Оксид азота - регулятор клеточного метаболизма

БИОЛОГИЯ ОКСИД АЗОТА – РЕГУЛЯТОР КЛЕТОЧНОГО МЕТАБОЛИЗМА А. Ф. ВАНИН Институт химической физики им. Н.Н. Семенова Российской академии наук, Москва

NITRIC OXIDE AS REGULATOR OF INTRACELLULAR METABOLISM A. F. VANIN

The history of the discovery of nitric oxide's regulatory functions in biological systems is presented; the biochemical mechanisms of NO formation in a cell are described, and a brief overview of various physiological manifestations of the nitric oxide action is given.

© Ванин А.Ф., 2001

Рассказано об истории открытия регуляторных функций оксида азота в биологических системах, рассмотрены биохимические механизмы образования NO в клетке и дан краткий обзор разнообразных физиологических проявлений действия оксида азота.

www.issep.rssi.ru

ОТКРЫТИЕ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ОКСИДА АЗОТА К середине 80-х годов XX века усилиями многочисленных исследователей в биологии сложилась достаточно стройная картина системы регуляции клеточного и тканевого метаболизма. Она включает в себя клеточные рецепторы, расположенные на внешней стороне клеточной мембраны, реагирующие на гормоны, цитокины и другие биологически активные агенты. С помощью специального внутримембранного белка, выполняющего сигнальные функции (белки этого типа относятся к классу так называемых G-белков), сигнал от рецепторов передается на другой белок. Этот белок, расположенный на внутренней стороне клеточной мембраны, в свою очередь, обеспечивает синтез так называемых вторичных мессенджеров. Последние и осуществляют регуляцию клеточного метаболизма [1]. Среди вторичных мессенджеров особое внимание исследователей привлекал циклический аденозинмонофосфат (цАМФ), образующийся из главной энергетической “валюты” биосистем – аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) при участии мембраносвязанного белка – аденилатциклазы. Оказалось, что аналог цАМФ – циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ), возникающий из другого нуклеотида – гуанозинтрифосфорной кислоты (ГТФ), также способен влиять на внутриклеточные процессы. Особый интерес вызывало его сосудорасширяющее действие, обусловленное высвобождением из гладкой мускулатуры сосудов внутриклеточного кальция. Попытки выделить фермент, способный осуществлять превращение ГТФ в цГМФ – гуанилатциклазу (по современной терминологии, гуанилилциклазу), привели к неожиданному результату. Оказалось, что наряду с мембраносвязанной формой этого фермента существует и его водорастворимая форма, достаточно активно продуцирующая цГМФ из ГТФ. Обнаружение этой формы не соответствовало сложившимся к тому времени представлениям о механизме синтеза вторичных мессенджеров, предполагавшего мембраносвязанную природу ферментов, ответственных за образование цГМФ. Предполагалось, что только в этом случае возможна передача регулирующего

В А Н И Н А . Ф . О К С И Д А З О ТА – Р Е Г У Л Я Т О Р К Л Е Т О Ч Н О ГО М Е ТА Б О Л И З М А

7

БИОЛОГИЯ сигнала на эти ферменты от находящегося в мембране G-белка, который активируется соответствующим рецептором. Однако было установлено, что растворимая гуанилилциклаза активируется под влиянием различных водорастворимых соединений без участия соединений, вызывающих активацию клеточных рецепторов. Среди них оказались и лекарственные соединения типа органических нитратов и нитропруссида натрия, известные своим сосудорасширяющим (вазодилатирующим) действием. Первое время полагали, что эти лекарства действуют на гуанилилциклазу как агенты, влияющие на окислительно-восстановительное состояние тиоловых групп молекулы гуанилилциклазы. Однако сопоставление активации этого фермента, с одной стороны, органическими нитратами и особенно нитропруссидом натрия, содержащими соответственно нитро- или нитрозогруппы, и, с другой стороны, различными редокс-агентами, окисляющими или восстанавливающими соответственно тиоловые или дисульфидные группы в белках, показало существенно более резко выраженное действие на фермент органических нитратов и нитропруссида. Этот результат позволил группе американских исследователей во главе с Феридом Мьюрэдом в конце 70-х годов предположить, что высокая активность нитро- и нитрозосодержащих сердечно-сосудистых лекарств обусловлена их способностью продуцировать оксид азота (NO), который и является активатором гуанилилциклазы. Было предположено, что связывание NO с этой группой приводит к конформационным изменениям гуанилилциклазы, что и вызывает ее активацию. Эксперименты по обработке гуанилилциклазы газообразным оксидом азота полностью подтвердили высказанное предположение. Таким образом, впервые было продемонстрировано положительное биологическое действие NO, который раньше рассматривался только как вредный промышленный отход или опасный инициатор синтеза канцерогенных нитрозоаминов в организме животных и человека. Результаты группы Мьюрэда позволили понять механизм сердечно-сосудистого действия органических нитратов, и среди них наиболее известного – нитроглицерина, использовавшегося в медицине уже более сотни лет. Стало ясно, что способность нитроглицерина купировать сосудистые спазмы обусловлена продуцированием из него оксида азота. Активация им гаунилилциклазы обеспечивает накопление цГМФ, запускающего цепь биохимических процессов, приводящих к выбросу кальция из гладкомышечных клеток сосудов и тем самым к их расслаблению (вазодилатации). Интересно, что еще в конце 70-х годов XX века Ф. Мьюрэд предположил, что оксид азота как регулятор гуанилилциклазы может продуцироваться в организме животных и человека не только из внешних (эк-

8

зогенных), но и из эндогенных источников. Иными словами, NO может продуцироваться как регулятор жизнедеятельности сердечно-сосудистой системы естественным образом, в ходе метаболических процессов. Аналогичное предположение высказывалось в то же время и другим исследователем гуанилилциклазы – ныне покойным немецким ученым Эйком Бёме. Это предвидение блестяще подтвердилось в дальнейшем. ОКСИД АЗОТА – НОВЫЙ МАТЕРИК В БИОЛОГИЧЕСКОЙ НАУКЕ К этому времени в другой области биологии – иммунологии существовали данные, которые, как оказалось в дальнейшем, также имели отношение к биологическому действию NO. Речь идет об обнаружении накопления нитратов и нитритов в среде инкубации иммуноактивных макрофагов (то есть макрофагов, способных обеспечивать ответ системы клеточного иммунитета). Накопление нитратов и нитритов коррелировало с цитотоксическим действием макрофагов на клетки-мишени. Позже было показано, что нитраты и нитриты появляются в этой системе как продукты окисления оксида азота, продуцируемого активированными макрофагами, который и ответствен за их цитотоксическое действие. Однако решающий прорыв, определивший бурное развитие новой отрасли биологии – биологии оксида азота, был сделан американским физиологом Робертом Форчготтом. В 1980 году в журнале “Nature” появилась его статья, в которой сообщалось об открытии в изолированных кровеносных сосудах так называемого эндотелиального фактора релаксации сосудов (ЭФРС, английский термин – “endothelium-derived relaxing factor”, EDRF). Этот агент продуцировался в клетках кровеносных сосудов, выстилающих внутреннюю сторону сосуда (так называемые эндотелиальные клетки), в ответ на ацетилхолин, брадикинин и другие биологически активные вещества и вызывал расслабление гладкой мускулатуры сосудов. Время жизни ЭФРС оказалось чрезвычайно коротким: в экспериментах с сосудом-донором ЭФРС и удаленным от него предварительно сокращенным сосудомакцептором ЭФРС последний оказывал вазодилататорное действие на сосуд-акцептор только в течение 6 с (время пролета капли с ЭФРС от сосуда-донора к сосуду-акцептору). За это время вазодилатирующая активность этой капли снижалась до нуля. Короткое время жизни ЭФРС в значительной степени определяется его взаимодействием с кислородными радикалами (супероксидные радикалы O •− 2 ), образующимися в клетках и тканях в ходе их жизнедеятельности [2]. Выяснению природы ЭФРС способствовали данные группы Мьюрэда о вазодилатирующей активности оксида азота, а также предыдущие исследования самого

С О Р О С О В С К И Й О Б РА З О В АТ Е Л Ь Н Ы Й Ж У Р Н А Л , Т О М 7 , № 1 1 , 2 0 0 1

БИОЛОГИЯ Р. Форчготта, изучавшего вазодилататорное действие нитрита натрия (NaNO2). Действие NaNO2 резко возрастало при фотолизе нитрита, приводившего к генерации NO. Через 6 лет после открытия ЭФРС Р. Форчготт с сотрудниками показали, что поведение этого агента как вазодилататора напоминает поведение NO. Отсюда было сделано предположение, что ЭФРС или идентичен NO, или последний является составляющей частью ЭФРС. Аналогичное предположение одновременно с Р. Форчготтом было сделано американским фармакологом и физиологом Луисом Игнарро, активно изучавшим ЭФРС и назвавшим его оксидом азота эндотелиального происхождения (endothelium-derived nitric oxide, EDNO). Вскоре эта гипотеза была проверена группой английского исследователя латиноамериканского происхождения Сальвадора Монкады, использовавшей для регистрации NO метод хемилюминесцентного анализа (свечение продукта реакции NO с озоном) [3]. В капле с ЭФРС, снятой с культуры эндотелиальных клеток, адсорбированных на шариках смолы и активированных брадикинином, они действительно обнаружили оксид азота. Более того, было показано, что оксид азота, обнаруживаемый в препарате ЭФРС и подведенный в том же количестве в свободном виде к предварительно сокращенному сосуду, вызывает такое же его расслабление, как и сам ЭФРС. Отсюда был сделан вывод об идентичности ЭФРС и NO. Вскоре после этого английские исследователи (Джон Гарствэйт с сотрудниками) обнаружили, что срезы ткани мозга животных при их возбуждении выделяют вещество, способное аналогично ЭФРС расслаблять изолированные сосуды. Активным компонентом этого вещества оказался тот же оксид азота. ОБРАЗОВАНИЕ ОКСИДА АЗОТА В КЛЕТКЕ И ЕГО ФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ Еще до публикаций Р. Форчготта (1986) и С. Монкады (1987) американские исследователи (Майкл Марлетта с соавторами) получили данные о генерации NO в биосистемах. Они первые сделали вывод, что оксид азота, генерируемый активированными макрофагами, ответствен за их цитотоксическое действие. Спустя некоторое время американский иммунолог Джон Хиббс показал, что источником NO в активированных макрофагах выступает единственное вещество – аминокислота аргинин. Позже М. Марлетта описал схему реакций, приводящих к образованию NO из аргинина, превращающегося при этом в другую аминокислоту – цитрулин: L- аргинин

L- цитрулин

оксид азота

Стало ясно, что образование NO в биосистемах – ферментативный процесс, который может подавляться

различными производными аргинина. Использование специфических ингибиторов синтеза NO существенно облегчило поиск биосистем, способных продуцировать этот агент. Оказалось, что оксид азота в качестве необходимого компонента участвует в работе желудочно-кишечного тракта и мочеполовой системы, функционировании секреторных клеток и тканей, в частности в выработке инсулина, в работе органов дыхания, жизнедеятельности кожного покрова и болевой реакции, в качестве ингибирующего фактора регулирует тромбообразование и адгезию тромбоцитов на поверхности сосудов. Важным звеном в регуляции работы многих внутренних органов вегетативной нервной системой является генерация NO в нервных окончаниях, иннервирующих органы, в частности органы желудочно-кишечного тракта. Особый интерес вызвал факт функционирования этого агента в работе репродуктивной системы животных и человека. В центральной нервной системе оксид азота обеспечивает выделение нейромедиаторов, участвует в синаптической передаче и формировании длительно функционирующих связей между нейронами – постсинаптической потенциации, лежащей в основе памяти, обучения, наконец, творческой деятельности человека. Регуляторные функции NO проявляются при его концентрациях в нескольких микромолей на 1 кг ткани. При больших концентрациях проявляется цитотоксическое или цитостатическое действие этого агента. Такое действие полезно при работе системы клеточного иммунитета, обеспечивающего ее действие на клеткимишени. При повышенной генерации NO, которое обнаруживается при разнообразных патологиях в гладкой мускулатуре сосудов, миокарде, нервной ткани и тканях секреторных органов, действие оксида азота приводит к трудно поправимым отрицательным последствиям. Так, например, усиленный синтез NO в сосудах при бактериальной инфекции организма может заканчиваться эндосептическим шоком, обусловленным резким снижением периферического сопротивления кровеносных сосудов из-за их значительного расслабления оксидом азота с быстрым необратимым снижением кровяного давления. Другой пример: при усиленной активации синтеза NO в нейронах, вызванной ослаблением снабжения этих клеток кислородом и питательными веществами при повреждении кровеносных сосудов, NO может оказывать цитотоксическое действие на соседние нейроны. В результате развивается мозговой инсульт. Таким образом, оксид азота как активный биологический агент может оказывать как положительное (регуляторное) действие, так и существенно отрицательное, приводящее к разнообразным патологиям.

В А Н И Н А . Ф . О К С И Д А З О ТА – Р Е Г У Л Я Т О Р К Л Е Т О Ч Н О ГО М Е ТА Б О Л И З М А

9

БИОЛОГИЯ ФЕРМЕНТЫ, СИНТЕЗИРУЮЩИЕ ОКСИД АЗОТА В 90-е годы XX века биохимикам удалось выделить в чистом виде три изоформы фермента, ответственного за синтез NO из L-аргинина – так называемые NOсинтазы (NOS). Две изоформы, которые постоянно присутствуют в клетках (так называемые конститутивные формы), были получены из эндотелиальных клеток сосудов (еNOS) и нервной ткани (nNOS). Третья изоформа, выделенная из активированных макрофагов, синтезируется под действием цитокинов и других биологически активных веществ, появляющихся в организме при патологиях, требующих вмешательства иммунной системы. Эта изоформа обозначается как индуцибельная NOS (iNOS). В активном состоянии все изоформы NOS представляют собой димеры, образованные двумя идентичными субъединицами, молекулярные массы которых равны 135 (для еNOS), 160 (для nNOS) и 130 кДа (для iNOS). Суединицы всех изоформ состоят из двух доменов: редуктазного (со стороны С-конца) и оксигеназного (со стороны N-конца) (рис. 1). Редуктазный домен осуществляет перенос электронов от восстановительного субстрата – никотинамиддинуклеотидфосфата (NADPH) по цепи переноса электронов, включающей флавинадениндинуклеотид и флавинаденинмононуклеотид (FAD и FMN), на оксигеназный домен. Оксигеназный домен содержит гемовую группу, вблизи которой связываются молекулы L-аргинина и кислорода. На этом участке фермента происходит окисление L-аргинина с выделением из него молекулы NO. В оксигеназном домене существенную роль играет связывание с ним молекулы (6R)-5,6,7,8-тетрагидро-L-биоптерина (ВН4). Без ВН4 –

e

–

NADPH e

NADPH

FAD

FAD FMN Arg

BH4 BH4

FMN Arg

Рис. 1. Структура димера NOS. Редуктазный домен включает в себя переносчики электрона флавинадениндинуклеотид (FAD) и флавинаденинмононуклеотид (FMN), с помощью которых осуществляется перенос электронов от никотинамиддинуклеотидфосфата (NADPH) на оксигеназный домен. Оксигеназный домен, в котором происходит окисление L-аргинина с выделением из него молекулы NO, содержит гемовую группу. Вблизи этой группы к ферменту присоединяются молекулы L-аргинина и кислорода, а также находится участок связывания молекулы (6R)5,6,7,8-тетрагидро-L-биоптерина (ВН4), необходимой для нормального функционирования фермента

10

продукция NO полностью прекращается и все изозимы NOS начинают генерировать только супероксидные радикалы ( O −• 2 ). ПЕРОКСИНИТРИТ – ЦИТОТОКСИЧЕСКИЙ ПРОДУКТ ОКСИДА АЗОТА Генерация супероксидных радикалов при одновременном синтезе NO опасна тем, что эти агенты легко вступают в реакцию с высокой скоростью с образованием аниона пероксинитрита (ONOO−): NO + O −• 2

ONOO−

При физиологических (нейтральных) значениях рН этот анион протонируется и быстро (в течение секунды) распадается: ONOO− + H+

OH• + NO2

Тем не менее даже за такое короткое время протонированная форма пероксинитрита как очень сильный окислитель может оказать значительное отрицательное воздействие на клеточные компоненты. Считают, что именно пероксинитрит выступает в качестве основного цитотоксического/цитостатического агента, продуцирумого макрофагами и направляемого на клетки-мишени. Его появление определяет, по-видимому, и цитотоксическое действие повышенных концентраций NO в неиммунокомпетентных клетках и тканях при различных патологиях. Накоплению пероксинитрита в них способствует активация синтеза iNOS и супероксида, характерная для различных патологий. КАК МОЖНО ОБНАРУЖИТЬ ОКСИД АЗОТА В КЛЕТКЕ Взаимодействие NO с супероксидом существенно снижает его уровень в клетках и тканях, что затрудняет количественные измерения NO. Для улавливания NO нашей группой было предложено использовать специальные ловушки – комплексы двухвалентного железа с производными тиокарбоновой кислоты – дитиокарба− мата ( R 2 NCS 2 , где группа R, например, представляет собой С2Н5). Эти комплексы связывают молекулу NO и образуют относительно стабильные парамагнитные комплексы с железом, которые можно зарегистрировать методом электронного парамагнитного резонанса (ЭПР). По интенсивности сигнала ЭПР (рис. 2) можно судить о количестве продуцируемого NO (подробнее о методе ЭПР и его биологических применениях см. [4]). Предложенный нами метод детектирования оксида азота в настоящее время широко используется в различных лабораториях мира. Так был обнаружен оксид азота в изолированных тканях и клетках и непосредственно в

С О Р О С О В С К И Й О Б РА З О В АТ Е Л Ь Н Ы Й Ж У Р Н А Л , Т О М 7 , № 1 1 , 2 0 0 1

БИОЛОГИЯ него электродом. Все эти методы более чувствительны по сравнению с ЭПР-спектроскопией, однако высокая избирательность в отношении именно NO характерна только для метода ЭПР. СТАБИЛИЗАЦИЯ И ТРАНСПОРТ ОКСИДА АЗОТА В БИОСИСТЕМАХ

Рис. 2. Спектры ЭПР мононитрозильных комплексов железа с дитиокарбаматом в активированных макрофагах, продуцирующих NO. Вверху – спектры ЭПР макрофагов без активации у них синтеза NO. Внизу – спектры ЭПР макрофагов после активации в них синтеза NO в присутствии L-аргинина. В этом случае наблюдается интенсивный сигнал ЭПР, который свидетельствует о присутствии в системе NO. Три характерные компоненты спектра ЭПР, называемые триплетом, обусловлены взаимодействием неспаренного электрона с ядром азота (см. подробнее [4])

тканях животных (мышей и крыс). Этим методом удалось показать, что именно L-аргинин является единственным субстратом NOS, продуцирующим NO в клетках и тканях, что именно молекулы NO, а не какиелибо нитрозосоединения или ионизованные формы NO (например, NO−) являются продуктами реакции, катализируемой NOS. Наконец, было показано, что в образующийся из L-аргинина оксид азота включается атом кислорода, поступающий не из воды, а из молекулы кислорода. В последние годы заметное развитие получила техника ЭПР-томографии, позволяющая изучать пространственное распределение NO-синтезирующих систем по органам и внутри органов. Этим достижениям мы обязаны группам американских исследователей во главе с Д. Звайером и японских исследователей во главе с Т. Йошимурой. Метод ЭПР-томографии позволил наблюдать за распределением NO по отделам мозга животных и в функционирующем изолированном сердце. Разрабатываются подходы, которые позволят делать такой же анализ и на более крупных биообъектах, возможно на человеке. В настоящее время используются и другие методы выявления NO в биосистемах: а) хемилюминесцентный метод; б) изотопный метод, в котором прослеживается превращение аргинина в цитрулин; в) метгемоглобиновый метод, в котором изучается превращение оксигемоглобина в метгемоглобин под действием NO; г) электродный метод, позволяющий оценивать уровень NO по его взаимодействию с избирательным для

Как и молекулы кислорода, молекула NO легко диффундирует сквозь клеточные мембраны, что и обеспечивает ее действие без посредства клеточных рецепторов. Речь идет о способности NO оказывать влияние на метаболические процессы как внутри клеток, производящих NO, так и в клетках, в которые этот агент поступает извне. Однако биологический эффект NO может значительно ослабляться его гибелью в реакции с анионами супероксида или его связыванием с другими соединениями, в первую очередь с железосодержащими комплексами, например с гемоглобином. Поэтому для того, чтобы защитить NO от этого воздействия и повысить эффективность его действия, природа использует способность этого агента включаться в различные соединения, защищающие NO от различных воздействий при переносе его как внутри клеток, так и особенно между клетками и тканями. В качестве таких соединений NO могут выступать S-нитрозотиолы (RS−–NO+) и динитрозильные комплексы негемового железа ((RS−)2Fe+(NO+)2). БИОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ ИОНА НИТРОЗОНИЯ NO+ Включение NO в форме ионов нитрозония NO + в низкомолекулярные соединения (RS − –NO + или (RS−)2Fe+(NO+)2) существенно расширяет круг внутриклеточных биомолекул, с которыми он может вступать в реакцию. В первую очередь это касается разнообразных белков, на тиоловые группы которых низкомолекулярные RS–NO могут переносить ионы нитрозония с образованием белковых S-нитрозотиолов. Это превращение резко повышает реактивность тиоловых групп белков. Поскольку тиоловые группы играют существенную роль в функционировании многих ферментов, S-нитрозирование белков – один из главных каналов, по которому NO может активировать или подавлять разнообразные биохимические и физиологические процессы, включающие практически все стороны жизнедеятельности клеток и тканей. Например, S-нитрозирование белков в кальциевых каналах клеток сердца усиливает проводимость ионов кальция. Низкомолекулярные S-нитрозотиолы активируют процессы транскрипции в клетках Escherichia coli, что приводит к экспрессии генов, ответственных за синтез белков антиоксидантной защиты. Те же S-нитрозотиолы

В А Н И Н А . Ф . О К С И Д А З О ТА – Р Е Г У Л Я Т О Р К Л Е Т О Ч Н О ГО М Е ТА Б О Л И З М А

11

БИОЛОГИЯ стимулируют синтез стресс-белков, необходимых для поддержания интактности клеток и тканей в условиях стресса, например при гипертермии или действии различных токсических агентов. В последнее время получены интересные данные об инактивирующем действии S-нитрозотиолов на протеазу, необходимую для развития вируса иммунодефицита (ВИЧ). Обнаружено ингибирующее влияние S-нитрозирования на каспазы, белки, инициирующие конечную стадию апоптоза – распад ДНК. Апоптоз – генетически запрограммированная гибель клеток, обусловленная полной деструкцией материала генома. Еще один любопытный факт был получен совсем недавно: оказалось, что S-нитрозотиолы способны активировать теломеразу – фермент, ответственный за синтез “генетически бессмысленного” олигонуклеотида, связывающегося с концом молекулы ДНК и позволяющего тем самым ДНК-полимеразе полностью копировать эту молекулу (без ее укорочения) [5]. Этот результат чрезвычайно важен, поскольку теломераза играет важную роль для сохранения генетического материала при клеточном делении. Теломераза существенно замедляет процессы старения. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Для более детального ознакомления с проблемой NO в биологии рекомендую специальные номера журналов “Биохимия” (1998. Т. 63, вып. 7) и “Вестник Академии медицинских наук” (2000. Вып. 1), а также обзорную статью автора в журнале “Успехи физических наук” (2000. Т. 170. С. 455–458). ЛИТЕРАТУРА 1. Альбертс Б., Брей Д., Льюис Дж. и др. Молекулярная биология клетки. М.: Мир, 1994. Т. 2. 2. Скулачев В.П. Кислород в живой клетке: Добро и зло // Соросовский Образовательный Журнал. 1996. № 3. С. 4–10. 3. Владимиров Ю.А. Свечение, сопровождающее биохимические реакции // Там же. 1999. № 6. С. 25–32. 4. Тихонов А.Н. Электронный парамагнитный резонанс в биологии // Там же. 1997. № 11. С. 8–15. 5. Богданов А.А. Теломеры и теломераза // Там же. 1998. № 12. С. 12–18.

Рецензенты статьи О.Н. Кулаева, А.Н. Тихонов

Проблема функционирования NO как регулятора клеточного метаболизма еще далека от полного ее понимания. Осознание важного значения NO для биосистем, произошедшее в последние 10–12 лет, можно сравнить с открытием нового “материка” в биологической науке. Это открытие было ознаменовано присуждением в 1998 году Нобелевской премии ученым, сделавшим существенный вклад в это открытие, – Ф. Мьюрэду, Р. Форчготту и Л. Игнарро. Сейчас начинается освоение этого “материка”, то есть глубинных

12

исследований роли NO в биологии. Есть все основания полагать, что эти исследования обеспечат существенный прорыв как в фундаментальных проблемах биологии, так в практических ее приложениях.

*** Анатолий Федорович Ванин, доктор биологических наук, профессор, зав. лабораторией Института химической физики им. Н.Н. Семенова РАН. Область научных интересов – применение метода электронного парамагнитного резонанса (ЭПР) в биологии и медицине, исследования биологической роли оксида азота. Автор более 150 публикаций в отечественных и зарубежных научных изданиях.

С О Р О С О В С К И Й О Б РА З О В АТ Е Л Ь Н Ы Й Ж У Р Н А Л , Т О М 7 , № 1 1 , 2 0 0 1