется на уровне проксимального нефрона, где и катаболи зируется in situ, при этом железо гема включается в состав белков, осуществляющих функции депонирования железа (ферритин и гемосидерин). Гемосидерин в моче, определяемый при окраске ее осадка Preissian blue, свидетельствует о том, что через почечные клубочки профильтровалось большое количество свободного гемоглобина плазмы. При нарушении абсорбирующей способности канальцевых клеток наступает гемоглобинурия. Присутствие гемоглобина в моче свидетельствует о выраженном внутрисосудистом гемолизе. Иногда возникает необходимость решить вопрос, представляет ли собой бензидинположительный гемовый пигмент в моче гемоглобин или миоглобин. Проще всего определить это путем изучения плазмы после центрифугирования крови с добавленным к ней антикоагулянтом. Из-за более высокой относительной молекулярной массы гемоглобин труднее, чем миоглобин, проникает через почечный барьер и медленнее выводится через почки. При гемоглобинурии плазма отличается красно-коричневым цветом, а при миоглобинурии ее цвет не отличается от нормы. Точнее всего определить продолжительность жизни эритроцитов можно с помощью метки соответствующим радиоактивным изотопом. В качестве метки обычно используют радиоактивный хром ( 5 1 Сг) в составе хромата натрия. Поскольку его связь с эритроцитом обратима, измеренная по времени полувыведения продолжительность жизни здорового эритроцита несколько короче, чем на самом деле ( t ' / 2 = 60 дней). Впрочем, это исследование не относится к необходимым и не показано у большинства больных с гемолитической анемией. Однако при использовании детектора радиоактивности возможно объективно оценить процессы секвестрации меченых эритроцитов в печени и селезенке, что может оказаться весьма полезным в прогнозировании эффективности спленэктомии. 610

Морфология эритроцитов — ключ к диагностике. Большая часть гемолитических анемий сопровождается изменениями морфологии эритроцитов. При гемолитических анемиях в крови чаще всего обнаруживают сфероциты, при других болезнях они определяются в меньшем количестве. Сфероциты типичны для крови больных наследственным сфероцитозом и иммуногемолитическими состояниями, обусловленными тепловыми антителами. Сфероцитоз служит диагностическим признаком вовлечения в патологический процесс селезенки. Обломки эритроцитов позволяют заподозрить их травматическое повреждение, в том числе при искусственных клапанах сердца или одной из форм микроангиопатической гемолитической анемии (например, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гемолитико-уремический синдром, диссеминированное внутрисосудистое свертывание). Мишеневидные эритроциты, заполненные гемоглобином, определяются у больных гемоглобинопатией С. Эти же клетки превалируют и при серповидно-клеточйой анемии, при которой они впервые были обнаружены, а также при дегидратационнёй форме наследственного стоматоцитоза. Наиболее частой причиной появления мишеневидных эритроцитов служат болезни печени. Гипохромные мишеневидные эритроциты типичны для талассемий. Нередко обнаружению эритроцитов, покрытых шипами, не придают должного значения, расценивая их как артефакт, образующийся при приготовлении мазка крови. Следует иметь в виду, что в этих случаях они располагаются преимущественно по краям мазка. Если же они появляются в мазке окруженными интактными эритроцитами, это служит ключом к диагнозу. Так, например, небольшие количества таких эритроцитов можно видеть при почечной недостаточности или у больных после удаления селезенки даже в отсутствие лежащих в основе аномалий самих эритроцитов. Своеобразная шиповатость эритроцитов (акантоцитоз) определяется при таком редко встречающемся заболевании, как абеталипопротёйнемия (см. гл. 315), и при нервной анорексии, однако эти состояния сопровождаются лишь минимальным гемолизом. Акантоцитоз служит диагностическим признаком ; шпороклеточной гемолитической анемии. Постоянное присутствие в крови эритроцитов в форме серпа или полумесяца типично для серповидно-клеточной анемии (см. гл. 288). При двойном гетерозиготном статусе при гемоглобинопатии SC (см. гл. 288) эритроциты имеют форму «лодки», а эритроциты в форме серпа и мишеневидных клеток в одном и том же мазке заставляют предположить двойной гетерозиготный статус по гену Р-талассемий и гену гемоглобинопатии S. Микроскопическое изучение мазка крови имеет диагностическую ценность при многих формах гемолитических анемий, хотя для точной диагностики одного исследования, естественно, недостаточно. Существует целый набор специфических диагностических тестов для установления этиологических факторов гемолитических анемий. В общих чертах они обсуждаются в гл. 53 (см. табл. 53-1), а детально — в настоящей главе.

Внешние факторы гемолиза Спленомегалия. Важная функция селезенки заключается в захвате и разрушении эритроцитов с минимальными дефектами, которые нередко невозможно выявить при исследованиях in vitro. Эта уникальная способность селезенки обусповлена необычностью анатомии ее сосудистой сети. Практически вся кровь, протекающая по селезенке, с большой скоростью поступает из артериол белой пульпы к синусам красной пульпы, а затем в венозную систему. Небольшая часть (в норме 1—2 %) крови покидает артериолы белой пульпы и поступает в неэндотелизированную порцию ткани селезенки, и, строго говоря, кровоток в этом участке можно расценивать как экстраваскулярный, хотя в целом селезенку можно считать специфической частью общей сосудистой системы. В дальнейшем эта кровь поступает в «маргинальные зоны» лимфатической белой пульпы. Несмотря на то что клетки, составляющие эту зону, не способны к фагоцитозу, они играют роль механического фильтра, препятствующего дальнейшему прохождению заметно поврежденных эритроцитов. Остальные эритроциты, покидая «маргинальную зону», поступают в красную пульпу по узкому, слепо заканчивающемуся каналу, соединяющемуся с синусами посредством небольших отверстий между 20*

611

клетками эндотелия синусов. Эти отверстия имеют диаметр примерно 3 мкм, и, проходя через них, эритроцит обязательно изменяет свою форму. Эритроциты, которые не способны деформироваться, проходя через селезеночный фильтр, поглощаются фагоцитами и разрушаются. В норме селезенка не оказывает никакого воздействия на интактные эритроциты, но при ее увеличении их разрушение усиливается. Можно выделить три основные причины спленомегалии. Во-первых, это инфильтративные процессы (такие, например, как миелопролиферативные болезни; см. гл. 289), лимфомы (см. гл. 294) и болезни накопления, например болезнь Гоше (см. гл. 316). Вовторых, это системные воспалительные болезни, сопровождающиеся гипертрофией ткани селезенки, и, в-третьих, болезни сопровождающиеся застойной спленомегалией. Гемолиз может наступить при любом увеличении селезенки, но его трудно предсказать при инфильтративных болезнях, поскольку даже значительное увеличение селезенки при этом не сопровождается явным гемолизом. При воспалительной и застойной спленомегалии практически всегда отмечается некоторое уменьшение продолжительности жизни эритроцитов. Антиэритроцитарные антитела. Иммунный гемолиз у взрослых может быть обусловлен действием антиэритроцитарных антител трех основных типов: 1) образующихся в процессе иммунизации реципиента эритроцитарными антигенами донора или иммунизации беременной антигенами эритроцитов плода (см. гл. 282); эти аллоантитела направлены против донорских эритроцитов; 2) реагирующих при температуре тела и направленных против собственных эритроцитов больного; 3) реагирующих при низких температурах и также направленных против собственных эритроцитов больного. Основное значение при диагностике иммунного статуса имеют результаты антиглобу ли новой пробы Кумбса. Она отражает способность антител, полученных при иммунизации животных и направленных против специфических сывороточных белков человека, агглютинировать его эритроциты в том случае, если эти белки фиксированы на поверхности эритроцитов. Наиболее важны сывороточные белки, представленные иммуноглобулинами класса G и третьим компонентом комплемента СЗ. Способность анти-IgG и анти-СЗ антисывороток агглютинировать эритроциты больного называют п р я м о й п р о б о й К у м б с а . Иногда бывает необходимо узнать, находятся ли в сыворотке больного антитела, направленные против эритроцитов крови донора. Это особенно важно при определении совместимости крови донора и реципиента при ее переливаниях (см. гл. 282) и имеет большое прогностическое значение при гемолитической анемии, обусловленной действием тепловых антител. Для их выявления проводят н е п р я м у ю п р о б у К у м б с а, для чего инкубируют интактные эритроциты, совместимые по антигенам системы А ВО и Rh, с испытуемой сывороткой, затем инкубированные эритроциты исследуют, проводя прямую пробу Кумбса. Т е п л о в ы е а н т и т е л а . Антитела, реагирующие с антигеном при температуре тела, обычно относятся к классу IgG, однако иногда обнаруживается их принадлежность к классу IgA. Эти антитела вызывают гемолиз как собственных эритроцитов больного, так и интактных эритроцитов переливаемой крови. Этот приобретенный синдром нередко называют а у т о и м м у н н о й г е м о л и т и ч е с к о й а н е м и е й . Впрочем, в последние годы был выявлен целый ряд лекарственных веществ, индуцирующих этот синдром, поэтому основное внимание в настоящее время уделяют именно экзогенным факторам, лежащим в основе образования антиэритроцитарных антител. В соответствии с этим для обозначения таких состояний более предпочтителен термин « и м м у н о г е м о л и т и ч е с к а я а н е м и я». К л и н и ч е с к и е п р о я в л е н и я . Иммуногемолитическая анемия, вызванная действием тепловых антител, может развиться в любом возрасте, однако чаще ею страдают взрослые, особенно женщины и лица престарелого возраста. Примерно в 'Д случаев она осложняет другое заболевание, например хронический лимфоидный лейкоз, неходжкинскую лимфому и системную красную волчанку, при котором в процесс вовлекается иммунная система. Иногда иммуногемолитическая анемия развивается при прогрессирующей активной болезни Ходжкина. В ряде случаев эту форму анемии можно связать с другими нелимфоидными опухолями. Признаки и течение иммуногемолитической анемии могут заметно варьировать. Легкая форма проявляется лишь положительной прямой пробой Кумбса. При 612

этом неполные антитела фиксированы на поверхности эритроцитов, что позволяет клеткам ретикулоэндотелиальной системы распознавать их как аномальные. Это особенно типично для системной красной волчанки. У большинства больных с иммуногемолитической анемией отмечают хроническую умеренно выраженную анемию и спленомегалию. В этих случаях прямая проба Кумбса положительна в отношении IgG, но редко в отношении СЗ, а непрямая проба Кумбса отрицательна. Болезнь может протекать тяжелее, когда концентрация гемоглобина становится менее 70 г/л, а число ретикулоцитов достигает 30 % и более. В этих случаях обычно выражен сфероцитоз, а прямая проба Кумбса положительна в отношении IgG и нередко в отношении СЗ. При тяжелых формах анемии большие количества антител определяются не только на поверхности эритроцитов больного, но и в сыворотке, что подтверждается положительными результатами непрямой пробы Кумбса. У больного может быть обнаружена тромбоцитопения. Иммунную деструкцию эритроцитов на фоне тромбоцитопении называют с и н д р о м о м Э в а н с а , при котором антитела направлены против тромбоцитов и эритроцитов. При наиболее тяжелой форме иммуногемолитической анемии происходит молниеносный массивный гемолиз, сопровождающийся гемоглобинемией, гемоглобинурией и шоком, что может привести к смерти больного. Из других проявлений болезни следует отметить гипербилирубинемию, снижение уровня или даже полное отсутствие гаптоглобина в сыворотке и иногда увеличение размеров печени. У некоторых больных может повыситься температура тела и появляются боли в животе. Нередко присоединяется тромбоз вен, обычно глубоких вен ног, хотя сообщается и о тромбозах мезентериальных и воротных вен. Иногда может произойти тромбоз артерий. П а т о г е н е з . Мало известно об источниках антиэритроцитарных антител при иммуногемолитической анемии. Значительно больше данных о механизме деструкции эритроцитов, на поверхности которых фиксированы антитела класса IgG. Несмотря на то что сфероцитоз часто доминирует при гемолизе in vivo, простое инкубирование интактных эритроцитов с IgG-антителами in vitro не сопровождается образованием сфероцитов. Эритроциты с фиксированными на поверхности IgG-антителами связываются с поверхностью моноцитов или макрофагов селезенки и приобретают сферическую форму. Следует отметить, что иммуноглобулины IgG подклассов 1 и 3 обладают наибольшей способностью вызывать подобные эритроцитарно-лейкоцитарные взаимодействия, а иммуноглобулины классов IgM и IgA участия в этих процессах не принимают. В то же время фиксированный на поверхности эритроцитов СЗ также способствует этим межклеточным взаимодействиям, но эта связь может оказаться ослабленной из-за воздействия плазменного активатора СЗ. В самом деле, IgG и СЗ ведут себя в этом случае как синергисты, провоцируя более тяжелые гемолитические реакции у больных, эритроциты которых фиксируют на своей мембране как иммуноглобулины класса IgG, так и СЗ. Замедление кровотока в селезенке обеспечивает эффективный захват ее макрофагами эритроцитов, несущих на своей поверхности иммуноглобулин IgG, и, таким образом, именно селезенка служит основным местом деструкции эритроцитов при иммуногемолитической анемии. Л е ч е н и е и п р о г н о з . При первичном обследовании больного очень важно исключить или установить факт лечения лекарственными препаратами, которые вызывают иммуногемолитическую анемию. Эти формы анемий обсуждаются далее. Больные, у которых гемолиз слабо выражен, обычно не нуждаются в какомлибо лечении. При клинически выраженном гемолизе лечение рекомендуется начинать с кортикостероидов (например, преднизон по 1,0 мг/кг в сутки). Нередко уже на 3—4-й день, а у большинства больных в течение 1 нед от начала лечения начинает повышаться уровень гемоглобина. Лечение преднизоном продолжают до тех пор, пока не нормализуется уровень гемоглобина, после чего дозы препарата на протяжении нескольких месяцев постепенно уменьшают. Более чем у 75 % больных гемолиз становится значительно менее выраженным, но у половины из них болезнь рецидивирует в период, когда дозу кортикостероидных гормонов уменьшают или препарат отменяют. Считается, что стероидные гормоны действуют двумя путями. С одной стороны, их немедленный эффект обусловлен тем, что они ингибируют захват клетками мононуклеарно-фагоцитарной системы эритроцитов, несущих на своей поверхности IgG, а с другой — тем, что подавляют синтез антител. 613

При выраженной анемии больному может потребоваться переливание крови. Поскольку антитела при этом заболевании обладают «панагглютинабельностью», реагируя со всеми интактными донорскими эритроцитами, провести обычные пробы на совместимость, очевидно, невозможно. Основная цель отбора образца донорской крови заключается в том, чтобы не допустить введения эритроцитов, несущих антигены, к которым больной был сенсибилизирован ранее и которые, как известно, в присутствии комплемента могут вызывать внутрисосудистый гемолиз. Помимо антигенов А и В, к антигенам, почти всегда вызывающим этот тип a гемолиза, следует отнести антигены аллогенных систем Келл, Кидд (Ik ) и Даффи (Fy). Процедура подбора крови состоит в том, что из сыворотки больного абсорбируют панагглютинин, используя эритроциты больного, с поверхности которых предварительно были элюированы антигены. Сыворотку, свободную от аутоантител, тестируют на предмет выявления аллоантител к специфическим антигенам донор1 ский крови. Подобранные таким образом донорские эритроциты медленно вводят реципиенту, особое внимание уделяя возможности развития трансфузионных реакций немедленного типа. Спленэктомия представляет собой «вторую линию обороны» при лечении больного с иммуногемолитической анемией. Она рекомендуется при непереносимости больным стероидных препаратов, их неэффективности или при необходимости введения массивных доз для поддержания нормального гематологического статуса. Установить место разрушения эритроцитов можно с помощью их метки радиоактивным хромом. Было установлено, что у 75 % больных селезенка служит основным очагом деструкции эритроцитов, а у остальных больных большая часть эритроцитов разрушается в печени. Однако этот тест не всегда бывает полезным при отборе больных для спленэктомии. Она оказывается эффективной примерно у 2 /з больных, у которых, по данным этого теста, селезенка служила основным местом разрушения эритроцитов, и у '/з больных, у которых она не являлась основным местом их деструкции. Таким образом, вопрос о спленэктомии следует решить, основываясь исключительно на клинических данных. Для профилактики пневмококковой инфекции, риск которой высок у больного после спленэктомии, ему йеобходимо ввести поливалентную антипневмококковую сыворотку. В последние годы больных, рефрактерных к стероидным гормонам, и при неэффективности у них спленэктомии стали лечить иммунодепрессивными препаратами. Наибольший опыт накоплен при применении азатиоприна (имуран) и циклофосфана (цитоксан). Эффективность этих препаратов была различна. У большинства больных состояние удается контролировать с помощью стероидных гормонов, спленэктомии или комбинацией того и другого метода. У остальных больных удается получить лишь частичный эффект. Летальный исход может наступить при неподдающемся коррекции гемолизе в результате усугубляющейся анемии, при присоединении тромбоза или при развитии осложнений, связанных со снижением защитных сил организма в результате лечения кортикостероидами, спленэктомии и/или лечения иммунодепрессантами. Если иммуногемолитическая анемия развивается как осложнение основного заболевания, то прогноз определяется прежде всего течением последнего. Л е к а р с т в е н н а я и м м у н о г е м о л и т и ч е с к а я а н е м и я . Лекарственные препараты, вызывающие развитие иммуногемолитической анемии, по механизмам действия можно разделить на три группы: 1) типа а-метилдофа (см. гл. 196), вызывающие аномалии, почти полностью идентичные таковым при иммуногемолитической анемии, обусловленной тепловыми антителами; 2) типа пенициллина, связывающиеся с поверхностью эритроцитов и вызывающие образование антител против этого комплекса; 3) типа хинидина, образующие комплексы с белками плазмы, к которым формируются антитела; эти комплексы фиксируются на поверхности эритроцитов или тромбоцитов, в связи с чем они вовлекаются в деструктивный процесс, выполняя роль «безвредного посредника». А н т и т е л а т и п а а н т и - а - м е т и л д о ф а . Положительные результаты прямой пробы Кумбса были получены у 10 % больных, принимавших а -метилдофу в суточной дозе 2,0 г. У незначительной части из них развиваются сфероцитоз и гемолиз, причем нередко весьма выраженные. Пусковым моментом этого аутоиммунного процесса может служить дефицит супрессорных Т-лимфоцитов. К его отличительным признакам относятся, во-первых, положительная непрямая проба Кумбса практически у всех больных с признаками гемолиза и, во-вторых, фикса614

ция на поверхности эритроцитов исключительно иммуноглобулинов класса G, но не третьего компонента комплемента СЗ. Антитела класса G при этом, как и у большинства больных с идиопатической иммуногемолитической анемией, обусловленной действием IgG, направлены против собственного Rh-комплекса. В течение нескольких недель после отмены препарата интенсивность гемолиза постепенно уменьшается, хотя прямая проба Кумбса остается положительной более одного года. Пенициллиновый ( г а п т е н о в ы й ) и м м у н о г е м о л и з . Антитела против «пенициллинизированных» эритроцитов вызывают гемолиз у больных, которым внутривенно вводят большие дозы пенициллина или других антибиотиков пенициллинового ряда (например, 15—20 млн ЕД пенициллина или 12—15 г оксациллина в сутки). Гемолиз обычно развивается на 7—14-й день от начала пенициллинотерапии и сопровождается сфероцитозом и гипербилирубинемией. На протяжении периода лечения прямая проба Кумбса в отношении IgG остается положительной. Используя «пенициллинизированные» нормальные донорские эритроциты in vitro, можно выявить антитела класса IgG и в сыворотке больного. При отмене пенициллина гемолиз немедленно купируется, хотя соответствующие антитела могут определяться в сыворотке еще в течение многих недель. Иммуногемолиз, обусловленный «безвредным посредн и к о м». Антитела — «безвредные посредники» могут относиться к классам IgG и IgM. Комплекс антиген—антитело, прилипающий к мембране эритроцита, способен фиксировать на ней комплемент. Комплекс препарат—антитело отщепляется от поверхности эритроцитов, оставляя на ней лишь СЗ, который определяется при помощи прямой пробы Кумбса. Гемолиз может проявляться внесосудистой деструкцией эритроцитов, а также внутрисосудистым лизисом вследствие активации системы комплемента, что сопровождается гемоглобинемией, гемоглобинурией и острой почечной недостаточностью. К лекарственным препаратам, которые иногда могут вызвать гемолиз, можно отнести хинин, хинидин, изониазид, сульфаниламиды, фенацетин, стибофен, р-аминосалициловую кислоту, дипирон и разнообразные инсектициды. И м м у н н ы й г е м о л и з , о б у с л о в л е н н ы й Х о л о д о в ы м и антит е л а м и . Гемолиз под действием Холодовых антител происходит при холодовой гемагглютининовой болезни и пароксизмальной холодовой гемоглобинурии. В первом случае холодовые антитела, относящиеся к классу IgM, вступают в реакцию с эритроцитарным антигеном I. Болезнь может развиваться как спонтанно (идиопатическая форма), так и на фоне лимфопролиферативных процессов в виде осложнения инфекционного мононуклеоза или микоплазменной пневмонии. Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия может быть обусловлена появлением в сыворотке больного антител Доната—Ландштейнера, относящихся к классу IgG. Это состояние наступает спонтанно или осложняет некоторые вирусные инфекции или сифилис. Холодовая гемагглютининовая болезнь. Клинические п р о я в л е н и я . Агглютинация эритроцитов Холодовыми агглютининами IgM наиболее интенсивно происходит при очень низких температурах, а повышение температуры сопровождается быстрой дизагглютинацией. У большинства больных агглютинация наступает при температуре 32 °С. Следует учитывать, что фиксация комплемента представляет собой тепловой процесс, поэтому у больного может определяться очень высокий титр «Холодовых» агглютининов, если их определяют при низкой температуре, но эти антитела недостаточно активно фиксируют комплемент на поверхности клетки и поэтому не способны вызвать агглютинацию при температуре тела. Большинство Холодовых агглютининов оказывают минимальное повреждающее действие или вообще не влияют на продолжительность жизни эритроцитов. Как правило, холодовые агглютинины появляются при микоплазменной пневмонии, но лишь у некоторых больных выраженный гемолиз наступает через 5—10 дней после выздоровления. Иногда определяется сфероцитоз, но обычно морфология эритроцитов не изменяется. Антитела направлены против антигена I, и процесс заканчивается спонтанным выздоровлением. При инфекционном мононуклеозе холодовые агглютинины чаще всего бывают направлены против антигена i, для которого доступны эритроциты плода, но не взрослого человека. Таким образом, этот холодовый агглютинин интересен исклю615

чительно с серологической точки зрения, поскольку чрезвычайно редко вызывает гемолиз у человека. Имеются сообщения и об образовании при инфекционном мононуклеозе антител, направленных против I, а также против комплекса антител, что сопровождается гемолизом. Хроническая форма холодовой гемагглютининовой болезни развивается de novo или бывает' связана с лимфоидными опухолями. В большинстве своем заболевают лица в возрасте 7 0 — 8 0 лет. Клинические проявления связаны с гемолитическим процессом и в несколько меньшей степени с агглютинацией эритроцитов в капиллярах участков тела, наиболее подверженных воздействию низких температур, что сопровождается акроцианозом. Гангрена наступает редко. К о н центрация гемоглобина составляет примерно 100 г/л и редко менее 70 г/л. Число ретикулоцитов менее ожидаемого, по-видимому, обусловлено избирательным разрушением молодых клеток (в том числе ретикулоцитов). В большинстве случаев при холодовой гемагглютининовой болезни титр антител очень высокий (например, 1:10 000) при 4 С и очень низкий (до 1:6) при 37 "С. У отдельных больных температурные колебания титра антител очень нев е л и к и — от умеренно высокого при 4 С (например, 1:320) до низкого, но поддающегося регистрации при 37 "С (например, 1:64). Гемолиз у этих больных более выражен. Проба Кумбса позволяет выявить на поверхности эритроцитов СЗ, но IgM, обеспечивающий его фиксацию на мембране эритроцитов, не обнаруживается. П а т о г е н е з . Этиология образования антител при этом заболевании неизвестна. Предполагается, что они действуют не через агглютинацию эритроцитов per se, а скорее посредством фиксации СЗ на поверхности эритроцитов. Особую роль в распознавании и удалении из крови эритроцитов, покрытых СЗ, в форме СЗЬ-фрагмента, играет печень. Плазматический фермент (инактиватор СЗ) способен расщеплять СЗЬ на меньшие фрагменты, один из которых (СЗс) отщепляется от поверхности клетки и возвращается в плазму, a C3d остается на клетке. Последний распознается как СЗ при проведении пробы Кумбса, однако он не узнается клетками системы мононуклеарных фагоцитов. Присутствие на мембране эритроцитов пептида СЗ уменьшает способность анти-I антител класса IgM возобновлять последовательность комплемента, а следовательно, и восстанавливать СЗЬ на поверхности эритроцита. Таким образом, эритроциты, пережившие в кровотоке в течение определенного периода, становятся защищенными, тогда как более молодые клетки подвергаются большему риску разрушения. Л е ч е н и е . Кожные проявления болезни удается купировать при обогреве больного. Переливания крови могут усугубить гемолитические процессы, поскольку вводится большое количество эритроцитов, которые ранее не подвергались воздействию Холодовых агглютининов и поэтому не защищены. Спленэктомия обычно неэффективна. Ценность кортикостероидов при этом невелика, хотя у больных, у которых определяются пантермальные холодовые антитела, они могут оказаться эффективными. Чаще всего больным проводят лечение хлорамбуцилом и циклофосфамидом. Несмотря на то что состояние некоторых больных значительно улучшается, в целом препараты недостаточно эффективны. Холодовая гемагглютининовая болезнь обычно протекает хронически и без ремиссий. Прогноз определяется лежащим в основе лимфопролиферативным процессом. Следует помнить и о том, что у больных с так называемой спонтанной формой холодовой гемагглютининовой болезни по прошествии нескольких лет возможно развитие лимфопролиферативной болезни. Пароксизмальная х о л о'д о в а я г е м о г л о б и н у рия (ПХГ). В настоящее время П Х Г регистрируется очень редко, но в прошлом больные встречались чаще, что связывают с большей распространенностью третичного сифилиса. Она бывает обусловлена образованием антител Доната—Ландштейнера, относящихся к классу IgG и направленных против антигенов комплекса Р. Эти антитела вызывают комплементопосредованный лизис эритроцитов. Приступы болезни индуцируются охлаждением организма и сопровождаются гемоглобинемией и гемоглобинурией, ознобом, повышением температуры тела, болями в спине, ногах и животе, головной болью и чувством недомогания. Выздоровление после острого приступа наступает быстро, а в межприступный период симптоматика отсутствует. Если П Х Г сопровождает острые вирусные инфекции (например, корь или вирусный паротит), то он разрешается после излечения от основного заболевания. Развившись на фоне сифилиса, П Х Г корригируется при лечении 616

специфическими противосифилитическими препаратами. В отношении идиопатических форм какая-либо специфическая терапия не разработана. В этих случаях, несмотря на тяжесть отдельных приступов, естественное течение заболевания продолжается в течение многих лет. Травматические повреждения эритроцитов в кровеносном русле. Механиче-

ское повреждение эритроцитов может вызвать гемолиз тремя путями: 1) прохождением эритроцитов через мелкие сосуды, расположенные над выступающими костными поверхностями, на которые оказывается давление извне; 2) прохождением эритроцитов через градиент давления крови, образующийся при дефектах клапанов сердца или клапанных протезах; 3) отложением в микроциркуляторном русле фибрина, оказывающего механическое давление на проходящие эритроциты, подвергающиеся при этом фрагментации (табл. 287-3). Т а б л и ц а 287-3. Повреждения ферментных элементов крови внутрисосудистой травмы Этиология

Фрагментация

результате их

Гемолиз

Тромбоцитопения

Механическое давление: маршевая гемоглобину рия и др. Пороки сердца (турбулентный поток

крови) Протезы клапанов аорты Наложение заплаты на дефект овального окна Протезы митрального клапана Кальцинированный стеноз аорты Болезни сосудов Злокачественная гипертензия Эклампсия Отторжение почечного трансплантата

г+ + + 4-4-4 + ±

Гемангиомы

Иммунные болезни (склеродермия) Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура Гемолитико-уремический синдром Диссеминированное внутрисосудистое свертывание

+ 4-4 + 4 4-4-4-

4 4

4t++ г4++

4-4-

В н е ш н е е м е х а н и ч е с к о е д а в л е н и е . У некоторых лиц при длительной ходьбе или беге, особенно но твердой поверхности в обуви на тонкой подошве, появляются гемоглобинемия и гемоглобинурия. Роль прямого внешнего травматического фактора подтверждается тем, что гемолиз не происходит, если для бега используют специальную обувь с мягкой внутренней прокладкой. Гемолиз такого же типа может возникать при занятиях каратэ и игре на барабанах бонго. Морфология эритроцитов не изменяется даже во время острых приступов гемолиза, не выявлено и патологии эритроцитов, которая могла бы послужить основанием для их гемолиза. При перечисленных условиях у многих лиц регистрируют гемоглобинемию и гемоглобинурию, сочетающиеся с повреждениями мышечной ткани и миоглобинурией. Функция почек не изменяется. Специфического лечения не требуется. К а р д и а л ь н ы й г е м о л и з . Гемолиз, обусловленный фрагментацией эритроцитов, определяется примерно у 10 % больных с протезом аортального клапана. Он несколько интенсивнее при использовании клапанов с металлическими запирательными элементами, малыми размерами створок и клапанов, покрытых синтетической тканью. Гемолиз усиливается и при наложении паравальвулярных фистул. Травматический гемолиз менее выражен при трансплантации клапанов биологического происхождения (свиных). Тяжелая его форма может развиваться 617

после закрытия дефекта эндокарда или овального окна заплатой из полимерного материала. Протезирование митрального клапана также сопровождается гемолизом, тяжесть которого, однако, меньше по сравнению с гемолизом при протезировании аортального клапана, поскольку в последнем случае градиент давления заметно выше. Умеренное укорочение продолжительности жизни эритроцитов как в сочетании с анемией, так и без нее отмечается у некоторых больных с кальцинированным аортальным стенозом. Таким образом, практически все известные аномалии внутрисердечных структур, сочетающиеся с нарушениями гемодинамики, могут привести к определенному укорочению продолжительности жизни эритроцитов. Кроме того, травматический гемолиз определяется и у лиц, подвергшихся операции аортобедренного шунтирования. К л и н и ч е с к и е п р о я в л е н и я . При тяжелой форме гемолиза уровень гемоглобина снижается до 50—70 г/л, что сопровождается увеличением числа ретикулоцитов, появлением признаков фрагментации эритроцитов, гемоглобинемией, уменьшением концентрации гаптоглобина, повышением активности сывороточной лактатдегидрогеназы и гемоглобинурией. Потери железа в виде гемоглобина или гемосидерина с мочой могут привести к его дефициту. Прямая проба Кумбса иногда бывает положительной. П а т о г е н е з . Совокупность целого ряда факторов обеспечивает фрагментацию и разрушение эритроцитов: их прямая травма в момент закрытия клапана, отложение фибрина вдоль надрывов ткани в области фиксирования клапанного протеза обеспечивает фрагментацию и разрушение эритроцитов. Но наиболее важен, по-видимому, турбулентный поток крови в области протеза, сопровождающийся фрагментацией эритроцитов. Последнее объясняет ббльшую частоту гемолиза у больных с паравальвулярной фистулой и в результате с большей скоростью крови, проходящей через аортальное отверстие во время систолы. Л е ч е н и е и п р о г н о з . При недостаточности железа рекомендуется прием его препаратов. Если при этом удается повысить концентрацию гемоглобина, то возможно уменьшение объемов сердечного выброса и, следовательно, ослабление гемолиза. Уменьшению гемолиза способствует снижение двигательной активности. При неэффективности этих мер следует устранить паравальвулярные фистулы или заменить протез. О т л о ж е н и е ф и б р и н а в м и к р о ц и р к у л я т о р н о м р у с л е . Фибрин откладывается в микроциркуляторном русле, захватывая тромбоциты и обломки эритроцитов при: 1) аномалиях сосудистой стенки в результате злокачественной гипертензии, эклампсии, отторжения почечного трансплантата, диссеминированного рака и гемангиом; 2) двух потенциально летальных синдромах неизвестной этиологии, таких как тромботическая тромбоцитопеническая пурпура и гемолитико-уремический синдром; 3) диссеминированном внутрисосудистом свертывании. А н о м а л и и с о с у д и с т о й с т е н к и . Гемолиз при этих семейных аномалиях бывает, как правило, незначительным, несмотря на то что в периферической крови может определяться большое число обломков эритроцитов. У некоторых больных отмечается значительная тромбоцитопения. В каждом случае при этом наиболее эффективно лечение, направленное на основное заболевание. Так, замена почечного трансплантата, коррекция злокачественной гипертензии и эклампсии, противораковые препараты и др. способствуют купированию гемолитического процесса. В то же время относительная роль первичной аномалии сосудистой стенки и отложения фибрина в развитии гемолиза остается неясной. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП). Эта патология неизвестной этиологии встречается у лиц любого возраста, однако чаще всего заболевают женщины молодого возраста. К л и н и ч е с к и е п р о я в л е н и я . Гемолиз представляет собой наиболее яркий признак заболевания. Анемия сопровождается появлением в периферической крови фрагментированных эритроцитов, ядросодержащих клеток эритроидного ряда, увеличением9 числа ретикулоцитов и тромбоцитопений. Число тромбоцитов составляет 5- 10 /л. Как правило, больной становится желтушным, у него могут появиться петехии, хотя и менее выраженные, чем при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре (ИТП). Коагуляционные пробы, такие как протромби новое и частичное тромбопласти новое время, концентрация фибриногена и количество продуктов разрушения фибриногена, остаются в пределах нормы 618

или претерпевают очень небольшие изменения. Если результаты этих проб свидетельствуют о диссеминированном внутрисосудистом свертывании, то диагноз ТТП ставится под сомнение. В костном мозге отмечают' гиперплазию эритроидного ростка и увеличение количества мегакариоцитов. Срок жизни тромбоцитов ограничивается несколькими часами, но органной локализации их разрушения выявить не удается. Примерно у 20 % больных обнаруживают антинуклеарные антитела. Заболевание иногда сопровождается интенсивными маточными, желудочно-кишечными и другими видами кровотечений, которые, впрочем, редко угрожают жизни больного. Практически у всех больных повышается температура тела, появляются и другие неспецифические симптомы (тошнота, боли в животе, артралгии). Возможны гепато- и спленомегалия. Продолжительность ТТП в большинстве случаев составляет несколько дней — несколько недель, иногда несколько месяцев. Поскольку болезнь прогрессирует, в процесс вовлекаются головной мозг и почки, дисфункция которых и служдо_ в основном причиной смерти больных. В самом начале болезни может появиться протеинурия и несколько повыситься в крови уровень азота мочевины. По мере прогрессирования болезни уровень азота мочевины продолжает повышаться, в результате чего уменьшается объем отделяемой мочи и развивается олигурия. Неврологическая симптоматика появляется у 90 % больных, у которых болезнь заканчивается летально. Вначале изменяется психический статус, т. е. они становятся дезориентированными, у них отмечается спутанность сознания, присоединяется делириозный синдром. Очаговая неврологическая симптоматика проявляется в судорогах, гемипарезах, афазии, аномалии полей зрения. Неврологическая симптоматика может быть изменчивой и завершается коматозным состоянием. Вовлечение в процесс сосудов миокарда может стать причиной внезапной смерти больного. П а т о г е н е з . Этиология ТТП неизвестна. Артериолы заполняются гиалиновым веществом, состоящим преимущественно из фибрина и тромбоцитов. То же вещество может быть обнаружено под эндотелием в других отношениях интактных сосудов. При иммунофлюоресцентном исследовании в артериолах выявляют иммуноглобулин и комплемент. Нередко обнаруживают и микроаневризмы артериол. Однако существует другое мнение относительно специфичности этих изменений, поскольку некоторые специалисты выявляли их при гемолитико-уремическом синдроме и диссеминированном внутрисосудистом свертывании. Связь с системной красной волчанкой, склеродермией и синдромом Шегрена предполагает иммунную природу заболевания. Д и а г н о с т и к а . Гемолитическая анемия на фоне таких признаков, как присутствие в периферической крови обломков эритроцитов, ядросодержащих эритроидных клеток, а также тромбоцитопении, лихорадочного состояния, неврологических нарушений и почечной дисфункции, патогномонична для ТТП. Диагноз подтверждается, если коагуляционные пробы остаются в пределах нормы, хотя у некоторых больных обнаруживают их изолированную аномалию. Несмотря на то что в этом случае нет необходимости в диагностике, в биоптатах кожи, мышц, ткани, десен, лимфатических узлов и костного мозга нередко выявляют упомянутые ранее изменения. При подозрении на идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру (ИТП) или синдром Эванса (ИТП в сочетании с иммуногемолитической анемией) у каждого больного необходимо прежде всего исключить ТТП. В этом отношении наиболее ценным признаком служит обнаружение в периферической крови обломков эритроцитов. Выбор метода лечения при ТТП весьма затруднен из-за широкой изменчивости клинического течения заболевания. Л е ч е н и е и п р о г н о з . До недавнего времени практически все больные умирали. Было предложено много методов лечения, которые применялись с разным успехом. К ним относятся применение кортикостероидов и дезагрегантов, обменные трансфузии плазмы, спленэктомия. Больного начинают лечить большими дозами кортикостероидов (100—1000 мг/сут преднизолона). После уточнения диагноза необходимо провести дополнительное лечение. Наиболее эффективны (в 60—75 % случаев) при этом оказались обменные трансфузии плазмы или плазмаферез. У большинства больных плазмаферез так же эффективен, как и обменное переливание крови. У остальных больных результат лечения может зависеть от введения плазмы. Спленэктомия также эффективна, но она сопровождается меньшей частотой ремиссий и дополнительным риском для жизни больных, 619

и без того находящихся в критическом состоянии. Вопрос об эффективности дезагрегантов (дипиридамол, сульфинпиразон, декстран, ацетилсалициловая кислота) при ТТП остается еще недостаточно ясным, хотя они, как правило, применяются в сочетании с упомянутыми лечебными мероприятиями. Поскольку ацетилсалициловая кислота увеличивает риск кровотечений, использовать ее следует с осторожностью. Винкристин может оказаться эффективным при рефрактерности больного к другим препаратам. Кроме того, иногда ремиссии удается добиться путем введения гепарина. Из-за опасности внезапной смерти больного лечение следует начинать как можно раньше. Даже глубокая кома не служит противопоказанием к его проведению, поскольку в случае его эффективности нивелируется вся неврологическая патология. При раннем начале лечения ремиссии удается добиться у "'/( больных. Рецидивирует ТТП у 10 % больных, однако они обычно адекватно реагируют на лечение. Г е м о л и т и к о - у р е м и ч е с к и й с и н д р о м . Этот синдром чаще определяется у детей раннего возраста. По данным лабораторных исследований он сходен с ТТП. Нередко болезнь начинается с продромального периода, типичного для вирусоподобной инфекции. Реже она носит семейный характер. У больного развиваются острая гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, острая почечная недостаточность, сопровождающаяся олигурией. У большинства больных определяют гемоглобинурию или анурию. В противоположность ТТП неврологические проявления при этой патологии нетипичны. Изменения периферической крови, коагуляционные пробы и особенности биоптатов, как правило, неотличимы от таковых при ТТП. Лечение проводят с помощью гемодиализа и обменных трансфузий. До сих пор точно не установлена эффективность кортикостероидов, декстрана и гепарина. Уровень смертности среди детей составляет 5—20 %, у взрослых больных он значительно выше. Недавно появилось сообщение о развитии состояния, напоминающего гемолитико-уремический синдром у взрослых больных, леченных противоопухолевым антибиотиком митомицином С, который обычно используют в сочетании с другими препаратами. Диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС). Примерно у '/з больных с синдромом ДВС (см. гл. 281) можно обнаружить фрагментацию эритроцитов в микрососудистом русле (микроангиопатическая гемолитическая анемия). Гемолиз при ДВС менее выражен, чем при ТТП или гемолитико-уремическом синдроме, а анемия с ретикулоцитозом и появлением в периферической крови ядросодержащих эритроцитов регистрируются редко. Непосредственное воздействие на эритроциты токсичных веществ. Различные инфекции могут сопровождаться выраженным гемолизом. Так, например, возбудители бартонеллеза (см. гл. 116) и малярии (см. гл. 154) паразитируют непосредственно внутри эритроцитов. Бабезии (см. гл. 159) также могут вызывать легкую или умеренную степень гемолитической анемии, паразитируя внутри эритроцитов. Другие микроорганизмы оказывают повреждающее воздействие на эритроциты опосредованно. Наиболее выражено оно при септицемии, обусловленной клостридиями (см. гл. 101). Фосфолипаза, продуцируемая этими бактериями, способна расщеплять фосфориловые связи лецитина, в результате чего эритроциты лизируются. Незначительно выраженный, преходящий гемолиз нередко сопровождает бактериемию, обусловленную различными микроорганизмами, например пневмококками, стафилококками и кишечной палочкой. Гемолиз может быть результатом прямого токсического действия на эритроциты ядов змей и пауков. Несмотря на то что яд кобры оказывает непосредственное литическое действие на эритроциты in vitro, клиническая картина, развивающаяся после укуса коброй, обусловлена во многом лишь умеренным гемолизом в результате развития сфероцитоза. Полагают, что именно таким образом действует яд коричневого отшельника, паука, обитающего в центральных и южных районах США и Южной Америки. Гемолитическая болезнь после его укуса продолжается в течение нескольких дней — одной недели. Непосредственное литическое действие на эритроциты оказывает медь. Гемолиз отмечали после контакта с солями меди, например после гемодиализа. Более того, преходящий гемолиз при болезни Вильсона, по-видимому, обусловлен токсичностью эндогенной меди. При температуре выше 49 °С оболочка эритроцитов становится нестабильной из-за денатурации цитоскелетного протеина спектрина. In vitro этот процесс вы620

ражается в набухании эритроцитов с разрушением оболочки и выделением внутриклеточного содержимого. Аналогичные процессы происходят и при обширных ожогах, когда эритроциты превращаются в сфероциты с развитием гемоглобинемии и иногда гемоглобинурии.

Аномалии мембраны эритроцитов Приобретенные аномалии мембран. К этой группе заболеваний относят шпороклеточную анемию и пароксизмальную ночную гемоглобинурию (ПНГ). Ш п о р о к л е т о ч н а я а н е м и я . Гемолитическая анемия, при которой в крови появляются эритроциты причудливой формы, развивается в некоторых случаях при тяжелой форме паренхиматозной болезни печени. У большинства больных со шпороклеточной анемией диагностируют позднюю стадию цирроза Лаэннека. Подобные гемолитические аномалии определяют примерно у 5 % больных с признаками выраженного цирроза печени, например с асцитом, желтухой, печеночной энцефалопатией. Сообщается также о развитии шпороклеточной анемии при гепатите новорожденных. К л и н и ч е с к и е п р о я в л е н и я . Выраженность анемии колеблется от умеренно выраженной до тяжелой, когда гематокритное число составляет всего 16—30 %. Эта форма анемии наиболее тяжелая из всех форм анемий, встречающихся при циррозах печени, при которых гематокритное число редко становится менее 28 %, разумеется, если анемия не связана с недостаточностью фолиевой кислоты, железа, кровопотерями и др. (см. гл. 286). Селезенка увеличена постоянно и обычно в большей степени, чем при циррозе печени, не сопровождающемся шпороклеточной анемией. Желтуха, как и печеночная энцефалопатия, также типична для этих больных. Функциональные печеночные пробы не отличаются от таковых при тяжелой форме цирроза, однако при ширококлеточной анемии удлиняется протромбиновое время. Период полужизни меченых радиоактивным хромом эритроцитов уменьшается до 6 дней (в норме 26—32 дня), причем эритроциты разрушаются в селезенке. Продолжительность жизни интактных донорских эритроцитов, введенных больному шпороклеточной анемией, становится такой же, что и эритроцитов больного. Морфологически поверхность эритроцитов выглядит неравномерно покрытой многочисленными шипами, в мазке периферической крови обнаруживают число обломков эритроцитов причудливой формы. Число ретикулоцитов составляет 5—15 %. П а т о г е н е з . Поверхностная мембрана эритроцита при шпороклеточной анемии содержит 50—70 % избыток холестерина, тогда как общее количество фосфолипидов в мембране остается в пределах нормы. Эти особенности отличают эритроциты при шпороклеточной анемии от мишеневидных эритроцитов при болезнях печени, в мембране которых определяется избыток как холестерина, так и фосфолипидов. Изменение количественных соотношений фосфолипидов и холестерина за счет избытка последнего приводит к уменьшению текучести мембраны эритроцита и уменьшению его способности изменять свою форму. Эритроциты здорового человека при инкубации с сывороткой больного со шпороклеточной анемией приобретают характерную форму с шиловидными отростками. Это обусловлено присутствием в сыворотке больного аномального липопротеина низкой плотности, особенность которого заключается в увеличенном молярном соотношении свободного (неэстерифицированный) холестерина и фосфолипидов. Таким образом, можно считать, что при шпороклеточной анемии эритроциты выполняют роль «безвредных посредников». Эти ригидные, нагруженные холестерином клетки улавливаются фильтрационной системой селезенки, тем более что при этой форме анемии развивается застойная спленомегалия, обусловленная циррозом печени. При нагрузке эритроцитов холестерином in vitro увеличивается площадь их поверхностной мембраны, уменьшается осмотическая резистентность, и они приобретают шиловидную форму. Равномерность расположения «шипов» на поверхности эритроцитов отличает их от эритроцитов в крови при шпороклеточной анемии. Равномерная шиповатость типична и для нормальных эритроцитов в первые 24 ч после их введения больному. В дальнейшем, при прохождении фильтрующей системы селезенки, эти нагруженные холестерином эритроциты теряют часть поверхности и приобретают признаки неравномерной шиповатости и называются аканто621

щитами. «Обработка» поверхности акантоцитов продолжается при последовательных прохождениях через фильтрующую систему селезенки, что приводит в итоге к их внутриселезеночной деструкции. Д и а г н о с т и к а . Прогрессирующая анемия при хронических циррозах печени связана преимущественно с кровопотерями, дефицитом фолиевой кислоты и железа. Транзиторное усиление гемолиза может происходить при остром ожирении печени. Диагностическое значение имеет повышение уровня билирубина в сыворотке на фоне увеличения числа ретикулоцитов и морфологических аномалиях эритроцитов в мазке периферической крови. Эритроциты со сходными морфологическими изменениями встречаются при абеталипопротеинемии, однако при этом гемолиз бывает незначительным. Шпороклеточные эритроциты и акантоциты следует отличать от равномерноф£С,тончатых с округлозубчатым краем эритроцитов (эхиноциты). Эхиноциты нередко появляются в крови при уремии («колючие» клетки), но чаще обнаруживаются в мазках как артефакт. Небольшого размера плотные сферические эритроциты с округлозубчатым краем (сфероэхиноциты) иногда появляются при врожденных несфероцитарных гемолитических анемиях, обусловленных недостаточностью ферментов гликолиза, происходящего в эритроцитах. Л е ч е н и е . Трансфузии крови больным со шпороклеточной анемией имеют крайне ограниченное применение, поскольку донорские эритроциты в крови больного подвергаются шпоровидной деформации. До настоящего времени остались безуспешными попытки использования препаратов, уменьшающих содержание липидов в плазме, для удаления избытка холестерина из эритроцитарной мембраны. Как сообщается, спленэктомия позволяет предотвратить как «обработку» поверхности эритроцитов при их прохождении через селезенку, так и их преждевременную деструкцию. Однако спленэктомия сопряжена с высоким риском при тяжелых болезнях печени, осложненных портальной гипертензией и нарушениями процессов коагуляции. В связи с этим она показана лишь больным, у которых гемолиз представляет основную клиническую проблему, а риск операции относительно невысок. П р о г н о з . В большинстве случаев шпороклеточная анемия сопровождает позднюю стадию цирроза печени, и более 90 % этих больных умирают из-за прогрессирования основного заболевания в течение одного года после выявления у них анемии.

П а р о к с и з м а л ь н а я ночная гемоглобинурия. Это состояние

занимает особое место среди гемолитических анемий у человека, поскольку обусловлено внутриклеточным дефектом эритроцитов, приобретаемым на уровне стволовой клетки-предшественника. Заболевание чаще диагностируется у молодых лиц обоего пола. К л и н и ч е с к и е п р о я в л е н и я . Выраженность анемии чрезвычайно варьирует, гематокритное число может составлять 20 % и менее у некоторых больных и не отличается от нормы у других. Обычно при этом обнаруживается незначительная гранулоцито- и тромбоцитопения. Массивная гемоглобинурия, считающаяся классическим симптомом заболевания, у большей части больных носит перемежающийся характер, а у некоторых больных вообще не отмечается. Как правило, выявляют гемосидеринурию. Из других признаков, имеющих диагностическое значение, можно выделить снижение активности щелочной фосфатазы лейкоцитов и ацетилхолинэстеразы эритроцитов. Если не присоединяется дефицит железа вследствие его хронического выведения с мочой, то эритроциты остаются нормохромными и нормоцитарными. Диагноз основывается на положительных результатах кислотного и сахарозного тестов, отражающих повышенную чувствительность эритроцитов к комплементу (см. далее). Обычно пароксизмальная ночная гемоглобинемия (ПНГ) осложняется тромбозом вен, как периферических, так и мезентериальных, печеночных, воротных и мозговых. Нередко тромбоз служит причиной смерти больных с тяжелой формой ПНГ. Другим ее проявлением, вероятно, связанным с тромбозом мелких вен, бывают боли в спине и животе, по характеру сходные с таковыми при серповидно-клеточной анемии. Больного могут беспокоить и головные боли. В связи с широким распространением для диагностики ПНГ сахарозной пробы появилась возможность выявлять легкие формы хронического заболевания. Патогенез. 622

В основе заболевания лежит повышенная чувствительность

эритроцитов, гранулоцитов и тромбоцитов к действию комплемента, что может быть выявлено in vitro с использованием комплементфиксирующих антител. Эритроциты при ПНГ связывают большее количество С1 на единицу антитела, чем интактные эритроциты. В свою очередь С1 обеспечивает фиксацию большего количества СЗ на одну молекулу С1. Впрочем, при ПНГ антитела вовсе не бывают необходимыми для лизиса эритроцитов. Более вероятным представляется непосредственное связывание комплемента поверхностью эритроцитарной мембраны по альтернативному (проперидиновый) пути. При тщательном анализе у больных с ПНГ были выделены две, а в некоторых случаях и три популяции эритроцитов, различающихся по чувствительности к комплементу. Клинические проявления пропорциональны числу эритроцитов, наиболее чувствительных к комплементу. Несмотря на то что тромбоциты так же чувствительны к комплементу, как и эритроциты, продолжительность их жизни при ПНГ не отличается от нормы. Однако функциональные изменения тромбоцитов под воздействием комплемента могут лежать в основе тромботических осложнений. Повышенная чувствительность эритроцитов к комплементу обусловлена дефицитом в их оболочке регуляторного белка, который частично обеспечивает быстрое превращение СЗЬ в неактивную форму C3d. Поскольку при ПНГ имеет место дефект гранулоцитов, тромбоцитов и эритроцитов, но не лимфоцитов, предполагается, что он приобретается на уровне полипотентной стволовой клетки, генерирующей миелопоэз. В этом отношении ПНГ сходна с острым миелоидным лейкозом и миелопролиферативными синдромами, т. е. состояниями, в основе которых лежат патологические изменения стволовых клеток, ответственных за выработку тромбоцитов, гранулоцитов и эритроцитов. Как острый миелоидный лейкоз, так и ПНГ может быть вторичным проявлением патологии костного мозга, выражающимся вначале как апластическая анемия. Более того, у некоторых' больных на фоне ПНГ впоследствии развивается острый миелоидный лейкоз. Аномалия эритроцитов, характерная для ПНГ (чувствительность к комплементу), отмечается в незначительной степени при апластической анемии и миелофиброзе, что служит еще одним доказательством общности этих костномозговых изменений. Тонкие механизмы развития ПНГ еще не установлены. Представляется вероятным, что она обусловлена соматической мутацией в костномозговом пуле предшественников миелопоэза. Фенотипическое выражение этой предполагаемой мутации неизвестно. Д и а г н о с т и к а . Как уже отмечалось, ПНГ по большей части остается недиагностированной на протяжении нескольких месяцев — нескольких лет. Классический симптом массивной гемоглобинурии может появляться периодически, а данные о ней можно зачастую получить только при повторных опросах больного. У некоторых больных хронический гемолитический процесс не сопровождается массивной гемоглобинурией. Таким образом, у больных с ПНГ нередко вначале диагностируют рефрактерную анемию, гемолитическую анемию неизвестной этиологии и панцитопению. Ключом к диагностике служит обнаружение снижения активности щелочной фосфатазы лейкоцитов, тем более если в осадке мочи удается выявить гемосидерин. Впрочем, гемосидеринурия может сопровождать внутрисосудистый гемолиз любой этиологии, но он обнаруживается при очень узком круге заболеваний. К ним относятся ПНГ, пароксизма л ьная холодовая гемоглобинурия, гемолитические трансфузионные реакции, травматический гемолиз и гемолиз, обусловленный действием гемолизинов (яды змей, бактериемия С. welchii) или обширными ожогами. Кислотная гемолитическая проба бывает положительной и при редко встречающемся врожденном заболевании — наследственной многоядерности эритроцитов с положительной кислотно-сывороточной пробой (HEMPAS). При этом заболевании повышенная чувствительность эритроцитов к комплементу обусловлена чрезмерно большим количеством связываемых молекул С4 на одну молекулу С1. Поскольку активация комплемента в данном случае происходит по классическому (при участии антител), а не по альтернативному (проперидиновый) пути, HEMPAS не свойственна спонтанная фиксация комплемента с последующим лизисом эритроцитов in vivo. Следует заметить, что при изучении продолжительности жизни эритроцитов у больных с ПНГ (по 5 | Сг) каких-либо четких результатов получить не удается, что обусловлено присутствием двух или даже трех их популяций в крови больного. Клетки, более чувствительные к комплементу, отличаются очень коротким перио623

дом жизни и составляют меньшинство среди циркулирующих эритроцитов, тогда как наиболее стойкие к нему эритроциты доминируют в общем количестве, поскольку продолжительность их жизни близка к норме. В целом продолжительность жизни эритроцитов, определяемая по радиоактивной метке С г, большая, нежели можно было бы ожидать при использовании других методов исследования метаболизма гемоглобина. Л е ч е н и е . При ПНГ трансфузионная терапия весьма полезна не только для повышения уровня гемоглобина, но и для подавления продукции эритроцитов в костном мозге в периоды гемоглобинурий или приступов болей. Переливание крови перед операцией может уменьшить риск послеоперационных тромботических осложнений. По неустановленным до настоящего времени причинам переливание цельной крови часто вызывает активацию гемолитических процессов, поэтому предпочтительнее переливать отмытые эритроциты. Уровень гемоглобина нередко повышается при лечении адренокортикостероидами, которые могут оказаться эффективными в отношении интенсивности гемолитических процессов. Из-за потерь железа с мочой при ПНГ, как правило, развивается его дефицит. Часто вслед за введением препаратов железа гемолиз усиливается, что связано с увеличением числа в крови молодых эритроцитов, многие из которых чувствительны к комплементу. В этих случаях интенсивность гемолиза можно значительно уменьшить, подавляя активность костного мозга посредством переливания эритроцитной массы. С помощью снленэктомии у некоторых больных пытались уменьшить интенсивность гемолиза и потребность в гемотрансфузиях. Однако из-за незначительности терапевтического эффекта и высокого риска хирургических манипуляций при ПНГ спленэктомия не может быть рекомендована. Некоторый эффект в отношении предупреждения тромбозов, особенно у оперированных больных, вызывают антикоагулянты кумари нового ряда. С другой стороны, при лечении гепарином были отмечены случаи усиления гемолиза, поэтому он должен применяться с крайней осторожностью. П р о г н о з . Вероятная продолжительность жизни большинства больных с ПНГ составляет менее 10 лет, хотя иногда она может быть значительно больше. В США специалистами в области гематологии были представлены данные о 17 больных с ПНГ, продолжительность жизни которых превышала 20 лет. Более чем у V) из них наступило кардинальное ослабление симптоматики, а у двух больных она полностью нивелировалась. Основной причиной летального исхода служит тромбоз вен. Несмотря на чрезмерное скопление железа в почках, смерть больных с ПНГ редко наступает вследствие почечной недостаточности. Прогноз при стертой клинической картине неопределенный. Это в равной степени относится и к больным, у которых диагностировать ПНГ стало возможно лишь после широкого внедрения в практику пробы на сахарозу. Некоторые больные могут вести обычный образ жизни. Врожденные аномалии мембраны эритроцитов. Различают четыре типа врожденной патологии эритроцитарных мембран: сфероцитоз, эллиптоцитоз, пиропойкилоцитоз и стоматоцитоз. Каждый из этих синдромов может объединять целую группу заболеваний, в основе которых лежат различные структурные нарушения. Н а с л е д с т в е н н ы й с ф е р о ц и т о з . Это заболевание, наследуемое по аутосомно-доминантному типу, при котором аномальные от природы эритроциты разрушаются в неизмененной селезенке. Распространенность заболевания составляет примерно 1:4500. Отсутствие гематологических изменений у членов семьи 20 % больных позволяет предположить возможность спонтанной мутации. Иногда клинически заболевание проявляется уже в раннем детском возрасте, однако чаще его удается диагностировать лишь у взрослого человека. К л и н и ч е с к и е п р о я в л е н и я . К основным клиническим проявлениям относятся анемия, спленомегалия и желтуха. Выраженность желтухи, в основе которой лежит увеличение в плазме концентрации неконыогированного билирубина, объясняет прежнее название болезни «врожденная гемолитическая желтуха». Желтуха может быть преходящей и, как правило, менее интенсивна в раннем детском возрасте. Из-за усиленной продукции желчного пигмента в желчевыводящих путях образуются билирубиновые камни, даже у детей. Отмечается компенсаторная нормобластная гиперплазия костного мозга вплоть до распространения красного 624

костного мозга по каналам длинных трубчатых костей до их срединной части, иногда с очагами экстрамедуллярного эритропоэза, что сопровождается образованием околопозвоночных масс, выявляемых при рентгенологическом обследовании. Поскольку интенсивность костномозгового эритропоэза может значительно усиливаться с превышением в 6—10 раз интенсивности гемолиза при наследственном сфероцитозе, анемия обычно бывает незначительной или умеренной, а в некоторых случаях она вообще не определяется. Временные срывы компенсаторных процессов в виде эритроидной гипоплазии могут происходить под влиянием инфекций, часто даже незначительных. Спленомегалия относится к постоянным признакам болезни. При системных инфекциях, сопровождающихся еще более выраженной спленомегалией, усиливается и гемолиз. У некоторых больных на коже голеней образуются язвы, напоминающие таковые при серповидно-клеточной анемии. При этом заболевании эритроциты приобретают шарообразную форму. Их средний объем обычно не изменяется, а иногда несколько уменьшается. Количество гемоглобина в них увеличивается до 350—380 г/л. Качественной пробой на сфероидность эритроцитов служит определение их осмотической резистентности (рис. 287-1). Поскольку сфероциты отличаются меньшей площадью поверхности на единицу объема, чем обычные эритроциты, то в растворе с низкой концентрацией солей они лизируются быстрее. При микроскопическом исследовании сфероциты обычно легко определяются, даже если находятся в очень малом количестве. В то же время они не влияют на осмотическую резистентность эритроцитов, если их количество не достигнет 1 — 2 % от общей популяции эритроцитов. Для наследственного сфероцитоза типично значительное снижение осмотической резистентности эритроцитов после инкубации цельной крови в стерильных условиях в течение суток при 37 °С. Помимо исследования осмотической резистентности эритроцитов, в диагностике заболевания используется проба на аутогемолиз эритроцитов, заключающаяся в определении уровня спонтанного гемолиза после 48-часового инкубирования крови в стерильных условиях. При наследственном сфероцитозе 10—-50 % эритроцитов лизируется (в норме лизируется менее 4 % ) . Аутогемолиз удается предотвратить добавлением к эритроцитам глюкозы еще до начала инкубирования. П а т о г е н е з . Несмотря на то что молекулярные нарушения при наследственном сфероцитозе изучены еще недостаточно, установлено, что это заболевание связано с аномалией протеинов цитоскелета. Практически у всех больных определяется значительный дефицит спектрина (см. рис. 283-6), степень которого пропорциональна выраженности анемии. Сферическая форма и ригидность эритроцитов затрудняют их прохождение по сосудистой системе селезенки. В селезенке эритроциты подвергаются воздействию окружающей среды, не способной обеспечить достаточную интенсивность их метаболизма. При прохождении через сосудистую систему селезенки сфероцит может утратить часть мембраны, в результате чего в периферической крови появляется субпопуляция гиперсферических клеток, которые при повторном прохождении через селезеночный фильтр разрушаются. Доказательством эритроцитарного дефекта при этой патологии служат, с одной стороны, укорочение продолжительности жизни эритроцитов больного при их переливании здоровому реципиенту с сохраненной селезенкой, а с другой стороны, нормальная продолжительность жизни эритроцитов здорового донора при их трансфузии больному с наследственным сфероцитозом. Д и а г н о с т и к а . Наследственный сфероцитоз следует дифференцировать от гемолитических анемий, обусловленных формированием антиэритроцитарных антител. В диагностике могут оказаться полезными и данные семейного анамнеза. Иммунный сфероцитоз обычно легко определяется по положительной прямой пробе Кумбса. В периферической крови сфероциты (нередко в больших количествах) выявляются при гемолитических процессах, обусловленных спленомегалией у больных, страдающих циррозом печени или некоторыми хроническими инфекциями. В незначительных количествах они могут определяться при многих гемолитических нарушениях, в частности при гемолитической анемии, обусловленной дефицитом активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Лечение и прогноз. Гемолиз прекращается после спленэктомии, хотя при этом не устраняется дефект эритроцитов. Послеоперационный риск при наследственном сфероцитозе невелик. После операции нормализуется (или 625

100 Г

Рис. 287-1. Осмотическая резистентность эритроцитов при наследственном сфероцитозе. При сохранной селезенке кривая осмотической резистентности эритроцитов имеет «хвост», образованный за счет фракции клеток, «обработанных» в селезенке. После спленэктомии определяется однородная популяция эритроцитов, обладающая меньшей, чем в норме, осмотической резистентностью.

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

Хлорид натрия, г/100 мл

почти нормализуется) продолжительность жизни эритроцитов. Сообщается о редких рецидивах болезни, которые, вероятно, связаны с ростом селезеночного аутотрансплантата в послеоперационном периоде либо с гиперплазией добавочной селезенки, не обнаруженной во время операции. Из-за угрозы образования желчных камней и гипоиластических (или гемолитических) кризов спленэктомия показана большинству больных с наследственным сфероцитозом даже при незначительной анемии. У детей операцию следует отложить по возможности до достижения ими возраста 4 лет, хотя может быть произведена в любом возрасте. У детей в возрасте старше 3 лет опасные инфекции после спленэктомии развиваются редко. Тем не менее всем больным после этой операции следует вводить поливалентную пневмококковую вакцину. Поскольку из-за гемолиза повышается потребность в фолиевой кислоте, у некоторых больных наступает ее дефицит. Лечение препаратами фолиевой кислоты может способствовать повышению уровня гемоглобина. Наследственные эллиптоцитоз и пиропойкилоцитоз. Эритроциты овальной или эллипсообразной формы типичны для крови птиц, рептилий, верблюда, ламы; однако в крови человека в значительных количествах они появляются только при н а с л е д с т в е н н о м э л и п т о ц и т о з е , наследуемом по аутосомно-доминантному типу, частота встречаемости которого сходна с таковой при наследственном сфероцитозе (1:4000—5000). Заболевание иногда называют н а с л е д с т в е н н ы м о в а л о ц и т о з о м . В редких случаях гомозиготного статуса по гену эллиптоцитоза установлено отсутствие в мембране эритроцитов белка 4.1, играющего важную роль в стабилизации взаимосвязи спектрина и актина в цитоскелете (см. рис. 283-6). У большинства больных анемия выражена слабо. Концентрация гемоглобина обычно превышает 120 г/л, число ретикулоцитов составляет менее 4 %, снижен уровень гаптоглобина в плазме. Срок циркуляции эритроцитов не изменен или несколько меньше, чем в норме. У 10—15 % больных гемолиз усиливается, что сопровождается укорочением продолжительности жизни эритроцитов (период полувыведения 5 | Сг составляет примерно 5 дней) и ретикулоцитозом (до 2 0 % ) . Концентрация гемоглобина редко бывает менее 90—100 г/л. Разрушение эритроцитов происходит в основном в селезенке, которая у больных с явными признаками гемолиза увеличивается. После спленэктомии гемолиз прекращается. Как при анемическом, так и неанемическом типе наследственного эллипто626

цитоза эритроциты нормохромны и нормоцитарны. Как правило, не менее 25 % и более 75 % популяции эритроцитов имеют эллипсоидную форму с соотношением ширины и длины менее 0,78. При гемолитическом типе заболевания в периферической крови часто выявляют микроовалоциты, эритроциты с уродливо измененной формой, осколки эритроцитов. После спленэктомии количество этих элементов в крови увеличивается. Интенсивность гемолиза не связана с процентным содержанием эллиптоцитов в периферической крови. Осмотическая резистентность эритроцитов обычно не отличается от нормы, но при явном гемолизе может несколько снижаться. Вероятно, определенную роль в патогенезе образования дефекта эритроцитов играют нарушения процесса соединения субъединиц спектрина. Н а с л е д с т в е н н ы й п и р о п о й к и л о ц и т о з , как предполагают, может быть связан с наследственным эллиптоцитозом, поскольку сообщается о случаях того и другого заболевания у различных членов одной семьи. Наследственный пиропойкилоцитоз представляет собой очень редкую разновидность гемолитической анемии, характеризующуюся появлением в крови причудливо измененных микроэритроцитов, разрушающихся при температуре 44—45 °С (в норме порог тепловой чувствительности эритроцитов составляет 49 °С), что обусловлено аномалией структуры спектрина. Гемолиз, обычно резко выраженный, распознается уже в детском возрасте. Спленэктомия вызывает лишь частичный эффект. Н а с л е д с т в е н н ы й с т о м а т о ц и т о з . Стоматоциты представляют собой эритроциты, в которых при изучении высушенных мазков крови определяется центральная неокрашенная зона щелевидной формы. Синдром, когда наследственная гемолитическая анемия сопровождается стоматоцитозом, наследуется по аутосомно-доминантному типу. Возможно, он объединяет разнообразные нозологические формы. При наследственном стоматоцитозе установлены два основных дефекта эритроцитов. Во-первых, увеличивается проницаемость их мембраны для ионов натрия и калия, что, впрочем, компенсируется более интенсивным активным транспортом этих катионов. Во-вторых, площадь мембраны эритроцита увеличивается по сравнению с нормой, что связано с увеличением в ней количества липидов, в частности фосфатидилхолина. У некоторых больных эритроциты набухают за счет внутриклеточного избытка ионов и воды (гипергидрированные стоматоциты, «гидроциты»). В них уменьшено среднее содержание гемоглобина. У других больных эритроциты, наоборот, сморщены, количество в них ионов и воды уменьшено, а среднее количество гемоглобина в одном эритроците увеличено (дегидрированные эритроциты, «дезикоциты»). Гипергидрированные эритроциты в сухих мазках крови имеют вид истинных стоматоцитов. Дегидрированные клетки морфологически выглядят как мишеневидные эритроциты. Однако в жидкой крови как гипер-, так и дегидрированные стоматоциты имеют чаше- или кубкообразную форму. Осмотическая резистентность гипергидрированных эритроцитов снижена, а дегидрированных — повышена. Усиливается и аутогемолиз, который корригируется глюкозой. У большинства больных выявляют спленомегалию и незначительную анемию. После спленэктомии явления усиленного гемолиза стихают, но полностью не исчезают. Клиническая симптоматика гемолитических процессов при наследственном стоматоцитозе сходна с картиной гемолиза при наследственном сфероцитозе.

Аномалии внутренней среды эритроцитов Дефекты ферментов эритроцитов. В процессе созревания эритроциты теряют ядро, рибосомы, митохондрии и, следовательно, способность синтезировать белки и участвовать в процессах окислительного фосфорилирования. Зрелые циркулирующие клетки отличаются относительно простым метаболизмом промежуточного типа (см. рис. 287-2), соответствующим их скромным метаболическим потребностям. Как уже упоминалось в гл. 283, некоторое количество молекул АТФ, необходимое для регулирования действия трансмембранного движения катионов, генерируется в процессе реакций пути Эмбдена — Мейерхофа. Таким образом поддерживается постоянство ионной среды эритроцита. Несколько меньшее количество энергии необходимо для сохранения железа гемоглобина в ферроформе (Fe 2 + ) и, вероятно, для обновления липидов мембраны. Примерно 10 % глюкозы, 627

Glut

Cysf |"V-Gluf-Cyst-синтетаза

Глюкоза Гексокиназа

АТР-J JMg2* ADP-^t

-Glut-Cyst+Gly

T

Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа

G-6-P « J S ^ ^ ^ S * . 6-PG

Глюкоэофосфг

Фосфофрукгокиназа

NADP

NADPH

V

NADP

Фосфоглюконатдегидрогеназа

ATP

Глутатионредуктаза

Глутатионпероксидаза

GSSG

Н,0

Фруктозодифосфатальдолаза DHAP > Триозофосфатиэомераза Глицеральдегид-3-фос фатдегидрогеиаза

Фосфоглицераткиназа

Фосфоглицеромутаза

2,3-DPG

Дифосфоглицератфосфатаза

2-PG Фосфопируватгидратаза

Пируваткиназа

PEP i p - J Mg 2 ' Р-*| к ' Пируват

l^NADh Лактатдегадрогеназа

N-NAD Лактат

Рис. 287-2. Метаболические процессы в эритроците. Процесс гликолиза представлен вертикально (от глюкозы до лактата). Пентозофосфатный путь представлен в правой части рисунка. Жирными непрерывными линиями обозначены наиболее частые варианты ферментной недостаточности, тонкими непрерывными линиями — более редкие варианты, а точками -- самые редкие из них (по: W. N. Valentine, Semin, Hcmatol., 8:309, 1971). утилизируемой эритроцитом, подвергаются прямому окислению в гексозомонофосфатном шунте (рис. 2 8 7 - 2 ) . Этот метаболический путь обеспечивает защиту гемоглобина и мембраны эритроцита от действия экзогенных окислителей, включая некоторые лекарственные препараты. Изучение дефектов активности эритроцитарных ферментов позволило получить ценные данные об их метаболизме в норме. На рис. 287-2 представлены известные в настоящее время варианты' нарушений гликолиза и гексозомонофосфатного шунта вследствие дефицита активности тех или иных ферментов. Многие из нарушений метаболизма, обусловленных ферментными аномалиями, определяются только в эритроцитах. Продолжительный срок их жизни и неспособность синтезировать белки предполагает и нестабильность активности их ферментов. Таким образом, последствия мутаций, в результате которых снижается активность ферментов, более выражены в эритроцитах, чем в других клетках.

628

Ф е р м е н т о п а т и й п у т и Э м б д е н а — М е й е р х о ф а . Сообщается о дефиците активности большинства ферментов пути Эмбдена — Мейерхофа (гликолиз). В целом все виды ферментопатий сходны по патофизиологическим и клиническим проявлениям. У больных выявляют врожденную несфероцитарную гемолитическую анемию разной тяжести. В эритроцитах часто обнаруживают недостаток АТФ, в результате чего увеличивается выход ионов калия из клетки. Морфологические изменения эритроцитов (см. далее) свидетельствуют о вторичных повреждениях мембраны из-за изменения активности тех или иных ферментов. Такие эритроциты склонны к ригидности и поэтому легче секвестрируются элементами системы мононуклеарно-фагоцитарной системы. Дефицит активности некоторых ферментов гликолиза, таких как пируваткиназа ( П К ) и гексокиназа, ограничен только эритроцитами, поскольку метаболических изменений в лейкоцитах или других клетках обнаружить не удалось. Дефицит активности других ферментов носит более распространенный характер. Так, например, дефицит активности глюкозофосфатизомеразы определяется и в лейкоцитах, хотя их функциональные способности не изменяются. При дефиците активности триозофосфатизомеразы снижается активность фермента в лейкоцитах, миоцитах и спинномозговой жидкости. Более того, у больных в этом случае прогрессирует неврологическая патология. При дефиците активности фосфофруктокиназы иногда отмечается миопатия. Среди всех случаев наследственного дефицита активности гликолитических ферментов чаще всего (примерно 9 5 % ) встречается дефицит активности ПК и глюкозофосфатизомеразы (примерно 4 % ) . Недостаточность других ферментов гликолиза (см. рис. 287-2) регистрируется чрезвычайно редко, но чаще в изолированных семьях. Клинические проявления дефицита активности ПК и данные лабораторных исследований весьма вариабельны, что, по-видимому, зависит от типа нарушений ее активности. Неоднородность нарушений, а также и клинических признаков, вероятно, присуща и другим, реже встречающимся аномалиям ферментов гликолиза. Г е н е т и к а . В большинстве случаев недостаточность активности ферментов гликолиза наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Следовательно, родители больного должны быть гетерозиготными носителями дефекта. Обычно у них удается установить лишь половину активности соответствующего фермента, которой более чем достаточно для осуществления адекватных процессов гликолиза, поэтому клинически аномалия не проявляется. Поскольку распространенность генов энзимопатий гликолиза невелика, истинная гомозиготность отмечается обычно в случае кровнородственного брака. Следует заметить, что у больного с двойным гетерозиготным статусом аномальный аллель наследуется от того и другого родителя. Дефицит активности фосфоглицераткиназы наследуется как сцепленное с полом заболевание: у мужчин отмечают тяжелую форму гемолитической анемии, тогда как у женщин-носителей дефектного гена гемолитические процессы могут быть очень слабо выраженными. К л и н и ч е с к и е п р о я в л е н и я . У больных признаки выраженного гемолиза (анемия, иктеричность, спленомегалия) появляются уже в раннем детстве. Иногда у них выявляют и другие признаки хронического гемолиза. В редких случаях в одной семье заболевают несколько детей. Д а н н ы е л а б о р а т о р н ы х и с с л е д о в а н и й . У больного выявляют нормоцитарную (или незначительную макроцитарную) нормохромную анемию с ретикулоцитозом. При недостаточности активности ПК в мазках периферической крови обнаруживают эритроциты причудливой формы и большое число эритроцитов с шиловидными выростами. Сфероциты встречаются редко или вообще отсутствуют, поэтому эту группу анемий называют н а с л е д с т в е н н ы м и нес ф е р о ц и т а р н ы м и г е м о л и т и ч е с к и м и а н е м и я м и . В противоположность наследственному сфероцитозу осмотическая резистентность эритроцитов в свежеполученной крови, как правило, не изменена, однако при инкубации в стерильных условиях выявляют популяцию осмотических хрупких клеток. Диагноз этих анемий основан на результатах специфических ферментативных исследований. Могут быть выявлены нарушения кинетики ферментативных реакций, а также изменения в электрофоретической подвижности фермента, его термостабильности, смещение оптимума рН. Данные этих исследований существен629

ны для установления гетерогенности нарушений у отдельных больных в пределах дефекта одного и того же фермента. Л е ч е н и е . Большинство больных в лечении не нуждаются. При тяжелой форме анемии следует проводить заместительную терапию фолиевой кислотой (1 мг/сут). Во время гипопластического криза требуется переливание крови. При недостаточности активности ПК эффективна спленэктомия. Из-за ферментного дефекта гликолиза уровень АТФ в ретикулоцитах поддерживается преимущественно за счет митохондриального дыхания, однако в селезенке в условиях гипоксии возможность аэробного пути обмена в ретикулоцитах значительно сокращается и обедненные АТФ клетки разрушаются in situ. После спленэктомии у больного с недостаточностью активности ПК часто заметно увеличивается число ретикулоцитов в периферической крови. Спленэктомия оказывает некоторый эффект и при дефиците активности глюкозофосфатизомеразы. В отношении эффективности спленэктомии при других ферментопатиях гликолиза сведения недостаточны. Ф е р м е н т о п а т и и г е к с о з о м о н о ф о с ф а т н о г о ш у н т а . В норме эритроциты обеспечивают достаточную самозащиту от неблагоприятного воздействия окислителей. Подвергаясь воздействию повреждающих лекарственных или токсичных веществ, они в несколько раз увеличивают метаболизм глюкозы через гексозомонофосфатный шунт. В процессе этого метаболического пути регенерируется восстановленный глутатион, защищающий сульфгидрильные группы гемоглобина и мембрану эритроцитов от окисления. При врожденном дефекте гексозомонофосфатного шунта не может поддерживаться необходимый уровень восстановленного глутатиона в эритроцитах, в результате чего сульфгидрильные группы гемоглобина окисляются, а глобин переходит в нерастворимую форму, образуя внутриэритроцитарные тельца Гейнца. Среди наследственных дефектов активности ферментов гексозомонофосфатного шунта наиболее распространена недостаточность активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД). Этот ферментный дефект присущ миллионам лиц во всем мире. Подобно ферментопатиям гликолиза, существует значительная генетическая неоднородность нарушений активности Г-6-ФД. К настоящему времени известно более 250 генетически обусловленных вариантов фермента. Изменения в первичной структуре молекулы Г-6-ФД были точно установлены лишь для единичных мутантных форм фермента. В остальных случаях об аномалиях структуры Г-б-ФД судят по изменениям электрофоретической подвижности, кинетики ферментативных реакций, оптимума рН и термостабильности. Как и многие варианты гемоглобина, некоторые мутантные формы Г-6-ФД были открыты случайно, так как они не связаны с какими бы то ни было серьезными функциональными нарушениями. Нормальная, или «дикая», форма Г-6-ФД обозначается как тип В. Почти у 20 % лиц негроидной популяции определяют тип Г-6-ФД, отличающийся от «дикой» формы по электрофоретической подвижности, но функционально остающийся нормальным (тип А 1 ) . Среди всех клинически значимых вариантов Г-6-ФД чаще всего встречается так называемый тип А , который был первоначально выявлен у лиц негроидной популяции, уроженцев Центральной Африки. Тип А отличается той же электрофоретической. подвижностью, что и тип А , однако его кинетические свойства нестабильны и аномальны. Как и гемоглобин S, тип А Г-6-ФД может обеспечивать защиту от тропической малярии. Его обнаруживают у 15 % лиц мужского пола, представителей негроидной популяции, проживающих в США. Другой относительно часто встречающийся вариант фермента зарегистрирован в районе восточного побережья Средиземного моря и выявляется преимущественно у евреев-сефардов (тип В ). Третий распространенный аномальный вариант Г-6-ФД определяют у китайцев. Ген, обусловливающий синтез Г-6-ФД, локализован на X-хромосоме. Таким образом, дефицит активности Г-6-ФД сцеплен с полом. Больные мужчины (гемизиготы) наследуют цатологию от матерей, которые обычно служат носителями аномального гена (гетерозиготы). Поскольку одна из Х-хромосом оказывается неактивной (гипотеза, предложенная Lyon; см. гл. 57), у женщин-гетерозигот преобладает популяция либо нормальных эритроцитов, либо эритроцитов, дефицитных по Г-6-ФД. У большинства женщин гетерозиготное носительство аномального гена, обусловливающего синтез Г-6-ФД, клинически не проявляется. Однако если популяция аномальных эритроцитов у гетерозиготных женщин высока, то клиническая симптоматика у них сходна с таковой у гемизиготных лиц мужского пола. 630

В норме в течение 120 дней (продолжительность жизни эритроцитов) активность Г-6-ФД уменьшается наполовину. Умеренное снижение активности фермента происходит в эритроцитах, содержащих тип А~ Г-6-ФД, и заметно большее снижение в эритроцитах со средиземноморским вариантом фермента (тип В ). У лиц с типом А продолжительность жизни эритроцитов может незначительно сокращаться, но анемия не развивается. Клиническая симптоматика проявляется только под влиянием каких-либо внешних факторов. Чаще всего пусковым моментом в развитии гемолитического приступа служит вирусная или бактериальная инфекция, однако механизмы этого процесса неизвестны. Некоторые лекарственные или токсичные вещества, играющие роль окислителей эритроцитов, катализируют окислительно-восстановительные реакции и вызывают гемолиз у лиц с дефицитом активности Г-6-ФД (табл. 287-4). Из лекарственных веществ, провоцирующих гемолиз, особую роль отводят сульфаниламидным и противомалярийным препаратам, а также нитрофурантоину. Несмотря на то что часто к этим препаратам относят и ацетилсалициловую кислоту, установлено, что он не вызывает гемолиз у лиц с типом Г-6-ФД. Иногда тяжелая форма гемолиза индуцируется случайным приемом внутрь токсичных веществ, например нафталина (содержится в препаратах против моли). Кроме того, при дефиците активности Г-6-ФД гемолитические кризы могут быть спровоцированы метаболическим ацидозом. К л и н и ч е с к и е п р и з н а к и и д а н н ы е л а б о р а т о р н ы х исс л е д о в а н и й . Острый гемолитический криз может развиться уже через несколько часов после воздействия вещества, обладающего окислительными свойствами. В тяжелых случаях наступают гемоглобинурия и острая сосудистая недостаточность. При кризах гемолиз обычно купируется спонтанно, так как разрушаются прежде всего более старые эритроциты. Так, например, у лиц мужского пола, представителей негроидной популяции, в эритроцитах которых определяется тип А Г-6-ФД, общее количество циркулирующих эритроцитов уменьшается максимум на 25—30 %. В периоды гемолитического криза быстро уменьшается гематокритное число, что сопровождается увеличением концентрации свободного гемоглобина и несвязанного билирубина в плазме и снижением в ней уровня гаптоглобина. Окисление гемоглобина приводит к образованию телец Гейнца, выявляемых при специальной суправитальной окраске кристаллическим фиолетовым. Однако обычно через сутки телец Гейнца в эритроцитах выявить уже не удается, поскольку они удаляются при прохождении эритроцитов через селезенку. При высвобождении телец Гейнца из эритроцитов часть периферической поверхности клеток утрачивается, и они принимают форму надкусанных. Множественные «надкусы» оставляют от эритроцитов лишь фрагменты. В периферической крови можно также обнаружить и небольшое число сфероцитов. Средиземноморский тип Г-6-ФД более нестабилен, поэтому у лиц, в эритроцитах которых содержится именно этот вариант фермента, активность Г-6-ФД заметно ниже, чем у представителей негроидной популяции с типом А~. Естественно, у больных в этом случае более выражена клиническая симптоматика. Для них характерна хроническая гемолитическая анемия даже в отсутствие влияния окислителей. Т а б л и ц а 287-4. Лекарственные препараты, провоцирующие гемолиз у лиц с дефицитом активности Г-6-ФД Противомалярийные препараты Примахин, памахин, хлорохин, дапсон Сульфаниламидные препараты Сульфаниламид, сульфазоксазол и др. Нитрофурантоин Анальгетики Фенацетин, ацетанилид Другие препараты Витамин К (водорастворимая форма), пробеницид, метиленовый синий, р-аминосалициловая и налидиксовая кислота, хинин1, хинидин1, хлорамфеникол (левомицетин) 1

Случаи

гемолиза

у лиц негроидной

этими препаратами неизвестны.

популяции с типом

А

Г-6-ФД

при лечении

631

У небольшого числа больных со средиземноморским типом Г-6-ФД молниеносный гемолитический криз развивается после употребления в пищу конских бобов (Vicia fava). Феномен чувствительности к Vicia fava (фавизм) еще недостаточно изучен, но предполагается, что фавизм и синтез Г-6-ФД средиземноморского типа детерминированы самостоятельными генами. У лиц негроидной популяции с недостаточностью Г-6-ФД по А типу фавизм не развивается. Преходящие приступы гемолиза иногда могут быть выявлены у новорожденных со средиземноморским вариантом Г-6-ФД. Д и а г н о з . Недостаточность Г-6-ФД следует предполагать у лиц особенно мужского пола, представителей негроидной популяции, в анамнезе которых есть указания на эпизоды острого гемолиза. Необходимо тщательнейшим образом собрать данные о возможном употреблении больным препаратов, обладающих окислительными свойствами. Для диагностики недостаточности Г-6-ФД используется целый ряд методов, позволяющих определить активность фермента. Следует лишь иметь в виду, что его недостаточность свойственна преимущественно более старым эритроцитам, поэтому при исследовании крови в момент гемолитического криза, когда в ней увеличивается относительное содержание молодых эритроцитов, могут быть получены результаты, искажающие истинную картину и не свидетельствующие о недостаточности Г-6-ФД. В этих случаях активность фермента следует определять повторно по окончании криза. При появлении какихлибо необычных клинических признаков требуется тщательно обследовать больного, в том числе полнее изучить специфичность Г-6-ФД. Л е ч е н и е . Поскольку у больных с типом А Г-6-ФД гемолиз купируется обычно спонтанно, специфического лечения им не требуется. При хроническом гемолизе у лиц со средиземноморским типом Г-6-ФД спленэктомия не сопровождается желаемым эффектом. Показания для трансфузий крови появляются редко. При очень тяжелой форме гемолитической реакции, сопровождающейся гемоглобинурией, особенно важно поддерживать адекватный диурез. Особое внимание следует обратить на профилактику гемолитических кризов. Даже при подозрении на инфекционное заболевание следует незамедлительно начинать соответствующее лечение. Больного необходимо предупредить об опасности приема лекарственных средств, оказывающих окислительное действие, и употреблении в пищу конских бобов. Каждый представитель негроидной популяции мужского пола, которому назначают оксидантные лекарственные препараты, предварительно должен пройти обследование для исключения у него недостаточности активности Г-6-ФД. Другие ферментные дефекты гексозомонофосфатного ш у н т а . У нескольких детей был выявлен врожденный дефицит глутатиона в эритроцитах, обусловленный дефектом одного из двух ферментов, ответственных за синтез этого трипептида. Дефицит эритроцитарного глутатиона сопровождается гемолитической анемией и появлением в эритроцитах телец Гейнца после приема оксидантов. Сообщалось также о случаях недостаточности активности глутатионредуктазы, хотя ее роль в развитии клинически значимого гемолиза не вполне точно установлена. При этом варианте ферментативной недостаточности эффективен прием рибофлавина (по 5 мг/сут), способствующего повышению уровня восстановленного глутатиона. Известны единичные случаи дефицита активности глутатионпероксидазы и 6-фосфоглюконатдегидрогеназы, впрочем, и в этих случаях точно не установлена связь дефицита активности этих ферментов с гемолизом. П р о ч и е ф е р м е н т н ы е д е ф е к т ы . Причиной г е м о л и т и ч е с к о й анемии в некоторых случаях служат аномалии метаболизма нуклеотидов. Отмечено все увеличивающееся число лиц с дефицитом активности пиримидин-5'-нуклеотидазы. В эритроцитах в этом случае выявляется выраженная базофильность. Гемолитическая анемия отмечена и у лиц со сверхвысоким уровнем аденозиндезаминазы в эритроцитах при относительно низком уровне АТФ. Гемоглобинопатия. Серповидно-клеточные изменения эритроцитов представляют собой одну из наиболее важных форм наследственной гемолитической анемии. Несколько реже гемолиз обусловлен нестабильными гемоглобина ми. Подробно аномалии гемоглобина обсуждаются в гл. 288.

632

Список литературы Antman К. Н. et al: Microangiopathic bemolytic anemia and cancer: A review. Medicine 58:377, 1979. Beutler E.: Red cell enzyme defects as nondiseases and as diseases. Blood 54 : 1, 1979. Bukowski R. M. et al: Therapy of thrombotic thrombocyiopenic purpura: An overview. Semin Throm Hemo 7: 1, 1981. Cooper R. A.: Abnormalities of cell-membrane fluidity in the pathogenesis of disease. N Engl J Med 297:371, 1977. : Hemolytic syndromes and red cell membrane abnormalities in liver disease. Semin Hematol 17:103, 1980. Miwa S., Fujii Z.: Molecular aspects of erythroenzymopalhies associated with hereditary hemolytic anemias. Am J Hemai 19 : 293, 1985. Palek J., Lux S. E.: Red cell membrane skeletal defects in hereditary and acquired hemolytic anemias. Semin Hematol 20: 189, 1983. Pangburn et al: Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: Deficiency in factor H-like functions of the abnormal erythrocytes. J Exp Med 157 : 1971, 1983. Petz L. D., Garratty G.: Acquired Immune Hemolytic Anemias. New York, Churchill Livingstone, 1980. Pisciotta A. V.: Thrombotic thrombocytopenic purpura. Ann Intern Med 92:249, 1980. Rosse W. F.: Autoimmune hemolytic anemia. Hosp Prac 20 : 105, 1985. — , Parker C. G.: Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Clin Haematol 14: 105, 1985. Schrier S. L. (ей): The red blood cell membrane. Clin Haematol 14 : 1, 1985. Valentine W. N. et al: Hemolytic anemias and erythrocyte enzymopathies. Ann Intern Med 103:245, 1985.

ГЛАВА

288

НАРУШЕНИЯ СИНТЕЗА И СТРУКТУРЫ ГЕМОГЛОБИНА X. Франклин Ванн (Н. Franklin Bunn) В 1910 г. Herrick сообщил о гемолитической анемии в сочетании с появлением в крови эритроцитов удлиненной серповидной формы у студента-медика, выходца с Ямайки. Впоследствии было доказано, что эритроциты у подобных больных приобретают форму классического листа падуба или серпа лишь при дезоксигенировании крови. В 1949 г. Itano и Pauling обнаружили, что эритроциты больных с серповидно-клеточной анемией содержат гемоглобин, отличающийся по электрофоретической подвижности от гемоглобина здорового человека. Через 8 лет Ingram установил, что молекула такого гемоглобина, обозначаемого HbS, отличается от нормального гемоглобина (НЬА) тем, что валин в ней заметан глутаминовой кислотой в 6-й позиции (J-цепи. С тех пор во всем мире было выявлено более 400 различающихся по структуре гемоглобинов. Вновь открываемый гемоглобин обычно называют по географическому месту его открытия. Не более '/•) всех форм гемоглобинопатии сопровождаются заметными клиническими проявлениями. Бессимптомные формы носительства аномальных гемоглобинов диагностируются преимущественно при популяционных обследованиях. Изучение гемоглобинопатии позволило получить новые данные о механизмах развития гемолиза, патофизиологии транспорта кислорода, стереохимических аспектах функций гемоглобина и о генетических основах синтеза белков. В настоящей главе обсуждаются гемоглобины, с которыми связана определенная клиническая симптоматика. Кроме того, в ней рассматриваются вопросы, связанные с метгемоглобинемией и нарушениями синтеза глобина (талассемии). Генетические основы гемоглобинопатии. Синтез каждой субъединицы гемоглобина (а, р, 1>, 6, е, ^) детерминирован самостоятельным геном. Субъединицы j и Е определяются лишь в гемоглобине эмбриона. В норме человек получает по наследству два гена, кодирующих синтез р-цепей (по одному от каждого родителя), 633

и по четыре гена, кодирующих синтез а- и fi-цепей (по два от каждого родителя). Локусы £-, у-, 6- и р-цепей располагаются на хромосоме 11 (см. рис. 288-1), а локусы е- и а-цепей — на хромосоме 16. Структура и функции нормального гемоглобина (а о р j) обсуждались в гл. 283. Наследование аномальных гемоглобинов подчиняется законам классической менде леве кой генетики. Если оба родителя гетерозиготны по какому-либо гемоглобину (например, по HbS), то, исходя из статистических расчетов, можно считать, что ' /4 их потомства будут SS-гомозиготами, у ' /4 будет нормальный генотип АА, а половина будут гетерозиготны, как и родители (AS). Наиболее распространены гемоглобинопатии S, С и Е, обусловленные нарушением структуры ft-цепей глобина (^-вариант). В некоторых случаях у одного и того же человека одновременно могут определяться разные нарушения структуры обеих р-цепей, при этом человек получает по дефектному гену от каждого родителя. Гемоглобиноз SC может служить наглядным примером двойного гетерозиготного статуса. Из всех гемоглобинопатии, сопровождающихся феноменом серповидности (см. далее), выраженные клинические проявления отмечают при гомозиготной гемоглобинопатии S (HbSS), сочетании гетерозиготных форм серповидно-клеточной анемии и р-талассемии (двойной гетерозиготный статус Sp) и гетерозиготных форм серповидно-клеточной анемии и гемоглобинопатии С (двойной гетерозиготный статус SC). Напротив, гемоглобинопатии, обусловленные носительством нестабильных гемоглобинов, а также гемоглобинов с измененным сродством к кислороду, удается диагностировать только в гетерозиготной форме, поскольку гомозиготные формы этих гемоглобинопатии несовместимы с жизнью. Примерно 90 % аномальных гемоглобинов формируются за счет замены одной из аминокислот в определенной позиции а- или р-цепи глобина. Подобное замещение обусловливается заменой одного из оснований в триплетном кодоне. Результаты изучения структурных особенностей мутантных гемоглобинов человека свидетельствуют о точности воспроизведения генетического кода. Появление редких необычных гемоглобинов может быть объяснено другими генетическими механизмами. Например, синтез гемоглобина Lepore происходит в результате негомологичного кроссовера тесно сцепленных генных 6- и р-цепей, в результате чего образуется сливная полипептидная субъединица, в N-терминальном конце которой содержится аминокислотная последовательность fi-цепи, а в С-терминальном конце — последовательность р-цепи (рис. 288-1). Некоторые нестабильные гемоглобины обусловлены отсутствием одной или более последовательной аминокислоты в полипептидной цепи субъединицы. В некоторых гемоглобинах (например, НЬ Constant Spring) субъединицы удлинены за счет либо замены основания в стопкодоне, либо сдвига рамки считывания и выключения, таким образом, стопкодона. Клиническая классификация. Классификация гемоглобинопатии, протекающих с выраженной клинической симптоматикой, представлена в табл. 288-1. К наиболее распространенным относится гемоглобинопатия S как в гомозиготной форме, так и в сочетании с другими типами структурных аномалий гемоглобина. Наследование нестабильных гемоглобинов сопровождается врожденной гемолитической анемией, при которой в эритроцитах определяется преципитированный гемоглобин (тельца Гейнца). Кроме того, некоторые гемоглобины обладают аномальными функциональными или спектральными свойствами. Подобные гемоглобинопатии служат причиной семейного эритроцитоза или цианоза.

Серповидно-клеточные синдромы Признак серповидно-клеточности. Примерно 8 % лиц негроидной популяции в США представляют собой гетерозиготных носителей гемоглобина S. Гемоглобинопатия S наиболее широко распространена в регионах Центральной Африки, особенно в эндемичных по малярии. В некоторых областях Нигерии гетерозиготную форму гемоглобинопатии S обнаруживают у 30 % населения. Персистирование гена HbS обусловлено, по всей видимости, тем, что носители признака серповидноклеточности защищены от заболевания тропической малярией. Таким образом, гемоглобин S может служить примером сбалансированного полиморфизма. Выявление признака серповидно-клеточности или других серповидно-клеточных синдромов основано на появлении серповидно измененных эритроцитов в 634

ХРОМОСОМ* 11 £

Gv

A-»

8

(3

3' r

toc-талаосемия 2' Делении ; [а-талассе- ,

мия 1

Негроидная популяция 1 + Монголоидная популяция ; ВП ,Монголоидная р-Ген£Т

популяция

ВП_

6

;l«I^WXW3

(3-Пре-мРНК I

р-мРНК

р*-талассеиия: нарушение стыковки 8П •талассемия: нонсенс-мутация в кодирующей последоеательиости

Рис. 288-1. Схематическое изображение глобиновых генов человека.

к-Глобиновый генный комплекс (а) включает в себя эмбриональный к-ген и два а-гена. В большинстве случаев при м-талассемии 2 ( а - ) делеция одного из u-генов обусловлена иегомологичным кроссинговером между смежными u-генами. При и-талассемии I происходит делеция того и другого u-гена. р-Глобиновый комплекс (б) включает в себя эмбриональный е-ген, два фетальных гена ( <; у и * у ) . 6- и р-гены. Схематическое изображение р-гена (в): темное поле — кодирующая последовательность, светлое — вставочная последовательность <ВП), заштрихованное — ограничивающая область, которые транскрибируются в мРНК (в). У большей части больных, проживающих в странах Средиземноморья, Р+-талассемия обусловлена заменой основания, что приводит к частичному нарушению стыковки ВП, а ji'-талассемия — заменой основания с образованием стоп-кодона илк сдвигом рамки считывания.

крови при снижении в ней напряжения кислорода. В широко используемой пробе на серповидность под микроскопом образование серповидных эритроцитов наблюдают после добавления к пробе крови поглощающего кислород реагента метабисульфита. Во многих клинических лабораториях для диагностики серповидно-клеточной аномалии прибегают к помощи пробы на растворимость гемоглобина, основанной на крайне низкой растворимости дезоксигемоглобина S (по сравнению с нормальным дезоксигемоглобином) в жидкостях с высокой ионной силой. Обе пробы довольно специфичны для HbS, хотя некоторые нестабильные гемоглобины могут обусловить получение ложноположительных результатов. Таким образом, если один из этих скрининговых тестов положителен, необходимо провести электрофоретический анализ гемоглобина. У носителей признака серповидно-клеточности определяют 35—40 % HbS и 55—60 % НЬА. У гетерозигот по HbS клинические проявления признака минимальны. По проТ а б л и ц а 288-1. Клинически значимые гемоглобины I. Серповидно-клеточные синдромы Носительство признака серповидноклеточности (AS) Серповидно-клеточная анемия (SS) Двойной гетерозиготный статус: сочетание гетерозиготной формы серповидно-клеточной анемии с fj-талассемией, гетерозиготных форм гемоглобинопатии S и С (SC), S и D (SD) II. Нестабильные гемоглобины: врожденная гемолитическая анемия с тельдауи Гейнца III. Гемоглобины с высоким сродством к кислороду: семейный эритроцитоз IV. Метгемоглобины: семейный цианоз (см. табл. 288-3) 635

Оси

Дезокси

А~ (36-валин Рис. 288-2. Полимеризация гемоглобина. Когда эритроцит (а) находится в дезоксигенированном состоянии, дезоксигемоглобин S агрегирует с образованием волокнистых удлиненных полимерных комплексов (6). В большинстве клеток эти волокна локализуются по одной линии и придают клеткам классическую серповидную форму (в). Каждая молекула HbS представляет собой спиралевидный полимерный комплекс, состоящий из 14 нитей ( г ) . Тесный контакт между прилежащими нитями осуществляется за счет гидрофобной связи между аномальным валином-6 в ff-цепи одной из нитей и комплементарным участком р-цепи другой нити (д).

должительности жизни и частоте случаев госпитализации они не отличаются от лиц контрольной группы с нормальным. НЬА. Для приобретения серповидной формы эритроциты, содержащие НЬА, нуждаются в значительно меньшей концентрации кислорода, чем эритроциты, содержащие HbSS. В соответствии с этим у лиц с признаком серповидно-клеточности серповидно-клеточный криз наступает лишь в случае выраженной гипоксии. У них иногда происходит инфаркт селезенки. Как уже сообщалось, мозговое вещество почек особенно чувствительно к серповидноклеточности, в результате чего снижается концентрационная способность почек. У некоторых больных периодически возникает гематурия, сопровождающаяся болевым синдромом, что обусловлено инфарктом мозгового вещества почки. Из-за серповидной трансформации эритроцитов возможны инфаркты и в других органах, однако они происходят крайне редко. По этой причине лиц, у которых выявлен признак серповидно-клеточности, не следует относить в группы высокого риска. Серповидно-клеточная анемия. Серповидно-клеточная анемия занимает важное место среди причин смерти лиц негроидной популяции. В США заболевание зарегистрировано у 0,15 % больных детей негроидной популяции. Меньше страдают взрослые, поскольку продолжительность жизни больных невелика. Многообразие клинических проявлений заболевания объясняется специфическим дефектом молекулы гемоглобина: замещением глутаминовой кислоты на валин в 6-м положении р-цепи глобина (рис. 288-2). Молекулярный патогенез. При кислородной недостаточности эритроциты, содержащие HbS, меняют форму двояковогнутого диска и становятся удлиненными, похожими на полумесяц или, как их еще называют, серповидными. При электронно-микроскопическом исследовании в этих эритроцитах выявляются волокна диаметром примерно 20 нм. Каждое волокно представляет собой спиралевидный полимер с 14 нитями. Этот полимер стабилизирован гидрофобной связью между валином-6 и tfj-цепи и комплементарным участком JS-цепи другой молекулы дезоксигемоглобина S, расположенной в прилежащей нити (см. рис. 288-2). Кроме того, между соседствующими молекулами существуют другие многочисленные связи. На образование волокон дезоксигемоглобина S как внутри эритроцитов, так и в свободном растворе влияет присутствие He-S-гемоглобинов. Так, НЬА легче вступает в сополимеризацию с HbS, чем HbF. К л е т о ч н ы й п а т о г е н е з . Как обсуждалось в гл. 283, 'способность эритроцитов перекрывать микрососудистое русло зависит по большей части от их пластичности. Приобретая серповидную форму, эритроцит становится ригидным, в результате чего может закупорить капилляр. Дезоксигенирование крови, полученной от больного с серповидно-клеточной анемией, связано с заметным усилением ее вязкости. Ясно, что обструкция кровотока приводит к локальной гипоксии ткани, в результате чего усугубляется дезоксигенация крови и прогрессирует 636

образование серповидных эритроцитов. Следствием этого порочного круга может стать увеличение изначально микроскопического очага обструкции кровотока в обширный инфаркт органа. Зависимый от кислорода процесс образования эритроцитов серповидной формы, как правило, обратим. Однако мембрана SS эритроцитов может быть серьезно повреждена, в связи с чем клетки теряют ионы калия и воду и приобретают необратимую серповидную форму. Их легко можно определить в мазке крови при окраске его по Райту. Серповидная форма эритроцитов сохраняется даже при контакте образца крови с воздухом при комнатной температуре. Число эритроцитов необратимой серповидной формы при серповидно-клеточной анемии может значительно варьировать и не связано с тяжестью клинического течения. При серповидно-клеточной анемии HbF в эритроцитах распределен неравномерно, составляя в отдельных клетках 2—20 % от общего количества гемоглобина. Остальная же часть гемоглобина представлена почти исключительно HbS. Поскольку HbF ингибирует полимеризацию HbS, то эритроциты, богатые HbF, оказываются защищенными от серповидной трансформации. Напротив, клетки с малым количеством HbF, по-видимому, -в первую очередь подвергаются необратимым изменениям. Неудивительно, что эти деформированные ригидные клетки в первую очередь выбраковываются из циркуляции и разрушаются. Постоянное образование и разрушение необратимо измененных эритроцитов, вероятно, играют основную роль в развитии тяжелой формы гемолитической анемии у всех больных с серповидно-клеточной анемией. Более того, эти ригидные клетки могут инициировать окклюзии мелких сосудов. Некоторые факторы, способствующие снижению сродства эритроцитов к кислороду, например ацидоз или увеличение количества в клетках 2,3-дифосфоглицерата, усиливают образование дезоксигемоглобина, тем самым содействуя внутриклеточной полимеризации с последующей серповидной трансформацией эритроцитов. Кроме того, образование серповидных клеток в большой мере зависит и от концентрации гемоглобина. Любые патофизиологические процессы, сопровождающиеся дегидратацией эритроцитов серповидной формы, увеличивают их тенденцию к подобной трансформации. Таким образом, эритроциты, попадая в гипертоническую среду мозгового вещества почек, могут приобретать серповидную форму, тем самым провоцируя образование инфарктов сосочков даже у лиц с серповидной аномалией. К л и н и ч е с к и е п р о я в л е н и я . У больных с гомозиготной формой серповидно-клеточной анемии отмечается весьма разнообразная клиническая симптоматика (табл. 288-2). Признаки заболевания обычно появляются через 6 мес после рождения, так как именно в этом возрасте большая часть HbF замещается HbS. Среди конституциональных проявлений заболевания следует отметить отставание роста и развития, полового созревания. Больным свойственна повышенная склонность к тяжелым инфекциям, особенно обусловленных пневмококками. Это объясняется значительными нарушениями функции селезенки, вследствие чего затрудняется эффективное очищение крови от циркулирующих бактерий. В свою очередь недостаточная функция селезенки объясняется повторными инфарктами, в результате которых нормальные ткани органа замещаются фиброзной тканью. Т а б л и ц а 288-2. Клинические проявления серповидно-клеточной анемии I.

Конституциональные Нарушения роста и развития Повышенная восприимчивость к инфекциям II. Окклюзия сосудов | Микроинфаркты —• Болевые кризы Макроинфаркты III. Анемия Выраженный гемолиз Апластические кризы-*

Повреждения органов — 637

А н е м и и . При гомозиготной форме гемоглобинопатии S развивается выраженная гемолитическая анемия, при которой гематокритное число составляет 18—30 %. Разрушение эритроцитов не зависит от их возраста. В среднем продолжительность их жизни составляет 10—15 дней. Клетки, обедненные HbF, отличаются меньшей продолжительностью жизни, так как они в первую очередь подвергаются серповидной трансформации. У больных с серповидно-клеточной анемией в результате усиленного разрушения эритроцитов появляются типичные клинические признаки и изменения лабораторных тестов, о которых сообщалось в гл. 283. Несмотря на то что гемолиз бывает преимущественно внесосудистым, гаптоглобин в плазме либо отсутствует, либо его концентрация уменьшена, а концентрация свободного гемоглобина умеренно увеличена. При угнетении эритропоэза тяжесть анемии усиливается. Различают две основные причины апластических кризов: инфекции и недостаточность фолиевой кислоты. Как обсуждалось в гл. 286, инфекции (в частности, вызванные парвовирусом) могут сопровождаться преходящим снижением выработки эритроцитов. У гомозигот с признаками выраженного гемолиза это, как правило, вызывает быстрое уменьшение гематокритного числа (см. табл. 288-2). Ф е н о м е н о к к л ю з и и с о с у д о в . Заболеваемость и смертность во многом определяются рецидивирующими тромбозами сосудов. Как явствует из табл. 288-2, тромботические осложнения можно подразделить на две группы. На протяжении всей жизни у больных с гомозиготной формой гемоглобинопатии S рецидивируют болевые кризы. Они могут начинаться внезапно, боль локализуется в области живота, грудной клетки, суставов. Примерно в ' / 3 случаев кризу предшествует вирусная или бактериальная инфекция (см. табл. 288-2). Частота кризов у одного больного может значительно варьировать в разные периоды жизни. Бескризисный период на протяжении нескольких месяцев или даже лет может смениться целым рядом следующих один за другим болевых приступов. У некоторых больных приступы чаще возникают при наступлении холодов, вероятно, в связи с рефлекторным сосудистым спазмом. У других, напротив, болевые кризы учащаются в теплое время года, т. е. тогда, когда создаются более благоприятные условия обезвоживания организма. Нередко довольно трудно дифференцировать болевые кризы от болевого синдрома при других заболеваниях (печеночная колика, аппендицит или прободение полого органа). При подозрении на острое хирургическое заболевание для уточнения диагноза может потребоваться специальное инструментальное обследование больного. При локализации болей в области живота через брюшную стенку выслушиваются обычные перистальтические шумы. Симптомы перитонита не определяются. Если боли в животе обусловлены болевым кризом, то обычно не удается обнаружить очевидных доказательств ишемии или инфаркта органов брюшной полости. При гомозиготной форме гемоглобинопатии S часты приступы плевральных болей, сопровождающиеся лихорадочным состоянием. Несмотря на то что в начальном периоде болей при рентгеноскопии органов грудной клетки каких бы то ни было изменений часто выявить не удается, позднее можно отметить инфильтративные изменения (инфаркт легкого). Дифференцировать следует прежде всего от пневмонии. Весьма полезными в диагностике пневмоний оказываются посевы мокроты и ее окраска по Граму с последующим микроскопическим исследованием. У больных с серповидно-клеточной анемией инфаркт легкого скорее обусловливается тромбозом сосудов in situ, чем тромбоэмболией. В некоторых случаях очаги инфаркта подвергаются вторичному инфицированию. Боли, локализующиеся в конечностях, могут имитировать остеомиелит или острый артрит ревматоидного или подагрического характера. У больных нередко диагностируют острый синовит с образованием выпота в суставную полость. Для дифференциальной диагностики выпот необходимо исследовать. Если выпот обусловлен тромбозом сосудов, то он прозрачен, желтого цвета, а число лейкоцитов в нем невелико (0,1 —1,0-10 9 /л). Кристаллы и бактерии в выпоте не определяются. В биоптатах синовиальных оболочек выявляют серповидно измененные эритроциты, локализующиеся в просвете мелких сосудов. Иногда при обострении болезни присоединяются признаки повреждения ЦНС, клинически проявляющиеся в судорогах, утрате сознания, коме. Неврологические осложнения могут оказаться смертельными, хотя в основном они бывают обратимыми. 638

Х р о н и ч е с к и е о р г а н н ы е п р о ц е с с ы . К тому моменту, когда больной достигнет зрелого возраста, у него накапливаются объективные признаки анатомического и функционального повреждения разных органов и тканей, что происходит в результате кумулятивного эффекта повторных эпизодов закупорки сосудов. В процесс могут вовлекаться практически все органы, однако чаще всего это бывают легкие, почки, печень, кости и кожа. С е р д е ч н о-л е г о ч н а я с и с т е м а . Нарушения функций легких относятся к обычным осложнениям серповидно-клеточной анемии. Парциальное давление кислорода в артериальной крови в покое уменьшается частично за счет раскрытия артериовенозных анастомозов. Поскольку эритроциты, содержащие гемоглобин SS, обладают сниженным сродством к кислороду, насыщенность им артериальной крови очень невелика, что способствует формированию серповидных эритроцитов, особенно в периферической крови. У гомозигот часто развивается застойная сердечная недостаточность. Тяжелая форма хронической анемии и гипоксемия оказывают крайне неблагоприятное воздействие на сердечную мышцу. У большей части больных при выслушивании сердца определяют систолический шум изгнания, обусловленный ускорением кровотока. Несмотря на то что миокард потребляет значительно больше кислорода, чем другие ткани организма, при гомозиготной форме гемоглобинопатии SS инфаркт миокарда происходит редко. П е ч е н ь и ж е л ч н ы е п у т и . У больных с серповидно-клеточной анемией, как и с другими формами наследственной гемолитической анемии, отмечают желтушность кожных покровов и склонность к образованию желчных камней. Часто бывает трудно дифференцировать боли в животе при остром холецистите от болей, обусловленных кризом при серповидно-клеточной анемии. Желтуха значительно усиливается при закупорке камнем общего желчного протока, когда количество билирубина в сыворотке может достигать 500 мг/л. В этих случаях нельзя рекомендовать холецистэктомию, даже если у больного определяются симптомы, свидетельствующие о желчных камнях. Кроме того, при серповидно-клеточной анемии возможно развитие инфаркта печени, который иногда инфицируется с образованием абсцессов. Если в инфарктную зону вовлекается большая часть паренхимы печени, может развиться ее фиброз со снижением функции и усилением желтухи. М о ч е п о л о в а я с и с т е м а (см. также гл. 224 и 227). Гипертоничность и кислотность мозгового вещества почек провоцирует серповидно-клеточную трансформацию эритроцитов и тем самым — микроинфаркты. Практически у всех больных определяется изостенурия. Из-за нарушений концентрационной функции почек увеличивается вероятность обезвоживания организма больного. Более того, подобно больным с признаком серповидноклеточности или с гемоглобинозом SC, у гомозиготы SS вследствие инфаркта почечных сосочков в течение продолжительного времени может определяться выраженная гематурия. Она может быть настолько интенсивной и продолжительной, что у больного развивается дефицит железа. Эффект при этом наступает после лечения 8-аминокапроновой кислотой, но вводить ее следует с осторожностью, поскольку она может препятствовать лизису свертков крови в почечных лоханках. У небольшого числа больных развивается почечная недостаточность, которая иногда сопровождает нефротический синдром. Патогенез повреждения почечных клубочков при серповидно-клеточной анемии недостаточно изучен. Как правило, в крови определяют некоторый избыток остаточного азота за счет гиперурикемии, однако уратная нефропатия или подагра диагностируется редко. У больных мужчин возможен приапизм (спонтанная и болезненная эрекция полового члена). Это осложнение, причиняющее страдания, одинаково часто регистрируется у лиц как пре-, так и постпубертатного возраста. В последнем случае лечение бывает менее эффективным, и после острого приступа может наступить импотенция. Лечение консервативное с применением седативных и аналгезирующих средств, а также внутривенным введением жидкостей. Заметный эффект может наступить после переливания эритроцитной массы. Показания к оперативному лечению возникают редко. К о с т н а я т к а н ь . При серповидно-клеточной анемии, как и при других врожденных гемолитических анемиях, в костях рентгенологически выявляется ряд изменений, связанных с экспансией эритроидного ростка костного мозга. Однако инфаркты костей при серповидно-клеточной анемии имеют своеобразные рентгено639

логические признаки. Патогномоничным признаком служит двояковогнутость тел позвонков или их форма в виде рта рыбы. В результате инфарктов костей увеличивается число костных перекладин, развивается остеосклероз. Нередки асептические некрозы головки бедренных костей, в результате чего больной становится глубоким инвалидом. Вероятность инфицирования инфарктов костей, как и инфарктов других органов, высока. Часто инфицирование инфарктов с развитием остеомиелита бывает обусловлено сальмонеллами. О р г а н з р е н и я . У больных с гомозиготной формой гемоглобинопатии S и SC нарушается острота зрения вследствие самых разных повреждений глазного яблока: инфаркта сетчатки, развития артериовенозных анастомозов, кровоизлияний в стекловидное тело, пролиферативного ретинита, отслойки сетчатки. При осмотре с использованием бинокулярной лупы с сильным увеличением можно увидеть извитость сосудов конъюнктивы глазного яблока. Повреждение глазного яблока более типично для гемоглобиноза SC и сочетания гетерозиготной гемоглобинопатии S с р-талассемией, чем для серповидно-клеточной анемии. При серповидноклеточной анемии чрезвычайно важной представляется ранняя диагностика патологии сетчатки, поскольку при соответствующих лечебных мероприятиях удается предотвратить развитие ее отслойки. К о ж н ы е п о к р о в ы . К частым осложнениям серповидно-клеточной анемии относятся хронические язвы дистальных отделов нижних конечностей. Изъязвления кожи более типичны для больных с тяжелой формой анемии, причем чаще ими страдают лица, проживающие в условиях тропиков. Впрочем, подобные язвы могут появиться у некоторых больных с другими врожденными формами гемолитических анемий. Язвы голеней большей частью заживают после проведения консервативного лечения (придание пораженной конечности возвышенного положения, тщательный туалет кожи). В случае резистентности язв голеней можно прибегнуть к частичному заменному переливанию крови (гипертрансфузии). Кожную пластику язвенных поверхностей следует проводить лишь при полной неэффективности других методов лечения. Н е р в н а я с и с т е м а . Серповидно-клеточная анемия может сопровождаться разнообразными осложнениями со стороны нервной системы, из которых чаще всего бывают тромбозы сосудов мозга, хотя при гомозиготной форме гемоглобинопатии S повышен риск и субарах ной дальных кровоизлияний. Вероятность развития каких-либо неврологических осложнений на протяжении всей жизни больного составляет 25 %. Чаще всего у больных наступают гемиплегия, реже кома, судороги, нарушения остроты зрения. В большинстве случаев неврологический статус полностью нормализуется, особенно после первого приступа нарушения мозгового кровообращения. Результаты обследования детей свидетельствуют о том, что программа гипертрансфузии особенно эффективна при больших неврологических осложнениях. Д и а г н о с т и к а . Серповидно-клеточную анемию всегда следует подозревать при выявлении гемолитической анемии у представителей негроидной популяции. В диагностике могут оказаться полезными сведения о болевых кризах, артропатии, язвах на коже в области голеностопных суставов и др. Если заболевание протекает относительно легко, то в детском возрасте оно может быть и не диагностировано. Существует целый ряд лабораторных методов, позволяющих отдифференцировать серповидно-клеточную анемию от других гемоглобинопатии. При микроскопическом исследовании в мазке крови выявляют нормохромные и нормоцитарные эритроциты, в том числе мишеневидные клетки. Облегчает диагностику обнаружение в мазке необратимой серповидной трансформации эритроцитов. О функциональной недостаточности селезенки свидетельствуют тельца Хауэлла — Жолли в эритроцитах, сидероциты и единичные нормобласты в периферической крови. Положительные пробы на серповидность, такие как проба с метабисульфитом или на растворимость гемоглобина, свидетельствуют о содержании в эритроцитах HbS, однако они не позволяют сделать вывод о гетеро- или гомозиготной форме гемоглобинопатии, а также о двойном гетерозиготном статусе (сочетание гемоглобинопатии S с талассемией, гемоглобинопатии SC). Для подтверждения диагноза необходимо электрофоретическое исследование гемоглобина. При гомозиготной форме заболевания 2- 20 % гемоглобина представлено HbF, 2—4 % — НЬА?, все же остальное количество — HbS. При этой форме заболевания НЬА полностью отсутствует, если только больному в течение последних 4 мес до обсле640

дования не переливалась кровь. Для сочетания гемоглобинопатии S с В-талассемией типичны гипохромные микроцитарные эритроциты, клетки с необратимыми серповидными изменениями встречаются реже. Количество НЬА у разных больных может колебаться от полного отсутствия до 30 % от общего количества гемоглобина. Гемоглобинопатия SD легко диагностируется при электрофоретическом исследовании гемоглобина. Следует, однако, учесть, что как HbS, так и HbD при традиционном методе электрофореза проявляют одинаковую электрофоретическую подвижность при рН 8,6, и поэтому для их разделения следует использовать агаровый гель с рН 6,0. Л е ч е н и е . Понимание молекулярных механизмов серповидно-клеточной анемии не привело до настоящего времени к созданию эффективных форм лечения больных с гемоглобинопатией S. Для торможения серповидной трансформации эритроцитов предлагался целый ряд препаратов, но ни один из них не нашел широкого применения в практике. Современные методы исследования направлены на поиск средств, позволивших бы изменить процессы клеточного деления таким образом, чтобы увеличить пропорцию клеток, богатых фетальным гемоглобином. В настоящее время при серповидно-клеточной анемии проводят консервативную поддерживающую терапию. Поскольку у больного повышен риск развития инфекций, которые могут послужить толчком для болевых и апластических кризов, крайне важно как можно раньше распознать их и провести соответствующее лечение антибиотиками. В эндемичных по малярии регионах необходимо провести профилактические мероприятия. Пневмококковый сепсис у детей можно предупредить введением поливалентной вакцины. Анемизация усугубляется при присоединении дефицита фолиевой кислоты, потребность в которой у больных с сероповидно-клеточной анемией постоянно повышена, поэтому целесообразно рекомендовать больным принимать ее ежедневно. Лечение тестостероном сопровождается увеличением в крови числа эритроцитов, однако потенциальное гепатотоксическое действие гормона и возможность развития приступов приапизма ограничивают его применение. При болевом кризе необходимо срочно купировать его с помощью соответствующих анальгетиков и гидратации больного. У некоторых больных облегчение наступает в случае раннего начала лечения, поэтому им следует рекомендовать прием анальгетиков (например, кодеина) еще до обращения к врачу. В то же время беспорядочный прием наркотических анальгетиков может способствовать развитию пристрастия к опиатам. Если острый болевой криз сопровождается артериальной гипоксемией, назначают оксигенотерапию. Трансфузии крови в комплексе лечения при серповидно-клеточной анемии имеют ограниченное значение. В межкризисный период больной довольно легко переносит анемию, и его состояние в этот период не зависит от трансфузий крови. Частичные заменные трансфузии эритроцитов (гипертрансфузии) могут оказаться эффективными в отношении предотвращения тромботических кризов. Для существенного снижения вязкости крови необходимо более половины эритроцитов больного заменить донорскими. Гипертрансфузии позволяют преодолеть состояния, связанные с повышением риска возникновения кризов, например при хирургических вмешательствах. Широкому использованию трансфузий препятствует ряд осложнений, связанных с изоиммунизацией, перегрузкой железом, опасностью заражения гепатитом. П р о ф и л а к т и к а . Важную роль в профилактике серповидно-клеточной анемии играют генетические консультации. Родительские пары, гетерозиготные по гену HbS, должны быть предупреждены с 25 % вероятности рождения у них ребенка с гомозиготной формой заболевания. Антенатальная диагностика серповидно-клеточной анемии возможна во II триместре беременности при анализе ДНК клеток плода, содержащихся в амниотической жидкости, путем рестрикции ее специфической эндонуклеазой, позволяющей идентифицировать мутацию, в результате которой глутаминовая кислота замещается валином в 6-й позиции Вполипептидной цепи глобина. Если в результате анализа будет установлено, что плод гомозиготен по гену, детерминирующему синтез HbS, то родители могут по своему желанию прервать беременность. П р о г н о з . Клиническое проявление серповидно-клеточной анемии значительно варьирует. В специальной литературе распространен необоснованно пессимистический взгляд на прогноз заболевания, так как за последние 30 лет достиг21—562

641

нуты большие успехи в комплексном лечении больных. Все большее число больных доживают до вполне зрелого возраста и даже имеют детей. Снизился также уровень смертности среди женщин с гомозиготной формой гемоглобинопатии S в течение беременности и в родах. Однако в слаборазвитых странах он остается очень высоким. По единственному симптому или лабораторному признаку нельзя судить о прогнозе болезни. Несмотря на то что в целом при относительно большом количестве в эритроцитах фетального гемоглобина отмечается более доброкачественное течение болезни, взаимосвязь симптоматики и уровня HbF у отдельно взятого больного не имеет какого-либо прогностического значения. Большие различия в тяжести болезни отмечены у представителей разных этнических групп и географических популяций. Так, например, у арабов в Саудовской Аравии распространена доброкачественная форма серповидно-клеточной анемии, при которой в эритроцитах определяют большое количество фетального гемоглобина (15—30 % ) . Мягкое течение характерно и для веддоидов в Индии. Гомозиготная форма гемоглобинопатии S на фоне а-талассемии отличается менее выраженным гемолизом, впрочем, тромботические осложнения возникают не намного реже, чем при изолированной серповидно-клеточной анемии. Сочетание гетерозиготной формы гемоглобинопатии S и р-талассемии. Т я -

жесть болезни, как и ее осложнения, различны у разных больных. Она наиболее распространена среди популяций, населяющих регионы Средиземноморья и Центральной Африки. Более мягко она протекает у лиц негроидной популяции, подобно тому как и гомозиготная р-талассемия протекает у них заметно легче, чем у больных, проживающих в странах средиземноморского бассейна. Для сочетания гетерозиготной формы гемоглобинопатии S и р-талассемии типична врожденная гемолитическая анемия разной тяжести на фоне спленомегалии примерно у 70 % больных. Как и при гомозиготной форме гемоглобинопатии S, возможны самые разнообразные тромботические осложнения, однако болевые кризы бывают реже и отличаются более легким течением. Морфологически эритроциты выглядят гипохромными, микроцитарными, часто выявляют мишеневидные клетки, базофильные включения в них и полихроматофилию. В мазке обнаруживают и единичные серповидные клетки. Электрофоретический анализ гемоглобина позволяет выявить, что 60—90 % от его общего количества образовано HbS, а 10—30 % — HbF. При сочетании гемоглобинопатии S с р-талассемией выявляется и НЬА (10—30 % ) . При гемоглобинопатии S на фоне Р-талассемии НЬА полностью отсутствует, и тогда могут возникнуть определенные трудности в дифференциальной диагностике с гомозиготной формой гемоглобинопатии S. Уровень НЬАг умеренно повышается, однако на фоне большого количества HbS очень сложно точно определить его количество. Гемоглобинопатия S на фоне р°-талассемии протекает заметно тяжелее, нежели на фоне р-талассемии. В некоторых случаях улучшение состояния наступает после спленэктомии, которую производят при явлениях интенсивной секвестрации эритроцитов в селезенке. Сочетание гемоглобинопатии S и С. Несмотря на то что распространенность носительства гена, детерминирующего синтез НЬС (рб глу->-лиз), в 4 раза ниже носительства гена HbS, частота гемоглобиноза SC у взрослых практически та же, что и гомозиготной формы серповидно-клеточной анемии. Это объясняется тем, что средняя продолжительность жизни больных с гемоглобинопатией SC близка к таковой во всей популяции в целом. У больного определяют легкую или умеренную форму гемолитической анемии, как правило, в сочетании со спленомегалией. В мазках периферической крови обнаруживают мишеневидные эритроциты и единичные серповидные клетки. Электрофоретически определяются две фракции гемоглобина — HbS (50 %) и НЬС (50 % ) . Гемоглобин S сополимеризуется с НЬС в том же соотношении, что и НЬА. Эритроциты, содержащие как HbS, так и НЬС, с большей вероятностью претерпевают серповидную трансформацию, чем эритроциты — носители признака серповидноклеточности, поскольку содержат, во-первых, большое количество гемоглобина в целом, а во-вторых, значительно большее количество HbS. Иногда у больных с гемоглобинопатией SC наступают болевые кризы или возникают инфаркты разных органов. Велика возможность развития нарушений зрения, в том числе пролиферативной ретинопатии и отслойки сетчатки, а также появления гематурии вследствие инфаркта мозгового вещества почек и развития асептических некрозов головки бедренности кости. Частота осложнений у 642

беременных, страдающих гемоглобинозом SC, также высока. Если же электрофоретическая картина разделения гемоглобина напоминает таковую при гемоглобинозе SC, а клинически заболевание характеризуется особо тяжелым течением, следует предполагать двойную гетерозиготность по гену HbS и гену гемоглобина О Arab (р"121 глу->-лиз). Сочетание гемоглобинопатии S и D. При рутинном электрофорезе не удается разделить HbS и некоторые другие варианты гемоглобина, поскольку они обладают одинаковой электрофоретической подвижностью. Среди этих вариантов наиболее распространен HbS Los Angeles (pi21 глу-»-гли). Гемоглобины S и D могут быть разделены лишь при использовании специальных методов электрофореза. Двойной гетерозиготный статус по генам гемоглобинопатии S и D у больного с признаками умеренной гемолитической анемии можно предположить лишь в том случае, если у одного из его родителей выявлены положительные результаты тестов на серповидность. Гомозиготная форма гемоглобинопатии С. Врожденная гемолитическая анемия легкой степени сопровождается спленомегалией. Гемоглобин С имеет тенденцию образовывать кристаллы внутри эритроцитов, особенно при их помещении в гипертоническую среду. Внутриклеточная концентрация гемоглобина заметно увеличена за счет потери цитоплазмой калия и воды, в результате чего в мазке крови выявляют большое число мишеневидных эритроцитов. Осмотическая резистентность эритроцитов повышена. Серьезные осложнения возникают редко, и больные не нуждаются в каком-либо специфическом лечении.

Нестабильные гемоглобины В начале 50-х годов в Англии были выявлены больные с врожденной несфероцитарной гемолитической анемией, у которых в эритроцитах были обнаружены включения преципитированного гемоглобина (тельца Гейнца). При легком нагревании гемолизатов крови этих больных гемоглобин выпадал в осадок, на основании чего и было высказано предположение о носительстве аномального гемоглобина. В настоящее время идентифицировано более 90 нестабильных гемоглобинов. В большинстве случаев они обусловлены единственным аминокислотным замещением в 6-полипептидной цепи глобина. К числу редко встречающихся нестабильных гемоглобинов можно отнести образование за счет выпадения одной или нескольких аминокислот в 6-цепи. Носительство аномальных нестабильных гемоглобинов сопровождается гемолитической анемией разной степени. Тяжелые формы с желтухой, спленомегалией, выделением темной мочи обычно диагностируются в позднем младенческом или раннем детском возрасте. Аномальные нестабильные гемоглобины наследуются преимущественно по аутосомно-доминантному типу, хотя примерно 'Д всех случаев обусловлена, по-видимому, спонтанными мутациями. Патогенез. Эти варианты гемоглобина характеризуются структурными изменениями в определенных участках молекулы, в результате чего изменяются их стабильность и растворимость. Многие из этих гемоглобинов обусловлены аминокислотным замещением в участке субъединицы, к которому примыкает гем. В этом случае гем смещается из гемового кармана, растворимость гемоглобина уменьшается, и он выпадает в осадок, образуя тельца Гейнца. Эритроциты, содержащие тельца Гейнца, легко распознаются клетками мононуклеарно-фагоцитарной системы, удаляющими эти включения (при этом на поверхности эритроцита образуются выемки) либо разрушающими эритроциты. В ходе катаболизма подобного нестабильного гемоглобина образуются дипиррольные соединения типа мезобилифусцина, а не билирубин. Вероятно, пигментурия у этих больных обусловлена экскрецией именно дипирролов. Нестабильность, а тем самым интенсивность гемолиза при разных вариантах нестабильных гемоглобинов может заметно варьировать. При некоторых гемоглобинопатиях (например, Zurich) для появления выраженного гемолиза необходим дополнительный оксидантный стресс, которым может оказаться прием определенных лекарственных препаратов. Гемоглобинопатии Hammersmith, напротив, свойственно постоянное и заметное разрушение эритроцитов. На выраженность анемии влияет не только степень гемолиза, но и способность крови отдавать кислород тканям. Так, при гемоглобинопатиях, связанных 21*

643

с повышенным сродством гемоглобина к кислороду (например, при гемоглобинопатии Koln), концентрация гемоглобина в крови может оказаться близкой к норме, т. е. гемолиз можно считать компенсированным. Диагностика. Морфологическая характеристика эритроцитов может быть до некоторой степени отличной при разных гемоглобинопатиях, обусловленных носительством нестабильных гемоглобинов. Зачастую у больного с нормально функционирующей селезенкой никаких морфологических изменений эритроцитов определить не удается. Чаще обнаруживают некоторую гипохромию и базофильные включения в эритроцитах. Для выявления телец Гейнца эритроциты инкубируют с разными оксидантами. В некоторых случаях при исследовании мазков крови по краям эритроцитов определяют выемки в виде надкусов, на основании чего предполагают извлечение через эти участки телец Гейнца при предшествующих прохождениях эритроцитов через селезенку. После спленэктомии эритроциты представляются еще более аномальными: укрупняются тельца Гейнца, увеличивается их число. Диагностика врожденной гемолитической анемии с тельцами Гейнца основывается на результатах лабораторных проб: 1) э л е к т р о ф о р е з г е м о г л о б и н а нередко позволяет выявить дополнительный компонент, обычно составляющий менее 30 % от общего количества гемоглобина; 2) т е л ь ц а Г е й н ц а обнаруживают при инкубировании свежевзятого образца крови с суправитальным красителем; 3) образование большого о с а д к а при инкубировании гемолизата при 50 °С или добавлении 17 % изопропанола; 4) у многих вариантов нестабильных гемоглобинов обнаруживают и з м е н е н и е к р и в о й д и с с о ц и а ц и и покислороду. Если у больного с врожденной несфероцитарной гемолитической анемией результаты этих проб оказываются отрицательными, то можно предположить у него мембранный или ферментативный дефект эритроцитов. Лечение. Лечение при врожденной гемолитической анемии с тельцами Гейнца носит преимущественно поддерживающий характер. Анемия редко бывает настолько выраженной, что возникает необходимость в трансфузиях крови. Больной должен избегать приема оксидантных лекарственных препаратов. При гемоглобинопатиях, обусловленных носительством нестабильных гемоглобинов, как и при других хронических гемолитических анемиях, повышена потребность в фолиевой кислоте. При выраженном гемолизе ее прием в профилактических дозах может оказаться достаточно эффективным. Число эритроцитов может уменьшаться в периоды угнетения костномозгового кроветворения, которые обусловливаются недостаточностью фолатов или острыми инфекциями. Больным с тяжелой формой заболевания и выраженным гемолизом показана спленэктомия, хотя при этом эффект бывает лишь частичным. Из-за опасности развития после спленэктомии бактериального сепсиса у новорожденных и детей раннего возраста к ее помощи можно прибегать только в том случае, если возраст ребенка достиг 4 лет. После спленэктомии усугубляется аномальность упомянутых диагностических проб. Именно по этой причине в определенных случаях точный диагноз может быть не установлен до тех пор, пока не будет произведена операция.

Стабильные гемоглобины с аномальным сродством к кислороду В 1966 г. у некоторых членов одной большой семьи был выявлен эритроцитоз, причем с аномальной электрофоретической подвижностью гемоглобина (Hb Chesapeak), сродство которого к кислороду было очень высоким. С тех пор было обнаружено более 40 вариантов гемоглобинов с повышенным сродством к кислороду, которые определялись у лиц с эритроцитозом. Структурные изменения в этих гемоглобинах происходят в участках молекулы, которые в определенной мере обеспечивают ее полноценное функционирование. Из-за повышения сродства гемоглобина к кислороду отдача его тканям снижается, а развивающаяся их гипоксия обусловливает эритропоэтинопосредованный эритроцитоз. Эта аномалия наследуется по аутосомно-кодоминантному типу и типична лишь для гетерозигот. Гематокритное число редко бывает настолько большим, чтобы вызвать заметное усиление вязкости крови. В связи с этим симптоматика болезни обычно отсутствует и боль644

ной выглядит полнокровным. Этот вид гемоглобинопатии следует заподозрить, если определяется эритроцитоз неясного происхождения, особенно у нескольких членов одной и той же семьи, а подтверждается он при выявлении высокого сродства к кислороду цельной крови. Примерно 2 /з всех гемоглобинов с повышенным сродством к кислороду отличаются по электрофоретической подвижности от НЬА. Лечения при этих формах гемоглобинопатии не требуется. Больного следует убедить в том, что процесс у него доброкачественный. Гемоглобины со сниженным сродством к кислороду вызывают одну из разновидностей семейного цианоза (см. табл. 288-3). В связи с измененной функцией гемоглобина у больного в этом случае артериальная кровь недостаточно насыщается кислородом, несмотря на то что его парциальное давление остается в пределах нормы. Таким образом, цианоз обусловливается высоким уровнем в крови дезоксигемоглобина. Все показатели крови (за исключением содержания дезоксигемоглобина) соответствуют норме, и заболевание протекает практически бессимптомно, если не принимать во внимание определенных косметических проблем, связанных с цианозом.

Метгемоглобинемия Транспорт кислорода зависит от поддержания железа гема в восстановленной форме ( F e 2 + ) . При окислении гемоглобина до метгемоглобина железо гема переходит в форму Fe + и теряет способность связывать кислород. В норме эритроциты содержат менее 1 % метгемоглобина. Небольшое количество гемоглобина самоокисляется. Этот процесс происходит, по-видимому, в результате отщепления аниона супероксида от оксигемоглобина: НЬ 2 + О 2 — НЬ 3 + + О 2 . В норме образовавшийся метгемоглобин восстанавливается согласно реакции: Hb 3 + + Red Cyt b5 — Hb 2 + + Ox Cyt b6. Восстановленный цитохром b5 (Red Cyt b>>) регенерируется при участии цитохром bs-редуктазы (метгемоглобинредуктаза): Ox Cyt b 5 + NADH °

ЦИТ0ХР

° М bs Red Cyt b 5 + NAD. редуктаза

Наследственная метгемоглобинемия обусловливается одним из гемоглобинов М или дефицитом цитохром bs-редуктазы (табл. 288-3). Наследственные заболевания протекают легко, тогда как токсическая метгемоглобинемия, обусловленная воздействием лекарственных или токсичных веществ, может оказаться опасной для жизни. При содержании метгемоглобина более 15 г/л (10 % от общего количества гемоглобина) появляется выраженный цианоз. Цвет кожи при этом не отличается от такового при недостаточности насыщения крови кислородом вследствие легочных или сердечных заболеваний (см. табл. 288-3). По мере увеличения в крови количества метгемоглобина появляется и симптоматика. Так, при его уровне примерно 35 % больной начинает жаловаться на головные боли, слабость, одышку, а уровень 80 % обычно несовместим с жизнью. Неблагоприятное воздействие метгемоглобинемии легко объясняется функциональными особенностями гемоглобина. Сам по себе факт, что определенная часть гемов утрачивает возможность связываться с кислородом, не относится к серьезным физиологическим дефектам. Однако 30 % метгемоглобинемия переносится тяжелее, чем 30 % уменьшение массы циркулирующих эритроцитов, так как окисленные гемы воздействуют на оставшиеся функционирующие гемы гемоглобинового тетрамера. Форма метгемоглобина (как и карбоксигемоглобина) почти не отличается от оксигемоглобина. Таким образом, частично окисленный тетрамер гемоглобина имеет ту же третичную и четвертичную структуру, что и молекулы, насыщенные кислородом. В любом случае сродство к кислороду у оставшихся неокисленных гемов увеличивается. Именно по этой причине метгемоглобинемия 645

(как и карбоксигемоглобинемия) сопровождается сдвигом влево кривой диссоциации оксигемоглобина и соответственно снижением высвобождения кислорода в тканях. Гемоглобины М. У пяти гемоглобинов были установлены аномальные спектры абсорбции за счет окисления железа гема в одной из мутантных субъединиц. Мутации заключаются в замене аминокислоты в участке субъединицы, ответственном за связь атома железа гема с глобином. Носительство этих так называемых гемоглобинов М (см. табл. 288-3) представляет собой редкую форму наследственного и семейного цианоза. У больных с гемоглобинопатией М с а-цепочечным вариантом (гемоглобины М Boston и Iwate) цианотичность кожных покровов заметна уже у новорожденного, а при ^-цепочечном варианте (гемоглобины М Saskatoon, Hyde Park и Milwaukee) цианоз проявляется только в возрасте 4—6 мес, т. е. когда фетальный гемоглобин замещается взрослым. Патология наследуется по аутосомнокодоминантному типу. За исключением цианоза гемоглобинопатии М протекают бессимптомно. Недостаточность цитохром Ь5-редуктазы (метгемоглобинредуктазы). Аномалия наследуется по аутосомно-рециссивному типу. Фермент, представляющий собой флавопротеин, обладает свойствами, сходными с таковыми цитохром bs-редуктазы, содержащейся в микросомах печени. Растворимая эритроцитарная форма этого фермента формируется за счет отщепления гидрофобной цепи от микросомальной цитохром Ь5-редуктазы. Выраженность цианоза, который определяется у больного с момента рождения, бывает разной и зависит от содержания в эритроцитах метгемоглобина. Другая симптоматика обычно отсутствует. В некоторых случаях определяется некоторая полицитемия, обусловленная повышенным сродством гемоглобина к кислороду, иногда — отставание умственного развития. У нелеченых больных уровень метгемоглобина, как правило, составляет 15—30 %. Он особенно высок в «старых» эритроцитах, так как активность аномального фермента заметно снижается по мере старения клеток. Различия в электрофоретической подвижности и кинетических свойствах позволили установить большую гетерогенность метгемоглобинредуктаз у разных больных, так что дефицит цитохром bs-редуктазы напоминает дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Приобретенная метгемоглобинемия. Это состояние бывает результатом воздействия некоторых лекарственных препаратов и токсинов. Соединения, способные вызвать клинически явную метгемоглобинемию, представлены в табл. 288-3. Некоторые из них, например нитриты и хлораты, непосредственно окисляют железо гема, а другие (сульфопрепараты и анилин) вызывают образование метгемоглобина только после того, как подвергнутся определенным биохимическим превращениям. Очень небольшое число из широко используемых лекарственных препаратов Т а б л и ц а 288-3. Дифференциальная диагностика цианозов I. Пониженное насыщение крови кислородом (высокий уровень дезоксигемоглобина) Снижение парциального давления кислорода в артериальной крови (часто) Легочные болезни Дефекты перегородок сердца Гемоглобины со сниженным сродством к кислороду (редко) II. Метгемоглобинемия (редко) Наследственная Гемоглобинозы М Дефицит цитохром Ь5-редуктазы Приобретенная Воздействие нитритов и нитратов (нитрит натрия, амилнитрит, нитроглицерин, нитропруссид, нитрат серебра) Воздействие анилиновых красителей Воздействие ацетанилида и фенацитина Воздействие сульфаниламидов Воздействие других веществ (лидокаин, хлораты, феназопиридин) 646

вызывают выраженную глобинемию, если не считать больных с чрезвычайной чувствительностью к ним. Тяжелую форму метгемоглобинемии вызывают местные анестетики (например, новокаин) и нитропруссид натрия. У гетерозиготных носителей гена дефицита метгемоглобинредуктазы более вероятно (по сравнению со здоровыми) развитие клинически выраженной метгемоглобинемии под действием окисляющих веществ. Таким образом, выраженность метгемоглобинемии зависит не только от дозы токсичного вещества, но и от индивидуальной чувствительности к нему. Диагностика. Метгемоглобинемию следует заподозрить у любого больного с синюшностью кожных покровов, у которого отсутствуют признаки сердечнолегочных заболеваний. Цианоз, обусловленный недостаточным насыщением крови кислородом, легко определить по изменению цвета крови от багровой до алой при ее контакте с воздухом. При метгемоглобинемии кровь не меняет окраску, оставаясь шоколадно-коричневой и при контакте с воздухом. Количество метгемоглобина в крови определяется в гемолизате спектрофотометрическим способом. Врожденная метгемоглобинемия отличается от приобретенной более низким уровнем метгемоглобина, причем, если последняя обусловлена применением оксидантных лекарственных средств, возможно образование еще одного деривата гемоглобина — сульфгемоглобина, который характеризуется изменениями в структуре протопорфиринового ядра. Генетически обусловленные гемоглобины М обладают характерными спектральными свойствами, позволяющими дифференцировать их от частично окисленного гемоглобина А. Помимо этого, гемоглобины М можно определить с помощью электрофоретических методов. Лечение. При недостаточности метгемоглобинредуктазы проводят лечение метиленовым синим (100—300 мг/сут внутрь) или аскорбиновой кислотой (300— 500 мг/сут внутрь), которые позволяют заметно снизить уровень метгемоглобина в крови. Лечение преследует в основном косметические цели. При тяжелой форме токсической метгемоглобинемии метиленовый синий вводят внутривенно по 2 мг/кг, при необходимости введение повторяют. Через час после введения препарата концентрация метгемоглобина уменьшается как минимум наполовину. Больные с гемоглобинопатиями М лечению не поддаются.

Талассемии Талассемии представляют собой группу наследственных болезней, при которых нарушается синтез одной (или более) субъединиц гемоглобина. В результате снижается продукция гемоглобина, а эритроциты становятся микроцитарными и гипохромными (см. табл. 53-2). Спектр нарушений при талассемиях очень широк (от едва уловимых морфологических изменений до опасных для жизни). В противоположность качественным дефектам гемоглобина, приведенным в табл. 288-1, талассемиям присущи именно количественные изменения синтеза субъединиц глобина. Таким образом, fi-цепи при р-талассемии имеют нормальную структуру, однако их синтез снижен и иногда настолько, что определить содержание этих субъединиц невозможно. При а-талассемии нарушается продукция а-цепей. Снижение синтеза цепей глобина можно диагностировать in vitro, инкубируя ретикулоциты с аминокислотами, одна из которых помечена радиоактивной меткой, а затем определяя включение этой метки в а - или р -субъединицы глобина. Большинство форм талоссемий можно идентифицировать на основании этих данных. Иногда для уточнения диагноза требуется определить скорость синтеза а - и (5-цепей или проанализировать генные структуры, ответственные за синтез глобина. а-Талассемия. Как уже упоминалось, в норме здоровый человек наследует по два тесно сцепленных гена, детерминирующих синтез а-цепи. В большинстве случаев а-талассемию можно объяснить делецией а-глобиновых генов вследствие негомологичного кроссинговера хромосом (см. рис. 288-1). Специфические генные делеции могут быть идентифицированы при анализе ДНК больного после разрезания ее молекулы ограничивающими эндонуклеазами. Клиническая картина болезни определяется числом кодирующих а-цепи генов, подвергшихся делеции. При немом носительстве [гетерозиготная а-талассемия ( а — е е ) ] , происходит деления одного из четырех генов. При нем не определяется каких бы то ни было изменений 647

крови. Носительство а-талассемии обусловлено делецией двух генов и может проявляться гомозиготной а-талассемией 2 ( а — / а — ) или гетерозиготной а-талассемией 1(/ а а ) . В крови в этих случаях выявляются микроцитарные и несколько гипохромные эритроциты, но без выраженного гемолиза или анемии. При электрофорезе гемоглобина изменений не выявляют, за исключением некоторого уменьшения количества НЬАг. Делеция трех генов ( - / а — ) обусловливает развитие компенсированной гемолитической анемии с микроцитарными гипохромными эритроцитами, в том числе мишеневидными клетками. Внутриэритроцитарные включения (тельца Гейнца) образуются при выпадении в осадок НЬН, представляющего собой тетрамер, состоящий из четырех р-цепей, которые накапливаются в относительном избытке из-за снижения а-субъединиц. Наиболее тяжелой формой а-талассемии служит водянка плода, обусловленная делецией всех четырех генов, кодирующих а-цепи. Эритроциты плода содержат исключительно Hb Barts, представляющий собой тетрамер, состоящий из а-цепей. Водянка плода несовместима с жизнью, поскольку транспорт кислорода осуществляется исключительно гетеротетрамерами (агРг или агуг), которые в данном случае отсутствуют. В азиатских популяциях распространены преимущественно гаплотипы а— и гаплотип , поэтому гемоглобинопатия Н и водянка плода встречаются довольно часто. Лицам же негроидной популяции, наоборот, присущ гаплотип а— (частота встречаемости гена в геноме составляет 0,15), тогда как гаплотип встречается редко. Естественно, что гемоглобинопатия Н у них выявляется очень редко, а водянка плода с Hb Barts вообще не встречалась. Примерно 2 % представителей негроидной популяции гомозиготны по а-талассемии (а-талассемия 2), что объясняет высокую частоту микроцитоза у лиц, которые во всех других отношениях здоровы и не страдают недостаточностью железа. Среди населения Юго-Восточной Азии встречаются больные с гемоглобинопатией Constant Spring, которая имеет те же фенотипические проявления, что и а-талассемия. Ее а-цепь содержит большее, чем в норме, количество аминокислотных остатков. Наследование от одного из родителей Hb Constant Spring, а от другого — гаплотипа может проявиться гемоглобинозом Н. Р-Талассемия. Гены, детерминирующие синтез р-цепей глобина, наследуются по одному от каждого родителя, поэтому больные р-талассемией могут быть гетерозиготами, гомозиготами либо двойными гетерозиготами. Частота встречаемости гена р-талассемии в геноме достигает 0,1 у жителей Южной Италии и некоторых островов Средиземного моря. Довольно распространена р-талассемия также в Центральной Африке, Азии, на островах южной части Тихого Океана, в центральных районах Индии. Статистически у '/« лиц, оба родителя которых гетерозиготны (носительство р-талассемии), определяется гомозиготная форма р-талассемии (большая р-талассемия, или анемия Кули). Возможно наследование от одного родителя гена р-талассемии, а от другого — гена, кодирующего синтез одного из структурных вариантов р-цепи (см. рис. 288-1). Таким образом, формируется состояние двойной гетерозиготное™, примером которой может служить уже упоминавшееся сочетание гетерозиготной формы серповидно-клеточной анемии с р-талассемией. М о л е к у л я р н ы й п а т о г е н е з р-талассемий более сложен и гетерогенен, чем а-талассемий. В отличие от последних делеция генов при р-талассемиях происходит исключительно редко. Среди идентифицированных типов делеций гена, ответственного за синтез р-цепи, минимальные клинические проявления свойственны панцеллюлярному наследственному персистированию фетального гемоглобина, поскольку при этом состоянии обеспечивается эффективный синтез у-цепей на хромосоме с утратой участков, на которых локализуются гены р- и а-цепей глобина. Гемоглобин Lepore представляет собой слившийся протеин, образованный негомологичным перекрестом генов а- и р-цепей. При этой гемоглобинопатии и в отсутствие синтеза нормальной Р-цепи проявляется фенотип, свойственный р-талассемии (см. рис. 288-1). В большинстве случаев р-талассемии при анализе ДНК после обработки ее ограничивающей эндонуклеазой не удается выявить серьезных аномалий генного комплекса цепи глобина. Тем не менее известно несколько этапов синтеза р-цепей, при нарушении которых появляются типичные для р-талассемии признаки. При некоторых типах Р-талассемии мутации происходят внутри вставочных последовательностей гена р-цепи или вблизи их, что приводит к ошибкам в ходе образования мРНК. Часто р -цепи все-таки синтезируются, однако в 648

меньшем, чем в норме, количестве (р + -талассемия). При других формах р-талассемии выявляется нонсенс-мутация в кодирующей последовательности, что обусловливает преждевременную терми нацию р-цепи. Эти нонсенс-мутации в большинстве случаев лежат в основе Р-талассемии. К л е т о ч н ы й п а т о г е н е з . Вследствие дисбаланса синтеза глобиновых цепей при р-талассемии отмечаются та или иная степень неээфективного эритропоэза (см. гл. 283) и гемолиз. При большой р-талассемии выражен относительный избыток а-цепей. Свободные а-цепи отличаются слабой растворимостью и легко образуют нерастворимые агрегаты (включения) в эритроидных костномозговых клетках-предшественниках. Как и при врожденной гемолитической анемии с тельцами Гейнца, обусловленной нестабильными гемоглобинами, внутриклеточные включения при талассемии сопровождаются нарушениями проницаемости мембраны, захватом и разрушением эритроцитов макрофагами мононуклеарно-фагоцитарной системы. Таким образом, р-талассемия характеризуется как разрушением эритроидных клеток непосредственно в костном мозге, так и сокращением продолжительности жизни циркулирующих эритроцитов. У больных появляются типичные признаки неэффективного эритропоэза (быстрое исчезновение радиоактивного железа из плазмы, сниженное включение его в эритроциты) и гемолиз. Поскольку на эритроидные клетки оказывается двойное воздействие, работают определенные компенсаторные механизмы эритропоэза — гиперплазия костного мозга и образование экстрамедуллярных очагов гемопоэза в печени и селезенке. Дисбаланс глобиновых цепей до некоторой степени ослабляется компенсаторным синтезом у-цепей, которые могут объединяться с избыточными а-цепями и образовывать стабильный тетрамер — HbF. При анемии Кули, при которой повышается продукция 7-цепей, клинические признаки не настолько выражены. При малой р-талассемии признаки неэффективного электропоэза отсутствуют либо весьма незначительны, а гемолиз определяется лишь по некоторому повышению уровня уробилиногена в кале и умеренному укорочению продолжительности жизни эритроцитов. При а-талассемии определяется относительный избыток не-а-цепей, что приводит к образованию у новорожденных гемоглобина Barts (74). У детей и взрослых с делецией трех «-генов, как правило, выявляют НЬН (р 4 ). В отличие от внутриэритроцитарных включений, образованных а-цепями при р-талассемии, тельца Гейнца, сформированные за счет НЬН, более стабильны и образуются уже в зрелых циркулирующих клетках. Как следствие гемоглобинопатии Н свойственны преимущественно гемолитические процессы без значимых признаков неэффективного эритропоэза. М а л а я р - т а л а с с е м и я . Это состояние, называемое также носительством р-талассемии, редко сопровождается значительными клиническими проявлениями. Малая р-талассемия диагностируется преимущественно после случайного обнаружения анемии легкой степени при более тщательном изучении тех изменений, которые были выявлены при рутинном анализе крови. В значительной части случаев носительство р-талассемии не распознается. У 20 % больных обнаруживают спленомегалию. Иногда появляется желтушность кожных покровов, особенно если р-талассемии сопутствуют болезнь Жильбера или другие наследственные болезни (см. гл. 246). У носителей р-талассемии средний уровень гемоглобина примерно на 15 % ниже, чем у здоровых лиц того же пола и возраста; число эритроцитов обычно увеличено, причем большинство из них микроцитарны. Действительно, независимо от величины гематокритного числа при малой р-талассемии микроцитоз выражен более, чем при железодефицитной анемии, а среднее количество гемоглобина в одном эритроците, напротив, соответствует норме. Кроме микроцитоза, в мазках периферической крови выявляют единичные мишеневидные эритроциты, сигарообразные клетки, умеренную базофилию. Число ретикулоцитов остается в пределах нормы. Специальные радиоизотопные методы исследования позволяют установить небольшое укорочение продолжительности жизни эритроцитов, которые, кроме того, отличаются еще и повышенной осмотической резистентностыо. Уровень сывороточного железа находится в пределах нормы, за исключением больных с дефицитом железа. Важная роль в диагностике малой р-талассемии принадлежит электрофоретическому исследованию гемоглобина. У большей части носителей отмечают двукратное увеличение количества НЬАг (5 % против 2,5 % в норме). Это может служить дифференциально-диагностическим признаком, так как при р-та649

лассемии, железодефицитной и сидеробластной анемиях его количество уменьшается и становится меньше нормы. Впрочем, дефицит железа при носительстве Р-талассемии может сопровождаться «нормализацией» уровня НЬА2, который вновь повышается после коррекции дефицита железа. У 50 % носителей р-талассемии умеренно (на 2—5 %) повышается уровень HbF. При более редкой ар-талассемии, обусловленной делецией -генов, кодирующих синтез а- и р-цепей, уровень НЬА:> остается в пределах нормы или несколько снижен, а HbF — резко повышен (5-15%). Лечения при носительстве р-талассемии не требуется. Следует убедить больного, что у него отсутствуют серьезные гематологические проблемы. Больной, особенно находящийся в детородном возрасте, должен знать о генетической природе болезни. Нередко лечение проводят препаратами железа, так как у больного ошибочно диагностируют железодефицитную анемию. В результате такого «лечения» развивается клинически выраженный сидероз. Правильная диагностике малой рталассемии позволяет избежать подобной неадекватной терапии. Б о л ь ш а я Р - т а л а с с е м и я . Это состояние, называемое также анемией Кули, представляет собой наиболее тяжелую форму наследственной гемолитической анемии. Клинически она обычно проявляется после первых 4—6 мес жизни, т. е. тогда, когда происходит замена продукции у-ие п е и глобина на продукцию р-цепей. Для большой р-талассемии типична тяжелая форма анемии, при которой гематокритное число (при условии отсутствия трансфузий) становится меньше 20 %. Естественно, что у больного налицо все признаки и симптомы выраженной анемии. Более того, присоединяются признаки йтрамедуллярного и периферического гемолиза, а также избытка железа. Нередко больной становится истощенным. Рост и физическое развитие ребенка замедляются, а у подростков задерживаются время появления и формирование вторичных половых признаков. Цвет кожных покровов при большой р-талассемии очень характерен: на фоне иктеричности появляется бледность и избыточно откладывается меланин. Изменения скелета обусловлены гиперплазией костного мозга и носят вторичный характер. Увеличение костей лицевого черепа придает лицу больного вид морды бурундука, т. е. нарушается смыкание челюстей. Постоянно обнаруживают кардиомегалию, сопровождающуюся признаками сердечной недостаточности. Для больных типичны также выраженные гепато- и спленомегалия. О возможности р-талассемии следует подумать, если у больного выражена гемолитическая анемия с гипохромными микроцитарными эритроцитами. В мазках периферической крови определяют анизоцитоз, множество мишеневидных клеток, а также капле- и сигарообразные эритроциты. Обычно обнаруживают и нормобласты, особенно после спленэктомии. При электрофорезе гемоглобина определяют большую фракцию HbF. Фракция НЬА может быть разной, при гомозиготной форме р°-талассемии она вообще не определяется. Количество НЬА2 увеличивается примерно вдвое, хотя при большой Р-талассемии его концентрация может оставаться в пределах нормы. Продолжительность жизни больных очень невелика. Лишь в редких случаях они доживают до зрелого возраста. Чаще анемия бывает настолько тяжелой, что состояние больного полностью зависит от гемотрансфузий. Однако постоянные трансфузии больших количеств крови на фоне неадекватного усиления всасывания железа в желудочно-кишечном тракте приводят к клинически выраженному гемосидерозу. В результате перегрузки организма железом появляются изменения в сердечной мышце, нарушаются функции печени и эндокринных желез. Хроническая гипоксия на фоне сидероза миокарда обусловливает нарушения ритма сердца, сердечную недостаточность и в конечном итоге летальный исход. Гомозиготы, дожившие до зрелого возраста, страдают, очевидно, более доброкачественной формой болезни, так называемой промежуточной р-талассемией. Известно несколько генетических подтипов, при которых клинические проявления носят умеренный характер: 1) р-талассемия с необычно высоким уровнем синтеза фетального гемоглобина; 2) а р-талассемия, отличающаяся отсутствием синтеза как ст-, так и Р-цепей глобина; 3) сочетание а- и гомозиготной р-талассемий с более сбалансированным синтезом субъединиц глобина. Легкая форма типична и для двойного гетерозиготного состояния по гену р-талассемии и гену врожденного персистирования фетального гемоглобина. У больных с подобным генотипом опре650

деляют анемию средней тяжести, при которой, однако, не требуются гемотрансфузии. Лечение. Лечение при р-талассемии преимущественно симптоматическое. Бесспорно высокая эффективность гемотрансфузий таит в себе опасность развития избытка железа, гепатита и аллоиммунизации. Впрочем, несмотря на эти осложнения, дети с анемией Кули чувствуют себя значительно лучше, если с помощью гемотрансфузий концентрация гемоглобина у них поддерживается в пределах выше 90 г/л. Из-за повышенных потребностей гиперплазированного костного мозга в фолиевой кислоте целесообразно назначать ее препараты для ежедневного приема. Поскольку секвестрация эритроцитов в селезенке сопровождается сокращением продолжительности их жизни, во многих случаях эффективной может оказаться спленэктомия. Следует предпринять меры для профилактики и коррекции избытка железа. Уменьшить аккумуляцию железа позволяют трансфузии эритроцитов низкой плотности (неоциты). Кроме того, показано подкожное введение деферроксамина, позволяющего мобилизовать запасы железа в организме с последующим его выведением. Постоянные его инъекции помогают предупредить или замедлить появление симптомов хронического накопления железа. Рекомендации в отношении медико-генетического консультирования больных и антенатальной диагностики для предупреждения (5-талассемии у потомства те же, что и при серповидно-клеточной анемии (см. ранее). Возможна и перинатальная диагностика fi-талассемии при анализе ДНК-клеток амниотической жидкости с использованием нескольких специфических ограничивающих ферментов. Иногда, однако, бывает необходимо пойти на риск получения эритроцитов плода для того, чтобы непосредственно оценить уровни синтеза отдельных цепей глобина.

Список литературы Alter В. P.: Advances in the prenatal diagnosis of hematologic diseases. Blood 64:329, 1984. Benz E. S., Forget B. G.: The thalassemia syndromes: Models for the molecular analysis of human disease. Ann Rev Med 33:363, 1982. Bunn H. F., Forget B. G;. Hemoglobin: Molecular, Genetic and Clinical Aspects. Philadelphia, Saunders, 1986. Castle W. В.: Prom man to molecule and back to mankind. Semin Hematol 13:159, 1976. Charache S.: Advances in the understanding of sickle cell anemia. Hosp Pract 21:173, 182, 1986. Jaffe E. F.: Methemoglobinemia. Clin Hematol 10:99, 1981. Kan Y. W.: Thalassemia: Molecular mechanism and detection. Am J Hum Genet 38:4, 1986. Ley T. J., Nienhuis A. W.: Induction of Hb F synthesis in patients with fi thalassemia. Ann Rev Med 36:485, 1985. Nienhuis A. W. et al: Advances in thalassemia research. Blood 63:738, 1984. Noguchi С. Т., Schechter A. N.: The intracellular polymerization of sickle hemoglobin and its relevance to sickle cell disease. Blood 58:1057, 1981. Powars D. R.: Natural history of sickle cell disease: The first ten years. Semin Hematol 12:267, 1975. Schechter A. N., Bunn H. F.: What determines severity in sickle cell disease. N Engl J Med 306:295, 1982. Serjeant G. R:. The Clinical Features of Sickle Cell Disease. New York, American Elsevier, 1986. Weatherall D. J., Clegg J. В.: The Thalassemia Syndromes. Oxford, Black well, 1982.

ГЛАВА

289

МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ БОЛЕЗНИ Джон У. Адамсон (John W. Adamson) Определение. Миелопролиферативные болезни представляют собой неопластические процессы, происходящие в полипотентной клетке-предшественнице. К ним относятся хронический миелоидный лейкоз, истинная полицитемия, агногенная миелоидная метаплазия с миелофиброзом и эссенциальный тромбоцитоз. Кроме поражения единой клетки-предшественницы, болезням этой группы свойствен ряд других общих признаков, что иногда создает определенные трудности в их диагностике, однако случаи несомненной трансформации одного из заболеваний в другое крайне редки. Миелопролиферативные болезни (за исключением хронического миелоидного лейкоза) имеют тенденцию к хроническому (на протяжении многих лет) течению. Повреждения на уровне клетки-предшественницы и клональная природа этих болезней были доказаны с помощью цитогенетического анализа, а также исследования изоферментного состава глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД) у женщин, гетерозиготных по этому ферменту. В гранулоцитах, тромбоцитах, эритроцитах и моноцитах периферической крови этих больных содержится единственный фермент Г-6-ФД, а в фибробластах кожи — два фермента. По крайней мере у части больных процесс начинается на уровне клетки-предшественницы, способной обеспечивать, кроме того, и лимфоцитопоэз. При цитогенетических аномалиях аномальные метафазные пластинки определяются у предшественников гранулоцитов, эритроцитов и тромбоцитов. Это свидетельствует о том, что заболевание развивается как клональная экспансия одной трансформированной клетки-предшественницы. К моменту постановки диагноза миелопролиферативной болезни практически все миелоидные клетки крови принадлежат неопластическому клону.

Хронический миелоидный лейкоз Определение и этиология. Хронический миелоидный лейкоз характеризуется выраженной спленомегалией и продукцией большого количества гранулоцитов, преимущественно нейтрофилов. Заболевание сочетается с характерной хромосомной аномалией (см. далее) и отличается мягким течением до тех пор, пока не наступит трансформация в открытую лейкозную (бластная) фазу. Какой-либо специфический этиологический фактор идентифицировать обычно не удается, хотя уровень заболеваемости повышен среди лиц, переживших ядерную бомбардировку. Заболевать могут лица любого возраста и пола, однако максимальная заболеваемость приходится на возраст 30—40 лет. v Патофизиология и симптоматология. В естественном течении болезни можно выделить хроническую и бластную (или острую) фазы. Хронической фазе свойственны неумеренная пролиферация и накопление гранулоцитов и их предшественников в костном мозге и крови. В типичных случаях число лейкоцитов в крови заметно увеличивается, часто превышая 200-10 9 /л. На этой стадии миелобласты составляют менее 5 % клеток крови и костного мозга. Часто болезнь выявляется случайно при лабораторном исследовании крови, в которой определяют большое количество лейкоцитов, либо при обследовании больного в связи с его жалобами на чувство дискомфорта в левом верхнем квадранте живота из-за увеличенной селезенки. Примерно в 20 % случаев она диагностируется лишь на основании обнаружения в крови большого числа лейкоцитов при отсутствии какой бы то ни было клинической симптоматики. У большинства больных, однако, отмечают те или иные признаки или симптомы, связанные с гиперплазией миелоидных масс в костном мозге и селезенке. Начальные клинические проявления обусловлены спленомегалией, анемией или повышением обмена веществ, сопровождающегося снижением массы тела и лихорадочным состоянием. Больного могут беспокоить сильные боли в суставах. Лимфаденопатия в этой фазе определяется редко. Иногда присоединяются тромбогеморрагические осложнения в виде кровотечений, наступающих 652

либо спонтанно, либо в результате хирургических или стоматологических вмешательств. По мере прогрессировать болезни хроническая форма трансформируется в более злокачественную бластную фазу. Через 6—12 мес после постановки диагноза примерно у 25 % больных наступает бластная фаза, и более 85 % больных умирают именно в эту стадию болезни. Иногда болезнь может изначально проявляться в бластной фазе, но при успешном лечении химиотерапевтическими препаратами хроническая фаза купируется. Не существует специфического теста, с помощью которого можно было бы предсказать точное время трансформации хронической фазы в бластную, хотя к признакам ранней трансформации относят выраженный лейкоцитоз, значительное увеличение печени и селезенки, повышение процентного содержания незрелых клеточных элементов в костном мозге, а также эозино- или базофилию. Продолжительность жизни больных от момента постановки диагноза составляет в среднем З'/г года. Бластная фаза хронического миелоидного лейкоза представляет собой эволюцию от гиперплазии костного мозга за счет зрелых костномозговых элементов к увеличению числа бластных клеток и промиелоцитов. У половины больных болезнь переходит в бластную фазу через этап ускорения, характеризующийся неуклонно усиливающимися лейкоцитозом, тромбоцитозом (или тромбоцитопенией) и спленомегалией, рефрактерными к ранее эффективным лекарственным препаратам. В некоторых случаях переход к состоянию, напоминающему острый миелоидный лейкоз, может занимать всего лишь несколько недель. У небольшого числа больных в самом начале болезни имеются или по мере ее развития образуются экстрамедуллярные опухолевые очаги роста клеток, локализующиеся обычно в лимфатических узлах, коже и костной ткани. Нейролейкоз встречается редко. Бластная фаза по характеру может быть лимфоидной или миелоидной. В '/з случаев бластные клетки имеют характеристики лимфобластов: содержат терминальную дезоксинуклеотидилтрансферазу (TdT), т. е. ДНК-синтезирующий фермент, определяющийся в бластных клетках при остром лимфобластном лейкозе и в нормальных тимоцитах, а также общий антигенный маркер острого лимфобластного лейкоза (CALLA — калла-антиген). Это согласуется с представлениями о поражении при хроническом миелоидном лейкозе полипотентной клеткипредшественницы. У некоторых больных лимфоидный бластный криз сочетается с задержкой свойственной пре-В-клеткам реаранжировки иммуноглобулиновых генов. Миелоидный бластный криз напоминает острый миелоидный лейкоз, хотя иногда переход хронической фазы в бластную может носить базофильный или эритролейкемический характер, что в совокупности с положительной реакцией бластных клеток с моноклональными антителами против эритроидных и мегакариоцитарных антигенов подчеркивает разнообразие морфологических проявлений бластного криза и подтверждает поражение именно на уровне полипотентной клетки-предшественницы. В миелобластах при бластном кризе (в отличие от острого миелоидного лейкоза) тельца Ауэра никогда не обнаруживаются. Данные лабораторных исследований. В табл. 289-1 представлены данные лабораторных исследований, по которым можно дифференцировать различные миелопролиферативные болезни. Лейкоцитоз наиболее характерен для хронического миелоидного лейкоза. В отличие от лейкемоидных реакций при нем отмечают бимодальное распределение нейтрофильных элементов в крови, т. е. с двумя пиками, один из которых обусловлен зрелыми полиморфно-ядерными нейтрофилами, а другой — миелоцитами и метамиелоцитами. Морфологические изменения тромбоцитов при миелоидном лейкозе менее выражены, чем при других миелопролиферативных болезнях, и функции их in vitro (агрегация под влиянием адреналина) обычно также не изменяются. Базофилия, типичная для всех миелопролиферативных процессов, может быть очень выраженной. Обнаруживается и ряд специфических биохимических нарушений. Так, на фоне заметного лейкоцитоза в сыворотке заметно повышается уровень витамина В|2, а кроме того, увеличивается и ее витамин В ^-связывающая способность. Это объясняется существенным повышением уровня в сыворотке транскобаламина I (гликопротеин, электрофоретически мигрирующий в области а-глобулинов). In vitro нормальные зрелые и лейкозные гранулоциты продуцируют витамин В ^-связывающий протеин со сходными свойствами. Увеличение его количества в сыворотке больных миелоидным лейкозом происходит, по-видимому, за счет метаболизма больших масс гранулоцитов. 653

Т а б л и ц а 289-1. Миелопролиферативные болезни Нозологическая форма Хронический миелоидный лейкоз

Гематокрит

Число лейкоцитов в крови

Число тромбоцитов в крови

В пределах нор- Резко увеличено Несколько увемы или не-

личено

сколько сни-

уменьшено

Спленомегалия

Активность лейкоцитарной щелочной фосфатазы

Фиброз костного мозга

Ph' -хромосома

+++

Несколько сниже-

±

+

на или неактив-

или

на

жен Истинная полицитемия

шен

Агногенная миелоидная

Заметно повы-

метапла-

Несколько снижен

зия с миелофиб-

Несколько увеличено

. +

или

уменьшено

Несколько увеличено

0

Заметно повышена

личено

Несколько увеличено

Несколько уве-

++ +

Несколько повы-

+++

0

±

0

шена или в пре-

или

делах

уменьшено

нормы

розом Эссенциальный тромбоцитоз

В пределах

В пределах

нормы

нормы

Резко увеличено

+

То же

В процессе лечения как содержание витамина Bi2, так и витамин В ^-связывающая способность сыворотки нормализуются. В гранулоцитах практически всех больных снижается активность свойственного этому типу клеток фермента щелочной фосфатазы. Однако при инфекциях или лечении стероидными гормонами концентрация щелочной фосфатазы может увеличиться вплоть до нормы. Активность щелочной фосфатазы в крови может нормализоваться и при успешном лечении больного с миелоидным лейкозом и уменьшении числа лейкоцитов. Кроме миелоидного лейкоза, уменьшение или полное отсутствие щелочной фосфатазы в гранулоцитах определяется только при пароксизмальной ночной гемоглобинурии. В костном мозге и селезенке обнаруживают нагруженные гликолипидами фагоциты, напоминающие клетки Гоше. Усиление метаболизма нуклеиновых кислот, отмечаемое при всех миелопролиферативных процессах, сопровождается гиперурикемией еще до начала лечения, вслед за которым происходит дальнейшее увеличение концентрации в крови мочевой кислоты. Функциональные свойства зрелых лейкозных гранулоцитов (фагоцитарная и бактерицидная активность) не отличаются от нормы. При изучении кинетики гранулоцитов выявили увеличение продукции зрелых клеток. Увеличивается и число примитивных миелоидных предшественников (колониеобразующие клетки) в костном мозге и крови больных миелоидным лейкозом. Это относится как к коммитированным эритроидным, так и к гранулоцитарным предшественникам, число которых в крови может превышать норму в 10 000 раз. Цитогенетика. Более чем в 95 % всех случаев в метафазных пластинках костномозговых клеток при миелоидном лейкозе обнаруживается уникальный и специфический хромосомный маркер — филадельфийская хромосома (Ph'). Эта хромосомная аномалия представляет собой реципрокную транслокацию генетического материала между длинными плечами хромосом 22 и 9. В этой чрезвычайно любопытной хромосомной реаранжировке задействованы точки разрыва, локализующиеся в непосредственной близости к двум клеточным протоонкогенам: с-аЫ на хромосоме 9 и c-sis на хромосоме 22. Протоонкоген c-sis представляет собой клеточный гомолог онкогена вируса саркомы обезьян и кодирует аминокислотную последовательность тромбоцитного фактора роста. Протоонкоген с-аЫ транслоцируется в специфическую область хромосомы 22 (локализация сайта инициации реаранжировки — Ьсг). Получаемый в результате слияния генов (Ьсг/аЫ) продукт обладает тирозинкиназной активностью и может играть определенную роль в развитии и поддержании болезни. Описанная хромосомная аномалия определяется на протяжении всей болезни как во время ремиссий, так и в периоды рецидивов, причем на нее не влияют лекарственные препараты. Хромосома Ph' выявляется практически во всех метафазных пластинках клеток-предшественников гранулоцитов, мегакариоцитов и эритроцитов. В препаратах лимфоцитов и фибробластов кожи, приготовленных традиционным методом, эта хромосомная аномалия не обнаруживается. Помимо Ph'-хромосомы, в властной фазе миелоидного лейкоза возможно присоединение и других хромосомных нарушений, например анеуплоидии, что служит отражением углубления злокачественности процесса на этой фазе болезни. Иногда Ph'-хромосомы удваиваются. Менее чем в 5 % случаев эту хромосому при миелоидном лейкозе обнаружить не удается. Эта форма болезни диагностируется у лиц более молодого возраста и отличается быстро прогрессирующим течением. Несмотря на то что ее считают хроническим миелоидным лейкозом, по всей вероятности, это самостоятельное заболевание, входящее в группу миелопролиферативных опухолей. Несмотря на то что Ph'-хромосома служит постоянным признаком болезни, результаты изучения других маркеров, в частности Г-6-ФД, не дают оснований считать эту хромосомную аномалию первичной в развитии болезни. Так, по анализу Г-6-ФД установлена клональная природа некоторых популяций лимфоцитов, не имеющих Ph'-хромосомы. Эти данные, а также ряд других свидетельствуют о многоступенчатости патогенеза миелоидного лейкоза, в котором образование Ph'хромосомы — лишь вторичное явление. Диагностика. Хронический миелоидный лейкоз, сопровождающийся спленомегалией, значительным увеличением числа лейкоцитов в крови, снижением активности их щелочной фосфатазы и Ph'-хромосомой, диагностируется легко. При атипичном течении болезнь необходимо дифференцировать с лейкемоидными реакциями, сопровождающими инфекции и злокачественные новообразования. В последних случаях обычно повышается щелочная фосфатаза лейкоцитов, a Ph'-xpo655

мосома не обнаруживается. Близкородственному миелопролиферативному заболеванию агногенной миелоидной метаплазии свойственны выраженный миелофиброз и спленомегалия, число лейкоцитов и тромбоцитов при нем может быть увеличено, но активность щелочной фосфатазы лейкоцитов либо нормальна, либо увеличена, Ph'-хромосома отсутствует. При увеличении числа лейкоцитов в крови нельзя использовать показатели уровня витамина B,2 в сыворотке в качестве дифференциально-диагностического теста внутри группы миелопролиферативных забо. леваний. Лечение. Больных в хронической фазе лечат алкилирующими препаратами, например бусульфаном, циклофосфамидом, мельфаланом. Облучение селезенки не столь эффективно, как химиотерапевтические средства." Наиболее широко используется бусульфан в виде как непрерывного (с ежедневным приемом), так и интермиттирующего курса. И в этом, и в другом случае получают примерно одинаковые результаты. Иногда удается добиться ремиссии, продолжающейся более одного года, уже после одного курса лечения. Наиболее серьезным осложнением при этом бывает длительная миелодепрессия. Из других побочных эффектов можно отметить усиление пигментации кожи, напоминающее таковую при недостаточности коры надпочечников, в редких случаях фиброз легких. Начинают прием препарата с доз 4—8 мг/сут, что должно сопровождаться уменьшением числа лейкоцитов в крови до 20-109/л и менее в течение 2—3 нед. Дозу бусульфана следует постоянно снижать пропорционально уменьшению числа лейкоцитов. В результате лечения наступает гематологическая ремиссия с нормализацией числа лейкоцитов в крови и уменьшением органомегалии. Хромосома Rh', однако, сохраняется. Истинных ремиссий добиться не удается, просто масса пролиферирующих гранулоцитов уменьшается до уровня, когда незрелые клетки исчезают из периферической крови до 20- 109/л и менее в течение 2—3 нед. Дозу бусульфана следует постоPh'-позитивного клона, ни традиционная терапия не приводят к существенному увеличению продолжительности жизни больных. Обнадеживающие результаты получены при использовании интерферона, действие которого, как и других подобных веществ, требует более тщательного изучения. Спленэктомия не имеет первостепенного значения, однако она может оказаться полезной у больных с явлениями гиперспленизма, повторяющимися болезненными инфарктами селезенки или в редких случаях длительной тромбоцитопении после лечения бусульфаном. Спленэктомия в хронической фазе хронического миелоидного лейкоза не влияет на увеличение продолжительности жизни больных и не задерживает развития бластного криза. О наступлении фазы ускорения свидетельствуют нарастающая рефрактерность к химиопрепаратам, увеличение лейкоцитоза с большим количеством незрелых форм, тромбоцитоз, усиление спленомегалии. До развития бластной трансформации пролиферативные процессы удается успешно контролировать с помощью гидроксимочевины, которую принимают внутрь по 1—3 г/сут. Бластная фаза устойчива к большинству лекарственных препаратов, но примерно в 20 % случаев при использовании винкристина и преднизона либо других препаратов, применяемых при интенсивной химиотерапии и эффективных при острых лейкозах (см. гл. 292), добиваются непродолжительных ремиссий. Отмечена корреляция между появлением в бластных клетках TdT и ответом на введение винкристина и преднизона, широко используемых при остром лимфобластном лейкозе у детей. Однако эта связь не носит обязательного характера, поэтому лечение больного с бластным кризом следует начинать именно с этих двух препаратов независимо от активности TdT или ее отсутствия и морфологических особенностей бластных клеток. Скольконибудь существенные ремиссии наступают редко (если вообще наступают), и больные умирают от инфекционных осложнений или кровотечений. Выявленные экстрамедуллярные миелобластические опухолевые очаги подвергают локальному облучению. Уничтожить Ph'-положительные клетки можно у большей части больных в хронической фазе болезни при проведении интенсивной химиотерапии в комплексе с облучением и трансплантацией костного мозга, полученного от близнеца, брата или сестры больного и совместимого по антигенам HLA. Анализ результатов трансплантации костного мозга свидетельствует о том, что лечение наиболее эффективно, если проводится в хронической фазе болезни в течение первого года после установления диагноза. Продолжительные истинные ремиссии наступают 656

примерно у 70 % больных, хотя сообщается о поздних рецидивах, когда вновь определяются клетки, несущие Ph'-хромосому. На этапе ускорения или в властной фазе трансплантация менее результативна из-за более высокой частоты рецидивов.

Истинная полицитемия Определение и этиология. Для истинной полицитемии типичны спленомегалия и повышенная продукция всех миелоидных элементов, однако в картине болезни обычно доминирует повышенная концентрация гемоглобина. Болезнь начинается постепенно и отличается хроническим, медленно прогрессирующим течением. Как правило, истинная полицитемия развивается в пожилом возрасте и несколько чаще у мужчин, чем у женщин. Крайне редко ее диагностируют у детей, а также у нескольких членов одной семьи. Повышенная частота заболеваемости отмечается у евреев в европейской популяции. Относительно редко заболевают лица негроидной популяции. Патофизиология и симптоматология. Ни один из известных физиологических механизмов не может объяснить повышенную продукцию эритроцитов при истинной полицитемии. Ее следует отличать от вторичной полицитемии (эритроцитоз), когда повышение уровня гемоглобина в крови обусловливается повышенной выработкой эритропоэгина. Вторичные эритроцитозы могут быть результатом гипоксии или иногда сопутствуют некоторым новообразованиям. Истинную полицитемию следует дифференцировать и от ложной (относительная) полицитемии, обусловленной не истинным увеличением массы эритроцитов, а уменьшением объема плазмы. Кроме того, вторичные эритроцитозы не сопровождаются увеличением селезенки, лейкоцитозом и тромбоцитозом. При истинной полицитемии существует уникальное взаимоотношение продукции эритроцитов и эритропоэтина. Концентрация последнего в моче и сыворотке больных существенно снижается или он вообще не определяется, что отличает это заболевание от вторичных эритроцитозов. По-видимому, выработка эритропоэтина подавляется при высокой концентрации гемоглобина, так как после кровопускания увеличивается как экскреция эритропоэтина, так и продукция эритроцитов (при отсутствии дефицита железа). Это отражает способность костного мозга отвечать на гормональную регуляцию. В культурах клеток костного мозга больных формируются колонии гемоглобинсинтезирующих клеток без эритропоэтина. У здоровых лиц при вторичном эритроцитозе это происходит крайне редко. Снижение продукции эритропоэтина, образование эндогенных эритроидных колоний в культурах костномозговых клеток, а также клональный характер миелопролиферации свидетельствуют о том, что при истинной полицитемии действуют другие по сравнению с нормой механизмы регуляции гемопоэза. Симптоматика обусловлена увеличением объема крови и ее вязкости. Концентрация гемоглобина, гематокритное число и общий объем крови могут существенно повышаться из-за быстрого увеличения массы эритроцитов. Объем плазмы сохраняется в пределах нормы или несколько возрастает. Увеличению объема крови соответствует повышение сердечного выброса и в значительной степени, но с меньшим постоянством — сердечного индекса. После кровопускания уменьшаются гематокритное чисф и объем крови, а тем самым снижается систолический объем сердца и, как правило, повышается толерантность к физическим нагрузкам. Сердечный выброс сопровождается повышением вязкости крови и, повидимому, сопротивлением периферических сосудов в результате повышенного гематокрита. Жалобы на головные боли, головокружения, чувство тяжести в голове, шум в ушах, нарушения зрения (скотома, двоение в глазах), обмороки и даже хореические гиперкинезы связаны с повышенной вязкостью крови и/или снижением мозгового кровообращения. Часто присоединяются признаки периферической сосудистой (как артериальной, так и венозной) недостаточности, например приступы тромбоза или геморрагии, что было отмечено у 35 % больных. Вероятность развития тромботических осложнений может значительно повыситься при ускорении атеросклеротических процессов при этом заболевании. Нередки носовые или же22—562

657

лудочно-кишечные кровотечения при пептической язве желудка и двенадцатиперстной кишки. Возможны внутримышечные и внутрикожные кровоизлияния. Повышенная кровоточивость, возможно, объясняется растяжением сосудистых стенок из-за увеличения объема крови, однако определенную роль могут играть и свойственные тромбоцитам функциональные нарушения. Язвенная болезнь истинной полицитемии регистрируется в 4—5 раз чаще, чем в целом в популяции, впрочем, причины этого явления остаются неустановленными. На поздних стадиях болезни селезенка может достигать очень больших размеров, в связи с чем больной начинает предъявлять жалобы на быстрое насыщение, чувство тяжести в животе, боли в грудной клетке или левом верхнем квадранте живота, носящие вторичный характер и обусловленные растяжением селезеночной капсулы или инфарктом селезенки. Во многих случаях появляется кожный зуд (особенно после мытья), который нередко бывает невыносимым. Интенсивная клеточная пролиферация при истинной полицитемии сопровождается гиперурикемией в 25—30 % случаев, в результате чего возможно образовлние уратных камней и развитие мочекислой нефропатии. Данные лабораторных исследований. Наиболее важной лабораторной находкой служит повышенная концентрация гемоглобина. Если не присоединяется дефицит железа, то эритроциты нормохромны и нормоцитарны. Ядросодержащие эритроидные клетки могут быть обнаружены в периферической крови на поздних стадиях болезни. Их появление обусловлено их высвобождением из экстрамедуллярных очагов кроветворения или повреждением костномозговой стромы в результате фиброза. Скорость оседания эритроцитов часто очень мала (0—3 мм/ч). У "'/:) больных обнаруживают лейкоцитоз (15—25- 109/л, а иногда и 60-10"/л). В 7 0 % случаев увеличивается абсолютное количество базофилов (более 0,1-10'7л), в 80% повышается активность щелочной фосфатазы лейкоцитов. Концентрация витамина В ]2 в сыворотке может быть различной, и у '/) больных она оказывается повышенной, однако В ^-связывающая способность сыворотки увеличивается у 75 % больных, причем у них повышается содержание не только транскобаламина I, но и транскобаламина III. Более чем у половины больных определяют тромбоцитоз. Изучение функциональных свойств тромбоцитов in vitro позволяет установить нарушение их адгезивной способности и уменьшение вторичного высвобождения АДФ под влиянием адреналина. Эти функциональные особенности тромбоцитов не коррелируют с показателями времени кровотечения, и их взаимоотношения с тромботическими и геморрагическими проявлениями остаются невыясненными. При массивной гепатомегалии изменяются и показатели функциональных проб печени, в том числе повышается активность щелочной фосфатазы. Спленомегалия развивается у 75 % больных, но селезенка не достигает таких больших размеров, как при хроническом миелоидном лейкозе и агногенной мие.юидной метаплазии с миелофиброзом. Спленомегалия сохраняется даже тогда, когда в результате повторных кровопусканий уменьшается концентрация гемоглобина. Гистологически в селезенке определяют фиброзные изменения и множественные очаги экстрамедуллярного гемопоэза. В отличие от хронического миелолейкоза, при котором полностью нарушается архитектоника органа, при истинной полицитемии его фолликулярное строение сохраняется. Очаги внекостномозгового кроветворения можно обнаружить и в печени. В костном мозге выявляют либо эритроидную гиперплазию, либо пангиперплазию без каких-либо отличительных морфологических особенностей. Несмотря на тромбоцитоз, отмечается повышенная плоидность ядер мегакариоцитов, что свидетельствует о других механизмах регуляции тромбоцитопоэза, чем при вторичных тромбоцитозах, связанных с воспалительными заболеваниями или опухолями. В последних случаях плоидность ядер мегакариоцитов обратно пропорциональна числу тромбоцитов в крови. По мере прогрессирования полицитемии в центральных участках костного мозга развиваются фиброзные изменения. Его радиоизотопное сканирование позволяет выявить распространение гемопоэтической ткани в периферические отделы скелета. Хромосомные аномалии, в том числе трисомия хромосом 1, 8 или 9, маркер 20q — определяют у 10 % нелеченых больных. До начала лечения миелодепрессантами или радиоактивным фосфором (' Р) эти хромосомные аномалии встречаются часто. Диагностика. При выраженной плеторе, спленомегалии при отсутствии сер658

дечных или легочных заболеваний трудностей при диагностике не возникает. Впрочем, значительно чаще клинические проявления болезни не столь выражены, а увеличение концентрации гемоглобина или гематокритного числа выявляют случайно при обычном анализе крови. В этом случае очень важно подтвердить диагноз, так как от этого зависят все дальнейшие мероприятия. Статистическая вероятность того, что поддержание гематокрита в течение длительного времени на уровне примерно 60 % и более обеспечивается лишь за счет простого уменьшения объема плазмы, очень мала. Если же гематокрит составляет 50—55 %, то вероятность истинного эритроцитоза снижается до 50 %, и в этом случае требуется определить массу циркулирующих эритроцитов, оцениваемую по разведению вводимых аутоэритроцитов, предварительно меченных in vitro M Cr. Объем плазмы может быть рассчитан непрямым способом, исходя из массы циркулирующих эритроцитов, однако ее предпочтительнее определять независимо, т. е. используя другую радиоактивную метку. Объем циркулирующих эритроцитов желательно соотнести с массой тела без учета жировой ткани, массу которой можно рассчитать при известных общей массе тела и росте. Если все же полученные результаты неопределенны, то основную роль в решении вопроса об истинности увеличения продукции эритроцитов играет клиническая симптоматика. Может оказаться полезным и повторное обследование больного через некоторый промежуток времени. Выявление у больного гематокрита или концентрации гемоглобина на уровне верхних пределов нормы, микроцитоза, лейкоцитоза и дефицита железа свидетельствует о реальной возможности истинной полицитемии. Для того чтобы ее исключить у больного с кровотечением, необходимо определить морфологию эритроцитов, лейкоцитов, число базофильных клеток и морфологию тромбоцитов. Несмотря на то что определение массы циркулирующих эритроцитов позволяет различать относительные и абсолютные эритроцитозы, для дифференциации внутри группы последних этот тест непригоден. Если диагноз остается неясным, полезными могут оказаться определение абсолютного числа базофилов и активности щелочной фосфатазы лейкоцитов, радиоизотопное сканирование селезенки для определения ее размеров. Последний тест имеет особое значение у лиц с избыточной массой тела, а также при увеличенной, но непальпируемой селезенке. Определенное знечение в дифференциальной диагностике истинной полицитемии и эритроцитозов могут иметь компьютерное томографическое исследование органов брюшной полости и экскреторная урография, позволяющие исключить гипернефрому или другую почечную патологию, сопровождающуюся повышенной продукцией эритропоэтинов. Необходимо определить газовый состав артериальной крови, в том числе уровень карбоксигемоглобина у курящих. Теоретически примерно только у 20 % больных с истинной полицитемией насыщение гемоглобина кислородом может составлять менее 92 %, однако реально практически у всех этот показатель составляет 88 % или несколько выше. Подобное умеренное изменение связывания кислорода гемоглобином объясняется снижением диффузионной способности легких, возможной причиной которой могут быть повторные тромбоэмболии ветвей легочной артерии или тромбоз in situ. Если при этом рутинном обследовании разрешить диагностические проблемы не удается, то следует определить содержание эритропоэтина в сыворотке или его экскрецию с мочой. При истинной полицитемии содержание эри фопоэтина в моче очень невелико, часто его вообще не удается выявить, тогда как вторичные эритроцитозы сопровождаются как минимум нормальной, а чаще повышенной экскрецией эритропоэтина. Его активность в сыворотке определяется биологическими или радиоиммунологическими методами. Другие иммунологические методы определения этого гормона для клинических целей непригодны. Изучение культуральных характеристик костного мозга показало их перспективность в диагностике заболевания, но опыт их практического использования еще крайне ограничен. Течение и прогноз. По поводу течения истинной полицитемии существуют разные мнения: некоторые специалисты полагают, что поздние осложнения при лечении миелодепрессивными препаратами развиваются несколько раньше. У 15— 20 % больных болезнь переходит в миелофиброз, сочетающийся со значительной спленомегалией и анемией. Есть мнение, что все достаточно продолжительно болеющие вступают в эту фазу, которую называют еще фазой истощения. Впрочем, большинство больных умирают еще до наступления этой фазы от сосудистых ос22*

659

ложнений или других причин, не связанных с основным заболеванием. Отмечается статистически достоверная связь между истинной полицитемией и вторичными гематологическими неопластическими процессами (в том числе лимфоцитарными и гистиоцитарными лимфомами, множественной миеломой), хотя частота последних довольно мала. В 1—2 % случаев истинная полицитемия трансформируется в острый лейкоз, причем этот исход может наступить и в том случае, если не проводилось лучевого и химиотерапевтического лечения. Лечение. Вопрос об оптимальном лечении остается дискутабельным. При проведении только кровопусканий средняя продолжительность жизни больных составляет 10—12 лет, а нелеченые больные живут не более 2 лет. После того как в 1940 г. для лечения был предложен радиоактивный фосфор О'-'Р), он в течение многих лет оставался средством выбора. Однако ретроспективный анализ результатов его применения свидетельствует о том, что число исходов в острый лейкоз значительно увеличивается (до 15 % ) , в то время как явного увеличения продолжительности жизни больных при этом не отмечено. Для разрешения всего комплекса вопросов клиники и лечения, а именно выбора наиболее эффективных методов терапии, определения возможных осложнений, установления прогностического значения некоторых проявлений болезни (например, тромбоцитоз и цитогенетические аномалии) была создана Международная группа по изучению истинной полицитемии. Эта группа отобрала больных, удовлетворяющих строгим диагностическим критериям, для лечения тремя способами: радиоактивным фосфором в сочетании с кровопусканиями, цитостатическими препаратами в сочетании с кровопусканиями и только кровопусканиями. Для лечения каждым из указанных способов больные отбирались методом случайной выборки. Анализ выживаемости показал, что результаты наблюдения в течение 17 лет оказались сходными. После 17 лет выживаемость больных, леченных алкилирующими препаратами, была ниже, чем в двух других группах. В группе больных, которым проводились только кровопускания, вероятность смертельных тромботических или геморрагических осложнений была выше в первые 4 года наблюдения, а исход в лейкоз или другие неопластические заболевания преобладал на поздних стадиях у больных, леченных IJ P или химиотерапевтическими препаратами. В то же время повышенной частоты лейкозов у больных, леченных цитостатическими препаратами, не установлено, а их выживаемость была выше, чем у леченных только кровопусканиями. Невзирая на определенные противоречия, некоторые принципы лечения все же остаются общепризнанными. Так, преимущества кровопусканий заключаются в их безопасности и возможности многократного повторения. Они предпочтительны при мягком течении болезни, у больных молодого возраста, а также при эритроцитозах неясной этиологии. Лечение миелодепрессантами показано при крайне высоком тромбоцитозе, быстро увеличивающейся селезенке или явлениях гиперметаболизма. Применение цитостатиков у больных пожилого возраста позволяет избежать кровопусканий, а следовательно, и неблагоприятных явлений, связанных с этой процедурой. Невзирая на разнообразные возможности, лечение следует начинать с кровопусканий с целью уменьшить массу циркулирующих эритроцитов и объем крови. Кровопускания прекращают по достижении показателей гематокрита или гемоглобина до уровня нижнего предела нормы. Это может сопровождаться длительной клинической ремиссией. Препараты железа в том случае, если кровопускания проводятся в качестве начального лечения, не показаны. Они особенно необходимы, если показана срочная хирургическая операция, что позволяет снизить частоту побочных осложнений и уровень смертности как во время операции, так и в послеоперационном периоде в 4—5 раз. В этих условиях важно быстро уменьшить массу циркулирующих эритроцитов, а объем крови восполнить заменителем плазмы. Таким образом удается предупредить сосудистую нестабильность, вызванную острым уменьшением общего объема крови. Подавления активности костного мозга можно достигнуть с помощью лучевой или химиотерапии. Введение "Р технически очень простое и в большинстве случаев вызывает длительную ремиссию, при которой заметно уменьшаются клинические проявления болезни. Международной группой по изучению истинной полицитемии рекомендуется следующий режим 2введения радиоактивного фосфора. Первоначально внутривенно вводят 85,2 МВ/м 1 2 Р. Больной находится под наблюдением в течение 3 мес, и в случае необходимости ему повторно вводят J J P в дозе, превышающей начальную на 25 %. Эта программа может быть повторена через 660

3 мес, что, впрочем, требуется редко. Ремиссия может продолжаться в течение 6—24 мес, на протяжении которых симптоматика часто вообще отсутствует. При рецидивах '"Р вводят повторно. Лечение радиоактивным фосфором увеличивает частоту лейкозов у больных с истинной полицитемией, причем вероятность лейкозной трансформации повышается пропорционально аккумулируемой дозе изотопа. В последние 15 лет подавления активности костного мозга стали широко использовать химиотерапевтические препараты, в том числе мельфалан, бусульфан и хлорамбуцил. Бусульфан, принимаемый внутрь в дозах 4—6 мг/сут, позволяет уменьшить число лейкоцитов и тромбоцитов, однако степень депрессии костного мозга может оказаться совершенно непредсказуемой и продолжительной. В то же время препарат относительно мало эффективен в отношении угнетения эритропоэза. Более того, длительный прием бусульфана иногда осложняется развитием фиброзных изменений в легких и синдромом, сходным по клиническим проявлениям с надпочечниковой недостаточностью. Лечение хлорамбуцилом, который впервые при истинной полицитемии был использован по рекомендации Международной группы по ее изучению, осложняется острым лейкозом (почти в 10 % случаев), поэтому для рутинного лечения он, как, впрочем, и другие алкилирующие средства, в настоящее врем? не используется. Распространено мнение, что ни одна из форм лечения не имеет преимуществ перед всеми другими в отношении увеличения продолжительности жизни больных, однако лечение радиоактивным фосфором является, по-видимому, наиболее простым методом. В последние годы стали использовать гидроксимочевину, проявляющую активность в периоде синтеза ДНК жизненного цикла клеток и не обладающую лейкозогенными свойствами. Ее назначают для приема внутрь в дозах 1—3 г/сут, что обеспечивает купирование симптомов гиперметаболизма, уменьшение числа лейкоцитов и тромбоцитов, хотя для адекватного контроля за массой циркулирующих эритроцитов в большинстве случаев требуются кровопускания. Другие симптомы истинной пролицитемии поддаются консервативному лечению. Мочекислый диатез успешно корригируется ципрогептадином (12— 16 мг/сут), а аллопуринол (300 мг/сут) позволяет снизить уровень мочевой кислоты в сыворотке. Симптоматическая спленомегалия под влиянием проводимого лечения обычно разрешается, хотя в отдельных случаях может быть показана спленэктомия.

Агногенная миелоидная метаплазия/миелофиброз Определение и этиология. Агногенная миелоидная метаплазия/миелофиброз (АММ/МФ) характеризуется тенденцией к многоочаговой внекостномозговой миграции и росту неопластических стволовых клеток. В типичных случаях прогрессирует спленомегалия, костномозговые элементы неуклонно замещаются фиброзной тканью, прогрессирует анемия, изменяется число гранулоцитов и тромбоцитов в сторону либо уменьшения, либо увеличения. Заболевают преимущественно лица пожилого возраста. Болезнь начинается исподволь и отличается хроническим прогрессирующим течением. Лица обоего пола страдают в одинаковой степени, лишь в редких случаях заболевают несколько членов одной семьи. Несмотря на то что эритроциты, гранулоциты и тромбоциты относятся к одному и тому же неопластическому клону, фиброз костного мозга представляет собой реактивный процесс, так как фибробласты не имеют отношения к этому аномальному клону. Агногенная миелоидная метаплазия представляет собой неотъемлемую часть заболевания и выявляется уже на ранних его этапах. Таким образом, нет никаких оснований считать, что АММ развивается как компенсаторная реакция на замещение костномозговых элементов фиброзной тканью. Патофизиология и симптоматология. Процесс часто проявляется в виде неопределенных, стертых конституциональных симптомов, связанных с анемией (повышенная утомляемость, отсутствие аппетита или спленомегалия). Селезенка увеличивается практически у всех больных, однако болезнь прогрессирует медленно и спленомегалия может определяться за несколько лет до того, как будет установлен диагноз. Увеличение селезенки может быть настолько значительным, что появляются боли в левой половине живота, чувство его переполнения, диспноэ. У 50 % больных увеличивается печень, иногда до очень больших размеров, но гепатомегалия, обусловленная АММ, никогда не встречается вне связи со сплено661

мегалией. Петехиальные кровоизлияния вследствие тромбоцитопеиии определяются у 20 % больных, у 10 % в анамнезе отмечают эпизоды кровотечений. Несколько реже увеличиваются лимфатические узлы, появляются желтуха, асцит и боли в костях. Иногда присоединяются истощение, лихорадочное состояние, потливость и боли в конечностях, что связано с гиперметаболизмом у 25—30 % больных, сопровождающимся гиперурикемией. Данные лабораторных исследований. Число клеточных элементов в крови при АММ/МФ может быть разным. В момент постановки диагноза у большей части больных определяется легкая степень анемии, постепенно прогрессирующая. В конечном счете она развивается почти у всех больных. Установлено, что анемизация обусловлена неэффективным эритропоэзом, усиленным депонированием эритроцитов в селезенке и укорочением продолжительности их жизни. Ей способствует и малое количество фолатов в сыворотке и, следовательно, мегалобластический тип созревания эритроидных клеток. В мазках крови выявляют морфологические изменения эритроцитов и тромбоцитов. В эритроцитах выражена базофилия, нередко встречаются пойкилоциты (в том числе мишеневидные эритроциты), фрагментированные и ядросодержащие эритроидные клетки, а также гигантские формы тромбоцитов. У 50 % больных выявляют лейкоцитоз (до 50-109/л), но у 20 % число лейкоцитов не достигает 4-10ч/л. Может быть выявлен сдвиг формулы крови в сторону незрелых форм и даже появление бластных клеток. Впрочем, появление этих клеток не свидетельствует о неблагоприятном исходе болезни. У 25 % больных определяются только базофильные клетки. Активность щелочной фосфатазы лейкоцитов повышена примерно у половины больных, а у остальных она остается в пределах нормы или снижена. Концентрация витамина Bia и связывающих его белков в сыворотке не отличается от нормы или несколько увеличена, но их уровень не достигает того, который определяется при хроническом миелоидном лейкозе. В раннем периоде болезни число тромбоцитов часто остается в пределах нормы или увеличено, но почти у всех больных определяется тромбоцитопения вследствие неэффективной продукции тромбоцитов и увеличения их пула в селезенке. Циркулирующие тромбоциты значительно варьируют по форме и размерам, в мазках периферической крови могут быть обнаружены ядра мегакариоцитов. In vitro выявляют нарушения адгезивной способности тромбоцитов и вторичного высвобождения АДФ под влиянием адреналина. Изменяются и функциональные пробы печени (увеличиваются содержание билирубина и активность щелочной фосфатазы в сыворотке), что, вероятно, связано с массивной гепатомегалией. Селезенка может достигать очень больших размеров. Гистологически в ней выявляют множественные очаги экстрамедуллярного кровотечения, хотя нормальная фолликулярная структура сохраняется. Очаги кровотечения обнаруживаются также в почках, лимфатических узлах, надпочечниках и легких. В начальном периоде болезни примерно у 20 % больных отмечается гиперклеточность костного мозга, что создает определенные трудности при дифференциации АММ/МФ и истинной полицитемии. Специальные методы окраски костного мозга позволяют выявить избыточное количество ретикулина. У небольшой части больных развивается очаговый коллагеновый фиброз или диффузный фиброз с остеосклерозом. Мегакариоциты могут прекрасно сохраняться в областях фиброза. Предполагается, что неопластические мегакариобласты и мегакариоциты реализуют факторы роста (такие, как PDGF), которые стимулируют фибробласты или другие клетки соединительной ткани к выработке коллагена или ретикулина. Это предположение подтверждается обратным развитием фиброза при успешной .трансплантации костного мозга. Фиброз и остеосклероз костного мозга по большей части коррелируют как между собой, так и с выраженностью спленомегалии. Однако какой-либо ясной взаимосвязи гистологических изменений в костном мозге и числа лейкоцитов в крови не отмечено. У 40—50 % больных остеомиелосклеротические изменения выявляются рентгенологически в виде повышенной плотности костной ткани, особенно костей аксиальных отделов скелета и проксимальных отделов длинных трубчатых костей. Подобные изменения обусловлены утолщением компактного вещества кости, уменьшением объема костномозговых полостей за счет увеличения числа и толщины костных перекладин. 662

Специфичные изменения хромосом при АММ/МФ не установлены, однако выявлены неслучайные аномалии, в том числе моносомия 7 и трисомия 9. Хромосому Ph' обнаруживают, по-видимому, в атипичных случаях хронического миелоидного лейкоза. Диагностика. В диагностике АММ/МФ обязательным элементом должно быть биопсийное исследование костного мозга. Без его проведения диагноз может быть поставлен только в предположительной форме. Дифференцировать АММ/МФ от других миелопролиферативных процессов иногда бывает весьма трудно. При хроническом миелоидном лейкозе число лейкоцитов обычно превышает 20-10'/л, а при АММ/МФ оно составляет 10^20-109/л. Активность щелочной фосфатазы лейкоцитов в первом случае ниже, и ее определение может иметь значение для дифференциальной диагностики этих двух процессов. Фиброзные изменения в костном мозге обнаруживаются только у 10—15 % больных миелолейкозом, причем, как правило, в предтерминальном периоде; остеосклероз же практически никогда не определяется. Особенно трудно дифференцировать от редкой формы миелолейкоза без Рп'-хромосомы. Иногда бывает необходимым дифференцировать АММ/МФ от истинной лолицитемии и эссенциального тромбоцитоза, поскольку при всех этих процессах могут отмечаться тромбоцитоз, лейкоцитоз, анемия и спленомегалия. Однако при эссенциальном тромбоцитозе не удается обнаружить сколько-нибудь значительного миелофиброза. Наибольшие затруднения вызывают дифференцирование АММ/МФ от истинной полицитемии поздней стадии. Примерно у 15—25 % больных истинная полицитемия переходит в выраженный миелофиброз на фоне значительной спленомегалии. Нельзя быть уверенным в том, что типичным проявлениям АММ/МФ не предшествовала истинная полицитемия. Постполицитемическая миелоидная метаплазия с миелофиброзом отличается более неблагоприятным прогнозом, нежели АММ/МФ. Миелофиброз может быть вторичным. Его причинами бывают метастазы карциномы, лейкоз и лимфомы, туберкулез, болезни Гоше и Педжета, различные токсические химические вещества (например, бензол) или рентгеновское облучение. Затруднений в разграничении вторичных повреждений костного мозга и АММ/МФ, как правило, не возникает. Лечение. В настоящее время специфического лечения не разработано, и ни один из методов не влияет на увеличение продолжительности жизни больных. При анемии по мере необходимости применяют гемотрансфузии. Могут быть использованы также андрогены, хотя эффект от их приема отмечается менее чем у половины больных. Назначают оксиметолон по 2—4 мг/(кг- сут) или флуоксиместерон, которые особенно показаны при выраженных явлениях неэффективного эритропоэза. Кортикостероиды потенцируют действие а н дроге нов, однако сами по себе неэффективны. Миелодепрессанты показаны лишь в исключительных случаях, но они могут оказаться эффективными при спленомегалии, сопровождающейся болями, или выраженном тромбоцитозе. Применяют хлорамбуцил или мельфала», в то же время существует опасность подавления продукции других элементов крови при относительно непродолжительном периоде ремиссии (4—5 мес). Внешнее облучение селезенки проводят с целью уменьшения ее размеров, но эффект при этом лишь временный, к тому же может присоединиться замкнутая панцитопения. Для уменьшения концентрации мочевой кислоты в крови назначают аллопуринол. Существуют противоречивые мнения в отношении спленэктомии. В позднем периоде болезни опасность удаления чрезмерно большой селезенки очень велика из-за повышенной частоты смертельных исходов во время операции, развития послеоперационных осложнений, особенно тромбозов и инфекций. Некоторые клиницисты настаивают на спленэктомии на ранних этапах болезни, т. е вскоре после подтверждения диагноза, считая, что она позволяет снизить частоту поздних осложнений и облегчает дальнейшее лечение больного. Это утверждение совершенно не соответствует действительности. Единственными четкими показаниями для спленэктомии служат гемолиз, выраженная тромбоцитопения и некорригируемая симптоматика, обусловленная спленомегалией. Течение и прогноз. Процесс отличается длительным течением при средней продолжительности жизни больных 4—5 лет. У 25 % больных продолжительность жизни от момента установления диагноза составляет 15 лет. В конечном итоге у 663

большинства из них развивается анемия, многие нуждаются в гемотрансфузиях. Болезнь осложняют мочекислый диатез или другие признаки гиперурикемии, а также симптоматика, связанная со спленомегалией. Вследствие фиброза печени, тромбоза воротных вен или увеличенного кровенаполнения селезенки возможно развитие портальной гипертензии. Частота клинически явных кровотечений составляет примерно 25 %, поэтому при тромбоцитопении следует избегать назначения лекарственных средств, например ацетилсалициловой кислоты и других нестероидных противовоспалительных препаратов, потенцирующих нарушения функционального состояния тромбоцитов. Выраженность спленомегалии не имеет прогностического значения, тогда как число тромбоцитов менее 100- Ю'/л, концентрация гемоглобина менее 100 г/л и гепатомегалия свидетельствуют о неблагоприятном прогнозе. Основными причинами смерти больных АММ/МФ служат инфекции, сердечная и почечная недостаточность, портальная гипертензия и кровотечения. Исход в острый лейкоз происходит в 5—10 % случаев, причиной чего, по-видимому, бывают лучевая или химиотерапия. Скоротечная форма АММ/МФ, известная как острый миелофиброз, характеризуется быстрым прогрессированием фиброза и развитием панцитопении без увеличения селезенки. Смерть наступает от недостаточности кровотечения уже в течение первого года от момента постановки диагноза. В настоящее время это состояние более обоснованно расценивается как острый мегакариобластный лейкоз.

Эссенциальный тромбоцитоз Определение и этиология. В картине эссенциального тромбоцитоза доминирует выраженный тромбоцитоз (число тромбоцитов не менее 400- 109/л). Число тромбоцитов может достигать 3000—4000- 10'/л. Заболевание очень напоминает истинную полицитемию или АММ/МФ. Несмотря на то что доминирующим лабораторным признаком бывает тромбоцитоз, в экспансию неопластического клона вовлечены все клеточные линии. В отличие от вторичных тромбоцитозов, развивающихся как ответная реакция на воспалительные или неопластические процессы, острые кровотечения и дефицит железа, при эссенциальном тромбоцитозе число тромбоцитов резко увеличивается без каких-либо видимых причин. Этиология заболевания не установлена. В культурах костного мозга больных колонии мегакариоцитов часто образуются из мегакариоцитарных клеток-предшественниц и без добавления факторов, стимулирующих рост клеток, что никогда не происходит в культурах гемопоэтических клеток здорового человека или больного с вторичными формами тромбоцитозов. Патофизиология и симптоматология. Симптоматика эссенциального тромбоцитоза обусловлена нарушениями функций тромбоцитов и, возможно, их агрегагацией в микрососудистом русле центральной нервной системы. У больного отмечают эритромелалгию, тромбозы вен и артерий, спонтанные кровотечения. Признаки повышенной кровоточивости заключаются в появлении кровоподтеков, необычно сильных кровотечениях после малых стоматологических манипуляций или оперативных вмешательств, кровотечениях из крупных сосудов в окружающие мягкие ткани или мышцы без видимой травмы. Первыми признаками болезни могут быть эпизоды кровотечений или тромбозов. При значительном увеличении числа тромбоцитов возможны преходящие явления ишемии головного мозга или даже инсульты. В целом же отмечается корреляция между выраженностью симптоматики и числом тромбоцитов в крови. Однако эта корреляция не строгая, и у некоторых больных симптоматика проявляется при самых разных уровнях тромбоцитов. Данные лабораторных исследований. Наиболее серьезным признаком служит увеличение числа тромбоцитов. В мазках периферической крови выявляют различающиеся морфологически тромбоциты с преобладанием крупных и гипогранулярных форм. В типичных случаях определяется усиление агрегации тромбоцитов in vitro после добавления адреналина, коллагена и АДФ, причем наиболее типично изменение функциональных свойств тромбоцитов при воздействии адреналина. Нарушения их агрегации не коррелируют с кровоточивостью, тромбообразованием или удлинением времени кровотечения. Нередко присоединяется умеренная спле664

номегалия, которая не столь выражена, как при хроническом миелолейкоэе и АММ/МФ. В биоптатах костного мозга обнаруживают заметное увеличение числа гиперплоидных мегакариоцитов, а по мере прогрессирования болезни присоединяется миелофиброз, который иногда бывает столь же выражен, как и при АММ/МФ. Диагностика. Для уточнения диагноза вполне достаточно выявить существенное увеличение числа тромбоцитов в крови с их типичными морфологическими изменениями при отсутствии причин для развития вторичного тромбоцитоза. Диагноз может быть подтвержден изучением функциональных особенностей тромбоцитов in vitro, измерением времени кровотечения или обнаружением спленомегалии. Эссенциальному тромбоцитозу не свойственны цитогенетические аномалии. Информацию можно получить путем сопоставления размеров мегакариоцитов в пунктате или трепанате костного мозга и числа тромбоцитов. Вторичные тромбоцитозы сопровождаются увеличением числа в костном мозге преимущественно небольших по размерам мегакариоцитов с пониженной плоидностью. При эссенциальном же тромбоцитозе, напротив, увеличивается число крупных, гиперплоидных, мегакариоцитов. Течение и прогноз. Средняя продолжительность жизни больных не установлена. Влияние лечения на продолжительность жизни больных в настоящее время определяется Группой по изучению истинной полицитемии. Ожидается, что продолжительность жизни при этом заболевании по крайней мере та же, что и при истинной полицитемии и даже, возможно, более высокая. Причиной смерти большинства больных служат геморрагические или тромботические осложнения. Частота исхода в более агрессивную, открытую лейкозную фазу составляет менее 10 %. В этих случаях интенсивная химиотерапия редко бывает эффективной. Лечение. Подходы к лечению больных остаются неопределенными, равно как и его влияние на увеличение продолжительности их жизни. Однако считается общепринятым, что больных с повышенной кровоточивостью или тромбообразованием лечить все-таки следует. Первоначально для лечения использовали алкилирующие химиопрепараты типа бусульфана или хлорамбуцила, но из-за повышенного риска трансформации в лейкоз под воздействием этих средств в настоящее время изучается возможность использования гидроксимочевины. Предварительные данные свидетельствуют о ее эффективности, хотя в целом влияние гидроксимочевины на продолжительность жизни больных пока не установлено. В течение курса лечения миелодепрессантами число тромбоцитов в крови обязательно должно поддерживаться на уровне менее того, при котором у конкретного больного проявляется клиническая симптоматика болезни. При неэффективности гидроксимочевины следует назначить алкилирующие препараты или лучевую терапию с использованием '"Р. При острых осложнениях болезни (геморрагии или тромбозы) в ранее не диагностированных или нелеченых случаях необходим срочный тромбоцитоферез. Несмотря на то что это и представляется совершенно нелогичным, но ацетилсалициловая кислота и дипиридамол могут оказаться весьма полезными в предотвращении этих проявлений у отдельных больных.

Список литературы Adamson J. W., Fialkow P. J.: Pathogenesis of the myeloproliferative syndromes. Brit J Haematol 38:299, 1978. Berk P. D. et al: Increased incidence of acute leukemia in polycythemia vera associated with chlorambucil thepary. N Engl J Med 304:441, 1981. Champlin R. E., Golde D. W.: Chronic myelogenous leukemia (CML): Recent advances. Blood 65:1039, 1985. Golde D. W. et al: Polycythemia: Mechanisms and management. Ann Intern Med 95:71, 1981. Jacobson R. J. et al: Agnogenic myeloid metaplasia: A clonal proliferation of hematopoietic stem cells with secondary myelofibrosis. Blood 51:189, 1978. Polycythemia vera: An update I and II. In Seminars in Hematology, vol. 23, P. A. Miescher, E. R. Jaffe (eds). Orlando, Grune & Stratton, Nos. 2 (April) and 3 (July), 1986. 665

Silverstein M. К.: Primary thrombocythemia, in Hematology, W. J. Williams et al (eds). New York, McGraw-Hill, 1983, pp 218—222. Stam K. et al: Evidence of a new chimeric bcr/abl mRNA in patients with chronic myelocytic leukemia and the Philadelphia chromosome. N Engl J Med 313:1429, 1985. Talpaz M. et al: Hematologic remission and cytogenetic improvement induced by recombinant human interferon alpha-a in chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med 314:1065, 1986. Thomas E. D. et al: Marrow transplantation for the treatment of chronic myelogenous leukemia. Ann Intern Med 104:155, 1986.

ГЛАВА

290

ДИСФУНКЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА: АПЛАСТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ И ДРУГИЕ ПЕРВИЧНЫЕ НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИИ Джоэл М. Раппепорт, X. Франклин Банн (Joel M. Rappeport, H. Franklin Bunn) Эта группа анемий обусловлена первичными нарушениями функций костного мозга, при которых снижается образование предшественников эритропоэза. Сам термин «а п л а с т и ч е с к а я а н е м и я » следует употреблять только в тех случаях, когда в результате гипо- или ацеллюлярности костного мозга развивается панцитопения (анемия, нейтропения, тромбоцитопения). У некоторых больных определяется избирательная аплазия только эритроидного ростка (чистая к р а с н о к л е т о ч н а я а п л а з и я ) . М и е л о ф т и з н а я а н е м и я , напротив, развивается при подавлении эритропоэза в случаях инфильтрации костного мозга опухолями, а также при гранулемах или фиброзе. В настоящей главе обсуждаются вопросы патофизиологии, дифференциальной диагностики этих состояний и лечения больных.

Апластическая анемия Этиология. Предполагается, что апластическая анемия развивается при повреждении или разрушении полипотентной стволовой клетки, что, естественно, затрагивает все производные клеточные линии. Разнообразные факторы, обусловливающие апластическую анемию, представлены в табл. 290-1. Примерно у половины больных в США не удается установить какого-либо этиологического фактора апластической анемии, хотя он может быть различным и зависит от усилий в его поисках. В других регионах мира, в которых значительно большая часть населения может подвергаться воздействию некоторых ядов (например, инсектициды или вещества бензольной группы) в неконтролируемых дозах, относительная частота идиопатической анемии, вероятно, ниже. Н а с л е д с т в е н н ы е ф а к т о р ы . Наиболее частой формой конституциональной апластической анемии служит анемия Фанкони, наследуемая по аутосомно-рецессивному типу и, как правило, проявляющаяся в детском возрасте. Болезнь нередко сочетается с множественными врожденными соматическими аномалиями, в том числе гипоплазией почек или их другими дефектами, гиперпигментацией кожных покровов, аномалиями скелета, в частности, гипоплазией первых пальцев кистей, лучевой кости или их отсутствием. У многих больных определяют хромосомные нарушения, обусловленные дефектом репарации ДНК. Больные, пережившие осложнения прогрессирующей костномозговой недостаточности, подвержены высокому риску развития лейкоза. Из других синдромов, связанных с дисфункцией костного мозга, следует отметить врожденный дискератоз, а также конституциональную предрасположенность к аплазии без соматических проявлений анемии Фанкони. 666

Т а б л и ц а 290-1. Причины развития панцитопении I. Апластическая анемия Идиопатические анемии Конституционные анемии (анемия Фанкони) Анемии, развивающиеся под влиянием химических и физических факторов В зависимости от дозы: бензол, ионизирующая радиация, алкилируюшие препараты, антиметаболиты (антагонисты фолиевой кислоты, аналоги пуриновых и пиримидиновых оснований), ингибиторы митозов, антрациклины, неорганические соединения мышьяка Идиосинкразические: хлорамфеникол, фенилбутазон, серосодержащие лекарственные препараты, метилфенилэтилгидантоин, золотосодержащие соединения, органические препараты мышьяка, инсектициды Иммунологически обусловленная аплазия Анемии, развивающиеся по другим причинам: при гепатите и других вирусных инфекциях, системной красной волчанке, диффузном эозинофильном неврите лицевого нерва II. Панцитопения с нормальной или повышенной клеточностью костного мозга Синдромы миелодисплазии (см. гл. 292) Гиперспленизм (см. гл. 55) Недостаточность фолатов и витамина В|2 III. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (см. гл. 287) IV. Замещение костного мозга Гематологические злокачественные новообразования (см. гл. 292—294) Метастазы опухолей негематологического происхождения Болезни накопления (см. гл. 316) Остеопетроз (см. гл. 339) Миелофиброз (см. гл. 289)

И м м у н н ы е ф а к т о р ы . Некоторые данные клинических наблюдений позволили предположить, что апластическая анемия часто опосредуется иммунологическими механизмами. В пользу этого свидетельствуют, во-первых, случаи аутологичного восстановления функции костного мозга после лечения иммунодепрессантами, проводимого перед трансплантацией костного мозга; во-вторых, не нормализующийся гемопоэз у некоторых больных после трансплантации им костного мозга от однояйцового близнеца без предварительного лечения иммунодепрессантами и, в-третьих, идентификация антител, ингибирующих рост гемопоэтических клеток в культуре. Результаты, полученные при использовании разных методов их культивирования in vitro, также свидетельствуют в пользу клеточного аутоиммунного процесса в отдельных случаях аплазии. Однако в каждом конкретном случае распознавание иммунного процесса может оказаться весьма затруднительным. Л е к а р с т в е н н ы е п р е п а р а т ы и т о к с и н ы . Многочисленные лекарственные препараты и химические вещества могут служить этиологическими факторами апластической анемии. Они могут вызывать как предсказуемую, зависимую от дозы вещества, аплазию, так и независимую от нее реакцию идиосинкразии. К препаратам, которые, как заведомо известно, в соответствующих дозах подавляют кроветворную функцию костного мозга, относятся противоопухолевые и иммунодепрессанты на фоне ионизирующей радиации. Степень аплазии зависит от дозы, но в целом она может варьировать у разных лиц. К таким препаратам относятся антагонисты фолиевой кислоты, алкилирующие препараты, антрациклины, производные нитрозомочевины, аналоги пуриновых и пиримидиновых оснований. Апластический эффект усиливается при комбинированной химиотерапии. Отмена препарата обычно сопровождается нормализацией костномозговых клеточных элементов, хотя известны случаи и необратимой аплазии. Она может развиться и после рентгенотерапии или (что бывает реже) острого облучения при лабораторных и промышленных авариях. Выраженность аплазии зависит от дозы и длительности облучения, от объема облученной ткани костного мозга. 667

Множественные гематологические аномалии (в том числе апластическая анемия) вызывают производные б е н з о л а . В США осуществляется контроль за безопасным использованием этих веществ в промышленности, но не в домашнем хозяйстве. Аплазия костного мозга, индуцированная бензолом, обратима, хотя некоторые изменения крови, как, например, макроцитоз, могут определяться еще в течение продолжительного времени. Х л о р а м ф е н и к о л (левомицетин), антибиотик широкого спектра действия, может оказывать двоякое токсическое действие на костный мозг. Чаще всего наступает обратимое, зависимое от дозы, подавление эритроидных клетокпредшественников и значительно реже — подавление предшественников гранулоцитов и мегакариоцитов. Это состояние характеризуется анемией с уменьшением числа ретикулоцитов и повышением уровня сывороточного железа. Количество клеточных элементов в костном мозге остается в пределах нормы. Выявляется вакуолизация цитоплазмы ранних эритроидных и единичных гранулоцитарных предшественников. Угнетение кроветворной функции костного мозга зависит от дозы хлорамфеникола и продолжительности лечения им. Эти проявления действия хлорамфеникола чаще встречаются у лиц, злоупотребляющих алкоголем. Более тяжелой формой дисфункции костного мозга при лечении хлорамфениколом служит реакция, протекающая по типу идиосинкразии. Ранее случаи апластической анемии относили на счет действия только этого нитробензолсодержащего препарата. У больных развивается выраженная панцитопения и нередко необратимая аплазия со смертельным исходом. Это осложнение регистрируется примерно у одного из 50 000 лиц, принимавших препарат. Развитие апластической анемии не зависит, по-видимому, от дозы хлорамфеникола или продолжительности лечения им. Аплазию в данном случае невозможно предвидеть или предупредить ее развитие при помощи гематологического мониторинга, так как она может проявиться спустя длительный период после прекращения приема препарата. К сожалению, по большей части аплазия костного мозга отмечается у лиц, принимавших хлорамфеникол по поводу самых тривиальных инфекций или даже подозрении на них, поэтому этот антибиотик следует назначать только при отсутствии других заменяющих его препаратов. Апластическая анемия может быть обусловлена и целым рядом других химических веществ и лекарственных препаратов, независимо от дозы. Химические средства подразделяют на две группы. К одной из них относят вещества, под влиянием которых неоднократно развивалась аплазия костного мозга, и, таким образом, совершенно точно установлено, что они обладают токсическими свойствами. К другой группе следует отнести вещества, под действием которых аплазия наступает в единичных случаях, поэтому в настоящее время об их миелотоксическом потенциале можно судить лишь в предположительной форме. Установление взаимосвязи апластической анемии с тем или иным химическим веществом часто осложняется тем, что многие больные принимают одновременно не один лекарственный препарат, а несколько. Некоторые из химических и лекарственных веществ, оказывающих точно миелотоксическое действие, перечислены в табл. 290-1. И н ф е к ц и о н н ы й г е п а т и т . Имеются сообщения о случаях апластической анемии после инфекционного гепатита. Не отмечено связи между тяжестью предшествующего гепатита и аплазией, которая по большей части развивается уже после разрешения инфекционного процесса. Аплазия обычно возникает после гепатита ни А ни В, хотя известны ее единичные случаи после гепатитов А и В. Обычно она протекает тяжело и часто заканчивается смертью больного. За развитие апластической анемии могут быть ответственны и другие вирусы, в том числе вирус Эпстайна — Барра. Нередко так называемым идиопатическим апластическим анемиям предшествуют внешне доброкачественные вирусные респираторные заболевания. Парвовирусы избирательно инфицируют эритробласты и, таким образом, явления гемолиза у больного сопровождаются обострением анемического синдрома (см. гл. 287). Апластическая анемия сопровождает и другие болезни (см. табл. 290-1). Например, клинические признаки и результаты лабораторных исследований, свойственные пароксизмальной ночной гемоглобинурии, могут сопровождать аплазию или предшествовать ей. Апластическая анемия, развивающаяся во время беременности, может прекратить свое развитие после родов или удаления плода. Клинические проявления. Апластическая анемия, как правило, развивается 668

исподволь. Из начальных симптомов следует отметить слегка нарастающие слабость и утомляемость вследствие анемизации и/или .кровоподтеки на коже, носовые, десневые, желудочно-кишечные кровотечения, меноррагии, обусловленные тромбоцитопенией. Кровотечения обычно незначительны, но кровоизлияния в сетчатку глаза или центральную нервную систему могут стать первыми признаками апластической анемии. Несмотря на то что у больного может определяться выраженная нейтропения, она нетипична для начальных проявлений бактериальных инфекционных процессов. При физикальном обследовании отмечают бледность кожных покровов больного. Петехии и экхимозы обнаруживают на коже, слизистых и конъюнктивальной оболочках. Характерно, что лимфатические узлы, печень и селезенка не увеличиваются в размерах. Возможно лихорадочное состояние, но даже, несмотря на какой бы то ни было инфекционный процесс, воспалительная реакция может отсутствовать из-за выраженной нейтропении. Тяжесть апластической анемии определяется скорее выраженностью аплазии, нежели ее этиологическими факторами. Незначительная вначале аплазия может прогрессировать и, напротив, иногда происходит полное или частичное восстановление одной клеточной линии или нескольких. Очень важно точно установить степень аплазии. Тяжелая ее форма определяется как выраженная панцитопения, удовлетворяющая по крайней мере двум из следующих критериев: число гранулоцитов в крови менее 0,5- 109/л, число тромбоцитов менее 20- 109/л, анемия с содержанием ретикулоцитов после коррекции менее 1 %. В костном мозге заметно уменьшается содержание гемопоэтических клеточных элементов вплоть до опустошения. У больных с тяжелой формой аплазии высока вероятность смертельного исхода от кровотечений и/или инфекции в течение нескольких месяцев от начала болезни, тогда как больные с менее выраженной аплазией живут в течение нескольких лет. На проявления болезни влияют прежде всего инфекции, а также геморрагии в зависимости от их локализации и объема. Несмотря на то что вначале инфекции и не играют доминирующей роли в клинике аплазии, по мере ее прогрессирования они приобретают более важное значение. Из-за необходимости множественных трансфузий эритроцитов и тромбоцитов через определенный промежуток времени от их начала могут появиться признаки гемосидероза и/или присоединяется вирусный гепатит. Другие клинические проявления обусловлены побочными эффектами кортикостероидов и андрогенов. Даже после выздоровления у больного в течение многих лет могут определяться некоторая тромбоцитопения и персистирующий макроцитоз. Данные лабораторных исследований. Диагностика апластической анемии и определение тяжести аплазии основываются прежде всего на данных тщательного лабораторного исследования. В периферической крови определяют панцитопению. Абсолютное число гранулоцитов уменьшено или же неуклонно уменьшается в процессе болезни. Эритроциты нормохромны и нормоцитарны, но может быть выражен и некоторый макроцитоз, отражающий «стресс» эритропоэза. Ретикулоцитоз очень невелик или же полностью отсутствует. Поскольку вероятность опасных геморрагических осложнений и /или инфекций тесно связана со степенью тромбоцито- или лейкопении, необходимо постоянно как в самом начале болезни, так и в процессе ее следить за этими показателями. Иногда не удается получить пунктат костного мозга («сухой прокол»), однако биопсия позволяет выявить выраженную гипо- или даже аплазию с замещением гемопоэтических элементов жировой тканью. Как правило, заметно уменьшается количество клеток мегакариоцитарной и миелоидной линий, а также определяется выраженное, но относительно менее тяжелое подавление эритроидных предшественников. В сыворотке увеличивается концентрация железа, а ее железосвязывающая способность остается в пределах нормы. Отсутствуют признаки разрушения эритроцитов. Сама природа болезни предопределяет увеличение клиренса железа плазмы и существенное снижение его включения в эритроидные клетки. Дифференциальная диагностика. Для диагностики апластической анемии необходимо исключить все другие причины панцитопении, приведенные в табл. 290-1. Против апластической анемии свидетельствуют спленомегалия и/или лимфаденопатия. Поражение костного мозга злокачественными новообразованиями можно исключить при его морфологическом исследовании. Пароксизмальную ночную гемоглобинурию и системную красную волчанку позволяют отвергнуть соответ669

ствующие результаты лабораторных тестов, в том числе кислотной (Хэма) и сахарозной (Хартмана — Дженкинса) проб. Анемию, дефицитную по витамину В,.; и фолиевой кислоте, можно исключить после определения их нормального уровня в сыворотке и при отсутствии типичных морфологических изменений в костном мозге. Следует помнить и о том, что панцитопения редко бывает вторичной по отношению к инфекциям. Прежде чем классифицировать апластическую анемию как идиопатическую, необходимо тщательно изучить анамнез больного, чтобы исключить воздействие на него в прошлом всех веществ, оказывающих как точно установленное, так и предполагаемое миелотоксическое действие. В современном обществе ни один человек не может избежать контакта с потенциальными токсичными веществами, тем не менее это не должно служить препятствием для тщательного интенсивного изучения каждого случая апластической анемии. Лечение. Успехи в лечении больных апластической анемией стали одним из выдающихся достижений современной медицины. Комплексное лечение при этом заболевании должно проводиться в хорошо оснащенном лечебном центре коллективом квалифицированных специалистов разнообразных профилей. При незначительной степени аплазии все лечебные процедуры следует проводить только по строгим показаниям и в целом они должны быть сведены к необходимому минимуму в надежде на спонтанное восстановление функции костного мозга. Как будет показано далее, определенный эффект можно получить при использовании андрогенов. При тяжелой форме аплазии требуется трансплантация костного мозга, если, конечно, имеется возможность подобрать соответствующего донора. Наиболее наглядна эффективность этого метода при полной нормализации гемопоэза у больных более молодого возраста (см. гл. 291). П о д д е р ж и в а ю щ а я т е р а п и я . Вне зависимости от выбранного метода его основой служит надежная поддерживающая терапия. Первым и необходимым условием служит устранение предполагаемого этиологического фактора. Если степень аплазии в момент диагностики незначительна, то не следует предпринимать других шагов при условии, что болезнь не прогрессирует. При выраженной нейтропении (число полиморфно-ядерных лейкоцитов менее 0,5-10'/л) больного необходимо оградить от возможных инфекций, однако не следует вводить системные антибиотики. Вообще же желательно как можно реже прибегать к помощи внутримышечных инъекций, а при необходимости проводить их надо с крайней осторожностью. С помощью специфических антибиотиков следует купировать присоединившиеся инфекции. Лихорадка неясного происхождения служит показанием для введения антибиотиков широкого спектра действия до тех пор, пока не будет установлена ее точная причина. Женщины детородного возраста должны принимать пероральные контрацептивные средства в подавляющих менструальные кровотечения дозах. Трансфузии. К решению вопроса о проведении трансфузий надо подходить рассудительно и ограничиваться переливанием только компонентов крови, так как трансфузии могут повлиять на последующее лечение, а в конечном итоге и на выживаемость больных. Эритроциты вводят скорее для поддержания удовлетворительного самочувствия больных, нежели для поддержания определенного уровня гемоглобина. Трансфузии несут в себе риск заболевания реципиента гепатитом, развития у него гемосидероза и сенсибилизации как к эритроцитарным, так и трансплантационным антигенам. Тромбоцитную массу переливают при угрозе кровотечений. Некоторые специалисты полагают, что ее следует переливать с профилактической целью при числе тромбоцитов менее 20- 10'/л, другие же рекомендуют вводить их во избежание развития резистентности к последующим трансфузиям только при появлении геморрагических осложнений. Эффект от переливания тромбоцитов может снижаться при сопутствующих инфекциях. Через какой-то промежуток времени у многих больных развивается иммунная резистентность к последующим трансфузиям и тогда могут оказаться полезными переливания тромбоцитной массы, полученной от HLA-совместимого донора (см. гл. 282). Если в последующем предполагается провести трансплантацию костного мозга, то не стоит использовать родственников больного в качестве доноров компонентов крови из-за возможного образования у реципиента антител к минорным трансплантационным антигенам. Трансфузии лейкоцитов с профилактическими целями не показаны. Впрочем, их Ьведение может оказаться полезным при инфекциях, обусловленных 670

грамотрицательными микроорганизмами, на фоне выраженной нейтропении и при неэффективности антимикробной терапии. С т и м у л я ц и я к о с т н о г о м о з г а . В некоторых случаях при незначительной аплазии эффективными оказываются андрогены, а отдельные больные становятся андрогенозависимыми. Однако при выраженной аплазии эти гормоны неэффективны. Именно с андрогенов следует начинать лечение больных с легкой степенью аплазии. Наиболее широко в настоящее время используют оксиметолон, флуоксиместерон, нандролона деканоат. Эффект наступает обычно на 3—6-й месяц от начала лечения. И м м у н о д е п р е с с а н т ы . Накопленный клинический опыт и данные лабораторных исследований свидетельствуют о том, что у 40—50 % больных лечение иммунодепрессантами сопровождается полным или частичным ответом. Специфичность и механизм их действия пока еще недостаточно изучены. Чаще всего используют иммунную сыворотку животного, направленную против лимфоцитов и тимоцитов человека. Эффективность гетероиммунных сывороток, доза и продолжительность их введения зависят от серии сыворотки. Нежелательных побочных реакций эти сыворотки не вызывают. Очень большие дозы кортикостероидов могут вызвать сходный эффект, что, однако, сопровождается увеличением предрасположенности к оппортунистическим инфекциям. Спленэктомия не имеет какого-либо значения при апластической анемии. Трансплантацию костного мозга см. в гл. 291.

Другие первичные нарушения функции костного мозга Частичная красноклеточная аплазия. При этом заболевании наступает избирательная недостаточность продукции эритроидных элементов костного мозга. Гранулоцито- и мегакариоцитопоэз не страдают. У больного выявляют нормохромную нормоцитарную анемию на фоне нормального числа гранулоцитов и тромбоцитов и выраженной ретикулоцитопении. Морфологически костный мозг характеризуется полным отсутствием любых эритроидных предшественников на фоне нормальной клеточности всех остальных линий гемопоэза. В костном мозге может определяться увеличенное число лимфоцитов. К о н с т и т у ц и о н а л ь н а я к р а с н о к л е т о ч н а я а п л а з и я . Синдром Блекфана — Даймонда представляет собой редкий вариант хронической конституциональной красноклеточной аплазии, который проявляется у детей в период от момента рождения до 2 лет. У 25 % больных определяют незначительные аномалии скелета. Этиология заболевания неизвестна. Приобретенная к р а с н о к л е т о ч н а я а п л а з и я . Это редко встречающееся заболевание развивается преимущественно в зрелом возрасте. Примерно у '/':) больных обнаруживается и опухоль вилочковой железы (тимома), но в этом случае лишь у 5 % из них развивается красноклеточная аплазия. Связь между тимомой и миастенией представляется более прочной. У большинства больных как с тимомой, так и без нее эритропоэз угнетается под действием фиксирующего комплемент иммуноглобулина класса G, обладающего избирательной цитотоксичностью в отношении эритробластов костного мозга. У значительно меньшего числа больных обнаруживаются ингибиторы эритропоэтина. Иногда частичная красноклеточная аплазия сопровождает неходжкинские лимфомы. Л е ч е н и е . Поскольку у больных эритроциты практически не продуцируются, они становятся полностью зависимыми от трансфузий. При увеличении вилочковой железы ее рекомендуется удалять, что вызывает ремиссию в 50 % случаев. Если она имеет обычные размеры, то ее не удаляют, поскольку это не влияет на течение аплазии. Неэффективность тимомэктомии или отсутствие тимомы служат показанием к лечению кортикостероидами совместно с иммунодепрессантами (например, циклофосфамид). Результатом лечения часто бывает как длительная клиническая ремиссия, так и исчезновение из крови ингибирующего фактора. Миелофтизная анемия. Тяжелая форма анемии может наступить при инфильтрации костного мозга опухолями, гранулемами, развитии миелофиброзных процессов. Инфильтрирующие клетки могут принадлежать к местным (по отношению к костному мозгу) линиям и могут быть занесены извне как метастазы солидных опухолей (как правило, раковые). Чаще всего метастазируют в костный мозг с развитием анемии раковые опухоли молочной, предстательной и вилочковой же671

лез, желудка, легких. При этом по мере развития фиброзных изменений в костном мозге могут присоединяться гепато- и спленомегалия. Миелофтизная анемия может сопровождать развитие фиброзных процессов в костном мозге, обусловленных, как правило, миелоидной метаплазией (см. гл. 289). Гранулематозные изменения костного мозга отмечаются при далеко зашедшем туберкулезн4м процессе. Первичные нарушения накопления липидов (болезни Гоше и Ниманна — Пика) также иногда сопровождаются миелофтизной анемией. Сходная гематологическая картина наблюдается и при другом редком заболевании — мраморной болезни (остеопетроз). В результате инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками или гранулемами страдает как эритро-, так и тромбоцитопоэз. Продукция же нейтрофилов, напротив, обычно сохраняется в пределах нормы или даже усиливается. Представляется маловероятным, что анемия и тромбоцитопения обусловлены только простым «заполнением» костномозгового пространства не свойственными ему клетками. Помимо этого, извращается микроциркуляция в костном мозге с преждевременной реализацией в кровеносное русло незрелых клеток. В процессе миелофтиза развивается нормоцитарная нормохромная анемия. В крови появляются эритроциты разнообразной формы, особенно каплевидные и фрагментированные клетки с базофильными включениями. Более того, почти всегда удается выявить и нормобласты. Число ретикулоцитов нередко несколько увеличено (4—7 % ) . Однако при коррекции анемии и высвобождении незрелых клеток абсолютное число ретикулоцитов уменьшено, что отражает снижение продукции красных клеток. Обычно отмечается тромбоцитопения. Число лейкоцитов в крови часто бывает увеличено с заметным сдвигом ее формулы влево. Появление в крови незрелых миелоидных клеток и нормобластов составляет так называемую лейкоэритробластическую морфологическую картину, столь характерную для миелофтизной анемии. Выраженные изменения определяются в морфологическом строении костного мозга. Из-за его инфильтрации чужеродными клетками нередко не удается получить пунктат («сухой прокол»). Для диагностики более приемлемо гистологическое исследование костного мозга, позволяющее выявить изменения, свойственные лейкозам, лимфомам, или фокусы метастатического поражения и гранулемы. Следует помнить, что процесс в костном мозге чаще всего бывает очаговым, поэтому при однократном гистологическом исследовании не всегда удается выявить очаг основных изменений. Л е ч е н и е . Предпринимаются попытки добиться обратного развития первичного патологического процесса. На диссеминированные опухоли молочной и предстательной желез можно успешно воздействовать соответствующими гормонами. Особенно важно обследовать больного на предмет выявления туберкулезного процесса, поскольку он поддается воздействию специфических средств. Чаще, однако, несмотря на принимаемые меры, не удается сдержать развитие основного заболевания, и тогда приходится ограничиваться лишь поддерживающей терапией, например трансфузиями крови.

Список литературы Anasetti С. et al: Marrow transplantation for severe aplastic anemia. Long-term outcome in fifty "untransfused" patients. Ann Intern Med 104:461, 1986. Camilla В. М. et al: Aplastic anemia: Pathogenesis, diagnosis, treatment and prognosis. N Engl J Med 306:645, 1982. Clark D. A. et al: Studies on pure red cell aplasia. XI. Results of immunosuppressive treatment of 37 patients. Blood 63:277, 1984. Ellman L:. Bone marrow biopsy in the evaluation of lymphoma, carcinoma and granulomatous disease. Am J Med 60:1, 1976. Humphries R. K., Young N.: Aplastic anemia and stem cell biology, in Aplastic Anemia. New York, AR Liss, 1984. Krantz S. В., Dessypris E. N.: Pure red cell aplasia, in Hematopoietic Stem Cells, D. W. Golde and F. Takaka (eds). New York, Dekker, 1985. Rappeport J. M., Nathan D. G.\ Acquired aplastic anemia: Pathophysiology and treatment. Adv Intern Med 27:547, 1982. Speck B. et al: Treatment of severe aplastic anemia. Exp Hematol 14:126, 1986. Williams D. M. et al: Drug induced aplastic anemia. Semin Hematol 10:195, 1973. 672

ГЛАВА

291

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА Е. Доннал Томас (Е. Donnall Thomas) Отбор реципиентов. Трансплантация костного мозга — рациональный метод лечения лишь при болезнях костного мозга и при риске его заболевания, что ограничивает проведение интенсивного лечения больного. В трансплантате костного мозга содержатся не только донорские клетки миелоидной, эритроидной и мегакариоцитной линий, но и лимфоидные клетки и макрофаги. Рациональность трансплантации костного мозга можно показать на примере трех типов болезней, при которых она широко применяется. 1. Г е н е т и ч е с к и е б о л е з н и . При генетически обусловленных иммунодефицитах костный мозг трансплантируют с целью замены генетически дефектных элементов лимфоидной системы здоровыми клетками донора. При генетических болезнях типа большой талассемии вначале необходимо разрушить костный мозг больного, а затем заменить его здоровыми костномозговыми клетками. 2. А п л а с т и ч е с к а я а н е м и я . Независимо от этиологии при анемии исчезают элементы костного мозга, поэтому целью трансплантации служит замещение аномального костного мозга на нормально функционирующий. 3. О с т р ы й л е й к о з . При лейкозах (и других гематологических неоплазиях) трансплантация костного мозга преследует цель полной деструкции популяции лейкозных клеток, а попутно и здоровых костномозговых клеток при проведении интенсивной химио- и радиотерапии с последующей нормализацией функции костного мозга. Типы трансплантатов. С и н г е н н ы й трансплантат означает, что донор и реципиент генетически идентичны (однояйцовые, идентичные близнецы), а л л о г е н н ы й трансплантат — что донор и реципиент имеют разное генетическое происхождение. Х и м е р о й называют индивидуума, чей организм содержит живые пролиферирующие клетки различного генетического происхождения. А у т о л о г и ч н ы й трансплантат представляет собой предварительно заготовленные клетки костного мозга самого больного, которому их реимплантируют после химио- и/или радиотерапии. Выбор донора. Донор костного мозга должен быть здоровым. Донора или его полномочного представителя следует подробно проинформировать о предстоящей процедуре и получить от него согласие на ее проведение. Основной риск представляет собой анестезия. Помимо этого, выбор донора основывается на результатах проб на гистосовместимость. Несовместимость по эритроцитарным антигенным системам не служит противопоказанием для трансплантации костного мозга. Т и п и р о в а н и е а н т и г е н о в г и с т о с о в м е с т и м о с т и (см. гл. 63). Область HLA включает в себя ряд тесно сцепленных генных локусов, локализующихся на хромосоме 6. Сцепленные антигены, контролируемые генами, расположенными в соответствующей области хромосомы 6, называются гаплотипом. Каждый индивидуум имеет два гаплотипа, наследуемых от каждого родителя. Антигены HLA-A, HLA-B и HLA-C могут быть определены на лимфоцитах при помощи серологических реакций в микроцитотоксическом тесте. Антигены HLA-D идентифицируют с помощью смешанной культуры лимфоцитов. В настоящее время разработан метод серологической идентификации антигенов региона HLA-D путем типирования В-лимфоцитов. Эти тесно сцепленные генные локусы, каждый с большим количеством известных аллелей, придают региону HLA наибольшую сложность генетического полиморфизма из всех известных до настоящего времени. Несмотря на эту сложность, у родительской пары имеются всего четыре возможных гаплотипа и, следовательно, теоретически совпадение антигенов системы HLA у братьев и сестер составляет 25 %. Для трансплантации чаще всего используют костный мозг, полученный от идентичных по HLA сиблингов. Подготовка больного. Дети с тяжелыми формами комбинированного иммунодефицита подготовлены к трансплантации самой природой болезни. У всех других больных с сохраненным в той или иной степени иммунитетом успешное приживление трансплантата невозможно без предварительного лечения иммунодепрессантами. При апластической анемии для иммунодепрессивной подготовки больных 673

используют большие дозы циклофосфамида. Для подавления иммунитета и уничтожения лейкозных клеток больному проводят интенсивную химио- и радиотерапию. Чаще всего режим заключается во введении циклофосфамида с последующим облучением всего тела. Применяемые для подавления иммунитета дозы облучения, составляющие примерно 10 Гй, вполне достаточны для стойкого приживления трансплантата, тогда как летальная доза облучения для клеток костного мозга составляет всего 4—5 Гй. Больным с генетически обусловленными болезнями костного мозга до трансплантации проводят лечение бусульфаном или диметилбусульфаном для уничтожения аномальных клеток костного мозга, а также иммунодепрессантами (циклофосфамид). П о л у ч е н и е а с п и р а т а к о с т н о г о м о з г а и его и н ф у з и я . Наиболее приемлемы для получения костного мозга кости таза, хотя его можно получить и при пункциях грудины, ребер, а у детей — большой берцовой кости. Костный мозг аспирируют в условиях операционной под общим наркозом или спинномозговой анестезией путем многократных пункций гребней подвздошных костей. У взрослых объем получаемой смеси клеток крови и костного мозга составляет 500—800 мл. После каждой пункции аспират смешивают с гепарином и тканевой питательной средой. По окончании процедуры костный мозг пропускают через сеть из нержавеющей стали для раздробления кусочной ткани, а затем вводят больному внутривенно. Стволовые клетки костного мозга проходят через сосуды легких, а последующая их пролиферация и восстановление клеточности костного мозга почти всегда ограничены медуллярными полостями. Уход за бальными с иммуно- и миелодепрессией. Обычно требуется 2—4 нед для того, чтобы трансплантированный костный мозг начал продуцировать нормальные клеточные элементы крови. Уход за больным в этот период имеет жизненно важное значение. Ему должны быть созданы условия, позволяющие с наибольшей эффективностью изолировать его от воздействия факторов внешней среды. Если число тромбоцитов сохраняется на уровне примерно 20- 10а/л, трансфузии тромбоцитов обычно не показаны. Если же оно снижается (особенно на фоне повышенной кровоточивости), тромбоцитную массу вводят до тех пор, пока число тромбоцитов не достигнет 20- 10а/л. Развитие рефрактерности к переливаемым тромбоцитам, полученным от случайных доноров, свидетельствует о необходимости подбора донора по антигенам гистосовместимости. Ацетилсалициловая кислота и другие лекарственные препараты, подавляющие функциональную активность тромбоцитов, назначать не следует. Не существует единого мнения о проведении профилактических трансфузий гранулоцитной массы как рутинной процедуры в клинической практике. А поэтому их проведение не рекомендуется. Трансфузии гранулоцитов (см. гл. 56 и 84) могут быть показаны при любых сколько-нибудь значимых инфекционных процессах у больных с гранулоцитопенией. По мере необходимости для купирования симптоматики анемии переливают эритроцитную массу (гематокрит должен поддерживаться на уровне 25 % ) . Все переливаемые компоненты крови должны быть предварительно облучены в дозе 1,5 Гй для инактивирования лимфоцитов, которые могут вызвать развитие реакции трансплантат против хозяина. Поскольку инфекции создают постоянную угрозу жизни больного, часто производят бактериологическое исследование крови и мочи. Повышение температуры тела (38,5 °С) у больного с гранулоцитопенией с высокой степенью вероятности свидетельствует о развитии инфекционного процесса. Лихорадочное состояние, сопровождающееся клиническими признаками бактериемии либо продолжающаяся более 24 ч, служит показанием к началу системной антибактериальной терапии, в том числе и при отрицательных результатах бактериологических исследований. Начальная антибактериальная терапия обычно заключается в назначении аминогликозидов, активных в отношении Pseudomonas (гентамицин, тобрамицин, амикацин), а также карбенициллина или тикарциллина в сочетании с другими антибиотиками, которые назначают, исходя из результатов бактериологического анализа (см. гл. 84 и 88). В последующем при отрицательных результатах бактериологического исследования, но персистирующей лихорадке, может быть рассмотрена возможность лечения триметопримом с сульфаметоксазолом либо амфотерицином. Если лечение начато антибиотиками широкого спектра действия, то его следует продолжать до тех пор, пока число гранулоцитов не превысит 0,2- 109/л, несмотря на исчезновение клинических проявлений инфекционного процесса. 674

У многих больных к моменту трансплантации костного мозга снижено питание, что обусловлено как самим болезненным процессом, так и лечебными мероприятиями. Проводимые перед трансплантацией подготовительные мероприятия приводят к появлению у больного тошноты, рвоты, развитию воспалительных изменений в слизистых оболочках, в результате чего в течение нескольких дней он не может принимать пищу. Для купирования этих явлений обычно прибегают к помощи катетеризации вен: катетер Broviac в модификации Hickman позволяет проводить больному парентеральное питание, вводить лекарственные средства, компоненты крови, а также получать пробы крови для анализа. Несмотря на то что иногда при развитии инфекции или подозрении на нее катетер приходится удалять, у 90 % больных его удается оставлять на месте примерно в течение 3 мес, т. е. в течение всего необходимого периода. Приживление трансплантата и показатели приживления. О приживлении костного мозга свидетельствуют увеличение в крови числа гранулоцитов и тромбоцитов и появление ретикулоцитов. В среднем время, в течение которого концентрация гранулоцитов достигает 1- 10'(/л, составляет 26 дней. Число тромбоцитов начинает увеличиваться, как правило, на 1—2 нед позднее. О приживлении трансплантата судят по данным цитогенетического анализа, изучению генетических маркеров крови и/или по набору фрагментов ДНК, полученных с помощью ограничивающих ферментов, что позволяет дифференцировать клетки донора от клеток хозяина. Регенерирующий костный мозг обычно полностью представлен донорскими клетками. У некоторых больных на протяжении нескольких недель обнаруживается и некоторое число клеток хозяина, и лишь в редких случаях количество клеток «хозяина» увеличивается с неизбежной репопуляцией ими костного мозга. Осложнения, развивающиеся после приживления. После успешного приживления трансплантата могут развиться: 1) его отторжение (преимущественно у больных с апластической анемией); 2) инфекции, в том числе ранние бактериальные или поздние оппортунистические (например, цитомегаловирусная интерстициальная пневмония); 3) острая реакция трансплантат против хозяина (ТПХ), обусловленная иммунологической активностью трансплантированных лимфоидных элементов по отношению к тканям реципиента; 4) хроническая реакция ТПХ; 5) рецидив лейкоза; 6) множественные осложнения в виде геморрагического цистита, кардиомиопатии, формирования катаракты, лейкоэнцефалопатии, бесплодия, веноокклюзионной болезни. Клинические результаты трансплантации костного мозга. И м м у н о д е ф и ц и т н ы е з а б о л е в а н и я . Несмотря на редкость этих заболеваний, среди показаний к трансплантации костного мозга им отводится особое место, так как больным в период подготовки к трансплантации необязательно проводить лечение иммунодепрессантами. Поскольку миелоидный росток у них остается обычно интактным, быстрота приживления трансплантата не имеет существенного значения. Впервые трансплантация костного мозга от HLA-идентичного донора была осуществлена больному с иммунодефицитом, а в последующие 15 лет успешного восстановления функций костного мозга удалось добиться примерно у 100 подобных больных. Генетически обусловленные гематологические аном а л и и . В литературе имеются сообщения о трансплантациях костного мозга при синдромах Костмана (хроническое нарушение гранулоцитопоэза), Чедиака — Хигаси, Блэкфана — Даймонда, наследственной апластической анемии и серповидно-клеточной анемии (один случай трансплантации костного мозга по поводу развития лейкоза). Особый интерес представляет трансплантация костного мозга больным талассемией, которая служит частой причиной смерти детей во многих странах мира. В высокоразвитых странах лечение с помощью трансфузий и хелатов позволяет увеличить продолжительность жизни больных на 10—30 лет, что, однако, требует больших материальных затрат. В 1981 г. больному с большой талассемией после предварительного лечения диметилбусульфаном и циклофосфамидом трансплантировали костный мозг от HLA-идентичной старшей сестры, которая не была носителем аномального гена. В результате исчезли как клинические, так и лабораторные признаки болезни, а дальнейший рост и развитие больного протекали нормально. С тех пор произведено уже почти 80 трансплантаций костного мозга больным с большой талассемией. Примерно 10 % детей умерли от ос675

ложнений трансплантации, а у 15 % наступила регенерация их собственного костного мозга с возобновлением большой талассемии. Остальные 75 % больных можно считать излеченными, хотя 10—15 % из них проводят соответствующее лечение по поводу хронической реакции ТПХ. Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что трансплантация костного мозга позволяет полностью излечить больных с генетически обусловленными аномалиями системы гемопоэза, которые в настоящее время не корригируются другими методами. Большие надежды возлагаются на метод трансплантации генов, который в настоящее время проходит лабораторные испытания. Т р а н с п л а н т а ц и я к о с т н о г о м о з г а при т я ж е л ы х ф о р м а х а п л а с т и ч е с к о й а н е м и и (см. гл. 290). При традиционном лечении больного с апластической анемией прогноз остается неблагоприятным и вполне естественно, что в этом случае он становится кандидатом для трансплантации костного мозга. Трансплантация костного мозга от НLA-идентичных доноров. Больным с тяжелой формой апластической анемии костный мозг трансплантируют после лечения иммунодепрессантами. Наиболее широко используют режим, при котором на протяжении 4 дней больному вводят циклофосфамид в дозе 50 мг/ (кг- сут), а через 36 ч производят трансплантацию. Первые два сообщения об успешном приживлении костного мозга при этом заболевании относятся к 1972 г. Через 14 лет оба больных остались живы, а их состояние было вполне удовлетворительным. По этическим соображениям первые трансплантации костного мозга проводились только при неэффективности традиционных методов лечения. Им уже были проведены многочисленные гемотрансфузий, а многие из них к этому времени страдали от различных тяжелых инфекций. У '/я больных трансплантат отторгался, длительные сроки его переживаемости отмечены только у 40—50 % больных. Исследования в эксперименте на собаках показали, что при гемотрансфузиях возможна сенсибилизация донора с последующим отторжением трансплантата. Таким образом, при диагностике апластической анемии на ранних стадиях больным показана пересадка костного мозга до начала проведения гемотрансфузий. Подобный подход позволил увеличить относительное число длительно живущих больных до 80 %. Исходя из всего этого, тотчас после установления диагноза больные и их родственники должны быть типированы по тканевым антигенам гистосовместимости. При обнаружении подходящего донора следует еще до появления необходимости гемотрансфузий осуществить миелотрансплантацию. Однако многие больные с тяжелой формой апластической анемии обращаются к врачу с явлениями повышенной кровоточивости и/или инфекциями. В этом случае гемотрансфузию проводят по неотложным показаниям. Для подобных больных были разработаны другие схемы предварительной подготовки, позволяющие избежать отторжения трансплантата и увеличить продолжительность жизни. К ним относятся: 1) введение прокарбазина и антитимоцитарного глобулина до проведения стандартного лечения циклофосфамидом; 2) облучение (после лечения циклофосфамидом) всего тела в дозе 3 Гр; 3) облучение (после введения циклофосфамида) в дозе 8 Гр всего тела, за исключением легких» доза облучения которых составляет 4 Гр; 4) облучение (после введения циклофосфамида) всех лимфатических узлов в дозе 7,5 Гр. Другие режимы основаны на том факте, что у больных, которым было трансплантировано меньшее количество донорских клеток, повышается риск отторжения трансплантата. Поскольку введение большего числа донорских клеток нецелесообразно, в качестве дополнительного их источника используют мононуклеарные клетки периферической крови. Перед трансплантацией костного мозга проводят стандартное лечение иммунодепрессантами (циклофосфамид). Затем на протяжении 3—5 дней после трансплантации реципиенту внутривенно вводят необлученные in vitro донорские лейкоциты, полученные из четырех доз крови методом лейкофереза. Этот метод трансплантации позволяет у многих больных, перенесших гемотрансфузий, успешно разрешить проблемы, связанные с отторжением трансплантата. Согласно опубликованным данным, длительной продолжительности жизни удается добиться у 50—75 % больных. Трансплантация костного мозга от однояйцевого близнеца. Апластическая анемия относится к редко встречающимся заболеваниям, и, естественно, еще реже она развивается у одного из однояйцевых близнецов. Тем не менее ряд трансплантаций костного мозга по поводу тяжелой формы апластической анемии был осу676

ществлен с использованием клеток костного мозга, донором которого служит однояйцевый близнец. У отдельных больных успешную трансплантацию удалось осуществить обычным внутривенным введением клеток без предварительного лечения иммунодепрессантами. Этот результат свидетельствует в пользу концепции, согласно которой апластическая анемия развивается за счет приобретенной аномалии стволовой клетки, а восстановить нормальный гемопоэз можно с помощью трансплантации нормальной сингенной стволовой клетки. В то же время у некоторых больных не удалось нормализовать функцию костного мозга путем простой инфузии клеток. В этих случаях с целью подавления иммунитета использовали циклофосфамид, после чего повторно инфузировали клетки костного мозга идентичного близнеца, в результате чего нормализовался гемопоэз. По-видимому, в основе подобных случаев лежат либо иммунные механизмы, либо нарушения регуляции клеточного роста. Каков бы ни был механизм развития апластической анемии, у тех редких больных, которые имеют генетически идентичного близнеца, определяется 90 % вероятность полного излечения с помощью трансплантации костного мозга. Т р а н с п л а н т а ц и я к о с т н о г о м о з г а при о с т р ы х лейкоз а х . Острые лейкозы (см. гл. 292) служили моделью злокачественного повреждения костного мозга для разработки лечения с применением интенсивной химиорадиотерапии и миелотрансплантации. Практически все схемы подготовки больных к трансплантации костного мозга включали в себя облучение всего тела в сверхлетальных дозах. Эта необходимость объясняется тем, что: 1) в большинстве случаев в экспериментах на животных была показана эффективность для трансплантации костного мозга тотального облучения в сверхлетальных дозах; 2) облучение служит эффективным средством уничтожения лейкозных клеток; 3) ионизирующее излучение проникает в так называемые привилегированные участки костного мозга, недоступные для химиотерапевтических препаратов; 4) ионизирующее излучение само по себе оказывает мощное иммунодепрессивное действие. Трансплантация костного мозга от НLA-идентичного донора при рецидиве острого лейкоза. Поначалу по этическим соображениям трансплантацию костного мозга проводили только в случае рецидива острого лейкоза после проведения комбинированной химиотерапии. Возможности любого метода лечения больных в конечной стадии болезни ограничены из-за очень большой массы лейкозных клеток, грануло- и тромбоцитопении и нередко из-за развития инфекций, обусловленных резистентными к антибиотикам бактериями и грибами. На ранних стадиях при подготовке к трансплантации ограничивались тотальным облучением в дозе 10 Гр. Впоследствии для более полного разрушения лейкозных клеток в течение нескольких дней перед облучением и трансплантацией вводили циклофосфамид. Эти больные в поздние стадии лейкоза очень часто умирают, что связано с его прогрессированием к тому моменту, когда производят трансплантацию, развитием реакции ТПХ, оппортунистическими инфекциями или рецидивом лейкоза. Результаты анализа выживаемости больных после трансплантации костного мозга свидетельствуют о том, что всего у 10 % из них она достаточно продолжительна (максимальный показатель в настоящее время составляет 14 лет). По-видимому, этих больных можно считать излеченными с учетом того, что поддерживающая терапия им не проводится. Группы специалистов по трансплантации костного мозга используют и другие схемы химио- и радиотерапии для подготовки больных к трансплантации в поздние стадии болезни, однако число лиц, выживающих в течение продолжительного времени после этой процедуры, не превышает 5— 15 %. Трансплантация костного мозга от HLA-идентичного донора при остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ). Тот факт, что у некоторых больных в поздние стадии острого лейкоза после трансплантации костного мозга может наступить излечение, позволяет сделать предположение о возможности транспланатции в более ранние стадии болезни. Многие больные, особенно дети из группы невысокого риска, могут быть излечены только после комбинированной химиотерапии, однако при рецидиве очень редко удается увеличить продолжительность жизни больного. Таким образом, было решено проводить пересадку костного мозга во время второй или последующей ремиссии. Установлено, что некоторые из этих больных могут умереть в результате ранних осложнений трансплантации, впрочем ее риск представляется приемлемым, если действительно некоторые больные могут быть излечены. Боль677

шинство трансплантологов сообщают о продолжительной выживаемости больных после трансплантации и несомненном излечении 25—40 % из них. Основной проблемой при трансплантации костного мозга служит рецидив лейкоза. Рецидивы, обусловленные пролиферацией клеток организма хозяина, отражают неэффективность подготовки больного, направленной на уничтожение остаточной популяции лейкозных клеток. Трансплантация костного мозга or HLA-идентичного донора при острых нелимфобластных лейкозах (ОНЛ) в периоде ремиссии. В отличие от больных с ОЛЛ прогноз при ОНЛ, даже у больных, находящихся в периоде первой ремиссии, неблагоприятен. При проведении комбинированной химиотерапии средняя продолжительность первой ремиссии в большинстве случаев составляет 12—15 мес и лишь 20 % больных выживали в течение 5 лет от начала лечения. Исходя из этого, с точки зрения этики вполне оправдано проведение трансплантации костного мозга этим больным. В первых сериях наблюдений из 19 больных, которым трансплантация была произведена в период первой ремиссии, у 11 (58%) продолжительность ремиссии без рецидивов составляла 6—9 лет от момента трансплантации. К настоящему времени имеются сообщения о нескольких сотнях трансплантаций костного мозга, причем о 45—70 % больных, выживших в течение продолжительного времени. Трансплантация костного мозга при хроническом гранулоцитарном лейкозе (ХГЛ). Термин «хронический» нельзя считать в этом случае удачным. По данным большинства наблюдений, средняя выживаемость при этом заболевании составляет 30—40 мес (см. гл. 289). Несмотря на то что у небольшой части больных хроническая фаза достаточно продолжительна, в целом прогноз неблагоприятен. При бластном кризе лечение обычно оказывается неэффективным. В отдельных случаях, когда властные клетки похожи на лимфобласты (определяется активность терминальной трансферазы) или обладают гипердиплоидным набором хромосом, непродолжительный эффект в течение нескольких месяцев может быть получен от винкристина и преднизолона. Костный мозг больным ХГЛ трансплантировали от HLA-идентичных доноров в период властного криза. Как и ожидалось исходя из опыта миелотрансплантаций в период рецидива при остром лейкозе, летальность оказалась очень высокой. Однако 10—20 % больных выживали в течение продолжительного времени, причем клетки, содержащие Rh'-хромосому, у них не определялись, что, по-видимому, означало полное излечение. В дальнейшем костный мозг от генетически идентичных однояйцевых близнецов пересаживали больным в хронической фазе ХГЛ. Доноры были как с клинической, так и с гематологической точки зрения здоровы. После трансплантации, произведенной после предварительного лечения циклофосфамидом с облучением, полная гематологическая и цитогенетическая ремиссия наступила у 11 из 12 больных. Через 30 мес после трансплантации у одного больного развился рецидив, и через 51 мес он умер. У двух других больных рецидив развился по типу хронического лейкоза. Остальные 8 больных на протяжении 5—9 лет после трансплантации остаются здоровыми как с клинической, так и с цитогенетической точки зрения. Результаты сингенной трансплантации костного мозга свидетельствуют о возможности полного уничтожения Ph'-положительного лейкозного клона. Таким образом, при хроническом ХГЛ вполне целесообразна трансплантация костного мозга от аллогенных доноров. Семь групп трансплантологов к настоящему времени уже опубликовали результаты трансплантаций костного мозга от HLA-идентичных доноров примерно 200 больным с хроническим ХГЛ. Большая продолжительность жизни отмечена у 50—70 % больных, причем отсутствие в клетках большинства из них Ph'-хромосомы свидетельствует о полном излечении. Трансплантация костного мозга при острых лейкозах от НLA-неидентичных доноров. Опыт трансплантаций костного мозга в США показывает, что только для '/.) больных с острым лейкозом удается найти HLA-совместимого брата или сестру. Некоторые трансплантологи предприняли осторожные попытки трансплантировать костный мозг, полученный от других категорий доноров. В одном из исследований пары (кровные родственники) донор — реципиент были идентичны по одному из гаплотипов HLA и по одному или нескольким генным локусам другого гаплотипа HLA. В случаях, когда донор и реципиент имели отличия лишь в одном генном локусе, результаты пересадки были практически теми же, что и при тран678

сплантации костного мозга от HLA-идентичного донора. Определенное значение в исходе операции имела стадия болезни, в которую производилась трансплантация. Частота реакции ТПХ была выше, однако в причинах смерти больных существенной разницы не отмечалось. Делать какие-либо выводы о подобном варианте трансплантации, в частности о влиянии на ее исход родственных отношений донора и реципиента или различий в определенных генных локусах HLA, еще рано, так как трансплантации были произведены у очень ограниченного числа больных. Серологические методы типирования антигенов системы HLA создают техническую возможность подбора донора, не связанного родством с реципиентом (по крайней мере, для реципиентов с наиболее часто встречающимися гаплотипами), при широком выборе потенциальных доноров, чьи антигенные детерминанты системы HLA были типированы заранее. К настоящему времени уже проведено некоторое число подобных трансплантаций, некоторые из них были успешными, однако в ряде случаев они закончились неудачей из-за реакции ТПХ. Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о вероятной возможности трансплантации костного мозга реципиенту от несвязанного с ним родством донора. А у т о т р а н с п л а н т а ц и я к о с т н о г о м о з г а . Метод получения и криоконсервирования костного мозга был разработан более 29 лет назад. Костный мозг больного может быть подвергнут криоконсервированию в период проведения ему интенсивной химио- и радиотерапии, а затем реимплантирован ему во избежание летальной аплазии костного мозга. Подобный путь представляется очень привлекательным, поскольку позволяет избежать развития реакции ТПХ. При аутотрансплантации костного мозга необходимо учитывать, что: 1) трансплантат не должен содержать малигнизированных клеток; 2) аутотрансплантация костного мозга оказывает защитное действие только в отношении гемопоэза; если проводимая химио- и радиотерапия оказывает токсическое действие на другие органы и системы, то аутотрансплантация костного мозга окажется неэффективной; 3) опухоль должна реагировать на химио- и радиотерапию таким образом, чтобы сверхлетальные дозы оказывали выраженное тумороцидное действие; к сожалению, при существующих противоопухолевых средствах лишь очень немногие опухоли можно отнести к этой категории; 4) история болезни больного должна быть оформлена таким образом, чтобы была ясна роль аутотрансплантации костного мозга. В экспериментах на животных можно показать, что те из них, которые подверглись «сверхлетальной» химио- и радиотерапии с последующей трансплантацией сингенного костного мозга, выживают, тогда как те, которым трансплантация не проводилась, погибают. По понятным причинам подобные эксперименты на человеке провести невозможно. Ограниченное применение аутотрансплантации костного мозга в клинической практике связано в основном с невозможностью удовлетворить перечисленным четырем условиям. Тем не менее перспективы аутотрансплантации костного мозга представляют большой интерес, причем уже были достигнуты некоторые обнадеживающие результаты. По всей видимости, к опухолям, которые подвергаются значительной регрессии в ответ на интенсивную химио- и радиотерапию, можно отнести болезнь Ходжкина, неходжкинские лимфомы, мелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы, опухоли яичек и яичников. Методы удаления опухолевых клеток из костномозгового трансплантата включают в себя как физическое отделение, так и деструкцию химиотерапевтическим препаратом или моноклинальными антителами. В некоторых центрах трансплантации пересаживают криоконсервированные аутотрансплантаты с восстановлением гемопоэза у большей части больных. Однако в настоящее время еще слишком рано оценивать клиническую значимость этих методов при отдельных заболеваниях. Иммунологические аспекты трансплантации костного мозга. О т т о р ж е н и е т р а н с п л а н т а т а . Под термином «отторжение трансплантата» понимают феномен, когда трансплантированный костный мозг начинает функционировать, однако через несколько дней или недель внезапно уменьшается количество клеточных элементов в периферической крови, а в биоптате костного мозга отсутствуют миелоидные элементы. Иммунологически опосредованное отторжение трансплантата обусловлено сенсибилизацией предыдущими гемотрансфузиями. Более того, неадекватная иммунодепрессивная терапия, проводимая до трансплантации, способствует развитию подобной реакции. Трансплантат довольно часто отторга679

ется у больных с апластической анемией, но редко при лейкозах, что, видимо, связано с влиянием нескольких факторов: 1) гемотрансфузии больным лейкозом осуществляются в основном в периоды лечения противолейкозными средствами, которые оказывают еще и иммунодепрессивное действие; химиотерапия позволяет предотвратить сенсибилизацию к трансплантационным антигенам, которые содержат переливаемые продукты крови; 2) лейкоз сам по себе оказывает повреждающее действие на лимфоидную систему, и, таким образом, само заболевание препятствует сенсибилизации; 3) больным лейкозом перед трансплантацией костного мозга проводится более активная иммунодепрессивная терапия, чем больным с апластической анемией. Неудачи трансплантации костного мозга могут быть обусловлены и другими причинами, не связанными с иммунными механизмами. При отторжении трансплантата какого-либо важного органа, например почки, легко можно наблюдать гистологические проявления отторжения, но при отторжении костномозгового трансплантата это невозможно: миелоидная ткань просто исчезает. Из других механизмов отторжения можно отметить: 1) недостаточное количество стволовых клеток в донорском костном мозге или их дефицит; 2) дефекты микроокружения в донорском костном мозге реципиента; 3) аллогенную резистентность, не связанную с HLA; 4) чувствительность костного мозга донора к тому же самому этиологическому фактору (факторам), который ответствен за развитие первоначального патологического процесса. О с т р а я р е а к ц и я т р а н с п л а н т а т п р о т и в х о з я и н а (ТПХ). Об «изнурении» или «болезни малорослости» у новорожденных мышей и других грызунов, которым после тотального облучения в летальных дозах вводили аллогенные" гемопоэтические клетки, сообщалось много лет назад. Подобные наблюдения впоследствии были подтверждены и у других животных, а также у человека. Подобное состояние развивается за счет иммунной активности лимфоидных клеток донора (в основном Т-ряда), направленной против тканей хозяина. Эта реакция и ее последствия представляют одно из самых серьезных осложнений трансплантации костного мозга. Примерно у половины больных после трансплантации костного мозга от HLA-идентичных братьев или сестер и лечения иммунодепрессантами развивалась умеренная или тяжелая форма реакции ТПХ. При острой реакции ТПХ в процесс вовлекаются кожа, желудочно-кишечный тракт и/или печень. Первым признаком развития реакции служит кожная сыпь. Дисфункция кишечника проявляется диареей, возможно в дальнейшем появление болей в животе и кишечной непроходимости. Вовлечение в процесс печени отражается в повышении уровня билирубина, активности щелочной фосфатазы и глутаматоксалоацетаттрансферазы в сыворотке. Реакция ТПХ сопровождается тяжелой формой иммунодефицита, и больные нередко умирают от инфекций. Поскольку реакция ТПХ представляет собой иммунный процесс, то и попытки ее предупреждения основаны на применении иммунодепрессантов. Из многочисленных испытанных препаратов наиболее зарекомендовали себя метотрексат и циклофосфамид. Стандартная схема лечения метотрексатом заключается в том, что в 1-й день после трансплантации его вводят в дозе 15 мг/м2, на 3-й, 6-й, 11-й и 2 18-й день — по 10 мг/м , а затем — еженедельно до 102-го дня после трансплантации в той же дозе. Схема применения циклофосфамида предусматривает введение пяти доз (по 7,5 мг/кг) через день, начиная с 1-го дня после трансплантации, а затем дополнительно с неравномерными интервалами между введением. Несмотря на лечение иммунодепрессантами, реакция ТПК остается серьезной проблемой. К новым иммунодепрессантам относится циклоспорин. В основном его используют при трансплантации таких органов, как почки, сердце, печень. Для сравнения эффективности метотрексата и циклоспорина в предупреждении реакции ТПХ были проведены рандомизированные испытания, в результате которых не отмечено разницы в выживаемости больных при использовании того и другого препарата. Однако циклоспорин более предпочтителен, поскольку не вызывает воспалительных изменений в слизистых оболочках, как метотрексат, и не подавляет функцию трансплантированного костного мозга (его эффективное функционирование начинается на одну неделю раньше, чем при использовании метотрексата). Циклоспорин нефротоксичен, кроме того, реципиент нередко получает одновременно и другие нефротоксичные препараты, например амфотерицин для предупреждения возможной грибковой инфекции. Уровень креатинина и циклоспорина в крови необходимо контролировать 680

постоянно и тщательно, чтобы при угрозе нарушений функций почек немедленно уменьшить дозу препарата. Были предприняты попытки разработать подходы к лечению больных с уже развившейся реакцией ТПХ. Реципиентам HLA-идентичного костного мозга вводили кроличий или козлиный антитимоцитарный глобулин, при этом у отдельных больных отмечали их некоторую эффективность. В других случаях (при отсутствии контрольной группы больных из-за этических соображений) аналогичные результаты были получены при использовании преднизолона, лошадиного антитимоцитарного глобулина и циклоспорина. Несмотря на попытки лечения, около '/< больных с умеренной или тяжелой формой реакции ТПХ умирают. Совершенно ясно, что лечение неудовлетворительно, поэтому для профилактики реакции ТПХ и лечения больных необходимо искать новые подходы. В настоящее время разрабатываются методы элиминации Т-клеток, которые считаются ответственными за развитие реакции ТПХ, из трансплантата при одновременном сохранении гемопоэтических стволовых клеток. Один из вариантов заключается в обработке костного мозга лектином, вызывающим агглютинацию Т-клеток с последующим их удалением. Возможно и применение моноклональных антител, которые реагируют с Т-клетками человека и их субпопуляциями. Эти антитела используют в комплексе с комплементом или токсичными препаратами (например. А-цепи рицина), чтобы образовался иммунотоксин. Предварительные результаты свидетельствуют о снижении частоты и уменьшении тяжести реакции ТПХ при применении этих препаратов, хотя несколько повышается частота недостаточности трансплантата, природу которой еще продолжают изучать. Х р о н и ч е с к а я р е а к ц и я ТПХ. Хроническая реакция ТПХ развивается примерно у ' /\ выживших в течение более 100 дней реципиентов костного мозга от HLA-идентичного донора. Проявляется она кожной патологией, кератоконъюнктивитом, воспалением слизистых оболочек полости рта, стриктурами пищевода. В процесс вовлекается тонкий и толстый кишечник, развивается почечная недостаточность, присоединяются хронические процессы в печени, общее истощение. Гистологически болезнь напоминает системные коллагеновые болезни, особенно morphea и lupus erythematosus profundus. Хроническая реакция ТПХ может сопровождаться рецидивирующими инфекциями, которые иногда приводят к смерти больного. Вначале предпринимались попытки лечения больных с хронической реакцией ТПХ короткими курсами с использованием антитимоцитарного глобулина или пролонгированным приемом преднизолона, однако они оказались неэффективными. Применение преднизолона в сочетании с прокарбазином, циклофосфамидом или азатиоприном позволяет добиться излечения в 80 % случаев, хотя лечение может продолжаться в течение 1—2 лет. В 20 % случаев больные остаются тяжелыми инвалидами. Предпринимаются попытки лечения этих рефрактерных больных циклоспорином и стероидными гормонами. В о с с т а н о в л е н и е и м м у н н ы х ф у н к ц и й . Практически у всех больных после трансплантации костного мозга от HLA-идентичных доноров трансплантат функционально активен и обеспечивает адекватное количество гранулоцитов и тромбоцитов в периферической крови. Тем не менее больные восприимчивы (особенно в первые 3 мес) к оппортунистическим инфекциям. Примерно у '/D из них развивается интерстициальная пневмония, которая в половине случаев бывает цитомегаловирусной. Уровень смертности больных при пневмониях составляет 80 %• Высокая частота инфекций обусловливается медленным восстановлением иммунных функций организма, на которые неблагоприятно влияет как сама реакция ТПХ, так и попытки ее профилактики и лечения больного. К счастью, к концу первого года после трансплантации костного мозга иммунитет у большей части больных восстанавливается и они могут вести обычный образ жизни. Т о л е р а н т н о с т ь . Длительно живущие здоровые реципиенты аллогенного костного мозга представляют собой истинные химеры. Миелоидные, лимфоидные клетки, а также клетки моноцитарно-макрофагальной системы у них практически полностью представлены донорскими клетками. Ясно, что эти донорские клетки толерантны к клеткам тканей хозяина. Изучение этой толерантности — один из интереснейших вопросов иммунобиологии, хотя еще нет достаточно четкого понимания статуса толерантности. По меньшей мере три механизма задействованы в обеспечении толерантности: классическая толерантность, толерантность за счет блокирующих факторов и толерантность, обеспечиваемая супрессорными клетками. 681

В о з р а с т р е ц и п и е н т а . Вероятность успешной аллогенной трансплантации костного мозга обратно пропорциональна возрасту реципиента. Например, в течение продолжительного времени выживали примерно 75 % больных с ОНП в возрасте 20 лет, которым костный мозг трансплантировали в период первой ремиссии, и лишь 40 % больных, возраст которых был 30—50 лет. Эти различия объясняются прежде всего большей частотой и тяжестью реакции ТПХ у больных более старшего возраста. В большинстве трансплантационных центров не проводят операции трансплантации больным в возрасте старше 50 лет. Возрастные ограничения, однако, не касаются сингенных трансплантаций, поскольку при этом не развивается реакции ТПХ, хотя больные в возрасте старше 50 лет не столь хорошо переносят интенсивную подготовку, как более молодые. Рецидив лейкоза после трансплантации. Ч а с т о т а р е ц и д и в о в . У больных лейкозом, которым костный мозг трансплантировали во время рецидива или второй ремиссии, лейкоз постоянно рецидивировал в первый год после трансплантации, во второй год частота рецидивов снижалась, а позднее они наступали крайне редко. Примерно 35 % больных можно считать излеченными, тогда как у 65 % развивались рецидивы. Однако, если трансплантацию производили в первую ремиссию, то они развивались лишь у 25 % больных. Таким образом очевидно, что именно рецидивы лейкоза после пересадки костного мозга служат основной проблемой у больных, которым трансплантацию производили во время рецидива или второй ремиссии. Низкая частота рецидивов у больных, которым трансплантация была осуществлена во время первой ремиссии, может объясняться наличием у них очень малого количества остаточных лейкозных клеток в момент трансплантации костного мозга. Более того, вполне возможно, что лейкозные клетки у больных, находящихся в первой ремиссии, еще не приобрели достаточной устойчивости к воздействию химиопрепаратов. Р е ц и д и в л е й к о з а . Для определения принадлежности лейкозных клеток хозяину или донору используют генетические маркеры клеток крови, проводят цитогенетический анализ, а также анализ ДНК при помощи ферментов рестрикции. У большинства больных лейкозные клетки являются собственными клетками организма. Однако сообщается о 10 случаях, когда они имели несомненно донорское происхождение. Механизм трансформации донорских клеток остается неизвестным. В трех случаях установлена лимфобластная лимфома: развившаяся за счет донорских клеток. Обнаружение в них генома вируса Эпстайна—Барра свидетельствует о его участии в этой трансформации. Т р а н с п л а н т а т п р о т и в л е й к о з а . При аллогенной трансплантации костного мозга очень трудно получить подтверждение в пользу существования эффекта трансплантат против лейкоза из-за высокого уровня смертности среди больных с тяжелой формой реакции ТПХ. Статистический анализ свидетельствует о том, что относительная частота рецидивов у больных, которым костный мозг трансплантировали в период рецидива или (при ОЛЛ) второй ремиссии, была в 2' /а раза выше при отсутствии реакции ТПХ, чем при ее развитии. У реципиентов аллогенного костного мозга при отсутствии реакции ТПХ частота рецидивов была практически та же, что и при сингенной трансплантации. Таким образом, субклиническая реакция ТПХ не способна уменьшить частоту рецидивов. Заключение. Трансплантация костного мозга — процедура крайне сложная, поэтому она должна производиться только группой специалистов, имеющих все необходимое техническое обеспечение для получения оптимального результата. В настоящее время число специалистов быстро увеличивается. Совершенно очевидно, что трансплантация костного мозга представляет собой дорогостоящее мероприятие в основном из-за стоимости госпитального обеспечения, но ее удалось уменьшить за счет того, что трансплантацию стали производить в более ранние стадии болезни. В трех центрах США. (UCLA, Children's Orthopedic Medical Center of Seattl, Royal Marsden Hospital) был проведен сравнительный анализ стоимости трансплантации костного мозга и комбинированной химиотерапии, и оказалось, что лечение современными химиопрепаратами обходится дороже. Этические проблемы в отношении донора и реципиента, а также риск смертельного исхода в первые 1 — 3 мес после трансплантации ограничивают ее использование в клинической практике. Однако более продолжительные сроки выживаемости при трансплантации костного мозга по сравнению с традиционными методами лечения, а также возможность полного излечения, чего нельзя добиться обычными методами лечения, облегчают разрешение этических проблем. Имеются сведения о применении 682

этого метода лечения и при других злокачественных новообразованиях, а также ряде генетических заболеваний. Быстрое развитие на современном этапе трансплантации костного мозга создает предпосылки для ее широкого практического применения.

Список литературы Appelbaum F. R. et al: Treatment of aplastic anemia by bone marrow transplantation in identical twins. Blood 55:1033, 1980. Beatty P. G. et al: Marrow transplantation from donors other than HLA genotypically identical siblings: The immunogenetics of acute graft versus host disease, in Histo compatibility Testing 1984, ED Albert et al (eds). New York, Springer-Verlag, 1984, p. 670. Blume K. G. et al: Bone-marrow ablation and allogeneic marrow transplantation in acute leukemia: Clinical candidacy and outcome. N EngI J Med 302:1041, 1980. Bortin M. M., Rimm A. A. For the Advisopy Committee of the International Bone Marrow Transplant Registry: Severe combined immunodeficiency disease: Characterization of the disease and results of transplantation. JAMA 238:591, 1977. Fefer A. et al: Treatment of chronic granulocytic leukemia with chemoradiotherapy and transplantation of marrow from identical twins. N Engl J Med 306:63, 1982. Martin P. et al: Effects of in vitro depletion of T cells in HLA-identical allogeneis marrow grafts. Blood (in press). Meyers J. D., Thomas E. D.: Infection complicating bone marrow transplantation, in Clinical Approach to Infection in the Immunocompromised Host, R. H. Rubin, L. S. Young (eds). New York, Plenum, 1981, p. 507. O'Reilly R. J.: Allogeneic bone marrow transplantation: Current status and future directions. Blood 62:941, 1983. Powles R. L. et al: The curability of acute leukaemia, in Topical Reviews of Haematology, S. Roath (ed). London, Wright & Sons, 1980, p. 186. Rappeport J. M. et al: Application of bone marrow transplantation in genetic diseases. Clin Haematol 12:755, 1983. Schubach W. H. et al: A monoclonal immunoblastic sarcoma in donor cells bearing Epstein-Barr virus genomes following allogeneic marrow grafting for acute lymphoblastic leukemia. Blood 60:180, 1982. Shields A. F. et al: Adenovirus infections in patients undergoing bone-marrow transplantation. N Engl J Med 312:529, 1985. Storb R. et al: Marrow transplantation for aplastic anemia. Semin Hematol 21:27, 1984. Sullivan К. М. et al: Chronic graft-versus-host disease in 52 patients: Adverse natural course and successful treatment with combination immunosuppression. Blood 57:267, 1981. Thomas E. D. et al: Bone-marrow transplantation. N Engl J Med 292:832, 895, 1975. : Marrow transplantation for malignant diseases (Karnofsky Memorial Lecture), J Clin Oncol 1:517, 1983. et al: Marrow transplantation for thalassemia. Lancet 2:227, 1982. Weiden P. L. et al: Antileukemic effect of graft-versus-host disease in human recipients of allogeneic-marrow grafts. N Engl J Med 300:1068, 1979. ГЛАВА

292

ЛЕЙКОЗЫ Ричард Чамплин, Дэвид У. Гоулд (Richard Champlin, David W. Gotde) Лейкозы представляют собой гетерогенную группу опухолей, развивающихся в результате злокачественной трансформации гемопоэтических клеток. Пролиферация лейкозных клеток происходит прежде всего в костном мозге и лимфоиднои ткани, в которых они оказывают угнетающее воздействие на нормальное кроветворение 683

и иммунитет. В конце концов злокачественные клетки поступают в кровь и инфильтрируют другие органы и ткани. Лейкозы классифицируются, во-первых, в зависимости от типа клеток, первично вовлекающихся в процесс (миелоидные или лимфоидные), а во-вторых, от естественного течения болезни (острые или хронические лейкозы). Острые лейкозы протекают бурно, больные умирают через несколько месяцев от начала болезни, если не получают эффективной медицинской помощи- Хронические лейкозы отличаются более продолжительным течением. В настоящей главе обсуждаются острый лимфоидный (ОЛЛ), острый миелоидный (ОМЛ), хронический лимфоцитарный (ХЛЛ) и волосатоклеточный лейкозы. Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) обсуждался в гл. 289. Этиология. В большинстве случаев установить причину лейкоза не представляется возможным, хотя известно, что важную роль в этом играют как генетические факторы, так и факторы окружающей среды. О значении первых свидетельствует высокая вероятность сочетанного заболевания острым лейкозом на первом году жизни однояйцевых близнецов. Кроме того, известны случаи, когда лейкозом болели несколько членов одной семьи. Частота заболеваемости острыми лейкозами повышается при некоторых генетических дефектах, в том числе при синдромах Дауна, Блюма, Клайнфелтера, Фанкони, Вискотта—Олдрича. Из факторов окружающей среды, имеющих этиологическое значение в развитии лейкозов, следует отметить ионизирующую радиацию. Она вызывала лейкоз у экспериментальных животных, кроме того, была установлена ее связь с развитием лейкоза у человека. Например, зависимая от дозы частота лейкозов повышалась у лиц, связанных по роду своей профессиональной деятельности с воздействием ионизирующей радиации, у больных, которым проводилась лучевая терапия, а также у жителей Японии, перенесших ядерную бомбардировку. При этом повышается риск ХМЛ, ОМЛ и, возможно, ОЛЛ, однако не установлена связь между облучением и развитием ХЛЛ и волосатоклеточного лейкоза. Частота ОМЛ повышалась под влиянием химических веществ, например бензола и других ароматических углеводородов. Несмотря на то что лейкозы, вызываемые ретровирусами у лабораторных животных, изучаются уже в течение многих лет, лишь совсем недавно была установлена вирусная этиология одной из форм лейкоза человека. Уникальный ретровирус человека, отнесенный к вирусам человеческого Т-клеточного лейкоза (HTLV, см. гл. 293), был выделен из клеток больного Т-клеточным лейкозом взрослых (ТЛВ), представляющим собой агрессивный злокачественный процесс, морфологическую основу которого составляют зрелые лимфоидные Т-клетки. Существует масса доказательств, что HTLV I вызывает ТЛВ у жителей многих регионов мира. Заболевание эндемично для юго-западных регионов Японии, некоторых регионов Карибского бассейна и Центральной Африки. За исключением вирусов семейства HTLV, не были выделены вирусы, которые могли бы играть роль этиологического фактора, чаще всего встречающихся форм острого и хронического лейкоза у человека. Заболеваемость и распространенность. Частота всех лейкозов составляет примерно 13 случаев на 100 000 населения в год. Распределение заболеваемости разными формами лейкозов в разных возрастных группах представлено на рис. 292-1. Мужчины заболевают как острым, так и хроническим лейкозом несколько выше, чем женщины. Острый лимфобластный лейкоз — это болезнь преимущественно детского и юношеского возраста, ОМЛ заболевают в основном лица зрелого возраста. Хронический лимфоцитарный и волосатоклеточный лейкоз регистрируется, как правило, у лиц пожилого возраста. В отношении эпидемиологии лейкозов имеется ряд интересных публикаций. Сообщается о случаях групповой заболеваемости внутри одной общины и даже у жильцов одного и того же дома, сменяющих друг друга. Однако общая масса данных свидетельствует о том, что наиболее распространенные формы острого и хронического лейкоза не контагиозны, а при тесных контактах, например у брачных партнеров и у детей, родившихся от женщин, заболевших лейкозом во время беременности, заболеваемость не увеличивается. Единственным исключением служит ТЛВ, вызываемый HTLV I, поскольку доказана передача вируса от инфицированного здоровому человеку. Патофизиология. Для острого лейкоза типична пролиферация незрелых миело6S4

500 -i 400 300 200 100 -

о

—1—

10

20

30

—I— 40

—i— 50

60

70

80

Возраст, годы Рис. 292-1. Формы лейккоза в зависимости от возраста. ОЛЛ -•• острый лимфобластный лейкоз, ОМЛ — острый миелоидный лейкоз, ХЛЛ — хронический лимфоидный лейкоз, Х М Л — хронический миелоидный лейкоз (из: Surveillane and Morlalily Dala 1473—1977, US. Department of Heallh and Human Resources).

идных или лимфоидных клеток. Развивается она за счет злокачественной трансформации одной лимфоидной или гемопоэтической клетки-предшественницы с последующим ее воспроизводством и распространением трансформированного клона. Основное свойство малигнизировамных клеток заключается в их неспособности к дифференцировке выше уровней миелобластов и промиелоцитов при ОМЛ и лимфобластов при ОЛЛ. Лейкозные клетки накапливаются в костном мозге в результате чрезмерной пролиферации и нарушений их конечной дифференцировки. Неспособность к созреванию до неделящихся зрелых клеток служит основной причиной аккумуляции лейкозных клеток при ОМЛ. Первичная пролиферация этих клеток происходит в костном мозге, откуда они поступают в кровь с последующей возможной инфильтрацией других тканей, например лимфатических узлов, кожи, центральной нервной системы, печени, селезенки и др. О механизме неопластической трансформации, в результате которой развивается лейкоз, известно мало, однако ясно, что происходят фундаментальные повреждения ДНК. Клетка, таким образом, приобретает неопластические свойства, передающиеся ее потомству. Неопластический фенотип можно индуцировать у здоровой клетки путем переноса (трансфекция) ДНК от лейкозной клетки. У животных лейкозы индуцируют ретровирусами, которые либо сами несут трансформирующий ген (вирусный онкоген), либо, интегрируясь в специфические участки ДНК, вызывают активацию клеточных протоонкогенов (инсерционный мутагенез). Роль онкогенов в патогенезе неопластических заболеваний обсуждалась в гл. 59. С помощью высокочувствительных методов можно выявить клональные цитогенетические нарушения у большинства больных острым или хроническим лейкозом. С разными формами лейкоза связан широкий круг нарушений, а разнообразные неслучайные хромосомные аномалии, присущие ОМЛ, ОЛЛ и ХЛЛ, представлены в табл. 292-1. Хромосомные перестройки в лейкозных клетках изменяют структуру или регуляцию клеточных онкогенов, что сопровождается количественными или качественными изменениями в их генной продукции. Эти генные продукты могут иметь значение в инициации или поддержании лейкозного статуса. Многочисленные данные свидетельствуют о развитии лейкоза как о многоступенчатом процессе. Во многих случаях развитию клинической картины предшествуют миелодиспластические или миелопролиферативные нарушения. Патофизиология недостаточности костного мозга при лейкозах достаточно сложная. В типичных случаях имеет место панцитопения, обусловленная (по крайней мере частично) простым замещением здоровых клеток-предшественников лейкозными. У отдельных больных снижается клеточность костного мозга. Это означает, что его недостаточность обусловлена не просто перегрузкой лейкозными 685

Т а б л и ц а 292-1. Хромосомные аномалии при острых лейкозах Аномалии

Относительный прогноз

Подтип лейкоза Острый миелоидный лейкоз M2 (миелоцитарный) Ml, М2, М4, М5 МЗ (промиелоцитарный)

t (8; 21)

+8 t (15; 17) t (9;11) inv 16

М5 (моноцитарный) ОМЛ обычно М4 с эозинофилией ОМЛ с базофилией ОМЛ после предлейкозного синдрома или индуцированный цитостатиками Иногда определяется при М1, М2, М4, М5, Мб; следует отличать от властного криза при ХМЛ

t(6;9) 5q-, - 5 , - 7 Ph', t (9: 22)

Благоприятный Благоприятный, если ступает ремиссия Неблагоприятный Благоприятный Неблагоприятный

Острый лимфоидный лейкоз LI, L2 Благоприятный LI, L2 LI, L2 L3 (В-клеточный) I Неблагоприятный LI, L2 L2 (или М4 форма ОМЛ)

Гипердиплодность 6q 14q + 1 (8; 14) Ph', t (9; 22) 1 (4; 11)

Хронический лимфоцитарныи лейкоз

+ 12 + 12, 14q+ + 12, другие аномалии

(П;1 4)

В-клеточный В-клеточный В-клеточный В-клеточный

тип тип тип тип

Благоприятный Неблагоприятный 9

клетками. Возможно, они сами подавляют нормальное кроветворение при участии как клеточных, так и гуморальных механизмов. Кроме того, лейкозные клетки, по-видимому, могут занимать критические ниши кроветворного (стромальное) окружения и тем самым служить препятствием для нормальных межклеточных взаимодействий. Нормальные гемопоэтические стволовые клетки все же сохраняются в костном мозге и способны к пролиферации и восстановлению кроветворения после эффективного лечения больного.

Острые лимфоидный и миелоидный лейкозы Морфология и классификация. Для того чтобы диагностировать острый лейкоз, требуется обнаружить лейкозные клетки в костном мозге, периферической крови или экстрамедуллярных тканях. В типичных случаях выявляется обеднение костного мозга клеточными элементами с его мономорфной инфильтрацией лейкозными властными клетками и значительным подавлением нормальных костномозговых элементов. Очень важно дифференцировать ОЛЛ от ОМЛ, так как они отличаются по течению, прогнозу, а также чувствительности больных к препаратам. Острый лимфоидный лейкоз может быть идентифицирован и классифицирован на основании морфологических особенностей и иммунологического фенотипа лейкозных лимфоидных клеток в зависимости от уровня их дифференцировки. Лейкозные лимфобласты при ОЛЛ меньше по размеру (10—15 мкм в диаметре), 686

чем миелобласты, и часто имеют лишь тонкий ободок незернистой цитоплазмы. Ядро округлое или свернуто в спираль. По франко-американо-британской классификации (FAB) различают три морфологических подтипа'ОЛЛ: L1 —клетки малых размеров с ядром правильной формы, содержащим малые нуклеолы и гомогенный хроматин; L2 — клетки более крупные по размеру с меньшим ядерно-цитоплазматическим соотношением; ядра отличаются большей вариабельностью по форме и размерам и имеют одно или несколько ядрышек; L3 форма встречается редко (менее 5 % всех случаев). При ней лейкозные клетки содержат большое везикулярное ядро и базофильную, нередко вакуолизировацную, цитоплазму, они обладают высоким митотическим индексом и представляют собой лейкозную форму лимфомы Беркитта. Ядра лейкозных лимфобластов у 90 % больных ОЛЛ содержат терминальную дезоксинуклеотидилтрансферазу (ТдТ), которая лишь очень редко выявляется при ОМЛ. Функциональное значение этого фермента неизвестно. В норме активность ТдТ определяется в 1 % костномозговых клеток, а также в незрелых Т-и В-лимфоцитах. Фермент не определяется в зрелых лимфоцитах, лейкозных клетках при волосатоклеточном лейкозе и ХЛЛ. Примерно у 50 % больных ОЛЛ отмечается положительная PAS-реакция в бластных клетках, при этом гликоген выявляется в виде глыбчатых включений. Лимфобласты не содержат лизосомальных ферментов, свойственных клеткам гранулоцитарной и моноцитарной линий, поэтому в ник не определяются липиды, а также активность пероксидазы и неспецифической эстеразы. В зависимости от иммунологического фенотипа можно выделить несколько форм ОЛЛ. Почти 60 % всех случаев составляет ОЛЛ с общей характеристикой. Лейкозные клетки содержат ТдТ и несут общий антигенный маркер острого лимфобластного лейкоза (С ALL А, калла-антиген), однако лишены Т-клеточных антигенов и не несут на поверхности иммуноглобулинов. Эти клетки обычно происходят от предшественников В-клеточной линии, поскольку могут обладать антигенами, свойственными незрелым В-клеткам, кроме того, у них возможна реаранжировка иммуноглобулиновых генов. Нельзя считать, что CALLA служит лейкозоспецифическим антигеном, так как он обнаруживается и в незрелых клетках, в том числе примерно в 1 % клеток костного мозга здорового человека. Почти 20 % составляют случаи ОЛЛ Т-клеточного типа, при котором Т-лимфоциты несут рецепторы для Е-розеткообразующих клеток, либо другие Т-лимфоцитарные антигены. Они содержат ТдТ, обычно не лишены CALLA и дают положительную реакцию на кислую фосфатазу. Т-клеточный тип ОЛЛ чаще определяется у мальчиков в периоде полового созревания, часто сопровождается заметным увеличением числа лейкоцитов в крови и образованием опухолевых масс в переднем средостении. Менее 5 % случаев ОЛЛ представлено В-клеточным типом, при котором лейкозные клетки (L3 морфологический подтип ОЛЛ) продуцируют моноклинальный иммуноглобулин, который они несут на поверхностной мембране. Клетки не содержат ТдТ, в них определяются хромосомные аномалии в виде транслокации 8; 14, характерной для лимфомы Беркитта. Почти 15 % случаев ОЛЛ составляет нуль-клеточный тип, названный так потому, что даже при очень тщательном исследовании в лейкозных клетках не удается выявить ни CALLA, ни Т-, ни В-клеточных антигенов. Лейкозные клетки при ОМЛ крупнее, чем лимфобласты, их диаметр составляет 12—20 мкм; кроме того, их ядерно-цитоплазматическое соотношение меньше. Типичные лейкозные миелобласты отличаются дискретной структурой ядерного хроматина и многочисленными нуклеолами. Диагностическое значение имеют аномальные включения в цитоплазме миелобластов (тельца Ауэра), обнаруживаемые у 10—20 % больных ОМЛ. Диспластические морфологические изменения могут быть выражены и в других клетках гранулоцитарной, эритроидной и мегакариоцитарной линий. В разграничении ОМЛ и ОЛЛ, а также идентификации подтипов ОМЛ большое значение придается цитохимическим методам. Установлено, что миелопероксидаза, а-натил-Ав-О-хлорацетатэстереза и липиды в основном свойственны клеткам, дифференцирующимся по гранулоцитарной линии, а неспецифическая эстераза (а-нафтилбутиратэстераза) — клеткам линии моноцитов — макрофагов. Более того, на поверхности бластных клеток при ОМЛ обнаруживают целый ряд антигенов. Однако в бластных клетках цитохимические реакции могут не происходить, а антигенные маркеры отсутствовать в случае недифференцируемых лейкозов. 687

Объединенная франко-американо-британская группа гематологов (FAB) подразделила ОМЛ на семь подтипов в зависимости от степени дифференциации и принадлежности преобладающих клеток к гранулоцитарному, моноцитарному, эритроцитарному или мегакариоцитарному рядам. Характеристики каждого подтипа представлены в табл. 292-2. Клинические проявления каждого подтипа имеют свои особенности. Например, для типичного острого промиелоцитарного лейкоза (МЗ) характерно диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС), обусловленное реализацией лейкозными клетками тромбопластического материала. Признаки ДВС обычно определяются уже в момент диагностики болезни и могут усиливаться в процессе лечения. При миеломоноцитарном (М4) и остром моноцитарном (М5)

Т а б л и ц а 292-2. Морфологические подтипы острого миелоидного лейкоза Подтип лейкоза

Все

Морфология

случаи ОМЛ, %

Цитохимические реакции перокси- неспецидаза и фическая су да но- эстераза вый чер-

PASреакция

ный

Ml Острый недифференцирован-

20

М2 ОМЛ с дифференцировкой

30

ный

МЗ Промиелоцитарный

5

М4 Острый миеломоноцитарный

30

М5 Острый моноцитарный

10

Мб Острый эритролейкоз

5

М7 Острый мегакариоцитарный

5

688

В цитоплазме могут определяться единичные азурофильные гранулы Бласты содержат промиелоцитарные гранулы, могут определяться тельца Ауэра Гипергранулированные промиелоциты, часто с множественными тельцами Ауэра Моноцитоидные клетки в периферической крови на фоне с повышенной активностью сывороточного лизоцима Выделяют два подтипа: без дифференциации, с дифференциацией в сочетании с повышением активности сывороточного лизоцима Преобладают эритробласты и эритроидные предшественники с выраженными диспластическими изменениями Недифференцированные бласты реагируют с антитромбоцитарными антителами и содержат тромбоцитарную пероксидазу

+ /-

+ /-

+ + + + /—

+

+++ +

+

+++

+ /—

+++ ++/+

—

—

—

+/—

+

пейкозах чаще, чем при других подтипах, в процесс вовлекаются кожа, десны центральная нервная система и др. ' ' Часто бывает трудно отличить только по морфологическим признакам неджЬференцируемую форму ОМЛ ( M l ) от формы L2 ОЛЛ. В этих случаях необходимо дополнительно провести цитохимические методы исследования клеток, изучить их антигенные (миелоидные или лимфоидные) характеристики. Для выявления малого числа промиелоцитарных гранул в клетках, представляющихся при световой микроскопии как недифференцируемые, может оказаться полезным электронно-микро:копическое исследование. Клеточные элементы периферической крови представляют собой потомство локализованных в костном мозге полипотентных и коммитированных клеток-предшественников. Трансформация в лейкозные клетки может происходить на нескольких уровнях дифференцировки клеток. Эритроциты, гранулоциты, макрофаги и мегакариоциты у женщин, больных ОМЛ и гетерозиготных по гену, детерминирующему изоферменты глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, содержат тот же единственный изофермент Г-6-ФД, что и лейкозные клетки. Это свидетельствует о том, что, во-первых, все эти клетки принадлежат одному малигнизированному клону, а, во-вторых, что лейкозной трансформации подверглась полипотентная стволовая клетка. У других больных ОМЛ очевидна клональная природа только гранулоцитов и/или макрофагов, что означает трансформацию на уровне коммитированной гранулоцитарно-макрофагальной клетки-предшественницы. Иногда острый лейкоз бывает бифенотипическим, т. е. определяются субпопуляции злокачественных клеток как с миелоидными, так и с лимфоидными маркерами. Появление этих клеток может быть обусловлено малигнизацией примитивной (первородная) полипотентной стволовой клетки, хотя скорее всего это происходит в результате экспрессии аберрантного гена трансформированного миелоидного или лимфоидного предшественника. У некоторых больных ОМЛ развивается после предшествующего предлейкозного синдрома. Предлейкозный и миелодиспластический синдромы представляют собой гетерогенную группу нарушений, в номенклатуре которых царит путаница — она все еще недостаточно стандартизована. Эти синдромы чаще выявляют у лиц среднего и пожилого возраста. Иногда под термином «миелодиспластический синдром» подразумевают рефрактерную анемию с чрезмерным количеством бластов, хронический моноцитарный лейкоз и приобретенную идиопатическую сидеробластную анемию. Термин «предлейкоз» следует сохранить для синдрома дисфункции кроветворения, который в типичных случаях предшествует классическим проявлениям ОМЛ. Этому синдрому обычно свойственна картина неэффективного гемопоэза с анемией, тромбоцитопенией и иногда гранулоцитопенией в сочетании с обеднением клеточного состава и дисплазией костного мозга. При предлейкозе уже может быть установлен лейкозный клон, в большинстве случаев прогрессирует угнетение нормального кроветворения и накопление бластов. Часто отмечается мегалобластное кроветворение, в связи с чем необходимо исключить недостаточность витамина Bi 2 и фолиевой кислоты как его причины. Как правило, выявляют хромосомные аномалии, чаще всего 5q —, — 5, — 7, трисомию 8. Если частичная деления длинного плеча хромосомы 5 (5q —) выявляется как единственная хромосомная аномалия, то клинически она проявляется как рефрактерная анемия в сочетании с некоторым тромбоцитозом. Предлейкозный и миелодиспластический синдромы у многих больных никогда не переходят в развернутый ОМЛ, но они умирают от осложнений недостаточности костного мозга. Так называемый тлеющий ОМЛ следует отнести к синдрому, при котором определяются признаки, свойственные острому лейкозу, но вяло или подостро текущему. Он типичен преимущественно для пожилых лиц. Клинические проявления и данные лабораторных исследований. Клинически ОЛЛ и ОМЛ могут проявляться весьма разнообразно. У большей части больных начальные симптомы острого лейкоза персистируют не более 3 мес. В 25 % случаев предлейкозный синдром в виде анемии или других цитопений на протяжении от нескольких месяцев до нескольких лет предшествует развернутой картине ОМЛ. Одним из первых признаков ОМЛ и ОЛЛ может стать панцитопения с отсут:твием властных клеток в периферической крови, но при нормальном числе лейкодитов или их увеличении. При окклюзии микрососудистого русла жизненно важных зрганов (чаще легких и мозга) лейкозными бластами развивается лейкостаз, в 23—562

689

результате чего снижается их кровоснабжение. Лейкостазы становятся практически неизбежными, если число властных клеток в крови превышает 100- lCK'/л. Присоединяются признаки анемии в виде бледности кожных покровов, быстрой утомляемости, одышки при легкой физической нагрузке. За счет метаболической активности больших масс властных клеток изменяются биохимические показатели крови, особенно концентраций глюкозы, ионов калия и газов артериальной крови. Наибольшую проблему при острых лейкозах представляет кровотечение, обусловленое в основном тромбоцитопенией, хотя возможны также нарушения в системе свертывания крови. Более того, у отдельных больных мегакариоциты принадлежат к лейкозному клону и продуцируют функционально несостоятельные тромбоциты. Чаще всего у больного определяют петехии и кровоподтеки. Угроза геморрагических осложнений значительно усиливается, если число тромбоцитов становится менее 20- 10''/л, причем кровоизлияния обычно локализуются в слизистых оболочках ротовой полости (особенно десна) и желудочно-кишечного тракта. Отмечаются спонтанные кровоизлияния в ткани центральной нервной системы, легких и других органов. Нередко острый лейкоз осложняется инфекциями, частота которых обратно пропорциональна числу гранулоцитов в крови. Особенно велик риск инфекций при числе гранулоцитов менее 0,5- 109/л. Гранулоциты, образующиеся от предшественников лейкозного клона, могут быть функционально неполноценными, что еще более усугубляет недостаточность защитных сил больного. При лейкозах и лечении больного цитостатиками нарушаются барьерные функции слизистых оболочек, поэтому микроорганизмы, вегетирующие на коже, слизистых оболочках дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта, обычно служат этиологическими факторами системных инфекций. Чаще всего развиваются инфекции кожи, десен, околоректальных тканей, легких, мочевыводящих путей. Септицемия нередко обнаруживается при отсутствии видимого септического очага. Возбудителями инфекций могут быть грамотрицательные бактерии, грамположительные кокки и грибы рода Candida. •У 50—75 % больных ОЛЛ и у незначительной части больных ОМЛ в связи с инфильтрацией лейкозными клетками развиваются гепато- и спленомегалия. Вовлечение в процесс внутренних органов сопровождается чувством тошноты и переполнения живота, быстрого насыщения. Увеличение лимфатических узлов более характерно для ОЛЛ, чем для ОМЛ. Опухолевые массы в переднем средостении обнаруживаются преимущественно при Т-клеточной форме ОЛЛ, но редко при других типах ОЛЛ или ОМЛ. Властные клетки могут инфильтрировать экстрамедуллярные ткани, в том числе орбиты и носоглотки, кожу, легкие, почки. У мужчин в процесс вовлекаются яички. В целом локализация скоплений лейкозных клеток может быть самой разнообразной. Лишь в очень редких случаях внекостномозговые проявления предшествуют видимому вовлечению в процесс костного мозга. Симптоматика, связанная с экспансией масс злокачественных клеток, например боли в костях и повышенная чувствительность грудины, определяется примерно у половины больных острым лейкозом, однако очаги остеолиза образуются редко. Функция почек нарушается в результате их инфильтрации лейкозными клетками, закупорки мочеточников уратными камнями или сдавления их увеличенными лимфатическими узлами, мочекислого диатеза, инфекционных и геморрагических осложнений. Желудочно-кишечная симптоматика заключается в появлении чувства быстрого насыщения и растяжения желудка, запоров вследствие органомегалии, инфильтрации лейкозными клетками, кишечных кровотечений или кровоизлияний в другие органы брюшной полости. Неопластические клетки могут заноситься в субарахноидальное пространство, в результате чего развивается лейкозный менингит или в процесс вовлекаются ткани головного или спинного мозга. Нервная система крайне редко оказывается вовлеченной в процесс в момент постановки диагноза, однако это часто происходит при рецидивах, особенно ОЛЛ. К первым признакам лейкозного менингита относятся головные боли и тошнота. По мере его прогрессирования присоединяются отек соска зрительного нерва, параличи черепных нервов, судороги, спутанность сознания. При центрифугировании спинномозговой жидкости в осадке обнаруживают властные клетки. Количество белка в ней увеличено, а глюкозы — уменьшено. Острый лейкоз часто сопровождается метаболическими нарушениями. Лизоцим и другие вещества, продуцируемые властными клетками, повреждающе действуют 690

на почечные канальцы, поэтому у большей части больных развиваются гипонатмгемия и гипокалиемия. Возможно увеличение активности сывороточной лактатдегидрогеназы. Иногда присоединяется гиперурикемия в результате ускорения процессов образования и разрушения лейкозных клеток и высвобождения при этом больших количеств пуринов. Признаки молочнокислого ацидоза иногда определяются при очень большом количестве властных клеток. Лечение: общие положения. Увеличение числа лейкозных клеток вначале может быть охарактеризовано как экспоненциальная функция с постепенным замедлением роста опухолевой массы по мере ее увеличения. На момент диагностики число 2 лейкозных клеток составляет 1 0 " — 1 0 ' . Под действием противоопухолевых препаратов часть их погибает. Большинство схем химиотерапии при острых лейкозах позволяет уничтожить 99,9—99,999 % клеток. Некоторые химиотерапевтическйе препараты могут индуцировать процессы дифференцировки и созревания опухолевых клеток до непролиферирующих зрелых форм. При числе лейкозных клеток менее 10 9 их уже невозможно обнаружить ни в периферической крови, ни в костном мозге, т. е. наступает полная ремиссия: 1) число бластных клеток в костном мозге менее 50, лейкозные клетки в периферической крови не выявляются; 2) нормализация состава клеточных элементов в периферической крови; 3) внекостномозговые лейкозные инфильтраты не выявляются. Однако, если лечение в это время прерывается, то переживающие лейкозные клетки вновь начинают пролиферировать с развитием рецидива острого лейкоза. Лечение при остром лейкозе можно проводить в несколько этапов. Наиболее ответственный из них этап индукционной химиотерапии. Интенсивная системная химиотерапия проводится с целью достижения общего числа лейкозных клеток до уровня ниже определяемого. По достижении ремиссии необходимо провести комплексное лечение химиопрепаратами, чтобы в еще большей степени уменьшилось количество бластных клеток, а в идеале — чтобы они исчезли. Этот- -вид лечения называют терапией консолидации или ранней интенсификации. На протяжении нескольких следующих лет назначают более низкие дозы цитостатических препаратов, т. е. поддерживающее лечение. Интенсивное лечение на протяжении более 6 мес после наступления ремиссии называют поздней интенсификацией. Важным аспектом лечения больных острым лейкозом служит местная химиоили лучевая терапия в месте наиболее вероятных очагов внекостномозговых рецидивов, к которым прежде всего следует отнести центральную нервную систему, недоступную для химиопрепаратов при проведении системного лечения. Эти виды лечения оцениваются отдельно при обсуждении методов лечения больных острым миело- и лимфолейкозом. В с п о м о г а т е л ь н о е л е ч е н и е . Этот вид лечения представляет собой важную часть лечения больных. Прежде всего он заключается в переливании (по показаниям) компонентов крови и купировании инфекций. Необходимый уровень гемоглобина поддерживается трансфузиями эритроцитной массы. Количество циркулирующих тромбоцитов можно поддержать переливаниями тромбоцитов первоначально без индивидуального подбора донора, но у некоторых больных в конечном счете образуются антитромбоцитарные антитела. Срок жизни перелитых тромбоцитов в присутствии этих антител существенно сокращается и, таким образом, трансфузии тромбоцитной массы оказываются неэффективными. Однако больные, у которых развилась резистентность к тромбоцитам, полученным от случайных доноров, реагируют на тромбоциты, полученные от HLA-идентичного донора. Риск спонтанных кровотечений зависит от степени тромбоцитопении. Трансфузию тромбоцитов рекомендуется проводить для поддержания их количества на уровне 20- 10 9 /л. Помимо этого, женщинам детородного возраста при явлениях тромбоцитопении для уменьшения маточных кровотечений назначают препараты, подавляющие'овуляцию. Проводились попытки лечения больных острым лейкозом трансфузиями гранулоцитной массы. Полученные при этом результаты свидетельствуют в основном о том, что продолжительность жизни больных не увеличивается, как и не снижается частота развития инфекционных осложнений. Не купируются также уже развившиеся инфекции. Таким образом, трансфузии гранулоцитной массы в повседневной практике лечения при острых лейкозах не рекомендуются. Основным ограничением при этом служат серьезные трудности получения достаточного количества гранулоцитов от здорового донора и побочные реакции на их введение в виде лихо23*

691

радки, лейкоагглютинации, образования инфильтратов в легких, передачи цитомегаловируса и других инфекций. Особое значение придают профилактике инфекционных осложнений и лечению больных. Поскольку большая часть инфекций бывает обусловлена эндогенной флорой, вегетирующей на коже и в желудочно-кишечном тракте, был испытан ряд методов ее подавления. В итоге большинство специалистов рекомендуют для больных с гранулоцитопенией ношение лицевой марлевой маски, тщательное мытье рук, прием неабсорбируемых в кишечнике антибиотиков и реверсированную изоляцию. С помощью этих мероприятий удается сократить число инфекционных осложнений, обусловленных грибковыми или бактериальными агентами, или предупредить их развитие. При лихорадочном состоянии и других признаках инфекционного процесса у больного с гранулоцитопенией необходимо очень быстро оценить его состояние и начать лечение. Температура тела обычно повышается при бактериальных, вирусных или грибковых инфекциях. Часто развивается сепсис, обусловленный грамотрицательной флорой, который может быстро привести к смерти больного. Случаи очевидных инфекция неясной этиологии или необъяснимой лихорадки необходимо тщательно проанализировать, а до идентификации этиологического фактора назначают эмпирическое лечение с учетом бактериальной природы болезни. Следует назначить сочетание антибиотиков широкого спектра действия, например аминогликозиды или цефалоспорины третьего поколения с полусинтетическими пенициллинами, с последующей модификацией лечения после получения результатов бактериальных и микологических исследований. Системные микозы весьма нередки при гранулоцитопенических состояниях, у больных лейкозом, поэтому о них следует помнить в случае неэффективности антибиотикотерапии и при повторном повышении температуры тела после первоначальной нормализации. Установить точный диагноз грибковой инфекции бывает очень трудно, поэтому больного часто начинают лечить амфотерицином В, противогрибковым антибиотиком широкого спектра действия. Проблемы инфекций у больных с нарушенной иммунологической резистентностью обсуждаются в гл. 84. Лечение больных острым лимфобластным лейкозом. Лечение больных острым лимфолейкозом представляет собой одно из выдающихся достижений современной медицины. Сорок лет назад болезнь неизбежно заканчивалась смертью, а средняя продолжительность жизни больного составляла всего 3 мес. Современные методы лечения позволяют добиться продолжительных ремиссий и даже, возможно, излечения более чем 50 % детей. У взрослых и у некоторых групп больных детей прогноз остается неблагоприятным, а длительные ремиссии достигаются лишь у немногих из них. Лечение состоит из трех фаз: 1) химиотерапия для индукции ремиссии; 2) профилактика лейкозного процесса в ЦНС; 3) непрерывная (поддерживающая) химиотерапия. Целью индукционной химиотерапии служат купирование клинических и морфологических проявлений лейкоза, а также нормализация функции костного мозга. Важна интенсивность лечения, так как продолжительность ремиссий увеличивается по мере уменьшения общей массы лейкозных клеток до минимально возможного уровня. Более чем у 90 % детей полная ремиссия наступает через 4 нед лечения винкристином в сочетании с преднизолоном и L-аспарагиназой или даунорубицином. При их эффективности ремиссии можно добиться, продолжив лечение еще в течение 2—4 нед этими же либо другими препаратами. Неудачи индукционной терапии обусловливаются развитием резистентности к цитостатическим препаратам, тяжелыми инфекционными осложнениями или лейкозным процессом в ЦНС. В стадии полной ремиссии проводят локальную профилактику лейкозного менингита. Ее необходимость объясняется возможностью проникновения циркулирующих лейкозных клеток в ткани ЦНС и спинномозговую жидкость еще в раннем периоде болезни. Поскольку лекарственные препараты, используемые с целью вызвать ремиссию, с трудом проникают в спинномозговую жидкость, то лейкозные клетки, локализующиеся в тканях ЦНС, оказываются защищенными от их воздействия. В течение нескольких последующих месяцев клетки могут пролиферировать с развитием в конечном счете лейкозного менингита. У */з всех больных, которым не проводилось профилактическое лечение, именно лейкозный менингит был первым проявлением рецидива болезни. Его профилактика, начатая немедленно по достиже692

нии ремиссии, позволяет уменьшить частоту рецидивов. Во многих медицинских центрах проводится облучение всего мозга в дозе 24 Гр (2400 рад) в сочетании с эндолюмбальным введением метотрексата. Однако облучение области головы, особенно у детей младшего возраста, может осложниться незначительными неврологическими нарушениями, поэтому большой интерес представляет разработка режимов облучения малыми дозами или же альтернативных методов профилактики осложнений со стороны ЦНС. Предварительные результаты свидетельствуют о том, что эндолюмбального введения метотрексата на фоне его внутривенного введения в больших дозах может оказаться вполне достаточно для успешной профилактики лейкозного менингита. Поскольку и в период ремиссии сохраняется определенное количество лейкозных клеток, то системную химиотерапию необходимо продолжать, чтобы избежать рецидива. Оптимальным служит сочетание химиопрепаратов в максимально переносимых дозах. Как правило, для поддерживающего лечения не используют препараты, с помощью которых была индуцирована ремиссия. Поддерживающее лечение заключается обычно во введении 6-меркаптопурина в сочетании с метотрексатом, но взрослых больных и детей с неблагоприятными прогностическими признаками требуется лечить более активно. Оптимальная продолжительность поддерживающего лечения не определена. У многих больных его можно прекратить через 2—3 года, при этом у них сохраняется длительная ремиссия. Однако почти у 25 % больных острый лимфолейкоз рецидивирует после отмены препаратов. Неизвестно, действительно ли поддерживающее лечение в течение более 3 лет снизит риск рецидива, так как в настоящее время не разработаны надежные методы выявления очень малых остаточных количеств лейкозных клеток. Таким образом, не существует объективных методов определения срока, когда лечение можно прекратить без риска развития рецидива. О с л о ж н е н и я л е ч е н и я . К неизбежным побочным эффектам лечения относится индуцированная цитостатическими препаратами миело- и иммуносупрессия. Химиотерапия, направленная на подавление лейкозных клеток, влияет и на здоровые Т- и В-лимфоциты, что сопровождается лимфоцитопенией и иммунной недостаточностью. Число В-клеток в периферической крови обычно нормализуется в течение нескольких месяцев после прекращения лечения, но число Т-клеток и их функции могут нормализоваться значительно медленнее (в течение до 1 года). У больного в период ремиссии может развиться пневмоцистная пневмония, которую можно предупредить с помощью триметоприма — сульфаметоксазола (бактрим). В процессе лечения несколько замедляется рост детей, но после его прекращения •рост большинства из них ускоряется, и они в конце концов не отстают в этом отношении от здоровых. Большинство цитостатических препаратов и лучевая терапия могут стать причиной бесплодия. Функции половых желез могут нормализоваться через большой промежуток времени. Половые железы больных препубертатного возраста относительно устойчивы к влиянию цитостатических средств, и поэтому после окончания лечения процессы полового созревания в основном протекают нормально. П р о г н о з . На прогноз острого лимфолейкоза влияют в основном возраст больного и число лейкоцитов в периферической крови в момент постановки диагноза. Наиболее благоприятен прогноз у детей в возрасте 3—9 лет, если число лейко9 цитов в крови у них менее 10- 10 /л. С помощью современных методов лечения у 50—70 % из них удается добиться большой продолжительности жизни и даже, вероятно, излечения. Прогноз менее благоприятен у лиц более старшего возраста, а также при уровне лейкоцитов в крови, превышающем 10- 10 9 /л. В большинстве случаев было отмечено, что большой продолжительности жизни удается добиться менее чем у 20 % взрослых больных. Неизвестно, почему поддерживающее лечение, столь эффективное у детей, значительно менее эффективно у взрослых. У мужчин прогноз менее благоприятен, чем у женщин, частично вследствие вовлечения в процесс яичек при рецидивах болезни. У детей прогноз несколько более благоприятен при морфологическом подтипе L1, нежели L2, что, однако, нетипично для взрослых больных. Прогноз менее благоприятен при Т-клеточной форме болезни, нежели при остром лимфолейкозе, когда лейкозные клетки несут CALLA. Средний возраст больных Т-формой лейкоза больше, чем при общем лимфолейкозе, выше у них и начальный уровень лейкоцитов в крови, поэтому не ясно, является ли Т-форма лейкоза сама по себе независимым неблагоприятным прогностическим 693

признаком. Наименее благоприятен прогноз при В-клеточной форме (L3) лейкоза. Независимую прогностическую информацию можно получить при анализе хромосомных нарушений. Примерно у половины больных были выявлены изменения кариотипа, в том числе гиподиплоидность, псевдодиплоидность или гипердиплоидность. Была отмечена связь совершенно определенных хромосомных аномалий с острым лимфолейкозом. Так, филадельфийская хромосома (Ph'), аномалия, характерная для хронического миелоидного лейкоза, выявляется примерно у 10 % больных острым лимфолейкозом. Обнаруженная транслокация 4; 11 связана, повидимому, с гибридным (бифенотипический) острым лейкозом. Усугубляют прогноз псевдодиплоидные клоны, особенно 1 (4; 11), t (9; 22). Он более благоприятен у больных с гипердиплоидными клонами. Частота ремиссий и продолжительность жизни у взрослых больных (к которым относят лиц в возрасте старше 15 лет) существенно ниже, чем у детей с той же формой болезни. После лечения винкристином, преднизолоном и даунорубицином детей с неблагоприятными прогностическими признаками и взрослых больных частота ремиссий обычно составляет 50—70 % при средней продолжительности их 10—12 мес. При проведении стандартного поддерживающего лечения лишь 10—30 % из них выживают в течение 5 лет. Из ряда центров сообщают о большей эффективности лечения при применении более интенсивных, многокомпонентных программ на этапах консолидации и поддержания, однако оптимальное лечение при прогностически неблагоприятных формах болезни еще не разработано. Л е ч е н и е п р и р е ц и д и в а х о с т р о г о л и м ф о л е й к о з а . Лейкозный процесс может рецидивировать либо в костном мозге, либо во вне его. Развитие рецидива в период проведения поддерживающего лечения свидетельствует о весьма низкой вероятности индукции длительной ремиссии и об очень неблагоприятном прогнозе. У 50—70 % больных в этом случае ремиссии удается добиться с помощью 3—4 цитостатических препаратов, включая винкристин, преднизалон, L-аспарагиназу и/или даунорубицин. Длительность ремиссий, впрочем, обычно невелика и последующий рецидив неминуем. Прогноз более благоприятен при рецидиве.-'развившемся после прекращения поддерживающего лечения: у 90 % больных можно индуцировать вторую ремиссию. У некоторых из них наступает продолжительная ремиссия, хотя у большинства болезнь рецидивирует. В этом случае, повидимому, следует проводить повторную профилактику лейкозного менингита, чтобы избежать исходящего из этого внекостномозгового очага рецидива болезни. Менингеальный лейкоз представляет собой наиболее частую форму экстрамедуллярного рецидива острого лимфолейкоза. При его развитии обычно облучают область головы и эндолюмбально вводят либо только метотрексат, либо метотрексат с цитарабином. У многих больных мужского пола во время рецидива процесс локализуется в яичках. Он может развиться во время проведения поддерживающего лечения или после его отмены. Средством выбора при этом служит облучение яичек (яичка). При рецидивах болезни с локализацией в ЦНС, яичках или других тканях очень высок риск развития в последующем костномозгового рецидива, поэтому показано системное реиндукционное лечение цитостатиками. Лечение при остром миелоидном лейкозе. Начальной целью лечения служит достижение полной гематологической ремиссии. Цитостатические средства, применяемые при остром миелолейкозе, обладают низкой избирательностью действия, поэтому подавляют клетки как лейкозного клона, так и интактные клетки костного мозга. В связи с этим, для того чтобы добиться ремиссии, необходимо индуцировать тяжелую форму миелодепрессии. К наиболее активными цитостатикам относятся цитарабин и даунорубицин. Комбинация этих двух препаратов или сочетание их с 6-тиогуанином позволяют добиться полной ремиссии в 60—80 % случаев. Если остаточные явления лейкоза сохраняются на протяжении 2—4 нед после прекращения лечения, то его следует повторить. Если же и в этом случае не удается вызвать ремиссию, то прогноз болезни следует считать неблагоприятным. По достижении полной ремиссии у больного все же сохраняется достаточное количество лейкозных клеток. Для уменьшения их числа и в надежде на полное их уничожение требуется дальнейшее лечение. Существуют разные точки зрения на его эффективность. Наиболее результативно при этом консолидационное лечение в виде одного — трех циклов с использованием даунорубицина, цитарабина, 6-тиогуанина, 5-азацитидина и амсакрина. В большинстве случаев средняя продолжительность ремиссии составляла 9 мес — 2 года, причем у 10—30 % больных она 694

превышала 5-летний период, поэтому большую часть из них, вероятно, можно считать излеченными. Наиболее результативными были интенсивные консолидационные режимы с применением либо только цитарабина в больших дозах, либо его сочетания с другими цитостатиками. Результаты свидетельствуют о вероятном преимуществе этих программ, но их требуется подтвердить данными клинических исследований. Несмотря на то что некоторые данные позволяют предположить о возможности достижения продолжительных ремиссий с помощью более низких доз препаратов, используемых для их индукции, однако в последних сообщениях говорится об отсутствии их благотворного влияния на больных. Таким образом, можно полагать, что основной успех в лечении достигается с помощью интенсивной индукционной и консолидационной терапии. У большинства больных, находящихся в состоянии ремиссии, болезнь в конце концов рецидивирует. С этого момента она менее поддается воздействию препаратов и лишь у небольшого числа больных наступает повторная кратковременная ремиссия со средним сроком выживаемости 3—6 мес. Вовлечение в лейкозный процесс ЦНС на любом этапе болезни происходит в 10—20 % случаев, причем чаще при моноцитарном (М5) или миеломоноцитарном (М4) подтипе лейкоза. В отличие от острого лимфолейкоза при остром миелолейкозе ЦНС редко бывает изолированным очагом рецидива, а представляет собой один из компонентов всего многообразия системного рецидива. При остром миелолейкозе ЦНС, по-видимому, не служит биологически важным местом локализации лейкозных клеток, поэтому профилактика ее поражения не увеличивала продолжительности ремиссии или срока выживаемости больных. При менингеальном лейкозе облучают область головы и вводят в спинномозговой канал цитарабин и/или метотрексат. П р о г н о с т и ч е с к и е ф а к т о р ы при о с т р о м м и е л о л е й к о з е . Прогностическое значение имеют хромосомные аномалии; например у больных с изменениями кариотипа в виде t (8; 21), t (15; 17) или inv 16 отмечена склонность к относительно благоприятному прогнозу, тогда как —5, —7, t (9; 22) и комплексные хромосомные нарушения ассоциируются с неблагоприятным прогнозом болезни. Во многих случаях возраст служит основным прогностическим фактором. В старческом возрасте (старше 70 лет) наступление полной ремиссии наименее вероятно. Эта группа больных плохо переносит интенсивную терапию и их очень трудно провести через осложнения панцитопении. Более того, болезнь у них чаще начинается в виде предлейкозного синдрома и определяются прогностически неблагоприятные изменения кариотипа в клетках лейкозного клона в виде — 7, — 5. Впрочем, если у больного старческого возраста наступает ремиссия, то ее продолжительность, как и продолжительность их жизни, близка к таковой у более молодых больных. Поскольку основным фактором, влияющим на продолжительность жизни больных, служит полная ремиссия, то активное лечение химиопрепаратами следует проводить даже престарелым больным. Подтип лейкоза имеет ограниченное значение для прогноза болезни. Острый промиелоцитарный лейкоз (МЗ) в типичных случаях сопровождается диссеминированным внутрисосудистым свертыванием (ДВС), и смертельные кровоизлияния в головной мозг представляют собой обычное осложнение во время индукции ремиссии. Профилактически гепарин вводят обычно во время индукции ремиссии для купирования ДВС и предупреждения кровотечений. У больных промиелоцитарным лейкозом шансы на высокую продолжительность жизни более велики, чем у больных с другими подтипами болезни. От подтипов Ml—МЗ моноцитарный и миеломоноцитарный лейкозы отличаются более благоприятным прогнозом. Больные острым миелолейкозом, развившимся после предлейкозного синдрома, а также «тлеющим» лейкозом с трудом поддаются лечению: менее чем у половины из них наступает полная ремиссия. У них отмечена склонность к длительной постхимиотерапевтической аплазии костного мозга, они часто умирают от осложнений панцитопении. Если же ремиссия наступает, то ее продолжительность сопоставима-с таковой у больных, у которых миелолейкоз развился de novo, поэтому и в этих случаях показана активная индукционная терапия. Установлено, что ни один из видов лечения не сопровождается стойким эффектом, если проводится в предлейкозной фазе, поэтому его не следует проводить до тех пор, пока постепенно 695

не разовьется картина явного лейкоза. Есть сообщения об эффективности небольших доз цитарабина при предлейкозных состояниях и «тлеющем» миелолейкозе, при этом возможно преходящее усугубление цитопении, а достигаемый эффект чаще всего бывает непродолжительным. Новым подходом в лечении больных в предлейкозном состоянии служит использование препаратов (например, ретиноевой кислоты), индуцирующих процессы клеточной дифференцировки. У небольшого числа больных ретиноевая кислота позволяла добиться нормализации уровней клеточных элементов в периферической крови, однако неизвестно, замедляется ли развитие развернутой картины лейкоза и увеличивается ли продолжительность жизни больных. Прогностически неблагоприятно развитие острого лейкоза после предшествующих миелопролиферативных нарушений или пароксизмальной ночной гемоглобинурии. Риск острого миелолейкоза повышен у лиц, получавших цитостатические препараты, в том числе в сочетании с облучением обширных площадей поверхности тела. Вторичные или обусловленные лекарственными препаратами лейкозы чаще всего развиваются при длительном лечении алкилирующими препаратами, производными нитрозомочевины или прокарбазином и преимущественно у лиц с болезнью Ходжкина, множественной миеломой и раком яичников. Почти у всех больных с индуцированными лекарственными препаратами миелолейкозом выявляют хромосомные нарушения, как правило, в виде гиподиплоидности с — 5 и/или — 7. В типичных случаях диагностике развернутого лейкоза на протяжении нескольких месяцев предшествует предлейкозный синдром, протекающий с панцитопенией. Вторичный лейкоз с трудом поддается воздействию химиопрепаратов, и, несмотря на проводимое лечение, средний срок выживаемости после диагностики болезни составляет всего 3 мес. Имеются сообщения о том, что другие факторы, например число лейкоцитов и тромбоцитов в крови, активность ЛДГ, лихорадочное состояние и кровоизлияния, также имеют прогностическое значение, но роль каждого из них в прогнозе еще недостаточно изучена. Иммунотерапия при острых лейкозах. В ряде сообщений приводятся данные о возможности с помощью иммунотерапии подавлять малые количества опухолевых клеток у экспериментальных животных. В соответствии с этим были проведены исследования по оценке результатов иммунотерапии в предупреждении рецидивов, причиной которых стали лейкозные клетки, сохранившиеся после индукционной терапии у больных острым лимфо- и миелолейкозом. К сожалению, клинические испытания неспецифических стимуляторов иммунных процессов, как, например, BCG, Corinebacterium parvum и левамизол, не подтвердили их роли в увеличении продолжительности ремиссий. Таким образом, отсутствуют какие-либо убедительные данные в поддержку использования доступных в настоящее время средств иммунотерапии. Трансплантация костного мозга при острых лейкозах. Трансплантация костного мозга от однояйцевого близнеца или брата (сестры), идентичного с реципиентом по антигенам системы HLA, эффективна при остром лимфо- и миелолейкозе. Она заключается во введении очень больших доз цитостатических препаратов как в сочетании с облучением всего тела, так и без него, с последующим выведением из состояния глубокой миелодепрессии путем трансплантации костного мозга от здорового донора. Кроме того, при трансплантации костного мозга возможен иммунологически опосредованный эффект трансплантат против хозяина. Последние данные об эффективности трансплантации костного мозга при лейкозах приведены в табл. 292-3. Более детально вопросы трансплантации костного мозга обсуждаются в гл. 291. Трансплантация аллогенного костного мозга связана со значительным риском. Примерно у '/з больных острым лейкозом, которым был пересажен костный мозг, развиваются разнообразные осложнения в виде реакции трансплантат против хозяина, интерстициального пневмонита или инфекций. Во многих специализированных центрах костный мозг не трансплантируют лицам в возрасте 45 лет, так как операция у них редко бывает удачной. Согласно некоторым данным, 10— 15 % больных, находившихся в терминальной стадии рефрактерного ко всем видам лечения лейкоза, после трансплантации выживают в течение продолжительного времени в состоянии ремиссии и, вероятно, излечиваются. Несмотря на то что этот метод лечения помогает лишь незначительному числу больных, все же полученные 696

Т а б л и ц а 292-3. Результаты трансплантации костного мозга (ТКМ) в сравнении с традиционной химиотерапией больных острым миело- и лимфолейкозом Ремиссия

Выживаемость более 3 лет, % ТКМ

химиотерапия

Острый лимфолейкоз

1-я 2-я 3-я или рецидив

30—60 30—50 10—20

20—70* 10 0

Острый миелолейкоз

1-я 2-я или ранний рецидив 3-я или рецидив

40—60 30 10—20

10—50 10 0

* Наибольшая результативность у детей с малым числом лейкоцитов в периферической крови.

результаты по сравнению с эффективностью других методов можно оценить как очень высокие. Срок выживаемости существенно увеличивается, если трансплантация осуществляется в период ремиссии, когда общая масса лейкозных клеток невелика, а общее состояние больных относительно удовлетворительное. Поскольку у болышШства больных острым лимфолейкозом можно добиться начальной ремиссии с помощью только химиопрепаратов, костный мозг трансплантируют, как правило, в период ремиссии. Существенно продолжительность жизни увеличивается у 30—50 % больных, которым костный мозг трансплантировали именно так. Следует ли его трансплантировать больным с прогностически неблагоприятными формами острого лимфолейкоза во время первой ремиссии, точно не установлено. Продолжительность жизни значительно увеличивается примерно у 30 % больных острым миелолейкозом, которым костный мозг трансплантировали в период раннего рецидива или второй ремиссии. Существуют разные точки зрения на проблемы выбора между трансплантацией костного мозга и химиотерапией в периоде первой полной ремиссии. Для решения этого вопроса было проанализировано более 500 случаев трансплантации аллогенного костного мозга, в результате чего стало совершенно ясно, что риск рецидива лейкоза после трансплантации значительно ниже, чем при лечении химиопрепаратами в постремиссионном периоде. При трансплантации костного мозга, однако, более вероятно развитие осложнений, приводящих к смерти больного. После пересадки костного мозга больному острым миелолейкозом предельный срок 3—5-летней выживаемости составляет 40—60 %, тогда как после лечения химиопрепаратами он не превышает 10—50 %. Основным прогностическим фактором трансплантации служит возраст больного: она наиболее результативна у детей и взрослых лиц молодого возраста. Вероятно, у молодых больных трансплантация костного мозга более эффективна, чем химиотерапия, но вопрос о преимуществе трансплантации у лиц в возрасте старше 30 лет остается нерешенным. Широкому распространению трансплантации костного мозга препятствует прежде всего то, что в настоящее время она может быть осуществлена лишь у небольшой части больных из-за возрастных ограничений или отсутствия HLA-идентичного донора. А у т о л о г и ч н ы й к о с т н ы й м о з г трансплантировали больным острым лейкозом при невозможности подбора донора для пересадки аллогенного мозга. Клетки костного мозга больного заготавливались, когда он находился в периоде ремиссии, и подвергались криоконсервации. В дальнейшем больному можно было проводить активную химио- и радиотерапию, а затем и реинфузию его же заранее 697

заготовленных костномозговых клеток. До консервации костный мозг обычно обрабатывают антилейкозными моноклональными антителами или химиопрепаратами, так как в периоде ремиссии в нем могут оставаться лейкозные клетки. У больных острым лимфо- и миелолейкозом, которым костный мозг трансплантировали во время первой или второй ремиссии, удавалось добиться увеличения продолжительности жизни, в то же время для критической оценки эффективности аутотрансплантации костного мозга необходимы дальнейшие исследования. Итоги и перспективы лечения при острых лейкозах. В настоящее время разработана и доступна эффективная индукционная терапия, позволяющая добиться ремиссий у большей части больных острым лимфо- и миелолейкозом, однако существенного увеличения продолжительности их жизни удается достичь лишь у немногих из них. В последующее десятилетие клинические исследования должны быть сфокусированы на разработке мероприятий по увеличению продолжительности ремиссий. Предлагаемые схемы консолидации с применением интенсивной химиотерапии или химио- и радиотерапии в больших дозах с трансплантацией костного мозга следует оценивать по увеличению продолжительности ремиссии и выживаемости. Представляется важной и разработка эффективных, но менее токсических методов лечения при прогностически относительно благоприятных формах острых лейкозов (например, детей с острым лимфолейкозом из групп наименьшего риска), проводимых с целью нормализации их образа жизни в случае достижения продолжительной ремиссии. Новые подходы необходимы и в отношении лечения при прогностически неблагоприятных формах болезни, особенно у лиц в предлейкозном состоянии и больных преклонного возраста. Для облегчения регулирования активности и продолжительности лечения должны быть разработаны чувствительные методы определения переживающих лейкозных клеток в периоде полной морфологической ремиссии. Однако самая важная задача заключается в разработке новых высокоэффективных лекарственных средств, оказывающих избирательное действие в отношении злокачественных клеток и позволяющих избежать осложнений (в том числе и смертельных), обусловливаемых современными1 препаратами.

Хронический лимфоцитарный лейкоз Хронический лимфоцитарный лейкоз представляет собой одну из разновидностей гематологических неоплазий, характеризуемых увеличением в периферической крови числа лимфоцитов с морфологическими признаками зрелых клеток на фоне лимфоидной инфильтрации костного мозга, селезенки и лимфатических узлов. Этот вид лейкоза чаще определяется у лиц в возрасте старше 50 лет; у лиц в возрасте до 40 лет он регистрируется редко. В США хронический лимфолейкоз представляет собой самую распространенную форму хронического лейкоза, тогда как в странах Азии больные встречаются редко. Им чаще заболевают лица мужского пола. У 95 % больных выявляют клональную экспансию неопластических В-лимфоцитов. Обычно в лейкозных клетках определяется трисомия 12 ( + 1 2 ) как изолированно, так и в сочетании с другими хромосомными аномалиями. Клональное происхождение клеток проявляется экспрессией ими только легких цепей (либо х, либо X ) или в специфичности набора иммуноглобулиновых идиотипических детерминант. Менее 5 % случаев хронического лимфолейкоза представлено Т-клеточной формой болезни. Эта необычная форма сопровождает атаксиютелеангиэктазию, нередко она сочетается с транслокацией генетического материала между хромосомами 14-й пары (I 14; 14). Диагноз обыкновенно ставят на основании результатов общеклинического обследования больного и морфологического анализа мазков периферической крови. В ней отмечают лейкоцитоз за счет накопления злокачественных клеток, морфологически не отличающихся от интактных малых лимфоцитов. Эти клетки имеют основные признаки (маркеры) В-лимфоцитов. На их поверхности часто удается обнаружить моноклональный иммуноглобулин, хотя интенсивность иммунофлуоресцентной окраски, как правило, невелика. Характерно присутствие на поверхности клеток IgM, как одного, так и в сочетании с IgD. При помощи очень чувствительных методов можно обнаружить и некоторое количество этого парапротеина IgM 698

в сыворотке. Лейкозные клетки обладают рецепторами к Рс-фрагментам IgG, рецепторы для комплемента определяются непостоянно. В сыворотке у большинства больных уменьшается количество -у-глобулинов. При Т-клеточной форме хронического лимфолейкоза (примерно 5 % всех случаев заболевания) неопластические клетки несут ряд Т-клеточных маркеров, в том числе они обладают способностью к спонтанному розеткообразованию с эритроцитами барана. На основании одних лишь морфологических признаков дифференцировать Т- и В-клеточные формы болезни невозможно. В диагностике ранних стадий болезни важно дифференцировать их от реактивных лимфоцитозов, если последние не сопровождаются выраженной клинической симптоматикой. Клетки при реактивных лимфоцитозах отличаются поликлональной природой и представлены преимущественно Т-лимфоцитами, тогда как при ироническом лимфолейкозе в большинстве случаев доминируют В-клетки. ф у ру ^ ^ р б на поверхности клеток моноклонального иммуноглобулина однозначно свидетельствует в пользу" неопластической природы" В-лимфоцитоза. Т-форму "болезни следует отличать от синдрома Сезари, при котором клетки содержат характерное дольчатое ядро, а клинически он проявляется обширными поражениями кожи. Т-клеточную форму следует отличать и от острого Т-клеточного лейкоза взрослых. Пролимфоцитарная форма болезни развивается у лиц более старших возрастных групп и клинически проявляется массивной спленомегалией при отсутствии, как правило, лимфаденопатии. Лейкозные клетки при пролимфоцитарном хроническом лимфолейкозе преимущественно В-клеточного происхождения, они крупнее, чем при других формах болезни, их ядро содержит выраженное ядрышко. В типичных случаях определяют «нрчгнцмД лпйп"цитч"» (чисР" лейкоцитов более 200- 10'/л) и слабую реакцию на проводимое лечение. Лимфосаркомоклеточный лейкоз представляет собой лейкозную фазу лимфоцитарной лимфомы и протекает весьма агрессивно (см. гл. 294). Морфологически клетки свидетельствуют скорее об остром, нежели о хроническом процессе. На поверхности этих клеток легко определяется моноклональный иммуноглобулин, причем яркость иммунофлуоресцентного свечения очень высока, часто спонтанно образуются так называемые шацонки. Основой для дифференцирования хронического лимфолейкоза и волосатоклеточного лейкоза служат морфологические отличия лейкозных клеток при этих заболеваниях, а также активность тартратрезистентной кислой фосфатазы в «волосатых» клетках. Макроглобулинемия Вальденстрема отличается от хронического лимфолейкоза меньшим числом лейкоцитов в крови, секрецией большого количества моноклонального парапротеина IgM и морфологическими изменениями костного мозга. Клинические признаки. Клинические проявления хронического и острых лейкозов различны. Более чем в 25 % случаев заболевание выявляется случайно. Общепринятая практика проведения"~рутиннти анализа криви ишвиллы диагностировать хронический лимфолейкоз на ранних стадиях еще до появления клинической симптоматики. Он проявляется инф_ильтра,тдвными_процессами в тканях, гемоцитопенией и иммунной недостаточностью. У (зольного„появляется симптоматика, обусловленная, анемизацией, увеличением лимфатических узлов, интеркуррёнтными инфекциями, и лишь иногда доминирующую роль играет спленомегалия. Примерно у 50 % больных очень незначительно увеличивается „печень. Число лейкоцитов в крови составляет 15 — 2(XbI 09"/л с преобладанием лимфоцитов с морфологическими признаками зрелых клеток. Взаимосвязь числа лейкоцитов в крови и выраженности симптоматики очень невелика. В последнюю стадию болезни могут-развнваться анемия,-храдулр^_и^твомбР-Цитоцения...за счет инфильтрации костного мозга лейкозными клетками. Аутоиммунная гемолитическая анемия (с положительной пробои Кумбса) в процессе болезни развивается примерно у 20 % больных, в редких случаях определяется аутоиммунная тромбоцитопения. Так же редко хронический лимфолейкоз трансформируется в агрессивную лимфоцитарную лимфому, обозначаемую как синдром Рихтера. По-видимому, в основе лежит клональная эволюция первичного лейкоза. Лечение. Подходы к лечению больных хроническим лимфолейкозом и острыми лейкозами существенно различаются. Доступные в настоящее время лекарственные препараты и лучевая терапия не в состоянии радикально уничтожить все лейкозные клетки и тем самым индуцировать полную ремиссию. Современные методы лечения позволяют уменьшить число лимфоцитов и лимфаденопатию, а также на время

устранить некоторые симптомы болезни. Однако основания считать, что они реально влияют на продолжительность жизни больных, весьма незначительны. Несмотря на то что предложен целый ряд прогностических классификаций ХЛЛ, наиболее приемлемой представляется новая международная классификация (табл. 292-4). Прогноз четко коррелирует со стадией заболевания, однако темпы прогрессирования одной стадии в другую могут быть самыми разными. У больного, находящегося в стадии А (болезнь ограничена либо только лимфоцитозом, либо лимфоцитозом с ограниченной лимфаденопатией), прогноз более или менее благоприятный. Продолжительность его жизни составляет в среднем 7 лет, в лечении он обычно не нуждается. У больного с более распространенным поражением лимфатических узлов и гепатоспленомегалией прогноз менее благоприятен, а средняя продолжительность его жизни составляет примерно 5 лет. Самый неблагоприятный прогноз у больных с анемией или тромбоцитопенией (стадия В), средняя продолжительность их жизни составляет менее 2 лет. Показаниями к началу лечения служат гемолитическая анемия, выраженная цитопения, уродливое увеличение лимфатических узлов, сопровождающееся клинической симптоматикой, усиление органомегалии, выраженное ухудшение общего состояния. Основное значение в лечении имеют алкилирующие препараты. Чаще всего назначают хлорамбуцил в суточной дозе 0,1—0,2 мг/кг. Дозу препарата постепенно уменьшают и в конце концов его отменяют по достижении числа лимфоцитов в крови менее 20- 109/л. Не менее эффективен циклофосфамид. Поддерживающее лечение проводят в течение неопределенно длительного периода, однако при продолжительном приеме повышается риск развития острого миелолейкоза. Глюкокрртикостероидные гормоны назначают по особым показаниям. Они не оказывают выраженного лимфоцитолитического действия, и поэтому неэффективны, если используются в качестве основного компонента лечения. Их назначают при сопутствующей Кумбс-положительной гемолитической анемии или иммунной тромбоцитопении, они могут также вызвать временный эффект при панцитопении или синдроме переполненного костного мозга (в данном случае при замещении костного-мозга лейкозными лимфоцитами). Глюкокортикоиды вызывают серьезные побочные реакции, в том числе снижение сопротивляемости к инфекциям. При обширном лейкозном процессе назначают комбинированную химиотерапию. Чаще используют алкилирующий препарат с винкристином и преднизолоном. Признаки гиперсплении, рефрактерная гемолитическая анемия или тромбоцитопения служат основаниями для спленэктомии. При образовании локальных очагов иногда оказывается эффективной лучевая терапия, на конечной же стадии в качестве паллиативной меры проводят облучение всего тела. Предварительные данные свидетельствуют о том, что интерферон, по-видимому, неэффективен при хроническом лимфолейкозе, хотя при использовании таких препаратов, как дезоксикоформицин (ингибитор адекозиндезаминазы), получены обнадеживающие результаты. Т а б л и ц а 292-4. Международная рабочая классификация хронического лимфолейкоза по стадиям Стадия

Описание

Средний срок выживаемости больных, годы

А

Лимфоцитоз с клинически определяемым поражением не менее трех групп лимфатических узлов 1 ; анемия или тромбоцитопения не определяется Поражение более трех групп лимфатических узлов Анемия или тромбоцитопения независимо от числа групп пораженных лимфатических узлов

Более 10

Б В

1

5 2

Группы лимфатических узлов: шейные, подмышечные, паховые, печеночные, селезеночные.

700

Вследствие гипогаммаглобулинемии, столь часто определяемой у больных, могут развиваться угрожающие жизни инфекционные осложнения. В их профилактике неэффективны внутримышечные инъекции гамма-глобулина. Эффективность в профилактике этих инфекций недавно разработанных препаратов иммуноглобулинов для внутривенного введения требует дополнительного изучения.

Волосатоклеточный лейкоз Волосатоклеточный лейкоз представляет собой опухоль лимфоидного происхождения, проявляющуюся цитопенией, спленомегалией и появлением в крови и костном мозге злокачественных клеток с типичными морфологическими особенностями. На первый взгляд болезнь напоминает хронический лимфолейкоз, однако имеет определенные отличия в клинических проявлениях, при ней требуется совершенно другое лечение. Волосатоклеточным лейкозом заболевают преимущественно лица в возрасте старше 40 лет, причем чаще мужчины, чем женщины. Ранее считали, что из всех лейкозов на волосатоклеточный приходится примерно 2 %, однако в настоящее время его регистрируют чаще и уже опубликованы многочисленные сообщения о больших сериях наблюдений за больными. Заболевание распространено по всему миру. Первоначально болезнь обозначали как лейкозный ретикулоэндотелиоз, но в настоящее время широко используют термин «волосатоклеточный лейкоз», поскольку он отражает морфологические особенности лейкозных клеток: специфические выпячивания цитоплазмы. Болезнь обусловлена экспансией лейкозных В-лимфоцитов, нередко продуцирующих моноклональный иммуноглобулин. Т-клеточные формы волосатоклеточного лейкоза встречаются редко. Этиология заболевания неизвестна. В литературе встречается упоминание лишь об одном случае Т-формы волосатоклеточного лейкоза, когда был выделен единственный в своем роде вирус Т-клеточного лейкоза II типа (HTLV II). Клинические проявления и морфологические особенности. У больных волосатоклеточным лейкозом определяется симптомокомплекс, обусловленный спленомегалией, инфекциями (вследствие ослабления защитных сил организма) и васкулитами. Во многих случаях заболевание при отсутствии клинических проявлений диагностируют при проведении рутинного анализа клеточных элементов крови. Более чем у 75 % больных выявляют увеличенную, пальпируемую селезенку, а иногда спленомегалия бывает чрезвычайно выраженной. Лимфатические узлы увеличиваются редко. На момент диагностики печень, как правило, не увеличена, хотя при микроскопическом исследовании часто удается выявить инфильтрацию портальных триад волосатыми клетками. Примерно у 30 % больных отмечают сопутствующие васкулитоподобные проявления. Чаще всего развивается узловатая эритема и кожная форма узловатого периваскулита, возможны и висцеральные поражения: сходные с узелковым периартериитом. В период диагностики в крови обычно выявляют умеренную панцитопению. В периферической крови число лейкоцитов соответствует норме или несколько уменьшено, определяются специфические волосатые клетки. Эти клетки диаметром 15—20 мкм имеют эксцентрично расположенное ядро и характерную пенистую цитоплазму. Выросты цитоплазмы можно увидеть и при исследовании мазка, но легче всего они выявляются при фазово-контрастном исследовании клеток. Волосатые клетки положительно реагируют на тартратустойчивую кислую фосфатазу. Цитохимическая реакция позволяет выявить активность изофермента 5 кислой фосфатазы. Из-за ретикулинового фиброза аспират костного мозга удается получить редко. В биоптатах костного мозга в типичных случаях можно видеть замещение нормальной архитектуры мононуклеарными клетками, которые располагаются не компактно, а заполняют области межклеточных контактов. Характерны гистологические изменения в селезенке: инфильтрация мононуклеарными клетками красной пульпы и полнокровие синусов. Волосатоклеточный лейкоз следует дифференцировать от хронического лимфо лейкоза, макроглобулинемии Вальденстрема, острых лейкозов. Волосатоклеточный лейкоз на фоне обеднения костного мозга клеточными элементами может быть ошибочно принят за апластическую анемию. Диагностика основывается на выявлении характерных волосатых клеток в костном мозге и периферической крови. 701

Лечение. Волосатоклеточный лейкоз может протекать доброкачественнр, но в некоторых случаях он широко варьирует по тяжести и скорости прогрессирования. Примерно у 25 % больных не обнаруживают сколько-нибудь выраженной цитопении или других осложнений. Они не нуждаются в неотложных лечебных мероприятиях, однако их следует обследовать через определенные промежутки времени и особенно тщательно в отношении инфекционных осложнений, которые служат основной причиной смерти при волосатоклеточном лейкозе. Среди больных волосатоклеточным лейкозом особенно распространены пневмониты, обусловленные легионеллами, токсоплазмоз, туберкулез и атипичные микобактериозы, нокардиоз, гнойные процессы. Необходимо выяснить причину любого скольконибудь значительного повышения температуры тела и провести активную антибиотикотерапию. Вследствие относительно высокой частоты развития пневмонитов, вызываемых легионеллами, при выявлении легочных инфильтратов, как правило, назначают большие дозы эритромицина. К показаниям к началу специфического лечения относятся выраженная панцитопения, рецидивирующие инфекции, выраженная спленомегалия или быстрое прогрессирование болезни. Основным методом лечения служит спленэктомия, после которой состояние большинства больных улучшается. Вопрос о том, стоит ли удалять неувеличенную селезенку, остается неразрешенным. Если после удаления селезенки лейкоз продолжает прогрессировать, то для лечения используют а-интерферон, который назначают и при противопоказаниях к спленэктомии. Интерферон — препарат экспериментальный, эффективный (как было установлено недавно) при волосатоклеточном лейкозе (практически все больные реагировали на него). Больных, которым требуется лечение интерфероном, следует направлять в специализированные центры, укомплектованные опытными специалистами. Глюкокорти костероиды неэффективны, более того, они потенциально опасны из-за усиления предрасположенности больных к инфекциям. Однако кратковременные курсы гормонотерапии могут оказаться полезными в сдерживании васкулитов или аутоиммунных нарушений, нередко сопровождающих волосатоклеточный лейкоз. Химиотерапия алкилирующими или другими миелотоксичными препаратами связана с большим риском, поскольку костномозговые резервы у больных резко снижены. В некоторых случаях удавалось добиться успеха с помощью ингибитора аденозиндезаминазы — дезоксикоформицина. Предпринять попытку активной химиотерапии можно после неудачи всех остальных методов лечения. Малоправдоподобными представляются сообщения об удачном лечении препаратами лития и андрогенными гормонами. Имеются сведения об успешной трансплантации костного мозга у ограниченного числа больных в конечной стадии заболевания. Продолжительность жизни больных волосатоклеточным лейкозом может быть самой разной. В этом отношении не следует полагаться на данные серийных наблюдений, опубликованные ранее, так как в последние годы существенно были усовершенствованы методы диагностики и повысились результаты лечения. По меньшей мере у 50 % больных продолжительность жизни от момента диагностики превышает 8 лет, а в будущем с введением в практику новых методов лечения и совершенствованием вспомогательных мероприятий она увеличится.

Список литературы Общие положения Gale R. P. (ed): Leukemia Treatment. Boston, Blackwell, 1986. , Golde D. W. (eds): Leukemia: Recent Advances in Biology and Treatment. New York, Alan R Lisslnc, 1985. Golde D. W., Takaku E. (eds): Hematopoietic Stem Cells. New York, Marcel Dekker Inc. 1985. Gunz F. W., Henderson E. S. (eds): Leukemia, 4th ed. New York, Grune & Stratton, 1983. Rowley J. D.: Biological implications of consistent chromosome rearrangements in leukemia and lymphoma. Cancer Res 44:3159, 1984. Wong-Staal Г., Gallo R. C: The family of human T-lymphotropic leukemia viruses: HTL V-I as the cause of adult T cell leukemia and HTLV-III as the cause of acquired immunodeficiency syndrome. Blood 65:253, 1985. Yunis J. J.; The chromosomal basis of human neoplasia. Science 221:227, 1983. 702

Острые лейкозы

Bennett J. M. et al: Proposals for the classification of the acute leukaemias. Br J Haematol 33:451, 1976. Bennett J. M. et al: Criteria for the diagnosis of acute leukemia of megakaryocytic lineage. Ann Intern Med 103:460, 1085. Champlin R. £., Gale R. P.: Role of bone marrow transplantation in the treatment of hematologic malignancies and solid tumors: Critical review of syngeneic. autologous, and allogeneic transplants. Cancer Treat Rep 68:145, 1984. Острый лимфоидный лейкоз

Jacobs A. D., Gale R. P.: Recent advances in the biology and treatment of acute lymphoblastic leukemia in adults. N Engl J Med 311:1219, 1984. Johnson F. L. et al: A comparison of marrow transplantation with chemotherapy for children with acute lymphoblastic leukemia in second or subsequent remission. N Engl J Med 305:846, 1981. Mauer A. M.: Therapy of acute lymphoblastic leukemia in childhood. Blood 56:1, 1980. Ritz J. et al: Autologous bone marrow transplantation in CALLA-positive acute lymphoblastic leukemia after in vitro treatment with J5 monoclonal antibody and complement. Lancet 2:60, 1982. Shauer P. et al: Treatment of acute lymphoblastic leukemia in adults; results of the L-10 and L-10M protocols. J Clin Oncol 1:462, 1983. Острый миелоидный лейкоз Appelbaum F. R. et al: Bone marrow transplantation or chemotherapy after remission induction for adults with acute nonlymphoblastic leukemia. Ann Intern Med 101:581, 1984. Champlin R. E. et al: Treatment of acute myelogenous leukemia: A prospective controlled trial of bone marrow transplantation versus consolidation chemotherapy. Ann Intern Med 102:285—291, 1985. et al: Prolonged survival in acute myelogenous leukaemia without maintenance chemotherapy. Lancet 1:894, 1984. Fialkow P. J. et al: Acute nonlymphocytic leukemia: Heterogeneity of stem cell origin. Blood 57:1068, 1981. Foon K. A. et al: The role of immunotherapy in acute myelogenous leukemia. Arch Intern Med 143:1726, 1983. Gale R. P.: Progress in acute myelogenous leukemia. Ann Intern Med 101:702, 1984. , Champlin R. E.: How does bone marrow transplantation cure leukaemia? Lancet 2:28, 1984. Greenberg P. LJ The smoldering myeloid leukemic states: Clinical and biologic features. Blood 61:1035, 1983. Herzig R. H. et al: High-dose cytosine arabinoside therapy for refractory leukemia. Blood 62:361, 1983. Koeffler H. P.: Induction of differentiation of human acute myelogenous leukemia cells: Therapeutic implications. Blood 62:709, 1983. Weinstein H. J. et al: Chemotherapy for acute myelogenous leukemia in children and adults: VAPA update. Blood 62:315, 1983. Wisch J. S. et al: Response of preleukemic syndromes to continuous infusion of lowdose cytandine. N. Engl J Med 309:599, 1983. Хронический лимфоцитарный лейкоз

Binet J-L et al: Chronic lymphocytic leukaemia: Proposals for a rev staging system. Br J Haematol 48:365, 1981. Caligaris-Cappio F., Janossy G.: Surface markers in, chronic lymphoid cell type. Semin Hematol 22:1, 1985. Foon K., Gale R. P.: Chronic lymphocytic leukemia: Recent advances treatment. Ann Intern Med 101:120, 1985. 703

Han T. et al: Prognostic importance of cytogenetic abnormalities in patier lymphocytic leukemia. N Engl J Med 310:288, 1984. Волосатоклеточный лейкоз GolombH.M. (ed): Hairy cell leukemia. Semin Oncol 11, 1984. et al: Hairy cell leukemia: A five year update on seventy-one Intern Med 99:485, 1983. Jacobs A. D. el al: Recombinant alpha-2 interferon for hairy-cell leukemia. Blood 65:1017, 1985. Quesada J. R. et al: Alpha interferon for induction of remission in hairy. N Engl J Med 310:15, 1984.

ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ

Абеталипопротеинемия 92, 97, 107, 273 Аллопуринол 183, 232, 371, 483, 538, 661 Абсцесс(ы) 196, 197, 311 Амебиаз 12, 125, 166 — амебный 174 Аменорея 95 — аппендикулярный первичный 167 Амилоида иммунобиология 377 ••- внутрибрюшной 126, 134, 142, 157 Амилоидоз 12, 92, 96, 98, 99, 120, 121, — крипт 121 143, 144, 174, 254, 295, 375, 448, 485, — медиастинальный 321 487, 488, 519, 523 ~"~ — околопрямокишечный 119, 120, 133 — вторичный 377, 379 — пиогенный 174 — иммуноцитарный 373, 374 — подциафрагмальный 293 — множественный, ассоциированный с — поджелудочной железы 322 миеломой 377 Агаммаглобулинемия 92, ПО, 114, 339, — наследственно-семейный 380 374 — наследственный церебральный с ге— швейцарского типа 346 моррагиями 380 — Х-сцепленная 348 — окулолептоменингеальный 380 Агглютинация холодовая 368 — первичный 360, 373, 377, 379, 438, 444 Агенезия желчного пузыря 282 — реактивный см. Амилоидоз вторичАддисона болезнь см. Болезнь аддисоный нова — сердца 378 Аденокарцинома 15, 21, 22, 31, 34, 66, — — сенильный 377 68, 152, 156, 302, 303, 330 Амидопирин 389 — папиллярная 303 Ампициллин 99, 142, 293 — слизистая 547 Анализ двойной радиоиммунопреципитаАденома(ы) 151, 153, 155 ционный 396 — бруннеровы 151 Анастомоз по Бильроту I см. Биль— виллезные 153, 154 рота I операция — ворсинчатая 86 — — — II см. Бильрота II операция — гепатоцеллюлярная 267 — тощеподвздошный 96, 97, 99 — доброкачественные 153 — илеоректальный 133 — желудка 71, 72 Анафилаксия 388 — околощитовидных желез 59 Ангиит аллергический и гранулематоз — островковоклеточная 151 459—462, 468 — тубуловиллезные 153 — кожный некротизирЛощий 393, 394 — тубулярные 153, 154 — — — идиопатическии 392 — яичника 59 Ангиодисплазия 22 Аденоматоз семейный 155 — толстой кишки 150 Аденомиома 72 Ангиома (ы) 152 Аденомиоматоз 288, 294 — звездчатая 173 Ади зрачок 379 — паукообразная 230, 245, 246 Азатиоприн 114, 131, 133, 242, 243, 252, Ангиопатия конгофильная 376, 379 280, 316, 418, 429, 455, 457, 468, 509, Ангиосаркома 267, 268, 433 520, 533, 591, 598, 614, 681 — печени 233 Азидотимидин 455 Анемия Кули см. Кули анемия Азульфидин см. Сульфасалазин Анкилоз 421 Акродерматит папулярный у детей 226 Аномалии артериовенозные 124 Акроостеолиз 433 Анорексия 52, 67, 76—78, 100, 102, 120, Активности сывороточных ферментов 148, 315 определение 189—191 Антиген раковоэмбриональный 12, 68, Алажилля болезнь 277 128, 269 Аллергия атопическая 384, 387 Антикоагулянт волчаночный 408 705

Антипирин 49 Антитела Доната—Ландштейнера см. Доната—Ландштейнера антитела Антрэктомия 54, 57 — с гастродуоденальным анастомозом 55 Аппендицит 135, 169, 638 — острый 119, 165—169, 487 — хронический 166 Апрессин см. Гидралазин Артериит височный 604 — гигантоклеточный см. Артериит височный — Такаясу см. Такаясу артериит Артрит 108, 114, 118, 119, 121, 127, 129, 138, 240—242, 402, 411, 417, 424, 426, 480, 484, 486, 503, 504, 509—512, 525 — амилоидный 379 — вирусный 517 — воспалительный 494 — гонококковый 515 — микотический 517 — подагрический 503, 508, 638 — псориатический 445, 507, 509, 514 — реактивный 445, 450—455 — ревматоидный 64, 225, 242, 251, 349, 364, 372, 373, 375, 381, 382, 416, 419—431, 434, 438, 440, 446, 464, 465, 493—495, 501, 502, 505, 507, 508, 512, 514, 520, 523, 525, 586, 588, 604, 638 — септический 487, 495, 501, 505, 506, 508, 512, 515 — сифилитический 517 — туберкулезный 515 — энтеропатический 445 Артроз 421 Артюса феномен 404 Аспермия 330 Астериксис 173, 263 Асцит 30, 67, 87, 103, 170, 173, 182, 187, 224, 225, 241, 243, 245—247, 249—251, 254, 255, 258-^261, 287, 299, 304 — гнойный 77 — напряженный 197, 322 — панкреатический 321, 324 — псевдохилезный 171 — «рефрактерный» 260 — с примесью крови 267 — хилезный 171 Атака рефлюксная 30 Атаксия—телеангиэктазия 347, 692 Атропин 50 Атрофия Зудека см. Зудека атрофия Ауранофин 429, 430 Ацикловир 33 Ахалазия 11, 16, 27—29, 35, 36 — гладких мышц 27, 28 — крикофарингеальная 25, 27 706

Ахлоргидрия И, 43, 60, 62, 68, 71, 75 — гистаминовая 53 — истинная 51 — пентагастриновая 53 Бадца—Киари синдром 174, 233, 249, 254, 255, 278, 324 Байлера болезнь 277 Баланит кольцевидный 453 Банти синдром 254 Барретта пищевод 25, 31, 32, 34 — эпителий 14 — язва 24 Барьер желудочный слизистый 42 — диффузионный 81 Бацитрацин 125 Бейкера киста 421 Белок Бенс-Джонса см. Бенс-Джонса белок Белей пластика 33 Безоар желудка 72, 78 Беркитта лимфома 362, 364, 687 Бенс-Джонса белок 367, 368, 370 Беременность внематочная 168 Бернара — Сулье синдром 535, 536 Бернштейна тест 24, 32 Бетанехол 32 Бехтерева болезнь 445 Бехчета синдром 34, 456, 457, 472 Бильрота I операция 55, 86, 94, 325 — II операция 55—57, 86, 94, 97, 98, 325, 335 Блекфана — Даймонда синдром 671, 675 Блеомицин 433 Блумера выступ 138 Блюма синдром 68 Боденского единицы 190 Боерхава синдром 37 Болезнь (и) аддисонова 480, 606, 607 — Алажилля см. Алажилля болезнь — альфа-цепей 101 — амилоидная см. Амилоидоз — Байлера см. Байлера болезнь — Бехтерева см. Бехтерева болезнь — Бюргера см. Тромбангиит облитерирующий — Вейля см. Вейля болезнь — веноокклюзионная 675 — Вернике — Корсакова см. Вернике — Корсакова болезнь — Вильсона см. Вильсона болезнь — Виллебранда см. Виллебранда болезнь — Вольмана см. Волъмана болезнь — гемолитическая 620 — — новорожденных 559, 561 — гепатобилиарная 203 — Гиршпрунга см. Гиршпрунга болезнь — Гланцманна см. Гланцманна болезнь — Гоше см. Гоше болезнь — гранулематозная 275

- Грейвса см. Грейвса болезнь • Гудпасчера см. Гудпасчера болезнь - гамма-цепей см. Франклина болезнь - Дауна см. Дауна болезнь • двенадцатиперстной кишки язвенная 43—51, 53, 60, 75 - желудка язвенная 51 • желчных протоков 8, 295 желчнокаменная 10, 120, 127, 172, 173, 252, 253, 283, 284, 294, 295, 315, 316, 319, 322, 325, 328, 334, 488 - Жильбера см. Жильбера болезнь - Илза см. Илза болезнь • иммунокомплексные 398 • Кавасаки см. Синдром слизистокожных лимфатических узлов • Карали см. Короли болезнь - Кристмаса см. Кристмаса болезнь - Крона см. Крона болезнь - легких интерстициальная 481 - Лима см. Лима болезнь • лимфопролиферативная 616 - «малорослости» 680 • Менетрие см. Менетрие болезнь - миеломная см. Миелома множественная - миелопролиферативные 588, 612 - мраморная 672 - накопления 612 - — гликогена 273 • — липидов 273 • — холестеринового эфира 273 • Ниманна—Пика см. Ниманна— Пика болезнь - Ослера—Рандю—Вебера см. Ослера—Рандю—Вебера болезнь • паренхимная 96 • Паркинсона см. Паркинсона болезнь - Парро см. Парро болезнь Педжета см. Педжета болезнь Пертеса см. Пертеса болезнь - Потта см. Спондилит туберкулезный • псевдоревматическая 505 - Селигманна см. Селигманна болезнь - сердца ишемическая 29 соединительной ткани 316, 319 сывороточная 216, 220, 225, 392, 399, 401—404, 459—465 Танжье см. Танжье болезнь тяжелых цепей 360, 372, 373 Уилсона см. Уилсона болезнь Уиппла см. Уиппла болезнь Фабри см. Фабри болезнь Франклина см. Франклина болезнь Хартнупа см. Хартнупа болезнь Ходжкина см. Ходжкина болезнь холодовая гемагглютининовая 615, 616 Холодовых агглютининов 364 Черджа—Строе см. Ангиит аллергический и гранулематоз

— Шагаса см. Шагаса болезнь — Шенлейна—Геноха см. ШенлейнаГеноха пурпура — Штрюмпеля—Мари см. Штрюмпеля—Мари болезнь Бора эффект 575 Брадикардия вазовагальная 20 Бромокриптин 264 Бушара узелки 499, 509 Бушке склеродерма взрослых 438 Ваготомия 11, 54—57, 62, 64, S6, 94, 98, 335, 521, 522 — пристеночная 55, 63 — стволовая 55, 314, 325 Вазопрессин 74, 257 Вальденстрема макроглобулинемии 360, 535, 539, 699, 701 Вальсальвы проба 27, 28 Ван-де-Камер метод 87 Ван-ден-Берга исследование 189, 200 Ванкомицин 125 Варфарин 49, 413 Васкулит(ы) 96, 98, 102, 103, 149, 291, 292, 316, 319, 392, 398, 402, 404, 405, 409—413, 459, 489, 490, 494, 511, 520, 530, 537, 568, 604, 701, 702 — артерий кишечника 149 — гиперчувствительный 463 — диссеминированный 466 — иммунокомплексный 443 — лейкоцитокластический 465, 473 — кожный 444, 456 — нейропатические 108 — некротизирующий 404, 414, 459, 466 — ревматоидный 149, 422, 424, 429 -• сетчатки ПО, 410, 413, 464, 465 — системный 443, 444, 472 — смешанные 459, 472 — ЦНС изолированный 459, 472 — церебральный 467 Вегенера гранулематоз 458, 459, 465— 469, 489—491, 520 Вейля болезнь 172 Верни ке—Корсакова болезнь 248 Вернике энцефалопатия 263 Виллебранда болезнь 529, 534—536, 584 — фактор 432, 434—437, 540, 543 Вильсона болезнь 172, 174, 242, 245, 249, 250, 254, 264, 274, 325 Вима—Сильвермана игла 197 Вискотта—Олдрича синдром 351, 684 Висмут коллоидный 50 Водянка желчного пузыря 291 Волчанка дискоидная 409, 411, 414 — кожная подострая 408, 409 — красная 149, 169, 496 — — глубокая 411, 681 системная 169, 226, 242, 316, 319, 349, 401, 404, 407—419, 424, 707

430, 440, 493, 494, 497, 517, 520, 525, 533, 537, 550, 604, 612, 619 — ознобленная 478 Вольмана болезнь 273, 277 Всасывания жира коэффициент 87 Выпадения прямой кишки 330 Выступ Блумера см. Блумера выступ Галактоземия 174, 249, 274 Галоперидол 183 Гамартома 22, 155 Гаммапатии моноклональные 364, 367, 374 Ганглионэктомия целиакальная 328 Гангрена желчного пузыря 292 — кишечника 148, 150 — пальцев 422, 433 Гарднера синдром 22, 72, 155 Гастриномы 38, 46, 56, 59—62, 64, 76, 86, 96, 97 Гастрит 8, 11, 51, 64, 71, 72 — антральный 72, 75 — атрофический 11, 66, 74, 75, ПО — — фундальный железистый 75 — геморрагический см. Гастрит эрозивный — гипертрофический 75 — диффузный 56 — коррозивный 77 — неэрозивный 74, 75 — поверхностный 74 — рефлюксный алкалиновый 11 — — желчный 56, 57 — — щелочной 56 — сифилитический 170 — флегмонозный 77 — эрозивный 11, 16, 64, 72 — — геморрагический 42 Гастроеюностомия 58, 86 Гастроилеостомия 96 Гастропарез 11 Гастропатия гиперсекреторная 76 Гастростаз 30 Гастроэнтероанастомоз 56 Гастроэнтерит вирусный 86 — острый 168 — эозинофильный 79 Гастроэнтеропатия аллергическая ПО Гастроэнтеростомия 335 Гастрэктомия 64, 94, 591 — субтотальная 62, 69, 325 — тотальная 62, 63, 72, 74, 76 — частичная 58, 71, 72 Гебердена остеоартрит 493—495 — узелки 497, 499, 501, 509 Гемангиома(ы) 152, 195, 268, 528, 617 — доброкачественная 143, 193 — солитарные 152 Гемангиоперицитома 71 Гемангиоэндотелиома 268 Гематома 72, 196 708

— забрюшинная 318 Гемиколэктомия 150 Гемобилия 297, 302 Гемоперитонеум 267, 316 Геморрой 124, 147, 157, 159, 584, 586 — наружный 159 Гемофилия А 540—544 — В 544 Гемохроматоз 174, 177, 184, 249, 250, 266, 274, 501, 503, 506, 589 — идиопатический 86, 581, 587 Гепатит алкогольный 173, 244—247 — гранулематозный 275 — лекарственный 174, 193, 229 — — идиосинкразический 230 — токсический 174, 229 — хронический активный 127, 129, 174, 182, 190, 193, 222, 223, 225, 226, 232, 233, 238—243, 249, 530, 543 — — персистирующий 174, 222 Гепатопортоэнтеростомия 277 Гепатэктомия частичная 268 Гиалин алкогольный см. Маллори тельца Гидралазин 417 Гидроксизан 394 Гидроксихлорохин 430 Гинекомастия 49, 63, 173, 184, 246 Гипербилирубинемия хроническая неконъюгированная см. Жильбера

синдром

Гипергаммаглобулинемия 241, 437, 440, 461, 467, 481, 702 Гипергастринемия 61 Гиперглюкагонемия 333 Гиперкератоз фолликулярный 95 Гиперплазия желудка доброкачественная 79 — узелковая лимфоидная 98 Гиперсекреция желудочной соляной кислоты 60 Гипертрофия крипт 92 Гиперчувствительность фоновая 395 Гипоальбуминемия 101 — 103, 109 Гипогаммаглобулинемия 97, 98, 108, 339, 365 — врожденная 345 — новорожденных транзиторная 348 Гипопион увеит 456 Гипоплазия эритроцитарная 565 Гнпосенсибилизация 397 Гирсутизм 280 Гиршпрунга болезнь 12, 143 Гланцманна болезнь 536 Гликопротеид миелин-ассоциированный 372 Гломерулонефрит 399—401, 406, 411 — иммунокомплексный 443 — мембранозно-пролиферативный 405 Гломерулопатия амилоидная 365 Гломерулосклероз 434

Глоссит 95 Глотание болезненное см. Одинофагия Глюкогеноз диабетический 273 Глюкогонома 333 Глютетимид 183 «Голова медузы» 173, 256 Гормонов обмен в печени 184 Гоше болезнь 249, 273, 364, 368, 530, 612, 672 — клетки 273, 655 Гранулема(ы) желудка 79 — срединная 489—491 — — идиопатическая 468 — эозинофильная 72, 79 — эпителиоидная 79 Гранулематоз 174 — Вегенера см. Вегенера гранулематоз — лимфоидный 468 — саркоидальный некротизирующий 478 Грейвса болезнь 596 Грыжа диафрагмальная 584 — околопищеводная 36, 79 — — скользящая смешанная 36 — паховая 157 — пищеводного отверстия диафрагмы 10, 25, 36, 68 — ущемленная 169 Гудпасчера синдром 405, 468, 568 Гужеро—Шегрена синдром 241 Гурлер синдром 274 Дабина — Джонсона синдром 174, 185, 202, 203, 206 Дактилит 453 Дапсон 466 Дауна болезнь 219, 227, 684 Дегенерация гепатоцеребральная хроническая прогрессирующая 263 — гепатолентикулярная 172 Деменция прогрессирующая 358 Деминерализация юкстаартикулярная 495 Демпинг-синдром 57, 111 Депрессия психическая 367 Дерматомиозит 68, 99, 416, 496, 523 Дермографизм 391, 392 Дерматит(ы) 95, 103, 251 — атопический 384, 394 — герпетиформный 96, 104 — пузырчатый 333 — экзематозный 333 — эксфолиативный 235 Дефицит a i-антитрипсина 174, 249, 266, 274, 277, 325, 465 — глюкуронилтрансферазы наследственный 200 — ингибитора комплемента наследственный 393, 394 — селективный IgM 349 IgA 348

— транскобаламина врожденный 352 Диабет сахарный 96—99, 108, 144, 224, 240, 245, 247, 249, 271, 285, 291, 304, 327, 329, 331, 334, 519, 527, 587 Диазепам 13, 20, 49 Диарея диабетическая 86, 108 — инфекционная 152 — неспецифическая 9 — ночная 9 — осмотическая 86 — после ваготомии 57 — секреторная 86 Дисфагия прогрессирующая 28, 35 Диатез атопический 391, 392 Дивертикул(ы) 295, 316 — глотки 36 — желудка 78 — кровоточащие 22 — Меккеля см. Меккеля дивертикул — наддиафрагмальный 36 — пищевода 36 — с широким устьем 434, 436 — толстой кишки 86, 124, 141 — тонкой кишки множественные 96, 140 — Ценкера см. Ценкера дивертикул Дивертикулез 10, 21, 140, 161, 584 — интрамуральный диффузный 36 — подвздошной кишки 99 — тонкой кишки 110 Дивертикулит 141, 149, 157, 162, 168, 169 Дивертикулотомия 36 Ди Георге синдром 347 Ди Гульемо синдром 591, 599, 603 Диета безглютеновая 106, 108 — элиминационная 396, 488 Дизентерия бактериальная 9, 125, 138 Димедрол 390 Диметилсульфоксид 382, 439 Динитрохлорбензидин 114 Дипиридамол 439, 457 Дисгенезия ретикулярная 346 Дискинезия желчных путей 302 Диссе пространство 275 Дистония крикофарингеальная 11 Дистрофия печени жировая 127 Дисульфирам 183 Дисфагия 24, 25, 29, 30, 32, 34 — механическая 27 Дифенилгидантоин 87 Дифеноксилат 97, 127, 130, 147 Диффузия пассивная 81, 87 Доксорубицин 69, 71 Доната—Ландштейнера антитела 615, 616 Дьюка классификация 156 Дюпюитрена контрактура 173, 246, 524

709

Единицы Боденского см. Боденского единицы — Кинга-—Армстронга см. Кинга — Армстронга единицы Ергасова признак супинации 526 Еюнит тропический 100 Еюноилеит язвенный негранулематозный хронический 103, 126 Жаба брюшная 139 Железа всасывание 85 Железы (а) бруннеровские 41 — поджелудочной гетеротопия 72 — — кольцевидная 335 — — нагноение 18 — — псевдокиста 12 — — расщепленная 335 Желудка ишемия 8 — лимфома первичная 15 — полипоз 69 — — диффузный 72 — резекция частичная 62 Желтуха 19, 67 — беременных рецидивирующая 203, 207 — новорожденных 206 — — физиологическая 199 — обструктивная 19, 296 — послеоперационная 204 — «терапевтическая» 19, 23 — «хирургическая» 19, 23 — холестатическая 204 — ядерная 200 Желчь известковая 284, 287, 292 — калиево-молочная см. Желчь известковая Живот дискообразный 45 — молчащий 163 Жильбера болезнь 649 — синдром 174, 189, 198—201, 206 Жира всасывания коэффициент 87 Заболевания аллергические коллатеральные 394 — соединительной ткани смешанные 416 Завал каловый 147 Заворот желудка 79 — кишечника 11 Закон Курвуазье см. Курвуазье закон Запор 137, 140, 143, 145 — хронический 146, 147 Золлингера—Эллисона синдром 11, 38, 43, 46, 49, 59—63, 76, 87, 96, 97, 109, 325, 333, 597 Золота натрий-тиомалат 420, 429 — препараты 420, 429, 450, 455, 509, 532 — тиоглюкоза 429, 430 Зонд биполярный 16 — миннесотский 257 — Рубина см. Рубина зонд 710

— Сенгстакена—Блейкмора см. Сенгстакена—Блейкмора зонд — электрохирургический проволочный 20 Зрачок Ади см. Ади зрачок Зудека атрофия 524 Ибупрофен 64, 428 Игла Вима—Сильвермана см. Вима— Сильвермана игла — Менгини см. Менгини игла — Клацкина см. Клацкина игла Идиосинкразия метаболическая 235 Изжога 24, 28, 31, 146 Изониазид 183 Изопротеренол 390 Изосорбита динитрат 29 Изофермент Рига на см. Ригана изофермент

Изъязвления пептические дискретные 14 Илеит 121, 126 — острый 119 — рефлюксный 114 Илеоколит 103, 120 Илеостома 132, 133 Илеостомия 134 — удерживающая 133 Илеус см. Непроходимость кишечника Илза болезнь 473 Имерслунда синдром 591 Имипрамин 183 Иммунодепрессия 280 Иммунодефицит 342 — классификация 345—353 — общий вариабельный 345, 350 — сопряженный с сывороточными лимфоцитотоксинами 351 — с повышенным уровнем IgM Х-сцепленный 349 — — тимомой 350 — Т-клеточный 346 Иммунореактивность трипсиноподобная 310 И ммунекомпетентности восстановление 346 Индекс митогенный 288 — ракового превращения 155 Индометацин 64, 73, 87, 389, 428, 450, 455, 483, 502, 506 Инсулинома 333 Интал 397 Интерпозиция изоперистальтическая 57 Инфильтраты гранулематозные 275 Инфильтрация печени жировая 173 Исключение аллельное 361 «Искрение гранулярное» 378 Исследование воздушно-контрастное 311 — по Ван-ден-Бергу см. Ван-ден-Берга исследование — прямой кишки пальцевое 138 Ирит 127, 138, 520

Казабаха — Мерритт синдром 539, 547 Каллена симптом 316 Камней желчных растворение 288, 289 Кандидоз желудка 79 Каплана синдром 422 Капоши саркома 71, 100, 356—358 Капсулы Керея см. Керея капсулы — Кросби см. Кросби капсулы — Росе—Моора см. Росе—Моора кап-

сулы

Карбамазепин 49 Карбеноксолон 53, 54 Кароли болезнь 278, 295 Картина «зоны скачков» 117, 126 Карциноид 59, 71, 152, 153, 334 Карцинома ацинарно-клеточная 331 — большого сосочка двенадцатиперстной кишки 303 — гепатоцеллюлярная 213, 216, 226, 233, 236, 241, 247, 254, 255, 265, 266, 278 — желчного пузыря 293 — первичная 266 — перфорирующая 169 — поджелудочной железы 324 — холангиоцеллюлярная 266 Карциносаркома первичная 71 Каунссилмена тельца 216 Кахексия 67 Квашиоркор 185, 272 Кератит нитчатый 423 Кератодермия 453 Кератоз себорейный 68 Кератоконъюнктивит 443 Керея капсулы 91 Кетоконазол 33 Кинга—Армстронга единицы 190 Киста (ы) Бейкера см. Бейкера киста — желтого тела разрыв 168 — кровяные см. Пелиоз — общего желчного протока 295 — эхинококковая 174, 193 Клайнфелтера синдром 684 Клаттона суставы 517 Клацкина игла 197 — опухоли 302 Клетки Гоше см. Гоше клетки — естественные киллеры 338, 346, 352 — иммунокомпетентные 346 — красной волчанки 193 — миеломные 366 — париетальные 74 — пилорокардиальные железистые 74 - псевдоксантоматозные 252 - фундальных желез главные 74 Клизма бариевая 10, 21, 122, 127, 139, 142, 143, 146, 150, 159, 163, 167, 436 Клиндамицин 183 Клиренс гломерулярный 374 Клофибрат 283, 285, 555 Когана синдром 472 Кодеин 97, 127, 130

Колика абдоминальная 392 — билиарная 294 — желчная 10, 285, 295 — желудочно-кишечная 393 — печеночная 296, 302, 331, 638 — почечная 319 — свинцовая 170 Колипаза 82, 83, 314 Колит 133 — амебный 9, 125, 138 — гранулематозный НО, 113 — — активный 134 — ишемический 21, 126, 148—150 — — молниеносный 150 — — подострый 150 — Крона см. Крона болезнь — острый 125 — псевдомембранозный 125 — спастический 145 — язвенный 8—10, 22, 86, 87, 107, 109—111, 113—135, 146, 170, 240, 241, 302, 509 — — неспецифический 96 Колостомия 142 Колхицин 374, 381, 382, 439, 457, 487, 488, 506, 591 Кольцо пищевода мышечное нижнее 36 — — слизистое нижнее см. Шацкого кольцо Колэктомия 22, 115, 118, 127, 128, 131, 132, 158, 510 — тотальная 134, 135, 155 Кома 49, 263 — печеночная 183, 241, 246, 247, 250, 271 Контрактура Дюпюитрена см. Дюпюитрена контрактура Контрастирование двойное воздушное 12, 21 Копроантитела 98 Корсакова психоз 263 Костей деминерализация 425, 427 Костмана синдром 676 Крапивница 384, 388, 391, 392, 396, 464, 511 — пигментная 394 — холодовая 392 — холинергическая 393 «КРЕСТ»-синдром 437 Криглера—Найяра синдром 174, 189, 200, 206, 277 Криоглобулины 365, 367, 372, 415, 417 Крипты Морганьи см. Морганьи крипты Кровопотеря хроническая 73 Крона болезнь 12, 21, 22, 72, 79, 108, 113, 135, 152, 156, 166, 167, 379, 509 Кронкхайта — Канада синдром 72 Кросби капсулы 91 Крукенберга опухоль 67 Ксантелазмы 251 Ксантоматоз церебротендинозный 283 Ксантомы 251, 525 711

Ксерофтальмия 95 Кули анемия 648, 650, 651 Курвуазье закон 296 — признак 173, 331 Кушинга синдром 271, 539 — язва 64 Кюретаж лазерный 35 «Легкие крапчатые» 436 — «сотовые» 436 Лейомиома(ы) 15, 25, 72, 151 — доброкачественная 70 Лейомиосаркома 70, 72, 152 Лефгрена синдром 477 Леша—Найхана синдром 599, 602 Либидо снижение 95 Лидокаин 13, 49, 183, 523, 646 Лима болезнь 518 Лимфангиома 72 Лимфаденит мезентериальный 168 Лимфангиэктазия ПО — интерстициальная 345 — кишечная 92, 96, 103, 111, 112 Лимфогранулема венерическая 125 Лимфогранулематоз 472 Лимфома(ы) 28, 34, 68, 70, 76, 96, ПО, 379, 482, 491, 608, 612 — абдоминальная 126 — Беркитта см. Беркитта лимфома — генерализованная 71 — гистиоцитарная 70 — диссеминированная 70 — желудка первичная 15 — злокачественная 468 — лимфоцитарная 700 — кишечника 92 — — тонкого 101, 152 — неходжкинская 612, 679 Лимфосаркома 70 Липаза панкреатическая 82, 83 Липома(ы) 151 — желудка 72 Липосаркома нейрогенная 71 Лихен микседематозный 368 Лихорадка средиземноморская семейная 375—377, 484—488 Лишай микседематозный 438 Ломотил см. Дифенилоксилат Лоперамид 97, 127, 130 Лоразепам 49 Лундха пробный завтрак 308 Лушке суставы 500 Лямблиоз 92, 107 Макроамилоидемия 335 Макроглобулинемия Вальденстрема см. Вальденстрема макроглобулинемия Макроглоссия 379 Малигнизация 115, 118, 120, 128, 132, 135, 153 712

Маллори тельца 244, 245 Маллори—Вейса синдром 11, 37 Маневр Фалена см. Фалена маневр Марфана синдром 539 Маркер алкоголизма потенциальный 191 — тяжелой цепи аллотипический 364 Мастоцитоз 96 — кожный 394 — системный 45, 92, 389, 394 Мегаколон НО, 140, 143, 144 — аганглионарный 143 — приобретенный 143 — психогенный см. Мегаколон хронический идиопатический — токсический 10, 22, 115, 118, 130, 131, 135 — хронический идиопатический 143 Меклофенамат 428, 502 Меланоз 251 Меланома злокачественная 71 Мелена 45, 67, 73, 137, 286, 297, 403 Мельфалан 370, 382, 622 Мембрана двенадцатиперстной кишки . врожденная 335 Менгини игла 197 Менетрие болезнь 70, 72, 76, 111 Менке синдром 270 Меперидин 20, 293 Мерфи признак 173, 290 Метисергид 109 Метод Ван-де-Камер см. Ван-де-Камер метод Метод конглютиновый 402 — определения Raji-клеток 400 — Уотсона см. Уотсона метод Метоклопрамид 32, 51, 78, 144, 145 Метотрексат 335, 420, 455, 483, 509, 532, 591, 598, 680, 693—695 Метронидазол 133, 555 Механизмы детоксикации 182—184 Мехолил 28 Миастения 10 Миелома множественная 364—371, 374, 375, 379, 381 Миелофтиз 365 Миккеля дивертикулит 140, 168 Милкмена переломы 106 «Милуокское плечо» 506 Микседема 99, 143, 144 Миноксидил 440 Миозит 435, 440 Миопатия 409, 435, 480 — воспалительная 441 — висцеральная полная 145 — дистальная 36 Миотомия крикофарингеальная 27, 36 — нижнего сфинктера экстраслизистая по Хейлеру см. Хейлера миотомия — циркулярной мышцы пищевода продольная 30 Мицеллы смешанные 83

М-компонент 362, 364—374 Модель мальабсорбционная 91 Мозга спинного компрессия 365—367 «Монетные столбики» эритроцитов 372 Мононеврит множественный 422 Морганьи крипты 159 Муковисцидоз 304, 309, 329, 330 Муциноз папулезный см. Лихен микседематозный

Нагноение поджелудочной железы 18 Напроксен 64, 428 Нафциллин 183 Невропатия автономная 78, 108 — амилоидная врожденная 379 — висцеральная 86 — диабетическая 29 — периферическая 95, 372, 379, 381, 423, 461, 480 — сенсорная 422 Нейромиопатия 68 Незелофа синдром 347 Некроз зональный центрилобулярный 230 — костного мозга жировой 328 — печени массивный 217, 225, 230 мостовидный 216, 217, 225, 230, 234, 239 — подкожной жировой клетчатки 328, 331 — сливной см. Некроз мостовидный — центрилобулярный 231 Неомицин 96, 227 Неоплазия множественная эндокринная 63 Непроходимость выходного отдела желудка 54 — желчного протока 18 — каловая 436 — кишечника 11, 104, 120, 126, 134, 137, 142, 152, 153, 156, 161, 162, 168, 292, 296, 299, 311, 319, 322, 330, 335, 414, 436, 680 — — механическая 67 — — острая 161 —164 — — хроническая 144 частичная 10, 11, 121 Нефрит 402, 407, 408 — иммунокомплексный 441 — хронический 401 Нефроз ПО Нефропатия 381 — семейная 380 — уратная 365, 371 Никтурия 95 Ниманна—Пика болезнь 273, 672 Нистагм 101 Нистатина суспензия 33 Нитроглицерин 29 Нифедипин 28, 29, 439

Обстипация 137, 143 Обструкция странгуляционная 162 Огильви синдром 145 Одди сфинктер 282, 293, 302 Одинофагия 17, 24, 33, 34 Ожирение 271 Ожог 63, 64, 73 — пищевода 17, 24, 25, 37 — ретроперитонеальный 316 — рта 76 Оксазепам 49 Омепразол 51, 63 Онихолизис 453 Операция Касаи см. Гепатопортоэнтеростомия — Уиппла см. Уиппла операция Опиаты 103 Опухоль Блюмера см. Блюмера опухоль — Крукенберга см. Крукенберга опухоль — «сидячая» 157 Ослера—Рандю—Вебера болезнь 539 Оссалгии 364, 370 Остеоартропатия 95 Остеома челюсти и костей черепа 155 Остеомаляция 58 Остеопения 424 Остеопороз 58, 365, 423, 424, 429, 446, 496, 501, 513, 554 — юкстаартикулярный 454 Остеоартрит 497, 498, 500—506, 509, 519, 541 — Гебердена см. Гебердена остеоартрит — эрозивный 499, 500 Остеоартропатия гипертрофическая 521 Ответа иммунного методы оценки 343 Отек ангионевротический 388—391 — — врожденный 392 Отит средний 467, 520 Отношения экзокринно-эндокринные 315 Офтальмоплегия 101 Очаги некротические мостовидные 227 Панколит 128 Паннус 427, 446, 516 Пансинусит 339 Панкреатодуоденография ретроградная эндоскопическая 61 Панкреатоеюностомия 328 Панцитопения 68, 371 Папайи 78 Папиллотомия 19 — эндоскопическая 17, 20, 194 Паралич глоточной поперечной мышцы 27 Парегорик 127, 147 Паркинсона болезнь 144 Парро болезнь 517 Пахидермопериостоз 521 713

Педжета болезнь 190, 496 Пейтца—Егерса синдром 22, 72, 155 Пелиоз 233, 236 Пемфигус 34 Пентазоцин 293, 433 Пентамидин 359 Переломы Милкмена см. Милкмена переломы Перегрузка пигментная 205 Перигепатит гонококковый 170 Перекрут желудка 78, 79 Перикардит 410, 413, 423, 434, 437, 467, 471, 480, 486 Перитонит 77, 78, 133, 135, 141, 150, 161, 310, 484 — бактериальный спонтанный 261 — генерализованный 167, 170, 292 — гонококковый 170 — диффузный 164, 167 — желчный 194 — крахмаловый 170 — местный 170 — острый 127, 157, 169 — — грану лематозный 170 — туберкулезный 324 — химический 316 Перихолангит 114, 121, 127, 129 Пертеса болезнь 500 Петехии 74 Петля закрытая 163 — электрокоагуляционная 72 Печень(и) жирная идиопатическая острая 204 — — тетрациклиновая 204 — жировая 271, 272 — — алкогольная 244, 247 — — инфильтрация 271—274 — — острая беременных 271, 316 — — с энцефалопатией см. Репе синдром — мускатная 253 — шоковая 253, 254 Пилоропластика 54, 55, 57, 62, 64, 78, 86, 94, 325 Пиодермия гангренозная 127, 129, 364 Пиразинамид 183 Пирензепин 50 Пириметамин 87 Пироксикам 64, 428, 502 Пищевод(а) Барретта см. Барретта пищевод — перепонки 36 — стриктура 14 — типа щипцов для орехов 29 — «штопорный» 29 Плазмоцитоз костномозговой 367 Плазмоцитома 70, 364 — костная солитарная 367, 369 — экстрамедуллярная 367, 369 Плаквенил см. Гидроксихлорохин Пламмера—Винсона синдром 36, 584 Пластика по Белей см. Белей пластика 714

— — Хиллу см. Хилла пластика Пневматоз кишечника кистозный 171 Пневмоперитонеум 22, 436 Повышение вязкости крови 365 Подагра 493, 495, 496, 501, 503—505, 514, 523, 525, 539 Подклассов IgG дисбаланс 351, 352 «Позвоночник бамбукообразный» 446 Полиартрит 420, 428, 435, 450 — неэрозирующий 409 Полимиозит 27, 99, 438, 440, 480, 493 Полиомиелит 339 Полиневропатия 422 — амилоидная семейная 376, 377, 380 — сенсорная 444 Полипоз 72, 138 — семейный 22, 72, 155 Полипы(а) 20, 21, 72, 139, 153, 395 — аденоматозные 20, 21, 71, 72, 153, 154, 156 — воспалительные 154 — — фибриноидные 79 — гиперпластические 21, 71, 154 — малигнизация 72 — ненеопластические 154 — неопластические 153 — ретенционные доброкачественные 72 — «сидячие» 153 — «холестериновые» 294 — эпителиальные 71 — ювенильные 154 Полипэктомия 21 — диагностическая 22 — эндоскопическая 13, 153 Полихондрит рецидивирующий 520 Портоэнтеростомия печеночная 295 Праусница—Кюстнера реакция 389, 392 Прерывание кишечно-печеночной циркуляции 102 Признак «аккордионных клавишей» 91 — Курвуазье см. Курвуазье признак — Мерфи см. Мерфи признак — муляжные 91 — Тернера см. Тернера признак — Тинеля см. Тинеля признак Проба (ы) абсорбционные 99, 106, 108 — Вальсальвы см. Вальсальвы проба — гваяковая 596 — дыхательные 89, 94, 99 — интрадермальная 390 — кожная туберкулиновая 516 — печеночные функциональные 69, 174, 197, 225, 247, 272, 289, 518 — секретиновая 92 — со стандартным завтраком 62 — Уотсона—Шварца см. Уотсона— Шварца проба — Хартмана—Дженкинса см. Хартмана — Дженкинса проба — Хэма см. Хэма проба — Шиллинга см. Шиллинга проба Пробный завтрак Лундха см. Лундха

пробный завтрак Проктит гонорейный 125 — лучевой 124 — язвенный 119, 128, 130, 159 Проктоколэктомия 155 — тотальная 132 Проктосигмоидит язвенный 119 Пропранолол 183, 440 Проптоз 467 Протока желчного общего кисты 295 — — нагноение 18 — — рак резектабельный 19 — поджелудочной железы перфорация 20 Псевдодивертикул 29 Псевдокиста 327 — поджелудочной железы 322 Псевдоксантома эластическая 539 Псевдолимфома 72, 79, 443 Псевдоабструкция кишечная 99 Псевдоопухоли желудка 72 Псевдонепроходимость кишечника 11, 28, 30, 96, 98, 144, 145 Псевдополипы 115, 121, 128, 509 Психоз Корсакова см. Корсакова психоз Пузырь желчный кальцифицированный 288 — «клубничный» 294 — фарфоровый 284, 286, 288, 292 Пурпура 95, 379, 413, 443, 461, 464, 467 — анафилактоидная см. Шенлейна— Геноха пурпура — гиперглобулинемическая 538 — нетромбоцитопеническая 537 — сенильная 539 — тромбоцитопеническая идиопатическая 416, 530, 532, 533, 537, 566 — — тромботическая 316, 530, 538, 568, 606, 611, 617—619 Пурчера ретинопатия 320, 321 Путей желчных атрезия 295 Радиометод плотнофазный 402 Разрыв пищевода 37 Рандю—Вебера—Ослера синдром 152 Ранитидин 32, 40, 49, 51, 63, 74, 439 Растяжение толстой кишки токсическое 127 Расширение желудка острое 77 Раувольфия 396 «Рвота желчная» 56 Реакция (и) гиперчувствительности замедленного типа 427, 458, 467 — лейкемоидная 68 — лекарственные гепатотоксические идиосинкразические 229, 230, 2 3 3 — 235 — Праусница—Кюстнера см. Праусница—Кюстнера реакция Ревматизм психогенный 523

Регуляция секреции поджелудочной железы 314. Резекция желудка частичная 62 — панкреатодуоденальная см. Уиппли операция «Резервуит» 133 Рейе синдром 272 Рейно болезнь 511 — синдром 250, 251, 367, 372, 433— 442, 461 — феномен см. Рейно синдром Рейтера болезнь 493, 494, 508, 514, 525 — синдром 450, 451 Ретинопатия 367, 430 — Пурчера см. Пурчера ретинопатия Рефлюкс глоточно-пищеводный 23 — дуоденально-желудочный см. Рефлюкс дуоденогастрольный — дуоденогастральный 52 — желудочно-пищеводный 27, 28, М). 436 — желудочный спонтанный 10 — пищевода кумулятивный 31 Ригана изофермент 190 Риделя струма 301 Римское повреждение 446 Ринит аллергический 394, 428, 489, — вазомоторный 384, 394, 396 Рифампицин 183 Рихтера синдром 699 Рокитанского — Ашоффа синусы 294 Росе—Моора капсулы 91 Ротора синдром 203, 206 Рубина зонд 91 РЭА см. Антиген раковоэмбриональный Саккуляция 312 Сальпингит 453 Самозащита поджелудочной железы 315 Саркоидоз 79, 197 Саркоилеит 127, 413, 445, 448, 449, 454, 508, 510 Саркома Капоши см. Капоши саркома Свищ(и) 102, 117—120, 134, 157 — артериовенозные 255 — внутрибрюшные 133, 142 — желудочно-подвздошный 98 — желудочно-толстокишечный 67, 98 — желчнокаменный 288 — межкишечные 87, 96 — кишечные 121, 126 — печеночно-кишечный 293 — прямой кишки см. Свищи ректальные — пузырно-кишечные 120, 292 — ректальные 120, 160 — тощеподвздошный 98 — тощетолстокишечный 98 — трахеопищеводные 35 — холецистодуоденальный 292

715

Сезари зонд 700 Селигманна болезнь 373 Секреция кислоты в желудке 11 — ферментов поджелудочной железы 314, 315 Сенгстакена—Блейкмора зонд 257 «Сенная лихорадка» см. Ринит аллергический Сердце(а) легочное 437 — тампонада 437 Симптом отпечатка большого пальца 150 — плеска в желудке см. Шум плеска — Щеткина—Блюмберга см. Щеткина—Блюмберга симптом Синдесмофит 446, 447, 454 Синдром(ы) абстиненции 245 — акродерматит—энтеропатия 352 — амилоидоза наследственно-семейного 380 — анафилаксии 398, 391 — анемический 669 — Бадда—Киари см. Бадда—Киари синдром — Банти см. Банти синдром — Бернара—Сулье см. Бернара—Сулье синдром — Бехчета см. Бехчета синдром — Блейкфана—Даймонда см. Блейкфана—Даймонда синдром — Блюма см. Блюма синдром — Боерхава см. Боерхава синдром — болевой 12, 45, 636 — — при дивертикулите без дивертикулеза 142 — васкулитные 457—473 — верхней апертуры грудной клетки 438 — Вискотта—Олдрича см. Вискотта— Олдрича синдром — водной диареи 60 — Гарднера см.. Гарднера синдром — гемолитический уремический см. Синдром гемолигико-уремический — гемолитико-уремический 530, 538, 547, 606, 611, 617—620 — геморрагический 413 — гепаторенальный 178, 255, 261, 278 — гиперметаболический 9 — гиперперфузии 226 — гиперподвижности сустава 501 — гиперспленический 241 — Гужеро—Шегрена см. Гужеро— Шегрена синдром — Гурлер см. Гурлер синдром — Дабина—Джонсона см. Дабина— Джонсона синдром — Дауна см. Дауна болезнь — дегидратационный 168 — делириозный 619 — Ди Георге см. Ди Георге синдром 716

— Ди Гульемо см. Ди Гульемо синдром — Джанотти—Крости см. Акродерматит популярный у детей — дуги аорты см. Артериит Такаясу — Жильбера см. Жильбера синдром — запястный 367, 380, 421, 435, 516, 523 — Золлингера—Эллисона см. Золлингера—Эллисона синдром — Имерслунда см. Имерслунда синдром — иммунодефицита 9, 338, 345 — — приобретенного 71, 100, 451, 483, 542—544, 550, 570 — истощения гиперметаболический 358 — Казабаха—Мерритт см. Карабаха— Мерритт синдром — Каллена см. Коплена синдром — кальциноза кожи 250 — Каплана см. Каплана синдром — карциноидный 71, 86, 109, 153 — — с приливами 334 — Клайнфелтера см. Клайнфелтера синдром — Когана см. Когана синдром — конского хвоста 448 — Костмана см. Костмана синдром — короткой кишки 97 — Криглера—Найяра см. Криглера— Найяра синдром — Кронкхайта—Канада см. Кронкхайта—Канада синдром — культи пузырного протока 293, 294 — Кушинга см. Кушинга синдром — 'Лефгрена см. Лефгрена синдром — Леша—Найхана см. Леша—Напхана синдром — лимфопролиферативный Х-сцепленный 352 — Маллори—Вейса см. Маллори—Вейса синдром — мальабсорбции 12, 80, 92, 96, 102, 104, 106, 121, 379, 436, 438, 439 — Марфана см. Марфана синдром — Менке см. Менке синдром — миелопластический 370, 690 — миелопролиферативный 254, 530, 623 — молочно-щелочной 47, 50 — наследственные полипозные 155, 156 — недостаточности антителообразования 348 — — дисахаридаз 107 — Незелофа см. Незелофа синдром — нейролептический 358 — нефротический 216, 276, 374, 419, 487, 639 — Огильви см. Огильви синдром — панкреатический холерный 86 — Пейтца—Егерса см. Пейтиа—Егерса синдром — передней лестничной мышцы 438 — печеночно-почечный см. Синдром гепаторенальный

— Пламмера—Винсона см. Пламмера—Винсона синдром — плечевой 438 — плечекистевой 524 — «плечиков» 374 — повышенной вязкости крови 364, 367, 368, 370, 568 — полиангиитный перекрывающий 459, 463, 465, 466 -1- постгастрэктомический 70, 94, ПО, 293 — предлейкозный 686, 689, 695, 696 — приводящей петли 56, 96 — псевдоопухолевый 541 — раздавливания 541 — раздраженной кишки 86, 126, 140, 142, 145—147, 293 — Рандю—Вебера—Ослера см. Рандю—Вебера—Ослера синдром — ревматический полимиалгический 469, 470 — Рейе см. Репе синдром — Рейно см. Рейно синдром — Рейтера см. Рейтера синдром — рефлекторной симпатической дистрофии 524 — Рихтера см. Рихтера синдром — Ротора см. Ротора синдром — сгущенной желчи 200 — Сезари см. Сезари синдром — семейно-наследственные 381 — серповидно-клеточные 634 — слепой кишки 96, 591, 600 — слизистокожных лимфатических узлов 459, 471 — Стивена—Джонсона см. Стивена— Джонсона синдром — сухой 251, 410, 414, 442 — сухого кератоконъюнктивита 478 — Тернера см. Тернера синдром — укороченного кишечника 134 — уремический 605 — Фанкони см. Фанкони синдром — Фелти см. Фелти синдром — фибросклеротические 301 — Фитца—Хьюза—Куртиса см. Фитца—Хьюза—Куртиса синдром — Хеерфордта—Вальдстрема см. Хеерфордта—Вальдстрема синдром — хронического холестаза 281 — Чедиака—Хигаси см. Чедиака—Хигаси синдром — чрезмерного размножения бактерий 92 — Швахмана см. Швахмана синдром — Шегрена см. Шегрена синдром — Щетца см. Щетца синдром — Эванса см. Эванса синдром — Элерса—Данло см. Элерса—Данло синдром Синовит 421

— ревматоидный 426 Синусит 396 Синусы Рокитанского—Ашоффа см. Рокитанского—Ашоффа синусы Скелета деструкция 365 * Склерит 423, 467 Склеродактилия 250, 251, 438, 441, 452, 494 Склеродерма см. Склеродермия — взрослых Бушке см. Бушке склеродерма взрослых Склеродермия 87, 96, 98, 99, ПО, 143, 144, 251, 416, 617, 619 — пищевода 25, 27, 30 — системная 92, 432—440 Склероз рассеянный 372 Склерозирование эндоскопическое 257 Склеромаляция 423 Склероувеит гранулематозный 467 Скрининговые рентгенологические методы исследования при раке 21 Слепота внезапная 320, 321 Соматостатинома 334 Сосудов мезентериальных недостаточность 96 — — окклюзия 11 Спазм пищевода диффузный 11, 24, 25, 27—29 СПИД см. Синдром иммунодефицита приобретенного СПИД-сопряженный комплекс 357 Спленэктомия 153, 380, 614, 703 Спиронолактон 260 Спондилез 500 Спондилит анкилозирующий 127, 129, 375, 445—450, 453—455, 493, 494, 508, 510, 511, 525 — туберкулезный 515 Спру 9, 87, 137 — «коллагенозная» 92, 96, 106, 107 — нетропическая 87, 97, 101, 104, 107, 109, НО, 584, 591, 597, 598 — тропическая 92, 96, 100, 107, ПО, 591, 594, 595, 597, 598 — целиакальная 86, 92, 97, 103, 104, 106, 126, 152, 587 Спутанность сознания 49, 57, 101, 226, 296, 367, 690 Стеноз желчных путей папиллярный 302 — периампулярный 20 — пилорический гипертрофический 78 — привратника гиперпластический 72 Стенты 70 Стивенса—Джонсона синдром 34, 235 Стимуляция секреции холецистокининовая 332 Столба бариевого фрагментация 87 Стоматит афтозный 127, 129 «Сторожевая петля» 311 «Стресс костномозговой» 560, 564 717

Стриктура пищевода 14 — — пептическая. 31, 36 Струма Риделя см: Риделя струма Сукральфат 32, 50, 51 Сулиндак 64, 428, 502 Сулышрид 51 Сульфасалазин 87, 102, 130—133, 135. 450, 455 Сульфон 104 Суставов кисти типы деформации 421 Сфинктер Одди см. Сфинктер печеночно-поджелудочной ампулы — печеночно-поджелудочной ампулы 20 — пищевода крикофарингеальный 13 Сфинктеропластика 302, 328 Сфинктеротомия 302 Такаясу артериит 406, 459, 463, 470, 471, 520 Тампонада баллонная 257 Танжье болезнь 273 Телеангиэктазии 16, 184, 251, 411 — тонкого кишечника 138, 152 Тельца бациллярные 101 — Маллори см. Маллори тельца — Каунссилмена см. Каунссилмена тельца Тернера синдром 544 Тест антимитохондриальный 251 — бентиромидовый 90, 330 — Бернштейна см. Бернштейна тест — диагностические при панкреатите 305—313, 326, 328, 330 — гастриновые провокационные 61 — «затылок—спина» 448 — клиренс-кислотный 32 — кожный 390 — — скарификационные 396 — лактозный толерантный 107 — мальабсорбции скрининговый 92 — секретиновый 90 — — инъекционный 62 — — холецистокининовый 330 — со стимуляцией кальцитонином 368 — радиоиммуносорбентный 396 — радиоаллергосорбентный 396 — Шиллинга см. Шиллинга тест — Шобера см. Шобера тест Тетания 95 Тернера признак 316 Тетрациклин 99—101, 142, 183, 185. 230, 271, 316, 511, 597 Тиазиды 260 Тимома 108 Тимпанит 77 Тинеля признак 523 Тиреотоксикоз 9 Толметин 64, 428, 502 Тразилол см. Апротинин Транспорт активный 81 718

Тределенбурга положение 10 Трещина анальная 159 — Маллори—Вейсса см. Маллори— Вейсса трещины Гриада Шарко см. Шарко триада Грисиликат магния 48 Трихобезоар 78 Тромбангиит облитерирующий 459, 572 Тромбоцитов дисфункция 365 Тромбоцитопения 246, 258, 279, 367, 373, 408, 413, 417, 420, 423, 430 Трубка Эвальда см. Эвальда трубка ТАР-синдром 530 Увеит 127, 454—456, 479, 484, 510 — задний 456 — передний 446, 447, 450, 453, 477 Узелки ревматоидные 122, 423, 424, 431 — Гебердена см. Гебердена узелки Узлы внутренние геморроидальные 159 Уилсона болезнь 193 Уиппла болезнь 12, 92, 96, 100, 110, 111, 379, 511, 597 — операция 303, 335 Уотсона метод 189 Уотсона—Шварца проба 575 Уровень фракционный катаболический 111 Участки всасывания 81 Фабри болезнь 273 Фавизм 632 Фактор ацидин-пепси новый 73 — Виллебранда см. Виллебранда фактор — внутренний 592, 596, 597 — волчаночный 129 — вызывающий поломку хромосом 433 — ингибирующий миграцию лейкоцитов 426 — — — макрофагов 426 — моноцитов хемотаксический 426 — остеокластактивирующий 365 — ревматоидный 129, 221, 222, 415, 417, 420, 422—424, 431, 437, 441, 443, 448, 464, 465, 468, 496, 501, 508, 510, 518, 520 — роста инсулиноподобный 477 — — тромбоцитарный 477 — сывороточный цитотоксический 432 — хемотаксиса 338, 426, 427 — эозинофилотаксический 393 Фалена маневр 523 Фамотидин 49 Фанкони синдром 249, 367, 684 Фасциит диффузный с эозинофилией 438 Фекалит 141, 142, 165, 167 Фелти синдром 423, 424 Фенамин 439

Фенилбутазон 73, 455 Фенитоин 49, 183, 232, 235, 599 Феномен (ы) Артюса см. Артюса феномен — геморрагические 95 — образования плотного шара из хурмы 78 — Рейно см. Рейно синдром Фенопрофен 64, 428 Фиброз кистозный 107, 313, 325, 327 — — поджелудочной железы 96, 174, 249 — печени врожденный 295 — — нецирротический 255 — пузырный 252 Фиброзит 522, i 523 Фиброма 72 Фибросаркома нейрогенная 71 Фистула перианальная 133 Фитобезоары 78 Фитца—Хьюза—Куртиса синдром 170 Флегмона поджелудочной железы 322 Фототерапия 200, 201 Франклина болезнь 373 «Фригийский колпак» 282 5-Фторурацил 63, 69, 155, 335, 591, 598 Фундопликация 72 Фуросемид 260, 316 Хартмана — Дженкинса проба 670 Хартнупа болезнь 82, 97, 108 Хашимото тиреоидит 444 Хеерфордта—Вальдстрема синдром 477 Хейлера миотомия 28 Хейлоз 95 Хилла пластика 33 Хинидин 183 Хлорамбуцил 457 Хлорбутин 370, 439 Хлордиазепоксид 49 Хлорохин 483, 488, 532, 631 Ходжкина болезнь 70, 219, 275, 588, 612, 679, 696 Холангит 17—20, 173, 174, 252, 286, 291, 294—296 — бактериальный 235 — негнойный деструктивный хронический 250 — рецидивирующий хронический 295 — склерозирующий 127, 129, 253, 278, 301 Холангиогепатит 301 Холангиокарцинома 267, 278, 295, 301, 302 Холангиопанкреатография эндоскопическая ретроградная 13, 16, 194, 300, 308, 312, 316, 324, 326, 328, 331, 335, 336 Холедохолитиаз 172, 173, 194, 205, 286, 295—297, 308, 320 Холелитиаз см. Болезнь желчнокаменная

Холестеролоз 294 Холера панкреатическая 60, 334 Холестаз 9, 96, 182, 186, 187, 197, 204, 216, 220, 226, 230, 232, 235, 247, 251, 272, 280, 283, 326, 378, 549 — внутрипеченочный 190, 195, 434, 480 — — беременных см. Желтуха беременных рецидивирующая — — послеоперационный доброкачественный 205 — внепеченочный 208 — лекарственный 204 — рецидивирующий доброкачественный 207 — — — семейный 203 — хронический 301, 327 Холецистит газовый 291 — гангренозный 169 — эмфизематозный см. Холецистит газовый Холецистэктомия 286, 288, 291—293, 295, 297, 325, 639 Холециетозы гиперпластические 294 Хромосома филадельфийская 655—657, 663, 694 Хэма проба 671 Целиакия 12, 104 Целлюлит брюшной стенки 157 Цекостома 145 — декомпрессионная 164 Ценкера дивертикул 36 Цервицит 453 Циклофосфан 335, 370, 416, 429, 457, 462, 463, 466, 468, 471, 472, 483, 520, 532, 535, 614, 676, 680, 681, 700 Циклофосфамид см. Циклофосфан Циметидин 32, 48, 49, 51, 56, 62, 74, 97, 320, 329, 439 Чедиака — Хигаси синдром 537, 576 Шагаса болезнь 28, 99 Шарко стопа диабетическая 519 — сустав 501, 517, 519 — триада 296 Шацкого кольцо 36 Шваннома 72 Швахмана синдром 325 Шегрена синдром 240, 408, 423, 424, 441—444, 465, 619 Шиллинга проба 58, 91, 121, 600, 601 — тест см. Шиллинга проба Шобера тест 447 Штрюмпеля—Мари болезнь 445 Шум плеска 45, 67, 77 Шунтирование портокавальное 86, 179, 184, 187, 192, 193 Щеткина—Блюмберга симптом 290 Щетца синдром 525 719

Эбурнация 498 Эвальда трубка 74 Эванса синдром 613, 619 Эзофагит 15, 16, 30, 31, 256 — желчный 32 — кандидозный 25, 33 — лекарственный 34 — лучевой 29, 33 — мониальный 33

— — — —

нерефлюксный 24 пептический 11, 434, 436 — регургитационный 14 рефлкжсный 24, 26—29, 35, 36, 75, 293 — химический 34 — эрозивный 31 Эктазия желчных путей врожденная 295 Элерса—Данло синдром 539 Эндофлебит облитерирующий 254, 255 Энтерит 357 — инфекционный 96 — очаговый 86, 92, 96—98, 102, 103, 107, 109, 110, 113, 591, 597 — региональный 9, 126, 129, 133—135, 137, 152, 161, 316, 335, 509 — эозинофильный 92, 96, 103 Энтеропатия глютениндуцированная 104, 106 — протеиндефицитная 109, 111, 137

Энцефалопатия 187, 250, 321 — билирубиновая 200, 201 — Вернике см. Вернике энцефалопап — печеночная 178, 193, 225, 235, 24 245, 246, 248, 249, 255, 262—26 550, 621 Эпидермолиз буллезный 34 Эписклерит 127, 410, 414, 467, 520 Эпителий Барретта см. Барретта эпит лип Эритема возвышенная стойкая 472 — ладонных поверхностей 173 — узловатая 127, 129, 138, 456, 47 478, 482, 510, 701 Эритропоэз неэффективный 199, 20 424, 587, 590, 606, 610, 649 Эрозии 63, 76 — геморрагические 64 — желудка множественные см. Гастрь эрозивный — костные 425, 429, 430, 448 — маргинальные 454 — тел позвонков 446 — хряща 445 Эффект Бора см. Бора эффект — «перетаскивания растворителей» 8 — цитопротективный 64 Язва пищевода пептическая см. Бар ретта язва

Справочник ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ Книга 7 Зав. редакцией О. Ю. Шешукова Редакторы издательства М. В. Калинкина, Е. В. Ярных Редактор Т. С. Елистратова Художественный редактор С. М. Лымина Переплет художника С. М. Лыминой Технический редактор Г. Н. Жильцова Корректор А. К. Баскакова ИБ № 6618 ЛР № 010215 от 11.03.92. Сдано в набор 31.07.95. Подписано к печати 27.11.95 Формат бумаги 60X90'/ifi- Бумага офс. № 1. Гарнитура тайме. Печать офсетная Усл. печ. л. 45,0. Усл. кр.-отт. 45,0. Уч.-изд. л. 75,89. Тираж 50 000 экз. Заказ № 562 «С» 072. Ордена Трудового Красного Знамени издательство «Медицина». 101000, Москва Петроверигский пер., 6/8. АООТ «Ярославский полиграфкомбинат». 150049, г. Ярославль, ул. Свободы, 97