Введение в химию гетероциклических соединений

ХИМИЯ ВВЕДЕНИЕ В ХИМИЮ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ Д. Г. КИМ Челябинский государственный университет

INTRODUCTION TO CHEMISTRY OF HETEROCYCLIC COMPOUNDS D. G. KIM

The nomenclature, classification, synthesis and application of heterocyclic compounds are discussed. The data on a few natural compounds with heterocyclic nucleus are reported.

Гетероциклические соединения – это циклические соединения, циклы которых построены не только из атомов углерода, но содержат также атомы других элементов (гетероатомы). Обычно гетероатомами являются азот, кислород, сера, фосфор, кремний. Гетероциклические соединения – наиболее многочисленный класс органических соединений. Они играют большую роль в жизнедеятельности растительных и животных организмов. К гетероциклическим соединениям относятся многие аминокислоты, в том числе триптофан (1), пролин (2), гистидин (3).

Рассмотрены названия, классификация, методы синтеза и применение гетероциклических соединений. Приведены сведения о некоторых природных соединениях, в состав которых входит гетероциклическое ядро.

CH2CHCOOH N H

NH2 1

N H

2

COOH

CH2CHCOOH

N

NH2

N H

3

Многие витамины, такие, как аскорбиновая кислота (4), тиамин (5), никотинамид (6), витамины групп B6 , B12 , рибофлавин, также являются гетероциклическими соединениями.

HO

HO H

OH

HO CH2OH 4

+

N

O

N

H3C

N

© Ким Д.Г., 2001

C

26

N

www.issep.rssi.ru

Cl−

NH2 S

5

CH3 OH

O NH2 6

К гетероциклическим соединениям относятся многие алкалоиды, в том числе морфин (7), кофеин (8), кокаин (9).

С О Р О С О В С К И Й О Б РА З О В АТ Е Л Ь Н Ы Й Ж У Р Н А Л , Т О М 7 , № 1 1 , 2 0 0 1

ХИМИЯ HO

O H3C

HO

N

N

O O

N CH3

CH3

N

N CH3

7

N

8

COOCH3 N

O

O H3C N H

10

O

N H

11

O

H2N

N 14

H C O

N O

15

Пиразол

CH3 CH3 COOH

N H Индол

N H Имидазол

N

N

Пиран

Пиридин

Пиридазин

N

N

Пиримидин

Пиразин

R COOH

16

НАЗВАНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ В настоящее время для гетероциклических соединений используют тривиальные названия для ограниченного числа гетероциклов и систематические названия (Ганч– Видман) для большинства гетероциклов, основанные на использовании стандартных префиксов и корней слов. За основу тривиальных названий принимают либо источник этого соединения, либо одно из его характерных свойств. Как правило, тривиальные названия не содержат информации о структуре, и от них постепенно отказываются. В настоящее время около 60 тривиальных и полутривиальных названий приняты номенклатурой IUPAC (Международный союз по теоретической и приклад-

N

N

N

Хинолин

N

Птеридин

S

O

N

N

N

N

O

N

N

N H

H2N S

Тиофен

N

HN

N H

N

Фуран

N

К гетероциклическим соединениям относятся некоторые антибиотики: пенициллины (15), цефалоспорины (16).

R

Пиррол

12

O N

13

N H

N

N

NH2 N

S

NH2 NH

O

N

O

9

Гетероциклические соединения урацил (10), тимин (11), цитозин (12), аденин (13), гуанин (14) входят в состав нуклеиновых кислот.

N H

N N H

OCOC6H5

CH3

NH

ной химии). Ниже приведены общеупотребительные тривиальные названия некоторых гетероциклических соединений.

N H

N H

Пурин

H N

H N

N H

O

Пиперидин Пиперазин

Морфолин

По систематической номенклатуре Ганча–Видмана название гетероцикла строится путем объединения префикса, обозначающего гетероатом, и корня, указывающего на размер цикла и на то, насыщен он или нет. Приняты следующие префиксы: тиа – S, аза – N, фосфа – P, сила – Si. Корни, указывающие на размер цикла и насыщенность, приведены в табл. 1. Таблица 1. Корни слов в системе Ганча–Видмана Размер цикла Ненасыщенные циклы Насыщенные циклы 3 4 5 6 7

ирен (ирин)* ет ол ин епин

иран (иридин) етан (етидин) олан (олидин) ипан епан

* В скобках указаны корни для азотсодержащих гетероциклов.

Некоторые примеры приведены ниже.

O

O

S

H N

N

Оксиран

Оксирен

Тииран

Азиридин

2H-Азирин

К И М Д . Г. В В Е Д Е Н И Е В Х И М И Ю Г Е Т Е Р О Ц И К Л И Ч Е С К И Х С О Е Д И Н Е Н И Й

27

ХИМИЯ H P

O

Фосфиран

O

Оксетан

NH

Оксет

S

Азетидин

Тиетан

денсированные (бензтиазол), конденсированные с двумя и более гетероциклами (триазоло[4,5b]-пиридин), с мостиковым атомом азота (индолизин), многоядерные с изолированными гетероциклами (2,2-бипиридил).

N S

S

Тиолан

Тиан

N

S

O

Бензтиазол

N

Триазоло[4,5b]-пиридин

N N

N

Индолизин

N

2,2-Бипиридил

N 1,3-Диазет

O

N H

1,3-Диоксалан

1,2,4-Триазол

O

N

O

N

1,4-Диоксан

1,2,4-Триазин

N

Если в молекуле гетероцикла имеются два или более различных гетероатомов, префиксы перечисляются в порядке старшинства, которое изменяется в следующем ряду: O > S > Se > Te > N > P.

N

O

N

N H

S

S

Оксазиридин

Тиазол

Изотиазол

N N

N O

O

1,2,5-Оксадиазол

2H-1,3-Оксазин

КЛАССИФИКАЦИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ 1. По размеру кольца. К макрогетероциклам относятся краун-эфиры, циклы которых могут состоять из 30 атомов. 2. По числу гетероатомов в цикле. Гетероатомы в цикле могут быть одинаковыми или разными. 3. По степени ненасыщенности. Насыщенные, частично ненасыщенные, полностью ненасыщенные. 4. По ароматичности: ароматические и неароматические. Ароматические гетероциклы подразделяются на π-избыточные (фуран, тиофен, пиррол), π-амфотерные (имидазол, пиразол) и π-дефицитные (пиридин, пиримидин) [1]. Некоторые ароматические гетероциклы могут содержать в кольце заряд. 5. По числу ядер гетероциклы могут быть одно- и многоядерные. Многоядерные могут быть бензокон-

28

N H

2H-Азепин

Два или более гетероатома одного типа обозначают приставками ди-, три- и т.д.

N

N

N N

СИНТЕЗЫ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ Существует большое число методов синтеза гетероциклов, как одно-, так и многостадийных. Выбор того или иного метода во многом зависит от того, какой гетероцикл необходимо получить и какие группы ввести в образующийся гетероцикл. По Джилкристу [2], все реакции, используемые для получения гетероциклов, можно разделить на две большие группы. Реакции, при которых замыкание цикла связано с образованием одной связи, называются циклизациями или реакцией замыкания цикла. Другой тип реакции, связанный с формированием одновременно двух связей будущего цикла и не сопровождающийся элиминированием малых молекул, принято относить к реакциям циклоприсоединения. Такая классификация является в целом условной. В действительности не существует четкой границы между этими двумя типами процессов. РЕАКЦИИ ЗАМЫКАНИЯ ЦИКЛА Реакции замыкания цикла включают образование одной главной связи, приводящей к целевому гетероциклическому соединению, но перед этой стадией возможны другие процессы, приводящие к искомому промежуточному соединению. К реакциям этого типа относится нуклеофильное замещение при насыщенном атоме углерода, в частности циклодегидрогалогенирование.

X (CH2)n − 1 ZH

OH−

X (CH2)n − 1 Z− (CH2)n − 2

Z X = Cl, Br, I

Z = NH, O, S

n = 3, 4, 5

Таким путем наиболее удобно получать пяти- и шестичленные гетероциклы.

С О Р О С О В С К И Й О Б РА З О В АТ Е Л Ь Н Ы Й Ж У Р Н А Л , Т О М 7 , № 1 1 , 2 0 0 1

ХИМИЯ К другому типу относится реакция внутримолекулярного присоединения к карбонильной группе (а, б, в), нитрильной группе (г), тройной связи (д), а также к группам C=S, C=N, C=C. Наибольшее распространение получила реакция внутримолекулярного присоединения к карбонильной группе, сопровождающейся элиминированием молекул воды (циклодегидратация). Удобным способом получения гетероциклов является взаимодействие молекул с двумя электрофильными центрами с молекулами с двумя нуклеофильными центрами. К реагентам с двумя электрофильными центрами относятся 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-дикарбонильные соединения, а с двумя нуклеофильными центрами – амины, диамины, гидразины, гидроксиламины, мочевина и ее производные.

д

R 1COC ≡CR 2

H H2N–NH N—NH2 2

R C (CH2)2 C R O

NH3

R C (CH2)2 C R*

O

O

R1 C C C R2 N

R2 N H

R1

NH2

N

*Синим цветом выделен интермедиат, а красной стрелкой – стадия циклизации. Другим способом замыкания цикла является циклизация с участием карбенов (е) и нитренов (ж). Карбены и нитрены способны внутримолекулярно внедряться по активированной связи углерод–водород. е

N2 N

а

2

hν

H

−Ν2

N

H

O

−2H 2O

O

NH N O

R б б

R

N H

ж

R

OH

O H

N H

N H

O

N H вв EtO

R N H Замыкание цикла осуществляется также с помощью электроциклической реакции (з, и). При этом образование σ-связи происходит в результате преобразования π-системы, что достигается при нагревании или облучении. Недостатком этого метода является то, что электроциклические реакции обратимы.

O

+

H2C

C O NH2 H2C C O C N O

H2N

C O

C O H2N

EtO

з

Ph

O

CHO

O Ph

N

гг

RCHBr C N N C R

S

O

NH2

Ph

O

(H2N)2CS

R

R1 HR2

R1

t

NR2

H2N

NH

−

N +

и

N H

N

hν

NH O

N

−H2O

O

EtO C O

−N2

N3

+

R

t

N S

R1 NH2

К И М Д . Г. В В Е Д Е Н И Е В Х И М И Ю Г Е Т Е Р О Ц И К Л И Ч Е С К И Х С О Е Д И Н Е Н И Й

HR2

29

ХИМИЯ РЕАКЦИИ ЦИКЛОПРИСОЕДИНЕНИЯ Различают четыре основных типа реакций циклоприсоединения: [2+2]-, [3+2]-, [4+2]- и хелетропные реакции. Реакцией [2+2]-циклоприсоединения могут быть получены четырехчленные гетероциклы. В качестве реагентов используют кетены, изоцианаты, карбодиимиды. Различают термическое и фотохимическое [2+2]циклоприсоединения.

+ O C O +

CN

O O

SO2Cl

R

Ph O + Ph

Ph Ph

Ph

[3+2]-Циклоприсоединение (1,3-диполярное) используется для получения пятичленных гетероциклов. В реакции участвуют 1,3-диполи, которые представляют собой трехатомные сопряженные системы с четырьмя делокализованными π-электронами и диполярофилами, которые содержат ненасыщенные функциональные группы. В качестве 1,3-диполей могут выступать азиды, диазосоединения, нитрилоксиды, нитроны и др. +

N N

Ph–N–N≡N + N

Ph [4+2]-Циклоприсоединение или гетерореакции Дильса–Альдера используют для получения шестичленных гетероциклов. В реакции участвуют диен и диенофил. Гетероатом может находиться как в молекуле диена, так и в молекуле диенофила. В качестве гетеродиена используют α,β-ненасыщенные карбонильные соединения и имины, азоалкены, нитрозоалкены и др. В качестве гетеродиенофила используются альдегиды, кетоны, виниловые эфиры, имины, нитрилы, нитрозосоединения и др.

30

t°

N + Et N–C≡CMe 2 N

O

−

O

+ CH2=CH–CN

CN

O N

−H2O

N

NEt2

hν

+ Ph

N

t°

N

OR

В качестве гетеродиенов используются также гетероциклы: оксазол, ди-, три- и тетразины.

R ClSO2N=C=O + RCH=CH2

O

OR

R −HCN

Me N

Хелетропные реакции – это такие реакции циклоприсоединения, в которых образуются две σ-связи, идущие к одному атому. Примером хелетропных реакций является присоединение нитренов к алкенам с образованием азиридинов, присоединение диоксида серы с образованием 2,5-дигидротиофен-1,1-диоксида

RN +

RN

SO2

S O

O

ЗАКЛЮЧЕНИЕ Химия гетероциклических соединений привлекает внимание огромного числа исследователей. На долю гетероциклов приходится более 50% от общего объема публикаций по органической химии. Такое внимание обусловлено тем, что среди синтезированных гетероциклов найдены лекарственные препараты (циметидин, тимидин, фторафур, акрихин, фтивазид, промедол, кордиамин, фурациллин, аминазин, анальгин, дибазол), пестициды (параквот, тордон, прометрин, пропазин, диазинон), красители (цианиновые, родаминовые, ксантеновые, акридиновые, тиоиндиго и др.), поверхностно-активные вещества и т.д. [3]. В настоящее время большинство исследований связано с разработками новых высокоселективных методов синтеза гетероциклов, с синтезами природных гетероциклических соединений, новых лекарственных препаратов на основе гетероциклических соединений.

С О Р О С О В С К И Й О Б РА З О В АТ Е Л Ь Н Ы Й Ж У Р Н А Л , Т О М 7 , № 1 1 , 2 0 0 1

ХИМИЯ ЛИТЕРАТУРА

Рецензенты статьи М.А. Юровская, Г.В. Лисичкин

1. Пожарский А.Ф. Теоретические основы химии гетероциклов. М.: Химия, 1985. 279 с. 2. Джилкрист Т. Химия гетероциклических соединений. М.: Мир, 1996. 464 с. 3. Иванский В.И. Химия гетероциклических соединений. М.: Высш. шк., 1978. 560 с. 4. Джоуль Дж., Смит Г. Основы химии гетероциклических соединений. М.: Мир, 1975. 398 с. 5. Пакетт Л. Основы современной химии гетероциклических соединений. М.: Мир, 1971. 352 с. 6. Нейланд О.Я. Органическая химия. М.: Высш. шк., 1991. 751 с. 7. Несмеянов А.Н., Несмеянов Н.А. Начала органической химии. М.: Химия, 1970. Кн. 2. 824 с.

*** Дмитрий Гымнанович Ким, кандидат химических наук, доцент кафедры органической и неорганической химии Челябинского государственного университета. Область научных интересов – химия гетероциклических соединений, органический синтез, гетероциклы с мостиковым атомом азота, галогенциклизация. Автор и соавтор более 100 научных работ, 13 изобретений, четырех обзорных статей, 15 учебно-методических работ и учебно-справочного пособия “Органическая химия в реакциях”.

К И М Д . Г. В В Е Д Е Н И Е В Х И М И Ю Г Е Т Е Р О Ц И К Л И Ч Е С К И Х С О Е Д И Н Е Н И Й

31