Защитные группы в органическом синтезе

ХИМИЯ ЗАЩИТНЫЕ ГРУППЫ В ОРГАНИЧЕСКОМ СИНТЕЗЕ М. В. ЛИВАНЦОВ Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова

ВВЕДЕНИЕ

PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS M. V. LIVANTSOV

A brief overview of basic protective groups is presented, and the principles of their use in organic synthesis are shown with the help of concrete examples. Дан краткий обзор основных защитных групп и на конкретных примерах обсуждены принципы их использования в тонком органическом синтезе.

Для избирательной модификации отдельных функциональных групп в сложных молекулах часто прибегают к использованию метода защитных групп. Суть метода заключается во временном обратимом блокировании (защите) тех функциональных групп, которые необходимо сохранить при проведении запланированных химических превращений по другим частям молекулы. При этом реализуется следующая цепочка химических превращений: 1) введение защитной группы (protecting group P) в исходный субстрат S; 2) реакция между защищенным субстратом PS и используемым реагентом Y; 3) последующее удаление блокирующей группы P и образование продукта SY. P+S

1

PS

Y 2

PSY

3

SY + P

Метод защитных групп позволяет также снять вопрос о селективности основной реакции. Задача существенно упрощается и сводится к более простой проблеме – к селективному введению и удалению защитных групп. Рассмотрим только наиболее часто применяемые защитные группы и обсудим основные принципы их использования для защиты функциональных групп. Более подробные сведения о типах защитных групп можно найти в монографиях [1–4].

© Ливанцов М.В., 2001

ЗАЩИТА СПИРТОВ И ГЛИКОЛЕВЫХ СИСТЕМ

www.issep.rssi.ru

При проведении запланированных превращений полифункциональной молекулы могут происходить нежелательные процессы с участием гидроксильных групп: ацилирование, алкилирование, окисление, замещение или дегидратация. Метод защитных групп позволяет исключить эти процессы и сохранить гидроксильную группу. Один из наиболее эффективных и распространенных методов защиты гидроксильной группы в спиртах или гликолевых системах заключается в их переводе в простые эфиры или ацетали (кетали).

Л И В А Н Ц О В М . В . З А Щ И Т Н Ы Е Г Р У П П Ы В О Р ГА Н И Ч Е С К О М С И Н Т Е З Е

51

ХИМИЯ Простые эфиры Наиболее часто используют бензильную, трифенилметильную (тритильную) или силильную защиты спиртовых гидроксильных групп. Бензиловые эфиры. Бензильная защита вводится в молекулу спирта действием хлористого или бромистого бензила в присутствии неорганических оснований. Она индифферентна к действию металлоорганических соединений, многих окислителей и восстановителей, устойчива в щелочной и слабокислой средах, но легко расщепляется в условиях каталитического гидрогенолиза:

HO(CH2)2CH(CH2)2CH C(CH3)2

1) NaH 2) PhCH2 B r

CH3

силильная (TMS) и трет-бутилдиметилсилильная (TBDMS) защитные группы. TMS-защита очень лабильна и легко удаляется гидролизом или алкоголизом в мягких условиях:

CH2OH OH O

Me3SiClизб Py

OH

OCH3 OH

CH2OTMS OTMS O

K 2CO 3, MeOH, 0°C −Me3SiOCH3

PhCH2O(CH2)2CH(CH2)2CH C(CH3)2

1) O3 2) (CH3 )2S −CH 3C(O)CH3

CH3 PhCH2O(CH2)2CH(CH2)2CHO

1) H2 , Pd, 20°C

PhCH2O(CH2)2CH(CH2)2CHCH3 CH3

OTMS OCH3 OTMS TMS = Me3Si

−PhCH3

OH

Для избирательной защиты первичных гидроксильных групп широко используют гидролитически стабильную объемную трет-бутилдиметилсилильную группу (TBDMS). Эта защитная группа селективно удаляется при действии фторид-иона в среде органического растворителя:

HO(CH2)2CH(CH2)2CHCH3 CH3

HO(CH2)2C CH

OH

Трифенилметиловые эфиры. Трифенилметильная (тритильная) группа широко используется для избирательной защиты пространственно более доступных первичных гидроксильных центров в полиспиртах. Она легко вводится в молекулу спирта действием трифенилметилхлорида в присутствии органических оснований, устойчива в щелочной среде и защищает гидроксильную группу от действия нуклеофильных реагентов. Удаляют тритильную защиту кислотным гидролизом:

OH

TrCl/Py

OH OH

CH2OTr OH O OH

CH2OTr OAc O

OH OH

80% CH3COOH

ZnCl2

CH2OH OAc O

OAc OAc

OAc

OAc OAc

Tr = Ph3C; Py = C5H5N; Ac = CH3CO Триалкилсилиловые эфиры. В синтетической практике наибольшее распространение нашли триметил-

52

t-BuMe2SiCl Py

TBDMSO(CH2)2C CH TBDMSO(CH2)2C CLi

MeLi, ТГФ −CH4 1) CH3CHO 2) H2O

TBDMSO(CH2)2C CCHCH3

H 2, Pd/BaSO4

OH TBDMSO(CH2)2 H

(CH3CO)2O

t°C

OAc

OTMS OCH3 OTMS

1) CH3Li 2) H3O+

CH3

CH2OH OH O

CH2OH OTMS O

CH(OH)CH3

н-Bu4N + F− /ТГФ, 0°C

C C HO(CH2)2

H C C

CH(OH)CH3

H H TBDMS = t-BuMe2Si Ацетали и кетали Один из лучших традиционных методов защиты гидроксильных групп – перевод спиртов в тетрагидропирановые эфиры. Тетрагидропирановые эфиры. Тетрагидропиранильная защита хорошо работает в нейтральной и щелочной средах, индифферентна к действию нуклеофильных

С О Р О С О В С К И Й О Б РА З О В АТ Е Л Ь Н Ы Й Ж У Р Н А Л , Т О М 7 , № 5 , 2 0 0 1

ХИМИЯ реагентов, легко снимается кислотным гидролизом в мягких условиях:

Кроме того, бензилиденовая защита может быть селективно удалена методом каталитического гидрогенолиза:

O O

CH3CH(CH2)3Cl

CH3CH(CH2)3Cl

H+

OH

BzO

Mg, Et2O

CHPh O

OTHP 1) CO2

CH3CH(CH2)3MgCl OTHP

OH THP =

Существенный недостаток THP-защиты состоит в том, что она не различает первичные, вторичные и третичные гидроксильные группы. На практике часто возникает потребность в субстратах, избирательно защищенных по вторичным или третичным гидроксильным группам в присутствии более реакционноспособного первичного гидроксила. Эта проблема решается следующим образом:

HO H H

CH2OH H OH OH CH2OH

PhCHO, H+

TBDMSO(CH2)2 H

CHCH3 C C

CH2O H CHPh O CHO

HO H

н-Bu4N + F− /ТГФ, 0°C

HO HO

H

H

C C

OH

RCHO, H+

CHCH3 Me2C

H

OCH2 OH RCH O

OCH3 OH

O R = CH3, Ph

H3 O+

HO H

−PhCHO

OH O

−HCHO

CHO H OH CH2OH

Me2C=O

OH OH

Этилиденовые и бензилиденовые ацетали. Циклические ацетальные защитные группировки – этилиденовая и бензилиденовая – широко используются в химии сахаров и гликозидов для защиты сразу двух гидроксильных центров. Эти защитные группировки вводятся действием на субстрат соответствующих альдегидов или их ацеталей (обменная реакция) в присутствии кислотных катализаторов и легко удаляются гидролизом в кислой среде:

CH2OH OH O

Pb(OAc) 4

Изопропилиденовые кетали. Среди циклических ацетальных (кетальных) методов защиты двух гидроксильных групп в гликолевых системах наибольшую ценность представляет изопропилиденовая защита.

OTHP HO(CH2)2

CH2O H CHPh O OH CH2OH

D-Треоза

H+

H OTHP

HO H H

O

CHCH3 C C

OH

D-Арабит

OH

H

−PhCH3

Циклические ацетальные защитные группировки устойчивы в нейтральной и щелочной среде, индифферентны к действию окислителей. В качестве примера приведем синтез D-треозы из D-арабита:

O

TBDMSO(CH2)2

BzO

Bz = PhCO

CH3CH(CH2)3COOH

2) H3O+

OH

H 2 , Pd/C

OCH3 OH

O O

ZnCl2

OH O

NaOH, (MeO)2SO2

O O CMe2 Me2C

O O

OCH3 O

pH 2,6

O O CMe2 HO HO

Нагревание

OCH3 O OH OH

Изопропилиденовая защита обладает существенными преимуществами перед этилиденовой и бензилиденовой

Л И В А Н Ц О В М . В . З А Щ И Т Н Ы Е Г Р У П П Ы В О Р ГА Н И Ч Е С К О М С И Н Т Е З Е

53

ХИМИЯ ацетальными защитными группами: а) ее введение не приводит к возникновению в защищаемой молекуле нового хирального центра и образованию диастереомеров; б) она менее лабильна по сравнению с ацетальными группировками и условия ее удаления можно широко варьировать в зависимости от строения защищаемых центров. Эта особенность изопропилиденовой защиты иногда позволяет селективно удалить одну из нескольких защитных групп этого типа, имеющихся в молекуле:

Me2C

O O

OH O

HO HO

pH 3, 20°C

Более удобны в работе циклические ацетали. Во-первых, они менее лабильны, а во-вторых, они более полно образуются в условиях равновесной реакции ацетализации карбонильной группы, что позволяет проводить многие дальнейшие превращения молекулы без предварительного выделения ацеталей в чистом виде. 1,3-Диоксолановая защита. 1,3-Диоксолановая защитная группа вводится действием на карбонильные соединения этиленгликоля в присутствии кислотных катализаторов, удаляется кислотным гидролизом:

OH O

O O CMe2

CHO (CH2OH)2, H+

O O CMe2

CH2CH CH2

ЗАЩИТА КАРБОНИЛЬНОЙ ГРУППЫ

O

На практике наиболее распространен ацетальный (кетальный) метод защиты карбонильной группы. Ацетали (кетали). Ацетальная защитная группа устойчива в нейтральной и щелочной средах, индифферентна к действию окислителей и нуклеофильных реагентов. Вводится защитная группа действием на карбонильные соединения спиртов или ортоэфиров в присутствии кислотных катализаторов, а удаляется кислотным гидролизом: CH3OH, H+

1) O3 ; 2) Me2S

CH2CH CH2 O CH

O

−HCHO

CHO H3 O

+

H CH3O CH CH2 COOCH3 CH3O

1) 2CH3MgBr 2) H3O+

CH3

O

C CH2 C CH3 H

OH O

CH2 CH2 C

CH2CH2CH

CHO HS(CH ) OH, H+ 2 2

NC

O CH S CH3CH2C

KMnO4, H2O pH 7, 0°C

HO CH2 CH CH OH OEt

Ni Ренея

CHO H3O+

2) H3O+

−CH2=CH2; −S

O

OEt OEt

NC

1) EtMgBr

KOH, ROH

OEt OEt CH2 CH CH

O CH S

EtOH, HClгаз

H OEt Cl

CH2CHO

Возможности ацетального метода защиты карбонильной группы были существенно расширены с использованием серных аналогов этиленгликоля – 2-меркаптоэтанола (1,3-оксатиолановая защита) и 1,2-димеркаптоэтана (1,3-дитиолановая защита). 1,3-Оксатиолановая защита. В отличие от 1,3-диоксолановой 1,3-оксатиолановая защита селективно удаляется в нейтральной или слабощелочной среде под действием никеля Ренея – эффективного десульфирующего реагента:

C CH2 COOCH3

54

O

CH2CHO

O

Cl

CH

O HO CH2 CH C OH

CH3CH2C H

С О Р О С О В С К И Й О Б РА З О В АТ Е Л Ь Н Ы Й Ж У Р Н А Л , Т О М 7 , № 5 , 2 0 0 1

O

ХИМИЯ 1,3-Дитиолановая защита. Селективное удаление 1,3-дитиолановой защиты достигается использованием солей ртути (II) в различных растворителях: SH SH, H+

CH3C(CH2)3CHO O S O O CH3C(CH2)3CH S

OH OH, H+

S CH3C(CH2)3CH S O

CH3OH − H2O, HgCl2

O O CH3C(CH2)3CHO

−CH2=CH2, −HgS

Последний пример демонстрирует возможность защиты менее активной кетонной группы в присутствии более активной альдегидной группы. Использование 1,3-дитиолановой защиты позволяет решить еще одну важную синтетическую проблему – проблему полного восстановления карбонильной группы в нейтральной среде, когда обычные методы восстановления непригодны.

CH3

Таким образом, 1,3-дитиановая защита позволяет не только сохранить карбонильный центр молекулы, но и изменить его окружение. ЗАЩИТА КАРБОКСИЛЬНОЙ ГРУППЫ Наиболее простым способом защиты карбоксильной группы является ее перевод в сложноэфирную группу. Метиловые и этиловые сложные эфиры. Метильную и этильную сложноэфирные защитные группировки широко используют при проведении реакций конденсации и С-алкилирования. Удаляются эти защитные группировки в условиях жесткого кислотного или щелочного гидролиза:

PhC(O)CH2COOEt PhC(O)CHCOOEt

CH2(COOEt)2

CH3

2) CH2=CHCH2Cl

−CH2=CH2, −H2S

В заключение рассмотрим еще один интересный тип циклических 1,3-дитиоацетальных систем – 1,3-дитианы. 1,3-Дитиановая защита. В отличие от других циклических ацетальных систем 1,3-дитиан и 2-алкилзамещенные дитианы легко депротонируются под действием сильных оснований с образованием стабильных карбанионов, которые можно препаративно алкилировать или ацилировать (дитиановый синтез):

O2N

COCl + PhCH2CH(COOBu-t)2 O

O2N

SO 3H, PhH, t°C

CH3

C C(COOBu-t)2

NaH

−2CH 2=C(CH3 )2, −2CO 2

CH2Ph O O2N

S H

C CH2CH2Ph

Бензиловые эфиры. Основное достоинство бензильной сложноэфирной защиты – возможность ее селективного удаления каталитическим гидрогенолизом:

1) BuLi, ТГФ, −78°C; 2) PhCOCl

S CH2Ph

S CH2Ph

−EtOH, −CO2

трет-Бутиловые эфиры. трет-Бутильная сложноэфирная группировка устойчива к действию оснований, но легко удаляется ацидолизом в мягких условиях. Эту защитную группу используют в случаях, когда нельзя проводить щелочной гидролиз:

1) н-BuLi, ТГФ, −78°C; 2) PhCH2Cl

CH2COOCH2Ph

CH3OH − H2O, HgCl2

H 3O +, t°C

CH2=CH(CH2)2COOH

H 2/Ni Рене я , EtOH

S

O

PhC(O)CH2CH2Ph

−EtOH, −CO2

CH2=CHCH2CH(COOEt)2

S

S PhC

H 3O +, t°C

1) NaH

SH SH, ZnCl2

CH3

S H

1) NaH 2) PhCH2Cl

CH2Ph

O

S H

EtONa, EtOH

PhCOOEt + CH3COOEt

O

H H3N+

PhCH2 C C Ph O

COO−

CH2COOCH2Ph H H3N+

CH 2=C(CH3 )2, H+

COOBu-t

H 2/ P d −PhCH3

Л И В А Н Ц О В М . В . З А Щ И Т Н Ы Е Г Р У П П Ы В О Р ГА Н И Ч Е С К О М С И Н Т Е З Е

CH2COO− H H3N+

COOBu-t

55

ХИМИЯ Триметилсилиловые эфиры. Триметилсилиловые эфиры легко образуются при взаимодействии карбоновых кислот с триметилхлорсиланом в присутствии органического основания. Это самая лабильная сложноэфирная защитная группа, ее удаляют гидролизом или алкоголизом в нейтральной среде при комнатной температуре. ЗАЩИТА АМИННЫХ NH2- И NHR-ГРУПП Актуальность защиты NH2- и NHR-аминных центров обусловлена их высокой основностью и нуклеофильностью, а также их чувствительностью к окислению. В литературе имеется множество примеров защиты N–H-связей в разных областях современной органической химии. Защита N–H-связей в аминокислотах. Пептидный синтез

Защита аминогруппы карбоксикомпоненты +

Защита карбоксигруппы аминокомпоненты Защита карбоксигруппы в пептидном синтезе достигается ее превращением в сложноэфирную группу (см. предыдущий раздел). +

NH3CHCOO− + EtOH

H+

NH2CHCOOEt + H2O

CH3

CH3

Образование амидной связи

PhCH2OC(O)NHCH2C(O)OCOOEt +

Стратегическая цель пептидного синтеза – обеспечение определенной последовательности аминокислотных остатков в молекуле пептида. Эта цель достигается использованием на определенных этапах пептидного синтеза защиты одних и активации других функциональных групп. Классический подход к синтезу пептидов проиллюстрируем на примере получения дипептида глицилаланина.

NH3CH2COO− + PhCH2OC(O)Cl

вации карбоксильной группы можно также использовать хлористый тионил и дициклогексилкарбодиимид.

1) H2O, HO−

+ NH2CHCOOEt

PhCH2OC(O)NHCH2 CONH CHCOOEt Амидная связь

CH3

Удаление защитных групп. Защиты амино- и карбоксигрупп подбирают таким образом, чтобы они могли селективно отщепляться независимо одна от другой, что позволит наращивать пептид с любого конца:

2) H2O+

PhCH2OC(O)NHCH2COOH В данном случае использована бензилоксикарбонильная защитная группа (карбобензоксигруппа). Кроме карбобензоксигруппы для защиты аминогруппы в аминокислотах широко используется трет-бутоксикарбонильная группа, которая селективно удаляется действием трифторуксусной кислоты или хлористого водорода в подходящем растворителе: +

(CH3)3COC(O)N3 + H3NCH2COO−

−HN3

(CH3)3COC(O)NHCH2COOH Активация карбоксигруппы

PhCH2OC(O)NHCH2COOH + ClCOOEt

−HCl

PhCH2OC(O)NHCH2C(O)OCOOEt При этом карбоксикомпонента превращается в более реакционноспособный смешанный ангидрид. Для акти-

H 2/ P d

PhCH2OC(O)NHCH2CONHCHCOOEt

−CO 2, −PhCH3

CH3

N-защищенный глицин

56

−CO 2, −EtOH

CH3

NH2CH2CONHCHCOOEt

1) H2O, HO−; 2) H3O+ −EtOH

CH3 +

NH3CH2CONHCHCOO− CH3 Классический синтез полипептидов включает огромное число экспериментальных операций, в том числе операций по выделению и очистке продуктов на каждой стадии. В настоящее время для синтеза полипептидов используют более совершенные методы [4]. Защита NH-связей в алифатических и ароматических аминах В синтетической практике довольно часто аминогруппы защищают ацилированием:

С О Р О С О В С К И Й О Б РА З О В АТ Е Л Ь Н Ы Й Ж У Р Н А Л , Т О М 7 , № 5 , 2 0 0 1

ХИМИЯ CHCH2NH2

(CH3CO)2O

CH3

−CH3COOH

CHCH2NHC(O)CH3

Последняя схема представляет собой один из методов синтеза сульфаниламида (белого стрептоцида), лекарства антимикробного действия. HNO3

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

CH3

O2N

CHCH2NHC(O)CH3

1) H3O , t°C

CH3

2) HO−, H2O

+

CHCH2NH2 CH3

O2N

В случае ароматических аминов дезактивация аминогруппы ацилированием не только защищает ее от окисления, но и позволяет контролировать степень и селективность электрофильного замещения. Большинство реакций электрофильного замещения в ацетанилиде протекает по пара-положению бензольного ядра:

NHC(O)CH3

NHC(O)CH3 2ClSO3H

NH3

−H2SO4, −HCl

Многообразие структурных типов защитных групп, простота методов их селективного введения или удаления сделали метод защитных групп важным инструментом тонкого органического синтеза. Метод защитных групп находит широкое применение во многих областях современной органической химии, но наиболее ярко ценность этого метода прослеживается, пожалуй, в области пептидного синтеза. ЛИТЕРАТУРА 1. Защитные группы в органической химии / Под ред. Дж. Мак-Оми. М.: Мир, 1976. 386 с. 2. Бочков А.Ф., Смит В.А. Органический синтез. М.: Наука, 1987. 304 с. 3. Kocienski P.J. Protecting Groups. Stuttgart: Thieme, 1994. 275 p. 4. Greene T.W. Protective Groups in Organic Synthesis. N.Y.: John Wiley and Sons, 1981. 349 p. 5. Тюкавкина Н.А., Бауков Ю.И. Биоорганическая химия. М.: Медицина, 1991. 527 с.

−NH4Cl

Рецензент статьи Г.В. Лисичкин

SO2Cl NHC(O)CH3

NH2 1) H3O+ 2) HO−, H2O

SO2NH2

SO2NH2

*** Михаил Васильевич Ливанцов, кандидат химических наук, доцент кафедры органической химии химического факультета МГУ. Область научных интересов – химия кремний- и фосфорорганических соединений. Автор более 160 публикаций и 38 изобретений.

Л И В А Н Ц О В М . В . З А Щ И Т Н Ы Е Г Р У П П Ы В О Р ГА Н И Ч Е С К О М С И Н Т Е З Е

57