РАДИОБИОЛОГИЧЕСКОЕ И ДОЗИМЕТРИЧЕСКОЕ ПЛАНИРОВАНИЕ ЛУЧЕВОЙ И РА- ДИОНУКЛИДНОЙ ТЕРАПИИ. Часть 2. Лучевая терапия пучками протонов, ионов, нейтронов и пучками с моду- лированной интенсивностью, стереотаксис, брахитерапия, радионуклидная терапия, оптимизация,

МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ЯДЕРНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ «МИФИ»

В.А. Климанов

РАДИОБИОЛОГИЧЕСКОЕ И ДОЗИМЕТРИЧЕСКОЕ ПЛАНИРОВАНИЕ ЛУЧЕВОЙ И РАДИОНУКЛИДНОЙ ТЕРАПИИ Часть 2. Лучевая терапия пучками протонов, ионов, нейтронов и пучками с модулированной интенсивностью, стереотаксис, брахитерапия, радионуклидная терапия, оптимизация, гарантия качества Рекомендовано УМО «Ядерные физика и технологии» в качестве учебного пособия для студентов высших учебных заведений

Москва 2011

УДК 539.07(075)+615.015.3(075) ББК 31.42я+51.2я7 К49 Климанов В.А. РАДИОБИОЛОГИЧЕСКОЕ И ДОЗИМЕТРИЧЕСКОЕ ПЛАНИРОВАНИЕ ЛУЧЕВОЙ И РАДИОНУКЛИДНОЙ ТЕРАПИИ. Часть 2. Лучевая терапия пучками протонов, ионов, нейтронов и пучками с модулированной интенсивностью, стереотаксис, брахитерапия, радионуклидная терапия, оптимизация, гарантия качества: Учебное пособие. М.: НИЯУ МИФИ, 2011. 604 с. Во второй части учебного пособия изложены основные понятия, радиобиологические и физические вопросы, связанные с планированием лучевой терапии пучками тяжелых заряженных частиц, нейтронами и пучками с модулированной интенсивностью, брахитерапии, радионуклидной терапии, радиохирургии, стереотактической терапии, оптимизации и гарантии качества облучения. В книге излагаются вопросы выбора видов излучения, формирования пучков и расчета распределений поглощенной дозы при дистанционной, контактной и радионуклидной терапии для разных видов ионизирующего излучения, включая гамма-излучение, электроны, нейтроны, протоны и тяжелые ионы. Особое внимание уделяется таким новым направлениям лучевой терапии, как конформная терапия, лучевая терапия пучками с поперечной модуляцией интенсивности (IMRT), радиохирургия, стереотактическая и нейтронно-захватная лучевая терапия. В заключительной главе рассматриваются вопросы гарантии качества лучевого лечения. Подготовлено в рамках Программы создания и развития НИЯУ МИФИ.

Рецензент д-р физ.-мат. наук, проф. В.Н. Беляев ISBN 978-5-7262-1491-7 © Национальный исследовательский ядерный университет «МИФИ», 2011

Редактор Н.В. Шумакова Подписано в печать 15.12.2010. Формат 60х84 1/16 Уч.-изд. л. 37,5. Печ. л. 37,75. Тираж 100 экз. Изд. № 1/1/115. Заказ № 8 Национальный исследовательский ядерный университет «МИФИ». 115409, Москва, Каширское шоссе., 31 ООО «Полиграфический комплекс «Курчатовский». 144000, Московская область, г. Электросталь, ул. Красная, д. 42

ОГЛАВЛЕНИЕ Список основных сокращений и обозначений………. 12 Глава 8. Лучевая терапия пучками протонов и и тяжелых ионов……………………………

15

1. Особенности протонной терапии……………………. 15 2. История развития протонной лучевой терапии…… 17 3. Краткая характеристика взаимодействия протонов с веществом…………………………………………. 19

3.1. Кинематика протонов……………………………… 19 3.2. Электромагнитное взаимодействие………………. 20 3.3. Ядерные взаимодействия………………………….. 25 3.4. Массовая тормозная способность ……………….. 29 3.5. Ограниченная массовая тормозная способность.. 31

4. Структура и оборудование клинических центров протонной лучевой терапии……………………….. 31

4.1. Ускорители протонов для лучевой терапии……… 31 4.2. Гантри………………………………………………. 34 5. Система формирования дозового поля…………..... 38 5.1. Требования к параметрам пучков протонов……… 38 5.2. Формирование индивидуальных клинических пучков протонов…………………………………… 38 6. Дозиметрические величины………………………... 43

7. Аналитическая аппроксимация глубинного дозового распределения широкого пучка………… 45

7.1. Модель для моноэнергетических пучков………… 45 7.2. Дозовое распределение с учетом флуктуаций…… 49 7.3. Учет энергетического спектра пучка…………….. 50 8. Метод тонкого луча…………………………………. 54 8.1. Расчет модифицирующих устройств линии пучка…………………………………………........ 55 8.2. Пациент….………………………………………… 63 8.3. Суммирование эффектов от всех элементов линии пучка………………………………………… 65 8.4. Алгоритм тонкого луча……………………………. 66

3

8.5. Алгоритм широкого пучка………………………… 70

9. Аналитический расчет дозы от протонов с учетом негомогенностей…………………………………….. 71 10. Аналитическая модель Улмера………………………… 76 10.1. Интегрирование уравнений Ланджевина и Бете-Блоха………………………………………… 76 10.2. Учет ядерных взаимодействий и флуктуаций в потерях энергии…………………………………. 79

11. Расчет дозового распределения на основе измерения флюенса протонов в воздухе…………. 82 11.1. Общая характеристика метода расчета………….. 82 11.2. Определение конфигурационных параметров из измерения флюенса в воздухе………………… 83 11.3. Использование конфигурационных параметров для расчета дозы………………………………….. 87

12. Применение метода Монте-Карло для расчета доз от протонов…………………………………….. 90

12.1. Алгоритм транспорта протонов………………….. 91 12.2. Моделирование ионизации………………………. 93 12.3. Моделирование многократного рассеяния……… 94 12.4. Транспорт δ-электронов………………………….. 95 12.5. Моделирование ядерных взаимодействий……… 95 13. Лучевая терапия пучками ионов………………….. 97 Контрольные вопросы………………………………….103 Список литературы………………………………….. 105

Глава 9. Нейтронная терапия…………………………...110 1. Особенности нейтронной терапии…………………. 110 2. Дистанционная терапия быстрыми нейтронами….. 111 2.1. История развития и радиобиологические особенности………………………………………… 111 2.2. Генерация пучков быстрых нейтронов…………… 113 2.3. Фантомы в клинической нейтронной дозиметрии…………………………………………. 117 2.4. Методы расчета доз от быстрых нейтронов…..… 128 3. Нейтрон-захватная терапия………………………… 141 3.1. Принцип и история развития……………………… 141

4

3.2. Терапевтическое усиление нейтронной терапии с помощью реакции захвата нейтронов на боре…. 144 3.3. Нейтрон-захватная борная терапия на базе реакторов…………………………………………… 153 3.4. Нейтрон-захватная терапия на базе ускорителей…167 3.5. Методы расчета доз в нейтрон-захватной терапии……………………………………………… 172 3.6. Базовые расчеты пространственного распределения кермы……………………………… 179

4. Преимущества и ограничения весовых факторов и взвешенной дозы в нейтронной и нейтронзахватной терапии………………………………….. 182 4.1. Однокомпонентный случай……………………….. 184 4.2. Двухкомпонентный случай………………………... 185 4.3. Четырехкомпонентный случай……………………. 187 Контрольные вопросы………………………………….188 Список литературы………………………………….. 189

Глава 10. Лучевая терапия с поперечной модуляцией интенсивности пучка (IMRT) ……….. 198 1. Общее описание и сравнение конформной лучевой терапии и лучевой терапии с поперечной модуляцией интенсивности пучка…………………. 198 204 2. Краткий исторический обзор………………….. 3. Методы получения пучков с модулированной интенсивностью…………………………………….. 206 3.1. Класс 1: 2-мерные компенсаторы…………………. 209 3.2. Класс 2: динамическая коллимация……… 210 3.3. Класс 3: метод многосегментных статических полей………………………………………………... 223 3.4. Класс 4: томотерапия………………………………. 234 3.5. Класс 5: модуляция интенсивности с помощью движущегося узкого блока………………………… 240 3.6. 1М модуляция интенсивности с помощью традиционного коллиматора……………………… 243 3.7. Класс 6: лучевая терапия сканирующими пучками…………………………………….. 243

5

4. Планирование облучения и расчет доз для фотонных пучков с модулированной интенсивностью……………………………………... 244 5. Обратное планирование облучения: проблема оптимизации………………………………………… 251 6. Позиция края светового поля для лепестков с загругленными и сфокусированными концами…… 258 7. Смещение края радиационного поля………………. 261 8. Утечка излучения через лепестки………………….. 263 8.1. Прохождение излучения через центральную область лепестков…………………………………. 263 8.2. Прохождение излучения между лепестками…….. 264 Контрольные вопросы………………………………….269 270 Список литературы………………………………..

Глава 11. Брахитерапия………………………………….275 1. Особенности брахитерапии………………………… 275 2. Классификация брахитерапии……………………… 276 3. Источники ионизирующего излучения для брахитерапии……………………………………………… 278 3.1. Физические характеристики и конструктивные особенности источников………………………….. 279 3.2. Спецификация источников γ-излучения…………. 284 3.3. Спецификация источников β-излучения…………. 286 4. Расчет дозовых распределений в брахитерапии…...287 4.1. Принцип суперпозиции……………………………. 287 4.2. Формализм TG-43………………………………….. 288 4.3. Традиционные методы расчета мощности дозы в брахитерапии…………………………………….. 292 4.4. Эффект аппликатора и учет негомогенностей…… 299 4.5. Расчет суммарной дозы за время облучения……... 303 4.6. Компьютерное планирование…………………… 304

5. Клиническое применение и дозиметрические системы………………………………………………… 305 5.1. Гинекология………………………………………… 306 5.2. Внутритканевая брахитерапия…………………….. 311

6

5.3. Системы дистанционного последовательного введения катетеров и источников………………… 316 5.4. Постоянные импланты в простате………………… 316 6. Радиобиология брахитерапии……………………. 321 6.1. Введение……………………………………………. 321 6.2. Терапевтическое отношение……………………… 321 6.3. Фракционирование…………………………………. 325 6.4. Предписываемая доза……………………………… 327 Контрольные вопросы………………………………….329 Список литературы………………………………….. 329

Глава 12. Стереотактические радиохирургия и лучевая терапия…………………………………… 333 1. Введение и историческая справка…………………. 333 2. Стереотактическая рама……………………………..335 3. Установки для стереотактического облучения……. 337 3.1. Гамма-нож………………………………………….. 337 3.2. Медицинские линейные ускорители электронов для стереотаксиса……………………………………… 341 3.3. Стереотактические опорные системы……………. 346 4. Планирование стереотактического облучения……. 348 4.1. Особенности систем дозиметрического планирования………………………………………. 348 4.2. Алгоритмы расчета дозы, использующие отношение ткань-фантом и внеосевое отношение…………………………………………. 349 4.3. Особенности измерения дозовых характеристик для узких пучков…………………………………… 350 4.4. Аналитический расчет центрально-осевых дозовых распределений для пучков с малым диаметром… 354 4.5. Расчет дозовых распределений в стереотаксисе методом Монте-Карло…………………………….. 358 4.6. Оценка плана облучения в стереотактической радиохирургии……………………………………… 366 4.7. Стереотактическая радиохирургия на линейных ускорителях………………………………………… 372 Контрольные вопросы………………………………. 385

7

Список литературы………………………………….. 386 Глава 13. Оптимизация лучевой терапии…………….. 391 1. Общее описание оптимизации……………………... 391 2. Физические целевые функции…………………… 395 3. Дозовые ограничения и ограничения типа доза-объем………………………………………………… 398

4. Биологические модели, используемые для сравнительной оценки дозиметрических планов облучения……………………………………………. 402 4.1. Особенности биологических целевых функций…. 402 4.2. Вероятность контроля над опухолью: общее рассмотрение……………………………………….. 404 4.3. Фундаментальная модель TCP……………………. 406 4.4. Эмпирические модели TCP………………………... 411 4.5. Эмпирические модели NTCP……………………… 411 4.6. Фундаментальные модели NTCP…………………. 415 4.7. Негомогенное дозовое распределение и сжатие гистограммы доза-объем………………………….. 418 4.8. Концепция эквивалентной однородной дозы……. 422 5. Биологические целевые функции оптимизации…... 431 5.1. Общее рассмотрение……………………………….. 431 5.2. Биологические целевые функции на базе TCP и NTCP………………………………………………… 432 5.3. Биологическая целевая функция на базе обобщенной эквивалентной однородной дозы….. 435 5.4. Физико-биологическая оптимизация…………… 436 5.5. Сравнение дозиметрических планов облучения, использующих физические и биологические целевые функции…………………………………... 439 5.6. Лучевая терапия под управлением биологии – будущее быстро приближается……………………. 441 6. Алгоритмы оптимизации лучевой терапии……….. 445 6.1. Метод градиента……………………………………. 446 6.2. Метод «моделирования отжига»………………….. 450 6.3 Генетический метод………………………………… 452 6.4. Метод матричной инверсии без отрицательных

8

весов бимлетов…………………………………….. 455 6.5. Метод моделирования динамики…………………. 457 7. Оптимизация облучения в брахитерапии……….. 460 7.1. Особенности оптимизации в брахитерапии……. 460 7.2. Целевые функции оптимизации в брахитерапии… 461 7.3. Алгоритмы оптимизации в брахитерапии………... 467 Контрольные вопросы………………………………….476 Список литературы………………………………….. 479

Глава 14. Радионуклидная терапия…………………. 485 1. История развития радионуклидной терапии……………. 485 2. Выбор радионуклида………………………………... 486 2.1. Общее рассмотрение……………………………….. 486 2.2. Источники β-излучения……………………………. 487 2.3. Источники электронов Оже……………………….. 490 2.4. Источники α-частиц………………………………... 492 3. Выбор носителя радионуклида…………………….. 494 4. Сферы клинического применения РФП…..………. 495 5. Дозиметрическое обеспечение РНТ……………….. 496 6. Практическое применение формализма MIRD……. 500 7. Планирование радионуклидной терапии………….. 501 7.1. Предварительное введение РФП…………………. 501 7.2. Критические органы……………………………….. 504 7.3. Расчеты для конкретного пациента………………. 504 7.4. Радиобиологическое рассмотрение……………….. 505

8. Преимущества и недостатки радионуклидной терапии………………………………………………. 507 Контрольные вопросы………………………………….508 Список литературы………………………………………….. 509

Глава 15. Гарантия качества в лучевой терапии…… 512 1. Определения………………………………………….512 2. Требования системы качества……………………… 513 9

3. Базис для определения толерантных пределов….... 514

3.1. Формулировка точности…………………………… 514 3.2. Соотношение между дозовым эффектом и точностью………………………………………….. 517 3.3. Требования к точности подведения поглощенной дозы………………………………………………… 518 3.4. Требования к точности распределения поглощенной дозы………………………………… 519 3.5. Требования к геометрической точности…………. 519 3.6. Финальные требования к точности……………….. 519 4. Точность, достигнутая в настоящее время…………521 4.1. Общее рассмотрение……………………………….. 521 4.2. Оценка неопределенностей……………………….. 521 5. Ошибки и аварии……………………………………. 522 6. Общая программа ГК……………………………….. 525 6.1. Программа гарантии качества…………………….. 525 6.2. Комитет по гарантии качества……………………. 526

7. Гарантия качества оборудования, используемого в дистанционной терапии и брахитерапии……….. 527 8. Гарантия качества при разработке и вводе в эксплуатацию алгоритмов планирования облучения……………………………………………. 527 8.1. Разработка алгоритма расчета…………………….. 527 8.2. Разработка компьютерных программ, реализующих алгоритмы расчета…………………. 528 8.3. Определение базы радиационных данных, требуемых алгоритмом……………………………. 530 8.4. Клиническое применение…………………………. 531

9. Гарантия качества процесса планирования облучения……………………………………………. 532 9.1. Определение планирования облучения……………532 9.2. Данные пациента и их визуализация……………… 532 9.3. Визуализация расстановки пучков и дозовых распределений……………………………………… 534

10. Система планирования облучения и гарантия качества………………………………………….

535 10.1. Состав TPS и функции компонентов……………. 535 10.2. Технические требования и процесс покупки…….538

10

10.3. Приемка системы планирования облучения……. 541 10.4. Задачи коммиссионинга для систем планирования облучения………………………… 542 10.5. Геометрические аспекты коммиссионинга TPS… 549 10.6. Передача данных в симулятор или машину для облучения…………………………………………. 552 10.7. Дозиметрические аспекты коммиссионинга TPS…………………………………………………. 553 10.8. Клиническая верификация……………………….. 558 10.9. Периодический контроль TPS…………………… 559 10.10. Проверка индивидуальных планов…………….. 560 Контрольные вопросы…………………………………. 563 Список литературы……………………………………..564

Приложение………………………………………………. 570 Список литературы…………………………………………. 604

11

Список основных обозначений и сокращений ЛТ – лучевая терапия ДП – дозиметрическое планирование ЛУЭ – линейный ускоритель электронов D – поглощенная доза SF – выжившая фракция клеток TCP – вероятность локального контроля над опухолью NTCP – вероятность осложнения в нормальных тканях ККУ (OER) – коэффициент кислородного усиления ОБЭ (RBE) – относительная биологическая эффективность ЛПЭ – линейная потеря энергии ВДФ – фактор время-доза-фракционирование BED – биологически эффективная доза α/β – отношение коэффициентов LQ-модели EQD2 – суммарная доза стандартного режима по 2 Гр за фракцию, которая биологически эквивалентна суммарной дозе D, передаваемой в режиме с фракционной дозой, равной dref. K – керма X – экспозиционная доза Ds – поглощенная доза, создаваемая рассеянным излучением Dp – поглощенная доза, создаваемая первичным (нерассеянным) излучением PDD или P% – глубинная процентная доза РИП (SSD) – расстояние источник поверхность ОТВ (TAR) – отношение ткань-воздух ОРВ (SAR) – отношение рассеяние-воздух ФОР (BSF) – фактор обратного рассеяния ПФР (PSF) – пиковый фактор рассеяния NPSF – нормированный пиковый фактор рассеяния Sc – фактор рассеяния в коллиматоре Sp – фактор рассеяния в фантоме РИО (SAD) – расстояние источник-ось вращения гантри ОТФ (TPR) – отношение ткань-фантом ОТМ (TMR) – отношение ткань-максиум ОРМ (SMR) – отношение рассеяние-максиум ВОО (OAR) – внеосевое отношение

12

МЕ (MU) – мониторная единица FOF – выходной фактор поля МКРЕ (ICRU) – международная комиссия по радиационным единицам ААМФ – Американская ассоциация медицинских физиков КФ – клиновидный фильтр ИК – изодозовая кривая GTV – определяемый объем опухоли CTV – клинический объем опухоли PTV – планируемый объем опухоли TV – терапевтический объем IV – облучаемый объем ОР (OR) – орган риска ГДО (DVH) – гистограмма доза-объем BEV – изображение (проекция поля), видимая из источника КТ – рентгеновская компьютерная томография CF – поправочный фактор, учитывающий наличие негомогенности МЛК – многолепестковый коллиматор 3-МДП – трехмерное дозиметрическое планирование ДТЛ – дифференциальный тонкий луч ТЛ – тонкий луч КТЛ – тонкий луч с конечным поперечным сечением Kдл – дозовое ядро дифференциального тонкого луча Kтл – дозовое ядро тонкого луча KКТЛ – дозовое ядро тонкого луча с конечным поперечным сечением T – интегральная терма TE – дифференциальная по энергии терма S/ρ – массовая тормозная способность L – линейная передача энергии CET – коэффициент эквивалентной толщины ПЛТ – протонная лучевая терапия ППД – плато с повышенной дозой НТ – нейтронная терапия ФМ – фантомный материал НЗТ – нейтронно-захватная терапия НЗТБ – нейтронно-захватная терапия, использующая реакцию захвата на боре ТБН – терапия быстрыми нейтронами

13

БУТБН – борное усиление терапии быстрыми нейтронами КТЛ – конформная лучевая терапия ЛТМИ (IMRT) – лучевая терапия с поперечной модуляцией интенсивности пучков ФЦФ – физическая целевая функция БЦФ – биологическая целевая функция EUD – эквивалентная доза при однородном облучении LDR – брахитерапия с низкой мощностью дозы MDR – брахитерапия со средней мощностью дозы HDR – брахитерапия с высокой мощностью дозы SK – сила воздушной кермы CP – стереотактическая радиохирургия СЛТ – стереотактическая лучевая терапия СДП (TPS) – система дозиметрического планирования РНТ – радионуклидная терапия РФП – радиофармпрепарат ГК – гарантия качества лучевой терапии КК – контроль качества лучевой терапии АК – аудит качества лучевой терапии СО – стандартное отклонение

14

Глава 8. Лучевая терапия пучками протонов и тяжелых ионов 1. Особенности протонной терапии Протонная терапия является в настоящее время, по-видимому, наиболее мощным средством для оптимального пространственного расположения изодозовых распределений, т.е. для получения очень высокой конформности дозовых распределений. На рис. 8.1 показаны глубинные дозовые распределения для разных видов ионизирующих излучений. В отличие от других излучений глубинное дозовое распределение для моноэнергетических протонов имеет район медленного подъема с увеличением глубины, называемый «плато», за которым следует дозовый максимум, называемый «пиком Брэгга». Амплитуда этого пика в три-четыре раза превышает дозу на поверхности среды. За пиком Брэгга доза очень быстро падает практически до нуля.

Рис. 8.1. Глубинное распределение поглощенной дозы в воде для разных видов ионизирующего излучения

15

Пониженная величина дозы в области плато по сравнению с дозой в максимуме и быстрый спад дозы за пиком Брэгга создают принципиально новые возможности для формирования «идеальных» дозовых распределений. Этот вывод иллюстрируется графически на рис. 8.2, где сравниваются качественно значения дозы в областях перед и за мишенью при одной и той же дозе в мишени для фотонных и протонных пучков.

Рис. 8.2. Качественное сравнение доз, создаваемых в разных областях пучками фотонов и протонов

Такая особенность протонной лучевой терапии (ПЛТ) позволяет значительно уменьшить дозовую нагрузку на нормальные ткани, окружающие объем мишени, по сравнению с традиционными методами лучевой терапии пучками фотонов и электронов. В результате создаются условия для безопасного повышения дозы в объеме мишени (без превышения толерантных доз для нормальных тканей), даже если мишень близко примыкает к критическим структурам организма. Более высокая доза приводит, соответственно, к повышению вероятности гибели раковых клеток. Протоны движутся через среду по относительно прямому пути, постепенно замедляясь в результате кулоновского взаимодействия и передачи своей энергии электронам. Тормозная способность протонов обратно пропорциональна квадрату их скорости. Некоторая часть протонов испытывает ядерные взаимодействия, в результате которых они отклоняются от направления своего первона-

16

чального движения и выходят из пучка. Доля энергии пучка, передаваемая при ядерных взаимодействиях, относительно невелика (в пределах нескольких процентов), однако при этом образуются тяжелые ионы с высоким ЛПЭ и, соответственно, с более высоким ОБЭ, чем у электронной компоненты взаимодействия (ОБЭ = 1). Рекомендуемое в настоящее время значение ОБЭ для протонов равняется 1,1. Оно получено в результате клинических исследований для фракционного облучения. Вместе с тем в литературе приводятся обширные таблицы [1] c результатами радиобиологических исследований ОБЭ для протонов, в которых ОБЭ изменяется от 0,6 до 1,4. Так как принятая величина ОБЭ для протонов близка к ОБЭ для фотонов, то весь клинический опыт, полученный в рамках фотонной лучевой терапии, может быть использован в ПЛТ.

2. История развития протонной лучевой терапии Использование пучков протонов для лечения болезней человека впервые было предложено Р. Вильсоном в 1946 г. [2]. К тому времени началось проектирование и строительство ускорителей. Вильсон указал, что если создать ускорители, способные генерировать пучки протонов достаточно высокой энергии, чтобы обеспечить пробег протонов в ткани сравнимый с поперечными размерами человека, то такие пучки можно использовать для целей терапии. К 1954 г. К.А. Тобиас с помощниками завершили изучение влияния облучения протонами на животных и стали проводить облучение гипофиза пациентов небольшими полями пучка 340 МэВ протонов [3]. Вскоре после этого (в 1957 г.) применение протонов для лечения онкологических больных началось в Швеции (Упсала). Россия вслед за США и Швецией стала третьей страной, где с 1967 г. (Дубна и Москва) началось облучение злокачественных новообразований протонами. Несмотря на заметное опоздание, высокий темп исследований в России позволил полностью наверстать упущенное. К 1988 г. Россия по накопленному клиническому опыту вышла на второе место после США. В мире с 1954 по 1988 г. работало девять центров ПЛТ, в которых прошли лечение 6825 больных [4]. В трех работающих в России центрах ПЛТ (ОИЯИ Дубна,

17

ИТЭФ Москва, ЛИЯФ Гатчина) к 1988 г. было облучено протонами 1896 пациентов (28 % мирового опыта) [4]. Однако в годы перестройки страна в большой мере утратила свои позиции [4]. В конце прошлого века в передовых странах мира приступили к строительству клинических центров ПЛТ с ускорителями, специализированными для медицинского применения. Эти центры входят непосредственно в состав онкологических клиник. В результате началось быстрое нарастание числа пациентов, прошедших через ПЛТ. Например, облучив первого пациента в 1990 г., первый в мире клинический центр ПЛТ в г. Лома Линда (США) на сегодняшний день достиг производительности тысячи пациентов в год [4]. Рост за последние годы числа центров ПЛТ и больных, облучаемых ежегодно протонами, приводится в табл. 8.1и на рис. 8.3. Таблица 8.1 Рост числа экспериментальных и клинических центров ПЛТ по годам [4] Категория центра Экспериментальные центры Клинические центры Всего

1988 г. 11 – 11

1990 г. 13 1 14

2005 г. 20 11 31

2006 г. 22 20 42

2015 прогноз 22 35 57

Рис. 8.3. Количество больных, облучаемых пучками протонов ежегодно в разных странах [4]

18

Следует отметить, что во всем мире действующие экспериментальные центры ПЛТ, несмотря на создание мощных клинических центров ПЛТ, бережно сохраняются как базы для разработки физико-технических средств и новых методик ПЛТ. В то же время число их не увеличивается. Исключением является Россия, где вводятся в строй еще два экспериментальных центра ПЛТ [4]. Cоздание современного клинического центра ПЛТ планируется в Москве.

3. Краткая характеристика взаимодействия протонов с веществом Для более глубокого понимания способов формирования клинических пучков протонов и методов расчета доз, применяемых в ПЛТ, рассмотрим основные особенности взаимодействия протонов с веществом в терапевтическом интервале энергий. Особую актуальность этот материал приобретает при описании механизма расчета характеристик пучков и дозовых распределений, создаваемых протонами, с помощью метода Монте-Карло. Это направление является весьма популярным в настоящее время. Поэтому рассмотрение в данном разделе некоторых вопросов взаимодействия протонов с веществом проводится с ориентацией на метод МонтеКарло. При изложении взаимодействия протонов в основу были взяты материалы работ [5,6]. 3.1. Кинематика протонов Энергия протонов, используемых для лучевой терапии, доходит до 300 МэВ, в то время как энергия массы покоя протонов равняется mpc2 = 938,27 МэВ. Откуда следует, что протоны, применяемые для терапии, относятся в значительной степени к релятивистским частицам. Полная энергия E таких протонов равняется сумме кинетической энергии T и энергии массы покоя: E  T  mc 2 . (8.1) Степень релятивизма определяется близостью к единице величины β = v/c, где v и с – скорость протона и света соответственно. Значение β можно определить также из формулы:   pv / E, (8.2) где p – момент протона.

19

Полную энергию протона можно выразить и через момент протона и кинетическую энергию: (8.3) E 2  ( pc) 2  (mc2 ) 2 . Все кинематические величины, используя уравнения (8.1) – (8.3), можно записать в зависимости от кинетической энергии. Например, величина pv, необходимая в теории многократного рассеяния, определяется из следующей формулы:

 T  2mc 2  E 2  (mc 2 ) 2  pv    T  . 2  E  T  mc 

(8.4)

Полезной в приложении также оказывается другая формула для β:

  (1  mc 2 / E )  (1  mc 2 / E

(8.5)

3.2 Электромагнитное взаимодействие 3.2.1. Неупругое взаимодействие с электронами Протон является тяжелой заряженной частицей, что и определяет особенности его взаимодействия с веществом. Терапевтический диапазон энергии протонных пучков находится в интервале 50 – 300 МэВ. В этой области энергий основным процессом взаимодействия для протонов является кулоновское упругое и неупругое взаимодействие с электронами и ядрами вещества. В результате неупругого взаимодействия протонов с электронами происходит ионизация и возбуждение атомов среды. Так как энергия протонов много больше энергии связи электронов на оболочках атомов, то при рассмотрении кинематики процесса электроны можно считать свободными. Максимальная кинетическая энергия, передаваемая электронам, равняется max e

T

2 me  2  2  , 1  2me / m p  (me / m p ) 2

(8.6)

где me и mp – массы покоя электрона и протона, соответственно, в энергетических единицах; γ – релятивистский параметр, равный (Tp + mp)/ mp; Tp – кинетическая энергия протона. Макроскопическое дифференциальное сечение образования

20

δ-электронов с кинетической энергией Te > Temin для материала с плотностью электронов ne рассчитывается из формулы:

ne  Te2  d 2 2 Te  2re me 2 2 1   max  , dTe  Te  Te 2 E p2 

(8.7)

где re – радиус электрона; Temin определяет граничную энергию, выше которой электрон рассматривается как δ-электрон. Сечение равняется нулю при Temax  Temin . Используя формулу (8.7), можно аналитически определить полное макроскопическое сечение Temax

(ne , T p , Temin )   min Te

d dTe . dTe

(8.8)

Полные потери энергии протоном при прохождении пути dz в веществе с плотностью ρ и атомным весом А в результате взаимодействия с электронами описываются формулой Бете – Блоха (ФББ):

I

 1 dE kZ   2me v 2    a Barkas  a shell  ,  ln  2  dz 2me v A   E I  

(8.9)

где EI – средний ионизационный потенциал атома/молекулы; Z – атомный зарядовый номер; v – скорость протона; k = 8∙π∙q2∙e4; e – заряд электрона; q – заряд протона; aBarcas – поправка Баркаса (поправка на эффект плотности); ashell – поправка на эффект связи электрона на оболочке. 3.2.2. Упругое взаимодействие с ядрами Электромагнитное упругое взаимодействие с ядрами атомов служит основной причиной рассеяния протонов. В результате актов рассеяния протоны отклоняются от направления первоначального движения. Угловое распределение таких частиц описывается известной формулой Резерфорда для дифференциального сечения упругого рассеяния:

21

2

( Z Z r )2  m c 2   m  mnuc  1  el (Tp , s )  p nuc e  e   p ,  2   4 T m (1  2   cos  ) nuc s   p   2

(8.10) где mnuc и Znuc – масса и заряд ядра соответственно; Zp – заряд протона; ε – параметр экранирования; ζs – угол рассеяния протона. Как видно из формулы (8.10) рассеяние протонов происходит в подавляющем большинстве случаев на малые углы. Рассеяние на большие углы, соответствующие малому прицельному расстоянию, является редким событием. Так как большая часть рассеяний происходит на небольшие углы, то для отклонения протона от первоначального направления на заметный угол требуется большое число взаимодействий. Общая теория, описывающая многократное рассеяние, известна как теория Мольера. Распределение Мольера включает несколько членов, первый из которых имеет форму гауссиана. На практике при расчетах часто ограничиваются учетом только первого члена. Это приводит к приближению малых углов и гауссовскому распределению с шириной, которая согласно Росси и Грейзену после прохождения слоя dz в материале с радиационной длиной X0 равняется 2

 E  z    s  ,    p  LR ( p )

(8.11)

2 0

где p – протонный момент; LR – радиационная длина материала; Es – постоянный параметр, не зависящий от энергии протона и состава материала. Его значение определяют подгонкой под результаты точных расчетов. На практике большее распространение получило выражение для среднего угла многократного рассеяния в тонком слое, известное как формула Хафленда [7]:

0  14,1

Z   L  1  L   1  9 log L pv  L R  R  

    ,   

(8.12)

где Z – атомный номер материала; L – толщина материала. Для оценки радиационной длины материала в работе [7] рекомендуется формула:

22

LR 

A log(183Z 1 / 3 ), NZ ( Z  1)

(8.13)

где N – число Авогадро, Z и A – атомный номер и атомный вес материала соответственно. На рис. 8.4 показана расчетная зависимость (формула (8.12)) среднего угла многократного рассеяния от радиационной длины при прохождении протонов через тонкий слой, выполненный из различных материалов. Приведенные данные показывают, что наименьшее отклонение от направления первоначального движения наблюдается для бериллия, а максимальное для свинца. Этот вывод важен для выбора материалов для формирования пучка. Материалы с высоким Z используются, когда нужно получить максимальное рассеяние пучка при минимальной потери энергии, и наоборот, когда требуется уменьшить энергию протонов в пучке при минимальном рассеянии, следует применять материалы с низким Z.

Рис. 8.4. Средние потери энергии и средний угол многократного рассеяния при прохождении протонов с энергией 160 МэВ через слой толщиной 1,0 г/см2, выполненный из различных материалов

23

По аналогии с пучками электронов для протонов также вводится понятие мощности рассеяния, под которым понимается средний квадрат угла рассеяния протонов, при прохождении ими слоя материала единичной толщины. Эта величина обратно пропорциональна кинетической энергии протонов, что объясняет значительное расширение пучка в конце пробега протонов (рис. 8.5).

Рис. 8.5. Поперечная пенумбра в зависимости от глубины в воде для узких пучков фотонов, нейтронов, протонов и тяжелых ионов [7]

Из представленных на рис. 8.5 результатов видно, что расширения пучков фотонов и протонов близки на больших глубинах. Для клинических пучков легких ионов степень расширения находится между данными для протонов и неона [7]. 3.2.3. Флуктуация потери энергии Образование вторичных электронов в процессе ионизации приводит к флуктуации энергии первичных фотонов. Это явление влияет на крутизну дозового распределения за пиком Брэгга, его необходимо учитывать при расчете дозовых распределений. Данный эффект автоматически учитывается, если образование δэлектронов происходит при энергиях выше Temin . Другими слова-

24

ми, при выборе Temin достаточно малым расчет дозового рас-

пределения методом Монте-Карло будет корректным без необходимости учитывать флуктуации энергии. Однако такое решение приведет к большому увеличению времени расчета из-за громадного количества образующихся δ-электронов. Даже если энергию этих электронов считать поглощающейся локально, расчетное время остается неприемлемо большим. Поэтому в некоторых программах (например [5]) применяется подпороговое распределение флуктуаций], описанное в работе [8]. В соответствии с этим подходом флуктуационная функция моделируется гауссианом со средним значением E и дисперсией

min(Temin , Temax )   2r me ne z (1   2 / 2) , 2  2

2 e

(8.14)

где Δz – геометрический шаг при моделировании траекторий. Похожий подход к учету флуктуации пробега протонов, обусловленными флуктуациями в потерях энергии, применен в работе [9]. Авторы [9] в приближении теории Ферми – Эйджа решали задачу о пространственном распределении протонов от источника в виде тонкого луча (ТЛ). Они предложили аппроксимировать уменьшение флюенса первичных частиц путем умножения среднего квадрата радиального расширения ТЛ на каждой глубине из-за рассеяния на корректирующий фактор С(z):

C ( z)  1 

1 2 2 ( R0 )

z

 exp [ 0

 ( s  R0 ) 2 ] ds, 2 2 ( R0 )

(8.15)

где  ( R0 ) –дисперсия полной длины пробега для частиц с энергией E0 и пробегом R0; 2

3

 ( R0 )  0,1569 2

E0

0

ZS    dE  ; A   

(8.16)

S/ρ – массовая тормозная способность протонов.

3.3. Ядерные взаимодействия Вероятность ядерных реакций составляет ~5 % от вероятности ионизационных взаимодействий для 50 МэВ протонов при

25

Temin =0,1 МэВ. С увеличением энергии это соотношение уменьшается, например, для 200 МэВ протонов она меньше 1 %. Поэтому иногда ядерные взаимодействия рассматриваются как поправка к электромагнитным процессам. Согласно публикации МКРЕ 46 [10] мягкая ткань состоит, в основном, из водорода, углерода, азота и кислорода. В публикации МКРЕ 63 микроскопические сечения взаимодействия протонов для этих элементов, нормированные на атомную массу, имеют примерно одинаковую величину. Поэтому в расчетах часто предполагают, что с точки зрения ядерных реакций протонов вода ведет себя подобно мягкой ткани. Такая замена не совсем справедлива для скелета человека, содержащего 5 – 20 % кальция, так как для кальция величина нормализованных сечений ядерных реакций примерно на 25 % меньше, чем для кислорода. Однако такая разница мало сказывается на дозовых распределениях в протонной терапии, поэтому далее анализируются ядерные взаимодействия протонов только с элементами воды. 3.3.1. Ядерные упругие взаимодействия протон-протон Макроскопическое поперечное сечение Σpp(Tp) протонпротонного столкновения в воде, нормализованное на плотность ρ, определяется из микроскопического сечения ζpp(Tp) по формуле:

w 1  pp (T p )  N A H  pp (T p ) ,  AH

(8.17)

где NA – число Авогадро; wH – весовая доля водорода в воде; AH – атомный вес водорода. Значения ζpp(Tp) приводятся в ряде работ, например в [12]. Хорошая аналитическая аппроксимация этих данных в диапазоне энергий 10 – 300 МэВ предлагается в работе [5]:

 pp (T p ) 

 0,315T p1,126  3,78  10 6 T p ,

(8.18)

где Tp – энергия протона (МэВ). Угловое распределение протонов после столкновения можно также оценить, используя работу [12]. Однако в системе центра инерции данное распределение является почти изотропным. По кинематическим причинам это приводит к однородному распределению энергии протонов в лабораторной системе координат.

26

3.3.2. Ядерные упругие взаимодействия протон-кислород Полное макроскопическое сечение упругого столкновения протона с ядром кислорода определяется аналогично выражению (8.17):

w 1 Σ el (T p ) = N A 0 σ el (T p ) , ρ A0

(8.19)

где w0 – весовая доля кислорода в воде. Значения σel(Tp) приводятся в публикации МКРЕ 63 [11]. Аналитическая аппроксимация этих данных в диапазоне энергий 50 – 250 МэВ предлагается в работе [5]:

1 1,88 Σ el (T p ) = + 4,0 ⋅ 10 −5 T p − 0,01475 , ρ Tp

(8.20)

где Tp – энергия протона (МэВ). Максимальная энергия, передаваемая ядру отдачи, определяется по формуле (8.6) с заменой в ней me на mO. Средняя кинетическая энергия ядер кислорода в зависимости от энергии протона табулирована в работе [11]. Аналитическая аппроксимация, предлагаемая в работе [5] имеет вид: TΟ = 0,65 exp(−0,0013 ⋅ T p ) − 0,71exp(−0,0177 ⋅ T p ) . (8.21) Распределение ядер кислорода по энергии TO после упругого столкновения с протоном имеются в работе [12]. Эти данные аппроксимируются в работе [5] следующей формулой:

f (TΟ ) =

⎛ T ⎞ 1 exp⎜⎜ − Ο ⎟⎟ , при TΟ ≤TΟmax . TΟ ⎝ TΟ ⎠

(8.22)

Пробег ядер отдачи кислорода в воде очень мал, поэтому считается, что энергия, переданная этому ядру, поглощается локально. Направление движения протона после такого столкновения изменяется в соответствии с переданной энергией.

3.3.3. Ядерные неупругие взаимодействия протон-кислород При неупругих столкновениях протонов с ядром кислорода в рассматриваемой области энергий возможны следующие реакции:

27

15 p  O16 8  p  p  N7 , 15 p  O16 8  p  n  O8 ,

(8.23)

16 p  O16 8  n  F9 .

Полное макроскопическое поперечное сечение неупругого взаимодействия определяется из микроскопического сечения аналогично (8.17):

w 1  in (T p )  N A   in (T p ) ,  A

(8.24)

где значения ζin(Tp) можно взять из работы [12]. Аппроксимация этих данных в диапазоне энергий 7 – 250 МэВ, предложенная в работе [5], имеет вид:

 in (T p ) 

 0,001{1,64(T p  7,9) exp( 0,064T p 

7,85 )  9,86}. Tp

(8.25) Кроме вторичных протонов и нейтронов в этих взаимодействиях могут рождаться также дейтроны, тритоны, альфа-частицы, тяжелые фрагменты, фотоны, электроны и т.д. Полный учет всех каналов реакции проводится в таких сложных программах ядерной физики, как GEANT4 [13], MCNPX [14] и др. Однако такое детальное рассмотрение вряд ли нужно в области протонной терапии. Согласно данным работ [12, 15] приблизительно 50 % энергии первичного протона при неупругом столкновении передается вторичному протону. Значительная доля энергии переходит к нейтронам, дейтронам, альфа-частицам и тяжелым ядерным фрагментам. Но только нейтроны распространяются на большие расстояния. Остальные частицы поглощаются практически локально. На рис. 8.6 показаны вклады в дозу, которые создаются разными каналами реакций при первичном взаимодействии 150 МэВ протонов в воде [5]. Например, кривая, обозначенная как ―нейтроны‖, представляет вклад в дозу от всех частиц, создаваемых нейтронами, которые образовались при неупругих ядерных реакциях первичного протона с ядрами кислорода.

28

3.4. Массовая тормозная способность Полная массовая тормозная способность протонов представляет собой сумму электронной тормозной способности (см. приложение) и ядерной тормозной способности. При кинетической энергии выше 1 МэВ ядерная тормозная способность пренебрежимо мала, т.е. протоны замедляются благодаря, в основном, неупругому взаимодействию с атомными электронами. Для ткани человека можно выразить тормозную способность материала с плотностью ρ через функцию от массовой тормозной способности для воды Sw(Tp)/ρw:

f S (, T p ) 

 w S (, T p ) .  S w (TP )

(8.26)

Рис. 8.6. Вклад в дозу от каналов разных реакций для 150 МэВ протонов в воде [5]

29

На основе анализа данных работ [8,10] и результатов расчета по программе PSTAR в работе [5] предложена следующая аппроксимация для этой функции:

⎧1, 0123 − 3,386 ⋅10−5 + 0, 291 ⋅ (1 + Tp−0,3421 ) ×⎫ ⎪ ⎪ −0,7 ⎪×( ρ − 1) для ρ ≥ 0,9 ⎪ ⎪ ⎪ f S ( ρ , Tp ) = ⎨0,9925 для ρ = 0,26 (легкие) ⎬ . (8.27) ⎪0,8815 для ρ = 0, 0012 (воздух) ⎪ ⎪ ⎪ ⎪интерполяция для всех других ρ ≤ 0,9 ⎪ ⎩ ⎭

Рис. 8.7. Отношения массовых тормозных способностей протонов с энергией 10 и 100 МэВ для разных материалов к массовой тормозной способности воды, рассчитанные из данных работы [10] и вычисленные по формуле (8.27)

На рис. 8.7 показано сравнение исходных данных и результатов аппроксимации выражением (8.27). В большинстве случаев расхождение меньше 1 % за исключение желчного и мочевого камней,

30

протеина и углевода. Такой результат дает возможность масштабировать массовые тормозные способности при расчете доз в негомогенной среде в соответствии с формулой (8.26), т.е. отпадает необходимость знать химический состав каждой ячейки. 3.5. Ограниченная массовая тормозная способность Ограниченная

массовая

тормозная

способность

в

воде

Lw (T p , Temin ) необходима для расчета локального поглощения энергии протонов. Ее величина определяется из следующего выражения: Lw (T p , Temin )  S w (T p )  M w (T p , Temin ) , (8.28) где M w (T p , Temin ) – первый момент дифференциального сечения ионизации с образованием δ-электронов, равный Temax

M (ne , T p , Temin )   min Te Te

d  dTe . dTe

(8.29)

4. Структура и оборудование клинических центров протонной лучевой терапии В типовую структуру клинического центра ПЛТ входят следующие основные части: оборудование для предлучевой подготовки, включая развитый комплекс диагностического оборудования; систему планирования облучения и сопутствующие технологии; ускоритель; система транспортировки пучка к процедурным кабинетам; ряд процедурных кабинетов с фиксируемыми и вращающимися вокруг пациента пучками (гантри); позиционеры с системами центрации; системы формирования дозового поля; система управления ускорителем. Остановимся подробнее на некоторых из них, используя материалы обзорной работы [4]. 4.1. Ускорители протонов для лучевой терапии Ускорители протонов, предназначенные для лучевой терапии, должны иметь энергию пучка не менее 250 МэВ, чтобы было воз-

31

можно облучение глубоко расположенных опухолей. С другой стороны, для облучения опухолей, локализованных близко к поверхности, необходимо, чтобы энергия пучка могла быть понижена до 50 – 60 МэВ. Ток пучка, чтобы обеспечить время облучения, сравнимое со временем облучения при традиционной ЛТ, должен быть не менее 10 нА. Для ускорения протонов в центрах ПЛТ могут использоваться линейные ускорители, циклотроны и синхротроны. Однако линейные ускорители из-за их большой длины не нашли практического применения.

Рис. 8.8. Циклотрон компании IBA на максимальную энергию 235 МэВ диаметром 4 м и электропотреблением 400 кВт [4]

Достоинством циклотрона является отсутствие инжектора, в котором происходит предварительное ускорение протонов, достаточно простая конструкция и высокая интенсивность пучка. Однако вывод пучка протонов из циклотрона происходит при достижении протонами максимальной энергии, т.е. циклотрон должен оснащаться дополнительно устройством, с помощью которого происходило бы уменьшение энергии пучка. Такое устройство называют деградатор и оно достаточно дорогое (около 1 млн. долл. США). В нем ускоренные до максимальной энергии протоны сначала тормо-

32

зятся в веществе, а затем из пучка отбираются протоны с узким энергетическим спектром. Однако при этом падает интенсивность пучка и активируется материал, в котором происходит торможение протонов. К недостаткам циклотрона относится и большое потребление электроэнергии, так как он работает в непрерывном режиме. На рис. 8.8 приводится общий вид циклотрона, производимого для ПЛТ компанией IBA (Бельгия). Синхротрон является ускорителем импульсного действия (рис. 8.9). Максимальная энергия протонов зависит, практически, только от размеров синхротрона и она изменяется при переходе от одного цикла ускорения к другому. Энергия внешнего пучка протонов в каждом цикле ускорения определяется моментом вывода пучка из ускорителя. Диаметр синхротрона примерно в два раза больше, чем у циклотрона на такую же максимальную энергию, но вес и электропотребление у синхротрона значительно меньше.

Рис. 8.9. Синхротрон в центре ПЛТ в г. Лома Линда (США) [4]

33

4.2. Гантри В традиционной ЛТ применение многопольного и ротационного облучения является эффективным средством повышения дозы в опухоли по сравнению с окружающими тканями. Однако в первых центрах ПЛТ использовались только горизонтальные пучки, что объясняется непростыми проблемами (нерешенность технических вопросов, громоздкость и стоимость оборудования), связанными с созданием гантри для ПЛТ. Это, естественно, сужало сферу применения ПЛТ. Появление в 1991 г. первых гантри для протонных ускорителей позволило расширить список онкологических заболеваний, которые можно лечить с помощью ПЛТ (до 30 % от всего перечня). На рис. 8.10 показана классическая схема наиболее распространенного вида гантри. В этой схеме с помощью поворотных магнитов проводится параллельный перенос оси пучка протонов на некоторое расстояние (около 5 м) от оси вращения устройства. Затем пучок, пройдя еще два поворотных магнита, направляется на пациента. Магнитная система как единое целое может поворачиваться вокруг оси на 360о.

Рис. 8.10. Принципиальная схема классической конструкции гантри с тремя поворотными дипольными магнитами [4]

Классическое гантри протонного ускорителя является крупногабаритным инженерным сооружением (около 15х11х11 м3) с вращаемым весом от 100 до 200 тонн. Несмотря на такие размеры отклонение пучка протонов от изоцентра во всем диапазоне углов

34

должно обеспечиваться в пределах  0,1 мм . Особенно впечатляют размеры и стоимость гантри для облучения ионами. Схематическое представление и параметры такого устройства, построенного в Гельдерберге (Германия), показаны на рис. 8.11. Таким образом, строительство классического гантри является сложнейшей технической задачей, очень дорогой в реализации, поэтому массовое применение подобных установок вряд ли возможно.

Рис. 8.11. Схематическое представление классического гантри для ускорителя ионов C12, построенного в Гельдерберге (адаптировано из [16])

Альтернативным подходом является вращение пациента. Однако если вращать пациента в лежачем положении вокруг горизонтальной оси, то будет происходить значительное смещение внутренних органов. Вращение в стоячем положении подходит только для относительно небольшого процента новообразований. В основном,

35

это опухоли головы. Для облучения других локализаций требуется создание специального диагностического оборудования. Новые более компактные, простые и менее дорогие решения, в то же время сравнимые по возможному выбору направлений облучения с гантри, можно разработать, если отказаться от некоторых привычных клинических требований:  в каждой процедурой комнате должна существовать возможность выбора любого направления облучения;  строгая неподвижность пациента при облечении в пределах одной фракции;  желательность реализации всех направлений облучения в каждой фракции могут быть разными. В литературе было предложено много компромиссных решений. Одним из ведущих специалистов в данной области является российский физик Марк Кац, опубликовавший ряд работ по этому направлению, в частности обзорную работу [17]. Один из вариантов заключается в отказе от гантри и выводе пучка в зал облучения под углами 0 и 45о. Для увеличения диапазона возможных направлений облучения планируется применять небольшие (< ±15 градусов) повороты процедурного стола вокруг горизонтальной оси (рис. 8.12). Процедурный стол при этом оборудуется приборами для оперативной повторной диагностики (КТ) и внесения поправок в план облучения в случае возможного смещения мишени и критических органов. Подобную установку фирма SIEMENS строит в Марбурге. Недостатком этого решения является ограниченность доступного диапазона направлений облучения и возрастание времени облучения в каждой фракции. Кроме того, повторная диагностика создает дополнительную дозовую нагрузку на пациента.

Рис. 8.12. Диапазон возможных направлений облучения при выводе пучка под фиксированными углами 0 и 45о и небольших поворотах стола (< ±15 градусов) вокруг горизонтальной оси

36

Наиболее дешевыми и простыми с точки зрения механики являются так называемые плоские системы (англ. simple planar system (SPS)). В плоских системах повороты пучка осуществляются неподвижными магнитами и только в вертикальной плоскости. При этом естественно перемещаются входные траектории пучка протонов, поэтому необходимо будет перемещать по вертикали процедурный стол с пациентом. В литературе предложено несколько вариантов SPS [17], один из них показан на рис. 8.13. Свойства SPS(F) могут быть улучшены при использовании предварительного поворота пучка в вертикальной плоскости на угол F. В современных центрах ПЛТ обычно имеется несколько процедурных кабинетов, оснащенных гантри, и кабинеты с фиксированными горизонтальными пучками для облучения злокачественных новообразований в области головы и глаза. Это позволяет значительно повысить эффективность работы дорогостоящего оборудования и уменьшить стоимость лечения. Ускоритель и медицинские кабинеты связываются между собой каналами транспортировки пучка, которые включают в себя поворотные и фокусирующие пучок магнитные системы. Для примера на рис. 8.14 дан план разводки пучков в клиническом центре г. Лома Линда.

Рис.8.13. Плоская система поворота пучка протонов [16]

37

5. Система формирования дозового поля 5.1. Требования к параметрам пучков протонов В результате многолетних исследований и наблюдений за пациентами, облученных пучками протонов, мировое сообщество сформулировало изложенные в работах [7,8,9] требования к оборудованию центров ПЛТ, параметрам протонных пучков и дозовых распределений. Наиболее важными из них являются требования, предъявляемые к параметрам дозовых распределений. Некоторые из соображений, высказанных экспертами, приводятся в табл. 8.2.

Рис. 8.14. План транспортировки пучка от ускорителя к процедурным кабинетам

5.2. Формирование индивидуальных клинических пучков протонов Пучок протонов, выходящий из ускорителя, является почти моноэнергетическим и имеет малое поперечное сечение. Преобразования такого пучка в индивидуальный клинический пучок происходит в специальной системе, которую в последнее время принято называть ―носиком‖ (англ. ―nozzle‖). Носик монтируется на оконечной части системы доставки пучка перед позиционером (процедурным столом) для размещения больного. В некоторых работах носик иногда называют ―линией пучка‖. Системы доставки пучка делятся на два класса в соответствии с методом расширения пучка: системы, использующие пассивный метод рассеяния пучка при его

38

прохождении через специальные фольги; системы, использующие метод динамического электромагнитного сканирования по объему мишени. Оба метода в настоящее время позволяют добиться примерно одинаковой степени конформности изодозовых распределений и мишенного объема. Рассмотрим подробнее первую систему как наиболее часто применяемую. Таблица 8.2 Требования к основным параметрам протонных пучков и дозовых распределений [18] Наименование Пробег в воде Модуляция пробега по водному эквиваленту Окончательная подстройка шага Средняя мощность дозы Размер поля Равномерность дозы Эффективное расстояние источник-поверхность гантри Падение дозы на задней границе поля (80–20%) Падение дозы на боковой границе поля (80 – 20 %)

Предпочтительные требования 320 мм максимум 35 мм минимум Шаги 5 мм по всей глубине (2 мм для пробегов ≤ 50 мм) Шаги 1мм (0,5 мм для пробегов ≤ 50 мм) Для поля 25х25 см2 при глубине 320 мм – 2 Гр/мин или больше Горизонтальные пучки ≥ 40х40 см2 гантри ≥ 40х30 см2  2,5 % по всей мишени ≥3м Не более чем 0,1 г/см2 cверх физического предела из-за straggling Не более чем 2 мм сверх физического предела из-за кулоновского рассеяния в теле

Минимально возможные требования 280 мм максимум 50 мм минимум Шаги 10 мм по всей глубине (3 мм для пробегов ≤ 50 мм) Шаги 1мм Для поля 25х25 см2 при глубине 280 мм – 0,5 Гр/мин или больше Горизонтальные пучки ≥ 28х28 см2 гантри ≥ 26х22 см2  4 % по всей мишени ≥2м Не более чем 0,6 г/см2 cверх физического предела из-за straggling Не более чем 4 мм сверх физического предела из-за кулоновского рассеяния в теле

В современных конструкциях пассивных систем у протонного носика можно условно выделить две основные части: линия пучка (англ. ―beam line‖); конечная часть носика (англ. ―snout‖). На линии пучка происходит преобразование узкого и, как правило,

39

моноэнергетического пучка протонов в расходящийся пучок с требуемым энергетическим спектром. Конечная часть носика предназначена для индивидуальной трехмерной подстройки пучка к конкретному пациенту и локализации его опухоли. На рис. 8.15 дается схематическое изображение носика. Первым элементом на линии пучка в носике является устройство расширения пучка и формирования равномерного поперечного дозового распределения. Это достигается с помощью нескольких фольг из материала с высоким атомным номером, которые обеспечивают рассеяние протонов на большие углы при малой потере энергии. Детальное описание методики расчета пространственного и углового распределения протонов после прохождения через систему рассеивающих фольг дается в работе [19].

Рис. 8.15. Схематическое изображение носика протонного облучателя

Далее следует устройство для формирования энергетического спектра пучка или распределения протонов по пробегам. Проблема здесь заключается в том, что протяженность области повышенной дозы (пик Брэгга) для моноэнергетических протонов невелика (см. рис. 8.1). Для расширения этой области пучок из моноэнергетического следует преобразовать в пучок с заданным спектром. Пробег протонов высокоэнергетической части спектра дол-

40

жен заканчиваться сразу после прохождения дальней поверхности (по отношению к падающему пучку) объема мишени. В то же время пробег протонов с минимальной энергией спектра должен заканчиваться вблизи передней поверхности объема мишени. Суперпозиция дозовых распределений (рис. 8.16) от протонов с разной энергией формирует заданную по глубине ширину плато с повышенной дозой (ППД). Размер ППД должен быть равен протяженности мишени и определяется по 95 %-ной изодозовой кривой (поверхностью).

Рис. 8.16. Глубинное дозовое распределение, создаваемое в воде модулированным по спектру пучком протонов. Тонкие линии представляют компоненты суммарного распределения

Принцип создания ППД основан на введении в пучок поглотителей разной толщины, которые уменьшают первоначальный пик Брэгга как по энергии, так и по амплитуде. Этот процесс повторяется, причем толщина поглотителя, вводимая в пучок в отдельные моменты времени, меняется. В результате сложения пиков Брэгга, соответствующих разным энергия протонов, формируется ППД (рис. 8.16). Шириной плато можно управлять, изменяя разность

41

Рис. 8.17. Модуляторы пробегов протонов в виде вращающегося колеса (пропеллера), состоящий из веерообразных пирамидок из плексигласа разной толщины (а) [20], и в виде гребенчатых фильтров из плексигласа (б) [4]

42

между минимальной и максимальными толщинами поглотителей, вводимых в пучок. Простейшим и наиболее часто используемым модуляционным устройством является вращающийся поглотитель (―пропеллер‖) переменной толщины (рис 8.17,а), впервые придуманный в работе [20]. В России предложен и применяется на практике так называемый гребенчатый фильтр [21]. Он представляет собой конусообразный профильный элемент, набранный из цилиндров разных радиусов и толщин (рис. 8.17,б). После модулятора пробегов на линии пучка располагается устройство, которое за счет торможения ограничивает максимальную длину пробега протонов в пучке так, чтобы область ППД заканчивалась вблизи дальней поверхности мишени. Такой ограничитель изготовляется из слабо рассеивающего материала. Толщина его подбирается, исходя из величины требуемого уменьшения максимального пробега протонов пучка. Далее пучок через коллиматоры попадает в оконечную часть носика, задачей которой является формирование индивидуального дозового поля для каждого пациента. Эта задача выполняется с помощью: коллиматоров (диафрагм), которые делают поперечное сечение поля конформным к проекции облучаемой мишени на плоскость, перпендикулярную оси пучка с данного направления облучения; болюсов, которые формируют дальнюю поверхность дозового поля конформным к соответствующей поверхности облучаемой мишени с данного направления. Иногда в состав оконечной части включается ограничитель пробегов.

6. Дозиметрические величины Полезной промежуточной дозиметрической величиной для тяжелых заряженных частиц является введенное в работе [22] понятие ―кема‖ (англ. cema). Это название является сокращением от английского ―Converted energy per unit mass‖ (конвертированная энергия на единицу массы). Кема определяется как

C  

S , (джоуль/кг или Гр).  43

(8.30)

Кема представляет энергию, теряемую тяжелыми заряженными частицами в результате взаимодействия с электронами. Эта величина похожа на керма, которая вводится для энергии, передаваемой косвенно ионизирующими излучениями прямо ионизирующим частицам. Кема может измеряться как внутри материала, так и в свободном пространстве. Поглощенная доза для протонов определяется традиционно как D  d / dm , где d – средняя энергия, поглощенная в веществе массой dm . Вследствие транспорта вторичных электронов (δ-электроны) поглощенная доза не может идентифицироваться с кема. Однако хотя максимальный пробег δ-электронов в ткани для 250 МэВ протонов приблизительно 2,5 мм, большая часть образующихся δ-электронов имеет пробеги меньше, чем 1 мм. Поэтому можно считать, что в веществе при прохождении протонов с энергиями ≤ 250 МэВ имеет место полное электронное равновесие, т.е. поглощенная доза численно равняется кема. Еще одной полезной промежуточной величиной для тяжелых заряженных частиц является понятие ―терма‖. Оно, в частности, широко используется в теории метода ―дифференциального тонкого луча‖ для расчета доз от фотонных пучков. Для протонов это понятие вводится, например, в работе [23] через дивергенцию от энергетического флюенса. Пусть в среде в одномерной геометрии известно распределение флюенса Φ(z) пучка протонов с энергией E(z) и энергетический флюенс определяется как (8.31) ( z)  ( z)  E( z) . Тогда величина ―терма‖ (T), определяемая как полная энергия излучения, освобождаемая в веществе на единицу массы, находится из выражения:

T ( z)  

1 d 1 dE ( z ) d( z )     ( z )  E ( z ) .  dz  dz dz 

(8.32)

Первый член в выражении (8.32) представляет уменьшение энергии протонов вследствие их взаимодействия со средой. Эти потери передаются, в основном, атомным электронам. В терапевтическом диапазоне энергии протонов пробег вторичных электронов относительно мал, поэтому первый член ―терма‖ численно равен поглощенной дозе. Второй член в выражении (8.32) описывает изменение числа протонов вследствие ядерного неупругого взаи-

44

модействия. Здесь не очень ясно, где и как поглощается энергия, освобождаемая протонами при таком взаимодействии? В опубликованных алгоритмах дозиметрического планирования этот вопрос решается, в основном, эвристически от полного пренебрежения этой энергией до ее локального поглощения. В работе [23] предлагается промежуточный подход, смысл которого в том, что определенная доля γ этой энергии поглощается локально, а остальная часть игнорируется. В некоторых исследованиях [24,25] получено, что значение γ для большинства энергий и глубин немного больше 0,5. В работе [23] положено, что γ = 0,6.

7. Аналитическая аппроксимация глубинного дозового распределения широкого пучка Знание глубинных дозовых распределений для бесконечных мононаправленных пучков протонов разных энергий, или “кривых Брэгга” является важнейшей предпосылкой для расчета доз при дозиметрическом планировании. Эти кривые можно измерить экспериментально или рассчитать численно, однако во многих случаях предпочтительнее иметь аналитическое выражение. Подобная задача была решена в Т. Бортфельдом в работе [23], и в данном разделе описываются основные этапы этого решения. 7.1. Модель для моноэнергетических пучков Рассмотрим бесконечный мононаправлнный моноэнергетический пучок протонов, падающий на гомогенную среду при z = 0. В соответствии с формулой (8.32) полная поглощенная доза на глубине z равна

 1 dΨ 1⎛ dE ( z ) dΦ ( z ) ⎞ D( z ) = − = − ⎜ Φ( z ) +γ E( z) ⎟. ρ dz ρ⎝ dz dz ⎠

(8.33)

Следовательно, для определения глубинной дозовой кривой необходимо знать зависимости E(z) и Φ(z). Связь между первоначальной энергией E(z = 0) = E0 и пробегом z = R0 в среде часто аппроксимируется формулой R0 = αE 0p , (8.34)

45

где р=1,5 для протонов с энергией около 10 МэВ, а для энергий в интервале 10 ÷ 250 МэВ p  1,8 [25]. Множитель α приближенно пропорционален корню квадратному из эффективного атомного веса и обратно пропорционален плотности вещества [24]. Для воды на основе аппроксимации данных МКРЕ [26] в работе [23] получено следующее аппроксимацонное выражение: (8.35) R0  2,2  10 3 E01,77 . Энергия протона поглощается в среде на всем пути протона от z = 0 до z = R0. После прохождения пути z оставшейся у протона энергии должно быть достаточно для прохождения расстояния R0  z . Согласно связи между пробегом и энергией

R0  z  E p ( z ) , или остаточная энергия протона равна 1 E ( z )  1 / p ( R0  z )1 / p . 

(8.36)

Линейная тормозная способность с учетом (8.34) теперь определяется из формулы

S ( z)  

dE 1  ( R0  z ) (1 / p )1 . dz p1 / p

(8.37)

При энергии протонов выше ~ 20 МэВ имеется ненулевая вероятность выбывания протона из пучка вследствие неупругого ядерного взаимодействия. Вероятность такого события на остаточном пробеге R0  z , табулированную в работе [27], можно считать согласно работе [28] пропорциональной

( z ) 

1 . 1  p( R0  z )

(8.38)

Таким образом, уменьшение флюенса на интервале z = 0 ÷ R0 приближенно аппроксимируется прямой линией [28]: ( z )  1  ( R0  z ) , (8.39) которая вместе с данными работы [27] показана на рис. 8.16. Несколько лучшая аппроксимация получается при использовании степенного закона в виде: ( z )  1  0,018( R0  z ) 0,87 , (8.40)

46

однако далее для простоты используется линейная аппроксимация, нормализованная на величину первичного флюенса, со значением β = 0,012 см-1:

( z )   0

1  ( R0  z ) . 1  R0

(8.41)

Из (8.41) следует, что изменение флюенса на глубине z равно



d  .  0 dz 1  R0

(8.42)

Рис. 8.18. Ослабление флюенса протонов по данным работы [27], используя уравнение (8.39), и аппроксимация ослабления линейной зависимостью [23]

Теперь глубинное дозовое распределение без учета флуктуаций в потери энергии можно найти, подставляя (8.36), (8.37), (8.41) и (8.42) в уравнение (8.31). В результате получаем

 ( R0  z ) (1 / p )1  (  p)( R0  z )1 / p   для z  R0   0 1/ p D( z )   p (1  R0 ) . 0 для z  R  0  

(8.43)

47

Выражение (8.43) удобно разделить на два слагаемых:

   D( z)  D1 ( z )  D2 ( z)  a1 ( R0  z) (1 / p )1  a2 ( R0  z)1 / p . (8.44)

Первый член в (8.44) является вкладом в дозу от протонов, не испытавших ядерных взаимодействий. Он пропорционален тормозной способности (без ядерных взаимодействий) и в некоторой степени повторяет форму кривой Брэгга: монотонно растет в интервале от 0 до R0 и имеет пик при R0. Однако из-за неучета флук туаций он имеет особенность при z = R0. Второй член D2 ( z ) представляет собой дозу, создаваемую относительно небольшой фракцией протонов, которые испытывают ядерные взаимодействия. Он уменьшается монотонно с ростом z до нуля при z = R0 (рис. 8.19).  Отметим, что D2 ( z ) включает дозу, создаваемую не только ядерными взаимодействиями, но также и неядерными взаимодействиями, которые имеют место перед ядерным взаимодействием. Формула (8.43) дает значение дозы в МэВ/г, если ρ выражено в г/см3.



Рис. 8.19. Кривые Брэгга с учетом, D(z), и без учета, D ( z ) , флуктуаций для 150 МэВ протонов в воде. Точечные линии внизу графика – дозовый вклад от протонов, испытавших ядерные взаимодействия [23]

48

7.2. Дозовое распределение с учетом флуктуаций Рассмотрим сначала только протоны, которые не испытали  ядерных взаимодействий, т.е. член D1 ( z ) . Вследствие статистической природы взаимодействия можно предположить, что распределение пробегов протонов, которые потеряли всю свою энергию E0, является гауссовским [29]. Аналогично, распределение глубины, на которой протоны теряют часть их энергии ΔE = E0 _ E , тоже описывается гауссовским распределением около средней глубины z ( E, E0 ) со стандартным отклонением (z ) . Таким образом, имеется неопределенность в глубине, на которой протоны имеют остаточную энергию E, что можно рассматривать как флуктуацию глубины. С другой стороны, остаточная энергия E точно определяет  тормозную способность, а, следовательно, и D1 . Поэтому доза, создаваемая после того, как протоны потеряют энергию ΔE = E0 _ E ,  может быть записана в виде D1 ( z ( E, E0 )). Отсюда доза D1 ( z ) на

конкретной глубине z получается через свертку: 2 2  R0  e ( z  z ) / 2 z ( z ) D1 ( z )  D1 ( z )   D1 ( z ) dz . 0 2 z ( z )

(8.45)

Расчет D2(z) с учетом флуктуаций представляет более сложную проблему. Однако необходимость в ее строгом решении является менее актуальной, так как вклад в дозу этих протонов существенно меньше и представляет гладкую функцию глубины. Поэтому учет флуктуаций для D2(z) допустимо провести таким же способом, как   и для D1 ( z ) , т.е. заменить в уравнении (8.45) D1 на D2 . Дисперсия  z (z ) в уравнении (8.45) меняется от нуля при z = 0 до максимального значения ζ при z = R0. Тем не менее при интегрировании (8.45) можно без заметной погрешности считать ее постоянной и равной  z (z )   , так как в той области, где

   z (z ) существенно меньше, чем ζ, D1 и D2 являются гладкими

функциями. В результате после подстановки в (8.45) D(z)=D1(z) + +D2(z) и интегрирования получается следующая формула [23]:

49

D( z )   0

e 

2

/4

1 / p (1 / p)

2p1 / p (1  R0 )

 (8.46)

1     1 / p ()  (  )1 / p 1 () , p   где   ( R0  z ) /  ; (x) – гамма-функция;  y (x) – параболлическая цилиндрическая функция [30]. Величина    mono для первоначально моноэнергетического пучка зависит от R0 (или E0) и аппроксимируется в работе [23] следующим уравнением:

p 3  2 / p 3 2 / p (8.47) R0 , 3p  2 где   имеет тот же смысл, что и  . Для воды в работе [23] получено, что   0,087 МэВ2/см и, соответственно, (8.48)   0,012 R00,935 ,  2  

где R0 и ζ выражены в сантиметрах [31]. Это означает, что ζ приблизительно пропорциональна R0 и составляет около 1 % от R0. Пример расчета по формуле (8.48) дозового распределения в воде для 150 МэВ протонов приводится на рис. 8.19. 7.3. Учет энергетического спектра пучка Реальные клинические пучки протонов не являются моноэнергетическими и определяются особенностями конкретного ускорителя. Безусловно, имеется возможность представить дозовое распределение для конкретного спектра в виде суперпозиции распределений для моноэнергетических источников. Однако в этом варианте нельзя получить аналитическое решение для общего случая, поэтому в работе [23] были приняты упрощающие допущения. Типичный энергетический спектр состоит из двух частей: а – пик, который возможно аппроксимировать гауссовским распределением около E  E0 ; б – относительно небольшой ―хвост‖, простирающийся к низким энергиям. Так как дисперсия распределения Гаусса в общем случае невелика (  E , 0 <<E), то соотношение про-

50

бег-энергия (8.36) можно линеаризировать вокруг E  E0 . Тогда

распределение Гаусса по энергии трансформируется в распределение Гаусса по пробегам с дисперсией: 2

  2

2 mono



2 E ,0

 dR0      2mono   2E ,0  2 p 2 E02 p 2 .  dE0 

(8.49)

Следовательно, если энергетический спектр имеет гауссовское распределение, то это можно учесть простым увеличением ζ в уравнении (8.48). Рассмотрение хвоста энергетического спектра является более сложной задачей, так как его форма зависит от многих факторов. Однако и здесь допустимы существенные упрощения, если принять во внимание, что вклад в дозу от хвоста протонов невелик. Автор [23] принял, что ΦE(E)  E для 0  E  E0 . Нормализация интеграла от ΦE(E) к  0 дает:

 E ( E )   0

2E . E02

(8.50)

Для вычисления глубинного дозового распределения следует преобразовать спектр протонов по энергии ΦE(E) в спектр по длинам пробега  R (R) , используя  R ( R)   E ( E ( R))dE / dR . Учитывая (8.34), а также, что (2/p __1)<<1, т.е. p  2 , получаем:

 R ( R)   0

2 R 2 / p 1 1   0  const . 2 2/ p R0 E0 p

(8.51)

Теперь спектр по пробегам хвоста (англ. tail) протонов необходимо свернуть с глубинным дозовым распределением для моноэнергетических протонов. Проводя эту операцию для Dtail, ввиду малости ε пренебрежем ядерными взаимодействиями протонов,   считая, что D( z )  D1 ( z ) . В результате приходим к выражению

 1 Dtail ( z )  0 R0



R0

z

  R ( R) D1 ( z, R)dR 

  ( R  z )1 / p 1 dR  z

 0  R0 p (1  R0 ) 1/ p

 0 ( R0  z )1 / p . R0 p (1  R0 ) 1/ p

51

(8.52)

Заметим, что формула (8.52) имеет вид аналогичный виду второго члена в уравнении (8.43). Это дает основание учесть флуктуации для Dtail так же, как это сделано в разделе 7.2. Добавление результата в уравнение (8.46) дает следующую формулу:

D( z )   0

e 

2

/4

1 / p (1 / p)

1 [ 1 / p ()  2p1 / p (1  R0 ) 

   1 / p 1 ()]      R0  p

(8.53)

Таблица 8.3 Значения констант и параметров, используемые в теоретической модели (8.53). Все значения приводятся для протонов в воде. Последние два параметра зависят от ускорителя и линии пучка. Величина σ рассчитывается из σmono и σE,0 по формуле (8.49) Константа

Описание

p α R0

Показатель в соотношении энергия-пробег Коэффициент пропорциональности Пробег

1,77 0,0022

β

Параметр наклона уменьшения флюенса Доля локальной поглощенной энергии, освобожденной при неупругих ядерных взаимодействиях Ширина распределения пробегов, обусловленная флуктуациями Ширина распределения протонов по энергии Первичного флюенса, переходящего в хвост энергетического спектра

0,012

см-1

0,6

1

0,012R00,935

см

≈ 0,01E0

МэВ

≈ 0 ÷ 0,2

1

γ ζmono ζE,0 ε

Значение

p E 0

Единица измерения

1

см∙МэВ-p см

С первого взгляда формула (8.53) выглядит достаточно громоздкой. Константы, входящие в ее состав, приводятся в табл. 8.3.  Однако для δ > 10 (т.е. z  R0  10) D(z ) совпадает с D(z ) с погрешностью 0,5 % (см рис. 8.19). В то же время для δ < -5 (т.е. z  R0  5) D(z ) пренебрежимо мала. Поэтому можно D(z) аппроксимировать следующим выражением:

52

  D( z ) для z  R0  5    D( z )   D( z ) для R0  10  z  R0  5 . 0 в остальных случаях   

(8.54)

Для распространения протонов в воде окончательные формулы, полученные с использованием табл. 8.3, и учитывая, что для воды (1 / p) = 1,575, получают следующий вид:

 Dw ( z ) 

0 [17,93( R0  z ) 0, 435  1  0,012 R0

 (0,444  31,7 / R0 ( R0  z )

(8.55)

0 , 565

и

R z e ( R0  z ) / 4  0,565 Dw ( z )   0 [11, 261 0,565 ( 0 ) 1  0, 012 R0  2

2

R z  (0,157  11, 26 / R0 ) 1,565 ( 0 )]. 

(8.56)

Корректность разработанного метода была опробована автором [23] путем сравнения с экспериментальными данными и численными расчетами. Так как спектр пучков протонов, вообще говоря, точно не известен, то параметры ζ, ε и R0 варьировались для получения наилучшего согласия. Обычно оказывалось достаточно нескольких итераций. Сравнение результатов расчетов по данной методике с экспериментом и численными данными иллюстрируется табл. 8.4 и рис. 8.20. Таблица 8.4 Параметры для уравнения (8.56), дающие наилучшее совпадение с опубликованными экспериментальными данными [20,32], и максимальные расхождения между экспериментом и расчетом Источник Б. Ларрсон [32] А. Коелер и др. [20]

R0, cм

ζ, см

ε, %

23,4 15,8

0,29 0,27

2 5

Максимальные отклонения % см -2,3 +0,14 -2,5 -0,10

Расхождение с экспериментальными данными, представленные в табл. 8.4, даются в процентах для района плато и в сантиметрах

53

для пика Брэгга. Автор аналитической модели [23] провел сравнение своих результатов также с экспериментальными данными HCI и работы [33]. Совпадение между результатами оказалось еще лучше, чем показано в табл. 8.4. Аналогичные результаты получены и при сравнении аналитической модели с данными численных расчетов (рис. 8.20).

Рис. 8.20. Сравнение результатов расчета по аналитической модели с численными данными, полученными по численным алгоритмам TRIUMF [33] и PSI [34]

8. Метод тонкого луча Метод тонкого луча в своей классической постановке (см. часть 1 настоящего пособия) оказался весьма подходящим для дозиметрических расчетов и в протонной терапии. В настоящее время во

54

многих центрах используются системы планирования, основанные на использовании этого алгоритма. Одной из первых публикаций, посвященных применению метода тонкого луча (ТЛ) для расчета дозовых распределений от протонов, была работа П. Петти [35]. Однако в этой работе не учитывалась модификация пучка протонов в материалах и устройствах, находящихся в пучке до падения протонов на облучаемый объект. В более поздней работе Л. Хонг с коллегами [36] усовершенствовали алгоритм ТЛ для учета устройств, расположенных на линии пучка и модифицирующих пучок (см. рис. 8.15) после его расширения в системе фольг. Рассмотрим метод ТЛ в варианте, разработанном в этой работе [36], начав с линии пучка. 8.1. Расчет модифицирующих устройств линии пучка

8.1.1. Геометрия линии пучка и входные данные Геометрия линии пучка, принятая в работе [36] (рис. 8.21) достаточно традиционна и моделирует систему Циклотронной Лаборатории Гарварда.

Рис. 8.21. Геометрия линии пучка, принятая в работе [36]

55

Устройства, модифицирующие пучок, делятся на два вида: устройства, ограничивающие поперечные размеры пучка и устройства, не ограничивающие пучок. К первым относятся коллиматоры, апертуры (диафрагмы), блоки. Они считаются ―идеальными‖, т.е. они не влияют на открытую часть пучка и полностью поглощают частицы, падающие на них. Вторые поглощают часть энергии и рассеивают протоны. Рассеяние увеличивает поперечные размеры и полутень пучка (англ. penumbra) и может влиять на дозовое распределение внутри пациента и на конце пробега. Термин ―открытый пучок‖ относится к пучку протонов, свободному от всех модифицирующих устройств за исключением тех, которые постоянно находятся в пучке. Это включает систему расширения пучка, мониторные ионизационные камеры и систему крепления коллиматоров. Открытый пучок не включает также модулятор пробегов и, следовательно, имеет так называемый ―чистый‖(близкий к моноэнергетическому) пик Брэгга, а не ППД. В алгоритме работы [36] открытый пучок моделируется виртуальным эффективным источником с конечным поперечным сечением, локализованным в некоторой эффективной точке пространства. Расстояние от эффективного источника до изоцентра принимается как расстояние источник-ось (РИО). Размеры эффективного источника параметризуются двумерным распределением Гаусса, стандартное отклонение которого является эффективным радиусом источника. РИО определяется из экспериментальных измерений распределения дозы в воздухе, предполагая, что оно подчиняется закону обратных квадратов. Эффективный размер источника определяется с помощью измерения полутени открытого пучка в воздухе с блоком, размещенным на оси пучка. Алгоритм требует также знания из эксперимента или расчета (см. предыдущий раздел) глубинного дозового распределения вдоль оси пучка в водном фантоме. Авторы [36] использовали BEV координатную систему с началом координат в источнике и осью z, направленной вдоль оси пучка к пациенту. Как правило, расчеты проводятся в плоскостях, перпендикулярных к оси пучка (2D геометрия), на разных глубинах. Расчетные точки имеют координаты (xp, yp). Координаты в плоскости, проходящей через устройство (обычно дальней от источника), обозначаются (xdev, ydev).

56

8.1.2. Физическая модель В алгоритме работы [36] используется экспериментальные глубинные дозовые кривые, в которых уже учтены флуктуационные эффекты и влияние ядерных взаимодействий протонов. Ограничители пробегов характеризуются средним уменьшением пробегов. Ввиду однозначной связи между средней энергией протонов и средней глубиной их проникновения в алгоритме прослеживается не энергия протонов, а их остаточный пробег. Если ограничитель пробегов выполнен из такого же материала, в каком проводилось измерение глубинных дозовых кривых (обычно это вода), то уменьшение пробега равняется толщине ограничителя. В противном случае вводится поправочный фактор (см. раздел 8.3) для пересчета толщины ограничителя в эквивалентную толщину воды. Угловое распределение протонов в результате многократного кулоновского рассеяния принимается гауссовским. Влиянием ядерных взаимодействий на угловое распределение пренебрегается в силу относительно небольшой вероятности таких событий. Считается, что протоны испускаются виртуальным источником конечных размеров азимутально симметрично без угловой расходимости, т.е. с точки зрения модификации пробегов каждое устройство действует в приближении мононаправленности пучка. В терминах угловой светимости, индуцированной ограничивающими пучок устройствами, в модели работы [36] принята следующая стратегия: • рассеяние в устройствах, расположенных ―вверх‖ по пучку (к источнику) от устройства ограничения пучка, учитывается через увеличение эффективного размера виртуального источника; • рассеяние в устройствах, расположенных ―вниз‖ по пучку от устройства ограничения пучка, учитывается через увеличение радиальной светимости (стандартное отклонение пространственного распределения) на глубине выбранной для анализа точки (―точки интереса‖); • рассеяние в пациенте учитывается через увеличение радиальной светимости на глубине точки интереса. В соответствии с рис. 8.21 примем следующую последовательность прохождения протонов через модифицирующие устройства: ограничитель пробегов; модулятор пробегов; ограничитель пробегов (не обязательно); устройства ограничения поперечных разме-

57

ров пучка (коллиматор (присутствует всегда), апертура, блоки); модификатор пробегов (односторонний или двусторонний); пациент.

8.1.3. Ограничитель пробегов Уменьшение остаточного пробега протонов в каждом ограничителе пробегов (англ. degrader) tdeg в единицах г/см2 водного эквивалента определяется уравнением t deg  ldeg  WERdeg   deg , (8.57) где ldeg – физическая толщина ограничителя в см; ρdeg – плотность материала в г/см3; Wdeg – водоэквивалентное отношение материала, равное отношению линейных тормозных способностей конкретного материала и воды:

 dE  WERm      ds 

( m)

 dE  /   ds 

( w)

(8.58)

.

Для большинства биологических тканей Wdeg практически не зависит от энергии протонов, однако для плотных тканей, таких как кость, это справедливо только для энергии протонов выше 20 МэВ. В работе [36] значения Wdeg принимались равными 0,9762 для люсита, 0,6597 для латуни и 0,5006 для свинца. Протоны теряют в ограничителях пробегов только часть своей энергии, поэтому их толщину можно считать промежуточной. Одновременно ограничители изменяют светимость пучка. Рассмотрим этот эффект подробнее. Пусть узкий моноэнергетический пучок проходит через ограничитель конечной толщины. Угловое распределение протонов на глубине t в [36] принимается гауссовским с характеристическим углом ζ0, определяемым из обобщенной аппроксимации Хафлэнда:

 1  t  0 (t )  14,11  log  9  LR

2   t  1  dt            pv L    R    

1/ 2

,

(8.59)

где t выражено в г/см2; LR – радиационная длина материала в г/см2; pv – произведение импульса на скорость протона в МэВ, изменяющееся с глубиной t  .

58

протонов со средним пробегом R отношение (  0 (t ) /  0 ( R)) 2 как функция t/R слабо зависит от материала и энерДля

гии протона (рис. 8.22,а). Зависимость  02 от R для воды и люсита показана на рис. 8.22,б.

Рис. 8.22. Многократное кулоновское рассеяние протонов в средах произвольной толщины для разных энергий: а – зависимость 0 (t ) / 0 ( R))2 от t/R; б – зависимость  02 от R для воды и люсита [36]

Угловая светимость проявляет себя как расширение пенумбры, поэтому данный эффект выражается в [36] как эффективное расширение источника (рис. 8.23). Вклад в увеличение размера источника от угловой светимости ограничителя пробегов ζdeg в малоугловом приближении определяется из уравнения

59

 ),  deg   deg ( z deg  ldeg  ldeg

(8.60)

где ζdeg – характеристический угол ограничителя, вычисляемый по формуле (8.59); zdeg – расстояние от источника до дальней от ис – расстояние от эффективточника поверхности ограничителя; l deg ного ―начала‖ рассеяния (―эффективного источника‖ рассеяния) в ограничителе до его передней поверхности.  равна половине толщины ограничиВ первом приближении ldeg

 можно определить, используя концептеля. Более корректно ldeg цию эффективного источника рассеянных частиц, развитую в рабо к толщине ограничите [37]. В соответствии с ней отношение ldeg теля как функция толщины, нормализованное на остаточный пробег протонов, является универсальной зависимостью (рис. 8.24).

Рис. 8.23. Схематическое изображение угловой светимости, вызываемой кулоновским рассеянием в ограничителе пробегов, расположенным выше по пучку относительно устройства, ограничивающего поперечные размеры пучка [36]

Если ограничители пробегов расположены ниже по пучку, чем ограничивающее пучок устройство, то их влияние выражается во

60

вкладе в радиальное расширение пучка внутри пациента, как это описано ниже для одностороннего модификатора пробегов. Вклад ограничителя в радиальное расширение определяется из выражения  ), (8.61)  deg   deg ( z p  z deg  ldeg  ldeg где zp – расстояние от источника до точки интереса (ТИ).

Рис. 8.24. Масштабирующая кривая t  / t в зависимости от t/R для различных материалов и разных энергий протонов [36]

8.1.4. Модулятор пробегов Формирование дозового распределения с требуемыми размерами (вдоль оси пучка) плато с повышенной дозой (ППД) может проводиться разными способами. В работе [36] в качестве модулятора пробегов рассматривается вращающееся колесо, на котором находится набор ограничителей пробегов переменной толщины (см. рис. 8.16). В расчетном алгоритме модулятор обсчитывается как ряд ограничителей пробегов, которые последовательно один за другим входят в пучок и находятся там в течение временного ин-

61

тервала, пропорционального ―весовому фактору‖, назначенному каждому ограничителю. Таким образом, модуляция пучка инициирует цикл по модуляционным элементам.

8.1.5. Устройства ограничения пучка В работе [36] предполагается, что устройства, ограничивающие пучок в поперечном направлении (коллиматоры, апертуры и блоки), полностью поглощают протоны, которые падают на них, и пропускают остальные протоны, не оказывая на них никакого влияния. При таком подходе игнорируются частицы, которые после рассеяния выходят наружу из этих устройств. Эти частицы вносят низкоэнергетическое ―загрязнение‖ в пучок, что может оказать заметное влияние на дозовое распределение на малых глубинах.

8.1.6. Модификатор пробегов Модификаторы пробегов, называемые также болюсами, по своему эффекту воздействия являются также ограничителями пробегов, отличительной особенностью которых является вариация толщины в пределах поперечного сечения поля. Такие устройства применяются для контроля проникновения пучка со следующими целями: а – корректировка дальней границы проникновения протонов до требуемых глубин; б – компенсация внутренних негомогенностей; в – компенсация кривизны наружной поверхности. На практике применяется два вида модификаторов – односторонние и двусторонние или болюсы (см. рис. 8.21). Последние размещаются в непосредственном контакте с поверхностью пациента. Расчет модификаторов проводится отдельно от ограничителей, потому что их толщина неоднородна и зависит от положения точки расчета дозы. Уменьшение пробега trm(xrm, yrm), обусловленное торможением на толщине материала модификатора до позиции (xrm, yrm) внутри модификатора равняется t rm ( xrm , y rm )  l rm ( xrm , y rm )  WERrm   rm , (8.62)

62

где l rm ( xrm , y rm ) – геометрическая толщина в сантиметрах до точки (xrm, yrm); ρrm – плотность материала в г/см3; WERrm– водоэквивалентное отношение материала. Так как модификатор пробегов расположен ниже по пучку относительно устройств, ограничивающих пучок, то рассеяния протонов в модификаторе учитывается в работе [36] через эффект радиальной светимости на глубине ТИ (рис. 8.25). Положение эффективного источника рассеяния lsrm и угла рассеяния ζsrm определяется так же, как и для ограничителя пробегов. Радиальная светимость на глубине ТИ рассчитывается из формулы  ),  srm   srm ( z p  z srm  l srm  l srm (8.63) где zp – расстояние от источника до точки интереса; zsrm – расстояние от источника до дальней поверхности модификатора. В случае применения двустороннего модификатора его размеры просто прибавляются к размерам пациента, если модификатор изготовлен из тканеэквивалентного материала.

Рис. 8.25. Схематическое изображение радиальной светимости, вызываемой кулоновским рассеянием в одностороннем модификаторе пробегов, расположенном выше по пучку относительно устройства, ограничивающего поперечные размеры пучка [36]. l и l’ представляют геометрическую толщину и положение эффективного источника рассеяния в модификаторе пробегов для точки интереса

63

8.2. Пациент Пациент принципиально отличается от всех других элементов на линии пучка тем, что здесь требуется определять дозу в произвольных точках внутри пациента. Как следствие протоны могут не достигнуть, пройти или остановиться вблизи расчетной точки (точки интереса (ТИ)). Доза в ТИ определяется согласно [36] остаточным пробегом протонов в ее окрестности. Он равен остаточному пробегу протонов, входящих в пациента, минус радиологическая длина пути от поверхности до ТИ p(xp, yp, zp). Радиологическая длина пути от поверхности до ТИ rplp рассчитывается интегрированием по вокселям, задаваемым КТ исследованием:

rpl p  

zp

WED(CT ( z ))  dz  ,

(8.64)

surface

где CT(z’) – КТ величина в точке на расстоянии z’ вдоль пути интегрирования; WED – величина, используемая для преобразования КТ значений в плотность водоэквивалентного материала. Вычисление вклада радиальной светимости в пациенте отличается от таковой для одностороннего модификатора, так как пациент представляется в виде бесконечно толстого ограничителя. Радиальное распределение флюенса или дозы внутри полубесконечной среды для тонкого луча (ТЛ) моноэнергетических протонов вследствие кулоновского рассеяния считается в работе [36] гауссовским с rms радиусом на глубине t’. При расчете rms используется обобщенная аппроксимация Хафлэнда

 1  t y 0 (t )  14,11  log  9  LR

2     t  t   z           dz       0  pv  LR

1/ 2

.

(8.65)

Отношение радиуса рассеяния rms на глубине t’ к радиусу рассеяния rms в конце пробега протонов, входящих в среду, как функции глубины, нормализованной на полный остаточный пробег, является универсальной зависимостью. Она представлена на рис. 8.26. Величина радиальной светимости ζpt определяется из этой зависимости равной  pt  y0 (rpl p ) .

64

8.3. Суммирование эффектов от всех элементов линии пучка Воздействия устройств и пациента на величину остаточного пробега протонов (т.е. энергию) аккумулируются в цепочку последовательных вычитаний. В источнике каждый протон получает первоначальный остаточный пробег, который уменьшается в каждом устройстве (расширение энергетического спектра протонов учитывается через использование экспериментальной глубинной дозовой кривой). Остаточный пробег на глубине ТИ используется для определения центрально-осевой дозы из дозового распределения, измеренного для открытого пучка.

Рис. 8.26. Масштабирующая кривая y0(t’)/y0(R) в зависимости от t’/R для разных материалов и разных начальных энергий протонов (а); y0(R) для воды (б). Данные аппроксимируются выражением: y0(R) = 0, 2275R + 0,12085∙10-4R2 [36]

65

Что же касается эффектов рассеяния, то когда протоны достигают точки интереса, полная гауссовская радиальная светимость складывается из трех компонентов: а) радиальная светимость, обусловленная эффективной величиной источника ζsize , которая, в свою очередь, составляется из физической величины источника для открытого пучка плюс все вклады, складываемые в квадратах, от угловой светимости, создаваемой рассеянием в каждом ограничителе пробегов, расположенном выше устройств, ограничивающих пучок; б) радиальная светимость, обусловленная рассеянием в одностороннем модификаторе пробегов ζsrm , если он есть; в) радиальная светимость, обусловленная многократным кулоновским рассеянием внутри пациента (плюс двусторонний модификатор пробегов, если он имеется). Вклады от всех трех компонентов определяют на глубине ТИ полное стандартное отклонение радиального распределения тонкого луча ζtot, которое считается гауссовским:

 tot

  z p  z bld   2size    z bld

2      2srm   2pt  ,  

(8.66)

где zbld – расстояние от источника до дальней стороны устройства, ограничивающего пучок. Если имеется несколько таких устройств, то учитывается устройство, больше других ограничивающее пучок для точки интереса. 8.4. Алгоритм тонкого луча В алгоритме тонкого луча широкий пучок аппроксимируется множеством элементарных тонких пучков. Алгоритм состоит из двух частей: расчета в ТИ дозы от заданного ТЛ; суммирования вкладов от ТЛ. 8.4.1. Доза от одиночного тонкого луча При создании методики расчета дозы от заданного ТЛ протонов авторами работы [36] был взят за основу метод К. Хогстрома [38], разработанный автором для расчета дозы от ТЛ электронов. Доза D( x, y , z ) в точке ( x, y , z ), создаваемая ТЛ, представляется в

66

виде произведения центрально-осевого члена C (z ) и внеосевого члена O( x, y , z ) : D( x, y , z )  C ( z )  O( x, y , z ) . Здесь координаты берутся в системе, начало которой в источнике и ось z параллельна оси ТЛ. Центрально-осевой член в работе [36] определяется из измеренного центрально-осевого дозового распределения широкого пучка протонов в водном фантоме, умноженного на поправку обратных квадратов:

 SSD0  d eff C ( z )  DD(d eff ) z 

2

  , 

(8.67)

где DD – центрально-осевое глубинное дозовое распределение открытого пучка в водном фантоме; SSD0 – расстояние источник – поверхность водного фантома (РИП) при измерении глубинного распределения; deff – эффективная глубина равная d eff  R0  ( Rr  rpl( z )) , (8.68) где rpl (z ) – радиологическая длина пути вдоль оси ТЛ до глубины точки интереса ( x, y , z ) ; R0 – первоначальный остаточный пробег; Rr – остаточный пробег при входе протона в пациента. Внеосевой член считается совпадающим с поперечным распределением плотности потока, которое возникает из радиальной светимости, создаваемой протонами, распространяющимися вдоль оси ТЛ. Это распределение берется гауссовским:

O( x , y , z ) 

 ( x ) 2  ( y ) 2  , exp   2   2[ tot ( z )]2 2 [  ( z )] tot   1

(8.69)

где  tot (z ) – стандартное отклонение радиальной светимости, вычисляемое как сумма квадратов вкладов от источника, от каждого модифицирующего пучок устройства и от пациента. Нормализация распределения производится через интегрирование дозы по бесконечной площади одинаково взвешенных ТЛ, т.е. моделируя открытый пучок или, другими словами, возвращаясь к дозовому распределению открытого пучка.

67

8.4.2. Суммирование вкладов от всех тонких лучей Дозовое распределение для конкретного пучка выражается в виде интеграла по всем ТЛ, которые могут создать свой вклад. При выполнении этой операции приближенно принимается, что внеосевое расстояние ТИ относительно ТЛ можно брать в плоскости, перпендикулярной к оси пучка (которая фактически имеет небольшой наклон относительно оси ТЛ). В системе координат с центром в источнике и осью z вдоль центральной оси падающего пучка доза в ТИ (x,y,z) равна:

D( x, y, z )    dx dy   (x , y )

C ( x , y , z )  2[ tot ( x , y , z )]2

 ( x   x) 2  ( y   y ) 2  ,  exp   2[ tot ( x , y , z )]2  

(8.70)

где Φ(x,y) – распределение флюенса падающего пучка протонов; C ( x, y , z ) – центрально-осевое дозовое распределение ТЛ, падающего в точку ( x, y ) , с учетом поправки на закон обратных квадратов. Интеграл (8.70) берется аналитически при существенных упрощениях. В общем случае проводится суммирование вкладов от индивидуальных ТЛ, находящихся в площади интегрирования. В работе [36] площадь интегрирования определяется в полярной системе координат. На рис. 8.27 показаны две расчетных сетки, как они видятся из источника. Как следствие, каждый ТЛ при суммировании считается имеющим конечную площадь (врезка на рис. 8.27), равную

F

i ,n p

 rn  r 2    fn dr  r exp    2( i ,n ) 2  2( ip,n ) rn p    rn 2  rn 2       fn exp   exp   ,  2( i ,n ) 2  2   2( ip,n ) 2  p  

(8.71)

где δζ = 360о/nζ – угловой интервал круговой области ТЛ вокруг ТИ;  ip,n – стандартное отклонение распределения Гаусса для n-го ТЛ и i-го модуляционного элемента на глубине ТИ; r  и r  – радиус

68

граничной дуги подсекции, занимаемой n-м ТЛ; fn – вес площади n-го ТЛ. Если ТЛ пересекается с устройством, ограничивающим пучок, вес площади берется равным 0,5. Расчетная формула для определения суммарной дозы Dp в заданной ТИ приобретает теперь следующий вид: i ,n 2  N pb   SSD0  d eff  n i , n   Fpi ,n  , (8.72) D p  Ap  wi    DD(d eff )     zp  n 1  i 1     N mod

где внешняя сумма относится к устройствам модуляции пробегов; wi – вес i-го модуляционного устройства; Nmod – число модуляционi ,n – эффективная ных устройств; Npb – число ТЛ для данной ТИ; d eff глубина n-го ТЛ для i-го модуляционного устройства при заданном расположении ТИ; F pi ,n – конечная площадь суммирования n-го ТЛ для i-го модуляционного устройства, вычисляемая по формуле (8.71); Ap – нормализационный фактор, учитывающий ―пропущенные‖ протоны, которые приходят снаружи полярной расчетной сетки, имеющей конечные размеры, равный

  r 2 (1  1 / 2n ) 2  Ap  1  exp   max phantom 2r  .   2( p )   

(8.73)

В практических расчетах авторы работы [36] брали значения rmax  3 phantom , nr = 10. В этом случае Ap =1,007. p

Рис. 8.27. Две расчетные сетки для двух точек интереса ( для наглядности nζ = 8 и nr = 3), как они видятся из источника [36]

69

8.5. Алгоритм широкого пучка Алгоритм тонкого луча при всех своих преимуществах является относительно медленным, так как требует суммирования вкладов от отдельных ТЛ. Для более оперативных расчетов авторы работы [36] предложили алгоритм широкого пучка. Этот алгоритм сохраняя многие положительные качества метода ТЛ, такие как, например, эффекты рассеяния и уменьшение пробегов в выше расположенных материалах, является существенно более быстрым. В предложенном алгоритме доза в произвольной точке рассчитывается как произведение члена глубинной дозы, являющегося функцией длины пути вдоль луча между эффективным виртуальным источником и ТИ, и внеосевого отношения. Доза Dp для данной ТИ вычисляется по аналогии с выражением (8.66) по формуле

 SSD0  d effi D p   0 ( x, y )  wi  DD(d )    zp i 1 

2

   OAR i , (8.74)   i где Φ0(x,y) – профиль интенсивности открытого пучка; d eff – эфN mod

i eff

фективная глубина ТИ для i-го модуляционного элемента; wi – вес i-го модуляционного элемента; OARi – внеосевое отношение для ТИ и i-го модуляционного элемента.

Рис. 8.28.Схематическое изображение спроектированного расстояния между краем устройства, ограничивающего пучок, и лучом, соединяющим виртуальный источник и точку интереса (pde) [36]

Член глубинной дозы берется точно таким же, как и в алгоритме ТЛ (8.67). При расчете OAR влияние на пенумбру любого устрой-

70

ства, ограничивающего пучок, определяется расстоянием максимального приближения ε луча, соединяющего виртуальный источник с ТИ, к краю устройства (рис. 8.28). Спроектированное расстояние pde до края устройства равно

pde  

zp z bld

,

(8.75)

где pde является положительным в открытой области устройства и отрицательным в блокированной области. Апертурный трансмиссионный фактор PTFk, который характеризует влияние k-го ограничивающего устройства на широкий пучок, обусловленное рассеянием вдоль расстояния pdek , находится из формулы:

PTFk 

pdek 1 1  erf( ), 2 2 2 tot

(8.76)

где erf – стандартная функция ошибок; ζtot – полное стандартное отклонение гауссовского распределения профиля ТЛ от источника к ТИ. Если на линии пучка расположено одно ограничивающее пучок устройство, то внеосевое отношение равно: (8.77) OAR  PTF1 . Если таких устройств несколько, то можно применить принцип мультипликативности, в соответствии с которым внеосевое отношение равно N bld

OAR   PTFk ,

(8.78)

k 1

где Nbld – число устройств, ограничивающих пучок.

8. Аналитический расчет дозы от протонов с учетом негомогенностей Метод аналитического расчета дозы от протонных пучков в негомогенной среде, основанный на алгоритме свертки ТЛ, разработанном Д. Дези [39], предложен в работе [40]. Рассмотрим основные особенности этого метода. Авторы назвали свой метод аналитической суперпозицией бесконечно узких пучков протонов (сокращенно англ. ASPB), т.е., фак-

71

тически, тонких лучей. В основе обеих работ [39,40] лежит теория многократного рассеяния заряженных частиц Г. Мольера [41]. Пусть имеется элементарный тонкий пучок, состоящий из моноэнергетических, параллельных и однородно распределенных по бесконечно малой площади dxdy частиц, движущихся в направлении оси z. Выберем правую систему координат с началом в точке входа протонов в среду, оси x и y в плоскости перпендикулярной к оси пучка. Центральная величина в теории Мольера – характеристический угол χс распределения однократного рассеяния. Мольер в своей теории не делает никаких предположений о гомогенности среды. Дези [39] высказывает идею о возможности учета негомогенностей в виде слоев с помощью допущения зависимости плотности среды от z. Идя по этому пути, характеристический угол χс в гетерогенной слоистой геометрии среды можно определить по следующей формуле: z  z   c2 ( z )   dz  ( z ) w j ( z )h(z )1   , z  j 0 2

(8.79)

где wj – атомная доля j-й компоненты материала среды; 2

2  m ( z )  1  Z j h( z )  4N A re ;   M ( z )[( z )  2]  A j ( z )

(8.80)

ρ(z) – плотность среды, независящая от координат x и y; NA – число Авогадро; re – классический радиус электрона; η – кинетическая энергия частицы в единицах массы покоя протона; m/M – отношение масс покоя электрона и протона; Zj, Aj – атомный номер и вес j-й компоненты материала. Введем теперь характеристический угол многократного кулоновского рассеяния ζМ, равный

M 

1 2

c B ,

(8.81)

где B – масштабный параметр, интерпретируемый как мера эффективного числа столкновений от глубины 0 до z и рассчитываемый по формуле B  1,153  2,583 log10 ( c2 /  2a ) . (8.82)

72

Угол χa, который вводится для учета эффекта экранирования ядра атомными электронами, определяется из выражения

ln[ 2a ( z )] 

1 ( c z ) 2



z

0

dz   ( z )( z  z ) 2  w j ( z )h( z )  j

 [ln G j ( z )  F j ( z ) / Z j ( z )] ,

(8.83)

где 2   ( z )   1 4 / 3    u j   2 ( z ) , F j ( z )  ln 1130 Z j ( z ) 2 2   1   ( z )   2 2      m       G j (z )     k HF 1,13  3,76 Z j ( z ) ( z )    M 0,8853    



Z 2j / 3 ( z ) ( z )[( z )  2]

(8.84)

,

где α – постоянная тонкой структуры; β – скорость протона, деленная на скорость света; kHF и uj – поправочные коэффициенты [39]. При расчете ―срез за срезом‖ вдоль оси z интегралов (8.79) и (8.83) удобнее работать с проекциями углового распределения на плоскость, нормальную к оси пучка. В силу того, что распределение Мольера справедливо для небольших углов рассеяния, пространственные отклонения вдоль осей x и y имеют такие же распределения, как углы рассеяния Мольера, спроектированные на плоскости x-z и y-z. Так как рассеяние одинаково для x и y, то оба пространственных распределения имеют одинаковый параметр ширины. В аппроксимации Хэнсона [42] в распределении Мольера, представляющего разложение в ряд, оставляется только первый гауссовский член. При этом, однако, характеристический угол ζM заменяется на немного меньший характеристический угол ζH. Рассеяния по направлениям осей x и y являются независимыми с одинаковой характеристической шириной z·ζH. Таким образом, распределение пространственного отклонения на плоскости, перпендикулярной к оси пучка, описывается в форме гауссиана

73

2

   (x2  y 2 )  1  ( x, y , z ; E )   exp   2 2 ,  2 z H ( z )   2z  h ( z) 

(8.85)

в который теперь введена поправка на большие углы рассеяния за счет замены ζM на ζH, равная

 H   M 1 0,7 / B .

(8.86) Текущая энергия протонов, необходимая для определения η(z) в уравнении (8.80) на i-м шаге интегрирования, рассчитывается в приближении непрерывного замедления по формуле (8.87) E  Ei  S ( m) ( Ei )  z ( m) , (m) где S – тормозная способность протонов после шага интегрирования Δz(m) на глубине z(m) в материале (m); Ei – перед шагом интегрирования. В принципе плотность среды может зависеть и от координат x и y, однако этот случай не покрывается уравнениями (8.80) – (8.87). В методе ASPB не рассматриваются также все устройства линии пучка. Расчет ζH начинается с момента падения протонов на пациента (или фантом). Тем не менее учет выше лежащих по пучку устройств можно выполнить способом, примененном в работе [36] (см. предыдущий раздел), т.е. суммируя квадраты геометрических вкладов от каждого устройства. Рассмотрим теперь параллельный пучок протонов с энергией E с прямоугольным сечением, нормально падающий на плоскую границу среды. Ось z направим параллельно направлению распространения пучка, и начало координат выберем на границе облучаемой среды. Пусть распределение флюенса падающих на среду протонов имеет гауссовское распределение, не обязательно симметричное по полю облучения, в виде

 ( y  y0 ) 2   ( x  x0 ) 2  ( x, y )   0 exp  exp  ,  2 2x  2 2y   

(8.88)

где (x0, y0) – точка пересечения центральной гауссовской оси с плоскостью z = 0; ζx и ζy – стандартные отклонения по направлениям x и y, определяемые устройствами, находящимися на линии пучка. Аппроксимируем падающий пучок множеством ТЛ. При прохождении протонов через среду доза в произвольной точке

74

( x, y , z ) создается суперпозицией вкладов от отдельных ТЛ, обусловленных рассеянными протонами, имеющими распределение Мольера ( x  x, y  y , z; E ) . Расчет этой дозы производится с помощью свертки в поперечном направлении, которая выполняется по площади поля на входе пучка в облучаемую среду:

D( x, y, z )  D (0,0, z; E ) dxdy ( x, y )( x  x, y  y , z; E ) ,

(8.89) где D (0,0, z; E ) – центрально-осевое дозовое распределение для достаточно широкого пучка протонов с энергией E (чтобы существовало поперечное равновесие рассеянного излучения), нормированное на единичный флюенс. Оно определяется экспериментально или рассчитывается (см. раздел 7 настоящей главы). Для интеграла (8.89), несмотря на его простой вид, трудно найти аналитическое решение по причине возможной поперечной неоднородности у плотности среды. Однако если предположить слоистую геометрию негомогенной среды (плотность зависит только от координаты z), то можно использовать уравнения (8.80) – (8.86). В этом случае получается достаточно простое решение [40]: D( x, y, z )  D (0,0, z; E ) d u ( z; E ) , (8.90)



u  x, y

где

   1 u2 2  du  exp   {erf u Lu  u   2 2  2 u u   2( u   H    2   erf u lu  u }; u   1 1  2  2 ;  u2  ; 2u   u2   2 . 2 H 2 u2

(8.91)

(8.92)

В уравнениях (8.91) и (8.92) lu и Lu (lu < Lu) являются x и y координатами углов прямоугольного поля на поверхности среды. В клинической ситуации облучаемый объем совсем не обязательно организован в виде слоистой геометрии, и тогда описанный выше алгоритм не может, строго говоря, применяться. В этом случае возможно использовать методику разделения поля пучка на отдельные небольшие непрерывные участки. Они должны выбирать-

75

ся так, чтобы примыкающие к этим участкам парциальные объемы среды можно было аппроксимировать последовательностью гомогенных слоев, состоящих из одного материала. Тогда полная доза в произвольной точке (x,y,z) находится через суммирование вкладов от парциальных пучков, рассчитываемых по формуле (8.90). Этот подход, как указывается, например, в работах [42,43], является хорошей аппроксимацией для небольших глубин и негомогенностей с большим поперечным сечением.

10. Аналитическая модель Улмера В. Улмер в работе [44] разработал новый более строгий подход к решению задачи распространения протонов в различных средах, позволивший получить аналитические выражения для расчета с высокой точностью ряда важных характеристик протонных пучков. Рассмотрим кратко основные результаты этой работы. 10.1. Интегрирование уравнений Ланджевина и Бете – Блоха В большинстве работ, посвященных разработке методов расчета дозовых распределений от пучков протонов, используется феноменологическое правило Брэгга–Клемана для связи между пробегом протонов и их начальной энергией (8.32). Это соотношение получено в приближении непрерывного замедления протонов и имеет вид RCSDA  E0p , (8.93) где α и p – эмпирические коэффициенты, значения которых зависят от материала среды и подбираются подгонкой под экспериментальные данные. В. Улмер в работе [44] показал, что правило Брэгга–Клемана, а также E(z) и dE(z)/dz можно получить, интегрируя нерелятивистское уравнение Ланджевина (классическое уравнение движения с потерей энергии из-за трения). Релятивистское расширение обобщенного уравнения Ланджевина приводит к следующей формуле: RCSDA  A( E0  E02 / 2Mc 2 ) p , (8.94)

76

где A – постоянная, значение которой для воды находится из условия, что при E0  0 формулы (8.93) и (8.94) должны давать одинаковые значения. Отсюда получилось [44], что A = 0,00259 см/(МэВ)p. Учитывая, что первоначальная энергия протонов в лучевой терапии E0  2Mc 2 , релятивистский вклад можно рассматривать как поправочные члены. В результате интегрирования уравнения Ланджевина В. Улмером [44] найдены также формулы для E(z) и dE/dz:

E ( z )  Mc2  Mc2 1  2( RCSDA  z )1 / p /(Mc2 A1 / p , (8.95)

dE / dz 

 p 1 A 1 / p ( RCSDA  z )1 / p 1 1  2( RCSDA  z )1 / p /( Mc 2 A1 / p

.

(8.96)

Однако прежде чем применять формулу (8.96) для дозиметрического планирования в ней необходимо учесть флуктуации потерь энергии. Другой подход, примененный В. Улмером, с целью вывода аналитических выражений для RCSDA, E(z) и dE/dz заключался в интегрировании уравнения Бете–Блоха (8.9). В результате им были получены следующие формулы для RCSDA:

RCSDA 

1 AN  Z

N

 n 1

n

E Ipn E0n

(lim N  ) ,

(8.97)

N   RCSDA  a1 E0  1   (bk  bk  exp(  g k E0 ) (lim N  ). (8.98)  k 1 

Для терапевтических протонов (E0 < 300 МэВ) в формуле (8.97) достаточно взять N = 4, а в формуле (8.98) можно ограничить суммирование двумя членами. Для воды в работе [44] значение EI взято равным EI = 75,1 эВ и Z/AN = 10/18. В результате формула (8.97) для воды приобрела вид N

RCSDA   a n E0n

(lim N  ) .

(8.99)

n 1

Значения параметров, входящих в формулы (8.97) – (8.99) приводятся в табл. 8.5 и 8.6, для этих значений параметров обе форму-

77

лы дают практически одинаковые результаты, совпадающие с данными МКРЕ [26] со средним стандартным отклонением 0,27 %. Таблица 8.5 Значения параметров, входящих в формулы (8.97) и (8.99) с E0 в МэВ, EI в электронвольтах и RCSDA в сантиметрах [44] α1 6,8469 -4 p3 0,2326

α2 2,26769 -4 p4 0,3264

α3 -2,4610 -7 a1 6,94656 -3

α4 1,4275 -10 a2 8,13116 -4

p1 0,4002 a3 -1,21068 -6

p2 0,1594 a4 1,053 -9 Таблица 8.6

Значения параметров, входящих в формулу (8.98): размерность b1 и b2: безразмерные, g1 и g2: МэВ-1 (a1, E0 и RCSDA см. табл. 2.6) [44] b1 15,14450027

b2 29,84400076

g1 0,001260021

g2 0,003260031

Обратные преобразования формулы (8.98) позволяют выразить E0 и E(z) через значения RCSDA [44]: N

E0  RCSDA  ck exp(  k RCSDA ) (lim N  ) ;

(8.100)

i 1

N

E ( z )  ( RCSDA  z ) ck exp(  k ( RCSDA  z )) .

(8.101)

i 1

В рассматриваемом диапазоне энергий высокая точность расчетов по формулам (8.100) и (8.101) достигается при N = 5. Значения параметров приводятся в табл. 8.7. Таблица 8.7 Значения параметров, входящих в формулы (8.100) и (8.101) при N = 5 (размерность ck: см/МэВ, λk: см-1) [44]

c1 96,63872 1/λ1 0,0975

c2 25,0472 1/λ2 1,24999

c3 8,80745 1/λ3 5,7001

78

c4 4,19001 1/λ4 10,6501

c5 9,2732 1/λ5 106,72784

Остаточная энергия, появившаяся в формуле (8.101), позволяет выразить тормозную способность протонов в следующем виде:



N dE ( z ) E( z)     k Ek ( z ) (lim N  ) , dz RCSDA  z k 1

(8.102)

где

Ek ( z )  ck ( RCSDA  z ) exp[  k ( RCSDA  z).

(8.103) Константы, входящие в формулы (8.102) и (8.103), естественно совпадают с константами формул (8.100) и (8.101). Важной особенностью формул (8.97) – (8.103) является учет всех поправочных членов формулы Бете–Блоха, поэтому dE(z)/dz в виде (8.102) остается конечной для всех z (т.е. 0  z  RCSDA ) . Результаты расчета по формулам (8.101) и (8.102) приводятся на рис. 8.29.

Рис. 8.29. Зависимость E(z) и dE(z)/dz от z [44]

Переход от референсного (стандартного) материала (воды) к другому материалу в вышеприведенных формулах проводится через использование значения RCSDA для данного материала. Для определения последнего в работе [44] рекомендуется выражение RCSDA(материал) = RCSDA(вода)∙(Z∙ρ/AN)вода∙(AN /Z∙ρ)материал. (8.104) 10.2. Учет ядерных взаимодействий и флуктуаций в потерях энергии Во всех приведенных выше формулах не учтены флуктуации энергии. Улмер [44] для учета флуктуаций использует свертку вы-

79

ражений, полученных без учета флуктуаций, с обобщенным гауссовским ядром в релятивистской и нерелятивистской областях, а также включает в анализ учет распределения Ландау–Вавилова. Если передаваемая в среду энергия протонов рассчитывается из уравнения Бете–Блоха ((8.101) и (8.102)) или на основе феноменологических выражений ((8.95) и (8.96)), то учет флуктуаций для дозового распределения D(z) производится в работе [44] по схеме (8.105) D( z )  DCSDA (u)  K (, u  z )du ,



где ядро K (, u  z ) было получено Улмером c использованием квантово-статистического подхода. В результате преобразований в работе [44] получены следующие результаты: а). Распределение флюенса первичных моноэнергетических протонов с учетом ядерных взаимодествий:

    1   [1  erf(( RCSDA  z ) /  mono ))]  . 2  2 f  1,032; Mc  938,276 М эВ; Eth  7 М эВ  

 pp

  E 0  Eth  f z    0 1      2   Mc  RCSDA 

(8.106)

Энергия Eth = 7 МэВ соответствует порогу ядерных взаимодействий для протонов. Результаты расчета по формуле (8.106) для протонов разных энергий показаны на рис. 8.30. б). Распределение флюенса вторичных протонов, которые образуются вдоль трека первичных протонов: f  z   E0  Eth   sp   0 0,958    2  Mc  RCSDA  

1  1  erf(( RCSDA  z  zshift ( E0 )) /  inelastic )   . 2 в). Распределение флюенса частиц отдачи:

80

(8.107)

z E E    0 [0,042 0 2 th   ]  Mc  RCSDA f

 rp

 [1  erf(( RCSDA  z  z shift ( E 0 )) /  total )] 

(8.108)

1 , 2

2 где  total   2mono   inelastic .

Если протоны являются полиэнергетическими, то во всех трех формулах (8.106) –(8.108) ζmono следует заменить на ζp. Значения zshift для разных начальных энергий протонов приводятся в табл. 8.8.

Рис. 8.30. Уменьшение флюенса первичных протонов разных энергий с учетом ядерных взаимодействий и флуктуации потерь энергии [44]

В работе [44] Улмер получил также формулы для тормозной способности протонов с учетом ядерных взаимодействий и флуктуаций. Однако эти выражения довольно громоздки, Учитывая, что в литературе имеются подробные данные для тормозной способности протонов (например, [26]), эти выкладки здесь не рассматриваются. Приведем в заключение новые формулы, предложенные Улмером для параметра p в формуле (8.93): • нерелятивистский случай

p  5  10 15 E06  5  10 12 E05  2  10 9 E04   4  10 7 E03  5  10 5 E02  0,0003  E0  1,6577 ; 81

(8.109)

• релятивистский случай

p  4  10 15 E06  4  10 12 E05  2  10 9 E04   4  10 7 E03  5  10 5 E02  0,0027  E0  1,6576 .

(8.110) Таблица 8.8

Значение параметра zshift в формулах (8.107) и (8.108) для протонов разных энергий [44] Энергия (расчетная), МэВ Энергия (номинальная), МэВ zshift , см

97,66 97,00 0,17

160,15 160,00 0,23

178,09 177,00 0,43

141,31 141,11 0,31

230,54 229,92 0,26

11. Расчет дозового распределения на основе измерения флюенса протонов в воздухе Большинство алгоритмов расчета дозы для пучков протонов и систем дозиметрического планирования создавались для конкретных ускорителей и способов облучения. В них широко используются результаты измерения дозовых распределений в водном фантоме для различных комбинаций входных параметров конкретной машины. Более универсальным является подход, в котором методика расчета дозы не зависит от особенностей машины, а специфика конструкции ускорителя учитывается через конфигурационные измерения основных характеристик линии пучка и их обработку. Такой подход был развит Б. Шаффнер в работе [45]. Остановимся на ней подробнее в части, относящейся к машинам с фольговой системой расширения пучка. 11.1. Общая характеристика метода расчета Алгоритм расчета протонной дозы, базирующийся на определении распределения флюенса в воздухе, включает три основных шага [45]: 1. Расчет полного водоэквивалентного расстояния для каждой точки расчетной сетки.

82

2. Расчет распределения флюенса протонов в воздухе для каждой энергетической интервала в спектре пучка (энергетического слоя) при заданной конфигурации линии пучка. 3. Свертка/суперпозиция флюенса для каждого энергетического слоя с дозовым распределением узкого мононаправленного пучка (в англоязычной литературе часто используется краткий термин бимлет (англ. beamlet)), масштабированным вдоль оси пучка, используя полное водоэквивалентное расстояние для каждой расчетной точки. Первые два шага являются независимыми друг от друга. На третьем шаге соединяются данные пациента и поперечное распределение протонов, производимое линией пучка, с физической моделью бимлета. Физическую модель бимлета протонов в воде Шаффнер взяла из работы Улмера [44], рассмотренной в предыдущем разделе. 11.2. Определение конфигурационных параметров из измерения флюнса в воздухе Устройства и их расположение на линии пучка в настоящее время сильно отличаются между собой у разных производителей и для различных способов облучения. Поэтому для систем планирования облучения является обязательным такое построение, при котором они могли бы поддерживать различные машины, моделируя линию пучка с помощью небольшого количества характерных параметров с возможность их определения на базе конфигурационных измерений. Ключевыми величинами ко всем характеристическим параметрам в работе [45] служат номинальная энергия на входе носика и толщина водного эквивалента от входа в носик (NeT). Результаты аппроксимации представлялись графически как функции от этих двух переменных и как функции одного комбинированного параметра, которым являлся остаточный пробег: Rres ( E, NeT )  RCSDA  NeT , (8.111) где RCSDA – пробег протонов с энергией E в приближении непрерывного замедления, который рассчитывался по методу Улмера [44]. В число параметров, используемых для расчета флюенса в воздухе, входят виртуальное и эффективное SAD и размер эффективного

83

источника для однородного сканирования или применения на линии пучка техники рассеивающих фольг. 11.2.1. Определение виртуального SAD Под виртуальным SAD, согласно [46], понимается расстояние от изоцентра до положения виртуального источника. SADvirt определяется в работе [45] с помощью линейной аппроксимации зависимости 50 %  50 % ширины поля от расстояния до изоцентра. Позиция виртуального источника находится в точке, где линейная аппроксимация пересекает ось абсцисс (рис. 8.31,а). Процесс включает два шага: 1. Определение 50 %  50 % ширины поля на разных расстояниях с помощью аппроксимации функцией:

f ( x) 

N 2

  FS   x   x  FS     erf  , erf       2    2  

(8.112)

где N – нормировочный множитель; FS+ – полуширина поля в положительном направлении оси x; FS_– полуширина поля в отрицательном направлении оси x; ζ+ – параметр спада в положительном направлении оси x (мм); ζ_– параметр спада в отрицательном направлении оси x (мм). Параметры ζ+ и ζ_ находятся через процедуру подгонки. 2. Линейная аппроксимация размера поля ( FS  FS   FS  ) в зависимости от расстояния до изоцентра (z) для нахождения пересечения с осью абсцисс. Положение SADvirt в системах с рассеивающими фольгами, в общем случае, зависит как от номинальной энергии, так и от эквивалентной толщины линии пука в носике. Однако последние конструкции коммерческих ускорителей отличаются тем, что с помощью комбинации материалов на линии пучка в носике достигается минимальное изменение виртуального SADvirt. Имеется еще зависимость SADvirt от энергетического слоя, но для убыстрения расчетов в работе [45] используется постоянное значение, которое берется для самого проникающего энергетического интервала в спектре. Погрешность в расчете дозы от этого приближения считается пренебрежимо малой.

84

Рис. 8.31. Схематическое изображение измерений, требуемых для конфигурации систем рассеивающих фольг или однородного сканирования: а – измерение поперечных профилей широкого поля на разных расстояниях для определении SADvirt; б – измерение флюенса в воздухе для определения SADeff; в – измерения пенумбры для определения эффективного размера источника (адаптировано из [45])

85

11.2.2. Определение эффективного SAD Эффективное SAD определяется, согласно [46], как положение источника, при котором выполняется закон обратных квадратов для ослабления пучка в воздухе (рис. 8.31,б). SADeff в общем случае зависит от энергии протонов на входе в носик и количества поглощающего материала на линии пучка. Для его определения проводится измерение флюенса в зависимости от положения детектора на оси пучка. Затем в работе [45] выполнятся подгонка к результатам измерений функции

f ( z)  N

SADeff2 ( SADeff  z ) 2

,

(8.113)

где N – нормировочный множитель; SADeff – расстояние между изоцентром и эффективным источником, являющееся подгоночным параметром. Измерения рекомендуется проводить на центральной оси пучка в пределах ± 20 см от изоцентра, т.е. в области, где располагается пациент. 11.2.3. Определение эффективного размера источника Концепция эффективного размера источника и его использование для планирования протонной терапии впервые были предложены в работе [36]. В работе [45] эффективный размер находится в номинальном положении источника. Входными данными для определения системой планирования размеров эффективного источника являются измерения пенумбры в воздухе при частичном перекрытии пучка половинным блоком, располагаемым на разных расстояниях вдоль оси (рис. 8.31,в). Процедура состоит из следующих шагов: 1. Определение параметра пенумбры ζp с помощью подгонки к экспериментальным данным функции:

86

N  2  f ( x)   N   2

 xx   0    erf   1, блокируются отрицатель ные x;   2   p       x  x    1, блокируются положитель ные x,   erf  0   2   p    

(8.114) где x0 – положение проекции блока по отношению к измеряемой величине (т.е. 50 % флюенса); ζp – параметр спада пенумбры (мм). 2. Линейная аппроксимация зависимости параметра ζp от расстояния до изоцентра (z). Эффективный размер источника находится как значение аппроксимационной прямой в точке расположения номинального источника. 11.3. Использование конфигурационных параметров для расчета дозы Параметры, полученные в результате обработки конфигурационных измерений в воздухе, табулируются как функции ключевых переменных для каждого энергетического слоя. Из них определяются распределения флюенса и дозы. 11.3.1. Расчет распределения флюенса Расчет флюенса в воздухе при отсутствии компенсатора выполняется в [45] при следующих упрощающих допущениях:  распределение флюенса внутри поля является однородным;  блок является непроницаемым, бесконечно тонким барьером для протонов, т.е. рассеяние от блока отсутствует и, следовательно, нет геометрических эффектов, вызываемых конечной толщиной апертуры. Распределение флюенса в воздухе в этом случае описывается следующим выражением:

87

 SADeff ,l  z    N   SAD eff ,l   0 l

2

  x ( z )   x ( z )     erf    erf        2  ( z )   2 p ,l ( z )  p ,l  

  y ( z )   y ( z )      erf    erf   ,  2 ( z )     2 p ,l ( z )  p ,l  

(8.115)

где  l0 – флюенс для энергетического слоя l в точке (x,y,z) в отсутствие компенсатора; N – нормировочный фактор, зависящий от веса слоя l и от условий нормировки; ось z имеет начало в изоцентре и положительное направление вперед к источнику пучка; x , y  – расстояния от точки расчета до проекции блока на ось z, при этом используется виртуальное SAD; ζp,l – параметр пенумбры для слоя l в положении z, которое определяется из эффективного размера источника для слоя l и корректируется на позицию блока, если она отличается от калибровочной. Расчет ζp,l проводится по формуле:

 p ,l 

IBDcurrent  z SADnom  IBDcurrent    p ,l , SADnom  IBDcurrent SADnom  IBDref

(8.116)

где IBDcurrent, IBDref – текущее и референсное расстояния изоцентрблок. Первый член в (8.116) преобразует эффективный размер источника в параметр пенумбры, второй член конвертирует эффективный размер источника, полученный из конфигурационных измерений при референсных условиях в эффективный размер источника для текущей позиции блока. Расчет флюенса в открытой от блока части выполняется заменой произведения функций ошибок в уравнении (8.115) на сумму функций ошибок. Поправки на неоднородность флюенса в открытом поле и конечную толщину апертуры могут быть, в принципе, включены в (8.116) как добавочные факторы, используя рекомендации работы [47]. Большинство облучений в протонной терапии выполняется с индивидуальными для каждого пациента компенсаторами. В работе [45] рассеяние в компенсаторе моделируется как возмущение флюенса для каждого слоя. Расчет ведется по формуле:

88

  0,5 x  x  l0  z i     erf  c  4 i , j   2 i , j  c l

  0, y  y z i  erf  c 2 i , j  

    erf  0,5 x z  xi   2 ic, j  

    erf  0,5 y z  y i   2 ic, j  

    

   ,   

(8.117)

где функции ошибок являются интегралами от гауссовского поперечного распределения протонов, вызванного рассеянием в i,jпикселе компенсатора (суммирование ведется по всем пикселям компенсатора);  l0 – флюенс для слоя l в точке (x,y,z) без компенсатора (уравнение (8.116)); xz и yz – размеры пикселей в дивергентной расчетной сетке в позиции z (дивергентная (веерная) сетка характеризуется SADvirt и размером пикселя в изоцентре); xi , yi – расстояние от точки расчета до проекции ближних пикселей компенсатора, который представляется в той же дивергентной сетке;  i , j ( z ) – стандартное отклонение гауссовского распределения в позиции z протонного пучка, рассеянного в i,j-пикселе компенсатора. Величина стандартного отклонения в работе [45] рассчитывалась по методике работы [37]. 11.3.2. Расчет распределения дозы Методика расчета дозового распределения из распределения флюенса протонов в воздухе, примененная Шаффнер, основывается на использовании аналитической модели Улмера (см. предыдущий раздел). Для каждого энергетического слоя рассчитывается трехмерное дозовое распределение, создаваемое в воде соответствующим бимлетом (бесконечно тонким мононаправленным моноэнергетическим источником или тонким лучом). При необходимости определения дозы в другом материале проводится масштабирование этого распределения в соответствии с интегральным водяным эквивалентом вдоль центральной оси и умножение на двухмерную ступенчатую функцию, равную единице внутри пикселя расчетной сетки и нулю вне пикселя. Полная доза для каждого энергетического слоя равна сумме вкладов от всех бимлетов, умноженных на величину флюенса в позиции бимлета. Таким обра-

89

зом, дозовое распределение рассчитывается как свертка распределения флюеса в воздухе и дозового распределения бимлетов. Результаты расчета распределений поглощенной дозы, выполненные в работе [45], вполне удовлетворительно согласуются с экспериментальными данными для разных машин.

12. Применение метода Монте-Карло для расчета доз от протонов Метод тонкого луча, который используется в большинстве коммерческих систем дозиметрического планирования, при всех его достоинствах (высокая скорость расчета, приспособленность к лучевой терапии с модуляцией интенсивности пучка и др.) имеет ограниченную точность в задачах с существенными негомогенностями. Этот недостаток связан с одномерным масштабированием данных по ТЛ протонов в воде на другие среды. Для преодоления этого недостатка разрабатываются более сложные методы масштабирования [40,48,49] (см. также раздел 9 настоящей главы), однако вблизи границ раздела разных сред они не обеспечивают требуемую точность. Дальнейший прогресс возможен только на основе использования метода Монте-Карло. Другая серьезная проблема в протонной лучевой терапии – погрешности, связанные с укладкой пациента и движением органов. Эти неопределенности имеют серьезное влияние на процесс облучения, потому что протонные пучки можно направить с высокой точностью к специфической области внутри пациента. Вместе с тем, небольшое смещение пика Брэгга может привести к ―недодозированию‖ опухоли и, наоборот, к ―передозированию‖ критических органов. В настоящее время эта проблема преодолевается, главным образом, путем включения в CTV дополнительного объема. Но в этом случае частично теряется высокая точность протонных дозовых распределений. Крайне желательно поэтому уменьшать искусственное увеличение CTV, учитывая движение органов при планировании облучения. Однако это затруднительно сделать в алгоритме ТЛ, потому что требуется проводить лучевой анализ изменяющегося во времени распределения плотности. В то же время для алгоритма метода Монте-Карло такой проблемы не существует.

90

В настоящее время имеется несколько универсальных программ, использующих метод Монте-Карло и позволяющих проводить расчет доз, создаваемых протонами [13, 14, 50]. Однако их существенным недостатком является большое время расчета. Вместе с тем, применение обоснованных упрощений и более совершенных расчетных алгоритмов позволяет значительно уменьшить расчетное время. Наибольшего успеха в данном направлении, по нашему мнению, удалось добиться М. Фиппелю и М. Соукапу при разработке программы VMCpro [51]. Остановимся подробнее на особенностях алгоритма этой программы. 12.1. Алгоритм транспорта протонов При прохождении через вещество протоны как заряженные частицы испытывают громадное количество кулоновских взаимодействий (более 106 на см). Моделирование каждого индивидуального взаимодействия потребовало бы очень много времени. Поэтому в VMCpro применен алгоритм конденсированных столкновений класса II [52] с образованием δ-электронов при энергиях выше Temin и непрерывными потерями энергии при энергиях ниже Temin . Параметр Temin выбирает пользователь, что влияет на сечение ионизационных процессов. Моделирование транспорта протонов начинается с определения кинетической энергии Tp и момента протона на поверхности расчетной сетки. Кинетическая энергия этого протона поглощается локально, если она меньше минимальной энергии протона T pmin . Данный параметр также выбирается пользователем (обычно T pmin = 0,5 МэВ, что соответствует пробегу 0,01 мм). Максимальная допустимая энергия протонов в программе TEmax  500 МэВ. Транспортный алгоритм прослеживает протоны через расчетную сетку шаг за шагом. Один шаг определяется расстоянием между границами двух вокселей, если не случится дискретного взаимодействия в данном вокселе. Если такое взаимодействие имеет место, то шаг равняется расстоянию до этой точки взаимодействия. Расстояние до точки дискретного взаимодействия разыгрывается, используя метод модифицированного фиктивного взаимодействия

91

[53] с учетом ионизации, упругих и неупругих ядерных взаимодействий. Тормозная способность вещества с плотностью ρ в данном вокселе определяется по формулам (8.26) и (8.27), что позволяет масштабировать геометрический длину шага z относительно длины шага в воде z w по формуле

 (8.118) z . w Потеря энергии E на шаге z в среде с плотностью ρ приравнивается к потере энергии на шаге z w в воде. Используя ограниz w  f s (, T p )

ченную тормозную способность в воде Lw (T p , Temin ) (см. следующий раздел) и интеграл T pend

z w   

Tp

dT p Lw (T p , Temin )

,

(8.119)

определяют среднюю кинетическую энергию протона в конце шага:

T pend  T p  E .

(8.120)

Реальная энергия протона в конце шага T pend флуктуирует вокруг среднего значения. Эта проблема рассматривается в следующем разделе. После перехода протона в новую позицию разыгрывается угол многократного кулоновского рассеяния. Потеря энергии ΔE запоминается для данного вокселя, и протону назначается новая энергия Tpend . Если на шаге случается дискретное взаимодействие, то производится его моделирование, что может привести к рождению вторичных частиц (δ-электронов или вторичных протонов). Тогда проводится моделирование транспорта вторичных частиц. История протона заканчивается, если он покидает расчетную сетку или его энергия становится меньше, чем T pmin . В противном случае процедура продолжается моделированием следующего шага.

92

12.2. Моделирование ионизации По кинематическим причинам энергия, передаваемая электронам при ионизационных процессах, ограничивается значением Temax (см. (8.6)). Дифференциальное и интегральное сечения образования δ-электронов с кинетической энергией Te  Temin рассчитываются по формулам (8.7) и (8.8), рекомендуемым в работе [54]. Уравнение (8.7) используется в методе исключения для определения кинетической энергии δ-электрона. Эта энергия разыгрывается из плотности распределения

f (Te ) 

Temin Temax 1 , Temax  Temin Te2

(8.121)

т.е., если случайная величина ε равномерно распределена в интервале [0 ÷ 1], то Te находится по формуле

Te 

Temin Temax . (1  )Temax  Temin

(8.122)

Тогда функция

g (Te )  1   2

Te Te2  . Temax 2 E p2

(8.123)

может использоваться как вес исключения. Полярный угол вылета δ-электрона находится из кинематики процесса, азимутальный угол разыгрывается равновероятно. Учитывая большую массу протона по сравнению с массой электрона, изменением направления движения протона здесь пренебрегается. Массовая тормозная способность в программе VMCpro рассчитывается по формулам (8.26), (8.27). Ограниченная тормозная способность, необходимая для вычисления длины шага (8.118) определяется по формулам (8.28) и (8.29). Для убыстрения расчета Lw (T p , Temin ) рассчитывается и табулируется предварительно для выбранного значения Temin . В окрестности Tp можно аппроксимировать уравнением [ b (T p ) 1]

Lw  a(T p )T p

93

,

зависимость Lw(Tp) (8.124)

где b(Tp) – почти постоянная функция, предварительное табулирование которой позволяет эффективно и точно рассчитывать интеграл (8.119). Образование вторичных электронов при ионизационных взаимодействиях приводит к флуктуации энергии протонов, что, в свою очередь, влияет на крутизну спада пика Брэгга. Учет флуктуаций в программе VMCpro производится по методике, описанной в разделе 3.2 настоящей главы, с использованием уравнения (8.14). 12.3. Моделирование многократного рассеяния При прохождении через вещество протоны испытывают, главным образом, упругое рассеяние на небольшие углы из-за кулоновского взаимодействия с атомными электронами. Для моделирования этого процесса в программе VMCpro применяется теория многократного рассеяния с использованием распределения Гаусса, ширина которого рассчитывается по формуле (8.13). Параметр Es, входящий в формулу (8.13), вычислялся из результатов расчетов по программе GEANT4 [13] с выключенными ядерными взаимодействиями. Полученное значение равняется Es=12,0 МэВ. Определение радиационной длины L0(ρ) для материала с плотностью ρ в данном вокселе проводится с помощью отношения

f X0 ( ) 

 w Lw .  L0 (  )

(8.125)

с радиационной длиной в воде Lw = 36,0863 см. Для расчета отношения f L0 () в программе VMCpro применяется аппроксимационное выражение, которое зависит только от плотности вещества вокселя, и имеет вид:

1,19  0,44 ln(  0,44) для   0,9 ;  f L0 ()  1,046  0,218 для 0,26    0,9 ; 0,9857  0,0085 для   0,26 . 

(8.126)

Поправки на длину пробега и поперечное смещение вследствие многократного рассеяния в программе VMCpro не вводятся. Опыт расчетов показал, что для протонов ими можно пренебречь.

94

12.4. Транспорт δ-электронов Согласно уравнению (8.6) максимальная энергия, передаваемая 250 МэВ протоном δ-электрону Temax  0,6 МэВ, что соответствует пробегу в воде меньше, чем 2,5 мм. Учитывая данное обстоятельство, транспорт электронов в программе VMCpro проводится в приближении непрерывного замедления. Минимальная энергия δэлектронов Temin задается пользователем. Авторы предпочитали значение Temin = 0,1 МэВ, которое представляет разумный компромисс между точностью и скоростью расчета. 12.5. Моделирование ядерных взаимодействий Вероятность ядерных взаимодействий в диапазоне энергий клинических пучков протонов невелика по сравнению с ионизационными взаимодействиями (см. раздел 3.3 настоящей главы). Поэтому их влияние рассматривается в программе VMCpro как поправка к электромагнитным процессам. С другой стороны, мягкие ткани человека состоят, в основном, из водорода, углерода, азота и кислорода. Согласно публикации МКРЕ 63 [11] микроскопические сечения ядерных взаимодействий протонов с этими элементами не сильно отличаются друг от друга. Учитывая данные обстоятельства, в программе VMCpro мягкие ткани в процессах ядерных взаимодействий считаются состоящими только из воды. Такое приближение не совсем справедливо для тканей скелета, в состав которых входит от 5 до 20 % кальция. Сечения ядерных взаимодействий для кальция, нормализованные на атомный вес, примерно на 25 % меньше, чем у кислорода. Следовательно, замена химического состава кости на химический состав воды увеличивает ядерные сечения на ~ 5 %. Однако учитывая общий вклад ядерных взаимодействий в транспорт протонов, окончательной погрешностью от такой замены, как считают авторы VMCpro, можно пренебречь. Особенности ядерных взаимодействий протонов с водой и методика расчета сечений были рассмотрены ранее (см. раздел 3.3 настоящей главы). Энергия вторичных частиц, образующихся при ядерных взаимодействиях, в модели VMCpro разыгрывается равномерно между минимальной энергией и остаточной энергией сис-

95

темы, состоящей из первичного протона и ядра. В начале итерационного цикла остаточная энергия равняется энергии налетающего протона минус энергия связи. С вероятность 0,5 в качестве вторичной частицы рождается протон, в противном случае – это короткопробежная частица (α-частица, дейтрон и др.) или длиннопробежная частица (нейтрон). Затем рассчитывается новая остаточная энергия путем вычитания первой вторичной частицы и энергии связи. Энергия следующей вторичной частицы разыгрывается, если в системе осталось достаточно энергии. Таким образом, цикл продолжается до тех пор, пока система имеет достаточно остаточной энергии. Результаты расчета спектра вторичных частиц по такой модели сравниваются на рис. 8.32 с данными работы [11]. Согласие между результатами, учитывая погрешность данных работы [11], можно считать вполне удовлетворительным.

Рис. 8.32. Сравнение спектров вторичных протонов после неупругого ядерного взаимодействия 200 МэВ протонов с ядрами кислорода, рассчитанных по разным программам [51]

96

Рис. 8.33. Сравнение глубинных дозовых распределений в мягкой ткани (ρ = 1,03 г/см3) и костной ткани (ρ = 1,46 г/см3) для моноэнергетических пучков протонов с энергиями 100 и 200 МэВ, рассчитанные по разным программам. Ядерные взаимодействия выключены [51]

Авторы VMCpro провели обширные сравнения результатов своих расчетов с результатами расчетов по программам GEANT4 [13] и FLUKA [50]. Пример сравнения приводится на рис. 8.33. Во всех случаях получено хорошее согласие. Что же касается времени расчета, то оно оказалось в 23 раза меньше, чем время расчета по программе GEANT4, и в 13 раз меньше, чем по программе FLUKA.

13. Лучевая терапия пучками ионов Параллельно с развитием протонной терапии в мировом сообществе возрастает интерес к так называемой, ионной терапии. Этот интерес базируется на понимании, что даже самые лучшие методы и установки γ-терапии далеки от желаемого 100 %-го контроля над опухолями при нулевой вероятности осложнений в нормальных тканях. В литературе принято называть пучки ядер с атомными номерами до неона (Z  10) легкими ионами и с более высокими атомными номерами – тяжелыми ионами.

97

Ядра более тяжелые, чем протоны представляют большой интерес для лучевой терапии [55], так как они имеют превосходное дозовое распределение, подобное пучкам протонов (рис. 8.34). Из рис. 8.34 видно, что глубинное дозовое распределение для 12С ионов имеет такой же характер, как и для протонов, причем пик Брэгга у ионов углерода имеет большую амплитуду и градиент, чем у протонов. Наличие пика Брэгга позволяет создавать в области мишени значительно большую дозу, чем в окружающих нормальных тканях. Данная особенность глубинного дозового распределения сочетается у ионных пучков с радиобиологическими свойствами, подобными пучкам нейтронов (рис. 8.35). Если сравнить два способа воздействия, то соотношение между ЛТ пучками нейтронов и тяжелых ионов примерно такое же, как соотношение между ЛТ высокоэнергетичным тормозным излучением и протонной ЛТ. Анализируя достоинства и практические ограничения относительно применения пучков ионов в ЛТ, авторы работ [55,56] отмечают следующие моменты: 1. Процессы многократного рассеяния для тяжелых ионов менее значимы, чем для протонов в силу их большей массы. Поэтому флуктуация пробегов и поперечное рассеяние (см. рис. 8.5) оказывается меньшими. Это приводит к большему градиенту дозы в поперечном к пучку направлении и на дальнем конце SOBR, чем для протонов. Однако в отличие от протонов ядерные реакции у тяжелых ионов, в основном, идут по каналу «ударной» фрагментации. Эти легкие фрагменты образуются, главным образом, в области пика Брэгга, причем пробег некоторых фрагментов превышает пробег первичного иона. В результате за пиком Брэгга образуется хвост вторичных частиц, который становится все более значимым с увеличением массы ионов. Как следствие, ионы с массой большей, чем у неона не перспективны для ЛТ. 2. С увеличением массы ионов возрастает ЛПЭ и, следовательно, увеличивается и ОБЭ (см. рис. 1.19) и одновременно уменьшается коэффициент кислородного усиления (ККУ или англ. OER). Уменьшение ККУ приводит к большей линейности кривых выживаемости клеток, что, в свою очередь уменьшает эффект от фракционирования облучения.

98

Рис. 8.34. Сравнение глубинных дозовых распределений в воде для пучков фотонов и тормозного излучения с распределением для разных энергий ионов 12С

Это может быть также выражено в увеличении отношения α/β (см. главу 1). В результате для ионных пучков становится целесообразным применение гипофракционирования, т.е. облучения небольшим числом фракций (при соответствующем увеличении дозы за фракцию) и сокращение общего времени курса облучения. Однако уменьшение эффекта от фракционирования ограничивается районом SOBR , т.е. областью пиков Брэгга. Нормальные же ткани, расположенные во входной области пучка, получают облучение с более низким ЛПЭ, и поэтому еще остаются чувствительными к фракционированию.

99

Рис. 8.35. Модулированные глубинные дозовые распределения для пучков 12С для различных глубин модуляции и уровней дозы, соответствующие различным значениям ОБЭ в центре SOBP: а – ОБЭ =3,4; б – ОБЭ =5,5; в – ОБЭ =4,0. Обозначения: кривая 1 показывает распределение модулированной поглощенной (физической) дозы; кривая 2 показывает эффективную биологическую дозу [55]

Для очень высоких значений ЛПЭ (выше 1000 кэВ/см) ОБЭ начинает уменьшаться, что является еще одним лимитирующем фактором для использования ионов более тяжелых, чем неон (рис. 8.36). В результате, например, для ионов аргона ОБЭ в начале пробега, т.е. близко к поверхности, оказывается выше, чем в области пика Брэгга.

100

Рис. 8.36. Изменение сечения инактивации (а следовательно, и ОБЭ) для клеток млекопитающих при облучении тяжелыми ионами с разными ЛПЭ (данные G. Kraft, приводимые в [55])

3. Из-за ядерной фрагментации тяжелые ионы образуют в теле много радиоактивных изотопов, являющихся излучателями позитронов. Это дает возможность, используя аппаратуру и методы ПЭТ, мониторировать on-line точки остановки «ударных» ионов. 4. Стоимость генерации пучков ионов, их транспортировки, включая гантри, и защиты значительно выше, чем для протонов. 5. Опыт ЛТ с пучками ионов пока еще невелик, хотя постепенно нарастает. В данный момент еще рано говорить для каких локализаций опухолей ионная терапия является предпочтительной. Таким образом, сравнивая между собой пучки ионов 12С (наиболее часто используемые на практике) и пучки протонов с точки зрения их радиобиологических параметров, можно придти к следующим заключениям:  Относительная биологическая эффективность. Действительно ОБЭ у пучков 12С выше, однако это относится, в основном, к области пика Брега. Если же рассматривать дозовое распределение в целом, с учетом уменьшения ОБЭ в начале пробега, то выигрыш по сравнению с пучками протонов окажется не таким уж большим.

101

 Коэффициент кислородного усиления. Этот параметр дает преимущество пучкам 12С в том смысле, что низкие значения ККУ позволяют более эффективно воздействовать на радиорезистентные опухоли, находящиеся в условиях гипоксии. Однако межфракционная реоксигинация, нередко имеющая место для клеток внутри опухолей, существенно смягчает проблему гипоксии.  Утрата облученными клетками способности к репарации. Это может быть недостатком ионов 12С, так как одной из причин эффективности облучения x-излучением является то, что оно позволяет нормальным тканям репарировать повреждение в большей степени, чем злокачественным клеткам. Этот эффект лежит в основе преимущества, которое дает фракционирование облучения. В то же время, как отмечалось выше, эффект от фракционирования для 12С значительно уменьшается по сравнению с пучками протонов. Часто высказывается мнение, что потеря способности к репарации у нормальных тканей при облучении частицами с высоким ЛПЭ не касается ионной ЛТ, так как область высокой ЛПЭ концентрируется в мишени, а нормальные ткани облучаются излучением с низким ЛПЭ. Подобные мнения представляют сеьезную ошибку по следующим причинам: а) согласно принципам лучевой терапии протяженности PTV, являющегося мишенью, и, тем более, TV выходят за пределы собственно опухоли и включают дополнительные области, заполненные, в основном нормальными тканями; б) опухоль может иметь сложную форму и внедряться в слой нормальных тканей; в) анализ, выполненный в работе [57] подтвердил, что при облучении ионами 12С область высоких ЛПЭ простирается значительно за пределы мишени. Следовательно, применяя ионную ЛТ, нельзя игнорировать риск повреждения нормальных тканей и особенно поздние осложнения.  Уменьшение зависимости радиочувствительности от фазы клеточного цикла. Так как нормальные клетки находятся в радиочувствительной фазе клеточного цикла меньше времени, чем злокачественные, то это дает им относительную защиту при γоблучении. Эта защита частично теряется нормальными клетками при облучении ионами с высоким ЛПЭ, которое менее чувствительно к фазе клеточного цикла.

102

 Гипофракционирование облучения. В силу ослабления способности клеток к репарации теряется смысл применения фракционирования курса ЛТ. Поэтому во многих случаях при облучении ионами применяется гипофракционирование, имея в ввиду, что: а) без большого ущерба экономится время и ценные ресурсы; б) преодолевается репопуляция быстро пролиферирующих опухолей. Это справедливо. Однако надо осознавать, что возможность использования гипофракционирования является не преимуществом терапии тяжелыми ионами, а скорее ее недостатком. Прошлый опыт ЛТ пучками с высоким ЛПЭ дал неоднозначные результаты. Первые программы, которые выполнялись в США (Бэркли, Лос Аламос), Швейцарии (SIN), Канаде (TRIUMF) и России (Дубна) в этом направлении, были по разным причинам закрыты. Энтузиазм в отношении ЛТ пучками ионов, который имеет место в настоящее время, исходит из опыта работы двух современных центров ионной ЛТ в Японии (NIRS в Chiba) и Германии (GSI в Darmstadt). Обе группы очень высоко оценивают потенциал тяжелых ионов. Однако опубликованные ими результаты лечения не демонстрируют, по мнению такого авторитета как М. Готейн [56], очевидного превосходства ионной ЛТ над протонной ЛТ. Таким образом, анализ ЛТ пучками ионов показывает, что она, с точки зрения радиобиологии и клинических результатов, имеет по сравнению с ЛТ пучками протонов как преимущества, так и недостатки. Вместе с тем, учитывая значительное возрастание стоимости сооружения и эксплуатации центров ионной терапии особенно, если ускорители оснащаются гантри, можно сделать вывод, что пока не имеет смысла заменять протонную ЛТ на ионную ЛТ.

Контрольные вопросы к главе 8 1. Назовите характерные особенности глубинного дозового распределения для моноэнергетических пучков протонов. 2. Какую величину ОБЭ имеют протоны? 3. Какое максимальное значение энергии передают клинические пучки протонов электронам? 4. Что позволяет рассчитать формула Бете–Блоха? 5. Как зависит угловое распределение протонов при упругом рассеянии от их энергии и угла рассеяния?

103

6. Почему имеет место флуктуация энергии протонов при их прохождении через вещество? 7. Какими математическими функциями аппроксимируются угловое распределение многократно рассеянных протонов и флуктуации энергии протонов? 8. Какое соотношение имеется между вероятностями электромагнитного и ядерного взаимодействий протонов? 9. Как соотносятся потери энергии при электромагнитном и ядерном взаимодействии протонов? 10. Назовите в порядке убывания вклады в дозу разных каналов реакций для протонов с энергией 150 МэВ. 11. Сравните разные типы ускорителей с точки зрения их использования для протонной терапии. 12. Почему рекомендуется наличие гантри для клинических ускорителей протонов? 13. Какие требования существуют к параметрам клинических пучков протонов? 14. Назовите основные модифицирующие устройства, расположенные на линии пучка протонов. 15. Как создается плато с высокой мощностью дозы в глубинном дозовом распределении пучков протонов? 16. Что такое ―кема‖ и ―терма‖, и как эти понятия связаны с поглощенной дозой? 17. Охарактеризуйте модель Бортфельда для расчета глубинного дозового распределения, создаваемого пучком протонов. 18. Как связан пробег протонов в среде с их энергией? 19. Что такое виртуальный эффективный источник протонов? 20. Как рассчитать необходимую толщину ограничителя пробега протонов? 21. Какая связь существует между толщиной ограничителя пробегов и размером виртуального источника протонов? 22. Почему рассеяние протонов в модификаторе пучка влияет на радиальную светимость пучка и как можно оценить этот эффект? 23. Охарактеризуйте основные особенности алгоритма тонкого луча протонов. 24. Охарактеризуйте основные особенности алгоритма широкого пучка протонов. 25. Назовите основные этапы преобразований в методе аналитического расчета дозы от протонов с учетом негомогенностей.

104

26. В чем состоят уточнения модели Улмера, вносимые в расчет разных характеристик протонных пучков? 27. Как проводится учет ядерных взаимодействий и флуктуации энергии в модели Улмера? 28. Как и почему изменяется флюенс первичных протонов вдоль пробега протонов в среде? 29. Назовите особенности применения метода Монте-Карло к расчету доз от пучков протонов. 30. Какие способы применяются для повышения быстродействия алгоритмов в методе Монте-Карло при расчете доз от клинических пучков протонов? 31. Чем отличаются дозовые распределения создаваемые в воде протонами и ионами? 32. В чем достоинства и недостатки применения в ЛТ пучков ионов по сравнению с пучками протонов?

Список литературы 1. Radju M.R. Heavy particle radiotherapy. New York: Academic, 1980. P. 188 – 251. 2. Wilson R.R. Radiological use of fast protons // Radiology. V. 47. 1946. P. 487 – 491. 3. Tobias C.A. et al. Irradiation hyposectomy and related studies using 340 MeV protons and 190 MeV deuterons // Peaceful Uses of Atomic Energy. v.10. 1956. P. 95 – 96. 4. Кленов Г.И., Хорошков И.С. Развитие протонной лучевой терапии в мире и в России.// Мед. Физика. № 3(27) и 4 (28), 2005. С. 16 – 23 и 5 – 23. 5. Fippel M., Soukup M. A Monte Carlo calculation algorithm for protоn therapy // Med. Phys. V. 31 (8). 2004. P. 2263 – 2273. 6. Беспалов В.И. Взаимодействие ионизирующих излучений с веществом. Учебное пособие. Томск, 2006. 7. Mazal A. Proton beams in radiotherapy // In: handbook of radiotherapy physics / Eds. P. Mayles, A. Nahum, J-C Rosenwald. P. 1005 – 1032. Taylor&Francis Group. 2007.

105

8. Stopping powers and ranges for protons and alfa particles / ICRU-Report 49. 1993. 9. Russel K.R., Grusell E., Montelius A. Dose calculation in proton beams: range straggling corrections and energy scaling // Phys. Med. Biol. V. 40. 1995. P. 1031 – 1043. 10. Photon, electron, proton and neutron interaction data for body tissues / ICRU-Report 46, 1992. 11. Nuclear data for neutron and proton radiotherapy and for radiation protection / ICRU-Report 63, 2000. 12. Arndt R.A., Strakovsky I.I., Worman R.L. Nucleon-nucleon elastic scattering to 3 GeV // Phys. Rev. 2000. C. 62, 034005. 13. Agostinelli S. et al. GEANT4 – a simulation toolkit // Nucl. Instrum. Methods Phys. Res. A 506. 2003. P. 250 – 303. 14. Briesmeister J.F. MCNP – a general Monte Carlo N-particle transport code // Report No La-12625-M. Los Alamos National Laboratory. 1997. 15. McLane V. et al. ENDF-102 Data formats and procedures for evaluated nuclear data file ENDF-6 // Technical report BNL-NCS44945/04-Rev. Brookhaven National Laboratory, National Nuclear Data Centre, (Upton, NY, USA, 1997). 16. Kats M.M. Compact and non expensive systems for transport proton and ion beams between of medical accelerator and fixated horisontally patient at many directions // Report on RuPAC 2008. Zvenigorod, Russia, 2008 17. Кац М.М. Развитие центров терапии пучками протонов и ионов. Обзор // Медицинская физика. Т. 2. 2005. С. 25 – 39. 18. Chu W.T. et al. Performance specifications for proton medical facility // LBL-33749 UC-000. Lawrence Berkeley Laboratory University of California. 1993. 19. Gottschalk B. Passive beam spreading in proton radiation therapy. Draft // In: http://huhepl.harvard.edu/~gottschalk / BGDocs. 2004. 20. A.M. Koehler, R.J. Schneider, J.M. Sisterson, ―Range modulator for proton and heavy ions,‖ Nucl. Instrum. Methods, v. 131, p. 437 – 440, 1975.

106

21. Хорошков В.С. и др. Спиральный гребенчатый фильтр,‖ Препринт ИТЭФ. М., Атоминформ. 1986. С. 86 – 149. 22. Keller A.M., Hahn K., Rossi H.H. Intermediate dosimetric quantities // Radiat. Res. V. 130. 1992. P. 15 – 25. 23. Bortfeld T. An analytical approximation of the Bragg curve for therapeutic proton beams // Med. Phys. V.24 (12). 1997. P. 2024 – 2033. 24. Berger M.J. Penetration of proton beams trough water I. Depthdose distribution, spectra and LET distribution // Report NISTIR 5226, National institute of standards and technology, physics laboratory, (Gaisersburg, 1993). 25. Evans R.D. The Atomic Nucleas / (Robert E. Krieger, Malabar, FL, 1982). 26. ICRU Report 49: Stopping powers and ranges for protons and alpha particles. (Bethesda, MD, 1993). 27. Janni F.J. Proton range-energy tables, 1 keV – 10 GeV // At. Data Nucl. Data Tables. V. 27. 1982. P. 147 – 339. 28. Lee M., Nahum A.E., Webb S. An empirical method to build up a model of proton dose distribution for a radiotherapy treatment planning package // Phys. Med. Biol. V. 38. 1993. P.989 – 998. 29. Bethe H.A., Askhin J. Passage of radiations through matter // In: Experimental Nuclear Physics. V. 1, edited by E. Segre (Wiley, New York, 1953). 30. Abramowitz M., Stegun I.A. Eds. Handbook of Mathematical Functions (Dover, New York, 1972). 31. Chu W.T., Luedewigt B.A., Renner T.R. Instrumentation for treatment of cancer using proton and light-ion beams // Rev. Sci. Instrum. V. 64. 1993. P. 2055 – 2122. 32. Larsson B. Pre-therapeutic physical experiments with high energy protons // Br. J. Radiol. V. 34. 1961. P. 143 – 151. 33. Gardey K.U. A pencil beam model for proton therapy – treatment planning and experimental results // Ph D. thesis, Universitat Heidelberg. 1996.

107

34. Scheid S. Spot-scanning mit protonen: experimentelle resultate und therapieplanning // Ph D. thesis, ETH Zurich. 1993. 35. Petti P. Differential-pencil-beam dose calculations for charged particles // Med. Phys. V.19. 1992. P. 137 – 149. 36. Hong L. et al. A pencil beam algorithm for proton dose calculations // Phys. Med. Biol. V. 41. 1996. P. 1305 – 1330. 37. Gottschalk B. et al. Multiple Coulomb scattering of 160 MeV protons // Nucl. Instrum. Method. B 74. 1993. P. 467 – 490. 38. Hogstrom K.R., Mills M.D., Almond P.R. Electron beam dose calculations // Phys. Med. Biol. V. 26. 1981. P. 445 – 459. 39. Deasy J.O. A proton dose calculation algorithm for conformal therapy, based on Moliere’s theory of lateral deflections // Phys. Med. Biol. V. 25. 1998. P. 476 – 483. 40. Ciangaru G. et al. Benchmarking analytical calculations of proton doses in heterogeneous matter // Med. Phys. V. 32 (12). 2005. P. 3511 – 3523. 41. Moliere G.Z. Theorie der Streuungscheller geladener teilchen. III //. Die Vielfachstreuung. V. A 10. 1955. P. 177 – 211. 42. Kanematsu N. et al. A proton dose calculation code for treatment planning based on pencil beam algorithm // Jpn. J. Med. Phys. V. 18. 1998. P. 88 – 103. 43. Russel K. et al. Implementation of pencil kernel and depth penetration algorithm for treatment planning of proton beams // Phys. Med. Biol. V. 45. 2000. P. 9 – 27. 44. Ulmer W. Theoretical aspects of energy-range relations, stopping power and energy straggling of protons // Rad. Phys. Chem. V. 76. 2007. P. 1089 – 1107. 45. Schaffner B. Proton dose calculation based on in-air fluence measurements // Phys. Med. Biol. V. 53. 2008. P.1545 – 1562. 46. Moyer M.F. Proton therapy // In: Modern technology of radiation therapy: A compendium for medical physicists and radiation oncologists. Ed. by J.Van Dyke / 1999. Wisconsin. Medical Physics Publishing. Chapter 20.

108

47. Slopsena R.L., Kooy H.M. Incorporation of the aperture thickness in proton pencil beam dose calculations // Phys. Med. Biol. V. 51. 2006. P. 5441 – 5453. 48. Schaffner B., Pedroni E., Lomax A. Dose calculation models for proton treatment planning using a dynamic beam delivery system: an attempt to include density heterogeneity effects in analytical dose calculation // Phys. Med. Biol. V. 44. 1999. P. 7 – 41. 49. Szymanowski H., Oelfke U. Two-dimensional pencil beam scaling: an improved proton dose algorithm for heterogeneous media // Phys. Med. Biol. V. 47. 2002. P. 3313 – 3330. 50. Fasso A.,. Ferrari A, Sala P.R. Electron-photon transport in FLUKA: status // In: Advanced Monte Carlo for Radiation Physics, Particle Transport Simulation and Applications, Proceedings of the Monte Carlo 2000 Conference, edited by A. Kling et al. (Lisbon, October 23 – 26, 2000). 51. Fippel M., Soucup M. A Monte Carlo calculation algorithm for proton therapy // Med. Phys. V. 31 (8). 2004. P. 2263 – 2273, 52. Berger M.J. Monte Carlo Calculation of the penetration and diffusion of fast charged particles // Methods in Computational Physics. V. I. edited B. Alder et al./ P. 135 –215 (Academic, New York, 1963). 53. Kawrakow I. Accurate condensed history Monte Carlo simulation of electron transport, I. EGSnrc, the new EGS4 version // Med. Phys. V. 7. 2000. P. 485 – 498. 54. GEANT4 collaboration, Physics Reference Manual, 2003. 55. Sabattier R., Jakel O., Mazal A. High-LET modalities // In: handbook of radiotherapy physics / Eds. P. Mayles, A. Nahum, J-C Rosenwald. P. 1053 – 1067. Taylor&Francis Group. 2007. 56. Gotein M. Trials and tribulations in charged particle radiotherapy // Review. Harvard Medical School. Boston. USA. 2009. 57. Wilkens J.J., Oelfke U. Direct comparison of biologically optimized spread-out Bragg peaks for proton and carbon ions // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. V. 70. 2008. P. 262 – 266.

109

Глава 9. Нейтронная терапия 1. Особенности нейтронной терапии При использовании редко ионизирующей радиации (γ- и β-излучения) терапевтический интервал (разность между дозой в опухоли и дозой в прилегающих к опухоли нормальных тканях или критических органах) нередко оказывается очень узким, что уменьшает вероятность излечения опухоли без развития осложнений [1]. На эффективность традиционного облучения влияет степень оксигенации тканей, которая характеризуется кислородным отношением (КО). Различные варианты использования плотно ионизирующих излучений позволяют в значительной степени решить эту проблему, поскольку для излучения с высокими значениями ЛПЭ этот эффект практически нивелируется [1, 2]. Основными процессами взаимодействия нейтронов при их транспорте в веществе являются, как известно, упругое и неупругое рассеяние на ядрах атомов и поглощение, наиболее существенное в области низких энергий. В случае облучения биологических тканей быстрыми нейтронами почти вся их энергия передается ядрам отдачи водорода (протонам), углерода, азота и кислорода. Причем на долю первых приходится 70 – 80 % от всей поглощенной энергии. Эти ядра отдачи из-за большой массы (по сравнению с электронами) являются заряженными частицами с большими ЛПЭ. Поэтому интерес к использованию нейтронов в лучевой терапии онкозаболеваний возник достаточно давно. В настоящее время в нейтронной терапии можно выделить три направления: а) дистанционная лучевая терапия быстрыми нейтронами; б) нейтронная брахитерапия; в) нейтрон-захватная терапия. Рассмотрим их особенности, уделяя большее внимание вопросам дозиметрического планирования.

110

2. Дистанционная терапия быстрыми нейтронами 2.1. История развития и радиобиологические особенности Первые попытки использования пучков быстрых нейтронов для лечения рака были предприняты Р.Стоуном [3] в Лоуренсовской Лаборатории (Бэркли, США) в 1938 г., т.е. через шесть лет после открытия нейтрона Д. Чадвиком. Эти попытки были прекращены после серии серьезных неудач в 1942 г. И только в 1956 г. группа ученых в госпитале Хаммерсмис (Лондон), проводя исследования с излучениями, имеющими высокое ЛПЭ, снова заинтересовалась быстрыми нейтронами. Их целью было использовать уменьшение кислородного отношения (КО), наблюдаемого в экспериментах с культурами тканей при облучении их нейтронами по сравнению с фотонным облучением. Под понятием ―КО‖ понимается отношение дозы, требуемой для возникновения определенного биологического эффекта при облучении в условиях гипоксии, к дозе, создающей такой же эффект в условиях оксигенации. В результате исследований было показано [4] следующее: • гипоксические клетки существуют в большинстве, но не во всех опухолях; • эти клетки имеют КО ~ 3 и являются относительно радиорезистентными к традиционным формам лучевой терапии; • нейтроны уменьшают КО приблизительно до 1,6, давая, таким образом, фактор терапевтического выигрыша (ФТВ), равный ~ 1,9; • такое высокое значение ФТВ у нейтронов должно, в теории, привести к более высокой эффективности нейтронного облучения по сравнению с фотонным для большинства опухолей. Однако ценность этого оптимистического вывода относительно преимущества нейтронного терапии (НТ) уменьшается двумя важными обстоятельствами: а) гетерогенность опухолей осложняет идентификацию пациентов с высоким уровнем гипоксии и делает трудным отбор пациентов для нейтронной терапии; б) эксперименты с животными продемонстрировали, что при фракционированном облучении имеет место постепенная реоксигенация опухолей, поэтому гипоксия является возможно менее значимой, чем предполагалось ранее, как фактор радиорезистентности опухолей.

111

Кроме выше отмеченных, у НТ были обнаружены еще два преимущества перед фотонным облучением. Первое – репарация сублетальных повреждений при НТ менее эффективна, чем при фотонном облучении, из-за большего числа двойных разрывов ДНК. Следовательно, гибель клеток более вероятна при одной и той же дозе. Этот эффект является отражением более высоких значений ЛПЭ при облучении быстрыми нейтронами и количественно выражается с помощью коэффициента относительной биологической эффективности (ОБЭ), который в лабораторных условиях имеет значение от 2 до 3. Осложняющим фактором, однако, выступает то, что ОБЭ нейтронов имеет более высокое значение, чем для фотонов при облучении также и нормальных клеток. Поэтому данное преимущество выглядит достаточно сомнительным, особенно при рассмотрении поздних осложнений в нормальных тканях и органах, вызванных облучением. Кроме того, ОБЭ нейтронов может довольно широко варьироваться для различных нормальных тканей, поэтому выбор среднего значения ОБЭ при планировании НТ часто представляет компромисс между эффективностью облучения мишени и недопущением осложнений в нормальных тканях [4]. Это обстоятельство затрудняет сравнение клинических результатов, полученных разными группами при использовании облучения быстрыми нейтронами. Второе преимущество НТ заключается в меньшей зависимости радиочувствительности клеток от фазы клеточного цикла по сравнению с фотонным облучением. Первые попытки применения нейтронов в онкологии осложнялись также отсутствием надлежащего оборудования и аппаратуры. Многие из облучений выполнялись с нейтронами от дейтерийтритиевых генераторов и низкоэнергетических циклотронов. Эти нейтроны имеют глубинные дозовые распределения сходные с таковыми для ортовольтового рентгеновского излучения и гаммаизлучения 137Cs, т.е. у них отсутствует область накопления и, следовательно, эффект щажения кожи. К тому же пучки имели диффузные края и были фиксированы по направлению (горизонтальное или вертикальное). Следовательно, не могло применяться ротационное облучение. Проблему сравнения и обобщения клинических результатов затрудняло также существенное различие в характеристиках пучков нейтронов в разных институтах. Имея в виду данную ситуацию, Национальный институт рака США инициировал и

112

спонсировал обсуждение проблем НТ. По итогам обсуждения Холл [5] сформулировал следующие требования к нейтронным клиническим установкам: • мощность дозы – достаточно высокая, чтобы время облучения не превышало нескольких минут, что соответствует плотности потока быстрых нейтронов на выходе пучка не меньше, чем (3 – 5)∙108 см-2с-1; • глубинное дозовое распределение – такое же, как у мегавольтных пучков тормозного излучения; • геометрия облучения – изоцентрическая; • местоположение – внутри или рядом с большим медицинским центром. В настоящее время в мире более 20 центров занимаются исследованиями в области дистанционной НТ онкологических больных. Нейтронное облучение применено для лечения более чем 30000 больных [6]. Доказана более высокая эффективность нейтронов для лечения пациентов с различными видами сарком, опухолями слюнных желез, головы и шеи, молочной железы, легкого и некоторыми другими новообразованиями. Вместе с тем требуются дальнейшие клинические исследования для решения вопроса о роли и месте в онкологии дистанционной лучевой терапии пучками быстрых нейтронов. В России клинические испытания терапии быстрыми нейтронами проводятся в трех научных центрах – в Обнинске, Томске и Снежинске. В каждом из этих центров для генерации нейтронов и лечения реализуются свои подходы. Особенно большой опыт накоплен в г. Обнинске в рамках сотрудничества Медицинского радиологического научного центра РАМН и Физико-энергетического института. В частности, разработан оригинальный подход, предусматривающий сочетанную фотон-нейтронную терапию с вкладом нейтронов в дозу радикального курса 20 – 40 % (с учетом ОБЭ). Такой метод позволяет сохранить многие выгоды чисто нейтронного облучения и избежать или ослабить его недостатки [1]. 2.2. Генерация пучков быстрых нейтронов В большинстве центров дистанционной НТ быстрые нейтроны получают с помощью низкоэнергетических циклотронов или нейтронных генераторов. Для этого используются ядерные реакции,

113

идущие при облучении мишеней из дейтерия, трития, лития и бериллия пучками протонов и дейтронов. В качестве примера таких реакций можно указать следующие: T(d,n)4He; D(d,n)3He; T(p,n)3He; 9Be(d,n)10B; 9Be(d,n,p)9Be; 7Li(p,n)7Be. В новых нейтронных установках, созданных на базе ускорителей протонов, чаще других используется реакция (9.1) p 9 Be  n 9 B 1,85 МэВ. Спектральное распределение рождающихся нейтронов, а, следовательно, и качество пучков сильно зависит от выбранной реакции, энергии бомбардирующих частиц, конструкции мишени, фильтрации и коллимации пучков и от направления вылета нейтронов из мишени. Например, реакция T(d,n)4He экзоэнергетична, т.е. идет с выделением энергии, Q = 17,586 МэВ. Из-за большого Q энергия нейтрона мало чувствительна к углу вылета в области малых энергий дейтронов(Ed). При Ed = 200 кэВ нейтроны, вылетающие под разными углами, имеют энергию En =14,1  0,98 МэВ, т.е. близки к моноэнергетическим. Результирующий спектр пучка на нейтронной установке в университетской клинике г. Ессен (Германия), где протоны, ускоренные до энергии 13,3 МэВ, направляются на мишень из бериллия (реакция (9.1)), имеет непрерывное распределение со средней энергией 5,5 МэВ и максимальной 18 МэВ [7]. Этот спектр, измеренный по времени пролета в работе [8], показан на рис. 9.1. В Национальном ускорительном центре в Южной Африке для получения нейтронов применяется та же реакция (9.1), но протоны ускоряются до энергии 66 МэВ, а толщина бериллиевой мишени соответствует поглощению в ней 40 МэВ. В результате спектр пучка нейтронов, генерируемый в этом центре, получается существенно более жестким (рис. 9.2). Применение фильтрации и перемещение точки детектирования в водном фантоме за пределы прямой видимости заметно изменяют спектр нейтронов (см. рис. 9.2).

114

Рис. 9.1. Нейтронный спектр пучка быстрых нейтронов на установке в PTB (г. Ессен, Германия), генерируемых в результате реакции d(13,3 МэВ) + 9Be [7]

Рис. 9.2. Спектральное распределение нейтронов, генерируемых с помощью реакции (9.1), для поля 10  10 см2 на оси пучка и на расстоянии 35 см от оси в водном фантоме при различной фильтрации (HF1 – фильтр состоит из железа толщиной 0,8 см и полиэтилена толщиной 2,5 см ) [9]. Спектры измерены с порогом 3,5 МэВ, в области энергий < 5,0 МэВ применена экспоненциальная экстраполяция

115

Приведенные данные демонстрируют, насколько сильно различаются энергетические спектры в разных центрах, использующих для лечения онкозаболеваний пучки быстрых нейтронов. В то же время глубинные и профильные дозовые распределения и ОБЭ при НТ существенным образом зависят от спектра пучка. Поэтому при разработке систем дозиметрического планирования очень важно иметь детальную информацию о спектрах нейтронов во всем облучаемом объеме. Следует отметить, что по разным причинам в настоящее время явно недостаточно используется для НТ потенциал существующих ядерных реакторов, обладающих большой мощностью дозы, высокой стабильностью и малой расходимостью нейтронных пучков, возможностью изменения характеристик пучков с помощью различных фильтров. В мире только две клиники располагают клиническим опытом использования исследовательских реакторов для терапии быстрыми нейтронами: Медицинский радиологический научный центр РАМН (МРНЦ РАМН) в г. Обнинск и Клиника лучевой терапии и радиологической онкологии Технического университета г. Мюнхен [6]. Таблица 9.1 Энергетическое распределение плотности потока нейтронов на выходе медицинского пучка реактора ВВРц (ГНЦ ФХИ, г. Обнинск), φ(E)∙10-9 н/см2с [10] Диапазон энергии

Экспериментальные данные

<0,4 эВ 0,4 ÷ 60 эВ 0,4 ÷ 320 эВ 0,4 ÷ 400 эВ 60 эВ ÷ 0,56 МэВ 400 эВ ÷ 0,56 МэВ > 0,56 МэВ > 1,43 МэВ 1,43 ÷ 2,5 МэВ > 2,5 МэВ

3,23  0,1 0,405  0,04 0,516  0,06 0,623 1,309  0,14 0,471 1,125  0,08 0,597  0,05 0,482 0,115  0,004

Результаты расчета по программе MCNP 1,6 0,36 0,46 0,48 0,85 0,70 1,1 0,75 0,35 0,40

До 2002 г. НТ в МРНЦ проводилась на горизонтальном пучке реактора БР-10 со средней энергией нейтронов в пучке около 1

116

МэВ. В настоящее время разработан проект и выполнена большая часть работ по созданию медицинского блока на водо-водяном реакторе ВВРц филиала НИФХИ им. Карпова (г. Обнинск) мощностью 10 МВт. Спектральное распределение нейтронов медицинского пучка этого реактора представлено в табл. 9.1 [10]. Так как в мире действует ограниченное число центров, применяющих НТ, а характеристики нейтронных пучков (в особенности спектр) сильно различаются между собой, то разработка достаточно универсальных систем дозиметрического планирования НТ оказалась коммерчески невыгодной. Поэтому такие системы создаются для каждой облучательной установки индивидуально. 2.3. Фантомы в клинической нейтронной дозиметрии В отличие от фотонов и электронов сечения взаимодействия нейтронов с веществом сильно зависят как от атомного номера, так и от атомного веса изотопов. По этой причине создание фантомов, адекватных телу человека со всеми его органами и возрастными и половыми особенностями, с точки зрения дозовых распределений, создаваемых пучками нейтронов, является сложнейшей проблемой. С другой стороны, с помощью физического инструментария вообще невозможно отследить биологические процессы, возникающие в биологических тканях при поглощении энергии, тем более дать точный прогноз реакций организма. Вместе с тем, без предварительных фантомных исследований невозможно функционирование лучевого лечения онкозаболеваний быстрыми нейтронами. 2.3.1. Фантомные материалы Выход из выше описанных трудностей лежит в ограничении круга задач, решаемых в экспериментах с фантомами. В первую очередь, в таких экспериментах требуется получить пространственное распределение поглощенной энергии аналогичное тому, которое имеет место в биологической системе. Для этого фантомы необходимо изготовлять из тканеэквивалентных по физическим свойствам материалов. Требование тканеэквивалентности по отношению к поглощенной дозе приводит к двум различным реализациям фантомов в соответствии с дозиметрическими целями.

117

Первое, для абсолютной дозиметрии желательно применять фантомный материал (ФМ), в котором физические взаимодействия приводят к такому же измеряемому сигналу, какой имел бы место в ткани. Хотя, в принципе, возможно введение поправок на различие в свойствах материалов, однако такая методика может быть трудоемкой и неточной. В нейтронной дозиметрии желательно иметь в ФМ такой же спектр вторичных частиц, какой создается в ткани. В этом случае будет получена такая же ионизация, какая имеет место в биологической системе. Предпосылкой такого свойства является идентичность элементного состава ткани и тканеэквивалентного (ТЭ) ФМ. В литературе описано некоторое количество ТЭ материалов, удовлетворяющих этому требованию [11,12]. При создании ТЭ ионизационных камер широкое распространение получил проводящий пластик А-150. ТЭ жидкости, предложенные в работах [13,14], рекомендованы как стандартные ФМ в США для измерения изодоз. Второе, для клинической дозиметрии необходимо, чтобы в ФМ формировалось пространственное дозовое распределение, эквивалентное таковому в ткани внутри всего облучаемого объема. Разнообразие задач клинической дозиметрии диктует использование различных фантомов, которые по практическим причинам часто состоят из различных материалов. Все эти материалы должны иметь относительное дозовое распределение, эквивалентное дозовому распределению в мышечных тканях. При измерении базовых величин таких, как глубинные дозовые распределения, стандартные изодозовые кривые и др., необходимые для функционирования систем планирования нейтронного облучения, фантомы заполняются или ТЭ жидкостями (США) или водой (Европа). Фантомы с нерегулярными поверхностями и твердые калибровочные фантомы изготовляются из твердых материалов. При верификации планов облучения, особенно в случае применения многопольного облучения или динамических полей необходимо иметь твердые фантомы, которые удобны для одновременного размещения набора детекторов. Для этого изготовляются так называемые антропоморфные фантомы, в той или иной степени повторяющие формы ―типичного‖ человека и имеющие реалистические негомогенности [15].

118

Таблица 9.2 Характеристика фантомных материалов для нейтронной дозиметрии [17] Материал Вода

Состояние Жидкое

ТЭ жидкости

А-150

Твердое

Материал Алдерсона. AFWL. Пластинат

Твердое

Плексигласс. Полистерен. Полиэтилен

Твердое

Положительные свойства Разумная ТЭ. Стандартный ФМ для сравнительной дозиметрии в Европе. Подходит для быстрых серийных измерений дозовых распределений в стандартном кубическом фантоме Хорошая ТЭ Стандартный ФМ для сравнительных измерений в США. Те же, что и у воды Хорошая ТЭ в области накопления дозы. Стандартный стеночный материал для ионизационных камер. Применимость для одновременного облучения набора детекторов Антропоморфные фантомы с реалистическими неоднородностями. Применимость для одновременного облучения объединения детекторов Низкая стоимость. Легкость в формировании нерегулярных форм. Применимость для одновременного облучения сборки детекторов

119

Отрицательные свойства Трудности при конструировании фантомов с нерегулярными поверхностями и с негомогенностями. Использование только в вертикальном положении Те же, что и у воды

Типовое применение Измерение стандартных дозовых распределений. Взаимное сравнение

Высокая стоимость. Пространственное распределение дозы не эквивалентно таковому в мягкой ткани

Конструирование ионизационных камер. Измерение дозы с ТЭ спектром вторичных частиц

Высокая стоимость. Неточная ТЭ. Имеются фантомы только для стандартных форм пациентов Плохая ТЭ. Машинное изготовление сложных форм очень проблематично

Верификация систем планирования для стандартных условий

То же, что и у воды

Твердые фантомы для воспроизводимиго позиционирования

Таблица 9.2 (продолжение) Материал Воск

Состояние Легкоплавкость

Положительные свойства Низкая стоимость. Создание нерегулярных форм с помощью плавки. Применимость для одновременного облучения сборки детекторов

Отрицательные свойства Плохая ТЭ. Ограниченная механическая и термическая стойкость

Типовое примение Фантомы индивидуальной формы для планирования облучения для конкретного пациента

Однако типовые антропоморфные фантомы в нестандартных ситуациях и геометриях тоже могут не подходить для верификации дозиметрических планов. В этом случае приходится на месте изготовлять фантомы специальной формы и со специфическими негомогенностями. Для этого применяются такие легкоплавкие материалы, как воск и различные смолы [16]. Таким образом, на практике приходится сталкиваться с разнообразными требованиями к свойствам ФМ, которые трудно удовлетворить одним каким-либо материалом. В табл. 9.2 приводится список наиболее употребительных тканеэквивалентных ФМ и их краткая характеристика по отношению к клинической нейтронной дозиметрии. В табл. 9.2 представлены физические свойства ФМ, которые, главным образом, ответственны за дозовые распределения от нейтронов. Во всех материалах весовой вклад водорода, большая величина сечения которого ответственна за наиболее заметный вклад в поглощенную дозу, приблизительно равен 10 %. Сумма весовых долей C, N и O составляет приблизительно 90 %, что примерно соответствует стандартной мышечной ткани. Только для простых ФМ (Perspex, полиэтилен и полистирол) содержание водорода отличается от мышечной ткани более, чем на 2 %. В твердых ФМ количество С и О взаимно поменялось по сравнению с мышечной тканью. Однако это не вызывает серьезных изменений в распределении нейтронной дозы, так как сечения C, N и O похожи. Рассчитанные значения ―кермы отношения‖ для всех ФМ отличаются   25 %. На рис. 9.3 показаны экспериментальные центрально-осевые процентные распределения (ЦОПР) полной дозы и дозы от вторичных фотонов в разных ФМ для поля 10  10 см2 и d(14)Be нейтро-

120

нов [17]. Все величины нормированы на максимальную полную дозу для каждого ФМ. Погрешность результатов для полной дозы равна  1,25 %, а для фотонной –  2,5 %.

Рис. 9.3. ЦОПР

Dt /Dtmax и D / D max в воде (●), ТЭ жидкости (■), A-150 пла-

стике (▼), Alderson пластике (○), AFWL Plastinaut (◊), Perspex (□), воске +парафине (∆), полиэтилене (  ) и полистероле (◊) для поля 10  10 см2 , расстояние мишень-поверхность фантома MSD =125 см для d (14)Be нейтронов [17]

На рис. 9.4 эти же данные для полной дозы представлены в виде отношения дозы в ФМ к дозе в воде для полей разных размеров. Для небольших глубин кривые ЦОПР почти идентичны. Заметное различие начинается с глубины  5 см. Для Alderson пластика различие в ЦОПР для поля 10  10 см2 может быть объяснено влиянием негомогенностей, моделирующих легкие. Заметная разница для разных ФМ наблюдается также для отношения дозы от

121

вторичного гамма-излучения к нейтронной дозе (рис. 9.5). В то же время внеосевые отношения нейтронных доз хорошо совпадают для всех рассмотренных ФМ (рис.9.6).

Рис. 9.4. Центрально-осевые дозовые распределения в виде отношений DФМ / DH2O для полей 5  5 (a) и 10  10 см2 (b) при MSD = 125 см. Обозначение материалов такое же, как и на рис. 9.3 [17]

122

Рис. 9.5. Зависимость отношения дозы, создаваемой вторичным γ-излучением, к нейтронной дозе от глубины в фантоме для поля 10  10 см2 при MSD = 125 см. Обозначение материалов такое же, как и на рис. 9.3 [17]

Рис. 9.6. Зависимость внеосевых отношений полных доз Dt (x,z)/Dt( 0,z) от расстояния до оси пучка в воде (●), ТЭ жидкости (■), A-150 пластике (▼) для поля 10  10 см2, MSD = 125 см для трех разных глубин [17] . Нейтроны реакции d (14)Be

123

2.3.2. Преобразование дозовых распределений Для преобразования дозовых распределений нейтронов, измеренных в ФМ плотностью ρ, к стандартному (ссылочному) ФМ с плотностью ρ0 МКРЕ рекомендует [11] масштабировать глубину z точки измерения к глубине z  в ссылочном (опорном) материале: (9.2) z   ( 0 / ) z . Чтобы компенсировать разное геометрическое ослабление нейтронов в точках z и z  , предлагается [11] использовать закон обратных квадратов. В этом случае скорректированное значение дозы будет равно:

D( z)  D( z )

( MSD  z )2 . [ MSD  (  /  0 ) z ]2

(9.3)

Результаты такого преобразования, примененные к распределениям полной дозы и дозы от вторичного гамма-излучения для поля 10  10 см2 в работе [17], показаны на рис. 9.7. Для большинства материалов после подобного преобразования наблюдается некоторое улучшение согласия. Однако расхождения между дозовым распределением в воде и трансформированными распределениями для полиэтилена и воска увеличиваются. Следовательно, данную методику нельзя считать универсальной. Лучшее согласие наблюдается, если для масштабирования глубин применить эмпирические коэффициенты zH2O/zМ. Эти коэффициенты не зависят ни от глубины, ни от размера поля. Результаты преобразования распределений по этой методике показаны на рис. 9.8. Существование постоянных масштабирующих факторов предсказывалось также ранее в работе [18]. Авторы работы [18] нашли, что дозовые распределения для жидких ТЭ ФМ могут быть масштабированы от одной среды к другой с помощью факторов, которые приближенно равны отношению длин свободного пробега нейтронов λ, взвешенных с весом кермы при усреднении по спектру нейтронов. Численные значения кермы нейтронов были рассчитаны в ряде работ. Различие между результатами разных авторов, как правило, находятся в пределах  3 %. В приложении (табл. П.19) приводят-

124

ся значения кермы нейтронов для биологически важных материалов в интервале энергий от 10-5 до 75 МэВ, взятые из работы [19].

Рис. 9.7. Центрально-осевые процентные распределения полной дoзы дозы от вторичного гамма-излучения

D / D max после

Dt / Dtmax и

преобразований, реко-

мендуемых МКРЕ [11] и выполненных в работе [17] для спектра нейтронов d (14)Be при MSD = 125 cм. Обозначения те же, что и на рис. 9.3 [17]

125

Рис. 9.8. Центрально-осевые процентные распределения полной дoзы дозы от вторичного гамма-излучения

Dt / Dtmax и

D / D max после преобразований с посто-

янными коэффициентами, данными в табл. 9.2 [17] для спектра нейтронов d(14)Be при MSD = 125 cм. Обозначения те же, что и на рис. 9.3 [17]

126

Для материала, составленного из j элементов, имеющих каждый массовую концентрацию ρj (г/см3), длина свободного пробега λ, взвешенная на нейтронную керму, определяется как обратная величина к взвешенному на нейтронную керму макроскопическому поперечному сечению для среды [18]:

1    

 j Na Aj

j

j ,

(9.4)

где Aj – атомный вес элемента j; Na – число Авогадро;  j – взвешенное на нейтронную керму микроскопическое сечение элемента j при усреднении по спектру нейтронов Ф(E): 

j 



j

( E ) ( E )k j ( E ) dE

0

,



 ( E )k

j

(9.5)

( E ) dE

0

где ζj(E) и kj(E) – зависящие от энергии полное поперечное сечение взаимодействия нейтронов и керма для j элемента соответственно. При расчетах значений λ в исследуемых материалах для нейтронов реакции n(14)Be в работе [17] использовались спектры нейтронов, измеренные в воде в работе [16] на глубинах 5,0, 10,0 и 15,0 см. Форма этих спектров в пределах прямой видимости пучка оказалась практически одинаковой, что позволило получить независящие от глубины масштабирующие факторы. Ввиду многих неопределенностей погрешность при расчете значений λ может оказаться достаточно большой. Однако в коэффициент масштабирования входит отношение λ, поэтому окончательная погрешность получается существенно меньше. Значения масштабирующих факторов для пучков, генерируемых в разных реакциях, рассчитаны в работе [18] и приводятся в приложении (табл. П.16) для набора материалов и биологических тканей. Несмотря на все усилия, любая трансформация дозовых распределений от одних ФМ к другим имеет определенную погрешность. Этой погрешности можно избежать, если отказаться от преобразований, выделив отдельные группы ФМ с очень похожими дозовы-

127

ми распределениями. Такие группы для нейтронов реакции n(14)Be представлены в табл. 9.3. Таблица 9.3 Группы ФМ, имеющие близкие дозовые распределения без трансформации для нейтронов реакции n(14)Be [17] Группа

Материалы с близкими дозовыми распределениями Вода, AFWL материал, пластинат, Alderson материал (эквивалент мягкой ткани)

Водяная группа Группа ТЭ жидкости Группа А-150 пластика

Goodman’s ТЭ жидкость Perspex A-150 пластик Полиэтилен Смесь воска и параффина

2.4. Методы расчета доз от быстрых нейтронов Выше отмечалось, что в настоящее время ввиду относительно небольшого количества центров, применяющих облучение пучками быстрых нейтронов, и существенного различия в характеристиках пучков, используемых в разных центрах, отсутствуют универсальные коммерческие системы дозиметрического планирования для дистанционного облучения быстрыми нейтронами. Каждый центр создает свою собственную систему, предназначенную для расчета доз на конкретной облучающей установке. Рассмотрим основные методы и алгоритмы, используемые или предлагаемые для расчета дозовых распределений, создаваемых клиническими пучками нейтронов. 2.4.1. Эмпирические модели Эмпирические модели для расчета доз от клинических пучков используются в большинстве систем дозиметрического планирования нейтронного облучения (СДПНО). Некоторые из них описаны в литературе, в частности, СДПНО, созданная для нейтронного облучателя в клинике университета г. Ессен (UKE, Германия), довольно подробно описывается в работах [7,8,23,24]. В этих работах, фактически, представлены две эмпирические модели. Одна основа-

128

на на обработке экспериментальных данных, а вторая модель – на обработке результатов расчета. 2.4.1.1. Эмпирическая модель тонкого луча, основанная на экспериментальных данных В UKE нейтронный пучок транспортируется к пациенту через систему коллиматоров, выполненных в виде вставок, позволяющих создавать 14 различных размеров полей от 5 5 до 10  10 см2. Расстояние между мишенью (источником) и изоцентром равняется 125 см. Величины абсолютных нейтронной Dn и гамма Dγ доз были измерены и табулированы в соответствии с методом двойного детектора, рекомендованного Европейским протоколом для дозиметрии нейтронов в дистанционной терапии [25]. Эти данные позволяют определять полную дозу для любых размеров полей в воде. Для упрощения расчетов пространственных распределений доз и изодозовых кривых экспериментальные результаты были аппроксимированы аналитическими функциями. На основе этой аппроксимации создана эмпирическая модель для расчета доз, которую авторы [7] назвали эмпирической моделью тонкого луча. Следует отметить, что под термином ―тонкий луч‖ авторы понимают не мононаправленный пучок с бесконечно малым поперечным сечением, как это традиционно принято в радиационной физике, а расходящийся пучок, начало которого находится в центре бериллиевой мишени. Однако принимая во внимание, что SSD (РИП) = 125 см, а размеры поля не превышают 20  20 см2, его можно считать близким к мононаправленному. В соответствии с моделью полная доза представляется в виде суммы нескольких компонентов. Доза в произвольной точке (x,y,z), создаваемая каждым компонентом, равна произведению дозы на оси z, D0Dk(z) и фактора Qk(x,y,z), характеризующего зависящее от глубины уменьшение дозы с увеличением расстояния от оси z. Таким образом, расчет полной поглощенной дозы в водном фантоме проводится по следующей формуле:

4  Dt ( x, y, z )  D0  Dk ( z )  Qk ( x, y, z ) ,  k 1  129

(9.6)

где D0 – полная поглощенная доза в референсной (опорной) точке (поле 10  10 см 2 , глубина 5 см); Dk(z) – относительная величина поглощенной дозы на оси пучка, равная:

 z  2 z Dk ( z )   0   C k ,l exp(  ). Rk , l  z  z 0  l 1

(9.7)

Поперечный профиль поглощенной дозы определяется как сумма четырех функций арктангенса:

  W ( z)  x   W ( z)  x  Qk ( x, y, z )  Bk ( z ) arctan    arctan      B ( z ) B ( z ) k k        L( z )  y   L( z )  y    arctan  (9.8)   arctan   ,   B ( z ) B ( z )  k   k  

где W(z) – ширина поля в x направлении; L(z) – длина поля в направлении y. Кроме того, факторы Bk(z) определяются из выражения:

 z  Bk ( z )  [ B1k  B2 k z ]1  B3k exp(  ) . B4 k  

(9.9)

В математическом формализме, используемом в модели тонкого луча в работе [7], уравнение (9.6) можно выразить в матричном виде: Dt ( x, y, z )  D0  D( z )  S ( x, y, z ) , (9.10) где параметры Ckl, Rkl, B1k , B2k, B3k, B4k являются компонентами матриц. Для нейтронной установки в UKE отдельные компоненты матриц определяются из следующих уравнений:

2,857  2,523  10  2  C 4,659  10  2  7,370  10  4

0 0  3,310  10  2  5,801  10  4

130

  .   

(9.11)

u 7,388 см 7 ,766 см u R 11,226 см 4,646 см  18,408 cм 4,901 cм 2,230 см  1,161 см   B1   0,495 см    11,45 см  0,237  1,000   B3   0    0 

  .   

(9.12)

0  0,145   B2   0    0,010

(9.13)

0,034 см 1,303 см B4   u  u

   ,   

(9.14)

где u– произвольное число не равное нулю. На рис. 9.9 приводится пример сравнения результатов расчета по эмпирической модели тонкого луча с экспериментальными данными для размера поля 10  10 см2 и SSD = 125 см. 2.4.1.2. Эмпирическая модель тонкого луча, основанная на расчетных данных Дозовые распределения, создаваемые на нейтронной установке в UKE, были также смоделированы с помощью метода Монте-Карло [7,8]. Авторами были созданы программы, которые, фактически, рассчитывали дозовые распределения, создаваемые ТЛ быстрых нейтронов в водном фантоме. Однако результаты расчетов были представлены не для дозового ядра ТЛ, а для таких же расходящихся пучков, как и в их эмпирической модели ТЛ, основанной на экспериментальных данных. Геометрия этих данных следующая: начало пучков размещается в мишени на расстоянии SSD = 125 см от водного фантома; геометрическая ось пучков нормальна к поверхности фантома; на поверхности фантома пучки создают квадратные поля размерами от 5  5 до 20  20 см2 (14 по-

131

лей). Расчеты проводились для моноэнергетических нейтронов в интервале от 0,25 до 17,25 МэВ с шагом 0,5 МэВ.

Рис. 9.9. Сравнение результатов расчетов доз по эмпирической модели тонкого луча (сплошные кривые) с экспериментальными данными (точки) для дозовых профилей вдоль оси x (y = 0) для поля 10  10 см2 и SSD = 125 см [7]

132

Рис. 9.10. Глубинные зависимости полной дозы и доз, создаваемых первичными и рассеянными нейтронами, в воде для энергии нейтронов 5,25 МэВ и размера поля 10  10 см2 (а) и зависимость дозового вклада, создаваемого рассеянными нейтронами в воде, от размера поля на глубине 5 см (б) [8]

Отдельно рассчитывались дозы, создаваемые при первичном взаимодействии нейтронов и создаваемые рассеянными нейтронами. Доза от первичного взаимодействия разделялась на дозу от первичного взаимодействия с водородом и дозу от первичного взаимодействия с кислородом. В качестве примера, на рис. 9.10,а, показано глубинное распределение отдельных составляющих полной дозы, а на рис. 9.10,б – зависимость дозы, создаваемой рассеянными нейтронами, от размера поля. Результаты своих расчетов авторы работы [8] аппроксимировали аналитическими выражениями. Для глубинного распределения

133

дозы, обусловленной первым взаимодействием, ими предложено следующее выражение:

D p ( z) 

z 02 D p 0 exp(  z / ) , ( z 0    z ) 2

(9.15)

где z0 = SSD = 125 см; z – глубина в фантоме; Dp0 – начальное значение глубинной дозовой кривой; λ – длина релаксации нейтронов; α и β – эмпирические параметры, характеризующие влияние расстояния до источника на первичную дозу. Отметим, что величина первичной дозы не зависит от размера поля. Значения параметров α и β для водорода равняется α = =0,663  0,007 см, β = 0,800  0,015 и для кислорода α = =0,178  0,002 см, β = 0,224  0,005. Аппроксимационное выражение для дозы, создаваемой на оси пучка рассеянными нейтронами, имеет вид:

z02 z z [ DS 1 exp(  )  DS 2 exp(  )], (9.16) 2 ( z0    z )  S1  S 2 где α и β – эмпирические параметры, зависящие от энергии нейтронов и размера поля; DS 1 , DS 2 , S1 , S 2 – начальные значения экспоненциальных зависимостей и длины релаксации, соответственно, зависящие от энергии нейтронов и размера поля. Зависимость α и β от энергии нейтронов выражается следующими формулами:   0,808(см)  0,018(см/МэВ)  E(МэВ) ; (9.17) (9.18)   0,029  0,0007(1 / МэВ) E(МэВ).

DS (z ) 

Эти параметры зависят также от размера поля (табл. 9.4). Значения DS 1 , DS 2 , S1 , S 2 в зависимости от площади поля

A и энергии нейтронов E определяются из следующих выражений: DS 1 ( E, A)  a S1 ( A)  k ( E ) 2 / 3 , (9.19) 1 DS 2 ( E , A)  DS 1 ( E ), (9.20) 1  a S 2 ( A) S1 ( E, A)  CS1 ( A)  ( E ), (9.21) 134

(9.22) S 2 ( E, A)  CS 2 ( A)  ( E ), где k(E) – керма-фактор; λ(E) – длина релаксации для падающих нейтронов; a S1 , a S 2 , C S1 , C S 2 – подгоночные параметры, зависимость которых от площади поля приводится на рис. 9.11. Таблица 9.4

Значения эмпирических параметров α и β от размера поля Энергия нейтрона, МэВ 0,25 17,25

5  5 см2 α, см β 0,255 0,169 0,813 0,134

10  10 см2 α, см β 0,379 0,087 0,576 0,044

Следует отметить, что эмпирические модели, развитые в работах [7,8], не являются, конечно, универсальными. Они обеспечивают необходимую точность расчета только на нейтронной установке в UKE. Вместе с тем, функциональные зависимости, найденные авторами, могут оказаться достаточно полезными при разработке модулей расчета дозовых распределений в системах дозиметрического планирования на других нейтронных облучателях. 2.4.2. Метод тонкого луча Метод тонкого луча (ТЛ) в его традиционной постановке (см. глава 6, раздел 5) разрабатывался для расчета доз от пучков быстрых нейтронов в работе [26]. В соответствии с алгоритмом ТЛ поглощенная доза в произвольной точке (x,y,z) водного фантома от мононаправленного источника равна:

D( x, y, z )   dΕ  dxdy  Ε ( x , y , z   0)  S

K тл ( E , x  x, y  y , z ) , ( x, y, z )

(9.23)

где  Ε ( x, y, z  0) – флюенс нейтронов с энергией E в произвольной точке на поверхности фантома; K тл ( E , x  x, y  y, z ) – дозовое ядро ТЛ нейтронов с энергией E, представляющее собой пространственное распределение поглощенной энергии в единице объема вблизи произвольной точки (x,y,z), создаваемое точечным

135

моноэнергетическим источником нейтронов, падающим нормально на поверхность водного фантома в точке ( x, y , z  0) , нормированное на один нейтрон источника; ( x, y, z ) – плотность среды

(для воды   1) в точке (x,y,z); S – площадь поля на поверхности фантома.

Рис. 9.11. Зависимость параметров, входящих в уравнения (9.19) – (9.20) от размера поля [8]

Если источник излучения является расходящимся, то в формуле (9.23) появляется дополнительный член (множитель), учитывающий геометрическое ослабление пучка. Обычно этот эффект рассчитывается на основе закона обратных квадратов. В силу круговой симметрии дозовое ядро ТЛ в цилиндрической системе координат зависит только от двух переменных – z (глуби-

136

на в среде вдоль оси ТЛ) и r (расстояние от оси ТЛ). Для убыстрения расчетов при дозиметрическом планировании ядро ТЛ часто предварительно усредняется по спектру пучка. 2.4.2.1. Методика расчета дозового ядра ТЛ в воде Подробные расчеты дозового ядра в воде для ТЛ быстрых и промежуточных нейтронов были выполнены в работе [26] методом Монте-Карло по программе MCNP4C2. Энергия падающих нейтронов задавалась в диапазоне 0,025 эВ – 14,5 МэВ. Весь диапазон разделялся на 28 групп со стандартными границами и однородным энергетическим распределением внутри групп. Под дозовым ядром в работе [26] понимается пространственное распределение поглощенной дозы в полубесконечной водной среде, которое создается тонким лучом нейтронов, нормально падающим на границу среды, нормированное на один падающий нейтрон. В расчетах полубесконечная водная среда аппроксимировалась цилиндрическим водным фантомом высотой 80 см и диаметром 160 см. Тонкий луч нейтронов падал на поверхность вдоль геометрической оси фантома. При проведении расчетов дозовое ядро для каждой i-й группы разделялось на три компоненты: i (9.24) K ТЛ ( z,r )  K Pi ( z, r )  K Si ( z, r )  K Gi ( z, r ) , где K Pi ( z, r ) – вклад в поглощенную дозу, создаваемый вблизи точки (z,r) первичными нейтронами; K Si ( z, r ) – вклад в поглощенную дозу, создаваемый вблизи точки (z,r) рассеянными нейтронами; K Gi ( z, r ) – вклад в поглощенную дозу вблизи той же точки от вторичного гамма-излучения, образующегося при взаимодействии нейтронов с водой. Программа MCNP4C2 не моделирует траектории тяжелых заряженных частиц. При расчете энергопоглощения в ячейках (оценка F6 в программе MCNP4C2) считается, что образующиеся при взаимодействии тяжелые заряженные частицы (в основном, протоны) поглощаются в точке образования. Поэтому в работе [26] определение поглощенных доз проводилось в приближении кермы. Учитывая малость пробегов протонов в этой области энергий, такое приближение является вполне оправданным.

137

При расчетах весь фантом разбивался на кольцеобразные ячейки, границы которых по z и r (кроме первой по r) выбирались так, чтобы различие в значениях кермы для соседних ячеек не превышало 30 %. Радиус центральных ячеек (ближайших к оси тонкого луча) был равен R1 = 0,005 см. Энергопоглощение в этих центральных ячейках связывалось с дозой, создаваемой только при первом взаимодействии нейтронов ТЛ. Это тоже является приближением, однако, учитывая малость R1, вероятность взаимодействия рассеянных нейтронов в центральных ячейках очень мала, поэтому данное допущение практически не влияет на точность расчета кермы. Вместе с тем в силу допущения о локальном поглощении энергии тяжелых заряженных частиц (или их нулевых пробегах) результаты расчета представляют значения кермы первичных нейтронов, усредненные по объему центральных ячеек. Другими словами, в работе [26] не было рассчитано распределение K Pi ( z, r ) по переменной r, поэтому полученные результаты нельзя применять, используя принцип суперпозиции (3.23) для расчета доз от пучков с поперечными размерами, меньшими 2R1. На рис. 9.12 в качестве примера приводится зависимость K Pi (z ) от глубины в водном фантоме z, и на рис. 9.13 – зависимости K Si ( z, r ) и K Gi ( z, r ) от расстояния до оси ТЛ нейтронов r для энергетической группы E  0,2  0,4 МэВ на глубине z = 1 см. Из рис. 9.13 видно, что вклад в дозовое ядро от вторичного гаммаизлучения увеличивается с увеличением r, и на расстоянии r ≥ 17 см начинает превышать вклад от рассеянных нейтронов. Следует отметить, что этот вклад также увеличивается с уменьшением начальной энергии ТЛ нейтронов. 2.4.2.2. Аналитическая аппроксимация дозового ядра ТЛ в воде Результаты численных расчетов для K Si ( z, r ) и K Gi ( z, r ) в работе [26] аппроксимированы аналитическими выражениями вида:

K mi ( z, r ) 

1 N i C j ( z )  exp[ k ij ( z )  r ] ,  r j 1

138

(9.25)

где C ij и k ij – эмпирические коэффициенты для i-й энергетической группы, зависящие от глубины z; m – индекс, принимающий значения S или G; N – число членов в сумме, принятое равным 5.

Рис. 9.12. Зависимость первичной поглощенной дозы, усредненной по объему центральных ячеек, от глубины в водном фантоме для ТЛ нейтронов энергетической группы E = 0,2 – 0.4 МэВ

Рис. 9.13. Зависимость вкладов в дозовое ядро ТЛ рассеянных нейтронов (_____) и вторичного гамма-излучения (- - -) от расстояния до оси ТЛ нейтронов с энергией E = 0,2 – 0.4 МэВ на глубине z = 1 см

139

Значения эмпирических коэффициентов определяли методом наименьших квадратов, минимизируя отклонения результатов расчета определенных интегралов от дозовых ядер, выраженных в форме (9.25) и полученных методом Монте-Карло, по переменной r от 0 до разных значений R. Выбранный вид аппроксимационной формулы (9.25) позволяет при расчете доз от полей произвольной формы свести двойной интеграл по площади поля (9.23) путем триангуляции к сумме одномерных интегралов Зиверта (см. глава 6), которые легко предварительно табулировать. Погрешность расчета доз, создаваемых рассеянными нейтронами и вторичным гаммаизлучением, от полей произвольной формы с использованием дозового ядра ТЛ в форме (9.25) не превышает 3 %. В работе [26], как отмечалось выше, не изучалась радиальная зависимость компоненты K Pi ( z, r ) . Сообщение о более детальном исследовании этой компоненты имеется в работе [8]. Однако в самой публикации [8] приводится всего один рисунок, иллюстрирующий радиальную зависимость компоненты первичной дозы только для одной энергии источника. В этих условиях можно предложить дельта-приближение для аналитической зависимости компоненты K Pi ( z, r ) от переменных z и r в виде:

K ip ( z, r )  Ai 

exp(  i z )  (r ) , r

(9.26)

где Ai – константа, зависящая от энергии источника;  i – макроскопическое сечение взаимодействия для нейтронов i-й энергетической группы. Значение константы Ai определяется из нормировочного соотношения 

2 r  K ip ( z  0, r )  dr  ( K wi ) air ,

(9.27)

0

где ( K wi ) air – керма воды в воздухе для нейтронов i-й энергетической группы. Из (9.26) и (9.27) получаем следующее окончательное i выражение для K p :

K ip ( z, r )  ( K wi ) air 

exp(  i z ) (r )  . 2 r

140

(9.28)

Левая часть в нормировочном выражении (9.27) представляет собой суперпозиционный интеграл от компоненты дозового ядра для первичной дозы, который равен (с малой погрешностью) водяной керме, нормированной на единичный флюенс нейтронов iэнергетической группы. Значения кермы для воды рассчитывались в ряде работ (например, в работе [19]) и частично приводятся в приложении (табл. П.1). Значение  i в работе [26] определялось из зависимости энергопоглощения от z в центральных ячейках (см. рис. 9.12). Используя формулу (9.28), распределение первичной компоненты поглощенной дозы в воде для мононаправленного источника с произвольным поперечным сечением можно рассчитать по следующей формуле: (9.29) D p ( z )   i0  ( K wi ) air  exp(  i z ) ,

 i

где  – флюенс первичных нейтронов i-й энергетической группы на поверхности водного фантома. Если пучок расходящийся, то в формулу (9.29) включается дополнительный множитель для учета геометрического ослабления пучка. Результаты численных расчетов дозового ядра ТЛ нейтронов и эмпирические коэффициенты аппроксимационных аналитических выражений в работе [26] оформлены в виде «Библиотеки дозовых ядер» в среде Microsoft Excel. В состав библиотеки входят также дополнительные подпрограммы, позволяющие рассчитать дозовые ядра для ТЛ нейтронов с произвольным начальным спектром в диапазоне энергий 0,025 эВ – 14,5 МэВ и эмпирические коэффициенты аппроксимационных аналитических выражений. По запросу в адрес НИЯУ МИФИ библиотека может быть передана заинтересованным пользователям. i 0

3. Нейтрон-захватная терапия 3.1. Принцип и история развития Нейтрон-захватная терапия (НЗТ) является одним из новых и многообещающих методов лечения онкологических заболеваний. Ее высокая привлекательность состоит в избирательном воздействии непосредственно на клетки злокачественных опухолей. В ос-

141

нове НЗТ лежит способность ядер некоторых химических элементов интенсивно поглощать тепловые и эпитепловые нейтроны с образованием вторичного излучения. Если вещества, содержащие такие изотопы и элементы, как бор-10, литий-6, кадмий, гадолиний избирательно накопить в опухоли, а затем облучить потоком тепловых или эпитепловых нейтронов, то возможно интенсивное поражение опухолевых клеток при относительно небольшом воздействии на примыкающие к опухоли нормальные ткани. Эта особенность НЗТ позволяет проводить лучевое лечение на те опухоли, которые в настоящее время считаются практически инкурабельными. В настоящее время исследования и применение НЗТ сконцентрировались, в основном, на использовании реакции захвата нейтронов ядрами 10B, имеющей аномально высокое сечение в области тепловых и эпитепловых энергий: 10 B n7 Li( 0,84 МэВ) 4 He(1,47 МэВ)  (0,48 МэВ). (9.30) В результате реакции образуются ядра 7Li и 4He, являющиеся плотноионизирующими частицами с пробегами в ткани в пределах 5 – 10 мкм. Эти пробеги сопоставимы с размерами клетки, в которой происходит ядерная реакция. Поэтому при таком высоком энерговыделении клетка с высокой вероятностью гибнет за счет прямого воздействия на ДНК. Некоторые научные группы исследуют также возможность применения для НЗТ препаратов, содержащих 157Gd. При реакции захвата нейтронов ядром гадолиния 157Gd(n,γ/e)158Gd образуется гамма-излучение с энергией Eγ = 7,88 МэВ, электроны Оже с энергией Ee = =5 ÷ 9 кэВ и электроны внутренней конверсии с энергией Ee = 45 ÷ 66 кэВ. Для проведения НЗТ используются реакторы и ускорители, на базе которых создаются специальные каналы и сборки, позволяющие получать интенсивные пучки тепловых и эпитепловых нейтронов. Первые попытки использования НЗТ на базе реактора на тепловых нейтронах имели место в США в начале 50-х годов 20 века. Однако они все оказались неудачными ввиду неразработанности сопутствующих технологий. Поэтому исследования в США по НТЗ на продолжительное время были прерваны. Первый положительный опыт применения НЗТ связан с именем проф. Hatanaka (Япония), который в 1968 г. начал лечить с помощью НЗТ безнадежных пациентов с опухолями мозга. До 1997 г. лечение получили 149 та-

142

ких больных. При этом 10-летняя выживаемость больных с глиомами 3-4 стадии составила 9,6 %, а в контроле – 0 %. При обеспечении же оптимальных условий для НЗТ 10-летняя выживаемость достигала 29,2 % [6]. В октябре 1997 г. были начаты клинические исследования НЗТ на базе реактора в г. Петтене (Нидерланды), а несколько позднее на базе Массачусетского института (Бостон, США). В Финляндии, Швеции, Чехии созданы группы, модернизирующие реакторы для целей клинической НЗТ [6]. В настоящее время это направление развивается более чем в 200 лабораториях и 30 научных центрах мира. Расширяется спектр показаний для такой терапии, совершенствуется техника формирования пучков с оптимальным соотношением интенсивностей разных групп нейтронов и гамма-излучения, продолжается интенсивный синтез и отбор новых препаратов, имеющих избирательное накопление в опухоли. В России имеются научные заделы в реализации НЗТ в МРНЦ РАМН. Первоначально эти исследования проводились на быстром реакторе БР-10 с целью повышения эффективности облучения пучком быстрых нейтронов. Сейчас проведение нейтронной и нейтрон-захватной терапии планируется на строящемся медицинском блоке реактора ВВР филиала НИФХИ им. Карпова (г. Обнинск) На реакторе МИФИ в течение нескольких лет функционирует облучательный комплекс, на котором моделируется НЗТ в экспериментах на собаках со спонтанными опухолями. Исследования по НТЗ проводятся также в РНЦ ―Курчатовский институт‖. Сегодня можно выделить два основных направления в исследованиях и практическом применении НЗТ. Первое связано с терапевтическим усилением терапии быстрыми нейтронами, используя реакцию захвата нейтронов бором. Соответственно оно применяется на установках, где генерируются пучки быстрых нейтронов (в основном, это различные ускорители и генераторы нейтронов). Данное направление будем сокращенно называть БУТБН (борное усиление терапии быстрыми нейтронами). Второе направление связано с использованием пучков, в которых изначально количество быстрых нейтронов существенно меньше, чем тепловых и эпитепловых нейтронов, т.е. основное воздействие на патологический очаг создается с помощью реакции захвата нейтронов бором. Будем называть это направление НЗТБ.

143

Под эпитепловыми нейтронами в НТЗ, как правило, понимаются нейтроны с энергиями в интервале 0,5 эВ ÷ 10 кэВ. Нейтроны с энергиями выше 10 кэВ считаются быстрыми. Это направление развивается, главным образом, на базе реакторов на тепловых нейтронах. Однако в последнее время для этих целей начинают модернизацию облучательных установок на базе нейтронных генераторов и низкоэнергетических ускорителей. Пока здесь используется только реакция захвата нейтронов бором-10. При лечении злокачественных новообразований с помощью НЗТ особые требования предъявляются к качеству пучка. Под этим понятием здесь понимается соотношение между интенсивностями различных компонентов радиационного поля на выходе пучка: фотонами, тепловыми, эпитепловыми и быстрыми нейтронами. Опыт применения НТЗ показывает, что желательная величина плотности потока эпитепловых нейтронов должна быть не меньше 109 см-2·с-1, иначе становится слишком большим время облучения. Быстрые нейтроны для НЗБТ являются нежелательными, поскольку они создают вторичные частицы (главным образом, протоны) с высокими ЛПЭ. Это приводит к высоким дозовым нагрузкам на окружающие опухоль нормальные ткани. Так как совсем избавиться от быстрых нейтронов невозможно, то рекомендуется минимизировать их вклад в полную дозу. За предельное значение вклада быстрых нейтронов в полную дозу в настоящее время принята доза 2·10-13 Гр/н/cм2. Также желательно уменьшать вклад гаммаизлучения в поглощенную дозу до значений не больше, чем 2·10-13 Гр на эпитепловой нейтрон. Если облучаемая мишень находится не на поверхности тела пациента, то для уменьшения повреждения кожных покровов необходимо уменьшить и отношение плотности потока тепловых нейтронов к плотности потока эпитепловых нейтронов. 3.2. Терапевтическое усиление нейтронной терапии с помощью реакции захвата нейтронов на боре Область применения терапии быстрыми нейтронами (ТБН) в современной онкологии до сих пор ограничена относительно небольшим количеством локализаций злокачественных новообразований. При облучении этих опухолей быстрые нейтроны демонстрируют важное радиобиологическое преимущество перед γ/e-

144

излучением, в то же время не приводя к значительному увеличению повреждения здоровых тканей. Однако потенциал ТБН для других локализаций, учитывая радиологическое преимущество быстрых нейтронов, пока не реализован, ввиду невозможности найти для ТБН терапевтическое окно. Характерный пример – лечение такой опухоли мозга, как многообразная глиобластома. Неудача в лечении этой опухоли с помощью традиционной фотонной терапии хорошо документирована. Двухлетняя выживаемость наблюдается у менее 10 % пациентов. Несмотря на увеличение фотонной дозы до 90 Гр, локальные рецидивы не прекращаются, что и является наиболее вероятной причиной неудач. В литературе имеется немало сообщений о попытках найти терапевтическое окно для лечения многообразной глиобластомы с помощью облучения быстрыми нейтронами. Хотя клиническая эффективность ТБН оказалась в итоге не выше, чем у фотонного облучения, но вскрытия не обнаружили остаточной болезни. Неудача в лечении, таким образом, была связана с превышением толерантных доз для окружающих опухоль нормальных тканей [27, 28]. Исследования показали, что для получения 75 % контроля над этой опухолью достаточно дозы от быстрых нейтронов в 16 Гр, однако приемлемый уровень дозы на нормальные окружающие ткани должен находиться в интервале 11 – 12 Гр. С помощью только одной ТБН этого добиться очень проблематично. Следовательно, чтобы получить терапевтическое окно, требуется дополнительный буст только на одну опухоль. Такой буст, по всей вероятности, возможно создать, используя реакцию захвата нейтронов бором. Эта идея впервые была высказана в работе [29]. Терапевтическое окно непосредственно связано с терапевтическим отношением (ТО), под которым понимается отношение полной биологически взвешенной дозы в опухоли в конкретной точке к максимальной биологически взвешенной дозе в нормальной ткани в любой точке мозга. В настоящее время на многих установках, генерирующих пучки быстрых нейтронов, проводятся исследования по терапевтическому усилению ТБН с помощью реакции захвата нейтрона бором (БНР), например в США [30,31], Германии, Франции. Еще одно потенциальное преимущество БУТБН заключается в том, что его эффективность не держится только на возможности насыщать опухоль необходимым количеством ядер 10В. Например, пусть какая-нибудь

145

опухоль, облучаемая с помощью НЗТ, имеет область с жизнеспособными опухолевыми клетками. Такая область обычно обеднена сосудами, поэтому в нее трудно через циркуляцию крови доставить необходимое количество ядер 10B. Если же применить БУТБН, то быстрые нейтроны создадут большую часть дозы, причем с высокой ОБЭ, независимо от локального распределения ядер 10B. Рассмотрим методику и результаты модернизации под БУТБН установки ТБН в госпитале Harper Университета (г. Детройт, США). На этой установке используется циклотрон со сверхпроводящими магнитами и реакция d(48,5)Be генерации нейтронов. Предварительные исследования показали, что применение БУТБН без модернизации геометрии пучка дает вклад в дозу за счет БНР в пределах только нескольких процентов. Целью модернизации являлось увеличение потоков тепловых нейтронов на терапевтических глубинах. Достижение этой цели возможно двумя путями: модификацией мишени, применяемой для генерации нейтронов [30,32]; использованием замедлителя для понижения средней энергии нейтронов в пучке [31]. Остановимся на последнем. В качестве замедлителей, которые располагались перед коллиматором, исследовали алюминий, свинец, сталь и вольфрам различной толщины. Наиболее подходящим оказался замедлитель из стали толщиной 25 см. Эксперименты проводили в водном фантоме 30  30  30 см3 при размере поля 15  15 см2. Измерялись распределения поглощенной дозы, плотности потока тепловых нейтронов и микродозиметрических характеристик. В частности, измеряли спектры линейной энергии. Такой спектр представляет поглощенную дозу на единичный логарифмический интервал плотности линейной энергии y в зависимости от логарифма y. На рис. 9.14 показаны такие спектры на глубине 2,5 см для пучка со стальным замедлителем и без него, а на рис. 9.15 – на разных глубинах в водном фантоме для пучка с замедлителем. Из рис. 9.14 видно существенное изменение формы нейтронной компоненты и сильное увеличение относительного вклада фотонной компоненты при введении замедлителя в пучок.

146

Рис. 9.14. Спектры линейной энергии для пучка без замедлителя (а) и со стальным замедлителем (b), измеренные микродозиметрическим детектором TEPC со стенками из А-150 [31]

Относительное усиление ТБН иллюстрируется на рис. 9.16 для концентрации 10В 200 мкг/г. В табл. 9.5 приводятся гамма-, нейтронная и БНР (бор-нейтронная реакция) компоненты, взвешенные на их ОБЭ для пучка с замедлителем на трех глубинах в водном фантоме. Полученные результаты свидетельствуют, что для предложенной конфигурации облучательной установки можно с помощью БНР добиться значения фактора терапевтического усиления ТБН ~ 1,5.

147

Рис. 9.15. Изменение спектра линейной энергии для пучка с замедлителем в зависимости от глубины в водном фантоме. Измерения проводились микродозиметрическим детектором TEPC со стенками из А-150 [31]

Рис. 9.16. Спектры линейной энергии для пучка со стальным замедлителем, измеренные микродозиметрическим детектором TEPC со стенками из А-150 и из А150 с добавлением 200 мкг/г 10В, на глубине 2,5 см в водном фантоме [31]

148

Таблица 9.5 Поглощенные дозы, взвешенные на ОБЭ (в сГр на мониторную единицу), рассчитанные из спектров, приводимых на рис. 9.13. Концентрация 10В предполагалась равной 15 и 55 мкг/г для нормальной ткани мозга и опухоли соответственно. Значения ОБЭ брались равные 1 и 3,2 для гамма- и нейтронного компонентов и равные 1,35 и 3,8 для БНР компонентов в нормальной ткани мозга и опухоли соответственно [31]

Глубина, см 2,5 5,0 10,0

Дозы, взвешенные на ОБЭ, (сГр/100 MU Реакция захвата нейтроГаммаНейтроны на бором (БНР) излучение Нормальный Опухоль мозг 1,02 4,83 0,35 3,64 1,00 3,68 0,31 3,17 0,88 2,75 0,13 1,31

Фактор терапевтического усиления 1,53 1,57 1,31

Глубинное распределение флюенса тепловых нейтронов и профиль пучка тепловых нейтронов для поля 20  20 см2 на глубине 5 см показаны на рис. 9.17 и рис. 9.18 соответственно. Из рис. 9.18 видно достаточно медленное спадание флюенса за пределами прямой видимости пучка, что свидетельствует о диффузном характере пространственного распределения тепловых нейтронов. Такая особенность распределения имеет важное клиническое значение, так как позволяет захватить в область облучения тепловыми нейтронами невидимые микроскопические метастазы опухоли, нередко инфильтрующие на значительные расстояния от ложа опухоли. Эти метастазы не получают необходимой дозы при традиционной лучевой терапии, потому что находятся вне видимости прямого пучка. В то же время размеры прямого пучка нельзя сильно расширить изза осложнений в нормальных тканях. Таким образом, при использовании усиления ТБН с помощью БНР за счет поперечной диффузии тепловых нейтронов за геометрические пределы прямого пучка возможно создание необходимой дозы и в этих метастазах.

149

Рис. 9.17. Глубинное распределение флюенса тепловых нейтронов в водном фантоме для пучка с замедлителем [31]

Рис. 9.18. Профильное распределение флюенса тепловых нейтронов в водном фантоме на глубине 5 см для пучка с замедлителем [31]

В то время как нейтрон-захватная борная терапии, использующая типичные эпитепловые пучки, испытывает трудности с обработкой глубоко расположенных опухолей из-за быстрого ослабления эпитепловых пучков, компонента БНР в рассматриваемом пуч-

150

ке ослабляется существенно медленнее. Представленные в работе [31] данные свидетельствуют, что БНР усиление для пучка с замедлителем составляет почти 50 % на глубине 7 см, что приблизительно равняется глубине средней линии человеческой головы. Однако применение замедлителя сильно снижает мощность дозы. Так биологически взвешенная доза на глубине 2,5 см для использованной мишени равняется 4 сГр/мин, что приводит к относительно долгому времени облучения (~ 1 час). За это время концентрация боросодержащего соединения в опухоли заметно меняется [33]. Новая мишень, предлагаемая в работе [32], поднимет дозу на глубине 2,5 см выше 13 сГр/мин, что позволит получить уже приемлемое время облучения.

Рис. 9.19. Общий вид гантри нейтронной терапевтической установки в клинике Университета Вашингтона [30]

Другой подход к задаче повышения степени БНР усиления был реализован в работе [30]. Авторы пошли по пути модернизации мишени на нейтронной терапевтической установке в клинике Университета Вашингтона (г. Сиетл, США). Для генерации пучка быстрых нейтронов на этой установке используется циклотрон, ускоряющий протоны до энергии 50,5 МэВ. Общий вид гантри установки показан на рис. 9.19.

151

Протоны в стандартном варианте падают на толстую бериллиевую мишень (толщина 10,5 мм), теряют в ней примерно 50 % своей энергии и окончательно тормозятся в водяном охладителе с медными стенками. Спектр стандартного пучка, который использовался для терапии быстрыми нейтронами, показан на рис. 9.18. Применение БНР усиления к этому пучку давало эффект ~ 7 % на глубине 6 см для поля 10  10 см2 и концентрации 10B равной 100 мкг/г. Модифицированная мишень состоит из 5-миллиметрового слоя бериллия, 2,5-миллиметрового слоя вольфрама и водяного охладителя с медными стенками. Спектр пучка с новой мишенью обогащен низкоэнергетическими нейтронами за счет уменьшения числа нейтронов со средней энергией (рис. 9.20). Высокоэнергетическая часть спектра при этом практически не изменилась. Величина БНР усиления при использовании новой мишени увеличилась в два раза, а для поля 20  20 см2 достигла 22 %. Тем не менее полученное усиление существенно меньше, чем при введении в пучок замедлителя.

Рис. 9.20. Спектры пучков нейтронов для стандартной (_______) и модифицированной ( – – –) мишеней на нейтронной терапевтической установке в клинике Университета Вашингтона [30]

152

В заключение отметим, что БУТБН может использоваться не только для лечения опухолей мозга. Например, буст с помощью БУТБН можно создать при лечении рака простаты и др. Однако если традиционная лучевая терапия дает положительные результаты при лечении конкретной опухоли, то вряд ли тогда целесообразно применять такой дорогой и сложный метод как БУТБН. 3.3. Нейтрон-захватная борная терапия на базе реакторов В настоящее время ряд научных центров мира проводит исследования и опытное применение НЗБТ на базе существующих исследовательских реакторов. В разных странах имеются проекты по созданию специализированных ядерных реакторов применительно к лучевой терапии, но в силу ряда причин они пока не реализованы. Использование для НЗБТ исследовательских реакторов является сегодня, по-видимому, наиболее практичным решением для получения стабильных и достаточных по интенсивности пучков эпитепловых нейтронов. Сложной задачей при такой реализации НЗБТ оказывается получение пучков, свободных от «загрязнений», т.е. с оптимальным соотношением между интенсивностью разных компонент радиационного поля. Особенно важно добиться, как отмечалось выше, большого вклада эпитепловых нейтронов в суммарный поток. Это связано с тем, что тепловые нейтроны быстро поглощаются в биологических тканях. Поэтому их воздействие эффективно только для поверхностных новообразований. Если же мишень находится на глубине нескольких сантиметров, то обеспечить требуемую дозу за счет реакции захвата на боре при непревышении толерантных доз на поверхности и в окружающих тканях можно только с помощью эпитепловых нейтронов. Вероятность поглощения этих нейтронов в ткани существенно меньше, чем тепловых. Проходя через биологические ткани, эпитепловые нейтроны на первых сантиметрах пути, в основном, замедляются до тепловых энергий, создавая максимальную плотность потока тепловых нейтронов на глубине 20 – 40 мм. Второй проблемой является получение достаточно высокой абсолютной величины плотности потока эпитепловых нейтронов (θ ≥ 109 см-2∙с-1), ибо в противном случае время облучения превы-

153

сит разумные пределы. В решении этих сложных задач можно выделить два основных направления: использование конверторов нейтронов; модернизация каналов вывода нейтронов из реактора. 3.3.1. Применение конверторов деления Первое сообщение о создании специализированной установки для НЗБТ на реакторе MITR-II Массачузеттского технологического института, в которой для получения пучка эпитепловых нейтронов был использован конвертер деления, появилось в работе [34]. Многоцелевой исследовательский реактор MITR-II мощностью 5 МВт работает 300 дней в году по 24 часа в день. Установка с конвертером деления (УКД) смонтирована на отдельном пучке реактора и функционирует независимо от другого оборудования. УКД позволяет получать пучок эпитепловых нейтронов высокой чистоты и интенсивности. УКД оснащена разнообразной аппаратурой для измерения характеристик пучка, дозовых распределений, оперативного определения содержания бора-10 у пациентов и др. Весь комплекс аппаратуры дает возможность реализовывать план облучения с погрешностью не больше 2 % [35]. Эта установка имеет единственную в США официальную лицензию на клиническое применение НЗБТ для лечения глиобластомы и меланомы. На рис. 9.21 представлен схематический план УКД. Конвертор деления спроектирован на мощность 250 кВт, но пока сконфигурирован на мощность 83 кВт. Горизонтальный пучок нейтронов от конвертора по специальному защищенному каналу длиной 2,5 м направляется в помещение для облучения. Внутри канала размещены нейтронные фильтры/замедлители из алюминия (81 см), тефлона (13 см), кадмия (0,5 мм), свинцовая защита от гаммаизлучения (8 см) и большой конический коллиматор длиной 1,1 м со свинцовыми стенками толщиной 15 см. Затем нейтроны попадают в коллиматор пациента длиной 0,42 м, сделанный из смеси свинца, бора или лития (95 % обогащение 6Li). На линии пучка находятся три независимых затвора, первый из которых, расположенный вблизи активной зоны, контролирует интенсивность пучка нейтронов, падающих на конвертор. На рис. 9.22 показаны экспериментальные глубинное и поперечное распределения мощности доз для фотонной и нейтронных компонент полной дозы в водном фантоме при работе конвертора

154

на мощности 83 кВт. Значения доз на малых глубинах близки к расчетным результатам. Отметим также малый вклад в дозу, создаваемый быстрыми нейтронами, и достаточно большие размеры (больше 40 мм) пенумбры (полутени) по сравнению с традиционными методами ЛТ. Анализируя данные, представленные на рис. 9.22, следует учитывать, что основной вклад в дозу при НЗБТ создается за счет реакции поглощения тепловых нейтронов ядрами 10 В, концентрация которых по облучаемому объему и определяет пространственное распределение полной поглощенной дозы.

Рис. 9.21. Схематическое изображение УКД на реакторе MITR-II ( адаптировано из[36])

155

Рис. 9.22. Результаты измерения глубинного распределения поглощенной дозы вдоль оси пучка диаметром 16 см (а) и в поперечной плоскости (б) на глубине 2,5 см в водном фантоме 60х60х60 см3 при работе конвертора на мощности 83 кВт: Δ – фотоны; ○ – тепловые нейтроны; ◊ – быстрые нейтроны [36]

3.3.2. Модернизация каналов вывода нейтронов из реактора Как отмечалось выше, первое успешное применение реакторов как источников тепловых нейтронов для НЗБТ было осуществлено проф. H. Hatanaka (Япония) в 1968 г. Учитывая неудачный опыт ученых США, он внес ряд усовершенствований в их методику. Эти усовершенствования, в основном, касались фармакологических и хирургических аспектов лечения. Вместе с тем, предпринимались меры для уменьшения кожной дозы и уменьшения поглощения тепловых нейтронов на пути к опухоли. Для этого проф. H. Hatanaka вскрывал кожу и череп, по возможности максимально раскрывал

156

объем опухоли и помещал в образовывающуюся полость наполненный воздухом шарик [37]. В конце семидесятых и начале восьмидесятых годов прошлого века последователи проф. Н. Hatanaka внесли ряд усовершенствований в систему вывода нейтронных пучков. В частности, им удалось уменьшить вклад в дозу от гаммаизлучения и увеличить поток эпитепловых нейтронов. Для этого была применена методика смешивания в пучке тепловых и эпитепловых нейтронов [37]. Позднее в Японии начались работы по модернизации реактора KUR специально для целей НЗБТ. На рис. 9.23 демонстрируется по годам количество пациентов, получивших НЗБТ, и реакторы, где проводилось облучение.

Рис. 9.23. Реакторы и число пациентов, получивших НЗБТ (реактор MIT находится в США, остальные – в Японии) [37]

В 1994 г. клиническое применение НЗБТ было возобновлено в США на реакторах Массачузеттского технологического института (MIT) [38] и Брукхевенской национальной лаборатории (BNL) в Нью-Йорке [39]. В 1999 г. клиническое применение НЗБТ в BNL было закрыто, в MIT оно продолжалось некоторое время, но затем установка для НЗБТ была переделана под использование конвертора деления [34]. Реактор BMRR мощностью 3 МВт [40] был модернизирован в 1988 г. [41] совместными усилиями BNL/INEEL (Idaho National En-

157

gineering and Environmental Laboratory). При модернизации в конструкцию ENIF (эпитепловая нейтронная облучательная установка) был введен оксид алюминия (Al2O3) с целью создания пучка эпитепловых нейтронов. Схематическое представление ENIF после модернизации показано на рис. 9.24. Выходной порт пучка размещен на расстоянии 1,9 м от центра активной зоны. На наружной поверхности Al2O3 вблизи выходного порта находится слой кадмия для уменьшения компоненты тепловых нейтронов и защита из висмута для уменьшения вклада от гамма-излучения. В 1991 г. была добавлена защита из полиэтилена с висмутом для уменьшения поперечного рассеяния нейтронов, и в 1996 г. был сконструирован новый 120 мм коллиматор.

Рис. 9.24. Схематическое представление ENIF на медицинском реакторе (BMRR) (адаптировано из[42])

BNL

В 1990 г. была проведена модернизация реактора HFR мощностью 45 МВт в Петтене (США) [43]. На рис. 9.25 дан эскиз установки HB11, сконфигурированной для эпитеплового пучка. Ввиду ограниченности доступа к активной зоне высокой мощности выход пучка расположен на удалении 5 м от центра зоны, поэтому из-за большого расстояния было сложно использовать замедляющий ма-

158

териал, как сделали на реакторе BMRR. Вместо этого для модификации спектра нейтронного пучка применили набор фильтров из материалов, имеющих резонансы в сечении рассеяния в «нежелательной» области энергий и, наоборот, «окна» в «желательной» области. В качестве таких материалов были выбраны алюминий, сера, титан, кадмий и аргон с толщинами 15,0, 5, 1, 0,1 и 150 см соответственно. Сконфигурированный таким образом пучок обладает по сравнению с другими установками очень высокой направленностью вперед.

Рис. 9.25. Эскиз установки HB11 реактора HFR в Петтене (США) (адаптировано из [42])

Исследовательскую группу по применению НЗБТ для лечения опухолей мозга создали в Финляндии в начале 90-х годов прошлого века. Для этих целей была проведена модернизация 250 кВт реактора TRIGA II. Для получения пучка эпитепловых нейтронов использовали патентованный материал, состоящий из AlF3 (69 %), Al

159

(30 %) и LiF (1 %) [44]. Этот материал был спрессован в блоки, из которых изготовили фильтр толщиной 0,75 м. В результате получился пучок с минимальным вкладом в дозу от быстрых нейтронов и фотонов. На рис. 9.26 показана схема этой установки.

Рис. 9.26. Эпитепловая нейтронная установка на Финском исследовательском реакторе FIR-1 (Финляндия) (адаптировано из [42])

На рис. 9.27 приводятся энергетические распределения пучков нейтронов, формируемых на этих реакторах для проведения НЗБТ. Как видно из рисунка, внешне спектры достаточно похожи. Однако если на основе этих спектров провести расчет зависимости ожидаемых биологических эффектов от дозы облучения, то выявляются существенные различия между ними. Работы по модернизации исследовательских реакторов с целью создания пучков нейтронов для проведения НЗБТ начаты и в России. Так разработан проект и выполнена значительная часть работ по переделке ниши тепловой колонны реактора ВВР (ГНЦ ФХИ) для создания нейтронного пучка, удовлетворяющего условиям НЗБТ. Конструкция системы коллимации и фильтрации пучка показана на рис. 9.28 [10]. В качестве основного фильтрующего материала был выбран Fluental, который по составу полностью совпада-

160

ет с материалом, о патентовании которого сообщается в работе [44] (повидимому, это одно и то же). В табл. 9.6 приводятся расчетные характеристики пучка на выходе коллиматора для двух вариантов, различающихся расстоянием основного фильтра от активной зоны (104 и 200 см). Представленные данные свидетельствуют о полном соответствии всех характеристик требованиям НЗБТ.

Рис. 9.27. Спектры пучков нейтронов на различных установках для проведения НЗБТ [42] Таблица 9.6 Характеристики нейтронного пучка реактора ВВРц для проведения НЗБТ [10] Величина Рекомендуемые Расчетные для расстояния 104 см Расчетные для расстояния 200см

θepi,

см-2с-1 ≥ 109 3,3∙109

Dγ/Φepi,

сГр∙см2 ≤ 3∙109 2,2∙10-11

1,5∙109

2,3∙10-11

161

Dб.н./Φepi, сГр∙см2 ≤ 5∙10-11 2,5∙10-11 2,5∙10-11

Φт.н./θepi min 0,09 0,09

Рис. 9.28. Один из вариантов коллимационной системы нейтронного пучка реактора ВВРц для проведения НЗБТ (верх) и детальное устройство канала вывода пучка (низ) [10]

Активные исследования по НТЗ в конце 90-х годов прошлого века начались на реакторе ИРТ МИФИ. Это водо-водяной реактор бассейнового типа мощностью 2,5 МВт. На касательном канале ГЭК-4 этого реактора был создан облучательный бокс, размеры которого позволили проводить предклинические исследования по НЗБТ с крупными животными. Одновременно с созданием облучательного бокса была проведена реконструкция внутриканальных устройств. В результате реконструкции удалось: получить постоянную плотность потока тепловых нейтронов на выходе ГЭК-4 независимо от диаметра выходного отверстия канала, изменяемого в диапазоне от 30 до 80 мм; уменьшить относительную керму быстрых нейтронов с 1,64∙10-10 сГр/т.н./см2∙с до 5,3∙10-11 сГр/т.н./см2∙с при значительно меньшем росте относительной кермы вторичных фотонов до значения 1,4∙10-11 сГр/т.н./см2∙с. Конструкция канала ГЭК-4 после реконструкции показана на рис. 9.29, спектр пучка – на рис. 9.30.

162

Рис. 9.29. Система коллимации и фильтрации канала ГЭК-4 после реконструкции: 1 – графитовый рассеиватель; 2,3,4,5 – свинцовые коллиматоры; 6 – алюминиевый фильтр; 7 – висмутовый фильтр; 8 – алюминиевая труба; 9 – свинцовая вставка; 10 – сменный свинцовый коллиматор; 11 – корпус шиберного устройства (сталь) [45]

Рис. 9.30. Энергетическая плотность потока пучков нейтронов на выходе каналов ГЭК-1 (проект) и ГЭК-4 (после реконструкции) реактора ИРТ МИФИ [46]

163

Очень важная характеристика пучков с точки зрения их применения для НЗБТ получается из результатов расчета пространственного распределения мощности биологически взвешенной дозы внутри тканеэквивалентного фантома. Из этого распределения находятся основные параметры, определяющие качество пучка: • достижимая глубина (advantage depth – AD) – глубина в фантоме, при которой мощность биологически взвешенной дозы в опухоли становится равной величине наибольшего значения мощности дозы для нормальной ткани; • терапевтическое отношение (therapeutic ratio – TR), равное отношению мощности лозы в опухоли к максимальной мощности дозы в нормальной ткани; • мощность дозы на достижимой глубине (advantage depth dose rate – ADDR) как индикатор времени облучения. На рис. 9.31 показаны оценка параметра AD для пучка нейтронов канала ГЭК-4 и сравнение ее значения с данными для пучка тепловых нейтронов реактора MITR-II Массачузеттского технологического института. Полученные после реконструкции канала ГЭК-4 характеристики нейтронного пучка не позволили перейти к клиническим исследованиям НЗБТ из-за недостаточной величины плотности потока эпитепловых нейтронов и высокой относительной дозы от быстрых нейтронов. Этим исследованиям препятствовали также малые размеры существующего облучательного бокса. Поэтому в МИФИ было принято решение провести реконструкцию тепловой колонны реактора с выводом пучка тепловых и эпитепловых нейтронов (с характеристиками, отвечающими всем требованиям НЗБТ) в новый облучательный бокс, оборудованный для приема пациентов. Конструктивной основой медицинского канала является горизонтальный канал ГЭК-1 графитовой тепловой колонны, которая встроена в бетонный корпус реактора и передним торцом выходит в бассейн, прилегая к корпусу реактора (рис. 9.32). В качестве основного материала для фильтрации пучка выбран алюминий. Геометрия коллиматоров и фильтров канала ГЭК-1 представлена на рис. 9.33. Детальные расчеты показали, что новый медицинский пучок будет близок к рекомендуемому стандарту НЗБТ (табл. 9.7). На рис. 9.34 показаны глубинные распределения терапевтического отношения для разной фильтрации для ГЭК-1 и проводится сравнение с ГЭК-4.

164

8

Dose rate (RBE Gy min-1)

Boron Concentrations (g g-1) Muscle: 18 Tumor: 65 6

4 ADDR: 2.4 Gy min-1

Total tumor Boron in tumor Total muscle Boron in muscle Nitrogen in muscle Photon RBEs Boron: 3.8 Neutrons: 3.2 Photons: 1.0

AD: 3.5 cm

2

0 0

2

4

6 Depth (cm)

8

10

12

AD  3.7 см

Рис. 9.31. Распределение биологически взвешенной мощности дозы по глубине тканеэквивалентного фантома при облучении его пучком нейтронов канала ГЭК-4 реактора ИРТ МИФИ диаметром 6 см [45]. На врезке приведены расчетные данные для пучка тепловых нейтронов реактора MITR-II [47] Таблица 9.7 Характеристика пучков каналов ГЭК-1 и ГЭК-4 реактора ИРТ МИФИ Характеристика Плотность потока тепловых нейтронов (Е < 0,5 эВ), нейтрон/см2/с Плотность потока эпитепловых нейтронов (0,5 эВ < E < 10 эВ), нейтрон/см2/с Доза быстрых нейтронов на эпитепловой нейтрон, Гр∙см2/эпитепловой нейтрон Доза быстрых нейтронов на тепловой нейтрон, Гр∙см2тепловой нейтрон Доза фотонов на тепловой нейтрон, Гр∙см2/тепловой нейтрон Доза фотонов на эпитепловой нейтрон, Гр∙см2/эпитепловой нейтрон

165

ГЭК-4 (2006 г.) 6,66∙108

ГЭК-1 (проект) 1,50∙109

1,38∙108

1,30∙109

1,02∙10-11

5,90∙10-13

2,12∙10-12

5,00∙∙10-13

2,63∙10-13

4,3∙10-13

1,27∙10-12

5,1∙10-13

Рис. 9.32. Схема расположения каналов и боксов на реакторе ИРТ МИФИ [46]

Рис. 9.33. Система коллимации и фильтрации пучка канала ГЭК-1 ИРТ МИФИ [46]

166

Рис. 9.34. Распределение терапевтического отношения по глубине тканеэквивалентного фантома для пучков облучательной базы НЗБТ реактора ИРТ МИФИ с разной дополнительной фильтрацией из 6Li [45]

3.4. Нейтрон-захватная терапия на базе ускорителей Использование реакторов как источников нейтронов для НЗБТ ограничивается небольшим количеством подходящих реакторов и удаленностью, как правило, этих реакторов от соответствующей медицинской инфраструктуры. Кроме того, размещение исследовательских реакторов в пределах медицинских комплексов встречается с серьезными проблемами, связанными с лицензированием, безопасностью и управлением ректорами. Поэтому в последнее время наблюдается повышенный интерес к разработке для целей НЗБТ нейтронных источников на базе ускорителей. В сочетании с новыми борными препаратами и протоколами, которые позволили бы ослабить требования к потокам нейтронов, имеющим место в сегодняшней практике, такие источники могли бы стать предпоч-

167

тительными для клинического применения НЗБТ как рутинной процедуры. Начало исследованиям в этой области, фактически, было положено в работах [48,49], авторы которых предложили проекты эпитепловых источников нейтронов для НЗБТ на базе низкоэнергетических ускорителей ионов. Их идея состояла в использовании для получения нейтронов реакции 7Li(p,n)7Be, но при невысоких энергиях протонов. Порог этой реакции приблизительно 1,88 МэВ. Спектр нейтронов зависит от энергии протонов (рис. 9.35). Нейтроны, образующиеся при падении на литиевую мишень протонов с энергией 2,5 МэВ, имеют максимальную энергию 0,8 МэВ в переднем направлении. Такие нейтроны по сравнению с нейтронами деления требуют значительно меньшей фильтрации и замедления, чтобы достичь эпитепловой области энергий. Во многих исследованиях было показано, что спектральные качества оптимизированного источника нейтронов данного типа близки к идеальным и в некоторых аспектах значительно лучше, чем таковые для реакторных источников нейтронов.

Рис. 9.35. Спектр нейтронов реакции 7Li(p,n)7Be при разных начальных энергиях протонов [50]

168

С другой стороны, производство нейтронов на низкоэнергетических ускорителях может оказаться неэффективным в единицах ―Число образованных нейтронов/одна заряженная частица, упавшая на мишень‖. В этом случае для создания необходимой мощности дозы будет требоваться большой ток, что приведет к выделению большой тепловой мощности в мишени. Таким образом, здесь имеется много взаимосвязанных и взаимоисключающих факторов, которые требуется учесть при оптимизации подобных систем. В 1994 г., когда уже несколько научных групп проводили исследования по разработке ускорительного источника нейтронов для НЗБТ, был организован специальный семинар для обсуждения этой проблемы [51]. В нем приняли участие ученые из 11 стран, в том числе из США, России, Великобритании, Японии, Германии и др. Вскоре после этого Ускорительная лаборатория МИТ продемонстрировала первый полномасштабный прототип ускорителя протонов или дейтронов с током 4 мА и с литиевой или бериллиевой мишенями, предназначенный для НЗБТ [52]. Поток нейтронов данного ускорителя уже был достаточен для радиобиологических исследований по НЗБТ.

Рис. 9.36. Геометрия установки для получения пучка эпитепловых нейтронов в работе (адаптировано из [53])

Примерно в то же время ученые Великобритании создали другой вариант ускорителя для исследований по НЗБТ [53]. В предыдущих проектах ось падающего на мишень пучка заряженных час-

169

тиц совпадала с осью выходящего пучка нейтронов. В этом же ускорителе оси пучков составляют прямой угол между собой (рис. 9.36). Спектр нейтронов, испускаемых в перпендикулярном направлении к пучку протонов, имеет среднюю энергию ниже, чем в переднем направлении. В конце 90-х годов ученые США разработали для НЗБТ ускоритель протонов большой мощности с литиевой мишенью, позволяющий получать ток свыше 50 мА [50]. Однако недостаток финансирования помешал полностью завершить проект. Тем не менее многие важные вопросы, связанные, например, с поиском наиболее подходящего замедлителя, были решены. В качестве такого замедлителя-фильтра предложили смесь из фторида лития, фторида алюминия и алюминия. Проходя через такой фильтр, нейтроны приобретают спектр с пиком вблизи верхней границы эпитеплового диапазона энергий. Подобный спектр нейтронов позволяет улучшить терапевтическое отношение по сравнению с реакторными пучками епитепловых нейтронов. Очень интересную концепцию протонного ускорителя для НЗБТ предложили российские ученые [54]. Их идея заключалась в использовании пучка протонов с энергией, близкой к порогу (1,88 МэВ) реакции 7Li(p,n)7Be, а конкретно 1,92 МэВ. В таких условиях угловое распределение образующихся нейтронов сильно вытягивается вперед вследствие так называемой ―кинематической коллимации‖. Кроме того, спектр нейтронов становится очень мягким (см. рис. 9.35), поэтому требует небольшого замедления и фильтрации, т.е. потери нейтронов уменьшаются. Противоположный фактор – уменьшение выхода нейтронов вблизи порога реакции. Тем не менее продвижение по этому направлению позволяет надеяться на создание ускорительной системы достаточно дешевой и пригодной для проведения НЗБТ в клинических условиях. Для подтверждения данного тезиса приведем пример сопоставления основных важных параметров ускорительных систем для НЗБТ, спроектированных на основе разных концептуальных подходов. Такое исследование выполнено в работе [55]. С помощью программы MCNP авторы [55] смоделировали работу ускорителя протонов с энергией 1,95 МэВ для НЗБТ, проект которого был предложен в работе [56]. Геометрия замедления и фильтрации пучка, принятая при моделировании показана на рис. 9.37. Такое же моделирование было проведено и для двух других известных про-

170

тотипов ускорителя для НЗБТ, но спроектированных на энергию пучка протонов 2,5 МэВ и имеющих другую конфигурацию устройства замедления и фильтрации пучка [57, 58]. Результаты сравнения основных параметров приводятся в табл. 9.8 [55].

Рис. 9.37. Геометрия модели ускорительной системы, исследованной в работе [55]: мишень –9,5 мкм естественного Li; подложка мишени – 0,25 см Cu; замедлитель – 5 см H2O; защита от тепловых нейтронов – 0,01 см 6Li; защита от фотонов – 0,25 см Pb Таблица 9.8 Сравнение ускорительных источников нейтронов для НЗБТ

Проект YZSK [57] WBGG [58] Вблизи порога (1,95 МэВ) [55]

ОБЭAD (см)

ОБЭAR

8,5 9,2 5,9

4,1 5,0 4,8

ОБЭADDR (ОБЭсГр/ мА-мин) 7,9 1,3 7,1

171

5 мА Время облучения (мин) 32 190 35

Полная масса системы мишени и фильтрации (кг) 1258 874 159

Приведенные в таблице результаты наглядно демонстрируют преимущества системы, использующей особенности работы вблизи порога реакции [55]. Особо следует подчеркнуть экономичность и малый вес системы модификации пучка. Последнее обстоятельство существенно облегчает создание гантри для этой системы. В заключение отметим, что бельгийская фирма Ion Beam Applications Incorporated в настоящее время заканчивает создание первого полномасштабного ускорителя протонов с гантри [59] для клинического применения НЗБТ. 3.5. Методы расчета доз в нейтрон-захватной терапии В настоящее время практическое применение находит пока лишь НЗТ с использованием реакции захвата на боре. Поэтому рассмотрим методы расчета доз, главным образом, для НЗБТ. Ионизирующее излучение, воздействующее на пациента при НЗБТ, является сложным смешанным полем с компонентами, имеющими высокие и низкие ЛПЭ. Соотношение между компонентами зависит от пространственного, спектрального и углового распределения падающих нейтронов, а также от геометрии и элементного состава мишени. При планировании облучения и дозиметрии поле излучения в общем случае делится на четыре первичных дозовых компоненты: доза от тепловых нейтронов, доза от быстрых нейтронов, доза от фотонов и доза 10В (доза от реакции захвата на 10В). Доза от тепловых нейтронов Dp создается, в основном, за счет реакции захвата 14N(n,p)14C. Для ткани мозга вклад этой реакции в керму тепловых нейтронов составляет 96 %. Основной вклад в керму быстрых нейтронов Dn вносит упругое рассеяние нейтронов на ядрах водорода 1H(n,n′)1H. Для ткани мозга взрослого человека этот вклад для нейтронов в энергетическом интервале 600 эВ ÷ 3 МэВ равняется 90 %. Другие нейтронные реакции на ядрах 12С, 16O и 12Р создают вклад в пределах 4 ÷ 8 %. Фотонная доза Dγ обусловлена двумя источниками: фотоны, ―загрязняющие‖ нейтронный пучок за счет различных реакций захвата нейтронов в мишени и системе коллимирования; фотоны, рождающиеся при реакции захвата водородом ткани 1H(n,γ)2H. Доза DB от реакции на 10В(n,α)7Li создается преимущественно тепловыми нейтронами. Она зависит также от микрораспределения борного

172

препарата [60], времени после введения препарата [61] и индивидуальных особенностей пациента [62]. Таким образом, полная доза при НЗТ равна (9.31) DT  D p  Dn  D  DB . Расчет всех четырех дозовых компонентов является значительно более сложной задачей, чем определение доз в традиционной лучевой терапии, которое обычно опирается на полуэмпирические алгоритмы и измерения в водном фантоме. Ввиду большой сложности проблемы ее решение требует строгого рассмотрения транспорта нейтронов в трехмерной геометрии облучения. Поэтому в настоящее время для аккуратного планирования НЗБТ, в основном, применяется вероятностный метод Монте-Карло. Вместе с тем, в литературе имеются публикации, посвященные применению для планирования НЗБТ детерминистских методов, в частности, Snметода [63,64]. Продолжается также работа по разработке эмпирических алгоритмов для расчета дозы при планировании НЗБТ [65], однако на сегодня пока еще нет алгоритма, адекватного для клинического применения. В настоящее время возможности сравнения программного обеспечения для планирования НЗБТ ограничено, фактически, только тремя кодами, которые используются клинически в США и Европе: MacNCTPlan [66], созданный в Массачузеттском технологическом институте (США), BNCT_rtpe [67] и их приемник SERA [68]. Два последних кода разработаны в Национальной лаборатории инженерии и окружающей среды (г. Идахо, США). Результаты сравнения результатов планирования для одного клинического теста BNCT, проведенные в работе [69] с использованием кодов MacNCTPlan и BNCT_rtpe, показали хорошее согласие между ними. Разнообразные сравнения [70] для задач расчета доз в НЗБТ были выполнены между SERA и известной программой MCNP, которая является расчетным модулем в MacNCTPlan. Они также дали вполне удовлетворительные результаты. В литературе были сообщения о разработке систем планирования НЗТ в Австралии [71], Италии [72], Японии [73] и России [74,75]. Однако о клиническом применении этих систем сообщений пока не имеется. Системы дозиметрического планирования (СДП) для НЗТ, как правило, опираются на транспортные программы, проводящие расчет пространственно-энергетических распределений нейтронов и

173

фотонов в конкретной геометрии облучения пациента. Величина поглощенной дозы определяется как сумма поглощенных доз, создаваемых четырьмя первичными компонентами. Значения поглощенной дозы обычно аппроксимируются кермой отдельных компонентов поля излучения [76]. Зависимость кермы нейтронов и фотонов от энергии изучалась в ряде работ [77 – 80]. В приложении в табл. П.20 приводятся численные данные по керме нейтронов для отдельных элементов и некоторых биологически важных материалов. На рис. 9.38 показан вклад в нейтронную керму от отдельных элементов, входящих в состав мозга взрослого человека, а на рис. 9.39 – зависимость кермы от энергии нейтронов для реакции на 10В.

Рис. 9.38. Вклад в нейтронную керму от отдельных элементов, входящих в состав мозга взрослого человека, на основе данных работ [78,79]

Если известны пространственно-энергетические распределения   плотности потока нейтронов  n (r , E ) и фотонов   (r , E ) в облучаемом объеме, то полная мощность поглощенной дозы (в приближении кермы) определяется из выражения:

174

  DT (r , t )   dE   (r , E )   ni (r )k ,i ( E )   n j (r , t )k , j ( E )   jDrug iTissue    ni (r )kn ,i ( E )   n j (r , t )kn , j ( E )  , (9.32)  dE   n (r , E ) i Tissue jDrug  

где ni ( r ) – весовая доля i-элемента в ткани в окрестности точки

  r ; nj( r ,t ) – весовая доля j-элемента, входящего в состав пре парата – нейтрон-захватного агента, в окрестности точки r в момент времени t; kγ,i(E) и kn,i(E) – керма фотонов и керма нейтронов для i-элемента соответственно.

Рис. 9.39. Зависимость кермы от энергии нейтронов для различных реакций захвата на при концентрации бора 1 мкг/г ткани [79]

10

В

Формулу (9.32) можно преобразовать, выделив в ней постоянную и переменную по времени составляющие [81]:    D T (r , t )  D Tissue (r )  D A (r , t ) , (9.33)

175

где

 D Tissue (r )   dE

 D (r , t )   dE

 n (r ) 

iTissue

i



  (r , E )k  ,i ( E )   n (r , E )k n,i ( E ); (9.34)





    n j (r , t )   (r , E )k  , j ( E )   n (r , E )k n , j ( E ) .

jDrug

(9.35) Значения полной дозы определяются интегрированием выражения (3.33) по времени. Введем дополнительно величину относительного весового содержания в ткани нейтрон-захватного препарата (агента) –  wA (r , t ) . Для нее имеет место соотношение:

 w A (r , t ) 

n

jDrug

j

 (r , t ) .

(9.36)

Концентрация нейтрон-захватных агентов в опухоли и окружающих ее тканях является определяющим параметром для расчета доз при планировании НТЗ. Относительное содержание нейтронзахватного препарата в опухоли и окружающих ее тканей измеряется экспериментально или рассчитывается с помощью фармокинетических моделей миграции препаратов для различных путей их введения – интратуморальном или внутривенном. Для количественных оценок концентрации Gd в опухоли при интратуморальном способе введения препарата ―Дипентаст‖ в работе [82] на основе диффузионной модели получена следующая формула:

  r  R0 r  R0 4 Dt )  erf ( )   erf ( 4 Dt 4 Dt r  C0   w A (r , t )    , (9.37) 2 2 2 tissue   (r  R0 ) (r  R0 )    exp(  )  exp(  )     4 Dt 4 Dt    где R0  3

3V0 ; С0 = M0/V0; D – коэффициент диффузии; V0 – объ4

ем препарата, см3; M0 – масса препарата в растворе, г. Коэффициент диффузии, определенный для препарата ―Дипентаст‖ радиоизотопным методом, оказался равным D = 0,58 ∙10-7

176

см2/c. На рис. 9.40 приводятся результаты расчета по формуле (9.37) динамики распределения гадолиния в биологической ткани. Для внутривенного введения препарата расчет динамики концентрации нейтрон-захватного агента (10В) проводится на основе камерных моделей фармакокинетики (рис. 9.41) [33,35,83,84]. Пример расчета по такой модели с использованием фармакокинетических коэффициентов, определенных по экспериментальным данным динамики концентрации нейтрон-захватных агентов в биологических тканях и физиологических жидкостях экспериментальных животных [83, 84], показан на рис. 9.42.

Рис. 9.40. Динамика пространственного распределения Gd в ткани для глубины

инжекции 2 см, массы препарата Gd-DTPA М0 = 0,0137 г и объема введенного раствора V0 = 0,1 см3 [83]

177

Рис. 9.41. Камерная модель миграции препарата при внутривенном введении [83]

Рис. 9.42. Временная зависимость концентрации 10В в крови и опухоли (инфузия препарата 10 BPA в дозе 350 мг/кг животного в течение 1,5 ч.) [83]

Выше отмечалось, что так как разные первичные компоненты дозы при НЗТ имеют разные значения ЛПЭ и, следовательно, разные значения ОБЭ, то международные организации рекомендуют [85,86] регистрировать и публиковать поглощенные дозы отдельно для каждого из четырех компонентов. Однако для внутреннего использования и качественных сравнений характеристик пучков при оценке влияния разной фильтрации те же рекомендации не препятствуют применению так называемой ―биологически взвешенной дозы‖. Хотя по поводу этого термина в литературе (например, [87])

178

имеются обоснованные возражения (см. ниже) и предлагается термин ―взвешенная доза‖. Эта характеристика Dw определяется суммированием значений четырех первичных дозовых компонентов, умноженных на весовые множители. Расчетное выражение имеет вид: Dw  w  D  wn  Dn  w p  D p  wB  DB ;Гр-экв, (9.38) где wi – весовые множители; Di выражены в Гр. Во многих работах множители w , wn , w p называют коэффициентами относительной биологической эффективности (ОБЭ), а множитель wB – компаунд-зависимый фактор (ОБЭ и микрораспределение бора). Весовые множители, строго говоря, зависят от многих факторов, в том числе и от микродозиметрических распределений. В литературе имеется ряд работ (например, [34,86,89]), в которых предлагаются свои варианты численных значений для этих множителей. В настоящее время условно приняты следующие значения весовых множителей [90]: w  1; wn  3,2 ; w p  3,2 ; wB  1,3 для нормальной ткани и wB  3,8 для опухоли. 3.6. Базовые расчеты пространственного распределения кермы Для определения корректности результатов расчета дозовых распределений в различных системах планирования важное значение имеет наличие некоторого базового набора данных по этим распределениям, полученным с высокой точностью в типичной для НТЗ геометрии облучения. Ранее попытки получить набор стандартизованных данных ограничивались геометрией прямоугольных водных фантомов. Такие данные полезны для тестирования транспортных программ, например, реализующих метод Монте-Карло. Однако для тестирования систем дозиметрического планирования больше подходят данные, полученные для более реалистических моделей, таких как фантом Снайдера для головы с его кривыми поверхностями, гетерогенной композицией и соответствующими биологическими материалами. Именно в подобной геометрии были проведены базовые расчеты глубинных распределений мощности кермы для пучков нейтронов разных энергий, па-

179

дающих на голову модифицированного фантома Снайдера [90]. Расчеты выполнялись методом Монте-Карло по программе MCNP4B. Для пересчета спектров нейтронов и фотонов в керму использовались данные работы [78], а для таких элементов, как 10B, Na, S, Cl и K керма факторы были рассчитаны авторами [90]. Оригинальный фантом Снайдера для головы [91] состоит из двух эллипсоидов, разделяющих голову на область черепа и область мозга. В модифицированном фантоме добавлена третья область толщиной 5 мм, моделирующая кожу [92]. Приводимые ниже уравнения специфицируют эти области: 2

 x   y   z  1   1;       6   9   6,5  2

2

2

2

2

 x   y   z  1        1;  6,8   9,8   8,3  2

(9.39)

2

(9.40)

2

 x   y   z  1        1.  7,3   10,3   8,8 

(9.41)

На рис. 9.43 показаны поперечные сечения фантома, описываемого уравнениями (9.39) – (9.41).

Рис. 9.43. Поперечные сечения модифицированного фантома Снайдера для головы в плоскостях y = 0 (слева) и x = 0 (справа) [90]

Дополнительно были сгенерировани три воксельных модели фантома головы для связи с КТ, от которых передаются данные в системы планирования. Все три модели состоят из кубических во-

180

кселей со сторонами 16, 8 и 4 мм. Каждый воксель заполнен смесью четырех первичных материалов (воздух, кожа, кость и мозг) с 10 %-ными инкрементами (воздух окружает фантом снаружи). Более подробные детали генерации моделей и заполнения вокселей приводятся в электронной базе данных EPAPS [93]. На рис. 9.44 проводится сравнение воксельных моделей с аналитической.

Рис. 9.44. Геометрия облучения фантома головы и сравнение воксельных моделей с аналитической [90] . Ось пучка направлена вдоль оси z на рис. 9.43

Расчет глубинных распределений мощности кермы проведен для моноэнергетических пучков нейтронов с энергиями 0,0253 эВ, 1, 2, 10, 100 и 1000 кэВ и моноэнергетических пучков фотонов с энергиями 0,2, 0,5 1, 2, 5 и 10 МэВ. Кроме того, выполнены расчеты для пучка эпитепловых нейтронов, смешанных с 1 %-ным вкладом быстрых нейтронов (10 кэВ – 2 МэВ) и 10 %-ным вкладом тепловых нейтронов (0,001 – 0,5 эВ). Такой пучок близок по составу нейтронов к клиническим пучкам при НЗБТ. Внутри отдельных энергетических интервалов эпитеплового пучка принимался спектр ~ 1/E. В каждом расчете моделировали 50 млн. историй. Статистическая погрешность результатов была меньше 1 % в максимуме распределений. Все пучки имели диаметр равный 10 см и разыгрывались равномерно по площади. Интенсивность всех пучков нормировалась на 1010 частиц/(см2∙с) как для нейтронов, так и для фотонов. Концентрация 10В в ткани принималась равной 1 мкг/г. Результаты расчетов для отдельных компонентов поля с использованием аналитической модели представлены на рис. 9.45. При использовании воксельных моделей результаты близки (различие в

181

пределах 2 – 3 %) к аналитической модели только при размере стороны 4 мм (рис. 9.46). Авторами [90] получено также существенное различие в мощности дозы, создаваемой тепловыми нейтронами, при использовании в расчетах модели свободного газа и функций S(α,β).

Рис. 9.45. Глубинные распределения мощности кермы, создаваемой тепловыми нейтронами (А), вторичными фотонами (Б), быстрыми нейтронами (В) и реакцией захвата на 10В (Г), при падении пучков нейтронов разных энергий на модифицированный фантом Снайдера для головы (аналитическое представление) при концентрации 10В в ткани 1мкг/г [90]

4. Преимущества и ограничения весовых факторов и взвешенной дозы в нейтронной и нейтрон-захватной терапии Разные виды ЛТ можно классифицировать по количеству основных компонентов дозы. Традиционная ЛТ является простейшим случаем, так как первичное и вторичное излучение имеет одинаково низкое ЛПЭ и, соответственно, одинаковую ОБЭ. По этой причине она может называться однокомпонентной. Терапия быстрыми нейтронами (ТБН), с этой точки зрения, является более сложным

182

случаем, так как в пучках быстрых нейтронов всегда имеется загрязнение гамма-излучением (от 3 % и больше). Следовательно, ТБН включает компонент с высоким ЛПЭ (быстрые нейтроны) и низким ЛПЭ (фотоны), т.е. является двухкомпонентной. Еще более сложный случай – нейтрон-захватная борная терапия (НЗБТ), в которой поглощенная доза состоит из четырех компонентов с разными ЛПЭ.

Рис. 9.46. Влияние размера стороны кубического вокселя на глубинное распределение мощности кермы, создаваемой тепловыми нейтронами (а), и процентная разница между расчетами с разными воксельными моделями и аналитической моделью (b) [90]

. Учитывая громадный опыт, накопленный в лечении онкозаболеваний с помощью традиционной ЛТ, можно понять желание части радиобиологов и радиационных онкологов перенести этот опыт

183

на другие виды лучевой терапии. С этой целью вводятся весовые множители, называемые ОБЭ, понятие биологически взвешенной дозы (или биологически эквивалентной дозы) и единица ее измерения грэй-эквивалент (Гр-экв). С помощью таких понятий пытаются адаптировать результаты, полученные в традиционной ЛТ, к другим новым видам лучевой терапии. Рассмотрим обоснованность такой линии, опираясь на работу [86]. 4.1. Однокомпонентный случай В традиционной терапии биологические эффекты прямо коррелируют с поглощенной дозой. Однако применение фракционирования облучения осложняет проблему. Фоулер [93] предложил использовать линейно- квадратичную модель для определения биологически эффективной дозы при разных схемах фракционирования. Эта модель основывается на сохранении отношений (α/β), которые рассчитываются из экспериментально полученных данных по определению изоэффекта при разных режимах фракционирования. Главное преимущество такого подхода заключается в независимости этих отношений от уровня наблюдаемого изоэффекта. Согласно этой модели эффект E определяется следующим образом: (9.42) E  n(d  d 2 ) , где n – число фракций; d – поглощенная доза за фракцию. Уравнение (9.42) можно переписать в виде:

E    d , D

(9.43)

где D – полная поглощенная доза. Коэффициент α представляет одинарную поломку и легко находится из кривой 1/D = f(d). Биологически эффективная доза (Deff) определяется в линейно-квадратичной модели как полная доза, требуемая для возникновения специфического эффекта E при очень малой дозе за одну фракцию [95]: Deff = (1 

d ). ( / )

(9.44)

Однако значения Deff , рассчитанные для разных отношений (α/β), не строго сравнимы. Например, в случае разных поглощен-

184

ных доз за фракцию, d1 и d2 полная Deff сумма двух парциальных толерантных PE1 и PE2 равна:

  d  d  Deff  PE1  PE2  D1 1  1   D2 1  2  .  ( )   ( ) 

(9.45)

Линейно-квадратичная модель дает направление для сравнения и комбинации разных режимов (схем) фракционирования, но при определенных ограничениях. Главными ограничениями являются применимость к пациентам и неопределенность в значениях отношений (α/β), измеренных в экспериментах с животными и извлеченных из ретроспективного анализа результатов ЛТ пациентов. К сожалению, они, в основном, проводились до появления современных высоких технологий. 4.2. Двухкомпонентный случай Быстрые нейтроны как излучение с высоким ЛПЭ имеют ОБЭ значительно превосходящее ОБЭ фотонов. Однако ОБЭ не является постоянной величиной, она изменяется с дозой, выбранным биологическим эффектом и микродозиметрическим спектром в конкретной точке. Кроме того, пучки быстрых нейтронов всегда ―загрязнены‖ фотонами, относительное количество которых изменяется от 3 до 10 % и выше в зависимости от размера поля, глубины в фантоме и расстояния от оси пучка. Результаты измерения ОБЭ и микродозиметрических спектров для пучков нейтронов, генерируемых в реакциях от p(4)Be до p(65)Be, показывают, что она в зависимости от качества излучения изменяется до 50 % [95] и связана также с выше отмеченными параметрами. В качестве примера на рис. 9.47 демонстрируется оценка ОБЭ для уровня выживания 10 % [96]. В этом случае она равняется 2,97. Однако из рисунка хорошо видно, что при других уровнях выживания, значение ОБЭ будет другое. На основе таких данных в работе [97] делается вывод, что ОБЭ зависит от поглощенной дозы и может считаться постоянной только вдоль изодозовых поверхностей. Следовательно, перенос значений толерантных доз для нормальных тканей и критических органов из ТР в ТБН неправомерен. Это обусловлено, в первую очередь тем, что кривые доза-эффект имеют разную форму, и что вероятность репарации после фотон/электронного облучения отличается

185

от таковой после нейтронного облучения. В результате критический орган при ТБН может иметь, например, толерантную дозу равную только 30 % от толерантной дозы при ТР. Это является еще одним аргументом в поддержку утверждения, что нельзя одним параметром описать биологический эффект от различных видов излучения.

Рис. 9.47. Определение ОБЭ для уровня выживания 10 % для BE11 клеток человеческой меланомы [96]. Сплошная линия для нейтронов реакции d(14)Be, пунктирная – для 240 кВ рентгеновского излучения

Тем не менее для целей планирования облучения иногда применяется средний весовой фактор η ( равный 3) к поглощенной дозе от гамма-излучения для определения нейтрон-эквивалентной поглощенной дозы от гамма-излучения. Таким образом, полную эффективную дозу определяют как DE  Dn  D /  , (9.46) где Dn – поглощенная доза от нейтронов. Европейский протокол [85] признает правомерность применения одного параметра только для ежедневных предписаний. В то же время в публикации МКРЕ 29 [98] говорится, что эта величина не должна быть официально утверждаемой. Только полная поглощенная доза DT и поглощенная доза гамма-излучения (в скобках) являются официально утверждаемыми величинами: DT  Dn  D ( D ) . (9.47)

186

4.3. Четырехкомпонентный случай Как отмечалось выше, при нейтрон-захватной борной терапии существуют четыре отдельных компонента поглощенной дозы: а) борная доза DB, обусловленная реакцией 10B(n,α)7Li, в результате которой образуются α частица ион 7Li c пробегами 9 и 5 мкм соответственно; б) доза с высоким ЛПЭ Dp (протоны), обусловленная реакцией 14N(n,p)14C; в) нейтронная доза Dn, обусловленная, в основном, быстрыми и эпитепловыми нейтронами; г) доза от гаммаизлучения Dγ, обусловленная как реакцией захвата 1H(n,γ)2D, так и гамма-излучением, содержащимся в самом пучке. Полная поглощенная доза равняется сумме четырех компонентов (см. 9.31). Рекомендуется [85, 86] всегда определять и публиковать как полную поглощенную дозу DT, так и четыре ее компонента. Однако эти компоненты не должны между собой сравниваться и складываться при рассмотрении биологических эффектов. Для рутинной практики и внутренних сравнений допускается применение полной взвешенной дозы (см. (3.38)) как суммы четырех взвешенных компонентов. Рассмотрим слабые места процедуры взвешивания. • Весовые факторы должны определяться из сравнения результатов расчетов, зависящих от четырех переменных, с измерением четырех дозовых компонентов. Учитывая ограниченность экспериментальных данных, можно ожидать достаточно высоких погрешностей в найденных значениях весовых множителей (до 10 % и больше). • Для определения дозы от захвата на боре важно знать микрораспределение бора в организме. Оно же обычно не известно. •Так как кривые доза-эффект имеют для четырех компонентов разную форму, то ОБЭ сильно зависит от поглощенной дозы. Поэтому, чтобы предсказать эффекты вдоль изодозовых поверхностей, должны быть приняты во внимание ОБЭ, изменяющиеся с поглощенной дозой для каждого компонента. Это, конечно, никогда не делается. • Конечные биологические эффекты для четырех компонентов не подлежат прямому сравнению. Так как механизм взаимодействия при ядерных реакциях и при взаимодействии фотонов различен, невозможно найти единый параметр для прогнозирования конечного биологического эффекта.

187

• На вероятность ядерных реакций, вызываемых быстрыми, эпитепловыми и тепловыми нейтронами, сильное влияние оказывает спектральное распределение нейтронов. В то же время мировые центры НЗБТ имеют существенно отличающиеся спектры пучков. К тому же спектры меняются с глубиной. Данные эффекты никогда точно не оценивались, что естественно увеличивает неопределенность в значениях взвешивающих коэффициентов. • Имеют существенное значение и химические свойства препаратов и тип органов и тканей, подвергающихся НЗБТ. • Взвешивающие факторы, определенные in vitro и в экспериментах на животных, применяются непосредственно к человеку. Это еще больше увеличивает неопределенность в их значениях (при применении к чедовеку). Отмеченные обстоятельства ставят под большое сомнение правомерность использования понятия фотонной эквивалентной дозы единиц, подобных грэй-эквивалент, для прогнозирования результатов в НЗБТ.

Контрольные вопросы к главе 9 1. Какие радиобиологические особенности имеет облучение быстрыми нейтронами? 2. Что такое кислородный эффект? 3. Назовите преимущества и недостатки облучения нейтронами по сравнению с облучением гамма-излучением. 4. Сформулируйте требования, предъявляемые к нейтронным облучательным установкам. 5. Опишите способы получения клинических пучков быстрых нейтронов. 6. Каким требования должны удовлетворять материалы, используемые в фантомах для клинической нейтронной дозиметрии? 7. Как проводится преобразование дозовых распределений, измеренных в фантоме, к дозовым распределениям в ткани? 8. Назовите группы фантомных материалов, имеющих близкие дозовые распределения. 9. Опишите основные особенности эмпирической модели тонкого луча нейтронов, основанной на экспериментальных данных. 10. Опишите основные особенности эмпирической модели тонкого луча нейтронов, основанной на расчетных данных.

188

11. Как аппроксимируются компонент первичных нейтронов и компонент рассеянных нейтронов в дозовом ядре тонкого луча? 12. Опишите принципы нейтрон-захватной терапии. 13. Какие способы применяются для усиления нейтронной терапии с помощью реакции захвата нейтронов бором? 14. На сколько процентов удается усилить в настоящее время терапию быстрыми нейтронами с помощью реакции захвата нейтронов бором? 15. Почему для нейтрон-захватной терапии рекомендуется использовать пучки эпитепловых нейтронов? 16. Какие проблемы имеются в области применения ядерных реакторов для нейтрон-захватной терапии? 17. Какие проблемы имеются в области применения ускорителей для нейтрон-захватной терапии? 18. Опишите основные моменты в модернизации выходных каналов ядерных реакторов для целей нейтрон-захватной терапии. 19. Что такое ―достижимая глубина‖ и ―терапевтическое отношение‖ для клинических пучков нейтронов, используемых для нейтрон-захватной терапии, и какие способы существуют для их повышения? 20. Как производится расчет дозовых распределений в нейтронзахватной терапии? 21. Из каких составляющих состоит поглощенная доза в нейтронзахватной терапии? 22. Как проводились базовые (опорные) расчеты доз в нейтронзахватной терапии? 23. Назовите преимущества и ограничения в использовании биологически взвешенной дозы в нейтронной и нейтрон-захватной терапии.

Список литературы 1. Мардынский Ю.С. Место нейтронной терапии в лечении злокачественных новообразований.// Мед. Физ. 2001. № 9. С.37 – 39. 2. A. Wambersie, F. Richard, N. Bretan, ―Development of fast netron therapy worldwide: Radiobiological, clinical and technical aspects.‖ Acta oncol., v. 33, p. 261– 274, 1994.

189

3. R.S. Stone, ―Neutron therapy and specific ionization.‖ AJR, v. 59, p.771 – 785, 1948. 4. P. Scalliet, ―Trouble with neutron.‖ Eur. J. Cancer, v. 27, p. 225 – 230, 1991. 5. E.J. Hall, ―Radiobiology for radiologist.‖ Ed.3, Philadelphia, (J.B. Lippincott, 1988). 6. Рабочая группа Совета по науке, технологиям и образованию при президенте Российской Федерации, ―Концепция развития ядерной медицины и лучевой терапии на 2008 – 2015 г. (Аналитическая справка). Часть 4.2. Нейтронная и нейтрон-захватная терапия.‖ М.: 2007. С. 15 – 18. 7. Е. Bourhis-Martin et al., ‖Empirical description and Monte Carlo simulation of fast neutron pencil beams as basis of a treatment planning system.‖ Med. Phys., v. 29(8), p. 1670 – 1677, 2002. 8. Е. Bourhis-Martin et al., ‖Validation of a pencil beam modelbased treatment planning system for fast neutron therapy.‖ Med. Phys., v. 30(1), p. 21 – 26, 2003. 9. D.T.L. Jones et al., ‖Neutron fluence and kerma spectra of a p(66)/Be(40) clinical source.‖ Med. Phys., v. 19(5), p, 1286 – 1291 (1992). 10. Клепов А.Н., Кураченко Ю.А., Левченко В.А., Матусевич Е.С. Применение методов математического моделирования в ядерной медицине.// Под ред. Е.С. Матусевича. Обнинск, 2006. 11. International Commission on Radiation Units and Measurements. Report No. 26, ―Neutron dosimetry for biology and medicine.‖ (Washington, D.C., 1977). 12. D.R. White, ―Tissue substitutes in experimental radiation physics.‖ Med. Phys., v. 5(6), p, 467 – 479, 1978. 13. N.A. Frigerio, R.F. Coley, M.J. Sampson, Phys. Med. Biol. v.17, p. 792, 1972. 14. L.J. Goodman, Health Phys., v. 16, p. 763, 1969. 15. S.W. Alderson et al., Am. J. Roentgenol., v. 87, p. 185, 1962. 16. R. Schmidt, A. Hess, Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., v. 8, p. 1511, 1982. 17. F.W. Hensley, J. Rassow, A. Temme, ―Tissue equivalence in clinical neutron dosimetry: Comparison of dose distribution in nine tissue substitutes for a d(14)Be neutron beam.‖ Med. Phys., v. 12(3), p. 350 – 356, 1985.

190

18. M. Awschalom, I. Rosenberg, R.K. Haken, ―Scaling neutron absorbed dose distributions from one medium to another.‖ Med. Phys., v. 10(4), p. 436 – 443, 1983. 19. M.B. Chadwick et al., ―A consistent set of neutron kerma coefficients from thermal to 150 MeV for biologically important materials.‖ Med. Phys., v. 26 (6), p. 974 – 991, 1999. 20. M. Awschalom, I. Rosenberg, A. Mravea, Med. Phys., v. 10, p. 395, 1983. 21. International Commission on Radiation Units and Measurements. Report No. 23, ―Report of task group on reference man.‖ Pergamon, New York, 1975. 22. J.B. Smathers et al., Med. Phys., v. 4, p. 74, 1977. 23. W. Baumhoer, ―Rechnergestutzte bestrahlungsplannung fur tumortherapiemit schnellen an der essener neutronentherapie – Anlage CIRCE.‖ Strahlentherapie, v. 159, p. 411 – 421, 1982. 24. P. Meissner, ―A pencil model for calculation of neutron and photon absorbed dose of d(14)Be – neutrons.‖ In ―Proceedings of the World Congress of medical physics and biomedical engineering,‖ edited by W. Bleifeld, D. Harder et al. (Hamburg, Germany, 1982). 25. J.J. Broerse, B.J.Mijnheer, J.R. Williams, ―European protocol for neutron dosimetry for external beam therapy,‖ Br. J. Radiol. v. 54, p. 882 – 898, 1981. 26. Моисеев А.Н, Климанов В.А. Дозовое распределение в цилиндрическом водном фантоме от тонкого луча нейтронов для 28 групп энергий в диапазоне 0 – 14,5 МэВ.// Медицинская физика, 2008, № , С. 25 – 34. 27. G.E. Laramore et al., ―Fast neutron and mixed (netron/photon) beam teletherapy for grade III and IV astrocytomaa.‖ Cancer, v. 42, p. 96 – 106, 1978. 28. M.Catterall et al.,‖Fast neutron compared with megavoltage xrays in the treatment of patient with supratentrial gliobalastomas: a controlled pilot study.‖ Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., v. 6, p. 261 – 266, 1980. 29. F.M. Waterman et al., ―The use of 10B to enhance the tumor dose in fast-neutron therapy.‖ Phys. Med. Biol., v. 23, p. 592 – 602, 1978. 30. D.W. Nigg et al., ―Modification of the University of Washington Neutron Radiotherapy Facility for optimization of neutron capture

191

enhancement fast neutron therapy.‖ Med. Phys., v. 27, p. 359 – 367, 2000. 31. J. Burmeister et al., ―Boron neutron capture enhancement of fast neutron radiotherapy utilizing a moderated fast neutron beam.‖ Med. Phys., v. 32(3), p. 666 – 672, 2005. 32. R.L. Maugham et al., ― Progress towards boron neutron capture enhancement of fast neutron therapy at Harper Hospital Neutron Therapy Facility.‖ In: “Frontiers in Neutron Capture Therapy,” edited by M.F. Hawthorne et al., v. 1, p. 703 – 708 (Plenum, New York, 2001). 33. W.S. Kiger III, M.R. Palmer, K. J. Riley et al., ―A pharmakinetic model for the concentration of 10B in blood after boronophenylalannefructose administration in humans.‖ Radiat. Res., v. 155, p. 611 – 618, 2001. 34. O.K. Harling et al., ―The fission converter-based epithermal neutron irradiation facility at the Massachusetts Institute of TechnologyReactor.‖ Nucl. Sci. Eng., v. 140, p. 223 – 240, 2002. 35. W.S. Kiger III et al.,‖Pharamacokinetic modeling for boronopherylalanine-fructose in human patient with glioma and metastatic melanoma.‖ J. Neuro-Oncol., v. 62, p. 171– 186, 2003. 36. K.J. Riley, P.J. Binns, O.K. Harling, ―A state-of-art epithermal neutron irradiation facility for neutron capture therapy.‖ Phys. Med. Biol., v. 49, p. 3725 – 3735, 2004. 37. Y. Nakagawa, ―President’s Adress. Boron neutron capture therapy in Japan-from past to the future.‖ In: Advances in neutron capture therapy 2006. Proceeding of 12th International Congress on Neutron Capture Therapy. 38. P.M. Busse et al., ―A critical examination of the results from the Harvard-MIT NCT program phase I clinical trial of neutron capture therapy for intracranial disease.‖ J. Neuro-Oncology, v. 62, p. 111-121, 2003. 39. A.Z. Diaz, ―Assessment of results from the phase I/II boron neutron capture therapy trials at the Brookhaven National Laboratory from a clinicians point of view.‖ J. Neuro-Oncology, v. 62, p. 101-109, 2003. 40. J. Godel, Ed., ―Description of facilities and mechanical components, Medical Research Reactor (MRR).‖ BNL-600, 1960. 41. F.J. Wheeler et al., ―Reactor physics design for the Brookhaven Medical Research Reactor Epithermal Neutron source.‖ In: Neutron Beam Design, Development, and Performance for Neutron Capture

192

Therapy, edited by O.K. Harling et al., p. 83 – 95 (Plenum, New York, 1990). 42. F.J. Wheeler et al., ―Boron neutron capture therapy (BNCT): Implication of neutron beam and boron compound characteristics.‖ Med. Phys., v. 26 (7), p.1237 – 1244, 1999. 43. P. Watkins, ―Design of the epithermal neutron beam using the code MCNP.” In: Proceedings of the CLINCT workshop.” Edited by I. Auterinen and M. Kallio (Helsinki, 1994). 44. I. Auterinen, P. Hiismaki, ―Design of an epithermal neutron beam for TRIGA reactor in Otaniemi.‖ In: [43]. 45. Зайцев К.Н. и др. Разработка технологии нейтрон-захватной терапии злокачественных опухолей и проведение предклинических исследований на ядерном реакторе МИФИ.// Инженерная физика, 2007, № 2. С. 122 – 140. 46. Зайцев К.Н. и др. Оценка качества нейтронных пучков проектируемой базы нейтрон-захватной терапии на ядерном реакторе ИРТ МИФИ. В сборнике научных трудов научной сессии МИФИ-2008. Т. 3. С. 30 – 32. 47. K. Harling et al., ―User center for neutron capture therapy research.‖ Report on ISNCT-11, 2004. 48. C. Wang, T.E. Blue, R. Gahbauer, ―A neutronic study of an accelerator-based neutron irradiation facility for boron neutron capture therapy.‖ Nuclear Technology, v. 84, p. 93 – 107, 1989. 49. G.L. Brownell, J.E. Kirsch, J. Kehayas, ―Accelerator production of epithermal neutron capture therapy.‖ In: Proceedings of the second international symposium on neutron capture therapy, (Tokyo, Japan, 1985). 50. D.L. Bleuel et al., ―Designing accelerator-based epithermal neutron beams for for boron neutron capture therapy.‖ Med. Phys., V. 25(9), p. 1725 – 1734, 1998. 51. Proceedings of the First international workshop on acceleratorbased neutron sources for boron neutron capture therapy. Ed. D.W. Nigg, CONF-940976, Idaho National Engineering Laboratory, 1994. 52. R.E. Klinkowstein et al., ―Operation of a high-current tandem electrostatic accelerator for boron neutron capture therapy.‖ In: Advances in neutron capture therapy. v.1, p. 522, Elsevier, (Amsterdam, 1997).

193

53. D.A. Allen, T.D. Beyon, ―A design accelerator-based epithermal neutron beams for BCNT.‖ Phys. Med. Biol., v. 40, p. 807 – 821, 1995. 54. V.N. Kononov et al., ‖Accelerator-based intense and directed neutron source for BCNT.‖ In: [52], p. 528. 55. C.L. Lee et al., ―A Monte Carlo dosimetry-based evaluation of the 7Li(n,p)7Be reaction near threshold for accelerator boron neutron capture therapy.‖ Med. Phys., v. 27(1), p. 192 – 199, 2000. 56. C.L. Lee, ―The design of intense accelerator-based epithermal neutron beam prototype for BCNT using near-threshold reaction.‖ Ph.D. dissertation, Massachusetts Institute of Technology, 1998. 57. J.C. Yanch et al., ―Accelerator-based epithermal neutron beam design for neutron capture therapy.‖ Med. Phys., V. 19, p. 709 – 721, 1992. 58. J.E. Woollard et al., ―Evaluation of moderator assemblies for use in accelerator for boron neutron capture therapy.‖ Nucl. Technol., v. 123, p. 320 – 333, 1998. 59. F. Stichelbaut, E. Forton, Y. Jongen, ―Design of a beam shaping assembly for an accelerator-based BNCT system.‖ In: [37], p. 308 – 311. 60. J.A. Coderre at al. ―Derivations of relative biological effectiveness for the high-let radiations produced during boron neutron capture irradiations of the 9Lgliosarcoma in vitro and in vivo.‖ Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., v. 27, p. 1121– 1129, 1993. 61. G.M. Morris et al., ―Central nervous system tolerance to boron neutron capture with p-boronophenylalanine.‖ Br. J. Cancer, v. 76, p. 1623 – 1629, 1997. 62. W.S. Kiger III et al., ―A pharmakinetic model for the concentration of 10B in blood following BPA-f administration in humans.‖ In [32], p. 249 – 256. 63. D.W. Nigg et al. ―Demonstration of three-dimensional deterministic radiation transport theory dose distribution analysis for boron capture therapy.‖ Med. Phys., v. 18, p. 43 – 53, 1991. 64. D.T. Ingersoll et al., ―Comparison of TORT and MCNP dose calculations for BNCT treatment planning.‖ In ―Advances in Neutron Capture Therapy,‖ edited by B. Larsson, J. Crawford, R. Weinreich, v. 1, p. 95 – 99 (Elsevier, Amsterdam, 1997).

194

65. C.P. Raaijmakers et al., ― A fast and accurate treatment planning method for boron neutron capture therapy.‖ Radiother. Oncol., v. 46, p. 321 – 332, 1998. 66. R. Zamenhof et al., ―Monte Carlo-based treatment planning for boron neutron capture therapy using custom designed models automatically generated from CT data.‖ Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., v. 35, p. 383– 397, 1996. 67. D.W. Nigg et al., ―Computational dosimetry and treatment planning for boron neutron capture therapy.‖ J. Neuro-Oncol., v. 33, p. 93 – 104, 1997. 68. D.E. Wessol et al., ―SERA: Simulation enviroment for radiotherapy applications user’s manual version 1B0.‖ (Montana State University, 1999. 69. T. Goorley et al., ―A comparison of two treatment planning programs: BNCT_rtpe and MacNCTPlan.‖ In [32], p. 207 – 212. 70. J.R. Albritton, ―Analysis of SERA treatment planning system and its use in boron neutron capture synovectomy.‖ M.S. thesis, Massachusetts Institute of Technology, 2001. 71. S.A. Wallace, B.J. Allen, J.N. Mathur, ―Monte Carlo neutron photon treatment planning calculations: Modeling from CT scans with variable voxel size.‖ In ―Cancer Neutron Capture Therapy,‖ edited by Y. Mishina, p. 295 – 302 (Plenum, New York, 1996). 72. N. Cerullo, G. Daquino, ― ’CARONTE,’ A treatment planning system based on real boron distribution and MCNP-4A code: Result and discussion.‖ In [32], p. 225 – 230. 73. H. Kumada et al., ―Development of patient setting system for BCNT at JRR-4.‖ In: ― Proceedings of the 9th international Symposium on Neutron Capture Therapy for Cancer,‖ p. 281 – 282 (Osaka, Japan, 2000). 74. Шейно И.Н., Кулаков В.Н., Хохлов В.Ф. Разработка систем планирования в дозсаплиментарной лучевой терапии рака.// Российский биотерапевтический журнал, Т. 4(1), 2005. 75. Зайцев К.Н. и дрСистемы дозиметрического планирования для нейтрон-захватной терапии злокачественных опухолей – современное состояние и тенденции. В сб. ―Научная сессия МИФИ. Т. 5, 2006. 76. A.B. Chilton, J.K. Shultis, R.E. Faw, ―Principles of Radiation Shielding,‖ (Prentice-Hall, Englewood Cliffs, 1984).

195

77. ICRU 46, ―Photon, electron, proton and neutron interaction data for body tissues,‖ International Commission on Radiation Units and Measurements, (Bethesda, MD, 1992). 78. ICRU 63, ―Nuclear data for neutron and proton radiotherapy and for radiation protection, (Bethesda, MD, 2000). 79. M.B. Chadwick et al., ―A consistent set of neutron kerma coefficients from thermal to 150 MeV for biologically important materials.‖ Med. Phys., v. 26 (6), p. 974 – 991, 1999. 80. I.N. Sheino, Dose-supplementary therapy of malignant tumors.‖ In ―Advances in Neutron Capture Therapy,” Proceedings of the 12th International Congress on Neutron Capture Therapy,‖ (Japan, 2006). 81. Шейно И.Н., Хохлов В.Ф., Кулаков В.Н., Зайцев К.Н. Разработка методов оценки дозовых распределений при лучевой терапии на основе фармакинетических моделей.‖ В сб.: “Научная сессия МИФИ.” Т. 5, М., 2003, МИФИ. 82. V.N. Kulakov et al., ‖Experimental pharmakokinetic studies of Gd and 10B-containing compounds at the MEPhI reactor.‖ 11-th World Congress on Neutron Capture Therapy, Abstracts (Boston, USA, 2004). 83. Зайцев К.Н. и др. Определение 10В и Gd в биологических тканях нейтронно-активационными методами.// Российский биотерапевтический журнал. Т. 4 (1), 2005. 84. J.J. Broerse et al. ―European protocol for neutron dosimetry of external beam therapy.‖ Br. J. Radiol., v. 54, p. 882 – 898, 1981. 85. A.Wambersie et al., ―Dose and volume specification for reporting NCT: An ICRU-IAEA initiative.‖Current Status of Neutron Capture Therapy, Report No. IAEA-TECDOC-1223, p. 9 – 10, 2001. 86. J. Rassow et al., ―Advantage and limitations of weightings factor and weighted dose quantities and their units in boron neutron capture therapy.‖ Med. Phys., v. 31 (5), p. 1128 – 1134, 2004. 87. J.A. Coderre, G.M. Morris, ―The radiation biology of boron neutron capture therapy.‖ Radiat. Res., v. 151, p. 1 – 8, 1999. 88. O.K. Harling, K.J. Riley, ―A critical assessment of NCT beams from fission reactor.‖ In ―Reseach and development in neutron capture therapy.‖ Monduzzi Editore, p. 159 – 162, 2002. 89. J.T. Goorley, W.S. Kiger, R.G. Zamenhof, ―Reference dosimetry calculations for neutron capture therapy with comparison of analytical and voxel models.‖ Med. Phys., v. 29 (2), p. 145 – 156, 2002.

196

90. W.S. Snyder et al., ―Estimates for absorbed fractions for monoenergetic photon sources uniformly distributed in various organs of a heterogeneous phantom.‖ J. Nucl. Med. Suppl., v. 3, p. 47, 1969 91. O.K. Harling et al., ―Head phantoms for neutron capture therapy.‖ Med. Phys., v. 22, p. 579 – 583, 1995. 92. See EPAPS Document No. MPHYA-29-0092201 for supporting materials for paper [64]. This document may be retrieved via EPAPS homepage (http://www.aip.org/pubservs/epaps.html). 93. J.F.Fowler, ―Review: Total doses in fractionated radiotherapy – implications of new radiobiological data.‖ Int. J. Radiat. Biol., v. 46, p. 103 – 120, 1984. 94. E.J. Hall, ― Radiobiology for Radiologist.‖ 4th ed. (Lippincott, Philadelphia, 1994). 95. C. Streffer, D. van Beuningen, G. Berthold (personal communucation). Cited according to J. Rassow, ―TLD-300 ltntcnjrs for separate measurement of total and gamma absorbed dose distribution of single, multiple, and moving-field neutron treatment.‖ In: ―Advances in Dosimetry for Fast Neutrons and Heavy Charged Particles for Therapy Applications.‖ P. 141– 173 (IAEA, Technical Report Series, 1984). 96. F. Zywietz et al., ―A biological and microdosimetric intercomparison of 14 MeV d-T and 6 MeV cyclotron neutrons.‖ Int. J. Radiat. Biol., v. 42, p. 223 – 228, 1982. 97. ICRU Report No.29, ―Dose specification for reporting external beam therapy with photons and electrons.‖ Washington D.C., 1978.

197

Глава 10. Лучевая терапия с поперечной модуляцией интенсивности пучка (IMRT) 1. Общее описание и сравнение конформной лучевой терапии и лучевой терапии с поперечной модуляцией интенсивности пучка 90-е годы прошлого века стали свидетелями драматических изменений в дозиметрическом планировании и способах облучения в лучевой терапии, обусловленных стремительным развитием облучающей аппаратуры, дозиметрического и программного обеспечения. Эти успехи, подкрепленные разработкой высокоточных и в то же время достаточно быстрых 3-мерных методов расчета и методов практической реализации (передачи) требуемых дозовых распределений, привели к созданию и практическому внедрению 3-мерной конформной лучевой терапии (3М КЛТ, англ. 3D CRT). Целью 3М КЛТ являлось согласование предписанного дозового распределения с формой объема мишени и одновременная минимизация дозы в прилегающих структурах, состоящих из нормальных тканей и критических органов. На первом этапе 3М КЛТ реализовывалась с помощью согласования формы поперечного сечения пучков с проекциями объема мишени на направление облучения (рис.10.1) и применением многопольного или ротационного облучения, т.е. чисто геометрическим подходом. Радиационные пучки имели однородное поперечное распределение интенсивности (в плоскости, перпендикулярной к оси пучка), или при необходимости применялись такие дополнительные модифицирующие устройства, как клиновидные фильтры и блоки. Высокая конформность дозовых распределений с объемом опухоли, присущая 3М КЛТ, приводит к уменьшению объема нормальных тканей вне объема мишени, которые облучаются высокой предписанной дозой. Это позволяет, в свою очередь, увеличивать предписанные дозы при сохранении на том же уровне вероятности осложнений в нормальных тканях. Порядок уменьшения суммарной дозовой нагрузки на нормальные ткани демонстрирует такой пример.

198

Рис. 10.1. Иллюстрация различия между ―традиционной‖ ЛТ (а) и конформной ЛТ (б). В первой применяются, в основном, стандартные прямоугольные поля, критические органы при необходимости защищают блоками. В конформной ЛТ форма поля согласовывается с формой проекции объема мишени на плоскость, перпендикулярную к направлению облучения [1]

Пусть сферический объем мишени диаметром D облучается четырьмя прямоугольными ортогональными полями. Предписанная доза в этом случае создается в объеме примерно кубической формы со стороной D и объемом D3. Пусть теперь та же сфера облучается изоцентрически со всех направлений мононаправленными пучками с поперечными сечениями в виде круга диаметром D. Область с высокой дозой будет теперь иметь объем, равный (4/3)∙π∙ (D/2)3=(π/6)∙D 3. Таким образом, уменьшение объема, получающего предписанную дозу, составляет π/6=0,524. Так как в 3М КЛТ применяются пучки c гомогенным (однородным) распределением флюенса внутри пучка, то стандартной практикой является направление всех пучков в изоцентр аппарата, который, в свою очередь, совмещается с центром мишени. Такой подход упрощает и определение мониторных единиц. Однако хотя пучки называются гомогенными, дозовое распределение всегда имеет некоторую вариацию в пределах портала (пучок с фиксированного направления облучения) и быстрый спад дозы вблизи границ портала. Сочетание данной особенности с нерегулярным контуром и внутренними гетерогенностями пациентов приводит к неоднородности полной дозы по объему мишени. Международные рекомендации (например, МКРЕ-50 и 62) поэтому часто определя-

199

ют пределы дозовой вариации, включая максимальную допустимую дозу в «горячем пятне» и минимальную допустимую дозу. Другой критерий включает процент объема мишени, покрываемый предписанной дозой. Это предписание зачастую настолько жесткое, что ограничивает другие, отличные от изоцентрических, направления пучков. Планирование 3М КЛТ имеет относительно мало степеней свободы. Планировщики в типичном случае могут выбирать одну из двух энергий пучков ускорителя, определяющих проникающую способность излучения, глубину области накопления и ширину области пенумбры (полутени). Они могут выбрать наиболее подходящие, с точки зрения анатомии, количество и направления пучков, а также их веса (фактически, время облучения с данного направления). И наконец, они могут использовать для модификации дозовых распределений различные формирующие приспособления, клинья и защитные блоки. Все это позволяет находить эффективные дозиметрические планы с точки зрения покрытия объема мишени предписанной дозой для мишеней с не очень сложной геометрической формой. Однако для мишеней сложной формы, как например мишени со сложными изгибами, внутренними пустотами и бифуркациями, технические возможности 3М КЛТ не могут обеспечить желаемую конформность дозовых распределений. В качестве примеров можно указать на опухоли простаты, которые часто тесно примыкают в задней части к прямой кишке, а в передней – к мочевому пузырю; опухоли головы, близко расположенные вокруг оптического нерва, и др. Этот недостаток является следствием отсутствия в 3М КЛТ эффективного механизма для селективного снижения дозы в критических структурах. Изодозовые распределения в 3М КЛТ имеют выпуклые поверхности и они не могут быть «обернуты» вокруг критических структур. Простая защита проекции критического органа на данное направление с помощью блока или многолепесткового коллиматора приводит к гетерогенности результирующего дозового распределения, которое невозможно скомпенсировать облучением с других порталов (направлений). Относительно жесткие ограничения на однородность дозового распределения в мишенном объеме не допускают частичную блокировку радиационных порталов. Один из вариантов решения этой проблемы заключается в ограничении мишенной дозы и примене-

200

нии смешанного облучения разными видами излучения, например фотонами и электронами. Но такой подход, с одной стороны, далеко не всегда может быть реализован. С другой стороны, он редко позволяет решить важнейшую задачу увеличения дозы в мишени при непревышении толерантных доз в нормальных тканях и критических органах. Поэтому практически сразу после внедрения в практику лечения 3М КЛТ сообщество медицинских физиков и радиационных онкологов начало искать пути, позволяющие создавать конформные с мишенью дозовые распределения при одновременном ограничении облучения критических структур. Новая парадигма требовала снять ограничения на негомогенность распределения флюенса в падающем на пациента пучке и позволить флюенсу изменяться в пределах портала. Характер и глубина этих изменений (модуляций) определяется с помощью сложных математических алгоритмов. Этот процесс иногда называют «обратной задачей» или «обратным методом» планирования облучения.

Рис. 10.2. Модуляция распределения флюенса в пучках при облучении сложной мишени (штрихованная область) и критического органа (круг) для разных оптимизационных критериях: а – фиксированные пучки; б, в, г – дуговая ЛТМИ [2]

Использование модуляции флюенса не удаляет пучок из критических структур при таком подходе, а ограничивает дозу в структуре, создаваемую этим пучком (рис. 10.2). Образующиеся при этом в опухоли холодные области компенсируются увеличением флюенса в других пучках. Такая дополнительная модуляция флюенса привела к термину ―лучевая терапия с модуляцией интенсивности‖ (ЛТМИ, англ. IMRT). Этот термин является не совсем корректным, так как на самом деле проводится модуляция поперечно-

201

го распределения флюенса, а не интенсивности. Однако исторически наибольшее распространение получила именно такая терминология, и мы будем, в основном, ее придерживаться. Использование ЛТМИ требует «регулируемости» флюенсов в пределах ограничений, накладываемых технологиями «передачи» доз. В настоящее время разработано несколько технологий передачи дозы в ЛТМИ. Во всех технологиях имеется множество индивидуальных элементов флюенса – значение флюенса в небольших площадках-бикселях (англ. bixels), которые расположены в виртуальной плоскости, перпендикулярной к оси пучка. Ранее в 3М КЛТ распределение флюенса было близко к однородному, а теперь в ЛТМИ оно требуют корректировки. Эта корректировка слишком сложна для ручного планирования. Модификация интенсивности отдельного бикселя должна проводиться с учетом интенсивности бикселей в других пучках, пересекающих выделенное направление. Учитывая уровень сложности задачи, очевидно, что оптимизация интенсивностей бикселей может выполняться только с помощью специальных программ для компьютеров. Как следствие, потребности практики вызвали развитие методов обратного планирования и оптимизации, которые привели к глубоким изменениям в самой концепции дозиметрических планов облучения. Впервые именно ЛТМИ позволила «обернуть» изодозовые распределения вокруг мишенных объемов, обходя селективно критические структуры. Радиационные онкологи и медицинские физики получили возможность формулировать свои предписания, основанные на дозах и геометрии мишени и критических органов, а не на геометрии передачи дозы. Конечно, энергия пучка и направления облучения продолжают оказывать влияние на результирующее дозовое распределение, но оно теперь перестало быть определяющим. Однако у каждой революции есть своя цена. Обозначим некоторые из серьезных проблем, которые возникают при использовании ЛТМИ. • Компенсация уменьшения флюенса в пределах критических структур не является пока совершенной, что приводит к увеличению дозовых гетерогенностей внутри мишени по сравнению с 3М КЛТ. В то время как ранее планировщики считали нормальными горячие пятна в пределах нескольких процентов, то теперь они должны считать приемлемыми горячие пятна до 10 – 15 %. Также

202

увеличилась величина холодных пятен. Сегодня в некоторых системах планирования предлагается инструментарий для модификации и регулировки этих дозовых гетерогенностей (ActiveRx, Corvus, Cranberry Township, Pa), но он еще требуют всесторонней проверки. • В настоящее время на практике наибольшее распространение получили два метода (см. далее) реализации оптимального распределения флюенса. С точки зрения данного обсуждения, их принципиальная особенность заключается в том, что доза излучения передается, используя последовательность относительно небольших и сложных по конфигурации полей (порталов). До эпохи ЛТМИ в научной литературе велась активная дискуссия по поводу точности протоколов дозовых распределений для таких полей. Например, калибровка и гарантия качества небольших полей, применяемых в стереотаксической лучевой терапии, требовала специального оборудования и методики для гарантии того, что результаты не искажены усреднением по объему дозовых распределений с большим пространственным градиентом. В традиционной лучевой терапии с использованием линейных ускорителей были изобретены математические модели источников, в соответствии с которыми источником тормозного излучения считается не только электронная мишень, но также и сглаживающий фильтр, первичный и вторичный коллиматоры. Для больших полей влияние этих дополнительных источников было изучено достаточно хорошо. Однако в случае малых полей относительный вклад этих источников является более сложным и требует более изощренных методов моделирования дозовых вкладов, создаваемых различными компонентами флюенса излучения, выходящего из головки ускорителя. В ЛТМИ размеры полей внутри данного сеанса облучения могут изменяться от относительно больших до чрезвычайно малых размеров. Такая особенность сильно осложняет дозовое моделирование и технику экспериментальной верификации дозовых планов. • Процедура облучения в ЛТМИ во многих отношениях подобна таковой в стандартной конформной ЛТ. Принципиальное различие заключается в существенно более высоких требованиях к правильной укладке пациента и, самое сложное, в необходимости обеспечить стационарность (неподвижность) пациента и его внутренних органов в процессе всего курса облучения.

203

При традиционной конформной терапии движение пациента во время облучения приводит к небольшим изменениям дозы внутри контуров порталов и значительному изменению дозы вблизи их границ. Однако при определении планируемого объема облучения (PTV) в его границы включают также ожидаемые смещения органов, так что мишень всегда остается внутри границ портала. Исключение из этого правила может иметь место при использовании компенсирующих фильтров и клиньев. В таких случаях движение пациента во время облучения изменяет дозы внутри пучка на величину, пропорциональную поперечному градиенту флюенса. Например, дозовый градиент для 45-градусного клина обычно составляет 4 – 5 % см–1, следовательно, смещение внутри границ портала на 5 мм приводит к погрешности в отпускаемой дозе ~ 2 – 3 %. Дозовое распределение в ЛТМИ создается последовательностью падающих флюенсов, каждый из которых потенциально может иметь большой поперечный градиент. В работе [3] утверждается, что погрешность в передаче флюенса теоретически может достигать фактора два, когда передача дозы с помощью динамического МЛК сочетается с дыхательными движениями. Однако в более поздней работе [4] авторы показывают, что при определенных предположениях погрешность в отпускаемой дозе при реальном облучении существенно ниже и усреднение по многим фракциям размазывает общий эффект от движения мишени по результирующему дозовому распределению.

2. Краткий исторический обзор Многие из идей, составляющих сегодня основу концепций 3М КЛТ и ЛТМИ, были предложены почти пятьдесят лет назад группой С. Такахаши с коллегами [5]. Они впервые проводили дозиметрическое планирование и динамическое облучение пациентов с использованием коллимационного устройства, которое можно назвать первым прототипом многолепестковой системы коллимирования. В этой системе применялся механический способ контроля и управления для согласования апертуры пучка с формой проекции мишени при вращении гантри ускорителя вокруг пациента. В конце пятидесятых годов прошлого века пионерское исследование в области ЛТМИ проводилось в клинике Массачузетского

204

технологического института [6, 7]. Методика облучения, примененная здесь, была похожа на методику, использованную группой С. Такахаши. Еще одна пионерская работа в том же направлении была выполнена в Королевском северном госпитале в Великобритании в шестидесятые годы прошлого века [8]. Работавшая здесь группа разработала серию облучательных установок с 60Со, которые автоматически позиционировались во время ротационной терапии, используя электромеханические устройства для перемещения гантри и стола с пациентом. В семидесятых годах значимые успехи в области ЛТМИ были достигнуты в Медицинской школе Гарварда [9, 10]. К сожалению, состояние компьютерных технологий в то время не удовлетворяло требований к объему памяти и быстродействию компьютеров, которые предъявляют 3М КЛТ и ЛТМИ. Однако эти исследования проложили путь для будущих успехов в области ЛТМИ. Первоначальная форма динамической модуляции интенсивности, динамический клин, была разработана на основе применения независимых коллимационных шторок [10, 11]. Следующий шаг в развитии ЛТМИ связан с появлением на рынке первых коммерческих МЛК [12]. МЛК заменили (или дополнили в зависимости от производителя ускорителей) прямоугольную систему коллимации на систему независимо перемещаемых относительно узких пластин (―лепестков‖) из вольфрама. Типичная проекция в изоцентре у первых лепестков МЛК была равна 1– 1,25 см. На базе использования этих устройств в начале 90-х годов 20-го века в США были созданы первые версии систем планирования и передачи дозы для ЛТМИ. Однако федеральное правительство и страховые компании не согласились с необходимостью более высокой платы за лечение с применением ЛТМИ и значительными капитальными вложениями в новую технологию, так как для ее реализации были необходимы ускорители с принципиально новыми системами управления [13]. Потребовалось несколько лет, чтобы на смену применяемых в то время типов ускорителей, фирмы завершили разработку машин с компьютерными системами управления. В новых типах ускорителей появилась возможность осуществлять под компьютерным контролем независимое движение лепестков МЛК и управлять скоростью их движения. Это позволило создавать требуемые апер-

205

туры пучков, и изменять их автоматически в процессе ротации гантри и/или коллиматора и перемещении стола с пациентом. Таким образом, были созданы все технические предпосылки для реализации сложных технологий ЛТМИ. Очень важно, что в течение 1999 и 2000 г.г. изменилась и финансовая система оплаты медицинских услуг в области онкологии со стороны страховых компаний. Как часть этой системы был разработан механизм дифференциальных платежей, направленный на поощрение применения новых более эффективных технологий. Эти события дали решающий импульс быстрому развитию и внедрению ЛТМИ в лечебную практику сначала в США, а затем и в других развитых странах. Сегодня ЛТМИ – это область высоких медицинских технологий, включающая 3-мерное определение и оконтуривание объема мишени, компьютерную оптимизацию дозовых распределений, позволяющая применять облучение полями с модулированной интенсивностью, контролируемую компьютером передачу (реализацию) оптимизированного плана облучения и рентгенологическую верификацию положения пациента на столе облучения в течение всего курса лучевого лечения.

3. Методы получения пучков с модулированной интенсивностью При трехмерном планировании облучения задача создания желательного дозового распределения во всем облучаемом объеме распадается на подзадачи формирования требуемых дозовых распределений в отдельных 2М (2-мерных) срезах (сечениях) (англ. slide) этого объема. Чтобы получить дозовое распределение, конформное с формой мишени, в отдельном 2М срезе, в ЛТМИ чаще всего применяется комбинация пучков с 1М модуляцией (см. рис. 10.2). Эти пучки, коллимированные в виде узкой полосы, падают на выбранный срез, имея при необходимости разную модуляцию интенсивности. Процедура повторяется для каждого среза мишени. Такой способ получения 3М конформного дозового распределения называют ―копланарным‖ облучением, потому что все срезы являются параллельными и вращение гантри происходит вокруг одной оси для всех срезов.

206

Таблица 10.1 Методы создания пучков с 1-мерной модуляцией флюенса (интенсивности) в поперечном направлении к полю облучения [14] Метода

Преимущества

Недостатки

Класс I. 1.Индивидуальные 2-мерные компенсаторы

Все плоскости облучаются одновременно; не требуется электромеханического перемещения

Требует много времени

Класс 2 2. Динамическая коллимацияв

Постоянная интенсивность излучения; однонаправленное движение шторок/ лепестков; непрерывность пучка

3. Дуговая ЛТМИ

Класс 3 4. МЛК ―leaf-sweep‖

5. МЛК ―close-in‖

Учет полутени, рассеяния, утечки; необходимость решения оптимизационной задачи по минимизации времени облучения и определения скорости лепестков Меньшее время, чем Иногда требуется при динамичесмногократные ком движении леротации гантри пестков; при широком поле меньшая погрешность от наклонного падения Интуитивная связь Необходимость в позиций лепестков повторных вклюс профилем интенчениях и выклюсивности чениях источника фотонов, что уменьшает эффективность Такие же, как и в ―leaf-sweep‖

207

Требования Относительная эффективность для срезаб Устройства для вырезания и литья; программы 1 для проектирования Шторки/ лепески должны контролироваться компьютером и пересекать центральную ось Необходимость ―интерпретатора‖

Множество облучений со статическим МЛК

<1в

<1г

≤1д

≤1е

Продолжение табл. 10.1 Метода

Класс 4 6. Томотерапия (вариант М. Карола [15, 16]) 7. Томотерапия (вариант Т. Маки и др. [17]) Класс 5 8. Сканирование блока ослаблящего излучение

9. Сканирование узкого блока с разной скоростью Класс 6 10. Сканирующий пучок фотонов

Преимущества

Недостатки

Требования Относительная эффективность для срезаб Дополнительное ус- Ограниченное Требуется тройсво ускорителя; пространственное специалинадежность элекразрешение зированное тропневматического программ1 контроля; непрерыное обеспевное вращение ганчение три Облучение по анаСложное планиТребуются логии со спиральрование облучедополниным КТ, поэтому ния тельные 1 нет горячих пятен; специальнепрерывное вращеные устние гантри ройства Простая конструкКаждая попереч- Простое ция ная плоскость инженерное должна получить решение одинаковую мо<1 дуляцию; невозможность генерировать некоторые профили Легкость создания Очень маленькая Движущиеэффективность ся шторки <<1 При комбинировании с методом №2 может уменьшить время облучения

Большая ширина сканирующего пучка

Имеется только на Racetrack микротроне

<1

а. Указывается главная специфическая особенность метода; более детальное описание дается в тексте. б. Методы 1  5 и 10 можно использовать для облучения всех срезов одновременно, в то время как с помощью методов 6, 7 облучаются только один или два среза одновременно. Таким образом, истинная эффективность методов 7, 8 может оказаться в конечном счете существенно меньше единицы. в. Различные 1-мерные профили для каждой ориентации гантри, требуемые для разных томографических срезов, нуждаются в применении МЛК. Если вариациии флюенса в перпендикулярном к томографическому срезу направлении игнориру-

208

ются, то модуляция может выполняться только за счет движения коллимационных шторок. г. Зависит от максимальной скорости лепестков и сложности профиля. д. При определении эффективности необходимо учитывать также выключение пучка во время движения лепестков. е. Динамический клин является специальным случаем движения одной шторки.

Имеются и другие специальные ―некопланарные‖ способы облучения, в которых пучки с 2М модулированной интенсивностью не могут быть созданы посредством комбинации параллельных 1М модулированных пучков, однако в этой главе мы ограничимся, в основном, обсуждением копланарного облучения. В монографии [14] методы создания пучков с 1М модуляцией интенсивности разделяются на шесть основных классов, внутри которых имеются свои подклассы (табл. 10.1). Рассмотрим кратко эти классы, используя материалы монографии [14] и оригинальные работы [15 – 29]. 3.1. Класс 1: 2-мерные компенсаторы Двумерную модуляцию интенсивности пучка можно создать, помещая компенсатор на специальные крепления гантри ускорителя. Название «компенсатор» это устройство получило, так как первоначально оно применялось для компенсации «недостатка» биологической ткани при облучении нерегулярных поверхностей. Здесь термин «компенсатор» употребляется для обозначения специального случая формирования пучков с модулированной интенсивностью. Компенсаторы представляют собой металлические блоки, локальная толщина которых изменяется с позицией в поперечном сечении для обеспечения дифференциального ослабления пучка. Методика расчета компенсаторов детально разработана в работах [18, 19] и кратко рассматривалась в главе 3. При конструировании компенсаторов следует стремиться к минимальному поглощению излучения и адекватному пространственному разрешению. Основной недостаток заключается в необходимости изготовлять компенсаторы для каждого поля, что требует достаточно много времени и специального оборудования.

209

3.2. Класс 2: динамическая коллимация Динамической коллимацией (ДК) называют метод, при котором два согласованных лепестка МЛК, определяющие конкретный срез, перемещаются в одном направлении с различной скоростью в зависимости от времени (рис. 10.3 и 10.4). Этот метод называют также ―скользящее окно‖, ―погоня лепестков‖ и др. В последние годы он получил серьезное теоретическое развитие. Если анатомическими изменениями в нормальном к срезу направлении можно пренебречь, то те же принципы модулирования интенсивности применимы к паре коллимационных шторок ускорителя [11]. Т. Бортфельд в работе [20] сформулировал требования к аппаратуре и программному обеспечению для практической реализации метода ДК. Все лепестки должны дистанционно управляться, иметь скорость движения больше 2 см/с и точный контроллер их положения.

Рис. 10.3. Схематическая иллюстрация поперечного модулирования интенсивности пучка фотонов. Показано только одно поле. Излучение, выходящее из источника S, проходит через МЛК, который формирует геометрическую форму поля F, соответствующую форме мишени с точки зрения источника (BEV). Лепестки движутся в направлении их длины с разной скоростью [14]

210

Рис. 10.4. Схематическое изображение основной геометрии метода ДК. Излучение падает нормально к направлению движения лепестков (или шторок основного коллиматора), краевой эффект не учитывается. F(x) – распределение флюенса

Не существует единственного решения для скоростей двух лепестков, приводящих к данной модуляции интенсивности. Вместо этого проблема рассматривается так же, как проблема оптимизации (см. главу 11) – определение профилей скорости в зависимости от ограничения на максимальную практическую скорость лепестков при условии достижения минимального времени облучения. Для пояснения проблемы рассмотрим пока только одну пару лепестков, создающих 1М модуляцию флюенса. Направление движения пары соответствует ориентации выбранного среза пациента. Полученные результаты можно приложить к любой паре из набора лепестков, создающих вместе 2М модуляцию флюенса. 3.2.1. Решение Конвери и Розенблюма Задача определения скорости движения лепестков, создающей заданный профиль флюенса, была впервые решена симплексметодом Д. Конвери и М. Розенблюмом [21]. Результат имеет форму диаграммы, показывающей позиции xi(t) для каждого лепестка ( i  1 для ведомого лепестка, i  2 для ведущего лепестка) в зависимости от кумулятивного (суммарного) количества мониторных единиц или в зависимости от кумулятивного времени t (рис. 10.5). .

211

Рис. 10.5. Диаграмма положений лепестков (или шторок коллиматора) в зависимости от кумулятивного количества МЕ (MU) для пары лепестков (или шторок) при ДК (1 – ведомый лепесток, 2 – ведущий лепесток)

Кумулятивные значения времени и числа мониторных единиц начинают отсчитываться от начала облучения. И обратно, диаграмма показывает кумулятивные время t(xi) или количество MU, при которых лепестки находятся в каждом положении. Отсюда следует, что расстояние по горизонтали между двумя кривыми (для каждого лепестка) на этой диаграмме представляет собой профиль флюенса I(x), создающий модуляцию флюенса как функцию положения (см. рис. 10.5) при условии постоянной мощности ускорителя, т.е I ( x)  t1 ( x)  t 2 ( x), (10.1) где x – положение лепестка; t и I выражены в мониторных единицах. Так как

dx dI  dt dt

dI , dx

(10.2)

то при постоянной мощности ускорителя dI/dt скорость лепестка dx/dt будет минимальной там, где скорость изменения профиля флюенса dI/dx является максимальной и наоборот. С первого взгляда, такой вывод интуитивно кажется странным, тем не менее он правильный. Поэтому более сложной задачей является создание медленно изменяющегося профиля флюенса, чем быстро изменяющегося, так как лепестки должны двигаться быстро. Это может

212

потребовать большей скорости, чем максимально допустимая скорость лепестков данного типа МЛК. В работе [21] показано также, что увеличение максимально допустимой скорости лепестков приводит к уменьшению общего времени облучения, но не в обратной пропорциональности. Эффективность метода ДК всегда ниже, чем для статического коллиматора, однако в типичном случае это ухудшение не превышает 50 % (зависит от формы требуемой модуляции) [21]. Если метод ДК используется для набора лепестковых пар (например, в МЛК), то желательно применение оптимизационного алгоритма, так как для разных срезов при одном и том же угле гантри требуется различная модуляция и, следовательно, разное кумулятивное время облучения. В результате пучок не выключается несколько дольше, чем требуется для всех пар лепестков за исключением пары, требующей наибольшего времени облучения. Однако средняя потеря в эффективности в таких случаях не превышает 4 % [21]. Эта особенность ДК, позволяющая формировать 1М профили флюенса для всех срезов одновременно, является принципиальным преимуществом метода ДК, реализующимся на практике при использовании МЛК. После публикации работы Д. Конвери и М. Розенблюма [21] несколько групп начали изучение проблемы ДК и предложили новые решения для быстрой (по времени расчета) оптимизации процесса [22] – [26]. 3.2.2. Решение Р. Свенссона и др. Из уравнения (10.1) получаем:

dI dt1 ( x) dt 2 ( x) .   dx dx dx

(10.3)

dI 1 1   . dx v1 ( x) v 2 ( x)

(10.4)

Если vi(x) обозначает скорость i-го лепестка в положении x, то

Р. Свенссон и др. [22] рассмотрели применение уравнения (10.4). Предположим, что в конце xend передачи 1М профиля пара лепестков максимально сближается, т.е. просвет между ними закрывается (так требуется, когда много 1М профилей передается несколькими

213

парами лепестков). Целью в данном случае является минимизация кумулятивного времени t2(xend). Если градиент dI/dx профиля флюенса положительный, то в оптимальном решении ведущий лепесток (i = 2) всегда движется с  максимальной скоростью v , чтобы отрицательный член уравнения (10.4) был минимальным. Тогда поле открывается максимально быстро, а модуляция осуществляется ведомым лепестком (i = 2). И наоборот, если dI/dx является отрицательным, то в оптимальном  решении с максимальной скоростью v всегда перемещается ведомый лепесток (i = 1), чтобы минимизировать положительный член уравнения (10.4), а модуляция флюенса проводится ведущим лепестком (i = 2). В результате получаем следующие формулы:

 v 2 ( x)  v   v  v ( x )    1 1  v (dI / dx) 

и

 v1 ( x)  v   v  v 2 ( x)  1  v (dI / dx) 

для

dI 0 dx

для

dI  0. dx

(10.5)

(10.6)

На рис. 10.6 иллюстрируется принцип изменения скорости перемещения лепестков при модулировании профиля с двумя максимумами. Так как ускорение a определяется следующими выражениями:

a

dv dx dv dv  v , dt dt dx dx

(10.7)

то, дифференцируя уравнение (10.4), получаем:

d 2 I a 2 ( x) a1 ( x)   . dx 2 v 23 ( x) v13 ( x)

214

(10.8)

Рис. 10.6. Схематическое изображение изменения скорости движения пары лепестков в зависимости от знака градиента профиля флюенса dI/dx; vˆ  максимальная скорость

Если лепестки модулируют положительный градиент dI/dx, то  ведущий лепесток движется с максимальной скоростью v и нулевым ускорением a2(x) = 0. В этом случае ускорение ведомого лепестка, определяемое из уравнения (10.8), равно: 3

a1 ( x)  

d 2I d 2I  1 dI  3 ( x )  v ( x )   ( x)    ( x) . 1 2 2 dx dx  v dx 

(10.9)

Аналитическая форма уравнений ((10.5), (10.6), (10.9)) допускает получение любых значений (включая бесконечные) для скоростей и ускорений. На практике, если эти уравнения применять буквально для расчета движения лепестков, обеспечивающего желаемый профиль флюенса, то в результате могут получиться нереалистичные значения скоростей и ускорений. Например, в области экстремума профиля от лепестка может потребоваться движение в широком диапазоне скоростей от очень малых до максимально больших значений и наоборот (в зависимости от вида лепестка и экстремума (минимум или максимум)). В области малого градиента dI/dx от лепестка может потребоваться движение со скоростью, превышающей максимально допустимую для конкретного аппара-

215

та. Эти проблемы подробно обсуждаются в работе [22] и предлагаются способы их преодоления с помощью контролирования движения не одного, а обоих лепестков и не точного, а приближенного воспроизведения области экстремума. 3.2.3. Решение Д. Стейна и др. Группа Д. Стейна и др. [23] независимо пришла к тем же выводам, что и группа Р. Свенсона при формулировании особенностей движения лепестков. На основе этих выводов Д. Стейн и др. [23] предложили новый итеративный алгоритм для расчета траекторий ведущего и ведомого лепестков для случая постоянного флюенса выше по пучку (над системой ДК). В алгоритме производится итеративная подгонка ―виртуального профиля‖ (VP), который первоначально устанавливается равным во всех точках желательному профилю флюенса (DP). Далее минимизируется общее время облучения в соответствии с правилами модуляции, сформулированными в предыдущем разделе. Профили специфицируются N точками DP(xi), i = 1, 2, …..,N. Первоначально I(xi) устанавливается равным VP(xi). Руководствуясь указанными правилами, в работе [23] сформулирован следующий алгоритм для определения временных профилей t1(xi) и t2(xi): если I ( xi )  I ( xi 1 ) , то для i =2, 3, ……., N

t 2 ( xi )  t 2 ( xi 1 )  t min

(10.10)

и

t1 ( xi )  I ( xi ) / I 0  t 2 ( xi ) ,

(10.11) где I0 – величина постоянной плотности потока выше по пучку (размерность – [МЕ/T или MU/T], где T – время); tmin – минимальное время, требуемое для перемещения лепестка между позициями xi и xi+1. Оно равняется расстоянию между i-й и (i + 1)-й точками, деленному на максимальную скорость лепестка. Отметим, что в этом алгоритме время выражается в единицах [T], а не в мониторных единицах, как в формуле (10.1). В обратном варианте, если I ( xi )  I ( xi 1 ) , то для i =2, 3, …, N

t1 ( xi )  t1 ( xi 1 )  t min и

216

(10.12)

t 2 ( xi )   I ( xi ) / I 0  t1 ( xi ) .

(10.13)

Начальными значениями берутся и

t1 ( x1 )  I ( x1 ) / I 0

(10.14)

t 2 ( x1 )  0 .

(10.15) Алгоритм минимизирует полное время, необходимое для пересечения апертуры ведомым лепестком. Полное время T для модулирования профиля равно сумме временных приращений, в течение которых ведомый лепесток проходит все точки xi. Из проведенных выше уравнений следует, что это время равно:

I (l )  T   dt1 ( xi )  Nt min    min max  , I0 xi i  

(10.16)

где l – индекс интервалов профиля , где флюенс возрастает; I min max (l ) – приращение флюенса между локальным минимумом и последующим l -м локальным максимумом. Для поля шириной W и максимальной скорости лепестка  v ( dxi / t min ) , учитывая, что W = N∙dxi, окончательно получаем:

I (I )  W T      min max  . v I0 i  

(10.17)

Уравнение (10.17) является очень полезным для оценки полного времени облучения в зависимости от сложности профиля. После первого шага по определению траекторий лепестков находится ―реализуемый профиль флюенса‖ (RP). Под RP понимается профиль, который действительно будет создаваться этим перемещением лепестков с учетом полутеней (пенумбры), создаваемых лепестками, и рассеянного излучения в плоскости лепестков. Авторы работы [23] использовали аналитические аппроксимации этих функций, полученные с помощью подгонки под экспериментальные данные. Пусть P1(x1(t), xi) представляет профиль полутени, генерируемый первым лепестком, когда он находится вблизи точки x1(t), и флюенс измеряется в точке xi. Аналогично P2(x2(t), xi) представляет профиль полутени, генерируемый вторым лепестком, когда он на-

217

ходится вблизи точки x2(t), и флюенс измеряется в точке xi. Тогда RP рассчитывается из следующего уравнения:

RP( xi )  I 0  P1 ( x1 (t ), xi ) P2 ( x2 (t ), xi ) S (| x1 (t )  x2 (t ) |)dt ,

(10.18)

где S (| x1 (t )  x2 (t ) |) равняется единице на больших расстояниях и включает корректировку, когда лепестки максимально сближаются и закрывают апертуру. Реализуемый профиль (RP) может не совпадать в должной мере с желаемым профилем после расчета по формуле (10.18), и тогда процесс итеративно повторяется. Вычитая в каждой точке из реализуемого профиля желаемый профиль, определяют ―разностный профиль‖ D(xi): (10.19) D( xi )  RP( xi )  DP( xi ) . Если разность D(xi) в каждой точке меньше заданного процента (например, 2 %), то оптимизация прекращается. В противном случае рассчитывается новый виртуальный профиль VPk ( xi )  VPk 1 ( xi )  D( xi ) , (10.20) где k – номер приближения итерационного цикла.

Рис. 10.7. Пример степени соответствия между реализуемым профилем флюенса, генерируемым с помощью итерационного алгоритма работы [23], и желаемым профилем. Реализуемый профиль включает эффекты полутени и пропускания [24]

218

После этого траектории лепестков пересчитываются под создание нового виртуального профиля, т.е. I(xi) заменяется в уравнениях (10.11) и (10.13) на VP(xi). Процесс циклически повторяется до получения требуемой сходимости. Расчеты Д. Стейна с коллегами [24] показали, что обычно процесс сходится через пару итераций (рис. 10.7). 3.2.4. Решение С. Спироу и С. Чюи По удивительному совпадению работы С. Спироу и С. Чюи [25], Р. Свенсона и др.[22] и Д. Стейна и др. [23], в которых независимо получены абсолютно одинаковые решения для движения пар лепестков (или шторок), обеспечивающих 1М модуляцию флюенса, были присланы в редакции трех разных журналов практически одновременно. Отличие работы С. Спироу и С. Чюи [25] заключается в том, что они не учитывали эффекты полутени, рассеяния в коллиматоре и утечку между лепестками. Вместе с тем, в их работе было предложено формальное доказательство того, что этот алгоритм приводит к наиболее эффективному движению лепестков с точки зрения минимальности времени облучения. Кроме того, в работе [25] указаны оптимальные стартовые и конечные позиции лепестков и предложена методика учета прохождения излучения через лепестки. В зависимости от особенностей генерируемого профиля стартовые и конечные позиции лепестков должны выбираться так, чтобы получить дополнительное уменьшение времени ―пучка-он‖ (время, когда пучок включен; англ. beam-on time). Очевидно, что стартовая позиция ведомого лепестка должна находиться в крайней левой точке x1, а финишное положение ведущего лепестка в крайней правой точке xN. Если начальная скорость  изменения профиля dI/dx > 1 / v , тогда нет необходимости для старта ведущего лепестка с позиции x1, так как вся модуляция может выполниться одним ведомым лепестком. Аналогично, если закрывающаяся часть профиля уменьшается с достаточной скоростью на интервале xk < x < xN, то ведомый лепесток можно остановить в позиции xk, так как вся модуляция может быть выполнена ведущим лепестком. Рассмотрим теперь учет прохождения излучения непосредственно через тело лепестков. Для шторок этот вопрос из-за сильного

219

поглощения излучения не актуален, в то время как через лепестки МЛК проходит ~ 2 % излучения. Пусть коэффициент прохождения излучения через лепестки равен η. Если полное время пучка-он T, то желаемый профиль флюенса I(xi) связан с модифицированным профилем i(xi), который представляет время, когда позиция xi не закрыта никаким лепестком, через соотношение: (10.21) I ( xi )  {[T  i( xi )]  }  i( xi ) . Теперь желаемый профиль создается суммой излучения, прошедшего через материал лепестков (первый член в (10.21)), и прямого облучения (второй член в (10.21)) (рис. 10.8). Преобразуя (10.21), приходим к формуле:

i ( xi ) 

I ( xi )  T   . 1 

(10.22)

Далее для получения окончательного результата необходимо подставить i(xi) в выше приведенные формулы для скорости лепестков вместо I(xi). Укажем, что при учете утечки излучения некоторые профили невозможно будет реализовать, если минимальное значение флюенса в какой-нибудь точке окажется меньше, чем величина флюенса, создаваемая прохождением излучения через лепестки.

Рис. 10.8. Иллюстрация районов прямого облучения (заштрихованная область) и облучения излучением, прошедшим через лепестки

220

Рис. 10.9. Профиль флюенса с несколькими максимумами и минимумами (а); пол ное время пучка-он в зависимости от положения лепестков (или шторок) ( v  5 мм/ MU) (б); положение лепестков в зависимости от времени (в) [25]

Отметим, что алгоритм расчета траекторий лепестков, предложенный С. Спироу и С. Чюи [25], оказался на четыре порядка быстрее алгоритма Д. Конвери и М. Розенблюма [21]. На рис. 10.9 в качестве примера показаны результаты расчета траекторий лепестков, реализующих достаточно сложный профиль флюенса. 3.2.5. Дуговая терапия с модулированием интенсивности Метод динамической коллимации флюенса применительно к лучевой дуговой терапии был в основных деталях разработан С. Йю с коллегами в работах [27 – 30]. В англоязычной научной лите-

221

ратуре он получил название ―Intensity-modulated arc therapy‖ (IMAT). Мы будем придерживаться названия ―Дуговая терапия с модулированием интенсивности‖ (ДТМИ), хотя здесь, как и ранее в этом разделе, имеется в виду модулирование распределения флюенса излучения. С. Йю и др. [27] предложили оригинальную технику генерации пучка с модулированной интенсивностью (флюенса), в которой комбинируются некоторые характерные черты томотерапии (см. далее раздел 3.4) и динамический МЛК. Для ее реализации ускоритель программируется на проведение дугового облучения, а МЛК программируется на динамическое создание последовательности полей разной формы. Пучок все время включен. Гантри производит множество дуговых траверз (например 20) и через каждые 5о дуги изменяется (если это необходимо) положение лепестков. Рассмотрим произвольную одномерную модуляцию интенсивности пучка (1М МИП, англ. 1М IMB) для произвольного угла гантри. Пусть выбранный профиль можно разделить на N уровней. С. Йю [27] показал, что 1М МИП с N уровнями можно экспериментально реализовать N2 способами. В методе С.Йю проводится поиск такого способа, при котором движение лепестков минимизируется для каждого угла гантри. Затем выполняется N дуг облучения с перемещением лепестков в новое положение через каждые 5о. Каждая дуга генерирует одно подполе (англ. subfield) для каждого угла гантри (для каждого среза, идентифицируемого парой лепестков). Далее следующая дуга генерирует следующее подполе, и так продолжается до тех пор, пока не завершатся все N дуг. Так как не все профили имеют одинаковое число уровней, то число дуг N определяется наиболее сложным профилем, остальные более простые профили разбиваются далее на подполя. В большинстве случаев оказывается достаточным N  5 . На рис. 10.10 приводится пример облучения мишени С-формы с помощью ДТМИ. В работе [30] выделяют следующие преимущества ДТМИ перед другими методами облучения срезов: • ДТМИ может быть применена и на предыдущем поколении ускорителей; • не требуется щелевая коллимация пучка; • не требуется стыковка облучения отдельных срезов; • в направлении ―вдоль лепестка‖ пространственное разрешение является ―непрерывным‖.

222

Рис.10.10. Изображение на пленки результата облучения высокой дозой мишени С-формы с помощью ДТМИ [27]

3.3. Класс 3: метод многосегментных статических полей 3.3.1. Сегментирование на 1М профили В настоящее время существует два альтернативных подхода к реализации метода многосегментных статических полей. В англоязычной литературе они получили названия ―leaf-sweep‖ method и ―close-in‖ method [31,32]. Буквальный перевод этих терминов мало проясняет сущность методов, поэтому будем использовать английские названия. В обоих методах лепестковые пары располагаются на определенное время в ряде статических положений. На это же время включается пучок. Координаты статических положений зависят от формы модулируемого профиля и используемого метода. Во время перемещения лепестковых пар из одной позиции в другую пучок выключается. Комбинация статических полей создает требуемую модуляцию флюенса пучка (рис. 10.11). Схематическое изображение множества положений пар лепестков, обеспечивающих профиль флюенса,

223

приводимый на рис. 10.11, показано для разных методов на рис.10.12 и 10.13.

Рис. 10.11. Графическое изображение создания 1М модуляции флюенса. Сплошная линия – профиль флюенса в виде непрерывной функции расстояния вдоль центральной оси. Профиль получен в результате интерполирования дискретной модуляции, определенной с помощью одного из методов обратного планирования. Горизонтальные пунктирные линии – дискретные интервалы флюенса. Вертикальные линии проведены через точки пересечения пунктирных линий и непрерывного профиля, создавая, таким образом, набор дискретных расстояний, при которых имеет место дискретное приращение или уменьшение флюенса [14]

224

Рис. 10.12. Воссоздание флюенса, показанного на рис.10.11, с помощью суперпозиции десяти отдельных полей, используя метод ―close-in‖. Каждый прямоугольник представляет поле, левая вертикальная линия – положение левого лепестка, правая вертикальная линия – положение правого лепестка. Ниже показано схематическое изображение пары лепестков, стрелки указывают соответствие лепестков и краев поля [14]

Определение координат пары лепестков при генерации статических полей для конкретного среза проводится в такой последовательности: • флюенс, заданный в дискретных позициях, преобразуется в 1М непрерывный профиль; • выбирается дискретный интервал (приращение) флюенса; • определяется ряд дискретных позиций, при которых непрерывный профиль пересекает интервалы флюенса. Эта операция не является монотонной инверсией. Результат представляет четное

225

число пересечений границы и дискретно выбранный 1М профиль (дискретный теперь не по позициям, а по флюенсу); • находятся позиции концов лепестков для экспериментального воспроизведения этого профиля. Результатом является список пар левых и правых позиций, соответствующих каждому интервалу флюенса; • из полученного списка следуют траектории лепестков, соответствующие либо методу ―leaf-sweep‖ (рис. 10.13), либо ―close-in‖ (см. рис. 10.12). Оба метода полностью эквивалентны; • профиль флюенса, используя метод свертки, преобразуется в дозовое распределение.

Рис. 10.13. Воссоздание флюенса, показанного на рис.10.11, с помощью суперпозиции десяти отдельных полей, используя метод ―leaf-sweep‖. Каждый прямоугольник представляет поле, левая вертикальная линия – положение левого лепестка, правая вертикальная линия – положение правого лепестка. Ниже показано схематическое изображение пары лепестков, стрелки указывают соответствие лепестков и краев поля [14]

226

Рассмотрим методику построения траекторий. Пусть x L (i, j ) и

x R (i, j ) (i = 1,……, N) представляет ряд x позиций левого и право-

го лепестков для j-уровня флюенса, где i – метка локализации, N – четное число. В методе ―close-in‖ пары левых и правых лепестков занимают позиции с одинаковыми значениями i и j, т.е. лепестки располагаются по обеим сторонам локального максимума флюенса (см. рис. 10.12). В методе ―leaf-sweep‖ локализации каждого лепестка сначала отдельно сортируются по величине х независимо от значения интервала j. Затем лепестки спариваются в порядке увеличения значения x, т.е. сначала берется наименьшая величина xL и наименьшее значение xR, далее продолжается по тому же принципу до максимальных значений xL и xR (см. рис. 10.13). Корректность рассматриваемых методов была подтверждена неоднократно экспериментально, например, в работе [33] с использованием в качестве детектора пленки. Очевидно, что точность методов зависит от количества выбранных интервалов флюенса. Вместе с тем, даже сложные профили можно реализовать с относительно небольшим количеством положений лепестков [33]. Т. Бортфельд и др. [31] утверждают, что данные методы быстрее и точнее, чем метод ДК. Однако авторы [31] не учитывали мертвое время, когда пучок выключен, и ограничения на максимальную скорость лепестков, что снижает общую эффективность статических методов. На практике оба подхода взаимно дополняют друг друга. В работе [34] была изучена задача определения оптимального ряда уровней флюенса, на который следует разбить профиль МИП при использовании небольшого количества полей. Авторы [34] предложили методику, основанную на минимизации суммы средне- квадратичных отклонений между реальной гистограммой уровней флюенса и преобразованной гистограммой с небольшим количеством уровней. Авторы [34] пришли к выводу, что для профилей с одним или двумя максимумами близким к оптимальному является выбор однородных приращений флюенса. Если ряды лепестков МЛК используются для облучения нескольких срезов пациента одновременно при заданной ориентации гантри, то следует отметить следующее.

227

Так как в обоих методах в конце процесса подведения дозы лепестки закрывают апертуру, то не возникает дополнительных трудностей, если разные профили (для разных срезов) имеют разное число максимумов и, соответственно, требуют разное кумулятивное время облучения. Этот вывод справедлив при условии, что облучение осуществляется в дискретных интервалах флюенса, тогда временные интервалы, когда пучок выключается (англ. the beam-off times) на время перемещения лепестков, являются согласованными между срезами. В этом случае становится возможным формирование внутренних интервалов блокировки поля, т.е. районов поля, где передаваемая доза равна нулю. Такой вариант невозможен при применении ДК. 3.3.2. Зональное сегментирование Другая проблема при использовании МЛК для модуляции интенсивности (флюенса) пучка (МИП) связана с сегментированием поля облучения на отдельные области. Полная модуляция интенсивности пучка (для всего поля при заданном угле гантри) обычно описывается картой или двумерной матрицей интенсивностей. Такая матрица рассчитывается системой обратного дозиметрического планирования (см. далее раздел 5) с учетом различных ограничений, накладываемых на дозовое распределение. В рассмотренных выше алгоритмах 2М матрица интенсивностей сегментировалась на несколько 1М профилей, каждый из которых реализовывался отдельной парой лепестков. Однако учитывая, что в процессе облучения все лепестки МЛК сгруппированы в виде 2М формы, возникает задача поиска последовательности траекторий лепестков, основанной прямо на 2М матрице интенсивностей. Преимущества такого зонального подхода включают: а) возможность получить более эффективную схему облучения за счет охвата большей площади для каждого сегмента (подполя) и уменьшения, таким образом, общего количества сегментов, требуемых для конкретной 2М матрицы; б) возможность иметь дело с системами МЛК, в которых противоположные лепестки не могут перемещаться независимо. Например, в МЛК с двойной фокусировкой фирмы ―Сименс‖ лепесткам запрещено передвигаться за концы ближайших соседних лепестков из противоположного банка (группы), или в некоторых

228

МЛК лепестки не могут перемещаться за среднюю линию МЛК. Данная задача решалась в работе [35]. Обсудим ее более подробно. Возьмем произвольную матрицу интенсивностей D(i,j), (1≤ i ≤ p, 1≤ j ≤ q) c p строками и q столбцами. Пусть D(i,j) нормирована на заданное количество уровней интенсивности (флюенса) и вклад фонового излучения из D(i,j) вычтен, так что наименьший уровень интенсивности равен нулю. Используя статическую систему МЛК, D(i,j) реализуется через суперпозицию вкладов от отдельных сегментов: N

D(i, j )   d k  M k (i, j ) ,

(10.23)

k 1

где N – полное число сегментов; dk –подводимая интенсивности для k-сегмента; Mk(i,j) – маска-шаблон, определяемая как

0 для участка (i, j ) c маской, M k (i, j )   1 , для участка (i, j ) без маски.

(10.24)

Очевидно, что каждая dk и Mk (i,j) связаны с особенностями остаточной матрицы интенсивностей Dk(i,j) после передачи (k-1)сегмента. Соотношение между D(i,j) и Dk(i,j) выражается формулой: k 1

Dk (i, j )  D(i, j )   d l  M l (i, j ) .

(10.25)

l 1

Маска-шаблон MK(i,j), определяемая уравнением (10.24), фактически описывает форму блока для k-сегмента, создаваемой МЛК. Однако произвольная форма блока может быть не реализуема одним сегментом, поэтому в работе [35] вводится матрица интенсивностей, состоящая из двух столбцов. Маску-шаблон для такой матрицы MK(i,j), (1 ≤ j ≤ 2) всегда можно реализовать одним сегментом. Для такого случая определим маску-шаблон следующим образом:

0, если Dk (i, j )  d k , M k (i, j )   1, если Dk (i, j )  d k .

(10.26)

Теперь необходимо оптимизировать последовательность {dk}. В алгоритме [35] устанавливается корреляция между {dk} и максимальной интенсивностью в остаточной матрице Dk(i,j). Пусть Lk  Max Dk (i, j ) 1  i  p, 1  j  2 (10.27)

229

является максимальным уровнем интенсивности в Dk(i,j), тогда величина передаваемой интенсивности для k-сегмента равна: (10.28) d k  2 m1 , где m – величина, рассчитываемая по формуле (10.29) m  log 2 ( Lk ) и округляемая до целого значения. Смысл такого определения m заключается в стремлении сделать первый элемент последовательности {dk} близким к половине от уровня максимальной интенсивности. Обобщение данного алгоритма на матрицы интенсивности D(i,j), имеющие больше двух столбцов, проводится простым разложением такой матрицы на подматрицы с двумя столбцами и применением алгоритма для каждой подматрицы. Очевидно, что такая декомпозиция является не очень эффективной, но она позволяет оценить максимальное число сегментов, требуемое для данной матрицы интенсивности, не принимая во внимание никакие особенности распределения. Таким образом, максимальное число сегментов, которое может потребоваться для матрицы D(i,j) с n столбцами, равно:

(m * 1)(n / 2) , если n четное, S max   (m * 1)(n  1) / 2 , если n нечетное,

(10.30)

где m*– целое число, определенное как

m*  Int{log2 ( Lmax )} .

(10.31) Здесь Lmax – максимальный уровень интенсивности в D(i,j). Для матрицы с двумя столбцами и Lmax = 7, Smax = 4. Следует отметить, что уравнение (10.30) не зависит от числа строк. Поэтому целесообразно коллиматор устанавливать при облучении так, чтобы лепестки двигались вдоль короткой стороны поля. Уравнение (10.30) определяет максимальное число полей. На практике использование таких узких сегментов (покрывающих только два смежных столбца одновременно) является неэффективным. В зависимости от особенностей конкретной матрицы и ограничений на движение лепестков, как правило, возможно ―склеивание‖ (объединение) нескольких 2-столбцовых матриц в один сегмент с большей площадью облучения. Для получения минимального числа сегментов следует наложить определенные требования на

230

маски-шаблоны Mk (i,j): а) они должны создавать такие формы сегментов, которые могут быть реализованы клинической системой МЛК; б) они должны раскрывать максимальное число элементов (или наибольшую площадь), которое необходимо для облучения. Чтобы удовлетворить эти требования необходимо рассмотреть такие факторы, как: ограничения на перемещение лепестков; первоначальные позиции лепестков; угол разворота коллиматора. Пусть позиции противоположных рядов лепестков (рис. 10.14) описываются двумя 1М массивами Xk,A(i) и Xk,B(i). Нижний индекс k указывает позиции лепестков в k-сегменте, индекс i обозначает iлепесток. Соотношение между Mk (i,j), Xk,A(i) и Xk,B(i) следующее:

1, если X k,A (i)  X k (i, j )  X k , B (i), M k (i, j )   0, если иначе,

(10.32)

где Xk(i,j) – расстояние от самого левого столбца матрицы для элемента в i-строчке и j-столбце. Для всех систем МЛК, чтобы предотвратить столкновение лепестков, должно выполняться ограничение X k , A (i)  X k , B (i). (10.33) В качестве начальных позиций в работе [35] рекомендуется выбирать левый (или правый) конец поля, т.е. Xk,A(i) = Xk,B(i) = ─ w, где w – самый левый столбец, содержащий ненулевые элементы интенсивности.

Рис. 10.14. Система координат для определения позиций лепестков, принятая в работе [35]

231

Для большей наглядности рассмотрим два примера сегментирования матриц интенсивностей с помощью алгоритма работы [35]. Первая матрица имеет два столбца, десять строк и содержит 15 различных уровней интенсивности (рис. 10.15,а). В соответствии с алгоритмом выберем следующую последовательность передаваемой интенсивности в разных сегментах: {8, 4, 2, 1}. Соответствующие маски-шаблоны, определяемые уравнением (10.26), показаны на рис.10.15,б – 10.15,д. Вторая матрица является квадратной 4  4 (см. рис. 10.15,а). Последовательность подводимой интенсивности в этом случае равна {4, 2, 2, 1, 1}. Маски-шаблоны показаны на рис. 10.16,б – 10.16,е. Свой алгоритм авторы [35] испытали на 1000 разных квадратных матриц интенсивностей 15  15, каждая из которых имела от 3 до 16 ненулевых уровней интенсивности. Результаты сегментирования сравнивались с результатами, полученными по алгоритмам работ [31, 36] (рис. 10.17). Сравнение показывает, что с увеличением числа уровней достоинства рассмотренного алгоритма возрастают, особенно это заметно по отношению к достаточно широко применяемому алгоритму [31]. Аналогичный результат наблюдается при анализе зависимости среднего количества сегментов от размерности матриц интенсивностей.

Рис. 10.15. Матрица 10  2 с 15 разными ненулевыми уровнями интенсивности (а); форма МЛК и соответствующие уровни интенсивности перед очередным облучением. Последовательность передаваемой интенсивности {8, 4, 2, 1}. Затененные площади закрываются лепестками A и B ((б) – (д)) [35]

232

Рис. 10.16. Квадратная матрица 4  4 с 8 ненулевыми уровнями интенсивности (а); формы МЛК и соответствующие уровни интенсивности перед очередным облучением. Последовательность передаваемой интенсивности {4, 2, 2, 1, 1} Затененные площади закрываются лепестками A и B ((б) – (е)) [35]

Рис. 10.17. Среднее количество сегментов в зависимости от уровней интенсивности: ○ – расчет по алгоритму [35]; ▼ – расчет по алгоритму [36]; □ – расчет по алгоритму [31]

233

3.4. Класс 4: томотерапия Томотерапией называют особый метод 1М модуляции интенсивности (на самом деле, флюенса), выполняемый не МЛК и не шторками, а специальным устройством. Этот метод был независимо предложен двумя группами: группа М. Карола и др. из Университета Висконсина (США) [16, 38, 39] и группа Т. Макки и др. из Питсбурга (США) [17, 37]. Свое название метод получил из-за схожести с компьютерной томографией. В этом методе в каждый момент времени облучается один или два среза (греческий ―tomos‖= slice (срез)). Специальный коллиматор (описывается ниже) генерирует профиль интенсивности. В это же самое время гантри вращается вокруг продольной оси пациента. Предложения двух групп немного отличаются друг от друга. В одном (М. Карол и др.) пациент перемещается вдоль продольной оси между локализациями гантри на ширину щели коллиматора для облучения последовательности поперечных срезов. В другом (Т. Макки и др.) пациент передвигается вдоль продольной оси медленно и непрерывно в процессе вращения гантри. Строго говоря, термин "томотерапия" относится только к варианту Т. Макки и др. Рассмотрим вначале систему М. Карола и др. [16, 38, 39]. Коллиматор, называемый MIMiC (Multivane Intensity Modulating Collimator) и производимый NOMOS Corporation, создает щелевую апертуру, которая определяет два среза, выделенные для облучения (рис. 10.18). Коллиматор вместе с источником вращаются вокруг оси, нормальной к плоскости срезов. Апертура обеспечивается двумя противоположными рядами (банками) коротких лепестков (ползунков) толщиной 8 см по 20 лепестков в каждом ряду. Прохождение излучения через лепестки составляет ~ 1 %. Лепестки перемещаются электропневматическим приводом под прямым углом к плоскости апертуры (рис. 10.19 и 10.20), каждый лепесток имеет свой индивидуальный привод. Два среза могут облучаться одновременно. Апертура перемещения может устанавливаться равной 5 или 10 мм, движением лепестков управляет компьютер.

234

Рис. 10.18. Схема метода 1М модуляции флюенса в системе М. Карола. Пучок коллимируется до узкой щели шириной w и модулируется двумя рядами лепестков [14]

Рис.10.19. Схематическое изображение лепестков коллиматора MIMiC [14]

235

Рис. 10.20. Иллюстрация позиций лепестков коллиматора MIMiC по отношению к пациенту. Некоторые лепестки открыты, другие закрыты [14]

Рис. 10.21. Общий вид коллиматора MIMiC, установленного на ускорителе SL25 [14]

236

Размер создаваемого поля зависит от точного размещения коллиматора. На ускорителе SL25 он составляет 182 мм. Общий вид гантри этого ускорителя с коллиматором MIMiC показывается на рис. 10.21. Коллиматор MIMiC поставляется вместе с системой обратного дозиметрического планирования, использующей метод ―стимулированного отжига‖ (см. далее глава 11 раздел 6). Планирование занимает довольно много времени (до нескольких часов), но может выполняться вне линии на отдельном компьютере. Основные принципы метода томотерапии, разрабатываемого группой Т. Макки и др., были предложены С. Свердлофф в 1989 г. [40,41], который в это время работал в группе Т. Макки. Схематическая диаграмма первого варианта проекта установки для томотерапии группы Т. Макки показана на рис. 10.22. В проекте было заложено много оригинальных идей и решений, поэтому имеет смысл рассмотреть его более подробно. Линейный ускоритель закрепляется на гантри, подобном гантри КТ, и вращается полными оборотами. Пучок коллимируется в виде узкой щели, под прямым углом к которой размещается ряд лепестков МЛК, называемого динамическим коллиматором. Лепестки вводятся и выводятся из апертуры пучка под компьютерным контролем, варьируя 1М профиль пучка (подобно MIMiC). В процессе облучения головка ускорителя с устройством динамического коллимирования и гантри вращаются вокруг пациента, который в это же время перемещается через апертуру пучка. Все вместе это похоже на траекторию, реализуемую при спиральном КТ исследовании. Если гантри остается неподвижным, а пациент перемещается через апертуру пучка, регулируемую динамическим коллиматором, то эта же установка может использоваться для топотерапии. Более того, имеется возможность установить на гантри диагностический КТ сканер для планирования облучения и верификации положения пациента в процессе облучения и цифровой портал. Для динамической коллимации интенсивности пучка С. Свердлофф [41] разработал оригинальное коллимирующее устройство с толстыми лепестками в виде призм, сфокусированных на источник (рис. 10.23). Конструкция коллиматора позволяет быстро перемещать лепестки в процессе ротации, и в то же время не допускает заметной утечки излучения через материал коллиматора.

237

Рис. 10.22. Схематическое изображение установки для томотерапии, предлагаемое группой Т. Макки [17,37]: а – ускоритель и временной МЛК, закрепленные на гантри, и другие компоненты, предназначенные для мегавольтной КТ и диагностической КТ. Устройства непрерывно вращаются при медленном перемещении пациента через пучок; б – спиральное движение устройств относительно пациента [14]

238

Первая установка для томотерапии, реализующая проект группы Т. Макки и др., была создана фирмой Tomotherapy Inc. и установлена в Университете Висконсина в 2003 г. [42]. В то время как Peacock является дополнением к существующим линейным ускорителям, Tomothrapy Inc. создала специальный томотерапевтический ускоритель [2]. Внешне новый ускоритель выглядит как традиционный КТ сканнер (рис. 10.24).

Рис. 10. 23. Иллюстрация принципа работы многолепесткового динамического коллиматора, предложенного в работе [41]

Рис. 10.24. Внешний вид спирального томотерапевтического ускорителя, установленного в Университете Висконсина [42]

239

3.5. Класс 5: модуляция интенсивности с помощью движущегося узкого блока Этот метод динамической модуляции интенсивности пучка (ДМИП) был предложен К. Фиорино и др. в работах [43,44]. Поглотитель, выполненный в виде узкого блока (бруска), движется поперек открытого поля с переменной скоростью. Поглотитель находится разное время над разными частями поля, экранируя их от излучения и создавая таким образом модуляцию интенсивности. Внешний вид устройства показан на рис. 10.25. Так как поглотитель имеет форму линейного блока с длинной стороной, расположенной под прямым углом к направлению движения, то возможна только 1М модуляция. Первоначально авторы применили такой движущийся поглотитель для компенсации нерегулярных поверхностей пациентов в режиме 1М модуляции интенсивности пучка. Позднее они предложили сочетать движение узкого блока с коллимацией пучка до узкой щели, ориентированной так, что ее длинная сторона является перпендикулярной к направлению движения блока. В этом случае, повторяя перемещение узкого блока с разной скоростью при различных углах гантри, можно получить 2М конформные распределения интенсивности пучка (флюенса). Возможно также создание 3М распределения. Для этого потребуется дополнительное перемещение пациента через апертуру щелевого пучка и повторные движение блока и ротации для каждого 2М среза. Преимущество рассматриваемой технологии в том, что она не требует МЛК, контролируемого компьютером, или динамических коллиматоров. Устройство прикрепляется к стандартному держателю блоков (рис. 10.26). Группа К. Фиорина разработала и алгоритм для определения скорости перемещения узкого блока в зависимости от желаемого профиля интенсивности (флюенса). В простейшем варианте рассматривается движение блока как ряд N статических положений xi (блок центрируется в xi). Время нахождения блока ti в i-позиции равно:

t i  T (1 

I ( xi ) ), IU

(10.34)

где IU – флюенс в отсуствие модуляции; I(xi) – требуемое распределение флюенса; T – полное время облучения.

240

Рис. 10.25. Внешний вид устройства для ДМИП в виде движущегося узкого блока, предложенный группой К. Фиорино [43,44]

Рис. 10.26. Устройство с движущимся узким блоком, установленное на креплении для блоков на ускорителе Varian Clinac 6/100 [43]

241

Решение должно удовлетворять условию N

t

i

 T,

(10.35)

i

которое после подстановки (10.34) преобразуется к виду: N

 I ( x )  ( N  1)  I i 1

i

U

.

(10.36)

Это решение является неэффективным, так как требует много времени и создает проблему учета зоны полутени (пенумбры). Во втором варианте блок движется непрерывно. Разобьем весь путь блока на N интервалов шириной δx и аппроксимируем это движение ступенчатым профилем скорости, являющейся постоянной на отдельном интервале. Тогда скорость движения блока vi между точками xi и xi+1, создающая требуемое распределение флюенса I(xi), будет равна:

vi 

x , T (1  ( I ( xi ) / I U

(10.37)

и условие (10.35) приходит к виду: N

1

i 1

i

v



T . x

(10.38)

Для практического применения уравнения ((10.37), (10.38)) были модифицированы, чтобы учесть эффекты полутени, рассеяния, прохождения излучения через блок и конечную максимальную скорость поглотителя. Основной недостаток данного метода состоит в том, что он не позволяет создавать любые профили интенсивности. Имеется физическое ограничение, заключающееся в том, что сумма всех интервалов времени защиты ti должна быть меньше или равна полному времени облучения. Кроме того, для более точной модуляции требуется минимальная ширина блока, но это приводит к ухудшению защитных параметров блока.

242

3.6. 1М модуляция интенсивности с помощью традиционного коллиматора Шторки коллиматоров у современных ускорителей позиционируются с погрешностью не больше, чем 0,3 мм. Такая высокая точность, в принципе, позволяет выполнять в некоторых случаях 1М модуляцию интенсивности, используя обычный традиционный коллиматор ЛУЭ и применяя метод сегментирования поля. Достаточно широкие сегменты в поперечном сечении при этом облучаются отдельно прямоугольными смежными полями. Так как коллимационные шторки современных ускорителей движутся независимо друг от друга и фокусируются на источник, аппаратная геометрическая расходимость может использоваться для формирования широких полей из нескольких сегментов, которые облучаются разными значениями флюенса. Таким образом, появляется возможность для проведения модуляции интенсивности, хотя и в ограниченных пределах. 3.7. Класс 6: лучевая терапия сканирующими пучками Альтернативой рассмотренным выше способам МИП является применение технологии сканирующих пучков. Такую технологию возможно реализовать на ускорителе Racetrack Microtron [45], в котором пучок электронов при падении на мишень отклоняется от нормали ортогонально расположенными магнитами. Важным преимуществом этого метода является возможность реализации МИП. На рис. 10.27 проводится сравнение нескольких методов модуляции интенсивности по скорости создания полей с МИП. К сожалению, полуширина фотонного ―тонкого луча‖ на уровне изоцентра для Racetrack Microtron достаточно большая (~ 4см), поэтому одной такой коллимации недостаточно для формирования сложных профилей интенсивности. По этой причине сканирующий пучок Racetrack Microtron применяется в сочетании с МЛК, чтобы сделать края полей более резкими. Такая установка является основой конформной лучевой терапии в Стокгольме (Швеция) и в Университете Мичигана (США). .

243

Рис. 10.27. Сравнение различных методов модуляции интенсивности пучка. T0 – “стандартное время облучения” (~ 1мин.), равное времени облучения объема мишени однородной дозой [14]

4. Планирование облучения и расчет доз для фотонных пучков с модулированной интенсивностью Во многих отношениях дозиметрическое планирование облучения для ЛТМИ мало отличается от планирования для 3М КЛТ.

244

Вместе с тем, многие вопросы, особенно определение границ PTV и критических органов (OAR), требуется решать с существенно большей точностью. Рекомендуемая погрешность не должна превышать 1 мм Задача, стоящая здесь перед радиационным онкологом, более сложная, чем перед радиологом-диагностом. Если последний должен только определить наличие или отсутствие заболевания и дать его общее анатомическое описание, то первый должен с миллиметровой точностью обозначить все границы структур, подлежащих облучению. Кроме того, в период планирования облучения позиционирование пациента необходимо выполнять таким образом, чтобы при последующих сеансах облучения в течение всего 5 – 7- недельного курса укладка пациентов воспроизводилась с той же высокой точностью. При этом следует учитывать дыхательные движения пациента и смещение внутренних структур вследствие физиологических процессов. Для решения этой проблемы применяются различные фиксирующие приспособления, термопластические маски, а также КТ, МРТ и РЕТ сканирование. Желательно, чтобы один и тот же сервер выполнял функции хранения файлов визуализации в различных исследованиях, планирования облучения, подведения дозы и управления облучением. Все данные следует конвертировать в формат DICOM-RT, являющийся в настоящее время стандартом в радиационной онкологии. Геометрическая корреляция между разными типами исследований, называемая ―слиянием‖ (англ. fusion), дает возможность радиационным онкологам более точно очерчивать все структуры, связанные с PTV и OR. Удобные средства для сегментации, имеющиеся в настоящее время, помогают очерчивать контуры внутренних структур и редактировать контуры. Алгоритмы расчета дозовых распределений условно можно подразделить на два класса. К первому классу отнесем алгоритмы, предложенные для расчета доз в ЛТМИ на начальном этапе ее становления. Они имеют много общего с алгоритмами расчета дозы в 3М КЛТ. В них динамически коллимированное поле трактуется как одиночное статически коллимированное поле. Рассмотрим подробнее один из таких алгоритмов, предложенный в работе [46].

245

А. Распределение флюенса первичного излучения На первом шаге определяется 2М распределение первичного флюенса. Требуемая модуляция интенсивности (флюенса) пучка, проводимая с помощью лепестков или шторок коллиматора, обычно передается в управляющий компьютер в виде файла, специфицирующего положение каждого лепестка или шторки в течение всего времени облучения (англ. beam-on time). Эти данные используются для конструирования 2М распределения интенсивности первичного излучения в воздухе, как правило, на уровне изоцентра:

f ( x, y)  

beamon time

 ( x, y, t )  dt , 

(10.39)

 ( x, y, t ) описывает мощность флюенса первичного излучения где  в точке (x,y) в момент времени t. Эта величина определяется из выражения:  ( x, y, t )  OFair (t )   tr , (10.40)   tr равняется единице, когда точка (x,y) находится внутри отгде  крытой части поля, или коэффициенту пропускания излучения через лепесток, когда точка (x,y) закрыта лепестком или шторкой; OFair – выходной фактор в воздухе (или фактор рассеяния в коллиматоре Sc). Расчет по формуле (10.40) предполагает, что распределение первичного флюенса является ступенчатой функцией, т.е. оно представляет однородное распределение в пределах поля с бесконечно узкой полутенью. Это, конечно, аппроксимация. Более строгий подход требует применения концепции ―расширенного‖ источника (англ. ―extended source‖) (см. главу 6). Перейдем к расчету дозового распределения для поля с модуляцией интенсивности. Расчет проводится в два этапа. Сначала определяется доза для соответствующего открытого поля без учета модуляции пучка. На втором этапе эффект модуляции интенсивности учитывается с помощью расчета поправочных факторов, которые затем применяются к дозам, определенным для открытого поля.

246

Б. Расчет дозы для открытого поля Доза для открытого поля Dopen(x,y,d) в точке (x,y) на глубине d рассчитывается на основе концепции TMR и OCR (см. глава2) по формуле:

Dopen ( x, y, d )  MU  OFmed ( w, h)  TMR( w, h; d )   OCR( w, h; x, y, d )  Ins,

(10.41)

где MU – число мониторных единиц или временной интервал, когда пучок beam-on time; OFmed(w,h) – выходной фактор для поля w h в среде обычно на глубине dmax; TMR – отношение тканьмаксимум, измеренное вдоль центральной оси пучка; d – радиологическая глубина (с учетом гетерогенностей); OCR – внеосевое отношение, включающее эффект ―рогов‖, изменение качества пучка с увеличением расстояния до геометрической оси пучка и эффект полутени вблизи края поля; Ins – поправка на закон обратных квадратов для расходящихся пучков [47]. Все величины рекомендуется [46] интерполировать из стандартного набора эмпирических данных, требуемых для систем дозиметрического планирования. В. Корректирующие факторы Корректирующие факторы CF рассчитываются в каждой точке как отношение дозы, создаваемой ―идеализированным‖ полем с модулированной интенсивностью, к дозе, создаваемой ―идеализированным‖ открытым полем. Первая доза определяется как

 mod ( x, y, d )    f ( x, y ) K ( x  x, y  y )  dx  dy, (10.42) Dint wh

где K(x,y,d) – дозовое ядро ТЛ для действующего спектра; w и h – пределы интегрирования, равные размерам открытого поля. Вторая доза рассчитывается подобным же образом:

 ( x, y, d )    U ( x, y ) K ( x  x, y y )  dx  dy  , Dopen

(10.43)

wh

где U(x,y) – однородное распределение интенсивности, описываемое ступенчатой функцией. Для повышения быстродействия свертку выражения (10.43) целесообразно выполнять с помощью быстрых преобразований Фурье. Отсюда

247

 mod ( x, y, d ) Dopen  ( x, y, d ). (10.44) CFint mod ( x, y, d )  Dint Отметим особенности ―идеализированных‖ пучков, используемые в выражениях ((10.43) и (10.44): пучки предполагаются близкими к параллельным; распределение флюенса U(x,y) является однородным, т.е. не учитываются ―рога‖ клинических пучков. Это приближение является в данном случае вполне приемлемым, так как используется при расчете отношения. Заключительный расчет дозового распределения для поля с модулированной интенсивностью Dintmod ( x, y, d ) выполняется по формуле: Dintmod ( x, y, d )  Dopen ( x, y, d )  CFintmod ( x, y, d ) . (10.45) Второй класс алгоритмов расчета дозы в ЛТМИ основан на представлении каждого поля облучения как пучка в виде ―связки‖ мини- пучков или бимлетов (англ. beamlet), которые выходят из мишени, генерирующей тормозное излучение, и интенсивность излучения этих бимлетов индивидуально подстраивается в процессе динамической модуляции (рис. 10.28).

Рис. 10.28. Представление поля облучения для каждого фиксированного угла гантри в виде связки бимлетов, чья ширина определяется шириной лепестков МЛК, а длины являются параметром компьютерных расчетов, определяющих модуляционную последовательность [48]

248

Понятие ―бимлет‖ практически совпадает с понятием ―конечный тонкий луч‖(КТЛ), которое было подробно рассмотрено в главе 6. Поэтому обсудим здесь некоторые особенности бимлетов в плане их использования для расчета доз в ЛТМИ. Каждый бимлет имеет конечное поперечное сечение прямоугольной формы, размеры которого (ширина и высота) линейно возрастают с увеличением расстояния от мишени. Другими словами, бимлет представляет собой расходящийся мини-пучок с началом в мишени, где образуется тормозное излучение, и прямоугольным сечением. Удобно представить, что бимлеты расположены в виде рядов вдоль треков лепестков МЛК. Ширина поперечного сечения бимлетов на уровне МЛК фиксируется шириной лепестков МЛК. Измеренная на уровне изоцентра ширина бимлетов обычно равняется 10, 5, и 3 мм. Длина поперечного сечения бимлетов является математической конструкцией, чья величина определяется как параметр в алгоритме обратного планирования. Типичные значения длины равняются 10, 5, 3 и 1 мм. Доза, создаваемая каждым бимлетом, может индивидуально регулироваться при облучении полем с модуляцией интенсивности. Часто относительная интенсивность каждого бимлета ограничивается фиксированным числом равных уровней, например, 10процентным инкрементом. Однако основное ограничение на минимальное дозовое разрешение, которое можно передать бимлетом, определяется разрешением мониторной камеры (т.е. мониторными единицами) конкретного ЛУЭ, например 1/100 от MU. В остальном расчет дозового распределения, создаваемого совокупностью бимлетов, практически не отличается от расчета дозового распределения, создаваемого совокупностью КТЛ. В основе расчетов лежит принцип линейности вкладов в полную дозу от отдельных бимлетов и пространственная инвариантность дозовых ядер бимлетов. Эти дозовые ядра (дозовые распределения, создаваемые в водном фантоме бимлетом с единичным энергетическим флюенсом первичного излучения в воздухе обычно на уровне изоцентра) определяются предварительно расчетным или экспериментальным способом и вводятся в систему планирования. Далее расчетные алгоритмы мало отличаются от алгоритмов, использующих понятие КТЛ.

249

Дозовое распределение определяется в 3М расчетной матрице, элементы которой называют вокселями. Матрица имеет специальную ориентацию по отношению к геометрии аппарата. Как следствие специфический воксель, обычно лежащий вблизи центра матрицы, содержит изоцентр аппарата. Ось вращения гантри лежит вдоль рядов вокселей расчетной матрицы. Реконструкция пациента, проводимая на основе результатов трехмерного КТ сканирования, в виде распределения плотности электронов проектируется на матрицу вокселей. Эти данные используются для определения эквивалентных радиологических расстояний и учета эффекта негомогенностей. Расчет дозы базируется на суммировании дозовых вкладов от бимлетов, связанных с каждым облучающим пучком и умноженных на веса бимлетов. Элементы 2М массива весов бимлетов wl,m, организованные в строки, помеченные индексом l, и столбцы, помеченные индексом m, называют бикселями. Матрицу весов бикселей можно визуализировать и рассматривать как карту распределения интенсивности (флюенса) пучка. Пример множества бикселей, принадлежащих n-пучку, показан на рис. 10.29. Здесь полная доза Di,j,k, создаваемая совокупностью пучков в точке (xi,yj,zk), равна:

Di , j ,k   K (l ,m,n )(i , j ,k )  wl ,m,n  CFtotal , n

l

(10.46)

m

где K (l ,m,n)(i , j ,k ) – дозовый вклад, создаваемый бимлетом (l,m) в nпучке в точке (xi,yj,zk), или величина дозового ядра бимлета для данных значений переменных; CFtotal – полный поправочный фактор, включающий поправки на негомогенности, на нерегулярность внешней поверхности, на наклонное падение и т.д.

250

Рис. 10.29. Пример карты интенсивности бимлетов n-пучка. Каждый квадрат представляет биксель с весом wl,m,n,. Биксели, в которых пучок блокируется лепестками МЛК, имеют белый цвет. Оттенки серого цвета используются для указания на уровень интенсивности пучка, черный цвет – наивысшая интенсивность [48]

5. Обратное планирование облучения: проблема оптимизации Оптимизация лучевой терапии, базирующаяся на компьютерных расчетах, часто называется обратным методом планирования или обратным методом расчета дозы, чтобы отличить от ―прямого‖ метода планирования. Перепишем упрощенную форму уравнения (10.46) (без поправочного фактора CFtotal) в векторно-матричной форме:   (10.47) D  Kˆ  w,





где D – вектор дозового распределения; w  вектор весов бимлетов; Kˆ  матрица дозового ядра бимлета.

251

Инверсия уравнения (10.47) является основой оптимизации лучевой терапии. Проблема оптимизации подробно анализируется в следующей главе. Здесь же мы рассмотрим некоторые вопросы, специфические для ЛТМИ. Цель оптимизации или обратного планирования применительно к ЛТМИ заключается в поиске оптимальных значений весов бикселей или, фактически, оптимального распределения флюенса первичного излучения, при котором будут реализованы выбранные заранее критерии облучения, связанные с формируемым в результате облучения дозовым распределением. В качестве таких критериев могут быть выбраны, например, ограничения на минимальную дозу в вокселях, принадлежащих мишени, и на максимальную дозу в вокселях, принадлежащих органам риска, и др. Если Dideal – такое идеальное дозовое распределение, то идеальное распределение весов бимлетов можно определить в матричной форме из уравнения (10.47) следующим образом:

  wideal  Kˆ 1  Dideal ,

(10.48)

где Kˆ 1 – обратная матрица дозового ядра. Обычно идеальное дозовое распределение, которое может быть достигнуто в конкретном случае, является неизвестным. Если потребовать, чтобы доза равнялась нулю вне области мишени, то в решении появятся нефизические отрицательные члены. Поэтому уравнение (10.48) является не очень полезным, так как операция простой линейной инверсии не будет успешной. Вместо строгой инверсии идеальные дозовое распределение и распределение весов бикселей определяются итерационно с помощью последовательных прямых и обратных расчетов. В прямом методе оптимизации традиционной лучевой терапии первоначально выбираются порталы пучков (направления пучков, формы полей и модификаторы), затем проводится расчет дозового распределения и анализируется полученный результат с точки зрения выполнения критериев. Если результат оказывается неудовлетворительным, планировщик изменяет порталы, добавляет пучки и модификаторы и снова проводит расчет. Имея достаточно времени и хорошее программное обеспечение и соответствующую вычислительную технику, опытный медицинский физик способен во многих случаях найти клинически приемлемое решение даже для 3М КЛТ. Однако это, практически, невозможно для ЛТМИ. При

252

модулировании интенсивности пучков с помощью МЛК (или других устройств) число осуществимых планов облучения увеличивается астрономически. Рассмотрим одно 3М модулированное поле с 11 уровнями интенсивности. Теперь добавим второе такое же поле. Получается число вариантов, равное 11х11. Теперь возьмем семь полей (типичный случай). Получаем число выборов, равное 117. Пусть теперь каждое поле состоит из 100 бимлетов. Число вариантов возрастает до астрономического значения (117)100. Этот пример показывает жесткую необходимость использовать компьютерные оптимизационные алгоритмы для выбора модуляции полей. Таким образом, целью обратного планирования или оптимизации является выбор таких весов бимлетов, которые обеспечат наиболее благоприятное пространственное распределение дозы. Качество дозового распределения оценивают, используя математический подход, аппроксимирующий предметную медицинскую величину на основе рассчитанного пространственного распределения дозы. Эта оценка называется функцией стоимости или, альтернативно, целевой функцией. Простейшей и часто используемой целевой функцией является сумма квадратов разностей между рассчитываемым дозовым распределением Dc(r) и идеальным, а точнее, предписанным дозовым распределением Dp(r) в мишени и органе риска (OAR):   F [ Dc (ri )  D p (ri )]2 , (10.49)





it arg et , OR

где ri – радиус-вектор центра i-вокселя. Математическая цель оптимизации заключается в поиске минимума целевой функции F. Более подробно целевые функции и алгоритмы поиска их минимума рассматриваются в следующей главе. Следующий шаг после идентификации и сегментации структуры мишени и структуры органов риска состоит в выборе числа полей облучения и их ориентации относительно пациента (рис. 10.30). Выбор числа и направлений пучков обычно не является частью автоматического процесса оптимизации. Исследования в этой области показали, что включение такого шага в компьютерный процесс оптимизации требует очень больших ресурсов памяти и быст-

253

родействия компьютеров. Вместе с тем, выигрыш в уменьшении целевой функции при этом по сравнению с выбором, который делает опытный планировщик, невелик.

Рис. 10.30. Пример ориентации пучков вокруг пациента. Семь полей распределены вокруг внутренней области пациента для облучения челюсти [48]

Для нахождения минимума целевой функции применяются сложные математические алгоритмы. Ряд таких алгоритмов включен в коммерческие системы дозиметрического планирования и оптимизации. Для лучшего понимания работы итерационного оптимизационного процесса рассмотрим простой пример, описанный в работе [48]. Пусть у нас имеется 2М дозовая матрица, состоящая только из четырех вокселей (рис. 10.31). Три вокселя (1), (3) и (4) содержат мишень, для которой рекомендованная доза Dp=1 и один воксель (2) содержит OAR, для которого рекомендованная доза Dp=0,5. Пусть доза создается двумя пучками, один из которых направлен

254

горизонтально, другой вертикально (см. рис. 10.31), и каждый пучок состоит из двух бимлетов.

Рис. 10.31. Упрощенная расчетная дозовая матрица для иллюстрации обратного оптимизационного планирования, состоящая из четырех вокселей. Воксели (1), (3), (4)) содержат мишень, воксель (2) содержит OAR. Предписанная доза для мишени Dp=1 и для органа риска Dp=0,5. Облучение проводится горизонтальным и вертикальным пучками, состоящими каждый из двух бимлетов. Биксели в горизонтальном пучке имеют первоначальный вес w1,1 и w1,2, биксели в вертикальном пучке имеют первоначальный вес w2,1 и w2,2 [48]

Итерационная процедура для определения значений бикселей иллюстрируется на рис. 10.32 в виде блок-схемы алгоритма. Процесс начинается с присваивания бимлетам первоначальных весов. Затем рассчитываются дозы, передаваемые в воксели при этих весах, и проводится сравнение рассчитанных значений с предписанными. Один из способов сравнения состоит в определении средней дозовой разности вдоль пути бимлета через матрицу дозы. Если доза, усредненная вдоль пути бимлета через воксели слишком большая, необходимо уменьшить вес бимлета. Если наоборот, то увеличить. Чтобы выполнить этот шаг, целесообразно создать таблицу, в которой связываются бимлеты с вокселями и наоборот. Далее итерационная процедура проводится со следующим вокселем до тех пор, пока не будут подобраны веса всех бимлетов для всех вокселей. Таким образом, получаем новый ряд весов бимлетов и проводим с этим рядом новый расчет дозового распределения (рис. 10.33). После этого начинаем снова регулировать вес первого бим-

255

лета, сравниваем предписанные и рассчитанные значения доз вдоль пути бимлета и выполняем вторую итерацию. Повторяя эту процедуру много раз, постепенно приближаемся к стабильному ряду весов бимлетов (рис. 10.34). Изменяющиеся при этом значения целевой функции показываются на рис. 10.35.

Рис. 10.32. Блок-схема итерационного процесса оптимизации [48]

Рис. 10.33. Итерационный расчет доз в простом примере, используя значения бикселей на первом, втором и десятом итерационных шагах. Правый воксель в нижнем ряду является OAR [48]

256

Рис. 10.34. Сходимость значений бикселей бимлетов в простом примере в зависимости от числа итераций [48]

Рис. 10.35. Зависимость значений целевой функции от числа итераций для простого примера, показанного на рис. 10.31 [48]

257

6. Позиция края светового поля для лепестков с закругленными и сфокусированными концами Проекции позиций лепестков должны точно контролироваться и кодироваться компьютером для всех положений в пределах их перемещения. На рис. 10.36 схематически изображены два основных электронных устройства, контролирующие позицию лепестка. Каждый лепесток прикреплен к своему мотору через винтовой привод, который перемещает лепесток. Дополнительно позиция лепестка x все время кодируется специальным механизмом, изображенным на рис. 10.36 в виде реостата. Альтернативный механизм кодирования позиции является оптомеханическим. Рефлекторы вблизи концов лепестков дают изображение в видеокамеру. Видеоизображение обрабатывается для определения видимых координат рефлекторов. Эти координаты конвертируются в позиции лепестков.

Рис. 10.36. Схематическое изображение промежутка между двумя лепестками МЛК, мотора и кодировщика позиции для одного из лепестков [48]

258

Это кодирование должно давать ноль в центре поля и выражать позицию лепестка в виде точного линейного измерения локализации эффективного края радиационного поля. Позиционирование кодирующего устройства требует калибровки в нескольких точках. Компьютер просматривает таблицы. Специфические величины, взятые из этих таблиц, в процессе кодировки перед использованием интерполируются. Хотя такой уровень сложного компьютерного контроля обеспечивает необходимую точность, однако приводит к дополнительной трате времени на выполнение команд и контрольного цикла для образцовых примеров. Это дополнительная трата времени, естественно, увеличивает общее время облучения ЛТМИ.

Рис. 10.37. Геометрия определения соотношения между позициями лепестка и краями радиационного поля. Ось ротации коллиматора проходит через изоцентр, обозначенный буквой d. Обозначения: SCD – расстояние источник-коллиматор (до центра лепесков); SAD – расстояние источник-изоцентр ЛУЭ; R – эффективный радиус закругления конца лепестка; x– полуширина симметричного светового поля; W  2 – физическая (геометрическая) полуширина симметричного светового поля; W/2 – проекция физической полуширины на плоскость изоцентра; HVT – слой половинного ослабления излучения [48]

259

Закругление концов лепестков создает в этом процессе кодирования специфические проблемы, которые анализируются в работе [49]. Рассмотрим схематическую диаграмму с лепестком МЛК, имеющим закругленный конец и находящимся в двух положениях (рис. 10.37). Конец лепестка показан в виде дуги радиусом R (на практике может быть и другое закругление). Крайняя точка на дуге конца лепестка обозначена через P. Лепесток показан в двух позициях: коллимация снаружи от оси ротации коллиматора так, что т. P проектируется в т. a; коллимация поперек оси ротации коллиматора так, что т. P проектируется в т. e. Если лепесток позиционируется в центре поля, то т. P проектируется в т. d. При передвижении т. P от положения, проектируемого в т. a, до положения, проектируемого в т. d, сама точка P перемещается перпендикулярно к оси ротации коллиматора на линейный отрезок W'/2 на расстоянии от источника, равном SCD. В это же время проекция т. P передвигается на отрезок W/2 в плоскости изоцентра, т.е. на расстоянии от источника, равном SAD. Проекция W' на плоскость изоцентра определяется из простой геометрической пропорции:

W W

SAD . SCD

(10.50)

Уравнение (10.50) не описывает положение края светового поля, так как относится к крайней точке изгиба края лепестка. Полная ширина светового поля W будет на 5 мм меньше, чем этот геометрический размер, определяемый из выражения (10.49). Эта разница иллюстрируется на рис. 10.37 точкой b на конце луча, проходящего от точечного источника касательно к дуге закругления. Точка b расположена на расстоянии x от центра поля в плоскости изоцентра. Между значениями x и W'/2 существует нелинейная зависимость. Для расчета края светового поля в работе [28] предлагается следующая приближенная формула:

(W / 2)  SCD  R  SAD  (1  x SCD  R

SAD SAD 2  (W / 2) 2

W SAD 2  (W / 2) 2 260

) .

(10.51)

Знак плюс соответствует вхождению лепестка справа на рис. 10.37 и знак минус – вхождению лепестка слева. Использование выражения (10.51) позволяет уменьшить максимальную разницу между выбранной позицией лепестка и проекцией светового поля до одного миллиметра для любого лепестка.

7. Смещение края радиационного поля Край светового поля смещен относительно эффективного края радиационного поля по следующей причине. Флюенс тормозного излучения уменьшается до 50 % от флюенса открытого поля вдоль луча, который проходит через определенную хорду дуги закругления на конце лепестка. Длина этой хорды приблизительно равна слою половинного ослабления (англ. HVT) излучения в материале, из которого изготовлен лепесток (обычно вольфрам). На рис. 10.37 эти лучи заканчиваются в т. c и т. e. При перемещении лепестка от одного края поля к другому эта хорда крутится вокруг закругления лепестка. Поэтому поле тормозного излучения несколько шире светового поля на небольшую величину, которая почти постоянна для всех лепестков на всех позициях. Расчет проекции хорды длиной в слой половинного ослабления для типичного закругления лепестка ставит ее снаружи светового поля на расстоянии <1 мм. Часто позиция МЛК калибруется так, чтобы соответствовать отметкам светового поля, а смещение радиационного поля либо игнорируется, либо включается в алгоритм расчета дозы. Однако для ЛТМИ (и особенно для динамического ЛТМИ) это смещение в 1 мм имеет важные дозиметрические последствия и должно учитываться в алгоритмах модулирования пучка. К примеру, при сегментированном способе последовательных облучений необходимо сопрягать промежутки между сегментными полями вдоль каждого трека лепестков. Когда это имеет место, то желательно минимизировать передозирование и недодозирование, сопровождающее сопряжение полей. Это требование является практическим критерием при определении величины смещения. Для определения величины смещения измеряют распределение энергопоглощения в пленке, расположенной ниже лепестков, при сопряжении двух зазоров. Была выполнена серия измерений дозового распределения при разных смещениях между точно опреде-

261

ленными позициями лепестков вблизи точки сопряжения (рис. 10.38).

Рис. 10.38. Четыре кумулятивных профиля пучка, измеренные пленкой поперек двух сопрягаемых зазоров между лепестками при разных смещениях между краями светового и радиационного полей (точки b,с и f,g на рис. 10.37) [48]

Для получения этих кривых ряд небольших полей сопрягались вдоль трека со смещением между радиационным и световым полями в 0,3, 0,5, 0,6 и 0,7 мм. На рис.10.38 можно видеть районы передозирования и недодозирования вблизи точки примыкания полей. Наиболее приемлемый для ЛТМИ результат получается для 0,5 мм. Если эта величина не включена в систему позиционирования лепестков, то она должна использоваться в алгоритме, который рассчитывает последовательность передаваемых доз, в виде смещения между положениями концов лепестков, задаваемых в кон-

262

трольном файле, и позициями, где требуется разместить эффективные границы радиационных полей.

8. Утечка излучения через лепестки 8.1. Прохождение излучения через центральную область лепестков При выборе материала для изготовления лепестков наиболее важное значение имеют высокие поглощающие свойства по отношению к гамма-излучению и хорошие конструкционные свойства. Чистый вольфрам обладает очень высокой плотностью (19,3 г/см3) и, соответственно, хорошо поглощает гамма-излучение. Однако вольфрам является хрупким материалом. В настоящее время лепестки МЛК изготовляются из сплава вольфрама с никелем, железом и медью. Этот сплав имеет высокую прочность, большую твердость и обладает одной из самых высоких плотностей (17,0 ÷ 18,5 г/см3). Кроме того, сплав вольфрама хорошо обрабатывается и относительно недорог. У сплава низкий коэффициент расширения, что позволяет производить лепестки с весьма малыми допусками. Эта особенность сплава имеет важное значение применительно к межлепестковому разделению. Когда лепестки заменяют верхние и нижние шторки коллиматора, то требования к коэффициенту прохождения излучения для них такие же, как и для шторок, т.е. его величина должна быть < 5 %. Это соответствует 4 ÷ 5 слоям половинного ослабления или минимальной толщине лепестка ~ 5 см. Однако учитывая возможность прохождения излучения между лепестками, утечку излучения через центр лепестков целесообразно уменьшить до ~ 1 %. Тогда толщина лепестков увеличивается до 7,5 ÷ 8 см. В этом случае вклад в полную дозу излучения, прошедшего через материал лепестков, будет не больше 1 ÷ 2 % для статических полей, и его можно не учитывать в традиционной ЛТ. Однако для ЛТМИ ситуация может измениться. Если модуляция интенсивности пучка производится по принципу "stop and shoot", т.е. многократным облучением сегментированными полями, то может сложиться ситуация многократного попадания под блокирование точек вдоль профиля поля. Тогда доза,

263

создаваемая излучением утечки, может существенно возрасти и ее нужно учитывать при оптимизации облучения и в алгоритмах движения лепестков. Один из возможных вариантов заключается в следующем. Сначала рассчитывается последовательность полей без учета утечки излучения. Для данной последовательности определяется доза, создаваемая излучением утечки. Это будет достаточно однородное дозовое распределение низкой дозы в пределах всего поля. Рассчитанное распределение флюенса утечки можно вычесть из желаемого распределения флюенса, чтобы получить профиль, который будет передаваться с учетом излучения утечки. 8.2. Прохождение излучения между лепестками Для уменьшения утечки излучения между лепестками МЛК и других устройств, используемых для модулирования интенсивности пучков, производители применяют различные конструкционные решения. На первом этапе развития ЛТМИ для уменьшения утечки применялась ступенчатая форма соприкасающихся (боковых) сторон лепестков (рис. 10.39). Впоследствии большее распространение получила конструкция в виде паза и выступа (англ. tongue-and-groove) (рис. 10.40). В обеих конструкциях толщина материала лепестков для фотонов, проходящих через межлепестковое пространство, оказывается существенно меньше, чем для фотонов, проходящих через центральную часть лепестков. Поэтому при полном блокировании лепестками отдельных областей в дозовом распределении появляются узкие пики, связанные с утечкой излучения через межлепестковое пространство. Этот эффект экспериментально изучался в работе [50]. На рис.10.41 показано дозовое распределение в фантоме на глубине 1 см под полностью закрытым коллиматором NOMOS MIMiC. Лепестки этого коллиматора имеют большую толщину и конструкцию боковых сторон лепестков в виде паза и выступа. Из рисунка видно, что вклад излучения утечки в полную дозу невелик (~ 0,33 %).

264

Рис. 10.39. Пример, когда эффект ступенчатой формы боковых сторон приводит к недодозированию при использовании МЛК для создания центральноблокированного поля: а – круглое поле с блокированной центральной частью генерируется комбинацией двух полей; б – ступенчатая форма обеспечивает коэффициент пропускания только 15 %, в то время как центральная часть лепестка пропускает 2 % (в данном примере) [14]

Однако кроме эффекта увеличения дозы, используемые сегодня конструкции боковых сторон лепестков МЛК в некоторых случаях приводят и к обратному эффекту, а именно, к уменьшению дозы (рис. 10.39 и 10.40). В литературе это явление получило название "tongue-and-grove effect".

265

Рис. 10.40. Пример, когда эффект "tongue-and-grove" для боковых сторон в виде паза и выступа приводит к недодозированию. В интервале времени 1 лепесток А был закрыт, а лепесток Б – открыт, и было передано 20 MU. В интервале времени 2 лепесток А был открыт, а лепесток Б – закрыт, и было передано 20 MU. В результате эффекта "tongue-and-grove" центр непосредственно прямо не облучался и оказался недодозированным [50]

На рис. 10.39 демонстрируется, как ступенчатая форма боковых сторон может привести к локальному уменьшению дозы в точках, находящихся под областями сопряжения соседних лепестков, при создании кругового поля с блокированной центральной частью. Такое поле формируется с помощью комбинации двух полей, и вблизи границ этих полей появляются узкие районы, где эффект

266

ступеньки уменьшает флюенс ниже ожидаемых 100 %. На практике поперечное рассеяние и транспорт электронов (обозначенный на рис. 10.39 символом свертки) снижают остроту проблемы, но тем не менее остаются узкие области с существенным недодозированием (показаны стрелками). На рис. 1.40 показано как "tongue-and-grove effect" может привести к недодозированию центральной части поля, которое формируется из двух примыкающих полей, последовательно создаваемых открытием соседних лепестков. В этом случае центральная область блокируется выступом одного из лепестков, что и приводит к недодозированию. Результирующий дозовый профиль при полностью закрытых лепестках показан на рис. 10.41.

Рис. 10.41. Результирующий дозовый профиль, измеренный пленкой в фантоме на глубине 1 см, при облучении в 3000 MU тормозным излучением 4 МВ ускорителя через МЛК корпорации NOMOS с полностью закрытыми лепестками [50]

Еще одно явление, подобное "tongue-and-grove effect", связано с "размытием" дозового распределения в области полутени (англ. penumbra blurring), создаваемой телом лепестков (рис. 10.42). Для учета рассеяния фотонов в головке ускорителя источник тормозного излучения представляют в виде модели плоского источника с гауссовским распределением (по переменной r) мощности испускаемого излучения. В такой модели излучение, выходящее из периферических областей источника, может облучать некоторые точ-

267

ки только тогда, когда одновременно открыты оба соприкасающихся лепестка (рис. 10.42). Поэтому сумма энергетических флюенсов, падающих на эти точки при последовательном открытии лепестков, оказывается меньше, чем при их одновременном открытии.

Рис. 10.42. Пример недодозирования, связанный с размытием распределения флюенса в области полутени (англ. penumbra blurring). Флюенс излучения, падающий на точку P, равен интегралу от гауссовского распределения с левыми и правыми пределами, обозначенными сплошными линиями. От источника видна через открытый лепесток только часть облучаемой плоскости. Излучение, испущенное из источника вдоль пунктирной линии, может достичь точки P, только когда открыты оба лепестка (центральный и прилегающий) [50]

268

Величина рассматриваемого эффекта была экспериментально исследована в работе [50]. Полученные результаты показали, влияние полутени на уменьшение дозы существенно меньше, чем влияние "tongue-and-grove effect". Одним из эффективных способов борьбы с "tongue-and-grove effect" является корректный выбор последовательности движения лепестков. Для динамического способа модуляции в работах [51,52] описаны алгоритмы, в которых этот эффект полностью устраняется за счет синхронизации движения соседних пар лепестков.

Контрольные вопросы к главе 10 1. В чем отличие ЛТМИ от других видов ЛТ, например, 3М КЛТ? 2. Каким способом в ЛТМИ создается возможность повышения дозы в мишени при одновременном не превышении толерантных доз в критических органах и нормальных тканях? 3. В каких случаях 3М КЛТ не могут обеспечить желаемую конформность дозовых распределений? 4. Какие серьезные и нерешенные пока проблемы возникают при использовании ЛТМИ? 5. Почему в ЛТМИ предъявляются особо жесткие требования к укладке пациентов? 6. Назовите преимущества и недостатки различных классов создания пучков с 1-мерной модуляцией. 7. Как проводится динамическая коллимация пучков? 8. Как выражается профиль флюенса через кумулятивное время лепестков при динамической модуляции флюенса? 9. Как должны двигаться лепестки, чтобы минимизировать время передачи 1М профиля флюенса? 10. Какие трудности возникают при динамической модуляции флюенса в области малого градиента? 11. Опишите итеративный алгоритм Д. Стейна и др. 12. Какие моменты учитываются при выборе начального и конечного положения лепестков? 13. Назовите преимущества ДТМИ перед другими методами. 14. Дайте характеристику сущности метода многосегментных статических полей.

269

15. В чем отличие метода ―leaf-sweep‖ от метода ―close-in‖? 16. Когда применяется зональное сегментирование? 17. Что такое томотерапия? 18. В чем заключается основное различие между томотерапией Карола и др. и томотерапией Макки и др. 19. Как проводится модуляция флюенса с помощью узкого блока? 20. Сравните разные методы модуляции флюенса по времени облучения? 21. В чем состоит основное отличие расчета доз при планировании 3М КЛТ от расчета доз при планировании ЛТМИ? 22. Что такое бимлет биксель и как эти понятия применяются для расчета доз в ЛТМИ? 23. Какая основная задача обратного планирования? 24. Для чего нужна целевая функция при решении задач оптимизации? 25. Почему при оптимизации обычно применяются итерационные алгоритмы? 26. Почему происходит смещение края светового поля относительно края геометрического поля? 27. К какому эффекту может привести смещение края светового поля относительно края радиационного поля в ЛТМИ? 28. Что такое эффект ―tongue-and-groove‖ и как с ним можно бороться? 29. Какой из двух эффектов (―tongue-and-groove‖ или размытие в области полутени) оказывает большое влияние на уменьшение дозы?

Список литературы 1. Webb S. The physics of three-dimensional radiation therapy. Conformal radiotherapy, radiosurgery and treatment planning / IOP Publishing Ltd (1993). 2. Low D.A. et al. Intensity-modulated radiation therapy // In: Technical basis of radiation therapy. 4th revised edition. Eds .S.H. Levitt et al. Springer-Verlag Berlin Heidelberg , 2006. 3. Yu C.X., Jaffray D.A., Wong J.W. Calculating the effect of intratreatment organ motion on dynamic intensity modulation // In: XIIth International Conference on the Use of Computers in Radiation Therapy.

270

Eds.: D.D. Leavit, G. Starkschall. P. 231– 233, Medical Physics Publishing. Salt Lake City, 1997. 4. Bortfeld T. et al. Effects of intra-fraction motion on IMRT dose delivery: statistical analysis and simulation // Phys. Med. Biol. V. 47. 2002. P. 2203 – 2220. 5. Takahashi S. Conformation radiotherapy. Rotation techniques as applied to radiography and radiotherapy of cancer //ta Radiol. Diagh (Stockh) (Suppl). V. 242. 1965. P. 241. 6. Wright K.A. et al. Field shaping and protection in 2-million-volt rotational therapy // Radiology. V. 72. 1959. P. 101. 7. Proimos B.S. Synchronous field shaping in rotational megavolt therapy // Radiology. V. 71. 1960. P. 753 – 757. 8. Green A. Tracking cobalt project // Nature. V. 207. 1965. P. 1311. 9. Bjarngard B.E., Kijewski P.K. The potential of computer control to improve dose distributions in radiation therapy // Iin: Computer applications in radiation oncology. Ed. By E. Sternick. University Press, (Hanover, 1976). 10. Kijewski P.K., Chin L.M., Bjarngard B.E. Wedge-shaped dose distributions by computer-controlled collimator motion // Med. Phys. V. 5. 1978. P. 426 – 429. 11. Leavitt D.D. et al. Dinamic wedge field techniques through computer-controlled collimator motion and dose delivery // Med. Phys. V. 17. 1990. P. 87 – 91. 12. Boyer A. et al. Clinical dosimetry for implementation of a multileaf collimator // Med. Phys. V. 19. 1992. P. 1255 – 1261. 13. Brahme A. Design principles and clinical possibilities with a new generation of radiation therapy equipment. A review // Acta Oncol. V. 26. 1987. P. 403 – 412. 14. Webb S. The physics of conformal radiotherapy. Advanced in technology / Institute of Physics Publishing (Bristol and Philadelphia, 1997). 15. Carol M.P. An automatic 3D treatment planning and implementation system for optimized conformal therapy by the NOMOS Corporation // In: Proc. 34th Ann. Meeting of the American Society for Therapeutic Radiology and Oncol. (San Diego, Ca, 1992). 16. Carol M.P. Peacock: a system for planning and rotational delivery of intensity-modulated fields // Int. J. Imaging Syst. Technol. (Special issue on ―Optimization of three-dimensional dose delivery and tomotherapy). 1995. V. 6, P. 56 – 61.

271

17. Mackie T.R. et al. Design of a tomotherapy // Med. Phys. V. 23. 1996. P. 1074. 18. Djordjevich A. et al. Optimal design of radiation compensators // Med. Phys. V. 17. 1990. P. 397 – 404. 19. Mageras G.S. et al. Compensators for three dimensional treatment planning // Med. Phys. V. 18. 1991. P. 133 – 140. 20. Bortfeld T.R. nDinamic and quasi-dinamic multileaf collimation (Proc. ESTRO Conf. (Gardone Rivera, 1995)) // Radiother. Oncol. V 37. Suppl. 1, S16. 21. Convery D.J., Rosenblum M.E. The generation of intensitymodulated fields for conformal radiotherapy by dynamic collimation // Phys.Med. Biol. V. 37. 1992. P. 1359 – 1374. 22. Svensson R., Källman P., Brahme A. Analytical solution for the dynamic control of multileaf collimators // Phys.Med. Biol. V. 39. 1994. P. 37 – 61. 23. Stein J. et al. Dynamic x-ray compensation for conformal radiotherapy by means of multileaf collimation // Radiother. Oncol. V. 32. 1994. P. 163 – 173. 24. Stein J. et al. X-ray intensity modulation by dynamic multileaf collimation // In: The use of Computers in Radiation Therapy: Proc. 11th Conf. Ed. E.R. Hounsel et al. P. 174 – 175 (Manchester: ICCR, 1994). 25. Spirou S.V., Chui C.S. Generation of arbitrary intensity profiles by dynamic jaws or multileaf collimators // Med. Phys. V. 21. 1994. P. 1031 – 1041. 26. Yu C.S., Wong J.W. Dynamic photon beam intensity modulation // In: The use of Computers in Radiation Therapy: Proc. 11th Conf. Ed. E.R. Hounsel et al. P. 182 – 183 (Manchester: ICCR, 1994). 27. Yu C.S. Intensity modulated arc therapy with dynamic multileaf collimation: an alternative to tomotherapy // Phys.Med. Biol. V. 40. 1995. P. 1435 – 1439. 28. Yu C.S. et al. Intensity modulated arc therapy: dosimetric verification with clinical examples // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. V. 32. Suppl. 1. P. 186 (ASTRO Meeting, 1995). 29. Yu C.S. et al. Intensity modulated arc therapy: a new method for delivering conformal treatments // Radiother. Oncol. V. 37. Suppl. 1, S16 (Proc. ESTRO Meeting (Gardone, Riviera, 1995)). 30. Yu С.X, Wong J.W. Comparison of two dynamic approaches for conformal therapy treatments // Med. Phys. V. 23. 1996. P. 1073.

272

31. Bortfeld T.R. et al. X-ray field compensation with multileaf collimators // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. V. 28. 1994. P. 723 – 730. 32. Boyer A.L. Use of MLC for intensity modulation // Med. Phys. V. 21, 1994. P. 1007. 33. Boyer A.L. et al. MLC modulation of x-ray beams in discrete step // In: [26]. P. 178 – 179. 34. Evans P.M., Hansen V.N., Swindell W. The optimum intensities for multileaf collimator field compensation // Med. Phys. V. 24 (7). 1997. P. 1147 – 1155. 35. Xia P., Verhey L.J. Multileaf collimator leaf sequencing for intensity modulated beams with static segments // Med. Phys. V. 25 (8). 1997. P. 1424 – 1434. 36. Galvin J.M., Chen X.G., Smith R.M. Combining multileaf field to modulate fluence distribution // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. V. 27. 1993. P. 697 – 705. 37. Mackie T.R. Private communication / (lecture on visit to the Royal Marsden NHS Trust, Sutton; 13 July 1993). 38. Carol M.P. Private communication / (letter to S. Webb, 23 November 1992). 39. Carol M.P. An automatic 3D treatment planning and implementation system for optimased conformal therapy by NOMOS Corporation // In:Proc. 34th Ann. Meeting of the American Society for Therapeutic Radiology and Oncol. (San Diego, CA, 1992). 40. Swerdloff S., Mackie T.R., Holmes T. Method and apparatus for radiation therapy // US Patent 5,317,616, 1994. 41. Swerdloff S., Mackie T.R., Holmes T. Multi-leaf radiation attenuator for radiation therapy // US Patent 5,351,280, 1994. 42. Mackie T.R. et al. Image guidance for precise conformal radiotherapy // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. V. 56. 2003. P. 89– 105. 43. Fiorino C. et al. Dinamic beam modulation by using a single computer controlled absorber // Phys. Med. Biol. V.40. 1995. P. 221 – 240. 44. Calandrino R. et al. Methods to achieve conformal therapy and therapeutic perspectives (Proc. ESTRO Conf. (Gardone Riviera, 1995)) // Radiother. Oncol. V. 37. Suppl. 1 S15. 45. Lind B., Brahme A. Development of treatment techniques for radiotherapy optimization // Int. J. Imaging Syst. Technol. V. 6. P. 33 – 42. (special issue on ―Optimization of three-dimensional dose delivery and tomotherapy.‖), 1995.

273

46. Chui C., LoSasso T., Spirou S. Dose calculation for photon beams with intensity modulation, generated by dynamic jaw or multileaf collimations // Med. Phys. V. 21(8). 1994. P. 1237 – 1244. 47. Chui C., Mohan R. Off-center ratios for three dimensional dose calculations // Med. Phys. V. 13. 1986. P.70 – 77. 48. Boyer A.L. Intensity-modulated radiation therapy // In: Treatment planning radiation oncology. Second edition. Ed. F.M. Khan. P. 142 – 165, (Lippencott Williams & Wilkins, 2007). 49. Boyer A.L., Li S. Geometric analysis of light-field position of a multileaf collimator with curved ends // Med. Phys. V. 24. 1997. P. 757 – 762. 50. Balog J.P. et al. Multleaf collimator interleaf transmission // Med. Phys. V. 26 (2). 1999. P. 176 –186. 51. Matt L. et al. An optimized leaf-setting algorithm for beam intensity modulation using dynamic multileaf collimator // Phys. Med. Biol. V. 43. 1998. P. 1629 –1643. 52. Webb S. et al. The effect of stair-step leaf transmission on the "tongue-and-groove effect" in dynamic radiotherapy with multileaf collimator // Phys. Med. Biol. V. 42. 1997. P. 595 – 602.

274

Глава 11. Брахитерапия 1. Особенности брахитерапии Термин «брахитерапия» используется для описания специального вида лучевой терапии (ЛТ), при котором облучение мишени проводится с короткого расстояния с помощью небольших герметично упакованных источников. В России этот вид лучевой терапии часто называют еще «контактной лучевой терапией». Вообще говоря, российский вариант лучше подходит для описания специфики данного способа лучевого лечения, однако в международной практике и литературе закрепился термин «брахитерапия», и мы будем его придерживаться. При проведении брахитерапии источники либо размещаются в непосредственной близости от опухоли, либо вводятся непосредственно в опухоль, либо перемещаются в область опухоли с помощью специальных инструментов (аппликаторов), которые предварительно вводятся в полости тела пациента. Брахитерапия применяется как единственный способ лучевого лечения, например, в случае ранних стадий рака простаты и молочной железы, так и в сочетании с дистанционной терапией. В последнем случае ее используют как ―бустовое‖ (англ. boost) облучение (гинекологические опухоли, поздние стадии рака простаты, опухоли головы и шеи). После хирургического удаления самой опухоли брахитерапия может применяться для лучевой обработки ложа опухоли с целью подавления возможных метастазов. В последнее время брахитерапию начали включать в процесс лечения некоторых сосудистых заболеваний. Физическое преимущество брахитерапии перед дистанционным облучением заключается в улучшении дозового распределения. Изза быстрого спада дозы вследствие геометрического ослабления при удалении от небольших по размерам (почти точечных) источников можно подвести более высокую дозу к опухоли при одновременном непревышении толерантных доз на окружающие ткани по сравнению с дистанционной терапией. В отличие от хирургии брахитерапия не связана с удалением тканей, что приводит к лучшим косметическим результатам. Недостатком брахитерапии является то, что дозовое распределение, в принципе, не может быть однородным, поэтому она применяется только для относительно не-

275

больших, хорошо локализованных опухолей. В типичном радиотерапевтическом отделении курс радиотерапии получают 10 – 20 % пациентов.

2. Классификация брахитерапии Отдельные варианты брахитерапии можно классифицировать по различным критериям, в частности, по типу и продолжительности облучения, способу введения источников в пациента, техники загрузки источников, мощности дозы в мишени и др. Такая классификация имеет значение не только как медицинская терминология, но и как основание для выбора конкретных источников. Некоторые из этих вариантов представлены в табл. 11.1– 11.4 [1]. Таблица 11.1 Различные типы имплантации в брахитерапии Тип имплантации

Описание

Внутриполостная

Источники вводятся в полости тела ближе к объему опухоли Источники хирургическим путем имплантируются в объем опухоли Источники размещаются перед тканью, которую необходимо облучить Источники вводятся в просвет сосуда (протоки, бронха, пищевода) Источники имплантируются в объем мишени во время операции Источник помещается внутри артериального сосуда

Внутритканевая Поверхностная Внутрипросветная Интраоперативная Внутрисосудистая

Таблица 11.2 Классификация по продолжительности облучения Тип имплантации

Описание

Временная (непостоянная) Постоянная

Предписанное значение дозы создается за короткое время, после чего источники удаляются Предписанное значение дозы создается пока источник полностью не распадется

276

Таблица 11.3 Классификация по способу введения источников Способ введения

Описание

«Горячее введение»

Аппликатор, с предварительно помещенными в него источниками, вводится во время сеанса в пациента Сначала в мишень помещается аппликатор, источники загружаются в него позднее либо ручным способом, либо дистанционно автоматически

Послевведение (англ. Afterloading)

Таблица 11.4 Классификация по мощности дозы Мощность дозы

Численное значение мощности дозы, Гр/ч

Низкая мощность дозы (англ. LDR) Средняя мощность дозы (англ. MDR) Высокая мощность дозы (англ. HDR)

Между 0,4 и 2 Между 2 и 12 Выше, чем 12

На практике постоянная имплантация применяется для ЛТ рака простаты, головы, шеи и легких. Для уменьшения облучения людей, находящихся в близком контакте с пациентами, источники для постоянной имплантации должны быть низкоэнергетическими и иметь небольшой период полураспада. В настоящее время для этого обычно используются источники 125I и 103Pd. Сеанс облучения при использовании временной имплантации продолжается от нескольких минут, когда применяется техника афтелодинга с высокой мощностью дозы, до нескольких дней при облучении с низкой мощностью дозы. В этом случае важное значение имеют меры по уменьшению облучения персонала. При внутритканевой брахитерапии источники с помощью специальных игл и катетеров небольшого диаметра вводятся в ткань, поэтому они также должны иметь небольшие размеры. При внутриполостной брахитерапии источники помещаются в специальные аппликаторы, которые предварительно вводятся в полости тела, близко примыкающие к мишени. Конструкция таких аппликаторов

277

зависит от локализации опухоли. После окончания сеанса облучения аппликаторы удаляются. «Горячее введение» источников в настоящее время по понятным причинам используется редко. В основном оно ограничено областью постоянной имплантации. Для других видов брахитерапии промышленность выпускает достаточный набор автоматизированных установок, позволяющих реализовать режим афтелодинга. Биологическая эффективность брахитерапии существенно зависит от мощности дозы, создаваемой в мишени во время облучения. Современные аппараты для HDR облучения позволяют набрать требуемую суммарную дозу в мишени за минуты. В то же время большая часть клинического опыта применения брахитерапии была   45 cГр/ч. В пополучена в классическом режиме LDR при D следние десятилетия много усилий было приложено для изучения биологического эффекта при облучении с высокой мощностью дозы (HDR), одной из целей которого являлось определение дозового биологического эквивалента HDR по отношению к LDR. Дело в том, что при высоких мощностях дозы теряется преимущество в репарационном процессе нормальных тканей по сравнению с опухолевыми, присущее режиму LDR. Поэтому появилась потребность во фракционировании режима HDR, что привело к разработке метода облучения с «импульсной мощностью дозы» (PDR). В этом режиме полное время облучения становится примерно таким же, как и в режиме LDR, т.е. 40 – 80 часов. При этом источники вводятся в пациента на минуты в течение каждого часа облучения, создавая высокую мгновенную мощность дозы. В результате полученная в течение часа доза оказывается равной дозе, получаемой за это же время в непрерывном режиме LDR. Биологическая эквивалентность режимов PDR и LDR была продемонстрирована в девяностые годы в ряде работ, например [2, 3].

3. Источники ионизирующего излучения для брахитерапии Как правило, источники для брахитерапии помещаются в капсулы, которые, придавая источникам необходимую герметичность и жесткость, поглощают также α- и β-частицы в тех случаях, когда

278

они образуются при радиоактивном распаде. «Полезное» излучение, испускаемое такими источниками, включает: • гамма-излучение, представляющее обычно наиболее важную компоненту эмиссии; • характеристическое излучение, образующееся в случаях захвата электронов или в событиях внутренней конверсии электронов; • характеристическое излучение, образующееся в капсуле источника; • тормозное излучение, образующееся в источнике и его капсуле. Ниже рассматриваются наиболее важные, с точки зрения клинического применения, источники для брахитерапии. 3.1. Физические характеристики и конструктивные особенности источников Из полутора десятков радионуклидов, которые применялись в брахитерапии за ее историю, в настоящее время активно используются только шесть. К таковым относятся 60Со, 137Сs, 192Ir, 125I, 103Pd, 90 Sr/90It. Относительно редко применяются радионуклиды 198Au, 106 Ru и 252Cf. Использование 226Ra и 222Rn практически прекращено по соображениям радиационной безопасности, но длинная история их применения оказывает влияние на современные концепции брахитерапии. Некоторые физические характеристики первой группы радионуклидов приведены в табл. 11.5 [1]. Сделаем несколько замечаний по табл. 11.5. Включенные в таблицу величины  AKR и  представляют собой константу мощности воздушной кермы и константу мощности дозы соответственно (подробнее см. ниже). Данные по средней энергии фотонов и слоям половинного ослабления (СПО) являются приближенными, так как они зависят от конструкции источников. Значения  AKR и  относятся к моделям точечных изотропных источников и их применение для расчета дозы от низкоэнергетических источников 125I и 103 Pd могло бы привести к заметным погрешностям по причине зависимости действующих значений  AKR и  от конструкции реальных источников. Поэтому для этих изотопов они в таблице не приводятся.

279

Таблица 11.5 Характеристики некоторых радионуклидов, используемых в брахитерании Изотоп

Co-60 Сs-137 Au-198 Ir-192 I-125 Pd-103

Средняя энергия фотонов, МэВ

СПО, мм Pb

1,25 0,66 0,41 0,38 0,028 0,021

11 6,5 2,5 3,0 0,02 0,01

Период полураспада

5,26 года 30 лет 2,7 дня 73,8 дня 60 дней 17 дней

,

AKR , мкГр м ГБк  ч 309 77,3 56,2 108 – –

сГр ч 1

2

сГр см 2  ч 1 1,11 1,11 1,13 1,12 – –

Источники в зависимости от специфики применения изготовляют в форме игл, трубок, гранул, проволоки, таблеток. Обычно они имеют двойные капсулы. По энергии испускаемых фотонов их обычно делят на высокоэнергетические и низкоэнергетические. 3.1.1. Высокоэнергетические источники К высокоэнергетическим источникам относят: Радий-226: 226Ra был первым изотопом, который начал использоваться для контактного облучения. Он имеет период полураспада 1620 лет ( T1 / 2 ) и испускает фотоны с энергией от 0,05 до 2,4 МэВ со средней энергией 0,8 МэВ без фильтрации (0,83 МэВ после фильтра из платины толщиной 0,5 мм). Обычно 226Ra в виде сульфата радия помещается в герметичные ячейки из золотой фольги длиной 1 см и диаметром 1 мм. Толщина фольги 0,1 – 0,2 мм. Эти ячейки, в свою очередь, помещаются в платиновые цилиндрические оболочки. Источники изготовляются в форме трубок и иголок различной длины и активности. Типичная трубка имеет толщину стенки оболочки 0,5 мм, длину 22 мм, активную длину 15 мм и содержит от 0,5 до 25 мг радия. Радон-222: 222Rn является газом, образующимся в результате распада радия. Период полураспада 222Rn 3,83 дня и средняя энергия фотонов 1,2 МэВ. Радон герметически капсулируется в золотые гранулы, которые использовали для постоянной имплантации.

280

Цезий-137: 137Cs образуется как продукт деления урана и является сейчас, фактически, заменителем радия в отношении средней энергии фотонов и T1/2 (см табл. 11.5). Современные источники 137 Cs широко используются для внутриполостной ЛТ гинекологических злокачественных новообразований. Радиоактивный материал запекается в стеклянные микросферы, которые представляют значительно меньшую опасность с точки зрения выхода радиоактивности наружу, чем газ радон в радиевых трубках. Микросферы упаковывают в цилиндрические или сферические капсулы из нержавеющей стали. Современные источники 137Cs делаются либо в виде цилиндров внешним диаметром 2,65 мм, длиной около 20 мм и активной частью длины между 14 и 20 мм, либо в виде бусин внешним диаметром 25 мм и активным стеклянным сердечником диаметром 1,5 мм. Кобальт-60: 60Со образуется при реакции захвата теплового нейтрона изотопом 59Со. Он имеет относительно короткий T1/2, высокую удельную активность и при распаде испускает два фотона с энергиями 1,17 и 1,33 МэВ. Кобальтовые источники обычно изготовляются в виде проволоки или шариков, помещенных в капсулу из платино-иридиевого сплава или нержавеющей стали. Кобальтовые трубки и иглы использовались, в основном, в шестидесятые и семидесятые годы. В некоторых центрах сферические таблетки из металлического кобальта применяются для внутриполостной ЛТ и в настоящее время. Иридий-192: 192Ir имеет сложный спектр гамма-излучения со средней энергией 0,38 МэВ. Этот источник наиболее широко применяется для временной внутритканевой имплантации. Из-за относительно низкой энергии иридиевые источники требуют более слабого экранирования для защиты персонала. В Европе они используется в виде проволочек с иридиевоплатиновой сердцевиной, заключенной в оболочки из платины. В США этот источник предлагается также в виде гранул 0,5 мм диаметром и 3 мм длиной. В центре гранул расположен цилиндрический сердечник из 192Ir, находящийся внутри оболочки из нержавеющей стали или платины. Гранулы упаковываются в нейлоновые трубочки 0,8 мм диаметром с расстоянием между центрами гранул 0,5 или 1,0 см. И проволочки, и трубочки очень удобны для техники афтелодинга и их можно нарезать необходимой длины для каждого катетера.

281

Золото-198: 198Au имеет короткий T1/2 и относительно низкую энергию фотонов (см. табл. 11.5). Благодаря этим свойствам он заменил на долгие годы источники с 222Rn, пока не появились на рынке источники с 125I. Источники с 198Au выпускаются в виде гранул с платиновой оболочкой. Типичный размер гранулы – длина 2,2 мм и диаметр 0,8 мм. Источники применяются для внутритканевой постоянной имплантации. 3.1.2. Низкоэнергетические источники В настоящее время промышленность выпускает для брахитерапии следующие низкоэнергетические источники: Йод-125: 125I испускает сложный спектр фотонов, состоящий из гамма-излучения со средней энергией 0,028 МэВ и характеристического излучения с максимальной энергией 0,0355 МэВ. Источники с 125I выпускаются в виде герметичных гранул цилиндрической формы. Фирмы предлагают разные конструкции этих источников, имеющие, однако, одинаковые наружные размеры – длина 4,5 мм, диаметр 0,8 мм. Наибольшее распространение получила модель ―Oncura 6711‖, конструкция которой приводится на рис. 11.1.

Рис. 11.1. Конструкция источника с 125I фирмы Nycomed (модель 6711) [4] 125

I, в основном, используется для постоянной имплантации при ЛТ рака простаты, легких и щитовидной железы, а также для временной имплантации при ЛТ меланомы глаза. Преимущество этого радионуклида перед радоном и золотом заключается в более подходящем T1/2, удобстве хранения и низкой энергии излучения, требующей более слабой защиты источников.

282

Палладий-103: 103Pd испускает характеристическое излучение с энергиями от 20 до 23 кэВ и имеет более короткий, чем 125I период полураспада (см. табл. 11.5). 103Pd является конкурентом 125I в области ЛТ с постоянной имплантацией, имея некоторое преимущество перед последним в отношении более быстрого набора дозы. С другой стороны, имплантации 103Pd более чувствительны к ошибкам в позиционировании источников из-за меньшей проникающей способности излучения. Источники с 103Pd имеют конструкцию, похожую на гранулы с 125I (рис. 11.2).

Рис. 11.2. Конструкция источника с 103Pd (модель 200) фирмы Theragenic Corp. [4,6]

3.1.3. Новые перспективные источники Из новых перспективных для брахитерапии источников, производство которых отрабатывается промышленностью, отметим два нуклида: Цезий-131: 131Cs испускает фотонное излучение со средней энергией 31 кэВ и имеет T1/2 равный 9 дням. 131Cs является одним из новых перспективных нуклидов для постоянной имплантации. Он сочетает более высокую энергию 125I с более быстрым набором дозы 103Pd. Гранулы с 131Cs появились на рынке сравнительно недавно, они имеют примерно такие же внешнюю форму и размеры, как и гранулы с 125I. Иттербий-169: 169Yt имеет среднюю энергию испускаемых фотонов 90 кэВ и T1/2 равный 31 дню. Интерес к иттербию для использования в брахитерапии возник еще в девяностых годах прошлого столетия [5]. Средняя энергия 169Yt попадает в такой район комптоновского рассеяния фотонов в ткани, в котором отношение энергии рассеянных квантов к энергии первичных квантов почти

283

достигает максимума. Поэтому источники с 169Yt могут создать более высокую дозу в удаленных от источника точках, чем такие традиционные для брахитерапии источники с 137Сs и 192Ir. Эта особенность является преимуществом при облучении гинекологических злокачественных новообразований. В то же время необходимая радиационная защита от 169Yt будет значительно проще. 3.2. Спецификация источников γ-излучения Протоколы спецификации источников в брахитерапии подвергаются постоянным эволюционным изменениям. Однако устаревшие понятия и величины еще используются и некоторыми производителями и в некоторых старых системах дозиметрического планирования. Поэтому, уделяя в настоящем разделе основное внимание современному подходу, мы рассмотрим также вопросы перехода от одних понятий и единиц к другим, используя рекомендации работы [1]. Полное описание процедуры перехода можно найти в работе [7]. В ранних рекомендациях единица для измерения силы (мощности) источника в брахитерапии основывалась на массе радия, которая использовалась для определения единицы активности кюри (Ки): (11.1) 1 г радия = 1 Ки = 3,7  1010 распадов/c. Современные более точные измерения дают для активности 1 г радия-226 значение 3,655  1010 распадов/c. Хотя единица Ки является измеряемой физической величиной, ее нелегко применить к измерению силы источника в брахитерапии, так как дозовое распределение вокруг капсулированного источника зависит от поглощения и рассеяния фотонов в стенках капсулы. Поэтому для них более подходящей является величина, которую можно было бы измерять снаружи источника. Мощность ссылочной воздушной кермы. В настоящее время МКРЕ рекомендует для спецификации источников использовать понятие «референсная мощность воздушной кермы» (англ. reference air-kerma rate) – ( K air (dref ))air , которая определяется как мощность воздушной кермы в воздухе на референсном (опорном) рас-

284

стоянии dref один метр, скорректированная на ослабление и рассеяние излучения [8]. Для игл, трубок и других твердых источников отрезок прямой, соединяющий центр источника и референсную точку (точку дозирования) должен составлять прямой угол с длинной осью источника. В СИ за единицу референсной мощности воздушной кермы берется Гр/с, но на практике более удобными единицами являются мкГр/час для LDR источников и мкГр/с или мГр/ч для HDR источников. Сила воздушной кермы. AAPM рекомендует специфицировать фотонные источники в терминах «сила воздушной кермы» (англ. air-kerma strength) – SK .Эта величина определяется [9] как произведение мощности воздушной кермы «в свободном пространстве» на квадрат расстояния между точкой измерения и центром источника d: (11.2) S K  ( K air (d )) air  d 2 . Соотношение между ( K air (dref ))air и SK будет следующим:

где dref

2 , (11.3) S K  ( K air (d ref )) air  d ref – референсное расстояние, на котором определяется

( K air (dref ))air (1

м). Из выражения (11.3) очевидно, что численные значения силы источника независимо от того, выражены они через референсную мощность воздушной кермы или через силу воздушной кермы идентичны. Разница между ними только в размерности единиц, в которых они выражаются. Если рефересная мощность воздушной кермы источника равна 1 мкГр∙час-1, то его мощность, выраженная в силе воздушной кермы, будет равна 1 мкГр∙м2∙ч-1. Для последней единицы в работе [10] рекомендуется использовать краткое обозначение 1 U = мкГр∙м2∙ч-1 = 1,0 сГр∙см2∙ч-1. (11.4) Другие альтернативные понятия, которые были введены для спецификации силы источника, но в настоящее время не рекомендуются для применения, – «эквивалентная (кажущаяся) активность» (англ. apparent activity) и «миллиграмм-эквивалент радия». В прошлом для измерения силы источника использовалось также понятие «мощность экспозиции».

285

Мощность экспозиции. Мощность экспозиции X p в точке Р в воздухе на расстоянии d от источника была первоначальным параметром при спецификации источников для брахитерапии. Она определяется следующим образом:

  x X  , d2

(11.5)

где А – активность источника (в Ки); x – константа мощности экспозиции (в Р∙м2∙Ки∙ч-1). Рекомендуемая сейчас концепция основана на понятии воздушной кермы в воздухе – ( K air (d )) air . Значение этой величины в точке Р в воздухе на расстоянии d от источника определяется по формуле

( K air (d )) air 

 app  AKR

(11.6) , d2 где Аapp – эквивалентная активность; AKR – постоянная мощности воздушной кермы, связанная с x следующим соотношением:

AKR  где

x

x  0,883  10 2 Гр/ч мкГр/Р  236 x , 10 ГБк/Ки 3,7  10 Б/Ки

выражено

в

( Р м 2  Ки 1  ч 1 )

и

(11.7)

AKR

в

(мкГр м 2  ГБк 1  ч 1 ) . Эквивалентная активность. Эквивалентная активность Аapp в брахитерапии для данного источника определяется как активность такого гипотетического нефильтрованного источника того же радионуклида, который дает такую же мощность воздушной кермы в воздухе на референсном расстоянии (обычно 1 м) от центра источника вдоль перпендикуляра к его длинной оси. Единицей измерения эквивалентной активности в СИ является беккерель (1 Бк = 1 с-1). 3.3. Спецификация источников β-излучения Рекомендованной величиной для спецификации β-источников является референсная мощность поглощенной дозы в воде на рефе-

286

ренсном расстоянии от источника. Опорные расстояния для разных видов источников отличаются и находятся в интервале от 0,5 до 2 мм от источника.

4. Расчет дозовых распределений в брахитерапии Расчет дозовых распределений в большинстве современных систем дозиметрического планирования брахитерапии основан на так называемом формализме (или алгоритме) Рабочей группы № 43 Американской ассоциации медицинских физиков (англ. AAPM TG43) [10]. Иногда этот формализм называют еще модульным методом. В то же время существуют другие более ранние методы расчета, которые еще используются на практике, особенно для расчета доз от таких источников, как 226Ra, 137Cs, 198Au. Эти методы также удобны для выполнения быстрых проверочных расчетов и оценок. Поэтому, уделяя в этом разделе основное внимание алгоритму TG43, мы также дадим краткое описание других подходов. 4.1. Принцип суперпозиции Расчеты дозовых распределений от источников в брахитерапии в настоящее время базируются на принципе суперпозиции, т.е. полная доза (или мощность дозы) в данной точке от группы источников равна сумме доз, создаваемых в этой точке каждым источником группы или D( x, y, z )  Di ( x, y, z ), (11.8)



i 1,...n

где Di – дозовый вклад от i-го источника. Принцип суперпозиции предполагает, что доза в расчетной точке от конкретного источника не зависит от присутствия других источников. В реальности это допущение является только аппроксимацией. Точность данного допущения, или так называемого «эффекта взаимного влияния источников» (англ. interseed effect), зависит от средней энергии, количества источников и расстояния между ними, а также от размеров оболочек источников. Для гранул с низкоэнергетическими нуклидами 125I и 103Pd, используемых для постоянной имплантации, оказалось, что это допущение приводит

287

к недооценке дозы на несколько процентов [11,12]. Похожий эффект был получен при внутрисосудистой брахитерапии с использованием высокоэнергетических β-источников для точек, локализованных в пределах 2 мм от центра источников [13]. Для высокоэнергетичных источников, таких как 137Сs и 192Ir, эффект взаимного влияния источников пренебрежимо мал. Если принцип суперпозиции выполняется (или можно пренебречь погрешностью, вносимой таким допущением), то проблема дозовых расчетов в брахитерапии сводится к расчету пространственного распределения дозы от одиночного источника. Как только такое распределение получено, то его можно табулировать и далее использовать табличные данные для ручных или компьютерных расчетов. 4.2. Формализм TG-43 4.2.1. Точечный источник в TG-43 Понятие точечного источника в брахитерапии используется очень широко, хотя в большинстве случаев реальные источники являются в большей или меньшей степени протяженными, и переход к модели точечного источника представляет аппроксимацию. Эта аппроксимация удобна, в первую очередь, по причине существенного упрощения определения координат расчетной точки относительно источника. Как правило, расчеты дозы ведутся в двумерной цилиндрической системе координат, т.е. положение расчетной точки определяется значениями (r,ζ) (рис. 11.3), где r – расстояние между источником и расчетной точкой, ζ – угол между продольной осью источника и прямой, соединяющей источник и расчетную точку. Частным случаем точечного источника является точечный изотропный источник.

288

Рис. 11.3. Геометрия определения мощности воздушной кермы и мощности поглощенной дозы для точечного источника

Рассмотрим вначале точечный источник фотонов, находящийся в воздухе (см. рис. 11.3) и имеющий силу воздушной кермы Sk. В соответствии с алгоритмом TG-43 мощность воздушной кермы в точке (r,ζ) равна:

K air (r , )  S k

G(r , )  Sk / r 2 , o G(1см, 90 )

(11.9)

где G(r,ζ) – геометрический фактор. Геометрический фактор, в общем случае, учитывает изменение относительной дозы, обусловленное пространственным распределением активности внутри источника. Для точечного источника он упрощается до G(r,ζ) = 1/r2, в общем же случае он может быть рассчитан через интегрирование закона обратных квадратов по всей активности источника внутри его капсулы. Если теперь точечный источник будет находиться в среде (воде или ткани), то мощность поглощенной дозы на расстоянии 1 см от него равна D (1см, )    K air (r , )    S k , (11.10) где  – константа мощности дозы в единицах сГр∙ч-1∙U-1. Константа мощности дозы, в общем случае, определяется как отношение мощности дозы в воде на расстоянии 1 см вдоль поперечной оси источника на единицу силы воздушной кермы источника в воде, т.е.   D (r0 ,  0 ) / S k . (11.11)

289

Константа мощности дозы включает эффект геометрии источника, пространственного распределения активности внутри капсулы источника, самопоглощение внутри источника и рассеяние фотонов в окружающей источник воде. В соответствии с алгоритмом TG-43 мощность дозы от точечного источника на расстоянии r в воде равна:

1 D (r , )  S k    g (r )  2 , r

(11.12)

где g(r) – радиальная дозовая функция. Радиальная дозовая функция учитывает влияние поглощения и рассеяния излучения в воде. 4.2.2. Протяженный цилиндрически симметричный источник в TG-43 Модель протяженного цилиндрически симметричного источника хорошо соответствует особенностям большинства источников, используемых в брахитерапии. Именно для этой модели и разрабатывался формализм TG-43, когда выяснилось, что старые алгоритмы малопригодны для расчета дозы от новых видов источников с радионуклидами 192Ir, 125I и 103Pd из-за сложного спектра их излучения. Частным случаем модели, когда можно пренебречь самопоглощением излучения в источнике, является понятие линейного источника. Пусть такой линейный источник находится в «свободном пространстве» (как приближение – в воздухе) (рис. 11.4). В соответствии с формализмом TG-43 мощность воздушной кермы в точке (r,ζ) для цилиндрически симметричного источника равна:

K air (r , )  S k

G(r , ) . G(1см, 90 o )

290

(11.13)

Рис. 11.4. Геометрия расчета мощности воздушной кермы для линейного источника

Геометрический фактор G(r,ζ) для линейного источника имеет простое аналитическое выражение: G(r,ζ) = β/(r ∙ sinζ). (11.14) Отсюда

K air (r , )  S k

 ,  0  r  sin 

(11.15)

где β и β0 – величины углов, под которыми виден линейный источник из точек (r,ζ) и (1см,90о) соответственно (см. рис. 11.4). В общем случае, когда протяженный цилиндрически симметричный источник находится в среде (рис. 11.5), то мощность дозы в среде (воде или ткани) в алгоритме TG-43 рассчитывается по формуле

D (r , )  S k    g (r ) 

G(r , )  F (r , ) , G(1см,90 o )

(11.16)

где F(r,ζ) – функция анизотропии источника. Функция F(r,ζ) учитывает изменение величины дозы, обусловленное изменением в конструкции стенок оболочки и самопоглощением в источнике, при перемещении расчетной точки с поперечной оси (r,ζ = 90о) в положение (r,ζ). Эта функция включает и влияние поглощения и рассеяния в среде.

291

Рис. 11.5. Геометрия расчета мощности дозы в среде от цилиндрически симметричного источника

Таким образом, для расчета мощности поглощенной дозы в соответствии с формализмом TG-43 необходимо иметь численные значения величин Sk,  , G(r,ζ), g(r) и F(r,ζ). Они зависят как от используемого радионуклида, так и от конструкции источника. Значения этих величин получают в настоящее время или экспериментально, или расчетом с помощью метода Монте-Карло. 4.3. Традиционные методы расчета мощности дозы в брахитерапии Будем называть традиционными те методы расчета пространственных дозовых распределений, которые были разработаны до появления формализма TG-43. Эти методы используются в старых системах планирования и, кроме того, они более удобны для проверочных ручных расчетов. 4.3.1. Точечный источник Рассмотрим метод расчета мощности дозы, основанный на знании воздушной кермы в воздухе, придерживаясь изложения, данного в работе [1].

292

Пусть известна эффективная активность источника Аapp и постоянная мощности воздушной кермы AKR , тогда мощность воздуш-

ной кермы в воздухе ( K air ) air на расстоянии d от источника рассчитывается по формуле (11.6). Следующий шаг – расчет мощности воздушной кермы в воде ( K air ) w на том же расстоянии d между источником и расчетной точкой. Для источников, испускающих фотоны с энергиями, близкими или большими средней энергии 192Ir, отношение ( K air ) w /( K air ) air является медленно изменяющейся функцией расстояния d и может быть достаточно точно аппроксимировано полиномом третьего или четвертого порядка M(d) для расстояний  10 см. Расчетная формула имеет вид: ( K air ) w  ( K air ) air  M (d )  A  B  d  C  d 2  D  d 3 , (11.17) где A,B,C,D – эмпирические подгоночные коэффициенты, значения которых для разных источников приводится в табл. 11.6. Полином M(d) учитывает поглощение и рассеяние излучения в воде. На рис. 11.6 показана его зависимость от расстояния для источников с 192Ir и 137Сs [15]. C первого взгляда может показаться, что радиальная дозовая функция g(r) в формализме TG-43 и поправка на поглощение и рассеяние в воде M(d) идентичны. Однако это не так. Функция g(r) нормируется на расстоянии 1 см, в то время как поправка M(d) нормируется на нулевом расстоянии. Таблица 11.6 Значения коэффициентов в формуле (11.17) для разных радионуклидов [15] Коэффициент A100 B10-3 C10-3 D10-5

198 Au 1,0306 -8,1340 1,1110 -15,9700

192 Ir 1,0128 5,0190 -1,1780 -2,0080

293

137 Cs 1,0091 -9,0150 -0,3459 2,8170

60 Co 0,99423 -5,31800 -2,61000 13,27000

Рис. 11.6. Зависимость поправки на рассеяние и поглощение фотонов в воде для 192 Ir и 137Сs

Мощность водяной кермы в воде связана с воздушной кермой в воде через отношение массовых коэффициентов передачи энергии:

 ( K w ) w  ( K air ) w   tr  

w

  .  air

(11.18)

Для большинства используемых в брахитерапии нуклидов с энергией выше 200 кэВ отношение массовых коэффициентов передачи энергии очень близко к 1,11. Для низкоэнергетических нуклидов таких, как 125I и 103Pd это отношение близко к 1,01. Мощность поглощенной дозы в воде на расстоянии d от источника равна: D w  ( K w ) w  (1  g ) , (11.19) где g – доля от переданной энергии, которая уносится тормозным излучением. В брахитерапии этот эффект обычно игнорируется, так как для применяемых здесь радионуклидов величина g < 0,3 %. Окончательно уравнение (11.18) может быть записано как w D w (d )  ( K air ) air  M (d )  ( tr / ) air  (1  g ) . (11.20) Если источник калибруют в единицах мощности воздушной кермы в воздухе на расстоянии dref , то на расстоянии d значение ( K air (d )) air будет равно

294

 d ref ( K air (d )) air  ( K air (d ref )) air    d

2

  . 

(11.21)

Для определения мощности дозы в воде можно использовать выражение:

 d ref w D w (d )  ( K air (d ref )) air  M (d )  ( tr / ) air  (1  g )    d

2

  . (11.22) 

В некоторых устаревших руководствах и системах планирования для расчета мощности дозы в воде (ткани) от точечного источника применяется следующая формула:

T (r ) D (r , )   app  x  f med  2  an () , r

(11.23)

где T(r) – фактор ослабления гамма-излучения нуклида в воде (ткани), учитывающий и ослабление, и рассеяние излучения;  an – w фактор анизотропии; f med  0,876  (en / ) air . Усреднение величин проводится по спектру излучения радионуклида. Для лучшего понимания различия между формализмом TG-43 и традиционным подходом полезно переписать выражение (11.23) для точечного изотропного источника в другом виде и сравнить с формулой (11.12), выделяя члены, имеющие одинаковый физический смысл:

   w   T (r )  1 D(r , )   app   x  f    en   T (1 cм)    2 , (11.24)   air   T (1 см)  r где f = 0,876 сГр/Р. Сравнение формул показывает, что выражение в первых квадратных скобках формулы (11.24) играет в формуле (11.12) роль Sk, во вторых квадратных скобках – роль  ,и в третьих – g(r). Интересно сравнить относительное изменение мощности поглощенной дозы в воде в зависимости от расстояния до точечных источников с законом обратных квадратов. Такое сравнение приведено на рис. 11.7 для точечных источников 60Со, 226Ra, 137Cs, 198Au, 192 Ir и 125I. Сравнение данных показывает, что на расстояниях  6 см относительные изменения мощности дозы для 226Ra, 60Co и 137Cs практически совпадают между собой и идут немного ниже закона

295

обратных квадратов. Зависимости же для 192Ir и 198Au фактически совпадают с этим законом вплоть до расстояний  6 см. И только пространственное распределение дозы для 125I заметно отклоняется от закона обратных квадратов вследствие повышенного ослабления в воде. 4.3.2. Линейный источник Расчет дозового распределения от линейного источника (ЛИ) можно выполнить, представляя последний как суперпозицию точечных источников (рис. 11.8). Рассмотрим ниже три варианта: а) упрощенный случай – ЛИ без капсулы (нефильтрованный источник) в воздухе; б) более сложный случай – ЛИ в капсуле ( фильтрованный источник) в воздухе; в) типовой случай –ЛИ в капсуле в воде.

Рис. 11.7. Сравнение пространственных распределений относительной дозы для точечных источников 60Со, 226Ra, 137Cs, 198Au, 192Ir , 125I и закона обратных квадратов [16, 17]

296

Нефильтрованный линейный источник в воздухе. Геометрия такой задачи представлена на рис. 11.8 Мощность воздушной кермы в воздухе рассчитывается из выражения:

( K air ) air 

  AKR  (1   2 ) , Lh

(11.25)

где  – полная активность ЛИ; L – длина ЛИ; h – расстояние по перпендикуляру от расчетной точки до линии ЛИ; ζ1 и ζ2 – углы, показанные на рис. 11.8. P(x,y) y

h

ζ2

ζ1

x

L

Рис. 11.8 Геометрия расчета воздушной кермы в воздухе для линейного источника без капсулы

Рис. 11.9. Геометрия расчета воздушной кермы в воздухе для фильтрованного линейного источника

297

Фильтрованный линейный источник в воздухе. Мощность воздушной кермы в воздухе от бесконечно малого элемента dx источника равняется:

  AKR  dx  t / cos  d (( K air ) air )  e , Lr2

(11.26)

где μ’ – эффективный линейный коэффициент ослабления гаммаизлучения нуклида в материале капсулы ЛИ; другие переменные показаны на рис. 11.9. Введем следующие соотношения: (11.27) r  y / cos  ; x  y  tan  ; dx  y  sec 2   d. Подставляя (11.27) в (11.26) и интегрируя по длине источника, получим:

( K air )air 

где

e

   AKR  Lh

 t / cos 

 1   2 t / cos   t / cos   d   e d  , (11.28)  e 0  0  

d – интеграл Зиверта, учитывающий ослабле-

0

ние фотонов в материале капсулы; t – толщина стенок капсулы. Значения интеграла Зиверта имеются в справочной литературе в табулированной форме. Для углов ζ < 0,35 радиана (20о) можно использовать следующую аппроксимацию: 

e

 t / cos 

d    e

t

.

(11.29)

0

Отметим, что в формулу (11.28) не включено самопоглощение фотонов в источнике. Учесть этот эффект можно, выделив уже не элемент длины, а элементарный объем в источнике и добавив в (11.26) еще один экспоненциальный множитель вида exp(-μ1∙t1), где μ1 – эффективный линейный коэффициент ослабления для спектра фотонов радионуклида в материале источника; t1 – толщина материала источника вдоль луча, соединяющего расчетную точку и элементарный объем. Однако такой случай уже не относится к модели линейного источника, и после такого преобразования интегрирование выражения (11.26) возможно только численное. Следует также подчеркнуть, что аналитическая форма, даваемая интегралом Зиверта, обычно недооценивает воздушную керму или

298

дозу в расчетных точках вблизи оси источника. Причина заключается в том, в интеграле Зиверта не учитывается многократное рассеяние фотонов в источнике и его капсуле. Такой учет возможен практически только в рамках метода Монте-Карло. Фильтрованный линейный источник в воде. Учитывая предыдущие алгоритмы расчета мощности дозы и кермы для точечного и линейного источников, выражение для расчета мощности дозы в воде в точке P можно записать в виде:

D(r ,  ) 

 AKR Lh

 1  2  t / cos   e M ( r ,  ) d   e  t / cos M (r , )d      0  0

w

    tr   (1  g ) ,   air

(11.30)

где M(r,ζ) – поправочный фактор на поглощение и рассеяние, изменяющийся вдоль длины источника; r – расстояние между точкой P и элементом источника. Интегрирование уравнения (11.30) проводится численно. 4.4. Эффект аппликатора и учет негомогенностей В то время как некоторые гранулы с радионуклидами 198Au, 125I, Pd имплантируются непосредственно в ткань, другие источники брахитерапии (192Ir в нейлоновых лентах, заключенных в тонкостенные пластиковые катетеры или стальные или стальные иглы, 137 Cs в трубках) перемещаются внутри аппликаторов. Для 192Ir возмущение дозового поля, создаваемое аппликатором, игнорируется. Для трубок с 137Cs, размещаемых внутри гинекологических аппликаторов (см. раздел 5.1) с дополнительной защитой мочевого пузыря и прямой кишки, изменение дозового распределения оказывается значительным (рис. 11.10). Как видно из рис. 11.10, доза по некоторым направлениям вокруг одиночного колпостата уменьшается на 25 – 50 %, среднее уменьшение составляет ~ 10 %, а при применении тандема среднее уменьшение дозы доходит до 20 % [18,19]. Тем не менее на практике при брахитерапии опухолей, находящихся в этих областях, используются классические значения предписываемых доз без учета эффекта аппликаторов.

103

299

Рис. 11.10. Кривые изоослабления излучения (доля излучения, прошедшего через защиту из вольфрама) для плоскости, расположенной на расстоянии 1,2 см от верха колпостата [18]

В целом моделирование эффекта аппликаторов разделяется на три широких категории: а) игнорирование эффекта; б) расчет эффекта ослабления с помощью простой аппроксимационной модели; в) применении более точных моделей для учета защитного эффекта аппликаторов. Какую категорию использовать на практике зависит от принятой в конкретной клинике методики. В обзорной работе 1995 г. [20] отмечалось, что из восьми рассмотренных популярных компьютерных систем планирования брахитерапии защитный эффект аппликаторов учитывался только в двух. Таблицы радиальной дозовой функции g(r) в TG43 получены для геометрии водоэквивалентного фантома. Авторы работы [21] изучили эффект влияния 20-мм полости на распределение мощности дозы от источников 103Pd, 125I, 241Am и 192Ir. Они нашли, что полость незначительно влияет на дозу, рассчитанную для источника 192 Ir, но для 103Pd, 125I и 241Am доза за полостью оказалась выше на 130 %, 55 % и 10 % соответственно. Для учета этого эффекта авторы [21] предложили простой метод расчета, который заменяет g(r) для гомогенной среды на скорректированную величину.

300

Рассмотрим точечный источник в геометрии с негомогенностью, начинающейся на расстоянии r1 от источника и кончающейся на расстоянии r2 (рис. 11.11). Скорректированная величина gcor(r), которую следует использовать вместо g(r) в уравнениях (11.12) и (11.16) равна:

g cor (r )  g medium1 (r )

g cor (r )  g medium21 (r ) g cor (r )  g medium21 (r )

для r  r1 ;

g medium1 (r1 ) g medium2 (r1 )

для r1  r  r2 ;

g medium1 (r1 ) g medium2 (r2 ) g medium2 (r2 ) g medium2 (r1 )

(11.31)

для r1  r  r2 .

Подходящая величина gmedium(r) может быть получена из литературных данных, например из работы [22].

Рис. 11.11. К расчету дозы в точке P от точечного источника в геометрии с негомогенностью, находящейся между сферами с радиусами r1 и r2

В ряде случаев, как отмечалось выше, в брахитерапии для уменьшения дозы в критических органах применяются локализованные защитные экраны из материалов с высоким атомным номером. Доза за такой защитой для источников со средней и низкой энергией зависит не только от ее толщины, но и от поперечных размеров защиты. Данный эффект обусловлен целиком влиянием гетерогенности на распределение рассеянного излучения. Оригинальный метод расчета поправочных факторов для учета попереч-

301

ных размеров гетерогенностей в задачах с точечным источником был предложении Д. Вильямсоном с соавторами в работе [23]. Метод получил название «метод вычитания рассеяния» (МВР). В МВР предполагается наличие в геометрии цилиндрической симметрии, доза рассчитывается на оси симметрии (рис. 11.12). Основополагающим в МВР является использование понятия «отношение дозы от рассеянного излучения к дозе от первичного излучения для коллимированного точечного источника» (англ. «scatter primary ratio‖ (SPR)). По определению эта величина равна: SPR(r , )  Ds (r , ) / D p (r ), (11.32) где r – расстояние от точечного источника; ζ – половина угла коллимации источника (рис. 11.13). Подробный расчет SPR для источников 60Co, 137Cs, 192Ir и 125I был выполнен методом Монте-Карло в работе [24] для углов ζ = 3о ÷ ÷ 180о и расстояний в воде от 1,0 до 20,0 см.

Рис. 11.12. Геометрия расчета дозы в воде на оси симметрии за защитным цилиндрическим экраном методом вычитания рассеяния (адаптировано из [23])

302

Рис. 11.13. Геометрия определения SPR

При расчете дозы за цилиндрической защитой точечный изотропный источник разделяется на два коллимированных источника (рис. 11.13). Один источник испускает фотоны в пределах конуса с углом раствора, определяемым поперечным сечением диска (минипучок). Второй источник испускает фотоны в оставшееся пространство, т.е. первичные фотоны второго источника взаимодействуют только с водой. Применяя дальше принцип суперпозиции, авторы работы [23] предложили следующую формулу для расчета мощности дозы на единицу мощности воздушной кермы:

D (r )  D ( r )  1 SPR ( r ,)C1   in p ,in D

( r )   SPR ( r ,)  SPR ( r ,)   C , p ,hom 2

(11.33)

где Dp,in – мощность первичной дозы для негомогенной геометрии; Dp,hom – мощность первичной дозы для гомогенной геометрии; C1 – поправка на негомогенность для мини-пучка; C2 – барьерный фактор. 4.5. Расчет суммарной дозы за время облучения Для заданных значений периода полураспада T1/2 и первона (r ) от источника в точке r полная доза чальной мощности дозы D 0 за временной интервал [0, t1] определяется из следующего выражения:

303

t1

D(r )   D0 (r )  e



ln(2)t T1/ 2

dt  D0 (r )  T1/ 2  (1  e



0,693t1 T1/ 2

) / ln 2 

0

 D0 (r ) 1, 443  T1/ 2  (1  e



0,693t1 T1/ 2

).

(11.34)

При небольшом времени облучения источником с большим периодом полураспада член exp(-0,693∙t1/T1/2) корректно аппроксимируется выражением (1– ln(2)∙t1/T1/2. В результате формула (11.34) упрощается до следующего вида: (11.35) D(r )  D 0 (r )  t1 . Формула (11.35) однако неприменима к радионуклидам с коротким периодом полураспада таким, как 198Au, 125I и 103Pd. Но когда они используются для постоянной имплантации, то суммарная доза будет равна (11.36) D(r )  1,443  T1 / 2  D 0 (r ) . 4.6. Компьютерное планирование 4.6.1. Определение положения источников Корректный расчет дозовых распределений возможен только при условии точного определения координат расположения каждого источника по отношению к произвольно выбранному началу системы координат. При небольших расстояниях доминирующее влияние на дозовое распределение оказывает закон обратных квадратов. Локализация источника может быть проведена одним из следующих радиографических методов: • два ортогональных рентгеновских снимка; • два стереосдвинутых рентгеновских снимка; • два/три изоцентрических рентгеновских снимка; • КТ. Ручное определение положения источников является непростой и очень трудоемкой задачей, особенно при большом количестве источников. Однако обычно в компьютерных системах дозиметрического планирования брахитерапии имеются алгоритмы автоматического определения координат источников.

304

4.6.2. Расчет пространственного распределения дозы Основными алгоритмами в современных системах дозиметрического планирования являются модель точечного источника и модель линейного источника. В большинстве случаев расчет проводится с использованием двумерных таблиц, предварительно рассчитанных для стандартной длины источников, и суммированием вкладов от каждого источника. Для имплантатов в виде гранул в старых системах для каждого источника применялась одномерная аппроксимация модели точечного источника. В современных системах планирования используется формализм TG-43 для линейных источников. 4.6.3. Визуализация дозового распределения В общем случае на дисплее выводится двумерное распределение дозы в определенном поперечном сечении. Обычно это сечение расположено в центральной плоскости, которая проходит через центр или близко к центру большинства источников. Изображение на дисплее, как правило, включает изодозовые линии, мишень и локализацию источников. Трехмерный расчет дозы позволяет улучшить анализ дозового распределения в отношении покрытия объема мишени и дозовой нагрузки на нормальные ткани. Рассчитанные значения доз используются для построения изодозовых поверхностей и гистограмм доза-объем. Главное преимущество 3-мерных систем состоит в их способности визуализировать дозовое покрытие 3-мерного объема с любого направления наблюдения.

5. Клиническое применение и дозиметрические системы Совершенствование физико-технического обеспечения контактной лучевой терапии, создание новых видов источников и разработка более совершенных алгоритмов расчета дозовых распределений привели в последнее время к значительному расширению области клинического применения брахитерапии. В качестве иллюстрации на рис. 11.14 приводятся примеры использования брахите-

305

рапии с высокой мощностью дозы для ЛТ разных злокачественных новообразований. Рассмотрим подробнее некоторые вопросы клинического применения брахитерапии.

Рис. 11.14. Примеры использования брахитерапии с высокой мощностью дозы для ЛТ разных локализаций злокачественных опухолей

5.1. Гинекология 5.1.1. Аппликаторы Внутриполостная брахитерапия применяется, в основном, для ЛТ шейки матки, тела матки и влагалища. Фиксация источников в

306

нужном положении проводится с помощью различных аппликаторов. Аппликатор для облучения шейки матки, как правило, состоит из центральной трубки, называемой метрастатом (англ. tandem), и боковых капсул или овоидов. Овоиды отделены друг от друга распорками. К таким аппликаторам относится аппликатор Флетчера– Сьюита (рис. 11.15), широко используемый в клиниках США. Метрастат и овоиды сделаны из нержавеющей ткани с полыми ручками, через которые вводятся источники. Этот аппликатор выпускается различных размеров и кривизны, чтобы лучше соответствовать анатомии пациента. Для уменьшения дозы на мочевой пузырь и прямую кишку внутри овоидов в переднем и заднем направлениях помещена защита из вольфрама. 5.1.2. Типы источников Чаще других для ЛТ гинекологических раков применяется 137Cs и Ir. Для достижения желаемого дозового распределения используются источники различной силы. 192

Рис. 11.15. Аппликатор Флетчера – Сьюта [1]

5.1.3. Дозовая спецификация. Много систем было придумано для спецификации дозы при облучении шейки матки. При анализе этого вопроса следует иметь в виду те трудности в задании рекомендуемых значений дозы, которые характерны для контактного облучения [8].

307

• Доза максимальна вблизи одиночного источника (обычно располагающегося в центре объема мишени) и резко спадает по мере удаления от него. Поэтому не существует области с постоянной дозой, где ее можно легко задать. • При дистанционной терапии недопустимы отклонения дозы более, чем на +7/-5 %. В брахитерапии такие понятия как максимальная, средняя, медиальная или модальная доза не имеют смысла. Единственным уместным параметром является минимальная поглощенная доза при условии, что объем мишени может быть точно определен. • Задание дозы в точках вблизи объема мишени при используемых методиках расчета времени облучения ведет к большой разнице во времени лечения. • Задание дозы в точках на большом удалении от источников не позволяет корректно оценить дозу, поглощенную в объеме мишени. В настоящее время наибольшее распространение среди дозиметрических систем получили Манчестерская система и система МКРЕ. Манчестерская система характеризуется заданием дозы в четырех точках: A, B, мочевой пузырь и прямая кишка (рис. 11.16). Точка А должна лежать на 2 см выше наружного конца цервикального маточного эндостата и на 2 см в сторону от цервикального канала. Точка B находится сбоку от точки A на расстоянии 3 см, если не имеет место смещение центрального канала. Необходимо заметить, что ранее точка А располагалась в несколько другом положении. Некоторые исследователи вообще оспаривают анатомическую значимость этой точки, считая, что она привязана к положению источников, а не к определенной анатомической структуре. Поэтому в зависимости от размеров шейки матки и размеров опухоли точка А может лежать внутри или вне опухоли. Это, в свою очередь, может привести к риску занижения дозы в случае больших очагов и к передозировке в случае малых опухолей. Дозиметрическая система МКРЕ [8] связана скорее с определением дозы в объеме мишени, чем с дозами в специфических точках. В системе МКРЕ протоколируются следующие данные: – описание используемой техники (источник, аппликатор); – полная ссылочная мощность воздушной кермы;

308

– временной режим подведения дозы; – описание облучаемого объема (высота, ширина, толщина); –доза в рефересных (контрольных) точках (мочевой пузырь, прямая кишка, лимфатическая трапеция, стенка малого таза).

Рис. 11.16. Положение точек A , B согласно Манчестерской системе [8]

Основной упор этого отчета делается на идентификацию уровня поглощенной дозы в 60 Гр, как референсного дозового уровня, соответствующего облучению с низкой мощностью дозы. Поэтому требуется определить размеры (ширину, высоту, толщину) грушевидной области объема, охватываемой изодозной поверхностью в 60 Гр. Если ЛТ включает также дистанционное облучение, то

309

предписываемая доза от контактного облучения определяется вычитанием дозы дистанционного облучения из полной дозы в 60 Гр. По мнению автора монографии [17], система задания дозы по рекомендациям МКРЕ является предпочтительной. Ее слабое место – трудности в корректном описании облучаемого объема. 5.1.4. Брахитерапия, основанная на объемных изображениях Планирование облучения с использованием аппликаторов типа Флетчера–Сьюта в настоящее время часто основывается на плоских изображениях. Такое планирование не использует преимуществ в существенно более точном определении мишени и критических органов, которое дают объемные изображения. Эта ситуация обусловлена отсутствием овоидных аппликаторов с защитой, которые не давали бы артефакты на КТ и МРТ-изображениях. Традиционные овоидные аппликаторы с их вольфрамовой защитой мочевого пузыря и прямой кишки создают на изображении такое количество артефактов, что делает невозможным сегментацию мишени и критических органов. Кроме того, объемное планирование брахитерапии в гинекологии ограничивается низкой контрастностью на КТ изображениях опухолей в области брюшины. В работе [18] впервые был разработан КТ-совместимый овоидный аппликатор, защита в котором вводится после загрузки. Основание аппликатора сделано из алюминия и создает немного артефактов на КТ-изображениях. КТ-изображения имплантаций при использовании этих аппликаторов получают перед введением защит и источника. Применяя такие аппликаторы, в работе [19] было проведено 3-мерное планирование и впервые рассчитаны 3мерные дозовые распределения в области прямой кишки и мочевого пузыря. Результаты показали, что максимальные дозы в этих критических органах значительно выше, чем оценки в соответствии с рекомендациями МКРЕ № 38 [8]. В настоящее время на рынке появились совместимые с КТ и МРТ аппликаторы из углеродистого волокна и титана, дающие мало артефактов. Оказалось также, что МРТ-изображения существенно более информативны при выявлении и очерчивании опухолей в области брюшины, чем КТ-изображения. Все это открывает хорошие перспективы для внедрения 3-мерного планирования в гинекологии.

310

5.2. Внутритканевая брахитерапия При внутритканевом облучении источники вводятся в объем мишени для создания предписанной дозы с приемлемой гомогенностью пространственного распределения дозы. До появления компьютерных систем планирования было разработано несколько классических систем имплантации, позволяющих рассчитать полную активность, число и распределение источников для предписываемой дозы в заданном мишенном объеме. Соотношения между размерами мишени и полной активностью даются в табулированной форме для номинальной предписываемой дозы. Правила распределения источников определяют отдельно для каждой системы. Со временем вследствие внедрения компьютерного планирования практическая ценность этих систем уменьшилась. Однако они остаются фундаментом в планировании внутритканевой брахитерапии как для помощи в выборе распределения источников внутри мишени, обеспечивающих однородность дозового распределения, так и для гарантии согласованности методик облучения для всех пациентов. Дополнительно классические системы имплантации часто служат инструментом для независимой проверки гарантии качества компьютерных планов облучения. 5.2.1. Система Патерсона–Паркера (Манчестерская система) Эта система была развита Патерсоном и Паркером в 1934 году с целью обеспечения однородной дозы на плоскости или поверхности облучаемого объема (  10 % от предписанной или установленной дозы). Источники распределяются неравномерно, следуя специальным правилам, основанным на размере объема мишени, с концентрацией источников большей силы на периферии объема мишени. Такое неоднородное распределение активности источников достигается либо используя источники разной силы, либо изменяя пространственное положение источников одинаковой силы. Дозовые таблицы Патерсона –Паркера дают величину кумулятивной активности источников, необходимой для создания дозы в 860 сГр (используя современные значения переводных коэффициентов и дозовые единицы) в зависимости от облучаемой площади (планарная имплантация) или облучаемого объема [23].

311

Одинарная плоскость. Катетеры источников располагаются в плоскости на расстоянии 1 см друг от друга для облучения слоя ткани толщиной 1 см. Предписываемое значение дозы создается в мишенной плоскости параллельной плоскости источников и находящейся от нее на расстоянии 0.5 см (рис. 11.17). Доля силы источников на периферии имплантации зависит от полной облучаемой площади: для площади менее 25 см2 две трети от полной активности имплантируется на периферии, для площади между 25 и 100 см2 – половина активности и для площади, большей, чем 100 см2 – одна треть активности имплантируется на периферии. Если используются пересекающиеся на концах иглы (см. рис. 11.17), то длина основных игл может быть уменьшена на 10 % для каждого пересечения.

Рис. 11.17. Плоская имплантация по системе Патерсона–Паркера [13]

Двойная плоскость. Более толстые слои ткани (обычно до 2,5 см) облучаются источниками, расположенными по разные стороны слоя в двух параллельных плоскостях. Требуемая полная сила источников делится поровну между плоскостями, а в каждой плоскости располагается согласно правилам для одинарной плоскости. Если расстояние между плоскостями превышает 1 см, вводятся поправочные факторы, чтобы минимальная доза была меньше предписанной не больше, чем на 10 %. Предписанная доза назначается

312

в каждой из внутренних плоскостей, расположенных на расстоянии 0,5 см от плоскостей источников. Отметим, что для толстых мишеней доза в средней плоскости может оказаться на 20 – 30 % ниже предписанной. Другие объемы. Для некоторых видов опухоли лучше использовать трехмерные имплантаты, имеющие форму цилиндра, сферы или прямоугольного параллелепипеда. Правила распределения силы источников для каждой формы следуют концепции отношения периферия/ядро. В типовом варианте 75 % силы источников размещается на периферии и 25 % в ядре (середине) объема. 5.2.2. Система Квимби Эта система, развитая Квимби в 1932 году [24], базируется на однородном распределении силы источников, обеспечивая более высокую мощность дозы в центре облучаемого объема по сравнению с периферией. Для плоскостных имплантаций таблицы Квимби дают количество миллиграмм-часов, необходимое для получения 1000 Р в центре облучаемых плоскостей на расстоянии до 3 см от плоскости имплантации. В типичном варианте для создания равной дозы с помощью похожих плоской или объемной имплантаций полная сила источника, требуемая при использовании системы Квимби, существенно больше, чем полная сила, требуемая системой Патерсона–Паркера. В работе [17] указывается, что M. Stoval и R.J. Shalek сравнили системы Квимби и Паттерсона–Паркера для отдельных идеализированных случаев и обнаружили, что между системами существуют значительные различия. Авторы призывают поэтому к осторожности при использовании этих систем как взаимозаменяемых. 5.2.3. Парижская система Парижская система [25] первоначально предназначалась для одноплоскостной и двуплоскостной имплантаций с использованием параллельных и эквидестантных игл, образующих сборки треугольной или прямоугольной формы, если смотреть на них с концов игл (рис. 11.18). Все источники, применяемые в Парижской системе имплантации, должны быть одинаковой линейной силы, но при этом могут быть разной длины. Система рекомендует более

313

широкие промежутки для более длинных источников и для больших объемов облучения.

Рис. 11.18. Определение базовой дозы (BD) в имплантациях разной формы для Парижской системы. А – линейные источники имплантируются в сборки разной формы: a – одноплоскостная; b – квадратная; c – треугольная; B – изодозовые кривые в центральной плоскости объема имплантации. Величина изодоз нормирована на среднюю базовую дозу, определяемую как 0.25(BD1+BD2+BD3 +BD4) [17]

В Парижской системе доза задается на изодозовой поверхности, которая называется референсной (опорной) изодозой. На практике, однако, величина референсной дозы фиксируется на уровне 85 % от «базовой дозы». Последняя определяется как средняя мини-

314

мальная доза между источниками. Было показано, что референсная изодоза для Парижской системы окружает имплантат в пределах нескольких миллиметров и ее величина приближенно равна 85 % от базовой дозы. На рис. 11.18 демонстрируется расчет базовой дозы в Парижской системе для имплантаций различной формы. Так как в Парижской системе используется максимум две плоскости имплантации, то типовой размер мишени в ней составляет не больше 2,2 см по толщине. Иначе локальные горячие пятна внутри объема имплантации станут неприемлемыми. Доза в горячих пятнах допускается до 200 %, а размер должен быть не больше 1 см. 5.2.4. Рекомендации МКРЕ, сформулированные в Публикации 58 Публикация МКРЕ 58 посвящена спецификации и протоколированию внутритканевой брахитерапии [27]. Продолжая концептуальное направление, начатое в Публикации 50 [28], Публикация 58 вводит понятия определяемого объема опухоли (GTV) как объема опухоли, видимого на изображении или прощупываемого пальпацией в клинике, и клинического объема мишени (CTV) как объема, куда потенциально могут распространиться опухолевые клетки или микроскопические диссеминаты. В брахитерапии планируемый объем мишени (PTV) считается идентичным CTV, так как неопределенность в позиционировании источников исключается. Публикация формулирует дозиметрические концепции, аналогичные принятым в Парижской системе, но вместо термина «точки базовой дозы» вводит термин «точки центральной дозы». В публикации, фактически, проводится расширение Парижской системы, так как позволяется использовать много центральных плоскостей в тех случаях, когда это диктуется особенностями имплантации. Кроме того, рекомендуется протоколировать объем низкой дозы (LD), определяемый как объем CTV, получающий меньше 90 % от предписанной дозы, и отмечать область высокой дозы (HD), определяемую как объем ткани, получающий дозы выше 150 % от средней центральной дозы (MCD). Публикация 58 рекомендует также протоколирование индекса дозовой негомогенности (DHI) имплантации, определяемого как отношение минимальной дозы в мишени (MTD) к средней центральной дозе, что отражает концепцию Парижской системы, заключающуюся в том, что 85 % от средней ба-

315

зовой дозы должно покрывать мишень, и поэтому использоваться как предписываемая доза. 5.3. Системы дистанционного последовательного введения катетеров и источников До последнего времени при временной имплантации источники вводились вручную в аппликаторы или в катетеры, размещенные в объеме мишени. После окончания сеанса источники удалялись также вручную. Эти процедуры в результате приводят к нежелательному облучению медицинского и обслуживающего персонала. Подобного недостатка лишены системы дистанционного последовательного введения источников (англ. ―afterloading‖), управляемые компьютерами. Такие аппараты можно подразделить на три типа: • системы с низкой мощностью дозы (LDR); • системы с высокой мощностью дозы (HDR); • системы с импульсной мощностью дозы (PDR). Системы с дистанционным афтелодингом по сравнению с ручным способом кроме отмеченного достоинства позволяют также увеличить число облучаемых пациентов и улучшают согласованность и воспроизводимость сеансов облучения. Они используются как для внутритканевой, так и для внутриполостной имплантациии. В их комплектацию входят и компьютерные системы дозиметрического планирования. В качестве источников в аппаратах афтелодинга обычно применяются радионуклиды 60Со, 137Cs и 192Ir, но наибольшее распространение в силу своей относительно невысокой энергии (~ 400 кэВ) и высокой удельной активности получил 192 Ir. На рис. 11.19, 11.20 и 11.21 показаны три аппарата (два зарубежных и отечественный) для дистанционного введения источников. 5.4. Постоянные имплантаты в простате Брахитерапия с постоянными имплантатами получила твердое признание как метод лечения ранней стадии рака простаты, когда болезнь огра-

ничена объемом самой железы. Этот метод имеет преимущество перед хирургическим удалением простаты, так как требует относительно несложной хирургической процедуры, и перед дистанци-

316

онной лучевой терапиией, так как выполняется за одну процедуры вместо шести – восьми недель, как при облучении внешними пучками.

Рис. 11.19. Селектрон-LDR/MDR 137Cs – многоканальная (3 – 6 каналов) система для облучения низкой мощностью дозы с дистационным афтелодингом

Впервые метод постоянных имплантатов с он-лайн ультразвуковой визуализацией был предложен в работе [28]. Позднее для наблюдения и управления имплантацией стали применять также КТ. Постоянное размещение источников с короткоживущими радионуклидами, испускающими низкоэнергетические фотоны, часто используется еще как первичное облучение (англ. ―boost‖). B 1999 году ААPM опубликовала отчет [29] с подробным описанием физических и клинических аспектов метода постоянных имплантатов с ультразвуковой визуализацией.

317

Рис. 11.20. Микроселектрон LDR/MDR 192Ir/ 137Cs – 15-канальная система для облучения низкой и средней мощностью дозы с дистанционным афтелодингом

Рис. 11.21. Схематическое изображение внутриполостного гамматерапевтического шлангового аппарата АГАТ-В

318

В настоящее время многие фирмы предлагают специальную портативную аппаратуру для лечения рака простаты с помощью этого метода. В качестве источников используются гранулы (англ. seeds) с 125I и 103Pd. Рекомендуемая доза на простату в случае применения 125I составляет 144 Гр и 115 – 120 Гр для 103Pd [29]. Это значительно больше, чем рекомендуемая доза при дистанционной фотонной терапии (~ 72 – 74 Гр). Такое повышение дозы стало возможным в силу того, что при постоянной имплантации низкоэнергетических источников близко расположенные к простате критические органы и нормальные ткани получают существенно меньшую дозу по отношению к дозе в мишени, чем в дистанционной фотонной терапии. При планировании облучения капсула простаты, визуализируемая на ультразвуковом аппарате, сегментируется как GTV. Вокруг простаты на расстоянии 3 – 5 мм, за исключением заднего направления, выделяется дополнительная область, присоединяемая к GTV. Так образуется планируемый объем мишени (PTV). Целью планирования является покрытие PTV предписываемой дозой (например, 95 % или выше изодозой), выдерживая в то же время адекватно низкие дозы на уретру и прямую кишку. Пример гистограммы доза – объем, полученной при предварительном планировании постоянной имплантации, показан на рис. 11.22. Распределение источников при постоянной имплантации разделяется на однородное и модифицированное однородное (рис. 11.23). В первом случае источники располагаются в узлах 3-мерной сетки с расстоянием 1см вдоль координатных осей. В этом варианте не соблюдается конформность по отношению к внешнему контуру простаты. При модификации однородного распределения периферические источники располагаются так, чтобы добиться конформности с капсулой простаты.

319

Рис. 11.22. Кумулятивная гистограмма доза – объем для простаты, уретры и объема, окружаемого стенками прямой кишки, для постоянных имплантатов 103Pd. Дозиметрические параметры следующие: а) простата – V100 = 98,3 %; V150 = 68,8 %; V200 = 34 % от облучаемого объема; б) уретра – V100 =100 %; V120 =1 %

Рис. 11.23. Модифицированное однородное распределение источников 125I и создаваемое ими изодозы (110 и 90 %) в разных срезах простаты при постоянной имплантации

320

6. Радиобиология брахитерапии 6.1. Введение Радиобиологический фундамент брахитерапии является таким же, как и в дистанционной ЛТ. Учитывая, что радиобиологические основы ЛТ были даны в главе 1, здесь мы рассмотрим некоторые проблемы, специфичные для LDR и HDR брахитерапии, ориентируясь, главным образом, на материалы, представленные в обзорных работах [26,27]. Важнейшая особенность брахитерапии, а именно доминирование закона обратных квадратов, приводит к сложной взаимосвязи между физическими и радиобиологическими аспектами. Эта взаимосвязь влияет на принципы и результаты оценки планов облучения в брахитерапии как в абсолютном, так и в относительном выражении. Справедливо утверждение, что при планировании любой процедуры в брахитерапии внимание к физическим аспектам должно превалировать над вниманием к радиобиологии. Оно является следствием того, что неточное знание геометрии и расположения источников, имеющее место в брахитерапии, оказывают обычно существенно большее влияние на результаты облучения, чем радиобиологическое рассмотрение. В этом разделе анализируются некоторые вопросы такого физико-радиобиологического взаимодействия. Так как линейно-квадратичная модель для оценки процесса доза-эффект продолжает остаться стандартным подходом, то рассмотрение радиобиологических вопросов ведется на ее основе. При этом из-за отсутствия ясности в понимании части факторов радиобиологии и количественных радиобиологических оценок тем не менее используемых в настоящее время, необходимо проявлять некоторую осторожность при их использовании. 6.2. Терапевтическое отношение Терапевтическое отношение является очень важной характеристикой при планировании облучения, цель которого заключается в вылечивании болезни при отсутствии осложнений. Его можно определить как отношение повреждения клеток опухоли к повреждению нормальных клеток для данной дозы. Однако так как имеются

321

трудности в ранжировании повреждений, и повреждение клеток нелинейно зависит от дозы, более подходящим эквивалентным определением для терапевтического отношения (ТО) служит отношение доз, приводящих к одинаковому конечному биологическому результату (например, уменьшение выживаемости клеток на пять порядков) для клеток опухоли и нормальных клеток. Соответствующее выражение имеет вид:

ТО 

Доза внормальных клетках Доза в опухолевых клетках

Одинаковый конечный биол. результат

(11.37) На рис. 11.24 показаны типичные зависимости относительной выживаемости клеток от дозы излучения. В общем случае, как указывалось в главе 1 (формула (1.7)), соотношение между выжившей фракцией SF и дозой D можно моделировать следующим уравнением: (11.38) SF  exp  D  D 2 .





Рис. 11.24. Зависимости выживаемости клеток от дозы при однократном облучении для следующих значений радиобиологичеких параметров: α = 0,25 Гр-1, βопухоль=0,025 Гр-2, βнормальные ткани=0,083 Гр-2, μрепарация=1,5 час-1. Пролиферация клеток не учитывается [30]

Уравнение (11.38) является только математической моделью и не должно восприниматься как истинное описание физических и биологических процессов. На рис. 11.24 кривые для клеток опухо-

322

ли и нормальных тканей маркированы надписями «Однократное» и «Пролонгированное», что означает однократное облучение (в течение относительно короткого времени) и типовое облучение при низкой мощности дозы 0,5 Гр/ч. Для всех значений дозы злокачественные клетки обладают более высокой выживаемостью, чем нормальные клетки, что, конечно, не желательно для ЛТ. Пролонгирование облучения увеличивает выживаемость обоих видов клеток вследствие эффекта репарации сублетальных повреждений в процессе облучения. Однако разность между кривыми в этом случае уменьшается по сравнению с однократным облучением. Данный факт свидетельствует о том, что различие в выживаемости клеток для HDR брахитерапии ухудшается по сравнению с LDR брахитерапией с точки зрения главной цели ЛТ. На рис. 11.25 иллюстрируется значительная потеря в ТО, наблюдаемая с увеличением мощности дозы. Другая интересная особенность состоит в медленном изменении ТО на интервале 0,25 – 0,8 Гр/ч. Этот интервал обычно и используется в LDR брахитерапии. При высокой мощности дозы (выше 10 Гр/час) ТО снова изменяется очень медленно. Большинство HDR аппаратов создают на расстоянии  1 см мощность дозы от 100 до 500 Гр/ч, но так как часть времени облучения имплантант находится на более далеких расстояниях, средняя мощность дозы оказывается ниже. Для точек, где ТО в процессе облучения существенно изменяется в процессе облучения, расчет эффекта облучения становится затруднительным. При практическом применении HDR брахитерапии мощность дозы в объеме мишени необходимо выбирать в пологой области кривой, что позволяет иметь эффективность терапии приблизительно пропорциональной физической дозе. Совершенно другая картина наблюдается в средней части кривых на рис. 1.25. Здесь биологическая эффективность облучения очень сильно варьируется в зависимости от мощности дозы. Как следствие, биологическая эффективность одной и той же дозы будет связана с местоположением области интереса в облучаемом объеме. Нередко при использовании номинально LDR дистанционных afterloading облучателей реальное подведение дозы осуществляется в середине шкалы мощности дозы. В этом случае от этих устройств требуется высокая точность, чтобы избежать превышение толерантных доз для нормальных тканей.

323

Рис. 11.25. Зависимость относительной величины ТО, нормированной при мощности дозы 0,1 Гр/час, от мощности дозы. Каждая кривая имеет свое α/β отношение для клеток опухоли и клеток нормальной ткани. Толстая линия соответствует значениям радиобиологических параметров, принятых на рис. 11.24, тонкая линия соответствует более чувствительной нормальной ткани и более агрессивной опухоли [30]

Наличие пологого участка на кривой ТО в интервале HDR облучения приводит нас назад к обсуждению понятия «высокая мощность дозы». Параметр α в уравнении (11.38) не зависит от мощности дозы. Он часто связывается с однотрековым поражением клеток, т.е. прохождение одной заряженной частицы вблизи цепочки ДНК производит в нужном районе достаточную ионизацию для образования двойного разрыва ДНК (с обеих сторон двунитевой цепочки ДНК), которое приводит к значимым биологическим эффектам, включая и смерть клетки. Параметр β считают представляющим события, когда двойной разрыв с обоих сторон цепочки создается разными заряженными частицами. Клетка может репарировать одинарные разрывы, так как оставшаяся невредимой вторая нить обеспечит шаблон для восстановления поврежденной нити. Измеренные значения времени полувосстановления T1/2 (время, за которое репарируется от сублетальных повреждений половина клеток) сильно варьируются, но типичные значения находятся в диапазоне

324

от 1 до 2 ч для обоих видов клеток. Соответствующий коэффициент репарации обозначается μ и равен μ = 0,693/T1/2. Так как репарация разрыва требует определенного времени, то вероятность разрыва второй нити ДНК в том же месте зависит от плотности ионизации в данный момент времени. Когда все излучение проходит через клетку в течение короткого отрезка времени, то вероятность появления второго разрыва до того, как репарировался первый, возрастает по сравнению с длительным периодом подведения дозы. В этом контексте «короткий» интервал временной интервал связывается с временем полувосстановления T1/2. Отсюда понятие облучения с высокой мощностью дозы (HDR) относится к такому режиму облучения, при котором все разрывы образуются до того, как произойдет существенная репарация. Таким образом, облучение при HDR брахитерапии завершается в течение получаса. 6.3. Фракционирование Одним из способов повышения ТО, наряду с уменьшением мощности дозы, является фракционирование облучения. На рис. 11.26 показаны кривые выживаемости для тех же значений параметров, что и на рис. 11.27, но при фракционировании облучения по 2 Гр. Из приводимых данных видно, что фракционирование уменьшает эффективность облучения, но оно также уменьшает разность между ответными реакциями опухоли и нормальных тканей. HDR брахитерапия, как правило, выполняется в режиме фракционирования, чтобы смягчить потерю в ТО при увеличении мощности дозы. На рис. 11.25 показывается улучшение в ТО при использовании режима фракционирования. Отметим, что каждая новая фракция улучшает ТО, добавок при этом меньше, чем у предыдущей фракции. В дистанционной ЛТ, которая выполняется всегда при высокой мощности дозы, число фракций около 35, и уменьшение числа фракций на одну или две не сильно уменьшает ТО. Брахихитерапия является сильной нагрузкой как на пациента, так и на персонал, поэтому брахитерапия проводится при меньшем числе фракций, чем дистанционная ЛТ. Число фракций здесь выбирается в зависимости от объема работы, связанной с процедурой, и от дискомфорта, который испытывает пациент при каждой фракции. Обычно число фракций брахитерапии не превышает 10 – 12.

325

Рис. 11.26. Зависимость выживаемости клеток от дозы для фракционного облучения по 2 Гр при тех же значениях параметров, что и на рис. 11.24 [30]

Рис. 11.27. Улучшение (в процентах) терапевтического отношения при добавлении фракций [30]

326

6.4. Предписываемая доза Вследствие изменения биологического эффекта при переходе от режима облучения LDR к фракционному облучению в режиме HDR величина предписываемой дозы для получения такого же конечного биологического эффекта должна быть также скорректирована. Из уравнения (11.38) видно, что зависимость доли выживших клеток от дозы носит экспоненциальный характер, поэтому доза является не лучшей переменной для предсказания конечного биологического эффекта. Более удобной оказывается величина ln(SF), деленная на (-α), которая получила название биологической эквивалентной дозы и обозначается BED. Из уравнения (11.37) следует, что

BED 

ln( SF )  D  D  D 2  D(1  .   /

(11.39)

Иногда в литературе эту величину называют "радиобиологический дозовый эквивалент" и обозначают RDE. Уравнение (11.39) относится к однократному облучению. При многократной HDR экспозиции из n фракций по d Гр за фракцию величина BED равняется:

 d  0,693T   BED HDR  n  d 1  ,   /   T pot

(11.40)

где T – суммарная продолжительность n фракций; Tpot – время потенциального удвоения числа клеток за счет их деления. Уравнение (11.40) выполняется, когда каждая фракция короче, чем время полувосстановления сублетальных повреждений клеток, а промежуток между фракциями длиннее, чем время полувосстановления. В количественном выражении продолжительность облучения в течение одной фракции должна быть меньше получаса, межфракционный интервал приближенно должен составлять 6 часов. Последний член в (11.40) учитывает влияние на BED эффекта пролиферации клеток. Так как значение Tpot плохо известно, то этот эффект нередко игнорируется. При внутритканевой брахитерапии суммарное время терапии часто остается одинаковым, независимо от того применятся ли режим LDR или HDR.

327

Пролонгированная LDR брахитерапия, имеющая определенную степень репарации сублетальных повреждений во время облучения, следует уравнению:

  2 D   1  e T    BED LDR  D 1      /    T

 0,693T   ,  T pot

(11.41)

где D – мощность дозы. Считая, что известно значение дозы для режима LDR, получим уравнение для HDR режима, приводящего к такому же конечному биологическому эффекту. Первый шаг заключается в установлении числа фракций. На следующем шаге приравниваем значения BED для разных режимов: (11.42) BED HDR  BED LDR или

  2 D   1  e T  d  0,693T      n  d 1   D 1    /    /   T pot    T 

 0,693T   .  T pot

(11.43) Если суммарное время режимов одинаковое, то последний член в левой и правой части уравнения (11.43) сокращается. Если время разное, то так как величина Tpot известна плохо, то эти члены игнорируются. В результате получаем:

  2 D   1  e T  d       D 1   n  d 1   /    /    T

Решая (11.43) относительно d, получаем;

T  4 D     2 D  1  e 1   ( / )  ( / )     1    T  n     2

d

 . 

2

(11.44)

  

.

(11.45) BED зависит от радиобиологических параметров ткани, поэтому эквивалентность между LDR и HDR брахитерапией можно определить только отдельно для опухоли и нормальных тканей, но не одновременно для обеих. Если выбор сделать трудно, то следует искать компромиссное решение. Обычно выбирается эквивалентный режим для опухоли.

328

Контрольные вопросы к главе 11 1. Назовите преимущества и недостатки брахитерапии по сравнению с дистанционной фотонной терапией. 2. Опишите классификацию брахитерапии. 3. Какие источники применяются в брахитерапии? 4. Какие требования предъявляются к источникам в брахитерапии? 5. Опишите спецификацию источников в брахитерапии. 6. Что такое принцип суперпозиции при расчете доз в брахитерапии? 7. Опишите формализм TG-43 для расчета доз от точечных источников. 8. Опишите формализм TG-43 для расчета доз от цилиндрически симметричных источников. 9. Опишите традиционные методы расчета доз от точечных источников. 10. Опишите традиционные методы расчета доз от линейных источников. 11. Как производится расчет суммарной дозы за время облучения? 12. Что такое дозиметрические системы в брахитерапии? 13. Охарактеризуйте основные дозиметрические системы в брахитерапии. 14. В чем состоят рекомендации МКРЕ, сформулированные в Публикации 58? 15. Какие особенности имеет постоянная имплантация источников в брахитерапии?

Список литературы 1. Suntharalingam N., Podgorsak E.B., Tolli H. Brachytherapy: physical and clinical aspects // In: Review of radiation oncology physics: a hand book for teachers and students / Ed. E.D. Podgorsak. IAEA. P. 225, Vienna, Austria. 2003., 2. Brenner D.J., Hall E.J., Randers-Pehrson G. Quantitative comparisons of continuous and pulsed low doseregimens in a model late-effect system // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1997. V. 39. P. 809 – 815.

329

3. Pulsed brachy-therapy as a substitute for continuous low dose rate: an in vitro study with human carcinoma cells / C.Z. Chen, Y. Huang, E.J Hall, D.J Brenner // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1997. V. 37. P. 137 – 143. 4. Update of AAPM task group no. 43 report: a revised AAMP protocol for brachytherapy dose calculations / M.J. Rivard, B.M. Coursey, L.A. DeWerd et al // Med. Phys. 2004. V. 31. P. 633 – 674. 5. Ytterbium-169: calculated physical properties of a new radiation source for brachytherapy / D.L. Mason, J.J. Battista, R.B. Barnet, A.T. Porter // Med. Phys. 1992. V. 19. P. 695 – 703. 6. Контактная лучевая терапия/ Перевод Лютова Ю.Г. части 15 из книги [17]// М.: 2002. 7. IAEA TECDOC-1274. 8. ICRU. Dose and volume specification for reporting intracavitary therapy in gynecology // Report 38. 1985. 9. AAPM. Specification of brachytherapy source strength // Report 21, New York: American Institute of Physics. 1987. 10. AAPM. Dosimetry of brachytherapy sources / AAPM Task group 43 Report // Med. Phys. 1995. V. 22. P. 209 – 239. 11. Meigooni A.S., Meli J.A., Nath R. Interseed effects on dose for 125 I brachytherapy implants // Med. Phys. 1992. V. 19. P. 385 – 390. 12. Dose verify-cation with Monte Carlo technique for prostate brachytherapy implants / H. Zhang, C. Baker, McKinsey, A.S. Meigoonei // Med. Dosim. 2005. V. 30. P. 85 – 89. 13. Patel N. S. et al. High betta and electron dose from 192I: implications for gamma intravascular brachytherapy // Int. J. Radiat. Biol. Phys. 2002. V. 54. P. 972 – 980. 14. Li Z. Physics and clinical aspects of brachytherapy // In: Technical basis of radiation therapy / Eds. S.H. Levit et al.. Springer, 2006. 15. Meisberger L.L., Keller R., Shalek R.J. The effective attenuation in water of the gamma rays of gold-198, iridium-192, cesium-137, radium-226 and cobalt-60 // Radiology. 1968. V, 90. P. 953 – 957. 16. Krishnaswamy V. Dose distribution around an 125I seed in tissue // Radiology. 1976. V. 126. P. 489. 17. Khan F.M. The physics of radiation therapy. Second edition // Maryland 21202. Baltimore. USA: Williams & Wilkins, 1994.

330

18. Hass J.S., Dean R.D., Mansfield C.M. Evaluation of a new fletcher applicator using cesium-137 // Int. J. Radiat. Biol. Phys. 1980. V. 6. P. 1593 – 1600. 19. Williamson J.F. Dose calculation about shielded gynecological copostat // Int. J. Radiat. Biol. Phys. 1990. V. 19. P. 167 – 178. 20. Meli J.A. Dosimetry of some interstitial and intracavitary sources and their applicators // In: Brachytherapy physics / Eds. J.F. Williamson, B.R. Thomadsen, R. Nath. AAPM summer school. Madison, W1:Medical Physics Publishing. 1995. 21. Nath R., Meigooni A.S., Melillo A. Some treatment planning considerations for 103Pd и 125I permanent interstitial implants // Int. J. Radiat. Biol. Phys. 1992. V. 22. P. 1131 – 1138. 22. Meigooni A.S., Nath R. Tissue inhomogeneity correction for ,rachytherapy sources in hetero geneous phantom with cylindrical symmetry // Med. Phys. 1992. V.19. P.401 – 407. 23. Williamson J.F., Wong J.W. One dimensional scattersubstraction method for brachytherapy dose calculation near bounded heterogeneous // Med. Phys. 1993. V. 20. P. 233 – 244. 24. Климанов В.А., Зо Мин У. Учет негомогенностей при трехмерном дозиметрическом планировании дистанционного и контактного терапевтического облучения фотонами // Медицинская физика. 2002. № 2 (22). С. 26 – 35. 22. Weeks K.J., Montana G.S. Three dimensional applicator system for carcinoma of uterine cervix // Int. J. Radiat. Biol. Phys. 1997. V. 37. P. 455 – 463. 23. Martel M.K., Narayana V. Brachytherapy for the next century: use of image-based treatment planning // Radiat. Res. 1998. V. 150 (5 suppl). P. S178 – S188. 24. Williamson J.F. Clinical brachytherapy physics // In: Principle and practice of radiation oncology. 3rd edition / Eds. A.Perez, L.W. Brady. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins. P. 405 – 467. 1998. 25. Physical foundation of radiology. 3rd edition / Eds. O. Glasser, E.H. Quimby, L.S. Taylor et al. New York: Harper & Row. 1961. 26. Piequin B., Dutreix A., Paine C. The Paris system in interstitial radiation therapy // Acta Radiol. Oncol. 1978. V. 17. P. 33. 27. Dutreix A.,. Marinello G. In: Modern brachytherapy / Eds. B. Piequin, J.F. Wilson, D. Chassagne. New York: Masson, 1987. 28. Holm H.H. The history of interstitial brachytherapy of prostatic cancer // Semin. Surg. Oncol. 1997. V. 13. P. 431 – 437.

331

29. Yu Y. Permanent prostate seed implant brachytherapy / report of the American Association of Physicists in Medicine Task Group no. 64 // Med. Phys. 1999. V. 26. P. 2054 – 2076. 30. Thomadsen B.R. High dose-rate brachytherapy // In: Treatment planning radiation oncology. Second edition. Ed. F.M. Khan / Philadelfia: Lippincott Williams &Wilkins. P. 240 – 257. 2007. 31. Bidmead M., Ingham D. Brachytherapy treatment planning // In: Handbook of radiotherapy physics. Theory and practice. Eds. P. Mayles, A. Nahum, J-C. Rosenwald / Taylor & Francis group. P. 1181 – 1192. 2007.

332

Глава 12. Стереотактические радиохирургия и лучевая терапия 1. Введение и историческая справка Термин ―Stereotactic radiosergury‖ (стереотактическая радиохирургия) был впервые введен в 1951 г. шведским нейрохирургом Ларсом Лекселлом в работе [1], точнее, Л. Лекселл назвал свой метод ―stereotaksic radiosurgery‖, т.е. стереотаксическая радиохирургия. Однако в дальнейшем и сам Л. Лекселл и другие ученые стали значительно чаще употреблять термин «стереотактическая». Это слово состоит из греческого ―stereo‖, что означает «трехмерный» и латинского глагола ―to touch‖, переводимого на русский как «касаться или оказывать воздействие». В результате смысл всего термина можно представить как трехмерное устройство для оказания воздействия. В русской литературе больше используется первый вариант названия метода, т.е. «стереотаксическая радиохирургия», однако в этой главе мы будем придерживаться общепринятой международного терминологии, а весь процесс стереотактического лучевого лечения называть стереотаксисом. Ранее Ларс Лекселл вместе со своими коллегами явился пионером в использовании стереотактических рамок при проведении нейрохирургических процедур. Он определил радиохирургию как облучение, стереотактически направляемое на точно определенный с помощью радиографии внутричерепной объем. Наиболее полное определение радиохирургии было дано на конгрессе Американской ассоциации нейрохирургов [2]: "Стереотактическая радиохирургия (СР, англ. SRS) проводится обычно одной фракцией, используя жестко закрепленное стереотактическое направляющее устройство, другие иммобилизующие устройства и /или стереотактическую систему формирования медицинских изображений‖. СР выполняется с помощью медицинских линейных ускорителей, ускорителей протонов (или тяжелых ионов) или облучательных устройств с большим количеством источников Со-60. Таким образом, двумя основными составляющими СР являются система стереотактического управления (наведения) и устройство для «доставки» энергии, обычно ионизирующего излучения.

333

Через десять лет стереотактическая техника была применена и при традиционном фракционном облучении, получив название стереотактическая лучевая терапия (СЛТ, англ. SRT). В последние годы появился, в каком-то смысле, гибрид между СР и СЛТ, в котором облучение выполняется небольшим количеством фракций (обычно от трех до пяти). При такой гипофракционной методике лечения радиоонкологи пытаются: а) использовать толерантность к облучению увеличенными дозовыми фракциями, проявляющуюся при условии высокой конформности дозовых распределений и очень крутых дозовых градиентов; б) получить выгоду за счет благоприятных радиобиологических эффектов в случаях, когда область облучения оказывается слишком близко к критическим структурам при одно-фракционном облучении. В качестве примера можно указать на определенные внечерепные локализации мишеней, близкие в то же время к спинному мозгу. Общей чертой всех стереотактических методов лучевого лечения является использование большого количества диагностических и контрольных изображений разной модальности области опухоли и прилегающих объемов, пространственно объединенных и привязанных к облучению с более высокой точностью, чем при традиционной лучевой терапии. Определяя технические требования к стереотактическому лучевому лечению, следует учитывать цель облучения. Так при облучении злокачественных новообразований с возможными метастазами включение в область мишени дополнительных 1– 2 мм прилегающих к опухоли тканей является часто желательным и обычно не приводит к серьезным реакциям (осложнениям). В то же время добавление при облучении такого же добавочного объема нормальной ткани, окружающих доброкачественную опухоль, существенно увеличивает риск осложнений, которые можно было бы избежать в противном случае. Поэтому при формулировании требований к точности и аккуратности систем радиохирургии важно различать включение в мишень добавочного объема, обусловленное существованием возможных микроскопических метастазов, от случая, когда это добавление связано с возможными неточностями системы. К примеру, включение в поперечные размеры 24-мм PTV добавочных 2 мм увеличивает облучаемый объем с 5,4 до 8,6 см3, т.е. почти на 60 %. С точки зрения хирургии это похоже на удаление нормальных тканей, не затронутых болезнью. Другой важный аспект

334

заключается в том, что большинство мишеней в СР не могут быть должным образом отображены с помощью традиционной техники, включающей симуляцию и портальную верификацию. Их визуализация проводится с помощью ангиографии или восстановления из трехмерного набора данных, полученных КТ или МРТ сканированием. Процесс генерирования плана облучения на основе обработки набора трехмерных диагностических данных называют виртуальной симуляцией. Виртуальная симуляция (ВР) в СР и СЛТ отличается от ВР в других применениях двумя важными аспектами: а) облучение в СР и СЛТ проводится множеством некомпланарных пучков; б) нет возможности определить точность облучения с помощью традиционной техники верификации. Процедуры гарантии качества, обеспечивающие в этих условиях необходимую точность, являются поэтому важнейшими частями процесса стереотактической обработки. Повышение требований к точности и аккуратности в области стереотактического облучения иногда встречает возражение, что наибольшая неопределенность в стереотактической процедуре обусловлена неточностью в идентификации границ мишени, поэтому подобные требования не имеют большого смысла. Такое мнение является ошибочным, так как, во-первых, погрешности могут иметь аддитивный характер, и во-вторых, исключение критических органов из области высокой дозы является не менее важной задачей, чем попадание пучков в мишень, особенно при их близком расположении.

2. Стереотактическая рама Совершенствование диагностической техники и математических методов обработки медицинских изображений позволили предложить целый ряд различных схем виртуальной симуляции. Однако большая их часть не имела успеха. Основным ограничивающим фактором явилась невозможность гарантировать точное копирование первоначальной симуляции и планируемой геометрии в сеансе терапевтического облучения. Эта проблема была в СР преодолена с помощью жестких фиксирующих опорных систем в виде стереотактических рам, которые используются как при симуляции, так и при облучении.

335

Стереотактическая рамка для медицинских целей была изобретена еще в 1906 г. и применялась для облучения головы пациентов пучком рентгеновского излучения в 1947 г. [3]. Однако Л. Лекселл усовершенствовал ее для проведения дугового облучения по отдельным квадрантам. Начало координат в рамке Л. Лекселла устанавливалось в крайнем левом заднем положении, чтобы предовратить таким образом возможные ошибки со знаками координат. В последующем было предложено несколько различных конструкций стереотактических рам, каждая из которых имеет свои достоинства и недостатки, а также свою собственную систему координат. Первым шагом в каждой процедуре СР обычно является прикрепление опорной рамы к черепу пациента, после чего она остается там в течение всей процедуры. Таким образом, устанавливается жесткое соответствие между внутричерепной анатомией пациента и системой координат рамы. И только после установления такого соответствия проводятся диагностические исследования, необходимые для определения локализации мишени и планирования облучения. Как правило, используются три диагностических процедуры: ангиография, КТ и МРТ сканирование. Ангиография дает уникальную информацию о структуре сосудов, с помощью КТ сканирования и МРТ определяют объем мишени и область нормальных тканей, что позволяют реконструировать полную 3-мерную модель внутричерепной анатомии пациента. Для каждого вида обследования к стереотактической раме прикрепляется специальная опорная система. В качестве примера, на рис. 12.1 и 12.2 показаны стереотактическая система BRW (Brown-Robert-Wells) и ее система координат, применяемые как в СР, так и в СЛТ. Появление новых технологий в девяностых годах прошлого века способствовало развитию безрамочного стереотаксиса. Некоторые из этих разработок включают технологию оптического слежения и использование специальных устройств для получения медицинских изображений внутри помещения для облучения (ультразвуковые и рентгеновские установки). Для оптического слежения применяются стереоскопически установленные камеры, которые на основе методики триангуляции эффективно определяют локализацию отдельных точек объектов (обычно снабженных оптическими отражателями и световыми диодами) в поле обзора камер. В некоторых случаях применяются термопластические маски (технология

336

фирмы Brain Lab). Для жесткой координатной привязки мишеней и критических структур при использовании ультразвуковых и рентгеновских установок используются специальные маркеры, внедряемые в контролируемые области.

.

Рис. 12.1. А – основная стереотактическая система BRW с ангиографическим локализатором (наверху справа), КТ локализатором (наверху слева), головное кольцо со стойками и штифтами (внизу слева) и подставка для позиционирования пациента на столе; Б– локализатор для ангиографии; В – локализатор КТ [4]

3. Установки для стереотактического облучения 3.1. Гамма-нож Первое время Ларс Лекселл использовал для СР рентгеновское 250 кВ излучение, но вскоре понял, что для лучевой терапии (ЛТ) опухолей мозга требуется более проникающее высоконергетическое излучение. В содружестве с группой шведских физиков из Университета Упсала, руководимой Б. Ларссоном и Г. Вернером, он начал работать над поиском других более подходящих облучателей. Сначала они остановились на синхроциклотроне, произво-

337

дящем пучки протонов с энергией 200 МэВ. Такой ускоритель был построен в Упсале в 1955 г. На этом ускорителе Л. Лекселл и Б. Ларссон разработали концепцию протонной радиохирургии, применяя для этого протонный пучок, направляемый с разных направлений на небольшую область в голове [5]. Однако вскоре стало ясно, что синхроциклотрон является слишком сложным устройством для нейрохирургического применения в клинических условиях. Тогда группа физиков решила, учитывая требования нейрохирургии к точности и аккуратности, сделать окончательный выбор в пользу радионуклидного мультиисточника 60Со и приступили вместе с Л. Лекселлом к разработке нового типа облучательного устройства с большим количеством источников 60Со [6]. Это устройство впоследствии получило название гамма-нож.

Рис. 12.2. Базис BRW головного кольца, показывающий ориентацию осей. Начало координат на расстоянии 80 мм от поверхности кольца, начало координат для поперечной и переднезадней осей в центре кольца. Все оси имеют положительные и отрицательные координаты [4]

338

Первый гамма-нож имел 170 источников 60Со, расположенных почти по полусфере внутри тяжелой защиты. Конструкцию коллиматоров для создания узких пучков фотонов разрабатывал Б. Сарби [7]. Первоначальные коллиматоры имели прямоугольное поперечное сечение 3 x 7 мм2, которое могло уменьшаться с помощью специальных вставок. Лечение на этой установке началось в 1974 г. Позднее в 1982 г. первый гамма-нож был снят с эксплуатации и подарен медицинскому центру UCLA. Внешний вид этого первого гамма-ножа показан на рис. 12.3.

Рис. 12.3. Внешний вид первого гамма-ножа, после его передачи в медицинский центр UCLA [8]

Изобретение Л. Лекселла с коллегами показало высокую эффективность при лечении некоторых локализаций опухолей, поэтому в 1972 г. Л. Лекселл с двумя сыновьями основал в Стокгольме компанию "Електа" (Electa Corporation) для проведения работ в области СР и производства облучательных установок. Первый коммерческий гамма-нож был поставлен в Питсбургский универ-

339

ситет (США) в 1987 г. Он весил 22 т, имел 201 источник 60Со, расположенные в полусфере и активностью 30 кюри каждый. Дополнительная коллимация излучения проводилась специальными сменными «шлемами», пневматически устанавливаемые в рабочее положение. Каждый «шлем» имел свой диаметр коллиматоров (4, 8, 14 и 18 мм). Все пучки направлялись в один изоцентр. Механическая точность установки пучков была лучше 0,3 мм. На рис. 12.4 показана коллимационная система первого гамма-ножа фирмы "Електа". Клиническое использование гамма-ножей показало их достаточно высокую эффективность при лучевом терапии опухолей головы и шеи. Их производство продолжается и в настоящее время. Серьезным недостатком этого облучателя является сложность изготовления и соответственно высокая стоимость. Внешний вид современного гамма-ножа приводится на рис. 12.5.

Рис. 12.4. Схематическое изображение коллимационной системы гамма-ножа фирмы "Електа" [8]

340

Рис. 12.5. Внешний вид гамма-ножа с источниками 60Со. Вольфрамовый «шлем», выполняющий вторичное коллимирование пучков, показан в позиции перед облучением над головой пациента [9]

3.2. Медицинские линейные ускорители электронов для стереотаксиса В середине 70-х годов прошлого века медицинские линейные ускорители электронов (ЛУЭ) стали широко использоваться для традиционной лучевой терапии. Успехи стереотактических методов и нехватка соответствующих облучателей поставили вопрос о модернизации и приспособлении ЛУЭ для стереотаксиса. Этот процесс начался в начале 1980-х годов и оказал сильное влияние на развитие СР [10]. Как только было продемонстрировано, что с помощью ЛУЭ возможно выполнять стереотактическое облучение, сотни радиационных онкологов и нейрохирургов решили приобрести для своих ЛУЭ дополнительное оборудование и программное обеспечение, необходимое при реализации стереотаксиса. Немаловажным обстоятельством при этом явилось то, что стоимость этих

341

продуктов составляла не более десятой части от стоимости гамманожа. Через десять лет на рынке появилось новое поколение ЛУЭ, предназначенное для ЛТ, управляемой изображениями [11]. Последние ускорители из нового поколения были специально спроектированы для выполнения радиохирургических процедур. Эти машины были объединены с новым сложным оборудованием, которое включает устройства для томографического облучения [12], роботизированного облучения под управлением изображений [13,14], облучения, управляемого ортогональными рентгеновскими пучками [15,16]. Чтобы обеспечить субмиллиметровую точность наведения пучка, механический допуск на стабильность положения изоцентра линейных ускорителей должен быть жестче, чем разрешается для линейных ускорителей, предназначенных для традиционной ЛТ. Центральный луч пучка и ось вращения гантри должны выравниваться с осью вращения стола в пределах долей миллиметра при всех углах ротации. Достичь такой уровень механической точности для традиционных ускорителей возможно только после их специальной отладки и модернизации. Если обычные ускорители планируется применять для внутричерепной радиохирургии, то их необходимо дооснастить дополнительными устройствами, в частности, системой вторичных коллиматоров, устройствами для позиционирования и иммобилизации пациентов, стереотактическим механизмом и др. На рис. 12.6 показан такой обычный ускоритель с прикрепленными к нему вторичным коллиматором и набор коллиматоров различного размера с круглой апертурой (от 10 до 30 мм), выпускаемый фирмой BrainLab. Во время облучения конец коллиматора располагается на расстоянии 25 см от изоцентра, что обеспечивает резкую пенумбру пучка. Эта же фирма производит многолепестковый коллиматор высокого разрешения с лепестками 3-мм толщины. Коллиматор прикрепляется к головке ускорителя и позволяет создавать поля с поперечными размерами меньше 3 см. В кооперации с фирмой Varian фирма BrainLab создала на базе ускорителя Varian 600Clinac и своего многолепесткового коллиматора высокого разрешения специализированный ускоритель Novalis, позволяющий проводить стереотактическое облучение. Точнее

342

сказать Novalis – это ускорительный комлекс с набором устройств, выполняющих самые разные функции, в том числе и IMRT.

Рис. 12.6. Ускоритель с вторичным коллиматором (а) и набор вторичных коллиматоров с цилиндрической апертурой (б) [17]

Фирма Varian разработала и свой собственный ускоритель Trilogy, имеющий стереотактический потенциал (рис. 12.7). Дополнительное оборудование этого ускорителя включает киловольтную ортогональную рентгеновскую систему для получения изображений (кроме мегавольтной системы) и многолепестковый коллиматор Millennium 120. Изображение PTV для заключительного позиционирования пациента на столе реконструируется в процессе вращения гантри с помощью методики конусного пучка. Производители заявляют, что ускоритель полностью соответствует требованиям стереотактической точности.

343

Рис. 12.7. Ускорительная система Trilogy с киловольтовой ортогональной установкой для получения изображений [17]

Совершенно новый вид ускорителя CyberKnife для стереотаксиса создала фирма Accuray (Sunnyvale, California). По внешнему виду он сильно отличается от типичных ускорительных установок для СР/СЛТ. Конструкция CyberKnife сочетает опорные элементы, типичные для рентгеновских диагностических установок, и 6-МВ линейный ускоритель, закрепленный на роботизированной «руке» (рис. 12.8). Этот манипулятор может перемещаться с 6-градусным ротационным шагом, давая возможность пучку облучать до 100 локализаций в пациенте, причем каждую с 12 направлений, не обязательно нацеливаемых в один механический изоцентр (рис. 12.9). Производитель декларирует общую пространственную точность 0,95 мм. В установке CyberKnife применяется безрамочная система управления с помощью изображения для позиционирования пациента относительно радиационного пучка. Пациент лежит на столе с анатомической областью интереса, расположенной между двумя флюороскопическими детекторами, размещенными ортогонально к пучку (рис. 12.10). Две киловольтных рентгеновских трубки, закрепленных на потолке, направляют свои пучки на плоские детекторы, расположенные на противоположных сторонах пациента. С помощью этого устройства позиция пациента мониторируется в реальном времени перед облучением. Изображения в реальном вре-

344

мени для отслеживания движений пациента сравниваются с радиографией, предварительно рассчитанной через цифровую реконструкцию.

Рис. 12.8. Внешний вид системы CyberKnife [17]

Рис. 12.9. Многопучковые траектории, используемые в CyberKnife [17]

345

Рис. 12.10. Компоненты ускорительной системы CyberKnife: 1 – рентгеновские трубки; 2 – плоские панели изображения; 3 – модуляционный кабинет; 4 – линейный ускоритель [17]

3.3. Стереотактические опорные системы Важнейшим элементом стереотактического метода является необходимость доверительных или опорных маркеров (англ. fiducial markers) при получении изображений, которые привязываются к стереотактическим иммобилизационным устройствам, фиксирующим пациента. Эти маркеры обеспечивают точные геометрические данные относительно координат планируемых изоцентров. Обычно они выполняются в виде стержней различной конфигурации, прикрепляемых к поддерживающим кольцам, гравировки, стальных шариков на сторонах пластических боксов или проволоки, натянутой между жесткими распорками. Примером простой КТ референсной системы является разделенная биссектрисой буква V с углом 53,1о, выгравированная на поверхности бокса из люсита (рис. 12.11,а), который прикрепляется к стереотактической раме, закрепляемой, в свою очередь, на голове пациента. Пространственные координаты определяются простыми линейными измерениями от выгравированных линий, видимых на КТ срезе (см. рис. 12.11,а). Другой пример – система BRW, состоящая из девяти стержней, показана на рис. 12.11,б вместе с соответствующим КТ срезом и позицией пациента при КТ сканировании.

346

Рис. 12.11. Люситовый бокс с выгравированной буквой V, разделенной биссектрисой, и измерение координат на КТ срезе (a) ; стержневая опорная система BRW и КТ сканирование (б) [9]

Если сканы имеют небольшой наклон относительно основной рамы вследствие прогиба и изгиба КТ стола (например, под весом пациента), истинные координаты выбранной точки мишени могут быть рассчитаны с помощью специального программного обеспечения, применяя известную трехмерную геометрию системы к измерениям в вертикальной плоскости. Хотя такие программы доступны, предпочтительным является корректировка наклона рамы с тем, чтобы КТ сканы оказывались ортогональными по отношению к столу.

347

При рентгеноской ангиографии небольшие 1-мм стальные шарики вставляются в четыре ортогональные лицевые поверхности опорных пластин. Эта методика особенно полезна для радиографического тестирования точности настройки стереотактических рам. При получении изображений с помощью МРТ или ПЭТ для этих целей применяются герметические трубочки, которые содержат подходящую контрастную жидкость и имеют конфигурацию, подобную конфигурации рентгеновских КТ локализаторов.

4. Планирование стереотактического облучения 4.1. Особенности систем дозиметрического планирования Специализированное программное обеспечение (ПО) для компьютерных систем дозиметрического планирования СР и СЛТ разрабатывается, как правило, для конкретного облучательного аппарата и стереотактического устройства и продается в пакете с программным обеспечением всего оборудования. Часто ПО для стереотаксиса объединяет пакеты для радиохирургии, нейрохирургии и брахитерапии. В последнее время модули для стереотаксиса включаются также в традиционные системы дозиметрического планирования (СДП). Стереотактические СДП должны полностью реализовывать преимущества анатомической локализации, предоставлямой стереотактическим оборудованием и мультимодальностью медицинского изображения, и в то же время выполнять задачи планирования в кратчайшее время. Так как СР проводится за один сеанс и обычно в тот же день, когда получают изображение, компьютеры должны иметь достаточные мощность и графические возможности для расчета изодозовых распределений и демонстрирования их на дисплее в течение нескольких секунд. Большие требования предъявляются и к объему дисковой памяти, потому что разумный объем памяти, необходимый для одного пациента примерно ~ 80 МБ. Обязательным условием для СДП является также способность принимать медицинские изображения в формате ACR-NEMA DICOM. Установка и наладка (англ. commissioning) СДП требует ввода данных по пучку, которые специфичны для каждого облучательного устройства. Производитель может предоставить данные по пуч-

348

ку, измеренные при строгом контроле качества, особенно если радиационный пучок имеет инвариантные характеристики, как например гамма-нож. В таких случаях достаточно выборочной проверки. Экспериментальные данные для линейного ускорителя более вариабельны и пользователь должен их измерить, особенно если система содержит компоненты, приобретенные от разных производителей. Объем вводимых в СДП данных зависит от расчетного алгоритма, применяемого при планировании. 4.2. Алгоритмы расчета дозы, использующие отношение ткань-фантом и внеосевое отношение В отличие от планирования традиционной дистанционной ЛТ, где размеры полей изменяются от 5 × 5 до 40 × 40 см2, в СР применяются поля диаметром от 0,5 до 4,0 см. Учитывая эту особенность, а также то, что при внутричерепной СР среда для мегавольтных пучков может считаться гомогенной, дозовую модель и соответствующий расчетный алгоритм можно выбрать достаточно простыми. Наибольшее распространение для планирования СР в настоящее время получил алгоритм, использующий отношение ткань-фантом (ОТФ, англ. TPR) и коррекцию на внеосевое отношение (ВОО, англ. off-axis ratio или OAR). Будем сокращенно называть этот алгоритм ОТФВОО (англ. RTPROAR). При внечерепном стереотактическом облучении, однако, применяются более сложные алгоритмы, учитывающие поправки на негомогенности и перемещение мишени в процессе облучения. В алгоритме ОТФВОО расчет дозы в каждой точке расчетного объема P проводится с помощью следующего формализма:

 TPR(rc , dc )   SPDc Dp (d , r )  D0 (rc , SPDc , d c )  OAR    TPR(r , d )   SPD p p  p  

2

  , 

(12.1)

где D0(rc,SPDc,dc ) – выходной фактор облучательного аппарата в калибровочной точке для размера поля rc, расстояния источникточка калибровки SPDc и глубины точки калибровки относительно поверхности dc; rp, SPDp, dp – размер поля, расстояние источникточка расчета и глубина относительно поверхности в точке расчета; OAR – внеосевое отношение.

349

4.3. Особенности измерения дозовых характеристик для узких пучков Как видно из выражения (12.1), использование данного алгоритма требует при установке облучателя предварительного измерения для каждого коллиматора TPR, дозовых профилей во всем интервале глубин и выходных факторов. Так как для СР и СЛТ используются пучки с одной средней энергией (60Со или 6 МВ ЛУЭ), объем требуемых данных не очень велик. Примеры TPR и OAR для 6 МВ пучков малых размеров приводятся на рис 12.12 и 12.13.

Рис. 12.12. Зависимость TPR (в виде TMR) от глубины в водном фантоме для разных диаметров коллиматоров: ♦ – 10 мм; ■ – 20 мм; ▲– 30 мм ) (адаптировано из [17])

Так как размеры полей в СР и СЛТ могут быть очень малыми (до 0,4 см), экспериментальное измерение этих характеристик и мощности дозы (выходного фактора) в точке калибровки представляют не простую задачу. Проблема здесь заключается в конечных размерах ионизационных камер (дозы определяется через усреднение по чувствительному объему камеры) и в отсутствии электронного равновесия. Поэтому для дозиметрии здесь часто применяют пленки, микрокамеры, термолюминесцентные дозиметры, диоды. Но в этом случае возникают трудности, связанные с «ходом жест-

350

кости» этих дозиметров (отклонение зависимости энергетической чувствительности от таковой для тканеэквивалентного детектора).

Рис. 12.13. Зависимости дозовых профилей в виде ВОО (OAR) от расстояния до оси пучка для разных диаметров коллиматоров: ♦ – 10 мм; ■ – 20 мм; ▲– 30 мм (адаптировано из [17])

Для определения TPR необходимо измерить дозовое распределение вдоль оси пучка, что также встречает специфические трудности для очень узких пучков. Например, если траектория детектора при измерениях отклоняется от оси пучка только на 0,5о, то на глубине 20 см это приведет к уходу центра детектора от оси пучка на 2 мм. Для 1-см пучка это может привести к серьезным погрешностям в значениях TPR. Поэтому предпочтительной является такая методика измерений глубинных распределений, при которой детектор остается неподвижным, а изменяется уровень воды в фантоме. Особое внимание следует уделить корректности измерения выходного фактора и использовать для этих целей детектор с высоким пространственным разрешением и адекватной зависимостью чувствительности от энергии, а лучше несколько разных детекторов. На рис. 12.14 показаны результаты измерения выходного фактора с помощью разных детекторов для нескольких применяющихся в СР 6-МВ ускорителей с похожими круглыми коллиматорами. Как видно наблюдается заметное различие в результатах, особенно при диаметре коллиматоров, меньших 30 мм. В какой-то степени

351

оно связано с различием в конструкциях крепления вторичных коллиматоров, но, несомненно, на эту вариацию оказывает влияние и применение разных детекторов.

Рис.12.14. Зависимость выходного фактора от диаметра коллиматора для разных ускорительных систем, применяющихся для СР ) (адаптировано из [4])

В некоторых случаях целесообразно проводить измерение выходного фактора для узких пучков на увеличенном расстоянии от источника до ионизационной камеры. Если, например, выходной фактор измеряется на расстоянии 180 см от источника (вместо традиционных 100 см), то эффекты, связанные с недостатком поперечного электронного равновесия и объемом ионизационной камеры, устраняются. Свое влияние на выходные факторы, безусловно, оказывают также тип облучателя и качество пучка. Для сравнения на рис.12.15 показаны зависимости выходного фактора от апертуры коллиматоров для линейного ускорителя и гамма-ножа.

352

Рис. 12.15. Зависимость относительного выходного фактора от диаметра коллиматоров для ЛУЭ Brain Lab (а) и гамма-ножа (б) (адаптировано из [17])

Измерение OAR, необходимых при инсталляции СДП для РС, встречает такие же проблемы, как и измерение TPR и выходных факторов. Поэтому желательно эти измерения проводить также разными видами детекторов. На рис. 12.16 показан пример подобных измерений для 6-МВ пучка. Отметим, что для пучков малых размеров практически не наблюдается эффект увеличения неоднородности в дозовом профиле с увеличением глубины. Такая неоднородность обычно связана с изменением энергии поперек пучка для традиционных размеров полей.

353

Когда же диаметр пучков меньше 5 см, то спектр фотонов мало изменяется в поперечном направлении. Поэтому для полей от 1,5 до 5,0 см изменение глубины не оказывает заметного влияния на форму дозового профиля. На рис. 12.17,а показаны OAR на глубине 1,5 и 10,0 см при расстояниях источник – точка измерения (TSD) равных 101,5 и 110 см в зависимости от расстояния до оси пучка. Однако если построить зависимости OAR от отношения расстояния до оси пучка к размеру поля на данной глубине, то обе зависимости практически сливаются (рис. 12.17,б).

Рис. 12.16. Зависимость ВОО (OAR) от расстояния до оси 1-см поля, измеренное разными детекторами: ○ – термолюминесцентные дозиметры; + – пленочный дозиметр; ∗ – диоды (адаптировано из [17])

4.4. Аналитический расчет центрально-осевых дозовых распределений для пучков с малым диаметром Как следует из вышеизложенного, существуют определенные проблемы в прямых измерениях дозовых характеристик, необходимых для расчетного алгоритма (12.1). Эти проблемы хорошо иллюстрируются относительно недавними результатами сравнительных измерений фактора рассеяния и процентной дозы для ускорителя Novalis, выполненными в 43 институтах [18]. Сравнение показало, что полученные значения фактора рассеяния отличаются до 100 % от средней величины, а процентной дозы более чем на 5 %.

354

Альтернативный подход заключается в отказе от применения TPR и OAR, прямо измеряемых для узких пучков. Такой метод был впервые предложен в работе [19] для гамма-ножа, т.е. для фотонов 60 Со. Метод основан на аналитической дозовой модели для мононаправленного круглого пучка [20], которая подробно рассматривается в главе 2. Опираясь на эту модель, Nizin и Mooij в работе [20] попытались создать метод аналитического расчета доз также для полиэнергетических тормозных пучков, но в силу ряда ограничений метод не нашел применения в клинической практике. Позднее исследования в этом направлении были продолжены в работе [21]. Авторы работы [21] также как и Nizin и Mooij представляют полную дозу в виде суммы дозы первичной (Dp) и рассеянной компоненты (Ds). Однако аналитическое выражение для первичной дозы, которое предложено в [21], немного отличается от варианта Nizin и Mooij. Для узких пучков, где r/R ≤ 1 (r – радиус пучка, R – пробег электронов с максимальной энергией для данного пучка), в условиях отсутствия электронного равновесия доза, создаваемая первичным излучением, равна: D p (d , r )  D0  e r  (1  e d )  (1  e  r ) , (12.2) где D0 – нормировочная константа; μr – «видимый» линейный коэффициент ослабления первичного излучения пучка, зависящий от размеров поля; β – продольный коэффициент электронного равновесия; γ – поперечный коэффициент электронного равновесия; d – глубина. Для определения μr предлагается следующая формула:  r  a(r )   , (12.3) где a(r) – отношение «видимого» коэффициента ослабления μr узкого пучка к эффективному линейному коэффициенту ослабления (усредненному по спектру пучка). При наличии электронного равновесия (т.е., d ≥ dmax) отношение дозы от рассеянного излучения к дозе от первичного излучения (англ. SPR) является линейной функцией переменной z = rd/(r+d) в случаях, когда вклад в дозу многократно рассеянного излучения:

SPR (d , r ) 

Ds ( d , r )  k (d )  z , D p (d , r )

где k – зависящая от глубины константа.

355

(12.4)

Соотношение (12.4) было получено в работе [22] на основе экспериментальных данных. Позднее оно неоднократно проверялось с помощью расчетов методом Монте-Карло [19 – 21] и было подтверждено для круговых пучков радиусом r ≤ 5 см. Комбинируя далее уравнения (12.2 – 12.4), получаем: D(d , r )  D0  e a ( r ) d  (1  e  d )  (1  e r )  (1  k (d )  z). (12.5) Отношение коэффициентов a(r) для 6-МВ ускорителя Varian определялось в работе [21] на основе анализа результатов расчета методом Монте-Карло по программе EGSnrc для спектра 6-МВ пучка, рекомендуемого в работе [23]. Полученные результаты приводятся на рис. 12.17 и на врезке в этот рисунок.

Рис. 12.17. Зависимость коэффициента a(r) в формуле (12.3) от размера поля для 6-МВ ускорителя Varian [21]

Для определения коэффициента γ в работе [21] предложена формула, немного отличающаяся значениями коэффициентов от формулы Nizin [24]: 1 /   0,2040  0,01783 /  . (12.6)

356

Для широких пучков, где r/R > 1 (т.е. имеет место электронное равновесие), первичная доза становится независимой от радиуса пучка, и, следовательно, эффект «видимого» коэффициента ослабления исчезает. В этом случае формула (12.2) переходит в следующее уравнение: (12.7) Dp (d )  D0  e d  (1  e  d ), где μ – усредненный по дозе линейный коэффициент ослабления для первичного излучения в условиях широкого пучка. Тогда полная доза равна: (12.8) D(d , r )  D p (d )  [1  k (d )  z ]. Используя линейность уравнения относительно переменной z и экспериментальные значения глубинного дозового распределения в зависимости от z, с помощью линейного регрессионного анализа определяются значения Dp и коэффициента k(d). Пересечение зависимости D(z) с осью у дает значение Dp, а наклон этой зависимости определяет коэффициент k(d). Данная методика иллюстрируется на рис. 12.18. Уравнение (12.5) теперь можно преобразовать в следующую формулу:

D(d , r )  D p (d max )  e  a ( d dmax )  (1  e  r )  rd    1  k (d )  . r  d  

1  e  d  1  e  dmax

(12.9)

Зная значения k(d), можно найти величину μ, используя экспериментальные значения TMR на глубинах от 5 до 25 см, где коэффициент β не оказывает влияние. В результате таких действий авторы работы [21] получили для ускорительной 6-МВ стереотактической системы Novalis следующие результаты: μ = 0,0511 см-1, γ = 6,900 см-1, β = 2,33 см-1 для mMLC и β = 2,37 см-1 для конусных пучков. В конечном итоге результаты расчета центрально-осевых дозовых распределений по описанной аналитической модели отличались от экспериментальных данных менее чем на 2 %.

357

Рис. 12.18. Зависимости экспериментальных доз на оси 6-МВ широкого тормозного пучка от переменной z для разных глубин в водном фантоме. Точки – экспериментальные данные, линии – результат аппроксимации [21]

4.5. Расчет дозовых распределений в стереотаксисе методом Монте-Карло Метод Монте-Карло в последнее время стал достаточно часто использоваться для расчета доз в ЛТ. При всех его достоинствах метод имеет ряд недостатков, главный из которых – большая трудоемкость расчета, причем основная часть времени при прямом моделировании идет на моделирование транспорта частиц в головке ускорителя. При использовании такого мощного метода в стереотаксисе эта проблема усугубляется в силу малой эффективности моделирования полей узких пучков фотонов. Как следствие, для получения необходимой точности в расчете доз требуется моделирование громадного количества историй частиц.

358

Как отмечалось в главе 7, одним из распространенных способов преодоления этой проблемы является разделение расчета на два этапа. На первом этапе (независимом от пациента) моделируется транспорт излучения внутри головки ускорителя. Такой расчет проводится на предварительном этапе при «комиссионинге» аппарата (от англ. commissioning). По результатам моделирования формируется так называемое фазовое пространство траекторий фотонов и электронов, проходящих через коллимационную систему и пересекающих некоторую виртуальную плоскость, расположенную между головкой и пациентом. При пересечении регистрируются все координаты, энергия и направление движения частиц. В ряде работ (например [25, 26]), вводятся две таких плоскости – одна перед вторичным коллиматором, вторая за ним (рис. 2.19). На основании этих данных определяются характеристики виртуальных источников. Разные авторы вводят различное количество таких виртуальных источников. В минимальном варианте используется два виртуальных источника (источник первичного излучения и источник излучения, рассеянного в головке) [25]. Для получения детальной численной информации о фазовом пространстве требуется моделирование ~ 107 историй фотонов, и соответственно, для ее запоминания и использования необходим очень большой объем оперативной памяти. Чтобы уменьшить объем данных, в некоторых работах (например [26]) вводится несколько виртуальных источников, которые количественно описывают отдельные компоненты фазового поля излучения, связанные с влиянием на поле разных устройств головки (мишень, узел мишени в сборке, первичный коллиматор, сглаживающий фильтр, зеркало, ионизационные камеры, вторичный коллиматор и др.). Каждый виртуальный источник располагается в конкретной геометрической области, фотоны, испускаемые таким источником, имеют одинаковые усредненные радиальное, энергетическое и угловое распределение. Авторы работы [25, 27] предпочли модельное представление фазового пространства, которое позволяет на порядки уменьшить объем требуемой оперативной памяти. Другая отличительная особенность модели, разработанной ими, состоит в том, что эмпирические параметры модели, определялись не с помощью традиционных расчетов методом Монте-Карло по коду Beam, а с помощью реконструкции из экспериментальных данных, измеряемых при

359

«комиссионинге» ускорителя Cyberknife. Для реконструкции использовались центрально-осевое дозовое распределение, дозовый профиль на глубине dmax (1,5 см) для 60-мм конуса при SSD = 80 см и выходные факторы для конусов от 5 до 60 мм, измеряемые на расстоянии SAD=80 см. Модель включает два виртуальных источника (рис. 2.20).

Рис. 12.19. Упрощенная схема головки ускорителя Mevatron KD2 с двумя виртуальными плоскостями (адаптировано из [26])

360

Рис. 12.20. Схематическое представление головки ускорителя Cyberknife и двух виртуальных источников (адаптировано из [25])

Спектр первичных фотонов на центральной оси определялся с помощью подгонки под экспериментальное центрально-осевое распределение в воде дозового распределения, полученного с помощью суперпозиции дозовых распределений для 14 моноэнергетических источников. Последние рассчитывались методом МонтеКарло. Внеосевые спектры первичных фотонов определялись аналитически на основе расчетов методом Монте-Карло. При моделировании транспорта излучения в головке Cyberknife авторы [25]

361

нашли, что внеосевые спектры не сильно отличаются от спектра на оси. Поэтому они были получены через процедуру интерполяции. Такая же методика была использована для определения спектров рассеянного излучения. Результаты показаны на рис. 12.21.

Рис. 12.21. Спектр первичных (а) и рассеянных фотонов (б) на входе во вторичный коллиматор на разных расстояниях от оси пучка. Обозначение CAX0 означает спектр на оси пучка в то время как CAX12 относится к спектру на расстоянии 1,44 см от оси. Почти все спектры первичных фотонов имеют подобную форму. То же справедливо для спектров рассеянных нейтронов [25]

362

В работе [25] авторы нашли важную для построения модели корреляцию между спектрами первичного и вторичного излучения. Как показано на рис. 12.22, отношение спектра рассеянных фотонов к спектру первичных фотонов на одинаковом расстоянии от оси в зависимости от энергии фотонов хорошо аппроксимируется модифицированным распределением Гаусса в виде (12.10) f ( x)  a  exp(0,5(( x  b) / c 2 ) , где a = 0,0934; b = 0,9024 МэВ; c = 2,429 МэВ.

Рис. 12.22. Зависимость отношения спектра рассеянных фотонов к спектру первичных фотонов от энергии фотонов на различных расстояниях от оси [25]

Распределения токов (более точно интегралов от тока по времени) первичного и рассеянного излучения, проходящих через виртуальные плоскости, определяли обратной сверткой дозового профиля, измеренного на глубине dmax. При этом было сделано два упрощающих допущения: распределения для первичного и рассеянного излучений одинаковы; влияние вторичного коллиматора и воздушного зазора на распределение эквивалентно действию оператора свертки (рис. 12.23). Матрица свертки и обратной свертки были найдены в работе [25] на основе расчетов дозовых профилей выше

363

и ниже вторичного коллиматора методом Монте-Карло и последующего их сравнения. Полученные распределения тока через плоскость, расположенную выше вторичного коллиматора, приводятся на рис. 12.24.

Рис. 12.23. Схематическое изображение двух основных компонентов поля фотонов, которые попадают в детектор, расположенный ниже вторичного конусного коллиматора [25]

Радиальное распределение источников первичного и вторичного излучения (рис. 12.23) представлялось в работе [25] в виде модифицированных распределений Гаусса, аналогичных выражению (12.10). Шесть эмпирических параметров распределений (три для

364

первичного излучения и три для рассеянного излучения) определялись из экспериментальных данных по выходным факторам для разных конусных коллиматоров (табл. 12.1) методом нелинейной регрессии, используя алгоритм Левенберга–Марквадрата.

Рис. 12.24. Распределение тока фотонов, проходящих через виртуальную плоскость выше вторичного коллиматора: • – реконструкция из дозового профиля, измеренного при dmax; ––– – распределение, полученное из фазового пространства [25]

Таким образом, на базе экспериментальных данных было создано модельное представление двойного источника ускорителя Kiberknife. Полученные характеристики источников хорошо совпали с экспериментальными данными и с результатами реконструкции из фазового пространства траекторий. Пример сравнения для выходных факторов представлен в табл. 12.1. После реконструкции характеристик источника излучения на втором этапе проводится расчет также методом Монте-Карло дозовых распределений в теле пациента. Для этого разработан ряд быстрых кодов (см. главу 6). В работе [26] на втором этапе использовалась известная программа DPM, а в работе [25] собственная про-

365

грамма MSIM. Результаты расчета центрально-осевых дозовых распределений хорошо согласуются с экспериментальными данными. Что касается дозовых профилей, то расчетные дозовые профили оказались более крутыми, чем получено в эксперименте. Расхождение достигает 9,5 %. Авторы [26] связывают это с конечными поперечными размерами ионизационной камеры, которая использовалась в эксперименте. Таблица 12.1 Сравнение значений выходных факторов, измеренных и определенных в результате реконструкции при комиссионинге (в скобках указаны погрешности Коллиматор, мм 5,0 7,5 10,0 12,5 15,0 17,5 20,0 25,0 30,0 35,0 40,0 50,0 60,0

Эксперимент 0,627 0,856 0,890 0,929 0,951 0,963 0,970 0,978 0,984 0,984 0,991 0,997 1,000

Комиссионинг 0,645 (0,018) 0,866 (0,010) 0,902 (0,012) 0,935 (0,006) 0,954 (0,003) 0,964 (0,001) 0,975 (0,005) 0,989 (0,011) 0,990 (0,006) 0,992 (0,008) 0,995 (0,004) 0,998 (0,001) 1,000 (0,000)

4.6. Оценка плана облучения в стереотактической радиохирургии Целью стереотактической терапии, так же как и традиционной лучевой терапии, является создание в мишени дозы, убивающей злокачественные клетки, при минимизации дозы в окружающих мишень нормальных тканях. Вместе с тем в СР (и частично в СЛТ) применяются свои специфические характеристики дозовых распределений. Рассмотрим этот вопрос более детально, опираясь на материал работы [4]. Для количественной оценки 3-мерного дозового распределения в распоряжении планировщика обычно имеются:

366

– 2-мерные изодозовые кривые и 3-мерные изодозовые поверхности; – гистограммы доза-объем (ГДО); – дозо-объемные коэффициенты, характеризующие успешность плана.

Рис. 12.25. Радиальное распределение токов первичного (a) и рассеянного (b) излучений, испускаемых виртуальными источниками. Обозначения: ●,■ – результаты комиссионинга; –––– – результаты из фазового пространства [25]

367

С помощью 3-мерных изодозовых поверхностей трудно количественно оценить покрытие объема мишени предписываемой дозой. Двумерные изодозовые кривые, наложенные на КТ или МРТ срез пациента, позволяют это сделать с погрешностью в пределах одного пикселя. Хотя такая визуализация обеспечивает субмиллиметровую точность, неопределенность в один пиксель в положении изодозы может привести к значительной погрешности в определении дозового покрытия для небольших внутричерепных мишеней. Например, пусть поперечный размер пикселя при визуализации равен 0,67 мм, тогда мишень диаметром 20 мм (объем 4,2 см3) будет визуально хорошо покрываться изодозовыми поверхностями, охватывающими величину объема в интервале от 3,8 до 4,6 см3, что соответствует неопределенности в объеме ~ 10 %. Таким образом, хотя визуальная проверка покрытия объема мишени предписываемой дозой широко применяется, однако является обременительной и неточной процедурой при малых размерах мишеней. На практике для решения этой проблемы часто используются гистограммы доза-объем. Они позволяют сжать громадную 3мерную дозовую информацию в более удобную для анализа форму. К сожалению, при таком представлении дозовых данных теряется пространственная привязка выбранных дозовых уровней к конкретным объемным ячейкам. Поэтому ГДО обычно анализируются совместно с различными графиками изодозовых кривых и поверхностей. Однако и в этом случае задача выбора наиболее подходящего плана облучения из множества возможных решается не однозначно. Для количественного ранжирования планов облучения более подходящими являются следующие дозо-объемные коэффициенты, которые характеризуют дозовые распределения и коллерируют с клиническим результатом (англ. outcome) облучения [28]: – конформность дозы; – градиент дозы; – гомогенность дозы. Конформность дозового распределения по отношению к объему мишени выражается как отношение объема, где создается предписываемое значение дозы, к объему мишени. Эта величина часто называется отношением предписываемая изодоза – мишенный объем (англ. PITV) [29] и равняется:

368

ITV = объем с предписываемой дозой / объем мишени. (12.11) Идеальная конформность дозового распределения имеет PITV=1, что, как правило, не достигается. Обычно некоторый дополнительный объем вне мишени также получает предписываемую дозу. Поэтому при выборе наиболее конформного плана облучения ищут из множества планов с одинаковым покрытием объема мишени такой план, который имеет минимальное значение PITV. В данном выше определении PITV не указывается конкретное значение выбираемой предписываемой изодозы. Поэтому можно (но нежелательно) понизить PITV, выбирая уровень изодозы, который не полностью покрывает объем мишени. Так многие авторы (например, [28]) предлагают брать в качестве предписываемой изодозы величину, соответствующую 95 ÷ 99 %-му покрытию объема мишени. Подобное соглашение поможет более адекватному сравнению различных планов. Важной характеристикой дозовых распределений в СР и СЛТ является скорость уменьшения дозы с увеличением расстояния от мишени (градиент дозы). Градиент дозы можно характеризовать расстоянием, на котором доза уменьшается от уровня предписываемой дозы до значения, при котором не ожидаются неблагоприятные для здоровья пациентов эффекты (половина от предписываемой дозы). Количественное определение градиента проводится из дозовых профилей, измеряемых вдоль ортогональных направлений в трансаксиальной, сагиттальной и коронарной плоскостях. В качестве примера на рис. 12.26 показаны типичные дозовые профили, которые создаются в полусферическом водном фантоме при облучении пятью сходящимися 100-градусными дугами и 30-мм коллиматором. Как видно из примера, наиболее крутой градиент (4,6 мм) наблюдается между 80 и 40 %-ми изодозовыми уровнями. По этой причине именно эти значения изодозовых уровней рекомендуются для измерения градиента при одноцентровом облучении. С целью численного определения полного дозового градиента для оценки конформности дозовых распределений в СР разработан способ, использующий ГДО информацию. Оценка градиента по индексу конформность-градиент (англ. CGIg) предложена как метрика для количественного определения градиента дозы в планах СЛТ [30]. Из опыта дозиметрического планирования СЛТ было найдено, что возможно получить дозовое распределение, в котором

369

расстояние от назначенного дозового уровня до его половины находится в пределах 3 ÷ 4 мм от мишени. Отсюда для определения CGIg предложена выражение: (12.12) CGIg  100  {100  [ Reff ,50% Rx  Reff , Rx  0,3]}, где Reff ,50% Rx – эффективный радиус объема внутри изодозовой поверхности, имеющей 50 % от назначенной дозы; Reff , Rx  эффективный радиус объема внутри изодозовой поверхности, имеющей назначенную дозу. Эффективный радиус равняется радиусу сферы, имеющей такой же объем, т.е. Reff для объема V рассчитывается по формуле: Reff  (3V / 4 )1/ 3 . (12.13)

Рис. 12.26. Дозовые профили в полусферическом водном фантоме при облучении пятью сходящимися 100-градусными дугами и 30-мм коллиматором [4]

370

Значения самих объемов находится из ГДО для полного облучаемого объема. Величина CGIg является безразмерной. Она превышает 100 для дозовых градиентов, меньших 3 мм, и является линейной функцией эффективного расстояния между изодозовыми поверхностями для назначенной дозы и половины от назначенной дозы. Другой важной характеристикой плана облучения в СР и СЛТ служит конформность дозы. Индекс конформность-градиент для конформности (CGIc) согласно [30] определяется по формуле: (12.14) CGIc  100  ( PITV ) 1 . Индекс CGIg увеличивается при улучшении градиента дозы, и индекс CGIc увеличивается с улучшением конформности дозы. В идеальном случае PIVT = 1 и CGIc = 1. Полный индекс CGI учитывает в равной степени и коформность и градиент дозы. Он рассчитывается следующим образом: (12.15) CGI  0,5  (CGIc  CGIg). Что касается гомогенности дозового распределения, то относительно важности этого показателя в СР и СЛТ существуют разные точки зрения. Некоторые исследователи (например, [31]) рассматривают гомогенность дозы как важнейшую финальную меру при оценке плана облучения в СР и СЛТ. Они считают, что гетерогенность дозы (отношение максимальной дозы к дозе на периферии (англ. MDPD)), превышающая 2, ведет к повышенному риску осложнений. Другие авторы не разделяют эту точку зрения, предполагая, что статистически достоверная корреляция между дозовой негомогенностью и риском осложнений может быть связана с относительно неконформным дозовым распределением при многоцентровом облучении пациентов, у которых наблюдались осложнения. По одной из теорий экстремальные горячие пятна могут быть приемлемыми, если дозовое распределение обладает высокой конформностью относительно объема мишени и горячее пятно находится внутри этого объема. Неконформные дозовые распределения могут легко создать горячие пятна вне мишенного объема, что приводит к высокому риску осложнений. Опыт обширных исследований в области СР и СЛТ, проведенных во всем мире с γоблучением (почти все облучения проводились при MDPD > 2), подтверждают эту теорию [32].

371

Таким образом, как общий принцип гомогенность дозового распределения является желательной, но это не такой важный фактор, как конформность области высокой дозы относительно объема мишени или дозовый градиент вне мишени. 4.7. Стереотактическая радиохирургия на линейных ускорителях Специфика методов планирования СР, реализуемой на линейных ускорителях, тесно связана с особенностями техники облучения. Эти способы облучения и соответствующие парадигмы планирования включают: – несколько сходящихся дуг, выполняемых с помощью круглого коллиматора (используется один или несколько изоцентров); – несколько фиксированных конформных пучков, форма которых обычно создается с помощью МЛК или мини-МЛК; – фиксированные пучки с модулированной интенсивностью; – несколько сходящихся дуг с динамическими конформными полями, которые реализуется с помощью мини-МЛК; Между планированием СР на ускорителях и планированием облучения с помощью гамма-ножа много общего [33], так как в обоих используется или одиночная сфероподобная область дозы, чью форму можно изменять только в определенных пределах, или несколько таких областей, располагаемых рядом друг с другом так, чтобы сконфигурировать в сумме область высокой дозы конформную относительно объема произвольной формы. Специфические методики планирования облучения с помощью круглых коллиматоров на линейных ускорителях были описаны ранее в работах [33 – 35]. Рассмотрим их более подробно. 4.7.1. Планирование многодугового облучения с круглыми апертурами коллиматоров Основная парадигма фотонной радиохирургии продолжительное время заключалась в применении множества круглых пучков, сходящихся в изоцентр и имеющих одинаковую входную и выходную траектории. Эта парадигма максимизирует градиент дозы вне мишени и создает острый пик дозы в изоцентре. Так, например, в гамма-ноже имеется 201 сфокусированных источников 60Со, раз-

372

мещенных равномерно в полусферическом корпусе. Радиохирургия, реализуемая на ЛУЭ, использует несколько некомпланарных дуг, сфокусированных на мишень. Для упрощения дозиметрического планирования радиохирургические команды обычно применяют стандартный набор дуг. Например, в Университете Флориды (США) набор состоит из девяти (при одном изоцентре) или пяти (при многоцентровом облучении) дуг, в Гейдельберге (Германия) набор включает одиннадцать дуг. Так как эти схемы основаны на коллиматорах с круглой апертурой и сферически симметричном расположении пучков, результирующее дозовое распределение является номинально сферическим. Наиболее значительное различие в дозовых распределениях, производимых различными наборами дуг, заключается в дозовом градиенте, достигаемом снаружи объема мишени. На рис. 12.27 демонстрируется стандартный девятидуговой набор, применяемый в Университете Флориды [35]. Этот набор состоит из сагиттальной дуги и четырех равно отстоящих некомпланарных дуг по обеим сторонам. Каждая дуга включает 100-градусное вращение гантри и 20-градусное вращение стола, разделяющее каждую из девяти дуг. Результирующее дозовое распределение является номинально сферическим на 80 %-ом (от максимума) изодозовом уровне, и диаметр 80 %-ной изодозовой оболочки приближенно соответствует диаметру круглого вторичного коллиматора. Кроме того, 80 %-ный изодозовый уровень в клинике Университета Флориды является, как правило, назначаемым уровнем изодозы, так как в этом случае достигается наибольшее значение градиента дозы (табл. 12.2). Таблица 12.2 Типичные расстояния, на которых происходит уменьшение дозы до 50 % от назначаемого уровня изодозы [35] Назначенная изодоза (% от максимума) 95 90 80 70

10-мм диаметр коллиматора

24-мм диаметр коллиматора

35-мм диаметр коллиматора

3,6 3,1 2,5 2,5

5,7 4,5 3,8 3,9

8,3 6,2 5,7 6,3

373

Рис. 12.27. Значения углов стандартного набора из девяти дуг, наложенных на AP (anterior-posterior) рентгенограмму, реконструированную в цифровом виде (a). Одиннадцать дуговых лучей, представляющих сагиттальную 100-градусную дугу. Передняя часть каждой дуги отстоит на 30о от вертикали, задняя часть каждой дуги отстоит на 50о от вертикали (б). Сферическое дозовое распределение, создаваемое стандартным набором из девяти дуг с 24-мм диаметром коллиматора. 80, 40 и 16 %-ные изодозовые кривые наложены на аксиальную, сагиттальную и коронарную проекции через изоцентр (в). Дозовый профиль в поперечном направлении в плоскости изоцентра, иллюстрирующий скорость спада дозы для двух разных значений назначенных изодоз. Левая часть демонстрирует назначение 95 %ной изодозовой оболочки со спадом дозы до 47,5 %, происходящее через 5,7 мм. Правая часть показывает назначение 80 %-ной изодозовой оболочки со спадом дозы до 40 %, происходящее через 3,8 мм (г) [35]

374

Назначаемая доза в СР обычно находится в пределах 10 – 30 Гр за одну фракцию, поэтому важно выбрать градиент дозы как можно более резким. Учитывая, что как 80 %-ные, так и 40 %-ные значения изодоз лежат на линейном участке дозового профиля, для планов облучения при одном изоцентре является оправданным использование 80 %-го изодозового уровня в качестве назначаемого. Для многоцентрических планов наложение изоцентров приводит к увеличению дозовой негомогенности. Если дозовое распределение нормируется на максимальную дозу, то наиболее резкий градиент дозы обычно тоже располагается снаружи 80 %-ной изодозовой поверхности. Поэтому понижение назначаемого уровня и здесь оказывается целесообразным. Когда форма мишени отличается от сферической, то номинальное сферическое дозовое распределение становится неадекватным, так как область высокой дозы распространяется на соседние нормальные ткани. В тех случаях, когда мишень имеет эллипсоидальную форму, оптимальная конформность дозового распределения при использовании одного изоцентра может быть достигнута вариацией следующих средств: весовая корректировка дуг, выбор диаметра коллиматора, выбор начального и конечного углов дуг. В более сложных случаях может потребоваться применение метода нескольких изоцентров, при котором происходит суперпозиция сферических дозовых распределений, пространственно прилегающих одно к другому внутри объема мишени. Весовая корректировка дуг. Взвешивание дуг является важным механизмом влияния на дозовое распределение. Вклад в дозу от каждой дуги можно изменять независимо от других дуг. В типичном варианте независимое манипулирование относительными дозовыми вкладами заключается в исключении определенных дуг из принятого стандартного набора. Исключение конкретной дуги (уменьшение ее веса до нуля) удлиняет изодозовое распределение в направлении оставшихся дуг. Тщательный выбор ориентации исключаемых дуг позволяет с помощью наклона изодозовых кривых согласовать изодозовое распределение с любым эллипсом, главные оси которого лежат в коронарной плоскости. Для примера на рис. 12.28,а показано удлинение изодозового распределения в направлении верх-низ с помощью исключения из стандартного девятидугового набора четырех поперечных дуг. Подобным образом

375

изодозовое распределение удлиняется в поперечном направлении при исключении трех верхних дуг (рис. 12.28,б).

Рис. 12.28. Влияние исключения дуг из стандартного девятидугового набора с 24мм коллиматором на изодозовое распределение: а – изодозовое распределение после исключения четырех поперечных дуг. 80, 40 и 16 %-ные изодозовые кривые показаны в аксиальной, сагиттальной и коронарной плоскостях, проходящих через изоцентр; б – изодозовое распределение после исключения трех верхних дуг [35]

В результате исключения дуг дозовый градиент увеличивается вдоль меньшей оси и уменьшается вдоль большей. Чаще всего данный прием используется не столько для улучшения конформности дозового распределения по отношению к мишени, сколько для уменьшения облучения на критические нервные ткани (OAR), находящиеся близко к мишени. Изменение диаметра коллиматора. Вклад конкретной дуги в суммарное дозовое распределение эффективно варьируется также с помощью уменьшения или увеличения диаметра коллиматора. В некотором отношении этот механизм является более гибким, чем исключение дуг. Общая идея заключается в выборе конкретного диаметра коллиматора отдельно для каждой дуги, так чтобы апертура коллиматора близко соответствовала размерам проекции BEV мишени на конкретную дуговую плоскость. Так протяженность изодозового распределения по направлению «верх-низ» (высота) определяется величиной диаметра, выбранного для поперечных

376

дуг. В то время как поперечные размеры изодозового распределения (ширина) связаны в большей степени с величиной диаметра коллиматора у верхних дуг. Данный эффект демонстрируется на рис.12.29. Как можно видеть из рисунка, вариация диаметра коллиматора не приводит к экстремальному уширению изодозового распределения и изменению градиента дозы, как имеет место при исключении дуг. Скорее этот механизм служит для тонкой подгонки дозового распределения к объему мишени.

Рис.12.29. Влияние изменения диаметра коллиматора для каждой дуги на изодозовые распределения 80, 40, 16 и 8 % от максимальной дозы: а – сферическое изодозовое распределение в коронарной плоскости, проходящей через изоцентр, при одинаковых диаметрах коллиматоров; б – сжатие изодозового распределения при уменьшении диаметра у поперечных дуг [35]

Изменение углов начала и окончания дуг. Как показано на рис. 12.27,в стандартный набор из девяти дуг создает небольшой наклон изодозового распределения относительно направления AP. Это вызвано 10-градусным поворотом сагиттальной дуги в переднем направлении. Достаточно часто опухоли имеют разную ориентацию в AP плоскости. Для согласования изодозового распределения с ориентацией применяется изменение углов начала и конца дуги. Этот прием показан на рис. 12.30, где иллюстрируется к какому эффекту приводит удаление 50-градусной части дуги с заднего направления. Результирующее изодозовое распределение становится эллипсоидальным и симметрично повернутым относительно поворота раствора дуги. Другими словами, AP ориентация дозового распределения согласуется с центром раствора дуги. Данный меха-

377

низм чаще используется в случаях, когда необходимо избежать облучения критических структур, при этом изменяется также направление дозового градиента.

Рис. 12.30. Изменение изодозового распределения в сагиттальной плоскости, проходящей через изоцентр, при удалении части дуги (раствор дуги уменьшен со 100 о до 50о – правый нижний угол рисунка). Приводятся 80, 40 и 16 %-ные изодозовые кривые [35]

Многоцентровое облучение. Применение нескольких изоцентров является эффективным средством для создания конформного изодозового распределения для мишеней, форма которых отличается от эллипсоидальной. Теоретически, с помощью упаковки небольших сферически симметричных изодозовых распределений возможно достигнуть хорошей конформности с любой формой мишени [36]. Например, цилиндрическое изодозовое распределение можно получить, используя два изоцентра, а треугольное – используя три изоцетра, прямоугольное – четыре. При упаковке изоцентров важно не только достичь конформности назначенной изодозы по отношению к внешней поверхности мишени, но и полу-

378

чить достаточно гомогенное дозовое распределение внутри объема мишени. Для этого изоцентры необходимо правильно расположить относительно друг друга. Перекрытие дозовых распределений, естественно, вводит дополнительную негомогенность в дозовое распределение, поэтому для планов многоцентрового облучения обычно в качестве назначаемой берут 70 %-ную изодозовую оболочку (рис. 12.31).

Рис.12.31. Суперпозиция на аксиальном срезе двух изоцентровых облучений (1 и 2), каждое из которых состоит из пяти дуг с 20-мм коллиматором и имеет наиболее резкий градиент дозы от 80 до 40%. Комбинация двух изоцентровых облучений с расстоянием между изоцентрами в 21 мм приводит к перекрытию распределений и образованию горячего пятна. Перенормировка на горячее пятно вызывает перемещение 80 % линии на плато в дозовом профиле. Выбор 70 %-ной (от максимума) изодозы в качестве назначаемой приводит к существенно большему градиенту дозы, чем имеет место для 80 %-ной изодозы [35]

Оптимальное пространственное расположение изоцентров является сложной задачей. В Университете Флориды [28, 34, 35] для ее решения была разработана итерационная процедура (рис. 12.32) с использованием предварительно рассчитанных таблиц для каждого размера коллиматора. Алгоритм включает все рассмотренные выше степени свободы для управления дозовыми распределениями.

379

Пример применения многоцентрового плана облучения для облучения мишени нерегулярной формы приводится на рис. 12.33.

Рис. 12.32. Итерационный алгоритм, применяемый в Университете Флориды [35] для оптимизации изодозовых распределений в СР

На раннем этапе развития СР планировщики решали задачу оптимизации дозового распределения вручную. Используя СДП для расчета дозовых распределений, планировщик целенаправленно изменял расположения изоцентров, размеры коллиматоров и другие параметры пока не получал удовлетворительного изодозового распределения (см. рис. 12.32). Как отмечалось выше, это очень трудоемкая и требующая большого опыта процедура. Позднее были предложены разные варианты так называемых геометрических и морфологических алгоритмов для автоматического компьютерного планирования данной задачи (например [37 – 39]). Однако даже с их помощью не всегда удается в условиях клиники получить разумное решение.

380

Рис12.33. Иллюстрация конформного изодозового распределения относительно нерегулярной формы AVM, для формирования которого потребовалось восемь изоцентров с 14- и 10-мм диаметрами коллиматоров. Показаны 60 (черная), 30 и 12 %-ные изодозовые кривые на реформированной косой КТ плоскости, проходящей через первых три изоцентра. Наибольший дозовый градиент наблюдается между 60 и 30 %-ными изодозами [35]

4.7.2. Планирование облучения с многолепестковым коллиматором Планирование СР и СЛТ на ЛУЭ с многолепестковым или минилепестковым коллиматором проводится, как правило, для следующих вариантов облучения: – несколько стационарных конформных полей; – несколько стационарных полей с модулированной интенсивностью; – несколько динамических конформных дуг. Принципы планирования конформной СР были разработаны фактически за последние пятнадцать лет. Как правило, планирование происходит в следующей последовательности [4]. Некоторое количество конформных по форме пучков направляются в один

381

изоцентр, являющийся обычно геометрическим центром мишени. Пучки расставляются в пространстве как можно дальше друг от друга [40,41], не создавая при этом противоположно направленных пучков. Соблюдение максимальной удаленности обеспечивает наивысший градиент дозы снаружи мишени. Планировщик может расставить пучки вручную или использовать виртуальную симуляцию. В работе [41] предложена идея «букетов» пучков, напоминающая пространственное распределение цветов в букете. Размещая пучки внутри «букетов», планировщик должен стремиться к их максимальной удаленности друг от друга, но при этом должен избегать направлений на очень радиочувствительные структуры (РС). С. Вебб предложил шаблоны, содержащие от трех до восьми пучков [42], которые генерируются методом Монте-Карло с максимальной угловой удаленностью. Однако выбор ориентации пучков только на принципе максимальной удаленности без учета вопроса передачи дозы и уменьшения облучения РС имеет ограниченную полезность. В работе [43] авторы развили шаблоны Вебба далее, предложив «букеты», состоящие из набора от 9 до 15 изотропных пучков. Эти шаблоны показаны на рис. 12.34 и в табл. 12.3 и 12.4. Их можно рассматривать как стартовую точку планирования. Таблица 12.3 Векторы (направляющие косинусы по отношению к координатным осям), углы стола и гантри в системе координат Международной электротехнической комиссии (МЭК) для шаблона, состоящего из девяти изотропных пучков* [4] Луч

<x

y

z>

Стол

Гантри

1 – 0,34 0,31 0,89 69 72 2 – 0,28 – 0,54 0,79 71 123 3 0,37 – 0,08 0,93 292 265 4 – 0,88 – 0,11 0,46 28 97 5 0,35 0,67 0,65 298 312 6 – 0,36 0,88 0,31 41 28 7 – 0,61 – 0,78 0,10 9 142 8 0,45 – 0,75 0,48 313 221 9 0,94 0,00 0,35 340 270 * Каждый пучок отделен от ближайшего соседа в среднем на 47,6 ± 1,0 градуса

382

Рис.12.34. Перспективное изображение букетов, состоящих из 9, 11, 13 и 12 изотропных пучков, падающих на полусферический дозиметрический фантом [4]

Если все пучки из «букета» можно технически реализовать без проблем, связанных с возможным столкновением с пациентом, столом или каким-нибудь оборудованием, и все пучки не проходят через РС, тогда процесс ориентации пучков заканчивается на первом этапе. В противоположном случае весь «букет» пучков как единое целое планировщик начинает вращать вокруг фиксированного изоцентра. При ручном планировании этот процесс быстро становится утомительном даже при небольшом количестве пучков, поэтому на данном этапе целесообразно использовать специализированный компьютерный код. Входными данными для такого кода служат контур пациента, расположение РС и весовые коэффициенты важности этих структур по отношению к покрытию мишени. Каждый BEV пучка (который по определению являются конформным относительно проекции мишени на данное направление) количественно оценивается на основе геометрической доли от каж-

383

дой РС, попадающей в облучаемый пучком объем. Оптимизационный алгоритм итеративно вращает букет и рассчитывает оценку (ценность) каждого варианта расположения пучков, пока не будет найдена оптимальная ориентация. После завершения компьютерной оптимизации желательно, чтобы планировщик, не сильно нарушая изотропность «букета», вручную подстроил ориентацию некоторых пучков, чтобы еще более уменьшить облучение РС. Таблица 12.4 Векторы (направляющие косинусы по отношению к координатным осям) и углы стола и гантри в системе координат Международной электротехнической комиссии (МЭК) для шаблона, состоящего из тринадцати изотропных пучков* [4] Луч

<x

y

z>

Стол

Гантри

1 – 0,34 0,00 0,94 70 90 2 0,38 – 0,20 0,90 293 259 3 0,51 0,45 0,73 305 296 4 – 0,03 – 0,70 0,71 88 134 5 – 0,11 0,69 0,71 81 46 6 – 0,66 – 0,54 0,52 38 123 7 – 0,72 0,50 0,48 34 60 8 0,88 – 0,05 0,47 332 267 9 0,59 – 0,67 0,45 323 228 10 – 0,98 –0,05 0,20 11 91 11 0,79 0,60 0,14 350 307 12 – 0,28 – 0,95 0,14 26 162 13 – 0,34 0,93 0,12 20 21 * Каждый пучок отделен от ближайшего соседа в среднем на 39,8 ± 1,3градуса

В описанной методике остается неясным вопрос о количестве пучков в «букете». Планировщику рекомендуется попробовать несколько вариантов. Вообще говоря, увеличение количества пучков обычно приводит к улучшению градиента дозы для конкретной мишени. Кроме того, увеличение количества стационарных пучков понижает величину дозы, создаваемой каждым пучком, что способствует уменьшению риска осложнений от облучения. Вместе с тем, увеличение числа пучков увеличивает сложность и время реализации плана облучения. На практике чаще всего в клиниках применяют 7 – 9 пучков.

384

Стереотактическая радиохирургия с модулированной интенсивностью (МИСР, англ. IMRS)) руководствуется в общем теми же принципами, что и лучевая терапия пучками с модулированной интенсивностью (IMRT). Основное различие заключается в поперечных размерах полей. IMRS может успешно комбинировать со стационарными конформными полями. Модулирование интенсивности обычно улучшает дозовое распределение по сравнению с распределением, создаваемым конформными пучками. Однако IMRS дает лучшие результаты, если сначала проводится процедура выбора количества и направлений пучков, а затем проводится модулирование поперечного профиля интенсивности пучков. Новейшие разработки в области IMRS комбинируют сразу несколько аспектов, включая многоцентровую методику с упаковкой сфер, изотропный «букет» пучков и ―stop and shoot‖ (остановка пучка и облучение) с использованием мини МЛК для модулирования интенсивности [44,45]. Преимущество такого подхода лежит в возможности сочетания очень точного относительно мишени расположения области высокой дозы и резкого градиента дозы снаружи мишени, что сильно улучшает эффективность лучевого лечения. Использование принципа ―stop and shoot‖ позволяет кроме того во многих случаях отказаться от длительного многоцентрового облучения, что существенно уменьшает общее время процедуры. Последним достижением в планировании СР с мини-МЛК является динамическое дуговое облучение. В этом методе несколько сходящихся дуг обеспечивают дозу в мишени подобно тому, как происходит с одним круглым коллиматором. Однако здесь миниМЛК динамически изменяет апертуру радиационного поля, делая ее конформной по отношению к мишени. Данная техника обладает преимуществом существенно большей простоты планирования по сравнению с другими методами, так как наиболее важной степенью свободы, имеющейся в распоряжении планировщика, является выбор числа и ориентации дуг.

Контрольные вопросы к главе 12 1. В чем заключаются основные отличия стереотактических от традиционных способов лучевой терапии?

385

2. Почему в стереотактических способах лучевой терапии повышаютмя требования к точности и аккуратности визуализации мишени и органов риска? 3. Какую роль выполняет стереотактическая рама? 4. Что такое "гамма-нож"? 5. В чем отличие нового поколения ЛУЭ, предназначенного для проведения стереотаксиса? 6. С какой целью применяются стереотактические опорные системы? 7. Как достигается субмиллиметровая точность в наведении пучка? 8. Какие особенности имеют СДП для стереотаксиса? 9. Охарактеризуйте основные алгоритмы, используемые для дозиметрического планирования стереотактического облучения. 10. Какие проблемы существуют при измерении дозовых характеристик узких пучков? 11. Как можно провести аналитический расчет дозовых распределений для узких пучков? 12. Какие подходы применяются при расчете дозовых распределений для узких пучков методом Монте-Карло? 13. Назовите основные отличия между дозовыми распределениями (глубинными и профильными) для узких пучков и для пучков, применяемых в традиционной лучевой терапии. 14. Как проводится оценка дозиметрического плана облучения в стереотаксисе? 15. Как проводится планирование многодугового облучения с круглыми апертурами коллиматоров в стереотаксисе? 16. Как проводится планирование облучения с многолепестковыми коллиматорами в стереотаксисе?

Список литературы 1. Leksell L. The stereotaxic method and radiosurgery of the brain // Acta Chir Scand. 1951. V. 102. P. 316 – 319.

2. Stereotactic radiosurgery—An organized neurosurgery-sanctioned definition / H. Barnett, M.E Linskey., J.R. Adler. et al. // J. Neurosurg. 2007. V. 106. P. 1–5.

386

3. Stereotaxis apparatus for operation on human brain / E.A. Spiegel, H.T. Wycis, M. Marks et al. // Science. 1947. V. 106, P. 349 – 350. 4. Linac radiothurgery: system requirements, procedures, and testing / F.J. Bova, S.L. Meeks., W.A. Friedman et al // In: Treatment planning in radiation oncology. Second edition / Edited by F.M. Khan. Filadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2007. 5. Lesions in the depth of the brain produced by a beam of high energy protons / L. Leksell, B. Larsson, B. Andersson et al. / Acts Radiol. 1960. V. 54. P. 251 – 254. 6. Leksell L. Celebral radiosurgery. I. Gammathalanotomy in two cases of intractable pain // Acta Chir. Scand. 1968. V. 134. P. 585 – 595. 7. Sarby B. Cerebral radiation surgery with narrow gamma beams: physical experiments // Acta Radiol. Ther. Phys. Biol. 1974. V. 13, P. 425 – 445. 8. Anniversary Paper: The role of medical physicists in developing stereotactic radiosurgery / S.H. Benedict, F.J. Bova., B. Clark et al. // Med. Phys. 2008. V. 35 (9). P. 4264 – 4277. 9. Warrington J. Stereotactic techniques // In: Handbook of radiotherapy physics. Theory and Practice. / Edited by P. Mayles, A. Nahum, J.C. Rosenwald. New York, London: Taylor & Francis, 2007. 10. External stereotactic irradiation by linear accelerator / F. Colombo, A. Benedetti, F. Pozza et al. // Neurosurgery. 1985. V.16 (2). P. 154 – 160. 11. A radiographic and tomographic imaging system integrated into a medical linear accelerator for localization of bone and soft-tissue targets / D.A. Jaffray, D.G. Drake, M. Moreau et al // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. – 1999. V. 45 (3). P. 773 – 789. 12. Tomotherapy: a new concept for delivery of dynamic conformal therapy / T.R. Mackie, T. Holmes, S. Swerdloff et al. // Med. Phys. 1993. V. 20 (6). P. 1709 – 1719. 13. The Cyberknife: a frameless robotic system for radiosurgery/ J.R. Adler, S.D. Chang, M.J. Murphy et al. // Stereotact. Funct. Neurosurg. 1997. V. 69 (1– 4 Pt 2). P. 124 – 128. 14. Clinical experience with image-gueded robotic radiosurgery (the Cyberknife) in treatment of brain and spinal cord tumors / S.D. Chang, M.J. Murphy, P. Geis et al. // Neurol. Med. Chir. (Tokyo). 1998. V. 38 (11). P. 3052 – 3060.

387

15. Yan H., Yin F.F., Kim J.H. A phantom study on positioning accuracy of the Novalis Body system // Med. Phys. 2003. V. 30 (12). P. 3052 – 3060. 16. Use of the BrainLab ExacTrac X-ray 6D system in image guided radiotherapy / J.Y. Jin, S.E. Tenn, P.M. Medin et al. / Med Dosim. 2007. 17. Simpson J.R., Drzymala R.E., Rich K.M. Stereotactic radiosurgery and radiotherapy. // In: Technical Basis of radiation therapy/ Edited by S.H. Levitt, J.A. Purdy, C.A. Perez, S. Vijayakumar.Verlag Berlin Heidelberg: Springer, 2006. 18. Analysis of photon beam data from multiple institution: an argument for reference data / S. Li, P.Medin, S. Pillai, T. Solberg // Med. Phys. 2006. V. 33, p. 1991. 19. Nizin P.S. On absorbed dose in narrow 60Co gamma-ray beams and dosimetry of Gamma Knife // Med. Phys. 1998. V. 25. P.2347– 2351. 20. Nizin P.S., Mooij R.B. An approximation of central-axis absorbed dose in narrow photon beams // Med. Phys. 1997. V. 24. P.1775 – 1780. 21. Yang J.N., Pino R. Analytical calculation of central-axis dosimetric data for a dedicatet 6-MV radiosurgery linear accelerator. Med. Phys. 2008. V. 35 (10). P.4333 – 4341. 22. Bjangard B.E., Petti P.I. Description of scatter component in photon-beam data // Phys. Med. Biol. 1988. V. 33. P. 21 – 32. 23. Sheikh-Bagheri D., Rogers D.W.O. Monte Carlo calculation of nine megavoltage photon beam spectra using the Beam code // Med. Phys. 2002. V. 29. P.391 – 402. 24. Nizin P.S. Phenomenological dose model for therapeutic photon beams: basic concepts and definition // Med. Phys. 1999. V. 26. P. 1893– 1900. 25. Comissioning 6 MV photon beams of stereotactic radiosurgery system for Monte Carlo treatment planning / J. Deng, C. Ma, J. Hai, R. Nath // Med. Phys. 2003. V. 30 (12). P. 3124– 3134. 26. A Monte Carlo multiple source model applied to radiosurgery photon beams / A. Chaves, M.C. Lopes, C.C. Alves et al. // Med. Phys. 2004. V. 31 (8). P. 2192 – 2204.

388

27. Modeling 6 MV photon beams of a stereotactic radiosurgery system for Monte Carlo treatment planning / J. Deng, T. Guerro, C-M. Ma, R. Nath // Phys. Med. Biol. ………. 28. Treatment planning optimization for linear accelerator radiosurgery / S. Meeks, J.M. Buatti, F.J. Bova et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1998. V. 41 (1). P. 183 – 197. 29. Radiation therapy oncology group: radiosurgery quality assurance guidelines / E. Shaw, R. Kline, M. Gillin et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1993. V. 27 (5). P. 1231 – 1239. 30. Stereotactic plan evaluation tool, the ―UF index‖/ F.J. Bova, S.L. Meeks, W.A. Friedman et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1999. V. 45 (3 suppl 1). P. 188. 31. Variables associated with the development of complications from radiosurgery of intracranial tumors / L.A. Nedzi, H. Kooy, A. Ed et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1991. V. 21 (3). P. 591 – 599. 32. What is the effect of dose inhomogeneity in radiosurgery? / J.C. Flickeger, D. Kondziolka, L.D. Lunsfold // In: Intrnational stereotactic radiosurgery society. 3rd meeting /Edited by D. Kondziolka. Madrid: 1997. P. 206 – 213. 33. Lunac radiosurgery: a practical guide / W.A. Friedman, F.J. Bova, J.M. Buatti. New York: 1998. P. 176. 34. Bova F.J., Meeks S.L., Friedman W.A. Linac radiothurgery: system requirements, procedures, and testing // In: Treatment planning in radiation oncology. Edited by F.M. Khan, R.A. Pottish. Baltimore: 1998. Williams & Wilkins, P. 215 – 241. 35. Treatment planning optimization for linear accelerator radiosurgery / S.L. Meeks, J.M. Buatti, F.J. Bova et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1998. V. 41 (1). P. 183 – 197. 36. Barns N. An inverse problem in radiation therapy // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1990. V. 18. P. 425 – 430. 37. A geometrical based method for automated radiosurgery planning / T. Wagner, S. Meeks, J.M. Buatti // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2000. V. 48 (5). P. 1599 – 1611. 38. Wu Q.J., Bourland J.D. Morphology-guided radiosurgery treatment planning and optimization for multiple isocenters // Med. Phys. 1999. V. 26 (10). P. 2151 – 2160. 39. Development of a rapid planning technique based on heuristic target shaping for stereotactic radiosurgery / S. Oh, T. Suh, J. Song et al. // Med. Phys. 2004. V. 31 (2). P. 175 – 182.

389

40. Bourland J.D., McCollough K.P. Static field conformal stereotactic radioshurgery: physical techniques // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1994. V. 28 (2). P. 471 – 479. 41. Conformal radiation therapy with fixed shaped coplanar or noncoplanar radiation beam bouquets: a possible alternative to radioshurgtry / L.B. Marks, G.W. Sherouse, S. Das et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1995. V. 33 (5). P. 1209 – 1219. 42. Webb S. The problem of isotropically orienting N converging vectors in space with application to radiotherapy planning // Phys. Med. Biol. 1995. V.40 (5). P. 945 – 954. 43. Isotropic beam bouquets for shaped beam linear accelerator radioshurgery / T. Wagner, S.L. Meeks, F.J. Bova et al. // Phys. Med. Biol. 2001. V.46 (10). P. 2571 – 2586. 44. A geometrically based method of step and shoot stereotactic radioshurgery with miniature multileaf collimator / T. St. John, T.H. Wagner, F.J. Bova et al. // Phys. Med. Biol. 2005. V.50. P. 3263 – 3276. 45. Intensity-modulated radioshurgery treatment planning by fluence mapping multi-isocenter plans / T. St. John, T.H. Wagner, L.G. Bouchet tn al. // Med. Phys. 2001. V. 28 (6). P. 1256.

390

Глава 13. Оптимизация лучевой терапии 1. Общее описание оптимизации Оптимизация не является новым понятием в ЛТ. Радиационные онкологи и медицинские физики взяли на вооружение оптимизационный подход проб и ошибок при поиске наиболее подходящей схемы облучения, когда процесс расчета доз еще не был компьютеризирован. Цель, которую они преследовали, заключалась в нахождении такого плана облучения, при котором обеспечивалась бы необходимая высокая доза в объеме мишени при минимальной дозе (по крайней мере, меньше толерантного уровня) в окружающих мишень нормальных тканях и критических органах (КО, англ. OAR). Приход эры компьютерного дозиметрического планирования и особенно последние революционные достижения, связанные с лучевой терапией с модулированием интенсивности (ЛТМИ), сильно повысили интерес к вопросам оптимизации. Специфика оптимизации в применении к ЛТМИ была описана в главе 10, в настоящей главе рассматриваются вопросы оптимизации ЛТ в общем плане. Оптимизация сегодня является модной темой, но тем, кто интересуется историей, будет интересно посмотреть статью К. Ньютона "Что будет следующим в оптимизации лучевого облучения?" [1], опубликованной в 1970 г., чтобы оценить насколько долго эта проблема является актуальной в ЛТ. Современная компьютеризированная оптимизация часто называется обратным планированием облучения, чтобы отделить ее от "прямого" (англ. forward) метода оптимизации. В прямом методе оптимизации традиционной ЛТ планировщик, используя небольшое количество прямоугольных полей с клиньями или блоками, или без них и меняя веса пучков, рассчитывает различные варианты дозовых распределений, пытаясь найти план, в наибольшей степени удовлетворяющий предписанным критериям. Такой подход дает план, которому можно дать статус не более как приемлемый. Но нет никакой уверенности, что этот план является оптимальным. С наступлением эпохи растущей автоматизации и точности 3М планирования ЛТ набор возможных приемов и средств, который

391

можно применить для поиска и реализации оптимальных планов облучения, сильно вырос. Он включает:  использование большего количества полей;  использование некопланарных полей;  формирование поля в соответствии с формой объема PTV c помощью МЛК, используя изображение, видимое из источника (BEV);  использование поперечной модуляции интенсивности пучков (рис. 13.1) со следующими опциями: – многопольное облучение с различной статической конфигурацией МЛК; – динамическое перемещение лепестков МЛК; – аппаратура для томотерапии; – электронное временное модулирование интенсивности узких пучков тормозного излучения; –перемещение узкого блока.

Рис. 13.1. Концепция облучения пучками с модулированной интенсивностью. Показаны два пучка (из нескольких) с 1М модуляцией интенсивности, облучающие 2М срез. Пучки комбинируют, чтобы создать высокую дозу в PTV, имеющем вогнутую форму [2]

392

Совершенно очевидно, что, имея в своем распоряжении такой богатый арсенал средств, найти действительно оптимальный план облучения с помощью прямого метода невозможно. По этой причине процесс планирования облучения претерпел радикальные изменения. Новая парадигма планирования теперь формулируется в виде "имея конкретные предписания желаемых результатов, определить с помощью компьютера наилучший план облучения‖ (англ. "given a prescription of desired outcome, compute the best beam arrangtment" [3]). Другими словами, работа планировщика в новых условиях должна фокусироваться на конечном результате (например, желаемом дозовом распределении или даже вероятности контроля над опухолью), а не на том, как этот результат достигнуть. Сформулированная таким образом проблема решается с помощью оптимизации ЛТ или обратного планирования облучения [3]. Причем решение ищется скорее компьютером под руководством планировщика, чем планировщиком на основе только своего опыта (рис. 13.2).

Рис. 13.2. Различие между концепциями прямого и обратного планирования: а – планировщик, который получил идеальное дозовое предписание, использует свой опыт, чтобы определить наилучшее распределение весов для пучков; б – планировщик, который получил предписание и ограничения для заданной задачи, использует компьютер для поиска оптимального плана облучения, решающего обратную задачу [2]

393

А. Брам в работе [2] подчеркивал, что понятие "оптимальный план" является неправильно употребляемым до тех пор, пока не определен оптимизационный критерий. Например, с чисто практической точки зрения оптимальным можно было бы назвать облучение, которое проводится небольшим количеством простых полей, не требующих много времени. Или оптимальный план для одного аппарата не обязательно будет оптимальным для другого аппарата, имеющего другой спектр пучка. Однако когда сегодня радиационные онкологи и медицинские физики говорят об оптимизации ЛТ, они чаще всего имеют в виду цель получения наилучшего результата в терминах контроля над опухолью при условии минимальных осложнениях со стороны нормальных тканей и критических органов (КО). Именно это мы и будем понимать под понятием оптимизации ЛТ в данной главе. В большинстве случаев эта цель выражается в задаче создания наилучшего (или "идеального") пространственного дозового распределения. Применяемые для решения проблемы оптимизации современные математические алгоритмы распадаются на два классы: аналитические методы и итерационные методы. Впервые аналитическое решение для оптимального профиля флюенса пучка при облучении мишени, имеющей круговую симметрию, с КО в центре мишени было получено А. Брамом с коллегами [4]. Позднее в работах [5,6] этот подход был обобщен сначала на осесимметричные мишени, а затем и на мишени произвольной формы. Однако общее математическое решение для оптимального профиля флюенса содержит нефизические отрицательные члены. Поэтому практическое приложение нашли итерационные алгоритмы. В большинстве этих алгоритмов поиск решения проблемы проводится (управляется) на основе определения минимума (или максимума) целевой функции, называемой также функцией стоимости или функцией оценки. Целевая функция является функцией, которая производит скалярную величину, действующую как единственная мера пригодности очередного решения. Пример простой целевой функции приводился ранее в главе 10 (формула (10.49)). К настоящему времени предложено много различных целевых функций. Вместе с тем, все множество целевых функций можно разделить на два основных класса: физические целевые функции и биологические (или точнее радиобиологические) целевые функции. В большинстве случаев при оптимизации облучения целевые функции дополняются раз-

394

личными ограничениями на минимальные и максимальные значения доз в различных областях и ограничениями типа «доза-обьем». Соответственно различают три схемы математической постановки задач оптимизации: а) с физической целевой функцией; б) с биологической целевой функцией; в) без целевой функции, требуя выполнения ограничений на значения доз в различных структурах. Рассмотрим подробнее дозовые ограничения и целевые функции, уделяя основное внимание их использованию для оптимизации ЛТМИ.

2. Физические целевые функции Под физической целевой функцией (ФЦФ) мы будем понимать ―расстояние‖ между дозовым распределением, рассчитанным на очередном шаге оптимизационного процесса, и предписанным (или желаемым) дозовым распределением. В настоящее время именно они используются в большинстве коммерческих оптимизационных программ. Как отмечено выше, ФЦФ, как правило, применяются совместно с различными ограничениями на величину доз и ограничения типа доза-объем. Физические целевые функции разделяются на два основных класса: линейные относительно доз ФЦФ и квадратичные относительно доз ФЦФ. В качестве примера линейных ФЦФ можно привести суммарную дозу в совокупности контрольных точек в органах риска при ограничении на минимальную дозу в опухоли или разность суммарных доз в опухоли и органах риска и т.д. Для решения задач оптимизации с линейными ФЦФ обычно применяют линейное программирование, в частности, симплекс-метод. Впервые линейные ФЦФ и линейное программирование для решения задач оптимизации дозиметрического планирования в ЛТ было предложено советскими учеными Р.В. Синицыном и Л.Я. Клеппером еще в 1965 г. [7], позднее И.Н. Бриккер применил эти ФЦФ для оптимизации дозиметрического планирования на облучательном аппарате «Рокус». Значительно чаще, чем линейные ФЦФ, для решения оптимизационных задач в ЛТ используются квадратичные ФЦФ. Пример

395

простейшей квадратичной ФЦФ приводился ранее (формула (10.49)). Если при этом ограничения на дозовые распределения остаются линейными, то математическая модель задачи определения оптимального профиля флюенса излучения (или, что почти то же самое – распределение весов бимлетов) с квадратичной ФЦФ принадлежит к классу задач квадратичного программирования. Перепишем формулу (10.49) в более аккуратной форме: (13.1) F ( w)  ( Di  D p ) 2 ,



iPTV

где

Di ( w)   K i , j w j ;

(13.2)

j

Di – доза в i-вокселе; wj – вес j-бимлета; K i , j

– доза, создаваемая

j-бимлетом с единичным весом в i-вокселе (член дозовой матрицы бимлета); Dp – предписанная доза в i-вокселе. ФЦФ в форме ((13.1) имеет минимум в случае однородной дозы в объеме мишени и равна нулю, когда Di = Dp. Однако такая форма нечувствительна к низкой или очень высокой дозам в небольшом количестве вокселей. Это может быть клинической проблемой, если низкая доза настолько мала, что остается высокой вероятность выживания злокачественных клеток в этих вокселях. Форма (13.1) также не делает различия между низкой и высокой дозой при условии, что в обоих случаях дозовая разность одинакова. Вместе с тем, опыт брахитерапии свидетельствует, что небольшие горячие пятна в объеме PTV предпочтительнее небольших холодных пятен. Квадратичная форма (13.1) отдает предпочтение объему мишени. Поэтому оптимальное решение для мишени может иметь неприемлемое дозовое распределение в КО и нормальных тканях, окружающих опухоль. Таким образом, здесь мы встречаемся с многокритериальной проблемой. Известно, что выбор оптимального решения для многокритериальных задач производится среди решений Парето (англ. Pareto), которые устанавливают оптимальный компромисс между рассматриваемыми критериями. Одним из способов получения решений Парето является минимизация линейных комбинаций исходных критериев. Так в работе [8] ФЦФ предложена в виде:

396

M

F  (1  ) k 1

где 0 <α ≤ 1; Wk > 0;

pk nk

D

iVk

M

p k 1

k

2 i



 nt

 (D

iPTV

i

 Dp )2 ,

(13.3)

 1; α – коэффициент компромисса об-

лучения между мишенью и КО; pk –коэффициент важности для kоргана риска; M – число КО; nk – число вокселей в k-органе риска; nt – число вокселей в объеме мишени. Изменяя величину α, можно сдвигать процесс оптимизации или в сторону большей степени приближения дозового распределения в мишени к предписанной дозе, или в сторону большего щажения критических органов. ФЦФ в формах (13.1) и (13.3) не учитывает нормальные ткани, окружающие опухоль. Переоблучение этих тканей может привести к серьезным осложнениям или к риску вторичного канцерогенеза. Поэтому в выражение для ФЦФ нередко добавляют член, связанный с нормальными тканями, прилежащими к опухоли. Вид этого члена определяется принципом ALARA (доза должна быть настолько низкой, насколько это разумно достижимо). Далее отметим, что стремление к гомогенности (однородности) дозового распределения в объеме опухоли не всегда оправдано. Имеется достаточно примеров, когда в некоторых областях опухоли (например, в гипоксийных зонах) желательно дать более высокую дозу, чем в остальной части PTV. В этом случае целесообразно разделить объем мишени на отдельные области и назначить каждой свое предписанное значение дозы. С учетом этих факторов полное выражение ФЦФ можно записать в следующем виде: 2

2

 NB   NB  F ( w)  p PTV    w j K i , j  D p ,i   pOAR    w j K i , j   iPTV  j 1 iOAR  j 1   2

 NB   p ATR    w j K i , j  , iATR  j 1 

(13.4)

где NB – полное число бимлетов; Dp,i – предписанная доза для iвокселя мишени; ATR – все тело пациента за исключением объемов мишени и критических органов (англ. all the rest); pPTV, pOAR и pATR – коэффициенты важности для мишени, органов риска и оставшегося объема тела соответственно.

397

Заметим, что имеется много разных вариантов записи квадратичной ФЦФ. Практически в каждой работе, посвященной разработке нового или усовершенствованию известного алгоритма решения задач оптимизации, используется свой вариант. Но наиболее существенные моменты, учитываемые при выборе ФЦФ, нами рассмотрены.

3. Дозовые ограничения и ограничения типа доза-объем Выше мы отмечали, что в оптимизационных алгоритмах ФЦФ, как правило, применяется совместно с ограничениями на значения доз. В какой-то степени это является вынужденной мерой, потому что при общем большом числе вокселей (до нескольких сот тысяч) ФЦФ обычно мало чувствительны к чрезмерно малым или, наоборот, чрезмерно большим значениям доз в небольшом количестве вокселей. Кроме того, существуют серьезные трудности в контроле баланса между щажением нормальных тканей и обеспечением достаточно высокой дозы в объеме мишени. Проблема может быть частично ослаблена введением ограничений на результаты расчета, применением различных весовых факторов для разных структур и предписанием доз, меньших толерантных, для критических органов. Математически, в некоторых случаях это эквивалентно введению в целевые функции дополнительных штрафных функций Epenalty(x): F  ( x)  F ( x)  E penalty. (13.5) Такие штрафные функции определяют относительную важность выполнения соответствующих ограничений и величину штрафа или ―стоимости‖ при нарушении ограничений. Ограничения устанавливают допустимый диапазон решений. Решения, находящиеся внутри этого диапазона, принимаются (рис. 13.3), а находящиеся за пределами допустимого диапазона, отбрасываются. Требование положительности для значений флюенса первичного излучения или веса бимлета является наглядным примером подобного ограничения. Двоичная природа (хороший/плохой) ограничений делает их трудными для использования как математически, так и практически.

398

Существует много примеров использования в ЛТ дозиметрических ограничений. Рассмотрим наиболее часто используемые ограничения.

Рис. 13.3. Пример ограничений, определяющих допустимую область решений для двух пучков

“Мягкие” ограничения К мягким относятся такие ограничения, которые можно нарушить, но со штрафом. Запишем уравнение для расчета вектора до зового распределения D в виде:   (13.6) D  Kˆ  x,



где x  вектор первичного флюенса; Kˆ  дозовая матрица ТЛ. Одна из возможных упрощенных форм мягких ограничений следующая: Nc

E penalty ( x)    j  w j  | k j  x  D p , j |,

(13.7)

j 1

где Nc – число точек (вокселей) в дозовом объеме, в которых вводится ограничения; wj – вес ограничения в j-точке; Dp,j – величина ограничивающей дозы в j-точке; ξj – флаг, равный 1, если ограничение в j-точке нарушается, и нулю, если ограничение выполняется.

399

Рис. 13.4. Пример мягкого ограничения [9]

Этот тип ограничений можно применить, например, к точкам в мишени, чтобы не допустить их недодозированния согласно клиническим предписаниям. Другое применение – ограничение максимальной дозы в критических органах толерантным уровнем. Мягкие ограничения визуализируют, как барьер на ГДО (рис. 13.4). Расщепление уровня ограничения Мягкие и жесткие (см. ниже) ограничения могут использоваться для определения окна допустимой дозы (рис. 13.5), внутри которого штраф не налагается, а вне окна дается штраф, причем он разный, например, w1 для точек с D < Dmin и w2 для точек с D > Dmax. Выражение для квадратичной целевой функции может принять вид:

 w1 ( D j  Dmin ) 2 , если D j  Dmin ;   F  0, если Dmin  D j  Dmax ;  2  w2 ( D j  Dmax ) , если D j  Dmax .  j

400

(13.8)

Рис. 13.5. Пример расщепления уровня ограничения [9]

Жесткие ограничения Эти ограничения никогда нельзя нарушать, как, например, требование к неотрицательности веса бимлетов. Пример жесткого ограничения показан на рис. 13.6.

Рис. 13.6. Пример жесткого ограничения [9]

401

Ограничения доза-объем Эти ограничения формулируются следующим образом: не больше, чем q % от объема конкретного органа может получить дозу выше, чем Ddv. Графически ограничение доза-объем представляется как барьер с углом в точке (Vmax,Ddv) на кривой ГДО (рис. 13.7). При превышении объема органа, получающего дозу D > Ddv, в целевую функцию добавляется штрафной фактор.

Рис. 13.7. Пример ограничений доза-объем [9]

4. Биологические модели, используемые для сравнительной оценки дозиметрических планов облучения 4.1. Особенности биологических целевых функций В основе современных биологических (или точнее радиобиологических) целевых функций (БЦФ) лежат два модельных понятия: вероятность контроля над опухолью (англ. tumor control probability (TCP)) и вероятность осложнения в нормальных тканях (англ.

402

normal tissue complication probability (NTCP)). TCP представляет собой вероятность того, что в результате осуществления данного плана облучения опухоль будет ликвидирована. NTCP является вероятностью того, что в результате облучения нормальная ткань или орган придут в состояние (англ. ―end-point‖), которое относится к радиационным повреждениям нормальной ткани или органа. К таким радиационным повреждениям относят клинически значимые осложнения (например, слепота в результате повреждения оптического нерва) или достаточно серьезное заболевание (например, пневмония 3-й степени). БЦФ пользуются в настоящее время все большей популярностью в научных коллективах, занимающихся вопросами оптимизации ЛТ. Во многих клиниках начато изучение применимости БЦФ для оптимизации ЛТ и, особенно для оптимизации ЛТМИ, при реальном клиническом планировании облучения. Дело в том, что при использовании для обратного планирования ФЦФ необходимо иметь данные по предписанному дозовому распределению, которое должно быть близким к ―идеальному‖ распределению и задаваться во всех вокселях 3М расчетной сетки. Учитывая, что дозовые распределения в ЛТМИ часто имеют значительную негомогенность, задание ―идеального‖ 3М дозового распределения представляет сложную проблему. Если же используется БЦФ, то задание предписанного пространственного распределения дозы не требуется. Как благоприятное обстоятельство для БЦФ также отметим, что компьютерный выбор лучшего плана, основанный на величине целевой функции, должен соответствовать главной цели облучения. Целью же является контроль над опухолью (излечение) при одновременном недопущении осложнений в нормальных тканях. Другими словами, оптимальный план облучения обязан иметь максимальное значение TCP и минимальное значение NTCP , или, по крайней мере, соответствовать ограничению на клинически допустимую величину NTCP, скажем 5 % в течение пяти лет. Заметим, что однопроцентное изменение в величине NTCP клинически не эквивалентно однопроцентному изменению TCP или однопроцентному изменению NTCP для другого органа. Поэтому прямолинейная идея использовать при оптимизации поиск максимума для произведения TCP(1-NTCP1)(1-NTCP2)(……) может привести к неприемлемому результату. Клинически обоснованная целевая функция

403

должна включать оценку не только вероятностей конечных состояний (т.е. TCP и NTCP), но также их относительную важность для основной цели облучения. Серьезным препятствием перед широким применением БЦФ для оптимизации ЛТ является упрощенность и недостаточная обоснованность математических моделей, на которых базируются TCP и NTCP. Еще одна нерешенная проблема связана с недостатком подробных данных по эмпирическим коэффициентам, входящим в выражения для расчета TCP и NTCP. В заключение подчеркнем, что понятия TCP и NTCP не только удобны для оценки дозиметрических планов, но также легко понимаются, интерпретируются, сравниваются и используются. 4.2. Вероятность контроля над опухолью: общее рассмотрение Основой для преобразования 3М распределения дозы в значение TCP является знание формы дозовых функций отклика клеток опухоли на облучение, т.е. зависимости вероятности выживания клоновых ячеек от величины дозы. Включение эффекта негомогенности пространственного распределения дозы не встречает больших проблем, так как объем мишени можно разделить на отдельные зоны достаточно небольших размеров, чтобы считать значения доз постоянными в пределах каждой зоны. TCP для всего объема мишени в этом случае возможно представить в виде произведения TCPi, определенных для каждой i-зоны. В клинических данных по дозовым функциям отклика для человека in vivo наблюдается вполне объяснимая нехватка результатов в области низких и высоких доз, так как терапевтический интервал доз довольно узок. На рис. 13.8 приводится ряд зависимостей TCP от номинальной стандартной дозы для 12 типов опухолей [10]. Рисунок показывает большое различие в дозовой чувствительности для разных опухолей. Так D50 (доза соответствующая 50процентному значению TCP) изменяется от 6 – 8 Гр для лимфомы до 20 Гр для эпителиальных опухолей. Глиома же настолько радиорезистентна, что ее кривая не достигает D50. Вместе с тем, формы большинства зависимостей TCP от дозы близки к сигмоидальным кривым (рис. 13.9).

404

Клинические данные свидетельствуют, что кроме дозы TCP зависит также от размера опухоли (см. рис. 13.9), общего времени облучения и режима фракционирования облучения. В литературе имеется несколько математических моделей TCP. Рассмотрим модель TCP, базирующуюся на фундаментальных (первых) принципах.

Рис. 13.8. Зависимость TCP от номинальной стандартной дозы для разных типов злокачественных новообразований [9]

Рис. 13.9. Зависимость TCP от дозы при однократном облучении рака кожи с размером опухоли (по диаметру) 0,5 – 1,0 см и 3 – 4 см [2]

405

4.3. Фундаментальная модель TCP Фундаментальная модель TCP базируется на линейно-квадратичной радиобиологической модели (LQ-модель, см. главу 1) и пуассоновской статистике. Линейно-квадратичная модель определяет вероятность выживания клетки (SF) после ее облучения дозой D. В основе этой модели лежат следующие положения:  наиболее чувствительной к облучению частью клетки являются молекулы ДНК;  критические повреждения клетки вызывают двойные разрывы ДНК, образующиеся под действием излучения в результате процессов ионизации;  репарационный механизм клеток устраняет большую часть повреждений ДНК. В соответствии с линейно-квадратичной моделью значение SF рассчитывается из следующего выражения: (13.9) SF  exp[ (D  D 2 )], где α и β – параметры модели, зависящие от типа опухоли, индивидуальных особенностей пациента и схемы фракционирования облучения. Коэффициент α часто называют радиочувствительностью клеток. Пусть теперь N0 клоновых ячеек облучается одинаковой дозой D, тогда в результате облучения число выживших ячеек NS будет равно: (13.10) N S  N 0 exp[ (D  D 2 )] . Если облучение проводится n фракциями с дозой d в каждой фракции, то N будет равно:

N S  N 0 exp[ D(1 

 d )] . 

(13.11)

При облучении стандартными фракциями по 2 Гр за фракцию вторым членом в показателе экспоненты пренебрегают, т.е. N S  N 0 exp( D). (13.12) Будем теперь считать, что число выживших клоновых ячеек подчиняется статистике Пуассона. Согласно этой статистике, если среднее число событий за время наблюдения равно N, то вероятность появления за это же время y событий равна

406

p( N , y ) 

eN y N . y!

(13.13)

Чтобы добиться контроля над опухолью, необходимо уничтожить все клоновые ячейки, т.е. положить в уравнении (13.13) y = 0. Отсюда TCP  exp(  N )  exp[  N 0  exp( aD  dD)] . (13.14) Предполагая далее, что реакции клоновых ячеек на облучения не зависят друг от друга, и что ячейки распределены однородно внутри объема опухоли, мы теперь можем обобщить модель на любое негомогенное дозовое распределение и различные абсолютные объемы опухолей. Выражение для расчета TCP для опухоли объемом V, облучаемой неоднородной дозой, описываемой дифференциальной гистограммой доза-объем DVH{Di,Vi}, принимает вид:

 N  TCP(V ,{Di , vi })  exp    N S ,i    i 1  N    exp   V  vi  exp( aDi  d i Di ) , i 1  

(13.15)

где ρ – плотность клоновых ячеек; vi – объем i-зоны, в пределах которой дозы за фракцию di и суммарную дозу Di можно считать постоянными; N – число зон. Если дозовая негомогенность не слишком велика, а отношение α/β равняется 10 Гр или больше, то квадратичной компонентой LQмодели можно ввиду малости пренебречь, и формула (13.15) упрощается: N   TCP(V ,{Di , vi })  exp   V  vi  exp( Di ) . i 1  

(13.16)

Значение ρ обычно принимают равным ρ = 107 [11], значения параметров α и β для конкретного пациента, как правило, неизвестны (см. главу 1). Сравнение результатов расчета TCP по формуле (13.16) для типичных значений α и D с клиническими данными обнаруживает существенно большую крутизну теоретических кривых. Улучшить совпадение теоретических и клинических результатов удается, если провести усреднение TCP по популяции. Будем считать, что вариация значений β и ρ от пациента к пациенту много

407

меньше, чем вариация значений α. Тогда усредненная по популяции величина TCP будет равна: (13.17) TCP  f ()  TCP()  d,



где f(α) – плотность распределения α по популяции. Обычно предполагают, что α имеет гауссовскую плотность распределения со средним значением  и дисперсией  2 . Тогда средняя величина TCP определяется из выражения: N   exp   V vi  exp( Di  d i Di       2 i 1   (13.18)  (   ) 2    d.  exp   2 2  

TCP 

1

Рис. 13.10. Сравнение зависимости TCP от дозы для разных значений ζα при однородном распределении дозы [11]

На рис. 13.10 показано сравнение результатов расчета по формуле (13.15) и формуле (13.18) с разными значениями ζα. Из рис.

408

13.10 видно, что варьируя величину ζα , можно значительно уменьшить крутизну кривых и таким образом сблизить расчетные и клинические данные. Интересно также проанализировать влияние на TCP негомогенности дозового распределения в мишени при разных значениях ζα. Результаты подобного расчета представлены на рис. 13.11. Они показывают, что при уменьшении ζα зависимость TCP от дозовой негомогенности существенно увеличивается.

Рис. 13.11. Влияние негомогенности дозового распределения в мишени на величину TCP для разных значениях ζα при средней дозе D  60 Гр, среднему коэффициенту   0,35 , β = 0 и N0 = 109 [11]

Другой важный вопрос – как влияет изменение в концентрации клоновых ячеек на величину дозы, обеспечивающей заданный уровень TCP? Воспользуемся уравнением (13.15). Пусть в сферически симметричном объеме мишени плотность клоновых ячеек в центре равна ρ0 и ρ(r) на расстоянии r. Потребуем, чтобы TCP оставалась постоянной в пределах ячейки. Тогда изменение дозы ΔD на расстоянии r должно быть равно:

409

ΔD(r) = (1/α)∙ln[ρ0/ρ(r)].

(13.19)

На рис. 13.12 показано, как должно изменяться отношение D(r)/D0 (D0 – доза в центре), чтобы TCP оставалась постоянной в гипотетической сферически симметричной опухоли, плотность клоновых ячеек на краю которой в 100 раз меньше, чем в центре.

Рис. 13.12. Изменение дозы (сплошная кривая), требуемое для поддержания постоянного значения TCP в сферически симметричной ячейке с изменяющейся плотностью клоновых ячеек (пунктирная кривая) [11]

Представленные на рис. 13.12 данные свидетельствуют, что при изменении плотности клоновых ячеек на два порядка, требуемое изменение дозы составляет только 20 %. Это еще раз подтверждает общее правило ЛТ, что в мишени допустимы только небольшие дозовые негомогенности (в сторону меньших значений, чем предписанная доза). Особенно данное требование актуально для конформной ЛТ и ЛТМИ, где вблизи края мишени создаются большие градиенты дозы, и небольшое изменение позиции пациента при укладке может вывести часть опухоли за пределы области с высокой дозой.

410

Заметим, что в работе [11] приводится строгое доказательство того, что для опухоли с постоянной плотностью клоновых ячеек и фиксированными значениями коэффициента α и интегральной дозы максимальное значение TCP достигается при однородном дозовом распределении. В литературе имеется ряд уточнений TCP, в которых учитываются такие эффекты как репарации клеток, фракционирование облучения и др. [12]. Однако, как правило, для учета таких эффектов на практике не хватает фактических данных по различным полуэмпирическим параметрам, входящим в уточненные выражения.

4.4. Эмпирические модели TCP Одна из первых эмпирических моделей TCP была разработана Л.Я. Клеппером в работе [13]. Эта модель описывает TCP в зависимости от суммарной очаговой дозы D для фиксированного объема опухоли. Предложенная формула имеет вид: (13.20) TCP( D)  1  exp[ ( D / A1 ) A2 ], где A1 и A2 – эмпирические параметры модели, которые можно получить в результате обработки клинических данных. В литературе было предложено еще некоторое количество эмпирических моделей TCP, но они не нашли применения. 4.5. Эмпирические модели NTCP В эмпирических моделях для определения NTCP делается минимальное количество предположений относительно биологии органов. Аргументируется это тем, что практически невозможно создать строгую всеобъемлющую биологическую модель ответа тканей на облучение. Поэтому пусть экспериментальные и клинические данные говорят сами за себя (англ. ―let the data speak‖). Это хороший подход, если имеется достаточное количество данных, охватывающих весь спектр доз, объемов и фракционных схем. К сожалению, расчет NTCP не совсем тот случай, однако эмпирические модели NTCP получили широкое распространение. Одна из первых эмпирических моделей, использующая функцию нормального распределения, была предложена Д. Лиманом [14]. Уравнение Лимана имеет вид:

411

NTCP(v, D)  где

1

t

 exp( x

2   D  D50 (v) t ; m / D50 (v)

2

/ 2)  dx,

(13.21) (13.22)

D50 (v)  D50 (v  1)  v  n ;

(13.23) D50 – доза, приводящая к 50-процентной вероятности осложнений какого-либо специального вида; D50(v =1) – значение D50 при облучении всего объема органа или ткани, где рассматривается вероятность осложнений; D50(v) – значение D50 при облучении парциального объема v; m – параметр, определяющий наклон кривой дозового отклика при значении D = D50(v =1); n – параметр, определяющий ―объемный эффект‖ (рис. 13.13).

Рис. 13.13. Типичные зависимости NTCP от дозы для некроза тонкой кишки при облучении всего объема, 1/2 и 1/ 4 от полного объема однородной дозой. Точки представляют клинические толерантные данные, кривые являются подгонкой под клинические данные [15]

Другая альтернативная эмпирическая формула для расчета NTCP, называемая логистической формулой, имеет вид:

412

1

NTCP(v  1, D) 

1  ( D50 / D) k k  1,6 / m.

,

(13.24)

где (13.25) Докажем эквивалентность формулы Лимана и логистической формулы. Обе формулы генерируют сигмоидальные зависимости NTCP от дозы. Сравним градиенты этих кривых при D = D50. Для этого продифференцируем формулу (13.21):

dNTCP dD

D  D50

 1 t d   exp(  x 2 / 2)  dx     2  dD  x t ( D50 )

 1 dt ( D)   exp(  x 2 / 2) .  2 dD  x t ( D50 )

(13.26)

Первый член в (13.26) равен нулю, второй член дает:

dNTCP dD

1



2 mD50

D  D50

.

(13.27)

Продифференцируем теперь логистическую формулу: 2     dNTCP 1 k  k 1   (1)  (  k ) D D (13.28)  50 dD D  D50  1  ( D50 / D) k      D  D50

Отсюда

dNTCP dD

 D  D50

k . 4 D50

(13.29)

Приравнивая уравнения (13.27) и (13.29) получаем:

k

4 2m

 1,6 / m,

(13.30)

что совпадает с (13.25). Оригинальный подход к модели NTCP был развит Л.Я. Клеппером. Практически одновременно с Д. Лиманом он предложил полуэмпирическую модель [13] для расчета NTCP, базирующуюся на модифицированной функции Вейбулла. Формула Клеппера имеет следующий вид:

413

  D  v b  A2   , NTCP(v, D)  1  exp     A1  

(13.31)

где A1, A2, b – параметры модели, определяемые на основе клинических данных и дозовых функций отклика опухоли на облучение. Значения этих параметров были рассчитаны в работе [16] для разных типов злокачественных новообразований. Интересно сравнить зависимости NTCP от дозы, даваемые тремя моделями (рис. 13.14). Представленные на рисунке данные показывают, что для значений NTCP ≤ 0,6 (наиболее важный диапазон) все три кривые практически совпадают. Существенное расхождение наблюдается только в области NTCP  0,7. Но в этом диапазоне по вполне понятным причинам имеется очень мало клинических данных, поэтому трудно сказать, какая модель лучше работает, да это для практики и не важно. Планы облучения с такими высокими значениями NTCP являются неприемлемыми.

Рис. 13.14. Сравнение зависимостей NTCP от дозы для трех моделей: MWF – модель Л. Клеппера на основе модифицированной функции Вейбулла; NDF – модель Д. Лимана на основе нормального распределения; LF – модель на основе логистической функции [17]

414

4.6. Фундаментальные модели NTCP При разработке фундаментальных моделей NTCP, базирующихся на биологических принципах, нормальные органы и ткани, как правило, представляют состоящими из так называемых ―functional subunits‖ – FSU (функциональные малые единицы). FSU определяется либо структурно (например, нефроны в почках), либо функционально. Кроме того, вводится понятие ―архитектура― органа, под которой понимается структурная организация органа, связанная с откликом органа на облучение. Различают три модели архитектуры органа (рис.13.15): последовательная (сериальная) модель, параллельная модель и смешанная (локальная или относительная сериальная) модель.

Рис. 13.15. Три модели архитектуры органов [17]

Различают три результата воздействия облучения на орган: а) гибель отдельных клоновых ячеек; б) повреждение (или гибель) какого-то количества FSU; в) неспособность органа выполнять свои функции. Отклик органа на облучение зависит как от радиочуствительности FSU, так и от архитектуры органа. В случае последовательной (сериальной) модели (пример, спинной мозг, зрительный нерв) гибель одной FSU приводит к отказу от работы всего органа. Для параллельной модели у органа есть так называемый функциональный резерв, заключающийся в том, что если погибнет какая-то доля FSU (не выше определенного значения), то оставшиеся FSU обеспечат работу органа (пример, почки). Смешанная модель пока детально не разработана, но по смыслу она состоит из отдельных цепочек FSU, образующих параллельную структуру. Каждая отдельная цепочка реагирует на облучение как последовательная модель, но все вместе цепочки действуют как параллельная модель.

415

Предположим вслед за автором работы [2], что орган состоит из N FSU и вероятность гибели одной FSU после облучения дозой D равна p. Пусть облучается дозой D доля v от всего объема органа, тогда вероятность, что погибнет m FSU равна: probm, N  b(vN, m)  p m  (1  p) vN m , (13.32) где b(vN,m) – биномиальные коэффициенты. Теперь допустим, что функциональный резерв органа (μ) равен μ = L/N, т.е. в случае доли от общего количества FSU, меньшей чем μ, орган сохранит свои функции. Отсюда следует, что величина NTCP при облучении парциального объема v дозой D равна: L 1

NTCP(v, D)  1   probm, N .

(13.33)

m 0

Для последовательной архитектуры L = 1, следовательно для таких органов, считая, что все FSU независимы, получаем: (13.34) NTCP( D)  1  (1  p) N . В случае параллельной архитектуры, учитывая, что N и L обычно очень большие, биномиальное распределение переходит в гауссовское распределение со средним значением (13.35) M  vNp и стандартным отклонением

  vNp(1  p).

(13.36) Таким образом, уравнение (13.27) преобразуется в следующее:

 (m  M ) 2  NTCP(v, D)  1   exp   2 2   dm . 2 0 Делая замену переменных t  (m  M ) /  , получаем: 1

NTCP(v, D)  1 

L

1

(13.37)

U

 exp(t

2  M / 

2

/ 2)  dt ,

(13.38)

где верхний предел интегрирования равен: (13.39) U  (L  M ) /  . Уравнение (13.38) справедливо для vN > L, в обратном случае (т.е. vN < L) NTCP(v,D) = 0. Предположим, что каждая FSU содержит Nc клоновых ячеек, тогда, исходя из линейно-квадратичной

416

модели, вероятность гибели индивидуальной FSU при облучении дозой D будет равна: (13.40) p  exp(  N c  exp( RD)),

   R  1  d  ;   

где

(13.41)

d – доза за фракцию; α и β – параметры линейно-квадратичной модели. Отметим специальный случай, когда L  M (т.е. для образования осложнения необходимо убить среднее число FSU). В таком варианте U = 0 и из (13.38) вытекает, что NTCP(v,D) = 0,5. Следует подчеркнуть, что вся цепочка уравнений ((13.32) – (13.41)) дает возможность расчета NTCP на основе фундаментальных биологических данных. Однако сравнивая результаты расчета по формуле (13.38) и по формуле Лимана (13.21), являющейся фактически подгонкой под клинические данные, мы видим существенно большую крутизну кривой у фундаментальной модели. Так например, для легких NTCP изменяется от 5 до 95 % на дозовом интервале в 1 Гр. Для преодоления этой проблемы в работе [18] было предложено считать, что величина функционаьного резерва изменяется от пациента к пациенту в соответствии с гауссовским распределением. Тогда усредненная по популяции величина NTCP определяется из выражения: (13.42) NTCP  g ()  NTCP()  d,



где

g () 

1 2 

exp[ 

(   ) 2 ]; 2 2

(13.43)

 и ζμ – среднее значение и стандартное отклонение функционального резерва конкретного органа. Авторы работы [18] провели расчеты NTCP c различными значениями ζμ, предполагая, что число FSU в органе находится в пределах 104 – 106, и каждая FSU содержит 103 клоногенов (клоновых ячеек). Полученные результаты (рис. 13.16) показывают хорошее совпадение между кривыми при подходящих значениях ζμ.

417

Рис. 13.16. Зависимости NTCP от дозы при облучении полного объема почек, рассчитанные по формуле Лимана (13.21) и формуле (13.42) с разными значениями ζμ для α =0,19 Гр-1 [18]

4.7. Негомогенное дозовое распределение и сжатие гистограммы доза-объем В выше приведенных формулах для расчета NTCP предполагалось однородное дозовое распределение. Рассмотрим теперь обобщение на случай облучения неоднородной дозой. 4.7.1. Сжатие гистограммы доза-объем Трехмерное пространственное дозовое распределение содержит очень большой объем данных, которые не просто использовать для расчета NTCP. Гистограммы типа доза-объем (ГДО (см. главу 3)) позволяют частично сжать 3М пространственное распределение дозы в 2М распределение (доза-объем), при этом, правда, теряется пространственная зависимость. Следующий шаг по сокращению объема дозовых данных заключается в преобразовании ГДО, описывающей неоднородное распределение дозы для конкретного ор-

418

гана, в одноступенчатую ГДО, которая создает такое же значение NTCP, как и первичная ГДО [19]. В литературе предложены разные алгоритмы для такого преобразования. Информативное сравнение достоинств и недостатков таких схем имеется в работах [2, 20]. Рассмотрим некоторые из алгоритмов, описанные в работе [2]. Пусть имеется интегральная ГДО, описываемая ступенчатой гистограммой (Vi,Di), i = 1,2,…,N, где наименьший индекс относится к максимальной дозе. Все методы начинают с самой правой ступеньки (V1,D1), проходя за один шаг одну ступеньку, пока гистограмма не сожмется в одну ступеньку (рис. 13.17). Алгоритм “объемно-взвешенной дозы” (ОВД)

 V  Vi 1 Di1  1  i 1  Di , для i  2,3,..., N. (13.44) Vi Vi   В этом и последующих алгоритмах D1  D1 . После (N-1) последовательных преобразований результирующая D  N приравниваетDi 

ся эффективной дозе Deff (см. рис. 13.17). Затем рассчитывается по любой из формул NTCP(VN =1,Deff). Алгоритм “объемно-взвешенной вероятности” ( ОВВ)

NTCP(Vi , Di) 

 V  Vi 1 NTCP(Vi , Di1 )  1  i 1  NTCP(Vi , Di ) Vi Vi  

для i  2,3,...,N .

(13.45)

Алгоритм “дозо-взвешенного объема” (ДВО)

 D  D Vi  1  i   Vi 1  i  Vi , для i  2,3,..., N. Di1  Di1   Далее определяются Di из уравнения NTCP(Vi , Di )  NTCP(Vi, Di1 ) . и Di из уравнения D  max( Di , Di ).

419

(13.46)

(13.47) (13.48)

Рис. 13.17. Сжатие N-ступенчатой интегральной ГДО в одну ступеньку с эффективной дозой

D N

и облучением полного объема VN =1. Сжатие выполняется че-

рез (N-1) промежуточных шагов с генерацией на каждом шаге эффективной дозы

Di [2]

Опять после завершения всех шагов находится Deff  DN и определяется NTCP(VN =1,Deff). Аналогичным способом проводятся преобразования в алгоритме ―дозо-взвешенной вероятности”(ДВВ), только в формулу (13.46) NTCP(Vi 1 , Di1 ) и вместо Vi-1 и Vi подставляется

NTCP(Vi , Di1 ). Алгоритм “интегральной вероятностной модели”(ИВМ) В этом алгоритме предполагается, что вероятности осложнений в каждой отдельной части ГДО являются статистически независимыми. Соответственно имеем:

NTCP(VV , Deff )  1  [(1  NTCP(V1 , D1 )) 

 (1  NTCP(V2  V1 , D2 ))  (1  NTCP(V3  V2 ))  .....  (13.49)  (1  NTCP(V N  V N 1 , DN ))].

420

Так как в алгоритме используются vi = Vi _ Vi-1, то в нем целесообразнее использовать дифференциальную ГДО. Алгоритм “эффективного объема” (ЭО) В этом алгоритме предполагается, что каждый воксель 3М дозового распределения подчиняется степенному закону (13.18), и, соответственно, вводится эффективный объем, определяемый из выражения: veff = vi ( Di / D1 )1 / n . (13.50)

∑ i

Затем рассчитывается NTCP(veff,D1). Вместо D1 в (13.50) можно подставить ссылочную дозу Dref, но тогда рассчитывается NTCP(veff,Dref). В работе [20] показано, что все алгоритмы, за исключением алгоритма ОВД, дают похожие результаты, а ИВМ и ОВВ приводят к одинаковым численным результатам. 4.7.2. Обобщение фундаментальной модели NTCP для органов с параллельной архитектурой Обобщение фундаментальной модели NTCP для органов с параллельной архитектурой на случай негомогенного дозового распределения проведено в работе [21]. Пусть probm есть вероятность того, что точно m FSU повреждено. Тогда L −1

NTCP = 1 − ∑ probm = m =0

N

∑ prob

m=L

m

.

(13.51)

При негомогенном облучении вероятности повреждения pi отдельных FSU зависят от дозы Di. Точная зависимость p(D) неизвестна, однако может быть определена в некоторой функциональной форме, т.е. смоделирована. Пусть ni есть число FSU, получивших дозу Di. Из этих допущений вытекает, что probm зависит только от гистограммы риска ni(pi). Внутри каждого дозового интервала вероятность того, что mi и только mi FSU из полного числа ni в этом интервале погибнут, дается биномиальным распределением: (13.52) B ( ni , mi , pi ) = b( ni , mi ) p imi (1 − pi ) ( ni − mi ) .

421

Вероятность P(m1,m2,…,mq) того, что заданное число погибнет, равна произведению по q интервалам вероятности гибели в каждом интервале, т.е.: q

P(m1 , m2 ,..., mq )   B(ni , mi , pi ).

(13.53)

i 1

Следовательно, probm дается выражением:

probm  где член

 q    mi  m  , (13.54) .... P ( m , m ,..., m )      1 2 q m1 0 m2 0 mq 0  i 1  n1



q

i 1

n2

nq

mi  M , как и требуется, ограничивает сумму

m1  m2  ...  mq  m . Уравнение (13.54) дает прямой путь для расчета probm , если известно pi. Однако прямая оценка невозможна, так как (13.54) содержит громадное число членов. Авторы работы [21] показали, что центральная предельная теорема дает очень хорошее приближение в виде гауссиана:

probm 

 (m  m) 2  exp   2 2  2  1

(13.55)

и

NTCP 

1  ( m  L)   1  erf   , 2  2  

(13.56)

q

где

m   ni pi ;

(13.57)

i 1

q

   ni pi (1  pi ) . 2

(13.58)

i 1

Заметим, что для получения результатов расчета, близких к клиническим данным, необходимо формулу (13.56) усреднить еще по популяции, как это сделано в разделе 4.5. 4.8. Концепция эквивалентной однородной дозы В теории модели TCP и NTCP предоставляют потенциально хорошие возможности для количественной биологической оценки

422

плана облучения по дозовому распределению, создаваемому в результате его реализации. Однако упрощенность моделей и недостаток надежных данных по используемым в моделях полуэмпирическим параметрам создают предпосылки для разработки альтернативных подходов, что особенно актуально для негомогенных дозовых распределений. Один из таких подходов предложен А. Нимирко в работе [22]. 4.8.1. Метод А. Нимирко А. Нимирко ввел понятие эквивалентной однородной дозы (англ. Equivalent Uniform Dose (EUD )). В соответствии с ним ―для любого дозового распределения соответствующая EUD есть доза (в Гр), которая при однородном распределении в объеме мишени оставляет выжившими такое же количество клоновых ячеек‖[22]. Простейшая модель EUD В предположении независимости гибели ячеек выжившая относительная фракция (SF) аппроксимируется выражением [23]:

 D , SF ( D)  exp   D 0  

(13.59)

где D0 – описывает радиорезистентность облучаемых ячеек и называется средней летальной дозой. Если описывать радиорезистентность, используя выжившую фракцию при облучении референсной дозой Dref , отпускаемой по 2 Гр (SF2), то имея в виду связь между D0 и SF2 в виде

 Dref SF (2 Гр)  exp    D0

  , 

(13.60)

получаем эквивалентную формулу для SF(D):

SF ( D)  (SF2 )

. (13.61) Если клоновые ячейки распределены равномерно по объему мишени, то полная выжившая фракция определяется усреднением фракций выживания по всем зонам N с почти постоянной дозой, на которые разделяется мишень. Усреднение проводится с весом парциального объема зоны (vi):

423

D / Dref

N

SF (Di )   vi  SF ( Di ) .

(13.62)

i 1

Ряд пар {Di,vi} определяет соответствующую дифференциальную гистограмму доза-объем. Если предпочтение отдается расчету SF({Di}) непосредственно из дозового распределения, то можно использовать формулу:

1 N

SF ({Di }) 

N

 SF ( D ),

(13.63)

i

i 1

где N – количество расчетных точек или вокселей. Такая же величина доли выживших ячеек должна быть при облучении мишени однородной дозой, называемой EUD: (13.64) SF ( EUD)  SF ({Di }). Используя формулы (13.55) и (13.56) или (13.57), получаем следующее выражение для расчета EUD:

EUD( Гр)  Dref



ln i 1 vi  ( SF2 ) N

ln( SF2 )

Di / Dref



(13.65)

или

1 EUD( Гр)  Dref  ln  N

N

 (SF ) i 1

Di / Dref

2

  ln( SF2 ). (13.66) 

Подобным же образом можно получить формулу для расчета EUD в терминах D0. Эффект абсолютного объема Согласно фундаментальной модели (и в согласии с клиническими данными) опухоли больших размеров содержат больше клоновых ячеек, и соответственно, для их уничтожения требуются большие дозы. Предположим, что число клоновых ячеек пропорционально объему, тогда EUD можно рассчитать по формуле:

 1 EUD(Vref )  Dref  ln  Vref

N

Vi (SF2 ) i 1

Di / Dref

  ln( SF2 ), (13.67) 

где {Vi} – множество N мини-объемов, однородно облучаемых дозой Di и имеющих абсолютный объем Vi; Vref – абсолютный объем опухоли или произвольно выбранный объем.

424

Эффект неоднородного распределения клоновых ячеек Пространственное распределение клоновых ячеек в опухоли вероятнее всего является негомогенным. Однако оно, как правило, неизвестно. Дозовое же распределение в мишени чаще всего предписывается, чтобы было гомогенным. Это означает, что неоднородность распределения клоновых ячеек игнорируется. Тем не менее если такая информация имеется, то ее можно учесть при расчете EUD следующим образом:

EUD  Dref



N Di / Dref   i 1Vi   i  ( SF2 )  ln  N  i1Vi  i 

  

ln( SF2 ), (13.68)

где Vi и ρi – абсолютный объем и плотность клоновых ячеек в iмини-объеме. В своей концепции EUD Нимирко учел также эффекты ―дозы за фракцию‖, ―пролиферации‖ и ―негомогенности популяции‖. Приведем полученные формулы без выводов. Эффект дозы за фракцию Фракционный эффект моделируется на основе LQ (линейноквадратичной) модели. Согласно LQ модели доля ячеек, выживающих при дозе D, передаваемой в Nf фракциях, можно определить, используя SF2 и отношение α/β, с помощью выражения:

SF ( D)  ( SF2 )

D  /  D / N f  Dref  /   Dref

.

(13.69)

Исходя из (13.69), Нимирко получил:

Nf     EUD  Dref   

2

Dref     4 Nf 

   Dref 

 ln A   , (13.70)  ln( SF2 ) 

где N

A  Vi   i  ( SF2 )

Di  /   Di / N f  Dref  /   Dref

i 1

N

V i 1

i

 i .

(13.71)

Необходимо заметить, что оба дозовых распределения, первоначальное негомогенное и эквивалентное однородное распределения, соответствуют одному и тому же числу фракций Nf, т.е. EUD в формуле (13.69) не выражается в терминах ссылочной (референс-

425

ной) дозы за фракцию. Референсная доза за фракцию Dref равна 2 Гр и используется только в связи с SF2. Эффект пролиферации Предполагая постоянную скорость пролиферации, можно показать [23], что полная фракция выживания для дозы D, даваемой в Nf фракциях за время T равна:

SF ( D)  2

[( T Tk ) / T pot ]

 ( SF2 )

D Dref

  /  D / N f    /  Dref 

   

(13.72) где Tk – время, с которого начинается пролиферация после начала облучения; Tpot – время потенциального удвоения клоновых ячеек. Сравнивая (13.63) и (13.66), можно видеть, что пролиферация увеличивает эффективное число клоновых ячеек, которые необходимо уничтожить, чтобы добиться локального контроля. В этой модели эффект пролиферации зависит только от общего времени облучения T и не зависит от двух других переменных, т.е. от дозы или числа фракций. Эффект негомогенности популяции пациентов Так же как и в случае фундаментальных моделей TCP и NTCP, расчет SF(EUD) без учета различия в кривых доза-ответ для разных пациентов приводит к существенно более крутым зависимостям, чем наблюдается в клинических данных. Поэтому если значения SF2, α/β, Tk и Tpot не известны для конкретной опухоли, то наилучшим выбором для EUD является усреднение EUD по популяции. При таком подходе оправданно считать, что SF2 внутри популяции распределена но нормальному закону. Тогда ожидаемая величина EUD равна:

,

 (S  S ) 2  EUD   exp   2 2   EUD(S )  dS , (13.73) 2  где S  ln[ ln( SF2 )]; ζ – ширина нормального распределения для ln[ ln( SF2 )]; S F2 – средняя величина SF2 для популяции; значение 1



EUD(S) рассчитывается по одной из формул для гомогенных случаев, представленных выше. Рассмотрим некоторые результаты расчета EUD. На рис. 13.18 показаны примеры интегральных ГДО для анализа последствий влияния дозовой гетерогенности на EUD.

426

Рис. 13.18. Ряд интегральных ГДО как функции EUD для разной степени негомогенности соответствующего распределения дозы. Среднее значение для всех распределений равно предписанной дозе, стандартные отклонения равны 0, 4, 8 и 12 Гр [22]

Предписанная доза 60 Гр передана в 30 равных фракциях. Точки внутри объема мишени выбирались случайным образом из равномерного распределения. Дозовая негомогенность в объеме мишени введена генерацией значений дозы в соответствии с плотностью нормального распределения со средним значением 60 Гр и с разными стандартными отклонениями. Результирующая ГДО имеет сигмоидальную форму с ―холодным‖ и ―горячими‖ районами, часто имеющимися в клинических ГДО. Так как нормальное распределение имеет бесконечные хвосты, наименьшие и наивысшие 1процентные дозы были из анализа исключены. На рис. 13.19 приводятся зависимости EUD от стандартного отклонения дозы в мишени, полученные по разным формулам: простейшая модель (13.66); модель с учетом дозы за фракцию (13.70); модель с учетом негомогенности популяции (13.73). При расчете принимались следующие значения для величин: SF2 = 0,5; α/β = 10 Гр; ζ = 0,1; и S F2  0,5 На этом же рисунке приводится расчет эффективной дозы в мишени по эмпирической формуле А. Брама [24], предложенной в виде:

427

Deff

2   50      D 1     ,  2 P( D)  D  

(13.74)

где D – средняя переданная доза; γ50 – наклон кривой доза-ответ в точке D50; ζ – стандартное отклонение; P(D) – вероятность локального контроля при уровне дозы D . В расчете использовались значения D = 60 Гр, P(60 Гр) = 0,5, для определения γ50 применялась формула из работы [25]  50  0,25  ln 2  TCD50  ln( SF2 ). Предполагая, что TCD50 = 60 Гр и SF2 = 0,5, получили γ50 = 7,2. Зависимости, представленные на рис. 13.19, свидетельствуют, что расчет по простейшей модели (13.66) дает результаты очень близкие к результатам других более сложных моделей ((13.70) и (13.73). Поправка на дозу за фракцию оказалась очень мала (~ 1 %), так как EUD определялась для полной дозы, переданной за такое же количество фракций, как и исходная доза. Другими словами, EUD нормировалась не на фиксированную дозу за фракцию, а на фиксированное число фракций. Если необходимо нормировать EUD на рефренсную дозу за фракцию dref, то, используя LQ-модель, приходим к следующей формуле [22]:

EUDd ref  EUDN f 

 /   EUDN f / N f  /   d ref

.

(13.75)

Поправка на вариацию между пациентами оказалась тоже небольшой (~ 1%) и относительно нечувствительной к уровню гетерогенности, т.е. EUD, усредненная по популяции, хорошо аппроксимируется EUD, рассчитанной для средней SF2. Заметим также, что EUD всегда больше минимальной дозы и меньше средней дозы. 4.8.2. Метод Л. Клеппера Ранее в разделе 4.5 была рассмотрена полуэмпирическая модель Л.Я. Клеппера для расчета NTCP, базирующаяся на функции Вейбулла [16]. Используя эту модель, Л.Я. Клеппер предложил свой подход к расчету так называемой ―адекватной дозы‖ (АД) [13,26]. Под адекватной дозой понимается такая доза однородного облучения ткани, которая приводит в заданном объеме к такому же значению NTCP, как и исходное неоднородное облучение. АД как экви-

428

дозиметрическую величину впервые предложил использовать И.Б. Кеирим-Маркус [27], моделируя вероятность кроветворной гибели животных при их неоднородном облучении.

Рис. 13.19. Зависимости EUD от стандартного отклонения средней дозы в мишени, рассчитанные по разным формулам. Минимальная и максимальная дозы показаны для сравнения [22]

Перепишем формулу (13.31) в следующем виде:

NTCP(v, D)  1  Q(v, D),

(13.76) где Q(v,D) – вероятность отсутствия осложнений в нормальных тканях и органах при облучении их относительного объема v дозой D (англ. ―absence normal tissue complication‖– ANTC). Q(v,D) равна:

  D  v b  A2   . Q(v, D)  exp     A1  

(13.77)

Обозначим весь объем (относительный) органа (или ткани) через v0 (v0 = 1). Разобьем его на M элементарных объемов g так, чтобы распределение дозы было однородным в каждом элементарном объеме. В результате имеем: v0 = Mg, v =m, где m = v/g – количество облученных элементарных объемов. Для того чтобы обобщить модель (13.26) на негомогенное облучение, в работе [27] сделано два дополнительных предположения.

429

Предположение 1. NTCP в i-элементарной ячейке объемом g зависит от дозы Di, объема g, объема всей облученной ткани v и не зависит от распределения дозы в остальных элементарных ячейках. Предположение 2. ANTC в i-элементарной ячейке описывается с помощью математической модели, основанной на модификации (13.31):

  g   D vb  A2     Di vb    i Q(v, Di , g )  exp         exp        v   Ai      A1     Q( Di , v) f ,

g /v

 (13.78)

где f = g/v – величина относительного элементарного объема. Из предположений 1 и 2 следует, что NTCP в i-элементарном объеме g ткани равна NTCP в ткани объема v при ее однородном облучении дозой Di в степени f = g/v ≤ 1. Предположение 1 о квазинезависимости лучевых повреждений элементарных объемов и предположение 2 о структуре математической модели, описывающей ANTC в элементарном объеме, позволяют определить ANTC в нормальных тканях (или органах) следующим образом: f

 m  Q(v, D)   Q(v, Di , g )   Q(v, Di )   Q(v, Di ) . (13.79) i 1 i 1  i 1  m

m

f

Отсюда следует, что при неоднородном облучении ткани D = = (D1,…,Dm) ANTC есть среднее геометрическое ANTC для облучения объема v дозами Di, i =1,…,m. Перепишем (13.79) с учетом (13.78):

  g  v b  A2 m  Q(v, D)   Q(v, D, g )  exp      DiA2     v  A1  i 1  i 1 m

 D  exp   ад   A1

  

A2

 , 

430

(13.80)

где Dад – адекватная (равноценная) доза однородного облучения ткани (или органа) объемом v, которая приводит к такому же значению ANTC, что и неоднородное распределение дозы в ткани D = =(D1,…,Dm). Таким образом,

 g  m  Dад    DiA2   v  i 1 

1 / A2

.

(13.81)

Формула (13.81) очень удобна для раcчета Dад, особенно в задачах оптимизации. К сожалению, авторы не провели детальных численных расчетов конкретных дозиметрических планов и разных сравнений с подходами других авторов, как это было сделано в работе [22]. Этот момент препятствует, в какой-то мере, широкому применению формулы в практических расчетах.

5. Биологические целевые функции оптимизации 5.1. Общее рассмотрение До недавнего времени практика ЛТ основывалась на твердом убеждении, что эффективное облучение требует формирования однородных дозовых распределений во всех мишенных объемах. Теорема об однородности дозы давала теоретический фундамент для такой стратегии ЛТ [2,28]. Однако принцип однородной дозы приводит к наилучшему контролю над опухолью только в случае неправдоподобной ситуации, когда все зоны опухоли имеют абсолютно одинаковые биологические характеристики и чувствительность к излучению. Биологические факторы, которые варьируют результат облучения, включают такие факторы и процессы, как репарационные способности клеток, острая и хроническая гипоксия, пролиферация клеток, пространственное распределение и плотность клоногенов (клоновых ячеек) опухоли и дифференциация чувствительности клеток к облучению в течение клеточного цикла. Генетические и другие индивидуальные особенности пациентов, влияющие на чувствительность к облучению, редко учитываются при планировании облучения для конкретного пациента. Теоретические исследования и накопленные клинические данные определенно свидетельствуют, что планы облучения, построенные на базе учета особенностей пациента и биологической спе-

431

цифики опухолей, смогут существенно улучшить результат лучевого лечения. Однако сложность биологических систем и неполнота нашего знания о механизмах, определяющих реакцию опухолей и нормальных тканей на облучение, создают много препятствий перед широким использованием биологических критериев в процессе дозиметрического планирования. Хотя полномасштабное внедрение биологически управляемой лучевой терапии (БУЛТ), несомненно, потребует новых технологий и дополнительных исследований для улучшения нашего знания о биологических механизмах, даже частичное внедрение БУЛТ имеет высокий потенциал для повышения эффективности ЛТ. 5.2. Биологические целевые функции на базе TCP и NTCP Первые предложенные варианты БЦФ можно разделить на три группы [2]: 1) максимизация TCP при фиксированном ограничении NTCP:   F ( D(r )) = max (TCP) при NTCP ≤ A и r  PTV ; (13.82) 2) минимизация NTCP при фиксированном ограничении TCP:   F ( D(r ))  min( NTCP) при TCP ≥ B и r  OAR ; (13.83) 3) максимизация комбинации TCP и NTCP, т.е. поиск максимальной величины вероятности контроля над опухолью при отсутствии осложнений в нормальных тканях и органах: (13.84) F ( D)  TCP  (1  NTCP). Заметим, однако, что физический параметр не может одновременно являться ограничением и целью оптимизации. Поэтому клиницисты принимают не все варианты БЦФ. Например, БЦФ в виде (13.84) могла бы соответствовать слишком высокому значению NTCP, в то время как в клиниках обычно устанавливают верхнюю границу для NTCP как ограничение, т.е. форму (13.82). В работе [29] вариант БЦФ (13.84) усовершенствовали и ввели величину P+ в виде: P  TCP  NTCP    (1  TCP)  NTCP, (13.85) где δ – параметр, контролирующий статистическую независимость TCP и NTCP. Если δ = 1, то P  TCP  (1  NTCP). (13.86) В другом крайнем варианте δ = 0, и тогда

432

P  TCP  NTCP.

(13.87) Функция P+ была использована при разработке алгоритма оптимизации ЛТМИ на основе модели обобщенного тонкого луча в работе [30]. БЦФ в этой работе имеет форму: F  1  P  1  [TCP  NTCP    (1  TCP)  NTCP, (13.88) где выражение TCP было взято из работы [29] для модели, основанной на пуассоновской статистике и сигмоидальной форме функции чувствительности клоновых ячеек к облучению: nt

ni

i 1

j 1

TCP   2 где



 exp C j , i



,

C j ,i  e   i  (1  D j ,i / D50,i )  k i  ni ;

(13.89) (13.90)

Dj,i – доза в j-ом вокселе i-го мишенного объема; D50,i – 50процентная доза в сигмоидальной кривой чувствительности ткани к облучению; γi – максимальное значение градиента для нормированной кривой чувствительности ; ki – масштабирующий фактор для учета часто уменьшающегося объема в зависимости от гетерогенности растущей опухоли; ni – число вокселей в i-ом объеме мишени; nt – полное число мишенных объемов. Формула для NTCP заимствована также из работы [29] для модели с относительной сериальностью Si для i-органа. Она имеет вид: 1 / Si ni       exp(B j , i ) Si 1 / ni  NTCP  1   1  1   [1  (2 ) ]  , (13.91) i 1  j 1      n0

где n0 – полное число органов риска. В оптимизационном алгоритме работы [30] ищется минимум выражения (13.88), которое представляет собой вероятность серьезных осложнений и/или рецидива злокачественного процесса. Градиент БЦФ по отношению к флюенсу первичного излучения определяется по правилу цепочки:

( Di ) P P P  F           K i ,k , k  k ( Di ) ( Di )    k

(13.92)

где Ki,k – соответствующий член дозовой матрицы (ядра) ТЛ. Подход к оптимизации на базе функции P+ получил критические замечания со стороны авторов работы [31]. Они считают, что в этот

433

алгоритм необходимо добавить нелинейную штрафную функцию, которая резко увеличивалась бы при превышении в нормальных тканях и органах толерантных доз. При этом они сослались на свой положительный опыт [32]. Добавим к этой критике еще одно замечание. Достаточно часто при планировании облучения необходимо щадить не один КО, а несколько. В этом случае клинически обоснованная целевая функция должна включать оценку не только вероятностей конечных состояний (т.е. TCP и NTCP), но также их относительную важность для каждого КО с точки зрения основной цели облучения. Несколько иной подход к выбору БЦФ реализован в работе [33]. Авторы разработали два алгоритма для определения оптимального профиля первичного флюенса на основе поиска максимума целевой функции:

max( P),   0,

(13.93)

где P – вероятность благоприятного исхода лучевого лечения в целом; m

P  TCP NTCPk ,

(13.94)

k 1

где NTCPk – NTCP для k-го критического органа. Расчет TCP выполнялся по формуле (13.89), для расчета NTCP использовалась формула (13.31). В условиях неравномерного дозового распределения для расчета функций TCP, NTCP применяется принцип геометрического среднего как для опухоли, так и для органов риска. Во втором алгоритме задача оптимизации профиля флюенса первичного излучения с применением биологических целевых функций решалась как многокритериальная проблема, где роль целевых функций играют вероятности TCP, NTCP1,…NTCPm. При таком подходе множество решений Парето искалось как решение однокритериальной задачи оптимизации с целевой функцией TCP и с ограничениями на остальные критерии NTCP1,…NTCPm:

max( TCP) для   0, NTCPk  NTCPk . 434

(13.95)

5.3. Биологическая целевая функция на базе обобщенной эквивалентной однородной дозы А. Нимирко обобщил в работе [34] понятие эквивалентной однородной дозы EUD на облучение нормальных тканей и органов и предложил новую формулу:

1 EUD   N

 i D  a i

1/ a

,

(13.96)

где Di – доза в i-вокселе; a – параметр, который меньше нуля для опухоли и больше нуля для нормальной ткани. Значения параметра a определяется на основе обработки клинических данных по дозовым функциям отклика тканей на облучение или сравнением с другими моделями [22]. На рис. 13.20 показан пример интегральной ГДО и зависимость EUD от параметра a для той же ГДО.

Рис. 13.20. Пример интегральной ГДО (а); зависимость EUD от параметра a для той же ГДО (б) [35]

435

Целевая функция, предлагаемая в работе [35], записана как произведение компонент fi для каждой структуры: (13.97) F f i,

 i

где для опухоли fT равна:

fT 

1  EUD0  1    EUD 

n

;

(13.98)

для нормальной ткани fOAR равна:

f OAR 

1  EUD   (1    EUD0 

n

;

(13.99)

EUD0 – желаемый дозовый параметр, равный дозовому ограничивающему параметру для нормальных тканей; n – параметр, который подобно весовой/штрафной функции указывает на важность структуры. На рис. 13.21 показаны компоненты целевой функции (13.97) с различной величиной штрафа. В расчетах использовалось значение EUD = 50 Гр. Форма кривых свидетельствует, что увеличение штрафа делает спад (или подъем) более резким. 5.4.Физико-биологическая оптимизация Несмотря на всю привлекательность БЦФ, в настоящее время в подавляющем большинстве клиник для практической оптимизации ЛТ и ЛТМИ применяются квадратичные ФЦФ в сочетании с весовыми множителями, штрафными функциями и с ограничениями на величину доз и/или дозо-объемными ограничениями. Такой подход имеет ряд серьезных недостатков. Например, предписанные ограничения могут быть физически недостижимы для выбранного способа облучения. Тогда оптимизированное дозовое распределение не будет соответствовать назначенным ограничениям и может оказаться клинически неприемлемым.

436

Удовлетворительные оптимизированные планы обычно ищутся с помощью итеративных алгоритмов с непрерывной модификацией относительных весов в квадратичных ФЦФ. Для не очень опытных планировщиков ЛТМИ этот процесс часто оказывается слишком длинным и плохо управляемым, так как планировщик не имеет ясного представления о возможных улучшениях плана, которые можно достичь, варьируя различные ограничения и штрафные факторы.

Рис. 13.21. Компоненты целевой функции (13.97) для мишени (а) и органа риска с различными штрафами (б) [35]

Другой недостаток квадратичных ФЦФ заключается в том, что они одинаково оценивают различные ГДО, пока эти ГДО удовлетворяют одинаковым доза-объемным ограничениям. Поэтому ис-

437

следователи пробуют использовать биологические функции, сочетающие учет архитектуры тканей и дозовую чувствительность, в качестве альтернативы к дозовым и дозо-объемным целевым функциям. Однако систематическое клиническое применение планов облучения, основанных целиком на радиобиологической оптимизации, в общем, оказывается пока обескураживающим вследствие неубедительности и упрощенности радиобиологических моделей [36]. Пока разрозненность и неполнота клинических данных [37,38] является главной причиной ненадежности радиобиологических параметров, входящих в различные модели [36,39,40], неправильной интерпретации формализма моделей и других смущающих факторов. В качестве компромисса между физическим и биологическим подходами к оптимизации в работе [41] предложен метод, объединяющий БЦФ с ограничениями на величину доз в мишени. Обозначим, как и ранее целевую функцию    (13.100) F (w)  F ( D(w)) ,



где вектор дозового распределения D связан с вектором весов  бимлетов w через дозовую матрицу бимлета Kˆ :

  D  Kˆ  w.

(13.101) Оптимальная модуляция интенсивности, что тождественно оп тимальному вектору w , ищется через оптимизацию целевой функ ции F (w) при ограничении на значение доз в вокселях мишени с



 

помощью ограничивающих функций g i ( w)  g i ( D( w))  0 . Таким образом, ищется полномасштабное решение оптимизационной задачи:

    min{F (w) | g i (w)}  g i ( D(w)  0,

(13.102)

где i – индекс всех ограничений. Целевая функция определяется как взвешенная сумма NTCP всех рассматриваемых органов:    (13.103) F ( w)   i  NTCPi ( D( w)),

 i

где ξi – веса, вводимые для учета различия в клинической важности различных осложнений.

438

Ограничивающие функции требуют, чтобы доза в каждом вокселе находилась в интервале между Dmin и Dmax или в математической форме:

G Di ( w) − Dmax G g i ( w) ≡ < 0, i ∈ T ; Dmax G Dmin − Di ( w) G g i ( w) ≡ < 0, i ∈ T , Dmin

(13.104)

где T – указывает, что последовательность индексов относится к вокселям мишени. Выбор целевой функции в форме (13.103) основан на более общей БЦФ, предложенной в работе [42]: N ⎛ ⎞ ⎜ | TCP − 1 | k + ∑ (ξ i ⋅ NTCPi ) k ⎟ i ⎝ ⎠

1/ k

,

(13.105)

где N – число органов, учитываемых при оптимизации плана. Отметим, что при k = 2 выражение (13.105) превращается в классическую евклидову метрику. Однако при использовании физических ограничений на дозу в вокселях член с TCP, по мнению авторов работы [41], является лишним. 5.5. Сравнение дозиметрических планов облучения, использующих физические и биологические целевые функции Практически во всех работах, посвященных применению для оптимизации БЦФ, проводится сравнение полученных результатов с планами облучения, рассчитанными на основе оптимизации ФЦФ. Назовем первые планами БЦФ, а вторые – планами ФЦФ. Из результатов сравнения делаются следующие выводы: • интегральная доза в планах БЦФ заметно уменьшается по сравнению с планами ФЦФ; • доза в нормальных тканях, окружающих опухоль, и КО в планах БЦФ меньше, чем в планах ФЦФ, т.е. улучшается щажение КО; • дозовое распределение в опухоли в планах БЦФ остается примерно таким же, как и в планах ФЦФ, но гомогенность дозового распределения несколько ухудшаеся.

439

В качестве примера приведем результаты работы [43]. На рис. 13.22 показано сравнение ГДО мишени и органов риска (легкие и спинной мозг), полученные в результате оптимизации с использованием ФЦФ и БЦФ. Представленные данные свидетельствуют, что при использовании БЦФ дозовая нагрузка на органы риска уменьшается, правда, при этом немного ухудшается гомогенность дозового распределения в мишени.

Рис. 13.22. Сравнение результатов планирования с использованием ФЦФ и БЦФ [43]

Похожие результаты наблюдаются при сравнении дозиметрических планов, полученных с использованием оптимизации на базе EUD, с планами ФЦФ. На рис. 13.23 показано ГДО для планов облучения опухоли головы и шеи, рассчитанных с применением EUD оптимизации и с применением доза-объем ограничений. Таким образом, результаты сравнения показывают высокий потенциал ЛТ под управлением БЦФ. К сожалению, перечень локализаций, для которых выполнены такие сравнения, ограничен, в основном, опухолями простаты, легких, головы и шеи.

440

5.6. Лучевая терапия под управлением биологии – будущее быстро приближается Именно под таким названием два года назад опубликована статья двух известных медицинских физиков Р. Стьюарта и К. Ли в авторитетном американском журнале ―Медицинская физика‖ [44]. Полезно обсудить некоторые проблемы, затронутые в этой публикации.

Рис. 13.23. Сравнение ГДО для мишенного объема, лимфатических узлов и различных критических органов: ––– – результаты, полученные с использованием EUD оптимизации; – – – – результаты, полученные с использованием оптимизации на базе доза-объем ограничений [35]

441

Как отмечалось нами неоднократно, одной из нерешенных проблем для применения БЦФ является определение параметров радиобиологических моделей. По многим причинам оценка этих параметров из клинических данных часто имеет высокий уровень неопределенности. Например, анализ клинических данных по раку простаты, сделанный Д. Фоулером и др. [45] дал следующие значения параметров радиочувствительности: α = 0,039 Гр-1 (0,0196 Гр-1, 0,0587 Гр-1), α/β = 1,49 Гр (1,25 Гр, 1,76 Гр), η = 1,49 ч (1,42 ч, 2,86 ч) и Td – эффективно бесконечное. Величины в скобках указывают на 95 %-ный доверительный интервал. Так как эффективное время удвоения опухоли близко к бесконечности, то Tlag не оказывает влияния на расчет контроля опухоли. Подобный анализ клинических данных по раку простаты, сделанный Д. Вангом и др. [46], дал альтернативные значения для тех же параметров: α = 0,15 ± ±0,04 Гр-1, α/β = 3,1 ± 0,5 Гр, η = 0,267 ч (но меньше, чем 1,5 ч), Td = = 42 дня и Tlag = 0 дней. Такое положение, когда две разные группы, анализируя один и тот же набор клинических данных, приходят к совершенно разным значениям радиобиологических параметров, подрывает доверие к биологическим моделям как инструментам для предсказания результатов облучения. Вероятность выживания, полученная Д. Фоулером и др. для стандартного курса облучения в 37 ежедневных фракций по 2 Гр (с T1 =10 мин), оказалась равна 1,36  10 3 , в то время как у Д. Ванга и др. получилось 1,53  10 7. Однако несмотря на такие громадные неопределенности в радиобиологических параметрах, многие вопросы, связанные с неадекватностью биологических моделей, могут быть уже сейчас преодолены при использовании изоэффективных расчетов. Рассмотрим как пример задачу биологической идентификации эквивалентной предписанной дозы при облучении простаты. Для идентификации изоэффективных полных доз будем исходить из уравнения LQ-модели, записанной в виде:

  G  D  , SF ( D)  exp  D1   /    

(13.106)

где G – фактор протрагирования. Скорректируем уравнение (13.106), включив в него эффект репопуляции, и найдем из этого уравнения величину D:

442

D

/  4G (ln SF  T )   1  1   2G  ( / ) 

/  4G T   ( BED   1  1  , 2G  /   где BED   ln SF /  .

(13.107)

На рис. 13.24 показаны результаты расчета биологически эквивалентных (изовыживание) предписанных доз (из (13.107)), используя параметры Д. Фоулера и Д. Ванга. Несмотря на очень большую разницу в параметрах различие между кривыми невелики.

Рис. 13.24. Зависимости изоэффективной предписанной дозы за фракцию (а) и изоэффективной полной предписанной дозы (б) от числа фракций, полученные с использованием параметров радиочувствительности Д. Фоулера и др. (сплошные кривые) и параметров радиочувствительности Д. Ванга и др. (пунктир). Стандартный режим показан точкой [44]

Таким образом, различия в усредненных по популяции значениях радиобиологических параметров слабо влияют на изменения в значениях изоэффективных предписанных доз. Несколько иначе обстоит дело с различиями в индивидуальных особенностях пациентов. Формула (13.107) была применена в работе [44] также для анализа влияния на изоэффективные дозы изменения в параметрах радиочувствительности пациентов. В результате оказалось, что при небольшом изменении числа фракций (например, от 37 стандарт-

443

ных до 30–40) изоэффективные предписанные дозы изменяются незначительно. Однако при более радикальном изменении числа фракций (например, до 5–10) изменения становятся значительными. Этот факт указывает на важность учета радиобиологических особенностей пациентов. Похожие результаты наблюдаются и при исследовании влияния других биологических факторов на выбор оптимального плана облучения. Непрерывное и быстрое развитие технологий ЛТ, таких как ЛТМИ, ЛТМИ под управлением визуализации, новейшая брахитерапия, мишенная ЛТ, терапия протонами и тяжелыми ионами, технологии, описывающие геном человека, и поразительный прогресс в визуализации биологических и функциональных процессов существенно увеличивают потенциальную привлекательность и полезность внедрения лучевой терапии, управляемой биологией (ЛТУБ). Ожидается, что методы биологической визуализации, вводимые в настоящее время в клиниках, позволят значительно улучшить идентификацию и оконтуривание опухолевых мишеней и нормальных структур и предоставить специфическую информацию о пациенте, что будет использоваться при планировании облучения. Новые способы и разновидности получения изображений дадут новые возможности для количественного определения ответа опухоли и нормальных тканей на облучение в течение и после курса ЛТ. В особенности это относится к позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) и функциональной магниторезонансной томографии (ФМРТ), широко распространившихся в клиниках за последние годы. В дополнение к меченой 18F фтордеоксиглюкозе (fluorodeoxyglucose) в ПЭТ визуализации, которая является наиболее распространенным трассером и связывается с локальной радиочувствительностью тканей, включая клетки опухоли, и, следовательно, с плотностью клоногенов, внедряются трассеры гипоксии (мизонидазол), ангиогенезиса (angiogenesis) (AVβ3 integrin), метаболизма глюкозы (меченный FDG), аминоаксидного метаболизма (меченный тиразином) и пролиферации клеток опухоли (меченная тимидином). Разрабатываются несколько новых методик ФМРТ, которые, как ожидается, будут обеспечивать информацией о физиологии опухоли, таких характеристиках опухоли, как течение крови, ангиогенезис, гипоксия, pH, и о радиационной чувствительности нормальных тканей.

444

Умение оперативно оценивать с помощью моделей долгосрочные последствия облучения ускорит, в свою очередь, нашу способность извлекать полезную информацию о биологической эффективности альтернативных и усовершенствованных методах ЛТ. Интеграция биологической визуализации, взаимоотношений ответов на облучение и знание молекулярной природы рака имеют высокий потенциал для существенного повышения эффективности ЛТ на базе управления процессом облучения, учитывающего индивидуальные характеристики пациентов. Объединение передовых методов ЛТ с научно обоснованным индивидуализированным выбором предписываемых доз является передним краем следующего десятилетия в ЛТ. Несмотря на то, что разработка и освоение новых высоких технологий и методов, необходимых для полного перехода на планирование облучения, базирующегося на индивидуальных биологических параметрах пациентов, потребует достаточно длительного времени, даже частичное осуществление ЛТУБ имеет высокий потенциал для повышения контроля над опухолью без увеличения повреждения нормальных тканей. Валидация и внедрение обоснованного инструментария и технологий для предсказания специфического для каждого пациента результата также благоприятствует улучшению эффективности и уменьшению стоимости лучевого воздействия. Почему традиционное облучение проводится в течение 6 – 8 недель с ежедневными фракциями, в то время как альтернативное стереотаксическая или ускоренная малофракционная ЛТ выполняется за одну-две недели?

6. Алгоритмы оптимизации лучевой терапии В настоящее время предложено много практических подходов к решению проблем оптимизации ЛТМИ и КЛТ (обратного планирования). В силу сложного взаимодействия между оптимизационным алгоритмом и массивом расчетных вокселей, биксельной картой флюенса, целевой функцией и предписаниями для анатомических структур разработано много десятков различных методов с множеством оттенков, которые могут быть применены для оптимизации распределения флюенса первичного излучения или весов бимлетов. Упомянем только некоторые из них: а) – метод градиента [47]; б) – исчерпывающий поиск [48]; в) – реконструкция

445

изображений (обратное проектирование) [49]; г) – квадратичное программирование [50]; д) – моделирование отжига (англ. simulated annealing) [51]; е) – суперпозиционный алгоритм [52]; ж) – матричная инверсия [53]; з) – генетический алгоритм [54]; и) – адаптивный контрольный алгоритм [55]; к) – метод крупных элементов [33]; л) – метод молекулярной динамики [56]. У каждого метода имеется несколько модификаций, предложенных разными авторами, и каждый метод имеет свои достоинства и недостатки. Естественно, у нас нет возможности описать подробно все эти алгоритмы, тем более, что на практике наибольшее распространение получили метод градиента и метод стимулированного отжига. Рассмотрим поэтому два этих метода и несколько новых перспективных подходов.

6.1. Метод градиента Целевую функцию можно рассматривать как функцию в многомерном пространстве, размерность которого равна числу переменных, для ЛТМИ это число весов бимлетов. В зависимости от поперечных размеров бимлетов, размеров поля и числа пучков размерность пространства в среднем составляет ~ 104. Тем не менее в любой точке многомерного пространства есть возможность рассчитать градиент целевой функции. В методе градиента имеется несколько алгоритмов. Они отличаются способом выбора направления оптимизации и величиной шага. Опишем более подробно метод Ньютона.  Пусть w k – вектор весов бимлетов, оптимизированный после kшага итерации. Оптимизационный процесс на (k+1)-шаге для всех градиентных алгоритмов состоит в следующем:

 k 1

1. Рассчитывается направление поиска d и величина шага αk+1. В методе Ньютона   (13.108) d k  F (w k ) . 2. Корректируется вектор весов бимлетов согласно уравнению:

   wk 1  wk   k 1d k 1 .

В методе Ньютона величина шага αk берется равной:

446

(13.109)

  k  r  [(F (wk ))]1 ,

(13.110) где r – подгоночный параметр, контролирующий скорость сходимости алгоритма. 3. Проверяется удовлетворение критерия остановки итерационного процесса. Если он не удовлетворен, рассчитывается   w k  w k 1 и процесс возвращается к шагу 1; иначе проводится выдача конечного решения. Выражения для первой и второй производных, входящих в формулы (13.108) – (13.110), зависят от вида целевой функции. Рассмотрим некоторые примеры. Пусть доза в i-вокселе определяется в обозначениях формулы (13.2). Возьмем физическую целевую функцию для опухоли в простом квадратичном виде: (13.111) FT  ci ( Di  D p ) 2 ,

 iT

где ci – константа. Тогда первая производная равна:

FT  2 ci ( Di  D p ) K i , j , w j iT

(13.112)

и вторая производная равна:

 2 FT  2 ci K i ,k K i , j . w j wk iT

(13.113)

Матрицу Хессиана (вторая производная) и обратную ей матрицу сложно рассчитать за приемлемое время из-за громадного размера вектора бимлетов. В то же время эти матрицы являются сильно разреженными. Причина в том, что каждый бимлет создает вклад в дозу для относительно небольшого количества точек (вокселей), расположенных в ближайшем к нему соседстве, в то же время недиагональные элементы отличны от нуля только в случае, когда два бимлета проходят через одну точку. Поэтому во многих работах (например, [47,57]) матрица второй производной аппроксимируется ее диагональю. Каждый диагональный член содержит вклады только тех точек, через которые бимлет проходит непосредственно, т.е. в этом приближении игнорируется рассеяние излучения. Для иллюстрации вернемся к простому примеру, рассмотренному в разделе 5 главы 10. Геометрия объекта, состоящего из четырех вокселей и облучаемого с двух сторон двумя пучками, представлена на рис. 10.31. На рис. 13.25 показан поиск минимума целевой

447

функции этой системы, зависящей на рисунке от веса двух бимлетов (на самом деле она зависит от четырех переменных), для пучка 1. Вес пучка 2 на финальной стадии оптимизации поддерживается постоянным.

Рис. 13.25. Зависимость целевой функции от двух из четырех переменных биксельного пространства (геометрии облучения показана на рис. 10.31). Биксельные величины для пучка 2 были фиксированы при оптимальных значениях, часть поверхности целевой функции рассчитывалась в диапазоне биксельных величин для пучка 1 вблизи их оптимальных значений. Местоположение стартовой точки, используемой в итерациях для бикселей пучка 1 (0,5), указано в виде небольшого овала. Траектория итеративного процесса начинается в стартовой точке и продолжается до точки минимума (w1,1 = 0,665; w1,2 =0,368), значение целевой функции в этой точке равно 0,06 [58]

Рассмотрим теперь матрицу Хессиана для БЦФ, основанной на обобщенной концепции EUD (см. раздел 5.3). Используем выражение для БЦФ, примененное в работе [57]: (13.114) F   ln f pT  ln f mOAR ,

 pT



mOAR

448

где f T , f OAR , EUD рассчитываются по формулам (13.98), (13.99), (13.96). Продифференцировав два раза члены формулы (13.114), получаем:



 2 ln f T n  D   2 (1  f T )(a  nf T )  i  2 w j wk N T  EUD i  EUD 

 D   K i ,k   i  i  EUD 

a 1

K i, j 

a 1

n (1  f T )(a  1)  2 N T  EUD

 D    i  i  EUD 

a2

(13.115)

K i , j K i ,k ,

 2 ln f OAR n  D    2 (1  f OAR )(a  nf OAR )  i  2 w j wk N T  EUD i  EUD   D   K i ,k   i  i  EUD 

a 1

K i, j 

N OAR



a 1



n (1  f OAR )(a  1)  2  EUD

 D    i  i  EUD 

a2

K i , j K i ,k ,

(13.116)

где NT и NOAR – число вокселей в опухоли и органе риска соответственно. Отметим, что в алгоритме работы [57] матрица Хессиана также аппроксимировалась диагональными членами. В настоящее время используются четыре основных разновидности метода градиента: метод Ньютона, метод сопряженного градиента (СГ), метод масштабированного сопряженного градиента (МСГ) и метод скорейшего спуска (СС). В работе [57] исследовалась проблема сходимости этих вариантов метода градиента на примере оптимизации плана облучения опухоли в простате. Авторы [57] получили, что все четыре алгоритма сходятся к одному и тому же плану. Наиболее быстрым был метод Ньютона, затем МСГ, и наиболее медленным оказался метод СС. Основное достоинство семейства градиентных методов заключается в высокой скорости расчета оптимальных планов. К сожале-

449

нию, при использовании в методе градиента ограничений типа доза-объем или БЦФ можно попасть не в глобальный, а в локальный минимум. Чтобы устранить эту опасность, рекомендуется проводить серию расчетов с разными начальными значениями весов бимлетов. 6.2. Метод “моделирования отжига” Данное название метода является дословным переводом с английского ―simulated annealing‖. Метод впервые предложен для оптимизации ЛТ С. Веббом в работе [51]. Метод моделированного отжига (МО) является стохастическим итерационным методом, специально разработанным для нахождения глобального минимума у функции, которая может иметь локальные минимумы. Пусть задача состоит в определении оптимального профиля флюенса первичного излучения или, что то же самое, вектора весов  бимлетов w  (w1 , w2 ,..., wN ) , соответствующего минимуму целе-



вой функции F (w) . Алгоритм МО вырабатывает последовательность решений, сходящихся к одному решению, которое минимизирует целевую функцию. В каждой итерации генерируется и оценивается одно решение. Процедура МО имеет четыре основных компонента:  z i  F ( wi );  целевая функция  

 z 0  F (w0 );   генерирующая функция wi 1  G( wi ); расписание отжига T  H (i), начальное решение

 где i – номер итерации (номер решения); z – значение целевой функции для i-решения. Процесс стартует с начального решения, которое может быть получено любым путем. При каждой итерации новое решение создается из текущего решения с помощью генерирующей функции, которая квазислучайно выбирает направление и величину смещения вектора от текущего решения к новому решению согласно применяемой плотности распределения. Генерирующие функции обычно конструируются так, чтобы благоприятствовать близкому расположению нового решения к текущему решению. Одновре-

450

менно имеется возможность широких скачков в пространстве решений, чтобы создать туннельный эффект выхода из локального минимума (рис. 13.26). В идеале с развитием процесса итераций генерирующая функция должна постепенно ―сжимать‖ свое вероятностное распределение, потому что широкие смещения полезны для обследования широких площадей пространства решений, но являются неэффективными при исследовании небольшой области вблизи минимума. В первой своей работе по МО [51] С. Вебб выбрал консервативную генерирующую функцию, которая изменяла только одну переменную в каждой итерации. Он случайно выбирал ТЛ и немного варьировал его вес в сторону увеличения или уменьшения. Величина вариации уменьшалась в процессе оптимизации в соответствии с определенным заранее режимом. Позднее были предложены более эффективные генерирующие функции, изменяющие все или многие переменные на каждой итерации.

Рис. 13.26. Схематическое изображение целевой функции, зависящей от обобщенного вектора весов бимлетов, с двумя минимумами. При поиске минимума методом МО имеется вероятность вырваться из верхнего минимума и войти в нижний минимум



Каждое новое решение wi1 сравнивается с текущим наилуч-



шим решением wi . Если значение целевой функции нового реше-





ния F ( wi1 )  F ( wi ) , то новое решение всегда принимается, т.е.





становится текущим наилучшим решением wi 1  wi1 . Если же

451

  F (wi1 )  F (wi ) , то новое решение принимается с вероятностью p  exp(F / kT ) , где T – температурный параметр, уменьшающийся периодически с ростом числа итераций в соответствии с расписанием отжига; k – произвольная константа. Подчеркнем, что вероятность принятия худшего решения зависит как от температуры, так и от качества решения. При высокой температуре может быть принято решение, которое много хуже, чем текущее. Но с уменьшением температуры уменьшается и вероятность принятия худшего решения. Эта особенность алгоритма МО позволяет при поиске минимума целевой функции иногда ―взбираться на холм‖, покидая, таким образом, область локального минимума. Процедура МО заканчивается или после заранее заданного числа итераций, или когда величина целевой функции незначительно изменяется между двумя последовательными итерациями. Основным недостатком МО является большой объем вычислений и, соответственно, значительная длительность расчетов, что, вообще говоря, типично для стохастических методов. Тем не менее метод достаточно популярен и применяется во многих коммерческих системах планирования ЛТ. 6.3. Генетический метод Интерес к применению генетических алгоритмов (ГА) для оптимизации лучевой терапии в последние годы заметно повысился, что связано с возросшей мощностью компьютеров. Эти алгоритмы несут в практику новейшие идеи о компьютерной стратегии поиска в широких пространствах возможных решений. ГА базируются на Дарвинских принципах выживания и размножения. Эволюция в природе не является направляемым кем-то процессом. Процессы эволюции, похоже, в значительной степени сводятся к конкуренции между индивидуальностями за недостаточные ресурсы в окружающей среде. Те индивидуальности, которые лучше приспособились, имеют большие возможности для выживания и размножения их генетического материала в следующих поколениях. При практическом использовании ГА принято вводить массив хромосом, называемый популяцией, который будет трансформироваться в новый массив. Этот новый массив может с определенной

452

вероятностью оказаться лучше, чем старый. Определенный вид меры, называемый пригодностью, назначается каждому индивидууму в популяции. Она указывает, насколько хорошо данный индивидуум соответствует желаемому решению. В простом ГА популяция эволюционирует от текущего поколения (родители) к новому поколению (дети) через фундаментальные операции: воспроизведение, в которой индивидуальные хромосомы целиком копируются в следующее поколение; и скрещивание, в которой две родительские хромосомы взаимно обмениваются своими отдельными частями, чтобы произвести потомство. Третья операция называется мутацией. Она не является ведущей, однако тоже оказывает влияние на процесс. ГА использует стохастические процессы, но приводит к определенно не случайному результату. Рассмотрим ГА в применении к задаче определения оптимального распределения веса пучков (или бимлетов). Пусть общее количество пучков рано N. Представим вектор весов пучков как хро-



мосому X  ( x1 , x2 ,..., x N ) , где xi – действительное число в интервале [0, xmax ]; xmax – максимально допустимый вес пучков. Скрещивание является видом структурированного и случайного обмена информацией между хромосомами в ГА. Один из вариантов скрещивания, использованный в работе [59], называется глобальным арифметическим скрещиванием. Применим эту операцию к родительским



хромосомам

 X m  ( x1( m) , x2( m) ,..., x N( m) )

(n) ( n) (n) и X n  ( x1 , x2 ,...., x N ) . В результате образуются два потомка

  C  (1 ,  2 ,...,  N ), C z  ( z1 , z 2 ,..., z N ) , определяемые следую-

щим образом:

   C     X m  (1  )  X n ,    C z  (1  )  X m    X n ,

(13.117)

где α – случайное число в интервале [0, 1]. С этой же целью обследования широкого пространства решений и поддержки многообразия в популяции применяется операция однородной случайной мутации для каждого гена xi с изменяющейся вероятностью Pm. В работе [59] интервал изменения Pm составлял от 0,01 до 0,04. Например, пусть мутация происходит с геном xm в



родительской хромосоме X  ( x1 , x2 ,..., x N ) с вероятностью Pm. Ре-

453

зультирующего потомка родительской хромосомы обозначим

 X   ( x1 , x 2 ,..., xm ,..., x N ) , где x m – случайное действительное

число в интервале [0, xmax], заменяющее xm в результате мутации. В работе [59] использовалось еще несколько эвристических операций для еще большей максимизации функции пригодности и ускорения процедуры поиска. Одной из таких операций являлась ―неожиданная гибель‖, которая применялась к пучкам с очень малым весом. В результате вес пучка становился нулевым. В качест ве функции пригодности E (X ) авторы [59] применили следующее выражение:   (13.118) E ( X )  C  F ( X ), где C – положительная константа; F(X) – выбранная целевая функция. Процедуру применения ГА можно для рассматриваемой задачи разделить на следующие шаги: Шаг 1: Инициализируем случайным образом популяцию из Nch хромосом, каждая из которых содержит по N действительных чисел в интервале [0, xmax], и представляет вектор решения для весов пучков. Шаг 2: Рассчитываем функцию пригодности каждой хромосомы в текущей популяции согласно уравнению (13.118). Шаг 3: Создаем новые хромосомы, используя три операции и следуя стратегии элитарности:  хромосомы с наилучшей пригодностью переводятся без изменения в следующее поколение;  скрещивание: каждая хромосома конкурирует со своим соседом. Проигравшие выбрасываются, победители переводятся в пул, из которого ( N ch  1) / 2 хромосом создается с помощью операции скрещивания для следующего поколения;  мутация: ( N ch  1) / 2 мутаций из наиболее пригодных хромосом переводятся в следующее поколение. Шаг 4: Повторяются шаги 2 и 3 до достижения требуемой сходимости. Описанный алгоритм был применен для оптимизации распределения весов 71 пучка в радиохирургии при облучении опухоли

454

мозга. Вполне удовлетворительная сходимость наблюдалась после моделирования 1000 поколений. На рис. 13.27 показана зависимость функции пригодности от числа поколений. Несомненным достоинством метода является отсутствие опасности получить решение в локальном минимуме. К недостаткам отнесем достаточно продолжительное время расчета, однако ГА хорошо приспособлен для параллельных расчетов. 6.4. Метод матричной инверсии без отрицательных весов бимлетов Детерминистские оптимизационные алгоритмы такие, как например метод градиента, используя итеративный численный поиск с ограничением на положительность весов бимлетов, требуют большого числа итераций и могут приводить в ловушку локального минимума. Прямое решение обратной задачи, используя квадратичную целевую функцию (см. систему уравнений (13.112) с нулевыми правыми частями), без ограничения, что все веса должны быть положительны, в расчетном плане было бы значительно быстрее, но приводит к нереальным отрицательным весам.

Рис. 13.27. Зависимость функции пригодности от числа поколений [59]

Авторы работы [60] предложили быстрый обратный оптимизационный алгоритм для прямого решения обратной задачи, не имеющий отрицательных весов и сохраняющий расчетную эффективность. Новизна подхода заключается в переформулировании

455

проблемы внутри целевой функции в отличие от традиционного наложения ограничений. Для простоты рассмотрим проблему с одним объемом PTV, одним OAR, одним районом ATR и запишет традиционную квадратичную целевую функцию в виде (13.4), положив только Dp,i = Dp, т.е. предписанная доза не меняется внутри PTV. Данная целевая функция положительна и имеет абсолютный минимум, равный нулю, когда каждый член равен нулю. В этом случае доза равна Dp в каждой точке внутри PTV и нулю во всех остальных точках. Главной причиной появления отрицательных весов при оптимизации с подобной целевой функцией является, по мнению авторов [60], тот факт, что решение ищется при наложении двух конфликтующих условий: равенство нулю каждой отдельной суммы, входящей в (13.4); и требование, чтобы излучение проходило через ATR (и возможно через OAR) перед попаданием в PTV. Поэтому более корректным требованием к членам OAR и ATR в целевой функции была бы минимизация их до нуля только в случае, когда вес всех бимлетов, проходящих через эти районы, равен нулю. Чтобы удовлетворить такому требованию, авторы [60] предложили для этих членов новый вид целевой функции:

f ATR  f OAR 

Nb

 w

jATR i 1

Nb

2 i

 w

jOAR i 1

 K i2, j ,

2 i

 K i2, j ,

(13.119) (13.120)

где Nb – полное число бимлетов. Члены (13.119) и (13.120) не позволяют целевой функции обращаться в ноль через эффект ―деструктивной интерференции‖ между бимлетами с весами разного знака. В качестве дополнения к такому преобразованию авторы [60] ввели в целевую функцию еще один так называемый симметричный член: Nb

f sym   ( wi  1) 2 .

(13.121)

i 1

Этот член вводит ограничение на нулевые веса сразу для всех бимлетов. Результирующая ФЦФ имеет вид: F  p PTV f PTV  pOAR f OAR  p ATR f ATR  p sym f sym . (13.122)

456

Дифференцируя ФЦФ по весам бимлетов и приравнивая производные нулю, получаем систему из Nb уравнений для определения оптимальных весов бимлетов:

 F ( w)  0 для всех w j . w j

(13.123)

Проводя преобразования системы (13.123), авторы [60] пришли к линейной системе уравнений: (13.124) wi  i , j   j ,

 i

где αi,j и βj – матрица и вектор, зависящие от дозового распределения, создаваемого бимлетами с единичным весом в разных областях. Отсюда с помощью прямой инверсии получаем систему уравнений для определения оптимального распределения весов бимлетов: (13.125) wi   i,1j   j .

 j

Как показали разнообразные тестовые расчеты, данный метод оказался на порядки быстрее, чем методы численного итеративного поиска минимума ФЦФ, и что очень важно, метод находит глобальный минимум. 6.5. Метод моделирования динамики Метод моделирования динамики является ответвлением от классической молекулярной динамики, которая развилась в мощный расчетный метод, широко используемый в физике твердого тела. Метод впервые был предложен в работе [56] и получил дальнейшее развитие в работе [61]. Алгоритм метода основан на аналогии между процедурой поиска оптимального профиля флюенса в ЛТМИ и успокоением динамической системы, состоящей из большого количества частиц. Целевые функции ЛТМИ представляются в виде аналога полного потенциала динамической системы, а веса бимлетов считаются эквивалентами позиций частиц. Уравнения движения динамической системы получаются с помощью введения виртуального времени η и массы виртуальных частиц M. Затем через среднюю кинетическую энергию вводится температура системы. Следуя уравнениям динамики и применяя торможение, система релаксирует к своему

457

равновесному состоянию. Это состояние соответствует оптимальному решению. Дадим краткое описание уравнений и способа их решения для квадратичной целевой функции, связанной с PTV, и жестким ограничением на дозу в OAR. Стартуя с первоначальной позиции, частицы движутся в соответствии с уравнением динамики:

dI i  vi , d  dvi F ( I ,{}) Mi   fi , d I i

(13.126)

где Ii, vi, fi и Mi – позиция, скорость, сила и масса частицы соответственно; α определяет различные параметры целевой функции Уравнение динамики может быть решено различными разновидностями метода конечных разностей. В работе [61] для интегрирования применялась схема из работы [62]:

I i (   )  I i ()    vi () 

1  2  f i , 2M i

1 vi (   )  vi ()    [ f i ()  f i (   )]. 2M i

(13.127)

Система, описываемая уравнением (13.126), имеет наименьшую свободную энергию в состоянии равновесия. Эта энергия будет равняться потенциалу, только когда температура системы упадет до нуля. Для охлаждения необходимо приложить торможение. Торможение реализуется включением силы трения, пропорциональной скорости в фазе, когда скорость и сила направлены в противоположных направлениях. Упомянутая выше целевая функция имеет привычный вид (только w заменено на I): 2

 Nb  F ( I ,{})     I i  K j ,i  D p , j  , jPTV  i 1 

(13.128)

где j – индекс вокселя; i – индекс бимлета. Жесткое ограничение на максимальную дозу в OAR (Dj < Dp для всех j  OAR) выражается с помощью введения полупроницаемого потенциального барьера. Это иллюстрируется на рис. 13.28.

458

Рис. 13.28. Оптимизация флюенса по аналогии с релаксацией частиц в потенциальной яме V. Жесткое ограничение, наложенное на Dmax в OAR, эквивалентно введению полупроницаемого барьера. Сплошные стрелки показывают направление движения частиц на данном временном шаге и точечные стрелки показывают направление движения в следующем шаге. Например, когда частица C подойдет к барьеру, она будет отражена и ее скорость изменит знак. Если же частица подойдет к барьеру из запрещенного района (частица E), то ее заставят пройти через барьер в разрешенный район [61]

Частицы, двигающиеся из разрешенного района, достигнув барьера, отражаются от него, в то время как частицы, пришедшие из запрещенного района, проходят через барьер. Математически это записывается в виде: vi ()  vi (), если vi ()  0 и D j ()  Dmax для j  OAR. (13.129) Тестовые расчеты показали высокую эффективность и быстроту метода. Оптимизация сложных клинических случаев на компьютерах с процессором типа «Пентиум 3» занимала ~ 1 мин.

459

7. Оптимизация облучения в брахитерапии 7.1. Особенности оптимизации в брахитерапии В отличие от относительно хорошо устоявшихся критериев в области оптимизации 3М дозовых распределений, создаваемых дистанционной ЛТ, в брахитерапии практически не имеется общепринятых критериев для оптимизации дозовых распределений. Главное отличие брахитерапии от дистанционной заключается в невозможности устранить высокую дозовую негомогенность в районах, расположенных вблизи источников. Ко всему прочему, в брахитерапии существует несколько направлений, различающихся по типу имплантации источников, продолжительности облучения, способу введения источников и мощности дозы (см. глава 11). Каждое направление имеет свою специфику, свои переменные, которые можно варьировать в процессе оптимизации, и свои правила размещения источников. Соответственно этим особенностям определяются целевые функции оптимизации и разрабатываются алгоритмы решения оптимизационных задач. К примеру, целью оптимизации может быть обеспечение минимальной дозы в объеме мишени при заданной гомогенности. При применении постоянной имплантации в простату оптимизация обычно определяет локализацию источников, которая создает 90 % предписанной дозы во всем объеме CTV, ограничивает объем, в котором доза доходит до 300 % от предписанной дозы, и не допускает превышения толерантных доз в прямой кишке и уретре. В HDR брахитерапии чаще всего с помощью оптимизации находят время нахождения источников в ряде фиксированных позиций в катетерах. В редких случаях определяют локализацию катетеров, так как эта задача решается, как правило, на предыдущем этапе. Оптимизационная проблема в HDR брахитерапии представляется более простой, чем в случае постоянной имплантации источников одинаковой силы, и для нее может быть получено решение, достаточно близко соответствующее целям оптимизации. В то время как оптимизационный процесс при постоянной имплантации может определить, помещать или нет источник в данное место, в HDR брахитерапии можно выбрать локализацию источника из большого набора возможных местоположений и варьировать вре-

460

мя нахождения в нем источника. В настоящее время разработан ряд различных подходов к решению проблемы оптимизации в брахитерапии. Хороший обзор и критический анализ этих подходов представлен в работах [63,64].

7.2. Целевые функции оптимизации в брахитерапии При решении оптимизационной проблемы обычно ставится цель. В простейшем случае такой целью может являться обеспечение конкретного значения дозы в конкретном месте. В более сложном случае цель может заключаться в создании одинаковой дозы в ряде точек или на поверхности. Еще сложнее задача состоит не только в передаче одинаковой дозы ряду точек, но и в требовании гомогенности дозы в пределах заданного объема и непревышении толерантных доз в критических органах или нормальных тканях. В самой общей постановке основной задачей оптимизации брахитерапии так же, как и остальных видов лучевой терапии, является обеспечение контроля над опухолью при отсутствии осложнений со стороны нормальных органов и тканей. Оптимизационный процесс в большинстве случаев, как обсуждалось выше (раздел 1), управляется целевой функцией. В настоящее время при оптимизации брахитерапии используются, главным образом, физические целевые функции (ФЦФ). ФЦФ можно разделить на три вида: линейные ФЦФ; квадратичные ФЦФ и специальные ФЦФ, ориентированные на анатомию. 7.2.1. Линейные целевые функции Линейные ФЦФ для оптимизации брахитерапии впервые были предложены и использованы в оптимизационных расчетах Л.Я. Клеппером в работе [7] и позднее им же усовершенствованы применительно к разным задачам брахитерапии в работе [65]. Конкретный вид линейных ФЦФ зависит от специфики поставленной задачи. Рассмотрим, к примеру, оптимизационную проблему HDR брахитерапии, которая включает как дозовое предписание (включая гомогенность), так и дозовые ограничения. Пусть Di,p – предписан-

461

ная доза в i-точке, ci,j – мощность дозы, создаваемая в i-точке источником, находящимся в j-позиции, и tj – время пребывания источника в j-позиции (англ. dwell time). В этих обозначениях полная доза, создаваемая в i-точке будет равна t c . Поставим задачу j j i, j



минимизации среднего отклонения между предписанными дозами и достигнутыми дозами в выбранных точках. С точки зрения оптимизации, эту задачу можно интерпретировать как минимизацию максимального отклонения между предписанными и рассчитанными дозами. Математически это требование выражается в два ряда неравенств:

t c

 (1  q) Di , p , i  1,..., N ,

j i, j

j

и

t c

(13.130)

j i, j

 (1  q) Di , p , i  1,..., N ,

j

где N – число выбранных точек; q – отклонение между предписанной дозой и рассчитанной дозой, выраженной в долях от предписанной дозы. Задача заключается в минимизации q. Дозовые ограничения можно включить в процесс оптимизации простым добавлением новых неравенств в систему. Тогда задача ставится следующим образом: минимизация q с ограничениями:

 t c  qD  D , i  1,..., N ,  t c  qD  D , i  1,..., N ,  t c  D , k  1,..., N  t c  D , m  1,..., N  t c  D , k  1,..., N j i i, j

i, p

j i i, j

i, p

j i k, j

k , max

j i m, j

m, min

j i n, j

n ,exact

(13.131)

i, p

(13.132)

i, p

upper lim it po int s

lower lim it po int s

exact dose po int s

(13.133)

,

,

,

(13.134) (13.135)

где Nupper limit points – число контрольных точек, в которых установлен предел максимальной дозы Dk,max; Nlower limit points – число контрольных точек, в которых установлен предел минимальной дозы Dm,min; Nexact dose points – число контрольных точек, в которых должно выполняться равенство предписанных и рассчитанных доз. Оптимизационные задачи с линейными ФЦФ, как правило, решаются методами линейного программирования, в частности, симплекс- методом.

462

7.2.2. Квадратичные целевые функции Квадратичные целевые функции в брахитерапии имеют много общего с таковыми в дистанционной лучевой терапии. Как отмечалось выше, перед оптимизацией ставится обычно несколько целей. В большинстве случаев эти цели конфликтуют друг с другом, например, для повышения вероятности контроля над опухолью желательно облучить ее более высокой дозой, однако при этом прилежащие к опухоли нормальные ткани тоже получат высокую дозу и, следовательно, повысится вероятность появления в них постлучевых осложнений. Тем не менее с вычислительной точки зрения предпочтительно объединить различные цели в единую целевую функцию, и с помощью коэффициентов важности (или весовых множителей) направлять решение в ту или иную сторону. К сожалению, желаемый компромисс достигается обычно через повторные расчеты с разными значениями коэффициентов важности, а может и вообще не достигаться. Для примера рассмотрим квадратичную целевую функцию для оптимизации облучения простаты с помощью имплантации, предложенную в работе [66]. Квадратичную ФЦФ в этом случае возможно использовать в следующем виде:

F  pt 



[( D p  Dt ) 2 , если (D t  D p )] 

вся мишень

 ph 



[(2 D p  Dt ) 2 , если ( Dt  D p )] 

вся мишень

 pr 



[( Dr ,max  Dr ) 2 , если (D r  Dr ,max )] 

(13.136)

прямая кишка

 pu 

 [( D

u ,max

 Du ) 2 , если (D u  Du ,max )],

уретра

где pt, ph, pr и pu – коэффициенты важности: для вокселей мишени, где доза меньше, чем предписанная доза Dp; для гомогенности дозового распределения в мишени; для непревышения толерантной дозы Dr,max в прямой кишке и для непревышения толерантной дозы Du,max в уретре соответственно. Таким образом, первый член в формуле (13.136) предназначен для обеспечения предписанной дозы в мишени. Все воксели мишени, доза в которых окажется ниже предписанной, дадут положи-

463

тельный вклад в первый член целевой функции. В процессе же оптимизации ищется минимум для целевой функции. Второй член в (13.136) влияет на гомогенность дозового распределения в мишени. Все воксели мишени, где доза вдвое превысит предписанную дозу, дадут положительный вклад в целевую функцию. И наконец, третий и четвертый члены дают положительный вклад в целевую функцию при превышении толерантных доз в критических органах, которыми являются в данном случае прямая кишка и уретра. Анализ ФЦФ в виде (13.136) показывает, что имеется много комбинаций положений источников и времени нахождения в них источников (или времени нахождения источников в заранее выбранных для них позициях, если решается такая задача), которые могут удовлетворять всем требования, т.е. задача имеет не одно решение. Если разница в решениях приводит к ощутимому различию в качестве плана облучения, то необходимо модифицировать целевую функцию, чтобы отразить дополнительные требования или ужесточение каких-то условий. Если же различие несущественно, то можно выбрать первое решение. 7.2.3. Целевые функции, ориентированные на анатомию В ряде работ авторы предложили целевые функции, которые не относятся к первым двум рассмотренным видам. Так например, в работе [67] использована целевая функция в виде так называемого COIN распределения. Конформный индекс (COIN) был введен для оценки качества имплантации и дозовых распределений в брахитерапии в работе [68]. Значение COIN определяется как COIN  c1  c2 , (13.137) где c1 – доля PTV, которая получает заданную дозу Dref, и мера точности, с которой PTV покрывается дозой Dref ; .

c1 

PTVref PTV

;

(13.138)

PTVref – часть PTV, которая покрывается дозой Dref; c2 – доля от объема Vref, которая находится в PTV; Vref – полный объем, покрываемый заданной дозой Dref;

464

c2 

PTVref Vref

.

(13.139)

В идеальном случае c1=1 и c2=1. Значение c1 находится из ГДО для PTV как ордината, соответствующая Dref. Величина PTVref рассчитывается из выражения: (13.140) PTVref  c1  PTV . Величину Vref можно рассчитать из ГДО для всего тела по формуле: (13.141) Vref  ГДО body Vbody, где ГДОbody – значение ординаты ГДО, соответствующее Dref. Таким образом, значение COIN можно определить по формулам ((13.137) – (13.141)) для любой величины Dref. Результирующая зависимость COIN от дозы называется COIN распределением. Обычно дозы нормируются на предписанное значение Dref и даются как доли или проценты от Dref. ―Идеальное‖ COIN распределение показано на рис. 13.29. Оно характеризуется следующими особенностями:  COIN = 1 при D = Dref, что означает полную идентичность 3М объема, где доза равна Dref, и мишенного объема (PTV). Этот критерий сильнее, чем требование нулевой дисперсии на поверхности PTV;  для D < Dref наблюдается очень быстрый спад величины COIN, что соответствует быстрому спаду дозы за пределами PTV;  COIN ≈ 0 для D > Dref означает,что объем, в котором доза превышает Dref, является пренебрежимо малым. Исходя из свойств идеального COIN распределения, в работе [67] предлагаются следующие цели (целевая функция) для COIN оптимизации: максимизация COIN при D = Dref; минимизация интеграла I1 от COIN распределения в интервале [0, Dref) (см. рис. 13.30); минимизация интеграла I3 от COIN распределения в интервале (c∙Dref, ∞].

465

Рис. 13.29. Идеальное COIN распределение [67]

Коэффициент c представляет пропорцию от Dref, которая клинически считается высокой дозой. В литературе ее предлагают брать равной c = 1,5. При наличии критических органов добавляется еще одна цель – минимизация интеграла Icrit от дифференциальной ГДО в интервале [Dcrit, ∞].

Рис. 13.30. Определение COIN интегралов I1, I2, I3 [67]

466

Описанная целевая функция была применена для многокритериальной 3М оптимизации облучения рака простаты и молочной железы с помощью генетического алгоритма. Получены очень обнадеживающие результаты, однако время расчета достаточно велико. 7.3. Алгоритмы оптимизации в брахитерапии Алгоритмы, используемые для решения задач оптимизации в брахитерапии, во многих отношениях похожи на оптимизационные алгоритмы, применяемые в дистанционной ЛТ. Главное отличие между алгоритмами связано с тем, что в брахитерапии применяются сосредоточенные источники (точечные и линейные), находящиеся к тому же в облучаемом объеме, поэтому при приближении расчетных точек к источникам доза резко возрастает. Отсюда вытекает необходимость в разработке особых подходов к выбору множества расчетных точек, тем более, что для построения ГДО требуются значения доз не в одной тысяче точек. В то же время в брахитерапии применяются некоторые специфические подходы к оптимизации, использующие упрощенные формы дозовых функций для точечных и линейных источников. Рассмотрим некоторые из таких подходов, ориентируясь на работу [66]. 7.3.1. Эвристические подходы Эвристические подходы применяют технику прагматического поиска для конструирования решения оптимизационной проблемы. Методика поиска в каких-то случаях (если это приносит пользу) использует некоторые суррогаты вместо оптимизационных количественных значений. Оптимизационные пуристы могут утверждать, что эвристика не является истинным оптимизационным подходом, так как не направлена к определению истинного оптимума, а только дает удовлетворительное решение. Однако в условиях клиник удовлетворительное решение часто является неплохим выходом. Для HDR брахитерапии наиболее широко используемым эвристическим подходом является ―геометрическая оптимизация‖, предложенная в работе [69]. Цель геометрической оптимизации заключается в создании однородного дозового распределения, и да-

467

лее предполагается, что такое распределение образуется при равномерном пространственном распределении источников по облучаемому объему. На первом шаге в оптимизационном процессе признается, что доза в области мишени вокруг источника обусловлена не только излучением этого источника, но и всех остальных источников (или тем же источником, но помещенным в другие позиции). Весовой коэффициент источника wi в i-позиции (пропорциональный времени нахождения источника в конкретной локализации при одинаковой силе источников) считается обратно пропорциональным дозе, создаваемой в этом месте другими источниками. Поэтому те положения источников, в которых доза от других источников велика, получают короткое время пребывания в заданной позиции и наоборот. Математически получается, что 1

    wi    D j i  ,  все   j i 

(13.142)

где Dj→i– доза, создаваемая в i-позиции источником, находящимся в j-позиции. Коммерческие программы планирования часто для ускорения расчетов аппроксимируют Dj→i законом обратных квадратов, т.е. 1

  2  wi   (1 / r j i ) .  в се   j i 

(13.143)

При такой форме уравнения (13.143) для Dj→i в процессе геометрической оптимизации при расчете весов предполагается равное время нахождения источников в заданных позициях. Поэтому облучение с такими весами не отвечает условиям оптимизации. Эта проблему можно исправить с помощью итеративной процедуры, при которой весовые факторы, найденные для текущей итерации, используются для расчета в следующей, т.е. 1

 2     wi / r j i  . итерация wi     все  итерация k 1 k    j i  468

(13.144)

Итерации продолжаются до тех пор, пока изменения весов позиций источников не окажутся меньше заданных значений. Геометрическая оптимизация имеет тенденцию к уменьшению весов имплантатов, находящихся на периферии. Итеративная процедура могла бы скорректировать этот недостаток. Кроме того, применяются различные неитерационные подходы для корректировки эффекта различия между весами, использованными для расчета выражения (13.144), и весами, которые использовались в приближении игнорирования позиций источников, заключенных внутри заданного радиуса вокруг расчетной точки. Для позиций источников в середине объема соседние позиции вносят очень большой вклад в дозу, и тем самым понижают вес этих позиций. При итерационном процессе вторая итерация будет, как правило, понижать время пребывания источника для других серединных позиций, но иногда и увеличивать. Простое игнорирование соседних позиций источников при расчете выражения (13.144) производит такой же эффект, но без итераций. Такая методика, связанная с игнорированием соседних позиций источников, называется объемной оптимизацией. Когда оптимизируются несколько направлений перемещения источников, то в уравнение (13.144) включаются все позиции источников, и процесс называется дистанционной оптимизацией. 7.3.2. Точечная дозовая оптимизация Метод геометрической оптимизации работает вне всякой связи с действительным дозовым распределением. Альтернативно в методе точечной дозовой оптимизации применяется простейший оптимизационный подход к действительным значениям дозы. В этом методе вводится оператор определения дозы, которая поглощается в выбранных точках (оптимизационных точках), и устанавливается ряд уравнений для расчета доз в этих точках: Da  f i a  t i , (13.145)

 i

где fi→a обозначает функцию, которая определяет дозу за единицу времени в точке оптимизации а, создаваемую источником, находящимся в i-позиции.

469

Неизвестным в этом уравнении является время пребывания источника в i-позиции. Для каждой точки оптимизации записывается свое уравнение. Все вместе они образуют систему уравнений. К сожалению, при решении системы возникают две проблемы. Первая проблема – это нефизические решения. Рассмотрим задачу с одинаковым числом точек оптимизации и временами пребывания источников в фиксированных позициях. Определим систему уравнений для очень простого случая, показанного на рис. 13.31, с 12 позициями источников, находящимися на расстоянии 1 см друг от друга, и 12 точками оптимизации, расположенными над источниками на высоте 3 см. Для упрощения задачи аппроксимируем источники как точечные с силой Sk, константой мощности дозы Λ и обратным расстоянием r. Пусть во всех точках оптимизации требуется создать одинаковые дозы. Система уравнений теперь будет следующая: 12

ti , 2 j 1 ( j  i )  (3 см)

Di  S k L

2

(13.146)

где Di – доза в i-точке, равная предписанной дозе.

Рис. 13.31. Геометрия задачи с катетером, имеющим 12 позиций на расстоянии 1 см друг от друга (○), и 12-ю точками оптимизации (×) [66]

Решая систему уравнений (1.146), получаем следующие относительные веса для источников: 1,00; 0,08; -0,18; 0,26; 0,50; -0,02; 0,02; 0,50; 0,26; -0,18; 0,08; 1,00. Таким образом, возникли отрицательные веса. Если их просто приравнять нулю, или увеличить все веса на модуль минимального отрицательного веса, то однородного дозового распределения не получится. Метод решения этой проблемы был развит в работе [70]. Авторы предложили добавить в алгоритм ограничение на дисперсию между

470

соседними временами (для соседних источников). С эти контролем на дисперсию оптимизационное уравнений принимает вид:

2 



  ( D

a

все точки a

i

  f i a  t i ) 2   wt  (t i  t i 1 ) 2 , ( 13.147)  все времена  i  n вдолькатетера

где wt – фактор важности для минимизации различия между соседними временами. Первый член нацелен на минимизацию разности между желаемыми дозами в точках оптимизации и рассчитанными дозами. Оптимизационный процесс теперь заключается в минимизации хи-квадрат  2 . Наилучшая корреляция между желаемыми и рассчитанными дозами наблюдается при наименьшем значении wt, которое в то же время устраняет отрицательные времена. Максимальное значение wt не лимитируется, однако опыт показывает, что увеличение wt выше 0,8 уже мало влияет на дозовое распределение. После добавления члена, контролирующего градиент времени пребывания источников в заданных положениях с множителем wt = 0,01, были получены следующие веса источников для задачи, показанной на рис. 13.31: 1,00; 0,31; 0,04; 0,10; 0,37; 0,22; 0,37; 0,10; 0,04; 0,31; 1,00. Однородность дозового распределения с этими весами несколько ухудшилась по сравнению с вариантом, допускающим отрицательные веса. Так в первом случае (с отрицательными весами) расхождения между желаемыми и рассчитанными дозами было в пределах ±1 % за исключением точек на концах, где расхождение увеличилось до – 4 %. Во втором случае расхождение на концах немного уменьшилось (до – 3 %), однако в других точках различие увеличилось (от – 1 до +3 %) В рассмотренном примере число точек оптимизации равнялось числу позиций источников. Но бывают и другие варианты, когда число точек оптимизации меньше, чем число позиций. Тогда система уравнений, вытекающая из минимизации  2 , становится недоопределенной. В обратном варианте она становится переопределенной. В этих случаях единственное решение отсутствует. Тем не менее метод хи-квадрат минимизации дает наилучшее приближение к решению. Полезным критерием для выбора наилучшего решения является контроль общего времени облучения. Выбор реше-

471

ния, которое минимизирует сумму всех времен, является приемлемым вариантом, в то время как решение, минимизирующее сумму квадратов времен, имеет тенденцию приводить к более однородному дозовому распределению. Результат оптимизации всегда требует анализа. Алгоритмы, конечно, всегда выполняют то, на что они настроены. Но инструкции могут не точно соответствовать намерениям. Для примера рассмотрим задачу с тремя позициями источников и одной точкой оптимизации, изображенной на рис. 13.32. Метод точечной оптимизации с простым заданием дозы в одной точке может привести к результату, когда после оптимизации останется только один источник. В то время как намерение было использовать три источника, чтобы покрыть больший объем. Добавление в этом случае градиентного члена или еще одной точки оптимизации решит проблему в нужном варианте.

Рис. 13.32. Геометрия задачи Ван дер Ларса с тремя позициями источников (○) и одной точкой оптимизации (×) [66]

Другой причиной для тщательного анализа результатов оптимизации является то, что оптимизационные задачи не всегда имеют решение. Так линейная задача, показанная на рис. 13.31, не имеет решения, приводящего к предписанной дозе во всех точках. В зависимости от специфики, решение может быть близко к желаемому, а может и нет. Особенно сложно бывает с недоопределенными задачами. В этом случае вероятность получения желаемого решения сильно уменьшается. В современной брахитерапии проявляется тенденция задавать точки на поверхности объема мишени, а не в нескольких точках. Программа часто аппроксимирует поверхность в виде множества близко расположенных точек. Контролирование дозы внутри объема добавляет еще точки. Такое распространение точек оптимиза-

472

ции (а следовательно и уравнений) очень повышает требования к ресурсам компьютеров. Прямой алгебраический подход к подобным задачам становится проблематичным. 7.3.3. Полиномиальная оптимизация Типичная внутритканевая имплантация включает примерно 25 катетеров, каждый катетер имеет 15 фиксированных позиций для источников, в результате получаем 375 позиций источников. Число точек оптимизации должно соответствовать, как объяснялось выше, числу позиций источников. Таким образом, система должна иметь 375 уравнений, каждое с большим количеством неизвестных. Такая задача требует достаточно длинного расчетного времени. Ван дер Ларсе в работе [71] предложил, чтобы при использовании градиентного весового фактора времена нахождения источников в катетере аппроксимировать с помощью полинома. Преимущество подгонки времени пребывания вдоль катетера с помощью полинома заключается в уменьшении числа неизвестных. Если число фиксированных положений источников в катетере равно n, порядок полинома равен p  2 n  1 . При использовании полиномиальной аппроксимации время нахождения источника в iпозиции вдоль катетера на расстоянии xi от его начала определяется по формуле: p

t i ( xi )   a j  x j .

(13.148)

j 1

При оптимизации выражение (13.148) подставляется в (13.147), производные хи-квадрат приравниваются к нулю и получается система уравнений

 2  0, j  1,..., p a j

(13.149)

для определения оптимального подгоночного полинома. Полиномиальная оптимизация при объемной имплантации используется в планирующей системе Nucletron BV в сочетании с геометрической оптимизацией для определения первого приближения для времен нахождения источников.

473

7.3.4. Стохастические подходы Стохастические алгоритмы для поиска оптимальных решений в брахитерапии стартуют с возможного решения проблемы, но не обязательно близкого к оптимальному. Для этого решения рассчитывается целевая функция (или функция пригодности). Затем делаются изменения в решении и снова рассчитывается целевая функция для нового решения. Затем формируется новое решение, вид которого зависит от того, как изменилось значение целевой функции (улучшилось или ухудшилось) на предыдущем шаге. Методика поиска образца отличается в разных стохастических алгоритмах, но все имеют элемент случайности. Поэтому программа при каждом прогоне может приходить к разным решениям. Еще один недостаток связан со значительно большим временем расчета, чем в случае использования детерминистских методов, так как в процессе поиска подавляющее большинство решений отбрасывается. Достоинство стохастических методов заключается в том, что они дают решение в глобальном минимуме целевой функции. Основными стохастическими методами являются метод моделирования отжига и генетический метод. Так как они были достаточно подробно рассмотрены в разделе 6 настоящей главы, то здесь мы ограничимся кратким изложением. В оптимизации HDR брахитерапии из стохастических методов в настоящее время в коммерческих системах применяется только метод моделирования отжига [72,73]. При оптимизации постоянной имплантации применяются и другие методы, в частности, генетический метод. Хороший обзор большинства оптимизационных методов брахитерапии дается в работе [63]. В методе стимулированного отжига при поиске оптимального решения проводятся существенные случайные изменения в значениях времен нахождения источников в заданных позициях. Однако эти изменения не являются истинно случайными. Первоначально изменения могут быть большими, но с каждой итерацией величина изменений уменьшается. Если после изменения целевая функция улучшается, то следующее изменение делается в том же направлении. В обратном случае, делается новое случайное изменение. Процесс может привести к локальному минимуму. Чтобы избежать такой ловушки, программа изредка проводит большое изменение. Если новая область решений после нескольких пробных шагов не

474

кажется перспективной, то программа возвращает процесс поиска к старому месту (откуда произошел скачок). 7.3.5. Ручная реоптимизация Оптимизационные программы чаще всего удовлетворяют заданным критериям, но иногда не добиваются успеха в конструировании дозового распределения, которое хотел получить планировщик. В такой ситуации может помочь ручная реоптимизация. В каждой коммерческой системе планирования HDR брахитерапии имеется программное средство для подгонки изодозовых поверхностей. С помощью этого инструмента планировщик захватывает курсором изодозовую кривую на конкретном срезе изображения и передвигает ее в нужном направлении. Программа в ответ пересчитывает времена пребывания источников в заданных позициях. При этом можно выбрать, изменять ли время для одного источника (локально) или пересчитать все времена (глобально), или какойлибо промежуточный вариант. Рис. 13.33 демонстрирует пример ручной оптимизации. На рис. 13.33,а показано изодозовое распределение перед корректировкой, когда 100-процентная изодоза выходит за пределы объема мишени. Рис. 13.33,б показывает результат передвижения 100-процентной изодозовой кривой в мишень. В данном примере уровень изменения был задан ―локально‖, но это изменение отразилось на дозовых распределениях на других срезах. Поэтому ручная реоптимизация должна выполняться итеративно, изменяя дозовое распределение последовательно в серии срезов и возвращаясь назад для корректировки первого изменения, пока изменения не станут незначительными. Ручную реоптимизацию следует проводить с осторожностью и, главным образом, в области высоких изодоз.

475

а)

б)

Рис. 13.33. Пример ручной оптимизацииа: а – изодозовое распределение перед корректировкой; б – изодозовое распределение после корректировки. Стрелка показывает 100 %-ную изодозовую кривую до и после корректировки [66]

Контрольные вопросы к главе 13 1. Какая цель ставится при оптимизации ЛТ? 2. Какими средствами и приемами располагают медицинские физики при поиске и реализации оптимальных планов облучения? 3. Что такое физическая целевая функция? 4. Назовите и охарактеризуйте основные классы ФЦФ. 5. Какие недостатки имеют ФЦФ? 6. Что такое решение Парето? 7. Охарактеризуйте ограничения типа доза-объем. 8. В какой математической форме выражаются дозовые ограничения? 9. Чем отличаются мягкие дозовые ограничения от жестких ограничений? 10. Дайте определение понятий TCP и NTCP. 11. Чем привлекательны биологические целевые функции? 12. Какие недостатки имеет использование БЦФ? 13. На какой особенности зависимости реакции опухолевых клеток от дозы облучения основаны модели TCP? 476

14. Какой радиобиологический смысл имеют первый и второй члены в линейно-квадратичной модели? 15. В какой математической форме выражается фундаментальная модель TCP? 16. Как производится усреднение фундаментальной модели TCP по популяции? 17. Опишите эмпирические модели NTCP. 18. Сформулируйте степенной закон для определения D50 при облучении части объема органа. 19. Что такое ―архитектура‖ органа? 20. Опишите фундаментальную модель для органов с параллельной архитектурой. 21. Как проводится усреднение NTCP по популяции? 22. Какие существуют методы сжатия гистограммы дозаобъем для негомогенного дозового распределения? 23. Как проводится обобщение фундаментальной модели NTCP на негомогенное дозовое распределение? 24. Дайте определение EUD и напишите формулу для ее расчета. 25. Как проводится обобщение EUD на негомогенное дозовое распределение? 26. Как проводится обобщение EUD на негомогенное распределение клоновых ячеек? 27. Какие дополнительные эффекты учитываются в концепции EUD? 28. При каких дополнительных предположениях проводится определение адекватной дозы в модели Клеппера? 29. Приведите примеры БЦФ на базе TCP и NTCP. 30. Как вводится БЦФ на базе EUD? 31. Дайте пример физико-биологической оптимизации. 32. Какое различие обычно наблюдается между дозиметрическими планами, полученными с использованием БЦФ и полученными на основе ФЦФ? 33. Какие проблемы требуется решить, прежде чем начнется активное внедрение БЦФ в клиническую практику? 477

34. Почему рекомендуется при использовании БЦФ переходить на изоэффективные величины? 35. Какие достоинства и недостатки имеет метод градиента при решении задач оптимизации? 36. Опишите метод Ньютона как вариант метода градиента. 37. Какие особенности имеет метод ―моделирования отжига‖? 38. Опишите основные шаги в алгоритме генетического метода. 39. Какие операции применяются при поиске решения генетическим методом? 40. Как можно избежать отрицательных весов при использовании для оптимизации метода матричной инверсии? 41. Какие особенности имеет метод моделирования молекулярной динамики применительно к оптимизации ЛТ? 42. Какие особенности имеет оптимизация в брахитерапии? 43. Чем принципиально отличаются дозовые распределения в брахитерапии от таковых в дистанционной ЛТ? 44. Приведите примеры линейных целевых функций оптимизации в брахитерапии. 45. Приведите примеры квадратичных целевых функций оптимизации в брахитерапии. 46. Что такое COIN распределение и в чем его достоинства? 47. Как формулируется задача оптимизации на базе COIN распределения? 48. В чем особенность геометрической оптимизации? 49. Как аппроксимируются пространственные распределения дозы в методе геометрической оптимизации? 50. Как формулируется задача в точечной дозовой оптимизации? 51. Как можно бороться с проблемой отрицательных весов в методе точечной дозовой оптимизации? 52. Когда в методе точечной дозовой оптимизации применяется минимизация суммы всех времен или суммы квадратов всех времен? 478

53. В чем смысл полиномиальной оптимизации? 54. Какие особенности имеют стохастические методы оптимизации? 55. Зачем и как применяется ручная реоптимизация? Список литературы 1. Newton C.M. What next in radiation radiotherapy? Computers in radiotherapy /Proc. 3rd Int. Conf. on computers in radiotherapy (Glasgow, 1970) // Br. J. Radiol. Special Report. V. 5. 1970. P. 83 – 89. 2. Webb S. The physics of conformal radiotherapy. Advances in thechnology / Institute of Physics Publishing, (Bristol and Philadelphia, 1997). 3. Brahme A. Inverse radiation therapy planning: principle and possibilities // In: The use of computers in radiation therapy. Proc. 11th Conf. Ed. A.R. Hounsell. (Manchester, ICCR, 1994). P. 6 –7. 4. Brahme A., Roos J.E., Lax I. Solution of an integral equation encountered in rotation therapy // Phys. Med. Biol. V. 27, 1982. P. 1221– 1229. 5. Cormack A.M., Quinto E. On a problem in radiotherapy: questions on non-negativity // Int. J. Imaging. Syst. Technol. V. 1. 1989. P. 120 –124. 6. Barth N.H. An inverse problem in radiation therapy // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. V. 18. 1990. P. 425 – 431. 7. Клеппер Л.Я. Применение методов линейного программирования и ЭВМ для выбора оптимальных условий облучения в дистанционной лучевой терапии злокачественных опухолей. М.: ЦЭМИ АН СССР, 1965. 8. Крянев А.В., Климанов В.А. Постановка задачи оптимизации планирования радиационной терапии.// Мед. Физика, № 7. 2000. С. 34 – 43. 9. Iori M. Methods for physical and radiobiological optimization in radiotherapy with intensity modulation // Physica medica. V. XVII, supplemental 2. 2001. P. 55 – 73. 10. Steel G.G. The radiobiology of tumours // In: Basic Clinical Radiobiology for radiation oncologist. Ed. G.G. Steel. / P. 108 – 119. (London:Arnold, 1993).

479

11. Webb S., Nahum A.E. A model for calculating tumor control probability in radiotherapy including the effects of inhomogeneous distributions of dose and clonogenic cell density // Phys. Med. Biol. V. 38. 1993. P. 653 – 666. 12. AAPM Report No. 43. Quality assessment and improvement of dose-response models: some effects of study weaknesses on study findings. ―c’est magnifique? / A report of Task Group 1 of the AAPM Biological Effect Committee // Med. Phys. Pub. (Madison, 1993). 13. Клеппер Л.Я. Формирование дозовых полей дистанционными источниками излучения. М.: Энергоатомиздат, 1986. 14. Lyman J.T. Complication probability as assessed from dose volume histograms // Rad. Res.. V. 104. 1985. P. S-13 – S-19. 15. Kutcher G.J., Burman C. Calculation of complication probability factors for non-uniform normal tissue irradiation: the effective volume method // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. V. 16. 1989. P. 1623 – 1630. 16. Клеппер Л.Я., Климанов В.А. Определение параметров математических моделей для расчета вероятностей возникновения лучевых осложнений в нормальных органах и тканях организма // Мед. физика. № 1 (13). 2002. С. 23 – 39. 17. Klimanov V.A. Optimization of radiation therapy // In: Nuclear physics methods and accelerators in biology and medicine. International summer student school / P. 41 – 65 (Dubna, June 27 – July 11, 2001). 18. Yorke E.D. et al. Probability of radiation induced complication in normal tissues with parallel architecture under conditions of uniform whole or partial organ irradiation // Radiother. Oncol. V. 26. 1993. p. 226 – 237. 19. Kutcher G.J. et al. Histogram reduction methods for calculating complication probabilities for 3-D treatment planning evaluation // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. V. 21. 1991. P. 137 – 146. 20. Niemierko A., Gotein M. Calculation of complication probability and dose-volume histogram reduction shemes for tissue with critical element architecture // Radiother. Oncol. V. 20. 1991. P. 166 – 176. 21. Jackson A., Kutcher G.J., Yorke E.D. Probability of radiation induced complications for normal tissues with parallel architecture subject to non-uniform irradiation // Med. Phys. V. 20. 1993. P. 1375 – 1376. 22. Niemirko A. Reporting and analyzing dose distributions: A concept of equivalent uniform dose // Med. Phys. V. 24 (1). 1997. P. 103 – 110.

480

23. Thames H.D., Hendry J.H. Fractionation in Radiotherapy / Taylor & Francis Ltd., London, 1987. 24. Brahme A. Which parameters of the dose distribution are best related to the radiation response of tumors and normal tissue // In: IAEA. Radiation dose in radiotherapy from prescription to delivery / Proceedings of the Interregional Seminar for Europe, the Middle East and Africa Organized by IAEA, (Leuven, 1994). 25. Gotein M., Niemierko A., Okunieff P. The probability of controlling an inhomogeneously irradiated tumor: A stratagem for improving tumor control through partial tumor boosting // Br. J. Radiol., 1997. 26. Клеппер Л.Я., Климанов В.А. Математические модели для расчета вероятностей возникновения лучевых осложнений в органах и тканях организма при планировании лучевой терапии.// Мед. физика. №10. 2001. С.30 – 41. 27. Кеирим-Маркус И.Б. Эквидозиметрия. М.: Атомиздат, 1980. 28. Webb S. et al. A proof that uniform dose gives the greatest TCP for fixed integral dose in planning target volume // Phys. Med. Biol. V. 39. 1994. P. 2091 – 2098. 29. Kälman P., Agren A.K., Brahme A. Tumor and normal tissue responses to fractionatednon uniform dose delivery // Int. J. Radiat. Biol. Phys. V. 62. 1992. P. 249 – 262. 30. Gustafsson A., Lind B.K., Brahme A. A generalized pencil beam algorithm for optimization of radiation therapy // Med. Phys. V. 21 (3). 1994. P. 343 – 356. 31. Mohan R., Ling C.C. When becometh less more? // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. V. 33. 1995. P. 235– 237. 32. Mohan R. et al. Clinically relevant optimization of 3D conformal treatments // Med. Phys. V.19. 1992. P. 933 – 934. 33. Kryanev A., Klimanov V., Klimanov S. et al. Profiles Beams Optimization Problems for Remote Radiation Therapy as Multicriterion Problem // In: Proceedings of World Congress 2000 on Medical Physics and Biomedical Engineering, 2000. 34. Niemierko A. A generalized concept of Equivalent Uniform Dose (EUD) (Abstract) // Med. Phys. V. 26 (6). 1999. P. 1100. 35. Wu Q., Mohan R., Niemierko A. IMRT optimization based on the generalized Equivalent Uniform Dose (EUD) // In: Proceedings of World Congress 2000 on Medical Physics and Biomedical Engineering, MO-G313-05, 2000.

481

36. Moiseenko V., Battista J., Van Dyk J. Normal tissue complication probabilities: dependence on choice of biological model and dosevolume histogram reduction scheme // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. V. 46. 2000. P. 983 – 993. 37. Emami B. et al. Tolerance of normal tissue to therapeutic irradiation // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. V. 21. 1991. P. 109 – 122. 38. Burman C. et al. Fitting of normal tissue tolerance data to an analytic function // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. V. 21. 1991. P. 123 – 135. 39. Zaider M., Amols H.I. Practical considerations using calculated healthy-tissue complication probabilities for treatment-plan optimization // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. V. 44. 1999. P. 439 – 447. 40. Cozzi L., Buffa F.M., Fogliata A. Comparative analysis of dose volume histogram reduction algorithms for normal tissue complication probability calculations // Acta. Oncol. V. 39. 2000. P. 165 – 171. 41. P. Stavrev et al., ―Inverse treatment planning by physically constrained minimization of a biological objective function,‖ Med. Phys., v. 30 (11), p. 2948 – 2958, 2003. 42. Stavrev P.V. Radiobiological optimization of treatment taking tumor mobility into account / Ph.D. thesis, Waikato, 1997. 43. Wang Y. et al. / Radiotherapy & Oncology. V. 37. 1995. P.

140 – 152.

44. Stewart R.D., Li X.A. BGRT: Biologically guided radiation therapy – The future is fast approaching! // Med. Phys. V. 34 (10). 2007. p. 3739 – 3751. 45. Fowler J.F., Chappell R., Ritter M. Is alfa/beta for prostate tumors really low? // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. V. 50. 2001. P. 1021 – 1031. 46. Wang J. Z., Guerrero M., Li X.A. How low is alfa/beta ratio for prostate cancer? // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. V. 55. 2003. P. 194 – 203. 47. Wu Q., Mohan R. Algorithm and functionally of an intensity modulated radiotherapy optimization system // Med. Phys. V. 27 (4). 2000. P. 701 – 711. 48. Barth N.H. Inverse problem in radiation therapy // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. V. 18. 1990. P. 425 – 431. 49. Brahme A. Optimization of stationary and moving beam radiation therapy techniques // Radiother. Oncol. V. 12. 1988. P. 129 – 140.

482

50. Djordjevich A. et al. Optimal design of radiation compensator // Med. Phys. V. 17. 1990. P. 397 – 404. 51. Webb S. Optimization of conformal radiotherapy dose distribution by simulated annealing // Phys. Med. Biol. V. 34. 1989. P. 1349 – 1370. 52. Scholz C., Nill S., Oelfke U. Comparison of IMRT optimization based on a pencil beam and a superposition algorithm // Med. Phys. V. 30. 2003. P. 1909 – 1913. 53. Goldman S.P., Chen J.Z., Battista J.J. Feasibility of fast inverse dose optimization algorithm for IMRT via matrix inversion without negative beamlet intensities // Med. Phys. V. 32. 2005. P. 3007 – 3016. 54. Cotrutz C., Xing L. Segment-based dose optimization using a genetic algorithm // Phys. Med. Biol. V. 48. 2003. P. 2987 – 2998. 55. Lof J., Lind B.K., Brahme A. An adaptive control algorithm for optimization of intensity modulated radiotherapy considering uncertainties in beam profiles, patient set-up and internal organ motion // Phys. Med. Biol. V. 43. 1998. P. 1605– 1628. 56. Hou Q., Wang Y. Molecular Dynamics Used in Radiation Therapy // Physical Review Letters. V. 87 (16). 2001. P. 168101-1 – 1681014. 57. Zhang X. et al. Speed and convergence properties of gradient algorithms for optimization of IMRT // Med. Phys. V. 31 (5). 2004. P. 1141 – 1152. 58. Boyer A. Intensity-modulated radiation therapy // In: Treatment planning radiation oncology. Second edition. Ed. F.M. Khan. / p. 142 – 165, (Lippencott Williams & Wilkins, 2007). 59. Wu X., Zhu Y. A Beam Weight Detrrmination Method based on Genetic Algorithms for 3-D Radiotherapy Planning // In: Proceedings of World Congress 2000 on Medical Physics and Biomedical Engineering, WE-CXH-68, 2000. 60. Goldman S.P., Chen J.Z, Battista J.J. Feasible of fast inverse dose optimization algorithm for IMRT via matrix inversion without negative beamlet intensities // Med. Phys. V. 32 (9). 2005. P. 3007 – 3016. 61. Hou Q. et al. An optimization algorithm for intensity modulated radiotherapy – The simulated dynamics with dose-volume constraints // Med. Phys. V. 30 (1). 2003. P. 61 – 68. 62. Swope W.C. et al. A computer simulation method for calculation of equilibrium constans for formation of physical clusters of mole-

483

cules: application to small water clusters // J. Chem. Phys. V. 76. 1982. P. 637 – 649. 63. Ezzell V. Optimization in Brachytherapy // In: Brachytherapy physics. 2nd ed. Eds. B.R. Thomadsen, M.J. Rivard, W. Butler / Madison, WI: Medical physics Publishing, 2005. 64. Ezzell G, Luthman R.W. Clinical implementation of dwell time optimization technique // In: ―Brachyterapy physics. 1st ed. Eds. B.R. Thomadsen, M.J. Rivard, W. Butler / Madison, WI: Medical physics Publishing, 2005. 65. Клеппер Л.Я. Формирование дозовых полей радиоактивными препаратами и аппликаторами. М.: Энергоатомиздат, 1983. 66. Thomadsen B.R. High dose-rate brachytherapy // In: Treatment planning radiation oncology. Second edition. Ed. F.M. Khan. / P. 240 – 257. (Lippencott Williams & Wilkins, 2007). 67. Lahanas M., Baltas D., Zamboglou N. Anatomy-based threedimensional dose optimization in brachytherapy using multiobjective genetic algorithms // Med. Phys. V. 26 (9). 1999. P. 1904 – 1918. 68. Baltas D. et al. A conformal index (COIN) to evaluate implant quality // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. V. 40. 1998. P. 512 – 524. 69. Edmundson G.K. Geometry based +optimization for stepping source implants // In: Brachytherapy HDR and LDR. Eds.:A.A. Martinez, C.G. Orton, R.F. Mould. P. 184 – 192, Nucletron Corporation, 1990. 70. Van der Laarse R. et al. Treatment planning and optimization // In: Textbook and high dose rate brachytherapy. Ed. S. Nag. Armonk. New York: Futura Publishing. 1994. 71. Van der Laarse R. et al. Optimization of HDR brachytherapy dose distribution // ACT Selectron User’s Newsl. V. 5 (2). 1991. p. 94 – 101. 72. Sloboda R.S. Optimization of bracytherapy dose distributions by simulated annealing // Med. Phys. V. 19 (4). 1992. P. 955 – 964. 73. Lessard E., Pouliot J. Inverse planning anatomy based dose optimization for HDR-brachytherapy of the prostate using fast simulated annealing algorithm and dedicated objective function // Med. Phys. V. 28. 2001. P. 773 – 780.

484

Глава 14. Радионуклидная терапия 1. История развития радионуклидной терапии Радионуклидной терапией (РНТ) в настоящее время называют лечебное воздействие на организм пациента с помощью введения в него внутривенно или прицельно в патологический очаг терапевтического радиофармпрепарата (РФП). При введении в систему кровообращения РФП проникает в патологический очаг путем естественного метаболизма. Синонимами РНТ являются термины ―Системная лучевая терапия‖, ―Прицельная радиотерапия‖ и ―Мишенная радиотерапия‖. Впервые о применении открытых радиоактивных источников для целей терапии онкологических заболеваний сообщили Stoun и Fridel в 1942 г. Они использовали 32P для лечения костных метастазов у больной раком молочной железы (этот факт сообщается в работе [1]). Практически одновременно о системном лечении костных метастазов с помощью инъекций 32P было сообщено в работе [2]. Несколько позднее начали использовать 131I для РНТ метастазов дифференцированного рака щитовидной железы. Долгое время в РНТ применялись только эти два радионуклида. Однако в конце 90-х годов прошлого века фирмы значительно расширили круг выпускаемых терапевтических радионуклидов и разработали ряд новых радиофармпрепаратов, обладающих свойством избирательного накопления в определенных видах опухолевых тканей (туморотропностью). Тщательное клиническое исследование показало, что многие из них обладают доказанным лечебным эффектом в онкологии, эндокринологии, иммунологии, ревматологии, гематологии и др. С тех пор это направление стали чаще называть «мишенной терапией». В настоящее время это направление развивается очень интенсивно. В нем используются как физические, так и биологические механизмы для достижения специфического тканевого нацеливания. Базисом для выбора радионуклида служит соответствие между длиной пробега испускаемых частиц и размером опухолей, при этом тщательно анализируется распределение радионуклида внутри опухоли как на макроскопическом, так и на клеточном уровнях. Улучшение физического нацеливания достигается также с помо-

485

щью выбора альтернативных, более прямых путей введения (например, внутриартериального, внутриполостного, внутриопухолевого). Улучшение в биологическом нацеливании достигается через поиск и синтезирование новых молекул-носителей, которые могут обеспечить селективное накопление РФП в специфических позициях опухолевых тканей, например на поверхностных мебранных рецепторах, цитоплазме или даже в ядре клеток. Таким образом, появляется возможность подвести дозу излучения непосредственно к злокачественным клеткам при практически полном щажении нормальных тканей. Традиционный подход к РНТ ранее заключался в предписании фиксированного количества радиоактивности. Это количество базировалось либо на предыдущем опыте, либо определялось постепенным увеличением количества препарата, пока не начиналось достижение неприемлемого уровня токсичности. Впоследствии стало практиковаться предварительное введение препарата для изучения распределения радионуклида по различным органам и тканям. Хотя это и явилось важным этапом в совершенствовании РНТ, однако оценки доз, определяемые в основном на базе несовершенных модельных представлений, имели большую неопределенность. Новейшие методики, которые разрабатываются в исследовательских центрах, оснащенных разнообразной томографической аппаратурой и многомодальной регистрацией медицинских изображений, базируются на детальных 3-мерных дозовых распределениях и более совершенном модельном представлении процесса. В настоящей главе основное внимание уделяется вопросам дозиметрического планирования РНТ для лечения онкологических заболеваний. При написании главы использованы обзорные публикации российских [3,4] и зарубежных ученых [5 – 7].

2. Выбор радионуклида 2.1. Общее рассмотрение Выбор радионуклида и его носителя для РНТ является сложной задачей, так как включает в себя целый комплекс многообразных факторов, из которых, в первую очередь, следует выделить меди-

486

цинские и ядерно-физические критерии. Медицинские критерии выбора определяют метаболизм РФП и терапевтическую эффективность РНТ. К числу наиболее значимых ядерно-физических свойств относят наличие в схеме распада радионуклида частиц с высокой линейной передачей энергии при ограниченной длине пробега. Радионуклидами выбора для РНТ являются: • α-излучатели с высокой линейной передачей энергии (~ 80 кэВ/мкм) и коротким пробегом (50 – 90 мкм), например, 211At, 212 Bi; • низкоэнергетические β-излучатели с относительно коротким пробегом частиц (~500мкм), например, 33P, 212Sn; • β-излучатели средней энергии и, соответственно, со средним пробегом частиц (в среднем ~1мм), например, 47Se, 67Cu; • высокоэнергетические β-излучатели с относительно большим пробегом частиц (в сренем >1мм), например, 32P, 90Y; • радионуклиды, распадающиеся с электронным захватом или с внутренней электронной конверсией, например, 77Ge, 103Pd. 2.2. Источники β-излучения В настоящее время мировая промышленность предлагает обширный набор β-излучающих радионуклидов и соответственно имеется большая гибкость в выборе для целей мишенной терапии подходящего по пробегу излучателя. В табл. 14.1 приводятся физические свойства β-излучающих радионуклидов, которые уже используются или обладают определенным потенциалом для практического применения в РНТ. Радионуклиды располагаются в порядке возрастания энергии β-частиц, причем включены только наиболее важные линии (энергии). В табл. 14.1 используются величины Δp и Δnp, которые называются константами полной равновесной дозы для проникающего (х-излучение и γ-излучение) и непроникающего излучения (β-частицы и электроны). Для отдельной i-линии эти величины определяются в единицах [г·Гр/(МБк·ч)] из схем распада нуклидов следующим образом:  i  0,576ni Ei , (14.1) где ni – среднее число i-частиц (квантовый выход) на распад; Ei – средняя энергия i-частиц (в МэВ) при каждом распаде.

487

Таблица 14.1 Физические свойства β-излучающих радионуклидов для использования в РНТ [8] nnp

Os S 33 P 45 Ca 199 Au 169 Er 67 Cu 47 Sc 177 Lu 161 Tb 105 Rh

15,4 87,4 25,4 163,0 3,2 9,3 2,6 3,4 6,7 6,9 1,4

131

I 153 Sm 77 As 143 Pr 198 Au 159 Gd 109 Pd 186 Re 111 Ag 149 Pm

8,0 2,0 1,6 13,6 2,7 0,77 0,56 3,8 7,5 2,2

0,89 0,43 0,97 1,00 0,99 0,64 1,00 0,73 0,93 0,97

165

0,10 50,5 14,3 1,1 0,71 49,5 0,80 2,7 1,1

Высокоэнергетические β-излучатели 0,83 0,455 0,04 0,095 0,267 1,00 0,583 – – 0,336 1,00 0,695 – – 0,400 0,51 0,695 0,06 0,081 0,400 0,72 0,764 0,149 0,155 0,448 0,99a 0,777a 0,15 0,190 0,526 0,96 0,833 0,04 1,576 0,465 1,00 0,935 – – 0,539 0,51 0,1267 0,45 0,559 0,611

191

35

Dy 89 Sr 32 P 166 Ho 188 Re 114m In 142 Pr 90 Y 76 As a

T1/2, дни

Enp, np Ep Δnp, МэВ г·Гр/(МБк·ч) Низкоэнергетические β-излучатели 1,00 0,038 0,26 0,129 0,078 1,00 0,049 – – 0,028 1,00 0,077 – – 0,044 1,00 0,077 – – 0,044 0,66 0,082 0,37 0,158 0,082 0,55 0,101 – – 0,060 0,57 0,121 0,49 0,185 0,089 0,68 0,143 0,68 0,159 0,093 0,79 0,149 0,11 0,208 0,085 0,67 0,154 0,22 0,025 0,113 0,75 0,179 0,19 0,319 0,088

Радионуклид

β-излучатели средней энергии 0,192 0,81 0,364 0,109 0,229 0,28 0,103 0,156 0,232 0,02 0,239 0,131 0,314 – – 0,181 0,315 0,96 0,412 0,188 0,319 0,10 0,363 0,174 0,361 0,04 0,088 0,252 0,362 0,09 0,137 0,198 0,363 0,07 0,342 0,204 0,370 0,03 0,286 0,210

испускается дочерним продуктом

488

Δз, г·Гр/(МБк·ч) 0046 – – – 0,051 – 0,066 0,062 0,020 0,020 0,045 0,219

0,015 – – 0,017 0,033 0,056 0,034 – 0,246

Константа полной равновесной дозы представляют собой простую сумму  i :

   i .

(14.2)

i

Величины Δp и Δnp являются полезными для оценки дозы, создаваемой γ-излучением, относительно дозы от β-излучения радионуклида. Период полураспада не должен быть слишком большим, чтобы не вызвать чрезмерное хроническое облучение нормальных органов и тканей, куда радионуклид может попасть за длительное время вследствие метаболических процессов. Однако и слишком короткий период полураспада нежелателен, так как создает крайне неравномерный режим облучения. Такой режим может привести к уменьшению эффективности РНТ. Оптимальным значением периода полураспада считают время от нескольких часов до нескольких суток [3]. Таблица 14.2 Значения максимального пробега β-частиц и радиус сферы в воде, в пределах который поглощается 90 % энергии, испускаемой точечным источником, для разных радионуклидов [6] Радионуклид 33

P Au 67 Cu 47 Sc 177 Lu 131 I 153 Sm 143 Pr 186 Re 111 Ag 32 P 188 Re 90 Y 199

Максимальная энергия, МэВ 0,24 0,45 0,57 0,60 0,49 0,80 0,81 0,93 1,07 1,02 1,71 2,11 2,28

Максимальный пробег, мм 0,62 1,57 2,15 2,27 1,75 4,27 3,39 4,06 4,78 4,62 8,31 10,51 11,27

R90, мм 0,22 0,36 0,63 0,73 0,63 0,90 1,15 1,66 1,93 1,91 3,74 4,89 5,53

При β-распаде образуются β-частицы с непрерывным энергетическим спектром. Средняя энергия частиц в таком спектре равняется приближенно одной трети от максимальной энергии в спектре.

489

Для оценок можно считать, что максимальный пробег β-частиц в воде (в мм) равняется примерно максимальной энергии (в МэВ), умноженной на пять [9]. Полезной характеристикой β-излучателя является также радиус сферы R90, в котором поглощается 90 % энергии радионуклида. Численные значения двух последних величин, рассчитанные методом Монте-Карло, приводятся для некоторых радионуклидов в табл. 14.2. Величина пробега β-частиц имеет важное значение по отношению к размерам облучаемых опухолей. Частицы с высокой энергией обеспечивают перекрестное облучение, которое сглаживает проблему неоднородностей в больших опухолях. Если радионуклид равномерно распределен по объему опухоли, то тогда в объеме создается равномерное дозовое распределение за исключением краев, где имеет место нарушение электронного равновесия (рис. 14.1). Из рисунка видно, что для небольших опухолей (меньше нескольких мм по диаметру) значительная доля энергии β-частиц поглощается в окружающих тканях. Поэтому при обработке метастазов следует использовать низкоэнергетические электроны. Чистые β-излучатели (например, 32P, 89Sr, 90Y) можно считать идеальными для создания высокой дозы в мишени при максимальном щажении нормальных тканей. Кроме того, пациенты получившие РФП, меченные такими нуклидами, могут беспрепятственно покидать клинику, не создавая радиационной опасности при общении с другими людьми. Тем не менее желательно, чтобы радионуклид имел низкоинтенсивное γ-излучение. Хотя это и приводит к сравнительно небольшому дополнительному облучению нормальных тканей пациента, но в то же время позволяет методами планарной сцинтиграфии или ОФЭКТ контролировать и корректировать распределение РФП в теле пациента, а также определять дозы облучения в патологических очагах. Регистрация тормозного излучения от чистых β-излучателей также дает возможность мониторировать биологическое распределение препаратов, однако пространственное разрешение в этом случае оказывается низким. 2.3. Источники электронов Оже Радионуклиды, распад которых происходит через захват электрона или внутреннюю конверсию, испускают низкоэнергетическое характеристическое х-излучение и электроны Оже. В некото-

490

рых случаях испускаются также низкоэнергетические электроны конверсии. Большинство электронов Оже имеют очень короткий пробег (< 1 мк), и поэтому используются в радионуклидной терапии только, когда источники доставляются очень близко к ядрам клеток. Перечень излучателей электронов Оже и их физические свойства для радионуклидов, которые могут оказаться полезными в радионуклидной терапии, приводится в табл. 14.3. Константа полной равновесной дозы для электронов Оже ΔAuger приводится отдельно от Δnp. Сравнение значений констант полной равновесной дозы дает возможность оценить вклады в дозу от различных видов излучения.

Рис. 14.1. Дозовые распределения, создаваемые в воде шаровыми β-источниками, равномерно заполненными 131I, для разных радиусов [10]

491

Таблица 14.3 Физические свойства источников электронов Оже Радионуклид 51

Cr Ga 71 Ge 75 Se 77 Br 80m Tc 99m Tc 103 Pd 103m Rh 111 In 111m In 115m In 117m Sn 119 Sb 123 I 125 I 131 Cs 161 Ho 165 Er 193m Pt 195m Pt 201 Tl 203 Pb 67

T1/2, дней 27,7 3,3 11,2 120 2,4 0,18 0,25 2,8 0,04 2,8 0,07 4,5 13,6 1,6 0,55 60,1 9,7 0,38 0,42 4,3 4,0 3,0 2,2

Выход электронов Оже на распад 5,4 5,8 4,2 4,4 3,8 5,5 1,2 2,8 2,3 3,1 0,9 1,3 2,8 4,4 2,9 5,4 2,7 4,5 2,4 4,0 5,5 3,6 2,4

ΔAuger, г Гр/(МБк ч) 0,002 0,004 0,003 0,003 0,003 0,004 0,001 0,003 0,002 0,004 0,001 0,002 0,004 0,005 0,004 0,007 0,004 0,002 0,005 0,006 0,013 0,008 0,007

Δnp, г Гр/(МБк ч) 0,002 0,020 0,003 0,008 0,005 0,035 0,009 0,003 0,022 0,020 0,077 0,099 0,093 0,015 0,016 0,011 0,004 0,013 0,005 0,079 0,105 0,025 0,030

Δp, г Гр/0,0(МБк ч)0,0 0,019 0,091 0,002 0,227 0,183 0,014 0,073 0,008 0,001 0,233 0,148 0,093 0,091 0,013 0,098 0,024 0,013 0,001 0,022 0,007 0,044 0,054 0,205

2.4. Источники α-частиц Особенно перспективными для радионуклидной терапии рака при лечении микрометастазов опухолей считаются α-излучатели, как обладающие существенно более высокой по сравнению с βизлучателями линейной передачей энергии (ЛПЭ), коротким пробегом (50 – 90 мкм) и, следовательно, увеличенной относительной биологической эффективностью. Поэтому количество α-распадов на единицу массы ткани, необходимое для достижения одинакового терапевтического эффекта, примерно на три порядка меньше, чем число β-распадов. Например, доза, создаваемая α-излучением

492

211

At (Eα=5,87 МэВ) в 300 – 400 раз выше, чем от кэВ).

125

I (Eβ=27,2; 35,5 Таблица 14.4

Характеристики некоторых радионуклидов, применяемых для РНТ Радио-нуклид Фосфор-32 Скандий-47

Период полураспада 14,3 сут. 3,4 сут.

Медь-67 Иттрий-90

61,7 ч. 64,1 ч.

Тип распада (%) β (100) β (100) β (100) β (100)

Средняя и максимальная энергия, кэВ 694; 1710 160; 601 146; 577 934; 2281

Палладий-103 17,0 сут. Серебро-111 7,47 сут. Кадмий-115 53,5 ч. Иод-131 3,0 сут.

ЭЗ (100) β (91,9) β (100) β (100)

Самарий-153

46,7ч.

β (100)

360; 1050 γ : 171; 245 γ: 364; 637 β: 180; 810 β:255; 810 γ: 364

Гадолиний159 Гольмий-166 Европий-169 Туллий-170

18,5 ч.

β (100)

306;975

β (100) β (100) β (99,85)

610; 1850 96; 340 315; 1000

Иттербий-175

26,8 ч. 9,4 сут. 128,6 сут. 4,2 сут.

β (100)

126; 469

Лютеций177m Рений-186

160,0 сут. 90,62 ч.

β (100)

Рений-188

17,0 ч.

β (93,1) ЭЗ(6,9) β (100)

γ: 208; 228; 327; 419 β: 40; 152 γ: 137; β: 150

Золото-198

2,7 сут.

β (100)

Астат-211

7,2 ч.

α (100)

γ: 155; β: 764; 2120 γ: 97; 180; 204; 215; 412 β: 312; 961 γ: 137; α: 5870

Область применения Костные опухоли Опухоли внутренних органов Опухоли с МКАТ Опухоли разных локализаций Опухоли простаты Лимфосистемы Артриты Опухоли щитовидной железы, почек, печени Костные опухоли и метастазы Опухоли различных локализаций Ревматоидные артриты Ревматоидные артриты Лейкемия Опухоли разных локализаций Опухоли с МКАТ Костные опухоли Карцинома мозга, костные метастазы Опухоли разных локализаций Асцитные опухоли

Другим популярным α-излучателем является 213Bi, который получают на генераторах 225Ac/213Bi. Одна α-частица этого радионуклида создает дозу 0,25 Гр в ядре клетки размером 10 мкм. Пред-

493

клинические исследования с различными РФП, меченными αчастицами этих радионуклидов показали очень обнадеживающие результаты. Сферы терапевтического применения радионуклидов и РФП в онкологии и гематологии довольно разнообразны [3,4,12,13]. Их далеко не полный перечень приведен в табл. 14.4.

3. Выбор носителя радионуклида Терапевтическое применение РФП основано на том же радиологическом механизме повреждения опухолевых клеток с преимущественным воздействием на ядерную ДНК, что и в целом лучевая терапия. Однако, в отличие от других форм лучевого лечения, первая задача в РНТ заключается в избирательном накоплении РФП, имеющего так называемую радиоактивную ―метку‖, в опухолевых очагах путем естественного метаболизма. Другими словами, наличие радионуклида с оптимальными, с точки зрения терапии, свойствами является необходимым, но недостаточным условием успешного проведения лечения. Требуется еще разработать метод доставки выбранного радионуклида и обеспечить его избирательное и быстрое накопление в диссеминированных опухолевых очагах с целью облучения и, наоборот, предотвратить чрезмерное облучение нормальных тканей во время включения терапевтических РФП в опухоль. Возможность селективного воздействия большинства терапевтических РФП достигается за счет использования различных носителей и способов введения (внутриартериальное, внутриполостное, внутриопухолевое, эндолимфатическое). Для опухолевых очагов характерен повышенный метаболизм. Поэтому при разработке носителей радионуклидов используют возможность включения РФП в опухоль за счет повышенного обмена глюкозы, аминокислот, фолиевой кислоты, трансферриновых рецепторов, цитокератинов и др. Большая величина соотношения уровней накопления РФП ―очаг/нормальные ткани‖ при РНТ дает возможность формирования в патологических очагах очень больших поглощенных доз (до нескольких сотен Гр), результатом чего является высокий лечебный эффект при несущественных побочных реакциях [4]. За последние годы ученые создали принципиально новые методы радионуклидной терапии онкологических заболеваний. Они

494

разработали «почтовые» материалы (моноклональные антитела, пептиды, нановещества), которые присоединяются к различного типа раковым клеткам [10 – 13]. Такие соединения обладают специфической особенностью связываться с определенной антигенной детерминантой, в результате чего происходит процесс направленной доставки терапевтического радионуклида к определенной злокачественной клетке [13]. Методы включения радионуклидов в молекулярный транспортер (радиомечение) изменяются от прямого мечения, в котором радионуклид непосредственно прикрепляется к химической части молекулы, до косвенных методов, использующих технологии пред- или пост-связывания. Особенно перспективной, в частности, для терапии острой и хронической лейкемии, меланомы, рака молочной железы, рака простаты, рака легких, а также микрометастазов считается радиоиммунотерапия с использованием клеточно-направленной доставки α-излучающих радионуклидов с помощью специфических молекул-носителей. В биологически активные соединения (например, моноклональные антитела, синтетические пептиды) вводят αизлучающий радионуклид. Образовавшееся меченое соединение вводят пациенту. Так как моноклональные антитела обладают специфической способностью связываться только с определенной антигенной детерминантой, происходит процесс направленной доставки α-излучающего радионуклида к злокачественной клетке. Радионуклид при распаде создает за счет высокой энергии и короткого пробега α-частиц очень высокую дозу в пределах локализации злокачественной клетки. В результате происходит поражение, в основном, злокачественных клеток. Схематически сущность альфарадиоиммунотерапии представлена на рис. 14.2.

4. Сферы клинического применения РФП Как утверждается в работе [5], учеными за последние 20 – 30 лет предложено для использования в РНТ около 350 изотопов. Однако на практике сейчас применяется не больше 30 радионуклидов (табл. 14.5). В России в настоящее время практически используются лишь 89Sr, 90Y, 131I, 153Sm, и то в весьма немногочисленных клиниках. Однако существуют вполне реальные потенциальные возможности для расширения перечня используемых радионуклидов [4].

495

Главным преимуществом использования РНТ в онкологии по сравнению с другими методами лечения является системный характер воздействия как на одиночную, так и на генерализованную опухоли. Вместе с тем, в мировой практике по-прежнему наиболее широко используется 131I для лечения заболеваний щитовидной железы (составляя до 70 % от всех процедур [15]) и для системной лучевой терапии метастазов в кости.

Рис. 14.2. Схема альфа-радиоиммунотерапии висмутом-213

5. Дозиметрическое обеспечение РНТ Проблема дозиметрического обеспечения РНТ распадается на две связанные задачи – дозиметрическое планирование предполагаемого облучения и контроль очаговых, органных и общих доз, создаваемых в организме пациента после введения терапевтической активности. Дозиметрическое планирование РНТ проводится на основе так называемого MIRD-формализма, который был разработан еще в 1965-1969 гг, и получил дальнейшее развитие в работе [14]. Рассмотрим этот подход подробнее, используя описание метода, данное в работах [3,5].

496

Таблица 14.5 Использование радионуклидов и РФП в онкологии и гематологии Радионуклид 32 P 67

Cu

89

Sr

РФП Фосфат натрия Моноклональные антитела Хлорид Цитрат

EDTMP

Моноклональные антитела 90

Y

111

In

117

Sn

125

I

Микросферы альбумина Октероид Лантероид DOTATOC Октреотид Пентреотид DTPA

MIBG

Иодид натрия 131

I

Моноклональные антитела

125

I I 132 I 153 Sm 131

165

Dy Ho 177 Lu 166

Иодомикс Оксабифор EDTMP Микросферы альбумина Октреотат

Мишень Множественная миелома. Эритремия. Тромбоциметия. Полициметия Злокачественные опухоли различных локализаций Костные метастазы опухолей различных локализаций Злокачественные опухоли различных локализаций (по антигенному строению). Неходжинские лимфомы. Острый лейкоз Первичный рак печени. Метастазы в печень

Диссеминированные нейроэндокринные опухоли

Костные метастазы опухолей различных локализаций Феохромоцитома. Нейробластома. Дифференцированный рак щитовидной железы (в том числе метастатический) Злокачественные опухоли различных локализаций (по антигенному строению). Неходжинские лимфомы. Острый лейкоз Дифференцированный рак щитовидной железы (в том числе метастатический). Костные метастазы опухолей различных локализаций Первичный рак печени. Метастазы в печени. Диссеминированные нейроэндокринные опухоли

497

Таблица 14.5 (продолжение) Радионуклид 186 Re 188

Re

211

At

212

Bi Bi

213

РФП

Мишень

Оксабифор HEDP. OEDF Оксабифор.HEDP. OEDF.Микросферы альбумида.. Метиленовый синий Моноклональные антитела

Костные метастазы опухолей различных локализаций Первичный рак печени. Метастазы в печени Меланома кожи, в т. ч. метастатическая Злокачественные опухоли различных локализаций (по антигенному строению)

Тело рассматривается состоящим из ряда органов-источников, которые активно адсорбируют радиоактивные медицинские препараты, и ряда органов-мишеней, которые облучаются излучением, выходящим из органов-источников. Подчеркнем, что в РНТ органом-мишенью может являться любой орган или ткань интереса, в котором необходимо определить дозу, т.е. органом-мишенью могут быть как опухоли, так и нормальные ткани. Для самопоглощающей излучение опухоли с однородным распределением радионуклида средняя доза D (Гр) определяется следующим уравнением:

D

~

~ A   i i , m i

(14.3)

где A – кумулятивная (суммарная или накопленная)) активность в опухоли (в МБк·ч); m – масса опухоли (г); Δi – константа равновесной мощности дозы для каждого ядерного перехода (Гр/(МБк·ч));  i – доля поглощаемой энергии. Для более общего случая поглощенная доза Dt s (Гр) в органемишени от активности, накопленной в органе-источнике, равна:

Dt s

~ As  mt

  , i

i

(14.4)

i

где индексы t и s обозначают органы-мишени и органы-источники соответственно.

498

~

Кумулятивная (накопленная) активность A пропорциональна полному числу актов радиоактивного распада, происходящему в органе-источнике, и зависит от введенной активности, периода полураспада радионуклида-метки, количественных параметров накопления, удержания и выведения РФП для этого органа-источника. Она включает все физиологические данные о применяемом РФП и служит обобщенной характеристикой транспорта РФП в организ~ ме. A равна площади под кривой зависимости активности от времени для данного органа: 

~ A   A(t )  dt ,

(14.5)

0

где A(t) – текущее значение активности в органе-источнике в момент времени t (иногда называют «функция удержания»). Полезно при рассмотрении как Δi (формула (14.1), так и  i разделять различные эмиссии в непроникающее излучение (β-частицы и электроны) и проникающее излучение (х- и γ-излучение). Для непроникающего излучения  i равно нулю, если орган-мишень и орган-источник геометрически разделены, и равна 1.0, если они совмещены в одном органе. Для проникающего излучения доля  i существенно зависит от энергии излучения и геометрии взаимного расположения органа-мишени и органа источника. Значения  i , определенные для различных случаев методом Монте-Карло, приводятся в работе [15]. Уравнение (14.4) можно упростить, введя величину средней дозы на единицу кумулятивной активности S t s (Гр/(МБк·ч) (или Sфактор) согласно формуле:

St  s 

1 mi

   . i

i

(14.6)

i

Значения S t s были табулированы для разных энергий и различных конфигураций источник-мишень как для стандартного человека [16], так и для ребенка [17]. Эти данные можно получить на сайте Radiation Dose Assessment Resource [18]. Типовая схема MIRD для расчета дозы от введенных внутрь радионуклидов предполагает равномерное распределение источников

499

по объему органа-источника, при этом форма, размер и расположение органов соответствуют описанию, данному в работе [15]. В последние десятилетие комитет MIRD начал разрабатывать рекомендации для неоднородного распределения активности, определяя значения S для уровня клеток [19] и воксельного уровня [20]. Значения величины S для дозиметрии α-излучателей были получены сравнительно недавно в работах [21,22] с использованием математических моделей, которые позволяют учитывать рост пациента.

6. Практическое применение формализма MIRD Реализация формализма MIRD на практике часто выполняется с помощью программы MIRDOSE [21]. Программа особенно полезна при использовании новых РФП и изучении новых биокинетических моделей. Усовершенствованная версия MIRDOSE , предназначенная для более мощных компьютеров, была названа OLINDA (organ level dose assessment), и в настоящее время размещена на сайте RADAR [18]. Программа имеет библиотеку фантомов, что позволяет проводить расчеты для пациентов разного возраста и размера и женщин в разной стадии беременности. Пользователь должен вводить данные по биокинетике РФП. Один из модулей программы может выполнять анализ кинетики РФП и аппроксимацию данных суммой экспонент. Суммарная доза в конкретном органе, которая создается излучением, испускаемым несколькими органами-источниками, равняется сумме поглощенных доз от каждого источника. На рис. 14.3 представлена блок-схема, показывающая как работает MIRD на практике. Последовательные изображения, получаемые с помощью плоской гамма-камеры, часто применяются для определения кривой активность-время, из которой находится кумулятивная активность. При этом возникает ряд проблем (например, очень высокая скорость счета в первый день после введения радионуклида, невысокое пространственное разрешение и др.) из-за недостаточной приспособленности гамма-камер к таким измерениям. Альтернативно для этих целей можно использовать последовательные томографические SPECT [22] или PET [23] изображения с соответствующим программным сопровождением. Однако во всех вариантах трудно достигнуть высокой точности в величине и внутреннем распреде-

500

лении дозы, создаваемыми открытыми источниками. Тем не менее непрерывный прогресс в технологиях получения медицинских изображений и регистрирующей радиометрической аппаратуре создают условия для успешного решения этой проблемы.

Рис. 14.3. Блок-схема расчетов, используя формализм MIRD

7. Планирование радионуклидной терапии 7.1. Предварительное введение РФП Учитывая все трудности при определении фунции удержания

~

A(t), кумулятивной активности A и доли поглощаемой энергии  ,

501

в ряде работ предлагается использовать как бы репетицию РНТ или методику предварительного введения пациенту небольшого количества так называемой диагностической активности c последующим анализом динамики распределения активности по организму и оценкой на основе этих данных и дополнительных измерений поглощенной дозы в разных органах. Так, например, для реализации описанного выше MIRD-формализма в работе [3] предлагается следующая схема дозиметрического планирования РНТ при введении РФП, меченных ―смешанными‖ бета-гамма-излучателями типа 131I, 153 Sm, 186Re и т.п. (см. рис. 14.4): 1. Сначала пациенту вводится диагностическая активность используемого РФП, которая в 100 – 500 раз ниже терапевтической активности. 2. В течение нескольких дней неоднократно в динамике проводится in vivo радиометрия всего тела и (или) отдельных органов, или планарная сцинтиграфия, или ОФЭКТ (однофотонная эмиссионная компьютерная томография). Гамма-камера или радиометр должны быть при этом откалиброваны в фантомных экспериментах. Желательно, чтобы фантом обладал высокой степенью антропоморфности. In vivo измерения могут дополняться in vitro радиометрией биопроб, отбираемых у пациента за тот же интервал времени. 3. По результатам радиометрии формируются функции удержания РФП в патологических очагах и в других органах-источниках, накапливающих РФП, а также при необходимости во всем теле. 4. Пациенту проводят рентгенографию, КТ, УЗИ или какое-либо другое исследование для определения массы органов-мишеней и облучаемых патологических очагов. 5. Для патологических очагов и органов-источников (они одновременно являются и органами-мишенями) поглощенные фракции принимаются равными единице. Для органов-мишеней, не накапливающих РФП, поглощенные фракции определяются по табулированным данным, рассчитанным методом Монте-Карло для математических антропоморфных фантомов. Эти данные приводятся в официальных публикациях МКРЗ, например [9,15]. 6. Используя результаты, полученные на этапах (3 – 5), по формулам ((14.3) – (14.6)) рассчитываются значения удельной дозы для органа-мишени (дозы на единицу введенной диагностической активности РФП).

502

7. По полученному значению удельной дозы и рекомендуемому значению суммарной очаговой дозы рассчитывается величина терапевтической активности РФП, которая должна быть введена пациенту. 8. Анализируется лучевая нагрузка при выбранной величине терапевтической активности РФП на критические по радиочувствительности органы-мишени, не накапливающие или частично накапливающие РФП. Если лучевая нагрузка превышает толерантную дозу для какого-либо органа, то ищется приемлемый компромисс, на основе которого корректируется величина терапевтической активности. Такая достаточно сложная схема не всегда обеспечивает необходимую точность дозиметрического планирования [3,4]. Причиной этого могут быть: недостаточность соответствующего аппаратурно-технического оснащения; не обеспечение систематических измерений для определения функций удержания, особенно при амбулаторном режиме РНТ; отклонение от линейной зависимости между активностью и дозой при переходе от диагностической к терапевтической активности. Последнее, например, наблюдается при 131I-РНТ гипертериозе: в литературе сообщается об эффекте так называемого ―ошеломления‖ щитовидной железы [3]. Приводимая методика планирования РНТ не является, к сожалению, универсальной. Если, например, в качестве радионуклидаметки используются ―чистые‖ α- или β-излучатели, то данная схема оказывается непригодной из-за невозможности проведения in vivo измерения функций удержания РФП. Чтобы обойти эту трудность, пациенту (если это возможно) вводят диагностическую активность того же РФП, но меченную не ―чистым‖ β-излучателям, а ―смешанным‖ бета-гамма-излучающим изотопом того же основного бета-излучающего радионуклида. Например, при РНТ с 89Srхлоридом в качестве диагностического используют 85Sr-хлорид. В некоторых случаях применяется измерение с помощью специальной высокочувствительной аппаратуры интенсивности мягкого тормозного излучения, образующегося при движении электронов в тканях организма и выходящего за границы тела пациента. Другой задачей дозиметрического обеспечения при применении РНТ является определение реальных очаговых и органных доз уже после введения пациенту терапевтической активности. Трудность решения этой задачи заключается в практической невозможности

503

прямых измерений поглощенных доз с помощью миниатюрных дозиметров, внедряемых внутрь облучаемого органа. Проблема решается косвенно с помощью измерения потоков гамма-, бета- или тормозного излучения, выходящих через наружную поверхность тела или внутрь доступной полости. Для перехода от результатов этих измерений к поглощаемым дозам используются данные, полученные в результате предварительного планирования РНТ, и рекомендации из соответствующих публикаций международных организаций, например [9, 24 – 26 и др.]. 7.2. Критические органы При использовании новых РФП критические органы могут быть заранее неизвестны, поэтому в таких случаях необходима детальная дозиметрия и исследование токсичности препаратов. Выбор конкретных критических структур в организме зависит как от способа введения, так и от свойств РФП. В системной терапии критическим органом часто оказывается костный мозг, поэтому дозиметрия костного мозга заслуживает особого внимания. Для этих целей разработаны различные методы [27], однако полученные результаты страдает рядом погрешностей, обусловленных следующими причинами:  неточное знание распределения радионуклида в костном мозге;  трактовка β-частиц как непроникающего излучения;  игнорирование дозы, создаваемой в костном мозге фотонами, испускаемыми другими органами;  игнорирование обратного рассеяния электронов на границе раздела костного мозга. 7.3. Расчеты для конкретного пациента В ряде исследовательских центрах в настоящее время практикуется индивидуальная дозиметрия пациентов, особенно для RIT, чтобы преодолеть ограничения формализма MIRD. Например, расчеты в программе MABDOS [28] начинаются для стандартного человека, но затем возможно включение сферической опухоли в любой локализации пациента. С увеличением возможностей много-

504

модальной медицинской визуализации и техники регистрации некоторые группы ученых (например, [29,30]) начали определять 3мерное дозовое распределение, возникающее при РФТ. На базе этих данных стало возможным строить гистограммы доза-объем, рассчитывать TCP (вероятность контроля опухоли) и определять EUD (эквивалентная доза при однородном облучении) [31] таким же способом, как и в дистанционной лучевой терапии. 7.4. Радиобиологическое рассмотрение В противоположность фракционной дистанционной лучевой терапии, применяющей высокие мощности дозы, РНТ использует непрерывное облучение с небольшой мощностью дозы. Кроме того, мощность дозы изменяется в процессе облучения, в начале после введения РФП она высокая и затем уменьшается как по причине уменьшения количества ядер радионуклида из-за их распада, так биологического выведения РФП из организма. С радиобиологической точки зрения [32] непрерывное облучение низкой мощностью дозы является особенно эффективным методом лучевой терапии (см. главу 1), так как в этом случае наблюдается максимальное различие в эффектах щажения для нормальных тканей и опухоли. Для фиксированной величины дозы имеет место уменьшение биологического эффекта при снижении мощности дозы, но амплитуда этого уменьшения изменяется для разных видов ткани. В случае рано реагирующих тканей (костный мозг, эпителий) эффект не велик, для поздно реагирующих тканей (сосудистый эндотелий, нервная ткань, почки) он может быть большим. В радионуклидной терапии мощность дозы является низкой только на поздних этапах, поэтому именно в этот период различие в эффекте щажения для нормальных тканей и опухоли достигает максимума. Однако преимущества, предоставляемые данной особенностью РФП, могут быть существенно понижены из-за эффекта пролиферации клеток опухоли.

505

Рис. 14.4. Схема дозиметрического планирования РНТ

506

8. Преимущества и недостатки радионуклидной терапии В заключение главы, используя материалы работ [3, 5, 6], сформулируем основные положительные стороны и недостатки в современном состоянии РНТ: • Радионуклидная терапия является одной из наиболее интенсивно развивающихся областей ядерной медицины в радиационной онкологии. • Постоянно расширяется круг заболеваний, для лечения которых может быть использована РНТ. Она не имеет альтернативы при неоперабельных и запущенных формах заболеваний, например, при тяжелых формах тиреотоксикоза у больных с большим риском оперативного лечения и непереносимости медикаментов, паллиативной терапии костных метастазов с выраженным болевым синдромом и др. • РНТ имеет преимущества перед другими видами лучевой терапии за счет незначительных побочных эффектов и минимального повреждения нормальных тканей, возможности формирования в патологических очагах поглощенных доз, позволяющих добиться излечения отдаленных метастазов и диссеминированных опухолей. • Простота технологии введения РФП, отсутствие необходимости использования дорогостоящего оборудования, существенное (в несколько раз) сокращение сроков госпитализации делают стоимость РНТ значительно ниже, чем стоимость традиционных технологий лучевого лечения. При амбулаторном лечении эта стоимость фактически определяется ценой приобретаемого радиофармпрепарата. Вместе с тем, в современном состоянии РНТ существует много нерешенных проблем. • В отличие от радионуклидной диагностики и от традиционной лучевой терапии физико-математическое обеспечение РНТ значительно отстало от современных клинических требований и от разработки новых терапевтических радиофармпрепаратов. • Известные схемы дозиметрического планирования РНТ и контроля поглощенных доз отличаются избыточной сложностью и пока не обеспечивают необходимую точность определения терапевтической активности РФП.

507

• Эффективность РНТ сильно зависит от индивидуальной вариабельности радиочувствительности не только у разных больных, но и между различными патологическими очагами в организме одного и того же пациента. Поэтому особенно актуальна разработка простых технологий индивидуального дозиметрического планирования РНТ. • Серьезного внимания требуют также вопросы улучшения радиационной безопасности персонала, так как пока имеет место высокая лучевая нагрузка на персонал стационарных подразделений РНТ с ―активными‖ палатами, особенно при РНТ с 131Iйодидом [3, 4].

Контрольные вопросы к главе 14 1. Назовите принципиальные отличия радионуклидной терапии от других видов лучевой терапии. 2. Какие критерии берутся в основу при выборе радионуклида для радионуклидной терапии? 3. Какие ядерно-физические свойства учитываются при выборе радионуклида для радионуклидной терапии? 4. Какой период полураспада нуклида считается оптимальным для радионуклидной терапии? 5. Как выбирается носитель радионуклида? 6. Обрисуйте сферы клинического применения радионуклидной терапии. 7. Как осуществляется дозиметрическое обеспечение радионуклидной терапии? 8. Что такое MIRD-формализм в применении к радионуклидной терапии? 9. Как определяется S-фактор? 10. Опишите схему дозиметрического планирования радионуклидной терапии. 11. Для каких заболеваний применяется радионуклидная терапия? 12. Для чего применяется введение пациенту диагностической актовности?

508

Список литературы 1. Модников О.П., Новиков Г.А., Родионов В.В., /Костные метастазы рака молочной железы. М., 2001, С. 107 – 126,. 2. Pecher C., Univ. Caliform. Publ. Pharmacol., v. 11, p.117 –119 1942. 3. Наркевич Б.Я., Костылев В.А. Радионуклидная терапия и ее физико-техническое обеспечение.// Мед. Физ., 2004. Т. 22(2). С. 64 – 71. 4. Ваганов Н.В., Важенин А.В., Смирнов В.Б. Радионуклидная терапия в онкологии: клинические и ядерно-физические аспекты применения, тенденции развития.// Мед. Физ., 2005. Т. 27. С. 41 – 57. 5. Flower M., Zweit J. Dosimetry of unsealed sources // In: Handbook radiotherapy physics. Theory and practice. Eds. P. Mayles, A. Nahum, J-C. Rosenwald. P. 1205 – 1210. Taylor & Francis Group. 2007. 6. Flower M., Zweit J., Atthey M. Radionuclide selection for unsealed source therapy // In: Handbook radiotherapy physics. Theory and practice. Eds. P. Mayles, A. Nahum, J-C. Rosenwald. P. 1211 – 1218. Taylor & Francis Group. 2007. 7. Flower M., Zweit J. Radiopharmaceutical targeting for unsealed source therapy // In: Handbook radiotherapy physics. Theory and practice. Eds. P. Mayles, A. Nahum, J-C. Rosenwald. P. 1219 – 1233. Taylor & Francis Group. 2007. 8. ICRU. Radionuclide transformations. Energy and intensity of emissions // ICRU Publication 38. Annals ICRP. P. 11– 13. 1983. 9. Adelstein S., Kassis A.I. Radiobiologic implications of the microscopic distribution of energy from radionuclides // Nucl. Med. Biol. 1987. V. 14. P. 165 – 169. 10. Vaidyanathan G., Zalutsky M.R. Targeted therapy using alpha emitters // Phys. Med. Biol. 1996. V. 41. P. 1915 – 1931. 11. Radioimmunotherapy with alpha-emitting nuclides / M.R. Mc Devitt, G. Sgouras, R.D. Finn et al // Eur. J. Nucl. Med. 1998. V. 1341 – 1351. 12. Цыб А.Ф., Дроздовский Б.Я. Радионуклидная терапия: опыт, проблемы, песпективы.// Атомная стратегия, № 8, 2003. 13. Рабочая группа Совета по науке, технологиям и образованию при Президенте Российской Федерации, ―Концепция раз-

509

вития ядерной медицины и лучевой терапии на 2008 – 2015 г. (Аналитическая справка). Часть 4. Радионуклидная терапия. М.:

2007. С. 4,. 14. Loevinger R., Budinger T.F., Watson E.E. MIRD primer for absorbed dose calculation / Society of Nuclear Medicine. 1991. NewYork 15. MIRD. Absorbed fraction for photon dosimetry // MIRD Pamphlet 5. Society of Nuclear Medicine. 1969. New York. 16. MIRD. Absorbed dose per unit cumulated activity for selected radionuclides and organ // MIRD Pamphlet 11. Society of Nuclear Medicine. 1975. New York. 17. NCRP. Protection in nuclear medicine and ultrasound diagnostic procedures in children // NCRP Report No. 73. !983. Washington. 18. RADAR, http://www.doseinfo-radar.com. 19. MIRD cellular S values. Self-absorbed doseper cumulated activity for selected radionuclides and monoenergetic electron and alfaparticle emitters incorporated into different cell compartment / S. Goddu, R.W. Howell, L.G. Bouchet et al. // Society of Nuclear Medicine. 1997. Reston, VA. 20. MIRD pamphlet number 17. Nyt dosimetry of nonuniform activity distributions – Padionuclide S values at voxel level / W.E. Bolch, L.G. Bouchet, J.S. Robertson et al. // J. Nucl. Med. 1999. V. 40. 11S – 36S. 21. Stabin M.G. MIRDOSE: Personal computer software for internal dose assessment in nuclear medicine // J. Nucl. Med. 1996. V. 37. P. 538 – 546. 22. Quantitative SPECT in radiation dosimetry / P.B. Zanzonico, R.E. Bigler, G. Sgouros // Semin. Nucl. Med. 1989. V. 19. P. 47 – 61. 23. Treatment plaanningfor 131I-mIBG radiotherapy of neural crest tumours using 124I-mIBG positron emission tomography / R.J. Ott, D. Tait, M.A. Flower et al. // Br. J. Radiol. 1992. V. 65. P. 787 – 791. 24. Carlsson J. at al.Tumor therapy with radionuclides: assessment of progress and problems // Radiotherapy and Oncology. 2002. V. 66(2). P. 107 – 118. 25. Цыб А.Ф. Большое будущее и трудное сегодня. Ядерная медицина и радиофармацевтика // http:/intergamma.ru. 26. ICRP Publication 53. Radiation dose to patients from radiopharmaceuticals // Oxford: Pergamon Press, 1988.

510

27. Boron marrow dosimetry and toxicity for radioimmunotherapy / J.A. Siegel, B.W. Wessels, E.E. Watson et al. // Antibody, Immunoconjutates, and Radiofarm. 1990. V. 3. P. 213 – 233. 28. Jonson T.K. MABDOS: A generalized program for internal radionuclide dosimetry // Computer Methods Programs Biomed. 1988. V. 27. P. 159 – 167. 29. Dosimetry from organ to cellular dimensions / H.M. Thierens, M.A. Monsieurs, B. Brans et al. // Comp. Med. Imaging Graph. 2001. V. 25. P. 187 – 193. 30. A dedicated package for I-131 SPECT quantification, registration, and patient specific dosimetry / M.J. Guy, G.D. Flux, P. Papavasileion et al. // Cancer Biother. Radiopharm. 2003. V. 18. P. 61 – 70. 31. O’Donoghue J.A. Implications of nonuniform tumor doses for radioimmunotherapy // J. Nucl. Med. 1999. V. 40. P. 1337 – 1341. 32. Weldon T.E., O’Donoghue J.A. The radiobiology of targeted radiotherapy // Int. J. Radiat. Biol. 1990. V. 58. P. 1 – 21. 33. Howell R.W., Goddu S.M., Rao D.V. Proliferation and the advan tage of longer-lived radionuclides in radioimmunotherapy // Med. Phys. 1998. V. 25. P. 37 – 42.

511

Глава 15. Гарантия качества в лучевой терапии Лучевая терапия представляет способ лечения онкологических заболеваний, который направлен непосредственно на истребление злокачественных клеток и в то же время имеет неотъемлемый потенциал поражения нормальных клеток. Ошибки в калибровке могут нанести ущерб здоровью большого количества пациентов. Систематический подход к гарантии качества (ГК) является поэтому важнейшей частью процесса лучевой терапии [1 – 3]. В последние годы стало общепризнанным, что ГК предполагает не только корректную калибровку облучательной машины, но включает каждую часть лучевого лечения. В настоящее время во многих странах в качестве основы системы ГК используется стандарт ISO9000 [4,5]. Эта глава не является руководством по системе ГК, она ограничена, в основном, теми элементами этой системы, которые относятся к общим вопросам и к физике в части связанной с дозиметрическим планированием облучения. При необходимости более подробного ознакомления с другими аспектами ГК рекомендуется воспользоваться обзорными работами [6 – 14], материал которых был частично использован и при написании данной главы.

1. Определения Перед изложением программы ГК введем ряд определений. Согласно [1], «Гарантия Качества (ГК) относится ко всем процедурам, которые обеспечивают согласованность медицинского предписания и безопасное выполнение этого предписания как по отношению к дозе в объеме мишени вместе с минимальной дозой в нормальных тканях, минимального облучения персонала, так и адекватному контролю за пациентом с целью определения конечного результата лечения». Это положение основано на более общем определении, данном в 1995 г. Международной организацией по стандартизации (англ. International Organisation for Standartisation (ISO)) [15]: «ГК обозначает все те планируемые и систематические мероприятия, необходимые для обеспечения адекватной уверенности, что структура, система или компонент будут надлежащим об-

512

разом выполнять свои функции» или удовлетворять заданным требования к качеству. Контроль Качества (КК) представляет собой регулярный процесс, через который реальное качество измеряется и сравнивается с существующими стандартами, и конечные действия, необходимые для поддержания или восстановления согласованности со стандартами [15]. Таким образом, КК описывает операционные методы и действия, которые применяются для выполнения требований качества. Он является частью более широкой программы (или системы) гарантии качества. Стандарты Качества (СК) представляют собой ряд принятых критериев, относительно которых может оцениваться качество действия. Аудит Качества (АК) есть независимая критическая экспертиза программ гарантии качества и контроля качества, которая является абсолютно внешней к процессу или части процесса, по которым проводится экспертиза, т.е выполняется с использованием независимых процедур и независимым персоналом, который не несет ответственности за получение результата или выполнения процесса, подлежащих экспертизе. Цель введения этих концепций по отношению к ЛТ заключается в создании и поддержании согласованного качества лучевого лечения. Конечная цель состоит в гарантировании, что клинические требования к качеству ЛТ выполняются так, чтобы достигнуть максимизации вероятности контроля опухоли при одновременном поддержании повреждений нормальных тканей в клинически приемлемых пределах. Одной из частей ГК является минимизация ошибок и аварий. Вместе с тем, реализация ГК лучевого лечения имеет существенно более фундаментальную задачу, а именно, глобальное сокращение неопределенностей во всем процессе ЛТ.

2. Требования системы качества Систематический подход к ГК требует наличие следующих принципиальных элементов:  ясное определение ответственности;  документирование процедур;  тщательное хранение записей;

513

 контроль отказов системы;  внешний и внутренний аудит процедур;  внимание к нуждам тренинга. ESTRO опубликовало руководство [5] по внедрению системы качества, базирующуюся на требованиях система качества ISO 1994 [17]. Этот стандарт качества был заменен в 2000 г. на стандарт ISO 2000 [18], который уменьшил требования к чрезмерной документации и ввел дополнительное требование непрерывной демонстрации улучшения. Новый стандарт требует рассмотрения всего процесса в целом, допуская при этом больше свободы в документации. Хорошо зарекомендовала себя практика рисования технологической карты «путешествия» пациента в процессе лучевого лечения и применения карты для формирования базиса оценки в КК процедурах. Пример такой карты приводится на рис. 15.1. Система ГК требует выполнения процедур КК для гарантирования, что все оборудование и процессы соответствуют установленным техническим условиям. Перечень таких процедур и детали приводятся в публикациях AAPM [2,19,20], IEC [21] и IPEM [22]. Значительная часть материалов по ГК опубликована в виде переводов в журнале «Медицинская физика» [23 –26].

3. Базис для определения толерантных пределов Для каждого параметра, который контролируется в процедурах КК, необходимо установить толерантный (допустимый) предел. Главный принцип системы качества – толерантные пределы должны соответствовать цели процесса. В таком случае задачей является реализация ЛТ с требуемой клинической точностью и определение толерантности, необходимой для оценки этой точности. В некоторых ситуациях лимитирующим фактором может оказаться не требуемая клиническая точность, а точность, достижимая в настоящее время, тогда необходимо работать над улучшением точности. 3.1. Формулировка точности Термин «точность» (верность, правильность) часто используется в ЛТ слишком свободно. Проведем различие между точностью и погрешностью или воспроизводимостью.

514

Рис. 15.1. Технологическая карта процесса лучевой терапии (адаптировано из [16])

Общая неопределенность (погрешность) является комбинацией случайных и систематических неопределенностей (погрешностей). Случайные неопределенности можно оценить с помощью повто-

515

ряющихся независимых наблюдений выразить, как стандартное отклонения (СО). Систематические неопределенности оцениваются на основе анализа рассматриваемого процесса, приписывая разумную вариацию параметрам, для которых неопределенность, по определению, не поддается количественному определению. Систематические неопределенности можно выразить в виде эффективного СО, рассматриваемого как оценка пределов, внутри которых в 70 % случаев находится истинная величина. Оценку общей неопределенности часто проводят, извлекая квадратный корень из суммы квадратов неопределенностей обоих типов (СО или эффективное СО). В то время как систематические погрешности вносят свой вклад в абсолютные отклонения корректной величины во всех случаях, случайные погрешности связаны с точностью. Однако при определенных ситуациях различие между ними смазывается. В ЛТ воспроизводимость при подведении дозы в пределах одного клинического центра и лучевой модальности является критически важной. Однако при распространении опыта из одного центра в другой или при взаимном сравнении результатов между центрами, или между модальностями, например, в клинических испытаниях, становятся важными систематические неопределенности. Когда радиационный онколог предписывает определенную дозу конкретному пациенту, предписание может стать предметом различных интерпретаций, и как следствие, больших отклонений в подводимой к мишенному объему дозе при одинаковом предписании. Эта проблема будет подробнее обсуждена далее. При проведении взаимного сравнения или сличения между разными центрами некоторые систематические неопределенности имеют эффективное случайное распределение. С другой стороны, часть систематических неопределенностей является общей для всех участников и может быть опущена при типовых сравнениях, например, неопределенности, связанные с конкретным дозиметрическим протоколом при условии, что все ему следуют, или основными физическими данными.

516

3.2. Соотношение между дозовым эффектом и точностью В любой ситуации в ЛТ важны две группы соотношений дозаэффект: доза – вероятность контроля над опухолью (TCP) и доза – вероятность осложнения в нормальных тканях (NTCP). Каждая зависимость этих характеристик, упрощенный вариант которых представлен на рис. 15.2, имеет определенный порог, область быстрого возрастания и область выхода в насыщение при высоких дозах. Общей практикой ЛТ является поиск района перекрытия кривых вдоль дозовой оси, в котором достигается максимальное значение вероятности контроля над опухолью при приемлемом уровне вероятности осложнения в нормальных тканях.

Рис. 15.2. Зависимость от дозы вероятности контроля над опухолью и вероятности осложнения в нормальных тканях: а – благоприятная ситуация для ЛТ, подходящий дозовый коридор показа двойной стрелкой; б – менее благоприятная ситуация, в которой ни при одном из дозовых уровней (D1, D2, D3) не достигается одновременно высокое значение ТСP и низкое значение NTCP [6]

517

Общее требование к точности ЛТ вытекает из рассмотрения крутой части зависимостей доза-эффект. Очевидно, что если неопределенность в подведении дозы будет велика, то это или уменьшит величину TCP или увеличит величину NTCP в зависимости от направления отклонения относительно установленной дозы. Таким образом, требования к клинической точности должны гарантировать, что отклонения являются приемлемыми для этих величин, при этом особенно высокая точность необходима на крутой части зависимостей. 3.3. Требования к точности подведения поглощенной дозы Анализируя ограниченный объем информации, имеющийся в 1976 г, Международная комиссия по радиационным единицам (ICRU) в Публикации 24 рекомендовала точность подведения поглощенной дозы к объему мишени, равную ±5 %, и в критических ситуациях, равную ±2 % [27]. Однако ICRU признала, что последняя цифра не реальна на практике, кроме того, осталось не ясным, какие неопределенности имеются в виду при определении этих цифр. Позднее в работе [28] были опубликованы рекомендации по точности, базирующиеся на дозовых эффектах для нормальных тканей. Авторы получили, что изменение NTCP с 25 до 50 % соответствует изменению дозы на 7 % на уровне двух относительных стандартных отклонений (ОСО), т.е. в терминах одного ОСО общая неопределенность в подведении поглощенной дозы не должна превышать 3,5 %. Брам с сотрудниками [29] рассмотрели влияние эффектов вариации в дозе на величину контроля над опухолью и показали, что наибольшая потеря в ТСP вследствие дозиметрической неточности имеет место при высшем уровне TCP. Общая величина ОСО, равная 3 %, была рекомендована ими как допустимый уровень точности в подведении дозы, в этом случае вариация в значении TCP остается в приемлемых пределах. Таким образом, в настоящее время цифра 3 % может быть взята, как текущее рекомендованное требование к точности на уровне одного ОСО для подведения дозы к пациенту в опорной точке.

518

3.4. Требования к точности распределения поглощенной дозы Кроме вариации в подведении поглощенной дозы в целом на результат лучевого лечения влияет также распределение дозы в объеме мишени. Брам [30] исследовал эффекты разных распределений на однородные объемы опухолей и нашел, что требуемое значение одного ОСО равно 3 – 5 %. Комбинируя этот результат с рекомендуемой неопределенностью в подведении дозы к опорной точке, получаем, что точность подведения дозы для всех точек объема мишени должна лежать в интервале от 4 до 6 %. Таким образом, общая рекомендация к точности на уровне одного ОСО равна 5 %. 3.5. Требования к геометрической точности Геометрические неопределенности возникают по разным причинам, включая технические условия и допуска облучательных машин, симуляцию, укладку, перемещения пациента и органов во время облучения и изменение формы пациента в течение лечения. Клиническая информация о влиянии этих эффектов на конечный результат ограничена. Поэтому их исследование проводится на базе моделирования (например, работа [29]). Особенно много работ, посвященных этой проблеме, появилось после внедрения в клиническую практику компьютерной томографии. Авторы оценивали требуемую геометрическую точность, рассматривая влияние различных источников неопределенностей и их комбинации. Обобщая эти результаты AAPM [31] пришла к заключению к цифре 5 мм на уровне одного эффективного СО (рис. 15.3). Авторы работы [28] рассмотрели более широкий набор данных и рекомендовали точность позиционирования краев поля и защитных блоков 4 мм на уровне одного СО, что находится в общем согласии с рекомендациями IEC для геометрических допусков радиотерапевтического оборудования [32]. 3.6. Финальные требования к точности Суммируя все имеющиеся в настоящее время данные, можно придти к следующим рекомендация по точности в ЛТ:  три процента на подведение дозы в опорной точке;

519

 пять процентов на подведение дозы в других точках объема мишени;  4 мм на положение границ поля и защитных блоков относительно изоцентра облучения.

Рис. 15.3. Рекомендации по суммарной геометрической неопределенности для дистанционной лучевой терапии (адаптировано из [31])

Все рекомендации даются на уровне одного СО и для типовой клинической практики. В определенных случаях, например паллиативное облучение, приемлемы более высокие значения, однако если работать с разными стандартами по точности, то это может приводить к появлению дополнительных проблем. В некоторых специальных случаях могут потребоваться меньшие значения допустимых погрешностей, например, очень крутая кривая доза-осложнения, или очень жесткие геометрические допуски, как это имеет место в стереотаксическом облучении или протонной терапии. Необходимо понимать, что приводимые значения относятся к концу всего процесса лучевого лечения. Отсюда, требования к точности отдельных вкладов в полную подведенную дозу должны быть выше. Дозиметрическая цепочка начинается с первичных дозиметрических стандартов и требуемых физических данных. Она проходит через калибровку дозиметров, калибровку

520

пучков в референсных условиях, относительную дозиметрию во всех других условиях, планирование облучения, включая получение данных о пациенте и определение облучаемого объема и дозы. Цепочка заканчивается подведением предписываемого, спланированного и принятого облучения к пациенту день за днем в течение всего курса лечения. Требования к точности на каждой части всего процесса должны быть значительно более жесткими, чем общая рекомендация для финальных значений.

4. Точность, достигнутая в настоящее время 4.1. Общее рассмотрение Погрешности вносятся на всех уровнях дозиметрической цепочки. Для оценки полной кумулятивной (суммарной) неопределенности используется два способа, взаимно дополняющие друг друга: а) априорный подход, рассматривающий на каждом этапе потенциальные источники погрешностей и на основе всей доступной информации присваивающий каждому источнику разумное значение неопределенности или в случае отсутствия данных применяющий предположение; б) специальные дозиметрические взаимные сравнения или аудиты для экспериментальной оценки неопределенностей на всех этапах. Чем ближе к реальным условиям облучения проводится взаимное сравнение или сличение, тем больше факторов оно включает. Оба подхода не являются идеальными. Например, взаимные сравнения между разными центрами не могут выявить систематические неопределенности, общие как для системы аудита, так и для проверяемого центра. Кроме того, при взаимном сравнении и сличении исследуется ограниченное количество различных комбинаций клинических параметров и режимов, что неизбежно приводит к пропуску части клинических факторов. Однако метод взаимных сравнений можно дополнить внутренним аудитом, используя in vivo дозиметрию и портальную визуализацию. 4.2. Оценка неопределенностей В литературе имеется много работ, посвященных анализу процесса ЛТ по отношению к оценке кумулятивных неопределенно-

521

стей в подведении дозы (например, [28 – 30]). В них рассматривались все важные этапы, включая:  определение поглощенной дозы в воде в референсной точке;  сравнительные измерения доз в других точках относительно референсной;  планирование облучения;  подведение дозы к пациенту. Эти основные этапы разделялись на более мелкие шаги, на каждом из которых проводилась оценка неопределенности. Полные кумулятивные неопределенности оказались в диапазоне 2,5 ÷ 8,5 % на уровне одного эффективного СО. Разные значения отражают разные методики, примененные авторами, в том числе, использование оптимального или традиционного подходов. Цифру 5 % (1 СО) можно принять в качестве представительного значения кумулятивновной неопределенности в усредненной ситуации при условии, что в случае более простого облучения цифра оказывается меньше, и наоборот, для сложного облучения больше. Оценки, сделанные в последние годы, основаны на строгих взаимных сравнениях, аудите и in vivo дозиметрии (например, [33,34]). В табл. 15.1. приводятся экспериментальные результаты (эффективные СО) этих работ для дистанционной ЛТ. Геометрические неопределенности трансформируются в дозиметрические неопределенности, завися, в свою очередь, от выбора контуров для мишенных объемов, органов риска и также от стратегий коррекции. Информация по этому вопросу в литературе постоянно увеличивается. Обширный обзор геометрических неопределенностей выполнен в работе [35]. Cуммарные геометрические неопределенности, согласно этим данным, находятся в интервале от нескольких мм до 1 см и даже 2 см в зависимости от локализации, методов, иммобилизации и др. и должны оцениваться в каждом центре для применяемых процедур. 5. Ошибки и аварии Несмотря на серьезную работу по минимизации неопределенностей в подведении дозы изредка при облучении пациентов случа-

522

ются ошибки, величина которых является довольно большой. Система ГК должна приложить максимум усилий, чтобы минимизировать возможность таких ошибок. В публикации IAEA [36] рассматривается ряд подобных инцидентов и обсуждаются уроки, вытекающие из радиотерапевтических ошибок. Публикация идентифицирует проблему ГК в условиях, когда должно выполняться большое количество заданий много раз каждый день, при этом они не сильно отличаются друг от друга. Когда много людей работают вместе, вкладывая свой небольшой вклад в цельный процесс, и сотрудники разных специальностей взаимодействуют в сложных по технике измерениях и расчетах, то потенциал возникновения ошибок становится значительным. Необходимо понимать, что все сотрудники не застрахованы от ошибок, поэтому следует строить эшелонированную оборону и систему контроля против таких ошибок, применяя новые идеи и «взгляд со стороны». Очень важно также, чтобы условия работы были как можно более благоприятные, обращалось внимание на уменьшение вмешательства и отвлечения, и чтобы персонал имел достаточно времени для выполняемой работы. Таблица 15.1 Неопределенности дозиметрии дистанционных мегавольтных пучков тормозного излучения, полученные экспериментально [6] Источник/уровень 1. Доза в референсной точке в водном фантоме (1 эффективное СО). Вариация в определении референсной дозы 2. Доза в фантоме, представляющая разные области облучения (относительно дозы в референсной точке) 3. Доза в пациенте в опорной точке (оценивалась in vivo дозиметрии). Существенное включение легких 4. Оценка полной кумулятивной неопределенности подведения дозы к пациенту в опорной точке. Существенное включение легких

Один изоцентр(разные пучки/время), %

Несколько изоцентров, %

0,7

0,7

0,5

0,7 – 1,0

0,8 – 1,8 1,5 – 3,0

1,1– 2,3 1,6 – 3,3

5,0 1,7 – 3,1

5,2 1,8 – 3,5

5,1

5,3

523

Критические операции, идентифицированные в этом процессе [36]:  комиссионинг облучательной машины и планирующего компьютера;  периодическая калибровка;  идентификация пациента;  локализация объема мишени;  подготовка плана облучения;  предписание дозы и схемы фракционирования;  симуляция;  первый сеанс облучения;  ежедневное позиционирование и выбор параметров;  накопление дозы на бланке (истории) облучения;  содержание в исправности оборудования. Критические операции идентифицированы также в брахитерапии [36]:  удаление источников после облучения в брахитерапии;  идентификация источников;  спецификация активности и измерение. Для минимизации возможных ошибок предлагается ряд превентивных мер. Особое внимание следует уделять необычным ситуациям и готовить к ним персонал. Все процедуры и программы тренинга должны обращать внимание на такие ситуации, которые могут привести к аварии в необычном или незапланированном случае. Одна персона, обычно это медицинский физик, должен нести полную ответственность за все аспекты системы дозиметрии, чтобы гарантировать, что система передачи информации, относящаяся к дозиметрии пациента работает штатно. Информация и передача данных должны быть по возможности письменными и в печатной форме, чтобы избежать проблемы нечитаемого почерка. Критические обмен информацией включает:  предписание;  входные данные для подготовки плана облучения;  предложенный план облучения и расчет предписываемой дозы;  иммобилизация пациента и средства защиты;  подтверждение плана;

524

 отчет о неисправности оборудования;  требование ремонта;  инструкция при прерывании облучения;  завершение ремонта. Особое внимание следует уделять процедуре передачи облучательной машины от одной группы к другой.

6. Общая программа ГК 6.1. Программа гарантии качества «Каждый больной с онкологическим диагнозом заслуживает самого лучшего способа лечения с целью достижения полной излеченности, длительной излеченности опухоли или паллиативного воздействия – это главная цель онкологического учреждения» [37]. В каждом отделении лучевой терапии должен быть создан план качества, в котором следует перечислить специфические действия и ресурсы, относящиеся к этой службе, а также программу гарантии качества (ПГК), в которой указывается структура, процедуры, процессы и оборудование, необходимое для обеспечения качественного лечения больного. В ПГК входят все планируемые или систематические действия, необходимые для удовлетворительного качества лечения больного. Все сотрудники отделения должны участвовать в выполнении ПГК, в которой подробно описаны контрольные тесты и процедуры, частота их проведения, требуемая отчетность и необходимый персонал. ПГК должна охватывать все аспекты процесса лучевого лечения: диагностику, подготовку и проведение лечения, наблюдение за больным. Необходимо создать «Руководство» или «Инструкции» по проведению процедур, которые включают описание процедур, оценку состояния пациента, план лечения, технические характеристики проводимого облучения и другие вопросы, касающиеся аппаратов и радиационной безопасности. Документы визируются руководителем отделения и пересматриваются раз в год. Для эффективного осуществления ПГК необходимо иметь три вида ресурсов: оснащение специальным оборудованием, обучение персонала работе с ним, и выделение времени для проведения этих работ.

525

6.2. Комитет по гарантии качества Сердцевиной любой современной ПГК, согласно рекомендациям многих национальных медицинских организаций (например, Комиссия по аккредитации лечебных учреждений США [38]), является Комитет или Комиссия по ПГК. В его задачи входит наблюдение за выполнением ПГК, помощь в непрерывном улучшении качества лучевого лечения, создание механизма обратной связи, чтобы любой выявленный недостаток мог быть быстро исправлен, и контроль документации. Необходимо, чтобы в Комитет по ГК входили представители всех специальностей и руководства. Типовая структура Комитета, рекомендуемая в США [11], представлена на рис. 15.4.

Рис. 15.4. Типовая структура Комитета по непрерывному улучшению качества лучевого лечения (адаптировано из [11])

Члены Комитета должны иметь определенные полномочия. Например, если обнаружено, что радиационный выход ускорителя изменился более чем на 5 %, то физик может приостановить работу аппарата, сообщив об этом руководству. Комитет должен рассматривать все случаи, когда превышены допустимые уровни или совершены ошибки. Как правило, допущенные ошибки связаны не столько с действием человека, сколько неправильно проводимой технологией, что надо учесть и исправить.

526

7. Гарантия качества оборудования, используемого в дистанционной терапии и брахитерапии ГК оборудования для ЛТ – это прежде всего оценка функциональных характеристик, которые в конечном счете влияют на геометрическую и дозиметрическую точность подведения дозы. Эксплуатационные характеристики оборудования могут изменяться внезапно из-за неисправности какой-либо части или механической поломки, или могут изменяться медленно из-за изношенности и старения деталей. Следовательно, возникают два существенных требования: следует периодически проводить тестирование всего применяемого оборудования, включая приборы, применяемые для ГК, и проводить регулярный профилактический дозиметрический контроль для тестирования всех параметров и корректировки работы терапевтических аппаратов и измерительного оборудования. Цель этих процедур – обеспечение постоянства заданных характеристик и физических параметров, установленных во время ввода оборудования в действие. Подробное описание ПГК и КК оборудования для ЛТ дано в отчете рабочей группы №40 AAPM [2] и в переводе этого отчета на русский язык [26]. Пример разработки инструкции по КК оборудования для ЛТ приводится в работе [14].

8. Гарантия качества при разработке и вводе в эксплуатацию алгоритмов планирования облучения Клиническое внедрение программ облучения включает определенный ряд шагов. Некоторые из них контролируются пользователем, а некоторые не контролируются, так как программы разрабатывались другими специалистами. Типичный ход клинического внедрения систем планирования облучения представлен ниже. 8.1. Разработка алгоритма расчета Современные алгоритмы расчета доз базируются на физике взаимодействия излучений с тканями. Ввиду сложности этих взаимодействий алгоритмы обычно включают некоторые упрощения, позволяющие сильно уменьшать время расчета (до секунд). Эти упрощения являются результатом аппроксимации сложной физики,

527

поэтому имеют присущие им неопределенности и хорошо работают в ограниченном диапазоне изменения параметров. Детали алгоритма, используемого конкретной коммерческой системой планирования облучения (англ. TPS) не контролируются пользователем. Выбор пользователя ограничен рынком и обычно алгоритм поставляется вместе с TPS. Таблица 15.2.

Этапы клинического внедрения программ планирования облучения [12] Разработка алгоритма расчета (не контролируется пользователем) Базируется на модели взаимодействия излучения Сложная физика, включение аппроксимаций Модель содержит существенные неопределенности Работоспособность в ограниченном интервале условий Создание компьютерной программы, реализующей алгоритм (не контролируется пользователем) Включение модулей ввода/вывода данных Включение модулей визуализации медицинских изображений Включение модулей оптимизации и оценки результатов Обеспечение разработчиком корректности программы Определение базы радиационных данных, требуемых алгоритмом (контролируется пользователем) Данные ограничиваются определенным диапазоном Данные имеют неопределенности Данные могут быть относительными или абсолютными дозами Клиническое применение (контролируется пользователем) Требуется: Данные пациента (например, КТ, МРТ изображения, контуры и др.) Расчеты дозы Оптимизация, оценка Вывод результатов на дисплей или на электронные носители

8.2. Разработка компьютерных программ, реализующих алгоритмы расчета Разработка программного обеспечения не контролируется пользователем. За гарантирование надлежащей работы TPS отвечает разработчик системы. Вместе с тем, для пользователя очень важно

528

иметь представление об особенностях алгоритма расчета дозы, чтобы понимать его возможности и ограничения. Более того, знание алгоритма поможет пользователю в диагностировании специфических проблем TPS и в разработке процесса ГК. Подробное описание различных алгоритмов расчета дозы приводится в других главах книги. Обширный список вопросов, на которые пользователь хотел бы получить ответ при анализе расчетного алгоритма, используемого в его текущей TPS, или при выборе новой TPS, определен в работе [39]. Вопросы организованы в виде таблиц, заголовки которых приводятся в табл. 15.3. Примеры вопросов, относящихся к алгоритму расчета дозы в воде без модификации для дистанционной ЛТ, находятся в табл. 15.4. Таблица 15.3 Название таблиц в Публикации Международной комиссии по атомной энергии (IAEA) TRS-430 [39], в которых формулируются вопросы, относящиеся к алгоритмам систем планирования облучения Номер таблицы в публикации IAEA 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

Название таблицы Автоматическое извлечение контуров или поверхностей Построение и визуализация 3-мерных объектов Мультипланарная реконструкция и 3-мерная визуализация Растягивание (увеличение) объектов Цифровая реконструкция рентгенограмм Регистрация разнообразных наборов анатомических данных Автоматическое конструирование апертуры пучков Геометрическая реконструкция источников для брахитерапии Виды алгоритма расчета внешних пучков Алгоритм расчета дозы для внешних пучков: доза в водной среде без модификации Алгоритм расчета дозы для внешних пучков: влияние модификации Алгоритм расчета дозы для внешних пучков: специальные коллимационные системы Алгоритм расчета дозы для внешних пучков: влияние негомогенностей в пациенте и нерегулярной поверхности Нормирование дозы и абсолютные расчеты дозы

529

Таблица 15.4. Алгоритм расчета дозы для внешних пучков: доза в водоэквивалентной среде без модификации пучка Конкретная область Общий принцип вычисления относительной дозы

Вопросы Интерполяция из таблиц? Из аналитических функций? Сложением первичной и рассеянной компонент? Суперпозицией ядер тонкого луча? Суперпозицией ядра дифференциального тонкого луча? Методом Монте-Карло? Из комбинации выше перечисленных вариантов?

Если имеет место алгоритм интегрирования (или суперпозиции, или свертки)

Какая форма и размерность элементов объема? Какие пределы у объема интегрирования? Применяется по разному для различных компонентов дозы (например, первичной, рассеянной и т.д.)? Имеется ли какая-либо корректировка на изменение спектра с увеличением глубины?

Влияние сглаживающего фильтра

Имеется ли корректировка на изменение интенсивности и качества поперек пучка («рога»)? Имеется ли корректировка на рассеяние излучения в головке аппарата и сглаживающем фильтре?

Влияние основного коллиматора (фотоны) и/или аппликатора (электроны)

Доза в builp-up области

Какая модель используется для описания профиля в области пенумбры? Как происходит подгонка для согласования с реальными измерениями? Имеется ли различие между X и Y коллимационными шторками? Имеется ли какая-либо специальная модель для описания дозы в builp-up области? Чувствителен ли алгоритм к наклону поверхности пациента? Как? Чувствителен ли алгоритм к модификатором пучка, включая подставку для блоков? Как?

8.3. Определение базы радиационных данных, требуемых алгоритмом Все алгоритмы, даже наиболее строгий из них метод МонтеКарло, требуют введения множества базисных радиационных дан-

530

ных. Для стандартных коммерческих TPS эти данные измеряются в каждом лучевом отделении для каждой облучательной машины при всех рабочих энергиях. Качество и точность таких данных целиком зависит от пользователя TPS . Данные всегда определяются в ограниченном диапазоне значений переменных, поэтому расчеты, выполняемые за пределами диапазона исходных экспериментальных данных, могут вызывать вопросы, которые зависят от процедур экстраполяции, используемых в алгоритмах. К тому же экспериментальные данные имеют собственные неопределенности и зависят от типа и размеров детекторов и тщательности, проявляемой экспериментаторами при генерации данных. Точность измеренных данных зависит также от стабильности работы облучательной машины и ее способности генерировать ежедневно и ежечасно излучение с одинаковыми характеристиками. Экспериментальные данные, требуемые TPS, как минимум являются относительными в форме отношения дозы в конкретных условиях к дозе в некоторых референсных условиях. Способность любой TPS определять число мониторных единиц (МЕ) или время облучения основана на абсолютных данных в форме МЕ/Гр или Гр/мин. Эти данные являются частью входных данных, требуемых TPS. Качество входных данных целиком зависит от воспроизводимости терапевтической облучательной машины, качества измерительной аппаратуры и компетенции персонала. 8.4. Клиническое применение Наконец, клиническое применение TPS требует индивидуальных данных о пациенте в форме контуров пациента, генерируемых обычно с помощью КТ сканирования и/или МРТ. Для определения конфигурации облучения вводятся соответствующие параметры. Расчеты дозы, как правило, выполняются независимо для каждого пучка и суммарные дозы визуализируются на видеомониторе или распечатываются на бумаге. Это клиническое применение TPS целиком зависит от пользователя и его знания возможностей и ограничений TPS. По общему признанию новейшие подпрограммы обратного оптимизационного планирования, используемые при IMRT, являются в значительной степени автоматизированными и оставляют совсем немного для контроля пользователю. В этом случае

531

пользователь вводит ограничения типа доза-объем, что необходимо для целевых функций оптимизации.

9. Гарантия качества процесса планирования облучения 9.1. Определение планирования облучения Термин «планирование облучения» в широком смысле включает все шаги, начиная от терапевтического решения, очерчивающего объем мишени, и далее идут выбор метода облучения, определение направления пучков излучения, симуляция, изготовление дополнительных приспособлений и вспомогательных средств, верификация облучения и, наконец, первый сеанс облучения (рис. 15.5). В более узком смысле планирование облучения включает очерчивание мишени и критических органов, определение числа и направления пучков и соответствующие расчеты числа мониторных единиц. В этом узком смысле процесс планирования включает использование данных медицинской визуализации и компьютера для выполнения виртуальной симуляции и проведения дозовых расчетов. Вопросы ГК, рассматриваемые в данном разделе, относятся, главным образом, к использованию TPS для генерирования расстановки пучков и расчета дозовых распределений. 9.2. Данные пациента и их визуализация Данные пациента можно получить разными способами, включая простые методы измерения контуров и различные модальности получения медицинских изображений, чаще всего КТ сканирование. Важный момент на этом этапе планирования – гарантия, что позиционирование пациента полностью соответствует его позиции при облучении и что данные соответствуют именно этой позиции. Важна также правильная передача данных в TPS. После этого становится возможным разнообразное манипулированием с этой информацией, просмотр ее в различных сечениях, 3-мерная реконструкция, оконтуривание объема мишени и критических структур и др. И хотя у разных врачей могут наблюдаться значительные расхождения в оконтуренном объеме мишени для одного и того же

532

Рис. 15.5. Блок-схема шагов в полном процессе планирования облучения. Затененная область выделяет шаги, связанные c планированием облучения и использованием TPS (адаптировано из [12])

533

пациента, точность в визуализации данных пациента является очень важной для следующего шага в процессе планирования, т.е. в расстановке пучков. 9.3. Визуализация расстановки пучков и дозовых распределений Размещение пучков часто выполняется курсором или мышкой, для ввода таких параметров как размер поля, направление пучка и коллимационная ротация применяется клавиатура. На этом этапе для определения формы поля могут использоваться различные опции. Они включают рисование формы поля с помощью мышки, определение прямоугольного поля с добавление защитных блоков, использование планируемого объема мишени с автоматическим заранее предусмотренным запасом. В каждом случае края пучков можно визуализировать в проекции BEV или на любой выделенной плоскости. Связанные с визуализацией данные, информирующие об угле гантри, угле коллиматора, энергии пучка и размерах коллиматора, должны присутствовать на экране дисплея. После определения геометрии облучения становится возможным расчет дозовых распределений. Визуальное представление результатов расчета может изменяться от простых цветных изодозовых кривых до окрашиваемых специальным цветом отдельных дозовых точек. Точность геометрической корректности изодозовых кривых трудно поддается оценке, хотя в условиях специальной фантомной геометрии можно оценить точность расположения отдельной изодозовой линии. Выходные данные по расчету доз, как правило, выводятся на устройство графической печати, часто в цвете. Распечатка содержимого экрана позволяет быстрое копирование любой информации, имеющейся на экране. Экранные печатные копии обычно не таком же масштабе, как на экране, хотя радиационные онкологи предпочли бы абсолютные копии для оценки распределений и внесения необходимых изменений.

534

10. Система планирования облучения и гарантия качества Введение в клиническую эксплуатацию TPS можно разделить на пять фаз: 1. Выбор и приобретение TPS. 2. Оценка полноты системы относительно технических условий. 3. Комиссионинг библиотеки пучковых данных. 4. Тестирование точности расчета и алгоритма. 5. Клиническое внедрение. Рассмотрим вопросы ГК на каждой фазе, предварительно прояснив назначение типичных компонент TPS. 10.1. Состав TPS и функции компонентов Компьютерные системы планирования облучения развивались в значительной степени как компьютерные технологии, становясь со временем все более и более сложными. Однако начиная с семидесятых годов прошлого века, когда появились первые компьютерные TPS главные компоненты систем остаются такими же (рис. 15.6).

Рис.15.6. Основные компоненты типичной системы планирования облучения [8]

535

10.1.1. Дигитайзер кривых Дигитайзер кривых используется для ввода контуров пациента, определенных с помощью механических устройств, а также является полезным для определения формы поля на основе рентгенограмм. Обычно он позволяет вводить кривые с точностью лучшей, чем 0,5 мм. В настоящее время в связи с все более широким применением цифровых изображений и сетевых решений дигитайзеры постепенно выходят из употребления. 10.1.2. Пленочный сканер Высококачественные пленочные сканеры являются существенной частью TPS, однако изображения все чаще требуются в цифровой форме. Важнейшая особенность таких сканеров заключается в геометрической нелинейности, поэтому их не рекомендуется использовать для оцифровывания КТ изображений, отпечатанных на пленке. 10.1.3. Графопостроитель / принтер Хотя большая часть данных и результатов может быть архивирована в устройствах памяти и высвечена на мониторе, стандартной практикой является применение твердых копий (на бумаге) планов для облегчения просмотра разными членами команды, участвующими в процессе планирования. Многие современные устройства поддерживают и текстовый и графический вывод, и фотокопии. Так как бумажные копии часто используются для прямых геометрических измерений, требуется знание коэффициента усиления и контроль его в обоих направлениях, чтобы погрешность не превышала 0,5 мм. 10.1.4. Запоминающие устройства Трехмерные манипуляции с медицинскими изображениями предъявляют высокие требования к особенностям и объему памяти запоминающих устройств. Эта область компьютерных технологий развивается очень быстро, поэтому сегодня имеется большой выбор

536

подходящих решений. При их выборе следует учитывать следующие моменты:  Требуется ли четкая дифференциация между краткосрочными (например, пациент под облучением) и долгосрочными требованиями к объему памяти и доступу?  Необходимо ли сохранение в памяти всех изображений для оконтуривания?  В каком состоянии и формате хранятся данные (например, оригинальный формат КТ, формат системы планирования, компрессия или наоборот)?  Какая процедура используется для восстановления архивированных данных (например, где требуется прямой доступ, а где достаточно восстановления резервной копии). 10.1.5. Сетевые интерфейсы Все чаще TPS является частью сети, которая состоит из нескольких консолей, связанных с общим сервером и обменивающимися данными через специальные протоколы с другим оборудованием (рис. 15. 7). Чтобы связь между разным оборудованием была надежной и быстрой, необходимо оптимизировать физические и логические характеристики сети. Для этого требуется привлечение специалистов по сети всего клинического центра. Важное требование к локальной сети отделения ЛТ заключается в частичной изоляции ее от общей сети. 10.1.6. Функции программного обеспечения Кроме оборудования важнейшей частью TPS является специальное программное обеспечение. Первоначально функции TPS ограничивались, в основном, расчетом дозы для заданного расположения пучков с учетом характеристик пучков и пациента. Постепенно требования к программному обеспечению расширились и теперь включают широкий набор функций, примерный список которых приводится в табл. 15.5. Эта таблица не отражает такую важную черту TPS , как легкость использования. Хорошо спроектированный интерфейс пользователя имеет первостепенное значение. Он должен позволять максимальную гибкость в изменении

537

любого параметра в любой момент времени немедленно показывать эффект влияния данного изменения на дозовое распределение. Другой важнейшей чертой TPS является точность, с которой планирующая система воспроизводит реальные дозовые распределения внутри пациента.

Рис. 15.7. Пример связи между разными частями оборудования в отделении ЛТ [8]

10.2. Технические требования и процесс покупки Приобретение новой TPS рекомендуется начинать с тщательной подготовки технических требований. Эти технические требования должны формировать основу для оценки рабочих параметров оборудования и проектирования системы ГК. В зависимости от локальной организации возможны разные варианты, но в любом случае важно назначит группу сотрудников для подготовки технических условий для будущей TPS. Члены этой группы должны быть опытными специалистами в вопросах планирования облучения и участвовать непосредственно в эксплуатации приобретаемой TPS в будущем. Технические требования необходимо формулировать с учетом существующих или планируемых к покупке систем получения

538

медицинских изображений и планирования облучения и с учетом применяемых в клинике методов лучевого лечения. Таблица 15.5 Типичные основные функции современных TPS [8] Перечень основных функций, выполняемых современными TPS Анатомия пациента Передача изображений от КТ сканера (или других устройств формирования изображений) Регистрация изображений от разных устройств Автоматическое очерчивание наружной поверхности тела (для расчета дозы) Автоматическое очерчивание негомогенностей и/или составление карты плотностей Ручное или полуавтоматическое очерчивание объемов мишеней Ручное или полуавтоматическое очерчивание органов риска Автоматическое добавление 3-мерного окаймления вокруг структур Пучки Ручное или автоматическое позиционирование пучков (компланарнно, некомпланарно) Ручное или автоматическое очерчивание апертуры пучков Включение модификаторов пучков (блоки, клинья, болюсы, компенсаторы и др.) Определение дозовых вкладов пучков (весов пучков) Оценка / оптимизация дозового распределения Вычисление дозы в разных точках, плоскостях и в 3-мерной геометрии Двумерное изодозовое отображение с наложением на анатомические изображения Трехмерный поверхностный рендеринг анатомических структур и изодозовых поверхностей Расчет / отображение гистограмм доза-объем для области интереса Расчет биологических индексов Оптимизация (т.е. обратное планирование для IMRT) Содействие в укладке пациента Распечатывание и автоматическая передача параметров пучков Распечатывание и автоматическая передача формы индивидуальных защитных блоков Распечатывание и автоматическая передача установок многолепесткового коллиматора Генерация и экспорт цифровых реконструированных рентгенограмм

Иногда приходится выбирать между многоцелевой TPS и несколькими независимыми специализированными системами, как

539

например, брахитерапия или стереотаксис. Многоцелевая TPS оказывается дешевле, но следует рассмотреть и другие важные аспекты. Например, многоцелевая система, как правило, оказывается менее гибкой по отношению к изменению условий применения или к модернизации. Как подчеркивается в работе [40], разработка технических требований для современной 3-мерной TPS является очень сложной задачей, и по этому вопросу можно дать только общие рекомендации. К основным пунктам отнесем следующие  Описание компьютерного оборудования: – число консолей; – периферия входа и выхода; – связи с другим оборудованием; – объем памяти и доступ дублирующим и архивным данным.  Требования к программному обеспечению: Эту часть нужно сделать по возможности более детальной, чтобы избежать неоднозначности. Рекомендуется использовать материал табл. 15.5 и работу [41]. Следует правильно формулировать вопросы, так чтобы на них ответы были типа «да / нет», но в некоторых случаях полезно позволить некоторые комментарии от производителя.  Требования к рабочим характеристикам: Требования, относящиеся к точности или скорости должны выражаться таким образом, чтобы их можно было проверить на подходящем эталонном тесте. Пример формулирования требований для относительно простой TPS приводится в приложении C к работе [42]. Вряд ли будет практичным проводить исчерпывающий тест TPS до ее приобретения, поэтому подробные технические требования, переданные производителю, являются чрезвычайно полезными. Производитель или поставщик по просьбе покупателя может сам выполнить необходимые тесты и продемонстрировать их результаты покупателю. Типичные области, в которых желательна детальная спецификация, приводятся в таблице 15.6.

540

Таблица 15.6 Функции TPS, требующие повышенного внимания при тестировании [8] Перечень фунций TPS, для которых необходимо детальное описание Автоматическое очерчивание структур Автоматическое расширение структур (окаймление) Автоматическое изоцентрическое позиционирование Автоматическое формирование формы поля Расчет доз при использовании защитных блоков Расчет доз с учетом негомогенностей Расчет доз при использовании клиновых фильтров Расчет доз для асиметричных полей Расчет доз при использовании многолепесткового коллиматора

10.3. Приемка системы планирования облучения Приемное тестирование включает проверку функций оборудования TPS и установление полноты в соответствии с техническими условиями. На этом этапе не рекомендуется проводить полную оценку системы, более целесообразно выполнить достаточное количество тестов для идентификации главных недостатков. Также будет разумным на этой стадии проверить связь TPS с другим оборудованием. В то же время не рекомендуется тестировать точность расчетов, если поставщик не готов предоставить стандартные данные по пучкам, чтобы провести тест относительно опубликованных данных, например в работах [20,43]. Очень важно также проверить документацию, поставляемую вместе с системой. Она включает исчерпывающее описание данных, требуемых TPS, используемых алгоритмов и стандартных инструкций для пользователя. Эти инструкции необходимо тщательно изучить, чтобы TPS не могла выдать неожиданные результаты, если ее использовать не надлежащим образом [44]. Производитель обязан также обеспечить необходимый тренинг, особенно для физиков, ответственных за дозиметрическое планирование.

541

10.4. Задачи коммиссионинга для систем планирования облучения 10.4.1. Цель коммиссионинга Под термином «коммиссионинг» обычно понимается некоторая последовательность действий, необходимых для подготовки новой системы планирования облучения, новой версии программного обеспечения или нового множества пучковых данных к использование их для планирования безопасного облучения пациентов. Учитывая, что использование TPS связано с многими рисками, этот процесс должен выполняться наиболее квалифицированными и опытными сотрудниками. Опубликованные в литературе рекомендации по коммиссионингу часто содержат исчерпывающий перечень для выявления возможных проблем. Однако такой авторитетный специалист, как Джин-Клауд Розенвалд [8], считает, что такое исчерпывающее тестирование должно проводиться, в первую очередь, производителем TPS с использованием клинических бета тестов [45]. Пользователю целесообразнее основное внимание сосредоточить на пунктах, где его собственное взаимодействие с системой может индуцировать ошибочные результаты. Эти области связаны с определением параметров пользователем и неправильной интерпретацией использования софта. Всестороннее же тестирование пользователь должен выполнять для собственного софта. Несмотря на самое придирчивое тестирование практически всегда остается возможность появления скрытых ошибок, поэтому для индивидуальных планов необходима система КК. В любой системе существует некоторая форма задания параметров. Некоторые параметры нужны только как предпочтительные опции и не оказывают влияние на расчет дозы. Другие являются фундаментальными, особенно связанные с облучательной машиной и характеристиками пучков, поэтому они должны соответствовать локальным данным. Фаза коммиссионинга предоставляет уникальную возможность для корректировки этих параметров и контроля их значений с точки зрения суммарной точности для клинически важных ситуаций. Другая задача коммиссионинга заключается в достижении всестороннего понимания различных функций TPS, заложенных в алгоритмы допущений и ограничений. При коммис-

542

сионинге следует также определить, находится ли точность в допустимых пределах. 10.4.2. Точность и допустимые отклонения Точность TPS следует сравнивать с принятыми стандартами как для геометрической, так и для дозиметрической точности. Цель состоит в том, чтобы TPS не вносила дополнительных существенных погрешностей в цепочку уже существующих погрешностей, начиная от калибровки пучков и кончая подведением дозы. Отсюда приходим к цифрам, лежащим между ±2 мм и ±3 мм для геометрии и между ±2 % и ±3 % для дозы (см. раздел 3). Однако требуемая точность зависит и от клинической цели облучения. Например, в случае стереотаксиса требования к точности плана будут более жесткими, чем для паллиативного облучения. Кроме того, в сложной ситуации или в специфическом районе возможно принятие больших допустимых отклонений.

Рис. 15.8. Деление области пучка на различные зоны по отношению к уровню точности ( адаптировано из [8])

В литературе имеется немало публикаций, в которых обсуждаются значения допустимых пределов для разных областей облучения (например, [12,40,43]). По общему мнению, область пучка следует разделить относительно требований к точности на несколько зон (рис. 15.8 и табл. 15.7). Примеры возможных допустимых пределов, взятые из работы [40], приводятся в табл. 15.8.

543

Таблица 15.7 Определение разных районах области пучка (см. рис. 15.8) [40] Название района

Определение

Уровень дозы

Область Build-up Внутренний район

Доза < максимальная доза Центральная высокодозовая часть пучка 5 мм внутрь и снаружи геометрических границ пучка 50 – 90 % района пенумбры Снаружи пенумбры или зона, где доза < 7 % от дозы на центральной оси Центр открытого поля Точка, в которой определяется абсолютная доза

Высокий Высокий

Градиент дозы Высокий Низкий

Высокий

Высокий

Высокий Низкий

Высокий Низкий

Высокий Высокий

Низкий Низкий

Район пенумбры Край пучка Внешний район Центральная ось Точка нормирования

Таблица 15.8 Примеры значений допустимых отклонений [40] Район

Район Build-up Внутренний район Район пенумбры Край пучка Внешний район Центральная ось Точка нормирования

Гомогенная, простая геометрия 2 мм или 10 % 2% 2 мм или 10 % 2 мм 30 % (3 %) 2% 0,5 %

Сложная геометрия (негомогенности, клинья, блоки, МЛК) 3 мм или 15 % 3% 3 мм или 15 % 3 мм 40 % (4 %) 3% 1%

Более сложная геометрия ( более одной сложности) 3 мм или 15 % 4% 3 мм или 15 % 3 мм 50 % (5 %) 4% 2%

Для внешнего района допустимые отклонения приводятся в % от локальной дозы на центральной оси (в скобках)

При определении допустимых отклонений нужно четко прояснять положение точки нормирования (100 %). Для точки нормирования разумный способ определения допустимых пределов заключается в взаимосвязи с измеренной (или ожидаемой) абсолютной дозой для данного количества мониторных единиц. Для других точек возможны другие подходы. В работе [40] рекомендуется, чтобы

544

все критерии выражались в процентах от нормированной дозы на центральной оси. С другой стороны, в работе [43] высказывается мысль, что такой подход может привести к излишне мягким требованиям в районах низкой дозы. Поэтому авторы рекомендуют нормировку к локальной дозе (т.е. измеренной дозе в точке интереса) для внутреннего района и к дозе на центральной оси на той же глубине для районов низкой дозы (т.е. снаружи границ пучков или под защитными блоками). Как видно из табл. 15.8 это приводит к существенной разнице в результатах. В идеальном варианте допустимые отклонения не должны зависеть от сложности геометрии облучения, а только от клинических требований. Однако приходится принимать во внимание также достижимые в настоящее время значения допусков. Отметим, что допустимые отклонения во внешнем районе не сильно отличаются от таковых в центральной зоне, если они выражаются а процентах от дозы на центральной оси. Для точек, находящихся в области высокого градиента, предпочтительнее ориентироваться на дистанционные критерии. 10.4.3. Допустимые отклонения для неоднородных дозовых распределений В зонах, где дозовое распределение изменяется непредсказуемым образом, например, при применении IMRT, было бы неправильно использовать строгие процентные дозовые критерии. В таких обстоятельствах более подходящей является комбинация дозового и процентного критериев. Подобный критерий, получивший название «гамма-индекс", был предложен в ряде работ, например [46,47]. Преимущество гамма-метода заключается в том, что он позволяет проводить совместную оценку пространственного отклонения и отклонения по дозе. Метод можно рассматривать как сравнение точек в четырехмерном пространстве доза – положение вектора (рис. G 15.9). Сравниваются точки: рассчитанная (rc , Dc ) и измеренная

G (rm , Dm ) . Пусть проекции на базисные векторы координатной системы равны дозовому критерию Δd и пространственному критерию Δr соответственно, тогда согласие имеет место, если длина

нормированного вектора между этими точками будет меньше или

545

равна единице. При этом значения допустимых отклонений по дозе Δd и по расстоянию Δr задаются на основе табл. 15.8. Таким образом, если гамма-индекс меньше единицы, то отклонение рассчитанного значения дозы от измеренного не превышает допустимого значения (например, 3 % или 3 мм).  Для всех точек (rc , Dc ) определяются разность между рассчитанной и измеренной дозами d (i)  Dm (i)  Dc и расстояние между







точками r (i)  r (i)  rc . Гамма-индекс рассчитывается по формуле:

  d (i )  2  r (i )  2  .  (i )  min      d   r    

(15.1)

Этот метод предпочтительнее всего использовать для анализа трехмерных дозовых матриц, однако он также может быть применен для оценки согласия между двумерными дозовыми матрицами, дозовыми профилями и др. Подробное обсуждение гамма индекса с различными примерами дается в работе [45].

Рис. 15.9. К определению гамма-индекса в расстояние между точками

 (rc , Dc )

и

векторном пространстве доза-

(rm , Dm ) . Для простоты показано дву-

мерное пространство

546

Таблица 15.9 Примеры тестов для проверки правильности ввода анатомических данных в TPS [8] № 1

Пункт Оцифровка контуров

Цель Проверка масштабирования и линейности

2

Идентификация

Проверка корректности идентификации TPS изображений

3

Серия изображений

Проверка согласованности

4

Ориентация пациента

Проверка правильно ли TPS понимает и обрабатывает ориентацию пациента

5

Геометрическое представление изображений

Проверка не имеется ли существенная модификация или искажение

6

Плотность ткани

Проверка соответствия результатов расчета плотности ткани, выполненных TPS с оригинальными данными

547

Процедура Оцифровывание простых форм известной размерности. Измерение их с помощью разметочных функций TPS. Назначение пучкам определенной формы и проверка из размеров Понимание устройствами визуализации идентифицируемой структуры. Использование подходящих протоколов, передача изображений в TPS и проверка как они идентифицируются TPS Генерация серии срезов со сложными характеристиками (например, двойные срезы, с разных точек зрения, разной ориентации, с контрастом и без и др.) и проверка отвергает ли TPS, генерирует ли предупреждения или процессы несовместимы Использование тестовых объектов (например, куб с выгравированными или выступающими маркерами на разных сторонах) и сканирование их при разной ориентации пациента (например, на спине/на животе, голова/ноги вначале). Проверка как это воспроизводится в 2М или 3М реконструкциях, выполняемых TPS Сравнение расстояний, измеренных на консоли изображений и измеренных TPS, применяя подходящий инструмент (возможно использование твердого фантома как в пункте 1 Сравнение чисел Хаунсфилда на консоли КТ и измеренными TPS , а также с плотностями, определенными вручную из кривой зависимости чисел Хаунсфильда от плотности

10.5. Геометрические аспекты комиссионинга TPS До публикации рекомендаций Рабочей группы 53 [40] на практике часто пренебрегали недозиметрическими аспектами TPS. Однако после публикации и, особенно, с развитием конформной ЛТ эти вопросы стали считаться важной частью процесса коммиссионинга. Рассматриваемые в этом разделе тесты не являются исчерпывающими, а только иллюстративными. Польза от прохождения через подобные тесты заключается, в том числе, и в изучении различных функций софта, так как помогает пользователю скорее понять возможности, ограничения и ловушки, а не находить ошибки в программном обеспечении. Тесты точности анатомических данных приводятся в табл. 15.9. Целью этих тестов является проверка правильности передачи анатомических данных и корректности их интерпретации планирующей системой. В процессе планирования эти данные подвергаются дальнейшей обработке, которую можно исследовать с помощью тестов, приводимых в табл. 15.10. Система планирования облучения должна моделировать как геометрические, так и дозиметрические характеристики облучательной машины. Данные характеристики включают:  идентификацию машины, возможные энергии и модальности, масштабные определения, аксессуары и т.д;.  дозиметрические коэффициенты и таблицы для каждой пучковой конфигурации. Эти данные хранятся в библиотеки пучковых данных машины. С развитием систем записи/верификации и сетей увеличивается важность точного моделирования геометрии машин. Передача цифровых данных оказывается невозможной, если хотя бы один параметр представлен некорректно. Несмотря на большие усилия достичь международных стандартов [48], пока во многих отделениях, где эксплуатируются машины от разных производителей или даже от одного производителя, но разных марок, имеются несовместимые масштабирования. В зависимости от TPS возможна некоторая степень настройки, однако облучение пациентов на машинах с разной конфигурацией может привести к путанице. Наибольшие трудности представляют установки коллимационных шторок, условия для клиньев и ротации таблиц.

548

Таблица 15.10 Примеры тестов для проверки процессинга анатомических данных [8] № 1

Пункт Очерчивание структур

Цель Проверка правильности различных опций ручного или автоматического очерчивания

2

Реконструкция изображений

3

Расширение структур (увеличение объема)

Проверка точности реконструкции изображений в таких плоскостях, как сагитальная или коронарная плоскости Проверка соответствуют ли дополнительные запасные поля вокруг заданных структур при 3М процессинге действительной величине запаса

4

Болюс (можно рассматривать либо как добавление к анатомии пациента, либо как модификатор пучка)

Проверка правильности покрытия болюсом и его толщины и возможности связывания болюса с индивидуальными пучками

549

Процедура Потренироваться в 2М оконтуривании изображений пациента или фантома, используя различные инструменты. TPS. Убедиться, что позиция результирующего контура ложится на оригинальное изображение. Проверить известные размеры изображений фантома. Проанализировать поведение разделяющихся структур (т.е. одной структуры, разделенной на разные контуры в одном срезе) Используя изображения пациента или фантома с достаточным количеством реперных точек в каждой плоскости, проверить корректность воспроизведения расстояний и удовлетворительность отображения на дисплее Начав с заданной простой структуры, создать другие структуры с симметричным или несимметричным окаймлением для различной толщины среза. Просмотреть результат в различных плоскостях реконструкции (например, первоначальная структура в виде точки при симметричном окаймлении преобразуется в сферу). Объем, получаемый при четырех последовательных 10-мм окаймлениях должен быть таким же, как при однократном окаймлении на 40 мм. Полезным способом проверки 3М окаймления является также использование вида со стороны источника Используя данные пациента или фантома, создать болюс заданной толщины. Проверить его отображение на дисплее и влияние болюса на глубину, SSD и дозовое распределение связанного с ним пучка

Продолжение табл. 15.10 № 5

Пункт Регистрация изображений

Цель Проверка, могут ли быть объединены изображения от различных модальностей в единую согласованную модель пациента

Процедура Взять либо изображения пациента, либо фантома с достаточным количеством идентификационных ориентиров в каждой модальности для сравнения их положения в двух сериях после регистрации. Сравнение облегчается, если две серии представляют виды при разной ориентации. Хорошо также иметь две серии данных с известными геометрическими соотношениями

Другим важным фактором является определение допустимого интервала вариации этих данных. Каждый параметр машины необходимо тщательно изучить, чтобы гарантировать корректную укладку пациента. Для индивидуальных планов пучков подлежат спецификации следующие параметры пучков:  машина, тип, энергия;  метод облучения (SSD, изоцентрический, дуговой);  ориентация пучков и позиция;  установки коллиматоров, включая МЛК;  дополнительные ограничивающие пучок устройства или модификаторы пучков. В таблице 15.11 даются некоторые примеры тестов, помогающие понять и проверить поведение TPS при разных характеристиках пучков. Некоторые тесты уместны только при использовании соответствующих методик, например, для конформной ЛТ или IMRT.

550

Таблица 15.11 Примеры тестов для проверки процессинга данных пучков [8] № Пункт 1 Позиционирование пучков

Цель Тестирование различных средств для определения позиции и ориентации пучков

2

Установка коллиматора

Тестирование правил, используемых для открытия и ротации коллиматора

3

Клиновые фильтры

Тест выбора клина и ориентаций

4

Конформные поля

Тест создания апертуры поля с точки зрения источника (BEV)

Процедура Использовать модели пациента или фантома для позиционирования и ориентирования пучка, применяя различные методики. Проверить графическую или цифровую позиции для точки входа пучка (на коже) и на глубине изоцентра. Проверить движения пучка по долготе. Симулировать некомпланарные пучки и проверить графическое и цифровое отображения табличной ротации Установить прямоугольные поля различными способами и для различных SSD, графически и численно проверить отображения на дисплее. Изучить методики установки размера поля. Проверить максимальный и минимальный размеры полей, симметричный и ассимметричный варианты, использовать электронные конусы. Проверимть как на дисплее воспроизводятся изменения, вносимые вращением коллиматора в разных плоскостях Добавить клин к открытому полю. Изменить ориентацию клина или повернуть коллиматор. Выбрать другую энергию машины при нахождении клина в пучке. Проверить изменения на дисплее Создать поля специальной формы автоматически или вручную, используя различные средства(например, оцифрованная пленка, ручное или автоматическое оконтуривание, редактирование существующих форм и др.), и проверить форму и размер результирующей апертуры. Проверить, как на это влияет модификация машины, способ облучения, вращения коллиматора, расстояний и др. Проверить, как передается данная информация и используется для конструирования индивидуальных блоков

551

Продолжение табл. 15.11 № Пункт 5 Многолепестковый коллиматор

Цель Тест внутренней и внешней согласованности генерируемых файлов МЛК

6

Тестирование точного значения веса (в общем случае связывается с точкой норитрования)

Вес пучка (параметр, строго говоря, относится к дозиметрическим величинам)

Процедура Для заданных явно или виртуально форм поля (т.е. автоматичеки получаемых из BEV проекций структур) генерировать позиции лепестков МЛК для различных опций и вращений коллиматора. Проверить, соответствуют ли позиции лепестков ожидаемым. Тестировать минимальные и максимальные апертурные ограничения. Проверить соотношения для первичных шторок Исследовать значение веса пучка для одиночного и серии пучков. Установить, как веса связываются с суммарной дозой, фракционной дозой и МЕ. Для процентных и фракционных весов установить, как они связываются с референсной величиной и включаются ли такие характеристики пучка, как наличие клина, защитного блока или подставки, негомогенности и др. в вес

10.6. Передача данных в симулятор или машину для облучения Если симулятор или облучательная машина находятся под управлением системы регистрация-и-верификация, то важное значение имеет прямая передача планов из TPS в симулятор или облучательную машину. В некоторых случаях возможна также передача данных из симулятора в TPS. Передача данных обычно включает трансляцию между структурами данных TPS и облучательной машины. Это может предусматривать определенные пользователем таблицы трансляции данных. Дополнительно к установлению физической связи между двумя компьютерами очень важно верифицировать, что все параметры, входящие в табл. 15.10, передаются корректно. Основная опасность заключается скорее в возможности существования систематической погрешности для всех облучений на данной машине, а не в случайных ошибках, имеющих временами место. Тесты должны включать дозовые и МЕ параметры и установки МЛК. Очень желательно по-

552

варьировать данные параметры в клинически важных пределах с целью проверки возможной блокировки. Эти вопросы тесно примыкают к проблеме передачи данных по протоколу DICOM. 10.7. Дозиметрические аспекты комиссионинга TPS 10.7.1. Базовые данные пучка и создание библиотеки данных пучка Центральной частью процесса коммиссионинга состоит в создании полного набора данных пучка, соответствующих конкретной облучательной машине, и валидизации представления данных пучка системой планирования облучения. Этот процесс является функцией библиотеки данных пучка и соответствующей утилиты софта. Дозиметрические данные, включаемые в библиотеку, в большой степени зависят от алгоритма расчета доз и являются минимальным комплектом экспериментальных данных, специфицированным поставщиком TPS. Даже для фундаментальных алгоритмов, таких как метод Монте-Карло, базовые экспериментальные данные включают глубинные дозовые распределения, внеосевые профили и выходные факторы. Если не применяется прямой выход в алгоритм, то эти данные будут требоваться для поддержки итеративного процесса, в результате которого осуществляется подгонка различных параметров в дозовых расчетах (например, спектра) до тех пор, пока расчетные значения не придут в соответствие с экспериментальными данными. Кроме того, могут потребоваться специальные измерения для облегчения моделирования сглаживающего фильтра, системы коллимации, защитных блоков и др. Относительные дозовые распределения связываются с абсолютными дозами через время облучения или расчет МЕ. Важно отметить, что полный набор измерений является самосогласованным и представляет нормальное поведение облучательной машины, при этом возможна некоторая перенормировка и сглаживание данных, например, некоторая асимметрия обычно усредняется. Процесс измерения, ввода, процессинга и проверки данных пучка требует много времени. Для помощи в реализации итеративного процесса подгонки коэффициентов, используемых для получения соответствия между рассчитанными и измеренными дозами, необ-

553

ходимы определенные программные инструменты. Самый непосредственный подход состоит в наложении экспериментальных и расчетных кривых друг на друга. Допускаемый уровень расхождения данных определяется пользователем. Авторы работы [43] предлагают при сравнении глубинных и профильных дозовых распределений применять жесткий критерий (относительное отклонение ±1 %). Они также определили верхний доверительный предел равным Δ = AD + 1,5·SD , (15.2) где AD – средний модуль разности между расчетными и экспериментальными данными; SD – стандартное отклонение разностей. Эта методика достаточно разумна, но не всегда реализуема. Процесс формирования модели пучка зависит от алгоритма и степени, с которой модель контролируется подгонкой различных параметров. Так как эти параметры имеют определенную взаимозависимость, финальный результат всегда является некоторым компромиссом. Выполнение этой процедуры следует проводить с большой тщательностью, так как результат будет оказывать сильное влияние на все последующие расчеты доз. Поэтому данную процедуру должен проводить наиболее квалифицированный персонал, несущий полную ответственность за результат. Процесс подлежит полному документированию. В состав базовых измерений обычно входят дозовые распределения для квадратных полей при разных SSD, коллимациях и устройств модификации пучка. Если они не включаются в базовые данные, то они все равно остаются необходимыми для подтверждения глобальной достоверности дозовых расчетов. Тогда их называют референсными данными. 10.7.2. Количественная проверка для простых случаев, используя референсные данные Трудно дать точные рекомендации относительно объема дополнительных сравнений между расчетными и экспериментальными данными. Некоторые рекомендации по этому вопросу имеются в работах [12,22,40]. Поход авторов заключается в как можно более полном перекрытии диапазона клинических ситуаций, но при одновременном ограничении объема работ минимальным множест-

554

вом. Пример набора референсных данных пучка приводится в табл. 15.12. Таблица 15.12 Пример набора референсных данных пучка № 1

Пункт Открытые поля (фотоны)

Цель Проверка базовых дозовых распределений и расчет МЕ (или время облучения) в клиническом диапазоне

2

Клиновые фильтры

Проверка базовых дозовых распределений и расчет МЕ (или время облучения) для клиньев (включая динамические и виртуальные клинья)

3

Блоки

Проверка влияния блоков и подставки

4

Асимметричные коллимационные шторки

Проверка влияния асимметрии на дозовые распределения и расчет МЕ (или времени облучения)

555

Диапазон и анализ Размеры полей от минимальных до максимальных, метод SAD и SSD, включая расширенное SSD. Особое внимание полям малых размеров. Дозовые распределения в центральных плоскостях или в плоскостях, перпендикулярных к центральной оси. Изменение МЕ для подведения данной дозы при изменении размера поля. Изменение МЕ в зависимости от метода облучения и расстояния Дозовые распределения с клиньями, по крайней мере, для одного размера поля (предпочтительнее для того же диапазона, что и для открытых полей). Особое внимание широкому полю с различными ширинами и длинами. Дозовые распределения в клиновых и неклиновых направлениях. Вычисление МЕ для различных размеров полей с/без клиньев (обратный фактор клина). Особое внимание связи выходного фактора клина с шириной и длиной поля для виртуальных клиньев Для каждой энергии доза под блоком для полей уже и шире размера блока в сравнении с дозой без блока. Влияние подставки (в основном, вычисление МЕ). Пенумбра на краю блока. Упрощенная геометрия мантильных полей Для ограниченного набора асимметричных полей дозовые распределения в центральной или перпендикулярной плоскостях. Изменение в МЕ для подведения заданной дозы на оси поля при перемещении квадратного поля от центра к периферии

Продолжение табл. 15.12 № 5

Пункт Многолепестковый коллиматор

Цель Проверка влияния МЛК и его формы на дозовые распределения и расчет МЕ (или времени облучения)

6

Пучки электронов

Проверка дозовых распределений и вычисления МЕ

Диапазон и анализ Использовать некоторые размеры открытых полей, но ограничиться МЛК с углами ротации 0о и 45о. Дозовые распределения в плоскости, перпендикулярной к оси пучка. Район пенумбры. Доза под лепестками, влияние главного коллиматора. Вычисление МЕ для открытого и асимметричного полей Те же измерения, что и для открытых полей фотонов с особым вниманием, если используются конусы и вставки, к положению x-шторок. Особое внимание также к малым полям

Формат и представление набора экспериментальных данных (1М, 2М, 3М) зависят от программных инструментов и методологии, применяемой для сравнения. В идеале было бы получение 3М массивов экспериментальных значений доз и автоматическое сравнение их с 3М расчетными дозовыми распределениями. Однако программные средства могут быть ограничены сериями 1М сравнений на базе глубинных и профильных дозовых распределений, а методика автоматизированных сравнений основана на использовании различных оценочных критериев, в том числе и гамма-индекса. Для более качественного сравнения расчетных и экспериментальных результатов значения доз желательно выражать в абсолютных единицах или в числе МЕ. 10.7.3. Количественная проверка для сложных случаев Термин «сложные случаи» означает здесь такие клинически интересные ситуации, для которых наблюдаются существенные расхождения между расчетными и экспериментальными данными, причем эти расхождения не связанны с влиянием подгонки библиотеки данных пучка. Обычно это имеет место из-за неточного учета гетерогенностей, потери электронного равновесия или косого падения излучения и обусловлены ограничениями и неточностью

556

самого расчетного алгоритма. Для решения проблемы предложено несколько вариантов. Один из подходов заключается в использовании расширенного набора опубликованных в литературе референсных данных [20,43,49] для создания библиотеки данных пучка. В таком случае пользователь затратит громадное время для подгонки параметров, которые никогда не будут им использоваться в клинике. Вместо этого пользователь мог бы повторить такую же серию измерений на своей облучательной машине. Однако получение таких подробных и разнообразных экспериментальных данных является трудной и очень времязатратной задачей. Альтернативный подход развит в работе [50], авторы которой предложили проверять способность алгоритма иметь дело с негомогеностями, потерей электронного равновесия и т.д. с помощью независимого набора данных пучка. Идея заключается в количественном представлении возмущения дозовых распределений, возникающих в результате модификации референсных ситуаций ( в основном из-за формы фантома и химического состава). Измеряя возмущения для определенного количества пучков с разной энергией, их можно выразить в зависимости от индекса качества пучка. Если при этом наблюдается плавное изменение, независимое от других характеристик машины, то становится возможным введение корректирующего фактора на качество пучка. После этого пользователь может смоделировать референсную и модифицированную ситуацию в своей планирующей системе, рассчитать соответствующий фактор возмущения и сравнить его с ожидаемым для такого же качества пучка. Данный принцип был успешно применен для фотонных пучков и использован для взаимного сравнения систем планирования при учете возмущающих эффектов, связанных с недостатком ткани [50], расширением пенумбры в среде с низкой плотностью [51] и электронным неравновесием после слоя воздуха [52]. Этот подход иллюстрируется на рис. 15.10. Другая возможность состоит в использовании вместо экспериментальных рассчитанных (например, методом Монте-Карло) референсных данных. Особенно это полезно в тех ситуациях, когда измерения имеют большую погрешность или их трудно провести. Однако в качестве предварительного шага рекомендуется сначала выполнить сравнения в простых ситуациях, для которых измерения являются обязательными. Учитывая трудности исследования слож-

557

ных ситуаций, во многих центрах их не включают в процесс коммиссионинга. Однако ответственность за гарантирование безопасного лучевого лечения остается за пользователем, поэтому он не должен избегать исследований точности алгоритма планирующей системы в сложных ситуациях.

Рис 15.10. Экспериментальные конфигурации, предназначенные для исследования изменения дозы в точке измерения P, когда имеют место изменения в фантомном поперечном рассеянии. Для каждого фантома и каждой энергии делается серия измерений для разных энергий. Из этих данных находится отношение доз в тестовых конфигурациях к дозе в референсной конфигурации в зависимости от индекса качества пучка. Впоследствии возможно для данного индекса качества предсказать величину этого отношения и сравнить со значением, даваемым системой планирования [50]

10.8. Клиническая верификация Последним шагом перед введением TPS в эксплуатацию является проведение полной верификация всей цепочки. Начинается она со сканирования фантома (если это не было сделано раньше) или непосредственного использования сканов пациентов, включая пере-

558

дачу их в TPS. Далее следует создать некоторое количество типичных планов облучения, по возможности представляющих текущую клиническую практику. Это должно сопровождаться передачей данных во внешние устройства (машины для вырезания и отливки блоков, МЛК, системы записи и верификации и др.). Особенно важное значение имеет полная верификация абсолютной дозы. Такая верификация включает, например, подготовку плана для простой фантомной геометрии, предназначенного для подведения установленной дозы в референсную точку, и расчета соответствующих МЕ (или времени облучения). Доза затем измеряется в фантоме и сравнивается с ожидаемой дозой. Такие измерения следует повторить для различных энергий и достаточного набора параметров пучка (особенно с/без блоков, клиновых фильтров и др.). Большинство систем планирования позволяют провести пересчет планов облучения пациентов, используя стандартный фантом. Использование этого устройства является удобным для первых пациентов, планы для которых создаются на новой TPS. При проведении клинической верификации особое внимание следует уделять различным экранным отображениям и документации, связанной с планами облучения. Необходимо быть уверенным, например, что идентификация всех документов является уникальной и может быть однозначно привязана к соответствующему плану и пациенту. 2М и 3М дозовые распределения должны быть согласованы между собой и с соответствующей гистограммой дозаобъем (ГДО). Если появляются какие-нибудь сомнения, или клинические решения основываются на ГДО, то необходимо проведение тестов точности расчета ГДО, которая является чувствительной к таким параметрам как размер сетки, число выбранных точек и дозовый градиент в анализируемой структуре [53]. 10.9. Периодический контроль TPS После полного коммиссионинга и ввода TPS в клиническую эксплуатацию пользователю не следует терять бдительность. Всегда имеется небольшая вероятность спонтанного появления каких-либо изменений, например, дрейф устройств ввода и вывода, в особенности графопостроителя и дигитайзера. Поэтому все компоненты TPS необходимо периодически проверять и при необходимости заново калибровать.

559

Что же касается самого компьютера, то возможны различные повреждения файлов, что может привести к разрушению программы или другим неприятным последствиям. Будет неразумно проводить времязатратный систематический контроль качества программы для маловероятных нарушений. Однако такие проверки как автоматическая проверка контрольной суммы могут выполняться без больших проблем при наличии соответствующего софта. Тем не менее хорошей практикой является подготовка некоторого количества типичных комбинированных планов (референсные планы), вводя в них по возможности различные опции и ситуации, встречающиеся в клинической реальности, и использование этих планов в качестве референсных при будущих тестах. Такая практика существенно облегчит систематическую проверка TPS через заданный временной интервал (например, через 6 месяцев) или при появлении каких-либо сомнений. Время от времени следует обновлять библиотеку данных пучка. Причиной для этого могут быть новая инсталляция облучательной машины или модификация принадлежностей (например изменение толщины подставки), или изменение параметров с целью повышения точности дозиметрии. В таких ситуациях пользователь должен быть очень осторожным, так как даже небольшие вариации могут сгенерировать неожиданные изменения в результирующих расчетах дозы или количества МЕ. В любом случае все изменения в библиотеке данных пучка следует тщательно регистрировать и документировать. Аналогичные проблемы возникают при инсталляции новых версий программного обеспечении TPS. Здесь число и тип необходимых тестов во многом зависит от конкретной оценки рисков, связанных с установкой новых версий софта. 10.10. Проверка индивидуальных планов Несмотря на функционирование программы ГК для TPS, созданной разработчиком TPS, и локальные усилия при коммиссионинге, всегда имеется риск, что индивидуальный план облучения пациента ошибочен. Причиной этого могут быть ошибка софта или ошибка данных. Ошибка программного обеспечения останется не обнаруженной, пока специальная последовательность операций не приведет к не-

560

тестированной части системы. Это случается, главным образом, когда использовать софт начинает новый персонал или когда специальные клинические случаи потребуют использования неисследованных процедур или функций. В лучшем случае система рухнет и ошибка станет очевидной. В других случаях план будет составлен, но явится ошибочным. Ошибка данных случается при введении в систему некорректного параметра. Возможностей для таких ошибок вполне достаточно, от простой ошибки при печатании ввода до неадекватной процедуры получения изображений. Так как последствия могут оказаться весьма серьезными, необходимы специальные процедуры для выявления таких ошибок. Вероятность ошибок в данных можно значительно уменьшить, применяя систематический критический обзор индивидуальных планов и используя независимый метод для наиболее критических данных. Критический обзор должен проводиться опытными специалистами, хорошо разбирающимися во влиянии различных параметров на ожидаемое дозовое распределение для клинических случаев. Критическая рецензия включает тщательный анализ всех доступных данных, проверку их внутренней согласованности и сравнение всей сопутствующей документации. Особое внимание следует уделить параметрам пучка (включая вспомогательное оборудование), предписанным величинам (доза, веса и позиции весовых точек, нормировка и т.д.) и графическому отображению анатомии, пучков и изодоз. Расчет количества МЕ (времени облучения) заслуживает отдельного рассмотрения, так как определяет конечную дозу для пациента. По этой причине рекомендуется выполнять независимый расчет дозы. Такой расчет может быть менее точным, чем расчет системы планирования, но с накоплением опыта величина этой разницы становится предсказуемой. Если независимые расчеты невозможны, тогда следует воспользоваться различными референсными таблицами. В общем ГК работы системы планирования во многом является вопросом личных ощущений пользователя. В дополнение к хорошо документированным процедурам пользователь всегда должен задаваться вопросом о правильности всего, что делается. Точность облучения в IMRT зависит не только от системы планирования, но также и от системы передачи дозы. При расчете дозо-

561

вых распределений в IMRT увеличивается по сравнению с конвенциальной терапией значимость многих факторов, например, дозиметрия полей малых размеров, моделирование лепестков МЛК и др. Кроме того, в IMRT используются дополнительные специальные параметры. По этой причине тот факт, что библиотека данных пучка приводит к удовлетворительным результатам в описанных выше условиях, не дает гарантии удовлетворительных расчетов дозы для пучков в IMRT. Поэтому рекомендуется проверять индивидуальные планы сравнением с экспериментальными данными пока не будет получены непротиворечивые точные результаты в центре. Это может выполняться для каждого модулированного пучка, применяя установку, используемую для пациента (но с вертикальным падением) как для расчета дозового распределения на заданной глубине в плоском фантоме, так и для измерений. Другой вариант состоит в расчете и измерении дозы для всех пучков вместе, сохраняя их направления, но используя простую геометрию фантома. Такие планы, в которых пациент заменяется фантомом, называют гибридными планами. Следует признать, что индивидуальные пучки, которые лишь частично облучают детектор, могут показать дозу, значительно отличающуюся от рассчитанной [54]. Суперпозиция пучков будет безусловно сглаживать различие, однако даже для такой комбинации пучков форма фантома должна аппроксимировать пациента. В противном случае, если размеры будут разные, то это изменит относительный вклад отдельных пучков и дозовое распределение потеряет однородность. Общий опыт показывает, что в IMRT измеренные дозы отличаются больше, чем для стандартных пучков. Систематическое занижение докладывалось в целом ряде работ (например, [55,56]). При верификации IMRT имеется два одинаково важных аспекта: абсолютная величина дозы и дозовое распределение. Для дозового распределения особенно важно положение края облучаемого объема, и пленочная дозиметрия является удобным способом его измерения. Здесь очень полезно применение оценки точности с помощью гамма-индекса. Сейчас разработаны специальные программы для сравнения дозовых сеток, рассчитанных TPS и измеренных пленкой или матричным детектором, и созданы специальные новые устройства, совмещающие фантомы цилиндрической формы и матричные детекторы. Эти устройства дают больше возможностей для изучения как отдельных пучков, так и суммарной дозы. На на-

562

чальной фазе внедрения IMRT фантомные измерения отдельных пучков оказываются крайне желательными. Также весьма существенно, чтобы контроль качества IMRT дополнялся детальным контролем линейного ускорителя и точности позиционирования лепестков МЛК.

Контрольные вопросы к главе 15 1. Какие мероприятия охватывает Гарантия Качества (ГК) в лучевой терапии? 2. Из каких процессов состоит Программа ГК? 3. Какие принципиальные элементы должны иметь место при реализации систематического подхода к ГК? 4. Что такое Контроль Качества (КК) и какие он выполняет задачи? 5. Что собой представляют Стандарты Качества (СК)? 6. С какими целями проводится Аудит Качества (АК)? 7. В чем заключается различие между понятиями точности и погрешности? 8. В какой области зависимости доза-отклик необходима повышенная точность? 9. Какие рекомендации по точности подведения дозы дает МКРЕ? 10. Какие имеются рекомендации к точности реализации распределения дозы? 11. Какие требования к геометрической точности разработаны международными организациями? 12. Какие требования к окончательной точности подведения дозы в разных точках рекомендуются международными организациями в настоящее время? 13. Какие критические операции требуют особого контроля в дистанционной лучевой терапии, брахитерапии и в системе передаче информации? 14. Для чего рекомендуется в клиниках создавать Комитет по ГК? 15. Как реализуется ГК по отношению к оборудованию? 16. На какие этапы в соответствии с требованиями ГК разделяется клиническое внедрение программ планирования облучения? 17. На какие вопросы следует получить ответ от разработчика или продавца системы планирования облучения?

563

18. Каким требованиям должны удовлетворять отдельные элементы системы планирования облучения? 19. В чем заключаются основные задачи коммиссионинга? 20. Назовите допустимые отклонения в разных областях пучка, приемлемые при введении в эксплуатацию систем планирования облучения. 21. В чем заключается гамма-метод при определении пространственного и дозового отклонений? 22. Приведите примеры тестов для проверки правильности ввода и процессинга анатомических данных? 23. Приведите примеры тестов для проверки процессинга данных пучков? 24. Из каких характеристик обычно состоят референсные данные пучков? 25. Что собой представляет клиническая верификация системы планирования? 26. Как проводится периодический контроль системы планирования? 27. Для чего и каким образом выполняется критический обзор индивидуальных планов?

Список литературы 1. WHO (World Health Organization). Quality assurance in radiotherapy // WHO. 1988. Geneva. 2. AAPM (American Association of Physicists in Medicine). Comprehensive QA for radiation oncology: Report of AAPM Radiation Therapy Committee Task Group 40 // Med. Phys. 1994. V. 21. P. 581 – 618. 3. Quality assurance in radiotherapy (European Society for Therapeutic Radiology and Oncology advisory report to the Commission of the European Union for Europe Against Cancer Programme) / D.I. Thwaites, C. Blyth, L. Carruthers et al. // Radiother. Oncol. 1995. V. 35. P. 61 – 73. 4. Bleehen N. Quality assurance in radiotherapy / Report of a Working Party of the Standing Subcommittee on Cancer of the Standing Medical Advisory Committee, May 1991. Department of Health. London. !991. 5. Practical guidelines for implementation of quality system in radiotherapy / J.W. Leer, A.L. McKenzie, P. Scalliet et al. // ESTRO Booklet

564

No. 4. ESTRO. Brussels. 1999. Available at www.estroweb. org/ESTRO/upload/publications/Qart.pdf. 6. Mayles P., Thwaites D. Rationale and management of quality system // In: Handbook of radiotherapy physics. Theory and Practice / Ed.: F. Mayles, A. Nahum, J.-C. Rosenwald. 2007. Taylor & Francis Group. P. 793 – 808. 7. Aird E., Mayles F., Mubata C. Quality control of megavoltage equipment // In: Handbook of radiotherapy physics. Theory and Practice / Ed.: F. Mayles, A. Nahum, J.-C. Rosenwald. 2007. Taylor & Francis Group. P. 809 – 840. 8. Rosenwald J-C. Quality assurance of treatment planning process // In: Handbook of radiotherapy physics. Theory and Practice / Ed.: F. Mayles, A. Nahum, J.-C. Rosenwald. 2007. Taylor & Francis Group. P. 841 – 866. 9. Evans F., Marinello J. Quality control of treatment delivery // In: Handbook of radiotherapy physics. Theory and Practice / Ed.: F. Mayles, A. Nahum, J.-C. Rosenwald. 2007. Taylor & Francis Group. P. 867 – 896. 10. Bidmead M. Recording and verification // In: Handbook of radiotherapy physics. Theory and Practice / Ed.: F. Mayles, A. Nahum, J.-C. Rosenwald. 2007. Taylor & Francis Group. P. 897 – 908. 11. Quality assurance in radiation oncology. J.A. Purdy, E.K. Klein, S. Vijayakumar S. et al. // In: Technical basis of radiation therapy. Practical clinical applications. 4th revised edition / Ed.: S.H. Levitt, J.A. Purdy, C.A. Perez et al. 2006. Springer-Verlag. Berlin. Heidelberg. P. 395 – 422. 12. Van Dyk J. Quality assurance // In: Treatment planning radiation oncology. Second edition. Ed: F.M. Khan / 2007. Lippincott Willams & Wilkins. Philadelphia. P. 98 – 115. 13. Тарутин И.Г., Страх Ф.Г. Контроль качества компьютерных систем планирования дистанционного облучения // Медицинская физика. 2007. № 2 (34). С. 71 – 77. 14. Контроль качества гамма-терапевтических аппаратов для дистанционного облучения / И.Г. Тарутин, Ф.Г. Страх // Медицинская физика. 2006. № 4 (32). С. 59 – 69. 15. International Standards Organisation. Quality management and quality assurance, Vocabulary // BS EN ISO 8402:1995. BSI. London. 16. ICRU Report 50 / Bethesda. MD. 1993.

565

17. ISO (International Standards Organisation). Quality system, Model for quality assurance in design, development, production, installation and servicing / BS EN ISO 9001: 1994. British Standards Institution. London. 1994. 18. ISO (International Standards Organisation). Quality management system, Requirements / BS EN ISO 9001: 2000. British Standards Institution, London. 2000. 19. AAPM (American Association of Physicists in Medicine). AAPM code of practice for radiotherapy: Report of AAPM Radiation Therapy Committee (Task Group 45) // Med. Phys. 1994. V. 21. P. 1094 – 1121. 20. AAPM (American Association of Physicists in Medicine). Radiation treatment planning dosimetry verification // AAPM Report 55 (Task Group 23). American Institute of Physics. 1995. 21. IEC (International Electrotechnical Commission). Medical electrical equipment – Medical electron accelerators. Functional performance characteristics // IEC publication 976. IEC. Geneva. 1989. 22. IPEM (Institute of Physics and Engineering in Medicine). Physics aspects of quality control in radiotherapy // IPEM. York.1999. 23. Рекомендации по работе с медицинскими терапевтическими ускорителями электронов. Перевод Т.Г. Ратнер. // Медицинская физика. 2003. № 19 – 20. 24. Гарантия качества планирования лучевой терапии. Перевод Т.Г. Ратнер. // Медицинская физика. 2001 – 2002.. № 10 – 14. 25. Практические рекомендации по применению физики в контактной лучевой терапии. Перевод Т.Г. Ратнер. // Медицинская физика. 1999 – 2000.. № 6 – 9. 26. Гарантия качества в радиационной онкологии. Доклад рабочей группы № 40. Перевод Т.Г. Ратнер. // Медицинская физика. 2004. № 21 – 23. 27. ICRU (International Commission on Radiation Units and Measurements). Determination of absorbed dose in a patient irradiated by beams of x or gamma rays in radiotherapy procedures // ICRU Report 24. Bethesda. MD. 1976. 28. Mijnheer B.J., Battermann J.J., Wambersie A. What degree of accuracy is required and can be achieved in photon and neutron therapy? // Radiother. Oncol. 1987. V. 8. P. 237 – 252. 29. Accuracy requirements and quality assurance of external beam therapy with photons and electrons. A. Brahme, J. Chavaudra, T. Landberg et al. // Acta Oncol. 1988. V. 15 (Suppl.). P. 1 – 76.

566

30. Brahme A. Dosimetric precision requirements in radiation therapy // Acta Radiol. Oncol. 1984. V. 23. P. 379 – 391. 31. AAPM. Physical aspects of quality assurance in radiotherapy // AAPM Report 13. 1984. New York 32. Rassow J. Quality control of radiation therapy equipment // Radiother. Oncol. !988. V. 12. P. 45 – 55. 33. Thwaites D.I. Experience with U.K. (IPEM) absorbed-dose-towater radiotherapy dosimetry protocols for photons (1990) and electros (2003) // In: Standards and Codes of Practice in Medical Dosimetry. 2003. V. I. IAEA. Vienna. P. 243 – 256. 34. Experience with in vivo diode dosimetry for verifying radiotherapy dose delivery: The practical implementation of coast effective approach (IAEA-CN-96/131P) // In: Standards and Codes of Practice in Medical Dosimetry. 2003. V. II. IAEA. Vienna. P. 415 – 423. 35. BIR (British Institute of Radiology). Geometric uncertainties in radiotherapy // BIR. London. 2003. 36. IAEA (International Atomic Energy Agency). Safety Report No. 17: Lessons learned from accidental exposures in radiotherapy / IAEA. Vienna. 2000. 37. ISCRO. Radiation oncology in integrated cancer management // Report of the InterSociety Council for Radiation Oncology, 1992. 38. JCAHO. Quality assurance standards. 1992. 39. Commissioning and quality assurance of computerized planning system for radiation treatment of cancer // IAEA TRS-430. Vienna. 2004. 40. The impact of treatment complexity and computer-control delivery technology on treatment delivery errors / B.A. Fraas, K.L. Lash, G.M. Matrone et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1998. V. 42. P. 651 – 659. 41. IAEA (International Atomic Energy Agency). Commissioning and quality assurance of computerized planning system for radiation treatment of cancer // IAEA Technical Report Series 430. Vienna. 2004. 42. IAEA (International Atomic Energy Agency). Design and implementation of radiotherapy programme: Clinical, medical physics, radiation protection and safety aspects // TECDOC-1040, IAEA, Vienna. 1998. 43. Venselar J., Welleweerd H. Application of a test package in an intercomparison of photon dose calculation performance of treatment

567

planning system used in a clinical setting // Radiother. Oncol. 2001. V. 60. P. 203 – 213. 44. IAEA (International Atomic Energy Agency). Investigation of an accidental exposure of radiotherapy patients in Panama // IAEA. Vienna. 2001. 45. ESTRO (European Society for Radiotherapy and Oncology). Quality assurance of treatment planning system – practical example for external photon beams // Physics for clinical radiotherapy ESTRO booklet. Brussels. 2004. 46. A technique for quantitative evaluation of dose distributions / D.A. Low, W.B. Harms, S. Mutic // Med. Phys. 1998. V. 25, P. 656 – 661. 47. Bakai A., Albert M., Nusslin F. A revision of the γ-evaluation concept for comparison of dose distributions // Phys. Med. Biol. 2003. V. 48. P. 3543 – 3553. 48. IEC (International Electrotechnical Commission). Radiotherapy equipment – coordinates, movements and scale // CEI/IEC 1237. First Edition. Geneva. 1996. 49. NCS (The Netherlands Commission on Radiation Dosimetry). Quality assurance of 3-D treatment planning systems for external photon and electron beams; practical guidelines for acceptance testing, commissioning, and periodic quality control of radiation therapy treatment planning systems // NCS Report 15. Delft. 2006. 50. Caneva S., Rosenwald J.-C., Zefkili S. A mttod to check the accuracy of dose computation using quality inde: Application to scatter contribution in high energy photon beams // Med. Phys. 2000. V. 27. P. 1018 – 1024. 51. Analysis of the penumbra enlargement in lung versus the Quality Index of photon beams: A methodology to check the dose calculation algorithm / M.F. Tsiakalos, K. Theodorou, C. Kappas et al // Med. Phys. 2004. V. 31. P. 943 – 949. 52. Application of quality index methodology for dosimetric verification of build-up effect beyond air-tissue interface in treatment planning system algorithm // S. Caneva, M.F. Tsiakalos, S. Ststhakis et al. // Radiother. Oncol. 2006. V. 79. P. 208 – 210. 53. Panitsa E., Rosenwald J.-C., Kappas C. Quality control of dose volume histogram computation characteristics of 3D treatment planning systems // Phys. Med. Biol. 1998. V. 43. P. 2807 – 2816.

568

54. Woo M.K., Nico A. Impact of multileaf collimator leaf positioning accuracy on intensity modulation radiation therapy quality assurance ion chamber measurements // Med. Phys. 2005. V. 32. P. 1440 – 1445. 55. Francescon P., Cora S., Chiovati P. Dose verification of IMRT treatment planning system with the BEAM EGS4-based Monte Carlo code // Med. Phys. 2003. V. 30. P. 144 – 157. 56. Quantitative analysis of patient-specific dosimetric IMRT verification // Phys. Med. Biol. 2005. V. 50, P. 103 – 119.

569

Приложение Таблица П.1 Значения α/β-отношения, обобщенные для нормальных тканей в работе [1], используя данные работы [2] и другие публикации ( приводятся в скобках), и для опухолей в работе [3] Орган Почки Мозг Ствол мозга Уши Пищевод Сердце Мочевой пузырь Гортань Печень

α/β, Гр α, Гр-1 β, Гр-2 Реакция/осложнение 3,0 – 3,5 0,0106 – 0,0113 0,0036 – 0,0032 Нефрит (0,0577 – 0,0612) (0,00192 – 0,00175) 2,5 0,0099 (0,534) 0,0039 (0,0214) 2,1 0,0499 (0,0350) 0,0238 (0,0167) Некроз/нарушение 2,1 0,0491 (0,0544) 0,0234 (0,0259) Некроз/нарушение 3,0 3,0 2,0 6,0 3,4–4,5 < 4,4 3,8 1,5

0,0878 (0,0878) 0,0708 (0,0585) 0,0702 (0,0579) 0,0878 (0,0357) 0,0737 – 0,0811 (0,030 – 0,033) 0,0888 (0,0888) 0,0274 (0,0402) 0,0683 (0,045)

< 3,8 0,0637 (0,0307) 4,4 – 6,9 0,0669 – 0,0754 (0,0322 – 0,0363) Кожа 1,9 –2,3 0,0432 – 0,0474 (0,0417 – 0,0458) Тонкая 6,0 – 8,3 0,0845 – 0,0907 кишка (0,0803 – 0,0863) Толстая 3,1 – 5,0 0,0890 – 0,1046 кишка (0,0890 – 0,1046) Спинной < 3,3 0,0445 (0,0382) мозг 2,0 0,0357 (0,0307) Желудок 7 – 10 0,0895 – 0,0959 (0,0753 – 0,0807) Бедренные 0,8 0,0349 (0,346) головки и шеи Хрусталик 1,2 0,0686 (0,0544) Опт. нерв 3,0 0,0586 (0,0497) Оптическая 3,0 0,0586 (0,0251) хизма Легкие

0,0293 (0,0293) Острый отит 0,0236 (0,0195) Стеноз/прободение 0,0351 (0,0290) Перикардит 0,0146 (0,0060) Симптоматическое 0,0217 – 0,0780 Контрактура (0,0088 – 0, 0073) 0,0202 (0,0202) Некроз хряща 0,0072 (0,0106) Отек гортани 0,0456 (0,030) Печеночная недостаточность 0,0168 (0,0081) Пневмония 0,0152 – 0,0109 (0,0073 – 0,0093) 0,0227 – 0,0206 Некроз/язвы (0,022 – 0,0199) 0,0141 – 0,0109 Блокада/ (0,0134 – 0,0104) перфорация 0,0287 – 0,0209 Блокада/ (0,0287 – 0,0209 ) перфорация 0,0136 (0,0118) Миелит/некроз 0,0179 (0,0153) 0,0128 – 0,0096 Язвы/перорация (0,0108 – 0,00807) 0,0388 (0,0432) Некроз 0,0572 (0,0453) 0,0195 (0,0166) 0,0195 (0,0084)

570

Катаракта Слепота Слепота

Продолжение табл. П.1 α, Гр-1 β, Гр-2 Реакция/осложнение 0,0439 0,0146 Слепота (0,0519) (0,0173) Прямая 3,9 0,0484 0,0124 Сильный проктит/ кишка (0,0324) (0,0083) некроз/стеноз/фистула Грудная 1,8 – 2,8 0,0462 – 0,0257 – Патологические клетка 0,0569 0,0203 трещины (0,045 – 0,055) (0,025 – 0,02) Околоушная 3,0 0,0628 0,0209 Ксеростомия железа (0,0341) (0,0114) Щитовидная 3,0 0,0251 0,0084 Тиреодитит железа (0,0084) (0,0028) Опухоли Голова и шея 95 % доверительный интервал,Гр –Гортань 14,5 [4,9; 24] – Голосовые ~13 [широкий] связки – Глотка ~16 [N/A] –Слизистая 6,6 [2,9; неопределенный] щек – Миндалина 7,2 [3,6; неопределенный] – Носоглотка 16 [11; 43] – Различные 10,5 [6,5; 2,9] Кожа 8,5 [4,5; 11,3] Простата 1,6 [0,8; 2,5] (аденокарцинома) Меланома 0,6 [1,1; 2,5] Липосаркома 0,4 [1,4; 5,4] Орган Сетчатка

α/β, Гр 3,0

571

Таблица П.2 Значения функции Hm в формуле (1.30) [4] Время полувосстановления, дни 0,5 0,75 1,0 1,25 1,5 2,0 2,5 3,0 4,0

Интервал между фракциями (ч) при двух фракциях в день (m=2) 3 4 5 6 8 0,0156 0,0039 0,0010 0,0002 0 0,0625 0,0248 0,0098 0,0039 0/0006 0,1250 0,0625 0/0312 0/0156 0,0039 0,1825 0,1088 0,0625 0,0359 0,0118 0,2500 0,1575 0,0992 0,0625 0,0248 0,0356 0,2500 0,1768 0,1250 0,0625 0,4353 0,3299 0,2500 0,1895 0,1088 0,5000 0,3969 0,3150 0,2500 0,1575 0,5946 0,5000 0,4204 0,3536 0,2500

Время полувосстановления, дни 0,5 0,75 1,0 1,25 1,5 2,0 2,5 3,0 4,0

Интервал между фракциями (ч) при двух фракциях в день (m=3) 3 4 5 6 8 0,0210 0,0052 0,0013 0,0003 0 0,0859 0,0355 0,0132 0,0052 0,0008 0,1771 0,0859 0,0423 0,0210 0,0052 0,2766 0,1530 0,0859 0,0487 0,0159 0,3750 0,2265 0,1388 0,0859 0,0335 0,5547 0,3750 0,2565 0,1771 0,,859 0,7067 0,5124 0,3750 0,2766 0,1530 0,8333 0,6341 0,4861 0,3750 0,2265 1,0285 0,8333 0,6784 0,5547 0,3750

572

Таблица П.3 Фактор ВДФ при облучении пять раз в неделю [5] Доза за фракцию, Гр 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 1,6 1,8 2,0 2,2 2,4 2,6 2,8 3,0 3,2 3,4 3,6 3,8 4,0 4,2 4,4 4,6 4,8 5,0 5,2 5,4 5,6 5,8 6,0 7,0 8,0 10.0 10,0

4

6

8

10 12 14

0 1 1 1 1 1 2 2 3 3 2 3 4 5 6 3 5 6 8 10 5 7 9 11 14 5 8 11 13 16 6 9 12 15 18 7 10 14 17 20 8 11 15 19 23 9 13 17 21 25 9 14 19 23 28 11 17 22 28 34 13 20 26 33 40 15 23 31 38 46 17 26 35 44 52 20 30 40 49 59 22 33 44 55 66 25 37 49 62 74 27 41 54 68 82 30 45 60 75 89 33 49 65 81 98 35 53 71 88 106 38 57 77 96 115 41 62 83 103 124 44 67 89 111 133 48 71 95 119 142 51 76 101 127 152 54 81 108 135 162 57 86 115 143 172 61 91 121 152 64 96 128 161 68 102 136 169 71 107 143 179 91 136 181 111 167 133 167 157

2 4 7 11 16 18 21 24 27 30 33 39 46 53 61 69 77 86 95 104 114 124 134 144 155 166

16

Число фракций 18 20 22 24

2 4 8 13 18 21 24 27 31 34 37 45 53 61 70 79 89 98 109 119 130 142 153

2 5 9 15 20 24 27 31 34 38 42 50 59 69 79 89 100 111 122 134 147 159

573

2 6 10 16 23 26 30 34 38 42 47 56 66 76 87 99 111 123 136 149 163

2 6 11 18 25 29 33 37 42 47 51 62 73 84 96 100 122 135 149 164

2 7 12 19 27 32 36 41 46 51 56 67 79 92 105 118 133 148 163

26

28 30 35 40

3 7 13 21 30 34 39 44 50 55 61 73 86 99 113 128 144

3 8 15 23 32 37 42 48 53 59 66 79 92 107 122 138 155

3 8 16 25 34 39 45 51 57 64 70 84 99 115 131 148

3 10 18 28 40 46 53 60 67 74 82 98 115 134 153

4 11 21 32 45 53 60 68 76 85 94 112 132 153

Таблица П.4 Время полувосстановления (T1|2) после радиационного поражения для нормальных тканей лабораторных животных [6] Ткань Кроветворная Спермаиргенная Тонкая кишка Толстая кишка Слизистая оболочка губ

Эпителий языка Кожа (острое поражение)

T1|2, ч

Биологический вид Мышь Мышь Мышь Мышь Мышь Крыса Мышь

Способ подведения дозы** CLDR CLDR F CLDR F F F

0.3 0.3 – 0.4 0.45 0.2 – 0.7 0.8 1.5 0.8

Мышь Мышь Мышь Мышь

CLDR FLDR F F

0.8 0.6 0.75 1.5

Мышь CLDR 1.0 Свинья F 0.4 + 1.2* Свинья F 0.2 + 6.6* Легкое Мышь F 0.4 + 4.0* Мышь CLDR 0.85 Крыса FLDR 1.0 Спинной мозг Крыса F 0.7 + 3.8* Крыса CLDR 1.4 Крыса CLDR 1.43 Почки Мышь F 1.3 Мышь F 0.2 +5.0* Крыса F 1.6 – 2.1 Прямая кишка Крыса CLDR 1.2 Сердце Крыса F >3 * Два компонента репарации с разными временами полувосстановления. ** CLDR– непрерывное облучение с низкой мощностью дозы; F – острое фракционное облучение; FLDR – фракционное облучение с низкой мощностью дозы

574

Таблица П.5 Процентная глубинная доза для Со-60: РИП (SSD) = 80 см [7] Размер поля, см

OxO

PSF

1,00 0

1,03

1,036

100 95,6 87,3 79,9 73,0 66,7 61,1 55,8 51,1 46,8 42,9 39,3 36,0 33,0 30,2 27,7 25,4 23,3 21,4 19,6 18,0 15,2 12,8 10,8 9,1 7,7

100 97,2 91,4 85,4 79,7 73,9 68,4 63,3 58,5 53,9 49,7 45,9 42,4 39,1 36,1 33,2 30,8 28,3 26,2 24,1 22,2 19,0 16,2 13,8 11,8 10,1

100 97,5 92,1 86,3 80,7 75,2 69,7 64,7 59,9 55,5 51,2 47,4 43,8 40,4 37,3 34,5 31,9 29,5 27,3 25,1 23,2 19,9 17,0 14,5 12,5 10,7

Глубина, см 0,5 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 22 24 26 28 30

4x4

5x5

6x6

7x7

8x8

9x9

10 x 10

1,04

1,04

1,04 8

1,05

1,054

100 97,7 92,6 87,0 81,6 76,2 70,8 66,0 61,2 56,8 52,5 48,7 45,0 41,6 38,7 35,7 33,0 30,5 28,3 26,1 24,1 20,7 17,7 15,2 13,1 11,2

100 97,8 93,0 87,6 82,3 77,1 71,9 67,0 62,3 57,9 53,8 49,8 46,2 42,8 39,7 36,7 34,0 31,5 29,3 27,1 25,0 21,5 18,5 15,9 13,8 11,8

100 97,9 93,2 88,0 82,8 77,8 72,6 67,9 63,2 58,8 54,8 50,7 47,2 43,8 40,7 37,6 35,0 32,5 30,2 28,0 25,8 22,3 19,2 16,6 14,4 12,3

100 98,0 93,4 88,4 83,2 78,3 73,3 68,6 64,0 59,7 55,7 51,6 48,1 44,7 41,6 38,5 35,9 33,3 30,9 28,8 26,6 23,0 19,9 17,2 14,9 12,8

100 98,1 93,7 88,7 83,7 78,8 73,9 69,3 64,7 60,5 56,4 52,5 48,9 45,6 42,4 39,4 36,8 34,1 31,7 29,5 27,4 23,7

575

20,5 17,8 15,4 13,3

Продолжение табл. П.5 Размер поля, см PSF

12 x 12

15 x 15

20 x 20

25 x 25

30 x 30

35 x35

40x40

1,060

1,068

1,078

1,085

1,089

1,093

1,096

100,0

100,0

100,0

100,0

100,0

100,0

100,0

1

98,2

98,3

98,3

98,4

98,5

98,5

98,6

2

93,9

94,1

94,3

94,5

94,7

94,8

94,9

3

89,1

89,5

90,1

90,3

90,5

90,6

90,7

4

84,3

84,9

85,6

86,0

86,3

86,5

86,7

5

79,5

80,3

81,3

81,7

82,1

82,4 ,

82,7

6

74,9

75,9

76,9

77,5

78,1

78,4

78,7

7

70,3

71,5

72,6

73,3

73,9

74,3

74,7

8

65,8

67,1

68,6

69,5

70,1

70,5

70,9

9

61,7

63,0

64,6

65,6

66,3

66,8

67,2

10

57,7

59,2

60,8

61,9

62,6

63,2

63,7

11

53,8

55,3

57,2

58,3

59,1

59,8

60,3

12

50,3

51,9

53,7

55,0

55,8

56,5

57,0

13

47,0

48,6

50,5

51,8

52,8

53,4

54,0

14

43,7

45,4

47,4

48,7

49,8

50,5

51,1

15

40,8

42,5

44,5

45,9

46,9

47,6

48,2

16

38,1

39,7

41,8

43,2

44,2

45,0

45,7

17

35,5

37,1

39,2

40,5

41,6

42,4

43,1

18

33,1

34,7

36,7

38,1

39,2

39,9

40,6

19

30,8

32,4

34,4

35,8

36,9

37,7

38,4

20

28,7

30,2

32,2

33,5

34,7

35,5

36,2

22 24

25,0 21,7

26,5 23,1

28,4 24,9

29,8 26,2

30,8 27,3

31,5 28,1

32,1 28,7

26

18,9

20,2

21,9

23,2

24,2

24,9

25,4

28

16,4

17,7

19,3

20,6

21,5

22,1

22,6

30

14,2

15,4

17,0

18,2

19,0

19,6

19,9

Глубина, см 0,5

576

Таблица П.6 Процентная глубинная доза для 6 МВ пучка: РИП (SSD) =100 см [7] Размер квадратного поля, см NPSF Глубина, см

1,5 2,0 3,0 4,0 5,0 6,0 7,0 8,0 9,0 10,0 11,0 12,0 13,0 14,0 15,0 16,0 17,0 18,0 19,0 20,0 21,0 22,0 23,0 24,0 25,0 26,0 27,0 28,0 29,0 30,0 35,0 40,0

4

5

6

7

8

9

10

12

15

20

25

30

0,979 0,983 0,987 0,990 0,994 0,997 1,000 1,006 1,013 1,023 1,029 1,033 , 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 98,5 98,6 98,7 98,7 98,8 98,8 98,8 98,8 98,7 98,6 98,6 98,7 94,3 94,5 94,7 94,9 95,0 95,1 95,1 95,2 95,2 95,3 95,3 95,4 89,6 89,9 90,2 90,5 90,7 90,9 91,0 91,2 91,4 91,5 91,7 91,9 84,6 85,2 85,7 86,1 86,4 86,7 86,9 87,2 87,5 87,9 88,2 88,5 79,9 80,6 81,2 81,7 82,1 82,5 82,8 83,2 83,7 84,2 84,6 85,0 75,4 76,2 76,8 77,5 78,0 78,4 78,8 79,3 79,9 80,7 81,2 81,6 71,0 71,9 72,7 73,4 74,0 74,5 74,9 75,6 76,3 77,1 77,7 78,2 66,9 67,8 68,7 69,4 70,1 70,6 71,1 71,9 72,7 73,7 74,4 75,0 63,0 64,0 64,9 65,7 66,4 67,0 67,5 68,4 69,3 70,4 71,1 71,7 59,3 60,3 61,3 62,1 62,8 63,5 64,0 65,0 66,0 67,2 68,0 68,6 55,8 56,9 57,8 58,7 59,4 60,1 60,7 61,7 62,8 64,1 65,0 65,7 52,6 53,7 54,6 55,5 56,3 57,0 57,6 58,6 59,8 61,2 62,1 62,8 49,5 50,6 51,6 52,4 53,2 53,9 54,5 55,6 56,8 58,2 59,2 59,9 46,7 47,7 48,7 49,5 50,3 51,0 51,7 52,8 54,0 55,5 56,5 57,3 43,9 44,9 45,9 46,7 47,5 48,2 48,9 50,0 51,3 52,8 53,9 54,7 41,3 42,3 43,3 44,2 45,0 45,7 46,3 47,4 48,7 50,3 51,4 52,3 38,9 • 39,9 40,9 41,7 42,5 43,2 43,8 44,9 46,2 47,9 49,0 49,9 36,7 37,6 38,6 39,4 40,2 40,9 41,5 42,6 43,9 45,6 46,7 47,6 34,6 35,5 36,4 37,2 38,0 38,7 39,3 40,4 41,7 43,4 44,5 45,4 32,6 33,5 34,4 35,2 35,9 36,6 37,2 38,3 39,6 41,3 42,4 43,3 30,7 31,6 32,4 33,2 33,9 34,6 35,2 36,3 37,6 39,3 40,4 41,3 28,9 29,8 30,6 31,4 32,1 32,7 33,3 34,4 35,7 37,3 38,5 39,4 27,3 28,2 29,0 29,7 30,4 31,0 31,6 32,6 33,9 35,5 36,7 37,6 25,7 26,6 27,3 28,1 28,7 29,3 29,9 30,9 32,2 33,8 35,0 35,8 24,3 25,1 25,8 26,6 27,2 27,7 28,3 29,3 30,6 32,1 33,3 34,1 22,9 23,7 24,4 25,1 25,7 26,2 26,8 27,8 29,0 30,5 31,7 32,5 21,7 22,4 23,1 23,7 24,3 24,9 25,4 26,4 27,6 29,1 30,2 31,0 20,5 21,2 21,8 22,4 23,0 23,5 24,1 25,0 26,2 27,7 28,8 29,6 19,3 20,0 20,6 21,2 21,7 22,3 22,8 23,7 24,8 26,3 27,4 28:2 14,5 15,1 15,6 16,1 16,6 17,0 17,5 18,3 19,3 20,6 21,6 22,4 17,8 10,9 11,3 11,8 12,2 12,6 13,0 13,4 14,1 15,0 16,1 17,1 ,,,

577

Таблица П.7 Процентная глубинная доза для 18 МВ пучка: РИП (SSD) =100см [7] Размер квадратного поля, см

NPSF

4

5

6

7

8

9

10

12

15

20

25

30

0,979 0,983 0,987 0,990 0,994 0,997 1,000 1,006 1,013

1,023 1,029 1,033

100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 99,2 99,3 99,2 99,1 99,0 98,9 98,8 98,6 98,3 96,4 96,6 96,6 96,6 96,5 96,4 96,2 95,9 95,5 92,8 93,1 93,2 93,2 93,1 93,0 92,8 92,5 , 92,1 89,0 89,3 89,4 89,5 89,5 89,4 89,3 89,1 88,7 85,1 85,5 85,7 85,8 85,8 85,8 85,8 85,6 85,4 81,3 81,8 82,1 82,2 82,3 82,3 82,3 82,2 82,0 77,7 78,3 78,6 78,8 78,9 79,0 79,0 79,0 78,9 74,2 74,8 75,1 75,3 75,5 75,6 75,7 75,8 75,8 71,0 71,5 71,9 72,2 72,4 72,6 72,7 72,8 72,9 67,9 68,4 68,8 69,1 69,4 69,6 69,7 69,9 70,0 64,8 65,4 65,8 66,1 66,4 66,6 66,8 67,0 67,2 61,9 62,5 62,9 63,3 63,6 63,9 64,1 64,4 64,6 59,1 59,7 60,2 60,6 60,9 61,2 61,4 61,7 62,0 56,6 57,2 57,7 58,1 58,4 58,7 58,9 59,3 59,6 54,1 54,7 55,2 55,6 55,9 56,2 56,5 56,9 57,3 51,8 52,4 52,9 53,3 53,6 53,9 54,2 54,6 55,0 49,6 50,2 50,7 51,1 51,4 51,7 52,0 52,4 52,8 47,5 48,1 48,6 49,0 49,3 49,6 49,9 50,3 50,8 45,4 46,0 46,5 46,9 47,2 47,5 47,8 48,3 48,8 43,4 44,0 44,5 45,0 45,3 45,6 45,9 46,4 46,9 41,6 42,2 42,7 43,1 43,4 43,7 44,0 44,5 45,0 39,8 40,4 40,9 41,3 41,6 41,9 42,2 42,7 43,3 38,2 38,7 39,2 39,6 39,9 40,2 40,5 41,0 41,6 36,6 37,1 37,6 38,0 38,3 38,6 38,9 39,4 40,0 35,0 35,5 36,0 36,4 36,7 37,0 37,3 37,8 38,4 33,5 34,0 34,5 34,9 35,2 35,5 35,8 36,3 36,9 32,1 32,6 33,1 33,5 33,8 34,1 34,4 34,9 35,5 25,9 26,4 26,8 27,2 27,5 27,8 28,1 28,6 29,2 21,0 21,4 21,8 22,2 22,5 22,8 23,0 23,5 24,1

100,0 98,0 94,9 91,6 88,3 85,0 81,8 78,8 75,7 73,0 70,2 67,5 64,9 62,4 60,0 57,7 55,5 53,4 51,4 49,4 47,6 45,7 44,0 42,3 40,7 39,1 37,6 36,2 29,9 24,8

Глубина, em

3,2 4,0 5,0 6,0 7,0 8,0 9,0 10,0 11,0 12,0 13,0 14,0 15,0 16,0 17,0 18,0 19,0 20,0 21,0 22,0 23,0 24,0 25,0 26,0, 27,0 28,0 29,0 30,0 35,0 40,0

578

100,0 100,0 97,8 97,7 94,7 94,6 91,4 91,3 88,1 88,1 84,9 84,9 81,7 81,8 78,8 78,9 75,8 76,0 73,1 73,3 70,4 70,6 67,7 68,0 65,2 65,5 62,7 63,0 60,4 60,7 58,1 58,5 55,9 56,3 53,9 54,3 51,9 52,3 49,9 50,3 48,1 48,5 46,2 46,6 44,5 44,9 42,8 43,2 41,2 41,6 39,6 40,0 38,1 38,5 36,7 37,1 30,4 30,8 25,3 25,6

Таблица П.8 Отношение ткань-воздух (ОТВ или TAR) для 60Со [7] Размер квадратного поля, см

0

4x4

5x5

6x6

7x7

8x8

9x9

10 x 10

12 x12

Глубина, см

1,000

1,03

1,036

1,040

1,043

1,048 1,05

1,054

1,060

1

0,5

0,968

1,01

1,022

1,029

1,034

1,039 1,04

1,048

1,054

2

0,906

0,97

0,989

0,999

1,006

1,012 1,01

1,023

1,031

3

0,849

0,93

0,949

0,961

0,970

0,978 0,98

0,992

1,002

4

0,795

0,921

0,931

0,970

0,864

0,880

0,892

0,921

0,936

6

0,697

0,819

0,835

0,850

0,942 0;95 0,904 0,91 3 0,862 0,87

0,957

0,744

0,884

0,900

7

0,652

0,89 0,84 7 0,80 1 0,75

0,908

5

0,777

0,794

0,809

0,823 0,83

0,845

0,863

8

0,611

0,71

0,734

0,751

0,768

0,782 0,79

0,805

0,825

0,67 0,63 10,59

0,692

0,712

0,728

0,742 0,75

0,769

0,789

0,654

0,671

0,688

0,704 0,71

0,731

0,751

0,615

0,634

0,651

0,666 0,67

0,692

0,715

0,580

0,598

0,614

0,629 0,64

0,658

0,680

9

0,572

10

0,536

11

0,502

12

0,470

, 0,56

13

0,440

0,52

0,546

0,563

0,579

0,595 0,60

0,623

0,646

14

0,412

0,49

0,514

0,530

0,549

0,563 0,57

0,589

0,613

15

0,386

0,46

0,483

0,500

0,516

0,529 0,54

0,557

0,581

16

0,361

0,43

0,456

0,471

0,486

0,500 0,51

0,527,

0,552

17

0,338

0,41

0,428

0,444

0,458

0,471 0,48

0,499

0,521

18

0,317

0,38

0,402

0,417

0,433

0,447 0,45

0,471

0,494

19

0,297

0,36

0,377

0,392

0,406

0,419 0,43

0,446

0,467

20

0,278

0,34

0,354

0,369

0,382

0,394 0,40

0,418

0,441

22

0,244

0,30

0,314

0,327

0,339

0,350 0,36

0,374

0,395

24

0,214

0,26

0,277

0,289

0,300

0,310 0,32

0,332

0,352

26

0,187

0,23

0,243

0,255

0,266

0,275 0,28

0,296

0,315

28

0,164

0,20

0,216

0,226

0,235

0,244 0,25

0,265

0,281

30

0,144

0,18

0,190

0,200

0,209

0,217 0,22

0,233

0,249

579

Продолжение табл. П.8 Размер квадрат15 x 15 20x20 ного поля, см

25 x 25 30 x 30 35 x 35 40x40

50 x 50

60x60 75 x 75

Глубина, см 0,5

1,068

1,078

1,085

1,089

1,093

1,096

1,099

1,102

1,104

1

1,063

1,081'

1,086

1,090

1,095

1,102

1,109

1,113

2

'1,042

1,064

1,070

1,075

1,079

1,086

1,093

1,096

3

1,014

1,073 1,055 ' 1,031

1,040

1,048

1,053

1,057

1,066

1,074

1,079

4

0,984

1,003

1,014

1,022

1,028

1,035

1,043

1,054

1,060

5

0,953

0,974

0,986

0,996

1,002

1,008

1,020

1,029

1,036

6

0,920

0,942

0,957

0,967

0,975

0,981

0,993

1,004

1,011

7

0,886

0,909

0,924

0,937

0,945

0,952

0,965

0,976

0,981

8

0,849

0,876

0,895

0,908

0,916

0,923

0,939

0,950

0,956

9

0,813

0,843

0,862

0,876

0,887

0,895

0,909

0,921

0,928

10

0,779 , 0,809

0,831

0,845

0,856

0,865

0,882

0,892

0,900

11

0,742

0,776

0,798

0,814

0,826

0,836

0,852

0,864

0,873

12

0,709

0,743

0,767

0,784

0,796

0,806

0,825

0,836

0,845

13

0,675

0,712

0,736

0,754

0,769

0,779

0,797

0,809

0,819

14

0,641

0,680

0,705

0,724

0,739

0,750

0,770

0,781

0,788

15

0,611

0,649

0,676

0,695

0,711

0,723

0,742

0,753

0,762

16

0,581

0,620

0,647

0,667

0,683

0,696

0,717

0,727

0,732

17

0,552

0,590

0,618

0,638

0,656

0,669

0,690

0,700

0,707

18

0,523

0,563

0,590

0,611

0,629

0,641

0,663

0,673

0,680

19

0,497

0,535

0,563

0,585

0,603

0,617

0,638

0,651

0,655

20

0,470

0,509

0,536

0,558

0,576 ' 0,590

0,613

0,624

0,632

22

0,423

0,461

0,490

0,512

0,531

0,545

0,564

0,577

0,587

24

0,380

0,416

0,445

0,466

0,486

0,501

0,522

0,534

0,543

26

0,341

0,377

0,403

0,425

0,444

0,459

0,480

0,492

0,499

28

0,304

0,340

0,366

0,389

0,407

0,421

0,442

0,453

0,459

30

0,273

0,305

0,332

0,353

0,372

0,385

0,403

0,413

0,422

580

Таблица П.9 Отношение ткань-максимум (ОТМ или TMR) для 6 MB пучка [7] Размер квадратного поля, см Глубина,см 1,5 2,0 3,0 4,0 5,0 6,0 7,0 8,0 9,0 10,0 11,0 12,0 13,0 14,0 15,0 16,0 17,0 18,0 19,0 20,0 21,0 22,0 23,0 24,0 25,0 26,0 27,0 28,0 29,0 30,0 35,0 40,0

4x4 1,000 0,995 0,971 0,940 0,904 0,869 0,835 0,800 0,767 0,735 0,703 0,672 0,644 0,616 0,591 0,565 0,540 0,516 0,495 0,474 0,453 0,433 0,413 0,396 0,378 0,363 0,346 0,334 0,319 0,305 0,244 0,196

5x5

6x6

7x7

8x8

9x9

10 x 10

1,000 0,996 0,973 0,943 0,910 0,876 0,843 0,810 0,777 0,745 0,714 0,684 0,656 0,629 0,603 0,576 0,551 0,527 0,505 0,484 0,463 0,443 0,424 0,407 0,389 0,373 0,356 0,342 0,327 0,313 0,252 0,202

1,000 0,997 0,974 0,946 0,915 0,882 0,850 0,818 0,786 0,755 0,725 0,695 0,667 0,640 0,614 0,587 0,562 0,539 0,516 0,494 0,474 0,454 0,434 0,417 0,399 0,382 0,366 0,351 0,337 0,322 0,260 0,208

1,000 0,997 0,977 0,949 0,919 0,888 0,857 0,826 0,795 0,765 0,735 0,706 0,677 0,651 0,624 0,598 0,574 0,550 0,527 0,505 0,484 0,463 0,444 0,427 0,408 0,391 0,375 0,360 0,345 0,330 0,267 0,214

1,000 0,997 0,978 0,951 0,922 0,892 0,863 0,832 0,801 0,772 0,742 0,714 0,686 0,659 0,633 0,607 0,583 0,559 0,536 0,514 0,493 0,472 0,453 0,435 0,417 0,400 0,383 0,367 0,352 0,338 0,273 0,220

1,000 0,998 0,979 0,953 0,926 0,897 0,867 0,838 0,808 0,779 0,750 0,722 0,696 0,668 0,642 0,616 0,592 0,568 0,545 0,523 0,502 0,481 0,462 0,444 0,425 0,408 0,391 0,375 0,359 0,345 0,280 0,226

1,000 0,998 0,979 0,954 0,928 0,900 0,871 0,843 0,814 0,786 0,758 0,729 0,703 0,676 0,650 0,624 0,601 0,577 0,554 0,532 0,510 0,489 0,470 0,452 0,433 0,416 0,399 0,383 0,367 0,352 0,286 0,231

581

Продолжение табл. П.9 Размер квадратного поля, см Глубина,см 1,5 2,0 3,0 4,0 5,0 6,0 7,0 8,0 9,0 10,0 11,0 12,0 13,0 14,0 15,0 16,0 17,0 18,0 19,0 20,0 21,0 22,0 23,0 24,0 25,0 26,0 27,0 28,0 29,0 30,0 35,0 40,0

12 x 12 1,000 0,998 0,980 0,956 0,931 0,905 0,877 0,851 0,823 0,796 0,768 0,741 0,715 0,689 0,664 0,638 0,614 0,590 0,568 0,546 0,525 0,504 0,484 0,466 0,447 0,429 0,412 0,396 0,380 0,365 0,298 0,242

15 x 15 20x20 1,000 0,997 0,980 0,958 0,935 0,910 0,884 0,860 0,833 0,808 0,781 0,755 0,730, 0,705 0,681 0,656 0,632 0,608 0,586 0,565 0,544 0,523 0,503 0,484 0,466 0,448 0,430 0,415 0,398 0,382 0,314 0,257

1,000 0,996 0,981 0,960 0,939 0,916 0,893 0,869 0,844 0,820 0,795 0,772 0,748 0,723 0,701 0,677 0,653 0,630 0,608 0,587 0,567 0,547 0,527 0,508 0,490 0,472 0,454 0,439 0,423 0,406 0,337 0,278

582

25 x 25 1,000 0,996 0,981 0,962 0,942 0,920 0,899 0,876 0,853 0,830 0,807 0,784 0,761 0,737 0,715 0,692 0,670 0,648 0,627 0,606 0,586 0,567 0,546 0,528 0,510 0,492 0,474 0,458 0,442 0,425 0,356 0,294

30 x 30 35 x 35 40 x 40 1,000 0,997 0,982 0,964 0,945 0,925 0,904 0,882 0,860 0,837 0,815 0,793 0,771 0,747 0,726 0,704 0,682 0,661 0,640 0,620 0,600 0,580 0,561 0,543 0,525 0,506 0,489 0:473 0,457 0,441 0,371 0,309

1,000 0,997 0,982 0,965 0,948 0,928 0,907 0,886 0,865 0,843 0,820 0,800 0,778 0,755 0,734 0,712 0,692 0,671 0,650 0,630 0,610 0,591 0,572 0,554 0,536 0,518 0,500 0,484 0,468 0,452 0,382 0,323

1,000 0,997 0,983 0,966 0,949 0,931 0,911 0,890 0,870 0,848 0,826 0,805 0,784 0,761 0,741 0,720 0,699 0,678 0,658 0,638 0,618 0,599 0,580 0,563 0,545 0,527 0,510 0,493 0,477 0,462 0,392 0,332

Таблица П.10 Отношение ткань-максимум (ОТМ или TMR) для 18 MB пучка [7] Размер квадратного поля, см Глубина, см 3,2 4,0 5,0 6,0 7,0 8,0 9,0 10,0 11,0 12,0 13,0 14,0 15,0 16,0 17,0 18,0 19,0 20,0 21,0 22,0 23,0 24,0 25,0 26,0 27,0 28,0 29,0 30,0 35,0 40,0

4x4

5x5

6x6

7x7

8x8

9x9

10 x 10

1,000 1,007 0,997 0,978 0,955 0,930 0,904 0,879 0,855 0,832 0,809 0,786 0,763 0,741 0,721 0,701 0,682 0,683 0,645 0,627 0,608 0,592 0,576 0,561 0,546 0,530 0,514 0,500 0,433 0,376

1,000 1,008 0,999 0,981 0,958 0,934 0,909 0,885 0,861 0,838 0,815 0,792 0,770 0,748 0,728 0,708 0,689 0,670 0,652 0,633 0,615 0,599 0,583 0,567 0,552 0,536 0,520 0,506 0,439 0,381

1,000 1,007 1,000 0,982 0,960 0,937 0,913 0,890 0,865 0,842 0,820 0,798 0,775 0,753 0,734 0,713 0,695 0,677 0,658 0,640 0,622 0,605 0,588 0,573 0,557 0,541 0,526 0,512 0,445 0,386

1,000 1,006 1,000 0,983 0,961 0,938 0,915 0,893 0,868 0,846 0,824 0,802 0,780 0,759 0,740 0,719 0,700 0,682 0,664 0,646 0,628 0,612 0,594 0,578 0,563 0,547 0,532 0,518 0,450 0,391

1,000 1,005 0,999 0,982 0,961 0,938 0,916 0,894 0,870 0,849 0,827 0,804 0,783 0,762 0,743 0,723 0,704 0,686 0,668 0,650 0,633 0,616 0,599 0,583 0,568 0,552 0,537 0,523 0,455 0,396

1,000 1,005 0,978 0,981 0,961 0,939 0,917 0,895 0,872 0,851 0,830 0,808 0,787 0,766 0,747 0,727 0,708 0,690 0,672 0,654 0,637 0,620 0,603 0,587 0,573 0,558 0,541 0,528 0,460 0,401

1,000 1,004 0,996 0,979 0,960 0,938 0,917 0,896 0,873 0,853 0,832 0,810 0,790 0,769 0,750 0,731 0,712 0,694 0,676 0,657 0,641 0,624 0,608 0,592 0,576 0,560 0,546 0,532 0,464 0,406

583

Продолжение табл. П.10 Размер квадратного поля, см Глубина,см 3,2 4,0 5,0 6,0 7,0 8,0 9,0 10,0 11,0 12,0 13,0 14,0 15,0 16,0 17,0 18,0 19,0 20,0 21,0 22,0 23,0 24,0 25,0 26,0 27,0 28,0 29,0 30,0 35,0 40,0

12 x 12 1,000 1,002 0,993 0,976 0,957 0,937 0,916 0,896 0,874 0,854 0,834 0,813 0,794 0,774 0,755 0,736 0,717 0,700 0,682 0,684 0,648 0,630 0,614 0,598 0,583 0,567 0,553 0,538 0,472 0,413

15 x 15 20x20 1,000 0,999 0,989 0,972 0,954 0,935 0,914 0,895 0,875 0,856 0,836 0,816 0,798 0,778 0,760 0,742 0,724 0,706 0,689 0,672 0,656 0,639 0,623 0,607 0,592 0,577 0,562 0,548 0,482 0,422

1,000 0,995 0,983 0,967 0,949 0,931 0,911 0,894 0,874 0,857 0,838 0,819 0,801 0,782 0,765 0,748 0,730 0,713 0,697 0,680 0,665 0,648 0,633 0,618 0,603 0,588 0,573 0,560 0,494 0,436

584

25 x 25

30 x 30

1,000 0,993 0,980 0,964 0,947 0,929 0,911 0,894 0,875 0,858 0,841 0,822 0,805 0,787 0,770 0,753 0,736 0,720 0,705 0,688 0,673 0,657 0,642 0,627 0,612 0,597 0,583 0,569 0,505 0,447

1,000 0,992 0,979 0,963 0,946 0,929 0,911 0,895 0,876 0,860 0,843 0,825 0,809 0,791 0,775 0,758 0,741 0,726 0,711 0,694 0,680 0,663 0,649 0,634 0,619 0,604 0,590 0,576 0,513 0,456

35 x 35 40 x 40 1,000 0,991 0,979 0,963 0,947 0,929 0,912 0,896 0,878 0,862 0,845 0,828 0,811 0,794 0,778 0,762 0,745 0,731 0,715 0,699 0,685 0,668 0,654 0,639 0,624 0,609 0,595 0,582 0,518 0,462

1,000 0,991 0,979 0,964 0,948 0,931 0,914 0,898 0,881 0,865 0,849 0,832 0,815 0,797 0,781 0,766 0,749 0,734 0,719 0,703 0,688 0,672 0,658 0,643 0,628 0,613 0,599 0,586 0,523 0,467

Таблица П.11 Значения эмпирических параметров Сi и σi [см] в формуле (6.30) для фотонов 60 Со и тормозного излучения с энергией 6 MВ [8] Со-60

6 MВ

С1=0,503; С2=0,275; С3=0,222

С1=0,534; С2=0,264; С3=0,202

1 , см

σ 2 , см

σ 3 , см

σ1 , см

σ 2 , см

σ 3 , см

0

0,000003

0,000229

0,000002

0,000002

0,000204

0,000002

0,5

0,110738

1,147516

0,147352

-

-

-

1

0,120641

1,952634

0,396485

0,052064

0,974316

0,113541

2

0,123147

2,931564

0,674853

0,093163

2,164938

0,353716

Глубина, Z, см

5

0,126128

3,803566

0,839634

0,124786

3,482964

0,742389

10

0,129356

2,799448

0,753216

0,151834

2,302719

0,973419

15

0,131641

1,801245

0,673826

0,163429

1,543625

1,166354

20

0,132213

1,372945

0,524837

0,151764

1,094457

1,003847

25

0,130406

0,925314

0,383541

0,138673

0,543731

0,835164 Таблица П.12

Значения эмпирических параметров Сi и σi [см] в формуле (6.30) (для тормозного излучения с энергией 8 MВ и 18MВ [8]

Глубина, Z, см

8МВ

18 MВ

C1=0,548; C2=0,259; C3=0,193

С1=0,566; С2=0,245; С3=0,199

σ1 ,см

σ 2 ,см

σ 3 ,см

σ1 ,см

σ 2 ,см

σ 3 ,см

0

0,000002

0,000193

0,000002

0,000001

0,000153

0,000002

1

0,50018

0,935102

0,109416

0,040936

0,812619

0,080217

2

0,091249

2,146358

0,340618

0,081369

2,067936

0,241658

5

0,13537

3,324619

0,738954

0,124795

3,083817

0,630286

10

0,160417

2,354104

0,976648

0,169341

2,181689

0,990131

585

Продолжение табл. П.12

Глубина, Z, см

8МВ

18 MВ

C1=0,548; C2=0,259; C3=0,193

С1=0,566; С2=0,245; С3=0,199

σ1 ,см

σ 2 ,см

σ 3 ,см

σ1 ,см

σ 2 ,см

σ 3 ,см

15

0,162156

1,493684

1,169315

0,177849

1,304278

1,259932

20

0,158392

1,041436

1,005128

0,169014

0,827512

1,152478

25

0,154035

0,487524

0,801453

0,159959

0,310358

1,051637

Таблица П.13 Значение эмпирического параметра I(z) для расчета дозового ядра тонких лучей фотонов 60Со и тормозного излучения с энергией 6 MВ, 8 МВ и 18MV в воде по формуле (6.30), 10-12 Гр۰см2 [8] Глубина, Z, см 0,25 0,75 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

60

Со

6 МВ

5,9492 6,2124 6,1913 6,0970 5,9866 5,8596 5,7272 5,5781 5,4117 5,2662 5,0652 4,8864 4,7049 4,5216 4,3668 4,1983 4,0001 3,8346 3,6727 3,4983 3,3459 3,2000

5,5878 9,1558 9,3858 9,6445 9,6436 9,6262 9,5477 9,4054 9,2966 9,2029 9,0533 8,8451 8,7356 8,5550 8,3765 8,1485 7,9615 7,7776 7,5700 7,3558 7,1513 6,9264

586

8 МВ 5,3868 8,6178 10,5988 14,3575 14,2691 13,8229 13,7260 13,4944 13,3380 13,0870 12,8315 12,6566 12,3949 12,1301 11,9390 11,6964 11,4396 11,1550 10,9649 10,7493 10,5641 10,3536

18 МВ 2,9145 7,0242 11,0477 16,1366 20,8255 20,9506 20,9505 20,8113 20,6425 20,4703 201739 19,7109 19,2700 18,8035 18,3491 18,0255 17,6951 17,4390 17,1249 16,8063 16,5400 16,2432

Продолжение табл. П.13 Значение эмпирического параметра I(z) для расчета дозового ядра тонких лучей фотонов 60Со и тормозного излучения с энергией 6 MВ, 8 МВ и 18MV в воде по формуле (6.30), 10-12 Гр۰см2 [8] Глубина, Z, см 21 22 23 24 25

60

Со

6 МВ

3,0436 2,8951 2,7556 2,6264 2,4886

6,7056 6,4745 6,2483 6,0120 5,7813

8 МВ 10,0730 9,8630 9,6523 9,2741 9,0411

18 МВ 15,9440 15,6729 15,4165 15,2530 15,1094 Таблица П.14

Значения эмпирических параметров Bi и Ci в формуле (6.33) для расчета дозового ядра тонкого луча фотонов 60Со [9] Z, см 0,1 0,3 0,5 0,7 1,0 1,5 2,0 2,5 5,0 7,5 10,0 12,5 15,0 17,5 20,0 22,5 25,0 27,5 30,0

B1۰102, МэВ/cм2 4,177 2,018 1,754 1,734 1,726 1,672 1,604 1,544 1,326 1,130 0,969 0,834 0,716 0,621 0,530 0,455 0,381 0,328 0,285

b1, cм-1 43 47 55 55 55 55 55 55 55 55 55 55 55 55 55 55 55 55 55

B2۰102, МэВ/cм2 9,457 19,07 19,52 19,37 19,00 18,35 17,83 17,32 14,76 12,67 10,83 9,239 7,954 6,794 5,800 4,971 4,251 3,646 3,113

b2, cм-1 0,840 1,345 1,392 1,392 1,392 1,392 1,392 1,392 1,392 1,392 1,392 1,392 1,392 1,392 1,392 1,392 1,392 1,392 1,392

587

B3۰102, МэВ/cм2 -8,285 -15,36 -15,60 -15,48 -15,19 -14,67 -14,25 -13,84 -11,79 -10,12 -8,649 -7,381 -6,355 -5,482 -4,635 -3,972 -3,396 -2,913 -2,487

B4۰101, МэВ/cм2 1,051 2,944 3,073 3,049 2,992 2,890 2,808 2,727 2,324 1,995 1,704 1,454 1,252 1,070 0,913 0,783 0,669 0,574 0,490

rp, см 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3

Продолжение табл. П.14

Z,

С1۰103,

Z,

С1۰103,

см 0,1 0,3 0,5 0,7 1,0 1,5 2,0 2,5 5,0 7,5 10,0 см 12,5 15,0 17,5 20,0 22,5 25,0 27,5 30,0

2

МэВ/cм 21,76 8,596 3,254 1,296 1,509 1,694 1,741 1,742 1,596 1,273 1,032

2

МэВ/cм 1,027 0,863 0,728 0,594 0,627 0,501 0,422 0,382

к1,

С2۰104,

к1,

С2۰104,

-1

cм 19,31 10,35 6,309 2,676 2,482 2,220 2,072 1,987 1,821 1,317 1,145 -1

cм 1,570 1,463 1,335 1,193 2,013 1,780 1,780 1,780

2

МэВ/cм 6,315 7,793 4,316 4,248 4,180 3,987 3,718 3,466 2,667 2,205 1,698

2

МэВ/cм 1,510 1,385 1,315 1,278 1,232 1,141 1,087 1,043

к2,

С3۰105, к3۰102,

к2,

С3۰105, к3۰102,

-1

cм 10,16 7,150 4,209 3,534 2,718 1,881 1,419 1,125 0,568 0,405 0,278 -1

cм 0,195 0,145 0,114 0,0846 0,0837 0,0803 0,0788 0,0775

588

rs ,

МэВ/cм2 2,346 2,497 2,550 2,759 3,066 3,517 3,844 4,149 5,363 6,351 6,471

cм-1 6,935 6,976 6,865 7,054 7,265 7,507 7,559 7,580 7,640 7,654 7,289

см 0,175 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3

МэВ/cм2 5,097 3,492 1,941 0,000 -2,199 -2,719 -3,595 -3,786

cм-1 6,391 5,482 4,612 0,000 78,93 52,88 39,44 28,08

см 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3

rs ,

Таблица П.15 Массовая тормозная способность столкновений (S/ρ)col электронов, МэВ∙см2/г [10] Вещество Кость (кортиковая)

Мышца

Вода

Воздух

А-150

Полиэтилен

Полистирол

4,238

3,678

4,080

4,115

3,633

4,150

4,384

4,034

0,15

3,330

2,901

3,210

3,238

2,861

3,262

3,443

3,172

0,20

2,871

2,507

2,769

2,793

2,470

2,812

2,967

2,735

0,30

2,418

2,119

2,335

2,355

2,084

2,369

2,497

2,305

0,40

2,204

1,931

2,129

2,148

1,902

2,156

2,272

2,101

0,50

2,081

1,825

2,016

2,034

1,802

2,033

2,142

1,984

0,60

2,005

1,760

1,945

1,963

1,743

1,957

2,061

1,911

0,80

1,921

1,690

1,866

1,886

1,683

1,874

1,972

1,832

1,00

1,880

1,658

1,830

1,849

1,661

1,834

1,930

1,794

1,50

1,849

1,637

1,802

1,823

1,661

1,803

1,895

1,766

2,00

1,850

1,643

1,804

1,824

1,684

1,804

1,895

1,768

3,00

1,872

1,670

1,826

1,846

1,740

1,827

1,917

1,791

4,00

1,897

1,697

1,851

1,870

1,790

1,852

1,942

1,816

5,00

1,920

1,720

1,873

1,872

1,833

1,874

1,965

1,839

6,00

1,939

1,740

1,892

1,911

1,870

1,894

1,984

1,859

8,00

1,972

1,773

1,924

1,943

1,931

1,926

2,017

1,891

10,00

1,997

1,799

1,949

1,968

1,979

1,951

2,042

1,916

15,00

2,042

1,844

1,995

2,014

2,062

1,995

2,087

1,960

20,00

2,073

1,874

2,026

2,046

2,134

2,024

2,117

1,989

30,00

2,113

1,915

2,068

2,089

2,226

2,063

2,157

2,027

40,00

2,141

1,942

2,097

2,118

2,282

2,089

2,184

2,053

Энергия, МэВ

Жир

0,10

589

Таблица П.16 Массовая радиационная тормозная способность (S/ρ)rad электронов, МэВ∙см2/г, и радиационная длина X0, г∙см-2 [10] Вещество Энергия, МэВ

Жир

0,10

3,452-3

0,15

Кость (корМышца тиковая)

Вода

Воздух

Полистирол

6,356-3

4,150-3

4,228-3

4,222-3

3,244-3

3,681-3

6,719-3

4,412-3

4,494-3

4,485-3

3,463-3

0,20

3,943-3

7,140-3

4714-3

4,801-3

4,789-3

3,711-3

0,30

4,547-3

8,129-3

5,415-3

5,514-3

5,495-3

4,284-3

0,40

5,244-3

9,276-3

6,626-3

6,339-3

6,311-3

4,945-3

0,50

6,020-3

1,055-2

7,129-3

7,257-3

7,223-3

5,680-3

0,60

6,860-3

1,194-2

8,108-3

8,254-3

8,210-3

6,475-3

0,80

8,692-3

1,495-2

1,024-2

1,043-2

1,036-2

8,212-3

1,00

1,070-2

1,824-2

1,257-2

1,280-2

1,271-2

1,011-2

1,50

1,629-2

2,740-2

1,908-2

1,942-2

1,927-2

1,541-2

2,00

2,522-2

3,755-2

2,362-2

2,678-2

2,656-2

2,132-2

3,00

3,626-2

5,981-2

4,225-2

4,299-2

4,260-2

3,435-2

4,00

5,120-2

8,386-2

5,954-2

6,058-2

5,999-2

4,452-2

5,00

6,701-2

1,092-1

7,782-2

7,917-2

7,838-2

6,353-2

6,00

8,350-2

1,355-1

9,686-2

9,854-2

9,754-2

7,919-2

8,00

1,181-1

1,904-1

1,367-1

1,391-1

1,376-1

1,120-1

10,00

1,542-1

2,476-1

1,784-1

1,814-1

1,795-1

1,464-1

15,00

2,492-1

3,971-1

2,877-1

2,926-1

2,895-1

2,367-1

20,00

3,485-1

5,525-1

4,018-1

4,086-1

4,042-1

3,311-1

30,00

5,544-1

8,735-1

6,381-1

6,489-1

6,417-1

5,270-1

40,00

7,661-1

1,202-0

8,807-1

8,955-1

8,555-1

7,284-1

X0

4,176+1

2,657+1

3,671+1

3,608+1

3,661+1

4,379+1

*

3,452-3* – следует читать как 3,452  10

-3

590

Таблица П.17 Отношение ограниченной тормозной способности к тормозной способности (Lcol,Δ/Lcol ) для электронов при значениях Δ равных 103, 104 и 105 эВ [10] Энергия, МэВ

Вода Δ =103

Δ =104

Воздух Δ =105

Δ =103

Δ =104

Δ =105

0,10

0,7549

0,9075

1,0000

0,7501

0,9058

1,0000

0,15

0,7396

0,8866

1,0000

0,7349

0,8845

1,0000

0,20

0,7293

0,8721

1,0000

0,7246

0,8698

1,0000

0,30

0,7156

0,8522

0,9773

0,7108

0,8497

0,9769

0,40

0,7064

0,8366

0,9627

0,7016

0,8360

0,9620

0,50

0,6995

0,8284

0,9512

0,6949

0,8258

0,9504

0,60

0,6938

0,8201

0,9417

0,6898

0,8178

0,9409

0,80

0,6851

0,8074

0,9267

0,6825

0,8058

0,9261

1,00

0,6785

0,7979

0,9152

0,6774

0,7972

0,9149

1,50

0,6672

0,7816

0,8950

0,6698

0,7834

0,8958

2,00

0,6596

0,7708

0,8814

0,6657

0,7749

0,8836

3,00

0,6493

0,7566

0,8635

0,6613

0,7649

0,8682

4,00

0,6422

0,7470

0,8517

0,6591

0,7589

0,8587

5,00

0,6367

0,7398

0,8428

0,6578

0,7549

0,8519

6,00

0,6323

0,7341

0,8359

0,6570

0,7519

0,8469

8,00

0,6254

0,7253

0,8252

0,6560

0,7478

0,8395

10,00

0,6199

0,7186

0,8172

0,6555

0,7449

0,8343

15,00

0,6100

0,7066

0,8031

0,6550

0,7404

0,8258

20,00

0,6030

0,6982

0,7934

0,6549

0,7376

0,8204

30,00

0,5931

0,6866

0,7801

0,6549

0,7342

0,8135

40,00

0,5862

0,6786

0,7709

0,6534

0,7307

0,8081

591

Таблица П.18 Массовая рассеивающая способность электронов (T/ρ) для различных веществ, радиан2∙см2∙г -1 [10] Вещество Жир

Кость (кортиковая)

Мышца

Вода

Воздух

Полистирол

0,10

9,15+1

1,51+2

1,07+2

1,09+2

1,10+2

8,72+1

0,15

4,66+1

7,33+1

5,48+1

5,57+1

5,60+1

4,44+1

0,20

2,92+1

4,86+1

3,44+1

3,50+1

3,51+1

2,78+1

0,30

1,54+1

2,57+1

1,81+1

1,84+1

1,85+1

1,47+1

0,40

9,88+0

1,66+1

1,16+1

1,18+1

1,19+1

9,40+0

0,50

7,04+0

1,18+1

8,30+0

8,45+0

8,48+0

6,70+0

0,60

5,35+0

8,99+0

6,31+0

6,42+0

6,45+0

5,09+0

0,80

3,48+0

5,86+0

4,10+0

4,17+0

4,19+0

3,30+0

1,00

2,49+0

4,20+0

2,93+0

2,99+0

3,00+0

2,36+0

1,50

1,34+0

2,27+0

1,58+0

1,61+0

1,62+0

1,27+0

2,00

8,57–1

1,45+0

1,01+0

1,03+0

1,04+0

8,15–1

3,00

4,48–1

7,63–1

5,30–1

5,40–1

5,42–1

4,26–1

4,00

2,79–1

4,76–1

3,30–1

3,36–1

3,37–1

2,65–1

5,00

1,92–1

3,27–1

2,27–1

2,31–1

2,32–1

1,82–1

6,00

1,41–1

2,40–1

1,66–1

1,69–1

1,70–1

1,33–1

8,00

8,53–-2

1,46–1

1,01–1

1,03–1

1,03–1

8,10–2

10,00

5,76–2

9,88–2

6,83–2

6,95–2

6,98–2

5,47–2

15,00

2,79–2

4,80–2

3,31–2

3,37–2

3,38–2

2,65–2

20,00

1,66–2

2,85–2

1,97–2

2,00–2

2,01–2

1,57–2

30,00

7,89–3

1,36–2

9,37–3

9,54–3

9,57–3

7,49–3

40,00

4,64–3

8,00–3

5,51–3

5,61–3

5,63–3

4,40–3

Энергия, МэВ

592

Таблица П.19 Массовая тормозная электронная способность протонов (S/ρ), МэВ·см2·г -1 [11] А-150

Воздух

Кость

Люсит

Мышцы

Полистирол

Вода

1.00

268.1

222.9

233.9

253.2

258.5

257.7

260.8

1.50

200.9

168.3

176.4

190.5

194.0

193.7

195.7

2.00

162.7

137.1

143.6

154.6

157.3

157.2

158.6

2.50

137.7

116.5

122.0

131.1

133.3

133.2

134.4

3.00

120.0

101.8

106.5

114.3

116.2

116.1

117.2

4.00

96.10

81.97

85.76

91.79

93.29

93.06

94.04

4.50

87.66

74.92

78.38

83.79

85.17

84.92

85.86

5.00

80.70

69.09

72.28

77.19

78.47

78.20

79.11

5.50

74.85

64.17

67.15

71.64

72.84

72.54

73.43

6.00

69.86

59.97

62.76

66.90

68.02

67.72

68.58

7.00

61.78

53.15

55.63

59.21

60.22

59.91

60.71

8.00

55.51

47.83

50.08

53.24

54.15

53.84

54.60

9.00

50.49

43.57

45.62

48.45

49.28

48.99

49.69

10.0

46.37

40.06

41.96

44.52

45.29

45.00

45.67

12.5

38.70

33.51

35.11

37.19

37.84

37.56

38.15

15.0

33.36

28.94

30.33

32.08

32.64

32.39

32.92

17.5

29.42

25.55

26.79

28.31

28.81

28.57

29.05

20.0

26.38

22.94

24.06

25.39

25.85

25.62

26.07

22.5

23.96

20.85

21.88

23.08

23.49

23.28

23.69

25.0

21.99

19.15

20.10

21.18

21.56

21.36

21.75

27.5

20.34

17.73

18.61

19.61

19.96

19.77

20.13

30

18.95

16.53

17.36

18.27

18.60

18.42

18.76

35

16.73

14.60

15.34

16.13

16.42

16.26

16.56

40

15.02

13.12

13.78

14.49

14.75

14.60

14.88

45

13.66

11.94

12.55

13.18

13.42

13.28

13.54

50

12.56

10.99

11.55

12.12

12.34

12.21

12.45

Энергия, МэВ

593

Продолжение табл. П.19 Энергия, МэВ

А-150

Воздух

Кость

Люсит

Мышцы

Полистирол

Вода

55

11.64

10.19

10.71

11.24

11.45

11.32

11.54

60

10.87

9.517

10.01

10.50

10.69

10.57

10.78

65

10.21

8.942

9.401

9.858

10.04

9.926

10.13

70

9.634

8.443

8.878

9.306

9.477

9.369

9.559

75

9.133

8.006

8.420

8.823

8.986

8.882

9.063

80

8.691

7.620

8.015

8.397

8.552

8.452

8.625

85

8.297

7.277

7.655

8.018

8.166

8.070

8.236

90

7.945

6.970

7.332

7.678

7.820

7.728

7.888

95

7.628

6.693

7.042

7.372

7.509

7.420

7.573

100

7.341

6.443

6.778

7.095

7.227

7.140

7.289

125

6.233

5.475

5.762

6.027

6.139

6.064

6.192

150

5.479

4.816

5.070

5.300

5.398

5.331

5.445

175

4.932

4.338

4.567

4.772

4.861

4.800

4.903

200

4.518

3.976

4.186

4.372

4.453

4.397

4.492

225

4.193

3.691

3.887

4.058

4.134

4.081

4.170

250

3.932

3.462

3.646

3.806

3.877

3.827

3.911

275

3.717

3.275

3.449

3.599

3.666

3.618

3.698

300

3.538

3.118

3.284

3.426

3.490

3.444

3.520

594

Таблица П.20 Значения полной кермы нейтронов для разных энергий нейтронов в различных веществах в единицах [фГр∙м2] (ф = 10-15) [12] Энергия, МэВ

A-150 Пластик

Воздух

1.10-5

1.52-3

2.89-2

2.00-5

1.26-3

3.60-5

1.16-3

6.30-5 1.10-4

Кость

Мышца-

Вода

1.28-3

1.48-3

1.46-4

2.15-2

1.07-3

1.22-3

2.41-4

1.59-2

9.71-4

1.13-3

4.16-4

1.25-3

1.21-2

1.01-3

1.22-3

7.15-4

1.60-3

9.16-3

1.20-3

1.56-3

1.23-3

2.00-4

2.42-3

6.91-3

1.71-3

2.37-3

2.24-3

3.60-4

3.99-3

5.28-3

2.69-3

3.93-3

4.02-3

6.30-4

6.73-3

4.23-3

4.41-3

6.63-3

7.03-3

1.10-3

1.15-2

3.62-3

7.43-3

1.14-2

1.22-2

2.00-3

2.06-2

3.47-3

1.32-2

2.04-2

2.21-2

3.60-3

3.66-2

3.92-3

2.33-2

3.62-2

3.93-2

6.30-3

6.30-2

5.10-3

3.99-2

6.22-2

6.77-2

1.10-2

1.06-1

7.25-3

6.73-2

1.05-1

1.14-1

2.00-2

1.84-1

1.10-2

1.16-1

1.82-1

1.98-1

3.60-2

3.06-1

1.68-2

1.93-1

3.02-1

3.28-1

6.30-2

4.74-1

2.47-2

2.99-1

4.67-1

5.08-1

8.20-2

5.77-1

2.99-2

3.64-1

5.67-1

6.17-1

8.60-2

5.96-1

3.09-2

3.76-1

5.86-1

6.37-1

9.00-2

6.15-1

3.18-2

3.88-1

6.04-1

6.57-1

9.40-2

6.35-1

3.28-2

4.00-1

6.24-1

6.78-1

9.80-2

6.52-1

3.39-2

4.12-1

6.41-1

6.97-1

1.05-1

6.83-1

3.56-2

4.31-1

6.70-1

7.29-1

1.25-1

7.65-1

4.03-2

4.83-1

7.51-1

8.16-1

1.35-1

8.03-1

4.27-2

5.07-1

7.87-1

8.55-1

1.45-1

8.39-1

4.48-2

5.30-1

8.22-1

8.93-1

1.55-1

8.76-1

4.70-2

5.53-1

8.57-1

9.31-1

1.65-1

9.07-1

4.93-2

5.73-1

8.89-1

9.66-1

1.75-1 1.85-1

9.39-1 9.70-1

5.15-2 5.35-2

5.94-1 6.13-1

9.20-1 9.51-1

1.00-0 1.03-0

(Компактная)

595

Продолжение табл. П.20 Энергия, МэВ

A-150 Пластик

Воздух

2.10-1

1.04-0

5.87-2

2.30-1

1.10-0

6.27-2

2.50-1

1.15-0

2.70-1

1.19-0

2.90-1 3.10-1

Кость

Мышца-

Вода

6.60-1

1.02-0

1.11-0

6.95-1

1.08-0

1.17-0

6.68-2

7.29-1

1.12-0

1.22-0

7.06-2

7.58-1

1.17-0

1.27-0

1.25-0

7.47-2

7.95-1

1.23-0

1.34-0

1.29-0

7.89-2

8.18-1

1.27-0

1.38-0

3.30-1

1.33-0

8.36-2

8.52-1

1.32-0

1.43-0

3.50-1

1.38-0

8.90-2

8.85-1

1.37-0

1.49-0

3.70-1

1.42-0

9.64-2

9.16-1

1.42-0

1.54-0

3.90-1

1.45-0

1.08-1

9.54-1

1.48-0

1.61-0

4.20-1

1.52-0

1.67-1

1.04-0

1.63-0

1.79-0

4.60-1

1.58-0

1.21-1

1.03-0

1.60-0

1.74-0

5.00-1

1.65-0

1.52-1

1.04-0

1.60-0

1.73-0

5.40-1

1.71-0

9.52-2

1.08-0

1.65-0

1.79-0

5.80-1

1.77-0

9.58-2

1.11-0

1.71-0

1.85-0

6.20-1

1.83-0

1.82-1

1.15-0

1.77-0

1.91-0

6.60-1

1.89-0

2.28-1

1.19-0

1.83-0

1.98-0

7.00-1

1.95-0

1.59-1

1.23-0

1.88-0

2.04-0

7.40-1

1.99-0

1.40-1

1.26-0

1.93-0

2.09-0

7.80-1

2.05-0

1.33-1

1.29-0

1.99-0

2.15-0

8.20-1

2.10-0

1.29-1

1.33-0

2.04-0

2.21-0

8.60-1

2.14-0

1.28-1

1.36-0

2.09-0

2.27-0

9.00-1

2.19-0

1.30-1

1.41-0

2.16-0

2.35-0

9.40-1

2.24-0

1.42-1

1.47-0

2.27-0

2.47-0

9.80-1

2.29-0

2.09-1

1.57-0

2.45-0

2.68-0

1.05-0 1.15-0

2.37-0 2.46-0

2.47-1 2.09-1

1.59-0 1.59-0

2.46-0 2.44-0

2.69-0 2.65-0

1.25-0 1.35-0

2.56-0 2.66-0

2.03-1 4.04-1

1.66-0 1.71-0

2.55-0 2.63-0

2.77-0 2.84-0

(Компактная)

596

Продолжение табл. П.20 A-150

Энергия, МэВ

пластик

Воздух

(компактная)

Кость

Мышца

1.25-0 1.35-0

2.56-0 2.66-0

2.03-1 4.04-1

1.66-0 1.71-0

2.55-0 2.63-0

2.77-0 2.84-0

1.45-0

2.74-0

3.73-1

1.74-0

2.67-0

2.88-0

1.55-0

2.82-0

2.66-1

1.79-0

2.74-0

2.97-0

1.65-0

2.90-0

2.92-1

1.86-0

2.86-0

3.09-0

1.75-0

2.98-0

4.11-1

1.89-0

2.90-0

3.13-0

1.85-0

3.06-0

3.68-1

1.97-0

3.03-0

3.28-0

1.95-0

3.12-0

2.94-1

1.98-0

3.03-0

3.28-0

2.10-0

3.28-0

3.26-1

2.06-0

3.13-0

3.37-0

2.30-0

3.37-0

4.08-1

2.09-0

3.17-0

3.41-0

2.50-0

3.51-0

4.12-1

2.20-0

3.32-0

3.57-0

2.70-0

3.70-0

5.37-1

2.32-0

3.46-0

3.71-0

2.90-0

3.98-0

6.43-1

2.46-0

3.59-0

3.82-0

3.10-0

3.91-0

8.22-1

2.50-0

3.72-0

3.98-0

3.30-0

4.26-0

9.80-1

2.77-0

4.05-0

4.32-0

3.50-0

4.46-0

1.20-0

2.87-0

4.14-0

4.39-0

3.70-0

4.51-0

1.16-0

2.94-0

4.25-0

4.52-0

3.90-0

4.49-0

1.32-0

2.90-0

4.18-0

4.43-0

4.20-0

4.45-0

1.43-0

2.95-0

4.30-0

4.59-0

4.60-0

4.40-0

1.16-0

2.93-0

4.30-0

4.62-0

5.00-0

4.48-0

1.08-0

3.10-0

4.58-0

4.95-0

5.40-0

4.55-0

8.40-1

3.03-0

4.43-0

4.78-0

5.80-0

4.67-0

9.28-1

3.17-0

4.64-0

5.02-0

6.20-0

4.92-0

1.06-0

3.31-0

4.77-0

5.12-0

6.60-0

4.74-0

9.58-0

3.37-0

4.97-0

5.41-0

7.00-0

4.80-0

1.05-0

3.45-0

5.10-0

5.56-0

7.40-0

5.14-0

1.23-0

3.66-0

5.31-0

5.75-0

7.80-0

5.56-0

1.18-0

3.76-0

5.30-0

5.66-0

8.20-0

5.26-0

1.14-0

3.67-0

5.28-0

5.70-0

8.60-0

5.23-0

1.11-0

3.75-0

5.45-0

5.92-0

597

Вода

Продолжение табл. П.20 Энергия, МэВ

A-150 пластик

Воздух

Кость (компактная)

Мышца

Вода

9.00-0

5.61-0

1.16-0

3.88-0

5.51-0

5.91-0

9.40-0

5.82-0

1.33-0

4.02-0

5.66-0

6.05-0

9.80-0

5.71-0

1.52-0

4.08-0

5.84-0

6.29-0

1.05+1

5.74-0

1.72-0

4.11-0

5.89-0

6.34-0

1.15+1

6.02-0

1.84-0

4.39-0

6.27-0

6.75-0

1.25+1

6.35-0

1.95-0

4.46-0

6.21-0

6.61-0

1.35+1

6.49-0

2.09-0

4.60-0

6.38-0

6.78-0

1.45+1

6.68-0

2.26-0

4.69-0

6.43-0

6.80-0

1.60+1

6.97-0

2.33-0

4.86-0

6.57-0

6.92-0

1.80+1

7.27-0

2.41-0

5.06-0

6.73-0

7.05-0

2.00+1

7.32-0

2.49-0

5.17-0

6.83-0

7.16-0

2.20+1

7.45-0

2.69-0

5.30-0

6.96-0

7.29-0

2.40+1

7.58-0

2.83-0

5.42-0

7.04-0

7.36-0

2.60+1

7.69-0

2.91-0

5.51-0

7.09-0

7.38-0

2.80+1

7.79-0

3.04-0

5.59-0

7.13-0

7.41-0

3.00+1

7.90-0

3.19-0

5.70-0

7.20-0

7.46-0

3.50+1

8.13-0

3.68-0

5.95-0

7.39-0

7.62-0

4.00+1

8.30-0

4.10-0

6.18-0

7.58-0

7.80-0

4.50+1

8.39-0

4.39-0

6.35-0

7.70-0

7.91-0

5.00+1

8.47-0

4.68-0

6.51-0

7.82-0

8.02-0

5.50+1

8.54-0

4.95-0

6.69-0

8.01-0

8.22-0

6.00+1

8.61-0

5.22-0

6.87-0

8.20-0

8.43-0

6.50+1

8.87-0

5.46-0

7.08-0

8.38-0

8.58-0

7.00+1

9.13-0

5.70-0

7.30-0

8.56-0

8.75-0

7.50+1

9.23-0

5.95-0

7.45-0

8.69-0

8.86-0

598

Таблица П.21 Характеристики радионуклидов, применяемых в лучевой и радионуклидной терапии [13] Вид распада

T1/2

γ, кэВ

β-

2,6943 д

411,8 675,9

Cf

α

2,645 л 966,1 д

Co

Спонтанное деление β˗

Нуклид

198

Au

252

60

137

Cs

→137m

Ba I

125

131

I

131m

Xe

β, кэВ

960,7 5976,7 α 6075,7 α 6118,3 α

5,2718 л 1173,2 1332,5

317,9

β˗

30,17 л

IT EC IT

511,5 1173,2

59,43 д

β˗

8,04 д

IT

11,87 д

Другое излучение, кэВ

661,7 35,5 27,0 31,0 80,2 177,21 284,3 318,1 325,8 364,5 503,0 637,0 642,7 722,9

163,9

599

247,9 303,9 333,8 606,3 629,7 806,9

Вероят ность

0,956 0,008 0,990 0,002 0,152 0,816 0,999 1,000 1,000 0,946 0,054 0,901 0,067 1,125 0,254 0,026 0,003 0,061 0,001 0,003 0,812 0,004 0,073 0,002 0,018 0,021 0,006 0,074 0,894 0,001 0,004 0,020

Мощность воздушной кермы, мкГр ч-1х х МБк м-1 0,0565

0,309

0,078 0,033

Продолжение табл. П.21 Нуклид

147

Am

192

Ir

Вид распада

T1/2

α

432,7 л

β˗ 95,2 %

73,83 д

ЕС 48 %

32

P

103

Pd →103mRh

γ, кэВ

β, кэВ

26,34 33,19 59,536 69,77 205,8 296,0 308,5 316,5 468,1 484,6 588,6 604,4 612,5 79 256 536 672 1710,4

β˗

14,27 д

EC IT

16,98 д 56,12 m 39,756

600

Другое излучение, кэВ

Вероят ность

5388 α 5443 α 5486 α 5512 α 5544 α

0,014 0,128 0,852 0,002 0,003 0,024 0,001 0,359 0,006 0,032 0,287 0,298 0,830 0,477 0,031 0,045 0,081 0,053

Мощность воздушной кермы, мкГр ч-1х\ х МБк м-1

0,113

0,001 0,056 0,416 0,481 1,000 0,001

0,035

Продолжение табл. П.21 Нуклид

Вид распада

226

Ra

T1/2

1600 л

→222Rn

α

3,825 д

→218Po →214Pb

α β˗

3,06 m 26,9 m

→214Bi

β˗

19,9 m

→214Po →210Pb

α β˗

0,0002 c 22,3 л

→210Bi →210Po

β˗ α

5,01 д 138,4 д

γ, кэВ

β, кэВ

186,0

609,3 768,4 1120,3 1238,1 1377,7 1764,5 2204,1

678 735 1030

4784,5 α

0,945 0,328 0,056 0,999 0,001 1,000 0,482 0,430 0,056 0,075 0,192 0,369 0,059 0,043 0,085 0,180 0,182 0,076 0,161 0,469 0,050 0,155 0,061 0,041 0,162 0,0525 1,000 0,82 0,18 1,0 1,0

6002,6 α

1066 1151 1423 1505 1540 1892 3270

16,5 63,0 1161,5

601

Вероят ность

4601,9 α 5489,7 α

510

241,9 295,2 359,9

Другое излучение, кэВ

7687,1 α

5304,5 α

Мощность воздушной кермы, мкГр ч-1х\ х МБк м-1 0,195

Продолжение табл. П.21 Нуклид

106

Ru →106Ro

145

Sm Sr 90 Sr →90Y (99Mo) →99mTC 89

Вид распада

T1/2

β˗ β˗

1,008 л 30,1 с

EC ββββIT

γ, кэВ

428,5 511,9 616,1 621,9 873,5 1050,4 1128,0 1194,5 2112,5

β, кэВ

917 1539 1835 1979 2407 2413 3029 3541

340 д 61,25 50,52 д 1492 28,64 л 546,2 2,671 д 2279,2 2,748 д Разные 6,01 ч 140,5

602

Другое излучение, кэВ

Вероят ность

1,000 0,001 0,212 0,008 0,102 0,005 0,016 0,004 0,001 0,002 0,001 0,005 0,001 0,018 0,101 0,007 0,084 0,781 0,122 1,000 1,000 1,000 Разные 0,890

Мощность воздушной кермы, мкГр ч-1х\ х МБк м-1 106 Ru →106Ro

Продолжение табл. П.21 Нуклид

182

Ta

90

Y Yb

169

Вид распада

T1/2

γ, кэВ

β-

114,7 д

67,55 100,1 152/4 222,1 229,3 204,1 1121,3 1189,1 1221,4 1231,0

βEC

2,671 д 32,01 д

8,401 63,119 93,613 109,78 118,19 130,52 177,21 197,95 261,07 307,73

603

β, кэВ

260,4 303,4 326,1 370,8 439,8 482,5 524,4 556,2 592,2 1713,5 2279,2

Другое излучение, кэВ

Вероят ность

0,408 0,141 0,074 0,074 0,037 0,035 0,346 0,161 0,268 0,113 0,293 0,001 0,019 0,006 0,201 0,021 0,394 0,009 0,038 0,018 1,000 0,004 0,416 0,026 0,174 0,019 0,115 0,223 0,359 0,017 0,099

Мощность воздушной кермы, мкГр ч-1х\ х МБк м-1 0,616

0,027

Список литературы 1. Rehwar T.S. Analytical approach to estimate normal tissue complication probability using best fit of normal tissue tolerance doses into NTCP equation of linear quadratic model // J. Cancer Res. Ther. V. 1 (3). 2005. P. 168 –179. 2. Tolerance of normal tissue to therapeutic radiation / B. Emami, J. Lyman, A. Brown et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. V. 21. 1991. P. 109 – 122. 3. Basic Clinical Radiobiology / Edited by G. Steel. 2002. Hodder Arnold. London. 4. Thames H.D. An “incomplete-repair” model for survival after fractionated and continuous irradiations // Int. J. Radiat. Biol. V. 47. 1985. P. 319 – 339. 5. Линейно-квадратичная модель в расчетах изоэффективных доз, в оценке противоопухолевого эффекта и лучевых реакций и осложнений при лучевой терапии злокачественных опухолей / А.С. Павлов, М.А. Фадеева, Н.Ф. Карякина и др. // Пособие для врачей. –М: РМАПО МЗ и СР РФ. 2005. 6. Joiner M.C., Bentzen A.M. Time-dose relationships: the linearquadratic approach // In: Basic clinical radiobiology. 3-rd edition / Edited by G.G. Steel. 2002. Hodder Arnold. P. 120 – 133. 7. Central axis depth dose data for use in radiotherapy: 1996 / E.G. Aird, J.E. Burns, M.J. Day et al. // British Journal of Radiology. Suppl. 25. London. 1996. 8. Ulmer W., Harder D. Corrected tables of area integral I(z) for triple Gaussian pencil beam model // Z. Med. Phys. V. 7. 1997. P. 192-193. 9. Аппроксимационная модель тонкого луча фотонов / В.А.Климанов, Е.Б.Козлов, В.В.Смирнов, В.С.Трошин // в сборнике “Тезисы докладов VII Российской научной конференции” Защита от ионизирующих излучений ядерно-технических установок (23-28 сентября, Обнинск), С. 417-418. 1998. 10. ICRU. Radiation dosimetry: electron beams with energy between 1 and 50 MeV // Report No. 35, Maryland, USA, 1988. 11. ICRU. Stopping powers and ranges for protons and alfa particles // Report 59. Bethesda, MD, 1993. 12. Chadwick M.B. A consistent set of neutron kerma coefficients from thermal to 150 MeV for biologically important materials // Med. Phys. V. 26 (6). 1999. P. 974 – 991. 13. Handbook of radiotherapy physics. Theory and Practice / Edited by P. Mayles, A. Nahum, J.C. Rosenwald. Taylor & Francis. New York, London. 2007.

604