Αρχές Φυσιολογίας - Τόμος ΙΙ

ΑΡΧΕΣ Φ Υ Σ Ι Ο Λ Ο Γ Ι Α Σ ROBERT Μ .

BERNE

UNIVERSITY OF VIRGINIA SCHOOL OF MEDICINE, CHARLOTTESVILLE, VIRGINIA MATTHEW N .

LEVY

CASE WESTERN RESERVE UNIVERSITY, CLEVELAND, OHIO

ΤΟΜΟΣ II

Απόδοση στα ελληνικά: Φεβρωνία Αγγελάτου Γεωργία Βουκελάτου Παναγιώτης Γιομπρές Αδαμαντία Μητσάκου Ηλίας Κούβελας Γιώργος Κωστόπουλος

Επιστημονική

επιμέλεια:

Ηλίας Κούβελας

2η έ κ δ ο σ η

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΕΣ ΕΚΔΟΣΕΙΣ ΚΡΗΤΗΣ Ιδρυτική δωρεά Παγκρητικής Ενώσεως Αμερικής ΗΡΑΚΛΕΙΟ 2002

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΕΣ ΕΚΔΟΣΕΙΣ ΚΡΗΤΗΣ ΙΔΡΥΜΑ ΤΕΧΝΟΛΟΓΊΑΣ ΚΑΙ ΕΡΕΥΝΑΣ

Ηράκλειο Κρήτης, Τ.θ. 1527, 711 10. Τηλ. 0810 394235, Fax: 0810 394236 Αθήνα: Μάνης 5,10681. Τηλ. 010 3818372, Fax: 010 3301583 e-mail: [email protected] http://www.pek. uoc.gr

ΣΕΙΡΑ: ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΗ ΒΙΒΛΙΟΘΗΚΗ ΘΕΤΙΚΩΝ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ / ΒΑΣΙΚΕΣ ΙΑΤΡΙΚΕΣ ΕΠΙΣΤΗΜΕΣ ΔΙΕΥΘΥΝΤΉΣ ΣΕΙΡΆΣ: ΣΤΈΦΑΝΟΣ ΤΡΑΧΑΝΆΣ

Τίτλος πρωτοτύπου: Q1996 ι για την ελληνική γλώσσα 1992-1996 Απόδοση στα ελληνικά: 2

P r i n c i p l e s of P h y s i o l o g y , second edition

by Mosby-Year Book, Inc ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΈΣ ΕΚΔΌΣΕΙΣ ΚΡΉΤΗΣ

Φεβρωνία Αγγελάτου, Γεωργία Βουκελάτου, Παναγιώτης Γιομπρές, Αδαμαντία Μητσάκου, Ηλίας Κούβελας, Γιώργος Κωστόπουλος Ηλίας Κούβελας Βίκτωρ Αθανασιάδης, Διονύσης Γιαννίμπας Θεόδωρος Μίχος, Παρασκευή Βλάχου Παρασκευή Βλάχου, Π.Ε.Κ.

Επιστημονική επιμέλεια: Φιλολογική επιμέ&ια: Σχεδίαση γραφικών: Στοιχειοθεσία - σελιδοποίηση: Εκτύπαχτη: ΤΥΠΟΚΡΕΤΑ ΚΑΖΑΝΑΚΗΣ ΑΒΕΕ Σχεδίαση εζoJφύλL·υ:

Βάσω Αβραμοπούλου

ISBN set: 960-524-079-3 ISBN Τόμος II: 960-524-081-5

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ

Μ Ε Ρ Ο Σ VI Πεπτικό σύστημα

34

Πέψη και απορρόφηση των υδατανθράκων, 57 Πέψη και απορρόφηση των πρωτεϊνών, 59 Εντερική απορρόφηση ύδατος

Howard C. Kutchai

32

και ηλεκτρολυτών, 61 Απορρόφηση ασβεστίου, 68 Απορρόφηση σιδήρου, 69 Απορρόφηση άλλων ιόντων, 71 Απορρόφηση υδατοδιαλυτών βιταμινών, 71 Πέψη και απορρόφηση των λιπών, 73 Περίληψη, 78

Κινητικότητα του γαστρεντερικού σωλήνα, 3 Δομή του γαστρεντερικού σωλήνα, 3 Εννεύρωση του γαστρεντερικού σωλήνα, 4 Γαστρεντερικός λείος μυς, 6 Ολοκλήρωση και έλεγχος της γαστρεντερικής κινητικότητας, 9 Μάσηση, 10 Κατάποση, 10 Λειτουργία του οισοφάγου, 12 Γαστρική κινητικότητα, 15 Έμετος, 19 Κινητικότητα του λεπτού εντέρου, 21 Κινητικότητα του κόλου, 24 Περίληψη, 27

Μ Ε Ρ Ο Σ VII Ουροποιητικό σύστημα Bruce Μ. Koeppen Bruce Α. Stanton

35 33

Γαστρεντερικές εκκρίσεις, 31 Έκκριση σιάλου, 31 Γαστρική έκκριση, 34 Παγκρεατική έκκριση, 44 Λειτουργίες του ήπατος και της χοληδόχου κύστεως, 48 Εντερικές εκκρίσεις, 54 Περίληψη, 55

Πέψη και απορρόφηση, 57

Στοιχεία της νεφρικής λειτουργίας, 83 Επισκόπηση των νεφρών, 83 Λειτουργική ανατομική των νεφρών, 84 Ανατομική και φυσιολογία της κάτω μοίρας του ουροφόρου σωλήνα, 91 Καθορισμός της νεφρικής λειτουργίας, 93 Σπειραματική διήθηση, 98 Νεφρική ροή αίματος, 101 Περίληψη, 105

vi

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ

Μεταφορά του ύδατος και των διαλελυμένων ουσιών κατά μήκος του νεφρώνα: Η σωληναριακή λειτουργία, 107 Γενικές αρχές της μεταφοράς ύδατος και διαλελυμένων ουσιών διά μέσου των επιθηλίων, 107 Εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο, 109 Αγγύλη Henle, 115 Απω εσπειραμένο σωληνάριο και αθροιστικό σωληνάριο, 116 Ρύθμιση της επαναρρόφησης NaCl και ύδατος, 120 Περίληψη, 123

Μ Ε Ρ Ο Σ VIII Ενδοκρινικό σύστημα Saul Μ. Genuth

40

Γενικές αρχές της φυσιολογίας του ενδοκρινικού συστήματος, 187 Σχήματα σύνθεσης, αποθήκευσης και έκκρισης ορμονών, 189 Ρύθμιση της έκκρισης ορμονών, 191 Ρυθμός εναλλαγής των ορμονών, 193 Ορμονική δράση, 194 Περίληψη, 201

37

Έλεγχος του όγκου και της κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητας των υγρών του σώματος, 125 Τα διαμερίσματα των υγρών του σώματος, 125 Έλεγχος της κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητας των υγρών του σώματος: συμπύκνωση και αραίωση των ούρων, 127 Ρύθμιση του όγκου του εξωκυττάριου υγρού, 138 Περίληψη, 146

41

Γενικός μεταβολισμός του σώματος, 203 Μεταβολισμός ενέργειας, 203 Παραγωγή ενέργειας, 206 Αποθήκευση και μεταφορά ενέργειας, 207 Μεταβολισμός των υδατανθράκων, 210 Μεταβολισμός των πρωτεϊνών, 211 Μεταβολισμός των λιπών, 213 Μεταβολικές προσαρμογές, 216 Ρύθμιση των αποθεμάτων ενέργειας, 218 Περίληψη, 220

38

Νεφρική ρύθμιση του ισοζυγίου καλίου, ασβεστίου, μαγνησίου και φωσφορικού, 149 Κάλιο (Κ ), 149 Πολυσθενή ιόντα, 158 Περίληψη, 166

42

Οι ορμόνες των νησιδίων του παγκρέατος, 223 Ινσουλίνη, 223 Γλυκαγόνη, 232 Αόγος ινσουλίνης/γλυκαγόνης, 235 Σωματοστατίνη των νησιδίων, 236 Περίληψη, 236

43

Ενδοκρινική ρύθμιση του μεταβολισμού του ασβεστίου και συναφών ανόργανων ουσιών, 239 Ρυθμός ανακύκλησης του ασβεστίου, του φωσφορικού και του μαγνησίου, 239 Ρυθμός ανακύκλησης των οστών, 242 Βιταμίνη D, 245

36

+

39

Ο ρόλος των νεφρών στο οξεοβασικό ισοζύγιο, 169 Το ρυθμιστικό σύστημα C 0 / H C 0 , 169 Παραγωγή μη πτητικών οξέων, 170 Νεφρική απέκκριση οξέων, 171 Επαναρρόφηση διττανθρακικού κατά μήκος 2

3

του νεφρώνα, 172 Ρύθμιση της επαναρρόφησης του διττανθρακικού, 174 Παραγωγή νέου διττανθρακικού, 176 Απόκριση στις οξεοβασικές διαταραχές, 178 Απλές οξεοβασικές διαταραχές, 180 Ανάλυση των οξεοβασικών διαταραχών, 181 Περίληψη. 183

Λειτουργία των παραθυρεοειδών αδένων, 248 Καλσιτονίνη, 254 Ολοκληρωμένη ρύθμιση ασβεστίου και φωσφορικών, 255 Περίληψη, 256

vii

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ

Ρύθμιση της έκκρισης στεροειδών ορμονών του φύλου, 329 Μεταβολές στην αναπαραγωγή σχετιζόμενες με την ηλικία, 331 Φυλετική διαφοροποίηση, 334 Περίληψη, 339

44

Υποθάλαμος και υπόφυση, 259 Ανατομική και εμβρυολογική ανάπτυξη, 259 Λειτουργία του υποθαλάμου, 260 Λειτουργία του οπίσθιου λοβού της υπόφυσης, 265 Λειτουργία του πρόσθιου λοβού της υπόφυσης, 269 Περίληψη, 279

45

Ο θυρεοειδής αδένας, 283 Λειτουργική ανατομική, 283 Σύνθεση και έκκριση των θυρεοειδικών ορμονών, 283 Ρύθμιση της λειτουργίας του θυρεοειδούς αδένα, 287 Μεταβολισμός των θυρεοειδικών ορμονών, 291 Δράσεις των θυρεοειδικών ορμονών, 292 Περίληψη, 296

49

Η αναπαραγωγική λειτουργία του άρρενος, 341 Ανατομία, 341 Βιολογία της σπερματογένεσης, 342 Απελευθέρωση των σπερματοζωαρίων, 344 Ήβη του άρρενος, 344 Ρύθμιση της σπερματογένεσης, 346 Έκκριση και μεταβολισμός των ανδρογόνων, 349 Δράσεις των ανδρογόνων, 349 Περίληψη, 352

46

Ο φλοιός των επινεφριδίων, 299 Σύνθεση των κορτικοστεροειδών ορμονών, 300 Μεταβολισμός των στεροειδών ορμονών, 302 Ρύθμιση της έκκρισης κορτιζόλης, 303 Δράσεις της κορτιζόλης (γλυκοκορτικοειδή), 306 Ρύθμιση της έκκρισης αλδοστερόνης, 312 Οι δράσεις της αλδοστερόνης (αλατοκορτικοειδή), 314 Περίληψη, 315

50

47

Ο μυελός των επινεφριδίων, 317 Σύνθεση, αποθήκευση και έκκριση των ορμονών του μυελού, 317 Μεταβολισμός των κατεχολαμινών, 318 Ρύθμιση της έκκρισης του μυελού των επινεφριδίων, 319 Δράσεις των κατεχολαμινών, 320 Ολοκλήρωση της αντίδρασης στο στρες, 324 Περίληψη, 324

Η αναπαραγωγική λειτουργία του θήλεος, 353 Βιολογία της ωογένεσης, 353 Ανάπτυξη του ωοθυλακίου, 354 Σχηματισμός του ωχρού σωματίου, 356 Ατρησία των ωοθυλακίων, 356 Σχήματα ορμονικής έκκρισης κατά τη διάρκεια του καταμήνιου κύκλου 357 Ορμονική ρύθμιση της ωογένεσης, 358 Ορμονική ρύθμιση της λειτουργίας του αναπαραγωγικού σωλήνα, 362 Μηχανισμοί δράσης των στεροειδών της ωοθήκης, 365 Μεταβολισμός των στεροειδών της ωοθήκης, 365 Ή β η του θήλεος, 365 Εμμηνόπαυση,366 Η κύηση,366 Μεταβολισμός της μητέρας και του εμβρύου, 372 Τοκετός, 373 Γαλουχία, 375 Περίληψη, 375

48

Επισκόπηση της αναπαραγωγικής λειτουργίας, 327 Σύνθεση των στεροειδών ορμονών του φύλου, 329

Ερωτήσεις πολλαπλής επιλογής Ευρετήριο 391

379

ΠΕΠΤΙΚΟ ΜΕΡΟΣ

ΣΥΣΤΗΜΑ Howard C. Kutchai

ΚΕΦΆΛΑΙΟ

Κινητικότητα του γαστρεντερικού σωλήνα

Το π ε π τ ι κ ό σύστημα αποτελείται από τον γ α σ τ ρ ε ντερικό σ ω λ ή ν α και από ορισμένα, συνδεδεμένα με αυτόν, αδενικά όργανα τα οποία παράγουν εκκρίμα­ τα που ενεργούν σ τ ο ν γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό σωλήνα. Κύ­ ριες υποδιαιρέσεις του γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ο ύ σ ω λ ή ν α εί­ ναι η στοματική κοιλότητα, ο φάρυγγας, ο οισοφά­ γος, ο στόμαχος, το δωδεκαδάκτυλο, η νήστις, ο ει­ λεός, το κόλον, το απευθυσμένο και ο πρωκτός. Το δωδεκαδάκτυλο, η ν ή σ τ ι ς και ο ε ι λ ε ό ς συγκροτούν το λεπτό έντερο. Στα συνδεδεμένα αδενικά όργανα περιλαμβάνονται οι σιαλογόνοι αδένες, το ήπαρ, η χ ο λ η δ ό χ ο ς κύστη και το π ά γ κ ρ ε α ς .

π α ρ α χ θ ο ύ ν μικρότερα μόρια τα οποία είναι δυνατόν να α π ο ρ ρ ο φ η θ ο ύ ν διά μ έ σ ο υ του τοιχώματος του γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ο ύ σ ω λ ή ν α . Η απορρόφηση αναφέρε­ ται στις δ ι ε ρ γ α σ ί ε ς μέσω των οποίων τα θρεπτικά μόρια απορροφώνται α π ό τον γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό σωλή­ να και ε ι σ έ ρ χ ο ν τ α ι σ τ η ν κυκλοφορία του αίματος.

Σημαντικότερες φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ έ ς λ ε ι τ ο υ ρ γ ί ε ς του πεπτικού συστήματος είναι η π έ ψ η των τ ρ ο φ ώ ν και η α π ο ρ ρ ό φ η σ η των θρεπτικών μορίων στο κυκλο­ φορικό σύστημα. Οι δ ρ α σ τ η ρ ι ό τ η τ ε ς μ έ σ ω των οποίων το γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό σύστημα πραγματοποιεί αυτές τις λ ε ι τ ο υ ρ γ ί ε ς υποδιαιρούνται σ ε : κινητικό­ τητα, έ κ κ ρ ι σ η , π έ ψ η και α π ο ρ ρ ό φ η σ η . Η κινητικό­ τητα αναφέρεται στις γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ έ ς κ ι ν ή σ ε ι ς που αναμειγνύουν και κινούν το γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό περιε­ χόμενο και το προωθούν κατά μ ή κ ο ς του σ ω λ ή ν α . Συνήθως, γίνεται απόλυτη π ρ ο ώ θ η σ η προς την ορθόδρομη κατεύθυνση, δ η λ α δ ή π ρ ο ς τα κατάντη του στόματος και με κατεύθυνση τον πρωκτό. Εν τού­ τοις, συμβαίνει και αντίδρομη π ρ ο ώ θ η σ η : ο έμετος είναι ένα α ξ ι ο σ η μ ε ί ω τ ο παράδειγμα. Η έκκριση αναφέρεται στις δ ι ε ρ γ α σ ί ε ς με τις ο π ο ί ε ς οι αδένες που είναι συνδεδεμένοι με τ ο ν γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό σω­ λήνα απελευθερώνουν ύδωρ και ουσίες σ τ ο ν σ ω λ ή ­ να. Η π έ ψ η ορίζεται ως η διεργασία μ έ σ ω της οποί­ ας τα προσλαμβανόμενα τεμάχια τροφής και τα με­ γάλα μόρια αποδομούνται χημικώς, έτσι ώ σ τ ε να

Η δομή του γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ο ύ σ ω λ ή ν α διαφέρει πολύ α π ό π ε ρ ι ο χ ή σ ε π ε ρ ι ο χ ή , αλλά υπάρχουν κοινά χα­ ρακτηριστικά σ τ η ν γ ε ν ι κ ή ο ρ γ ά ν ω σ η του ιστού. Σ τ η ν Εικόνα 32-1 παριστάνεται η γ ε ν ι κ ή κατά στι­ βάδες δομή του τοιχώματος του γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ο ύ σωλήνα. Ο βλεννογόνος αποτελείται α π ό το επιθήλιο, από το χ ό ρ ι ο και από τη β λ ε ν ν ο γ ό ν ι α μυϊκή στιβά­ δα. Το επιθήλιο αποτελείται α π ό μια στιβάδα εξει­ δικευμένων κυττάρων που επενδύει τον αυλό του γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ο ύ σωλήνα. Η υφή του επιθηλίου δια­ φέρει σημαντικά στις διάφορες μοίρες του γαστρε­ ντερικού σωλήνα. Τ ο χόριο του β λ ε ν ο γ ό ν ν ο υ απο­ τελείται κυρίως α π ό χ α λ α ρ ό συνδετικό ιστό που πε­ ρ ι έ χ ε ι κ ο λ λ α γ ό ν ο υ ς και ε λ α σ τ ι κ έ ς ί ν ε ς . Είναι π λ ο ύ σ ι ο σ ε αρκετούς τύπους αδένων και π ε ρ ι έ χ ε ι λεμφοζίδια και τ ρ ι χ ο ε ι δ ή αγγεία. Η βλεννογόνια μυϊκή στιβάδα είναι η λ ε π τ ή ενδότερη στιβάδα του λ ε ί ο υ μυϊκού ιστού του εντέρου. Οι συσπάσεις της β λ ε ν ν ο γ ό ν ι α ς μυϊκής στιβάδας δημιουργούν σ τ ο ν β λ ε ν ν ο γ ό ν ο πτυχές και π ρ ο ε ξ ο χ έ ς .

Δ Ο Μ Η ΤΟΥ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟΥ ΣΩΛΗΝΑ

4

ΠΕΠΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Λι-.μφοζιίκι

Επιθήλιο Ρ·° _ } Βλεννογόνος (συνδετικός ιστός) Β λ ε ν ν ο γ ό ν ι α μυϊκή στιβάδα Υ π ο β λ ε ν ν ο γ ό ν ι ο ς (συνδετικός ιστός που π ε ρ ι έ χ ε ι τους π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ο υ ς σ η μ α ν τ ι κ ο ύ ς ν ε υ ρ ώ ν ε ς K U I u^o<popu αγγεία) Κυκλοτερής \ μυϊκή στιβάδα I Έξω Διαμήκης > ώνας / μυϊκή στιβάδα J χ ό

μ

υ

ϊ

κ

ο

χ ι τ

Ο ρ ο γ ό ν ο ς (συνδετικός ιστός)

Μυεντερικό πλέγμα Υποβλεννογόνιό πλέγμα Αδένας στον υποβλεννογόνο

ΕΙΚΟΝΑ 32-1 Η γενική οργάνωση των στιβάδων του γαστρεντερικού σωλήνα

Ο υποβλεννογόνιος χιτώνας αποτελείται κυρίως από χ α λ α ρ ό σ υ ν δ ε τ ι κ ό ιστό μ ε κολλαγόνους και ελαστικές ίνες. Σ ε μ ε ρ ι κ έ ς π ε ρ ι ο χ έ ς υπάρχουν υποβλεννογόνιοι αδένες. Τα μ ε γ α λ ύ τ ε ρ α νεύρα και αι­ μοφόρα αγγεία του εντερικού τοιχώματος διασχί­ ζουν τον υ π ο β λ ε ν ν ο γ ό ν ι ό χιτώνα. Ο έξω μυϊκός χιτώνας αποτελείται συνήθως από δύο σ η μ α ν τ ι κ έ ς στιβάδες λ ε ί ω ν μυϊκών κυττάρων: μία ε σ ω τ ε ρ ι κ ή κ υ κ λ ο τ ε ρ ή στιβάδα και μία εξωτερι­ κή διαμήκη στιβάδα. Οι σ υ σ π ά σ ε ι ς του έξω μυϊκού χιτώνα αναδεύουν και κινούν το π ε ρ ι ε χ ό μ ε ν ο του αυλού και τ ο προωθούν κατά μ ή κ ο ς του γαστρεντε­ ρικού σωλήνα. Το τοίχωμα του γαστρεντερικού σωλήνα περιέχει πολλούς νευρώνες που αλληλοσυνδέονται σ ε μεγάλο βαθμό. Έ ν α πυκνό δίκτυο νευρικών κυττάρων στον υποβλεννογόνιό χιτώνα είναι τ ο υποβλεννογόνιό πλέγμα (πλέγμα Meissner). Τ ο σημαντικό μυεντερικό πλέγμα (πλέγμα Auerbach) εντοπίζεται μεταξύ της κυκλοτερούς και της διαμήκους λείας μυϊκής στιβάδας. Το υποβλεννογόνιό και το μυεντερικό πλέγμα, μαζί με τους άλλους νευρώνες του γαστρεντερικού σωλή­

να, απαρτίζουν τα ενδοτοιχωματικά πλέγματα ή το εντερικό νευρικό σύστημα, το οποίο υποβοηθεί τον συνδυασμό των κινητικών και εκκριτικών δραστη­ ριοτήτων του γαστρεντερικού σωλήνα. Εάν τα συ­ μπαθητικά και παρασυμπαθητικά νεύρα του εντέρου αποκοπούν, π ο λ λ έ ς κινητικές και εκκριτικές δρα­ στηριότητες συνεχίζονται, διότι αυτές οι διεργασίες ελέγχονται από το εντερικό νευρικό σύστημα. Ο ορογόνος ή πρόσθετος χιτώνας είναι η εξώτε­ ρη στιβάδα και αποτελείται κυρίως από συνδετικό ιστό καλυπτόμενο α π ό μια στιβάδα πλακωδών μεσ ο θ η λ ι α κ ώ ν κυττάρων.

ΕΝΝΕΥΡΩΣΗ ΤΟΥ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟΥ ΣΩΛΗΝΑ

Συμπαθητική εννεύρωση // συμπαθητική

εννεύρωση

του γαστρεντερικού

σαύ.ή-

5

ΚΙΝΗΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΟΥ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟΥ ΣΩΛΗΝΑ

Αυτόνομο νευρικό σύστημα

I ΙαροσυμπαΟητική μοίρα

Συμπαθητική μοίρα

Κεντρικό νευρικό σύστημα

ΛΛ

Προγαγγλιακές

' 5 νε

Πνευμονογαστρικά νεύρα

Ιερή μοίρα νωτιαίο! > μυελού

Συμπαθητικά γάγγλια Μ ε τ α γ α γ γ λ ι α κ έ ς ίνες

Πυελικοί νευρώνες. Εντερικό νευρικό σύστημα Μυεντερικό πλέγμα

41

Υποβλεννογόνιό πλέγμα

3.

3-7 Λείος μυς

Εκκριτικά κύτταρα

Ενδοκρινή κύτταρα

Αιμοφόρα αγγεία

ΕΙΚΟΝΑ 32-2 Σημαντικότερα γνωρίσματα της αυτόνομης εννεύρωσης του γαστρεντερι­ κού σωλήνα. Στις περισσότερες περιπτώσεις, οι αυτόνομοι νευρώνες επηρεάζουν τις λει­ τουργίες του γαστρεντερικού σωλήνα, ρυθμίζοντας τις δραστηριότητες των νευρώνων του εντερικού νευρικού συστήματος. (Από Costa Μ., Furncss JB: Br Med Bull 38:247, 1982, ανασχεδιασμένη). να γίνεται κυρίως μέσω μεταγαγγλιακών αδρενεργικών ινών των οποίων τα κυτταρικά σώματα βρίσκονται σ ε προσπονδυλικά και π α ρ α σ π ο ν δ υ λ ι κ ά γ ά γ γ λ ι α (Εικόνα 32-2). Τ ο κ ο ι λ ι α κ ό , το άνω και τ ο κάτω μεσ ε ν τ έ ρ ι ο και το υ π ο γ ά σ τ ρ ι ο π λ έ γ μ α π α ρ έ χ ο υ ν συ­ μπαθητική ε ν ν ε ύ ρ ω σ η σ ε διάφορα τμήματα του γα­ σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ο ύ σ ω λ ή ν α . Η ε ν ε ρ γ ο π ο ί η σ η των συ­ μπαθητικών νεύρων α ν α σ τ έ λ λ ε ι συνήθως τις κ ι ν η ­ τικές και εκκριτικές δ ρ α σ τ η ρ ι ό τ η τ ε ς του π ε π τ ι κ ο ύ συστήματος. Οι περισσότερες από τις συμπαθητικές ίνες δεν νευρώνουν απευθείας τα μορφώματα στον γα­ στρεντερικό σωλήνα, αλλά καταλήγουν κυρίίΟζ σε νευ­

ρώνες που βρίσκονται στα ενδοτοι/ωματικά πλέγματα. Μ ε ρ ι κ έ ς α γ γ ε ι ο σ υ σ τ α λ τ ι κ έ ς σ υ μ π α θ η τ ι κ έ ς ίνες νευρώνουν απευθείας αιμοφόρα αγγεία του γαστρε­ ν τ ε ρ ι κ ο ύ σ ω λ ή ν α . Ά λ λ ε ς σ υ μ π α θ η τ ι κ έ ς ίνες νευ­ ρώνουν αδενικά μορφώματα σ τ ο τοίχωμα του εντέ­ ρου. Η δ ι έ γ ε ρ σ η των συμπαθητικών ινών του γα­ σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ο ύ σ ω λ ή ν α αναστέλλει τ η ν κινητική δ ρ α σ τ η ρ ι ό τ η τ α του έξω μυϊκού χιτώνα, αλλά διε­ γείρει τη σ ύ σ π α σ η τ η ς β λ ε ν ν ο γ ό ν ι α ς μυϊκής στιβά­ δας και ο ρ ι σ μ έ ν ω ν σ φ ι γ κ τ ή ρ ω ν . Η ανασταλτική επίδραση των συμπαθητικών νεύρων σ τ ο ν έξω μυϊ-

6

κό χιτώνα δ ε ν ο φ ε ί λ ε τ α ι σ ε ά μ ε σ η δ ρ ά σ η στα λεία μυϊκά κύτταρα, διότι σ τ ο ν έξω μυΐκό χιτώνα βρί­ σκονται λίγες συμπαθητικές ν ε υ ρ ι κ έ ς α π ο λ ή ξ ε ι ς . Τα συμπαθητικά νεύρα ενεργούν μ ά λ λ ο ν έτσι ώστε να επηρεάζουν τα νευρικά κυκλώματα σ τ ο εντερικό νευρικό σύστημα, κυκλώματα τα οποία καταλήγουν στα λεία μυϊκά κύτταρα. Οι συμπαθητικές ίνες μπο­ ρούν να ενισχύσουν αυτό τ ο α π ο τ έ λ ε σ μ α μ έ σ ω της ελάττωσης της αιματικής ροής σ τ ο ν έξω μυϊκό χι­ τώνα. Α λ λ ε ς ίνες οι ο π ο ί ε ς οδεύουν μαζί μ ε τις συ­ μπαθητικές ίνες μ π ο ρ ε ί να είναι χ ο λ ι ν ε ρ γ ι κ έ ς . Αλλες απελευθερώνουν νευροδιαβιβαστές των οποίων η ταυτότητα δ ε ν έχει ακόμη προσδιορισθεί. Παρασυμπαθητική εννεύρωση Η παρασυμπαθητική εννεύρωση του γαστρεντερικού σωλήνα έως το επίπεδο του εγκάρσιου κόλ.ου παρέχεται από κ/.άδους του πνευμονογαστρικού νεύρου (Εικόνα 32-2). Το υπόλ.οιπο κόλον, το απευθυσμένο και ο πρω­ κτός δέχονται παρασυμπαθητικές ίνες από τα πυελικά νεύρα. Αυτές οι παρασυμπαθητικές ίνες είναι π ρ ο γ α γ γ λ ι α κ έ ς και κατά κύριο λ ό γ ο χ ο λ ι ν ε ρ γ ι κ έ ς . Α λ λ ε ς ίνες οι ο π ο ί ε ς οδεύουν με τ ο πνευμονογασ τ ρ ι κ ό και τους κλάδους του α π ε λ ε υ θ ε ρ ώ ν ο υ ν άλ­ λους νευροδιαβιβαστές. μ ε ρ ι κ ώ ν α π ό τους οποίους η ταυτότητα δεν έχει π ρ ο σ δ ι ο ρ ι σ θ ε ί . Οι παρασυ­ μπαθητικές ίνες κ α τ α λ ή γ ο υ ν κυρίως στα γαγγλιακά κύτταρα των ε ν δ ο τ ο ι χ ω μ α τ ι κ ώ ν π λ ε γ μ ά τ ω ν . Τ α γαγγλιακά κύτταρα νευρώνουν απευθείας τον λ ε ί ο μυ και τα εκκριτικά κύτταρα του γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ο ύ σωλήνα. Η δ ι έ γ ε ρ σ η των παρασυμπαθητικών ινών ενεργοποιεί συνήθως τ η ν κινητική και εκκριτική δραστηριότητα του εντέρου.

ΠΕΠΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

σωλήνα και χωρίς την επίδραση της εξωτερικής εννεύρωσης. Νευράξονες νευρώνων των πλεγμάτων νευρώνουν αδενικά κύτταρα στον βλεννογόνο και στον υποβλεννογόνιό χιτώνα, τα λεία μυϊκά κύτταρα στον έξω μυϊκό χιτώνα και στην βλεννογόνια μυϊκή στιβάδα, καθώς και τα ενδοτοιχωματικά ενδοκρινή και εξωκρινή κύτταρα. Αντανακλαστικός έλεγχος Προσαγωγοί ίνες σ τ ο ν γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό σωλήνα πα­ ρ έ χ ο υ ν τα προσαγωγά σ κ έ λ η τ ό σ ο των τοπικών όσο και των κεντρικών αντανακλαστικών τόξων (Εικό­ να 32-4). Απολήξεις χημειοϋποδοχέων και μηχανοϋποδοχέων βρίσκονται σ τ ο ν β λ ε ν ν ο γ ό ν ο και σ τ ο ν έξω μυϊκό χιτώνα. Τα κυτταρικά σώματα π ο λ λ ώ ν αισθητικών υ π ο δ ο χ έ ω ν εντοπίζονται σ τ ο μυεντερι­ κ ό και σ τ ο υ π ο β λ ε ν ν ο γ ό ν ι ό πλέγμα. Οι νευράξονες μερικών από αυτά τα υποδεκτικά κύτταρα συνάπτο­ νται με άλλα κύτταρα μέσα στα πλέγματα και διεκ­ περαιώνουν τοπική αντανακλαστική δ ρ α σ τ η ρ ι ό τ η ­ τα. Ά λ λ ο ι αισθητικοί υ π ο δ ο χ ε ί ς στέλνουν τους νευράξονές τους σ τ ο κεντρικό νευρικό σύστημα. Η πο­ λύπλοκη π ρ ο σ α γ ω γ ό ς και απαγωγός εννεύρωση του γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ο ύ σ ω λ ή ν α επιτρέπει τον λ ε π τ ο μ ε ρ ή έ λ ε γ χ ο των εκκριτικών και κινητικών δ ρ α σ τ η ρ ι ο ­ τήτων.

Γ Α Σ Τ Ρ Ε Ν Τ Ε Ρ Ι Κ Ο ! ΑΕΙΟΣ ΜΥΣ

Ιδιότητες των γαστρεντερικών λ ε ί ω ν μυϊκών κυττάρων

Το εντερικό νευρικό σύστημα Το μυεντερικό και το υποβλεννογόνιό πλέγμα είναι τα καλύτερα προσδιορισμένα πλέγματα στο τοίχωμα του γαστρεντερικού σ ω λ ή ν α (Εικόνα 32-3). Τα πλέγ­ ματα είναι δίκτυα νευρικών ινών και γαγγλιακών κυττάρων. Διάμεσοι νευρώνες στα πλέγματα συνδέ­ ουν προσαγωγούς αισθητικές ίνες με απαγωγούς νευρώνες προς τους λείους μυς και προς τα εκκριτι­ κά κύτταρα και σχηματίζουν αντανακλαστικά τόξα που βρίσκονται εξ ο λ ο κ λ ή ρ ο υ μέσα σ τ ο τοίχωμα του γαστρεντερικού σωλήνα. Κατά συνέπεια, το μυεντε­ ρικό και το υποβλεννογόνιό πλέγμα μπορούν να συ­ ντονίζουν την δραστηριότητα του γαστρεντερικού

Ο λείος μυς ε ξ ε τ ά σ θ η κ ε σ τ ο Κ ε φ ά λ α ι ο 14. Τα λεία μυϊκά κύτταρα του γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ο ύ σ ω λ ή ν α είναι ε π ι μ ή κ η (περίπου 500 μιτι σ ε μήκος) και λεπτά (5 έως 20 μιτι εγκαρσίως). Τα κύτταρα είναι τοποθετη­ μένα σ ε δέσμες που διαχωρίζονται και οριοθετού­ νται από συνδετικό ιστό. Ηλεκτροφυσιολογία του γαστρεντερικού λείου μυός Μεμβρανικό δυναμικό ηρεμίας. Τ ο μ ε μ β ρ α ν ι κ ό δυ­ ναμικό ηρεμίας των λ ε ί ω ν μυϊκών κυττάρων κυμαί­ νεται α π ό -40 έως -80 π ε ρ ί π ο υ mV. Η η λ ε κ τ ρ ο γ ό νος αντλία Na'-K*" (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 2) σ υ ν ε ι σ φ έ ρ ε ι

7

ΚΙΝΗΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΟΥ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟΥ ΣΩΛΗΝΑ

ερικό ,

,. , Μ εσογαγγλι

νία του ινδικού χ ο ι ρ ι δ ί ο υ , τ ο ένα τρίτο περίπου του μεμβρανικού δυναμικού ηρεμίας είναι α π ο τ έ λ ε σ μ α της η λ ε κ τ ρ ο γ ε ν ν η τ ι κ ό τ η τ α ς τ η ς N a - K - ΑΤΡάσης. Βραδέα κύματα. Στους π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ο υ ς διεγέρσιμους ιστούς, τ ο μ ε μ β ρ α ν ι κ ό δυναμικό ηρεμίας είναι μ ά λ λ ο ν σ τ α θ ε ρ ό . Στον γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό λ ε ί ο μυ, το μ ε μ β ρ α ν ι κ ό δυναμικό ηρεμίας παρουσιάζει χαρα­ κ τ η ρ ι σ τ ι κ ή χ ρ ο ν ι κ ή διακύμανση. Οι ταλαντώσεις του μεμβρανικού δυναμικού ηρεμίας ονομάζονται βραδέα κύματα (γνωστά και ως βασικός ηλεκτρικός ρυθμός) και είναι χ α ρ α κ τ η ρ ι σ τ ι κ έ ς του γαστρεντε­ ρικού λ ε ί ο υ μυός (Εικόνα 32-5). Η συχνότητα των βραδέων κυμάτων κυμαίνεται, κατά π ρ ο σ έ γ γ ι σ η , α π ό 3 ανά λ ε π τ ό σ τ ο ν σ τ ό μ α χ ο έως 12 ανά λεπτό σ τ ο δωδεκαδάκτυλο. +

Βλεννογόνος

ΕΙΚΟΝΑ 32-3 Εντερικοί νευρώνες του υποβλεννογόνιου και του μυεντερικού πλέγματος στο τοίχωμα του γα­ στρεντερικού σωλήνα. Τα πλέγματα αποτελούνται από γάγγλια αλληλοσυνδεόμενα με δεσμίδες ινών. (Από Wood JD: In Johnson R L . ed: Physiology of the gastrointe­ stinal tract, ed 2, New York, 1987, Raven Press, ανασχεδιασμένη). σημαντικά σ τ ο μεμβρανικό δυναμικό ηρεμίας του λείου μυός. Παραδείγματος χάριν, σ τ η ν κ ο λ ι κ ή ται­

Τα βραδέα κύματα δημιουργούνται από διάμεσα κύτταρα, τα οποία έχουν ιδιότητες και ινοβλαστών και λ ε ί ω ν μυϊκών κυττάρων. Μ ι α λ ε π τ ή στιβάδα διάμεσων κυττάρων βρίσκεται μεταξύ της διαμή­ κους και τ η ς κυκλοτερούς στιβάδας του έ ξ ω μυϊκού χιτώνα. Αποφυάδες των διάμεσων κυττάρων σχημα-

Κεντρικό νευρικό σύστημιι

Συμπαθητικές και παρασυμπαθητικές προσαγωγοί ίνες

Συμπαθητικές και παρασυμπαθητικές απαγωγοί ίνες

Μυεντερικό *λέγμα

I I

Υποβλεννογόνιό πλέγμα Τοπικές προσαγωγοί ίνες

Χημειοϋποδοχείς KUI μηχανοϋποδοχείς σ τ ο τοίχωμα του γαστρεντερικού σωλήνα

+

Έ ξ ω μυϊκός χιτώνας Β λ ε ν ν ο γ ό ν ι α μυϊκή στιβάδα Ε ν δ ο κ ρ ι ν ή κύτταρα Εκκριτικά κύτταρα Α ι μ ο φ ό ρ α αγγεία

ΕΙΚΟΝΑ 32-4 Τοπικές και κεντρικές αντανακλαστικές οδοί στο γαστρεντερικό σύστημα.

8

ΠΕΠΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

τίζουν χ α σ μ α τ ο σ υ ν δ έ σ ε ι ς με τα λεία μυϊκά κύτταρα της κυκλοτερούς και τ η ς διαμήκους στιβάδας. Αυ­ τές οι χ α σ μ α τ ο σ υ ν δ έ σ ε ι ς επιτρέπουν στα βραδέα κύματα να μεταδίδονται ταχέως και στις δύο μυϊκές στιβάδες. Τ α λεία μυϊκά κύτταρα και τ η ς διαμήκους και τ η ς κυκλοτερούς στιβάδας είναι η λ ε κ τ ρ ι κ ώ ς καλά συνεζευγμένα, με α π ο τ έ λ ε σ μ α τα βραδέα κύ­ ματα να διαδίδονται απ" άκρου εις άκρον του λ ε ί ο υ μυός κάθε τμήματος του γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ο ύ σωλήνα. Το εύρος και. σ ε μ ι κ ρ ό τ ε ρ ο βαθμό, η συχνότητα των βραδέων κυμάτων ρυθμίζεται α π ό τ η δ ρ α σ τ η ­ ριότητα των ενδογενών και ε ξ ω γ ε ν ώ ν νεύρων και από ο ρ μ ό ν ε ς τ η ς κυκλοφορίας. Γενικά, η δ ρ α σ τ η ­ ριότητα των συμπαθητικών νεύρων ελαττώνει τ ο εύρος των βραδέων κυμάτων ή τ η ν α ν α σ τ έ λ λ ε ι , ενώ η δ ι έ γ ε ρ σ η των παρασυμπαθητικών νεύρων αυξά­ νει το μ έ γ ε θ ο ς των βραδέων κυμάτων. Ι·άν η κορυφή των βραδέων κυμάτων είναι υψη­ λ ό τ ε ρ η α π ό τ ο ν ουδό π υ ρ ο δ ό τ η σ η ς δυναμικών ενέργειας των κυττάρων, μπορεί να π ρ ο κ λ η θ ο ύ ν ένα ή π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ α δυναμικά ε ν έ ρ γ ε ι α ς κατά τ η διάρκεια της κορυφής αυτής (Εικόνα 32-5). Δυναμικά ενέργειας. Τα δυναμικά ενέργειας στον γαστρεντερικό λείο μυ είναι μεγαλύτερης διάρκειας (10 έως 20 msec) από τα δυναμικά ενέργειας των σκε­ λετικών μυών και παρουσιάζουν μικρή ή δεν παρου­ σιάζουν καμία υπέρβαση. Η ανιούσα φάση του δυνα­ μικού ενέργειας οφείλεται σ τ η ροή C a και N a διά μέσου διαύλων οι οποίοι ανοίγουν σχετικά αργά. Τα C a * που εισέρχονται στο κύτταρο κατά τ η διάρκεια + +

+

+

του δυναμικού ενέργειας βοηθούν να αρχίσει η σύ­ σπαση. Όταν το μεμβρανικό δυναμικό του γαστρεντερι­ κού λείου μυός φθάσει τον ουδό, συνήθως κοντά σ τ η ν κορυφή του βραδέος κύματος, παράγεται μια σειρά δυναμικών ενέργειας (1 έως 10 ανά δευτερό­ λεπτο. Εικόνα 32-5). Η έκταση της εκπόλωσης των κυττάρων και η συχνότητα των δυναμικών ενέργειας αυξάνονται από ορισμένες ορμόνες και ουσίες που απελευθερώνονται από διεγερτικές νευρικές α π ο λ ή ­ ξεις. Ανασταλτικές ορμόνες και νευροδραστικές ου­ σ ί ε ς υπερπολώνουν τα λεία μυϊκά κύταρα και μπορεί να αναστέλλουν τα δυναμικά ενέργειας. Σ χ έ σ η μεταξύ μεμβρανικού δυναμικού και τάσης. Στο παράδειγμα της Εικόνας 32-5, τα βραδέα κύματα δίχως δυναμικά ενέργειας προκαλούν ασθενείς συ­ σ π ά σ ε ι ς των λ ε ί ω ν μυϊκών ινών. Πολύ ισχυρότερες συσπάσεις προκαλούνται α π ό τα δυναμικά ενέργει­ ας τα οποία, περιοδικά, δημιουργούνται κοντά στις κορυφές των βραδέων κυμάτων. Ό σ ο μεγαλύτερη εί­ ναι η συχνότητα των δυναμικών ενέργειας που εμ­ φανίζονται σ τ η ν κορυφή ενός βραδέος κύματος τό­ σ ο ισχυρότερη είναι η σ ύ σ π α σ η του λείου μυός. Επειδή τα μυϊκά κύτταρα συσπώνται μάλλον αργά (περίπου με το ένα δέκατο της ταχύτητας των κυττά­ ρων του σκελετικού μυός), οι επιμέρους συσπάσεις που προκαλούνται από κάθε δυναμικό ενέργειας σ ε μία ριπή δεν είναι εμφανείς ως ξ ε χ ω ρ ι σ τ έ ς συσπά­ σεις, αλλά αθροίζονται χρονικά, ώστε να δημιουρ­ γ ή σ ο υ ν μια ομαλώς αυξανόμενη τ ά σ η (Εικόνα 32-5).

Δυναμικά ε ν έ ρ γ ε ι α ς ΙΙ/.εκτρικός ουδός

Ουδός σ ύ σ π α σ η ς

Δύναμη σύσπασης

ΕΙΚΟΝΑ 32-5 Σύσπαση τοι λείοι μυός τοι λεπτοί βντέροι συμβαίνει όταν η προκληθείσα από το βρα­ δύ κύμα εκπόλωση υπερβαίνει τον ουδό σύσπασης. Όταν η εκπόλωση ενός βραδέος κύματος υπερβαίνει τον ηλεκτρικό ουδό, δημιουργείται μια ριπή δυναμικών ενέργειας. Τα δυναμικά ενέργειας προκαλούν μια αρκετά ισχυρότερη σύσπαση από τη σύσπαση που συμβαίνει όταν δεν υπάρχουν δυναμικά ενέργειας. Η δύναμη της σύσπασης αυξάνεται σε συνάρτηση με την αύξηση του αριθμού των δυναμικών ενέργειας.

ΚΙΜ1ΙΙΚΟΙΙΙΙ

\

ΙΟΊ

I ΛΧΙΊΊΛΙI

9

I'l K( >\

Μεταξύ των ριπών δυναμικών ε ν έ ρ γ ε ι α ς , η τάση που έχει αναπτυχθεί από τον γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό λ ε ί ο μυ μειώνεται, αλλά δ ε ν μηδενίζεται. Αυτή η μ η μ η ­ δ ε ν ι κ ή εναπομένουσα, ή βασική, τάση που ανα­ πτύσσει ο λείος μυς καλείται τόνος. Ο τόνος του γα­ στρεντερικού λείου μυός μεταβάλλεται α π ό νευροδραστικές ουσίες, ο ρ μ ό ν ε ς και φάρμακα. Ηλεκτρική σύζευξη μεταξύ λ ε ί ω ν μυϊκών κυττά­ ρων. Τα γειτονικά κύτταρα θεωρείται ότι έ χ ο υ ν κα­ λή ηλεκτρική σύζευξη όταν μια διατάραξη του μεμ­ βρανικού δυναμικού του ενός κυττάρου μεταδίδεται ταχέως, και με μικρή μ ε ί ω σ η , στο ά λ λ ο κύτταρο. Τα λεία μυϊκά κύτταρα της κυκλοτερούς στιβάδας είναι καλύτερα συνεζευγμένα α π ό ό.τι τα κύτταρα της διαμήκους στιβάδας. Τα κύτταρα της κυκλοτε­ ρούς στιβάδας συνδέονται με σ υ χ ν έ ς χασματοσυνδέσεις οι οποίες επιτρέπουν την μετάδοση του ηλε­ κτρικού ρεύματος από το ένα κύτταρο σ τ ο ά λ λ ο (βλ. επίσης Κ ε φ ά λ α ι ο 4).

ΟΛΟΚΛΗΡΩΣΗΚΛΙΕΛΕΓΧΟΣ ΤΗΣ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΗΣ ΚΙΝΗΤΙΚΟΤΗΤΑΣ

Στον έ λ ε γ χ ο της σ υ σ τ α λ τ ι κ ή ς δ ρ α σ τ η ρ ι ό τ η τ α ς του γαστρεντερικού λείου μυός μ ε τ έ χ ο υ ν το κ ε ν τ ρ ι κ ό νευρικό σύστημα, το εντερικό ν ε υ ρ ι κ ό σύστημα, καθώς και ορμόνες και παρακρινείς ουσίες. Υ π ό κανονικές συνθήκες, το αυτόνομο νευρικό σύστημα διαμορφώνει τα σ χ έ δ ι α της μυϊκής και της εκκριτι­ κής δραστηριότητας οι ο π ο ί ε ς ε λ έ γ χ ο ν τ α ι π ι ο άμε­ σα από το εντερικό νευρικό σύστημα. Νευρομυϊκές αλληλεπιδράσεις Οι νευρώνες των ενδοτοιχωματικών π λ ε γ μ ά τ ω ν χ ο ­ ρηγούν νευράξονες στις μυϊκές στιβάδες και κάθε νευράξονας μπορεί να δ η μ ι ο υ ρ γ ή σ ε ι π ο λ λ έ ς δια­ κλαδώσεις, νευρώνοντας πολλά μυϊκά κύτταρα. Οι νευρομυϊκές α λ λ η λ ε π ι δ ρ ά σ ε ι ς σ τ ο ν γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό σωλήνα δεν περιλαμβάνουν πραγματικές νευρομυϊκές συνάψεις με εξειδικεύσεις της μ ε τ α σ υ ν α π τ ι κ ή ς μεμβράνης, όπως συμβαίνει στις νευρομυϊκές συνά­ ψεις των σ κ ε λ ε τ ι κ ώ ν μυών. Η κ υ κ λ ο τ ε ρ ή ς στιβάδα του έξω μυϊκού χιτώνα νευρώνεται σ ε μ ε γ ά λ ο βαθ­ μό α π ό διεγερτικές και ανασταλτικές α π ο λ ή ξ ε ι ς κι­ νητικών νευρώνων οι ο π ο ί ε ς δημιουργούν σ τ ε ν έ ς

σ υ ν δ έ σ ε ι ς με την κυτταρική μεμβράνη των λ ε ί ω ν μυϊκών κυττάρων. Τα λεία μυϊκά κύτταρα της διαμήκους στιβάδας νευρώνονται σ ε μ ι κ ρ ό τ ε ρ ο βαθμό α π ό τους νευρώ­ νες των ενδογενών πλεγμάτων, συγκριτικά με τα κύτταρα της κυκλοτερούς στιβάδας, και οι νευρομυϊκές σ υ ν δ έ σ ε ι ς δεν είναι τ ό σ ο σ τ ε ν έ ς . Το εντερικό νευρικό σύστημα Τα πλέγματα του γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ο ύ σωλήνα λειτουρ­ γούν ως ένα ημιαυτόνομο νευρικό σύστημα που ε λ έ γ χ ε ι τις κινητικές και εκκριτικές δ ρ α σ τ η ρ ι ό τ η ­ τες του πεπτικού συστήματος. Το εντερικό νευρικό σύστημα μόνο του π α χ έ ο ς και του λεπτού εντέρου π ε ρ ι έ χ ε ι 10 νευρώνες, περίπου τόσους όσους και ο νωτιαίος μυελός. Η Εικόνα 32-3 δείχνει το μυεντε­ ρικό και το υ π ο β λ ε ν ν ο γ ό ν ι ό πλέγμα και τη θέση τους στο τοίχωμα του εντέρου. Και τα δύο πλέγμα­ τα αποτελούνται από γάγγλια που α λ λ η λ ο σ υ ν δ έ ο ­ νται με δεσμίδες λ ε π τ ώ ν αμύελων νευρικών ινών. Στους νευρώνες των γ α γ γ λ ί ω ν περιλαμβάνονται αι­ σθητικοί νευρώνες των οποίων οι αισθητικές απο­ λ ή ξ ε ι ς βρίσκονται στο τοίχωμα του γαστρεντερικού σωλήνα. Έ χ ο υ ν εντοπισθεί αισθητικοί νευρώνες οι οποίοι ανταποκρίνονται σ ε μ η χ α ν ι κ έ ς παραμορφώ­ σεις, σ ε ειδικά χημικά ερεθίσματα και στη θερμό­ τητα. Πολλοί α π ό τους νευρώνες των εντερικών γαγγλίων χ ο ρ η γ ο ύ ν νευράξονες στα λεία μυϊκά κύτ­ ταρα της κυκλοτερούς ή της διαμήκους στιβάδας, στα εκκριτικά κύτταρα του γαστρεντερικού σωλήνα ή στα γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό αιμοφόρα αγγεία. Πολλοί νευ­ ρώνες στα εντερικά γάγγλια είναι διάμεσοι νευρώ­ νες που αποτελούν μέρος του δικτύου το οποίο ολο­ κληρώνει την αισθητική είσοδο στα γάγγλια και μορφοποιεί την α π ό κ ρ ι σ η των νευρώνων-τελεστών. s

Νευρορρυθμιστικές ουσίες. Π ο λ λ έ ς από τις νευρορρυθμιστικές ουσίες που δρουν σ τ ο κεντρικό νευρικό σύστημα (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 4) δρουν και στο π ε π τ ι κ ό σύστημα. Στον Πίνακα 32.1 περιέχονται μ ε ρ ι κ έ ς α π ό τις ν ε υ ρ ο δ ρ α σ τ ι κ έ ς ουσίες που απα­ ντούν σ τ ο ν γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό σωλήνα. Λειτουργίες των μυεντερικών νευρώνων Μυεντερικοί νευρώνες. Την πλειονότητα των νευρώνων στα μυεντερικό γάγγλια την αποτελ.ούν οι κινητικοί νευ­ ρώνες, διεγερτικοί και ανασταλτικοί, προς τα λχία μυϊ­ κά κύτταρα του έξω μυϊκού χιτώνα. Επιπροσθέτως,

10

ΠΕΠΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

στα μ υ ε ν τ ε ρ ι κ ό γάγγλια υπάρχουν αισθητικοί νευ­ ρώνες και διάμεσοι νευρώνες. Οι διεγερτικοί κ ι ν η ­ τικοί ν ε υ ρ ώ ν ε ς α π ε λ ε υ θ ε ρ ώ ν ο υ ν α κ ε τ υ λ ο χ ο λ ί ν η στους μουσκαρινικούς υ π ο δ ο χ ε ί ς των λ ε ί ω ν μυϊκών κ υ τ τ ά ρ ω ν ε π ί σ η ς α π ε λ ε υ θ ε ρ ώ ν ο υ ν ουσία Ρ. Οι ανασταλτικοί κινητικοί νευρώνες α π ε λ ε υ θ ε ρ ώ ν ο υ ν V I P (αγγειοδραστικό εντερικό πολυπεπτίδιο) και N O (μονοξείδιο του αζώτου). Κατά το ένα τρίτο πε­ ρίπου, οι νευρώνες τ ω ν μυεντερικών γ α γ γ λ ί ω ν εί­ ναι αισθητικοί. Α λ λ ο ι μυεντερικοί νευρώνες προ­ βάλλουν σ ε ν ε υ ρ ώ ν ε ς στα υ π ο β λ ε ν ν ο γ ό ν ι ό γάγ­ γλια. Ο ι π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ο ι μυεντερικοί διάμεσοι νευ­ ρώνες α π ε λ ε υ θ ε ρ ώ ν ο υ ν α κ ε τ υ λ ο χ ο λ ί ν η στους νικο­ τινικούς υ π ο δ ο χ ε ί ς των κινητικών νευρώνων ή άλ­ λων διάμεσων νευρώνων. Πίνακας 32-1 Νευροδιαβιβιιστές ή νευρορρυθμιστικές ουσίες στο εντερικό νευρικό σύστημα Ακετυλοχολίνη Νορεπινεφρίνη 5-Υδροξυτρυπταμίνη (5-ΗΤ) Νουκλεοτίδια πουρίνης Ντοπαμίνη Νευροτασίνη Χολοκυστοκινίνη (CCK) Γλυκίνη Μοτιλίνη Αγγειοτασίνη Εκκριματίνη Γαλανίνη Νευροπεπτίδιο Υ

Σωματοστατίνη Αγγειοδραστικό εντε­ ρικό πολυπεπτίδο (VIP) Εγκεφαλίνη Ουσία Ρ Μπομπεσίνη γ-Αμινοβουτυρικό οξύ (GABA) Γαστρίνη Ισταμίνη Ορμόνη απελευθέρω­ σης Ουρεοτροπίνης Πεπτίδιο απελευθέρω­ σης γαστρίνης (GRP) Π ροσταγλα νδί νες Πεπτίδιο, ιστιδίνη, ισολευκίνη (PHI)

Α π ό Wood JD: Physiology of the enteric nervous system. In Johnson R L .

αποτελούν τα προσαγωγά σ κ έ λ η των εκκριτικο-κινητικών αντανακλαστικών. Οι υποβλεννογόνιοι διά­ μεσοι νευρώνες απελευθερώνουν ακετυλοχολίνη σ ε άλλους νευρώνες στα υποβλεννογόνιό γάγγλια ή προβάλλουν στα μυεντερικά γάγγλια. Τα υποβλεν­ νογόνιό γάγγλια π ε ρ ι έ χ ο υ ν επίσης αγγειοδιασταλτι­ κούς νευρώνες που απελευθερώνουν ακετυλοχολίνη ή / και VIΡ στα υποβλεννογόνια αιμοφόρα αγγεία. Ενδογενή αντανακλ.αστικά. Ενδογενές αντανακλα­ στικό είναι το αντανακλαστικό του οποίου τα συμ­ μ ε τ έ χ ο ν τ α κύτταρα βρίσκονται στο τοίχωμα του γα­ σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ο ύ σ ω λ ή ν α . Οι κινητικές και α ι σ θ η τ ι κ έ ς δ ρ α σ τ η ρ ι ό τ η τ ε ς κάθε τμήματος του γαστρεντερι­ κού σ ω λ ή ν α ε λ έ γ χ ο ν τ α ι α π ό πολλά ενδογενή αντα­ νακλαστικά. Έ ν α καλά χ α ρ α κ τ η ρ ι σ μ έ ν ο ενδογενές αντανακλαστικό φαίνεται σ τ η ν Εικόνα 32-6. Η το­ πική μηχανική ή χημική διέγερση του γαστρεντερικού βλεννογόνου πρυκαλχί σύσπαση στα ανάντη (προς το στόμα) και χάλ.αση στα κατάντη (προς τον πρωκτό) του σημείου της διέγερσης.

ΜΑΣΗΣΗ

Η μάσηση είναι δυνατόν να γίνεται εκούσια, α/.λ.ά πιο συ­ χνά αποτελεί αντανακλαστική συμπεριφορά. Η μάσηση λιπαίνει τ η ν τροφή αναμειγνύοντας τ η ν με τη βλέν­ να του σιάλου, αναμειγνύει τις αμυλούχες τροφές μ ε τη σιαλική αμυλάση και κατατέμνει την τροφή, έτσι ώστε αυτή να μπορεί να αναμειχθεί πιο εύκολα με τα εκκρίματα του στομάχου και του δωδεκαδάκτυλου.

ΚΑΤΑΠΟΣΗ

ed: Physiology of the gastrointestinal tract. New York. 1987. Raven Press, p. 69 ( τ ρ ο π ο π ο ι η μ έ ν ο ς ) .

Υποβλχννογόνιοι νευρώνες. Οι περισσότεροι νευρώ­ νες στα υποβλχννογόνια γάγγλια ελι':γ/ουν τις εκκρίσεις των αδενικών, ενδοκρινών και επιΟηλ.ιακών κυττάρων. Οι διεγερτικοί εκκριτικο-κινητικοί νευρώνες απε­ λευθερώνουν ακετυλοχολίνη και VIΡ στα αδενικά ή στα επιθηλιακά κύτταρα. Στα υποβλεννογόνιό γάγ­ γλια απαντούν πάρα πολλοί αισθητικοί νευρώνες. Οι νευρώνες αυτοί αποκρίνονται σ ε χημικά ερεθίσματα ή σ ε μηχανική παραμόρφωση του βλεννογόνου και

Η κατάποση είναι δυνατόν να αρχίσει εκούσια, αλλά κα­ τόπιν βρίσκεται εξ ολοκλήρου, σχεδόν, υπό αντανακλα­ στικό έλεγχο. Το αντανακλαστικό της κατάποσης είναι αυστηρώς καθορισμένη αλληλουχία γεγονότων που προωθούν την τροφή από το στόμα στον στόμαχο. Συγ­ χ ρ ό ν ω ς αναστέλλει την αναπνοή και αποτρέπει τ η ν ε ί σ ο δ ο τ η ς τ ρ ο φ ή ς σ τ η ν τ ρ α χ ε ί α (Εικόνα 32-7). Τ ο π ρ ο σ α γ ω γ ό σ κ έ λ ο ς του αντανακλαστικού κατάπο­ σ η ς έχει ως αφετηρία υ π ο δ ο χ ε ί ς αφής, κυρίως εκεί­ νους που βρίσκονται κοντά στο άνοιγμα του φάρυγ-

ΚΙΝΗΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΟΥ

ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟΥ

1 1

ΣΩΛΗΝΑ

γα. Οι α ι σ θ η τ ι κ έ ς ώ σ ε ι ς από τους υ π ο δ ο χ ε ί ς αυτούς διαβιβάζονται σ ε σ υ γ κ ε κ ρ ι μ έ ν ε ς π ε ρ ι ο χ έ ς του προ­ μήκους μυελού. Οι κ ε ν τ ρ ι κ έ ς π ε ρ ι ο χ έ ς ο λ ο κ λ ή ρ ω ­ σης για την μάσηση βρίσκονται σ τ ο ν π ρ ο μ ή κ η μυε­ λό και σ τ η ν κάτω γέφυρα και ονομάζονται από κοι­ νού κέντρο κατάποσης. Οι κινητικές ώ σ ε ι ς άγονται από το κέντρο κ α τ ά π ο σ η ς στους μυς του φάρυγγα και του άνω τμήματος του ο ι σ ο φ ά γ ο υ μέσω διαφό­ ρων εγκεφαλικών νεύρων και, μ έ σ ω των κ ι ν η τ ι κ ώ ν

νευρώνων του π ν ε υ μ ο ν ο γ α σ τ ρ ι κ ο ύ , στο υπόλοιπο τμήμα του ο ι σ ο φ ά γ ο υ . Η στοματική φάση

-

Η στοματική ή εκούσια φάση της κατάποσης αρχί­ ζει με τον δ ι α χ ω ρ ι σ μ ό ενός βλωμού τροφής από την μάζα με το ά κ ρ ο της γ λ ώ σ σ α ς . Ο π ρ ο ς κατάποση βλωμός μετακινείται στο στόμα, π ρ ο ς τα επάνω και

Βλεννογόνος

Μηχανικός, χημικός ερεθισμός

ΕΙΚΟΝΑ 32-6 Μια τοπική μηχανική ή χημική διέγερση του εντερικού βλεννογόνου, συνήθως, προκαλεί σύσπαση πάνω από το σημείο διέγερσης και χαλάρωση κάτω από αυτό. Στην εικόνα φαίνεται το εντερικό νευρωνικό κύκλωμα που είναι υπεύθυνο για την αντανακλαστική αυτή συμπεριφορά. Στο κέντρο της εικό­ νας υπάρχουν δύο αισθητικοί νευρώνες: ένας που είναι ευαίσθητος στη διάταση και βρίσκεται στη μυϊκή στιβάδα (λευκό κυτταρόπλασμα, έγχρωμος πυρήνας) και ένας που είναι μηχανοευαίσθητος ή χημειοευαίσΟητος (λευκός πυρήνας, έγχρωμο κυτταρόπλασμα) και έχει την υποδεκτική του απόληξη στον βλεννογό­ νο. Η διέγερση οποιουδήποτε από αυτούς τους αισθητικούς νευρώνες καταλήγει στην ενεργοποίηση των ανιουσών διεγερτικών και των κατιουσών οδών στον κυκλοτερή μυ (cm). (Ευγενική προσφορά από Dr. Terence Κ. Smith).

ι:

ΠΕΠΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Σκληρή υπερώα Μαλακή υπερώα Γλώσσα Βλωμός τροφής Επιγλωττίδα Τραχεία Οισοφάγος

J

\

4. Μ ε τη σ υ σ τ ο λ ή των άνω σ φ ι γ κ τ ή ρ ω ν μυών του φάρυγγα αρχίζει ένα περισταλτικό κύμα, π ο υ κι­ νείται π ρ ο ς τον ο ι σ ο φ ά γ ο (Εικόνα 32-8). Αυτό προωθεί τον βλωμό της τροφής μ έ σ ω τού εν χα­ λάσει άνω οισοφαγικού σφιγκτήρα. Κατά τη διάρκεια της φαρυγγικής φάσης της κατά­ ποσης, η αναπνοή αναστέλλεται αντανακλ.αστικά. Η οισοφαγική φάση

Επιγλωττίδα

Τραχεία

Βλοιαός τροφής

ΕΙΚΟΝΑ 32-7 Τα σημαντικότερα γεγονότα του αντανα­ κλαστικού κατάποσης.

προς τα πισω, σ τ η ν α ρ χ ή με π ί ε σ η του άκρου τ η ς γλώσσας και, κατόπιν, του οπίσθιου μέρους τ η ς προς τη σκληρή υπερώα. Έτσι ο βλωμός ωθείται στον φά­ ρυγγα, όπου διεγείρει τους απτικούς υποδοχείς, οι οποίοι πυροδοτούν τ ο αντανακλαστικό τ η ς κατάπο­ σης. Η φαρυγγική φάση Η φαρυγγική φάση τ η ς κ α τ ά π ο σ η ς περιλαμβάνει την ακόλουθη α λ λ η λ ο υ χ ί α γεγονότων, η οποία συ­ ντελείται σ ε λ ι γ ό τ ε ρ ο από ένα δ ε υ τ ε ρ ό λ ε π τ ο : 1. Η μαλακή υπερώα έλκεται π ρ ο ς τα επάνω και οι φαρυγγοϋπερώιες πτυχές κινούνται π ρ ο ς τα μέ­ σα, η μία προς τ η ν ά λ λ η . Αυτό εμποδίζει τ η ν πα­ λ ι ν δ ρ ό μ η σ η τ η ς τροφής σ τ ο ν ρινοφάρυγγα και παρέχει μια σ τ ε ν ή δίοδο μ έ σ ω τ η ς οποίας η τρο­ φή κινείται σ τ ο ν φάρυγγα. 2. Οι φ ω ν η τ ι κ έ ς χ ο ρ δ έ ς συνέλκονται. Ο λάρυγγας κινείται π ρ ο ς τα εμπρός και π ρ ο ς τα επάνω, προς τ η ν επιγλωττίδα. Αυτές οι ε ν έ ρ γ ε ι ε ς εμπο­ δίζουν τ η ν τροφή να εισέλθει σ τ η ν τ ρ α χ ε ί α και βοηθούν να ανοίξει ο άνω ο ι σ ο φ α γ ι κ ό ς σφιγ­ κτήρας. 3. Ο άνω ο ι σ ο φ α γ ι κ ό ς σ φ ι γ κ τ ή ρ α ς χαλάται, ώ σ τ ε να δεχθεί τον βλωμό τ η ς τροφής (Εικόνα 32-8). Τ ό τ ε οι άνω σ φ ι γ κ τ ή ρ ε ς μύες του φάρυγγα συσπώνται με δύναμη, για να ωθήσουν τον βλωμό βαθιά στον φάρυγγα.

Η ο ι σ ο φ α γ ι κ ή φάση της κ α τ ά π ο σ η ς ε λ έ γ χ ε τ α ι κυ­ ρίως από το κ έ ν τ ρ ο κ α τ ά π ο σ η ς . Α μ έ σ ω ς μόλις ο βλωμός τ ρ ο φ ή ς διέλθει από τον άνω ο ι σ ο φ α γ ι κ ό σ φ ι γ κ τ ή ρ α , αυτός συσφίγγεται αντανακλαστικά. Τ ό τ ε , κάτω από τ ο ν ά ν ω ο ι σ ο φ α γ ι κ ό σ φ ι γ κ τ ή ρ α αρ­ χ ί ζ ε ι ένα π ε ρ ι σ τ α λ τ ι κ ό κύμα, π ο υ δ ι α τ ρ έ χ ε ι ό λ ο ν τον ο ι σ ο φ ά γ ο σ ε λ ι γ ό τ ε ρ ο α π ό 10 sec (Εικόνα 328). Τ ο α ρ χ ι κ ό π ε ρ ι σ τ α λ τ ι κ ό κύμα, π ο υ ονομάζεται πρωτογενής περίσταλση, ε λ έ γ χ ε τ α ι από το κ έ ν τ ρ ο κ α τ ά π ο σ η ς . Τ ο π ε ρ ι σ τ α λ τ ι κ ό κύμα κινείται κατά μ ή κ ο ς τ ο υ ο ι σ ο φ ά γ ο υ με ταχύτητα 3 έως 5 cm/sec. Εάν η π ρ ω τ ο γ ε ν ή ς π ε ρ ί σ τ α λ σ η είναι α ν ε π α ρ κ ή ς για να ε κ κ ε ν ώ σ ε ι τον ο ι σ ο φ ά γ ο από τ η ν τ ρ ο φ ή , μια διάταση του ο ι σ ο φ ά γ ο υ π ρ ο κ α λ ε ί ένα νέο περι­ σ τ α λ τ ι κ ό κύμα, π ο υ λ έ γ ε τ α ι δευτερογενής περί­ σ τ α λ σ η και τ ο ο π ο ί ο αρχίζει πάνω από το σ η μ ε ί ο δ ι ά τ α σ η ς και κινείται π ρ ο ς τα κάτω. Η ο ι σ ο φ α γ ι κ ή π ε ρ ί σ τ α λ σ η ρυθμίζεται από ο ι σ ο φ α γ ι κ έ ς αισθητι­ κές ίνες π ρ ο ς το κ ε ν τ ρ ι κ ό και το ε ν τ ε ρ ι κ ό νευρικό σύστημα.

ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΟΙΣΟΦΑΓΟΥ

Μετά τ η ν κατάποση της τροφής, ο οισοφάγος λει­ τουργεί σ α ν ένας σωλήνας για τ η ν κ ί ν η σ η τ η ς τρο­ φής από τον φάρυγγα στον σ τ ό μ α χ ο . Στο άνω τριτ η μ ό ρ ι ο του οισοφάγου, τα μυϊκά κύτταρα τόσο της ε σ ω τ ε ρ ι κ ή ς κυκλοτερούς ό σ ο και τ η ς εξωτερικής διαμήκους στιβάδας είναι γραμμωτά. Στο κάτω τριτημόριο, οι μυϊκές στιβάδες αποτελούνται αποκλει­ στικά α π ό λεία μυϊκά κύτταρα. Στο μ έ σ ο τριτημόριο συνυπάρχουν σ κ ε λ ε τ ι κ ο ί και λείοι μύες, σ χ η ­ ματίζοντας μια βαθμίδωση α π ό α π ο κ λ ε ι σ τ ι κ ά σκε­ λετικούς επάνω και α π ο κ λ ε ι σ τ ι κ ά λείους κάτω. Ο ο ι σ ο φ α γ ι κ ό ς μυϊκός χιτώνας, γραμμωτός και λ ε ί ο ς , νευρώνεται κυρίως α π ό κλάδους του πνευμο-

ΚΙΝΗΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΟΥ

ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟΥ

13

ΣΩΛΗΝΑ

ΕΙΚΟΝΑ 32-8 Οι πιέσεις στον φάρυγγα, στον οισοφάγο και στους οισοφαγικούς σφι­ γκτήρες κατά την κατάποση. Επισημαίνεται η αντανακλαστική χάλαση του άνω KUI κάτω οισοφαγικού σφιγκτήρα και ο συγχρονισμός της χάλασης. (Από Christensen JL: In Christensen J, Wingate D L , eds: A guide to gastrointestinal motility. Bristol, England. 1983, John Wright and Sons, ανασχεδιασμένη). νογαστρικού νεύρου. Οι σ ω μ α τ ι κ έ ς κ ι ν η τ ι κ έ ς ίνες του π ν ε υ μ ο ν ο γ α σ τ ρ ι κ ο ύ σ χ η μ α τ ί ζ ο υ ν κ ι ν η τ ι κ έ ς τ ε ­ λ ι κ έ ς π λ ά κ ε ς σ τ ι ς γ ρ α μ μ ω τ έ ς μ υ ϊ κ έ ς ί ν ε ς . Οι σ π λ α γ χ ν ι κ έ ς κ ι ν η τ ι κ έ ς ίνες είναι π ρ ο γ α γ γ λ ι α κ έ ς παρασυμπαθητικές ίνες οι ο π ο ί ε ς συνάπτονται κυ­ ρίως με τα νευρικά κύτταρα του μ υ ε ν τ ε ρ ι κ ο ύ π λ έ γ ­ ματος. Τ α λεία μυϊκά κύτταρα του ο ι σ ο φ ά γ ο υ νευρώνονται απευθείας α π ό νευρώνες τ ο υ μ υ ε ν τ ε ρ ι κ ο ύ πλέγματος, οι οποίοι επικοινωνούν μεταξύ τους. Τα νευρικά κυκλώματα που ε λ έ γ χ ο υ ν τ ο ν ο ι σ ο φ ά γ ο παριστάνονται σχηματικά σ τ η ν Εικόνα 32-9. Ο άνω οισοφαγικός σ φ ι γ κ τ ή ρ α ς (ΑΟΣ) και ο κά­ τω οισοφαγικός σ φ ι γ κ τ ή ρ α ς (ΚΟΣ) α π ο τ ρ έ π ο υ ν τ η ν είσοδο αέρα και γ α σ τ ρ ι κ ο ύ π ε ρ ι ε χ ο μ έ ν ο υ , αντί­ στοιχα, στον ο ι σ ο φ ά γ ο . Ο Κ Ο Σ ανοίγει όταν αρχί­ ζει μια οισοφαγική π ε ρ ί σ τ α λ σ η (βλ. Εικόνα 32-8). Το άνοιγμα του Κ Ο Σ επιτυγχάνεται με τη μ ε σ ο λ ά ­

β η σ η ώσεων α π ό κλάδους του πνευμονογαστρικού νεύρου. Εάν δεν υπάρχει οισοφαγική π ε ρ ί σ τ α λ σ η . ο σ φ ι γ κ τ ή ρ α ς παραμένει ερμητικά κλειστός για να αποτρέπεται η αναγωγή του γαστρικού π ε ρ ι ε χ ο μ έ ­ νου, το ο π ο ί ο θα π ρ ο κ α λ ο ύ σ ε οισοφαγίτιδα και αί­ σ θ η σ η σ τ ο μ α χ ι κ ο ύ καύσου.

II αναγωγή είναι ιδιαιτέρως προβληματική, διότι η πίεση στην θωρακική μοίρα του οισοφάγου πλησιά­ ζει την ενδοθωρακική πίεση, η οποία είναι σχεδόν πάντοτε μικρότερη από την ενδοκοιλιακή πίεση, διαφορά μεταξύ ενδοκοιλιακής και ενδοθωρακικής πίεσης αυξάνεται κατά τη διάρκεια κάθε εισπνοής (βλ. Κεφάλαιο 28). Η αναγωγή του γαστρικού περιε­ χομένου στον οισοφάγο εμποδίζεται από τον ΚΟΣ Επιπροσθέτως, επειδή τα σκέλη του διαφράγματο

14

ΠΕΠΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Κέντρο κατάποσης (προμήκης μυελός)

Πυρήνες πνευμονογαστρικού

Αλλοι πυρήνες

Πνευμονογαστρικά νεύρα

Κεντρικές προσαγωγοί ίνες Σωματικές κινητικές ίνες

Γραμμωτός μυς (άνω ο ι σ ο φ ά γ ο ς )

Αισθητικοί υ π ο δ ο χ ε ί ς σ τ ο σ τ ό μ α , σ τ ο ν φάρυγγα και σ τ ο ν ο ι σ ο φ ά γ ο

Ιπλμγχνικές κινητικές ίνες

Μυεντερικό πλέγμα

Λ ε ί ο ς μυς (κάτω ο ι σ ο φ ά γ ο ς )

ΕΙΚΟΝΑ 32-9 Τοπικά και κεντρικά νευρικά κυκλώματα που παρεμβαίνουν στον έλεγχο της οισοφαγικής κινητικότητας.

περιελίσσονται γύρω από τον οισοφάγο στο επίπεδο του ΚΟΣ, η σύσπαση του διαφράγματος κατά την ει­ σπνοή υποβοηθεί την αύξηση της πίεσης του ΚΟΣ. Σε άτομα που εμφανίζουν αδυναμία του διαφράγμα­ τος και ιδίως σε εκείνα που έχουν διαφραγματοκήλη εμφανίζεται τάση προς οισοφαγίτιδα, οφειλόμενη σε αύξηση των αναγωγών.

Ο κάτω οισοφαγικός σφιγκτήρας Έ λ ε γ χ ο ς του τόνου του Κ Ο Σ . Η π ί ε σ η ηρεμίας στον ΚΟΣ είναι 30 π ε ρ ί π ο υ mm Hg. Η τονική σ ύ σ π α σ η των κυκλοτερών μυϊκών ινών του σ φ ι γ κ τ ή ρ α ρυθμί­

ζεται από νεύρα, τ ό σ ο ενδογενή ό σ ο και ε ξ ω γ ε ν ή , καθώς και α π ό ορμόνες και νευρορρυθμιστές. Έ ν α σημαντικό π ο σ ο σ τ ό του βασικού τόνου σ ε αυτόν τον σφιγκτήρα επιτυγχάνεται με τη μ ε σ ο λ ά β η σ η των π ν ε υ μ ο ν ο γ α σ τ ρ ι κ ώ ν χ ο λ ι ν ε ρ γ ι κ ώ ν νεύρων. Η δ ι έ γ ε ρ σ η των συμπαθητικών νεύρων σ τ ο ν σ φ ι γ κ τ ή ­ ρα προκαλεί ε π ί σ η ς σ ύ σ π α σ η του ΚΟΣ. Χάλαση του ΚΟΣ. Η εξωγενής και ενδογενής ε ν ν ε ύ ρ ω σ η του κάτω ο ι σ ο φ α γ ι κ ο ύ σφιγκτήρα είναι και δ ι ε γ ε ρ τ ι κ ή και α ν α σ τ α λ τ ι κ ή . Τ ο σημαντικότε­ ρο συστατικό της χ ά λ α σ η ς του σφιγκτήρα που γί­ νεται ως α π ό κ ρ ι σ η σ τ η ν π ρ ω τ ο γ ε ν ή π ε ρ ί σ τ α λ σ η σ τ ο ν ο ι σ ο φ ά γ ο επιτυγχάνεται με τη μ ε σ ο λ ά β η σ η ανασταλτικών πνευμονογαστρικών ινών στις κυκ λ ο τ ε ρ ε ί ς μυϊκές ίνες του ΚΟΣ.

ΚΙΝΗΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΟΥ

ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟΥ

Ο ι σ ο φ ά γ ο ς JTT

15

ΣΩΛΗΝΑ

Πυθμένας

ίότη

βλεννογόνος πυλωρού

ΕΙΚΟΝΑ 32-10 Οι σημαντικότερες ανατομικές υποδιαι­ ρέσεις του στομάχου.

Σε μερικά άτομα, ο σφιγκτήρας δεν είναι εις θέσιν να χαλαρώσει αρκετά κατά τη διάρκεια της κατάποσης, ώστε να επιτρέψει την είσοδο της τροφής στον στό­ μαχο· η κατάσταση αυτή είναι γνωστή ως αχαλασία. Η θεραπεία για την αχαλασία μπορεί να περιλαμβά­ νει μηχανική διαστολή ή χειρουργική εξασθένιση του κάτω οισοφαγικού σφιγκτήρα ή θεραπεία με φάρμακα που αναστέλλουν τον τόνο του ΚΟΣ. Τα άτομα με διάχυτο οισοφαγικό σπασμό έχουν παρατε­ ταμένη και επώδυνη σύσπαση του κάτω τμήματος του οισοφάγου μετά την κατάποση, αντί του κανονικού οισοφαγικού περισταλτικού κύματος. Σε άτομα με ανικανότητα του ΚΟΣ, το γαστρικό υγρό μπορεί να επανέλθει στον κάτω οισοφάγο και να προκαλέσει διάβρωση του οισοφαγικού βλεννογόνου.

ΓΑΣΤΡΙΚΗ ΚΙΝΗΤΙΚΟΤΗΤΑ

Οι σημαντικότερες λειτουργίες της γαστρικής κινη­ τικότητας είναι (1) να επιτραπεί στον στόμαχο να χρησιμεύσει ο>ς δεξαμενή για τον μεγάλο όγκο τρο­ φής που μπορεί να προσληφθεί σ ε ένα γεύμα, (2) να διασπασθεί η τροφή σ ε μικρότερα τεμαχίδια και να αναμειχθεί με τις γαστρικές εκκρίσεις έτσι ώστε να αρχίσει η πέψη και (3) να κενωθεί το γαστρικό πε­ ριεχόμενο στο δωδεκαδάκτυλο με ε λ ε γ χ ό μ ε ν η ταχύ­ τητα. Η Εικόνα 32-10 δείχνει τις σημαντικότερες ανατομικές υποδιαιρέσεις του στομάχου. Ο πυθμένας (θόλος) και το σώμα του σ τ ο μ ά χ ο υ μ π ο ρ ο ύ ν να ε ξ υ π η ρ ε τ ή σ ο υ ν μ ε γ ά λ ε ς α υ ξ ή σ ε ι ς

ό γ κ ο υ μ έ χ ρ ι και 1,5 λίτρα, χ ω ρ ί ς μ ε γ ά λ η αύξηση της ε ν δ ο γ α σ τ ρ ι κ ή ς π ί ε σ η ς · το φαινόμενο καλείται υποδεκτική χ ά λ α σ η . Οι σ υ σ π ά σ ε ι ς του πυθμένα και του σώματος είναι συνήθως ασθενείς, έτσι ώστε με­ γ ά λ ο μέρος του γ α σ τ ρ ι κ ο ύ π ε ρ ι ε χ ο μ έ ν ο υ δεν ανα­ μειγνύεται για μεγάλα, σ χ ε τ ι κ ά , χ ρ ο ν ι κ ά διαστήμα­ τα. Έ τ σ ι ο πυθμένας και το σώμα καλύπτουν τις λει­ τ ο υ ρ γ ί ε ς δ ε ξ α μ ε ν ή ς του σ τ ο μ ά χ ο υ . Σ τ ο άντρο, όμως, οι σ υ σ π ά σ ε ι ς είναι έντονες και αναμειγνύουν τον χυμό που π ε ρ ι έ χ ε τ α ι σ ε αυτό με το γ α σ τ ρ ι κ ό υγρό και διασπούν την τροφή σ ε μικρότερα τεμαχί­ δια. Οι συσπάσεις του άντρου χ ρ η σ ι μ ε ύ ο υ ν για να κενωθεί το γ α σ τ ρ ι κ ό π ε ρ ι ε χ ό μ ε ν ο σ ε μικρές δ ό σ ε ι ς υπό π ί ε σ η σ τ ο ν δωδεκαδακτυλικό βολβό. Η ταχύ­ τητα της γ α σ τ ρ ι κ ή ς ε κ κ έ ν ω σ η ς ρυθμίζεται α π ό αρ­ κετούς μηχανισμούς, έτσι ώ σ τ ε ο χυμός να μ η ν εκβάλλεται στο δωδεκαδάκτυλο με μεγάλη ταχύτη­ τα. Οι φυσιολογικοί μ η χ α ν ι σ μ ο ί οι οποίοι αποτε­ λούν τη βάση αυτής της συμπεριφοράς εξετάζονται κατωτέρω. Δομή και εννεύρωση του στομάχου Η βασική δομή του γ α σ τ ρ ι κ ο ύ τοιχώματος ακολου­ θεί το σ χ ή μ α που παριστάνεται σ τ η ν Εικόνα 32-1. Η κ υ κ λ ο τ ε ρ ή ς μυϊκή στιβάδα του έξω μυϊκού χιτώ­ να είναι π ι ο σημαντική από την διαμήκη στιβάδα. Ο έξω μυϊκός χιτώνας του πυθμένα και του σώματος είναι σ χ ε τ ι κ ά λεπτός, ενώ αυτός του άντρου είναι αρκετά π α χ ύ τ ε ρ ο ς και αυξάνεται σ ε π ά χ ο ς π ρ ο ς τον πυλωρό. Ο σ τ ό μ α χ ο ς νευρώνεται εκτενέστατα από εξω­ γ ε ν ή νεύρα και α π ό ν ε υ ρ ώ ν ε ς του εντερικού νευρι­ κού συστήματος. Ν ε υ ρ ά ξ ο ν ε ς από κύτταρα των ενδοτοιχωματικών πλεγμάτων νευρώνουν τους λείους μυς και τα εκκριτικά κύτταρα. Η παρασυμπαθητική ε ν ν ε ύ ρ ω σ η παρέχεται μέ­ σ ω του π ν ε υ μ ο ν ο γ α σ τ ρ ι κ ο ύ νεύρου και η συμπαθη­ τική από το κ ο ι λ ι α κ ό πλέγμα. Γενικά, οι παρασυ­ μπαθητικές ίνες δ ι ε γ ε ί ρ ο υ ν τ η ν κ ι ν η τ ι κ ό τ η τ α των γαστρικών λ ε ί ω ν μυϊκών κυττάρων και τις γαστρι­ κές ε κ κ ρ ί σ ε ι ς , ενώ η συμπαθητική δραστηριότητα αναστέλλει αυτές τις λ ε ι τ ο υ ρ γ ί ε ς . Π ο λ λ έ ς αισθητι­ κές π ρ ο σ α γ ω γ ο ί ίνες εξέρχονται από τον σ τ ό μ α χ ο με το π ν ε υ μ ο ν ο γ α σ τ ρ ι κ ό νεύρο και μερικές οδεύ­ ουν με τα συμπαθητικά νεύρα. Α λ λ ε ς ίνες αποτε­ λούν τους προσαγωγούς συνδέσμους των ενδογε­ νών αντανακλαστικών τόξων μέσω των ενδοτοιχωματικών π λ ε γ μ ά τ ω ν του σ τ ο μ ά χ ο υ . Μ ε ρ ι κ έ ς από

16

ΠΕΠΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

αυτές τις π ρ ο σ α γ ω γ ο ύ ς ίνες μεταβιβάζουν π λ η ρ ο ­ φ ο ρ ί ε ς σ χ ε τ ι κ ά με: τ η ν ε ν δ ο γ α σ τ ρ ι κ ή π ί ε σ η , τη γα­ σ τ ρ ι κ ή δ ι ά τ α σ η , το ενδογαστρικό ρΗ ή τον πόνο. Αποκρίσεις στη γαστρική π λ ή ρ ω σ η Ό τ α ν αρχίζει ένα κύμα π ε ρ ί σ τ α λ σ η ς του οισοφά­ γου, ο κάτω ο ι σ ο φ α γ ι κ ό ς σφιγκτήρας χαλαρώνει αντανακλαστικά. Αυτό ακολουθείται α π ό υποδεκτι­ κή χ ά λ α σ η του πυθμένα και του σώματος του στο­ μάχου. Ο σ τ ό μ α χ ο ς ε π ί σ η ς θα χ α λ α ρ ώ σ ε ι εάν π λ η ­ ρωθεί κατευθείαν με αέριο ή υγρό. Οι ν ε υ ρ ι κ έ ς ίνες του παρασυμπαθητικού αποτελούν μια μ ε γ ά λ η απαγωγό οδό για τ η ν αντανακλαστική χ ά λ α σ η του στο­ μάχου. Οι παρασυμπαθητικές ίνες που δ ι ε κ π ε ρ α ι ώ ­ νουν την α π ό κ ρ ι σ η αυτή α π ε λ ε υ θ ε ρ ώ ν ο υ ν ως νευροδιαβιβαστή το α γ γ ε ι ο δ ρ α σ τ ι κ ό εντερικό πολυπε­ πτίδιο (VIP).

Σε μερικούς ασθενείς με δωδεκαδακτυλικό έλκος, οι ίνες του πνευμονογαστρικού νεύρου στον στόμαχο αποκόπτονται, έτσι ώστε να μειωθεί στο ελάχιστο η γαστρική έκκριση οξέος.Η μέθοδος αυτή εξαλείφει επίσης την απαγωγό οδό για το υποδεκτικό αντανα­ κλαστικό χάλασης και έτσι, ως απόκριση στη λήψη ενός γεύματος, η ενδογαστρική πίεση αυξάνεται πο­ λύ περισσότερο από ό,τι στα κανονικά άτομα. Απο­ τέλεσμα τούτου είναι η επιτάχυνση της εκκένωσης, που είναι γνωστή ως σύνδρομο ταχείας εκκενώσεως του στομάχου. Το γαστρικό περιεχόμενο εκβάλλεται στο λεπτό έντερο ταχύτερα από ό,τι μπορεί να υπο­ στεί επεξεργασία και έτσι σε αυτούς τους ασθενείς μπορεί να παρουσιασθεί χρόνια διάρροια.

Ανάμειξη και κένωση του γαστρικού περιεχομένου Οι μυϊκές στιβάδες σ τ ο ν πυθμένα και στο σώμα εί­ ναι λεπτές· τα μ έ ρ η αυτά του σ τ ο μ ά χ ο υ χαρακτηρί­ ζονται από α σ θ ε ν ε ί ς σ υ σ π ά σ ε ι ς . Αυτό έχει ως απο­ τέλεσμα το π ε ρ ι ε χ ό μ ε ν ο του πυθμένα Kat του σώ­ ματος να τείνει να σ χ η μ α τ ί σ ε ι σ τ ρ ώ σ ε ι ς με βάση την πυκνότητα του. Τ ο γ α σ τ ρ ι κ ό π ε ρ ι ε χ ό μ ε ν ο μπο­ ρεί να παραμείνει χ ω ρ ί ς ανάμειξη μέχρι και 1 ώρα μετά τη λ ή ψ η της τροφής. Τ α λ ί π η τείνουν να σ χ η ­ ματίσουν ένα ελαιώδες στρώμα πάνω στο υπόλοιπο γ α σ τ ρ ι κ ό π ε ρ ι ε χ ό μ ε ν ο . Συνεπώς, τα λίπη κενώνονται αργότερα από ό,τι το υπόλ.οιπο γαστρικό περιεχόμενο. Τα υγρά μπορούν να ρέουν γύρω από τη μάζα της

— *

—

/ r ι I Γλυκόζη

g

y

// //

*

ι. Σ κ ύ λ ο ς 1 SE<

/

/

Υ

Ήπαρ

/

-

·---·—-·

β/ /

ιI ιι "

·—·

Σφαιρίδια

—ο

?

Ϋ

"fiSS 400 ml I % γλυκόζη 50 g ήπαρ σ ε κύβους 40 πλαστικά σφαιρίδια

ΕΙΚΟΝΑ 32-11 Ρυθμοί εκκένωσης στομάχου σκύλου από το περιεχόμενο διαφορετικών γευμάτων. Ένα διάλυμα (1% γλυκόζη) κενώνεται ταχύτερα από ένα εύπεπτο στε­ ρεό (ήπαρ σε κύβους). Ένα άπεπτο στερεό (πλαστικά σφαιρίδια 7 mm), υπό αυτές τις συνθήκες, παραμένει στον στόμαχο. (Από Hinder R A , Kelly ΚΑ: Am J Physiol 233:E335, 1977, ανασχεδιασμένη).

τ ρ ο φ ή ς στο σώμα του στομάχου και κενώνονται τα­ χύτερα στο δωδεκαδάκτυλο. Μ ε γ ά λ α ή δύσπεπτα τεμαχίδια παραμένουν σ τ ο ν σ τ ό μ α χ ο επί μεγαλύτε­ ρα χ ρ ο ν ι κ ά διαστήματα (Εικόνα 32-11). Οι γ α σ τ ρ ι κ έ ς σ υ σ π ά σ ε ι ς , με συχνότητα 3 περί­ που ανά λ ε π τ ό , αρχίζουν συνήθως από το μ έ σ ο ν του σώματος και κινούνται προς τον πυλωρό. Οι συσπά­ σ ε ι ς αυξάνονται σε δύναμη και ταχύτητα καθώς π λ η σ ι ά ζ ο υ ν τ ο ν γαστροδωδεκαδακτυλικό κόμβο. Ω ς εκ τούτου, η μ έ γ ι σ τ η δραστηριότητα ανάμειξης γίνεται στο άντρο, το π ε ρ ι ε χ ό μ ε ν ο του οποίου ανα­ μειγνύεται ταχύτατα και π λ ή ρ ω ς με τα γαστρικά εκ­ κρίματα. Κατάσταση λ ή ψ η ς τροφής έναντι κατάστασης νηστείας Μετά την λήψη τροφής, στο άντρο συντελ.ούνται κανο­ νικές συσπάσεις, με ρυθμό 3, περίπου, ανά λεπτά Ό π ω ς τονίζεται παρακάτω, η ταχύτητα γ α σ τ ρ ι κ ή ς εκκέ­ νωσης ρυθμίζεται α π ό αναδραστικούς μηχανισμούς οι οποίοι ελαττώνουν τη δύναμη των συσπάσεων του άντρου.

ΚΙΝΗΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΟΥ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟΥ

] 500 mg Μ ε μ β ρ α ν ι κ ό δυναμικό Ουδός συστολής

-50·

17

ΣΩΛΗΝΑ

ΕΙΚΟΝΑ 32-12 Σχέση μεταξύ σύσπασης του λείου μυός του στομάχου σκύλου (άνω σχεδιάγραμμα) και του ενδο­ κυττάρια καταγεγραμμένου βραδέος κύματος (κάτω σχε­ διάγραμμα). Nu σημειωθεί η τριφασική μορφή του βρα­ δέος κύματος στον γαστρικό λείο μυ. Η σύσπαση συμ­ βαίνει όταν η εκπολωτική φάση του βραδέος κύματος υπερβαίνει τον ουδό σύσπασης, αν και δεν υπάρχουν αιχ­ μές δυναμικών ενέργειας στο υψίπεδο του βραδέος κύμα­ τος. Όταν εκδηλώνονται δυναμικά ενέργειας, προκαλεί­ ται μια πολύ ισχυρότερη σύσπαση. (Από Szurszewski J: Electrical basis for gastrointestinal motility. In Johnson LR. eds: Physiology of the gastrointestinal tract. New York. 1981. Raven Press, pp 1435-1466. ανασχεδιασμένη).

ΣΕ ένα ζώο που βρίσκεται σι: νηστεία ισχύει ένα: διαφορετικός τρόπος συσπάσεων του άντρου. Τ ο άντρο είναι ήρεμο επί 75 έως 90 λ ε π τ ά μετά ακολουθεί μια σύντομη π ε ρ ί ο δ ο ς (5 ώ ς 10 λεπτά) έντονης ηλε­ κτρικής και κινητικής δ ρ α σ τ η ρ ι ό τ η τ α ς . Η δ ρ α σ τ η ­ ριότητα αυτή χαρακτηρίζεται από έντονες συσπά­ σεις του άντρου, ενώ ο πυλωρός βρίσκεται σ ε κατά­ σταση χ ά λ α σ η ς . Κατά τη διάρκεια αυτής τ η ς πε­ ριόδου, ακόμη και μεγάλα τεμαχίδια τροφής α π ό προηγούμενο γεύμα εκβάλλονται α π ό τον σ τ ό μ α χ ο . Η περίοδος των έντονων σ υ σ π ά σ ε ω ν ακολουθείται από μια ά λ λ η π ε ρ ί ο δ ο ηρεμίας 75 έως 90 λ ε π τ ώ ν . Ο κύκλος αυτός συσπάσεων του σ τ ο μ ά χ ο υ αποτελεί μέρος ενός τύπου σ υ σ τ α λ τ ι κ ή ς δραστηριότητας, η οποία, κατά τη διάρκεια νηστείας, εκτείνεται α π ό τον σ τ ό μ α χ ο έως τον τ ε λ ι κ ό ειλεό. Αυτός ο κύκλος συσταλτικής δ ρ α σ τ η ρ ι ό τ η τ α ς είναι γνωστός ως μεταναστεύον μυοηλεκτρικό σύμπλεγμα ( Μ Μ Σ ) και εξετάζεται αργότερα. -

Ηλεκτρική δραστηριότητα και γαστρικές συσπάσεις Τα γαστρικά περισταλτικά κύματα διαδίδονται με συχνότητα βραδέων γ α σ τ ρ ι κ ώ ν κυμάτων τα οποία

δημιουργούνται από μια ζ ώ ν η βηματοδότη (βλ. Ει­ κόνα 32-10) κοντά σ τ ο μ έ σ ο ν του σώματος του στο­ μάχου. Τα κύματα αυτά κατευθύνονται προς τον πυλωρό. Στον άνθρωπο η συχνότητα των βραδέων κυ­ μάτων είναι 3 περίπου ανά λεπτό. Τ ο βραδύ γ α σ τ ρ ι κ ό κύμα είναι τ ρ ι φ α σ ι κ ό (Εικό­ να 32-12). Τ ο σ χ ή μ α του προσομοιάζει με τ ο δυνα­ μ ι κ ό ε ν έ ρ γ ε ι α ς σ τ ο ν καρδιακό μυ. Εν τούτοις, τ ο βραδύ γ α σ τ ρ ι κ ό κύμα διαρκεί 10 περίπου φορές πε­ ρ ι σ σ ό τ ε ρ ο από το καρδιακό δυναμικό ε ν έ ρ γ ε ι α ς και δ ε ν υπερακοντίζεται. Ο λείος γατρικός μυς συσπάται όταν κατά τη διάρκεια του βραδέος κύματος η εκπόλωση υπερβαί­ νει τον ουδό σύσπασης (Εικόνα 32-12). Ό σ ο μεγαλύ­ τερη είναι η έκταση της εκπόλωσης και το κύτταρο παραμένει εκπολωμένο πάνω από τον ουδό για μεγά­ λ ο χρονικό διάστημα τόσο μεγαλύτερη είναι η δύνα­ μη σύσπασης. Στο άντρο του στομάχου, οι κορυφές των δυναμικών ενέργειας είναι δυνατόν να εμφανι­ σθούν κατά τ η διάρκεια τ η ς φάσης υψιπέδου: όταν εκδηλώνονται τα δυναμικά ενέργειας, η επακόλουθη σ ύ σ π α σ η είναι πολύ ισχυρότερη από ό,τι όταν δεν υπάρχουν δυναμικά ενέργειας (βλ. επίσης Εικόνα 32-5). Η ακετυλοχολίνη και η ορμόνη γαστρίνη διε­ γείρουν τ η γαστρική συσταλτικότητα μέσω της αύ­ ξ η σ η ς του εύρους και τ η ς διάρκειας της φάσης υψι­ πέδου του βραδέος γαστρικού κύματος. Η νορεπινεφρίνη έχει το αντίθετο αποτέλεσμα. Γσστροδωδεκαδακτυλικός κόμβος Ο πυλωρός χωρίζει το άντρο του σ τ ο μ ά χ ο υ από το πρώτο τμήμα του δωδεκαδάκτυλου, τον δωδεκαδα­ κτυλικό βολβό. Ο πυλωρός λ ε ι τ ο υ ρ γ ε ί ω ς σ φ ι γ κ τ ή ­ ρας. Ο κ υ κ λ ο τ ε ρ ή ς λ ε ί ο ς μυς του πυλωρού σχημα­ τίζει δύο δ α κ τ υ λ ι ο ε ι δ ε ί ς π α χ ύ ν σ ε ι ς οι οποίες ακο­ λουθούνται α π ό έναν δακτύλιο συνδετικού ιστού που διαχωρίζει τον πυλωρό α π ό τ ο δωδεκαδάκτυλο. Το δωδεκαδάκτυλο έ χ ε ι βασικό η λ ε κ τ ρ ι κ ό ρυθ­ μό 10 έως 12 κυμάτων ανά λ ε π τ ό , πολύ εντονότερο α π ό τον ρυθμό των 3 κυμάτων ανά λ ε π τ ό του στομά­ χου. Ο δωδεκαδακτυλικός βολβός επηρεάζεται από τον βασικό η λ ε κ τ ρ ι κ ό ρυθμό τόσο του στομάχου ό σ ο και της μ ε τ α β ο λ β ι κ ή ς μοίρας του δωδεκαδά­ κτυλου. Έ τ σ ι συστέλλεται μ ά λ λ ο ν ακανόνιστα. Εν τούτοις, το άντρο και το δωδεκαδάκτυλο είναι ε­ ναρμονισμένα: όταν το άντρο συσπάται, ο δωδεκα­ δακτυλικός βολβός χαλαρώνει. Οι βασικές λ ε ι τ ο υ ρ γ ί ε ς του γαστροδωδεκαδα-

IX

IMIIIIkOlYlillMN

Κεντρικό νευρικό σύστημα

Συμπαθητική δραστηριότητα

Ι-Λ'δοτοιχωματικά ενδογενή πλέγματα

Ilupa συμπαθητική δραστηριότητα

Ελάττωση γ α σ τ ρ ι κ ή ς εκκέν<ι>σης

Π ρ ο σ α γ ω γ ο ί ίνες χημειοΰποδοχέων

Ο ρ μ ό ν η που δ ε ν έ χ ε ι αναγνωρισθεί α κ ό μ η

Χημειουποδοχείς

δωδεκαδάκτυλου

Υπερτονικότητα

ΕΙΚΟΝΑ 32-13 Νευρική και ορμονική αναστολή γαστρικής εκκένωσης.

κτυλικού κόμβου είναι (1) να επιτρέπει τ η ν επιμε­ λώς ρυθμισμένη ε κ κ έ ν ω σ η του σ τ ο μ ά χ ο υ α π ό το π ε ρ ι ε χ ό μ ε ν ο του με ταχύτητα ανάλογη με τ η ν ικα­ νότητα του δωδεκαδάκτυλου να επεξεργάζεται τ ο ν χυμό και (2) να αποτρέπει τ η ν αναγωγή του δωδε­ καδακτυλικού π ε ρ ι ε χ ο μ έ ν ο υ σ τ ο ν σ τ ό μ α χ ο .

Ο γαστρικός βλεννογόνος είναι πολύ ανθεκτικός στο οξύ, αλλά μπορεί να υποστεί βλάβη από τη χολή. Ο δωδεκαδακτυλικός βλεννογόνος έχει τις αντίθετες ιδιότητες. Έτσι. πολύ ταχεία γαστρική εκκένωση μπορεί να οδηγήσει σε έλκος του δωδεκαδάκτυλου, ενώ η αναγωγή του δωδεκαδακτυλικού περιεχομένου μπορεί να συμβάλει σε έλκος του στομάχου.

Ο πυλωρός νευρώνεται πυκνά από παρασυμπαθη­ τικές και συμπαθητικές νευρικές ίνες. Οι συμπαθη­ τικές ίνες αυξάνουν τη σ ύ σ π α σ η του σφιγκτήρα. Οι παρασυμπαθητικές ίνες είναι και διεγερτικές και

ανασταλτικές στους λείους μυς του πυλωρού. Οι διε­ γερτικές χ ο λ ι ν ε ρ γ ι κ έ ς παρασυμπαθητικές ίνες διε­ γείρουν τη συστολή του σφιγκτήρα. Οι ανασταλτι­ κές παρασυμπαθητικές ίνες απελευθερώνουν άλλον νευροδιαβιβαστή, πιθανώς VIP, που χαλαρώνει τον σφιγκτήρα. Οι ορμόνες χολοκυστοκινίνη, γαστρίνη, γαστρικό ανασταλτικό πεπτίδιο (GIP) και εκκριματίνη προκαλούν συστολή του πυλωρικού σφιγκτήρα. Ρύθμιση της γαστρικής εκκένωσης Η ε κ κ έ ν ω σ η του σ τ ο μ ά χ ο υ από το π ε ρ ι ε χ ό μ ε ν ο του ρυθμίζεται από νευρικούς και ορμονικούς μηχανι­ σμούς. Ο δωδεκαδακτυλικός και ν η σ τ ι δ ι κ ό ς βλεν­ νογόνος φέρουν υ π ο δ ο χ ε ί ς για οξύτητα, ωσμωτική π ί ε σ η και σ υ γ κ ε κ ρ ι μ έ ν α λίπη (Εικόνα 32-13). Η πα­ ρουσία λιπαρών οξέων ή μονογλ.υκεριδίων (παραγώ­ γων της πέψης λ.ιπών) στο δωδεκαδάκτυλ.ο μειώνουν δραστικά τον ρυθμό γαστρικής εκκένωσης. Ο χυμός κατά τ η ν έξοδο του από τον σ τ ό μ α χ ο είναι, σ υ ν ή -

ΚΙΝΗΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΟΥ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟΥ

19

ΣΩΛΗΝΑ

θως, υπερτονικός και γίνεται υ π ε ρ τ ο ν ι κ ό τ ε ρ ο ς λό­ γ ω της δράσης πεπτικών ενζύμων σ τ ο δωδεκαδά­ κτυλο. Η γαστρική εκκένωση επιβραδύνεται από υπερ­ τονικά διαλύματα στο δωδεκαδάκτυλ.ο, από δωδεκαδα­ κτυλικό ρΗ κάτω από 3,5 και από την παρουσία αμινο­ ξέων και πεπτιδίων στο δωδεκαδάκτυλ.ο. Ω ς α π ο τ έ λ ε ­ σμα αυτών των μ η χ α ν ι σ μ ώ ν : 1. Τ α λίπη δεν κενώνονται σ τ ο δωδεκαδάκτυλο με ταχύτητα μεγαλύτερη από τ η ν ταχύτητα με τ η ν οποία είναι δυνατόν να γ α λ α κ τ ω μ α τ ο π ο ι η θ ο ύ ν από τα χολικά οξέα και α π ό τ η ν λεκιθίνη τ η ς χολής. 2. Δ ε ν εκβάλλεται οξύ σ τ ο δωδεκαδάκτυλο ταχύ­ τερα από ό,τι είναι δυνατόν να εξουδετερωθεί από τις π α γ κ ρ ε α τ ι κ έ ς και δωδεκαδακτυλικές εκ­ κρίσεις και από άλλους μ η χ α ν ι σ μ ο ύ ς . 3. Οι ταχύτητες με τις οποίες τα άλλα συστατικά του χυμού εμφανίζονται στο λεπτό έντερο δεν υπερ­ βαίνουν τ η ν ταχύτητα με τ η ν οποία είναι δυνατόν να υποστούν επεξεργασία από το λεπτό έντερο. Μηχανισμοί που ελέγχουν τη γαστρική εκκένω­ σ η . Η επιβράδυνση τ η ς γ α σ τ ρ ι κ ή ς ε κ κ έ ν ω σ η ς συ­ νεπεία των συστατικών του π ε ρ ι ε χ ο μ έ ν ο υ του δω­ δεκαδάκτυλου επιτυγχάνεται μ ε τη μ ε σ ο λ ά β η σ η νευρικών και ορμονικών μ η χ α ν ι σ μ ώ ν : 1. Ο ξ ύ σ τ ο δωδεκαδάκτυλο. Ως α π ό κ ρ ι σ η σ τ η ν πα­ ρουσία οξέος σ τ ο δωδεκαδάκτυλο, η δύναμη των γαστρικών σ υ σ π ά σ ε ω ν ελαττώνεται αμέσως και η κινητικότητα του δωδεκαδάκτυλου αυξάνεται. Αυτή η α π ό κ ρ ι σ η έχει ν ε υ ρ ι κ έ ς και ορμονικές συνιστώσες. Η παρουσία ο ξ έ ο ς σ τ ο δωδεκαδά­ κτυλο απελευθερώνει εκκριματίνη, η οποία μει­ ώνει τον ρυθμό γ α σ τ ρ ι κ ή ς εκκένωσης, με ανα­ σ τ ο λ ή των σ υ σ π ά σ ε ω ν του άντρου και με διέ­ γ ε ρ σ η της σ υ σ τ ο λ ή ς του πυλωρικού σ φ ι γ κ τ ή ρ α (Εικόνα 32-13). 2. Παράγωγα π έ ψ η ς λιπών. Η παρουσία παραγώ­ γων τ η ς π έ ψ η ς των λ ι π ώ ν σ τ ο δωδεκαδάκτυλο και σ τ η νήστιδα μειώνει τ η ν ταχύτητα γαστρι­ κής εκκένωσης. Αυτή η α π ό κ ρ ι σ η είναι αποτέ­ λεσμα κυρίως τ η ς α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η ς χολοκυστοκινίνης από το δωδεκαδάκτυλο και α π ό τη νήστι­ δα. Η χ ο λ ο κ υ σ τ ο κ ι ν ί ν η μειώνει τ η ν ταχύτητα γ α σ τ ρ ι κ ή ς ε κ κ έ ν ω σ η ς . Η παρουσία λ ι π α ρ ώ ν οξέων σ τ ο δωδεκαδάκτυλο και σ τ η ν ή σ τ ι δ α απε­ λευθερώνει μια ά λ λ η ο ρ μ ό ν η , τ ο γαστρικό ανα­ σταλτικό πεπτίδιο, τ ο ο π ο ί ο ε π ί σ η ς μειώνει τ η ν ταχύτητα γ α σ τ ρ ι κ ή ς ε κ κ έ ν ω σ η ς . 3. Ωσμωτική π ί ε σ η του δωδεκαδακτυλικού περιε­

χομένου. Υπερωσμωτικά διαλύματα στο δωδεκα­ δάκτυλο και σ τ η νήστιδα επιβραδύνουν τον ρυθ­ μό τ η ς γ α σ τ ρ ι κ ή ς ε κ κ έ ν ω σ η ς . Η α π ό κ ρ ι σ η αυτή έχει τόσο νευρικές ό σ ο και ορμονικές συνιστώ­ σες. Υπερτονικά διαλύματα σ τ ο δωδεκαδάκτυλο α π ε λ ε υ θ ε ρ ώ ν ο υ ν μια άγνωστη ο ρ μ ό ν η η οποία μειώνει τον ρυθμό της γ α σ τ ρ ι κ ή ς εκκένωσης. 4. Πεπτίδια και αμινοξέα σ τ ο δωδεκαδάκτυλο. Πε­ πτίδια και αμινοξέα α π ε λ ε υ θ ε ρ ώ ν ο υ ν γαστρίνη α π ό τα κύτταρα G , τα οποία εντοπίζονται σ τ ο άντρο του σ τ ο μ ά χ ο υ και σ τ ο δωδεκαδάκτυλο. Η γαστρίνη αυξάνει τη δύναμη των συσπάσεων του άντρου, καθώς και τ η ς σ υ σ τ ο λ ή ς του πυλωρικού σφιγκτήρα: τ ε λ ι κ ό α π ο τ έ λ ε σ μ α είναι συνήθως η μ ε ί ω σ η τ η ς ταχύτητας γ α σ τ ρ ι κ ή ς εκκένωσης. Σε ασθενείς με δωδεκαδακτυλικό έλκος, η υποκείμε­ νη φυσιολογική δυσλειτουργία συνίσταται συχνά σε ελαττωμένη αποτελεσματικότητα των μηχανισμών με τους οποίους οι απελευθερούμενες από το δωδε­ καδάκτυλο ορμόνες μειώνουν την ταχύτητα γαστρι­ κής εκκένωσης και/ή έκκρισης γαστρικού οξέος. Σε φυσιολογικά άτομα, η πειραματική ενστάλαξη οξέος στο δωδεκαδάκτυλο μέσω ρινογαστρικού σωλήνα προκαλεί δραστική μείωση της ταχύτητας και της δύναμης των συσπάσεων του γαστρικού άντρου. Σε πολλούς ασθενείς με δωδεκαδακτυλικό έλκος, αυτή η απόκριση σε οξύ στο δωδεκαδάκτυλο είναι εμφα­ νώς ελαττωμένη.

ΕΜΕΤΟΣ

'Εμετος είναι η α π ο β ο λ ή τ ο υ γ α σ τ ρ ι κ ο ύ (και μερι­ κές φορές του δωδεκαδακτυλικού) π ε ρ ι ε χ ο μ έ ν ο υ α π ό τ ο ν γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό σ ω λ ή ν α μ έ σ ω του στόμα­ τος. Συχνά, του εμέτου προηγούνται αίσθημα ναυ­ τίας, ταχύς ή α κ α ν ό ν ι σ τ ο ς καρδιακός ρυθμός, ίλιγ­ γος, ε φ ί δ ρ ω σ η , ωχρότητα και δ ι α σ τ ο λ ή τ η ς κόρης του οφθαλμού. Συνήθως πριν α π ό τον έμετο εκδη­ λώνεται αναγούλα, κατά τ η ν οποία τ ο γαστρικό πε­ ρ ι ε χ ό μ ε ν ο εξωθείται σ τ ο ν ο ι σ ο φ ά γ ο αλλά δεν φθά­ νει σ τ ο ν φάρυγγα. Ο έμετος είναι α ν τ α ν α κ λ α σ τ ι κ ή συμπεριφορά η οποία ε λ έ γ χ ε τ α ι και συντονίζεται α π ό το κέντρο εμέτου, σ τ ο ν π ρ ο μ ή κ η μ υ ε λ ό (Εικόνα 32-14). Πολ­ λ έ ς π ε ρ ι ο χ έ ς του σώματος έ χ ο υ ν υ π ο δ ο χ ε ί ς οι οποί-

20

οι π α ρ έ χ ο υ ν προσαγωγούς ώ σ ε ι ς στο κ έ ν τ ρ ο εμέ­ του. Η διάταση του σ τ ο μ ά χ ο υ και του δωδεκαδά­ κτυλου αποτελεί ισχυρό ερέθισμα το οποίο προκα­ λεί έμετο. Ο γ α ρ γ α λ ι σ μ ό ς του οπίσθιου τοιχώματος του φάρυγγα, ένα επώδυνο τραύμα του ουροποιο­ γ ε ν ν η τ ι κ ο ύ συστήματος, ο ί λ ι γ γ ο ς και ορισμένα άλλα ερεθίσματα μπορούν να π ρ ο κ α λ έ σ ο υ ν έμετο. Ο ρ ι σ μ έ ν ε ς χ η μ ι κ έ ς ουσίες που ονομάζονται εμε­ τικά, μπορούν ε π ί σ η ς να π ρ ο κ α λ έ σ ο υ ν έμετο. Μ ε ­ ρικά εμετικά τον π ρ ο κ α λ ο ύ ν μ έ σ ω δ ι έ γ ε ρ σ η ς υπο­ δ ο χ έ ω ν σ τ ο ν σ τ ό μ α χ ο και συχνότερα στο δωδεκα­ δάκτυλο. Το ευρύτατα χ ρ η σ ι μ ο π ο ι ο ύ μ ε ν ο εμετικό ιπέκα δ ι ε γ ε ί ρ ε ι υ π ο δ ο χ ε ί ς του δωδεκαδάκτυλου. Ο ρ ι σ μ έ ν α άλλα εμετικά (π.χ. η απομορφίνη) δρουν στο επίπεδο του κεντρικού νευρικού συστήματος

ΠΕΠΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

σ ε υ π ο δ ο χ ε ί ς του εδάφους της τέταρτης κοιλίας, σ ε μια π ε ρ ι ο χ ή γνωστή ως ζ ώ ν η πυροδότησης χημειοϋποδοχέα. Η ζώνη π υ ρ ο δ ό τ η σ η ς χ η μ ε ι ο ϋ π ο δ ο χ έ α βρίσκεται π ρ ο ς την πλευρά του αίματος σ τ ο ν αιματ ο ε γ κ ε φ α λ ι κ ό φραγμό και έτσι μπορούν να την π ρ ο σ ε γ γ ί σ ο υ ν τα π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ α συστατικά του αίμα­ τος. Όταν ενεργοποιείται το αντανακλαστικό εμέτου, η αλληλουχία γεγονότων είναι ίδια, ανεξάρτητα από το ερέθισμα που το προκάλεσε. Στα αρχικά γεγονότα του αντανακλαστικού εμέτου συγκαταλέγεται ένα κύμα αντίστροφης περίσταλσης το οποίο οδεύει από το μ έ σ ο ν του λ ε π τ ο ύ εντέρου ώς το δωδεκαδάκτυλο. Ο πυλωρικός σ φ ι γ κ τ ή ρ α ς και ο σ τ ό μ α χ ο ς χ α λ α ρ ώ ­ νουν, έτσι ώστε να δεχθούν το ε ν τ ε ρ ι κ ό π ε ρ ι ε χ ό μ ε -

ΚΙΝΗΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΟΥ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟΥ

21

ΣΩΛΗΝΑ

νο. Τ ό τ ε γίνεται μια αναγκαστική ε ι σ π ν ο ή αντίθε­ τα προς τ η ν κλειστή γλωττίδα. Αυτό έχει ως αποτέ­ λεσμα τ η μείωση της ενδοθωρακικής πίεσης, ενώ η κατάβαση του διαφράγματος αυξάνει τ η ν ενδοκοιλιακή π ί ε σ η . Ακολούθως, μια ι σ χ υ ρ ή σ ύ σ π α σ η των κοιλιακών μυών ανυψώνει απότομα τ η ν ενδοκοιλιακή π ί ε σ η , εξωθώντας το γ α σ τ ρ ι κ ό π ε ρ ι ε χ ό μ ε ν ο σ τ ο ν οισοφάγο. Ο κάτω ο ι σ ο φ α γ ι κ ό ς σ φ ι γ κ τ ή ρ α ς χαλαρώνει αντανακλαστικά, έτσι ώστε να δεχθεί το γαστρικό π ε ρ ι ε χ ό μ ε ν ο , και ο πυλωρός και το άντρο συσπώνται ε π ί σ η ς αντανακλαστικά. Ό τ α ν ένα άτο­ μο αισθάνεται ναυτία, ο άνω ο ι σ ο φ α γ ι κ ό ς σ φ ι γ κ τ ή ­ ρας παραμένει κλειστός, αποτρέποντας τ ο ν έμετο. Ό τ α ν οι αναπνευστικοί και οι κοιλιακοί μύες χαλα­ ρώνουν, ο οισοφάγος εκκενώνεται σ τ ο ν σ τ ό μ α χ ο , με δευτερογενή π ε ρ ί σ τ α λ σ η . Συνήθως, πριν από τον έμετο εκδηλώνεται έντονη α ί σ θ η σ η ναυτίας. Ό τ α ν ένα άτομο εξεμεί, η ταχεία ώ θ η σ η του γα­ στρικού π ε ρ ι ε χ ο μ έ ν ο υ στον ο ι σ ο φ ά γ ο ακολουθεί­ ται από αντανακλαστική χ ά λ α σ η του άνω οισοφαγι­ κού σφιγκτήρα. Τ ο έμεσμα προωθείται σ τ ο ν φάρυγ­ γα και σ τ ο στόμα. Η είσοδος του εμέσματος σ τ η ν τραχεία αποτρέπεται με τ η ν αμοιβαία π ρ ο σ έ γ γ ι σ η των φωνητικιόν χορδών, με το κ λ ε ί σ ι μ ο της γλωττί­ δας και με τ η ν αναστολή τ η ς αναπνοής.

φ η τ ι κ ή επιφάνεια των μικρολαχνών και τον προω­ θούν π ρ ο ς το κόλον. Ο πιο συχνός τύπος κ ί ν η σ η ς του λεπτού εντέρου καλείται μεταμερισμός. Ο μ ε τ α μ ε ρ ι σ μ ό ς (Εικόνα 32-15) χαρακτηρίζεται α π ό σ υ σ π ά σ ε ι ς , κατά συχνά διαστήματα, τ η ς κυκλοτερούς μυϊκής στιβάδας. Οι σ υ σ π ά σ ε ι ς υποδιαιρούν το λ ε π τ ό έντερο σ ε μικρά π α ρ α κ ε ί μ ε ν α τμήματα. Κατά τον ρυθμικό μεταμερισμό, οι θ έ σ ε ι ς των κυκλικών σ υ σ π ά σ ε ω ν εναλλάσ­ σονται, έτσι ώστε ένα δ ε δ ο μ έ ν ο τμήμα του εντέρου να συσπάται και μετά να χ α λ α ρ ώ ν ε ι . Κατά τον μετ α μ ε ρ ι σ μ ό . ο χυμός αναμειγνύεται με τα πεπτικά εκκρίμματα α π ο τ ε λ ε σ μ α τ ι κ ά και έρχεται σ ε επαφή με τ η ν επιφάνεια του βλεννογόνου. Περίσταλση είναι η προοδευτική σ ύ σ π α σ η δια­ δοχικών τμημάτων του κυκλοτερούς λ ε ί ο υ μυός. Οι σ υ σ π ά σ ε ι ς κινούνται κατά μήκος του γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι ­ κού σ ω λ ή ν α σ ε ορθόδρομη κ α τ ε ύ θ υ ν σ η . Τα περι­ σταλτικό κύματα αναπτύσσονται σ τ ο λ ε π τ ό έντερο, αλλά συνήθως αφορούν μόνο ένα μικρό τμήμα του. Ό π ω ς και σ ε άλλα τμήματα του γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ο ύ σ ω ­ λήνα, τα βραδέα κύματα των λ ε ί ω ν μυϊκών κυττά­ ρων καθορίζουν τ ο ν ρυθμό των εντερικών συσπά­ σεων. Η λ ε κ τ ρ ι κ ή δραστηριότητα του λείου μυός του λεπτού εντέρου

ΚΙΝΗΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΟΥ ΑΕΠΤΟΥ ΕΝΤΕΡΟΥ

Το λεπτό έντερο αντιστοιχεί στα τρία τέταρτα πε­ ρίπου του μήκους τ ο υ γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ο ύ σ ω λ ή ν α . Έ χ ε ι μήκος 5 περίπου μέτρα και ο χυμός, συνήθως, το διατρέχει σ ε 2 έως 4 ώρες. Τα πρώτα 5% π ε ρ ί π ο υ του λεπτού εντέρου είναι το δωδεκαδάκτυλο, το ο π ο ί ο δεν έχει μ ε σ ε ν τ έ ρ ι ο και διακρίνεται ιστολογικά α π ό τ ο λ ο ι π ό λεπτό έντερο. Τ ο λ ο ι π ό λεπτό έ ν τ ε ρ ο υποδιαιρείται σ τ η νήστιδα και σ τ ο ν ειλεό. Π λ η σ ι έ σ τ ε ρ α βρίσκεται η νήστις, η οποία καταλαμβάνει τα 40% π ε ρ ί π ο υ του μήκους του λεπτού εντέρου. Ο ειλεός είναι τ ο απώ­ τερο τμήμα του λεπτού εντέρου και καταλαμβάνει το υπόλοιπο μήκος. Τ ο λ ε π τ ό έντερο, ιδίως τ ο δωδεκαδάκτυλο και η νήστις, είναι ο χώρος όπου γίνεται κυρίως η π έ ψ η και η α π ο ρ ρ ό φ η σ η . Οι κ ι ν ή σ ε ι ς του λ ε π τ ο ύ εντέ­ ρου αναμειγνύουν τ ο ν χυμό με τα πεπτικά εκκρίμα­ τα, φέρνουν τον νέο χυμό σ ε επαφή με τ η ν α π ο ρ ρ ο ­

Ρυθμικά βραδέα κύματα εμφανίζονται σ ε ό λ ο το μή­ κος του λ ε π τ ο ύ εντέρου. Η συχνότητα είναι μεγα­ λ ύ τ ε ρ η (11 έως 13 ανά λ ε π τ ό σ τ ο ν άνθρωπο) στο δωδεκαδάκτυλο και μειώνεται κατά μήκος του λε­ πτού εντέρου (στον άνθρωπο σ ε ένα ε λ ά χ ι σ τ ο 8 ή 9 κυμάτων ανά λ ε π τ ό σ τ ο τελικό τμήμα του ειλεού). Τα βραδέα κύματα είναι δυνατόν να συνοδεύονται ή όχι από ριπές κορυφών δυναμικών ενέργειας. Ό τ α ν δημιουργούνται δυναμικά ε ν έ ρ γ ε ι α ς , π ρ ο κ α λ ο ύ ν πολύ ι σ χ υ ρ ό τ ε ρ ε ς σ υ σ π ά σ ε ι ς του λ ε ί ο υ μυός ο οποίος παράγει μ ε γ α λ ύ τ ε ρ ε ς κ ι ν ή σ ε ι ς α ν ά μ ε ι ξ η ς και π ρ ο ώ θ η σ η ς σ τ ο λ ε π τ ό έντερο (βλ. Εικόνα 32-5). Οι ριπές δυναμικών ε ν έ ρ γ ε ι α ς εντοπίζονται σ ε μι­ κρά τμήματα του εντέρου και π ρ ο κ α λ ο ύ ν τις τοπι­ κές σ υ σ π ά σ ε ι ς του κυκλοτερούς λ ε ί ο υ μυός που έχουν ως α π ο τ έ λ ε σ μ α τον μεταμερισμό. Ο βασικός η λ ε κ τ ρ ι κ ό ς ρυθμός του λεπτού εντέ­ ρου είναι α ν ε ξ ά ρ τ η τ ο ς από τ η ν ε ξ ω γ ε ν ή εννεύρω­ σ η . Η συχνότητα των ριπών κορυφών δυναμικών ε ν έ ρ γ ε ι α ς π ο υ προκαλούν ισχυρές σ υ σ π ά σ ε ι ς εξαρ­ τάται από τ η δ ι ε γ ε ρ σ ι μ ό τ η τ α των λ ε ί ω ν μυϊκών κυτ-

22

ΠΕΠΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Β

ΕΙΚΟΝΑ 32-15 Α. Ακτινογραφική απεικόνιση στομάχου και λεπτού εντέρου που είναι πλήρη με βαριούχο διάλυ­ μα σε ένα φυσιολογικό άτομο. Παρατηρούμε ότι ο μεταμερισμός του λεπτού εντέρου διαιρεί το περιεχόμενο του σε ωοειδή τμήματα. Β. Η ακολουθία μεταμερισμικών συ­ σπάσεων σε ένα τμήμα λεπτού εντέρου γάτας. Οι γραμ­ μές 1 έως 4 δείχνουν διαδοχικά σχέδια στον χρόνο. Οι διακεκομμένες γραμμές δείχνουν τα σημεία όπου θα γί­ νουν οι επόμενες συσπάσεις. Τα βέλη δείχνουν την κα­ τεύθυνση της κίνησης του χυμού. (Το Α από Gardner E M et al: Anatomy, a regional study of human structure, ed 4, Philadelphia, 1975, WB Saunders Co. To Β από Cannon WB: Am J Physiol 6:251, 1902. ανασχεδιασμένο).

τάρων του λ ε π τ ο ύ εντέρου, η οποία επηρεάζεται α π ό ο ρ μ ό ν ε ς τ η ς κυκλοφορίας, από το αυτόνομο νευρικό σύστημα και από τους νευρώνες του εντέ­ ρου. Η δ ι ε γ ε ρ σ ι μ ό τ η τ α αυξάνεται α π ό παρασυμπα­ θητικούς νευρώνες και αναστέλλεται α π ό συμπαθη­ τικούς νευρώνες, οι οποίοι δρουν, τ ό σ ο οι πρώτοι ό σ ο και οι δεύτεροι, μ έ σ ω των ενδοτοιχωματικών πλεγμάτων. Μολονότι ο π ι ο ά μ ε σ ο ς έ λ ε γ χ ο ς τ η ς εντερικής κινητικότητας βρίσκεται στα ενδοτοιχωματικά πλέγματα, η παρασυμπαθητική και συμπα­ θητική ε ν ν ε ύ ρ ω σ η του λ ε π τ ο ύ εντέρου είναι εκείνη που ρυθμίζει τ η σ υ σ τ α λ τ ι κ ή δραστηριότητα. Τα εξωγενή νευρικά κυκλώματα είναι σημαντικά για ορισμένα μεγάλου εύρους εντερικά αντανακλαστι­ κά, που εξετάζονται αργότερα. Συσταλτική συμπεριφορά του λεπτού εντέρου Οι σ υ σ π ά σ ε ι ς του δωδεκαδακτυλικού βολβού ανα­ μειγνύουν τον χυμό με τα παγκρεατικά και με τα

χ ο λ ι κ ά εκκρίματα και προωθούν τον χυμό κατά μ ή ­ κος του δωδεκαδάκτυλου. Συνήθως, οι συσπάσεις του δωδεκαδακτυλικού βολβού ακολουθούν τις συ­ σ π ά σ ε ι ς του άντρου του στομάχου. Αυτό συντελεί σ τ η ν α π ο τ ρ ο π ή επανόδου του δωδεκαδακτυλικού περιεχομένου στον στόμαχο. Ο μεταμερισμός είναι ο σ υ χ ν ό τ ε ρ ο ς τύπος κίνη­ σ η ς του λεπτού εντέρου (Εικόνα 32-15). Οι συσπά­ σ ε ι ς μεταμερισμού γίνονται με συχνότητα 11 ή 12 περίπου ανά λ ε π τ ό σ τ ο δωδεκαδάκτυλο και 8 ή 9 ανά λ ε π τ ό σ τ ο ν ε ι λ ε ό . Στη νήστιδα, η σ υ σ τ α λ τ ι κ ή δραστηριότητα διε­ ξάγεται συνήθως κατά ριπές, μεταξύ των οποίων παρεμβάλλονται διαλείμματα, όταν οι συσπάσεις είναι α σ θ ε ν ε ί ς ή ανύπαρκτες. Επειδή οι ριπές εμ­ φανίζονται κατά π ρ ο σ έ γ γ ι σ η ανά λ ε π τ ό , το σ χ ή μ α αυτό ορίζεται ως ρυθμός λεπτού της νήστιδας (Ει­ κόνα 32-16). Μ ι κ ρ ή ς κλίμακας π ε ρ ί σ τ α λ σ η αναπτύσσεται ε π ί σ η ς σ τ ο λ ε π τ ό έντερο, αν και μ ε μ ι κ ρ ό τ ε ρ η συ-

ΚΙΝΗΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΟΥ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟΥ

23

ΣΩΛΗΝΑ

χνότητα α π ό τον μ ε τ α μ ε ρ ι σ μ ό . Ο σ χ ε τ ι κ ά χ α μ η λ ό ς ρυθμός π ρ ο ώ θ η σ η ς του χυμού σ τ ο λ ε π τ ό έντερο πα­ ρέχει χ ρ ό ν ο για π έ ψ η και α π ο ρ ρ ό φ η σ η .

Η σπουδαιότητα του χαμηλού ρυθμού προώθησης στο λεπτό έντερο μπορεί να αποδειχθεί μέσω της χρήσης παραγόντων που μεταβάλλουν την κινητικότητα του εντέρου. Παραδείγματος χάριν, η χορήγηση κωδεΐνης και άλλων οπιούχων μειώνει εμφανώς τη συ­ χνότητα και τον όγκο των κενώσεων. Αυτό είναι απο­ τέλεσμα της μείωσης της κινητικότητας του λεπτού εντέρου, μείωσης η οποία παρατείνει τον χρόνο διέ­ λευσης του νηστιδικού περιεχομένου. Ο μεγαλύτερος χρόνος διέλευσης επιτρέπει την πληρέστερη απορρό­ φηση αλάτων, ύδατος και ορισμένων θρεπτικών συ­ στατικών στο λεπτό έντερο, με αποτέλεσμα να εισέρ­ χεται στο κόλον μικρότερος από το κανονικό όγκος. Το καστορέλαιο, ένα ισχυρό καθαρτικό, περιέχει υδροξυλιωμένα λιπαρά οξέα, τα οποία διεγείρουν την κινητικότητα του λεπτού εντέρου και μειώνουν τον χρόνο διέλευσης στο λεπτό έντερο. Ως εκ τούτου, άλατα και ύδωρ μεταφέρονται στο κόλον με ρυθμό που υπερκαλύπτει την ικανότητα του κόλου να τα απορρο­ φήσει: αυτό καταλήγει σε διάρροια.

ΕΙΚΟΝΑ 32-16. Ο ρυθμός λεπτού της ώρας καταγεγραμ­ μένος από τη νήστιδα τριών διαφορετικών κουναβιών με­ τά από γεύμα. Παρόμοιοι ρυθμοί λεπτού συμβαίνουν στη νήστιδα του ανθρώπου. Το πρότυπο του ρυθμού λεπτού διαφέρει από το ένα κουνάβι στο άλλο επίσης διαφέρει χρονικά και τοπικά στο λεπτό έντερο του ίδιου κουναβιού. (Από Collman PI et al: J Physiol [Lond] 345:65. 1983). -

Εντερικά αντανακλαστικά Ό τ α ν ένας βλωμός υλικού τοποθετηθεί σ τ ο λ ε π τ ό έντερο, τ ο έντερο συνήθως συσπάται π ί σ ω από τον βλωμό και χαλαρώνει μπροστά από αυτόν (βλ. Ει­ κόνα 32-6). Η α π ό κ ρ ι σ η αυτή είναι γνωστή ως νό­ μος του εντέρου και μπορεί να π ρ ο ω θ ή σ ε ι τον βλω­ μό στην ορθόδρομη κατεύθυνση, όπως και ένα π ε ­ ρισταλτικό κύμα. Ορισμένα εντερικά αντανακλαστικά είναι δυνα­ τόν να εκδηλωθούν κατά ένα σ η μ α ν τ ι κ ό μ ή κ ο ς του γαστρεντερικού σωλήνα. Τα αντανακλαστικά ενός τόσο μεγάλου εύρους εξαρτώνται από τ η λειτουρ­ γία τόσο των ενδογενών ό σ ο και των εξωγενών νεύ­ ρων. Η υπερδιάταση ενός τμήματος του εντέρου χ α ­ λαρώνει τους λείους μυς τ ο υ λοιπού εντέρου. Αυτή η α π ό κ ρ ι σ η είναι γνωστή ως εντεροεντερικό αντα­ νακλαστικό. Ο σ τ ό μ α χ ο ς και το τ ε λ ι κ ό τμήμα του ειλεού αλ­ λ η λ ε π ι δ ρ ο ύ ν αντανακλαστικά. Οι ε ν τ ο ν ό τ ε ρ ε ς εκ­ κριτικές και κ ι ν η τ ι κ έ ς λ ε ι τ ο υ ρ γ ί ε ς τ ο υ σ τ ο μ ά χ ο υ αυξάνουν τ η ν κ ι ν η τ ι κ ό τ η τ α τ ο υ τ ε λ ι κ ο ύ τμήματος του ειλεού και επιταχύνουν τ η ν κ ί ν η σ η του υλικού

διά μ έ σ ο υ του ειλεοτυφλικού σφιγκτήρα. Η απόκρι­ σ η αυτή καλείται γαστροειλεϊκό αντανακλαστικό. Μεταναστεύον μυοηλεκτρικό σύμπλεγμα Η σ υ σ τ α λ τ ι κ ή συμπεριφορά του λ ε π τ ο ύ εντέρου η οποία ε ξ ε τ ά σ θ η κ ε π ι ο πάνω είναι χ α ρ α κ τ η ρ ι σ τ ι κ ή της περιόδου που ακολουθεί τ η λ ή ψ η γεύματος. Σ ε άτομο π ο υ βρίσκεται σ ε ν η σ τ ε ί α ή μερικές ώρες με­ τά τ η ν ε π ε ξ ε ρ γ α σ ί α του π ρ ο η γ ο ύ μ ε ν ο υ γεύματος, η κινητικότητα του λ ε π τ ο ύ εντέρου ακολουθεί διαφο­ ρετικό σ χ ή μ α , που χαρακτηρίζεται α π ό ριπές έντο­ νης η λ ε κ τ ρ ι κ ή ς και σ υ σ τ α λ τ ι κ ή ς δ ρ α σ τ η ρ ι ό τ η τ α ς η οποία δ ι α κ ό π τ ε τ α ι α π ό μ ε γ α λ ύ τ ε ρ ε ς π ε ρ ι ό δ ο υ ς ηρεμίας. Αυτό το σ χ ή μ α διαδίδεται από τον στόμα­ χ ο π ρ ο ς τον τ ε λ ι κ ό ε ι λ ε ό (Εικόνα 32-17) και είναι γνωστό ως μεταναστεύον μυοηλεκτρικό σύμπλεγμα ( Μ Μ Σ ) . Τ ο Μ Μ Σ σ τ ο ν σ τ ό μ α χ ο εξετάζεται σ τ η ν α ρ χ ή αυτού τ ο υ κεφαλαίου. Στον άνθρωπο, τ ο Μ Μ Σ επαναλαμβάνεται κάθε 75 έως 90 λεπτά (Εικόνα 32-17). Τ η στιγμή που ένα

24

ΠΕΠΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Μ Μ Σ φτάνει σ τ ο ν άπω ειλεό, αρχίζει τ ο επόμενο Μ Μ Σ σ τ ο ν στόμαχο. Οι ι σ χ υ ρ ό τ ε ρ ε ς σ υ σ π ά σ ε ι ς του Μ Μ Σ τ ό σ ο σ τ ο ν σ τ ό μ α χ ο ό σ ο και σ τ ο λ ε π τ ό έντερο είναι π ι ο έντονες και π ι ο π ρ ο ω θ η τ ι κ έ ς α π ό τις σ υ σ π ά σ ε ι ς οι ο π ο ί ε ς συντελούνται σ ε ένα άτομο που έχει σιτισθεί. Αυτές οι έντονες σ υ σ π ά σ ε ι ς δια­ τ ρ έ χ ο υ ν το λ ε π τ ό έντερο, καθαρίζουν και κενώνουν το π ε ρ ι ε χ ό μ ε ν ο του σ τ ο κόλον. Για τ ο ν λόγο αυτό, το Μ Μ Σ έχει ορισθεί ως «οικονόμος τ ο υ λεπτού εντέρου».

Το ΜΜΣ αναστέλλει τη μετανάστευση βακτηρίων του κόλου στον τελικό ειλεό. Τα άτομα με ασθενείς ή ανύπαρκτες συσπάσεις 3ης φάσης ταλαιπωρούνται συχνά λόγω έντονης ανάπτυξης βακτηρίων στον ει­ λεό.

λ α χ ν ώ ν και επιτείνει τ η ν ε ν τ ε ρ ι κ ή ρ ο ή τ η ς λέμφου. Εκκένωση του ειλεού Ο ειλεοτυφλικός σφιγκτήρας διαχωρίζει το τελικό ά κ ρ ο του ε ι λ ε ο ύ α π ό τ ο τυφλό έντερο, τ η ν πρώτη μοίρα του π α χ έ ο ς εντέρου. Φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ά , ο σφι­ γ κ τ ή ρ α ς είναι κλειστός, αλλά η π ε ρ ί σ τ α λ σ η μικρού εύρους σ τ ο τ ε λ ι κ ό ά κ ρ ο του ειλεού χαλαρώνει τον σ φ ι γ κ τ ή ρ α και επιτρέπει σ ε μια μικρή ποσότητα χυμού να εξωθηθεί σ τ ο τυφλό έντερο. Κανονικά, ο ε ι λ ε ο τ υ φ λ ι κ ό ς σφιγκτήρας επιτρέπει να εισαχθεί στο κ ό λ ο ν ειλεϊκός χυμός με μικρή ταχύτητα, έτσι ώ σ τ ε το κ ό λ ο ν να μπορεί να α π ο ρ ρ ο φ ή σ ε ι τα π ε ­ ρ ι σ σ ό τ ε ρ α από τα άλατα και τ ο π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ο ύδωρ του χυμού. Ο ειλεοτυφλικός σ φ ι γ κ τ ή ρ α ς συντονίζε­ ται κυρίως από τους ν ε υ ρ ώ ν ε ς των ενδοτοιχωματικών πλεγμάτων.

Συσταλτική δραστηριότητα τ η ς βλεννογόνιας μυϊκής στιβάδας Τα τμήματα της β λ ε ν ν ο γ ό ν ι α ς μυϊκής στιβάδας συσπώνται ακανόνιστα, με ρυθμό 3 π ε ρ ί π ο υ συσπά­ σεων ανά λεπτό. Οι σ υ σ π ά σ ε ι ς αυτές μ ε τ α β ά λ λ ο υ ν το σ χ ή μ α των πτυχών και των π ρ ο ε ξ ο χ ώ ν του βλεν­ νογόνου, αναδεύουν τ ο π ε ρ ι ε χ ό μ ε ν ο του αυλού και φ έ ρ ν ο υ ν σ ε επαφή δ ι α φ ο ρ ε τ ι κ ά τμήματα τ η ς επι­ φάνειας του β λ ε ν ν ο γ ό ν ο υ με νεοαναδευμένο χυμό. Οι λ ά χ ν ε ς συσπώνται ακανόνιστα, ειδικά σ τ ο κε­ ντρικό τμήμα του λεπτού εντέρου. Αυτό βοηθά τ η ν ε κ κ έ ν ω σ η των κ ε ν τ ρ ι κ ώ ν λ ε μ φ ι κ ώ ν α γ γ ε ί ω ν των

Κ Ι Ν Η Τ Ι Κ Ο Τ Η Τ Α Τ Ο Υ ΚΟΑΟΥ

Τ ο κ ό λ ο ν δέχεται α π ό τον ε ι λ ε ό 500 έως 1500 ml χυμού τ η ν ημέρα. Τα π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ α από τα άλατα και το π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ο ύδωρ που εισέρχονται σ τ ο κό­ λον απορροφώνται κανονικά, τα κόπρανα περιέ­ χουν κάθε ημέρα μόνο 50 έως 100 ml ύδατος. Μ ε τις συσπάσεις του κόλου αναδεύεται ο χυμός και κυκλο­ φορεί από τ η μία πλευρά σ τ η ν άλλη του βλεννογό-

Αντρο στομάχου

Χ ρ ο ν ι κ ά δ ι ο ι σ τ ή μ α τ α I hr

ΕΙΚΟΝΑ 32-17 Η εμφάνιση του μεταναστεύοντος μυοηλεκτρικού συμπλέγματος στον στόμαχο και στο λε­ πτό έντερο ενός σκύλου που βρίσκεται σε δίαιτα. Ο σύνδεσμος Treilz σημειώνει το όριο μεταξύ του δωδεκα­ δάκτυλου και της νήστιδας. (Από Itoh Ζ., Sekiguchi Τ: Scant/J Gastroenterol [SupplJ 82:121, 1983).

ΚΙΝΗΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΟΥ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟΥ

25

ΣΩΛΗΝΑ

νου του κόλου. Καθώς ο χυμός καθίσταται εν μέρει συμπαγής, η ανάδευση αυτή μοιάζει με διεργασία ζυμώματος. Η διέλευση του π ε ρ ι ε χ ο μ έ ν ο υ από το κόλον είναι αργή, περίπου 5 έως 10 cm/hr το πολύ. Μία έως τρεις φορές τ η ν ημέρα αναπτύσσεται ένα κύμα συσπάσεων, που ονομάζεται μαζική κίνη­ ση. Μ μαζική κίνηση μοιάζει με π ε ρ ι σ τ α λ τ ι κ ό κύμα στο οποίο τ ο σ υ σ π ώ μ ε ν ο τμήμα παραμένει σ ε κατά­ σταση σύσπασης επί αρκετό χ ρ ο ν ι κ ό διάστημα. Οι μαζικές κινήσεις ωθούν το π ε ρ ι ε χ ό μ ε ν ο ενός σημα­ ντικού τμήματος του κόλου π ρ ο ς τ η ν ορθόδρομη κατεύθυνση. Δομή και εννεύρωση του κόλου Όπως φαίνεται στην Εικόνα 32-18, οι μοίρες του παχέος εντέρου είναι το τυφλό έντερο, το ανιόν κόλον, το εγκάρσιο κόλον, το κατιόν κόλον, το σιγμοειδές κόλον, το απευθυσμένο (ή ορθόν) και ο πρωκτικός σωλήνας. Η δομή του τοιχώματος του παχέος εντέ­ ρου ακολουθεί το γενικό σχήμα που εξετάσθηκε νω­ ρίτερα σε τούτο το κεφάλαιο, αλλά η διαμήκης μυϊ­ κή στιβάδα του έξω μυϊκού χιτώνα είναι συγκεν­ τρωμένη σε τρεις ζώνες που λέγονται κολικές ται­ νίες. Στις κολικές ταινίες, η διαμήκης μυϊκή στιβάδα είναι λεπτή. Ο διαμήκης μυς του απευθυσμένου και του πρωκτικού σωλήνα είναι πλήρης και συνεχής. Η παρασυμπαθητική εννεύρωση του τυφλού εντέρου και του ανιόντος και ε γ κ ά ρ σ ι ο υ κόλου γί­ νεται μέσω κλάδων του π ν ε υ μ ο ν ο γ α σ τ ρ ι κ ο ύ νεύ­ ρου, ενώ του κατιόντος και του σιγμοειδούς κ ό λ ο υ , του απευθυσμένου και του πρωκτικού σ ω λ ή ν α μ έ σ ω

Εγκάρσιο κ ό λ ο ν

Απευθυσμένο

ΕΙΚΟΝΑ 32-18 Σημαντικότερες ανατομικές υποδιαιρέ­ σεις του κόλου.

των π υ ε λ ι κ ώ ν νεύρων α π ό τ η ν ι ε ρ ή μοίρα του νωτι­ αίου μυελού. Οι παρασυμπαθητικές ίνες καταλή­ γουν πρωτίστως σ ε νευρώνες των ενδοτοιχωματικών πλεγμάτων. Οι συμπαθητικές ίνες νευρώνουν την εγγύς μοίρα του π α χ έ ο ς εντέρου μέσω του άνω μ ε σ ε ν τ έ ρ ι ο υ πλέγματος, τ η ν ά π ω μοίρα του π α χ έ ο ς εντέρου μ έ σ ω του κάτω μ ε σ ε ν τ έ ρ ι ο υ και του άνω υπογαστρίου π λ έ γ μ α τ ο ς και το απευθυσμένο καθώς και τ ο ν πρωκτικό σ ω λ ή ν α μέσω του κάτω υπογα­ στρίου πλέγματος. Η διέγερση των συμπαθητικών νεύρων σταματά τις κινήσεις του κόλου. Η διέγερση του παρασυμπαθητικού προκαλεί συσπάσεις μεταμερισμού της εγγύς μοίρας του κόλ.ου. Η διέγερση των πυελ.ικών νεύρων επιφέρει εξωθητικές κινήσεις του άπω κόλ.ου και παρατεταμένη σύ­ σπαση μερικών τμημάτων του. Ο πρωκτικός σωλήνας παραμένει συνήθως κλει­ σ τ ό ς χάρις σ τ ο ν έ σ ω και σ τ ο ν έξω σφιγκτήρα. Ο έσω πρωκτικός σφιγκτήρας είναι μια πάχυνση του κυκλοτερούς λ ε ί ο υ μυός του πρωκτικού σωλήνα. Ο έ ξ ω πρωκτικός σφιγκτήρας είναι π ι ο απομακρυσμέ­ νος και αποτελείται α π ο κ λ ε ι σ τ ι κ ά από γραμμωτό μυ. Ο έξω πρωκτικός σ φ ι γ κ τ ή ρ α ς νευρώνεται από σωματικές κινητικές ίνες μ έ σ ω των νεύρων των έξω γ ε ν ν η τ ι κ ώ ν οργάνων, τα οποία επιτρέπουν τον έ­ λ ε γ χ ο τ ό σ ο αντανακλαστικά ό σ ο και εκούσια. Κινητικότητα του τυφλού εντέρου και του εγγύς κόλου Οι π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ε ς σ υ σ π ά σ ε ι ς του τυφλού και τ η ς εγ­ γύς μοίρας του π α χ έ ο ς εντέρου είναι μεταμερισμικού τύπου και είναι π ι ο α π ο τ ε λ ε σ μ α τ ι κ έ ς για τ η ν α ν ά δ ε υ σ η και κυκλοφορία του π ε ρ ι ε χ ο μ έ ν ο υ α π ό ό,τι για τ η ν π ρ ο ώ θ η σ η του. Η ανάδευση διευκολύ­ νει τ η ν α π ο ρ ρ ό φ η σ η αλάτων και ύδατος από το επι­ θ ή λ ι ο του βλεννογόνου. Τ ο π ι κ έ ς συσπάσεις μεταμερισμού χωρίζουν τ ο κ ό λ ο ν σ ε παρακείμενα ω ο ε ι δ ή τμήματα, καλούμενα κυψέλες (εκκολπώματα) (Εικόνα 32-19). Έ τ σ ι . ο μεταμερισμός σ τ ο κ ό λ ο ν λέγεται κυψέλωση (εκκολπωμάτωση). Η π ι ο εντυπωσιακή διαφορά μεταξύ κ υ ψ έ λ ω σ η ς και μεταμερισμού σ τ ο λ ε π τ ό έντερο εί­ ναι η κανονικότητα των μεταμερών (κυψελών) που παράγονται από τ η ν κ υ ψ έ λ ω σ η και το μ ε γ ά λ ο μ ή ­ κος του εντέρου που μ ε τ έ χ ε ι σ ε αυτήν κάθε στιγμή. Οι κ υ ψ ε λ ι κ έ ς (εκκολπωματικές) σ υ σ π ά σ ε ι ς έχουν ως α π ο τ έ λ ε σ μ α τ η ν παλινδρομική ανάδευση του εντερικού π ε ρ ι ε χ ο μ έ ν ο υ .

26

ΠΕΠΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Έ λ ε γ χ ο ς της κινητικότητας του κόλου Ό π ω ς και σ ε άλλα τμήματα του γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ο ύ σω­ λήνα, τα ενδοτοιχωματικά πλέγματα ε λ έ γ χ ο υ ν τη σ υ σ τ α λ τ ι κ ή συμπεριφορά του κόλου. ενώ τα αυτό­ νομα ε ξ ω γ ε ν ή νεύρα στο κ ό λ ο ν έχουν ρυθμιστικό ρόλο. Το αντανακλαστικό αφόδευσης, που εξετάζε­ ται αργότερα, α π ο τ ε λ ε ί ε ξ α ί ρ ε σ η από τ ο ν κανόνα αυτό: απαιτεί την λειτουργία του νωτιαίου μυελού μ έ σ ω των π υ ε λ ι κ ώ ν νεύρων. Ηλεκτροφυσιολογία του κόλου Κυκλοτερής μυς. Υ π ά ρ χ ο υ ν δύο είδη ρυθμοπαραγωγών κυττάρων στο κόλον: διάμεσα κύτταρα π λ η ­ σ ί ο ν του εσωτερικού ορίου του κυκλοτερούς μυός παράγουν κανονικά βραδέα κύματα, με συχνότητα 6 π ε ρ ί π ο υ ανά λ ε π τ ό . Τ α βραδέα κύματα έχουν μεγά­ λ ο εύρος και το σ χ ή μ α τους ομοιάζει με το σ χ ή μ α των βραδέων γαστρικών κυμάτων. Διάμεσα κύττα­ ρα π λ η σ ί ο ν του εξωτερικού ορίου του κυκλοτερούς μυός παράγουν μυεντερικές ταλαντώσεις δυναμικού, οι ο π ο ί ε ς είναι μ ι κ ρ έ ς σ ε εύρος αλλά με πολύ υψη­ λ ό τ ε ρ η συχνότητα από ό.τι τα βραδέα κύματα.

ΕΙΚΟΝΑ 32-19 Ακτινογραφία στην οποία διακρίνεται ένας προεξέχων τύπος κυψελών (εκκολπωμάτων) στο κό­ λον ενός φυσιολογικού ατόμου. (Από Keats ΤΕ: An atlas of normal roentgen variants, ed. 2, Chicago. Year Book Medical Publishers. Inc).

Στο εγγύς κ ό λ ο ν αναπτύσσονται «αντιπροωθητικά» σχήματα. Συντελείται τ ό σ ο αντίστροφη περί­ σ τ α λ σ η ό σ ο και μ ε τ α μ ε ρ ι σ μ ι κ ή π ρ ο ώ θ η σ η προς το τυφλό έντερο. Ως εκ τούτου, ο χυμός παραμένει στο εγγύς κόλον, διευκολύνοντας έτσι την α π ο ρ ρ ό φ η ­ σ η αλάτων και ύδατος. Κινητικότητα του κεντρικού και του ά π ω κόλου Κανονικά, η ά π ω μοίρα του κόλου πληρούται με ημίσκληρα περιττώματα έπειτα α π ό μαζικές κ ι ν ή ­ σεις. Σ υ σ π ά σ ε ι ς μεταμερισμού αναδεύουν τα περιττώμματα, δ ι ε υ κ ο λ ύ ν ο ν τ α ς την α π ο ρ ρ ό φ η σ η των υπόλοιπων αλάτων και του ύδατος. Μία έως τ ρ ε ι ς φορές τ η ν ημέρα αναπτύσσεται μαζική κ ί ν η σ η και παρασύρει τα περιττώματα π ρ ο ς το απευθυσμένο.

Συνήθως ο κ υ κ λ ο τ ε ρ ή ς μυς δ ε ν πυροδοτεί δυνα­ μικά ενέργειας. Οι αγωνιστές συσπάσεων, όπως εί­ ναι η α κ ε τ υ λ ο χ ο λ ί ν η που απελευθερώνεται α π ό δ ι ε γ ε ρ τ ι κ ο ύ ς εντερικούς κινητικούς νευρώνες, εν­ τείνουν τις σ υ σ π ά σ ε ι ς αυξάνοντας τη διάρκεια με­ ρικών α π ό τα βραδέα κύματα. Τ α μ ε γ α λ ύ τ ε ρ η ς διάρκειας βραδέα κύματα προκαλούν συσπάσεις του κυκλοτερούς μυός. Δ ι α μ ή κ η ς μυς. Ο δ ι α μ ή κ η ς μυς του κ ό λ ο υ ε κ δ η ­ λώνει τις μ υ ε ν τ ε ρ ι κ έ ς τ α λ α ν τ ώ σ ε ι ς δυναμικού. Σε α ν τ ί θ ε σ η με τον κ υ κ λ ο τ ε ρ ή λ ε ί ο μυ. τα διαμήκη μυϊκά κύτταρα πυροδοτούν κατά διαστήματα δυνα­ μικά ε ν έ ρ γ ε ι α ς στις κορυφές των μυεντερικών τα­ λ α ν τ ώ σ ε ω ν δυναμικού. Τ α δυναμικά ε ν έ ρ γ ε ι α ς π ρ ο κ α λ ο ύ ν σ ύ σ π α σ η του δ ι α μ ή κ ο υ ς μυός. Οι αγω­ ν ι σ τ έ ς σ υ σ π ά σ ε ω ν αυξάνουν την συχνότητα των δυναμικών ενέργειας. Αντανακλαστικός έλεγχος της κινητικότητας του κόλου Η διάταση ενός τμήματος του κ ό λ ο υ χαλαρώνει αντανακλαστικώς άλλα τμήματα του. Αυτό το κολονοκολονικό αντανακλαστικό επιτυγχάνεται εν μέ­ ρει με την μ ε σ ο λ ά β η σ η των συμπαθητικών ινών

ΚΙΝΗΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΟΥ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟΥ

2"

ΣΩΛΗΝΑ

που νευρώνουν το κόλον. Η κ ι ν η τ ι κ ό τ η τ α του εγγύς και του άπω κόλου και η συχνότητα των μαζικών κι­ νήσεων αυξάνονται αντανακλαστικώς μ έ σ ω του γαστροκολικού αντανακλαστικού μετά τ η ν είσοδο του π ε ρ ι ε χ ο μ έ ν ο υ ενός γεύματος σ τ ο ν σ τ ό μ α χ ο . Το απευθυσμένο και ο πρωκτικός σ ω λ ή ν α ς Το απευθυσμένο είναι συνήθως κενό ή σ χ ε δ ό ν κ ε ­ νό. Επίσης είναι π ι ο ε ν ε ρ γ ό σ ε σ υ σ π ά σ ε ι ς μεταμε­ ρισμού από ό,τι το σ ι γ μ ο ε ι δ έ ς κ ό λ ο ν και, έτσι, τ ο π ε ρ ι ε χ ό μ ε ν ο του απευθυσμένου τείνει να κινηθεί αντίδρομα προς το σ ι γ μ ο ε ι δ έ ς κόλον. Ο πρωκτικός σωλήνας είναι ερμητικά κ λ ε ι σ τ ό ς από τους πρωκτι­ κούς σ φ ι γ κ τ ή ρ ε ς . Πριν από τ η ν α φ ό δ ε υ σ η , τ ο απευ­ θυσμένο πληρούται, λ ό γ ω τ η ς μαζικής κ ί ν η σ η ς σ τ ο σιγμοειδές κόλον. Η π λ ή ρ ω σ η του απευθυσμένου επιφέρει αντανακλαστική χ ά λ α σ η του έ σ ω πρωκτι­ κού σφιγκτήρα και αντανακλαστική σ ύ σ φ ι γ ξ η τ ο υ έξω πρωκτικού σ φ ι γ κ τ ή ρ α , προκαλώντας τ η ν πα­ ρόρμηση π ρ ο ς αφόδευση. Τα άτομα στα οποία υπάρχει έ λ λ ε ι ψ η λ ε ι τ ο υ ρ γ ι κ ώ ν κ ι ν η τ ι κ ώ ν ν ε ύ ρ ω ν σ τ ο ν εξωτερικό π ρ ω κ τ ι κ ό σ φ ι γ κ τ ή ρ α αφοδεύουν ακούσια όταν πληρούται το απευθυσμένο. Οι αντα­ νακλαστικές αντιδράσεις των σ φ ι γ κ τ ή ρ ω ν σ τ η διά­ ταση του απευθυσμένου είναι π ρ ό σ κ α ι ρ ε ς . Εάν η αφόδευση αναβληθεί, οι σ φ ι γ κ τ ή ρ ε ς ανακτούν τον κανονικό τους τ ό ν ο και η π α ρ ό ρ μ η σ η π ρ ο ς αφόδευ­ σ η υποχωρεί προσωρινά.

Στην νόσο Hirschprung, που είναι γνωστή και ως συγ­ γενές μεγάγολον, οι εντερικοί νευρώνες απουσιάζουν εκ γενετής από ένα τμήμα του κόλου. Συνήθως αυτό αφορά μόνο τον έσω πρωκτικό σφιγκτήρα και ένα μι­ κρό παρακείμενο τμήμα του κόλου, αλλά μπορεί να προσβληθούν και μεγαλύτερα τμήματα του. Στο φυ­ σιολογικό άτομο, η πλήρωση του απευθυσμένου με μια μαζική κίνηση οδηγεί σε αντανακλαστική χάλα­ ση της άπω μοίρας του απευθυσμένου, καθώς και του έσω πρωκτικού σφιγκτήρα. Εάν λείπουν οι εντερικοί νευρώνες, αυτή η αντανακλαστική χάλαση δεν είναι δυνατόν να συμβεί· αυτό έχει ως αποτέλεσμα τη λει­ τουργική απόφραξη του άπω κόλου και τη διεύρυνση του πάνω από το σημείο απόφραξης.

Αφόδευση Όταν ένα άτομο αισθάνεται ότι οι π ε ρ ι σ τ ά σ ε ι ς εί-

ναι κ α τ ά λ λ η λ ε ς , χαλαρώνει εκούσια τον έ ξ ω πρω­ κτικό σ φ ι γ κ τ ή ρ α για να π ρ ο χ ω ρ ή σ ε ι η αφόδευση. Η αφόδευση είναι μια π ο λ ύ π λ ο κ η συμπεριφορά που περιλαμβάνει τόσο αντανακλαστικές ό σ ο και εκούσιες δράσεις. Τ ο κ έ ν τ ρ ο ο λ ο κ λ ή ρ ω σ η ς για τις αντανακλαστικές δράσεις βρίσκεται στην ιερή μοί­ ρα του νωτιαίου μυελού και ρυθμίζεται από ανώτε­ ρα κέντρα. Κ υ ρ ι ό τ ε ρ ε ς απαγωγοί οδοί είναι οι χ ο λ ι ν ε ρ γ ι κ έ ς παρασυμπαθητικές ίνες των πυελικών νεύρων. Τ ο συμπαθητικό νευρικό σύστημα δεν παί­ ζει σημαντικό ρόλο σ τ η φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ή αφόδευση. Σημαντικές σ τ η ν αφόδευση είναι οι εκούσιες δ ρ ά σ ε ι ς . Ο έ ξ ω πρωκτικός σ φ ι γ κ τ ή ρ α ς διατηρείται εκούσια σ ε κατάσταση χ ά λ α σ η ς . Επίσης, η ενδοκοιλιακή π ί ε σ η αυξάνεται, για να β ο η θ ή σ ε ι σ τ η ν ε ξ ώ θ η σ η των κοπράνων. Κανονικά, προηγείται μια βαθιά ε ι σ π ν ο ή , η οποία κινεί το διάφραγμα π ρ ο ς τα κάτω. Τ ό τ ε κλείνει η γλωττίδα και οι συσπάσεις των αναπνευστικών μυών στους π λ ή ρ ε ι ς πνεύμονες αυξάνουν τ ό σ ο τ η ν ενδοθωρακική ό σ ο και τ η ν ενδ ο κ ο ι λ ι α κ ή π ί ε σ η . Οι σ υ σ π ά σ ε ι ς των μυών των κοι­ λιακών τοιχωμάτων αυξάνουν π ε ρ α ι τ έ ρ ω τ η ν ενδοκ ο ι λ ι α κ ή π ί ε σ η , η οποία μπορεί να αυξηθεί έως τα 200 cm Η , Ο . Αυτό συντελεί σ τ η ν ε ξ ώ θ η σ η των κο­ πράνων διά μ έ σ ο υ των χ α λ α ρ ω μ έ ν ω ν ήδη σ φ ι γ κ τ ή ­ ρων. Οι μύες του δαπέδου τ η ς πυέλου χαλαρώνουν, ώστε να επιτρέψουν τ η ν πτώση του δαπέδου. Έ τ σ ι . υποβοηθείται η ευθυγράμμιση του απευθυσμένου και αποτρέπεται η π ρ ό π τ ω σ η του.

ΠΕΡΙΛΗΜΊI

1. Ο γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό ς σ ω λ ή ν α ς έ χ ε ι μια χ α ρ α κ τ η ­ ριστική σ τ ρ ω μ ά τ ω σ η α π ο τ ε λ ο ύ μ ε ν η από: τον β λ ε ν ν ο γ ό ν ο , τ ο ν υ π ο β λ ε ν ν ο γ ό ν ι ό χιτώνα, τον έξω μυϊκό χιτώνα και τον ο ρ ο γ ό ν ο χιτώνα. Αυ­ τή η δομή μεταβάλλεται κάπως α π ό το ένα τμή­ μα σ τ ο ά λ λ ο . 2. Ο γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό ς σ ω λ ή ν α ς δ έ χ ε τ α ι τόσο σ υ ­ μ π α θ η τ ι κ ή ό σ ο και παρασυμπαθητική εννεύ­ ρωση. Αυτόνομα νεύρα ε π η ρ ε ά ζ ο υ ν τις κινητι­ κές και τις ε κ κ ρ ι τ ι κ έ ς δ ρ α σ τ η ρ ι ό τ η τ ε ς του γα­ σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ο ύ σ ω λ ή ν α και ρυθμίζουν τη διάμε­ τρο των α ι μ ο φ ό ρ ω ν α γ γ ε ί ω ν του γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι ­ κού σ ω λ ή ν α . 3. Οι σ υ σ π ά σ ε ι ς των λ ε ί ω ν μυών του έ ξ ω μυϊκού

28

ΠΕΠΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

χιτώνα αναμειγνύουν και προωθούν το περιε­ χ ό μ ε ν ο του γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ο ύ σωλήνα. 4. Τα λεία γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό μυϊκά κύτταρα βρίσκο­ νται σ ε η λ ε κ τ ρ ι κ ή σύζευξη και το μεμβρανικό δυναμικό τους ηρεμίας ταλαντώνεται με ρυθμό που είναι χ α ρ α κ τ η ρ ι σ τ ι κ ό ς για κάθε μοίρα του γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ο ύ σωλήνα. Οι τ α λ α ν τ ώ σ ε ι ς του μεμβρανικού δυναμικού, που λέγονται βραδέα κύματα, ε λ έ γ χ ο υ ν τον χ ρ ό ν ο και τη δύναμη των σ υ σ π ά σ ε ω ν του λ ε ί ο υ γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ο ύ μυός. 5. Τα νευρικά πλέγματα του γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ο ύ σω­ λήνα, δ η λ α δ ή το ε ν τ ε ρ ι κ ό νευρικό σύστημα, π ε ρ ι έ χ ο υ ν 10 περίπου νευρώνες, τόσους όσοι υπάρχουν και στον νωτιαίο μυελό. Το εντερικό νευρικό σύστημα π ε ρ ι έ χ ε ι κινητικούς νευρώ­ νες, αισθητικούς νευρώνες και διάμεσους νευ­ ρώνες. Οι αισθητικοί εντερικοί νευρώνες λει­ τουργούν και ως προσαγωγά σ κ έ λ η των εντερι­ κών αντανακλαστικών τόξων, μέσω των οποί­ ων το ε ν τ ε ρ ι κ ό νευρικό σύστημα ε λ έ γ χ ε ι τις π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ε ς από τις κινητικές και αισθητι­ κές δ ρ α σ τ η ρ ι ό τ η τ ε ς του γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ο ύ σω­ λήνα. Τ ο αυτόνομο νευρικό σύστημα ρυθμίζει τις δ ρ α σ τ η ρ ι ό τ η τ ε ς του εντερικού νευρικού συστήματος. s

6. Η κατάποση είναι αντανακλαστικό το οποίο συ­ ντονίζεται από ένα κέντρο κατάποσης στον προ­ μ ή κ η μυελό και στη γέφυρα. Το αντανακλαστι­ κό της κατάποσης αρχίζει από υποδοχείς αφής στον φάρυγγα. Τ ο αντανακλαστικό αυτό συνε­ πάγεται μια σειρά διαδοχικών και συντονισμέ­ νων κινητικών ώσεων στους μυς του φάρυγγα, του άνω οισοφαγικού σφιγκτήρα, των οισοφαγικών γραμμωτών μυών, των οισοφαγικών λείων μυών και του κάτω οισοφαγικού σφιγκτήρα. 7. Οι συσπάσεις του σ τ ο μ ά χ ο υ αναμειγνύουν τ η ν τροφή με γαστρικό υγρό και δ ι ε ν ε ρ γ ο ύ ν μ η χ α ­ νική κατάτμηση της. Η γ α σ τ ρ ι κ ή ε κ κ έ ν ω σ η εί­ ναι αυστηρώς ρυθμιζόμενη, έτσι ώστε το πε­ ρ ι ε χ ό μ ε ν ο του σ τ ο μ ά χ ο υ να μ η ν κενώνεται στο δωδεκαδάκτυλο με υ ψ η λ ό τ ε ρ ο ρυθμό από τον ρυθμό με τον ο π ο ί ο το δωδεκαδάκτυλο και η νήστιδα μπορούν να εξουδετερώσουν το γα­ σ τ ρ ι κ ό οξύ και να ε π ε ξ ε ρ γ α σ θ ο ύ ν τον χυμό. 8. Ορμονικοί και νευρικοί μηχανισμοί οι οποίοι ενεργοποιούνται α π ό την παρουσία οξέος, λι­ πών, πεπτιδίων και υπερτονικότητας στο δωδε­ καδάκτυλο ρυθμίζουν τη γ α σ τ ρ ι κ ή ε κ κ έ ν ω σ η . 9. Ο μεταμερισμός είναι η σ η μ α ν τ ι κ ό τ ε ρ η συ­

σ τ α λ τ ι κ ή δραστηριότητα στο λεπτό έντερο. Με τις συσπάσεις μεταμερισμού αναδεύεται και κυκλοφορεί το ε ν τ ε ρ ι κ ό π ε ρ ι ε χ ό μ ε ν ο , αλ­ λά οι σ υ σ π ά σ ε ι ς αυτές δεν έχουν μ ε γ ά λ η προ­ ω θ η τ ι κ ή δύναμη. Ο χ α μ η λ ό ς ρυθμός μεταφο­ ράς του εντερικού π ε ρ ι ε χ ο μ έ ν ο υ παρέχει ικα­ νό χ ρ ό ν ο για την π έ ψ η και την α π ο ρ ρ ό φ η σ η . 10. Σε ένα άτομο που βρίσκεται σ ε π ε ρ ί ο δ ο μη λ ή ψ η ς τ ρ ο φ ή ς ( ν η σ τ ε ί α ς ) ε κ δ η λ ώ ν ε τ α ι μια δ ι α φ ο ρ ε τ ι κ ή μορφή κινητικότητας, η οποία κ α λ ε ί τ α ι μ ε τ α ν α σ τ ε ύ ο ν μ υ ο η λ ε κ τ ρ ι κ ό σύμ­ πλεγμα ( Μ Μ Σ ) . Τ ο Μ Μ Σ χαρακτηρίζεται α π ό περιόδους ηρεμίας 70 έως 90 λεπτών, διακο­ πτόμενες από περιόδους σθεναρών και έντονα π ρ ο ω θ η τ ι κ ώ ν σ υ σ π ά σ ε ω ν που διαρκούν 3 έως 6 λεπτά. Τ ο Μ Μ Σ καθαρίζει τον σ τ ό μ α χ ο και το λ ε π τ ό έντερο από κάθε υπόλειμμα του π ρ ο η ­ γούμενου γεύματος. 11. Σ τ ο εγγύς κ ό λ ο ν ε π ι κ ρ α τ ο ύ ν α ν τ ι π ρ ο ω θ η τ ι κ έ ς σ υ σ π ά σ ε ι ς , οι ο π ο ί ε ς π α ρ έ χ ο υ ν χ ρ ό ν ο για την α π ο ρ ρ ό φ η σ η των αλάτων και του ύδατος. Στο ε γ κ ά ρ σ ι ο και σ τ ο κατιόν κ ό λ ο ν κ υ ψ ε λ ι κ έ ς (εκκολπωματικές) συσπάσεις αναμειγνύουν και αναδεύουν το π ε ρ ι ε χ ό μ ε ν ο του κόλου για vu δ ι ε υ κ ο λ ύ ν ο υ ν τ η ν ά ν τ λ η σ η των αλάτων και του ύδατος. Μαζικές κ ι ν ή σ ε ι ς που σ υ ν τ ε λ ο ύ ­ νται στο κόλον, μία έως τρεις φ ο ρ έ ς η μ ε ρ η ­ σίως, σ α ρ ώ ν ο υ ν το π ε ρ ι ε χ ό μ ε ν ο του κατευθύ­ νοντας το π ρ ο ς τον πρωκτό. 12. Η π λ ή ρ ω σ η του απευθυσμένου με περιττώματα προκαλεί την έναρξη του αντανακλαστικού α φ ό δ ε υ σ η ς . Τ ο κ έ ν τ ρ ο ο λ ο κ λ ή ρ ω σ η ς του αντανακλαστικού αφόδευσης βρίσκεται σ τ η ν ιερή μοίρα του νωτιαίου μυελού και τα πυελικά νεύρα είναι η κύρια κινητική οδός που ε λ έ γ χ ε ι τις δ ρ α σ τ η ρ ι ό τ η τ ε ς του άπω κόλου. του απευ­ θυσμένου, του πρωκτικού σ ω λ ή ν α , καθώς και του έσω και του έξω πρωκτικού σφιγκτήρα κα­ τά την α φ ό δ ε υ σ η . Σ τ η ν αφόδευση παρεμβαί­ νουν τ ό σ ο αντανακλαστικές ό σ ο και εκούσιες δραστηριότητες.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Άρθρα σε περιοδικά Bornstein JC. Furness JB: Correlated electrophysiological and histochemical studies of submucous neurons and their contribution to understanding enteric neural circuits, J Auionom Nerv Sysl 25:1, 1988.

ΚΙΝΗΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΟΥ

29

ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟΥ ΣΠΛΗΝΑ

Bornstein JC, Furness JB, Smith T K . Trussell D C : Synaptic responses evoked by mechanical stimulation of the mucosa in morphologically characterized myenteric neurons of the guinea-pig ileum, J Neurosci 11:505, 1991. Bywater R A B , Taylor GS, Furukawa K: The enteric nervous system in the control of motility and secretion. Digest Dis 5:193, 1987. Costa M . Brookes S, Steele P. Vickers J: Chemical coding of neurons in the gastrointestinal tract, Atlv Exptl Med Biol 298:17. 1991. Furness JB, Bornstein JC. Murphy R., Pompolo S: Roles of peptides in the enteric nervous system. Trends Neurosci 15:66, 1992. Furness JB. Bornstein JC. Smith T K . Murphy R. Pompolo S: Correlated functional and structural analysis of enteric neural circuits. Arch Histol Cytol 52 (Suppl): 161, 1989. Furness JB, Bornstein JC, Trussell DC: Shapes of nerve cells in the myenteric plexus of the guinea-pig small intestine revealed by the intracellular injection of dye. Cell Tisue Λί'.ν 254:561, 1988. Hara Y . Kubota Y . Szurszewski J H : Electrophysiology of smooth muscle of the small intestine of some mammals. J Physiol 111: 501, 1986. Lang IM: Digestive tract motor correlates of vomiting and nausea. Cm J Physiol Pharmacol 68:242. 1990. Langton Ρ et al: Spontaneous electrical activity of inter­ stitial cells of Cajal isolated from canine proximal colon, Proc Nat Acad Sci USA 86:7280, 1989. Sanders K M : Ionic mechanisms of electrical rhythmicity in gastrointestinal smooth muscles, Anna Rev Physiol 54:439, 1992. Smith T K . Bornstein JC, Furness JB: Distension-evoked ascending and descending reflexes in the circular muscle of guinea-pig ileum: an intracellular study, J Autonom Nerv Syst 29:203, 1990. Smith T K . Bornstein JC, Furness JB: Interactions between reflexes evoked by distension and mucosal stimulation; electrophysiological studies of guinea-pig ileum. J Autonom Nerv Syst 34:69, 1991. Smith T K . Reed JB. Sanders K M : Interaction of two electrical pacemakers in muscularis of canine proximal colon, Am J Physiol 252: C290. 1987. Wood JD: Enteric neurophysiology. 247:G585, 1984.

Am J

Phvsiol

Βιβλία και μονογραφίες Christensen J. Wingate DL. eds: A guide to gastrointerstinal motility, Bristol. England. 1983. John Wright and Sons. Conklin JL. Christensen J: Motor functions of the pharynx and esophagus. In: Johnson R L . ed: Physiology of the gastrointestinal tract, ed 3. New York. 1994. Raven Press. Davenport HW: Physiology of the digestive trad, ed 5, Chicago, 1985, Year Book Medical Publishers. Furness JB. Bornstein JC: The enteric nervous system and its extrinsic connections. In Yamada T, ed: Textbook of gastroenterology, vol 1, Philadelphia. 1991, JB Lippincortt Co. Furness JB. Costa M : The enteric nervous system. Edinburgh. 1987. Churchill Livingstone. Gabella G : Structure of muscles and nerves in the gastrointestinal tract. In Johnson R L . ed: Physiology of the gastrointestinal tract, ed. 3, New York. 1994. Raven Press. Grundy D: Castrointestinal motility: the integration of physiological mechanisms. Lancaster. England. 1985. M T P Press. Kamm M A , Lennard-Jones JE, eds: Gastrointestinal transit. Petersfield. 1991. Wrightson Biomedical Publishing Ltd. Makhlouf G M , ed: Handbook of physiology, section 6: The gastrointestinal system, vol II. Neural and endocrine biology, Bethcsda. M d . 1989, American Physiological Society. Makhlouf G M : Neuromuscular function of the small intestine. In Johnson R L . ed: Physiology of the gastro­ intestinal trad, ed 3, New York. 1994. Raven Press. Mayer E M : The physiology of gastric storage and emptying. In Johnson R L . ed: Physiology of the gastro­ intestinal tract, ed 3, New York, 1994. Raven Press. Sanders K M . Smith T K : Electrophysiology of colonic smooth muscle. In Wood JD, ed: Handbook of physiology. section 6. The gastrointestinal system, vol I, part I, Bethesda. Md. 1989, American Physiological Society. Wood JD: Electrical and synaptic behavior of enteric neurons. In Wood JD. ed: Handbook of physiology, section 6: The gastrointestinal system, vol I. part 1. Bethesda, Md, 1989. American Physiological Society.

ΚΕΦΆΛΑΙΟ

Το κεφάλαιο αυτό πραγματεύεται τις α δ ε ν ι κ έ ς εκ­ κρίσεις υγρών και ουσιών οι ο π ο ί ε ς έ χ ο υ ν σημαντι­ κές λ ε ι τ ο υ ρ γ ί ε ς σ τ ο ν π ε π τ ι κ ό σωλήνα. Ειδικότερα εξετάζονται οι ε κ κ ρ ί σ ε ι ς των σ ι α λ ο γ ό ν ω ν αδένων, των γαστρικών αδένων, του εξωκρινούς παγκρέα­ τος και του ήπατος. Σε κάθε π ε ρ ί π τ ω σ η , εξετάζο­ νται η φύση των ε κ κ ρ ί σ ε ω ν και οι λ ε ι τ ο υ ρ γ ί ε ς τους στην π έ ψ η , ενώ δίνεται βαρύτητα στη ρύθμιση των εκκριτικών διεργασιών. Οι εκκρίσεις που π ρ ο α ν α φ έ ρ θ η κ α ν οφείλονται στη δράση ειδικών δραστικών ουσιών στα εκκριτι­ κά κύτταρα. Οι ουσίες αυτές ταξινομούνται σ ε νευροκρινείς, ενδοκρινείς ή παρακρινείς (βλ. Κεφά­ λαιο 5). Μια ουσία η οποία διεγείρει ένα σ υ γ κ ε κ ρ ι μ μ έ νο κύτταρο προς έ κ κ ρ ι σ η καλείται εκκριματαγωγό. Υπάρχουν πολλά εκκριματαγωγά, αλλά λίγοι είναι οι μηχανισμοί μ ε τ ά δ ο σ η ς σ η μ ά τ ω ν (εξετάζονται στο Κ ε φ ά λ α ι ο 6) μ έ σ ω των οποίων οι ουσίες αυτές προκαλούν έ κ κ ρ ι σ η .

ΕΚΚΡΙΣΗ ΣΙΛΛΟΥ

Στον άνθρωπο οι σιαλογόνοι α δ έ ν ε ς παράγουν 1 πε­ ρίπου λίτρο σιάλου κάθε ημέρα. Ο σ ί α λ ο ς λιπαίνει την τροφή για να διευκολύνεται η κ α τ ά π ο σ η , καθώς και η ομιλία. Στα άτομα που στερούνται λειτουργικών σιαλογό­ νων αδένων εμφανίζονται ξηροστομία, τερηδόνα των

Γαστρεντερικές εκκρίσεις

οδόντων KUI λοιμώξεις του στοματικού βλεννογό­ νου. Ο σίαλος περιέχει εκκριτικές ανοσοσφαιρίνες (αντισώματα) που κατευθύνονται εναντίον μικροορ­ γανισμών οι οποίοι εισδύουν στο στόμα. Όταν λεί­ πουν τα αντισώματα αυτά, πολλαπλασιάζονται οι οργανισμοί οι οποίοι προκαλούν στοματικές λοι­ μώξεις και τερηδόνα των οδόντων. Το αλκαλικό ρΗ του σιάλου συντελεί επίσης στην πρόληψη της τε­ ρηδόνας.

Λειτουργίες του σιάλου Οι βλεννίνες, οι οποίες είναι γλυκοπρωτεΐνες που παράγονται από αδένες, λιπαίνουν την τροφή διευ­ κολύνοντας την κατάποση. Μείζων πεπτική λει­ τουργία του σιάλου είναι η δράση της σιαλικής αμυλάσης στο άμυλο. Η σιαλική αμυλάση είναι ένα έν­ ζυμο με την ίδια εξειδίκευση που έχει και η «-αμυ­ λάση του παγκρεατικού υγρού· διασπά το άμυλο σ ε μόρια ολιγοσακχαριτών. Το βέλτιστο ρΗ της σιαλι­ κής αμυλάσης είναι περίπου 7, αλλά είναι ενεργός μεταξύ ρΗ 4 και 11. Η δράση της αμυλάσης συνεχί­ ζεται στη μάζα της τροφής που εισέρχεται στον στό­ μ α χ ο και τερματίζεται μόνο όταν το π ε ρ ι ε χ ό μ ε ν ο του άντρου αναμειγνύεται με αρκετό γαστρικό οξύ, έτσι ώστε να μειωθεί το ρΗ κάτω από το 4. Περισ­ σ ό τ ε ρ ο από το ήμισυ του αμύλου ενός καλά μασημέ­ νου γεύματος είναι δυνατόν να διασπασθεί σ ε μι­ κρούς ολιγοσακχαρίτες με τη δράση της σιαλικής αμυλάσης. Ωστόσο, λ ό γ ω της μεγάλης ικανότητας της παγκρεατικής α-αμυλάσης να πέπτει στο λεπτό έντερο, το άμυλο απορροφάται ακόμη και όταν λεί­ πει η σιαλική αμυλάση.

ΠΕΠΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

32

ΕΙΚΟΝΑ 33-1 11 δομή του υπογνάΟιου αδένα του αν­ θρώπου όπως φαίνεται με το οπτικό μικροσκόπιο. (Από Braus Η: Anatomie des Menschen, Berlin, 1934. Julius Springer, ανασχεδιασμένη).

Δομή των σιαλογόνων αδένων Στον άνθρωπο, οι παρωτίδες. οι μεγαλύτεροι σιαλογόνοι αδένες, είναι αμιγώς ορογόνοι. Τ ο υδατικό έκκριμα τους δεν π ε ρ ι έ χ ε ι βλεννίνες. Οι υπογνάθιοι και οι υπογλώσσιοι αδένες είναι μικτοί, β λ ε ν ν ο ­ γόνοι και ορογόνοι, α δ έ ν ε ς και εκκρίνουν π ι ο πα­ χύρρευστο σ ί α λ ο . ο οποίος π ε ρ ι έ χ ε ι βλεννίνες. Στη σ τ ο μ α τ ι κ ή κ ο ι λ ό τ η τ α βρίσκονται ε π ί σ η ς πολλοί μι­ κρότεροι σιαλογόνοι αδένες. Η μ ι κ ρ ο σ κ ο π ι κ ή δο­ μ ή ενός μικτού σ ι α λ ο γ ό ν ο υ αδένα φαίνεται σ τ η ν Εικόνα 33-1. Τα ορογόνα κύτταρα που εντοπίζονται στις εκκριτικές τελικές μοίρες (που ονομάζονται αδενοκυψέλες) έχουν κορυφαία ζυμογόνα κοκκία, τα οποία π ε ρ ι έ χ ο υ ν σ ι α λ ι κ ή αμυλάση και ίσως με­ ρικές ά λ λ ε ς πρωτεΐνες του σ ι ά λ ο υ (Εικόνα 33-2). Τα βλεννογόνο κύτταρα εκκρίνουν γλυκοπρωτεϊνικές β λ ε ν ν ί ν ε ς σ τ ο ν σίαλο. Οι εμβόλιμοι πόροι πα­ ροχετεύουν το υγρό των α δ ε ν ο κ υ ψ ε λ ώ ν σ ε κάπως μεγαλύτερους πόρους, τους ραβδωτούς πόρους, οι οποίοι εκβάλλουν σ ε ακόμη μεγαλύτερους εκφορη­ τικούς πόρους. Έ ν α ς μόνος μ ε γ ά λ ο ς πόρος άγει τα εκκρίματα κάθε κύριου αδένα στο στόμα. Στην εκκριτική τελική μοίρα γίνεται η ε π ε ξ ε ρ ­ γασία του πρωτογενούς εκκρίματος, ενώ τα κύτταρα που βρίσκονται κατά μ ή κ ο ς του πόρου τροποποιούν το έκκριμα αυτό.

ΕΙΚΟΝΑ 33-2 Σχηματική αναπαράσταση της κυτταρικής μορφολογίας μιας αδενοκυψέλης ορογόνου σιαλογόνου αδένα. Εκκριματοφόρα τριχοειδή εκβάλλουν στον αυλό. Στενές συνδέσεις διαχωρίζουν τα εκκριματοφόρα τριχο­ ειδή από τους πλευρικούς μεσοκυττάριους χώρους. Οι μι­ κροί έγχρωμοι κύκλοι αντιπροσωπεύουν ζυμογόνα κοκ­ κία. Μετά από διέγερση, το περιεχόμενο των ζυμογόνων κοκκίων απελευθερώνεται με εξωκυττάρωση στον αυλό της κυψέλης. (Από Young JA, van Lennep LW: Morpho­ logy of salivary glands. London, 1978. Academic Press, ανα­ σχεδιασμένη).

Μεταβολισμός και ροή αίματος στους σιαλογόνους αδένες Οι σιαλογόνοι αδένες παράγουν τεράστια ποσότη­ τα σιάλου. Η μ έ γ ι σ τ η έκκριση σ τ ο ν άνθρωπο είναι, περίπου, 1 ml/min/g αδένα αυτό σημαίνει ότι οι αδένες παράγουν τόσο σίαλο ανά λεπτό όσο είναι το βάρος τους. Οι σιαλογόνοι α δ έ ν ε ς έχουν υ ψ η λ ό ρυθμό με­ ταβολισμού και ροής αίματος. Τ ό σ ο το ένα ό σ ο και το ά λ λ ο είναι ανάλογα π ρ ο ς τον ρυθμό παραγωγής σιάλου. Η ροή αίματος προς τους π λ ή ρ ω ς λειτουρ­ γούντες σ ι α λ ο γ ό ν ο υ ς αδένες είναι 10 περίπου φο­ ρές μ ε γ α λ ύ τ ε ρ η από ό,τι σ ε έναν ίδιας μάζας ενερ­ γώς σ υ σ π ώ μ ε ν ο σ κ ε λ ε τ ι κ ό μυ. Η δ ι έ γ ε ρ σ η των πα­ ρασυμπαθητικών νεύρων των σιαλογόνων αδένων αυξάνει τη ροή του αίματος διά της δ ι α σ τ ο λ ή ς των αιμοφόρων α γ γ ε ί ω ν των αδένων. Από τις α π ο λ ή ξ ε ι ς των παρασυμπαθητικών νεύρων απελευθερώνονται στους σιαλογόνους α δ έ ν ε ς αγγειοδραστικό εντερικό -

ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΕΣ ΕΚΚΡΙΣΕΙΣ

33

Ροή σ ι ά λ ο υ (nil/min)

Ε Ι Κ Ο Ν Α 33-3 Μέση σί στάση παρότι δικοί π 11», οι πι: σχέση μι: τον ρι Ομό της σιαλική; ροής. Ο σίαλος είναι υποτονικός ως προς το πλάσμα σε όλους του; ρυθμούς ροής. Το επίπεδο δίττανθρακικών στον σίαλο υπερβαίνει το επίπεδο διττανθρακικών του πλάσματος, εκτός από τους πολύ χαμηλούς ρυθμούς ροής. (Από Thaysen J l l cl al: Am J Physiol 178:155. 1954. ανα­ σχεδιασμένη).

πολυπεπτίδιο (VIP) και α κ ε τ υ λ ο χ ο λ ί ν η . Και οι δύο ουσίες συμβάλλουν σ τ η ν α γ γ ε ι ο δ ι α σ τ ο λ ή κατά τ η ν εκκριτική δραστηριότητα. Έκκριση του σιάλου Ιοντική σύσταση του σιάλου. Στον άνθρωπο ο σία­ λος είναι πάντοτε υποτονικός ως προς το πλάσμα. Όπως φαίνεται σ τ η ν Εικόνα 33-3. οι σ υ γ κ ε ν τ ρ ώ σ ε ι ς Na* και C1 είναι μ ι κ ρ ό τ ε ρ ε ς από αυτές του πλά­ σματος. Ό σ ο μεγαλύτερος είναι ο ρυθμός της έκ­ κρισης τόσο μεγαλύτερη είναι η τονικότητα του σιάλου· στον άνθρωπο, κατά τη μ έ γ ι σ τ η έ κ κ ρ ι σ η , η τονικότητα του σιάλου είναι τ ο 70% π ε ρ ί π ο υ τ η ς τονικότητας του πλάσματος. Τ ο ρΗ του σ ι ά λ ο υ α π ό αδένες που βρίσκονται σ ε κατάσταση ηρεμίας εί­ ναι ελαφρώς όξινο. Εν τούτοις, κατά τ η διάρκεια ενεργού έ κ κ ρ ι σ η ς , ο σ ί α λ ο ς καθίσταται α λ κ α λ ι κ ό ς και τ ο ρΗ του προσεγγίζει το 8. Η α ύ ξ η σ η σ τ ο ρΗ σε συνάρτηση με τον ρυθμό ροής σ ι ά λ ο υ προκαλεί­ ται εν μέρει από τ η ν α ύ ξ η σ η τ η ς σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ς διτ­ τανθρακικών στον σίαλο.

Έκκριση ύδατος και ηλεκτρολυτών. Έ ν α μοντέ­ λ ο σ ι α λ ι κ ή ς έ κ κ ρ ι σ η ς δύο σταδίων (Εικόνα 33-4) προϋποθέτει ότι: 1. Οι α δ ε ν ο κ υ ψ έ λ ε ς . ίσιος με τη σ υ μ μ ε τ ο χ ή των εμ­ βόλιμων πόρων, παράγουν ένα π ρ ω τ ο γ ε ν έ ς έκ­ κριμα, που είναι ι σ ο τ ο ν ι κ ό ως προς τ ο πλάσμα. Η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η αμυλάσης και ο ρυθμός έκκρι­ σ η ς υγρού μεταβάλλονται ανάλογα με το επίπε­ δο και τον τύπο δ ι έ γ ε ρ σ η ς . Εν τούτοις, η ηλε­ κτρολυτική σύσταση του εκκρίματος είναι αρ­ κετά σ τ α θ ε ρ ή και τα επίπεδα των Na*. Κ* και CI π ρ ο σ ε γ γ ί ζ ο υ ν τα επίπεδα του πλάσματος. 2. Οι εκφορητικοί πόροι και, πιθανώς, οι ραβδωτοί πόροι τ ρ ο π ο π ο ι ο ύ ν το π ρ ω τ ο γ ε ν έ ς έκκριμα με την εξαγωγή Na* και C1 α π ό αυτό και με τ η ν π ρ ο σ θ ή κ η Κ και H C O , σ τ ο έκκριμα. Καθώς ο σ ί α λ ο ς ρέει στους πόρους, γίνεται στα­ διακά πιο υποτονικός. Έ τ σ ι . οι πόροι απομακρύ­ νουν π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ α I O V T U α π ό τον σ ί α λ ο από όσα πα­ ρ έ χ ο υ ν σ ε αυτόν. Ό σ ο μ ε γ α λ ύ τ ε ρ ο ς είναι ο ρυθμός ροής του σιάλου σ τ ο ν ραβδωτό και σ τ ο ν εκφορητι­ κό π ό ρ ο τ ό σ ο πιο ι σ ο τ ο ν ι κ ό ς είναι ο σίαλος. +

ΠΕΠΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

34

ΤΡΩΤΟΓΕΝΕΣ ΕΚΚΡΙΜΑ περιέχει αμυλάση ( σ χ ε δ ό ν ισοτονικό· επίπεδα Na*. Κ . CT και [πιθανώς] IICOj" όμοια με του πλάσματος)

.Na* Ραβδωτοί και εκφορητικοί πόροι

Κ*

Διαφοροποίηση της ιοντικής σύστασης

•α Η CO.

ΕΙΚΟΝΑ 33-4 Σχηματική αναπαράσταση μοντέλου έκ­ κρισης σιάλου δύο σταδίων. Το πρωτογενές έκκριμα, το οποίο περιέχει σιαλική αμυλάση. εκκρίνεται από τα αδενοκυψελικά κύτταρα. Οι ραβδωτοί και οι εκφορητικοί πόροι τροποποιούν τη σύσταση του σιάλου. Έ κ κ ρ ι σ η της σ ι α λ ι κ ή ς αμυλάσης. Σ τ ο κορυφαίο τμήμα του κυτταροπλάσματος τους τα αδενοκυψελικά κύτταρα έχουν ζυμογόνα κοκκία (βλ. Εικόνα 33-2). τα οποία π ε ρ ι έ χ ο υ ν σ ι α λ ι κ ή αμυλάση. Ό τ α ν ο αδένας διεγείρεται π ρ ο ς έ κ κ ρ ι σ η , τα ζυμογόνα κοκ­ κία συντήκονται με τ η ν κυτταρική μεμβράνη και α π ε λ ε υ θ ε ρ ώ ν ο υ ν με εξωκυττάρωση το π ε ρ ι ε χ ό μ ε ν ο τους στον αυλό της α δ ε ν ο κ υ ψ έ λ η ς . Νευρικός έλεγχος της λειτουργίας του σιαλογόνου αδένα Η διέγερση είτε συμπαθητικών είτε παρασυμπαθητι­ κών νεύρων στους σιαλογόνους αδένες πυροδοτεί την έκκριση σιάλου, αλλά οι επιδράσεις των παρα­ συμπαθητικών νεύρων είναι εντονότερες και μεγα­ λύτερης διάρκειας. Η διατομή των συμπαθητικών νεύρων δεν προκαλεί σημαντική ανεπάρκεια στη λειτουργία των σιαλογόνων αδένων. Αλλά. εάν δια­ κοπεί η παρασυμπαθητική παροχή, οι σιαλογόνοι α­ δένες ατροφούν. Ο ουσιώδης φυσιολογικός έλεγχος γί­ νεται μέσα} του παρασυμπαθητικού νευρικού συστήματος. Οι συμπαθητικές ίνες στους σιαλογόνους αδέ­ νες παρέχονται α π ό το άνω α υ χ ε ν ι κ ό γ ά γ γ λ ι ο . Οι παρασυμπαθητικές π ρ ο γ α γ γ λ ι α κ έ ς ίνες παρέχονται μέσω κλάδων του π ρ ο σ ω π ι κ ο ύ και του γλωσσοφαρυγγικού νεύρου (εγκεφαλικά νεύρα VII και I X .

αντίστοιχα) και συνάπτονται με μεταγαγγλιακούς ν ε υ ρ ώ ν ε ς μέσα ή κοντά στους σιαλογόνους αδένες. Τα κύτταρα και οι πόροι των αδενοκυψελών δ έ χ ο ­ νται παρασυμπαθητικές τ ε λ ι κ έ ς α π ο λ ή ξ ε ι ς . Η παρασυμπαθητική δ ι έ γ ε ρ σ η αυξάνει τη σύν­ θ ε σ η και τ η ν έ κ κ ρ ι σ η σ ι α λ ι κ ή ς αμυλάσης και βλεννινών, ενισχύει την μεταφορική δ ρ α σ τ η ρ ι ό τ η τ α του επιθηλίου του πόρου, αυξάνει πολύ την ροή του αίματος στους αδένες και δ ι ε γ ε ί ρ ε ι τον μεταβολι­ σ μ ό και την ανάπτυξη τους. Η αύξηση της έκκρισης σιάλου που είναι αποτέ­ λεσμα της διέγερσης των συμπαθητικών νεύρων εί­ ναι παροδική. Η διέγερση τιον συμπαθητικών νεύρων συστέλλει τα αιμοφόρα αγγεία, με επακόλουθη ελάτ­ τωση της ροής αίματος στους σιαλογόνους αδένες. Κυτταρικοί μηχανισμοί της έκκρισης σιάλου Κύτταρα πόρων. Οι πόροι των σ ι α λ ο γ ό ν ω ν αδένων αντιδρούν τόσο στους χ ο λ ι ν ε ρ γ ι κ ο ύ ς ό σ ο και στους α δ ρ ε ν ε ρ γ ι κ ο ύ ς α γ ω ν ι σ τ έ ς με α ύ ξ η σ η της ταχύτητας έ κ κ ρ ι σ η ς Κ* και H C O , . Λδενοκυψελικά κύτταρα. Οι νευροδραστικές ου­ σ ί ε ς που δ ι ε γ ε ί ρ ο υ ν τις ε κ κ ρ ί σ ε ι ς των αδενοκυψελικών κυττάρων δρουν κυρίως με τ η ν α ύ ξ η σ η του ενδοκυττάριου c A M P ή με την άνοδο του επιπέδου C a σ τ ο κυτταρόπλασμα (Εικόνα 33-5). Η α κ ε τ υ λ ο χ ο λ ί ν η . η ν ο ρ ε π ι ν ε φ ρ ί ν η , η ουσία Ρ και το V I P απελευθερώνονται στους σιαλογόνους αδένες α π ό ειδικές ν ε υ ρ ι κ έ ς α π ο λ ή ξ ε ι ς . Καθεμία από αυτές τις νευροδραστικές ουσίες μπορεί να αυ­ ξ ή σ ε ι την έ κ κ ρ ι σ η σ ι α λ ι κ ή ς αμυλάσης και τη ροή σιάλου. + +

Η ν ο ρ ε π ι ν ε φ ρ ί ν η . ενεργώντας σ ε β-υποδοχείς. και το V I P αυξάνουν το c A M P στα αδενοκυψελικά κύτταρα. Αντίθετα, η α κ ε τ υ λ ο χ ο λ ί ν η , η ουσία Ρ και η ε ν ε ρ γ ο π ο ί η σ η α-υποδοχέων από την νορεπινε­ φρίνη αυξάνουν τα ενδοκυττάρια Ca**.

ΓΑΣΤΡΙΚΗ ΕΚΚΡΙΣΗ

Λομή του βλεννογόνου του στομάχου Η επιφάνεια του β λ ε ν ν ο γ ό ν ο υ του σ τ ο μ ά χ ο υ (Εικό­ να 33-6) καλύπτεται α π ό κυλινδρικά επιθηλιακά κύτταρα τα οποία εκκρίνουν βλέννα και ένα αλκα-

Γ Α Σ Τ Ρ Ε Ν Τ Ε Ρ Ι Κ ΕΣ

35

ΕΚΚΡΙΣΕΙΣ

λ ι κ ό υγρό που προστατεύει το ε π ι θ ή λ ι ο οπό μ η χ α ­ νικές βλάβες και από το γ α σ τ ρ ι κ ό οξύ. Η επιφάνεια είναι διάστικτη α π ό γαστρικά βοθρία' κάθε βοθρίο αποτελεί το στόμιο ενός πόρου σ τ ο ν ο π ο ί ο εκβάλ­ λουν ένας ή π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ο ι γαστρικοί αδένες (Εικό­ να 33-6Α). Τα γαστρικά βυΟρία είναι τόσο πολλά ώστε καλ.ύπτουν σημαντικό ποσοστό της ολικής επιφάνειας του γαστρικού βλχννογόνου. Ο βλεννογόνος του σ τ ο μ ά χ ο υ μπορεί να διαιρε­ θεί σ ε τρεις π ε ρ ι ο χ έ ς , ανάλογα με τη δομή των αδέ­ νων που βρίσκονται σ ε αυτές. Η μικρή καρδιακή αδενική μοίρα, αμέσως κάτω από τον κάτω οισοφα­ γικό σφιγκτήρα, π ε ρ ι έ χ ε ι κυρίως βλεννο-εκκριτικά αδενικά κύτταρα. Η ά λ λ η επιφάνεια του γαστρικού βλεννογόνου διαιρείται σ τ η ν οξεο-εκκριτική αδενι­ κή μοίρα, πάνω από την πλάγια δ ι α κ ε κ ο μ μ έ ν η γραμ­ μή, και την πυλωρική αδενική μοίρα, κάτω α π ό την πλάγια διακεκομμένη γραμμή (βλ. Εικόνα 32-10). Η δομή ενός γαστρικού αδένα της οξεο-εκκριτικής αδενικής π ε ρ ι ο χ ή ς επεξηγείται στην Εικόνα 336Β. Τα επιφανειακά επιθηλιακά κύτταρα είναι ελα­ φρώς πολυπληθέστερα στο στόμιο του πόρου. Στον στενό αυχένα του αδένα βρίσκονται τα βλεννογόνο αυχενικά κύτταρα που εκκρίνουν βλέννα. Βαθύτερα στον αδένα βρίσκονται τα εμβόλιμα ή οξεο-εκκριτικά κύτταρα, τα οποία εκκρίνουν H C I και ενδογενή πα­ ράγοντα (εξετάζεται πιο κάτω), και τα θεμέλια ή πε­ πτικά κύτταρα, τα οποία εκκρίνουν πεψινογόνο. Τα οξεο-εκκριτικά κύτταρα είναι πάμπολλα στους αδέ­ νες του πυθμένα. Στους αδένες της πυλωρικής α δ ε ν ι κ ή ς μοίρας επικρατούν τα βλεννο-εκκριτικά κύτταρα. Οι πυλω­ ρικοί αδένες π ε ρ ι έ χ ο υ ν ε π ί σ η ς κύτταρα G. τα οποία εκκρίνουν την ο ρ μ ό ν η γαστρίνη. Τα επιφανειακά επιθηλιακά κύτταρα α π ο λ ε π ί ζ ο ­ νται στον αυλό με σ η μ α ν τ ι κ ό ρυθμό κατά τη διάρ­ κεια της φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ή ς γ α σ τ ρ ι κ ή ς λ ε ι τ ο υ ρ γ ί α ς . Αντικαθίστανται α π ό β λ ε ν ν ο γ ό ν ο α υ χ ε ν ι κ ά κύττα­ ρα, τα οποία διαφοροποιούνται σ ε κυλινδρικά επι­ θηλιακά κύτταρα και μεταναστεύουν εκτός των αυ­ χ έ ν ω ν των αδένων. Η ικανότητα του σ τ ο μ ά χ ο υ να επιδιορθώνει βλάβες της ε π ι θ η λ ι α κ ή ς του επιφά­ νειας κατ" αυτόν τον τ ρ ό π ο είναι α ξ ι ο σ η μ ε ί ω τ η . Έκκριση γαστρικού υγρού Το υγρό που εκκρίνεται στον σ τ ό μ α χ ο λ έ γ ε τ α ι γα­ στρικό υγρό. Το γ α σ τ ρ ι κ ό υγρό είναι μίγμα εκκρι­ μάτων των επιφανειακών ε π ι θ η λ ι α κ ώ ν κυττάρων

και του εκκρίματος των γαστρικών αδένων. Μεταξύ των σημαντικών συστατικών του γαστρικού υγρού είναι άλ.ατα, ι'ιδωρ, HCI, πεψίνες, ενδογενής παράγοντας και βλέννα. Η έ κ κ ρ ι σ η ό λ ω ν αυτών των συστατικών αυ­ ξάνεται μετά α π ό ένα γεύμα. Ιοντική σύσταση του γαστρικού υγρού. Η ιοντική σύσταση του γαστρικού υγρού εξαρτάται από τον ρυθμό έκκρισης. Η Εικόνα 33-7 δείχνει ότι ό σ ο υψη­ λότερος είναι ο ρυθμός έκκρισης τόσο μεγαλύτερη είναι η συγκέντρωση ιόντων υδρογόνου [Η*]. Σε χα­ μηλότερους ρυθμούς έκκρισης, η [Η*] μειώνεται και η συγκέντρωση ιόντων νατρίου, [Na*], αυξάνεται. Η συγκέντρωση ιόντων καλίου, [Κ ], είναι πάντοτε με­ γαλύτερη στο γαστρικό υγρό από ό,τι στο πλάσμα και, ως εκ τούτου, ο παρατεταμένος έμετος μπορεί να οδηγήσει σ ε υποκαλιαιμία. Σε όλους τους ρυθ­ μούς έκκρισης, τα C1 είναι το κύριο είδος ανιόντων του γαστρικού υγρού. Σε υψηλούς ρυθμούς έκκρι­ σης, η σύσταση του γαστρικού υγρού μοιάζει με ισο­ τονικό διάλυμα HCI. Τ ο γαστρικό HC1 μετατρέπει τα πεψινογόνα σ ε ενεργούς πεψίνες (βλ. παρακάτω) και εξασφαλίζει όξινο ρ Η , στο οποίο οι πεψίνες εί­ ναι δραστικές. +

Η μεγάλη οξύτητα του γαστρικού υγρού θανατώνει τους περισσότερους μικροοργανισμούς οι οποίοι εισδύουν με την τροφή. Τα άτομα που έχουν χαμη­ λούς ρυθμούς έκκρισης γαστρικού οξέος, είτε λόγω νοσήματος είτε διότι παίρνουν φάρμακα τα οποία κα­ ταστέλλουν την έκκριση HCI. είναι πιο ευάλωτα σε λοιμώξεις από παθογόνους παράγοντες που εισέρχο­ νται με την τροφή.

Ρυθμός έκκρισης γαστρικού οξέος. Ο ρυθμός έκ­ κρισης γαστρικού οξέος διαφέρει σημαντικά μεταξύ των ατόμων. Στον άνθρωπο, οι βασικοί (μη διεγειρόμενοι) ρυθμοί παραγωγής γαστρικού οξέος κυμαίνο­ νται συνήθως από I έως 5 mEq/hr περίπου. Σε μέγι­ στη δ ι έ γ ε ρ σ η , η παραγωγή HCI αυξάνεται σ ε 6 έως 40 mEq/hr. Κατά μέσο όρο. οι ασθενείς με γαστρικά έλ­ κη εκκρίνουν λ.ιγότερο HCI, ενώ οι ασθενείς με δωδεκα­ δακτυλικά έλκη εκκρίνουν περισσότερο HCI από ό,τι τα φυσιολογικά άτομα (Εικόνα 33-8). Οι λόγοι γ ι ' αυτό εξετάζονται παρακάτω. Μορφολογικές αλλαγές που συνοδεύουν την έκ­ κριση γαστρικού οξέος. Τα εμβόλιμα κύτταρα έχουν χ α ρ α κ τ η ρ ι σ τ ι κ ή λ ε π τ ή δομή (Εικόνα 33-9) και πο­ λ ύ π λ ο κ ο σύστημα διακλαδιζόμενων εκκριματοφόρων τριχοειδών, τα οποία διά μ έ σ ο υ του κυτταρο-

ΠΕΠΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

36

Νορεπι

ΕΙΚΟΝΑ 33-5 Οι κυτταρικοί μηχανισμοί διό των οποίων η νορεπινεφρίνη (Νορεπι). η ακετυ­ λοχολίνη (ACh) KUI η ουσία Ρ προκαλούν έκκριση σιάλου. Η ACh. η ουσία Ρ και η νορεπινε­ φρίνη. δρώντας σε α-αδρενεργικούς υποδοχείς, αυξάνουν τα ενδοκυττάρια Ca**. Η νορεπινε­ φρίνη δρα σε β-αδρενεργικούς υποδοχείς και αυξάνει τα ενδοκυττάρια επίπεδα cAMP. Δρα­ στικές ουσίες οι οποίες αυξάνουν το κυτταρικό c A M P προκαλούν πρωτογενή έκκριση η οποία είναι πλουσιότερη σε αμυλάση από ό,τι η έκκριση η οποία προκαλείται από παράγοντες οι οποίοι αυξάνουν τα ενδοκυττάρια C a " . Ουσίες οι οποίες αυξάνουν τα ενδοκυττάρια Ca** πα­ ράγουν μεγαλύτερο όγκο εκκρίματος του αδενοκυψελικού κυττάρου uno ό,τι αγωνιστές οι οποίοι αυξάνουν το ενδοκυττάριο cAMP. (Από Peterson O H . In Johnson RL.. ed: Physiology of the gastrointestinal tract. New York. 1981. Raven Press, τροποποιημένη). πλάσματος είναι συνδεδεμένα, μέσω κοινής εξό­ δου, με την προς τον αυλό επιφάνεια τα>ν κυττάρων. Οι επιφάνειες των τριχοειδιόν αυτών καλύπτονται με μικρολάχνες. Τ ο κυτταρόπλασμα των μη διεγερ­ μένων εμβόλιμων κυττάρων περιέχει μεγάλο α­ ριθμό σωληνίσκων και κυστιδίων. που απαρτίζουν το σωληνοκυστιδιακό σύστημα. Οι μεμβράνες των σωληνοκυστιδίων περιέχουν τις μεταφορικές πρω­ τεΐνες που είναι υπεύθυνες για την έκκριση Η* και CI στον αυλό του αδένα. Όταν τα εμβόλιμα κύττα­ ρα διεγείρονται για να εκκρίνουν HCI (Εικόνα 33-

9), οι σωληνοκυστιδιακές μεμβράνες συντήκονται με την κυτταρική μεμβράνη του εκκριματοφόρου τριχοειδούς αυτή η εκτενής μεμβρανική σύντηξη αυξάνει κατά πολύ τον αριθμό των διαθέσιμων θέσε­ ων άντλησης HC1 στην επιφάνεια των εκκριματοφόρων τριχοειδών. Κυτταρικοί μηχανισμοί έκκρισης γαστρικού οξέ­ ος. Κατά τον μέγιστο ρυθμό έκκρισης, αντλούνται Η αντίθετα προς μια κλίση συγκέντρωσης η οποία είναι ένα και πλέον εκατομμύριο προς μία μονάδα. Επίσης, στον γαστρικό αυλό εισέρχονται CI αντι-

+

ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΕΣ

37

ΕΚΚΡΙΣΕΙΣ

Στόμιο γαστρικού βοΟρίου

Βλενογόννια μυϊκή στιβάδα Υποβλεννογόνος

Επιφανειακό επιθήλιο |_ Στόμιο γαστρικού βοΟρίου

Κύτταρο βοΟρίου Εμβόλιμο κύτταρο

got

;

ΕΙΚΟΝΑ 33-6 Δομή γαστρικού βλεννογόνου. Α, Αναπα­ ράσταση τμήματος γαστρικού τοιχώματος. Β, Δύο γα­ στρικοί αδένες από ανθρώπινο στόμαχο. (Το Α είναι una Braus Η: Anatomie des Menschen. Berlin. 1934. Julius Springer, ανασχεδιασμένο. To Β είναι uno Weis L. ed.: Histology: cell and tissue biology, ed. 5. New York, 1981. Elsevier, ανασχεδιασμένο).

β {*H

Αυχενικό βλεννογόνο κύτταρο θεμέλιο κύτταρο

Συνδετικός ιστό;

Πολυπύρηνο εμβόλιμο κύτταρο

Τριχοειδές αγγείο

θέτως προς μια μ ε γ ά λ η η λ ε κ τ ρ ο χ η μ ι κ ή διαφορά δυ­ ναμικού. Έ τ σ ι απαιτείται ενέργεια για την μεταφο­ ρά τόσο των Η* ό σ ο και των Ο". Η κορυφαία μεμ­ βράνη του εμβόλιμου κυττάρου (η μεμβράνη η οποία επενδύει το ε κ κ ρ ι μ α τ ο φ ό ρ ο τριχοειδές) πε­ ριέχει μια Η*-Κ*-ΑΤΡάση, η οποία α ν τ α λ λ ά σ σ ε ι

Η* προς Κ* (Εικόνα 33-10). Αυτή η Α Τ Ρ ά σ η είναι η κύρια αντλία Η*. Τ ό σ ο τα Η ό σ ο και τα Κ* αντλούνται αντίθετα προς τις κ λ ί σ ε ι ς των η λ ε κ τ ρ ο ­ χ η μ ι κ ώ ν δυναμικών τους. Ό τ α ν αντλούνται Η* έξω από το εμβόλιμο κύττα­ ρο παραμένει μια περίσσεια H C O , . Τα H C O , κι+

38

ΠΕΠΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

160 *" 140

• 120

ICI|

«ο

• • • •

£ ε =-

100

-

Ασθενείς με Γ δωδεκαδακτυλικό έλκος

(.1)

• J"

80

I I ι

I I

60

40

•a -

•

I

• A

Χ.

•

20

* -* · 1

0

1

0

τ

ΙΚΊ

~~—

ι jf / / 0

Α_

Φυσιολογικά άτομα

0

1

2

^ ***vl V

3

4

Χρόνος μετά to γεύμα (hr)

1 2

20

τ

3

Ρυθμός έ κ κ ρ ι σ η ς (ml/min)

ΕΙΚΟΝΑ 33-7 Συγκεντρώσεις ιόντων στο γαστρικό υγρό σε σχέση με τον ρυθμό έκκρισης σε ένα φυσιολογικό νέο άτομο. Σε χαμηλούς ρυθμούς έκκρισης, το γαστρικό υγρό είναι υποτονικό σε σχέση με το πλάσμιζ. Σε υψη­ λούς ρυθμούς έκκρισης, το γαστρικό υγρό προσεγγίζει την ισοτονικότητα του πλάσματος KUI περιέχει κυρίως Η* και C1 . (Από Nordgren Β: Acta Physiol Stand 58 (suppl 202]: 1, 1963, διασκευασμένη). νούνται σύμφωνα με τ η ν ηλεκτροχημική τους κλίση διά μέσου της βασεοπλευρικής κυτταρικής μεμβρά­ νης. Η πρωτεΐνη η οποία διεκπεραιώνει τ η ν εκροή H C O , μεταφέρει C1 προς τ η ν αντίθετη κατεύθυνση. Τ α C1 κινούνται αντίθετα προς τ η ν ηλεκτροχημική τους κλίση δυναμικού μέσα σ τ ο κύτταρο και η ενέρ­ γεια για τ η ν ενεργό μεταφορά τους προέρχεται από την κίνηση των H C O , σύμφωνα με τ η ν κ λ ί σ η τους. Η συνδυασμένη δράση της Η*-Κ*-ΑΤΡάσης και του αντιμεταφορέα C17HCO, έχει ως αποτέλεσμα να συγκεντρώνονται C1 σ τ ο κυτταρόπλασμα του εμβό­ λιμου κυττάρου. Τα C1 εγκαταλείπουν το εμβόλιμο κύτταρο από τ η ν κορυφαία μεμβράνη μέσω ενός ηλεκτρογεννητικού διαύλου ανιόντων.

ΕΙΚΟΝΑ 33-8 Ρυθμός έκκρισης γαστρικού υγρού, μετά από γεύμα, σε έξι φυσιολογικά άτομα και σε επτά ασθε­ νείς με έλκος δωδεκαδάκτυλου. (Από Fordtran JS. Walsh JH: J Clin Invest 52:645, 1973).

ο-ευαίσθητων συνδέσεων μετατρέπει τα πεψινογό­ να σ ε ε ν ε ρ γ ο ύ ς πεψίνες· ό σ ο χ α μ η λ ό τ ε ρ ο είναι τ ο ρΗ τόσο ταχύτερα γίνεται η μ ε τ α τ ρ ο π ή . Επίσης, οι πεψίνες δρουν πρωτεολυτικά επί των π ε ψ ι ν ο γ ό ν ω ν για τον σ χ η μ α τ ι σ μ ό π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ω ν πεψινών. Οι π ε ψ ί ν ε ς εμφανίζουν τ η ν υ ψ η λ ό τ ε ρ η πρωτεο­ λυτική τους δραστικότητα σ ε ρΗ 3 και κάτω. Οι πε­ ψίνες μπορούν να πέψουν μέχρι και το 20% των πρωτεϊνών ενός συνήθους γεύματος. Ό τ α ν το δωδε­ καδακτυλικό π ε ρ ι ε χ ό μ ε ν ο καθίσταται ουδέτερο, οι π ε ψ ί ν ε ς ανενεργοποιούνται μη αντιστρεπτά από το ουδέτερο ρΗ. Τα πεψινογόνα περιέχονται σ ε ζυμογόνα κοκ­ κία που είναι δεσμευμένα σ τ η μεμβράνη των θεμέ­ λιων κυττάρων. Τ ο π ε ρ ι ε χ ό μ ε ν ο των ζυμογόνων κοκκίων απελευθεριόνεται με εξωκυττάρωση όταν τα θ ε μ έ λ ι α κύτταρα διεγείρονται π ρ ο ς έ κ κ ρ ι σ η . Έ κ κ ρ ι σ η του ενδογενούς παράγοντα

Έκκριση πεψινών Οι πεψίνες, που συχνά ονομάζονται π ε ρ ι λ η π τ ι κ ά π ε ψ ί ν η , είναι μια ομάδα πρωτεασών που εκκρίνο­ νται α π ό τα θεμέλια κύτταρα των γαστρικών αδέ­ νων. Οι π ε ψ ί ν ε ς εκκρίνονται ως ανενεργά προένζυμα που λέγονται πεψινογόνα. Η διάσπαση των ο ξ ε -

Ο ενδογενής παράγοντας, μια γλυκοπρωτεΐνη που εκκρίνεται α π ό τα εμβόλιμα κύτταρα του στομάχου, είναι απαραίτητος για τ η ν κανονική α π ο ρ ρ ό φ η σ η της βιταμίνης Β ( β λ . Κ ε φ ά λ α ι ο 34). Ο ενδογενής παράγοντας απελευθερώνεται ως α π ό κ ρ ι σ η στα ί­ δια ερεθίσματα που π ρ ο κ α λ ο ύ ν και τ η ν έ κ κ ρ ι σ η |2

Γ ΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚ ΕΣ ΕΚΚΡΙΣΕΙΣ

39

Συσκευή Golg.

Σωληνοκυστιδιακή μεμβράνη Εκκριματοφόρο τριχοειδές

Μιτοχόνδρια

Βασικές /_ πτυχές

Βασικά πέταλο

β λ ε ν ν ί ν ε ς είναι παχύρρευστα και κ ο λ λ ώ δ η και ονο­ μάζονται π ε ρ ι λ η π τ ι κ ά βλέννα. Οι βλεννίνες εκκρί­ νονται από β λ ε ν ν ο γ ό ν ο αυχενικά κύτταρα στους α υ χ έ ν ε ς των γ α σ τ ρ ι κ ώ ν α δ έ ν ω ν και από τα επιφα­ νειακά επιθηλιακά κύτταρα του σ τ ο μ ά χ ο υ . Η βλέν­ να αποθηκεύεται, σ ε μεγάλα κοκκία, σ τ ο κορυφαίο κυτταρόπλασμα των β λ ε ν ν ο γ ό ν ω ν α υ χ ε ν ι κ ώ ν κυτ­ τάρων και των επιφανειακών επιθηλιακών κυττά­ ρ ω ν η βλέννα απελευθερώνεται με εξωκυττάριοση. Η έ κ κ ρ ι σ η βλέννας διεγείρεται α π ό τους ίδιους εν μέρει δ ι ε γ έ ρ τ ε ς που προκαλούν και τ η ν έκκριση ο ξ έ ο ς και π ε ψ ι ν ο γ ό ν ο υ . ιδίως από τ η ν α κ ε τ υ λ ο χ ο ­ λ ί ν η που απελευθερώνεται από παρασυμπαθητικές νευρικές α π ο λ ή ξ ε ι ς κοντά στους γαστρικούς αδέ­ νες. Επίσης, τα επιφανειακά επιθηλιακά κύτταρα εκ­ κρίνουν ένα υδαρές υγρό με σ υ γ κ ε ν τ ρ ώ σ ε ι ς N a και C1 όμοιες με αυτές που υπάρχουν σ τ ο πλάσμα, αλλά με μεγαλύτερες σ υ γ κ ε ν τ ρ ώ σ ε ι ς Κ και H C O , α π ό αυτές που έχει τ ο πλάσμα. Η μεγάλη συγκέ­ ντρωση H C O , " καθιστά τη βλέννα α λ κ α λ ι κ ή . Η βλέννα εκκρίνεται α π ό τ ο ν β λ ε ν ν ο γ ό ν ο σε κατά­ σ τ α σ η ηρεμίας και καλύπτει τον σ τ ό μ α χ ο με ένα κολλώδες, π α χ ύ ρ ε υ σ τ ο . α λ κ α λ ι κ ό επίχρισμα. Ό τ α ν προσλαμβάνεται τ ρ ο φ ή , οι ρυθμοί έ κ κ ρ ι σ η ς βλέν­ νας και H C O , αυξάνονται. +

Συσκευή Golgi Εκκριματοφόρο . τριχοειδές

Μιτοχόνδρια -

Σωληνοκυστιδιακή μεμβράνη Εκκριματοφόρο τριχοειδές

πέταλ

ΕΙΚΟΝΑ 33-9 Λ. Σχέδιο ενός εμβόλιμου κυττάρου σε ηρεμία με το κυτταρόπλασμα πλήρες σωληνοκυστιδίων και με ένα ενδοκυττάριο εκκριματοφόρο τριχοειδές. Β. Εμβόλιμο κύτταρο το οποίο εκκρίνει οξύ. Τα σωληνοκυστίδια έχουν συγχωνευθεί με τη μεμβράνη του ενδοκυτ­ τάριου εκκριματοφόρου τριχοειδούς, το οποίο έχει ανοί­ ξει στον πόρο του αδένα KUI είναι επενδεδυμένο με άφθονες επιμήκεις μικρολάχνες. (Από Ito S. In Johnson RL: Physiology of the gastrointestinal tract. New York, 1981. Raven Press, ανασχεδιασμένη).

HCI από τα εμβόλιμα κύτταρα. Η έκκριση του ε\δογενούς παράγοντα είναι η μοναδική γαστρική λειτουργία η οποία έχει ουσιαστική σπουδαιότητα για την ανθρώπι­ νη ζωή. Έκκριση βλέννας και διττανθρακικών Τα εκκρίματα που π ε ρ ι έ χ ο υ ν

γλυκοπρωτεϊνικές

+

Ο γαστρικός βλεννογόνιος φραγμός. Η βλέννα σ χ η μ α τ ί ζ ε ι μια γ έ λ η σ τ η βλεννογόνια επιφάνεια του αυλού. Η βλέννα και τα αλκαλικά εκκρίματα που περιέχονται σε αυτήν απαρτίζουν έναν γαστρικό βλ,εννογόνιο φραγμό, ο οποίος αποτρέπει τις β/,άβες του βλεν­ νογόνου από το γαστρικό περιεχόμενο (Εικόνα 33-11). Οι π ε ψ ί ν ε ς διασπούν σ υ γ κ ε κ ρ ι μ έ ν ο υ ς πεπτιδικούς δεσμούς στα μόρια των βλεννινών και, ως εκ τού­ του, διαλύουν τ η ν γ έ λ η . Η γ έ λ η π ρ έ π ε ι να α ν α π λ η ριοθεί με τ η σ ύ ν θ ε σ η νέων μορίων βλεννινών. Τ ο β λ ε ν ν ο γ ό ν ι ο στρώμα γ έ λ η ς εμποδίζει τ η ν τ α χ ε ί α α ν ά μ ε ι ξ η των π λ ο ύ σ ι ω ν σ ε διττανθρακικά εκκριμάτων των επιφανειακών ε π ι θ η λ ι α κ ώ ν κυττά­ ρων με το π ε ρ ι ε χ ό μ ε ν ο του γαστρικού αυλού. Έ τ σ ι η επιφάνεια τα>ν ε π ι θ η λ ι α κ ώ ν κυττάρων μπορεί να διατηρείται σ ε σ χ ε δ ό ν ουδέτερο ρ Η . παρά το ρΗ 2 π ε ρ ί π ο υ του αυλού. Η προστασία εξαρτάται από την έ κ κ ρ ι σ η τόσο β λ έ ν ν α ς ό σ ο και H C O , . Ούτε μόνη της η βλέννα ούτε μόνο του τ ο H C O , μπο­ ρούν να δ ι α τ η ρ ή σ ο υ ν τ ο ρ Η της επιφάνειας του επι­ θ η λ ι α κ ο ύ κυττάρου σ ε επίπεδο π α ρ α π λ ή σ ι ο με τ ο ουδέτερο.

ΠΕΠΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

ΕΙΚΟΝΑ 33-10 Απλοποιημένο σχέδιο των σημαντικότερων διεργασιών μεταφοράς ιόντων, οι οποίες παρεμβαίνουν στην έκκριση Η* και CI από τα εμβόλιμα κύτταρα. Τα C1 εισέρχονται στο κύτταρο διά μέσου της βασεοπλευρικής μεμβράνης αντιθέτως προς μια ηλεκτροχημική κλίση. Η είσοδος CI ενερ­ γοποιείται από την εκροή HCO, . σύμφωνα με την κλίση συγκέντρωσης τους. Η μεγάλη συγκέντρωση H C O , στο κυτταρόπλασμα δημιουργείται από την εκβολή πρωτεϊνών διά μέσου της μεμβράνης του αυ­ λού. Στο εκκριματοφόρο τριχοειδές αντλούνται πρωτόνια από την Η'-Κ*-ΑΤΡάση. Τα CI εισέρχονται στο υγρό του τριχοειδούς από έναν ηλεκτρογεννητικό δίαυλο ιόντιον.

Ο γαστρικός βλεννογόνιος φραγμός ενός φυσιολογι­ κού ατόμου μπορεί να προστατεύσει τον στόμαχο ακόμη και όταν οι ρυθμοί έκκρισης HCI και πεψινών είναι υψηλοί. Εάν όμως η έκκριση HCO, ή βλέννας κατασταλεί. ο γαστρικός βλεννογόνιος φραγμός δια­ κυβεύεται και οι επιδράσεις του οξέος και της πεψί­ νης στην επιφάνεια του στομάχου είναι δυνατόν να προξενήσουν γαστρικά έλκη. Οι α-αδρενεργικοί αγωνιστές ελαττώνουν την έκ­ κριση Η CO, . Αυτή η επίδραση μπορεί να παίζει ρό­ λο στην πιιΟογένεση ελκών λόγω άγχους: r.vu χρόνια υψηλό επίπεδο επινεφρίνης στην κυκλοφορία μπο­ ρεί vu καταστείλει σε αρκετό βαθμό την έκκριση HCO, και να μειώσει, έτσι. την προστασία των επι­ φανειακών επιθηλιακών κυττάρων. Η ασπιρίνη και άλλοι μη στεροειδείς αντιφλεγμονώδεις παράγοντες αναστέλλουν την έκκριση βλέννας και HCO, . II πα­ ρατεταμένη χρήση αυτών των φαρμάκων μπορεί vu βλάψει την βλεννογόνια επιφάνεια.

Έ λ ε γ χ ο ς της έκκρισης γαστρικού οξέος Έ λ ε γ χ ο ς τ η ς έκκρισης HCI από τα εμβόλιμι- κύττα­

ρα. Η ακετυλοχολίνη. η ισταμίνη και η γαστρίνη εί­ ναι οι τρεις φυσιολογικοί α γ ω ν ι σ τ έ ς έκκρισης HC1. Καθένα από τα εκκριματαγωγά αυτά δεσμεύεται σ ε μια ξ ε χ ω ρ ι σ τ ή κατηγορία υποδοχέιον σ τ η ν κυττα­ ρική μεμβράνη του εμβόλιμου κυττάρου και διεγεί­ ρει άμεσα τ ο κύτταρο αυτό για να εκκρίνει HC1 (Ει­ κόνα 33-12). Η α κ ε τ υ λ ο χ ο λ ί ν η απελευθερώνεται π λ η σ ί ο ν των εμβύλιμιον κυττάρων α π ό χ ο λ ι ν ε ρ γ ι κές νευρικές α π ο λ ή ξ ε ι ς . Η γ α σ τ ρ ί ν η . μια ορμόνη που παράγεται α π ό τα κύτταρα G στον β λ ε ν ν ο γ ό ν ο του γ α σ τ ρ ι κ ο ύ άντρου και του δωδεκαδάκτυλου, φτάνει στα εμβόλιμα κύτταρα μ έ σ ω της κυκλοφο­ ρίας του αίματος. Η ισταμίνη απελευθερώνεται από κύτταρα του γ α σ τ ρ ι κ ο ύ β λ ε ν ν ο γ ό ν ο υ και διαχέεται στα εμβόλιμα κύτταρα. Κυτταρικοί μηχανισμοί αγωνιστών των ι,μβό/αμιον κυττάρων. Οι υ π ο δ ο χ ε ί ς τ η ς α κ ε τ υ λ ο χ ο λ ί ν η ς , τ η ς γαστρίνης και τ η ς ισταμίνης σ τ η ν μεμβράνη των εμβόλιμων κυττάριον. καθώς και των δευτερογενών α γ γ ε λ ι ο φ ό ρ ω ν , μ έ σ ω των οποίων δρουν τα εκκριμα­ ταγωγά αυτά. παριστάνονται σ τ η ν Εικόνα 33-12. II ισταμίνη είναι ο κύριος διαμεσολαβητής της

ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΕΣ ΕΚΚΡΙΣΕΙΣ

41

έκκρισης HCI. Η σιμετιόίνη, ένας ειδικός ανταγωνι­ στής υποδοχέων Η „ αποκλείει την έκκριση μεγά­ λης ποσότητας οξέος την onoiu προκαλεί κάθε γνω­ στό εκκριματαγωγό. Στον γ α σ τ ρ ι κ ό β λ ε ν ν ο γ ό ν ο υπάρχουν οιονεί εντεροχρωμιόφιλα κύτταρα (κύττα­ ρα E C L ) , τα οποία συνθέτουν και αποθηκεύουν ιστα­ μίνη. Ό τ α ν διεγείρονται από α κ ε τ υ λ ο χ ο λ ί ν η ή γα­ στρίνη, τα κύτταρα E C L απελευθερώνουν ισταμίνη, η οποία διαχέεται στα παρακείμενα εμβόλιμα κύττα­ ρα για να διεγείρουν την έκκριση HC1.

α π ό την ο σ μ ή και από τη γεύση της τροφής. Οι χολινεργικές παρασυμπαθητικές ίνες και οι χολινεργικοί νευρώνες των ενδοτοιχιοματικών πλεγμάτων προκαλούν την έκκριση της κεφαλικής φάσης. Η ακετυλοχολίνη που απελευθερώνεται από τους νευ­ ρώνες αυτούς διεγείρει άμεσα τα εμβόλιμα κύτταρα ώστε να εκκρίνουν HC1. Επίσης η ακετυλοχολίνη διεγείρει έμμεσα την έκκριση οξέος, με την απελευ­ θέρωση γαστρίνης από τα κύτταρα G στο άντρο και στο δωδεκαδάκτυλο, καθώς και ισταμίνης από τα κύτταρα E C L στον γαστρικό β λ ε ν ν ο γ ό ν ο .

Η διαθεσιμότητα σιμετιδίνης και άλλων παραγό­ ντων αποκλεισμού των υποδοχέιον Η, έχει επιφέρει επανάσταση στη θεραπεία του δωδεκαδακτυλικού έλκους και άλλων παθήσεων που σχετίζονται με την υπερέκκριση γαστρικού οξέος. Αυτά τα φάρμα­ κα ελαττώνουν δραστικά την έκκριση HC1 και έχουν λίγες παρενέργειες. Οι παράγοντες αποκλει­ σμού των υποδοχέων Η, δεν είναι τόσο δραστικοί σε ασθενείς με σύνδρομο Zollingcr-Ellison. Οι ασθε­ νείς αυτοί έχουν όγκους οι οποίοι εκκρίνουν γα­ στρίνη. με αποτέλεσμα να δημιουργούνται πολύ υψηλά επίπεδα γαστρίνης στον ορό. Tiu τη θερα­ πεία των ασθενών αυτών, φάρμακο επιλογής είναι η ομεπραζόλη (ένας ειδικός και μη αντιστρεπτός αναστολέας της Η'-Κ"-ΑΤΡάσης).

Τ ο χ α μ η λ ό ρΗ στο άντρο του στομάχου ελαττώ­ νει την ποσότητα HC1 που εκκρίνεται κατά τη διάρ­ κεια της κεφαλικής φάσης. Ό τ α ν δεν υπάρχει τροφή στον στόμαχο η οποία θα εξουδετέρωνε το οξύ που έχει εκκριθεί, το ρΗ του π ε ρ ι ε χ ο μ έ ν ο υ του άντρου μειώνεται ταχύτατα κατά τη διάρκεια της κεφαλικής φάσης. Τ ο χ α μ η λ ό ρΗ περιορίζει την ποσότητα του εκκρινόμενου οξέος, με την άμεση αναστολή των εμβόλιμων κυττάρων και με την π ρ ό κ λ η σ η ενδογε­ νών ανασταλτικών νευρικών αντανακλαστικών. Η γαστρική φάση. Η γ α σ τ ρ ι κ ή φάση της γαστρι­ κής έ κ κ ρ ι σ η ς προκαλείται α π ό την παρουσία τρο­ φ ή ς σ τ ο ν σ τ ό μ α χ ο . Κύρια ερεθίσματα είναι η διά­ τ α σ η του στομάχου και η παρουσία αμινοξέων και πεπτιδίων τα οποία π ρ ο έ ρ χ ο ν τ α ι α π ό την δράση των πεψινών. Το π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ο από το εκκρινόμενο οξύ ως α π ό κ ρ ι σ η σ ε ένα γεύμα παρέχεται κατά τη διάρκεια της γ α σ τ ρ ι κ ή ς φάσης.

Η γαστρίνη δεν αποτελεί τόσο αποτελεσματικό άμεσο διεγέρτη των εμβόλιμων κυττάρων ό σ ο η ακε­ τυλοχολίνη ή η ισταμίνη. Η φυσιολογική απόκριση στα αυξημένα επίπεδα γαστρίνης στο αίμα ελαττώ­ νεται σημαντικά από την σιμετιόίνη. Έ τ σ ι . μια μεί­ ζων συνιστώσα της φυσιολογικής α π ό κ ρ ι σ η ς σ τ η γαστρίνη μπορεί να οφείλεται στην διεγειρόμενη από την γαστρίνη απελευθέρωση ισταμίνης. In vivo έλεγχος του ρυθμού έκκρισης οξέος. Ό τ α ν ο στόμαχος είναι κενός επί α ρ κ ε τ έ ς ώρες. το HC1 εκκρίνεται με βασικό ρυθμό, ο οποίος είναι ίσος περίπου με το 10% του μέγιστου ρυθμού. Έ π ε ι τ α από ένα γεύμα, ο ρυθμός έκκρισης από τον στόμαχο αυ­ ξάνεται ταχέως. Υπάρχουν τρεις φάσεις αυξημένης έκκρισης οξέος ως απόκριση στη λ ή ψ η τροφής: η κεφαλική φάση, που προκαλείται πριν φθάσει η τρο­ φή στον στόμαχο" η γαστρική φάση, που προκαλεί­ ται από την παρουσία τροφής σ τ ο ν στόμαχο· και η εντερική φάση, που προκαλείται από μηχανισμούς οι οποίοι προέρχονται α π ό το δωδεκαδάκτυλο και από την άνω νήστιδα (Πίνακας 33-1). Η κβφαλική φάση. Η κεφαλική φάση της γαστρι­ κής έκκρισης προκαλείται κατά κανόνα από την θέα.

// έκκριση HCI αποκλείεται αποτελεσματικά με την έκλουση της β/χννογόνιας επιφάνειας από ένα διάλυμα που έχει ρΗ 2 ή και μικρότερο. Μ ό λ ι ς η ρυθμιστική ικανότητα του γ α σ τ ρ ι κ ο ύ π ε ρ ι ε χ ο μ έ ν ο υ εξαντλη­ θεί, το γ α σ τ ρ ι κ ό ρΗ ελαττώνεται ταχύτατα και ανα­ σ τ έ λ λ ε ι την περαιτέριο α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η οξέος. Κατ" αυτόν τον τ ρ ό π ο η οξύτητα του γαστρικού π ε ρ ι ε χ ο ­ μένου αυτορρυθμίζεται. Η παρουσία αμινοξέων και πεπτιδίων στο άντρο προκαλεί έ κ κ ρ ι σ η HCI με τ η ν α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η γα­ σ τ ρ ί ν η ς α π ό τα κύτταρα G του άντρου. Οι άθικτες πρωτεΐνες δεν έ χ ο υ ν αυτό το α π ο τ έ λ ε σ μ α . Α λ λ ε ς π ρ ο σ λ α μ β α ν ό μ ε ν ε ς ουσίες οι ο π ο ί ε ς μπορούν να α υ ξ ή σ ο υ ν έ κ κ ρ ι σ η γ α σ τ ρ ι κ ο ύ ο ξ έ ο ς είναι τα ιόντα α σ β ε σ τ ί ο υ , η καφεΐνη και το α λ κ ο ό λ . H εντερική φάση. Η παρουσία χυμού στο δωδεκα­ δάκτυλο π ρ ο κ α λ ε ί ν ε υ ρ ι κ έ ς και ενδοκρινείς απο­ κρίσεις οι ο π ο ί ε ς α ρ χ ι κ ά διεγείρουν και. κατόπιν, α ν α σ τ έ λ λ ο υ ν την έ κ κ ρ ι σ η ο ξ έ ο ς από τον στόμαχο. Στα αρχικά στάδια της γ α σ τ ρ ι κ ή ς εκκένωσης, όταν

ΠΕΠΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

42

ΕΙΚΟΝΑ 33-11 Η προστασία που παρέχεται στη βλεννογόνια επιφάνεια του στομάχου από τη στιβάδα της βλέννας, η οποία περιέχει διττανθρακικά, είναι γνωστή ως γαστρικός βλεννογόνιος φραγμός. Η ρύθμιση της επιθηλιακής επιφάνειας των κυττάρων από τα πλούσια σε διττανθρακι­ κά εκκρίματα και ο περιορισμός της ανάμειξης που οφείλεται στο υψηλό ιξώδες της στιβάδας βλέννας επιτρέπουν στο ρΗ της κυτταρικής επιφάνειας vu παραμείνει κοντά στο 7, ενώ το ρΗ του γαστρικού υλικού στον αυλό είναι I έως 2. το ρΙΙ του γ α σ τ ρ ι κ ο ύ χυμού είναι μεγαλύτερο από 3, οι δ ι ε γ ε ρ τ ι κ έ ς ε π ι δ ρ ά σ ε ι ς υπερισχύουν. Αργότε­ ρα, όταν η ρυθμιστική ικανότητα του γαστρικού χυ­ μού εξαντλείται και το ρΗ του χυμού που κενώνε­ ται στο δωδεκαδάκτυλο ελαττωθεί κάτω α π ό 3, υπε­ ρισχύουν οι ανασταλτικές επιδράσεις. Στους Πίνα­ κες 33-1 και 33-2 συνοψίζονται οι κυριότεροι μηχα­ νισμοί δ ι έ γ ε ρ σ η ς και α ν α σ τ ο λ ή ς της έ κ κ ρ ι σ η ς γα­ στρικού ο ξ έ ο ς .

Διέγερση της έκκρισης. Η γ α σ τ ρ ι κ ή έ κ κ ρ ι σ η αυ­ ξάνεται με τη διάταση του δωδεκαδάκτυλου και με την παρουσία προϊόντων της π έ ψ η ς πρωτεϊνών (πε­ πτιδίων και αμινοξέων) στο δωδεκαδάκτυλο. Το δω­ δεκαδάκτυλο και η εγγύς ν ή σ τ ι ς π ε ρ ι έ χ ο υ ν κύτταρα G , τα οποία α π ε λ ε υ θ ε ρ ώ ν ο υ ν γαστρίνη όταν διεγεί­ ρονται από πεπτίδια και αμινοξέα. Αναστολή της έκκρισης. Α ρ κ ε τ ο ί διαφορετικοί μηχανισμοί οι οποίοι λ ε ι τ ο υ ρ γ ο ύ ν κατά τη διάρ­ κεια της ε ν τ ε ρ ι κ ή ς φάσης α ν α σ τ έ λ λ ο υ ν τη γαστρι­ κή έκκριση (Πίνακας 32-2). Οι μηχανισμοί τίθενται σ ε λειτουργία από τ η ν παρουσία οξέος, προϊόντων πέψης, λ ι π ώ ν και υ π ε ρ τ ο ν ι κ ό τ η τ α ς στο δωδεκαδά­ κτυλο και σ τ η ν εγγύς μοίρα της νήστιδας.

Τ α όξινα διαλύματα στο δωδεκαδάκτυλο απελει Οερο'ινοι ν την ορμόνη εκκριματίνη στην κι κλοφορία του αίματος. Η εκκριματίνη αναστέλλει το γ α σ τ ρ ι κ ό οξύ με α ν α σ τ ο λ ή της α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η ς γα­ στρίνης α π ό τα κύτταρα G και με μ ε ί ω σ η της από­ κρισης των εμβόλιμων κυττάρων στα εκκριματαγωγά. Επίσης η παρουσία οξέος στο δωδεκαδάκτυλο α ν α σ τ έ λ λ ε ι τ η ν έ κ κ ρ ι σ η γαστρικού ο ξ έ ο ς μ έ σ ω ενός τοπικού νευρικού αντανακλαστικού. Τ ο οξύ σ τ ο ν δωδεκαδακτιλικό βολβό απελευθερώνει μια ά λ λ η ο ρ μ ό ν η , την βολβογαστρόνη. η οποία ανα­ σ τ έ λ λ ε ι τ η ν έ κ κ ρ ι σ η ο ξ έ ο ς από τα εμβόλιμα κύττα­ ρα. Τα προϊόντα της π έ ψ η ς τριγλυκεριδίων στο δω­ δεκαδάκτυλο και στο εγγύς τμήμα της νήστιδας α π ε λ ε υ θ ε ρ ώ ν ο υ ν δύο ορμόνες, το γαστρικό ανα­ σταλτικό πεπτίδιο και την χολοκυστοκινίνη ( C C K ) . οι ο π ο ί ε ς α ν α σ τ έ λ λ ο υ ν τ η ν έ κ κ ρ ι σ η ο ξ έ ο ς από τα εμβόλιμα κύτταρα. Τ έ λ ο ς , υπερωσμωτικά διαλύματα στο δωδεκαδά­ κτυλο α π ε λ ε υ θ ε ρ ώ ν ο υ ν μια ο ρ μ ό ν η η οποία ανα­ σ τ έ λ λ ε ι την έκκριση γαστρικού οξέος.

ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΕΣ ΕΚΚΡΙΣΕΙΣ

43

ΕΙΚΟΝΑ 33-12 Εκκριματαγωγά τα οποία προκαλούν έκκριση οξέος από τα εμβόλιμα κύτταρα. Η ακε­ τυλοχολίνη δεσμεύεται στους μουσκαρινικούς υποδοχείς Μ,. Η ισταμίνη δρα μέσω υποδοχέων Η, ισταμίνης. Η γαστρίνη δεσμεύεται σε υποδοχείς CCK-U/γαστρίνης. Η δράση της ακετυλοχολίνης και της γαστρίνης αυξάνει τα ελεύθερα κυτταροπλασματικά C a " . Η ισταμίνη αυξάνει τα ενδοκυττάρια επίπε­ δα του cAMP. Πίνακας 33-1 Σημαντικότεροι μηχανισμοί διέγερσης της έκκρισης γαστρικού οξέος Φάση

Κεφαλική

Γαστρική

Εντερική

Ερέθισμα

Μάσηση, κατάποση, κ.λπ.

Διάταση στομάχου

Προϊόντα πέψης πρωτεϊνών στο δωδεκαδάκτυλο

Ερέθισμα στα εμβόλιμα κύτταρα Πνευμονογίϊστρικό νεύρο προς: 1. Εμβόλιμα κύτταρα 2. Κύτταρα G

Ακετυλοχολίνη Γαστρίνη

Τοπικά και πνευμονογαστρικά αντανακλαστικά προς: 1. Εμβόλιμα κύτταρα 2. Κύτταρα G 1. Εντερικά κύτταρα G 2. Εντερικά ενδοκρινή κύτταρα

Ακετυλοχολίνη Γαστρίνη Γαστρίνη Εντεροοξυντίνη

Α π ό Johnson LR. ed.: Gastrointestinal physiology, cd 4. Si. Louis. 1991. Mosby. τ ρ ο π ο π ο ι η μ έ ν ο ς .

44

III Ι Ι Π Κ Ο

ΣΥΣΊ

Λ

Πίνακας 33-2 Σημαντικότεροι μηχανισμοί αναστολής της έκκρισης γαστρικού οξέος Περιοχή

Ερέθισμα

Αντρο Δωδεκαδάκτυλο

Οξύ (ρΗ<3,0) Οξύ

Δωδεκαδάκτυλο και νήστιδα

Υπεροοσμωτικά διαλύματα Λιπαρά οξέα. μονογλυκερίδια

Μεσολαβητής

Αναστολή απελευθέραχτης γαστρίνης

Κανένας. Αμεσος Εκκριματίνη Βολβογαστρόνη Νευρικά αντανακλαστικά Μη προσδιορισμένη εντερογαστρόνη Γαστρικό ανασταλτικό πεπτίδιο Χολοκυστοκινίνη Μη προσδιορισμένη εντερογαστρόνη

+ + +

+

Α ναστολή έκκρισης οξέος από εμβόλιμα κύτταρα

+ + + + + + +

Α π ό Johnson LR. ed.: Gastrointestinalphysiolgy. ed. 4. Si Louis. 1991. Mosby. τ ρ ο π ο π ο ι η μ έ ν ο ς .

Ασθενείς με γαστρικά έλκη έχουν συχνά ρυθμούς έκκρισης HCI κάτω από τα φυσιολογικά επίπεδα. Αυτό μπορεί να φαίνεται παράδοξο. Τα γαστρικά έλ­ κη προκαλούνται συνήθως από ανεπάρκεια του γα­ στρικού βλεννογόνιου φραγμού σε περίπτωση μείω­ σης του ρΗ και σε περίπτωση βιικτηριακής λοίμω­ ξης. Η μείωση του ρΗ στη βλεννογόνια επιφάνεια καταστέλλει την έκκριση HC1. Αντιθέτως, ασθενείς με έλκος του δωδεκαδάκτυ­ λου έχουν συχνά αυξημένους ρυθμούς έκκρισης HCI (βλ. Εικόνα 33-8). Μια κοινή αιτία για την υπερέκκριση είναι η ελαττωμένη ευαισθησία ορισμένων μηχανισμών οι οποίοι αναστέλλουν την έκκριση γα­ στρικού HCI. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα το HCI vu κενώνεται στο δωδεκαδάκτυλο ταχύτερα από ό,τι εί­ ναι δυνατόν να καταστεί ουδέτερο το Η*. Και αυτό οδηγεί στη δημιουργία έλκους του δωδεκαδάκτυλου.

Εκκριση πεψινογόνου Οι π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ο ι α π ό τους παράγοντες οι οποίοι διεγείρουν τα εμβόλιμα κύτταρα ώστε αυτά να εκ­ κρίνουν οξύ προκαλούν ε π ί σ η ς α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η πεψινογόνων α π ό τα θ ε μ έ λ ι α κύτταρα (Εικόνα 33-13). Έ τ σ ι , οι ρυθμοί α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η ς ο ξ έ ο ς και πεψινογόνων α π ό τους γαστρικούς α δ έ ν ε ς συσχετίζονται σ ε πολύ μ ε γ ά λ ο βαθμό. Η α κ ε τ υ λ ο χ ο λ ί ν η αποτελεί ι σ χ υ ρ ό δ ι ε γ έ ρ τ η για τ η ν α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η π ε ψ ι ν ο γ ό -

νων α π ό τα θεμέλια κύτταρα. Επίσης η γαστρίνη διεγείρει άμεσα τα θεμέλια κύτταρα. Τ ο οξύ, σ ε επαφή μ ε τ ο ν γ α σ τ ρ ι κ ό βλεννογόνο, διεγείρει τ η ν α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η π ε ψ ι ν ο γ ό ν ο υ μ έ σ ω ενός τοπικού νευρικού αντανακλαστικού. II εκκριματίνη και η C C K που απελευθερώνονται α π ό τον β λ ε ν ν ο γ ό ν ο του δωδεκαδάκτυλου δ ι ε γ ε ί ρ ο υ ν τα θ ε μ έ λ ι α κύττα­ ρα προς έ κ κ ρ ι σ η πεψινογόνων.

ΠΑΓΚΡΕΑΤΙΚΙΙ ΕΚΚΡΙΣΗ

Το π ά γ κ ρ ε α ς του ανθρώπου έχει βάρος λ ι γ ό τ ε ρ ο από 100 g, αλλά κάθε ημέρα εκκρίνει 1 λίτρο ( δ η ­ λαδή το δ ε κ α π λ ά σ ι ο τ η ς μάζας του) π α γ κ ρ ε α τ ι κ ό υγρό. Τ ο π ά γ κ ρ ε α ς έχει τ η ν α σ υ ν ή θ ι σ τ η ιδιότητα να έ χ ε ι ενδοκρινή και εξωκρινή εκκριτική λει­ τουργία. Τ ο εξωκρινές υγρό αποτελείται α π ό ένα υδατικό συστατικό, που είναι π λ ο ύ σ ι ο σ ε διττανθρακικά και το ο π ο ί ο συντελεί σ τ ο να καθίσταται ο υ δ έ τ ε ρ ο το δ ω δ ε κ α δ α κ τ υ λ ι κ ό π ε ρ ι ε χ ό μ ε ν ο , και α π ό ένα ενζυμικό συστατικό που π ε ρ ι έ χ ε ι ένζυμα για τ η ν π έ ψ η των υδατανθράκων, των πρωτεϊνών και των λιπών. Η εξωκρινής π α γ κ ρ ε α τ ι κ ή έ κ κ ρ ι σ η ε λ έ γ χ ε τ α ι α π ό νευρικά και ορμονικά σήματα, π ρ ο ­ καλούμενα κυρίως α π ό τ η ν παρουσία ο ξ έ ο ς και πα-

45

ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΕΣ ΕΚΚΡΙΣΕΙΣ

σουλίνη, η γ λ υ κ α γ ό ν η . η σωματοστατίνη και το πα­ γκρεατικό πολυπεπτίδιο είναι ο ρ μ ό ν ε ς οι ο π ο ί ε ς α π ε λ ε υ θ ε ρ ώ ν ο ν τ α ι α π ό τα νησίδια του Langcrhans (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 42).

ΙΓ

Εκκριματίνη

\

Γαστρίνη

CCK

ΕΙΚΟΝΑ 33-13 Οι αγωνιστές που προκαλούν έκκριση πεψινογόνου από τα θεμέλια κύτταρα: ακετυλοχολίνη (ACh). Η ' . εκκριματίνη. χολοκυστοκινίνη (CCK) και γα­ στρίνη. ραγώγων π έ ψ η ς σ τ ο δ ω δ ε κ α δ ά κ τ υ λ ο . Η εκκριματί­ νη προκαλεί κυρίως έ κ κ ρ ι σ η του υδατικού συστα­ τικού και η C C K δ ι ε γ ε ί ρ ε ι τ η ν έ κ κ ρ ι σ η των πα­ γκρεατικών ενζύμων. Δομή και εννεύρωση του παγκρέατος Η δομή της εξωκρινούς μοίρας του παγκρέατος μοι­ άζει με τη δομή των σ ι α λ ο γ ό ν ω ν α δ έ ν ω ν (βλ. Εικό­ νες 33-1 και 33-2). Μ ι κ ρ ο σ κ ο π ι κ ά σ ω λ η ν ά ρ ι α με τυ­ φλά άκρα π ε ρ ι β ά λ λ ο ν τ α ι α π ό πολυγωνικά αδενοκυψελικά κύτταρα των οποίων κύρια λειτουργία είναι η έ κ κ ρ ι σ η του ενζυμικού συστατικού του πα­ γκρεατικού υγρού· οι α δ ε ν ο κ υ ψ έ λ ε ς είναι οργανω­ μένες σ ε λόβια. Οι μικροσκοπικοί πόροι οι οποίοι αποστραγγίζουν τις α δ ε ν ο κ υ ψ έ λ ε ς ονομάζονται εμ­ βόλιμοι πόροι. Οι εμβόλιμοι πόροι εκβάλλουν σ ε κάπως μεγαλύτερους ενδολοβιακούς πόρους. Οι ενδολοβιακοί πόροι ενός συγκεκριμένου λοβίου εκβάλλουν σ ε έναν μόνο ε ξ ω λ ο β ι α κ ό π ό ρ ο . ο οποί­ ος εκκενώνει τ ο λόβιο σ ε ακόμη μεγαλύτερους π ό ­ ρους. Οι μεγαλύτεροι πόροι συγκλίνουν σ ε έναν κύριο πόρο ο οποίος εκβάλλει σ τ ο δωδεκαδάκτυλο μαζί με τον κοινό χοληφόρο πόρο. Τα Ενδοκρινή

κύτταρα

του παγκρέατος

Τ ο π ά γ κ ρ ε α ς νευρώνεται α π ό κλάδους του πνευ­ μ ο ν ο γ α σ τ ρ ι κ ο ύ νεύρου. Οι π α ρ α σ υ μ π α θ η τ ι κ έ ς ίνες συνάπτονται με χ ο λ ι ν ε ρ γ ι κ ο ύ ς ν ε υ ρ ώ ν ε ς οι οποίοι βρίσκονται εντός του π α γ κ ρ έ α τ ο ς και οι οποίοι ν ε υ ρ ώ ν ο υ ν και τα α δ ε ν ο κ υ ψ ε λ ι κ ά κύτταρα και τα κύτταρα των νησιδίων. Μ ε τ α γ α γ γ λ ι α κ ά σ υ μ π α θ η ­ τικά νεύρα α π ό τ ο κ ο ι λ ι α κ ό και α π ό το άνω μ ε σ ε ν τ έ ρ ι ο π λ έ γ μ α ν ε υ ρ ώ ν ο υ ν τα π α γ κ ρ ε α τ ι κ ά αιμοφό­ ρα α γ γ ε ί α . Η έ κ κ ρ ι σ η π α γ κ ρ ε α τ ι κ ο ύ υγρού δ ι ε γ ε ί ­ ρεται α π ό π α ρ α σ υ μ π α θ η τ ι κ ή δ ρ α σ τ η ρ ι ό τ η τ α και αναστέλλεται από συμπαθητική δραστηριότητα. Υδατικό συστατικό του παγκρεατικού υγρού Τ ο υδατικό σ υ σ τ α τ ι κ ό του π α γ κ ρ ε α τ ι κ ο ύ υγρού πα­ ρασκευάζεται κυρίως α π ό τα κυλινδρικά επιθηλια­ κά κύτταρα τα οποία επενδύουν τους πόρους. Οι συ­ γ κ ε ν τ ρ ώ σ ε ι ς Na" και Κ του παγκρεατικού υγρού είναι όμοιες με αυτές του πλάσματος. Τα H C O , (σε επίπεδα αρκετά υ ψ η λ ό τ ε ρ α α π ό τα επίπεδα του πλάσματος) και τα C1 είναι τα κύρια ανιόντα. Η συ­ γ κ έ ν τ ρ ω σ η H C O , κυμαίνεται από 70 mEq/L σε χα­ μηλούς ρυθμούς έ κ κ ρ ι σ η ς μέχρι 100 και π λ έ ο ν m E q / L σ ε υψηλούς ρυθμούς έ κ κ ρ ι σ η ς (Εικόνα 3314). Οι σ υ γ κ ε ν τ ρ ώ σ ε ι ς H C O , και CI μ ε τ α β ά λ λ ο ­ νται αμοιβαία και αντίστροφα. Τ ο υδατικό συστατι­ κ ό που εκκρίνεται από τα κύτταρα του πόρου είναι ελαφρώς υ π ε ρ τ ο ν ι κ ό και η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η H C 0 ~ εί­ ναι μ ε γ ά λ η . Καθώς το έκκριμμα ρέει στους πόρους, το ύδωρ εξισορροπεί διά μέσου του επιθηλίου, κα­ θιστώντας τ ο π α γ κ ρ ε α τ ι κ ό υγρό ι σ ο τ ο ν ι κ ό , ενώ με­ ρικά H C O , ανταλλάσσονται με C1 (Εικόνα 33-15). 1-

+

3

Σε καταστάσεις ηρεμίας, το υδατικό συστατικό παράγεται κυρίως από τους εμβόλιμους και α π ό άλ­ λους ενδολοβιακούς πόρους. Ω σ τ ό σ ο , όταν η έκ­ κ ρ ι σ η διεγείρεται α π ό τ η ν εκκριματίνη, η επί πλέ­ ον ρ ο ή π ρ ο έ ρ χ ε τ α ι κυρίως α π ό τους εξωλοβιακούς πόρους (Εικόνα 33-15). Η εκκριματίνη είναι ο σ η ­ μαντικότερος φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ό ς δ ι ε γ έ ρ τ η ς για τ η ν έκ­ κ ρ ι σ η του υδατικού συστατικού.

βρίσκονται

στα νησίδια του Langerlums. Α ν και τα κύτταρα των νησιδίων καταλαμβάνουν λ ι γ ό τ ε ρ ο α π ό τ ο 2% τ ο υ όγκου του παγκρέατος, οι ο ρ μ ό ν ε ς τους είναι απα­ ραίτητες για τη ρύθμιση του μ ε τ α β ο λ ι σ μ ο ύ . Η ιν-

Ενζυμικό συστατικό του παγκρεατικού υγρού Τα εκκρίματα των αδενοκυψελικών κυττάρων απαρτίζουν το ενζυμικό συστατικό του παγκρεατι-

ΠΕΠΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

46

Υγρό αδενοκυψέλης

Πλάσμιι

1511

Νάτριο 130

110

• · · ·

»··.···«·;·· • ·**

•III

W

*

Διττανθρακικά

70

Γ Χλώριο

50

Μ

Κάλιο 10 _J 0

5

10

15

I

I

L

20

25

30

Ρυθμός ροής (μΐ/min/gl

ΕΙΚΟΝΑ 33-14 Συγκεντρώσεις των σημαντικότερων ιόντων στο παγκρεατικό υγρό επίμυος σε σχέση με τον ρυθμό έκκρισης. Οι συγκεντρώσεις των ιόντων στο υγρό αδενοκυψέλης και στο πλάσμα απεικονίζονται για σύγκριση. Σε όλους τους ρυθμούς ροής, η συ­ γκέντρωση H C O , στο παγκρεατικό υγρό είναι αρκετά μεγαλύτερη από εκείνην του πλά­ σματος. Η έκκριση υποκινήθηκε με ενδοφλέβια ένεση εκκριματίνης. (Από Mangos JA. McSherry ΝΑ: Am J Physiol 221:496, 1971, ανασχεδιασμένη).

κού υγρού. Το υγρό που εκκρίνεται α π ό τα αδενοκυψελικά κύτταρα μοιάζει με το πλάσμα ως προς την τονικότητα και τις σ υ γ κ ε ν τ ρ ώ σ ε ι ς των διαφό­ ρων ιόντων του. Τ ο ενζυμικό συστατικό π ε ρ ι έ χ ε ι σημαντικά ένζυμα για την π έ ψ η όλων των κύριων κατηγοριών τροφικών μορίων. Ό τ α ν λ ε ί π ο υ ν τα πα­ γκρεατικά ένζυμα, απορροφώνται δύσκολα τα λ ί π η , οι πρωτεΐνες και οι υδατάνθρακες. Όι π ρ ω τ ε ά σ ε ς του π α γ κ ρ ε α τ ι κ ο ύ υγρού εκκρίνο­ νται σ ε μ ο ρ φ ή α ν ε ν ε ρ γ ο ύ ζυμογόνου. Σημαντικότε­ ρες π α γ κ ρ ε α τ ι κ έ ς π ρ ω τ ε ά σ ε ς είναι η θ ρ υ ψ ί ν η , η χυμοθρυψίνη και η καρβοξυπεπτιδάση. Εκκρίνονται ως θρυψινογόνο, χυμοθρυψινογόνο και π ρ ο κ α ρ β ο ς υ π ε π τ ι δ ά σ η . αντίστοιχα. Το θρυψινογόνο, ειδικά, ενεργοποιείται από την εντεροπεπτιδάση (που κα­ λείται ε π ί σ η ς εντεροκινάση). η οποία εκκρίνεται

α π ό τον δωδεκαδακτυλικό β λ ε ν ν ο γ ό ν ο . Εν συνε­ χεία, η θρυψίνη ενεργοποιεί το θρυψινογόνο, το χυ­ μοθρυψινογόνο και τ η ν προκαρβοξυπεπτιδάση. Ο αναστολέας της θρυψίνης, μια πρωτεΐνη του πα­ γ κ ρ ε α τ ι κ ο ύ υγρού, α π ο τ ρ έ π ε ι την πρόωρη ενεργο­ π ο ί η σ η των πρωτεολυτικών ενζύμων στους παγκρε­ ατικούς πόρους. Τ ο π α γ κ ρ ε α τ ι κ ό υγρό π ε ρ ι έ χ ε ι μια α-αμυλάση η οποία εκκρίνεται σ ε ε ν ε ρ γ ό μ ο ρ φ ή . Η παγκρεατική αμυλάση διασπά τα μόρια του αμύλου σ ε ο λ ι γ ο σ α κ χ α ρ ί τ ε ς . Το π α γ κ ρ ε α τ ι κ ό υγρό π ε ρ ι έ χ ε ι ε π ί σ η ς έναν αριθμό ενζύμων για την π έ ψ η των λιπών, τις λιπάσες. Μ ε τ α ξ ύ των κύριων π α γ κ ρ ε α τ ι κ ώ ν λιπασ ώ ν συγκαταλέγονται η υδρολάση της τριακυλογλυκερόλης, η υδρολάση του εστέρα της χοληστε­ ρόλης και η φ ω σ φ ο λ ι π ά σ η Α . 2

ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΕΣ ΕΚΚΡΙΣΕΙΣ

47

ροι του παγκρέατος καθώς και οι μικροί αεραγωγοί των πνευμόνων αποφράσσονται με βλέννα. Η πα­ γκρεατική εξωκρινής λειτουργία των περισσότερων νεογνών με κυστική ίνωση έχει υποστεί μη αντι­ στρεπτή βλάβη μέσα στη μήτρα. Για τον λόγο αυτό. νεογνά με κυστική ίνωση παρουσιάζουν συχνά έντο­ νες πεπτικές δυσχέρειες, ιδίως στην πέψη και στην απορρόφηση των λιπών.

Ρύθμιση της έκκρισης του παγκρεατικού υγρού

ΕΙΚΟΝΑ 33-15 Οι θέσεις των σημαντικών μεταφορικών διεργασιών οι οποίες παρεμβαίνουν στην επεξεργασία του παγκρεατικού υγρού. Το υγρό της αδενοκυψέλης εί­ ναι ισοτονικό και μοιάζει με το πλάσμα όσον αφορά τις συγκεντρώσεις Na*. Κ*. CI και H C O , . Η έκκριση του υγρού αδενοκυψέλης και των πρωτεϊνών που περιέχει διεγείρεται από την C C K KUI από την ακετυλοχολίνη. Μια αυθόρμητη έκκριση η οποία παράγεται από τους ενδολοβιακούς πόρους έχει μεγαλύτερες συγκεντρώσεις Κ* και H C O , από το πλάσμα. Η ορμόνη εκκριματίνη διεγείρει την έκκριση ύδατος και ηλεκτρολυτών από τα κύτταρα τα οποία επενδύουν τους εξωλοβιακούς πόρους. Η έκκριση η οποία διεγείρεται από την εκκριματίνη εί­ ναι ακόμη πιο πλούσια σε HCO, από ό,τι η αυθόρμητη έκκριση. (Από Swanson Ο Ι . Solomon ΑΚ: J Gen Physiol 62:407. 1973. διασκευασμένη).

Τα CI εισέρχονται στον αδενοκυψελικό αυλό μέ­ σω ηλεκτρογόνων διαύλων C1 στην κορυφαία κυτ­ ταρική μεμβράνη των αδενοκυψελικών κυττάρων. Η πρωτογενής μοριακή ατέλεια στην κυστική ίνω­ ση είναι μια μετάλλαξη του γονιδίου που κωδικεύει αυτόν τον δίαυλο C1 . Αυτή η μετάλλαξη το κα­ θιστά ανίκανο να μεταφέρει CI . Η ελαττωμένη με­ ταφορά C1 στον αδενοκυψελικό αυλό μειώνει τη μεταφορά Na* καθώς και ύδατος. Συνεπώς, στην κυστική ίνωση, οι αδενοκυψέλες, οι εμβόλιμοι πό-

Η διέγερση των κλάδων του παρασυμπαθητικού στο πάγκρεας αυξάνει την έκκριση. Η ενεργοποίηση το>ν συμπαθητικών ινών αναστέλλει τ η ν παγκρεατι­ κή έκκριση, εν μέρει με τ η μείωση της ροής του αί­ ματος προς τ ο πάγκρεας. Η εκκριματίνη και η C C K , ορμόνες που απελευθερώνονται από τον δωδεκαδα­ κτυλικό βλεννογόνο, διεγείρουν τ η ν έκκριση του υδατικού και του ενζυμικού συστατικού, αντίστοιχα. Επειδή το υδατικό και το ενζυμικό συστατικό του παγκρεατικού υγρού ελέγχονται χωριστά (Εικόνα 33-15). η περιεκτικότητα του υγρού σ ε πρωτείνες κυ­ μαίνεται από λιγότερο από 1% ώς και 10%. Η κεφαλική φ ά σ η . Κατά τ η διάρκεια της κεφα­ λικής φ ά σ η ς , η γ α σ τ ρ ί ν η , η οποία α π ε λ ε υ θ ε ρ ώ ν ε ­ ται από τον β λ ε ν ν ο γ ό ν ο του γαστρικού άντρου ως α π ό κ ρ ι σ η σ ε παρασυμπαθητικές ώσεις, διεγείρει την παγκρεατική έκκριση. Η γαστρίνη ανήκει σ τ η ν ίδια κατηγορία πεπτιδίων με τ η ν C C K . αλλά είναι λ ι γ ό τ ε ρ ο δραστική από τ η ν C C K ως παγκρε­ ατικό εκκριματαγωγό. Η γαστρική φάση. Κατά τ η διάρκεια της γαστρι­ κής φάσης τ η ς έ κ κ ρ ι σ η ς , η γ α σ τ ρ ί ν η , η οποία απε­ λευθερώνεται ως α π ό κ ρ ι σ η σ τ η διάταση του στομά­ χ ο υ και σ τ η ν παρουσία αμινοξέων και πεπτιδίων σ τ ο άντρο του, αυξάνει τις ε κ κ ρ ί σ ε ι ς του παγκρέα­ τος. Επί π λ έ ο ν , νευρικά αντανακλαστικά τα οποία δημιουργούνται α π ό τη διάταση του στομάχου προ­ καλούν π α γ κ ρ ε α τ ι κ ή έ κ κ ρ ι σ η . Η εντερική φ ά σ η . Σ τ η ν ε ν τ ε ρ ι κ ή φάση της έκ­ κ ρ ι σ η ς , ορισμένα συστατικά του χυμού σ τ ο δωδε­ καδάκτυλο και σ τ η ν άνω νήστιδα προκαλούν τ η ν έ κ κ ρ ι σ η π α γ κ ρ ε α τ ι κ ο ύ υγρού. Τα οξέα σ τ ο δωδεκα­ δάκτυλο και σ τ η ν ά ν ω νήστιδα π ρ ο κ α λ ο ύ ν την έκ­ κριση ενός μ ε γ ά λ ο υ ό γ κ ο υ παγκρεατικού υγρού τ ο ο π ο ί ο είναι φ τ ω χ ό σ ε ενζυμικό π ε ρ ι ε χ ό μ ε ν ο . Η ορ­ μόνη εκκριματίνη είναι ο κύριος διαμεσολαβητής σι: αυ-

ΠΕΠΤΙΚΟ ΣΥΣΤΙΙΜΑ

4Χ

τήν την απόκριση στην παρουσία οξέων. Η εκκριματί­ νη απελευθερώνεται α π ό ορισμένα κύτταρα του β λ ε ν ν ο γ ό ν ο υ του δωδεκαδάκτυλου και της άνω ν ή ­ στιδας ως α π ό κ ρ ι σ η σ τ η ν παρουσία ο ξ έ ο ς σ τ ο ν αυ­ λ ό και διεγείρει άμεσα τα επιθηλιακά κύτταρα των πόρων του παγκρέατος για να εκκρίνουν το πλού­ σ ι ο σ ε διττανθρακικά υδατικό σ υ σ τ α τ ι κ ό του πα­ γ κ ρ ε α τ ι κ ο ύ υγρού. Η παρουσία π ε π τ ι δ ί ω ν και ο ρ ι σ μ έ ν ω ν αμινοξέ­ ων στο δωδεκαδάκτυλο προκαλεί την έ κ κ ρ ι σ η πα­ γκρεατικού υγρού, πλούσιου σ ε ενζυμικά συστατι­ κά. Εξάλλου, τα λ ι π α ρ ά ο ξ έ α και τα μονογλυκερίδια προκαλούν την έ κ κ ρ ι σ η παγκρεατικού υγρού, πλούσιου σ ε πρωτεΐνες. Η ο ρ μ ό ν η C C K . που απε­ λευθερώνεται α π ό χ ω ρ ι σ τ ά κύτταρα στο δωδεκαδά­ κτυλο και σ τ η ν άνο) νήστιδα ως α π ό κ ρ ι σ η στα πα­ ράγωγα αυτά της πέψης, είναι ο σ η μ α ν τ ι κ ό τ ε ρ ο ς φυσιολογικός δ ι α μ ε σ ο λ α β η τ ή ς του ενζυμικού συ­ στατικού του παγκρεατικού υγρού. Η C C K ενισχύει τη διεγερτική δράση της εκκριματίνης στους πόρους. Εξάλλου, η εκκριματίνη ενι­ σχύει την δράση της C C K στα αδενοκυψελικό κύτ­ ταρα.

ΟΙ Λ Ε Ι Τ Ο Υ Ρ Γ Ι Ε Σ Τ Ο Υ Η Π Α Τ Ο Σ ΚΑΙ Τ Η Σ Χ Ο Λ Η Δ Ο Χ Ο Υ Κ Υ Σ Τ Ε ί

Η δομή του ήπατος Η ιστολογική ο ρ γ ά ν ω σ η του ήπατος φαίνεται σ τ η ν Εικόνα 33-16. Κάθε λόβιο του ήπατος είναι οργα­ νωμένο γύρω από μια κεντρολόβκι φλέβα. Σ τ η ν πε­ ριφέρεια του λοβίου το αίμα ε ι σ έ ρ χ ε τ α ι στα κολ­ λ ώ δ η τριχοειδή από κλάδους της πυλαίας φλέβας και της ηπατικής αρτηρίας. Στα κολπώδη τριχοει­ δ ή , το αίμα ρέει προς το κ έ ν τ ρ ο του λοβίου μεταξύ των ηπατοκυτταρικιον πεταλίων, τα οποία έχουν πά­ χ ο ς ενός ή δύο κυττάρων. Λ ό γ ω των μ ε γ ά λ ω ν δια­ κ έ ν ω ν μ ε τ α ξ ύ τ ω ν ε ν δ ο θ η λ ι α κ ώ ν κ υ τ τ ά ρ ω ν τα οποία επενδύουν τα κ ο λ π ώ δ η τ ρ ι χ ο ε ι δ ή , κάθε ηπα­ τικό κύτταρο έχει άμεση επαφή με το αίμα των κολπωδών τ ρ ι χ ο ε ι δ ώ ν . Η σ τ ε ν ή επαφή ενός μεγά­ λου μέρους των ηπατικών κυττάρων μ ε το αίμα συ­ ντελεί σ τ η ν ικανότητα του ήπατος να καθαρίζει το αίμα αποτελεσματικά α π ό ο ρ ι σ μ έ ν ε ς κ α τ η γ ο ρ ί ε ς ουσιών. Τα χοληφόρα σωληνάρια κείνται μεταξύ

Κο/.πώδη τριχοειδή

ΕΙΚΟΝΑ 33-16 Σχηματική απεικόνιση ενός ηπατικού λοβίου. Miu κεντρολόβια φλέβα εντοπίζεται στο κέντρο του λοβίου, με πετάλια ηπατοκυττάρων διατεταγμένων ακτινωτά. Κλάδοι της πυλαίας φλέβας και της ηπατικής αρτηρίας βρίσκονται στην περιφέρεια του λοβίου και το αίμα από αμφότερες διαποτίζει τα κολπώδη τριχοειδή. Οι περιφερειακά ευρισκόμενοι χοληφόροι πόροι παρο­ χετεύουν τα χοληφόρα σωληνάρια τα οποία διέρχονται διά μέσου των ηπατικών κυττάρων. (Από Bloom W. Fawcelt DW: A textbook of histology, ed 10. Philadelphia. 1975. WB Saunders, διασκευασμένη).

π α ρ α κ ε ί μ ε ν ω ν ηπατικών κυττάρων και εκβάλλουν στους χ ο λ η φ ό ρ ο υ ς πόρους που βρίσκονται σ τ η ν πε­ ριφέρεια του λ ο β ί ο υ . Λειτουργίες του ήπατος Τ ο ήπαρ εκτελεί π ο λ λ έ ς ζωτικές λ ε ι τ ο υ ρ γ ί ε ς . Το ήπαρ είναι απαραίτητο για τη ρύθμιση του μεταβολι­ σμού, για τη σύνθεση πολ./.ών πρωτεϊνών και άλλων μορίων, για την αποθήκευση ορισμένων βιταμινών και σιδήρου, για τη διάσπαση ορισμένων ορμονών και για την ανενεργοποίηση και απέκκριση πολ./.ών φαρμάκων και τοξινών. Τ ο ήπαρ ρυθμίζει τον μεταβολισμό των υδαταν­ θράκων, των λιπών και των πρωτεϊνών. Το ήπαρ και οι σκελετικοί μύες αποτελούν τις δύο κύριες θέσεις αποθήκευσης γλυκογόνου στο σώμα. Ό τ α ν το επίπε­ δο της γλυκόζης στο αίμα είναι υψηλό, εναποτίθεται γλυκογόνο στο ήπαρ. Ό τ α ν το επίπεδο γλυκόζης στο

49

ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΕΣ ΕΚΚΡΙΣΕΙΣ

αίμα είναι χαμηλό, το γλυκογόνο διασπάται σ ε γλυ­ κόζη (γλυκογονόλυση). η οποία τότε απελευθερώνε­ ται στο αίμα. Κατ" αυτόν τον τρόπο, το ήπαρ συντε­ λεί στη διατήρηση ενός σχετικά σταθερού επιπέδου γλυκόζης στο αίμα. Επίσης το ήπαρ είναι η κύρια θέ­ ση γλυκονεογένεσης, δηλαδή μετατροπής των αμινο­ ξέων, των λιπών ή των απλών υδατανθράκων (π.χ. του γαλακτικού οξέος) σ ε γλυκόζη. Ο μεταβολισμός των υδατανθράκων από το ήπαρ ρυθμίζεται από αρ­ κετές ορμόνες (βλ. Κεφάλαια 42 και 47).

Τ ο ή π α ρ συμμετέχει κεντρικά στον μεταβολι­ σ μ ό των πρωτεϊνών. Ό τ α ν οι πρωτεΐνες διασπώνται (καταβολίζονται), τα αμινοξέα απαμινώνονται π ρ ο ς σ χ η μ α τ ι σ μ ό αμμωνίας (ΝΗ,). Η αμμωνία δεν είναι δυνατόν να μεταβολισθεί π ε ρ α ι τ έ ρ ω από τους πε­ ρισσότερους ιστούς και καθίσταται τοξική στα επί­ πεδα που επιτυγχάνονται α π ό τον μεταβολισμό. Η αμμωνία απομακρύνεται με μ ε τ α τ ρ ο π ή της σε ου­ ρία, κυρίως στο ή π α ρ . Ε π ί σ η ς , το ήπαρ συνθέτει όλα τα μη απαραίτητα αμινοξέα.

Επίσης το ήπαρ συμμετέχει κεντρικά σ τ ο ν με­ ταβολισμό των λιπών. Ό π ω ς περιγράφεται στο Κε­ φάλαιο 34. τα λίπη αυτά, που απορροφώνται α π ό το έντερο, απομακρύνονται από αυτό ως χυλομικρά σ τ η ν λέμφο. Η λιποπρωτεΐνη λ ι π ά σ η σ τ η ν ενδοθη­ λιακή κυτταρική επιφάνεια των αιμοφόρων αγγεί­ ων υδρολύει μερικά α π ό τα τριγλυκερίδια των χυλομικρών και απελευθερώνει γ λ υ κ ε ρ ό λ η και λιπα­ ρά οξέα, τα οποία προσλαμβάνονται α π ό τα λιποκύτταρα. Αυτό έχει ως α π ο τ έ λ ε σ μ α τον σ χ η μ α τ ι σ μ ό καταλοίπων χυλομικρών, πλούσιων σ ε χ ο λ η σ τ ε ρ ό ­ λ η . Τα κατάλοιπα χυλομικρών προσλαμβάνονται από τα ηπατικά κύτταρα και διασπώνται. Τα ηπατι­ κά κύτταρα συνθέτουν και εκκρίνουν πολύ χ α μ η λ ή ς πυκνότητας λιποπρωτεΐνες ( V L D L ) . Οι V L D L μετα­ τρέπονται σ ε άλλους τύπους λ ι π ο π ρ ω τ ε ϊ ν ώ ν του ορού. Οι λιποπρωτεΐνες αυτές είναι οι κύριες π η γ έ ς χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η ς και τριγλυκεριδίων για τους περισ­ σότερους άλλους ιστούς του σώματος. Η χοληστερό­ λη που βρίσκεται στην χολή αντιπροσωπεύει την μονα­ δική οδό απέκκρισης της. Συνεπώς, τα ηπατικά κύτ­ ταρα είναι κύρια π η γ ή χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η ς στο σώμα και η κύρια θ έ σ η α π έ κ κ ρ ι σ η ς της χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η ς . Έ τ σ ι , τα ηπατικά κύτταρα παίζουν σημαντικό ρόλο στη ρύθ­ μιση των επιπέδων χολ.ηστερόλ.ης στον ορό (βλ. επί­ σης Κεφάλαιο 41).

Το ήπαρ συνθέτει όλχς τις κύριες πριοτεΐνες του πλάσματος, συμπεριλαμβανομένων των λιποπρωτεϊ­ νών του πλάσματος, των αλβουμινών, των σφαιρινών, του ινωδογόνου και ά λ λ ω ν πρωτεϊνών που σ υ μ μ ε τ έ χ ο υ ν σ τ η ν π ή ξ η του αίματος. Τ ο ήπαρ αποθηκεύει ο ρ ι σ μ έ ν ε ς σημαντικές για τ ο ν μ ε τ α β ο λ ι σ μ ό ουσίες. Μετά τ η ν αιμοσφαιρίνη των ερυθρών αιμοσφαιρία>ν, το ήπαρ αποτελεί τον π ι ο σ η μ α ν τ ι κ ό α π ο θ η κ ε υ τ ι κ ό χ ώ ρ ο σιδήρου. Επί­ σ η ς , στο ήπαρ αποθηκεύονται ο ρ ι σ μ έ ν ε ς βιταμίνες, μεταξύ των οποίων η Α. η D και η Β,,. Τα ηπατικά αποθέματα προστατεύουν τον ο ρ γ α ν ι σ μ ό σε περί­ π τ ω σ η π ε ρ ι ο ρ ι σ μ έ ν η ς α ν ε π ά ρ κ ε ι α ς των βιταμινών αυτών σ τ η ν π ρ ο σ λ α μ β α ν ό μ ε ν η τροφή.

Επειδή στον σακχαρώδη διαβήτη η χρησιμοποίηση των υδατανθράκων είναι ελαττωμένη, η β-οξείδωση των λιπαρών οξέων παρέχει στον οργανισμό μια ση­ μαντική πηγή ενέργειας (Κεφάλαιο 42). Η οξείδωση των λιπαρών οξέων στο ήπαρ παράγει ακετοξικό. βυδροξυβουτυρικό και ακετόνη. Αυτές οι τρεις ουσίες καλούνται κετονοσώματα. Τα κετονοσώματα απελευ­ θερώνονται απο τα ηπατικά κύτταρα και μεταφέρο­ νται με την κυκλοφορία σε άλλους ιστούς, όπου με­ ταβολίζονται. Τα επίπεδα των κετονοσωμάτων στα ούρα και στο αίμα είναι δυνατόν να υποδηλώνουν τη σοβαρότητα του σακχαρώδους διαβήτη.

Τ ο ήπαρ μετασχηματίζει και απεκκρίνει πολλές ορμόνες, φάρμακα και τοξίνες. Αυτές οι ουσίες με­ τατρέπονται συχνά σ ε ανενεργούς μορφές μέσω αντιδράσεων οι οποίες συντελούνται στα ηπατικά κύτταρα. Το λείο ενδοπλασματικό δίκτυο των ηπατι­ κών κυττάρων περιέχει συστήματα ενζύμων και συμπαραγόντων που διεκπεραιώνουν τις χημικές μετα­ τροπές πολλών ουσιών. Ορισμένα άλλα ένζυμα στο ενδοπλασματικό δίκτυο καταλύουν τη σύζευξη πολ­ λών ουσιών με γλυκουρονικό οξύ, με γλυκίνη ή με γλουταθειόνη. Οι μετατροπές που γίνονται στο ήπαρ καθιστούν πιο υδατοδιαλυτές πολλές ουσίες, οι ο­ ποίες έτσι απεκκρίνονται ευκολότερα από τους νε­ φρούς. Ορισμένοι ηπατικοί μεταβολίτες απεκκρίνο­ νται στη χ ο λ ή . Χολή Η π ι ο σημαντική ηπατική λειτουργία για τον γα­ σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό σ ω λ ή ν α είναι η έκκριση της χολής. Η χ ο λ ή . την οποία παρασκευάζουν τα ηπατικά κύττα­ ρα, π ε ρ ι έ χ ε ι χ ο λ ι κ ά οξέα, χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η , λεκιθίνες και χ ο λ ι κ έ ς χρωστικές. Ό λ α αυτά τα συστατικά συ­ ντίθενται από τα ηπατικά κύτταρα και απεκκρίνο­ νται στα χ ο λ η φ ό ρ α σωληνάρια, μαζί με ένα ισοτο-

ΠΕΠΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

50

Σύνθεση και σύζευξη χολικού ο ξ έ ο ς

Δωδεκαδάκτυλο ΓαλακτωματοΒοίηση και πέψη λιχών

ΕΙΚΟΝΑ 33-17 Αναπαράσταση των κυτταρικών μηχανι­ σμών οι οποίοι είναι υπεύθυνοι για την πρόσληψη, από τα ηπατικά κύτταρα, των χολικών οξέων που επιστρέ­ φουν στο ήπαρ με το πυλαίο αίμα και για την επανέκκριση των χολικών οξέων στα χοληφόρα σωληνάρια. Τα χο­ λικά οξέα προσλαμβάνονται από τα ηπατικά κύτταρα με δευτερογενείς μηχανισμούς ενεργού μεταφοράς. Στα ηπατικά κύτταρα, τα αποσυνεζευμένα χολικά οξέα, κατά μεγάλο μέρος, επανασυζευγνύονται. Τα χολικά οξέα επανεκκρίνονται στη χολή.

νικό υγρό το οποίο μοιάζει με το πλάσμα ως προς τις συγκεντρώσεις ηλεκτρολυτών. Τα χ ο λ η φ ό ρ α σωλη­ νάρια συγκλίνουν σ ε ακόμη μεγαλύτερους πόρους και, τελικά, σ ε έναν μόνο μεγάλο χ ο λ η φ ό ρ ο πόρο. Τα επιθηλιακά κύτταρα τα οποία επενδύουν τους χ ο λ η φ ό ρ ο υ ς πόρους εκκρίνουν ένα υδατικό διάλυμα το οποίο είναι πλούσιο σ ε διττανθρακικά και συνει­ σφέρει στον όγκο της χ ο λ ή ς που παρέχεται από το ήπαρ. Η εκκριτική λειτουργία του ήπατος μοιάζει με την εκκριτική λειτουργία του παγκρέατος. Και στα δύο όργανα ο κύριος τύπος παρεγχυματικών κυττά­ ρων π α ρ α σ κ ε υ ά ζ ε ι ένα π ρ ω τ ο γ ε ν έ ς έκκριμα το οποίο π ε ρ ι έ χ ε ι τις ουσίες που είναι υπεύθυνες για τ η ν κύρια π ε π τ ι κ ή λειτουργία του οργάνου. Τ ό σ ο στο ή π α ρ ό σ ο και στο πάγκρεας, το π ρ ω τ ο γ ε ν έ ς έκ­ κριμα είναι ισοτονικό ως προς το πλάσμα και πε­ ρ ι έ χ ε ι Na*, Κ* και C1 σ ε επίπεδα π α ρ α π λ ή σ ι α με

Νήστιδα

Ειλεός

Σχηματισμός μικκυλίων και απορρόφηση λ ι χ ώ ν

ΕΙΚΟΝΑ 33-18 Επισκόπηση της εντεροηπατικής κυκλο­ φορίας της χολής. Η χολή εκχέεται στο διοδεκαδάκτυλο με συστολές της χοληδόχου κύστεως. Στο λεπτό έντερο, τα χολικά οξέα πρώτα γαλακτωματοποιούν τα λίπη του χυλού και κατόπιν σχηματίζουν μικκύλια με τα προϊόντα της πέψης των λιπών. Στο τελικό άκρο του ειλεού, τα χο­ λικά οξέα επαναρροφώνται. Τα χολικά οξέα επιστρέ­ φουν στο ήπαρ, με το πυλαίο αίμα. Αμέσως προσλαμβά­ νονται από τα ηπατικά κύτταρα και επανεκκρίνονται στη χολή.

τα επίπεδα τους στο π λ ά σ μ α και το π ρ ω τ ο γ ε ν έ ς αυ­ τό έκκριμα διεγείρεται από την C C K . Τ ό σ ο στο πά­ γκρεας ό σ ο και στο ήπαρ, τα επιθηλιακά κύτταρα τα οποία επενδύουν τα συστήματα των πόρων τρο­ ποποιούν το π ρ ω τ ο γ ε ν έ ς έκκριμα. Ό τ α ν δ ι ε γ ε ί ρ ο ­ νται α π ό την εκκριματίνη, τα επιθηλιακά κύτταρα παράγουν υδατικό έκκριμα με μ ε γ ά λ η συγκέντρω­ σ η διττανθρακικών. -

Στο διάστημα μεταξύ των γευμάτων, η χ ο λ ή με­ ταφέρεται στη χοληδόχο κύστη. Το επιθήλιο της χολ.ηδόχου κύστεως εξάγει από την αποθηκευμένη χολ.ή άλατα και ύδωρ και, έ.τσι, τα χολ.ικά οξέα συμπυκνώνο­ νται 5 έως 20 φορές. Ό τ α ν ένα άτομο έχει σιτισθεί. η χ ο λ η δ ό χ ο ς κύστη συσπάται και κενώνει τη συμπυ­ κνωμένη χ ο λ ή της στο δωδεκαδάκτυλο. Ο πιο ισχυ­ ρός δ ι ε γ έ ρ τ η ς για την ε κ κ έ ν ω σ η της χ ο λ η δ ό χ ο υ κύστεως είναι η C C K . Κάθε ημέρα εισρέουν στο δωδεκαδάκτυλο 250 έως 1.500 ml χ ο λ ή ς . Τα χ ο λ ι κ ά ο ξ έ α γαλακτωματοποιούν τα λ ί π η , αυξάνοντας έτσι την επιφάνεια που διατίθεται στα λιπολυτικά ένζυμα. Εν σ υ ν ε χ ε ί α , τα χ ο λ ι κ ά οξέα σχηματίζουν ανάμικτα μικκύλια (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 34) μ ε τα παράγωγα της π έ ψ η ς των λιπών. Τα μικκύλια

ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΕΣ ΕΚΚΡΙΣΕΙΣ

εντείνουν τη μεταφορά των π α ρ α γ ώ γ ω ν της π έ ψ η ς των λιπών σ τ η ν επιφάνεια της ψ η κ τ ρ ο ε ι δ ο ύ ς παρυ­ φής και, επομένως, αυξάνουν τ η ν α π ο ρ ρ ό φ η σ η των λιπών από τα επιθηλιακά κύτταρα. Τα χ ο λ ι κ ά ο ξ έ α απορροφώνται ενεργώς στο τ ε λ ι κ ό κυρίως ά κ ρ ο του ειλεού. Έ ν α μικρό κλάσμα χ ο λ ι κ ώ ν ο ξ έ ω ν δεν απορροφάται και αποβάλλεται. Τ α χ ο λ ι κ ά ο ξ έ α , επιστρέφοντας στο ή π α ρ . προσλαμβάνονται ε ν ε ρ ­ γώς από τα ηπατικά κύτταρα και επανεκκρίνονται ταχύτατα κατά τη διάρκεια της π έ ψ η ς (Εικόνα 3317). Ο λ ό κ λ η ρ η η δεξαμενή των χ ο λ ι κ ώ ν ο ξ έ ω ν επανακυκλοφορεί δύο ή τρεις φ ο ρ έ ς , ως α π ό κ ρ ι σ η σε ένα κανονικό γεύμα. Η επανακυκλοφορία των χολικών ο ξ έ ω ν είναι γνωστή ως εντεροηπατική κυ­ κλοφορία. Το 20% π ε ρ ί π ο υ της δ ε ξ α μ ε ν ή ς των χ ο ­ λικών οξέων αποβάλλεται στα κόπρανα κάθε ημέρα και αναπληρώνεται με σ ύ ν θ ε σ η νέων χ ο λ ι κ ώ ν οξέ­ ων από το ήπαρ. Σ τ η ν Εικόνα 33-18 παριστάνονται συνοπτικά μερικές κύριες ό ψ ε ι ς της εντεροηπατικης κυκλοφορίας.

Τα χολικά οξέα που αποβάλλονται με τα κόπρανα απο­ τελούν σημαντικό μηχανισμό αποβολής της χοληστε­ ρόλης. Η θεραπευτική αγωγή με φάρμακα τα οποία αναστέλλουν την επαναρρόφηση των χολικών οξέων στον ειλεό συντελεί στη σύνθεση νέων χολικών οξέ­ ων από χοληστερόλη. Τέτοια φάρμακα χρησιμοποιού­ νται για τη μείωση των επιπέδων χοληστερόλης στο αίμα.

Κλάσμα χολής που εκκρίνεται από τα ηπατικά κύτταρα Χο/ακά οξέα. Τα χ ο λ ι κ ά οξέα αποτελούν το 50% πε­ ρίπου του ξ η ρ ο ύ βάρους της χ ο λ ή ς . Μεταξύ ά λ λ ω ν σημαντικών ουσιών που εκκρίνονται α π ό τα ηπατι­ κά κύτταρα στη χ ο λ ή περιλαμβάνονται η λ ε κ ι θ ί ν η , οι χ ο λ ι κ έ ς χρωστικές και πρωτεΐνες. Τ α χολικά οξέα έχουν έναν σ τ ε ρ ο ε ι δ ή πυρήνα και συντίθενται από χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η από τα ηπατικά κύτταρα. Τα κύρια χολικά οξέα τα οποία συντίθενται από το ήπαρ καλούνται πρωτογενή χολικά οξέα. Αυ­ τά είναι το χολικό οξύ (3 υδροξυλομάδες) και το χ η νοδεοξυχολικό οξύ (2 υδροξυλομάδες). Η παρουσία καρβοξυλομάδων και υδροξυλομάδων καθιστούν τα χολικά οξέα πολύ πιο υδατοδιαλυτά από ό σ ο είναι η χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η από την οποία συντίθενται.

51

Τα βακτήρια του γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ο ύ σ ω λ ή ν α αφυδροξυλιώνουν τα χ ο λ ι κ ά ο ξ έ α προς σχηματισμό δευτερογενών χολικών οξέων. Κυριότερα δευτερο­ γ ε ν ή χ ο λ ι κ ά οξέα είναι το δεοξυχολικό οξύ (από αφυδροξυλίωση του χ ο λ ι κ ο ύ οξέος) και το λιθοχολικό οξύ (από αφυδροξυλίωση του χ η ν ο δ ε ο ξ υ χ ο λ ι κού οξέος). Η χ ο λ ή π ε ρ ι έ χ ε ι και π ρ ω τ ο γ ε ν ή και δ ε υ τ ε ρ ο γ ε ν ή χ ο λ ι κ ά οξέα. Τα χολικά ο ξ έ α εκκρίνονται συνήθως συνεζευγμένα με γλυκίνη ή ταυρίνη. Στα συνεζευγμένα χ ο ­ λ ι κ ά οξέα, η γλυκίνη ή η ταυρίνη είναι συνδεδεμέ­ νη με έναν π ε π τ ι δ ι κ ό δ ε σ μ ό μεταξύ της καρβοξυλικής ομάδας ενός μη συνεζευγμένου χ ο λ ι κ ο ύ οξέος και της αμινομάδας της γλυκίνης ή της ταυρίνης. Στο ουδέτερο σ χ ε δ ό ν ρΗ του γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ο ύ σω­ λήνα, τα συνεζευγμένα χ ο λ ι κ ά οξέα είναι π λ η ρ έ ­ στερα ιοντισμένα και επομένως π ι ο υδατοδιαλυτά α π ό ό.τι τα μη συνεζευγμένα χ ο λ ι κ ά οξέα. Τα συνε­ ζευγμένα χ ο λ ι κ ά οξέα εμφανίζονται, σ χ ε δ ό ν όλα. ως άλατα διαφόρων κατιόντων (κυρίως N a ) και, συχνά, καλούνται χολικά άλατα. +

Ο σ τ ε ρ ο ε ι δ ή ς πυρήνας των χ ο λ ι κ ώ ν ο ξ έ ω ν είναι σ χ ε δ ό ν επίπεδος. Σε διάλυμα, τα χολικά ο ξ έ α έχουν όλες τις π ο λ ι κ έ ς (υδρόφιλες) ομάδες τις υδροξυλο­ μάδες. το κ α ρ β ο ξ υ λ ι κ ό τμήμα της γλυκίνης ή της ταυρίνης και τ ο ν π ε π τ ι δ ι κ ό δ ε σ μ ό - στη μία επιφά­ νεια του μορίου. Αυτό καθιστά το μόριο του χολι­ κού ο ξ έ ο ς αμφιπαθές δ η λ α δ ή ικανό νά έ χ ε ι τόσο υδρόφιλες ό σ ο και υδρόφοβες π ε ρ ι ο χ έ ς . Επειδή εί­ ναι α μ φ ι π α θ ή . τα χ ο λ ι κ ά ο ξ έ α τείνουν να σχηματί­ σουν μοριακά σύμπλοκα που λέγονται μικκύλια και στα οποία η υδρόφοβη πλευρά του χ ο λ ι κ ο ύ ο ξ έ ο ς στρέφεται προς το εσωτερικό και μακριά από το ύδωρ και η υδρόφιλη επιφάνεια στρέφεται προς το εξωτερικό και προς το ύδωρ (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 34). Κά­ θε φορά που η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η των χ ο λ ι κ ώ ν οξέων υπερβαίνει μια ο ρ ι σ μ έ ν η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η , η οποία ονομάζεται κρίσιμη μικκυλιακή συγκέντρωση, σ χ η ­ ματίζονται μικκύλια χ ο λ ι κ ώ ν ο ξ έ ω ν . Κάθε επιπρό­ σ θ ε τ ο χ ο λ ι κ ό οξύ πάνω α π ό τη σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η αυτή ενσωματώνεται α π ο κ λ ε ι σ τ ι κ ά στα μικκύλια και όχι σ ε μοριακό διάλυμα. Φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ά , στη χ ο λ ή η συ­ γ κ έ ν τ ρ ω σ η χ ο λ ι κ ο ύ ο ξ έ ο ς είναι πολύ μεγαλύτερη α π ό την κρίσιμη μικκυλιακή σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η . Φιοσφοηπίδια στηχο'/jj. Ε π ί σ η ς τα ηπατικά κύτ­ ταρα εκκρίνουν φωσφολιπίδια, ιδίως λεκιθίνες, στη χ ο λ ή . Εξάλλου, στη χ ο λ ή εκκρίνεται χ ο λ η σ τ ε ρ ό ­ λ η , της οποίας αυτή είναι η κύρια οδός α π έ κ κ ρ ι σ η ς . Μ ο λ ο ν ό τ ι η λεκιθίνη και η χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η είναι ου-

ΠΕΠΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

52

σιαστικά αδιάλυτες στο νερό. διαλύονται στα μικ­ κύλια των χ ο λ ι κ ώ ν οξέων. Η λ ε κ ι θ ί ν η αυξάνει την ποσότητα της χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η ς που είναι δυνατόν να διαλυτοποιηθεί στα μικκύλια.

Η,Ο

Ε ν τ ε ρ ι κ ό ; αυλός

Εάν η χολή περιέχει περισσότερη χοληστερόλη από όση είναι δυνατόν να διαλυτοποιηθεί στα μικκύλια, θα σχηματισθούν στη χολή κρύσταλλοι χοληστερό­ λης. Οι κρύσταλλοι αυτοί συντελούν σε σημαντικό βαθμό στον σχηματισμό χολόλιθων χοληστερόλης (είναι οι πιο κοινοί χολόλιθοι) στο σύστημα πόρων του ήπατος και πιο συχνά στη χοληδόχο κύστη.

Χο/ακές χρωστικές. Ό τ α ν τα γ η ρ α σ μ έ ν α ερυθροκύτταρα αποδομούνται στα δικτυοενδοθηλιακά κύτ­ ταρα, το τμήμα πορφυρίνης της αιμογλοβίνης μετα­ τρέπεται σε χολερυθρίνη. Η χ ο λ ε ρ υ θ ρ ί ν η α π ε λ ε υ ­ θερώνεται στο πλάσμα, όπου δεσμεύεται σ τ η ν αλβουμίνη. Τ α ηπατικά κύτταρα απομακρύνουν με με­ γ ά λ η ικανότητα τη χ ο λ ε ρ υ θ ρ ί ν η α π ό το αίμα στα κολπώδη τ ρ ι χ ο ε ι δ ή και συζευγνύουν την χ ο λ ε ρ υ ­ θρίνη με ένα ή με δύο μόρια γλυκουρονικού οξέος. Τα σύμπλοκα χ ο λ ε ρ υ θ ρ ί ν η ς - γ λ υ κ ο υ ρ ο ν ι κ ώ ν απεκ­ κρίνονται σ τ η χ ο λ ή . Η χ ο λ ε ρ υ θ ρ ί ν η είναι κίτρινη και σ ε αυτήν οφείλεται το κίτρινο χρώμα της χ ο ­ λής. Έ κ κ ρ ι σ η του επιθηλίου του χοληφόρου πόρου. Τα επιθηλιακά κύτταρα τα οποία επενδύουν τους χ ο λ η φ ό ρ ο υ ς πόρους παράγουν ένα υδατικό έκκρι­ μα, που όπως εκτιμάται, αποτελεί το 50% περίπου του ολικού όγκου της χ ο λ ή ς . Τ ο έκκριμα του επι­ θηλίου του χ ο λ η φ ό ρ ο υ π ό ρ ο υ είναι ι σ ο τ ο ν ι κ ό και π ε ρ ι έ χ ε ι Na* και Κ* σ ε επίπεδα όμοια με εκείνα που υπάρχουν στο πλάσμα. Ω σ τ ό σ ο , η συγκέντρω­ ση H C O , είναι μεγαλύτερη και η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η CI είναι μ ι κ ρ ό τ ε ρ η από ε κ ε ί ν η ν που υπάρχει σ τ ο πλά­ σμα. Η εκκριτική δραστηριότητα του επιθηλίου του χ ο λ η φ ό ρ ο υ πόρου ενεργοποιείται ιδίως α π ό την εκκριματίνη. Συγκέντρωση και αποθήκευση της χολής στη χοληδόχο κύστη Μεταξύ των γευμάτων ο τόνος του σφιγκτήρα Oddi, ο οποίος «φρουρεί» την είσοδο του χ ο λ η δ ό χ ο υ πό­ ρου στο δωδεκαδάκτυλο, είναι υψηλός. Έ τ σ ι η ροή χ ο λ ή ς εκτρέπεται κυρίως προς την χ ο λ η δ ό χ ο κύστη. Η χ ο λ η δ ό χ ο ς κύστη είναι ένα μικρό όργανο, το οποίο στον άνθρωπο έχει χωρητικότητα 15 έως 60

Τριχοειδές αγγείο

ΕΙΚΟΝΑ 33-19 Απορρόφηση ύδατος από τη χοληδόχο κύστη μέσω του ισχύοντος μηχανισμού ωσμωτικής κλί­ σης. Τα Na* αντλούνται ενεργώς στους πλευρικούς με­ σοκυττάριους χώρους. Τα C1 ακολουθούν. Το ύδωρ ει­ σέρχεται με ώσμωση στους μεσοκυττάριους χώρους, αυ­ ξάνοντας τη μεσοκυττάρια υδροστατική πίεση. Κατά μή­ κος της πορο'ιδους βασικής μεμβράνης διηθούνται ύδωρ, Na* και CI KUI εισέρχονται στα τριχοειδή.

ml (μέσος ό ρ ο ς 35 ml). Αυτός ο όγκος χ ο λ ή ς είναι δυνατόν να εκκριθεί π ο λ λ έ ς φορές α π ό το ήπαρ κα­ τά το μεταξύ των γευμάτων διάστημα. Η χ ο λ η δ ό χ ο ς κύστη συμπυκνώνει τη χ ο λ ή με α π ο ρ ρ ό φ η σ η Na*. C1 , H C O , και ύδατος α π ό τη χ ο λ ή σ ε τέτοιον βαθ­ μό, ώστε τα χ ο λ ι κ ά ο ξ έ α να συμπυκνώνονται κατά 5 ως 20 φορές. Η ε ν ε ρ γ ό ς μεταφορά Na* είναι η κύ­ ρια ε ν ε ρ γ ό ς διεργασία στη δραστηριότητα συμπύ­ κνωσης που διεξάγεται στη χ ο λ η δ ό χ ο κύστη. Αόγω του υψηλού ρυθμού α π ο ρ ρ ό φ η σ η ς ύδατος, η χ ο λ η δ ό χ ο ς κύστη χρησιμεύει ως μοντέλο μεταφο­ ράς ύδατος και ηλεκτρολυτών από στενώς συνδεδε­ μένα επιθήλια. Ο ισχύων μηχανισμός ωσμωτικής κλίσης για την α π ο ρ ρ ό φ η σ η υγρών υποστηρίχθηκε για πρώτη φορά προκειμένου για την χ ο λ η δ ό χ ο κύ­ σ τ η . Ε ί χ ε παρατηρηθεί ότι κατά τη διάρκεια της επαναπορρόφησης του υγρού από τη χ ο λ η δ ό χ ο κύ­ σ τ η , τα πλευρικά μεσοκυττάρια διαστήματα μεταξύ των επιθηλιακών κυττάρων ήταν μεγάλα και διογκω­ μένα. Ό τ α ν η μεταφορά υγρού αποκλειόταν, τα με­ σοκυττάρια διαστήματα σ χ ε δ ό ν εξαφανίζονταν. Αυ­ τές οι παρατηρήσεις υποδήλιοναν ότι τα μεσοκυττά­ ρια διαστήματα αποτελούν την κύρια οδό ροής υγρού κατά τη διάρκεια της απορρόφησης.

ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΕΣ ΕΚΚΡΙΣΕΙΣ

53

Π ρ ω τ ο γ ε ν ή ς διεργασία της ενεργού μεταφοράς στον ισχύοντα μ η χ α ν ι σ μ ό ω σ μ ω τ ι κ ή ς κλίσης είναι η ενεργός μεταφορά Na* στα πλευρικά μεσοκυττά­ ρια διαστήματα. Τ α μόρια της Ν 8 - Κ * - Α Τ Ρ ά σ η ς εί­ ναι συγκεντρωμένα ιδίως στη β α σ ε ο π λ ε υ ρ ι κ ή μεμ­ βράνη κοντά στο β λ ε ν ν ο γ ό ν ι ο (κορυφαίο) ά κ ρ ο των μεσοκυττάριων διαύλων (Εικόνα 33-19). Ε π ί σ η ς στα μεσοκυττάρια διαστήματα μεταφέρονται C l ~ και H C O , , πιθανώς λ ό γ ω του η λ ε κ τ ρ ι κ ο ύ δυναμι­ κού το οποίο δημιουργείται μ ε τ η ν η λ ε κ τ ρ ο γ ό ν ο μεταφορά N a . Η μ ε γ ά λ η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ιόντων κο­ ντά στο κορυφαίο ά κ ρ ο του μεσοκυττάριου δ ι α σ τ ή ­ ματος αποτελεί τ η ν αιτία για την οποία το υγρό εί­ ναι εκεί υπερτονικό. Αυτό προκαλεί μια ω σ μ ω τ ι κ ή ροή ύδατος από τον αυλό, μ έ σ ω π α ρ α κ ε ί μ ε ν ω ν κυτ­ τάρων, στο μεσοκυττάριο διάστημα. Το ύδωρ προ­ καλεί διεύρυνση των μεσοκυττάριων διαύλων, λ ό ­ γω αυξημένης υδροστατικής π ί ε σ η ς . Ως α π ο τ έ λ ε ­ σμα της ροής ύδατος από τα π α ρ α κ ε ί μ ε ν α κύτταρα, το υγρό καθίσταται λ ι γ ό τ ε ρ ο υπερτονικό, καθώς ρέει στον μεσοκυττάριο δίαυλο και έτσι το υγρό γί­ νεται, ουσιαστικά, ισοτονικό όταν π λ η σ ι ά ζ ε ι στο ορογόνο (βασικό) ά κ ρ ο του διαύλου. Τ α ιόντα και το ύδωρ μεταφέρονται διά μ έ σ ο υ της βασικής μεμ­ βράνης του επιθηλίου και απομακρύνονται από τα τριχοειδή. +

+

Εκκένωση της χοληδόχου κύστεως Η εκκένωση της χ ο λ η δ ό χ ο υ κύστεως αρχίζει αρκε­ τά λεπτά μετά την έναρξη του γεύματος. Δ ι α λ ε ί ­ πουσες συσπάσεις της χ ο λ η δ ό χ ο υ κύστεως υποχρε­ ώνουν τη χ ο λ ή να διέλθει α π ό τον ευρισκόμενο σ ε μερική χ ά λ α σ η σφιγκτήρα του Oddi. Κατά τη διάρ­ κεια της κ ε φ α λ ι κ ή ς και γ α σ τ ρ ι κ ή ς φ ά σ η ς της πέ­ ψης, η σ ύ σ π α σ η της χ ο λ η δ ό χ ο υ κύστεως και η χά­ λαση του σφιγκτήρα επιτυγχάνονται με τη μ ε σ ο λ ά ­ β η σ η χ ο λ ι ν ε ρ γ ι κ ώ ν ινών σ ε κλάδους του πνευμονο­ γαστρικού νεύρου και με τη γαστρίνη που α π ε λ ε υ ­ θερώνεται από τον σ τ ό μ α χ ο . Η δ ι έ γ ε ρ σ η των συ­ μπαθητικών νεύρων στη χ ο λ η δ ό χ ο κύστη και στο δωδεκαδάκτυλο α ν α σ τ έ λ λ ο υ ν τ η ν ε κ κ έ ν ω σ η της χ ο λ η δ ό χ ο υ κύστεως. Ο υ ψ η λ ό τ ε ρ ο ς ρυθμός ε κ κ έ ν ω σ η ς της χ ο λ η δ ό ­ χ ο υ κύστεως παρατηρείται κατά τη διάρκεια τ η ς εντερικής φάσης της πέψης· ο ι σ χ υ ρ ό τ ε ρ ο ς δ ι ε γ έ ρ της για την ε κ κ έ ν ω σ η είναι η C C K . Η C C K φθάνει στη χ ο λ η δ ό χ ο κύστη μ έ σ ω της κυκλοφορίας και προκαλεί ισχυρές συσπάσεις της κύστης και χάλα­

ση του σφιγκτήρα του Oddi. Διάφορες ουσίες, όπως είναι η γαστρίνη, οι οποίες μιμούνται τις δράσεις της C C K στην π ρ ό κ λ η σ η εκκένωσης της χ ο λ η δ ό ­ χ ο υ κύστεως, καλούνται χολοκυσταγωγά. Η γαστρί­ νη έχει την ίδια α λ λ η λ ο υ χ ί α π έ ν τ ε αμινοξέων στο C ά κ ρ ο της, όπως και η C C K ωστόσο, η γαστρίνη δεν είναι τ ό σ ο ενεργό χ ο λ ο κ υ σ τ α γ ω γ ό ό σ ο η C C K . Π α ρ ' όλα αυτά, η γαστρίνη συμβάλλει στην πρό­ κ λ η σ η συσπάσεων της χ ο λ η δ ό χ ο υ κύστεως κατά τη διάρκεια της κεφαλικής και της γαστρικής φάσης της πέψης. Υπό φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ έ ς π ε ρ ι σ τ ά σ ε ι ς , ο ρυθμός εκκέ­ ν ω σ η ς της χ ο λ η δ ό χ ο υ κύστεως είναι ε π α ρ κ ή ς , ώστε να διατηρεί τη σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η χ ο λ ι κ ώ ν οξέων στο δωδεκαδάκτυλο πάνω από τ η ν κρίσιμη μικκυ­ λιακή συγκέντρωση. Εντερική απορρόφηση των χ ο λ ι κ ώ ν οξέων και εντεροηπατική κυκλοφορία τους Οι λειτουργίες των χολικών οξέων στη γαλακτωματοποίηση των λιπών της τροφής και στον σχηματι­ σμό μικτών μικκυλίων με τα παράγωγα της πέψης των λιπών εξετάζονται στο Κεφάλαιο 34. Κανονικά, τη στιγμή που ο χυμός φτάνει στο τελικό τμήμα του ειλεού, τα λίπη της τροφής έχουν απορροφηθεί σχε­ δόν πλήρως. Τα χολικά οξέα απορροφώνται τότε. Η ψηκτροειδής παρυφή της άκρας μοίρας του ειλεού έχει μηχανισμούς μεταφοράς για την π ρ ό σ λ η ψ η τό­ σ ο συνεζευγμένων όσο και μη συνεζευγμένων χολι­ κών οξέων. Τ α συνεζευγμένα χολικά οξέα είναι δυ­ νατόν να προσληφθούν αντίθετα προς μια μεγάλη κλίση συγκέντρωσης. Επειδή τα χολικά οξέα είναι επίσης λιποδιαλυτά, είναι δυνατόν να προσληφθούν και με απλή διάχυση.Τα βακτήρια στο τελικό τμήμα του ειλεού και του κόλου αποσυζευγνύουν τα χολικά οξέα αλλά και τα αφυδροξυλιώνουν για την παραγω­ γ ή δευτερογενών χολικών οξέων. Τ ό σ ο η αποσύζευξη όσο και η αφυδροξυλίωση μειώνουν την πολικότητα των λιπαρών οξέων και, ως εκ τούτου, αυξάνουν τη λιποδιαλυτότητά τους και την απορρόφηση τους με απλή διάχυση. Συνήθως, 0,5 π ε ρ ί π ο υ g χ ο λ ι κ ώ ν ο ξ έ ω ν δεν αποροφώνται και αποβάλλονται στα κόπρανα κάθε ημέρα. Αυτή η π ο σ ό τ η τ α αντιπροσωπεύει το 15% έως 35% της ο λ ι κ ή ς δ ε ξ α μ ε ν ή ς χ ο λ ι κ ώ ν οξέων και, φυσιολογικά, α ν α π λ η ρ ώ ν ε τ α ι με τη σ ύ ν θ ε σ η νέων χ ο λ ι κ ώ ν ο ξ έ ω ν α π ό το ήπαρ. Τ α χ ο λ ι κ ά οξέα, είτε απορροφώνται με ενεργό

54

μεταφορά είτε με α π λ ή διάχυση, μεταφέρονται μα­ κριά από το έντερο, σ τ η ν πυλαία κυκλοφορία, κυ­ ρίους συνδεδεμένα με πρωτεΐνες του πλάσματος. Στο ήπαρ. τα ηπατικά κύτταρα εξάγουν με μ ε γ ά λ η ικανότητα τα χ ο λ ι κ ά οξέα από την πυλαία κυκλο­ φορία. Σε μία α π λ ή δ ι έ λ ε υ σ η διά μ έ σ ο υ του ήπα­ τος, το πυλαίο αίμα καθαρίζεται ουσιαστικά από τα χο­ λικά οξέα. Τα χ ο λ ι κ ά ο ξ έ α ό λ ω ν των τύπων, πρωτο­ γ ε ν ή και δ ε υ τ ε ρ ο γ ε ν ή , συνεζευγμένα και μη συνε­ ζευγμένα. προσλαμβάνονται α π ό τα ηπατικά κύττα­ ρα. Τα ηπατικά κύτταρα επανασυζευγνύουν όλα σ χ ε δ ό ν τα μη συνεζευγμένα χολικά ο ξ έ α και επανυδροξυλιώνουν μερικά από τα δ ε υ τ ε ρ ο γ ε ν ή χ ο λ ι κ ά οξέα. Τα χολικά αυτά ο ξ έ α εκκρίνονται στη χ ο λ ή μαζί με τα νεοσυντεθειμένα χ ο λ ι κ ά οξέα (βλ.Εικό­ να 33-18). Έ λ ε γ χ ο ς της σύνθεσης και της έκκρισης χολικών οξέων Ο ρυθμός επιστροφής των χ ο λ ι κ ώ ν ο ξ έ ω ν σ τ ο ήπαρ επηρεάζει τον ρυθμό της σ ύ ν θ ε σ η ς και της έκκρι­ σ η ς τους. Τα χ ο λ ι κ ά ο ξ έ α στο πυλαίο αίμα διεγεί­ ρουν την π ρ ό σ λ η ψ η και την ε π α ν έ κ κ ρ ι σ ή τους α π ό τα ηπατικά κύτταρα. Η διεργασία αυτή ονομάζεται χολαιρετική δράση των χ ο λ ι κ ώ ν ο ξ έ ω ν και οι ου­ σ ί ε ς οι ο π ο ί ε ς επιτείνουν την έκκριση χ ο λ ι κ ώ ν οξέων καλούνται χ ο λ α ι ρ ε τ ι κ ά . Το ερέθισμα έκκρι­ σ η ς των ε π α ν ε ρ χ ό μ ε ν ω ν χ ο λ ι κ ώ ν ο ξ έ ω ν είναι τ ό σ ο ισχυρό, ώ σ τ ε ο λ ό κ λ η ρ η η δ ε ξ α μ ε ν ή των χ ο λ ι κ ώ ν οξέων (1.5 έως 31.5 g) επανακυκλοφορεί δύο φορές ως α π ό κ ρ ι σ η σ ε ένα κανονικό γεύμα. Ως α π ό κ ρ ι σ η σ ε ένα γεύμα με πολύ α υ ξ η μ έ ν ο π ε ρ ι ε χ ό μ ε ν ο λί­ πους, η δεξαμενή των χ ο λ ι κ ώ ν ο ξ έ ω ν είναι δυνατόν να επανακυκλοφορήσει 5 και π λ έ ο ν φορές. Χολόλιθοι Η χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η είναι, ουσιαστικά, αδιάλυτη στο ύδωρ. Ό τ α ν η χ ο λ ή π ε ρ ι έ χ ε ι π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ η χ ο λ η ­ σ τ ε ρ ό λ η από ό σ η είναι δυνατόν να διαλυτοποιηθεί στα μικκύλια χ ο λ ι κ ώ ν ο ξ έ ω ν - λ ε κ ι θ ί ν η ς . σχηματί­ ζονται σ τ η χ ο λ ή κρύσταλλοι χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η ς . Τ ό τ ε λ έ μ ε ότι η χ ο λ ή αυτή είναι υπερκορεσμένη με χ ο ­ λ η σ τ ε ρ ό λ η . Ό σ ο μεγαλύτερη είναι η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η χ ο λ ι κ ώ ν οξέων και λ ε κ ι θ ί ν η ς τ ό σ ο μεγαλύτερη εί­ ναι η ποσότητα της χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η ς που είναι δυνα­ τόν να π ε ρ ι έ χ ε τ α ι στα μικτά μικκύλια.

ΠΕΠΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Ο σχηματισμός χολόλιθων χοληστερόλης μνημο­ νεύθηκε προηγουμένως. Οι χολόλιθοι χολικών χρω­ στικών αποτελούν την άλλη κύρια κατηγορία χολό­ λιθων κύριο συστατικό τους είναι TU άλατα ασβεστί­ ου της μη συνεζευγμένης χολερυθρίνης. Η συνεζευγμένη χολερυθρίνη είναι αρκετά διαλυτή και δεν σχη­ ματίζει αδιάλυτα άλατα ασβεστίου στη χολή. Σε νό­ σο του ήπατος, η χολή μπορεί να περιέχει αυξημένα επίπεδα μη συνεζευγμένης χολερυθρίνης. διότι τα ηπατικά κύτταρα είναι ανεπαρκή ως προς τον σχημα­ τισμό των γλυκουρονιδίων της χολερυθρίνης. Τα άτομα με νόσο του ήπατος έχουν αυξημένη πιθανό­ τητα σχηματισμού χολόλιθων χολικών χρωστικών.

ΕΝΤΕ1ΜΚΕΣ Ε Κ Κ Ρ Ι Σ Ε Ι Σ

Ο β λ ε ν ν ο γ ό ν ο ς του εντέρου, από το δωδεκαδάκτυ­ λ ο μέχρι το απευθυσμένο, παρασκευάζει εκκρίματα τα οποία π ε ρ ι έ χ ο υ ν βλέννα, η λ ε κ τ ρ ο λ ύ τ ε ς και ύ­ δωρ. Ο ο λ ι κ ό ς όγκος των εντερικών εκκριμάτων εί­ ναι 1500 π ε ρ ί π ο υ ml/ημέρα. Η βλέννα των εκκριμά­ των προστατεύει τ ο ν β λ ε ν ν ο γ ό ν ο α π ό μ η χ α ν ι κ έ ς βλάβες. Η φύση των εκκριμάτων και οι μηχανισμοί οι οποίοι ε λ έ γ χ ο υ ν τ η ν έ κ κ ρ ι σ η τους π ο ι κ ί λ λ ο υ ν στις διάφορες μοίρες του εντέρου. I κ κρίμα :ιι του δωδεκαδάκτυλου Ο β λ ε ν ν ο γ ό ν ο ς του δωδεκαδάκτυλου π ε ρ ι έ χ ε ι διακλαδιζόμενους αδένες οι οποίοι παρασκευάζουν ένα έκκριμα π λ ο ύ σ ι ο σ ε βλέννα. Τα επιθηλιακά κύτταρα του δωδεκαδάκτυλου συμβάλλουν επίσης στις ε κ κ ρ ί σ ε ι ς του δωδεκαδάκτυλου, αλλά τα πε­ ρισσότερα εκκρίματα παράγονται από τους αδένες. Τ ο έκκριμα του δωδεκαδάκτυλου π ε ρ ι έ χ ε ι βλέννα και ένα υδατικό συστατικό το ο π ο ί ο δ ε ν διαφέρει σημαντικά από το πλάσμα ως π ρ ο ς τις συγκεντρώ­ σ ε ι ς των κυριότερων ειδών ιόντων. Εκκρίματα του ελικώδους εντέρου Τ α καλυκοειδή κύτταρα, που βρίσκονται μεταξύ των κυλινδρικών ε π ι θ η λ ι α κ ώ ν κυττάρων του λ ε ­ πτού εντέρου, εκκρίνουν βλέννα. Κατά τη διάρκεια μιας κανονικής π έ ψ η ς , παρασκευάζεται από τα επι­ θηλιακά κύτταρα ένα υδατικό έκκριμα με ρυθμό ελαφρώς χ α μ η λ ό τ ε ρ ο α π ό τον ρυθμό α π ο ρ ρ ό φ η σ η ς του υγρού α π ό το έντερο.

ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚ ΕΣ ΕΚΚΡΙΣΕΙΣ

Εκκρίματα του κόλου Τα εκκρίματα του κόλου είναι λιγότερα σ ε όγκο αλ­ λά πλουσιότερα σε βλέννα από τα εκκρίματα του λε­ πτού εντέρου. Η βλέννα παράγεται από πολλά καλυκοειδή κύτταρα του βλεννογόνου του κόλου. Το υδα­ τικό συστατικό των εκκριμάτων του κόλου είναι πλούσιο σε Κ και Η C O , . Η κολική έκκριση διε­ γείρεται με μηχανικό ερεθισμό του βλεννογόνου και με ενεργοποίηση των χολινεργικών οδών στο κό­ λον. Η διέγερση των συμπαθητικών νεύρων του κό­ λου μειώνει τον ρυθμό της κολικής έκκρισης. +

ΠΕΡΙΛΗΨΗ

1. Τα επιθηλιακά κύτταρα που επενδύουν τον γα­ σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό σ ω λ ή ν α και τα κύτταρα των διαφό­ ρων αδένων που είναι συνδεδεμένοι με αυτόν παράγουν εκκρίματα τα οποία π ε ρ ι έ χ ο υ ν ύδωρ. ηλεκτρολύτες και πρωτεΐνες. Τ α εκκρίματα αυ­ τά έχουν σ η μ α ν τ ι κ έ ς λ ε ι τ ο υ ρ γ ί ε ς σ τ ο ν γαστρε­ ντερικό σωλήνα. 2. Η φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ή ρύθμιση των γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ώ ν εκκρίσεων επιτελείται από ενδογενείς και εξω­ γ ε ν ε ί ς νευρώνες και ορμόνες, καθώς και από εξωκρινείς δ ι α μ ε σ ο λ α β η τ έ ς . 3. Οι σιαλογόνοι α δ έ ν ε ς παράγουν ένα υποτονικό υγρό με σ υ γ κ ε ν τ ρ ώ σ ε ι ς διττανθρακικών και κα­ λίου οι ο π ο ί ε ς υπερβαίνουν τα επίπεδα του πλά­ σματος. Ο σ ί α λ ο ς π ε ρ ι έ χ ε ι μια α-αμυλάση η οποία αρχίζει την π έ ψ η του αμύλου. Η βλέννα του σιάλου λιπαίνει τ η ν τ ρ ο φ ή . Τ α παρασυμπα­ θητικά νεύρα είναι οι βασικοί ρυθμιστές της σιαλογόνου ε κ κ ρ ί σ ε ω ς . 4. Ο σ τ ό μ α χ ο ς χ ρ η σ ι μ ε ύ ε ι ως δ ε ξ α μ ε ν ή για τ η ν προσλαμβανόμενη τροφή και κ ε ν ώ ν ε ι το γα­ σ τ ρ ι κ ό π ε ρ ι ε χ ό μ ε ν ο στο δ ω δ ε κ α δ ά κ τ υ λ ο με ρυθμιζόμενο ρυθμό. Τα εμβόλιμα κύτταρα εκ­ κρίνουν υδροχλωρικό ο ξ ύ και ε ν δ ο γ ε ν ή παρά­ γοντα σ τ ο ν σ τ ό μ α χ ο . Τ α θ ε μ έ λ ι α κύτταρα εκ­ κρίνουν πεψινογόνα. 5. Σ τ η ρύθμιση της έ κ κ ρ ι σ η ς του HC1 στον στό­ μαχο σ υ μ μ ε τ έ χ ο υ ν ε ξ ω γ ε ν ή και ε ν δ ο γ ε ν ή νεύ­ ρα, ενώ κύριος δ ι ε γ ε ρ τ ι κ ό ς ν ε υ ρ ο δ ι α β ι β α σ τ ή ς είναι η α κ ε τ υ λ ο χ ο λ ί ν η . Η γ α σ τ ρ ί ν η . μια ορμό­ νη που απελευθερώνεται από τα κύτταρα G στο

55

άντρο του σ τ ο μ ά χ ο υ και στο δωδεκαδάκτυλο, και η ισταμίνη, ένας εξωκρινής αγωνιστής που απελευθερώνεται από τα κύτταρα E C L σ τ ο ν σ τ ό μ α χ ο , αποτελούν ε π ί σ η ς σημαντικούς φυ­ σ ι ο λ ο γ ι κ ο ύ ς α γ ω ν ι σ τ έ ς της έκκρισης HC1. 6. T o HCI καταλύει τη μ ε τ α τ ρ ο π ή των π ε ψ ι ν ο γ ό νων σ ε ενεργούς πεψίνες. Οι π ε ψ ί ν ε ς μετατρέ­ πουν ένα σ η μ α ν τ ι κ ό π ο σ ο σ τ ό των προσλαμβα­ νόμενων πρωτεϊνών σ ε ολιγοπεπτίδια. 7. Οι ε κ κ ρ ί σ ε ι ς βλέννας και διττανθρακικών σ χ η ­ ματίζουν τ ο ν «γαστρικό β λ ε ν ν ο γ ό ν ι ο φραγμό», ο οποίος προστατεύει τα επιθηλιακά κύτταρα του σ τ ο μ ά χ ο υ α π ό τις επιδράσεις του HC1 και των πεψινών. 8. Τ ο π ά γ κ ρ ε α ς παράγει ένα π λ ο ύ σ ι ο σ ε διττανΟρακικά υγρό, που π ε ρ ι έ χ ε ι ένζυμα απαραίτητα για την π έ ψ η των υδατανθράκων, των πρωτεϊ­ νών και των λιπών. Τα παγκρεατικά αδενοκυ­ ψ ε λ ι κ ό κύτταρα παράγουν το ενζυμικό συστατι­ κ ό του π α γ κ ρ ε α τ ι κ ο ύ υγρού· οι ενδολοβιακοί και οι εξωλοβιακοί πόροι εκκρίνουν το μεγαλύ­ τερο π ο σ ο σ τ ό του υδατικού συστατικού (ύδωρ και η λ ε κ τ ρ ο λ ύ τ ε ς ) του π α γ κ ρ ε α τ ι κ ο ύ υγρού. 9. Η χ ο λ ο κ υ σ τ ο κ ι ν ί ν η ( C C K ) είναι ο κύριος φυ­ σ ι ο λ ο γ ι κ ό ς α γ ω ν ι σ τ ή ς της έ κ κ ρ ι σ η ς του ενζυμικού συστατικού α π ό τα α δ ε ν ο κ υ ψ ε λ ι κ ό κύτ­ ταρα. Η εκκριματίνη είναι ο κύριος δ ι ε γ έ ρ τ η ς για την έκκριση υγρού πλούσιου σ ε διττανθρακικά από τους εξωλοβιακούς πόρους του πα­ γκρέατος. Η C C K και η εκκριματίνη είναι ορ­ μόνες οι ο π ο ί ε ς απελευθερώνονται από κύττα­ ρα του δωδεκαδάκτυλου και της νήστιδας ως α π ό κ ρ ι σ η στην παρουσία παραγώγων της πέ­ ψ η ς λιπών και των οξέων, αντίστοιχα. 10. Το ήπαρ παράγει και η χ ο λ η δ ό χ ο ς κύστη συμπυ­ κνώνει ένα έκκριμα που λέγεται χ ο λ ή . Η χ ο λ ή είναι ένα πλούσιο σ ε διττανθρακικά υγρό που περιέχει χολικά οξέα, χ ο λ ι κ έ ς χρωστικές, λεκι­ θίνη, χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η και πολλά άλλα συστατικά. Τα χολικά οξέα διαδραματίζουν ζωτικό ρόλο στην π έ ψ η και στην απορρόφηση των λιπών. 11. Τ α ηπατικά κύτταρα είναι υπεύθυνα για την έκ­ κ ρ ι σ η των οργανικών συστατικών της χ ο λ ή ς . Τ α κύτταρα των χ ο λ η φ ό ρ ω ν πόρων εκκρίνουν ένα υγρό π λ ο ύ σ ι ο σ ε διττανθρακικά. Η C C K εί­ ναι το κύριο εκκριματαγωγό των ηπατικών κυτ­ τάρων. Η εκκριματίνη διεγείρει τους χ ο λ η φ ό ­ ρους πόρους, οι οποίοι παράγουν το π λ ο ύ σ ι ο σ ε διττανθρακικά υγρό τους.

ΠΕΠΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

56

12. Τ α χ ο λ ι κ ά οξέα απορροφώνται σ τ η ν τ ε λ ι κ ή μοίρα του ειλεού και ε π ι σ τ ρ έ φ ο υ ν σ τ ο ήπαρ μ έ ­ σω τ η ς πυλαίας φλέβας. Τα ηπατικά κύτταρα καθαρίζουν ταχύτατα το αίμα α π ό τα χ ο λ ι κ ά οξέα και τα επανεκκρίνουν. Η παρουσία χ ο λ ι ­ κών ο ξ έ ω ν σ τ ο αίμα της πυλαίας κυκλοφορίας αποτελεί ισχυρό ερέθισμα γ ι α τα ηπατικά κύτ­ ταρα να επανεκκρίνουν χ ο λ ι κ ά οξέα. Η δεξαμε­ νή των χ ο λ ι κ ώ ν οξέων είναι δυνατόν να ανακυ­ κλωθεί 2 έως 5 φορές, ως α π ό κ ρ ι σ η σ ε ένα γεύ­ μα. Η έ κ κ ρ ι σ η , η επιστροφή και η επανέκκρισ η τ ω ν χ ο λ ι κ ώ ν ο ξ έ ω ν είναι γνωστή ως εντεροηπατική κυκλοφορία των χ ο λ ι κ ώ ν οξέων.

salivary acini, Annu Rev Physiol 46:361. 1984.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

Davenport HW: Physiology of the digestive tract, ed 5, Chi­ cago, 1982, Year Book Medical Publishers. Inc.

Αρθρα σε περιοδικά Allen A, Garner A: Mucus and bicarbonate secretion in the stomach and their possible role in mucosal protection. Gut 21:249, 1980. Chew CS: C C K , carbachol, gastrin, histamine, and forskolin increase [Ca] in gastric glands. Am J Physiol 250:G312, 1986. (

Βιβλία και μονογραφίες Allen A . ed: Mechanisms of mucosal protection in the upper gastrointestinal tract, New York, 1984, Raven Press. Argent BE, Case R M : Pancreatic ducts: cellular mechan­ isms and control of bicarbonate secretion. In Johnson LR, ed: Physiology of the gastrointestinal tract, ed 3, New York, 1994, Raven Press. Arias IΜ et al: The liver: biology and pathobiology, ed 2, New York, 1988, Raven Press. Cook DI et al: Secretion by the major salivary glands. In Johnson LR, ed: Physiology of the gastrointestinal tract, ed 3, New York, 1994, Raven Press.

Feldman M : Gastric secretion. In Sleisenger M , Fordtran JS, eds: Gastrointestinal disease, ed 5. Philadelphia. 1993, WB Saunders. Flemstrom G: Gastric and duodenal secretion of mucus and bicarbonate. In Johnson LR, ed: Physiology of the gastrointestinal tract, ed 3, New York, 1994. Raven Press.

Chew CS: Intracellular mechanisms in control of acid secretion, Curr Opinion Gastroenterol 7:856. 1991.

Forte JG, Soil A H : Cell biology of hydrochloric acid secre­ tion. In Handbook of physiology, section 6, vol 3, Washin­ gton, DC, 1989, American Physiological Society.

Gerber JG. Payne NA: The role of gastric secretagogues in regulating gastric histamine release in vivo. Gastroenterolo­ gy 102:403, 1992.

Go V L W et al, eds: The pancreas: biology, pathobiology, and disease, ed 2, New York, 1993, Raven Press.

Hoffman A F : Current concepts of biliary secretion. Dig D« Sc; 34 (suppl 1):16S, 1989.

Hernandez D E , Glavin G B , eds: Neurobiology of stress ulcers, Ann N Y Acad Sci, vol 299, New York, 1990, New York Academy of Sciences.

Jensen RT. Gardner JD: The cellular basis of action of gastrointestinal peptides, Aclv Cyclic Nucleotide Protein Phosphorylation Res 17:375, 1984.

Hersey SJ: Gastric secretion of pepsins. In Johnson LR, ed: Physiology of the gastrointestinal trad, ed 3, New York, 1994. Raven Press.

Klaasen C D , Watkins III JB: Mechanisms of bile forma­ tion, hepatic uptake, and biliary excretion. Pharmacol Rev 36:1. 1984.

Hoffman A F : Biliary secretion and excretion: the hepatobi­ liary components of the cnterohepatic circulation of bile acids. In Johnson L R . ed: Physiology of the gastrointestinal tract, ed 3. New York, 1994, Raven Press.

Putney Jr JW: Identification of cellular activation mecha­ nisms associated with salivary secretion, Annu Rev Physiol 48:75, 1986. Rabon EC. Reuben M A : The mechanism and structure of the gastric Η,Κ-ATPase, Annu Rev Physiol 52321, 1990.

Sachs G : The gastric H , K-ATPase: regulation and structure/fuction of the acid pump of the stomach. In Johnson LR, ed: Physiology of the gastrointestinal tract, ed 3, New York, 1994, Raven Press.

Raufman J-P: Gastric chief cells: receptors and signal transduction mechanisms. Gastroenterology 102:699. 1992.

Siegers C-P, Watkins JB III, eds: Biliary excretion of drugs and other chemicals. New York, 1991, Gustav Fischer Verlag.

Reuss L: Ion transport across gallbladder epithelium. Phy­ siol Rev 69:503, 1989.

Soli A H . . Berglindh T: Receptors that regulate gastric acid secretory function. In Johnson LR. ed: Physiology of the gastrointestinal tract, ed 3, New York, 1994, Raven Press.

Shamburck RD.. Schubert M L : Control of gastric acid secretion, Gastroenterol Clin North Am 21:527, 1992. Walsh JH: Peptides as regulators of gastric acid secretion, Annu Rev Physiol, 50:41, 1988. Williams JA: Regulatory mechanisms in pancreas and

Tavoloni N , Berk PD, eds: Hepatic transport and bile secretion. New York, 1993, Raven Press. Yule DI, Williams JA: Stimulus-secretion coupling in the pancreatic acinus. In Johnson LR, ed: Physiology of the gastrointestinal tract, ed 3, New York, 1994, Raven Press.

ΚΕΦΆΛΑΙΟ

Στις π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ε ς π ε ρ ι π τ ώ σ ε ι ς τα θρεπτικά συστα­ τικά δεν είναι δυνατόν να α π ο ρ ρ ο φ η θ ο ύ ν α π ό τα κύτταρα τα οποία επενδύουν τον γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό σω­ λήνα (ΓΣ) με τις μορφές στις ο π ο ί ε ς προσλαμβάνο­ νται. Η π έ ψ η αφορά τις δ ι ε ρ γ α σ ί ε ς με τις ο π ο ί ε ς τα προσλαμβανόμενα μόρια διασπώνται σ ε μικρότερα με αντιδράσεις οι οποίες καταλύονται α π ό ένζυμα στον αυλό ή σ τ η ν επιφάνεια του αυλού του γαστρε­ ντερικού σωλήνα. Ως α π ο τ έ λ ε σ μ α της π έ ψ η ς , τα προσλαμβανόμενα μόρια μετατρέπονται σ ε μορφές οι οποίες είναι δυνατόν να α π ο ρ ρ ο φ η θ ο ύ ν από τον αυλό του γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ο ύ σωλήνα. Η απορρόφηση αφορά τις διεργασίες με τις οποίες τα μόρια μετα­ φέρονται διά μ έ σ ο υ των επιθηλιακών κυττάρων τα οποία επενδύουν τον γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό σ ω λ ή ν α και κατόπιν εισέρχονται στο αίμα ή στη λέμφο. απο­ στραγγίζοντας την π ε ρ ι ο χ ή αυτή του σωλήνα.

Π Ε Ψ Η ΚΑΙ Α Π Ο Ρ Ρ Ο Φ Η Σ Η ΤΩΝ ΥΔΑΤΑΝΘΡΑΚΩΝ

Υδατάνδρακες στην τροφή Για τους π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ο υ ς ανθρώπους, οι υδατάνθρα­ κες αποτελούν συνήθως την κύρια π η γ ή θερμίδων. Το φυτικό άμυλο, η αμυλοπηκτίνη. α π ο τ ε λ ε ί την κύ­ ρια π η γ ή υδατανθράκων στις π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ε ς τροφές των ανθρώπων. Η αμυλοπηκτίνη είναι ένα υψηλού μοριακού βάρους ( M B > 10'') διακλαδιζόμενο πολυ­ μερές ομάδων γλυκόζης. Έ ν α μ ι κ ρ ό τ ε ρ ο π ο σ ο σ τ ό

Πέψη και απορρόφηση

του αμύλου των τροφών αποτελεί η αμυλόζη, ένα μι­ κρότερου μοριακού βάρους ( M B > 10 ) γραμμικά α1,4-συνδεδεμένο πολυμερές γλυκόζης. Η κυτταρίνη είναι ένα β-Ι,4-συνδεδεμένο πολυμερές γλυκόζης. Τα εντερικά ένζυμα δεν μπορούν να υδρολύσουν βγλυκοζιδικούς δεσμούς. Έ τ σ ι . η κυτταρίνη και άλλα μόρια με β-γλυκοζιδικούς δεσμούς δεν πέπτονται και σ υ ν ε ι σ φ έ ρ ο υ ν στις διαιτητικές ίνες. 5

Η ποσότητα του ζωικού αμύλου, του γλυκογόνου το ο π ο ί ο προσλαμβάνεται με την τ ρ ο φ ή , διαφέρει πολύ μεταξύ κοινωνικών ομάδων και μεταξύ των ατόμων μέσα σ ε μια δεδομένη κοινωνική ομάδα. Η σακχαρόζη και η λακτόζη α π ο τ ε λ ο ύ ν τους κυριότε­ ρους δ ι σ α κ χ α ρ ί τ ε ς και η γλυκόζη και η φρουκτόζη είναι οι κύριοι μ ο ν ο σ α κ χ α ρ ί τ ε ς . Π έ ψ η των υδατανθράκων Η δομή ενός διακλαδιζόμενου μορίου αμύλου παρι­ στάνεται σ τ η ν Εικόνα 34-1. Τ ο άμυλο είναι ένα πο­ λυμερές γλυκόζης και αποτελείται από αλυσίδες μονάδων γλυκόζης σ υ ν δ ε δ ε μ έ ν ε ς με α-1,4 γλυκοζιδικούς δεσμούς. Οι α-1,4 α λ υ σ ί δ ε ς έ χ ο υ ν σ η μ ε ί α διακλάδωσης τα οποία σχηματίζονται από α-1,6 γλυκοζιδικούς δεσμούς. Η π έ ψ η του αμύλου αρχίζει στο στόμα με τη δράση της σ ι α λ ι κ ή ς αμυλάσης. Το ένζυμο αυτό κα­ ταλύει τ η ν υδρόλυση των εσωτερικών α-1,4 δεσμών του αμύλου, αλλά αδυνατεί να καταλύσει τους α-1.6 διακλαδιζόμενους δεσμούς. Οπως φαίνεται σ τ η ν Εικόνα 34-1, τα κυριότερα παράγωγα της π έ ψ η ς του αμύλου με την α-αμυλάση είναι η μαλτόζη, η μαλτ ο τ ρ ι ό ζ η και οι διακλαδιζόμενοι ο λ ι γ ο σ α κ χ α ρ ί τ ε ς

ΠΕΠΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

58

Μαλτόζη

Μαλτοτριόζη

α-Οριακες δεξτρίνες

ΕΙΚΟΝΑ 34-1 Η δομή ενός διακλαδιζόμενου μορίου αμύ­ λου και η δράση της α-αμυλάσης. Οι κύκλοι αντιπροσω­ πεύουν μονομερή γλυκόζης. Οι έγχρωμοι κύκλοι δεί­ χνουν μονάδες γλυκόζης συνδεδεμένης με α-1.6 δεσμούς στα σημεία διακλάδωσης. Οι συνδέσεις α-1,6 και οι τελι­ κοί δεσμοί α-1.4 δεν διασπώνται από την α-αμυλάση. που είναι γνωστοί ως α-οριακές δεξτρίνες. Π έ ψ η αμύλου σε σημαντικό βαθμό μπορεί να γίνει, κανο­ νικά, με την σιαλική αμυλάση. αλλά το ένζυμο αυτό δεν είναι απαραίτητο για την κανονική π έ ψ η και απορρόφηση του αμύλου. Μετά την α π ε ν ε ρ γ ο π ο ί η ­ σ η της σ ι α λ ι κ ή ς αμυλάσης από το χαμηλό ρΗ του γαστρικού περιεχομένου, δεν επιτελείται περαιτέρω επεξεργασία των υδατανθράκων στον στόμαχο.

Το π α γ κ ρ ε α τ ι κ ό υγρό π ε ρ ι έ χ ε ι μια μ ε γ ά λ η ς δρα­ στικότητας α-αμυλάση. Τα προϊόντα της π έ ψ η ς του αμύλου με το π α γ κ ρ ε α τ ι κ ό ένζυμο είναι τα ίδια όπως και με την σ ι α λ ι κ ή α μ υ λ ά σ η , αλλά η ο λ ι κ ή δ ρ α σ τ ι κ ό τ η τ α της α μ υ λ ά σ η ς του π α γ κ ρ ε α τ ι κ ο ύ υγρού είναι σημαντικά μεγαλύτερη από τη δραστι­ κότητα της σ ι α λ ι κ ή ς αμυλάσης. Μ έ σ α σε 10 λεπτά μετά τ η ν είσοδο σ τ ο δωδεκαδάκτυλο, το άμυλο έχει τελείως μετατραπεί στους ο λ ι γ ο σ α κ χ α ρ ί τ ε ς που δείχνει η Εικόνα 34-1. Η π ε ρ α ι τ έ ρ ω π έ ψ η αυτών των ο λ ι γ ο σ α κ χ α ρ ι τ ώ ν επιτυγχάνεται με ένζυμα τα οποία απαντούν σ τ η ν ψ η κ τ ρ ο ε ι δ ή παρυφή του ε π ι θ η λ ί ο υ του δωδεκαδά­ κτυλου και της νήστιδας (Εικόνα 34-2). Κύριες ολιγ ο σ α κ χ α ρ ι δ ά σ ε ς της ψηκτροειδούς παρυφής είναι η λακτάση, η οποία διασπά τη λακτόζη σ ε γλυκόζη και γαλακτόζη· η σ α κ χ α ρ ά σ η . η οποία διασπά τη σ α κ χ α ρ ό ζ η σ ε γλυκόζη και φρουκτόζη· η α-δεξτρινάση (που λέγεται και ισομαλτάση). η οποία «αποδιακλαδίζει» τις α-οριακές δεξτρίνες με τη διάσπα­ σ η των α-1,6 δ ε σ μ ώ ν στα σ η μ ε ί α διακλάδωσης· και η γλυκοαμυλάση. η οποία διασπά τους τ ε λ ι κ ο ύ ς α1.4-γλυκοζιδικούς δεσμούς, π ρ ο κ ε ι μ έ ν ο υ να δια­ σπάσει τους μ α λ τ ο - ο λ ι γ ο σ α κ χ α ρ ί τ ε ς σε μονάδες

ΕΙΚΟΝΑ 34-2 Λειτουργίες των ολιγοσακχαριδασών της ψηκτροειδούς παρυφής. Τα απελευθερούμενα με ενζυμική υδρόλυση μόρια γλυκόζης, γαλακτόζης και φρουκτόζης μετα­ φέρονται στα επιθηλιακά κύτταρα από ειδικές μεταφορικές πρωτεΐνες της μεμβράνης της ψηκτροειδούς παρυφής. G , Γλυκόζη- Ga, γαλακτόζη· F, φρουκτόζη. (Από Gray G M : Ν Engl J Λ/t'iZ 292:1225, 1975, ανασχεδιασμένη).

ΠΕΨΗ ΚΑΙ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ

ψηκτροειδή; κορυφή

Na*

Η

L1

Ν." / - ^

59

Ν Κ"

ATP A DP. Ρ, ΓλΜΒΚρ ή ~ γ(ΐλ<ικτόςη βνιργός μεταφορά Γλυκόζη ή γαλακτόζη

(

και η γαλακτόζη ε γ κ α τ α λ ε ί π ο υ ν το εντερικό επιθη­ λιακό κύτταρο α π ό τη βασική και πλευρική κυττα­ ρική μ ε μ β ρ ά ν η , μ έ σ ω διευκολυνόμενης μεταφοράς και διαχέονται στα τ ρ ι χ ο ε ι δ ή του βλεννογόνου.

Κ'

Λι ευκολύναμενη μεταφορά /~

J X T ) J?S

χ Γλυκόζη ή γαλακτόζη

f-—~" "

ΚΙΚΟΝ \ 34-3 Σημαντικότερα χαρακτηριστικά Γης απορρόφησης γλυκόζης και γαλακτόζης στο λεπτό έντερο. Η γλυκόζη και η γαλακτόζη εισέρχονται στο επιθηλιακό κύτταρο αντίθετα προς την κλίση συγκέντρωσης. Η κλί­ ση των Na* προμηθεύει την ενέργεια για την είσοδο του σακχάρου. Η γλυκόζη και η γαλακτόζη εξέρχονται υ.πό το κύτταρο στη βασεοπλευρική μεμβράνη με διευκολυνόμενη μεταφορά.

γλυκόζης. Οι δραστικότητες αυτών των τ ε σ σ ά ρ ω ν ενζύμων είναι εντονότατες σ τ η ν ψ η κ τ ρ ο ε ι δ ή παρυ­ φή της άνω νήστιδας και. σταδιακά, μειώνονται κα­ τά μήκος του λοιπού λ ε π τ ο ύ εντέρου. Απορρόφηση των υδατανθράκων Το δωδεκαδάκτυλο και η ά ν ω νήστιδα έ χ ο υ ν τη με­ γαλύτερη ικανότητα να απορροφούν σάκχαρα. Η ικανότητα της κάτα) νήστιδας και του ε ι λ ε ο ύ μειώ­ νεται σταδιακά. Οι μόνοι μονοσακχαρίτες οι οποίοι απορροφώνται καλά είναι η γλυκόζη, η γαλακτόζη και η φρουκτόζη. Η γλυκόζη και η γαλακτόζη προσλαμβάνονται ενεργώς διά μέσου της ψ η κ τ ρ ο ε ι δ ο ύ ς π α ρ υ φ ή ς των επιθηλιακών κυττάρων μ έ σ ω ενός Ν3*-κινούμενου συστήματος δευτερογενούς ενεργού μεταφοράς (Ει­ κόνα 34-3). Η γλυκόζη και η γαλακτόζη συναγα>νίζονταΐ για την είσοδο τους. Τα Na* και η γλυκόζη ή η γαλακτόζη μεταφέρονται στο κύτταρο από την με­ ταφορική πρωτεΐνη, η οποία έ χ ε ι 2 θ έ σ ε ι ς δέσμευ­ σ η ς Na* και μία θέση δ έ σ μ ε υ σ η ς σ α κ χ ά ρ ο υ . Η πα­ ρουσία Na* σ τ ο ν ε ν τ ε ρ ι κ ό αυλό αυξάνει την απορ­ ρόφηση γλυκόζης και γαλακτόζης, και αντιστρό­ φως. Η ενέργεια που απελευθερώνεται από την κί­ ν η σ η των Na* σύμφωνα με την η λ ε κ τ ρ ο χ η μ ι κ ή κλί­ σ η δυναμικού χ ρ η σ ι μ ο π ο ι ε ί τ α ι για τη μεταφορά γλυκόζης ή γαλακτόζης στο κύτταρο αντίθετα π ρ ο ς την κ λ ί σ η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ς του σακχάρου. Η γλυκόζη

Η φρουκτόζη δ ε ν είναι καλός συναγωνιστής για τον μεταφορέα γλυκόζης-γαλακτόζης. Εν τούτοις, η φρουκτόζη μεταφέρεται σ χ ε δ ό ν τόσο γ ρ ή γ ο ρ α ό σ ο και η γλυκόζη και η γ α λ α κ τ ό ζ η . πολύ ταχύτερα από άλλους μ ο ν ο σ α κ χ α ρ ί τ ε ς . Η φρουκτόζη προσλαμβά­ νεται διά μ έ σ ο υ της μεμβράνης της ψηκτροειδούς π α ρ υ φ ή ς με διευκολυνόμενη μεταφορά ειδικά για τη φ ρ ο υ κ τ ό ζ η . Η φρουκτόζη διαπερνά τη βασεο­ π λ ε υ ρ ι κ ή μεμβράνη με δ ι α φ ο ρ ε τ ι κ ή διευκολυνόμε­ νη μεταφορά, η οποία ε π ί σ η ς μπορεί να μεταφέρει γ λ υ κ ό ζ η , αλλά όχι γ α λ α κ τ ό ζ η . Σε άτομα με χαμηλά επίπεδα δραστικότητας λακτάσης της ψηκτροειδούς παρυφής, η άπεπτη λακτόζη διέρχεται στο κόλον. Τα βακτήρια του κόλου μετα­ βολίζουν ταχύτατα τη λακτόζη. παράγουν αέρια και απελευθερώνουν μεταβολικά παράγωγα τα οποία αυξάνουν την κινητικότητα του κόλου και προκα­ λούν διάρροια. Αυτή η κατάσταση λέγεται δυσανε­ ξία λακτόζης. Η δυσανεξία λακτόζης στο νεογέννητο (συγγε­ νής δυσανεξία λακτόζης) δεν είναι συνήθης. Στα βρέφη με δυσανεξία λακτόζης χρησιμοποιείται συ­ νήθως σακχαρόζη ως κύρια πηγή υδατανθράκων. Αντίθετα, περισσότεροι από τα 50% των ενηλίκων, παγκοσμίως, παρουσιάζουν δυσανεξία λακτόζης. Το φαινόμενο είναι γενετικά καθορισμένο. Σχεδόν όλοι οι ασιατικής KUI αφρικανικής καταγωγής ενήλικοι έχουν δυσανεξία λακτόζης, αλλά οι περισσότεροι Βορειοευρωπαίοι ενήλικοι ανέχονται τη λακτόζη.

Π Ε Ψ Η ΚΑΙ Α Π Ο Ρ Ρ Ο Φ Η Σ Η Τ Ω Ν Π Ρ Ω Τ Ε Ϊ Ν Ω Ν

Η ποσότητα των πρωτεϊνών της τροφής διαφέρει σημαντικά μεταξύ κοινωνικών ομάδων και μεταξύ ατόμων μέσα σ ε μια κοινωνική ομάδα. Σε φτωχές κοινωνίες είναι δύσκολο για τους ενηλίκους να εξα­ σφαλίσουν την ποσότητα πρωτεϊνών που απαιτείται (0,5 έως 0,7 {>/ημέρα/κ§ σωματικού βάρους) για την ε ξ ι σ ο ρ ρ ό π η σ η του φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ο ύ κ α τ α β ο λ ι σ μ ο ύ πρωτεϊνών. Α κ ό μ η π ι ο δύσκολο είναι για τα παιδιά να προσλάβουν τις σ χ ε τ ι κ ώ ς μεγαλύτερες ποσότη­ τες πρωτεϊνών που απαιτούνται για τη διατήρηση φυσιολογικής ανάπτυξης. Σε πλουσιότερες κοινωνί-

Η)

ΠΕΠΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Λιύοϋ

C

ϊίντεροκινάση

Θρυψινογόνο

Θρυψίνη θρυψίνη

/ ΧυμοΟρυψινογύνο Προκαρβοξυπεπτιδάση

ΧυμοΟρυψίνη Καρβοξυπεπτιδάση

Πεπτιδάσες νηκτροειδούς παρυφής:ενεργοί έναντι ^ πεπτιδίων τ ε σ σ ά ρ ω ν ή περισσότερων αμινοξέων

Κυτταρική μ ε μ β ρ ά ν η ψηκτροειδούς παρυφής

Κυτταρόπλασμα εντεροκυττάρου

Παγκρεατικές πρωτεάσες: f διασπούν πρωτεΐνες, μ ε γ ά λ α πεπτίδια

<

Κυτταροπλασματικές πεπτιδάσες: > ε ν ε ρ γ ο ί έναντι διπεπτιδίων K U I τριπεπτιδίων

ΕΙΚΟΝΑ 34-4 Οι σημαντικότερες πρωτεάσες και πεπτιδάσες που απαντούν στον αυλό του λεπτού εντέρου, στην κυτταρική μεμβράνη της ψηκτροειδούς παρυφής και στο κυτοσόλιο των επιθηλιακών κυττάρων του λεπτού εντέρου. ες, ένας μέσος ενήλικος λαμβάνει πολύ περισσότε­ ρες πρωτεΐνες από τις θρεπτικές ανάγκες του. Σε φυσιολογικά άτομα, όλες ουσιαστικά οι προ­ σλαμβανόμενες πρωτεΐνες πέπτονται και απορροφώ­ νται. Επίσης, πέπτονται και απορροφώνται οι περισ­ σότερες πρωτεΐνες των πεπτικών εκκριμάτων και των κυττάρων που αποπίπτουν. Η μικρή ποσότητα πρωτεϊνών που απαντά στα κόπρανα προέρχεται κυ­ ρίως από τα βακτήρια του κόλου. από τα κύτταρα του κόλου που αποπίπτουν και α π ό πρωτεΐνες των βλεν­ νωδών εκκριμάτων του κόλου. Οι λαμβανόμενες πρωτεΐνες έχουν σ χ ε δ ό ν πλήρως απορροφηθεί από τη στιγμή που η τροφή Οα διέλθει από τη νήστιδα. Π έ ψ η των πρωτεϊνών Π έ ψ η στον στόμαχο. Τ α πεψινογόνα εκκρίνονται α π ό τα θεμέλια κύτταρα του σ τ ο μ ά χ ο υ και μετατρέ­ πονται α π ό τα ιόντα υδρογόνου σ ε ενεργούς πεψί­ νες. Η έκταση σ τ η ν οποία οι π ε ψ ί ν ε ς υδρολύουν τις πρωτεΐνες της τροφής είναι σ η μ α ν τ ι κ ή αλλά πολύ μ ε τ α β λ η τ ή . Κατά το π λ ε ί σ τ ο ν , τα 15% π ε ρ ί π ο υ των τροφικών πρωτεϊνών είναι δυνατόν να μετατραπούν σε πεπτίδια και σ ε αμινοξέα από τις πεψίνες. Τ ο

δωδεκαδάκτυλο και το λοιπό λ ε π τ ό έντερο έχουν τ ό σ ο μ ε γ ά λ η ικανότητα vu πέπτουν τις πρωτεΐνες, ώστε ακόμη και η π λ ή ρ η ς απουσία π ε ψ ι ν ώ ν δεν μειώνει την π έ ψ η και την α π ο ρ ρ ό φ η σ η των τροφι­ κών πρωτεϊνών. Π έ ψ η στο λεπτό έντερο. Οι πρωτεάσες του πα­ γκρεατικού υγρού παίζουν σημαντικό ρόλο στην πέ­ ψη των πρωτεϊνών. Οι πιο σημαντικές από αυτές τις πρωτεάσες είναι η θρυψίνη, η χυμοθρυψίνη και η καρβοξυπεπτιδάση. Το παγκεατικό υγρό π ε ρ ι έ χ ε ι τα ένζυμα αυτά σ ε ανενεργούς μορφές προενζύμου. Τ ο ένζυμο εντεροπεπτιδάση (γνωστή επίσης ως εντεροκινάση). το οποίο εκκρίνεται α π ό τον βλεννογόνο του δωδεκαδάκτυλου και της νήστιδας, μετατρέπει το θρυψινογόνο σ ε ενεργό θρυψίνη. Η θρυψίνη ενεργοποιεί το θρυψινογόνο KUI μετατρέπει το χυμοθρυψινογόνο και την προκαρβοξυπεπτιδάση σ ε ενεργά ένζυμα (Εικόνα 34-4). Οι παγκρεατικές πρω­ τ ε ά σ ε ς είναι πολύ ενεργοί στο δωδεκαδάκτυλο και μετατρέπουν ταχύτατη τις τροφικές πρωτεΐνες σ ε μικρά πεπτίδια. Τ ο 50% των λαμβανόμενων πρωτεϊ­ νών πέπτεται και απορροφάται στο δωδεκαδάκτυλο. Η ψ η κ τ ρ ο ε ι δ ή ς παρυφή του δωδεκαδάκτυλου και του λοιπού λεπτού εντέρου π ε ρ ι έ χ ε ι έναν αριθ-

ΠΕΨΗ ΚΑΙ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ

μό πεπτιδασών (Εικόνα 34-4). Οι πεπτιδάσεις αυτές είναι ενδομεμβρανικές πρωτεΐνες των οποίων οι ενεργοί θέσεις στρέφονται π ρ ό ς τον εντερικό αυλό. Τα κυριότερα παράγωγα τ η ς π έ ψ η ς των πρωτεϊ­ νών από τις π α γ κ ρ ε α τ ι κ έ ς π ρ ω τ ε ά σ ε ς και τις πεπτι­ δάσες τ η ς ψ η κ τ ρ ο ε ι δ ο ύ ς π α ρ υ φ ή ς είναι μικρά πε­ πτίδια και απλά αμινοξέα. Τ α μικρά πεπτίδια (κυ­ ρίως διπεπτίδια, τριπεπτίδια και τετραπεπτίδια) εί­ ναι τρεις ή τ έ σ σ ε ρ ε ι ς π ε ρ ί π ο υ φορές π ι ο συμπυ­ κνωμένα από τα απλά αμινοξέα. Ό π ω ς τονίζεται πα­ ρακάτω, τα μικρά πεπτίδια και αμινοξέα μ ε τ α φ έ ρ ο ­ νται διά μέσου τ η ς κυτταρικής μεμβράνης τ η ς ψ η κτροειδούς παρυφής στα εντερικά επιθηλιακά κύτ­ ταρα. Τότε, τα μικρά πεπτίδια υδρολύονται από π ε ­ πτιδάσες του κυτοσολίου των εντερικών επιθηλια­ κών κ υ τ τ ά ρ ω ν συνεπώς, μόνο απλά αμινοξέα εμφα­ νίζονται στο αίμα της πυλαίας κυκλοφορίας. Οι πεπτιδάσες του κυτοσολίου είναι πολύ ενερ­ γοί έναντι διπεπτιδίων και τριπεπτιδίων, τα οποία μεταφέρονται με μ ε γ ά λ η α π ο τ ε λ ε σ μ α τ ι κ ό τ η τ α διά μέσου των μεμβρανών της ψηκτροειδούς παρυφής. Εξάλλου, οι π ε π τ ι δ ά σ ε ς της ψ η κ τ ρ ο ε ι δ ο ύ ς π α ρ υ φ ή ς είναι ενεργοί κυρίως έναντι των π ε π τ ι δ ί ω ν τεσσά­ ρων ή και π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ω ν αμινοξέων. Απορρόφηση των προϊόντων π έ ψ η ς τ ω ν πρωτεϊνών Απορρόφηση ανέπαφων πρωτεϊνών και μ ε γ ά λ ω ν πε­ πτιδίων. Στον άνθρωπο, οι α ν έ π α φ ε ς πρωτεΐνες δ ε ν απορροφώνται σ ε έκταση που να είναι θρεπτικά σ η μ α ν τ ι κ ή , αλλά είναι δυνατόν να απορροφηθούν ανέ­ παφες πρωτεΐνες σε ποσότητες ικανές να προκαλέσουν ανοσοαπόκριση. Στα μηρυκαστικά και στα τρωκτικά, αλλά όχι σ τ ο ν άνθρωπο, το έντερο των νεογνών έχει μεγάλη ικανότητα για ειδική α π ο ρ ρ ό φ η σ η των ανοσοσφαιρινών π ο υ π ε ρ ι έ χ ε ι το πρωτόγαλα. Αυτή η α π ο ρ ρ ο φ η τ ι κ ή διεργασία είναι ζωτική για τ η ν ανάπτυξη φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ή ς α ν ο σ ο ε π ά ρ κ ε ι α ς στα μη­ ρυκαστικά και στα τρωκτικά. Απορρόφηση μικρών πεπτιδίων. Τα διπεπτίδια και τα τριπεπτίδια μεταφέρονται διά μ έ σ ο υ τ η ς κυτ­ ταρικής μεμβράνης τ η ς ψ η κ τ ρ ο ε ι δ ο ύ ς παρυφής. Ο ρυθμός μεταφοράς των διπεπτιδίων και των τριπε­ πτιδίων υπερβαίνει συνήθως τ ο ν ρυθμό μεταφοράς των απλών αμινοξέων. Παραδείγματος χάριν, η γλυκίνη απορροφάται από τη νήστιδα του ανθρώ­ που λ ι γ ό τ ε ρ ο τ α χ έ ω ς ως αμινοξύ από ό,τι ως γλυκυλογλυκίνη ή ως γλυκυλογλυκυλογλυκίνη. Έ ν α μό­ νο μεμβρανικό σύστημα μεταφοράς με ευρεία εξει­

61

δ ί κ ε υ σ η είναι υπεύθυνο για τ η ν α π ο ρ ρ ό φ η σ η των μ ι κ ρ ώ ν πεπτιδίων. Τ ο σύστημα μεταφοράς έχει με­ γ ά λ η συγγένεια π ρ ο ς τα διπεπτίδια και τα τριπεπτί­ δια, αλλά πολύ μικρές σ υ γ γ έ ν ε ι ε ς προς τα πεπτίδια καταλοίπων τ ε σ σ ά ρ ω ν ή π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ω ν αμινοξέων. Η μεταφορά διπεπτιδίων και τριπεπτιδίων διά μέ­ σ ο υ τ η ς κυτταρικής μεμβράνης τ η ς ψηκτροειδούς παρυφής είναι δ ε υ τ ε ρ ο γ ε ν ή ς διεργασία ενεργού μεταφοράς, η οποία τίθεται σ ε κ ί ν η σ η α π ό τη δια­ φορά του η λ ε κ τ ρ ο χ η μ ι κ ο ύ δυναμικού των Η* εκα­ τέρωθεν τ η ς μεμβράνης. Απορρόφηση των αμινοξέων. Τα αμινοξέα μετα­ φέρονται διά μέσου τ η ς κυτταρικής μεμβράνης της ψηκτροειδούς π α ρ υ φ ή ς στα εντερικά επιθηλιακά κύτταρα μ έ σ ω ο ρ ι σ μ έ ν ω ν ειδικών συστημάτων με­ ταφοράς αμινοξέων. Η μεταφορά αμινοξέων εκτός των ε π ι θ η λ ι α κ ώ ν κυττάρων διά μ έ σ ο υ της βασεοπ λ ε υ ρ ι κ ή ς μ ε μ β ρ ά ν η ς γίνεται α π ό μεταφορείς δια­ φορετικούς από εκείνους που δ ι ε ν ε ρ γ ο ύ ν τη μετα­ φορά σ τ η ν κυτταρική μεμβράνη της ψηκτροειδούς παρυφής. Ορισμένοι από τους μ ε τ α φ ο ρ ε ί ς εξαρτώ­ νται α π ό τ η ν κ λ ί σ η των N a , ενώ άλλα συστήματα μεταφοράς είναι ανεξάρτητα α π ό τα Na*. +

Η νόσος Hartnup είναι μια σπάνια γενετική ανωμα­ iUλία κατά την οποία μία από τις κυριότερες μεταφο­ ρορικές πρωτεΐνες ουδέτερων αμινοξέων είναι ανε­ νεπαρκής στην ψηκτροειδή παρυφή του λεπτού εντέ­ τέρου και στο εγγύς ουροφόρο σωληνάριο. Τα άτομα που πάσχουν από την νόσο Hartnup έχουν αυξημέ­ να επίπεδα ορισμένων ουδέτερων αμινοξέων στα ούρα. Ωστόσο, ο οργανισμός των ασθενών αυτών απορροφά ουδέτερα αμινοξέα σε ικανοποιητικά επίπεδα και δεν υποσιτίζεται, διότι τα επηρεαζόμε­ να ουδέτερα αμινοξέα απορροφώνται καλώς ως δι­ πεπτίδια και τριπεπτίδια στο λεπτό έντερο.

ΕΝΤΕΡΙΚΗ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΥΔΑΤΟΣ ΚΑΙ Η Λ Ε Κ Τ Ρ Ο Λ Υ Τ Ω Ν

Υ π ό κανονικές συνθήκες, ο οργανισμός του ανθρώ­ που απορροφά τα 99% σ χ ε δ ό ν του ύδατος και των ιόντων τ η ς π ρ ο σ λ α μ β α ν ό μ ε ν η ς τροφής και των γασ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ώ ν εκκριμάτων (Εικόνα 34-5). Έ τ σ ι , η καθαρή ροή ύδατος και ιόντων γίνεται κανονικά, α π ό τον αυλό του εντέρου π ρ ο ς το αίμα. Στις περισ­ σ ό τ ε ρ ε ς π ε ρ ι π τ ώ σ ε ι ς , η καθαρή ροή ύδατος και ιό-

ΠΕΠΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

62

ντων είναι ί σ η με τη διαφορά μεταξύ πολύ μεγαλύ­ τερης μονοκατευθυντήριας ροής από τον αυλό στο αίμα και της ροής από το αίμα στον αυλό. Απορρόφηση ύδατος Φυσιολογικά προσλαμβάνονται 2 π ε ρ ί π ο υ λίτρα ύδατος η μ ε ρ η σ ί ω ς και π ε ρ ί π ο υ 7 L/ημέρα π ε ρ ι έ χ ο ­ νται στα γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό εκκρίματα (Εικόνα 34-5). Μ ό ν ο 50 έως 150 π ε ρ ί π ο υ ml ύδατος ανά ημέρα χά­ νονται στα κόπρανα. Έ τ σ ι ο γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό ς σ ω λ ή ­ νας, φυσιολογικά, απορροφά π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ α από 8 L/ημέρα. Πολύ μικρή καθαρή α π ο ρ ρ ό φ η σ η δ ι ε ν ε ρ γ ε ί τ α ι στο δωδεκαδάκτυλο, αλλά ο χυμός εκεί γίνεται ισο­ τονικός. Ο χυμός ο οποίος παράγεται α π ό τον στό­ μ α χ ο είναι, συχνά, υπερτονικός. Η δράση των πε­ π τ ι κ ώ ν ενζύμων δ η μ ι ο υ ρ γ ε ί ακόμη μ ε γ α λ ύ τ ε ρ η ωσμωτική δραστικότητα. Τ ο ε π ι θ ή λ ι ο του δωδεκα­ δάκτυλου είναι πολύ διαπερατό από το ύδωρ και από τα ιόντα και παρατηρείται πολύ μεγάλη ροή ύδατος από τον αυλό σ τ ο αίμα καί από το αίμα στον αυλό. Συνήθως η καθαρή ροή γίνεται α π ό το αίμα σ τ ο ν αυλό, λ ό γ ω της υπερτονικότητας του χυμού. Μ ε γ ά λ η καθαρή ροή συντελείται στο λ ε π τ ό έντε­ ρο: η νήστις είναι πιο ε ν ε ρ γ ό ς α π ό τον ε ι λ ε ό ως π ρ ο ς τ η ν α π ο ρ ρ ό φ η σ η ύδατος. Η καθαρή α π ο ρ ρ ό ­ φηση η οποία γίνεται στο κ ό λ ο ν είναι σ χ ε τ ι κ ά μι­ κ ρ ή , π ε ρ ί π ο υ 400 ml/ημέρα. Απορρόφηση Na

+

Τα N a απορροφώνται κατά μήκος του εντέρου. Η καθαρή α π ο ρ ρ ό φ η σ η είναι α π ο τ έ λ ε σ μ α μ ε γ ά λ η ς καθαρής μονοκατευθυντήριας ροής Na* από το αί­ μα σ τ ο ν αυλό και, αντιστρόφως, από τον αυλό στο αίμα. Η μονοκατευθυντήρια ροή είναι μ ε γ α λ ύ τ ε ρ η στο εγγύς έντερο από ό,τι σ τ η ν άπω μοίρα του εντέ­ ρου. Τ α N a δ ι α π ε ρ ν ο ύ ν τη μεμβράνη της ψ η κ τ ρ ο ειδούς π α ρ υ φ ή ς σύμφωνα με την η λ ε κ τ ρ ο χ η μ ι κ ή κ λ ί σ η τους και εκβάλλονται ενεργώς α π ό τα επιθη­ λιακά κύτταρα α π ό τ η ν Na*- Κ - Α Τ Ρ ά σ η της βασεο π λ ε υ ρ ι κ ή ς μεμβράνης. Τ ο π ε ρ ι ε χ ό μ ε ν ο του λε­ πτού εντέρου είναι συνήθως ισοτονικό ως π ρ ο ς το πλάσμα. Τ ο π ε ρ ι ε χ ό μ ε ν ο του αυλού έχει τ η ν ίδια π ε ρ ί π ο υ σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η N a * μ ε το πλάσμα και, ως εκ τούτου, η α π ο ρ ρ ό φ η σ η N a , φυσιολογικά, γίνεται χωρίς να υπάρχει σημαντική κ λ ί σ η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ς . Ο καθαρός ρυθμός α π ο ρ ρ ό φ η σ η ς των N a είναι +

+

+

+

+

ΕΙΚΟΝΑ 34-5 Γενική ισορροπία υγρών στον γαστρεντε­ ρικό σωλήνα ανθρώπου. Περίπου 2 λίτρα ύδατος προσ­ λαμβάνονται ημερησίως και 7 λίτρα διαφόρων εκκριμά­ των εισέρχονται στον γαστρεντερικό σωλήνα. Από αυτά τα 9 συνολικώς λίτρα, τα 8,5 περίπου απορροφώνται στο λεπτό έντερο. Περίπου 500 ml διέρχονται στο κόλον, το οποίο, φυσιολογικά, απορροφά το 80% έως 90% αυτού του ύδατος. υ ψ η λ ό τ ε ρ ο ς στη νήστιδα. Εδώ η α π ο ρ ρ ό φ η σ η N a αυξάνεται α π ό την παρουσία γλυκόζης, γαλακτόζης και ουδέτερων αμινοξέων σ τ ο ν αυλό. Οι ουσίες αυ­ τές και τα N a * διαπερνούν τη μεμβράνη της ψ η κτροειδούς παρυφής πάνω στις ίδιες μεταφορικές πρωτεΐνες. Τ α N a * μετακινούνται σύμφωνα με τ η ν η λ ε κ τ ρ ο χ η μ ι κ ή κ λ ί σ η δυναμικού και π α ρ έ χ ο υ ν τ η ν ε ν έ ρ γ ε ι α για τη μ ε τ α κ ί ν η σ η των σ α κ χ ά ρ ω ν (γλυκό­ ζ η ς και γαλακτόζης) και των ουδέτερων αμινοξέων μέσα στα επιθηλιακά κύτταρα, αντίθετα π ρ ο ς την κ λ ί σ η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ς . Κατ' αυτόν τον τρόπο, τα N a αυξάνουν την α π ο ρ ρ ό φ η σ η των σ α κ χ ά ρ ω ν και των αμινοξέων και αντίστροφα. +

+

Στον ε ι λ ε ό , ο καθαρός ρυθμός α π ο ρ ρ ό φ η σ η ς

ΠΕΨΗ ΚΑΙ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ

63

N a είναι μ ι κ ρ ό τ ε ρ ο ς α π ό τον ρυθμό α π ο ρ ρ ό φ η σ η ς στη νήστιδα. Η α π ο ρ ρ ό φ η σ η N a * δ ι ε γ ε ί ρ ε τ α ι μόνο σ ε μικρό βαθμό α π ό τα σ ά κ χ α ρ α και α π ό τα αμινο­ ξέα, διότι οι μεταφορικές πρωτεΐνες των σ α κ χ ά ρ ω ν και των αμινοξέων βρίσκονται σ ε μ ι κ ρ ό τ ε ρ η συ­ γκέντρωση σ τ ο ν ε ι λ ε ό α π ό ό,τι στη ν ή σ τ ι δ α . Ο ει­ λεός μπορεί να α π ο ρ ρ ο φ ή σ ε ι Na* αντίθετα προς ένα μεγαλύτερο η λ ε κ τ ρ ο χ η μ ι κ ό δυναμικό α π ό ό,τι μπορεί η νήστιδα. +

Η ικανότητα της γλυκόζης να αυξάνει την απορρό­ φηση των Na* και, ως εκ τούτου, των C1 και ύδατος αξιοποιείται στην από του στόματος θεραπεία για την αποκατάσταση των υγρών σε περιπτώσεις χο­ λέρας και άλλων εκκριτικών διαρροιών. Όταν οι πάσχοντες από χολέρα λαμβάνουν ένα διάλυμα που περιέχει γλυκόζη, NaCI και ορισμένα άλλα συστα­ τικά, η απορρόφηση αλάτων και ύδατος αντισταθ­ μίζει τις εκκρίσεις αλάτων και ύδατος οι οποίες χα­ ρακτηρίζουν τη νόσο αυτή.

και, αντιστρόφως, από το αίμα σ τ ο ν αυλό. Στη ν ή ­ στιδα και σ τ ο ν ε ι λ ε ό , η καθαρή ροή γίνεται από τον α υ λ ό στο αίμα. Καθώς ο όγκος του εντερικού πε­ ρ ι ε χ ο μ έ ν ο υ ελαττώνεται λ ό γ ω της α π ο ρ ρ ό φ η σ η ς του ύδατος, η α υ ξ η μ έ ν η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η Κ* παρέχει τ η ν κινητήρια δύναμη για τ η ν κ ί ν η σ η των Κ* διά μ έ σ ο υ του εντερικού β λ ε ν ν ο γ ό ν ο υ προς το αίμα. Στο κόλον, γίνεται συνήθως καθαρή έκκριση Κ*. Η καθαρή αυτή έ κ κ ρ ι σ η πραγματοποιείται όταν η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η σ τ ο ν αυλό είναι μ ι κ ρ ό τ ε ρ η α π ό 25 περίπου m M - εάν είναι μεγαλύτερη από 25 m M , γίνεται καθαρή α π ο ρ ρ ό φ η σ η . Η έκκριση Κ* κατευθύνεται α π ό το α ρ ν η τ ι κ ό η λ ε κ τ ρ ι κ ό δυναμικό του αυλού (περίπου 30mV) στο κόλον.

Η μεγαλύτερη απορρόφηση Κ* οφείλεται στηην αυξημένη συγκέντρωση στον αυλό, η οποία προκαλείται από την απορρόφηση ύδατος. Σημαντική <ή απώλεια Κ* μπορεί να παρατηρηθεί στη διάρροια. α. Όταν η διάρροια παρατείνεται, τα επίπεδα Κ* στ εξωκυττάριο υγρό του σώματος μειώνονται. Η δια τήρηση φυσιολογικών επιπέδων Κ* είναι σημ· ντική, ειδικά για την καρδιά και άλλους μυς. Η ανισορροπία Κ* μπορεί να έχει επικίνδυνες για τη ζωή συνέπειες, όπως είναι λ.χ. οι καρδιακές αι ρυθμίες. Τα νήπια με παρατεταμένη διάρροια είναι πολύ επιρρεπή σε υποκαλιαιμία (χαμηλή συγκέ ντρωση Κ* στο πλάσμα).

:

Στο κόλον, τα Na*, συνήθως, απορροφώνται αντί­ θετα προς μια μεγάλη διαφορά ηλεκτροχημικού δυ­ ναμικού. Οι συγκεντρώσεις νατρίου στο π ε ρ ι ε χ ό μ ε ­ νο του αυλού μπορεί να είναι μικρές, 25 περίπου m M , σε σύγκριση με 120 περίπου m M στο πλάσμα.

:

Απορρόφηση CI και H C O j Στη νήστιδα, τόσο το χλώριο ό σ ο και τα διττανθρα­ κικά απορροφώνται σ ε μ ε γ ά λ ε ς ποσότητες. Προς την τελική μοίρα της νήστιδας, τα π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ α από τα H C O , των ηπατικών και παγκρεατικών εκκριμά­ των έχουν ήδη απορροφηθεί. Στον ειλεό, τα C P απορροφώνται, ενώ τα H C 0 , φυσιολογικά, εκκρί­ νονται. Ό τ α ν η συγκέντρωση H C O , σ τ ο ν αυλό του ειλεού υπερβαίνει τα 45 περίπου m M , η ροή από τον αυλό στο αίμα υπερβαίνει τη ροή από το αίμα στον αυλό και γίνεται καθαρή α π ο ρ ρ ό φ η σ η . Στο κόλον, η μεταφορά των ιόντων αυτών είναι όμοια με αυτήν στον ειλεό: τα C1 απορροφώνται και τα H C 0 ~ , συ­ νήθως, εκκρίνονται.

Ο Πίνακας 34-1 συνοψίζει την μεταφορά Na*, Κ , C1" και H C 0 " στο λ ε π τ ό και στο παχύ έντερο. +

3

Μεταφορά ιόντων και ύδατος από το εντερικό επιθήλιο

3

3

Απορρόφηση Κ* Ό π ω ς συμβαίνει και με τα άλλα ιόντα, η καθαρή κί­ ν η σ η ιόντων α σ β ε σ τ ί ο υ διά μέσου του ε ν τ ε ρ ι κ ο ύ επιθηλίου είναι ίση με τη διαφορά μεταξύ μ ε γ ά λ η ς μονοκατευθυντήριας ροής από τον αυλό στο αίμα

Στενές συνδέσεις. Τ α επιθηλιακά κύτταρα τα οποία επενδύουν το έντερο συνδέονται με τα παρακείμε­ να κύτταρα μ έ σ ω σ τ ε ν ώ ν συνδέσεων κοντά στις επιφάνειες τους π ρ ο ς τον αυλό. Οι σ τ ε ν έ ς συνδέ­ σ ε ι ς παρουσιάζουν διαρροή: δ η λ α δ ή , είναι σ ε κά­ ποιον βαθμό διαπερατές από το ύδωρ και από τα ιό­ ντα. Στο δωδεκαδάκτυλο, οι σ υ ν δ έ σ ε ι ς αυτές είναι οι λ ι γ ό τ ε ρ ο σ τ ε ν έ ς και, ως εκ τούτου, έχουν τη με­ γ α λ ύ τ ε ρ η διαπερατότητα. Οι σ τ ε ν έ ς σ υ ν δ έ σ ε ι ς στη νήστιδα είναι κάπως σ τ ε ν ό τ ε ρ ε ς , οι σ υ ν δ έ σ ε ι ς στον ε ι λ ε ό είναι ακόμη σ τ ε ν ό τ ε ρ ε ς και οι σ υ ν δ έ σ ε ι ς στο κ ό λ ο ν είναι οι π ι ο στενές. Διακυτταρική έναντι παρακυτταρικής μεταφο­ ράς. Επειδή οι σ τ ε ν έ ς σ υ ν δ έ σ ε ι ς παρουσιάζουν δι-

ΠΕΠΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

64

Πίνακας 34-1 Μεταφορά Na*, Κ*, CI και H C O , στο λεπτό και στο παχύ έντερο

Μ θ ί ρ α

του έντερου Νήστιδα

Ειλεός Κόλον

Να*

Κ*

CI

HCO,

Απορροφώνται ενερ­ γώς· η απορρόφηση αυξάνεται από σάκ­ χαρα, από ουδέτερα αμινοξέα Απορροφώνται ενερ­ γώς

Απορροφώνται παθητι­ κά όταν η συγκέντρω­ ση αυξάνεται λόγω απορρόφησης ύδατος

Απορροφώνται

Απορροφώνται

Απορροφώνται θητικά

Εκκρίνονται εν μέρει σε ανταλλαγή με Ο

Απορροφώνται ενερ­ γώς

Απόλυτη έκκριση συμ­ βαίνει όταν η συγκέ­ ντρωση Κ* στον αυ­ λό < 25 mM

Απορροφώνται εν μέ­ ρει σε ανταλλαγή με HCO, Απορροφώνται εν μέ­ ρει σε ανταλλαγή με HCO,

πα­

1

Εκκρίνονται εν μέρει σε ανταλλαγή με Ο

α ρ ρ ο ή , ένα κλάσμα του ύδατος και των ιόντων π ο υ διαπερνούν τ ο ε ν τ ε ρ ι κ ό επιθήλιο διέρχονται μετα­ ξύ, και όχι διά μ έ σ ο υ , των ε π ι θ η λ ι α κ ώ ν κυττάρων. Η δ ι ε π ι θ η λ ι α κ ή κ ί ν η σ η διά μέσου των σ τ ε ν ώ ν συν­ δ έ σ ε ω ν και των πλάγιων ενδοκυττάριων χ ώ ρ ω ν κα­ λείται παρακυτταρική μεταφορά. Η διάβαση διά μέ­ σου των ε π ι θ η λ ι α κ ώ ν κυττάρων ονομάζεται διακυτταρική μεταφορά.

στα εντερικά τ ρ ι χ ο ε ι δ ή . Έ ν α σημαντικό κλάσμα της καθαρής α π ο ρ ρ ό φ η σ η ς γίνεται μέσω ενός μηχα­ νισμού γνωστού ως διαρκής κ λ ί σ η ώσμωσης, που π ε ρ ι γ ρ ά φ η κ ε στο Κ ε φ ά λ α ι ο 33. Όπως φαίνεται στην Εικόνα 33-19, η ενεργός ά ν τ λ η σ η Na* στους πλευ­ ρικούς μεσοκυττάριους χώρους από τ η ν Na*-K*Α Τ Ρ ά σ η ενισχύει τ η ν α π ο ρ ρ ό φ η σ η C1 και ύδατος.

Επειδή οι σ υ ν δ έ σ ε ι ς σ τ ο δωδεκαδάκτυλο παρου­ σιάζουν μ ε γ ά λ η δ ι α ρ ρ ο ή , οι π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ε ς α π ό τις μ ε γ ά λ ε ς μονοκατευθυντήριες ροές ύδατος και ιό­ ντων οι οποίες συντελούνται σ τ ο δωδεκαδάκτυλο γίνονται μ έ σ ω τ η ς παρακυτταρικής οδού. Οι αναλο­ γ ί ε ς ύδατος ή ενός σ υ γ κ ε κ ρ ι μ έ ν ο υ είδους ιόντων τ ο οποίο διέρχεται διά μ έ σ ο υ των διακυτταρικών και π α ρ α κ υ τ τ α ρ ι κ ώ ν οδών π ρ ο σ δ ι ο ρ ί ζ ο ν τ α ι α π ό τ η σ χ ε τ ι κ ή διαπερατότητα των δύο οδών για τ η συγκε­ κριμένη ουσία. Α κ ό μ η και σ τ ο ν ειλεό, όπου οι συν­ δέσεις είναι πολύ σ τ ε ν ό τ ε ρ ε ς α π ό ό,τι σ τ ο δωδεκα­ δάκτυλο, η παρακυτταρική οδός συμβάλλει π ε ρ ι σ ­ σ ό τ ε ρ ο σ τ η ν ο λ ι κ ή ιοντική αγωγιμότητα του βλεν­ νογόνου α π ό ό,τι η διακυτταρική οδός.

Κάθε ουσία η οποία δεν απορροφάται στο λεπτό έντερο θα εμποδίσει, λόγω της ωσμωτικής της δρά­ σης, ένα ισοωσμωτικό ισοδύναμο ύδατος να απορ­ ροφηθεί. Αυτό αποτελεί τη βάση για τη δράση των ωσμωτικών καθαρτικών, όπως είναι λ.χ. το θειικό μαγνήσιο (άλατα Epsom). Όταν ένα θρεπτικό συ­ στατικό δεν απορροφάται καλά, όπως λ.χ. στη δυ­ σανεξία της λακτόζης, η ωσμωτική επίδραση του μη απορροφώμενου θρεπτικού συστατικού συντε­ λεί στη διάρροια.

Μηχανισμοί απορρόφησης ύδατος Η α π ο ρ ρ ό φ η σ η ύδατος εξαρτάται από την απορρό­ φ η σ η θρεπτικών συστατικών, όπως είναι τα σάκχα­ ρα και τα αμινοξέα, και από τ η ν α π ο ρ ρ ό φ η σ η ιό­ ντων, κυρίως Na* και C1 . Συνήθως, η α π ο ρ ρ ό φ η σ η ύδατος σ τ ο λ ε π τ ό έντερο συντελείται χωρίς να υπάρχει σημαντική διαφορά ωσμωτικής π ί ε σ η ς με­ ταξύ του π ε ρ ι ε χ ο μ έ ν ο υ του αυλού και του αίματος

Έ λ ε γ χ ο ς της εντερικής απορρόφησης ηλεκτρολυτών Η μεταφορά η λ ε κ τ ρ ο λ υ τ ώ ν σ τ ο έντερο ρυθμίζεται α π ό ο ρ ι σ μ έ ν ε ς ορμόνες, από νευροδιαβιβαστές και α π ό παρακρινικές ουσίες. Αυτόνομο νευρικό σύστημα. Η δ ι έ γ ε ρ σ η των συ­ μπαθητικών νεύρων σ τ ο έντερο ή τα υψηλά επίπε­ δα επινεφρίνης σ τ ο πλάσμα αυξάνουν τ η ν απορρό­ φ η σ η Na*. C1 και ύδατος. Η δ ι έ γ ε ρ σ η των παρασυ­ μπαθητικών νεύρων σ τ ο έντερο μειώνει τον καθαρό ρυθμό α π ο ρ ρ ό φ η σ η ς ιόντων και ύδατος. Ορμόνες των επινεφριδίων. Η αλδοστερόνη διε­ γείρει ισχυρά τ η ν έκκριση Κ* και την απορρόφηση

ΠΕΨΗ ΚΑΙ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ

65

ΕΙΚΟΝΑ 34-6 Σύνοψη των σημαντικότερων διεργασιών μεταφοράς ιό­ ντων που συντελούνται: Α, στη νήστιδα· Β, στον ειλεό Γ, στο κόλον. ΑΤΡ, τριφωσφορική αδενοσίνη. -

ΠΕΠΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

66

Na*

Κ*

ΕΙΚΟΝΑ 34-7 Οι διεργασίες μεταφοράς ιόντων που παρεμβαίνουν στην έκκριση C1 , Na* και ύδατος από τα επιθηλιακά κύτταρα των κρυπτών Lieberkuhn στο λεπτό έντερο. Τα C1 μεταφέρονται ενεργώς στα κύτταρα από τη βασεοπλευρική μεμβράνη- την ενέργεια παρέχει η κλίση Na*. Τα C1 εισέρχονται στον αυλό μέσω ηλεκτρογόνου διαύλου. Η απορρέουσα ηλεκτραρνητικότητα στον αυλό οδηγεί σε έκκριση Na*, εν μέρει μέσω των στενών συνδέσεων. Η έκκριση Na* και CI έχει ως αποτέλεσμα την ωσμωτική κίνηση ύδατος στον αυλό. ΗΔΧ, ηλεκτρογόνος δίαυλος χλωρίου. Na* και ύδατος από το κ ό λ ο ν και, σε πολύ μικρότε­ ρη έκταση, από τ ο ν ειλεό. Η αλδοστερόνη ενεργεί μέσω αύξησης του αριθμού των διαύλων Na* στη μεμβράνη του αυλού των επιθηλιακών κυττάρων του κόλου (Εικόνα 34-6 Γ) και του αριθμού των ενεργών μορίων Ν3*-Κ*-ΑΤΡάσης στη βασεοπλευρική μεμ­ βράνη. Η αλδοστερόνη έχει παρόμοια αποτελέσμα­ τα και στα επιθηλιακά κύτταρα του άπω σωληναρίου του νεφρού (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 37). Η αυξημένη απορρό­ φηση N a C l και ύδατος που προκαλείται από την αλ­ δοστερόνη στο κ ό λ ο ν και στον ν ε φ ρ ό αποτελεί σ η ­ μαντικό μ η χ α ν ι σ μ ό για την αντισταθμιστική από­ κριση του οργανισμού σ τ η ν αφυδάτωση. Τα γλυκοκορτικοειδή αυξάνουν ε π ί σ η ς το π ε ρ ι ε χ ό μ ε ν ο της Ν3*-Κ*-ΑΤΡάσης στη β α σ ε ο π λ ε υ ρ ι κ ή μεμβράνη και, ως εκ τούτου, αυξάνουν την α π ο ρ ρ ό φ η σ η Na* και ύδατος καθώς και την έκκριση Κ* στο κόλον. Διεργασίες μεταφοράς ιόντων στο έντερο Οι δ ι ε ρ γ α σ ί ε ς μεταφοράς ιόντων οι ο π ο ί ε ς συντε­ λούνται στη νήστιδα, σ τ ο ν ε ι λ ε ό και στο κ ό λ ο ν συ­ νοψίζονται σ τ η ν Εικόνα 34-6.

Μεταφορά ιόντων στη νήστιδα. Στη νήστιδα (Ει­ κόνα 34-6 Α) γίνεται καθαρή α π ο ρ ρ ό φ η σ η Na*, Κ , C1 και H C O , . Τα Na* ε ι σ έ ρ χ ο ν τ α ι στο επιθηλιακό κύτταρο διά της ψ η κ τ ρ ο ε ι δ ο ύ ς παρυφής μέσω των συνεζευγμένων μ ε θρεπτικά μόρια Ν3*-κινούμενων μ ε τ α φ ο ρ έ ω ν (ηλεκτρογόνων) και μ έ σ ω του αντιμεταφορέα Na*/H*. Τα Na* εξάγονται α π ό το κύτταρο διά μ έ σ ο υ της β α σ ε ο π λ ε υ ρ ι κ ή ς μεμβράνης από την Ν3*-Κ*-ΑΤΡάση. Η ενέργεια για την α π ο ρ ρ ό φ η σ η C1" και H C O , παρέχεται από την ελαφρά ηλε­ κτραρνητικότητα του αυλού η οποία δημιουργείται από την π ρ ό σ λ η ψ η Na* στην ψ η κ τ ρ ο ε ι δ ή παρυφή και από την Ν3*-Κ*-ΑΤΡάση, καθώς και από τη συ­ γ κ έ ν τ ρ ω σ η σ τ ο ν α υ λ ό ιόντων, σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η η οποία οφείλεται στη μ ε γ ά λ η καθαρή α π ο ρ ρ ό φ η σ η ύδατος στη νήστιδα. Η οξύνιση του π ε ρ ι ε χ ο μ έ ν ο υ της νήστιδας από το γαστρικό οξύ και α π ό τον αντιμεταφορέα N s * / H * ωθεί την ι σ ο ρ ρ ο π ί α διττανθρακικών/ανθρακικού ο ξ έ ο ς π ρ ο ς το ανθρακικό οξύ, το οποίο βρίσκεται σ ε ισορροπία με το C 0 και με το ύδωρ. T o C O , δια­ χ έ ε τ α ι πολύ εύκολα (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 30) και απορρο­ φάται αμέσως διά μέσου του βλεννογόνου στο αίμα. +

2

67

ΠΕΨΗ ΚΑΙ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ

Τα π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ α α π ό τα H C O , που αποτίθενται σ τ ο δωδεκαδάκτυλο με τ η χ ο λ ή και με το π α γ κ ρ ε α τ ι κ ό υγρό απορροφώνται με τον μ η χ α ν ι σ μ ό αυτόν. Μεταφορά ιόντων στον ειλεό. Στον ε ι λ ε ό (Εικό­ να 34-6, Β), η καθαρή α π ο ρ ρ ό φ η σ η N a * και Cl~ γί­ νεται με μηχανισμούς όμοιους με εκείνους με τους οποίους γίνεται και σ τ η νήστιδα. Οι Ν ^ - κ ι ν ο ύ μ ε νοι μεταφορείς θρεπτικών μορίων είναι λιγότεροι από ό,τι σ τ η νήστιδα. Η καθαρή έ κ κ ρ ι σ η H C 0 ως αντάλλαγμα γιά τ η ν α π ο ρ ρ ό φ η σ η C1 γίνεται μ έ σ ω ενός αντιμεταφορέα ανιόντων σ τ η μεμβράνη τ η ς ψηκτροειδούς παρυφής. Τ α H C O , ε ι σ έ ρ χ ο ν τ α ι στα επιθηλιακά κύτταρα διά μ έ σ ο υ τ η ς βασεοπλευρικής μεμβράνης, μ έ σ ω Ν3*-κινούμενης δ ε υ τ ε ρ ο γ ε ­ νούς ενεργού μεταφοράς. Σ η μ ε ι ω τ έ ο ν ότι η συν­ δυασμένη λειτουργία του αντιμεταφορέα N a * / H * και του μεταφορέα C 1 7 H C O , τ η ς μ ε μ β ρ ά ν η ς του αυλού έχει ως α π ο τ έ λ ε σ μ α τ η ν α π ο ρ ρ ό φ η σ η NaCI και τ η ν α π έ κ κ ρ ι σ η H , C O , . Τ ό σ ο σ τ η νήστιδα ό σ ο και στον ειλεό, τα Κ* συγκεντρώνονται μ έ σ ω τ η ς α π ο ρ ρ ό φ η σ η ς ύδατος" η α υ ξ η μ έ ν η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η Κ* οδηγεί στην καθαρή α π ο ρ ρ ό φ η σ η Κ*, κυρίως μέσω των σ τ ε ν ώ ν συνδέσεων. 3

Μεταφορά ιόντων στο κόλον. Σ τ ο κ ό λ ο ν η καθα­ ρή α π ο ρ ρ ό φ η σ η N a και C l ~ και η καθαρή απέκ­ κ ρ ι σ η H C O , γίνεται με μ η χ α ν ι σ μ ο ύ ς όμοιους με εκείνους με τους οποίους γίνεται και σ τ ο ν ε ι λ ε ό . Στο κ ό λ ο ν , εν τούτοις, η είσοδος N a διά τ η ς μεμ­ βράνης τ η ς ψ η κ τ ρ ο ε ι δ ο ύ ς π α ρ υ φ ή ς γίνεται μ έ σ ω ενός η λ ε κ τ ρ ο γ ό ν ο υ διαύλου Na*. Ε π ε ι δ ή οι σ τ ε ν έ ς σ υ ν δ έ σ ε ι ς τ ο υ κόλου είναι τ ό σ ο σ τ ε ν έ ς , η η λ ε κτρογόνος μεταφορά N a παράγει ένα η λ ε κ τ ρ ι κ ό δυναμικό 30 π ε ρ ί π ο υ mV (αρνητικό σ τ ο ν αυλό) εκατέρωθεν του β λ ε ν ν ο γ ό ν ο υ . Τ ο δυναμικό αυτό οδηγεί σ ε καθαρή α π έ κ κ ρ ι σ η Κ σ τ ο ν α υ λ ό , κυ­ ρίως μ έ σ ω των σ τ ε ν ώ ν σ υ ν δ έ σ ε ω ν . Σ τ ο ά π ω κόλον, η ενεργός α π ο ρ ρ ό φ η σ η Κ και η έ κ κ ρ ι σ η Η* ελέγ­ χονται α π ό μια Η - Κ - Α Τ Ρ ά σ η όμοια με τ η γα­ σ τ ρ ι κ ή αντλία Η . +

+

+

+

+

+

+

+

Εντερική έκκριση ηλεκτρολυτών και ύδατος Η φυσιολογική καθαρή α π ο ρ ρ ό φ η σ η N a , C l ~ και ύδατος είναι α π ο τ έ λ ε σ μ α μ ε γ ά λ η ς μονοκατευθυ­ ντήριας ροής από τον αυλό σ τ ο αίμα και. αντιστρό­ φως, α π ό το αίμα σ τ ο ν αυλό. Στα ώριμα επιθηλιακά κύτταρα του εντέρου κοντά στα άκρα των λαχνών πραγματοποιείται καθαρή α π ο ρ ρ ό φ η σ η N a , C1 και ύδατος: οι δ ι ε ρ γ α σ ί ε ς οι ο π ο ί ε ς περιγράφονται +

+

ανωτέρω και παριστάνονται σ τ η ν Εικόνα 34-6 συ­ ντελούνται στα κύτταρα των ά κ ρ ω ν των λαχνών. Τα π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ α ανώριμα ε π ι θ η λ ι α κ ά κύτταρα τ ω ν κρυπτών Lieberkuhn εκκρίνουν αμιγώς N a * , C1" και ύδωρ (Εικόνα 34-7). Η έ κ κ ρ ι σ η των κυττάρων των κρυπτών είναι μια κανονική φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ή λειτουρ­ γία και υπόκειται σ ε φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ή ρύθμιση. Τα C1 μεταφέρονται ε ν ε ρ γ ώ ς στα κύτταρα των κρυπτών διά μ έ σ ο υ τ η ς β α σ ε ο π λ ε υ ρ ι κ ή ς μεμβράνης (Εικόνα 34-7): τα Cl~ άγονται μέσα σ τ ο κύτταρο από το η λ ε κ τ ρ ο χ η μ ι κ ό δυναμικό των N a * μέσω ενός με­ ταφορέα ο οποίος είναι γ ν ω σ τ ό ς ως μεταφορέας N a , Κ , 2 C1". Τ α C T εκκρίνονται σ τ ο ν αυλό διά της μ ε μ β ρ ά ν η ς τ η ς ψ η κ τ ρ ο ε ι δ ο ύ ς παρυφής μέσω ενός ηλεκτρογόνου διαύλου χλωρίου. Τ α Na* εκκρί­ νονται μαζί με τα C1 π ρ ο κ ε ι μ έ ν ο υ να διατηρηθεί η η λ ε κ τ ρ ι κ ή ουδετερότητα, ενώ τ ο ύδωρ εκκρίνεται λ ό γ ω τ η ς ωσμωτικής π ί ε σ η ς η οποία δημιουργείται από τ η ν έ κ κ ρ ι σ η Na* και CI". +

+

Στις νόσους εκκριτικών διαρροιών, όπως είναι η χο­ λέρα, η έκκριση C1 , Na* και ύδατος στον εντερικό αυλό από τα κύτταρα των κρυπτών Lieberkuhn είναι πολύ αυξημένη. Η χολέρα προκαλείται από την το­ ξίνη της χολέρας η οποία παράγεται από το βακτή­ ριο Vibrio cholerae. Η τοξίνη της χολέρας δρα ενερ­ γοποιώντας μόνιμα την αδενυλική κυκλάση και ανυψώνοντας το επίπεδο του cAMP στα κύτταρα των κρυπτών. To cAMP ενεργοποιεί τους διαύλους C1 της ψηκτροειδούς παρυφής και, ως εκ τούτου, παρατείνει την έκκριση C1 (και επομένως Na* και ύδατος). Οι πάσχοντες από χολέρα είναι δυνατόν έχουν μέχρι και 20 L/ημέρα υδαρών εντερικών κ νώσεων! Οι ασθενείς αυτοί είναι πολύ πιθανόν ό θα πεθάνουν, εκτός εάν επανυδατωθούν ταχέως και επαρκώς. Δίαυλος CI της ψηκτροειδούς παρυφής είναι ίδια πρωτεΐνη η οποία είναι ελαττωματική στην κ στική ίνωση (ΚΙ). Η ΚΙ είναι η κατά πολύ πιο κοι­ νή αυτοσωματική υποτελής διαταραχή: περίπου 1 στους 20 Αμερικανούς ενηλίκους είναι φορέας ΚΙ. Οι φορείς ΚΙ που έχουν ένα κανονικό και ένα ελατ­ τωματικό αντίγραφο του γονιδίου για τον δίαυλο του C1 είναι λιγότερο πιθανόν να εμφανίσουν σο­ βαρά συμπτώματα χολέρας από ό.τι τα φυσιολογικά άτομα. Επειδή η χολέρα και οι σχετικές εκκριτικέςς διάρροιες είναι τα κυριότερα αίτια παιδικής θνησι­ μότητας σε κοινωνίες οι οποίες στερούνται σύγ­ χρονων όρων υγιεινής, η ανθεκτικότητα των φορέ­ ων ΚΙ στις εκκριτικές διάρροιες μπορεί να εξηγή σει την ασυνήθη επικράτηση αυτής της μέταλλαξης·

i

68

ΠΕΠΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

ΕΙΚΟΝΑ 34-8 Κυτταρικοί μηχανισμοί που παρεμβαίνουν στην απορρόφηση Ca** στο λε­ πτό έντερο. Τα Ca** διαπερνούν την μεμβράνη της ψηκτροειδούς παρυφής πιθανώς μέσω ενός διαύλου Ca**. Μια ενδομεμβρανική πρωτεΐνη (ασβεστιο-δεσμευτική πρωτεΐνη της εντερικής μεμβράνης, IMCal) δεσμεύει Ca** στην εσωτερική επιφάνεια της μεμβράνης της ψηκτροειδούς παρυφής. Στο κυτταρόπλασμα του επιθηλιακού κυττάρου, τα Ca** δε­ σμεύονται στην καλβινδίνη. Τα Ca** εξωθούνται διά μέσου της βασεοπλευρικής μεμβρά­ νης από μια C a ^ - Α Τ Ρ ά σ η και με έναν μηχανισμό ανταλλαγής Na*/Ca**. Ενδοκυττάρια κυστίδια προσλαμβάνουν λίγα Ca**, τα μεταφέρουν διά μέσου του κυτοσολίου και τα απε­ λευθερώνουν διά μέσου της βασεοπλευρικής μεμβράνης με εξωκυττάρωση.

ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ

κ τ ρ ο χ η μ ι κ ο ύ δυναμικού τους διά της μεμβράνης της ψ η κ τ ρ ο ε ι δ ο ύ ς π α ρ υ φ ή ς μ έ σ ω ενός διαύλου C a (Εικόνα 34-8). Μ ι α ενσωματωμένη πρωτεΐνη της κυτταρικής μ ε μ β ρ ά ν η ς της ψηκτροειδούς παρυ­ φ ή ς η οποία καλείται ασβεστιο-δεσμευτική πρω­ τεΐνη της εντερικής μεμβράνης (IMCal) φαίνεται ότι παρεμβαίνει σ τ η δέσμευση Ca** κοντά σ τ η ν εσωτερική επιφάνεια τ η ς μεμβράνης τ η ς ψηκτροειδούς παρυφής. + +

Τ α ιόντα α σ β ε σ τ ί ο υ απορροφώνται ενεργώς σ ε όλες τις μοίρες του εντέρου. Τ ο δωδεκαδάκτυλο και η νήστιδα είναι ιδιαίτερα ενεργοί π ε ρ ι ο χ έ ς και μπορούν να α π ο ρ ρ ο φ ή σ ο υ ν Ca** αντίθετα προς μια μεγαλύτερη από δέκα φορές κ λ ί σ η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ς . Η ικανότητα του εντέρου να απορροφά C a εί­ ναι υπό έ λ ε γ χ ο . Τ α ζώα που τρέφονται μ ε τ ρ ο φ έ ς ε λ λ ι π ε ί ς σ ε α σ β έ σ τ ι ο αυξάνουν τ η ν ικανότητα τους να απορροφούν Ca**. Τ α ζώα που τρέφονται με τρο­ φ έ ς οι ο π ο ί ε ς π ε ρ ι έ χ ο υ ν μ ε γ ά λ ε ς σ υ γ κ ε ν τ ρ ώ σ ε ι ς ασβεστίου έχουν μ ι κ ρ ό τ ε ρ η ικανότητα α π ο ρ ρ ό φ η ­ σ η ς Ca**. Η εντερική α π ο ρ ρ ό φ η σ η Ca** δ ι ε γ ε ί ρ ε ­ ται από τη βιταμίνη D και ελαφρώς α π ό τ η ν παραΟορμόνη (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 43). + +

Κυτταρική μεμβράνη της ψηκτροειδούς παρυφής Τα Ca** κινούνται σύμφωνα με τ η ν κ λ ί σ η του ηλε­

Κυτοσόλιο επιθηλιακού κυττάρου Τ ο κ υ τ ο σ ό λ ι ο των εντερικών επιθηλιακών κυττά­ ρων π ε ρ ι έ χ ε ι μια α σ β ε σ τ ι ο - δ ε σ μ ε υ τ ι κ ή πρωτεΐνη η οποίυ. καλείται καλβινδίνη (CaBP). Στα θηλαστικά, η καλβινδίνη έχει μοριακό βάρος 9000 περίπου και δεσμεύει δύο ιόντα ασβεστίου με υ ψ η λ ή συγγένεια. Τα επίπεδα τ η ς καλβινδίνης στα επιθηλιακά κύττα­ ρα συσχετίζονται με τ η ν ικανότητα α π ο ρ ρ ό φ η σ η ς Ca**. Η καλβινδίνη επιτρέπει σ ε μ ε γ ά λ ε ς π ο σ ό τ η ­ τες Ca** να δ ι α π ε ρ ά σ ο υ ν το κυτοσόλιο, αλλά απο­ τ ρ έ π ε ι τ η δημιουργία μ ε γ ά λ ω ν σ υ γ κ ε ν τ ρ ώ σ ε ω ν Ca** και τον σ χ η μ α τ ι σ μ ό αδιάλυτων αλάτων με εν-

69

ΠΕΨΗ ΚΑΙ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ

δοκυττάρια ανιόντα. Επιπροσθέτως, τα Ca** δια­ περνούν το κυτοσόλιο του επιθηλιακού κυττάρου σε μεμβρανο-δεσμευμένα κυστίδια, με τα οποία εί­ ναι συνδεδεμένο ένα κλάσμα καλβινδίνης.

π λ ε υ ρ ι κ ή ς μεμβράνης των κυττάρων του εντερικού ε π ι θ η λ ί ο υ με τ η ν ά ν ο δ ο των επιπέδων τ η ς Ca**ΑΤΡάσης στη μεμβράνη.

Βασεοπλευρική μεμβράνη Η β α σ ε ο π λ ε υ ρ ι κ ή κυτταρική μεμβράνη π ε ρ ι έ χ ε ι δύο μεταφορικές πρωτεΐνες οι ο π ο ί ε ς είναι ικανές να εκβάλλουν Ca** από τ ο κύτταρο αντίθετα προς την κ λ ί σ η του η λ ε κ τ ρ ο χ η μ ι κ ο ύ δυναμικού τους. Μια C a ^ - Α Τ Ρ ά σ η εξωθεί Ca** διά μ έ σ ο υ τ η ς βα­ σ ε ο π λ ε υ ρ ι κ ή ς κυτταρικής μεμβράνης. Μια μικρό­ τερη ποσότητα Ca** μεταφέρεται διά μ έ σ ο υ της βα­ σ ε ο π λ ε υ ρ ι κ ή ς κ υ τ τ α ρ ι κ ή ς μ ε μ β ρ ά ν η ς α π ό έναν αντιμεταφορέα N a / C a . Τ α π ε ρ ι έ χ ο ν τ α Ca** κυ­ στίδια θεωρείται ότι εξωθούν τα C a διά μ έ σ ο υ της β α σ ε ο π λ ε υ ρ ι κ ή ς κυτταρικής μ ε μ β ρ ά ν η ς με εξωκυττάρωση (Εικόνα 34-8). +

+ +

+ +

Δράσεις τ η ς βιταμίνης D Η βιταμίνη D είναι απαραίτητη για τ η ν ανάπτυξη της φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ή ς α π ο ρ ρ ό φ η σ η ς ασβεστίου από το έντερο. Οι δράσεις τ η ς βιταμίνης D εξετάζονται στο Κ ε φ ά λ α ι ο 43. Στη ραχίτιδα. μια νόσο η οποία προκαλείται απο την έλλειψη βιταμίνης D. ο ρυθμός απορρόφησης Ca** είναι πολύ χαμηλός. Στα παιδιά με ραχίτιδα, λόγω ανεπαρκούς διαθεσιμότητας Ca**, η ανάπτυ­ ξη των οστών είναι ανώμαλη. Τα οστά τους είναι πιο μαλακά και εύκαμπτα από τα φυσιολογικά, λό­ γω ανεπαρκούς εναποθέσεως αλάτων ασβεστίου στην οστική μήτρα. Οι αλλαγές αυτές οδηγούν στη χαρακτηριστική εμφάνιση ραιβοσκελίας των παι­ διών αυτών.

Η βιταμίνη D ασκεί πολλαπλές επιδράσεις οι οποίες αυξάνουν την απορρόφηση Co** από το ε π ι θ ή λ ι ο του λεπτού εντέρου. Η θεραπευτική αγωγή με βιταμίνη D αυξάνει τη μεταφορά Ca** διά μέσου τ η ς μεμ­ βράνης της ψ η κ τ ρ ο ε ι δ ο ύ ς παρυφής· ο μ η χ α ν ι σ μ ό ς της δ ρ ά σ η ς αυτής δεν είναι α π ο σ α φ η ν ι σ μ έ ν ο ς . Η θεραπεία με βιταμίνη D αυξάνει ε π ί σ η ς τη μεταφο­ ρά Ca** διά μέσου του κυτοσολίου των εντερικών επιθηλιακών κυττάρων, με δραστική ά ν ο δ ο των επι­ πέδων καλβινδίνης. Η βιταμίνη D , τέλος, αυξάνει τον ρυθμό ε ξ ώ θ η σ η ς Ca** διά μέσου της βασεο-

ΛΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΣΙΔΗΡΟΥ

Έ ν α ς ενήλικος πρέπει να προσλαμβάνει με τ η ν τρο­ φή περίπου 15 έα>ς 20 mg σιδήρου ημερησίως. Από την ποσότητα αυτή, μόνο 0,5 έως 1 mg απορροφάται από τον ενήλικο άνδρα και 1 έως 1,5 mg από τις προεμμηνοπαυσιακές ενήλικες γυναίκες. Η μείωση του σιδήρου (π.χ. λ ό γ ω αιμορραγίας) αυξάνει την ικανό­ τητα του εντέρου να απορροφά σίδηρο. Στα παιδιά, κατά τ η ν ανάπτυξη τους, και στις έγκυες γυναίκες παρατηρείται απορρόφηση μεγαλύτερων ποσοτή­ των σιδήρου από ό,τι στους ενήλικους άνδρες. Η απορρόφηση του σιδήρου περιορίζεται, διότι ο σί­ δηρος τείνει να σχηματίσει αδιάλ.υτα άλ.ατα με υδροξεί­ δια, φωσφορικά, διττανθρακικά και άλλα ανιόντα που απαντούν στα εντερικά εκκρίματα. Επίσης, ο σ ί δ η ρ ο ς σ χ η μ α τ ί ζ ε ι αδιάλυτα σύμπλοκα με ά λ λ ε ς ουσίες που απαντούν συνήθως σ τ η ν τ ρ ο φ ή , όπως εί­ ναι τα άλατα του φυτικού οξέος, οι ταννίνες και οι ίνες των κ ό κ κ ω ν των δημητριακών. Αυτά τα σύ­ μπλοκα σ ι δ ή ρ ο υ είναι πιο διαλυτά σ ε χ α μ η λ ό ρ Η . Ω ς εκ τούτου, το HC1 που εκκρίνεται από τον στό­ μ α χ ο αυξάνει τ η ν α π ο ρ ρ ό φ η σ η του σ ι δ ή ρ ο υ , ενώ σ ε άτομα με ανεπάρκεια έ κ κ ρ ι σ η ς HC1 η απορρό­ φ η σ η σ ι δ ή ρ ο υ είναι συνήθως χ α μ η λ ή .

Η βιταμίνη C προάγει αποτελεσματικά την απορρό­ φηση του σιδήρου, με τον σχηματισμό ενός διαλυ­ τού συμπλόκου σιδήρου και με αναγωγή του Fe*** σε Fe**. Ο σίδηρος, όταν σχηματίζει σύμπλοκο με ασκορβικό ή όταν είναι στη μορφή Fe**, έχει μι­ κρότερη τάση να σχηματίζει αδιάλυτα σύμπλοκα από ό,τι ο Fe*** και ως εκ τούτου απορροφάται κα­ λύτερα. Τα άτομα που παίρνουν συμπληρώματα σι­ ΓΙδήρου συνιστάται να λαμβάνουν, μαζί με τις τα· μπλέτες σιδήρου, βιταμίνη C.

Απορρόφηση του σιδήρου της αίμης Ο σ ί δ η ρ ο ς απαντά με τ η μ ο ρ φ ή ανόργανων αλάτων σ τ η ν τροφή και ως τμήμα των π ρ ο σ θ ε τ ι κ ώ ν ομάδων αίμης διαφόρων πρωτεϊνών, όπως είναι η αιμοσφαι-

7(1

ΠΕΠΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

ΕΙΚΟΝΑ 34-9 Επικρατούσα άποψη για τον μηχανισμό απορρόφησης σιδήρου από τα επι­ θηλιακά κύτταρα του λεπτού εντέρου. Με Tf σημαίνεται μια μορφή τρανσφερρίνης η οποία εκκρίνεται στον αυλό του εντέρου, όπου δεσμεύει F e . ++

Κυτταρικοί μηχανισμοί απορρόφησης σιδήρου Ic Αίμη I Ενζυμική ' οδός


l-c

• Φερριτίνη

α π ο θ η - Fe κευσης

F

e

F

e

Feyr~\ — ^ Δ ε ξ α μ ε ν ή α π ο ρ ρ ό φ η σ η ς Fe

l'c

F

e

^ F

e

ΕΙΚΟΝΑ 34-10 Στα επιθηλιακά κύτταρα του λεπτού εντέρου υπάρχουν δύο δεξαμενές σιδήρου. Η μία είναι διαθέσιμη για απορρόφηση στο αίμα, όπου ο σίδηρος δε­ σμεύεται στην τρανσφερρίνη. Στην άλλη δεξαμενή, ο σί­ δηρος που δεσμεύεται στη φερριτίνη του επιθηλιακού κυττάρου δεν είναι διαθέσιμος για μεταφορά διά μέσου της βασεοπλευρικής μεμβράνης. Ο σίδηρος αυτός χάνε­ ται στον αυλό, όταν το επιθηλιακό κύτταρο αποπίπτει. Ο τελευταίος μηχανισμός αποτρέπει την επί πλέον απορ­ ρόφηση σιδήρου από ό,τι χρειάζεται. ρίνη, η μυοαιμοσφαιρίνη και τα κυτοχρώματα. Τ ο 20% π ε ρ ί π ο υ του π ρ ο σ λ α μ β α ν ό μ ε ν ο υ σ ι δ ή ρ ο υ της α ί μ η ς α π ο ρ ρ ο φ ά τ α ι . Π ρ ω τ ε ο λ υ τ ι κ ά ένζυμα του εντερικού αυλού α π ε λ ε υ θ ε ρ ώ ν ο υ ν τις ομάδες αίμης από τις πρωτεΐνες. Η αίμη προσλαμβάνεται μ έ σ ω διευκολυνόμενης μ ε τ α φ ο ρ ά ς α π ό τα επιθηλιακά κύτταρα τα οποία επενδύουν την άνω μοίρα του λε­ πτού εντέρου. Σ τ ο ε π ι θ η λ ι α κ ό κύτταρο, ο σ ί δ η ρ ο ς αποσπάται από τ η ν αίμη. Η ανέπαφη αίμη δ ε ν με­ ταφέρεται στο πυλαίο αίμα.

Τα επιθηλιακά κύτταρα του δωδεκαδάκτυλου και της ν ή σ τ ι δ α ς α π ε λ ε υ θ ε ρ ώ ν ο υ ν στον αυλό τρανφερρίνη. μια σ ι δ η ρ ο - δ ε σ μ ε υ τ ι κ ή πρωτεΐνη (Εικόνα 349). Η ε ν τ ε ρ ι κ ή τ ρ α ν σ φ ε ρ ρ ί ν η είναι παραπλήσια, αλλά όχι ίδια, με την τ ρ α ν σ φ ε ρ ρ ί ν η , η οποία είναι η κύρια σ ι δ η ρ ο - δ ε σ μ ε υ τ ι κ ή πρωτεΐνη του πλάσμα­ τος. Στον αυλό του δωδεκαδάκτυλου και της νήστι­ δας, κάθε μόριο τ ρ α ν σ φ ε ρ ρ ί ν η ς μπορεί να δεσμεύ­ σει δύο ιόντα σιδήρου. Υ π ο δ ο χ ε ί ς σ τ η ν επιφάνεια της ψ η κ τ ρ ο ε ι δ ο ύ ς παρυφής του δωδεκαδάκτυλου και της νήστιδας δ ε σ μ ε ύ ο υ ν το σ ύ μ π λ ο κ ο τρανσφερρίνης-σιδήρου- και το σύμπλοκο αυτό προ­ σλαμβάνεται από το επιθηλιακό κύτταρο μ έ σ ω ενδοκυττάρωσης, με τη δ ι α μ ε σ ο λ ά β η σ η υποδοχέα. Στο κ υ τ ο σ ό λ ι ο του ε ν τ ε ρ ι κ ο ύ επιθηλιακού κυττά­ ρου, η τ ρ α ν σ φ ε ρ ρ ί ν η δρα ως μεταφορέας διαλυτού σ ι δ ή ρ ο υ . Η π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ η τ ρ α ν σ φ ε ρ ρ ί ν η , μετά τ η ν α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η του δεσμευμένου σ ι δ ή ρ ο υ , επανεκκρίνεται σ τ ο ν αυλό. Ο σ ί δ η ρ ο ς εμφανίζεται τελικά στο πλάσμα δ ε σ μ ε υ μ έ ν ο ς σ τ η ν τρανσφερρίνη του. Η μεταφορά σ ι δ ή ρ ο υ διά μέσου της βασεοπλευρι­ κής μεμβράνης απαιτεί μ ε τ α β ο λ ι κ ή ε ν έ ρ γ ε ι α . Ρύθμιση της απορρόφησης σιδήρου Η α π ο ρ ρ ό φ η σ η σιδήρου ρυθμίζεται σύμφωνα με τις ανάγκες του ο ρ γ α ν ι σ μ ο ύ σ ε σ ί δ η ρ ο . Σε χρόνια έλ­ λειψη σιδήρου ή μετά από αιμορραγία, η ικανότητα του δίοδεκαδακτύλου και της νήστιδας να απορροφούν σίδη­ ρο αυξάνεται. Επίσης, το έντερο προστατεύει τον

ΠΕΨΗ ΚΑΙ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ

οργανισμό α π ό τις σ υ ν έ π ε ι ε ς τ η ς α π ο ρ ρ ό φ η σ η ς υπερβολικής ποσότητας σιδήρου. Ένας σημαντικός μηχανισμός για την πρόληψη της απορρόφησης υπερβολικής ποσότητας σιδήρου είναι η σχεδόν μη αντιστρεπτή δέσμευση του σιδήρου στην φερ­ ριτίνη του εντερικού επιθηλιακού κυττάρου. Ο σ ί δ η ρ ο ς ο οποίος δεσμεύεται σ τ η φερριτίνη δεν είναι διαθέ­ σιμος για μεταφορά σ τ ο πλάσμα (Εικόνα 34-10), χά­ νεται σ τ ο ν εντερικό αυλό και αποβάλλεται με τα κό­ πρανα, όταν τα εντερικά επιθηλιακά κύτταρα απορ­ ρίπτονται. Η ποσότητα τ η ς αποφερριτίνης που βρί­ σκεται στα επιθηλιακά κύτταρα προσδιορίζει τ η ν ποσότητα του σιδήρου που είναι δυνατόν να παγιδευθεί στην μη απορροφήσιμη δ ε ξ α μ ε ν ή . Η σύνθε­ ση αποφερριτίνης διεγείρεται από τον σ ί δ η ρ ο και με τον τρόπο αυτό ο οργανισμός προστατεύεται α π ό την α π ο ρ ρ ό φ η σ η υ π ε ρ β ο λ ι κ ώ ν π ο σ ο τ ή τ ω ν σιδήρου.

71

απορροφάται. Ο χ α λ κ ό ς εκκρίνεται σ τ η χ ο λ ή δε­ σμευμένος σ ε ορισμένα χ ο λ ι κ ά άλατα· ο χ α λ κ ό ς αυ­ τός αποβάλλεται με τα κόπρανα.

ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΥΔΑΤΟΔΙΑΛΥΤΩΝ ΒΙΤΑΜΙΝΩΝ

Οι π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ε ς α π ό τις υδατοδιαλυτές βιταμίνες απορροφώνται με απλή διάχυση όταν λαμβάνονται σ ε ικανοποιητκά μεγάλες δόσεις. Ω σ τ ό σ ο , για τη φυσιολογική α π ο ρ ρ ό φ η σ η των περισσότερων υδατοδιαλυτών βιταμινών είναι σημαντικοί ειδικοί μη­ χανισμοί (Πίνακας 34-2). Βιταμίνη Β

Η ικανότητα του δωδεκαδάκτυλου και της νήστι­ δας να απορροφούν σίδηρο αυξάνεται 3 ή 4 ημέρες μετά από μια αιμορραγία. Τα εντερικά επιθηλιακά κύτταρα χρειάζονται αυτόν τον χρόνο για να μετα­ ναστεύσουν από τις θέσεις σχηματισμού τους στις κρύπτες Lieberkiihn. που βρίσκονται στα άκρα των λαχνών, όπου συμμετέχουν σε απορροφητικές δραστηριότητες. Η ικανότητα απορρόφησης σιδή­ ρου των επιθηλιακών κυττάρων προγραμματίζεται όταν τα κύτταρα είναι στις κρύπτες Lieberkiihn. Οι μεμβράνες της ψηκτροειδούς παρυφής του δωδε­ καδάκτυλου και της νήστιδας ενός ζώου με ανε­ πάρκεια σιδήρου έχουν επίσης αυξημένο αριθμό υποδοχέων για το σύμπλοκο σιδήρου-τρανσφερρίνης και έτσι απορροφούν πολύ ταχύτερα το σύ­ μπλοκο αυτό.

| 2

Σ τ η ν α π ο ρ ρ ό φ η σ η τ η ς βιταμίνης Β παρεμβαίνει μια ειδική διεργασία μεταφοράς. Οι τροφικές ανά­ γκες βιταμίνης Β , , π ρ ο σ ε γ γ ί ζ ο υ ν τ η μ έ γ ι σ τ η απορ­ ροφητική ικανότητα για τη βιταμίνη (Πίνακας 342). Τα εντερικά βακτήρια συνθέτουν βιταμίνη Β , , και ά λ λ ε ς βιταμίνες Β. αλλά το επιθήλιο του κόλου στερείται ειδικών μ η χ α ν ι σ μ ώ ν για τ η ν α π ο ρ ρ ό φ η ­ σ η τους. | 2

Οταν η εντερική απορρόφηση της βιταμίνης Β μειώνεται, η ανεπάρκεια της βιταμίνης αυτής έχει ως επακόλουθο να καθυστερεί η ωρίμαση των ερυ­ θρών αιμοσφαιρίων και προκαλεί τη νόσο που είναι γνωστή ως κακοήθης αναιμία. Λόγω της ύπαρξης αυτής της διαταραχής, δίδεται μεγάλη προσοχή στην απορρόφηση της βιταμίνης Β . |2

|2

Οι περισσότεροι ασθενείς με κακοήθη αναιμία έχουν έντονη ατροφία των γαστρικών αδένων και ο στόμαχος τους εμφανίζει ανεπάρκεια στην έκκριση HC1 και πεψινών, καθώς και ενδογενούς παράγο­ ντα. Ο οργανισμός των ασθενών αυτών έχει κυκλο­ φορούντα αντισώματα εναντίον των εμβόλιμων κυτ­ τάρων τα αντισώματα μπορούν να προκαλέσουν την καταστροφή των κυττάρων αυτών.

ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΑΑΛΩΝ ΙΟΝΤΩΝ

Μαγνήσιο. Τ ο μ α γ ν ή σ ι ο απορροφάται κ α θ ' ό λ ο το μήκος του λεπτού εντέρου. Π ε ρ ί π ο υ το ήμισυ τ η ς φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ή ς π ρ ό σ λ η ψ η ς από τις τ ρ ο φ έ ς α π ο ρ ρ ο ­ φάται και το υπόλοιπο απεκκρίνεται. Φωσφορικά. Τα φωσφορικά απορροφώνται εν μέρει, μ έ σ ω ενεργού μεταφοράς, κ α θ ' ό λ ο τ ο μ ή κ ο ς του λεπτού εντέρου. Χαλκός. Ο χ α λ κ ό ς απορροφάται σ τ η νήστιδα: περίπου το 50% τ η ς π ρ ο σ λ α μ β α ν ό μ ε ν η ς π ο σ ό τ η τ α ς

Αποθήκευση στο ήπαρ. Τ ο ήπαρ π ε ρ ι έ χ ε ι μεγά­ λ ο απόθεμα βιταμίνης Β (2 έως 5 mg). Η βιταμίνη Β βρίσκεται φυσιολογικά σ τ η χ ο λ ή (0,5 έως 5 pg ημερησίως), αλλά το 70% π ε ρ ί π ο υ αυτής τ η ς ποσό­ τητας, φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ά , επαναρροφάται. Επειδή μόνο το 0,1% π ε ρ ί π ο υ του αποθέματος χάνεται ή μ ε ρ η | 2

12

72

ΠΕΠΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Πίνακας 34-2 Εντερική απορρόφηση βιταμινών

Βιταμίνη

Θέση απορρόφησης

Είδη

Ασκορβικό οξύ (C)

Χολίνη

Θιαμίνη (Β,) Βιταμίνη Β 12

<50 mg

Άνω λεπτό έντερο Λεπτό έντερο

Ενεργός Διευκολυνόμενη

Επίμυς

Νήστιδα

Διευκολυνόμενη

Επίμυς

Νήστιδα

Διάχυση

Επίμυς

Νήστιδα Λεπτό έντερο Λεπτό έντερο Νήστιδα

Διευκολυνόμενη ; Διάχυση Διευκολυνόμενη

>50 mg/δόση 10-12 mg/δόση

10-20 mg (;) 10 mg 1-2 mg 1 -2 mg

Νήστιδα Άπω ειλεός

Ενεργός Ενεργός

8-14 mg 6-9 μ

~ \ mg 3-7 μ

Επίμυς, κρικητός Άνθρωπος, επί­ μυς Επίμυς Άνθρωπος, επί­ μυς, κρικητός

6

>5000 mg

Ενεργός

Ινδικό χοιρίδιο. κρικητός

Φολικό οξύ Πτεροϋλογλουταμικό 5-Μεθυλοτετραϋδροφολικό Νικοτινικό οξύ Παντοθενικό Πυριδοξίνη (Β ) Ριβοφλαβίνη (Β,,)

Μηχανισμός μεταφοράς

Τροφικές ανάγκες στον άνθρωπο ( ημερησίως)

Ειλεός

Άνθρωπος, ινδι­ κό χοιρίδιο Κρικητός

Βιοτίνη

Μέγιστη απορροφητική ικανότητα στον άνθρωπο ( ημερησίως)

ΙΟΟΟμ^δόση

8

100-200 μg

8

Δεδομένα από Matthews DM: In Smyth DH, ed: Intestinal absorption, vol 4B: Biomembrancs. London. 1974. Plenum Press, and Rose RC: Annu Rev Physiol 42: 157. 1980.

σίως, έστω και εάν η α π ο ρ ρ ό φ η σ η διακοπεί εντε­ λώς, το απόθεμα θα δ ι α ρ κ έ σ ε ι επί 3 έως 6 χ ρ ό ν ι α . Απορρόφηση της βιταμίνης Β Γαστρική φάση. Η π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ η από τη βιταμίνη Β που βρίσκεται στην τροφή είναι προσδεδεμένη σε πρωτεΐνες. Τ ο χ α μ η λ ό ρ Η σ τ ο ν στόμαχο και η πέψη των πρωτεϊνών από τις πεψίνες απελευθερώνει ελεύθερη βιταμίνη Β , η οποία τότε προσδένεται ταχύτατα σ ε μια ομάδα γλυκοπρωτεϊνών που είναι γνωστές ως πρωτεΐνες R. Οι πρωτεΐνες R απαντούν στον σίαλο και στο γαστρικό υγρό και δεσμεύουν στενά τη βιταμίνη Β , , σ ε ένα ευρύ φάσμα ρΗ. Ο ε ν δ ο γ ε ν ή ς παράγοντας (ΕΠ) είναι μια δε­ σμευτική της βιταμίνης Β πρωτεΐνη η οποία εκ­ κρίνεται από τα εμβόλιμα κύτταρα του σ τ ο μ ά χ ο υ . Ο ΕΠ δεσμεύει τη βιταμίνη Β με μ ι κ ρ ό τ ε ρ η συγγέ­ νεια από ό,τι οι πρωτεΐνες R- έτσι, στον σ τ ό μ α χ ο η π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ η α π ό τη βιταμίνη Β που βρίσκεται σ τ η ν τροφή π ρ ο σ δ έ ν ε τ α ι στις πρωτεΐνες R. Εντερική φάση. Οι π α γ κ ρ ε α τ ι κ έ ς π ρ ω τ ε ά σ ε ς αποδομούν το σ ύ μ π λ ο κ ο πρωτεϊνών R και βιταμίνης 1 2

| 2

12

| 2

| 2

| 2

Β και π ρ ο κ α λ ο ύ ν την α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η της βιταμί­ νης Β . Η ε λ ε ύ θ ε ρ η βιταμίνη Β προσλαμβάνεται από τ ο ν Ε Π , ο οποίος είναι πολύ ανθεκτικός στις π α γ κ ρ ε α τ ι κ έ ς πρωτεάσες. Μηχανισμός απορρόφησης. Η φυσιολογική απορ­ ρόφηση της βιταμίνης Β εξαρτάται από την παρου­ σία του ΕΠ (Εικόνα 34-11). Η κυτταρική μεμβράνη της ψηκτροειδούς παρυφής των επιθηλιακών κυττά­ ρων του ειλεού π ε ρ ι έ χ ε ι έναν πρωτεϊνικό υποδοχέα ο οποίος αναγνωρίζει και δεσμεύει το σύμπλοκο Ε Π - Β ρ . Ο ελεύθερος ΕΠ δεν ανταγωνίζεται γιά δέ­ σμευση και ο υποδοχέας δεν αναγνωρίζει την ελεύ­ θερη βιταμίνη Β . Απαιτείται πρόσδεση στον υπο­ δοχέα για τη φυσιολογική π ρ ό σ λ η ψ η της βιταμίνης Β, . Μ ε τ ά την α π ο ρ ρ ό φ η σ η , η βιταμίνη Β εμφανί­ ζεται στο πυλαίο αίμα προσδεδεμένη σ ε μια πρω­ τεΐνη η οποία λέγεται τρανσκοβαλαμίνη II. Απορρόφηση κατά την απουσία ενδογενούς παράγο­ ντα. Σε π α ν τ ε λ ή απουσία του Ε Π , απορροφάται πε­ ρίπου το 1% έως 2% της π ρ ο σ λ α μ β α ν ό μ ε ν η ς βιταμί­ νης Β . Εάν λ η φ θ ο ύ ν μ ε γ ά λ ε ς δ ό σ ε ι ς Β (περίπου lmg/ημέρα), είναι δυνατόν να απορροφηθεί επαρ1 2

12

| 2

1 2

ρ

2

| 2

] 2

Ι 2

ΠΕΨΗ ΚΑΙ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ

73

ΕΠ-Β, σύμπλοκο ^ υποδοχέα 2

Πυλαίο αίμα

ΕΙΚΟΝΑ 34-11 Μηχανισμός απορρόφησης βιταμίνης Β από τα επιθηλιακά κύτταρα του ειλεού. ΕΠ, ενδογενής παράγοντας. Το σύμπλοκο ΕΠ-Β προσλαμβάνεται διά μέσου της μεμβράνης της ψηκτροειδούς παρυφής και ο ΕΠ διασπάται. Η ενδοκυττάρια διακίνηση της βιταμίνης Β είναι ανεπαρκώς γνωστή, αλλά προκαλεί μια υστέρηση 4 περίπου ωρών στη διεργασία απορρόφησης. Η βιταμίνη Β,, στο πυλαίο αίμα προσδένεται στην τρανσκοβαλαμίνη II (TCII). |2

|2

ι2

κής ποσότητα για τη θεραπεία της κακοήθους αναι­ μίας.

Π Ε Ψ Η ΚΑΙ Α Π Ο Ρ Ρ Ο Φ Η Σ Η Τ Ω Ν Α Ι Π Ω Ν

Π ρ ω τ ο γ ε ν ή λιπίδια ενός κανονικού γεύματος είναι τα τριγλυκερίδια. Τ ο γεύμα περιέχει μικρότερες πο­ σότητες στερολών (π.χ. χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η ) , εστέρες στερολών και φωσφολιπίδια. Επειδή τα λίπη είναι ελα­ φρώς μόνο διαλυτά στο νερό, εμφανίζουν ειδικά προ­ βλήματα σ ε κάθε στάδιο κατεργασίας τους. Στον στόμαχο τα λίπη τείνουν να διαχωρισθούν στην ελαιώδη φάση. Στο δωδεκαδάκτυλο και στο λοιπό λεπτό έντερο τα λιπίδια γαλακτωματοποιούνται με τη βοήθεια των χολικών οξέων. Η μεγάλη επιφάνεια των σταγονιδίων του γαλακτώματος επιτρέπει την πρόσβαση των υδατοδιαλυτών λιπολυτικών ενζύμων στα υποστρώματα τους. Τα παράγωγα π έ ψ η ς των λι­ πών σχηματίζουν με τα χολικά οξέα μικρά μοριακά συσσωματώματα, γνωστά ως μικκύλια. Τα μικκύλια είναι τόσο μικρά, ώστε είναι ικανά να διαχέονται με­ ταξύ των μικρολαχνών και να επιτρέπουν την απορ­ ρόφηση των λιπών από το μοριακό διάλυμα κατά μή­ κος ολόκληρης της επιφάνειας της ψηκτροειδούς παρυφής του εντέρου.

Τ α λιπίδια στον στόμαχο Επειδή τα λίπη τείνουν να διαχωρίζονται σ ε μια ελαιώδη φ ά σ η , συνήθως απομακρύνονται α π ό τον σ τ ό μ α χ ο αργότερα από το ά λ λ ο γ α σ τ ρ ι κ ό π ε ρ ι ε χ ό ­ μ ε ν ο . Τ ο λ ί π ο ς στο δωδεκαδάκτυλο αναστέλλει ισχυρά τ η ν γ α σ τ ρ ι κ ή ε κ κ έ ν ω σ η . Αυτό έχει ως απο­ τ έ λ ε σ μ α να μ η ν κενώνεται το λ ί π ο ς από τον στόμα­ χ ο ταχύτερα από ό,τι είναι δυνατόν να υποστεί κα­ τ ε ρ γ α σ ί α από τους μ η χ α ν ι σ μ ο ύ ς του δωδεκαδάκτυ­ λου οι οποίοι είναι υπεύθυνοι για τη γαλακταιματοπ ο ί η σ η και τ η ν π έ ψ η . Π έ ψ η των λ ι π ι δ ί ω ν και σχηματισμός μικκυλίων Η γ λ ω σ σ ι κ ή λ ι π ά σ η παράγεται α π ό τους ορογόνους αδένες της γλώσσας. Η γαστρική λιπάση εκκρίνε­ ται από τα θ ε μ έ λ ι α κύτταρα. Οι δύο αυτές λ ι π ά σ ε ς απαρτίζουν από κοινού την προδωδεκαδακτυλική λ ι π ά σ η . Τα ένζυμα είναι εξειδικευμένα για τ η ν υδρόλυση των τριγλυκεριδίων. Στον άνθρωπο, η γα­ σ τ ρ ι κ ή λ ι π ά σ η είναι πολύ π ι ο άφθονη από τη γλωσ­ σ ι κ ή λ ι π ά σ η . Η ποσότητα των τριγλυκεριδίων που υδρολύονται α π ό τις προδωδεκαδακτυλικές λιπά­ σ ε ς διαφέρει σημαντικά μεταξύ των διαφόρων ατό­ μων. Οι λ ι π ά σ ε ς που υπάρχουν στο π α γ κ ρ ε α τ ι κ ό υγρό είναι υπεύθυνες γιά την υδρόλυση των π ε ρ ι σ σ ό τ ε -

ΠΕΠΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

74

Υδρόφοβη όψη

Υ δ ρ ό φ ι λ η όψη

Ομάδες O H

Χολικά οξέα Πεπτιδικός δ ε σ μ ό ς Κορβοξύλιο ή σουλφονικό οξύ

Κυλινδρικό μικκύλιο Διατομή

III ΕΙΚΟΝΑ 34-12 Η γαλακτωματοποίηση των λιπών από m χολικά άλατα και από τη λεκιθίνη αυξάνει κατά πολύ την επιφάνεια που είναι διαθέσιμη για τα ένζυμα τα οποία διασπούν τα λίπη. (Vander AJ et al: Human physiology, ed. 4, New York, 1985, McGraw-Hill).

ρων τροφικών λιπών. Τ α λιπολυτικά ένζυμα του πα­ γκρεατικού υγρού είναι υδατοδιαλυτά μόρια και έτσι έχουν π ρ ό σ β α σ η στα λίπη μόνο στις επιφάνει­ ες των λιποσταγονιδίων. Η διαθέσιμη επιφάνεια για πέψη αυξάνεται πολ./Λς χιλιάδες φορές με τη γαλακτωματοποίηση των λιπών (Εικόνα 34-12). Τα ίδια τα χ ο ­ λικά ο ξ έ α είναι μ ά λ λ ο ν φτωχοί παράγοντες γα/.ακτωματοποίησης. Εν τούτοις, με τη βοήθεια των λχκιθινών, οι οποίες απαντούν σε μεγάλ,ες συγκεντρώσεις στη χο­ λή, τα χολ.ικά οξέα γαλακτωματοποιοιη· τα λ.ίπη. Δράση των λιπολυτικών ενζύμων. Τ ο παγκρεατι­ κό υγρό π ε ρ ι έ χ ε ι τα υπεύθυνα για την π έ ψ η των λι­ πών κύρια λιπολυτικά ένζυμα. Η υδρολάση του εστέρα της γλυκερόλης, η οποία λέγεται ε π ί σ η ς παγκρεατική λιπάση, διασπά κατά π ρ ο τ ί μ η σ η τα 1 και 1' λιπαρά ο ξ έ α α π ό ένα τριγλυκ ε ρ ί δ ι ο για τ η ν παραγωγή δύο ε λ ε ύ θ ε ρ ω ν λιπαρών ο ξ έ ω ν και ενός 2-μονογλυκεριδίου. Η κολιπάση, μια μικρή πρωτεΐνη του π α γ κ ρ ε α τ ι κ ο ύ υγρού, είναι απαραίτητη για τη λειτουργία της υ δ ρ ο λ ά σ η ς του εστέρα της γ λ υ κ ε ρ ό λ η ς . Η κ ο λ ι π ά σ η απαιτείται για να προσδεθεί η υ δ ρ ο λ ά σ η του εστέρα της γ λ υ κ ε ρ ό ­ λης σ τ η ν επιφάνεια των σ τ α γ ο ν ι δ ί ω ν του γαλακτώ­ ματος με παρουσία χ ο λ ι κ ώ ν οξέων.

Χολικά οξέα

β

Φωσφολιπίδια

Ρ c

Χοληστερόλη

Ελεύθερα λιπαρά ο ξ έ α

2-Μονογλυκερίδια

ΕΙΚΟΝΑ 34-13 Δομή των χολικών οξέων και μικκυλίων. Α. Ένα μόριο χολικού οξέος είναι αμφιπαθές (αμφίφιλο) διότι έχει μία υδρόφοβη και μία υδρόφιλη πλευρά. Β. Μοντέλο της δομής ενός μικκυλίου χολικού οξέος-λίπους, που δείχνει τον τρόπο με τον οποίο τα χολικά οξέα και τα κύρια προϊόντα της πέψης των λιπών συσσωματώ­ νονται στο μικκύλιο. Η εστεράση της χοληστερόλης διασπά τον εστερικό δ ε σ μ ό στον εστέρα της χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η ς για να δώσει ένα λ ι π α ρ ό οξύ και ελεύθερη χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η . Η φ ω σ φ ο λ ι π ά σ η Α διασπά τον ε σ τ ε ρ ι κ ό δεσμό στη θ έ σ η 2 ενός γλυκεροφωσφατιδίου για να απο­ δώσει, στην π ε ρ ί π τ ω σ η της λεκιθίνης, ένα λιπαρό οξύ και μία λ υ σ ο λ ε κ ι θ ί ν η . 2

Τα βρέφη με κυστική ίνωση (ΚΙ) εκκρίνουν πάρα πολύ μικρές ποσότητες παγκρεατικών ενζύμων. Αυ­ τό συμβαίνει διότι οι ελαττωματικοί δίαυλοι C1 στις κορυφαίες μεμβράνες των παγκρεατικών αδενοκυψελικών κυττάρων καθιστούν τα κύτταρα ανίκανα να εκκρίνουν C1 , Na* και ύδωρ στον αδενοκυψελικό

ΠΕΨΗ ΚΑΙ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ

αυλό. Επειδή εκκρίνεται μικρή ποσότητα ύδατος, η βλέννα αποφράσσει τους μικρούς παγκρεατικούς πόρους και τα παγκρεατικά αδενοκυψελικό κύττα­ ρα καταστρέφονται. (Η απόφραξη των βρογχιολίων από βλέννα προξενεί τα πνευμονικά προβλήματα που συνδέονται με την ΚΙ). Λόγω της ανεπάρκειας των παγκρεατικών λιπασών, τα παιδιά με ΚΙ έχουν σημαντικές δυσχέρειες στην πέψη των τροφικών λιπών. Συνεπώς, μπορεί να πάσχουν από στεατόρροια (λιπαρά κόπρανα) και από υποσιτισμό.

75

ειδούς παρυφής κ ο ρ ε σ μ έ ν ο με λιπαρά οξέα, με 2μονογλυκερίδια, με χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η και με άλλα μικκυλιακά π ε ρ ι ε χ ό μ ε ν α . Λόγω τ η ς υψηλής λιποδιαλυτότητάς τους, τα λι­ παρά οξέα, τα 2-μονογλυκερίδια, η χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η και η λυσολεκιθίνη είναι ικανά να διαχέονται διά μέσου της μεμβράνης τ η ς ψηκτροειδούς παρυφής. Επί π λ έ ο ν , η κυτταρική μεμβράνη της ψηκτροειδούς παρυφής περιέχει ειδικές μεταφορικές πρωτεΐνες οι οποίες διευκολύνουν τη μεταφορά ορισμένων προϊ­ όντων της π έ ψ η ς των λιπών. Μια Ν8 -εξαρτώμενη μεταφορική πρωτεΐνη λιπαρών οξέων επιτείνει τ η ν κίνηση των λιπαρών οξέων με μακρές αλυσίδες διά μέσου των μεμβρανών τ η ς ψηκτροειδούς παρυφής. Μια άλλη μεταφορική πρωτεΐνη διαμεσολαβεί τη διευκολυνόμενη μεταφορά χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η ς διά μέσου της κυτταρικής μεμβράνης της ψηκτροειδούς παρυ­ φής. Επειδή τα λίπη είναι ικανά να προσλαμβάνο­ νται διά μέσου τ η ς κυτταρικής μεμβράνης της ψ η κτροειδούς παρυφής με αρκετά ταχύ ρυθμό, ο κύριος περιορισμός σ τ ο ν ρυθμό π ρ ό σ λ η ψ η ς των λιπών από τα επιθηλιακά κύτταρα της άνω μοίρας του λεπτού εντέρου είναι η διάχυση των μικτών μικκυλίων διά μέσου ενός μη αναδευόμενου στρώματος στην προς τον αυλό επιφάνεια τ η ς κυτταρικής μεμβράνης της ψηκτροειδούς παρυφής (Εικόνα 34-14). Εν μέρει λό­ γ ω της ε σ π ε ι ρ α μ έ ν η ς επιφάνειας του εντερικού βλεννογόνου, το υγρό που βρίσκεται σ ε άμεση επα­ φή με την επιφάνεια του επιθηλιακού κυττάρου δεν αναμειγνύεται εύκολα με τ η ν κύρια μάζα του περιε­ χομένου του αυλού. Έτσι το υγρό αυτό σχηματίζει ένα πράγματι μη αναδευόμενο στρώμα, με δραστικό π ά χ ο ς 200 έως 500 μιη. Τα θρεπτικά συστατικά που βρίσκονται σ τ ο καλά αναμεμειγμένο π ε ρ ι ε χ ό μ ε ν ο του εντερικού αυλού πρέπει να διαχυθούν διά μέσου του μη αναδευόμενου αυτού στρώματος για να φθά­ σουν σ τ η ν κυτταρική μεμβράνη της ψηκτροειδούς παρυφής. +

Σχηματισμός μικκυλίων. Τ α χ ο λ ι κ ά οξέα σ χ η ­ ματίζουν μικκύλια με τα προϊόντα τ η ς π έ ψ η ς των λιπών, ειδικά με τα 2-μονογλυκερίδια. Τα μικκύλια είναι πολυμοριακά συσσωματώματα (με διάμετρο 5 περίπου nm) τα οποία π ε ρ ι έ χ ο υ ν 20 έως 30, περί­ που, μόρια (Εικόνα 34-13). Τ α χ ο λ ι κ ά οξέα είναι επίπεδα μόρια που έχουν μια π ο λ ι κ ή και μία μη π ο ­ λ ι κ ή πλευρά. Τ ο μεγαλύτερο μ έ ρ ο ς της επιφάνειας καλύπτεται με χ ο λ ι κ ά οξέα, με τ η ν μη π ο λ ι κ ή π λ ε υ ­ ρά π ρ ο ς τ ο λ ι π ι δ ι κ ό ε σ ω τ ε ρ ι κ ό του μικκυλίου και την π ο λ ι κ ή πλευρά π ρ ο ς τ ο ε ξ ω τ ε ρ ι κ ό του. Τ α υδρόφοβα μόρια, όπως είναι τα λιπαρά ο ξ έ α με μα­ κρές αλυσίδες, τα μονογλυκερίδια, τα φωσφολιπίδια, η χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η και οι λιποδιαλυτές πρωτεΐνες, τείνουν να διανέμονται στα μικκύλια. Τα χολικά ο ξ έ α πρέπει να βρίσκονται σε ορι­ σ μ έ ν η ε λ ά χ ι σ τ η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η , η οποία ονομάζεται κρίσιμη μικκυλιακή σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η , πριν σ χ η μ α τ ί ­ σουν μικκύλια. Υπό φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ έ ς καταστάσεις, τα χολικά οξέα σ τ ο δωδεκαδάκτυλο υπάρχουν πάντοτε σε μεγαλύτερη σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η από τ η ν κρίσιμη μικ­ κυλιακή σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η . Απορρόφηση των προϊόντων τ η ς π έ ψ η ς των λιπιδίων Μεταφορά στα εντερικά επιθηλιακά κύτταρα. Τα μικκύλια είναι σημαντικά για τ η ν α π ο ρ ρ ό φ η σ η των προϊόντων π έ ψ η ς των λ ι π ώ ν και για τ η ν α π ο ρ ρ ό φ η ­ ση των π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ω ν ά λ λ ω ν λιποδιαλυτών μορίων (π.χ., των λιποδιαλυτών βιταμινών). Τ α μικκύλια διαχέονται μεταξύ των μικρολαχνών οι ο π ο ί ε ς σ χ η ­ ματίζουν τ η ν ψ η κ τ ρ ο ε ι δ ή παρυφή, γ ε γ ο ν ό ς που επι­ τρέπει στην τεράστια επιφάνεια τ η ς μεμβράνης τ η ς ψηκτροειδούς παρυφής να μ ε τ έ χ ε ι σ τ η ν α π ο ρ ρ ό φ η ­ ση των λιπών (Εικόνα 34-14). Η παρουσία των μικ­ κυλίων έχει τ η ν τάση να διατηρεί το υδατικό διά­ λυμα κοντά σ τ η ν κυτταρική μεμβράνη τ η ς ψ η κ τ ρ ο -

Τ ο δωδεκαδάκτυλο και η νήστιδα είναι π ι ο ενεργά σ τ η ν α π ο ρ ρ ό φ η σ η λίπους και το π ε ρ ι σ σ ό ­ τ ε ρ ο από το π ρ ο σ λ α μ β α ν ό μ ε ν ο λίπος έχει ήδη α π ο ρ ρ ο φ η θ ε ί όταν ο χυμός φθάνει σ τ ο μ έ σ ο ν της νήστιδας. Τ ο λίπος π ο υ βρίσκεται στα φυσιολογικά κόπρανα δεν είναι τ ρ ο φ ι κ ό λ ί π ο ς (το ο π ο ί ο απορ­ ροφάται πλήρως), αλλά π ρ ο έ ρ χ ε τ α ι α π ό τα κολικά βακτήρια και από τα α π ο λ ε π ι ζ ό μ ε ν α επιθηλιακά κύτταρα του εντέρου. Επεξεργασία των λιπιδίων στα εντερικά επιθη­ λιακά κύτταρα. Τ α παράγωγα τ η ς π έ ψ η ς των λιπι-

76

ΠΕΠΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Μη αναδευόμενη στιβάδα

ΕΙΚΟΝΑ 34-14 Α π ο ρ ρ ό φ η σ η των λιπών στο λεπτό έντερο. Tu μικκύλια χολικών οξέων και προϊόντων της πέψης των λιπών διαχέονται διά μ έ σ ο υ του μη αναδευόμενου στρώμα­ τος. Καθώς τα προϊόντα της πέψης των λιπών απορροφώνται από το ελεύθερο διάλυμα, περισσότερα λίπη διαχωρίζονται από τα μικκύλια. Επειδή τα λίπη μεταφέρονται ταχύτα­ τα διά μέσου της μεμβράνης της ψηκτροειδούς παρυφής, η διάχυση των μικκυλίων διά μέ­ σου του μη αναδευόμενου στρώματος είναι περιοριστικός παράγοντας για την απορρόφη­ σ η των λιπών.

δίων προσλαμβάνονται από το λ ε ί ο ενδοπλασματι­ κό δίκτυο. Μ ι α κυτταροπλασματική πρωτεΐνη δέ­ σμευσης λιπαρού οξέος μεταφέρει τα λ ι π α ρ ά ο ξ έ α και μια πρωτεΐνη δέσμευσης στερόλης μεταφέρει χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η σ τ ο λ ε ί ο ενδοπλασματικό δίκτυο. Σ τ ο λ ε ί ο ενδοπλασματικό δίκτυο, τ ο ο π ο ί ο υπερπληρούται με λίπη μετά α π ό ένα γεύμα, γίνεται μια σημαντική χ η μ ι κ ή ανακατεργασία (Εικόνα 34-15). Τ α 2-μονογλυκερίδια επανεστεροποιούνται με λι­ παρά ο ξ έ α σ ε άνθρακα 1 και Γ για τον μετασχημα­ τισμό σε τριγλυκερίδια. Τα λ υ σ ο φ ω σ φ ο λ ι π ί δ ι α με­ τατρέπονται και πάλι σε φωσφολιπίδια. Η χ ο λ η ­ σ τ ε ρ ό λ η επανεστεροποιείται σ ε σ η μ α ν τ ι κ ό βαθμό. Σχηματισμός και μεταφορά χυλομικρών. Τα ανακατεργασμένα λίπη συσσωρεύονται στα κυστίδια του

λείου ενδοπλασματικού δικτύου. Τα φωσφολιπίδια καλύπτουν τις εξωτερικές επιφάνειες αυτών των λιπιδικών σταγονιδίων. Τα λιπιδικά σταγονίδια, δια­ μέτρου 10 nm σε αυτό το σ η μ ε ί ο , είναι γνωστά ως χυλομικρά. Τ ο 10% περίπου τ η ς επιφάνειας τους κα­ λύπτεται από β-λιποπρωτεΐνη, της οποίας ένα μέρος συντίθεται στα εντερικά επιθηλιακά κύτταρα. Τ α χυλομικρά αποβάλλονται από τ ο επιθηλιακό κύτταρο με εξωκυττάρωση (Εικόνα 34-15). Εγκατα­ λείπουν τα κύτταρα σ τ ο επίπεδο των πυρήνων και εισέρχονται στους πλευρικούς μεσοκυττάριους χώ­ ρους. Τ α χυλομικρά είναι πολύ μεγάλα και δεν μπο­ ρούν να δ ι α π ε ρ ά σ ο υ ν τον βασικό υμένα ο οποίος π ε ρ ι β ά λ λ ε ι τα βλεννογόνια τ ρ ι χ ο ε ι δ ή . Εν τούτοις, ε ι σ έ ρ χ ο ν τ α ι στα λεμφοφόρα τ ρ ι χ ο ε ι δ ή , τα οποία

ΠΕΨΗ ΚΑΙ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ

77

ΕΙΚΟΝΑ 34-15 Η ανασύνθεση των λιπών στα επιθηλιακά κύτταρα του λεπτού εντέρου, η δημιουργία χυλομικρών και η επακόλουθη μεταφορά των χυλομικρών στα λεμφικά αγ­ γεία. F F A , ελεύθερα λιπαρά οξέα 2 M G , 2-μονογλυκερίδιο· TG, τριγλυκερίδιο· PL, φωσφολιπίδιο· LysoPL, λυσοφωσφολιπίδιο· Choi, χοληστερόλη· CholE, εστέρας χοληστε­ ρόλης· ER, ενδοπλασματικό δίκτυο. -

έχουν αρκετά μεγάλους πόρους, έτσι ώστε να είναι δυνατόν να διέλθουν τα χυλομικρά. Τ α χυλομικρά εγκαταλείπουν το έντερο με τη λ έ μ φ ο , κυρίως μέ­ σω του θωρακικού πόρου, και ε ι σ ρ έ ο υ ν στη φλεβι­ κή κυκλοφορία. Απορρόφηση των χ ο λ ι κ ώ ν οξέων Η α π ο ρ ρ ό φ η σ η των λιπιδίων της τροφής είναι συ­ νήθως π λ ή ρ η ς όταν ο χυμός φτάνει στο μ έ σ ο ν της νήστιδας. Αντιθέτως, τα χ ο λ ι κ ά οξέα απορροφώ­ νται κατά το μεγαλύτερο μέρος σ τ η ν τ ε λ ι κ ή μοίρα του ειλεού. Τ α χ ο λ ι κ ά οξέα διαπερνούν τ η ν κυττα­ ρική μεμβράνη της ψ η κ τ ρ ο ε ι δ ο ύ ς π α ρ υ φ ή ς με δύο τρόπους: με μια Ν 8 - κ ι ν ο ύ μ ε ν η δ ε υ τ ε ρ ο γ ε ν ή διερ­ +

γασία ενεργού μεταφοράς και με α π λ ή διάχυση (Ει­ κόνα 34-16). Τα συνεζευγμένα χ ο λ ι κ ά οξέα αποτε­ λούν τα κύρια υποστρώματα για την ενεργό απορ­ ρ ό φ η σ η · τα αποσυνεζευγμένα χ ο λ ι κ ά ο ξ έ α έχουν μικρή συγγένεια προς τον μεταφορέα. Μ ε την αποσύζευξη και τ η ν αφυδροξυλίωση τους τα χ ο λ ι κ ά ο ξ έ α καθίστανται λ ι γ ό τ ε ρ ο πολικά και έτσι απορ­ ροφώνται καλύτερα με α π λ ή διάχυση. Τ α α π ο ρ ρ ο φ η μ έ ν α χ ο λ ι κ ά ο ξ έ α απομακρύνονται από το έντερο και ε ι σ έ ρ χ ο ν τ α ι σ τ ο πυλαίο αίμα. Τ α ηπατικά κύτταρα αποσπούν τα χ ο λ ι κ ά οξέα και κα­ θαρίζουν το αίμα α π ό αυτά σ ε μία μόνο δ ι έ λ ε υ σ η τους α π ό το ή π α ρ . Στα ηπατικά κύτταρα, τα περισ­ σότερα αποσυνεζευγμένα χ ο λ ι κ ά οξέα επανασυζευγνύονται και ορισμένα από τα δ ε υ τ ε ρ ο γ ε ν ή αυτά

ΠΕΠΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

78

Π ρ ο ς ήπαρ

Δευτερογενής ενεργός μεταφορά

Προσδεδεμένο σ ε κυτταρικό συστατικό;

Συνεζευγμένο χολικό οξύ

Μ η συνεζευγμέν» χολικό οξύ

ΕΙΚΟΝΑ 34-16 Α π ο ρ ρ ό φ η σ η των χολικών ο ξ έ ω ν από τα επιθηλιακά κύτταρα του τελικού άκρου του ειλεού. Τα χολικά ο ξ έ α απορροφώνται και με απλή διάχυση και με Na* προκαλού­ μενη δευτερογενή ενεργό μεταφορά. Τα συνεζευγμένα χολικά οξέα απορροφώνται κυρίως με ενεργό μεταφορά. Τα μη συνεζευγμένα χολικά οξέα απορροφώνται κυρίως με διάχυση.

χ ο λ ι κ ά οξέα επανυδροξυλιώνονται. Τα ανακατεργασμένα χ ο λ ι κ ά οξέα, μαζί με τα ν ε ο σ υ ν τ ε θ ε ι μ έ ν α χ ο λ ι κ ά οξέα, εκκρίνονται στη χ ο λ ή . Απορρόφηση τ ω ν λιποδιαλυτών βιταμινών Οι λιποδιαλυτές βιταμίνες (A, D , Ε και Κ) κατανέ­ μονται στα μικτά μικκύλια που σχηματίζονται α π ό τα χολικά οξέα και από τα προϊόντα της π έ ψ η ς των λιπών. Η παρουσία των χολικών οξέων και των παρα­ γώγων της πέψης των λ.ιπών αυξάνει την απορρόφηση των λ.ιποδιαλ.υτών βιταμινών. Οι λιποδιαλυτές βιτα­ μίνες διαχέονται διά μέσου της κυτταρικής μεμβρά­ νης της ψηκτροειδούς π α ρ υ φ ή ς στα εντερικά επι­ θηλιακά κύτταρα. Στα εντερικά επιθηλιακά κύττα­ ρα, οι λιποδιαλυτές βιταμίνες ε ι σ έ ρ χ ο ν τ α ι στα χυ­ λομικρά και εγκαταλείπουν το έντερο κατευθυνό­ μενες π ρ ο ς τη λέμφο. Ε λ λ ε ί ψ ε ι χ ο λ ι κ ώ ν οξέων, εί­ ναι δυνατόν ένα σ η μ α ν τ ι κ ό κλάσμα του προσλαμ­ βανόμενου φορτίου μιας λιποδιαλυτής βιταμίνης να απορροφηθεί και να εγκαταλείψει το έντερο, κα­ τευθυνόμενο προς το πυλαίο αίμα.

ΠΕΡΙΛΗΨΗ

1. Η α-αμυλάση του σιάλου και του π α γ κ ρ ε α τ ι κ ο ύ υγρού διασπούν τα διακλαδιζόμενα μόρια αμύ­ λου σ ε μ α λ τ ό ζ η , μαλτοτριόζη και α-οριακές

δεξτρίνες. Τα προϊόντα αυτά της π έ ψ η ς δια­ σπώνται σ ε μόρια γ λ υ κ ό ζ η ς από τη γλυκοαμυλ ά σ η και την α-δεξτρινάση στη μεμβράνη της ψ η κ τ ρ ο ε ι δ ο ύ ς παρυφής. 2. Η σ α κ χ α ρ ά σ η και η λ α κ τ ά σ η σ τ η μεμβράνη της ψ η κ τ ρ ο ε ι δ ο ύ ς παρυφής διασπούν τη σακχ α ρ ό ζ η και τη λακτόζη σ ε μ ο ν ο σ α κ χ α ρ ί τ ε ς , οι οποίοι μεταφέρονται στα εντερικά επιθηλιακά κύτταρα από τις πρωτεΐνες μεταφοράς μονο­ σ α κ χ α ρ ι τ ώ ν της μεμβράνης της ψηκτροειδούς π α ρ υ φ ή ς (π.χ. με τ ο ν μεταφορέα γλυκόζης-γαλακτόζης και με τον μεταφορέα φρουκτόζης). 3. Η π έ ψ η των πρωτεϊνών αρχίζει σ τ ο ν στόμαχο α π ό τις π ε ψ ί ν ε ς . Οι π α γ κ ρ ε α τ ι κ έ ς π ρ ω τ ε ά σ ε ς διασπούν ταχύτατα τις πρωτεΐνες στο δωδεκα­ δάκτυλο και στη νήστιδα, κυρίως σ ε ο λ ι γ ο π ε πτίδια. Οι π ε π τ ι δ ά σ ε ς στη μεμβράνη της ψηκτροειδούς παρυφής ανάγουν τα ολιγοπεπτίδια σ ε μ ο ν ή ρ η αμινοξέα και σ ε μικρά πεπτίδια. 4. Τα αμινοξέα μεταφέρονται διά μ έ σ ο υ της μεμ­ βράνης της ψ η κ τ ρ ο ε ι δ ο ύ ς παρυφής από μια σειρά ειδικών μεταφορέων. Τ α διπεπτίδια και τα τριπεπτίδια προσλαμβάνονται από έναν με­ ταφορέα π ε π τ ι δ ί ω ν της ψ η κ τ ρ ο ε ι δ ο ύ ς παρυφής με ευρεία ε ξ ε ι δ ί κ ε υ σ η . 5. Έ ν α φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ό άτομο προσλαμβάνει 2 π ε ρ ί ­ που λίτρα ύδατος η μ ε ρ η σ ί ω ς και 7 περίπου λί­ τρα ε ι σ έ ρ χ ο ν τ α ι σ τ ο ν γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό σ ω λ ή ν α υπό μ ο ρ φ ή διαφόρων εκκριμάτων. Το 99% πε­ ρίπου του ύδατος που απαντά σ τ ο ν γαστρεντε­ ρικό σ ω λ ή ν α απορροφάται· μόνο 100 περίπου

79

ΠΕΨΗ ΚΑΙ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ

ml ύδατος αποβάλλονται η μ ε ρ η σ ί ω ς με τα κό­ πρανα. 6. Η απορρόφηση του ύδατος διευκολύνεται από την απορρόφηση των θρεπτικών συστατικών και των αλάτων. Η μεγαλύτερη ποσότητα ύδα­ τος απορροφάται στο λεπτό έντερο, κυρίως στη νήστιδα. Τα ώριμα κύτταρα στις κορυφές των λαχνών πραγματοποιούν την α π ο ρ ρ ό φ η σ η αλά­ των, θρεπτικών συστατικών και ύδατος. Τα κύτ­ ταρα των κρυπτών Licberkuhn εκκρίνουν ιόντα και ύδωρ. 7. Το α σ β έ σ τ ι ο απορροφάται ενεργώς στο λ ε π τ ό έντερο. Η κ α λ β ι ν δ ί ν η , μια 0 3 - δ ε σ μ ε υ τ ι κ ή πρωτεΐνη, διευκολύνει τη μεταφορά C a μ έ σ ω του κυτταροπλάσματος του εντερικού επιθη­ λιακού κυττάρου. Τ α C a μεταφέρονται διά μέσου της β α σ ε ο π λ ε υ ρ ι κ ή ς μ ε μ β ρ ά ν η ς α π ό τ η ν 0 8 - Α Τ Ρ - ά σ η και α π ό τ η ν N a / C a ανταλλακτική πρωτεΐνη. 8. Η βιταμίνη D δ ι ε γ ε ί ρ ε ι την α π ο ρ ρ ό φ η σ η των C a με την α ύ ξ η σ η της σ ύ ν θ ε σ η ς καλβινδίνης και 0 8 - Α Τ Ρ ά σ η ς της β α σ ε ο π λ ε υ ρ ι κ ή ς μεμ­ βράνης. Η ικανότητα των εντερικών επιθηλια­ κών κυττάρων να απορροφούν Ca** ρυθμίζεται ανάλογα με τις ανάγκες του οργανισμού σ ε Ca . ++

+ +

+ +

+ +

+

+ +

+ +

+ +

+ +

9. Τ ο 5% π ε ρ ί π ο υ του π ρ ο σ λ α μ β α ν ό μ ε ν ο υ ανόρ­ γανου σ ι δ ή ρ ο υ α π ο ρ ρ ο φ ά τ α ι από το λ ε π τ ό έ ν τ ε ρ ο το 20% π ε ρ ί π ο υ του σ ι δ ή ρ ο υ της αίμης απορροφάται. Τ α επιθηλιακά κύτταρα του λε­ πτού εντέρου εκκρίνουν τ ρ α ν σ φ ε ρ ρ ί ν η σ τ ο ν αυλό. Το σύμπλοκο του σιδήρου-τρανσφερρίνης προσλαμβάνεται σ τ η ν ψ η κ τ ρ ο ε ι δ ή παρυφή του λεπτού εντέρου με ενδοκυττάρωση και με τη μ ε σ ο λ ά β η σ η υ π ο δ ο χ έ α . Στα ε π ι θ η λ ι α κ ά κύτταρα, ένα μέρος της π ο σ ό τ η τ α ς σ ι δ ή ρ ο υ προσδένεται στη φ ε ρ ρ ι τ ί ν η και δ ε ν είναι δια­ θέσιμο προς α π ο ρ ρ ό φ η σ η . Η ικανότητα απορ­ ρ ό φ η σ η ς σιδήρου αυξάνεται ως α π ό κ ρ ι σ η σε αιμορραγία. -

10. Οι π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ε ς υ δ α τ ο δ ι α λ υ τ έ ς β ι τ α μ ί ν ε ς προσλαμβάνονται μέσω ειδικών μ ε τ α φ ο ρ έ ω ν στη μεμβράνη της ψ η κ τ ρ ο ε ι δ ο ύ ς παρυφής του λεπτού εντέρου. 11. Η βιταμίνη Β δεσμεύεται στις πρωτεΐνες R του σιάλου και του γ α σ τ ρ ι κ ο ύ υγρού. Ό τ α ν οι πρωτεΐνες R πέπτονται, η βιταμίνη Β δεσμεύ­ εται από τον ενδογενή παράγοντα (ΕΠ). Υπο­ δ ο χ ε ί ς στη μεμβράνη της ψ η κ τ ρ ο ε ι δ ο ύ ς παρυ­ ρ

| 2

φ ή ς του ειλεού αναγνωρίζουν το σ ύ μ π λ ο κ ο Ε Π - Β και ε π ι τ ρ έ π ο υ ν σ τ η βιταμίνη Β να α π ο ρ ρ ο φ η θ ε ί από το ε π ι θ η λ ι α κ ό κύτταρο του ειλεού. Η βιταμίνη Β εμφανίζεται στο πλά­ σμα π ρ ο σ δ ε δ ε μ έ ν η σ τ η ν τ ρ α ν σ κ ο β α λ α μ ί ν η . | 2

ρ

ρ

12. Τα τριγλυκερίδια είναι τα κύρια τροφικά λιπί­ δια. Τα λιπίδια σ χ η μ α τ ί ζ ο υ ν σταγονίδια σ τ ο ν σ τ ό μ α χ ο και γαλακτωματοποιούνται στο δωδε­ καδάκτυλο α π ό τα χ ο λ ι κ ά οξέα. Η γαλακτωματ ο π ο ί η σ η αυξάνει σημαντικά τη διαθέσιμη επιφάνεια για τη δράση των λιπο-πεπτικών εν­ ζύμων του π α γ κ ρ ε α τ ι κ ο ύ υγρού. 13. Τα προϊόντα της π έ ψ η ς των τριγλυκεριδίων, τα 2-μονογλυκερίδια και τα λιπαρά οξέα, σχημα­ τίζουν μικτά μικκύλια με χ ο λ ι κ ά οξέα. Η χ ο ­ λ η σ τ ε ρ ό λ η , οι λ ι π ο δ ι α λ υ τ έ ς βιταμίνες και άλ­ λα λίπη διανέμονται στα μικκύλια. Τ α μικτά μικκύλια είναι επαρκώς μικρά, ώστε να διαχέ­ ονται μεταξύ των μ ι κ ρ ο λ α χ ν ώ ν και έτσι να αυ­ ξάνουν σημαντικά την επιφάνεια της ψηκτροειδούς παρυφής η οποία είναι διαθέσιμη για τ η ν α π ο ρ ρ ό φ η σ η των λιπιδίων. 14. Στα επιθηλιακά κύτταρα, τα τριγλυκερίδια και τα φωσφολιπίδια επανασυντίθενται και συσκευ­ άζονται μαζί με άλλα λιπίδια στα χυλομικρά. Τα χυλομικρά είναι επικαλυμμένα με απολιποπρωτεΐνες και απελευθερώνονται με εξωκυττάρωση στη βασεοπλευρική μεμβράνη. Τα χυλομικρά εγκαταλείπουν το έντερο μ έ σ ω των λεμφικών αγγείων και του θωρακικού πόρου. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Αρθρα σε περιοδικά Buddington R K , Diamond J M : Ontogenetic development of intestinal nutrient transporters. Annu Rev Physiol 51:601, 1989. Caspary WF: Physiology and pathophysiology of intestinal absorption, Am J Clin Nurr 55:S299, 1992. Cheeseman CI: Molecular mechanisms involved in regulation of amino acid transport, Progr Biophys Mol Biol 55:71, 1991. Eastwood M A : The physiological effect of dietary fiber: an update, Annu Rev Nulr 12:19, 1992. Ferraris RP, Diamond J M : Specific regulation of intestinal nutrient transporter by their dietary substrates, Annu Rev Physiol 51:125, 1989. Gray G M : Starch digestion and nonruminants, / Nulr 122:172, 1992.

absorption

in

so

ΠΕΠΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Nemere I: Vesicular calcium transport in chick intestine J Nutr 122:657, 1992.

Βιβλία και μονογραφίες

Scetharam B, Alpers D H : Absorption and transport of cobalamin (vitamin B ) , Annu Rev Nulr 2:343, 1982.

Alpers D H : Digestion and absorption of carbohydrates and proteins. In Johnson L R , ed: Physiology of the gastrointestinal tract, ed 3, New York, 1994 Raven Press.

Strcmmel W: Uptake of fatty acids by jejunal mucosal cells is mediated by a fatty acid binding membrane protein, J Clin Invest 82:2001, 1988.

Binder H J , Sandle G I : Electrolyte transport in the mammalian colon. In Johnson LR, ed: Physiology of the gastrointestinal tract, ed 3, New York, 1994 Raven Press.

Thomson A B R et al: Intestinal aspects of lipid absorption: in review, Can J Physiol Pharmacol 67:179, 1989.

Chang EB, Rao M C : Intestinal water and electrolyte transport: mechanisms of physiological and adaptive responses. In Johnson L R , ed: Physiology of the gastrointestinal tract, ed 3, New York, 1994 Raven Press.

p

Thurnhofer H , Hauser H: Uptake of cholesterol by small intestinal brush border membrane is protein mediated. Biochemistry 29:2142, 1990. Tso P: Gastrointestinal digestion and absorption of lipid, Adv Lipid Res 21:143, 1985. Shiau YF: Mechanisms of intestinal fat absorption. Am J Physiol 240:G1, 1981. Stevens BR et al: Intestinal transport of amino acids and sugars: advances using membrane vesicles, Annu Rev Physiol 46:417, 1984. Turk Ε et al: Glucose/galactose malabsorption caused by a defect in the NaVglucose cotransporter. Nature 350:354, 1991. Wasserman R H et al: Intestinal calcium transport and calcium extrusion processes at the basolateral membrane, J Nutr 122:662, 1992. Wilson FA: Intestinal transport of bile acids. Am J Physiol 241:G83, 1981. Young S, Bomford A : Transferrin and cellular iron exchange, Clin Sci 67:273, 1984.

Davenport HW: Physiology of the digestive tract, ed 5, Chicago, 1982, Year Book Medical Publishers, Inc. Davidson NO: Cellular and molecular mechanisms of small intestinal lipid transport. In Johnson L R , ed: Physiology of the gastrointestinal tract, ed 3, New York, 1994, Raven Press. Ganapathy V, Brandsch M , Leibach F H : Intestinal transport of amino acids and peptides. In Johnson LR, ed: Physiology of the gastrointestinal tract, ed 3, New York, 1994, Raven Press. Hoffman A F : Intestinal absorption of bile acids and biliary constituents. In Johnson L R , ed: Physiology of the gastrointestinal tract, ed 3, New York, 1994, Raven Press. Matthews D M : Protein absorption: Development and present state of the subject. New York, 1991, Wiley-Liss. Wright E M : Intestinal sugar transport. In Johnson LR, ed: Physiology of the gastrointestinal tract, ed 3, New York, 1994, Raven Press.

ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΜΕΡΟΣ

ΣΥΣΤΗΜΑ Bruce Μ. Koeppen Bruce Α. Stanton

ΚΕΦΆΛΑΙΟ

35

Ε Π Ι Σ Κ Ο Π Η Σ Η ΤΩΝ Ν Ε Φ Ρ Ω Ν

Οι νεφροί ε π ι τ ε λ ο ύ ν ρυθμιστικές και εκκριτικές λειτουργίες. Μ ε τη ρύθμιση της α π ο β ο λ ή ς ύδατος και διαλελυμένων ουσιών κατορθώνουν να διατη­ ρούν τον όγκο και τη σύσταση των υγρών του σώ­ ματος μέσα σ ε ένα πολύ σ τ ε ν ό φάσμα α π ο κ λ ί σ ε ω ν , παρ' όλο που η π ρ ό σ λ η ψ η ύδατος και τροφής εμφα­ νίζουν μεγάλες μεταβολές. Α π ο τ έ λ ε σ μ α του ομοιοστατικού ρόλου των νεφρών είναι το γ ε γ ο ν ό ς ότι οι ιστοί και τα κύτταρα του σώματος έ χ ο υ ν τη δυνατό­ τητα να λειτουργούν φυσιολογικά μέσα σ ε σταθε­ ρό, σ χ ε τ ι κ ά , π ε ρ ι β ά λ λ ο ν . Α ν ά μ ε σ α στις π ο λ λ έ ς και σ η μ α ν τ ι κ έ ς λειτουρ-

ί

I γίες που επιτελούν οι νεφροί περιλαμβάνονται και L o i εξής: ΐ. II ρύθμιση του όγκου και της κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητας των υγρών του σώματος. 2. II ρύθμιση του ισοζυγίου των ηλεκτρολυτών. .?. // ρύθμιση του οξεοβασικού ισοζυγίου. 4. II απέκκριση μεταβολικών προϊόντων και ξένων ουσιών. 5. II παραγωγή και έκκριση ορμονών. Η ρύθμιση της κατά β ά ρ ο ; ωσμοογραμμομοριακότητας των υγρών του σ ώ α α τ ο : είναι απαραίτητη "προκείμενου ν» οιατηρΤϊΠειφυσιολοΎΐκός ο oyKOZ των κυττάρων σ ε όλους τους ιστούς του σ ώ α α τ ο ; . Η ρύθμιση του όγκου των υγρών του σώματος είναι απαραίτητη π ρ ο κ ε ι μ έ ν ο υ να υπάρχει φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ή λειτουργία του καρδιαγγειακού συστήματος. Οι νε­ φροί επιτυγχάνουν τους παραπάνω στόχους ρυθμί­

Στοιχεία της νεφρικής λειτουργίας

ζοντας την α π έ κ κ ρ ι σ η ύδατος και NaCI. σ ε συνερ­ γασία με το κ α ρ δ ι α γ γ ε ι α κ ό , το ενδοκρινικό και το κ ε ν τ ρ ι κ ό ν ε υ ρ ι κ ό σύστημα. Οι νεφροί παίζουν ο υ σ ι α σ τ ι κ ό ρόλο στη ρύθμι­ ση της συγκέντρωσης ορισμένων σημαντικών ανόργανων ιόντων του σώματος, όπως είναι τα Na*. Κ*, CI . H C O , . Η*. Ca**. M g * * και Ρ Ο Λ Προκει­ μένου να διατηρηθεί το κ α τ ά λ λ η λ ο ισοζύγιο, η α π έ κ κ ρ ι σ η καθενός η λ ε κ τ ρ ο λ ύ τ η πρέπει να ισού­ ται με τ η ν η μ ε ρ ή σ ι α π ρ ό σ λ η ψ η του. Εάν η πρό­ σ λ η ψ η υπερβαίνει την α π έ κ κ ρ ι σ η , τότε δημιουρ­ γείται θετικό ισοζύγιο για τον σ υ γ κ ε κ ρ ι μ έ ν ο ηλε­ κ τ ρ ο λ ύ τ η . Αντίθετα, αν η α π έ κ κ ρ ι σ η υπερβαίνει την π ρ ό σ λ η ψ η , η ποσότητα του σ υ γ κ ε κ ρ ι μ έ ν ο υ η λ ε κ τ ρ ο λ ύ τ η μειώνεται και ο οργανισμός βρίσκε­ ται σ ε α ρ ν η τ ι κ ό ισοζύγιο. Για πολλούς η λ ε κ τ ρ ο λ ύ ­ τες, οι νεφροί είναι η π ρ ω τ α ρ χ ι κ ή οδός α π έ κ κ ρ ι σ η ς τους α π ό το σώμα. Έ τ σ ι . το η λ ε κ τ ρ ο λ υ τ ι κ ό ισοζύ­ γιο επιτυγχάνεται με μια ε π ι μ ε λ η μ έ ν η εναρμόνιση της η μ ε ρ ή σ ι α ς α π έ κ κ ρ ι σ η ς με την π ρ ό σ λ η ψ η . Π ο λ λ έ ς από τις μ ε τ α β ο λ ι κ έ ς λ ε ι τ ο υ ρ γ ί ε ς του σώματος είναι εξαιρετικά ευαίσθητες στο ρΗ. Έτσι το ρΗ πρέπει να διατηρείται μέσα σ ε πολύ στενά όρια. Αυτό επιτυγχάνεται με τα ρυθμιστικά διαλύ­ ματα των υγρών του σιόματος και με τη συντονισμέ­ νη λειτουργία των πνευμόνων και των νεφρών. Οι νεφροί απεκκρίνουν ορισμένα από τα τελικά προϊόντα του μεταβολισμού που είναι ά χ ρ η σ τ α για τον οργανισμό. Σε αυτά. τα ονομαζόμενα κατάλοι­ πα, περιλαμβάνονται η ουρία (προέρχεται από τον μεταβολισμό των αμινοξέων), το ουρικό οξύ (προ­ έρχεται α π ό τον μεταβολισμό των νουκλεϊκών ο ς έ ων). η κρεατινίνη (προέρχεται α π ό τον μεταβολι-

Ν4

ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

σμό της κρεατίνης των μυών), τα τελικά προϊόντα του μεταβολισμού της αιμοσφαιρίνης και οι μετα­ βολίτες των ορμονών. Οι νεφροί απομακρύνουν αυ­ τές τις ουσίες από τον οργανισμό με ρυθμό που αντι­ στοιχεί στον ρυθμό παραγωγής τους. Έ τ σ ι οι νε­ φροί ρυθμίζουν τη σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η τους στα υγρά του οργανισμού. Οι νεφροί αποτελούν ε π ί σ η ς σημαντι­ κή οδό απομάκρυνσης ξένων ουσιών από το σώμα. όπως είναι τα φάρμακα^ια. παρασιτοκτόνα και άλλ ε ς ουσίες που προσλαμβάνονται »ε την τοαφή. Οι νεφροί είναι σημαντικά ενδοκρινή όργανα τα οποία συνθέτουν και εκκρίνουν j>Eviyri _jipG0Taγ λ α ν δ ί ν ^ - ί ς ι ν ί ν ε ς , 12,5 διυδροξυβιταμίνη Ρ,_και ε ρ υ θ ρ ο π ^ ν π ν η · Η ρενίνη ενεργοποιεί το σύστημα ρ ε ν ί ν η ς - α γ γ ε ι ο τ α σ ί ν η ς - α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η ς , το ο π ο ί ο παίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της αρτηρια­ κής π ί ε σ η ς , καθώς και στο ισοζύγιο του νατρίου και καλίου. Οι π ρ ο σ τ α γ λ α ν δ ί ν ε ς και οι κινίνες (π.χ. η βραδυκινίνη) είναι α γ γ ε ι ο δ ρ α σ τ ι κ έ ς ουσίες που παίζουν σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση και σ τ η ν τρο­ π ο π ο ί η σ η της νεφρικής ροής του αίματος και μαζί με την α γ γ ε ι ο τ α σ ί ν η επηρεάζουν τη συστηματική π ί ε σ η του αίματος. Η 1,25 διυδροξυβιταμίνη D , εί­ ναι απαραίτητη για τη φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ή α π ο ρ ρ ό φ η σ η των Ca** α π ό τον γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό σ ω λ ή ν α και την ε ν α π ό θ ε σ η τους στα οστά. Η ερυθροποιητίνη διε­ γείρει την παραγωγή των ερυθροκυττάρων στον μυελό των οστών. i

ΛΕΠΌΥΙΜΊΚΗ Α Ν Α Τ Ο Μ Ι Κ Η ΤΩΝ ΝΕΦΡΩΝ

Η δομή και η λειτουργία των νεφρών είναι συνδε­ δ ε μ έ ν ε ς πολυ στενά. Α π ο τ έ λ ε σ μ α του γ ε γ ο ν ό τ ο ς αυτού είναι ότι η γ ν ώ σ η της ανατομικής και της ιστολογίας των νεφρών αποτελεί προϋπόθεση για την κ α τ α ν ό η σ η της λειτουργίας τους. Αδρή ανατομική Τα αδρά ανατομικά χ α ρ α κ τ η ρ ι σ τ ι κ ά του νεφρού των θ η λ α σ τ ι κ ώ ν φαίνονται σ τ η ν Εικόνα 35-1. Σ τ η ν έσω πλευρά του νεφρού υπάρχει μια ε σ ο χ ή από όπου διέρχονται η νεφρική αρτηρία, η νεφρική φλέβα, τα νεύρα και η πύελος. Σ τ η ν επιφάνεια δια­ τομής του νεφρού διακρίνουμε δύο μοίρες: μια εξω­ τ ε ρ ι κ ή που ονομάζεται φ λ ο ι ώ δ η ς ουσία και μια

ε σ ω τ ε ρ ι κ ή που ονομάζεται μυελώδης ουσία. Η φ λ ο ι ώ δ η ς και η μυελώδης ουσία αποτελούνται από νεφρώνες (τις λ ε ι τ ο υ ρ γ ι κ έ ς μονάδες του νεφρού), αγγεία, λ ε μ φ α γ γ ε ί α και νεύρα. Η μυελώδης ουσία του ν ε φ ρ ο ύ του ανθρώπου διαιρείται σε 8 έως 18 κ ω ν ο ε ι δ ε ί ς μάζες, τις νεφρικές πυραμίδες. Η βάση κάθε πυραμίδας βρίσκεται στο όριο της φλοιώδους και της μυελώδους ουσίας, ενώ η κορυφή απολήγει στη θηλή, η οποία βρίσκεται μέσα σ τ ο ν κάλυκα. Η πύελος αποτελεί την προς τα άνω π ρ ο έ κ τ α σ η του ουρητήρα, ο οποίος μεταφέρει τα ούρα από την πύε­ λ ο σ τ η ν ο υ ρ ο δ ό χ ο κύστη. Στον ν ε φ ρ ό του ανθρώ­ που η π ύ ε λ ο ς διαιρείται σ ε τρεις ανοιχτές π ρ ο ε ξ ο ­ χ έ ς , τους κάλυκες, οι οποίοι επεκτείνονται έξω από το διευρυμένο ά κ ρ ο της πυέλου. Κάθε μ ε γ ά λ ο ς κά­ λυκας υποδιαιρείται σ ε μικρότερους, οι οποίοι συλ­ λ έ γ ο υ ν τα ούρα α π ό τις θηλές. Τ α τοιχώματα των καλύκων, τ η ς πυέλου και των ουρητήρων περιέ­ χ ο υ ν λ ε ί ε ς μυϊκές ίνες οι ο π ο ί ε ς συσπώνται και εξωθούν τα ούρα σ τ η ν ο υ ρ ο δ ό χ ο κύστη. // ροή του αίματος στους δύο νεφρούς είναι ίση με το 25% περίπου (1,25 Llmin) της κατά λεπτόν καρ­ διακής παροχής αίματος σε κατάσταση ηρεμίας. Εν τούτοις, οι νεφροί αποτελούν μόνο το 0,5% του σω­ ματικού βάρους. Ό π ω ς φαίνεται στην Εικόνα 35-1, η νεφρική αρτηρία ε ι σ έ ρ χ ε τ α ι σ τ ο ν νεφρό μαζί με τον ο υ ρ η τ ή ρ α και διακλαδίζεται προοδευτικά, προ­ κ ε ι μ έ ν ο υ να σ χ η μ α τ ί σ ε ι τις μ ε σ ο λ ό β ι ε ς , τις τοξοει­ δείς και τις μ ε σ ο λ ο β ι δ ι α κ έ ς α ρ τ η ρ ί ε ς (ακτινωτές α ρ τ η ρ ί ε ς της φλοιώδους ουσίας), καθώς και τα προ­ σαγωγά αρτηρίδια, που α π ο λ ή γ ο υ ν στα σπειραματικά τ ρ ι χ ο ε ι δ ή (σπείραμα). Τα σπειραματικά τ ρ ι χ ο ­ ειδή σ υ γ κ λ ί ν ο υ ν για να σ χ η μ α τ ί σ ο υ ν τα απαγωγά αρτηρίδια, τα οποία οδηγούν σ ε δεύτερο σύστημα τ ρ ι χ ο ε ι δ ώ ν , τα π ε ρ ι σ ω λ η ν α ρ ι α κ ά τ ρ ι χ ο ε ι δ ή , τα οποία π α ρ έ χ ο υ ν αίμα σ τ ο ν νεφρώνα. Τ α αγγεία του φ λ ε β ι κ ο ύ συστήματος είναι π α ρ ά λ λ η λ α με τα α ρ τ η ­ ριακά αγγεία και συγκλίνουν για να σ χ η μ α τ ί σ ο υ ν προοδευτικά τις μ ε σ ο λ ο β ι δ ι α κ έ ς φλέβες, τις ακτι­ νωτές φ λ έ β ε ς της φλοιώδους ουσίας, τις τοξοειδείς φ λ έ β ε ς , τις μ ε σ ο λ ό β ι ε ς φ λ έ β ε ς και τ η ν ν ε φ ρ ι κ ή φλέβα που οδεύει δίπλα στον ουρητήρα. Λεπτή δομή του νεφρώνα Λ ε ι τ ο υ ρ γ ι κ ή μονάδα του ν ε φ ρ ο ύ είναι ο νεφρώνας. Ο νεφρός του ανθρώπου π ε ρ ι έ χ ε ι 1,2 εκατομμύρια π ε ρ ί π ο υ νεφρώνες, που είναι σ ω λ η ν ά ρ ι α των οποί­ ων το τοίχωμα αποτελείται από μία μόνο κυτταρι-

ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ

κή στιβάδα (Εικόνα 35-2). Οι ν ε φ ρ ώ ν ε ς α π ο τ ε λ ο ύ ­ νται από το νεφρικό (ή μαλπιγιανό) σωμάτιο, α π ό το εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο ή ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο πρώτης τάξης, από την αγκύλη Hcnle. από το άπω ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο ή ε σ π ε ι ρ α μ έ ­ νο σ ω λ η ν ά ρ ι ο δεύτερης τάξης και α π ό το σύστημα των αθροιστικών σ ω λ η ν α ρ ί ω ν * . Το νεφρικό σωμά­ τιο σχηματίζεται από το σπείραμα, το ο π ο ί ο είναι ένας θύσανος α π ό εξειδικευμένα τ ρ ι χ ο ε ι δ ή αγγεία, και α π ό το έλυτρο Bowman. Τ ο εγγύς εσπειραμένο σ ω λ η ν ά ρ ι ο σ τ η ν α ρ χ ή του σ χ η μ α τ ί ζ ε ι α ρ κ ε τ έ ς σπείρες και κατόπιν ακολουθεί μια ευθεία μοίρα, η οποία κατέρχεται προς τη μυελώδη ουσία. Τ ο επό­ μενο τμήμα είναι η αγκύλη Henle, η οποία σ χ η μ α ­ τίζεται από την ευθεία μοίρα του εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ νου σωληναρίου, από το κατιόν λ ε π τ ό σ κ έ λ ο ς (το οποίο απολήγει σ ε μια σ τ ρ ο φ ή τύπου φουρκέτας), από το λεπτό ανιόν σ κ έ λ ο ς (μόνο για τους ν ε φ ρ ώ ­ νες με μακρές αγκύλες Henle) και το παχύ ανιόν σκέλος. Κοντά στο ά κ ρ ο του π α χ έ ο ς ανιόντος σ κ έ ­ λους, ο νεφρώνας δ ι έ ρ χ ε τ α ι μεταξύ του προσαγω­ γού και του απαγωγού αρτηριδίου. Αυτή η βραχεία μοίρα του ανιόντος σ κ έ λ ο υ ς ονομάζεται πυκνή κ η ­ λίδα. Το άπω ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο α ρ χ ί ζ ε ι , σ ε μικρή απόσταση α π ό την πυκνή κηλίδα, να επε­ κτείνεται μέχρι το σ η μ ε ί ο της φλοιώδους ουσίας όπου δύο ή π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ο ι νεφρώνες συναντώνται για να σ χ η μ α τ ί σ ο υ ν το φλοιικό αθροιστικό σ ω λ η ν ά ­ ριο. Το φ λ ο ι ι κ ό αθροιστικό σ ω λ η ν ά ρ ι ο ε ι σ έ ρ χ ε τ α ι στη μυελώδη ουσία, όπου συνεχίζεται ως έ ξ ω μυε­ λικό αθροιστικό σωληνάριο και κατόπιν ο)ς έσω μυε­ λικό αθροιστικό σ ω λ η ν ά ρ ι ο . Κάθε μοίρα του νεφρώνα είναι συγκροτημένη από κύτταρα που επιτελούν ειδικές λειτουργίες με­ ταφοράς (Εικόνα 35-3). Τα κύτταρα του εγγύς εσπει-

II οργάνωση του νεφρώνα είναι στην πραγματικότη­ τα πολύ πιο πολύπλοκη από αυτήν που περιγράφεται εδώ: εν τούτοις, για λόγους απλοποίησης, καθαρότη­ τας και σαφήνειας, OTU επόμενα κεφάλαια ο νεφρώ­ νας θα περιγραφεί σαν να αποτελείται uno πέντε τμή­ ματα. Για περισσότερες λεπτομέρειες σε σχέση με τις υποδιαιρέσεις των πέντε αυτών τμημάτων του νε­ φρώνα μπορεί κανείς vu συμβουλευθεί τις περιγρα­ φές των Kriz και Bankir. Kriz και Kaissling και Tisher KUI Madsen. To σύστημα των αθροιστικών σωληνα­ ρίων δεν αποτελεί, στην πραγματικότητα, μέρος του νεφρώνα. Ωστόσο, για λόγους απλοποίησης, θεωρού­ με το σύστημα των αθροιστικών σωληναρίων ως αέ­ ρος του νεφρώνα.

Ν5

ραμένου σωληναρίου εμφανίζουν (προς την πλευρά των ούρων) μια πάρα πολύ εκτεταμένη κορυφαία κυτταρική μεμβράνη που ονομάζεται ψηκτροειδής παρυφή. Αυτή η μορφή μεμβράνης υπάρχει μόνο στα κύτταρα του εγγύς εσπειραμένου σωληναρίου. Η βασεοπλευρική μεμβράνη (προς την πλευρά του αί­ ματος) εμφανίζει μεγάλο αριθμό θυλακοειδών κατα­ δύσεων, όπου αφθονούν τα μιτοχόνδρια. Αντίθετα, το κατιόν και το λεπτό τμήμα του ανιόντος σκέλους της αγκύλης Henle εμφανίζουν πολύ λ ί γ ο ανεπτυγ­ μ έ ν η κορυφαία και βασεοπλευρική επιφάνεια και έχουν λίγα μιτοχόνδρια. Τα κύτταρα του παχέος ανιόντος σκέλους και του άπω σωληναρίου εμφανί­ ζουν στην βασεοπλευρική μεμβράνη άφθονες μικρολάχνες και μιτοχόνδρια. Το αθροιστικό σωληνά­ ριο περιέχει δύο κατηγορίες κυττάρων: τα κύρια και τα εμβόλιμα κύτταρα. Τα κύρια κύτταρα εμφανίζουν στη βασεοπλευρική τους μεμβράνη μέτριο εγκολεασμό και έχουν λίγα μιτοχόνδρια. Τα εμβόλιμα κύτ­ ταρα π ε ρ ι έ χ ο υ ν άφθονα μιτοχόνδρια. Η τελική μοί­ ρα του νεφρώνα. το έσω μυελικό αθροιστικό σωλη­ νάριο, σχηματίζεται από τα κύτταρα του έσω μυελι­ κού αθροιστικού σωληναρίου. Οι νεφρώνες διακρίνονται σ ε επιφανειακούς και παραμυελικούς (βλ. Εικόνα 35-2 δεξιά). Το νεφρικό σωμάτιο κάθε επιφανειακού νεφρώνα βρίσκεται σ τ η ν εξωτερική μοίρα του φλοιού (βλ. Εικόνα 352). Η αγκύλη Henle είναι βραχεία και το απαγωγό α ρ τ η ρ ί δ ι ό της διακλαδίζεται στα π ε ρ ι σ ω λ η ν α ρ ι α κ ά τ ρ ι χ ο ε ι δ ή , τα οποία π ε ρ ι β ά λ λ ο υ ν τις σ ω λ η ν α ρ ι α κ έ ς μοίρες του ίδιου νεφρώνα καθώς και των παρακεί­ μενων νεφρώνων. Αυτό το δίκτυο τ ρ ι χ ο ε ι δ ώ ν μετα­ φέρει οξυγόνο και σ η μ α ν τ ι κ έ ς θρεπτικές ουσίες στα διάφορα τμήματα των σωληναρίων, αφήνει στα σ ω λ η ν ά ρ ι α ουσίες για να απεκκριθούν (μετακίνηση μιας ουσίας α π ό το αίμα στο υγρό των σωληναρίων) και χ ρ η σ ι μ ε ύ ε ι ως οδός επαναφοράς του επαναρροφώμενου ύδατος και των δ ι α λ ε λ υ μ έ ν ω ν ουσιών στο κυκλοφορικό σύστημα. Ο ρ ι σ μ έ ν α είδη. μεταξύ των οποίων και ο άνθρωπος, έχουν και νεφρώνες με πο­ λύ β ρ α χ ε ί ε ς αγκύλες Henle. οι ο π ο ί ε ς δεν φθάνουν μέχρι τη μυελώδη ουσία. Τ ο ν ε φ ρ ι κ ό σωμάτιο κάθε παραμυελικού νεφρώ­ να βρίσκεται στην π ε ρ ι ο χ ή της φλοιώδους ουσίας, δίπλα από τη μυελώδη ουσία (βλ. Εικόνα 35-2). Τα ανατομικά χ α ρ α κ τ η ρ ι σ τ ι κ ά των παραμυελικών νεφρώνων διαφέρουν α π ό τα χ α ρ α κ τ η ρ ι σ τ ι κ ά των ε­ πιφανειακών νεφρώνων σ ε τρία βασικά σημεία: (I) το νεφρικό σωμάτιο είναι μεγαλύτερο. (2) η αγκύλη

86

ογροιιοιιπ'ΐκοΐΥίτιΐΜ \

ΕΙΚΟΝΑ 35-1 11 όομή του νεφρού του ανθρώπου- η τομή έχει γίνει για να φα­ νούν οι εσωτερικές δομές. (Από Marsh DJ: Renal physiology. New York 1983. Raven Press).

Henle έχει μεγαλύτερο μήκος και εισδύει βαθύτερα στη μυελώδη ουσία και (3) το απαγωγό α ρ τ η ρ ί δ ι ο δεν σχηματίζει μόνο ένα δίκτυο π ε ρ ι σ ω λ η ν α ρ ι α κών τριχοειδών, αλλά και μκι σ ε ι ρ ά α π ό α γ γ ε ι α κ έ ς αγκύλες που ονομάζονται ευθέα αγγεία. Ό π ω ς φαί­ νεται σ τ η ν Εικόνα 35-2. τα ευθέα αγγεία καταδύο­ νται στη μυελώδη ουσία, όπου σ χ η μ α τ ί ζ ο υ ν τριχο­ ειδικά πλέγματα τα οποία π ε ρ ι β ά λ λ ο υ ν τα αθροι­ στικά σ ω λ η ν ά ρ ι α και τα ανιόντα σ κ έ λ η των αγκυλιόν Henle. Τ ο αίμα επιστρέφει σ τ η φλοιώδη ουσία

μέσο) των ανιόντων σ κ ε λ ώ ν των ευθέων αγγείων. Μολονότι λιγότερο από το 0,7% της νεφρικής ροής αί­ ματος εισέρχεται στα ευθέα αγγεία, τα αγγεία αυτά εξυπηρετοϋν πολ.ύ σημαντικές λειτουργίες, όπως είναι η με­ ταφορά οξυγόνου και σημαντικών θρεπτικών ουσιών στα διάφορα τμήματα του νεφ/κόνα. η μεταφορά ουσκυν στους νεφρώνες προκειμένου αυτές να εκκριθούν, η επαναφορά επαναρροφώμενου ύδατος και διαλελυμένων ουσιών στην κυκλοφορία του αίματος και η συμπι'ικνωση και αραίωση των ούρων (βλ. Κεφάλαιο 37).

Ν-

ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ

ΕΙΚΟΝΛ 35-2 Αριστερό μέρος. Οργάνωση του αγγειακού συστήματος στον νεφρό του αν­ θρώπου. Η νεφρική αρτηρία διακλαδίζεται στις μεσολόβιες αρτηρίες (I). από τις οποίες εκκινούν οι τοξοειδείς αρτηρίες (2). Οι τοξοειδείς αρτηρίες οδηγούν στις μεσολοβίδιες αρτηρίες (3), οι οποίες ανέρχονται προς την κ ά ψ α του νεφρού για vu σχηματίσουν τα προ­ σαγωγά υ ρ τ η ρ ί δ ί Η (5). Τα προσαγωγά αρτηρίδια δ ι α κ λ υ δ ί ζ ο ν τ Η ΐ KUI σχηματίζουν TO δίκτυα των σπειρυμυτικών τριχοειδών ( σ π ε ι ρ ά μ Η τ υ 7u. 7β). τα οποία κατόπιν συμβάλλουν προκειμένου ν α σχηματίσουν TO Η π α γ ω γ ά αρτηρίδια (6). Τα απαγωγά αρτηρίδια των εξωτερικών φλοιικών νεφρώνων σχηματίζουν δίκτυα τριχοειδών (δεν φαίνονται στην Εικό­ να), TO οποία περιλούουν τ α κύτταρα της φλοιώδους ουσίας. Τα απυγωγά υρτηρίδια τιον επιφανειυκών πηραμυελικών νεφριονων όΐΗΐρούνπχι, προκειμένου vu σχηματίσουν τα ευΟέ(ΐ αγγεία (8). τα οποία σχηματίζουν δίκτυα τριχοειδών που παρέχουν αίμα στην εξωτε­ ρική KUI στην εσωτερική μυελώδη ουσία (8u). Το αίμα από τα περισωληναριακά τριχοει­ δή εισέρχεται διαδοχικά στην αστεροειδή φλέβα (4). στη μεσολοβίδια φλέβα (3α). στην τοξοειδή φλέβα (2α). στη μεσολόβια φλέβα (lu). Το αίμα από τα ανιόντα ευθέα αγγεία (9) εισέρχεται στις τοξοειδείς και μεσολοβιδιακές φλέβες. Π. Πύελος. Δεξιό μέρος. Οργάνω­ σ η του νεφρώνα του ανθρώπου. Αριστερά βρίσκεται ένας επιφανειακός νεφρώνας. Δεξιά βρίσκεται ένας επιφανειακός παραμυελικός νεφρώνας (ΠΜ). Β. έλυτρο Bowman ΑΣ. άπω σωληνάριο· ΕΣ. εγγύς σωληνάριο· ΦΑΣ. φλοιικό αθροιστικό σιοληνάριο· ΠΑΣ, παχύ ανιόν σκέλος· ΚΛΣ. KUTIOV λεπτό σκέλος· ΕΜΑΣ. έξω μυελικό αθροιστικό σωληνάριο· ΑΛΣ. ανιόν λεπτό σκέλος· ΕΝΑΣ, ενδομυελικό αθροιστικό σωληνάριο· Π Κ. πυκνή κηλί­ δα. Η αγκύλη Henle περιλαμβάνει το ευθύ τμήμα του ΕΣ. το ΚΛΣ. το ΛΛΣ KUI το ΠΑΣ. -

Λεπτή δομή του νεφρικού σωματίου Το πρώτο στάδιο παραγα>γής των ούρων αρχίζει με την υ π ε ρ δ ι ή θ η σ η πλάσματος διά μέσου των σπειραματικών τ ρ ι χ ο ε ι δ ώ ν του σ π ε ι ρ ά μ α τ ο ς . Ο όρος «υπερδιήθηση» αναφέρεται σ τ η ν παθητική κ ί ν η σ η ενός υγρού χωρίς, σ χ ε δ ό ν , πρωτεΐνες από τα σπει-

ραματίκά τ ρ ι χ ο ε ι δ ή σ τ η ν κ ο ι λ ό τ η τ α Bowman. Προ­ κ ε ι μ έ ν ο υ να καταλάβουμε τη διεργασία της υπερδ ι ή θ η σ η ς . πρέπει να περιγράψουμε τη λεπτή υφή του ν ε φ ρ ι κ ο ύ σωματίου. Τ ο σπείραμα σχηματίζεται από ένα δίκτυο τ ρ ι χ ο ε ι δ ώ ν τα οποία δέχονται αίμα α π ό το π ρ ο σ α γ ω γ ό α ρ τ η ρ ί δ ι ο και το δ ι ο χ ε τ ε ύ ο υ ν στο απαγωγό α ρ τ η ρ ί δ ι ο (Εικόνα 35-4). Κατά την

88

ΟΥΙΌΝΟΙΙΙΤΙΚΟΙΥΠΙΙΜ

\

ΚΙΚΟΝΑ 35-3 Διάγραμμα του νεφρών-u στο οποίο περιλαμβάνεται και η λεπτή κυτταρική δομή του.

Τ α τ ρ ι χ ο ε ι δ ή καλύπτονται α π ό επιθηλιακά κύττα­ ρα, τα οποία ονομάζονται ποδοκύτταρα και σχημα­ τίζουν το π ε ρ ι σ π λ ά γ χ ν ι ο (έσω) π έ τ α λ ο του ελύτρου Bowman (Εικόνα 35-5). Τα σ π λ α γ χ ν ι κ ά κύτταρα που βρίσκονται απέναντι α π ό τον αγγειώδη πόλο του νεφρικού σωματίου σ χ η μ α τ ί ζ ο υ ν το τοιχωματικ ό (έξω) π έ τ α λ ο του ελύτρου Bowman. Ο χώρος με­ ταξύ του έ ξ ω και του έσω πετάλου του ελύτρου Bowman ονομάζεται κοιλότητα Bowman ή ουροφό­ ρος κοιλότητα. Προς τον ουροφόρο πόλο του σπει­ ράματος η κοιλότητα Bowman μεταπίπτει σ ε αυλό του εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο υ σ ω λ η ν α ρ ί ο υ .

ΚΙΚΟΝΑ 35-4 Μικροφωτογραφία με ηλεκτρονικό μικρο­ σκόπιο σάρωσης μιας μεσολοβιδιακής αρτηρίας (ΜΑ), προσαγωγών αρτηριδίων (πα), απαγωγών αρτηριδίων (uu) KUI σπειραμάτων. Οι λευκές ράβδοι δείχνουν ότι η διάμετρος του προσαγωγού αρτηριδίου KUI του απαγωγού («ρτηριδίου είνΗΐ 15 έως 20 μιτι. (Από Kimura Κ el al: Am J /VH.V/W259:F936. 1990).

ανάπτυξη, τα τ ρ ι χ ο ε ι δ ή συμπιέζονται μέσα σ τ ο κλειστό ά κ ρ ο του εγγύς σωληναρίου, το οποίο σ χ η ­ ματίζει το έλυτρο Bowman του νεφρικού σωματίου.

Τ α ενδοθηλιακά κύτταρα των σπειραματικών τ ρ ι χ ο ε ι δ ώ ν καλύπτονται α π ό τον βασικό υμένα, ο οποίος περιβάλλεται α π ό ποδοκύτταρα (Εικόνες 35-5 και 35-7). Τ ο ε ν δ ο θ ή λ ι ο των τριχοειδών, ο βα­ σ ι κ ό ς υμένας και οι δ α κ τ υ λ ο ε ι δ ε ί ς αποφυάδες των π ο δ ο κ υ τ τ ά ρ ω ν σ χ η μ α τ ί ζ ο υ ν τον ο ν ο μ α ζ ό μ ε ν ο φραγμό δ ι ή θ η σ η ς (βλ. Εικόνες 35-5 έως 35-7). Το εν­ δοθήλιο είναι διάτρητο (περιέχει οπέ:ς 700 Α) και πλ.ήρως διαπερατό από το ύδοιρ. από μικρομοριακές διαλ,ελ.υμί.νες ουσίες, όπως π.χ. από νάτριο, ουρία και γλυκό­ ζη, καθώς και από μικρά π/χατεϊνικά μόρια. Επειδή οι οπές είναι σχετικά μεγάλες, το ενδοθήλιο δρα ως φραγ­ μός μόνο για τα κύτταρα. Ο βασικός υμένας είναι ένας σημαντικός φραγμός της δ ι ή θ η σ η ς στις πριο-

ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗΣ

89

ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ

τεΐνες του πλάσματος. Τα ποδοκύτταρα που πραγ­ ματοποιούν ενδοκυττάρωση (η διεργασία της ενδοκυττάρωσης επιτρέπει σ ε διάφορα υλικά να εισέρ­ χονται στο κύτταρο χ ω ρ ί ς να διέρχονται α π ό τη μεμβράνη· βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 1), έχουν δ α κ τ υ λ ο ε ι δ ε ί ς π ρ ο ε κ β ο λ έ ς οι οποίες π ε ρ ι β ά λ λ ο υ ν τ ε λ ε ί ω ς τ η ν εξωτερική επιφάνεια των τ ρ ι χ ο ε ι δ ώ ν (Εικόνα 357). Οι αποφυάδες των ποδοκυττάρων καλύπτουν τ ο ν βασικό υμένα με τη μ ο ρ φ ή σ υ μ π λ ε κ ό μ ε ν ω ν δακτύ­ λων που διαχωρίζονται από ανοίγματα που ονομά­ ζονται σχισμές δ ι ή θ η σ η ς . Κάθε σ χ ι σ μ ή δ ι ή θ η σ η ς γεφυρώνεται από ένα λ ε π τ ό διάφραγμα που π ε ρ ι έ ­ χει πόρους διαστάσεων 4θΑ x 140 Α. Έ τ σ ι οι σ χ ι ­ σμές δ ι ή θ η σ η ς επιβραδύνουν τη δ ι ή θ η σ η ορισμέ­ νων πρωτεϊνών και ά λ λ ω ν μακρομορίων τα οποία διαπερνούν το ε ν δ ο θ ή λ ι ο και τον βασικό υμένα. Επειδή ο βασικός υμένας και οι σ χ ι σ μ έ ς δ ι ή θ η σ η ς π ε ρ ι έ χ ο υ ν αρνητικά φ ο ρ τ ι σ μ έ ν ε ς γλυκοπρωτεΐνες, ορισμένα μόρια κατακρατούνται ανάλογα με το μέ­ γεθος τους και το φορτίο τους. Έ τ σ ι μόρια με δρα­ στική μοριακή διάμετρο 18 Α έως 36 Α ή κατιοντικά μόρια διηθούνται πιο εύκολα παρά τα ανιοντικά μόρια (για λ ε π τ ο μ έ ρ ε ι ε ς βλ. παρακάτω).

Το νεφρωσικό σύνδρομο δημιουργείται από πολλές νεφρικές νόσους και χαρακτηρίζεται από αύξηση της διαπερατότητας του τοιχώματος των τριχοει­ δών του σπειράματος από τις πρωτεΐνες. Η αυξημέ­ νη διαπερατότητα προκαλεί αυξημένη απέκκριση πρωτεϊνών στα ούρα. Έτσι η εμφάνιση πρωτεϊνών στα ούρα υποδεικνύει νόσο το>ν νεφρών.

Μια άλλη σημαντική συνιστώσα του νεφρικού σωματίου είναι το μεσάγγειο, το οποίο αποτελείται από τα μεσαγγειακά κύτταρα και από τη μεσαγγειακή μήτρα (βλ. Εικόνα 35-5). Τα μεσαγγειακά κύττα­ ρα περιβάλλουν τα σπειραματικά τ ρ ι χ ο ε ι δ ή , παρέ­ χουν σε αυτά δομική σ τ ή ρ ι ξ η , εκκρίνουν τις ουσίες που σχηματίζουν την εξωκυττάρια μήτρα, πραγματο­ ποιούν φαγοκυτταρική δραστηριότητα και εκκρί­ νουν προσταγλανδίνες. Τα μεσαγγειακά κύτταρα συ­ στέλλονται και, επειδή γειτνιάζουν με τα σπειραμα­ τικά τριχοειδή, μπορούν να επηρεάζουν τον ρυθμό της σπειραματικής διήθησης, ρυθμίζοντας τη ροή του αίματος στα τριχοειδή ή μεταβάλλοντας την επι­ φάνεια των τριχοειδών. Τα μεσαγγειακά κύτταρα που βρίσκονται έξω από το σπείραμα (μεταξύ των προσαγωγών και των

ΕΙΚΟΝΑ 35-5 Λεπτή υφή του νεφρικού σωματίου και της παρασπειραματικής συσκευής. Η παρασπειραματική συ­ σκευή αποτελείται από: (1) την πυκνή κηλίδα (ΠΚ) του παχέος ανιόντος σκέλους, (2) τα εξωσπειραματικά με­ σαγγειακά κύτταρα (ΕΣΜ) και (3) τα ρενινο-παραγωγά κοκκιώδη κύτταρα (Κ) των προσαγωγών (ΠΑ) και των απαγωγών (ΑΑ) αρτηριδίων. ΕΝ, ενδοθηλιακά κύτταρα· ΕΤ, επιθήλιο τοιχώματος· ΔΑ, δακτυλοειδείς αποφυάδες" KB, κοιλότητα Bowman ΚΕΣ, κύτταρο του εγγύς σωλη­ ναρίου· ΒΜ, βασικός υμένας· Π, ποδοκύτταρο· Μ, μεσαγ­ γειακά κύτταρα. (Από Koushanpour Ε, Kriz W: Renal physiology principles, structure and function, ed 2, Berlin 1986, Springer-Verlag, τροποποιημένη). -

απαγωγών αρτηριδίων) ονομάζονται εξωσπειραματι­ κά μεσαγγειακά κύτταρα ή κύτταρα Goormaghtigh. Τα κύτταρα αυτά, όπως και τα μεσαγγειακά, ασκούν φαγοκυτταρικές λειτουργίες. Η παρασπειραματική συσκευή Οι δομές που συγκροτούν την παρασπειραματική σ υ σ κ ε υ ή είναι: (1) η πυκνή κηλίδα του π α χ έ ο ς ανιόντος σ κ έ λ ο υ ς (2) τα εξωσπειραματικά μεσαγγει­ ακά κύτταρα και (3) τα ρενινο-παραγωγά κοκκιώδη κύτταρα του π ρ ο σ α γ ω γ ο ύ και του απαγωγού αρτηρι-

90

ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ

ΣΥΣΤΗΜΑ

δίου (βλ. Εικόνα 35-5). Η πυκνή κηλίδα αποτελεί μ ο ρ φ ο λ ο γ ι κ ά διακριτή π ε ρ ι ο χ ή του π α χ έ ο ς ανιό­ ντος σ κ έ λ ο υ ς και δ ι έ ρ χ ε τ α ι μέσα α π ό τη γωνία που σχηματίζουν το π ρ ο σ α γ ω γ ό και το απαγωγό α ρ τ η ­ ρίδιο. Τα κύτταρα της πυκνής κηλίδας εφάπτονται με τα εξωσπειραματικά μεσαγγειακά κύτταρα του π ρ ο σ α γ ω γ ο ύ και του απαγωγού αρτηριδίου. Τα κοκ­ κιώδη κύτταρα του π ρ ο σ α γ ω γ ο ύ και του απαγωγού αρτηριδίου είναι τ ρ ο π ο π ο ι η μ έ ν ε ς λ ε ί ε ς μυϊκές ίνες που έ χ ο υ ν την ιδιότητα να συνθέτουν, να αποθη­ κεύουν και να εκκρίνουν ρενίνη. Η ρενίνη συμμε­ τέχει σ τ η ν παραγωγή της α γ γ ε ι ο τ α σ ί ν η ς II και, τε­ λικά, σ τ η ν έ κ κ ρ ι σ η α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η ς (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 37). Η παρασπειραματική συσκευή είναι μία από τις σ υ ν ι σ τ ώ σ ε ς ενός σημαντικού αναδραστικού μη­ χ α ν ι σ μ ο ύ (του σωληναριοσπειραματικού αναδρα­ στικού μηχανισμού), ο οποίος παρεμβαίνει στην αυτορρύθμιση της ν ε φ ρ ι κ ή ς αιματικής ροής και του ρυθμού της σπειραματικής δ ι ή θ η σ η ς (βλ. ε π ί σ η ς Κ ε φ ά λ α ι ο 22). Ο μ η χ α ν ι σ μ ό ς αυτός εξετάζεται λε­ π τ ο μ ε ρ έ σ τ ε ρ α παρακάτω. Εννεύρωση του νεφρού

ΕΙΚΟΝΑ 35-6 Α. Μικροφοπογραφία. με ηλεκτρονικό μι­ κροσκόπιο, ενός ποδοκυττάρου που περιβάλλει ένα σπειραματικό τριχοειδές. Το κυτταρικό σώμα του ποδο­ κυττάρου περιέχει ένα μεγάλο πυρήνα με αυλακώσεις. Οι κυτταρικές αποφυάδες του ποδοκυττάρου σχηματί­ ζουν τις συμπλεκόμενες δακτυλοειδείς αποφυάδες (ΔΑ). Τα τόξα στο κυτταρόπλασμα του ποδοκυττάρου δείχνουν την πολύ καλά ανεπτυγμένη συσκευή Colgi. AT. αυλός του τριχοειδούς. ΣΒΜ, σπειραματικός βασικός υμένας. Οι αστερίσκοι δείχνουν την κοιλότητα Bowman (μεγέ­ θυνση -7600 χ ). Β. Μικρογραφία του φραγμού διήθησης ενός τριχοειδούς του σπειράματος. Α Τ. Αυλός του τριχο­ ειδούς· ΚΤ. κυτταρικό σώμα του ποδοκυττάρου. Ο φραγ­ μός διήθησης αποτελείται από τρεις στιβάδες: το ενδο­ θήλιο με μεγάλους πόρους, τον βασικό υμένα και τις δακτυλοειδείς αποφυάδες των ποδοκυττάρων. Σημειώνο­ νται τα διαφράγματα που γεφυρώνουν το δάπεδο των σχι­ σμών διήθησης (τόξα). (Μεγέθυνση - 42700 Χ ) . (Από Kriz W, Kaissling Β, Structural organization of the mammalian kidney. In Seldin DW. Giebisch G, eds: The kidney physiology and pathophysiology, ed 2, New York, 1992, Raven Press).

Τ α νεφρικά νεύρα συντελούν στη ρύθμιση της νε­ φρικής ροής του αίματος, του ρυθμού της σπειραματικής δ ι ή θ η σ η ς καθώς και της ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η ς αλάτων και ύδατος α π ό τον νεφρώνα. Η εννεύρωση του ν ε φ ρ ο ύ γίνεται από ίνες του συμπαθητικού συ­ στήματος, οι ο π ο ί ε ς π ρ ο έ ρ χ ο ν τ α ι κυρίως από το κοιλιακό πλέγμα. Εννεύρωση από ίνες του παρασυ­ μπαθητικού συστήματος δεν δέχεται ο νεφρός. Οι α δ ρ ε ν ε ρ γ ι κ έ ς ίνες που νευρώνουν τους νεφρούς εκ­ κρίνουν νοραδρεναλίνη και ντοπαμίνη. Οι αδρε­ ν ε ρ γ ι κ έ ς ίνες εκτείνονται έως τα κύτταρα των λεί­ ων μυϊκών ινών των μειζόνων κλάδων της νεφρικής αρτηρίας ( μ ε σ ο λ ό β ι ε ς τ ο ξ ο ε ι δ ε ί ς και μεσολοβιδιακές αρτηρίες) και των προσαγαιγών και των απαγω­ γών αρτηριδίων. Ε π ί σ η ς συμπαθητική εννεύρωση δέχονται και τα κ ο κ κ ι ώ δ η κύτταρα των προσαγω­ γών και των απαγωγών αρτηριδίων που παράγουν ρενίνη. Η έ κ κ ρ ι σ η ρενίνης πυροδοτείται μετά από α υ ξ η μ έ ν η δραστηριότητα του συμπαθητικού. Νευ­ ρικές ίνες του συμπαθητικού νευρώνουν επίσης το εγγύς σ ω λ η ν ά ρ ι ο , την αγκύλη Henle, το άπω σ ω λ η ­ νάριο και το αθροιστικό σωληνάριο· η ε ν ε ρ γ ο π ο ί η ­ σ η των ινών αυτών επιτείνει την ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η του νατρίου α π ό τα τμήματα αυτά του νεφρώνα (βλ. Κ ε φ ά λ α ι α 36 και 37).

91

ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ

κες και τ η ν π ύ ε λ ο ρέουν διά των ουρητήρων σ τ η ν ο υ ρ ο δ ό χ ο κύστη, όπου και αποθηκεύονται. Οι ου­ ρητήρες είναι μυϊκοί σ ω λ ή ν ε ς μήκους 30 cm, οι οποίοι εκβάλλουν σ τ η ν ουροδόχο κύστη α π ό τ η ν οπίσθια επιφάνεια της, πάνω από τον αυχένα τ η ς . Η ο υ ρ ο δ ό χ ο ς κύστη αποτελείται από δύο μοίρες: το σώμα, όπου εναποτίθενται τα ούρα. και τον αυχένα, ο οποίος έχει σ χ ή μ α χ ο ά ν η ς και συνδέεται με τ η ν ουρήθρα. Ο αυχένας τ η ς ο υ ρ ο δ ό χ ο υ κύστεως, που έχει μήκος 2-3 cm, ονομάζεται ε π ί σ η ς και οπίσθια ουρήθρα. Στις γυναίκες, η οπίσθια ουρήθρα είναι η τ ε λ ι κ ή μοίρα του ουροφόρου σ ω λ ή ν α και τ ο σ η μ ε ί ο εξόδου των ούρων α π ό το σώμα. Στους άνδρες, τα ούρα ρέουν α π ό τ η ν οπίσθια σ τ η ν πρόσθια ουρή­ θρα, η οποία εκτείνεται κατά μ ή κ ο ς του πέους.

ΕΙΚΟΝΑ 35-7 Α. Μικροφωτογραφίιι με ηλεκτρονικό μι­ κροσκόπιο σάρωσης που δείχνει την εξωτερική επιφά­ νεια των σπειραματικών τριχοειδών. Αυτή είναι η όψη που θα έβλεπε κανείς από την κοιλότητα Bowman. Απο­ φυάδες (Α) των ποδοκυττάρων κατευθύνονται από το κυτ­ ταρικό σώμα (ΚΣ) προς τα τριχοειδή, όπου τελικά δια­ χωρίζονται σε δακτυλοειδείς αποφυάδες. Η διαπλοκή των αποφυάδων δημιουργεί τις σχισμές διήθησης. (Με­ γέθυνση ~ 3.400 Χ). Β. Μικροφωτογραφία με ηλεκτρονι­ κό μικροσκόπιο σάρωσης της εσωτερικής επιφάνειας (αιμοφόρος πόλος) ενός σπειραματικού τριχοειδούς. Οι θυρίδες των ενδοθηλιακών κυττάρων φαίνονται σαν τρύ­ πες μεγέθους 700 Α. (Μεγέθυνση -16.000 χ ) . (Από Kriz W., Kaissling Β: Structural organization of the mamalian Kidney. In Seldin DW Gicbisch G eds: The kidney physiology and pathophysiology, ed 2, New York, 1992, Raven Press).

Α Ν Α Τ Ο Μ Ι Κ Η ΚΑΙ Φ Υ Σ Ι Ο Λ Ο Γ Ι Α ΤΗΣ Κ Α Τ Ω Μ Ο Ι Ρ Α Σ ΤΟΥ Ο Υ Ρ Ο Φ Ο Ρ Ο Υ Σ Ω Λ Η Ν Α

Αδρή ανατομική και ιστολογία Αφού τα ούρα ε γ κ α τ α λ ε ί ψ ο υ ν τους νεφρικούς κάλυ­

Οι νεφρικοί κάλυκες, η νεφρική πύελος, οι ου­ ρ η τ ή ρ ε ς και η ουροδόχος κύστη επενδύονται από μεταβατικό επιθήλιο το ο π ο ί ο σχηματίζεται από με­ ρικές στιβάδες ε π ι θ η λ ι α κ ώ ν κυττάρων: από βασική στιβάδα κυλινδρικών κυττάρων, α π ό διάμεση στι­ βάδα κυβοειδών κυττάρων Kat από επιφανειακή στι­ βάδα πλακωδών κυττάρων. Τ ο ε π ι θ ή λ ι ο καλύπτεται από πλέγμα σ π ε ι ρ ο ε ι δ ώ ν και διαμηκών λ ε ί ω ν μυϊ­ κών ινών. Τ ο επιθήλιο της ο υ ρ ο δ ό χ ο υ κύστεως κα­ λύπτεται ε π ί σ η ς α π ό πλέγμα λ ε ί ω ν μυϊκών ινών, που σ χ η μ α τ ί ζ ο υ ν τον εξωστήρα μυ. Οι μυϊκές ίνες του εξωστήρα μυός είναι τ ο π ο θ ε τ η μ έ ν ε ς κατά τυ­ χ α ί ο τρόπο. Σχηματίζουν διάφορες στιβάδες, εκτός α π ό τ η ν π ε ρ ι ο χ ή του κοντά σ τ ο ν αυχένα, όπου σ χ η ­ ματίζουν τρεις στιβάδες: τ η ν ε σ ω τ ε ρ ι κ ή διαμήκη, τ η ν ενδιάμεση κυκλοτερή και τ η ν εξωτερική δια­ μ ή κ η . Οι μυϊκές ίνες του α υ χ έ ν α τ η ς ουροδόχου κύ­ στεως σχηματίζουν τον έ σ ω σφιγκτήρα, ο οποίος δεν είναι πραγματικός σφιγκτήρας αλλά μια πάχυν­ σ η του τοιχώματος τ η ς κύστης, π ο υ σχηματίζεται από σ ύ γ κ λ ι σ η π ο λ λ ώ ν μυϊκών ινών. Ο έ σ ω σφι­ γκτήρας δ ε ν τελεί υπό βουλητικό έ λ ε γ χ ο . Ο εγγε­ νής τόνος του αποτρέπει τ η ν ε κ κ έ ν ω σ η τ η ς ουροδό­ χ ο υ κύστεως, μ έ χ ρ ι ς ότου υπάρξουν τα ανάλογα ερεθίσματα π ο υ κ ι ν η τ ο π ο ι ο ύ ν το αντανακλαστικό της ο ύ ρ η σ η ς . Η ουρήθρα διαπερνά τ ο ουρογεννητικ ό διάφραγμα, που π ε ρ ι έ χ ε ι μια στιβάδα από σκε­ λ ε τ ι κ ο ύ ς μυς η οποία ονομάζεται έξω σφιγκτήρας. Αυτός ο μυς βρίσκεται υπό βουλητικό έ λ ε γ χ ο και μπορεί να αποτρέπει ή να διακόπτει τ η ν ο ύ ρ η σ η , ιδίως στους άνδρες. Στις γυναίκες, ο έξω σφιγ­ κτήρας είναι πολύ λ ί γ ο ανεπτυγμένος έτσι, η σ η ­ μασία τ ο υ για τ ο ν βουλητικό έ λ ε γ χ ο του αντανα­ κλαστικού τ η ς ο ύ ρ η σ η ς δ ε ν είναι σημαντική. Τα -

92

κύτταρα του λείου μυός του κάτω ουροφόρου σωλή­ να είναι ηλεκτρικώς συνεζευγμένα, εμφανίζουν δυ­ ναμικά ενέργειας, συσπώνται αφού διαταθούν και αποκρίνονται σ ε αγωνιστές του παρασυμπαθητικού. Τ α τοιχώματα των ουρητήρων, της ουροδόχου κύστεως και της ουρήθρας εμφανίζουν μεγάλο αριθ­ μό πτυχών, με αποτέλεσμα να είναι ικανά να υπο­ στούν μεγάλη διάταση. Σ τ η ν ουροδόχο κύστη και στην ουρήθρα οι πτυχές αυτές ονομάζονται ρυτίδες. Καθώς η ουροδόχος κύστη γεμίζει με ούρα, οι ρυτί­ δες αποπτυχώνονται και ο όγκος της κύστης αυξάνε­ ται, χωρίς να παρατηρείται ουσιαστική αύξηση της σπλαγχνικής πίεσης. Έτσι, η αύξηση του όγκου της κύστης, από τα 10 ml που είναι μετά την ούρηση, στα 400 ml συνοδεύεται από μεταβολή της π ί ε σ η ς μόλις κατά 5 cm Η-,Ο, γεγονός που δείχνει τη μεγάλη εν­ δοτικότητα του τοιχώματος της ουροδόχου κύστεως.

ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

ι — Σΐΐειρ<»ματικό τ ρ ι χ ο ε ι δ έ ς Νεφρική αρτηρία

Έλυτρο Bowman

ΠερισοΑηναριακό τριχοειδές

Νεφρώνας

Νεφρική φλέβα

Εννεύρωση της ουροδόχου κύστεως Ούρα

Η ε ν ν ε ύ ρ ω σ η της ο υ ρ ο δ ό χ ο υ κύστεως και της ου­ ρήθρας παίζει σ η μ α ν τ ι κ ό ρόλο σ τ ο ν έ λ ε γ χ ο της ο ύ ρ η σ η ς . Οι λ ε ί ε ς μυϊκές ίνες του α υ χ έ ν α της ου­ ρ ο δ ό χ ο υ κύστεως δέχονται σ υ μ π α θ η τ ι κ ή εννεύρω­ σ η α π ό τα υ π ο γ ά σ τ ρ ι α νεύρα. Οι α-αδρενεργικοί υ π ο δ ο χ ε ί ς , που βρίσκονται κυρίως σ τ ο ν α υ χ έ ν α της κύστης και σ τ η ν ουρήθρα, π ρ ο κ α λ ο ύ ν σύσπα­ σ η . Η δ ι έ γ ε ρ σ η των υ π ο δ ο χ έ ω ν αυτών διευκολύνει τ η ν ε ν α π ό θ ε σ η των ούρων, διότι π ρ ο κ α λ ε ί κ λ ε ί σ ι ­ μο της ουρήθρας. Π α ρ α σ υ μ π α θ η τ ι κ έ ς ίνες που π ρ ο έ ρ χ ο ν τ α ι από την ιερά μ ο ί ρ α του νωτιαίου μυε­ λ ο ύ νευρώνουν το σώμα της ο υ ρ ο δ ό χ ο υ κύστεως και π ρ ο κ α λ ο ύ ν π α ρ α τ ε τ α μ έ ν η σ ύ σ π α σ η , δ ι ε γ ε ί ρ ο ­ ντας μουσκαρινικούς υ π ο δ ο χ ε ί ς . Τ ο σώμα της ου­ ρ ο δ ό χ ο υ κύστεως νευρώνεται ε π ί σ η ς από αισθητι­ κές ίνες που ακολουθούν τ η ν π ο ρ ε ί α των π υ ε λ ι κ ώ ν νεύρων ( σ π λ α γ χ ν ι κ ή κ ε ν τ ρ ο μ ό λ ο ς οδός). Οι αι­ σ θ η τ ι κ έ ς αυτές ίνες μεταφέρουν ερεθίσματα από υ π ο δ ο χ ε ί ς οι οποίοι αντιλαμβάνονται την π λ ή ρ ω ­ ση της ο υ ρ ο δ ό χ ο υ κύστεως, καθώς και τα αισθήμα­ τα π ό ν ο υ και θερμοκρασίας. Τα ιερά αιδοιικά νεύ­ ρα νευρώνουν τις ίνες του σ κ ε λ ε τ ι κ ο ύ μυός του έξω σ φ ι γ κ τ ή ρ α και με δ ι ε γ ε ρ τ ι κ έ ς ώ σ ε ι ς προκα­ λ ο ύ ν τη σ ύ σ π α σ η του. Εκροή των ούρων από τον νεφρό στην ουροδόχο κύστη Καθώς τα ούρα συλλέγονται στους νεφρικούς κά-

Χ Π ο σ ό τ η τ α που απεκκρίνεται

Χ

Π ο σ ό τ η τ α π ο υ Π ο σ ό τ η τ α που διηθείται επαναρροφάται

Α

Β

Ποσότητα που εκκρίνεται

Γ

ΕΙΚΟΝΑ 35-8 Σχηματική παράσταση του συνολικού πληθυσμού των νεφρώνων και των δύο νεφρών, όπου απεικονίζονται οι τρεις γενικές διεργασίες που καθορί­ ζουν Kat τροποποιούν τη σύνθεση των ούρων: σπειραματική διήθηση (Α), σωληναριακή επαναρρόφηση (Β), και σωληναριακή έκκριση (Γ).

λυκες, η διάταση των καλύκων προκαλεί τη λει­ τουργία ενός εσωτερικού βηματοδότη. Η λειτουρ­ γία του βηματοδότη π ρ ο κ α λ ε ί π ε ρ ι σ τ α λ τ ι κ ή σύ­ σ π α σ η , η οποία αρχίζει από τους κάλυκες, εκτείνε­ ται σ τ η ν π ύ ε λ ο και α π ό εκεί κατά μ ή κ ο ς του ουρη­ τήρα. Έ τ σ ι τα ούρα προωθούνται α π ό την π ύ ε λ ο π ρ ο ς την ο υ ρ ο δ ό χ ο κύστη. Η μ ε τ ά δ ο σ η του περισ τ α λ τ ι κ ο ύ κύματος π ρ ο κ α λ ε ί τ α ι α π ό δυναμικά ε ν έ ρ γ ε ι α ς τα οποία εκκινούν α π ό τον βηματοδότη και μεταδίδονται στο συγκύτιο των λ ε ί ω ν μυϊκών ινών. Οι ο υ ρ η τ ή ρ ε ς νευρώνονται από α ι σ θ η τ ι κ έ ς νευρικές ίνες (πυελικό νεύρο).

Όταν ο ουρητήρας αποφράσσεται από έναν λίθο. τό­ τε αντανακλαστικές συσπάσεις του ουρητήρα γύρω από τον λίθο προκαλούν ισχυρότατο πόνο.

93

ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ

υ-ν ι in ι ν ιι

ΕΞΟΔΟΣ

Νεφρική αρτηρία

Νεφρική αρτηρία + Ουρητήρας ρ» . ρ ρ » + ij . ν

Ρ" · Ρ Ρ Ι Γ

τ ο ν λόγο αυτό, η δ ι έ γ ε ρ σ η του εξωστήρα μυός προ­ καλεί σ ύ σ π α σ η και των μυϊκών κυττάρων του αυ­ χ έ ν α τ η ς κύστης. Ε π ε ι δ ή οι μυϊκές ίνες τ η ς εξόδου της ο υ ρ ο δ ό χ ο υ κύστεως έ χ ο υ ν τ ό σ ο διαμήκη ό σ ο και ακτινωτό π ρ ο σ α ν α τ ο λ ι σ μ ό , η σ ύ σ π α σ η τους προκαλεί διάνοιξη του α υ χ έ ν α και δίοδο των ούρων σ τ η ν οπίσθια ουρήθρα. Μ ι α εκούσια χ ά λ α σ η του έξω σφιγκτήρα, μ ε φ λ ο ι ι κ ή α ν α σ τ ο λ ή του αιδοιικού νεύρου, επιτρέπει τ η ν ε κ ρ ο ή των ούρων από το έξω στόμιο. Η εκούσια χ ά λ α σ η του έξω σφιγκτήρα είναι απαραίτητη και μπορεί να α π ο τ ε λ έ σ ε ι το γ ε ­ γονός που προκαλεί τ η ν ο ύ ρ η σ η . Η διακοπή τ η ς επίδρασης των υπογαστρίων συμπαθητικών και των αιδοιικών νεύρων σ τ ο ν κάτω ο υ ρ ο φ ό ρ ο σωλήνα δ ε ν μεταβάλλουν το αντανακλαστικό της ούρησης. Αντιθέτως, η καταστροφή τ ω ν παρασυμπαθητικών νεύρων έ χ ε ι ως α π ο τ έ λ ε σ μ α τ η ν π λ ή ρ η δυσλει­ τουργία της ο υ ρ ο δ ό χ ο υ κύστεως.

Π

ΚΙΚΟΝΑ 35-9 Σχέσεις του ισοζυγίου μάζας του νεφρού. (Βλ. κείμενο για τη σημασία των συμβόλων).

Η ούρηση Ο ύ ρ η σ η είναι η διεργασία ε κ κ έ ν ω σ η ς της ουροδό­ χου κύστεως. Η διεργασία αυτή περιλαμβάνει: (1) την προοδευτική π λ ή ρ ω σ η της ο υ ρ ο δ ό χ ο υ κύστεως έως ότου η π ί ε σ η μέσα σ ε αυτήν να φτάσει σ ε μια κρίσιμη τιμή και (2) ένα αντανακλαστικό που ονο­ μάζεται αντανακλαστικό τ η ς ούρησης και το ο π ο ί ο εκκενώνει την κύστη. Τ ο αντανακλαστικό της ο ύ ­ ρ η σ η ς είναι νωτιαίο αντανακλαστικό. Εν τούτοις, είναι δυνατόν να ανασταλεί ή να διευκολυνθεί α π ό κέντρα που βρίσκονται σ τ ο σ τ έ λ ε χ ο ς του εγκεφά­ λου και στον φλοιό των ημισφαιρίων του. Η π λ ή ρ ω σ η της κύστης προκαλεί διάταση του τοιχώματος της και σ τ η σ υ ν έ χ ε ι α τη σ ύ σ π α σ η του. Οι συσπάσεις είναι α π ο τ έ λ ε σ μ α ενός αντανακλα­ στικού που κινητοποιείται α π ό τ α σ ε ο ϋ π ο δ ο χ ε ί ς οι οποίοι βρίσκονται σ τ ο τοίχωμα τ η ς κύστης. Τα αι­ σθητικά σήματα μεταφέρονται από το σώμα της κύ­ στης σ τ ο ν νωτιαίο μ υ ε λ ό διά των π υ ε λ ι κ ώ ν νεύρων και επιστρέφουν σ τ η ν κύστη μ έ σ ω παρασυμπαθητι­ κών ινών που βρίσκονται μέσα στα ίδια νεύρα. Η δ ι έ γ ε ρ σ η τ ω ν παρασυμπαθητικών ινών προκαλεί έντονη δ ι έ γ ε ρ σ η του εξωστήρα μυός. Ο λείος μυς της ο υ ρ ο δ ό χ ο υ κύστεως είναι ένα συγκύτιο και, για

ΚΑΘΟΡΙΣΜΟΣ ΤΗΣ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ

Τ ρ ε ι ς γ ε ν ι κ έ ς δ ι ε ρ γ α σ ί ε ς καθορίζουν τ η σ ύ ν θ ε σ η και τ ο ν ό γ κ ο των ούρων: /. // σπι:ιραματική διήθηση. 2. II ν.παναρρόψηση των ουσιών από το σωληνάριακό υγρό στο αίμα. 3. Η έκκριση ουσιών από το αίμα στο σωλ.ηναριακό υγρό. Οι τρεις αυτές δ ι ε ρ γ α σ ί ε ς παριστάνονται σ χ η ­ ματικά στην Εικόνα 35-8, σ τ η ν οποία το σ ύ ν ο λ ο των ν ε φ ρ ώ ν ω ν και των δύο ν ε φ ρ ώ ν παριστάνεται μ ε έναν μόνο νεφρώνα. Στις παραγράφους που ακολου­ θούν θα αναλύσουμε τ η ν έννοια της νεφρικής πλασματοκάθαρσης. η οποία μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη μ έ τ ρ η σ η της σπειραματικής διήθησης, επα­ ναρρόφησης και α π έ κ κ ρ ι σ η ς . Επίσης θα εξετάσουμε πώς μπορούμε να χ ρ η σ ι μ ο π ο ι ή σ ο υ μ ε την πλασματοκάθαρση για τη μ έ τ ρ η σ η τ η ς νεφρικής αιματικής ροής. Νεφρική πλασματοκάθαρση Η έννοια της ν ε φ ρ ι κ ή ς πλασματοκάθαρσης βασίζε­ ται σ τ η ν α ρ χ ή του Fick (ισοζύγιο μάζας, βλ. Κεφά­ λαιο 18). Σ τ η ν Εικόνα 35-9 μπορούμε να δούμε τους διάφορους παράγοντες που είναι απαραίτητοι για

94

ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ

ΣΥΣΤΗΜΑ

την π ε ρ ι γ ρ α φ ή το>ν σ χ έ σ ε ω ν του ισοζυγίου μάζας για τον νεφρό. Η νεφρική αρτηρία είναι η μόνη οδός ε ι σ ρ ο ή ς σ τ ο ν νεφρό, ενώ η νεφρική φλέβα και οι ο υ ρ η τ ή ρ ε ς είναι οι δύο οδοί εκροής ουσιών α π ό τ ο ν ν ε φ ρ ό . Η παρακάτω ε ξ ί σ ω σ η περιγράφει τη σ χ έ σ η ισοζυγίου μάζας για μια ουσία: Ρ"

Χ

ΡΡΠ" = (Ρ*

Χ

ΡΡΠ*) + (U V) v

(I)

όπου: Ρ" και Ρ* είναι οι σ υ γ κ ε ν τ ρ ώ σ ε ι ς της ουσίας χ στη νεφρική αρτηρία και στη ν ε φ ρ ι κ ή φλέβα, αντίστοιχα- Ρ Ρ Π " και PPW είναι ο ρυθμός της νε­ φρικής ροής του πλάσματος σ τ η ν αρτηρία και στη φλέβα, αντίστοιχα· U είναι η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η της ου­ σίας χ στα ούρα· και V ο ρυθμός παραγωγής των ού­ ρων. Η σ χ έ σ η αυτή επιτρέπει τον υ π ο λ ο γ ι σ μ ό της ποσότητας της ουσίας που απεκκρίνεται στα ούρα έναντι της ποσότητας που επιστρέφει στη συστη­ ματική κυκλοφορία με το φ λ ε β ι κ ό αίμα του νεφρού. Έ τ σ ι . για κάθε ουσία που δεν συντίθεται ούτε μετα­ βολίζεται στους νεφρούς, η ποσότητα που ε ι σ έ ρ χ ε ­ ται σ ε αυτούς ισούται με την ποσότητα που α π ο ­ βάλλεται στα oopu συν την ποσότητα που εγκατα­ λείπει τους νεφρούς με το φ λ ε β ι κ ό αίμα. χ

1

x

Η αρχή της νεφρικής πλασματοκάθαρσης (C ) δίνει βαρύτητα στην α π ε κ κ ρ ι τ ι κ ή λειτουργία των ν ε φ ρ ώ ν λαμβάνει υπ" όψιν μόνο τον ρυθμό με τον οποίο μια ουσία απεκκρίνεται στα ούρα και όχι τ ο ν ρυθμό ε π ι σ τ ρ ο φ ή ς μιας ουσίας στη συστηματική κυκλοφορία μ έ σ ω της ν ε φ ρ ι κ ή ς φλέβας. Γ Γ αυτό, από την ά π ο ψ η του ισοζυγίου μάζας ( ε ξ ί σ ω σ η 1). ο ρυθμός ουρικής α π έ κ κ ρ ι σ η ς τ η ς x ( U - V ) είναι ανάλογος π ρ ο ς τη σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η της χ στο πλάσμα (Ρ- ): x

x

χ

P" «U,.V a

x

x

=U,V

i 1V

· ν

ΙΙοσότητα που διηθείται

Ιίοπότητα ROD απεκκρίνεται

ρ»· ΡΣΔ

υ · ν ι ν

ΕΙΚΟΝΑ 35-10 Διαχείριση της ινουλίνης από τον νεφρό. Η ινουλίνη διηθείται ελεύθερα στο σπείραμα KUI δεν επανορροφάται. απεκκρίνεται ή μεταβολίζεται una τον νεφρώνα. Ρ , συγκέντρωση της ινουλίνης πλάσματος· ΡΡΠ. νεφρική ροή πλάσματος· ΡΣΔ. ρυθμός σπειραματικής διήθησης· U . συγκέντρωση της ινουλίνης ούρων V. ρυθμός ροής ούρων. Σημειωτέον ότι δεν διηθείται όλη η ινουλίνη όταν φθάνει στους νεφρούς μέσω της νεφρικής αρτηρίας (φυσιολογικά μόνο xu 15-20% της ινουλίνης του πλάσματος διηθούνται). Το ποσοστό που δεν διηθείται επιστρέφει στη συστηματική κυκλοφορία μέσω της νε­ φρικής φλέβας. ιν

iv

της ν ε φ ρ ι κ ή ς αρτηρίας (Ρ ) ισούται με τη συγκέ­ ντρωση της σ ε δείγμα πλάσματος που προέρχεται από ο π ο ι ο δ ή π ο τ ε π ε ρ ι φ ε ρ ι κ ό α γ γ ε ί ο , τότε προκύ­ πτει η παρακάτω σ χ έ σ η : Χ

(2)

Π ρ ο κ ε ι μ έ ν ο υ να εξισώσουμε τον ρυθμό ο υ ρ ι κ ή ς α π έ κ κ ρ ι σ η ς της χ με τη σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η της στο πλά­ σμα της ν ε φ ρ ι κ ή ς αρτηρίας, είναι α π α ρ α ί τ η τ ο να υπολογίσουμε τον ρυθμό μ ε τον ο π ο ί ο η χ απομα­ κρύνεται α π ό το πλάσμα με τη λειτουργία των νε­ φρών. Ο ρυθμός αυτός ονομάζεται πλασματοκάθαρση (C ). P\C

U

(3)

Α ν αναδιατάξουμε την εξίσοοση 3 και αν θ ε ω ρ ή ­ σουμε ότι η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η της ουσίας χ στο πλάσμα

Η πλασματοκάθαρση έ χ ε ι διαστάσεις όγκου/ χ ρ ό ν ο υ και αντιπροσωπεύει τ ο ν ό γ κ ο του πλάσμα­ τος α π ό τον οποίο η ουσία έχει απομακρυνθεί και αποβληθεί στα ούρα ανά μονάδα χρόνοι . Ας δούμε ένα παράδειγμα: Αν η συγκέντροοση μιας ουσίας στο πλάσμα εί­ ναι 100 mg/ml και ο ρυθμός νεφρικής ροής είναι 1 ml/min. τότε ο ρυθμός α π έ κ κ ρ ι σ η ς μιας ουσίας θα είναι: Ρυθμός απέκκρισης = U V = (100 mg/ml) x (1 ml/min) = 100 mg/min x

(5)

95

ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ

Αν η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η της ουσίας στο πλάσμα είναι I mg/ml, τότε η π λ α σ μ α τ ο κ ά θ α ρ σ η , σύμφωνα με την εξίσωση (4). είναι: /- - U · V _ lOOmg/min _ ,, . C. = — = — = 100 ml/min Ρ, I mg/ml

(6)

Αυτό σημαίνει ότι 100 ml πλάσματος καθαρίζο­ νται τελείως από την ουσία χ μέσα σ ε ένα λεπτό. Ο ορισμός κατά τον οποίο πλασματοκάθαρση είναι ο όγκος του πλάσματος που καθαρίζεται τελείως από μια ουσία στη μονάδα του χρόνου είναι κάπως παρα­ πλανητικός, διότι κάτι τέτοιο στην πραγματικότητα δεν συμβαίνει· πρόκειται για έναν ιδεατό όγκο. Εν τούτοις, η έννοια της πλασματοκάθαρση ς είναι πολύ χρήσιμη, διότι μπορούμε να την χρησιμοποιήσουμε για να μετρήσουμε τον ρυθμό σπειραματικής διήθη­ σης (ΡΣΔ). τον ρυθμό ροής πλάσματος (ΡΡΠ) και για να καθορίσουμε κατά πόσο μια ουσία επαναρροφάται ή απεκκρίνεται κατά μήκος του νεφρώνα. Ρυθμός σπειραματικής δ ι ή θ η σ η ς : πλασματοκάθαρση της ινουλίνης Η ινουλίνη είναι ένα πολυμερές της φρουκτόζης (μοριακό βάρος 5000) που χρησιμοποιείται για τη μέτρηση του ΡΣΔ. Δ ε ν παράγεται στο σώμα και γι" αυτό, προκειμένου να μετρήσουμε τον ΡΣΔ, πρέπει να χ ο ρ η γ η θ ε ί ενδοφλεβίως. Η ινουλίνη διηθείται ελεύθερα στο σπείραμα και δ ε ν επαναρροφάται ούτε μεταβολίζεται από τα κύτταρα του νεφρώνα. Συνε­ πώς, η ποσότητα ινουλίνης που απεκκρίνεται στα ούρα ανά λεπτό ισούται με την ποσότητα της που διηθείται στο σπείραμα σ ε ένα λεπτό (Εικόνα 35-10):

Έ τ σ ι . η πλασματοκάθαρση της ινουλίνης είναι το μ έ σ ο ν με το ο π ο ί ο μετρείται ο ΡΣΔ. Η ινουλίνη δ ε ν είναι η μόνη ουσία που είναι δυ­ νατόν να χ ρ η σ ι μ ο π ο ι η θ ε ί για τη μ έ τ ρ η σ η του ΡΣΔ. Κάθε ουσία που έχει τα ακόλουθα χ α ρ α κ τ η ρ ι σ τ ι κ ά είναι δυνατόν να χ ρ η σ ι μ ο π ο ι η θ ε ί για τη μ έ τ ρ η σ η του ΡΣΔ. Η ουσία αυτή πρέπει: 1. Να διηθείται ελεύθερα από το σπείραμα. 2. Να μ η ν επαναρροφάται και να μ η ν απεκκρίνε­ ται από τον νεφρώνα. 3. Να μην μεταβολίζεται ή να συντίθεται από τους νεφρούς. 4. Να μ η ν μ ε τ α β ά λ λ ε ι τον ΡΣΔ.

Μολονότι η ινουλίνη χρησιμοποιείται ευρύτατα σε πειραματικές μελέτες, το γεγονός ότι πρέπει να χορηγηΟεί ενδοφλεβίως περιορίζει την κλινική χρήση της. ΓΓ αυτό η ουσία που χρησιμοποιείται για τη μέ­ τρηση του ΡΣΔ είναι η κρεατινίνη. Η κρεατινίνη εί ναι προϊόν του μεταβολισμού της κρεατίνης από τους μυς. Παράγεται με σχετικά σταθερό ρυθμό και η πο σότητα της παραγόμενης ουσίας είναι ανάλογη προς τη μυϊκή μάζα. Σε σχέση με τη μέτρηση του ΡΣΔ, η κρεατινίνη έχει το πλεονέκτημα ότι παράγεται ενδο­ γενώς και. έτσι. δεν απαιτείται η ενδοφλέβια χορή­ γηση της. Εν τούτοις, η κρεατινίνη δεν είναι η ιδανι­ κή ουσία για τη μέτρηση του ΡΣΔ. διότι απεκκρίνε TUI σε μικρές ποσότητες στο εγγύς σωληνάριο με τ σύστημα απέκκρισης των οργανικών κατιόντων (βλ. Κεφάλαιο 36). Το λάθος που εισάγεται από αυτόν το απεκκριτικό παράγοντα είναι περίπου 10%. Έτσι. ποσότητα της κρεατινίνης που απεκκρίνεται στα ο ρα υπερβαίνει την ποσότητα που διηθείται κατά 10% Στην πράξη, η μέθοδος που χρησιμοποιείται για τη μέτρηση της κρεατινίνης του πλάσματος ανυψώνει την πραγματική τιμή κατά 10"/.. Έτσι. τα δύο λάθ αλληλοαναιρούνται και η πλασματοκάθαρση της κρεατινίνης αποτελεί έναν καλό δείκτη του ΡΣΔ.

i

διηΟούμενη ποσότητα = απεκκρινόμενη ποσότητα ΡΣΔ · P.. = U.. V

(Τ)

όπου ΡΣΔ είναι ο ρυθμός σ π ε ι ρ α μ α τ ι κ ή ς δ ι ή θ η σ η ς . Ρ και U είναι η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η της ινουλίνης στο πλάσμα και στα ούρα. αντίστοιχα, καιν" η ροή των ούρων. Α ν η ε ξ ί σ ω σ η 7 λυθεί ως προς ΡΣΔ. θα έ χ ο υ ­ με: ιν

i v

ΡΣΔ =

U.

Ό π ω ς φαίνεται σ τ η ν Εικόνα 35-10, δ ε ν δ ι η θ ε ί ­ ται το σ ύ ν ο λ ο της ινουλίνης (και κάθε ά λ λ η ς ο υ ­ σίας η οποία χ ρ η σ ι μ ο π ο ι ε ί τ α ι για τη μ έ τ ρ η σ η του ΡΣΔ) που ε ι σ έ ρ χ ε τ α ι στο α ρ τ η ρ ι α κ ό πλάσμα. Τ ο ίδιο συμβαίνει και με το π λ ά σ μ α που ε ι σ έ ρ χ ε τ α ι σ τ ο ν ν ε φ ρ ό * . Τ ο π ο σ ο σ τ ό του πλάσματος που δ ι η ­ θείται ονομάζεται κλάσμα δ ι ή θ η σ η ς και ορίζεται ως εξής:

(8)

Η ε ξ ί σ ω σ η αυτή έχει την ίδια μ ο ρ φ ή με την εξί­ σ ω σ η της π λ α σ μ α τ ο κ ά θ α ρ σ η ς (βλ. ε ξ ί σ ω σ η 4).

Σχεδόν όλο το πλάσμα που εισέρχεται στη νεφρική αρτηρία διέρχεται από το σπείραμα. Μόνο το 10% δεν διέρχεται.

96

ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

' ^

''"pah

ολογικών νεφρώνων. Επειδή οι μετρήσεις του ΡΣΔ δεν είναι πολύ ακριβείς, η κλινική λειτουργία των νεφρών ελέγχεται με τη μέτρηση της συγκέντρωσης της κρεατινίνης του πλάσματος, η οποία είναι αντι­ στρόφως ανάλογη προς τον ΡΣΔ.

ΡΡΠ

Ι* ο

Ρυθμός νεφρικής ροής πλάσματος: Πλασματοκάθαρση του Ρ Α Η

ι ΙΙΟΛΟΙ Νεφρική αρτηρία

1-ΞΟΔΟΙ Νεφρική φλέβα + Ουρητήρας

Ρ"....· Ρ Ρ Π

ΚΙΚΟΝΑ 35-11 Σχέσεις του ισοζυγίου μάζας που αφο­ ρούν την χρησιμοποίηση της πλασματοκάθαρσης του ΡΑ Η για τον υπολογισμό της νεφρικής ροής πλάσματος (ΡΡΠ). Ρ ° , συγκέντρωση του ΡΑΗ στο πλάσμα* Ε1ρ ||, συγκέντρωση του ΡΑΗ στα oopu'V. ρυθμός ροής των ού­ ρων. ΡΛΗ

Κλάσμα δ ι ή θ η σ η ^

Λ

ΡΣΔ ΡΡΠ

(9)

όπου, ΡΡΠ είναι ο ρυθμός νεφρικής ροής πλάσμα­ τος. Υ π ό φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ έ ς συνθήκες, το κλάσμα δ ι ή ­ θησης έχει τιμή 0.15-0.20. Αυτό σήμαινα ότι μόνο τα 15"/>-20"Λ του πλάσματος που Εισέρχονται στο σπείρα­ μα διηθούνται. Τ ο υπόλοιπα 80% έως 85% παραμέ­ νουν στα τ ρ ι χ ο ε ι δ ή του σπειράματος, ε ι σ έ ρ χ ο ν τ α ι στα απαγωγά αρτηρίδια. α π ό εκεί στα περισαν.ηναριακά τ ρ ι χ ο ε ι δ ή και τέλος, επανέρχονται σ τ η σ υ ­ στηματική κυκλοφορία μ έ σ ω της ν ε φ ρ ι κ ή ς φλέβας.

Το /ναμινοϊππουρικό οξύ (ΡΑΗ) είναι ένα οργανικό είδος ανιόντων το οποίο μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη μ έ τ ρ η σ η του ρυθμού νεφρικής ροής πλάσμα­ τος (ΡΡΠ). Όπως η ινουλίνη έτσι και το ΡΑΗ δεν παράγεται α π ό τ ο ν οργανισμό και γ ι ' αυτό πρέπει επίσης να χορηγείται ενδοφλεβίως. Τ ο ΡΑΗ απεκ­ κρίνεται στα ούρα μ ε τους μηχανισμούς της σπειραματικής δ ι ή θ η σ η ς και της σοΛηναριακής απέκ­ κρισης. Για τ η ν ανάλυση που κάνουμε εδώ, είναι αρκετό να γνωρίζουμε ότι ο απεκκριτικός μηχανι­ σμός του ΡΑΗ στο εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο έχει μ έ γ ι σ τ η τιμή γύρω στα 80 mg/min. Έτσι, η π α ρ ο χ ή ΡΑΗ στα περισωληναριακά τριχοειδή μ ε ρυθμό μικρότερο από τον παραπάνιο θα οδηγούσε σ ε απέκκριση όλου σ χ ε δ ό ν του ΡΑΗ στο υγρό του σωληναρίου και πολύ λ ί γ η ποσότητα ουσίας θα πα­ ρέμενε σ τ ο πλάσμα της νεφρικής φλέβας. Όταν η συγκέντρωση του ΡΑΗ σ τ ο πλάσμα είναι μικρή και ο απεκκριτικός μηχανισμός δ ε ν έχει υπερκαλυφθεί (συνήθο)ς σ ε συγκεντρώσεις του ΡΑΗ του πλάσμα­ τος κάτω α π ό τα 0.12 mg/ml). η πλασματοκάθαρση του ΡΑΗ μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη μέτρηση της νεφρικής ροής πλάσματος. Η Εικόνα 35-11 περι­ γράφει τον χ ε ι ρ ι σ μ ό του ΡΑΗ από τους νεφρούς από την άποψη του συνολικού ισοζυγίου μάζας και δεί­ χνει γιατί η μ έ τ ρ η σ η της πλασματοκάθαρσης του ΡΑΗ σ ε συγκεντρώσεις κάτω α π ό τον κορεσμό του συστήματος απέκκρισης αποτελεί μέτρο του ΡΡΠ. Η ποσότητα του ΡΑΗ που φτάνει στους νεφρούς κάθε λεπτό είναι, απλώς, παράγωγο της συγκέντρωσης του ΡΑΗ σ τ ο πλάσμα ( Ρ " ) και του ρυθμού ροής πλάσματος (ΡΡΠ). Επειδή ό λ ο τ ο ΡΑΗ απεκκρίνεται στα ούρα και καθόλου από αυτό δ ε ν επιστρέφει σ τ η συστηματική κυκλοφορία διά της νεφρικής φλέβας, η παρακάτω σ χ έ σ η ισοζυγίου μάζας είναι αληθής: Ρ Λ Η

Η πτώση του ΡΣΔ μπορεί να είναι το πρώτο και μο­ ναδικό κλινικό σημείο μιας νόσου του νεφρού. Έτσι, η μέτρηση του ΡΣΔ έχει μεγάλη σημασία για άτομα για τα οποία υποψιαζόμαστε ότι πάσχουν από νεφρι­ κή νόσο. Παραδείγματος χάριν, η μη λειτουργία του 50% των νεφρώνων θα προκαλέσει μείωση του ΡΣΔ κατά 20-30% Η σχετικά μικρότερη μείωση του ΡΣΔ οφείλεται σε υπεραναπλήρωση των υπόλοιπων φυσι­

ΡΡΠ Ρ ° όπου

υ.,Αΐι

ΡΛ11

=U

P A H

ν

(10)

είναι η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η του ΡΑΗ στα ούρα

97

ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ

Πολυιαιηοντική δεςτράνη

Δραστική μοριακή ακτίνα (Α)

ΕΙΚΟΝΑ 35-12 Επίδραση του μεγέθους και του ηλεκτρι­ κού φορτίου της δεξτράνης στη δυνατότητα της για διή­ θηση. Η τιμή ένα δείχνει ότι διηθείται ελεύθερα ενώ η τιμή μηδέν δείχνει ότι δεν διηθείται καθόλου. Για μεγέ­ θη μεταξύ 18 Α και 36 Α, περίπου, η δυνατότητα της δεξτράνης για διήθηση εξαρτάται από το φορτίο. Δεξτράνες με μέγεθος πάνω από 36 Α δεν διηθούνται, όποιο και αν είναι το φορτίο. Τέλος, πολυκατιοντικές ή ουδέτερες δεξτράνες με μέγεθος μικρότερο από 18 Α διηθούνται ελεύθερα.

κ α ι ν η ροή των ούρων. Εάν λύσουμε, ως προς Ρ Ρ Π . έχουμε: ΡΡΠ =

Π

" Η 1

V

(11)

ΡΑΗ

Η εξίσωση αυτή συμφωνεί μ ε τη γ ε ν ι κ ή ε ξ ί σ ω σ η της πλασματοκάθαρσης (εξίσωση 4). Έ τ σ ι γίνεται φανερό ότι σ ε μικρές σ υ γ κ ε ν τ ρ ώ σ ε ι ς του Ρ Α Η του πλάσματος, η πλασματοκάθαρση του Ρ Α Η ισούται με τον ΡΡΠ. Σε μ ε γ ά λ ε ς σ υ γ κ ε ν τ ρ ώ σ ε ι ς του Ρ Α Η ο απεκκριτικός μ η χ α ν ι σ μ ό ς της ουσίας θα κ ο ρ ε σ θ ε ί και μια σημαντική ποσότητα Ρ Α Η θα εμφανισθεί στο πλάσμα της νεφρικής φλέβας. Υ π ό τις συνθή­ κες αυτές, οι ε ξ ι σ ώ σ ε ι ς 10 και 11 δ ε ν ισχύουν και η πλασματοκάθαρση του ΡΑΗ δ ε ν ισούται μ ε τ ο ν ΡΡΠ. Ακόμη και σ ε χ α μ η λ έ ς σ υ γ κ ε ν τ ρ ώ σ ε ι ς του Ρ Α Η του πλάσματος, η σ υ σ χ έ τ ι σ η μεταξύ της πλασματοκάθαρσης του ΡΑΗ και του ΡΡΠ έχει εξιδανικευθεί. Διότι, ακόμη και στις π ε ρ ι π τ ώ σ ε ι ς που η συ­ γκέντρωση του ΡΑΗ στο πλάσμα δ ε ν υπερβαίνει τον μ η χ α ν ι σ μ ό α π έ κ κ ρ ι σ η ς , ο ρ ι σ μ έ ν ε ς π ο σ ό τ η τ ε ς

ΡΑΗ θα εμφανισθούν στο πλάσμα της νεφρικής φλέβας. Η αιτία αυτού του φαινομένου σχετίζεται με την ανατομία του νεφρώνα και των νεφρικών αι­ μοφόρων αγγείων. Ο εκκριτικός μ η χ α ν ι σ μ ό ς του ΡΑΗ εντοπίζεται στο εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σωληνά­ ριο. Αρα, για να έχουμε έ κ κ ρ ι σ η ό λ ο υ του ΡΑΗ που ε ι σ έ ρ χ ε τ α ι στη νεφρική αρτηρία, πρέπει το σύνολο του πλάσματος να δ ι έ ρ χ ε τ α ι από τα τ ρ ι χ ο ε ι δ ή που π ε ρ ι β ά λ λ ο υ ν τα εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι α . Πράγματι, τα 90% του πλάσματος διέρχονται από τα π ε ρ ι σ ω λ η ν α ρ ι α κ ά τ ρ ι χ ο ε ι δ ή που π ε ρ ι β ά λ λ ο υ ν τα εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι α . Έ ν α ποσοστό. όμα)ς, γύρω στο 10% δεν δ ι έ ρ χ ε τ α ι από τα τριχοει­ δή αυτά (το πλάσμα αυτό διαποτίζει ο ρ ι σ μ έ ν ε ς πε­ ρ ι ο χ έ ς της μυελώδους ουσίας των νεφρών). Έ τ σ ι . το ΡΑΗ που βρίσκεται στο πλάσμα αυτό δεν εκκρί­ νεται στα νεφρικά σ ω λ η ν ά ρ ι α και επιστρέφει στη σ υ σ τ η μ α τ ι κ ή κυκλοφορία. Μ ε δεδομένο, λοιπόν, το γ ε γ ο ν ό ς ότι η πλασματοκάθαρση του Ρ Α Η δεν αποτελεί ακριβές μέτρο του ΡΡΠ (δίνει τιμές μι­ κρότερες κατά 10%). είναι π ι ο σ ω σ τ ό να λ έ μ ε ότι η πλασματοκάθαρση του ΡΑΗ αποτελεί μέτρο της δραστικής ροής πλάσματος (ΔΡΠ) δραστικής με την έννοια ότι αποτελεί τη ροή του πλάσματος το ο π ο ί ο δ ι έ ρ χ ε τ α ι α π ό τους νεφρώνες και μπορεί να απεκκρίνει σε αυτούς το Ρ Α Η . Η πλασματοκάθαρση του ΡΑΗ μπορεί να χ ρ η ­ σιμεύσει και για τον υ π ο λ ο γ ι σ μ ό της νεφρικής ροής αίματος (ΝΡΑ). Φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ά , το κλάσμα του πλάσματος αντιστοιχεί στα 50-60% του συνολικού αίματος και το υπόλοιπο αντιστοιχεί στα κύτταρα. Φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ά , ο α ι μ α τ ο κ ρ ί τ η ς (Αμτ.) ενός δείγμα­ τος αίματος κυμαίνεται μεταξύ 0,40 και 0,50. Αν εί­ ναι, λοιπόν, γνωστός ο αιματοκρίτης, τότε η Ν Ρ Α είναι δυνατόν να υπολογισθεί ως εξής: ΝΡΑ =

ΡΡΠ 1 - Αμτ

(12)

Έ τ σ ι . αν ο αιματοκρίτης ενός ατόμου είναι 0.40 και ο ΡΡΠ είναι 700 ml/min. τότε η Ν Ρ Α θα είναι 1167 ml/min (δηλαδή ΝΡΑ=(700 ml/min)/l - 0,4 = 1167 ml/min). Πάντως, η μ έ τ ρ η σ η της Ν Ρ Α δεν π ρ ο σ φ έ ρ ε ι α ξ ι ό λ ο γ ε ς π λ η ρ ο φ ο ρ ί ε ς για τη λειτουρ­ γία των νεφρών και δ ε ν πραγματοποιείται συχνά. Ό π ω ς έ χ ε ι ήδη αναφερθεί, η λειτουργία των νε­ φρών ε λ έ γ χ ε τ α ι με τη μ έ τ ρ η σ η της σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ς της κρεατινίνης του πλάσματος, η οποία είναι αντι­ σ τ ρ ό φ ω ς α ν ά λ ο γ η π ρ ο ς τον ΡΣΔ.

98

ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Σύγκριση της νεφρικής πλασματοκάθαρσης ουσιών που επανορροφώνται ή εκκρίνονται Οι π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ε ς ουσίες διηθούνται στους νεφρούς και ή επανορροφώνται ή εκκρίνονται. Σημαντικές ε ξ α ι ρ έ σ ε ι ς α π ό τον παραπάνω κανόνα αποτελούν τα Κ * και η ουρία, που διηθούνται, επανορροφώ­ νται και εκκρίνονται. Η ανάλυση της πλασματοκά­ θαρσης μιας ουσίας είναι δυνατόν να δώσει π λ η ρ ο ­ φορίες για το πώς ο νεφρός διαχειρίζεται την ουσία αυτή. Για ουσίες οι ο π ο ί ε ς δεν διηθούνται ή δ ι η ­ θούνται και επαναρροφώνται π λ ή ρ ω ς α π ό τον νε­ φρώνα, η πλασματοκάθαρση θα είναι μ η δ ε ν ι κ ή . Η πλασματοκάθαρση του ΡΑΗ (δραστική ροή πλά­ σματος) είναι το ά κ ρ ο άνω όριο. Α ν είναι γνωστό ότι μια ουσία διηθείται ελεύθερα στο σπείραμα, τό­ τ ε η σ ύ γ κ ρ ι σ η της π λ α σ μ α τ ο κ ά θ α ρ σ η ς της ουσίας με τ η ν πλασματοκάθαρση της ινουλίνης και του Ρ Α Η θα μας δείξει τι συμβαίνει τελικά με τ η ν ου­ σία αυτή στους νεφρούς. Έ τ σ ι : 1.

Αν η πλασματοκάθαρση της είναι μ ι κ ρ ό τ ε ρ η από της ινουλίνης, τότε η ουσία επαναρροφά­ ται α π ό τους ν ε φ ρ ώ ν ε ς (π.χ. η γλυκόζη). 2. Αν η πλασματοκάθαρση της είναι μεγαλύτερη από της ινουλίνης, τότε η ουσία εκκρίνεται (π.χ. Ρ Α Η ) . 3. Αν η πλασματοκάθαρση είναι ίση με της ινου­ λίνης, η ουσία διηθείται μόνο. Για αυτές τις ουσίες που υφίστανται και δ ι ή θ η ­ ση και ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η , η τιμή της πλασματοκάθαρ­ σ η ς θα είναι α ν τ α ν ά κ λ α σ η του ε π ι κ ρ α τ έ σ τ ε ρ ο υ α π ό τους δύο μηχανισμούς. Πάντως, πρέπει να είμαστε πολύ προσεκτικοί προκειμένου να συναγάγουμε συμπεράσματα για τους μηχανισμούς μεταφοράς μιας ουσίας από την τι­ μή της πλασματοκάθαρσης. Παραδείγματος χάριν, ας υποθέσουμε ότι μια ουσία (χ) διηθείται ελεύθερα και δεν επαναρροφάται ούτε απεκκρίνεται. Σύμφωνα με όσα έχουν αναφερθεί παραπάνω, η πλασματοκά­ θαρση της x θα είναι ίση με της ινουλίνης. Αν όμως το 50% της ουσίας χ είναι συνδεδεμένο με πρωτεΐνες του πλάσματος, τότε μόνο το μη συνδεδεμένο μέρος είναι διαθέσιμο για δ ι ή θ η σ η . Αρα η πλασματοκά­ θαρση της ουσίας θα είναι κατά 50%, μικρότερη από της ινουλίνης, γεγονός που μπορεί να μας οδηγήσει στο λανθασμένο συμπέρασμα ότι η ουσία επαναρρο­ φάται από τους νεφρώνες*.

Προσαγωγό άκρο 60 mm Hg 0 mm Hg -15 mm Hg -28 mm Hg 17 mm Hg

Pill Πα PKB

rim

Απαγωγό άκρο 58 mm Hg 0 mm Hg -15 mm Hg -35 mm Hg 8 mm Hg

ΕΙΚΟΝΑ 35-13 Σχηματική αναπαράσταση ενός ιδανικού σπειραματικού τριχοειδούς και των δυνάμεων Starling που ασκούνται εκατέρωθεν του τοιχώματος. Ρ , Δραστι­ κή πίεση διήθησης· Ρ , υδροστατική πίεση στα σπειραματικά τριχοειδή· Ρ , υδροστατική πίεση στην κοιλό­ τητα Bowman- Π , ογκωτική πίεση του σπειραματικού τριχοειδούς· Π , ογκωτική πίεση στην κοιλότητα Bowman. ΛΔ

ν|1

ΚΒ

ΣΠ

Κ Β

ΣΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΗ ΔΙΗΘΗΣΗ

Τ ο πρώτο βήμα για τη δημιουργία των ούρων είναι η παραγωγή ενός υπερδιηθήματος πλάσματος στο σπείραμα. Το υπερδιήθημα αυτό δεν π ε ρ ι έ χ ε ι κυτ­ ταρικά σ τ ο ι χ ε ί α και είναι α π α λ λ α γ μ έ ν ο σ χ ε δ ό ν από πρωτεΐνες. Η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η αλάτων και οργανικών μορίων, όπως είναι η γλυκόζη και τα αμινοξέα, εί­ ναι παρόμοια με αυτήν που υπάρχει στο πλάσμα. Η υ π ε ρ δ ι ή θ η σ η πραγματοποιείται από τις δυνάμεις

*

Όταν μετρούμε την πλασματοκάθαρση μιας ουσίας που είναι συνδεδεμένη με πρωτεΐνες του πλάσματος, χρησιμοποιούμε την ολική συγκέντρωση της στο πλάσμα (συνδεδεμένη και μη συνδεδεμένη). Εν τού­ τοις, μόνο το μη συνδεδεμένο μέρος είναι δυνατόν να υποστεί διήθηση και μόνο αυτό χρησιμοποιούμε για να υπολογίσουμε την ποσότητα που διηθείται.

99

ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ

Starling (βλ. σελ. 100 και Κ ε φ ά λ α ι ο 22) οι ο π ο ί ε ς ασκούνται επί των σ π ε ι ρ α μ α τ ι κ ώ ν τ ρ ι χ ο ε ι δ ώ ν . Με­ ταβολές των δυνάμεων αυτών και της νεφρικής ροής πλάσματος προκαλούν μ ε τ α β ο λ έ ς σ τ ο ν ρυθμό της σπειραματικης δ ι ή θ η σ η ς . Συνήθως, ο ρυθμός σπειραματικής δ ι ή θ η σ η ς και ο ρυθμός της πλασμα­ τικής ροής εμφανίζουν πολύ μικρή διακύμανση, χά­ ρις σ ε ένα φαινόμενο που ονομάζεται αυτορρυθμιστία (βλ. σελ. 102 και Κ ε φ ά λ α ι ο 23). Στις επόμενες παραγράφους θα εξετάσουμε τη σ ύ ν θ ε σ η του σπει­ ραματικού διηθήματος (προούρου), τη δυναμική της δημιουργίας του και τη σ υ σ χ έ τ ι σ η μεταξύ της νεφρικής ροής πλάσματος και της σ π ε ι ρ α μ α τ ι κ ή ς δ ι ή θ η σ η ς . Επίσης θα εξετάσουμε τους παράγοντες που παρεμβαίνουν σ τ η ν αυτορρυθμιστία του ρυθ­ μού σπειραματικης δ ι ή θ η σ η ς και ροής του πλάσμα­ τος. Καθοριστικοί παράγοντες της σύνθεσης του υπερδιηθήματος Η ειδική δομή του φραγμού της σ π ε ι ρ α μ α τ ι κ ή ς δ ι ή ­ θησης ( ε ν δ ο θ ή λ ι ο των τριχοειδών, βασικός υμένας και σ χ ι σ μ έ ς δ ι ή θ η σ η ς των ποδοκυττάρων) καθορί­ ζει τη σύσταση του υ π ε ρ δ ι η θ ή μ α τ ο ς του πλάσμα­ τος. Ο φραγμός της σ π ε ι ρ α μ α τ ι κ ή ς δ ι ή θ η σ η ς παρε­ μποδίζει τη δ ι ή θ η σ η μορίων με βάση το μ ο ρ ι α κ ό βάρος τους και το φορτίο τους (Εικόνα 35-12). Γε­ νικώς, τα ουδέτερα μόρια με ακτίνα μ ι κ ρ ό τ ε ρ η από 18 Α διηθούνται ελεύθερα, τα μόρια με ακτίνα με­ γαλύτερη α π ό 36 Α δεν διηθούνται και τα μόρια με­ ταξύ 18 και 36 Α διηθούνται σ ε δ ι α φ ο ρ ε τ ι κ ό βαθμό. Παραδείγματος χάριν, η σ φ α ι ρ ί ν η του ορού, μια ανιοντική πρωτεΐνη που έ χ ε ι δραστική μοριακή ακτίνα 35,5 Α διηθείται πολύ λίγο: π ε ρ ί π ο υ 7 g σφαιρίνης την ημέρα*. Ε π ε ι δ ή , όμως. η σφαιρίνη επαναρροφάται πολύ έντονα α π ό το εγγύς εσπειρα­ μένο σ ω λ η ν ά ρ ι ο , δ ε ν εμφανίζεται σ χ ε δ ό ν καθόλου στα ούρα. Η Εικόνα 35-12 δείχνει πώς το ηλεκτρικό φορ­ τίο επηρεάζει τη δ ι ή θ η σ η των μεγαλομορίων (π.χ.

Από το σπείραμα διέρχονται 70.000 περίπου g σφαι­ ρίνης την ημέρα. Έτσι. η διήθηση 7 g την ημέρα αντι­ προσωπεύει μόνο το 0.01%. Αυτό το ποσοστό είναι πολύ μικρότερο από το ποσοστό που διηθείται προ­ κειμένου για ουσίες που διηθούνται ελεύθερα (15%> έως 20%).

των δεξτρανών). Οι δεξτράνες είναι μια οικογένεια εξωγενών πολυσακχαριτών που έχουν παρασκευα­ σθεί με διαφορετικά μοριακά βάρη. καθώς και σε ηλεκτρικά ουδέτερη μορφή ή με αρνητικά φορτία (πολυανιόντα) ή θ ε τ ι κ ά φορτία (πολυκατιόντα). Ό τ α ν το φορτίο είναι σταθερό, τότε. ό σ ο αυξάνεται το μέγεθος (η δραστική μοριακή διάμετρος) τόσο μειώνεται η δ ι ή θ η σ η . Ό τ α ν διατηρείται σταθερή η ακτίνα, τότε τα κατιόντα διηθούνται πιο εύκολα από τα ανιόντα. Η παρεμπόδιση της διήθησης των ανιό­ ντων οφείλεται σ τ η ν παρουσία αρνητικώς φορτισμέ­ νων γλυκοπρωτεϊνών πάνω σ τ η ν επιφάνεια όλων των συστατικών του φραγμού της σπειραματικής διήθη­ σ η ς . Οι γλυκοπρωτεΐνες αυτές απωθούν τα μόρια που έχουν το ίδιο με αυτές ηλεκτρικό φορτίο. Επειδή οι π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ε ς πρωτεΐνες του πλάσματος είναι αρνη­ τικά φορτισμένες, τα αρνητικά φορτία του φραγμού διήθησης παρεμποδίζουν τη δ ι ή θ η σ η πρωτεϊνών που έχουν μοριακή διάμετρο 18 έως 36 Α.

σημασια των αρνητικών φορτίων για τον φραγμό ΐς διήθησης των πρωτεϊνών του πλάσματος φαίνε­ ται στην Εικόνα 35-12. Η απομάκρυνση των αρνητιφορτίων από τον φραγμό διήθησης οδηγεί στη ηση πρωτεϊνών με κριτήριο μόνο τη δραστική μοριακή διάμετρο. Εξ αυτού προκύπτει το γεγονός ότι οι πρωτεΐνες με μοριακή διάμετρο από 18 έως 36 Α διηθούνται σε μεγαλύτερο βαθμό από ό,τι υπό φυσιολογικές συνθήκες, οπότε ο φραγμός διήθη­ σης έχει ανιοντικά φορτία. Σε ορισμένες νόσους του σπειράματος εμφανίζεται δευτερογενής, μετά από ανοσολογική βλάβη ή φλεγμονή, απώλεια των αρνητικών φορτίων του φραγμού διήθησης. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση της διήθησης των πρωτεϊνών και την εμφάνιση τους στα ούρα (πρωτεϊνουρία). 1

Δυναμική της υπερδιήθησης Οι δυνάμεις που είναι υπεύθυνες για την σπειραματική διήθηση του πλάσματος είναι ίδιες με τις δυνά­ μεις που παρεμβαίνουν σ τ η ν ανταλλαγή υγρών κατά μήκος όλων των τριχοειδών του σώματος. Η υπερ­ διήθηση δημιουργείται διότι οι δυνάμεις Starling εξωθούν υγρό α π ό την κοιλότητα των τριχοειδών του σπειράματος στην κοιλότητα Bowman. Όπως φαίνεται σ τ η ν Εικόνα 35-13. οι δυνάμεις Starling κα­ τά μήκος των σπειραματικών τριχοειδών είναι παρό­ μοιες με τις δυνάμεις που ασκούνται κατά μήκος άλ­ λων τριχοειδών και περιλαμβάνουν την υδροστατι-

100

ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Ο ρυθμός της σπειραματικής διήθησης (ΡΣΔ) εί­ ναι α ν ά λ ο γ ο ς π ρ ο ς το άθροισμα των δυνάμεων Starling που ασκούνται εκατέρωθεν του τοιχώματος των τριχοειδών επί την σταθερά υπερδιήθησης (Κ ):

1.500 Αυτορρυθμιζόμενη περιοχή

1.250 -

ό

ΡΣΔ=Κ ([Ρ -Ρ 6

Σ Π

Κ Β

]

[ Π - Π )] £ Π

(13)

ΚΒ

Η Κ εξαρτάται α π ό τη διαπερατότητα των σπει­ ραματικών τ ρ ι χ ο ε ι δ ώ ν και από τη διατιθέμενη για δ ι ή θ η σ η επιφάνεια του σπειράματος. Π α ρ ' ό λ ο που η Ρ στα σ π ε ι ρ α μ α τ ι κ ό τ ρ ι χ ο ε ι δ ή είναι παρόμοια με αυτήν που υπάρχει στα άλλα τ ρ ι χ ο ε ι δ ή του σώ­ ματος, η σ π ε ι ρ α μ α τ ι κ ή δ ι ή θ η σ η είναι πολύ μεγαλύ­ τ ε ρ η στα σπειραματικό τ ρ ι χ ο ε ι δ ή , κυρίως διότι η Kg είναι 100 π ε ρ ί π ο υ φορές μ ε γ α λ ύ τ ε ρ η . Λ

Λ Λ

80

120

160

200

240

Αρτηριακή πίεση (mm Mg)

ΕΙΚΟΝΑ 35-14 Συσχετίσεις μεταξύ της αρτηριακής πίε­ σης και της νεφρικής ροής αίματος (ΝΡΑ) και του ρυθμού σπειραματικής διήθησης (ΡΣΔ). Η αυτορρυΟμιστίιι διατη­ ρεί την ΝΡΑ και τον ΡΣΔ σχετικά σταθερά σε μεταβολές της αρτηριακής πίεσης μεταξύ 90 και 180 mm Hg.

Ο ΡΣΔ είναι δυνατόν να μεταβληθεί είτε λ ό γ ω μ ε τ α β ο λ ή ς της Κ είτε λ ό γ ω μεταβολής των δυνά­ μ ε ω ν Starling. Φυσιολογικά, όμο)ς. ο ΡΣΔ μπορεί να επηρεασθεί από τους ακόλουθους τρεις μηχανι­ σμούς: 6

1.

Μ ε τ α β ο λ έ ς σ τ η ν α ρ τ η ρ ι α κ ή π ί ε σ η . Μια αύξη­ σ η της α ρ τ η ρ ι α κ ή ς π ί ε σ η ς προκαλεί παροδική α ύ ξ η σ η της Ρ , η οποία αυξάνει τον ΡΣΔ. και μια π τ ώ σ η της α ρ τ η ρ ι α κ ή ς π ί ε σ η ς προκαλεί μ ε ί ω σ η της Ρ και μεία>ση του ΡΣΔ. Οι μετα­ βολές της α ρ τ η ρ ι α κ ή ς π ί ε σ η ς είναι η πιο συ­ νήθης αιτία μ ε τ α β ο λ ώ ν της Ρ . Μ ε τ α β ο λ έ ς σ τ η ν αντίσταση του προσαγωγού α ρ τ η ρ ι δ ί ο υ . Μια πτώση της α ν τ ί σ τ α σ η ς αυξά­ νει την Ρ και τον ΡΣΔ. ενώ μια α ύ ξ η σ η της α ν τ ί σ τ α σ η ς προκαλεί μ ε ί ω σ η της Ρ και του ΡΣΔ. Μ εταβολές σ τ η ν αντίσταση του απαγωγού αρ­ τηριδίου. Μια πτώση της α ν τ ί σ τ α σ η ς μειώνει την Ρ και τον ΡΣΔ. ενώ μια α ύ ξ η σ η της αντί­ σ τ α σ η ς αυξάνει την Ρ και τον ΡΣΔ. Σ Π

Σ Π

κή και την ογκωτική π ί ε σ η (βλ. Κεφάλαιο 22). Η υδροστατική πίεση στο σπειραματικό τριχοειδές ( Ρ ) είναι έτσι προσανατολισμένη, ώστε να προω­ θεί την κίνηση υγρού από το σπειραματικό τριχοει­ δές στην κοιλότητα Bowman. Επειδή το σπειραματι­ κό υπερδιήθημα είναι απαλλαγμένο σ χ ε δ ό ν από πρωτεΐνες, η ογκωτική πίεση στην κοιλότητα Bow­ man ( Π ) είναι σ χ ε δ ό ν μ η δ ε ν ι κ ή . Γι' αυτό, η Ρ™ είναι η μόνη δύναμη που διευκολύνει τη δ ι ή θ η σ η . Σε αυτήν την π ί ε σ η αντιτίθεται η υδροστατική π ί ε σ η της κοιλότητας Bowman ( Ρ ) και η ογκωτική π ί ε σ η των σπειραματικών τριχοειδών ( Π ) . ΣΠ

Κ Β

ΚΒ

Σ Π

2.

Σ Π

Σ Π

3.

ί η

Σ Π

Σ Π

Ό π ω ς φαίνεται σ τ η ν Εικόνα 35-13, η δ ρ α σ τ ι κ ή π ί ε σ η της δ ι ή θ η σ η ς ( Ρ ) στο π ρ ο σ α γ ω γ ό ά κ ρ ο του σ π ε ι ρ α μ α τ ι κ ο ύ τ ρ ι χ ο ε ι δ ο ύ ς είναι 24 mm Hg, ε ν ώ στο απαγωγό ά κ ρ ο η π ί ε σ η αυτή είναι 10 mm Hg (όπου Ρ = Ρ - Ρ - Π ) . Δύο ακόμη σ η μ ε ί α σ χ ε τ ι κ ά με τις δυνάμεις Starling είναι πολύ ενδια­ φέροντα. Πρώτον, η Ρ μειώνεται ελαφρά κατά μ ή κ ο ς του τ ρ ι χ ο ε ι δ ο ύ ς , λ ό γ ω της α ν τ ί σ τ α σ η ς των αγγείων. Δεύτερον, η Π αυξάνεται κατά μήκος του τ ρ ι χ ο ε ι δ ο ύ ς , διότι το μ ε ν ύδωρ διηθείται, ενώ οι πρωτεΐνες δ ε ν διηθούνται" άρα η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η των πρωτεϊνών KUI η τιμή της Π αυξάνονται. ΛΛ

Δ Δ

Σ Π

Κ | |

Σ Π

Σ | ]

Σ Π

Σ Π

Παθολογικές καταστάσεις KUI φάρμακα μπορούν να επιδράσουν στον ΡΣΔ. μεταβάλλοντπς κυρίως TU Π, „. Ρ και Κ . Έτσι, ο ΡΣΔ είναι δυνατόν να μεταβληθεί με τους τρεις παρακάτω μηχανι­ σμούς: 1. Αλλαγές στην Π . Μεταξύ της Π _ και του ΡΣΔ υπάρχει αντίστροφη συσχέτιση. Αλλαγές στην Π μπορεί να προέλθουν από αλλαγές στον μεταβολισμό των πρωτεϊνών έξω από τους νεφρούς. Επίσης, η απώλεια πρωτεϊνών στα ούρα που προκαλείται από την βπειραμαΚ|1

ό

ΣΠ

1 Π

ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗΣ

101

ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ

τονεφρίτιδα οδηγεί σε μείωση της Π KUI πι­ θανόν σε αύξηση του ΡΣΔ. Αλλαγές στην Κ . Η αυξημένη Κ προκαλεί αύξηση του ΡΣΔ. Ορισμένες νεφρικές νόσοι προκαλούν μείωση της Κ , μειώνοντας τον αριθμό των σπειραμάτων από τα οποία γίνεται η διήθηση. Μερικά φάρμακα και ορισμένες ορμόνες που προκαλούν διαστολή των σπειρα­ ματικών αρτηριδίων προκαλούν αύξηση της Κ , ενώ εκείνα που τους προξενούν συστολή προκαλούν και μείωση της Κ . Αλλαγές της Ρ . Η αυξημένη Ρ προκαλεί μείωση του ΡΣΔ, ενώ η μειωμένη Ρ προκα­ λεί αύξηση του ΡΣΔ. Η απόφρπξη του ουρητήpu (π.χ. από έναν λίθο του νεφρού ) αυξάνει την ρ

Ο

ΣΠ

6

f

1

-

ν

© t R

A

δ

δ

8

δ

ΚΒ

Κ Β

©

Σήμα που παράγεται από την πυκνή κηλίδα της ΠΣΣ © t

Π α ρ ο χ ή NaCl στην αγκύλη Henle

Κ Β

ΝΕΦΡΙΚΗ

ΡΟΗ ΑΙΜΑΤΟΣ

Σε ένα άτομο που βρίσκεται σ ε κατάσταση ακινη­ σίας η ροή αίματος στους νεφρούς ισούται με το 25% τού κατά λ ε π τ ό ν όγκου αίματος (1,25 L/min). Εν τούτοις, οι νεφροί αντιπροσωπεύουν λ ι γ ό τ ε ρ ο από το 0,5% του σωματικού βάρους. Η ροή αίματος στους νεφρούς εξυπηρετεί ο ρ ι σ μ έ ν ε ς πολύ σημα­ ντικές λειτουργίες, όπως είναι οι παρακάτω: 1. 2.

Καθορίζει έμμεσα τον ΡΣΔ. Μ ε τ α β ά λ λ ε ι τον ρυθμό της ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η ς του ύδατος και των δ ι α λ ε λ υ μ έ ν ω ν ουσιών α π ό το εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο . 3. Συμμετέχει στη συμπύκνωση και σ τ η ν αραίω­ σ η των ούρων. 4. Π α ρ έ χ ε ι οξυγόνο, θ ρ ε π τ ι κ έ ς ουσίες και ορμό­ νες στα κύτταρα των νεφρώνων και μεταφέρει διοξείδιο του άνθρακα και επαναρροφώμενες ουσίες στη γ ε ν ι κ ή κυκλοφορία. Η ροή του αίματος σε κάθε ό ρ γ α ν ο π ε ρ ι γ ρ ά φ ε ­ ται από την παρακάτω ε ξ ί σ ω σ η : Q = ΔΡ/R

(14)

οπου Ροή

Q ΔΡ R

=

7

αίμΗτος

Μέση αρτηριακή πίεση μείον την φλεβι­ κή πίεση του οργάνου Αντίσταση που ασκεί το όργανο στη ροή αίματος.

ΕΙΚΟΝΑ 35-15 Σωληναριοσπειραματική ανάδραση. Η αύξηση του ΡΣΔ(1) αυξάνει την παροχή NaCl στην αγκύλη Henle (2), γεγονός που γίνεται αντιληπτό από την πυκνή κηλίδα και μετατρέπεται σε σήμα το οποίο αυξά­ νει την R (4), δηλαδή την αντίσταση του προσαγωγού αρτηριδίου, γεγονός που μειώνει τον ΡΣΔ (5). (Από Cogan M G : Fluid and electrolytes: physiology and pathophysiology, Norwalk, 1991, Appleton and Lange, τροποποιημένη). A

Σύμφωνα με τα παραπάνω, η νεφρική ροή αίμα­ τος (ΝΡΑ) ισούται με τη διαφορά της π ί ε σ η ς μετα­ ξύ της νεφρικής αρτηρίας και της ν ε φ ρ ι κ ή ς φλέβας διά της α γ γ ε ι α κ ή ς ν ε φ ρ ι κ ή ς αντίστασης:

j ^ p ^ _ Αορτική πίεση - Νεφρική φλεβική πίεση Νεφρική αγγειακή αντίσταση Το π ρ ο σ α γ ω γ ό α ρ τ η ρ ί δ ι ο . το απαγωγό αρτηρί­ διο και η μ ε σ ο λ ο β ι δ ι α κ ή αρτηρία είναι τα κύρια αγ­ γεία του νεφρού που εμφανίζουν μ ε γ ά λ η αντίσταση και, επομένως, καθορίζουν τη ν ε φ ρ ι κ ή α γ γ ε ι α κ ή α ν τ ί σ τ α σ η . Οι νεφροί, όπως και πολλά άλλα όργα­ να, ρυθμίζουν την αιματική τους ροή προσαρμόζο­ ντας την α γ γ ε ι α κ ή τους αντίσταση ανάλογα με τις α λ λ α γ έ ς της α ρ τ η ρ ι α κ ή ς π ί ε σ η ς . Όπως φαίνεται σ τ η ν Εικόνα 35-14, η π ρ ο σ α ρ μ ο γ ή της αντίστασης

102

είναι τ ό σ ο ακριβής, ώστε η νεφρική ροή αίματος να παραμένει σταθερή σ ε μ ε τ α β ο λ έ ς της α ρ τ η ρ ι α κ ή ς π ί ε σ η ς από 90 μέχρι 180 mm Hg. Ο ΡΣΔ ρυθμίζεται ε π ί σ η ς μέσα σ τ η ν ίδια α π ό κ λ ι σ η της α ρ τ η ρ ι α κ ή ς π ί ε σ η ς . Το φαινόμενο αυτό, κατά το οποίο ο ΡΣΔ και η Ν Ρ Α παραμένουν σ χ ε τ ι κ ώ ς σταθερά, ονομά­ ζεται αυτορρυθμιστία. Ό π ω ς δηλώνει και ο όρος, η αυτορρυθμιστία πραγματοποιείται με α λ λ α γ έ ς της α γ γ ε ι α κ ή ς αντίστασης οι ο π ο ί ε ς γίνονται α π ο κ λ ε ι ­ στικά μέσα στους νεφρούς. Επειδή τόσο ο ΡΣΔ ό σ ο και η Ν Ρ Α ρυθμίζονται ούτως ώστε να παραμένουν σταθερά μέσα σ τ η ν ίδια α π ό κ λ ι σ η α ρ τ η ρ ι α κ ή ς πίε­ σ η ς και επειδή η νεφρική ροή πλάσματος ( Ν Ρ Π ) είναι σημαντικός κ α θ ο ρ ι σ τ ι κ ό ς παράγοντας του ΡΣΔ, δεν είναι π ε ρ ί ε ρ γ ο το ότι οι ίδιοι μηχανισμοί καθορίζουν και τις δύο ροές. Δύο είναι οι μηχανισμοί που είναι υπεύθυνοι για την αυτορρυθμιστία του ΡΣΔ και της ΝΡΑ: ο ένας αντιδρά στις μεταβολές της αρτηριακής π ί ε σ η ς και ο άλλος στις μεταβολές του ρυθμού ροής του σωληναριακού υγρού. Ο ευαίσθητος στην π ί ε σ η μηχανι­ σμός, ο ονομαζόμενος μυογενής μηχανισμός (βλ. Κε­ φάλαιο 23), σχετίζεται με μια ενδογενή ιδιότητα των λείων μυϊκών ινών των αγγείων, με την τάση τους να συσπώνται όταν υποστούν διάταση. Έτσι, όταν η αρ­ τηριακή π ί ε σ η αυξάνεται και το νεφρικό προσαγωγό αρτηρίδιο υφίσταται διάταση, προκαλείται σύσπαση των λείων μυϊκών ινών. Και επειδή η αύξηση της αντίστασης στο προσαγωγό αρτηρίδιο εξουδετερώ­ νει την αύξηση της αρτηριακής πίεσης, η ΝΡΑ και. επομένως, ο ΡΣΔ παραμένουν σταθερά (η Ν Ρ Α είναι σταθερή όταν ο λόγος ΔΡ/R διατηρείται σταθερός, βλ. παραπάνω εξίσωση 14). Ο δεύτερος μηχανισμός που είναι υπεύθυνος για την αυτορρυθμιστία της Ν Ρ Α και του ΡΣΔ εξαρτάται από τη ροή και είναι γνωστός ως σωληναριοσπειραματική ανάδραση (Εικόνα 35-15). Στον μ η χ α ν ι σ μ ό αυτό παρεμβαίνει ένας βρόχος ανάδρασης με τον οποίο η ροή του σωληναριακού υγρού (ή κάποιος άλλος παράγοντας, όπως είναι ο ρυθμός επαναρρό­ φησης του N a C l , ο οποίος αυξάνεται ανάλογα με την ροή) γίνεται αντιληπτή από την πυκνή κηλίδα της παρασπειραματικής συσκευής (ΠΣΣ) και μετατρέπε­ ται σε σήμα που επιδρά στον ΡΣΔ. Ό τ α ν ο ΡΣΔ αυ­ ξάνεται και προκαλεί αύξηση της ροής υγρού από την πυκνή κηλίδα, τότε η Π Σ Σ στέλνει σήμα που προκαλεί επάνοδο της Ν Ρ Α και του ΡΣΔ στα φυσιο­ λογικά επίπεδα. Αντιθέτως, όταν ο ΡΣΔ και η ροή υγρού από την πυκνή κηλίδα μειώνονται, τότε η

ΟΥΙ'ΟΙΙΟΙΙΓΠΚΟΣΥΣΊΉΜΛ

ΠΣΣ στέλνει σήμα που αυξάνει στα φυσιολογικά επίπεδα τόσο την Ν Ρ Α ό σ ο και τον ΡΣΔ. Τ ο σήμα αυτό επιδρά σ τ η ν Ν Ρ Α και στον ΡΣΔ μεταβάλλο­ ντας κυρίως την αντίσταση του προσαγωγού αρτηρι­ δίου, αλλά ο διαμεσολαβητής της δράσης αυτής δεν είναι γνωστός. Οι κυριότεροι άγνωστοι της σωληναριοσπειραματικής ανάδρασης σχετίζονται με την μεταβλητή που γίνεται αντιληπτή από την πυκνή κ η ­ λίδα και με τη δραστική ουσία που μεταβάλλει την αντίσταση του προσαγωγού αρτηριδίου. Έ χ ε ι υποτε­ θεί ότι η πυκνή κηλίδα αντιλαμβάνεται τις μεταβο­ λ έ ς επαναρρόφησης του N a C l που εξαρτώνται από τη ροή του σωληναριακού υγρού. Τ ε λ ε σ τ ι κ ό ς μηχα­ νισμός μπορεί να είναι η αδενοσίνη, η οποία συ­ σ τ έ λ λ ε ι τις νεφρικές αρτηρίες, σε αντίθεση με την αγγειοδιασταλτική της δράση στα περισσότερα άλ­ λα αγγεία του σώματος, ή ίσως το ΑΤΡ, το οποίο προκαλεί επιλεκτικά συστολή του προσαγωγού αρ­ τηριδίου. Επίσης το μονοξείδιο του αζώτου, μια αγ­ γειοδιασταλτική ουσία που παράγεται από την πυ­ κνή κηλίδα, μπορεί να παίζει κάποιον ρόλο στην αυ­ τορρυθμιστία. Ί σ ω ς η πυκνή κηλίδα να εκκρίνει τό­ σ ο αγγειοσυσταλτικές ό σ ο και αγγειοδιασταλτικές ουσίες, οι οποίες ασκούν αντίθετες δράσεις στο επί­ πεδο του προσαγωγού αρτηριδίου. Ε π ε ι δ ή π ο λ λ έ ς α π ό τις δ ρ α σ τ η ρ ι ό τ η τ ε ς των ζώ­ ων π ρ ο κ α λ ο ύ ν σ η μ α ν τ ι κ έ ς μ ε τ α β ο λ έ ς της αρτηρια­ κής π ί ε σ η ς , είναι πολύ σ η μ α ν τ ι κ ό για τη φ υ σ ι ο λ ο ­ γ ι κ ή λ ε ι τ ο υ ρ γ ί α των νεφρών να υπάρχουν μηχανι­ σμοί οι οποίοι διατηρούν σ χ ε τ ι κ ά σταθερά τη Ν Ρ Α και τ ο ν ΡΣΔ. Α ν η Ν Ρ Α και ο ΡΣΔ αυξάνονταν και μ ε ι ώ ν ο ν τ α ν απότομα, ανάλογα με τις μ ε τ α β ο λ έ ς της α ρ τ η ρ ι α κ ή ς π ί ε σ η ς , θα υ π ή ρ χ α ν , ως επακόλου­ θο, και α π ό τ ο μ ε ς μ ε τ α β ο λ έ ς της α π έ κ κ ρ ι σ η ς νατρί­ ου και ύδατος διά των ούρων, διότι οι μ ε τ α β ο λ έ ς του ΡΣΔ επιδρούν σ τ η ν α π έ κ κ ρ ι σ η του ύδατος και των δ ι α λ ε λ υ μ έ ν ω ν ο υ σ ι ώ ν (η αιτία γ ι ' αυτό θα εξε­ τασθεί στο επόμενο Κ ε φ ά λ α ι ο ) . Τ έ τ ο ι ε ς μεταβο­ λ έ ς σ τ η ν α π έ κ κ ρ ι σ η του ύδατος και του νατρίου, χ ω ρ ί ς α ν ά λ ο γ ε ς μ ε τ α β ο λ έ ς της π ρ ό σ λ η ψ η ς τους, θα π ρ ο κ α λ ο ύ σ α ν δ ι α τ α ρ α χ ή στο ισοζύγιο του ύδα­ τος και του νατρίου. Σύμφωνα λ ο ι π ό ν με τα παρα­ πάνω, η αυτορρυθμιστία της Ν Ρ Α και του ΡΣΔ πα­ ρ έ χ ε ι ένα α π ο τ ε λ ε σ μ α τ ι κ ό μ έ σ ο α π ο σ ύ ν δ ε σ η ς της ν ε φ ρ ι κ ή ς λ ε ι τ ο υ ρ γ ί α ς α π ό την α ρ τ η ρ ι α κ ή π ί ε σ η και εξασφαλίζει τη σ τ α θ ε ρ ή α π έ κ κ ρ ι σ η του ύδατος και των δ ι α λ ε λ υ μ μ έ ν ω ν ουσιών. Σε σ χ έ σ η με τ η ν αυτορρυθμιστία π ρ έ π ε ι να το­ νισθούν τρία σημεία: (1) αυτορρυθμιστία δεν υπάρ-

103

ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ

ΕΙΚΟΝΑ 35-16 Η οδός με την οποία η αιμορραγία διεγείρει την παραγωγή της αγγειοτασίνης II. (Από Vander A J : Renal physiology, ed 2, New York, 1980, McGraw-Hill Book Co, τροποποιημένη). χει σ ε αρτηριακές π ι έ σ ε ι ς κάτω α π ό τα 90 mm Hg(2) η αυτορρυθμιστία δεν είναι τ έ λ ε ι α η Ν Ρ Α και ο ΡΣΔ αυξάνονται λ ί γ ο όταν αυξάνεται η αρτηριακή πίεση- (3) παρά την αυτορρυθμιστία, ο ΡΣΔ και η Ν Ρ Α είναι δυνατόν να μεταβληθούν, υπό κατάλλη­ λ ε ς συνθήκες, από τη δ ρ ά σ η διαφόρων ορμονών (βλ. παρακάτω).

Ρύθμιση της νεφρικής ροής αίματος

-

Τα άτομα που εμφανίζουν στένωση της νεφρικής αρ­ τηρίας, η οποία προκαλείται από αρτηριοσκλήρυν­ νση, π.χ., είναι δυνατόν να εμφανίσουν υψηλή αρτη ριακή πίεση που να οφείλεται σε διέγερση του συ στήματος ρενίνης-αγγγειοτασίνης. Η πίεση στην α τηρία κοντά στη στένωση είναι αυξημένη, ενώ μα­ κριά από τη στένωση είναι είτε φυσιολογική είτ μειωμένη. Η αυτορρυθμιστία παίζει σημαντικό ρόλο τε στη διατήρηση σταθερής της ΝΡΑ, της Ρ και του ΡΣΔ. όταν υπάρχει αυτή η στένωση. Η χορήγηση φαρμάκων προκειμένου να μειωθεί η συστηματική αρτηριακή πίεση προκαλεί επίσης πτώση της πίεσης μακριά από την στένωση και, επομένως, μείωση και των ΝΡΑ, Ρ και ΡΣΔ.

{

Σ Π

Σ Π

Ο ρ ι σ μ έ ν ο ι π α ρ ά γ ο ν τ ε ς και δ ι ά φ ο ρ ε ς ο ρ μ ό ν ε ς ασκούν σημαντική επίδραση στην ΝΡΑ. Όπως τονί­ σ θ η κ ε στις προηγούμενες παραγράφους, ο μυογενής μηχανισμός και η σωληναριοσπειραματική ανάδρα­ σ η παίζουν κεντρικό ρόλο στη ρύθμιση της ΝΡΑ. Το συμπαθητικό σύστημα και μια σειρά από ορμόνες ρυθμίζουν επίσης την ΝΡΑ. Τα συμπαθητικά νεύρα, η αγγειοτασίνη II, οι προσταγλανδίνες και, ίσως, η αδενοσίνη ασκούν τον μεγαλύτερο έ λ ε γ χ ο . Μένει να καθορισθεί η φυσιολογική σημασία και των άλ­ λων ορμονών που αναφέρονται παρακάτω. Συμπαθητικά νεύρα. Τα προσαγωγά και τα απαγωγά αρτηρίδια νευρώνονται από συμπαθητικούς νευ­ ρώνες- ωστόσο, ο συμπαθητικός τόνος είναι ελάχι­ στος. Αλλά η νοραδρεναλίνη, που απελευθερώνεται α π ό τα συμπαθητικά νεύρα, και η κυκλοφορούσα αδρεναλίνη, που εκκρίνεται από τον μυελό των επι­ νεφριδίων, προκαλούν αγγειοσυστολή συνδεόμενες μ ε α,-αδρενεργικούς υποδοχείς, οι οποίοι βρίσκο-

104

ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ

νται κυρίως στο προσαγωγό αρτηρίδιο. Αποτέλεσμα αυτής της δράσης είναι η μείωση της Ν Ρ Α και του ΡΣΔ. Η μείωση του όγκου του κυκλοφορούντος αίμα­ τος ή ένα έντονο συναισθηματικό ερέθισμα, όπως εί­ ναι ο φόβος και ο πόνος, διεγείρουν τα συμπαθητικά νεύρα και μειώνουν την Ν Ρ Α και τον ΡΣΔ. Αγγειοτασίνη II. Η αγγειοτασίνη II παράγεται τόσο στην συστηματική κυκλοφορία ό σ ο και μέσα στους νεφρούς, προκαλεί σύσπαση των προσαγωγών και των απαγωγών αρτηριδίων* και μειώνει την Ν Ρ Α (βλ. Κεφάλαιο 37 για περισσότερες λεπτομέρειες σχετικές με το σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης). Η Εικόνα 35-16 περιγράφει πως η συνδυασμένη δράση της νοραδρεναλίνης, της αδρεναλίνης και της αγγειοτασίνης II προκαλεί πτώση της Ν Ρ Α και του ΡΣΔ, παραδείγματος χάριν, μετά από αιμορραγία.

II αιμορραγία προκαλεί πτώση της αρτηριακής πίε­ σης, γεγονός που προκαλεί διέγερση των συμπαθητι­ κών νεύρων των νεφρών μέσω του αντανακλαστικού των τασεοϋποδοχέων (βλ. Κεφάλαια 23 και 37). Η νοραδρεναλίνη προκαλεί έντονη αγγειοσυστολή των προσαγωγών και των απαγωγών αρτηριδίων KUI, επο­ μένως, μείωση της ΝΡΑ και του ΡΣΔ. Η αύξηση της δραστηριότητας των συμπαθητικών νεύρων προκαλεί αύξηση της έκκρισης αδρεναλίνης και αγγειοτασίνης II, οι οποίες προκαλούν ακόμη μεγαλύτερη αγγειοσυ­ στολή και μείωση της ΝΡΑ. Η αύξηση αγγειακής αντίστασης στους νεφρούς και στα άλλα αγγεΪΗ του σώμΗτος προκαλεί αύξηση της ολικής περιφερικής αντίστασης, η οποία, αυξάνοντπς την Η ρ τ η ρ ί Η κ ή πίε­ ση του αίματος, αντισταθμίζει την αρχική πτώση που είχε προκαλέσει η αιμορρπγία. Από τα παραπάνω προκύπτει ότι το σύστημα λειτουργεί προκειμένου να διατηρήσει σταθερή την αρτηρίΗκή πίεση εις βάρος της σταθερότητας της ΝΡΑ και του ΡΣΔ. Το παράδειγμΗ αυτό αναδεικνύει ένα πολύ σημαντικό σημείο, ότι, δηλαδή, παρά το ότι οι αυτορρυθμιστικοί μηχανι­ σμοί μπορούν να παρεμποδίσουν τις επιδράσεις των αλλαγών της αρτηριακής πίεσης στη ΝΡΑ και στον ΡΣΔ. όταν χρειάζεται, τα συμπαθητικά νεύρα και η αγγειοτησίνη II έχουν σημαντικά ευεργετικά αποτελέσμΗΤΗ στη ΝΡΑ και στον ΡΣΔ.

Τα απαγωγά αρτηρίδια είναι πιο ευαίσθητα στην αγ­ γειοτασίνη II una τα προσαγωγά. Γι' αυτό, σε μικρές συγκεντριοσεις αγγειοτασίνης II, η σύσπαση του απαγωγού υπερτερεί. Εν τούτοις, σε μεγάλες συγκε­ ντρώσεις της αγγειτασίνης II, συμβαίνει σύσπαση τόσο του προσαγωγού όσο και του απαγωγού αρτηρι­ δίου.

ΣΥΣΤΗΜΑ

Κολπικό νατριοδιουρητικό πεπτίδιο (ΑΝΡ). Οι κυκλοφορούσες π ο σ ό τ η τ ε ς του πεπτιδίου αυτού αυ­ ξάνονται όταν υπάρχει υπέρταση και α ύ ξ η σ η του όγκου του αίματος. Σ τ η ν περίπτωση αυτή προκα­ λείται δ ι α σ τ ο λ ή του π ρ ο σ α γ ω γ ο ύ αρτηριδίου και. ως εκ τούτου, α ύ ξ η σ η της Ν Ρ Α και του ΡΣΔ. Αντιδιουρητική ορμόνη ( A D H ) . Μ ε γ ά λ ε ς συγκε­ ντρώσεις της ορμόνης αυτής προκαλούν σ ύ σ π α σ η των αγγείων του νεφρού και των μ ε σ α γ γ ε ι α κ ώ ν κυτ­ τάρων και μ ε ί ω σ η της Ν Ρ Α και του ΡΣΔ. Α Τ Ρ . Π ο λ λ έ ς κ α τ η γ ο ρ ί ε ς κυττάρων εκκρίνουν Α Τ Ρ στο μεσοκυττάριο υγρό. Το Α Τ Ρ προκαλεί σύ­ σ π α σ η του π ρ ο σ α γ ω γ ο ύ α ρ τ η ρ ι δ ί ο υ ειδικά και ίσως παίζει κάποιο ρόλο στη σ ω λ η ν α ρ ι ο σ π ε ι ρ α μ α τ ι κ ή ανάδραση. Γλυκοκορτικοειδή. Τα γ λ υ κ ο κ ο ρ τ ι κ ο ε ι δ ή προ­ καλούν δ ι α σ τ ο λ ή του π ρ ο σ α γ ω γ ο ύ αρτηριδίου και επομένως αυξάνουν την Ν Ρ Α και τον ΡΣΔ. Μονοξείδιο του αζώτου. Το μονοξείδιο του αζώ­ του π ρ ο έ ρ χ ε τ α ι α π ό το ε ν δ ο θ ή λ ι ο και προκαλεί χά­ λ α σ η των αγγείων και α ύ ξ η σ η της ροής του αίμα­ τος. Μια α ύ ξ η σ η της διατμητικής δύναμης που ασκείται στα ενδοθηλιακά κύτταρα του σπειράμα­ τος προκαλεί α ύ ξ η σ η της παραγωγής μονοξειδίου του αζώτου, το ο π ο ί ο μπορεί να π ρ ο κ α λ έ σ ε ι αγγει­ ο δ ι α σ τ ο λ ή αυξάνοντας το c G M P των μεσαγγεια­ κών κυττάρων (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 23). Ε ν δ ο θ η λ ί ν η . Η ενδοθηλίνη είναι μια ουσία που εκκρίνεται από τα ενδοθηλιακά κύτταρα των αρτη­ ριδίων και προκαλεί έντονη α γ γ ε ι ο σ υ σ τ ο λ ή . Η έκ­ κριση της δ ι ε γ ε ί ρ ε τ α ι α π ό τη διάταση του τοιχώμα­ τος. Προσταγλανδίνες. Οι π ρ ο σ τ α γ λ α ν δ ί ν ε ς δεν ρυθ­ μίζουν την Ν Ρ Α και τον ΡΣΔ σ ε υγιή άτομα. Εν τού­ τοις, σ ε π α θ ο λ ο γ ι κ έ ς καταστάσεις, όπως είναι η αι­ μορραγία, οι προσταγλανδίνες, ιδίως οι P G E , και P G I , παράγονται τοπικά μέσα στους νεφρούς. Οι ουσίες αυτές ρυθμίζουν τα π ρ ο σ α γ ω γ ά και τα απα­ γωγά αρτηρίδια έτσι ώστε να μειώνουν την αγγειοσ υ σ τ α λ τ ι κ ή δράση των συμπαθητικών νεύρων και της α γ γ ε ι ο τ α σ ί ν η ς II. Η επίδραση αυτή είναι σημα­ ντική, διότι α π ο τ ρ έ π ε ι μια έντονη και ε ν δ ε χ ο μ έ ν ω ς επιβλαβή νεφρική α γ γ ε ι ο σ ύ σ π α σ η και ισχαιμία. Η σ ύ ν θ ε σ η των προσταγλανδινών διεγείρεται από τα συμπαθητικά νεύρα και από την α γ γ ε ι ο τ α σ ί ν η II. Αδενοσίνη. Η α δ ε ν ο σ ί ν η είναι μια αγγειοδια­ σταλτική ουσία που παράγεται από τα κύτταρα των νεφρών ως α π ό κ ρ ι σ η στην ανοξία. Η αδενοσίνη εί­ ναι ε π ί σ η ς π ρ ο ϊ ό ν του μεταβολισμού του Α Τ Ρ και 2

ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ

παράγεται μέσα στα κύτταρα, όπως και στο εξωκυττάριο υγρό (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 23). Κινίνες. Η καλλικρεΐνη είναι ένα πρωτεολυτικό ένζυμο που παράγεται στους νεφρούς και διασπά το κυκλοφορούν κινινογόνο σε κινίνες, οι οποίες προ­ καλούν α γ γ ε ι ο δ ι α σ τ ο λ ή αυξάνοντας την π α ρ α γ ω γ ή του μονοξειδίου του αζώτου και των προσταγλανδινών. Ντοπαμίνη. Η ντοπαμίνη είναι μια αγγειοδια­ σ τ α λ τ ι κ ή ουσία η οποία π α ρ ά γ ε τ α ι στο εγγύς εσπειραμένο σ ω λ η ν ά ρ ι ο και έ χ ε ι διάφορες δρά­ σεις, όπως είναι η α ύ ξ η σ η της Ν Ρ Α και η αναστο­ λ ή της έκκρισης ρενίνης.

ΠΕΡΙΛΗΨΗ

1. Λ ε ι τ ο υ ρ γ ι κ ή μονάδα των νεφρών είναι ο νε­ φρώνας, ο οποίος αποτελείται α π ό το ν ε φ ρ ι κ ό σωμάτιο, από το εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ­ ριο, από την αγκύλη Henle, από το άπω εσπει­ ραμένο σ ω λ η ν ά ρ ι ο και α π ό το α θ ρ ο ι σ τ ι κ ό σω­ ληνάριο. 2. Τ ο νεφρικό σωμάτιο είναι σ υ γ κ ρ ο τ η μ έ ν ο από τα σπειραματικό τ ρ ι χ ο ε ι δ ή και από το έλυτρο Bowman. 3. Η παρασπειραματική συσκευή είναι συνιστώ­ σα ενός σημαντικού μ η χ α ν ι σ μ ο ύ ανάδρασης ο οποίος ρυθμίζει τη νεφρική ροή αίματος και τον ρυθμό σ π ε ι ρ α μ α τ ι κ ή ς δ ι ή θ η σ η ς . Στις δομές που α π α ρ τ ί ζ ο υ ν τ η ν π α ρ α σ π ε ι ρ α μ α τ ι κ ή συ­ σκευή περιλαμβάνεται η πυκνή κηλίδα, τα εξω­ σπειραματικά μ ε σ α γ γ ε ι α κ ά κύτταρα και τα κοκ­ κώδη κύτταρα που παράγουν ρ ε ν ί ν η . 4. Η κατώτερη ουροφόρος οδός αποτελείται από τους ουρητήρες, από την ο υ ρ ο δ ό χ ο κύστη και την ουρήθρα. Ο ύ ρ η σ η είναι η διεργασία εκκέ­ νωσης της ο υ ρ ο δ ό χ ο υ κύστεως. Πρόκειται για αυτόνομο αντανακλαστικό του νωτιαίου μυε­ λού" είναι δυνατόν όμως να ανασταλεί ή να δι­ ευκολυνθεί από κέντρα που βρίσκονται σ τ ο σ τ έ λ ε χ ο ς και στον φλοιό. 5. Ο σ χ η μ α τ ι σ μ ό ς των ούρων πραγματοποιείται με τρεις γ ε ν ι κ έ ς δ ι ε ρ γ α σ ί ε ς : (α) με τη σπειραματική δ ι ή θ η σ η , (β) με τ η ν ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η ύδα­ τος και διαλελυμένων ουσιών από το υ π ε ρ δ ι ή θημα στα π ε ρ ι σ ω λ η ν α ρ ι α κ ά τ ρ ι χ ο ε ι δ ή και (γ)

105

με την έ κ κ ρ ι σ η ε π ι λ ε γ μ έ ν ω ν διαλελυμένων ου­ σιών από τα π ε ρ ι σ ω λ η ν α ρ ι α κ ά τ ρ ι χ ο ε ι δ ή μέσα στο υγρό των σ ω λ η ν α ρ ί ω ν . 6. Ο ρυθμός της σ π ε ι ρ α μ α τ ι κ ή ς δ ι ή θ η σ η ς υπολο­ γίζεται με τη μ έ τ ρ η σ η της πλασματοκάθαρσης της ινουλίνης και της κρεατινίνης. 7. Η δραστική ροή πλάσματος υπολογίζεται με τη μ έ τ ρ η σ η της π λ α σ μ α τ ο κ ά θ α ρ σ η ς του /;-αμινοϊππουρικού ο ξ έ ο ς (ΡΑΗ). 8. Μ ε την εξίσωση της νεφρικής πλασματοκάθαρ­ σ η ς μπορούμε να προσδιορίσουμε αν μια ουσία υφίσταται καθαρή επαναρρόφηση ή έκκριση από τον νεφρώνα. 9. Π ρ ώ τ ο βήμα για τ η ν π α ρ α γ ω γ ή των ούρων είναι η δημιουργία ενός υπερδιηθήματος πλάσματος α π ό το σπείραμα. Δυνάμεις Starling εκατέρωθεν του τοιχώματος των σ π ε ι ρ α μ α τ ι κ ώ ν τ ρ ι χ ο ε ι δ ώ ν π α ρ έ χ ο υ ν τη δύναμη ε ξ ώ θ η σ η ς του υ π ε ρ δ ι η θ ή ­ ματος πλάσματος από τα τ ρ ι χ ο ε ι δ ή σ τ η ν κοιλό­ τητα Bowman. 10. Τ ο σπειραματικό υπερδιήθημα στερείται κυτ­ ταρικών σ τ ο ι χ ε ί ω ν και π ε ρ ι έ χ ε ι πολύ λίγες πρωτεΐνες, αλλά ως προς τα άλλα συστατικά του είναι παρόμοιο με το πλάσμα. Πρωτεΐνες με μοριακή ακτίνα μ ι κ ρ ό τ ε ρ η α π ό 18 Α είναι δυνα­ τ ό ν να διηθηθούν, πρωτεΐνες με μοριακή ακτίνα α π ό 18 έως 36 Α διηθούνται με ρυθμό που εξαρ­ τάται α π ό το μ έ γ ε θ ο ς και α π ό το η λ ε κ τ ρ ι κ ό φορτίο τους (οι κατιοντικές πρωτεΐνες διηθού­ νται π ι ο εύκολα από τις ανιοντικές), ενώ οι πρωτεΐνες με μ ο ρ ι α κ ή ακτίνα μεγαλύτερη από 36 Α δ ε ν διηθούνται. 11. Η νεφρική ροή αίματος (1,25 L/min) αντιπρο­ σωπεύει το 25% του εκτοξευόμενου από την καρδιά αίματος, μολονότι οι νεφροί εκπροσω­ πούν το 0,5% του σωματικού βάρους. Η νεφρική ροή αίματος εξυπηρετεί ο ρ ι σ μ έ ν ε ς σημαντικές λειτουργίες: καθορίζει τον ρυθμό σπειραματικής δ ι ή θ η σ η ς , τ ρ ο π ο π ο ι ε ί την επαναρρόφηση του ύδατος και των δ ι α λ ε λ υ μ έ ν ω ν ουσιών από το εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο , συμμετέχει στη ρύθμιση της συμπύκνωσης και αραίωσης των ούρων, π α ρ έ χ ε ι οξυγόνο, θ ρ ε π τ ι κ έ ς ουσίες και ο ρ μ ό ν ε ς στα κύτταρα των νεφρώνων και με­ ταφέρει δ ι ο ξ ε ί δ ι ο του άνθρακα, επαναρρροφημ έ ν ο ύδωρ και δ ι α λ ε λ υ μ έ ν ε ς ουσίες στη γενική κυκλοφορία. 12. Η νεφρική ροή αίματος και ο ρυθμός σπειραματικής διήθησης διατηρούνται σταθερά, παρά τις

106

ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

μεταβολές της αρτηριακής π ί ε σ η ς μεταξύ 90 και 180 mm Hg, χάρις στο φαινόμενο τ η ς αυτορρυθμιστίας. Η αυτορρυθμιστία επιτυγχάνεται α π ό ένα μυογενές αντανακλαστικό και μ ε τη σωληναριοσπειραματική ανάδραση. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Αρθρα σε περιοδικά Baylis C, Blantz RC: Glomerular hemodymanics. News Physiol Sci 1:86, 1986. Gottschalk C W , ed: Renal and electrolyte physiology section: tubuloglomerular feedback mechamisms, Ann Rev Physiol 49:249, 1987. Inscho EW, Mitchell K D , Navar L G : Extracellular A T P in the regulation of renal microvasculature, FASEB J 8:319, 1994. Ito S: Role of nitric oxide in glomerular arterioles and macula densa. News Physiol Sci 9:115, 1994.

physiology and pathophysiology, vol 1, New York, 1985, Raven Press. Dworkin L D , Brenner B M : The renal circulations. In Brenner B M , Rector F C Jr, eds: The kidney, ed 4, Philadelphia, 1991, WB Saunders Co. Kassier JP, Harrington JT: Laboratory evaluation of renal function. IN Schrier RW, Gottschalk CW, eds: Diseases of the kidney, ed 4, Boston, 1988, Little Brown & Co. Koeppen B M , Stanton BA: Renal physiology, St. Louis, 1992, Mosby. Koushanpour E, Kriz W: Renal physiology, ed 2, Berlin, 1986, Springer-Verlag. Kriz W, Kaissling B: Structural organization of the kidney. In Seldin DW, Giebisch G , eds: The kidney: physiology and pathophysiology, New York, 1985, Raven Press. Maddox D A , Brenner B M : Glomerular ultrafiltration. In Brenner B M , Rector F C Jr, eds: The kindey, ed 4, Philadelphia, 1991, WB Saunders Co.

Kriz W, Bankir L: A standard nomenclature for structures of the kidney. Am J Physiol 254:F1, 1988.

Ofstad J, Aukland K : Renal circulation. In Seldin DW, Giebisch G , eds: The kidney: physiology and pathophy­ siology. New York, 1985, Raven Press.

Moe OW, Alpern RJ, Henrich WL: The renal proximal tubule renin-angiotensin system, Semin Nephrol 13:552, 1993.

Rose BD: Clinical physiology of acid-base and electrolyte disorders, ed 4, New York, 1994, McGraw-Hill Informa­ tion Services Co.

Takabatake T, Thurau K , editors: Tubuloglomerular feedback system, Kidney Int [Suppl] 32:1, 1991.

Tanagho EA: Anatomy of the lower urinary tract. In Walsh PC. Gittes R F . Perlmutter A D . Stamey T A , eds: Cambell's urology, ed 5, Philadelphia. 1986, W.B. Saunders.

Βιβλία και μονογραφίες

Tanagho EA: Anatomy of the genitourinary tract. In Tanagho E A , McAnich JW, eds: Smith's general urology. ed 12, Norwalk, 1988, Appleton & Lange.

Bradley WE: Physiology of the urinary bladder. In Walsh PC, Gittes R F , Perlmutter A D , Stamey TA, eds: Cambell's urology, ed 5, Philadelphia, 1986, WB Saunders. Dworkin LD, Brenner B: Biophysical basis of glomerular filtration. In Seldin DW, Giebisch G , eds: The kidney:

Tisher C C , Madsen K M : Anatomy of the kindey. In Brenner B M , Rector F C , Jr, eds: The kidney, ed 4, Philadelphia, 1991, WB Saunders Co.

Μεταφορά του ύδατος και των διαλελυμένων ουσιώνI κατά μήκος του νεφρώνα: Η σωληναριακή λειτουργία

ΚΕΦΆΛΑΙΟ

Η παραγωγή των ούρων περιλαμβάνει τ ρ ε ι ς βασι­ κές διεργασίες: τ η ν υ π ε ρ δ ι ή θ η σ η πλάσματος α π ό το σπείραμα, τ η ν ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η ύδατος και διαλε­ λυμένων ουσιών α π ό τ ο υπερδιήθημα και τ η ν έκ­ κριση επιλεγμένων ουσιών μέσα σ τ ο σ ω λ η ν α ρ ι α κ ό υγρό. Μολονότι 180 λίτρα υγρού που δεν π ε ρ ι έ χ ε ι σ χ ε δ ό ν καθόλου πρωτεΐνες διηθούνται από το σπεί­ ραμα, μόνο τ ο 1% α π ό τ ο ύδωρ και τα N a , που διη­ θούνται, αποβάλλονται με τα ούρα, μαζί με ποικί­ λες π ο σ ό τ η τ ε ς ά λ λ ω ν ουσιών (Πίνακας 36-1). Μ ε τις διεργασίες τ η ς ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η ς και τ η ς έκκρι­ σης, τα νεφρικά σωληνάρια ρυθμίζουν τ ο ν όγκο και τη σύνθεση των ούρων (Πίνακας 36-2). Μ ε τον τρό­ πο αυτό τα σ ω λ η ν ά ρ ι α ε λ έ γ χ ο υ ν με α κ ρ ί β ε ι α τ ο ν όγκο, τ η ν κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητα, τη σύσταση και τ ο ρΗ του ενδοκυττάριου και εξωκυττάριου υγρού. +

ΓΕΝΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ Τ Η Σ ΜΕΤΑΦΟΡΑΣ ΥΔΑΤΟΣ ΚΑΙ ΔΙ Α ΑΕΛ Υ Μ Ε Ν Ω Ν Ο Υ Σ Ι Ω Ν ΔΙΑ Μ Ε Σ Ο Υ ΤΩΝ ΕΠΙΘΗΛΙΩΝ

Οι διάφορες ουσίες μεταφέρονται διά μ έ σ ο υ τ η ς μεμβράνης των κυττάρων με ενεργητικούς και πα­ θητικούς μηχανισμούς. Ό π ω ς τονίζεται σ τ ο Κεφά­ λαιο 1, η παθητική κίνηση ουσιών γίνεται π ρ ο ς τ η ν κατεύθυνση μιας η λ ε κ τ ρ ο χ η μ ι κ ή ς κ λ ί σ η ς . Η μετα­ φορά που γίνεται με κ ί ν η σ η αντίθετη προς τ η ν ηλε­ κτροχημική κ λ ί σ η και είναι άμεσα συνδεδεμένη με μια π η γ ή ενέργειας (υδρόλυση του Α Τ Ρ ) ονομάζε­

ται πρωτογενής ενεργός μεταφορά. Όπως θα περι­ γράψουμε παρακάτω λεπτομερώς, η π ρ ω τ ο γ ε ν ή ς ενεργός μεταφορά N a α π ό τ η ν αντλία N a - K Α Τ Ρ ά σ η είναι κ ε ν τ ρ ι κ ή λειτουργία των νεφρών. Η μεταφορά που γίνεται με κατεύθυνση αντίθετη προς τ η ν κ λ ί σ η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ς και είναι έμμεσα συνδε­ δ ε μ έ ν η με μια π η γ ή ε ν έ ρ γ ε ι α ς (π.χ. ενέργεια συσ­ σ ω ρ ε υ μ έ ν η σ ε μια ιοντική κλίση) ονομάζεται δευ­ τερογενής ενεργός μεταφορά. Η επαναρρόφηση των αμινοξέων α π ό τους νεφρούς είναι ένα παράδειγμα δευτερογενούς ενεργού μεταφοράς (βλ. παρακάτω). +

+

+

Σ ε α ν τ ί θ ε σ η με τις δ ι α λ ε λ υ μ έ ν ε ς σ τ ο ύδωρ ου­ σ ί ε ς οι ο π ο ί ε ς μεταφέρονται τ ό σ ο με παθητικούς ό σ ο και με ενεργούς μηχανισμούς, το ύδωρ μεταφέ­ ρεται μόνο με παθητικές διεργασίες. Η δύναμη π ο υ π ρ ο κ α λ ε ί τ η ν κ ί ν η σ η του ύδατος είναι η διαφορά της ω σ μ ω τ ι κ ή ς π ί ε σ η ς . Τ ο ύδωρ κινείται από μια π ε ρ ι ο χ ή χ α μ η λ ή ς κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητας σ ε μια π ε ρ ι ο χ ή υ ψ η λ ή ς κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητας. Τ ο επιθήλιο του νεφρώνα, όπως και άλλα επιθή­ λια (π.χ. του εντέρου), μπορούν να μεταφέρουν ύδωρ και ά λ λ ε ς ουσίες από τ η μία πλευρά του σω­ λ η ν α ρ ί ο υ σ τ η ν ά λ λ η . Επαναρρόφηση είναι η καθα­ ρή μεταφορά μιας ουσίας α π ό τον αυλό του σ ω λ η ­ ναρίου σ τ ο αίμα, ενώ έκκριση είναι η καθαρή μετα­ φορά μιας ουσίας σ τ η ν αντίθετη κατεύθυνση. Ό π ω ς φαίνεται σ τ η ν Εικόνα 36-1, τα επιθηλιακά κύτταρα των σ ω λ η ν α ρ ί ω ν συγκρατούνται μεταξύ τους με τις στενές συνδέσεις. Κάτω α π ό τις σ τ ε ν έ ς σ υ ν δ έ σ ε ι ς , τα κύτταρα αποχωρίζονται και σχηματί­ ζουν τους πλάγιους μεσοκυττάριους χώρους. Οι σ τ ε ν έ ς σ υ ν δ έ σ ε ι ς διαχωρίζουν τις κορυφαίες μεμ-

108

ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ

ΣΥΣΤΗΜΑ

Πίνακας 36-1 Διήθηση, απέκκριση και επαναρρόφηση ύδατος, ηλεκτρολυτών και διαλελυμένων ουσιών* Ουσία

Μέτρο

Ύδωρ Na* κ· Ca" HC0

L/ημέρα mEq/ημέρα mEq/ημέρα mEq/ημέρα mEq/ημέρα mEq/ημέρα mmol/ημέρα gr/ημέρα

3

ci-

Γλυκόζη Ουρία

Διήθηση

Απέκκριση

180 25200 720 540 4320 18000 800 56

1,5 150 100 10 2 150 0 28

Επαναρρόφηση

Επαναρροφώμενο % της διήθησης 99,2

178,5 25050 620 530 4318 17850 800 28

99,4 86,1 98,2 99,9+ 99,2 100,0 50,0

• II ποσότητα της ουσίας π ο υ διηθείται υπολογίζεται ε ά ν π ο λ λ α π λ α σ ι ά σ ο υ μ ε τ η ν σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η της ουσίας σ τ ο υπερδιήΟημα μ ε τ ο ν ρυθμό σπειραματικής διήθησης· π.χ. η π ο σ ό τ η τ α τ ω ν διηθούμενων Na' υπολογίζεται: [ Na ] -

o t o

,„

e p 4 i n

u

w u

(140 mEq/L) x Ρυθμό σπειραματικής διήθησης (180 L/ημέρα) = 25200

mE/ημέρα.

Πίνακας 36-2 Σύνθεση των ούρων* Ουσία Na' κ· ΝΗ/ Ca" MgCl Ρ0 Ουρία Κρεατινίνη ρΗ Κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητα Γλυκόζη* Αμινοξέα* Πρωτεΐνες* Αίμα* Κετόνες* Λευκοκύτταρα* Χολερυθρίνη* 4

Συγκέντρωση 50-130 mEq/L 20-70 mEq/L 30-50 mEq/L 5-12 mEq/L 2-18 mEq/L 50-130 mEq/L 20-40 mEq/L 200-400 mM 6-20 mM 5,0-7,0 500-800 mOsm/kg Η,Ο

Στον νεφρώνα μια ουσία είναι δυνατόν να επαν α ρ ρ ο φ η θ ε ί ή να εκκριθεί διά μέσου των κυττάρων, διά τ η ς λ ε γ ό μ ε ν η ς διακυτταρικής οδού. ή μεταξύ των κυττάρων, α π ό τ η ν ονομαζόμενη παρακυτταρι­ κή οδό. (Εικόνα 36-1). Η ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η τ ω ν N a α π ό το εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο αποτελεί χα­ ρακτηριστικό παράδειγμα μεταφοράς διά τ η ς διακυτταρικής οδού. Η ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η των N a σ ε αυ­ τό το τμήμα τ ο υ νεφρώνα εξαρτάται α π ό τη λει­ τουργία τ η ς αντλίας Ν 3 ' - Κ - Α Τ Ρ ά σ η (Εικόνα 36I). Η αντλία Ν 3 - Κ - Α Τ Ρ ά σ η , η οποία απαντά μό­ νο σ τ η β α σ ε ο π λ ε υ ρ ι κ ή μ ε μ β ρ ά ν η , μετακινεί N a * από τ ο εσωτερικό του κυττάρου σ τ ο αίμα και Κ από τ ο ν εξωκυττάριο χ ώ ρ ο σ τ ο ε σ ω τ ε ρ ι κ ό του κυτ­ τάρου. Μ ε τ ο ν τ ρ ό π ο αυτό, η αντλία N a - K - A T P a σ η μειώνει τ η ν ενδοκυττάρια συγκέντρωση N a και αυξάνει τ η ν ενδοκυττάρια σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η Κ . Ε π ε ι δ ή η ε ν δ ο κ υ τ τ ά ρ ι α [Na ] είναι μ ι κ ρ ή (12 mEq/L) και η [Na ] σ τ ο σ ω λ η ν α ρ ι α κ ό υγρό είναι με­ γ ά λ η (140 mEq/L), τα N a μετακινούνται διά μέσου της κορυφαίας κυτταρικής μεμβράνης α π ό την κοι­ λότητα του σωληναρίου σ τ ο εσωτερικό του κυττά­ ρου, σύμφωνα με την κλίση χημικής συγκέντρωσης. Η αντλία Ν 3 - Κ - Α Τ Ρ ά σ η αντιλαμβάνεται τ η ν προ­ σθήκη Na* σ τ ο κύτταρο, διεγείρεται και αυξάνει τον ρυθμό εξώθησης N a σ τ ο αίμα. Μ ε τον τρόπο αυτό η ενδοκυττάρια συγκέντρωση N a * επανέρχεται στα φυσιολογικά επίπεδα (βλ. Κεφάλαιο 1). Έτσι, μια συνιστώσα τ η ς επαναρρόφησης N a α π ό το εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο είναι διακυτταρική διεργα­ σία που περιλαμβάνει δύο στάδια: (1) τ η ν κίνηση προς το εσωτερικό του κυττάρου διά μέσου της κο­ ρυφαίας μεμβράνης σύμφωνα μ ε τ η ν ηλεκτροχημική +

1

+

+

+

+

+

o o o o

+

+

+

+

+

0

Οι τιμές αυτές δ ε ί χ ν ο υ ν τους μ έ σ ο υ ς όρους. Οι α σ τ ε ρ ί σ κ ο ι δ ε ί χ ν ο υ ν ότι η παρουσία των ο υ σ ι ώ ν σ ε φ ρ έ σ κ α ούρα ε λ έ γ χ θ η κ ε μ ε τη μ έ θ ο δ ο της ε μ β υ θ ι ζ ό μ ε ν η ς ταινίας. Οι μικρές αυτές πλαστικές ταινίες π ε ρ ι έ χ ο υ ν αντιδραστήρια TU οποία, παρουσία μιας σ υ γ κ ε κ ρ ι μ έ ν η ς ουσίας, α λ λ ά ζ ο υ ν χρώμα μ ε η μ ι π ο σ ο τ ι κ ό τ ρ ό π ο . Η α π έ κ κ ρ ι σ η του ύδατος κυμαίνεται μετα­ ξύ 0.5 και 1.5 L/ημέρα. (Πίνακας από Vallin HV: Renal Physiology, ed 2. Boston. 1983. Little, Brown & Co. τ ρ ο π ο π ο ι η μ έ ν ο ς ) .

+

+

+

+

βράνες α π ό τις β α σ ε ο π λ ε υ ρ ι κ έ ς μεμβράνες: Έ ν α ε π ι θ ή λ ι ο μοιάζει μ ε ένα πακέτο από έξι κουτιά σ ό ­ δας, όπου κύτταρα είναι τα τ ε ν ε κ ε δ έ ν ι α κουτιά και σ τ ε ν έ ς σ υ ν δ έ σ ε ι ς είναι οι π λ α σ τ ι κ έ ς υποδοχές.

+

+

109

ΜΕΤΑΦΟΡΑ ΥΔΑΤΟΣ ΚΑΙ Δ Ι Α Λ Ε Λ Υ Μ Ε Ν Ω Ν ΟΥΣΙΩΝ ΣΤΟΝ ΝΕΦΡΩΝΑ

κλίση που είχε δημιουργήσει η αντλία Na*-K*Α Τ Ρ ά σ η , και (2) την κίνηση διά μέσου της βασεο­ πλευρικής μεμβράνης αντίθετα προς την ηλεκτρο­ χημική κλίση, χάρις στη λειτουργία της αντλίας Ν3*-Κ*-ΑΤΡάση. Η επαναρρόφηση Ca**, M g * * και Κ* κατά μ ή ­ κος του εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο υ σ ω λ η ν α ρ ί ο υ είναι χα­ ρακτηριστικό παράδειγμα της παρακυτταρικής με­ ταφοράς. Έ ν α μέρος του ύδατος που επαναρροφάται στο εγγύς σ ω λ η ν ά ρ ι ο ακολουθεί την παρακυτταρι­ κή οδό. Ο ρ ι σ μ έ ν ε ς από τις δ ι α λ ε λ υ μ έ ν ε ς σ ε αυτό το ύδωρ ουσίες -ιδίως τα Ca** , τα M g και τα Κ* συμπαρασύρονται α π ό το ε π α ν α ρ ρ ο φ ώ μ ε ν ο υγρό και, επομένως, επαναρροφώνται με τη διεργασία της έλξης από διαλύτη (για π ρ ό σ θ ε τ ε ς π λ η ρ ο φ ο ρ ί ε ς σχετικά με τη διακυτταρική και παρακυτταρική επαναρρόφηση. όπως και με τ η ν έ λ ξ η α π ό διαλύτη, βλ. παρακάτω σ ε τούτο το κεφάλαιο). + +

ΕΓΓΥΣ ΕΣΠΕΙΡΑΜΕΝΟ ΣΩΛΗΝΑΡΙΟ

ήμισυ του σωληναρίου, η π ρ ό σ λ η ψ η N a * από το κύτταρο είναι σ υ ν δ ε δ ε μ έ ν η με δ ι α λ ε λ υ μ έ ν ε ς οργα­ νικές ουσίες, με ανιόντα και με Η*. Έ ν α μέρος των N a επαναρροφάται ε π ί σ η ς μαζί μ ε C l \ Η είσοδος των Na* σ τ ο κύτταρο διά μέσου της κορυφαίας μεβράνης δ ε ν είναι α π λ ή διάχυση αλλά διαμεσολαβείται από συμμεταφορικές ή αντιμεταφορικές πρω­ τεΐνες.* Παραδείγματος χάριν, τα Na* εισέρχονται στα κύτταρα του εγγύς σ ω λ η ν α ρ ί ο υ με συμμεταφορείς Ν3*-γλυκόζης, Ν8*-αμινοξέων, N a * - P 0 , και Ν3*-γαλακτικού. Η είσοδος N a * είναι ε π ί σ η ς συνεζευγμένη με την α π ο β ο λ ή Η* α π ό το κύτταρο με τον αντιμεταφορέα N a * - H * (Εικόνα 36-2). Η έκκριση Η* από τον αντιμεταφορέα Na*-H* οδηγεί σ τ η ν ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η H C O , (για λ ε π τ ο μ έ ρ ε ι ε ς βλ. Κ ε ­ φάλαιο 39). Τ α Na* που ε ι σ έ ρ χ ο ν τ α ι στο κύτταρο διά μ έ σ ο υ της κορυφαίας μεμβράνης, είτε με συμμεταφορικό είτε με αντιμεταφορικό μ η χ α ν ι σ μ ό , εξέρχονται από το κύτταρο και ε ι σ έ ρ χ ο ν τ α ι στο αί­ μα με τη βοήθεια της αντλίας Ν8*-Κ*-ΑΤΡάση. Οι διαλελυμένες ουσίες και τα ανιόντα που ε ι σ έ ρ χ ο ­ νται στο κύτταρο μαζί με τα N a * (π.χ. γ λ υ κ ό ζ η , αμι­ νοξέα, Ρ0 ™ και γαλακτικό) εξέρχονται από τη βα­ σ ε ο π λ ε υ ρ ι κ ή μ ε μ β ρ ά ν η με π α θ η τ ι κ ο ύ ς μ η χ α ν ι ­ σμούς. Εν ολίγοις, στο π ρ ώ τ ο ήμισυ του εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο υ σ ω λ η ν α ρ ί ο υ η ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η των Na* είναι συνεζευγμένη με τ η ν ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η H C O , και ενός αριθμού οργανικών μορίων. Η επα­ ν α ρ ρ ό φ η σ η ο ρ ι σ μ έ ν ω ν από τα οργανικά αυτά μόρια είναι τ ό σ ο έντονη, ώστε οι δ ι α λ ε λ υ μ έ ν ε ς αυτές ου­ σ ί ε ς να απομακρύνονται σ χ ε δ ό ν τελείως από το σωλ η ν α ρ ι α κ ό υγρό του πρώτου η μ ί σ ε ο ς του εγγύς σω­ λ η ν α ρ ί ο υ (Εικόνα 36-3). Ε π ε ι δ ή το ύδωρ επαναρρο­ φάται πολύ π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ο από ό,τι τα C1 στο πρώτο ήμισυ του εγγύς σ ω λ η ν α ρ ί ο υ , η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η C1 αυξάνεται κατά μήκος του πρώτου η μ ί σ ε ο ς του εγ­ γύς σ ω λ η ν α ρ ί ο υ (Εικόνα 36-3). +

s

4

4

Το εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο επαναρροφά το 67% του διηθούμενου ύδατος καθώς και των διηθούμενων Na*, C P , Κ και ά λ λ ω ν δ ι α λ ε λ υ μ έ ν ω ν ου­ σιών. Επίσης, το σ ύ ν ο λ ο σ χ ε δ ό ν της γλυκόζης και των αμινοξέων που διηθούνται α π ό το σπείραμα επαναρροφάται από το εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σωληνά­ ριο. Το στοιχείο-κλειδί της επαναρρόφησης από το εγ­ γύς σωληνάριο είναι η αντ/.ία Να -Κ*-ΑΤΡάση της βασεοπλ,ευρικής μεμβράνης. Η ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η κάθε ου­ σίας, συμπεριλαμβανομένου και του ύδατος, είναι συνδεδεμένη με τη λειτουργία της αντλίας Na*-K*ΑΤΡάση. +

+

Επαναρρόφηση N a . Τα Na" επαναρροφώνται με διαφορετικό τρόπο στο πρώτο ήμισυ και με ά λ λ ο τρόπο στο δεύτερο ήμισυ του εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο υ σωληναρίου. Στο π ρ ώ τ ο ήμισυ, τα N a επαναρρο­ φώνται κυρίως μαζί μ ε τα H C O , " και με ο ρ ι σ μ έ ν ε ς οργανικές ουσίες (π.χ. γ λ υ κ ό ζ η , αμινοξέα, γαλακτι­ κό). Αυτό συμβαίνει διότι υπάρχουν διαφορές στα συστήματα μεταφοράς των N a * μεταξύ του πρώτου και δευτέρου ημίσεως του σ ω λ η ν α ρ ί ο υ , αλλά και διότι υπάρχουν διαφορές στη σ ύ ν θ ε σ η του σ ω λ η ν α ­ ριακού υγρού μεταξύ των δύο τμημάτων του σ ω λ η ­ ναρίου. Όπως φαίνεται σ τ η ν Εικόνα 36-2, στο π ρ ώ τ ο +

+

Στο δεύτερο ήμισυ του εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο υ σω­ λ η ν α ρ ί ο υ τα Na* επαναρροφώνται μαζί με τα C1 διά της διακυτταρικής ό σ ο και διά της παρακυττα-

Όπως περιγράφεται στο Κεφάλαιο 1, οι συμμεταφορείς και οι αντιμεταφορείς είναι παραδείγματα συνε­ ζευγμένων πρωτεϊνών μεταφοράς. Οι συμμεταφορείς συζευγνύουν την κίνηση δύο ή περισσότερων ουσιών διά μ έ σ ο υ της μεμβράνης προς την ίδια κατεύθυνση. Οι αντιμεταφορείς συζευγνύουν την κίνηση δύο ή πε­ ρισσότερων ουσιών διά μ έ σ ο υ της μεμβράνης με αντίθετη κατεύθυνση.

110

ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Σωληναριακό υγρό

Αίμα

Παρακυτταρική οδός

Διακυτταρική οδός

Στενή σύνδεση

Κορυφαία κυτταρική μεμβράνη Βασικός υμένας του τριχοειδούς

ΕΙΚΟΝΑ 36-1 Παρακυτταρική και διακυτταρική οδός μεταφοράς στο εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο. (Για λεπτομέρειες βλ. το κείμενο).

ρικής οδού (Εικόνα 36-4). Δ η λ α δ ή , σ ε αυτό το τμή­ μα του σ ω λ η ν α ρ ί ο υ , η ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η N a * συνο­ δεύεται κυρίως α π ό ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η C1 παρά οργα­ νικών ανιόντων ή H C G y . Αυτό συμβαίνει διότι τα κύτταρα του επιθηλίου του δευτέρου η μ ί σ ε ο ς του σ ω λ η ν α ρ ί ο υ έχουν διαφορετικούς μ η χ α ν ι σ μ ο ύ ς με­ ταφοράς του N a από τα κύτταρα του πρώτου ημί­ σεος και διότι το σ ω λ η ν α ρ ι α κ ό υγρό που ε ι σ έ ρ χ ε ­ ται στο δεύτερο ήμισυ του εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο υ σω­ λ η ν α ρ ί ο υ π ε ρ ι έ χ ε ι πολύ μικρές π ο σ ό τ η τ ε ς γλυκό­ ζης και αμινοξέων, αλλά μ ε γ ά λ η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η C1" (140 m E q / L έναντι 105 m E q / L στο π ρ ώ τ ο ήμισυ του σωληναρίου). Η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η C1 είναι μ ε γ ά λ η , διότι στο π ρ ώ τ ο ήμισυ του εγγύς σ ω λ η ν α ρ ί ο υ τα +

N a ε π α ν α ρ ρ ο φ ώ ν τ α ι κατά π ρ ο τ ί μ η σ η μαζί μ ε H C G y , γλυκόζη και οργανικά ανιόντα και, ως εκ τούτου, το σ ω λ η ν α ρ ι α κ ό υγρό εμπλουτίζεται με Ct~. Ο μ η χ α ν ι σ μ ό ς της διακυτταρικής επαναρρόφη­ σ η ς N a * περιγράφεται σ τ η ν Εικόνα 36-4. Τα Na* ε ι σ έ ρ χ ο ν τ α ι στο κύτταρο κατά μήκος της μεμβρά­ νης που βλέπει τον αυλό του σ ω λ η ν α ρ ί ο υ με τ η ν π α ρ ά λ λ η λ η λειτουργία ενός αντιμεταφορέα Na*Η* και ενός ή π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ω ν αντιμεταφορέων C1 βάσεων. Ε π ε ι δ ή τα εκκρινόμενα Η* και οι εκκρινόμ ε ν ε ς βάσεις συνδέονται σ τ ο σ ω λ η ν α ρ ι α κ ό υγρό και ε π α ν ε ι σ έ ρ χ ο ν τ α ι στο κύτταρο με παθητική διά­ χυση, η λειτουργία των αντιμεταφορέων N a * - H * και C1 -βάσεων ισοδυναμεί με την π ρ ό σ λ η ψ η N a C l +

ΜΕΤΑΦΟΡΑ ΥΔΑΤΟΣ ΚΑΙ ΔΙΑΛΕΛΥΜΕΝΩΝ ΟΥΣΙΩΝ ΣΤΟΝ ΝΕΦΡΩΝΑ

111

Αίμα

Σωληναριακό υ γ ρ ό

Na*ΧNa*-

Ο

,1(3

I \KA>-»-

/Λ

• Na*

HCCX

CO, + Η,Ο

ΕΙΚΟΝΑ 36-2 Οι διεργασίες μεταφοράς Na* στο πρώτο ήμισυ του εγγύς εσπειραμένου σωληναρίου. Η συμμεταφορική πρωτείνη ΝΑ*-Χ δείχνει την παρουσία τεσσάρων συμμεταφορέων. To Χ συμβολίζει ή την γλυκόζη ή τα αμινοξέα ή τα φωσφορικά ή το γαλακτι­ κό. To C 0 και το Η 0 ενώνονται στο εσωτερικό του κυττάρου και σχηματίζουν Η* και H C 0 . Η αντίδραση αυτή διευκολύνεται από το ένζυμο καρβονική ανυδράση (ΚΑ). 2

2

3

από τ ο κύτταρο. Τα N a εγκαταλείπουν τ ο κύτταρο με τη βοήθεια τ η ς αντλίας Ν 3 * - Κ - Α Τ Ρ ά σ η , ενώ τα C1" εγκαταλείπουν το κύτταρο και ε ι σ έ ρ χ ο ν τ α ι σ τ ο αίμα με μια συμμεταφορική πρωτεΐνη KC1 που βρί­ σκεται σ τ η β α σ ε ο π λ ε υ ρ ι κ ή μ ε μ β ρ ά ν η . Παρακυτταρική επαναρρόφηση NaCl συμβαίνει, διότι η αύξηση της fChJ στο σωληναριακό υγρό του πρώτου ημίσεος του εγγύς εσπειραμένου σω/.ηναρίου δημιουργεί κ/.ίση που διευκολύνει τη διάχυση Ct από το σωληναριακό υγρό διά μέσου των στενών συνδέσεων στον π/.άγιομεσοκυττάριο χώρο. Η κ ί ν η σ η των α ρ ν η ­ τικά φορτισμένων C1" δημιουργεί διαφορά θετικού διεπιθηλιακού δυναμικού (το σ ω λ η ν α ρ ι κ ό υγρό εί­ ναι η λ ε κ τ ρ ο θ ε τ ι κ ό τ ε ρ ο σ ε σ χ έ σ η με το αίμα), γ ε ­ γονός που προκαλεί διάχυση των θετικώς φορτι­ σμένων N a από τ ο σ ω λ η ν α ρ ι α κ ό υγρό, διά μ έ σ ο υ των σ τ ε ν ώ ν σ υ ν δ έ σ ε ω ν , σ τ ο αίμα. Έ τ σ ι , σ τ ο δεύτε­ ρο ήμισυ του εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο υ σ ω λ η ν α ρ ί ο υ ένα μέρος των N a και των C1 επαναρροφάται με π α θ η ­ τική διάχυση διά μέσου των σ υ ν δ έ σ ε ω ν αυτών. Εν συντομία, η ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η N a * και C T σ τ ο εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο πραγματοποιείται τόσο διά της παρακυτταρικής ό σ ο και διά τ η ς διακυτταρικής οδού. Π ε ρ ί π ο υ 17.000 mEq N a C l από τα +

+

+

+

25.200 που διηθούνται η μ ε ρ η σ ί ω ς επαναρροφώνται στο εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο (~67% του δ ι η θούμενου φόρτου). Α π ό αυτά, τα δύο τρίτα ακολου­ θούν τ η διακυτταρική οδό, ενώ τ ο υπόλοιπο ένα τρίτο ακολουθεί τ η ν παρακυτταρική οδό. Επαναρρόφηση ύδατος. Σ τ η ν Εικόνα 36-5 περι­ γράφεται ο μ η χ α ν ι σ μ ό ς ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η ς του ύδατος στο εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο . Κινητήρια δύνα­ μη για την επαναρρόφηση του ύδατος είναι η διασω/.ηναριακή ωσμωτική κ/.ίση που δημιουργείται με την επα­ ναρρόφηση Να*. Η ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η N a μαζί με διαλελυμένες ορ­ γ α ν ι κ έ ς ουσίες, H C O y και C1 αυξάνει τ η ν κατά βά­ ρος ωσμωγραμμομοριακότητα των πλάγιων μεσο­ κυττάριων χώρων. Αυτό συμβαίνει, διότι ένας αριθ­ μός αντλιών του τύπου Ν 3 - Κ - Α Τ Ρ ά σ η ς και μερι­ κοί μ ε τ α φ ο ρ ε ί ς διαλελυμένων οργανικών ουσιών, H C O y και C1" βρίσκονται σ τ ο π λ ά γ ι ο μέρος τ η ς κυτταρικής μεμβράνης και εναποθέτουν τις παρα­ πάνω ουσίες σ ε αυτόν τον χ ώ ρ ο . Ε π ί σ η ς , μια ποσό­ τητα N a C l ε ι σ έ ρ χ ε τ α ι στον π λ ά γ ι ο μεσοκυττάριο χ ώ ρ ο με διάχυση διά μ έ σ ο υ των σ τ ε ν ώ ν συνδέσεων (παρακυτταρική οδός). Ε π ε ι δ ή ο π λ ά γ ι ο ς μεσοκυτ­ τάριος χώρος καθίσταται ελαφρά υπερωσμωτικός +

+

+

112

ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ

ΣΥΣΤΗΜΑ

ρίως τα Κ , C a και M g , συμπαρασύρονται α π ό το επαναρροφώμενο υγρό και επαναρροφώνται με τη διεργασία της έλξης α π ό διαλύτη (Εικόνα 36-5). Επειδή η σ χ ε δ ό ν σ υ ν ο λ ι κ ή επαναρρόφηση των δια­ λ ε λ υ μ έ ν ω ν οργανικών ουσιών, των C1 , των άλλων ιόντων και του ύδατος είναι στενά συνδεδεμένη με τ η ν ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η των Na*, είναι προφανές ότι κάθε μ ε τ α β ο λ ή σ τ η ν ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η N a θα επηρε­ άσει την ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η του ύδατος και των διαλε­ λυμένων σ ε αυτό ουσιών α π ό το εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σωληνάριο. +

+ +

t +

+

% του μήκους του εγγύς σωληναρίου

ΕΙΚΟΝΑ 36-3 Η συγκέντρωση των διαλελυμένων στο σωληναριακό υγρό ουσιών σε συνάρτηση με το μήκος του εγγύς σωληναρίου. [ΣΥ] είναι η συγκέντρωση της ου­ σίας στο σωληναριακό υγρό [Ρ] είναι η συγκέντρωση της ουσίας στο πλάσμα. Οι τιμές πάνω από το 100 δεί­ χνουν ότι η ουσία επαναρροφάται λιγότερο από ό,τι το ύδωρ, ενώ οι τιμές κάτω από το 100 δείχνουν ότι η ουσία επαναρροφάται περισσότερο από ό,τι το ύδωρ. (Από Vander Aj: Renal physiology, ed 4, New York, 1991, Mc Graw - Hill, τροποποιημένη). -

(3 έως 5 mOsm/kg H 0 ) σε σ χ έ σ η με το σωληνα­ ριακό υγρό και επειδή το τοίχωμα του εγγύς εσπει­ ραμένου είναι πολύ υδατοπερατό, το ύδωρ ρέει με ώσμωση τόσο διά μ έ σ ο υ των σ τ ε ν ώ ν συνδέσεων ό σ ο και διά μ έ σ ο υ των κυττάρων του εγγύς σ ω λ η ­ ναρίου σ τ ο ν υπερωσμωτικό αυτό χ ώ ρ ο . Η συγκέ­ ντρωση υγρού και διαλελυμένων ουσιών στον πλά­ γιο μεσοκυττάριο χ ώ ρ ο προκαλεί σ τ η ν π ε ρ ι ο χ ή αυ­ τή α ύ ξ η σ η της υδροστατικής π ί ε σ η ς , η οποία, με τη σειρά της, αναγκάζει το υγρό και τις διαλελυμένες αυτές ουσίες να εισρεύσουν στα τ ρ ι χ ο ε ι δ ή αγγεία. Κ α τ ' αυτόν τον τρόπο, η ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η των διαλε­ λυμένων ουσιών ακολουθείται από την επαναρρό­ φ η σ η ύδατος. Τ ο επαναρροφώμενο υγρό έχει, ου­ σιαστικά, την ίδια ωσμωτική π ί ε σ η με το πλάσμα. Έ ν α σ η μ α ν τ ι κ ό α π ο τ έ λ ε σ μ α της ωσμωτικής ροής υγρού διά μέσου του εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο υ σωληνα­ ρίου είναι ότι ο ρ ι σ μ έ ν ε ς δ ι α λ ε λ υ μ έ ν ε ς ουσίες, κυ­ 2

Επαναρρόφηση πρωτεϊνών. Οι πρωτεΐνες που διηθούνται στο σπείραμα επαναρροφώνται στο εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο. Όπως αναφέρθηκε προη­ γουμένως, πεπτιδικές ορμόνες, μικρές πρωτεΐνες, ακόμη και μικρές ποσότητες μεγαλύτερων πρωτεϊ­ νών, όπως είναι οι αλβουμίνες, διηθούνται από το σπείραμα. Μολονότι η δ ι ή θ η σ η πρωτεϊνών είναι μι­ κρή (η συγκέντρωση πρωτεϊνών στο υπερδιήθημα είναι μόνο 40 mg/L), η ολική ποσότητα των πρωτεϊ­ νών που διηθείται ημερησίως είναι σημαντική, διότι ο ΡΣΔ είναι πολύ υψηλός (διηθούμενες πρωτεΐνες = ΡΣΔ χ συγκέντρωση πρωτεϊνών στο υπερδιήθημα: δηλαδή, διηθούμενες πρωτεΐνες = 180 L/ημέρα χ 40 mg/L = 7,2 g/ημέρα). Οι πρωτεΐνες αυτές διασπώνται εν μέρει από ένζυμα που βρίσκονται στην επιφάνεια των κυττάρων του εγγύς εσπειραμένου σωληναρίου και κατόπιν προσλαμβάνονται από το κύτταρο με τη διεργασία της ενδοκυττάρωσης. Αφού εισέλθουν στο κύτταρο, τα ένζυμα πέπτουν τις πρωτεΐνες και τα πεπτίδια στα αμινοξέα από τα οποία αποτελούνται και τα οποία εγκαταλείπουν το κύτταρο διά μέσου της βασεοπλευρικής μεμβράνης και εισέρχονται στην κυκλοφορία του αίματος. Φυσιολογικά, με τον μ η χ α ν ι σ μ ό αυτό επαναρροφάται το σύνολο σχεδόν των πρωτεϊνών που διηθούνται και έτσι τα ούρα δεν π ε ρ ι έ χ ο υ ν ουσιαστικά πρωτεΐνες. Εν τούτοις, επειδή ο μηχανισμός υφίσταται εύκολα κορεσμό, εάν αυξη­ θεί η ποσότητα των διηθούμενων πρωτεϊνών, είναι δυνατόν να εμφανισθούν πρωτεΐνες στα ούρα. Η διά­ σ π α σ η του σπειραματικού φραγμού διήθησης για τις πρωτεΐνες προκαλεί αύξηση της διήθησης των πρω­ τεϊνών, με αποτέλεσμα την πρωτεϊνουρία (εμφάνιση πρωτεϊνών στα ούρα). Η πρωτεϊνουρία είναι συνή­ θης ένδειξη νεφρικής νόσου. Έ κ κ ρ ι σ η οργανικών ανιόντων και κατιόντων. Τα κύτταρα του εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο υ σωληναρίου, εκτός α π ό το ότι επαναρροφούν ύδωρ και διαλελυμένες ουσίες, εκκρίνουν και οργανικά ανιόντα και

ΜΕΤΑΦΟΡΑ ΥΔΛΤΟΣ ΚΑΙ ΔΙΑΛΕΛΥΜΕΝΩΝ ΟΥΣΙΩΝ ΣΤΟΝ ΝΕΦΡΩΝΑ

113

Σωληναριακό υγρό

Λίμα

(Ί Na* Na*

Na*-

ΕΙΚΟΝΑ 36-4 Διεργασίες μεταφοράς Na* σ τ ο δεύτερο ήμισυ του εγγύς σωληναρίου. Na* και C1 ε ι σ έ ρ χ ο ­ νται σ τ ο κύτταρο διά μέσου της κορυφαίας μεμβράνης με τη λειτουργία των παράλληλων αντιμεταφορέων Na*-H* και C1 -Βάσης . Ίσως περισσότεροι από έναν αντιμεταφορείς βάσεων vu παρεμβΗίνουν στη διερ­ γασία αυτή, αλλά εδώ απεικονίζεται μ ό ν ο ένας. Τα εκκρινόμενα Η* και Βάση ενώνονται σ τ ο σωληναρια­ κό υγρό και σχηματίζουν το σύμπλοκο Βάση Η το οποίο μπορεί να διαπερνά την κυτταρική μεμβράνη. Η συγκέντρωση συμπλοκών Βάση Η σ τ ο σωληναριπκό υγρό δημιουργεί κλίση συγκέντρωσης η οποία διευ­ κολύνει τη διάχυση των συμπλοκών Βάση Η διά μέσου της κορυφαίπς μεμβράνης σ τ ο εσωτερικό του κυτ­ τάρου. Στο εσωτερικό του κυττάρου, τα Η* και η Βάση αποσυνδέονται και ανπκυκλώνονται διά μέσου της κυτταρικής μεμβράνης. Τ ο τελικό απoτέλεσμu είναι η πρόσληψη NaCl διά μέσου της κυτταρικής μεμβρά­ νης. Η βάση μπορεί να είναι ΟΗ , μυρμηκική (HCO, ), οξαλική ή H C O , . Τ ο διεπιθηλιακό δυναμικό με θετική πλευρά σ τ ο ν αυλό που δείχνεται με το θετικό σημείο σ ε κύκλο στον σωληναρίΗκό αυλό δημιουρ­ γείται από τη διάχυση C1 (από τον αυλό σ τ ο αίμα) διά μέσου της στενής σύνδεσης. Η μεγάλη [C1 ] σ τ ο σω­ ληναριακό υγρό είναι η δύναμη που προκαλεί τη διάχυση των C1".

κατιόντα (βλ. Πίνακες 36-3 και 36-4). Π ο λ λ έ ς από τις ουσίες αυτές είναι τελικά προϊόντα του μεταβο­ λισμού και κυκλοφορούν σ τ ο πλάσμα. Τ α κύτταρα, όμως, του εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο υ σ ω λ η ν α ρ ί ο υ εκκρί­ νουν επίσης π ο λ λ έ ς ε ξ ω γ ε ν ε ί ς οργανικές ενώσεις, όπως ρ-αμινοϊππουρικό οξύ ( Ρ Α Η ) και διάφορα φάρμακα, λ.χ. τ η ν π ε ν ι κ ι λ λ ί ν η . Ε π ε ι δ ή π ο λ λ έ ς από αυτές τις οργανικές ενώσεις δεσμεύονται στις πρω­ τεΐνες του πλάσματος, δεν διηθούνται εύκολα. Γ ι ' αυτό, η α π έ κ κ ρ ι σ η με δ ι ή θ η σ η απομακρύνει μ ό ν ο ν ένα μικρό π ο σ ο σ τ ό αυτών των δυνάμει τοξικών ου­ σιών από τον οργανισμό. Ο ρυθμός α π έ κ κ ρ ι σ η ς των ουσιών αυτών είναι υψηλός, διότι η έ κ κ ρ ι σ η τους γίνεται από τα π ε ρ ι σ ω λ η ν α ρ ι α κ ά τ ρ ι χ ο ε ι δ ή αγγεία στο σ ω λ η ν α ρ ι α κ ό υγρό. Τ ο γ ε γ ο ν ό ς ότι ο ι νεφροί απομακρύνουν όλα σ χ ε δ ό ν τα οργανικά ιόντα και φάρμακα από τ ο ε ι σ ε ρ χ ό μ ε ν ο σ ε αυτούς πλάσμα αποδεικνύει ότι οι εκκριτικοί αυτοί μ η χ α ν ι σ μ ο ί εί­

ναι πολύ ισχυροί και ότι επιτελούν μια ζωτική λει­ τουργία με τ η ν κάθαρση του πλάσματος από τις ου­ σ ί ε ς αυτές. Η Εικόνα 36-6 δείχνει τον μ η χ α ν ι σ μ ό μεταφοράς του Ρ Α Η διά μέσου του εγγύς σ ω λ η ν α ρ ί ο υ σαν ένα παράδειγμα έκκρισης οργανικού ανιόντος. Αυτός ο εκκριτικός μηχανισμός έχει μ έ γ ι σ τ ο ρυθμό μεταφο­ ράς ( T ) και χ α μ η λ ή εξειδίκευση και είναι υπεύθυ­ νος για τ η ν έκκριση όλων των οργανικών ανιόντων που αναφέρονται στον Πίνακα 36-3. Τ ο οργανικό ανιόν Ρ Α Η , με χ ρ ή σ η του οποίου γίνεται η μ έ τ ρ η σ η του Ρ Ρ Π , έχει χ ρ η σ ι μ ο π ο ι η θ ε ί και προκειμένου να διευκρινισθούν οι λ ε π τ ο μ έ ρ ε ι ε ς αυτής της οδού. Τ ο ΡΑΗ προσλαμβάνεται από τα κύτταρα, διά μέσου της βασεοπλευρικής μεμβράνης, αντίθετα προς τ η ν κ λ ί σ η συγκέντρωσης μέσω ενός ΡΑΗ-δι- και τρικαρβοξυλικού αντιμεταφορικού μηχανισμού. Τα δικαι τρικαρβοξυλικά αθροίζονται σ τ ο εσωτερικό του m

ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

114

Οργανικά Na* CI" Αίμα

Ο ρ γ α ν ι κ ά Na* Cl~ Na*Cl -

Η,Ο

ΟργανικάHjO-

Οργανικά Na*

Cr

298 mOsm/kg H 0 2

Στενή σύνδεση

302 mOsm/kg H 0 2

ΕΙΚΟΝΑ 36-5 Οδοί επαναρρόφησης ύδατος διά μέσου του εγγύς σωληναρίου. Η μεταφο­ ρά Na*, C1" και διαλελυμένων οργανικών ουσιών στον πλάγιο μεσοκυττάριο χώρο αυξά­ νει την κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητα, γεγονός που δημιουργεί την κινητήρια δύ­ ναμη για την ωσμωτική επαναρρόφηση ύδατος στο εγγύς σωληνάριο. Ένα ενδιαφέρον αποτέλεσμα της ωσμωτικής ροής υγρού διά μέσου του σωληναρίου είναι ότι ορισμένες διαλελυμένες ουσίες, κυρίως Κ*, Ca** και Mg**, παρασύρονται από το επαναρροφώμενο υγρό και έτσι επαναρροφώνται με τη διεργασία της έλξης από διαλύτη. κυττάρου από έναν Na*-6i- και τρικαρβοξυλικό συμμεταφορέα, που βρίσκεται ε π ί σ η ς σ τ η βασεο­ πλευρική μεμβράνη. Έ τ σ ι , η π ρ ό σ λ η ψ η Ρ Α Η από το κύτταρο με κατεύθυνση αντίθετη προς τ η ν ηλε­ κτροχημική του κ λ ί σ η είναι στενά συνδεδεμένη με την έξοδο δι- και τρικαρβοξυλικών α π ό τον αντιμεταφορικό μ η χ α ν ι σ μ ό και σύμφωνα με τ η χ η μ ι κ ή τους κ λ ί σ η . Η προκύπτουσα αυξημένη ενδοκυττά­ ρια συγκέντρωση Ρ Α Η είναι η δύναμη π ο υ προκα­ λεί τ η ν έξοδο Ρ Α Η διά μέσου τ η ς μεμβράνης π ο υ βρίσκεται π ρ ο ς τον αυλό του σωληναρίου, μέσω ενός αντιμεταφορέα ΡΑΗ-ανιόντων (Εικόνα 36-6).

Επειδή όλα τα οργανικά ανιόντα ανταγωνίζονται για τον ίδιο μεταφορέα, η αύξηση των επιπέδων ενός είδους ανιόντος στο πλάσμα θα προκαλέσει αναστολή της έκκρισης των άλλων ειδών ανιόντων. Π.χ., μπορούμε να προκαλέσουμε μείωση της έκ­ κρισης της πενικιλλίνης uno το εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο αν χορηγήσουμε ενδοφλεβίως ΡΑΗ. Επειδή οι νεφροί έχουν την ευθύνη για την αποβο­ λή της πενικιλλίνης από τον οργανισμό, η ενδο­ φλέβια χορήγηση ΡΑΗ σε άτομα που δέχονται

πενικιλλίνη θα προκαλέσει μείωση της απέκκρι­ σης πενικιλλίνης διά των ούρων και αύξηση της βιολογικής ημιζωής του φαρμάκου. Στον Δεύτερο Παγκόσμιο Πόλεμο, επειδή υπήρχε έλλειψη πενικιλλίνης, μαζί με την πενικιλλίνη χορηγούνταν και ιππουρικά, προκειμένου να αυξηθεί ο χρόνος της θεραπευτικής δράσης του φαρμάκου. Οι λ ε π τ ο μ έ ρ ε ι ε ς της εκκριτικής οδού των οργα­ νικών κατιόντων σ τ ο εγγύς εσπειραμένο σ ω λ η ν ά ρ ι ο δεν έχουν διευκρινισθεί. Τα οργανικά κατιόντα προσλαμβάνονται από το κύτταρο, διά μέσου της β α σ ε ο π λ ε υ ρ ι κ ή ς μεμβράνης, με έναν μ η χ α ν ι σ μ ό με­ ταφοράς οργανικών κατιόντων ο οποίος περιλαμβά­ νει ή μία απλή διευκολυνόμενη διάχυση (μονομεταφορικός μηχανισμός) ή ανταλλαγή με ενδοκυττάρια οργανικά κατιόντα. Η μεταφορά οργανικών κατιό­ ντων (ΟΚ*) σ τ ο σ ω λ η ν α ρ ι α κ ό υγρό διά μέσου τ η ς μεμβράνης του αυλού διαμεσολαβείται από έναν αν­ τιμεταφορέα ΟΚ*-Η*. Ο μηχανισμός μεταφοράς των εκκρινόμενων οργανικών κατιόντων δεν είναι εξειδικευμένος (βλ. Πίνακα 36-4)- πολλά κατιόντα ανταγωνίζονται για την ίδια μεταφορική οδό.

115

ΜΕΤΑΦΟΡΑ ΥΔΑΤΟΣ ΚΑΙ ΔΙΑΛΕΛΥΜΕΝΩΝ ΟΥΣΙΩΝ ΣΤΟΝ ΝΕΦΡΩΝΑ

Μ σιμετιδίνη. (ίνταγωνιστής του υποδοχέα Η, της ισταμίνης, που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία των γαστρικών ελκών, εκκρίνεται στο εγγύς εσπειραμέ­ νο σωληνάριο, μέσω της οδού των οργανικών κατιό­ ντων. Η σιμετιδίνη μειώνει την απέκκριση διά των ούρων του αντιαρρυθμικού φαρμάκου προκαϊναμίδη. που είναι επίσης ένα είδος οργανικού κατιόντος, ανταγωνιζόμενη με αυτήν για την ίδια εκκριτική οδό. Είναι, επομένως, σημαντικό να γνωρίζουμε ότι η σύγχρονη χορήγηση δύο ειδών οργανικών κατιό­ ντων μπορεί να προκαλέσει αύξηση της συγκέντρω­ σης και των δύο φαρμάκων στο πλάσμα, σε επίπεδα που είναι πολύ υψηλότερα από εκείνα που επιτυγχά­ νονται όταν χορηγείται το κάθε φάρμακο χωριστά, γεγονός που μπορεί να προκαλέσει τοξικές φαρμα­ κευτικές επιδράσεις.

ΛΓΚΥΛΗ H E N L E

Η αγκύλη Henle επαναρροφά τ ο 25% των διηθούμενων NaCl και Κ*. Επίσης στην αγγύλη Henle επα­ ναρροφώνται C a . H C O , και M g (βλ. Κεφάλαιο 38). Αυτές οι επαναρροφήσεις συντελούνται απο­ κλειστικά σ χ ε δ ό ν σ τ ο παχύ τμήμα του ανιόντος σκέ­ λους. Συγκριτικά, το λεπτό τμήμα του ανιόντος σκέ­ λους έχει μικρότερη ικανότητα επαναρρόφησης, ενώ το κατιόν λεπτό σ κ έ λ ο ς δεν επαναρροφά σημα­ ντικές ποσότητες διαλελυμένων ουσιών (βλ. Κεφά­ λαιο 37). Η αγγύλη Henle επαναρροφά το 15% περί­ που του διηθούμενου ύδατος. Η επαναρρόφηση αυτή γίνεται αποκλειστικά σ τ ο κατιόν λεπτό σκέλος. Το ανιόν σκέλος είναι αδιαπέραστο από το ύδωρ. + +

+ +

Το στοιχείο-κλειδί για την επαναρρόφηση δια­ λελυμένων ουσιών σ τ ο παχύ ανιόν σ κ έ λ ο ς είναι η αντλία Ν3*-Κ*-ΑΤΡάση της βασεοπλευρικής μεμ­ βράνης (Εικόνα 36-7). Όπως και στο εγγύς εσπειρα­ μένο σωληνάριο, η επαναρρόφηση κάθε διαλελυμένης ουσίας στο παχύ ανιόν σ κ έ λ ο ς συνδέεται με τ η ν αντλία Ν3*-Κ*-ΑΤΡάση. Η λειτουργία της αντλίας Ν3*-Κ*-ΑΤΡάση διατηρεί χ α μ η λ ή τ η ν ενδοκυττά­ ρια [Na*]. Αυτή η χαμηλή [Na*] παρέχει μια χ η μ ι κ ή κλίση, που διευκολύνει τ η ν κίνηση των Na* από τ ο σωληναριακό υγρό στο εσωτερικό του κυττάρου. Η κίνηση των Na* διά μέσου της κορυφαίας μεμβρά­ νης μέσα στο κύτταρο διαμεσολαβείται από τον συμμεταφορέα INa* -2C1 -1Κ*, ο οποίος συζευγνύει τ η μετακίνηση INa* με 2C1 και 1Κ*. Αυτή η συμμετα-

Πίνακας 36-3 Ορισμένα είδη οργανικών ανιόντων που εκκρίνονται από το εγγύς εσπειραμένο σωλη­ νάριο. Ενδογενή ανιόντα

Φάρμακα

cAM Ρ Χολικά άλατα Ιππουρικά Οξαλικά Π ροσταγλα νδί νες Ουρικά

Ακεταζολαμίδη Χλωροθειαζίδη Φουροσεμίδη Πενικιλλίνη Προβενεσίδη Σαλικυλικά (ασπιρίνη) Υδροχλωροθειαζίδη Βουμετανίδη

φορικη πρωτεΐνη χρησιμοποιεί τ η ν ενέργεια που απελευθερώνεται χάρις σ τ η μετακίνηση από τις με­ γάλες προς τις μικρές συγκεντρώσεις Na* και C1" για τη μετακίνηση Κ* από τις χαμηλές στις υψηλές συ­ γκεντρώσεις μέσα σ τ ο κύτταρο. Έ ν α ς αντιμεταφορέας Na* -Η* που βρίσκεται στην κορυφαία μεμβράνη διαμεσολαβεί επίσης τ η ν επαναρρόφηση Na* με τ η ν έκκριση Η* (επαναρρόφηση H C O , ) στο παχύ ανιόν σκέλος (Εικόνα 36-7). Τα N a * απομακρύνονται από το κύτταρο διά μέσου της βασεοπλευρικής μεμβρά­ νης με την αντλία Ν3*-Κ*-ΑΤΡάση, ενώ τα Κ*, C P και H C O , απομακρύνονται από το κύτταρο με δια­ φορετικές οδούς. Η διαφορά δυναμικού σ τ ο σ ω λ η ν α ρ ι α κ ό υγρό του π α χ έ ο ς ανιόντος σ κ έ λ ο υ ς σ ε σ χ έ σ η με το αίμα είναι θετική λ ό γ ω τ η ς ειδικής θ έ σ η ς των μεταφορι­ κών πρωτεϊνών σ τ η ν κορυφαία και σ τ η β α σ ε ο π λ ε υ ­ ρική μεμβράνη. 7"« σημαντικά σημεία που πρέπει να γνωρίζει κανείς είναι ότι η αυξημένη μεταφορά αλ.άτων από το παχύ ανιόν σκέλ.ος της αγγύλης Henle αυξάνει το μέγεθος της θετικής διαφοράς δυναμικού στον αυλ.ό και ότι αυτή η διαφορά δυναμικού είναι μια σημαντική κινη­ τήρια δύναμη για την επαναρρόφηση αρκετών ειδών κα­ τιόντων, περιλαμβανομένων των Να* Κ*. Ca** και Mg** διά της παρακυτταρικής οδού (Εικόνα 36-7). Έ τ σ ι , η ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η των αλάτων διά μέσου του π α χ έ ο ς ανιόντος σ κ έ λ ο υ ς τ η ς αγγύλης Henle γίνε­ ται τόσο διά της διακυτταρικής ό σ ο και διά της πα­ ρακυτταρικής οδού. Τ ο 50% των διαλελυμένων ου­ σιών μεταφέρεται μ ε τη διακυτταρική και το 50% με τ η ν παρακυτταρική οδό. Επειδή τ ο παχύ ανιόν σ κ έ λ ο ς είναι αδιαπέραστο από το ύδωρ, η ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η N s C l και ά λ λ ω ν δια­ λ ε λ υ μ έ ν ω ν ουσιών π ρ ο κ α λ ε ί μ ε ί ω σ η της κατά βά­ ρος ωσμωγραμμομοριακότητας του σ ω λ η ν α ρ ι α κ ο ύ υγρού κάτω α π ό 150 mOsm/kg Η , Ο .

116

ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Σωληναριακό υ γ ρ ό

Αίμα

ΕΙΚΟΝΑ 36-6 Έκκριση οργανικών ανιόντων (ΡΑΗ) διά μέσου του εγγύς εσπειραμένου σωληνα­ ρίου. Τα ΡΑII ή κάποιο άλλο είδος οργανικών ανιόντων (OA ) εισέρχονται στο κύτταρο διά μέ­ σου της βασεοπλευρικής μεμβράνης με έναν δι- και τρικαρβοξυλικό αντιμεταφορικό μηχανισμό ΡΑΗ. Η πρόσληψη δι- και τρικαρβοξυλικών από το κύτταρο, αντίθετα προς την κλίση συγκέ­ ντρωσης, συντελείται χάρις στην εισροή Na* στο κύτταρο. Τα δι- και τα τρικαρβοξυλικό ανα­ κυκλώνονται διά μέσου της βασεοπλευρικής μεμβράνης. Τα ΡΑΗ εγκαταλείπουν το κύτταρο σύμφωνα με τη χημική τους κλίση, με έναν ΡΑΗ/οργανικό ανιόν (OA (-ανιόν (Α ) αντιμεταφο­ ρικό μηχανισμό. To O A συμβολίζει ένα από τα διάφορα πιθανά είδη ανιόντων (π.χ. ουρικό).

Πίνακας 36-4 Ορισμένα είδη οργανικών κατιό­ ντων που εκκρίνονται από το εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο Ενδογενή κατιόντα Κρεατινίνη Ντοπαμίνη Επινεφρίνη Νορεπινεφρίνη

Φάρμακα Ατροπίνη Ισοπροτερενόλτ Σιμετιδίνη Μορφίνη Κινίνη Αμιλορίδη Προκα'ίναμίδη

Α Π Ω Ε Σ Π Ε Ι Ρ Α Μ Ε Ν Ο Σ Ω Λ Η Ν Α Ρ Ι Ο ΚΑΙ ΑΘΡΟΙΣΤΙΚΟ ΣΩΛΗΝΑΡΙΟ

Τ ο άπω εσπειραμένο σ ω λ η ν ά ρ ι ο και το αθροιστικό σ ω λ η ν ά ρ ι ο επαναρροφούν τ ο 7% περίπου του δ ι η -

θούμενου N a C l , εκκρίνουν π ο ι κ ί λ ε ς ποσότητες Κ* και Η* και επαναρροφούν ποικίλες ποσότητες ύδα­ τος (~17%). Η επαναρρόφηση ύδατος εξαρτάται από τη σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η τ η ς α ν τ ι δ ι ο υ ρ η τ ι κ ή ς ο ρ μ ό ν η ς ( A D H ) σ τ ο πλάσμα. Τ ο α ρ χ ι κ ό τμήμα του άπω σω­ ληναρίου (πρόδρομο άπω σωληνάριο) επαναρροφά Na*, C1 και Ca** και, όπως και το παχύ ανιόν σκέ­ λος, είναι αδιαπέραστο α π ό το ύδωρ (Εικόνα 36-8). Η είσοδος του N a C l σ τ ο κύτταρο διά μέσου τ η ς κο­ ρυφαίας μεμβράνης διαμεσολαβείται από έναν συμμεταφορέα N a C l (Εικόνα 36-8). Τα Na* εγκαταλεί­ πουν το κύτταρο με τη βοήθεια της αντλίας Na* -Κ*Α Τ Ρ ά σ η και τα C1 με διάχυση διά μέσου διαύλων. Η επαναρρόφηση N a C l μειώνεται από τα διουρητι­ κά τ η ς θειαζίδης, τα οποία αναστέλλουν τον συμμεταφορέα Na*-Cl . Έτσι, η ε ν ε ρ γ η τ ι κ ή αραίωση του σ ω λ η ν α ρ ι α κ ο ύ υγρού αρχίζει σ τ ο παχύ ανιόν σκέ­ λος τ η ς αγγύλης Henle και συνεχίζεται σ τ ο πρόδρο­ μο τμήμα του άπω εσπειραμένου σωληναρίου. Τ ο τ ε λ ι κ ό τμήμα του άπω ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο υ σ ω λ η -

ΜΕΤΑΦΟΡΑ ΥΔΑΤΟΣ ΚΑΙ ΔΙΑΛΕΛΥΜΕΝΩΝ ΟΥΣΙΩΝ ΣΤΟΝ ΝΕΦΡΩΝΑ

117

ΕΙΚΟΝΑ 36-7 Μεταφορικοί μηχανισμοί επαναρρόφησης NaCl στο παχύ ανιόν σκέλος της αγγύλης Henle. Η θετική διαφορά ηλεκτρικού διεπιθηλιακού δυναμικού στον αυλό προκαλείται από τη διάχυση Κ* από το κύτταρο στο σωληναριακό υγρό και παίζει κε­ ντρικό ρόλο στην παθητική παρακυτταρική επαναρρόφηση των κατιόντων.

Η αναστολή του συμμεταφορέα lNa*-2Cl -1Κ* στο παχύ ανιόν σκέλος της αγγύλης από διουρη­ τικά, λ.χ. από τη φουροσεμίδη (Lasix), προκαλεί αναστολή της επαναρρόφησης NaCl από το παχύ ανιόν σκέλος και, άρα, αυξάνει την απέκκριση NaCl διά των ούρων. Η φουροσεμίδη αναστέλλει επίσης την επαναρρόφηση Κ , Ca**, H C 0 ' και Mg**, μειώνοντας τη θετική διαφορά δυναμικού στον αυλό με την υποκίνηση της παρακυτταρικής επαναρρόφησης των ιόντων αυτών. Με τον τρόπο αυτό, η φουροσεμίδη αυξάνει επίσης την απέκ­ κριση Ca**, H C O , και Mg** διά των ούρων. +

3

ναρίου και το αθροιστικό σ ω λ η ν ά ρ ι ο αποτελούνται

από δύο είδη κυττάρων τα κύρια και τα εμβόλιμα. Ό π ω ς φαίνεται σ τ η ν Εικόνα 36-9, τα κύρια κύτταρα επαναρροφούν Na* και ύδωρ και εκκρίνουν Κ*. Τα εμβόλιμα κύτταρα ή εκκρίνουν Η* (επαναρροφούν H C O , ) ή εκκρίνουν H C O , και, έτσι, παίζουν σ η ­ μαντικό ρόλο στη ρύθμιση του ο ξ ε ο β α σ ι κ ο ύ ισοζυ­ γίου (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 39). Τα εμβόλιμα κύτταρα επα­ ναρροφούν ε π ί σ η ς Κ*. Τ ό σ ο η επαναρρόφηση Na* ό σ ο και η έκκριση Κ* από τα κύρια κύτταρα εξαρ­ τώνται α π ό τη δραστηριότητα της αντλίας Na*-K*Α Τ Ρ ά σ η της β α σ ε ο π λ ε υ ρ ι κ ή ς μεμβράνης (Εικόνα 36-9). Το ένζυμο αυτό διατηρεί χ α μ η λ ή τη [Na*] στα κύτταρα, γ ε γ ο ν ό ς που δημιουργεί μια χ η μ ι κ ή κ λ ί σ η ευνοϊκή για την κ ί ν η σ η Na* α π ό το σωλήνα-

ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Σωληναριακό υγρό

Αίμα

Na*"

cr Η 0 2

ΕΙΚΟΝΑ 36-8 Μηχανισμός μεταφοράς για την επαναρρόφηση Na* και C1 στο αρχικό τμήμα του άπω εσπειραμένου σωληναρίου. Το τμήμα αυτό δεν είναι διαπερατό από το ύδωρ. (Για λεπτομέρειες βλ. το κείμενο).

ριακό υγρό στο κύτταρο. Ε π ε ι δ ή τα N a ε ι σ έ ρ χ ο ­ νται στο κύτταρο με διάχυση διά μ έ σ ο υ διαύλων της κορυφαίας μεμβράνης, το α ρ ν η τ ι κ ό δυναμικό που υπάρχει στο εσωτερικό του κυττάρου διευκολύνει την είσοδο τους στο κύτταρο. Τα N a εγκαταλεί­ πουν το κύτταρο διά μ έ σ ο υ της β α σ ε ο π λ ε υ ρ ι κ ή ς μεμβράνης και ε ι σ έ ρ χ ο ν τ α ι στο αίμα με τη βοήθεια της αντλίας Ν 3 * - Κ - Α Τ Ρ ά σ η . Η ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η του νατρίου δημιουργεί α ρ ν η τ ι κ ή διαφορά δυναμι­ κού στους αυλούς του τελικού τμήματος του άπω εσπειραμένου σ ω λ η ν α ρ ί ο υ και του α θ ρ ο ι σ τ ι κ ο ύ σωληναρίου. Τα κύτταρα του αθροιστικού σωληνα­ ρίου επαναρροφούν σ η μ α ν τ ι κ έ ς π ο σ ό τ η τ ε ς C P , κυ­ ρίως μέσω της παρακυτταρικής οδού. Η επαναρρό­ φηση C1 συντελείται χ ά ρ ι ς σ τ η ν α ρ ν η τ ι κ ή διαφο­ ρά διεπιθηλιακού δυναμικού στον αυλό. +

+

α ρ ν η τ ι κ ό δυναμικό στο ε σ ω τ ε ρ ι κ ό του κυττάρου τείνει να κατακρατήσει Κ* μέσα στο κύτταρο, η η λ ε κ τ ρ ο χ η μ ι κ ή κ λ ί σ η μεταξύ των δύο πλευρών της κορυφαίας μεμβράνης διευκολύνει την έκκριση Κ από το κύτταρο στο σ ω λ η ν α ρ ι α κ ό υγρό. Π ρ ό σ θ ε τ ε ς λ ε π τ ο μ έ ρ ε ι ε ς για τη ρύθμιση της έ κ κ ρ ι σ η ς Κ πε­ ριέχονται στο Κ ε φ ά λ α ι ο 38. +

+

+

Τ α Κ εκκρίνονται α π ό το αίμα στο σωληναρια­ κ ό υγρό από τα κύρια κύτταρα σ ε δύο στάδια (Εικό­ να 36-9). Η π ρ ό σ λ η ψ η Κ από τη β α σ ε ο π λ ε υ ρ ι κ ή μεμβράνη γίνεται με τη βοήθεια της αντλίας N a Κ - Α Τ Ρ ά σ η . Ε π ε ι δ ή η [Κ*] στο ε σ ω τ ε ρ ι κ ό του κυτ­ τάρου είναι μεγάλη (140 mEq/L) και η [ Κ ] στο σω­ λ η ν α ρ ι α κ ό υγρό είναι μικρή (~10 mEq/L), τα Κ διαχέονται διά μέσου της κορυφαίας μεμβράνης από την π ε ρ ι ο χ ή της μ ε γ ά λ η ς σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ς σ τ η ν π ε ρ ι ο χ ή της μικρής σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ς . Μ ο λ ο ν ό τ ι το +

+

+

+

+

+

Η αμιλορίδη είναι ένα διουρητικό που αναστέλλει την επαναρρόφηση Na* από το άπω εσπειραμένο σωληνάριο, αναστέλλοντας άμεσα τους διαύλους Na της περιοχής της κυτταρικής μεμβράνης που βλέπει στον αυλό. Η αμιλορίδη, με τη δράση της στην επαναρρόφηση των Na , αναστέλλει έμμεσα και την επαναρρόφηση CI . Η αναστολή της επα­ ναρρόφησης Na* μειώνει την αρνητική διαφορά δυ­ ναμικού στον αυλό, η οποία αποτελεί την κινητήρια δύναμη για την παρακυτταρική επαναρρόφηση C1. Επειδή η αμιλορίδη μειώνει την αρνητική διαφορά ηλεκτρικού δυναμικού του αυλού, προκαλεί επίσης αναστολή της έκκρισης Κ*. Αναστέλλοντας την έκ­ κριση Κ* από το άπω εσπειραμένο σωληνάριο και από το αθροιστικό σωληνάριο, η αμιλορίδη προκα­ λεί μείωση των απεκκρινόμενων διά των ούρων Κ* (βλ. Κεφάλαιο 38). Έτσι, η αμιλορίδη αναφέρεται συχνά ως διουρητικό που διασώζει τα Κ*. Πολύ συ­ χνά χορηγείται σε ασθενείς που απεκκρίνουν με τα ούρα τους μεγάλες ποσότητες Κ* +

+

119

ΜΕΤΑΦΟΡΑ ΥΔΑΤΟΣ ΚΑΙ Δ Ι Α Λ Ε Λ Υ Μ Ε Ν Ω Ν ΟΥΣΙΩΝ ΣΤΟΝ ΝΕΦΡΩΝΑ

Σωληναριακό ι

Λίμα

Κύριο κύτταρο

Ιΐμβόλιμο κύτταρο

Η*

jr

HCO 3

[Κ A l

CO, + Η,Ο

ΕΙΚΟΝΑ 36-9 Μεταφορικές οδοί στα κύρια και στα εμβόλιμα κύτταρα α του άπω εσπει­ ραμένου σωληναρίου και του αθροιστικού σωληναρίου. (Για λεπτομέρειες βλ. το κείμε­ νο). ΚΑ, καρβονική ανυδράση. Τα εμβόλιμα κύτταρα β (δεν φαίνονται στην εικόνα) εκ­ κρίνουν HCOj".

Πίνακας 36-5 Ορμόνες που ρυθμίζουν την επαναρρόφηση NaCl και ύδατος

Ορμόνη

Κύριο ερέθισμα

Νεφρωνικό σημείο δράσης

Αγγειοτασίνη II Αλδοστερόνη ΑΝΡ Συμπαθητικά νεύρα Ντοπαμίνη

ft Ρενίνη ίί Αγγειοτασίνη II, if [Κ'],, ft ΑΠ, ft ΕΥ U ΕΥ ft ΕΥ Ι.Ρ_,ΙΕΥ

ΕΣ ΠΑΣ. ΑΣ/ΑΘΣ ΑΘΣ ΕΣ, ΠΑΣ, ΑΣ/ΘΣ ΕΣ ΠΑΣ. ΑΣ/ΑΘΣ

ADH

Δράση στη μεταφορά ίϊ ίί U ίί U

Επαναρρόφηση Επαναρρόφηση Επαναρρόφηση Επαναρρόφηση Επαναρρόφηση Επαναρρόφηση

NaCl και Η , Ο NaCl και Η , Ο * Η , Ο και NaCl NaCl και Η , Ο * Η , Ο και NaCl Η , Ο και NaCl*

ωσμ

Ε Σ είναι το εγγύς σωληνάριο- Π Α Σ είναι το παχύ α ν ι ό ν σ κ έ λ ο ς - Α Σ / Α Θ Σ είναι το άπω σ ω λ η ν ά ρ ι ο K U I το αθροιστικό σ ω λ η ν ά ρ ι ο . Ο λ ε ς οι ο ρ μ ό ν ε ς π ο υ ανα­ φέρονται στον πίνακα δ ρ ο υ ν μ έ σ α σ ε μερικά λεπτά, εκτός α π ό την α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η , η οποία ασκεί τη δ ρ ά σ η της μ ε κ α θ υ σ τ έ ρ η σ η μιας ώρας- ο α σ τ ε ρ ί σ κ ο ς * δείχνει ότι η επίδραση σ τ η ν ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η του Η,Ο δ ε ν γίνεται σ τ ο Π Α Σ . ΙΙΕΥ είναι μείωση σ τ ο ν ό γ κ ο του εξωκυττάριου υγρού- ftείναι α ύ ξ η σ η σ τ ο ν ό γ κ ο του εξωκυττάριου υγρού- ft Α Π είναι α ύ ξ η σ η σ τ η ν π ί ε σ η του αίματος- ft(K*] είναι η α ύ ξ η σ η σ τ η ( Κ ' ] του πλάσματος- και ft είναι η α ύ ξ η σ η στην κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητα του πλάσματος. N

120

ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Ο μ η χ α ν ι σ μ ό ς ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η ς Κ από τα εμβό­ λιμα κύτταρα δ ε ν είναι ακόμη τ ε λ ε ί ω ς γνωστός. Πι­ στεύεται όμως ότι διαμεσολαβείται α π ό μια Η - Κ -ΑΤΡάση που βρίσκεται σ τ η ν κορυφαία μεμβράνη των κυττάρων (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 39). +

+

+

ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΗΣ ΕΠΑΝΑΡΡΟΦΗΣΗΣ N a C l ΚΑΙ Υ Δ Α Τ Ο Σ

Α ρ κ ε τ έ ς ο ρ μ ό ν ε ς και άλλοι παράγοντες ρυθμίζουν την ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η του N a C l (Πίνακας 36-5). Η αγ­ γ ε ι ο τ α σ ί ν η II, η α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η , το κ ο λ π ι κ ό νατριοδιουρητικό πεπτίδιο και τα συμπαθητικά νεύρα εί­ ναι οι π ι ο σημαντικοί παράγοντες που ρυθμίζουν την ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η του N a C l και την α π έ κ κ ρ ι σ η του διά των ούρων. Ε π ί σ η ς , ά λ λ ε ς ο ρ μ ό ν ε ς (όπως είναι η ντοπαμίνη, τα γ λ υ κ ο κ ο ρ τ ι κ ο ε ι δ ή και η A D H ) , οι δυνάμεις Starling και το φαινόμενο του σ π ε ι ρ α μ α τ ο σ ω λ η ν α ρ ι α κ ο ύ ισοζυγίου ε π η ρ ε ά ζ ο υ ν την επαναρρόφηση του N a C l . Η A D H είναι η κύ­ ρια ορμόνη που ρυθμίζει την ποσότητα του ύδατος που απεκκρίνεται από τους νεφρούς. Αγγειοτασίνη II. Η α γ γ ε ι ο τ α σ ί ν η II είναι μία από τις ο ρ μ ό ν ε ς που δ ι ε γ ε ί ρ ε ι την ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η N a C l και ύδατος στο εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σωληνά­ ριο. Η μ ε ί ω σ η του όγκου του εξωκυττάριου υγρού ε ν ε ρ γ ο π ο ι ε ί το σ ύ σ τ η μ α ρ ε ν ί ν η ς - α γ γ ε ι ο τ α σ ί ν η ς (εξετάζεται στο Κ ε φ ά λ α ι ο 37) και έτσι αυξάνεται η συγκέντρωση της α γ γ ε ι ο τ α σ ί ν η ς II στο πλάσμα.

Ορισμένα άτομα που εμφανίζουν αύξηση του όγκου του εξωκυττάριου υγρού και της αρτηριακής πίεσης (π.χ. καρδιακή ανεπάρκεια και υπέρταση) υποβάλ­ λονται σε θεραπεία με φάρμακα που αναστέλλουν το μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτασίνης (όπως εί­ ναι η καπτοπρίλη), προκειμένου να μειωθεί ο όγκος του υγρού και η πίεση. Η αναστολή του μετατρε­ πτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης προκαλεί ανα­ στολή της αποδόμησης της αγγειοτασίνης I σε αγ­ γειοτασίνη Π και, επομένως, μειώνει τα επίπεδα της αγγειοτασίνης II (βλ. Κεφάλαιο 37). Η μείωση της αγγειοτασίνης II του πλάσματος έχει τρία απο­ τελέσματα: (I) η επαναρρόφηση του NaCl και του ύδατος ελαττώνεται- (2) η έκκριση της αλδοστερό­ νης επίσης ελαττώνεται, με αποτέλεσμα τη μείωση της επαναρρόφησης του NaCl στο άπω σωληνάριο και στο αθροιστικό σωληνάριο- και (3) επειδή η αγ-

γειοτασίνη είναι ισχυρή αγγειοσυσταλτική ουσία, τα αρτηρίδια διαστέλονται και η αρτηριακή πίεση πέφτει. Έτσι, οι αναστολείς του μετατρεπτικού εν­ ζύμου της αγγειοτασίνης προκαλούν μείωση του όγκου του εξωκυττάριου υγρού και της αρτηριακής πίεσης, αυξάνοντας τη νεφρική απέκκριση NaCl και ύδατος και μειώνοντας την ολική περιφερική αγγειακή αντίσταση.

Αλδοστερόνη. Η α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η συντίθεται στα κύτταρα της σ π ε ι ρ ο ε ι δ ο ύ ς ζώνης της φλοιώδους ου­ σίας των επινεφριδίων και δ ι ε γ ε ί ρ ε ι την επαναρρό­ φ η σ η N a C l στο παχύ ανιόν σ κ έ λ ο ς της αγγύλης Henle, στο άπω ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο και στο αθροιστικό σ ω λ η ν ά ρ ι ο . Η α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η διεγείρει ε π ί σ η ς την έ κ κ ρ ι σ η Κ* από το άπω ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο και α π ό το αθροιστικό σ ω λ η ν ά ρ ι ο (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 38). 7α δύο πιο σημαντικά ερεθίσματα για την έκκριση αλδοστερόνης είναι η αύξηση της συγκέ­ ντρωσης της αγγειοτασίνης II και η αύξηση της [Κ*] στο πλάσμα. Η α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η , αυξάνοντας την επα­ ν α ρ ρ ό φ η σ η του N a C l στο αθροιστικό σ ω λ η ν ά ρ ι ο αυξάνει ε π ί σ η ς τ η ν ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η του ύδατος σ τ η ν ίδια π ε ρ ι ο χ ή του νεφρώνα. Κολπικό να τ μκιόι ουρητικό πεπτίδιο (ΑΝ Ρ). Το Α Ν Ρ εκκρίνεται από κύτταρα των κόλπων της καρ­ διάς καθώς και α π ό κύτταρα των νεφρών. Η έκκρι­ σ η του Α Ν Ρ διεγείρεται από την α ύ ξ η σ η της πίε­ σ η ς του αίματος και από την α ύ ξ η σ η του όγκου του εξωκυττάριου υγρού. Το Α Ν Ρ αυξάνει το N a C l των ούρων, αυξάνοντας τον ΡΣΔ, που οδηγεί σ τ η ν αύ­ ξ η σ η του διηθούμενου N a C l , και αναστέλλοντας τ η ν ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η του N a C l στο μυελικό τμήμα του αθροιστικού σ ω λ η ν α ρ ί ο υ . Τ ο Α Ν Ρ αυξάνει επί­ σ η ς την α π έ κ κ ρ ι σ η ύδατος διά των ούρων, ανα­ σ τ έ λ λ ο ν τ α ς άμεσα τ η ν ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η ύδατος διά μ έ σ ο υ του αθροιστικού σ ω λ η ν α ρ ί ο υ και αναστέλ­ λ ο ν τ α ς τ η ν έ κ κ ρ ι σ η της A D H . Συμπαθητικά νεύρα. Οι κ α τ ε χ ο λ α μ ί ν ε ς που απε­ λευθερώνονται από τα συμπαθητικά νεύρα (νορεπι­ ν ε φ ρ ί ν η ) και α π ό τ ο ν μυελό των επινεφριδίων (επιν ε φ ρ ί ν η ) διεγείρουν τ η ν ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η N a C l και ύδατος από το εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο και από το παχύ ανιόν σ κ έ λ ο ς της αγγύλης Henle. Η ε ν ε ρ γ ο π ο ί η σ η των συμπαθητικών νεύρων - π.χ. με­ τά από αιμορραγία ή μετά α π ό μ ε ί ω σ η του όγκου του εξωκυττάριου υ γ ρ ο ύ - προκαλεί α ύ ξ η σ η της ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η ς N a C l και ύδατος στο εγγύς σ ω λ η ­ νάριο, στο παχύ ανιόν σ κ έ λ ο ς της αγγύλης Henle.

121

ΜΕΤΑΦΟΡΑ ΥΔΑΤΟΣ ΚΑΙ ΔΙΑΛΕΛΥΜΕΝΩΝ ΟΥΣΙΩΝ ΣΤΟΝ ΝΕΦΡΩΝΑ

στο άπω σ ω λ η ν ά ρ ι ο και στο α θ ρ ο ι σ τ ι κ ό σωληνά­ ριο. Ντοπαμίνη. Η ν τ ο π α μ ί ν η , μια κ α τ ε χ ο λ α μ ί ν η , απελευθερώνεται στους νεφρούς από ντοπαμινεργικά νεύρα και ίσως να συντίθεται και στους ίδιους τους νεφρούς. Η δράση της ντοπαμίνης είναι αντί­ θετη από τη δράση της ν ο ρ ε π ι ν ε φ ρ ί ν η ς και της επινεφρίνης. Η έ κ κ ρ ι σ η της ντοπαμίνης διεγείρεται από την αύξηση του όγκου του εξωκυττάριου υγρού και προκαλεί, άμεσα, α ν α σ τ ο λ ή της επαναρρόφη­ σ η ς N a C l και ύδατος στο εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ­ νάριο. Αντιδιουρητική ορμόνη ( A D H ) . Η αντιδιουρητική ορμόνη είναι η π ι ο σημαντική ορμόνη που ρυθμί­ ζει το ισοζύγιο του ύδατος (βλ. Κεφάλαια 37 και 44). Η ορμόνη αυτή εκκρίνεται από τον οπίσθιο λοβό της υπόφυσης μετά από αύξηση της κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητας του πλάσματος ή μετά από μεί­ ωση του όγκου του εξωκυττάριου υγρού. Η A D H αυ­ ξάνει τη διαπερατότητα του αθροιστικού σωληναρί­ ου από το ύδωρ. Επειδή η ωσμωτική π ί ε σ η στο περι­ βάλλον το αθροιστικό σ ω λ η ν ά ρ ι ο εξωκυττάριο υγρό είναι μεγαλύτερη από την π ί ε σ η στο σ ω λ η ν α ρ ι α κ ό υγρό, η ορμόνη αυξάνει την επαναρρόφηση του ύδα­ τος (για λεπτομέρειες βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 37). Η A D H ασκεί μικρή επίδραση στην α π έ κ κ ρ ι σ η του N a C l διά των ούρων. Οι δυνάμεις Starling. Οι δυνάμεις Starling* (βλ. Κεφάλαιο 22) ρυθμίζουν την ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η του N a C l και του ύδατος διά μέσου του εγγύς εσπειρα­ μένου σ ω λ η ν α ρ ί ο υ (Εικόνα 36-10). Ό π ω ς περιγρά­ ψαμε παραπάνω, τα Na*, CIr, H C O , , τα αμινοξέα, η γλυκόζη και το ύδωρ μεταφέρονται σ τ ο ν μεσοκυτ-

Οι δυνάμεις Starling εκατέρωθεν του τοιχώματος των περισωληναριακών τριχοειδών είναι η υδροστατική πίεση στο εσωτερικό των τριχοειδών (Ρ ) και στον πλάγιο μεσοκυττάριο χώρο ( Ρ ) καθώς και η ογκω­ τική πίεση στο εσωτερικό του τριχοειδούς (7Γ ) και στον πλάγιο μεσοκυττάριο χώρο (7Ι ). Έτσι, η επα­ ναρρόφηση του ύδατος, που είναι αποτέλεσμα της με­ ταφοράς νατρίου από το σωληναριακό υγρό στον πλάγιο μεσοκυττάριο χώρο, τροποποιείται από τις δυνάμεις του Starling ως εξής: Τ

ΜΧ

Τ

ΜΧ

ο = κ,{(Ρ -ρ ) + ( π - π ΜΧ

Τ

Τ

Μ Χ

)]

όπου Q είναι η ροή (οι θετικές τιμές δείχνουν ροή από τον μεσοκυττάριο χώρο στο αίμα).

τάριο χ ώ ρ ο του εγγύς σ ω λ η ν α ρ ί ο υ . Οι δυνάμεις Starling μεταξύ του χ ώ ρ ο υ αυτού και των περισω­ λ η ν α ρ ι α κ ώ ν τ ρ ι χ ο ε ι δ ώ ν διευκολύνουν τ η ν κίνηση των επαναρροφώμενων ουσιών π ρ ο ς το εσωτερικό των τ ρ ι χ ο ε ι δ ώ ν . Οι δυνάμεις Starling που διευκολύ­ νουν τ η ν κ ί ν η σ η είναι η ογκωτική π ί ε σ η του πλά­ σματος των τ ρ ι χ ο ε ι δ ώ ν (TC ) και η υδροστατική πίε­ σ η του μεσοκυττάριου χ ώ ρ ο υ ( Ρ ) . Οι δυνάμεις Starling που αντιτίθενται στην κ ί ν η σ η αυτή είναι η ο γ κ ω τ ι κ ή π ί ε σ η του διάμεσου υγρού ( 7 Ι ) και η υδροστατική π ί ε σ η των τ ρ ι χ ο ε ι δ ώ ν ( Ρ ) . Υπό φυ­ σ ι ο λ ο γ ι κ έ ς συνθήκες, το άθροισμα των δυνάμεων αυτών διευκολύνει την κ ί ν η σ η ύδατος και διαλελυ­ μένων ουσιών από τον μεσοκυττάριο χ ώ ρ ο στα τρι­ χ ο ε ι δ ή . Π α ρ ' όλα αυτά, ένα π ο σ ο σ τ ό από το υγρό και από τις δ ι α λ ε λ υ μ έ ν ε ς ουσίες που εισρέουν σ τ ο ν π λ ά γ ι ο μεσοκυττάριο χ ώ ρ ο διαρρέει π ί σ ω στο υγρό εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο υ σ ω λ η ν α ρ ί ο υ (Εικόνα 36-10). Οι δυνάμεις Starling δ ε ν ε π η ρ ε ά ζ ο υ ν τη μεταφορά α π ό την α γ γ ύ λ η Henle, από το ά π ω ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο και από το α θ ρ ο ι σ τ ι κ ό σ ω λ η ν ά ρ ι ο , διό­ τι τα τμήματα αυτά είναι λ ι γ ό τ ε ρ ο διαπερατά από το Η , Ο σ ε σ χ έ σ η με το εγγύς σ ω λ η ν ά ρ ι ο . T

Μ Χ

ΜΧ

Τ

Οι δυνάμεις Starling εκατέρωθεν του τοιχώματος των περισωληναριακών τριχοειδών που περιβάλ­ λουν το εγγύς εσπειραμένο σ ω λ η ν ά ρ ι ο είναι δυνα­ τόν να μεταβληθούν εύκολα. Η διαστολή του απαγω­ γού αρτηριδίου αυξάνει την υδροστατική πίεση στα περισωληναριακά τριχοειδή (Ρ ), ενώ η συστολή του μειώνει την Ρ . Η α ύ ξ η σ η της Ρ μειώνει την επαναρρόφηση του ύδατος και των διαλελυμένων ουσιών, αυξάνοντας τη διαρροή N a C l και ύδατος διά μέσου των στενών συνδέσεων, ενώ η μείωση της Ρ αυξάνει την επαναρρόφηση, μειώνοντας τη διαρροή διά μέσου των στενών συνδέσεων (Εικόνα 36-10). Τ

Τ

Τ

Τ

Η ογκωτική π ί ε σ η στα π ε ρ ι σ ω λ η ν α ρ ι α κ ά τ ρ ι χ ο ­ ειδή καθορίζεται εν μέρει από τον ρυθμό παραγω­ γ ή ς του σπειραματικού υπερδιηθήματος. Παραδείγ­ ματος χάριν, αν θ ε ω ρ ή σ ο υ μ ε ότι η ροή πλάσματος στο π ρ ο σ α γ ω γ ό α ρ τ η ρ ί δ ι ο είναι σ τ α θ ε ρ ή , τότε ό σ ο λ ι γ ό τ ε ρ ο είναι το υπερδιήθημα (δηλαδή ό σ ο μειώ­ νεται ο ΡΣΔ) τόσο μ ι κ ρ ό τ ε ρ η θα είναι η συγκέ­ ντρωση των πρωτεϊνών του πλάσματος που εισέρ­ χονται στο απαγωγό α ρ τ η ρ ί δ ι ο και στα π ε ρ ι σ ω λ η ­ ναριακά τ ρ ι χ ο ε ι δ ή . Αυτό έ χ ε ι ως α π ο τ έ λ ε σ μ α τη μ ε ί ω σ η της ογκωτικής π ί ε σ η ς των π ε ρ ι σ ω λ η ν α ρ ι α ­ κών τ ρ ι χ ο ε ι δ ώ ν . Δ η λ α δ ή , η π ε ρ ι σ ω λ η ν α ρ ι α κ ή ογκωτική π ί ε σ η εξαρτάται άμεσα από το κλάσμα δ ι ή θ η σ η ς (ΚΔ = ΡΣΔ/ΝΡΠ). Η μ ε ί ω σ η του ΚΔ, που

122

ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

ΕΙΚΟΝΑ 36-10 Οδοί μεταφοράς ύδατος και διαλελυμένων ουσιών κατά μήκος του εγγύς εσπειραμένου σωληναρίου και οι δυνάμεις Starling που τροποποιούν την επαναρρόφηση. (1), Διαλελυμένες ουσίες και ύδωρ επαναρροφώνται διά μέσου της κορυφαίας μεμβράνης. Αυτές οι ουσίες και το ύδωρ διαπερνούν την πλάγια κυτταρική μεμβράνη. Ορισμένες διαλελυμένες ουσίες και ύδωρ επανεισέρχονται στον αυλό του σωληναρίου (βέλος 3), ενώ οι υπόλοιπες ποσότητες εισέρχονται στον μεσοκυττάριο χώρο και από εκεί εισρέουν στα τριχοειδή (βέλος 2). Το πάχος των βελών είναι ανάλογο με τις ποσότητες ύδατος και διαλε­ λυμένων ουσιών που κινούνται με τις οδούς 1, 2 και 3. Οι δυνάμεις Starling που ασκούνται εκατέρωθεν του τοιχώματος του τριχοειδούς καθορίζουν τις ποσότητες του υγρού που θα ακολουθήσουν τις οδούς 2 και 3. Μηχανισμοί μεταφοράς που εντοπίζονται στην κορυφαία κυτταρική μεμβράνη καθορίζουν την ποσότητα διαλελυμένων ουσιών και ύδατος που εισέρχονται στο κύτταρο (οδός 1). 7Ι , τριχοειδική ογκωτική πίεση" Ρ , τριχοειδική υδροστατική πίεση. 7t , ογκωτική πίεση του διάμεσου υγρού· Ρ , υδροστατική πίεση του διάμεσου υγρού. Τα λεπτά βέλη που διασταυρώνονται με το τοίχωμα του τριχοειδούς υποδεικνύουν την κατεύθυνση της κίνησης ύδατος που προκαλεί καθεμία από τις δυνάμεις αυτές. Τ

Τ

MX

οφείλεται σ ε μ ε ί ω σ η του ΡΣΔ με σ τ α θ ε ρ ή τη Ν Ρ Π , προκαλεί μ ε ί ω σ η της ο γ κ ω τ ι κ ή ς π ί ε σ η ς στα περι­ σωληναριακά τ ρ ι χ ο ε ι δ ή . Αυτό, μ ε τη σ ε ι ρ ά του, προκαλεί α ύ ξ η σ η της δ ι α ρ ρ ο ή ς N a C l και ύδατος από τον π λ ά γ ι ο μεσοκυττάριο χ ώ ρ ο στο σωληνα­ ριακό υγρό και, άρα, μ ε ί ω σ η της ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η ς στο εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο . Η α ύ ξ η σ η του Κ Δ έχει το αντίθετο α π ο τ έ λ ε σ μ α . Η σ η μ α σ ί α των δυνάμεων Starling σ τ η ρύθμιση της ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η ς από το εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σω­ λ η ν ά ρ ι ο μειώνεται από το φαινόμενο του σπειραματοσωληναριακού ισοζυγίου (ισοζυγίου Σ-Σ). Οι αυ­ θόρμητες α λ λ α γ έ ς του ΡΣΔ προκαλούν σ η μ α ν τ ι κ έ ς μεταβολές σ τ η ν ποσότητα του διηθούμενου νατρί­ ου (διηθούμενη ποσότητα = ΡΣΔ χ [ Na*]). Α ν οι αλ­ λ α γ έ ς αυτές δ ε ν συνοδευθούν από τ α χ ε ί ε ς π ρ ο σ α ρ ­ μογές της ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η ς N a , τ ό τ ε η α π έ κ κ ρ ι σ η N a διά των ούρων θα εμφανίζει μ ε γ ά λ ε ς διακυμάν­ +

+

Μ Χ

σεις, γ ε γ ο ν ό ς που θα π ρ ο κ α λ ε ί σημαντικές διατα­ ρ α χ έ ς στο ισοζύγιο N a ο λ ό κ λ η ρ ο υ του οργανι­ σμού. Οι α λ λ α γ έ ς αυτές όμως δ ε ν προκαλούν μετα­ β ο λ έ ς στο ισοζύγιο των N a , χάρις σ τ η ν ύπαρξη του φαινομένου του ισοζυγίου Σ-Σ. Το ισοζύγιο Σ-Σ αναφέρεται στο γεγονός ότι, όταν το ισοζύγιο των Να* είναι φυσιολογικό, τότε η επαναρρόφηση Να* αυξάνεται παράλ.λ.ηλα με την αύξηση του ΡΣΔ και της ποσότητας των διηθούμενων Να*. Έτσι, ένα σταθερό κλάσμα διηΟούμενων Να* και ύδατος επαναρροφάται από το εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο, παρά τις παρεκκλ.ίσεις του ΡΣΔ. Τ ε λ ι κ ό α π ο τ έ λ ε σ μ α του ισοζυγίου Σ-Σ είναι η μ ε ί ω σ η της σ η μ α σ ί α ς των μ ε τ α β ο λ ώ ν του ΡΣΔ για την ποσότητα N a * και ύδατος που απεκκρίνεται στα ούρα. Υπεύθυνοι για το ισοζύγιο Σ-Σ είναι δύο μηχα­ νισμοί. Ο ένας σχετίζεται με τις ογκωτικές και υδροστατικές π ι έ σ ε ι ς μεταξύ των π ε ρ ι σ ω λ η ν α ρ ι α +

+

ΜΕΤΑΦΟΡΑ ΥΔΑΤΟΣ ΚΑΙ ΔΙΑΛΕΛΥΜΕΝΩΝ ΟΥΣΙΩΝ ΣΤΟΝ ΝΕΦΡΩΝΑ

κών τ ρ ι χ ο ε ι δ ώ ν και του πλάγιου μεσοκυττάριου χ ώ ­ ρου (δηλαδή των δυνάμεων Starling) και ο άλλος σχετίζεται με τις π ο σ ό τ η τ ε ς της γ λ υ κ ό ζ η ς και των αμινοξέων που διηθούνται. Έ ν α παράδειγμα του πρώτου μ η χ α ν ι σ μ ο ύ είναι το εξής: η α ύ ξ η σ η του ΡΣΔ (με σταθερή την Ν Ρ Π ) προκαλεί α ύ ξ η σ η της συγκέντρωσης των πρωτεϊνών στο πλάσμα των τρι­ χ ο ε ι δ ώ ν του σπειράματος. Αυτό το π λ ο ύ σ ι ο σ ε πρωτεΐνες πλάσμα εγκαταλείπει τα τ ρ ι χ ο ε ι δ ή , ρέει διά μέσου του απαγωγού αρτηριδίου και ε ι σ έ ρ χ ε τ α ι στα π ε ρ ι σ ω λ η ν α ρ ι α κ ά τ ρ ι χ ο ε ι δ ή . Η α υ ξ η μ έ ν η ογκωτική π ί ε σ η στα π ε ρ ι σ ω λ η ν α ρ ι α κ ά τ ρ ι χ ο ε ι δ ή αυξάνει την κ ί ν η σ η υγρού και δ ι α λ ε λ υ μ έ ν ω ν ου­ σιών από τον π λ ά γ ι ο μεσοκυττάριο χ ώ ρ ο στα περι­ σωληναριακά τ ρ ι χ ο ε ι δ ή και έτσι αυξάνει τ η ν επα­ ναρρόφηση ύδατος και διαλελυμένων ουσιών. Ο δεύτερος μ η χ α ν ι σ μ ό ς που είναι υπεύθυνος για το ισοζύγιο Σ-Σ ενεργοποιείται α π ό τ η ν α ύ ξ η σ η της διηθούμενης π ο σ ό τ η τ α ς γλυκόζης και αμινοξέων. Όπως έχει τονισθεί σε π ρ ο η γ ο ύ μ ε ν ε ς παραγράφους του κεφαλαίου, η ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η N a * σ τ ο α ρ χ ι κ ό τμήμα του εγγύς σ ω λ η ν α ρ ί ο υ είναι συνεζευγμένη με την ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η γλυκόζης και αμινοξέων. Επομένως ο ρυθμός ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η ς Na* εξαρτά­ ται, εν μέρει, από τη διηθούμενη ποσότητα γλυκό­ ζης και αμινοξέων. Καθώς αυξάνονται ο ΡΣΔ και οι διηθούμενες π ο σ ό τ η τ ε ς γλυκόζης και αμινοξέων, αυξάνεται ε π ί σ η ς και η ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η N a * και ύδατος. Εκτός από το ισοζύγιο Σ-Σ, στη μ ε ί ω σ η της σ η ­ μασίας των διακυμάνσεων των διηθούμενων Na* συμβάλλει άλλος ένας φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ό ς μ η χ α ν ι σ μ ό ς . Όπως τ ο ν ί σ θ η κ ε σ ε π ρ ο η γ ο ύ μ ε ν ε ς παραγράφους του κεφαλαίου, η α ύ ξ η σ η του ΡΣΔ και, επομένως, της διηθούμενης ποσότητας N a * ε ν ε ρ γ ο π ο ι ε ί τον σ ω λ η ν α ρ ι ο σ π ε ι ρ α μ α τ ι κ ό μ η χ α ν ι σ μ ό ανάδρασης, ο οποίος επαναφέρει τον ΡΣΔ και τη δ ι ή θ η σ η Na* στις φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ έ ς τιμές. Έ τ σ ι , οι αυθόρμητες αλ­ λαγές του ΡΣΔ - π α ρ α δ ε ί γ μ α τ ο ς χάριν, οι α λ λ α γ έ ς που οφείλονται στη μ ε τ α β ο λ ή της σ τ ά σ η ς του σ ώ ­ μ α τ ο ς - προκαλούν α ύ ξ η σ η των διηθούμενων Na* για λίγα μόνο λεπτά. Μ έ χ ρ ι ς ότου ο ΡΣΔ επιστρέ­ ψει στις φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ έ ς του τιμές, οι μηχανισμοί που σχετίζονται με το ισοζύγιο Σ-Σ διατηρούν σ τ α θ ε ρ έ ς την α π έ κ κ ρ ι σ η του νατρίου διά των ούρων και τ η ν ομοιόσταση του νατρίου.

123

ΠΕΡΙΛΗΨΗ

1. Τ α τ έ σ σ ε ρ α κύρια τμήματα του νεφρώνα καθο­ ρίζουν τη σ ύ ν θ ε σ η και τ ο ν ό γ κ ο των ούρων με τις δ ι ε ρ γ α σ ί ε ς της ε π ι λ ε κ τ ι κ ή ς ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η ς δ ι α λ ε λ υ μ έ ν ω ν ουσιών και ύδατος και της έκκρι­ σ η ς διαλελυμένων ουσιών. 2. Η σ ω λ η ν α ρ ι α κ ή ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η ε π ι τ ρ έ π ε ι στους νεφρούς να κατακρατούν τις ουσίες εκεί­ νες που είναι απαραίτητες για τον οργανισμό και να ρυθμίζουν τα επίπεδα τους στο αίμα, με­ ταβάλλοντας τα π ο σ ο σ τ ά ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ ή ς τους. Η ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η Na*, C P , ά λ λ ω ν ανιόντων και δ ι α λ ε λ υ μ έ ν ω ν ο ρ γ α ν ι κ ώ ν ουσιών μαζί με το ύδωρ α π ο τ ε λ ε ί την κύρια λειτουργία του νεφρώ­ να. Η μ ε ρ η σ ί ω ς επαναρροφώνται περίπου 25.000 mEq Na* και 178 λίτρα ύδατος. Τ α κύτταρα του εγγύς σ ω λ η ν α ρ ί ο υ επαναρροφούν το 67% του σπειραματικού υπερδιηθήματος, ενώ τα κύτταρα τ η ς αγγύλης Henle επαναρροφούν το 25% του N a C l και το 15% του ύδατος που έχουν διηθηθεί. Τα απομακρυσμένα τμήματα του νεφρώνα (άπω ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο και αθροιστικό σωλη­ νάριο) έχουν μ ι κ ρ ό τ ε ρ η ικανότητα επαναρρό­ φ η σ η ς . Εν τούτοις, οι τ ε λ ι κ έ ς π ρ ο σ α ρ μ ο γ έ ς του ό γ κ ο υ και της σύστασης των ούρων και οι πε­ ρ ι σ σ ό τ ε ρ ε ς α π ό τις ρυθμίσεις που αφορούν τις ο ρ μ ό ν ε ς και άλλους παράγοντες πραγματοποι­ ούνται στα απομακρυσμένα τμήματα. 3.

Η έ κ κ ρ ι σ η ουσιών στο σ ω λ η ν α ρ ι α κ ό υγρό είναι ένας τ ρ ό π ο ς με τον ο π ο ί ο αποβάλλονται διάφο­ ρα παραπροϊόντα του μεταβολισμού και απομα­ κρύνονται α π ό τον ο ρ γ α ν ι σ μ ό εξωγενή ανιόντα και βάσεις (π.χ. φάρμακα). Π ο λ λ έ ς οργανικές ενώσεις συνδέονται με πρωτεΐνες του πλάσμα­ τος και γ ι ' αυτό δ ε ν είναι δυνατόν να διηθηθούν. Έ τ σ ι , η έ κ κ ρ ι σ η αποτελεί την κύρια οδό απέκ­ κ ρ ι σ η ς τους διά των ούρων. 4. Δ ι ά φ ο ρ ε ς ο ρ μ ό ν ε ς (αγγειοτασίνη II, αλδοστε­ ρόνη, A D H , κ ο λ π ι κ ό νατριοδιουρητικό πεπτί­ διο), τα συμπαθητικά νεύρα, η ντοπαμίνη και οι δυνάμεις Starling ρυθμίζουν την επαναρρόφηση N a C l και ύδατος από τους νεφρούς.

124

ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

Βιβλία και μονογραφίες

Αρθρα σε περιοδικά Giebisch G. Boulpaep EL, eds: Symposium on cotransport mechanisms in renal tubules. Kidney Ini 36:333, 1989.

Berry C A , Rector F C , Jr: Renal transport of glucose, amino acids, sodium, chloride and water. In Brenner B M and Rector FC Jr, editors: The kidney, ed 4. Philadelphia, 1991, WB Saunders Co.

Groves CE, Evans K K , Dantzler W H , Wright SH: Peritu­ bular organic cation transport in isolated rabbit proximal

Byrne J H , Schultz SG: An introduction to membrane transport and bioelectricity, New York, 1988, Raven Press.

tubules, Am J Physiol 266 (Renal Fluid Electrolyte Physiol

35):F450, 1994. Kriz W, Bankir L: A standard nomenclature for structures of the kindey. Am J Physiol 254:FΊ, 1988. Moe OW, Alpern RJ, Henrich WL: The renal proximal tubule renin-angiotensin system, Semin Nephrol 13:552, 1993.

Koeppen Bm, Stanton BA: Renal physiology, St Louis, 1992, Mosby. Koushanpour E, Kriz W: Renal physiology, ed 2. Berlin, 1986, Springer-Verlag. Rose BD: Clinical physiology of acid-base and electrolyte

disorders, ed 4, New York, 1994, McGraw-Hill Informa­ tion Services Co.

ΚΕΦΆΛΑΙΟ

Οι νεφροί, ρυθμίζοντας την απέκκριση του ύδατος και του N a C l , διατηρούν τις διακυμάνσεις του όγκου και της κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητας των υγρών του σώματος μέσα σ ε πολύ στενά όρια. Στο παρόν κεφάλαιο θα εξετάσουμε τη ρύθμιση της απέκκρισης ύδατος (συμπύκνωση και αραίωση των ούρων) και N a C l από τους νεφρούς.

ΤΑ Δ Ι Α Μ Ε Ρ Ι Σ Μ Α Τ Α Τ Ω Ν Υ Γ Ρ Ω Ν ΤΟΥ ΣΩΜΑΤΟΣ

Έλεγχος του όγκου και της κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητας των υγρών του σώματος

σ τ ο ι χ ε ί στο 20% του σωματικού βάρους. Τ ο ΕΞΥ υποδιαιρείται σ ε διάφορα διαμερίσματα. Το μεγα­ λύτερο α π ό αυτά είναι το διάμεσο υγρό (ΔΥ), το ο π ο ί ο είναι το υγρό που π ε ρ ι β ά λ λ ε ι τα κύτταρα των διαφόρων ιστών του σώματος. Σε αυτό το διαμέρι­ σμα περιλαμβάνεται το ύδωρ που π ε ρ ι έ χ ε τ α ι στη λέμφο, στα οστά και σ τ ο ν πυκνό σ υ ν δ ε τ ι κ ό ιστό. Τα τρία τέταρτα του ΕΞΥ βρίσκονται σ τ ο ν διάμεσο χ ώ ρ ο και το υπόλοιπο είναι το πλάσμα του αίματος. Η Εικόνα 37-1 δ ε ί χ ν ε ι τις σ χ έ σ ε ι ς που υπάρχουν μεταξύ των διαφόρων διαμερισμάτων του υγρού του σώματος και π α ρ έ χ ε ι ε κ τ ι μ ή σ ε ι ς των όγκων τους σε ένα φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ό άτομο.

Ο όγκος των διαμερισμάτων των υγρών του σώματος

Σ ύ σ τ α σ η των διαφόρων διαμερισμάτων των σ ω μ α τ ι κ ώ ν υγρών

Στους ενηλίκους το ύδωρ α ν τ ι σ τ ο ι χ ε ί στο 60% πε­ ρίπου του σωματικού βάρους. Στα διάφορα άτομα η περιεκτικότητα σ ε ύδωρ εξαρτάται από τ η ν π ο σ ό ­ τητα του λιπώδους ιστού: ό σ ο μεγαλύτερη είναι η ποσότητα του λιπώδους ιστού τόσο μ ι κ ρ ό τ ε ρ ο είναι το κλάσμα που αντιστοιχεί στο ύδωρ. Το ολικό σωματικό ύδωρ (ΟΣΥ) π ε ρ ι έ χ ε τ α ι σ ε δύο κύρια διαμερίσματα, τα οποία χωρίζονται το ένα από το ά λ λ ο α π ό τις κυτταρικές μεμβράνες. Τ ο μεγαλύτερο από τα δύο διαμερίσματα ονομάζεται ενδοκυττάριο υγρό (ΕΝΥ) και α ν τ ι π ρ ο σ ω π ε ύ ε ι το ύδωρ που βρίσκεται στο ε σ ω τ ε ρ ι κ ό των κυττάρων. Τ ο Ε Ν Υ αντιστοιχεί στο 40% π ε ρ ί π ο υ του σωματι­ κού βάρους. Τ ο ά λ λ ο διαμέρισμα είναι το εξωκυττάριο υγρό (ΕΞΥ), το ο π ο ί ο α ν τ ι π ρ ο σ ω π ε ύ ε ι το ύδωρ που βρίσκεται έξω από τα κύτταρα και αντι­

Τ ο νάτριο ( N a ) και τα ανιόντα του, χ λ ώ ρ ι ο (CP) και διττανθρακικά ( H C 0 ~ ) , είναι τα κύρια ιόντα του ΕΞΥ. Η σ ύ σ τ α σ η των δύο κύριων διαμερισμά­ των του ΕΞΥ (ΔΥ και πλάσμα) είναι παρόμοια. Επειδή τα δύο αυτά διαμερίσματα διαχωρίζονται μόνο με το ε ν δ ο θ ή λ ι ο των τ ρ ι χ ο ε ι δ ώ ν και επειδή ο φραγμός αυτός αφήνει ε λ ε ύ θ ε ρ η τη δίοδο των μι­ κρών ιόντων, η κύρια διαφορά μεταξύ Δ Υ και πλάσμα­ τος είναι ότι το πλ.άσμα περιέχει σε σημαντικό βαθμό περισσότερες πρωτεΐνες. Η παρουσία πρωτεϊνών στο πλάσμα μπορεί ε π ί σ η ς να ε π η ρ ε ά σ ε ι τ η ν ιοντική σ ύ σ τ α σ η του ΔΥ και του πλάσματος, σύμφωνα με τ η ν ι σ ο ρ ρ ο π ί α Gibbs-Donnan (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 2). Φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ά , η επίδραση της ισορροπίας GibbsDonnan είναι πολύ μικρή και, γι' αυτό, στις π ε ρ ι σ ­ σ ό τ ε ρ ε ς π ε ρ ι π τ ώ σ ε ι ς μ π ο ρ ο ύ μ ε να θ ε ω ρ ή σ ο υ μ ε ότι +

3

126

ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ

Εξωκυττάριο υ γ ρ ό ( Ε Ξ Υ ) 20% του βάρους του σώματος 14 L

Ενδοκυττάριο υ γ ρ ό (ΕΝΥ) 40% του βάρους τ ο υ σώματος 28 L

V

i Διάμεσο υγρό 10.5 I

ΣΥΣΤΗΜΑ

Κυτταρική μ ε μ β ρ ά ν η

- Πλάσμα 3.5 L

J Ε ν δ ο θ ή λ ι ο τ ω ν τριχοειδών

ΕΙΚΟΝΑ 37-1 Οι όγκοι των κύριων διαμερισμάτων των υγρών του σώματος υπολογισμένοι για άτομο βάρους 70 kg.

η ιοντική σύσταση του πλάσματος και του ΔΥ είναι ίδιες. Τα N a και τα συνοδά τους ανιόντα (C1 και H C O y ) είναι οι κύριοι καθοριστικοί παράγοντες της κατά βάρος ω σ μ ω γ ρ α μ μ ο μ ο ρ ι α κ ό τ η τ α ς τ ο υ ΕΞΥ. Έ ν α ς κατά π ρ ο σ έ γ γ ι σ η υπολογισμός της κα­ τά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητας του ΕΞΥ, που είναι ένα μέτρο του αριθμού των δ ι α λ ε λ υ μ έ ν ω ν ου­ σιών σ ε ένα χ ι λ ι ό γ ρ α μ μ ο ύδατος (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 1), μπορεί να γίνει, απλώς, α ν π ο λ λ α π λ α σ ι ά σ ο υ μ ε τη σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η του νατρίου [Na*] επί δύο, λαμβάνο­ ντας έτσι υπ' όψιν και τα ανιόντα π ο υ είναι συνδε­ μένα με τα N a . Παραδείγματος χάριν, αν η [Na ] του πλάσματος είναι 142 m E q / L , η κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητα του πλάσματος και τ ο υ ΕΞΥ είναι δυνατόν να υπολογισθεί ως εξής:

Η φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ή κατά βάρος ωσμωγραμμομορια­ κότητα του πλάσματος κυμαίνεται από 285 έως 295 π ε ρ ί π ο υ mOsm/kg Η 0 . Η διαφορά μ ε τ α ξ ύ τ η ς πραγματικής κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητας και της τιμής που υπολογίζεται από τ η [Na*] του πλάσματος οφείλεται σ τ η ν ύπαρξη και ά λ λ ω ν δια­ λελυμένων ουσιών, όπως είναι τα άλατα Κ , η γλυ­ κόζη και η ουρία. Στο Ε Ν Υ , η [Na*] είναι π ά ρ α π ο λ ύ μ ι κ ρ ή , ενώ τ ο κάλιο (Κ*) είναι το κύριο ενδοκυττάριο κατιόν. Ό π ω ς ε ξ η γ ή θ η κ ε σ τ ο Κ ε φ ά λ α ι ο 2, η κατανομή αυ­ τή των N a και Κ* διατηρείται από τη N a - K Α Τ Ρ ά σ η . Η σ ύ σ τ α σ η του Ε Ν Υ σ ε ανιόντα διαφέρει ε π ί σ η ς α π ό ε κ ε ί ν η ν του ΕΞΥ. Κύρια ενδοκυττάρια ανιόντα είναι τα φωσφορικά και τα οργανικά, ενώ η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η C1 είναι σ χ ε τ ι κ ά μικρή.

Κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητα πλάσματος = 2 x ([Na*] πλάσματος) = = 284 mOsm/kg Η 0

Α ν τ α λ λ α γ ή υγρών μεταξύ των διαμερισμάτων

+

+

+

2

2

+

+

+

+

Το ύδωρ κινείται ελεύθερα ανάμεσα στα διάφορα

ΕΛΕΓΧΟΣ ΤΟΥ ΟΓΚΟΥ ΚΑΙ ΤΗΣ ΩΣΜΩΓΡΛΜ Μ< >\Ι< )ΙΊΛΚΟΤΗΤΑΣ ΤΩΝ ΥΓΡΩΝ ΤΟΥ ΣΩΜΑΤΟΣ

Πίνακας 37-1 Οι φυσιολογικές οδοί για την πρόσ­ κτηση και την απώλεια ύδατος σε ενηλίκους (σε 23° Ο * Οδός

ml/ημέρα

ΠΡΟΣΛΗΨΗ ΥΔΑΤΟΣ Υγρά* Στην τροφή Μεταβολικώς παραγόμενο από την τροφή

1200 1000 300

ΑΠΟΒΟΛΗ ΥΔΑΤΟΣ Άδηλη Ιδρώτας Κόπρανα Ούρα

700 100 200 1500

Η π ρ ό σ λ η ν η υγρών π ο ι κ ί λ λ ε ι σημαντικά για λ ό γ ο υ ς κοινωνικούς και

127

Οι ανταλλαγές υγρών μεταξύ του ΕΝΥ και του ΕΞΥ έχουν μεγάλη σημασία όταν γίνεται ενδοφλέβια χορήγηση υγρών σε ασθενείς. Παραδείγματος χά­ ριν, η έγχυση I λίτρου διαλύματος NaCl που είναι ισοωσμωτικό με το πλάσμα θα αυξήσει τον όγκο του ΕΞΥ κατά 1 λίτρο, διότι δεν θα δημιουργηθεί ωσμωτική κλίση και, επομένως, δεν θα προκληθεί μετακίνηση υγρού από το ΕΝΥ. Αντιθέτως, αν το διάλυμα του NaCl είναι υποωσμωτικό ή υπερωσμωτικό σε σχέση με το πλάσμα, τότε θα υπάρξει κίνη­ ση υγρού μεταξύ του ΕΝΥ και του ΕΞΥ. Όταν χο­ ρηγηθεί υποωσμωτικό διάλυμα NaCl, η κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητα του ΕΞΥ θα γίνει μικρό­ τερη από εκείνην του ΕΝΥ και το υγρό θα κινηθεί προς το εσωτερικό των κυττάρων. Έτσι, η αύξηση του όγκου του ΕΞΥ θα είναι μικρότερη από τον όγκο του χορηγηθέντος διαλύματος. Αντίθετα, η χορήγηση υπερωσμωτικού διαλύματος NaCl Ou κι­ νήσει το υγρό έξω από τα κύτταρα, στο ΕΞΥ. KUI η αύξηση του όγκου του ΕΞΥ θα είναι μεγαλύτερη από τον όγκο του χορηγηθέντος διαλύματος.

πολιτισμικούς.

διαμερίσματα του σωματικού υγρού. Δύο είναι οι δυ­ νάμεις που καθορίζουν την κίνηση αυτή, η υδροστατική πίεση και η ωσμωτική πίεση. Η υδροστατική π ί ε σ η και το κλάσμα της ωσμωτικής π ί ε σ η ς που δημιουρ­ γείται από τις πρωτεΐνες (ογκωτική πίεση) είναι σημαντικοί καθοριστικοί π α ρ ά γ ο ν τ ε ς για τ η ν κίνη­ ση του υγρού διά μ έ σ ο υ του ενδοθηλίου των τ ρ ι χ ο ­ ειδών αγγείων (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 22), ε ν ώ οι διαφορές της α>σμωτικής π ί ε σ η ς μεταξύ Ε Ν Υ και ΕΞΥ είναι υπεύθυνες για τ η ν κ ί ν η σ η ύδατος διά μέσου των κυτταρικών μεμβρανών. Ε π ε ι δ ή οι κυτταρικές μεμ­ βράνες εμφανίζουν μ ε γ ά λ η διαπερατότητα α π ό τ ο ύδωρ, η μεταβολή τ η ς κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητας του Ε Ν Υ ή τ ο υ ΕΞΥ προκαλεί ταχεία μ ε τ α κ ί ν η σ η ύδατος μέχρι να εξισωθεί η κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητα των δύο διαμερισμάτων. Έτσι, εκτός α π ό π α ρ ο δ ι κ έ ς μ ε τ α β ο λ έ ς , τ ο Ε Ν Υ και το ΕΞΥ έχουν τ η ν ίδια κατά βάρος ωσμωγραμμοριακότητα (285 έως 295 mOsm/kg Η , Ο ) . Ενώ, όμως, τ ο ύδωρ μπορεί να διαπεράσει εύκο­ λα τις π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ε ς κυτταρικές μεμβράνες, η κί­ ν η σ η των ιόντων είναι πιο π ε ρ ι ο ρ ι σ μ έ ν η και πραγ­ ματοποιείται με ειδικούς μ η χ α ν ι σ μ ο ύ ς μεταφοράς ιόντων οι οποίοι βρίσκονται σ τ η ν κυτταρική μεμ­ βράνη. Έ τ σ ι , οι ανταλλαγές υγρών μεταξύ του Ε Ν Υ και του ΕΞΥ γίνονται κυρίως με τ η ν κ ί ν η σ η του ύδατος και όχι με την κίνηση των ιόντων.

Ε Λ Ε Γ Χ Ο Σ Τ Η Σ Κ Λ Τ Λ ΒΑΡΟΣ ΩΣΜΩΓΡΑΜΜΟΜΟΡΙΑΚΟΤΗΤΑΣ ΤΩΝ ΥΓΡΩΝ ΤΟΥ ΣΩΜΑΤΟΣ: ΣΥΜΠΥΚΝΩΣΙI ΚΑΙ ΑΡΑΙΩΣΗ Τ Ω Ν Ο Υ Ρ Ω Ν

Οι νεφροί είναι τα όργανα που έχουν τον κύριο ρόλο στη ρύθμιση του ισοζυγίου ύδατος και, στις περισσότερες περιπτώσεις, αποτελ.ούν την κύρια οδό αποβο/.ής του ύδατος από το σώμα (Πίνακας 37-1). Ά λ λ ε ς οδοί απο­ μάκρυνσης του ύδατος είναι η εξάτμιση από τα κύτ­ ταρα του δέρματος και η αναπνευστική οδός. Η απώλεια ύδατος α π ό αυτές τις οδούς ονομάζεται ά δ η λ η απώλεια ύδατος, διότι τ ο άτομο δεν τ η ν αντι­ λαμβάνεται. Επί π λ έ ο ν απώλεια ύδατος είναι δυνα­ τόν να συμβεί με τ η ν παραγωγή ιδρώτα. Η απώλεια ύδατος μ έ σ ω αυτής τ η ς οδού είναι δυνατόν να αυ­ ξηθεί δραστικά σ ε θ ε ρ μ ό π ε ρ ι β ά λ λ ο ν , με τ η ν ά σ κ η ­ σ η ή όταν υπάρχει πυρετός. Τ έ λ ο ς , απώλεια ύδατος μπορεί να γίνει και α π ό τ ο ν γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό σωλή­ να. Η απώλεια με τα κόπρανα είναι φυσιολογικά μι­ κ ρ ή , αλλά αυξάνεται μ ε τη διάρροια. Απώλεια α π ό τον γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό σ ω λ ή ν α μπορεί ε π ί σ η ς να εμφα­ νισθεί κατά τον έμετο. Η απώλεια ύδατος με τον ιδρώτα, με τα κόπρανα και με τ η ν εξάτμιση από τους πνεύμονες και από το

128

Ο Υ Ρ Ο Π Ο Ι Η Τ Ι Κ Ο ΣΥΣΤΗΜΑ

δέρμα δεν είναι δυνατόν να ρυθμισθεί. Αντιθέτως, η απέκκριση ύδατος διά των νεφρών γίνεται με πολύ αυστηρή ρύθμιση, προκειμένου να διατηρείται στα­ θερή η κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητα των υγριον του σώματος. Η διατήρηση σταθερής της κα­ τά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητας των υγρών του σώματος απαιτεί ύπαρξη ακριβούς ρύθμισης τ η ς π ρ ό σ λ η ψ η ς και της απώλειας ύδατος. Αν η π ρ ό σ λ η ­ ψη υπερβεί τ η ν απώλεια, τότε δημιουργείται θετικό ισοζύγιο του ύδατος και η κατά βάρος ωσμωγραμμο­ μοριακότητα των υγρών μειώνεται. Αντίθετα, όταν η π ρ ό σ λ η ψ η είναι μικρότερη από τ η ν απώλεια, τότε υπάρχει αρνητικό ισοζύγιο και η κατά βάρος ωσμω­ γραμμομοριακότητα των υγρών του σώματος αυξά­ νεται. Ό τ α ν η π ρ ό σ λ η ψ η ύδατος είναι μικρή ή όταν η απώλεια ύδατος αυξάνεται, οι νεφροί κατακρατούν ύδωρ. αποβάλλοντας μ ι κ ρ ό ό γ κ ο ούρων τα οποία έχουν μ ε γ α λ ύ τ ε ρ η ωσμωτική π ί ε σ η από το πλάσμα. Ό τ α ν η π ρ ό σ λ η ψ η ύδατος είναι μ ε γ ά λ η , τότε παρά­ γεται μ ε γ ά λ ο ς όγκος υποωσμωτικών ούρων. Σ ε ένα φυσιολογικό άτομο, η κατά βάρος ωσμωγραμμομο­ ριακότητα των ούρων μπορεί να κυμαίνεται α π ό 50 έως 1200 περίπου mOsm/kg Η , Ο και ο όγκος των ούρων από 0,5 έως 20 L/ημέρα.

που είναι α π ο τ έ λ ε σ μ α δ ι α τ α ρ α χ ή ς του ισοζυγίου του ύδατος οφείλονται στις μ ε τ α β ο λ έ ς τ η ς κατά βάρος ω σ μ ω γ ρ α μ μ ο μ ο ρ ι α κ ό τ η τ α ς των υγρών του σώματος (π.χ. κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακό­ τητα του πλάσματος). Επειδή η κατά βάρος ιοσμωγραμμομοριακότητα του πλάσματος εξαρτάται α π ό τα Na* (μαζί με τα C1 και H C O , ), οι δ ι α τ α ρ α χ έ ς στο ι σ ο ζ ύ γ ι ο του ύδατος θα π ρ ο κ α λ έ σ ο υ ν μεταβο­ λ έ ς σ τ η [Na*] τ ο υ πλάσματος. Ό τ α ν κανείς διαπι­ στώνει μη φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ή [Na*] του πλάσματος, τεί­ νει να υποθέσει ότι υπάρχει δ ι α τ α ρ α χ ή σ τ ο ισοζύ­ γ ι ο Na*. Εν τούτοις, τ ο π ρ ό β λ η μ α δεν σ χ ε τ ί ζ ε τ α ι με τ ο ι σ ο ζ ύ γ ι ο Na*. αλλά μ ε τ ο ισοζύγιο ύδατος. Οι μεταβολές στο ισοζύγιο Na* προκαλούν αλλαγές σ τ ο ν ό γ κ ο του εξωκυττάριου υγρού και όχι στην κατά βάρος ω σ μ ω γ ρ α μ μ ο μ ο ρ ι α κ ό τ η τ α (βλ. παρα­ κάτω). Οι νεφροί μπορούν να ε λ έ γ χ ο υ ν τ η ν α π έ κ κ ρ ι σ η του ύδατος α ν ε ξ ά ρ τ η τ α από τ η ν ικανότητα τους να ε λ έ γ χ ο υ ν τ η ν α π έ κ κ ρ ι σ η ά λ λ ω ν σ η μ α ν τ ι κ ώ ν από φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ή ά π ο ψ η ο υ σ ι ώ ν (Na*. Κ*, Η*, ουρίας). Πράγματι, η ικανότητα αυτή είναι α π α ρ α ί τ η τ η για τ η ν επιβίιοση. διότι ε π ι τ ρ έ π ε ι να επιτυγχάνεται το ισοζύγιο ύδατος χ ω ρ ί ς να διαταράσσονται ά λ λ ε ς ο μ ο ι ο σ τ α τ ι κ έ ς λ ε ι τ ο υ ρ γ ί ε ς των νεφρών.

Είναι σ η μ α ν τ ι κ ό να γνωρίζουμε ότι οι νόσοι

Πίνακας 37-2 Επίδραση της θερμοκρασίας του περιβάλλοντος και της άσκησης στην απώλεια και στην πρόσλη­ ψη ύδατος στους ενηλίκους (σε ml/ημέρα)* Φυσιολογική θερμοκρασία

θερμός καιρός

Παρατεταμένη βαριά άσκηση

ΑΠΩΛΕΙΑ ΥΔΑΤΟΣ Αδηλη απώλεια Δέρμα Πνεύμονες Ιδρώτας Κόπρανα Ούρα

350 350 100 200 1500

350 250 1400 200 1200

350 650 5000 200 500

ΟΛΙΚΗ ΑΠΩΛΕΙΑ

2500

3400

6700

ΠΡΟΣΛΗΨΗ ΥΔΑΤΟΣ ΓΙΑ ΝΑ ΔΙΑΤΗΡΗΘΕΙ ΤΟ ΙΣΟΖΥΓΙΟ ΥΔΑΤΟΣ

2500

3400

6700

• Σε θερμό καιρό και κατά τη διάρκεια παρατεταμένης βαριάς εργασίας, το ισοζύγιο ύδατος μπορεί να διατηρηθεί μόνο αν το άτομο αυξήσει την πρόσλη­ ψη ύδατος γιαTOαντιμετωπίσει την απώλεια. Η μειωμένη απέκκριση ύδατος από τους νεφρούς δεν επαρκεί για να διατηρήσει το ισοζύγιο ύδατος.

ΕΛΕΓΧΟΣ ΤΟΥ ΟΓΚΟΥ ΚΑΙ ΤΗΣ ΩΣΜΩΓΡΑΜΜΟΜΟΡΙΑΚΟΤΗΤΑΣ ΤΩΝ ΥΓΡΩΝ ΤΟΥ ΣΩΜΑΤΟΣ

129

ΕΙΚΟΝΑ 37-2 Ανατομία του υποθαλάμου και της υπόφυσης (μέση τομή) όπου απεικονίζονται οι οδοί έκκρι­ σης της βαζοπρεσίνης (ADH). Επίσης φαίνονται οι οδοί που συμμετέχουν στη ρύθμιση της έκκρισης της A D H . Κεντρομόλοι ίνες από τους τασεουποδοχείς ακολουθούν την πορεία του πνευμονογαστρικού και γλωσσοφαρυγγικού νεύρου. Το κλειστό κουτί απεικονίζει μια μεγεΟυσμένη όψη του υποθαλάμου και της υπόφυ­ σης.

Η κλινική κατάσταση που ονομάζεται κατά βάρος υποωσμωγραμμοριακότητα (μείωση της κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητας του πλάσματος, προκαλεί κίνηση ύδατος προς το εσωτερκό των κυτ­ τάρων και οδηγεί στη διόγκωση τους. Τα συμπτώ­ ματα που σχετίζονται με την κατά βάρος υποωσμωγραμμομοριακότητα οφείλονται στη διόγκωση των κυττάρων του εγκεφάλου. Παραδείγματος χάριν, μια ταχεία μείωση της Ρ μπορεί να τροποποιήσει τη νευρική λειτουργία και να προκαλέσει ναυτία, κακουχία, πονοκέφαλο, σύγχυση, λήθαργο, σπα­ σμούς και κώμα. Οταν η Ρ αυξάνεται (κατά βάρος υπερωσμωγραμμομοριακότητα) προκαλείται απώ­ λεια ύδατος από τα κύτταρα. Τα συμπτώματα που προκαλούνται από την αύξηση Ρ ^ είναι κυρίως νευρολογικά και περιλαμβάνουν λήθαργο, αδυνα­ μία, σπασμούς, κώμα. ακόμη και θάνατο. (ιΧ!μ

οιαμ

Αντιδιουρητική ορμόνη Η αντιδιουρητική ορμόνη ( A D H ) ή βαζοπρεσίνη δρα στους νεφρούς και ρυθμίζει τ η ν α π έ κ κ ρ ι σ η του ύδατος. Ό τ α ν τα επίπεδα της A D H του πλάσματος

είναι χ α μ η λ ά , τότε απεκκρίνεται μ ε γ ά λ ο ς όγκος ούρων (διούρηση), τα οποία είναι αραιά (υποωσμω­ τικό σε σ χ έ σ η με το πλάσμα). Ό τ α ν τα επίπεδα της A D H του πλάσματος είναι αυξημένα, τ ό τ ε απεκ­ κρίνεται μικρός όγκος ούρων (αντιδιούρηση). τα οποία είναι συμπυκνωμένα (υπερωσμωτικά σε σ χ έ ­ σ η με το πλάσμα). Η A D H είναι ένα μικρό πεπτίδιο, εννέα αμινοξέ­ ων. Συντίθεται σ ε κύτταρα του υποθαλάμου (Εικόνα 37-2), αποθηκεύεται και απελευθερώνεται από τις τελικές απολήξεις νευραξόνων που βρίσκονται στη νευροϋπόφυση (τον οπίσθιο λοβό της υπόφυσης). Η έκκριση της ADH από τον οπίσθιο λοβό της υπό­ φυσης ρυθμίζεται από την κατά βάρος αχτμωγραμμομοριακότητα του πλ.άσματος, α/./.ά και ο όγκος καθώς και η πίεση του αίματος ασκούν ορισμένη επίδραση. Ορι­ σμένα κύτταρα του υποθαλάμου (ωσμωυποδοχείς) εί­ ναι ευαίσθητα στις μεταβολές της ωσμωτικής πίε­ σ η ς του πλάσματος. Τα κύτταρα αυτά είναι διαφορε­ τικά από εκείνα που παράγουν τ η ν A D H . Φαίνεται ότι συμπεριφέρονται σαν ωσμώμετρα και αντιλαμ­ βάνονται την κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητα του πλάσματος με τον μηχανισμό της συρρίκνωσης

130

και διόγκωσης. Ο ι ωσμωυποδοχείς είναι πολύ ευαί­ σθητοι· ακόμη και μια μεταβολή τ η ς κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητας του πλάσματος κατά 1% προκαλεί σημαντικές μεταβολές τ η ς έκκρισης τ η ς A D H . Ό τ α ν αυξάνεται η κατά βάρος ωσμωγραμμο­ μοριακότητα του πλάσματος, αυξάνεται και η έκκρι­ ση της A D H . Αντιθέτως, όταν ελαττώνεται η κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητα του πλάσματος, αναστέλλεται η έκκριση τ η ς A D H . Επειδή η A D H διασπάται γρήγορα σ τ ο πλάσμα, τα επίπεδα της κυ­ κλοφορούσας A D H είναι δυνατόν να πέσουν στο μ η ­ δέν, όταν ανασταλεί η έκκριση της. Έτσι, το σύστη­ μα της A D H μπορεί να αντιδρά ταχέως στις διακυ­ μάνσεις της κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητας του αίματος. Η Εικόνα 37-3, Α παριστάνει τις επι­ δράσεις τ η ς κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητας του πλάσματος στα επίπεδα της A D H . Η μείωση του ό γ κ ο υ ή τ η ς π ί ε σ η ς του αίματος διεγείρουν ε π ί σ η ς τ η ν έ κ κ ρ ι σ η τ η ς A D H . Ο ι υπο­ δ ο χ ε ί ς που είναι υπεύθυνοι γ ι α τ η ν αντίδραση αυ­ τή βρίσκονται τ ό σ ο σ τ η ν χ α μ η λ ή ς π ί ε σ η ς (αριστε­ ρός κόλπος) ό σ ο και στην υ ψ η λ ή ς π ί ε σ η ς (αορτικό τόξο και καρωτιδικός βολβός) πλευρά του κυκλο­ φορικού συστήματος (βλ. ε π ί σ η ς Κεφάλαια 23 και 44). Τα σήματα των υποδοχέων αυτών μεταβιβάζο­ νται στα εκκρίνοντα τ η ν A D H κύτταρα μέσω των ινών τ ο υ πνευμονογαστρικού και του γλωσσοφαρυγγικού νεύρου. Η ευαισθησία αυτού τ ο υ σ υ σ τ ή ­ ματος τ α σ ε ο ϋ π ο δ ο χ έ ω ν είναι μ ι κ ρ ό τ ε ρ η από τ η ν ευαισθησία των ω σ μ ω υ π ο δ ο χ έ ω ν και απαιτείται μεταβολή 5-10% του όγκου για να π ρ ο κ λ η θ ε ί αλλα­ γ ή σ τ η ν έκκριση τ η ς A D H . Σ τ η ν Εικόνα 37-3, Β, π α ρ ι σ τ ά ν ε τ α ι η ε π ί δ ρ α σ η των μ ε τ α β ο λ ώ ν του όγκου και τ η ς π ί ε σ η ς του αίματος στα επίπεδα της A D H του πλάσματος. Μεταξύ των συστημάτων όγκου και π ί ε σ η ς του αίματος και της κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητας, γ ι α τ η ν έ κ κ ρ ι σ η τ η ς A D H , υπάρχει α λ λ η λ ε ­ π ί δ ρ α σ η . Οι μεταβολές του όγκου και τ η ς π ί ε σ η ς του αίματος ε π η ρ ε ά ζ ο υ ν και τ η ν α π ό κ ρ ι σ η στις μ ε ­ ταβολές τ η ς κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητας των υγρών του σώματος (Εικόνα 37-3, Γ). Ό τ α ν μει­ ώνονται ο όγκος και η π ί ε σ η του αίματος, τ ο ωσμωτικό σ η μ ε ί ο ε κ κ ί ν η σ η ς (η κατά βάρος ωσμωγραμ­ μομοριακότητα του πλάσματος σ τ η ν οποία αρχίζει η έκκριση τ η ς A D H ) αποκτά μ ι κ ρ ό τ ε ρ ε ς τιμές και η κ λ ί σ η τ η ς καμπύλης σ υ σ χ έ τ ι σ η ς γίνεται π ε ρ ι σ ­ σ ό τ ε ρ ο α π ό τ ο μ η . Ό τ α ν αυξάνεται ο όγκος του αίμα­ τος, συμβαίνει το αντίθετο: τ ο ωσμωτικό σ η μ ε ί ο εκ-

ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Μέγιστο

Ε = <

τ-

270 290 310 Κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητα πλάσματος (mOsm/kg Η 0) 2

Μέγιστο

I c =

I -30

Μέγιστο

S

-20 -10 0 10 % Μεταβολή του όγκου ή της πίεσης του αίματος

15% μείωση σε όγκο/πίεση

Φυσιο­ λογικό

3 Ε Χ Ω <

15% αύξηση σε όγκο/πίεση

0260 270 280 290 300 310 Κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητα του πλάσματος (mOsm/kg Η 0) 2

ΕΙΚΟΝΑ 37-3 Α. Επίδραση των μεταβολών της κατά βά­ ρος ωσμωγραμμομοριακότητας του πλάσματος (σταθερά ο όγκος και η πίεση του αίματος) στα επίπεδα της A D H του πλάσματος. Β. Επίδραση των μεταβολών του όγκου και της πίεσης του αίματος (σταθερή η κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητα του πλάσματος) στα επίπεδα της A D H του πλάσματος. Γ. Αλληλεπιδράσεις μεταξύ των ωσμωγραμμομοριακών ερεθισμάτων και των ερεθι­ σμάτων όγκου και πίεσης στην έκκριση της A D H .

ΕΛΕΓΧΟΣ ΤΟΥ ΟΓΚΟΥ ΚΑΙ ΤΗΣ ΩΣΜΩΓΡΑΜΜΟΜΟΡΙΑΚΟΤΗΤΑΣ ΤΩΝ ΥΓΡΩΝ ΤΟΥ ΣΩΜΑΤΟΣ

κίνησης μετατίθεται προς μ ε γ α λ ύ τ ε ρ ε ς τιμές και η κ λ ί σ η της καμπύλης σ υ σ χ έ τ ι σ η ς γίνεται λ ι γ ό τ ε ρ ο απότομη. Ό π ω ς έχει ήδη αναφερθεί, κύρια δράση της A D H στους νεφρούς είναι η μ ε ί ω σ η της απέκκρι­ σ η ς ύδατος. Στο επίπεδο του νεφρώνα, η A D H έ χ ε ι τις ακόλουθες δράσεις: 1. Αυξάνει τη διαπερατότητα του αθροιστικού σ ω λ η ν α ρ ί ο υ από το ύδωρ. 2. Διεγείρει τ η ν ε ν ε ρ γ ό ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η N a C l α π ό το παχύ ανιόν σ κ έ λ ο ς της α γ κ ύ λ η ς Henle και από το α θ ρ ο ι σ τ ι κ ό σ ω λ η ν ά ρ ι ο . 3. Αυξάνει τη διαπερατότητα του έσω μ υ ε λ ι κ ο ύ τμήματος του αθροιστικού σ ω λ η ν α ρ ί ο υ α π ό την ουρία. Ο τρόπος με τον οποίο οι δ ρ ά σ ε ι ς αυτές έχουν ως αποτέλεσμα την α π έ κ κ ρ ι σ η μικρού ό γ κ ο υ υπερωσμωτικών ούρων περιγράφεται στις επόμενες παραγράφους.

Η ανεπαρκής έκκριση A D H από τον οπίσθιο λοβό της υπόφυσης έχει ως αποτέλεσμα την απέκκριση μεγάλου όγκου αραιών ούρων (πολυουρία). Για να εξισορροπήσει τη μεγάλη αυτή απώλεια ύδατος, το άτομο πρέπει να προσλάβει μεγάλες ποσότητες ύδατος (πολυδιψία), προκειμένου να διατηρηθεί σταθερή η κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητα του πλάσματος. Αυτή η κατάσταση ονομάζεται κε­ ντρικός όποιος διαβήτης ή υποφυσιογενής άποιος διαβήτης. Ο κεντρικός άποιος διαβήτης μπορεί να είναι και κληρονομικός αν και αυτό συμβαίνει σπά­ νια. Συνήθως επέρχεται μετά από βαρύ τραυματι­ σμό της κεφαλής ή προκαλείται από νεοπλασίες και φλεγμονές του εγκεφάλου. Ασθενείς με κεντρι­ κό άποιο διαβήτη εμφανίζουν διαταραχές στη συ­ γκέντρωση των ούρων, οι οποίες διορθώνονται με χορήγηση A D H . Το σύνδρομο της ακατάλληλης έκκρισης A D H (SIADH) είναι σύνηθες κλινικό πρόβλημα που χα­ ρακτηρίζεται από την έκκριση υπερβολικά μεγά­ λων ποσοτήτων A D H . που έχει ως αποτέλεσμα την κατά βάρος υποωσμωγραμμομοριακότητα του πλά­ σματος. To SIADH μπορεί να προκληθεί από φλεγ­ μονή ή από νεοπλάσματα του κεντρικού νευρικού συστήματος, από χορήγηση φαρμάκων (π.χ. αντι­ καρκινικών φαρμάκων), από πνευμονικές νόσους, από καρκίνο του πνεύμονα, καθώς και σε μετεγχει­ ρητικούς ασθενείς. Τα αθροιστικά σωληνάρια ορισμένων ατόμων δεν αντιδρούν φυσιολογία στη δράση της A D H . Τα άτομα αυτά δεν είναι ικανά να επιτύχουν τη μέγι-

131

στη δυνατή συμπύκνωση των ούρων και πάσχουν από πολυουρία και πολυδιψία. Αυτή η νοσηρή κα­ τάσταση ονομάζεται νεφρογενής άποιος διαβήτης, για να διακρίνεται από τον κεντρικό άποιο διαβήτη. Παρ" όλο που υπάρχουν και συγγενείς μορφές του νεφρογενούς άποιου διαβήτη, στις περισσότερες περιπτώσεις η νόσος είναι αποτέλεσμα μεταβολι­ κών διαταραχών (π.χ. υπεραβεστιαιμίας) ή παρε­ νέργεια φαρμάκων (π.χ. λιθίου).

Η δίψα Οι μεταβολές της κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητας του πλάσματος ή οι μεταβολές του όγκου και της πίεσης του αίματος, εκτός από την επίδραση που έχουν στην έκκριση της ADH, επιδρούν επίσης στο κέντρο δίψας του εγκεφάλ.ου. Ό τ α ν αυξάνεται η κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητα του πλάσματος ή όταν μειώνονται ο όγκος και η π ί ε σ η του αίματος, το άτομο αισθάνεται την επιθυμία π ρ ό σ λ η ψ η ς υγρών. Η κατά βάρος υπερωσμωγραμμομοριακότητα είναι το π ι ο ι σ χ υ ρ ό ερέθισμα, διότι μια α ύ ξ η σ η της κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητας μόλις 2 έως 3% προκαλεί έντονη δίψα, ενώ απαιτείται μ ε ί ω σ η 10% έως και 15% του ό γ κ ο υ ή της π ί ε σ η ς του αίματος για να π ρ ο κ λ η θ ε ί η ίδια α π ό κ ρ ι σ η . Η α ί σ θ η σ η της δί­ ψας καταστέλλεται όταν η ωσμωγραμμομοριακότη­ τα των υγρών του σώματος μειώνεται. Τα κέντρα του εγκεφάλου τα οποία ρυθμίζουν τ η ν α π ό κ ρ ι σ η της δίψας δεν έχουν π λ ή ρ ω ς οριοθετηθεί. Φαίνεται ότι β ρ ί σ κ ο ν τ α ι σ τ ο ν υ π ο θ ά λ α μ ο , κ ο ν τ ά σ τ ο υ ς ω σ μ ω υ π ο δ ο χ ε ί ς , αλλά χ ω ρ ι σ τ ά από αυτούς. Σ η μ ε ι ω τ έ ο ν ότι τα συστήματα της A D H και της δίψας συνεργάζονται, π ρ ο κ ε ι μ έ ν ο υ να διατηρούν σ τ α θ ε ρ ή την κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητα των υγρών του σώματος. Η α ύ ξ η σ η της κατά βάρος ω σ μ ω γ ρ α μ μ ο μ ο ρ ι α κ ό τ η τ α ς των υγρών του σώματος προκαλεί π ρ ό σ λ η ψ η υγρών και κ α τ α κ ρ ά τ η σ η ύδα­ τος, μ έ σ ω της δ ρ ά σ η ς της A D H στους νεφρούς. Αντιστρόφως, όταν η κατά βάρος ωσμωγραμμομο­ ριακότητα του π λ ά σ μ α τ ο ς μειώνεται, τότε η δίψα καταστέλλεται και, λ ό γ ω της απουσίας της A D H . η α π έ κ κ ρ ι σ η ύδατος α π ό τους νεφρούς αυξάνεται. Αραίωση και συμπύκνωση των ούρων Υπό φυσιο/.ογικές συνθήκες, η απέκκριση ρυθμίζεται με διαφορετικούς μηχανισμούς

του ύδατος από ό,τι η

132

ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ

απέκκριση των διαλελυμένων ουσιών (π.χ. NaCl). Γ ι α να συμβεί κάτι τέτοιο, πρέπει οι νεφροί να μπορούν να απεκκρίνουν ούρα που να είναι είτε υποωσμωτι­ κ ό είτε υπερωσμωτικά σ ε σ χ έ σ η με τ ο πλάσμα, διεργασία που μ ε τη σειρά της απαιτεί να γίνεται διαχωρισμός του ύδατος από τις δ ι α λ ε λ υ μ έ ν ε ς ου­ σ ί ε ς σ ε κάποιο σ η μ ε ί ο κατά μήκος του νεφρώνα. Όπως έχει τονισθεί σ τ ο Κ ε φ ά λ α ι ο 36, η επαναρρό­ φ η σ η των διαλελυμένων ουσιών σ τ ο εγγύς εσπει­ ραμένο σ ω λ η ν ά ρ ι ο προκαλεί και τ η ν επαναρρόφη­ σ η ανάλογης π ο σ ό τ η τ α ς ύδατος άρα σ ε αυτό το σ η ­ μείο του νεφρώνα δεν γίνεται διαχωρισμός μεταξύ διαλελυμμένων ουσιών και ύδατος. Η κύρια περιοχή του νεφρώνα όπου γίνεται ο διαχωρισμός είναι η αγκύλη Henle και ιδίως το παχύ ανιόν σκέλ.ος της. Α π ο τ έ λ ε ­ σμα της ικανότητας τ η ς να διαχωρίζει τις δ ι α λ ε λ υ μένες ουσίες από το ύδωρ είναι τ ο γ ε γ ο ν ό ς ότι η αγκύλη Henle εξυπηρετεί δύο πολύ σ η μ α ν τ ι κ έ ς λει­ τουργίες. Πρώτον, αραιώνει το σ ω λ η ν α ρ ι α κ ό υγρό και έτσι, όταν απουσιάζει η A D H . απεκκρίνονται αραιά ούρα. Δεύτερον, καθιστά το διάμεσο υγρό της μυελώδους ουσίας των ν ε φ ρ ώ ν υπερωσμωτικό σ ε σ χ έ σ η με το πλάσμα. Τ ο υπερωσμωτικό διάμεσο υγρό τ η ς μυελώδους ουσίας των νεφρών είναι απα­ ραίτητο για τ η ν α π έ κ κ ρ ι σ η συμπυκνωμένων ούρων, διότι έτσι δημιουργείται μια κ λ ί σ η τ η ς κατά βάρος ωσμιογραμμομοριακότητας εκατέρωθεν του τοιχώ­ ματος του αθροιστικού σ ω λ η ν α ρ ί ο υ . Μ ε τον τ ρ ό π ο αυτό προκαλείται ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η ύδατος, όταν η A D H αυξάνει τη διαπερατότητα τ ο υ τοιχώματος του αθροιστικού σ ω λ η ν α ρ ί ο υ από το ύδωρ. -

Σ τ η ν Εικόνα 37-4 περιγράφονται τα βασικά χ α ­ ρακτηριστικά των μηχανισμο')ν α π έ κ κ ρ ι σ η ς αραιών (μέρος 37-4 Α) ή συμπυκνωμένων ούρων (μέρος 374 Β). Πρώτα θα εξετάσουμε πώς οι νεφροί απεκκρί­ νουν αραιά ούρα (διούρηση ύδατος), όταν η Ρ και η A D H του πλάσματος εμφανίζουν χ α μ η λ ά επίπε­ δα. Οι αριθμοί που ακολουθούν (1 έως 7) αναφέρο­ νται στους αριθμούς π ο υ βρίσκονται μέσα σ ε κύκλο σ τ η ν Εικόνα 37-4 Α. 1. Τ ο υγρό που εισρέει σ τ ο κατιόν λ ε π τ ό σ κ έ λ ο ς της αγκύλης Henle είναι ισοωσμωτικό σε σ χ έ σ η με το πλάσμα. Αυτό είναι αντανάκλαση του γ ε γ ο ν ό τ ο ς ότι η ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η ύδατος και δ ι α λ ε λ υ μ έ ν ω ν ου­ σιών σ τ ο εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο είναι ισοωσμωτική (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 36). 2. Τ ο λ ε π τ ό κατιόν σ κ έ λ ο ς τ η ς α γ κ ύ λ η ς Henle είναι πολύ διαπερατό α π ό το ύδωρ και λ ι γ ό τ ε ρ ο διαπερατό από τ η ν ουρία και από τ ο N a C l . Αυτό ο ) σ μ

ΣΥΣΤΗΜΑ

έ χ ε ι ως α π ο τ έ λ ε σ μ α , καθώς το υγρό εισδύει βαθιά μέσα σ τ η ν υπερωσμωτική μυελώδη ουσία ακολου­ θώντας τ η ν πορεία του κ α τ ι ό ν τ ο ς σ κ έ λ ο υ ς , να πραγματοποιείται ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η ύδατος. Μ ε τ ο ν τ ρ ό π ο αυτόν τ ο υγρό σ τ η ν κορυφή τ η ς αγκύλης Henle έχει τ η ν ίδια κατά βάρος ωσμωγραμμομορια­ κότητα με ε κ ε ί ν η ν του π ε ρ ι β ά λ λ ο ν τ ο ς διάμεσου υγρού. Π α ρ ' ό λ ο όμως π ο υ η κατά βάρος ωσμω­ γραμμομοριακότητα του σωληναριακού υγρού σ τ η ν κορυφή τ η ς αγκύλης Henle είναι παρόμοια με ε κ ε ί ν η ν του π ε ρ ι β ά λ λ ο ν τ ο ς διάμεσου υγρού, η σύν­ θ ε σ η τους είναι σημαντικά δ ι α φ ο ρ ε τ ι κ ή . Η [NaCl] του σ ω λ η ν α ρ ι α κ ο ύ υγρού είναι μεγαλύτερη από ε κ ε ί ν η ν του π ε ρ ι β ά λ λ ο ν τ ο ς δ ι ά μ ε σ ο υ υγρού, ενώ η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ουρίας του σ ω λ η ν α ρ ι α κ ο ύ υγρού εί­ ναι μ ι κ ρ ό τ ε ρ η από ε κ ε ί ν η ν του π ε ρ ι β ά λ λ ο ν τ ο ς διά­ μ ε σ ο υ υγρού. 3. Τ ο λ ε π τ ό τμήμα του ανιόντος σ κ έ λ ο υ ς είναι αδιαπέραστο α π ό τ ο ύδωρ και διαπερατό από τ ο N a C l και τ η ν ουρία. Έ τ σ ι , καθώς τ ο σ ω λ η ν α ρ ι α κ ό υγρό κινείται προς τα άνω. ακολουθώντας τ η ν π ο ­ ρεία του ανιόντος σκέλους, πραγματοποιείται πα­ θητική ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η N a C l ([NaCl] αυλού μ ε σ ο ­ κυττάρια [NaCl]), ενώ η ουρία διαχέεται παθητικά μέσα σ τ ο σ ω λ η ν α ρ ι α κ ό υγρό (σωληναριακή [ουρία] > μεσοκυττάρια [ουρία]). Τ ε λ ι κ ό α π ο τ έ λ ε σ μ α είναι ο ό γ κ ο ς του υγρού κατά μ ή κ ο ς του λεπτού ανιόντος σ κ έ λ ο υ ς να παραμένει αμετάβλητος, ενώ η [NaCl] αυξάνεται και η [ουρία] μειώνεται. 4. Τ ο παχύ τμήμα του ανιόντος σ κ έ λ ο υ ς τ η ς α γ κ ύ λ η ς Henle δεν είναι διαπερατό από το ύδωρ και α π ό τ η ν ουρία. Τ ο τμήμα αυτό του νεφρώνα επαν ο ρ ρ ο φ ά ε ν ε ρ γ η τ ι κ ά N a C l και, έτσι, π ρ ο κ α λ ε ί α ρ α ί ω σ η του σ ω λ η ν α ρ ι α κ ο ύ υγρού. Η αραίωση αυ­ τή γίνεται σε τ ό σ ο μεγάλο βαθμό, ώστε αυτό τ ο τμήμα του νεφρώνα να ονομάζεται πολύ συχνά νε­ φ ρ ι κ ό τμήμα αραίωσης. Τ ο υγρό π ο υ εγκαταλείπει το ανιόν σ κ έ λ ο ς είναι υπερωσμωτικό σε σ χ έ σ η με το πλάσμα (περίπου 150 mOsm/kg Η 0 ) . 5. Τ ο άπω εσπειραμένο σωληνάριο και το φλοιι­ κ ό τμήμα του αθροιστικού σωληναρίου επαναρρο­ φούν ενεργητικά N a C l και δεν είναι διαπερατά από την ουρία. Ό τ α ν δεν υπάρχει A D H , η διαπερατότητα αυτών των τμημάτων από τ ο ύδωρ είναι μικρή. Έτσι, όταν η A D H ελλείπει ή υπάρχει σ ε χαμηλά επίπεδα (π.χ. μειωμένη Ρ ^ ) , το άπω σωληνάριο και το φλοι­ ικό τμήμα του αθροιστικού σωληναρίου δεν είναι διαπερατό από το ύδωρ. Η κατά βάρος ωσμωγραμμο­ μοριακότητα του σωληναριακού υγρού σε αυτά τα 2

ΕΛΕΓΧΟΣ ΤΟΥ ΟΓΚΟΥ ΚΑΙ ΤΗΣ ΩΣΜΩΓΡΑΜΜΟΜΟΡΙΑΚΟΤΗΤΑΣ ΤΩΝ ΥΓΡΩΝ ΤΟΥ ΣΩΜΑΤΟΣ

Ευθέα α γ γ ε ί α

Φλοιώδης ουσία

Kutu β ά ρ ο ς ωσμωγραμμομοριακότητα διάμεσου υγρού (mOsm/kg Η , Ο )

Νεφρώνυς

Iι

I

ο

.1(1(1

Ο

ν,

-.(ΚΙ

ΙΙ.Ο

Θ Μυελώδης ουσία

41 III

-NaCl

ΙΙ-Ο

Ν

Ο

ΙΙ.Ο

III

—•NaCl 600

Ο υ ρ ί α ——•

ι ι 0

Ευθέα α γ γ ε ί α

Φλοιώδης ουσία

Kura (Ιάρος ωσμωγραμμομοριακότητα διάμεσου υγρού (mOsm/kg Ι Ι . Ο )

Νεφρώνας

II

I

ο

-

Η,Ο

300

Η,Ο

300

11,0

600

Η,Ο

1200

Λ ο

ν. ιιο

Ο Μυελώδης oi>oiu

ΙΙ.Ο

ιιο

ο

-NaC"! Ο

•NaCl

Ο ΚΙΚΟΝΑ 37-4. Α. Μηχανισμός απέκκρισης αραιών ούρων (διούρηση ύδατος). Η A D H απουσιάζει και το αθροιστικό σον.ηνάριο δεν είναι διαπερατό από το ύδωρ. Σημειωτέον ότι κατά τη διάρκεια της διούρησης ύδατος η κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητα του διάμεσου μυελικού υγρού μειώνεται λόγιο της αυξημένης ροής αίματος στα ευθέα αγγεία και της εισροής ενός ποσοστού της ουρίας στο μυελικό τμήμα του αθροιστικού σωληνα­ ρίου. Β. Μηχανισμός απέκκρισης συμπυκνωμένων ούρων (αντιδιούρηση). Τα επίπεδα της ΛΙ)1Ι του πλάσματος βρίσκονται στη μέγιστη τιμή KUI το αθροιστικό σωληνάριο εμφανί­ ζει μεγάλη διαπερυτότη™ una το ύδωρ. Υπό τις συνθήκες αυτές, η κλίση της κατά βάρος (οσμθ)γραμμομοριακότητας του διάμεσου υγρού της μυελώδους ουσίας έχει μέγιστη τιμή. (Για λεπτομέρειες βλ. το κείμενο).

133

ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

134

τμήματα μειώνεται ακόμη περισσότερο, διότι το NaCl επαναρροφάται χωρίς να επαναρροφάται και ύδωρ. Το υγρό που εισέρχεται στο φλοιικό τμήμα του αθροιστικού σωληναρίου είναι υποωσμωτικό σ ε σ χ έ ­ σ η με το πλάσμα (περίπου 100 mOsm/kg Η,Ο). 6. Το μυελικό τμήμα του αθροιστικού σωληναρί­ ου επαναρροφά ενεργητικά N a C l . Ακόμη και όταν ελλείπει η A D H . το τμήμα αυτό είναι ελαφρώς δια­ περατό από το ύδωρ και από την ουρία. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα μικρές ποσότητες ουρίας να ε ι σ έ ρ χ ο ­ νται στο αθροιστικό σ ω λ η ν ά ρ ι ο από τον μεσοκυττά­ ριο χώρο της μυελώδους ουσίας και να επαναρρο­ φώνται μικρές ποσότητες ύδατος. 7. Τ α ούρα θα έχουν μια κατά βάρος ωσμωγραμμοριακότητα ί σ η με -50 mOsm/kg Η , Ο και θα πε­ ριέχουν χ α μ η λ έ ς σ υ γ κ ε ν τ ρ ώ σ ε ι ς N a C l και ουρίας. Στην συνέχεια θα εξετάσουμε πώς οι νεφροί απεκκρίνουν συμπυκνωμένα ούρα (αντιδιούρηση). όταν τα επίπεδα της Ρ ^ και της A D H είναι υψηλά. Οι αριθμοί 1 έως 7 αντιστοιχούν στους αριθμούς που βρίσκονται μέσα σ ε κύκλο στην Εικόνα 37-4 Β. 1-4. Τα στάδια 1 έως 4 είναι τα ίδια. ανεξάρτητα αν οι νεφροί παράγουν αραιωμένα ή συμπυκνω­ μένα ούρα. Είναι σημαντικό να γνωρίζουμε ότι, ενώ η ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η του N a C l α π ό το παχύ τμήμα του ανιόντος σ κ έ λ ο υ ς της αγκύ­ λ η ς Henle προκαλεί αραίιυση του σωληνα­ ριακού υγρού, το ε π α ν α ρ ρ ο φ ώ μ ε ν ο N a C l α­ θροίζεται στον μ υ ε λ ι κ ό μεσοκυττάριο χώρο. Η άθροιση NaCl και ουρίας (βλ. παρακάτω) στον μεσοκυττάριο μυελ.ικό χώρο είναι κρίσιμα σημαντική για την παραγωγή υπερωσμωτικών. σε σχέση με το πλάσμα, ούρων, διότι παρέχει την κινητήρια ωσμοπική δύναμη για την επαναρρό­ φηση ύδατος από το αθροιστικό σωληνάριο. Η διεργασία με τ η ν οποία η αγκύλη Henle και ειδικά το παχύ τμήμα του ανιόντος σ κ έ λ ο υ ς της δημιουργεί την κ λ ί σ η υπερωσμωτικότητας στο μ υ ε λ ι κ ό ιστικό υγρό ονομάζεται αντίρρευμα πολλαπλασιασμού*. 5.

Επειδή το N a C l επαναρροφάται στο παχύ τμή­ μα του ανιόντος σ κ έ λ ο υ ς της αγκύλης, το

*

Ο όρος «αντίρρευμα πολλαπλασιασμού» προκύπτει τόσο από τη μορφή όσο και από τη λειτουργία της αγκύλης Henle. Η αγκύλη Henle σχηματίζεται από δύο παράλληλα σκέλη, μέσα στα onoiu το υγρό ρέει

υγρό που φτάνει στο αθροιστικό σ ω λ η ν ά ρ ι ο είναι υποωσμωτικό σ ε σ χ έ σ η με το περιβάλ­ λ ο ν δ ι ά μ ε σ ο υγρό. Έ τ σ ι δημιουργείται μια ω σ μ ο π ι κ ή κ λ ί σ η εκατέρωθεν του τοιχώματος του αθροιστικού σωληναρίου. Ό τ α ν υπάρχει A D H . η οποία αυξάνει τη διαπερατότητα του αθροιστικού σωληναρίου, το ύδωρ διαχέεται έξω α π ό τον αυλό και η κατά βάρος ωσμο>γραμμομοριακότητα του σωληναριακού υγρού του αθροιστικού σοΑηναρίου αυξάνε­ ται. Έ τ σ ι αρχίζει η διεργασία συμπύκνωσης των ούρων. Η μ έ γ ι σ τ η κατά βάρος ωσμιογραμμομοριακότητα που μπορεί να υπάρξει στο υγρό το ο π ο ί ο π ε ρ ι έ χ ε τ α ι στο φ λ ο ι ι κ ό τμήμα του αθροιστικού σ ω λ η ν α ρ ί ο υ είναι 300 π ε ρ ί π ο υ mOsm/kg Η , Ο . που α ν τ ι σ τ ο ι χ ε ί στην κατά βάρος ωσμιογραμμομοριακότητα του π ε ρ ι β ά λ λ ο ν τ ο ς διάμεσου υγρού και του πλάσματος. Μολονότι όμως η κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητα σ ε αυτό το σ η μ ε ί ο του νεφρώνα είναι ίση με ε κ ε ί ν η ν του υγρού που ε ι σ έ ρ χ ε τ α ι στο κατιόν σ κ έ λ ο ς της αγκύ­ λ η ς Henle. η σύνθεση του είναι τελείως δια­ φ ο ρ ε τ ι κ ή . To N a C l . λ ό γ ω της επαναρρύφησ ή ς του στα προηγούμενα τμήματα του νε­ φρώνα σ υ ν ε ι σ φ έ ρ ε ι σ ε πολύ μ ι κ ρ ό τ ε ρ ο πο­ σ ο σ τ ό σ τ η ν σ υ ν ο λ ι κ ή κατά βάρος ωσμωγραμ­ μ ο μ ο ρ ι α κ ό τ η τ α του σιοληναριακού υγρού. Αντ' αυτού, η κατά βάρος ιοσμωγραμμομοριακότητα του σ ω λ η ν α ρ ι α κ ο ύ υγρού αντανακλά τη σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η της ουρίας (της ουρίας που

σε αντίθετες κατευθύνσεις (αντίρρευμα ροής). Το υγρό ρέει μέσα στη μυελώδη ουσία από το ανιόν σκέ­ λος. Το ανιόν σκέλος δεν είναι διαπερατό από το ύδωρ και επανορροφά διαλελυμένες ουσίες. Έτσι. το υγρό στο ανιόν σκέλος αραιώνεται. Ο διαχωρισμός των δια­ λελυμένων ουσιών από το ύδωρ είναι η μόνη δράση της διεργασίας του αντιρρεύματος πολλαπλασιασμού. Οι διαλελυμένες ουσίες που απομακρύνονται από το σωλην(ΐρκικό υγρό συγκεντρώνονται στο περιβάλλον διάμεσο υγρό και του αυξάνουν την κατά βάρος ωσμω­ γραμμομοριακότητα. Επειδή το κατιόν σκέλος είναι πολύ διαπερατό από το ύδωρ, η αυξημένη κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητα του διάμεσου μυελικού υγρού προκαλεί επαναρρόφηση ύδατος και συμπύκνω­ ση του σωληναριακού υγρού. Η ροή αντιρρεύματος μεταξύ του κατιόντος και του ανιόντος σκέλους της αγκύλης Henle μεγεθύνει ή πολλαπλασιάζει την ωσμωτική κλίση στο σωληναριακό υγρό του κατιό­ ντος και του ανιόντος σκέλους της αγκύλης Henle.

135

ΕΛΕΓΧΟΣ ΤΟΥ ΟΓΚΟΥ ΚΑΙ ΤΗΣ ΩΣΜΩΓΡΑΜΜΟΜΟΡΙΑΚΟΤΗΤΑΣ ΤΩΝ ΥΓΡΩΝ ΤΟΥ ΣΩΜΑΤΟΣ

Πίνακας 37-3 Ιδιότητες μεταφοράς και διαπερατότητας των τμημάτων του νεφρώνα τα οποία συμμετέχουν στην συμπύκνωση και στην αραίωση των ούρων Παθητική διαπερατότητα* Τμήμα νεφρώνα Αγκύλη Henle Λεπτό κατιόν σκέλος Λεπτό ανιόν σκέλος Παχύ ανιόν σκέλος Απω εσπειραμένο σωληνάριο Αθροιστικό σωληνάριο Φλοιικό τμήμα Μυελικό τμήμα

Ενεργός μεταφορά

NaCl

θηρία

Η,Ο

Δράση της ADH

Καμία Καμία Τεπαναρρόφηση NaCl

0 0 +++

+ +++ +

+ -Ι­ Ο

+++ 0 0

++

+

0

0

+

+

0

+

+

+

++

+

ι

Καμία στο αρχικό τμήμα

Τδιαπερατότητα Η,Ο και επαναρρό­ φηση NaCl Τδιαπερατότητα Η,Ο και ουρίας

* 11 διαπερατότητα είναι α ν ά λ ο γ η προς τ ο ν αριθμό των π ρ ό σ η μ ω ν : +, μικρή διαπερατότητα· +++, μ ε γ ά λ η διαπερατότητα· 0. κ α θ ό λ ο υ διαπερατότητα.

προέρχεται α π ό τ ο α ρ χ ι κ ό διήθημα και της ουρίας που π ρ ο σ τ έ θ η κ ε σ τ ο κατιόν και σ τ ο λ ε π τ ό τμήμα του ανιόντος σκέλους) και άλ­ λων διαλελυμμένων ουσιών που δ ε ν επανορροφώνται (π.χ. κρεατινίνης). Η κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητα του διάμεσου υγρού σ τ η μυελώδη ουσία αυξάνε­ ται προοδευτικά α π ό τ η ν π ε ρ ι ο χ ή τ η ς φλοιομυελικής σύνδεσης, όπου είναι 300 mOsm/kg Η , Ο , μέχρι τις νεφρικές θηλές όπου είναι 1200 mOsm/kg Η , Ο . Κατ' αυτόν τον τ ρ ό π ο δημιουργείται μια ωσμωτική κ λ ί σ η μεταξύ του σ ω λ η ν α ρ ι α κ ο ύ υγρού και του διάμεσου υγρού κατά μήκος ο λ ό κ λ η ρ ο υ του μυελικού αθροιστικού σωληναρίου. Όταν υπάρχει A D H , που κάνει το τοίχωμα του αθροιστικού σωληναρίου διαπερατό από το ύδωρ, η κατά βάρος ωσμωγραμμοριακότητα του σωληνα­ ριακού υγρού αυξάνεται. Επειδή η μεγαλύτε­ ρη ποσότητα N a C l έχει επαναρροφηθεί και επειδή το α ρ χ ι κ ό τμήμα του αθροιστικού σω­ ληναρίου δεν είναι διαπερατό από τ η ν ουρία, ακόμα και όταν είναι παρούσα η A D H , η ου­ ρία παραμένει σ τ ο σ ω λ η ν α ρ ι α κ ό υγρό και η συγκέντρωση τ η ς αυξάνεται καθώς επαναρ­ ροφάται το ύδωρ. Ό τ α ν υπάρχει A D H , η δια­ περατότητα του τελικού τμήματος του αθροι­ στικού σωληναρίου από τ η ν ουρία αυξάνεται. Επειδή η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η της ουρίας στο σωλη­ ναριακό υγρό έχει αυξηθεί λ ό γ ω τ η ς επαναρ­ ρόφησης ύδατος, μια ποσότητα ουρίας διαχέ­

7.

εται από τον αυλό του σ ω λ η ν α ρ ί ο υ σ τ ο διάμε­ σ ο μυελικό υγρό, με α π ο τ έ λ ε σ μ α τ η ν αύξηση της συκέντρωσής της σ τ ο διάμεσο μυελικό υγρό. Η μ έ γ ι σ τ η κατά βάρος ωσμωγραμμομο­ ριακότητα που είναι δυνατόν να αποκτήσει το υγρό του μυελικού αθροιστικού σωληναρί­ ου είναι ίση με εκείνην του π ε ρ ι β ά λ λ ο ν τ ο ς διάμεσου υγρού. Τα κύρια συστατικά αυτού του υγρού είναι ουσίες οι οποίες είτε διέφυ­ γαν τ η ν επαναρρόφηση είτε εκκρίθηκαν μέ­ σα στο σ ω λ η ν α ρ ι α κ ό υγρό. Από όλες αυτές τις ουσίες, π ι ο άφθονη είναι η ουρία. Τ α ούρα θα έ χ ο υ ν κατά βάρος ωσμωγραμμο­ μοριακότητα 1200 mOsm/kg Η 0 και θα π ε ­ ρ ι έ χ ο υ ν μ ε γ ά λ ε ς σ υ γ κ ε ν τ ρ ώ σ ε ι ς ουρίας και ά λ λ ω ν μη επαναρροφώμενων διαλελυμμένων ουσιών. Ε π ε ι δ ή η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η της ουρίας στο σ ω λ η ν α ρ ι α κ ό υγρό τείνει να ε ξ ι σ ο ρ ρ ο ­ π η θ ε ί με τ η ς ουρίας του διάμεσου υγρού, η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η τ η ς στα ούρα δεν υπερβαίνει τ η ν τιμή της σ τ ο δ ι ά μ ε σ ο υγρό (περίπου 600 mmol/L). 2

Στον Πίνακα 37-3 αναφέρονται οι ιδιότητες ε­ ν ε ρ γ ο ύ μεταφοράς και π α θ η τ ι κ ή ς διαπερατότητας των τμημάτων του νεφρώνα που σ υ μ μ ε τ έ χ ο υ ν στις δ ι ε ρ γ α σ ί ε ς συμπύκνωσης και α ρ α ί ω σ η ς των ούρων. Το μυελικό διάμεσο υγρό: η σημασία τ η ς ουρίας Όπως έχουμε ήδη περιγράψει, η δημιουργία υπερω-

136

σμωτικού μυελικού διάμεσου υγρού, η οποία εξαρ­ τάται από την επαναρρόφηση του N a C l από το ανιόν σκέλος της αγκύλης Henle, έχει κρίσιμη σημασία για την ικανότητα των νεφρών να απεκκρίνουν υπε­ ρωσμωτικό, σε σ χ έ σ η με το πλάσμα, ούρα. Διάφορες μετρήσεις της σύστασης του μυελικού διάμεσου υγρού έχουν καταδείξει ότι κύρια συστατικά του εί­ ναι το N a C l και η ουρία και ότι η κατανομή αυτών των διαλελυμένων ουσιών δεν είναι ομοιόμορφη μέ­ σα στη μυελώδη ουσία. Σ τ η ν π ε ρ ι ο χ ή σ ύ ν δ ε σ η ς της μυελώδους με τ η ν φ λ ο ι ώ δ η ουσία, η κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητα είναι π ε ρ ί π ο υ 300 mOsm/kg Η , Ο και οφείλεται σ χ ε δ ό ν α π ο κ λ ε ι σ τ ι κ ά στο N a C l . Οι σ υ γ κ ε ν τ ρ ώ σ ε ι ς τόσο του N a C l ό σ ο και της ουρίας αυξάνονται καθώς π ρ ο χ ω ρ ο ύ μ ε βα­ θιά μέσα σ τ η ν μυελώδη ουσία και στις θ η λ έ ς του νεφρού η κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητα του διάμεσου υγρού φτάνει στα 1200 mOsm/kg Η,Ο. Α π ό την τιμή αυτή, τα 600 mOsm/kg Η,Ο ο φ ε ί λ ο ­ νται στο N a C l και τα 600 mOsm/kg Η , Ο σ τ η ν ουρία. Η κ λ ί σ η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ς N a C l στη μυελώδη ου­ σία οφείλεται σ τ η ν ά θ ρ ο ι σ η N a C l , που επαναρρο­ φάται στα διάφορα μυελικά τμήματα του νεφρώνα. Το π ι ο σημαντικό τμήμα ως π ρ ο ς το χ α ρ α κ τ η ρ ι σ τ ι ­ κό αυτό είναι το ανιόν σ κ έ λ ο ς της α γ κ ύ λ η ς Henle. Η άθροιση της ουρίας στο μ υ ε λ ι κ ό διάμεσο υγρό είναι μια πιο π ο λ ύ π λ ο κ η διεργασία, η οποία γίνεται πιο α π ο τ ε λ ε σ μ α τ ι κ ή όταν απεκκρίνονται υπερωσμωτικό ούρα. Η ουρία παράγεται στο ήπαρ. είναι π ρ ο ϊ ό ν μεταβολισμού των πρωτεϊνών και ει­ σ έ ρ χ ε τ α ι στο σ ω λ η ν α ρ ι α κ ό υγρό με σ π ε ι ρ α μ α τ ι κ ή δ ι ή θ η σ η . Ό π ω ς φαίνεται στον Πίνακα 37-3. η δια­ περατότητα των π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ω ν τμημάτων του νε­ φρώνα από την ουρία είναι σ χ ε τ ι κ ά μ ι κ ρ ή , με εξαί­ ρεση το μ υ ε λ ι κ ό αθροιστικό σ ω λ η ν ά ρ ι ο , ιδίως όταν υπάρχει A D H . Καθώς το υγρό κινείται κατά μήκος του νεφρώνα. και ιδίως όταν επαναρροφάται ύδωρ στο αθροιστικό σ ω λ η ν ά ρ ι ο , η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η της ου­ ρίας στο σ ω λ η ν α ρ ι α κ ό υγρό αυξάνεται. Ό τ α ν αυτό το πλούσιο σ ε ουρία σ ω λ η ν α ρ ι α κ ό υγρό φθάσει στο μυελικό τμήμα του αθροιστικού σ ω λ η ν α ρ ί ο υ , όπου η διαπερατότητα από την ουρία όχι μόνο είναι με­ γ ά λ η , αλλά και αυξάνεται λ ό γ ω της δ ρ ά σ η ς της A D H . τότε η ουσία δ ι α χ έ ε τ α ι , λ ό γ ω της κ λ ί σ η ς συ­ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ς της, στο μυελικό δ ι ά μ ε σ ο υγρό, όπου και αθροίζεται. Μια ποσότητα ουρίας ε ι σ έ ρ χ ε τ α ι στο λεπτό κατιόν και στο λ ε π τ ό ανιόν σ κ έ λ ο ς της αγκύλης Henle. γ ε γ ο ν ό ς που προκαλεί ανακύκλωση της ουρίας μεταξύ του αθροιστικού σ ω λ η ν α ρ ί ο υ και

ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

της αγκύλης Henle. Η διεργασία αυτή χ ρ η σ ι μ ε ύ ε ι σαν παγίδα της ουρίας και έτσι διευκολύνεται η ά θ ρ ο ι σ η της ουρίας στη μυελώδη ουσία. Ό π ω ς έ χ ο υ μ ε ήδη τονίσει, το υπερωσμωτικό μ υ ε λ ι κ ό δ ι ά μ ε σ ο υγρό είναι απαραίτητο, προκειμέ­ νου να επιτευχθεί η συμπύκνωση του σωληναρια­ κού υγρού μέσα στο α θ ρ ο ι σ τ ι κ ό σ ω λ η ν ά ρ ι ο . Επει­ δή η ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η του ύδατος είναι παθητική διεργασία που οφείλεται σ τ η ν ωσμωτική κ λ ί σ η , η μ έ γ ι σ τ η συμπύκνωση που είναι δυνατόν να υπο­ στούν τα ούρα είναι ίση με ε κ ε ί ν η ν του μυελικού διάμεσου υγρού στις θ η λ έ ς του ν ε φ ρ ο ύ (περίπου 1200 mOsm/kg Η,Ο). Ε π ε ι δ ή η κατά βάρος υπερωσ μ ω γ ρ α μ μ ο μ ο ρ ι α κ ό τ η τ α του μ υ ε λ ι κ ο ύ δ ι ά μ ε σ ο υ υγρού είναι απαραίτητη για τη συμπύκνωση των ούρων, κάθε σ υ ν θ ή κ η που μπορεί να μειώσει τ η ν ωσμωτική κ λ ί σ η παρεμποδίζει την ικανότητα των νεφρών να επιτύχουν τη μ έ γ ι σ τ η δυνατή συμπύκνω­ σ η των ούρων.

Τα άτομα που διατρέφονται με τροφές φτωχές σε πρωτεΐνες εμφανίζουν διαταραχές της ικανότητας συμπύκνωσης των ούρων. Αυτή η ανικανότητα επί­ τευξης της μέγιστης συμπύκνωσης των ούρων οφεί­ λεται στην πτώση των επιπέδων της ουρίας στο διά­ μεσο μυελικό υγρό. Όταν η πρόσληψη πρωτεϊνών δεν είναι ικανοποιητική, η παραγωγή ουρίας στον οργανισμό μειώνεται. Για τον λόγο αυτό, η ποσό­ τητα της ουρίας που περιέχεται στο διάμεσο μυελι­ κό υγρό και η κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότη­ τα του είναι μειωμένες. Το γεγονός αυτό θα προκα­ λέσει μείωση της επαναρρόφησης ύδατος από το αθροιστικό σωληνάριο και, επομένως, μείωση της ικανότητας των νεφρών για συμπύκνωση των ού­ ρων. Η χορήγηση τροφής με επαρκείς ποσότητες πρωτεϊνών διορθώνει την ανωμαλία αυτή.

Η λειτουργία των ευθέων αγγείων Τα ευθέα αγγεία, τα τριχοειδή δίκτυα που τροφοδο­ τούν με αίμα τη μυελώδη ουσία, είναι πολύ διαπερα­ τό από διαλελυμένες ουσίες και από το ύδωρ. Όπως οι αγκύλες Henle. έτσι και τα ευθέα αγγεία σχηματί­ ζουν αγκύλες «δίκην φουρκέτας» μέσα στη μυελώδη ουσία (βλ. Κεφάλαιο 35). Η λειτουργία των ευθέων αγγείων δεν συνίσταται μόνο σ τ η ν π α ρ ο χ ή θρεπτι­ κών ουσιών και οξυγόνου στα σωληνάρια που βρί­ σκονται στη μυελώδη ουσία, αλλά, και αυτό είναι πιο σημαντικό, χρησιμεύουν επίσης για την απομά-

I \l I

T(Λ

()Ι Κ ( ) Υ Κ Α Ι Τ Ι I I Ω Σ Μ Ω Γ Ρ Α Μ Μ Ο Μ Ο Ρ Ι Α Κ Ο Τ Η Τ Α Σ Τ Ω Ν Υ Π ' Ω Ν Τ Ο Υ

κρυνση της περίσσειας ύδατος και διαλελυμένων ου­ σιών που προστίθενται συνεχώς στο μυελικό διάμε­ σο υγρό από τα τμήματα του νεφρώνα που βρίσκο­ νται στην π ε ρ ι ο χ ή αυτή. Πρέπει να τονισθεί ότι // ικανότητα των ευθέων αγγείων να διατηρούν την ωσμωτική κλίση στο μυελικό διάμεσο υγρό εξαρτάται από τη ροή. Παρά τη διάταξη αντιρρεύματος. μια σημαντική αύξηση της αιματικής ροής των ευθέων αγγείων οδηγεί στην καταστροφή της κλίσης αυτής.

Η πρόσληψη μεγάλων όγκων υγρών προκαλεί την απέκκριση μεγάλων όγκων ούρων (διούρηση ύδα­ τος). Κατά την διούρηση ύδατος η αιματική ροή στα ευθέα αγγεία αυξάνεται KUI η ο>σμωτική κλίση στο μυελικό διάμεσο υγρό διασπείρεται (Εικόνα 37-4 Α). Αν ui άτομα που έχουν πιει μεγάλες ποσό­ τητες ύδατος διακόψουν απότομυ την πρόσληψη ύδητος. ο οργανισμός τους δεν Οα μπορέσει vu επι­ τύχει τη μέγιστη συμπύκνωση των ούρων. Φυσιο­ λογική συμπυκνωτική ικανότητα Οα unoKuraoraΟεί ότπν Ou αποκατασταθεί η οισμωτική κλίση στο διάμεσο υγρό. Ο χρόνος που απαιτείται για την αποκατάσταση της κλίσης διαφέρει, ανάλογα με το μέγεθος και τη διάρκεια της διούρησης ύδατος. Επειδή η πρόσληψη ύδατος δεν καθορίζεται μό­ νον από τη δίψα. αλλά επηρεάζεται KUI από κοινω­ νικούς και συμπεριφορικούς παράγοντες, μερικά άτομα είναι δυνατόν να πίνουν μεγάλες ποσότητες υγρών επί μεγάλα χρονικά διαστήματα KUI έτσι vu Εμφανίζουν παρϋτεταμένη διούρηση. Το 5% έως 15% περίπου των ασθενών με χρόνια ψυχική νόσο καταναλίσκουν μεγάλες ποσότητες ύδατος (ψυχο­ γενής πόση ύδατος) και έτσι ο οργανισμός τους εμ­ φανίζει διαταραχή στη συμπυκνωτική του ικανότητα όταν αντιμετωπίσουν στέρηση ύδατος.

Ποσοτικοποίηση των διεργασιών αραίωσης και συμπύκνωσης των ούρων Η εκτίμηση των διεργασιών αραίωσης και συμπύ­ κνωσης των ούρων περιλαμβάνει μ ε τ ρ ή σ ε ι ς της κα­ τά βάρος ωσμιογραμμομοριακότητας και του όγκου των απεκκρινόμενων ούρων. Όπως έχει αναφερθεί προηγουμένως, η κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακό­ τητα των ούρων κυμαίνεται από 50 mOsm/kg Η , Ο έως 1200 mOsm/kg Η,Ο περίπου. Η αντίστοιχη κλι­ μάκωση του όγκου των ούρων είναι α π ό 20 L/ημέρα έως 0,5 L/ημέρα περίπου, ανάλογα με τις ανάγκες απέκκρισης διαλελυμένων ουσιών (βλ. παρακάτιο). Π ρ ο κ ε ι μ έ ν ο υ οι νεφροί να απεκκρίνουν τις μέ­

ΣΩΜΑΤΟΣ

137

γ ι σ τ ε ς π ο σ ό τ η τ ε ς ύδατος, πρέπει να ισχύουν οι α­ κόλουθες συνθήκες: 1. Ε π α ρ κ ή ς π α ρ ο χ ή σ ω λ η ν α ρ ι α κ ο ύ υγρού στα τμήματα του νεφρώνα στα οποία πραγματοποι­ είται ο διαχωρισμός διαλελυμένων ουσιών και ύδατος. Από την άποψη αυτή. η πιο σημαντική π ε ρ ι ο χ ή είναι το παχύ τμήμα του ανιόντος σκέ­ λους στην αγκύλη Henle. Η π α ρ ο χ ή σωληνα­ ριακού υγρού της αγκύλης Henle εξαρτάται, με τη σειρά της. από τον ΡΣΔ και από την επαναρ­ ρ ό φ η σ η στο εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο. 2. Φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ή ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η N a C l α π ό τα διάφορα τμήματα του νεφρώνα. Τ ο πιο σημα­ ντικό τμήμα είναι και πάλι το ανιόν τμήμα της αγκύλης Henle. 3. Απουσία της A D H . Α ν σ υ ν τ ρ έ χ ο υ ν ό λ ε ς οι παραπάνω συνθήκες, απεκκρίνονται μ ε γ ά λ ε ς π ο σ ό τ η τ ε ς αραιών ούρων. Εν τούτοις, η ποσότητα των ούρων εξαρτάται και από την ποσότητα των α π ε κ κ ρ ι ν ό μ ε ν ω ν δκιλελυμένων ουσιών. Παραδείγματος χάριν, αν πρέπει να α π ο β λ η θ ο ύ ν 600 mmole δ ι α λ ε λ υ μ έ ν ω ν ουσιών προ­ κ ε ι μ έ ν ο υ να διατηρηθεί ισοζύγιο σ τ α θ ε ρ ή ς κατά­ στασης, τότε η μ έ γ ι σ τ η ποσότητα ούρων που απεκ­ κρίνεται, με κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητα 50 mOsm/kg Η , Ο , θα είναι 12 λίτρα (600 mOsm/50 mOsm/kg Η,Ο. όταν 1 kg ύδατος ισούται με 1 λί­ τρο). Έ τ σ ι , π ρ ο κ ε ι μ έ ν ο υ να αποβληθεί η μ έ γ ι σ τ η ποσότητα ούρων, δ η λ α δ ή 20 L/ημέρα περίπου, πρέ­ πει η α π έ κ κ ρ ι σ η των διαλελυμένων ουσιών να είναι 1000 mOsm/ημέρα. Π α ρ ό μ ο ι ε ς π ρ ο ϋ π ο θ έ σ ε ι ς ισχύουν και για τη δ ι α τ ή ρ η σ η του ύδατος α π ό τους νεφρούς. Προκει­ μ έ ν ο υ οι νεφροί να επιτύχουν τη μ έ γ ι σ τ η δυνατή δ ι α τ ή ρ η σ η ύδατος, π ρ έ π ε ι να ισχύουν οι ακόλουθες συνθήκες: 1. Επαρκής π α ρ ο χ ή σ ω λ η ν α ρ ι α κ ο ύ υγρού στα τμήματα του νεφρώνα όπου πραγματοποιείται ο διαχωρισμός δ ι α λ ε λ υ μ έ ν ω ν ουσιών και ύδα­ τος. Από την ά π ο ψ η α υ τ ή . το πιο σημαντικό τμήμα του νεφρώνα είναι το παχύ ανιόν σκέ­ λος της αγκύλης Henle. Η π α ρ ο χ ή σωληναριακού υγρού σ τ η ν αγκύλη Henle εξαρτάται, με τη σ ε ι ρ ά της. από τον ΡΣΔ και από την επαναρ­ ρ ό φ η σ η σ τ ο εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο . 2. Φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ή ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η N a C l από TU τμήματα του νεφρώνα. Και πάλι. το πιο σημα­ ντικό τμήμα του νεφρώνα είναι το παχύ ανιόν σ κ έ λ ο ς της α γ κ ύ λ η ς Henle.

138

ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ

Ύ π α ρ ξ η υπερωσμωτικού μυελικού διάμεσου υγρού. Η κατά βάρος υπερωσμωγραμμομοριακότητα του δ ι ά μ ε σ ο υ υγρού θα διατηρηθεί με την ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η σ τ η ν αγκύλη Henle (συν­ θ ή κ ε ς 1 και 2) και με την ά θ ρ ο ι σ η ουρίας. Η ά θ ρ ο ι σ η ουρίας, με τη σ ε ι ρ ά της, εξαρτάται από την επαρκή π ρ ό σ λ η ψ η πρωτεϊνών. 4. Μ έ γ ι σ τ α επίπεδα A D H και α ν τ α π ό κ ρ ι σ η ς του αθροιστικού σ ω λ η ν α ρ ί ο υ σ τ η ν A D H . Α ν εκπληρώνονται οι παραπάνω σ υ ν θ ή κ ε ς , τότε απεκκρίνεται μικρός όγκος υπερωσμωτικών ούρων. Ο πραγματικός όγκος εξαρτάται και πάλι από την α π έ κ κ ρ ι σ η των δ ι α λ ε λ υ μ έ ν ω ν ουσιών. Έ τ σ ι , με α π έ κ κ ρ ι σ η διαλελυμένων ουσιών σ τ ο ε π ί π ε δ ο των 600 mmole/ημέρα και με μ έ γ ι σ τ η κατά βάρος ωσμω­ γραμμομοριακότητα ούρων στο ε π ί π ε δ ο των 1200 mOsm/kg Η , Ο , ο ε λ ά χ ι σ τ ο ς όγκος των ούρων Οα εί­ ναι 0,5 L/ημέρα.

ΣΥΣΤΗΜΑ

3.

Δραστικός κυκλοφορών όγκος

ι Αισθητήρες όγκου

I Νεφρός

Αλλαγή στην απέκκριση Νιι< 1

ΕΙΚΟΝΑ 37-5 Γενικό σχήμα ρύθμισης του δραστικού κυκλοφορούντος όγκου. ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΟΥ ΟΓΚΟΥ ΤΟΥ Ε Ξ Ω Κ Υ Τ Τ Α Ρ Ι Ο Υ ΥΓΡΟΥ

Η κύρια ουσία που είναι δ ι α λ ε λ υ μ έ ν η στο εξωκυττάριο υγρό είναι το N a C l . Ε π ε ι δ ή η κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητα του ΕΞΥ εξαρτάται κυ­ ρίως α π ό το N a C l , είναι δυνατόν να συμπεράνει κα­ νείς ότι οι μ ε τ α β ο λ έ ς σ τ ο ισοζύγιο του N a C l προ­ καλούν δ ι α τ α ρ α χ έ ς σ τ η ν ωσμωτικότητα του ΕΞΥ. Εν τούτοις, υπό φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ έ ς συνθήκες κάτι τ έ τ ο ι ο δ ε ν συμβαίνει. Οι μ ε τ α β ο λ έ ς του ισοζυγίου του N a C l δεν μεταβάλλουν τ η ν κατά βάρος ωσμωγραμ­ μομοριακότητα του εξωκυττάριου υγρού, διότι η A D H και η δίψα διατηρούν τις τιμές της κατά βά­ ρος ωσμωγραμμομοριακότητας του εξωκυττάριου υγρού μέσα σ ε μια πολύ σ τ ε ν ή π ε ρ ι ο χ ή διακυμάν­ σεων. Παραδείγματος χάριν, η π ρ ο σ θ ή κ η N a C l (χωρίς ύδωρ) στο ΕΞΥ θα αυξήσει την κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητα του. Αυτή η α ύ ξ η σ η θα διεγείρει την έ κ κ ρ ι σ η A D H και θα π ρ ο κ α λ έ σ ε ι δί­ ψα. Η μείωση της α π έ κ κ ρ ι σ η ς ύδατος που προκαλεί η A D H και η α ύ ξ η σ η της π ρ ό σ λ η ψ η ς ύδατος που προκαλεί η δίψα θα επαναφέρουν την κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητα του ΕΞΥ στα φυσιολογι­ κά επίπεδα. Έ τ σ ι ο όγκος του εξωκυττάριου υγρού θα αυξηθεί κατ" αναλογίαν προς την ποσότητα του π ρ ο σ τ ε θ έ ν τ ο ς N a C l . Έ τ σ ι , στη νέα σ τ α θ ε ρ ή κατά-

σ τ ά σ η , η π ρ ο σ θ ή κ η N a C l είναι ισοδύναμη με την π ρ ο σ θ ή κ η σ τ ο σώμα ενός ισοωσμωτικού διαλύμα­ τος. Αντίθετα, η μ ε ί ω σ η του N a C l στο ΕΞΥ θα προ­ καλέσει μ ε ί ω σ η του όγκου σ ε αυτό το διαμέρισμα. Η διατήρηση σταθερού του όγκου του ΕΞΥ εξαρτά­ ται από την ικανότητα του οργανισμού να ρυθμίζει την ποσότητα του NaCl στο διαμέρισμα αυτό. Η ρύθμιση αυτή επιτυγχάνεται από τους νεφρούς, οι οποίοι ρυθμί­ ζουν την απέκκριση του NaCl ανάλογα με την ποσότη­ τα του που προσλαμβάνεται με την τροφή.

Ένα τυπικό διαιτολόγιο περιέχει 150 περίπου mEq/ ημέρα Na* (=8 g NaCl) και έτσι η απέκκριση Na* ημ είναι επίσης 150 περίπου mEq/ημέρα. Εν τούτοις, 31 νεφροί μπορούν να μεταβάλουν την απέκκριση Ja* μέσα σε ένα μεγάλο φάσμα τιμών. Η απέκκρι­ Na ση Na* μπορεί να φτάσει ακόμη και στα 10 mEq/ημέρα. όταν το άτομο υποβληθεί σε δίαιτα με μικρή περιεκτικότητα αλατιού. Αντίθετα, οι νεφροί μπορούν να αυξήσουν την απέκκριση Na* στο επί­ πεδο των 1000 mEq/ημέρα. όταν αντιμετωπίζουν την πρόσληψη μεγάλων ποσοτήτων αλατιού. Αυτές οι αλλαγές στην απέκκριση Na* επέρχονται με μέ­ τριες αλλαγές στη σταθερή κατάσταση της συνολι­ κής ποσότητας Na* που υπάρχει στον οργανισμό.

;

Η απόκριση των νεφρών στις απότομες μετα­ βολές στην πρόσληψη Na* επιτυγχάνεται συνήθως

ΕΛΕΓΧΟΣ ΤΟΥ ΟΓΚΟΥ ΚΑΙ ΤΗΣ ΩΣΜΩΓΡΑΜΜΟΜΟΡΙΑΚΟΤΗΤΑΣ ΤΩΝ ΥΓΡΩΝ ΤΟΥ ΣΩΜΑΤΟΣ

μέσα σε 3 έως 5 ημέρες. KUTU τη διάρκεια της με­ ταβατικής αυτής περιόδου, η πρόσληψη KUI η α­ πέκκριση Na* δεν είναι ισότιμες, όπως συμβαίνει όταν βρισκόμαστε σε σταθερή κατάσταση. Έτσι, το άτομο Ou βρεθεί είτε σε θετικό ισοζύγιο Na* (πρόσ­ ληψη > απέκκριση) είτε σε αρνητικό ισοζύγιο (πρόσληψη < απέκκριση). Εν τούτοις, κατά το τέ­ λος της μεταβατικής περιόδου, η πρόσληψη Οα ισούται με την απέκκριση. Εάν TU συστήματα της A D H και της δίψας είναι άθικτα KUI φυσιολογικά, τότε οι μεταβολές στο ισοζύγιο Na* προκαλούν μεταβολές στον όγκο του ΕΞΥ KUI όχι στη [Na*] του ορού. Αυτές οι μεταβο­ λές εκφράζονται ως μεταβολές του σωματικού βά­ ρους (I λίτρο ΕΞΥ = 1 kg σωματικού βάρους).

Ο οργανισμός διατηρεί σταθερό τον όγκο του ΕΞΥ μέσο) μηνυμάτων τα οποία α π ο σ τ έ λ λ ο ν τ α ι στους νεφρούς, προκειμένου αυτοί να κάνουν τις αν­ τίστοιχες προσαρμογές στην α π έ κ κ ρ ι σ η του N a C l .

139

ο Δ Κ Ο ελαττώνεται, τότε η α π έ κ κ ρ ι σ η N a C l από τους νεφρούς μειώνεται. Αυτή η α π ό κ ρ ι σ η προσαρ­ μογής αποκαθιστά τον Δ Κ Ο στη φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ή τιμή και διατηρεί επαρκή τη δ ι α π ό τ ι σ η των ιστών. Αντι­ θέτως, η α ύ ξ η σ η του Δ Κ Ο π ρ ο κ α λ ε ί α ύ ξ η σ η της α π έ κ κ ρ ι σ η ς N a C l α π ό τους νεφρούς, η οποία ονο­ μάζεται νατρουρία. Σ τ η ν Εικόνα 37-5 παριστάνο­ νται σ χ η μ α τ ι κ ά τα συστατικά του ρυθμιστικού συ­ στήματος του Δ Κ Ο , καθένα α π ό τα οποία εξετάζε­ ται λ ε π τ ο μ ε ρ έ σ τ ε ρ α παρακάτω. Σε ένα φυσιολογικό άτομο, οι όροι Δ Κ Ο και ΕΞΥ μπορεί να είναι, και συχνά είναι, αμοιβαία εναλλάξιμοι. Εν τούτοις, ο Δ Κ Ο είναι εκείνος που καθορίζει την α π έ κ κ ρ ι σ η Na* από τους νεφρούς, ιδίως σ ε ορισμένες παθολογικές καταστάσεις. Επο­ μένως, και προκειμένου να προσφερθεί ένα πλαίσιο για την κατανόηση της παθοφυσιολογικής βάσης ορισμένων σημαντικών κλινικών καταστάσεων, στα επόμενα μ έ ρ η του κεφαλαίου Οα αναφερθούμε κυ­ ρίως στον Δ Κ Ο .

Δραστικός κυκλοφορών όγκος Αισθητήρες όγκου Π ρ ο κ ε ι μ έ ν ο υ να κ α τ α ν ο ή σ ο υ μ ε τον ρ ό λ ο των νε­ φρών στη ρύθμιση του ό γ κ ο υ του ΕΞΥ. πρέπει να εξετάσουμε την έννοια του δραστικού κυκλοφορού­ ντος όγκου (ΔΚΟ). Ο Δ Κ Ο δεν είναι μ ε τ ρ ή σ ι μ ο και διακριτό διαμέρισμα του σωματικού υγρού, αλλά μ ά λ λ ο ν ένα μ έ γ ε θ ο ς που σ χ ε τ ί ζ ε τ α ι με την επάρ­ κεια διαπότισης των ιστών. Σχετίζεται, δ η λ α δ ή , με την «πληρότητα» και την «πίεση» εντός του αγγει­ ακού δένδρου. Σε ένα φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ό άτομο, ο Δ Κ Ο μεταβάλλεται π α ρ ά λ λ η λ α με τον ό γ κ ο του ΕΞΥ. Εν τούτοις, σ ε ο ρ ι σ μ έ ν ε ς π α θ ο λ ο γ ι κ έ ς καταστάσεις, η σ χ έ σ η αυτή δεν διατηρείται. Οι πάσχοντες από καρδιακή ανεπάρκεια εμφανί­ ζουν συχνά αύξηση του ΕΞΥ. Αυτό αντικατοπτρίζει το γεγονός ότι η μειωμένη καρδιακή παροχή, που οφείλεται στην καρδιακή νόσο, γίνεται αντιληπτή από τον οργανισμό σαν μείωση του ΕΞΥ. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την κατακράτηση από τους νεφρούς NaCl και την εξάπλωση του ΕΞΥ (εκφράζεται ως οίδημυ των ιστών) προκειμένου να αυξηθεί ο ΔΚΟ. Έτσι στην καρδιακή ανεπάρκεια χαμηλής καρδια­ κής παροχής ο όγκος του ΕΞΥ αυξάνεται KUI Ο ΔΚΟ μειώνεται.

Έ ν α σημαντικό σ η μ ε ί ο σ ε σ χ έ σ η με τον Δ Κ Ο είναι ότι οι νεφροί μ ε τ α β ά λ λ ο υ ν τ η ν α π έ κ κ ρ ι σ η N a C l ως α π ό κ ρ ι σ η στις μ ε τ α β ο λ έ ς του Δ Κ Ο . Ό τ α ν

Αισθητήρες όγκου έχουν εντοπισθεί τόσο στην χα­ μηλής π ί ε σ η ς ό σ ο και στην υψηλής πίεσης πλευρά του αγγειακού δένδρου. Οι υποδοχείς αυτοί λειτουρ­ γούν ως υποδοχείς διάτασης και αποκρίνονται τόσο στις μεταβολές του όγκου ό σ ο και στις μεταβολές της πίεσης. Γενικώς, προκειμένου να υπάρξει απόκριση από τους υποδοχείς, απαιτούνται μεταβολές κατά 5% έως 15% του όγκου ή της π ί ε σ η ς του αίματος. Οι υ π ο δ ο χ ε ί ς χ α μ η λ ή ς π ί ε σ η ς βρίσκονται στα πνευμονικά αγγεία και στους κόλπους της καρδιάς (βλ. Κ ε φ ά λ α ι α 19 και 23). Π ρ ο σ α γ ω γ ο ί ίνες που βρίσκονται στο π ν ε υ μ ο ν ο γ α σ τ ρ ι κ ό νεύρο μεταφέ­ ρουν τα ερεθίσματα από τους α ι σ θ η τ ή ρ ε ς στο κε­ ν τ ρ ι κ ό ν ε υ ρ ι κ ό σύστημα. Η δραστηριότητα αυτών των α ι σ θ η τ ή ρ ω ν ρυθμίζει τόσο την εκπομπή ώσεων α π ό τα συμπαθητικά νεύρα ό σ ο και τ η ν έ κ κ ρ ι σ η της A D H . Παραδείγματος χάριν, η μείωση της πλήρω­ σ η ς των α γ γ ε ί ω ν του πνεύμονα και των κόλπων αυ­ ξάνει τη δ ρ α σ τ η ρ ι ό τ η τ α των συμπαθητικών νεύρων και δ ι ε γ ε ί ρ ε ι την έ κ κ ρ ι σ η A D H . Αντίθετα, η διά­ ταση των αγγείων αυτών μειώνει τη δραστηριότητα των συμπαθητικών νεύρων. Εξάλλου, οι κόλποι της καρδιάς συνθέτουν το κολπικό νατριοδιουρητικό πεπτίδιο (ΑΝΡ). Το πεπτί­ διο αυτό αποτελεί έναν επιπρόσθετο μηχανισμό ρύθ­ μισης της α π έ κ κ ρ ι σ η ς N a C l α π ό τους νεφρούς, μη-

140

ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

L

Εγκέφαλος

1 Mill

Α γ γ ε ι ο τ α σ ί ν η II

Αγγειοτασίνη I

Πνεύ^

Αγγειοτασινογόνο

ί

I

-

Α γ γ ε ι ο τ α σ ί ν η II

Επινεφρίδιο

Ρενίνη-

1 I

α π έ κ κ ρ ι σ η Na* απέκκριση ΙΙ.Ο

ΚΙΚΟΝΑ 37-6 Το σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης. (Για λεπτομέρειες βλ. το κείμενο).

χανισμός που θα περιγραφεί στη συνέχεια του Κε­ φαλαίου (σελ. 142). Ό τ α ν οι κόλποι υφίστανται διά­ ταση, απελευθερώνεται το πεπτίδιο αυτό και αυξά­ νεται η απέκκριση N a C l και Η , Ο από τους νεφρούς. Οι τασεοϋποδοχείς υψηλής π ί ε σ η ς εντοπίζονται στο αορτικό τόξο, στον καρωτιδικό βολβό και στα προσαγωγά αρτηρίδια των νεφρών. Προσαγωγοί ίνες από το αορτικό τόξο και από τον καρωτιδικό βολβό βρίσκονται στο πνευμονογαστρικό και στο γλωσσοφαρυγγικό νεύρο, αντίστοιχα (βλ. Κεφάλαιο 23). Οπως και στους αισθητήρες χαμηλής πίεσης, η δραστηριότητα των αισθητήρων υψηλής π ί ε σ η ς ρυθ­ μίζει την εκπομπή ώσεων από τα συμπαθητικά νεύρα και την έκκριση A D H . Έ τ σ ι . η μείωση της αρτηρια­ κής πίεσης αυξάνει τη δραστηριότητα των συμπαθη­ τικών νεύρων και την έκκριση A D H . Αντιθέτως, η αύξηση της αρτηριακής π ί ε σ η ς προκαλεί μείωση της δραστηριότητας των συμπαθητικών νεύρων. Τα προσαγωγά αρτηρίδια του ν ε φ ρ ο ύ αποκρίνο­ νται άμεσα στις μ ε τ α β ο λ έ ς της π ί ε σ η ς διαπότισης. Αν μειωθεί η π ί ε σ η , αυξάνεται η έ κ κ ρ ι σ η ρενίνης. Αντίθετα, η έ κ κ ρ ι σ η ρενίνης καταστέλλεται όταν αυξάνεται η π ί ε σ η .

Όπως περιγράφεται σ τ η ν Εικόνα 37-5. οι μετα­ β ο λ έ ς του Δ Κ Ο γίνονται αντιληπτές α π ό τους αι­ σ θ η τ ή ρ ε ς , οι οποίοι, με τη σειρά τους. στέλνουν μηνύματα στους νεφρούς, π ρ ο κ ε ι μ έ ν ο υ να γίνει η α ν ά λ ο γ η π ρ ο σ α ρ μ ο γ ή της α π έ κ κ ρ ι σ η ς N a C l και ύδατος και με αυτόν τον τ ρ ό π ο να επανέλθει ο Δ Κ Ο στα φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ά επίπεδα. Έ τ σ ι , όταν ο Δ Κ Ο εξα­ πλώνεται, η α π έ κ κ ρ ι σ η N a C l και ύδατος από τους νεφρούς αυξάνεται. Αντιθέτως, όταν ο Δ Κ Ο περιο­ ρίζεται, η α π έ κ κ ρ ι σ η N a C l και ύδατος από τους νε­ φρούς μειώνεται. Τα σήματα που συνδέουν τους υ π ο δ ο χ ε ί ς όγκου με τους νεφρούς είναι τόσο νευρι­ κής ό σ ο και ορμονικής υφής. Τα συμπαθητικά νεύρα του νεφρού Όπως έχει περιγραφεί στο Κ ε φ ά λ α ι ο 35, τα προσα­ γωγά και απαγωγά αρτηρίδια καθώς και τα κύτταρα των νεφρικών σ ω λ η ν α ρ ί ω ν νευρώνονται από συ­ μπαθητικές ίνες. Οι ίνες αυτές ενεργοποιούνται α π ό τη μ ε ί ω σ η του Δ Κ Ο και της π ί ε σ η ς του αίμα­ τος, με τα ακόλουθα αποτελέσματα: 1. Σ υ σ τ ο λ ή των π ρ ο σ α γ ω γ ώ ν και απαγα)γών αρ-

141

ΕΛΕΓΧΟΣ ΤΟΥ ΟΓΚΟΥ ΚΑΙ ΤΗΣ ΩΣΜΩΓΡΑΜΜΟΜΟΡΙΑΚΟΤΗΤΑΣ ΤΩΝ Υ Γ Ρ Ω Ν ΤΟΥ ΣΩΜΑΤΟΣ

τηριδίων, που προκαλεί μ ε ί ω σ η του ρυθμού σπειραματικής δ ι ή θ η σ η ς . 2. Η έκκριση ρενίνης α π ό τα προσαγωγά και α π ό τα απαγωγά α ρ τ η ρ ί δ ι α αυξάνεται. 3. Η ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η N a C l από το εγγύς εσπειρα­ μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο και α π ό την αγκύλη Henle αυξάνεται. Οι α π ο κ ρ ί σ ε ι ς αυτές διαμεσολαβούνται α π ό την ε ν ε ρ γ ο π ο ί η σ η των α-αδρενεργικών υ π ο δ ο χ έ ω ν . Τε­ λικό αποτέλεσμα είναι η μ ε ί ω σ η της α π έ κ κ ρ ι σ η ς N a C l από τους νεφρούς. Οι μηχανισμοί που είναι υπεύθυνοι για τη μ ε ί ω σ η αυτή εξετάζονται παρακά­ τω (βλ. σελ. 142). Επίσης από τις μ ε τ α β ο λ έ ς του Δ Κ Ο επηρεάζο­ νται και ά λ λ ε ς νευρικοί οδοί. Μία α π ό αυτές τις οδούς σ χ ε τ ί ζ ε τ α ι με την έ κ κ ρ ι σ η A D H . Ό π ω ς έχει ήδη αναφερθεί, μια μ ε ί ω σ η α π ό 5% έως 10% του Δ Κ Ο διεγείρει την έ κ κ ρ ι σ η A D H . Η A D H , δρώ­ ντας στο αθροιστικό σ ω λ η ν ά ρ ι ο , αυξάνει την επα­ ναρρόφηση του ύδατος. Αυτό, μαζί με τ η ν μειωμέ­ νη α π έ κ κ ρ ι σ η N a C l . επαναφέρει τον Δ Κ Ο στα φυ­ σιολογικά επίπεδα. Ό τ α ν αυξάνεται ο Δ Κ Ο . η δ ρ α σ τ η ρ ι ό τ η τ α των συμπαθητικών νεύρων μειώνεται. Αυτό αντιστρέ­ φει γενικά τις ε π ι δ ρ ά σ ε ι ς που μόλις π ε ρ ι γ ρ ά φ η κ α ν . με αποτέλεσμα την α ύ ξ η σ η της α π έ κ κ ρ ι σ η ς N a C l και ύδατος και την επαναφορά του Δ Κ Ο στα φυσιο­ λογικά επίπεδα. Το σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης Tu σ η μ ε ί α σ ύ ν θ ε σ η ς , α π ο θ ή κ ε υ σ η ς και απελευθέ­ ρωσης ρενίνης είναι τ ρ ο π ο π ο ι η μ έ ν ε ς λ ε ί ε ς μυϊκές ίνες των π ρ ο σ α γ ω γ ώ ν και α π α γ ω γ ώ ν α ρ τ η ρ ι δ ί ω ν του σπειράματος. Τ ρ ε ι ς είναι οι σημαντικοί παρά­ γοντες που διεγείρουν τ η ν έ κ κ ρ ι σ η ρενίνης: 1. Η π ί ε σ η διαπότισης. Τ ο π ρ ο σ α γ ω γ ό αρτηρί­ διο σ υ μ π ε ρ ι φ έ ρ ε τ α ι σ α ν τ α σ ε ο ϋ π ο δ ο χ έ α ς υψηλής π ί ε σ η ς . Ό τ α ν η π ί ε σ η δ ι α π ό τ ι σ η ς του νεφρού μειώνεται, τότε η έ κ κ ρ ι σ η ρενίνης αυ­ ξάνεται. Αντιθέτως, η α ύ ξ η σ η της π ί ε σ η ς δια­ π ό τ ι σ η ς αναστέλλει την έ κ κ ρ ι σ η ρενίνης. 2. Η δραστηριότητα των σ υ μ π α θ η τ ι κ ώ ν νεύρων. Η ε ν ε ρ γ ο π ο ί η σ η των συμπαθητικών ινών που νευρώνουν τα προσαγωγά και τα απαγωγά αρ­ τηρίδια αυξάνει τ η ν έ κ κ ρ ι σ η ρενίνης. Η έκ­ κριση ρενίνης ελαττώνεται όταν η δ ρ α σ τ η ρ ι ό ­ τητα των συμπαθητικών νεύρων μειο>νεται. 3. Η π α ρ ο χ ή N a C l σ τ η ν πυκνή κηλίδα. Ό τ α ν η

Εγγύς σ ω λ η ν ά ρ ι ο

Απω σωληνάριο

Φλοιικό ικο αθροιστικό σωληνάριο

Παχύ ανιόν σκέλος •

• 5%

20%

7

Ε.σω μ υ ε λ ι κ ό (ίΟροιστικό σωληνάριο

KJ 1%

ΕΙΚΟΝΑ 37-7 Μεταφορά του νατρίου κατά μήκος του νε­ φρώνα. Οι τιμές αναφέρονται στα ποσοστά του διηθούμενου φορτίου (ΡΣΔ x P .) τα οποία επαναρροφώνται σε κάθε τμήμα. Na

π α ρ ο χ ή N a C l μειώνεται, τότε η έκκριση ρενί­ νης αυξάνεται. Αντίθετα, η α ύ ξ η σ η της παρο­ χ ή ς N a C l αναστέλλει την έ κ κ ρ ι σ η ρενίνης. Σ τ η ν Εικόνα 37-6 π ε ρ ι γ ρ ά φ ο ν τ α ι τα βασικά σ τ ο ι χ ε ί α του σ υ σ τ ή μ α τ ο ς ρενίνης-αγγειοτασίνηςα λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η ς . Η ρενίνη, από μ ό ν η της, δεν έχει φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ή λ ε ι τ ο υ ρ γ ί α λειτουγεί μόνο ως πρωτε­ ο λ υ τ ι κ ό ένζυμο. Τ ο υπόστρωμα της είναι μια κυ­ κ λ ο φ ο ρ ο ύ σ α πρωτεΐνη, το αγγειοτασινογόνο, το ο π ο ί ο παράγεται α π ό το ήπαρ. Τ ο α γ γ ε ι ο τ α σ ι ν ο γ ό ­ νο διασπάται α π ό τη ρενίνη και παράγεται ένα πε­ πτίδιο που αποτελείται από 10 αμινοξέα, η αγγειο­ τασίνη I. Η α γ γ ε ι ο τ α σ ί ν η I δεν έχει ε π ί σ η ς καμία γνωστή φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ή λειτουργία και διασπάται πε­ ραιτέρω σ ε ένα π ε π τ ί δ ι ο που αποτελείται από 8 αμι­ νοξέα, την αγγειοτασίνη II. Η διάσπαση αυτή γίνε­ ται α π ό το μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτασίνης ( A C E ) , το ο π ο ί ο υπάρχει σ τ η ν επιφάνεια των αγ­ γειακών ενδοθηλιακών κυττάρων. Τα πνευμονικά ενδοθηλιακά κύτταρα είναι μια σ η μ α ν τ ι κ ή π ε ρ ι ο χ ή για τη μ ε τ α τ ρ ο π ή της α γ γ ε ι ο τ α σ ί ν η ς I σ ε αγγειοτα­ σίνη II. Η α γ γ ε ι ο τ α σ ί ν η II έ χ ε ι ο ρ ι σ μ έ ν ε ς πολύ σ η μ α ν τ ι κ έ ς λ ε ι τ ο υ ρ γ ί ε ς , όπως είναι (I) η δ ι έ γ ε ρ σ η της έ κ κ ρ ι σ η ς α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η ς α π ό τη φλοιώδη ουσία -

142

των επινεφριδίων, (2) η σ υ σ τ ο λ ή των αρτηριδίων και η α ύ ξ η σ η της π ί ε σ η ς του αίματος, (3) η δ ι έ γ ε ρ ­ σ η της έ κ κ ρ ι σ η ς A D H και της δίψας και (4) η αύ­ ξ η σ η της ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η ς N a C l α π ό το εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο . Η α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η είναι μια σ τ ε ρ ο ε ι δ ή ς ο ρ μ ό ν η που ασκεί π ο λ λ έ ς σ η μ α ν τ ι κ έ ς δράσεις στους νεφρούς (βλ. Κεφάλαια 36, 38 και 46). Σε ό,τι αφορά τη ρύθμιση του Δ Κ Ο , η αλδο­ σ τ ε ρ ό ν η μειώνει τ η ν α π έ κ κ ρ ι σ η του N a C l , διεγεί­ ροντας την ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η του κυρίως σ τ ο άνω ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο και στο α θ ρ ο ι σ τ ι κ ό σ ω λ η ­ νάριο και, σ ε μ ι κ ρ ό τ ε ρ ο βαθμό, στο παχύ τμήμα του ανιόντος σ κ έ λ ο υ ς της α γ κ ύ λ η ς Henle. Οι νόσοι της φλοιώδους μοίρας των επινεφριδίων είναι δυνατόν να μεταβάλουν τα επίπεδα της αλδο­ στερόνης και να παρεμποδίσουν την ικανότητα των νεφρο'ιν να διατηρούν σε φυσιολογικά επίπεδα τον ΔΚΟ (βλ. επίσης Κεφάλαιο 46). OTUV υπάρχει μεί­ ωση της έκκρισης αλδοστερόνης (υποαλδοστερονισμός). υπάρχει μείωση της επαναρρόφησης Na* από το άπω εσπειραμένο σωληνάριο και από το αθροιστικό σωληνάριο, γεγονός που προκαλεί απώλεια Na* στα ούρα. Επειδή η απώλεια Na* διά των ούρων είναι δυνατόν να υπερβαίνει την προσ­ λαμβανόμενη ποσότητα με την τροφή, ο ΔΚΟ Οα μειωθεί. Ως απόκριση στον μειωμένο ΔΚΟ. Οα προ­ κληθεί αύξηση του συμπαθητικού τόνου και αύξη­ ση των επιπέδων της ρενίνης. της αγγειοτασίνης II και της A D H . Όταν υπάρχει αύξηση της έκκρισης αλδοστερόνης (υπεραλδοστερονισμός). διαπιστώνο­ νται τα αντίθετα αποτελέσματα. Η επαναρρόφηση Na* από το άπω εσπειραμένο σωληνάριο KUI από το αθροιστικό σωληνάριο θα αυξηθεί, γεγονός που προκαλεί μείωση της απέκκρισης Na*. Έτσι, ο μεν ΔΚΟ Ou αυξηθεί, ο δε συμπαθητικός τόνος και τα επίπεδα της ρενίνης. της αγγειοτασίνης II και της A D H Ou κατέλθουν. Στην περίπτωση Ηυτή KUI τα επίπεδα του κολπικού νατριοδιουρητικού πεπτιδίου θα είναι επίσης υψηλότερα.

Κολπικό νατριοδιουρητικό πεπτίδιο Τα μυϊκά κύτταρα των κόλπων της καρδιάς παράγουν μια πεπτιδική ορμόνη η οποία προάγει την απέκκρι­ σ η ύδατος και N a C l από τους νεφρούς. Αυτή η ορμό­ νη, που αποτελείται από 28 αμινοξέα, ονομάζεται κολπικό νατριοδιουρητικό πεπτίδιο (ΑΝΡ). Το Α Ν Ρ απελευθερώνεται κατά τη διάταση των κόλπων, η οποία επέρχεται από την αύξηση του Δ Κ Ο και ασκεί διάφορες επιδράσεις σ ε π ο λ λ έ ς π ε ρ ι ο χ έ ς του σώμα­

ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

τος. Γενικώς, το Α Ν Ρ ανταγωνίζεται τις δράσεις του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης. Τ ο Α Ν Ρ αυξάνει την απέκκριση N a C l και ύδατος από τους νεφρούς με νεφρικές και εξωνεφρικές δρά­ σεις. Οι δράσεις του Α Ν Ρ είναι οι ακόλουθες: 1.

2.

3.

4.

Το Α Ν Ρ δ ι α σ τ έ λ λ ε ι τα προσαγιογά και τα απα­ γωγά αρτηρίδια, με αποτέλεσμα την α ύ ξ η σ η του ρυθμού σ π ε ι ρ α μ α τ ι κ ή ς δ ι ή θ η σ η ς και της π ο σ ό τ η τ α ς του διηθούμενου N a C l . Τ ο Α Ν Ρ αναστέλλει άμεσα την επαναρρόφη­ σ η ύδατος από το αθροιστικό σ ω λ η ν ά ρ ι ο και έμμεσα την επαναρρόφηση N a C l από την ίδια π ε ρ ι ο χ ή , μέσω της α ν α σ τ α λ τ ι κ ή ς του δ ρ ά σ η ς στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης. Τ ο Α Ν Ρ μειώνει τα επίπεδα της α λ δ ο σ τ ε ρ ό ­ νης αναστέλλοντας την α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η ρενί­ νης και, άμεσα, αναστέλλοντας την έ κ κ ρ ι σ η α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η ς από τη φ λ ο ι ώ δ η ουσία των επι­ νεφριδίων. Το Α Ν Ρ συντελεί σ τ η ν α π έ κ κ ρ ι σ η ύδατος, διότι αναστέλλει την έ κ κ ρ ι σ η A D H από τον οπίσθιο λοβό της υπόφυσης, καθώς και τη δράση της A D H στο α θ ρ ο ι σ τ ι κ ό σ ω λ η ν ά ρ ι ο .

Ρύθμιση της απέκκρισης N a , με φυσιολογικό τον δραστικό κυκλοφορούντα όγκο +

Ό π ω ς έχει ήδη τονισθεί, η δ ι α τ ή ρ η σ η φυσιολογι­ κού του Δ Κ Ο (ευογκαιμία) απαιτεί ένα ακριβές ισοζύγιο μεταξύ του N a C l που προσλαμβάνεται και του N a C l που αποβάλλεται από το σώμα. Ε π ε ι δ ή οι νεφροί είναι η κύρια οδός α π έ κ κ ρ ι σ η ς του N a C l . κατά τ η ν ευογκαιμία προσαρμόζουν την ποσότητα N a C l που απεκκρίνεται με τα ούρα σ τ η ν ποσότητα N a C l που προσλαμβάνεται με την τροφή. Για να κατανοήσουμε πώς ρυθμίζεται η νεφρική απέκκρι­ σ η N a C l , πρέπει να κατανοήσουμε τα γενικά χαρα­ κτηριστικά της δ ι α χ ε ί ρ ι σ η ς του N a C l α π ό τους νε­ φρούς. Σ τ η ν Εικόνα 37-7 συνοψίζεται η σ υ μ μ ε τ ο χ ή κάθε τμήματος του νεφρώνα στη δ ι α χ ε ί ρ ι σ η του N a C l που διηθείται (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 36). Η πραγμάτευση που ακολουθεί αφορά μόνο τα Na* και όχι τα C P , των οποίων η ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η ρυθμίζεται πα­ ράλληλα. Σε έναν φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ό ε ν ή λ ι κ ο , η ποσότητα του Na*nou διηθείται είναι 25.000 mEq/ημέρα. Μ ε ένα σ ύ ν η θ ε ς δ ι α ι τ ο λ ό γ ι ο , το 1% ή και λ ι γ ό τ ε ρ ο από τη διηθούμενη ποσότητα Na* αποβάλλεται διά των ού-

ΕΛΕΓΧΟΣ ΤΟΥ ΟΓΚΟΥ ΚΑΙ ΤΗΣ ΩΣΜΩΓΡΑΜΜΟΜΟΡΙΑΚΟΤΗΤΑΣ ΤΩΝ ΥΓΡΩΝ ΤΟΥ ΣΩΜΑΤΟΣ

143

Αύξηοη ίου δραστικού ιαικλοφορούνιο; όγκου

Ε I Δραστηριότητα συμπαθητικού

-| Αγγειοτασίνη Π

|

ADH

|

Αλβοσιερόνη

ΕΙΚΟΝΑ 37-8 Ολοκληρωμένη απόκριση στην αύξηση του δραστικού κυκλοφορού­ ντος όγκου. Οι αριθμοί κατά μήκος του νεφρώνα δείχνουν τις περιοχές όπου γίνεται ρύθμιση της διαχείρισης του νατρίου. (Για λεπτομέρειες βλ. το κείμενο).

ρων (=150 mEq/ημέρα). Λ ό γ ω των μ ε γ ά λ ω ν π ο σ ο ­ τήτων Na* π ο υ διηθούνται, είναι π ρ ο φ α ν έ ς ότι α κ ό ­ μη και μικρές α λ λ α γ έ ς σ τ η ν ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η Na* από τον νεφρώνα μπορούν να π ρ ο κ α λ έ σ ο υ ν μεγά­ λες α λ λ α γ έ ς σ τ ο ν όγκο του ΕΞΥ (και σ τ ο ν Δ Κ Ο ) . Παραδείγματος χάριν, μια α ύ ξ η σ η της α π έ κ κ ρ ι σ η ς N a από το 1% σ τ ο 3% τ η ς διηθούμενης π ο σ ό τ η τ α ς αντιστοιχεί σ ε μια επί π λ έ ο ν α π ώ λ ε ι α N a * π ε ρ ί π ο υ 500 mEq/ημέρα. Ε π ε ι δ ή η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η Na* σ τ ο εξωκυττάριο υγρό είναι 140 π ε ρ ί π ο υ m E q / L , μια τέ­ τοια απώλεια Na* θα ο δ η γ ή σ ε ι σ ε μ ε ί ω σ η του όγκου του ΕΞΥ κατά 3 και π λ έ ο ν λίτρα. (Η απώλεια 500 mEq Na* θα π ρ ο κ α λ έ σ ε ι και μια α ύ ξ η σ η τ η ς α π έ κ κ ρ ι σ η ς ύδατος, π ρ ο κ ε ι μ έ ν ο υ να διατηρηθεί η σ τ α θ ε ρ ή . Έ τ σ ι η μ ε ί ω σ η του όγκου του ΕΞΥ 0α είναι 500 m E q Na*/140 m E q / L = 3, 6 λίτρα). +

Κατά τ η ν ευογκαιμία, το α θ ρ ο ι σ τ ι κ ό σ ω λ η ν ά ρ ι ο είναι τ ο κύριο τμήμα του νεφρώνα όπου η επαναρ­ ρόφηση Na* προσαρμόζεται έτσι ώ σ τ ε τα επίπεδα της α π έ κ κ ρ ι σ η ς N a * να είναι ανάλογα με τ η ν πρό­ σ λ η ψ η τους μέσω τ η ς τροφής. Αυτό, ω σ τ ό σ ο , δ ε ν

σημαίνει ότι άλλα τμήματα τ ο υ νεφρώνα δεν παί­ ζουν σ η μ α ν τ ι κ ό ρόλο σ ε αυτές τις διεργασίες. Ε π ε ι δ ή η ε π α ν α ρ ρ ο φ η τ ι κ ή ικανότητα του αθροιστι­ κού σ ω λ η ν α ρ ί ο υ είναι π ε ρ ι ο ρ ι σ μ έ ν η , αυτά τα άλλα τμήματα π ρ έ π ε ι να ε π α ν α ρ ρ ο φ ή σ ο υ ν τις μεγαλύτε­ ρες π ο σ ό τ η τ ε ς των διηθούμενων Na*. Ό π ω ς φαίνε­ ται σ τ η ν Εικόνα 37-7, η ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η Na* από το εγγύς σ ω λ η ν ά ρ ι ο , από τ η ν αγκύλη Henle και από το άπω σ ω λ η ν ά ρ ι ο οδηγεί σ ε μια π α ρ ο χ ή σ τ ο αθροι­ στικό σ ω λ η ν ά ρ ι ο ίση με τ ο 7% των διηθούμενων Na*. Και είναι σ η μ α ν τ ι κ ό τ ο γ ε γ ο ν ό ς ότι αυτό τ ο 7% διατηρείται σταθερό, παρά τις μικρές διακυμάν­ σ ε ι ς των π ρ ο σ λ α μ β α ν ό μ ε ν ω ν π ο σ ο τ ή τ ω ν Na*. Δύο είναι οι μηχανισμοί π ο υ διατηρούν αυτή τη σταθε­ ρή π α ρ ο χ ή . Πρώτον, ο ρυθμός τ η ς σπειραματικής δ ι ή θ η σ η ς παραμένει σταθερός χάρις στον μηχανι­ σμό τ η ς αυτορρυθμιστίας (βλ. Κεφάλαια 23 και 35). Δεύτερον, όταν η ποσότητα των διηθούμενων N a * υφίσταται μικρές μ ε τ α β ο λ έ ς , όπως συμβαίνει κατά τις π α ρ ο δ ι κ έ ς μ ε τ α β ο λ έ ς της α ρ τ η ρ ι α κ ή ς πίεσης, η ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η N a C l από το εγγύς σ ω λ η ν ά ρ ι ο υφί-

144

ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

σταται π α ρ ά λ λ η λ η π ρ ο σ α ρ μ ο γ ή . Ο μ η χ α ν ι σ μ ό ς που είναι υπεύθυνος για το φαινόμενο αυτό ονομάζεται σπειραματοσωληναριακό ισοζύγιο (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 36). Όταν η παροχή Na* είναι σταθερή, τότε μικρές προ­ σαρμογές στην επαναρρόφηση από το αθροιστικό σω­ ληνάριο είναι ικανές να εξισορροπήσουν την απέκκριση με την πρόσ/.ηψη. Υπό τις σ υ ν θ ή κ ε ς αυτές, η αλδο­ σ τ ε ρ ό ν η είναι ο κύριος ρυθμιστικός παράγοντας της επαναρρόφησης Na* από το αθροιστικό σ ω λ η ­ νάριο (βλ. π ρ ο η γ ο ύ μ ε ν η σ υ ζ ή τ η σ η ) . Και ά λ λ ε ς ο ρ ­ μόνες όμως ρυθμίζουν την επαναρρόφηση N a στο αθροιστικό σ ω λ η ν ά ρ ι ο . Παραδείγματος χάριν, το Α Ν Ρ αναστέλλει τ η ν ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η N a . Η επα­ ν α ρ ρ ό φ η σ η Na* αναστέλλεται επίσης από τις προ­ σταγλανδίνες και από την βραδυκινίνη, αλλά ο ρό­ λ ο ς τους στη ρύθμιση της α π έ κ κ ρ ι σ η ς N a * κατά τ η ν ευογκαιμία δεν έχει διευκρινισθεί. Τ έ λ ο ς , η A D H δεν διεγείρει μόνο την ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η ύδα­ τος στο α θ ρ ο ι σ τ ι κ ό σ ω λ η ν ά ρ ι ο αλλά και την επα­ ν α ρ ρ ό φ η σ η Na*.

1.

Ο ρυθμός σ π ε ι ρ α μ α τ ι κ ή ς δ ι ή θ η σ η ς αυξάνεται. Αυτό επιτυγχάνεται κυρίως με τη μείωση της δ ρ α σ τ η ρ ι ό τ η τ α ς των συμπαθητικών ινών που νευρώνουν τα προσαγωγά αρτηρίδια. Η μειω­ μ έ ν η συμπαθητική δραστηριότητα οδηγεί σ ε α γ γ ε ι ο δ ι α σ τ ο λ ή , σ ε α ύ ξ η σ η της π ί ε σ η ς στα σπειραματικό τ ρ ι χ ο ε ι δ ή και, τελικά, σε α ύ ξ η ­ σ η του ΡΣΔ. Το Α Ν Ρ μπορεί επίσης να συμμε­ τέχει σ τ η ν αντίδραση αυτή. προκαλώντας δια­ σ τ ο λ ή των π ρ ο σ α γ ω γ ώ ν αρτηριδίων. Η α ύ ξ η ­ σ η του ρυθμού σ π ε ι ρ α μ α τ ι κ ή ς δ ι ή θ η σ η ς προ­ καλεί α ύ ξ η σ η της δ ι η θ ο ύ μ ε ν η ς π ο σ ό τ η τ α ς Na*.

2.

Η ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η Na* στο εγγύς σ ω λ η ν ά ρ ι ο μειώνεται. Π ο λ λ ο ί είναι οι μηχανισμοί που θεωρείται ότι σ υ μ μ ε τ έ χ ο υ ν σ τ η ν αναστολή της ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η ς σ ε αυτό το σ η μ ε ί ο του νε­ φρώνα. Επειδή η ε ν ε ρ γ ο π ο ί η σ η των συμπαθη­ τικών ινών που νευρώνουν την π ε ρ ι ο χ ή αυτή δ ι ε γ ε ί ρ ε ι την ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η Na*. η μειωμένη συμπαθητική δ ρ α σ τ η ρ ι ό τ η τ α που προκαλείται α π ό την επέκταση του Δ Κ Ο μπορεί να συμμε­ τέχει στη μ ε ί ω σ η της ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η ς Na*. Η α γ γ ε ι ο τ α σ ί ν η II διεγείρει την επαναρρόφηση N a * στο εγγύς σ ω λ η ν ά ρ ι ο . Λόγω του ότι τα επίπεδα της α γ γ ε ι ο τ α σ ί ν η ς II είναι μειωμένα υπό τις σ υ ν θ ή κ ε ς αυτές, είναι πιθανόν η μείω­ σ η τ η ς ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η ς N a * να οφείλεται και στη μ ε ί ω σ η της α γ γ ε ι ο τ α σ ί ν η ς II. Ε π ί σ η ς , η διάταση του π ρ ο σ α γ ω γ ο ύ αρτηριδίου θα προ­ κ α λ έ σ ε ι π α ρ ά λ λ η λ η α ύ ξ η σ η της υδροστατι­ κής π ί ε σ η ς στα π ε ρ ι σ ω λ η ν α ρ ι α κ ά τ ρ ι χ ο ε ι δ ή που π ε ρ ι β ά λ λ ο υ ν το εγγύς σ ω λ η ν ά ρ ι ο (βλ. Κε­ φάλαιο 36). Αυτή η α ύ ξ η σ η της π ί ε σ η ς προκα­ λεί μ ε ί ω σ η της π ρ ό σ λ η ψ η ς N a C l και ύδατος από τα τ ρ ι χ ο ε ι δ ή και. επομένως, μειώνει και την ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η . Σ η μ ε ι ω τ έ ο ν ότι η επα­ ν α ρ ρ ό φ η σ η στο εγγύς σ ω λ η ν ά ρ ι ο είναι μει­ ωμένη, μολονότι ο ρυθμός σπειραματικής διή­ θ η σ η ς είναι αυξημένος. Αυτό δ ε ί χ ν ε ι ότι η σ π ε ι ρ α μ α τ ο σ ω λ η ν α ρ ι α κ ή ισορροπία υπάρχει μόνο όταν υπάρχει ευογκαιμία και όχι όταν μεταβάλλεται ο Δ Κ Ο .

3.

Η ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η Na* στο αθροιστικό σωλη­ ν ά ρ ι ο μειώνεται. Η α ύ ξ η σ η της δ ι ή θ η σ η ς και η μ ε ί ω σ η τ η ς ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η ς σ τ ο εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο αυξάνουν τ η ν παρο­ χ ή N a * σ τ η ν αγκύλη Henle και αυτή, με τη σ ε ι ρ ά της, τ η ν π α ρ ο χ ή Na* στο αθροιστικό

+

+

Εφόσον οι διακυμάνσεις στην π ρ ό σ λ η ψ η N a C l με την τροφή είναι μικρές, οι μηχανισμοί που μόλις π ε ρ ι γ ρ ά φ η κ α ν είναι σ ε θ έ σ η να ρυθμίσουν την α π έ κ κ ρ ι σ η Na* έτσι ώστε να διατηρείται σ τ α θ ε ρ ό ς ο Δ Κ Ο . Μ ε γ ά λ ε ς , όμως, μ ε τ α β ο λ έ ς στην π ρ ό σ λ η ­ ψη N a C l δεν είναι δυνατόν να ε ξ ι σ ο ρ ρ ο π η θ ο ύ ν δραστικά από τους μ η χ α ν ι σ μ ο ύ ς αυτούς. Ό τ α ν συμ­ βαίνει αυτό. στους νεφρούς δρουν πρόσθετοι παρά­ γοντες για να ρυθμίσουν την ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η Na* και να α π ο κ α τ α σ τ ή σ ο υ ν τ η ν κατάσταση ευογκαιμίας. Οι παράγοντες αυτοί, θα εξετασθούν παρακά­ τω. Ρύθμιση της απέκκρισης Na* με αυξημένο τον δραστικό κυκλοφορούντα όγκο Ό τ α ν ο Δ Κ Ο είναι αυξημένος, τα διάφορα σήματα που μόλις π ε ρ ι γ ρ ά φ η κ α ν δρουν στους νεφρούς προ­ κειμένου να αυξηθεί η α π έ κ κ ρ ι σ η Na*. Η ο λ ο κ λ η ­ ρωμένη α π ό κ ρ ι σ η σ ε μια α ύ ξ η σ η του Δ Κ Ο παρι­ στάνεται σ τ η ν Εικόνα 37-8. Η σημαντική διαφορά μεταξύ αυτής της κατάστασης και εκείνης που περιγράφηκε π ρ ο η γ ο υ μ έ ν ω ς για την κατάσταση ευογκαιμίας συνίσταται στο ότι η νεφρική αντίδραση δεν περιορίζεται στο αθροιστικό σ ω λ η ν ά ρ ι ο , αλλά επεκτείνεται στο σ ύ ν ο λ ο του νεφρώνα. Οι τρεις γε­ νικές α π ο κ ρ ί σ ε ι ς στην α ύ ξ η σ η του Δ Κ Ο είναι οι εξής:

ΕΛΕΓΧΟΣ ΤΟΥ ΟΓΚΟΥ ΚΑΙ ΤΗΣ ΩΣΜΩΓΡΑΜΜΟΜΟΡΙΑΚΟΤΗΤΑΣ ΤΩΝ ΥΓΡΩΝ ΤΟΥ ΣΩΜΑΤΟΣ

145

Μείωση ton δραστικοί) κυκλοφορούντος όγκου Α Λραστηριότηια σι μχαθητικοι ζ

I

Ρενίνη

•

Απαοησίνη 11

ΕΙΚΟΝΑ 37-9 Ολοκληρωμένη απόκριση στη μείωση του δραστικού κυκλοφορού­ ντος όγκου. Τα σύμβολα είναι τα ίδια. όπως και στην Εικόνα 37-8.

σ ω λ η ν ά ρ ι ο . Σ τ η ν π ε ρ ί π τ ω σ η αυτή. η π α ρ ο χ ή Na* στο αθροιστικό σ ω λ η ν ά ρ ι ο δ ε ν αποτελεί σταθερό π ο σ ο σ τ ό της διηθούμενης π ο σ ό τ η ­ τας, όπως κατά τη διάρκεια της ευογκαιμίας, αλλά μεταβάλλεται π α ρ ά λ λ η λ α μ ε τ η ν επέ­ κταση του Δ Κ Ο . Αυτή η μεγάλη ποσότητα Na* υπερκαλύπτει τ η ν ε π α ν α ρ ρ ο φ η τ ι κ ή ικα­ νότητα του αθροιστικού σ ω λ η ν α ρ ί ο υ · η ικανό­ τητα μειώνεται α π ό τη δ ρ ά σ η του Α Ν Ρ και λ ό ­ γω της μ ε ί ω σ η ς των επιπέδων της κυκλοφο­ ρούσας α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η ς . Έ τ σ ι , η μ ε τ α β ο λ ή της επαναρρόφησης Na* στο σ ύ ν ο λ ο του σωληνα­ ρίου οδηγεί σ ε αυξημένη α π έ κ κ ρ ι σ η , που εί­ ναι πολύ μεγαλύτερη α π ό ε κ ε ί ν η ν η οποία δια­ πιστώνεται κατά τ η ν ευογκαιμία. Έ ν α τελικό χ α ρ α κ τ η ρ ι σ τ ι κ ό που πρέπει να λ η ­ φθεί υπ' όψιν είναι η α ύ ξ η σ η της α π έ κ κ ρ ι σ η ς ύδα­ τος. Καθώς η α π έ κ κ ρ ι σ η Na* αυξάνεται, η κατά βά­ ρος ωσμωγραμμομοριακότητα του πλάσματος αρχί­ ζει να μειώνεται. Αυτό αναστέλλει την έ κ κ ρ ι σ η της A D H και έτσι προκαλείται α ύ ξ η σ η της α π έ κ κ ρ ι σ η ς ύδατος. Έ ν α ς άλλος μ η χ α ν ι σ μ ό ς μ έ σ ω του οποίου

καταστέλλεται η έκκριση και η δράση της A D H εί­ ναι η δράση του Α Ν Ρ (βλ. παραπάνω). Λ ό γ ω της ευ­ α ι σ θ η σ ί α ς του συστήματος της A D H , η α π έ κ κ ρ ι σ η ύδατος γίνεται εκ π α ρ α λ λ ή λ ο υ με την α π έ κ κ ρ ι σ η Na*. Έ τ σ ι ο Δ Κ Ο επανέρχεται στα φυσιολογικά επίπεδα και η κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότη­ τα του παραμένει α μ ε τ ά β λ η τ η . Ρύθμιση της απέκκρισης Na* με μειωμένο τον δραστικό κυκλοφορούντα όγκο Ό τ α ν ο Δ Κ Ο είναι μειωμένος, η απέκκριση Na* και ύδατος μειώνεται. Οι μηχανισμοί που συμμετέχουν στη ρύθμιση αυτή είναι στην ουσία αντίθετοι από εκείνους που περιγράφηκαν προηγουμένως και που συνοψίζονται σ τ η ν Εικόνα 37-9. Και πάλι στην από­ κριση συμμετέχει ο λ ό κ λ η ρ ο ς ο νεφρώνας. Οι τρεις γενικές αποκρίσεις στη μείωση του Δ Κ Ο είναι: 1. Ο ρυθμός σ π ε ι ρ α μ α τ ι κ ή ς δ ι ή θ η σ η ς και, επο­ μένως, η ποσότητα των διηθούμενων Na* εί­ ναι μ ε ι ω μ έ ν η . Α υ τ ό είναι α π ο τ έ λ ε σ μ α της συ­ σ τ ο λ ή ς των π ρ ο σ α γ ω γ ώ ν και των απαγωγών

146

2.

3.

ΟΥΡΟIΙΟΙΙΙΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

αρτηριδίων η οποία διαμεσολαβείται από τα συμπαθητικά νεύρα. Διεγείρεται η επαναρρόφηση Na* α π ό το εγ­ γύς σ ω λ η ν ά ρ ι ο (σημειωτέον ότι δ ε ν υπάρχει σ π ε ι ρ α μ α τ ο σ ω λ η ν α ρ ι α κ ό ισοζύγιο). Η διέγερ­ σ η αυτή είναι α π ο τ έ λ ε σ μ α της α υ ξ η μ έ ν η ς δ ρ α σ τ η ρ ι ό τ η τ α ς των σ υ μ π α θ η τ ι κ ώ ν νεύρων και της άμεσης δ ρ ά σ η ς της α γ γ ε ι ο τ α σ ί ν η ς II. II επαναρρόφηση Na* από το αθροιστικό σω­ λ η ν ά ρ ι ο είναι α υ ξ η μ έ ν η . Η μειωμένη ποσότη­ τα Na* που διηθείται μαζί με την α υ ξ η μ έ ν η ε­ π α ν α ρ ρ ό φ η σ η α π ό το εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σω­ λ η ν ά ρ ι ο , καθώς και η επί π λ έ ο ν ε π α ν α ρ ρ ό φ η ­ σ η από την αγκύλη Henle οδηγούν σ ε μ ε ί ω σ η της π α ρ ο χ ή ς Na* στο αθροιστικό σ ω λ η ν ά ρ ι ο . Η ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η Na* α π ό το αθροιστικό σω­ λ η ν ά ρ ι ο διεγείρεται κυρίως α π ό την α λ δ ο σ τ ε ­ ρ ό ν η . Στην α π ό κ ρ ι σ η αυτή ίσως να συμβάλ­ λουν και ά λ λ ε ς ορμόνες. Συγκεκριμένα, τα επίπεδα του κυκλοφορούντος Α Ν Ρ είναι χα­ μηλά, ενώ τα επίπεδα της A D H είναι υψηλά. Η A D H δεν διεγείρει μόνο την ε π α ν α ρ ρ ό φ η ­ σ η Na*. αλλά και την ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η ύδατος α π ό το αθροιστικό σ ω λ η ν ά ρ ι ο . Έ τ σ ι . είναι δυ­ νατόν τα ούρα να μην π ε ρ ι έ χ ο υ ν καθόλου Na*. Αυτή η κατακράτηση Na* και η επακόλουθη κατακράτηση ύδατος επαναφέρει τον Δ Κ Ο στα φυσιολογικά επίπεδα.

ΠΕΡΙΛ1ΙΊΊ 1

1. Η κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητα και ο όγκος των υγρών του σώματος διατηρούνται σταθερά, μέσα σ ε ένα σ τ ε ν ό φάσμα, παρά την ευρεία διακύμανση των προσλαμβανόμενων πο­ σ ο τ ή τ ω ν ύδατος και διαλελυμένων ουσιών. Οι νεφροί παίζουν κ ε ν τ ρ ι κ ό ρόλο στη ρυθμιστική αυτή διεργασία, χάρις σ τ η ν ικανότητα τους να μ ε τ α β ά λ λ ο υ ν τις α π ε κ κ ρ ι ν ό μ ε ν ε ς π ο σ ό τ η τ ε ς διαλελυμένων ουσιών και ύδατος. 2. Η ρύθμιση της κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητας του υγρού του σώματος επιβάλλει να εί­ ναι ίδιες η π ρ ό σ λ η ψ η και η α π έ κ κ ρ ι σ η του ύδα­ τος. Αυτό συνεπάγεται την ο λ ο κ λ η ρ ω μ έ ν η αλ­ λ η λ ε π ί δ ρ α σ η του κέντρου έ κ κ ρ ι σ η ς A D H και του κέντρου δίψας του υποθαλάμου, καθώς και

την ικανότητα των νεφρών να απεκκρίνουν υπε­ ρωσμωτικό ή υποωσμωτικό - ω ς π ρ ο ς τα υγρά του σώματος ούρα. α. Ό τ α ν η κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότη­ τα των υγρών του σώματος αυξάνεται, τότε διεγείρονται η έ κ κ ρ ι σ η A D H και η δίψα. Η A D H δρα στους νεφρούς και αυξάνει τη δια­ π ε ρ α τ ό τ η τ α του α θ ρ ο ι σ τ ι κ ο ύ σ ω λ η ν α ρ ί ο υ α π ό το ύδωρ. Έ τ σ ι γίνεται επαναρρόφηση ύδατος α π ό τον αυλό του αθροιστικού σ ω λ η ­ ναρίου και απεκκρίνεται μικρός όγκος υπερωσμωτικών ούρων. Αυτή η δ ι α τ ή ρ η σ η ύδα­ τος α π ό τους νεφρούς και η α υ ξ η μ έ ν η πρό­ σ λ η ψ η ύδατος επαναφέρουν την κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητα των υγρών του σώ­ ματος στα φυσιολογικά επίπεδα. β. Ό τ α ν η κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότη­ τα των υγρών του σώματος μειώνεται, η έκ­ κ ρ ι σ η της A D H και η δίψα καταστέλλονται. Ό τ α ν απουσιάζει η A D H , το αθροιστικό σω­ λ η ν ά ρ ι ο δ ε ν είναι διαπερατό από το ύδωρ και απεκκρίνονται μεγάλοι όγκοι υποοσμωτικών ούρων. Με την α ύ ξ η σ η αυτή της α π έ κ κ ρ ι σ η ς ύδατος και με τη μ ε ί ω σ η της π ρ ό σ λ η ψ η ς του λ ό γ ω καταστολής της δίψας, η κατά βάρος οοσμωγραμμομοριακότητα των υγρών του σώ­ ματος επανέρχεται στα φυσιολογικά επίπε­ δα. 3. Κ ε ν τ ρ ι κ ό ρόλο στη διεργασία συμπύκνωσης και α ρ α ί ω σ η ς των ούρων παίζει η αγκύλη Henle. Η μεταφορά N a C l από την αγκύλη επιτρέπει τον δ ι α χ ω ρ ι σ μ ό των διαλελυμένων ουσιών από το ύδωρ, που είναι απαραίτητος προκειμένου να παραχθούν υποωσμωτικό ούρα. Μ ε τον ίδιο μη­ χ α ν ι σ μ ό , το δ ι ά μ ε σ ο υγρό της μυελώδους ουσίας του νεφρού καθίσταται υπερωσμωτικό. Το υπε­ ρωσμωτικό μ υ ε λ ι κ ό δ ι ά μ ε σ ο υγρό παρέχει την ιοσμωτική κινητήρια δύναμη για την επαναρρό­ φ η σ η του ύδατος α π ό τον αυλό του αθροιστικού σ ω λ η ν α ρ ί ο υ όταν είναι παρούσα η A D H . 4. Ο Δ Κ Ο καθορίζεται από το ισοζύγιο των Na*. Ό τ α ν η π ρ ό σ λ η ψ η Na* υπερβαίνει την απέκκρι­ σ η , τότε ο Δ Κ Ο αυξάνεται (θετικό ισοζύγιο Na*). Αντιθέτως, όταν η α π έ κ κ ρ ι σ η Na* υπερ­ βαίνει την π ρ ό σ λ η ψ η , ο Δ Κ Ο μειώνεται (αρνη­ τικό ισοζύγιο Na*). Οι νεφροί είναι η πρωταρχι­ κή οδός α π έ κ κ ρ ι σ η ς Na*. 5. Ο συντονισμός της π ρ ό σ λ η ψ η ς και της απέκκρι­ σ η ς N a * και με τον τ ρ ό π ο αυτό η δ ι α τ ή ρ η σ η φυ-

ΕΛΕΓΧΟΣ ΤΟΥ ΟΓΚΟΥ ΚΛΙ ΤΗΣ ΩΣΜΩΓΡΑΜΜΟΜΟΡΙΑΚΟΤΗΤΑΣ ΤΩΝ ΥΓΡΩΝ ΤΟΥ ΣΩΜΑΤΟΣ

σ ι ο λ ο γ ι κ ο ύ του Δ Κ Ο απαιτεί τ η ν ο λ ο κ λ η ρ ω μ έ ­ νη δράση των νεφρών μ ε τ ο κ α ρ δ ι α γ γ ε ι α κ ό και με τ ο συμπαθητικό νευρικό σύστημα. Καρδιαγ­ γειακοί υ π ο δ ο χ ε ί ς όγκου ανιχνεύουν τις μετα­ βολές του Δ Κ Ο και με ορμονικά και συμπαθητι­ κά σήματα επιφέρουν τ ι ς κ α τ ά λ λ η λ ε ς προσαρ­ μογές σ τ η ν α π έ κ κ ρ ι σ η Na* α π ό τους νεφρούς. 6. Υ π ό φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ έ ς σ υ ν θ ή κ ε ς (ευογκαιμία), η α π έ κ κ ρ ι σ η N a α π ό τους νεφρούς συνδυάζεται με τις π ο σ ό τ η τ ε ς N a που προσλαμβάνονται με την τροφή. Οι νεφροί επιτυγχάνουν αυτόν τ ο συνδυασμό επαναρροφώντας το σ ύ ν ο λ ο σ χ ε δ ό ν του φορτίου N a (ουσιαστικά λ ι γ ό τ ε ρ ο α π ό το 1% των διηθούμενων N a απεκκρίνονται διά των ούρων). Ό τ α ν υ π ά ρ χ ε ι ε υ ο γ κ α ι μ ί α , τ ο α­ θροιστικό σ ω λ η ν ά ρ ι ο είναι υπεύθυνο γ ι α τ η ν ε κ τ έ λ ε σ η τ ω ν λ ε π τ ώ ν π ρ ο σ α ρ μ ο γ ώ ν τ η ς απέκ­ κρισης N a * π ρ ο κ ε ι μ έ ν ο υ να επιτυγχάνεται το ι­ σοζύγιο N a * . Κύριος ρυθμιστικός παράγοντας της επαναρρόφησης N a σ τ ο α θ ρ ο ι σ τ ι κ ό σ ω λ η ­ νάριο είναι η α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η , η οποία δ ι ε γ ε ί ρ ε ι την επαναρρόφηση N a * . +

+

+

+

+

7. Ό τ α ν ο όγκος του εξωκυττάριου υγρού είναι αυ­ ξημένος, χ α μ η λ ή ς και υψηλής π ί ε σ η ς ανιχνευ­ τές όγκου πυροδοτούν μια α π ό κ ρ ι σ η η οποία, τελικά, οδηγεί σ ε α ύ ξ η σ η τ η ς α π έ κ κ ρ ι σ η ς N a * από τους νεφρούς και σ ε επάνοδο του Δ Κ Ο στα φυσιολογικά επίπεδα. Στις σ υ ν ι σ τ ώ σ ε ς της από­ κρισης αυτής περιλαμβάνονται η μ ε ί ω σ η τ η ς ροής συμπαθητικών σημάτων στους νεφρούς, η καταστολή του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης και η α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η , α π ό τους κόλπους της καρδιάς, του κ ο λ π ι κ ο ύ νατριοδιουρητικού πεπτιδίου. Μ ε τις δ ρ ά σ ε ι ς αυτές, ο ρυθμός σπειραματικής δ ι ή θ η σ η ς αυξάνεται, γ ε ­ γονός π ο υ αυξάνει τ η ν διηθούμενη ποσότητα Na*, ενώ η ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η Na* στο εγγύς εσπει­ ραμένο σ ω λ η ν ά ρ ι ο και στο α θ ρ ο ι σ τ ι κ ό σωληνά­ ριο μειώνεται. Ό λ ε ς αυτές οι μ ε τ α β ο λ έ ς έχουν ως σ υ ν ο λ ι κ ό α π ο τ έ λ ε σ μ α τ η ν α ύ ξ η σ η τ η ς απέκ­ κρισης Na* α π ό τους νεφρούς. 8. Ό τ α ν ο όγκος του εξωκυττάριου υγρού είναι μει­ ωμένος, η σ ε ι ρ ά γ ε γ ο ν ό τ ω ν που π ε ρ ι γ ρ ά φ η κ ε προηγουμένως αναστρέφεται (αυξημένη συμπα­ θητική ροή σημάτων προς τους νεφρούς, ενερ­ γ ο π ο ί η σ η του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης και κ α τ α σ τ ο λ ή τ η ς έ κ κ ρ ι σ η ς κολπικού νατριοδιουρητικού πεπτιδίου). Μ ε τον τ ρ ό π ο αυτό, μειώνεται ο ρυθμός σπειραματι-

147

κής δ ι ή θ η σ η ς και αυξάνεται η επαναρρόφηση Na* α π ό τ ο εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο και από το αθροιστικό σ ω λ η ν ά ρ ι ο και, έτσι, ελατ­ τώνεται η α π έ κ κ ρ ι σ η N a * . ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Αρθρα σε περιοδικά Bayliss ΡΗ: Osmoregulation and control of vasopressin secretion in healthy humans, Am J Physiol 253:R671, 1987. Breyer M D , Ando Y: Hormonal signaling and regulation of salt and water transport in the collecting duct, Annu Rev Physiol 56:711, 1994. De Wardner HE: The control of sodium excretion, Am J Physiol 235:F\63, 1978. Funder JW: Aldosterone action, Annu Rev Physiol 55:115, 1993. Gillin A G , Sands J M : Urea transport in the kidney, Semin Nephrol 13:146, 1993. Gunning M E , Brenner B M : Natriuretic peptides and the kidney: current concepts. Kidney Ini 42 [suppl 38]:S 127, 1992. Jamison R L , Maffly R H : The urinary concentrating mechanism. New Engl J Med 295:1059, 1976. Βιβλία και μονογραφίες Ballerman BJ, Zeidel M L : Atrial natriuretic hormone. In Seldin DW, Giebisch G , eds: The kidney: physiology and pathophysiology, ed 2, New York, 1992, Raven Press. Fitzsimons JT: Physiology and pathophysiology of thirst and sodium appetite. In Seldin DW, Giebisch G , eds: The kidney physiology and pathophysilogy, ed 2, New York, 1992, Raven Press. Gonzalez-Campoy J M , Knox F G : Integrated responses of the kidney to alterations in extracellular fluid volume. In Seldin DW, Giebisch G , eds: The kidney: physiology and pathophysiology, ed 2, New York, 1992, Raven Press. Hall JE, Brands MW: The renin-angiotensin-aldosterone systems: renal mechanisms and circulatory homeostasis. In Seldin DW, Giebisch G , eds: The kidney: physiology and pathophysiology, ed 2, New York, 1992, Raven Press. Hays R M : Cell biology of vasopressin. In Brenner B M , Rector FC Jr, eds: The kidney, ed 4, Philadelphia, 1991, WB Saunders Co. Kirk K L , Schaffer JA: Water transport and osmoregula­ tion by antidiuretic hormone in terminal nephron segments. In Seldin DW, Giebisch G , eds: The kindey: physiology and pathophysiology, ed 2, New York, 1992, Raven Press. Knepper M A , Rector FC Jr: Urinary concentration and dilution. In Brenner B M , Rector FC Jr, eds: The kidney, ed 4, Philadelphia, 1991, WB Saunders Co.

ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

148

Koeppen B M , Stanton ΒΑ: Renal physiology, St Louis, 1992, Mosby.

metabolism. In Brenner B M , Rector FC Jr, eds: The kidney, ed 4, Philadelphia, 1991, WB Saunders Co.

Moe GW, Legault L, Skorecki K L : Control of extracellular fluid volume and pathophysiology of edema formation. In Brenner B M , Rector FC Jr, eds: The kidney, ed 4, Philadelphia, 1991, WB Saunders Co.

Rose BD: Clinical physiology of acid-hase and electrolyte disorders, ed 4, New York, 1994, McGraw-Hill Inc.

Robertson G L : Regulation of vasopressin secretion. In Seldin DW, Giebisch G , eds: The kidney: physiology and pathophysiology, ed 2, New York, 1992, Raven Press. Robertson

G L , Berl T: Pathophysiology of water

Roy D R et al: Countercurrent mechanism and its regulation. In Seldin DW, Giebisch G, eds: The kidney: physiology and pathophysiology, ed 2, New York, 1992, Raven Press. Seldin DW, Giebisch G , eds: The regulation of sodium and chloride balance, New York, 1990, Raven Press.

Νεφρική ρύθμιση του ισοζυγίου καλίου, ασβεστίου, μαγνησίου και φωσφορικού

ΚΕΦΆΛΑΙΟ

£ \ ~\

Κ Α Λ Ι Ο (Κ*)

είναι απαραίτητη για π ο λ λ έ ς φυσιολογικές λειτουρ­ γίες, όπως είναι η κυτταρική ανάπτυξη και διαίρε­ ση, καθώς και η ρύθμιση του κυτταρικού όγκου. Μό­ νο το 2% της συνολικής ποσότητας Κ του σώματος βρίσκεται στο ΕΞΥ, όπου η φυσιολογική τους συ­ γκέντρωση είναι 4 mEq/L. Ό τ α ν η [Κ ] υπερβαίνει τα 5,5 mEq/L, έχουμε υπερκαλιαιμία. ενώ όταν μειώ­ νεται κάτω από το 3,5 mEq/L έχουμε υποκαλιαιμία. +

Τ ο κάλιο ( Κ ) είναι ένα α π ό τα πιο άφθονα είδη κα­ τιόντων του σώματος. Η σ η μ α σ ί α των Κ για πολ­ λ έ ς λ ε ι τ ο υ ρ γ ί ε ς του κυττάρου είναι πολύ μ ε γ ά λ η και η συγκέντρωση τους στα κύτταρα και στο εξωκυττάριο υγρό παραμένει σ τ α θ ε ρ ή , παρά τις μεγά­ λ ε ς διακυμάνσεις των π ρ ο σ λ α μ β α ν ό μ ε ν ω ν με την τροφή π ο σ ο τ ή τ ω ν Κ . Η ο μ ο ι ό σ τ α σ η των Κ* δια­ σφαλίζεται από δύο ομάδες μ η χ α ν ι σ μ ώ ν . Πρώτον, ορισμένοι μηχανισμοί ρυθμίζουν τη σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η των ιόντων καλίου ([Κ ]) στο εξωκυττάριο υγρό. Δεύτερον, μια ά λ λ η ομάδα μ η χ α ν ι σ μ ώ ν διατηρούν την ποσότητα Κ του ο ρ γ α ν ι σ μ ο ύ σ τ α θ ε ρ ή , ρυθμί­ ζοντας την α π έ κ κ ρ ι σ η Κ α π ό τους νεφρούς ανάλο­ γα με τις π ρ ο σ λ α μ β α ν ό μ ε ν ε ς π ο σ ό τ η τ ε ς Κ*. Σ τ ο παρόν κεφάλαιο θα ε ξ ε τ ά σ ο υ μ ε τις ο ρ μ ό ν ε ς και άλ­ λους παράγοντες που επηρεάζουν τη [ Κ ] στα δια­ μερίσματα του εξωκυττάριου υγρού, καθώς και τις ορμόνες και άλλους παράγοντες που ρυθμίζουν τις ποσότητες Κ* που απεκκρίνονται διά των ούρων. +

+

+

+

+

+

+

Επισκόπηση της ομοιόστασης των Κ

+

Η κατανομή των Κ* στο αίμα φαίνεται σ τ η ν Εικόνα 38-1. Η συνολική ποσότητα Κ του σώματος έχει υπολογισθεί ότι είναι 50 mEq/kg σωματικού βάρους, ή 3500 mEq για ένα άτομο βάρους 70 kg. Το 98% της ποσότητας αυτής Κ* βρίσκεται στο εσωτερικό των κυττάρων, όπου η μ έ σ η συγκέντρωση τους είναι 150 mEq/L. Η μεγάλη ενδοκυττάρια συγκέντρωση Κ +

+

+

Η μ ε γ ά λ η διαφορά σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ς Κ* εκατέρω­ θ ε ν των κυτταρικών μεμβρανών (146 m Eq/L) δια­ τηρείται χάρις στη λειτουργία της N a - K - A T P a σ η ς . Η κ λ ί σ η αυτή είναι α π α ρ α ί τ η τ η , π ρ ο κ ε ι μ έ ν ο υ να διατηρηθεί η διαφορά δυναμικού εκατέρωθεν της κυτταρικής μεμβράνης. Έ τ σ ι , τα Κ παίζουν κρίσιμο ρόλο για τη δ ι ε γ ε ρ σ ι μ ό τ η τ α των μεμβρα­ νών των νευρικών και μυϊκών κυττάρων, καθώς και για τη συσταλτικότητα των καρδιακών, των σ κ ε λ ε ­ τικών και των λ ε ί ω ν μυϊκών κυττάρων (βλ. Κεφά­ λαια 2, 3, 17 και 18). +

+

+

Μετά από ένα γεύμα, τα Κ που απορροφώνται από τον γαστρεντερικό σ ω λ ή ν α εισέρχονται ταχέως (σε διάρκεια λεπτών) στο ΕΞΥ (Εικόνα 38-1). Αν τα Κ που απορροφώνται παρέμεναν στο ΕΞΥ. η [Κ ] του πλάσματος θα αυξανόταν κατά 2,4 mEq/L (33 mEq προστίθενται σ ε 14 L του ΕΞΥ· επομένως, 33 mEq - Γ 14 L = Δ2.4 mEq/L). γεγονός που θα μπορού­ σ ε να προκαλέσει τον θάνατο. Αυτή η αύξηση της [Κ ] του πλάσματος αποτρέπεται με την ταχεία πρό­ σ λ η ψ η Κ από τα κύτταρα. Επειδή η απέκκριση Κ* από τους νεφρούς μετά από ένα γεύμα είναι σχετικά βρα­ δεία (διαρκεί ώρες), η ρυθμιστική λειτουργία των κυτ­ τάρου· είναι απαραίτητη προκειμένου να αποφευχθεί μια επικίνδυνη για τη ζωή υπερκαλιαιμία. Για να διατηρη+

+

+

+

+

ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

150

Τροφή 100 mEq Κ ' / η μ έ ρ α

Εντερική απορρόφηση 90 mEq Κ / ημέρα

Κόπρανα 5-10 mEq Κ*/ ημέρα

Επινεφρίνη Ινσουλίνη Αλδοστερόνη Εξωκυττάριο υ γ ρ ό 65 mEq Κ*

Ιστικύ α π ο θ έ μ α τ α 3.435 mEq Κ'

[Κ*] π λ ά σ μ α τ ο ς

ADI1 Αλδοστερόνη

Ούρα 90-95 mEq Κ * / η μ έ ρ α

ΕΙΚΟΝΑ 38-1 Επισκόπηση της ομοιόστασης του καλίου (Κ ). Η αύξηση της ινσουλίνης, της επινεφρίνης και της αλδοστερόνης στο πλάσμα διεγείρει την κίνηση των Κ προς το εσωτερικό των κυτ­ τάρων και μειώνει τη [Κ*] του πλάσματος, ενώ η μείωση της συγκέντρωσης των ορμονών αυτών στο πλάσμα προκαλεί αύξηση της [Κ*]. Η ποσότητα Κ* του σώματος καθορίζεται από τους νεφρούς. Ο οργανισμός ενός ατόμου έχει ισοζύγιο Κ όταν η πρόσληψη με την τροφή και η αποβολή με τα ού­ ρα (και από τον γαστρεντερικό σωλήνα) είναι ίσες. Η απέκκριση Κ* από τους νεφρούς ρυθμίζεται από τη [Κ*] του πλάσματος, από την αλδοστερόνη και από την A D H . +

+

+

θεί, όμως, τ ο σύνολο των Κ του σώματος σταθερό, πρέπει οι νεφροί να απεκκρίνουν, ενδεχομένως, το σύνολο των Κ* που απορροφώνται από τον γαστρε­ ντερικό σωλήνα. Η α π έ κ κ ρ ι σ η αυτή γίνεται βραδέ­ ως. Μετά από 6 ώρες, έχει αποβληθεί από το σώμα ό λ η η π ε ρ ί σ σ ε ι α Κ* και, κατ' αυτόν τον τρόπο, δια­ τηρείται σταθερή η ποσότητα τους στο σώμα. +

Ο ρ ι σ μ έ ν ε ς ο ρ μ ό ν ε ς ενισχύουν τ η ν π ρ ό σ λ η ψ η Κ από τα κύτταρα μετά την α ύ ξ η σ η της [Κ*] του π λ ά σ μ α τ ο ς , α π ο τ ρ έ π ο ν τ α ς έτσι μ ι α ε π ι κ ί ν δ υ ν η υπερκαλιαιμία. Ό π ω ς φαίνεται στην Εικόνα 38-1 και σ τ ο ν Πίνακα 38-1, στις ο ρ μ ό ν ε ς αυτές περιλαμ­ βάνονται η ε π ι ν ε φ ρ ί ν η . η ινσουλίνη και η αλδο­ +

σ τ ε ρ ό ν η . Ό λ ε ς αυτές οι ο ρ μ ό ν ε ς αυξάνουν την πρό­ σ λ η ψ η Κ στους σ κ ε λ ε τ ι κ ο ύ ς μυς, στο ήπαρ, σ τ α οστά και σ τ α ερυθρά αιμοσφαίρια, διεγείροντας την αντλία Ν 8 - Κ - Α Τ Ρ ά σ η άμεσα ή έμμεσα. Η αύ­ ξ η σ η της [ Κ ] του πλάσματος, που είναι επακόλου­ θο τ η ς α π ο ρ ρ ό φ η σ η ς Κ α π ό τ ο ν γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό σ ω λ ή ν α , δ ι ε γ ε ί ρ ε ι την έ κ κ ρ ι σ η ινσουλίνης α π ό το π ά γ κ ρ ε α ς , α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η ς α π ό τη φλοιώδη ουσία των επινεφριδίων και επινεφρίνης από τη μυελώδη ουσία των επινεφριδίων. Αντιθέτως, η μ ε ί ω σ η τ η ς [ Κ ] του πλάσματος π ρ ο κ α λ ε ί μ ε ί ω σ η της απελευ­ θ έ ρ ω σ η ς των παραπάνω ορμονών. Ενώ η ινσουλίνη και η επινεφρίνη δρουν μέσα σ ε μ ε ρ ι κ ά λεπτά, η +

+

+

+

+

+

151

ΝΕΦΡΙΚΗ ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΟΥ ΙΣΟΖΥΓΙΟΥ ΚΑΛΙΟΥ, ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ, ΜΑΓΝΗΣΙΟΥ ΚΑΙ ΦΩΣΦΟΡΙΚΟΥ

αλδοστερόνη χρειάζεται περίπου 1 ώρα για να διε­ γείρει την π ρ ό σ λ η ψ η Κ από τα κύτταρα. Επινεφρίνη. Οι κ α τ ε χ ο λ α μ ί ν ε ς επηρεάζουν τ η ν κατανομή των Κ εκατέρωθεν των κυτταρικών μεμ­ βρανών, ενεργοποιώντας τους α και β αδρενεργικούς υποδοχείς. Η δ ι έ γ ε ρ σ η των υ π ο δ ο χ έ ω ν α αυ­ ξάνει τη [Κ*] του πλάσματος, ενώ η δ ι έ γ ε ρ σ η των υποδοχέων β μειώνει τη [Κ'] του πλάσματος. +

Πίνακας 38-1 Κύριοι παράγοντες και κύριες ορ­ μόνες που επιδρούν στην κατανομή των Κ* μετα­ ξύ ΕΝΥ και ΕΞΥ.

+

2

2

Η ενεργοποίηση των αδρενεργικών υποδοχέων α μετά από μυϊκή άσκηση είναι σημαντική, προκεί­ μενου να αποτραπεί η υποκαλιαιμία. Η σημασία των αδρενεργικών υποδοχέων β, γίνεται φανερή από δύο παρατηρήσεις: Πρώτον, η αύξηση της [Κ*] του πλάσματος μετά από πλούσιο σε Κ* γεύ­ μα είναι μεγαλύτερη όταν το άτομο έχει υποβλη­ θεί προηγουμένως σε β-αγωγή με προπανολόλη, έναν ανταγωνιστή των αδρενεργικών υποδοχέων. Δεύτερον, η απελευθέρωση της επινεφρίνης σε καταστάσεις στρες (π.χ. ισχαιμίας των στεφανι­ αίων) μπορεί να προκαλέσει ταχεία μείωση της [Κ ] του πλάσματος.

+

Οξεοβασικό ισοζύγιο Κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητα του πλά­ σματος Λύση κυττάρου Μυϊκή άσκηση

Ινσουλίνη. Η ινσουλίνη δ ι ε γ ε ί ρ ε ι την π ρ ό σ λ η ­ ψη Κ* από τα κύτταρα. Η σ η μ α σ ί α της ινσουλίνης γίνεται φανερή α π ό τις ακόλουθες δύο π α ρ α τ η ρ ή ­ σεις: Πρώτον, η α ύ ξ η σ η της [ Κ ] του πλάσματος με­ τά από πλούσιο σ ε Κ γεύμα είναι μ ε γ α λ ύ τ ε ρ η σ ε ασθενείς που π ά σ χ ο υ ν α π ό σ α κ χ α ρ ώ δ η δ ι α β ή τ η (ανεπάρκεια ινσουλίνης), παρά σ ε φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ά άτομα. Δεύτερον, η ενδοφλέβια χ ο ρ ή γ η σ η και ανα­ λόγων γλυκόζης αποτελεί τη θεραπεία εφόδου της υπερκαλιαιμίας. Η ινσουλίνη είναι η πιο σημαντική ορμόνη η οποία οδηγεί τα Κ* προς το εσωτερικό των κυττάρων μετά την πρόσληψη Κ* με την τροφή. +

+

Αλδοστερόνη. Η α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η , όπως και οι κα­ τ ε χ ο λ α μ ί ν ε ς και η ινσουλίνη, προάγει την π ρ ό σ λ η ­ ψη Κ* από τα κύτταρα (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 46). Η άνοδος των επιπέδων της α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η ς (π.χ. πρωτοπαθής αλδοστερονισμός) προκαλεί υποκαλιαιμία, ενώ η μείωση της α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η ς (π.χ. νόσος Addison) προ­ καλεί υπερκαλιαιμία. Ό π ω ς θα δούμε παρακάτω, η α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η διεγείρει ε π ί σ η ς την α π έ κ κ ρ ι σ η Κ διά των ούρων. Έ τ σ ι , η α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η μ ε τ α β ά λ λ ε ι τη [Κ ] του πλάσματος επιδρώντας σ τ η ν π ρ ό σ λ η ψ η Κ από τα κύτταρα και μ ε τ α β ά λ λ ο ν τ α ς την απέκ­ κριση Κ* διά των ούρων. Έ ω ς εδώ, είχαμε ε π ι κ ε ν τ ρ ώ σ ε ι την π ρ ο σ ο χ ή μας στις ορμόνες που διατηρούν σ τ α θ ε ρ ή τ η ν κατα­ νομή των Κ εκατέρωθεν των κυτταρικών μεμβρα+

+

+

Επινεφρίνη Ινσουλίνη Αλδοστερόνη ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟΙ: ΜΕΤΑΤΟΠΙΖΟΥΝ ΤΗ [Κ ] ΤΟΥ ΠΛΑΣΜΑΤΟΣ ΑΠΟ ΤΗ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΗ ΤΙΜΗ

+

+

ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟΙ: ΔΙΑΤΗΡΟΥΝ ΤΗ [Κ*] ΤΟΥ ΠΛΑΣΜΑΤΟΣ ΣΤΑΘΕΡΗ

νών. Α λ λ ά και ά λ λ ο ι π α ρ ά γ ο ν τ ε ς επηρεάζουν την κ ί ν η σ η των Κ* διά μ έ σ ο υ των κυτταρικών μεμβρα­ νών. Δ ε ν πρόκειται για ομοιοστατικούς μηχανι­ σμούς, διότι οι π α ρ ά γ ο ν τ ε ς αυτοί τροποποιούν τα φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ά επίπεδα της [ Κ ] . Στον Πίνακα 38-1 αναφέρονται π ε ρ ι λ η π τ ι κ ά όλοι οι παράγοντες που ε π η ρ ε ά ζ ο υ ν την κατανομή Κ . +

+

Οξεοβασικό ισοζύγιο. Γενικώς, η μεταβολική ο ξ έ ω σ η αυξάνει και η μ ε τ α β ο λ ι κ ή α λ κ ά λ ω σ η μειώ­ νει τη [Κ*] του πλάσματος. Αντιθέτως, οι αναπνευ­ σ τ ι κ έ ς δ ι α τ α ρ α χ έ ς του ο ξ ε ο β α σ ι κ ο ύ ι σ ο ζ υ γ ί ο υ έ χ ο υ ν μικρή ή δεν έχουν καμία επίδραση στη [Κ ] του πλάσματος. Η μ ε τ α β ο λ ι κ ή ο ξ έ ω σ η που προκα­ λείται από τ η ν π ρ ο σ θ ή κ η ανόργανων ο ξ έ ω ν (π.χ. HCI, H , S 0 ) αυξάνει τη [ Κ ] του πλάσματος πολύ π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ο από ό,τι μια παρόμοια ο ξ έ ω σ η που π ρ ο κ α λ ε ί τ α ι από την ά θ ρ ο ι σ η οργανικών ο ξ έ ω ν (π.χ. γαλακτικού οξέος, οξικού οξέος, κετοξέων). Η μ ε ί ω σ η του ρΗ προάγει τ η ν κ ί ν η σ η Η προς το ε σ ω τ ε ρ ι κ ό των κυττάρων και, αντιστοίχως, την κί­ ν η σ η Κ έξω α π ό τα κύτταρα. Η μ ε τ α β ο λ ι κ ή αλκά­ λ ω σ η έχει το αντίθετο αποτέλεσμα: η [Κ*] του πλά­ σματος μειώνεται, καθώς Κ ε ι σ έ ρ χ ο ν τ α ι στα κύτ­ ταρα και Η εξέρχονται από αυτά. Ο μηχανισμός που είναι υπεύθυνος για τις κ ι ν ή σ ε ι ς αυτές δεν εί­ ναι π λ ή ρ ω ς γνωστός. Έ χ ε ι υποστηριχθεί ότι η κί­ ν η σ η των Η συμβαίνει, καθώς τα κύτταρα εξισορ­ ροπούν τις μ ε τ α β ο λ έ ς της [ Η ] στο εξωκυττάριο υγρό. Καθώς τα Η κινούνται διά μέσου των κυττα­ ρικών μεμβρανών, τα Κ μετακινούνται π ρ ο ς την +

+

4

+

+

+

+

+

+

+

+

152

ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ

αντίθετη κατεύθυνση και, έτσι, δεν παρατηρείται ούτε π ρ ό σ κ τ η σ η ούτε απώλεια κατιόντων εκατέρω­ θ ε ν των κυτταρικών μεμβρανών. Αν και τα οργανι­ κά οξέα προκαλούν μ ε τ α β ο λ ι κ ή ο ξ έ ω σ η , δεν προ­ καλούν σημαντική υπερκαλιαιμία. Έ χ ο υ ν διατυπω­ θεί δύο ε ρ μ η ν ε ί ε ς για τη μειωμένη αυτή επίδραση των οργανικών οξέων: Πρώτον, τα οργανικά ανιό­ ντα μπορεί να ε ι σ έ ρ χ ο ν τ α ι στο κύτταρο μαζί με τα Η και έτσι να μειώνουν την ανταλλαγή Κ και Η εκατέρωθεν της μεμβράνης. Δεύτερον, τα οργανικά ανιόντα μπορεί να διεγείρουν την έ κ κ ρ ι σ η ινσουλί­ νης, η οποία κινεί Κ στο εσωτερικό του κυττάρου, εξουδετερώνοντας έτσι την επίδραση της ο ξ έ ω σ η ς , η οποία κινεί Κ* έξω α π ό τα κύτταρα. +

+

+

+

Κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητα του πλά­ σματος. Η κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητα του πλάσματος επηρεάζει ε π ί σ η ς τ η ν κατανομή των Κ εκατέρωθεν των κυτταρικών μεμβρανών. Η αύ­ ξ η σ η της κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητας του εξωκυττάριου υγρού επιτείνει την απελευθέρω­ σ η Κ α π ό τα κύτταρα και, με τον τ ρ ό π ο αυτό, αυ­ ξάνει τη [ Κ ] στο εξωκυττάριο υγρό. Τ α επίπεδα των Κ* του πλάσματος είναι δυνατόν να αυξηθούν κατά 0,4 έως 0,8 m E q / L , όταν η κατά βάρος ωσμω­ γραμμομοριακότητα του πλάσματος αυξηθεί κατά 10 mOsm/kg Η,Ο. Η κατά βάρος υποωσμωγραμμομοριακότητα έχει το αντίθετο αποτέλεσμα.

ΣΥΣΤΗΜΑ

ρωση Κ* (KUI άλλων διαλελυμένων ουσιών) στο εξωκυττάριο υγρό. Εξάλλου, τα γαστρικά έλκη μπορεί να προκαλέσουν διαρροή αιμοσφαιρίων στον γαστρεντερικό σωλήνα. Τα αιμοσφαίρια πέ­ πτονται και τα απελευθερούμενα Κ* απορροφώνται KUI μπορεί να προκληθεί υπερκαλιαιμία. Ασκηση. Κατά την ά σ κ η σ η απελευθερώνονται α π ό τα μυϊκά κύτταρα π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ α Κ α π ό όσα απελευθερώνονται σ ε κατάσταση ηρεμίας. Η απε­ λ ε υ θ έ ρ ω σ η Κ κατά τη φάση α π ο κ α τ ά σ τ α σ η ς του δυναμικού ε ν έ ρ γ ε ι α ς και η επακόλουθη υπερκαλι­ αιμία εξαρτώνται από τον βαθμό εντατικότητας της ά σ κ η σ η ς . Η [Κ ] του πλάσματος μπορεί να αυξηθεί κατά 0,3 m E q / L μετά από αργό βάδισμα ενώ μπορεί να αυξηθεί κατά 2,0 m E q / L πάνω από το φυσιολογι­ κ ό έπειτα α π ό ά σ κ η σ η . +

+

+

+

Οι μεταβολές της [Κ*] του πλάσματος που συνεπά­ γεται η άσκηση δεν προκαλούν συνήθως παθολογι­ κά συμπτώματα και τα φυσιολογικά επίπεδα επα­ νέρχονται μετά από μερικά λεπτά ανάππυσης. Εν τούτοις, σε μερικά άτομα που πάσχουν από ενδο­ κρινικές νόσους οι οποίες επηρεάζουν την απελευ­ θέρωση ινσουλίνης, επινεφρίνης ή αλδοστερόνης ή έχουν μειωμένη ικανότητα απέκκρισης Κ* (νε­ φρική ανεπάρκεια) ή λαμβάνουν ορισμένα φάρμα­ κα, η άσκηση είναι δυνατόν να προκαλέσει υπερκηλιπιμΪΗ που μπορεί να απειλήσει τη ζωή τους. ΠαρΗδείγμΗτος χάριν, κατά τη διάρκεια της άσκη­ σης είναι δυνατόν η [Κ ] του πλάσματος να αυξηθεί από 2 έως 4 mEq/L σε άτομα που λαμβάνουν ανα­ στολείς των αδρενεργικών υποδοχέων β για τη θεραπύα της υπέρτασης.

+

+

Καθώς η κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητα αυξάνεται, το ύδωρ εκκρέει από τα κύτταρα, λ ό γ ω της δημιουργίας ωσμωτικής κλίσης εκατέρωθεν της μεμβράνης. Το ύδωρ εκκρέει από τα κύτταρα μ έ χ ρ ι ς ότου η ενδοκυττάρια κατά βάρος ωσμω­ γραμμομοριακότητα γίνει ίση με την κατά βάρος ωσμοογραμμομοριακότητα του εξωκυττάριου υγρού. Η απώλεια ύδατος π ρ ο κ α λ ε ί σ υ ρ ρ ί κ ν ω σ η των κυτ­ τάρων και αύξηση της ενδοκυττάριας [ Κ ] . Η α ύ ξ η ­ σ η της ενδοκυττάριας [Κ*] προκαλεί εκροή Κ* από τα κύτταρα. Αυτή η α λ λ η λ ο υ χ ί α γ ε γ ο ν ό τ ω ν οδηγεί σ τ η ν α ύ ξ η σ η της [Κ*] του πλάσματος. Η π τ ώ σ η της κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητας του πλά­ σματος έχει το αντίθετο α π ο τ έ λ ε σ μ α . +

+

Το ο ξ ε ο β α σ ι κ ό ισοζύγιο, η κατά βάρος ωσμω­ γραμμομοριακότητα του πλάσματος, η λύση των κυττάρων και η ά σ κ η σ η δεν διατηρούν τη [ Κ ] του πλάσματος σ ε φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ έ ς τιμές και επομένως δεν συντελούν σ τ η ν ο μ ο ι ό σ τ α σ η των Κ . Το μέγε­ θος τ η ς μ ε τ α β ο λ ή ς που είναι δυνατόν να προκαλέ­ σ ο υ ν οι π α θ ο φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ έ ς αυτές καταστάσεις στη [ Κ ] του πλάσματος εξαρτάται εξ ο λ ο κ λ ή ρ ο υ από τους ομοιοστατικούς μηχανισμούς που ρυθμίζουν τη [Κ*] του πλάσματος (π.χ. έκκριση επινεφρίνης, ινσουλίνης και αλδοστερόνης). +

+

+

Λύση των κυττάρων Η λύση των κυττάρων προκαλεί υπερκαλιαιμία. Σο­ βαρά τραύματα (π.χ. εγκαύματα) και μερικές νόσοι, όπως είναι το σύνδρομο λύσεως όγκου και η ραβδομυόλυση (καταστροφή των σκελετικών μυών), προ­ καλούν καταστροφή των κυττάρων και απελευθέ­

Απέκκριση Κ από τους νεφρούς +

Οι νεφροί διαδραματίζουν μείζονα ρόλο στη διατή-

ΝΕΦΡΙΚΗ ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΟΥ ΙΣΟΖΥΓΙΟΥ ΚΑΛΙΟΥ. ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ. ΜΑΓΝΗΣΙΟΥ ΚΑΙ ΦΩΣΦΟΡΙΚΟΥ

Μείωση καλίου

153

Φυσιολογική KUI αυξημένη πρόσληψη καλίου

10-50%

15-80%

ΕΙΚΟΝΑ 38-2 Η μεταφορά Κ* κατά μήκος του νεφρώνα. Η απέκκριση Κ* εξαρτάται από τον ρυθμό και από την κατεύθυνση μεταφοράς Κ* από το άπω εσπειραμένο και από το αθροιστικό σωληνάριο. Τα επί τοις εκατό ποσοστά αναφέρονται στη διηθούμενη ποσότητα Κ που επαναρροφάται ή εκκρίνεται σε κά­ θε τμήμα του νεφρώνα. Αριστερά, μείωση των προσλαμβανόμενων με την τροφή Κ*. Μια ποσότητα ίση με το 1% της διηθούμενης ποσότητας Κ* απεκκρίνεται. Δεξιά, φυσιολογική και αυξημένη πρόσληψη Κ* με την τροφή. Ένα ποσοστό 15% έως 88% της διηθούμενης ποσότητας Κ* απεκκρίνεται. ΕΣ, Εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο· ΠΑΣ, παχύ ανιόν σκέλος· ΑΣ. άπω εσπειραμένο σωληνάριο· ΑΘΣ, αθροιστικό σωληνάριο· ΕΜΑΣ, έσω μυελικό αθροιστικό σωληνάριο. +

ρηση του ισοζυγίου Κ . Όπως φαίνεται σ τ η ν Εικόνα 38-1, οι νεφροί απεκκρίνουν το 90% έως 95% των Κ* που προσλαμβάνονται μ ε την τ ρ ο φ ή . Η α π έ κ κ ρ ι σ η ισούται με τ η ν π ρ ό σ λ η ψ η , ακόμη και όταν η πρό­ σληψη είναι 10-πλάσια. Αυτή η εξίσωση μεταξύ της π ρ ό σ λ η ψ η ς και της α π έ κ κ ρ ι σ η ς υποδηλώνει τη με­ γάλη σπουδαιότητα των νεφρών για τ η ν ομοιόστα­ σ η των Κ . Μολονότι μικρές π ο σ ό τ η τ ε ς Κ* απο­ βάλλονται μ ε τα κόπρανα και μ ε τ ο ν ιδρώτα (-5% έως 10% της ποσότητας που προσλαμβάνεται με την τροφή), οι ποσότητες αυτές είναι, σ τ η ν πράξη, στα­ θερές και δ ε ν υφίστανται ρυθμίσεις. Επομένως έχουν πολύ μικρότερη σημασία από τις ποσότητες Κ που απεκκρίνονται α π ό τους νεφρούς.* Πρωταρ­ χικό γεγονός στον καθορισμό της νεφρικής απέκκρισης Κ* είναι η έκκριση Κ* από το αίμα στο σωληναριακό υγρό, από τα κύτταρα του συστήματος του άπω εσπειρα­ μένου σω/.ηναρίου και του αθροιστικού σωλ.ηναρίου. Τ ο +

+

+

σ χ ή μ α μεταφοράς Κ* από τα διάφορα τμήματα του νεφρώνα παρουσιάζεται στην Εικόνα 38-2. Επειδή τα Κ* δ ε ν είναι δεσμευμένα σ ε πρωτεΐ­ νες του πλάσματος, διηθούνται ελεύθερα α π ό το σπείραμα. Φυσιολογικά, όταν ένα άτομο σιτίζεται κανονικά, τ ό τ ε η ποσότητα Κ* π ο υ αποβάλλεται διά των ούρων αντιστοιχεί σ τ ο 15% της διηθούμε­ νης ποσότητας. Αυτό σ η μ α ί ν ε ι ότι τα Κ επαναρ­ ροφώνται κατά μήκος του νεφρώνα. Ό τ α ν η πρό­ σ λ η ψ η Κ μ ε τ η ν τροφή είναι α υ ξ η μ έ ν η , τότε η α π έ κ κ ρ ι σ η Κ μπορεί να υπερβεί τη διηθούμενη ποσότητα, γ ε γ ο ν ό ς που δηλώνει ότι τα Κ* μπορεί και να εκκρίνονται σ ε τμήματα του νεφρώνα. +

+

+

Στις π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ε ς π ε ρ ι π τ ώ σ ε ι ς , το εγγύς εσπει­ ραμένο σ ω λ η ν ά ρ ι ο επαναρροφά το 67% της διηθού­ μ ε ν η ς π ο σ ό τ η τ α ς Κ . Τ ο 20% π ε ρ ί π ο υ των διηθού­ μενων Κ επαναρροφάται α π ό τ η ν αγκύλη Henle και, όπως συμβαίνει και σ τ ο εγγύς σ ω λ η ν ά ρ ι ο , η ε π α ν α ρ ρ ο φ ώ μ ε ν η ποσότητα Κ αποτελεί ένα στα­ θ ε ρ ό κλάσμα της διηθούμενης ποσότητας. Σ ε αντί­ θ ε σ η μ ε τα π ρ ο η γ ο ύ μ ε ν α τμήματα, τα οποία έχουν +

+

+

*

Η απώλεια Κ* με τα κόπρανα μπορεί να είναι σημα­ ντική σε περιόδους διάρροιας.

154

ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ

μόνο τ η ν ικανότητα ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η ς , το άπω εσπει­ ραμένο σ ω λ η ν ά ρ ι ο και το α θ ρ ο ι σ τ ι κ ό σ ω λ η ν ά ρ ι ο έχουν τη δ ι π λ ή ικανότητα να επαναρροφούν και να εκκρίνουν Κ . Ο ρυθμός ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η ς και έκ­ κρισης Κ από το άπω ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο και από το αθροιστικό σ ω λ η ν ά ρ ι ο εξαρτάται από μια ποικιλία ορμονών και παραγόντων. Ό τ α ν η π ρ ό σ ­ λ η ψ η Κ είναι φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ή (100 mEq/ημέρα), τότε τα Κ εκκρίνονται. Η α ύ ξ η σ η τ η ς προσλαμβανόμε­ νης ποσότητας Κ προκαλεί α ύ ξ η σ η της έ κ κ ρ ι σ η ς Κ , έτσι ώστε η ποσότητα Κ που εμφανίζεται στα ούρα μπορεί να φτάσει το 80% τ η ς διηθούμενης π ο ­ σότητας. Αντιθέτως, η χ α μ η λ ή π ρ ό σ λ η ψ η Κ μ ε την τροφή ενεργοποιεί τους μ η χ α ν ι σ μ ο ύ ς επαναρ­ ρόφησης σ τ ο άπω ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο και σ τ ο αθροιστικό σ ω λ η ν ά ρ ι ο , έτσι ώστε η α π έ κ κ ρ ι σ η διά των ούρων μπορεί να μειωθεί σ τ ο 1% τ η ς διηθούμε­ νης σ τ ο σπείραμα ποσότητας (Εικόνα 38-2). Οι νε­ φροί δεν έχουν τ η ν ικανότητα να μειώσουν τ η ν α π έ κ κ ρ ι σ η Κ στα χ α μ η λ ά επίπεδα στα οποία μει­ ώνουν τ η ν α π έ κ κ ρ ι σ η Na* (0,2%). Γ ι ' αυτό, σ ε άτο­ μα των οποίων το διαιτολόγιο είναι φτωχό σ ε Κ εί­ ναι δυνατόν να εμφανισθεί υποκαλιαιμία.

ΣΥΣΤΗΜΑ

συγκέντρωσης Κ* εκατέρωθεν των κυτταρικών μεμβρανών είναι απαραίτητες προϋποθέσεις για μια σειρά από κυτταρικές λειτουργίες.

+

+

+

+

Ε π ε ι δ ή τ ο μ έ γ ε θ ο ς και η κατεύθυνση τ η ς μετα­ φοράς Κ* από το άπω σ ω λ η ν ά ρ ι ο και από το αθροι­ σ τ ι κ ό σ ω λ η ν ά ρ ι ο είναι δυνατόν να μεταβάλλονται, ο τ ε λ ι κ ό ς ρυθμός α π έ κ κ ρ ι σ η ς Κ* διά των ούρων κα­ θορίζεται από τα δύο αυτά σ ω λ η ν α ρ ι α κ ό τμήματα.

+

+

+

+

+

+

Οι κυτταρικοί μηχανισμοί μεταφοράς Κ από το ά π ω σωληνάριο και από το αθροιστικό σωληνάριο +

Σ τ η ν Εικόνα 38-3 περιγράφεται ο κυτταρικός μ η χ α ­ νισμός τ η ς έ κ κ ρ ι σ η ς Κ* από τα κύρια κύτταρα του άπω σ ω λ η ν α ρ ί ο υ και του αθροιστικού σωληναρίου. Η έ κ κ ρ ι σ η από τ ο αίμα σ τ ο σ ω λ η ν α ρ ι α κ ό υγρό εί­ ναι μια διεργασία που έχει δύο στάδια και συνεπά­ γεται: (1) π ρ ό σ λ η ψ η Κ από τ η ν Ν 3 - Κ * - Α Τ Ρ ά σ η της β α σ ε ο π λ ε υ ρ ι κ ή ς μεμβράνης και (2) διάχυση Κ* από το κύτταρο σ τ ο σ ω λ η ν α ρ ι α κ ό υγρό. Η λειτουρ­ γία τ η ς Ν 3 - Κ * - Α Τ Ρ ά σ η ς δημιουργεί μεγάλη ενδο­ κυττάρια [ Κ ] , που αποτελεί τ η χ η μ ι κ ή κινητήρια δύναμη για τ η ν εκροή Κ διά μ έ σ ο υ των διαύλων Κ τ η ς κορυφαίας μεμβράνης. Μολονότι δίαυλοι Κ υπάρχουν και σ τ η β α σ ε ο π λ ε υ ρ ι κ ή μεμβράνη, τα Κ εξέρχονται κατά π ρ ο τ ί μ η σ η α π ό τους διαύλους της κορυφαίας μεμβράνης και εισέρχονται σ τ ο σω­ λ η ν α ρ ι α κ ό υγρό για δύο λόγους. Πρώτον, η ηλε­ κ τ ρ ο χ η μ ι κ ή κ λ ί σ η των Κ εκατέρωθεν της κορυ­ φαίας μεμβράνης διευκολύνει τ η ν καθοδική κ ί ν η σ η π ρ ο ς τ ο σ ω λ η ν α ρ ι α κ ό υγρό. Δεύτερον, η διαπερα­ τότητα τ η ς κορυφαίας μεμβράνης από τα Κ είναι μ ε γ α λ ύ τ ε ρ η από τη διαπερατότητα τ η ς β α σ ε ο π λ ε υ ­ ρικής μεμβράνης. Γι' αυτό, τα Κ διαχέονται κατά π ρ ο τ ί μ η σ η διά μ έ σ ο υ τ η ς κορυφαίας μεμβράνης σ τ ο σ ω λ η ν α ρ ι α κ ό υγρό. Οι τρεις κύριοι παράγο­ ντες που ε λ έ γ χ ο υ ν τ ο ν ρυθμό έ κ κ ρ ι σ η ς Κ από το άπω ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο και από τ ο αθροιστι­ κό σ ω λ η ν ά ρ ι ο είναι οι εξής (βλ. Εικόνα 38-3): +

+

+

+

+

Στα άτομα που πάσχουν από χρόνια νεφρική ανε­ πάρκεια, οι νεφροί δεν είναι σε θέση να αποβάλουν τα Κ* του σώματος και εμφανίζεται αύξηση της [Κ*] του πλάσματος. Η υπερκαλιαιμία που επέρχε­ ται προκαλεί μείωση του δυναμικού ηρεμίας (η δια­ φορά ηλεκτρικού δυναμικού γίνεται λιγότερο αρ­ νητική) και ελάττωση της διεγερσιμότητας των νευρικών, μυϊκών και καρδιακών κυττάρων, λόγω απενεργοποίησης των ταχέων διαύλων Na* των μεμβρανο')ν (βλ. Κεφάλαιο 3). Μια σοβαρή και τα­ χεία αύξηση της [Κ ] του πλάσματος μπορεί να προκαλέσει καρδιακή ανακοπή και θάνατο. Αντιθέ­ τως, σε ασθενείς που λαμβάνουν διουρητικά φάρ­ μακα κατά της υπέρτασης, η απέκκριση Κ* διά των ούρων υπερβαίνει συχνά την πρόσληψη, με αποτέ­ λεσμα την εμφάνιση υποκαλιαιμίας. Η κλίση της εξωκυττάριας [Κ*] υπερπολώνει το δυναμικό ηρε­ μίας της μεμβράνης (η διαφορά ηλεκτρικού δυναμι­ κού γίνεται περισσότερο αρνητική) και μειώνει τη διεγερσιμότητα των νευρικών, καρδιακών και μυϊ­ κών κυττάρων (βλ. Κεφάλαιο 3). Μια βαριά υποκα­ λιαιμία μπορεί να οδηγήσει σε παράλυση, σε καρ­ διακή αρρυθμία και στον θάνατο. Η υποκαλιαιμία μπορεί επίσης να παρεμποδίσει την ικανότητα των νεφρών να συμπυκνώνουν τα ούρα και να διεγείρει την παραγωγή Ν Η από τους νεφρούς. Γι' αυτό η διατήρηση υψηλής ενδοκυττάριας [Κ*] και χαμη­ λής εξωκυττάριας [Κ*], καθώς και μεγάλης κλίσης +

+

4

+

+

+

+

+

+

+

1. Η δ ρ α σ τ η ρ ι ό τ η τ α τ η ς Ν 3 - Κ - Α Τ Ρ ά σ η ς . 2. Η κινητήρια δύναμη ( η λ ε κ τ ρ ο χ η μ ι κ ή κλίση) για τ η ν κ ί ν η σ η Κ* διά μέσου τ η ς κορυφαίας μεμβράνης. 3. Η διαπερατότητα της κορυφαίας μεμβράνης από τα Κ . Κ ά θ ε μ ε τ α β ο λ ή σ τ η ν έ κ κ ρ ι σ η Κ* οφείλεται σ ε α λ λ α γ έ ς ενός από τους τρεις αυτούς παράγοντες. +

+

+

155

ΝΕΦΡΙΚΗ ΡΥΘΜΙΙΗ ΤΟΥ ΙΣΟΖΥΓΙΟΥ ΚΑΛΙΟΥ. ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ. ΜΑΓΝΗΣΙΟΥ ΚΑΙ ΦΩΣΦΟΡΙΚΟΥ

Κύριο KUTTUpO Σωληναριακό υγρό

Aipu

(5) Διαπερατότητα από Κ*

φΛραστηριότητα Na' - Κ' ΛΤΡάσης

ΕΙΚΟΝΑ 38-3 Κυτταρικός μηχανισμός έκκρισης Κ* από τα κύρια κύτταρα του άπω εσπειρα­ μένου σωληναρίου και του αθροιστικού σωληναρίου. Οι αριθμοί δείχνουν τις θέσεις όπου ρυθμίζεται η έκκριση Κ*: (I) Na'-ΚΆΤΡάση- (2) ηλεκτροχημική κλίση εκατέρωθεν της κο­ ρυφαίας μεμβράνης- και (3) διαπερατότητα της κορυφαίας μεμβράνης από τα Κ*. Οι κυτταρικές οδοί και οι μηχανισμοί της επα­ ναρρόφησης Κ* α π ό το άπω εσπειραμένο σωληνά­ ριο και από το αθροιστικό σ ω λ η ν ά ρ ι ο δεν είναι πλή­ ρως γνωστοί. Εμβόλιμα κύτταρα μπορεί να επανορροφούν Κ* μέσω του μεταφορικού μηχανισμού μιας Η*-Κ*-ΑΤΡάσης που βρίσκεται σ τ η ν κορυφαία μεμ­ βράνη τους. Αυτός ο μεταφορέας διεκπεραιώνει την π ρ ό σ λ η ψ η Κ* με αντάλλαγμα Η*. Ω σ τ ό σ ο , η οδός εξόδου Κ* από τα εμβόλιμα κύτταρα στο αίμα δεν εί­ ναι γνωστή. Η επαναρρόφηση Κ* ενεργοποιείται όταν η προσλαμβανόμενη τροφή είναι φτωχή σε Κ*. Ρύθμιση της έκκρισης Κ από το άπω εσπειραμένο σωληνάριο και από το αθροιστικό σωληνάριο +

Η ρύθμιση της α π έ κ κ ρ ι σ η ς Κ* επιτυγχάνεται κυ­ ρίως με τις α λ λ α γ έ ς της έ κ κ ρ ι σ η ς τους α π ό τα κύρια κύτταρα του άπω ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο υ και του αθροιστι­ κού σωληναρίου. Η [Κ*] του πλάσματος και η αλ­ δ ο σ τ ε ρ ό ν η είναι οι κύριοι φυσιολογικοί ρυθμιστές της έ κ κ ρ ι σ η ς Κ*. Και η A D H δ ι ε γ ε ί ρ ε ι την έκκρι­ σ η Κ*, αλλά έχει πολύ μ ι κ ρ ό τ ε ρ η σ η μ α σ ί α α π ό τη [ Κ ] του πλάσματος και την α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η . Αλλοι παράγοντες, όπως είναι ο ρυθμός ροής του σωληνα­ ριακού υγρού και το ο ξ ε ο β α σ ι κ ό ισοζύγιο, επι­ +

δρούν επίσης σ τ η ν έ κ κ ρ ι σ η Κ* α π ό το άπω εσπει­ ραμένο και από το α θ ρ ο ι σ τ ι κ ό σ ω λ η ν ά ρ ι ο . Εν τού­ τοις, δεν πρόκειται για ομοιοστατικούς μηχανι­ σμούς, διότι διαταράσσουν το ισοζύγιο των Κ . |Κ*| του πλάσματος. / / /Κ*] του πλάσματος είναι σημαντικός καθοριστικός παράγοντας της έκκρισης Κ* από το άπω εσπειραμέ.νο και από το αθροιστικό σωλη­ νάριο. Η υπερκαλιαιμία (π.χ. λ ό γ ω μ ε γ ά λ η ς ποσό­ τητας Κ* σ τ η ν τροφή ή ραβδομυόλυσης) διεγείρει ταχέως (σε διάρκεια λεπτών) την έ κ κ ρ ι σ η . Στη ρύθ­ μιση αυτή σ υ μ μ ε τ έ χ ο υ ν οι εξής μ η χ α ν ι σ μ ο ί : Πρώ­ τον, η υπερκαλιαιμία διεγείρει την αντλία Na*-K*Α Τ Ρ ά σ η και. έτσι. αυξάνεται η π ρ ό σ λ η ψ η Κ διά μ έ σ ο υ της β α σ ε ο π λ ε υ ρ ι κ ή ς μεμβράνης. Αυτό αυξά­ νει την ενδοκυττάρια [Κ*] και ενισχύει την κινητή­ ρια η λ ε κ τ ρ ο χ η μ ι κ ή δύναμη ε ξ ώ θ η σ η ς Κ* διό μέ­ σ ο υ της κορυφαίας μεμβράνης. Δεύτερον, η υπερ­ καλιαιμία αυξάνει τη διαπερατότητα της κορυφαίας μ ε μ β ρ ά ν η ς από τα Κ'. Τ ρ ί τ ο ν , η υπερκαλιαιμία διε­ γείρει την έ κ κ ρ ι σ η α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η ς από τη φλοιώδη ουσία των επινεφριδίων, η οποία, όπως θα δούμε παρακάτω, λειτουργεί σ ε συνεργασία με τη [Κ*] του πλάσματος και διεγείρει τ η ν έ κ κ ρ ι σ η Κ . Η υποκαλιαιμία (π.χ. λ ό γ ω διαιτολογίου φτωχού σ ε Κ ή λ ό γ ω διάρροιας) μειώνει την έ κ κ ρ ι σ η Κ ' . +

+

+

+

156

ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

με δράσεις αντίθετες α π ό αυτές που π ε ρ ι γ ρ ά φ η κ α ν για την υπερκαλιαιμία. Δ η λ α δ ή , η υποκαλιαιμία αναστέλλει την αντλία ΐΝΉ -Κ.*-ΑΤΡάση, μειώνει την κινητήρια η λ ε κ τ ρ ο χ η μ ι κ ή δύναμη ε κ ρ ο ή ς Κ διά μέσου της κορυφαίας μεμβράνης, μειώνει τη διαπερατότητα της κορυφαίας μεμβράνης από τα Κ* και προκαλεί π τ ώ σ η των επιπέδων της α λ δ ο σ τ ε ­ ρόνης του πλάσματος. +

+

Α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η . Η α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η . εκτός του ότι αυ­ ξάνει την επαναρρόφηση Na*. επιτείνει την έκκρι­ σ η Κ* από το ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο και α π ό το αθροιστικό σ ω λ η ν ά ρ ι ο , ενισχύοντας τη δ ρ α σ τ η ρ ι ό τ η τ α τ η ς N a ' - Κ ' - Α Τ Ρ ά σ η ς στα κύρια κύτταρα. Αυτή η δρά­ σ η προκαλεί α ύ ξ η σ η της κυτταρικής [Κ*]. Η αλδο­ σ τ ε ρ ό ν η αυξάνει ε π ί σ η ς τ η ν κινητήρια δύναμη εκροής Κ* διά μέσου της κορυφαίας μεμβράνης, κα­ θώς και τη διαπερατότητα της μεμβράνης αυτής από τα Κ*. Η έκκριση της α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η ς επιτείνεται α π ό την υπερκαλιαιμία και από την α γ γ ε ι ο τ α σ ί ν η II (μετά από ε ν ε ρ γ ο π ο ί η σ η του συστήματος ρενϊνηςαγγειοτασίνης) ενώ μειώνεται α π ό την υποκαλιαι­ μία και από το κ ο λ π ι κ ό νατριοδιουρητικό πεπτίδιο. Η δ ι έ γ ε ρ σ η της έ κ κ ρ ι σ η ς Κ* α π ό την α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η εμφανίζεται μετά α π ό 1 ώρα και φτάνει σ τ η ν κορύ­ φωση μετά από 1 ημέρα (βλ. ε π ί σ η ς Κ ε φ ά λ α ι ο 46). Α ν τ ι δ ι ο υ ρ η τ ι κ ή ο ρ μ ό ν η . Μολονότι η αντιδιουρη­ τική ορμόνη ( A D H ) αυξάνει την κινητήρια ηλε­ κτροχημική δύναμη για την έξοδο Κ* διά μέσου της κορυφαίας μεμβράνης των κύριων κυττάρων του άπω εσπειραμένου σ ω λ η ν α ρ ί ο υ και του αθροιστικού σω­ ληναρίου, η ορμόνη αυτή δεν μεταβάλλει την έκ­ κριση Κ* από τις μοίρες αυτές του νεφρώνα. Η αιτία γι' αυτό σχετίζεται με την επίδραση της A D H στη ροή του σωληναριακού υγρού. Η A D H μειώνει τη ροή του σωληναριακού υγρού, διεγείροντας την επαναρρόφηση ύδατος. Η μείωση της σωληναριακής ροής. με τη σειρά της. προκαλεί μείωση της έκ­ κρισης Κ* (βλ. παρακάτω). Ό π ω ς φαίνεται στην Ει­ κόνα 38-4. οι μεταβολές στα επίπεδα της A D H δ ε ν προκαλούν μεταβολές σ τ η ν έκκριση Κ* από το άπω εσπειραμένο σ ω λ η ν ά ρ ι ο και από το αθροιστικό σω­ ληνάριο ούτε στην α π έ κ κ ρ ι σ η Κ* διά των ούρων, διότι η διεγερτική επίδραση της A D H στην κινητή­ ρια η λ ε κ τ ρ ο χ η μ ι κ ή δύναμη εκροής Κ* διά μέσου της κορυφαίας μεμβράνης αντισταθμίζεται α π ό την ανασταλτική επίδραση που ασκεί η μείωση της ροής του σωληναριακού υγρού. Αν η A D H δεν αύ­ ξανε την η λ ε κ τ ρ ο χ η μ ι κ ή κ λ ί σ η , η οποία διευκολύ­ νει την έκκριση Κ*, τότε η α π έ κ κ ρ ι σ η Κ* διά των

ούρων θα μειωνόταν λ ό γ ω της ανόδου των επιπέδων της A D H (εξαιτίας της μείωσης της ροής ούρων) και θα αλλοιωνόταν το ισοζύγιο Κ , ως απόκριση στις α λ λ α γ έ ς του ισοζυγίου ύδατος. Έτσι, οι επιδράσεις της ADI1 σ τ η ν κινητήρια ηλεκτροχημική δύναμη εκροής Κ ' διά μέσου της κορυφαίας μεμβράνης και στη σ ω λ η ν α ρ ι α κ ή ροή επιτρέπουν να διατηρείται σταθερή η α π έ κ κ ρ ι σ η Κ* διά των ούρων, παρά τις μ ε γ ά λ ε ς διακυμάνσεις της α π έ κ κ ρ ι σ η ς ύδατος. +

Ροή του σωληναριακού υγρού. Μια α ύ ξ η σ η της ροής του σ ω λ η ν α ρ ι α κ ο ύ υγρού (π.χ. κατά τη θερα­ πεία με διουρητικά φάρμακα, την επέκταση του όγκου του εξωκυττάριου υγρού, την αύξηση της π ρ ό σ λ η ψ η ς ύδατος) προκαλεί ταχεία (σε διάρκεια λεπτών) δ ι έ γ ε ρ σ η της έκκρισης Κ ' , ενώ η ελάττω­ σ η της ροής (π.χ. λ ό γ ω σ υ ρ ρ ί κ ν ω σ η ς του όγκου του εξωκυττάριου υγρού έπειτα α π ό αιμορραγία ή λ ό γ ω παρατεταμένων εμέτων ή διάρροιας) προκαλεί μεί­ ω σ η της έ κ κ ρ ι σ η ς Κ* από το άπω ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σω­ λ η ν ά ρ ι ο και α π ό το αθροιστικό σ ω λ η ν ά ρ ι ο . Οι αυ­ ξ ή σ ε ι ς στη ροή του σ ω λ η ν α ρ ι α κ ο ύ υγρού είναι πιο δραστικές στη δ ι έ γ ε ρ σ η της έ κ κ ρ ι σ η ς Κ* καθώς η π ρ ό σ λ η ψ η Κ* αυξάνεται όταν αλλάζει η διατροφή και η πτωχή σ ε Κ* τροφή γίνεται πλούσια σ ε Κ*. Οι μ ε τ α β ο λ έ ς στη ροή του σ ω λ η ν α ρ ι α κ ο ύ υγρού ε π η ρ ε ά ζ ο υ ν την έ κ κ ρ ι σ η Κ , μεταβάλλοντας την κινητήρια δύναμη εκροής Κ* διά μέσου της κορυ­ φαίας μεμβράνης. Καθώς τα Κ* εκκρίνονται στο σ ω λ η ν α ρ ι α κ ό υγρό. η [ Κ ] του υγρού αυξάνεται. Αυτό προκαλεί μ ε ί ω σ η της κ ι ν η τ ή ρ ι α ς δύναμης εκροής Κ* διά μέσου της κορυφαίας μεμβράνης και, κατά συνέπεια, μ ε ί ω σ η του ρυθμού έκκρισης. Η α ύ ξ η σ η της ροής του σ ω λ η ν α ρ ι α κ ο ύ υγρού ελα­ χ ι σ τ ο π ο ι ε ί την α ύ ξ η σ η της [ Κ*] του υγρού αυτού, καθώς τα εκκρινόμενα Κ παρασύρονται α π ό τη ροή του υγρού. Αυτό έχει ως α π ο τ έ λ ε σ μ α να διε­ γείρεται η έ κ κ ρ ι σ η Κ* από την α ύ ξ η σ η της ροής του σ ω λ η ν α ρ ι α κ ο ύ υγρού. Επειδή τα διουρητικά φάρ­ μακα αυξάνουν τη ροή του σωληναριακού υγρού διά μέ­ σου του άπω εσπειραμένου σωλ.ηναρίου και του αθροι­ στικού σωληναρίου, επιτείνουν επίσης την απέκκριση Κ* διά των ούρων. Αντιθέτως, μια μ ε ί ω σ η της ροής του σ ω λ η ν α ρ ι α κ ο ύ υγρού αναστέλλει την έκκριση Κ . Η μ ε ί ω σ η της ροής του σ ω λ η ν α ρ ι α κ ο ύ υγρού διευκολύνει την άνοδο της [ Κ ] του σ ω λ η ν α ρ ι α κ ο ύ υγρού και. επομένως, μειώνει τ η ν έ κ κ ρ ι σ η . +

+

+

+

+

Οξεοβασικό ισοζύγιο. Έ ν α ς άλλος παράγοντας που τ ρ ο π ο π ο ι ε ί την έ κ κ ρ ι σ η Κ είναι η [Η*] στο εξωκυττάριο υγρό. Οι α π ό τ ο μ ε ς μεταβολές (στη +

ΝΕΦΡΙΚΗ ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΟΥ ΙΣΟΖΥΓΙΟΥ ΚΑΛΙΟΥ. ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ. ΜΑΓΝΗΣΙΟΥ ΚΑΙ ΦΩΣΦΟΡΙΚΟΥ

Τ Ρυθμός ροής ούρων

C

> C

Δ ι ο ύ ρ η σ η ύδατος

ί Επίπεδα ADI1

157

- Θ

Έ κ κ ρ ι σ η Κ*

> ΙταΟερή α π έ κ κ ρ ι σ η Κ*

I Ρυθμός ροής ούρων

Αντιδιούρηση

C

J •Γ

t Επίπεδα AD1I

ι Εκκριση Κ*

> τ

>

ΕΙΚΟΝΑ 38-4 Αντιθετικές επιδράσεις της A D H στην έκκριση Κ* από το άπω εσπειρα­ μένο σωληνάριο και από τη φλοιική μοίρα του αθροιστικού σωληναρίου. Επειδή οι δύο δράσεις αντιτίθενται η μια στην άλλη. η καθαρή έκκριση και η απέκκριση Κ* διά των ού­ ρων δεν επηρεάζονται από την A D H . διάρκεια μερικών λ ε π τ ώ ν ή ωρών) στο ρΗ του πλά­ σματος ε π η ρ ε ά ζ ο υ ν την έ κ κ ρ ι σ η Κ α π ό το άπω ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο και από το α θ ρ ο ι σ τ ι κ ό σ ω ­ λ η ν ά ρ ι ο . Η α λ κ ά λ ω σ η (ρΗ πλάσματος πάνω α π ό την κανονική τιμή 7.4) αυξάνει την έκκριση Η ενώ η οξέωση (ρΗ πλάσματος κάτω από 7.4) μειώνει την έκκριση Κ*. Η ο ξ ε ί α ο ξ έ ω σ η μειώνει τ η ν έ κ κ ρ ι σ η Κ* με δύο μηχανισμούς: (1) α ν α σ τ έ λ λ ε ι την αντλία N a ' - Κ ' - Α Τ Ρ ά σ η και. επομένως, μειώνει τ η ν ενδο­ κυττάρια [Κ*], γεγονός που έχει ως α π ο τ έ λ ε σ μ α τη μείωση της κ ι ν η τ ή ρ ι α ς δύναμης ε κ ρ ο ή ς Κ* διά μέ­ σου της κορυφαίας μεμβράνης- και (2) μειώνει τη διαπερατότητα της κορυφαίας μ ε μ β ρ ά ν η ς α π ό τα Κ . Η α λ κ ά λ ω σ η έ χ ε ι το αντίθετο α π ο τ έ λ ε σ μ α .

σ ω λ η ν ά ρ ι ο προκαλεί ε π ί σ η ς μ ε ί ω σ η του Δ Κ Ο . γε­ γονός που δ ι ε γ ε ί ρ ε ι την έ κ κ ρ ι σ η αλδοστερόνης. Επίσης, η προκαλούμενη α π ό ανόργανα οξέα χρό­ νια ο ξ έ ω σ η αυξάνει τη [Κ*] του πλάσματος, γ ε γ ο ­ νός που διεγείρει την έκκριση α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η ς . Η α ύ ξ η σ η της ροής του σ ω λ η ν α ρ ι α κ ο ύ υγρού, της [Κ*] του πλάσματος και της α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η ς αντισταθμί­ ζουν τις επιδράσεις της ο ξ έ ω σ η ς στην ενδοκυττά­ ρια [Κ*] και στη διαπερατότητα της κορυφαίας μεμ­ βράνης, με α π ο τ έ λ ε σ μ α την α ύ ξ η σ η της έκκρισης Κ*. Έ τ σ ι , η μ ε τ α β ο λ ι κ ή ο ξ έ ω σ η μπορεί να διεγεί­ ρει ή να αναστέλλει την α π έ κ κ ρ ι σ η του καλίου, ανάλογα με τη διάρκεια της διαταραχής.

Η ε π ί δ ρ α σ η της μ ε τ α β ο λ ι κ ή ς ο ξ έ ω σ η ς σ τ η ν απέκκριση Κ εξαρτάται από τον χ ρ ό ν ο . Μια παρα­ τεταμένη μεταβολική ο ξ έ ω σ η διάρκειας μερικών ημερών προκαλεί α ύ ξ η σ η της α π έ κ κ ρ ι σ η ς Κ διά των ούρων (Εικόνα 38-5). Αυτό συμβαίνει διότι η χρόνια μεταβολική ο ξ έ ω σ η μειώνει την επαναρρό­ φηση ύδατος και N a C l από το εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σωληνάριο, αναστέλλοντας την N a ' - Κ ' - Α Τ Ρ ά σ η . Αυτό έχει ως α π ο τ έ λ ε σ μ α την α ύ ξ η σ η της ροής του σωληναριακού υγρού στο άπω ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο και στο αθροιστικό σ ω λ η ν ά ρ ι ο . Η α ν α σ τ ο λ ή της επαναρρό­ φησης ύδατος και N a C l α π ό το εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο

II χρόνια υποκαλιαιμία, δηλαδή [Κ'] πλάσματος < 3,5 mEq/L, επέρχεται πολύ συχνά σε άτομα που λαμβάνουν διουρητικά για τη θεραπεία της υπέρτα­ σης. Υποκαλιαιμία επίσης εμφανίζεται σε άτομα που έχουν εμετούς, ρινογαστρική αναρρόφηση ή διάρροια, κάνουν μεγάλη χρήση φαρμάκων κατά της δυσκοιλιότητας ή πάσχουν από υπεραλδοστερονισμό. Η υποκαλιαιμία συμβαίνει διότι η απέκκρι­ ση Κ* από τους νεφρούς υπερβαίνει την πρόσ­ ληψη Κ* με την τροφή. Οι έμετοι, η ρινογαστρι­ κή αναρρόφηση, η διούρηση και η διάρροια μει­ ώνουν τον ΔΚΟ, γεγονός που προκαλεί την έκ­ κριση αλδοστερόνης, η οποία διεγείρει την απέκκριση Κ* από τους νεφρούς.

+

+

+

+

+

ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

158

Κΐοιαη/ηαρααω

Κιΐΐβρο

TO

οπλετιιά - :

Ιροσηκόπρ " Ν»*- Κ*-ΛΤΡάοη;

Λιοίραιόιηιο της ιορφία;

Ανταλλαγή Η'/Κ'

ΛΚΟ

ΝΙΟΜΙΗΛ

ι 1

Έηριοη Κ'

t

I |Κ'| Πλάσμοιο;

Ρυθμός ροής

Kipu ητταρβ ββΟβληΜίρίΛ

ca ιβρηστικοί ακιραρύχ

.

Δραστικότητα Na*.K*-ATPaei|;

• Λιακρατότητα τη; κοριφαίας μεμβράνη; ακόταΚ*

• ΚλισηΚ' στην κορυφαία μεμβράνη

Ι«,·."Κ'

'

Λιέπρ«η Κ*

ΕΙΚΟΝΑ 38-5 Οξεία έναντι χρόνιας δράσης της μεταβολικής οξέωσης στην απέκκριση Κ*. (Βλ. το κείμενο για λεπτομέρειες).

Η χρόνια υπερκαλιαιμία ([Κ'] πλάσματος>5, mEq/L) επέρχεται πολύ συχνά σε άτομα που εμ­ φανίζουν μείωση της ροής των ούρων, χαμηλά επίπεδα αλδοστερόνης ή μείωση του ΡΣΔ σε επί πεδα κάτω από 20% του φυσιολογικού. Σε αυτά ν άτομα η υπερκαλιαιμία συμβαίνει διότι η απέκ κρίση Κ* από τους νεφρούς είναι μικρότερη απι την πρόσληψη Κ* με την τροφή. Λιγότερο συνή Οεις αιτίες υπερκαλιαιμίας είναι η ανεπάρκει της έκκρισης ινσουλίνης, επινεφρίνης ή αλδο στερόνης και η μεταβολική οξέωση που προκα λείται από ανόργανα οξέα.

Π Ο Λ Υ Σ Ο Ι Ν 1 Ι ΙΟΝΤΑ

Τα C a , τα M g * και τα ανόργανα φωσφορικά ( Ρ 0 ' ) * είναι π ο λ υ σ θ ε ν ή ιόντα τα οποία εξυπηρε+ +

+

4

Σε φυσιολογικά ρΗ, τα ανόργανα φιοσφορικά υπάρ­ χουν με τη μορφή Η Ρ 0 και Η , Ρ 0 (ρΚ=6,8). Για λόγους απλούστευσης, όμως, αναφέρουμε τα ιόντα αυτά ως Ρ 0 ' . =

4

4

4

159

ΝΕΦΡΙΚΗ ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΟΥ ΙΣΟΖΥΓΙΟΥ ΚΑΛΙΟΥ, ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ, ΜΑΓΝΗΣΙΟΥ ΚΑΙ ΦΩΣΦΟΡΙΚΟΥ

^Διατροφή

^

1.000 mg Απορρόφηση

C ^

Σχηματισμός 500 mg

350 mg Αποθήκες ασβεστίου

Εντερο Εκκριση 150 nig

Κόπρανα

J

π

Επαναρρόφηση 10.600 mg

Οστά

J

Απορρόφηση 500 mg

Διήθηση 10.800 mg

800 mg Νεφροί

200 mg

ΕΙΚΟΝΑ 38-6 Ανασκόπηση της ομοιόστασης Ca* . (Βλ. το κείμενο για λεπτομέ­ ρειες). +

τούν π ο λ λ έ ς σύνθετες και σ η μ α ν τ ι κ έ ς γ ι α τη ζωή λειτουργίες. Σ ε έναν φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ό ενήλικο, η ν ε ­ φρική α π έ κ κ ρ ι σ η τ ω ν ιόντων αυτών ε ξ ι σ ο ρ ρ ο π ε ί ­ ται α π ό τ η γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ή α π ο ρ ρ ό φ η σ η . Εάν τα αποθέματα τ ω ν ιόντων αυτών σ τ ο σώμα μειωθούν σημαντικά, τότε η γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ή α π ο ρ ρ ό φ η σ η , η οστική α π ο ρ ρ ό φ η σ η και η νεφρική σ ω λ η ν α ρ ι α κ ή επαναρρόφηση αυξάνονται και έτσι τα αποθέματα του σώματος επανέρχονται στα φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ά επίπε­ δα. Κατά τ η ν ανάπτυξη τ ο υ οργανισμού και κατά την κ ύ η σ η , η ε ν τ ε ρ ι κ ή α π ο ρ ρ ό φ η σ η υπερβαίνει τ η ν ε φ ρ ι κ ή α π έ κ κ ρ ι σ η κ α ι τα π λ ε ο ν ά ζ ο ν τ α ιόντα αθροίζονται σ τ ο ν ν ε ο σ χ η μ α τ ι ζ ό μ ε ν ο εμβρυϊκό ιστό και στα οστά. Αντιθέτως, οι νόσοι των οστών (π.χ. η ο σ τ ε ο π ό ρ ω σ η ) ή η α π ί σ χ ν α ν σ η του σώματος αυ­ ξάνουν τ η ν απώλεια τ ω ν πολυσθενών ιόντων διά των ούρων, χ ω ρ ί ς να ε π έ ρ χ ε τ α ι μ ε τ α β ο λ ή σ τ η ν εντερική α π ο ρ ρ ό φ η σ η . Υ π ό τ ι ς συνθήκες αυτές υπάρχει καθαρή απώλεια C a , M g * * και P 0 . + +

s

4

Από τη σύντομη αυτή εισαγωγή είναι προφανές ότι οι νεφροί, σε σύμπραξη με τον γαστρεντερικό σω­ λήνα και με τα οστά, διαδραματίζουν μείζονα ρό/.ο στη διατήρηση της ομοιόστασης Ca**, Mg** και POJ\ Μ ε βάση τα παραπάνω, στις επόμενες παραγράφους θα εξετάσουμε πώς οι νεφροί διαχειρίζονται τα Ca**, M g και P 0 , δίνοντας ειδικό βάρος στις ο ρ μ ό ν ε ς + +

s

4

και στους π α ρ ά γ ο ν τ ε ς π ο υ ρυθμίζουν τ η ν απέκκρι­ σ η διά των ούρων. Ασβέστιο ( C a ) ++

Τα ιόντα ασβεστίου παίζουν κύριο ρό/.ο σε πολλές διερ­ γασίες, όπως είναι π.χ. ο σχηματισμός των οστών, η κυτταρική διαίρεση και ανάπτυξη, η πήξη του αίματος, η σύζευξη ορμόνης-απόκρισης καθώς και η σύζευξη ηλεκτρικής διέγερσης-απόκρισης (π.χ. μυϊκής σύσπα­ σ η ς και α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η ς νευροδιαβιβαστών). Τ ο 99% των C a εναποτίθεται σ τ α οστά, το 1% βρί­ σκεται σ τ ο ενδοκυττάριο υγρό και τ ο 0,1% σ τ ο εξω­ κυττάριο υγρό. Η ολική [ C a ] του πλάσματος είναι π ε ρ ί π ο υ 2,5 m M και διατηρείται μέσα σ ε πολύ στε­ νά όρια. Η χ α μ η λ ή [Ca**] αυξάνει τη δ ι ε γ ε ρ σ ι μ ό τ η ­ τα των νεύρων και των μυϊκών κυττάρων. Οι νόσοι που μειώνουν τ η [Ca**] του πλάσματος, προκαλούν υποασβεστιαιμική τετανία (διαλείπουσες μυϊκές συ­ σπάσεις), η οποία χαρακτηρίζεται α π ό σπασμούς των σ κ ε λ ε τ ι κ ώ ν μυών οι οποίοι, σ ε βαρέα περιστα­ τικά, είναι δυνατόν να π ρ ο κ α λ έ σ ο υ ν θάνατο α π ό ασφυξία. Επίσης θανατηφόρα μπορεί να είναι η υπερασβεστιαιμία, μ ε τ η ν π ρ ό κ λ η σ η καρδιακών αρρυθμιών και μ ε ι ω μ έ ν η ς νευρομυϊκής διεγερσιμό­ τητας. + +

++

160

ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Επισκόπηση της ομοιόστασης C a . Η δ ι α τ ή ρ η ­ ση της ομοιόστασης C a εξαρτάται α π ό (1) τ η ν ολική ποσότητα C a του σώματος και (2) α π ό τ η ν κατανομή των C a μεταξύ ενδοκυττάριου και εξω­ κυττάριου υγρού (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 43). Η ο λ ι κ ή ποσό­ τητα Ca** προδιορίζεται από τις σ χ ε τ ι κ έ ς π ο σ ό τ η ­ τες C a που απορροφώνται α π ό τον γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό σ ω λ ή ν α και απεκκρίνονται από τους νεφρούς (Ει­ κόνα 38-6). Η α π ο ρ ρ ό φ η σ η C a α π ό τον γαστρε­ ντερικό σ ω λ ή ν α δ ι ε ν ε ρ γ ε ί τ α ι α π ό έναν ε ν ε ρ γ η τ ι κ ό , δ ι α μ ε σ ο λ α β ο ύ μ ε ν ο α π ό μεταφορέα μ η χ α ν ι σ μ ό , που ενεργοποιείται από τ η ν 1,25-διυδροξυβιταμίνη D , (l,25[OH] D ) (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 43). Η καθαρή απορ­ ρόφηση C a είναι, φυσιολογικά, 200 mg/ημέρα, αλλά είναι δυνατόν να αυξηθεί στα 600 mg/ημέρα όταν αυξηθούν τα επίπεδα τ ή ς l,25(OH),D . Η α π έ κ κ ρ ι σ η από τους νεφρούς ισούται με τ η ν π ο σ ό ­ τητα π ο υ απορροφάται από τον γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό σω­ λήνα (200 mg/ημέρα) και μεταβάλλεται π α ρ ά λ λ η λ α με τ η ν επαναρρόφηση ε π ί σ η ς από τον γ α σ τ ρ ε ν τ ε ­ ρικό σωλήνα. Έ τ σ ι το ισοζύγιο C a διατηρείται, διότι η ποσότητα που προσλαμβάνεται με τ η ν τρο­ φή (1000 mg/ημέρα) ισούται με τ η ν ποσότητα που αποβάλλεται με τα κόπρανα (800 mg/ημέρα: π ο σ ό ­ τητα C a που διαφεύγει τ η ν ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η α π ό τον γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό σωλήνα) σ υ ν τ η ν ποσότητα που απεκκρίνεται διά των ούρων (200 mg/ημέρα). + +

+ +

+ +

+ +

+ +

+ +

2

3

+ +

3

+ +

+ +

Ο δεύτερος παράγοντας π ο υ ε λ έ γ χ ε ι τ η ν ομοιό­ σταση των Ca** είναι η κατανομή τους μεταξύ οστών και εξωκυττάριου υγρού. Η παραθορμόνη (ΡΤΗ) και η 1,25 ( O H ) D , είναι οι δύο σημαντικότε­ ρες ορμόνες που ε λ έ γ χ ο υ ν τον παράγοντα αυτό και, επομένως, ρυθμίζουν τη [Ca**] του πλάσματος (βλ. Κεφάλαιο 43). Η ΡΤΗ εκκρίνεται α π ό τους παραθυ­ ρεοειδείς αδένες και η έκκριση της διεγείρεται από τη μείωση τ η ς [Ca ] του πλάσματος (υποασβεστιαιμία). Η Ρ Τ Η αυξάνει τη [Ca**] του πλάσματος: 2

++

1. Δ ι ε γ ε ί ρ ο ν τ α ς τ η ν α π ο ρ ρ ό φ η σ η οστών. 2. Αυξάνοντας τ η ν ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η Ca** α π ό τους νεφρούς. 3. Δ ι ε γ ε ί ρ ο ν τ α ς τ η ν παραγωγή l , 2 5 ( O H ) D , η οποία, με τ η σ ε ι ρ ά της, αυξάνει τ η ν α π ο ρ ρ ό ­ φ η σ η Ca** από τον γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό σ ω λ ή ν α και διεγείρει τ η ν ο σ τ ι κ ή α π ο ρ ρ ό φ η σ η . Η υπερασβεστιαιμία μειώνει τ η ν έ κ κ ρ ι σ η τ η ς ΡΤΗ, γεγονός π ο υ ο δ η γ ε ί σ ε επιδράσεις αντίθετες από τις παραπάνω. Έ τ σ ι , οι νεφροί, ε λ έ γ χ ο ν τ α ς τ η ν ποσότητα Ca** του σώματος, ρυθμίζουν ε π ί σ η ς τ η [Ca**] του πλάσματος. 7

Μεταφορά Ca** κατά μήκος του νεφρώνα. Τ ο 50% περίπου του ασβεστίου του πλάσματος είναι ιοντισμένο, το 45% είναι συνδεδεμένο με πρωτεΐνες του πλάσματος (κυρίως αλβουμίνες) και το 5% σχηματί­ ζει σύμπλοκα με διάφορα ανιόντα, στα οποία περι­ λαμβάνονται H C O , . κιτρικά, Ρ 0 και S 0 . Τ ο ρΗ του πλάσματος επηρεάζει την κατανομή αυτή. Η οξέ­ ωση αυξάνει το ποσοστό του ιοντισμένου ασβεστίου εις βάρος του ασβεστίου που συνδέεται με πρω­ τεΐνες, ενώ η αλκάλωση μειώνει το ποσοστό του ιο­ ντισμένου μεταβάλλοντας και πάλι το ποσοστό που είναι συνδεδεμένο με πρωτεΐνες. Έτσι, τα άτομα που πάσχουν από αλκάλωση εμφανίζουν μεγαλύτερη τά­ σ η για τετανία, ενώ τα άτομα που πάσχουν από οξέω­ σ η εμφανίζουν μικρότερη τάση για τετανία, ακόμα και όταν η ολική ποσότητα Ca** του πλάσματος είναι μειωμένη. Η ποσότητα Ca** που διατίθεται για διή­ θηση αποτελείται από τ η ν ποσότητα που είναι ιοντισμένη και από εκείνην που σχηματίζει σύμπλοκα με ανιόντα. Έτσι, περίπου το 55% των Ca** του πλάσμα­ τος είναι διαθέσιμο για σπειραματική διήθηση. Ε

4

=

4

Φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ά , τ ο 99% τ η ς διηθούμενης π ο σ ό τ η ­ τας Ca** επαναρροφάται σ τ ο ν νεφρώνα. Τ ο εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο επαναρροφά το 70% τ η ς δ ι η θ ο ύ μ ε ν η ς ποσότητας. Α λ λ ο 20% επαναρροφάται σ τ η ν αγκύλη Henle (κυρίως σ τ ο παχύ ανιόν σκέ­ λος), 5% έως 10% επαναρροφάται σ τ ο άπω εσπειρα­ μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο , και <5% επαναρροφάται σ τ ο αθροιστικό σοοληνάριο. Π ε ρ ί π ο υ 1% (200 mg/ημέ­ ρα) απεκκρίνεται στα ούρα. Αυτό το κλάσμα ισού­ ται με τ η ν καθαρή ποσότητα που απορροφάται ημε­ ρησίως α π ό τον γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό σωλήνα. Κυτταρικοί μηχανισμοί τ η ς επαναρρόφησης Ca**. Η επαναρρόφηση από το εγγύς εσπειραμένο σωλη­ νάριο πραγματοποιείται με δύο οδούς: τη διακυττα­ ρική και τ η ν παρακυτταρική (Εικόνα 38-7). Η επα­ ναρρόφηση διά μέσου των κυττάρων (διακυτταρική οδός) αντιστοιχεί στο ένα τρίτο τ η ς επαναρρόφησης που γίνεται σ τ ο εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο. Η επαναρρόφηση Ca** διά μέσου των κυττάρων είναι ενεργός διεργασία και διεξάγεται σε δύο στάδια. Τα C a διαχέονται διά μέσου της κορυφαίας μεμβρά­ νης λόγω της η λ ε κ τ ρ ο χ η μ ι κ ή ς τους κλίσης. Η κλίση αυτή είναι πολύ μ ε γ ά λ η , διότι η συγκέντρωση Ca** στο εσωτερικό του κυττάρου είναι μόλις 0,1 μΜ, πε­ ρίπου 10.000 μικρότερη από εκείνην του σωληνα­ ριακού υγρού (1,5 m M ) . Τ ο εσωτερικό του κυττάρου είναι ηλεκτραρνητικό σε σ χ έ σ η με τ η ν πλευρά της κορυφαίας μεμβράνης που βρίσκεται στον αυλό του + +

161

Αίμα

Σωληναριακό υγρό

Διακυτταρική

|θ.'Ί 1.5 m M

[Ca++ 0.1 π Μ

Ca"

INa'

(Ca"] 2.5 mM

Παρακυικιρική

ΕΙΚΟΝΑ 38-7 Κυτταρικοί μηχανισμοί της επαναρρόφησης C a " από το εγγύς εσπειρα­ μένο σωληνάριο. Η επαναρρόφηση γίνεται με διακυτταρικές και παρακυτταρικές οδούς. Ο μηχανισμός διάχυσης C a " στο εσωτερικό του κυττάρου διά μέσου της κορυφαίας μεμ­ βράνης δεν έχει χαρακτηρισθεί, αλλά φαίνεται ότι γίνεται διά μέσου διαύλων Ca**. σωληναρίου, γεγονός που επίσης διευκολύνει την είσοδο Ca** στο κύτταρο. Τα Ca** εξέρχονται α π ό το κύτταρο διό μέσου της βασεοπλευρικής μεμβρά­ νης, αντίθετα προς την ηλεκτροχημική κ λ ί σ η τους. Ο μηχανισμός εξώθησης τους είναι μια Ca**-ATIViσ η και ένας αντιμεταφορέας 3Na*-Ca**. Τα δύο τρίτα τ ω ν Ca** επαναρροφώνται διά μέ­ σου των σ τ ε ν ώ ν σ υ ν δ έ σ ε ω ν (παρακυτταρική οδός). Αυτή η παθητική παρακυτταρική ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η Ca** γίνεται μ ε μ η χ α ν ι σ μ ό έ λ ξ η ς α π ό διαλύτη κατά μήκος ο λ ό κ λ η ρ ο υ του εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο υ σωληνα­ ρίου και κινητοποιείται από τ η θετική διαφορά ηλε­ κτρικού δυναμικού σ τ ο ν α υ λ ό του δευτέρου ημίσε­ ος του εγγύς σ ω λ η ν α ρ ί ο υ (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 36). Η επαναρρόφηση Ca** σ τ η ν αγκύλη Henle πε­ ριορίζεται σ τ ο παχύ τμήμα του ανιόντος σκέλους. Τα Ca** επαναρροφο'ινται μ έ σ ω κυτταρικής και παρακυτταρικής οδού, με μηχανισμούς παρόμοιους μ ε εκείνους που περιγράφηκαν γ ι α το εγγύς εσπειρα­ μένο σοΛηνάριο, εκτός από το ότι η επαναρρόφηση στην π ε ρ ι ο χ ή αυτή δεν γίνεται μ ε μ η χ α ν ι σ μ ό έ λ ξ η ς από διαλύτη (υπενθυμίζεται ότι τ ο παχύ τμήμα του ανιόντος σκέλους δεν είναι διαπερατό από τ ο ύδωρ). Στο παχύ τμήμα του ανιόντος σκέλους, η επαναρρό­ φηση Na* και Ca** γίνονται παράλληλα, διότι μια σημαντική συνιστώσα της επαναρρόφησης Ca**

που διενεργείται μ ε παθητικούς παρακυτταρικούς μηχανισμούς ακολουθεί την επαναρρόφηση Na* και εξαρτάται (ίπό τ η ν παρουσία θετικής διαφοράς διεπιθηλιακού ηλεκτρικού δυναμικού στον αυλό (βλ. Κεφάλαιο 36). Γι' αυτό, οι αλλαγής που γίνονται στην επαναρρόφηση Να* έχουν ως αποτέλεσμα παράλληλι,ς αλλαγές και στην επαναρρόφηση Ca** από το ε}·-/ύς εσπειραμένο σωληνάριο και από το παχύ τμήμα του ανιό­ ντος σκέλους της αγκύλης Henle. Στο άπω ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο και στο αθροιστικό σ ω λ η ­ νάριο, όπου η διαφορά η λ ε κ τ ρ ι κ ο ύ δυναμικού στον αυλό είναι α ρ ν η τ ι κ ή σ ε σ χ έ σ η μ ε τ ο αίμα. η επα­ ν α ρ ρ ό φ η σ η Ca** είναι α π ο κ λ ε ι σ τ ι κ ά ε ν ε ρ γ η τ ι κ ή , διότι πραγματοποιείται αντίθετα προς τ η ν κ λ ί σ η του η λ ε κ τ ρ ο χ η μ ι κ ο ύ τους δυναμικού. Η επαναρρό­ φ η σ η Ca** α π ό αυτά τα τμήματα είναι διακυτταρική και ο μ η χ α ν ι σ μ ό ς είναι παρόμοιος μ ε τ ο ν μηχανι­ σμό του εγγύς σ ω λ η ν α ρ ί ο υ και του ανιόντος σκέ­ λους: π ρ ό σ λ η ψ η διό μ έ σ ο υ τ η ς κορυφαίας μεμβρά­ νης μ ε μια C a ^ - Α Τ Ρ ά σ η και έναν αντιμεταφορέα 3Na*-Ca**. Επειδή η επαναρρόφηση Ca** και η επα­ ναρρόφηση Να* από το άπω εσπειραμένο και από το αθροιστικό σωληνάριο είναι ανεξάρτητες και ρυθμίζο­ νται από διαφορετικούς μηχανισμούς, οι αλλαγές της απέ.κκρισης Ca** και Να* διά των οιψων δεν είναι πά­ ντοτε παρά/.λ.η/.ες.

162

<>Ί Ι Ό Ι Ι Ο Ι Ι Ι Ι Ι Κ Ο Ϊ Λ Ι Ι Ι Ι Μ \

Μαγνήσιο (Mg**)

Πίνακας 38-2 Ορμόνες και παράγοντες που επι­ δρούν στην απέκκριση C a " διά των ούρων Αύξηση

τη;

απέκκρισης

Μείωση της [ΡΤΗ] Αύξηση του ΕΞΥ Εξάντληση τα>ν Ρ 0 " Μεταβολική οξέωση 4

Μείωση

της

απέκκρισης

Αύξηση της [ΡΤΗ] Μείωση του ΕΞΥ Αύξηση των Ρ 0 " Μεταβολική αλκάλωση 4

Ρύθμιση της απέκκρισης C a . Στον Πίνακα 382 περιέχονται οι ο ρ μ ό ν ε ς και οι παράγοντες που επηρεάζουν την α π έ κ κ ρ ι σ η C a " διά των ούρων. Η παραϋυρμόνη (ΡΤΗ) ασκεί τον ισχυρότερο έλεγχο στη νεφρική απέκκριση Ca** και είναι υπεύθυνη για την ομοιόσταση των Ca**. Συνολικά, αυτή η ορμόνη διε­ γείρει τ η ν ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η Ca** α π ό τους νεφρούς. Μολονότι η ΡΤΗ αναστέλλει την ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η υγρού και. επομένως. Ca** α π ό το εγγύς εσπειρα­ μένο σ ω λ η ν ά ρ ι ο , προκαλεί δραστική δ ι έ γ ε ρ σ η της ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η ς Ca** από το παχύ τμήμα του ανιό­ ντος σ κ έ λ ο υ ς της α γ κ ύ λ η ς Henle KUI από το άπω εσπειραμένο σωληνάριο. Το τελικό αποτέλεσμα είναι ότι η α π έ κ κ ρ ι σ η Ca** διά των ούρων μειώνε­ ται. Ό λ ε ς οι ά λ λ ε ς ο ρ μ ό ν ε ς και οι άλλοι παράγο­ ντες που π ε ρ ι έ χ ο ν τ α ι σ τ ο ν Πίνακα 38-2 διαταράσ­ σουν την ο μ ο ι ό σ τ α σ η των Ca**. Η α ύ ξ η σ η της [ΡΌ Τ του πλάσματος (π.χ.. έπειτα α π ό αυξημένη π ρ ό σ λ η ψ η Ρ 0 ' με την τροφή ή α π ό π ρ ό σ λ η ψ η με­ γάλων π ο σ ο τ ή τ ω ν αντιόξινων που π ε ρ ι έ χ ο υ ν Ρ 0 ) προκαλεί α ύ ξ η σ η των επιπέδων της ΡΤΗ και μείω­ ση της α π έ κ κ ρ ι σ η ς Ca** διά των ούρων. Η α ύ ξ η σ η του όγκου του εξωκυττάριου υγρού έχει την αντίθε­ τη ε π ί δ ρ α σ η . Η ο ξ έ ω σ η αυξάνει τ η ν α π έ κ κ ρ ι σ η Ca**, ε ν ώ η α λ κ ά λ ω σ η την μειώνει. Η ρύθμιση της ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η ς Ca** από το ρΗ γίνεται στο άπω σ ω λ η ν ά ρ ι ο με ά γ ν ω σ τ ο μ η χ α ν ι σ μ ό . + +

4

4

Ε

4

Από κλινική άποψη, οι πιο συνήθεις αιτίες υπερασβεστιαιμίας είναι ο πρωτοπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός KUI η κακοήθεια που συνδέεται με υπερα­ σβεστιαιμία. Ο πρωτοπαθής υπερπαραθυρεοειδιβμός οφείλεται σε υπερπαραγωγή ΡΤΗ ιιπύ όγκο των παραθυρεοειδών αδένων. Αντιθέτως, η κακοή­ θεια που συνδέεται μι: υπερασβεστιαιμία οφεί-λεται σε έκκριση ενός πεπτιδίου, που μοιάζει με την ΡΤΗ (PTHRP). ιιπό καρκινώματα διαφόρων οργά­ νων. Αυξημένοι επίπεδα της ΡΤΗ ή του PTHRP προκαλούν υπερασβεστιαιμία. υπερασβεστιουρία και υποφωσφαταιμία.

Τα M g " είναι ο δεύτερος σ ε ποσότητα ενδοκυττά­ ριος π ο λ υ σ θ ε ν ή ς η λ ε κ τ ρ ο λ ύ τ η ς και έχουν πολλούς βιοχημικούς ρόλους, όπως είναι η ε ν ε ρ γ ο π ο ί η σ η ενζύμων και η ρύθμιση της πρωτεϊνοσύνθεσης. Το μ α γ ν ή σ ι ο είναι ε π ί σ η ς σ η μ α ν τ ι κ ό για τον σχηματι­ σ μ ό των οστών. Τ ο 54% βρίσκεται στα οστά. το 45% στο ενδοκυττάριο υγρό και μόνο το 1% βρίσκεται στο εξωκυττάριο υγρό. Η [Mg**] του πλάσματος εί­ ναι περίπου 1 m M . Π ε ρ ί π ο υ το 30% από το μαγνή­ σ ι ο του πλάσματος είναι συνδεδεμένο με πρωτεΐνες και δεν είναι διαθέσιμο για υ π ε ρ δ ι ή θ η σ η από το σπείραμα. Η διηθούμενη ποσότητα M g * * αποτελεί­ ται από ένα ιοντισμένο κλάσμιι (55%) και ένα μη ιοντισμένο κλάσμα (15%). το ο π ο ί ο σχηματίζει σύ­ μπλοκα με H C O . . κιτρικά. Ρ Ό και S 0 . Σύμφωνα μ ε τα παραπάνω, η συγκέντροοση Mg** στο σπειρα­ ματικό υπερδιήθημα είναι κατά 30% μ ι κ ρ ό τ ε ρ η α π ό ε κ ε ί ν η ν που υπάρχει στο πλάσμα. Ε

4

=

4

Επισκόπηση της ομοιόστασης Mg**. Το γ ε ν ι κ ό σχήμα της ο μ ο ι ό σ τ α σ η ς Mg** φαίνεται σ τ η ν Εικόvu 38-8. Ό π ω ς και σ τ η ν περίπτιοση των Ca**. η δια­ τ ή ρ η σ η σ τ α θ ε ρ ή ς της σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ς Mg** στα υγρά του σώματος εξαρτάται α π ό δύο παράγοντες: (1) από τη σ υ ν ο λ ι κ ή ποσότητα τους στο σώμα και (2) ι/πό την κατανομή τους στο ενδοκυττάριο και στο εξιοκυττάριο υγρό. Η σ υ ν ο λ ι κ ή ποσότητα Mg** του σώματος καθορίζεται από την καθαρή π ο σ ό τ η ­ τα M g * * που απορροφάται από τον γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό σ ω λ ή ν α και α π ό τ η ν ποσότητα που απεκκρίνεται α π ό τους νεφρούς. Το ισοζύγιο M g * * σ τ ο ν οργανι­ σ μ ό διατηρείται α π ό την ικανότητα των νεφρών να απεκκρίνουν στα ούρα τόση ποσότητα M g " ό σ η απορροφάται από τον γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό σ ω λ ή ν α (75 mg/ημέρα). Π α ρ ' ό λ ο που η α π ο ρ ρ ό φ η σ η Mg** α π ό τ ο ν γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό σωλήνα δεν ρυθμίζεται το ίδιο καλά όπως των Ca**. OTUV το π ε ρ ι ε χ ό μ ε ν ο σ τ η ν τροφή Mg** μειωθεί, η ε ν τ ε ρ ι κ ή α π ο ρ ρ ό φ η σ η αυ­ ξάνεται. Οι ο ρ μ ό ν ε ς ή οι άλλοι παράγοντες που εί­ ναι υπεύθυνοι για τη ρύθμιση της εντερικής απορ­ ρ ό φ η σ η ς Mg** δ ε ν είναι γνωστοί. Ο δεύτερος πα­ ράγοντας που ρυθμίζει την ο μ ο ι ό σ τ α σ η των M g " είναι η κατανομή τους μεταξύ του ενδοκυττάριου και του εξωκυττάριου υγρού. Οι ο ρ μ ό ν ε ς και οι άλ­ λοι παράγοντες που ρυθμίζουν την κατανομή αυτή δεν είναι ακόμη γνωστοί. Μεταφορά Mg** κατά μήκος του νεφρώνα. Οι νε­ φροί παίζουν ζωτικό ρόλο σ τ η ν ομοιόσταση των

163

ΝΕΦΡΙΚΗ ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΟΥ ΙΣΟΖΥΓΙΟΥ ΚΑΛΙΟΥ. ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ. ΜΑΓΝΗΣΙΟΥ ΚΑΙ ΦΩΣΦΟΡΙΚΟΥ

Q

Διατροφή

J

280 mg

^

™

r

125 mg Έντερο

μαγνησίου

J

m

Έκκριση 50 mg

Κόκρανα

Σχηματισμός

Αποθήκες

J

205 mg

Απορρόφηση

(

Οσια KUI μαλϋκοι ιστοί^

\

Επαναρρόφηση

Διήθηση

2.445 mg

2.520 mg

f Νεφροί

(

Ούρο

J

75 mg

ΕΙΚΟΝΑ 38-8 Επισκόπηση της ομοιόστασης M g " . (Βλ. το κείμενο για λεπτομέρειες). Mg** και απεκκρίνουν το 3% της διηθούμενης ποσό­ τητας. Τ ο 25% περίπου της διηθούμενης ποσότητας Mg** επαναρροφάται στο εγγύς εσπειραμένο σ ω λ η ­ νάριο και το 65% περίπου α π ό την αγκύλη Henle, ιδίως από το παχύ τμήμα του ανιόντος σκέλους. Οι αλλαγές στην απέκκριση Mg** διά των ούρων οφείλ.ονται συνήθως σε αλ.λ,αγές της επαναρρόφησής τους στο παχύ τμήμα του ανιόντος σκέλους της αγκύλης Henle. Μικρές σχετικά ποσότητες Mg** επαναρροφώνται στο άπω και στο αθροιστικό σωληνάριο (< 7%). Οι μηχανισμοί μεταφοράς Mg** κατά μήκος του νεφρώ­ να είναι πολύ λίγο γνοκττοί. Πάντο)ς. φαίνεται ότι η επαναρρόφηση είναι παθητική και κατευθύνεται από τη θετική διαφορά διεπιθηλιακού ηλεκτρικού δυναμικού του αυλού στο δεύτερο ήμισυ του εγγύς εσπειραμένου σωληναρίου και του παχέος τμήματος του ανιόντος σκέλους. Ρύθμιση της απέκκρισης M g . Στον Πίνακα 383 περιέχονται οι κύριες ο ρ μ ό ν ε ς και άλλοι παράγο­ ντες που ρυθμίζουν την α π έ κ κ ρ ι σ η Mg**. Οι παρά­ γοντες αυτοί ε π η ρ ε ά ζ ο υ ν τ η ν α π έ κ κ ρ ι σ η M g * * διά των ούρων μεταβάλλοντας την ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η τους στο παχύ ανιόν σ κ έ λ ο ς της α γ κ ύ λ η ς Henle. Η αύξη­ ση της α π έ κ κ ρ ι σ η ς Mg** προκαλείται από υπερα­ σβεστιαιμία, α π ό υπερμαγνησιαιμία. α π ό α ύ ξ η σ η του όγκου του εξωκυττάριου υγρού, από ο ξ έ ω σ η ή α π ό ελάττωση τ η ς σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ς Ρ Τ Η . γλυκαγό+ +

Πίνακας 38-3 Ορμόνες και παράγοντες που επι­ δρούν στην απέκκριση M g " διά των ούρων Αύξηση

της απέκκρισης

Υπερασβεστιαιμία Υπερμαγνησιαιμία Αύξηση του ΕΞΥ Οξέωση Μείωση της [ΡΤΗ] [καλσιτονίνης], [γλυκαγόης] και [ADH]

Μείωση

της

απέκκρισης

Υποασβεστιαιμία Υπομαγνησιαιμία Μείωση του ΕΞΥ Αλκάλωση Αύξηση της [ΡΤΗ] [καλσιτονίνης], [γλυκαγόνης] και [ADH]

νης, καλσιτονίνης και A D H σ τ ο πλάσμα. Μ ε ί ω σ η της α π έ κ κ ρ ι σ η ς προκαλείται από την υποασβεστι­ αιμία, α π ό υπομαγνησιαιμία, από μ ε ί ω σ η του όγκου του εξωκυττάριου υγρού, από α λ κ ά λ ω σ η ή από αύ­ ξ η σ η της σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ς Ρ Τ Η , γλυκαγόνης, καλσιτονίνης και A D H στο πλάσμα. Ό λ ε ς αυτές οι ρυθ­ μιστικές ε π ι δ ρ ά σ ε ι ς έ χ ο υ ν ά μ ε σ ο α π ο τ έ λ ε σ μ α στην ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η Na* και, μ ε τ ο ν τ ρ ό π ο αυτό, ε π η ρ ε ­ άζουν τ η διαφορά τ ο υ διεπιθηλιακού η λ ε κ τ ρ ι κ ο ύ δυναμικού στο παχύ τμήμα του ανιόντος σ κ έ λ ο υ ς της αγκύλης Henle. Έ τ σ ι , μεταβάλλοντας τη διαφο­ ρά του διεπιθηλιακού η λ ε κ τ ρ ι κ ο ύ δυναμικού, οι ο ρ ­ μόνες αυτές και οι παράγοντες αυτοί ρυθμίζουν την ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η Mg** διά μ έ σ ο υ της παρακυτταρι-

164

ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ

^

Διατροφή 1.400

^

mg

1 ^

Σχηματισμός 210 mg

Απορρόφηση 1.100 mg Αποθήκες φωσφορικού

Έντερο Έκκριση 200 mg

^

ΣΥΣΤΗΜΑ

Κόπρανα

Επαναρρόφηση 6.100 mg

^

Απορρόφηση 210 mg

(

Οστά και pu/.uKoi ιστοί

^ J

Διήθηση 7.000 mg

500 mg Νεφροί

{_

"'Ι'"

)

9(H) mg

ΕΙΚΟΝΑ 38-9 Επισκόπηση της ομοιόστασης ΡΟ'. (Βλ. το κείμενο για λεπτομέρειες). κής οδού του π α χ έ ο ς τμήματος του ανιόντος σκέ­ λους.

τα που υπάρχει σ τ ο ν οργανισμό και (2) από την κα­ τανομή τής μεταξύ του ενδοκυττάριου και εξωκυτ­ τάριου υγρού. Η συνολική ποσότητα P 0 του οργα­ νισμού καθορίζεται από τη σ χ ε τ ι κ ή ποσότητα Ρ 0 ° που απορροφάται από τον γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό σωλήνα έναντι της ποσότητας που απεκκρίνεται από τους νεφρούς. Η α π ο ρ ρ ό φ η σ η P 0 από τον γαστρεντε­ ρικό σ ω λ ή ν α γίνεται και με παθητικούς και με ενερ­ γητικούς μηχανισμούς: αυξάνεται καθώς αυξάνεται η π ε ρ ι ε χ ό μ ε ν η σ τ η ν τροφή ποσότητα τους και διε­ γείρεται από την 1.25(OH),D,. Μολονότι η πρόσ­ λ η ψ η P 0 κυμαίνεται από 800 έως 1500 mg/ημέρα. το σ υ ν ο λ ι κ ό ισοζύγιο Ρ 0 διατηρείται από τους νε­ φρούς, οι οποίοι απεκκρίνουν με τα ούρα ίσες πο­ σ ό τ η τ ε ς με τις ποσότητες που απορροφώνται από τον γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό σωλήνα. Έ τ σ ι . οι νεφροί παίζουν ζωτικό ρόλο στη διατήρηση της ομοιόστασης POy. s

4

Φωσφορικά ( Ρ Ο / )

4

Τα P 0 είναι σ η μ α ν τ ι κ ό συστατικό π ο λ λ ώ ν οργα­ νικών μορίων, όπως του D N A . του R N A . του Α Τ Ρ και π ο λ λ ώ ν ενδιάμεσων ε ν ώ σ ε ω ν διαφόρων μετα­ βολικών οδών. Είναι επίσης κύριο συστατικό των οστών. Η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η τους στο πλάσμα είναι σ η ­ μαντικός καθοριστικός παράγοντας για τον σχημα­ τισμό TCDV οστών και για τ η ν ο σ τ ι κ ή α π ο ρ ρ ό φ η σ η . Επίσης, τα P 0 των ούρων είναι σ η μ α ν τ ι κ ό ρυθμι­ στικό διάλυμα (τιτλοδοτούμενο οξύ) για τη διατή­ ρ η σ η του ο ξ ε ο β α σ ι κ ο ύ ισοζυγίου (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 39). Τ ο 86% των Ρ 0 " βρίσκεται στα οστά. το 14% στο ενδοκυττάριο υγρό και το 0.03% στο εξωκυττά­ ριο υγρό. Η [ Ρ 0 ] του πλάσματος είναι 1,3 m M . Τ ο 10% των Ρ 0 * του πλάσματος είναι σ υ ν δ ε δ ε μ έ ν ο με πρωτεΐνες και, επομένως, δεν είναι διαθέσιμο για υ π ε ρ δ ι ή θ η σ η . Επομένως, η [ Ρ 0 ' ] του υ π ε ρ δ ι η θ ή ­ ματος είναι κατά 10% μ ι κ ρ ό τ ε ρ η α π ό εκείνην του πλάσματος. s

4

s

4

4

=

4

4

4

Επισκόπηση της ομοιόστασης Ρ 0 " . Τ ο γ ε ν ι κ ό σχήμα της ο μ ο ι ό σ τ α σ η ς Ρ 0 ° παριστάνεται στην Εικόνα 38-9. Η δ ι α τ ή ρ η σ η της ο μ ο ι ό σ τ α σ η ς Ρ ( ) εξαρτάται από δύο παράγοντες: (1) από την π ο σ ό τ η ­ 4

4

4

s

4

s

4

δ

4

Ο δεύτερος παράγοντας που διατηρεί την ομοιό­ σ τ α σ η P 0 είναι η κατανομή τους μεταξύ του εν­ δοκυττάριου και εξωκυττάριου υγρού. Η απελευθέ­ ρωση Ρ 0 " α π ό τις ενδοκυττάριες α π ο θ ή κ ε ς διεγεί­ ρεται α π ό τις ίδιες ορμόνες (δηλαδή την ΡΤΗ και τ η ν l,25[OH],D,). που α π ε λ ε υ θ ε ρ ώ ν ο υ ν C a από τις α π ο θ ή κ ε ς αυτές. Έ τ σ ι , η α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η P 0 συνοδεύεται πάντα από α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η Ca**. Οι νε­ φροί έ χ ο υ ν ε π ί σ η ς πολύ σημαντική συμμετοχή στη ρύθμιση της [Ρ0 *] του πλάσματος. Αυτό μπορούμε a

4

4

+ +

s

4

4

ΝΕΦΡΙΚΗ ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΟΥ ΙΣΟΖΥΓΙΟΥ ΚΑΛΙΟΥ. ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ. ΜΑΓΝΗΣΙΟΥ ΚΑΙ ΦΩΣΦΟΡΙΚΟΥ

165

Τ„

υ γ κ έ ν ι ρ ω σ η φ ω σ φ ο ρ ι κ ώ ν του π λ ά σ μ α τ ο ς ( μ Μ )

ΕΙΚΟΝΑ 38-10 Νεφρική μεταφορά Ρ0 ". Η ποσότητα που επαναρροφάται υπολογίζεται από τη διαφορά μεταξύ της ποσότητας που διηθείται (φορτίο διήθησης) και της ποσότη­ τας που απεκκρίνεται. Το βέλος προς τον άξονα των Χ δείχνει τη φυσιολογική [Ρ0 "] του πλάσματος. Τ , Μέγιστη ταχύτητα μεταφοράς. 4

4

να το δούμε σ τ η ν Εικόνα 38-10. Μια μικρή α ύ ξ η σ η στη [ P 0 ] του πλάσματος προκαλεί α ύ ξ η σ η του διηθούμενου φορτίου Ρ 0 τόσο ώστε να υπερβαί­ νει τον ρυθμό μ έ γ ι σ τ η ς μεταφοράς ( T J με αποτέ­ λεσμα την α ύ ξ η σ η της α π ε κ κ ρ ι ν ό μ ε ν η ς διά των ού­ ρων ποσότητας Ρ 0 πάνω α π ό την ποσότητα που απορροφάται από τον γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό σωλήνα. Αυ­ τό με τη σειρά του π ρ ο κ α λ ε ί μ ε ί ω σ η της [ Ρ 0 ' ] του πλάσματος. Δ η λ α δ ή , οι νεφροί ρυθμίζουν τη [PO/J του πλάσματος. Η τιμή της T είναι μ ε τ α β λ η τ ή και ρυθμίζεται ανάλογα με την π ρ ό σ λ η ψ η P 0 μ ε τ η ν τροφή. Η αύξηση της π ρ ό σ λ η ψ η ς P 0 με την τρο­ φή μειώνει την T , ενώ η μείωση την αυξάνει. Αυ­ τή η επίδραση της π ρ ο σ λ α μ β α ν ό μ ε ν η ς με τ η ν τρο­ φή ποσότητας Ρ 0 ' σ τ η ν T είναι α ν ε ξ ά ρ τ η τ η α π ό τις μεταβολές των επιπέδων της Ρ Τ Η . s

4

3

4

2

4

4

m

s

4

s

4

m

4

m

Μεταφορά Ρ 0 κατά μήκος του νεφρώνα. Το εγ­ γύς εσπειραμένο σ ω λ η ν ά ρ ι ο επαναρροφά το 80% της ποσότητας Ρ 0 που διηθείται στο σπείραμα, ενώ το άπω εσπειραμένο σωληνάριο επαναρροφά το 10%. Αντίθετα, η αγκύλη Henle και το αθροιστικό σωλη­ νάριο επαναρροφούν ασήμαντες ποσότητες. Έ τ σ ι , το 10% της διηθούμενης ποσότητας Ρ 0 = απεκκρίνεται. Η επαναρρόφηση P 0 από το εγγύς εσπειραμέ­ Ε

4

3

4

4

a

4

νο σ ω λ η ν ά ρ ι ο γίνεται κυρίως, αν όχι αποκλειστι­ κώς, με διακυτταρική οδό. Ό π ω ς φαίνεται στην Ει­ κόνα 38-11, η π ρ ό σ λ η ψ η Ρ Ό από την κορυφαία μεμβράνη διενεργείται με έναν συμμεταφορικό μ η ­ χ α ν ι σ μ ό 2 N a - H P 0 = / H P 0 . Τα H P 0 / H P O „ - εξ­ έρχονται διά μέσου της β α σ ε ο π λ ε υ ρ ι κ ή ς μεμβράνης με έναν ανιοντικό αντιμεταφορέα Η Ρ Ό / Η , Ρ 0 ~ . Ο κυτταρικός μ η χ α ν ι σ μ ό ς της επαναρρόφησης P 0 από το άπω ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο και από το αθροιστικό σω­ λ η ν ά ρ ι ο δεν έχει χαρακτηρισθεί α κ ό μ η . Ε

4

+

=

4

2

4

4

2

=

4

4

s

4

Ρύθμιση της απέκκρισης Ρ Ό . Ο Πίνακας 38-4 συνοψίζει τις κύριες ορμόνες και τους κύριους πα­ ράγοντες που ρυθμίζουν την α π έ κ κ ρ ι σ η ΡΌ -. Στο σ ύ ν ο λ ο τους, δρουν στο εγγύς σ ω λ η ν ά ρ ι ο και είτε διεγείρουν είτε α ν α σ τ έ λ λ ο υ ν την επαναρρόφηση ΡΌ ° Η παραθορμόνη (ΡΤΗ) είναι ο πιο σημαντικός ρυθμιστικός παράγοντας της απέκκρισης Ρ0 . Η ΡΤΗ αυξάνει την παραγωγή c A M P και αναστέλλει την επαναρρόφηση ΡΌ " από το εγγύς σωληνάριο. Η π ρ ό σ λ η ψ η Ρ 0 με την τροφή ρυθμίζει επίσης την α π έ κ κ ρ ι σ η Ρ 0 " με μηχανισμούς ανεξάρτητους από τις αλλαγές στα επίπεδα της Ρ Τ Η . Η αύξηση του φορτίου Ρ Ό ' προκαλεί αύξηση της απέκκρισης, ενώ η εξάντληση του μειώνει την α π έ κ κ ρ ι σ η . Οι αλΕ

4

4

4

Ξ

4

4

3

4

4

4

166

ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

ΕΙΚΟΝΑ 38-11 Κυτταρικός μηχανισμός της επαναρρόφησης Ρ 0 " από το εγγύς εσπειρα­ μένο σωληνάριο. Η οδός μεταφοράς διά μέσου της κορυφαίας μεμβράνης λειτουργεί σαν ένας συμμεταφορέας 2 N a 7 H P 0 . Το Ρ0 * εγκαταλείπει το κύτταρο διά μέσου της βα­ σεοπλευρικής μεμβράνης με έναν ανιοντικό αντιμεταφορέα Η Ρ 0 / Η Ρ 0 και πιθανώς με έναν συμμεταφορέα Na*/P0 (δεν φαίνεται στην εικόνα). Α είναι ένα είδος ανιόντος. 4

=

4

4

=

4

2

4

=

4

λαγές στην π ρ ό σ λ η ψ η Ρ 0 με την τροφή ρυθμίζουν τη μεταφορά P 0 , μεταβάλλοντας τον ρυθμό μετα­ φοράς καθενός συμμεταφορέα 2 N a - H P 0 / H , P 0 , χωρίς να αλλάζουν το συνολικό αριθμό τους. 2

4

a

4

+

=

4

4

ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η στο εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο . Η α ν α σ τ ο λ ή αυτή επιτρέπει στο άπω σ ω λ η ν ά ρ ι ο και στο α θ ρ ο ι σ τ ι κ ό σ ω λ η ν ά ρ ι ο να εκκρίνουν πε­ ρ ι σ σ ό τ ε ρ α Η και να π α ρ ά γ ο υ ν π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ α H C O , . Τα Ρ 0 είναι ένα σημαντικό ρυθμιστικό διάλυμα, που, όπως περιγράφεται στο Κ ε φ ά λ α ι ο 39, ονομάζεται τ ι τ λ ο δ ο τ ή σ ι μ ο οξύ. +

Ε

4

Πίνακας 38-4 Ορμόνες και παράγοντες που επι­ δρούν στην απέκκριση Ρ0 * διά των ούρων 4

Αύξηση της απέκκρισης

Μείωση της απέκκρισης

Αύξηση της [ΡΤΗ] Αύξηση φορτίου Ρ 0 " Αύξηση του ΕΞΥ Γλυκοκορτικοειδή Οξέωση

Μείωση της [ΡΤΗ] Εξάντληση φορτίου Ρ 0 ' Μείωση του ΕΞΥ

4

Όταν τα γλυκοκορτικοειδή απουσιάζουν (νόσος του Addison), η απέκκριση Ρ 0 ' καταστέλλεται, όπως και η ικανότητα των νεφρών να απεκκρίνουν τιτ­ λοδοτήσιμο οξύ και να παράγουν H C O , . 4

4

Αλκάλωση

Ο όγκος του εξωκυττάριου υγρού ε π ί σ η ς ε π η ρ ε ­ άζει την α π έ κ κ ρ ι σ η Ρ 0 : η α ύ ξ η σ η του όγκου αυ­ ξάνει την α π έ κ κ ρ ι σ η και η μ ε ί ω σ η του όγκου ελατ­ τώνει την α π έ κ κ ρ ι σ η . Τ ο ο ξ ε ο β α σ ι κ ό ισοζύγιο επι­ δρά ε π ί σ η ς στην α π έ κ κ ρ ι σ η P 0 : η ο ξ έ ω σ η αυξά­ νει την α π έ κ κ ρ ι σ η και η α λ κ ά λ ω σ η την μειώνει. Τ α γ λ υ κ ο κ ο ρ τ ι κ ο ε ι δ ή αυξάνουν την α π έ κ κ ρ ι σ η Ρ 0 (βλ. ε π ί σ η ς Κ ε φ ά λ α ι ο 46). Τα γ λ υ κ ο κ ο ρ τ ι κ ο ε ι δ ή αυξάνουν την π α ρ ο χ ή P 0 σ τ ο άπω ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο και στο αθροιστικό σ ω λ η ν ά ρ ι ο , αναστέλλοντας την 3

4

s

4

Ε

4

s

4

III

1ΊΛΗΨΗ

Κάλιο 1. Τ α Κ είναι ένα α π ό τα π ι ο άφθονα είδη κατιό­ ντων του ο ρ γ α ν ι σ μ ο ύ και ο ρόλος τους είναι α π ο φ α σ ι σ τ ι κ ό ς για π ο λ λ έ ς κυτταρικές λ ε ι τ ο υ ρ ­ γίες, π ε ρ ι λ α μ β α ν ο μ έ ν ω ν της κυτταρικής διαίρε+

ΝΕΦΡΙΚΗ ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΟΥ ΙΣΟΖΥΓΙΟΥ ΚΑΛΙΟΥ. ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ. ΜΑΓΝΗΣΙΟΥ ΚΑΙ ΦΩΣΦΟΡΙΚΟΥ

σ η ς και ανάπτυξης καθώς και τ η ς δ ι ε γ ε ρ σ ι μ ό ­ τητας τ ω ν νεύρων και τ ω ν μυών. 2. Η ο μ ο ι ό σ τ α σ η τ ω ν Κ* διατηρείται α π ό ορμό­ νες, π ο υ ρυθμίζουν τη [ Κ ] του πλάσματος, και από τους νεφρούς, οι οποίοι π ρ ο σ α ρ μ ό ζ ο υ ν τ η ν α π έ κ κ ρ ι σ η Κ* ανάλογα μ ε τ η ν π ρ ό σ λ η ψ η Κ μ ε τ η ν τ ρ ο φ ή . Η [Κ*] του π λ ά σ μ α τ ο ς διατηρείται από τ η ν ινσουλίνη, τ η ν επινεφρίνη και τ η ν αλ­ δ ο σ τ ε ρ ό ν η . Αντιθέτως, η λύση τ ω ν κυττάρων, η μυϊκή ά σ κ η σ η και οι α λ λ α γ έ ς σ τ ο ο ξ ε ο β α σ ι κ ό ισοζύγιο και σ τ η ν κατά βάρος ωσμωγραμμομο­ ρ ι α κ ό τ η τ α του π λ ά σ μ α τ ο ς δ ι α τ α ρ ά σ σ ο υ ν τη [ Κ ' ] του πλάσματος. +

+

3. Η α π έ κ κ ρ ι σ η Κ α π ό τους ν ε φ ρ ο ύ ς καθορίζεται από τον ρυθμό τ η ς έ κ κ ρ ι σ η ς Κ α π ό το ά π ω ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο και α π ό τ ο α θ ρ ο ι σ τ ι κ ό σ ω λ η ν ά ­ ριο. Η έ κ κ ρ ι σ η Κ α π ό αυτά τα σ ω λ η ν α ρ ι α κ ό τμήματα ρυθμίζεται α π ό τ η [ Κ ] του πλάσματος, τ η ν α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η και τ η ν A D H . Αντιθέτως, οι μ ε τ α β ο λ έ ς σ τ η ν σ ω λ η ν α ρ ι α κ ή ροή και οι διατα­ ραχές σ τ ο ο ξ ε ο β α σ ι κ ό ι σ ο ζ ύ γ ι ο δ ι α τ α ρ ά σ σ ο υ ν την α π έ κ κ ρ ι σ η Κ* α π ό τους νεφρούς. +

+

+

+

Πολυσθενή ιόντα 1. Τα Ca**, τα M g * * και τα α ν ό ρ γ α ν α φ ω σ φ ο ρ ι κ ά (Ρ0 ") είναι π ο λ υ σ θ ε ν ή ιόντα τα οποία υ π ο β ο η ­ θούν π ο λ λ έ ς ζωτικές λ ε ι τ ο υ ρ γ ί ε ς . Ο ι νεφροί, σ ε συνδυασμό μ ε τ ο ν γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό σ ω λ ή ν α και τα οστά, παίζουν ζωτικό ρόλο σ τ η ρύθμιση τ η ς ο μ ο ι ό σ τ α σ η ς τ ω ν Ca**, M g και P 0 . 2. Η [Ca**] του πλάσματος ρυθμίζεται α π ό τ η ν παραθορμόνη και τ η ν l,25(OH),D,. Η α π έ κ κ ρ ι σ η Ca α π ό τους νεφρούς καθορίζεται α π ό τ η ν επαναρρόφηση Ca** α π ό το ά π ω ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο και α π ό τ ο παχύ ανιόν σ κ έ λ ο ς (ΠΑΣ) της αγκύλης Henle. Η ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η Ca** α π ό το Π Α Σ ρυθμίζεται α π ό τ η ν Ρ Τ Η , η οποία διε­ γ ε ί ρ ε ι τ η ν ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η Ca**. 3. Μολονότι τα M g * * έχουν πολλούς σημαντικούς βιολογικούς ρόλους, πολύ λ ί γ α είναι γνωστά σ χ ε τ ι κ ά με τους παράγοντες που ρυθμίζουν τη [Mg**] του πλάσματος και τ η ν α π έ κ κ ρ ι σ η τους διά των ούρων. 4. Η [ P 0 ] του πλάσματος ρυθμίζεται α π ό τ η ν ΡΤΗ και α π ό τ η ν l,25(OH),D,. Η μ ε ί ω σ η τ η ς [ P 0 ] του πλάσματος α ν α σ τ έ λ λ ε ι έμμεσα τ η ν α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η Ρ Τ Η και διεγείρει άμεσα τ η ν παραγωγή l , 2 5 ( O H ) D Αυτό π ρ ο κ α λ ε ί ελάττω­ 4

+ +

s

4

+ +

s

4

a

4

2

v

167

σ η τ η ς ν ε φ ρ ι κ ή ς α π έ κ κ ρ ι σ η ς και δ ι έ γ ε ρ σ η τ η ς εντερικής απορρόφησης Ρ 0 . Η απέκκριση Ρ 0 - α π ό τους νεφρούς καθορίζεται κυρίως α π ό τον ρυθμό ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η ς α π ό τ ο εγγύς εσπει­ ραμένο σωληνάριο. Η ΡΤΗ αναστέλλει την ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η Ρ 0 α π ό τ ο εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο και αυξάνει τ η ν α π έ κ κ ρ ι σ η P 0 διά των ούρων. Τ ο αντίθετο συμβαίνει όταν αυξάνε­ ται η [ P 0 ] του πλάσματος. =

4

4

3

4

s

4

s

4

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Αρθρα σε περιοδικά De Rouffignac C, Quamme G : Renal magnesium handling and its hormonal control, Physiol Rev 74:305-322, 1994. Friedman PA: Renal calcium transport: sites and insights. News Physiol Sci 3:17. 1988. Wingo CS, Cain BD: The renal H-K-ATPase: Physiologi­ cal significance and role in potassium homeostasis, Ann Rev Physiol 55:323, 1993. Βιβλία και μονογραφίες Berndt TJ, Knox F G : Renal regulation of phosphate excretion. In Seldin DW. Giebisch G , eds: The kidney: physiology and pathophysiology, ed 2, New York, 1992, Raven Press. Costanzo LS, Windhager EE: Renal regulation of calcium balance. In Seldin DW. Giebisch G , eds: The kidney: physiology and pathophysiology, ed 2, New York, 1992, Raven Press. Murer H , Biber J: Renal tubular phosphate transport: cellular mechanisms. In Seldin DW. Giebisch G, eds: The kidney: physiology and pathophysiology, ed 2, New York, 1992, Raven Press. Quamme G A : Magnesium: cellular and renal exchanges. In Seldin DW. Giebisch G , eds: The kidney: physiology and pathophysiology, ed 2. New York. 1992. Raven Press. Stanton BA, Giebisch G : Renal potassium transport. In Windhager EE, ed: Handbook of physiology: renal physio­ logy, ed 2, New York, 1991, Oxford University Press. Stewart A F : Hypercalcemic and hypocalcemic states. In Seldin DW, Giebisch G , eds: The kidney: physiology and pathophysiology, ed 2, New York, 1992. Raven Press. Suki W N , Rouse D : Renal transport of calcium, magnesium. In Brenner B M . Rector FC Jr, eds: The kidney. ed 4, Philadelphia, 1991, WB Saunders Co. Wright FS. Giebisch G: Regulation of potassium excretion. In Seldin DW. Giebisch G . eds: The kidney: physiology and pathophysiology, ed 2. New York. 1992. Raven Press.

0 ρόλος των νεφρών στο οξεοβασικό ισοζύγιο

ΚΕΦΆΛΑΙΟ

Η συγκέντρωση Η* στα υγρά του σώματος είναι μι­ κρή σε σ χ έ σ η με άλλα ζωτικά είδη ιόντων. Παρα­ δείγματος χάριν, τα N a έχουν σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η περί­ που 1 εκατομμύριο φ ο ρ έ ς μ ε γ α λ ύ τ ε ρ η α π ό τη συ­ γ κ έ ν τ ρ ω σ η των Η* ([(Na ] = 140 m E q / L · Η*] = 40 nEq/L). Λόγω τ η ς χ α μ η λ ή ς σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ς Η* στα υγρά του σώματος, η [ Η ] εκφράζεται συνήθως με τον αρνητικό της λογάριθμο ή ρ Η . Τ ο σύνηθες ρ Η των υγρών του σώματος είναι μεταξύ 7,35 και 7,45. +

+

+

Το ο ξ ε ο β α σ ι κ ό ισοζύγιο επιτυγχάνεται με τη συντονισμένη λειτουργία του ήπατος, των πνευμό­ νων και των νεφρών. Τ ο ήπαρ εκκρίνει σ τ ο ΕΞΥ διάφορα όξινα και αλκαλικά προϊόντα του μεταβο­ λισμού (άλλα κύτταρα, αυτά των σ κ ε λ ε τ ι κ ώ ν μυών, μπορούν επίσης να προσθέτουν όξινα προϊόντα του μεταβολισμού σ τ ο ΕΞΥ, ιδίως όταν λειτουργούν υπό αναερόβιες συνθήκες). Σ ε έναν φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ό ενήλικο οι π ο σ ό τ η τ ε ς των ο ξ έ ω ν και των βάσεων που προστίθενται στα υγρά του σώματος καθορίζο­ νται κυρίως από το διαιτολόγιο. Μ ε ένα κανονικό διαιτολόγιο, ο οργανισμός πα­ ράγει 15 έως 20 γραμμομόρια ο ξ έ ω ν τ η ν ημέρα. Σ χ ε δ ό ν το σ ύ ν ο λ ο αυτών των ο ξ έ ω ν π ρ ο έ ρ χ ε τ α ι από το C O , ( C O , + Η , Ο <-» H , C O , ) και γι' αυτό ονο­ μάζονται πτητικά οξέα. Οι πνεύμονες χειρίζονται αυτό τ ο εν δυνάμει όξινο φορτίο α π ε κ κ ρ ί ν ο ν τ α ς C O , (βλ. Κεφάλαιο 30). Επίσης, ο μ ε τ α β ο λ ι σ μ ό ς της τροφής παράγει ο ξ έ α και αλκάλια τα οποία δ ε ν είναι δυνατόν να αποβληθούν από τους πνεύμονες. Στα άτομα που έ χ ο υ ν ένα τυπικό διαιτολόγιο τ ο οποίο π ε ρ ι έ χ ε ι κρέας, η παραγωγή ο ξ έ ω ν υπερβαί­ νει τ η ν παραγιογή βάσεων. Αυτά τα οξέα ονομάζο­ νται μη πτητικά και παράγονται σ ε πολύ μικρότε­ ρες π ο σ ό τ η τ ε ς α π ό τα π τ η τ ι κ ά ο ξ έ α (50-100

mmole/ημέρα έναντι 15-20 moles/ημέρα). Οι νε­ φροί, μαζί με διάφορα ρυθμιστικά διαλύματα, παί­ ζουν σημαντικό ρόλο σ τ η δ ι α χ ε ί ρ ι σ η των μη πτητι­ κών ο ξ έ ω ν μειώνουν σ τ ο ε λ ά χ ι σ τ ο τ η ν επίδραση τους σ τ ο ρ Η των υγρών του σώματος και διατηρούν ένα ισοζύγιο σ τ α θ ε ρ ή ς κατάστασης. Π ο λ λ έ ς από τις μ ε τ α β ο λ ι κ έ ς λειτουργίες του οργανισμού είναι πάρα πολύ ευαίσθητες σ τ ο ρΗ και φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ή λειτουργία μπορεί να υπάρξει μό­ νο μέσα σ ε πολύ στενά όρια του ρ Η . Τα όρια του ρΗ που είναι συμβατά με τη ζωή είναι από 6.8 έως 7.8 (160-16 nEq/L ιόντων Η*). Στο παρόν κεφάλαιο εξετάζονται οι μηχανισμοί των νεφρών και των ρυθμιστικών διαλυμάτων που σ υ μ μ ε τ έ χ ο υ ν σ τ η δια­ τ ή ρ η σ η του ο ξ ε ο β α σ ι κ ο ύ ισοζυγίου. Ο ρόλος των πνευμόνων περιγράφεται σ τ ο Κ ε φ ά λ α ι ο 30.

Τ Ο Ρ Υ Θ Μ Ι Σ Τ Ι Κ Ο Σ Υ Σ Τ Η Μ Α COJHCO

Το διττανθρακικά (HCO, ) είναι το κύριο ρυθμιστικό διάλυμα του ΕΞΥ. Μ ε δεδομένη μια [ H C O , ] του πλάσματος α π ό 23 έως 25 m E q / L , και με όγκο 14 λί­ τρα, το ΕΞΥ έχει τη δυνατότητα να αντισταθμίζει 350 m E q Η*. Τ ο ρυθμιστικό σύστημα C O , / H C O , διαφέρει α π ό τα άλλα ρυθμιστικά συστήματα του σώματος, διότι ρυθμίζεται τόσο από τους πνεύμονες ό σ ο και από τους νεφρούς. Αυτό μπορεί να γίνει κα­ τ α ν ο η τ ό αν ληφθεί υπ' όψιν η ακόλουθη αντίδραση: ΚΑ C O , + Η,Ο <-» H,CO, <-» Η ' + H C O ,

(1)

170

ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Η πρώτη αντίδραση (υδάτωση/αφυδάτωση του C O , ) είναι στάδιο π ε ρ ι ο ρ ι σ μ ο ύ του ρυθμού. Η αντί­ δραση αυτή, που είναι συνήθως βραδεία, επιταχύ­ νεται πολύ από την παρουσία του ενζύμου καρβονική ανυδράση (ΚΑ). Ο ιοντισμός του H , C O , σε Η* και H C O , είναι σ χ ε δ ό ν ακαριαίος. Η σταθερά δ ι ά σ τ α σ η ς της π ρ ο η γ ο ύ μ ε ν η ς αντί­ δρασης μπορεί να γραφεί ως εξής:

κ

=

[H+][HCQ ] 3

(2)

[COJ [HjCOJ

Ε π ε ι δ ή η α ν τ ί δ ρ α σ η δεν π ε ρ ι λ α μ β ά ν ε ι μόνο την υδάτωση και αφυδάτωση του C O , α λ λ ά και τ ο ν ιο­ ντισμό του H , C O , , η Κ' δ ε ν είναι π ρ α γ μ α τ ι κ ή στα­ θερά δ ι ά σ τ α σ η ς . Για πλάσμα θ ε ρ μ ο κ ρ α σ ί α ς 37° C η φαινόμενη σταθερά δ ι ά σ τ α σ η ς ισούται με ΙΟ" · (ρΚ'=6,1).

ρΗ = 6.1 + log

[HCO,] 0.03 ΡCo,

Η αντίδραση 6 είναι η αντίδραση HendersonHasselbalch. Α π ό την π α ρ α τ ή ρ η σ η αυτής της αντί­ δ ρ α σ η ς γίνεται φ α ν ε ρ ό ότι το ρΗ μεταβάλλεται όταν αλλάζει είτε η [ H C O , ] είτε η PCO,. Οι διατα­ ραχές του ο ξ ε ο β α σ ι κ ο ύ ισοζυγίου που οφείλονται σ ε α λ λ α γ έ ς της [ H C O , ] του ΕΞΥ ονομάζονται με­ ταβολικές οξεοβασικές διαταραχές, ενώ εκείνες που οφείλονται σ ε α λ λ α γ ή της PCO, ονομάζονται ανα­ πνευστικές οξεοβασικές διαταραχές. Ό π ω ς έχει ηδη αναφερθεί, οι νεφροί ρυθμίζουν κυρίως τη [ H C O , ]. ενώ οι πνεύμονες τη P C 0 . 2

6 1

Οι όροι στον παρονομαστή της ε ξ ί σ ω σ η ς 2 εκ­ π ρ ο σ ω π ο ύ ν το σ ύ ν ο λ ο του C O , που είναι διαλελυμένο στο διάλυμα. Τ ο π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ο α π ό αυτό το C O , βρίσκεται σ ε αέρια μ ο ρ φ ή και μόνο το 0,3% υπό τη μ ο ρ φ ή του H , C O , . Επειδή η ποσότητα του διαλελυμένου C O , εξαρτάται από τη μ ε ρ ι κ ή του π ί ε σ η (PCO,) και από τη διαλυτότητα του (α), η αντίδραση 2 μπορεί να γραφεί ως εξής: _[H+][HCQ ]

κ

3

(3)

αΡ,<χ>

2

Για πλάσμα θερμοκρασίας 37° C, α = 0,03. Η πιο χ ρ ή σ ι μ η μορφή αυτής της αντίδρασης λαμβάνεται αν λύσουμε ως προς [Η*]: Κ

[ Η*] =

«Ροο

(4)

2

[HCO,]

Α ν πάρουμε τον α ρ ν η τ ι κ ό λ ο γ ά ρ ι θ μ ο και των δύο πλευρών αυτής της ε ξ ί σ ω σ η ς , θα έχουμε: -log [Κ ] + -log α Ρ , -log [ Η ] = — — ^ -log [HCO,] Ό

+

ρΗ = pK' + log

[HCO,] αΡ,.„

(5)

(6)

ΠΑΡΑΓΩΓΉ ΜΗ ΠΤΗΤΙΚΩΝ ΟΞΕΩΝ

Όπως έχει ήδη τονισθεί, η μ ε ρ η σ ί ω ς παράγεται μια τεράστια ποσότητα ενός εν δυνάμει ο ξ έ ο ς με τη μ ο ρ φ ή του C O , . Αυτό παράγεται α π ό τον μεταβολι­ σ μ ό των υδατανθράκων και των λιπιδίων. Εξάλλου, ο μ ε τ α β ο λ ι σ μ ό ς μερικών ά λ λ ω ν τροφών προκαλεί την παραγωγή μη πτητικών οξέων. Οι μεγαλύτερες π ο σ ό τ η τ ε ς αυτών των μη π τ η τ ι κ ώ ν οξέων π ρ ο έ ρ χ ο ­ νται α π ό τον μ ε τ α β ο λ ι σ μ ό ο ρ ι σ μ έ ν ω ν αμινοξέων. Τα αμινοξέα που π ε ρ ι έ χ ο υ ν θείο. η κυστεΐνη και η μ ε θ ε ι ο ν ί ν η . όταν μεταβολίζονται, παράγουν θ ε ι ι κ ό οξύ, ενώ από τον μεταβολισμό της λυσίνης. της αργινίνης και της ιστιδίνης παράγεται υδροχλωρικό οξύ. Ε π ί σ η ς , μη πτητικό οξύ παράγεται και από το υπάρχον σ τ η ν τροφή φωσφορικό ( Η , Ρ 0 ). 4

Έ ν α μέρος α π ό την ποσότητα των μη πτητικών οξέων αντισταθμίζεται από τα H C O , που π ρ ο έ ρ χ ο ­ νται α π ό τον μ ε τ α β ο λ ι σ μ ό δύο αμινοξέων, του α σ π α ρ α γ ι ν ι κ ο ύ και του γλουταμινικού οξέος, καθώς και α π ό τον μ ε τ α β ο λ ι σ μ ό ο ρ ι σ μ έ ν ω ν οργανικιόν ανιόντων (π.χ. του κιτρικού). Ό τ α ν υπάρχει ισοζύ­ γ ι ο , σ τ ο ν ο ρ γ α ν ι σ μ ό ατόμων που καταναλίσκουν τροφή η οποία π ε ρ ι έ χ ε ι κρέας η παραγωγή ο ξ έ ω ν υπερβαίνει τ η ν παραγωγή H C O , . Κατά τη διάρ­ κεια της π έ ψ η ς μ ε ρ ι κ έ ς π ο σ ό τ η τ ε ς H C O , αποβάλ­ λονται με τα κόπρανα. Αυτή η απώλεια H C O , ισο­ δυναμεί με την π ρ ο σ θ ή κ η μη πτητικών ο ξ έ ω ν σ τ ο ν ο ρ γ α ν ι σ μ ό . Ό λ α μαζί, π ρ ό σ λ η ψ η τροφής, κυτταρι­ κός μ ε τ α β ο λ ι σ μ ό ς και απώλεια H C O , με τα κόπρα-

171

Ο ΡΟΛΟΣ ΤΩΝ ΝΕΦΡΩΝ ΣΤΟ ΟΞΕΟΒΑΣΙΚΟ ΙΣΟΖΥΓΙΟ

να, έχουν ως α π ο τ έ λ ε σ μ α τ η ν π ρ ο σ θ ή κ η σ τ ο ν ο ρ ­ γανισμό περίπου 1 mEq/kg σωματικού βάρους μ η πτητικών οξέων τ η ν ημέρα (50-100 mEq τ η ν ημέρα για τους π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ο υ ς ενήλικους). Τα μη πτητικά ο ξ έ α δ ε ν κυκλοφορούν σ τ ο σώμα. διότι εξουδετερώνονται αμέσως. Παραδείγματος χάριν: H S 0 + 2NaHCO, <-> Na,SO„ + 2CO,+2H,0

(7)

HC1 + NaHCO, <-> NaCI + C O + H 0

(8)

2

4

:

2

Λυτή η αντίδραση τ ι τ λ ο δ ό τ η σ η ς οδηγεί στην παραγωγή αλάτων νατρίου των ισχυρών ο ξ έ ω ν και σ ε απώλεια H C O , α π ό το ΕΞΥ. Οι νεφροί πρέπει να απεκκρίνουν τα άλατα νατρίου και να αντικατα­ στήσουν το α π ω λ ε σ θ έ ν HCO,~.

Όταν τα επίπεδα της ινσουλίνης είναι φυσιολογικά οι υδατάνθρακες και τα λιπίδια μεταβολίζονται σε CO,+H,0. Αλλά όταν τα επίπεδα της ινσουλίνης είναι χαμηλά (σακχαρώδης διαβήτης), ο μεταβολι­ σμός των υδατανθράκων οδηγεί στην παραγωγή ορισμένων οργανικών κετονοξέων (π.χ. β-υδροξυβουτυρικού οξέος). Ο αναερόβιος μεταβολισμός των κυττάρων οδη­ γεί επίσης στην παραγωγή οργανικών οξέων (π.χ. γαλακτικού οξέος) KUI όχι στην παραγωγή CO,+ Η,Ο. Αυτό συμβαίνει συνήθως σε φυσιολογικά άτο­ μα κατά τη διάρκεια βαριάς άσκησης. Από κλινική άποψη, μια χαμηλή διαπότιση των ιστών, όπως μπο­ ρεί να συμβεί όταν μειωθεί η καρδιακή παροχή, μπο­ ρεί επίσης να οδηγήσει σε αναερόβιο μεταβολισμό από τα κύτταρα και. με τον τρόπο αυτό. σε οξέωση. Σε όλες τις παραπάνο) περιπτώσεις, το ρΗ των υγρών του σώματος Οα μειωθεί (μεταβολική οξέω­ ση). Η θεραπεία με τη χορήγηση ινσουλίνης στην περίπτωση του διαβήτη ή η παροχή ικανοποιητι­ κής ποσότητας Ο, στους ιστούς, στην περίπτωση της μειωμένης ιστικής διαπότισης. Ou οδηγήσει στον περαιτέρω μεταβολισμό αυτών των οργανικών οξέων σε (ΓΟ,+Η,Ο και Ou βοηθήσει στη διόρθωση της οξεοβασικής διαταραχής.

με τ η ν ποσότητα των π α ρ α γ ό μ ε ν ω ν μη πτητικών ο ξ έ ω ν . Επίσης, πρέπει να α π ο τ ρ έ π ο υ ν τ η ν απώλεια H C O , διά των ούρων. Τ ο δ ε ύ τ ε ρ ο έ ρ γ ο είναι ποσο­ τικά π ι ο σ η μ α ν τ ι κ ό , διότι η διηθούμενη ποσότητα H C 0 ~ είναι π ε ρ ί π ο υ 4320 m E q / η μ έ ρ α (24 mEq/L x 180 L/ημέρα), ενώ η α π έ κ κ ρ ι σ η μη πτητικών οξέων είναι μόνο 70 mEq/ημέρα. Τόσο η επαναρρόφηση της όιηΟούμενης ποσότητας HCOf όσο και η απέκκριση των οξέων επιτυγχάνονται με τη διεργασία της έκκρι­ σης Η* από τους νεφ/κόνες. Έ τ σ ι , μέσα σ ε μια ημέρα, οι ν ε φ ρ ώ ν ε ς εκκρίνουν π ε ρ ί π ο υ 4390 mEq Η . Η π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ η ποσότητα από αυτά τα Η* δεν απεκ­ κρίνεται στα ούρα αλλά χ ρ η σ ι μ ε ύ ε ι για τ η ν επαναπ ρ ό σ λ η ψ η τ η ς διηΟούμενης π ο σ ό τ η τ α ς H C O . . Μ ό ν ο 70 mEq/ημέρα Η* απεκκρίνονται διά των ού­ ρων. Η α π έ κ κ ρ ι σ η αυτή έχει ως α π ο τ έ λ ε σ μ α τα ού­ ρα να είναι συνήθως όξινα ( ρ Η < 7,0). 3

+

Θ ε ω ρ η τ ι κ ά , οι νεφροί 0α μπορούσαν να εκκρί­ νουν τα μη πτητικά οξέα και να α ν α π λ η ρ ώ ν ο υ ν τ η ν α π ω λ ε σ θ ε ί σ α κατά τ η ν τ ι τ λ ο δ ό τ η σ ή τους ποσότητα H C O , αναστρέφοντας τις ε ξ ι σ ώ σ ε ι ς 7 και 8. Εν τούτοις, επειδή οι ρ Κ ' των ο ξ έ ω ν αυτών είναι πολύ χ α μ η λ έ ς , αυτή η δ ι ε ρ γ α σ ί α θα απαιτούσε ένα ρ Η ούρων ίσο με 1,0. Η ε λ ά χ ι σ τ η όμως τιμή ρΗ που μπορούν να φτάσουν τα ούρα είναι 4,0 έως 4,5. Γ ι ' αυτό οι νεφροί πρέπει να απεκκρίνουν άλατα να­ τρίου αυτών των ο ξ έ ω ν ( N a , S 0 , NaCI), ενώ τα Η* απεκκρίνονται με άλλα ρυθμιστικά διαλύματα. Τ α κύρια ρυθμιστικά διαλύματα των ούρων είναι η αμμο>νία ( Ν Η , / Ν Η * ) και το φ ω σ φ ο ρ ι κ ό ( Η Ρ 0 / Η Ρ 0 ~ ) . Τ ο φ ω σ φ ο ρ ι κ ό των ούρων και μερικά άλ­ λα ρυθμιστικά διαλύματα (π.χ. της κρεατινίνης) ονομάζονται, γ ε ν ι κ ά , τιτλοδοτούμενα οξέα ( Τ Ο ) . 4

=

4

2

4

4

Η σ υ ν ο λ ι κ ή διεργασία τ η ς α π έ κ κ ρ ι σ η ς ο ξ έ ω ν α π ό τους νεφρούς είναι δυνατόν να π ο σ ο τ ι κ ο π ο ι η θεί ως εξής: Καθαρή α π έ κ κ ρ ι σ η ο ξ έ ω ν ρυθμός=(υ x V) + ( U χ V) - ( U Ν ( ν

T O

H C O j

χ V)

όπου U · χ V και U χ V είναι οι ρυθμοί απέκ­ κρισης Η* (mEq/ημέρα) με τη μ ο ρ φ ή Ν Η * και τιτλοδοτούμενου οξέος, και U χ V είναι η ποσό­ τητα H C O , που χάνεται διά των ούρο)ν (ισοδυναμεί με τ η ν π ρ ο σ θ ή κ η Η* σ τ ο σώμα). Για να διατηρηθεί το ο ξ ε ο β α σ ι κ ό ισοζύγιο, η καθαρή α π έ κ κ ρ ι σ η οξέ­ ων πρέπει να ισούται με τ η ν παραγωγή μη πτητικών οξέων. N

H

T

O

4

H C O i

ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΠΕΚΚΡΙΣΗ ΟΞΕΩΝ

Για να διατηρηθεί τ ο ο ξ ε ο β α σ ι κ ό ισοζύγιο, π ρ έ π ε ι οι νεφροί να απεκκρίνουν μια ποσότητα ο ξ έ ω ν ίση

(9)

172

Ο Υ Ι ' Ο Ι Ι Ο Ι Ι Ι Ί Ί Κ Ο Ι Υ Ι Ι IIM \

νει Η ' στο σ ω λ η ν α ρ ι α κ ό υγρό. χρησιμοποιού­ ντος την ε ν έ ρ γ ε ι α που παρέχει η κ λ ί σ η N a ' στα κύτταρα του αυλού. Ο αντιμεταφορέας αυ­ τός εκκρίνει Η* μέσα σ τ ο ν αυλό του σωληνα­ ρίου. 2. Κατά ένα μικρό μέρος, η έκκριση Η* διεκπε­ ραιώνεται ε π ί σ η ς από μια Η*-ΑΤΡάση. 3. Μ έ σ α στο κύτταρο παράγονται Η και H C O , με μια αντίδραση που καταλύεται α π ό την κ α ρ β ο ν ι κ ή ανυδράση (εξίσωση 1). Τα Η* εκ­ κρίνονται σ τ ο ν αυλό του σ ω λ η ν α ρ ί ο υ , ενώ τα H C 0 εξέρχονται από το κύτταρο διά μέσου της β α σ ε ο π λ ε υ ρ ι κ ή ς μεμβράνης. 4. Α ν και η η λ ε κ τ ρ ο χ η μ ι κ ή κ λ ί σ η για τα H C O , επιτρέπει τ η ν παθητική τους έξοδο διά μέσου

ΕΠΑΝΑΡΡΟΦΗΣΗ ΔΙΤΤΑΝΘΡΑΚΙΚΟΥ ΚΑΤΑ Μ Η Κ Ο Σ Τ Ο Υ Ν Ε Φ Ρ Ω Ν Α

Η σπειραματική δ ι ή θ η σ η π α ρ έ χ ε ι στο εγγύς εσπει­ ραμένο σ ω λ η ν ά ρ ι ο 4320 m E q / η μ έ ρ α H C O , \ Το 85% π ε ρ ί π ο υ αυτών των ιόντων επαναρροφάται στο εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο . Η γ ε ν ι κ ή διεργα­ σία με την οποία γίνεται η ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η αυτή φαίνεται σ τ η ν Εικόνα 39-1 (βλ. ε π ί σ η ς Κ ε φ ά λ α ι ο 36). 1. Η κορυφαία μεμβράνη των κυττάρων του εγ­ γύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο υ σ ω λ η ν α ρ ί ο υ ε μ π ε ρ ι έ χ ε ι έναν αντιμεταφορέα N a - H * . ο οποίος εκκρί­

+

3

+

Σωληναριακό υγρό

Αίμα

\

)

HCOVH-

I (W) Ho+co

>^

κ- C „·

„

A T

y

» I

i
3HC0,

Si

! ^ y/ cr

(() +ιιο

ΕΙΚΟΝΑ 39-1 Κυτταρικός μηχανισμός για την έκκριση IP στο εγγύς εσπειρα­ μένο σωληνάριο. Η έκκριση Η* στην περιοχή αυτή προκαλεί την επαναρρόφηση του 85% του διηΟούμενου φορτίου H C O , . (Βλ. κείμενο για λεπτομέρειες). ΚΑ. Καρβονική ανυδράση.

173

Ο ΡΟΛΟΣ ΤΩΝ ΝΕΦΡΩΝ ΣΤΟ ΟΞΕΟΒΑΣΙΚΟ ΙΣΟΖΥΓΙΟ

ΕΙΚΟΝΑ 39-2 Κυτταρικός μηχανισμός της έκκρισης Η" από τα εμβόλιμα κύττα­ ρα του άπω εσπειραμένου και του αθροιστικού σωληναρίου. ΚΑ, Καρβονική ανυδράση. της βασεοπλευρικής μεμβράνης, η κίνηση τους είναι συνεζευγμένη με την κίνηση άλλων ιό­ ντων (π.χ. με τον συμμεταφορέα N a * - 3 H C O , και με τον αντιμεταφορέα CI / H C 0 ) . 5. Μέσα στον αυλό του σ ω λ η ν α ρ ί ο υ τα εκκρινόμενα Η* συνδέονται με τα διηθούμενα H C O , και σχηματίζουν H , C O , . Αυτό μετατρέπεται ταχέως σ ε C O , και Η , Ο από την καρβονική ανυδράση που βρίσκεται στην κορυφαία μεμ­ βράνη του κυττάρου. Επειδή το σ ω λ η ν ά ρ ι ο εί­ ναι πολύ διαπερατό και από το C O , και από το Η,Ο, οι ουσίες αυτές επαναρροφώνται ταχέως. Το τελικό αποτέλεσμα αυτής της διεργασίας είναι ότι για κάθε Η Ο Ο , που απομακρύνεται από τον αυλό του σωληναρίου, ένα H C O , ~ εμ­ φανίζεται στο περισωληναριακό αίμα. 3

Έ ν α επί π λ έ ο ν 10% από τη διηθούμενη ποσότη­ τα H C O , - επαναρροφάται από την αγκύλη Henlc. Τ ο μεγαλύτερο μ έ ρ ο ς από αυτό επαναρροφάται από το παχύ τμήμα του ανιόντος σ κ έ λ ο υ ς , το οποίο, όπως και το εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο , έχει έναν αντιμεταφορέα Na*-H* σ τ η ν κορυφαία μεμ­ βράνη και έναν συμμεταφορέα N a - 3 H C O , ~ σ τ η β α σ ε ο π λ ε υ ρ ι κ ή μεμβράνη για τ η ν ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η των H C O , του σ ω λ η ν α ρ ι α κ ο ύ υγρού. Το άπω ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο και το αθροιστικό σ ω λ η ­ νάριο επαναρροφούν τη μικρή ποσότητα H C O , που δεν επαναρροφάται α π ό το εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο και από την αγκύλη Henle (~5% της δ ι η θ ο ύ μ ε ν η ς ποσότητας). Η ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η αυτή δ ι ε ν ε ρ γ ε ί τ α ι από μια Η*-ΑΤΡάση και δεν εξαρτά­ ται από τα N a . +

+

174

ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Πίνακας 39-1 Παράγοντες που ρυθμίζουν την έκκριση Η* από τον νεφρώνα Παράγοντας

Θϊ-.πη Επίδρασης στον νεφρώνα

ΑΥΞΗΣΗ ΤΗΣ ΕΚΚΡΙΣΗΣ Η' Αύξηση της διηθούμενης ποσότητας Η CO, Μείωση του όγκου του ΕΞ Υ Μείωση της [HCO, ] του πλάσματος (ΑρΗ) Αύξηση της PCO, του αίματος Αλδοστερόνη

Εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο Εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο Εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο, παχύ τμήμα ανιόντος σκέλους και αθροιστικό σωληνάριο Εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο, παχύ τμήμα ανιόντος σκέλους και αθροιστικό σωληνάριο Αθροιστικό σωληνάριο

ΜΕΙΩΣΗ ΤΗΣ ΕΚΚΡΙΣΗΣ Η ' Μείωση της διηθούμενης ποσότητας H C O , Αύξηση του όγκου του ΕΞΥ Αύξηση της [HCO, ] του πλάσματος (ΤρΗ) Μείωση της PCO, του αίματος

Μια ά λ λ η διαφορά μεταξύ του αθροιστικού σω­ ληναρίου και των πιο πρόσθιων μοιρών του νεφρώνα είναι ότι στην έκκριση Η' δεν συμμετέχουν όλα τα κύτταρα του αθροιστικού σωληναρίου. Μ ό ν ο τα εμ­ βόλιμα κύτταρα εκκρίνουν Η*. Ο μηχανισμός με τον οποίο πραγματοποιείται αυτή η διεργασία παριστά­ νεται σ τ η ν Εικόνα 39-2 (βλ. επίσης Κεφάλαιο 36): 1. Μ έ σ α στα εμβόλιμα κύτταρα παράγονται Η* και H C O j " με την υδάτωση του C O , . Η αντί­ δραση αυτή καταλύεται από την καρβονική ανυδράση.

Εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο Εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο Εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο, παχύ τμήμα ανιόντος σκέλους και αθροιστικό σα>ληνάριο Εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο, παχύ τμήμα ανιόντος σκέλους και αθροιστικό σωληνάριο

σ ω λ η ν α ρ ί ο υ είναι πολύ αδιαπέραστα από τα Η*· έτσι το ρΗ του σ ω λ η ν α ρ ι α κ ο ύ υγρού είναι δυνατόν να γίνει πολύ όξινο. Πράγματι, το π ι ο όξινο υγρό κατά μ ή κ ο ς του νεφρώνα είναι αυτό του αθροιστι­ κού σ ω λ η ν α ρ ί ο υ (ρΗ = 4,0 έως 4,5). Συγκριτικά, η δ ι α π ε ρ α τ ό τ η τ α του εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο υ σωληναρί­ ου είναι πολύ μ ε γ α λ ύ τ ε ρ η , κατάσταση που αποτρέ­ πει τη δημιουργία μιας σ η μ α ν τ ι κ ή ς κ λ ί σ η ς μεταξύ του ρΗ του σ ω λ η ν α ρ ί ο υ και του ρΗ του αίματος· η μ ι κ ρ ό τ ε ρ η τιμή του ρΗ του υγρού του εγγύς σ ω λ η ­ ναρίου είναι 6,5.

2. Τα Η ' εκκρίνονται σ τ ο ν αυλό του σ ω λ η ν α ρ ί ο υ με την Η*-ΑΤΡάση. 3. Τα H C O , εξέρχονται από τα κύτταρα διά μέ­ σου της βασεοπλευρικής μεμβράνης με έναν αντιμεταφορέα CI / H C O , . Στο τοίχωμα του αθροιστικού σωληναρίου υπάρ­ χει και μια δεύτερη κατηγορία εμβόλιμων κυττάρων. Αυτά τα κύτταρα εκκρίνουν στο σωληναριακό υγρό μάλλον H C O , παρά Η* και φαίνεται ότι έχουν μια Η - Α Τ Ρ ά σ η στη βασεοπλευρική μεμβράνη και έναν αντιμεταφορέα CI / H C O , στην κορυφαία μεμβρά­ νη. Η δραστηριότητα τους μπορεί να αυξηθεί κατά τη μεταβολική α λ κ ά λ ω σ η . οπότε οι νεφροί πρέπει να εκκρίνουν αυξημένες ποσότητες H C O , . Πάντως, υπό φυσιολογικές συνθήκες, η έκκριση Η* είναι με­ γαλύτερη σ τ ο αθροιστικό σωληνάριο. Τα κύτταρα του τοιχώματος του αθροιστικού +

ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΗΣ ΕΠΑΝΑΡΡΟΦΗΣΗΣ ΤΟΥ ΔΙΤΤΑΝΘΡΑΚΙΚΟΥ

Η ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η Η C O , ρυθμίζεται από διάφο­ ρους π α ρ ά γ ο ν τ ε ς π ο υ δρουν τόσο σ τ ο εγγύς εσπει­ ραμένο σ ω λ η ν ά ρ ι ο ό σ ο και σ τ ο αθροιστικό σ ω λ η ­ ν ά ρ ι ο ( Π ί ν α κ α ς 39-1). Λ ό γ ω του φαινομένου του σ π ε ι ρ α μ α τ ο σ ω λ η ν α ρ ι α κ ο ύ ισοζυγίου (βλ. Κεφά­ λαιο 36), κάθε α λ λ α γ ή στη διηθούμενη ποσότητα H C O , συνδυάζεται με τ η ν κ α τ ά λ λ η λ η α λ λ α γ ή σ τ η ν ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η H C O , α π ό το εγγύς σωληνά­ ριο. Υπενθυμίζεται ότι το μ έ γ ι σ τ ο μέρος της επαν α ρ ρ ό φ η σ η ς H C O , σ τ ο εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σα)λη-

175

Ο ΡΟΛΟΣ ΤΩΝ ΝΕΦΡΩΝ ΣΤΟ ΟΞΕΟΒΑΣΙΚΟ ΙΣΟΖΥΓΙΟ

Σωληναριακό υγρό

Αίμα

Ρυθμιστικό διάλυμα + Η '

( ^Τ/ρ

II - Ρυθμιστικό διάλυμα

ΕΙΚΟΝΑ 39-3 Παραγωγή νέων H C O , από την τιτλοδότηση των ρυθμιστικών διαλυμάτων των ούρων. Τα κύρια ρυθμιστικά διαλύματα των ούρων είναι το Η Ρ 0 7 Η , Ρ 0 (τιτλοδοτούμενο οξύ) και το ΝΗ,/ΝΗ '. ΚΑ, Καρβονική ανυδρά­ ση. 4

4

ναριο πραγματοποιείται α π ο τον αντιμεταφορέα Na*-H*. Αυτό έχει ως σ υ ν έ π ε ι α οι παράγοντες που επηρεάζουν την ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η Na* να μεταβάλ­ λουν, δευτερογενώς, την ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η Η C O , . Έ τ σ ι , η ε π έ κ τ α σ η του όγκου του ΕΞΥ αναστέλλει την ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η H C O , , ενώ το αντίθετο συμ­ βαίνει όταν ο όγκος του ΕΞΥ μειώνεται. Οι μεταβολές του σ υ σ τ η μ α τ ι κ ο ύ ο ξ ε ο β α σ ι κ ο ύ ισοζυγίου επηρεάζουν ε π ί σ η ς τ η ν ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η H C O , στο εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο . Η συ­ στηματική ο ξ έ ω σ η , είτε ο φ ε ί λ ε τ α ι σ ε μ ε ί ω σ η της σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ς του διττανθρακικού του πλάσματος (μεταβολική) είτε σ ε α ύ ξ η σ η της PCO, του πλάσμα­ τος (αναπνευστική), δ ι ε γ ε ί ρ ε ι τ η ν έ κ κ ρ ι σ η Η* α π ό τα κύτταρα του εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο υ σ ω λ η ν α ρ ί ο υ .

4

Αυτή η δ ι έ γ ε ρ σ η είναι α π ο τ έ λ ε σ μ α της οξίνισης του ενδοκυττάριου υγρού ( Ε Ν Υ ) των κυττάρων του σ ω λ η ν α ρ ί ο υ . Ό τ α ν το Ε Ν Υ είναι όξινο, δημιουρ­ γείται μια πιο ευνοϊκή για το Η* κ λ ί σ η συγκέντρω­ σ η ς μεταξύ του κυττάρου και του σ ω λ η ν α ρ ί ο υ και η έ κ κ ρ ι σ η Η* αυξάνεται. Αντίθετα, η μ ε τ α β ο λ ι κ ή και αναπνευστική α λ κ ά λ ω σ η α ν α σ τ έ λ λ ο υ ν την έκκρι­ σ η Η* στο εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο . Η ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η H C O , από το παχύ τμήμα του α ν ι ό ν τ ο ς σ κ έ λ ο υ ς της αγκύλης Henle και α π ό το α θ ρ ο ι σ τ ι κ ό σ ω λ η ν ά ρ ι ο τροποποιείται ε π ί σ η ς από το ο ξ ε ο β α σ ι κ ό ισοζύγιο του οργανισμού· η οξέωση αυξάνει και η α λ κ ά λ ω σ η μειώνει αυτή τη διεργα­ σία. Έ ν α ς π ρ ό σ θ ε τ ο ς παράγοντας που ρυθμίζει την ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η H C O , α π ό το αθροιστικό σωληνά-

176

ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

ριο είναι η α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η (βλ. ε π ί σ η ς Κεφάλαια 36 και 37). Ό τ α ν τα επίπεδα της α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η ς είναι υψηλά, τότε διεγείρεται η έκκριση Η* από τυ. εμ­ βόλιμα κύτταρα. Αντιθέτως, όταν τα επίπεδα της α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η ς είναι χ α μ η λ ά , η έ κ κ ρ ι σ η Η* μειώνε­ ται. Ό π ω ς έχει ήδη τονισθεί, κατά τη μ ε τ α β ο λ ι κ ή α λ κ ά λ ω σ η η έ κ κ ρ ι σ η Η C O , πραγματοποιείται από μια υποκατηγορία των εμβόλιμων κυττάρων του αθροιστικού σ ω λ η ν α ρ ί ο υ .

και η σύνθεση της καθώς και η επακόλουθη απέκκριση της ρυθμίζονται σύμφωνα με τις οξεο/ίασικές απαιτή­ σεις του οργανισμού). Για τον λόγο αυτό, η αμμωνία εί­ ναι το πιο σημαντικό ρυθμιστικό όιά/.υμα των ούρων. Η αμμωνία παράγεται στους νεφρούς από τον με­ ταβολισμό της γλουταμίνης. Οι νεφροί δέχονται τη γλουταμίνη (κυρίως από το ήπαρ) και τα άλατα Ν;Γ των μη πτητικών οξέων από το πλάσμα του αίματος της νεφρικής αρτηρίας. Μεταβολίζουν τη γλουταμί­ νη, απεκκρίνουν Ν Η * μαζί με τα όξινα άλατα και επιστρέφουν N a H C O , στο πλάσμα της νεφρικής φλέβας. Οι λεπτομέρειες των σταδίων που παρεμ­ βάλλονται στη διεργασία αυτή παριστάνονται στην Εικόνα 39-4 και εξετάζονται παρακάτω. 4

ΠΑΡΑΓΩΓΗ ΝΕΟΥ ΔΙΤΤΑΝΘΡΑΚΙΚΟΥ

Ό π ω ς έχει τονισθεί προηγουμένως, η επαναρρόφη­ σ η της διηθούμενης π ο σ ό τ η τ α ς H C O , " έχει σημα­ σία για τη δ ι α τ ή ρ η σ η του ο ξ ε ο β α σ ι κ ο ύ ισοζυγίου. Η απώλεια H C O , διά των ούρων θα π ρ ο κ α λ ο ύ σ ε μείωση της [ H C O , ] του πλάσματος, ε ν δ ε χ ό μ ε ν ο που είναι ισοδύναμο με την π ρ ο σ θ ή κ η ο ξ έ ο ς στο σώμα. Εν τούτοις, η ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η Η C O , από μόνη της δεν είναι δυνατόν να α ν τ ι κ α τ α σ τ ή σ ε ι τα H C O , που χάνονται κατά την τ ι τ λ ο δ ό τ η σ η των μη πτητικών ο ξ έ ω ν . Για να διατηρηθεί το ο ξ ε ο β α σ ι κ ό ισοζύγιο, οι νεφροί π ρ έ π ε ι να αντικαταστήσουν τα α π ο λ ε σ θ έ ν τ α Η C O , . Η π α ρ α γ ω γ ή νέων H C O , εξαρτάται κατά κρίσιμο τ ρ ό π ο από τη δ ι α θ ε σ ι μ ό τ η ­ τα των ρυθμιστικών διαλυμάτων των ούρων. Σ τ η ν Εικόνα 39-3 παριστάνεται πώς η τ ι τ λ ο δ ό τ η σ η των ρυθμιστικών διαλυμάτων των ούρων έχει ως αποτέ­ λεσμα την παραγωγή νέων H C O , . Στο αθροιστικό σ ω λ η ν ά ρ ι ο , όταν το σ ω λ η ν α ρ ι α κ ό υγρό δ ε ν περιέ­ χει Η C O λ ό γ ω της ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ ή ς τους από τα π ρ ο η γ ο ύ μ ε ν α τμήματα του νεφρώνα. τα Η* που εκ­ κρίνονται στο σ ω λ η ν α ρ ι α κ ό υγρό συνδέονται με τα ρυθμιστικά διαλύματα των ούρων. Έ τ σ ι , τα εκκρινόμενα Η* α π ε κ κ ρ ί ν ο ν τ α ι σ υ ν δ ε δ ε μ έ ν α με ένα ρυθμιστικό διάλυμα, ενώ τα Η C O , που παράγονται στο κύτταρο α π ό την υδάτωση του C O , επαναπροστίθενται στο αίμα. Όπως έχει ήδη αναφερθεί, τα δύο κύρια ρυθμι­ σ τ ι κ ά διαλύματα των ο ύ ρ ω ν είναι η αμμωνία ( Ν Η , / Ν Η ) και το φωσφορικό ( Η Ρ Ό / Η , Ρ Ο , ). Τ ο φ ω σ φ ο ρ ι κ ό προέρχεται από την τ ρ ο φ ή . Επομέ­ νως, η ποσότητα που απεκκρίνεται ως τιτλοδοτούμ ε ν ο οξύ εξαρτάται α π ό την ποσότητα που διηθεί­ ται μ ε ί ο ν την ποσότητα που επαναρροφάται από τον νεφρώνα. Η αμμωνία παράγεται από τους νεφρούς +

4

=

4

Η γλουταμίνη μεταβολίζεται κυρίως στα κύττα­ ρα του εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο υ σωληναρίου. Κάθε μό­ ριο γλουταμίνης παράγει δύο μόρια Ν Η * και ένα δ ι σ θ ε ν έ ς ανιόν. Τ ε λ ι κ ά , ο π λ ή ρ η ς μεταβολισμός αυτού του δισθενούς ανιόντος είναι αυτός που πα­ ρέχει δύο μόρια νέου διττανθρακικού. 4

Γλουταμίνη <-* 2ΝΗ * + Ανιόν= <-» 2HCO, + 2 Ν Η / 4

(10)

Ό π ω ς έχει ήδη σ η μ ε ι ω θ ε ί , τα ΝΗ + απεκκρίνο­ νται στα ούρα, ενώ τα H C O , επιστρέφουν στο ΕΞΥ για να αντικαταστήσουν την ποσότητα που χ ά θ η κ ε κατά την τ ι τ λ ο δ ό τ η σ η των μη πτητικο>ν οξέων. Σ τ η ν Εικόνα 39-4 περιγράφονται συνοπτικά οι μ η χ α ν ι σ μ ο ί με τους οποίους τα διάφορα τμήματα του νεφρώνα διαχειρίζονται τα Ν Η , / Ν Η . 1. Τα Ν Η * παράγονται στα κύτταρα του εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο υ σ ω λ η ν α ρ ί ο υ και εκκρίνονται στο σ ω λ η ν α ρ ι α κ ό υγρό αντικαθιστώντας κυ­ ρίως τα Η* σ ε έναν αντιμεταφορέα N a - H * . 2. Έ ν α μ ε γ ά λ ο μέρος της ποσότητας αυτής Ν Η * επαναρροφάται από το παχύ τμήμα του ανιό­ ντος σ κ έ λ ο υ ς και αθροίζεται στο δ ι ά μ ε σ ο υγρό της μυελώδους ουσίας του νεφρού, όπου βρίσκεται σ ε ι σ ο ρ ρ ο π ί α με τ η ν Ν Η , . Το σύ­ στημα αντιρρεύματος στις αγκύλες Henlc και στα ευθέα αγγεία διευκολύνει την άθροιση Ν Η * / Ν Η , στο δ ι ά μ ε σ ο υγρό της μυελώδους ουσίας (βλ. ε π ί σ η ς για το π ο λ λ α π λ α σ ι α σ τ ι κ ό αντίρρευμα στο Κ ε φ ά λ α ι ο 37). 3. Η αμμωνία διαχέεται α π ό το μ υ ε λ ι κ ό διάμεσο υγρό σ τ ο ν αυλό του α θ ρ ο ι σ τ ι κ ο ύ σ ω λ η ν α ρ ί ο υ (μη ιοντική διάχυση), όπου μετατρέπεται σ ε Ν Η * α π ό το όξινο σ ω λ η ν α ρ ι α κ ό υγρό. Επει­ δή το α θ ρ ο ι σ τ ι κ ό σ ω λ η ν ά ρ ι ο είναι λ ι γ ό τ ε ρ ο 4

+

4

4

4

4

4

Ο ΡΟΛΟΣ ΤΩΝ ΝΕΦΡΩΝ ΣΤΟ ΟΞΕΟΒΑΣΙΚΟ

177

ΙΣΟΖΥΓΙΟ

ΕΙΚΟΝΑ 39-4 Παραγωγή, μεταφορά και απέκκριση αμμωνίας από τον νεφρώνα. Η γλουταμίνη μεταβο­ λίζεται στα κύτταρα του εγγύς εσπειραμένου σωληναρίου σε ΝΗ * και Η CO, . Τα ΝΗ * εκκρίνονται στον αυλό και τα H C O , εισέρχονται στο uipu. Τα εκκρινόμενα ΝΗ * επαναρροφώνται στην αγκύλη Henle. κυ­ ρίως στο παχύ τμήμα του ανιόντος σκέλους, και αθροίζονται στο μυελικό διάμεσο υγρό με τον πολλα­ πλασιαστικό μηχανισμό του αντιρρεύματος που υπάρχει τόσο για τα ΝΗ * όσο και για την ΝΗ,. Η ΝΗ, διαχέεται στο σωληναριακό υγρό του αθροιστικού σωληναρίου και η έκκριση Η' από το αθροιστικό σω­ ληνάριο οδηγεί στην άθροιση Ν Η ' στον αυλό με τις διεργασίες της μη ιοντικής διάχυσης και της παγί­ δευσης διάχυσης. 4

4

4

4

4

διαπερατό από τα Ν Η * σ ε σ χ έ σ η με την Ν Η , . τα Ν Η * παγιδεύονται μέσα σ τ ο ν αυλό του σ ω λ η ν α ρ ί ο υ (παγίδευση διάχυσης) και απομα­ κρύνονται α π ό το σώμα διά των ούρων. Όπως έχει ήδη αναφερθεί, ένα σημαντικό χαρα­ κτηριστικό του ρυθμιστικού συστήματος της αμμω­ νίας είναι ότι μπορεί να υφίσταται ρύθμιση. Κατά τη συστηματική ο ξ έ ω σ η , τα ένζυμα που είναι υπεύθυνα για τον μεταβολισμό της γλουταμίνης διεγείρονται. Η διέγερση αυτή συνεπάγεται τη σύνθεση μεγαλύ­ τερων ποσοτήτων ενζύμου, ένα στάδιο που για να πραγματοποιηθεί απαιτεί την πάροδο μερικών ημε­ ρών. Λόγω αυτής της απόκρισης προσαρμογής, οι νεφροί μπορούν να αυξήσουν την απέκκριση Η ' και την παραγωγή νέο διττανθρακικού προκειμένου να αντιμετωπίσουν την ο ξ έ ω σ η . 4

4

Νεφρική σωληναριακή οξέωση (ΝΣΟ) είναι η κα­ τάσταση εκείνη κατά την οποία μειώνεται η οξίνιση των ούρων. Υπό τις συνθήκες αυτές, οι νεφροί δεν είναι σε θέση να απεκκρίνουν επαρκείς ποσό­ τητες καθαρού οξέος, προκειμένου να αντισταθμί­ σουν την παραγωγή μη πτητικού οξέος, με αποτέ­ λεσμα τη μεταβολική οξέωση. Η ΝΣΟ μπορεί να επέλθει είτε από διαταραχή της έκκρισης Η*/επαναρρόφησης HCO, στο εγγύς εσπειραμένο σωλη­ νάριο (εγγύς ΝΣΟ) ή στην έκκριση Η* στο άπω εσπειραμένο σωληνάριο (άπω ΝΣΟ). Η εγγύς ΝΣΟ μπορεί να προκληθεί από μια με­ γάλη ποικιλία κληρονομικών και επίκτητων κατα­ στάσεων (π.χ. κυστίνωση. σύνδρομο Fanconi, χορή­ γηση αναστολέων της καρβονικής ανυδράσης). Η 'κκριση Η" από το εγγύς σωληνάριο μειώνεται, με

178

αποτέλεσμα τη μείωση της επαναρρόφησης HCO, . Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την απώλεια HCO, διά των ούρων, τη μείωση της [ΗCO, ] και τη μεταβολική οξέωση. Η άπω ΝΣΟ οφείλεται επίσης σε διάφορες κλη­ ρονομικές και επίκτητες καταστάσεις (μυελικός σπογγώδης νεφρός, χορήγηση ορισμένων φαρμά­ κων, π.χ. αμφοτερικίνης και. δευτερογενώς, από­ φραξη του ουρητήρα). Ανάλογα με την αιτία μειώ­ νεται η έκκριση Η* από τα εμβόλιμα κύτταρα του αθροιστικού σωληναρίου ή αυξάνεται η διαπερατό­ τητα του σωληναρίου αυτού από τα Η*. Και στις δύο περιπτώσεις η ικανότητα οξίνισης του σωλη­ ναριακού υγρού ελαττώνεται. Αυτό έχει ως αποτέ­ λεσμα τη μείωση της παγίδευσης Ν Η / . Και αυτό με τη σειρά του έχει ως συνέπεια τη μείωση της απέκκρισης οξέος, με επακόλουθη εξέλιξη τη με­ ταβολική οξέωση.

Α Π Ο Κ Ρ Ι Σ Η ΣΤΙΣ Ο Ξ Ε Ο Β Α Σ Ι Κ Ε Σ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ

Το ρΗ των υγρών του σώματος διατηρείται μέσα σ ε μια πολύ σ τ ε ν ή π ε ρ ι ο χ ή διακύμανσης (7,35-7,45). Οταν το ρΗ του σώματος πέφτει κάτω από το παρα­ πάνω όριο, υπάρχει ο ξ έ ω σ η , ενώ όταν τ ο ρ Η του αί­ ματος υπερβαίνει το παραπάνω όριο υπάρχει αλκά­ λωση. Ό τ α ν η ο ξ ε ο β α σ ι κ ή διαταραχή οφείλεται σ ε πρωταρχική μεταβολή τ η ς [ H C O , ], ονομάζεται με­ ταβολική δ ι α τ α ρ α χ ή . Ό τ α ν α ρ χ ι κ ή αιτία είναι η με­ ταβολή τ η ς PCO, του αίματος, ονομάζεται αναπνευ­ στική δ ι α τ α ρ α χ ή . Ό τ α ν αναπτύσσεται μια ο ξ ε ο β α σ ι κ ή δ ι α τ α ρ α χ ή , ο οργανισμός χ ρ η σ ι μ ο π ο ι ε ί μια σειρά α π ό μηχανι­ σμούς π ρ ο κ ε ι μ έ ν ο υ να αμυνθεί κατά της μεταβολής του ρ Η του ΕΞΥ. Είναι σ η μ α ν τ ι κ ό να γνωρίζουμε ότι οι μηχανισμοί αυτοί δ ε ν διορθώνουν τ η ν οξεο­ βασική διαταραχή, αλλά απλώς ελαττώνουν τη με­ ταβολή του ρ Η που έχει δημιουργηθεί από τη δια­ τ α ρ α χ ή . Η επάνοδος του ρ Η στα φυσιολογικά επί­ πεδα απαιτεί τ η διόρθωση τ η ς υ π ο κ ε ί μ ε ν η ς διεργα­ σίας ή των δ ι ε ρ γ α σ ι ώ ν που π ρ ο κ ά λ ε σ α ν τ η ν οξεο­ βασική δ ι α τ α ρ α χ ή . Ο οργανισμός έχει σ τ η δ ι ά θ ε σ η του τρεις γενικούς μ η χ α ν ι σ μ ο ύ ς για να αμυνθεί έναντι των μεταβολών του ρ Η των υγρών του σώμα­ τος που προκαλούνται α π ό δ ι α τ α ρ α χ έ ς του ο ξ ε ο β α σικού ισοζυγίου.

ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ

ΣΥΣΤΗΜΑ

Οι μηχανισμοί αυτοί είναι: (1) τα εξωκυττάριο και ενδοκυττάρια ρυθμιστικά διαλύματα, (2) οι προ­ σ α ρ μ ο γ έ ς τ η ς P c o του αίματος με τις α λ λ α γ έ ς του ρυθμού α ε ρ ι σ μ ο ύ των πνευμόνων και (3) οι προσαρ­ μογές τ η ς ν ε φ ρ ι κ ή ς α π έ κ κ ρ ι σ η ς οξέων. 2

Εξωκυττάρια και ενδοκυττάρια ρυθμιστικά διαλύματα Η πρώτη γραμμή άμυνας στις οξεοβασικές διαταρα­ χές είναι τα εξωκυττάρια και ενδοκυττάρια ρυθμιστι­ κά διαλύματα. Η απόκριση των εξωκυττάριων ρυθμι­ στικών διαλυμάτων είναι σ χ ε δ ό ν ακαριαία, ενώ τα ενδοκυττάρια ρυθμιστικά διαλύματα αντιδρούν με κάπως αργότερο ρυθμό και η μέγιστη δράση τους εμ­ φανίζεται μετά από μερικά λεπτά. Οι μεταβολικές διαταραχές που είναι αποτέλεσμα της προσθήκης στα υγρά του σώματος μη πτητικών οξέων και αλκαλίων αντισταθμίζονται από τα ρυθμι­ στικά διαλύματα τόσο του εξωκυττάριου όσο και του ενδοκυττάριου υγρού. Τ ο σύστημα C O , / H C O , είναι το κύριο ρυθμιστικό σύστημα του εξωκυττάριου υγρού. Η ρυθμιστική δράση του συστήματος αυτού συνεπάγεται τ η ν ακόλουθη αντίδραση: Η · + HCO,

H,CO, <-» Η,Ο + C O ,

(11)

Ό τ α ν στα υγρά τ ο υ σώματος π ρ ο σ τ ί θ ε ν τ α ι μη π τ η τ ι κ ά ο ξ έ α ή όταν ο ο ρ γ α ν ι σ μ ό ς χ ά ν ε ι α λ κ ά λ ι α , η π α ρ α π ά ν ω α ν τ ί δ ρ α σ η ο δ η γ ε ί τ α ι π ρ ο ς τα δ ε ξ ι ά , τα H C O , κ α τ α ν α λ ί σ κ ο ν τ α ι και η [ H C O , ] μειώνε­ ται. Αντιθέτως, ό τ α ν στα υγρά τ ο υ σώματος προ­ στίθενται μ η π τ η τ ι κ ά α λ κ ά λ ι α ή ό τ α ν ο οργανι­ σμός χ ά ν ε ι οξέα, η α ν τ ί δ ρ α σ η ο δ η γ ε ί τ α ι π ρ ο ς τα α ρ ι σ τ ε ρ ά . Αυτό έ χ ε ι ως α π ο τ έ λ ε σ μ α τ η ν α ύ ξ η σ η της [ H C O , ]. Α ν και το σύστημα C O V H C O j " είναι τ ο κύριο εξωκυττάριο ρυθμιστικό διάλυμα, τα φωσφορικά και οι πρωτεΐνες του πλάσματος π α ρ έ χ ο υ ν επιπρό­ σ θ ε τ η εξωκυττάρια ρυθμιστική ικανότητα: Η* + Η Ρ 0 <-> Η , Ρ 0 Η* + Πρωτεΐνη <-> Η-Πρωτεΐνη =

4

4

( 1 2 )

Η συνδυασμένη δ ρ ά σ η του C O , / H C O , , των φω­ σ φ ο ρ ι κ ώ ν και των ρυθμιστικών δ ι ε ρ γ α σ ι ώ ν των πρωτεϊνών του πλάσματος α ν τ ι σ τ ο ι χ ε ί σ τ ο 50% της ρυθμιστικής ικανότητας των μη πτητικών ο ξ έ ω ν και σ τ ο 70% των μη πτητικών αλκαλίων. Τ ο υπό-

179

Ο ΡΟΛΟΣ ΤΩΝ ΝΕΦΡΩΝ ΣΤΟ ΟΞΕΟΒΑΣΙΚΟ ΙΣΟΖΥΓΙΟ

Πίνακας 39-2 Μηχανισμοί άμυνας εναντίον των οξεοβασικών διαταραχών Αιαταραχή

ρΗ

πλάσματος

Αρχική διαταραχή

Μεταβολική οξέωση

ι

1 [HCO, ] πλάσματος

Μεταβολική αλκάλωση

Τ

Τ [HCO, ] πλάσματος

Αναπνευστική οξέωση

ι

Τ Pco.

Αναπνευστική αλκάλωση

Τ

1 Pco,

λοιπό της ρυθμιστικής δ ρ ά σ η ς σ τ ι ς δύο παραπάνω περιπτώσεις διεξάγεται μέσα στα κύτταρα. Η ενδο­ κυττάρια ρυθμιστική δράση συνεπάγεται την κίνη­ ση Η*προς το ε σ ω τ ε ρ ι κ ό των κυττάρων (κατά τη ρύθμιση μη πτητικών οξέων) ή την κ ί ν η σ η Η* έξω α π ό τα κύτταρα (κατά τη ρύθμιση μη πτητικών αλ­ καλίων). Τα Η* τιτλοδοτούνται στο ε σ ω τ ε ρ ι κ ό των κυττάρων από H C O , , α π ό φωσφορικά και α π ό ομά­ δες ιστιδίνης των πρωτεϊνών. Τα οστά αποτελούν μια πρόσθετη π η γ ή εξωκυττάριων ρυθμιστικών διαλυμάτων ( N a H C O , , K H C O , , C a C O j , C a H P 0 ) . Κατά τη χ ρ ό ν ι α ο ξ έ ω σ η , η ρυθ­ μιστική δράση των οστών προκαλεί τον α π ι ο ν τ ι σ μ ό τους (από τα οστά απελευθερώνονται C a * καθώς τα ρυθμιστικά διαλύματα που π ε ρ ι έ χ ο υ ν Ca** συν­ δέονται με Η ) . Κατά τις α ν α π ν ε υ σ τ ι κ έ ς ο ξ ε ο β α σ ι κ έ ς διαταρα­ χ έ ς , το ρΗ των υγρών του σώματος μεταβάλλεται λ ό γ ω μεταβολών της [H,CO,], η οποία καθορίζεται άμεσα από την P c o , (βλ. ε ξ ί σ ω σ η 11). Σ τ η ν ουσία, κατά τις αναπνευστικές δ ι α τ α ρ α χ έ ς του οξεοβασι­ κού ισοζυγίου, η ρύθμιση συντελείται εξ ο λ ο κ λ ή ­ ρου (~99%) στα κύτταρα. Ό τ α ν η P c o , αυξάνεται (αναπνευστική οξέωση), στα κύτταρα εισρέει C O , που ενώνεται μ ε το Η , Ο για να σ χ η μ α τ ί σ ε ι H , C O , . Αυτό διίσταται σ ε Η* και H C O , . Τα Η*αντισταθ­ μίζονται α π ό τις κ υ τ τ α ρ ι κ έ ς π ρ ω τ ε ΐ ν ε ς και τα Η Ο Ο , εξέρχονται α π ό το κύτταρο και αυξάνουν τη [Η CO,"] του πλάσματος. 4

+

+

Η διεργασία αυτή αντιστρέφεται όταν μειώνε­ ται η P c o , (αναπνευστική αλκάλωση). Υπό τις συν­ θ ή κ ε ς αυτές, η αντίδραση ενυδάτωσης ( Η , Ο + C O , <->Η, C O , ) στρέφεται π ρ ο ς τα α ρ ι σ τ ε ρ ά , λ ό γ ω της μείωσης της Pco,. Αυτό, στη σ υ ν έ χ ε ι α , σ τ ρ έ φ ε ι την αντίδραση διάστασης ( H , C O , <-» Η + H C O , ) προς τα αριστερά, μειώνοντας έτσι τη [ H C O , ] του πλάσματος. +

Αμυντικοί μηχανισμοί Ρυθμιστικά διαλύματα ΕΝΥ υπεραερισμός (4-Pco.) Ρυθμιστικά διαλύματα ΕΝΥ υποαερισμός (TPco,) Ρυθμιστικά διαλύματα ΕΝΥ απέκκριση Η* Ρυθμιστικά διαλύματα ΕΝΥ απέκκριση Η*

και ΕΞΥ και ΕΞΥ Τ νεφρική 1 νεφρική

Αναπνευστική άμυνα Οι πνεύμονες είναι η δ ε ύ τ ε ρ η γραμμή άμυνας ενα­ ντίον των ο ξ ε ο β α σ ι κ ώ ν διαταραχών. Όπως δείχνει η αντίδραση Henderson-Hasselbalch. οι μεταβολές σ τ η ν P c o , αλλάζουν το ρ Η του αίματος· μια αύξηση σ τ η ν P c o , προκαλεί μ ε ί ω σ η του ρ Η . ενώ μια μείω­ σ η της P c o , αυξάνει το ρ Η . Ο ρυθμός αερισμού καθορίζει την τιμή της PCO, (βλ. επίσης Κεφάλαια 30 και 31). Η αύξηση του αε­ ρισμού προκαλεί μ ε ί ω σ η της P c o , , ενώ η PCO, αυ­ ξάνεται όταν μειώνεται ο αερισμός. Η PCO, και το ρΗ του αίματος είναι σημαντικοί ρυθμιστικοί παρά­ γοντες του ρυθμού αερισμού. Χημειοϋποδοχείς που βρίσκονται στον εγκέφαλο (κοιλιακή επιφάνεια του προμήκους μυελού) και σ τ η ν περιφέρεια (καρωτιδι­ κ ό και αορτικό σωμάτιο) αντιλαμβάνονται τις μετα­ βολές της Pco, και της [ Η ] και αλλάζουν τον ρυθμό αερισμού. Κατά τη μεταβολική ο ξ έ ω σ η , η αύξηση Π ζ [Η*] (μείωση του ρΗ) αυξάνει τον ρυθμό αερι­ σμού. Αντιθέτως, κατά τη μεταβολική αλκάλωση. η μείωση της [Η*] (αύξηση του ρΗ) οδηγεί σ ε μείωση του ρυθμού αερισμού. Η αναπνευστική απόκριση σ ε μεταβολικές ο ξ ε ο β α σ ι κ έ ς διαταραχές εμφανίζεται μετά α π ό μερικά λεπτά, αλλά μπορεί να χρειασθεί μερικές ώρες έως ότου γίνει πλήρης. +

τ

Νεφρική άμυνα Η τρίτη και τ ε λ ι κ ή γραμμή άμυνας είναι οι νεφροί. Οι νεφροί, αποκρινόμενοι σ ε μ ε τ α β ο λ έ ς του ρΗ και της P c o , του πλάσματος, κάνουν τις κ α τ ά λ λ η λ ε ς π ρ ο σ α ρ μ ο γ έ ς σ τ η ν έ κ κ ρ ι σ η Η C O , και ο ξ έ ω ν . Η ν ε φ ρ ι κ ή α π ό κ ρ ι σ η χρειάζεται μερικές η μ έ ρ ε ς μέ­ χρι να γίνει π λ ή ρ η ς . Σ τ η ν π ε ρ ί π τ ω σ η της ο ξ έ ω σ η ς (αύξηση της [ Η ] ή της P c o ) , διεγείρεται η έκκριση Η* από τον νε+

2

180

ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

φρώνα KUI το σ ύ ν ο λ ο των διηθούμενων H C O y επα­ ναρροφάται. Δ ι ε γ ε ί ρ ε τ α ι ε π ί σ η ς η παραγωγή KUI έκκριση Ν Η * KUI έτσι αυξάνεται η α π έ κ κ ρ ι σ η ο ξ έ ω ν από τους νεφρούς (βλ. ε ξ ί σ ω σ η 9). T u νέπ H C O , που δημιουργούνται κατά τη διεργασία κάθ α ρ σ η ς των ο ξ έ ω ν ε π ι σ τ ρ έ φ ο υ ν σ τ ο ν οργανισμό και η [ H C O , ] του πλάσματος αυξάνεται. 4

Κατά την αλκάλωση (μείωση της [Η*] και της PCO,), η έκκριση Η* από τον νεφρώνα αναστέλλεται, με αποτέλεσμα η καθαρή έκκριση οξέων και η επα­ ναρρόφηση Η C O , να μειώνεται. Στα ούρα εμφανίζο­ νται H C O , και η [ H C O , ] του πλάσματος μειώνεται. Οι π ρ ω τ ο γ ε ν ε ί ς ο ξ ε ο β α σ ι κ έ ς διαταραχές και οι κατάλληλοι αμυντικοί μηχανισμοί καταγράφονται στον Πίνακα 39-2. Ο π ω ς φαίνεται σ τ ο ν πίνακα αυ­ τό, οι πνεύμονες αντισταθμίζουν τις μ ε τ α β ο λ ι κ έ ς διαταραχές και οι νεφροί αντισταθμίζουν τις ανα­ π ν ε υ σ τ ι κ έ ς διαταραχές. Σ η μ ε ι ω τ έ ο ν για μια α κ ό μ η φορά ότι αυτοί οι αντισταθμιστικοί μηχανισμοί δεν διορθώνουν την υποκείμενη διαταραχή, αλλά απλώς μειώνουν το μέγεθος της μεταβολής του ρ Η του αίμα­ τος. Πλ.ήρης αποκατάσταση από την οξεοβασική διατα­ ραχή προϋποθέτει τη διόρθωση της αρχικής αιτίας.

ΛΠΑΕΣ ΟΞΕΟΒΑΣΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ

Στον Πίνακα 39-2 αναφέρονται οι π ρ ω τ ο γ ε ν ε ί ς αλ­ λ ο ι ώ σ ε ι ς και οι επακόλουθοι αμυντικοί μηχανισμοί για τις διάφορες α π λ έ ς ο ξ ε ο β α σ ι κ έ ς διαταραχές. Οι αναπνευστικοί και οι νεφρικοί αμυντικοί μηχανι­ σμοί σ ε α π λ έ ς ο ξ ε ο β α σ ι κ έ ς δ ι α τ α ρ α χ έ ς αναφέρο­ νται συνήθως ως α ν τ ι σ τ α θ μ ι σ τ ι κ ο ί μ η χ α ν ι σ μ ο ί . Σύμφωνα με τα παραπάνω, οι πνεύμονες αντισταθ­ μίζουν τις μ ε τ α β ο λ ι κ έ ς δ ι α τ α ρ α χ έ ς και οι νεφροί τις αναπνευστικές. Μ ε τ α β ο λ ι κ ή οξέωση // μεταβολική οξίιωση χαρακτηρίζεται από χαμηλή fHCO, J του πλάσματος και χαμηλό ρΗ του πλ.άσματος. Η κ α τ ά σ τ α σ η αυτή αναπτύσσεται μετά α π ό π ρ ο σ θ ή κ η μη πτητικών ο ξ έ ω ν σ τ ο σώμα (π.χ. σ ε περίπτοοση δ ι α β η τ ι κ ή ς κ ε τ ο ξ έ ω σ η ς ) , από την απώ­ λεια μη πτητικών α λ κ α λ ί ω ν (π.χ. λ ό γ ω διάρροιας) ή α π ό την αδυναμία τ ω ν ν ε φ ρ ώ ν να α π ε κ κ ρ ί ν ο υ ν επαρκή καθαρή π ο σ ό τ η τ α οξέων, π ρ ο κ ε ι μ έ ν ο υ να

α ν α π λ η ρ ω θ ε ί η απώλεια H C O , κατά την τιτλοδότ η σ η των μ η πτητικών οξέων (λ.χ., σ ε π ε ρ ί π τ ω σ η ν ε φ ρ ι κ ή ς σ ω λ η ν α ρ ι α κ ή ς ο ξ έ ω σ η ς ή ν ε φ ρ ι κ ή ς ανε­ πάρκειας). Ό π ω ς έχει περιγραφεί παραπάνω, τα Η* αντισταθμίζονται τ ό σ ο α π ό το ενδοκυττάριο ό σ ο και από το εξωκυττάριο υγρό. Η πτώση του ρΗ διε­ γείρει τα αναπνευστικά κέντρα και ο ρυθμός αερι­ σμού αυξάνεται (αναπνευστική αντιστάθμιση). Αυ­ τό μειώνει τ η ν P c o , . γ ε γ ο ν ό ς που υποβοηθεί στην ε λ α χ ι σ τ ο π ο ί η σ η της μ ε ί ω σ η ς του ρΗ του πλάσμα­ τος. Τ έ λ ο ς , η ν ε φ ρ ι κ ή καθαρή α π έ κ κ ρ ι σ η ο ξ έ ω ν αυξάνεται. Α υ τ ό συντελείται με την π λ ή ρ η εξαφά­ νιση των Η C O , α π ό τα ούρα (αύξηση της επαναρ­ ρ ό φ η σ η ς των δ ι η θ ο ύ μ ε ν ω ν H C O , ) και με την αύ­ ξ η σ η της α π έ κ κ ρ ι σ η ς αμμωνίας (αύξηση της παρα­ γ ω γ ή ς νέου H C O , ). Α ν η δ ι ε ρ γ α σ ί α που προκάλε­ σ ε την ο ξ ε ο β α σ ι κ ή δ ι α τ α ρ α χ ή διορθωθεί, η αυξη­ μ έ ν η α π έ κ κ ρ ι σ η οξέων από τους νεφρούς Οα επανα­ φέρει τελικά το ρΗ και τη [ H C O , ] στις φυσιολογι­ κές τιμές. Η διόρθωση του ρΗ θα επαναφέρει επί­ σ η ς στα φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ά επίπεδα τον ρυθμό αερισμού. Μεταβολική α λ κ ά λ ω σ η Η μεταβολική αλκάλωση χαρακτηρίζεται από αυξημέ­ νη I HCO, J του πλ.άσματος και αυξημένο ρΗ του πλά­ σματος. Αυτό μπορεί να συμβεί με την π ρ ο σ θ ή κ η μη πτητικών α λ κ α λ ί ω ν σ τ ο σώμα (π.χ. λ ό γ ω πρόσ­ λ η ψ η ς αντιόξινων). μετά α π ό μ ε ί ω σ η του Δ Κ Ο ή συνήθως έπειτα από απώλεια μη πτητικών οξέων (π.χ. έπειτα από α π ώ λ ε ι α γαστρικού HC1 με τον έμετο). Η αντιστάθμιση δ ι ε ν ε ρ γ ε ί τ α ι τ ό σ ο σ τ ο εξω­ κυττάριο ό σ ο και σ τ ο ενδοκυττάριο υγρό. Η αύξη­ σ η του ρΗ α ν α σ τ έ λ λ ε ι τα αναπνευστικά κέντρα, ο ρυθμός αερισμού μειώνεται και η Pco, αυξάνεται (αναπνευστική αντιστάθμιση). Η ν ε φ ρ ι κ ή αντισταθ­ μ ι σ τ ι κ ή α π ό κ ρ ι σ η στη μ ε τ α β ο λ ι κ ή α λ κ ά λ ω σ η συνί­ σταται σ τ η ν α ύ ξ η σ η της α π έ κ κ ρ ι σ η ς H C 0 με τη μείωση της ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ ή ς τους κατά μ ή κ ο ς του νεφρώνα. Φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ά , αυτό γίνεται ταχέως και α π ο τ ε λ ε σ μ α τ ι κ ά . Εν τούτοις, όταν η αλκάλωση συνδυάζεται με τη μείωση του Δ Κ Ο (π.χ. έμετος). τότε η ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η N a ' K a i H C O y εντατικοποι­ είται σ τ ο εγγύς σ ω λ η ν ά ρ ι ο (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 37). Η ν ε φ ρ ι κ ή α π έ κ κ ρ ι σ η H C O , και η διόρθωση της αλκ ά λ ω σ η ς επιτυγχάνονται όταν επανέλθει στα φυ­ σ ι ο λ ο γ ι κ ά ε π ί π ε δ α ο δ ρ α σ τ ι κ ό ς κυκλοφορούν όγκος. Ό π ω ς συμβαίνει και σ τ η ν π ε ρ ί π τ ω σ η μετα­ β ο λ ι κ ή ς ο ξ έ ω σ η ς , η ν ε φ ρ ι κ ή α π έ κ κ ρ ι σ η H C O , θα 3

Ο ΡΟΛΟΣ ΤΩΝ ΝΕΦΡΩΝ ΣΤΟ ΟΞΕΟΒΛΣΙΚΟ ΙΣΟΖΥΓΙΟ

επαναφέρει το ρΗ και τη [ H C O , ] στις φυσιολογι­ κές τιμές τους. εφόσον διορθωθεί το υ π ο κ ε ί μ ε ν ο αί­ τιο της α ρ χ ι κ ή ς διαταραχής. Η διόρθωση του ρΗ επαναφέρει ε π ί σ η ς στα φυσιολογικά επίπεδα τον ρυθμό αερισμού. Αναπνευστική οξέωση Η αναπνευστική οξέωση χαρακτηρίζεται από αυξημένη PCO, του πλάσματος και από μειωμένο ρΗ του πλά­ σματος. Είναι α π ο τ έ λ ε σ μ α της μ ε ί ω σ η ς α ν τ α λ λ α γ ή ς αερίων διά μέσου των κυψελίδιον, η οποία είναι δυ­ νατόν να προέλθει είτε α π ό α ν ε π α ρ κ ή α ε ρ ι σ μ ό (π.χ.. λ ό γ ω κ α τ α σ τ ο λ ή ς των α ν α π ν ε υ σ τ ι κ ο ί κ έ ν ­ τρων από φάρμακα) είτε από π α ρ ε μ π ό δ ι σ η της διά­ χυσης αερίων (π.χ.. λ ό γ ω πνευμονικού οιδήματος που μπορεί να π ρ ο έ λ θ ε ι α π ό κ α ρ δ ι α γ γ ε ι α κ έ ς νό­ σους). Σε αντίθεση με τις μ ε τ α β ο λ ι κ έ ς διαταραχές, η αντιστάθμιση κατά την αναπνευστική ο ξ έ ω σ η διενεργείται μόνο σ τ ο ενδοκυττάριο διαμέρισμα (βλ. παραπάνω). Τ ό σ ο η α ύ ξ η σ η της P c o , ό σ ο και η μ ε ί ω σ η του ρΗ δ ι ε γ ε ί ρ ο υ ν την ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η H C O , από τους νεφρούς, καθώς και τ η ν α π έ κ κ ρ ι σ η αμμωνίου (νεφρική αντιστάθμιση). Και οι δύο αυτές α π ο κ ρ ί σ ε ι ς αυξάνουν την καθαρή α π έ κ κ ρ ι σ η ο ξ έ ω ν και προκαλούν τη δημιουργία νέων H C O , . Εν τού­ τοις, η νεφρική αντισταθμιστική α π ό κ ρ ι σ η χρειά­ ζεται μερικές η μ έ ρ ε ς ώ σ τ ε να έχει α π ο τ έ λ ε σ μ α . Γι" αυτό, οι αναπνευστικές ο ξ ε ο β α σ ι κ έ ς διαταραχές διακρίνονται, συνήθως, σ ε ο ξ ε ί ε ς και χ ρ ό ν ι ε ς . Σ τ η ν οξεία φ ά σ η , η νεφρική αντιστάθμιση δ ε ν έχει τον απαιτούμενο χ ρ ό ν ο να συντελεσθεί και ο οργανι­ σμός εξαρτάται από την ενδοκυττάρια αντιστάθμι­ σ η για να ε λ α χ ι σ τ ο π ο ι ή σ ε ι τη μ ε τ α β ο λ ή της τιμής του ρΗ. Στη χρόνια φ ά σ η . η ν ε φ ρ ι κ ή αντιστάθμιση συντελείται. Η διόρθωση της α ρ χ ι κ ή ς αιτίας επα­ ναφέρει την Pco, στα φυσιολογικά επίπεδα· και δευτερογενώς, ε π α ν έ ρ χ ε τ α ι στα αρχικά επίπεδα και η νεφρική α π έ κ κ ρ ι σ η ο ξ έ ω ν . Αναπνευστική α λ κ ά λ ω σ η // αναπνευστική αλκάλωση χαρακτηρίζεται από μειωμέ­ νη Pco. του π/Ασματος και από αυξημένο ρΗ του πλά­ σματος. Οφείλεται σε υπεραερισμό και υπερβολική αποβολή C O , ή σε αύξηση του αερισμού που προκα­ λείται από διέγερση των αναπνευστικών κέντρων (π.χ. λόγω λήψεως φαρμάκων ή διαταραχών του ΚΝΣ). Ο υπεραερισμός μπορεί να εμφανισθεί ως

181

απόκριση σ ε άγχος, φόβο ή ο ρ γ ή . Οπως έχει ήδη αναφερθεί, η αντιστάθμιση πραγματοποιείται κυρίως εντός των κυττάρων. Το αυξημένο ρΗ και η μεκομένη P c o , αναστέλλουν την επαναρρόφηση H C O , από τον νεφρώνα και μειώνουν την απέκκριση αμμο>νίου (νεφρική αντιστάθμιση). Αυτές οι δύο δράσεις μειώ­ νουν την καθαρή απέκκριση των οξέων. Η διόρθωση της υποκείμενης διαταραχής επαναφέρει την PCO, στα φυσιολογικά επίπεδα· δευτερογενώς, η νεφρική απέκκριση οξέων αυξάνεται στα αρχικά επίπεδα της.

Α Ν Α Λ Υ Σ Η ΤΩΝ Ο Ξ Ε Ο Β Α Σ Ι Κ Ω Ν ΔΙΑΤΑΡΑΧΩΝ

Η ανάλυση μιας κ λ ι ν ι κ ή ς ο ξ ε ο β α σ ι κ ή ς διαταραχής κατευθύνεται σ τ η ν αναγνώριση της βασικής αιτίας, π ρ ο κ ε ι μ έ ν ο υ να αρχίσει η κ α τ ά λ λ η λ η θεραπευτική αγωγή. Π ο λ ύ συχνά, το ιατρικό ι σ τ ο ρ ι κ ό του ασθε­ νούς και τα σ χ ε τ ι κ ά φυσικά ευρήματα π α ρ έ χ ο υ ν πο­ λύτιμες ενδείξεις για τη φύση και την π ρ ο έ λ ε υ σ η μιας ο ξ ε ο β α σ ι κ ή ς διαταραχής. Η ανάλυση δείγμα­ τος αρτηριακού αίματος είναι πολύ συχνά απαραί­ τ η τ η . Παραδείγματος χάριν, ας λάβουμε υπ' όψιν τα παρακάτω αποτελέσματα: ρΗ = 7.35 [HCO, ] = 16 mEq/L PCO, = 30 mm Hg Η ο ξ ε ο β α σ ι κ ή διαταραχή που εμφανίζει τις πα­ ραπάνω τιμές είναι δυνατόν να π ρ ο σ δ ι ο ρ ι σ θ ε ί με την ακόλουθη π ρ ο σ έ γ γ ι σ η τριών σταδίων: 1. Εξέταση του ρΗ: Εάν λάβουμε υπ' όψιν. πρώ­ τον, το ρΗ του πλάσματος, η υ π ο κ ε ί μ ε ν η δια­ τ α ρ α χ ή είναι δυνατόν να χαρακτηρισθεί ως ο ξ έ ω σ η (ρΗ < 7.40) ή ως α λ κ ά λ ω σ η (ρΗ > 7.40). Σ η μ ε ι ω τ έ ο ν ότι οι αμυντικοί μηχανι­ σμοί του οργανισμού, α π ό μόνοι τους, δ ε ν μπορούν να διορθώσουν την ο ξ ε ο β α σ ι κ ή δια­ τ α ρ α χ ή . Έ τ σ ι . ακόμη και όταν οι αμυντικοί μηχανισμοί είναι σ ε π λ ή ρ η λειτουργία, το ρΗ θα δείχνει την π ρ ο έ λ ε υ σ η της α ρ χ ι κ ή ς διατα­ ραχής. Στο παράδειγμα που έ χ ο υ μ ε παραπάνω, το ρΗ 7.35 υποδηλώνει ο ξ έ ω σ η . 2. Δ ι ά κ ρ ι σ η μεταξύ μ ε τ α β ο λ ι κ ή ς ή αναπνευστι­ κής διαταραχής: Οι α π λ έ ς οξεοβασικές διατα­ ραχές είναι είτε μεταβολικές είτε αναπνευστι­ κές. Προκειμένου να διαγνώσουμε ποιο είναι

182

ΟΥΡΟΙΙΟΙΙΠΊΚΟ

ΣΥΣΤΗΜΑ

Δείγμα αρτηριακού αίματος

pi C

ρΗ < 7.40

|IlCO,| < 24 mEq/L

Pro. > 40 mm Hg

Μεταβολική οξέωση

Αναπνευστική οξέωση

> 7.40

[ H C Q p 24 mEq/L

Μ ε τα βολική αλκάλωση

Pro.. < 40 mm Hg

Αναχνεικττική αλκάλωση

I Pro, < 40 mm Hg

[HCCy> 24 mEq/L

Pco, > 40 mm Hg

[HCQ,< 24 mEq/L

L_ Αναπνευστική αντιστάθμιση •

l.2mmHgiPco m u I mEq/L -ί oc[HCq,

;

Νεφρική αντιστάθμιση 3.5 mEq/L Τ [ H C f ανά 10 mm Hg Τ σ ε PCOi

Αναπνευστική αντιστάθμιση 0.7 mm Hg Τ Pro, ανά 1 mEq/L Τ ot[HCq,

Νεφρική αντιστάθμιση 5 mEq/L 1 [HCQj για 10 mm Hg i σ ε Pro.

' Εάν η αντισταθμιστική απόκριση δεν είναι κατάλληλη, 0α πρέπει να υποπτευθούμε μια μικτή οξεοβασική διαταραχή

ΕΙΚΟΝΑ 39-5 Τρόπος ανάλυσης των απλών οξεοβασικών διαταραχών.

3.

το είδος της διαταραχής, πρέπει να εξετάσουμε τις τιμές της [ H C O , ] και της Pco,. Οπως δεί­ χνει η εξίσωση Henderson-Hassclbalch. μια τι­ μή ρΗ κάτω από 7,40 (οξέωση) μπορεί να οφεί­ λεται είτε σ ε μείωση της [ H C O , ] (μεταβολική) είτε σ ε αύξηση της Pco, (αναπνευστική). Εναλ­ λακτικά, μια τιμή του ρ Η πάνω από 7.40 (αλκά­ λωση) μπορεί να οφείλεται είτε σ ε αύξηση της [ H C O , ] (μεταβολική) είτε σ ε μείωση της P c o , (αναπνευστική). Στο παραπάνω παράδειγμα, η τιμή τ η ς [ H C O , ] είναι μικρότερη από τη φυ­ σ ι ο λ ο γ ι κ ή (φυσιολογική τιμή = 23 έως 25 mEq/L). όπως είναι επίσης και τ η ς PCO, (φυ­ σιολογική τιμή = 40 mmHg). Η διαταραχή πρέ­ πει, λοιπόν, να είναι μεταβολική οξέωση· δεν μπορεί να είναι αναπνευστική ο ξ έ ω σ η , διότι η τιμή της PCO, είναι μειωμένη. Ανάλυση της αντισταθμιστικής απόκρισης: Οι μεταβολικές διαταραχές προκαλούν αντισταθ­ μιστικές μεταβολές σ τ ο ν ρυθμό αερισμού και στην P c o , . Οι αναπνευστικές διαταραχές προ­ καλούν αντισταθμιστικές μεταβολές σ τ η νε­ φρική α π έ κ κ ρ ι σ η οξέων και στη [ H C O , ] του πλάσματος. Σ ε μια κατάλληλα αντισταθμιζόμε-

νη μεταβολική οξέωση, η PCO, θα είναι μειω­ μένη, ενώ σ ε μια αντισταθμιζόμενη μεταβολι­ κή α λ κ ά λ ω σ η . η P c o , θα είναι αυξημένη. Στην αναπνευστική ο ξ έ ω σ η , η πλήρης αντιστάθμιση αυξάνει τη [ H C O , ]. ενώ στην αναπνευστική αλκάλωση η πλήρης αντιστάθμιση μειώνει τ η [ H C O , ]. Στο παραπάνω παράδειγμα, η Pco, εί­ ναι μειωμένη. Επομένως, η οξεοβασική διατα­ ραχή είναι μια α π λ ή μεταβολική οξέωση μ ε την κατάλληλη αναπνευστική αντιστάθμιση. Αν η αντισταθμιστική α π ό κ ρ ι σ η δ ε ν είναι η κα­ τ ά λ λ η λ η , τότε πρέπει να υποπτευθούμε μια μικτή ο ξ ε ο β α σ ι κ ή δ ι α τ α ρ α χ ή (βλ. παρακάτω). M i u μικτή ο ξ ε ο β α σ ι κ ή δ ι α τ α ρ α χ ή αντανακλά τ η ν ύπαρξη δύο ή π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ω ν υποκείμενων αιτίων. Και υποπτευ­ όμαστε τ η ν ύπαρξη μιας μικτής ο ξ ε ο β α σ ι κ ή ς διατα­ ρ α χ ή ς , όταν η ανάλυση του δείγματος αρτηριακού αίματος δείχνει ότι η αντιστάθμιση δ ε ν είναι η κα­ τ ά λ λ η λ η . Παραδείγματος χάριν, ας θ ε ω ρ ή σ ο υ μ ε τις ακόλουθες τιμές: ρΗ = 6,96 [ΗCO, ] = 12 mEq/L PC0 = 55 mmHg 2

Ακολουθώντας τ η ν ίδια διαδικασία των τριών

183

Ο ΡΟΛΟΣ ΤΩΝ ΝΕΦΡΩΝ ΣΤΟ ΟΞΕΟΒΑΣΙΚΟ ΙΣΟΖΥΓΙΟ

σταδίων, όπως και προηγουμένως, μπορούμε να δια­ πιστώσουμε ότι πρόκειται για οξέωση που έχει μια μεταβολική συνιστώσα ( [ H C O , ] < 24 mEq/L) και μια αναπνευστική συνιστώσα (PCO, > 40 mm Hg). Έτσι, η διαταραχή αυτή είναι μικτή. Μια τέτοια δια­ ταραχή είναι δυνατόν να εμφανισθεί σ ε ένα άτομο με ιστορικό χρόνιας πνευμονικής νόσου, όπως είναι το εμφύσημα (χρόνια αναπνευστική οξέωση), σ ε συνδυασμό με μια οξεία γαστρεντερική νόσο με διάρροια. Επειδή το διαρροϊκό υγρό περιέχει μεγά­ λες ποσότητες Η Ο Ο , , η απώλεια αυτού του υγρού από τον οργανισμό προκαλεί μεταβολική ο ξ έ ω σ η . Μια μικτή ο ξ ε ο β α σ ι κ ή δ ι α τ α ρ α χ ή υ π ο δ η λ ώ ν ε ­ ται επίσης όταν ο α σ θ ε ν ή ς έχει μη φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ή PC0 και [ H C O , ] πλάσματος, αλλά το ρΗ του πλά­ σματος είναι φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ό . Μια τέτοια κατάσταση εμφανίζεται σ ε α σ θ ε ν ε ί ς που έ χ ο υ ν λάβει μ ε γ ά λ ε ς ποσότητες α σ π ι ρ ί ν η ς . Τ ο σ α λ ι κ υ λ ι κ ό ο ξ ύ (το δρα­ στικό συστατικό της ασπιρίνης) π ρ ο κ α λ ε ί μεταβο­ λ ι κ ή ο ξ έ ω σ η και σ υ γ χ ρ ό ν ω ς δ ι ε γ ε ί ρ ε ι τα αναπνευ­ στικά κέντρα, προκαλώντας υ π ε ρ α ε ρ ι σ μ ό και ανα­ πνευστική α λ κ ά λ ω σ η . Έ τ σ ι , ο α σ θ ε ν ή ς εμφανίζει μειωμένη [ H C O , ] και PCO, πλάσματος.

πουν ε π ί σ η ς την απώλεια H C O y με τα ούρα. επαναρροφώντας ό λ η σ χ ε δ ό ν τ η ν ποσότητα H C O , που διηθείται στο σπείραμα. Η επαναρ­ ρ ό φ η σ η της διηθούμενης ποσότητας H C O y και η α π έ κ κ ρ ι σ η ο ξ έ ω ν επιτυγχάνονται με την έκ­ κριση Η* από τους νεφρώνες. 5.

Τα ρυθμιστικά διαλύματα των ούρων είναι απα­ ραίτητα για τ η ν α π ο τ ε λ ε σ μ α τ ι κ ή α π έ κ κ ρ ι σ η οξέων, διότι η ε λ ά χ ι σ τ η τιμή του ρΗ των ούρων είναι μόνο 4,0 έως 4,5. Τα δύο κύρια ρυθμιστικά διαλύματα των ούρων είναι η αμμωνία και το φ ω σ φ ο ρ ι κ ό (τιτλοδοτούμενο οξύ). Η αμμωνία είναι το π ι ο σ η μ α ν τ ι κ ό ρυθμιστικό διάλυμα των ούρων, διότι η παραγωγή της α π ό τους νεφρούς και η επακόλουθη α π έ κ κ ρ ι σ η της ρυθμίζεται ως α π ό κ ρ ι σ η στις ο ξ ε ο β α σ ι κ έ ς διαταραχές.

6.

Οι ο ξ ε ο β α σ ι κ έ ς δ ι α τ α ρ α χ έ ς είναι δυο τύπων: αναπνευστικές και μ ε τ α β ο λ ι κ έ ς . Οι α ν α π ν ε υ σ τ ι κ έ ς ο ξ ε ο β α σ ι κ έ ς δ ι α τ α ρ α χ έ ς οφείλονται σ ε π ρ ω τ ο γ ε ν ε ί ς α λ λ α γ έ ς της PCO, του αίματος. Η α ύ ξ η σ η της P c o προκαλεί οξέιοση και οι νεφροί αποκρίνονται με αύξηση της α π έ κ κ ρ ι σ η ς οξέων. Αντιθέτως, η μείωση της PCO, προκαλεί α λ κ ά λ ω σ η και η νεφρική απέκ­ κ ρ ι σ η ο ξ έ ω ν μειώνεται. Οι νεφροί αποκρίνο­ νται στις αναπνευστικές ο ξ ε ο β α σ ι κ έ ς διαταρα­ χ έ ς μέσα σ ε διάστημα ωρών έως ημερών.

2

ΠΕΡΙΛΗΨΗ

1.

2.

3.

4.

Τ ο ρΗ των υγρών του σώματος διατηρείται μέ­ σα σε στενά όρια α π ό κ λ ι σ η ς με τη συντονισμέ­ νη λειτουργία των πνευμόνων και των νεφριόν. Τα πτητικά (προερχόμενα α π ό το C O , ) και μη πτητικά οξέα, μαζί μ ε τα ο ξ έ α και τα αλκάλια που προσλαμβάνονται με την τ ρ ο φ ή , πρέπει να απεκκρίνονται κανονικά, π ρ ο κ ε ι μ έ ν ο υ να δια­ τηρείται το ο ξ ε ο β α σ ι κ ό ισοζύγιο. Οι πνεύμονες είναι η α π ε κ κ ρ ι τ ι κ ή οδός για τα πτητικά οξέα, ενώ οι νεφροί είναι η οδός απέκ­ κ ρ ι σ η ς για τα μη πτητικά οξέα. Ο οργανισμός χ ρ η σ ι μ ο π ο ι ε ί ρυθμιστικά σ υ σ τ ή ­ ματα για να ε λ α χ ι σ τ ο π ο ι ή σ ε ι τις α λ λ α γ έ ς του ρΗ των σωματικών υ γ ρ ώ ν το ρυθμιστικό σύ­ στημα C O ^ H C O , του εξωκυττάριου υγρού εί­ ναι το π ι ο σημαντικό. Οι νεφροί διατηρούν το ο ξ ε ο β α σ ι κ ό ισοζύγιο με τ η ν α π έ κ κ ρ ι σ η ποσότητας ο ξ έ ω ν ί σ η ς με την ποσότητα μη πτητικών ο ξ έ ω ν που παράγο­ νται και προσλαμβάνονται. Οι νεφροί α π ο τ ρ έ ­

7.

2

8.

Οι μ ε τ α β ο λ ι κ έ ς ο ξ ε ο β α σ ι κ έ ς διαταραχές οφεί­ λονται σ ε α λ λ α γ έ ς της [ H C O y ] του πλάσματος οι ο π ο ί ε ς είναι α π ο τ έ λ ε σ μ α της π ρ ο σ θ ή κ η ς οξέων ή της απώλειας α λ κ α λ ί ω ν α π ό τον οργα­ νισμό. Ως α π ό κ ρ ι σ η στη μ ε τ α β ο λ ι κ ή ο ξ έ ω σ η , ο α ε ρ ι σ μ ό ς των π ν ε υ μ ό ν ω ν αυξάνεται, ενώ η P c o , μειώνεται. Μια α ύ ξ η σ η της [ H C O y ] προ­ καλεί α λ κ ά λ ω σ η . Αυτή μειώνει τον αερισμό των πνευμόνων, με α π ο τ έ λ ε σ μ α την α ύ ξ η σ η της Pco . Η πνευμονική α π ό κ ρ ι σ η στις μεταβολικές ο ξ ε ο β α σ ι κ έ ς δ ι α τ α ρ α χ έ ς ο λ ο κ λ η ρ ώ ν ε τ α ι μέσα σ ε μερικά λεπτά. 2

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Αρθρα σε περιοδικά

Capasso G et al: Acidification in mammalian cortical distal tubule. Kidney Int 45:1543. 1994. Gluck SL: Cellular and molecular aspects of renal H ' transport, Hosp Pracl 149. 1989. Hamm LI. Hering-Smith KS: Acid-base transport in the collecting duct. Semin Nephrol 13:246. 1993.

184

ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Knepper ΜΑ: ΝΗ * transport in the kidney. Kidney Int 40 [suppl 33]:S95. 1991. 4

base physiology, Philadelphia. 1994. WB Saunders Co. Hamm L L . Alpern RJ: Cellular mechanisms of renal tubular acidification. In Seldin DW, Giebisch G , eds: The

Wingo CS. Cain BD: The renal H-K-ATPase: physiologi­ cal significance and role in potassium homeostasis. Ann Rev Physiol 55:323, 993.

kidney: physiology and pathophysiology. New York. 1992.

Βιβλία και μονογραφίες

Lowenstein J: Acids and bases. New York, 1993. Oxford University Press.

Gennari FJ. Maddox D A : Renal regulation of acid-base homeostasis: integrated response. In Seldin DW. Giebisch G . eds: The kidney: physiology and pathophysiology, ed 2,

New York, 1992, Raven Press. Halperin M L , Goldstein M B : Fluid, electrolyte, and acid-

Raven Press.

Rose BD: Clinical physiology of acid-base and electrolyte

disorders. New York, 1994. McGraw-Hill Inc. Seldin DW. Giebisch G , eds: The regulation of acid-base balance. New York. 1990. Raven Press.

ΚΕΦΆΛΑΙΟ

Τ ο ενδοκρινικό σ ύ σ τ η μ α παίζει κ ε ν τ ρ ι κ ό ρόλο στην π ρ ο σ α ρ μ ο γ ή του ανθρώπινου ο ρ γ α ν ι σ μ ο ύ στις μεταβολές του εσωτερικού και του εξωτερικού πε­ ριβάλλοντος. Το σύστημα αυτό δρα προκειμένου να διατηρείται σταθερό το εσωτερικό περιβάλλον έναντι των αλλ.αγών στην είσοδο και έξοδο ουσιών, ανόργα­ νων αλάτων, ύδατος, μορίων του περιβάλ.λ.οντος, θερ­ μότητας κ./.π. Ειδικά ενδοκρινή κύτταρα, συνήθως ο μ α δ ο π ο ι η μ έ ν α σ ε α δ έ ν ε ς , αντιλαμβάνονται τ ι ς διαταραχές και αποκρίνονται με έκκριση γ η α ι κ ώ ν ΟΟσίών στην κυκλοφορία τ ο " πίμητος. οι ο π ο ί ε ς κα­ λούνται ορμόνες. Τα ειδικά αυτά μόρια μ ε τ α φ έ ρ ο ­ νται μέσω της κυκλοφορίας του αίματος στους διά­ φορους ιστούς, όπου π ρ ο σ ά γ ο υ ν μηνύματα και δρουν στα κύτταρα-στόχους τους. Αυτό έ χ ε ι ως αποτέλεσμα τα κύτταρα-στόχοι να αποκρίνονται κατά τρόπο αντίθετο από τ η ν κατεύθυνση τ η ς αλ­ λαγής η οποία π ρ ο κ ά λ ε σ ε τ η ν έ κ κ ρ ι σ η τ η ς ορμό­ νης και, έτσι, ε π α ν έ ρ χ ε τ α ι ο οργανισμός σ τ η ν αρ­ χική του κατάσταση. Εκτός από τον θ ε μ ε λ ι ώ δ η αυ­ τό ρόλο της δ ι α τ ή ρ η σ η ς τ η ς ομοιόστασης, τ ο ενδο­ κρινικό σύστημα σ υ ν τ ε λ ε ί σ τ η ν έ ν α ρ ξ η , σ τ η διεκ­ περαίωση και σ τ η ρύθμιση των δ ι ε ρ γ α σ ι ώ ν τ η ς αύ­ ξησης, ανάπτυξης, ωρίμασης, α ν α π α ρ α γ ω γ ή ς και γήρανσης του οργανισμού. Η ορμόνη αρχικά ο ρ ί σ θ η κ ε ως ουσία π ο υ παρά­ γεται και εκκρίνεται α π ό έναν τύπο κυττάρων και μεταφέρει μηνύματα μ έ σ ω τ η ς κυκλοφορίας του αί­ ματος σε απομακρυσμένα κύτταρα-στόχους. Ωστό­ σο, η πολύπλοκη αυτή μέθοδος αγωγής μηνυμάτων πιθανώς π ρ ο ή λ θ ε από έναν α ρ χ έ γ ο ν ο μ η χ α ν ι σ μ ό (Βλ. Εικόνα 40-1). Τα μόρια της ο ρ μ ό ν η ς τα οποία εκκρίνονται α π ό τα ενδοκρινή κύτταρα μπορούν

Γενικές αρχές της φυσιολογίας του ενδοκρινικού συστήματος

ε π ί σ η ς να φθάσουν και να δράσουν πάνω στα κύτ­ ταρα-στόχους με α π λ ή διάχυση σ τ ο διάμεσο υγρό που τα διαχωρίζει. Αυτό καλείται παρακρινική λει­ τουργία. Τα ορμονικά μόρια μπορούν ε π ί σ η ς να δρουν αντίθετα, επί των α ρ χ ι κ ώ ν κυττάρων από τα οποία π ρ ο έ ρ χ ο ν τ α ι , και να τ ρ ο π ο π ο ι ο ύ ν τ η ν έκκρι­ σ η τους ή ά λ λ ε ς ενδοκυττάριες δ ι ε ρ γ α σ ί ε ς . Τ ο φαι­ ν ό μ ε ν ο αυτό καλείται αυτοκρινική λειτουργία. Τ ο ενδοκρινικό σ ύ σ τ η μ α μπορεί να δρα ανεξάρ­ τητα ή μπορεί να δρα σ ε σ υ ν ε ρ γ α σ ί α με το νευρικό σύστημα, το ο π ο ί ο είναι η ά λ λ η κύρια συνιστώσα της π ρ ο σ α ρ μ ο σ τ ι κ ό τ η τ α ς του οργανισμού έναντι των α λ λ α γ ώ ν (Εικόνα 40-2). Τα δ ύ ο αυτά σηματοδοτικά συστήματα έ χ ο υ ν αρκετά κοινά χαρακτηριστι­ κά: 1. Τ ό σ ο οι ν ε υ ρ ώ ν ε ς ό σ ο και τα ενδοκρινή κύτ­ ταρα είναι ικανά για έ κ κ ρ ι σ η . 2. Τ ό σ ο οι ν ε υ ρ ώ ν ε ς ό σ ο και τα ενδοκρινή κύτ­ ταρα παράγουν η λ ε κ τ ρ ι κ ά δυναμικά και είναι ικανά να εκπολώνονται. 3. Ορισμένα μόρια χ ρ η σ ι μ ε ύ ο υ ν τ ό σ ο ως νευροδιαβιβαστές ό σ ο και ως ορμόνες. 4. Ο μηχανισμός δράσης τόσο των ορμονών ό σ ο και των νευροδιαβιβαστών απαιτεί αλληλεπί­ δραση με ειδικούς υποδοχείς πάνω στα κύττα­ ρα-στόχους. Μολονότι τ ο ενδοκρινικό σύστημα αποκρίνεται π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ο σ ε χημικά ερεθίσματα και τ ο νευρικό σύστημα π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ο σ ε φυσικά ή μηχανικά ερε­ θίσματα, υπάρχει α ξ ι ο σ η μ ε ί ω τ η α λ λ η λ ο κ ά λ υ ψ η . Παραδείγματος χάριν, οι α λ λ α γ έ ς σ τ η ν ποσότητα του φωτός και οι α λ λ α γ έ ς σ τ η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ουσιών του πλάσματος ίσως να προκαλούν α π ο κ ρ ί σ ε ι ς και

188

Ε Ν Δ Ο Κ Ρ Ι Ν Ι Κ Ο ΣΥΣΤΗΜΑ

λυτοκρινική

Στόχος

/1ίύτ^>

\ „

•L

.

, / Ορμόνη

1

1/

Μαρακρινική (Jj^=

D

(αροΑ^

Λποκρ.οι,

Στόχος =[>

Ορμόνη

1

S

[>

Λ

™Μ»"Ί

Ενδοκρινική ί^"*}

Στόχος Ν

Π Λ , , Λ ™

|ζ[)>

Γ

Ορμόνη

I

^>

[> Α π ό κ ρ ι σ η

ι 1

\/Κύν\ / U po β)

Ροή αίματος Νευροκρινική /Κ'

Στόχος

:IU-N:

Inn Λ V r i J

~~*~Ν

1—Κ Λ 3Ζ^> Ο ρ μ ό ν η

J ΐ

I ΙιΛΙΙ·Λ\'.,

ευράξονας

a

Ν
Ροή αίματος

ΚΙΚΟΝΑ 40-1 Σχηματική αναπαράσταση των μηχανισμών αγωγής μηνυμάτων una κύτταρο σε κύτταρο μέσο) ορμονικών μορίων. Κατά την αυτοκρινική λειτουργία το μήνυμα της ορμόνης δρα προς τα πίσω, στο κύτταρο προέλευσης του ή σε παρακείμενα όμοια κύτταρα. Κιιτά την παρακρινική λειτουργία το μήνυμα της ορμόνης μεταφέρεται σε παρακείμενα κύτταρα-στόχους, σε μικρή απόσταση, μέσω του διάμεσου υγρού. KUTO την ενδοκρινική λειτουργία το μήνυμα μετα­ φέρεται σε απομακρυσμένους στόχους μέσω της κυκλοφορίας του αίματος. Κατά τη νευροκρι­ νική λειτουργία το ορμονικό μήνυμα παράγεται στα νευρικά κύτταρα, μεταφέρεται μέσω των νευραξόνων στην κυκλοφορία του αίματος και φθάνει στα απομακρυσμένα κύτταρα-στόχους.

από τα δύο συστήματα. Η α λ λ η λ ε π ί δ ρ α σ η των δύο συστημάτοίν παίρνει διάφορες μορφές: 1. Ορισμένα ερεθίσματα που π ρ ο κ α λ ο ύ ν α π ε λ ε υ ­ θ έ ρ ω σ η μιας ο ρ μ ό ν η ς γ ί ν ο ν τ α ι α ν τ ι λ η π τ ά πρώτα από το νευρικό σύστημα, το ο π ο ί ο με τη σειρά του σ τ έ λ ν ε ι μηνύματα στο κ α τ ά λ λ η ­ λ ο ενδοκρινές κύτταρο για να αποκριθεί. 2. Οι νευράξονες ο ρ ι σ μ έ ν ω ν νευρώνων επεκτεί­ νονται με τη μ ο ρ φ ή δεσμίδων ή οδών μέχρι το τοίχωμα των τ ρ ι χ ο ε ι δ ώ ν αγγείων. Τ ο ερέθι­ σμα προκαλεί α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η των νευροδιαβιβαστών τους μέσα σ τ η ν κυκλοφορία του αίμα­ τος. Ο υβριδικός αυτός τύπος διαβίβασης μ η ­ νυμάτων καλείται νευροκρινική λειτουργία (βλ. Εικόνα 40-1) και τα σηματοφόρα μόρια καλούνται νευροορμόνες. Π α ρ α δ ε ί γ μ α τ ο ς χάριν, η αντιδιουρητική ορμόνη ( A D H ) συντίθεται σ τ ο κυτταρικό σώ­ μα των νευρώνων του υποθαλάμου, αλλά απε­ λευθερώνεται από τις α π ο λ ή ξ ε ι ς των νευραξό­

νων μέσα στο αίμα. σ τ ο ν οπίσθιο λ ο β ό της υπόφυσης. Η A D H κατόπιν δρα σ ε απομακρυ­ σμένα κύτταρα, στους νεφρούς, και προκαλεί κ α τ α κ ρ ά τ η σ η ελεύθερου ύδατος. Τ ο ερέθισμα για την α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η τ η ς _ Α ϋ Η α π ό τους νευράξονες είναι η έ λ λ ε ι ψ η ύδατος, που γίνε­ ται α ν τ ι λ η π τ ή σ τ ο ν υποθάλαμο ως α ύ ξ η σ η της κατά βάρος ω σ μ ω γ ρ α μ μ ο μ ο ρ ι α κ ό τ η τ α ς του π λ ά σ μ α τ ο ς και/ή ως ελάττωση του όγκου των υγρών του σώματος. 3. Ορισμένα ερεθίσματα προκαλούν ο λ ο κ λ η ρ ω ­ μένες α π ο κ ρ ί σ ε ι ς του ενδοκρινικού και του νευρικού συστήματος. Μ ε τον τρόπο αυτό τα δύο συστήματα α λ λ η λ ο ε ν ι σ χ ύ ο ν τ α ι για την α π ο κ α τ ά σ τ α σ η της ο μ ο ι ό σ τ α σ η ς . Η α ρ χ ή της χ η μ ι κ ή ς ο μ ο ι ό σ τ α σ η ς και η θεμε­ λιώδης σ χ έ σ η του ενδοκρινικού συστήματος με το νευρικό σύστημα καταδεικνύονται κατά την από­ κ ρ ι σ η του οργανισμού στη χ α μ η λ ή σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η γλυκόζης στο πλάσμα (υπογλυκαιμία), η οποία μπο-

ΓΕΝΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ ΤΗΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΤΟΥ ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ

ρεί να συμβεί έπειτα α π ό εντατική και παρατεταμέ­ νη ά σ κ η σ η (Εικόνα 40-3). Ε π ε ι δ ή η π α ρ ο χ ή γλυκό­ ζης είναι απόλυτα αναγκαία για τ η ν υ π ο σ τ ή ρ ι ξ η της λειτουργίας του εγκεφάλου, η υπογλυκαιμία δ ε ν είναι δυνατόν να γίνει α ν ε κ τ ή επί μακρόν. Τα ενδοκρινή κύτταρα του παγκρέατος αποκρίνονται σ τ η ν υπογλυκαιμία με τ η ν έ κ κ ρ ι σ η μιας ορμόνης, της γλυκαγόνης, η οποία διεγείρει τ η ν απελευθέρω­ σ η της αποθηκευμένης από το ήπαρ γλυκόζης. Αλλα ενδοκρινή κύτταρα του παγκρέατος αποκρίνονται στην υπογλυκαιμία α π ό μια αντίθετη οδό. δηλαδή μειώνοντας τ η ν έκκριση της ινσουλίνης και ελαχι­ στοποιώντας έτσι τ η χ ρ η σ ι μ ο π ο ί η σ η της γλυκόζης από άλλους ιστούς εκτός του εγκεφάλου. Ορισμένοι νευρώνες του υποθαλάμου αντιλαμ­ βάνονται τ η ν κατάσταση της υπογλυκαιμίας και αυ­ ξάνουν τ η ν α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η της α π ο θ η κ ε υ μ έ ν η ς γλυ­ κόζης άμεσα, με διαβίβαση συμπαθητικών νευρι­ κών ώσεων στα κύτταρα του ήπατος, και έμμεσα, με διαβίβαση ώσεοον μέσω του συμπαθητικού νευρι­ κού συστήματος σ τ η μυελώδη ουσία των επινεφρι­ δίων. Ο ενδοκρινής αυτός αδένας εκκρίνει τ η ν ορ­ μόνη επινεφρίνη. η οποία δρα σ τ ο ήπαρ και προκα­ λεί απελευθέροοση της α π ο θ η κ ε υ μ έ ν η ς γλυκόζης, καθώς και σ ε άλλους ιστούς, όπου ελαττώνει τ η χ ρ ή σ η τ η ς γλυκόζης. Τ έ λ ο ς , ά λ λ ο ι ν ε υ ρ ώ ν ε ς τ ο υ υποθαλάμου αντιλαμβάνονται ε π ί σ η ς τ η ν υπογλυ­ καιμία και, μέσω συνδυασμού νευροκρινικών και ενδοκρινικών οδών, δ ι ε γ ε ί ρ ο υ ν τη φλοιώδη ουσία των επινεφριδίων για να εκκρίνει τ η ν ο ρ μ ό ν η κορτιζόλη. Η ορμόνη αυτή αυξάνει τη σ ύ ν θ ε σ η τ η ς γλυκόζης σ τ ο ήπαρ. σ ε π ε ρ ί π τ ω σ η που η αρχικά αποθηκευμένη γλυκόζη έ χ ε ι ελαττωθεί. Επίσης, η κορτιζόλη αναστέλλει τ η χ ρ ή σ η γλυκόζης, η οποία δ ι ε γ ε ί ρ ε τ α ι α π ό τ η ν ι ν σ ο υ λ ί ν η , σ ε ό λ ο υ ς τους ιστούς εκτός α π ό τον εγκέφαλο. Έτσι, αυτές οι από κοινού ενδοκρινικές και νευρικές α π ο κ ρ ί σ ε ι ς στην υπογλυκαιμία προκαλούν αμέσως τ η ν α ύ ξ η σ η τ η ς γλυκόζης του πλάσματος και τ η ν επαναφορά τ η ς στα φυσιολογικά επίπεδα.

ΣΧΗΜΑΤΑ ΣΥΝΘΕΣΗΣ. ΑΠΟΘΗΚΕΥΕΙ II ΚΑΙ Ε Κ Κ Ρ Ι Σ Η Σ Ο Ρ Μ Ο Ν Ω Ν

Οι ορμόνες συντίθενται, αποθηκεύονται και εκκρί­ νονται με διαφορετικούς τρόπους. Οι πεπτιδικές

189

και οι πρωτεϊνικές ορμόνες συντίθενται με μια γ ε ­ νική διεργασία που χαρακτηρίζει τη σύνθεση όλων των εκκρινόμενων πρωτεϊνών (Εικόνα 40-4). Τ ο γο­ νίδιο ή τ ο μόριο δ ε ο ξ υ ρ ι β ο ν ο υ κ λ ε ϊ κ ό οξύ ( D N A ) . που κατευθύνει τη σ ύ ν θ ε σ η των ορμονών, μετα­ γράφει τ ο α γ γ ε λ ι ο φ ό ρ ο μόριο ριβονουκλεϊκό οξύ ( m R N A ) . Τ ο τελευταίο διαπερνά το πυρηνικό περί­ βλημα, ε ξ έ ρ χ ε τ α ι σ τ ο κυτταρόπλασμα, όπου το μή­ νυμα του μεταφράζεται στα ριβοσώματα με τη συ­ ναρμογή των αμινοξέων σ τ η σ ω σ τ ή α λ λ η λ ο υ χ ί α και τ η δημιουργία ενός π ρ ω τ α ρ χ ι κ ο ύ γονιδιακού προϊόντος. Αυτό είναι μ ε γ α λ ύ τ ε ρ ο από τ η ν ίδια την ο ρ μ ό ν η και καλείται προ-προορμόνη. Στο αμινο-τελικό άκρο ένα σ η μ α τ ο δ ο τ ι κ ό πεπτίδιο κατευθύνει τη μεταφορά της π ρ ο ο ρ μ ό ν η ς από το ριβόσωμα σ τ ο ενδοπλασματικό δίκτυο. Κατά τη διάρκεια αυτής της διεργασίας, το σ η μ α τ ο δ ο τ ι κ ό πεπτίδιο αποδομείται, α π ε λ ε υ θ ε ρ ώ ν ο ν τ α ς τ η ν προορμόνη. Τ ο μό­ ριο αυτό π ε ρ ι έ χ ε ι τ η ν ο ρ μ ό ν η καθώς και ά λ λ ε ς π ε πτιδικές ακολουθίες. Η προορμόνη μεταφέρεται σ τ η συσκευή Golgi. όπου υφίσταται π ε ρ α ι τ έ ρ ω δ ι ε ρ γ α σ ί ε ς , στις ο π ο ί ε ς περιλαμβάνονται η δ ι ά σ π α σ η , η π ρ ο σ θ ή κ η των υδατανθρακικοόν μονάδων ή ο συνδυασμός διαφορε­ τικών υπομονάδων που π ρ ο έ ρ χ ο ν τ α ι α π ό διαφορετι­ κά γονίδια. Στη σ υ σ κ ε υ ή Golgi η ο ρ μ ό ν η και τα πεπτιδικά συμπαραγωγό τους συσκευάζονται μαζί μέ­ σα σ ε ένα εκκριτικό κ ο κ κ ί ο . Κατά τ η δ ι έ γ ε ρ σ η των ενδοκρινών κυττάρων, το π ε ρ ι ε χ ό μ ε ν ο των εκκριτικών κοκκίων απελευθερώ­ νεται με τη διεργασία τ η ς εξωκυττάρωσης σ τ ο εξωκυττάριο υγρό και κατόπιν στα παρακείμενα τριχο­ ειδή αγγεία (Εικόνα 40-5). Μ ε τη συστολή των μικρονηματίων και υπό τ η ν καθοδήγηση των μικροσωληναρίων. τα εκκριτικά κοκκία κινούνται προς τ η ν κυτταρική μεμβράνη των κυττάρων και συντήκονται με αυτήν. Μια πρωτεΐνη που δεσμεύει τριφωσφορική γουανοσίνη (GTP) υποβοηθεί στην πρόσδεση των κοκκίων σ ε ειδικές θέσεις. Απαραίτητη προϋπόθεση για την απελευθέρωση του π ε ρ ι ε χ ο μ έ ν ο υ των κοκ­ κίων είναι η αύξηση της συγκέντρωσης του ενδοκ υ τ τ α ρ ο π λ α σ μ α τ ι κ ο ύ ασβρ.πτίου (C.a**). Τ α Ca** προέρχονται από τ ο εξωκυττάριο υγρό και από ενδο­ κυττάριες αποθήκες που βρίσκονται σ τ ο ενδοπλα­ σματικό δίκτυο και σ ε άλλα οργανίδια. Συχνά, της εξωκυττάρωσης προηγείται αύξηση της συγκέντρω­ σ η ς τ η ς κ υ κ λ ι κ ή ς μονοφωσφορικής αδενοσίνης ( c A M P ) . """" Οι κατεχολαμινεργικές ορμόνες (επινεφρίνη, νο-

190

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ

ΣΥΣΤΗΜΑ

Εσωτερικά και εξωτερικά χημικά K U I φυσικά ερεθίσματα

Ενδοκρινικό σύστημα

Ορμόνες

Σήματα

Ροή ιημικος

Νευροδιαβιβαστες

\

/ Y i C ^ I ^'-' l - ' ' , u

V L

Μεταβίβαση

Διαμεσολαβητές

Αποκρίσεις

£

£

Ανεξάρτητες Ολοκληρωμένες (χημικές) (χημικές KUI φυσικές)

1

Ανεξάρτητες (φυσικές)

•Νευροκρινική.

ΕΙΚΟΝΑ 40-2 Σύνοψη της σχέσης μεταξύ του ενδοκρινικού και του νευρικού συστήμα­ τος. Τα ίδια ερεθίσματα μπορεί vu δράστηροποιούν και τα δύο συστήματα. Οι ορμόνες που εκκρίνονται από τα ενδοκρινή κύτταρα και μεταφέρονται μέσω της κυκλοφορίας είvui ανάλογες με τους νευροδιαβιβαστές που απελευθερώνονται από τους νευρώνες, αφού μεταφερθούν μέσω των νευραξόνων. Επίσης οι νευροδιαβιβαστές είναι δυνατόν να διε­ γείρουν την απελευθέρωση ορμονών και αυτοί οι ίδιοι να δρουν ως ορμόνες. Στο κάθε σύ­ στημα, οι αποκρίσεις διαμεσολαβούνται από τους υποδοχείς KUI μπορούν να επιφέρουν είτε χημικές είτε φυσικές αλλαγές.

ρ ε π ι ν ε φ ρ ί ν η , ντοπαμίνη) συντίθενται α π ό τ ο αμινοξύ τυροσίνη μέσω μιας σ ε ι ρ ά ς ενζυμικών αντιδρά­ σεων. Οι ο ρ μ ό ν ε ς αυτές αποθηκεύοντπι σ ε εκκριτι­ κά κοκκία και εκκρίνονται μ ε τ ρ ό π ο παρόμοιο μ ε εκείνον των πεπτιδικών ορμονών. Οι θυρεοειδικές ορμόνες (θυροξίνη, τριιωδοθυρονίνη) συντίθενται α π ό τυροσίνη και ιώδιο μ ε σει­ ρά αντιδράσεων που συντελούνται, ενώ τ ο αμινοξύ είναι ενσωματωμένο μ έ σ ω πεπτιδικών δεσμών σ ε ένα μεγάλο πρωτεϊνικό μόριο. Οι ο ρ μ ό ν ε ς κατόπιν

αποσπώντοι α π ό το πρωτεϊνικό μόριο για να απο­ θηκευθούν στα θυλάκια, τα onoiu επενδύοντϋΐ μ ε ενδοκρινή κυττπρα. ki έκκριση των θυρεοειδικών ορμονών αππιτεί Ηπομάκρυνση από τα θυλάκιπ KUI ενζυμική π π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η π π ό τ η ν π π ο θ η κ ε υ τ ι κ ή πρωτεΐνη. Οι στεροειδείς ορμόνες (κορτιζόλη, ο λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η , ανδρογόνα, οιστρογόνα, π ρ ο γ ε σ τ ί ν ε ς , βιταμίνη D) συντίθενται α π ό χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η μ ε μια σειρά εν­ ζυμικών αντιδράσεων. Ω σ τ ό σ ο , αυτές δ ε ν αποθη-

ΓΕΝΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ ΤΗΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΤΟΥ ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ

191

Οι γενετικές νόσοι που προκαλούν ελλειπή ή ανώ­ μαλη σύνθεση των πεπτιδικών ή των πρωτεϊνικών ορμονών έχουν συνήθως σχέση με το γονίδιο της ίδιας της ορμόνης. Στην περίπτωση των θυρεοειδικών ή στεροειδών ορμονών, το προϊόν του μεταλ­ λαγμένου γονιδίου είναι συνήθως ένα ένζυμο που καταλύει μία από τις πολλές διαφορετικές αντιδρά­ σεις που συντελούνται κατά τη βιοσύνθεση της ορ­ μόνης που έχει υποστεί αλλοίωση.

ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΗΣ ΕΚΚΡΙΣΗΣ ΟΡΜΟΝΩΝ

Ελάττωση χρησιμοποίησης γλυκόζης

ΕΙΚΟΝΑ 40-3 Η ολοκληρωμένη ενδοκρινική και νευρι­ κή απόκριση στην υπογλυκαιμία. Ο πρόσθιος λοβός της υπόφυσης, η φλοιώδης και η μυελώδης ουσία των επινε­ φριδίων και τα νησίδια του παγκρέατος αποτελούν τις κύριες συνιστώσες που συμμετέχουν στην ενδοκρινική απόκριση. Ο υποθάλαμος KUI το συμπαθητικό νευρικό σύστημα αποτελούν τις συνιστώσες που συμμετέχουν στη νευρική απόκριση. (Λεπτομέρειες για το πώς κάθε συνιστώσα δρα για να επαναφέρει τη συγκέντρωση της γλυκόζης του πλάσματος στα κανονικά επίπεδα βλ. στο κείμενο). C R H , εκλυτική ορμόνη της φλοιοτρόπου ορ­ μόνης· A C T H , φλοιοτρόπος ορμόνη.

κεύονται σ ε σ η μ α ν τ ι κ ή ποσότητα μέσα σ τ ο ν αδένα προέλευσης. Έτσι, για να αυξηθεί η έ κ κ ρ ι σ η των σ τ ε ρ ο ε ι δ ώ ν ορμονών, π ρ έ π ε ι να ε ν ε ρ γ ο π ο ι η θ ε ί ο λ ό κ λ η ρ η η βιοσυνθετική διεργασία εξαρχής α π ό τη χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η . Δ η λ α δ ή , σ τ η ν πραγματικότητα, αποθηκευτική μορφή όλων των σ τ ε ρ ο ε ι δ ώ ν ορμο­ νών είναι η ενδοκυττάρια αποθήκη χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η ς .

Η έ κ κ ρ ι σ η των ορμονών σ χ ε τ ί ζ ε τ α ι με τον ρόλο τους σ τ η δ ι α τ ή ρ η σ η της ο μ ο ι ό σ τ α σ η ς . Ως εκ τού­ του, κ υ ρ ί α ρ χ ο ς μ η χ α ν ι σ μ ό ς της ρύθμισης είναι η α ρ ν η τ ι κ ή ανάδραση (Εικόνα 40-6). Εάν η ορμόνη Α επιδρά σ τ η ν α ύ ξ η σ η της σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ς του υπο­ στρώματος Β στο πλάσμα, η ελάττωση της συγκέ­ ντρωσης του υποστρώματος Β διεγείρει την έκκρι­ σ η της ο ρ μ ό ν η ς Α, ενώ η α ύ ξ η σ η του υποστρώμα­ τος Β καταστέλλει την έ κ κ ρ ι σ η της ο ρ μ ό ν η ς Α. Σ τ η ν πραγματικότητα, οι φυσιολογικές συνθήκες που απαιτούν τη δράση μιας ορμόνης διεγείρουν και την έκλ.υσή της. Οι συνθήκες ή τα τε/.ικά προϊόντα που απορρέουν από προηγούμενη δράση της ορμόνης κατα­ στέλλουν την περαιτέρω ί,κλ.υσή της. Η ομοιοστατική αυτή σ χ έ σ η σ υ ν ε ρ γ α σ ί α ς μπορεί να υπάρχει μετα­ ξύ μιας ο ρ μ ό ν η ς και ενός ή π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ω ν υπο­ στρωμάτων, ανόργανων ουσιών, ά λ λ ω ν ορμονών ή ακόμη και φυσικών παραγόντων, όπως είναι ο όγκος υγρού. Σπανίως παρατηρείται και ο μ η χ α ν ι σ μ ό ς θετι­ κής ανάδρασης. Σ ε τ έ τ ο ι ε ς π ε ρ ι π τ ώ σ ε ι ς ένα προϊόν της ορμονικής δράσης α ρ χ ι κ ά διεγείρει τ η ν περαι­ τ έ ρ ω έκκριση της ορμόνης. Ό τ α ν το προϊόν αυτό φθάσει τελικά σ τ η ν κ α τ ά λ λ η λ η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η , μπο­ ρεί να π ρ ο κ α λ έ σ ε ι α ρ ν η τ ι κ ή ανάδραση σ τ η ν έκκρι­ σ η της ορμόνης. Ο μ η χ α ν ι σ μ ό ς αυτός ρύθμισης λει­ τουργεί όταν η β ι ο λ ο γ ι κ ή διεργασία αρχίζει από πολύ χ α μ η λ ά επίπεδα αλλά πρέπει να φθάσει σε υψηλά επίπεδα κατά τη διάρκεια της κανονικής φυ­ σιολογικής λειτουργίας. Η ρύθμιση μ έ σ ω του μ η χ α ν ι σ μ ο ύ της ανάδρα­ σ η ς είναι δυνατόν να ασκείται σ ε όλα τα επίπεδα της ε ν δ ο κ ρ ι ν ι κ ή ς λειτουργίας του κυττάρου - π.χ., σ τ η μ ε τ α γ ρ α φ ή του γονιδίου της ο ρ μ ό ν η ς στη με-

192

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ

y Μ η κωδικεύουσα περιοχή Πυρήνας

Σήμα Εξόνιο

1

Ορμόνη ± Ιντρόνιο

Εξόνιο

± Ιντρόνιο

Εξόνια

Μετάφραση Εκτομή ιντρονίων Μάτισμα Κάλυμμα

ι Σήμα

±Ιντρόνιο

ΠολυαδβDNA νυλικό οξύ (γονίδιο)

Ορμόνη Αγγελιοφόρο

Ρι|Ιοσώματα

Εξόνιο

Εξόνιο

RNA

Εξόνια Μετάφραση

Ενδοπλασματικό

ΝΗ2-Σήμ<ι-Ορμόνη-

Προ-προορμόνη Αποδόμηση σήματος Επεξεργασία

Συσκευή Golgi

Προορμόνη

ΟρμόνηΕπεξεργασία Συσκευασία

Κοκκία

Ορμόνη +

Ορμόνη

ΕΙΚΟΝΑ 40-4 Σχηματική αναπαράσταση της σύνθεσης των πεπτιδικών ορμονών. Στον πυρήνα το μεταγράφημα του πρωτογενούς γονιδίου κατά τη μεταγραφή υφίσταται εκτομή των ιντρονίων (μη κωδικευουσών περιοχών), μάτισμα των εξονίων (κωδικευουσών περιοχών) και σχηματισμό του καλύμματος. Το τελικό ώριμο αγγελιοφόρο R N A εισέρχεται στο κυτταρόπλασμα, όπου και κατευθύνει την αλληλουχία της σύνθεσης του πρόδρομου πεπτιδίου (προ-προορμόνης) επάνω στο ριβόσωμα. Κατά τη διεργασία αυτή, το αμινοτελικό σηματοδοτικό άκρο αποσπάται και η τελική προορμόνη μεταφέρεται στο ενδοπλασματικό δίκτυο. Η προορμόνη υφίσταται και άλλες διεργασίες και κατόπιν συσκευάζεται σε εκκριτικά K O K K I U στη συσκευή Golgi. Μετά την τελι­ κή σχάση της ορμόνης μέσα στα εκκριτικά κοκκία, η ορμόνη και τα υπόλοιπα πεπτίδια εκκρί­ νονται με εξωκυττάρωση.

ΕΙΚΟΝΑ 40-5 Έκκριση των πεπτιδικών ορμονών με εξωκυττάρωση Α. Η έκκριση αρχί­ ζει με την εφαρμογή ενός ερεθίσματος, που αυξάνει τα Ca** του κυτοσολίου και, συνή­ θως, τα επίπεδα του ενδοκυττάριου cAMP. Β. Τα εκκριτικά κοκκία συντάσσονται και με­ τατοπίζονται στην κυτταρική μεμβράνη μέσω της ενεργοποίησης του συστήματος των μικροσωληναρίων και των μικρονηματίων. Γ. Η μεμβράνη των εκκριτικών κοκκίων συντή­ κεται με τη μεμβράνη του κυττάρου. Δ. Η κοινή μεμβράνη υφίσταται λύση. απελευθερώ­ νοντας την ορμόνη μέσα στον διάμεσο χώρο.

ΣΥΣΤΗΜΑ

193

ΓΕΝΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ ΤΗΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΤΟΥ ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ

Μ

t

Ορμόνη

•ΥΘΜΟΣ Ε Ν Α Λ Λ Λ Γ Η Σ Τ Ω Ν Ο Ρ Μ Ο Ν Ω Ν

Αδένας)

Κιιιιιοτέλλει

I Προϊόν

Διεγείρει

Ορμόνη

ΕΙΚΟΝΑ 40-6 Αρχή της αρνητικής ανάδρασης. Α. Εάν η αύξηση της έκκρισης της ορμόνης διεγείρει μεγαλύτερη έξοδο προϊόντος από το κύτταρο-στόχο. το προϊόν επε­ νεργεί ανάδρομα στον αδένα και καταστέλλει την έκκρι­ ση της ορμόνης. Με τον τρόπο αυτό. η υπερβολική έκ­ κριση ορμόνης ελαττώνεται ή εμποδίζεται. Β. Εάν η ελάττωση της εξόδου του προϊόντος una το κύτταρο-στό­ χο διεγείρει την έκκριση της ορμόνης, η ορμόνη, με τη σειρά της, μπορεί να διεγείρει την έξοδο του προϊόντος από το κύτταρο-στόχο. Με τον τρόπο αυτό. η ανεπάρ­ κεια προϊόντος περιορίζεται ή διορθώνεται.

τάφραση του σήματος του γονιδίου τ η ς ορμόνης, και σ τ η ν α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η τ η ς α π ο θ η κ ε υ μ έ ν η ς ορμό­ νης. Σύμφωνα μ ε τον ο μ ο ι ο σ τ α τ ι κ ό μ η χ α ν ι σ μ ό ανά­ δρασης, υπάρχουν σχήματα ο ρ μ ο ν ι κ ή ς απελευθέ­ ρωσης που υπαγορεύονται από η μ ε ρ ή σ ι ο υ ς ή μι­ κρότερης διάρκειας ρυθμούς, α π ό τα στάδια του ύπνου, α π ό τις ε π ο χ ι κ έ ς α λ λ α γ έ ς και από τα στάδια ανάπτυξης του ο ρ γ α ν ι σ μ ο ύ (εμβρυϊκό, ν ε ο γ ν ι κ ό , εφηβεία, γήρας). Ε π ί σ η ς , ο πόνος, τ ο συναίσθημα, ο φόβος, η σωματική βλάβη και η σ ε ξ ο υ α λ ι κ ή διέ­ γ ε ρ σ η μπορούν να π ρ ο κ α λ έ σ ο υ ν ή να διακόψουν την α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η των ορμονών διά μ έ σ ο υ σύνθε­ των νευρικών οδών.

Μετά τ η ν έ κ κ ρ ι σ η τους σ τ ο αίμα, οι κατεχολαμίνες, οι π ε π τ ι δ ι κ έ ς και οι π ρ ω τ ε ϊ ν ι κ έ ς ο ρ μ ό ν ε ς κυ­ κλοφορούν συνήθως αδέσμευτες από τα άλλα σ υ ­ στατικά του πλάσματος. Αντίθετα, οι θ υ ρ ε ο ε ι δ ι κ έ ς και οι σ τ ε ρ ο ε ι δ ε ί ς ο ρ μ ό ν ε ς κυκλοφορούν κατά το μ ε γ α λ ύ τ ε ρ ο μ έ ρ ο ς δ ε σ μ ε υ μ έ ν ε ς σ ε ειδικές σφαιρίνες καθώς και σ τ η ν αλβουμίνη. Η έκταση της δέ­ σ μ ε υ σ η ς των ορμονών στις σφαιρίνες επηρεάζει σ ε μ ε γ ά λ ο βαθμό τ ο ν ρυθμό μ ε τον ο π ο ί ο εξέρχονται οι ο ρ μ ό ν ε ς α π ό το πλάσμα σ τ ο δ ι ά μ ε σ ο υγρό, όπου α λ λ η λ ε π ι δ ρ ο ύ ν μ ε τα κύτταρα-στόχους. Ο χ ρ ό ν ο ς ημιζωής των ορμονών σ τ ο πλάσμα (ο χ ρ ό ν ο ς που απαιτείται γ ι α να ελαττωθεί η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η κατά το 50%) αυξάνεται όταν συνδέονται ισχυρά μ ε τις πρωτεΐνες. Ο ι μ ε γ ά λ ε ς σ ε μ έ γ ε θ ο ς πρωτεϊνικές ορ­ μόνες μ ε υδατανθρακικά συστατικό έ χ ο υ ν μεγαλύ­ τ ε ρ ο χ ρ ό ν ο ημιζωής σ ε σ χ έ σ η με τις μικρότερες π ρ ω τ ε ϊ ν ι κ έ ς και π ε π τ ι δ ι κ έ ς ορμόνες. Μετά τ η ν έξοδο τους α π ό το πλάσμα, είναι δυνατόν μόρια των ορμονών που π ρ ο έ ρ χ ο ν τ α ι από άλλα διαμερίσματα να επανέλθουν σ τ η ν κυκλοφορία, ακολουθώντας την ο δ ό του λεμφικού συστήματος. Μ ε ρ ι κ έ ς φορές, τα μόρια αυτά αποσπώνται από κύτταρα-στόχους. Η μη α ν τ ι σ τ ρ ε π τ ή α π ο μ ά κ ρ υ ν σ η ο ρ μ ό ν η ς α π ό το σώμα είναι α π ο τ έ λ ε σ μ α τ η ς π ρ ό σ λ η ψ η ς α π ό τα κύτταρα-στόχους, τ η ς μ ε τ α β ο λ ι κ ή ς α π ο δ ό μ η σ η ς και τ η ς α π έ κ κ ρ ι σ η ς τ η ς μ ε τα ούρα ή μ ε τη χ ο λ ή . Τ ο σ ύ ν ο λ ο των δ ι ε ρ γ α σ ι ώ ν α π ο μ ά κ ρ υ ν σ η ς εκφρά­ ζεται μ ε τ η ν έννοια ρυθμός μεταβολικής κάθαρσης ( Ρ Μ Κ ) . Ο Ρ Μ Κ ορίζεται ω ς όγκος του καθαρού από ο ρ μ ό ν ε ς πλάσματος ανά μονάδα χ ρ ό ν ο υ . Σ ε σταθε­ ρ ή κατάσταση ισούται μ ε τη μάζα των ορμονών που αφαιρούνται ανά μονάδα χ ρ ό ν ο υ , διαιρούμενη μ ε τη σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η τους σ τ ο πλάσμα: ΡΜΚ =

Τα άτομα που υφίστανται ισχυρό ιατρικό ή χει­ ρουργικό στρες εμφανίζουν ένα σχήμα ορμονικής απελευθέρωσης το οποίο διεγείρει την κινητοποίη­ ση των πηγών ενέργειας όπως είναι η γλυκόζη, ή τα ελεύθερα λιπαρά οξέα. και αυξάνει την παροχή τους στην καρδιά και στο μυϊκό σύστημα. Αντίθετα, οι διεργασίες της αύξησης και της αναπαραγωγής καταστ έλλονται.

mg/min ( ο ρ μ ό ν ε ς π ο υ α π ο μ α κ ρ ύ ν ο ν τ α ι ) mg/ml ( σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ο ρ μ ο ν ώ ν σ τ ο π λ ά σ μ α )

_ml

ποσότητα πλάσματος (καθαρού)

(1)

Ο Ρ Μ Κ εκφράζει τ η σ υ ν ο λ ι κ ή α π ο τ ε λ ε σ μ α τ ι κ ό ­ τητα μ ε τ η ν οποία οι ο ρ μ ό ν ε ς απομακρύνονται α π ό το πλάσμα ανεξάρτητα α π ό τον χ ρ η σ ι μ ο π ο ι ο ύ μ ε ν ο μ η χ α ν ι σ μ ό (όπως ακριβώς ο ρυθμός κάθαρσης από τους νεφρούς είναι έ κ φ ρ α σ η τ η ς α π ο τ ε λ ε σ μ α τ ι κ ό -

194

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

τητας με τ η ν οποία μια ουσία απομακρύνεται ειδι­ κά από το πλάσμα με τ η ν α π έ κ κ ρ ι σ η της διά των ού­ ρων βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 35). Ο Ρ Μ Κ προσδιορίζεται εύ­ κολα με τ η ν έ γ χ υ σ η μιας ο ρ μ ό ν η ς με σ τ α θ ε ρ ό ρυθ­ μό μ έ χ ρ ι ς ότου επιτευχθεί μια καινούργια συγκέ­ ντρωση ορμόνης σ τ ο πλάσμα με σ τ α θ ε ρ ή κατάστα­ σ η . Στο σ η μ ε ί ο αυτό ο ρυθμός κ ά θ α ρ σ η ς τ η ς ορμό­ νης σ τ ο πλάσμα πρέπει να είναι ίσος με τον ρυθμό της έ γ χ υ σ η ς . Έ τ σ ι λοιπόν: ΡΜΚ =

^ ό μ ε ν η ορμόνη (mg/min) Συγκέντρωση ορμόνης (mg/ml)

=

m l / m j n

Οι νεφροί και το ήπαρ είναι οι κύριες θ έ σ ε ι ς της μ ε τ α β ο λ ι κ ή ς α π ο δ ό μ η σ η ς των ορμονών. Η ν ε φ ρ ι κ ή κάθαρση των ορμονών (π.χ. θ υ ρ ε ο ε ι δ ι κ έ ς ορμόνες) είναι ε λ ά χ ι σ τ η , εάν οι ο ρ μ ό ν ε ς δεσμεύονται σ ε ει­ δικές σφαιρίνες του πλάσματος. Μολονότι οι πεπτιδικές και οι μ ι κ ρ ό τ ε ρ ε ς πρωτεϊνικές ορμόνες διηθούνται σ ε κ ά π ο ι ο ν βαθμό από τα σπειράματα των νεφρών, συνήθως επαναρροφώνται από τα σω­ ληνάρια και, σ τ η σ υ ν έ χ ε ι α , αποδομούνται στους νεφρούς και, έτσι, ε λ ά χ ι σ τ η ποσότητα εμφανίζεται στα ούρα. Η μ ε τ α β ο λ ι κ ή α π ο δ ό μ η σ η των ορμονών συντε­ λείται με ενζυμικές δ ι ε ρ γ α σ ί ε ς , στις ο π ο ί ε ς περι­ λαμβάνονται η π ρ ω τ ε ό λ υ σ η , η ο ξ ε ί δ ω σ η , η αναγω­ γ ή , η υδροξυλίωση, η α π ο κ α ρ β ο ξ υ λ ί ω σ η και η με­ θυλίωση. Οι ορμόνες ή τα μεταβολικά προϊόντα τους είναι δυνατόν να συζευχθούν με μόρια διαλυτά στο νερό και, σ τ η σ υ ν έ χ ε ι α , να απεκκριθούν σ τ η χ ο λ ή ή στα ούρα. Ποσοτικοποίηση της ορμονικής έκκρισης Η ολική ποσότητα ορμονών που εκκρίνεται σ τ η ν κυκλοφορία τ ο υ αίματος ανά μονάδα χ ρ ό ν ο υ είναι δυνατόν να μ ε τ ρ η θ ε ί με τ η ν τ ε χ ν ι κ ή των ισοτόπων. Για κλινικούς σκοπούς, η μ έ τ ρ η σ η των ορμονών στο πλάσμα ή η α π έ κ κ ρ ι σ η τους στα ούρα θεωρεί­ ται ικανοποιητική και πληροί τους σκοπούς αυτούς. Ω σ τ ό σ ο , οι δείκτες τ η ς ορμονικής παραγωγής είναι έγκυροι εάν λ η φ θ ο ύ ν υπό σ υ γ κ ε κ ρ ι μ έ ν ε ς συνθήκες. Σε σ τ α θ ε ρ ή κατάσταση, η ποσότητα ορμονών που ε ι σ έ ρ χ ε τ α ι σ τ ο πλάσμα είναι ίση με τ η ν ποσότητα των ορμονών που εξέρχεται από τ ο πλάσμα. Ρυθμός έκκρισης = Ρυθμός διάθεσης = Μεταβολική κάθαρση x Συγκέντρωση πλάσματος (3)

Εάν η τιμή του Ρ Μ Κ είναι μέσα στα φυσιολογι­ κά όρια και είναι δυνατόν να θεωρηθεί ως μια στα­ θερά, τ ό τ ε ο ρυθμός έ κ κ ρ ι σ η ς είναι ανάλογος προς τα επίπεδα των ορμονών σ τ ο πλάσμα. Αυτό είναι η θ ε ω ρ η τ ι κ ή β ά σ η για να γίνεται χ ρ ή σ η τ η ς μ έ τ ρ η ­ σ η ς των ορμονών σ τ ο πλάσμα μ ό ν ο ν ως δ ε ί κ τ η του ρυθμού έ κ κ ρ ι σ η ς . Ω σ τ ό σ ο , η έκκριση π ο λ λ ώ ν ει­ δών ορμονών χαρακτηρίζεται από π ε ρ ι ο δ ι κ ή ημε­ ρήσια διακύμανση. Στις π ε ρ ι π τ ώ σ ε ι ς αυτές, είναι αναγκαίο να ληφθούν πολλαπλά δείγματα πλάσμα­ τος για να υπάρξουν α ξ ι ό π ι σ τ ε ς μ ε τ ρ ή σ ε ι ς . Ομοίως, η ο ρ μ ο ν ι κ ή έ κ κ ρ ι σ η είναι δυνατόν, με­ ρικές φ ο ρ έ ς , να υ π ο λ ο γ ι σ θ ε ί με μ έ τ ρ η σ η τ η ς απέκ­ κ ρ ι σ η ς ορμονών στα ούρα μετά από σ υ λ λ ο γ ή δειγ­ μάτων σ ε τακτά χ ρ ο ν ι κ ά διαστήματα. Έ τ σ ι , υπο­ λογίζεται ο μέσος όρος των διακυμάνσεων των ο ρ ­ μ ο ν ώ ν σ τ ο πλάσμα σ ε σ χ έ σ η με τη σ υ λ λ ο γ ή των δειγμάτων κατά τ ο χ ρ ο ν ι κ ό διάστημα π ο υ πραγμα­ τοποιούνται οι μ ε τ ρ ή σ ε ι ς . Η α π έ κ κ ρ ι σ η στα ούρα είναι α ξ ι ό π ι σ τ ο ς δ ε ί κ τ η ς του ρυθμού έ κ κ ρ ι σ η ς τ η ς ο ρ μ ό ν η ς όταν η λειτουργία των ν ε φ ρ ώ ν είναι κα­ νονική.

Ο Ρ Μ Ο Ν Ι Κ Η ΔΡΑΣΗ

Η π ρ ό κ λ η σ η ο ρ μ ο ν ι κ ή ς α π ό κ ρ ι σ η ς συνεπάγεται τρία κύρια διαδοχικά στάδια (Εικόνα 40-7): 1. Η ορμόνη πρέπει να αναγνωρισθεί α π ό το κύτταρο-στόχο τ η ς . 2. Κατόπιν πρέπει να δημιουργηθεί ένα δεύτερο ενδοκυττάριο σήμα. 3. Π ρ έ π ε ι να αυξηθούν ή να ελαττωθούν μία ή π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ε ς ενδοκυττάριες δ ι ε ρ γ α σ ί ε ς (π.χ. ενζυμικές αντιδράσεις, μ ε τ α κ ί ν η σ η ιόντων, κ υ τ τ α ρ ο σ κ ε λ ε τ ι κ ή επαναδιάταξη, γονιδιακή μεταγραφή). Αναγνώριση ορμονών: υποδοχείς Η α ν α γ ν ώ ρ ι σ η γίνεται με δ έ σ μ ε υ σ η τ η ς ο ρ μ ό ν η ς σ ε ειδικούς υποδοχείς, οι οποίοι εντοπίζονται σ τ η ν κυτταρική μ ε μ β ρ ά ν η , σ τ ο κυτταρόπλασμα, σ τ ο ν πυ­ ρήνα ή , πιθανώς, και σ ε άλλα οργανίδια των κυττάρων-στόχων. Οι υ π ο δ ο χ ε ί ς έ χ ο υ ν ειδικές μ ε γ ά λ η ς σ υ γ γ έ ν ε ι α ς θ έ σ ε ι ς δ έ σ μ ε υ σ η ς για τ η ν ορμόνη (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 5). Τα δύο μόρια συνδέονται με αντι-

ΓΕΝΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ ΤΗΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΤΟΥ ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ

σ τ ρ ε π τ ό τρόπο και σχηματίζουν το σ ύ μ π λ ο κ ο ορμόνης-υποδοχέα. Η α λ λ η λ ε π ί δ ρ α σ η της ο ρ μ ό ν η ς με τον υποδοχέα στα κύτταρα-στόχους εξαρτάται από τ η ν ε ξ ε ι δ ί κ ε υ σ η του υ π ο δ ο χ έ α . Μ ό ν ο τα κύτ­ ταρα που έχουν υ π ο δ ο χ ε ί ς μπορούν να αποκρίνο­ νται στην ορμόνη και μ ό ν ο οι ο ρ μ ό ν ε ς για τις οποί­ ες το κύτταρο έχει υ π ο δ ο χ ε ί ς μπορούν να δρουν.σε αυτό το κύτταρο. Οι υ π ο δ ο χ ε ί ς είναι μεγάλα πρωτεϊνικά μόρια που είναι δυνατόν να π ε ρ ι έ χ ο υ ν υδατανθρακικές μονάδες. Οι υ π ο δ ο χ ε ί ς αυτοί είναι ενσωματωμένοι στην κυτταρική μεμβράνη και έ χ ο υ ν ένα εξωκυττάριο τμήμα που δεσμεύει τις ο ρ μ ό ν ε ς τους. Τ ο διαμεμβρανικό και τ ο ενδοκυττάριο μέρος α λ λ η λ ε π ι ­ δρούν μ έ σ ω ενός σ η μ α τ ο δ ο τ ι κ ο ύ μ η χ α ν ι σ μ ο ύ ο οποίος πυροδοτεί τις ενδοκυττάριες δ ρ ά σ ε ι ς (βλ. Εικόνα 5-6). Ορισμένοι υποδοχείς στην κυτταρική μεμβράνη μοιάζουν, ως προς τη δομή, με τις ανοσοσφαιρίνες. Συγκεκριμένα, άτομα επιρρεπή σε αυτοάνοσες νό­ σους αναπτύσσουν αντισώματα έναντι των υποδε χέων των δικών τους ορμονών. Οταν τα αντισώμα­ τα αυτά αντιδρούν με τα μόρια του υποδοχέα, είναι δυνατόν να εμποδίσουν την πρόσβαση της ορμόνης στον υποδοχέα, προκαλώντας βιολογική ανεπάρ­ κεια (π.χ. φλοιοεπινεφριδιακή ανεπάρκεια ή νόσο του Addison- βλ. Κεφάλαιο 46). Εναλλακτικά, ο συν­ δυασμός υποδοχέα-αντισώματος μιμείται την αλλη­ λεπίδραση ορμόνης-υποδοχέα και προκαλεί υπερλειτουργία του αδένα (όπως π.χ. υπερθυρεοειδισμό που προκαλείται uno τη νόσο του Graves- βλ. Κεφά­ λαιο 45).

κ

_

[HR] [Η] [R]

[HR] = K[H][R]

υποδοχέα ή η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η της δεσμευμένης ορμό­ νης και Κ η σταθερά σ υ γ γ έ ν ε ι α ς (δέσμευσης). Τ ο π λ ή θ ο ς των υ π ο δ ο χ έ ω ν που δεσμεύονται από την ο ρ μ ό ν η . [HR], είναι τ ο κλειδί που καθορίζει το μ έ γ ε θ ο ς τ η ς ο ρ μ ο ν ι κ ή ς δ ρ ά σ η ς σε αυτό το πρώτο στάδιο. Ό π ω ς μ π ο ρ ο ύ μ ε να δούμε α π ό τ η ν εξίσωση 6. η [HR] αυξάνεται όταν οι υ π ο δ ο χ ε ί ς έχουν μεγά­ λ η συγγένεια (Κ) προς τ η ν ο ρ μ ό ν η , όταν τα κύττα­ ρα εκτίθενται σε μ ε γ ά λ ε ς σ υ γ κ ε ν τ ρ ώ σ ε ι ς ορμόνης, [Η], ή όταν ο αριθμός των υποδοχέων, [R], είναι με­ γάλος. Σε μερικές περιπτιόσεις η [HR] είναι το στάδιο που περιορίζει τον ρυθμό σ ε ο λ ό κ λ η ρ η τ η ν α λ λ η ­ λουχία τ η ς ο ρ μ ο ν ι κ ή ς δράσης. Επομένως, η μέγι­ στη βιολογική α π ό κ ρ ι σ η γι' αυτές τις ο ρ μ ό ν ε ς είναι ευθέως α ν ά λ ο γ η και περιορίζεται από τον αριθμό των υποδοχέων. Στις π ε ρ ι π τ ώ σ ε ι ς κατά τις οποίες η [HR] δεν λ ε ι τ ο υ ρ γ ε ί ως στάδιο π ε ρ ι ο ρ ι σ μ ο ύ του ρυθμού, η β ι ο λ ο γ ι κ ή α π ό κ ρ ι σ η μπορεί να είναι μέ­ γ ι σ τ η μόνο όταν ένας μ ι κ ρ ό ς αριθμός των διαθέσι­ μων υ π ο δ ο χ έ ω ν δεσμεύεται α π ό τ η ν ο ρ μ ό ν η . Τ α μόρια των υ π ο δ ο χ έ ω ν συντίθενται συνεχώς, μετατοπίζονται σ ε θ έ σ ε ι ς σ ύ ν δ ε σ η ς μ ε τα ορμονικά μόρια και αποδομούνται. Η διεργασία αυτή είναι δυνατόν να επηρεασθεί α π ό τους αντίστοιχους ο ρ ­ μονικούς εταίρους τους. Μ ε ρ ι κ έ ς ορμόνες ελαττώ­ νουν ή «ρυθμίζουν μειώνοντας» τ ο ν αριθμό των υ π ο δ ο χ έ ω ν τους και μ ε τ ο ν τ ρ ό π ο αυτό αποτρέπουν την υ π ε ρ β ά λ λ ο υ σ α δράση τ η ς ο ρ μ ό ν η ς σ τ ο κύττα­ ρο. Α λ λ ε ς ο ρ μ ό ν ε ς επιστρατεύουν τους υ π ο δ ο χ ε ί ς τους και, έτσι, ενισχύουν τ η ν ορμονική δράση στο κύτταρο.

Η αντίδραση μεταξύ ο ρ μ ό ν η ς και υποδοχέα εί­ ναι εκείνη που καθορίζει πρώτη τον ρυθμό τ η ς ο ρ ­ μονικής δράσης. Η αντίδραση αυτή εκφράζεται με τις κλασικές χ η μ ι κ έ ς σ χ έ σ ε ι ς : [H] + [R]i±[HR]

195

(4)

( 5 )

(6)

όπου [Η] είναι η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η τ η ς ε λ ε ύ θ ε ρ η ς ορ­ μόνης, [R] η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η του ελεύθερου υποδο­ χέα, [HR] η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η του σ υ μ π λ ό κ ο υ ορμόνης-

Δημιουργία σήματος Η δημιουργία του σήματος είναι το επόμενο βήμα της ο ρ μ ο ν ι κ ή ς δράσης. Ό τ α ν η σ ύ ν δ ε σ η της ορμό­ νης με τον υποδοχέα γίνεται μέσα σ τ η ν κυτταρική μ ε μ β ρ ά ν η , το π ρ ο κ ύ π τ ο ν σ ύ μ π λ ο κ ο συζευγνύεται και με ά λ λ ε ς σ υ ν ι σ τ ώ σ ε ς τ η ς κυτταρικής μεμβρά­ νης (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 5). Η δράση τους σ τ ο χ ε ύ ε ι σ τ η δημιουργία, μέσα σ τ ο κύτταρο, μιας ποικιλίας σ η ματοδοτικών μ ο ρ ί ω ν ή «δεύτερων αγγελιοφόρων», οι οποίοι, σ τ η σ υ ν έ χ ε ι α , ε π η ρ ε ά ζ ο υ ν μ ε τ α β ο λ ι κ έ ς και ά λ λ ε ς δ ι ε ρ γ α σ ί ε ς (βλ. Εικόνες 5-1 και 40-1). Στις π ε ρ ι π τ ώ σ ε ι ς αυτές η σημαντική πληροφορία για τ η ν π υ ρ ο δ ό τ η σ η τ η ς α π ό κ ρ ι σ η ς του κυττάρου, σ τ η ν ουσία, βρίσκεται σ τ ο μόριο του υποδοχέα. Η π λ η ρ ο φ ο ρ ί α αυτή μεταδίδεται σ τ ο κυτταρόπλασμα

196

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ

ΣΥΣΤΗΜΑ

ΕΙΚΟΝΑ 40-7 Συνοπτική απεικόνιση της δράσης των ορμονών στα κύτταρα-στόχους. Οι ορμόνες μπορούν να αλληλεπιδρούν είτε με υποδοχείς της κυτταρικής μεμβράνης ή με εν­ δοκυττάριους υποδοχείς. Οι ορμόνες μπορούν να δημιουργούν δεύτερους αγγελιοφόρους μέσα στο κυτταρόπλασμα ή στον πυρήνα. Οι μεταβολικές οδοί είναι δυνατόν να ρυθμίζο­ νται με αλλαγή της δραστικότητας ή της συγκέντρωσης των ενζύμων. Επίσης είναι δυνατόν να τροποποιηθούν η αύξηση KUI η αρχιτεκτονική του κυττάρου.

όταν η ορμόνη δεσμεύετοι KUI αλλάζει τη όιαμόρφωση της εξωκυττάριας π ε ρ ι ο χ ή ς του μεμβρανικού υποδοχέα. Η ορμόνη είναι, ο υ σ ι α σ τ ι κ ό , ένα εξω­ κυττάριο σήμα. Αντίθετα, όταν η σ ύ ν δ ε σ η της ο ρ μ ό ν η ς με τ ο ν υποδοχέα γίνεται μέσα σ τ ο κυτταρόπλασμα ή σ τ ο ν πυρήνα, το σ ύ μ π λ ο κ ο ο ρ μ ό ν η ς - υ π ο δ ο χ έ α α λ λ η λ ε πιδρά, τελικά, με ειδικά μόρια D N A και μεταβάλ­ λει τη γονιδιακή έκφραση (Εικόνες 40-7 και 40-9). Εκεί, οι δεύτεροι α γ γ ε λ ι ο φ ό ρ ο ι μεταγράφουν τα μόρια R N A που κατευθύνουν τη σ ύ ν θ ε σ η του πρω­ τεϊνικού μορίου. Στις π ε ρ ι π τ ώ σ ε ι ς αυτές, η ουσια­ στική π λ η ρ ο φ ο ρ ί α για την π υ ρ ο δ ό τ η σ η της απόκρι­ σ η ς του κυττάρου βρίσκεται στο ίδιο το ορμονικό μόριο καθώς και σ τ ο ν υ π ο δ ο χ έ ο του. Και η ο ρ μ ό ν η είναι ένα ενδοκυττάριο σήμα. Δεύτεροι αγγελιοφόροι που δημιουργούνται στην κυτταρική μεμβράνη. Μια τάξη πρωτεϊνικών μο­ ρίων που είναι γνωστά ως πρωτεΐνες G δρουν συ-

ζευγνυόμενα στο σύμπλεγμα ο ρ μ ό ν η ς - υ π ο δ ο χ έ ο . με α π ο τ έ λ ε σ μ α τη δημιουργία δεύτερων αγγελιοφό­ ρων (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 5). Οι πρωτεΐνες G αποτελού­ νται από 3 υπομονάδες (βλ. Εικόνα 5-6). Ό τ α ν ενερ­ γοποιείται από τ ο ν σ υ ν δ ε δ ε μ έ ν ο με τ η ν ο ρ μ ό ν η υ π ο δ ο χ έ α , η υπομονάδα α α ν τ α λ λ ά σ σ ε ι την διφωσ φ ο ρ ι κ ή γουανοσίνη ( G D P ) με τριφωσφορική γουανοσίνη (GTP). Η σ υ ν δ ε δ ε μ έ ν η με G T P υπομονά­ δα α αποδεσμεύεται από τις υπομονάδες β-ό της πρωτεΐνης G και α λ λ η λ ε π ι δ ρ ά με το π λ η σ ι έ σ τ ε ρ ο τ ε λ ε σ τ ι κ ό ένζυμο ή με έναν μεμβρανικό φ ο ρ έ ο . Αυ­ τό έχει ως α π ο τ έ λ ε σ μ α τη δ ι έ γ ε ρ σ η ή την αναστο­ λή του τ ε λ ε σ τ ι κ ο ύ ενζύμου· η υπομονάδα α ανταλλάσει τώρα την G T P με G D P Κ Η Ι επανασυνδέεται με τις υπομονάδες β-ό. Η επανασυσταθείσα πρω­ τεΐνη G μπορεί, στη σ υ ν έ χ ε ι α , να α ρ χ ί σ ε ι έναν και­ νούργιο κύκλο (βλ. Εικόνα 5-2). Το σύστημα αυτό σύζευξης του συνδεδεμένου με ο ρ μ ό ν η υποδοχέα με ένα σηματοδοτικό ένζυμο ή με ένα μόριο μετα-

197

ΓΕΝΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ ΤΗΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ Τ Ο Υ Ε Ν Δ Ο Κ Ρ Ι Ν Ι Κ Ο Υ Σ Υ Σ Τ Η Μ Α Τ Ο Σ

^

Διεγερτική ή ανασταλτική j πρωτείνη G ^ *

Αδενυλική κυκλάση

Κυτταρική μεμβράνη

Υποδοχέας Mg-ATF

Πρωτεϊνική κινάση Λ (ανενεργός)

ί

Ενζυμική κινάση (ανενεργός)

ί

Ένζυμο (ανενεργό)

ί

Υπόστρωμα

Κυτταρόπλασμα

J

Πρωτεϊνική κινάση Λ (ενεργός)

Ενζυμική κινάση-Ρ (ενεργός)

( R l 11-

CREB-P

Ένζυμο (ενεργό)

Προϊόν

Πρωτεϊνοσύνθεση

^ '

I [ι ρ ή ν α ;

Μετάφραση

ΕΙΚΟΝΑ 40-8 Μηχανισμός της ορμονικής δράσης μέσω της κυκλικής μονοφωσφορικής αδενοσίνης (cAMP) ως δεύτερου αγγελιοφόρου.Το σύμπλοκο ορμόνης-υποδοχέα αλληλεπιδρά με την αδενυλική κυκλάση μέσω πρωτεϊνών G. Εάν η πρωτεΐνη G είναι διεγερτική, τα επίπεδα c A M P ανέρχονται και ενεργοποιούν την πρωτεϊνική κινάση Α, η οποία κατόπιν φωσφορυλιώνει διάφορα ένζυμα, τις κινάσες. Οι κινάσες ενεργοποιούν ένζυμα και, τελικά, αυτός ο καταρ­ ράκτης αντιδράσεων οδηγεί σε άνοδο του επιπέδου διαφόρων ενδοκυττάριων ουσιών. Εάν πρωτεΐνη G είναι ανασταλτική ή εάν τα ένζυμα-στόχοι της ορμόνης αδρανοποιούνται με τη φωσφορυλίωση. το αποτέλεσμα της μεταβολικής οδού είναι μάλλον αναστολή παρά διέγερση. Η ενερ­ γοποιημένη πρωτεϊνική κινάση Α φωσφορυλιώνει επίσης μια πρωτεΐνη που δεσμεύει το c A M P (CREB) και δρα στον πυρήνα α>ς παράγοντας μεταγραφής που αλληλεπιδρά με τη ρυθμιστική μο­ νάδα του c A M P (CRE) στα μόρια-στόχους του D N A . φοράς ενισχύει σε μ ε γ ά λ ο βαθμό την ε π ί δ ρ α σ η της ορμόνης, διότι είναι δυνατόν να δ η μ ι ο υ ρ γ η θ ο ύ ν πά­ ρα πολλά μόρια-δεύτεροι α γ γ ε λ ι ο φ ό ρ ο ι . 1. Κυκλική μ ο ν ο φ ω σ φ ο ρ ι κ ή α δ ε ν ο σ ί ν η ( c A M P ) . Ορισμένοι υ π ο δ ο χ ε ί ς πεπτιδικών ορμονών, συχνά, συζευγνύονται. μ έ σ ω των πρωτεϊνών G σ τ η ν κυττα­ ρική μεμβράνη, με το ένζυμο α δ ε ν υ λ ι κ ή κυκλάση.

Αυτό το ενζυμικό σ ύ μ π λ ο κ ο αποτελείται α π ό μια δ ι ε γ ε ρ τ ι κ ή ρυθμιστική υπομονάδα. α π ό μια καταλυ­ τική υπομονάδα και α π ό μια ανασταλτική ρυθμιστι­ κή υπομονάδα (βλ. Εικόνες 5-6 και 5-7). Ο σχημα­ τισμός σ υ μ π λ ό κ ο υ ο ρ μ ό ν η ς - υ π ο δ ο χ έ α π ρ ο κ α λ ε ί σύζευξη των πρωτεϊνών G . με α π ο τ έ λ ε σ μ α τη διέ­ γ ε ρ σ η ή α ν α σ τ ο λ ή της καταλυτικής υπομονάδας.

198

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Τ ο γ ε γ ο ν ό ς αυτό αυξάνει ή ελαττώνει τ ο ν ρυθμό σχηματισμού του c A M P από τ η ν σ υ ν δ ε δ ε μ έ ν η με μ α γ ν ή σ ι ο τ ρ ι φ ω σ φ ο ρ ι κ ή αδενοσίνη ( M g - A T P ) (βλ. Εικόνες 5-3 και 40-8). Τ ο ενδοπλασματικό c A M P αποτελεί έναν δεύτερο α γ γ ε λ ι ο φ ό ρ ο που ενεργο­ ποιεί το ένζυμο πρωτεϊνική κινάση Α μέσα σ τ ο κυτ­ ταρόπλασμα. Η π ρ ω τ ε ϊ ν ι κ ή κινάση Α, σ τ η συνέ­ χεια, φωσφορυλιώνει διάφορες ενζυμικές κινάσες, αυξάνοντας ή ελαττώνοντας τελικά τ η δ ρ α σ τ ι κ ό τ η ­ τα ενός αριθμού ενζύμων σ ε διάφορες μ ε τ α β ο λ ι κ έ ς οδούς. Τ ο τ ε λ ι κ ό α π ο τ έ λ ε σ μ α των α λ λ α γ ώ ν των επιπέδων του c A M P είναι η π υ ρ ο δ ό τ η σ η ενός κα­ ταρράκτη αντιδράσεων, π ο υ αυξάνουν ή ελαττώ­ νουν ή μεταβάλλουν τ η ν κατεύθυνση της ροής του υποστρώματος μέσα σ τ ο κύτταρο και, συχνά, μέσα σ ε ο λ ό κ λ η ρ ο τον ο ρ γ α ν ι σ μ ό (Εικόνα 40-8). 2. Ασβέστιο-καλμοδουλίνη. Η κυτταρική μεμ­ βράνη περιέχει διαύλους που επιτρέπουν τη διαβαθ­ μιζόμενη εισροή εξωκυττάριων C a * σ τ ο κυτταρό­ πλασμα. Η ορμόνη συνδέεται με τους υποδοχείς τ η ς κυτταρικής μεμβράνης, με επακόλουθο τη διάνοιξη διαύλων ασβεστίου μέσω των πρωτεϊνών G και τ η ν κινητοποίηση ενδοκυττάριων C a που είναι δε­ σμευμένα στο ενδοπλασματικό δίκτυο (βλ. Εικόνα 59) . Η συγκέντρωση των ελεύθερων ενδοκυττάριων C a αυξάνεται και τα ιόντα συνδέονται με τη δε­ σμευτική τους πρωτεΐνη, την καλμοδουλίνη. Τ ο σύ­ μπλοκο ασβεστίου-καλμοδουλίνης είναι ένας ισχυ­ ρός δεύτερος αγγελιοφόρος που ρυθμίζει τη δραστι­ κότητα ενζύμων. 3. Προϊόντα φωσφολιπιδίων. Ο σχηματισμός του συμπλόκου ορμόνης-υποδοχέα ενεργοποιεί μέσω των πρωτεϊνών G τη φωσφολιπάση C που είναι δε­ σμευμένη σ τ η μεμβράνη. Τ ο ένζυμο αυτό διασπά την 4.5-διφωσφορική φ ω σ φ α τ ι δ υ λ ο ϊ ν ο σ ι τ ό λ η σ ε δύο προϊόντα: σ τ η διακυλογλυκερόλη. που κύριο λιπαρό συστατικό της, συχνά, είναι το αραχιδονικό οξύ, και στην τριφωσφορική ινοσιτόλη (βλ. Εικόνες 5-9 και 510) . Οι δύο αυτοί δεύτεροι αγγελιοφόροι, μαζί με τα C a * , ενεργοποιούν το ένζυμο πρωτεϊνική κινάση C (βλ. Εικόνα 5-10). Η κινάση C . με τη σειρά της, φω­ σφορυλιώνει άλλα ένζυμα σ τ ο κυτταρόπλασμα και με τον τρόπο αυτό μεταβάλλει τη ροή των μεταβολι­ κών οδών που αυτά καταλύουν. 4. Κινάσες-υποδοχείς. Σ ε ο ρ ι σ μ έ ν ε ς περιπτώ­ σ ε ι ς , οι υ π ο δ ο χ ε ί ς τ η ς κ υ τ τ α ρ ι κ ή ς μ ε μ β ρ ά ν η ς δρουν α π ό μόνοι τους ως δεύτεροι α γ γ ε λ ι ο φ ό ρ ο ι . Μ ε τ ά τη σ ύ ν δ ε σ η τους με τ η ν ο ρ μ ό ν η , οι υ π ο δ ο χ ε ί ς αυτοί υφίστανται αυτοφωσφορυλίωση των καταλοί-

Ορμόνες στεροειδείς βιταμίνη D Ουρεοειδικές

Πυρηνική μεμβράνη Πυρήνας

50%

Πρωτεϊνικός υποδοχέας ΜΙ

ί

ομολογία Γ

Μ€«ιβ>.ηϊή χεριυχή

(< 1(111

+ Πρωτεΐνη δέκτης

Δάκτυλοι πρόσδεσης DNA

RNA -πολυμεράση Μεταγραφή

^ ^ ^ ^ Μ ετάφραση t i Σύνθεση πρωτεϊνών

+

Δομικές Ένζυμα

+ +

+ +

+

ΕΙΚΟΝΑ 40-9 Μηχανισμός δράσης της βιταμίνης D, των στεροειδών και θυρεοειδικών ορμονών. Η ορμόνη συνδέεται στον πυρήνα με έναν πρωτεϊνικό υποδοχέα. Το καρβοξυ-τελικό άκρο του υποδοχέα διαφέρει για κά­ θε ορμόνη. Το μέσο τμήμα του μορίου του υποδοχέα έχει αξιοσημείωτη ομοιότητα μεταξύ των διαφόρων ορμονών. Το μέσο τμήμα περιέχει περιοχές δακτύλων δέσμευσης του D N A . Η δέσμευση του συμπλόκου ορμόνης-υποδοχέα στα ρυθμιζόμενα από την ορμόνη στοιχεία του μορί­ ου του D N A είτε διεγείρει είτε καταστέλλει την μετα­ γραφή του γονιδίου-στόχου. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα να αυξάνεται ή να ελαττώνεται η σύνθεση των πρωτεϊ­ νών του κυττάρου.

π ω ν ειδικών τυροσινών (βλ. Εικόνα 5-11). Τ ο αλ­ λ α γ μ έ ν ο τώρα μόριο του υποδοχέα αποκτά ιδιότη­ τες τυροσινο-κινάσης έναντι ά λ λ ω ν πρωτεϊνών και μπορεί α π ό μόνο του να πυροδοτήσει έναν καταρ­ ράκτη φωσφορυλιώσεων, πρώτα σ τ η θ έ σ η της τυροσίνης, έπειτα σ τ η θέση της σ ε ρ ί ν η ς και θρεονίν η ς - οι ο π ο ί ε ς ρυθμίζουν τ η μ ε τ α β ο λ ι κ ή πορεία και την κυτταρική ανάπτυξη. Ό π ω ς α ν α φ έ ρ θ η κ ε σ τ ο Κ ε φ ά λ α ι ο 5. υπάρχει ε π ί σ η ς μια ομάδα πρωτεϊνικών φωσφατασών οι ο π ο ί ε ς αποφωσφορυλιώνουν ένζυμα. Αυτά υπόκει­ νται σ ε ορμονική ρύθμιση και π α ρ έ χ ο υ ν ακόμη έναν μ η χ α ν ι σ μ ό · ως εκ τούτου, οι ο ρ μ ό ν ε ς είναι δυ-

199

ΓΕΝΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ ΤΗΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΤΟΥ ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ

Ο ρ μ ο ν ι κ ό α π ο τ έ λ ε σ μ α (%)

Μέγιστη απόκριση

Ευαισθησία (ήμισυ μέγιστης συγκέντρωσης)

Συγκέντρωση ορμόνης

Συγκέντρωση ορμόνης

ΕΙΚΟΝΑ 40-10 Το γενικό σχήμα της καμπύλης δόσης-απόκρισης της ορμόνης. Οι μεταβολές αυτής της καμπύλης μπορεί να δηλώσουν τον τύπο της αλλαγής στη μέγιστη αποκριτικότητα (κάτω σχήμα αριστιφά) ή την αλλαγή στην ευαισθησία (κάτω σχήμα δεξιά).

νατόν να ρυθμίζουν μ ε τ α β ο λ ι κ έ ς οδούς και διεργα­ σ ί ε ς τ η ς μίτωσης, με ο μ ο ι ο π ο λ ι κ ή τ ρ ο π ο π ο ί η σ η των πρωτεϊνών-στόχων. Κανένας α π ό τους δημιουργούμενους σ τ η μεμ­ βράνη δεύτερους α γ γ ε λ ι ο φ ό ρ ο υ ς δ ε ν είναι μοναδι­ κός για κάθε επιμέρους ο ρ μ ό ν η και μια α π λ ή ορμό­ νη μπορεί να λ ε ι τ ο υ ρ γ ή σ ε ι μ έ σ ω π ο λ λ α π λ ώ ν αγγε­ λιοφόρων. Ε π ί σ η ς , α γ γ ε λ ι ο φ ό ρ ο ι σ α ν το c A M P μπορούν να τ ρ ο π ο π ο ι ή σ ο υ ν τ η γονιδιακή έ κ φ ρ α σ η , αλληλεπιδρώντας με πρωτεϊνικούς παράγοντες και με ρυθμιστικά σ τ ο ι χ ε ί α πάνω σ τ ο μόριο τ ο υ D N A

(Εικόνα 40-8). Έ τ σ ι , οι π ε π τ ι δ ι κ έ ς και οι πρωτεϊνι­ κές ο ρ μ ό ν ε ς είναι δυνατόν να αυξήσουν ή να ελατ­ τώσουν τη σ ύ ν θ ε σ η των ενζύμων-στόχων. Δεύτεροι αγγελιοφόροι στον πυρήνα. Οι ορμόνες οι ο π ο ί ε ς ε ι σ έ ρ χ ο ν τ α ι απευθείας στο κύτταρο (στεροειδείς ορμόνες, βιταμίνη D , θ υ ρ ε ο ε ι δ ι κ έ ς ορμό­ νες) συνδέονται με πρωτεϊνικούς υ π ο δ ο χ ε ί ς που βρίσκονται σ τ ο κυτταρόπλασμα και σ τ ο ν πυρήνα (Εικόνα 40-9). Η ειδική κ α ρ β ο ξ υ τ ε λ ι κ ή π ε ρ ι ο χ ή του μορίου του υ π ο δ ο χ έ α δεσμεύει τ η ν ο ρ μ ό ν η . Τ ο σύμπλοκο ορμόνης-υποδοχέα υποβάλλεται στη

200

διεργασία ε ν ε ρ γ ο π ο ί η σ η ς , κατά τη διάρκεια τ η ς οποίας η ο ρ μ ό ν η εκτοπίζει τ η ν πρωτεΐνη που αδρα­ νοποιεί ή αποκλείει τον υ π ο δ ο χ έ α . Μ ε τ ά τον μετα­ σχηματισμό, το σ ύ μ π λ ο κ ο μπορεί να συνδεθεί με ειδικά μόρια D N A . Μια άλλη π ε ρ ι ο χ ή σ τ ο μέσο τμήμα του υποδοχέα δεσμεύεται στο D N A . Αυτή η δεύτερη π ε ρ ι ο χ ή εκ­ δηλώνει αξιοσημείωτη ομολογία μεταξύ των διαφό­ ρων υποδοχέων και κωδικεύεται από μια υπεροικογένεια γονιδίων που σχετίζονται με τα ογκογονίδια (γονίδια που ρυθμίζουν τ η ν ανάπτυξη). Η θέση του D N A με τ η ν οποία αλληλεπιδρά το σύμπλοκο ορμόνης-υποδοχέα ονομάζεται ρυθμιστική θέση της ορ­ μόνης. Και βρίσκεται, συνήθως, προς τα ανάντη της βασικής θέσης του προαγωγού στο 5'τελικό άκρο του γονιδίου. Μετά, αφού έχει δεσμευθεί το σύ­ μπλοκο ορμόνης-υποδοχέα, η μεταγραφή του πρωτο­ γενούς γονιδιακού αγγελιοφόρου με τ η ν RNA-πολυμεράση είτε επάγεται είτε καταστέλλεται. Έτσι, με την αύξηση ή με τ η ν ελάττωση των επιπέδων των ει­ δικών μορίων R N A , η ορμόνη αυξάνει ή ελαττώνει τη συγκέντρωση ειδικών πρωτεϊνών του κυττάρου. Ό τ α ν οι ειδικές πρωτεΐνες είναι ένζυμα, ο ρυθμός των ειδικών μεταβολικών αντιδράσεων αυξάνεται ή ελαττώνεται ομοίως από την ορμόνη.

Αν και σπάνιες, οι νόσοι που προκαλούνται από με­ ταλλαγμένα γονίδια για υποδοχείς ή για πρωτεΐνες G έχουν προσφέρει πολλά στην εμβάθυνση της γνώ­ σης για τον μηχανισμό της ορμονικής δράσης. Πα­ ραδείγματος χάριν, η ελαττωμένη δραστικότητα της μεταλλαγμένης υπομονάδας α μιας διεγερτικής πρω­ τεΐνης G οδηγεί σε πτώση των επιπέδων του cAMP. καταλήγοντας σε μειωμένη δράση της παραθυρεοειδικής ορμόνης και σε υποασβεστιαιμία (βλ. Κεφά­ λαιο 43). Μια άλλη μεταλλαγμένη πρωτεΐνη G, η οποία είναι συστατικά διεγερτική, συνδέεται με συ­ νεχή υπερέκκριση της αυξητικής ορμόνης (βλ.Κεφάλαιο 44). Οι μεταλλαγμένοι πυρηνικοί υποδοχείς των θυρεοειδικών ορμονών οδηγούν σε υποθυρεοει­ δισμό, που προκαλείται από την ανικανότητα των κυττάρων-στόχων του θυρεοειδούς να αποκρίνονται κανονικά στην ορμόνη (βλ. Κεφάλαιο 45).

Η έναρξη των ορμονικών δ ρ ά σ ε ω ν που διαμεσολαβούνται από τους πυρηνικούς δεύτερους αγγελι­ οφόρους είναι, γενικά, βραδύτερη σ ε σ χ έ σ η με εκείνην π ο υ διαμεσολαβείται από τους κυτταροπλασματικούς δεύτερους α γ γ ε λ ι ο φ ό ρ ο υ ς . Υπάρχει

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

ε π ί σ η ς μια διαβαθμισμένη α π ό κ ρ ι σ η στην α ύ ξ η σ η της σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ς τ η ς ο ρ μ ό ν η ς μάλλον, παρά ενί­ σ χ υ σ η τ ο υ σήματος, διότι κάθε μόριο ορμόνης-υποδ ο χ έ α συμπλέκεται με ένα μόνον μόριο D N A . Τ ο μ έ γ ε θ ο ς τ η ς δ ρ ά σ η ς είναι δυνατόν να επηρεασθεί από τις σ υ γ κ ε ν τ ρ ώ σ ε ι ς της R N A - π ο λ υ μ ε ρ ά σ η ς και των ενζύμων ή α π ό τ η σ ύ ν θ ε σ η και ε π ε ξ ε ρ γ α σ ί α των πρωτεϊνών και του μεταφορικού R N A ή των αμινοξέων ή από τον αριθμό και τη δραστικότητα των ριβοσωμάτων. Αποτελέσματα της ορμονικής δράσης Το τ ε λ ι κ ό π ο σ ο τ ι κ ό α π ο τ έ λ ε σ μ α τ η ς α λ λ η λ ε π ί δ ρ α ­ σ η ς της ο ρ μ ό ν η ς με τα κύτταρα-στόχους εξαρτάται α π ό διάφορους παράγοντες. Στους παράγοντες αυ­ τούς περιλαμβάνονται η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η τ η ς ορμό­ νης- ο αριθμός των υ π ο δ ο χ έ ω ν η διάρκεια έκθεσης στη δράση της ορμόνης- τα διαστήματα μεταξύ των διαδοχικών ε κ θ έ σ ε ω ν σ τ η δ ρ ά σ η τ η ς ορμόνης- οι ενδοκυτταρικές σ υ ν θ ή κ ε ς , όπως είναι λ.χ. οι συ­ γ κ ε ν τ ρ ώ σ ε ι ς των π ε ρ ι ο ρ ι σ τ ι κ ώ ν του ρυθμού ενζύ­ μων, οι συμπαράγοντες ή τα υποστρώματα- και οι συναγωνιστικές ε π ι δ ρ ά σ ε ι ς των ανταγωνιστικών ή σ υ ν ε ρ γ ι σ τ ι κ ώ ν ορμονών. Οι ορμονικές Οράσεις δεν είναι συνήθως φαινόμενα που ακολουθούν τον κανόνα «όλον ή ουδέν». Η καμπύλη δ ό σ η ς - α π ό κ ρ ι σ η ς της δράσης τ η ς ο ρ μ ό ν η ς είναι, γενικά, σύνθετη και συχνά έχει σιγ­ μοειδή μορφή (Εικόνα 40-10). Παρατηρείται ένα ε ν δ ο γ ε ν έ ς βασικό ε π ί π ε δ ο δ ρ α σ τ η ρ ι ό τ η τ α ς τ ο υ κυττάρου, ανεξάρτητα από τ η ν ο ρ μ ό ν η . Βέβαια, για να υπάρξει μ ε τ ρ ή σ ι μ η α π ό κ ρ ι σ η , απαιτείται μια ε λ ά χ ι σ τ η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η τ η ς ορμόνης. Τ ο αποτέλε­ σμα που παράγεται με δ ό σ ε ι ς κορεσμού τ η ς ορμό­ νης ο ρ ί σ θ η κ ε ως μέγιστη αποκριτικότητα των κυττάρων-στόχων. Η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η της ο ρ μ ό ν η ς που απαιτείται για να υπάρξει το ήμισυ τ η ς μέγιστης α π ό κ ρ ι σ η ς είναι ο δ ε ί κ τ η ς της ευαισθησίας των κυττάρων-στόχων στην ο ρ μ ό ν η αυτή. Οι μ ε τ α β ο λ έ ς τ η ς καμπύλης δ ό σ η - α π ό κ ρ ι σ η in vivo είναι δυνατόν να π ρ ο σ λ ά β ο υ ν δύο γ ε ν ι κ έ ς μορ­ φ έ ς (Εικόνα 40-10): 1. Η ελάττωση τ η ς μ έ γ ι σ τ η ς αποκριτικότητας εί­ ναι πιθανόν να προκληθεί: (α) με μείωση του αριθμού των λ ε ι τ ο υ ρ γ ι κ ώ ν κυττάρων-στόχων, του αριθμού των υ π ο δ ο χ έ ω ν ανά κύτταρο ή τ η ς σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ς του ε ν ε ρ γ ο π ο ι ο ύ μ ε ν ο υ από την ο ρ μ ό ν η ενζύμου- ή (β) με α ύ ξ η σ η τ η ς συ-

ΓΕΝΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ ΤΗΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΤΟΥ ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ

2.

γ κ έ ν τ ρ ω σ η ς του μ η συναγωνιστικού αναστο­ λέα. Η μ ε ί ω σ η της ευαισθησίας της ο ρ μ ό ν η ς είναι δυνατόν να προκληθεί: (α) με μ ε ί ω σ η της συγ­ γ έ ν ε ι α ς του υποδοχέα της ο ρ μ ό ν η ς ή με μείω­ σ η του αριθμού των υ π ο δ ο χ έ ω ν (β) με α ύ ξ η ­ ση του ρυθμού α π ο δ ό μ η σ η ς της ορμόνης· ή (γ) με α ύ ξ η σ η της σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ς των ανταγωνιστικών ορμονών.

Η παχυσαρκία είναι ένα χαρακτηριστικό παράδειγ­ μα της κατάστασης στην οποία η ευαισθησία σε μια ορμόνη, την ινσουλίνη, έχει σημαντικά ελαττωθεί. Στον διαβήτη τύπου 2 (διαβήτη μη εξαρτώμενο από την ινσουλίνη), τόσο η ευαισθησία όσο και η μέγι­ στη αποκριτικότητα στην ινσουλίνη ελαττώνονται, γεγονός που παίζει κύριο ρόλο στη δημιουργία υψηλών επιπέδων γλυκόζης στο αίμα.

ΠΕΡΙΛΗΨΗ

1. Η λειτουργία του ενδοκρινικού σ υ σ τ ή μ α τ ο ς ρυθμίζει τον μ ε τ α β ο λ ι σ μ ό , τ η ν κατάσταση των υγρών του σώματος, τ η ν α ύ ξ η σ η και τ η ν ανά­ πτυξη των γ ε ν ν η τ ι κ ώ ν λειτουργιών. Τ ο ενδο­ κρινικό και το ν ε υ ρ ι κ ό σύστημα σ υ ν ε ρ γ ά ζ ο ­ νται στενά π ρ ο κ ε ι μ έ ν ο υ να δ ι α τ η ρ ή σ ο υ ν τ η ν ομοιόσταση. 2. Οι ορμόνες είναι σηματοδοτικά μόρια που με­ ταφέρονται με την κυκλοφορία του αίματος (εν­ δοκρινικές), με τους νευράξονες και με την κυ­ κλοφορία του αίματος (νευροκρινικές) ή με το­ πική διάχυση (παρακρινικές, αυτοκρινικές). Οι ορμόνες μπορεί να είναι πρωτεΐνες, πεπτίδια, κατεχολαμίνες, σ τ ε ρ ο ε ι δ ή ή παράγωγα ιωδιωμ έ ν η ς τυροσίνης. 3. Η σ ύ ν θ ε σ η των πρωτεϊνικών ή των πεπτιδικών ορμονών αρχίζει με τη δημιουργία του π ρ ο ϊ ό ­ ντος του π ρ ω τ α ρ χ ι κ ο ύ γονιδίου που λέγεται π ρ ο ο ρ μ ό ν η . Η τελευταία υποβάλλεται σ ε επε­ ξεργασία με δ ι ά σ π α σ η α π ό πρωτεολυτικά ένζυ­ μα και γλυκοζυλίωση και έτσι παράγεται η ο ρ ­ μόνη. 4. Οι θυρεοειδικές ο ρ μ ό ν ε ς και οι κ α τ ε χ ο λ α μ ί ν ε ς συντίθενται από την τυροσίνη και οι σ τ ε ρ ο ε ι -

201

δείς ο ρ μ ό ν ε ς από την χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η , με πολλα­ πλές ενζυμικές αντιδράσεις. 5. Οι π ρ ω τ ε ϊ ν ι κ έ ς και οι π ε π τ ι δ ι κ έ ς ορμόνες, κα­ θώς και οι κατεχολαμίνες αποθηκεύονται σ ε κοκκία και εκκρίνονται με εξωκυττάρωση· οι θ υ ρ ε ο ε ι δ ι κ έ ς ορμόνες αποθηκεύονται κατά με­ γ ά λ ε ς π ο σ ό τ η τ ε ς σ ε πρωτεϊνικά μόρια- οι στερ ο ε ι δ ε ί ς ο ρ μ ό ν ε ς δ ε ν αποθηκεύονται. Τ ό σ ο οι πρώτες ό σ ο και οι δεύτερες απελευθερώνονται με δ ι ά χ υ σ η . 6. Οι πρωτεϊνικές, οι π ε π τ ι δ ι κ έ ς και κατεχολαμιν ε ρ γ ι κ έ ς ο ρ μ ό ν ε ς δρουν στα κύτταρα-στόχους μ έ σ ω ε ι δ ι κ ώ ν π ρ ω τ ε ϊ ν ι κ ώ ν υ π ο δ ο χ έ ω ν που απαντούν σ τ η ν κυτταρική μ ε μ β ρ ά ν η . Οι δ ι ε γ ε ρ ­ τ ι κ έ ς ή α ν α σ τ α λ τ ι κ έ ς πρωτεΐνες G συνδέουν το σύμπλοκο ορμόνης-υποδοχέα με μεμβρανικούς μ η χ α ν ι σ μ ο ύ ς οι οποίοι αυξάνουν στο εσωτερι­ κό του κυττάρου το c A M P , τα C a , τις διακυλ ο γ λ υ κ ε ρ ό λ ε ς και τη φωσφορική ινοσιτόλη. Αυτά τα μόρια δρουν ενδοκυττάριος ως δεύτε­ ροι α γ γ ε λ ι ο φ ό ρ ο ι και αυξάνουν ή ελαττώνουν τη δραστικότητα των ενζύμων. + +

7. Οι θ υ ρ ε ο ε ι δ ι κ έ ς και οι σ τ ε ρ ε ο ε ι δ ε ί ς ο ρ μ ό ν ε ς δρουν μ έ σ ω ειδικών πρωτεϊνικών υποδοχέων που βρίσκονται σ τ ο ν πυρήνα. Τ ο σ ύ μ π λ ο κ ο ορμόνης-υποδοχέα α λ λ η λ ε π ι δ ρ ά με τις ορμονορρυθμιστικές μονάδες των μορίων D N A και επάγει ή καταστέλλει τ η ν έκφραση των γονιδίων-στόχων. Αυτό με τη σ ε ι ρ ά του αυξάνει ή ελαττώνει τη σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η των ενζύμων και ά λ λ ω ν πρωτεϊνών. 8. Τ α επίπεδα σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ς των ορμονών στο πλάσμα και ο ρυθμός α π έ κ κ ρ ι σ η ς τους στα ού­ ρα χ ρ η σ ι μ ο π ο ι ο ύ ν τ α ι κλινικώς ως έμμεσοι δεί­ κτες του ρυθμού της ο ρ μ ο ν ι κ ή ς έκκρισης. Οι δείκτες αυτοί είναι έγκυροι υπό τον όρο ότι η μ ε τ α β ο λ ι κ ή ή η ν ε φ ρ ι κ ή κάθαρση της ο ρ μ ό ν η ς είναι φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ή . Η δ έ σ μ ε υ σ η μερικών ορμο­ νών σ ε πρωτεΐνες του πλάσματος επηρεάζει επίσης τη διαθεσιμότητα τους στα κύτταραστόχους. 9. Η ευαισθησία ενός οργανισμού στη δράση μιας ο ρ μ ό ν η ς εκφράζεται ως σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η της ορ­ μόνης που παράγει το ήμισυ της μ έ γ ι σ τ η ς δρά­ σ η ς . Η ευαισθησία είναι δυνατόν να επηρεα­ σθεί από α λ λ α γ έ ς του αριθμού των υποδοχέων, της σ υ γ γ έ ν ε ι α ς , του ρυθμού ορμονικής αποδό­ μ η σ η ς ή α π ό τους συναγωνιστικούς ανταγωνι­ στές.

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

202

10. Τ ο μ έ γ ι σ τ ο α π ο τ έ λ ε σ μ α που είναι δυνατόν να παραχθεί με σ υ γ κ ε ν τ ρ ώ σ ε ι ς κ ο ρ ε σ μ ο ύ τ η ς ο ρ ­ μόνης είναι δυνατόν να επηρεασθεί από τον αριθμό των κυττάρων-στόχων, από τ ο ν αριθμό των υποδοχέων, α π ό τ η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η των ενζύμων-στόχων ή από τους μη συναγωνιστικούς ανταγωνιστές.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Άρθρα σε περιοδικά Alford FP el al: Temporal patterns of circulating hormones as assessed by continuous blood sampling, J Clin Endocrinol Metab 36:108, 1973.

Birnbaumer L et al: Molecular basis of regulation of ionic channel by G proteins, Rec Prog Horm Res 45:\2\, 1989.

Carson-Jurica M A et al: Steroid receptor family: structure and function, Endocr Rev 11:201, 1990. Chambon Ρ et al: Promoter elements of genes coding for proteins and modulation of transcription by estrogens and progesterone, Rec Prog Horm Res40:\, 1984.

Combarnous Y : Molecular basis of the specificity of binding of glycoprotein hormones to their receptors, Endocr Rev, 13:670, 1992. Freedman LP: Anatomy of the steroid receptor zinc finger region, Endocr Rev, 13:129, 1992. Glass C K : Differential recognition of target genes by nuclear receptor monomers, dimers, and heterodimers, Endocr Rev, 15:391, 1994. Gordon Ρ et al: Internalization of polypeptide hormones: mechanism, intracellular locations and significance, Diabetologia 18:263, 1980. Lacy PE: Beta cell secretion: from the standpoint of a pathobiologist. Diabetes 19:895, 1970.

Lefkowitz R et al: Mechanisms of membrane-receptor regulation: biochemical, physiological, and clinical insights derived from studies of the adrenergic receptors, Λ' Engl J Ate
1992, WB Saunders Co.

ΚΕΦΆΛΑΙΟ

41 Μεταβολισμός με την ευρεία έννοια είναι δυνατόν να ορισθεί το άθροισμα όλων των χημικών (και φυ­ σικών) διεργασιών που περιλαμβάνουν (1) τη ν παρα­ γωγή και κατανάλωση ενέργειας από εξωγενείς και ενδογενείς πηγές, (2) τη σύνθεση και αποδόμηση δομικών λειτουργικών συστατικών των ιστών, και (3) την αποβολή των τελικών ά χ ρ η σ τ ω ν προϊόντων. II ρύθμιση του ρυθμού και της κατεύθυνσης των διαφό/κον στοιχείων του μεταβολισμού είναι μια από τις σημα­ ντικότερες λειτουργίες του ε\δοκρινικού συστήματος. Ε­ πομένως, η καλή κατανόηση των θεμελιωδών κανό­ νων του μεταβολισμού είναι ουσιαστική για να γνω­ ρίσουμε την σπουδαιότητα της επίδρασης των ορμο­ νών στις λειτουργίες του σώματος.

ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΕΝΕΡΓΕΙΑΣ

Ενεργειακό ισοζύγιο Σύμφωνα με τους νόμους της θερμοδυναμικής, το ισοζύγιο της ο λ ι κ ή ς ε ν έ ρ γ ε ι α ς διατηρείται σταθε­ ρό στους ζωντανούς οργανισμούς. Ω σ τ ό σ ο , η ε ν έ ρ ­ γεια είναι δυνατόν να υπάρχει σ ε διάφορες μορφές, να αποθηκεύεται σ ε ά λ λ ε ς μορφές και να κατανα­ λώνεται διά μ έ σ ο υ π ο λ λ ώ ν δ ι α φ ο ρ ε τ ι κ ώ ν οδών. Επομένως, οι διάφορες α λ λ η λ ο μ ε τ α τ ρ ο π έ ς της χ η ­ μικής, μηχανικής και θ ε ρ μ ι κ ή ς ε ν έ ρ γ ε ι α ς είναι δυ­ νατές μέσα στο π λ α ί σ ι ο του βασικού κανόνα ότι, σε σταθερή κατάσταση, η εισαγωγή ενέργειας θα είναι πά­ ντοτε ίση με την εξαγωγή ενέργειας. Η Εικόνα 41-1 πα­

Γενικός μεταβολισμός του σώματος

ριστάνει τ η ν ο λ ι κ ή αυτή ροή της ε ν έ ρ γ ε ι α ς διά μέ­ σ ο υ του οργανισμού του ανθρώπου. Εισαγωγή ενέργειας Η εισαγωγή ενέργειας γίνεται με την π ρ ό σ λ η ψ η των τροφών, οι οποίες ταξινομούνται σ ε τρεις κύριες κα­ τηγορίες: υδατάνθρακες, λ ί π η και πρωτεΐνες. Η π λ ή ­ ρης καύση κάθε χημικής κατηγορίας αποδίδει χαρα­ κ τηρι στι κ ές ποσότητες ενέργειας που εκφράζονται σ ε joules ή σ ε kilocalories ανά γραμμάριο (1 kcal= 4184 joules). Η καύση κάθε κατηγορίπς ππαιτεί επί­ σ η ς χ α ρ π κ τ η ρ ι σ τ ι κ έ ς π ο σ ό τ η τ ε ς ο ξ υ γ ό ν ο υ ανά γραμμάριο, που εξαρτώνται α π ό την αναλογίη των πτόμων άνθρακα, υδρογόνου και οξυγόνου. Ωστόσο, για όλες τις κατηγορίες τροφής η ενέργεια που απο­ δίδεται ανά λίτρο καταναλισκόμενου οξυγόνου είναι αρκετά όμοια, διότι ο λόγος των ατόμων άνθρακπ προς τα άτομα υδρογόνου είναι ο ίδιος σ ε όλες τις κατηγορίες. Μέσα στο σώμα, ο ανθρακικός σκελε.τός των υδατανθράκων και των πρωτεϊνών είναι δυνατόν να μετατραπεί σε λ.ίπος και, με τον τρόπο αυτό, η δυναμική ενέργεια είναι δυνατόν να αποθηκευθεί πολ.ύ ικανοποιητι­ κά. Οι ανθρακικοί σκελετοί των π/κοτεϊνών είναι δυνα­ τόν να μετατραπούν σε υδατάθρακες, όταν είναι αναγκαία ειδικά αυτή η πηγή ενέ.ργειας. Ωστόσο, στον άνθρωπο, τα άτομα άνθρακα από λ.ίπη δεν μετατρέπονται σε ι«5ατάι·θρακες σε σημαντικό βαθμό. Εξαγωγή ενέργειας Η ε ξ α γ ω γ ή ε ν έ ρ γ ε ι α ς μπορεί να ταξινομηθεί σ ε διάφορες διακριτές, μ ε τ ρ ή σ ι μ ε ς συνιστώσες:

204

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ

Μηχανικό έργο

ΣΥΣΤΗΜΑ

Σ υ σ τ ο λ ή μυών Κ ί ν η σ η κυττάρων, οργανιδίων, προσαρτημάτιον Α π ο θ ή κ ε υ σ η καυσίμων

Συνθετικές αντιδράσεις

ΥδιιτάνΟριικες

Δ ό μ η σ η ιστών Δημιουργία βασικών λειτουργικών μ ο ρ ί ω ν ' Ανόργανες ουσίες

Λίπη

ισαγωγη ενέργειας

Μεμβρανική μεταφορά

Εξαγωγή ενέργειας

Δημιουργία K U I αγωγή σήματος

Ηλεκτρικό Χημικό Μηχανικό

Παραγωγή θερμότητας

Ρύθμιση θ ε ρ μ ο κ ρ α σ ί α ς Ατελείς χημικές αντιδράσεις

Πρωτείνες κ W

Οργανικά ανιόντα/ κατιόντα . Αμινοξέα

Αποτοξίνωση Αποδόμηση

Σ χ η μ α τ ι σ μ ό ς ουρίας Σύζευξη Οξείδωση Αναγωγή

ΕΙΚΟΝΑ 41-1 Συνοπτική παράσταση του ενεργειακού ισοζυγίου. Σε σταθερή κατάσταση, η εισαγωγή θερ­ μίδων υπό μορφή τροφών ισούται με την εξαγωγή ισοδύναμων ποσοτήτων θερμίδων των διαφόρων τύπων μηχανικού KUI χημικού έργου, καθώς και θερμότητας.

1. Στα άτομα που βρίσκονται σ ε κατάσταση η­ ρεμίας, ενέργεια καταναλώνεται σ ε πληθώρα χημι­ κών αντιδράσεων σ ύ ν θ ε σ η ς και α π ο δ ό μ η σ η ς : σ τ η δημιουργία και δ ι α τ ή ρ η σ η χ η μ ι κ ή ς και η λ ε κ τ ρ ι κ ή ς κλίσης των ιόντων και άλλα>ν μορίων εκατέρωθεν της μεμβράνης των κυττάρων και των ο ρ γ α ν ι δ ί ω ν στη δημιουργία και μ ε τ α β ί β α σ η σημάτων, ιδίως στο νευρικό σύστημα· σ τ ο μ η χ α ν ι κ ό έργο της ανα­ πνοής και τ η ς κυκλοφορίας του αίματος- και σ τ η ν υ π ο χ ρ ε ω τ ι κ ή απώλεια θερμότητας σ τ ο π ε ρ ι β ά λ λ ο ν . Αυτή η απόλυτη ε λ ά χ ι σ τ η ε ν έ ρ γ ε ι α π ο υ δαπανάται λέγεται βασικός ή εν ηρεμία μεταβολικός ρυθμός ( B M P ) . Στον ε ν ή λ ι κ ο άνθρωπο ο B M P ανέρχεται σ ε μ έ σ η η μ ε ρ ή σ ι α κατανάλωση 20 έως 25 kcal (84 έως 105 kjoules)/kg σωματικού βάρους (ή 1.0-1.2 kcal/min). Και αυτό α ν τ ι σ τ ο ι χ ε ί σ ε κατανάλωση 200 έως 250 ml οξυγόνου/min. Ο B M P είναι ευθέως α ν ά λ ο γ ο ς π ρ ο ς τ η μάζα και π ρ ο ς τ η ν επιφάνεια του σώματος. Ο μεταβολισμός του νευρικού συστήματος και των σ κ ε λ ε τ ι κ ώ ν μυών μαζί υπολογίζεται ότι αντιστοιχεί σ τ ο 60% έως 70% του B M P . Ο B M P ελαττώνεται στους ηλικιωμέ­ νους, εν μέρει διότι η μυϊκή μάζα του σώματος ελαττώνεται με τ η ν ηλικία. Ο B M P αυξάνεται όταν ανέρχεται η θ ε ρ μ ο κ ρ α σ ί α του π ε ρ ι β ά λ λ ο ν τ ο ς . Κα­ τά τη διάρκεια του ύπνου, ο B M P μειώνεται κατά 10% έως 15%. Μ ε λ έ τ ε ς σ ε μ ο ν ο ω ο γ ε ν ή δίδυμα και

στις ο ι κ ο γ έ ν ε ι ε ς τους υποδηλώνουν ότι ο ρ ι σ μ έ ν ε ς διακυμάνσεις του B M P προσδιορίζονται γενετικά. 2. Η π έ ψ η της τροφής προκαλεί μια μικρή υπο­ χ ρ ε ω τ ι κ ή α ύ ξ η σ η σ τ η ν κατανάλωση ε ν έ ρ γ ε ι α ς και αναφέρεται ως θερμογένεση επαγόμενη από την δια­ τροφή. Αυτό εξηγείται μ ε τ η ν α ύ ξ η σ η του ρυθμού των αντιδράσεων που συντελούνται για τ η ν εναπό­ θ ε σ η τα>ν προσλαμβανόμενων θερμίδων, όπως είναι λ.χ. η α π ο θ ή κ ε υ σ η γλυκόζης σ τ ο μ ε γ ά λ ο μόριο, το γλυκογόνο. 3. Η περιπτωσιακή θερμογένεση. ή άρριγη θερ­ μ ο γ έ ν ε σ η , έρχεται να παίξει ρόλο κατά τ η διάρκεια παρατεταμένης έ κ θ ε σ η ς σ τ ο ψύχος, όταν η ενέρ­ γεια καταναλώνεται ιδίως για να παράγει θερμότη­ τα και να διατηρεί τη θ ε ρ μ ο κ ρ α σ ί α του σώματος. Ώ σ ε ι ς π ρ ο ε ρ χ ό μ ε ν ε ς από το συμπαθητικό νευρικό σύστημα είναι οι σημαντικοί δ ι α μ ε σ ο λ α β η τ έ ς τ η ς α π ό κ ρ ι σ η ς όταν ελαττώνεται η θερμοκρασία (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 10). Η π ε ρ ι π τ ω σ ι α κ ή θ ε ρ μ ο γ έ ν ε σ η χ ρ η ­ σιμοποιείται ε π ί σ η ς για τον π ε ρ ι ο ρ ι σ μ ό του βάρους που αποκτάται έπειτα από παρατεταμένη υπερβολι­ κή εισαγωγή ενέργειας. 4. Ε ν έ ρ γ ε ι α ε π ί σ η ς καταναλώνει ο οργανισμός των εν σ τ ά σ ε ι ατόμων με τ η ν αυθόρμητη φυσική δραστηριότητα, όπως είναι π.χ. ο «εκνευρισμός», που, μ ε ρ ι κ έ ς φορές, είναι μη σ υ ν ε ι δ η τ ό ς και φαινο­ μενικά άσκοπος.

ΓΕΝΙΚΟΣ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΤΟΥ ΣΩΜΑΤΟΣ

205

Γλυκόλυση Εξόζη C H, 0 l 6

2

2 ΑΤΡ

6

Πολλαπλά μόρια ΑΤΡ

Πολλαπλά μόρια Η,Ο

ΕΙΚΟΝΑ 41-2 Συνοπτική παράσταση της παραγωγής ενέργειας. Η γλυκόλυση και ο κά­ θε κύκλος του κιτρικού οξέος αποδίδει μόνο δύο μόρια ΑΤΡ το καθένα. Το ΑΤΡ παράγε­ ται κυρίως όταν άτομα υδρογόνου αφαιρούνται από τους υδατάνθρακες και από τα λίπη, ή όταν υποστρώματα πρωτεϊνών οξειδώνονται στα μιτοχόνδρια· ΑΤΡ. τριφωσφορική αδε­ νοσίνη. ADP, διφωσφορική αδενοσίνη. GTP, τριφωσφορική γουανοσίνη.

5. Η επί πλέον ενέργεια που καταναλώνεται σ ε επαγγελματική εργασία και σ ε σκόπιμη ά σ κ η σ η ποικίλλει ευρέως μεταξύ των ατόμων, καθώς και από ημέρα σε ημέρα και από εποχή σ ε ε π ο χ ή . Η συνι­ στώσα αυτή δημιουργεί τ η ν ανάγκη για διακύμανση στην ημερήσια π ρ ό σ λ η ψ η θερμίδων και υποδηλώνει τη σπουδαιότητα της ενέργειας που αποθηκεύεται και ρυθμίζει προσωρινά τις μεγάλες διαφορές μετα­ ξύ της εισαγόμενης και τ η ς εξαγόμενης ενέργειας. Από τ η ν ολική μέση η μ ε ρ ή σ ι α κατανάλωση των

2.300 θερμίδων (9.700 kjoules) σ ε ένα κανονικό άτο­ μο που βρίσκεται σ ε κατάσταση ηρεμίας, τα 75% α ν τ ι σ τ ο ι χ ο ύ ν σ τ ο ν βασικό μ ε τ α β ο λ ι σ μ ό , τα 7% σ τ η ν τροφική θ ε ρ μ ο γ έ ν ε σ η και τα 18% στην αυ­ θόρμητη φ υ σ ι κ ή δ ρ α σ τ η ρ ι ό τ η τ α . Μια ποσότητα 3000 και π λ έ ο ν kcal χ ρ η σ ι μ ο π ο ι ε ί τ α ι η μ ε ρ η σ ί ω ς όταν εκτελείται φυσικό έ ρ γ ο . Κατά τη διάρκεια σ ύ ­ ντομων π ε ρ ι ό δ ω ν έντονης ά σ κ η σ η ς , η κατανάλωση ε ν έ ρ γ ε ι α ς μπορεί να αυξηθεί π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ο από 10 φορές πάνω α π ό τα βασικά επίπεδα.

206

ΠΑΡΑΓΩΓΗ ΕΝΕΡΓΕΙΑΣ

Χημικές οδοί Τ ο βασικό χ η μ ι κ ό «νόμισμα» ε ν έ ρ γ ε ι α ς σ ε όλα τα ζώντα κύτταρα συνίσταται σ ε δύο φωσφορικούς δε­ σμούς υ ψ η λ ή ς ε ν έ ρ γ ε ι α ς που π ε ρ ι έ χ ο ν τ α ι σ τ η ν τρι­ φωσφορική αδενοσίνη (ΑΤΡ). Ε π ί σ η ς , σ ε πολύ μι­ κ ρ ό τ ε ρ η έκταση, άλλα νουκλεοτίδια πουρινών και πυριμιδινών ( τ ρ ι φ ω σ φ ο ρ ι κ ή γ ο υ α ν ο σ ί ν η , τριφω­ σ φ ο ρ ι κ ή κυτοσίνη, τ ρ ι φ ω σ φ ο ρ ι κ ή ουριδίνη, τριφω­ σ φ ο ρ ι κ ή ινοσίνη) χ ρ η σ ι μ ε ύ ο υ ν ως π η γ έ ς ενέργει­ ας, αφού π ρ ο η γ ο υ μ έ ν ω ς η ε ν έ ρ γ ε ι α α π ό το Α Τ Ρ με­ ταφερθεί σ ε αυτά. Στους μυς, η φ ω σ φ ο ρ ι κ ή κρεατίνη είναι μόριο υ ψ η λ ή ς ε ν έ ρ γ ε ι α ς ιδιαίτερης σπου­ δαιότητας.

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

π ε ρ ι ε χ ό μ ε ν η ς ε ν έ ρ γ ε ι α ς του. Η γλυκόλυση μπορεί να χ ρ η σ ι μ ε ύ σ ε ι ως μοναδική π η γ ή ε ν έ ρ γ ε ι α ς μόνο για σύντομα χ ρ ο ν ι κ ά διαστήματα, διότι (α) η παρο­ χ ή γλυκόζης είναι π ε ρ ι ο ρ ι σ μ έ ν η , και (β) το συσσω­ ρευμένο πυροσταφυλικό οξύ μπορεί να μετατραπεί με αναγωγή σ ε γ α λ α κ τ ι κ ό , έναν μεταβολίτη που, σε α υ ξ η μ έ ν η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η , είναι τελικά βλαβερός. 2. Κατά τη διάρκεια της αερόβιας φάσης, τα δύο μόρια πυροσταφυλικού ο ξ έ ο ς αποδομούνται σε C O , μέσω του κύκλου του κιτρικού οξέος (κύκλου του Krebs) και η εναπομένουσα ενέργεια απελευθερώ­ νεται. Σ τ η ν οδό αυτή το ακετυλοσυνένζυμο Α (ακετυλο-CoA), που αρχικά σχηματίζεται με οξειδωτι­ κή α π ο κ α ρ β ο ξ υ λ ί ω σ η του πυροσταφυλικού οξέος, συνδέεται με ο ξ α λ ο ξ ι κ ό και σχηματίζει κιτρικό οξύ. Διά μ έ σ ο υ μιας κυκλικής σ ε ι ρ ά ς αντιδράσεων ο άνθρακας του ακετυλο-CoA εμφανίζεται ως C O , , ενώ το ο ξ α λ ο ξ ι κ ό οξύ αναγεννάται.

Υπό φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ έ ς συνθήκες θερμοκρασίας και ρ Η , καθένας α π ό τους δύο τ ε λ ι κ ο ύ ς δεσμούς Ρ-Ο του Α Τ Ρ π ε ρ ι έ χ ε ι 12 π ε ρ ί π ο υ kcal ανά mole δυναμι­ κής ενέργειας. Οι δεσμοί αυτοί βρίσκονται σ ε στα­ θερή ροή. Δημιουργούνται από οξειδωτικές αντι­ δράσεις και καταναλώνονται καθώς η ε ν έ ρ γ ε ι α ή (1) μεταφέρεται σ ε άλλους δεσμούς υ ψ η λ ή ς ενέρ­ γειας που σ υ μ μ ε τ έ χ ο υ ν σ ε α ν α β ο λ ι κ έ ς αντιδράσεις (π.χ. αμινοξύ + Α Τ Ρ -> αμινο-ακυλοΑΜΡ), ή (2) κα­ ταναλώνεται για τη δημιουργία φωσφορυλιωμένων χ α μ η λ ή ς ε ν έ ρ γ ε ι α ς μεταβολικών ενδιαμέσων (π.χ. γλυκόζη + Α Τ Ρ —> 6-φωσφορική γλυκόζη), ή (3) με­ τατρέπεται σ ε μ η χ α ν ι κ ό έργο (π.χ. κ ί ν η σ η των σπερματοζωαρίων). Επειδή η π α ρ α γ ω γ ή και η με­ ταφορά ε ν έ ρ γ ε ι α ς δεν είναι α π ο δ ο τ ι κ ή 100%, απαι­ τούνται π ε ρ ί π ο υ 18 kcal υποστρώματος για τη δημι­ ουργία κάθε δεσμού Ρ-Ο του Α Τ Ρ . Εάν σ ε μια συ­ ν η θ ι σ μ έ ν η ημέρα μετατρέπονται 2300 kcal, τ ό τ ε π α ρ ά γ ο ν τ α ι και κ α τ α ν α λ ώ ν ο ν τ α ι 128 π ε ρ ί π ο υ moles, ή 63 kg, Α Τ Ρ (μάζα που είναι κατά προσέγ­ γ ι σ η ίση με το βάρος του σώματος). Μια συνοπτική αναπαράσταση της παραγωγής ε ν έ ρ γ ε ι α ς με δημι­ ουργία Α Τ Ρ α π ό τα κυριότερα υποστρώματα γίνε­ ται σ τ η ν Εικόνα 41-2.

Η καύση των λιπαρών οξέων, που αποτελούν τ η ν κύρια συνιστώσα π α ρ ο χ ή ς ενέργειας των λι­ πών, προαπαιτεί τη μεταφορά τους από το κυτταρό­ πλασμα στα μιτοχόνδρια με τη δημιουργία εστέρων καρνιτίνης, που παράγονται και μετατρέπονται ξα­ νά σ ε παράγωγα του C o A . Τ ο λ ι π α ρ ό ακετυλο-CoA κατόπιν ε ι σ έ ρ χ ε τ α ι στη μιτοχονδριακή επαλαμβανόμενη α λ λ η λ ο υ χ ί α χ η μ ι κ ώ ν αντιδράσεων που εί­ ναι γνωστή ως β-οξείδωση. Κατά τη διεργασία αυτή απελευθερώνονται κάθε φορά δύο άτομα άνθρακα με τη μ ο ρ φ ή ακετυλο-CoA μ έ χ ρ ι ς ότου διασπαθεί ο λ ό κ λ η ρ ο το μόριο του λ ι π α ρ ο ύ οξέος. Τ ο σχηματι­ ζόμενο ακετυλο-CoA διατίθεται κατόπιν στον κύ­ κλο του κιτρικού οξέος, όπως έχει ήδη περιγραφεί. Έ ν α μ ε τ α β α λ λ ό μ ε ν ο π ο σ ο σ τ ό της ο ξ ε ί δ ω σ η ς των λ ι π α ρ ώ ν ο ξ έ ω ν η οποία πραγματοποιείται στο ήπαρ σταματά στα τελευταία 4 άτομα άνθρακα και αποδί­ δει ακετοξικό οξύ και β-υδροξυβουτυρικό οξύ. Ό τ α ν ο ρυθμός α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η ς λιπαρών οξέων είναι υψη­ λός, το μεγαλύτερο μέρος από τα κετοξέα που είναι διαλυτά στο ύδωρ παράγεται και απελευθερώνεται από το ήπαρ και οξειδώνεται σ ε άλλους ιστούς.

Η καύση των υδατανθράκων, κυρίως της γλυκό­ ζης και λ ι γ ό τ ε ρ ο της φρουκτόζης και της γαλακτό­ ζης, περιλαμβάνει δύο κύριες φάσεις: 1. Στο τ έ λ ο ς της αναερόβιας φάσης, που είναι γνωστή ως γλυκόλυση (οδός Embden-Meyerhof), κάθε μόριο γ λ υ κ ό ζ η ς έ χ ε ι αποδομηθεί σ ε δύο μόρια πυροσταφυλικού αλλά έχει αποδώσει μόνο 8% της

Η κατάσταση που είναι γνωστή ως κέτωση εμφανί­ ζεται όταν η νηστεία επεκτείνεται πέραν της συνή­ θους περιόδου της νύχτας ή όταν η εισερχόμενη ποσότητα υδατανδράκων είναι χαμηλή και συσσω­ ρεύονται κετοξέα. Το φαινόμενο αυτό αναπτύσσε­ ται σε υπερβολικό βαθμό στον σακχαρώδη διαβήτη, όταν η ορμόνη ινσουλίνη είναι πολύ μειωμένη.

207

ΓΕΝΙΚΟΣ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΤΟΥ ΣΩΜΑΤΟΣ

Η καύση των πρωτεϊνών απαιτεί υδρόλυση στα συστατικά τους, που είναι τα αμινοξέα. Καθένα α π ό αυτά υφίσταται α π ο δ ό μ η σ η μ έ σ ω επιμέρους οδών, οι οποίες τελικά ο δ η γ ο ύ ν σ ε ενδιάμεσες ενώσεις του κύκλου του κιτρικού ο ξ έ ο ς και κατόπιν σ ε ακετυλο-CoA και C O r

Η καύση όλων των υποστρωμάτων αποδίδει με­ γ ά λ ο αριθμό ατόμων υδρογόνου. Τ α άτομα υδρογό­ νου οξειδώνονται στα μ ι τ ο χ ό ν δ ρ ι α σ ε Η , Ο , σ ε συν­ δυασμό με τη φωσφορυλίωση του A D P σ ε Α Τ Ρ (Ει­ κόνα 41-2). Κατά τη διεργασία αυτή σχηματίζονται 3 δεσμοί Ρ - 0 υψηλής ε ν έ ρ γ ε ι α ς για κάθε άτομο οξυγόνου που χ ρ η σ ι μ ο π ο ι ε ί τ α ι . Α π ό εδώ προκύπτει συνήθως ολική α π ό δ ο σ η 60% έως 65% για τ η ν ανά­ κτηση χ ρ ή σ ι μ η ς χ η μ ι κ ή ς ενέργειας.

θωθεί έπειτα από μ έ τ ρ η σ η της α π έ κ κ ρ ι σ η ς στα ού­ ρα του αζώτου που προκύπτει α π ό τ ο ν μεταβολισμό των αμινοξέων.

Σε φυσιολογικά άτομα, είναι δυνατόν να ποικίλλει το καύσιμο μίγμα και το RQ να κυμαίνεται από 0,7 ος 1,0, χωρίς να δημιουργεί προβλήματα. Ασθενείς ιε πολύ μειωμένη πνευμονική λειτουργία που δεν απορούν να αποβάλλουν αποτελεσματικά το CO, έχουν, αντ' αυτού, χαμηλή τιμή του RQ. Επομένως, τα άτομα αυτά λαμβάνουν μεγαλύτερη αναλογία θερμίδων από τα λίπη ως πηγή ενέργειας και παρά­ γουν ελάχιστες ποσότητες C 0 σε σχέση με την ποσότητα Ο, που χρησιμοποιούν. 2

Αναπνευστικό π η λ ί κ ο Κατά τ η διεργασία ο ξ ε ί δ ω σ η ς των υποστρωμάτων, η αναλογία του παραγόμενου διοξειδίου τ ο υ άνθρα­ κα (Vco ) και του χ ρ η σ ι μ ο π ο ι ο ύ μ ε ν ο υ οξυγόνου (Ϋθ ) κυμαίνεται ανάλογα με τ η σύσταση του καύ­ σιμου μίγματος. Ο λ ό γ ο ς του V C 0 π ρ ο ς τ ο V O , εί­ ναι γνωστός ως αναπνευστικό π η λ ί κ ο (RQ). Ό π ω ς φαίνεται από τις παρακάτω ε ξ ι σ ώ σ ε ι ς , τ ο R Q ισού­ ται με 1,0 για τ η ν ο ξ ε ί δ ω σ η των υδατανδράκων (π.χ. γλυκόζης) και με 0,70 για τ η ν ο ξ ε ί δ ω σ η των λιπών (π.χ. παλμιτικού οξέος).

Α Π Ο Θ Η Κ Ε Υ Σ Η ΚΑΙ Μ Ε Τ Α Φ Ο Ρ Α

ΕΝΕΡΓΕΙΑΣ

2

2

2

Για τους υδατάνθρακες:

C

6

H

I2°6

+

6

° 2 -»

6

C

° 2

+

6

Η

2 °

( ) 1

γλυκόζη R Q = - θ 2 _ = 1,0 6C0 6

2

Για τα λ ί π η : C H „ C O O H + 230 -»16C0 + 16Η 0 παλμιτικό οξύ |5

2

RQ =

230

2

2

(2)

= 0,70 2

To R Q για τις πρωτεΐνες αντανακλά ό,τι και τα επιμέρους R Q για τα αμινοξέα και ο μέσος όρος εί­ ναι 0,80. Συνήθως οι πρωτεΐνες είναι ε λ ά σ σ ω ν π η ­ γ ή ενέργειας. Η μικρή συνεισφορά τ η ς ο ξ ε ί δ ω σ η ς των πρωτεϊνών σ τ ο σ υ ν ο λ ι κ ό R Q μπορεί να διορ-

Η π ρ ό σ λ η ψ η ε ν έ ρ γ ε ι α ς με τ η μ ο ρ φ ή τροφής είναι π ε ρ ι ο δ ι κ ή . Η χ ρ ο ν ι κ ή τ η ς διάρκεια δεν συνδυάζε­ ται ούτε με τον σ τ α θ ε ρ ό ρυθμό κατανάλωσης ενέρ­ γ ε ι α ς κατά τ η βασική κατάσταση ούτε με τον μετα­ βαλλόμενο ρυθμό κατανάλωσης τ η ς κατά τη διάρ­ κεια του δ ι α λ ε ί π ο ν τ ο ς μυϊκού έργου. Επομένως, ο οργανισμός πρέπει να έ χ ε ι σ τ η δ ι ά θ ε σ η του μηχα­ νισμούς αποθήκευσης της προσλαμβανόμενης ε ν έ ρ γ ε ι α ς για μ ε λ λ ο ν τ ι κ ή χ ρ ή σ η . Τ ο μ έ γ ι σ τ ο μέ­ ρος αυτών των ε ν ε ρ γ ε ι α κ ώ ν εφεδρειών (75%) είναι υπό μορφή λιπών, που αποθηκεύονται ως τριγλυκερίδια σ τ ο ν λ ι π ώ δ η ιστό. Στον άνθρωπο με κανονικό βάρος, το λίπος αποτελεί το 10% έως 30% του βά­ ρους τ ο υ σώματος, αλλά μπορεί να φθάσει και το 80% σ ε πολύ παχύσαρκα άτομα. Τ ο λ ί π ο ς αποτελεί αποδοτικότατη α π ο θ ή κ η καυσίμων, χάρις σ τ η με­ γ ά λ η θερμιδική του πυκνότητα (π.χ., 9 kcal/g) και λ ό γ ω του ότι προσδίδει ε λ ά χ ι σ τ ο ε π ι π ρ ό σ θ ε τ ο βά­ ρος με τ η μορφή ενδοκυττάριου ύδατος. Τα^τριγλΐ)κερίδΐΓ^σγηματίΓοντπι μ έ σ ω εστεροπ ο ί η σ η ς των ε λ ε ύ θ ε ρ ω ν λ ι π α ρ ώ ν οξέων με φωσφο­ ρική α - γ λ υ κ ε ρ ό λ η . Τ α ελεύθερα λιπαρά ο ξ έ α αυξά­ νονται με τ η ν π ρ ό σ λ η ψ η των λ ι π ώ ν τ η ς τροφής, αλ­ λά είναι δυνατόν ε π ί σ η ς να συντεθούν α π ό τ ο ακετυλο-CoA που παράγεται με τ η ν ο ξ ε ί δ ω σ η τ η ς γλυ­ κόζης (Εικόνα 41-3). Έ τ σ ι , οι υδατάνθρακες τ η ς τ ρ ο φ ή ς είναι δυνατόν να μετατραπούν σ ε λίπος σ τ ο ήπαρ και να μεταφερθούν στον λ ι π ώ δ η ιστό, π ρ ο -

208

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ

Γλυκόζη — •

Γλυκόζη

Γλυκογόνο

11 Τροφή

Γαλακτόζη

•·

ΣΥΣΤΗΜΑ

11

6-Ρ-Γλυκόζη

-»—— Ι-Ρ-Γλυκόζη

t Φρουκτόζη — —

6-Ρ-Φρουκτόζη

1,6 διφωσιρορική φρουκτόζη

ί Ρ-Τριόζη

.»—».

Ρ-Γλυκερόλη

t

Φο>σφοενολοπυροστυ:φυλικό

I

Αμινοξέα • — · - Οξαλοξικό Οξαλοξικό

+ Ακετυλο-CoA -—Πυροσταφυλικό

Α μ ι ν ο ξ έ α —>. Φουμαρικό

Κιτρικό

f Αμινοξέα — » -

•*—

KFA-CoA Γαλακτικό

»- Α κ ε τ υ λ ο - C o A

FFA \_

Λιπώδης ιστός Λιπόλυση

Μαλονυλο-CoA

I

Ηλεκτρικό - « — α-Κετογλουταρικό

Πρωτεΐνη

/ Τροφή

—».

I

Αμινοξέα

\ Ιστός

ΕΙΚΟΝΑ 41-3 Συνοπτική αναπαράσταση των χημικών οδών μεταφοράς και αποθήκευσης ενέργειας. Οι υδατάνδρακες αποδομούνται μέσω της 6-φωσφορικής γλυκόζης και αποθηκεύο­ νται με τη μορφή γλυκογόνου. Εναλλακτικά, οι υδατάνθρακες είναι δυνατόν να υποστούν γλυ­ κόλυση σε πυροσταφυλικό και να χρησιμοποιηθούν για τη σύνθεση των λιπαρών οξέων (FFA). Τα τελευταία, άσχετα από την πηγή προέλευσης τους, εστεροποιούνται με φωσφορική γλυκερόλη και αποθηκεύονται με τη μορφή τριγλυκεριδίων. Τα αμινοξέα που προέρχονται από ενδογενείς και εξωγενείς πηγές μετατρέπονται σε γλυκόζη μέσω οξαλοξικού ή πυροστα­ φυλικού. κ ε ι μ έ ν ο υ να αποθηκευθούν με π ι ο αποδοτική μορ­ φή. Οι πρωτεΐνες (4 kcal/g) αποτελούν σ χ ε δ ό ν τ ο 25% τ η ς δυναμικής ε ν έ ρ γ ε ι α ς που αποθηκεύεται και τα συστατικά σ τ ο ι χ ε ί α τους, τα αμινοξέα, μπο­ ρούν να σ υ ν ε ι σ φ έ ρ ο υ ν σ τ η ν π α ρ ο χ ή γ λ υ κ ό ζ η ς . Ω σ τ ό σ ο , ε π ε ι δ ή , ουσιαστικά, όλες οι πρωτεΐνες εξυπηρετούν κ ά π ο ι ο ν ζωτικό δομικό και λειτουργι­ κό ρόλο, η χ ρ η σ ι μ ο π ο ί η σ η τους ως κύριας πηγής ενέργειας δεν είναι επιθυμητή. Οι υδατάνθρακες (4 kcal/g) με τ η μ ο ρ φ ή τ η ς πολυμερισμένης γλυκόζης, του γλυκογόνου, αποτε­

λούν λ ι γ ό τ ε ρ ο από τ ο 1% της ο λ ι κ ή ς αποθηκευμέ­ νης ενέργειας. Ω σ τ ό σ ο , η αναλογία αυτή είναι κρί­ σ ι μ η για τ η σ τ ή ρ ι ξ η του μ ε τ α β ο λ ι σ μ ο ύ σ τ ο κεντρι­ κ ό νευρικό σύστημα και για τις β ρ α χ ε ί ε ς εξάρσεις έντονου μυϊκού έργου. Κατά π ρ ο σ έ γ γ ι σ η το 1/4 τ η ς ποσότητας του γλυκογόνου (75 έως 100 g) αποθη­ κεύεται σ τ ο ήπαρ και π ε ρ ί π ο υ τα 3/4 (300 με 400 g) αποθηκεύονται σ τ η μυϊκή μάζα. Τ ο γ λ υ κ ο γ ό ν ο του ήπατος είναι δυνατόν να διατεθεί σ ε άλλους ιστούς με τ η διεργασία τ η ς γλυκογονόλυσης και τ η ς απε­ λ ε υ θ έ ρ ω σ η ς γλυκόζης. Τ ο μυϊκό γ λ υ κ ο γ ό ν ο είναι δυνατόν να χ ρ η σ ι μ ο π ο ι η θ ε ί μόνον α π ό τους μυς.

ΓΕΝΙΚΟΣ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΤΟΥ ΣΩΜΑΤΟΣ

διότι ο ιστός αυτός στερείται του ενζύμου γλυκοζο6-φωσφατάση. το οποίο είναι α π α ρ α ί τ η τ ο για τ η ν αποφωσφορυλίωση της γλυκόζης πριν από την εί­ σοδο της σ τ η ν κυκλοφορία. Το γλυκογόνο είναι δυνατόν να σχηματισθεί και από τα τρία κύρια σ ά κ χ α ρ α των τροφών (Εικόνα 413). Επίσης, στο ήπαρ (και στους νεφρούς σ ε μικρό­ τερη έκταση) η γλυκόζη α π ό μόνη της, είναι δυνα­ τόν να συντεθεί εκ ν έ ο υ α π ό τρία πρόδρομα άτομα άνθρακα του πυροσταφυλικού, του γ α λ α κ τ ι κ ο ύ και της γ λ υ κ ε ρ ό λ η ς , και α π ό μ έ ρ η της αλυσίδας ατό­ μων άνθρακα όλων των αμινοξέων, εκτός της λευκίνης. Η διεργασία αυτή, γνωστή ως γλυκονεογένεση, μετατρέπει δύο μόρια π υ ρ ο σ τ α φ ι λ ι κ ο ύ ο ξ έ ο ς σ ε γλυκόζη. Η γ λ υ κ ο ν ε ο γ έ ν ε σ η δεν είναι α π λ ή αντιστροφή όλων των αντιδράσεων της γ λ υ κ ό λ υ σ η ς (Εικόνα 413). Η ελεύθερη μετατροπή χ η μ ι κ ή ς ε ν έ ρ γ ε ι α ς είναι τόσο μ ε γ ά λ η , ώστε επιτρέπει αποτελεσματικά την αντίστροφη ροή των γλυκολυτικών αντιδράσεων σ ε τρία στάδια: (1) πυροσταφυλικό οξύ προς φωσφοενολοπυροσταφυλικό, (2) 1,6-διφωσφορική φρουκτόζη π ρ ο ς 6-φωσφορική φρουκτόζη και (3) 6-φωσφορική γλυκόζη προς γ λ υ κ ό ζ η . Τ ο πρώτο στάδιο απαιτεί π ρ ό σ λ η ψ η ε ν έ ρ γ ε ι α ς με τη μ ο ρ φ ή Α Τ Ρ και τ ρ ι φ ω σ φ ο ρ ι κ ή ς γ ο υ α ν ο σ ί ν η ς ( G T P ) . Η υποκατά­ σ τ α σ η των απλών α ν τ ι δ ρ ά σ ε ω ν φωσφατάσης αντι­ στρέφει τα δύο τελευταία στάδια. Επίσης είναι σημαντικό να γνωρίζουμε ότι η σύνθεση γλυκόζης δεν είναι δυνατόν να π ρ ο έ λ θ ε ι από το ακετυλο-CoA, ακόμη και εάν άτομα άνθρα­ κα από το ακετυλο-CoA είναι δυνατόν να κατα­ στούν συστατικά σ τ ο ι χ ε ί α του μορίου γλυκόζης μέ­ σ ω του ο ξ α λ ο ξ ι κ ο ύ και του κύκλου του κιτρικού οξέος. Έ τ σ ι τα λίπη μπορούν να σ υ ν ε ι σ φ έ ρ ο υ ν στα υδατανθρακικά αποθέματα μόνο μ έ σ ω της 3-ανθρακικής γ λ υ κ ε ρ ό λ η ς των τριγλυκεριδίων, που είναι όμως μια μικρή π η γ ή . Οι διεργασίες αποθήκευσης και μεταφοράς ενέρ­ γειας αυτές καθ" εαυτές καταναλώνουν ενέργεια. Η ενέργεια αυτή εξηγείται εν μέρει από τη δ ι έ γ ε ρ σ η της χ ρ η σ ι μ ο π ο ί η σ η ς οξυγόνου μετά από γεύμα (π.χ. επαγόμενη από την τροφή θερμογένεση). Η δαπάνη ενέργειας για την α π ο θ ή κ ε υ σ η λιπαρών οξέων της τροφής με τη μορφή τριγλυκεριδίων στον λιπώδη ιστό ανέρχεται μόνο στο 3% των α ρ χ ι κ ώ ν θερμίδων, ενώ της αποθήκευσης της γλυκόζης υπό μορφή γλυ­ κογόνου μόνο σε 7% των αρχικών θερμίδων. Αντίθε­ τα, κατά τη μετατροπή των υδατανθράκων σε λ ί π η .

209

Ήχαρ

κο

Λιπώδης ιστός

Μυς

ΕΙΚΟΝΑ 41-4 Μεταφορείς ενέργειας μεταξύ των οργά­ νων. Η ενέργεια που περιέχεται στα ελεύθερα λιπαρά οξέα (FFA) μπορεί να μεταφερθεί σε ενέργεια που πε­ ριέχεται στη γλυκόζη του ήπατος. Το γαλακτικό απελευ­ θερώνεται από το γλυκογόνο των μυών με γλυκόλυση και μπορεί να μεταφέρει ενέργεια στο ήπαρ, όπου το γαλα­ κτικό δομεί καινούργια μόρια γλυκόζης (και γλυκογό­ νου). χρησιμοποιούνται μέχρι και 23% των αρχικών θερ­ μ ί δ ω ν παρόμοιες ποσότητες καταναλώνονται και για την αποθήκευση των αμινοξέων της τροφής υπό μορφή πρωτεϊνών ή για τη μετατροπή τους σ ε γλυ­ κογόνο. Επειδή η γλυκόζη και τα λιπαρά οξέα μετατρέ­ πονται το ένα στο ά λ λ ο , με α π ο τ έ λ ε σ μ α τον ενερ­ γ ε ι α κ ό συναγωνισμό των υποστρωμάτων, είναι ανα­ μενόμενο να υπάρχει σ χ έ σ η μεταξύ της χ ρ η σ ι μ ο ­ π ο ί η σ η ς της σ ύ ν θ ε σ η ς και της α π ο θ ή κ ε υ σ η ς τους μέσα στα κύτταρα. Παραδείγματος χάριν, όταν η τροφή είναι πλούσια σ ε γ λ υ κ ό ζ η , η γλυκόζη αυξά­ νεται, δημιουργείται π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ο ακετυλο-CoA α π ό το πυροσταφυλικό και σχηματίζεται π ε ρ ι σ σ ό ­ τ ε ρ ο κιτρικό οξύ (Εικόνα 41-3). Το κ ι τ ρ ι κ ό ο ξ ύ εί­ ναι ι σ χ υ ρ ό ς ε ν ε ρ γ ο π ο ι η τ ή ς του πρώτου σταδίου σ ύ ν θ ε σ η ς των λ ι π α ρ ώ ν ο ξ έ ω ν (ακετυλο-CoA —» μαλονυλο-CoA). Ε π ί σ η ς , η γλυκόλυση μπορεί να πα­ ραγάγει π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ η φωσφορική γ λ υ κ ε ρ ό λ η από φ ω σ φ ο ρ ι κ έ ς τριόζες. Ο συνδυασμός της α υ ξ η μ έ ν η ς σ ύ ν θ ε σ η ς λ ι π α ρ ώ ν ο ξ έ ω ν και της διαθεσιμότητας της φ ω σ φ ο ρ ι κ ή ς γ λ υ κ ε ρ ό λ η ς καταλήγει σ ε εντατι­ κ ο π ο ί η σ η της σ ύ ν θ ε σ η ς των τριγλυκεριδίων και σε

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

μ ε ί ω σ η της ο ξ ε ί δ ω σ η ς των λιπών. Έ τ σ ι , η αυξημένη χρησιμοποίηση των υδατανθράκων μετατοπίζει τον με­ ταβολισμό των λιπών από οξείδωση σε αποθήκευση. Αντίθετα, υπό συνθήκες κατά τις ο π ο ί ε ς η π α ρ ο χ ή λιπαρών ο ξ έ ω ν αυξάνεται, η β-οξείδωση αυξάνε­ ται. Κατόπιν, ορισμένα από τα προϊόντα τους επι­ βραδύνουν τη γλυκόλυση και επιτείνουν τη γλυκον ε ο γ έ ν ε σ η και τη σ ύ ν θ ε σ η του γλυκογόνου. Έ τ σ ι η αυξημένη χρησιμοποίηση των λιπών ως καυσίμου με­ τατοπίζει τον μεταβολισμό των υδατανθράκων από οξείδωση σε αποθήκευση. Π ο λ λ έ ς από αυτές τις εσω­ τερικές δ ι ε ρ γ α σ ί ε ς χ η μ ι κ ο ύ ε λ έ γ χ ο υ και ισοζυγίων ενισχύονται π ε ρ α ι τ έ ρ ω από ορμονικά σήματα. Εκτός από τις ενδοκυττάριες αυτές σ χ έ σ ε ι ς , με­ ταφορά ενέργειας γίνεται επίσης και μεταξύ των διαφόρων οργάνων (Εικόνα 41-4). Η αποθηκευμένη μέσα στα τριγλυκερίδια του λιπώδους ιστού ενέρ­ γεια μεταφέρεται, υπό μορφήν ελεύθερων λιπαρών οξέων, στο ήπαρ. Εκεί, μέρος της ενέργειας (όχι τα άτομα άνθρακα) μεταφέρεται αποτελεσματικά σε μόρια γλυκόζης. Αυτό συμβαίνει διότι, ως λιπαρά οξέα, οξειδώνονται και παράγουν Α Τ Ρ , ενώ ταυτό­ χρονα διεγείρεται η γ λ υ κ ο ν ε ο γ έ ν ε σ η , η οποία χ ρ η σιμοιποιεί το Α Τ Ρ που έχει παραχθεί.Τα καινούργια μόρια γλυκόζης που συντίθενται είναι δυνατόν κατό­ πιν να μεταφερθούν στον μυϊκό ιστό, όπου η ενέρ­ γεια τους απελευθερώνεται κατά τη διάρκεια της γλυκόλυσης με τη μυϊκή συστολή. Επίσης, εάν το γαλακτικό οξύ που παράγεται υπερβεί την ικανότη­ τα των μυών να το οξειδώσουν ταχέως και επαρκώς διά μέσου του κύκλου του κιτρικού οξέος, τότε το γαλακτικό οξύ μπορεί να επιστρέψει στο ήπαρ, όπου και πάλι μπορεί να χ ρ η σ ι μ ε ύ σ ε ι για τη συγκρότηση μορίων γλυκόζης. Από την άποψη αυτή, το ήπαρ είναι ευέλ.ικτο και ευκίνητο όργανο που είναι ικανό να μετα­ τρέπει και να μεταφέρει ενέργεια από αποθήκες καυσίμων στους ιστούς που επιτελ,ούν έ.ργο. Οι ορμόνες συμβάλ­ λουν στη ρύθμιση αυτής της διεργασίας. Όταν μια νόσος του ήπατος προκαλεί οξεία ηπατι­ κή ανεπάρκεια (π.χ. αλκοολική ηπατίτιδα ή κίρρω­ ση), η μεταβολική ενέργεια είναι δυνατόν να δια­ ταραχθεί βαθμιαία. Η ανικανότητα για αποθήκευση γλυκόζης με τη μορφή γλυκογόνου οδηγεί σε υπο­ γλυκαιμία κατά τη διάρκεια της νηστείας. Η ανικα­ νότητα να προσλαμβάνεται γαλακτικό που παράγε­ ται από περιφερειακούς ιστούς με την αναερόβια γλυκόλυση μπορεί να προκαλέσει μεγάλη αύξηση της συγκέντρωσης γαλακτικού οξέος στο πλάσμα και σοβαρή μεταβολική οξέωση.

ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΤΩΝ ΥΔΑΤΑΝΘΡΑΚΩΝ

Οι υδατάνθρακες της τ ρ ο φ ή ς προκαλούν α ύ ξ η σ η διαφόρων ειδών σ α κ χ ά ρ ω ν (εξοζών), α π ό τα οποία σημαντικότερα είναι η γ λ υ κ ό ζ η , η φρουκτόζη και η γ α λ α κ τ ό ζ η . Εξάλλου, πέρα από το γ ε γ ο ν ό ς ότι απο­ τελούν π η γ ή ε ν έ ρ γ ε ι α ς , τα σ ά κ χ α ρ α είναι ε π ί σ η ς συστατικά των γλυκοπρωτεϊνών, των γλυκοπεπτιδίων και των γλυκολιπιδίων, που έχουν δομικό και λ ε ι τ ο υ ρ γ ι κ ό ρόλο. Στα σ χ ε τ ι κ ά παραδείγματα περι­ λαμβάνονται οι βασικές μεμβράνες κολλαγόνου, οι π ο λ υ σ α κ χ α ρ ί τ ε ς , η μυελίνη των νευρικών κυττά­ ρων, οι ο ρ μ ό ν ε ς και οι υ π ο δ ο χ ε ί ς ορμονών. Η γλυκόζη είναι το κ ε ν τ ρ ι κ ό μόριο σ τ ο ν μετα­ βολισμό των υδατανθράκων. Ά λ λ α σ ά κ χ α ρ α μετα­ βολίζονται μ έ σ ω της γ λ υ κ ο ζ ι κ ή ς οδού. Μ ε τ ά τ η ν α π ο ρ ρ ό φ η σ η , η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η της γλυκόζης στο πλάσμα είναι κατά μ έ σ ο ν όρο 80 mg/dl (4,5 m M / L ) , με ένα εύρος που κυμαίνεται α π ό 60 έως 115 mg/dl. Όταν τα επίπεδα της γλυκόζης στο πλάσμα μειώνο­ νται κάτω από 60 mg/dl, όπως μπορεί να συμβεί με ισχυρή δόση ινσουλίνης, η πρόσληψη σακχάρων και η χρησιμοποίηση του Ο, από τον εγκέφαλο ελαττώνονται παράλληλα. Η λειτουργική κατάστα­ ση του κεντρικού νευρικού συστήματος βαθμιαία επιδεινώνεται. Είναι δυνατόν να επέλθουν σπασμοί ή κώμα και ίσως επακολουθήσει ο θάνατος.

Τα κυριότερα προϊόντα της γ λ υ κ ό λ υ σ η ς , το γα­ λακτικό οξύ και το πυροσταφυλικό οξύ, κυκλοφο­ ρούν με μ έ σ η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η 0,7 και 0,07 m M , αντί­ σ τ ο ι χ α . Ο λ ό γ ο ς αυτός 10:1 του γαλακτικού προς το πυροσταφυλικό υπερισχύει ακόμη και όταν ο γλυκολυτικός ρυθμός αλλάζει. Ω σ τ ό σ ο , όταν οι ιστοί στερούνται οξυγόνου, η ι σ ο ρ ρ ο π ί α μεταξύ αυτών των δύο ο ξ έ ω ν μετατοπίζεται προς το γαλακτικό, που είναι αναγωγικό μόριο. Είναι δυνατόν να παρα­ τ η ρ η θ ε ί μια αναλογία σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ς στο πλάσμα έως και 30:1. Η ισχαιμία είναι δυνατόν να προκαλέ­ σει πολύ μ ε γ ά λ η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η γαλακτικού, γ ε γ ο ­ νός που έχει ως α π ο τ έ λ ε σ μ α τη μ ε τ α β ο λ ι κ ή ο ξ έ ω ­ ση. Σ ε κατάσταση φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ο ύ βασικού μεταβο­ λισμού, ο ρυθμός μ ε τ α τ ρ ο π ή ς τ η ς γ λ υ κ ό ζ η ς είναι π ε ρ ί π ο υ 2 mg/kg/min (11 mmol/kg/min), που ισοδυ­ ναμεί στους ενηλίκους με 9 g/h ή 2 2 5 ^ η μ έ ρ α . Κατά

211

ΓΕΝΙΚΟΙ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΤΟΥ ΣΩΜΑΤΟΣ

π ρ ο σ έ γ γ ι σ η , το 55% της χ ρ η σ ι μ ο π ο ί η σ η ς γλυκόζης καταλήγει σε τελική ο ξ ε ί δ ω σ η προς C 0 , το μεγα­ λύτερο μέρος της οποίας συμβαίνει σ τ ο ν εγκέφαλο. Έ ν α άλλο 20% ακολουθεί την ο δ ό της γλυκόλυσης. το τελικό π ρ ο ϊ ό ν της οποίας, το γ α λ α κ τ ι κ ό , επι­ στρέφει στο ήπαρ για επανασύνθεση γλυκόζης (κύ­ κλος του Cori). Σ τ η ν ε π α ν α π ρ ό σ λ η ψ η α π ό το ήπαρ και από άλλους σ π λ α γ χ ν ι κ ο ύ ς ιστούς αναλογεί το υπόλοιπο 20% της χ ρ η σ ι μ ο π ο ί η σ η ς της γλυκόζης. Το μεγαλύτερο π ο σ ο σ τ ό της χ ρ η σ ι μ ο π ο ί η σ η ς της γλυκόζης (περίπου 70%), σ ε κατάσταση βασικού μεταβολισμού, είναι α ν ε ξ ά ρ τ η τ ο από την ινσουλί­ νη, μια ο ρ μ ό ν η που α σ κ ε ί όμως ά λ λ ε ς σ η μ α ν τ ι κ έ ς ρυθμιστικές επιδράσεις σ τ ο ν μ ε τ α β ο λ ι σ μ ό της γλυ­ κόζης. 2

Η ποσότητα της γλυκόζης που κυκλοφορεί είναι μόνο κατά τι μεγαλύτερη απο τ η ν ποσότητα που εξέρχεται από το ήπαρ ανά ώρα και μπορεί να δια­ τ η ρ ή σ ε ι την διεργασία της ο ξ ε ί δ ω σ η ς σ τ ο ν εγκέ­ φαλο επί 3 μόνο ώρες. Αυτό δ η λ ώ ν ε ι π ό σ ο καίρια σ η μ α σ ί α έχει η σ υ ν ε χ ή ς παραγωγή γ λ υ κ ό ζ η ς από το ήπαρ σ ε κατάσταση ν η σ τ ε ί α ς . Τ ο 80% π ε ρ ί π ο υ αυτής της παραγωγής γλυκόζης είναι α π ο τ έ λ ε σ μ α της γλυκογονόλυσης και το 20% της γ λ υ κ ο ν ε ο γ έ ν ε σ η ς . Η π ρ ό σ λ η ψ η και η χ ρ η σ ι μ ο π ο ί η σ η του γαλα­ κτικού από το ήπαρ υπολογίζεται ότι υπερβαίνει το μισό της γλυκόζης που παρέχεται με γ λ υ κ ο ν ε ο γ έ ν ε σ η . Το υπόλοιπο π ρ ο έ ρ χ ε τ α ι κατά μέγα μέρος από τα αμινοξέα και ιδίως από τ η ν α λ α ν ί ν η . Η πα­ ρ ο χ ή γαλακτικού π ρ ο έ ρ χ ε τ α ι α π ό τη γλυκόλυση στους μυς, στα ερυθρά αιμοσφαίρια, στα λευκά αι­ μοσφαίρια και, ελάχιστα, σ ε άλλους ιστούς. Τ α πρόδρομα προϊόντα των αμινοξέων π ρ ο έ ρ χ ο ν τ α ι από την πρωτεόλυση στους μυς. Ό τ α ν ένα άτομο προσλαμβάνει γ λ υ κ ό ζ η μετά από ολονύκτια νηστεία, τότε, κατά π ρ ο σ έ γ γ ι σ η , τα 70% κ α τ α ν α λ ώ ν ο ν τ α ι α π ό τους π ε ρ ι φ ε ρ ε ι α κ ο ύ ς ιστούς, κυρίως από τους μυς, και 30% π ε ρ ί π ο υ από τους ιστούς των σ π λ ά γ χ ν ω ν , κυρίως από το ήπαρ. Μ ό ν ο τα 25% οξειδώνονται κατά τη διάρκεια των τριών έως πέντε ωρών που απαιτούνται για την α­ π ο ρ ρ ό φ η σ η της από τον γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό σωλήνα. Τ ο υπόλοιπο αποθηκεύεται με τη μ ο ρ φ ή γλυκογό­ νου στους μυς και σ τ ο ήπαρ. Η γλυκόζη που α ρ χ ι κ ά αποθηκεύεται ως γ λ υ κ ο γ ό ν ο των μυών είναι δυνα­ τόν να μεταφερθεί κατόπιν στο ήπαρ, αφού π ρ ο η ­ γουμένως υποστεί γ λ υ κ ό λ υ σ η π ρ ο ς γ α λ α κ τ ι κ ό οξύ. Το παραγόμενο γ α λ α κ τ ι κ ό ο ξ ύ απελευθερώνεται στην κυκλοφορία του αίματος. Το γ α λ α κ τ ι κ ό προ­

σλαμβάνεται κατόπιν από το ήπαρ, επανασυντίθεται σ ε γλυκόζη και αποθηκεύεται εκεί με τη μορφή γλυκογόνου. Κατά τη διάρκεια της περιόδου μέγι­ στης α π ο ρ ρ ό φ η σ η ς της εξωγενούς γλυκόζης, η έξο­ δος του σ α κ χ ά ρ ο υ α π ό το ή π α ρ δ ε ν είναι αναγκαία και μειώνεται κατά πολύ σ ε σ χ έ σ η με τα επίπεδα που υ π ά ρ χ ο υ ν σ ε κατάσταση βασικού μεταβολι­ σμού. Αυτές οι μ ε τ α β ο λ ι κ έ ς π ρ ο σ α ρ μ ο γ έ ς διευκο­ λύνονται με τον σ υ γ χ ρ ο ν ι σ μ ό της έ κ κ ρ ι σ η ς , από τα παγκρεατικά νησίδια, της ινσουλίνης και της γλυκαγόνης.

ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΤΩΝ ΠΡΩΤΕΪΝΩΝ

Στον ο ρ γ α ν ι σ μ ό ενός ε ν η λ ί κ ο υ π ε ρ ι έ χ ο ν τ α ι , κατά μ έ σ ο ν όρο, 10 kg πρωτεΐνης, α π ό τα οποία 6 kg πε­ ρίπου είναι μεταβολικώς ενεργά. Κατά προσέγγι­ σ η , η μ ε ρ η σ ί ω ς απελευθερώνονται 50 g αμινοξέων με π ρ ω τ ε ό λ υ σ η α π ό τους μυς, που είναι η κύρια εν­ δ ο γ ε ν ή ς α π ο θ ή κ η . Έ ν α μέρος της ποσότητας αυτής ε π α ν α χ ρ η σ ι μ ο π ο ι ε ί τ α ι για π ρ ω τ ε ϊ ν ο σ ύ ν θ ε σ η , αλλά το μ ε γ α λ ύ τ ε ρ ο μέρος αποδομείται. Η η μ ε ρ ή σ ι α π ρ ό σ λ η ψ η πρωτεϊνών από την τροφή είναι 0,8 g/kg και είναι συνήθως επαρκής για τη δ ι α τ ή ρ η σ η του ισοζυγίου σ ε ένα ε ν ή λ ι κ ο άτομο. Ό τ α ν συντελείται α ύ ξ η σ η της ά π α χ η ς μάζας του σώματος (παραδείγ­ ματος χάριν, κατά την ανάπτυξη των παιδιών, στη γυναίκα που εγκυμονεί, σ ε πρόσωπα που επανα­ κτούν βάρος μετά από π ρ ο η γ ο ύ μ ε ν η απώλεια βά­ ρους), οι η μ ε ρ ή σ ι ε ς ανάγκες για πρωτεΐνες αυξάνο­ νται σε 1,5 έως 2,0 g/kg. Ό λ ε ς οι πρωτεΐνες είναι σ υ ν τ ε θ ε ι μ έ ν ε ς από τα ίδια 20 αμινοξέα. Τ α μισά α π ό αυτά λέγονται απα­ ραίτητα αμινοξέα, διότι ο ανθρώπινος οργανισμός δεν είναι σ ε θ έ σ η να σ υ ν θ έ σ ε ι τους ανθρακικούς τους σ κ ε λ ε τ ο ύ ς που αντιστοιχούν σ ε α-κετοξέα. Τα άλλα μισά, τα μ η απαραίτητα αμινοξέα, είναι δυνα­ τόν να συντίθενται ενδογενώς, διότι οι κατάλληλοι ανθρακικοί σ κ ε λ ε τ ο ί δομούνται α π ό μεταβολίτες της γ λ υ κ ό ζ η ς κατά τον κύκλο του κιτρικού οξέος. Τα απαραίτητα αμινοξέα πρέπει να παρέχονται από την τροφή σ ε π ο σ ό τ η τ ε ς που κυμαίνονται από 0,5 έως 1,5 g/ημέρα. Ό λ α τα 20 αυτά αμινοξέα είναι αναγκαία για τ η ν κανονική π ρ ω τ ε ϊ ν ο σ ύ ν θ ε σ η . Επο­ μένως, η έ λ λ ε ι ψ η ακόμη και ενός α π ό τα απαραίτη­ τα αμινοξέα διακόπτει τη διεργασία αυτή.

212

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ

Οι πρωτεΐνες που π ρ ο έ ρ χ ο ν τ α ι α π ό διάφορες πηγές διαφέρουν πολύ από ά π ο ψ η βιολογικής α π ο ­ τελεσματικότητας, η οποία εξαρτάται εν μέρει α π ό τον λ ό γ ο των απαραίτητων π ρ ο ς τα μη απαραίτητα αμινοξέα. Οι πρωτεΐνες α π ό το γάλα και από τα,αυ^. γά έχουν τ η ν ανώτερη ποιότητα απο τ η ν ά π ο ψ η αυ­ τή, αλλά και οι π ρ ο ε ρ χ ό μ ε ν ε ς από φυτικές πηγές πρωτεΐνες, συνδυαζόμενες κατάλληλα, μπορούν να εφοδιάσουν τ ο ν οργανισμό με όλα τα απαραίτητα αμινοξέα. Τα 40% π ε ρ ί π ο υ των προσλαμβανόμενων πρωτεϊνών α π ό τα νήπια και α π ό τα παιδιά πρέπει να π ε ρ ι έ χ ο υ ν τα απαραίτητα αμινοξέα π ρ ο κ ε ι μ έ ν ο υ να υποστηριχθεί η ανάπτυξη τους. Στους ενηλίκους οι ανάγκες σ ε απαραίτητα αμινοξέα μειώνεται στο 20%. Επίσης, εκτός από τ η ν ενσωμάτωση τους στις πρωτεΐνες, πολλά α π ό τα αμινοξέα, περιλαμβανο­ μένων και μερικών α π ό τα απαραίτητα, είναι πρό­ δρομοι σ η μ α ν τ ι κ ώ ν μορίων, όπως είναι οι πουρίνες. οι πυριμιδίνες. οι πολυαμίνες. τα φωσφολιπίδια. η κ ρ ε α τ ί ν η . η κ α ρ ν ι τ ί ν η . οι δότες μεΟυλομάδων, οι θυρεοειδικές και οι κ α τ ε χ ο λ α μ ι ν ι κ έ ς ο ρ μ ό ν ε ς και οι νευροδιαβιβαστές.

Η ανεπαρκής πρόσληψη πρωτεϊνών είναι ένα πα­ γκόσμιο πρόβλημα. Η στέρηση του οργανισμού τό­ σο από πρωτεΐνες όσο και από θερμίδες έχει ως αποτέλεσμα τη σημαντική απώλεια της μυϊκής μά­ ζας KUI του λιπώδους ιστού. Οταν οι θερμίδες είναι επαρκείς αλλά οι πρωτεΐνες είναι ανεπαρκείς για σχετικά σύντομες χρονικές περιόδους, εμφανίζεται το σύνδρομο Kwashiorkor. Το σύνδρομο αυτό χαρα­ κτηρίζεται από χαμηλά επίπεδα αλβουμίνης στο πλάσμα, από οίδημα λόγω χαμηλής ογκωτικής πίε­ σης στο πλάσμα, από ευθραυστότητα τιον τριχών, από ελαττωμένη λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος, από λεμφοπενία, από ελαττωμένη επούλωση τραυμάτων, από αυξημένη ευπάθεια στις λοιμώξεις και από διήθηση λιπαρών οξέων στο ήπαρ.

I ο σί νολο των 20 αμινοξέων, μετά την αφαίρεση των αμινομάδοιν. οξειδώνεται πλήρο>ς προς C O , και Η,Ο. Κάθε αμινοξύ διανύει μια ειδική οδό αποδόμησης. (Περιγράφεται σε βιβλία βιοχημείας λεπτομε­ ρώς). Ωστόσο, όλες αυτές οι οδοί συγκλίνουν σ ε τρεις γενικές μεταβολικές διεργασίες: τη γλυκονεογ έ ν ε σ η . την κετογένεση και τη δημιουργία ουρίας. Εκτός από τη λευκίνη. όλα τα αμινοξέα μπορούν να συνεισφέρουν άτομα άνθρακα για τη σύνθεση γλυ­ κόζης. Πέντε κετογόνα αμινοξέα δίνουν ακετοξικό.

ΣΥΣΤΗΜΑ

Αμινοξέα

C O : • ΑΤΡ •

Αμμωνία

ΕΙΚΟΝΑ 41-5 Ο κύκλος ουρίας των Krebs-Henseleit nuρέχει αμμωνία από τα αμινοξέα. Δύο μόρια αμμωνίας συ­ νεισφέρει το οκτχαραγίνΐκό οξύ. Τα μόρια αυτά ενώνο­ νται με ένα μόριο C O , και σχηματίζουν την μεταβολικώς αδρανή ουρία, η οποία απεκκρίνεται στα ούρα.

Κατά τ η ν αποδόμηση όλων των αμινοξέων, απελευθερώνεται αμμωνία. Η αμμωνία ενσωματώνεται κυ­ ρίως στα μόρια γλουταμίνης και αλανίνης και κατό­ πιν μεταφέρεται σ τ ο ήπαρ. Στο ήπαρ η αμμωνία «αποτοξινώνεται» με τ η ν ενσωμάτωση της στην ου­ ρία, ένα μεταβολικά αδρανές μόριο. Η σύνθεση της ουρίας μέσω του κύκλου Krebs-Hensclcil παριστάνε­ ται στην Εικόνα 41-5. Η ουρία, που είναι παράγωγο της α π ο δ ό μ η σ η ς των πρωτεϊνών, απεκκρίνεται από τους νεφρούς (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 35). Σε έναν υγιή ε ν ή λ ι κ ο , υπό σ τ α θ ε ρ έ ς συνθήκες, η σ υ ν ο λ ι κ ή η μ ε ρ ή σ ι α α π έ κ κ ρ ι σ η αζώτου στα ούρα ως ουρία σ υ ν τ η ν αμμωνία, μαζί με τις μικρές απώ­ λ ε ι ε ς αζώτου στα κόπρανα (0,4 g/ημέρα) και από το δέρμα (0,3 g/ημέρα). είναι ί σ η με τ η ν ποσότητα του αζώτου που απελευθερώνεται κατά τη διάρκεια του μεταβολισμού των εξωγενών και ενδογενών πρωτε­ ϊνών. Τ ό τ ε λ έ μ ε ότι τ ο ε ν ή λ ι κ ο αυτό άτομο έχει ισοζύγιο αζώτου. Ό τ α ν δεν γίνεται π ρ ό σ λ η ψ η πρω­ τεϊνών με τ η ν τ ρ ο φ ή , το άθροισμα του αζώτου της ουρίας και του αζώτου τ η ς αμμωνίας των ούρων αντανακλά σ χ ε δ ό ν ποσοτικά τον ρυθμό αποδόμη­ σ η ς το>ν ε ν δ ο γ ε ν ώ ν πρωτεϊνών. Ό τ α ν η διάσπαση των πρωτεϊνών επιταχύνεται σ ε μ ε γ ά λ ο βαθμό λό­ γ ω τραυματισμού ενός ιστού ή λ ό γ ω νόσου (παρα­ δείγματος χάριν, μετά α π ό γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ή χειρουρ­ γ ι κ ή ε π έ μ β α σ η ή σ ε περίπτο>ση σηψαιμίας), τ ο

ΓΕΝΙΚΟΣ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΤΟΥ ΣΩΜΑΤΟΣ

άζωτο της ουρίας συν το άζωτο της αμμωνίας είναι πιθανόν να υπερβαίνει το π ρ ο ε ρ χ ό μ ε ν ο α π ό τις πρωτεΐνες άζωτο. Στις π ε ρ ι π τ ώ σ ε ι ς αυτές το άτομο βρίσκεται σ ε αρνητικό ισοζύγιο αζώτου. Στα παιδιά, κατά τη φάση της ανάπτυξης, ή στα εξασθενημένα από π ρ ο η γ η θ ε ί σ α κακή διατροφή άτομα που βρί­ σκονται στη φάση α ν α π λ ή ρ ω σ η ς των πρωτεϊνών και αύξησης μέρους της ά π α χ η ς μάζας του σώματος τους, η ποσότητα αζώτου της α π ε κ κ ρ ι ν ό μ ε ν η ς ου­ ρίας συν την ποσότητα αζώτου της αμμωνίας είναι μικρότερη από την ποσότητα αζώτου που π ρ ο έ ρ χ ε ­ ται από τις πρωτεΐνες. Αυτό το άτομο βρίσκεται σ ε θετικό ισοζύγιο αζώτου. Τ α υγιή ε ν ή λ ι κ α άτομα τα οποία λαμβάνουν ισο­ θερμιδική τροφή με επαρκή ποσότητα πρωτεϊνών και τα οποία έχουν ισοζύγιο αζώτου συνθέτουν και αποδομούν τις πρωτεΐνες με ρυθμό 3 έως 4^κ{»/ημέρα. Κατά π ρ ο σ έ γ γ ι σ η , το 5% της π ο σ ό τ η τ α ς αυτής χ ρ η σ ι μ ο π ο ι ε ί τ α ι για τη σ ύ ν θ ε σ η της αλβουμίνης στο ήπαρ, μιας πρωτεΐνης που ο ρυθμός αναπλήρω­ σ η ς της είναι ταχύς. Ό τ α ν το διαιτολόγιο είναι ελ­ λιπές σ ε ενέργεια, σ ε πρωτεΐνες ή σ ε ένα από τα απαραίτητα αμινοξέα, ο ρυθμός της σ υ ν ο λ ι κ ή ς σύν­ θεσης πρωτεϊνών σ τ ο σώμα ελαττώνεται. Σε αντι­ στάθμισμα, η α π ο δ ό μ η σ η των πρωτεϊνών ε π ί σ η ς μειώνεται, αλλά όχι σ τ η ν ίδια έκταση όπως η σύν­ θ ε σ η , με α π ο τ έ λ ε σ μ α να υπάρχει καθαρή απώλεια πρωτεϊνών του πλάσματος.

ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΤΩΝ ΛΙΠΩΝ

Τα λίπη αντιπροσωπεύουν το ήμισυ του η μ ε ρ ή σ ι ο υ οξειδωτικού υποστρώματος (περίπου 100 g, ή 900 kcal). Όπως τ ο ν ί σ θ η κ ε π ρ ο η γ ο υ μ έ ν ω ς , τα λίπη εί­ ναι η κύρια και η π ι ο αποδοτική μ ο ρ φ ή των αποθη­ κευμένων καυσίμων. Η σ υ ν ή θ η ς η μ ε ρ ή σ ι α πρόσ­ ληψη στις Ηνωμένες Π ο λ ι τ ε ί ε ς Α μ ε ρ ι κ ή ς είναι κα­ τά π ρ ο σ έ γ γ ι σ η 100 g ή το 40% του συνόλου των θερ­ μίδων. Κύρια συνιστώσα τόσο των λ ι π ώ ν της τρο­ φής ό σ ο και των α π ο θ η κ ε υ μ έ ν ω ν λιπών είναι τα τριγλυκερίδια. Τ α τριγλυκερίδια αποτελούνται, κα­ τά μέγα μέρος, από μακρές αλυσίδες κ ε κ ο ρ ε σ μ έ ν ω ν και μη κ ε κ ο ρ ε σ μ έ ν ω ν λ ι π α ρ ώ ν οξέων (κυρίως παλμιτικού, στεατικού και ο λ ε ϊ κ ο ύ οξέος) και ε σ τ ε ρ ο ποιούνται προς γ λ υ κ ε ρ ό λ η . Ε π ε ι δ ή τα λιπαρά αυτά οξέα είναι δυνατόν να συντίθενται ε π ί σ η ς στο ήπαρ

213

και σ τ ο ν λ ι π ώ δ η ιστό, δ ε ν υπάρχει κατά μία γενική έννοια α υ σ τ η ρ ή ανάγκη π ρ ό σ λ η ψ η ς λιπών με την τ ρ ο φ ή . Ωστόσο, τα 3% έως 5% περίπου των λιπαρών οξέων είναι πολ.υακόρεστα και δεν είναι δυνατόν να συ­ ντεθούν από τον οργανισμό. Τα οξέα αυτά ονομάζο­ νται απαραίτητα λιπαρά οξέα (λινολεϊκό, λινολενικ ό και αραχιδονικό). διότι είναι αναγκαία ως πρό­ δρομα μόρια ο ρ ι σ μ έ ν ω ν φωσφολιπιδίων και γλυκολιπιδίων των μεμβρανών καθώς και σημαντικών εν­ δοκυττάριων δ ι α μ ε σ ο λ α β η τ ώ ν που λέγονται προσταγλανδίνες. Οι α σ θ ε ν ε ί ς που λαμβάνουν όλες τις θ ρ ε π τ ι κ έ ς ουσίες π α ρ ε ν τ ε ρ ι κ ώ ς πρέπει να π ρ ο μ η ­ θεύονται αυτά τα λιπαρά ο ξ έ α για να αποτρέπεται η π ρ ο σ β ο λ ή τους από δερματίτιδα. Μια ά λ λ η συνι­ στώσα των λ ι π ώ ν είναι το σ τ ε ρ ο ε ι δ έ ς μόριο χ ο λ η ­ στερόλη, η οποία εξυπηρετεί μια ποικιλία ειδικών λειτουργιών στις μ ε μ β ρ ά ν ε ς και είναι πρόδρομος των χ ο λ ι κ ώ ν ο ξ έ ω ν και των σ τ ε ρ ο ε ι δ ώ ν ορμονών. Η χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η προσλαμβάνεται αλλά και συντί­ θεται από τα π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ α κύτταρα.

Η συνήθης πρόσληψη λιπών που αναφέρθηκε προηγουμένως θεωρείται σήμερα υπερβολική για τη διατήρηση καλής υγείας, ιδίως διότι συντελεί στην αθηροσκλήρωση. Κατά την γνωστή αυτή πι:ρίπτοοση. πλάκες από λιπίδια εναποτίθενται στα τοιχώματα των αρτηριών και στα σημεία αυτά πα­ ρατηρούνται συχνά θρομβώσεις, οι οποίες εμποδί­ ζουν τη ροή του αίματος και έτσι προκαλείται νέ­ κρωση ζωτικών ιστών, όπως είναι ο καρδιακός μυς και ο φλοιός των εγκεφαλικών ημισφαιρίων. Σύμ­ φωνα με τις τρέχουσες απόψεις όσον αφορά τη δια­ τροφή, η πρόσληψη λιπών δεν πρέπει να υπερβαί­ νει το 30% και τα κεκορεσμένα λίπη (συνήθως τα ζωικά λίπη) δεν πρέπει να υπερβαίνουν το 10% του συνόλου των θερμίδων. Τα μονοακόρεστα λίπη πρέπει να υπερβαίνουν κατά τι τα πολυακόρεστα. Η πρόσληψη χοληστερόλης πρέπει να είναι μικρότε­ ρη από 600 mg/ημέρα και να μειώνεται κάτω από 300 mg/ημέρα εάν η χοληστερόλη στο πλάσμα εί­ ναι αυξημένη.

Η μεταφορά στο πλάσμα των μη πολικών λιπι­ δίων απαιτεί την ενσωμάτωση τους σ ε διάφορα σύμπλοκα λ ι π ο π ρ ω τ ε ϊ ν ι κ ώ ν σωματίων τα οποία μετα­ τρέπονται και α λ λ η λ ε π ι δ ρ ο ύ ν με διαφορετικό ρυθ­ μό. Τ ο π ρ ω τ ε ϊ ν ι κ ό τμήμα κάθε σωματίου π ρ ο έ ρ χ ε ­ ται από ο ρ ι σ μ έ ν ε ς αποπρωτεΐνες που συντίθενται σ τ ο ήπαρ και σ τ ο έντερο. Οι αποπρωτεΐνες αυτές εξυπηρετούν καταλυτικές λ ε ι τ ο υ ρ γ ί ε ς και α λ λ η λ ε ­ π ι δ ρ ο ύ ν με ειδικούς υ π ο δ ο χ ε ί ς στα κύτταρα. Στην

214

Εικόνα 41-6 παριστάνονται συνοπτικά οι μεταβολι­ κές οδοί και οι α λ λ η λ ε π ι δ ρ ά σ ε ι ς των λιποπρωτεϊνι­ κών σωματίων. Τα χυλομικρά, που σχηματίζονται α π ό λίπη της τροφής (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 34), είναι λιποπρωτεΐνες της π ι ο χ α μ η λ ή ς πυκνότητας. Μ ε τ ά την α π ο ρ ρ ό φ η σ η τους α π ό τον γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό σωλήνα, αυτά εξα­ φανίζονται τ α χ έ ω ς από το πλάσμα. Κ υ ρ ι ό τ ε ρ ο συ­ στατικό τους είναι τα τριγλυκερίδια, τα οποία υδρολύονται εν μέρει από ένα ένζυμο-κλειδί, τη λιποπρωτεϊνική λ ι π ά σ η , σ τ η ν επιφάνεια του ενδοθη­ λίου των τ ρ ι χ ο ε ι δ ώ ν . Το ένζυμο αυτό ενεργοποι­ είται α π ό την αποπρωτεΐνη C-II και μεταφέρεται στα χυλομικρά α π ό τα σωμάτια των λιποπρωτεϊνών υ ψ η λ ή ς πυκνότητας ( H D L ) (βλ. παρακάτω). Τ α προκύπτοντα ελεύθερα λιπαρά οξέα προσλαμβά­ νονται από κύτταρα του λιπώδους ιστού για επανασύνθεση τ ρ ι γ λ υ κ ε ρ ι δ ί ω ν και α π ο θ ή κ ε υ σ η τους καθώς και από άλλα κύτταρα για ο ξ ε ί δ ω σ η . Τ α ε­ ναπομένοντα λιποπρωτεϊνικά σωμάτια, με σ χ ε τ ι κ ά π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ο π ε ρ ι ε χ ό μ ε ν ο χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η ς , γνωστά ως κατάλοιπα χυλομικρών, προσλαμβάνονται από το ήπαρ για π ε ρ α ι τ έ ρ ω α π ο δ ό μ η σ η . Η π ρ ό σ λ η ψ η αυτή κατευθύνεται α π ό τις αποπρωτεΐνες Ε και Β 48, οι ο π ο ί ε ς αντιδρούν με ειδικούς ηπατικούς υποδοχείς. Αντίθετα, τα σωμάτια των λιποπρωτεϊνών πολύ χ α μ η λ ή ς πυκνότητας ( V L D L ) σχηματίζονται μετά την α π ο ρ ρ ό φ η σ η , με ε ν δ ο γ ε ν ή σ ύ ν θ ε σ η στο ήπαρ και, σ ε μ ι κ ρ ό τ ε ρ η έκταση, σ τ ο έντερο. Τα σωμάτια αυτά είναι πυκνότερα, π ε ρ ι έ χ ο υ ν κατά τι π ε ρ ι σ σ ό ­ τερη χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η α π ό τα χυλομικρά και έχουν με­ γαλύτερο χ ρ ό ν ο ημιζωής στο πλάσμα. Ο ρυθμός σ χ η μ α τ ι σ μ ο ύ τους κυμαίνεται α π ό τ η ν ε λ ά χ ι σ τ η τι­ μή 15 έως και μια μ έ γ ι σ τ η τιμή που είναι 90 g/ημέ­ ρα. Ο αρχικός μ ε τ α β ο λ ι σ μ ό ς των V L D L είναι ο ίδιος όπως και των χυλομικρών. Τ ο π ρ ο ϊ ό ν της δρά­ σ η ς της λ ι π ο π ρ ω τ ε ϊ ν ι κ ή ς λ ι π ά σ η ς αποτελείται α π ό μόρια που λέγονται λιποπρωτεΐνες ενδιάμεσης πυ­ κνότητας (IDL). Το ήμισυ π ε ρ ί π ο υ των I D L επι­ στρέφει στο ήπαρ και προσλαμβάνεται από αυτό, όπως συμβαίνει και με τα κατάλοιπα των χυλομι­ κρών. Το ά λ λ ο ήμισυ των I D L εμπλουτίζεται πε­ ραιτέρω με χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η , για να σ χ η μ α τ ί σ ε ι σωμά­ τια λιποπρωτεϊνών χ α μ η λ ή ς πυκνότητας ( L D L ) . Οι L D L της κυκλοφορίας είναι υπεύθυνες για τη μετα­ φορά της χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η ς μέσα σ ε άλλα κύτταρα. Η π ρ ό σ λ η ψ η L D L , I D L και καταλοίπων των σωμα­ τίων γίνεται αρχικά με α λ λ η λ ε π ί δ ρ α σ η μεταξύ των

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

αποπρωτεϊνών Ε και Β-100 σ ε ειδικούς υποδοχείς κυττάρων, μετά την οποία ακολουθεί ενδοκυττάρωση. Η π ρ ό σ λ η ψ η της χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η ς L D L από τα κύτταρα ασκεί σημαντική ρυθμιστική δ ρ ά σ η σ τ ο ν μ ε τ α β ο λ ι σ μ ό της ενδοκυττάριας χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η ς . Η π ρ ό σ λ η ψ η χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η ς από το πλάσμα μειώνει τα επίπεδα του υποδοχέα L D L και ως εκ τούτου ελαττώνει την ε π ι π λ έ ο ν είσοδο σ τ ε ρ ό λ η ς . Η π ρ ό σ ­ λ η ψ η χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η ς καταστέλλει την de novo σύν­ θ ε σ η της. Τ α σωμάτια της H D L συντίθενται στο ή π α ρ και στο έντερο κ α ΐ - έ χ ο υ ν μ ε γ ά λ η διάρκεια ζωής. Τα σωμάτια αυτά διευκολύνουν τα κύρια στάδια του μεταβολισμού των λιπών, όπως αυτά π ε ρ ι γ ρ ά φ η κ α ν π ρ ο η γ ο υ μ έ ν ω ς . Τ α σωμάτια H D L α ν τ α λ λ ά σ σ ο υ ν τις αποπρωτεΐνες-κλειδιά με άλλα λιποπρωτεϊνικά σωμάτια. Τα μικρότερα και πυκνότερα σωμάτια H D L , δέχονται ελεύθερα μόρια χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η ς α π ό τα χυλομικρά, από τις V L D L , α π ό τις I D L , από κα­ τάλοιπα σωματίων καθώς και από π ε ρ ι φ ε ρ ι κ ά κύτ­ ταρα. Η χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η εστεροποιείται μ έ σ ω του εν­ ζύμου λ ε κ ι θ ι ν ο - χ ο λ η σ τ ε ρ ο λ ι κ ή ακυλοτρανσφεράσ η ( L C A T ) . Οι προκύπτοντες ε σ τ έ ρ ε ς χ ο λ η σ τ ε ρ ό ­ λ η ς ανταλλάσσονται κατόπιν με τριγλυκερίδια που βρίσκονται σ ε άλλα σωμάτια, μ έ σ ω μιας μεταφορι­ κής π ρ ω τ ε ΐ ν η ς των ε σ τ έ ρ ω ν χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η ς . Οι H D L , μετασχηματίζονται κατά την ανταλλαγή αυ­ τή σ ε μ ε γ α λ ύ τ ε ρ α και π ι ο ελαφρά μόρια H D L , . Τ α τριγλυκερίδια αφαιρούνται από τα σωμάτια αυτά με δράση της ηπατικής λιπάσης, γεγονός που οδηγεί σ τ η ν α π ο κ α τ ά σ τ α σ η των H D L , . Κ α θ α ρ ό α π ο τ έ λ ε ­ σμα μιας τέτοιας ανακύκλωσης των H D L είναι η επιτάχυνση της κάθαρσης των τριγλυκεριδίων του πλάσματος και η ρύθμιση της αναλογίας ελεύθερης προς εστεροποιημένη χοληστερόλη. Τ α ελεύθερα λιπαρά ο ξ έ α κυκλοφορούν με μέση σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η 400 pmol/L, δεσμευμένα σ ε μόρια αλβουμίνης. Τα μόρια αυτά υφίστανται πολύ τ α χ ε ί α μ ε τ α τ ρ ο π ή , κατά π ρ ο σ έ γ γ ι σ η 8g/hr. Το ήμισυ της π ο σ ό τ η τ α ς αυτής αντιπροσωπεύει ο ξ ε ί δ ω σ η και το ά λ λ ο ήμισυ ε π α ν ε σ τ ε ρ ο π ο ί η σ η σε τριγλυκερίδια. Η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η της ο λ ι κ ή ς χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η ς στο πλάσμα (κατά μέσον όρο, 185 mg/dl), και ειδικά της χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η ς τύπου L D L (κατά μ έ σ ο ν όρο, 120 mg/dl), είναι ένας παράγοντας πολύ επικίνδυνος για α θ η ρ ο σ κ λ ή ρ ω σ η και θάνατο από καρδιαγγειακά συμβάντα. Α π ό την ά λ λ η πλευρά, μεγαλύτερη συ­ γ κ έ ν τ ρ ω σ η στο πλάσμα χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η ς τύπου H D L

215

ΓΕΝΙΚΟΣ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΤΟΥ ΣΩΜΑΤΟΣ

Έντερο

Εστεροποιημένη χοληστερόλη

Τριγλυκερίδια Λιπώδης ιστός

LCAT

Ελεύθερη χοληστερόλη

Μυς, καρδιά κ.λπ.

ΕΙΚΟΝΑ 41-6 Σχηματική σύνοψη του μεταβολισμού των λιποπρωτεϊνών και των κύριων όψε­ ων μετατροπής των λιπιδίων στον άνθρωπο. Εξωγενή τριγλυκερίδια (TG ) απορροφώνται με τη μορφή των χυλομικρών από το έντερο και ενδογενή τριγλυκερίδια (πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες. V L D L ) παράγονται στο ήπαρ και αμφότερα αυξάνουν τα ελεύθερα λιπαρά οξέα (FFA), που αποθηκεύονται στον λιπώδη ιστό και οξειδώνονται στους μυς. Οι υψηλής πυκνότη­ τας λιποπρωτεΐνες (HDL) διευκολύνουν και το ένζυμο λιπάση των λιποπρωτεϊνών (LPL) κατα­ λύει άμεσα την απελευθέρωση των ελεύθερων λιπαρών οξέων από τα τριγλυκερίδια. Τα προ­ κύπτοντα σωμάτια, που λέγονται κατάλοιπα χυλομικρών, και οι λιποπρωτεΐνες ενδιάμεσης πυ­ κνότητας (IDL) που προέρχονται από τις V L D L υφίστανται περαιτέρω αλλαγή στην κυκλοφο­ ρία, η οποία επίσης διευκολύνεται από τις H D L . Ο λόγος της εστεροποιημένης χοληστερόλης προς ελεύθερη χοληστερόλη αυξάνεται στα κατάλοιπα χυλομικρών και στις IDL από το ένζυ­ μο λεκιθινο-χοληστερολική ακυλοτρανσφεράση (LCAT). Τα κατάλοιπα των χυλομικρών προσ­ λαμβάνονται κατόπιν από το ήπαρ για περαιτέρω μεταβολισμό.Τα σωμάτια IDL προσλαμβάνο­ νται από το ήπαρ και εν μέρει μετατρέπονται σε σωμάτια λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας, πλούσια σε χοληστερόλη. Τα τελευταία προσλαμβάνονται, ουσιαστικά, από όλα τα κύτταρα με­ τά από αλληλεπίδραση με ειδικούς υποδοχείς L D L . Η χοληστερόλη που συντίθεται στο ήπαρ ή εξάγεται από τα κατάλοιπα χυλομικρών και από τα σωμάτια IDL απεκκρίνεται επίσης μέσα στο έντερο, εν μέρει υπό μορφή χολικών οξέων.

216

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

(κατά μέσον όρο, 50 mg/dl) ασκεί προστατευτική επίδραση έναντι των καρδιαγγειακών νόσων.

Σημαντικό ποσοστό δυσλιπιδιαιμιών οφείλεται σε γενετικές ανωμαλίες των σωματίων στους υποδο­ χείς των αποπρωτεϊνών και των λιπιδίων. Ένα συ­ χνό τους επακόλουθο είναι η πρόωρη ανάπτυξη στεφανιαίας νόσου. Παραδείγματος χάριν, μεταλ­ λαγμένα μόρια αποπρωτεΐνης Ε προκαλούν οικογενείς μορφές υπερλιπιδιαιμίας. με αύξηση των επι­ πέδων τόσο των τριγλυκεριδίων όσο και της χολη­ στερόλης που προκαλείται από τη συσσώρευση IDE και καταλοίπων των σωματιδίων. Η υπερβολι­ κή ποσότητα αποπρωτεΐνης Β-100, που περιέχει σω­ μάτια VLDL και L D L . χαρακτηρίζει την οικογενή υπερλιπιδιαιμία, στην οποία τα επίπεδα της χολη­ στερόλης και, συχνά, των τριγλυκεριδίων είναι υψη­ λά. Στην οικογενή υπερχοληστερολαιμία οι μεταλλακτικές μορφές υποδοχέων L D L εμποδίζουν την κα­ νονική πρόσληψη της χοληστερόλης από τα κύτταpu. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα υψηλότατα επίπεδα συγκεντρώσεων ομοζυγωτών στο πλάσμα (< 700 mg/dl), ορατά και ανιχνεύσιμα αποθέματα χοληστε­ ρόλης στο δέρμα και στους τένοντες, ακόμη και στε­ φανιαία θρόμβωση στα παιδιά. Γίνονται προσπάθει­ ες για τη μεταφύτευση στους ομοζυγώτες ενός κανο­ νικού φυσιολογικού γονιδίου του υποδοχέα L D L . για την αποτροπή πρόωρων θανάτων.

ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΕΣ

ΠΡΟΣΑΡΜΟΓΕΣ

Ασιτία Σε κατάσταση ασιτίας, ο οργανισμός εξαρτάται εξ ο λ ο κ λ ή ρ ο υ α π ό τα ενδογενή υποστρώματα για την εξασφάλιση ενέργειας. Η κ ι ν η τ ο π ο ί η σ η της γ λ υ ­ κόζης αποτελεί το κύριο καύσιμο για το κ ε ν τ ρ ι κ ό νευρικό σύστημα· και η α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η ελεύθερων λιπαρών ο ξ έ ω ν π α ρ έ χ ε ι το υπόστρωμα για τις οξει­ δωτικές α ν ά γ κ ε ς των ά λ λ ω ν ιστών. Η α ύ ξ η σ η της α π ο δ ό μ η σ η ς τ&ον πρωτεϊνών σ ε αμινοξέα είναι επί­ σ η ς θεμελιώδες χ α ρ α κ τ η ρ ι σ τ ι κ ό της α π ό κ ρ ι σ η ς αυ­ τής. Ο οργανισμός σε συνθήκες ασιτίας θεωρείται ότι βρίσκεται σε κατάσταση καταβολισμού, διότι τα αποθέ­ ματα του σε υδατάνθρακες, σε λ.ίπη και σε πρωτεΐνες μειώνονται. Το ήπαρ π α ρ έ χ ε ι γλυκόζη σ τ η ν κυκλοφορία αρ­

χικά με α ύ ξ η σ η της γ λ υ κ ο γ ο ν ό λ υ σ η ς . Μετά από 12 έως 15 ώρες ασιτίας, ωστόσο, το αποθηκευμένο στο ήπαρ γ λ υ κ ο γ ό ν ο ελαττώνεται και η έ λ λ ε ι ψ η ανα­ πληρώνεται με μια ταχεία α ύ ξ η σ η της γ λ υ κ ο ν ε ο γ έ ν ε σ η ς . Για την π α ρ ο χ ή προδρόμων γλυκόζης, 75 έως 100 g πρωτεϊνών των μυών διασπώνται η μ ε ρ η ­ σίως κατά τη διάρκεια των πρώτων λίγων ημερών. Αυτό αντανακλάται σ ε μια α υ ξ η μ έ ν η α π έ κ κ ρ ι σ η αζώτου στα ούρα. Επίσης, η γ λ υ κ ο ν ε ο γ έ ν ε σ η υπο­ στηρίζεται με την π α ρ ο χ ή 15 έως 20 g γ λ υ κ ε ρ ό λ η ς η μ ε ρ η σ ί ω ς , η ο π ο ί α α π ε λ ε υ θ ε ρ ώ ν ε τ α ι κατά τη διάρκεια επιταχυνόμενης λ ι π ό λ υ σ η ς των τριγλυκε­ ριδίων του λιπώδους ιστού. Η ο ξ ε ί δ ω σ η της γλυκό­ ζης στους μυς και στο ήπαρ εξοικονομείται από τις α υ ξ η μ έ ν ε ς π ο σ ό τ η τ ε ς των ελεύθερων λιπαρών οξέ­ ων που είναι διαθέσιμες. Η ο ξ ε ί δ ω σ η τους στο ήπαρ αποδίδει κετοξέα, τα οποία είναι δυνατόν επί­ σ η ς να οξειδώνονται από τα μυϊκά κύτταρα και να εξοικονομούν γ λ υ κ ό ζ η . Μ α κ ρ ο π ρ ό θ ε σ μ α , η καθα­ ρή μετατόπιση από τη γλυκόζη προς την πλευρά της ο ξ ε ί δ ω σ η ς των λιπαρών ο ξ έ ω ν μειώνει το ανα­ πνευστικό π η λ ί κ ο . Οι π ρ ο σ α ρ μ ο γ έ ς αυτές αντανακλώνται ε π ί σ η ς στις α λ λ α γ έ ς των σ υ γ κ ε ν τ ρ ώ σ ε ω ν υποστρωμάτων στο πλάσμα. Η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η της γλυκόζης και της αλανίνης. κύριου αμινοξέος της γ λ υ κ ο ν ε ο γ έ ν ε σ η ς . ελαττώνεται, ενώ η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η των ε λ ε ύ θ ε ρ ω ν λ ι π α ρ ώ ν οξέων, της γ λ υ κ ε ρ ό λ η ς και των αμινοξέ­ ων μ ε δ ι α κ λ α δ ι ζ ό μ ε ν ε ς αλυσίδες, π.χ. της λευκίνης, αυξάνεται. Τ α υψηλά επίπεδα των ισχυρών κετοξέων π ρ ο ξ ε ν ο ύ ν μια μικρή ελάττωση του διττανθρακικού ο ξ έ ο ς στο πλάσμα και του ρΗ του αίμα­ τος. Εάν η ασιτία παραταθεί π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ο από μερι­ κές ημέρες, συμβαίνουν και ά λ λ ε ς σημαντικές προ­ σαρμογές. Η ο λ ι κ ή κατανάλωση ενέργειας, όπως αυτή αντανακλάται στο B M P . μειώνεται κατά 10% έως 20"/ι, περιορίζοντας έτσι την ε ξ ά ν τ λ η σ η των α­ ποθεμάτων ενέργειας. Τ ο κ ε ν τ ρ ι κ ό νευρικό σύστη­ μα δεν εξαρτάται π λ έ ο ν α π ο κ λ ε ι σ τ ι κ ά από τη γλυ­ κ ό ζ η ως π η γ ή ε ν έ ρ γ ε ι α ς και ένα μεγάλο μέρος των αναγκών του ικανοποιείται α π ό τα κετοξέα. Η γλυ­ κ ο ν ε ο γ έ ν ε σ η , ως εκ τούτου, μειώνεται και η δι­ ά σ π α σ η των πρωτεϊνών ελαττώνεται στα 25 g/ημέρα. Κατά την ασιτία μ ε γ ά λ η ς διάρκειας, το βάρος του σώματος μειώνεται κατά μέσον όρο 300 g/ημέρα, ποσότητα α π ό την οποία τα δύο τρίτα υπολογί­ ζεται ότι είναι λίπη και το ένα τρίτο μη λιπώδης ιστός, από το ο π ο ί ο τα 25% είναι πρωτεΐνες.

ΓΕΝΙΚΟΣ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΤΟΥ ΣΩΜΑΤΟΣ

217

Α Τ Ρ + <ί«οσφορική κρεατίνη

Αερόβια οξείδωση

Αναερόβια

FFA πλάσματος Τριγλυκερίδια λιπίί>δους ιστού

Αερόβια οξείδωση Γλυκογόνο μυών Γλυκόζη πλάσματος Γλυκογόνο ήπατος

Λεπτά

Ωρες Χρόνος

ΕΙΚΟΝΑ 41-7 Πηγές ενέργειας κατά τη διάρκεια της άσκησης. Σημειώνεται η διαδοχική χρη­ σιμοποίηση το>ν φωσφορικών δεσμών ως πηγών υψηλής ενέργειας, όπως είναι η φωσφορική κρεατίνη και το γλυκογόνο κατά την έντονη άσκηση μικρής διάρκειας. Η γλυκόζη και τα ελεύ­ θερα λιπαρά οξέα (FFA) της κυκλοφορίας βαθμιαία γίνονται σημαντικά· και τα τελευταία κυ­ ριαρχούν στην κατάσταση της παρατεταμένης άσκησης.

Οι προσαρμογές σε καταστάσεις ασιτίας που περι­ γράφηκαν προηγουμένως παρατηρούνται σε διάφο­ ρες περιστάσεις, όπως είναι μια παρατεταμένη απερ­ γία πείνας ή piu τυχαία απομόνωση σε περιοχές όπου υπάρχει πλήρης έλλειψη τροφής. Εάν υπάρχει επάρκεια ύδατος ώστε να αποτρέπεται η αφυδάτωση, τα αποθέματα λίπους του οργανισμού ενός φυσιολο­ γικού ανθρώπου (10 kg περίπου) μπορούν να στηρί­ ξουν τις μειωμένες βασικές ανάγκες σε ενέργεια και μια πολύ ελαττωμένη φυσική δραστηριότητα (1400 περίπου kcal/ημέρα) έως και 60 ημέρες. Επίσης, η κινητοποίηση των αποθηκευμένων πρωτεϊνών (περί­ που 8 kg) μπορεί να ικανοποιήσει τις κατά πολύ μει­ ωμένες ανάγκες οξείδωσης της γλυκόζης. Ωστόσο, η απώλεια των πρωτεϊνών οδηγεί σε βαθμιαία εξασθέ­ νηση των μυών, σε απάθεια, σε δυσλειτουργία των οργάνων και, τελικά, στον θάνατο.

Άσκηση Η μεταβολική α π ό κ ρ ι σ η σ τ η ν ά σ κ η σ η μοιάζει με την α π ό κ ρ ι σ η στην ασιτία, λ ό γ ω του ότι η κινητο­ π ο ί η σ η και η δημιουργία καυσίμων για ο ξ ε ί δ ω σ η είναι οι κυρίαρχοι παράγοντες. Οι τύποι και οι πο­ σ ό τ η τ ε ς των υποστρωμάτων διαφέρουν, ανάλογα με την ένταση και τη διάρκεια της ά σ κ η σ η ς (Εικόνα 41-7). Για πολύ έντονη βραχυχρόνια ά σ κ η σ η (π.χ..

10-15 sec σε δρόμο μ ε γ ά λ η ς ταχύτητας), η αποθη­ κευμένη κρεατίνη και το Α Τ Ρ π ρ ο σ φ έ ρ ο υ ν ενέρ­ γ ε ι α σ ε ρυθμό που είναι κατά π ρ ο σ έ γ γ ι σ η 50 kcal/min. Ό τ α ν τα αποθέματα αυτά έχουν εξαντλη­ θεί, η ε π ι π ρ ό σ θ ε τ η έντονη ά σ κ η σ η μέχρι 2 min εί­ ναι δυνατόν να υποστηριχθεί από τη δ ι ά σ π α σ η , στους μυς, του γ λ υ κ ο γ ό ν ο υ σ ε 6-φωσφορική γλυκό­ ζη και με γ λ υ κ ό λ υ σ η που αποδίδει την απαραίτητη ε ν έ ρ γ ε ι α ( σ ε ρυθμό 30 kcal/min). Στις περιπτώσεις αυτές η αναερόβια φάση δεν περιορίζεται α π ό τη μείωση του γλυκογόνου των μυών αλλά μ ά λ λ ο ν από τη σ υ σ σ ώ ρ ε υ σ η γαλακτικού ο ξ έ ο ς στους ασκούμε­ νους μυς και σ τ η ν κυκλοφορία. Ορισμένες νόσοι των μυών είναι αποτέλεσμα ελαττωματικής γλυκόλυσης που προκαλείται από έλλει­ ψη ενός ενζύμου στην οδό της διάσπασης του γλυ­ κογόνου σε πυροσταφυλικό/γαλακτικό. Ένα παρά­ δειγμα είναι η νόσος McArdle ή ανεπάρκεια φωσφορυλάσης των μυών. Οι ασθενείς αισθάνονται μετά την άσκηση πόνο και αδυναμία. Το σφάλμα στη γλυκολυτική οδό διαγιγνώσκεται από την αδυ­ ναμία αύξησης των επιπέδων του γαλακτικού οξέος στη μέση της κατ" αγκώνα καμπής φλέβα μετά από βραχεία άσκηση των μυών του πήχεως και αφού έχει αποκλεισθεί η αρτηριακή ροή αίματος με μια λαβίδα.

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

218

Μετά από μερικά λεπτά ε ξ α ν τ λ η τ ι κ ή ς α ν α ε ρ ό ­ βιας ά σ κ η σ η ς , μπορεί να δ η μ ι ο υ ρ γ η θ ε ί έλλειμμα οξυγόνου 10 έως 12 λίτρων. Αυτό π ρ έ π ε ι να ανα­ πληρωθεί πριν επαναληφθεί η ά σ κ η σ η : 1) το συσ­ σωρευμένο γαλακτικό οξύ π ρ έ π ε ι να οξειδωθεί ή να επαναδομηθεί σ ε γλυκόζη· 2) το Α Τ Ρ και η φω­ σ φ ο ρ ι κ ή κρεατίνη των μυών π ρ έ π ε ι να αποκατα­ σ τ α θ ο ύ ν 3) το οξυγόνο που υπάρχει, φυσιολογικά, στους πνεύμονες, στα υγρά του σώματος, στη μυο­ σφαιρίνη και σ τ η ν αιμοσφαιρίνη π ρ έ π ε ι να ανα­ πληρωθεί. Για μ ι κ ρ ό τ ε ρ η ς έ ν τ α σ η ς , α λ λ ά μ ε γ α λ ύ τ ε ρ η ς διάρκειας, ά σ κ η σ η απαιτείται αερόβια ο ξ ε ί δ ω σ η των υποστρωμάτων για να π α ρ α χ θ ε ί η αναγκαία ενέργεια (περίπου 12 kcal/min). Τα υποστρώματα της κυκλοφορίας προστίθενται στο γ λ υ κ ο γ ό ν ο των μυών. Η π ρ ό σ λ η ψ η γ λ υ κ ό ζ η ς α π ό το πλάσμα αυξά­ νεται δραστικά, έως 30 φορές, σ ε μερικές κατηγο­ ρίες μυών. Για τ η ν ι κ α ν ο π ο ί η σ η των αναγκών αυ­ τών, η ηπατική παραγωγή γλυκόζης αυξάνεται μέ­ χρι και 5 φορές. Α ρ χ ι κ ά , η π α ρ α γ ω γ ή αυτή π ρ ο έ ρ ­ χεται σ ε μ ε γ ά λ ο βαθμό από τη γ λ υ κ ο γ ο ν ό λ υ σ η , αλ­ λά η γ λ υ κ ο ν ε ο γ έ ν ε σ η γίνεται σταδιακά σ η μ α ν τ ι κ ή , καθώς το γ λ υ κ ο γ ό ν ο που είναι α π ο θ η κ ε υ μ έ ν ο στο ήπαρ ελαττώνεται. Ω σ τ ό σ ο , η α ν τ ο χ ή του οργανι­ σμού μπορεί να βελτιωθεί με τροφή π λ ο ύ σ ι α σ ε υδατάνθρακες επί α ρ κ ε τ έ ς η μ έ ρ ε ς πριν από την πα­ ρατεταμένη ά σ κ η σ η (π.χ. πριν α π ό μαραθώνιο δρό­ μο), διότι έτσι αυξάνονται τα αποθέματα γλυκογό­ νου τόσο στο ήπαρ ό σ ο και στους μυς. Η υποστήρι­ ξ η της γ λ υ κ ο ν ε ο γ έ ν ε σ η ς γίνεται α π ό τα αμινοξέα που βαθμιαία απελευθερώνονται με π ρ ω τ ε ό λ υ σ η στους μυς. Τ ε λ ι κ ά , τα λιπαρά οξέα, που έχουν ήδη ελευθερωθεί από τα τριγλυκερίδια του λιπώδους ιστού, σχηματίζουν το κ υ ρ ί α ρ χ ο υπόστρωμα, το οποίο προμηθεύει τα δύο τρίτα της ε ν έ ρ γ ε ι α ς που χρειάζεται κατά τη διάρκεια της παρατεταμένης ά σ κ η σ η ς . Εκτός από την α ύ ξ η σ η του πυροσταφυλικού και του γ α λ α κ τ ι κ ο ύ σ τ η ν κυκλοφορία, λ ό γ ω της α υ ξ η μ έ ν η ς γ λ υ κ ό λ υ σ η ς , το σ χ ή μ α της α λ λ α γ ή ς των υποστρωμάτων του πλάσματος είναι π α ρ ό μ ο ι ο με εκείνο της ασιτίας, μόνο που κατά την ά σ κ η σ η η χ ρ ο ν ι κ ή διάρκεια του φαινομένου είναι μ ι κ ρ ό τ ε ρ η .

Γενετικό σφάλμα στην οξείδωση των λιπαρών οξέ­ ων οδηγεί σε περιορισμό της ικανότητας για άσκη­ ση και σε μυϊκό πόνο ή ακόμη και σε βαθμιαία μυϊ­ κή ατονία. Μπορεί να επέλθει επίσης δυσλειτουρ-

γία του καρδιακού μυός. Η έλλειψη της καρνιτινικής παλμιτοϋλοτρανσφεράσης εμποδίζει τη μεταφο­ ρά των λιπαρών οξέων μέσα στα μιτοχόνδρια. Η έλ­ λειψη ενζύμων της β-οξείδωσης προκαλεί ακόμη σοβαρότερες επιπτώσεις στα βρέφη, τα οποία δεν μπορούν να ανεχθούν ακόμη και βραχεία νηστεία, διότι η υπερβολική εξάρτηση από τη γλυκόζη για καύσιμα οδηγεί σε υπογλυκαιμία.

ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΩΝ ΑΠΟΘΕΜΑΤΩΝ ΕΝΕΡΓΕΙΑΣ

Ό π ω ς α ν α φ έ ρ θ η κ ε , υ π έ ρ τ ε ρ η μορφή της αποθηκευ­ μ έ ν η ς ε ν έ ρ γ ε ι α ς είναι τα λ ί π η . Π ο ι ο ς προσδιορίζει την κ α τ ά λ λ η λ η π ο σ ό τ η τ α αυτού του ε ν ε ρ γ ε ι α κ ο ύ αποθέματος και π ο ι ο ς το ρυθμίζει; Υ π ά ρ χ ε ι ιδανική σ χ έ σ η μεταξύ της μάζας των λ ι π ώ ν και του ολικού βάρους του σώματος ή της μη λιπώδους μάζας του σώματος; Στα ερωτήματα αυτά δεν είναι ακόμη δυ­ νατόν να δοθούν σαφείς απαντήσεις. Η γ ε ν ε τ ι κ ή ε π ί δ ρ α σ η στη μάζα του λίπους υπο­ δηλώνεται: (1) α π ό τη μ ε γ α λ ύ τ ε ρ η ομοιότητα των αποθεμάτων λιπώδους ιστού στους μονοωογενείς διδύμους σ ε σ χ έ σ η με τους μη μ ο ν ο ω ο γ ε ν ε ί ς διδύ­ μους· (2) από την τάση που έχει η μάζα του σώματος των υ ι ο θ ε τ η μ έ ν ω ν παιδιών να μοιάζει π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ο με ε κ ε ί ν η ν των β ι ο λ ο γ ι κ ώ ν τους γ ο ν έ ω ν και όχι των α ν ά δ ο χ ω ν γ ο ν έ ω ν και (3) από την ύπαρξη γονιδίων για την π α χ υ σ α ρ κ ί α σ ε μοντέλα ζώων. Προσφάτως έχει εντοπισθεί σ ε χρωματόσωμα ανθρώπου ένα τέ­ τ ο ι ο γονίδιο, του οποίου η λειτουργία είναι άγνω­ στη και το οποίο εκφράζεται ειδικά στον λιπώδη ιστό. Έ χ ε ι διατυπωθεί η ά π ο ψ η ότι περιβαλλοντι­ κοί παράγοντες και ειδικότερα η ποιότητα και η ποσότητα της δ ι α θ έ σ ι μ η ς τροφής επηρεάζουν το μ έ γ ε θ ο ς της λιπώδους μάζας. Η ά π ο ψ η αυτή υποδη­ λώνεται από το γ ε γ ο ν ό ς ότι ορισμένα πειραματό­ ζωα αποκτούν υ π ε ρ β ο λ ι κ ό βάρος όταν τους προ­ σφερθεί πλούσια σ ε λ ί π ο ς ή π α σ τ ή τ ρ ο φ ή , καθώς και από το γ ε γ ο ν ό ς ότι η π α χ υ σ α ρ κ ί α εμφανίζεται σ ε μ ε γ ά λ α π ο σ ο σ τ ά στις δ υ τ ι κ ο π ο ι η μ έ ν ε ς κοι­ νωνίες της αφθονίας παρά σ ε άλλους πληθυσμούς. Επίσης ο οργανισμός του ανθρώπου έ χ ε ι ανά μονά­ δα σωματικής μάζας π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ α λιποκύτταρα, τα οποία αποθηκεύουν ενέργεια, από ό,τι ο οργανι­ σμός π ο λ λ ώ ν ά λ λ ω ν ειδών του ζωικού βασιλείου.

ΓΕΝΙΚΟΣ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΤΟΥ ΣΩΜΑΤΟΣ

219

Μ ε ρ ι κ ά δεδομένα υποδηλώνουν ότι σ ε κάθε άτομο υπάρχει ιδιαίτερο σ ύ ν ο λ ο σ η μ ε ί ω ν σ ε ό,τι αφορά τα ε ν ε ρ γ ε ι α κ ά αποθέματα. Ό τ α ν το βάρος ενός ενήλικου ατόμου φθάσει σ ε ένα ο ρ ι σ μ έ ν ο σ η ­ μείο, αυτό τείνει να είναι σταθερό, τ ο υ λ ά χ ι σ τ ο ν μέ­ χρι τη μ έ σ η ηλικία. Π ά ν ω από το σ η μ ε ί ο αυτό, οι περισσότεροι άνθρωποι υφίστανται μια μέτρια του­ λ ά χ ι σ τ ο ν α ύ ξ η σ η βάρους και τα λ ί π η βρίσκονται σ ε υ ψ η λ ό τ ε ρ η αναλογία σ ε σ χ έ σ η με το βάρος του σώματος. Ζώα με κανονικό βάρος και με προδιάθε­ σ η γ ε ν ε τ ι κ ή ς παχυσαρκίας που υ π ο β λ ή θ η κ α ν σ ε πειράματα υπερσιτισμού ή υ π ο σ ι τ ι σ μ ο ύ α ν έ κ τ η σ α ν το α ρ χ ι κ ό τους βάρος και την π ο σ ό τ η τ α του λίπους, όταν ξανά τους ε π έ τ ρ ε ψ α ν να έ χ ο υ ν ε λ ε ύ θ ε ρ η πρό­ σ β α σ η σ ε τροφή. Αυτό σ υ ν έ β η όχι μόνο με τ η ν π ρ ο σ α ρ μ ο γ ή της π ρ ό σ λ η ψ η ς τ ρ ο φ ή ς , αλλά και με την π ρ ο σ α ρ μ ο γ ή της κατανάλωσης ε ν έ ρ γ ε ι α ς προς την κ α τ ά λ λ η λ η κατεύθυνση. Η ελάττωση των ε ν ε ρ ­ γειακών αποθεμάτων που προκαλείται από υ π ε ρ β ο ­ λ ι κ ή κατανάλωση αντισταθμίζεται με την α ύ ξ η σ η της π ρ ό σ λ η ψ η ς θερμίδων. Ο έ λ ε γ χ ο ς της ό ρ ε ξ η ς για τροφή φαίνεται να εντοπίζεται σ τ ο ν υποθάλα­ μο. Στα τρωκτικά υπάρχουν ε ν δ ε ί ξ ε ι ς για την ύπαρ­ ξη ενός κέντρου πείνας σ τ ο ν π λ ά γ ι ο υποθάλαμο και ενός κέντρου κορεσμού σ τ ο ν εσω-κοιλιακό υποθά­ λαμο.

με τη χ ρ η σ ι μ ο π ο ί η σ η του υποστρώματος. Τ ο συ­ μ π α θ η τ ι κ ό νευρικό σύστημα και διάφορες ορμόνες δ ι ε γ ε ί ρ ο υ ν ε π ί σ η ς την κατανάλωση ενέργειας. Σε σ υ γ κ ε κ ρ ι μ έ ν ο συνδυασμό, οι π α ρ ά γ ο ν τ ε ς αυτοί τ ο υ λ ά χ ι σ τ ο ν π ε ρ ι ο ρ ί ζ ο υ ν τ η ν α π ό κ τ η σ η βάρους, ό­ ταν φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ά άτομα υποβάλλονται σ ε υπερσιτισμό. Η παχυσαρκία είναι ένα από τα κύρια και κοινά π ρ ο β λ ή μ α τ α υγείας σ τ η ν Α μ ε ρ ι κ ή και σ ε π ο λ λ έ ς ά λ λ ε ς χ ώ ρ ε ς . Ο διαβήτης, η υ π έ ρ τ α σ η , η υπερλιπιδιαιμία και οι νόσοι που συνδέονται με καρδιαγγει­ ακά νοσήματα βρίσκονται σ ε α υ ξ η μ έ ν η συχνότητα, καθώς και ο βαθμός της θνησιμότητας. Δ ε ν έχει ανακαλυφθεί καμία αιτία που προκαλεί την παχυ­ σαρκία στον άνθρωπο και η κατάσταση είναι πιθα­ νώς ετερογενής εξ υπαρχής. Μερικά άτομα συμπε­ ριφέρονται σαν να μη ρυθμίζεται φυσιολογικά η όρεξη τους. Α λ λ α άτομα φαίνεται ότι έχουν ένα υψηλό σύνολο σ η μ ε ί ω ν για τα ενεργειακά αποθέμα­ τα στον λιπώδη ιστό τους· όταν χάνουν βάρος έπειτα α π ό εντατικό περιορισμό θερμίδων, η κατανάλωση ενέργειας ελαττώνεται κάτω από το επίπεδο που θα ήταν κατάλληλο για την πρόσφατα ελαττωθείσα μά­ ζα του σώματος τους. Αυτό συντελεί στην αναπό­ φευκτη επανάκτηση βάρους από τη στιγμή που θα μειωθεί ο περιορισμός των θερμίδων.

Έ ν α ς μ ε γ ά λ ο ς αριθμός νευροδιαβιβαστών και νευροπεπτιδίων. τ ό σ ο υποθαλαμικών ό σ ο και γαστρεντερικών. επηρεάζουν την π ρ ό σ λ η ψ η της τρο­ φής. Παραδείγματος χάριν, η σ ε ρ ο τ ο ν ί ν η αναστέλ­ λει και το νευροπεπτίδιο-Υ δ ι ε γ ε ί ρ ε ι την π ρ ό σ λ η ­ ψη τροφής. Η σ ύ ν θ ε σ η του τ ε λ ε υ τ α ί ο υ καταστέλ­ λεται από την ινσουλίνη. Έ τ σ ι , μια σύνθετη διάτα­ ξη σημάτων α λ λ η λ ε π ι δ ρ ά και ρυθμίζει την π ρ ό σ λ η ­ ψη τ<ον θερμίδων.

Συχνά, σ τ η ν κοινή π α χ υ σ α ρ κ ί α παρατηρείται ένα ορμονικό σ χ ή μ α που σ υ ν τ ε λ ε ί στην αποθήκευ­ σ η λίπους ( α ύ ξ η σ η της ινσουλίνης του πλάσματος, ελάττωση της α υ ξ η τ ι κ ή ς ο ρ μ ό ν η ς του πλάσματος, α ύ ξ η σ η της έ κ κ ρ ι σ η ς κορτιζόλης), αλλά ένα τέτοιο σ χ ή μ α δεν φαίνεται να αποτελεί την π ρ ω τ ο γ ε ν ή α­ νωμαλία.

Η αύξηση των ενεργειακών αποθεμάτων που προκύπτει από την υπερβολική π ρ ό σ λ η ψ η τροφής είναι δυνατόν να αντισταθμίζεται με αυξημένη κατα­ νάλωση ενέργειας. Αυτό ίσως συμβαίνει μ έ σ ω θερμογενετικών διεργασιών, όπως είναι ο «αδιέξοδος κύκλος» κατά τον οποίο καταναλώνεται Α Τ Ρ (π.χ. γλυκόζη-» 6-φωσφορική γλυκόζη - » γλυκόζη). Στα τρωκτικά και σ ε ο ρ ι σ μ έ ν ο βαθμό σ τ ο ν άν­ θρωπο, ειδικά στα ν ε ο γ έ ν ν η τ α , υπάρχει μια εξειδι­ κευμένη μ ο ρ φ ή λιπώδους ιστού, ο φαιός λιπώδης ιστός. Τα μεγάλα μ ι τ ο χ ό ν δ ρ ι α των κυττάρων του ρυθμίζονται από τη θερμογενίνη, μια πρωτεΐνη που δεν συνδέεται με παραγωγή Α Τ Ρ από τη χ ρ η σ ι μ ο ­ π ο ί η σ η του οξυγόνου και παράγει θερμότητα μόνο

Η θεραπεία με δίαιτα που περιέχει μικρή ποσότητα θερμίδων, η άσκηση, οι τεχνικές τροποποίησης της συμπεριφοράς, τα φάρμακα και οι ομάδες υποστή­ ριξης, όλα αυτά έχουν μικρής διάρκειας οφέλη στην καταπολέμηση της παχυσαρκίας. Ωστόσο, η μακροχρόνια επιτυχία στην εξάλειψη ή έστω η σε σημαντικό βαθμό ελάττωση της κατάστασης παχυ­ σαρκίας είναι απογοητευτικά μικρή. Η ριζική αντι­ μετώπιση με τη μείωση του λειτουργικού όγκου του στομάχου με χειρουργική επέμβαση είναι πιο απο­ τελεσματική, αλλά αυτό έχει ως αποτέλεσμα νοση­ ρότητα και θνησιμότητα, αίτια που μειώνουν τη διάδοση της επέμβασης. Η πραγματική θεραπεία της παχυσαρκίας Οα ήταν η εύρεση και αναγνώριση ενός θεμελιώδους αναστρέψιμου μεταβολικού ή ρυθμιστικού ελαττώματος.

220

III

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ

ΙΊΛΙΙΜΊΙ

1. Η π ρ ό σ λ η ψ η ε ν έ ρ γ ε ι α ς σε θερμίδες με τη μορ­ φή υδατανθράκων, λιπών και πρωτεϊνών πρέπει να ισούται με την κατανάλωση ενέργειας. Η κατανάλωση ε ν έ ρ γ ε ι α ς έχει τις εξής συνιστώ­ σες: τη βασική· την επαγόμενη α π ό τη σ ί τ ι σ η και τ η ν π ε ρ ι π τ ω σ ι α κ ή ή άρριγη θ ε ρ μ ο γ έ ν ε σ η την εν σ τ ά σ ε ι δραστηριότητα· και την ά σ κ η σ η . Ο βασικός μεταβολικός ρυθμός (75% του ολι­ κού) είναι α ν ά λ ο γ ο ς προς τη μάζα του σιόματος και εν μ έ ρ ε ι π ρ ο σ δ ι ο ρ ί ζ ε τ α ι γ ε ν ε τ ι κ ά , ενώ ελαττώνεται με την ηλικία. 2. Τα λιπαρά ο ξ έ α είναι το κυριότερο καύσιμο στους π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ο υ ς ιστούς, εκτός από το κε­ ν τ ρ ι κ ό νευρικό σύστημα και τα ερυθρά αιμο­ σφαίρια, όπου το κυριότερο και αναγκαίο οξει­ δωτικό υπόστρωμα είναι η γλυκόζη. Α ν ά λ ο γ α με τη διαθεσιμότητα τους. τα λιπαρά οξέα και η γ λ υ κ ό ζ η είναι σ υ ν α γ ω ν ι σ τ ι κ ά υ π ο σ τ ρ ώ μ α τ α στους μυς και στο ήπαρ. 3. Ο μεταβολισμός της γλυκόζης σ ε πυροσταφυλι­ κό (αναερόβια γλυκόλυση), η β-οξείδωση των λιπαρών ο ξ έ ω ν και η δ ι ά θ ε σ η ακετυλο-CoA α π ό τον κύκλο του Krebs είναι οι βιοχημικοί μηχανισμοί που προκαλούν στα μ ι τ ο χ ό ν δ ρ ι α τη δημιουργία του Α Τ Ρ με οξειδωτική φιοσφορυλ ί ω σ η . Η ο λ ι κ ή ε ν ε ρ γ ε ι α κ ή α π ό δ ο σ η είναι 65%. 4. Η ε ν έ ρ γ ε ι α αποθηκεύεται κυρίως με τη μορφή τριγλυκεριδίων και. σ ε μικρότερες π ο σ ό τ η τ ε ς , ως πρωτεΐνη. Τα αποθέματα των υδατανθράκων, με τη μορφή γλυκογόνου, είναι ασήμαντα. Έ τ σ ι εξηγείται η ανάγκη π α ρ α γ ω γ ή ς γλυκόζης σ ε επαρκείς π ο σ ό τ η τ ε ς από το ήπαρ (γλυκονεογένεση). 5. Κατά τη διάρκεια μ α κ ρ ο χ ρ ό ν ι α ς ασιτίας είναι αναγκαία η γ λ υ κ ο ν ε ο γ έ ν ε σ η α π ό αμινοξέα και γ λ υ κ ε ρ ό λ η για να υ π ο σ τ η ρ ι χ θ ο ύ ν ο μεταβολι­ σμός στο κ ε ν τ ρ ι κ ό ν ε υ ρ ι κ ό σύστημα και ά λ λ ε ς κρίσιμες λ ε ι τ ο υ ρ γ ί ε ς που εξαρτώνται α π ό τη γλυκόζη. Η οδός της γ λ υ κ ο ν ε ο γ έ ν ε σ η ς είναι εν μέρει το αντίστροφο της γλυκόλυσης, αλλά απαιτούνται ειδικά στάδια από το σ η μ ε ί ο του πυροσταφυλικού ο ξ έ ο ς . Η α υ ξ η μ έ ν η χ ρ η σ ι μ ο ­ π ο ί η σ η των λ ι π α ρ ώ ν οξέων κατά τη διάρκεια

ΣΥΣΤΗΜΑ

της ασιτίας αυξάνει κατά πολύ την παραγωγή των κετοξέων, του β-υδροξυβουτυρικού και του ακετοξικού οξέος. 6. Ο ε ν δ ο γ ε ν ή ς ρυθμός μ ε τ α τ ρ ο π ή ς των πρωτεϊ­ νών κάνει υ π ο χ ρ ε ω τ ι κ ή την καθημερινή πρόσ­ λ η ψ η πρωτεϊνών, ιδίως σ ε απαραίτητα αμινο­ ξέα, όπως είναι η λ ε υ κ ί ν η . Τέτοια αμινοξέα αποδομούνται κατά τ ρ ό π ο μη α ν τ ι σ τ ρ ε π τ ό και οι ανθρακικοί σ κ ε λ ε τ ο ί τους δεν είναι δυνατόν να συντεθούν. Οι ανθρακικοί σ κ ε λ ε τ ο ί των μη α­ παραίτητων αμινοξέων, όπως της αλανίνης, αποδομούνται και επανασυντίθενται σ ε καθημε­ ρινή β ά σ η . 7. Στον μ ε τ α β ο λ ι σ μ ό των λ ι π ώ ν παρεμβαίνει μια ποικιλία λιποπρωτεϊνών της κυκλοφορίας, οι ο π ο ί ε ς μεταφέρουν τριγλυκερίδια και χ ο λ η σ τ ε ­ ρ ό λ η , που π ρ ο έ ρ χ ο ν τ α ι είτε από την τροφή εί­ τε από ηπατική σ ύ ν θ ε σ η , προς και από διάφο­ ρους ιστούς. Απαιτούνται ε π ί σ η ς ειδικές απο­ πρωτεΐνες και ειδικοί υ π ο δ ο χ ε ί ς στους ιστούς. Οι χ α μ η λ ή ς πυκνότητας λιποπρωτεΐνες. πλού­ σ ι ε ς σ ε χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η , παίζουν ρόλο σ τ η ν ανά­ πτυξη της α θ η ρ ο σ κ λ ή ρ ω σ η ς , ενώ οι υψηλής πυ­ κνότητας λιποπρωτεΐνες ασκούν προστατευτι­ κή ε π ί δ ρ α σ η . 8. Η ε ν έ ρ γ ε ι α που απαιτείται κατά τη διάρκεια της ά σ κ η σ η ς καλύπτεται διαδοχικά από την α π ο θ η κ ε υ μ έ ν η φωσφορική κρεατίνη στους μυς συν το Α Τ Ρ . α π ό το α π ο θ η κ ε υ μ έ ν ο στους μυς γλυκογόνο, από την αναερόβια γλυκόλυση και α π ό τα λιπαρά οξέα που προσλαμβάνονται α π ό το πλάσμα. Τα υποστρώματα αυτά παρέχονται με ηπατική γ λ υ κ ο γ ο ν ό λ υ σ η και γ λ υ κ ο ν ε ο γ έ ν ε ­ σ η και με λ ι π ό λ υ σ η του λιπώδους ιστού. 9. Τ ο ι σ ο ζ ύ γ ι ο π ρ ό σ λ η ψ η ς και κ α τ α ν ά λ ω σ η ς ε ν έ ρ γ ε ι α ς και η σ υ σ χ έ τ ι σ η του με τα ενεργεια­ κά αποθέματα αποτελεί μια σύνθετη διεργασία που, πιθανώς, ε λ έ γ χ ε τ α ι από τον υποθάλαμο και σ τ η ν οποία παρεμβαίνουν μ ε γ ά λ ο ς αριθμός ο ρ ­ μονών και νευροδιαβιβαστών, πεπτιδίων και νευροδιαμορφωτών. 10. Η παχυσαρκία μπορεί να είναι α π ο τ έ λ ε σ μ α αλ­ λοιωμένου σ χ ή μ α τ ο ς που αφορά τα ενεργειακά αποθέματα, μη ρυθμιζόμενης π ρ ό σ λ η ψ η ς θερ­ μίδων ή ελαττωμένης χ ρ η σ ι μ ο π ο ί η σ η ς ενέρ­ γειας.

221

ΓΕΝΙΚΟΣ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΤΟΥ ΣΩΜΑΤΟΣ

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Αρθρα σε περιοόικύ Bogardus C et al: Familial dependence of the resting metabolic rate, Ν Engl J Med 315:96, 1986. Bouchard C. Dcspers JP, Mauriege P: Genetic and nongenetic determinants of regional fat distribution. Endoer Rev 14:72. 1993. Cahill GF: Starvation in man. Ν Engl J Med 282:668. 1970. Eckel R H : Lipoprotein lipase: a multifunctional enzyme relevant to metabolic diseases. Ν Engl J Med 320:1060. 1989. lerrannini Κ et al: Hie disposal of an oral glucose load in healthy subjects a quantitative study. Diabetes 34:580. 1985. Groop LC et al: Role of free fatty acids and insulin in determinating free fatty acid and lipid oxidation in man. J Clin Invest 87:83. 1991. Harris RBS: Role of set-point theory in regulation of body weight. FASEB 74:3310, 1990. Klein S. Goran M : Energy metabolism in response to over­ feeding in young adult men. Metah 42:1201-1205, 1993. Ravussin Ε et al: Determinants of 24-hour energy expenditure in man: methods and results using a respira­ tory chamber. J Clin Invest 78:1568. 1986. Reeds P. James W: Nutrition: the changing scene-protein turnover. Lancet 1:571, 1983. Roberts SB. Hcyman M B , Evans WJ, Fuss P, Tsay R, Young VR: Dietary energy requirements of young adult

men, determined by using the doubly labeled water method. Am J Clin Nutr 54:499-505. 1991. Schaefer Ε et al: Pathogenesis and management of lipoprotein disorders. Ν Engl J 312:1300. 1985. Sims ΕA H , Danforth Ε Jr: Expenditure and storage of energy in man. J Clin Invest 79:1019, 1987. Tall AR: Plasma high density lipoproteins. J Clin Invest 86:379. 1990. Wolfe BM et al: Effect of elevated free fatty acids on glucose oxidation in normal humans. Metah 37:323, 1988. Yiying Zhang. Proenca R. Maffel M . Barone M . Leopold L. Friedman J M : Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature 372:425. 1994. Βιβλία KUI μονογραφίες Kimball SR, Flaim K E , Peavy D E , Jefferson LS: Protein metabolism: In Rifkin H . Porte D. eds: Diabetes mellitus. ed 4. New York. 1990. Elsevier Scientific Publishing Co. Leibowitz SF: Brain neurotransmitters and hormones in relation to eating behavior and its disorders. In Bjorntorp P. Bjodoff B N , eds: Obesity, Philadelphia. 1992, JP Lippincott. McGarryJD and Foster DW: Ketogenesis. In Rifkin H . Porte D. eds: Diabetes mellitus, ed 4. New York. 1990. El­ sevier Scientific Publishing Co. Seifter S. Englard S: Carbohydrate metabolism. In Rifkin H , Porte D. eds: Diabetes mellitus, ed 4, New York, 1990, Elsevier Scientific Publishing Co.

ΚΕΦΆΛΑΙΟ

Οι κύριες ορμόνες των ν η σ ι δ ί ω ν του παγκρέατος, η ινσουλίνη και η γλυκαγόνη, είναι τ α χ ε ί ς και ισχυ­ ροί ρυθμιστές του μεταβολισμού. Η έ κ κ ρ ι σ η τους καθορίζεται πρωτογενώς α π ό τα επίπεδα των υπο­ στρωμάτων στο πλάσμα. Οι ορμόνες αυτές συντονί­ ζουν από κοινοί) την εναπόθεση των προσλαμβανόμε­ νων με την τροφή θρεπτικών ουσιών, καθώς και τη ροή των ενδογενών υποστρωμάτοη: με δράσεις στο ήπαρ, στον συνδετικό ιστό και στη μυϊκή μάζα. Τα κύτταρα π ρ ο έ λ ε υ σ η ς τους είναι δ ι α σ κ ο ρ π ι σ μ έ ν α σ ε ανατο­ μικά νησίδια, τα οποία α π ο τ ε λ ο ύ ν το 1% έως 2% της μάζας του π α γ κ ρ έ α τ ο ς και είναι δ ι ε σ π α ρ μ έ ν α σ ε ό λ ο το όργανο. Τ α νησίδια αποτελούνται κατά 60% από κύτταρα β, π η γ ή της ινσουλίνης, και κατά 25% α π ό κύτταρα «, π η γ ή της γλυκαγόνης. Τ α υπό­ λοιπα κύτταρα των ν η σ ι δ ί ω ν εκκρίνουν τα πεπτίδια σωματοστατίνη (κύτταρα δ) και το παγκρεατικό πο­ λυπεπτίδιο (κύτταρα F). Η σ τ ρ α τ η γ ι κ ή θ έ σ η των ν η σ ι δ ί ω ν (Εικόνα 42-1) αντανακλά τον λ ε ι τ ο υ ρ γ ι κ ό τους ρόλο. Η ινσουλί­ νη και η γλυκαγόνη εκκρίνονται ως α π ό κ ρ ι σ η στην εισροή θρεπτικών ουσιών και γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ώ ν εκκριματαγωγών ουσιών, όπως είναι τα ένζυμα της εξωκρινούς μοίρας του παγκρέατος (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 33). Οι ορμόνες των ν η σ ι δ ί ω ν είναι π ι θ α ν ό ν να α­ σκούν παρακρινικές δράσεις σ ε π α ρ α κ ε ί μ ε ν α κύτ­ ταρα της εξωκρινούς μοίρας του π α γ κ ρ έ α τ ο ς , κα­ θώς και μεταξύ τους, μ έ σ ω σ τ ε ν ώ ν σ υ ν δ έ σ ε ω ν και χασματοσυνδέσεων μεταξύ των ενδοκρινών κυττά­ ρων. Η θ έ σ η των κυττάρων ε π ι β ά λ λ ε ι την έ κ κ ρ ι σ η της ινσουλίνης και της γ λ υ κ α γ ό ν η ς μέσα στις πα­ γκρεατικές φ λ έ β ε ς και α π ό εκεί σ τ η ν πυλαία φ λ έ ­ βα. Η διάταξη αυτή επιτρέπει στο ήπαρ. κ ε ν τ ρ ι κ ό

Οι ορμόνες των νησιδίων του παγκρέατος

ό ρ γ α ν ο της κυκλοφορίας θρεπτικών ουσιών, να είvui π ρ ο σ ι τ ό σ ε υ ψ η λ ό τ ε ρ ε ς σ υ γ κ ε ν τ ρ ώ σ ε ι ς των ορ­ μ ο ν ώ ν αυτών σ ε σ χ έ σ η με τους π ε ρ ι φ ε ρ ι κ ο ύ ς ιστούς. Αυτό επιτρέπει ε π ί σ η ς στο ήπαρ να τροπο­ ποιεί την ποσότητα της ινσουλίνης και της γλυκα­ γ ό ν η ς στους π ε ρ ι φ ε ρ ι κ ο ύ ς ιστούς, εξάγοντας μετα­ β λ η τ έ ς π ο σ ό τ η τ ε ς των ορμονών αυτών κατά τη διάρκεια της πρώτης δ ι έ λ ε υ σ η ς τους διά μ έ σ ο υ του οργάνου. Η ινσουλίνη και η γ/.υκαγόνη, συχνά, εκκρίνονται (ψοιβαία και δρουν αμοιβαία. Όταν η μία είναι ανα­ γκαία, η άλ/.η συνήθως δεν είναι. Ως εκ τούτου, ο λό­ γος της συγκέντρωσης ινσουλίνης/γλυκαγόνης ίσως είναι π ι ο σημαντικός α π ό ό,τι η απόλυτη συ­ γ κ έ ν τ ρ ω σ η κάθε ο ρ μ ό ν η ς χ ω ρ ι σ τ ά . Οι σ υ ν έ π ε ι ε ς της α ν ε π ά ρ κ ε ι α ς μόνο της ινσουλίνης - στη συχνή ν ό σ ο σ α κ χ α ρ ώ δ η ς διαβήτης - είναι τ ό σ ο κατα­ σ τ ρ ε π τ ι κ έ ς , ώστε η ινσουλίνη να κ υ ρ ι α ρ χ ή σ ε ι στη σ κ έ ψ η των φ υ σ ι ο λ ό γ ω ν . Αντίθετα, η ανεπάρκεια μόνο της γ λ υ κ α γ ό ν η ς είναι κατ' ουσίαν άγνωστη σ τ η ν ιατρική- ά λ λ ω σ τ ε , είναι δυνατόν να α ν α π λ η ­ ρωθεί από άλλους μ η χ α ν ι σ μ ο ύ ς .

ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ

Σύνθεση και έκκριση Η ινσουλίνη είναι μια π ε π τ ι δ ι κ ή ορμόνη με μορια­ κό βάρος 6000. Αποτελείται α π ό δύο αλυσίδες που συνδέονται με δισουλφιδικούς δεσμούς. Η αλυσί-

224

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ

ΣΥΣΤΗΜΑ

ΕΙΚΟΝΑ 42-1 Σχηματική παράσταση της βασικής θέσης των νησιδίων του παγκρέατος. Η έκκριση των ορμονών ινσουλίνη και γλυκαγόνη από τα νησίδια συντονίζεται με την έκκριση των εξωκρινών παγκρεατικών ενζύμων. Αμφότερες διεγείρονται από την είσοδο θρεπτικών ουσιών στον γαστρεντερικό σωλήνα και από γαστρεντερικές ορμόνες. Τα έν­ ζυμα του παγκρέατος φθάνουν στον αυλό του εντέρου μέσω του παγκρεατικού πόρου. Οι ορμόνες των νησιδίων εκκρίνονται στην πυλαία φλέβα και, επομένως, φθάνουν στο ήπαρ μαζί με χιι τελικά υποστρώματα που προκύπτουν από την πέψη των θρεπτικών συστατι­ κών. Στο ήπαρ. οι ορμόνες αυτές κατευθύνουν την αποθήκευση ή την οξείδωση των προ­ ερχόμενων από την πέψη υποστρωμάτων. Οι ορμόνες των νησιδίων που διέρχονται διά μέσου του ήπατος μαζί με τα υποστρώματα επηρεάζουν επίσης τον μεταβολισμό των υπο­ στρωμάτων στους περιφερικούς ιστούς. Οι αστερίσκοι δείχνουν τις θέσεις δράσης.

δα Β π ε ρ ι έ χ ε ι τον κορμό της βιολογικής δ ρ α σ τ η ­ ριότητας, ενώ η αλυσίδα Α π ε ρ ι έ χ ε ι , α>ς επί το πλεί­ στον, θ έ σ ε ι ς ειδικές για κάθε είδος. Οι ινσουλίνες του ανθρώπου, των βοοειδών, του χ ο ί ρ ο υ και των ιχθύων έ χ ο υ ν ισοδύναμη βιολογική δ ρ α σ τ η ρ ι ό τ η ­ τα σ τ η ν ίδια βάση γραμμομοριακότητας. Αν και όλα τα είδη ινσουλίνης έχουν χ ρ η σ ι μ ο π ο ι η θ ε ί για τη θεραπεία του σακχαρώδους διαβήτη, η ανθρώ­ π ι ν η ινσουλίνη που παράγεται με τ ε χ ν ι κ έ ς ανασυνδυασμένου D N A έχει αντικαταστήσει σ ε μ ε γ ά λ ο βαθμό την π ρ ο ε ρ χ ό μ ε ν η από ζώα ινσουλίνη για θε­ ραπευτική χ ρ ή σ η .

Η σ ύ ν θ ε σ η της ινσουλίνης από τα κύτταρα β ακολουθεί το γ ε ν ι κ ό σ χ ή μ α σ ύ ν θ ε σ η ς των πεπτιδι­ κών ορμονών που περιγράφεται στο Κ ε φ ά λ α ι ο 40. Τ ο γονίδιο κατευθύνει τη σ ύ ν θ ε σ η μιας προ-προορμόνης, α π ό την οποία απελευθερώνεται το σηματοδοτικό πεπτίδιο για να αποδώσει τ η ν προϊνσουλίνη, που είναι μια α π λ ή αλυσίδα. Τ η ν εγκατάσταση των δισουλφιδικών δεσμών ακολουθεί και η απόσπαση ενός συνδετικού πεπτιδίου, που είναι γνωστό ως πε­ πτίδιο C . Η ινσουλίνη και το π ε π τ ί δ ι ο C συσκευά­ ζονται μαζί στα εκκριτικά κοκκία από τη συσκευή Golgi. Τα κοκκία αυτά π ε ρ ι έ χ ο υ ν ε π ί σ η ς ψευδάρ-

225

ΟΙ Ο Ρ Μ Ο Ν Η Σ Γ Ω \ ΝΤΙΣΙΛΙΩΝ T O Y I Ι Λ Γ Κ Ρ Ι Λ I ( ) !

—Ν -ν

Γλυκόζη Αμινοξέα ΗΑ/κετοξέα Κάλιο

Διεγείρει την πρόσληψη, τον μεταβολισμό, την αποθήκευση

Διεγείρει την έκκριση

Ινσουλίνη

ΕΙΚΟΝΑ 42-2 Σχέση του μηχανισμού ανάδρασης μετα­ ξύ της ινσουλίνης και των θρεπτικών συστατικών. Τα θρεπτικά συστατικά που διεγείρουν την έκκριση της ιν­ σουλίνης είναι τα ίδια θρεπτικά συστατικά των οποίων η παροχή στα κύτταρα διευκολύνεται από την ινσουλίνη. F F A . Ελεύθερα λιπαρά οξέα.

γυρο, ο οποίος δρα και συνδέει έξι μόρια ινσουλί­ νης σ ε ένα εξαμερές. Η κ ρ υ σ τ α λ λ ι κ ή ψευδαργυρούχος ινσουλίνη είναι το βασικό φαρμακευτικό παρασκεύασμα για τ η θεραπεία του σ α κ χ α ρ ώ δ ο υ ς διαβήτη. Η ινσουλίνη εκκρίνεται μ ε εξωκυττάριοση (βλ. Εικόνα 40-5) α π ό τα κοκκία της. τα οποία διατάσ­ σονται π α ρ ά λ λ η λ α μ ε τα μ ι κ ρ ο σ ω λ η ν ά ρ ι α σ τ ο κυτ­ ταρόπλασμα των κυττάρων Τα μικροσωληνάρια συνδέονται, π λ η σ ί ο ν της κυτταρικής μεμβράνης, μ ε το δίκτυο τ ω ν μικρονηματίων π ο υ π ε ρ ι έ χ ο υ ν μυοσίνη και α κ τ ί ν η . Μετά τ η ν εφαρμογή ενός ερεθί­ σματος, η σ υ σ τ ο λ ή των μ ι κ ρ ο ν η μ α τ ί ω ν έλκει τα κοκκία σ τ η ν κυτταρική μ ε μ β ρ ά ν η , όπου αυτά σ υ ­ ντήκονται μ ε αυτήν, διαρρηγνύονται και απελευθε­ ρώνουν ισοδύναμες π ο σ ό τ η τ ε ς ινσουλίνης και π ε ­ πτιδίου C . Πολλοί παράγοντες μπορούν να δ ι ε γ ε ί ρ ο υ ν την έκκριση τ η ς ινσουλίνης, αλλά ο π ι ο σημαντι­ κός είναι η γλυκόζη. Ο μ η χ α ν ι σ μ ό ς αυτός περιλαμ­ βάνει τα ακόλουθα στάδια: (1) Έ ν α ς ειδικός μετα­ φορέας της γλυκόζης (glut-2) διευκολύνει τ η ν τα­ χεία διάχυση της μέσα στα κύτταρα β και διατηρεί τ η ν ενδοκυττάρια σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η γ λ υ κ ό ζ η ς ί σ η μ ε την συγκέντραιση του διάμεσου υγρού. (2) Τ ο ένζυ­ μο γλυκοκινάση. με K γλυκόζης 5mM (μέση συ­ γκέντρωση κατά τη νηστεία), δρα ως α ι σ θ η τ ή ρ α ς της γλυκόζης ο οποίος ε λ έ γ χ ε ι τ ο ν ρυθμό τ η ς χ ρ η ­ σ ι μ ο π ο ί η σ η ς της. (3) Η α ύ ξ η σ η των προϊόντοον του m

μ ε τ α β ο λ ι σ μ ο ύ τ η ς γλυκόζης, στα οποία περιλαμβά­ νονται, το Α Τ Ρ . το N A D H και τ ο N A D P H . οδηγεί στο κ λ ε ί σ ι μ ο ενός Α Τ Ρ - ε υ α ί σ θ η τ ο υ διαύλου. (4) Αυτό δίνει το έναυσμα για το άνοιγμα ενός τ α σ ε ο ε λ ε γ χ ό μ ε ν ο υ διαύλου Ca**. Τα ενδοκυττάρια Ca** αυξάνονται και α ρ χ ί ζ ε ι η εξωκυττάρωση. (5) Πρω­ τεΐνες G σ υ ν δ ε δ ε μ έ ν ε ς μ ε την α δ ε ν υ λ ι κ ή κυκλάση και τη φ ω σ φ ο λ ι π ά σ η C διαμεσολαβούν τις δ ι ε γ ε ρ ­ τικές και α ν α σ τ α λ τ ι κ έ ς δ ρ ά σ ε ι ς ά λ λ ω ν τ ρ ο π ο π ο ι η τών α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η ς της ινσουλίνης, μ έ σ ω μεταβο­ λών των επιπέδιον του c A M P και των προϊόντων της φωσφατιδυλο-ινοσιτόλης. Επίσης, προκειμέ­ νου να π ρ ο κ α λ έ σ ε ι α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η ινσουλίνης, η γλυκόζη δ ι ε γ ε ί ρ ε ι τη σ ύ ν θ ε σ η τ η ς ο ρ μ ό ν η ς μ ε αύ­ ξ η σ η του ρυθμού μεταγραφής του γονιδίου τ η ς ιν­ σουλίνης και nn ρυθμού μετάφρασης cow ώριμου αγγελιοφόρου ριβονουκλεϊκού οξέος (mRNA).

Ο ινσουλινοεξαρτώμενος, ή Ιου τύπου, σακχαρώ­ δης διαβήτης είναι αποτέλεσμα της ολοκληρωτικής καταστροφής των κυττάρων β και της ολικής απώ­ λειας της ινσουλίνης. Ωστόσο, σε σπάνιες περι­ πτώσεις, μια πιο ήπια μορφή σακχαρώδους διαβήτη προκαλείται από συγκεκριμένες γενετικές ανωμα­ λίες στη σύνθεση και στην έκκριση ινσουλίνης. Οι ανωμαλίες αυτές περιλαμβάνουν μεταλλαγμένες μορφές ινσουλίνης με μεκομένη βιολογική δραστι­ κότητα, μεταλλαγμένες μορφές προϊνσουλίνης που εμφανίζουν εμπόδια στην επεξεργασία τους και με­ ταλλαγμένες μορφές μεταφορέων της γλυκόζης ή των γλυκοκινασών. που εμποδίζουν τις ταχείες εκ­ κριτικές αποκρίσεις στη γλυκόζη.

Ρύθμιση της έκκρισης Με την ευρεία έννοια, η έκκριση της ινσουλίνης ν.λέγχεται μέσω μιας σχέσης αν<ιί)ρασης με την παροχή των εξωγενών θρεπτικών ουσιών (Εικόνα 42-2). Η ινσου­ λ ί ν η εκκρίνεται ως α π ό κ ρ ι σ η όταν η π α ρ ο χ ή αυτή είναι άφθονη· η ο ρ μ ό ν η κατόπιν διεγείρει τη χ ρ η ­ σ ι μ ο π ο ί η σ η τ ω ν ε ι σ ε ρ χ ό μ ε ν ω ν θρεπτικών ουσιών, ενώ ταυτόχρονα αναστέλλει την κ ι ν η τ ο π ο ί η σ η των ε ν δ ο γ ε ν ώ ν υποστρωμάτων. Ό τ α ν η π α ρ ο χ ή των θρε­ πτικών ουσιών είναι μικρή ή λείπει, η έκκριση της ινσουλίνης μειώνεται και η κ ι ν η τ ο π ο ί η σ η τ ω ν εν­ δ ο γ ε ν ώ ν καυσίμων ενισχύεται. Κ ε ν τ ρ ι κ ό ρυθμιστικό μ ό ρ ι ο είναι η γλυκόζη. Ό τ α ν τα επίπεδα της γλυκόζης του πλάσματος είναι χ α μ η λ ό τ ε ρ α α π ό 50 mg/dl. εκκρίνεται ελάχιστη ή

226

και καθόλου ινσουλίνη, ενώ η α π ό κ ρ ι σ η είναι μέγι­ στη όταν τα επίπεδα της γλυκόζης στο πλάσμα εί­ ναι υψηλότερα από 250 mg/ml. Η βραχεία έ κ θ ε σ η των κυττάρων β στη γλυκόζη π ρ ο κ α λ ε ί ταχεία αλ­ λά παροδική α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η ινσουλίνης. Μ ε συνε­ χή έκθεση στη γ λ υ κ ό ζ η , η α ρ χ ι κ ή α π ό κ ρ ι σ η ελα­ χιστοποιείται, για να αντικατασταθεί αργότερα με μια πιο παρατεταμένη δεύτερη φάση. Η π ρ ό σ λ η ψ η γ λ υ κ ό ζ η ς α π ό τον γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό σ ω λ ή ν α ακολουθεί την π έ ψ η των υδατανΟρακικών συστατικών ενός γεύματος. Υπό τις σ υ ν θ ή κ ε ς αυτές η α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η ινσουλίνης είναι μεγαλύτερη από την α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η που μπορεί να αναλογεί σ τ ο ν βαθμό με τον ο π ο ί ο ανέρχονται τα επίπεδα γλυκό­ ζης στο πλάσμα. Αυτό είναι α π ο τ έ λ ε σ μ α της απε­ λ ε υ θ έ ρ ω σ η ς πεπτιδικών ορμονών α π ό τον γαστρε­ ντερικό σωλήνα: του γ α σ τ ρ ι κ ο ύ ανασταλτικού πε­ πτιδίου (GIP), τ η ς γαστρίνης, της εκκριματίνης, της χ ο λ ο κ υ σ τ ο κ ι ν ί ν η ς και του π ο λ ύ σημαντικού πεπτιδίου C L P - 1 , που είναι π α ρ ό μ ο ι ο με τη γλυκαγ ό ν η και εκκρίνεται από τα κύτταρα του εντέρου. Ό λ α αυτά μπορούν να διεγείρουν τ η ν έ κ κ ρ ι σ η της ινσουλίνης. Επίσης, η π έ ψ η των πρωτεϊνών ενός γεύματος αποδίδει αμινοξέα, μερικά από τα οποία σ υ ν ε ρ γ ο ύ ν με τη γλυκόζη στη δ ι έ γ ε ρ σ η των κυττά­ ρων β. Τα λιπίδια και τα προϊόντα τους σ υ ν ε ι σ φ έ ­ ρουν ε λ ά χ ι σ τ α σ τ η ν άμεση α π ό κ ρ ι σ η των κυτττάρων // στο γεύμα. Ό τ α ν η π έ ψ η και η α π ο ρ ρ ό φ η σ η των θρεπτικών ουσιών συμπληρωθεί, τα επίπεδα της γλυκόζης και των αμινοξέων σ τ ο πλάσμα επα­ νέρχονται σ τ η ν α ρ χ ι κ ή τους στάθμη και η έκκριση της ινσουλίνης μειώνεται σε έναν χ α μ η λ ό τ ε ρ ο ρυθ­ μό, ο οποίος διατηρείται σταθερός κατά την περίο­ δο της νυκτερινής νηστείας. Εάν η ν η σ τ ε ί α παραταθεί επί η μ έ ρ ε ς , η έκκρι­ σ η της ι ν σ ο υ λ ί ν η ς μειώνεται κάτω α π ό τ ο ν βασι­ κό ρυθμό και σ τ α θ ε ρ ο π ο ι ε ί τ α ι σ ε ένα χ α μ η λ ό τ ε ρ ο επίπεδο. Σ τ η ν κ α τ ά σ τ α σ η αυτή, η έ κ κ ρ ι σ η δ ι α τ η ­ ρείται από χ α μ η λ ό τ ε ρ α , αλλά ικανά για δ ι έ γ ε ρ σ η επίπεδα γ λ υ κ ό ζ η ς στο πλάσμα, μ ε τη σ υ μ β ο λ ή και των υ ψ η λ ώ ν ε π ι π έ δ ω ν κ ε τ ο ξ έ ω ν και ε λ ε ύ θ ε ρ ω ν λι­ παρών ο ξ έ ω ν . Η έ κ κ ρ ι σ η ι ν σ ο υ λ ί ν η ς τ ρ ο π ο π ο ι ε ί ­ ται ε π ί σ η ς α π ό δ ι ε γ ε ρ τ ι κ έ ς χ ο λ ι ν ε ρ γ ι κ έ ς καθώς και /?-αδρενεργικές δ ι ε γ ε ρ τ ι κ έ ς και α-αδρενεργικές α ν α σ τ α λ τ ι κ έ ς ε π ι δ ρ ά σ ε ι ς . Ό λ ο ι αυτοί οι παρά­ γοντες π ρ ο κ α λ ο ύ ν φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ έ ς διακυμάνσεις στα επίπεδα της ι ν σ ο υ λ ί ν η ς του π ε ρ ι φ ε ρ ι κ ο ύ π λ ά σ μ α ­ τος και στους μ έ σ ο υ ς α ν τ ί σ τ ο ι χ ο υ ς ρυθμούς α π ε ­ λευθέρωσης ινσουλίνης στην περιφερική κυκλο­

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ

ΣΥΣΤΗΜΑ

φ ο ρ ί α . Οι α λ λ α γ έ ς π ε ρ ι γ ρ ά φ ο ν τ α ι συνοπτικά σ τ η ν Ε ι κ ό ν α 42-3.

Ο μη εξαρτώμενος από την ινσουλίνη ή 2ου τύπου σακχαρώδης διαβήτης είναι η πιο συχνή μορφή της νόσου. Υπάρχουν σοβαρές ενδείξεις ότι ένας ση­ μαντικός παράγοντας για την εμφάνιση του 2ου τύ­ που διαβήτη είναι μια ήπια διαταραχή στο σχήμα έκκρισης της ινσουλίνης. Η διαταραχή αυτή χαρα­ κτηρίζεται από μεταβολές του κύκλου έκκρισης της ινσουλίνης, από ελαττωμένη συχνότητα των εκκριτικών ώσεων, από καθυστέρηση της απόκρι­ σης στην άνοδο των επιπέδων γλυκόζης Kui/ή από απώλεια αναγνώρισης της γλυκόζης ως διεγέρτη. Το πρωτογενές αίτιο της δυσλειτουργίας αυτής των κυττάρων // παραμένει άγνωστο.

Η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ινσουλίνης στην πυλαία φλέβα είναι δύο έως δέκα φορές μεγαλύτερη σε σ χ έ σ η με τη σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η της στην π ε ρ ι φ ε ρ ι κ ή κυκλοφορία. Το ήπαρ αποσπά το ήμισυ π ε ρ ί π ο υ της ινσουλίνης που φθάνει εκεί, αλλά αυτό διαφέρει ανάλογα με τη διατροφική κατάσταση. Έτσι, ο πραγματικός εκκρι­ τικός ρυθμός των κυττάρων β υπολογίζεται καλύτε­ ρα με τη μ έ τ ρ η σ η του πεπτιδίου C στο πλάσμα, διό­ τι αυτό το σ υ ν ε κ κ ρ ι ν ό μ ε ν ο μόριο δεν απομακρύνε­ ται α π ό το ήπαρ. Τ έ τ ο ι ε ς μ ε τ ρ ή σ ε ι ς δίνουν τιμές έκ­ κ ρ ι σ η ς ινσουλίνης 1,0 έως 2,5 mg/ημέρα (25 έως 40 μονάδες/ημέρα). Οι εκτιμώμενες αυτές ποσότητες είναι παρόμοιες με τις ποσότητες εξωγενούς ινσου­ λίνης που απαιτούνται για να ο μ α λ ο π ο ι ή σ ο υ ν τα επίπεδα της γλυκόζης του πλάσματος, σ ε άτομα των οποίων ο οργανισμός δεν παράγει καθόλου ενδογε­ νή ινσουλίνη. Τ ο πεπτίδιο και η μικρή ποσότητα της προϊνσουλίνης που εκκρίνεται από τα κύτταρα β δεν έχουν γνωστές φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ έ ς δράσεις. Η ινσουλίνη έχει σύντομο χ ρ ό ν ο ημιζωής στο πλάσμα (6 έως 8 λεπτά), κυρίως λ ό γ ω ειδικής αποδ ό μ η σ ή ς της στους νεφρούς και στο ήπαρ. Ωστόσο, η ινσουλίνη αποδομείται επίσης, σ ε συνδυασμό με τη δράση της στα κύτταρα-στόχους της, μετά τη δέ­ σ μ ε υ σ η της στους υ π ο δ ο χ ε ί ς και τ η ν ε ι σ δ ο χ ή της ορμόνης. Πολύ μικρές π ο σ ό τ η τ ε ς αδιάσπαστης ιν­ σ ο υ λ ί ν η ς απεκκρίνονται στα ούρα. Δράσεις της ινσουλίνης Ρυθμός ανακύκλησης καυσίμων. Η γενική σημασία της δράσης της ινσουλίνης έγκειται στη διευκό/.υνση

227

ΟΙ ΟΡΜΟΝΕΣ ΤΩΝ ΝΗΣΙΔΙΩΝ ΤΟΥ ΠΑΓΚΡΕΑΤΟΣ

80—1

ι— 4.0

•5

- 0.5 Ν η σ τ ε ί α μακράς διαρκείας - 0.25 Γλυκόζη πλάσματος

60-100

110-180

5(1-711

60-100 mg/dl

ΕΙΚΟΝΑ 42-3 Γραφική παράσταση των επιπέδων ινσουλίνης στο πλάσμα KUI του αντίστοιχου ρυθ­ μού απελευθέρωσης της ινσουλίνης στην περιφερική κυκλοφορία, σε διάφορες φυσιολογικές κατα­ στάσεις (10 pU/ml=7 χ 10"Μ). Σημειώνονται επίσης τα συνήθη επίπεδη γλυκόζης που επικρατούν στο πλάσμα. Τα επίπεδη ινσουλίνης κατά τη νηστεία ρυθμίζουν την κινητοποίηση των ενδογενών υπο­ στρωμάτων στους κατάλληλους ρυθμούς. Μετά οπό ένα γεύμα, τα επίπεδα ινσουλίνης διεγείρουν την αποθήκευση των υποστρωμάτων.

της αποθήκευσης των υποστρωμάτων και στην ανα­ στολή της απελευθέρωσης τους (Εικόνα 42-4). Αυτό έχει ως α π ο τ έ λ ε σ μ α η ε κ κ ρ ι ν ό μ ε ν η ή χ ο ρ η γ ο ύ μ ε ν η ινσουλίνη να ελαττώνει τ η ν σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η τ η ς γλυ­ κόζης, των ε λ ε ύ θ ε ρ ω ν λ ι π α ρ ώ ν ο ξ έ ω ν και των κ ε τοξέων σ τ ο πλάσμα και κυρίως των σ η μ α ν τ ι κ ώ ν αμινοξέων μ ε π λ ε υ ρ ι κ ή δ ι α κ λ α δ ι ζ ό μ ε ν η αλυσίδα (λευκίνης, ισολευκίνης, βαλίνης). Ο ι κυριότερες θέσεις δ ρ ά σ η ς τ η ς ινσουλίνης είναι το ή π α ρ , οι μύες και ο λιπώδης ιστός. Σ ε κάθε ι σ τ ό - σ τ ό χ ο , ο μεταβολισμός των υδατανθράκων, των λιπιδίων και πρωτεϊνών ρυθμίζεται συντονισμένα. Υπό συνθήκες μέγιστης δ ι έ γ ε ρ σ η ς τ η ς ινσουλί­ νης, ο συνήθης ρυθμός χ ρ η σ ι μ ο π ο ί η σ η ς της γλυκό­ ζης από τους περιφερικούς ιστούς αυξάνεται κατά πέντε έα>ς έξι φορές. Ταυτόχρονα, η π α ρ ο χ ή γλυκό­ ζης από το ήπαρ μειώνεται αρκετά, χαμηλότερα από το ήμισυ. Τ ο μεγαλύτερο μέρος της επί π λ έ ο ν πρόσ­ ληψης γλυκόζης γίνεται από τους μυς, ενώ ένα πολύ μικρό κλάσμα προσλαμβάνεται α π ό τ ο ν λιπώδη ιστό. Κατά π ρ ο σ έ γ γ ι σ η , τ ο 75% αυτής της γλυκόζης μετατρέπεται σ ε γλυκογόνο και μόνο το 20% έως

30% υφίσταται γλυκόλυση και τελική οξείδωση σ ε Ο 0 . Ω σ τ ό σ ο , ο απόλυτος ρυθμός οξείδωσης τ η ς γλυκόζης από τ η ν ινσουλίνη αυξάνεται τρεις φορές. 2

Η υπερέκκριση της ινσουλίνης από όγκους των κυττάρων β προκαλεί υπογλυκαιμία. Και η υπογλυκπιμίη προκαλεί στο κεντρικό νευρικό σύστημπ δυσλειτουργίες οι οποίες κυμαίνοντηι ππό ήπιο δυσκολία συγκέντρωσης της προσοχής έως σοβαρές διατπραχές συμπεριφοράς, ψύχωση, σπασμούς και κώμα. Τα συμπτώματπ γίνοντπι πιο έντονη σε κατάστπση νηστείπς KUI ελαττώνονται με τον υπερσιτισμό, ιδίως πρόσληψης υδαταν­ θράκων, με επακόλουθο την αύξηση του βάρους του σώματος. Η διάγνωση καθορίζετοι με την πνεύρεση ασύμβατα υψηλών επιπέδων ινσουλί­ νης και πεπτιδίου C στο πλάσμα ενώ η γλυκόζη του πλάσματος είναι χαμηλή.

Ε π ί σ η ς ελαττώνεται σημαντικά από τ η ν ινσου­ λ ί ν η ο βασικός ρυθμός ε ι σ ρ ο ή ς ελεύθερων λιπαρών ο ξ έ ω ν σ τ ο πλάσμα α π ό τον λ ι π ώ δ η ιστό (ταυτόχρο-

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

22Ν

Ι.ΙΚΟΝΛ 42-4 ϋπίόραση τη: ινσουλίνης στη συνολική ροή τον καύσιμων μορίων, II πρόσληψη της γλυκό­ ζης και των αμινοξέων από τους ιστούς διεγείρεται από την ινσουλίνη. Η απελευθέρωση γλυκόζης, αμινοξέων και ελεύθερων λιπαρών οξέων, καθώς επίσης και η δημιουργία κετοξέων καταστέλλεται από την ινσουλίνη. Το τελικό αποτέλεσμα είναι ο καταβιβασμός των επιπέδων των υποστρωμάτων αυτών στο πλάσμα.

να. η ε ι σ ρ ο ή γ λ υ κ ε ρ ό λ η ς . του ά λ λ ο υ προϊόντος της υδρόλυσης των τριγλυκεριδίων. μειώνεται σημα­ ντικά). Με τον τ ρ ό π ο αυτό. η ινσουλίνη ελαττώνει τον βασικό ρυθμό της ο ξ ε ί δ ω σ η ς των λιπιδίων πε­ ρ ι σ σ ό τ ε ρ ο από 90%. Επειδή η ινσουλίνη δ ι ε γ ε ί ρ ε ι ε π ί σ η ς τη σ ύ ν θ ε σ η και α π ο θ ή κ ε υ σ η των τριγλυκε­ ριδίων. η ο ρ μ ό ν η αυτή διευκολύνει την α ύ ξ η σ η του βάρους του σώματος. Η δράση της ινσουλίνης πάνω σ τ ο ν ρυθμό ανα­ κ ύ κ λ η σ η ς των πρωτεϊνών είναι δυνατόν να εκτιμη­ θεί με τον π ρ ο σ δ ι ο ρ ι σ μ ό της ε π ί δ ρ α σ η ς της ορμό­ νης στη ροή του απαραίτητου αμινοξέος λ ε υ κ ί ν η . Οι πολύ μ ε γ ά λ ε ς δ ό σ ε ι ς ινσουλίνης μειώνουν τον ρυθμό ε ι σ ρ ο ή ς της λ ε υ κ ί ν η ς στο πλάσμα σ χ ε δ ό ν στο ήμισυ. Ε π ε ι δ ή η μόνη π η γ ή π ρ ο έ λ ε υ σ η ς της λευκίνης σ ε κατάσταση βασικού μεταβολισμού εί­ ναι οι ενδογενείς πρωτεΐνες, η δ ρ ά σ η αυτή της ιν­ σ ο υ λ ί ν η ς πρέπει να προκαλείται με α ν α σ τ ο λ ή της πρωτεόλυσης. Επίσης, η ινσουλίνη ελαττώνει τον ρυθμό ο ξ ε ί δ ω σ η ς της λευκίνης. Επακόλουθο αυτών των επιδράσεων της ινσουλίνης είναι η π ρ ο σ θ ή κ η πρωτεϊνών στο σώμα. Μεταβολισμός των υδατανθράκων. Στους μυς και στον λ.ιπόιδη ιστό. η ινσουλίνη διεγείρει τη μεταφορά της γλ.υκόζης από το πλάσμα στο κυτταρόπλ.ασμα, όπου η γλυκόζη φωσφορυλιώνεται ταχίχος. Στους μυς και στο ήπαρ. η ινσουλίνη διεγείρει κατά πολύ τον σχηματι­ σμό γ/.υκογόνου από την 6-φ<οσφορική γλυκόζη. Σε πο­ λύ μ ι κ ρ ό τ ε ρ η έκταση, η ινσουλίνη διεγείρει ε π ί σ η ς τη γλυκόλυση και την οξείδιυση της γλυκόζης. Στον λιπώδη ιστό, η π ι ο σημαντική επίδραση της ινσου­ λίνης είναι η δ ι έ γ ε ρ σ η της παραγωγής α-φωσφορι-

κής γ λ υ κ ε ρ ό λ η ς από φ ω σ φ ο ρ ι κ ή τριόζη, ενδιάμεσο π ρ ο ϊ ό ν της γλυκόλυσης. Η α-φωσφορική γλυκερόλ η χ ρ η σ ι μ ο π ο ι ε ί τ α ι για ε σ τ ε ρ ο π ο ί η σ η των ελεύθε­ ρων λ ι π α ρ ώ ν ο ξ έ ω ν και, έτσι. αυτά αποθηκεύονται με τη μ ο ρ φ ή των τριγλυκεριδίων. Η ινσουλίνη διεγείρει τη μ ε τ α τ ρ ο π ή της γλυκό­ ζης σ ε γ λ υ κ ο γ ό ν ο και αναστέλλει την αντίστροφη α ν τ ί δ ρ α σ η , δ η λ α δ ή τη διάσπαση του γλυκογόνου σ ε γ λ υ κ ό ζ η , με α λ λ α γ ή της δραστικότητας ή της σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ς (ή και των δύο) ο ρ ι σ μ έ ν ω ν ενζύμων (βλ. Εικόνα 41-3). Η ισορροπία μεταξύ της γλυκό­ ζης και της 6-φωσφορικής γλυκόζης μετατοπίζεται προς την τελευταία, διότι το φωσφορυλιωτικό έν­ ζυμο γ λ υ κ ο κ ι ν ά σ η αυξάνεται α π ό την ινσουλίνη. ( Μ ό ν ο στο ήπαρ το αποφωσφορυλιωτικό ένζυμο γλυκοζο-ό-φιοσφατάση ελαττώνεται από την ινσου­ λ ί ν η ) . Η ινσουλίνη αυξάνει το ένζυμο (συνθάση του γλυκογόνου) που πολυμερίζει τη φωσφορυλιωμένη γλυκόζη σ ε γλυκογόνο, ενώ ελαττώνει το ένζυμο (φο)σφορυλάση) που αποδομεί το γ λ υ κ ο γ ό ν ο . Η ιν­ σ ο υ λ ί ν η μετατοπίζει ε π ί σ η ς την ισορροπία μεταξύ της γ λ υ κ ό λ υ σ η ς και της γ λ υ κ ο ν ε ο γ έ ν ε σ η ς προς την π ρ ώ τ η , εις βάρος της τελευταίας. Η γ λ υ κ ό λ υ σ η επι­ ταχύνεται, διότι η ινσουλίνη αυξάνει τα ένζυμακλειδιά φ ω σ φ ο φ ρ ο υ κ τ ο κ ι ν ά σ η . πυροσταφυλική κι­ ν ά σ η και πυροσταφυλική δ ε ϋ δ ρ ο γ ο ν ά σ η · η γλυκον ε ο γ έ ν ε σ η επιβραδύνεται, διότι η ινσουλίνη ελατ­ τώνει τα ένζυμα φρουκτόζη-1.6-διφωσφατάση. φωσ φ ο ε ν ο λ ο π υ ρ ο σ τ α φ υ λ ι κ ή καρβοξυκινάση και πυ­ ροσταφυλική κ α ρ β ο ξ υ λ ά σ η . Σ τ ο ήπαρ, η ύπαρξη γλυκόζης ενισχύει αυτές τις επιδράσεις της ινσουλίνης, που ο δ η γ ο ύ ν σ ε αποθή-

ΟΙ ΟΡΜΟΝΕΣ ΤΩΝ ΝΗΣΙΔΙΩΝ ΤΟΥ ΠΑΓΚΡΕΑΤΟΣ

κευση γλυκογόνου ή σ ε γλυκόλυση και όχι σ ε α χ ε­ λ ε υ θ έ ρ ω σ η γλυκόζης. Αντίθετα, εάν τα επίπεδα γλυκόζης σ τ ο πλάσμα κατέρχονται κάτω ιιπό τα φυ­ σιολογικά, αυτές οι επιδράσεις της ινσουλίνης μει­ ώνονται από ενδοηπατικά αυτορρυθμιστικά φαινό­ μενα, καθώς και α π ό τ η ν έκκριση των ορμονών (γλυκαγόνη, ε π ι ν ε φ ρ ί ν η , κ ο ρ τ ι ζ ό λ η . α υ ξ η τ ι κ ή ορ­ μόνη) των οποίων η δ ρ ά σ η ανταγωνίζεται τ η δρά­ ση της ινσουλίνης. Μεταβολισμός των λ ι π ώ ν . Στον λαώδη ιστό. η ινσου/.ίνη όιευκσ/.ύνει την μεταφορά tOJV λ.ιπών της KVκλ.οφορίας μέσα στα λοκόδη κύτταρα (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 41) με ενεργοποίηση του ενζύμου λ.ιποπρωτεϊνική λιπά­ ση. Τα π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ α ελεύθερα λιπαρά οξέα. ως εκ τούτου, απελευθερώνονται από τα τριγλυκερίδια της κυκλοφορίας και προσλαμβάνονται τ α χ έ ω ς α­ πό τα λιπώδη κύτταρα, όπου επανεστεροποιούνται. Έ τ σ ι . το λίπος της τροφής το ο π ο ί ο δ ε ν απαιτεί­ ται για άμεση παραγωγή ε ν έ ρ γ ε ι α ς αποθηκεύεται. Ίόιας ή και μεγαλύτερης σημασίας όραση της ινσουλ.ίνης είναι η έντονη αναστολή της αντίστροφης αντίδρα­ σης (δηλαδή της λιπό/.υσης των αποΟηκευμένοιν τρι­ γλυκεριδίων), με αναστολή του απαραίτητου ενζύμου, της ορμονοευαίσΟητης λιπάσης του λ.ιπν>διιυς ιστού. Με τον τρόπο αυτό. η α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η και η διανομή των ελεύθερων λιπαρών οξέων στους άλλους ιστούς καταστέλλεται σε μ ε γ ά λ ο βαθμό. Στο ήπαρ. η ινσουλίνη ευνοεί τη μ ε τ α τ ό π ι σ η των εισερχόμενιον ελεύθερων λιπαρών ο ξ έ ω ν α π ό τη β-οξείόιοση προς τ η ν ε σ τ ε ρ ο π ο ί η σ η . ε π ί σ η ς με α ύ ξ η σ η τ η ς παραγωγής α-φωσφορικής γ λ υ κ ε ρ ό ­ λ η ς . Επειδή η β-οξείδωση μειώνεται, παράγεται λ ι γ ό τ ε ρ ο β-υδροξυβουτυρικό και α κ ε τ ο ξ ι κ ό . Έτσι. η ινσουλίνη είναι ισχυρό αντικετογόνο.

Πρακτικά, η ολοσχερής απώλεια της ινσουλίνης και το>ν· δράσεων της προκαλεί την εκδήλωση του ινσουλινοεξαρτώμενου σακχαρώδους διαβήτη (I ου τύπου). Σε μερικές εβδομάδες αναπτύσσεται υπεργλυκαιμία σε επίπεδα πάνω από τον νεφρικό ουδό απέκκρισης γλυκόζης (Κεφάλαιο 36). Μεγάλες πο­ σότητες γλυκόζης αποβάλλοντπι στα ούρα" η υψη­ λή συγκέντρωση γλυκόζης στα oopu δημιουργεί συνεχή ωσμιοτική διούρηση, πολυουρία, δίψα και αφυδάτωση. Αυτή η απώλεια υδατανθρακικών θερ­ μίδων μαζί με την κ α τ α β ο λ ι κ ή απώλεΐΗ το>ν αποθηκών του λιπώδους και μη λιπώδους ιστού, π ρ ο κ α λ ε ί απιόλεκι βάρους, παρά την αυξημένη είσοδο τρο­ φής (πολυφαγία). Η μη αναστελλόμενη λιπόλυση οδηγεί σε υψηλά επίπεδα ελεύθερων λιπαρών οξέ-

229

ων. σε διέγερση της κετογένεσης και σε πολύ υψη­ λά επίπεδα του β-υδροξυβουτυρικού και του ακετοςικού οξέος στο πλάσμα. Τα διττανθρακικά ιόνια και το ρΗ στο πλάσμα ελαττώνονται και είναι εν­ δεχόμενο να προκύψει μεταβολική οξέωση. Ακο­ λουθούν κώμα και θάνατος, αν δεν γίνει θεραπεία με ινσουλίνη και ενδοφλέβια χορήγηση υγρών και ηλεκτρολυτών.

Η ινσουλίνη δ ι ε γ ε ί ρ ε ι ε π ί σ η ς τ η ν de novo σύν­ θεση ελεύθερων λιπαρών οξέων από γλυκόζη. Το κυτταροπλασματικό α κ ε τ υ λ ο - C o A που προέρχεται από το πυροσταφυλικό ο ξ ύ στρέφεται προς σχημα­ τισμό λιπαρών οξέων, διότι η ινσουλίνη αυξάνει τα ένζυμα-κλειδιά, τ η ν κ α ρ β ο ξ υ λ ά σ η του ακετυλοC o A και τη συνθάση των λιπαρ(όν οξέων. Επίσης, η ινσουλίνη δ ι ε γ ε ί ρ ε ι τη σ ύ ν θ ε σ η χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η ς α π ό α κ ε τ υ λ ο - C o A με ε ν ε ρ γ ο π ο ί η σ η του ενζύμουκλειδιού αναγα>γάση του υδροξυμεθυλο-γλουταρυλ ο - C o A . Τ ε λ ι κ ό α π ο τ έ λ ε σ μ α τ η ς δράσης της ιν­ σ ο υ λ ί ν η ς είναι, επομένως, η α ύ ξ η σ η της ποσότητας του π ε ρ ι ε χ ό μ ε ν ο υ σ τ ο ήπαρ λίπους και. σ ε μερικές π ε ρ ι π τ ώ σ ε ι ς , η α ύ ξ η σ η της α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η ς των πο­ λύ χ α μ η λ ή ς πυκνότητας λ ι π ο π ρ ω τ ε ϊ ν ώ ν από αυτά τα όργανα. Μεταβολισμός πρωτεϊνών. Στους μυς. η ινσουλί­ νη διεγείρει τ η μεταφορά ο ρ ι σ μ έ ν ω ν αμινοξέων α π ό το πλάσμα, διό μ έ σ ο υ της κυτταρικής μεμβρά­ νης, μέσα σ τ ο κυτταρόπλασμα με τρόπο που είναι α ν ά λ ο γ ο ς με τ η μεταφορά τ η ς γλυκόζης, αλλά ανε­ ξάρτητος από αυτήν. Η σ υ ν ο λ ι κ ή σ ύ ν θ ε σ η πρωτεϊνών α π ό αμινοξέα αυξάνεται επίσης, με δ ι έ γ ε ρ σ η της μεταγραφής και τ η ς μ ε τ ά φ ρ α σ η ς . Οι αναβολι­ κές αυτές ε π ι δ ρ ά σ ε ι ς ενισχύονται από αντικαταβολ ι κ έ ς δράσεις, δ η λ α δ ή με τ η ν α ν α σ τ ο λ ή τιυν ενζύ­ μων τ η ς π ρ ω τ ε ό λ υ σ η ς και με τ η ν αναστολή της α­ π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η ς αμινοξέων από το κύτταρο. Αλλες περιπτοκιεις αναβολικών δ ρ ά σ ε ω ν έχουν παρατη­ ρηθεί σ τ ο ήπαρ και σ τ ο εξωκρινές πάγκρεας, όπου η σ ύ ν θ ε σ η τ η ς σλβουμίνης και τ η ς αμυλάσης. αντί­ σ τ ο ι χ α , αυξάνεται από τ η ν ι ν σ ο υ λ ί ν η . Επί πλέον, σ τ ο ν χ ό ν δ ρ ο και σ τ ο ν ο σ τ ί τ η ιστό. η ινσουλίνη KUI οι αυξητικοί παράγοντες που σ χ ε τ ί ζ ο ν τ α ι δομικά με τ η ν ινσουλίνη αυξάνουν τ η γ ε ν ι κ ή σ ύ ν θ ε σ η τιον πρωτεϊνών, καθώς και του D N A . του R N A και άλ­ λων μακρομορίων. Έτσι. η ινσουλίνη συμβάλλει σημα­ ντικά στην αύξηση και στην αναγέννηση των ιστών, καθώς και στην ανάπλαση των οστών. Αλλες επιδράσεις.

Η σ ύ ν θ ε σ η του γλυκογόνου

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

και των πρωτεϊνών απαιτεί ταυτόχρονα κυτταρική π ρ ό σ λ η ψ η καλίου, φωσφορικών και μ α γ ν η σ ί ο υ . Η μ ε τ α τ ό π ι σ η των τριών αυτών η λ ε κ τ ρ ο λ υ τ ώ ν α π ό τον εξωκυττάριο σ τ ο ν ενδοκυττάριο χ ώ ρ ο δ ι ε γ ε ί ρ ε ­ ται από την ινσουλίνη. Η ινσουλίνη δ ι ε γ ε ί ρ ε ι επί­ σ η ς την ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η καλίου, φ ω σ φ ο ρ ι κ ώ ν και νατρίου α π ό τα νεφρικά σ ω λ η ν ά ρ ι α . Η α π ο τ ρ ο π ή τής διά των ούρων α π ώ λ ε ι α ς καλίου και φωσφορι­ κών συμβάλλει ε π ί σ η ς σ τ ο ν α ν α β ο λ ι σ μ ό , ενώ η δ ι α τ ή ρ η σ η των ιόντων νατρίου μπορεί να σ χ ε τ ί ζ ε ­ ται με την α ν ά γ κ η για ε π ι π ρ ό σ θ ε τ ο σ χ η μ α τ ι σ μ ό εξωκυττάριου υγρού, με σ κ ο π ό την α ύ ξ η σ η της μη λιπώδους μάζας του σώματος.

Όταν η ινσουλίνη χορηγείται σε ασθενείς με δια­ βητική κετοξέωση, η αυξημένη μεταφορά της στο εσωτερικό του κυττάρου μπορεί να προκαλέσει ση­ μαντική πτώση των επιπέδων καλίου, φωσφορικών και μαγνησίου του πλάσματος. Το κάλιο πάντοτε, τα φωσφορικά περιστασιακά και το μαγνήσιο σπά­ νια πρέπει να χορηγούνται ενδοφλεβίως, προκει­ μένου να αποφευχθούν οι σοβαρές ή ακόμα και θα­ νατηφόρες συνέπειες της υποκαλιαιμίας, της υποφωσφαταιμίας και της υπομαγνησιαιμίας.

Η ινσουλίνη έ χ ε ι και ά λ λ ε ς δ ρ ά σ ε ι ς που σ χ ε τ ί ­ ζονται με τ ο ν ρυθμό α ν α κ ύ κ λ η σ η ς της ο λ ι κ ή ς ενέρ­ γειας του σώματος. Η θ ε ρ μ ο γ έ ν ε σ η που προκαλεί­ ται από την τ ρ ο φ ή , ιδίως μετά την π ρ ό σ λ η ψ η υδα­ τανθράκων, αυξάνεται α π ό την ινσουλίνη, πιθανώς μ έ σ ω της δ ι έ γ ε ρ σ η ς σ χ η μ α τ ι σ μ ο ύ του γ λ υ κ ο γ ό ν ο υ . Η ινσουλίνη αυξάνει ε π ί σ η ς την κατανάλωση ε ν έ ρ ­ γ ε ι α ς με δ ι έ γ ε ρ σ η της αντλίας Ν3*-Κ*-ΑΤΡάση. Αν και τα π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ α μ έ ρ η του εγκεφάλου δεν αποκρίνονται στην ινσουλίνη, εν τούτοις υπάρχουν σημαντικές ενδείξεις ότι έ χ ο υ μ ε ορμονική δράση στον υποθάλαμο. Η ινσουλίνη ελαττώνει τη σύνθεση του νευροπεπτιδίου Υ, ενός υποθαλαμικού πεπτιδίου που διε­ γείρει την π ρ ό σ λ η ψ η της τροφής. Σ τ η ν προκειμένη περίπτωση, η ινσουλίνη είναι κατασταλτικό της όρεξης. Ωστόσο, εάν η ινσουλίνη προκαλέσει πτώ­ ση των επιπέδων της γλυκόζης κάτω α π ό τα επίπεδα που απαιτούνται για τον φυσιολογικό μεταβολισμό του εγκεφάλου (δηλαδή κάτω από 50 mg/dl). η πείνα διεγείρεται από άλλους μηχανισμούς. Μοριακοί μηχανισμοί. Τ ο π ρ ώ τ ο βήμα για τη δράση της ινσουλίνης είναι η π ρ ό σ δ ε σ η της ορμό­ νης σ τ ο ν υ π ο δ ο χ έ α της σ τ η ν κυτταρική μεμβράνη

(Εικόνα 42-5). Ο υ π ο δ ο χ έ α ς αυτός είναι γλυκοπρωτείνη που αποτελείται από δύο συμμετρικές υπομονάδες οι ο π ο ί ε ς συνδέονται με δισουλφιδικούς δε­ σμούς. Καθεμία α π ό τις υπομονάδες αποτελείται α π ό την υπομονάδα α, που εκτείνεται εξωτερικά και δεσμεύει την ο ρ μ ό ν η , και α π ό την υπομονάδα β, που διαπερνά την κυτταρική μεμβράνη και κατα­ λ ή γ ε ι σ ε μια ενδοκυτταροπλασματική ουρά. Τα μό­ ρια του υ π ο δ ο χ έ α ανακυκλώνονται μεταξύ μιας κυττ α ρ ο π λ α σ μ α τ ι κ ή ς δ ε ξ α μ ε ν ή ς και της κυτταρικής μεμβράνης- ο αριθμός των μορίων αυτών μειορρυθμίζεται από τ η ν ινσουλίνη. Μετά τ η ν π ρ ό σ δ ε σ η της ινσουλίνης στους υπο­ δ ο χ ε ί ς της, ακολουθούν τα εξής στάδια: 1. Η υπομονάδα β του υποδοχέα υφίσταται αυτοφ ω σ φ ο ρ υ λ ί ω σ η με Α Τ Ρ σ ε ειδικές θέσεις της τυροσίνης. 2. Ο φ ω σ φ ο ρ υ λ ι ω μ έ ν ο ς υ π ο δ ο χ έ α ς γ ί ν ε τ α ι ο ίδιος τ υ ρ ο σ ι ν ο κ ι ν ά σ η και κατόπιν φωσφορυλιώνει μια μ ε γ ά λ η πρωτεΐνη, που λ έ γ ε τ α ι υπό­ στρωμα του υ π ο δ ο χ έ α ινσουλίνης (IRS). 3. Η ε ν ε ρ γ ο π ο ί η σ η του IRS-1 θέτει σ ε κ ί ν η σ η έναν «καταρράκτη» φ ω σ φ ο ρ υ λ ι ώ σ ε ω ν της σερίνης και της θρεονίνης, οι ο π ο ί ε ς ασκούν δ ρ ά σ ε ι ς μ έ σ ω π ο λ λ α π λ ώ ν διάμεσων μορίων. Π α ρ ά λ λ η λ α , αν και όχι ο π ω σ δ ή π ο τ ε ταυτό­ χρονα, συντελούνται μ ε τ α β ο λ ι κ έ ς και μιτωγόνες δ ι ε ρ γ α σ ί ε ς . 4. Ενεργοποιούνται ή απενεργοποιούνται ταχέ­ ως, με φωσφορυλίωση ή α π ο φ ω σ φ ο ρ υ λ ί ω σ η , ένζυμα-στόχοι. Μ ε π ι ο α ρ γ ό ρυθμό, τα ίδια έν­ ζυμα, πιθανώς, ενεργοποιούνται ή καταστέλ­ λονται με τ ρ ο π ο π ο ί η σ η της μεταγραφής του γονιδίου. 5. Ενεργοποιούνται μηχανισμοί μεταφοράς διό μέσου της κυτταρικής μεμβράνης. 6. Τροποποιούνται οι παράγοντες μεταγραφής του D N A που έχουν σ χ έ σ η με την κυτταρική αύξηση. 7. Σ ε ο ρ ι σ μ έ ν α κύτταρα-στόχους (π.χ. του λ ι π ώ ­ δους ιστού) τα επίπεδα του c A M P μειώνονται από την ινσουλίνη και αυτό συμβάλλει σ ε ο­ ρισμένες δ ρ ά σ ε ι ς της ο ρ μ ό ν η ς (π.χ. σ τ η ν ανα­ σ τ ο λ ή της λιπόλυσης). Η πιο ειδική δράση της ινσουλίνης είναι η διέ­ γ ε ρ σ η ενός συστήματος ειδικού μεταφορέα της γ λ υ κ ό ζ η ς εντός της κυτταρικής μεμβράνης των κυτ­ τάρων του μυϊκού και του λιπώδους ιστού. Έ ν α ς με­ ταφορέας της γλυκόζης (glut-4) διευκολύνει τ η ν

231

ΟΙ ΟΡΜΟΝΕΣ ΤΩΝ ΝΗΣΙΔΙΩΝ ΤΟΥ ΠΑΓΚΡΕΑΤΟΣ

ΕΙΚΟΝΑ 42-5 Η δράση της ινσουλίνης στα κύτταρα. Η πρόσδεση της ινσουλίνης στον υποδοχέα της προκαλεί αυτοφωσφορυλίωση του υποδοχέα, ο οποίος κατόπιν δρα από μόνος του ως τυροσινο-κινάση και φωσφορυλιώνει το υπόστρωμα του υποδοχέα της ινσουλίνης (IRS-1). Ως επακόλουθο, τα κα­ τάλοιπα της σερίνης KUI της Ορεονίνης φωσφορυλιώνονται σε άλλες πρωτεΐνες και σε άλλα ένζυμα του κυττάρου. Τελικά, σημαντικός αριθμός ενζύμων-στόχων ενεργοποιούνται ή αδρανοποιούνται, με αποτέλεσμα τη μετατόπιση του μεταβολισμού της γλυκόζης προς γλυκογόνο και πυροσταφυλικό. Ο μεταφορέας της γλυκόζης, glut-4, επιστρατεύεται στην κυτταρική μεμβράνη, όπου διευκολύνει την εί­ σοδο γλυκόζης στο κύτταρο. Η μεταφορά των αμινοξέων, του καλίου, του μαγνησίου και των φω­ σφορικών μέσα στο κύτταρο διευκολύνεται. Η σύνθεση των διαφόρων ενζύμων ενεργοποιείται ή κα­ ταστέλλεται και η ανάπτυξη του κυττάρου ρυθμίζεται με σηματοδοτικό μόρια τα οποία τροποποιούν τη γονιδιακή έκφραση.

διάχυση (όχι την ε ν ε ρ γ η τ ι κ ή μεταφορά) της εξωκυττάριας γλυκόζης εντός του κυτταροπλάσματος,

ακολουθώντας τ η ν κατεύθυνση μιας προϋπάρχουσας κ λ ί σ η ς σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ς της γλυκόζης. Η ινσου-

232

λίνη αυξάνει τη σ ύ ν θ ε σ η του glut-4, καθώς και τ η μεταφορά του από τις αποθήκες τ ο υ κυτταροπλά­ σματος στην κυτταρική μ ε μ β ρ ά ν η . Η καίρια σημα­ σία της δ ρ ά σ η ς αυτής συνίσταται σ τ ο ότι, σ ε μικρές φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ έ ς σ υ γ κ ε ν τ ρ ώ σ ε ι ς ινσουλίνης, η μετα­ φορά γλυκόζης μέσα στα κύτταρα των μυών και του λιπώδους ιστού είναι, συχνά, το ρυθμοκαθοριστικό βήμα χ ρ η σ ι μ ο π ο ί η σ η ς της. Συγκριτικά, η φωσφορυλίωση τ η ς γλυκόζης είναι τ ό σ ο ταχεία, ώστε η ενδοκυττάρια σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η της ε λ ε ύ θ ε ρ η ς γλυκό­ ζης είναι συνήθως α σ ή μ α ν τ η . Υπό σ υ ν θ ή κ ε ς μεγά­ λων σ υ γ κ ε ν τ ρ ώ σ ε ω ν ινσουλίνης π ο υ επικρατούν μετά α π ό ένα γεύμα, το ρυθμοκαθοριστικό βήμα του μεταβολισμού τ η ς γλυκόζης μετατοπίζεται σ ε ένα ενδοκυττάριο σ η μ ε ί ο π ο υ ε π ί σ η ς ρυθμίζεται από τη δράση της ινσουλίνης.

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ

ΣΥΣΤΗΜΑ

ρως η παραγωγή γλυκόζης από το ήπαρ απαιτούνται κ ά π ω ς μ ε γ α λ ύ τ ε ρ ε ς σ υ γ κ ε ν τ ρ ώ σ ε ι ς ινσουλίνης, που δημιουργούνται με τ η ν π ρ ό σ λ η ψ η των θρεπτι­ κών ουσιών της τροφής. Η μ έ γ ι σ τ η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ινσουλίνης που προκαλείται μετά από ένα γεύμα δ ι ε γ ε ί ρ ε ι κατά πολύ τ η ν π ρ ό σ λ η ψ η γλυκόζης και αμινοξέων από τους π ε ρ ι φ ε ρ ι κ ο ύ ς ιστούς, ιδίως α π ό τους μυς, και τ η ν π ρ ό σ λ η ψ η λιπαρών οξέων από τ ο ν λ ι π ώ δ η ιστό. Αυτή η διεργασία π ρ ό σ λ η ψ η ς έ χ ε ι ως α π ο τ έ λ ε σ μ α τα υποστρώματα αυτά να είναι δυνατόν να αποθηκεύονται για μ ε λ λ ο ν τ ι κ ή χ ρ ή σ η .

ΓΛΥΚΛΓΟΝΗ

Σύνθεση και έκκριση Σε σπάνιες περιπτώσεις, απαλείψεις καθώς και παριινοηματικές KUI μη νοηματικές μεταλλάξεις στο γονίδιο του υποδοχέα της ινσουλίνης προκαλούν σημαντική αντίσταση στη δράση της. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε σακχαρώδη διαβήτη και σε ανωμα­ λίες της ανάπτυξης. Η παρεμπόδιση της δράσης της ινσουλίνης (καθώς και η ανεπαρκής έκκριση της) είναι επίσης μείζων παράγοντας δημιουργίας υπεργλυκαιμίας κατά τον πολύ συχνό μη ινσουλινοεξαρτώμενο σακχαρώδη διαβήτη. Στα υποψήφια γονίδια για τους τόπους αυτής της πολύ σοβαρής κληρονομικής νόσου περιλαμβάνονται τα γονίδια του υποδοχέα της ινσουλίνης, του μεταφορέα glut4 και διαφόρων ενζύμων, όπως είναι η συνθάση του γλυκογόνου, που παρεμβαίνουν στη δράση της ιν­ σουλίνης. Επειδή οι περισσότεροι από τους ασθε­ νείς είναι παχύσαρκοι KUI σπάνια εμφανίζουν αυ­ ξημένη κετογένεση. υπεύθυνη γι* ηυτό θεωρείται η αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης, που είναι μεγαλύτερη στους μυς από ό.τι στον λιπώδη ιστό.

Συσχέτιση έκκρισης και δράσης της ινσουλίνης Οι κύριες δ ρ ά σ ε ι ς τ η ς ινσουλίνης εμφανίζουν μια ιεραρχία που συσχετίζεται με τις δ ι α δ ο χ ι κ έ ς αυξή­ σ ε ι ς της σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ς τ η ς σ τ ο πλάσμα. Οι μικρές σ υ γ κ ε ν τ ρ ώ σ ε ι ς ι ν σ ο υ λ ί ν η ς οι ο π ο ί ε ς υ π ά ρ χ ο υ ν στον οργανισμό ατόμων που βρίσκονται σ ε ολονύ­ κτια ν η σ τ ε ί α είναι εν μέρει ικανές να π ε ρ ι ο ρ ί σ ο υ ν και, ως εκ τούτου, να καθορίσουν τους ρυθμούς εν­ δογενούς α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η ς των ε λ ε ύ θ ε ρ ω ν λιπαρών οξέων και των αμινοξέων. Για να σταματήσει π λ ή -

Αν και η γλυκαγόνη ανακαλύφθηκε λ ί γ ο αργότερα α π ό ό,τι η ινσουλίνη, χ ρ ε ι ά σ θ η κ ε χ ρ ό ν ο ς ώσπου να προσδιορισθεί η φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ή τ η ς σπουδαιότητα. Σήμερα έχει π λ έ ο ν αποσαφηνισθεί ότι η γλυκαγόνη είναι σημαντικός ρυθμιστής του ενδοηπατικού μεταβο­ λισμού της γλνκόζης και των ελεύθερων λιπαρών οξέ­ ων. Η γλυκαγόνη είναι μια α π λ ή π ε π τ ι δ ι κ ή αλυσίδα, με μοριακό βάρος 3500. Τα κατάλοιπα αμινοξέων 1 έως 6 σ τ ο α μ ι ν ο τ ε λ ι κ ό ά κ ρ ο είναι απαραίτητα για τη β ι ο λ ο γ ι κ ή δ ρ ά σ η . Τ ο γονίδιο τ η ς γλυκαγόνης κατευθύνει τ η σ ύ ν θ ε σ η τ η ς προ-προγλυκαγόνης στα κύτταρα α των ν η σ ι δ ί ω ν του παγκρέατος. Αυτή η προ-προγλυκαγόνη μετατρέπεται σ ε προ-ορμόνη η οποία σ τ η σ υ ν έ χ ε ι α αποδίδει γλυκαγόνη και άλ­ λα πεπτίδια ά γ ν ω σ τ η ς ακόμη λειτουργίας. Μ ι α δια­ φ ο ρ ε τ ι κ ή ε π ε ξ ε ρ γ α σ ί α τ η ς προ-προγλυκαγόνης σ ε ορισμένα κύτταρα του εντερικού σ ω λ ή ν α αποδίδει πεπτίδια που μοιάζουν με τη γλυκαγόνη αλλά έχουν δ ι α φ ο ρ ε τ ι κ έ ς λ ε ι τ ο υ ρ γ ί ε ς . Σε αντίθεση με την ινσουλ.ίνη. η σύνθεση της γλ.υκαγόνης αναστέ/.λ.εται από υψηλ.ά επίπεδα και διεγείρεται από χαμηλά επίπεδα γλ.υκόζης.

Η έκκριση της γ λ υ κ α γ ό ν η ς σχετίζεται, μέσω μ η χ α ν ι σ μ ο ύ ανάδρασης, με τ η ν κύρια λειτουργία της ορμόνης, που είναι η δ ι έ γ ε ρ σ η τ η ς εξόδου γλυ­ κόζης από το ήπαρ και η δ ι α τ ή ρ η σ η σταθερών των ε π ι π έ δ ω ν γ λ υ κ ό ζ η ς σ τ ο π λ ά σ μ α (Εικόνα 42-6). Έ τ σ ι , η υπογλυκαιμία σε σύντομο διάστημα προκα­ λεί δύο έως τ έ σ σ ε ρ ε ι ς φορές αύξηση των συγκεν-

233

ΟΙ Ο Ρ Μ Ο Ν Ε Σ Τ Ω Ν Ν Η Σ Ι Δ Ι Ω Ν ΤΟΥ Π Α Γ Κ Ρ Ε Α Τ Ο Σ

Δ ι ε γ ε ί ρ ε ι τη μετατροπή

Λ V Λ

V

Αμινοξέα

Ά Γλυκόζη FFA

V

Κετοξέα

Διεγείρει την απελευθέρωση

Καταστέλλει την έκκριση Γλυκαγόνη Διεγείρει την έκκριση

Ι Ι Κ Ο Ν Λ 42-6 ΐ χ έ σ η τοι μ ηχανισμοϋ ανάδρασης μεταξύ της γλυκαγόνης και των θρε­ πτικών συστατικών. Η γλυκαγόνη διεγείρει την παραγωγή και απελευθέρωση της γλυκό­ ζης, των ελεύθερων λιπαρών οξέων (FFA) KUI των κετοξέων. τυ. onoiu. στη συνέχεια, KUτυστέλλουν την έκκριση γλυκαγόνης. Tu αμινοξέα διεγείρουν την έκκριση γλυκαγόνης KUI. στη συνέχεια, η γλυκαγόνη διεγείρει τη μετατροπή των αμινοξέων σε γλυκόζη. τρώσεων της γλυκαγόνης σ τ ο πλάσμα σ ε σ χ έ σ η μ ε τα βασικά επίπεδα, που είναι περίπου της τάξης των 100 pg/ml (3 χ 10 Μ), ενώ η υπεργλυκαιμία κατα­ στέλλει την έκκριση γ λ υ κ α γ ό ν η ς π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ο α π ό 50%. Αυτές οι επιδράσεις τ η ς γλυκόζης ενισχύο­ νται μ ε ανεξάρτητο α π ό τ η ν ινσουλίνη μ η χ α ν ι σ μ ό , πιθανώς μέσω π α ρ α κ ρ ι ν ι κ ή ς δ ρ ά σ η ς εντός τ ω ν ν η ­ σιδίων. Έτσι, η ινσουλίνη α ν α σ τ έ λ λ ε ι άμεσα τ η ν έκκριση της γλυκαγόνης· αντίθετα, όταν η ινσου­ λίνη λείπει, η δ ι ε γ ε ρ τ ι κ ή δ ρ ά σ η τ ω ν χ α μ η λ ώ ν επι­ πέδων γλυκόζης πάνα) σ τ η ν έ κ κ ρ ι σ η γ λ υ κ α γ ό ν η ς αποκτά μεγαλύτερη σημασία. Τ ο ά λ λ ο μ ε ί ζ ο ν ε ν ε ρ γ ε ι α κ ό υ π ό σ τ ρ ω μ α , τα ελεύθερα λιπαρά οξέα. καταστέλλει ε π ί σ η ς τ η ν α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η γλυκαγόνης. ενώ μια απότομη πτώ­ σ η των επιπέδων τ ω ν ε λ ε ύ θ ε ρ ω ν λ ι π α ρ ώ ν ο ξ έ ω ν διεγείρει την α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η της. Ο ι πρωτεΐνες της τροφής και τα αμινοξέα π ο υ α π ο τ ε λ ο ύ ν τα υπο­ στρώματα παραγωγής γλυκόζης δ ι ε γ ε ί ρ ο υ ν τ η ν έκ­ κριση γλυκαγόνης. αλλά τ η ν α π ό κ ρ ι σ η αυτή εξα­ σθενίζει η τ α υ τ ό χ ρ ο ν η δ ρ ά σ η της γ λ υ κ ό ζ η ς ή της ινσουλίνης. Ως επακόλουθο, ένα σ ύ ν η θ ε ς μικτό γεύμα παράγει μόνο μικρές και μ ε τ α β α λ λ ό μ ε ν ε ς αυξήσεις στα επίπεδα της γλυκαγόνης σ τ ο πλάσμα.

σ ε αντίθεση μ ε τη μ ε γ ά λ η KUI σ τ α θ ε ρ ή α ύ ξ η σ η των επιπέδων ινσουλίνης σ ε αυτό.

11

Η παρΗτεταμένη νηστεία KUI η έντονη άσκηση, κπτΗστάσεις που απαιτούν κινητοποίηση της γλυ­ κόζης, αυξάνουν την έκκριση γλυκαγόνης. Υπό συνθήκες έντονου στρες, όπως είναι μια μείζων λοίμωξη ή μια χειρουργική επέμβαση, η έκκριση της γλυκαγόνης, συχνά, αυξάνεται napu πολύ. Αυ­ τό. πιθΉνώς. συμβαίνει έπειτα από διέγερση των κυττάρων α από το συμπαθητικό νευρικό σύστημα, μέσα α-αδρβνβργικών υποδοχέων.

Η γλυκαγόνη προσλαμβάνεται α π ό το ήπαρ κα­ τά τ η ν πρώτη δ ι έ λ ε υ σ η και έχει βραχύ χ ρ ό ν ο ημιζωής στο π ε ρ ι φ ε ρ ι κ ό πλάσμα. Η ορμόνη αποδομείται στους νεφρούς KUI σ τ ο ή π α ρ και ε λ ά χ ι σ τ η πο­ σότητα τ η ς απεκκρίνεται στα ούρα. Δράσεις της γλυκαγόνης Σχεδόν ό/χς υιό/ιάσεις της γλ.υκαγόνης είναι αντίθετες με τις οράσεις της ινσουλίνης. Η γλυκαγόνη προωθεί

234

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Λιπώδης ιστός Διεγείρει

ΕΙΚΟΝΑ 42-7 Επίδραση της γλυκαγόνης στη συνολική ροή των καύσιμων μορίων. Η απελευθέρωση, από τους ιστούς, γλυκόζης, ελεύθερων λιπαρών ο ξ έ ω ν και κετοξέων αυ­ ξάνει τα επίπεδα τους στο πλάσμα, ενώ η πρόσληψη αμινοξέων από το ήπαρ μειώνει τα επίπεδα τους στο πλάσμα.

μ ά λ λ ο ν την κ ι ν η τ ο π ο ί η σ η παρά την α π ο θ ή κ ε υ σ η των καύσιμων μορίων και, ειδικά της γ λ υ κ ό ζ η ς (Ει­ κόνα 42-7). Α μ φ ό τ ε ρ ε ς δρουν σ ε πολλά παρόμοια σ η μ ε ί α ε λ έ γ χ ο υ του μεταβολισμού της γλυκόζης στο ήπαρ. Πράγματι, η γλυκαγόνη ίσως είναι η π ρ ω τ α ρ χ ι κ ή ο ρ μ ό ν η που ρυθμίζει την παραγωγή γλυκόζης στο ήπαρ (και τ η ν κ ε τ ο γ έ ν ε σ η ) , ενώ κύ­ ριος ρόλος της ινσουλίνης είναι να ανταγωνίζεται τη γλυκαγόνη. Η γλυκαγόνη ασκεί άμεση και σημαντική γλ.υκογονολ.υτική επίδραση, μέσω της ενεργοποίησης της ηπατι­ κής φωσφορυλάσης του γλυκογόνου. Ταυτόχρονα, η επανασύνθεση φ ω σ φ ο ρ υ λ ι ω μ έ ν ω ν μορίων γλυκό­ ζης σ ε γ λ υ κ ο γ ό ν ο αποτρέπεται λ ό γ ω α ν α σ τ ο λ ή ς της σ υ ν θ ά σ η ς του γλυκογόνου. Επίσης, η γλυκαγό­ νη διεγείρει, με διάφορους μηχανισμούς, τη γλυκον ε ο γ έ ν ε σ η . Έ τ σ ι αυξάνεται η π ρ ό σ λ η ψ η από το ήπαρ πρόδρομων αμινοξέων. Ε π ί σ η ς αυξάνεται η δραστικότητα ενζύμων-κλειδιών της γ λ υ κ ο ν ε ο γ έ ν ε σ η ς - π υ ρ ο σ τ α φ υ λ ι κ ή ς καρβοξυλάσης, φωσφοενολοπυροσταφυλικής κ α ρ β ο κ ι ν ά σ η ς και φωσφατάσ η ς της 1,6-διφωσφορικής φ ρ ο υ κ τ ό ζ η ς - , ενώ ελατ­ τώνεται η δραστικότητα των γλυκολυτικών ενζύ­ μων-κλειδιών, δ η λ α δ ή της κινάσης του πυροσταφυ­ λικού (βλ. Εικόνα 41-3). Τ ο ζεύγος ενζύμων φωσφοφρουκτοκινάση/φωσ φ α τ ά σ η της 1,6-διφωσφορικής φρουκτόζης π ρ ο σ ­ διορίζει τ η ν ροή μεταξύ της 6-φωσφορικής φρου­ κτόζης και της 1.6 δ ι φ ω σ φ ο ρ ι κ ή ς φρουκτόζης (βλ. Εικόνα 41-3). Έ τ σ ι , αυτό το ζεύγος ενζύμων προσ­

διορίζει τούς σ χ ε τ ι κ ο ύ ς ρυθμούς της γ λ υ κ ο ν ε ο γ έ ν ε σ η ς και της γ λ υ κ ό λ υ σ η ς . Η δ ρ α σ τ η ρ ι ό τ η τ α των δύο αυτών ενζύμων, σ τ η σ υ ν έ χ ε ι α , εξαρτάται αμοι­ βαία από το επίπεδο ενός άλλου μ ε τ α β ο λ ί τ η στο ήπαρ, της 2,6-διφωσφορικής φρουκτόζης. Η γλ.υκαγόνη ελαττώνει τη συγκέντρωση της 2,6-διφωσφορικής φρουκτόζης, δράση που ευνοεί τη ροή από 1.6-διφωσ φ ο ρ ι κ ή φρουκτόζη σ ε 6-φωσφορική φρουκτόζη, και ως εκ τούτου διεγείρεται η γλ.υκονεογένεση. (Η ιν­ σ ο υ λ ί ν η δρα αντίθετα, πιθανώς αναστέλλοντας τη δράση της γλυκαγόνης). Η σ η μ α σ ί α της γλυκαγόνης φαίνεται α π ό την απότομη π τ ώ σ η της εξόδου γλυκόζης από το ήπαρ. που συμβαίνει όταν αναστέλλεται η έκκριση γλυ­ κ α γ ό ν η ς . Αντίθετα, η α υ ξ η μ έ ν η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η γλυ­ κ α γ ό ν η ς διεγείρει σ ε μ ε γ ά λ ο βαθμό τη γλυκογον ό λ υ σ η και αυξάνει με γ ρ ή γ ο ρ ο ρυθμό το επίπεδο της γλυκόζης στο πλάσμα. Αυτό συμβαίνει ακόμη και σ ε περίπτωση μέτριας ανόδου των επιπέδων της ινσουλίνης. Ω σ τ ό σ ο , μετά την α ρ χ ι κ ή α ύ ξ η σ η , η π α ρ α γ ω γ ή γλυκόζης στο ήπαρ ελαττώνεται με τη σ υ ν ε χ ή χ ο ρ ή γ η σ η γ λ υ κ α γ ό ν η ς , πιθανώς διότι η συ­ ν ε χ ή ς άνοδος των επιπέδων γ λ υ κ ό ζ η ς στο ήπαρ, μέ­ σ ω ενός μ η χ α ν ι σ μ ο ύ ανάδρασης, ρυθμίζει τη σύν­ θ ε σ η της γλυκόζης. Επί π λ έ ο ν , η α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η ιν­ σ ο υ λ ί ν η ς διεγείρεται τόσο από τη γλυκόζη ό σ ο και α π ό τη γ λ υ κ α γ ό ν η . Εν τούτοις, εάν η γλυκαγόνη χ ο ­ ρηγείται κατά ένα πιο φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ά κυμαινόμενο σχήμα, τότε κάθε α ύ ξ η σ η της ο ρ μ ό ν η ς αυξάνει την έξοδο γλυκόζης από το ήπαρ.

ΟΙ Ο Ρ Μ Ο Ν Ε Σ Τ Ω Ν Ν Η Σ Ι Δ Ι Ω Ν Τ Ο Υ

I Εισροή γλυκόζης I Εισροή αμινοξέων

Τ Α π ο θ ή κ ε υ σ η και χ ρ η σ ι μ ο π ο ί η σ η γλυκόζης Τ Αναβολισμός αμινοξέων

235

ΠΑΓΚΡΕΑΤΟΣ

Κατά τη διαβητική κέτωση (βλ. παραπάνω), τα υψη­ λά επίπεδα γλυκαγόνης στο πλάσμα συντελούν σε σημαντικό βαθμό στην υπερπαραγωγή των κετοξέων. Η καταστολή της έκκρισης γλυκαγόνης με χο­ ρήγηση ινσουλίνης βοηθά στην αποκατάσταση των κετοξέων και του ρΗ στα φυσιολογικά επίπεδα.

Τ Παραγωγή γλυκόζης Τ Καταβολισμός αμινοξέων

ΕΙΚΟΝΑ 42-8 Οι αμοιβαίες σχέσεις των επιδράσεων στην έκκριση σωματοστατίνης, ινσουλίνης και γλυκαγό­ νης και οι επιδράσεις τους στον μεταβολισμό της γλυκό­ ζης και των αμινοξέων. (Από Unger R H et al., Annu Rev Physiol 40:307, 1978, τροποποιημένη).

Δεν έχουν διαπιστωθεί περιπτώσεις αυθόρμητης ανεπάρκειας γλυκαγόνης. Ωστόσο, στον ινσουλινοεξαρτώμενο διαβήτη, εμφανίζεται συχνά απώ­ λεια της απόκρισης των κυττάρων α στην πτώση του επιπέδου γλυκόζης στο αίμα. Οι ασθενείς γίνο­ νται βαθμιαία ευπρόσβλητοι στην οξεία υπογλυ­ καιμία σε περίπτωση που τους χορηγηθεί μεγάλη δόση ινσουλίνης ή εάν δεν λάβουν ένα γεύμα. Σε περίπτωση που η υπογλυκαιμία είναι τόσο βαριά ώστε να προκαλέσει απώλεια των αισθήσεων, είναι δυνατόν να χορηγηθεί γλυκαγόνη. με σκοπό την αύξηση της γλυκόζης στο πλάσμα και την αποκατά­ σταση της λειτουργίας του κεντρικού νευρικού συ­ στήματος.

Μια ά λ λ η σ η μ α ν τ ι κ ή ε ν δ ο η π α τ ι κ ή δ ρ ά σ η της γλυκαγόνης είναι να κατευθύνει τον μ ε τ α β ο λ ι σ μ ό των ε ι σ ε ρ χ ό μ ε ν ω ν λιπαρών ο ξ έ ω ν προς β-οξείδωσ η και όχι προς τη σ ύ ν θ ε σ η τριγλυκεριδίων. Έ τ σ ι , η γλυκαγόνη είναι μια κετονογόνος ορμόνη. Ο μ η χ α ν ι ­ σμός περιλαμβάνει το ενδιάμεσο προϊόν μαλονυλο-CoA, το ο π ο ί ο αναστέλλει τη μεταφορά των ελεύθερων λιπαρών ο ξ έ ω ν στα μ ι τ ο χ ό ν δ ι α . Η γ λ υ ­ καγόνη καταστέλλει τη σ ύ ν θ ε σ η του μαλονυλοC o A αναστέλλοντας το ένζυμο κ α ρ β ο ξ υ λ ά σ η του ακετυλο-CoA. Τα χ α μ η λ ά επίπεδα του μ α λ ο ν υ λ ο C o A επιτρέπουν υ ψ η λ ό τ ε ρ ο ρυθμό ε ι σ ρ ο ή ς ελεύ­ θερων λιπαρών οξέων στα μιτοχόνδια προς μετα­ τροπή τους σ ε κετοξέα.

Η δράση της γ λ υ κ α γ ό ν η ς σ τ ο ν λ ι π ώ δ η ιστό ή σ τ ο υ ς μυς είναι μ ά λ λ ο ν α σ ή μ α ν τ η , εκτός αν υπάρ­ χ ε ι έ λ λ ε ι ψ η ινσουλίνης. Η χ ρ η σ ι μ ο π ο ί η σ η της γ λ υ κ ό ζ η ς σ τ η ν π ε ρ ι φ έ ρ ε ι α δεν επηρεάζεται σ ε με­ γ ά λ ο βαθμό α π ό τη γ λ υ κ α γ ό ν η . Ω σ τ ό σ ο , η γλυκα­ γ ό ν η μπορεί να ε ν ε ρ γ ο π ο ι ή σ ε ι τ η ν ορμονοευαίσ θ η τ η λ ι π ά σ η του λιπώδους ιστού και, ως εκ τού­ του, να α υ ξ ή σ ε ι τη λ ι π ό λ υ σ η , την α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η ε λ ε ύ θ ε ρ ω ν λιπαρών ο ξ έ ω ν στο ή π α ρ και την κετον ο γ έ ν ε σ η . Μια ά λ λ η δράση της γλυκαγόνης, αντί­ θ ε τ η μ ε τη δ ρ ά σ η της ινσουλίνης, είναι η αναστο­ λ ή της ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η ς ιόντων νατρίου α π ό τα νε­ φρικά σ ω λ η ν ά ρ ι α και, με τον τ ρ ό π ο αυτό, η πρό­ κληση νατριοδιούρησης. Ο μοριακός μ η χ α ν ι σ μ ό ς της δράσης της γλυκα­ γ ό ν η ς α ρ χ ί ζ ε ι με τ η ν π ρ ό σ δ ε σ η της στους υποδο­ χ ε ί ς των κυτταρικών μεμβρανών στο ήπαρ. Το σύ­ μ π λ ο κ ο γ λ υ κ α γ ό ν η ς - υ π ο δ ο χ έ α π ρ ο κ α λ ε ί ταχεία αύ­ ξ η σ η του ενδοκυττάριου c A M P (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 40). Αυτό ακολουθείται α π ό έναν ειδικό «καταρράκτη» ενζυμικών α ν τ ι δ ρ ά σ ε ω ν (βλ. Εικόνα 40-8). Η δρα­ στικότητα της π ρ ω τ ε ϊ ν ι κ ή ς κ ι ν ά σ η ς Α αυξάνεται και μετατρέπει την αδρανή μ ο ρ φ ή της κινάσης της φ ω σ φ ο ρ υ λ ά σ η ς σ ε ε ν ε ρ γ ό φ ω σ φ ο ρ υ λ ά σ η της κινά­ σ η ς . Η τελευταία, στη σ υ ν έ χ ε ι α , μετατρέπει την αδρανή μ ο ρ φ ή της φ ω σ φ ο ρ υ λ ά σ η ς σ ε ενεργό φω­ σ φ ο ρ υ λ ά σ η , με α π ο τ έ λ ε σ μ α τη γ λ υ κ ο γ ο ν ό λ υ σ η . Α λ λ α ένζυμα του μεταβολισμού της γλυκόζης, των ο π ο ί ω ν η λ ε ι τ ο υ ρ γ ι κ ή κατάσταση εξαρτάται α π ό την π ρ ο σ θ ή κ η ή την α φ α ί ρ ε σ η φωσφορικών, ρυθμί­ ζονται κατά τον ίδιο τρόπο.

ΛΟΓΟΣ

ΙΝΣΟΥ

ONJI IV

Η ροή των υποστρωμάτων είναι προφανώς πολύ ευ­ α ί σ θ η τ η στη σ χ ε τ ι κ ή διαθεσιμότητα της ινσουλί­ νης και της γλυκαγόνης. Ο σ υ ν ή θ η ς μοριακός λό­ γος της ινσουλίνης π ρ ο ς τη γλυκαγόνη στο πλάσμα

236

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

είναι περίπου 2,0. Υ π ό σ υ ν θ ή κ ε ς που απαιτούν κι­ ν η τ ο π ο ί η σ η και α υ ξ η μ έ ν η χ ρ η σ ι μ ο π ο ί η σ η ενδογε­ νών υποστροομάτων, ο λ ό γ ο ς ινσουλίνης/γλυκαγόνης μειώνεται στο 0.5 ή και ακόμη π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ο . Αυτό συμβαίνει κατά τη νηστεία, την παρατεταμέ­ νη ά σ κ η σ η και τη νεογνική π ε ρ ί ο δ ο , όταν το βρέ­ φος στερείται απότομα από τι» μητρικά καύσιμα μό­ ρια αλλά δ ε ν είναι ακόμη ικανό να αφομοιώσει αποδοτικά τα εξωγενή καύσιμα. Ο λ ό γ ο ς μειώνεται συνήθως, διότι ελαττώνεται η έ κ κ ρ ι σ η ινσουλίνης και αυξάνεται η έ κ κ ρ ι σ η γλυκαγόνης. Αντίθετα, όταν η α π ο θ ή κ ε υ σ η του υποστρώματος παρουσιά­ ζει πλεόνασμα, όπως συμβαίνει μετά από ένα γεύμα πλούσιο σ ε υδατάνθρακες ή μετά α π ό ένα μικτό γεύμα, ο λόγος αυξάνεται σ ε 10 και π λ έ ο ν , κυρίως λ ό γ ω της α υ ξ η μ έ ν η ς έ κ κ ρ ι σ η ς ινσουλίνης. Μια εν­ διαφέρουσα ε ξ α ί ρ ε σ η εμφανίζεται όταν λαμβάνε­ ται ένα καθαρά πρωτεϊνικό γεύμα, συνθήκη κατά την οποία ο λ ό γ ο ς ινσουλίνης/γλυκαγόνης αλλάζει σε μικρό βαθμό. Η έ κ κ ρ ι σ η της ινσουλίνης αυξά­ νεται, διευκολύνοντας την π ρ ό σ λ η ψ η των αμινοξέ­ ων από τους μυς και τη σ ύ ν θ ε σ η τους σ ε πρωτεΐνες. Αλλά και η έ κ κ ρ ι σ η της γλυκαγόνης αυξάνεται και αποτρέπει τη μ ε ί ω σ η της εξόδου της ηπατικής γλυ­ κόζης και την υπογλυκαιμία, η οποία θα εμφανιζό­ ταν αν δεν υ π ή ρ χ ε α ν τ ι ρ ρ ό π η σ η της α υ ξ η μ έ ν η ς δράσης της ινσουλίνης.

ΣΩΜΑΤΟΣΤΑΤΙΝΗ ΤΩΝ ΝΗΣΙΔΙΩΝ

Η σωματοστατίνη είναι ένα ορμονικό νευροπεπτίδιο που αρχικά ανακαλύφθηκε στον υποθάλαμο, όπου χ ρ η σ ι μ ε ύ ε ι ως α ν α σ τ ο λ έ α ς τ η ς έ κ κ ρ ι σ η ς αυξητικής ο ρ μ ό ν η ς α π ό τον π ρ ό σ θ ι ο λ ο β ό της υπό­ φυσης (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 44). Στα κύτταρα ό των νησι­ δίων μια μεγάλη π ρ ο - π ρ ο ο ρ μ ό ν η μετατρέπεται σ ε δύο πεπτίδια σωματοστατίνης. ένα από 28 αμινοξέα και ένα α π ό 14 αμινοξέα. Η έ κ κ ρ ι σ η τους δ ι ε γ ε ί ρ ε ­ ται από τη γ λ υ κ ό ζ η , από τα αμινοξέα, από τα ελεύ­ θερα λιπαρά οξέα. από τη γλυκαγόνη και από μερι­ κές γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ έ ς ορμόνες, π.χ. τη χ ο λ ο κ υ σ τ ο κ ι νίνη και το α γ γ ε ι ο δ ρ α σ τ ι κ ό ε ν τ ε ρ ι κ ό πεπτίδιο. Η έκκριση της σωματοστατίνης αναστέλλεται από την ι ν σ ο υ λ ί ν η . Μετά από ένα μικτό γεύμα, η συ­ γ κ έ ν τ ρ ω σ η σωματοστατίνης στο πλάσμα αυξάνεται κατά 50% έως 100%. Κύριος σκοπός της όρασης της σωματοστατίνης r.ivai

να ελαττώνει τον ρυθμό της πέψης και της απορρόφη­ σης των θρεπτικών ουσιών από τον γαστρεντερικό σω­ λήνα και, ακολούθως, της χρησιμοποίησης τους. Έτσι. το νευροπεπτίδιο αυτό αναστέλλει την κινητικότη­ τα του στομάχου, του διοδεκαδακτύλου και της χ ο ­ λ η δ ό χ ο υ κύστεως μειώνει την έκκριση του υδρο­ χλωρικού οξέος, της πεψίνης, της γαστρίνης, της εκκριματίνης, του εντερικού χυμού και των παγκρεατι­ κών ενζύμων. Η σωματοστατίνη αναστέλλει επίσης την α π ο ρ ρ ό φ η σ η της γλυκόζης και των τριγλυκερι­ δίων κατά μήκος της μεμβράνης του βλενογόνου του εντέρου. Τελικά, αναστέλλει κατά μέγα μέρος την έκκριση ινσουλίνης και γλυκαγόνης. -

Η σιοματοστατίνη των ν η σ ι δ ί ω ν συμμετέχει, πι­ θανώς, σ τ η ν αναδραστική ρύθμιση κατά την οποία η είσοδος της τροφής στο έντερο δ ι ε γ ε ί ρ ε ι την απελευθέριοση της ο ρ μ ό ν η ς έτσι ώστε να εμποδι­ στεί η τ α χ ε ί α υ π ε ρ π λ ή ρ ω σ η με θ ρ ε π τ ι κ έ ς ουσίες. Η ανατομική σ χ έ σ η μεταξύ των κυττάρων α.β,ό και η ύπαρξη σ τ ε ν ώ ν σ υ ν δ έ σ ε ω ν και χ α σ μ α τ ο σ υ ν δ έ σ ε ω ν μεταξύ τους υποδηλώνουν ότι και οι τρεις ορμόνες των ν η σ ι δ ί ω ν σωματοστατίνη. ινσουλίνη και γλυ­ κ α γ ό ν η α λ λ η λ ο ε π η ρ ε ά ζ ο υ ν . προφανώς, την έκκρι­ σ η τους με παρακρινικές επιδράσεις (Εικόνα 42-8). Αυτό είναι πιθανόν να βελτιώνει τον συντονισμό της κ ί ν η σ η ς της μάζας των θρεπτικιόν ουσιών, της π έ ψ η ς και της α π ο ρ ρ ό φ η σ η ς τους. δ ι ε ρ γ α σ ι ώ ν κατά τις ο π ο ί ε ς οι α π ο κ ρ ί σ ε ι ς της ινσουλίνης και της γ λ υ κ α γ ό ν η ς είναι απαραίτητες για την κ α τ ά λ λ η λ η δ ι ά θ ε σ η των θρεπτικιόν ουσιών στο ήπαρ και σ ε άλ­ λους ιστούς.

Η σωματοστατίνη. υπό τη μορφή ενός μακράς δράσης αναλόγου της, έχει διάφορες θεραπευτι­ κές χρήσεις. Ελαττώνει τις απώλειες υγρών, η­ λεκτρολυτών KUI θρεπτικών ουσιών στα κόπρα­ να των ασθενών που πάσχουν από εκκριτική ή παγκρεατική διάρροια. Επίσης αναστέλλει την έκκριση διαφόρων πεπτιδικών ορμονιόν από εν­ δοκρινικούς όγκους και ανακουφίζει uno τα συμπτώματα που συνοδεύουν την υπερβολική έκ­ κριση ορμονών.

ΠΕΡΙΛΙ1ΤΙ1

1. Τα νησίδια του π α γ κ ρ έ α τ ο ς αποτελούνται κυ­ ρίως από κύτταρα β. που εκκρίνουν ινσουλίνη.

01 ΟΡΜΟΝΕΣ ΤΩΝ ΝΗΣΙΔΙΩΝ ΤΟΥ ΠΑΓΚΡΕΑΤΟΣ

από κύττίφα α. που εκκρίνουν γ λ υ κ α γ ό ν η . και α π ό κύτταρα δ. που εκκρίνουν σ ω μ α τ ο σ τ α τ ί ν η . Η μ ι κ ρ ο α ρ χ ι τ ε κ τ ο ν ι κ ή των κυττάρων και η κυ­ κλοφορία επιτρέπουν π α ρ α κ ρ ι ν ι κ ή και ενδοκρι­ νική λειτουργία όπως και άμεση επικοινωνία μεταξύ των κυττάρων. 2. Η ινσουλίνη είναι μείζων γ λ υ κ ο ρ ρ υ θ μ ι σ τ ι κ ή . αντιλιπολυτική. α ν τ ι κ ε τ ο ν ο γ ό ν ο ς και αναβολι­ κή ο ρ μ ό ν η . Αποτελείται από δύο π ε π τ ι δ ι κ έ ς αλυσίδες που συνδέονται με δισουλφιδικούς δε­ σμούς. 3. Η έ κ κ ρ ι σ η της ινσουλίνης διεγείρεται από τη γλυκόζη, από πρωτεΐνες, α π ό γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ά πε­ πτίδια KUI από χ ο λ ι ν ε ρ γ ι κ ά και β-αδρενεργικά ερεθίσματα. Η α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η της α ν α σ τ έ λ λ ε ­ ται σε καταστάσεις ν η σ τ ε ί α ς και ά σ κ η σ η ς , που απαιτούν κ ι ν η τ ο π ο ί η σ η καύσιμων μορίων. 4. Η ινσουλίνη προωθεί την α π ο θ ή κ ε υ σ η των καύ­ σιμων μορίων. Α ν α σ τ έ λ λ ε ι τη λ ι π ό λ υ σ η σ τ ο ν λιπώδη ιστό. την κ ε τ ο ν ο γ έ ν ε σ η . την ηπατική γ λ υ κ ο γ ο ν ό λ υ σ η . την γ λ υ κ ο ν ε ο γ έ ν ε σ η . την απε­ λ ε υ θ έ ρ ω σ η γ λ υ κ ό ζ η ς και τ η ν π ρ ω τ ε ό λ υ σ η στους μυς. Δ ι ε γ ε ί ρ ε ι την π ρ ό σ λ η ψ η γλυκόζης από τους μυς. την α π ο θ ή κ ε υ σ η της μ ε τη μ ο ρ φ ή γλυκογόνου και τη σ ύ ν θ ε σ η πρωτεϊνών. 5. Η ινσουλίνη δρα μέσο) υ π ο δ ο χ έ ω ν της κυτταρι­ κής μεμβράνης με δραστικότητα τυροσινο-κινάσ η ς . Αυτό οδηγεί στη διαμόρφωση της δραστι­ κότητας των ενζύμων που σ υ μ β ά λ λ ο υ ν σ τ ο ν με­ ταβολισμό της γλυκόζης και των λ ι π α ρ ώ ν οξέων. Η ινσουλίνη επηρεάζει ε π ί σ η ς τ η ν έ κ φ ρ α σ η των γ ο ν ι δ ί ω ν μ ε γ ά λ ο υ αριθμού ενζύμων και πρωτεϊνών. 6. Η ινσουλίνη κατεβάζει, στο πλάσμα, τα επίπεδα της γλυκόζης, των ελεύθερων λιπαρών οξέων, των κετοξέων και των αμινοξέων με διακλαδιζόμενη αλυσίδα. Η έ λ λ ε ι ψ η ινσουλίνης οδηγεί σ ε υπεργλυκαιμία, σε απώλεια της μη λιπώδους μά­ ζας του σώματος και της μάζας του λιπώδους ιστού, σ ε επιβράδυνση της ανάπτυξης, και, τελι­ κά, σ ε μεταβολική κ ε τ ο ξ έ ω σ η . 7. Η γλυκαγόνη είναι μια α π λ ή πεπτιδική αλυσίδα, που απελευθερώνεται ως α π ό κ ρ ι σ η σ τ η ν υπο­ γλυκαιμία και στα αμινοξέα. Η έ κ κ ρ ι σ η γλυκα­ γόνης αυξάνεται κατά τη διάρκεια παρατεταμέ­ νης νηστείας και ά σ κ η σ η ς . 8. II γλυκαγόνη προωθεί την κ ι ν η τ ο π ο ί η σ η της γλυκόζης με δ ι έ γ ε ρ σ η της ηπατικής γ λ υ κ ο γ ο ν ό λυσης και γ λ υ κ ο ν ε ο γ έ ν ε σ η ς . Ε π ί σ η ς αυξάνει

237

την οξείδιοση τιον λ ι π α ρ ώ ν ο ξ έ ω ν και την κετο­ ν ο γ έ ν ε σ η . To c A M P είναι ο δεύτερος α γ γ ε λ ι ο ­ φόρος και η τ ρ ο π ο π ο ί η σ η της δραστικότητας των ενζύμων με φ ω σ φ ο ρ υ λ ί ω σ η είναι ο κύριος μ η χ α ν ι σ μ ό ς δ ρ ά σ η ς . Η γλυκαγόνη ανεβάζει τα επίπεδα της γλυκόζης, των ελεύθερων λιπαρών ο ξ έ ω ν και των κ ε τ ο ξ έ ω ν στο πλάσμα, αλλά κα­ τεβάζει τα επίπεδα των αμινοξέων. 9. Ο λ ό γ ο ς ινσουλίνης/γλυκαγόνης ε λ έ γ χ ε ι τον σ χ ε τ ι κ ό ρυθμό της γ λ υ κ ό λ υ σ η ς και της γλυκο­ ν ε ο γ έ ν ε σ η ς με α λ λ α γ ή των επιπέδων της ηπατι­ κής 2.6-διφωσφορικής φρουκτόζης. Οι δύο ορ­ μόνες ασκούν α ν τ α γ ω ν ι σ τ ι κ έ ς επιδράσεις σ ε διάφορα στάδια του μ ε τ α β ο λ ι σ μ ο ύ της ηπατικής γλυκόζης και των λ ι π α ρ ώ ν οξέων. 10. Η σωματοστατίνη είναι ένα νευροπεπτίδιο που ελαττώνει την κ ι ν η τ ι κ ό τ η τ α του γαστρεντερικού σ ω λ ή ν α , τις γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ έ ς εκκρίσεις, την π έ ψ η και την α π ο ρ ρ ό φ η σ η των θρεπτικών ου­ σιών, καθώς και την έ κ κ ρ ι σ η ινσουλίνης και γλυκαγόνης. Η σωματοστατίνη εκκρίνεται ως α π ό κ ρ ι σ η σ ε γεύμα- η δράση της συντονίζει την είσοδο θρεπτικών ουσιδ)ν. σ ε σ χ έ σ η με τη διά­ θ ε σ η των υποστριομάτων. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ ApOpu σε περιοδικά Bonadonna RC et al: Dose-dependent effect of insulin on plasma free fatty acid turnover and oxidation in humans. Am J Physiol 259:E726. 1990. Dupre J. Behme MT. Hramiak I M . Longo CJ: Hepaticextraction of insulin after stimulation of secretion with oral glucose or parenteral nutrients. Metabolism 42:921, 1993. Exton JH: Some thoughts on the mechanism of action of insulin. Diabetes 40:521. 1991. Granner D K . Andreone T L : Insulin modulation of gene expression. Diabetes Melab Rev 1:139, 1985. Kahn CR: Insulin action, diabetogenes. and the cause of type II diabetes. D/W><7o43:l066-I084. 1994. Katz L et al: Splanchnic and peripheral disposal of oral glucose in man. Diabetes 32:675. 1983. Liljenquist JE et al: Evidence for an important role of glucagon in the regulation of hepatic glucose production in normal man, J Clin Invest 59:369, 1977. Marchetti Ρ et al: Pulsalile insulin secretion from isolated human pancreatic islets. Diabetes. 43:827, 1994. Nair S et al: Effect of intravenous insulin treatment on in vivo whole body leucine kinetics and oxygen consumption

238

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

in insulin deprived type I diabetic patients. Metabolism 36:491. 1987.

Weir G C , Bonner-Weir S: Islets of Langerhans: the puzzle of intraislet interactions and their relevance to diabetes, J

Olefsky J M : The insulin receptor: a multifunctional protein. Diabetes 39:1009, 1991.

Clin Invest 85:983, 1990.

Philippe J. Structure and pancreatic expression of the insulin and glucagon genes, Endocr Rev 12:22, 1991. Polonsky KS, Given BD, Van Cauter E: Twenty-four-hour profiles and pulsatile patterns of insulin secretion in normal and obese subjects, J Clin Invest 81:442, 1988. Schwartz MW, Figlewicz DP, Baskin D G , Woods SC. Porte D Jr.: Insulin in the brain: a hormonal regulator of energy balance. Endocr Rev 13:387, 1992. Seino S, Seino M , Bell GI: Human insulin receptor gene. Diabetes. 39:129, 1990. Thiebaud D et al: The effect of graded doses of insulin on total glucose uptake, glucose oxidation, and glucose storage in man. Diabetes. 31:957, 1982. Unger R H et al: Insulin, glucagon, and somatostatin secre­ tion in the regulation of metabolism, Annu Rev Physiol 40:307, 1978. Weigle DS: Pulsatile secretion of fuel regulatory hormones, Diabetes 36:764, 1987.

Βιβλία και μονογραφίες Cook D L , Taborsky G J : β-cell function and insulin secretion. In Rifkin H , Porte D, eds: Diabetes mellitus, New York, 1990, Elsevier Scientific Publishing Co. Malaisse WJ: Insulin secretion and beta cell metabolism. In De-Groot LJ, ed: Endocrinology. Philadelphia, 1994. WB Saunders Co. Polonsky, KS, O' Meara N M : Secretion and metabolism of insulin, proinsulin and C-peptide. In DeGroot LJ, ed: Endocrinology. Philadelphia, 1994, WB Saunders Co. Steiner D F et al: Chemistry and biosynthesis of the islet hormones: insulin, islet amyloid polypeptide (amylin). glucagon, somatostatin and pancreatic polypeptide. In DeGroot LJ, ed: Endocrinology. Philadelphia, 1994, WB Saunders Co. Unger R H , Orci L: Glugacon. In Rifkin H , Porte D, eds: Diabetes mellitus. New York, 1990, Elsevier Scientific Publishing Co.

ΚΕΦΆΛΑΙΟ

Η ομοιόσταση του α σ β ε σ τ ί ο υ , των φ ω σ φ ο ρ ι κ ώ ν ρι­ ζών και του μ α γ ν η σ ί ο υ είναι θ ε μ ε λ ι ώ δ η ς για την υγεία και τη ζ ω ή . Έ ν α σύνθετο σύστημα δρα K U I διατηρεί φυσιολογικά τα ε π ί π ε δ η αυτών των ανόρ­ γανων ουσιών στο σώμα και στο εξωκυττάριο υγρό, ε ν ό ψ ε ι π ε ρ ι β α λ λ ο ν τ ι κ ώ ν (π.χ., π ρ ό σ λ η ψ η τροφής) και εσωτερικών (π.χ., κύηση) αλλαγών. Στοιχείακλειδιά του ρυθμιστικού σ υ σ τ ή μ α τ ο ς είναι η βιτα­ μίνη D και η παραθορμόνη (ΡΤΗ), με συμπληρωμα­ τική τη σ υ μ μ ε τ ο χ ή της καλσιτονίνης (CT) και άλ­ λων ορμονών. Ο εντερικός σωλήνας, οι νεφροί, ο σκε­ λετός, το δέρμα και το ήπαρ μετέχουν όλ.α στην ομοιοστατική ρύθμιση του μεταβολισμού του ασβεστίου, των φωσφορικών ριζών και του μαγνησίου.

Ρ Υ Θ Μ Ο Σ Λ Ν Α Κ Υ Κ Λ Μ Σ Η Σ Τ Ο Υ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ. Τ Ο Υ Φ Ω Σ Φ Ο Ρ Ι Κ Ο Υ ΚΑΙ Τ Ο Υ Μ Α Γ Ν Η Σ Ι Ο Υ

Ασβέστιο Τα ιόντα α σ β ε σ τ ί ο υ (Ca**) έ χ ο υ ν θ ε μ ε λ ι ώ δ η σπου­ δαιότητα σ ε όλα τα β ι ο λ ο γ ι κ ά συστήματα. Το α­ σ β έ σ τ ι ο , συνήθως, σ χ η μ α τ ί ζ ε ι σύμπλοκα με την καλμοδουλίνη (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 40) και σ υ μ μ ε τ έ χ ε ι σ ε μεγάλο αριθμό σ η μ α ν τ ι κ ώ ν ενζυμικών αντιδρά­ σεων. Τα ιόντα αυτά είναι ζωτικό σ υ σ τ α τ ι κ ό των μηχανισμών έ κ κ ρ ι σ η ς και δ ρ ά σ η ς των ορμονών. Το ασβέστιο παρεμβαίνει στενά στη νευροδιαβίβαση, στη μυϊκή συστολ.ή, στη μίτωση και διαίρεση του κυτ­ τάρου, στη γονιμοποίηση και στην πήξη του αίματος.

Ενδοκρινική ρύθμιση του μεταβολισμού του ασβεστίου και συναφών ανόργανων ουσιών Τα Ca*' είναι το κυριότερο είδος κατιόντων της κρυσταλ.λ.ικής δομής των οστών και των οδόντων. Για τους λ ό γ ο υ ς αυτούς είναι ζωτικό για τα κύτταρα να είναι εμβαπτισμένα σ ε υγρό σ τ ο ο π ο ί ο η συγκέ­ ντρωση του α σ β ε σ τ ί ο υ διατηρείται μέσα σε στενά όρια. Ο μ ε τ α β ο λ ι σ μ ό ς του α σ β ε σ τ ί ο υ μπορεί να θεω­ ρηθεί ότι έ χ ε ι δύο μ έ ρ η : μία ενδοκυττάρια μικροσυνιστώσα και μία εξωκυττάρια μακροσυνιστώσα. Κ α θ έ ν α ρυθμίζεται διαφορετικά και κάπως ανεξάρ­ τητα. Οι κρίσιμες ενδοκυττάριες λ ε ι τ ο υ ρ γ ί ε ς του α σ β ε σ τ ί ο υ πραγματοποιούνται σ ε μια μ έ σ η βασική σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η κ υ τ ο σ ο λ ι κ ο ύ ελεύθερου ασβεστίου των Ι Ο Μ (εύρος τιμών 5 x ΙΟ" έως 3 χ ΙΟ" Μ ) . Αντίθετα, η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η του ελεύθερου ασβεστί­ ου στο εξωκυττάριο υγρό είναι κατά π ρ ο σ έ γ γ ι σ η 10 ' Μ ή 10.000 φορές μ ε γ α λ ύ τ ε ρ η . Αυτή η μεγάλη εξωκυττάρια/ενδοκυττάρια κ λ ί σ η του α σ β ε σ τ ί ο υ διατηρείται χάρις στη μικρή διαπερατότητα της κυτταρικής μεμβράνης α π ό τα C a * και α π ό τη ρυθ­ μιζόμενη δ ρ α σ τ ι κ ό τ η τ α της αντλίας C a ^ - Α Τ Ρ ά σ η και του συστήματος ανταλλαγής C a - N a * (βλ. Κε­ φάλαια 1,12,17 και 18). Μ έ σ α σ τ ο κύτταρο, πολύ με­ γαλύτερο απόθεμα C a δεσμεύεται σ ε διάφορες πρωτεΐνες και μεμβράνες, στο ενδοπλασματικό δί­ κτυο και μέσα στα μιτοχόνδρια. Εάν ήταν διαλελυμ έ ν ο σ τ ο σ ύ ν ο λ ο του κυτταροπλάσματος, το περιε­ χ ό μ ε ν ο αυτό θα ισοδυναμούσε με ενδοκυττάρια συ­ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ίση με 10" Μ. 7

8

7

+

+ +

+ +

2

Η κ υ τ ο σ ο λ ι κ ή σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η του ε λ ε ύ θ ε ρ ο υ α σ β ε σ τ ί ο υ είναι δυνατόν να μεταβάλλεται ανάλογα με τις ανάγκες, τ ό σ ο με τη ρύθμιση της ε ι σ ρ ο ή ς α π ό το ε ξ ω τ ε ρ ι κ ό του κυττάρου ό σ ο και με την κι-

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

240

νητοποίηση ενδοκυττάριων αποθεμάτων. Όταν χρειάζεται το α σ β έ σ τ ι ο να λειτουργεί ως δεύτερος α γ γ ε λ ι ο φ ό ρ ο ς , η ε λ ε ύ θ ε ρ η συγκέντριοση ασβεστί­ ου μπορεί να αυξηθεί α π ό 10 έως και 10 Μ. Σε απόλυτες τιμές, ωστόσο, αυτό α ν τ ι π ρ ο σ ω π ε ύ ε ι τη μ ε τ α κ ί ν η σ η μόνο μικρών π ο σ ο τ ή τ ω ν επί π λ έ ο ν ασβεστίου μέσα στο κυτταροπλασματικό υγρό. Τέ­ τοιες μεταβολές είναι παροδικές (διαρκούν δευτε­ ρόλεπτα έως λεπτά). Η π ε ρ ί σ σ ε ι α του κυτοσολικού α σ β ε σ τ ί ο υ είτε εκβάλλεται ταχέως από το κύτταρο είτε επιστρέφει στις ενδοκυττάριες αποθήκες. Η ε ι σ ρ ο ή και εκροή του α σ β ε σ τ ί ο υ είναι τ ό σ ο λ ε π τ ο ­ μερώς ρυθμισμένη, ώστε το είδος αυτό των ιόντων, το ο π ο ί ο βρίσκεται παντού, να μπορεί να χ ρ η σ ι μ ο ­ ποιηθεί ως ενδοκυττάριο σήμα. με μ ε γ ά λ ο δυναμι­ κ ό εύρος α ύ ξ η σ η ς και ευαισθησίας. 7

και ελαττώνει τη σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η των Ca**. ενώ η ο ξ έ ω σ η έχει αντίθετο α π ο τ έ λ ε σ μ α .

5

Η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η του ασβεστίου στο εξωκυττά­ ριο υγρό και στο πλάσμα κυμαίνεται ελάχιστα υπό φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ έ ς συνθήκες. Αυτό, ασφαλώς, βοηθά να διατηρείται το ενδοκυττάριο α σ β έ σ τ ι ο στα κατάλ­ λ η λ α επίπεδα. Ό τ α ν η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η του α σ β ε σ τ ί ο υ στο πλάσμα και σ τ ο εξωκυττάριο υγρό είναι είτε μεγαλύτερη είτε μ ι κ ρ ό τ ε ρ η α π ό τα φυσιολογικά όρια, οι ενδοκυττάριες λ ε ι τ ο υ ρ γ ί ε ς είναι δυνατόν να ε π η ρ ε α σ θ ο ύ ν σοβαρά και σ ε μ ε γ ά λ η έ κ τ α σ η . Ανιομαλίες σ τ η ν ε υ ρ ο δ ι α β ί β α σ η . σ τ η ν α ύ ξ η σ η και στην ανανέωση του σ κ ε λ ε τ ο ύ είναι χ α ρ α κ τ η ρ ι σ τ ι ­ κά παραδείγματα. Το φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ό εύρος τιμιον της ο λ ι κ ή ς συγκέ­ ντρωσης του α σ β ε σ τ ί ο υ στο πλάσμα είναι 8.6 έως 10.6 mg/dl ή 2,15 έως 2,65 x 10 Μ . Ε π ε ι δ ή το C a είναι δισθενές ιόν, η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η αυτή ισοδυνα­ μεί με 4,3 έως 5.3 m E q / L . Η η μ ε ρ ή σ ι α α π ό κ λ ι σ η από τις τιμές αυτές σ τ ο ν ο ρ γ α ν ι σ μ ό ενός ατόμου εί­ ναι μ ι κ ρ ό τ ε ρ η α π ό 10%. Κατά π ρ ο σ έ γ γ ι σ η . 50% του ολικού α σ β ε σ τ ί ο υ του πλάσματος βρίσκεται σ ε ιοντισμένη μ ο ρ φ ή . Ca**, που είναι βιολογικά ενερ­ γός· 40% δεσμεύεται σε πρωτεΐνες, κυρίως σ τ η ν αλβουμίνη· 10% σ χ η μ α τ ί ζ ε ι σύμπλοκα σ ε μη ιοντικές αλλά υπερδιηθούμενες μορφές, όπως είναι το διτ­ τανθρακικά α σ β έ σ τ ι ο . Η ο λ ι κ ή σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η του ασβεστίου του πλάσματος αυξάνεται ή μειώνεται μαζί με τα επίπεδα της αλβουμίνης. αλλά (ΐυτό δεν έχει σ υ ν έ π ε ι α στη βιολογική δ ρ ά σ η , εφόσον η συ­ γ κ έ ν τ ρ ω σ η των Ca** παραμένει στα φυσιολογικά όρια. Η ι σ ο ρ ρ ο π ί α μεταξύ του ι ο ν τ ι σ μ έ ν ο υ και δε­ σμευμένου σε πρωτεΐνες ασβεστίου εξαρτάται α π ό το ρΗ του αίματος. Η α λ κ ά λ ω σ η αυξάνει τη συγκέντρωση του δεσμευμένου σ ε πρωτεΐνες α σ β ε σ τ ί ο υ 3

+ +

Ότιιν η συγκέντρωση ασβεστίου μειιίινεται κάτω από τη φυσιολογική τιμή. αναπτύσσεται νευρομυϊκή υπερυισΟησία. Αυτό εκδηλώνεται με συμπτώμα­ τα αιμωδίας και παραισΟησίας (αίσθηση τσιμπήμα­ τος από βελόνη) και με τετανικές συσπάσεις των μυών στα χέρια και O T U πόδια (καρποποδικός σπα­ σμός) και. κάτι που είναι πιο επικίνδυνο, με σπα­ σμούς στον λάρυγγα. Το τελευταίο μπορεί vu προ­ καλέσει απόφραξη των αεροφόρων οδών. Επίσης είvu δυνατόν να υπάρξουν επιληπτικές κρίσεις. Όταν υπάρχει περίσσεια συγκέντρωσης ασβεστίου, η καταστελλόμενη νευροδιαβίβϋση μπορεί vu προ­ καλέσει διαταριιχή της νοητικής λειτουργίας ή απώλεια συνειδήσεως, μυϊκή UTpoipiu και μείωση της κινητικότητας του εντέρου. Σε άτομα με υπέρπνοια σε σημείο τέτοιο που να προκαλεί αναπνευ­ στική αλκάλωση είναι δυνατόν vu μειωθεί η συγκέντρωση του ιοντισμένου υσβεστίου upk-ετά (χωρίς μεταβολή στην ολική συγκέντρωση), ώστε vu προ­ κληθούν τα αισθητηριακά συμπτώματα που περι­ γράφονται παραπάνω.

Σ τ η ν Εικόνα 43-1 δίνονται λ ε π τ ο μ έ ρ ε ι ε ς του φυ­ σ ι ο λ ο γ ι κ ο ύ ρυθμού α ν α κ ύ κ λ η σ η ς του ασβεστίου του σώματος. Η η μ ε ρ ή σ ι α π ρ ό σ λ η ψ η ασβεστίου με τ η ν τροφή μπορεί να κυμαίνεται από 200 έως 2000 mg. Τ ο π ο σ ο σ τ ό του ασβεστίου που απορροφάται α π ό το έντερο είναι αντιστρόφως ανάλογο προς τα επίπεδα των π ρ ο σ λ α μ β α ν ό μ ε ν ω ν με τ η ν τροφή Ca** με καμπυλόγραμμο τρόπο. Έ τ σ ι . όταν υπάρχει έ λ λ ε ι ψ η α σ β ε σ τ ί ο υ σ τ η ν τ ρ ο φ ή , ένας σημαντικός μ η χ α ν ι σ μ ό ς για τη δ ι α τ ή ρ η σ η της φυσιολογικής συγκέντριοσης ασβεστίου στο πλάσμα και στις απο­ θ ή κ ε ς α σ β ε σ τ ί ο υ του σώματος συνίσταται σ τ η ν π ρ ο σ α ρ μ ο σ τ ι κ ή α ύ ξ η σ η του ποσοστού του απορροφούμενου ασβεστίου. Αντίθετα, όταν υπάρχει μέ­ τρια π ε ρ ί σ σ ε ι α προσλαμβανόμενου με την τροφή ασβεστίου, η υπερφόρτωση αποτρέπεται με την π ρ ο σ α ρ μ ο σ τ ι κ ή ελάττωση της ε ν τ ε ρ ι κ ή ς α π ο ρ ρ ό ­ φ η σ η ς . Σε η μ ε ρ ή σ ι α π ρ ό σ λ η ψ η 1000 mg. απορρο­ φάται π ε ρ ί π ο υ το 35%. Σε σ τ α θ ε ρ ή κατάσταση, αποβάλλεται η ίδια ποσότητα α σ β ε σ τ ί ο υ . 350 mg. Κατά π ρ ο σ έ γ γ ι σ η . 150 mg εκκρίνονται στον εντε­ ρικό χυμό και αποβάλλονται με τα κόπρανα, μαζί με το κλάσμα των Ca** της τροφής που δεν απορροφά­ ται. Τα υπόλοιπα 200 mg αποβάλλονται στα ούρα.

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΗ ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ ΤΟΥ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ ΚΑΙ ΣΥΝΑΦΩΝ ΑΝΟΡΓΑΝΩΝ ΟΥΣΙΩΝ

Αν κοα οι νεφροί διηθούν 10.000 περίπου mg μη προσδεδεμένων σ ε πρωτεΐνες C a * ανά ημέρα, κα­ τά π ρ ο σ έ γ γ ι σ η το 98% επαναρροφάται από τα νε­ φρικά σωληνάρια. Επομένως, η τ ρ ο π ο π ο ί η σ η της μερικής σ ω λ η ν α ρ ι α κ ή ς μεταφοράς Ca** αποτελεί έναν πολύ ευαίσθητο τ ρ ό π ο για τη δ ι α τ ή ρ η σ η του ισοζυγίου του ασβεστίου. +

Οι μηχανισμοί αυτοί ελέγχου είναι κλινικώς ση­ μαντικοί, όταν απαιτείται η διατήρηση των επι­ πέδων C a " . π.χ. σε άτομα μεγάλης ηλικίας στα οποίο η πρόσληψη ασβεστίου συνήθως μειώνε­ ται και αυξάνεται ο κίνδυνος οστεοπόρωσης. Επί­ σης, κατά τη διάρκεια της κύησης, όταν το ασβέ­ στιο απορροφάται εξ ολοκλήρου από το έμβρυο. Αντίθετα δρουν οι μηχανισμοί αυτοί για να προ­ στατεύσουν τον οργανισμό από το ενδεχόμενο της θανατηφόρου υπερασβεστιαιμίας, παραδείγ­ ματος χάριν, όταν ο μεταστατικός καρκίνος προ­ καλεί ταχεία καταστροφή των οστών.

Η εξωκυττάριο δ ε ξ α μ ε ν ή α σ β ε σ τ ί ο υ είναι μόνο 1000 mg. Τ ο μ ε γ α λ ύ τ ε ρ ο απόθεμα α σ β ε σ τ ί ο υ , περί­ που 1,2 kg. βρίσκεται σ τ ο ν σ κ ε λ ε τ ό . Α π ό αυτό. τα 4000 mg είναι διαθέσιμα για τ η ν τ α χ ε ί α α ν τ α λ λ α γ ή με τ η ν εξωκυττάριο δ ε ξ α μ ε ν ή και για τη ρύθμιση του ασβεστίου του π λ ά σ μ α τ ο ς . Τα οστά είναι δυνα­ μικός ιστός που υπόκειται σ ε η μ ε ρ ή σ ι ο ρυθμό ανα­ κύκλωσης. Κατά τη δ ι ε ρ γ α σ ί α α υ τ ή . 500 π ε ρ ί π ο υ mg ασβεστίου αποσπώνται α π ό τ η ν εξωκυττάριο δεξαμενή καθώς σ χ η μ α τ ί ζ ο ν τ α ι νέα οστά. και ί σ η περίπου ποσότητα επιστρέφει σ τ η ν ίδια δ ε ξ α μ ε ν ή , καθώς τα γ η ρ α σ μ έ ν α οστά αποδομούνται. Φωσφορικό Το φωσφορικό ιόν (Ρ() ) έχει επίσης ζωτική σημασία για όλα τα βιολ,ογικά συστήματα και είναι το κυριότερο είδος ενδοκυττάρκον ανιόντων. Τ ο φωσφορικό είναι συστατικό όλων των ενδιάμεσων ε ν ώ σ ε ω ν του με­ ταβολισμού της γλυκόζης. Είναι μέρος τ η ς δομής όλων των ενώσεων μεταφοράς υ ψ η λ ή ς ενέργειας, π.χ. τ η ς τ ρ ι φ ω σ φ ο ρ ι κ ή ς α δ ε ν ο σ ί ν η ς (ΑΤΡ) των συνενζύμιον. π.χ. τοι οίνοι κλεοτιδίοι τοι νικοτινικού οξέος· και των λιπιδίων, π.χ. τ η ς φ ω σ φ ο τ ι δ υ λ ο χ ο λ ί νης. Τα φωσφορικά λ ε ι τ ο υ ρ γ ο ύ ν ως ο μ ο ι ο π ο λ ι κ ο ί τροποποιητές σημαντικού αριθμού ενζύμων. Τα φω­ σφορικά αποτελούν επίσης ενσωματωμένο τμήμα της κρυσταλλικής δομής των οστών. 4

-

241

II φυσιολογική συγκέντρωση τιον φωσφορικών στο πλάσμα είναι 2.4 έως 4.5 mg/dl ή 0.81 έως 1.45 x 10 Μ. Επειδή το σθένος των φ ω σ φ ο ρ ι κ ώ ν αλλάζει σ ε συνάρτηση με το ρ Η . είναι λ ι γ ό τ ε ρ ο χ ρ ή σ ι μ ο να εκφράζεται η φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ή σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η σ ε mEq/L. Ο ρυθμός α ν α κ ύ κ λ η σ η ς των φ ω σ φ ο ρ ι κ ώ ν παριστά­ νεται σ τ η ν Εικόνα 43-2. Σ ε αντίθεση με το ασβέ­ σ τ ι ο , το π ο σ ο σ τ ό των φ ω σ φ ο ρ ι κ ώ ν που απορροφώ­ νται α π ό τ η ν τροφή είναι σ χ ε τ ι κ ά σταθερό και. έτσι. η καθαρή α π ο ρ ρ ό φ η σ η τους α π ό τ η ν τροφή βρίσκεται μ ά λ λ ο ν σ ε γραμμική σ χ έ σ η με τ η ν πρό­ σ λ η ψ η . Συνεπώς, η α π έ κ κ ρ ι σ η τους με τα ούρο πα­ ρέχει τ ο ν κυριότερο μ η χ α ν ι σ μ ό για τη ρύθμιση του ισοζυγίου των φ ω σ φ ο ρ ι κ ώ ν (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 38). Τ ο η μ ε ρ ή σ ι ο φορτίο που διηθείται είναι κατά προσέγ­ γ ι σ η 6000 mg. αλλά η ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η από τα νεφρι­ κά σ ω λ η ν ά ρ ι α μπορεί να κυμαίνεται α π ό 70% έως 100%. Η μ ε τ α β λ η τ ό τ η τ α αυτή π α ρ έ χ ε ι τ η ν απαι­ τούμενη ευελιξία, π ρ ο κ ε ι μ έ ν ο υ να αντισταθμίζεται η διακύμανση των προσλαμβανόμενων με τ η ν τρο­ φή φ ω σ φ ο ρ ι κ ώ ν . Τα μεγάλα αποθέματα φωσφορικών στους μαλακούς ιστούς, π.χ. στους μυς. είναι μια π η γ ή για τ η ν τ α χ ε ί α ρύθμιση τ η ς συγκέντρω­ σ η ς φ ω σ φ ο ρ ι κ ώ ν σ τ ο πλάσμα. Κατά π ρ ο σ έ γ γ ι σ η . 250 mg φ ω σ φ ο ρ ι κ ώ ν ε ι σ έ ρ χ ο ν τ α ι και εξέρχονται α π ό το εξωκυττάριο υγρό η μ ε ρ η σ ί ω ς σ τ η διάρκεια του ρυθμού α ν α κ ύ κ λ η σ η ς των οστών. Η σοβαρή μ ε ί ω σ η των φ ω σ φ ο ρ ι κ ώ ν μπορεί να προκαλέσει σ η μ α ν τ ι κ έ ς δ υ σ λ ε ι τ ο υ ρ γ ί ε ς τ η ς καρδιάς και των σ κ ε λ ε τ ι κ ώ ν μυών. α ι μ ό λ υ σ η και ανώμαλη ανάπτυ­ ξ η των οστών. 1

Μαγνήσιο Το δ ι σ θ ε ν έ ς κατιόν μ α γ ν η σ ί ο υ (Mg**) σχετίζεται σ ε ο ρ ι σ μ έ ν ε ς π λ ε υ ρ έ ς του μ ε τ α β ο λ ι σ μ ο ύ μ ε το α σ β έ σ τ ι ο και με τ ο φ ω σ φ ο ρ ι κ ό . To Mg**.xo κυριό­ τερο είδος ενδοκυττάρκον κατιόντων, είναι Θεμελ.ιώδες για τη νευρομυϊκή διαβίβαση και αποτελεί συμπαράγοντα σε πάρα πολλές αντιδράσεις, ως επί το πλχίστον σε εκείνες που παρεμβαίνουν στη μεταφορά ενέργειας μέσω A TP και σε εκείνες που αφορούν την πρωτεϊνοσύνθεση. Τ α φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ά όρια σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ς μ α γ ν η σ ί ο υ σ τ ο πλάσμα κυμαίνονται α π ό 1.8 έως 2.4 mg/dl ή 0.75 έως 1.00 x 10 ' Μ. που ισοδυναμούν με 1.5 έως 2.0 m E q / L . Τ ο ένα τρίτο του μ α γ ν η σ ί ο υ του πλά­ σματος δεσμεύεται σ ε πρωτεΐνες. Η κατά μέσον ό ρ ο η μ ε ρ ή σ ι α π ρ ό σ λ η ψ η είναι 300 περίπου mg, α π ό τα οποία το 40% απορροφώνται και (σε σταθε-

242

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Τροφή 1000 mg

Απέκκριση μ ε τα κόπρανα Χ00 mg

Απέκκριση μ ε ui ούρα 200 mg

ΕΙΚΟΝΑ 43-1 Ο μέσος ημερήσιος ρυθμός ανακύκλησης του ασβεστίου στον άνθρωπο. Σημειώ­ νεται τόσο το εξωτερικό ισοζύγιο μεταξύ πρόσληψης και απόκρισης όσο και το εσωτερικό ισο­ ζύγιο μεταξύ εισόδου KUI εξόδου από τα οστά.

ρή κατάσταση) απεκκρίνονται στα ούρα. Τ ο περιε­ χ ό μ ε ν ο στο σώμα μ α γ ν ή σ ι ο είναι περίπου 25 g, από τα οποία το 50% εντοπίζεται σ τ ο ν σ κ ε λ ε τ ό .

:

Σοβαρή μείωση του μαγνησίου μπορεί να είνι επακόλουθο μη καλής απορρόφησης από τον εντε­ ρικό σωλήνα, η οποία προκαλείτηι από το σπρου ή φλεγμονώδη νόσο του εντέρου, από αλκοολισμό ήή από μεγάλη χρήση διουρητικών. Η υπασβεστιαιμία και η υποκαλιαιμία συνοδεύονται συχνά από έλλει ψη μαγνησίου KUI είναι δυνατόν να οδηγήσουν σ τετανία (βλ. παρΗπάνω). μυϊκή αδυναμία και κοι λιακή αρρυθμία. 1

Ρ Υ Θ Μ Ο Σ Α Ν Α Κ Υ Κ Λ Η Σ Η Σ ΤΩΝ Ο Σ Τ Ω Ν

Όπως α ν α φ έ ρ θ η κ ε ή δ η , τα οστά είναι η κύρια δυναμική αποθήκη ασβεστίου και φωσφορικών. νεπώς, η κ α τ α ν ό η σ η των π λ ε υ ρ ώ ν εκείνων έχουν σ χ έ σ η με την ενδοκρινική ρύθμιση της

και Συ­ που δο­

μής και λ ε ι τ ο υ ρ γ ί α ς των οστών έχει ουσιαστική σημασία. Τ α οστά, γενικά, διαιρούνται σ ε δύο τύπους, τον φλοιώδη και τ ο ν δοκιδώδη τύπο. Το φλοιώδες ή συ­ μπαγές οστό αντιπροσανπεύει το 80% του συνόλου και χαρΗκτηρίζει τα π α χ έ α τμήματα του σ κ ε λ ε τ ο ύ των ά κ ρ ω ν (χέρια-πόδια). Το δοκιδώδες ή σπογγώ­ δες οστό αποτελεί το 20%· συγκροτεί το μεγαλύτερο μέρος του α ξ ο ν ι κ ο ύ σ κ ε λ ε τ ο ύ (σπονδύλων, κρανί­ ου, πλευρών) και γεφυρώνει τα κέντρα των μακρών οστών. Η κατά πέντε φορές μ ε γ α λ ύ τ ε ρ η επιφάνεια του δοκιδώδους οστού τού προσδίνει δυσανάλογη σημασία, παρά τη μικρή του μάζα, στη ρύθμιση του μ ε τ α β ο λ ι σ μ ο ύ του α σ β ε σ τ ί ο υ . Ο σ χ η μ α τ ι σ μ ό ς των ο σ τ ώ ν συντελείται σ τ η ν εξωτερική επιφάνεια του φλοιώδους οστού, ενώ η ο σ τ ι κ ή α π ο ρ ρ ό φ η σ η συμβαίνει σ τ η ν ε σ ω τ ε ρ ι κ ή του επιφάνεια. Τ ό σ ο ο σ χ η μ α τ ι σ μ ό ς ό σ ο και η α­ π ο ρ ρ ό φ η σ η συντελούντπι σ ε εξειδικευμένα τροφι­ κά σ ω λ η ν ά ρ ι α μέσα στο φλοιώδες ο σ τ ό και πάνω στις ε π ι φ ά ν ε ι ε ς του δοκιδώδους οστού. Καθ' ό λ η τη διάρκεια της ζωής. οι δ ι ε ρ γ α σ ί ε ς του σχηματισμού των οστών και της α π ο ρ ρ ό φ η σ η ς ρυθμίζονται στε-

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΗ ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ ΤΟΥ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ ΚΑΙ ΣΥΝΑΦΩΝ ΑΝΟΡΓΑΝΩΝ ΟΥΣΙΩΝ

Απέκκριση με τα κόπρανα 300 mg

243

Απέκκριση μ ε τα ούρα 600 mg

ΚΙΚΟΝΑ 43 -2 Ο ιαιτύ μέσον όρος ημερήσιος ρυθμός ανακύκλησης φο>σφορικού στον άνθρω­ πο σημειώνεται αμφότερα το εξωτερικό ισοζύγιο μεταξύ πρόσληψης KUI αποβολής και το εσω­ τερικό ισοζύγιο μετυξύ εισόδου και εξόδου una τα οστά.

νά. Κατά τις φάσεις τ η ς α ύ ξ η σ η ς , ο σ χ η μ α τ ι σ μ ό ς των ο σ τ ώ ν υπερβαίνει τ η ν α π ο ρ ρ ό φ η σ η και η σκε­ λετική μάζα αυξάνεται. Μ ε τ α ξ ύ τ η ς κ ε φ α λ ή ς και της επίφυσης των μακρών οστών συντελείται γραμ­ μική α ύ ξ η σ η σ ε ε ξ ε ι δ ι κ ε υ μ έ ν ε ς π ε ρ ι ο χ έ ς που είναι γνωστές ως επιφυσιακοί συζευκτικοί χόνδροι. Η αύ­ ξηση τους ο λ ο κ λ η ρ ώ ν ε τ α ι σ τ ο τ έ λ ο ς τ η ς ε φ η β ι κ ή ς ηλικίας, ο π ό τ ε παγιώνεται τ ο τ ε λ ι κ ό ύψος. Τ ο πά­ χ ο ς των οστών αυξάνετπι με τ η ν π ρ ο σ θ ή κ η ο σ τ ί τ η ιστού στις εξωτερικές επιφάνειες. Η ολική μάζα των ο σ τ ώ ν φθάνει σ τ ο μ έ γ ι σ τ ο σ η μ ε ί ο μεταξύ των ηλικιών των 20 και των 30 χ ρ ό ­ νων. Κατόπιν επικρατούν ισοδύναμοι ρυθμοί σ χ η ­ ματισμού και α π ο ρ ρ ό φ η σ η ς μέχρι τ η ν ηλικία 40-50 ετών, χ ρ ο ν ι κ ό διάστημα κατά το ο π ο ί ο η α π ο ρ ρ ό ­ φηση αρχίζει να υπερτερεί του σ χ η μ α τ ι σ μ ο ύ και η ολική μάζα των οστών ελαττώνεται με α ρ γ ό ρυθμό. Η διεργασία του ρυθμού α ν α π λ ή ρ ω σ η ς το>ν ο σ τ ώ ν σ τ ο ν ενήλικο, γνωστή ως α ν ά π λ α σ η , είναι δυνατόν να συμπεριλάβει μέχρι και τ ο 15% της σ υ ν ο λ ι κ ή ς μάζας των οστών ανά έτος. Οι ε ν δ ο κ ρ ι ν ι κ έ ς διατα­ ραχές που διακόπτουν τη σύζευξη σ χ η μ α τ ι σ μ ο ύ και α π ο ρ ρ ό φ η σ η ς είναι πολύ ε π ι β λ α β ε ί ς , όταν αυτές

συμβαίνουν είτε σ τ η φ ά σ η της α ύ ξ η σ η ς είτε σ τ η φάση της γ ή ρ α ν σ η ς . Οι γυναίκες έχουν μικρότερη μάζα οστών σε σχέ­ ση με τους άνδρες και. κατά τη διάρκεια της περιό­ δου της εμμηνόπαυσης, χάνουν οστική μάζα με τα­ χύ ρυθμό, καθώς η λειτουργία των ωοθηκών μειώ νεται. Αυτό προκαλείται una έλλειψη οιστρογό νων, αλλά στο πρόβλημα αυτό είναι δυνπτόν να συ νήσει και το γεγονός ότι η πρόσληψη Ca** καθ όλη τη διάρκεια της ζωής είναι μόνον οριακά επαρ κής. Η προκύπτουσα οστεοπόρωση οδηγεί σε κα τάγματα της σπονδυλικής στήλης και των καρπών Αργότερα, κατά το γήρας, η οστεοπόρωση οδηγεί σε κατάγματα του ισχίου σε αμφότερυTOφύλα, αλ­ λά οι γυναίκες επηρεάζονται περισσότερο.

Σχηματισμός των οστών Στα οστά υπάρχουν τρεις τύποι κυττάρων. Οι οστεοβλάστες, τα οστεοκύτταρα και οι οστεοκλάστες (Εικό­ να 43-3). Οι δύο πρώτοι προέρχονται από ο ρ χ έ γ ο ν ο μεσεγχυμπτικά κύτταρα που βρίσκονται στον περι­ βάλλοντα συνδετικό ιστό και τα οποία ονομάζονται

244

οστεοπρογονικά κύτταρα. Διάφορες πρωτεΐνες των οστιόν, που είναι γνωστές ως σκελετικοί αυξητικοί παράγοντες, επιδρούν στα οστεοπρογονικά κύτταρα, κατευθύνουν τ η ν διαφοροποίηση τους σ ε οστεοβλάστες και διεγείρουν τ η ν περαιτέρω αύξηση τους. Οι οστεοκλάστες προέρχονται α π ό τους ίδιους προδρό­ μους από τους οποίους προέρχονται K U I τα κυκλοφο­ ρούντα μονοκύτταρη και τα μακροφάγα των ιστών. Οι τρεις κύριοι τύποι κυττάρων σχηματίζουν από κοινού τον οστεώνα ή μονάδα διάπλασης του οστού. Ο σ χ η μ α τ ι σ μ ό ς των ο σ τ ώ ν πραγματοποιείται από τις ενεργούς ο σ τ ε ο β λ ά σ τ ε ς . οι ο π ο ί ε ς συνθέ­ τουν και εκκρίνουν κ ο λ λ α γ ό ν ο τύπου 1. Τα ινίδια κ ο λ λ α γ ό ν ο υ στοιχίζονται σ ε κανονικές σ ε ι ρ έ ς . Αυ­ τή η διεργασία δημιουργεί μια οργανική εξωκυττά­ ριο μήτρα, π ο υ είναι γνωστή ως οστεοειδής ουσία και μέσα σ τ η ν οποία εναποτίθενται κατόπιν το α σ β έ σ τ ι ο και τα φωσφορικά ως άμορφη μάζα. Η π ρ ο σ θ ή κ η , με α ρ γ ό ρυθμό, υδροξειδίου και διττανθρακίκών ιόντων σ τ η φάση αποτιτάνωσης παράγει ώριμους κρυστάλλους υδροξυαπατίτη, οι οποίοι έχουν γραμμομοριακό λόγο α σ β ε σ τ ί ο υ προς φω­ σφορικά 1,7. Καθώς τ ο οστό αποτιτανώνεται π λ ή ­ ρως, αυξάνεται σ ε ό γ κ ο και περιβάλλει τις οστεο­ βλάστες και έτσι τα κύτταρα αυτά χάνουν τη συνθε­ τική τους δ ρ α σ τ ι κ ό τ η τ α και γίνονται εσωτερικά οστεοκύτταρα (Εικόνα 43-3). Ο σ τ ε ο β λ α σ τ ι κ ή δρα­ σ τ η ρ ι ό τ η τ α , ω ς εκ τούτου, παρατηρείται μόνο σ τ η ν επιφάνεια των οστών, κατά μ ή κ ο ς των οποίων τα εν ηρεμία κύτταρα αναμένουν να ε ν ε ρ γ ο π ο ι η θ ο ύ ν . Η διεργασία της αποτιτάνωσης απαιτεί αυστηρά φυ­ σιολογικές συγκεντρώσεις ασβεστίου και φωσφορικών στο πλ.άσμα. Συμμετέχουν ε π ί σ η ς το ένζυμο αλκαλι­ κή φωσφατάση και ά λ λ ε ς πρωτεΐνες από τις ο σ τ ε ο ­ βλάστες. Η οστεοκαλσίνη, η οποία αποτελεί το 1% έως 2% του σ υ ν ό λ ο υ των πρωτεϊνών των οστών, έχει μ ε γ ά λ η σ υ γ γ έ ν ε ι α προς τ ο α σ β έ σ τ ι ο και τον μη κ ρ υ σ τ α λ λ ο π ο ι η μ έ ν ο υ δ ρ ο ξ υ α π α τ ί τ η , αλλά η ακριβής λειτουργία της είναι ά γ ν ω σ τ η . Η α λ κ α λ ι κ ή φωσφατάση και η ο σ τ ε ο κ α λ σ ί ν η κυκλοφορούν σ τ ο πλάσμα και οι σ υ γ κ ε ν τ ρ ώ σ ε ι ς τους συσχετίζονται καλά μ ε π ο σ ο τ ι κ έ ς ι σ τ ο λ ο γ ι κ έ ς μ ε τ ρ ή σ ε ι ς τ η ς οστεοβλαστικής δραστηριότητας. Μ έ σ α σ ε κάθε οστεώνα, πόροι π ο υ π ε ρ ι έ χ ο υ ν ε λ ά χ ι σ τ ε ς π ο σ ό τ η τ ε ς υγρού και οι οποίοι λέγονται οστικά σωληνάρια διαπερνούν τ ο αποτιτανωμένο οστό· διά μέσου των οστικών αυτών σ ω λ η ν α ρ ί ω ν τα έσω οστεοκύτταρα παραμένουν συνδεδεμένα με επιφανειακά οστεοκύτταρα και ο σ τ ε ο β λ ά σ τ ε ς μέσω

Ι.\\ΟΚΙ·Ι\ΙΚ<)>

ΜΙΙΙΜ\

Οστεοπρογονικά κύτταρα

οοοο

Οστεοβλάστες επιφάνειας Ο Ο Ο Α ποτι Tti νο>μ ι: νο | οστό

0 0

(-?)(-?) Ενβριοί οστεοβλάστες

υ

Οστικά .σωληνάρια

3>7-

Οστεοειδής ^ ουσία ουσία

Λ \ 1 / Λ Λ νΐχ^στεοκϋττα ρ ο |

Οστεοκλάστες Οστεοβλάστες εκφάνειας

^

Σύντηξη

Πρόορομοι μονοκυττάρων/ μακροφάγο>ν

ΕΙΚΟΝΑ 43-3 Η σχέση μεταξύ των κυττάρων των οστών K U I της ανάπλασης τους. Σημειωτέον ότι T U οστικά σω­ ληνάρια εξασφαλίζουν διαύλους διά μέσου των οποίων το ασβέστιο και το φωσφορικό μεταφέρονται U J I O το εσωτερικό στο εξωτερικό μέρος των οστών. Τα ανόργα­ να αυτά μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τον σχηματι­ σμό νέων οστών ή μπορεί να μεταφερθούν μέσα στη κυ­ κλοφορία. (Από Avioli LV et al: Bone metabolism and disease. In Bundy PK and Rosenberg L E : Metabolic control unci disease, Philadelphia. 1980. WB Saunders Co., ανασχεδιασμένη). συγκυτιακών κυτταρικών αποφυάδιον (Εικόνα 43-3). Η διάταξη αυτή δημιουργεί μια τεράστια επιφάνεια για τ η ν τ α χ ε ί α (μέσα σ ε λίγα λεπτά) μεταφορά του α σ β ε σ τ ί ο υ από το έ σ ω σ τ ο έξω μέρος του οστεώνα και α π ό εκεί σ τ ο εξωκυττάριο υγρό. Αυτή η διεργα­ σία μεταφοράς, που πραγματοποιείται με τα οστεο­ κύτταρα. είναι γνωστή ως οστεοκυτταρική οστεόλυση. Μ ε τον τ ρ ό π ο αυτό δεν μειώνεται η μάζα του ώριμου οστού, αλλά απλώς αφαιρείται το α σ β έ σ τ ι ο α π ό τους νεοσχηματιζόμενους κρυστάλλους. Απορρόφηση οστών Η διεργασία απορρόφησης των οστών δεν αποσπά μόνο ασβέστιο" καταστρέφει επίσης το σύνολο της οργανικής μήτρας και, με τον τρόπο αυτό, ελ.αττώνει την μάζα των οστών. Υπεύθυνα για τ η διεργασία αυτή κύτταρα εί­ ναι οι ο σ τ ε ο κ λ ά σ τ ε ς , οι οποίοι είναι γιγαντιαία π ο λυπύρηνα κύτταρα, που σχηματίζονται με σ ύ ν τ η ξ η ο ρ ι σ μ έ ν ω ν πρόδρομων κυττάρων (Εικόνα 43-3). Οι ο σ τ ε ο κ λ ά σ τ ε ς π ε ρ ι έ χ ο υ ν μ ε γ ά λ ο αριθμό μιτοχον­ δρίων και λυσοσωματύον. Είναι π ρ ο σ κ ο λ λ η μ έ ν ο ι

Ε Ν Δ Ο Κ Ρ Ι Ν Ι Κ Η ΡΥΘΜΙΣΗ Τ Ο Υ Μ Ε Τ Α Β Ο Λ Ι Σ Μ Ο Υ Τ Ο Υ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ ΚΑΙ Σ Υ Ν Α Φ Ω Ν Α Ν Ο Ρ Γ Α Ν Ω Ν ΟΥΣΙΩΝ

245

ο σ τ ε ο κ λ α σ τ ώ ν από πρόδρομα κύτταρα και η δρασ τ η ρ ι ό τ η τ ο κάθε κυτταρικού τύπου ρυθμίζεται από ποικίλους τοπικούς παράγοντες, στους οποίους πε­ ριλαμβάνονται λ ε μ φ ο κ ί ν ε ς . αυξητικοί παράγοντες, π ρ ο σ τ α γ λ α ν δ ί ν ε ς και μια σ ε ι ρ ά ορμονών. Ως γενική αρχή ισχύει ότι, όποια και αν είναι η π/κοταρχική επί­ δραση μιας ορμόνης, δηλαδή είτε στον σχηματισμό είτε στην απορρόφηση των οστών, το φαινόμενο της σύζευ­ ξης Οα μεταβάλει δευτερογενώς την ά/./.η αντίδραση στην ίδια κατεύθυνση. Επομένως, η καθαρή επίδραση της π ε ρ ί σ σ ε ι α ς ή της έ λ λ ε ι ψ η ς μιας ο ρ μ ό ν η ς θα εξαρτάται από τον βαθμό με τον οποίο το φαινόμε­ νο της σύζευξης διαφυλάσσει τ η ν ο λ ι κ ή μάζα των οστών.

ΕΙΚΟΝΑ 43-4 Η δομή της βιταμίνης D. Οι θέσεις 1, 24 και 25 είναι σημαντικές θέσεις υδροξυλίωσης. που επη­ ρεάζουν τη βιολογική δραστηριότητα.

στην επιφάνεια του ο σ τ ε ώ ν α και δημιουργούν σ ε αυτό το σ η μ ε ί ο μια πτυχωτή παρυφή με αναδίπλω­ σ η των κυτταρικών τους μεμβρανών. Μ έ σ α σ τ η ν έγκλειστη αυτή ζώνη η διεργασία της διάλυσης διενεργείται από την κ ο λ λ α γ ε ν ά σ η και άλλα ένζυ­ μα, καθώς και α π ό πρωτόνια που εκκρίνονται από τους ο σ τ ε ο κ λ ά σ τ ε ς . Κατά τη διάρκεια αυτής της διεργασίας οι ο σ τ ε ο κ λ ά σ τ ε ς διανοίγουν κυριολε­ κτικά δρόμο διά μέσου του αποτιτανωμένου οστού. Το ασβέστιο, το φ ω σ φ ο ρ ι κ ό , το μ α γ ν ή σ ι ο και τα συστατικά αμινοξέα - σ τ α οποία συγκαταλέγονται η υδροξυπρολίνη K U I η υ δ ρ ο ξ υ λ ι σ ί ν η . που είναι μο­ ναδικά αμινοξέα του κ ο λ λ α γ ό ν ο υ α π ε λ ε υ θ ε ρ ώ ν ο ­ νται μέσα στο εξωκυττάριο υγρό. Όπως έχει ήδη τονισθεί, η α π ο ρ ρ ό φ η σ η και ο σχηματισμός των οστών συντονίζονται στενά σε το­ πικό επίπεδο. Σε μια σύνθετη αλληλουχία, οι εν ηρεμία οστεοβλάστες διεγείρονται, προκειμένου να επιστρατεύσουν και να ενεργοποιήσουν τους οστεο­ κλάστες. πιθανώς μέσω παρακρινικών σημάτων. Η προκύπτουσα κοιλότητα α π ο ρ ρ ό φ η σ η ς που δημιουρ­ γείται από τους οστεοκλάστες μετατρέπεπιι σ ε θέση εππκόλουθης οστεοβλαστικής δροστηριότητας, η οποία συμπληρώνεται με νέο οστό. Έτσι η απορρό­ φηση οστοόν προηγείται και. στη συνέχεια, δίνει το έναυσμη για τον σχημοτισμό των οστών. Η «επιστράτευση» των ο σ τ ε ο β λ α σ τ ώ ν και των

•

ΒΙΤΑΜΙΝΗ D

Η βιταμίνη D . μέσω των ενεργών μεταβολιτών της. είναι ο ένας από τους δύο κυριότερους ρυθμιστές του μεταβολισμού του ασβεστίου και του φωσφορικού: Δρα για τη διατήρηση της συγκεντριοσης του ασβεστίου και του φωσφορικού στο πλ.άσμα σε φυσιολογική τιμή. με αύξηση της εισροής τους από τον εντερικό σωλήνα, γεγονός που είναι απαραίτητο για τον φυσιολογικό σχη­ ματισμό των οστών. Η βιταμίνη D είναι ορμόνη, υπό την έννοια ότι συντίθεται στο σώμα. μολονότι όχι α π ό ενδοκρινή αδένα μετά από περαιτέρω διεργα­ σίες, μεταφέρεται μέσω της κυκλοφορίας και δρα σ ε κύτταρα-στόχους. Επίσης είναι βιταμίνη υπό την έν­ νοια ότι. όταν δεν είναι δυνατόν να συντεθεί σ ε επαρκείς ποσότητες, πρέπει να προσληφθεί για να διατηρηθεί η καλή κατάσταση υγείας. -

Σύνθεση κ α ι π ρ ό σ λ η ψ η Η σ τ ε ρ ο λ ι κ ή δομή της σ υ ν τ ι θ έ μ ε ν η ς μ ο ρ φ ή ς της βιταμίνης D (D,) παριστάνεται σ τ η ν Εικόνα 43-4. Ο τύπος που απορροφάται, με μ ο ρ φ ή (D,), και που πα­ ρασκευάζεται με α κ τ ι ν ο β ό λ η σ η φυτιόν ή της εργοσ τ ε ρ ό λ η ς τοι γάλακτος, διαφέρει πολί λίγο. Οι βι­ ταμίνες D , και D , είναι, ουσιαστικά, π ρ ο ο ρ μ ό ν ε ς που υπόκεινται σ ε δ ι ε ρ γ α σ ί η η onoiu τις μετατρέ­ πει σ ε μόρια που έχουν τις ίδιες π ο ι ο τ ι κ έ ς και πο­ σ ο τ ι κ έ ς δ ρ ά σ ε ι ς . Από εδώ και στο εξής. ο όρος βι­ ταμίνη D αναφέρεται και στις δύο. Η μ ε ρ η σ ί ω ς , η ε λ ά χ ι σ τ η αναγκαία ποσότητα βι-

246

I'NAOKI'IMKOIVIIIIM

ταμίνης D είναι, κατά π ρ ο σ έ γ γ ι σ η , 2,5 μικρογραμ­ μάρια (100 μονάδες). Ενδογενώς, συντίθεται στο δέρμα έπειτα α π ό υπεριώδη α κ τ ι ν ο β ό λ η σ η της πρό­ δρομης 7-δεϋδροχοληστερόλης σ ε ειδικές σ υ χ ν ό τ η ­ τες. Εξωγενώς, η λιποδιαλυτή βιταμίνη D βρίσκε­ ται στα ψάρια, στο ήπαρ και στο γάλα και απορρο­ φάται από το έντερο ακριβώς όπως και τα λ ί π η . Η βιταμίνη D αποθηκεύεται σ τ ο ν λ ι π ώ δ η ιστό, σ ε επαρκείς π ο σ ό τ η τ ε ς , υπό φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ έ ς συνθήκες, για μερικούς μήνες. Λφού εισέλθει στην κυκλοφορία από το δέρμα ή από το έντερο, η βιταμίνη D συγκεντρώνεται στο ήπαρ. Εκεί υδροξυλιώνεται σ ε 25-OH-D. Το μόριο αυτό μεταφέρεται στους νεφρούς, όπου προκύπτουν δύο εναλλακτικές μορφές του (Εικόνα 43-5). Η υδροξυλίωση στη θέση 1 παράγει τον μεταβολίτη 1,25( O H K - D , ο οποίος αναμφισβήτητα εκφράζει το με­ γαλύτερο μέρος, αν όχι ό λ ο . της βιολογικής δραστη­ ριότητας της βιταμίνης D . Εναλλακτικά, η 25-OH-D μπορεί να υδροξυλιώνεται στη θ έ σ η 24. Η 24,25(OH),-D είναι μόνο κατά το 1/20 δραστική σ ε σ χ έ σ η με την l,25-(OH),-D και η κύρια λειτουργία της εί­ ναι να απομακρύνει την περίσσεια της βιταμίνης Ι).

Η έλλειψη της βιταμίνης D μπορεί vu εκδηλωθεί με ποικίλους τρόπους. Τα ά τ ο μ Η που ζουν σε κλί­ ματα με ηλιοφάνεια (π.χ. Ινδία) K U I εξαρτώνται una τη σύνθεση της D. εάν μετακινηθούν σε χώ­ ρες με νεφελώδη KUipo (π.χ. στην Αγγλία), μπο­ ρεί να παρουσιάσουν έλλειψη βιτημίνης D. εάν δεν μεταβάλουν τις διαιτητικές τους συνήθειες ή αν δεν προσλάβουν συμπληρωματικά βιταμίνη D. Tu βρέφη που ανήκουν στη μηύρη φυλή K U I τα onoiu θηλάζουν ηκόμη κινδυνεύουν επίσης, διότι η υπεριώδης (ίκτινοβολίυ που φθάνει στις θέσεις σύνθεσης της βιτημίνης D είναι λιγότερο αποτελεσμητική. Έλλειψη επίσης προκαλείται από γαστρεντερικές νόσους, όπως είναι η παγκρεατική ανεπάρκεια, που προκαλεί μη καλή απορρόφηση των λιπών, όταν τα άτομα εκτίθενται σε ανεπαρ­ κή ποσότητυ ηλιακού φωτός. Οι νόσοι του ήπα­ τος οδηγούν σε μειωμένους ρυθμούς της 25-υόροξυλίωσης και. συνεπώς, σε ανεπαρκή δράση της βιταμίνης D. Μία συνήθης αιτία ανεπηρκούς δρά­ σης της βιταμίνης D είναι η νεφρική ανεπάρκεια, με επακόλουθο την ολική uiutikcm πηρυγωγής του πιο ενεργού μεταβολίτη, του 1.25-(OH),-D.

Η ε ν ε ρ γ ο π ο ί η σ η του αναδραστικού ε λ έ γ χ ο υ της βιταμίνης D γίνεται μέσω της ρύθμισης της νεφρι­

\

κής δραστικότητας της 1-υδροξυλάσης και της 24υδροξυλάσης (Εικόνα 43-5). Η 25-OH-D. κατά προ­ τίμηση κατευθύνεται προς τον ενεργό μεταβολίτη, την 1.25-(OH),-D. όταν υπάρχει έ λ λ ε ι ψ η ασβεστίου, φωσφορικών ή της ίδιας της βιταμίνης D . Η απώλεια ασβεστίου οδηγεί σ ε αντισταθμιστικούς μηχανι­ σμούς έκκρισης της παραθορμόνης. Η ορμόνη αυτή, στη συνέχεια, διεγείρει την 1-υδροξυλίωση. Το χα­ μ η λ ό π ε ρ ι ε χ ό μ ε ν ο φωσφορικών στο πλάσμα και στους νεφρούς αυξάνει επίσης τη δραστικότητα της 1-υδροξυλάσης. Ε ξ ά λ λ ο υ , η 1.25-(OH),-D είναι αναδραστικός αναστολέας της δικής της σύνθεσης. Ως εκ τούτου, σ ε περίπτωση έ λ λ ε ι ψ η ς βιταμίνης D . συ­ ντελείται αντισταθμιστική αύξηση της 1-υδροξυλά­ σ η ς . Αντίθετα, η δραστικότητα της 24-υδροξυλάσης διεγείρεται από φυσιολογικές έως μεγάλες αυξήσεις των συγκεντρώσεων ασβεστίου ή φωσφορικών και α π ό την 1.25-(OH),-D. Το καθαρό αποτέλεσμα της ρύθμισης αυτής είναι η αύξηση της παροχής ενερ­ γού 1.25-(OH),-D και η μείωση της παροχής αδρα­ νούς 24,25-(()H),D. κάθε φορά που η ομοιόσταση απαιτεί αυξημένη α π ο ρ ρ ό φ η σ η ασβεστίου K U I φω­ σφορικών από τροφικές πηγές ή από αποθήκες του σκελετού. Η βιταμίνη D , η 25-OH-D και η l,25-(OH),-D κυκλοφορούν δ ε σ μ ε υ μ έ ν ε ς σ ε έναν πρωτεϊνικό φο­ ρέα. Η 1.25-(OH),-D έχει, μ ε μ ε γ ά λ η διαφορά, τη χ η μ η λ ό τ ε ρ η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η και τον μ ι κ ρ ό τ ε ρ ο χρό­ νο ημιζωής μεταξύ των τριών (0.3 pg/L και 6 ώρες). Ω σ τ ό σ ο , η ρύθμιση είναι αρκετά ισχυρή για να δια­ τηρεί την κ α τ ά λ λ η λ η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η της 1,25-(ΟΗ),D ακόμη και ότπν η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η των προδρόμων της είναι πολύ ελαττωμένη. Λράσεις της βιταμίνης D Η ενεργός μορφή της βιταμίνης D (l,25-(OH) -D) δρα μέσω του γενικού μηχανισμού που περιγράφεται εν σ χ έ σ ε ι με τις στεροειδείς ορμόνες (βλ. Κεφάλαιο 40). Μετά τη δέσμευση στον κυτοσολικό υποδοχέα, το σύμπλεγμα ορμόνης-υποδοχέα εισέρχεται στον πυρήνα, όπου διεγείρει ή καταστέλλει την μεταγρπφ ή του α γ γ ε λ ι ο φ ό ρ ο υ ρ ι β ο ν ο υ κ λ ε ϊ ν ι κ ο ύ ο ξ έ ο ς ( m R N A ) για ορισμένα προϊόντα. Έ ν α από αυτά. η καλβινδίνη, είναι μια ασβεστιο-προσδένουσο πρω­ τεΐνη που βρίσκεται στα κύτταρα του βλεννογόνου του εντέρου, των οστών, των νεφρών και των nupuθυρεοειδών αδένων. Έ χ ε ι σημαντική ομολογία με την καλμοδουλίνη και μεγάλη συγγένεια προς το 2

Ε Ν Δ Ο Κ Ρ Ι Ν Ι Κ Η ΡΥΘΜΙΣΗ Τ Ο Υ Μ Ε Τ Α Β Ο Λ Ι Σ Μ Ο Υ Τ Ο Υ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ ΚΑΙ Σ Υ Ν Α Φ Ω Ν Α Ν Ο Ρ Γ Α Ν Ω Ν ΟΥΣΙΩΝ

24.25-
247

l.25-(OH) -D ;

ΕΙΚΟΝΑ 43-5 Μεταβολισμός της βιταμίνης D. Είτε συντίθεται στο δέρμα είτε απορροφάται από την τροφή, η βιταμίνη D υφίσταται υδροξυλίωση στη θέση 25 στο ήπαρ. Στους νεφρούς υδροξυλιώνεται επί πλέον στη θέση 1, όταν απαιτείται να είναι στη μορφή μεγαλύτερης βιο­ λογικής δραστικότητας, ή στη θέση 24. όταν απαιτείται να είναι στη μορφή μικρότερης βιο­ λογικής δραστικότητας. ασβέστιο. Η καλβινδίνη δ ε ν είναι απαραίτητη για τη διέγερση της μεταφοράς ασβεστίου από τη βιταμίνη D , διότι η μεταφορά προηγείται της εμφάνισης τ η ς πρωτεΐνης στα κύτταρα του εντέρου. Ω σ τ ό σ ο , η καλ­ βινδίνη προστατεύει τα κύτταρα α π ό τη δράση των μεγάλων συγκεντρώσεων ασβεστίου σ τ ο κυτταρό­ πλασμα κατά τη διάρκεια αυξημένης μεταφοράς. Κύρια δράση της 1.25-(OH),-D είναι η δ ι έ γ ε ρ σ η της α π ο ρ ρ ό φ η σ η ς ασβεστίου από τον αυλό τ ο υ εντέρου αντίθετα π ρ ο ς τ η ν κ λ ί σ η τ η ς συγκέντρω­ σ η ς (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 34). Η 1.25-(OH),-D βρίσκεται

στους π υ ρ ή ν ε ς των λ α χ ν ώ ν του εντέρου και των κυττάρων των κρυπτών, όπου δρα πάνω σ τ η ν ψηκτ ρ ο ε ι δ ή παρυφή. Είναι πιθανόν να δ ι ε γ ε ί ρ ε ι τ η ν πα­ ραγωγή ενός μεταφορέα α σ β ε σ τ ί ο υ τ η ς κυτταρικής μεμβράνης, διότι η α ν α σ τ ο λ ή της πρωτεϊνοσύνθεσ η ς αποτρέπει τ η ν ε π ί δ ρ α σ η τ η ς ο ρ μ ό ν η ς σ τ η με­ ταφορά του ασβεστίου. Η 1.25-(OH),-D είναι υπεύ­ θυνη γ ι α τ η ν π ρ ο σ α ρ μ ο γ ή που π ε ρ ι γ ρ ά φ η κ ε π ρ ο η ­ γουμένως και βάσει της οποίας η εντερική απορρό­ φ η σ η α σ β ε σ τ ί ο υ αυξάνεται ως α π ό κ ρ ι σ η σ τ η ν ελάττωση π ρ ό σ λ η ψ η ς του από τ η ν τ ρ ο φ ή . Η 1,25-

248

(OH),-D αυξάνει ε π ί σ η ς τ η ν ενεργό α π ο ρ ρ ό φ η σ η φιοσφορικών και. πιθανώς, μαγνησίου, διά μέσου της μεμβράνης των κυττάρων του εντέρου. Η 1.25-(OH),-D διεγείρει ε π ί σ η ς τ η ν α π ο ρ ρ ό ­ φ η σ η των οστών. Οι ο σ τ ε ο κ λ ά σ τ ε ς δεν έχουν υπο­ δ ο χ ε ί ς για τ η ν l ^ S - t O H ^ - D , αλλά οι ο σ τ ε ο β λ ά σ τ ε ς έ χ ο υ ν επομένως, η α π ο ρ ρ ο φ η τ ι κ ή δράση των οστεοκλαστών πρέπει να προωθείται α π ό έναν παράγο­ ντα που π ρ ο έ ρ χ ε τ α ι α π ό τους ο σ τ ε ο β λ ά σ τ ε ς . Αυτή η επίδραση τ η ς l.25-(OH),-D έχει φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ή σπουδαιότητα για τ η ν ε υ α ι σ θ η τ ο π ο ί η σ η των ο σ τ ώ ν στις ε π α ν α ρ ρ ο φ η τ ι κ έ ς επιδράσεις τ η ς παραθορμόνης. Η φυσιολογική αποτιτάνωση της νεοσχηματιζόμενης κατά μήκος ενός κανονικού μετώπου οστεοειδούς ουσίας εξαρτάται αυστηρά από τη βιταμίνη D . Κύριος μηχανισμός για τη δράση αυτή της βιταμίνης D είναι η αύξηση της παροχής ασβεστίου και φω­ σφορικών. Ωστόσο, οι οστεοβλάστες μπορούν επί­ σης να αποκριθούν άμεσα σ τ η ν 1.25-(OH),-D, η οποία καταστέλλει τη μεταγραφή του γονιδίου του κολλαγόνου και ελαττώνει τη σύνθεση κολλαγόνου. Ό τ α ν λείπει η ορμόνη, η μη αποτιτανιομένη οστεο­ ειδής ουσία συσσωρεύεται λ ό γ ω της συνεχιζόμενης οστεοβλιιστικής δραστηριότητας (Εικόνα 43-6) και. έτσι. τα σχηματιζόμενα οστά είναι αδύναμα.

Η έλλειψη της βιταμίνης D έχει ποικίλες εκδηλώ­ σεις στον σκελετό κατά τα διάφορα στάδια της ζω­ ής. Στα παιδιά επηρεάζονται συνήθως τα κέντρα αύ­ ξησης και η έλλειψη φυσιολογικής αποτιτάνωσης οδηγεί σε: ανώμαλες επιφύσεις (Εικόνα 43-6). κάμψη των άκρων K U I κατάρρευση του ()ο>ρακικού τοιχώματος. Στους ενηλίκους εμφανίζονται πόνος στα οστά. κατάρρευση των σπονδύλων και κατάγ­ ματα, κυρίως στις γραμμές πίεσης. Το ασβέστιο και τα φωσφορικά του πλάσματος ελαττώνονται, ενώ η αλκαλική φωσφατάση αυξάνεται. Η χορήγη­ ση βιταμίνης D ή κατάλληλου μεταβολίτη θερα­ πεύει την κατάσταση.

Οι σκελετικοί μύες είναι ένας άλλος ιστός-στόχος τ η ς βιταμίνης D . Εκεί η βιταμίνη αυτή αυξάνει τη μεταφορά του ασβεστίου και την π ρ ό σ λ η ψ η από το σαρκοπλασματικό δίκτυο, καθώς και τ η ν κυτταρι­ κή π ρ ό σ λ η ψ η φωσφορικδιν. Η έλλειψη βιταμίνης D οδηγεί σε μυϊκή αδυναμία, σ ε ηλεκτροφυσιολογική ένδειξη ανώμαλης συστολής και χ ά λ α σ η ς και σ ε με­ ταβολή της αρχιτεκτονικής του κυττάρου.

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Έ χ ε ι ε π ί σ η ς διαφανεί και ένας ρόλος της βιτα­ μίνης D σ τ η ν α ν ο σ ο ό ι α μ ό ρ φ ω σ η . Τα κύτταρα του α ν ο σ ο π ο ι η τ ι κ ο ύ συστήματος, όπως είναι τα μακροφάγα μπορούν να συνθέσουν 1.25-(OH),-D α π ό 25O H - D . Η ο ρ μ ό ν η μπορεί να ελαττώσει τ η ν παρα­ γωγή σημαντικού αριθμού λεμφοκινών και τον πολ­ λ α π λ α σ ι α σ μ ό των λεμφοκυττάρων. Είναι πιθανόν τα φαινόμενα αυτά να α π ο τ ε λ ο ύ ν μέρος της αυτοκρινικής ή παρακρινικής ρύθμισης τ η ς α ν ο σ ο ε ν ε ρ γ ο π ο ί η σ η ς που προκαλείται από μυϊκή βλάβη ή από ε ι σ β ο λ ή νοσογόνων παραγόντων. Σε ορισμένες ασθένειες, όπως είναι η σ α ρ κ ο ε ί δ ω σ η ή η φυματίωση . οι οποίες χαρακτηρίζονται από τον σχηματισμό κοκκιωμάτων, τα μακρρφάγα είναι δυ­ νατόν vu συνθέτουν υπερβολικές ποσότητες 1.25(OH),-D. Αυτό μπορεί vu καταλήξει σε υπερασβεστιαιμία και υπερασβεστιουρία.

ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΩΝ ΠΑΡΑΘΥΡΕΟΕΙΔΩΝ ΑΔΕΝΩΝ

Ot τ έ σ σ ε ρ ε ι ς π α ρ α θ υ ρ ε ο ε ι δ ε ί ς αδένες είναι οι κύ­ ριοι ρυθμιστές της σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ς και τ η ς ροής ασβεστίου και φ ω σ φ ο ρ ι κ ώ ν σ τ ο πλάσμα. Οι τ έ σ σ ε ρεις αυτοί αδένες αναπτύσσονται από φαρυγγικούς θυλάκους στις 5 έως 14 εβδομάδες τ η ς εμβρυϊκής ζωής. Οι θύλακοι αυτοί κατέρχονται και καταλή­ γουν ακριβώς σ τ ο οπίσθιο μέρος του θυρεοειδούς αδένα. Τ ο ολικό βάρος του παραθυρεοειδούς ιστού ενός ε ν η λ ί κ ο υ είναι 130 περίπου mg. Τ α ε π ι κ ρ α τ έ σ τ ε ρ α κύτταρα των παραθυρεοει­ δών α δ έ ν ω ν είναι γνιοστά ως κύρια κύτταρα. Τα κύτ­ ταρα αυτά είναι παρόντα καθ* ό λ η τ η διάρκεια της ζωής και αποτελούν τ η ν π η γ ή τ η ς Ρ Τ Η . Έ ν α ς δεύ­ τ ε ρ ο ς σ χ ε τ ι κ ό ς τύπος κυττάρων, τα οξεόφιλα κύττα­ ρα, πρωτοεμφανίζονται κατά τ η ν εφηβεία και αυξά­ νονται σ ε αριθμό με τ η ν ηλικία. Τ α ενεργά κύρια κύτταρα έχουν μ ε γ ά λ η σ π ε ι ρ ο ε ι δ ή συσκευή Golgi. με κενοτόπια και κυστίδια καθώς, και κοκκώδες ενόοπλασματικό δίκτυο. Κατά τ η ν έ κ κ ρ ι σ η τ η ς ορμό­ νης, σημαντικός αριθμός κοκκίων υφίστανται εξωκυττάρωση. λ/είζιυν όραση της ΡΤΗ είναι η διατήρηση ή η αύςηση των επιπιΆον ασβεστίου στο πλάσμα. Αυτό επι­ τυγχάνεται με διέγερση της εισροής ασβεστίου στο πλ.ά-

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΗ ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ ΤΟΥ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ ΚΑΙ Σ Υ Ν Α Φ Ω Ν Α Ν Ο Ρ Γ Α Ν Ω Ν ΟΥΣΙΩΝ

ΟστκοΕίδής ουσίσ

ΚΙΚΟΝΑ 43-6 Α. Αριπτιφη: Η ιστολογική τομή φυσιολογικού δοκιδώδους οστού δείχνει πολύ χαμηλή αναλογία τη μη αποτιτανωμένης οστι:οειδούς ουσίας σ τ ο αποτιτανωμένο οστό. Δεξιά: Παρόμοια τομή σ ε άτομο με έλλειψη βιταμίνης D δείχνει πολύ υψηλότερο π ο σ ο σ τ ό οστεοειδούς ουσίας σ τ ο αποτιτανωμένο οστό (δηλαδή περίσσεια οστεοειδούς ουσίας). Β. Αριστερά: Ακτινογραφία ισχίου παιδιού με έλλειψη δράσης βιταμίνης D δεί­ χνει εκτεταμένη, ανώμαλη επίφυση. Δεξιά: II ίδια ακτινογραφία, έπειτα από αποτελε­ σματική θεραπεία με βιταμίνη D. δείχνει ότι η π ε ρ ι ο χ ή αποτιτανώνεται κανονικά.

249

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

250

σμα από τα οστά, από τα ουροφόρα σωληνάρια και από τον εντερικό σωλήνα. Μια άλλη σημαντική δράση της είναι ο καταβιβασμός ή η αποτροπή υπερβολικής ανό­ δου των επιπέδων φωσφορικών στο πλάσμα με διέγερ­ ση της απέκκρισης των φωσφορικών στα ούρα. Σύνθεση και έκκριση της παραθορμόνης Η ΡΤΗ α π ο τ ε λ ε ί τ α ι από μία π ο λ υ π ε π τ ι δ ι κ ή αλυσί­ δα (μοριακό βάρος 9600) η οποία π ε ρ ι έ χ ε ι 84 αμι­ νοξέα. Η β ι ο λ ο γ ι κ ή δραστικότητα της ο ρ μ ό ν η ς βρίσκεται σ τ ο α μ ι ν ο τ ε λ ι κ ό τμήμα του μορίου, ανά­ μεσα στα αμινοξέα 1 έως 34. Η λ ε ι τ ο υ ρ γ ί α του με­ γ α λ ύ τ ε ρ ο υ κ α ρ β ο ξ υ τ ε λ ι κ ο ύ τ μ ή μ α τ ο ς δ ε ν είναι γνωστή. Τ ο γ ο ν ί δ ι ο της ΡΤΗ κατευθύνει τη σ ύ ν θ ε σ η της π ρ ο π ρ ο - Ρ Τ Η . Από το α μ ι ν ο τ ε λ ι κ ό ά κ ρ ο αποσπώ­ νται 25 αμινοξέα, α π ο δ ί δ ο ν τ α ς την π ρ ο - Ρ Τ Η . Η π ρ ο - Ρ Τ Η . σ τ η σ υ ν έ χ ε ι α , μεταφέρεται σ τ η σ υ σ κ ε υ ή Golgi. όπου αποσπώνται άλλα έξι αμινοξέα. Έτσι προκύπτει η Ρ Τ Η . π ο υ «συσκευάζεται» για α π ο θ ή ­ κ ε υ σ η στα εκκριτικά κοκκία. Η α π ο δ ό μ η σ η της ΡΤΗ γίνεται ε π ί σ η ς μέσα στον α δ έ ν α συνεπώς, δεν φθάνουν σ τ η ν κυκλοφορία όλα τα συντιθέμενα μό­ ρια. -

Υπέρτερος ρυθμιστής της δραστηριότητας του πα­ ραθυρεοειδούς αδένα είναι τα επίπεδα ασβεστίου στο πλάσμα. Η ΡΤΗ και το ασβέστιο σχηματίζουν ένα ζει>γος αρνητικής ανάδρασης- η έκκριση της ΡΤΗ είναι αντιστρόφως ανάλογη προς τη συγκέντρωση του ασβε­ στίου στο πλ.άσμα. (Εικόνα 43-7). Ο μ έ γ ι σ τ ο ς εκκρι­ τικός ρυθμός επιτυγχάνεται όταν η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η του ιοντισμένου α σ β ε σ τ ί ο υ μειώνεται κάτω από 3.5 mg/dl. Η έ κ κ ρ ι σ η της ΡΤΗ αυξάνεται μέσα σ ε λίγα λεπτά εάν το ι ο ν τ ι σ μ έ ν ο α σ β έ σ τ ι ο (Ca**) του πλά­ σματος ελαττωθεί ε π ι λ ε κ τ ι κ ά με τον σ χ η μ α τ ι σ μ ό χ η λ ι κ ώ ν ενώσεων, έστω και αν η ο λ ι κ ή συγκέ­ ν τ ρ ω σ η του α σ β ε σ τ ί ο υ π α ρ α μ έ ν ε ι α μ ε τ ά β λ η τ η . Αντίστροφα, μ ό λ ι ς η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η του ιοντισμέ­ νου α σ β ε σ τ ί ο υ αυξηθεί στα 5.5 mg/100 dl. η έκκρι­ σ η της ΡΤΗ ελαττώνεται βαθμιαία. Ω σ τ ό σ ο , η έκ­ κ ρ ι σ η φθάνει σ ε έναν σ τ α θ ε ρ ό β α σ ι κ ό ρυθμό, που δεν είναι δυνατόν να κατασταλεί α π ό π ε ρ α ι τ έ ρ ω αύ­ ξ η σ η της σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ς α σ β ε σ τ ί ο υ . Η ρύθμιση της ΡΤΗ αντιπροσωπεύει μια εξαί­ ρ ε σ η σ τ ο ν γενικό κανόνα σύμφωνα με τον ο π ο ί ο η έ κ κ ρ ι σ η των ο ρ μ ο ν ώ ν δ ι ε γ ε ί ρ ε τ α ι από το α σ β έ σ τ ι ο . Υ π ά ρ χ ο υ ν ι σ χ υ ρ έ ς ε ν δ ε ί ξ ε ι ς για την ύπαρξη ενός υ π ο δ ο χ έ α α σ β ε σ τ ί ο υ σ τ η ν κυτταρική μ ε μ β ρ ά ν η

των π α ρ α θ υ ρ ε ο ε ι δ ι κ ώ ν κυττάρων. Ο υποδοχέας αυ­ τός αποκρίνεται τ α χ έ ω ς στις μ ε τ α β ο λ έ ς των επιπέ­ δων του εξωκυττάριου α σ β ε σ τ ί ο υ . Η ε ν ε ρ γ ο π ο ί η σ η του υ π ο δ ο χ έ α από την π τ ώ σ η των επιπέδων του ιο­ ν τ ι σ μ έ ν ο υ α σ β ε σ τ ί ο υ οδηγεί σ ε εξωκυττάρωση των κ ο κ κ ί ω ν που π ε ρ ι έ χ ο υ ν Ρ Τ Η . Ε π ί σ η ς , η έκκρι­ σ η της ΡΤΗ είναι δυνατόν να διεκπεραιώνεται εν μέρει και με μια π α ρ ά λ λ η λ η άνοδο των επιπέδων του ενδοκυττάριου c A M P . Τ ο α σ β έ σ τ ι ο διαμορφώνει ε π ί σ η ς τ ο ν ρυθμό α ν α π λ ή ρ ω σ η ς της Ρ Τ Η μέσα σ τ ο ν αδένα. Η παρα­ τεταμένη έκθεση σε μεγάλη συγκέντρωση ασβε­ σ τ ί ο υ μειώνει τον ρυθμό σ ύ ν θ ε σ η ς της ΡΤΗ και δ ι ε γ ε ί ρ ε ι τ η ν ε ν δ ο α δ ε ν ι κ ή α π ο δ ό μ η σ η της. Τ ο α σ β έ σ τ ι ο ρυθμίζει ε π ί σ η ς το μ έ γ ε θ ο ς των παραθυ­ ρ ε ο ε ι δ ι κ ώ ν κυττάρων. Τ ο καθαρό α π ο τ έ λ ε σ μ α της π ε ρ ί σ σ ε ι α ς α σ β ε σ τ ί ο υ είναι τ ό σ ο η ελάττωση των α δ ε ν ι κ ώ ν αποθεμάτων ό σ ο και των ρυθμών α π ε λ ε υ ­ θ έ ρ ω σ η ς Ρ Τ Η . Αντίστροφα, η έ λ λ ε ι ψ η α σ β ε σ τ ί ο υ αυξάνει τα αποθέματα της Ρ Τ Η , τους ρυθμούς έκ­ κ ρ ι σ η ς και, τελικά, τ ο μέγεθος του αδένα. Τ α φ ω σ φ ο ρ ι κ ά δ ε ν ασκούν ά μ ε σ η επίδραση σ τ η ν έ κ κ ρ ι σ η ΡΤΗ in vitro. Ω σ τ ό σ ο , όταν σχηματί­ ζουν σύμπλοκα με το α σ β έ σ τ ι ο και όταν ελαττώνε­ ται η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η Ca**. η α ύ ξ η σ η της συγκέντρω­ σ η ς φ ω σ φ ο ρ ι κ ώ ν προκαλεί έμμεσα π α ρ ο δ ι κ ή αύξη­ σ η σ τ η ν έ κ κ ρ ι σ η Ρ Τ Η . Η 1.25-(OH),-D δρα έμμε­ σα, με α ν ά δ ρ α σ η , στον π α ρ α θ υ ρ ε ο ε ι δ ή αδένα και α ν α σ τ έ λ λ ε ι την μ ε τ α γ ρ α φ ή του γονιδίου της Ρ Τ Η . ελαττώνει την έ κ κ ρ ι σ η ΡΤΗ, καθώς και τον πολλα­ π λ α σ ι α σ μ ό των π α ρ α θ υ ρ ε ο ε ι δ ώ ν κυττάρων. Τ η σύν­ θ ε σ η και α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η της ΡΤΗ α ν α σ τ έ λ λ ε ι επί­ σ η ς 1 χρόνια έ λ λ ε ι ψ η μ α γ ν η σ ί ο υ . Η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η της ΡΤΗ σ τ ο πλάσμα είναι, π ε ­ ρίπου, 30 pg/ml (3 Χ 10 Μ). Ενώ η ορμόνη έχει βραχύ χ ρ ό ν ο ημιζωής. οι μ ε τ α β ο λ ί τ ε ς του καρβοξυ­ τ ε λ ι κ ο ύ τμήματος της έ χ ο υ ν χ ρ ό ν ο ημιζωής σ τ η ν κυκλοφορία π ο λ λ έ ς ώρες. 12

Δράσεις της παραθορμόνης Ενδοκυττάριες επιδράσεις. Το συνολ.ικό αποτέ/χσμα της ΡΤΗ είναι η άνοδος των επιπέδων ασβεστίου και η πτώση των επιπέδοη· φωσφορικών στο πλ.άσμα· η ορ­ μόνη δρα σε τρία κύρια όργανα-στόχους: στουςνεφρούς, στα οστά και. έμμεσα, στον γαστρεντερικό σωλήνα. Οι δράσεις και στους τρεις αυτούς σ τ ό χ ο υ ς οδηγεί τ ε ­ λικά σ τ η ν α ύ ξ η σ η της ε ι σ ρ ο ή ς α σ β ε σ τ ί ο υ σ τ ο πλά­ σμα και σ τ η ν άνοδο των επιπέδων σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ς

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΗ ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ ΤΟΥ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ ΚΑΙ ΣΥΝΑΦΩΝ ΑΝΟΡΓΑΝΩΝ ΟΥΣΙΩΝ

0%

1

2

1

3

1

1

4

1

1

5

1

1

1

Γ

6

7

IOVTU ( ΐ σ β ε σ ι ί ο υ πλάσμιιτος (mg/dl)

ΕΙΚΟΝΑ 43-7 Η αντίστροφη σχέση μεταξύ της έκκρι­ σης της παραΟορμόνης K U I της συγκέντρωσης του ιοντισμένου ασβεστίου του πλάσματος στον άνθρωπο. Σημει­ ωτέον ότι διατηρείται η έκκριση μιας ποσότητας ορμό­ νης ακόμη και σε υψηλά επίπεδϋ ησβεστίου. (Από Brent G A et al., J. Clin Endrocrinol Metah 67:944, 1988. ανασχε­ διασμένη).

του σ ε αυτό (Εικόνα 43-8). Αντίθετα, η δ ρ ά σ η της ΡΤΗ στους νεφρούς αυξάνει την έξοδο των φωσφο­ ρικών α π ό το πλάσμα· η δ ρ ά σ η αυτή υπερκερά τις επιδράσεις στα οστά και στο έντερο, οι ο π ο ί ε ς αυ­ ξάνουν τ η ν είσοδο φοοσφορικών στο πλάσμα· ως εκ τούτου, η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η φ ω σ φ ο ρ ι κ ώ ν στο πλάσμα μειώνεται (Εικόνα 43-8). Η δράση της ΡΤΗ α ρ χ ί ζ ε ι με τη δ έ σ μ ε υ σ η σ ε έναν συνδεδεμένο με πρωτείνη G υποδοχέα της κυτ­ ταρικής μεμβράνης. Σε όλα τα κύτταρα-στόχους ακο­ λουθεί ενεργοποίηση της αόενυλ.ικής κυκλάσης και αύξη­ ση του cAMP. Στη σ υ ν έ χ ε ι α , ο δεύτερος α γ γ ε λ ι ο φ ό ­ ρος πυροδοτεί έναν καταρράκτη αντιδράσεα)ν πρω­ τεϊνικής κινάσης (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 40). ο οποίες, τελι­ κά καταλήγουν στη φ ω σ φ ο ρ υ λ ί ω σ η των πρωτεϊνών που είναι αναγκαίες για την έ κ φ ρ α σ η της δράσης της Ρ Τ Η . Η ΡΤΗ διεγείρει ε π ί σ η ς την π ρ ό σ λ η ψ η α σ β ε σ τ ί ­ ου μέσα στο κυτταρόπλασμα των κυττάρων-στόχων της. Το ίδιο είναι δυνατόν να γίνει μ ε την δ ι α μ ε σ ο λ λ ά β η σ η αυξημένων δεύτερων α γ γ ε λ ι ο φ ό ρ ω ν της φωσφατιδιλοϊνοσιτόλης. Η α ρ χ ι κ ή π ρ ό σ λ η ψ η α σ β ε ­ στίου αντανακλάται ως ελαφρά π α ρ ο δ ι κ ή υπασβεστιαιμία. η οποία ακολουθείται α μ έ σ ω ς μετά τη χ ο ­ ρ ή γ η σ η ΡΤΗ και προηγείται της κ λ α σ ι κ ή ς υπερασβεστιαιμίας. Η παρουσία της 1.25-(OH) -D απαι­ τείται για τη μ έ γ ι σ τ η αποκριτικότητα σ τ η ν Ρ Τ Η . Επίσης, για να α σ κ ή σ ε ι η Ρ Τ Η δ ρ ά σ η σ τ ο ν μ έ γ ι σ τ ο 2

251

βαθμό, είναι απαραίτητη ε π α ρ κ ή ς ενδοκυττάρια συ­ γ κ έ ν τ ρ ω σ η του μ α γ ν η σ ί ο υ . Νεφρικές επιδράσεις. Η Ρ Τ Η αυξάνει την επα­ ν α ρ ρ ό φ η σ η α σ β ε σ τ ί ο υ στο ανιόν σ κ έ λ ο ς της αγκύ­ λ η ς του Hcnle και του άπω ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο υ σωληναρί­ ου. Ελαττώνει ε π ί σ η ς την ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η φωσφορι­ κών στο εγγύς και άπω ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 38). Οι επιδράσεις αυτές ασκούνται με τη μ ε σ ο λ ά β η σ η δ ι έ γ ε ρ σ η ς α π ό την ΡΤΗ, της παραγω­ γ ή ς c A M P στη β α σ ε ο π λ ε υ ρ ι κ ή μεμβράνη των κυττά­ ρων των νεφρικών σ ω λ η ν α ρ ί ω ν . T o c A M P μεταφέ­ ρεται σ τ η ν επιφάνεια του αυλού των σωληναρίων, όπου ε ν ε ρ γ ο π ο ι ε ί πρωτεϊνικές κ ι ν ά σ ε ς που υπάρ­ χ ο υ ν στις μεμβράνες της ψ η κ τ ρ ο ε ι δ ο ύ ς παρυφής και οι ο π ο ί ε ς παρεμβαίνουν σ τ η ν ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η ασβε­ στίου και φωσφορικών. Κατά τη διάρκεια της διερ­ γασίας αυτής το c A M P απελευθερώνεται μέσα στον αυλό των σ ω λ η ν α ρ ί ω ν . Συνεπώς, η πρωταρχική παρατηρήσιμη νεφρική επίδραση της ΡΤΗ in vivo είναι μια εντυπωσιακή αύξηση της απέκκρισης cA MP στα ούρα. Η σ χ έ σ η μεταξύ της α π έ κ κ ρ ι σ η ς του ασβεστίου στα ούρα και της σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ς του στο πλάσμα με­ ταβάλλεται α π ό την Ρ Τ Η (Εικόνα 43-9). Σε κάθε δε­ δ ο μ έ ν η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η α σ β ε σ τ ί ο υ σ τ ο πλάσμα, η ΡΤΗ μειώνει τ η ν ποσότητα α σ β ε σ τ ί ο υ που χάνεται στα ούρα και, έτσι, αντισταθμίζει τ η ν υπασβεστιαιμία. Αντίθετα, η κ α τ α σ τ ο λ ή της έκκρισης ΡΤΗ λ ό γ ω υπερβολικού φορτίου α σ β ε σ τ ί ο υ αυξάνει την απέκ­ κριση α σ β ε σ τ ί ο υ και συντελεί σ τ η ν αποτροπή της υπερασβεστιαιμίας. Η καθαρή επίδραση π α ρ α τ ε τ α μ έ ν ω ν μεταβολών της έ κ κ ρ ι σ η ς Ρ Τ Η σ τ η ν α π έ κ κ ρ ι σ η του ασβεστίου στα ούρα υπερκεράται α π ό την επίδραση της παρα­ Οορμόνης στα οστά και στο έ ν τ ε ρ ο . Μια διαρκής αύ­ ξ η σ η της Ρ Τ Η αυξάνει, τελικά, τα επίπεδα ασβεστί­ ου σ τ ο πλάσμα και, με τον τ ρ ό π ο αυτό, τη διηθούμενη σ τ ο σπείραμα ποσότητα α σ β ε σ τ ί ο υ . Ως εκ τού­ του, η απόλυτη ποσότητα α σ β ε σ τ ί ο υ που απεκκρίνε­ ται στα ούρα αυξάνεται τελικά, παρά τη δ ι έ γ ε ρ σ η της ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η ς από τα σ ω λ η ν ά ρ ι α . Σε α ν τ ί θ ε σ η με ό.τι συμβαίνει με το α σ β έ σ τ ι ο , η σ χ έ σ η μεταξύ της α π έ κ κ ρ ι σ η ς φ ω σ φ ο ρ ι κ ώ ν στα ού­ ρα και των επιπέδων τους στο πλάσμα μετατοπίζεται α π ό την ΡΤΗ σ τ η ν αντίθετη κατεύθυνση (Εικόνα 439). Αυτή η φωσφατουρική επίδραση της ΡΤΗ επι­ τρέπει την α π ο μ ά κ ρ υ ν σ η της π ε ρ ί σ σ ε ι α ς φωσφορι­ κών που απελευθερώνονται όταν η ορμόνη διεγείρει τ η ν α π ο ρ ρ ό φ η σ η ο σ τ ώ ν (βλ. επόμενες παραγρά­ φους). Α ν δεν συνέβαινε αυτό. η ΡΤΗ Οα ύψωνε ταυ-

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

252

ΚΙΚΟΝΑ 43-8 Συνοπτική απεικόνιση των δράσεων της παραΟορμόνης (ΡΤΗ). Η ΡΤΗ δρα άμε­ σα στα οστά και στους νεφρούς και αυξάνει την εισροή ασβεστίου στο πλάσμα. Επίσης, με τη διέγερση της σύνθεσης l,25-(OH),-D, η ΡΤΗ αυξάνει έμμεσα την απορρόφηση ασβεστίου από το έντερο. Έτσι τα επίπεδα ασβεστίου στο πλάσμα ανέρχονται. Αντίθετα, η ΡΤΗ καταστέλλει την απορρόφηση φωσφορικών στα νεφρικά σωληνάρια και. με τον τρόπο αυτό. αυξάνεται η αποβολή των φωσφορικών στα ούρα. Η επίδραση αυτή αντισταθμίζει ποσοτικά την είσοδο φω­ σφορικών από τα οστά και ακό το έντερο. Ως εκ τούτου, τα επίπεδα των φωσφορικών στο πλάσμα κατέρχονται.

τόχρονα τα επίπεδα α σ β ε σ τ ί ο υ και φωσφορικών στο πλάσμα και. ως εκ τούτου, θα δημιουργούνταν κίνδυνος κ α θ ί ζ η σ η ς συμπλοκών ασβεστίου-φωσφορικών στους ιστούς. Η ΡΤΙΙ ε π ί σ η ς αναστέλλει τ η ν ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η ν<ζτρίου και διτανθρακικών σ τ ο εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 36). Η δ ρ ά σ η αυτή απο­ τρέπει πιθανώς τη μ ε τ α β ο λ ι κ ή α λ κ ά λ ω σ η . η οποία θα μ π ο ρ ο ύ σ ε να είναι α π ο τ έ λ ε σ μ α της απελευθέρω­ σ η ς διττανθρακικών κατά τη διάρκεια της διάλυσης των κρυστάλλων υδροξυαπατίτη στα οστά (βλ. τις παραγράφους που ακολουθούν). // ΡΤΗ διεγείρει άμεσα τη σύνθεση της 1,25(ΟΗ),-£) από την 25-(OH),-D. Η ελάττωση των πε­ ρ ι ε χ ο μ έ ν ω ν στο πλάσμα και στους νεφρούς φωσφο­ ρικών που προκαλείται α π ό την ΡΤΗ ενισχύει την

ά μ ε σ η αυτή επίδραση στη δραστικότητα της 1υδροξυλάσης. Η α ύ ξ η σ η της l,25-(OH),-D διεγεί­ ρει την α π ο ρ ρ ό φ η σ η α σ β ε σ τ ί ο υ α π ό το έντερο και υψώνει τα επίπεδα α σ β ε σ τ ί ο υ στο πλάσμα (βλ. Ει­ κόνα 43-4). Αυτή η σημαντική έμμεση δράση της ΡΤΗ σ τ ο ν ε ν τ ε ρ ι κ ό σ ω λ ή ν α εξυπηρετεί και πάλι την κύρια λειτουργία της ορμόνης. Σκελετικές επιδράσεις. Κύρια δράση της ΡΤΗ στα οστά είναι η επιτάχυνση της απομάκρυνσης ασβεστίου. Η α ρ χ ι κ ή επίδραση της ο ρ μ ό ν η ς συνί­ σταται στη δ ι έ γ ε ρ σ η της οστεοκυτταρικής οστεόλυσης, η οποία προκαλεί μεταφορά ασβεστίου από το υγρό των οστικών σ ω λ η ν α ρ ί ω ν στα οστεοκύτταρα και, στη σ υ ν έ χ ε ι α , έξω από αυτά, στο διάμεσο υγρό. Πιθανώς, η α ν α π λ ή ρ ω σ η του ασβεστίου στο υγρό των οστικών σ ω λ η ν α ρ ί ω ν συντελείται κατό-

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΗ ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ ΤΟΥ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ ΚΑΙ ΣΥΝΑΦΩΝ ΑΝΟΡΓΑΝΩΝ ΟΥΣΙΩΝ

t Απέκκριση ασβεστίου με TU ούρα

S^yS*1'

f / 1/

' S

Λ

,'

11 f

•*

*

Ασβέστιο πλάσματος

t Απέκκριση φωσφορικών με τα o6pO

,' ,'

,

,'

+ V\\\y/y/

Φοκτφορικά πλάσματος

Ε Ι Κ Ο Ν Α 43-9 Νεφρικές επιδράσεις της παραΟορμόνης (ΡΤΗ). Σε κάθε δεδομένο επίπεδο του ασβεστίου του πλάσματος, η ΡΤΗ ελαττώνει την απέκκριση ασβεστίου στα ούρα. Σε κάθε δεδομένο επίπεδο των φωσφορικών του πλάσματος, η ΡΤΗ αυξάνει την απέκκριση φωσφορικών στα ούρα.

πιν από την επιφάνεια του εν μέρει αποτιτανωμένου οστού. Μιαδειπερη, βραδέως αναπτυσσόμενη επίδραση της ΡΤΗ είναι η διέγερση των οστεοκ/.αστών για την απορ­ ρόφηση του πληροίς αποτιτανωμένου οστού. Κατά τη διεργασία αυτή. τόσο το α σ β έ σ τ ι ο ό σ ο και τα φω­ σφορικά απελευθερώνονται και μεταφέρονται, τε­ λικά, μέσα στο εξωκυττάριο υ γ ρ ό επίσης, η οργα­ νική ο σ τ ι κ ή μήτρα υδρολύεται μ ε την ε ν ε ρ γ ο π ο ί η ­ σ η κ ο λ λ α γ ε ν ά σ η ς και λυσοσωματιακών ενζύμων από την Ρ Τ Η . Η ΡΤΗ αρχικά αυξάνει το μ έ γ ε θ ο ς της ενεργού πτυχωτής α π ο ρ ρ ο φ η τ ι κ ή ς π α ρ υ φ ή ς των οστεοκλαστών. Αυτό ακολουθείται από α ύ ξ η ­ σ η του μεγέθους των ο σ τ ε ο κ λ α σ τ ώ ν και του αριθ­ μού των πυρήνων, καθώς και α π ό ε π ί τ α σ η της σύ­ ντηξης και του π ο λ λ α π λ α σ ι α σ μ ο ύ από πρόδρομα κύτταρα. Η ΡΤΗ επάγει ε π ί σ η ς τις δ ρ α σ τ ι κ ό τ η τ ε ς των ενζύμων όξινη φωσφατάση και καρβονική ανυδράση και τη δημιουργία όξινου π ε ρ ι β ά λ λ ο ν τ ο ς . -

253

Η προκύπτουσα μ ε ί ω σ η του ρΗ των ο σ τ ώ ν συντε­ λεί σ τ η διεργασία της α π ο ρ ρ ό φ η σ η ς . Λ ό γ ω της α π ο δ ό μ η σ η ς του κολλαγόνου, η ΡΤΗ αυξάνει την α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η υδροξυπρολίνης και ά λ λ ω ν προϊό­ ντων της διάσπασης του κ ο λ λ α γ ό ν ο υ μέσα στο πλά­ σμα και στα ούρα. Οι έντονες επιδράσεις της ΡΤΗ στους οστεοκλά­ στες in vitro δεν είναι προφανείς χωρίς τις οστεο­ βλάστες. Συνεπώς, φαίνεται ότι είναι απαραίτητη μια αρχική δράση της ΡΤΗ πάνω στις οστεοβλάστες για τη δ ι έ γ ε ρ σ η ενός τοπικού παράγοντα, που. δευ­ τερευόντως, διεγείρει τους οστεοκλάστες. Οι υποδο­ χ ε ί ς της Ρ Τ Η βρίσκονται πάνω στις οστεοβλάστες και, όταν εκτίθενται στην ορμόνη, τα κύτταρα αυτά αμέσως μεταβάλλουν το σ χ ή μ α τους. Κατόπιν, η ΡΤΗ αναστέλλει τη σύνθεση κολλαγόνου από τις οστεοβλάστες. πιθανώς στο επίπεδο της μεταγρα­ φής. Η διέγερση της οστεοκλαστικής απορρόφησης και η αναστολή του οστεοβλαστικού σχηματισμού των οστών πραγματοποιείται με τις μεγάλες συγκε­ ντρώσεις της ορμόνης, που είναι επακόλουθο της δ ι έ γ ε ρ σ η ς των παραθυρεοειδικών αδένων από την υπασβεστιαιμία. Έτσι, οι δράσεις αυτές της παραθορμόνης αποτελούν μέρος της γενικής αποστολής της, που είναι η ταχεία αποκατάσταση της φυσιολο­ γικής στάθμης του ασβεστίου στο πλάσμα. Ε π ί σ η ς η ΡΤΗ έχει α ν α β ο λ ι κ έ ς δράσεις στα οστά. Εν μέρει, οι α υ ξ ή σ ε ι ς σ τ ο ν σ χ η μ α τ ι σ μ ό των οστών ίσως να αντανακλούν τ η ν σύζευξη σχηματι­ σ μ ο ύ και α π ο ρ ρ ό φ η σ η ς . Ο,τι και αν συμβαίνει με τη δ ι έ γ ε ρ σ η π α ρ α γ ω γ ή ς τοπικών αυξητικών παρα­ γόντων, η Ρ Τ Η αυξάνει τον αριθμό και τη δ ρ α σ τ η ­ ριότητα των ο σ τ ε ο β λ α σ τ ώ ν . Η α δ ι ά κ ο π η χ ο ρ ή γ η σ η ΡΤΗ σ τ ο ν άνθρωπο αυξάνει τη μάζα των δοκιδωτών οστών, αλλά και ελαττώνει το φλοιώδες οστό.

Παρατεταμένη υπερβολική έκκριση ΡΤΗ συμβαί­ νει κατά τον πρωτογενή υπερπαραΟυρεοειδισμό. συνήθως λόγω καλοήθους νεοπλάσματος σε έναν από τους αδένες. Η συγκέντρωση ασβεστίου στο πλάσμα είναι μεγάλη (και συνοδεύεται από συμπτώ­ ματα, βλ. παραπάνω), ενώ η συγκέντρωση φιοσφορικών είναι συνήθως μικρή. Η αυξημένη νεφρική απέκκριση ασβεστίου μπορεί να προκαλέσει λίθους στους νεφρούς. Επίσης είναι δυνατόν να επακολου­ θήσει και μικρή απώλεια φλοιιόδους οστού. Στον υπερπαραΟυρεοειδισμό που είναι επακόλουθο νε­ φρικής ανεπάρκειας, αμφότερες οι συγκεντρώσεις της 1.25-(OH),-D K U I του ασβεστίου ελαττώνονται

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

254

1 Α σ β έ σ τ ι ο πλάσματος

ι παραθυρεοειδείς αδένες αυξάνονται σε μέγε­ θος. Και είναι δυνατόν να ακολουθήσει μεγάλης κλίμακας οστεοκλαστική απορρόφηση οστών, συ­ νοδευόμενη uno πόνους, κατάγματα και παραμορ­ φώσεις. Η θεραπευτική αγωγή του υπερπαραθυρεοειδισμού απαιτεί απομάκρυνση του υπερβάλλοντος παραθυρεοειδικού ιστού.

" Έκκριση ΡΤΗ

C

Ι Φωσφορικά πλάσματος I Φωσφορικά νεφρών

· l.25-(OH|,-D . Εντερική α π ο ρ ρ ό φ η σ η _ Κ γφωσφορικάr-KΤ Φωσφορικά 1 Απορρόφηση

ΚΛΛΣΙΤΟΝΙΝΗ

^

Ασβέστιο ούρων

_ ^-

'

πλάσματος If

ούρων

Εάν είναι υπερβάλλουσα

π/.ασματος Τ

Έκκριση καλσιτονίνη;

Σύνθεση και έκκριση Μια ά λ λ η πεπτιδική ο ρ μ ό ν η , η καλσιτονίνη (CT). καταβιβάζει τα επίπεδα α σ β ε σ τ ί ο υ στο πλάσμα, ανταγωνιζόμενη σ ε μ ε γ ά λ ο βαθμό τις δ ρ ά σ ε ι ς τ η ς ΡΤΗ στα οστά. Η C T εκκρίνεται από μικρό πληθυ­ σ μ ό νευροενδοκρινοόν κυττάρων που είναι γνωστά ως κύτταρα C ή παραθυλακιακά κύτταρα του θυρεο­ ειδούς αδένα. Αυτά τα σ χ ε τ ι κ ώ ς μεγάλα κύτταρα π ε ρ ι έ χ ο υ ν μικρά εκκριτικά κοκκία. Τα κύτταρα C των ν ε ο π λ α σ μ ά τ ω ν κυττάρων C και ά λ λ ω ν όγκων που η π ρ ο έ λ ε υ σ η τους βρίσκεται σ τ η ν νευροκρηπιδική ν ε υ ρ ι κ ή ακρολοφία εκκρίνουν συχνά μ ε γ ά λ ε ς π ο σ ό τ η τ ε ς καλσιτονίνης. Α ν και ο ρόλος της στη φυσιολογία του ανθρώπου παραμένει άγνωστος, η C T είναι σ η μ α ν τ ι κ ό ς ρ υ θ μ ι σ τ ή ς των. επιπέδα>ν α σ β ε σ τ ί ο υ στο πλάσμα σε χ α μ η λ ό τ ε ρ η ς φυλογενε­ τικής στάθμης ζώα που ζουν σ ε υδάτινο π ε ρ ι β ά λ λ ο ν με μ ε γ ά λ η π ε ρ ι ε κ τ ι κ ό τ η τ α σ ε α σ β έ σ τ ι ο . Η κ α λ σ ι τ ο ν ί ν η αποτελείται α π ό μια πολυπεπτιδική αλυσίδα 32 αμινοξέων και έχει μοριακό βάρος 3400. Η σ ύ ν θ ε σ η της αρχίζει α π ό μια προ-προορμόνη, που μετατρέπεται σ ε προ-ορμόνη από την οποία προκύπτει η C T . Η C T «συσκευάζεται» σ ε κοκκία μαζί με τα α μ ι ν ο τ ε λ ι κ ό και κ α ρ β ο ξ υ τ ε λ ι κ ό συμπεπτίδια. Το τ ε λ ε υ τ α ί ο έχει ε π ί σ η ς ασβεστιο-μειωτική δ ρ ά σ η και είναι παρόν στο πλάσμα του ανθρώ­ που. Η καλσιτονίνη βρίσκεται ε π ί σ η ς σ τ ο ν νευρικό ιστό, όπου μπορεί να λειτουργεί ως νευροτροποποιητικός και αναλγητικός παράγοντας. Τ ο γονίδιο για την κ α λ σ ι τ ο ν ί ν η απεικονίζει καλά τη σ χ έ σ η ανάμεσα σ τ ο ενδοκρινικό και στο ν ε υ ρ ι κ ό σ ύ σ τ η ­ μα. Σε ορισμένα κύτταρα, το π ρ ω τ α ρ χ ι κ ό μεταγράφημα του γονιδίου ε ξ ε λ ί σ σ ε τ α ι σ ε α γ γ ε λ ι ο φ ό ρ ο

ΕΙΚΟΝΑ 43-10 Η αντισταθμιστική απόκριση στη μείωση της συγκέντρωσης ασβεστίου του πλάσματος (βλ. κείμενο για επεξήγηση).

R N A , το ο π ο ί ο κατευθύνει την σ ύ ν θ ε σ η της καλσιτονίνης. Ω σ τ ό σ ο σ ε άλλα κύτταρα, το ίδιο πρωταρ­ χικό μεταγράφημα εξελίσσεται σε διαφορετικό R N A . που κατευθύνει τη σ ύ ν θ ε σ η ενός εναλλακτι­ κού πεπτιδικού παραγώγου. Τ ο μόριο αυτό, που εί­ ναι γνωστό ως πεπτίδιο σχετιζόμενο με το γονίδιο της καλσιτονίνης ( C G R P ) , κυκλοφορεί στο ανθρώ­ π ι ν ο πλάσμα και. πιθανώς, π ρ ο έ ρ χ ε τ α ι α π ό περιαγγ ε ι α κ ο ύ ς νευράξονες. Είναι ι σ χ υ ρ ό ς αγγειοδια­ σ τ α λ τ ι κ ό ς και καρδιακός ινοτρόπος παράγοντας. Κυριότερος δ ι ε γ έ ρ τ η ς της έ κ κ ρ ι σ η ς C T είναι η α ύ ξ η σ η της σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ς α σ β ε σ τ ί ο υ στο πλάσμα. Ω σ τ ό σ ο , ο βαθμός α π ό κ ρ ι σ η ς των οργανισμών των διαφόρων ζωικών ειδών σ χ ε τ ί ζ ε τ α ι με την ανάγκη τους να α π ο τ ρ έ ψ ο υ ν την υπερασβεστιαιμία. Τα σπονδυλωτά που ανέπτυξαν τ η ν C T είναι εκείνα που μετανάστευσαν, α π ό τα γλυκά ύδατα με μικρή σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η α σ β ε σ τ ί ο υ , στη θάλασσα με μεγάλη σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η α σ β ε σ τ ί ο υ . Ό τ α ν τα σπονδυλωτά με­ τ α κ ι ν ή θ η κ α ν σ τ η ν ξ η ρ ά . το κύριο βάρος σ τ η ν οικο­ νομία του ασβεστίου μ ε τ α τ ο π ί σ τ η κ ε προς την άμυ­ να εναντίον των χ α μ η λ ώ ν σ υ γ κ ε ν τ ρ ώ σ ε ω ν ασβεστί­ ου. Σ τ η σ υ ν έ χ ε ι α , α ν α π τ ύ χ θ η κ ε η ΡΤΗ και έτσι. πι­ θανώς, η σπουδαιότητα της C T για τη ρύθμιση των C a * του πλάσματος μειώθηκε. Η C T κυκλοφορεί στον ανθρώπινο οργανισμό σ ε σ υ γ κ ε ν τ ρ ώ σ ε ι ς των 10 έως 100 pg/ml (10 " Μ). Αυξάνεται σημαντικά όταν τα επίπεδα ασβεστίου στο πλάσμα σ η μ ε ι ώ ν ο υ ν ά ν ο δ ο έ σ τ ω και κατά +

Ε Ν Δ Ο Κ Ρ Ι Ν Ι Κ Η ΡΥΘΜΙΣΗ Τ Ο Υ Μ Ε Τ Α Β Ο Λ Ι Σ Μ Ο Υ Τ Ο Υ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ ΚΑΙ Σ Υ Ν Α Φ Ω Ν Α Ν Ο Ρ Γ Α Ν Ω Ν Ο Υ Σ Ι Ω Ν

255

ΕΙΚΟΝΑ 43-11 Η αντισταθμιστική απόκριση στη μείω­ ση της συγκέντρωσης φωσφορικών του πλάσματος (βλ. κείμενο για επεξήγηση).

δ ι ε γ ε ί ρ ε τ α ι ο σ χ η μ α τ ι σ μ ό ς των οστών, προκύπτουν τ ε λ ι κ ώ ς πυκνότερα οστά, με λ ι γ ό τ ε ρ ε ς κοιλότητες απορρόφησης. Η C T είναι φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ό ς ανταγωνιστής της ΡΤΗ ως προς το ασβέστιο. Ωστόσο, σχετικά με τα φωσφορικά, έχει τ ο ίδιο τελικό αποτέλεσμα με τη Ρ Τ Η . δηλαδή η καλσιτονίνη ελαττώνει τη συγκέ­ ντρωση φωσφορικών σ τ ο πλάσμα και αυξάνει ελα­ φρώς τ η ν απέκκριση φωσφορικών στα ούρα. Η σπουδαιότητα της C T στον άνθρωπο είναι αμ­ φ ι λ ε γ ό μ ε ν η . Η έ λ λ ε ι ψ η C T δ ε ν οδηγεί σε εκδήλω­ σ η υπερασβεστιαιμίας και η υπερβολική έκκριση C T σπάνια δημιουργεί υπασβεστιαιμία. Αυτή η ανώ­ μαλη έκκριση C T αντισταθμίζεται εύκολα με τ η ρύθμιση των επιπέδων της Ρ Τ Η και της βιταμίνης D . Υποτίθεται ότι η C T παίζει κάποιον ρόλο στην ανά­ πτυξη των οστών κατά τ η ν εμβρυϊκή ηλικία και σ τ η μείωση της μάζας τα>ν οστών στα ενήλικα άτομα.

1 mg/dl. Στο δ ι ε γ ε ρ τ ι κ ό α π ο τ έ λ ε σ μ α που έ χ ε ι το α σ β έ σ τ ι ο σ τ η ν έκκριση της C T σ υ μ μ ε τ έ χ ε ι και η αύξηση του c A M P . Ε π ί σ η ς , η π ρ ό σ λ η ψ η τροφής αυξάνει τ η ν έκκριση C P είναι μια α π ό κ ρ ι σ η που διαμεσολαβείται α π ό τ η γαστρίνη και από ά λ λ ε ς γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ έ ς ορμόνες.

καλσιτονίνη χρησιμοποιείται θεραπευτικά για ία ον αποκλεισμό της απορρόφησης οστών σε περιιτώσεις κατά τις οποίες ο ρυθμός απορρόφησης ει πιαι υψηλός (π.χ. στη νόσο Paget και στην υπερα­ νο σβεστιαιμία από κακοήθεια). Επίσης, μερικές φο­ ορές, η ορμόνη χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της οστεοπόρωσης.

I Φωσφορικά κλύσμιιτο:

i Φωσφορικά νεφρών

Τ I.2MOID.-D

Τ ΕΝΤΕΡΙΚΗ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ

+

Γ

Λ V

-

*

Τ ΑΣΒΕΣΤΙΟ ΠΛΑΣΜΑΤΟΣ

Τ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΟΙΤΩΝ . Τ ΦΩΣΦΟΡΙΚΑ ΓΙΛΑΣΜΑΤΟ:

Λ-,

ΕΚΚΡΙΣΗ ΡΤΗ

^

4^

Λ ί Ν

i Φωσφορικά ούρων

Τ Ασβέστιο ούρων

:

Δράσεις της καλσιτονίνης Η σημαντικότερη επίδραση της CT είναι η μείωση των επιπέδων ασβεστίου στο πλάσμα. Η δέσμευση της CT στους υποδοχείς της στην κυτταρική μεμβράνη ενεργο­ ποιεί την αδενυλ.ική κυκ/.άση και αυξάνει το cAMP. Ο δεύτερος αυτός α γ γ ε λ ι ο φ ό ρ ο ς δίνει τ ο έναυσμα για ορισμένες τ ο υ λ ά χ ι σ τ ο ν από τις δράσεις τ η ς C T σ ε όλα τα κύτταρα-στόχους, αλλά τα επακόλουθα εν­ δοκυττάρια γεγονότα είναι α σ α φ ή . Τ ο μ έ γ ε θ ο ς τ η ς μ ε ί ω σ η ς της σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ς ασβεστίου σ τ ο πλάσμα είναι ευθέως ανάλογο προς τον βασικό ρυθμό ανα­ κύκλησης των οστών. Έ τ σ ι , στα αναπτυσσόμενα ζώα η δράση της C T είναι πιο έ ν τ ο ν η , ενώ τα ενή­ λικα, που έ χ ο υ ν σ τ α θ ε ρ ό σ κ ε λ ε τ ό , αποκρίνονται ελάχιστα σ τ η ν ο ρ μ ό ν η . Η υπασβεστιαιμική δράση της CT προκαλείται από την αναστολή της οστεοκυτταρίκής οστεόλυσης και της οστεοκ/.αστικής απορρό­ φησης των οστών, ιδίως όταν αυτές οι διεργασίες ενερ­ γοποιούνται από την ΡΤΗ. Η σ υ ν ε χ ή ς έ κ θ ε σ η σ τ η ν C T μειώνει, τελικά, τον αριθμό το>ν ο σ τ ε ο κ λ α σ τ ώ ν και μεταβάλλει τ η μ ο ρ φ ο λ ο γ ί α τους. Ε π ί σ η ς , καθώς

ΟΛΟΚΛΗΡΩΜΕΝΗ ΡΥΘΜΙΣΗ ΚΑΙ Φ Ω Σ Φ Ο Ρ Ι Κ Ω Ν

ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ

Έ ν α ο λ ο κ λ η ρ ω μ έ ν ο σύστημα διατηρεί φυσιολογι­ κές τις σ υ γ κ ε ν τ ρ ώ σ ε ι ς α σ β ε σ τ ί ο υ Kat φωσφορικών. Η απώλεια α σ β ε σ τ ί ο υ (Εικόνα 43-10 ) ενεργοποιεί την έ κ κ ρ ι σ η ΡΤΗ. Η ΡΤΗ αυξάνει τ η ν α π έ κ κ ρ ι σ η φ ω σ φ ο ρ ι κ ώ ν στα ούρα και, με τον τ ρ ό π ο αυτό ελατ­ τώνει τα π ε ρ ι ε χ ό μ ε ν α φωσφορικά σ τ ο πλάσμα και στη φ λ ο ι ώ δ η μοίρα του νεφρού. Η υπερβάλλουσα έ κ κ ρ ι σ η ΡΤΗ και η ελαττωμένη σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η φω­ σ φ ο ρ ι κ ώ ν ε ν ε ρ γ ο π ο ι ο ύ ν τ η ν παραγωγή τ η ς 1,25( O H ) , - D . Η σ τ ε ρ ο ε ι δ ή ς ο ρ μ ό ν η επαναφέρει τη συ­ γ κ έ ν τ ρ ω σ η α σ β ε σ τ ί ο υ σ τ ο πλάσμα στα φυσιολογι­ κά επίπεδα, αυξάνοντας τ η ν α π ο ρ ρ ό φ η σ η ασβε­ στίου α π ό τ ο έντερο. Η Ρ Τ Η αυξάνει ε π ί σ η ς τ η ν α π ο ρ ρ ό φ η σ η οστών και τ η ν ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η ασβε­ στίου από τα ουροφόρα νεφρικά σ ω λ η ν ά ρ ι α . Αρα η

256

ΡΤΗ και η l,25-(OH),-D αποκρίνονται α π ό κοινού στην σ τ έ ρ η σ η ασβεστίου, μ ε α ύ ξ η σ η της ροής του ασβεστίου μέσα στο πλάσμα. Τ α υ τ ό χ ρ ο ν α τα π λ ε ο ­ νάζοντα φο>σφορικά που ε ι σ έ ρ χ ο ν τ α ι μαζί με το α σ β έ σ τ ι ο αποβάλλονται στα ούρα με τη δράση της ΡΤΗ. Η σ τ έ ρ η σ η φο>σφορικών (Εικόνα 43-11) ενεργο­ ποιεί άμεσα την παραγωγή της 1.25-(OH),-D. Η τε­ λευταία αυξάνει τη ροή φοκτφορικών μέσα στο πλά­ σμα με δ ι έ γ ε ρ σ η της απορρόφησης οστιόν και της απορρόφησης φοκτφορικών α π ό το έντερο. Το υπερ­ βάλλον α σ β έ σ τ ι ο που εισέρχεται θα ανυψώσει ταυ­ τόχρονα τα επίπεδα ασβεστίου στο πλάσμα. Αυτό καταστέλλει την έκκριση ΡΤΗ και η απουσία της ΡΤΗ προκαλεί ελάττοιση της απέκκρισης φωσφορι­ κών διά των ούρων και. έτσι. συνεισφέρει στην επα­ ναφορά το>ν φωσφορικών του πλάσματος στα φυσιο­ λογικά επίπεδα. Ταυτόχρονα, η καταστολή της ΡΤΗ μειώνει την επαναρρόφηση ασβεστίου στα νεφρικά σωληνάρια και αυξάνει την απέκκριση ασβεστίου στα ούρα. Έτσι το υπερβάλλον α σ β έ σ τ ι ο που ε ί χ ε κινητοποιηθεί μειώνεται πιο εύκολα. // συνδυασμένη αυτή διάταξη της διπλής ορμονικής ρύθμισης και της διπλής ορμονικής δράσης από την ΡΤΗ και τη βιταμίνη D επιτρέπα επιλ.εκτικούς ιψυντικούς μηχανισμούς στα επίπιύα ασβεστίου του πλάσμα­ τος ή στα επίπεδα φωσφορικών του πλάσματος, χωρίς να προκαλείται υπερβάλλουσα κυκ/.οφορία ούτε του ενός ούτε τον άλλων. Οι ίδιες α ρ χ έ ς ισχύουν σ τ η ν αντίθετη π ε ρ ί π τ ω σ η , όταν εισέρχονται σ τ ο ν οργα­ νισμό υπερβάλλοντα φορτία ασβεστίου ή φωσφο­ ρικό") ν. Η νεφρική απόκριση στην ΡΤΗ παρέχει την π ι ο ταχεία (μέσα σε λίγα λεπτά) άμυνα εναντίον των απότομων μεταβολοόν των επιπέδων ασβεστίου και φωσφορικών. Καθιυς η ΡΤΗ κυμαίνεται από πολύ υψηλά έως πολύ χαμηλά επίπεδα, ο ρυθμός της απέκκρισης ασβεστίου στα ούρα μπορεί να αυξηθεί 25 φορές και η αποβολή φωσφορικών μπορεί σ χ ε δ ό ν να μηδενισθεί. Οι γαστρεντερικές αποκρίσεις του ολοκληρωμένου συστήματος είναι βραδύτερες και πιο π ε ρ ι ο ρ ι σ μ έ ν ε ς σ ε εύρος. Οι αποκρίσεις των οστών στη ρύθμιση ιζπό την ΡΤΗ και την 1.25-(ΟΗ ),D είναι ταχείες, όταν αυτές παράγονται από την οστεοκυτταρική ο σ τ ε ό λ υ σ η . και σχετικά βραδείες όταν προκαλούνται από την οστεοκλαστική απορρό­ φηση. Ωστόσο, η ικανότητα π ρ ό σ λ η ψ η ς και απελευ­ θέρωσης ασβεστίου και φωσφορικών από τον σκε­ λετό είναι τεράστια.

> WOkl'IMKOIYlTIIM

\

Οι αντισταθμιστικές α π ο κ ρ ί σ ε ι ς των νεφρών και του εντέρου π ρ ο σ τ α τ ε ύ ο υ ν m αποθέματα α σ β ε ­ στίου και φο)σφορικών του οργανισμού και των ο σ τ ώ ν α π ό κάθε διάβρωση. Αντίθετα, οι σ κ ε λ ε τ ι κ ο ί μηχανισμοί που προστατεύουν τα επίπεδα ασβεστί­ ου και φιοσφορικών στο πλάσμα έχουν το σημαντι­ κ ό μειονέκτημα να θυσιάζουν τη χ η μ ι κ ή και δομική ακεραιότητα της μάζας των οστών.

1ΕΡΙΛ1ΙΨΙΙ

1. Το α σ β έ σ τ ι ο παρεμβαίνει αποτελεσματικά σ ε σ η μ α ν τ ι κ ό αριθμό λειτουργιών. Στις λειτουρ­ γ ί ε ς αυτές περιλαμβάνονται η νευροδιαβίβαση. η έ κ κ ρ ι σ η και δ ρ ά σ η των ορμονιον. η ενζυμική δραστικότητα, η σ υ σ τ ο λ ή των μυών και η πήξη του αίματος. Είναι ε π ί σ η ς το κύριο ανόργανο συστατικό που συμμετέχει στη δομική ο λ ο κ λ ή ριυση του σ κ ε λ ε τ ο ύ . 2. Η εξωκυττάριο σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η Ca** ελέγχεται αυστηρά, εν μέρει για να βοηθήσει στη ρύθμι­ σ η των μ ε γ ά λ ω ν και προσωρινών μεταβολών της ενδοκυττάριας συγκέντρωσης, η οποία εί­ ναι 10.000 φ ο ρ έ ς μ ι κ ρ ό τ ε ρ η . 3. Τα φωσφορικά ιόντα σ υ μ μ ε τ έ χ ο υ ν στις σημα­ ντικότερες ενζυματικές οδούς παραγωγής ενέρ­ γειας, σ τ ο ν μεταβολισμό υποστρωμάτων, στη σ ύ ν θ ε σ η πρωτεϊνο')ν και ά λ λ ω ν μακρομορίων. Ε π ί σ η ς είναι οι α ν ι ο ν τ ι κ ο ί σ ύ ν τ ρ ο φ ο ι του α σ β ε σ τ ί ο υ στη δομή των οστών. 4. Τ ο ι σ ο ζ ύ γ ι ο α σ β ε σ τ ί ο υ εξαρτάται α π ό την π ρ ό σ λ η ψ η με την τ ρ ο φ ή , α π ό την α π ο ρ ρ ό φ η σ η από τον γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό σωλήνα, από την νεφρι­ κή έ κ κ ρ ι σ η και α π ό την ε σ ω τ ε ρ ι κ ή μεταφορά ανάμεσα στο εξωκυττάριο α σ β έ σ τ ι ο και τα σκε­ λετικά αποθέματα. 5. Τ ο ισοζύγιο φωσφορικδ>ν αντανακλά την πρόσ­ λ η ψ η από την τ ρ ο φ ή , τη γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ή απορ­ ρ ό φ η σ η , τη νεφρική α π έ κ κ ρ ι σ η και τις εσωτε­ ρ ι κ έ ς μ ε τ α β ο λ έ ς α ν ά μ ε σ α στο εξωκυττάριο υγρό, σ τ η μεγάλη π ε ρ ι ε κ τ ι κ ό τ η τ α των μαλακών ιστών και στα αποθέματα του σ κ ε λ ε τ ο ύ . 6. Τ α οστά είναι σύνθετα όργανα, με ορισμένους τύπους κυττάρων, που βρίσκονται σ ε σ υ ν ε χ ή διεργασία ανάπλασης. Τα αποτιτανο)μένα οστά απορροφώνται α π ό τους ο σ τ ε ο κ λ ά σ τ ε ς (οι οποί-

I N \(ΙΚΙ·Ι\ΙΚΙΙ PYHMIIII IDV M l I \ U O \ l l \ I O Y

I ()Y Μ Β Π Ι Ί Ί Ο Υ ΚΑΙ ΣΥΝ \Φί1\

ΛΝΟΙΊ

\ \ Ω \ (Λ l|o\

257

οι α π ε λ ε υ θ ε ρ ώ ν ο υ ν α σ β έ σ τ ι ο και φιοσφορικά). με επακόλουθο τ η ν αντικατάσταση από ν έ ο οστικό ιστό, που σχηματίζεται α π ό τις ο σ τ ε ο βλάστες (οι ο π ο ί ε ς αφομοιώνουν το α σ β έ σ τ ι ο και τα φωσφορικά). Αυτή η συνεζευγμένη διερ­ γασία επιτείνεται κατά τη φάση ανάπτυξης του οργανισμού και επιβραδύνεται σ ε σ υ ν ά ρ τ η σ η με την ηλικία.

11. Η έ λ λ ε ι ψ η ασβεστίου προκαλεί μια συνεργιστική ακολουθία, που οδηγεί σ ε αύξηση της ΡΤΗ και της l,25-(OH),-D. Οι συνδυασμένες δράσεις τους αυξάνουν την εισροή ασβεστίου και αποκα­ θιστούν τα φυσιολογικά του επίπεδα στο πλά­ σμα. Ταυτόχρονα, τα πλεονάζοντα φιοσφορικά που εισέρχονται με το α σ β έ σ τ ι ο απομακρύνο­ νται με νεφρική α π έ κ κ ρ ι σ η .

7. Η βιταμίνη D είναι ένα σ τ ε ρ ο ε ι δ έ ς μόριο το οποίο είτε συντίθεται στο δέρμα, υπό την επί­ δραση της υπεριώδους ακτινοβολίας, από την 7δ ε ϋ δ ρ ο χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η . είτε α π ο ρ ρ ο φ ά τ α ι α π ό τ η ν τ ρ ο φ ή . Υπόκειται σ ε δ ι α δ ο χ ι κ έ ς υδροξυλιώσεις στο ήπαρ και στους νεφρούς προς ενερ­ γό μεταβολίτη l,25-(OH),-D. Τ ο τ ε λ ι κ ό στάδιο ε ν ε ρ γ ο π ο ί η σ η ς εντατικοποιείται όταν υπάρχει έ λ λ ε ι ψ η ασβεστίου ή βιταμίνης D .

12. Αντίθετα, η έ λ λ ε ι ψ η φ ω σ φ ο ρ ι κ ώ ν προκαλεί σ υ ν ε ρ γ ι σ τ ι κ ή ακολουθία που οδηγεί σ τ η ν αύ­ ξ η σ η της έ κ κ ρ ι σ η ς l,25-(OH),-D, αλλά μειώνει την έκκριση Ρ Τ Η . Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την αποκατάσταση των φ ω σ φ ο ρ ι κ ώ ν του πλά­ σματος στα φυσιολογικά τους επίπεδα, ενώ η π ε ρ ί σ σ ε ι α α σ β ε σ τ ί ο υ απεκκρίνεται στα ούρα.

8. Η 1.25-(OH),-D δρα μ έ σ ω των πυρηνικών υπο­ δ ο χ έ ω ν του εντερικού ε π ι θ η λ ί ο υ και αυξάνει την α π ο ρ ρ ό φ η σ η α σ β ε σ τ ί ο υ (και φωσφορικών). Η ορμόνη, ως εκ τούτου, έχει καίρια σ η μ α σ ί α ως προς την π α ρ ο χ ή α σ β ε σ τ ί ο υ για τον σχημα­ τισμό των οστών και τη δ ι α τ ή ρ η σ η του μέσα στο πλάσμα στα φυσιολογικά επίπεδα που απαι­ τούνται για ά λ λ ε ς α σ β ε σ τ ι ο - ε ξ α ρ τ ώ μ ε ν ε ς διερ­ γασίες. Επίσης αυξάνει την α π ο ρ ρ ό φ η σ η των οστών. Γενικά, η 1.25-(OH),-D ανυψώνει τα επίπεδα τόσο του α σ β ε σ τ ί ο υ ό σ ο και των φω­ σφορικών στο πλάσμα. 9. Η παραθορμόνη (ΡΤΗ) αποτελείται από πεπτιδική αλυσίδα που συντίθενται ως προ-προορμόνη στους τ έ σ σ ε ρ ε ι ς π α ρ α θ υ ρ ε ο ε ι δ ε ί ς αδένες. Η ΡΤΗ και το α σ β έ σ τ ι ο σ χ η μ α τ ί ζ ο υ ν ένα κ λ α σ ι κ ό ζεύγος α ρ ν η τ ι κ ή ς ανάδρασης. Η ΡΤΗ α π ε λ ε υ ­ θερώνεται με εξωκυττάρωση ως α π ό κ ρ ι σ η σ τ η ν κάθοδο των επιπέδων α σ β ε σ τ ί ο υ στο πλάσμα, ενώ η σύνθεση και η έ κ κ ρ ι σ η της κ α τ α σ τ έ λ λ ε ­ ται από το α σ β έ σ τ ι ο (και α π ό την Ι.25-(ΟΗ),D). 10. Η ΡΤΗ δρα μέσω υποδοχέων της κυτταρικής μεμβράνης και του c A M P προκειμένου να ΙΊ ζή­ σει την απορρόφηση οστών από τους οστεοκλά­ στες, την επαναρρόφηση ασβεστίου στα νεφρι­ κά σωληνάρια και τη σύνθεση της l,25-(OH),-D στους νεφρούς. Η ΡΤΗ αυξάνει την απέκκριση φωσφορικών στα ούρα με μείωση της επαναρρό­ φησης από τα νεφρικά σωληνάρια. Συνολικά, η ΡΤΗ αυξάνει το ασβέστιο και ελαττώνει τα φω­ σφορικά του πλάσματος.

13. Η κ α λ σ ι τ ο ν ί ν η είναι μια πεπτιδική ο ρ μ ό ν η , που συντίθεται στα κύτταρα C του θυρεοειδούς αδέ­ να. Εκκρίνεται ως α π ό κ ρ ι σ η σ τ η ν υπερασβε­ σ τ ι α ι μ ί α και α ν α σ τ έ λ λ ε ι τ η ν α π ο ρ ρ ό φ η σ η οστών. Έ τ σ ι η κ α λ σ ι τ ο ν ί ν η είναι ανταγωνιστής της ΡΤΗ της ο π ο ί α ς η δ ρ ά σ η έχει ως αποτέλε­ σμα την πτώση των επιπέδων ασβεστίου του πλάσματος. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Άρθρο σε περιοδικά Brent G A et al: Relationship between the concentration and rate of change of calcium and serum intact parathyroid hormone levels in normal humans. J Clin Endocrinol Metah 67:994. 1988. Brown E M : Extracellular Ca * sensing, regulation of parathyroid cell function, and role of C a ' and other ions as extracellural (first) messengers. Physiol Rev 71:371. 1991. :

:

Canalis E: The hormonal and local regulation of bone formation. Endocr Rev 5:62, 1983. DeLuca H . Schnoes H: Vitamin D: recent advances, Annu Rev Biochem 52:411. 1983. Dempster DW, Cosman F, Parisien M , Shen V, Lindsay R: Anabolic actions of parathyroid hormone on bone. Endocr Rev 14:690. 1993. Mallette LE: The parathyroid polyhormones: new concepts in the spectrum of peptide hormone action. Endocr Rev 12:110. 1991. Mavver EB: Clinical implications of measurements of circulating vitamin D metabolites. Clin Endocrinol Metah 9:63. 1980. Munson PL. Hirsch PF: Importance of calcitonin in physiology, clinical-pharmacology, and medicine. Bone Miner 16:162. 1992.

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

258

Nijweide PJ et al: Cells of bone: proliferation, diffe­ rentiation and hormonal regulation, Physiol Rev 66:885, 1986. Parfitt A M : The actions of parathyroid hormone on bone: relation to bone remodeling and turnover, calcium homeostasis, and metabolic bone disease. I. Mechanisms of calcium transfer between blood and bone and their cellular basis: morphologic and kinetic approaches to bone turnover, Metabolism 25:809, 1976. Parfitt A M : The actions of parathyroid hormone on bone: relation to bone remodeling and turnover, calcium homeostasis, and metabolic bone disease.11. PTH and bone cells: bone turnover and plasma calcium regulation. Metabolism 25:909, 1987. Raisz L G : Direct effects of vitamin D and its metabolites on skeletal tissue, Clin Endocrinol Metab 9:27, 1980. Reichel Η et al: The role of the vitamin D endocrine system in health and disease, Ν EnglJ Med 320:980, 1989. Stern PH: Vitamin D and bone. Kidney Int 29:S17, 1990. Walters MR: Newly identified actions of the vitamin D endocrine system, Endocr Rev 13:719, 1992.

Βιβλία και μονογραφίες Avioli LV et al: Bone metabolism and disease. In Bondy PK, Rosenberg L E , eds: Metabolic control and disease. Philadelphia, 1980, WB Saunders Co. Coleman DT, Fitzpalrick L A . Bilezikian J: Biochemical mechanisms of parathyroid hormone action. In Bilezikian J, ed: The parathyroids: basic and clinical concepts, New York, 1994, Raven Press. Kronenberg H M . Bringhurst F R . Segre G V , Potts JTJr: Parathyroid hormone biosynthesis and metabolism. In Bilezikian J, ed: 77jf parathyroids: basic and clinical concepts. New York, 1994, Raven Press. Neer R M : Calcium and inorganic phosphate homeostasis. In Degroot LJ, ed: Endocrinology. New York, 1989, Grune & Stratton, Inc. Rosenblatt Μ et al: Parathyroid hormone: physiology, chemistry, biosynthesis, secretion, metabolism and mode of action. In Degroot LJ, ed: Endocrinology, New York, 1989, Grune & Stratton. Inc.

ΚΕΦΆΛΑΙΟ

Η υπόφυση, π ο υ ά λ λ ο τ ε λ ε γ ό τ α ν «κυρίαρχος αδέ­ νας», διατηρεί ε ξ έ χ ο υ σ α θ έ σ η σ τ η ν ενδοκρινολο­ γία, μολονότι σ ή μ ε ρ α είναι γνωστό ότι βρίσκεται υπό νευρική ρύθμιση, μ έ σ ω π ρ ο ϊ ό ν τ ω ν του υποθα­ λάμου, και υπό αναδραστικό έ λ ε γ χ ο , μέσω κυκλο­ φορούντων προϊόντων των α δ έ ν ω ν - σ τ ό χ ω ν τ η ς . Η υπόφυση και ο υποθάλαμος, με τις συναφείς νευρι­ κές και α γ γ ε ι α κ έ ς σ υ ν δ έ σ ε ι ς τους, σ χ η μ α τ ί ζ ο υ ν μια σύνθετη λειτουργική μονάδα, η οποία εκφράζει χ α ρακτηριστικώς τ η λεπτή αμοιβαία σ χ έ σ η που υπάρ­ χει ανάμεσα σ τ ο ενδοκρινικό και σ τ ο ν ε υ ρ ι κ ό σύ­ στημα. Η μονάδα αυτή ρυθμίζει τον μεταβολισμό του ύδατος, την έκκριση του γάλακτος, την αύξηση του σώ­ ματος, την αναπαραγωγή, τη γαλ.ουχία, την αύξηση και την εκκριτική δραστηριότητα του θυρεοειδούς αδένα, των επινεφριδίων και των γεννητικών αδένων. Οι νευρώνες του υποθαλάμου συνθέτουν και εκ­ κρίνουν ν ε υ ρ ο ο ρ μ ό ν ε ς (Εικόνα 44-1). Δύο από αυ­ τές τις νευροορμόνες, η αντιδιουρητική ορμόνη και η ωκυτοκίνη. αποθηκεύονται σ ε εκκριτικά κοκκία στις τ ε λ ι κ έ ς α π ο λ ή ξ ε ι ς των νευραξόνων σ τ ο ν οπί­ σθιο λ ο β ό της υπόφυσης, π ο υ είναι γνωστός και ως νευροϋπόφυση. Α π ό εκεί απελευθερώνονται σ τ η ν κυκλοφορία και δρουν σ ε απομακρυσμένα κύτταραστόχους (νευροκρινική λειτουργία). Ο ρ ι σ μ έ ν ε ς άλ­ λ ε ς νευροορμόνες του υποθαλάμου μεταφέρονται κατά μήκος των νευραξόνων οι οποίοι κ α τ α λ ή γ ο υ ν σ τ η ν ν ε υ ρ ο α γ γ ε ι α κ ή π ε ρ ι ο χ ή που είναι γνωστή ως μέση προεξοχή, ακριβώς κάτω α π ό τ ο ν υποθάλαμο (Εικόνα 44-1). Από τα αποθηκευτικά κυστίδια, οι νευροορμόνες αυτές απελευθερώνονται μέσα σ τ η ν κυκλοφορία και διεγείρουν ή α ν α σ τ έ λ λ ο υ ν γειτονι­ κά ενδοκρινή κύτταρα-στόχους σ τ ο ν π ρ ό σ θ ι ο λ ο β ό

Υποθάλαμος και υπόφυση

της υπόφυσης, που είναι γ ν ω σ τ ό ς και ως αδενοϋπόφυση ( ε π ί σ η ς με νευροκρινική λειτουργία). Τα εν­ δοκρινή κύτταρα τ η ς α δ ε ν ο ϋ π ό φ υ σ η ς συνθέτουν, αποθηκεύουν και εκκρίνουν ποικιλία πεπτιδικών και πρωτεϊνικών ορμονών, π ο υ απελευθερώνονται σ τ η ν κυκλοφορία και δρουν σ ε απομακρυσμένα πε­ ριφερικά κύτταρα-στόχους (ενδοκρινική λειτουρ­ γία). Επίσης, οι ο ρ μ ό ν ε ς αυτών των στενά συνδεδε­ μένων μεταξύ τους ενδοκρινών κυττάρων δύνανται να δρουν σ ε γ ε ι τ ο ν ι κ ά κύτταρα-στόχους της αδενο­ ϋπόφυσης (παρακρινική λειτουργία).

Α Ν Α Τ Ο Μ Ι Κ Η ΚΛΙ Ε Μ Β Ρ Υ Ο Λ Ο Γ Ι Κ Η ΑΝΑΠΤΥΞΗ

Η υπόφυση βρίσκεται κάτω από τ ο ν υποθάλαμο, σ ε ένα κοίλωμα του οστού π ο υ ονομάζεται τουρκικό εφίππιο, μέσα σ τ ο κρανίο. Ο αδένας σχηματίζεται α π ό τη σ υ γ χ ώ ν ε υ σ η δύο ιστών. Ο οπίσθιος λοβός, ή νευροϋπόφυση. αναπτύσσεται από ένα π ρ ο ς τα κά­ τω εκκόλπωμα του νευροεξωδέρματος από τον ε γ κ ε φ α λ ι κ ό ιστό σ τ ο έδαφος τ η ς τρίτης κοιλίας. Αυτό διαφοροποιείται στους ν ε υ ρ ώ ν ε ς τ ο υ υποθα­ λάμου. Τ ο κ α τ ώ τ ε ρ ο τμήμα του π ρ ο ς τα κάτω ανα­ π τ υ σ σ ό μ ε ν ο υ νευρικού μ ί σ χ ο υ σχηματίζει το κύριο μ έ ρ ο ς του οπίσθιου λ ο β ο ύ τ η ς υπόφυσης. Τ ο άνω τμήμα του νευρικού μ ί σ χ ο υ εκτείνεται και σχημα­ τίζει τ η μ έ σ η π ρ ο ε ξ ο χ ή . Τ ό σ ο ο οπίσθιος λοβός της υπόφυσης ό σ ο και η μ έ σ η π ρ ο ε ξ ο χ ή συγκρο­ τούνται κατά μέγα μέρος από τις α π ο λ ή ξ ε ι ς των δια-

260

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

φόρων νευρώνων τ ο υ υποθαλάμου. Αμφότεροι οι ιστοί έχουν π λ ο ύ σ ι α α γ γ ε ί ω σ η και τα τ ρ ι χ ο ε ι δ ή τους π ε ρ ι έ χ ο υ ν θυρίδες (διακυτταρικά παράθυρα) τα οποία επιτρέπουν τ η ν ε ι σ ρ ο ή και εκροή πρωτεϊ­ νικών μορίων. Ο οπίσθιος λοβός τ η ς υπόφυσης αιματώνεται από τ η ν κάτω υποφυσιαία αρτηρία, τ η ς οποίας τ ο τ ρ ι χ ο ε ι δ ι κ ό πλέγμα π ε ρ ι β ά λ λ ε ι τις τ ε λ ι κ έ ς α π ο λ ή ­ ξεις των νευραξόνων α π ό τ η ν υ π ε ρ ο π τ ι κ ή και παρακοιλιακή π ε ρ ι ο χ ή του υποθαλάμου. Αυτές οι τε­ λ ι κ έ ς α π ο λ ή ξ ε ι ς των νευραξόνων είναι η άμεση π η ­ γ ή των πεπτιδικών ορμονών, αντιδιουρητική ορμό­ νη ( A D H ) και ωκυτοκίνη ( O C T ) η A D H είναι επί­ σ η ς γνωστή ως αργινινοβαζοπρεσσίνη ( A V P ) . Οι νευροορμόνες αυτές απελευθερώνονται μέσα σ τ ο τ ρ ι χ ο ε ι δ ι κ ό πλέγμα, τ ο οποίο τις μεταφέρει σ τ η συ­ στηματική κυκλοφορία μ έ σ ω των απαγωγών φ λ ε βοον (Εικόνα 44-1). -

Ο πρόσθιος λοβός τ η ς υπόφυσης αναπτύσσεται από ένα προς τα άνω εκκόλπωμα του εξωδέρματος α π ό το έδαφος τ η ς σ τ ο μ α τ ι κ ή ς κοιλότητας. Μετά τον α π ο χ ω ρ ι σ μ ό του, τ ο εκκόλπωμα διαχωρίζεται α π ό το στόμα με το σ φ η ν ο ε ι δ έ ς ο σ τ ό του κρανίου. Στη σ ύ ν δ ε σ η του π ρ ό σ θ ι ο υ και του οπίσθιου λοβού της υπόφυσης υπάρχει μια ενδιάμεση μοίρα, η οποία είναι πολύ μικρή σ τ ο ν άνθρωπο, αλλά καλά αναπτυγμένη στα ζώα, και η οποία παράγει μια άλ­ λη π ε π τ ι δ ι κ ή ο ρ μ ό ν η , τη μελανινοτρόπο ορμόνη (MSH). Η μ έ σ η π ρ ο ε ξ ο χ ή αιματώνεται κυρίως α π ό τ η ν άνω υποφυσιαία α ρ τ η ρ ί α (και, σ ε μ ι κ ρ ό τ ε ρ η έκτα­ ση, από τ η ν κάτω υποφυσιαία αρτηρία). Τ ο τ ρ ι χ ο ε ι ­ δικό τ η ς πλέγμα π ε ρ ι β ά λ λ ε ι τις τ ε λ ι κ έ ς α π ο λ ή ξ ε ι ς των νευραξόνων π ο ι κ ί λ ω ν νευρώνων του υποθαλά­ μου. Οι ν ε υ ρ ώ ν ε ς αυτοί αποτελούν τ η ν π η γ ή των εκλυτικών και των ανασταλτικών ορμονών του υπο­ θαλάμου, που ρυθμίζουν τ η λειτουργία του πρόσθι­ ου λοβού της υπόφυσης. Τ ο τ ρ ι χ ο ε ι δ ι κ ό πλέγμα τ η ς μ έ σ η ς π ρ ο ε ξ ο χ ή ς συγκροτεί τ ο σύστημα των πυ­ λ α ί ω ν φλεβών, το ο π ο ί ο κατέρχεται σ τ ο ν π ρ ό σ θ ι ο λοβό τ η ς υπόφυσης (Εικόνα 44-1). Οι φ λ έ β ε ς αυτές, στη σ υ ν έ χ ε ι α , δημιουργούν ένα δεύτερο πλέγμα θυριδωτών τ ρ ι χ ο ε ι δ ώ ν , το οποίο διαδραματίζει διπλό ρόλο. Οι εκλυτικές και οι ανασταλτικές ορμόνες του υποθαλάμου, π ο υ μεταφέρονται προς τα κάτω από τη μ έ σ η π ρ ο ε ξ ο χ ή , εξέρχονται σ τ ο δεύτερο πλέγμα τ ρ ι χ ο ε ι δ ώ ν και ρυθμίζουν τ η ν έ κ κ ρ ι σ η των ενδοκρινών κυττάρων του πρόσθιου λ ο β ο ύ . Τα ο ρ ­ μονικά προϊόντα αυτών των κυττάρων, σ τ η συνέ­

χ ε ι α , ε ι σ έ ρ χ ο ν τ α ι σ τ ο ίδιο τ ρ ι χ ο ε ι δ ι κ ό π λ έ γ μ α και διανέμονται μ έ σ ω τ η ς κυκλοφορίας στα απομακρυ­ σμένα κύτταρα-στόχους. Ο πρόσθιος λοβός τ η ς υπόφυσης αιματώνεται κατά 90% με τον τ ρ ό π ο αυτό και δ έ χ ε τ α ι ε λ ά χ ι σ τ η ά μ ε σ η α ρ τ η ρ ι α κ ή π α ρ ο χ ή . Εξ ά λ λ ο υ , τα ενδοκρινή κύτταρα του βρίσκονται σ τ η ν ε ξ ω τ ε ρ ι κ ή πλευρά του α ι μ α τ ο ε γ κ ε φ α λ ι κ ο ύ φραγμού. Η προς τα άνω αντιστροφή τ η ς ροής στις πυλαίες φ λ έ β ε ς επιτρέ­ πει σ ε μ ε γ ά λ ε ς σ υ γ κ ε ν τ ρ ώ σ ε ι ς ορμονών του πρό­ σθιου λοβού τ η ς υπόφυσης να φθάνουν σ τ η μ έ σ η π ρ ο ε ξ ο χ ή , ακόμη και σ τ ο ν υποθάλαμο, όπου μπο­ ρούν να ασκούν ανάδραση στους ν ε υ ρ ώ ν ε ς χωρίς να παρεμποδίζονται από τ ο ν α ι μ α τ ο ε γ κ ε φ α λ ι κ ό φραγμό.

Ακριβώς πάνω από την υπόφυση και το τουρκικό εφίππιο βρίσκεται το χίασμα των οπτικών νεύρων, καθώς αυτά οδεύουν από τους αμφιβληστροειδείς προς τον φλοιό των εγκεφαλικών ημισφαιρίων. Κά­ θε προς τα άνω επέκταση όγκων της υπόφυσης έξω από το τουρκικό εφίππιο μπορεί να συμπιέσει τα οπτικά νεύρα και να προκαλέσει χαρακτηριστική απώλεια των οπτικών πεδίοιν και της οξύτητας της όρασης.

ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΥΠΟΘΑΛΑΜΟΥ

Εκτενής πραγμάτευση για τ ο ν υποθάλαμο γίνεται στο Κ ε φ ά λ α ι ο 10. Από ενδοκρινική ά π ο ψ η , ωστό­ σο, ο υποθάλαμος μπορεί να θεωρηθεί ως ένας κε­ ντρικός σταθμός σ υ λ λ ο γ ή ς και ο λ ο κ λ ή ρ ω σ η ς σ η ­ μάτων α π ό διάφορες πηγές και δ ι ο χ έ τ ε υ σ η ς τους στην υπόφυση (Εικόνα 44-2). Ο υποθάλαμος δ έ χ ε ται ώ σ ε ι ς από τον θάλαμο, α π ό το δικτυωτό ενεργοπ ο ι η τ ι κ ό σύστημα, απο τ ο μεταιχμιακό σύστημα (την αμυγδαλή, τον ο σ φ ρ η τ ι κ ό βολβό, τ ο ν ιππόκα­ μ π ο και τ η ν ηνία), από τους οφθαλμούς και α π ό τ η ν π ι ο α π ο μ α κ ρ υ σ μ έ ν η π ε ρ ι ο χ ή , τον ν ε ο φ λ ο ι ό . Διά μέσου αυτών των σημάτων, η λειτουργία της υπόφυ­ σης μπορεί να επηρεασθεί από: τον ύπνο ή την εγρήγορ­ ση, τον πόνο, τη συγκίνηση, τον τρόμο, την όσφρηση, το φως και, πιθανώς, ακόμη και από τη σκέψη. Έ τ σ ι . η λειτουργία του υποθαλάμου μπορεί να συντονίζε­ ται με ά λ λ ε ς συμπεριφορές, όπως είναι οι αποκρί­ σ ε ι ς ζευγαρώματος. Ε π ί σ η ς , υπάρχουν ενδοϋποθα-

ΥΠΟΘΑΛΑΜΟΙ ΚΑΙ ΥΠΟΦΥΣΗ

ΕΙΚΟΝΑ 44-1 Σχηματική σύνοψη των ανατομικών και λειτουργικών σχέσεων μεταξύ του υποθαλάμου και της υπόφυσης. Σημειωτέον ότι ο οπίσθιος λοβός της υπόφυσης είναι προέκταση του νευρικού ιστού, στον οποίο αποθηκεύονται νευροορμόνες και ο οποίος έχει δική του αρτηριακή αιμάτωση. Αντίθετα, ο πρόσθιος λοβός της υπόφυσης είναι ενδοκρινής ιστός και τροφοδοτείται κατά το μεγαλύ­ τερο μέρος με αίμα που προέρχεται από τις φλέβες που προηγουμένως απάγουν το αίμα από τον νευ­ ρικό ιστό στη μέση προεξοχή. Με τη διάταξη αυτή τα ενδοκρινή κύτταρα εκτίθενται σε υψηλές συ­ γκεντρώσεις νευροορμονών που έχουν την πηγή τους στον υποθάλαμο K U I αποθηκεύονται στη μέση προεξοχή. Οι ορμόνες οι οποίες εκκρίνονται una τον οπίσθιο και τον πρόσθιο λοβό της υπόφυσης φθά­ νουν στα περιφερικά κύττυρί-ΐ-στόχους και δρουν σε αυτά. ADII. αντιδιουρητική ορμόνη· OCT. ωκυτοκίνη· A C T H , φλοιοτρόπος ορμόνη· TSH. Ουρεοειδοτρόπος ορμόνη· L H . ωχρινοτρόπος ορμόνηFSH. ωοθυλακιοτρόπος ορμόνη- G H . αυξητική ορμόνη- PRL. κρολακτίνη.

261

262

λαμικές ν ε υ ρ α ξ ο ν ι κ έ ς σ υ ν δ έ σ ε ι ς . Οι συνδέσεις αυτές επιτρέπουν αλλαγές στην παραγωγή των ορμονών της υπόφυσης ως απόκριση σε μεταβολές της δραστηριότη­ τας του αυτόνομου νευρικού συστήματος και στην απαι­ τούμενη ρύθμιση της θερμοκρασίας, του ισοζυγίου ύδα­ τος και των ενεργειακών αναγκών. Η σ τ ε ν ή σ χ έ σ η των διαφόρων αυτών π ε ρ ι ο χ ώ ν του υποθαλάμου έχει λ ε ι τ ο υ ρ γ ι κ ή λ ο γ ι κ ή . Έ ν α πα­ ράδειγμα αποτελούν οι ο ρ μ ό ν ε ς του θυρεοειδούς αδένα που αυξάνουν τ η ν κατανάλωση ενέργειας, τον μ ε τ α β ο λ ι κ ό ρυθμό και την θ ε ρ μ ο γ έ ν ε σ η . Οι νευρώνες που τελικά ε λ έ γ χ ο υ ν την έ κ κ ρ ι σ η τού θυ­ ρεοειδούς αδένα είναι ανατομικά όμοιοι σ χ ε δ ό ν με τους νευρώνες που ρυθμίζουν την π ρ ό σ λ η ψ η ενέρ­ γειας μέσω ε λ έ γ χ ο υ της ό ρ ε ξ η ς καθώς και της θερ­ μοκρασίας. Καθώς το σύστημα υποθαλάμου-υπόφυσ η ς μελετάται συστηματικά, έρχονται στο φως και άλλα τέτοια παραδείγματα. Ο δ ι α χ ω ρ ι σ μ ό ς του υποθαλάμου σ ε επιμέρους πυρήνες ή σε χωριστά ανατομικά κέντρα ενδοκρι­ νικής λ ε ι τ ο υ ρ γ ί α ς είναι κάπως ανακριβής, εκτός α π ό δύο εξαιρέσεις. Ο υπεροπτικός πυρήνας είναι ένα άθροισμα μ ε γ ά λ ω ν νευρώνων που εκκρίνουν κυρίως A D H , και ο π α ρ α κ ο ι λ ι α κ ό ς πυρήνας είναι ένα παρόμοιο άθροισμα νευρώνων που εκκρίνουν κυρίως O C T . Τα δύο αυτά αθροίσματα νευρώνων αλληλοκαλύπτονται σ ε μικρό βαθμό. Αντίθετα, οι μικροί νευρώνες που εκκρίνουν τις εκλυτικές και ανασταλτικές ο ρ μ ό ν ε ς του υποθαλάμου είναι συσ­ σωματωμένοι π ι ο χ α λ α ρ ά στις διάφορες π ε ρ ι ο χ έ ς και εμφανίζουν μ ε γ α λ ύ τ ε ρ η α λ λ η λ ο κ ά λ υ ψ η . Ο γ ε ­ νικός κανόνας είναι ότι κάθε τύπος κυττάρου εκ­ κρίνει μόνο ένα είδος ορμόνης, μολονότι, τουλάχι­ στον σ ε μία π ε ρ ί π τ ω σ η , ο ίδιος νευρώνας του υπο­ θαλάμου π ε ρ ι έ χ ε ι δύο ειδών ορμόνες. Σε ορισμέ­ νους νευρώνες του υποθαλάμου παράγονται^ιονοαμίνες ως νευροδιαβιβαστές. Κάθε υποθαλαμική εκΧυτική ή ανασταλτική ορ­ μόνη των ορμονών του πρόσθιου λοβού της υπόφυ­ σ η ς μπορεί να αντιστοιχεί σ ε έναν π ρ ω τ α ρ χ ι κ ό σ τ ό χ ο , βάσει του οποίου και παίρνει την ονομασία της, όπως λ.χ. εκλυτική ορμόνη της θυρεοειδυτρόπου ορμόνης (μια ο ρ μ ό ν η που απελευθερώνει μια ά λ λ η ορμόνη, η οποία δ ι ε γ ε ί ρ ε ι τον θ υ ρ ε ο ε ι δ ή αδέ­ να) ή σωματοστατίνη. Ω σ τ ό σ ο , ορισμένα α π ό τα νευροπεπτίδια αυτά δρουν σ ε π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ α α π ό ένα κύτταρα του πρόσθιου λ ο β ο ύ της υπόφυσης. Εκτός από τους υποθαλαμικούς νευρώνες των οποίων οι νευράξονες κ α τ α λ ή γ ο υ ν στον ο π ί σ θ ι ο

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ

ΣΥΣΤΗΜΑ

λοβό της υπόφυσης και στη μ έ σ η π ρ ο ε ξ ο χ ή , υπάρ­ χ ο υ ν και άλλοι νευρώνες, των οποίων οι νευράξο­ νες π ρ ο β ά λ λ ο υ ν σ ε δ ι α φ ο ρ ε τ ι κ έ ς π ε ρ ι ο χ έ ς του εγκεφάλου. Σε αυτές τις π ε ρ ι π τ ώ σ ε ι ς , τα ίδια υποθαλαμικά πεπτίδια διαδραματίζουν ρόλο νευροδιαβιβαστή. (Επίσης, τα νευροπεπτίδια αυτά έχουν εντοπισθεί σ τ ο ν νωτιαίο μυελό, στα συμπαθητικά γάγγλια, σ ε αισθητικούς νευρώνες, σ ε νησίδια του παγκρέατος και σ ε νευροενδοκρινή κύτταρα του γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ο ύ σωλήνα). Οι ν ε υ ρ ο ο ρ μ ό ν ε ς του υποθαλάμου συντίθενται από π ρ ο - π ρ ο ο ρ μ ό ν ε ς ( Κ ε φ ά λ α ι ο 40). Έ χ ε ι διαπισ τ ω θ έ Τ ε π ί σ η ς η ύπαρξη προϊόντων συμπεπτιδίων αυτής της δ ι ε ρ γ α σ ί α ς και ο λειτουργικός τους ρό­ λος ερευνάται. Οι υποθαλαμικές ν ε υ ρ ο ο ρ μ ό ν ε ς εκ­ κρίνονται συνήθως κατά παλμούς που δημιουργού­ νται α π ό έναν εσωτερικό νευροταλαντωτή (Εικόνα 44-3). Οι β έ λ τ ι σ τ ε ς επιδράσεις στα κύτταρα-στό­ χ ο υ ς α π ο ρ ρ έ ο υ ν από το π α λ μ ι κ ό αυτό σ χ ή μ α μετά­ δ ο σ η ς των σημάτων.

Ένα σημαντικό κλινικό παράδειγμα μπορούμε να δούμε στην αναπαραγωγική λειτουργία. Σε γυναί­ κες οι οποίες εμφανίζουν στείρωση λόγω υποΟαλαμικής δυσλειτουργίας, ο καταμήνιος ωοΟυλακιορρηκτικός κύκλος είναι δυνατόν να αποκατασταθεί μόνο εάν χορηγηθεί η κατάλληλη εκλυτική ορμό­ νη του υποθαλάμου κατά παλμούς του σωστού με­ γέθους και σωστής συχνότητας στη διάρκεια της ημέρας. Εάν η εκλυτική ορμόνη χορηγείται συνε­ χώς, η απόκριση του πρόσθιου λοβού της υπόφυ­ σης, στην πράξη, χάνεται τελικά, λόγωμειορρύθμι σης των υποδοχέων της εκλυτικής ορμόνης. Το ίδιο φαινόμενο παρατηρήθηκε σε σχέση με τη σπερμα­ τογένεση στον άνδρα.

Οι εκλυτικές και οι α ν α σ τ α λ τ ι κ έ ς ορμόνες αντι­ δρούν μ ε υ π ο δ ο χ ε ί ς της κυτταρικής μεμβράνης των κυττάρων του πρόσθιου λοβού της υπόφυσης ως δεύτεροι α γ γ ε λ ι ο φ ό ρ ο ι δημιουργούνται ασβέστιο, προϊόντα φ ω σ φ α τ ι δ υ λ ο ϊ ν ο σ ι τ ό λ η ς και κυκλική μονοφοοσφορική α δ ε ν ο σ ί ν η ( c A M P ) . Σ τ ο σ ύ ν ο λ ο τους, οι ε κ λ υ τ ι κ έ ς ο ρ μ ό ν ε ς δ ι ε γ ε ί ρ ο υ ν την εξωκυττάρωση των κοκκίων που π ε ρ ι έ χ ο υ ν ο ρ μ ο ν ο τ ρ ό π ο ο ρ μ ό ν η . Ε π ί σ η ς , διεγείρουν τη σ ύ ν θ ε σ η ορμονοτρόπων ορμονών σ τ ο επίπεδο της μεταγραφής γονι­ δίου και, συχνά, επαυξάνουν τη βιολογική τους δ ρ α σ τ η ρ ι ό τ η τ α με μετα-μεταφραστική τ ρ ο π ο π ο ί η ­ σ η . Οι α ν α σ τ α λ τ ι κ έ ς ο ρ μ ό ν ε ς έχουν αντίθετες επι-

263

ΥΠΟΘΑΛΑΜΟΙ ΚΑΙ ΥΠΟΦΥΣΗ

Νεοφλοιός

Δικτυωτό ενεργοποιητικό σύστημα Ύπνος/ εγρήγορση I

Θάλαμος

Πόνος

Ρύθμιση θερμότητας θερμοκρασία

Μεταιχμιακό σύστημα

Οπτικό σύστημα

Συγκίνηση, φόβος, οργή, όσφρηση

J

Όραση

Ρύθμιση Ami Αυτόνομη ενέργειας. ρύθμιση (πίεση αίματος, (πείνα, καρδιακός ρυθμός κορεσμός, εφίδρωση) μάζα σώματος)

Ισοζύγιο ύδατος (όγκος αίματος, π ρ ό σ λ η ψ η - δίψα. απομάκρυνση - όγκος ούρων)

Μ ε τ α β ο λ ι κ ό ς ρυθμός Στρες Αύξηση Αναπαραγωγή Γαλουχία

ΕΙΚΟΝΑ 44-2 Ο ι αμοιβαίες σχέσεις μεταξύ των διαφόρων υποθαλαμικών ρυθμιστικών κέντρων, οι είσοδοι τους από διάφορα μέρη του εγκεφάλου και οι έξοδοι τους στην υπό­ φυση. Σημειωτέον ότι ο ύπνος, ο πόνος, το στρες, οι ενεργειακές ανάγκες, η θερμοκρα­ σία και τα σήματα από το αυτόνομο νευρικό σύστημα, όπως και άλλοι παράγοντες, επη­ ρεάζουν τη λειτουργία της υπόφυσης.

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

264

Υποθάλαμος

Ο Μέση προεξοχή

Κυτταρική μ ε μ β ρ ά ν η

t Ca

t Προϊόντα φωσφοϊνοσιτιδίου t . WW

* Σημεία δ ρ ά σ η ς των δ ε ύ τ ε ρ ω ν α γ γ ε λ ι ο φ ό ρ ω ν

ΕΙΚΟΝΑ 44-3 Η δράση των εκλυτικών ή των ανασταλτικών ορμονών του υποθαλάμου στα κύτ­ ταρα της υπόφυσης. Χαρακτηριστικά, οι νευροορμόνες απελευθερώνονται με παλμούς, δεσμεύ­ ονται σε υποδοχείς στην κυτταρική μεμβράνη και δρουν διά μέσου ιόντων (Ca ) και άλλων δεύτερων αγγελιοφόρων. Αυτοί ρυθμίζουν την έκφραση των γονιδίων, τις μετα-μεταφραστικές διεργασίες και την έκκριση των ορμονοτρόπων ορμονών του πρόσθιου λοβού της υπόφυσης. cAMP. κυκλική μονοφο>σφορική αδενοσίνη· D N A . δεοςυριβονουκλεϊκό οξύ· mRNA. αγγελιο­ φόρο ριβονουκλεϊκό οξύ. ++

δράσεις. Οι υποθαλαμικές ν ε υ ρ ο ο ρ μ ό ν ε ς μπορούν ε π ί σ η ς να ρυθμίζουν τον αριθμό των δικών τους υποδοχέων. Προσαγο)γοί ώ σ ε ι ς π ρ ο ς τους ν ε υ ρ ώ ν ε ς του υπο­ θαλάμου κατά μέγα μ έ ρ ο ς μεταδίδονται μ έ σ ω νορεπινεφρίνης. σ ε ρ ο τ ο ν ί ν η ς και α κ ε τ υ λ ο χ ο λ ί ν η ς . Συμ­ μ ε τ έ χ ο υ ν ε π ί σ η ς τα α μ ι ν ο ξ έ α - ν ε υ ρ ο δ ι α β ι β α σ τ έ ς (γλουταμινικό. ασπαραγινικό, γλυκίνη και γ-αμινοβουτυρικό οξύ), καθώς και π λ ή θ ο ς νευροπεπτιδίων. Από ορισμένους νευρώνες του υποθαλάμου, η ντοπαμίνη και η β-ενδορφίνη μεταβιβάζουν σήματα σ ε γ ε ι τ ο ν ι κ ο ύ ς ν ε υ ρ ώ ν ε ς μέσω ενδοϋποθαλαμικών

οδών και σ τ η μ έ σ η π ρ ο ε ξ ο χ ή μέσω φυγόκεντρων οδών. Τα σήματα αυτά διαμορφώνουν άμεσα ή έμ­ μεσα τ η ν α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η των εκλυτικών και ανα­ σταλτικών ορμονών. Ε π ί σ η ς , οι νευροδιαβιβαστές. όπως είναι η ντοπαμίνη. από τ ο ν υποθάλαμο μπορεί να φθάσουν~στο αίμα τ η ς πυλαίας φ λ έ β α ς και να ε π η ρ ε ά σ ο υ ν άμεσα τ η ν έ κ κ ρ ι σ η ορμονών του πρό­ σθιου λοβού τ η ς υπόφυσης. Ο άξονας υποθαλάμου-υπόφυσης τ ε λ ε ί υπό τον αναδραστικό έ λ ε γ χ ο των π ε ρ ι φ ε ρ ι κ ώ ν σ τ ό χ ω ν τους (Εικόνα 44-4). Ορμονοτρόποι ο ρ μ ό ν ε ς α π ό τ η ν αδενοϋπόφυση αυξάνουν τ η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η : (1) των ο ρ -

Υ Π Ο Θ Α Λ Α Μ Ο Ι ΚΑΙ

265

ΥΠΟΦΥΣΗ

μονών που εκκρίνονται από τον θ υ ρ ε ο ε ι δ ή , α π ό τα επινεφρίδια και α π ό τους γ ε ν ν η τ ι κ ο ύ ς αδένες· (2) των π ε ρ ι φ ε ρ ι κ ώ ν πεπτιδικών π ρ ο ϊ ό ν τ ω ν ή (3) υπο­ στρωμάτων, όπως είναι η γλυκόζη ή τα ελεύθερα λιπαρά οξέα. Αυτά. στη σ υ ν έ χ ε ι α , με μ η χ α ν ι σ μ ό ανάδρασης ρυθμίζουν τ η ν έξοδο ορμονών τόσο α π ό τον υποθάλαμο ό σ ο και α π ό τον π ρ ό σ θ ι ο λ ο β ό της υπόφυσης. Η διεργασία αυτή είναι γνωστή ως ανά­ δραση μακρού βρόχου και είναι συνήθως α ρ ν η τ ι κ ή , αν και μπορεί, παροδικά, να είναι θ ε τ ι κ ή . Α ρ ν η τ ι κ ή ανάδραση μπορεί ε π ί σ η ς να ασκηθεί α π ό τις ίδιες τις ορμόνες της υπόφυσης στη σ ύ ν θ ε σ η ή σ τ η ν απε­ λ ε υ θ έ ρ ω σ η των α ν τ ί σ τ ο ι χ ω ν εκλυτικών ή ανασταλ­ τικών ορμονών του υποθαλάμου. Η διεργασία αυτή είναι γνωστή ως ανάδραση βραχέος βρόχου. Επειδή οι ορμόνες αυτές δεν διαπερνούν, συνήθως, τον αιμ α τ ο ε γ κ ε φ α λ ι κ ό φραγμό, η ανάδραση βραχέος βρό­ χου είναι δυνατόν να διεξάγεται είτε μ έ σ ω των θυριδωτών κυττάρων των τ ρ ι χ ο ε ι δ ώ ν που διαποτίζουν τους νευρώνες του υποθαλάμου είτε μ έ σ ω παλίν­ δρομης ροής διά μέσου των πυλαίων φ λ ε β ώ ν της υπόφυσης. Τ έ λ ο ς , μια εκλυτική ο ρ μ ό ν η του υποθα­ λάμου μπορεί ε π ί σ η ς να α ν α σ τ έ λ λ ε ι τ η ν ίδια της τη σ ύ ν θ ε σ η και α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η ή να δ ι ε γ ε ί ρ ε ι την α ν τ ί σ τ ο ι χ η ανασταλτική ο ρ μ ό ν η του υποθαλάμου. Η διεργασία αυτή λέγεται ανάδραση υπερβραχέος βρόχου.

ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΟΠΙΣΘΙΟΥ ΛΟΒΟΥ ΤΗΣ ΥΠΟΦΥΣΗΣ

Από τον οπίσθιο λ ο β ό της υπόφυσης εκκρίνονται η αντιδιουρητική ο ρ μ ό ν η ( A D H ) και η ωκυτοκίνη (OCT), δύο μικρά πεπτίδια με μοριακά βάρη κατά π ρ ο σ έ γ γ ι σ η 1000 και με ο μ ό λ ο γ η δ ο μ ή . Πρωταρχι­ κός ρόλος της ADII κίναι η διατήρηση του ύδατος και η ρύθμιση της τονικότητας των oy/xijv τον σώματος (βλ Κεφάλαιο 37). Ένας δεύτερος ρόλος είναι η συμβολή της στη διατήρηση του αγγειακού όγκου. Πρωταρχικός ρό/.ος της OCT είναι η εκπίεση του γάλακτος από τους γαλακτοφόρους αδένες του μαστού- ένας δεύτερος ρόλος της είναι η διέγερση της συστολής της μήτρας. Α ν και οι λειτουργίες τους είναι πολύ διαφορετικές, οι δύο αυτές ο ρ μ ό ν ε ς συντίθενται, αποθηκεύονται και εκ­ κρίνονται με παρόμοιο τρόπο. Τα γονίδια που κατευθύνουν τη σ ύ ν θ ε σ η των

ΥποΙΙάλίΐμος

1 βρόχος

Βραχύς

-

βρόχο;

I

ΧΤΙ1

Υπό«ρικτη

ΕΙΚΟΝΑ 44-4 Βρόχοι αρνητικής ανάδρασης ρυθμίζουν την έκκριση ορμονών σ τ ο ν συνήθη άξονα υποθαλάμουυπόφυσης-περιφερικών αδένων. Σημειο>τέον ότι ο μηχα­ νισμός ανάδρασης una την περιφέρεια μπορεί να ρυθμί­ ζει τη λειτουργία του υποθαλάμου και της υπόφυσης. Ανάδραση υπερβραχέος βρόχου μπορεί vu συμβαίνει ενδο-υπο()αλαμικά. Χ. ορμόνη περιφερικού αδένα- Χ Τ Η . ορμονοτρόπος ορμόνη υπόφυσης· X R H . εκλυτική ορμό­ νη υποθαλάμου XIΗ. ανασταλτική ορμόνη υποθαλάμου. -

προ-προορμονών της A D H και της O C T είναι πα­ ρόμοια και. πιθανώς, έχουν κοινό π ρ ο γ ο ν ι κ ό γονί­ διο. Ε π ί σ η ς , στα προϊόντα των γονιδίων των δύο ν ε υ ρ ο π ε π τ ι δ ί ω ν περιλαμβάνονται μικρές ευδιάκρι­ τες πρωτεΐνες, που λέγονται νευροφυσίνες. Η νευροφυσίνη-1 της O C T και η νευροφυσίνη 2 της A D H έχουν παρόμοια α λ λ η λ ο υ χ ί α αμινοξέων. Με­ τά τη διεργασία παραγωγής τους, η A D H και η O C T «συσκευάζονται» μαζί με τις α ν τ ί σ τ ο ι χ ε ς νευ­ ροφυσίνες τους σ ε ν ε υ ρ ο ε κ κ ρ ι τ ι κ ά κοκκία. Οι νευ­ ροφυσίνες μπορεί να χ ρ η σ ι μ ε ύ ο υ ν ως πρωτεϊνικοί

266

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ

ΣΥΣΤΗΜΑ

CT •ο

|ο

ο β & 3 κ Q

ο

II

ι S &

-<

c

-a β Kuia βάρος (ησμωνραμμομοριακότηηι πλάσματος

Ο γ κ ο ς αίματος Π ί ε σ η αίματος

ΕΙΚΟΝΑ 44-5 Θετική συσχέτιση μεταξύ του ερεθίσμα­ τος της κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητας του πλά­ σματος και της απόκρισης έκκρισης της A D H . Η κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητα των ούρων αυξάνεται, λόγω της επίδρασης υψηλότερων επιπέδων A D H του πλάσματος πάνω στα νεφρικά σωληνάρια.

ΕΙΚΟΝΑ 44-6 Αρνητική σι σχέτιση ανάμεσα 010 Ερέθι­ σμα του όγκου του αίματος ή της πίεσης του αίματος και στην απόκριση έκκρισης της A D H . Tu παρατηρούμενα επίπεδα AD1I στο πλάσμα μπορεί vu είνπι υψηλότερη από εκείνη που δημιουργούντηι από ωσμωτικό ερέθισμυ.

φ ο ρ ε ί ς κατά τη μεταφορά της A D H και της O C T στον οπίσθιο λοβό της υπόφυσης, κατά μήκος των νευραξόνων. Η α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η της A D H ή της O C T συμβαί­ νει όταν μια η λ ε κ τ ρ ι κ ή ε κ φ ό ρ τ ι σ η μεταβιβάζεται από το κυτταρικό σώμα που βρίσκεται σ τ ο ν υποθά­ λαμο, κατά μήκος του νευράξονά του και εκπολώνει τα νευροεκκριτικά κυστίδια σ τ ο ν ο π ί σ θ ι ο λ ο β ό της υπόφυσης. Η ε ι σ ρ ο ή α σ β ε σ τ ί ο υ στα κυστίδια απελευθερώνει τις ο ρ μ ό ν ε ς με εξωκυττάρωση. Κα­ τά τη διάρκεια αυτής της δ ι ε ρ γ α σ ί α ς κάθε ο ρ μ ό ν η διίσταται α π ό τη νευροφυσίνη της και τα δύο μόρια ε ι σ έ ρ χ ο ν τ α ι χιοριστά σ τ η ν κυκλοφορία.

π ρ ό σ λ η ψ η φορτίου ύδατος ελαττώνει την κατά βά­ ρος ωσμωγραμμομοριακότητα στο πλάσμα. Τ ο απο­ τέλεσμα αυτό καταστέλλει την απελευθέρωση A D H . η οποία αυξάνει την α π έ κ κ ρ ι σ η ύδατος και επαναφέρει την κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακό­ τητα του πλάσματος στα φυσιολογικά της επίπεδα. Έ τ σ ι , το ύδωρ και η A D H συγκροτούν έναν β ρ ό χ ο α ρ ν η τ ι κ ή ς ανάδρασης, ο οποίος ενεργεί για την προστασία του ύδατος του σώματος και της κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητας.

Έκκριση της αντιδιουρητικής ορμόνης Ρύθμιση της έκκρισης. Η έ κ κ ρ ι σ η της A D H κατα­ δεικνύει τ η ν ομοιοστατική α ρ χ ή . σύμφα>να με τ η ν οποία η α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η της ο ρ μ ό ν η ς δ ι ε γ ε ί ρ ε τ α ι α π ό συνθήκες οι ο π ο ί ε ς απαιτούν τη δ ρ ά σ η της (Ει­ κόνα 44-5). Η έλλειψη ύδατος αυξάνει την κατά βάρος (οσμ<ογραμμομοριακότητα στο π/.άσμα, η οποία προκα­ λεί απελευθέρωση της ADH. Στη συνέχεια, η ADH προκαλεί κατακράτηση του ελει')θερου ύδατος από τους νεφρούς και αύξηση της κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητας στα ούρα, με επακόλ.ουθυ η κατά βάρος ωσμ<ογραμμομοριακύτητα στο π/.άσμα να κατέρχεται σε φυσιολ.ογικά επίπεδα (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 37). Αντίθετα, η

Η έλλειψη A D H . η οποία είναι γνωστή ως όποιος διαβήτης και προκαλείτηι από νόσο ή έπειτα από τραυματική καπιστροφή των νευρώνων της A D H . έχει δραμητικές συνέπειες. Ο όγκος των ούρων μπορεί να φθάσει σε 500 έως 1000 ml/hr, με κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητες πολύ χπμηλές, μέχρι και 50 mOsm/kg. Αυτή η ΚΗτάσαιση. που κα· Οιστά ηναγκαία τ η ^ υ χ ν ή ούρηση, προκαλεί την πρόσληψη uno το άτομο εξίσου μεγάλων όγκων ύδατος, προκειμένου vu Η π ο τ ρ α π ε ί η καταπληξία, λόγω μειώσεως του_όγκου και της κατά βάρος υπερωσμωγρΗμμομοριακότηταςΤΤΓ^είωσΤΓΤης^ίψάς'ή η απώλειη συνείδησης μπορεί, συνεπώς, να οδηγή­ σει στον Οάνπτο από αφυδάτωση. Η θεραπείη με A D H οδηγεί σε ταχεία αποκατάσταση.

Ο ά μ ε σ ο ς φυσιολογικός δ ι ε γ έ ρ τ η ς της απελευ-

267

ΥΠΟΘΑΛΑΜΟΣ ΚΑΙ ΥΠΟΦΥΣΗ

θ έ ρ ω σ η ς A D H είναι η α ύ ξ η σ η της κατά βάρος (οσμιογραμμομοριακότητας row υγρών Γ Ι Ο Ι περιβάλ­ λουν τους ωσιχωϋποίοχ£ΐ4_ιου υιτιαθαλάμου. Αυτό δημιουργεί μια κ λ ί σ η για την κ ί ν η σ η του ύδατος έξω από τους νευρώνες, με επακόλουθο την α ύ ξ η σ η της ενδοκυττάριας κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητας, που δίνει το έναυσμα για την α π ε λ ε υ θ έ ­ ρωση της A D H . Κάθε χ ο ρ η γ ο ύ μ ε ν η διαλυτή ουσία που δεν διαπερνά εύκολα τ η ν κυτταρική μ ε μ β ρ ά ν η , όπως είναι το νάτριο, δημιουργεί την ίδια ωσμωτι­ κή κ λ ί σ η και διεγείρει την έ κ κ ρ ι σ η A D H . Αντίθε­ τα, διαλυτές ουσίες που ε ι σ έ ρ χ ο ν τ α ι ελεύθερα στα κύτταρα, όπως είναι η ουρία, δεν δ ι ε γ ε ί ρ ο υ ν την απελευθέρωση A D H . Οι υποθαλαμικοί ω σ μ ω ϋ π ο δ ο χ ε ί ς αποκρίνονται σε πολυ μικρές μ ε τ α β ο λ έ ς της κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητας του πλάσματος, 1% έως 2%. Ο ωσμωγραμμομοριακός ουδός για την α π ε λ ε υ θ έ ρ ω ­ ση A D H είναι, κατά π ρ ο σ έ γ γ ι σ η , 280 mOsm/kg βά­ ρους του σώματος. Η A D H του πλάσματος αυξανεται περίπου κατά 1 pg/ml για κάθε 3mOsm/kg α ύ ξ η ­ σ η ς της κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητας του πλάσματος. Η παραγωγή επαρκούς A D H ώ σ τ ε να προκληθούν μ έ γ ι σ τ η κ α τ α κ ρ ά τ η σ η ύδατος και μέ­ γιστη κατά βάρος (υσμιογραμμομοριακότητα ούρων επιτυγχάνεται όταν η κατά βάρος ωσμωγραμμομο­ ριακότητα του πλάσματος φθάσει τα 294 mOsm/kg. Ο ιοσμωτικός ουδός για τη δ ι έ γ ε ρ σ η της δίψας είν α ι ^ σ ^ ^ ι ε £ ί π ο υ ή κατά τι υ ψ η λ ό τ ε ρ ο ς εκείνου που α π α ι τ ε ί τ α ι γ ϊ α την A D H . Συνεπώς, η έ κ κ ρ ι σ η της A D H είναι δυνατόν να π ρ ο η γ ε ί τ α ι της ε ν ε ρ γ ο π ο ί η ­ σ η ς της δίψας για την π ρ ο σ τ α σ ί α του φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ο ύ π ε ρ ι ε χ ο μ έ ν ο υ ύδατος στο σώμα. καθώς και της το­ νικότητας. Η α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η της A D H δ ι ε γ ε ί ρ ε τ α ι ε π ί σ η ς από την υποογκαιμία. Είναι όμως μια α π ό κ ρ ι σ η πο­ λύ μ ι κ ρ ό τ ε ρ η ς ευαισθησίας, διότι απαιτείται μια μείωση 5% έως 10% του ό γ κ ο υ του αίματος, τ η ς καρδιακής π α ρ ο χ ή ς ή της π ί ε σ η ς του αίματος (Ει­ κόνα 44-6). Η αιμορραγία, η όρθια σ τ ά σ η σ ε α κ ι ν η ­ σία και η αναπνοή με θετική π ί ε σ η , που ελαττώ­ νουν την καρδιακή π α ρ ο χ ή και τον ό γ κ ο του κεντρικού αίματος, αυξάνουν τ η ν έ κ κ ρ ι σ η A D H . Αντίθετα, η α ύ ξ η σ η του κεντρικού ό γ κ ο υ αίματος με χ ο ρ ή γ η σ η αίματος ή φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ο ύ ορού κατα­ σ τ έ λ λ ο υ ν την α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η A D H . Η υποογκαιμία γίνεται αντιληπτή μ ά λ λ ο ν από ορισμένους α ι σ θ η ­ τήρες ττΛεσης και όχι ό γ κ ο υ (βλ. Κεφάλαια 19 και 23). Στους α ι σ θ η τ ή ρ ε ς αυτούς α ν ή κ ο υ ν οι υποδο-

>.ιι

278

282

286

290

294

Κατά β ά ρ ο ς ωσμωγραμμομοριακότητα π λ ά σ μ α τ ο ς (mOsm/kgl

ΕΙΚΟΝΑ 44-7 Ρύθμιση της έκκρισης A D H από την αλ­ ληλεπίδραση μεταξύ της ωσμωγραμμομοριακότητας του πλάσματος KUI του όγκου αίμΗτος. Η ελάττωση στον όγκο αίματος ευαισθητοποιεί το σύστημα υποΟαλάμουοπίσΟιου λοβού της υπόφυσης έτσι ώστε η A D H εκκρί­ νεται σε χαμηλότερο ουδό ωσμωγραμμομοριοκότητας του πλάσματος. (Από Robertson G L . et al.: J Clin Endocri­ nol Metah 42:613.1976. τροποποιημένη).

χ ε ι ς π ί ε σ η ς της κορωτίδας και του αορτικού τόξου και οι υ π ο δ ο χ ε ί ς διάτασης στα τοιχώματα του αρι­ στερού κ ό λ π ο υ και των"τΤνευμονικών φλεβών. Υ π ό φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ έ ς συνθήκες, αυτοί οι υ π ο δ ο χ ε ί ς π ί ε σ η ς αναστέλλουΛυονικά τ η ^ α π ε λ ε υ θ έ ο ο ) σ η A D H . Μια ελάττωση του ό γ κ ο υ του κυκλοφορούντος αίματος ελαττώνει την π ί ε σ η στους υ π ο δ ο χ ε ί ς π ί ε σ η ς κα­ θώς και τη ροή των ανασταλτικών ώ σ ε ω ν προς τον υποθάλαμο. Αυτό αυξάνει την έ κ κ ρ ι σ η A D H . Η υποογκαιμία δ ι ε γ ε ί ρ ε ι ε π ί σ η ς άμεσα την παραγωγή ρενίνης καιαγγειοτασίνης σ τ ο ν εγκέφαλο. Η αγγει­ ο τ α σ ί ν η αυξάνει τ η ν α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η A D H και διε­ γ ε ί ρ ε ι τη δίψα. Αντίθετα, το κολπικό νατριοδιουρη­ τικό πεπτίδιο, που παράγεται ως α π ό κ ρ ι σ η στην υ π ε ρ β ο λ ι κ ή α ύ ξ η σ η του όγκου ή της π ί ε σ η ς , ανα­ σ τ έ λ λ ε ι την α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η A D H . Η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η της A D H στο πλάσμα αυξάνετπι πολύ π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ο ως α π ό κ ρ ι σ η σ τ η ν υποογκαιμύζ παρά ως α π ό κ ρ ι σ η σ τ η ν κατά βάρος υ π ε ρ ω σ μ ω γ ρ α μ μ ο μ ο ρ ι ο κ ό τ η τ ο . Αυτό έχει σ χ έ σ η μ ε τη μ ι κ ρ ό τ ε ρ η ευαισθησίπ του α γ γ ε ι α κ ο ύ συστήματος παρά των νεφρών στη δρά­ σ η των ορμονών. Οι δύο κύριοι δ ι ε γ έ ρ τ ε ς της α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η ς A D H α λ λ η λ ε π ι δ ρ ο ύ ν (Εικόνα 44-7). Μια α ύ ξ η σ η ή ελάττωση του όγκου υγρών ενισχύει τις ω σ μ ω τ ι κ έ ς α π ο κ ρ ί σ ε ι ς με α ύ ξ η σ η ή μείο>ση. α ν τ ί σ τ ο ι χ α , του

268

I \

ουδού ω σ μ ω τ ι κ ή ς α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η ς της A D H . Έτσι, // οηαοχκαιμϊα ευωσΟητσποιεϊ το σύστημα στην imepCOσα(ογρ<μιμομοριακότΐ]τα/Οτα\ n υποο'ΤϊναΤΰΐΠ είναι βαριάς μορφής, η ρύθμιση από τους υ π ο δ ο χ ε ί ς πίε­ σ η ς μπορεί να υ π ε ρ ι σ χ ύ σ ε ι της ω σ μ ω τ ι κ ή ς ρύθμι­ σ η ς . Συνεπώς, η έ κ κ ρ ι σ η A D H δ ι ε γ ε ί ρ ε τ α ι ακόμη και αν η ω σ μ ω γ ρ α μ μ ο μ ο ρ ι α κ ό τ η τ α του π λ ά σ μ α τ ο ς μπορεί να είναι κ α τ ώ τ ε ρ η α π ό τ ο ν ουδό των 280 mOsm/kg. Ο πόνος, το σ υ γ κ ι ν η σ ι α κ ό στρες, η ναυτία και ο έμετος. η θερμοκρασία και μια ποικιλία φαρμάκων διεγείρουν ε π ί σ η ς την α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η A D H . Η αιθ α ν ό λ η , αφ" ετέρου, είναι ένας α ν α σ τ ο λ έ α ς που απαντά συχνά και που π ρ ο κ α λ ε ί διούρησΤ^ΓΤΓκΤΓρτϊζόλη και οι θ υ ρ ε ο ε ι δ ε ί ς ο ρ μ ό ν ε ς πε~ρΤσρ1ζουν τ η ν α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η A D H : όταν αυτές είναι ανεπαρκείς, η A D H είναι δυνατόν να εκκρίνεται ακόμη και αν η κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητα του πλάσμα­ τος είναι μ ι κ ρ ή . Η A D H κυκλοφορεί έ χ ο ν τ α ς βασικές συγκε­ ντρώσεις 1 περίπου pg/rnl ( Ι 0 ^ _ Μ ^ _ Ο . χ ρ ό ν ο ς ημιζωής της στο πλάσμα είναι πολύ σύντομος. Ό τ α ν υπάρχει ανεπάρκεια ύδατος, η έ κ κ ρ ι σ η ADI1 αυξά­ νεται τρεις έως πέντε φορές και η σ ύ ν θ ε σ η της ορ­ μόνης επιτείνεται. Επίσης τα επίπεδα της νευροφυσίνης-2 ανέρχονται ή υφίστανται πτώση π α ρ ά λ λ η ­ λα με τα επίπεδα της A D H στο πλάσμα. Το κλινικό σύνδρομο έκκρισης υπερβολικών ποσο­ τήτων A D H που είναι ακατάλληλες για την κατά βά­ ρος ωσμωγραμμομοριακότητα του πλάσματος συμ­ βαίνει σε ποικιλία περιπτώσεων. Στις περιπτώσεις αυτές περιλαμβάνονται ψυχιατρικές ή εγκεφαλικές νόσοι, χρήση ψυχοτρόπων φαρμάκων, πνευμονική νόσος ή καρκινικός όγκος και η κατάσταση μετά από σοβαρή χειρουργική επέμβαση. Η κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητα του πλάσματος είναι χρο­ νιάς χαμηλή και μπορεί vu φθάσει σε σημείο, ώστε ο ασθενής vu περιπίπτει σε κατάσταση άμβλυνσης τον αισθήσεων ή να εμφανίζει σπασμούς. Για την επανόρθωση αυτής της κατάστασης απαιτείται πε­ ριορισμός της πρόσληψης ύδατος ή αναστολή της δράσης της A D H .

Δράσεις της αντιδιουρητικής ορμόνης. Η κύρια δράση της A D H ασκείται στον_μηχανισμό συμπύ­ κνωσης των ούρων από τα νεφρικά σωληνάρια, δηλΰοΊ\ επαναρρόφηση ς ύδατος του σπειραματικοι διηθήματος που δεν ε ί χ ε επαναρροφηθεί ο>σμωτικά (βλ. Κ ε φ α λ α ί ο 37). Η A D H δΤεγείρει τις δύο φ ά σ ε ι ς

ΝΟΚΡΙΜΚΟΙΥΙΠΙΜΛ

του συμπυκνωτικού μ η χ α ν ι σ μ ο ύ αντιρρεύματος. Σ τ η ν πρώτη φάση. η ο ρ μ ό ν η αυξάνει τη μεταφορά νατρίου έξω α π ό το παχύ ανιόν σ κ έ λ ο ς της αγκύλης του Henle προς το διάμεσο υγρό της μυελώδους ου­ σίας και έτσι συντελεί στη δημιουργία ωσμωτικής κλίσης για το ύδωρ. Στη δ ε ύ τ ε ρ η και πιο σημαντική φάση η A D H αυξάνει τη διαπερατότητα των μεμ­ βρανών των αθροιστικοον σωλιτναρίων από το ύδωρ και έτσι διευκολύνει τη διάχυση~τθυ ύδατος στη μυελώδη ουσία. Το μέγιστο αποτέλεσμα της δράσης της ΛΙ)ΙΙ αυξάνει την κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητα των ούρων σ ε τιμή τετραπλάσια από εκείνην του πλάσματος ή περίπου 1200 mOsm/kg. Ό π ω ς σημειώνεται σ τ η ν Εικόνα 44-5, η κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητα των ούρων συσχετίζεται άμεσα με τη συγκέντρωση της A D H στο πλάσμα. Χωρίς την ορμόνη, η κατά βάρος ωσμωγραμμομο­ ριακότητα των ούρων μειώνεται σ ε τιμή μ ι κ ρ ό τ ε ρ η α π ό 100 mOsm/kg και η κάθαρση του ελεύθερου ύδατος φθάνει τα 10 έως 15 mOsm/kg. Ο ενδοκυττάριος μ η χ α ν ι σ μ ό ς δράσης της Α Ο Η απαιτεί τη δ έ σ μ ε υ σ η της σ ε υ π ο δ ο χ ε ί ς της κυτταρι­ κής μεμβράνης, τη δημιουργία c A M P ως δεύτερου α γ γ ε λ ι ο φ ό ρ ο υ και. ακολούθως, τη φωσφορυλίωση πρωτεϊνών που επιτυγχάνεται με τη μ ε σ ο λ ά β η σ η της πρωτεϊνικής κινάσης Α. Αυτά π ρ ο κ α λ ο ύ ν τ η ν π ρ ο σ θ ή κ η , σ τ η ν κυτταρική μεμβράνη των αθροι­ σ τ ι κ ώ ν σωληναρίων, σωματίιον που μεταφέρουν ύδωρ και την α ύ ξ η σ η της διαπερατότητας της από αυτό. Ορισμένοι παράγοντες μπορούν να αειώσουν τη δ ρ ά σ η της A D H στα κύτταρα των σωληναρίων. Στοι ς παράγοντες αϊ τούς περιλαμβάνεται η ο σ μ ο τική δ ι ο ύ ρ η σ η , η χρόνια φ ό ρ τ ι σ η ύδατος (η οποία ελαττώνει τ η ν κατά βάρος ωσμοιγραμμομοριακότητα στη μυελώδη ουσία), η έ λ λ ε ι ψ η καλίου, η πε­ ρίσσεια α σ β ε σ τ ί ο υ , η π ε ρ ί σ σ ε ι α κ ο ρ τ ι ζ ό λ η ς και η χ ο ρ ή γ η σ η λιθίου. Σε καθεμία από τις περιπτώσεις αυτές, η αναποτελε^^ιιιακάτητα της Α Ρ Η οδηγεί σ ε νεφρογενή άποιο δ ι α β ή τ η . Εκτός από τον μείζονα ρόλο της σ τ ο ν μεταβολι­ σ μ ό του ύδατος, η A D H χ ρ η σ ι μ ε ύ ε ι και σ ε ά λ λ ε ς λ ε ι τ ο υ ρ γ ί ε ς . Συμβάλλει, σ ε μικρό βαθμό, σ τ η ν αύ­ ξ η σ η του α γ γ ε ι α κ ο ύ τόνου ως α π ό κ ρ ι σ η στην αι­ μορραγία. Ό τ α ν χ ο ρ η γ ε ί τ α ι συστηματικά σ ε μεγά­ λ ε ς δ ό σ ε ι ς , αυξάνει τ η ν π ί ε σ η του αίματος και cutσ τ έ λ λ ε ι το στεφανιαίο και τα σ π λ α γ χ ν ι κ ά αγγειακά πλέγματα. Η δράση αυτή απαιτεί δέσμευση σ ε δια­ φορετικούς υ π ο δ ο χ ε ί ς των α γ γ ε ι α κ ώ ν κυττάρων και

Υ Π Ο Θ Λ Λ Λ Μ Ο Σ ΚΑΙ

269

ΥΠΟΦΥΣΗ

διεξάγεται με τη μ ε σ ο λ ά β η σ η του συστήματος δεύ­ τερου α γ γ ε λ ι ο φ ό ρ ο υ της φ ω σ φ α τ ι δ υ λ ο ϊ ν ο σ ι τ ο λ ο πρωτεϊνικής κτνάσης C . Η A D H λειτουργεί ως υποΟαλαμικός εκλυτικός παράγοντας μ έ σ ω νευραξόνων που προβάλλουν στη μ έ σ η π ρ ο ε ξ ο χ ή . Η A D H επιτελεί ε π ί σ η ς λ ε ι τ ο υ ρ γ ί ε ς ν ε υ ρ ο δ ι α β ι β α σ τ ή σ ε ά λ λ ε ς π ε ρ ι ο χ έ ς του ε γ κ ε φ ά λ ο υ , παραδείγματος χά­ ριν σ ε π ε ρ ι ο χ έ ς όπου διευκολύνει τη μ α κ ρ ό χ ρ ο ν η μνήμη. Έ κ κ ρ ι σ η της ωκυτοκίνης Η O C T απαιτείται για τη φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ή γαλουχία. Γνωστή βιολογικά ως παράγοντας ε ξ ώ θ η σ η ς του γάλακτος, εκκρίνεται μέσα σ ε λίγα δ ε υ τ ε ρ ό λ ε π τ α ως απόκριση σ τ ο ν θ η λ α σ μ ό . Α ι σ θ η τ ι κ ο ί υ π ο δ ο χ ε ί ς στη θ η λ ή του μαστού παράγουν προσαγωγούς ώσεις, οι οποίες φθάνουν σ τ ο ν π α ρ α κ ο ι λ ι α κ ό και στον υπεροπτικό πυρήνα του υποθαλάμου μ έ σ ω διαφόρων ενδιάμεσων σταθμών. Μια τ ε λ ι κ ή χ ο λ ι νεργική σύναψη προκαλεί α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η O C T K U I της νευροφυσίνης-1 α π ό τ ο ν ο π ί σ θ ι ο λοβό της υπό­ φυσης με τρόπο παρόμοιο με εκείνον της Α Ο Η . Ο σ υ ν ε χ ή ς θηλασμός δ ι ε γ ε ί ρ ε ι π ε ρ α ι τ έ ρ ω τη σύνθε­ ση O C T και τη μεταφορά της σ τ ο ν οπίσθιο λ ο β ό της υπόφυσης. Στον άνθρωπο υπάρχει ε λ ά χ ι σ τ η διασταυρούμενη επικάλυψη έ κ κ ρ ι σ η ς της A D H με τον θηλασμό ή της έκκρισης O C T με την α ύ ξ η σ η της κατά βάρος ω σ μ ω γ ρ α μ μ ο μ ο ρ ι α κ ό τ η τ α ς του πλάσματος. Η έ κ κ ρ ι σ η O C T είναι δυνατόν ε π ί σ η ς να διεγερθεί ι/ττό τη δκ^ατρλή " κ ό λ π ο υ κατά τη διάρκεια της συνουσίας. Η α ν α σ τ ο λ ή της έ κ κ ρ ι σ η ς O C T μετά α π ό δ υ σ ά ρ ε σ τ ο συναίσθημα μπορεί να παρεμποδίσει τη γαλουχία. Τ Π

Δράσεις της ωκυτοκίνης. Η O C T προκαλεί συ­ σ τ ο λ ή των μυοεπιθηλιακών κυττάρων στις αδενοκυ­ ψέλες του μαστού. Έ τ σ ι το γάλα ωθείται από τις αδενοκυψέλες μέσα στους πόρους και στη θ η λ ή του μαστού, από όπου προσλαμβάνεται από το βρέφος. Η O C T δρα μέσο) υποδοχέων της κυτταρικής μεμ­ βράνης και της παραγωγής c A M P στα κύτταρα-στόχους. Η πρόσδεση της O C T στους υποδοχείς εντα­ τικοποιείται από τα οιστρογόνα. Αν και τα βασικά επίπεδα της O C T στο πλάσμα είναι παρόμοια σ τ ο ν άνδρα και στη γυναίκα, κανένας ρόλος δεν είναι γνωστός για την κυκλοφορούσα ορμόνη σ τ ο ν άνδρα. Η O C T διεγείρει ε π ί σ η ς τη σ υ σ τ ο λ ή της μ ή ­ τρας. Μ ι κ ρ ό τ ε ρ ε ς δ ό σ ε ι ς προκαλούν ρυθμικές συ­ στολές, ενώ μεγαλύτερες δ ό σ ε ι ς π ρ ο κ α λ ο ύ ν διαρ­

κείς τετανικές σ υ σ π ά σ ε ι ς . Στη σ υ ν έ χ ε ι α , τα ανα­ σ τ ε λ λ ό μ ε ν α αντανακλαστικά από τη σ υ σ τ ε λ λ ό μ ε ν η μήτρα διεγείρουν την α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η της ωκυτοκί­ νης. Η ωκυτοκίνη και οι υ π ο δ ο χ ε ί ς της στον άν­ θρωπο βρίσκονται ε π ί σ η ς στις ωοθήκες και στους ό ρ χ ε ι ς , όπου η τοπικά παραγόμενη ο ρ μ ό ν η πιθανώς παίζει ρόλο σ τ η ν α ν α π α ρ α γ ω γ ή .

Υπάρχουν αντικρουόμενα στοιχεία σε ό,τι αφορά τη λειτουργία της OCT KUTO τον φυσιολογικό το­ κετό στον άνθρωπο, αλλά οι παρατεταμένες συστο­ λές που προκαλεί η OCT μπορεί να είναι σημαντι­ κές για την ελάττωση της απώλειας αίματος από τη μήτρα μετά τον τοκετό. Συχνά, η OCT. σε μεγάλες δόσεις χρησιμοποιείται θεραπευτικά για την επιτά­ άχυνση της διεργασίας του τοκετού ή για την κατάάπαύση υπερβολικής αιμορραγίας μετά από αυτόν. ,ν. Λόγω της διασταυρούμενης αντίδρασης με υποδο­ χείς της A D H . η OCT μπορεί υπό τις συνθήκες α τές να προκαλέσει κατακράτηση ύδατος. :

Λ Ε Ι Τ Ο Υ Ρ Γ Ι Α Τ Ο Υ Π Ρ Ο Σ Θ Ι Ο Υ ΛΟΒΟΥ ΤΗΣ ΥΠΟΦΥΣΗΣ

Ο πρόσθιος λοβός της υπόφυσης ή αδενοϋπόφυση αποτελεί το μεγαλύτερο μέρος του συνόλου του υποφυσιαίου ιστού, το βάρος του ο π ο ί ο υ ανέρχεται σ ε 500 mg. Π ε ρ ι έ χ ε ι τ ο υ λ ά χ ι σ τ ο ν π έ ν τ ε τύπους εν­ δοκρινών κυττάριρν. καθένας από τους οποίους εί­ ναι π η γ ή δ ι α φ ο ρ ε τ ι κ ή ς ο ρ μ ό ν η ς με διακριτή λει­ τουργία, βάσει της οποίας παίρνει την ονομασία της. Οι κυτταρικοί αυτοί τύποι, η σ χ ε τ ι κ ή αναλογία τους σ τ η ν υπόφυση και τα κυριότερα προϊόντα έκ­ κ ρ ι σ η ς τους παρουσιάζονται σ τ η ν Εικόνα 44-8. Α ν και τα κύτταρα των π έ ν τ ε τύπων συσσιοματώνονται σ ε σ υ γ κ ε κ ρ ι μ έ ν ε ς π ε ρ ι ο χ έ ς σύμφωνα με τη βασική τους λειτουργία, δεν σ χ η μ α τ ί ζ ο υ ν ενιαία εγκλεί­ σματα, αλλά διασκορπίζονται και στις ά λ λ ε ς περιο­ χές. Τα κύτταρα αυτά π ο ι κ ί λ λ ο υ ν κάπως ως προς το μ έ γ ε θ ο ς και τα χ α ρ α κ τ η ρ ι σ τ ι κ ά των εκκριτικών τους κοκκίων, αλλά είναι δυνατόν να αναγνωρι­ σθούν μ ε βεβαιότητα μόνο με ανοσοϊστοχιημική χ ρ ώ σ η των ο ρ μ ο ν ώ ν που υπάρχουν μέσα σ ε αυτά. Εκείνα που δ ε ν π ε ρ ι έ χ ο υ ν γνωστή ορμόνη ονομά­ ζονται ουδέτερα κύτταρα. Για τα κύτταρα αυτά

270

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

ΕΙΚΟΝΑ 44-8 Η σχετική αναλογία των κυτταρικών τύπων του πρόσθιου λοβού της υπόφυσης, τα κυριότερα ορμονικά προϊόντα τους και τα μοριακά βάρη των τελευταίων. Είναι χαρακτηρι­ στική η υπεροχή των κυττάρων που εκκρίνουν αυξητική ορμόνη και προλακτίνη.

Αυξητική ορμόνη (σωματοτροπίνη)

και ανάπτυξης του σώματος μετά τη γ έ ν ν η σ η . Μό­ λ ι ς ο λ ο κ λ η ρ ω θ ε ί η α ύ ξ η σ η και η εφηβεία, η G H παίζει ρόλο στη διαμόρφωση του μεταβολισμού και της σ ύ σ τ α σ η ς του σώματος των ενηλίκων. Σύνθεση και έκκριση. Τα σωματότροπο είναι τα π ο λ υ π λ η θ έ σ τ ε ρ α κύτταρα της υπόφυσης και συγκε­ ντρώνονται στις πλάγιες πτέρυγες (βλ. Εικόνα 448). Τ ο π ρ ο ϊ ό ν τους, η G H . αποτελείται από μία με­ γ ά λ η π ο λ υ π ε π τ ι δ ι κ ή αλυσίδα με 191 αμινοξέα και δύο γ έ φ υ ρ ε ς θείου. Οι ακριβείς θ έ σ ε ι ς που είναι αναγκαίες για την π λ ή ρ η βιολογική δραστικότητα της είναι ακόμη άγνωστες. Τ ο ανθρώπινο γονιδίωμα π ε ρ ι έ χ ε ι πολλαπλά γονίδια που κωδικεύουν μια ο ι κ ο γ έ ν ε ι α συγγενών μορίων τα οποία σχετίζονται με την G H . Μ ό ν ο ένα α π ό τα γονίδια αυτά εκφρά­ ζεται σ ε φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ή G H σ τ η ν υπόφυση. Τ ο α γ γ ε ­ λ ι ο φ ό ρ ο ρ ι β ο ν ο υ κ λ ε ϊ κ ό οξύ ( m R N A ) κατευθύνει τη σ ύ ν θ ε σ η της π ρ ο ο ρ μ ό ν η ς . Μετά τ η ν α π ό σ π α σ η ενός σηματοδοτικού πεπτιδίου, η π λ ή ρ η ς ο ρ μ ό ν η αποθηκεύεται σ ε κοκκία. Η σ ύ ν θ ε σ η της G H εντα­ τικοποιείται από την ειδική εκλυτική ορμόνη του υποθαλάμου, την ε κ λ υ τ ι κ ή ορμόνη της αυξητικής ορμόνης ( G H R H ) . α π ό τις θ υ ρ ε ο ε ι δ ι κ έ ς ορμόνες και α π ό την κ ο ρ τ ι ζ ό λ η .

Η σ η μ α ν τ ι κ ό τ ε ρ η φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ή επίδραση της α υ ξ η ­ τικής ορμόνης ( G H ) είναι η δ ι έ γ ε ρ σ η της α ύ ξ η σ η ς

Η έ κ κ ρ ι σ η της G H με εξωκυττάρωση διεγείρε­ ται από την G H R H , ένα υποθαλαμικό πεπτίδιο με 44 αμινοξέα. Η G H R H α λ λ η λ ε π ι δ ρ ά με τους υπο-

υπάρχουν ενδείξεις ότι συνθέτουν πρωτεϊνικές ορ­ μόνες και π ε ρ ι έ χ ο υ ν πολύ λίγα εκκριτικά κοκκία. Κάθε τύπος κυττάρου του πρόσθιου λοβού της υπόφυσης ρυθμίζεται α π ό μία ή π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ε ς υποθαλαμικές νευροορμόνες, οι ο π ο ί ε ς φθάνουν εκεί μ ε τις πυλαίες φλέβες, όπως π ε ρ ι γ ρ ά φ η κ ε π ρ ο η γ ο υ ­ μένως. Τα κύτταρα τριών α π ό τους τύπους αυτούς παράγουν ο ρ μ ό ν ε ς που ρυθμίζουν τη λειτουργία του θυρεοειδούς αδένα (θυρεοειδοτρόπος ορμόνη, T S H ) , των επινεφριδίων (φλοιοτρόπος ορμόνη, A C T H ) και των γονάδων (ωχρινοτρόπος και ωοθυλακιοτρόπος ορμόνη, L H , F S H ) , αντίστοιχα. Για να δοθεί μια ο λ ο κ λ η ρ ω μ έ ν η εικόνα της σ ύ ν θ ε σ η ς , της έ κ κ ρ ι σ η ς και των δ ρ ά σ ε ω ν των ο ρ μ ο ν ο τ ρ ό π ω ν αυτών ορμο­ νών, η π ε ρ ι γ ρ α φ ή τους θα γίνει σ ε σ ύ ν δ ε σ η με τους σημαντικότερους περιφερικούς αδένες-στόχους τους (βλ. Κεφάλαια 45, 46 και 48). Στο παρόν Κε­ φ ά λ α ι ο θα π ε ρ ι γ ρ α φ ο ύ ν μόνο η λειτουργία των κυτ­ τάρων εκείνων που εκκρίνουν αυξητική ο ρ μ ό ν η , η οποία δρα σ ε σ η μ α ν τ ι κ ό α ρ ι θ μ ό π ε ρ ι φ ε ρ ι κ ώ ν ιστών, και π ρ ο λ α κ τ ί ν η , η οποία δρα στους αδένες του μαστού.

271

ΥΠΟΘΑΛΑΜΟΙ ΚΑΙ ΥΠΟΦΥΙΗ

δ ο χ ε ί ς της σ τ η ν κυτταρική μ ε μ β ρ ά ν η , με επακό­ λουθο την παραγωγή δεύτερων α γ γ ε λ ι ο φ ό ρ ω ν , που είναι ασβέστιο, προϊόντα φ ω σ φ α τ ι δ υ λ ο ϊ ν ο σ ι τ ό λ η ς και c A M P . Η σωματοστατίνη, ένα υποθαλαμικό π ε π τ ί δ ι ο με 14 ή 28 αμινοξέα, είναι ισχυρός αναστολέας της α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η ς G H . Η σωματοστατίνη α π ο κ λ ε ί ε ι τη δ ι έ γ ε ρ σ η της G H R H με τρόπο μη ανταγιονιστικό. Ο αναστολέας δρα διά μέσου του υποδοχέα του σ τ η ν κυτταρική μ ε μ β ρ ά ν η , εν μ έ ρ ε ι με ελάττωση της εισόδου α σ β ε σ τ ί ο υ στα κύτταρα και εν μέρει με καταβιβασμό των επιπέδων του c A M P . Η G H εκ­ κρίνεται κατά παλμούς που προκαλούνται από τ η ν περιοδική α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η της G H R H στο αίμα της πυλαίας φλέβας της υπόφυσης. Η σωματοστατίνη μειώνει τη συχνότητα και το πλάτος των παλμών. Η έκκριση της G H επηρεάζεται α π ό πολλούς παράγοντες (Εικόνα 44-9). Ωστόσο, τελική κοινή ιχ)ός για τους περισσότερους από τους διεγέρτες της GH είναι η αύξηση της GHRH και η ελ.άττωση της σωμα­ τοστατίνης ή και τα δύο. Α ντίΟετα, οι καταστολείς της GH ή μειώνουν την GHRH ή αυξάνουν τη σοψατοστατίνη ή κάνουν και τα δύο. Ο ρ ι σ μ έ ν ο ι παράγοντες μπο­ ρούν να μεταβάλουν την έ κ κ ρ ι σ η της G H με άμεση επίδραση στα σωματότροπο κύτταρα. Η απελευθέρωση της G H ρυθμίζεται μεταβολικά από τα ενεργειακά υποστρώματα γλυκόζης, ελεύθε­ ρα λιπαρά οξέα και αμινοξέα. Η απότομη πτώση εί­ τε των επιπέδων της γλυκόζης ή των ελεύθερων λι­ παρών οξέων διεγείρει σημαντικά την α ύ ξ η σ η της G H στο πλάσμα, ενώ η άνοδος των επιπέδων της γλυκόζης ή των ελεύθερων λιπαρών οξέων ελαττώ­ νει σ ε σημαντικό βαθμό την G H στο πλάσμα. Η π ρ ό σ λ η ψ η πρωτεϊνών ή η ενδοφλέβια χ ο ρ ή γ η σ η αμινοξέων διεγείρει τ η ν απελευθέρωση της G H . Η αργινίνη, ιδίως, είναι πολύ αποτελεσματική. Τόσο, η μικρής διάρκειας ασιτία όσο και η παρατεταμένη στέρη­ ση πρωτεϊνικών θερμίδων αυξάνουν την έκκριση GH. Α ντίΟετα. η παχυσαρκία μειώνει τις αποκρίσεις σε όλ.ους τους διεγέρτες, περιλαμβανομένης και της GHRH Η ρύθμιση από το κ ε ν τ ρ ι κ ό ν ε υ ρ ι κ ό σ ύ σ τ η μ α της έκκρισης G H παίρνει διάφορες μορφές. Σ τ η διάρκεια της νύχτας και 1 έως 2 ώρες μετά την έναρξη του βαθέος ύπνου σ η μ ε ι ώ ν ε τ α ι μια α π ό τ ο μ η αύξηση της G H . Αντίθετα, ο ελαφρύς ύπνος, που συνδέεται με τον ύπνο τ α χ ε ι ώ ν οφθαλμικών κ ι ν ή ­ σεων (τον ύπνο R E M ) α ν α σ τ έ λ λ ε ι την α π ε λ ε υ θ έ ­ ρωση της G H . Τ α διάφορα στρες, στα οποία περι­ λαμβάνονται ο τραυματισμός, η χ ε ι ρ ο υ ρ γ ι κ ή επέμ­

β α σ η , η ν ά ρ κ ω σ η , ο πυρετός ή ακόμη και μια φλε­ βική π α ρ α κ έ ν τ η σ η , αυξάνουν τη σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η G H στο πλάσμα. Η ά σ κ η σ η είναι ε π ί σ η ς ένας ισχυρός δ ι ε γ έ ρ τ η ς . Οι σ υ ν θ ή κ ε ς αυτές ε π η ρ ε ά ζ ο υ ν τους υποθαλαμικούς νευρώνες της G H R H και της σωμα­ τοστατίνης μ έ σ ω διαφόρων μονοαμινικών νευροδιαβιβαστών (Εικόνα 44-9). Η ηλικία, το φύλο και ά λ λ ε ς ορμονικές επιδρά­ σ ε ι ς μεταβάλλουν ε π ί σ η ς τ η ν έ κ κ ρ ι σ η της G H . Ο οργανισμός των παιδιών εκκρίνει αρκετά περισσότερη GH από ό,τι ο οργανισμός των ενηλ.ίκων. ιδίως κατά τη διάρκεια της εφηβείας. Στα ηλικιωμένα άτομα η έκκρι­ ση της GHμειώνεται. Οι γυναίκες, συνήθως, αποκρί­ νονται π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ο στα ερεθίσματα της G H από ό,τι οι άνδρες.

Τα παιδιά των οποίων ο οργανισμός δεν μπορεί να εκκρίνει G H ή αποκρίνεται στις αυξητικές δράσεις της με μειωμένο ρυθμό εμφανίζουν υστέρηση στη σκελετική και φυλετική ωρίμαση τους. Τα άτομα αυτά έχουν μικρό ύψος KUI μέτρια παχυσαρκία (Ει­ κόνα 44-10). Σε ορισμένα μικρού ύψους παιδιά η ανεπάρκεια εντοπίζεται εύκολα, σε περίπτωση που δεν επιτυγχάνεται απότομη αύξηση της G H στο πλάσμα με οποιοδήποτε ερέθισμα. Σε άλλα παιδιά μια σχετικά ειδική απουσίΗ κορυφώσεων στη διάρ­ κεια της νύχτας ή μια μείωση της ολικής ημερή­ σιας έκκρισης αποτελούν ενδείξεις μιας μικρότε­ ρης κλίμΗΚΗς ανεπαρκείς G H , που επιβάλλει θε­ ραπεία για την αποκατάσταση της. Η έκκριση G H ελαττώνεται όταν υπάρχει έλλειψη ορμονών του θυρεοειδούς ή περίσσεια κορτιζόλης. Σε αμφότε­ ρες τις περιπτώσεις βλάπτεται η αύξηση και η ωρί­ μαση των παιδιών.

Σε κατάσταση ηρεμίης, τα βπσικά επίπεδη της G H στο πλάσμα είναι 1 έως 5 ng/ml (10 Μ). Η ο ρ ­ μόνη κυκλοφορεί σ υ ν δ ε δ ε μ έ ν η με μια π ρ ο σ δ έ ν ο υ σα πρωτεΐνη που είναι ίδια με τ η ν εξωκυττάρια πε­ ρ ι ο χ ή των υποδοχΤω^Π3ΤΤΓΗ η μ ε ρ ή σ ι α έ κ κ ρ ι σ η G H είναι κατά π ρ ο σ έ γ γ ι σ η 600 mg στο πηιδιά προ­ ε φ η β ι κ ή ς ηλικίας, 1800 mg στους εφήβους και 300 έως 500 mg στους ε ν η λ ί κ ο υ ς . Ρύθμιση της έ κ κ ρ ι σ η ς G H γίνεται σ ε όλα τα επίπεδα με μ η χ α ν ι σ μ ο ύ ς ανάδρασης (Βλ. Εικόνα 44-9). Α ρ ν η τ ι κ ή ανάδραση μακρού β ρ ό χ ο υ ασκείται από τησωματοδιααεσίντι. η οποία ε^ναι π ε ρ ι φ ε ­ ρικό π ρ ο ϊ ό ν δ ρ ά σ η ς της G H . Η σωματοδιαμεσίνη α ν α σ τ έ λ λ ε ι την α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η της G H R H και τη δ ρ ά σ η της τελευταίας στα σωματότροπο κύτταρα 1 0

272

της υπόφυσης· διεγείρει ε π ί σ η ς την α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η σιοματοστατίνης. Α ρ ν η τ ι κ ή nvoftrMftrjj β ρ π χ έ η βρόχου ασκείται α π ό την ίδια_τη G H . με δ ι έ γ ε ρ σ η της α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η ς σθ5μΤίτοστατίνης. Α ρ ν η τ ι κ ή α­ νάδραση υ π ^ ν β ρ α χ έ ο ς β ρ ό χ ο υ ασκείται α π ό τ η ν G H R H . πιΟ»νώ£_[ΐέπω συνάψεων με νευρώνες σωματοστατίνης. Δράσεις της α υ ξ η τ ι κ ή ς ορμόνης. Η G H α λ λ η λ ε ­ πιδρά με ορισμένους ειδικούς υ π ο δ ο χ ε ί ς της κυττα­ ρικής μεμβράνης των κυττάρων-στόχων σ ε ό λ ο το σώμα. Μ έ χ ρ ι τώρα. κανένας α π ό τους γνωστούς δεύτερους α γ γ ε λ ι ο φ ό ρ ο υ ς που δημιουργούνται στη μεμβράνη δεν φαίνεται να μ ε σ ο λ α β ε ί στις ενδοκυτ­ τάριες δράσεις της. Ω σ τ ό σ ο , κατά μέγα μ έ ρ ο ς , η επίδραση της G H που προάγει την α ύ ξ η σ η απαιτεί μια εξ ο λ ο κ λ ή ρ ο υ δ ι α φ ο ρ ε τ ι κ ή ο ι κ ο γ έ ν ε ι α πεπτι­ δίων, που είναι γνωστά ως σωματοδιαμεσίνες. Τα πεπτίδια αυτά. που έχουν μοριακό βάρος 7000, μοι­ άζουν στη δομή με τ η ν π ρ ο ϊ ν σ ο υ λ ί ν η . Ανακαλύ­ φθηκαν, για πρώτη φορά. στο πλάσμα και ονομά­ σ θ η κ α ν ινσουλινοειδείς α υ ξ η τ ι κ ο ί παράγοντες (IGF). Οι δύο κύριοι I G F . οι υ π ο δ ο χ ε ί ς τους και τα αν­ τίστοιχα γονίδια έ χ ο υ ν καλά χ α ρ α κ τ η ρ ι σ θ ε ί . Ο IGF-1 έχει 50% και ο IGF-2 70% ομολογία αμινο­ ξ έ ω ν με τις αλυσίδες Α και Β της ινσουλίνης. Οι σωματοδιαμεσίνες (ή I G F ) παράγονται από πολ­ λούς ιστούς ως α π ό κ ρ ι σ η σ τ η ν G H . Π α ρ ' όλα αυτά. οι κ υ κ λ ο φ ο ρ ο ύ σ ε ς σωματοδιαμεσίνες π ρ ο έ ρ χ ο ν τ α ι κυρίως α π ό το ήπαρ· και η υ σ τ έ ρ η σ η μεταξύ της εμ­ φάνισης της G H και της επακόλουθης α ύ ξ η σ η ς των IGF-1 και IGF-2 στο πλάσμα είναι π ε ρ ί π ο υ Ι2_ ώρες. Αμφότεροι οι αυξητικοί παράγοντες κυκλο­ φορούν συνδεδεμένοι σ ε σημαντικό αριθμό μεγά­ λων π ρ ο σ δ ε ν ο υ σ ώ ν πρωτεϊνών που ρυθμίζουν τη διαθεσιμότητα τους στους ιστούς. Αυτό εξηγεί τη σ χ ε τ ι κ ά σ τ α θ ε ρ ή σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η τους και τον αρκε­ τά μεγαλύτερο χ ρ ό ν ο ημιζωής σ ε σ χ έ σ η με εκείνον της ίδιας της G H . Αμφότερες οι σωματοδκψεσίνες, αλλά ειδικότερα υ IGF-I. ελ.αττώνονται σε μεγάλο βαθ­ μό στο πλ.άσμα σε άτομα με έλλειψη GH. Α ν και οι σωματοδιαμεσίνες είναι δυνατόν να λειτουργούν ως κυκλοφορούσες ορμόνες, με τον κ λ α σ ι κ ό ε ν δ ο κ ρ ι ν ι κ ό τρόπο, λειτουργούν ε π ί σ η ς όπως και οι τοπικά παραγόμενες ορμόνες με παρακρινικό και με α υ τ ο κ ρ ι ν ι κ ό τρόπο. Η G H επάγει πι­ θανώς τη δ ι α φ ο ρ ο π ο ί η σ η πρόδρομΠ5ν κυττάρων στους ιστούς-στόχους (π.χ. των προχονδροκυττάρων του χόνδρου) σ ε ώριμα κύτταρα (χονδροκύττα-

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

ρα). τα οποία, στη σ υ ν έ χ ε ι α , εκφράζουν το γονίδιο του IGF-1 με π ε ρ α ι τ έ ρ ω δ ι έ γ ε ρ σ η από την G H . Ο I G F - 1 , κατόπιν, δρα διά μ έ σ ο υ του δικού του υπο­ δ ο χ έ α της κυτταρικής μεμβράνης, ο οποίος έχει δο­ μική ομοιότητα μ ε τον υποδοχέα της ινσουλίνης (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 42). Ο υποδοχέας του IGF-2 είναι διαφορετικός από τον υποδοχέα του IGF-1 και της ινσουλίνης. Οι σιοματοδιαμεσίνες μ ε σ ο λ α β ο ύ ν στις χαρα­ κ τ η ρ ι σ τ ι κ έ ς α π ο κ ρ ί σ ε ι ς της G H του χόνδρου, των οστών, των μυών. του λιπώδους ιστού, των ινοβλασ τ ώ ν και των καρκινικών κυττάρων in vitro. Τα άτο­ μα των οποίων ο οργανισμός δεν είναι ικανός να παρά­ γει σωματοδιαμεσίνες εμφανίζουν υστέρηση στην αύζηση, παρά τα υψη/.ά επίπεδα της GH. Αν και δεν απαι­ τείται εμβρυϊκή G H για τ η ν ενδομήτρια α ύ ξ η σ η , οι σ ω μ α τ ο δ ι α μ ε σ ί ν ε ς που παράγονται σ τ ο ν πλα­ κούντα ή σ ε εμβρυϊκούς ιστούς ίσως να συμμετέ­ χ ο υ ν σ τ η ρύθμιση της α ύ ξ η σ η ς πριν από τη γ έ ν ν η ­ σ η . Η δ ι α φ ο ρ ε τ ι κ ή G H του πλακούντα μπορεί να δ ι ε γ ε ί ρ ε ι τ η ν παραγωγή των α υ ξ η τ ι κ ώ ν αυτών πα­ ράγοντος.

Κατά τη διάρκεια της εφηβικής ηλικίας, τα επίπε­ δα του IGF-I στο πλάσμα ανέρχονται, λόγω αύξη­ σης της έκκρισης G H . με την οποία και συσχετίζο­ νται. Η πρόοδος της αύξησης κατά την ήβη συσχε­ τίζεται με την αύξηση του IGF-1 στο πλάσμα. Ιδίως τα άτομα μεγάλου ύψους εμφανίζουν ΰπεραποκρίτΐκότητα στην G H R H . γεγονός που υποδηλώνει ότι η ικανότητα έκκρισης της αυξητικής ορμόνης είναι ένας από τους καθοριστικούς παράγοντες του τελι­ κού ύψους.

Σ ε καταστάσεις ασιτίας και ανεπαρκούς πρόσ­ λ η ψ η ς πρωτεϊνικών θερμίδων, τα επίπεδα σωματοδιαμεσχνών--τχτο_πλάσμα μειώνονται, γεγονός που συσχετίζεται με το αρνητικό ισοζύγιο αζώτου υπό τις σ υ ν θ ή κ ε ς αυτές. Επειδή σ ε τέτοιες καταβολικές καταστάσεις τα επίπεδα της G H α ν έ ρ γ ο ν τ α ι . άλλοι παράγοντες καί ό χ ι η G H πρέπει να ρυθμίζουν την παραγωγή τιον σωματοόιαμεσινών. Στη σ υ ν έ χ ε ι α , τα υψηλά επίπεδα της G H είναι, πιθανώς, αποτέλε­ σμα ως επί το π λ ε ί σ τ ο ν α ρ ν η τ ι κ ή ς ανάδρασης, που προκαλείται α π ό τα χ α μ η λ ά επίπεδα των σωματοδιαμεσινών (βλ. Εικόνα 44-9). Η παραγωγή σωματοδιαμεσινο')ν μειώνεται ε π ί σ η ς από την κορτιζόλη και από τα οιστρογόνα, ο ρ μ ό ν ε ς που ανταγωνίζο­ νται τη δράση της G H .

ϊ

ΙΙ(><->\

VWlOl Κ

\ Ι

ΊIΚ

><Ι>^ 1 1 1

ΚΙΚΟΝΑ 44-9 Ρύθμιση της έκκρισης G H . Σημειωτέον ότι δύο υποθαλαμικά πεπτίδια, ένα διεγερτικό και ένα ανασταλτικό, ρυθμίζουν την απελευθέρωση της αυξητικής ορμόνης. Αρνητική ανάδραση una τις σωματοδιαμεσίνες το περιφερικό προϊόν - ασκείται στο υποθαλαμικά και στο υποφυσιαίο επίπεδο. Υπάρχει επί­ σης σύνθετη ρύθμιση από υποστρώματα και από νευρικές επιδράσεις. GIIRII. εκλυτική ορμόνη της αυξη­ τικής ορμόνης- F F A . ελεύθερα λιπαρά οξέα.

274

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

ΕΙΚΟΝΑ 44-10 Το αποτέλεσμα της αναπλήρωσης της αυξητικής ορμόνης (GH) επί 15 μή­ νες σε παιδί ηλικίας 6 ετών με ανεπάρκεια G H . Σημειώνεται ότι η G H αυξάνει τη γραμ­ μική αύξηση και ελαττώνει την παχυσαρκία. (Από Foster D. Wilson J. eds: Williams textbook of endocrinology. Philadelphia. 1985. WB Saunders Co).

II ( i l l . όιά μέσου τωνσιοματοδκιμεσινών. είναι ορ­ μόνη με αναβολική εν γένει δράση. Οταν χορηγεί­ ται σε παιδιά ή ενηλίκους με ανεπάρκεια G H . ελατ­ τώνει τα επίπεδα των αμινοξέων στο πλάσμα K U I την παραγωγή ουρίας, διότι χα αμινοξέα στρέφο­ νται προς σύνθεση πρωτεϊνών K U I ι/πομακρύνοντιιι ιιπό την οξειδωτική αποδόμηση (βλ. Κεφάλαιο 41). Το ολικό ισοζύγιο αζώτου του σώματος γίνεται ϋε τικό. όπως επίσης θετικά γίνονται και τα σχετιζό­ μενη με αυτό ισοζύγια των ενδοκυττάριων ανόργα­ νων ηλάτων. καλίου και φοκτφορικών. Η μη λιπώ­ δης μάζα του σώματος αυξάνεται, ενώ η λιπώδης μάζα μειώνεται. Ο σχηματισμός των οστών εντείνεταΐ. Ο μεταβολικός ρυθμός σε κατάθεση ήρεμες, η ικανότητα άσκησης και η ευεξίη αυξάνονται. Αυ­ τές οι μεταβολές υποδηλώνουν ότι η G H είναι απα­ ραίτητη για την καλή υγεία, ακόμη K U I στους ενη­ λίκους. Η μείωση της G H σε συνάρτηση με την ηλικία μπορεί vu παίζει ρόλο στις μεταβολές της γήρανσης.

I

H πολλαπλότητα των σ τ ό χ ω ν και των επιδράσε-

ων τ η ς G H φαίνεται σ τ η ν Εικόνα 44-11. Η πιο εντυποκτιακή και ειδική επίδραση είναι η επιτάχυνση της γραμμικής α ύ ξ η σ η ς (βλ. Εικόνα 44-10) που προ­ κύπτει α π ό τη δράση της G H στα αυξητικά κέντρα του χ ό ν δ ρ ο υ των επιφύσεων των μακρών οστών (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 43). Ό λ ε ς οι όψεις του μεταβολισμού των χονδροκυττάρων. δ η λ α δ ή των κυττάρων που σ χ η ­ ματίζουν τον χ ό ν δ ρ ο , διεγείρονται. Αυτό περιλαμ­ βάνει τη σ ύ ν θ ε σ η του κ ο λ λ α γ ό ν ο υ και τ η ς πρωτεογ λ υ κ ά ν η ς χ ο ν δ ρ ο ϊ τ ί ν η . τα οποία, συνδυαζόμενα, σ χ η μ α τ ί ζ ο υ ν τ η ν ελαστική εξωκυττάρια ουσία του χ ό ν δ ρ ο υ . Επιπρόσθετα, η G H διεγείρει τη σ ύ ν θ ε σ η των πρωτεϊνών, του R N A και του D N A σ ε αυτά τα κύτταρα, καθώς και τον π ο λ λ α π λ α σ ι α σ μ ό τους. Για την υποστήριξη της α υ ξ η μ έ ν η ς πρωτεϊνοσύνΟεσης. η G H διεγείρει ε π ί σ η ς τ η ν κυτταρική π ρ ό σ λ η ψ η αμινοξέων. Σ τ η ν α ν α β ο λ ι κ ή α π ό κ ρ ι σ η προς τ η ν G H συμμε­ τ έ χ ο υ ν π ο λ λ ο ί ιστοί. Τ ο πλάτος των ο σ τ ώ ν αυξάνε­ ται, καθώς και το μήκος τους. Τα σ π λ α γ χ ν ι κ ά όργανα (ήπαρ. νεφροί, πάγκρεας, έντερο), οι ενδοκρι-

275

ΥΠΟΘΑΛΑΜΟΙ ΚΑΙ ΥΠΟΦΥΣΗ

Μεταβολισμός t t * I

Γλυκόζη πλάσματος F F A πλάσματος Α μ ι ν ο ξ έ α πλάσματος Ουρία πλάσματος

Λιπώδης ιστός ί Π ρ ό σ λ η ψ η γλυκόζης τ Πρόσληψη αμινοξέων t Πρωτεΐνοσύνθεση

i Πρόσληψη γλυκόζης ι Λιπόλυση

* Παχυσαρκία

Νεφροί, πάγκρεας, έντερο, νησίδια, παραθυρεοειδείς, δέρμα, συνδετικός ιστός, οστά, καρδιά, πνεύμονες

t Πρωτεΐνοσύνθεση τ Σύνθεση D N A , R N A t Αριθμός KUI μ έ γ ε θ ο ς κυττάρων t Μέγεθος οργάνων τ Λειτουργία ο ρ γ ά ν ω ν

t Μ η λιπώδης μάζα σώματος

Χονόροκύτταρα t t t f t t

Πρόσληψη αμινοξέων Πρωτεΐνοσύνθεση Σύνθεση D N A . R N A Θειική χονδροϊτίνη Κολλαγόνο Αριθμός και μ έ γ ε θ ο ς κυττάρων

t Γραμμική α ύ ξ η σ η

ΕΙΚΟΝΑ 44-11 Σύνοψη των δράσεων της G H . ΓΙ Λ. ελεύθερα λιπαρά οξέα. νείς α δ έ ν ε ς (επινεφρίδια, π α ρ α θ υ ρ ε ο ε ι δ ε ί ς , πα­ γκρεατικά νησίδια), οι σ κ ε λ ε τ ι κ ο ί μύες, η καρδιά, το δέρμα και ο συνδετικός ιστός - ό λ α αυξάνονται σ ε μέγεθος. Αυτό αντικατοπτρίζεται σ τ η ν αυξημέ­ νη λειτουργία των εν λ ό γ ω οργάνων. Η G H επιδρά σ τ ο ν μ ε τ α β ο λ ι σ μ ό τ ω ν υδαταν­ θράκων και τ ω ν λιπιδίων. Δ ι ε γ ε ί ρ ε ι τ η ν έ κ φ ρ α σ η του γονιδίου της ινσουλίνης· χ ω ρ ί ς G H . η έ κ κ ρ ι σ η ινσουλίνης μειώνεται. Εξίσου σ η μ α ν τ ι κ ό είναι το γεγονός ότι η GH προκαλεί αντίσταση στη όραση της ινσουλίνης- η π ρ ό σ λ η ψ η γλυκόζης α π ό τα κύτταρα των μυών και του λιπώδους ιστού αναστέλλεται και η γλυκόζη του πλάσματος αυξάνεται. Ως αντιστάθ­ μιση δημιουργείται υπερινσουλιναιμία. Ε π ί σ η ς , η G H αυξάνει τη λ ι π ό λ υ σ η και ανταγωνίζεται τ η λιπ ο γ έ ν ε σ η που διεγείρεται α π ό τ η ν ι ν σ ο υ λ ί ν η . Οι δράσεις αυτές αναβιβάζουν τα επίπεδα τ ω ν ελεύθε­ ρων λιπαρών ο ξ έ ω ν και των κ ε τ ο ξ έ ω ν σ τ ο πλάσμα και ελαττώνουν τ ο ν λιπώδη ιστό. Ετσι. η G H είναι και διαβητογόνος ο ρ μ ό ν η .

Η συνεχής υπερέκκριση G H una έναν βραδέως αναπτυσσόμενο όγκο σωματοτρόπων κυττάρων προ­ καλεί ένα μοναδικό σύνδρομο που ονομάζεται μεγαλακρία και το οποίο αντανακλά όλες τις παραπάνω δράσεις. Στους ενηλίκους, η συσσώρευση περίσσει­ ας μαλακού ιστού και η αύξηση του πλάτους των οστών οδηγεί σε εκτράχυνση των χαρακτηριστικών (Εικόνα 44-12) και σε παραμόρφωση των δακτύλων, που μοιάζουν με φτυάρια. Η νόσος χαρακτηρίζεται από παχύ δέρμα, από μεγάλο μέγεθος των μυών. όπως π.χ. της γλώσσας, και από ελάττωση του υπο­ δόριου λίπους. Η σπειραματική διήθηση και η καρ­ διακή παροχή αυξάνονται. Σε ορισμένα άτομα εμφα­ νίζεται δυσανεξία γλυκόζης ή απότομος διαβήτης. Η διάρκεια της ζωής μειώνεται λόγω επιταχυμένης αθηροσκλήρωσης. Η διάγνωση επιβεβαιώνεται από τα αυξημένα επίπεδα της G H KUI των σωματοδιαμεσινών στο πλάσμα. Εάν η χειρουργική επέμβαση δεν ενδείκνυται, αποτελεσματική θεραπεία είναι η χορήγηση αναλόγων των σωματοδιαμεσινών.

276

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ

ΣΥΣΤΗΜΑ

ΕΙΚΟΝΑ 44-12 Εκτρύχυνση των χαρακτηριστικών του προσώπου σε έναν ασθενή ο ορ­ γανισμός του οποίου ανέπτυξε υπερέκκριση G H (μεγαλακρϊα). Α, σε ηλικία 24 ετών. Β. σε λικία 50 ετών. Γ. σε ηλικία 58 ετών.

Συσχέτιση των δράσεων α υ ξ η τ ι κ ή ς ορμόνης και ινσουλίνης. Η έ κ κ ρ ι σ η και οι δ ρ ά σ ε ι ς της G H και της ινσουλίνης είναι μεταβολικώς σ υ ν τ ο ν ι σ μ έ ν ε ς (Εικόνα 44-13). 1. Ό τ α ν η π ρ ό σ λ η ψ η πρωτεϊνών και ε ν έ ρ γ ε ι α ς είναι άφθονη, τα αμινοξέα είναι δυνατόν να χ ρ η σ ι ­ μοποιηθούν για την π ρ ω τ ε ϊ ν ο σ ύ ν θ ε σ η και την αύ­ ξ η σ η . Έ τ σ ι , η π ρ ό σ λ η ψ η πρωτεϊνών διεγείρει την έκκριση τόσο της G H ό σ ο και της ινσουλίνης και οι δύο ορμόνες από κοινού αυξάνουν τ η ν παραγωγή σωματοδιαμεσινών. Οι τελευταίες, στη σ υ ν έ χ ε ι α , διεγείρουν την π ρ ο σ α ύ ξ η σ η της μη λιπώδους μάζας του σώματος. Τ α υ τ ό χ ρ ο ν α , η ινσουλινο-ανταγωνιστική επίδραση της G H συντελεί σ τ η ν α π ο τ ρ ο π ή της υπογλυκαιμίας, η οποία, σ ε αντίθετη π ε ρ ί π τ ω ­ σ η , μπορεί να επέλθει λ ό γ ω α υ ξ η μ έ ν η ς έ κ κ ρ ι σ η ς ινσουλίνης, όταν δ ε ν γίνεται π ρ ό σ λ η ψ η υδαταν­ θράκων. 2. Ό τ α ν προσλαμβάνονται μόνο υδατάνθρακες, η έκκριση της ινσουλίνης αυξάνεται, αλλά η έ κ κ ρ ι σ η της G H καταστέλλεται. Ό τ α ν ε λ λ ε ί π ο υ ν τα αμινο­ ξέα, η α υ ξ η μ έ ν η π α ρ α γ ω γ ή σωματοδιαμεσινών δ ε ν είναι ω φ έ λ ι μ η . Επίσης δ ε ν είναι αναγκαία η ανταγιονιστική δράση π ρ ο ς τ η ν ινσουλίνη· αντίθετα, η ανεμπόδιστη έ κ φ ρ α σ η της δ ρ ά σ η ς της ινσουλίνης επιτρέπει την α π ο τ ε λ ε σ μ α τ ι κ ή α π ο θ ή κ ε υ σ η της πε­ ρ ί σ σ ε ι α ς υδατανθράκων-Οερμίδων. 3. Σε κατάσταση ασιτίας, η έκκριση ινσουλίνης μειώνεται, η έκκριση G H αυξάνεται, αλλά οι σωματοδιαμεσίνες περιορίζονται. Αυτός ο συνδυασμός φαίνεται κατάλληλος σε μια κατάσταση κατά την

οποία ο καταβολισμός πρωτεϊνών έχει ουσιαστική σ η μ α σ ί α και η πρωτεϊνοσύνθεση πρέπει να περιο­ ρισθεί. Ω σ τ ό σ ο , η α ύ ξ η σ η της G H είναι ω φ έ λ ι μ η , δίοτι σ υ ν τ ε λ ε ί σ τ η ν α ύ ξ η σ η της λ ι π ό λ υ σ η ς και ελαττώνει τη χ ρ η σ ι μ ο π ο ί η σ η γλυκόζης α π ό τους π ε ρ ι φ ε ρ ι κ ο ύ ς ιστούς. Αυτό συντελεί σ τ η ν κινητο­ π ο ί η σ η των ελεύθερων λ ι π α ρ ώ ν οξέων για οξειδω­ τικούς σκοπούς και σ τ η ν π α ρ ο χ ή γλυκόζης για τις ανάγκες του κεντρικού νευρικού συστήματος. Προλακτίνη II προλακτίνη ( P R L ) είναι π ρ ω τ ε ϊ ν ι κ ή ορμόνη και. κατ' α ρ χ ή ν , έχει σ χ έ σ η με τη δ ι έ γ ε ρ σ η της ανάπτυ­ ξ η ς των μαστών και την παραγωγή γάλακτος στις γυναίκες. Ε π ί σ η ς μπορεί να παίζει ρόλο στην ανα­ παραγωγική λειτουργία. Τ α κύτταρα που παράγουν P R L ονομάζονται μαστοτρόπα και είναι ο δεύτερος τύπος που υπερτερεί σ τ η ν υπόφυση (βλ. Εικόνα 448). Ο αριθμός τους αυξάνεται κατά την κύηση και την π ε ρ ί ο δ ο της γαλουχίας. Σύνθεση και έκκριση. Η P R L είναι πρωτείνη που αποτελείται α π ό μία μόνο πολυπεπτιδική αλυ­ σίδα 198 αμινοξέων με τρεις γ έ φ υ ρ ε ς θείου. Η δομή της είναι παρόμοια με τη δομή της G H και πιστεύ­ εται ότι και τα δύο γονίδια π ρ ο έ ρ χ ο ν τ α ι α π ό έναν κοινό π ρ ό γ ο ν ο . Η σ ύ ν θ ε σ η της P R L πραγματοποι­ είται με τον τ ρ ό π ο που γίνεται και η σ ύ ν θ ε σ η της G H . διά μέσου π ρ ο ο ρ μ ό ν η ς . Επίσης, ορισμένα μό­ ρια γλυκοζυλιώνονται και εκκρίνονται μαζί με την ο ρ μ ό ν η . Λίγα κύτταρα της υπόφυσης που ονομάζο-

VIIO(-l\\Willi

277

Κ \ l VI H >ΊΛ 1 1 1

t GH Ηρόσληψη πρωτεϊνών

(

\ ,)

C

t Ιωματοοκιμεσινη

I

κ >

t npc Πρωτεΐνοσύνθεση Λι' ί η σ η

ν

t Αυς

^

^

t Ινσουλίνη [

Γη>

,
Πρόσληψη t-ouxuvOpuKcov

^

ί^> Ασιτίιι

1 = 1

Η Ιωματοβιαμεσινη

Ν

Η Θερμιδική α π ο θ ή κ ε υ σ η

I

^

t* Πρωτεΐνοσύνθεση f

J

ηση

t Θερμιδική α π ο θ ή κ ε υ σ η

t Ινσουλίνη

t<}ll

C

1 Ιοιματοόιαμκσινη

,

ι

* Ινσουλίνη C t

\ύςησΐ]

κ Iί

> "

Προ Πρωτεΐνοσύνθεση · Αυξί = ηση

t Θερμιδική κ ι ν η τ ο π ο ί η σ η

Λ 4 Ηλάττοκτη

Η Μη σημαντική μεταβολή

ΚΙΚΟΝΑ 44-13 Συμπληριοματική ρύθμιση της έκκρισης G H και ινσουλίνης. Αμφότερες οι ορ­ μόνες αυξάνονται έπειτα από την πρόσληψη πρωτεϊνών και αμφότερες διεγείρουν με παρόμοιο τρόπο τις αναβολικές οδούς. Η έκκριση ινσουλίνης και G H ρυθμίζεται σε αντίθετη κατεύθυνση υπό συνθήκες κατά τις οποίες απαιτείται αποθήκευση των προσλαμβανόμενων υδατανθράκων (διευκολύνεται από την ινσουλίνη) ή θερμιδική κινητοποίηση κατά τη διάρκεια ασιτίας (διευ­ κολύνεται από την GH).

νται μαστοσωματοτρόπα. σ τ η ν πραγματικότητα εκ­ κρίνουν P R L και G H . Η μεταγραφή του γονιδίου της P R L ρυθμίζεται από τους ίδιους παράγοντες που ρυθμίζουν τ η ν έ κ κ ρ ι σ η της ο ρ μ ό ν η ς (βλ. παρα­ κάτω). // πιο σημαντική επίδραση για την έκκριση της προλακτίνης ασκείται από τον συνδυασμό κύησης, οι­ στρογόνων και θηλασμού (Εικόνα 44-14). Για τ ή ν προετοιμασία της γαλουχίας, η έ κ κ ρ ι σ η τ η ς P R L αυξάνεται σταθερά σ τ η διάρκεια της κ ύ η σ η ς : η συ­ γ κ έ ν τ ρ ω σ η τ η ς σ τ ο π λ ά σ μ α αυξάνεται έως και 20 φορές. Αυτό γίνεται, πιθανώς, μ ε τη μ ε σ ο λ ά β η σ η των υ ψ η λ ώ ν ε π ι π έ δ ω ^ τ ι ο ν ^ ο ι σ τ ρ ο γ ό ν ω ν π ο υ υπάρ­ χ ο υ ν κατά τ η διάρκεια τ η ς κ ύ η σ η ς και τα οποία δ ι ε γ ε ί ρ ο υ ν τ η ν υ π ε ρ π λ α σ ί α των μιιστοτρόποον κυτ­ τάρων και τη μεταγραφή του γονιδίου της P R L . Αν και τα οιστρογόνα δ ε ν δ ι ε γ ε ί ρ ο υ ν άμεσα τ η ν απε­ λ ε υ θ έ ρ ω σ η π ρ ο λ α κ τ ί ν η ς , αυξάνουν τ η ν αποκριτικότητα σ ε άλλα ερεθίσματα. Εάν μια νέα μ η τ έ ρ α δεν θηλάζει τ ο παιδί της. τα επίπεδα τ η ς P R L σ τ ο πλάσμα μειώνονται στα όρια των τιμών π ο υ επι­ κρατούν σ ε μη εγκυμονούσα γυναίκα. 6 εβδομάδες μετά τον τ ο κ ε τ ό . Εν π ά σ η π ε ρ ι π τ ώ σ ε ι , ο θ η λ α σ μ ό ς διατηρεί υψηλά τα επίπεδα τ η ς P R L επί 8 έως 12 εβδομάδες.

Η έ κ κ ρ ι σ η P R L αυξάνεται τη νύχτα, καθώς και μετά α π ό σ ο β α ρ ό στβ&ς. Η λειτουργική σημασία της α υ ξ η μ έ ν η ς P R L στις π ε ρ ι π τ ώ σ ε ι ς αυτές είναι ά γ ν ω σ τ η . Κατά τ ρ ό π ο μ ο ν α δ ι κ ό ανάμεσα στις ορ­ μόνες του π ρ ό σ θ ι ο υ λ ο β ο ύ τ η ς υπόφυσης, η έκκριση της PRL υφίσταται κυρκος αναστολή από υποθαλαμικούς παράγοντες (Εικόνα"44-14). Η καταστροφη~των σ υ ν δ έ σ ε ω ν μ ε τον υποθάλαμο οδηγεί σ ε μ ε γ ά λ η αύ­ ξ η σ η της έ κ κ ρ ι σ η ς P R L . ενώ η έ κ κ ρ ι σ η όλων των ά λ λ ω ν ορμονών του π ρ ό σ θ ι ο υ λοβού της υπόφυσης ελαττώνεται. Η ντοπαμίνη, που απελευθερώνεται α π ό τη μ έ σ η π ρ ο ε ξ ο χ ή μέσα στις πυλαίες φλέβες, είναι ο κυριότερος ι ΙΤΓ ηθ» λ »| 11 κ-Λ- » vimm Ί τ\κός παράγοντας. Η κ α τ ε χ ο λ α μ ι ν ι κ ή αυτή νευροορμόνη καταστέλλει δραστικά τ η ν α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η και σύν­ θ ε σ η της P R L . Έ ν α ς άλλος ανασταλτικός παράγο­ ντας της π ρ ο λ α κ τ ί ν η ς μπορεί να είναι ένα συμπεπτίδιο π ο υ συντίθεται μαζί μ ε τ ο υποθαλαμικά πε­ πτίδιο, εκλυτική ο ρ μ ό ν η τ η ς L H . Λειτουργεί επί­ σ η ς μ η χ α ν ι σ μ ό ς α ρ ν η τ ι κ ή ς ανάδρασης β ρ α χ έ ο ς βρόχου, καθώς η P R L αναστέλλει η ίδια τ η ν έκκρι­ σ η τ η ς . δ ι ε γ ε ί ρ ο ν τ α ς τ η σ ύ ν θ ε σ η και απελευθέρω­ σ η ντοπαμίνης από τ ο ν υποθάλαμο (Εικόνα 44-14). Ο υποθάλαμος είναι ε π ί σ η ς π η γ ή ε κ λ υ π κ ώ ν πα­ ραγόντων τ η ς P R L . Η εκλυτική ο ρ μ ό ν η της θυρεό-

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

278

ΚΙΚΟΝΑ 44-14 Ρύθμιση της έκκρισης προλακτίνης (PRL). Η κυρίαρχη υποΟΐ(λ(ίμική επίδραση είναι, κα­ νονικά, ανασταλτική διά μέσου της ντοπαμίνης. Η κύηση, διά μέσου των υψηλών επιπέδων οιστρογόνων, και η γαλουχία, διά μέσου του θηλασμού, είναι οι κύριοι φυσιολογικοί διεγέρτες. T R H . εκλυτική ορμό­ νη της Ουρεοειδοτροπίνης- VIP. αγγειοδραστικό εντερικό πεπτίδιο.

ειδοτρόπου ο ρ μ ό ν η ς ( T R H ) διεγείρει έντονα τη σ ύ ν θ ε σ η και τ η ν α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η P R L δρώντας διά μέσου των υ π ο δ ο χ έ ω ν της στα μαστοτρόπα κύττα­ ρα. Είναι όμως πιθανόν να μ η ν δ ι ε κ π ε ρ α ι ώ ν ε ι , κατά κύριο λ ο γ ο , την α π ό κ ρ ι σ η της P R L σ τ ο ν θ η λ α σ μ ό . Στον υποθάλαμο δ ι α π ι σ τ ώ θ η κ ε η ύπαρξη ενός σ η ­ μαντικού αριθμού ά λ λ ω ν υποθαλαμικών πεπτιδίων.

όπως είναι το α γ γ ε ι ο δ ρ α σ τ ι κ ό εντερικό πεπτίδιο (VIP), τα οποία α σ κ ο ύ ν δράση α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η ς P R L , αλλά ο ρ ό λ ο ς τους είναι άγνωστος. Δράσεις της προλακτίνης. Η PRL συμμετέχει στη διέγερση της αρχικής διαφοροποίησης του ιστού των μαστών και στην περαιτέρω μεγέθυνση τους κατά τη δι­ άρκεια της κύησης. Είναι η κυρίως υπεύθυνη για τη γα-

279

ΥΠΟΘΑΛΑΜΟΣ ΚΑΙ ΥΠΟΦΥΣΗ

λακχανέχρση (παραγωγή γάλακτος) ορμόνη. Η P R L . από κοινού με τα οιστρογόνα, την π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η , την κορτιζόλη και την G H , διεγείρει τον πολλα­ πλασιασμό και τη διακλάδωση των μαστικών πό­ ρων. Κατά τη διάρκεια της κ ύ η σ η ς , η P R L , τα οι­ στρογόνα και η π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η προκαλούν ανάπτυ­ ξη του αδενικού ιστού (των αδενοκυψελών). μέσα στον οποίο Ou συντελεσθεί η παραγωγή γάλακτος. Μετά τον τοκετό, για τη σ ύ ν θ ε σ η και την έ κ κ ρ ι σ η του γάλακτος απαιτείται η παρουσία P R L , μαζί με την παρουσία κ ο ρ τ ι ζ ό λ η ς και ινσουλίνης. Η δράση της P R L αρχίζει με τη σ ύ ν δ ε σ η της σ ε υποδοχείς της κυτταρικής μεμβράνης, παρόμοιους με τους υ π ο δ ο χ ε ί ς G H . Οι υ π ο δ ο χ ε ί ς αυτοί ούτε συνδέονται με G-πρωτεΐνες ούτε έ χ ο υ ν δραστικό­ τητα τυροσινοκινάσης. Ως επακόλουθο της δέσμευ­ σης, η P R L επάγει τ α χ έ ω ς τη μ ε τ α γ ρ α φ ή των R N A των πρωτεϊνών του γάλακτος, καζεΐνη και λακταλβουμίνη. καθώς και των ενζύμων που είναι απαραί­ τητα για τη σ ύ ν θ ε σ η της λακτόζης. κύριου σακχά­ ρου του γάλακτος. Μια δεύτερη π ε ρ ι ο χ ή δ ρ ά σ η ς της P R L μπορεί να βρίσκεται πάνω στον αναπαραγωγικό άξονα. Η π ε ρ ί σ σ ε ι α P R L α π ο κ λ ε ί ε ι τη σ ύ ν θ ε σ η και α π ε λ ε υ ­ θέρωση της εκλυτικής ο ρ μ ό ν η ς της L H , γ ε γ ο ν ό ς που αναστέλλει την έ κ κ ρ ι σ η των γοναδοτροπινών. Το γεγονός αυτό α π ο τ ρ έ π ε ι την ω ο θ υ λ α κ ι ο ρ ρ η ξ ί α και τη σ π ε ρ μ α τ ο γ έ ν ε σ η . Η P R L ασκεί ε π ί σ η ς ποι­ κίλες επιδράσεις στη σ ύ ν θ ε σ η των σ τ ε ρ ο ε ι δ ώ ν ο ρ ­ μονών των γονάδων, τ ό σ ο σ τ ο ν άνδρα ό σ ο και στη γυναίκα. Έ χ ο υ ν περιγραφεί ο ρ ι σ μ έ ν ε ς ε π ι δ ρ ά σ ε ι ς της P R L στη συμπεριφορά, επιδράσεις μεταξύ των οποίων περιλαμβάνονται η α ν α σ τ ο λ ή της γ ε ν ε τ ή ­ σιας ορμής, στον άνθρωπο, και η δ ι έ γ ε ρ σ η της γο­ νικής, π ρ ο σ τ α τ ε υ τ ι κ ή ς σ υ μ π ε ρ ι φ ο ρ ά ς προς τα νεο­ γέννητα, στα ζώα.

Αν και ο ακριβής ρόλος της PRL στη φυσιολογική αναπαραγωγή του ανθρώπου είναι αβέβαιος, η οφει­ λόμενη σε όγκο της υπόφυσης περίσσεια PRL έχει σημαντικές συνέπειες. Η ωοθυλακιορρηξία και η εμμηνόρροια παύουν στις γυναίκες και η σπερματο­ γένεση αποκλείεται στους άνδρες, διότι αναστέλλε­ ται η έκκριση των γοναδοτροπινών της υπόφυσης. Η μη εγκυμονούσα γυναίκα εκκρίνει γάλα. ενώ στον άνδρα αυξάνεται το μέγεθος των μαστών. Η αφαίρε­ ση με χειρουργική επέμβαση και η θεραπεία με αγωνιστές ντοπαμίνης αναστρέφουν αυτές τις κατα­ στάσεις.

ΠΕΡΙΛΙΙΤΙΙ

1. Η υποθαλαμο-υποφυσιαία μονάδα ρυθμίζει τ ο ν μεταβολισμό του ύδατος, την ανάπτυξη του ο ρ ­ γανισμού, τη γαλουχία και τις λ ε ι τ ο υ ρ γ ί ε ς του θυρεοειδούς αδένα, των επινεφριδίων και των γονάδων. 2. Οι π ε π τ ι δ ι κ έ ς ο ρ μ ό ν ε ς συντίθενται σε ορισμέ­ νους ν ε υ ρ ώ ν ε ς του υποθαλάμου, περνούν στους νευράξονές τους για α π ο θ ή κ ε υ σ η και απελευ­ θερώνονται σ τ η ν κυκλοφορία α π ό τον οπίσθιο λ ο β ό της υπόφυσης. Α λ λ α υποθαλαμικά πεπτί­ δια οδεύουν κατά μ ή κ ο ς των νευραξόνων στη μ έ σ η π ρ ο ε ξ ο χ ή , α π ό τ η ν οποία απελευθερώνο­ νται σ τ η ν πυλαία φ λ ε β ι κ ή κυκλοφορία, η οποία τα μεταφέρει σ τ ο ν π ρ ό σ θ ι ο λοβό της υπόφυσης. Εκεί δ ι ε γ ε ί ρ ο υ ν ή α ν α σ τ έ λ λ ο υ ν την έκκριση των ορμονών-στόχαιν. 3. Τ α εκλυτικά ή ανασταλτικά πεπτίδια του υποθα­ λάμου εκκρίνονται κατά παλμούς και επάγουν τις δ ρ ά σ ε ι ς μ έ σ ω C a * , c A M P και προϊόντων φ ω σ φ α τ ι δ υ λ ο ϊ ν ο σ ι τ ό λ η ς ως δεύτερων α γ γ ε λ ι ο ­ φόρων. Αυτοί δ ι ε γ ε ί ρ ο υ ν ή α ν α σ τ έ λ λ ο υ ν τη με­ ταγραφή, τ ρ ο π ο π ο ι ο ύ ν τη μετάφραση και διε­ γ ε ί ρ ο υ ν ή α ν α σ τ έ λ λ ο υ ν την έ κ κ ρ ι σ η ορμονώνστόχαιν του πρόσθιου λοβού της υπόφυσης. +

4. Ο πρόσθιος λοβός την υπόφυσης π ε ρ ι έ χ ε ι πέντε λ ε ι τ ο υ ρ γ ι κ ο ύ ς τύπους κυττάρων που βρίσκο­ νται σ ε σ τ ε ν ή γειτνίαση που υποδηλώνει παρακρινικές α λ λ η λ ε π ι δ ρ ά σ ε ι ς . Τα κύτταρα αυτά εί­ ναι θ υ ρ ε ο ε ι δ ο τ ρ ό π α , φλοιοτρόπα. γοναδοτρόπα. σωματότροπο και μαστοτρόπα. Κάθε τύπος εκκρίνει ο ρ μ ό ν ε ς ως α π ό κ ρ ι σ η σ ε υποθαλαμική δ ι έ γ ε ρ σ η . Η λειτουργία κάθε κυτταρικού τύπου ρυθμίζεται με α ρ ν η τ ι κ ή ανάδραση α π ό τους α δ έ ν ε ς ή από τους ιστούς-στόχους. 5. Η αντιδιουρητική ορμόνη ( A D H ) είναι ένα μι­ κρό π ε π τ ί δ ι ο που συντίθεται σ τ ο ν υποθάλαμο και εκκρίνεται α π ό τον οπίσθιο λοβό της υπό­ φ υ σ η ς ως α π ό κ ρ ι σ η σ τ η ν α ύ ξ η σ η της κατά βά­ ρος ω σ μ ω γ ρ α μ μ ο μ ο ρ ι α κ ό τ η τ α ς του πλάσματος ή σ τ η ν ελάττωση του όγκου του πλάσματος ή σ τ η ν ελάττωση της π ί ε σ η ς του αίματος. 6. Η A D H δρα στα κύτταρα των ν ε φ ρ ι κ ώ ν σωλη­ ναρίων μ έ σ ω του c A M P ως δεύτερου α γ γ ε λ ι ο ­ φόρου. Η ο ρ μ ό ν η αυξάνει τ η ν επαναρρόφηση του ελεύθερου ύδατος και την τ ε λ ι κ ή κατά βά-

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

280

ρος ωσμωγραμμομοριακότητα των ούρων. Η έ λ λ ε ι ψ η A D H οδηγεί σ ε πολυουρία και σ ε κα­ τά βάρος υπερωσμωγραμμομοριακότητα πλά­ σματος, ενώ η π ε ρ ί σ σ ε ι α τ η ς προκαλεί κατα­ κ ρ ά τ η σ η ύδατος και κατά βάρος υποωσμωγραμμομοριακότητα πλάσματος. 7. Η ωκυτοκίνη ( O C T ) είναι πολύ όμοια ως προς τη δομή με τ η ν A D H , αλλά δρα ειδικά στους μαστικούς αδένες, π ρ ο κ α λ ώ ν τ α ς τ η ν έ κ κ ρ ι σ η γάλακτος. Εκκρίνεται ως α π ό κ ρ ι σ η σ τ ο ν θηλα­ σμό. Η O C T π ρ ο κ α λ ε ί ε π ί σ η ς σ υ σ τ ο λ ή τ η ς μ ή ­ τρας και παίζει ρόλο σ τ η γ ε ν ι κ ή διεργασία τ ο υ τοκετού. 8. Η αυξητική ο ρ μ ό ν η ( G H ) είναι π ρ ω τ ε ϊ ν ι κ ή ορ­ μόνη με α ν α β ο λ ι κ έ ς δράσεις. Δ ι ε γ ε ί ρ ε ι τ η ν ανάπτυξη του χ ό ν δ ρ ο υ , τ η ν α ύ ξ η σ η των οστών και τ η ν α ύ ξ η σ η της μη λιπώδους μάζας του σώ­ ματος. Δρα, κατά μέγα μέρος, μέσω πεπτιδικών μ ε σ ο λ α β η τ ώ ν (σωματοδιαμεσινών) που παρά­ γονται α π ό τα ηπατικά και από πολλά άλλα κύτ­ ταρα. Η G H είναι υπεύθυνη για τη γραμμική αύξηση στα παιδιά. 9. Η G H έχει επίσης δράσεις ανταγωνιστικές προς την ινσουλίνη, όπως είναι η διέγερση της λιπόλυσης και η αναστολή της περιφερικής π ρ ό σ λ η ­ ψης γλυκόζης, δράσεις που είναι διαβητογόνες. 10. Η έ κ κ ρ ι σ η της G H διεγείρεται από τ η ν εκλυτι­ κή ο ρ μ ό ν η τ η ς α υ ξ η τ ι κ ή ς ο ρ μ ό ν η ς και ανα­ στέλλεται από τη σωματοστατίνη. Τ α υποθαλαμικά αυτά πεπτίδια φθάνουν σ τ ο ν π ρ ό σ θ ι ο λ ο β ό της υπόφυσης μέσω των πυλαίων φ λ ε β ώ ν . Η γλυκόζη, τα ελεύθερα λιπαρά οξέα και οι περι­ φερικοί μ ε σ ο λ α β η τ έ ς , οι σ ω μ α τ ο δ ι α μ ε σ ί ν ε ς . αναστέλλουν την έκκριση της G H . 11. Η π ε ρ ί σ σ ε ι α G H προκαλεί τη νόσο μεγαλακρία. Η έ λ λ ε ι ψ η G H σ τ η ν παιδική ηλικία έχει ως α π ο τ έ λ ε σ μ α μικρό ύψος σώματος και υστέ­ ρ η σ η τ η ς ωρίμασης. 12. Η π ρ ο λ α κ τ ί ν η ( P R L ) είναι παρόμοια ως π ρ ο ς τη δομή με τ η ν G H , αλλά διεγείρει ειδικά τ η ν αύ­ ξ η σ η των μαστικών αδένων και τ η ν παραγωγή γάλακτος. Η P R L , υπό φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ έ ς συνθήκες, αναστέλλεται τονικά με ντοπαμίνη α π ό τον υποθάλαμο. Η σ ύ ν θ ε σ η τ η ς εντείνεται σημαντι­ κά κατά τη διάρκεια τ η ς κύησης και επαυξάνε­ ται από τα οιστρογόνα. Η α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η τ η ς διεγείρεται κατά τον θ η λ α σ μ ό του βρέφους. 13. Η π ε ρ ί σ σ ε ι α τ η ς P R L αναστέλλει τ η ν έ κ κ ρ ι σ η γ ο ν α δ ο τ ρ ο π ι ν ώ ν από τ η ν υπόφυση, με επακό­

λουθο τη διακοπή τ η ς ω ο ρ ρ η ξ ί α ς και της εμμην ό ρ ρ ο ι α ς στις γ υ ν α ί κ ε ς και τη μ ε ί ω σ η τ η ς σ π ε ρ μ α τ ο γ έ ν ε σ η ς και τ η ς αναπαραγωγικής λει­ τουργίας στους άνδρες. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Άρθρα σε περιοδικά Amato G et al: Body composition, bone metabolism, and heart structure and function in growth hormone (GH)deficient adults before and after G H replacement therapy at low doses, J Clin Endocrinol Metab 77:1671, 1993. Argente J et al: Relationship of plasma growth hormonereleasing hormone levels to pubertal changes, J Clin En­ docrinol Metab 63:680, 1986. Brixen Κ et al: A short course of recombinant human growth hormone treatment stimulates osteoblasts and activates bone remodeling in normal human volunteers, J Bone Miner Res 5:609, 1990. Charlton JA, Baylis P H : Mechanisms responsible for mediating the antidiuretic action of vasopressin (editorial). J Endocrinol 118:3, 1988. Corpas E, Harman S M . Blackmail M R : Human growth hormone and human aging, Endocr Rev 14:20, 1993. Daughaday W H . Rotwein P: Insulin-like growth factors I and II: peptide, messenger, ribonucleic acid and gene structures, serum, and tissue concentrations, Endocrinol Rev 10:68, 1989. Denef C: Paracrine interactions in the anterior pituitary. Clin Endocrinol Metab 15:1, 1986. Hall K , Sara V: Somatomedin levels in childhood, adolescence and adult life, Clin Endocrinol Metab 13:91, 1984. Hirsch A T et al: Vasopressin-mediatcd forearm vasodi­ lation in normal humans: evidence for a vascular va­ sopressin V , receptor. J Clin Invest 84:418, 1989. Kelly PA et al: The prolactin/growth hormone receptor family, Endocr Rev 12:235, 1991. Kerrigan JR. Rogol A D : The impact of gonadal steroid hormone action on growth hormone secretion during childhood and adolescence, Endocr Rev 13:281. 1992. Lamberts SW, Macleod R M : Regulation of prolactin secretion at the level of the lactolroph. Physiol Rev 70:279, 1990. Miller Ν et al: Short-term effects of growth hormone on fuel oxidation and regional substrate metabolism in normal man, J Clin Endocrinol Metab 70:1179, 1990. Norsk P, Epstein M : Effects of water immersion on arginine vasopressin release in humans. J Appl Physiol 64:1. 1988.

281

ΥΠΟΘΑΛΑΜΟΙ ΚΑΙ ΥΠΟΦΥΣΗ

Salomon F et al: The effects of treatment with recombinant human growth hormone on body composition and metabolism in adults with growth hormone deficiency. Λ7 EnglJ Med 321:1797. 1989.

control of anterior pituitary hormone secretion. In Dunn

Sklar A. Schrier R: Central nervous system mediators of vasopressin release. Physiol Λο· 63:1243, 1983.

Rosenberg L E , eds: Metabolic control and disease.

Snyder SH: Brain peptides as neurotransmitters. Science 209:976. 1980.

Reeves WB. Anderoli TE: The posterior pituitary and water metabolism. In Foster D. Wilson J. eds: Williams

Theill LE, Karin M : Transcriptional control of growth hormone expression and anterior pituitary development. Endocr Rev 14:670, 1993. Thissen JP. Ketelslcgers J M . Underwood LE: Nutritional regulation of the insulin-like growth factors. Endocr Rev 15:80. 1994. Thompson C J el al: Reproducibility of osmotic and nonosmotic tests of vasopressin secretion in men. Am J PAr.vw/260:R533. 1991. Weitzman R E et al: The effect of nursing on neurohypophyseal hormone and prolactin secretion in human subjects, J Clin Endocrinol Metah 41:836, 1980. i n KUI μονογραφίες

Frohman LA et al: The physiological and pharmacological

A . Nemcroff C, eds: Behavioral neuroendocrbiology. New

York. 1983. Spectrum Publications. Inc. Guillemin R: Neuroendocrine interrelations. In Body P. Philadelphia. 1980. WB Saunders Co.

textbook of endocrinology, Philadelphia.

1992, WB

Saunders Co. Reichlin S: Neuroendocrinology. In Foster D. Wilson J. eds: Williams textbook of endocrinology. Philadelphia.

1992. W Β Saunders Co. Riskind P N , Martin JB: Functional anatomy of the hypothalamic-anterior pituitary complex. In Dcgroot LJ. ed: Endocrinology. Philadelphia. 1994. WB Saunders Co. Seo H: Growth hormone and prolactin: chemistry, gene organization, biosynthesis, and regulation of gene expression. In Imura H : The pituitary gland. New York. 1985. Raven Press. Thomer MO, Vance M L , Horvath E. Kovacs K: The anterior pituitary. In Foster D. Wilson J. eds: Williams textbook of endocrinology. Philadelphia.

Saunders Co.

1992, WB

ΚΕΦΆΛΑΙΟ

Ο θυρεοειδής αδένας είναι ο πρώτος ενδοκρινής αδέ­ νας που αναγνωρίσθηκε ως τέτοιος. Π α ρ α τ η ρ ή σ ε ι ς που έδειχναν ότι η απουσία ή η μεγέθυνση του αδένα συνοδευόταν από βιολογικές αλλαγές σε περιοχές του σώματος που βρίσκονται μακριά από τον αδένα οδήγησαν στο συμπέρασμα ότι ο αδένας παράγει μια ουσία η οποία φθάνει στους ιστούς-στόχους μέσω της κυκλοφορίας του αίματος. Στη συνέχεια, αποδεί­ χθηκε ότι η χ ο ρ ή γ η σ η εκχυλισμάτων του αδένα επέ­ φερε διόρθιοση των εντυπωσιακών συμπτωμάτων της νόσου που προκαλείται από την έλλειψη του. Ο θυρεοειδής αδένας παράγει δύο ορμόνες, τη θυ­ ροξίνη και την τριιωδοθυρονίνη με έναν σταθερό σχετικά ρυθμό. Οι ορμόνες αυτές αυξάνουν τον ρυθμό της βασικής χρησιμοποίησης οξυγόνου και τον ρυθμό του μεταβολισμού και, επομένως, τον ρυθμό παραγωγής θερ­ μότητας, έτσι ώστε να τους προσαρμόζουν στις ενεργεια­ κές ανάγκες, στην παροχή θερμίδων και στη θερμοκρασία του περιβάλλοντος. Οι ορμόνες του θυρεοειδούς αδένα ρυθμίζουν παράλληλα την π α ρ ο χ ή των απαραίτητων για τη διατήρηση του ρυθμού του μεταβολισμού θρε­ πτικών ουσιών και οξυγόνου. Η δράση τους είναι επί­ σης απαραίτητη για τη φυσιολογική ανάπτυξη και ωρίμαση του εμβρύου και του παιδιού.

0 θυρεοειδής αδένας

τεχνικές απεικόνισης, οπως είναι η υπερηχογραφία. Α π ό τη δωδέκατη εβδομάδα της κύησης συνθέτει και εκκρίνει τις θυρεοειδικές ορμόνες, μετά από διέ­ γ ε ρ σ η από τον εμβρυϊκό υποθάλαμο και την υπόφυ­ ση. Ο άξονας αυτός, στο σύνολο του, είναι απαραίτητος για τη φυσιολογική ενδομήτρια ανάπτυξη του κεντρικού νευρικού συστήματος και του σκελετού, διότι ούτε οι μητρικές θυρεοειδικές ορμόνες ούτε οι διεγείρουσες την υπόφυση υποθαλαμικές ορμόνες μπορούν να διαπεράσουν τον πλακούντα σ ε ικανοποιητικές πο­ σότητες μετά το πρώτο τρίμηνο της κύησης. Ο θυρεοειδής αδένας του ενηλίκου έ χ ε ι βάρος π ε ρ ί π ο υ 20 gr. Η ι σ τ ο λ ο γ ι κ ή δομή του φαίνεται σ χ η μ α τ ι κ ά σ τ η ν Εικόνα 45-1. Β. Τ α ενδοκρινή κύτ­ ταρα π ε ρ ι β ά λ λ ο ν τ α ι α π ό έναν βασικό υμένα και σ χ η μ α τ ί ζ ο υ ν το μ ο ν ό σ τ ι β ο τοίχωμα σφαιρικών Ουλακίων. Η κ ο ι λ ό τ η τ α των θυλακίων π ε ρ ι έ χ ε ι θυρεο ε ι δ ι κ έ ς ο ρ μ ό ν ε ς , α π ο θ η κ ε υ μ έ ν ε ς υπό τη μορφή ενός κολλοειδούς. Ο τ α ν δ ι ε γ ε ρ θ ο ύ ν , τα ενδοκρινή κύτταρα μεγεθύνονται και α π ο κ τ ο ύ ν σ χ ή μ α κυλιν­ δ ρ ι κ ό , με τ ο ν πυρήνα στη β ά σ η . Τ ο κ ο λ λ ο ε ι δ έ ς της κ ο ι λ ό τ η τ α ς παίρνει π τ υ χ ω τ ή μ ο ρ φ ή , διότι υφίστα­ ται ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η . Διάσπαρτα μέσα σ τ ο ν θυρεοει­ δή αδένα υ π ά ρ χ ο υ ν τα παραθυλακικά κύτταρα ή κύτταρα C , τα οποία εκκρίνουν την κ α λ σ ι τ ο ν ί ν η (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 43).

Λ Ε Ι Τ Ο Υ Ι Ί ΙΚΙΙ Α Ν Α Τ Ο Μ Ι Κ Η

Ο θυρεοειδής αδένας αναπτύσσεται από το ενδόδερμα του εδάφους του φάρυγγα. Ο αδένας κατέρχεται στον τράχηλο και τοποθετείται εμπρός από την τρα­ χεία, όπου είναι δυνατόν να ψηλαφηθεί (Εικόνα 45I, Α). Μπορεί επίσης να παρατηρηθεί με διάφορες

ΣΥΝ(-)Ι 111 ΚΑΙ I Κ ΚΡΙΣΗ ΤΩΝ ΟΥΡΕΟΕΙΔΙΚΩΝ ΟΡΜΟΝΩΝ

Οι Ουρεοειδικές ορμόνες είναι μοναδικά μόρια ως π ρ ο ς το γεγονός ότι ενσωματώνουν ένα ανόργανο

284

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Επιθηλιακά KUTUlpa y,

Τριχοειδή x— Βασικός υμένας

Φυσιολογικό Ουρεοειδικά Ουλάκιο.

Επιφανειακή μεμβράνη /

(

Γ~ ~\\

H*l

I

/

Ι * ίί

IL^TII^

Αποθηκευμένη ορμόνη (κολλοειδές)

15

Διεγερμένα υπερκλασιακά Ουρεοειδικύ Ουλάκια

Κι'/.'···.

ιδες πουυφίσταται επαναρρόφηση

ΕΙΚΟΝΑ 45-1 Α. Η θέση του θυρεοειδούς αδένο. στο πρόσθιο τοίχωμα της τραχείας επι­ τρέπει, όταν έχει αυξηθεί το μέγεθος του. την επισκόπηση και ψηλάφισή του. Β. Σχηματι­ κή αναπαράσταση της βασικής θυρεοειδικής μονάδας. Ένα φυσιολογικό θυλάκιο αποτελεί­ ται από μια κεντρική κοιλότητα που περιέχει κολλοειδές υλικό και η οποία περιβάλλεται από piu στιβάδα κυβοειδών κυττάροιν. Όταν διεγείρονται από τη Ουρεοειδοτρόπο ορμόνη, τα κύτταρα επιμηκύνονται και η κοιλότητα παίρνει πτυχωτή μορφή, εξαιτίας της επαναρ­ ρόφησης του κολλοειδούς.

Ο ΘΥΡΕΟΕΙΔΗΙ ΑΔΕΝΛΣ

285

σ η του ιωδίου σ τ ο ν θ υ ρ ε ο ε ι δ ή αδένα. (2) ο ξ ε ί δ ω σ η και ενσωμάτωση του ιωδίου στον φαινολικό δακτύ­ λ ι ο της τυροσίνης και (3) σύζευξη δύο ιωδιομένων μορίων τυροσίνης για να σ χ η μ α τ ί σ ο υ ν Τ και Τ (Εικόνα 45-3).

ι

4

Πριν από την ιωδίωση και τη σ ύ ν δ ε σ η , τα μόρια της τυροσίνης πρέπει να ενσωματωθούν, μ ε πεπτιδικούς δεσμούς, σ ε μια πρωτεΐνη π ο υ ονομάζεται θυρεοσφαιρίνη. Η θυρεοσφαιρίνη είναι μια ουσία η οποία ιωδιώνεται σ ε ειδικές τυροσίνες και οι τ ε ­ λευταίες φέρονται η μια κοντά σ τ η ν ά λ λ η προκει­ μ έ ν ο υ να συνδεθούν α π ό τ η ν τριτοταγή δομή τ η ς πρωτεΐνης. Οι θ υ ρ ε ο ε ι δ ι κ έ ς ο ρ μ ό ν ε ς που σχηματί­ ζονται παραμένουν σ υ ν δ ε δ ε μ έ ν ε ς μ ε πεπτιδικούς δεσμούς στο μόριο της θ υ ρ ε ο σ φ α ι ρ ί ν η ς και η απε­ λ ε υ θ έ ρ ω σ η τους σ τ η ν κυκλοφορία απαιτεί πρωτεο­ λυτική δ ι ά σ τ α σ η .

3.5.3'.5' - ΤετραϊωδοΟυρονίνη (θυροξίνη ή Τ ) 4

I

I

3,5.3' - ΤριιωδοΟυρονίνη (Τ»)

I

3

I

Στάδιο I: ι ω δ ί ω σ η 3.3'.5'- ΤριιωδοΟυρονίνη (αντίστροφη Tj)

στοιχείο, το ιώδιο, σ ε μια οργανική δομή που είναι συγκροτημένη από δύο μόρια του αμινοξέος τυροσίνη. Τα εκκριτικά προϊόντα του θυρεοειδούς αδένα είναι γνωστά ως ιωδοθυρονίνες. Κύριο προϊόν αίνοι η 3, 5, 3 ',5 '-τετραϊωδοϋυρονίνη, γνωστή ως θυροξίνη ή Τ . Το μόριο αυτό λειτουργεί ως κυκλοφορούντα προορμόνη. Σε πολ.ύ πιο μικρές ποσότητες εκκρίνεται η 3.5.3 '-τρικοδοΰυρον'ινη γνωστή <υς τριιωδοΟυρονίνη ή Τ,. Το μόριο αυτό, το οποίο παρέχει το σύνολ.ο σχεδόν της Ουρεοειδικής δράσης στα κύιτταρα-στόχους, στην πραγματικότητα παράγεται κύριος στους διάφορους ιστούς από την κυ­ κλοφορούσα προορμόνη Τ. Έ ν α σύνηθες, χωρίς γνω­ στή ορμονική δ ρ ά σ η , εκκριτικό προϊόν είναι η 3.3',5'-τριιωδοθυρονίνη. Είναι γνωστή ως αντίστρο­ φη Τ , ή rT,. διότι διαφέρει από την Τ, μόνο ως προς τη θέση του ενός από τα τρία άτομα ιωδίου. Αυτό το αδρανές μόριο είναι ένα εναλλακτικό προϊόν τ η ς προορμόνης Τ . που παράγεται όταν απαιτείται μει­ ωμένη θυρεοειδική ορμονική δράση. Οι δομές της Τ . της Τ , και της rT, φαίνονται στην Εικόνα 45-2.

Το ιώδιο είναι βασικό συστατικό τ η ς τροφής μας χάρις σ τ ο ν ρόλο που έχει στη λειτουργία του θυρε­ οειδούς αδένα. Η ελάχιστη η μ ε ρ ή σ ι α π ρ ό σ λ η ψ η κοδίου που απαιτείται π ρ ο κ ε ι μ έ ν ο υ να έχουμε φυ­ σ ι ο λ ο γ ι κ ή σ ύ ν θ ε σ η των ορμονών είναι περίπου 75 μικρογραμμάρια. Στις Ηνωμένες Πολιτείες, η μ έ σ η ημερήσια π ρ ό σ λ η ψ η είναι 300-400 pg και, σ χ ε δ ό ν , η ίδια ποσότητα απεκκρίνεται διά των ούρων. Περί­ που 80 pg. ή 20%, του ιωδίου της εξωθυρεοειδικής α π ο θ ή κ η ς προσλαμβάνονται η μ ε ρ η σ ί ω ς α π ό τ ο ν αδένα. Ό τ α ν έχουμε έ λ λ ε ι ψ η ιωδίου, το μ έ γ ε θ ο ς της εξωθυρεοειδικής α π ο θ ή κ η ς μειώνεται, ο αδένας όμα>ς μπορεί να αυξήσει το π ο σ ο σ τ ό π ρ ό σ λ η ψ η ς στο 80-90% και έτσι να προσλαμβάνει ικανοποιητι­ κές π ο σ ό τ η τ ε ς ιωδίου για τη σ ύ ν θ ε σ η των ορμονών. Μια μ ε ί ω σ η της α π έ κ κ ρ ι σ η ς διά των ούρων βοηθά σ τ η ν ε ξ ο ι κ ο ν ό μ η σ η ιωδίου, όπως και η κατά προτί­ μ η σ η σ ύ ν θ ε σ η Τ , σ ε σ χ έ σ η μ ε την Τ . Υπό σταθε­ ρές συνθήκες, α π ό τ ο ν θυρεοειδή αδένα εκκρίνο­ νται ημερησίως 80 pg κοδίου, εκ των οποίων το 90% υπό τ η μ ο ρ φ ή της Τ,. Τ ο π ε ρ ι ε χ ό μ ε ν ο στον θυρεο­ ειδή αδένα ιώδιο είναι κάπου 100 φορές π ε ρ ι σ σ ό τ ε ­ ρο από το ιώδιο που χ ρ η σ ι μ ο π ο ι ε ί τ α ι ημερησίως για τη σ ύ ν θ ε σ η των ορμονών. Επειδή ό λ ο αυτό το ιώδιο βρίσκεται υπό τη μορφή ιοοδιωμένης θυρεοσφαιρί­ νης, ο άνθρωπος προστατεύεται επί περίπου 2 μήνες α π ό τις επιδράσεις της έ λ λ ε ι ψ η ς ιωδίου.

Τρία είναι τα κύρια στάδια της σ ύ ν θ ε σ η ς των θυρεοειδικών ορμονών: (1) π ρ ό σ λ η ψ η και συμπύκνω­

Το ιώδιο μεταφέρεται ενεργητικά στον θυρεοειδή αδένα αντίθετα προς ηλεκτρικές, και χημικές κλίσεις.

ΕΙΚΟΝΑ 45-2 Οι δομές της θυροξίνης (Τ ). της τριιωδοθυρονίνης (Τ,) και της αντίστροφης Τ,(ιΤ,). Σημειω­ τέον ότι η Τ, και η rT, διαφέρουν μόνο ως προς τη θέση από την onoiu έχει απομακρυνθεί ένα άτομο ιωδίου από την Τ . 4

4

4

4

4

4

286

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

τ,

τ,

τ, τ ΕΙΚΟΝΑ 45-3 Συνολικό σχεδιάγραμμα της σύνθεσης και έκκρισης των Ουρεοειδικών ορμο­ νών. Η σύνθεση της Τ, KUI της Τ, πραγματοποιείται σε ένα πρωτεϊνικό μόριο, τη θυρεοσφαιρί­ νη (TG). στο όριο του κυτταροπλάσματος και του αυλού του Ουλακίου. Η ανάκτηση της εναπο­ θηκευμένης ορμόνης απαιτεί ενδοκυττάρωση του κολλοειδούς και ενδοκυττάρια πρωτεόλυση από τα λυσοσωμάτια. Το ιώδιο των πρόδρομων μορίων μονοϊωδοτυροσίνη (ΜIT) και διιωδοτυροσίνη (DIT) επανακτάται με τη δράση του ενζύμου αποϊωδινάση. 4

Αυτή η διεργασία, που είναι γνωστή ως αντλία ή παγίδα ιωδίου, διατηρεί μια υ ψ η λ ή σ χ έ σ η της συ­ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ς του ελεύθερου ιωδίου σ τ ο ν αδένα ως π ρ ο ς το ιώδιο του πλάσματος. Ο μ η χ α ν ι σ μ ό ς πρό­ σ λ η ψ η ς του ιωδίου απαιτεί την κατανάλωση ενέρ­ γ ε ι α ς μ έ σ ω της ο ξ ε ι δ ω τ ι κ ή ς φ ω σ φ ο ρ υ λ ί ω σ η ς . Μο­ λονότι ο ειδικός φ ο ρ έ α ς δ ε ν έχει ακόμη χ α ρ α κ τ η ­ ρισθεί, υπάρχουν ε ν δ ε ί ξ ε ι ς που τον συνδέουν με την Ν π * - Κ - Α Τ Ρ ά σ η . Α ρ κ ε τ ά ανιόντα, όπως είναι το θειοκυανικό (CNS), το υ π ε ρ χ λ ω ρ ι κ ό (HC10 ) και το υ π ε ρ τ ε χ ν ε ϊ κ ό (Tc0 ), δρουν ως ανταγωνιστι­ κοί α ν α σ τ ο λ ε ί ς της αντλίας ιωδίου. Οι μ ι κ ρ έ ς α υ ξ ή σ ε ι ς σ τ η ν π ρ ό σ λ η ψ η ιωδίου της τροφής οδηγούν σ ε α ύ ξ η σ η της ταχύτητας σύνθε­ σ η ς των θυρεοειδικών ορμονών. Ω σ τ ό σ ο , όταν η η μ ε ρ ή σ ι α π ρ ό σ λ η ψ η ιωδίου ξ ε π ε ρ ν ά τα 2000 pg, η ενδοαδενική σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η του ελεύθερου ιωδίου ή διαφόρων ιωδιωμένων προϊόντων φθάνει σ ε τ έ τ ο ι ε ς π ο σ ό τ η τ ε ς , ώ σ τ ε να αναστέλλει την αντλία ιωδίου +

4

και τον μ η χ α ν ι σ μ ό σ ύ ν θ ε σ η ς και. έτσι, η παραγωγή της ο ρ μ ό ν η ς επανέρχεται στα φυσιολογικά της επί­ πεδα. Η σ ο β α ρ ή μείωση του κοδίου της τροφής (εν­ δημική σ ε ο ρ ι σ μ έ ν ε ς π ε ρ ι ο χ έ ς του κόσμου) οδηγεί, τελικά, σ ε α ν ε π α ρ κ ή σ ύ ν θ ε σ η των θυρεοειδικών ορμονών, παρά τη σ ε μ έ γ ι σ τ ο βαθμό λειτουργία της αντλίας ιωδίου. Στάδιο 2: ιωδίωση της τυροσίνης μέσα στο μόριο της θυρεοσφαιρίνης

4

Η θ υ ρ ε ο σ φ α ι ρ ί ν η είναι μια μ ε γ ά λ η γλυκοπρωτεΐνη η οποία συντίθεται ως δύο δ ι α φ ο ρ ε τ ι κ έ ς πεπτιδικές μονάδες. Οι δύο αυτές μονάδες συνδέονται και κα­ τόπιν υφίστανται γ λ υ κ ο ζ υ λ ί ω σ η . καθώς διέρχονται α π ό τη σ υ σ κ ε υ ή Golgi. Η π λ ή ρ η ς πραπεΐνη ενσω­ ματώνεται σ ε μικρά κυστίδια, μετακινείται προς την ε π ι φ α ν ε ι α κ ή μεμβράνη και κατόπιν μέσα στον αυλό του θυλακίου (Εικόνα 45-3).

287

ο ΘΥΡΕΟΕΙΔΉΣ ΑΔΈΝΑΣ

Μ έ σ α σ τ ο ν αυλό του θυλακίου, το ιώδιο ενσω­ ματώνεται σ τ η θ υ ρ ε ο σ φ α ι ρ ί ν η . Έ ν α ενζυμικό σύ­ μπλοκο, που είναι γνωστό ως υπεροξειόάση του θυ­ ρεοειδούς, είναι σ υ ν δ ε δ ε μ έ ν ο σ τ η ν επιφανειακή μεμβράνη. Τ ο ένζυμο αυτό καταλύει σ υ γ χ ρ ό ν ω ς την ο ξ ε ί δ ω σ η του ιωδίου και τ η ν αντικατάσταση ενός ατόμου υδρογόνου σ τ ο ν δακτύλιο τ η ς τυροσίνης. Α μ ε σ ο οξειδωτικό του ιωδίου είναι τ ο υπερο­ ξείδιο του υδρογόνου ( Η , Ο , ) . Αυτό. πιθανά, δημι­ ουργείται με αναγωγή του Ο , από τ ο αναχθέν νικοτιναμιδο-αδενοσινο-φωσφορικό δινουκλεοτίδιο ( N A D P H ) και από φλαβοπρωτεΐνες. Μ ε τ η ν ιωόίωσ η αυτή δημιουργείται μονοϊωδοτυροσίνη ( Μ I T ) ή διιωδοτυροσίνη (DIT). Στάδιο 3: σύζευξη Η σύζευξη πραγματοποιείται ε π ί σ η ς μέσα στη θυρε­ οσφαιρίνη από το ένζυμο υ π ε ρ ο ξ ε ι δ ά σ η . Έ ν α μόριο DIT συνδέεται είτε με ένα ά λ λ ο μόριο D I T . για να δημιουργηθεί Τ,, είτε με ένα μόριο Μ IT για να δ η ­ μιουργηθεί Τ . Η συνήθης αναλογία Τ , προς Τ , είναι 10 : 1. Ό τ α ν το διαθέσιμο ιώδιο είναι μειωμένο ή όταν ο θυρεοειδής αδένας είναι υπερδιεγερμένος, τότε ευνοείται η δημιουργία της Τ , και. με τον τρό­ πο αυτό, παρέχεται π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ η ενεργός ορμόνη. 3

Επανάκτηση Μετά τ η ν ιωδίωσή της. η θυρεοσφαιρίνη αποθη­ κεύεται μέσα στα θυλάκια με τη μ ο ρ φ ή κολλοει­ δούς. Η α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η των σ υ ν δ ε δ ε μ έ ν ω ν με πεπτιδικούς δεσμούς σ τ ο μόριο τ η ς θυρεοσφαιρίνης Τ , και Τ , στην κυκλοφορία του αίματος απαιτεί τ η ν επανάκτηση της θ υ ρ ε ο σ φ α ι ρ ί ν η ς . Η τελευταία με­ ταφέρεται α π ό τ η ν κοιλότητα των θυλακίων στα εν­ δοκρινή κύτταρα με μικροπινοκυττάρωση ή με ενδοκυττάρωση (Εικόνα 45-3). Κατά τη δεύτερη διερ­ γασία, η κυτταρική μεμβράνη σχηματίζει ψευδοπόδια. τα οποία ενθυλακώνουν ένα μ ι κ ρ ό τμήμα του κολλοειδούς. Τ ο μεμβρανικό αυτό κυστίδιο απομα­ κρύνεται α π ό τ η ν κυτταρική μεμβράνη και μετα­ τρέπεται σ ε ένα σταγονίδιο κ ο λ λ ο ε ι δ ο ύ ς μέσα σ τ ο κυτταρόπλασμα. Τ ο σ τ α γ ο ν ί δ ι ο μετακινείται προς τον βασικό υμένα, χ ά ρ ι ς , ίσως, σ τ η λειτουργία των μ ι κ ρ ο σ ω λ η ν ί σ κ ω ν και των μικρονηματίων. Σ υ γ χ ρ ό ­ νως, τα λυσοσωμάτια μετακινούνται από τ η βάση προς τ η ν κορυφή του κυττάρου και συντήκονται με τα σταγονίδια του κολλοειδούς. Οι π ρ ω τ ε ά σ ε ς των

λυσοσωματίων α π ε λ ε υ θ ε ρ ώ ν ο υ ν κατόπιν τ η ν Τ και Τ , οι ο π ο ί ε ς ε γ κ α τ α λ ε ί π ο υ ν τ ο κύτταρο διά μέσου του βασικού υμένα και ε ι σ έ ρ χ ο ν τ α ι σ τ ο αίμα των παρακείμενων τ ρ ι χ ο ε ι δ ώ ν (Εικόνα 45-3). Τ α μόρια Μ IT και D I T . τα οποία επίσης απελευ­ θερώνονται από τ η θυρεοσφαιρίνη, αποϊωδιόνωνται ταχέως μέσα στα κύτταρα από το ένζυμο αποϊωδινάσ η (βλ. Εικόνα 45-3). Επειδή οι ουσίες αυτές είναι μεταβολικά ά χ ρ η σ τ ε ς και αν εκκριθούν θα αποβλη­ θούν διά των ούρων, η αποϊωδίωσή τους διαφυλάττει ιώδιο, το οποίο επανακυκλώνεται κατά τη σύνθεση της ορμόνης. Φυσιολογικά, ελάχιστες ποσότητες ακέραιης θυρεοσφαιρίνης εγκαταλείπουν το κύττα­ ρο. 4

3

Κάθε στάδιο στην ακολουθία των αντιδράσεων από την πρόσληψη του ιωδίου μέχρι την πρωτεόλυση της Ουρεοσφαιρίνης μπορεί vu παρουσιάσει ελαττώματα λόγω συγγενών βιοσυνθετικών νόσων. Οι διαταραχίς αυτές οδηγούν σε ανεπάρκεω των θυρεοει­ δικών ορμονών. Μια ομάδα φαρμάκων που είναι γνωστά ως θειοουρακίλες ανπστέλλει το ένζυμο υπε­ ροξειδάση και είναι πολύ χρήσιμη για τη θεραπεία της υπερλειτουργίας του θυρεοειδούς. Μεγάλες πο­ σότητες ιωδίου, τα ανταγωνιστικά του υπερχλωρικά ανιόντπ και το λίθιο (που χρησιμοποιείται ευρύτατα για τη θεραπεία των μανιο-κπτηθλιπτικών διαταρα­ χών) αναστέλλουν επίσης τη σύνθεση της Τ,. Το ιώ­ διο χρησιμοποιείται ενίοτε για τη βραχύχρονη Οεραπεία του υπερθυρεοειδισμού, έως ότου εφαρμοσθεί μια πιο οριστική θεραπεία.

ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ Τ( >Υ ΟΥΡΙ ΟΗΙΛΟΥΣ ΛΑΓΝΑ Ο θ υ ρ ε ο ε ι δ ή ς αδένας είναι η τελική ε κ τ ε λ ε σ τ ι κ ή συνιστώσα ενός κλασικού πρόσθιου υποθαλαμου π ο φ υ σ ι α ι ο - π ε ρ ι φ ε ρ ι κ ο ύ α δ ε ν ι κ ο ύ άξονα (Εικόνα 45-4) (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 44). Κύριος δ ι ε γ έ ρ τ η ς της έκ­ κ ρ ι σ η ς των θυρεοειδικών ορμονών είναι η θυρεοτροπίνη ή θυρεοειδοτρόπος ορμόνη (TSH), η οποία εκκρίνεται από τον π ρ ό σ θ ι ο λ ο β ό τ η ς υπόφυσης. Α μ ε σ ο ς δ ι ε γ έ ρ τ η ς της έ κ κ ρ ι σ η ς τ η ς T S H είναι η εκλυτική ορμόνη τ η ς θυρεοτροπίνης ( T R H ) , η οποία εκκρίνεται α π ό τον υποθάλαμο. Οι θυρεοειδικές ο ρ μ ό ν ε ς Τ και Τ , με α ρ ν η τ ι κ ή α ν ά δ ρ α σ η , ανα­ σ τ έ λ λ ο υ ν τ η σ ύ ν θ ε σ η και έκκριση της T S H από 4

3

288

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ

την υπόφυση, καθώς και τη σ ύ ν θ ε σ η και έκκριση της T R H από τον υποθάλαμο. Εκλυτική ορμόνη της θυρεοτροπίνης Η T R H είναι ένα τριπεπτίδιο. αμίδιο της πυρογ λ ο υ τ α μ ι ν ο - ι σ τ ι δ ι ν ο - π ρ ο λ ί ν η ς . Η σ ύ ν θ ε σ η του σ τ ο ν υποθάλαμο κατευθύνεται από ένα γονίδιο που κωδικεύει ένα μ ε γ ά λ ο π ρ ό δ ρ ο μ ο μόριο, το ο π ο ί ο π ε ρ ι έ χ ε ι τη μικρή ακολουθία γλουταμινο-ιστιδινοπρολινο-γλυκίνη. Μετά τη μ ε τ ά φ ρ α σ η , το γλουταμινικό οξύ υφίσταται κ υ κ λ ο π ο ί η σ η και η τ ε λ ι κ ή γ λ υ κ ί ν η α ν τ ι κ α θ ί σ τ α τ α ι α π ό μια αμινομάδα. Η ΤR11 αποθηκεύεται σ τ η μ έ σ η π ρ ο ε ξ ο χ ή ( Κ ε φ ά λ α ι ο 44) και φθάνει στα κύτταρα-στόχους διά μ έ σ ο υ της πυλαίας φ λ έ β α ς της υπόφυσης. Εκεί. η T R H αντι­ δρά με ειδικούς υ π ο δ ο χ ε ί ς της κυτταρικής μεμβρά­ νης των θ υ ρ ε ο ε ι δ ο τ ρ ό π ω ν κυττάρων. Αυτό πυροδο­ τεί την ε ι σ ρ ο ή α σ β ε σ τ ί ο υ και πολλαπλασιάζει τα προϊόντα της φωσφατιδυλοϊνοσιτόλης. τα οποία δρουν ως δεύτεροι α γ γ ε λ ι ο φ ό ρ ο ι . Ακολουθεί η έκ­ κ ρ ι σ η T S H με εξωκυττάρωση. Η παρατεταμένη δ ι έ γ ε ρ σ η με T R H αυξάνει ε π ί σ η ς τη σ ύ ν θ ε σ η της T S H και τη βιοδραστικότητά της. Η T R H κατα­ σ τ έ λ λ ε ι , τελικώς, τους δικούς της υ π ο δ ο χ ε ί ς έτσι η εκλυτική ο ρ μ ό ν η χάνει μέρος της α π ο τ ε λ ε σ μ α τ ι κ ό ­ τητας της. -

Ουρεοτροπίνη Η T S H είναι μια γ λ υ κ ο π ρ ω τ ε ϊ ν ι κ ή ορμόνη, μορια­ κού βάρους 28.000. Αποτελείται α π ό δύο π ε π τ ι δ ι κ έ ς υπομονάδες οι ο π ο ί ε ς κωδικεύονται α π ό δύο διαφο­ ρετικά γονίδια που βρίσκονται σ ε δύο διαφορετικά χρωματοσώματα. Η υπομονάδα α δ ε ν είναι «ειδι­ κή», διότι αποτελεί επίσης τμήμα τριών ά λ λ ω ν ο ρ ­ μονών που έχουν αναπαραγωγική λειτουργία (της ω χ ρ ι ν ο τ ρ ό π ο υ και της ωοθυλακιοτρόπου ορμόνης, α π ό την υπόφυση, και της χ ο ρ ι ο ν ι κ ή ς γοναδοτρόπου ο ρ μ ό ν η ς από τον πλακούντα). Αντίθετα, η υπο­ μονάδα β της T S H είναι τ ε λ ε ί ω ς δ ι α φ ο ρ ε τ ι κ ή και π ε ρ ι έ χ ε ι τις ειδικές, βιολογικά δραστικές θ έ σ ε ι ς της ορμόνης. Ω σ τ ό σ ο , η υπομονάδα β πρέπει να εί­ ναι συνδεδεμένη με την υπομονάδα α με μη ομοι­ οπολικούς δεσμούς, π ρ ο κ ε ι μ έ ν ο υ η T S H να μπορεί να διεγείρει τα κύτταρα του θυρεοειδούς αδένα. Η ειδική γλυκοζυλίωση της T S H αυξάνει τη δραστι­ κότητα της. Η T S H κ υ κ λ ο φ ο ρ ε ί σ ε σ υ γ κ ε ν τ ρ ώ σ ε ι ς που

ΣΥΣΤΗΜΑ

έχουν τιμές 10 " Μ περίπου. Για τεχνικούς λόγους, συνήθως α ν α φ ε ρ ό μ α σ τ ε σ ε μονάδες βιολογικής δράσης· οι σ υ ν ή θ ε ι ς τιμές κυμαίνονται από 0.5 έως 6.0 μ υ / m L . Η υπομονάδα α κυκλοφορεί επίσης. Η T S H δρα στα Ουλακικά κύτταρα του θυρεοει­ δούς αδένα και προκαλεί π ο λ λ έ ς δράσεις, οι ο π ο ί ε ς περιγράφονται συνοπτικά σ τ η ν Εικόνα 45-5. Οι αντιδράσεις της πρόσληψης κοδίοο και κάθε στάδιο της σύνθεσης της Τ και Τ,, καθώς και η ενδοκυττάρ<οση τον κολλοειδούς και η πρωτεο/.οτική απελευθέριοση της Τ και 7", από τον αδένα, διεγείρονται όλες πολύ γρήγορα από την TSH. Η μ α κ ρ ό χ ρ ο ν η έκθεση του θυρεοειδούς σ τ η ν T S H οδηγεί σ ε υπερπλασία των θυλακικών κυττάρων (βλ. Εικόνα 45-1, Β), η οποία συνοδεύεται από α ύ ξ η σ η του ενδοπλασματικού δι­ κτύου, των ριβοσωματίων. του μεγέθους και της πο­ λ υ π λ ο κ ό τ η τ α ς της σ υ σ κ ε υ ή ς Golgi και της σύνθε­ σ η ς του D N A . Ό τ α ν ελλείπει η T S H . ο αδένας ατροφεί, αν και διατηρεί ένα χ α μ η λ ό βασικό επίπε­ δο έ κ κ ρ ι σ η ς των θυρεοειδικών ορμονών. Οι τροφι­ κές αντιδράσεις της T S H σ τ ο ν θ υ ρ ε ο ε ι δ ή αδένα μπορεί να διαμεσολαβούνται α π ό την τοπική παρα­ γωγή των παρόμοιων με τ η ν ινσουλίνη αυξητικών παραγόντων I και 2 και του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα. 4

4

Α ρ χ ι κ ό στάδιο της δράσης της T S H είναι η σύν­ δεση της με τον μεμβρανικό υποδοχέα. Τ ο διαμεμβρανικό αυτό μόριο είναι λειτουργικά συνδεδεμένο με μια διεγερτική της αδενυλικής κυκλάσης G-πρωτείνη. Τ ο κυκλικό A M P διεγείρει κατόπιν την πρό­ σ λ η ψ η ιωδίου από το κύτταρο. Το σύστημα της φωσφατιδυλοϊνοσιτόλης μπορεί επίσης να συμμετέχει μαζί με το c A M P στην ταχεία διέγερση των επόμε­ νων σταδίων της έκκρισης θυρεοειδικών ορμονών. Συγχρόνως, η T S H αυξάνει την οξείδωση της γλυ­ κόζης, η οποία μπορεί να παρέχει N A D P H . που απαιτείται για την αντίδραση της υπεροξειδάσης. Μετά από μερικές ώρες. η T S H αυξάνει τη σύνθεση των νουκλεϊκών οξέων, των πρωτεϊνών καί των φωσφολιπιδίων. Αυτές οι δράσεις αποτελούν τη βάση της αυξητικής επίδρασης της T S H . Οι τροφικές επιδράσεις της TSH εκφράζονται συνή­ θως με όρους παθοφυσιολογίιις. Κάθε γενετική δια­ ταραχή της βιοσύνθεσης των θυρεοειδικών ορμονιόν και κάθε επίκτητη καταστολή της ορμονικής σύνθε­ σης λόγω φλεγμονής, λήψης φαρμάκων ή έλλειψης ιο)δίου οδηγούν σε αύξηση της έκκρισης TSH μέσω αρνητικής ανάδρασης. Η χρόνια διέγερση του Ου-

289

ο ΘΥΡΕΟΕΙΔΉΣ ΛΔΕΝΑΣ

θ ε ρ μ ι κ ά και θερμιδικά σήματιτ

ΕΙΚΟΝΑ 45-4 Ο υποθαλαμο-υποφυσιαιο-Ουρεοειδικός άξονας. Η εκλυτική ορμόνη της Ουρεοτροπίνης (TRH) διεγείρει την έκκριση της Ουρεοτροπίνης (TSH) ιιπό την υπόφυση. Η TSH διεγείρει την έκκριση Τ, και, σε μικρότερο βαθμό. Τ, από τον θυρεοειδή αδένα. Η Τ, που προέρχεται από την Τ, στους περιφερικούς ιστούς ή KUI μέσα στην ίδια την υπόφυ­ ση αναστέλλει τη δράση της TRH KUI καταστέλλει την έκκριση της TSH με αρνητική ανάδραση. Η ντοπαμίνη KUI η σωμιιτοστατίνη αναστέλλουν, τονικά, την έκκριση της TSH.

ρεοειδούς αδένα λόγω υπερέκκρισης TSII προκα­ λεί (ενίοτε εντυπωσιακή) αύξηση του μεγέθους του αδένα, που είναι γνωστή ως βρογχοκήλη (Εικόνα 45-1. Α).

Ρύθμιση με ανάδραση Η π α ρ α γ ω γ ή των θυρεοειδικών ορμονών τελεί υπό τ ο ν ευαίσθητο έ λ ε γ χ ο ενός συστήματος ανάδρα­ σ η ς , το ο π ο ί ο διατηρεί σ χ ε τ ι κ ώ ς σταθερά τα επίπε-

290

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Ενεργός θ έ σ η

Κυτταρική μ ε μ β ρ ά ν η + t

ΙΙιιράγωγ(ΐ της + t οΑΜΡ φοκτφοϊνοσιτόλης

ι

— Γ ~ Αύξηση

—ι—

Αύξηση

DNA ΚΝΑ Πρωτείνη Φωσφολιπίδια

Αύξηση

J

Αύξηση

Αύξηση Π ρ ό σ λ η ψ η ιωδίου Ιωδίωση Σύζευξη ϋνδοκυττάροκτη κολλοειδούς Π ρ ω τ ε ό λ υ σ η της Ουρεοσφαιρίνης

Μ έ γ ε θ ο ς κυττάρου Α ρ ι θ μ ό ς κυττάρων Δημιουργία Ουλακίων

—V

— I

V_

Οξείδωση γλυκόζης Δ η μ ι ο υ ρ γ ί α NADPII

ν Σύνθεση της ορμόνης

ΚΙΚΟΝ \ 45-5 ()ι δράσεις τη; ι si ι στιι Οτ ρεοειδικο κύτταρα. II κι κν. ι κ ή μονοφωσφορική αδε­ νοσίνη (cAMP) μαζί με ιόντα ασβεστίου (Ca") και παράγιογα της φωσφοϊνοσιτόλης δρουν ως δεύτεροι αγγελιοφόροι, που παράγονται λόγω της δέσμευσης της TSH από τον υποδοχέα. Όλα τα στάδια της παραγωγής της Ουρεοειδικής ορμόνης, καθώς KUI πολλές πλευρές του μεταβο­ λισμού και της αύξησης των θυρεοειδικών κυττάρων διεγείρονται από την TSH. διι της Τ , K U I Τ , του πλάσματος. Αλλαγές κατά 10% έος 3(f/ti τον επιπέδων των θυρεοειδικών ορμονών τον πλάσματος είναι αρκετές για να προκαλέσουν αλλαγή στα επίπεδα της TSH προς την αντίθετη κατεύθυνση. Η αρνητική ανάδραση ασκείται κυρίας στο επίπεδο της υπόφυσης (βλ. Εικόνα 45-4). Αυτό έχει αποδειχθεί α π ό τα αποτελέσματα επαναλαμβανόμενων δ ι ε γ έ ρ ­ σ ε ω ν του άξονα με ε ν έ σ ε ι ς T R H . Η α ρ χ ι κ ή απότο­ μη α ύ ξ η σ η τ η ς Τ 8 Η μειώνεται προοδευτικά, καθώς, υπό την επίδραση της T S H . ανέρχονται τα επίπεδα της Τ,. Αυτά τα ελαφρώς ανυψωμένα επίπεδα της Τ , α ν α σ τ έ λ λ ο υ ν την περαιτέρα) α π ό κ ρ ι σ η της υπόφυ­ σ η ς σ ε ε π α κ ό λ ο υ θ ε ς ε ν έ σ ε ι ς T R H . Αντίθετα, οι χ ε ι ρ ι σ μ ο ί που π ρ ο κ α λ ο ύ ν πτώση των επιπέδων της Τ και Τ , σ τ ο πλάσμα ο δ η γ ο ύ ν σ ε ε ν ί σ χ υ σ η της α π ό κ ρ ι σ η ς της T S H σ τ η δ ι έ γ ε ρ σ η από την T R I I .

σ τ έ λ λ ο ν τ α ς την έ κ φ ρ α σ η του γονιδίου της. Επίσης η Τ , π ε ρ ι ο ρ ί ζ ε ι την έ κ κ ρ ι σ η T S H . μειώνοντας τον αριθμό των υ π ο δ ο χ έ ω ν της T R H .

Tu άτομα που πάσχουν από χρόνια ανεπάρκεια των θυρεοειδικών ορμονών εξαιτίας νόσων του θυρεο­ ειδούς αδένα εμφανίζουν υψηλά επίπεδα της TSH του πλάσματος καθώς και μεγέθυνση της υπόφυσης, η οποία περιέχει αυξημένο αριθμό Ουρεοτρόπων κυττάρων, καθώς KUI αυξημένη περιεκτικότητα σε TSH. Αντιθέτως, η παθολογική αύξηση των θυρεο­ ειδικών ορμονών προκαλεί μεγάλη πτώση των επι­ πέδων της TSH του πλάσματος και ατροφία των Ου­ ρεοτρόπων κυττάρων.

4

Μ ό ρ ι ο - τ ε λ ε σ τ ή ς της α ρ ν η τ ι κ ή ς ανάδρασης εί­ ναι η Τ,. Α ν και η Τ , μπορεί να εισέλθει στα Ουρεοτρόπα κύτταρα από τ ο πλάσμα, η Τ , που παράγεται μέσα σ τ η ν υπόφυση από την α π ο ϊ ω δ ί ω σ η της προσ­ λ α μ β α ν ο μ έ ν η ς από το πλάσμα Τ , είναι π ι ο σημαντι­ κή (βλ. Εικόνα 45-4). Η Τ , καταστέλλει όχι μόνο την έ κ κ ρ ι σ η αλλά και τη σ ύ ν θ ε σ η της T S H , ανα­

Η έ κ κ ρ ι σ η της T S H αναστέλλεται επίσης τονι­ κά α π ό τη ντοπαμίνη και τη σωματοστατίνη του υποθαλάμου. Η κ ο ρ τ ι ζ ό λ η . καθώς και η αυξητική ορμόνη μειώνουν την έ κ κ ρ ι σ η της T S H , η τελευ­ ταία πιθανώς μέσω της δ ι έ γ ε ρ σ η ς της σωματοστα­ τίνης (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 44). Η δράση του υποθαλαμο-υποφυσιαιο-θυρεοειδικού ά ξ ο ν α π ρ ο κ α λ ε ί μια μ ι κ ρ ή διακύμανση στις

(>(->Ί

Ι·1

Ο Ι

Ι Λ Ι Ι 1

\

\Ι

291

ΝΑΙ

τιμές των ε π ι π έ δ ω ν της T S H του πλάσματος, καθώς και των επιπέδων της Τ , και Τ,. Αυτό προσιδιάζει στις ο ρ μ ό ν ε ς που οι δ ρ ά σ ε ι ς τους σ τ ο ν μεταβολι­ σμό είναι βαθμιαίες και π λ ή ρ ε ι ς και μειώνονται βραδέως. Οι φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ έ ς σ υ ν θ ή κ ε ς που μεταβάλ­ λουν τα επίπεδα της T S H και. επομένως, τα επίπε­ δα της Τ και της Τ , είναι σύμφωνες με τη δ ρ ά σ η των θ υ ρ ε ο ε ι δ ι κ ώ ν ο ρ μ ο ν ώ ν στη χ ρ η σ ι μ ο π ο ί η σ η της ε ν έ ρ γ ε ι α ς και στη θ ε ρ μ ο γ έ ν ε σ η . Σ ε καταστά­ σ ε ι ς π λ ή ρ ο υ ς ν η σ τ ε ί α ς , η α π ό κ ρ ι σ η της TSII στη δ ι έ γ ε ρ σ η της T R H και. πιθανώς, η έ κ κ ρ ι σ η της T R H αυτή καθ" εαυτήν είναι μειωμένες· τα επίπε­ δα της Τ, είναι ε π ί σ η ς χ α μ η λ ά . Ό λ α αυτά συμπί­ πτουν με μια π τ ώ σ η του ρυθμού του βασικού μετα­ βολισμού (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 41). Αντιθέτως, η κατανά­ λ ω σ η μ ε γ ά λ ω ν π ο σ ο τ ή τ ω ν θερμίδων, ιδίως υδαταν­ θράκων, τείνει να αυξήσει τη δ ι α θ ε σ ι μ ό τ η τ α της Τ,. Στα ζώα, η έ κ θ ε σ η στο ψ ύ χ ο ς αυξάνει τ η ν έκ­ κριση T S H και θ υ ρ ε ο ε ι δ ι κ ώ ν ορμονών. Σ τ ο ν άν­ θρωπο, αυτό εμφανίζεται λ ί γ ο μετά τη γ έ ν ν η σ η , όταν η μ ε τ α β ο λ ή της θ ε ρ μ ο κ ρ α σ ί α ς α π ό το μητρι­ κό στο ε ξ ω τ ε ρ ι κ ό π ε ρ ι β ά λ λ ο ν συνοδεύεται α π ό απότομη άνοδο των επιπέδων της T S H και της Τ στο πλάσμα. Η τελευταία παραμένει σ ε επίπεδα υψηλότερα από τα επίπεδα του ε ν η λ ί κ ο υ επί μερι­ κές εβδομάδες. 4

4

II αποκατάσταση των θυρεοειδικών ορμονών στα άτομα που εμφανίζουν ανεπάρκεια σε αυτές γίνε­ ται πάντοτε με τη χορήγηση της προορμόνης Τ, και όχι με τη χορήγηση του πολύ πιο ισχυρού με­ ταβολίτη Tj. Αυτό γίνεται για vu μιμηθούμε τη φυ­ σιολογική κατάσταση. Οι τελικοί βιοχημικοί στό­ χοι της θεραπείας είναι η επαναφορά των επιπέ­ δων της Τ, στον φυσιολογικό βαθμό και ο καταβιβιισμός των επιπέδων της TSH (με αρνητική α­ νάδραση) επίσης στο φυσιολογικό φάσμα τιμών.

Δέσμε.υση με πριυτεΐνες Η Τ και η Τ, κυκλοφορούν σ τ ο πλάσμα συνδεδε­ μ έ ν ε ς με πραπεΐνες. Κύρια δ ε σ μ ε υ τ ι κ ή πρωτεΐνη είναι η δεσμευτική σφαιρίνη της θυροξίνης (TBG). μια γλυκοπρωτεΐνη που συντίθεται στο ήπαρ. Κάθε μόριο T B G συνδέεται με ένα μόριο Τ . Π ε ρ ί π ο υ κα­ τά 70% η Τ και η Τ , είναι σ υ ν δ ε δ ε μ έ ν ε ς με T B G . Το υ π ό λ ο ι π ο είναι σ υ ν δ ε μ έ ν ο μ ε την τρανσθυρετίνη (δεσμευτική της θυροξίνης προαλβουμίνη) και με αλβουμίνη. Η τρανσθυρετίνη έχει μ ι κ ρ ό τ ε ρ η συγ­ γ έ ν ε ι α π ρ ο ς την Τ α π ό την T B G και γι* αυτό μετα­ φέρει π ι ο εύκολα την ο ρ μ ό ν η στα κύτταρα-στόχους με τη διεργασία της διάστασης. 4

4

4

4

Οι βιολογικές δ ρ ά σ ε ι ς που είναι δυνατόν να αποδοθούν σ τ η ν T B G και στην τρανσθυρετίνη εί­ ναι δύο: Πρώτον, η δημιουργία της δεξαμενής Τ στο κυκλοφορόν αίμα και η ε ξ ι σ ο ρ ρ ό π η σ η των απότομων μ ε τ α β ο λ ώ ν της λ ε ι τ ο υ ρ γ ί α ς του θυρεοειδούς. Α κ ό μ η και μετά α π ό απότομη π ρ ο σ θ ή κ η στο αίμα της σ υ ν ο λ ι κ ή ς ποσότητας των ορμονών που παρά­ γει ο θυρεοειδής μέσα σ ε μία ημέρα, η συγκέντρω­ σ η της κυκλοφορούσας ο ρ μ ό ν η ς θα αυξηθεί μόνο κατά 10%. Μετά από α φ α ί ρ ε σ η του αδένα. 0α χρει­ ασθεί σ χ ε δ ό ν μία εβδομάδα για να π έ σ ο υ ν τα επίπε­ δα της ο ρ μ ό ν η ς του πλάσματος κατά 50%. Δεύτε­ ρον, η σ ύ ν δ ε σ η της Τ και της Τ , με τις πρωτεΐνες α π ο τ ρ έ π ε ι τη δ ι ή θ η σ η των ορμονών στο αγγειώδες σ π ε ί ρ α μ α και τ η ν α π έ κ κ ρ ι σ η τους διά των ούρων. 4

ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΤΩΝ ΘΥΡΕΟΕΙΔΙΚΩΝ ΟΡΜΟΝΩΝ

Η Τ , η ε π ι κ ρ α τ έ σ τ ε ρ η μ ο ρ φ ή των θυρεοειδικών ορμονών του πλάσματος, χ ρ η σ ι μ ε ύ ε ι κυρίως ως π ρ ο ο ρ μ ό ν η για την Τ,, αλλά η Τ ασκεί ε π ί σ η ς ορι­ σ μ έ ν η δική της ενδογενή ενδοκυττάρια δ ρ ά σ η . Η μ έ σ η ημερήσια έκκριση της Τ είναι 90 μg. Η απο­ θηκευτική λειτουργία της κυκλοφορούσας Τ του πλάσματος αντικατοπτρίζεται στο μ ε γ ά λ ο μ έ γ ε θ ο ς της δεξαμενής της και σ τ ο ν μακρό χ ρ ό ν ο ημιζωής της. που είναι 6 ημέρες. Αντιθέτως, το μ ε γ α λ ύ τ ε ρ ο ποσοστό της Τ,, 35 pg την ημέρα (και σ χ ε δ ό ν ό λ η η ΐΤ,), προέρχεται από την αποϊωδίωση της κυκλο­ φορούσας Τ . Ο βιολογικά δραστικός μ ε τ α β ο λ ί τ η ς . Τ,, έχει πολύ μ ι κ ρ ό τ ε ρ η δ ε ξ α μ ε ν ή και πολύ μικρό­ τερο χ ρ ό ν ο ημιζωής: I ημέρα. Οι μ έ σ ε ς σ υ γ κ ε ν ­ τρώσεις τους στο πλάσμα είναι: Τ , 8 μg/dl· Τ,, 0,12 μ ^ Ι " ΐ Τ , 0,04 μξ/άΐ 4

4

4

4

4

4

3

4

Μ ό ν ο το 0,03% της ο λ ι κ ή ς Τ και το 0,3% της ο λ ι κ ή ς Τ . βρίσκονται σ ε ελεύθερη μ ο ρ φ ή . Ω σ τ ό σ ο , αυτά είναι τα καίρια βιολογικώς δραστικά κλάσμα­ τα. Ασκούν όχι μόνο ορμονική δ ρ ά σ η στους ιστούςσ τ ό χ ο υ ς . αλλά είναι ε π ί σ η ς υπεύθυνα για την αρνη­ τική ανάδραση σ τ η ν υπόφυση. Γΐ' αυτό η χημική ι σ ο ρ ρ ο π ί α μεταξύ της Τ και της T B G ρυθμίζει την κατανομή της ο ρ μ ό ν η ς μεταξύ της ελεύθερης Τ και της δ ε σ μ ε υ μ έ ν η ς Τ · T B G : 4

4

4

4

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

292

Τ + TBG <-> Τ, · TBG

(1)

4

_ PYTBG]

κ

^°

[TJ [TBG]

W

Μεταβολικές οδοί Τ ο ήπαρ. οι νεφροί και οι σκελετικοί μύες είναι τα κύρια όργανα όπου διασπώνται οι Ουρεοειδικές ορ­ μόνες. Ο ρυθμός α π ο δ ό μ η σ η ς της Τ είναι ανάλογος μ ε τη συγκέντρωση της ελεύθερης Τ σ τ ο πλάσμα. Ε π ε ι δ ή η ο ρ μ ο ν ι κ ή δράση της Τ , αντιστοιχεί στο 25% τ η ς δ ρ α σ τ ι κ ό τ η τ α ς τ η ς Τ,, το α ρ χ ι κ ό στά­ διο μ ε τ α τ ρ ο π ή ς τ η ς Τ σ ε δ ρ α σ τ ι κ ό μ ε τ α β ο λ ί τ η Τ , (με α π ο ϊ ω ό ί ω σ η του εξαπερικού δ α κ τ υ λ ί ο υ Εικόνα 45-2) ή σ ε α δ ρ α ν ή μ ε τ α β ο λ ί τ η r T , (με αποϊωδίωση του ε σ ω τ ε ρ ι κ ο ύ δακτυλίου) α π ο τ ε λ ε ί σημαντικό μ έ σ ο για τη ρύθμιση της δ ρ ά σ η ς των θ υ ρ ε ο ε ι δ ι κ ώ ν ο ρ μ ο ν ώ ν στους ιστούς. Συνήθως, οι π ο σ ό τ η τ ε ς τ η ς Τ , και τ η ς r T , π ο υ π ρ ο κ ύ π τ ο υ ν α π ό τ η διάσπαση της Τ είναι ί σ ε ς . Ό τ α ν είναι φυσιολογικούς επιθυ­ μ η τ ό να έ χ ο υ μ ε π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ η δ ρ ά σ η των θυρεοει­ δικών ο ρ μ ο ν ώ ν , όπως συμβαίνει κατά τ η ν έ κ θ ε σ η στο ψ ύ χ ο ς , τότε παράγεται π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ η Τ , και λι­ γ ό τ ε ρ η rT,. Αντίθετα, λ ι γ ό τ ε ρ η Τ , και π ε ρ ι σ σ ό τ ε ­ ρη r T , παράγονται συνήθως σ ε α σ θ ε ν ε ί ς που πά­ σ χ ο υ ν α π ό βαριές νόσους. Η δ ρ α σ τ ι κ ό τ η τ α του εν­ ζύμου 5'-μονοαποϊωδινάση. το ο π ο ί ο καταλύει τ η μ ε τ α τ ρ ο π ή τ η ς Τ , σ ε Τ , , είναι ένας σημαντικός ρυθμιστής αυτής της κατανομής. 4

4

Ελεύθερη Τ _ [TJ 1 (3> Δεσμευμένη Τ [T TBG] ^[TBG] 4

4

4

4

όπου K είναι η σταθερά ισορροπίας. Μια παροδική μείωση της ελεύθερης Τ,, που μπορεί να προκληθεί από μείωση της έκκρισης του θυρεοειδούς αδένα, μπορεί να αναστραφεί ταχέως με αποδέσμευση της δεσμευμένης Τ (εξίσωση 1). Παρομοίιος, μια παροδική αύξηση της ελεύθερης Τ μπορεί να αντισταθμισθεί ταχέως με τη σύνδεση της πλεονάζουσας Τ με την T B G . η οποία έχει πρόσθε­ τες μη κατειλημμένες θέσεις δέσμευσης. Ωστόσο, μακροχρόνιες μεκόσεις ή αυξήσεις της ημερήσιας παροχής Τ εξαιτίας νόσου του θυρεοειδούς αδένα θα οδηγήσουν τελικά σ ε μειώσεις ή σε αυξήσεις τό­ σο της ελεύθερης ό σ ο και τ η ς δεσμευμένης Τ . m

4

4

4

4

4

Μια π ρ ω τ ο γ ε ν ή ς α λ λ α γ ή σ τ η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η αυ­ τή καθ* εαυτήν τ η ς T B G οδηγεί σ ε δ ι α τ α ρ α χ ή του λόγου ε λ ε ύ θ ε ρ η ς π ρ ο ς δ ε σ μ ε υ μ έ ν η Τ ( ε ξ ί σ ω σ η 3). Στην περίπτωση αυτή. ο φυσιολογικός θυρεοειδής αδένας π ρ έ π ε ι να αυξήσει ή να μ ε ι ώ σ ε ι ανάλογα τον ρυθμό τ η ς έ κ κ ρ ι σ η ς ο ρ μ ό ν η ς , έως ότου σταθε­ ροποιηθεί η νέ(ί κατάσταση ισορροπίας και η από­ λυτη τιμή τ η ς ε λ ε ύ θ ε ρ η ς Τ , επανέλθει στα φυσιο­ λογικά επίπεδα. 4

-

4

ΔΡΑΣΕΙΣ Τ Ω Ν Θ Υ Ρ Ε Ο Ε Ι Δ Ι Κ Ω Ν ΟΡΜΟΝΩ!*·

Ενδοκυττάριοι μηχανισμοί Η οξεία ηπατική νόσος, η εγκυμοσύνη ή η θερα­ πεία με οιστρογόνα αναβιβάζουν τα επίπεδα της TBG του πλάσματος. Αυτό προκαλεί, στην αρχή. μείωση της ελεύθερης Τ, (εξίσωση I). αλλά η αρ­ νητική ανάδραση αυξάνει την έκκριση της TSH. Η τελευταία προκαλεί εντονότερη έκκριση Τ, από τον θυροειδή αδένα, έτσι ώστε να αυξηθεί η δεσμευμένη Τ, στο σημείο εκείνο που η ισορρο­ πία στην εξίσωση 1 θα επαναφέρει την ελεύθερη Τ, στη φυσιολογική τιμή. Σε σοβαρή χρόνια ηπα­ τική νόσο (όπως είναι η κίρρωση ι ή σε νόσο των νεφρών (όπως είναι το νεφρωσικό σύνδρομο), η TBG του πλάσματος μειώνεται είτε λόγω της μει­ ωμένης σύνθεσης είτε λόγω της αυξημένης απο­ βολής διά των ούρων. Η αντίστροφη σειρά γεγο­ νότων από αυτήν που περιγράφηκε nupunavoi μειώνει την έκκριση Τ, από τον θυρεοειδή αδένα και επαναφέρει την ελεύθερη Τ , στη φυσιολογι­ κή της τιμή.

Οι ο ρ μ ό ν ε ς Τ και Τ , ε ι σ έ ρ χ ο ν τ α ι στα κύτταρα-στό­ χους μ ε δ ι α μ ε σ ο λ α β ο ύ μ ε ν η α π ό φορέα και ενεργειο-εξαρτιόμενη μεταφορά. Εκεί η Τ , κατά το με­ γ α λ ύ τ ε ρ ο π ο σ ο σ τ ό , υφίσταται αποϊωδίωση σ ε Τ , (Εικόνα 45-6). Και οι δύο ο ρ μ ό ν ε ς μεταφέρονται σ τ ο ν πυρήνα, όπου η Τ , συνδέεται με έναν πυρηνι­ κό υ π ο δ ο χ έ α με μ ε γ α λ ύ τ ε ρ η συγγένεια από ό,τι η Τ . Υ π ά ρ χ ο υ ν δύο μορφές υ π ο δ ο χ έ α οι ο π ο ί ε ς εμ­ φανίζουν ιστοειδικότητα. Τ ο σ ύ μ π λ ο κ ο Τ,-υποδοχέα αντιδρά με το D N A . π ρ ο κ ε ι μ έ ν ο υ να διεγείρει ή να α ν α σ τ ε ί λ ε ι τη μεταγραφή ενός μεγάλου αριθ­ μού α γ γ ε λ ι ο φ ό ρ ω ν R N A , όπα>ς περιγράφεται σ τ ο Κ ε φ ά λ α ι ο 40. Τ ο γεγονός αυτό οδηγεί σ τ η ν α ύ ξ η σ η ή σ τ η μ ε ί ω σ η διαφόροιν ειδικών πρωτεϊνών σ ε διά­ φορους ιστούς. Στις ειδικές αυτές πρωτεΐνες περι­ λαμβάνονται ένζυμα, η αυξητική ορμόνη, η μυοσί4

4

4

293

ο ΘΥΡΕΟΕΙΔΉΣ Α Δ Ε Ν Λ Σ

Ενδοκυττάριες δράσεις

Υποδοχέας

• inR\ \ Πρωτείνες για α ύ ξ η σ η KOI ωρίμαση

t Na'-Κ'-ΛΤΡάση

Τ Λ'/Jji

f Αναπνει-στικά ένζυμα

ένζυμα

και πρωτείνες

Τ Κατανάλωση Ο .

- Α Λ Α »

f

β° ρυθμός Μ

ε

τ

α

λ

,

κ

ό

?

Υχοστρώματα

t KupoiuK-ή π α ρ ο χ ή t Αερισμός

Κπιόράσεις στο σ ύ ν ο λ ο του σώματος

t Π ρ ό σ λ η ψ η τροφής Κινητοποιήσεις ενδογενών υδατανθράκων, πρωτεϊνών, λίπους

Τ co, Τ Ουρία Μ υ ϊ κ ή μάζα I Λιπώδης ιστός

Τ θερμογένεση

ΚΙΚΟΝΑ 45-6 Συνολικό σχεδιάγραμμα των επιδράσεων της Ουρεοειδικής ορμόνης. Στο άνω μέρος παριστάνονται οι ενδοκυττάριες δράσεις· στο κάτω οι δράσεις στο σύνολο του σώματος.

νη, η T S H . καθώς και οι υ π ο δ ο χ ε ί ς της Τ , , τα επί­ πεδα των οποίων μειορρυθμίζονται. Η κρίσιμη σημασία του υ π ο δ ο χ έ α της Τ, κατα­ φαίνεται σ ε άτομα που π ά σ χ ο υ ν από υποθυρεοει­ δισμό ανθβΚΤΙΚό στη θεραπεία με Ουρεοειδική ο ρ μ ό ν η . Τα άτομα αυτά μπορεί να έ χ ο υ ν μεταλ­ λαγμένη μορφή υποδοχέα, η onoiu αδυνατεί να μετατρέψει το σήμα της ορμόνης, ή ένα μ ο ν ό αλλ η λ ό μ ο ρ φ ο μεταλλαγμένου υποδοχέα, που ανα­ στέλλει τη σ ύ ν δ ε σ η της Τ, με τον φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ό υποδοχέα.

Οι ποσοτικές αποκρίσεις των ιστών στην Τ, σ χ ε ­ τίζονται με την ποσότητα των πυρηνικιόν υποδοχέων

και με τον βαθμό κατάληψης του υποδοχέα από την ορμόνη (Κεφάλαιο 40. Εικόνα 40-12). Συνήθως, οι μισές περίπου από τις διαθέσιμες θέσεις του υποδο­ χ έ α καταλαμβάνονται από την Τ,. Επειδή η Τ . δρα μέσω της μεταγραφής γονιδίων, παρέρχεται ένα χρονικό διάστημα 12 έως 48 ωρών έως ότου εμφανι­ σθεί η in vivo δράση της. Επίσης, απαιτείται θερα­ πεία αποκατάστασης μερικών εβδομάδων μέχρις ότου διορθωθούν όλες οι συνέπειες από την έλλειψη της ορμόνης. // πιο καταφανής όραση της Ουροι.ιδικής ορμόνης εί­ ναι η διέγερση της κατανά/χυσης οξυγόνου και της χρη­ σιμοποίησης υποστ/κύματος (Εικόνα 45-6). Και φαίνε­ ται ότι συμμετέχουν αρκετοί μηχανισμοί προκειμέ­ νου να συμβεί αυτό. Η Τ , αυξάνει τον αριθμό, το μέ-

294

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

φαλικό ιστό. η Τ , δεν αυξάνει τ η ν κατανάλωση Ο,, αλλά εντατικοποιεί τη σύνθεση ειδικών δομικών και λειτουργικών πραντεϊνών. Δράσεις στο σύνολο του οργανισμού Στον άνθρωπο, το χ ρ η σ ι μ ο π ο ι ο ύ μ ε ν ο 0 σ ε κατά­ σ τ α σ η ηρεμίας ανέρχεται σ ε περίπου 225-250 ml/ min (Κεφάλαιο 41). Σε καταστάσεις απουσίας τ η ς θυρεοειδικής ορμόνης, μειώνεται στα περίποι 150 ml/inin και μπορεί να αυξηθεί σ ε 400 ml/min όταν υπάρχει π ε ρ ί σ σ ε ι α της ορμόνης. Έτσι. σε ακραίες καταστάσεις λειτουργίας του θυρεοειδούς αδένα, ο βασι­ κός μεταβο/Ασμός μπορεί να κυμαίνεται από -4ΰ"Λι έως +80'Χ> της φυσιολογικής τιμής. Κατ' ανάγκην, η θερ­ μ ο γ έ ν ε σ η αυξάνεται ή μειώνεται ανάλογα με τη χ ρ η σ ι μ ο π ο ί η σ η του Ο,. Κ α τ ' ε π έ κ τ α σ η , τις διακυ­ μάνσεις λ ε ι τ ο υ ρ γ ί α ς του θυρεοειδούς αδένα τις ακολουθούν α υ ξ ή σ ε ι ς ή μειώσεις τ η ς θερμοκρασίας του σώματος. Αυτές όμως οι μεταβολές μετριάζο­ νται α π ό α υ ξ ή σ ε ι ς ή μ ε ι ώ σ ε ι ς τ η ς απώλειας θερμό­ τητας που προκαλούνται α π ό τη θυρεοειδική ορμό­ νη με τις κ α τ ά λ λ η λ ε ς α λ λ α γ έ ς της υποδόριας ροής αίματος, τ η ς εφίδραισης και του αερισμού. 2

ΕΙΚΟΝΑ 45-7 Τυπική εμφάνιση ενός ατόμου που πάσχει από κρετινισμό. Παρατηρήστε σε αυτό το βρέφος, ηλι­ κίας 7 μηνών, που γεννήθηκε χωρίς θυρεοειδή uor.vu, την αμβλύνοα, την απαθή εμφάνιση, τα φουσκωμένα χα­ ρακτηριστικά και τη διογκωμένη γλώσσα. (Andersen IIJ: Hypothyroidism. In Gardner LI. ed: Endocrine and genetic discuses of childhood and adolescence, ed 2. Philadelphia.

1975. WB Saunders Co).

Η θ υ ρ ε ο ε ι δ ι κ ή ορμόνη δ ε ν θα μ π ο ρ ο ύ σ ε να διε­ γ ε ί ρ ε ι επί μακρόν τη χ ρ η σ ι μ ο π ο ί η σ η Ο , χ ω ρ ί ς να αυξάνει π α ρ ά λ λ η λ α τ η ν π α ρ ο χ ή Ο , στους ιστούς (Εικόνα 45-6). Έ τ σ ι . η θ υ ρ ε ο ε ι δ ι κ ή ο ρ μ ό ν η αυξάνει τον ρυθμό του αερισμού σ ε επίπεδα τέτοια, ώστε να διατηρείται σ ε φυσιολογικά επίπεδα η μ ε ρ ι κ ή τάση του οξυγόνου ( Ρ θ ) του αρτηριακού αίματος, παρά την α υ ξ η μ έ ν η κατανάλωση Ο,, καθώς και τη μερι­ κή τάση του διοξειδίου του άνθρακα (Pco ) σ ε φυ­ σ ι ο λ ο γ ι κ ά επίπεδα, παρά τ η ν α υ ξ η μ έ ν η παραγωγή του. Επίσης αυξάνεται η χ ω ρ η τ ι κ ό τ η τ α του αίματος για τη μεταφορά οξυγόνου, χάρις σε μια μικρή αύ­ ξ η σ η τ η ς μάζας των ερυθρών αιμοσφαιρίων. 2

γεΟος. τη μεμβρανική επιφάνεια και τη δραστικότη­ τα ορισμένων αναπνευστικών ενζύμων-κλειδιών των μιτοχονόρίαιν. Η Τ , διεγείρει επίσης τη δραστηριό­ τητα της αντλίας Ν8*-Κ*-ΑΤΡάση. η οποία είναι υπεύθυνη για τη μεμβρανική μεταφορά κατιόντων (βλ. Κεφάλαιο 1). Επειδή, για τον λόγο αυτό, κατα­ ναλώνονται μεγάλες ποσότητες τριφιοσφορικής αδενοσίνης (ΑΤΡ). παρέχονται αντίστοιχα και μεγάλες ποσότητες διφιοσφορικής αδενοσίνης ( A D P ) α π ό την Na*-K*-ATPao?-|. Οι επιπρόσθετες ποσότητες Λ DP μπορεί να είναι ο «αγγελιοφόρος» με τον οποίο η θυρεοειδική ορμόνη διεγείρει τη μιτοχονδριακή κατανάλωση οξυγόνου. Μια άλλη πιθανότητα είναι ότι η θυρεοειδική ορμόνη διεγείρει συγχρόνιος τη σύνθεση και τ η ν οξείδωση λιπαρών οξέων και/ή γλυκόζης, δηλαδή στην πραγματικότητα ανιοφελείς, σπάταλους κύκλους, οι οποίοι απαιτούν τ η ν π ρ ό σ λ η ­ ψη ενέργειας και παράγουν θερμότητα. Στον εγκε­

2

Μια άλλη σημαντική δράση της θυρεοειδικής ορμό­ νης είναι η αύξηση της κα/χϊιακής παροχής, η οποία εξα­ σφαλίζει την ικανοποιητική παροχή Ο, στους ιστού>ς. Αυξάνονται ο καρδιακός ρυθμός και ο όγκος παλ­ μού, καθώς και η ταχύτητα και η ένταση σ υ σ τ ο λ ή ς του μυοκαρδίου (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 19). Οι δ ρ ά σ ε ι ς αυ­ τές είναι εν μέρει έμμεσες και προκαλούνται με δ ι έ γ ε ρ σ η του συμπαθητικού. Ω σ τ ό σ ο , η θυρεοειδι­ κή ο ρ μ ό ν η αυξάνει άμεσα τ η ν π ρ ό σ λ η ψ η Ca** α π ό το μυοκάρδιο, τη δραστικότητα της α δ ε ν υ λ ι κ ή ς κυκ λ ά σ η ς και τη δραστική μορφή της δ ι ε γ ε ι ρ ό μ ε ν η ς α π ό τη μυοσίνη Α Τ Ρ ά σ η ς . Η σ υ σ τ ο λ ι κ ή π ί ε σ η αυ-

295

ο ΘΥΡΕΟΕΙΔΉΣ ΑΔΈΝΑΣ

ξύνεται και η διαστολική π ί ε σ η μειώνεται, λόγιο της συνδυασμένης α ύ ξ η σ η ς του ό γ κ ο υ παλμού και της σημαντικής μ ε ί ω σ η ς των π ε ρ ι φ ε ρ ι κ ώ ν αντιστάσεων. Η τελευταία οφείλεται σ τ η δ ι α σ τ ο λ ή των αγ­ γείων την οποία προκαλεί ο α υ ξ η μ έ ν ο ς μεταβολι­ σμός στους ιστούς (βλ. Κ ε φ ό λ α ι ο 23). Η διέγερση της χ ρ η σ ι μ ο π ο ί η σ η ς 0 απαιτεί επί­ σης την π α ρ ο χ ή υποστρωμάτοιν για οξείδωση. II ()ι>ρειοειδική ορμόνη ενισχύει τις διεγερτικές επιδρά­ σεις άλλων ορμονοη· στην απορρόφηση της γλυκό­ ζης α π ό τ ο ν γαστρεντερικό σωλήνα, σ τ η γλυκονεογ έ ν ε σ η . σ τ η λ ι π ό λ υ σ η . σ τ η ν κ ε τ ο γ έ ν ε σ η και στην πρωτεόλυση της ευμετάβλητης πρωτεϊνικής αποθή­ κης. / / συνολική, επομένως, μεταβολική όραση της Ουρεοειδικής ορμόνης μπορεί ορθώς να περιγραφεί ο>ς επι­ τάχυνση της μεταβολικής απόκρισης στην ασιτία.

τεχολαμίνες φαίνεται ότι έγκειται στην ικανότητα της Ουρεοειδικής ορμόνης να αυξάνει τ ο ν αριθμό των β-αδρενεργικών υποδοχέων και να συνδέει τους υποδοχείς αυτούς μ ε τ η ν αδενυλική κυκλάση. με αποτέλεσμα την αύξηση του δεύτερου κατεχολαμινικού αγγελιοφόρου, του κυκλικού A M P .

2

Η Ουρεοειδική ορμόνη διεγείρει επίσης τη βιο­ σύνθεση της χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η ς , τ η ν οξείδωση της. τ η μετατροπή της σ ε χολικά οξέα και τ η ν απέκκριση της μ ε τη χ ο λ ή . Τ ε λ ι κ ό αποτέλεσμα είναι η πτώση των επιπέδων τ η ς χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η ς στους ιστούς και στο πλάσμα. Επίσης αυξάνεται ο ρυθμός της μεταβο­ λικής διάσπασης των στεροειδών ορμονών, των βιταμινο>ν Β και πολλών φαρμάκων. Γι' αυτό. προκει­ μένου να διατηρηθούν στο πλάσμα δραστικά επίπεδα αυτών των ουσιών, όταν υπάρχει αύξηση της θυρεοειδικής ορμόνης, πρέπει να αυξηθεί η ενδογενής παραγο>γή τους ή η εξωγενής χ ο ρ ή γ η σ η τους.

Λόγω των παραπάνω επιδράσεων, ο υπερθυρεοει­ δισμός πι/ρουσιάζει μια εντυπωσιακή κλινική ει­ κόνα. Στις περισσότερες περιπτοκτεις. το μέγε­ θος του θυρεοειδούς είναι αυξημένο. Η αύξηση του βασικού μεταβολισμού οδηγεί σε απώλεια βάρους, η οποία συνοδεύετε χαρακτηριστικά α­ πό αύξηση της πρόσληψης τροφής. Η αύξηση της παρυγωγής Οερμότητυς προκαλεί δυσανεξία σε θερμά περιβάλλοντα, πυρετό αν οι συνθήκες F.ivui βαριές, υπερβολική εφίδρωση, δίιμχι K U I αϋξηση του αερισμού. Η αυξημένη διάσπυση των πρωτεϊνών μπορεί να προκαλέσει μυϊκή αδυνα­ μία και uTpoipiu, Ηκόμη K U I οστεοπόρωση. Η uv-

ξημένη υπόκριση των β-αδρενεργικών υποδοχέ­ ων εκφράζεται με τρόμο, νευρικότητα, αϋπνία K U I ανήσυχο βλέμμα. Η καρδίΗκή συχνότητα είναι υψηλή, και σε εξαιρετικές περιπτώσεις, μπορεί να εμφανισθεί καρδιακή ανεπάρκεια της μορφής της υψηλής καρδιακής παροχής. Η αναστολή των β-αδρενεργικών υποδοχέων βελτιώνει τις εκδη­ λώσεις που προέρχονται από το συμπαθητικό σύ­ στημα.

Επιδράσεις στην αύξηση και ανάπτυξη Η Ουρεοειδική ορμόνη K U I το συμπαθητικό νευρικό σύστημα Το συμπαθητικό σύστημα είναι ο κύριος διαμεσολαβητής για πολ.λχς από τις δράσεις της Ουρεοειδικής ορμόνης. Αν και η δραστηριότητα του συμπαθητικού συστήματος μειώνεται α π ό τη Ουρεοειδική ορμόνη, γεγονός που έχει αποδειχθεί α π ό τη μ έ τ ρ η σ η των επιπέδων του νευροδιαβιβαστή νορεπινεφρίνη (ή νοραδρεναλίνη) στο πλάσμα και στα ούρα. η ευαισθησία ορισμένων ιστών στις επιδράσεις τ ω ν κατεχολαμινικών ορμο­ νών αυξάνεται (βλ. Κεφάλαιο 47). Στις επιδράσεις αυτές της επινεφρίνης (ή αδρεναλίνης) και της νοραδρεναλίνης περιλαμβάνονται η Οερμογενετική, η λιπολυτική. η γλυκογονολυτική και η γλυκονεογενετική δράση. Σ ε ό.τι αφορά τις αποκρίσεις του καρ­ διαγγειακού συστήματος στις κατεχολαμίνες. φαίνε­ ται ότι η Ουρεοειδική ορμόνη ασκεί μέτρια ενισχυ­ τική επίδραση. Ο μηχανισμός μέσω του οποίου η Ου­ ρεοειδική ορμόνη αυξάνει τ η ν ευαισθησία στις κα­

Στον άνθρωπο, η Ουρεοειδική ορμόνη διεγείρει τη γραμ­ μική αύξηση, την ανάπτυξη και την ωρίμαση των αστών. Φαίνεται ότι μια άμεση επίδραση της Τ , στα χ ο ν δροκύτταρα της αυξητικής πλάκας τ ω ν οστών είναι υπεύθυνη για τ η ν έναρξη αυτής της διεργασίας. Η Τ , επιταχύνει τ η ν ανάπτυξη, αυξάνοντας ε π ί σ η ; τ η ν έκκριση τ ι κ α υ ξ η τ ι κ ή ; ο ρ μ ό ν η ; . Αν και η Ουρεοει­ δική ορμόνη δεν είναι απαραίτητη για τη γραμμική αύξηση παρά μόνο μετά τη γ έ ν ν η σ η , είναι απαοαίτητη και πριν από τη γ έ ν ν η σ η , για την ο)ρίμαση των αυξητικών κέντρων των οστών του εμβρύου. Η κα­ νονική πρόοδος της ανάπτυξης και εμφάνισης των δοντιών εξαρτάται α π ό τη Ουρεοειδική ορμόνη, όπως και φυσιολογικός κύκλος της ανανέωσης της επιδερμίδας και των τριχών. Επειδή η θυρεοειδική ορμόνη διεγείρει αποδομικές διεργασίες σ ε δομι­ κούς και περιβάλλοντες ιστούς, η άνοδος των επιπέ­ δων της προκαλεί α π ο ρ ρ ό φ η σ η οστών και επιτάχυν­ ση της απολέπισης του δέρματος και της απόπτωσης

296

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

των τριχών. Η σύνθεση των βλεννοπολυσακχαριτών που σχηματίζουν τη μεσοκυττάρια ουσία αναστέλ­ λεται από τη θυρεοειδική ορμόνη. Επίσης η δράση της θυρεοειδικής ορμόνης είναι απαραίτητη για τη φυσιολογική λειτουργία των σκε­ λετικών μυών. Αυτό μπορεί να σχετίζεται με τη ρύθ­ μιση της παραγωγής και αποθήκευσης ενέργειας σ τ ο ν ιστό. Η π ε ρ ι ε χ ό μ ε ν η στους μυς φωσφορική κρεατίνη μειώνεται όταν υπάρχει περίσσεια θυρεοειδικής ορμόνης· η αδυναμία του μυός να προσλαμ­ βάνει και να φιοσφορυλιώνει κρεατίνη οδηγεί στην αύξηση της α π έ κ κ ρ ι σ η ς της διά των ούρων. /•/ θυρεοειδική ορμόνη ασκώ κρίσιμες επιδράσεις στην ανάπτυξη του κεντρικού νευρικού συστήματος. Α ν η θυρεοειδική ορμόνη είναι ανεπαρκής κατά τη διάρκεια της ενδομήτριας ζωής. τότε η αύξηση του φλοιού των ημισφαιρίων και της παρεγκεφαλίδας, η επέκταση των νευραξόνων, η διακλάδιοση των δενδριτών και η μυελινοποίηση παρεμποδίζονται. Α ν η ανεπάρκεια της Ουρεοειδικής ορμόνης δεν αναγνω­ ρισθεί και θεραπευθεί αμέσως μετά τη γ έ ν ν η σ η , τό­ τε μπορεί να οδηγήσει σε μη αναστρέψιμη βλάβη του εγκεφάλου. Οι ανατομικές βλάβες συνοδεύονται από βιοχημικές ανωμαλίες. Χωρίς θυρεοειδική ορμόνη, το π ε ρ ι ε χ ό μ ε ν ο σ ε R N A και πρωτεΐνες, η πρωτεϊνοσύνθεση, τα ένζυμα που είναι απαραίτητα για τη σύνθεση του D N A . οι πρωτεΐνες και τα λιπί­ δια της μυελίνης. οι υποδοχείς νευροδιαβιβαστών και η σύνθεση των νευροδιαβιβαστών είναι μειωμέ­ να σ ε διάφορες π ε ρ ι ο χ έ ς του εγκεφάλου. Στα παιδιά και στους ενηλίκους, η θυρεοειδική ορμόνη αυξάνει την ταχύτητα και το εύρος των αντανακλαστικών, την ε γ ρ ή γ ο ρ σ η , την ετοιμότητα, την αποκριτικότητα σ ε διάφορα ερεθίσματα, την α ί σ θ η σ η της πείνας, τη μνήμη και την ικανότητα μάθησης. Επίσης, από τα κατάλληλα επίπεδα της θυρεοειδικής ορμόνης εξαρτάται η φυσιολογική συναισθηματική διάθεση.

Στα παιδιά KUI στους ενηλίκους η μείωση του βα­ σικού μεταβολισμού προκαλεί δυσανεξία στο ψύ­ χος, μείοκτη της εφίδρωσης, ξηροδερμία. χαμηλή καρδιακή παροχή και αύξηση του σωματικού βά­ ρους. Το τελευταίο οφείλεται τόσο στην αύξηση του λιπώδους ιστού όσο και στην άθροιση υγρού που συνοδεύει την εναπόθεση βλεννοπολυσακχαρίτών της θεμέλιας ουσίας. Όλες αυτές οι ανω­ μαλίες εξαφανίζονται μετά από θεραπεία αποκα­ τάστασης με θυρεοειδική ορμόνη (εκτός από μη αντιστρεπτή βλάβη του κεντρικού νευρικού συ­ στήματος). Η θυρεοειδική ορμόνη συμβάλλει στη ρύθμιση της αναπαραγωγής και στα δύο φύλα. Η φυσιολογι­ κή παραγωγή σπέρματος· ο κύκλος ανάπτυξης του ωαρίου, η ωρίμαση του και η ρήξη του ωοθυλακίου· η διατήρηση μιας υγιούς κατάστασης εγκυμοσύνης όλα αυτά διαταράσσονται όταν υπάρχουν σημαντι­ κές αποκλίσεις των επιπέδων των θυρεοειδικών ορ­ μονών από τις φυσιολογικές τιμές. Εν μέρει, οι δια­ ταραχές αυτές ενδέχεται να οφείλονται σε αλλαγές του μεταβολισμού των στεροειδών γεννητικών ορ­ μονών.

ΠΕΡΙΛΙΙΜΊΙ

1. Η βασική ενδοκρινική μονάδα του θυρεοειδούς αδένα είναι ένα θυλάκιο το ο π ο ί ο αποτελείται από μια κ υ κ λ ο τ ε ρ ή στιβάδα ε π ι θ η λ ι α κ ώ ν κυτ­ τάρων που π ε ρ ι β ά λ λ ο υ ν μια κεντρική κοιλότη­ τα η οποία π ε ρ ι έ χ ε ι κ ο λ λ ο ε ι δ έ ς ή αποθηκευμέ­ νες Ουρεοειδικές ορμόνες. Οι ορμόνες αυτές εί­ ναι ιι τετραϊωδοθυρονίνη (θυροξίνη. Τ ) και η τριιωδοΟυρονίνη (Τ,). 4

2. Οι κλινικές επιδράσεις του υποθυρεοειδισμού μπορεί να είναι πολύ σοβαρές, ιδίως στα νεογέν­ νητα, στα onoiu η κατάσταση είναι γνωστή ιος κρετινισμός (Εικόνα 45-7). Οι προερχόμενες από το κεντρικό νευρικό σύστημα εκδηλώσεις περι­ λαμβάνουν πνευματική ανεπάρκεια (αν δεν εφαρ­ μοσθεί Or.punr.iu αμέσως μετά τη γέννηση) και υστέρηση σημαντικών αναπτυξιακών δεικτών, όπως είναι το κάθισμα, η όρθια στάση και η βάδι­ ση. Αργότερα, εμφανίζονται λήθαργος, επιβρά­ δυνση της ανάπτυξης και κακή σχολική απόδοση.

3.

Οι Τ και Τ , συντίθενται από τυροσίνη και ιώδιο από το ενζυμικό σύμπλοκο υ π ε ρ ο ξ ε ι δ ά σ η . Η τυ­ ροσίνη είναι ενσωματιομένη με πεπτιδικούς δε­ σμούς σ τ η ν πρωτεΐνη θυρεοσφαιρίνη. Μετά την ιωδίωση. δύο ιωδοτυροσίνες συζευγνύονται για να σ χ η μ α τ ί σ ο υ ν τις ιωδοθυρονίνες. II έ κ κ ρ ι σ η των ε ν α π ο θ η κ ε υ μ έ ν ω ν Τ και Τ , απαιτεί την π ρ ό σ λ η ψ η θυρεοσφαιρίνης από τον αυλό του Ουλακίου με ενδοκυττάρωση. Προκει­ μένου να υ π ο σ τ η ρ ι χ θ ε ί η σ ύ ν θ ε σ η της ορμόνης, το ιώδιο συγκεντρώνεται από τον αδένα ενερ­ γητικά και διατηρείται στο ε σ ω τ ε ρ ι κ ό των κυτ4

4

297

ο ΘΥΡΕΟΕΙΔΉΣ ΑΔΈΝΑΣ

4.

5.

τάρων μ ε α ν ά κ τ η σ η του α π ό τ η ν ιωδοτυροσίνη η οποία διαφεύγει τ η ν έ κ κ ρ ι σ η . Η θυρεοτροπίνη (TSH) δ ρ α σ τ ο ν θ υ ρ ε ο ε ι δ ή αδένα κυρίως μέσο) του κυκλικού A M I ' και διε­ γείρει όλα τα στάδια παραγωγής τ η ς ο ρ μ ό ν η ς , π ε ρ ι λ α μ β α ν ο μ έ ν η ς τ η ς π ρ ό σ λ η ψ η ς ιωδίου, τ η ς ιωδίωσης, της σ ύ ζ ε υ ξ η ς και της α ν ά κ τ η σ η ς από τη θ υ ρ ε ο σ φ α ι ρ ί ν η . Επίσης, η T S H δ ι ε γ ε ί ρ ε ι την α ύ ξ η σ η των ε π ι θ η λ ι α κ ώ ν κυττάρων. Κατά 99.5% και π λ έ ο ν οι Τ και Τ , που κυκλο­ φορούν στο αίμα είναι συνδεδεμένες μ ε διάφο­ ρες πρωτεΐνες. Αλλά μόνον τα ελεύθερα κλά­ σματα της Τ και Τ , είναι βιολογικούς δραστικά. Οι αλλαγές στα επίπεδα της δεσμευτικής σφαι­ ρίνης απαιτούν αντίστοιχες α λ λ α γ έ ς στην έκκρι­ ση της Ουρεοειδικής ορμόνης, προκειμένου να διατηρηθούν σ ε φυσιολογικά επίπεδα οι συγκε­ ντρώσεις της Τ και της Τ,. 4

7.

8.

Α λ λ ε ς ε π ι δ ρ ά σ ε ι ς τ η ς Ουρεοειδικής ο ρ μ ό ν η ς στο κ ε ν τ ρ ι κ ό νευρικό σύστημα και σ τ ο ν σ κ ε ­ λ ε τ ό παίζουν κ α ί ρ ι ο ρ ό λ ο σ τ η φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ή αύ­ ξ η σ η και ανάπτυξη. Ό τ α ν ε λ λ ε ί π ε ι η ο ρ μ ό ν η , η ανάπτυξη του ε γ κ ε φ ά λ ο υ υστερεί, μ ε α π ο τ έ λ ε ­ σμα τ ο ν κ ρ ε τ ι ν ι σ μ ό . Η γραμμική ανάπτυξη π ε ­ ριορίζεται και τα οστά δεν ωριμάζουν φυσιολο­ γικά.

4

4

6.

9.

11 Τ λειτουργεί κυρίως ως π ρ ο ο ρ μ ό ν η . Η περι­ φ ε ρ ι κ ή μονοαποϊωδίωση του εξωτερικού δα­ κτυλίου α π ο φ έ ρ ε ι το μ ε γ α λ ύ τ ε ρ ο π ο σ ο σ τ ό τ η ς Τ,, η οποία είναι η κύρια δραστική ο ρ μ ό ν η . Η μ ο ν ο α π ο ϊ ω δ ί ω σ η του ε σ ω τ ε ρ ι κ ο ύ δ α κ τ υ λ ί ο υ οδηγεί στην παραγωγή τ η ς αντίστροφης Τ , , η οποία είναι βιολογικώς αδρανής. Η ρύθμιση της αναλογίας μεταξύ της Τ , και της αντιστρο­ φής της rT, βοηθάει σ τ η ρύθμιση των π ο σ ο τ ή ­ των της διαθέσιμης δ ρ α σ τ ι κ ή ς Ο υ ρ ε ο ε ι δ ι κ ή ; ορμόνης. 4

11 Ουρεοειδική ο ρ μ ό ν η αυξάνει τ ο ν βασικό με­ ταβολισμό. Η Τ , συνδέεται μ ε τ ο ν υ π ο δ ο χ έ α της στους π υ ρ ή ν ε ς τ ω ν κ υ τ τ ά ρ ω ν - σ τ ό χ ω ν το σύμπλοκο ορμόνης-υποδοχέα αλληλεπιδρά με πολλά μόρια D N A - σ τ ό χ ο υ ς . π ρ ο κ ε ι μ έ ν ο υ να π ρ ο κ α λ έ σ ε ι ή να καταστείλει τ η σ ύ ν θ ε σ η μιας μ ε γ ά λ η ς π ο ι κ ι λ ί α ς ενζύμων και ά λ λ ω ν πρωτεϊ­ νών. Τ ο α π ο τ έ λ ε σ μ α είναι η α ύ ξ η σ η τ η ς χ ρ η ­ σ ι μ ο π ο ί η σ η ς οξυγόνου και της θ ε ρ μ ο γ έ ν ε σ η ς με μηχανισμούς, μεταξύ των ο π ο ί ω ν περιλαμ­ βάνονται και η α ύ ξ η σ η του αριθμού και του μ ε ­ γέθους των μ ι τ ο χ ο ν δ ρ ί ω ν , τ η ς δραστικότητας της Να*-Κ*-ΑΤΡάσης. και τ η ς ταχύτητας χ ρ η ­ σ ι μ ο π ο ί η σ η ς υποστρωμάτων. Α λ λ ε ς σ η μ α ν τ ι κ έ ς δ ρ ά σ ε ι ς τ η ς Ουρεοειδικής ο ρ μ ό ν η ς είναι η α ύ ξ η σ η του κ α ρ δ ι α κ ο ύ ρυθ­ μού, της κ α ρ δ ι α κ ή ς π α ρ ο χ ή ς και του α ε ρ ι σ μ ο ύ , καθώς και η μ ε ί ω σ η της π ε ρ ι φ ε ρ ι κ ή ς αντίστα­ σ η ς . Ό λ α αυτά ε ξ υ π η ρ ε τ ο ύ ν τις α υ ξ η μ έ ν ε ς ανά­ γκες των ιστών για ο ξ υ γ ό ν ο .

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Αρθρα σε περιοδικά Achcson Κ et al: Thyroid hormones and thermogenesis: the metabolic cost of food and exercise. Metabolism 33:262. 1984. Bantle JP et al: Common clinical indices of thyroid hormone action: relationships to serum free 3,5,3'-triiodothyronine concentration and estimated nuclear occupancy. J Clin Endocrinol Metab 50:286. 1980. Chin WW: Hormonal regulation of thyrotropin and gonadotropin gene expression. Clin Res 36:484. 1988. Danforth Ε Jr: The role of thyroid hormone and insulin in the regulation of energy metabolism. Am J Clin Nulr 38:1006. 1983, Dillmann W H : Biochemical basis of thyroid hormone action in the heart. Am J Med 88:626. 1990. Izumo S et al: All members of the M H C nuiliigene family respond to thyroid hormone in a highly tissue-specific manner. Science 231:597. 1986. Larsen PR et al: Relationships between circulating and intracellular thyroid hormones, physiological and clinical implications. Endocr Rev 2:87, 1981. Lazar M A et al: Nuclear thyroid hormone receptors, J Clin Invest 86:1777. 1990. Lazar M A : Thyroid hormone receptors: multiple forms, multiple possibilities. Endocr Rev 14: 184. 1993. Misrahi Μ et al: Cloning, sequencing and expression of human TSH receptor. Biochem Biophvs Res Coinmim 166:394. 1990. Mutvei A et al: Thyroid hormone and not growth hormone is the principal regulator of mammalian mitochondrial biogenesis. Ada Endocrinol (Copenh) 121:233. 1989. Nelson BD: Thyroid hormone regulation of mitochondrial function. Comments on the mechanism of signal trans­ duction. Biochem Biophys Acta 1018:275, 1990. Oppcnheimer J Η et al: Advances in our understanding of thyroid hormone action at the cellular level. Endocr Rev 8:288. 1987.

298

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Piolino V et al: Thermogenic effect of thyroid hormones: interactions with epinephrine and insulin. Am J Physiol 259:E305, 1990.

metamorphosis. In Oppenheimer JH and Samuels H H :

Polikar R, Burger A G . Scherrer U , Nicod P: The thyroid and the heart. Circulation 87:1435-1441, 1993.

Greer M A et al: Thyroid secretion. In Handbook of physiology, section 7: Endocrinology, vol III: Thyroid. Bal­ timore. 1974, American Physiological Society.

Portcrfield SP and Hcndrich CE: The role of thyroid hormones in prenatal and neonatal neurological develop­ ment current perspecrtives. Endocr Rev 14:94, 1993. Schimmel Μ et al: Thyroidal and peripheral production of thyroid hormones. Ann Intern Med 87:760. 1977. Taylor Τ and Weintraub B: Thyrotropin (TSH)-relcasing hormone regulation of TSH subunit biosynthesis and glycosylation in normal and hypothyroid rat pituitaries. Endocrinology 116:1968, 1985. Βιβλία και μονογραφίες Galton V A : Thyroid hormone action in amphibian

Molecular basis of thyroid hormone action. New York.

1983, Academic Press. Inc.

Scanlon \ l l Neuroendocrine control of thyrotropin secretion. In Ingebar SH and Braverman L E , editors: Werner's The Thyroid, Philadelphia. 1991, JB Lippincott Co. Schwartz HL: Effect of thyroid hormone on growth and development. In Oppenheimer JH and Samuels H H : Molecular basis of thyroid hormone action. New York. 1983.

Academic Press. Inc. Taurog A. Hormone synthesis: thyroid iodine metabolism. In Ingbar SH and Braverman LE, editors: Werner's The Thyroid. Philadelphia, 1991. JB Lippincott Co.

ΚΕΦΆΛΑΙΟ

Τα επινεφρίδια είναι πολυλειτουργικοί ενδοκρι­ νείς αδένες που εκκρίνουν π ο ι κ ί λ ε ς ορμόνες. Πάρα π ο λ λ έ ς πειραματικές και κλινικές μ ε λ έ τ ε ς έχουν αποδείξει ότι τα επινεφρίδια έχουν ουσιώδη σημα­ σία για τη ζωή. Οι εκκρινόμενες από αυτά ορμόνες ελέγχουν μια μεγάλη ποικιλία φυσιολογικών λειτουρ­ γιών, όπως είναι η ρύθμιση της γλ.υκόζης του αίματος, ο ρυθμός ανακύ>κλ.ησης των πρωτεϊνών, ο μεταβολ.ισμός των λ.ιπών, το ισοςύιγιο του νατρίου, του καλίου και του ασβεστίου, η όιαμόρφυ)ση της απόκρισης των ιστών σε έναν τραυματισμό ή σε μια φλεγμονή και, το πιο σημαντικό από όλ.α, η επιβίωση έναντι του στρες. Κάθε ε π ι ν ε φ ρ ί δ ι ο είναι τ ο π ο θ ε τ η μ έ ν ο ακριβώς πάνω από τον σ ύ σ τ ο ι χ ο ν ε φ ρ ό (Εικόνα 46-1) και το συνολικό βάρος και των δύο μαζί α ν έ ρ χ ε τ α ι στα 6 έως 10 g. Καθένας από τους δύο α δ έ ν ε ς είναι συν­ δυασμός δύο διαφορετικών οντοτήτων (Εικόνα 462). Η εξωτερική ζώνη. ή φλοιός, αποτελεί το 80% έως 90% του σ υ ν ο λ ι κ ο ύ βάρους. Π ρ ο έ ρ χ ε τ α ι από το μεσόδερμα και είναι η π η γ ή των κ ο ρ τ ι κ ο σ τ ε ρ ο ε ι δών ορμονών. Η ε σ ω τ ε ρ ι κ ή ζ ώ ν η . ή μυελός, αποτε­ λεί το υπόλοιπο 10% έως 20%. Π ρ ο έ ρ χ ε τ α ι από τα ν ε υ ρ ο ε ξ ω δ ε ρ μ α τ ι κ ά κύτταρα των σ υ μ π α θ η τ ι κ ώ ν γαγγλίων και είναι η π η γ ή των κ α τ ε χ ο λ α μ ι ν ε ρ γ ι κών ορμονών. Μ ι κ ρ έ ς ομάδες φ λ ο ι ι κ ώ ν κυττάρων απαντούν και στον μυελό, όπως και εκκρίνοντα κατ ε χ ο λ α μ ί ν ε ς κύτταρα δ ι α π ε ρ ν ο ύ ν τον φ λ ο ι ό . Επί­ σης, είναι δυνατόν να υ π ά ρ χ ο υ ν π α ρ α κ ρ ι ν ι κ έ ς αλ­ λ η λ ε π ι δ ρ ά σ ε ι ς μεταξύ των δύο τύπων κυττάρων. Ο ιστός των επινεφριδίων εμφανίζει έναν από τους υψηλότερους ρυθμούς αιματικής ροής ανά γραμμά­ ριο ιστού. Τ ο α ρ τ η ρ ι α κ ό αίμα ε ι σ έ ρ χ ε τ α ι σ τ η ν έξω επιφάνεια του φλοιού και διοχετεύεται στα τ ρ ι χ ο ­ ειδή αγγεία η φ λ ε β ι κ ή π α ρ ο χ έ τ ε υ σ η γίνεται σ τ ο ν -

0 φλοιός των επινεφριδίων

μ υ ε λ ό . Μ ε τον τ ρ ό π ο αυτό. τα κύτταρα στις εσωτε­ ρικές π ε ρ ι ο χ έ ς του φ λ ο ι ο ύ και τα κύτταρα του μυε­ λ ο ύ υφίστανται τις ε π ι δ ρ ά σ ε ι ς μ ε γ ά λ ω ν συγκεντροοσ ε ω ν σ τ ε ρ ο ε ι δ ώ ν ορμονών που π ρ ο έ ρ χ ο ν τ α ι από τις ε ξ ω τ ε ρ ι κ έ ς π ε ρ ι ο χ έ ς του φλοιού. Η ε ξ ω τ ε ρ ι κ ή ζώνη του φλοιού, η σπειροειδής ζώνη. αποτελείται α π ό μικρό αριθμό κυτταρικών στιβάδων. Η μ έ σ η ζιόνη. η στηλιδωτή ζώνη. είναι η π α χ ύ τ ε ρ η και αποτελείται από στηλιδιοτά κύτταρα που μοιάζουν με χ ο ρ δ έ ς . Η εσωτερική ζώνη. η δι­ κτυωτή ζώνη. σχηματίζεται α π ό δίκτυα α λ λ η λ ο σ υ ν ­ δεόμενων κυττάρων. Τα τυπικά κύτταρα που εκκρί­ νουν σ τ ε ρ ο ε ι δ ή είναι πλούσια σ ε λιποσταγονίδια και π ε ρ ι έ χ ο υ ν μ ε γ ά λ ο αριθμό μ ι τ ο χ ο ν δ ρ ί ω ν με κυ­ στίδια στις μεμβράνες τους. Κύριες ο ρ μ ό ν ε ς του φλοιού είναι (1) το γλυκοκορτικοειδές κορτιζόλη, η οποία παίζει κρίσιμο ρό­ λ ο σ τ ο ν μ ε τ α β ο λ ι σ μ ό των υδατανθράκων, των πρωτεΐνδ)ν. καθώς και σ τ η ν π ρ ο σ α ρ μ ο γ ή στο στρες· (2) το αλατοκορτικοειδές αλδοστερόνη. η οποία παίζει ζωτικό ρόλο σ τ η δ ι α τ ή ρ η σ η φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ο ύ του όγκου του εξωκυττάριου υγρού και των επιπέδων του καλίου" και (3) τα πρόδρομα φυλετικά στεροειδή, τα οποία σ υ μ μ ε τ έ χ ο υ ν σ τ η δ ι α τ ή ρ η σ η των δευτε­ ρευόντων φυλετικών χ α ρ α κ τ η ρ ι σ τ ι κ ώ ν .

Η ανακάλυψη και η σύνθεση της κορτιζόλης εί­ ναι ένα ορόσημο για την ιατρική. Η θεραπεία αποκατάστασης με την ορμόνη έσωσε τη ζωή ασθενών των οποίων τα επινεφρίδια είχαν κατα­ στραφεί από νόσους ή είχαν αφαιρεθεί με χει­ ρουργική επέμβαση· η χορήγηση της ορμόνης ανέστρεψε δραστικά την εξασθένηση τους. Στη

300

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

llpoolliu

συνέχεια αποδείχθηκε ότι η κορτιζόλη έχει ισχυρή αντιφλεγμονώδη KUI αντίανοσοκοίητίκή δράση. Οι ιδιότητες αυτές αξιοποιήθηκαν στη Οεριιπευτική. Σε φαρμακολογικές δόσεις, η κορτι­ ζόλη και m συνθετικά ανάλογα της χρησιμοποι­ ούντα για τη Οεραπείιι ενός μεγάλου αριθμού nuΟήσειον που ανήκουν στην κ α τ η γ ο ρ Ϊ Η των άυτοάνοσων νόσων. Χρησιμοποιούνται επίσης για την υποτροπή της απόρριψης μοσχευμάτων.

ΣΥΝΘΕΣΗ ΤΩΝ ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΟΡΜΟΝΩΝ

Πρόδρομος όλων των ορμονών του φ λ ο ι ο ύ των επι­ νεφριδίων είνοι η χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η , η οποία προσλαμ­ βάνεται από τ ο κλάσμα μ ε τη βοήθεια ενός ειδικού, για τις λιποπρωτεΐνες χ α μ η λ ή ς πυκνότητας, μεμ­ βρανικού υ π ο δ ο χ έ α (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 41). Μετά τη με­ ταφορά μέσα σ τ ο κύτταρο, η χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η εστεροποιείται κατά μέγα μ έ ρ ο ς και εναποτίθεται σ ε κυστίδια μέσα σ τ ο κυτταρόπλασμα. Υπό βασικές συν­ θ ή κ ε ς , η χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η που προσλαμβάνεται α π ό το πλάσμα χ ρ η σ ι μ ο π ο ι ε ί τ α ι αμέσως γ ι α τη σ ύ ν θ ε σ η ορμονών. Ω σ τ ό σ ο , όταν δι εγερθεί η παραγωγή ο ρ ­ μόνης, η ε ν α π ο θ η κ ε υ μ έ ν η χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η κινητο­ ποιείται αμέσως και μεταφέρεται στα μιτοχόνδρια για το πρώτο στάδιο της σ ύ ν θ ε σ η ς των κορτικοστεροειδών ορμονών. Οι περισσότερες αντιδράσεις της σύνθεσης των κορτικοστεροειδών καταλύονται α π ό τα ένζυμα του κυτοχρώματος Ρ-450. Τα γονίδια που κατευθύνουν τη σύνθεση τους έχουν σημαντική ομοιότητα μεταξύ τους. αν και μπορεί να εντοπίζονται σ ε διαφορετικά χρωμοσώματα. Τ ο ίδιο ένζυμο Ρ-450 μπορεί να κατα­ λύει π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ε ς από μία αντιδράσεις, ανάλογα μ ε τη θέση τους στον φλοιό και μ ε τη διαθεσιμότητα του υποστρώματος. Τα ένζυμα αυτά καταλύουν τις υδροξυλιώσεις του στεροειδούς πυρήνα. Οι αντιδρά­ σ ε ι ς αυτές απαιτούν μοριακό οξυγόνο, N A D P H . μία φλαβοπρωτεΐνη και μία πρωτεΐνη που περιέχει σί­ δηρο και η οποία ονομάζεται αδρενοξίνη. II κορτιζόλη Η σ ύ ν θ ε σ η τ η ς κορτιζόλης. του κύριου γλυκοκορτίκοειδούς του ανθρώπου (Εικόνα 46-3). συντελεί­ ται σ τ η ν στηλιδοντή ζιόνη. Α ρ χ ι κ ή και καθοριστική

ΚΙΚΟΝΑ 46-1 Κπεξεργυσμένη με ηλεκτρονικό υπολογι­ στή αξονική τομογρυφίΗ της κοιλίυς. Στο Α διακρίνο­ νται οι μικρές διαστάσεις των επινεφριδίων (βέλη) σε σχέση με άλλα όργανΗ. Στο Β διακρίνεται η έκδηλη υπερπλασία που επήλθε μετά από διέγερση επί piu εβδο­ μάδα με περίσσεια ενδογενούς A C T H (βέλο;). (Από Maslorakos G el al: J Clin Endocrinol Metah 77:1690.

1993).

για τ ο ν ρυθμό της σ ύ ν θ ε σ η ς αντίδρπση είναι η μ ε ­ τατροπή της χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η ς σ ε πρεγνενολόνη. Η αντίδραση αυτή κατηλύετϋΐ una το μιτοχονδρκζκό ένζυμο Ρ-450 sec. το ο π ο ί ο διασπά τ η ν πλάγια αλυ­ σίδα (είναι γνωστό ε π ί σ η ς και ως 20.22-δεσμολάση). Η π ρ ε γ ν ε ν ο λ ό ν η μετατρέπεται κατόπιν σ ε προγεστερόνη. Ακολουθούν υδροξυλιώσεις στις θέ­ σ ε ι ς 17 K U I 21. Οι αντιδράσεις ηυτές συντελούνται σ τ ο ενδοπλασματικό δίκτυο. Η παραγόμενη μ ε τ ο ν τρόπο αυτό 11-δεοξυκορτιζόλη μεταφέρεται στα μι­ τοχόνδρια και υδροξυλιώνεται σ τ η θ έ σ η 11. που εί­ ναι τ ο τ ε λ ε υ τ α ί ο και κρίσιμο στάδιο για τ η ν παρα­ γωγή του γ λ υ κ ο κ ο ρ τ ι κ ο ε ι δ ο ύ ς μορίου. Ούτε το τελικό προϊόν, η κορτιζόλη. ούτε οι πρόδρο­ μες ουσίες εναποθηκεύονται στα φ/.οιοεπινεψριόιακά κύτταρα. Έ τ σ ι . σ ε περιπτώσεις οξείας ανάγκης αυξη-

Ο ΦΛΟΙΟΙ ΤΩΝ ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΩΝ

301

Κύριο εκκριτικό προϊόν

Ζώνες

Εγκάρσια διατομή του επινεφριδίου Τ-

Κάψα

- Σπειροειδής

• Στηλιδωτή

—

—

Αλδοστερόνη

Κορτιςολη

Φλοιός 80"/..

J, · · » · 0 ο.

- Ο. · 0 .

„0

0

ΟΟ·0. Ο.°ΟΟ„° 0„·Ο 0

0

- Δικτυωτή

• Μυελός •

• Ανδρογόνα

Επινεφρίνη Νορεκινεφρίνη

ΕΙΚΟΝΑ 46-2 Σχηματική αναπαράσταση του επινεφριδίου και των κύριων εκκριτικών του προϊόντιον.

μένων ποσοτήτων κορτιζόλης, απαιτείται η ταχεία ενεργοποίηση του αρχικού ρυθμιστικού σταδίου: η διάσπαση της πλάγιας αλυσίδας της χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η ς . Αλδοστερόνη Η σ ύ ν θ ε σ η της α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η ς , που είναι το κύριο αλατοκορτικοειδές. πραγματοποιείται α π ο κ λ ε ι σ τ ι ­ κά στη σ π ε ι ρ ο ε ι δ ή ζ ώ ν η . Οι αντιδράσεις μετάβα­ σης από τη χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η σ τ η ν κ ο ρ τ ι κ ο σ τ ε ρ ό ν η γί­ νονται όπως και σ τ η ν σ τ η λ ι δ ω τ ή ζώνη. Στο επόμε­ νο στάδιο-κλειδί, η μ ε θ υ λ ι κ ή ομάδα στη θ έ σ η C της κ ο ρ τ ι κ ο σ τ ε ρ ό ν η ς οξειδώνεται, για να παραγά­ γει α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η (από το ίδιο ή από παρόμοιο μιτοχονδριακό ένζυμο που καταλύει την 11-υόροξυλίωση). Η δ ε ο ξ υ κ ο ρ τ ι κ ο σ τ ε ρ ό ν η και το 18-υδροξύ πα­ ράγωγο της είναι ε π ί σ η ς σ τ ε ρ ο ε ι δ ή που έχουν αλατοκορτικοειδή δράση και συντίθενται σ ε μικρές π ο σ ό τ η τ ε ς στη σ τ η λ ι δ ω τ ή ζ ώ ν η . l s

Ανδρογόνα και οιστρογόνα Η σύνθεση των στεροειδών ορμονών του φύλου συ­ ντελείται κυρίως στη δικτυωτή ζώνη. Το ισχυρό αν­ δρογόνο, τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η , και το ισχυρό οιστρογόνο, οιστραδιόλη. εκκρίνονται φυσιολογικά σε ελάχι­ στες ποσότητες από τον φ λ ο ι ό των επινεφριδίων. Ωστόσο, σημαντικές ποσότητες α π ό πρόδρομα στε­

ροειδή με ασθενή ανδρογόνο δράση εκκρίνονται από τον φλοιό των επινεφριδίων και μετατρέπονται σ ε τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η και οιστραδιόλη στους περιφερι­ κούς ιστούς. Αυτές οι πρόδρομες ουσίες, η ανδροστενεδιόνη. η διυδροεπιανδροστερόνη ( D H E A ) . η Θειική-DHEA ( D H E A - S ) συντίθενται από τη 17ΟΜ-προγεστερόνη ή τη 17-ΟΗ-πρεγνενολόνη. αντί­ στοιχα, όπως φαίνεται σ τ η ν Εικόνα 46-3. Στις γυναίκες, οι επινεφριδιακές π ρ ό δ ρ ο μ ε ς ου­ σ ί ε ς π α ρ έ χ ο υ ν το 50% των α π α ι τ ο ύ μ ε ν ο ι ανδρογό­ νων ορμονών. Στους άνδρες δ ε ν έ χ ο υ ν σημασία, διότι οι ό ρ χ ε ι ς παράγουν τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η . Μετά την ε μ μ η ν ό π α υ σ η , τα οιστρογόνα που άμεσα ή έμμεσα π ρ ο έ ρ χ ο ν τ α ι α π ό τ ο ν φ λ ο ι ό των επινεφριδίων είναι η μόνη π η γ ή γι' αυτήν τη β ι ο λ ο γ ι κ ή δ ρ α σ τ η ρ ι ό τ η ­ τα των γυναικών.

Οι γενετικές διαταραχές στη βιοσύνθεση της κορτιζόλης έχουν σημαντικές KUI ποικίλες συνέ­ πειες για ΤΗ παιδιά. Miu ανεπάρκεια των γονι­ δίων των ενζύμων υδροξυλίωσης στις θέσεις 21- ή 11- οδηγεί σε υπερπαραγωγή των ανδρογόνων στεροειδών από τις αθροιζόμενες πρόδρομες ου­ σίες Ι7-ΟΗ-προγεστερόνη και 17-ΟΗ-πρεγνενο­ λόνη (Εικόνα 46-3). Αυτό οδηγεί σε αρρενοποίηση του Οήλεος εμβρύου στη μήτρα και σε αλλα­ γές των δευτερογενών χαρακτηριστικών του φύ­ λου στα άρρενα βρέφη και στα νέα αγόρια. Η σο-

302

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Χοληστερόλη ΙΑ Β Ιρεγνενι Δ S-Πρεγνενολόνη I

Η

κ

J> D i l i Λ

J> 17-ΟΗ-Πρεγνενολόνη I

Π

DHEA-S

Π' Προγεστερόνη C

_Β

. y

\ / 17-ΟΗ-Προνεστερονη I

Η

. |)

κ

Ανδροστενεδιόνη

θειική λεϋόροεπιιινόροστερόνη

ΙΛ ΙΙ-Δεοξυκορηκοστερόνη

ι

(DHEA-S)

1I-Δεοξυκορτιζόλη

ι

Τεστοστερόνη • • • • • • • • • • Γ ^ ) θ σ τ , - « ό ι ο > . η 1

Κορτικοστερόνη

I/.

4

(IHjOH

6

Κορτύόλη

Λλόικιτερόνη

ΕΙΚΟΝΑ 46-3 Η σειρά των αντιδράσεων της σύνθεσης φλοιοκορτικοστεροειδών ορμονών από τον κοινό τους πρόδρομο χοληστερόλη. Το στάδιο Α είναι περιοριστικό του ρυθμού του συνόλου των αντιδράσεων. Το στάδιο Ε είναι καθοριστικό για τη γλυκοκορτικοειδή δραστηριότητα. Το στάδιο Θ είναι καθοριστικό για την αλατοκορτικοειδή δραστηριότητα. Το στάδιο Β είνια απαραίτητο για τη δημιουργία των προδρόμων των ορμονών του φύλου. DHEA, Δεϋδροεπιανδροστερόνη. Α. 20,22-δεσμολάση (Ρ-450 sec) Β, 17-υδροξυλάση (Ρ-450 cn)- Γ, 3β-ολ-δεϋδρογονάση, Δ ··-ισομεράση· Δ, 21-υδροξυλάση (Ρ-450 C2i)- Ε. 11-υδροξυλάση (Ρ-450 ciι)• Ζ. 18-υδροξυλάση· Θ. 18-()Ι-δεϋδρογονάση· Η. 17-20-δεσμολάση (P-450cn)-1, Οειοτρανσφεράση. -

4

βαρή ανεπάρκεια της 21-υδροξυλάσης μπορεί επίσης να οδηγήσει σε ανεπάρκεια της κορτιζό­ λης (γλυκοκορτικοειδούς) και της αλδοστερόνης (αλατοκορτικοειδούς). Η ανεπάρκεια της 11υδροξυλάσης οδηγεί σε υπερπαραγωγή της 11δεοξυκορτικοστερόνης (Εικόνα 46-3), η οποία προκαλεί συμπτώματα αυξημένης αλατοκορτικοειδούς δραστηριότητας, όπως είναι η υπέρταση.

ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΤΩΝ ΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΟΡΜΟΝΩΝ

Τα βασικά επίπεδα της συγκέντρωσης κορτιζόλης του πλάσματος, το πρωί, κυμαίνονται από 5 έως 20 pg/100 mP το απόγευμα, συχνά, πέφτουν κάτω από 5

μ§/100 ml. Τ ο 90% της ορμόνης κυκλοφορεί συνδε­ δεμένο με μια ειδική δεσμευτική αλβουμίνη, που ονομάζεται τρανσκορτίνη. Η συγκέντρωση τρανσκορτίνης του πλάσματος καθώς και η ολική κορτι­ ζόλη του πλάσματος αυξάνονται κατά τ η ν κύηση κα­ θώς και μετά α π ό χ ο ρ ή γ η σ η οιστρογόνων. Ωστόσο, επειδή η συνδεδεμένη κορτιζόλη είναι βιολογικά αδρανής, οι φυσιολογικές επιδράσεις της αύξησης της τρανσκορτίνης υπολογίζονται σύμφωνα με τις αρχές που περιγράφηκαν ως προς τη θυροξίνη (βλ. Κεφάλαιο 45). Η ελεύθερη κορτιζόλη διηθείται από τους νεφρούς και, όταν η νεφρική λειτουργία είναι φυσιολογική, οι μικρές ποσότητες της ημερήσιας α π έ κ κ ρ ι σ η ς κορτιζόλης από τα ούρα (10-100 pg) εί­ ναι ένας ικανός δείκτης της έκκρισης κορτιζόλης. Η κ ο ρ τ ι ζ ό λ η βρίσκεται σ ε ισοζύγιο με τ ο βιο­ λογικά αδρανές 11-κετοανάλογο κορτιζόνη, μέσω του ενζύμου 1 Ι β - Ο Η - δ ε ϋ δ ρ ο γ ο ν ά σ η . Τ ο ένζυμο αυ-

Ο ΦΛΟΙΟΙ ΤΩΝ ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΩΝ

τό, που είναι παρόν σ ε πολλούς ιστούς, καθιστά τ η ν εξωγενή κορτιζόνη πραγματική π η γ ή δ ρ α σ τ ι κ ό τ η ­ τας τ η ς κορτιζόλης. Η μ ε τ α τ ρ ο π ή της κ ο ρ τ ι ζ ό λ η ς σε κορτιζόνη στους νεφρούς παίζει σ η μ α ν τ ι κ ό ρό­ λο, εμποδίζοντας τ η ν κ ο ρ τ ι ζ ό λ η να ασκεί αλατοκορτικοειδή δραστηριότητα σ υ ν δ ε ό μ ε ν η με τους υποδοχείς της α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η ς (βλ. παρακάτω). Η κορτιζόλη και η κορτιζόνη μεταβολίζονται σ χ ε δ ό ν εξ ο λ ο κ λ ή ρ ο υ σ τ ο ήπαρ· οι μ ε τ α β ο λ ί τ ε ς σ υ ν δ έ ο ­ νται και απεκκρίνονται στα ούρα ως γλυκουρονίδια. Η μ έ τ ρ η σ η τιον π ε ρ ι ε χ ό μ ε ν ω ν στα ούρα μετα­ βολιτών αυτών, που είναι γνωστοί γενικά ως 17υδροξυκορτικοειδή. π α ρ έ χ ε ι έναν δ ε ί κ τ η της έκκρι­ σ η ς κορτιζόλης, εφόσον η ηπατική K U I ν ε φ ρ ι κ ή λειτουργία είναι φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ή . Η α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η κυκλοφορεί σ υ ν δ ε δ ε μ έ ν η μ ε μια ειδική συνδετική αλβουμίνη. με τ η ν τρανσκορτίνη και με ά λ λ ε ς αλβουμίνες. Η α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η και οι παραγόμενοι σ τ ο ήπαρ μ ε τ α β ο λ ί τ ε ς τ η ς απεκκρί­ νονται στα ούρα ως γλυκουρονίδια. Οι πρόδρομες ουσίες των α ν δ ρ ο γ ό ν ω ν μεταβο­ λίζονται ε π ί σ η ς σ τ ο ή π α ρ και απεκκρίνονται στα ούρα ως 17-κετοστεροειδή. Ω σ τ ό σ ο , τα προϊόντα αυ­ τά δεν είναι ειδικά για τον φ λ ο ι ό των επινεφριδίων, διότι π ρ ο έ ρ χ ο ν τ α ι και α π ό τα ανδρογόνα των γεν­ νητικών αδένων.

Σε ανεπάρκεια των επινεφριδίων (νόσος του Ad­ dison, βλ. παρακάτω), τα επίπεδα της κορτιζόλης του πλάσματος και των ούρων, καθώς και το>ν 17υδροξυκορτικοειδών των ούρων, είναι χαμηλά. Αντιθέτως, σε καταστάσεις υπερλειτουργίας του φλοιού των επινεφριδίων, όλες αυτές οι τιμές εί­ ναι αυξημένες. Οι διαταραχές της λειτουργίας της σπειροειδούς ή της δικτυωτής ζώνης αντικα­ τοπτρίζονται αντίστοιχα ως αποκλίσεις από τα φυσιολογικά επίπεδα της αλδοστερόνης και της DHEA-S του πλάσματος KUI των ούρων.

ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΗΣ ΕΚΚΡΙΣΗΣ ΚΟΡΤΙΖΟΛΗΣ

Το σύστημα της έ κ κ ρ ι σ η ς κ ο ρ τ ι ζ ό λ η ς είναι πολύ­ πλοκο (Εικόνα 46-4). Α μ ε σ ο ς δ ι ε γ έ ρ τ η ς τ η ς έκκρι­ σ η ς κ ο ρ τ ι ζ ό λ η ς είναι η φλοιοτρόπος ορμόνη ( A C T H ) , που εκκρίνεται από τον π ρ ό σ θ ι ο λ ο β ό τ η ς υπόφυσης. Ο πιο σημαντικός ά μ ε σ ο ς δ ι ε γ έ ρ τ η ς τ η ς έκκρισης A C T H είναι τ ο ν ε υ ρ ο π ε π τ ί δ ι ο εκλυτική

303

ορμόνη τ η ς φλοιοτρόπου ορμόνης ( C R H ) από τον υ­ ποθάλαμο. Έ τ σ ι δημιουργείται ο άξονας υποθαλάμου-πρόσθιου λοβού τ η ς υπόφυσης-φλοιού των επι­ ν ε φ ρ ι δ ί ω ν και οι τρεις ο ρ μ ό ν ε ς που αναφέρθηκαν παραπάνω σ χ η μ α τ ί ζ ο υ ν ένα κ λ α σ ι κ ό σύστημα αρ­ ν η τ ι κ ή ς ανάδρασης (Εικόνα 46-4). Η κ ο ρ τ ι ζ ό λ η (ή κάθε συνθετικό γ λ υ κ ο κ ο ρ τ ι κ ο ε ι δ έ ς , π.χ. δεξαμεθαζ ό ν η , πρεδνιζόνη): 1. Α σ κ ε ί α ν ά δ ρ α σ η , μ έ σ α σ ε μ ε ρ ι κ ά λεπτά σ τ η ν υ π ό φ υ σ η , π ρ ο κ ε ι μ έ ν ο υ να α ν α σ τ ε ί λ ε ι την έ κ κ ρ ι σ η A C T H αναστέλλοντας τη διε­ γ ε ρ τ ι κ ή δράση τ η ς C R H στα κύτταρα που εκ­ κρίνουν A C T H . 2. Ασκεί πιο βραδεία ανάδραση (μέσα σε ώ­ ρες), π ρ ο κ ε ι μ έ ν ο υ να αναστείλει τη σ ύ ν θ ε σ η A C T H . α ν α σ τ έ λ λ ο ν τ α ς τη μεταγραφή του γονιδίου της. 3. Α σ κ ε ί ανάδραση σ τ ο ν υποθάλαμο, αναστέλ­ λοντας τ η ν έ κ κ ρ ι σ η και. ενδεχομένως, τ η σ ύ ν θ ε σ η της C R H . Εκτός α π ό τις παραπάνω αναδράσεις μακρού βρόχου, υπάρχει και μία ανάδραση β ρ α χ έ ο ς βρό­ χ ο υ καθώς η A C T H αναστέλλει τ η ν έ κ κ ρ ι σ η C R H (Εικόνα 46-4). Τ ο ν ε υ ρ ο π ε π τ ί δ ι ο αργινινο-βαζοπρεσίνη ( A V P - βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 44) αυξάνει ε π ί σ η ς τ η ν έ κ κ ρ ι σ η A C T H και, υ π ό ο ρ ι σ μ έ ν ε ς συνθήκες, τ η ν έ κ κ ρ ι σ η κορτιζόλης. Επίσης η κ ο ρ τ ι ζ ό λ η ασκεί α ρ ν η τ ι κ ή ανάδραση σ τ η ν έκκριση τ η ς A V P .

Τα συνθετικά γλυκοκορτικοειδή, όταν χορηγού­ νται για θεραπευτικούς λόγους επί μεγάλο χρονι­ κό διάστημα και σε μεγάλες δόσεις, καταστέλ­ λουν έντονα τη λειτουργία των νευρώνων του υποθαλάμου που εκκρίνουν C R H , των κυττάρων της υπόφυσης που εκκρίνουν A C T H και. κατά συ­ νέπεια, των κυττάρων της στηλιδωτής ζώνης του φλοιού των επινεφριδίων. Αποτέλεσμα των παρα­ πάνω δράσεων είναι η ατροφία των κυττάρων των οποίων η λειτουργία εξαρτάται από την A C T H . Όταν η θεραπεία διακοπεί, ίσως να χρειασθεί έως και ένα έτος για την πλήρη αποκατάσταση της λειτουργίας του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσηςφλοιού των επινεφριδίων. Στη διάρκεια του χρο­ νικού αυτού διαστήματος, οι ασθενείς πρέπει να προστατεύονται από ανεπαρκείς αποκρίσεις στο στρες, με συμπληρωματικές δόσεις κορτιζόλης.

Εκλυτική ορμόνη τ η ς φλοιοτρόπου ορμόνης ( C R H ) Η C R H είναι ένα πεπτίδιο που αποτελείται από 41 αμινοξέα και π ρ ο έ ρ χ ε τ α ι από μια π ρ ο π ρ ο - C R H . Η

304

C R H ε ι σ έ ρ χ ε τ α ι στις πυλαίες φ λ έ β ε ς τ η ς υπόφυ­ σ η ς και μεταφέρεται στα κύτταρα που εκκρίνουν A C T H (βλ. Εικόνα 44-1). Αφού συνδεθεί με υποδο­ χ ε ί ς τ η ς κυτταρικής μεμβράνης, η C R H διεγείρει την έκκριση A C T H από τα εκκριτικά της κοκκία, χ ρ η σ ι μ ο π ο ι ώ ν τ α ς ως δεύτερους α γ γ ε λ ι ο φ ό ρ ο υ ς το α σ β έ σ τ ι ο και τ ο κυκλικό A M P . Δ ι ε γ ε ί ρ ε ι ε π ί σ η ς τη σ ύ ν θ ε σ η A C T H . Εκτός από τ η ν παραπάνω ενδοκρι­ νική δράση τ η ς . η C R H ασκεί και διάφορες επι­ δράσεις σ τ ο κεντρικό νευρικό σύστημα. Σε αυτές περιλαμβάνονται η δ ι έ γ ε ρ σ η του συμπαθητικού συ­ στήματος, η μ ε ί ω σ η του πυρετού, η καταστολή της αναπαραγωγικής K U I της γ ε ν ε τ ή σ ι α ς λειτουργίας, η κάτι/στολή της έ κ κ ρ ι σ η ς α υ ξ η τ ι κ ή ς ο ρ μ ό ν η ς και η αλλαγή συμπεριφοράς. Τα επίπεδα της C R H στο π ε ρ ι φ ε ρ ι κ ό πλάσμα είναι πολύ χ α μ η λ ά , αντικατο­ πτρίζουν όμως τ η ν α ρ ν η τ ι κ ή α ν ά δ ρ α σ η , διότι είναι ελαφρώς ανυψωμένα όταν μειώνεται η κορτιζόλη και κατέρχονται μετά α π ό χ ο ρ ή γ η σ η γλυκοκορτικ ο ειδών. Φλοιοτρόπος ορμόνη ( A C T H ) Η A C T H είναι ένα πεπτίδιο π ο υ αποτελείται α π ό 39 αμινοξέα. Αυξάνει τη σ ύ ν θ ε σ η και τ η ν έ κ κ ρ ι σ η κορτιζόλης. α ν δ ρ ο γ ό ν ω ν του φ λ ο ι ο ύ των επινεφρι­ δίων και α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η ς . Ω σ τ ό σ ο , μόνο η κ ο ρ τ ι ζ ό λ η ασκεί α ρ ν η τ ι κ ή ανάδραση σ τ ο ν υποθάλαμο και στην υπόφυση. Η A C T H π ρ ο έ ρ χ ε τ α ι α π ό ένα μεγά­ λο πρόδρομο μόριο, τ η ν προπροοπιομελανινοκορτίνη. από τ η ν οποία προκύπτουν διάφορα προϊόντα, όπως β-ενδορφίνη. τα οποία εκκρίνονται μαζί με την A C T H . Η A C T H . αφού συνδεθεί με τον μεμβρανικό της υποδοχέα, διεγείρει τ η ν παραγωγή κυ­ κλικού A M P . το οποίο είναι ο κύριος δεύτερος αγ­ γ ε λ ι ο φ ό ρ ο ς τ η ς (Εικόνα 46-5). Τ ο α σ β έ σ τ ι ο και τα προϊόντα τ η ς φωσφατιδυλοϊνοσιτόλης μπορεί να παίζουν ε π ι π ρ ό σ θ ε τ ο ρόλο. Η τελική δράση της διαμεσολαβείται α π ό πρωτεϊνικά παράγωγα π ο υ π ρ ο έ ρ χ ο ν τ α ι από έναν «καταρράκτη» φωσφορυλιώσεων οι ο π ο ί ε ς καταλύονται από τις π ρ ω τ ε ϊ ν ι κ έ ς κι­ νάσες Α και C . Στα παράγωγα αυτά περιλαμβάνο­ νται ε ν ε ρ γ ο π ο ι η τ έ ς ενζύμων, παράγοντες μεταγρα­ φής και αυξητικοί παράγοντες. Η A C T H διεγείρει ταχέως τ η ν π ρ ό σ λ η ψ η χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η ς α π ό τα κύτ­ ταρα, τ η ν υδρόλυση ε σ τ έ ρ ω ν της χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η ς , τη μεταφορά χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η ς στα μιτοχόνδρια, τ η ρυθμο-καΟοριστική αντίδραση τ η ς δ ε σ μ ο λ ά σ η ς Ρ450 sec και το κρίσιμο στάδιο της 11-υδροξυλίωσης για τ η σ ύ ν θ ε σ η τ η ς κορτιζόλης. Επίσης, η A C T H

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

μεταβάλλει το σ χ ή μ α των κυττάρων του φλοιού των επινεφριδίων επιδρώντας στον κυτταρικό σ κ ε λ ε τ ό και φ έ ρ ν ε ι σ ε επαφή τα κυστίδια τ η ς χ ο λ η σ τ ε ρ ό ­ λ η ς με τα μιτοχόνδρια. Η σ υ ν ε χ ή ς δ ι έ γ ε ρ σ η από τ η ν A C T H προκαλεί υπερπλασία του φλοιού των επινεφριδίων (βλ. Εικόνα 46-1). Το σ χ ή μ α έκκρισης κορτιζόλης Η έ κ κ ρ ι σ η τ η ς κ ο ρ τ ι ζ ό λ η ς γίνεται κατά παλμούς και εμφανίζει η μ ε ρ ή σ ι α διακύμανση (Εικόνα 46-6). Οι ε κ κ ρ ή ξ ε ι ς τ η ς έ κ κ ρ ι σ η ς κ ο ρ τ ι ζ ό λ η ς οφείλονται στους παλμούς τ η ς έ κ κ ρ ι σ η ς A C T H . οι οποίοι, με τη σ ε ι ρ ά τους. οφείλονται σ τ η ν κατά παλμούς έκ­ κ ρ ι σ η C R H . T u επεισόδια αυτά εντάσσονται σ τ ο σχήμα ενός η μ ε ρ ή σ ι ο υ κυκλικού ρυθμού. Τ α ανώ­ τατα επίπεδα A C T H και κ ο ρ τ ι ζ ό λ η ς του πλάσματος επιτυγχάνονται 2 π ε ρ ί π ο υ ώρες πριν από τ η ν πρωι­ νή έ γ ε ρ σ η , στις 4-6 π.μ.. και τα κατώτατα λ ί γ ο πριν από τον ύπνο.Τα πρωινά ανώτατα επίπεδα τ η ς κορ­ τιζόλης αντιστοιχούν σ τ ο 50% της ο λ ι κ ή ς η μ ε ρ ή ­ σιας έ κ κ ρ ι σ η ς της. Η χ ρ ο ν ι κ ή στιγμή των επιπέδων αυτών είναι δυνατόν να αλλάξει μετά από συστημα­ τική μ ε τ α τ ό π ι σ η του κύκλου ύπνου-εγρήγορσης. Το φαινόμενο αοτό έ.χει σημασία για ορισμένα επαγγέλ­ ματα, όπως είναι π.χ. τα επαγγέλματα που σχετίζονται με υπερωκεάνιες αεροπορικές πτήσεις. Ο κυκλικός αυ­ τός ρυθμός είναι ενδογενής και δημιουργείται σ τ ο ν υποθάλαμο πιθανώς α π ό τον υ π ε ρ χ ι α σ μ α τ ι κ ό πυρή­ να. Η α ρ ν η τ ι κ ή ανάδραση μπορεί να μεταβάλει τη ρύθμιση του κέντρου αυτού: η εξωγενής χ ο ρ ή γ η σ η γ λ υ κ ο κ ο ρ τ ι κ ο ε ι δ ώ ν κ α τ α σ τ έ λ λ ε ι , ενώ η έ λ λ ε ι ψ η κ ο ρ τ ι ζ ό λ η ς ενισχύει τ η ν πρωινή μ έ γ ι σ τ η έκκριση A C T H . Η απώλεια της σ υ ν ε ί δ η σ η ς και η σ υ ν ε χ ή ς έκθεση σ τ ο σκότος ή σ τ ο φως αμβλύνουν τον κυ­ κλικό ρυθμό. Η κορτιζόλη είναι απαραίτητη για τ η ν επιβίωση του οργανισμού σ ε καταστάσεις στρες. Επίσης, ο ισχυρός πόνος και η παρατεταμένη άσκηση_προκαλούν έκκριση κορτιζόλης. ενώ η αναλγησία που προκαλείται από τις ενδορφίνες καταστέλλει την απόκριση κορτιζόλης. Τ ο στρες είναι δυνατόν να υπερκεράσει τον η μ ε ρ ή σ ι ο ρυθμό της έκκρισης κορ­ τιζόλης και τις κατασταλτικές επιδράσεις της αρνη­ τικής ανάδρασης. Η διεγερτική επίδραση του στρες στην έκκριση C R H (και A V P ) διαμεσολαβείται από διάφορους νευροδιαβιβαστές (βλ. Εικόνα 46-4). Η ε ν ε ρ γ ο π ο ί η σ η των δ ι ε ρ γ α σ ι ώ ν της κυτταρι­ κής ανοσίας προκαλεί ε π ί σ η ς α ύ ξ η σ η της έκκρισης A C T H και κορτιζόλης. Οι λυμφοκίνες και οι διά-

Ο ΦΛΟΙΟΙ ΤΩΝ ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΩΝ

305

ΚΙΚΟΝΑ 46-4 Η ρύθμιση της έκκρισης κορτιζόλης into τον άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων. Διάφορο ερεθίσματα ε ι σ ε ρ χ ό μ ε ν α σ τ ο ν υποθάλαμο διεγείρουν την έκκριση της εκλυτικής ο ρ ­ μόνης της φλοιοτρόπου ορμόνης (CRH). η οποία με τη σειρά της αυξάνει τη φλοιοτρόπο ορμόνη (ACTH) και, έτσι. την έκκριση κορτιζόλης. Η A D H ασκεί επικουρική διεγερτική επίδραση στην έκκριση A C T H . Η κορτιζόλη ασκεί αρνητική ανάδραση τόσο σ τ ο υποθαλαμικά ό σ ο και σ τ ο υποφυσιαίο επίπεδο. A D H . αντιδιουρητική ορμόνη· DHEA-S. θειική όεϋδροεπιανδροστερόνη.

φορές

έκκριση

ε π ε ι δ ή η κ ο ρ τ ι ζ ό λ η είναι σ η μ α ν τ ι κ ό ς δ ι α μ ο ρ φ ω τ ή ς

A C T H . Επειδή το σ τ ρ ε ς που π ρ ο έ ρ χ ε τ α ι α π ό λοι­

ιντερλευκίνες

διεγείρουν

την

των α ν τ ι δ ρ ά σ ε ω ν αυτών (βλ. παρακάτω), υπάρχει

μώξεις και από τραυματισμούς των ι σ τ ώ ν σ υ ν ο δ ε ύ ­

μια σ η μ α ν τ ι κ ή σ χ έ σ η α ν ά δ ρ α σ η ς μ ε τ α ξ ύ του ανο­

εται από κυτταρικές α ν ο σ ο λ ο γ ι κ έ ς α π ο κ ρ ί σ ε ι ς και

σ ο λ ο γ ι κ ο ύ και του ε ν δ ο κ ρ ι ν ι κ ο ύ σ υ σ τ ή μ α τ ο ς .

306

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Mill Υποδοχέας

Κυτταρική μεμβράνη

Κυτταρόπλασμα

cwir

Π ρ ω τ ε ί ν η που επάγει τις σ τ ε ρ ο ε ι δ ε ί ς ορμόνες

Πεπτίδιο π ο υ ε ν ε ρ γ ο π ο ι ε ί την σ τ ε ρ ο ε ι δ ο γ έ ν ε σ η Λμ

Επακόλουθη

t Εστεράση χοληστερόλης ^ ΣυνΟετάση των ε σ τ έ ρ ω ν

t Μ ε τ α γ ρ α φ ή γονιδίων Ρ-450», Ρ-450 , P-450 , Λδρενοξίνη Υποδοχέας L D L

χοληστερόλης Τ Μεταφορά χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η ς στα μιτοχόνδρια Τ Δ έ σ μ ε υ σ η της χοληστερόλης στο Ι Μ 5 0 ΐ Παραγωγή

( ι

CI

IGF-2

MuKpoxpoviu Τ Μ έ γ ε θ ο ς και λειτουργική πολυπλοκότητα των οργανιδίοιν " Μ έ γ ε θ ο ς και αριθμός κυττάρων

ν (

πρεγνενολόνης

ΕΙΚΟΝΑ 46-5 Ανιισκόπηση των δ ρ ά σ ε ω ν τ η ς A C T H στα φλοιοεπινεφριόιακά κύτταραστόχους. Με το c A M P ως δεύτερο αγγελιοφόρο, η A C T H ενεργοποιεί KUI επάγει τα ένζυ­ μα που συνθέτουν στεροειδή KUI διεγείρει τ η ν α ύ ξ η σ η των φ λ ο ι ο ε π ι ν ε φ ρ ι δ ί Η κ ώ ν κυττά­ ρ ω ν . Βλ. κείμενο για λεπτομέρειες. c A M P . κ υ κ λ ι κ ή μ ο ν ο φ ω σ φ ο ρ ι κ ή α δ ε ν ο σ ί ν η · IGF-2. σουλινοειδής αυξητικός παράγοντας 2· L D L . χ α μ η λ ή ς πυκνότητας λιποπρωτεΐνη.

Ο οργανισμός των ασθενών που πάσχουν από σο­ βαρές παθήσεις (όλως είναι η σήψη) ή ιιπό σοβαρά κϋτάγμΗτπ. καθώς KUI εκείνων που υποβάλλονται σε χειρουργική επέμβαση ή σε θεραπεία με ηλεκτροσόκ ή έχουν υπογλυκαιμία εκκρίνει υπερβάλλουσες ποσότητες κορτιζόλης. Σε ασθε­ νείς που νοσηλεύονται σε μονάδες εντατικής ΟεραπεΜς. τα επίπεδα της κορτιζόλης του πλάσμα­ τος είναι υψηλότερα κυτά δύο έως πέντε φορές· τα υψηλότερα επίπεδα συνοδεύονται και από αυ­ ξημένη θνησιμότητα.

ΛΙ'ΑΣΕΙΣ ΤΗΣ ΚΟΡΤΙΖΟΛΗΣ (ΓΛΥΚΟΚΟΡΤΙΚΟΕΙΔΗ) Παρ' ό λ ο που γνο>ρίζουμε π ο λ λ έ ς σημαντικές επι­ δράσεις της κορτιζόλης. δεν είναι βέβαιο για ποιους

IV-

α κ ρ ι β ώ ς λόγους η κ ο ρ τ ι ζ ό λ η παίζει προστατευτικό ρ ό λ ο γ ι α τη ζ ω ή . Προφανέστατα, η κορτιζόλη είναι απαραίτητη για την υποστήριξη της παραγωγής γλυκό­ ζης από τις πρωτεΐνες και για τη διατήρηση της αγγεια­ κής αποκριτικότητας. Επίσης, η ορμόνη επιδρά στον μεταβολισμό των λ.ιπών. στη λειτουργία του κεντρικού νευρικού συστήματος, στον ρυθμό σκελετικής ανακύ­ κλησης, στην αιμοποίηση. στη λειτουργία των μυών, στη νεφρική λειτουργία και στις ανοσολ.ογικέ.ς αποκρί­ σεις. Για να περιγραφεί η δράση τ η ς κορτιζόλης. χ ρ η σ ι μ ο π ο ι ε ί τ α ι ο όρος επιτρεπτικός. για να υπο­ νοηθεί ότι η ο ρ μ ό ν η μπορεί να μ η ν υποκινεί άμεσα, αλλά να επιτρέπει να σ υ ν τ ε λ ε σ θ ο ύ ν κρίσιμες διερ­ γ α σ ί ε ς . Παραδείγματος χάριν: 1. Η κ ο ρ τ ι ζ ό λ η δ ε ν διεγείρει άμεσα τ η ν γλυκογ ο ν ό λ υ σ η . Ω σ τ ό σ ο , εάν η κορτιζόλη είναι παρούσα, επιτείνεται η γ λ υ κ ο γ ο ν ό λ υ σ η που προκαλείται α π ό τ η γ λ υ κ α γ ό ν η . 2. Η κ ο ρ τ ι ζ ό λ η δ ε ν αλλάζει α π ό μόνη της τη δραστικότητα του ενζύμου τυροσινο-τρανσυ-

Ο ΦΛΟΙΟΙ ΤΩΝ ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΩΝ

307

μ ι ν ύ σ η . Εν τούτοις, το υπόστρωμα του ενζύ­ μου, η τυροσίνη. επάγει τ η ν τυροσινο-τρανσ α μ ι ν ά σ η . όταν είναι παρούσα η κ ο ρ τ ι ζ ό λ η . Ενδοκυττάριοι μηχανισμοί Ό λ ε ς σ χ ε δ ό ν οι δράσεις τ η ς κ ο ρ τ ι ζ ό λ η ς διαμεσολαβούνται από μ η χ α ν ι σ μ ο ύ ς μεταγραφής (βλ. Εικό­ να 40-11). Η κ ο ρ τ ι ζ ό λ η ε ι σ έ ρ χ ε τ α ι στα κύτταραστόχους με διευκολυνόμενη διάχυση και συνδέεται με τους υποδοχείς τύπου 1 ή τύπου 2 του κυτταρο­ πλάσματος και/ή του πυρήνα. Τ ο σ ύ μ π λ ο κ ο κορτιζόλης-υποδοχέα π ρ έ π ε ι να υποβληθεί σ ε μια διερ­ γασία ε ν ε ρ γ ο π ο ί η σ η ς προτού συνδεθεί με ειδικά μόρια D N A . Η δ ρ ά σ η της ο ρ μ ό ν η ς είναι ευθέως ανάλογη προς τον βαθμό σ ύ ν δ ε σ η ς μ ε το D N A και η τελική α π ό κ ρ ι σ η είναι α ύ ξ η σ η ή μ ε ί ω σ η τ η ς με­ ταγραφής γονιδίων σ ε ειδικά m R N A . Μολονότι και άλλα σ τ ε ρ ο ε ι δ ή μπορεί να συνδέονται με τον υποδοχέα της κ ο ρ τ ι ζ ό λ η ς και μολονότι και άλλοι υποδοχείς σ τ ε ρ ο ε ι δ ώ ν μπορεί να συνδέονται σ ε πα­ ρόμοιες θέσεις του D N A . απαραίτητο για να προκλη­ θεί η Οραση της κορτιζόλ.ης είναι ο ειδικός συνδυασμός ενός από τους υποδοχείς της με ένα αποκρινόμενο μόριο DNA. Επιδράσεις στον μεταβολισμό Η πιο σποιχηιία όραση της κορτιζόλ.ης είναι η διέγερση της μετατροπής των πρωτεϊνών σε γλ.υκόζη και η απο­ θήκευση της γλ.υκόζης υπό μορφήν γλυκογόνου" εξ ού και ο όρος γλυκοκορτικοειδές (Εικόνα 46-7). Οι δράσεις αυτές διαμεσολαβούνται από τ ο ν τύπο 2 του υποδοχέα των γ λ υ κ ο κ ο ρ τ ι κ ο ε ι δ ώ ν ( G R ) . Ό λ ε ς οι φάσεις αυτής της μ ε τ α β ο λ ι κ ή ς οδού επιτείνο­ νται και μεταξύ αυτών περιλαμβάνονται η κινητο­ π ο ί η σ η των πρωτεϊνών α π ό τα μυϊκά αποθέματα, η είσοδος των εκκρινόμενιον αμινοξέων σ τ η ν ηπατι­ κή γ λ υ κ ο ν ε ο γ ε ν ε τ ι κ ή οδό. η μ ε τ α τ ρ ο π ή του πυροσταφυλικού σ ε γ λ υ κ ο γ ό ν ο και η δ ι ά θ ε σ η της παρα­ γόμενης από τον μεταβολισμό αμμωνίας. Η κορτι­ ζόλη αυξάνει τη δραστικότητα των ενζύμων που συμμετέχουν σ ε καθένα από τα στάδια αυτά. Σε ορι­ σμένες περιπτώσεις, η ο ρ μ ό ν η « ε π ι τ ρ έ π ε ι » τ η ν επαγωγή του ενζύμου από τ ο υπόστρωμα του σ ε άλ­ λες, η κορτιζόλη επιτείνει άμεσα τη μ ε τ α γ ρ α φ ή του γονιδίου του ενζύμου-στόχου. -

-

Α ν η δράση των γ λ υ κ ο κ ο ρ τ ι κ ο ε ι δ ώ ν είναι υπερ­ βάλλουσα (σύνδρομο dishing) και βρίσκεται πάνω

α π ό το ωφέλιμο επίπεδο, η σ υ ν ε χ ή ς α π ο σ τ ρ ά γ γ ι σ η των πρωτεϊνών προκαλεί σ ο β α ρ έ ς επιβλαβείς κατα­ στάσεις. Η πιο α ξ ι ο π ρ ό σ ε κ τ η είναι η απώλεια μά­ ζας από τους μυς. α π ό τα οστά και από τον συνδετι­ κ ό ιστό. Αυτό επιτείνεται α π ό τις ανασταλτικές δ ρ ά σ ε ι ς της κ ο ρ τ ι ζ ό λ η ς σ τ η σ ύ ν θ ε σ η δομικών πρω­ τεϊνών, όπως είναι το κ ο λ λ α γ ό ν ο .

Μ κλινική έκφραση του αρνητικού ισοζυγίου του αζο'κου που εμφανίζεται στο σύνδρομο C'ushing εί­ ναι εντυποκτιακή (Εικόνα 46-8). Το δέρμα είναι τόσο λεπτό, ώστε μπορεί να δει κανείς μέσα από αυτό τα τριχοειδή αγγεία KUI. επειδή τα τοιχώμα­ τα των αγγείων αυτών είναι εύθραυστα, εμφανί­ ζουν αυτόματες ρωγμές KUI μώλο»πες. Η υδυνπμία των μυών και η ατροφία είναι εμφανείς. Εμφανί­ ζ ε τ ε επίσης οστεοπόρωση, που οδηγεί σε αυτό­ ματα κατάγματα KUI σε νεκρώσεις των οστών.

// παρουσία της κορτιζόλης είναι απαραίτητη για τη διατήρηση τ<ον επιπέ/κον γλ.υκόζης του αίματος και για την επιβίωση κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας ασιτίας. Χ ω ρ ί ς τ η ν ο ρ μ ό ν η ε π έ ρ χ ε τ α ι ο θάνατος α π ό υπο­ γλυκαιμία, μόλις ε ξ α ν τ λ η θ ο ύ ν τα αποθέματα του γ λ υ κ ο γ ό ν ο υ . Ω σ τ ό σ ο , κατά τ η ν ασιτία εμφανίζεται μικρή α ύ ξ η σ η τ η ς έ κ κ ρ ι σ η ς κ ο ρ τ ι ζ ό λ η ς . Επομέ­ νως, τα σ υ ν ή θ η επίπεδα κ ο ρ τ ι ζ ό λ η ς ε π α ρ κ ο ύ ν για να κ ι ν η τ ο π ο ι ή σ ο υ ν τα αμινοξέα και να π ρ ο ω θ ή ­ σ ο υ ν τη γ λ υ κ ο ν ε ο γ έ ν ε σ η . Α π ό τ η ν ά λ λ η πλευρά, τα επίπεδα κ ο ρ τ ι ζ ό λ η ς του π λ ά σ μ α τ ο ς α ν έ ρ χ ο ν τ α ι απότομα α π ό τ η ν οξεία υπογλυκαιμία. Σ τ η ν κατά­ σ τ α σ η α υ τ ή , η κ ο ρ τ ι ζ ό λ η ενισχύει τις γ λ υ κ ο γ ο ν ο λ υ τ ι κ έ ς δ ρ ά σ ε ι ς τ η ς γ λ υ κ α γ ό ν η ς και τ η ς αδρεναλί­ νης και συνεργάζεται μ ε αυτές, αποκαθιστώντας τα αποθέματα γ λ υ κ ο γ ό ν ο υ του ή π α τ ο ς . Σύμφωνη με τον ρόλο της κορτιζόλης να αποτρέ­ πει την υπογλυκαιμία είναι και η ισχυρή ανταγωνι­ στική της δράση προς τ η ν ινσουλίνη (βλ. EIKOVU 467). Η κορτιζόλη αναστέλλει τ η διεγειρόμενη από την ινσουλίνη π ρ ό σ λ η ψ η γλυκόζης από τον μυϊκό και από τον λιπώδη ιστό και αποκλείει την κατα­ σταλτική δράση της ινσουλίνης σ τ η ν έξοδο της γλυ­ κόζης από το ήπαρ. Η α λ λ η λ ε π ί δ ρ α σ η της κορτιζό­ λ η ς με τ η ν ινσουλίνη είναι σύνθετη. Και οι δύο ορ­ μόνες ευνοούν τ η ν αποθήκευση του ηπατικού γλυ­ κογόνου, αυξάνοντας τη δραστικότητα της συνθάσ η ς του γλυκογόνου (βλ. Εικόνα 41-3). Ωστόσο, ασκούν αντίθετες επιδράσεις στην έκφραση τα>ν γο­ νιδίων για το γλυκονεογενετικό ένζυμο καρβοξυκι-

308

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Χρόνο;

ΚΙΚΟΝΛ 46-6 Ο ημερήσιος κύκλος της έκκρισης κορτι­ ζόλης. Η κορυφή στα επίπεδα της εμφανίζεται λίγο πριν από την πρωινή έγερση (Από Weitzman E D el al: J Clin Endocrinol Metab 33:14. 1971. ανασχεδιασμένη). νάση του φωσφοενολοπυροσταφυλικού και για το ένζυμο γλυκοζο-6-φωσφατάση που απελευθερώνει τη γλυκόζη. Έ τ σ ι . η κορτιζόλη ευνοεί τ η ν έξοδο γλυκόζης από το ήπαρ. ενώ η ινσουλίνη την ανα­ στέλλει. Καθαρό αποτέλεσμα της αύξησης της κορ­ τιζόλης είναι η αύξηση της συγκέντρωσης γλυκόζης του πλάσματος και η αντισταθμιστική α ύ ξ η σ η των επιπέδων ινσουλίνης του πλάσματος. Όταν η αύξηση της ινσουλίνης είναι ανεπαρκής, τότε μπορεί να αναπτυ­ χθεί σακχαρώδης διαβήτης ή, αν ι)δη υπάρχει, να επιδει­ νωθεί κατά πολ.ύ. Η κορτιζόλη διαδραματίζει επίσης έναν σύνθετο ρόλο σ τ ο ν μεταβολισμό των λιπών (βλ. Εικόνα 467). Η παρουσία τ η ς κορτιζόλης «επιτρέπει» τη μέγι­ στη διέγερση της κινητοποίησης λιπών κατά την ασιτία, από τ η ν αυξητική ορμόνη, από τ η ν αδρενα­ λίνη και α π ό άλλους λιπολυτικούς παράγοντες. Ωστόσο, η ορμόνη αυξάνει κατά πολύ τ η ν όρεξη και διεγείρει τη λ ι π ο γ έ ν ε σ η σε ορισμένες αποθήκες λι­ π α ρ ο ύ ς ιστού. Για τον λ,όγο αυτό. στο σύνδρομο Cashing η αύξηση της κορτιζόλης προκαλ.εί επίσης και εναπόθεση λίπους, αλλ/ι η παχυσαρκία έχει μια περίεργη κατανομή, ευνοείται στο πρόσωπο και στον κορμό και δεν εμφανίζεται στα άκρα (βλ. Εικόνα 46-8). Η κορτιζόλη είναι κ α τ α β ο λ ι κ ή . αντιαναβολική και διαβητογόνος ο ρ μ ό ν η . Σε καταστάσεις σ τ ρ ε ς η κορτιζόλη ενισχύει την ι περγλυκοιμία ποι προκα­ λείται α π ό ά λ λ ε ς ο ρ μ ό ν ε ς και επιταχύνει κατά πο­ λύ τ η ν απώλεια των πρωτεϊνών του σώματος. Οι επιδράσεις αυτές επιτείνονται όταν. σ υ γ χ ρ ό ν ω ς , η έκκριση ινσουλίνης είναι α ν ε π α ρ κ ή ς .

ΕΙΚΟΝΑ 46-7 Η επίδραση της κορτιζόλης στη ροή των καυσίμων. Η κορτιζόλη διεγείρει την κινητοποίηση των αμινοξέων και τη μετατροπή τους σε γλυκόζη. Η γλυκό­ ζη, κατά προτίμηση αλλά όχι αποκλειστικά, αποθηκεύε­ ται με τη μορφή γλυκογόνου. Αναστέλλεται η διαμεσολαβούμενη από την ινσουλίνη πρόσληψη γλυκόζης. Η κορτιζόλη διευκολύνει την εναπόθεση λίπους σε ειδικές θέσεις του λιπώδους ιστού, αλλά διευκολύνει και την απελευθέρωση ελεύθερων λιπαρών οξέων.

Επιδράσεις σε ιστούς και σε όργανα Μυς. Τα βασικά επίπεδα της κ ο ρ τ ι ζ ό λ η ς είναι απα­ ραίτητα για τ η δ ι α τ ή ρ η σ η της φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ή ς συ­ σταλτικότητας και τ η ς μέγιστης απόδοσης του σκε­ λ ε τ ι κ ο ύ και του καρδιακού μυός. Οι ινοτρόποι επι­ δ ρ ά σ ε ι ς τ η ς κ ο ρ τ ι ζ ό λ η ς ασκούνται πιθανώς στις νευρομυϊκές συνάψεις. Αντίθετα, η π ε ρ ί σ σ ε ι α κορ­ τιζόλης προκαλεί μυϊκή ατροφία και αδυναμία, λ ό ­ γ ω της α π ώ λ ε ι α ς πρωτεϊνών (βλ. Εικόνα 46-9).

309

Ο ΦΛΟΙΟΙ ΤΩΝ ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΩΝ

Οστά. Η κύρια επίδραση της κ ο ρ τ ι ζ ό λ η ς είναι η μείωση του σ χ η μ α τ ι σ μ ο ύ οστών. Λ ι γ ό τ ε ρ ο σημα­ ντική είναι η α ύ ξ η σ η τ η ς α π ο ρ ρ ό φ η σ η ς οστών. Το καθαρό αποτέλεσμα της περίσσειας μπορεί να είναι η σημαντική μείωση τη; οστική;μάζα; και. σε. παιδιά πσιι πάσχουν από σύνδρομο ( ashing, η μείωση της κατά μή­ κος ανάπτυξης των οστών. Υ π ά ρ χ ο υ ν π ο λ λ ο ί λόγοι που οδηγούν σ ε αυτό το α π ο τ έ λ ε σ μ α . Η κ ο ρ τ ι ζ ό λ η μειώνει τη σ ύ ν θ ε σ η της 1,25-(ΟΗ), βιταμίνης D και αναστέλλει τη δράση της· γι* αυτό η α π ο ρ ρ ό φ η σ η ασβεστίου σ τ ο ν γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό σ ω λ ή ν α είναι ελατ­ τωματική (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 43). Σ υ γ χ ρ ό ν ω ς , η απέκ­ κριση α σ β ε σ τ ί ο υ διά των ούρων είναι α υ ξ η μ έ ν η . Έ τ σ ι . το διατιθέμενο για τ η ν ο σ τ ε ο π ο ί η σ η α σ β έ ­ στιο είναι μειωμένο. Η κ ο ρ τ ι ζ ό λ η α ν α σ τ έ λ λ ε ι επί­ σ η ς τη δ ι α φ ο ρ ο π ο ί η σ η των μ ε σ ε γ χ υ μ α τ ι κ ώ ν πρό­ δρομων κυττάρων σ ε ο σ τ ε ο β λ ά σ τ ε ς και τη σ ύ ν θ ε σ η κολλαγόνου από τα ίδια κύτταρα. Αγγειακό σύστημα. Η κ ο ρ τ ι ζ ό λ η είναι απαραί­ τητη για τ η δ ι α τ ή ρ η σ η τ η ς π ί ε σ η ς του αίματος σ ε φυσιολογικά επίπεδα. Η ο ρ μ ό ν η προκαλεί α ύ ξ η σ η της απόκρισης των αρτηριδίοον σ τ η σ υ σ τ α λ τ ι κ ή αδ ρ ε ν ε ρ γ ι κ ή δ ι έ γ ε ρ σ η και β ε λ τ ι σ τ ο π ο ι ε ί τη μυοκαρδιακή α π ό δ ο σ η . Η κ ο ρ τ ι ζ ό λ η βοηθά σ τ η δ ι α τ ή ρ η ­ σ η του όγκου του αίματος σ ε φυσιολογικά επίπεδα, μειώνοντας τη διαπερατότητα του α γ γ ε ι α κ ο ύ εν­ δοθηλίου. Στο σύνδρομο Cashing εμφανίζεται πολύ συχνά υπέρταση. Νεφροί. Η κορτιζόλη αυξάνει τ ο ν ρυθμό τ η ς σπειραματικής διήθησης. Επίσης η ορμόνη παίζει σημαντικό ρόλο στην ταχεία απέκκριση φορτίων ύ­ δατος, διότι αναστέλλει την έκκριση καθώς και τη δράση της αντιδιουρητικής ορμόνης ( A D H ) σ τ ο α­ θροιστικό σ ω λ η ν ά ρ ι ο (βλ. Κεφάλαιο 44). Από κλινι­ κή άποψη, η απουσία της κορτιζόλης μπορεί να οδηγήσει σε κατακράτηση ύδατος, με αποτέλεσμα την υπονατριαιμία. Κεντρικό νευρικό σύστημα. Ο υ π ο δ ο χ έ α ς τύπου I για την κορτιζόλη (που είναι πανομοιότυπος με τον υποδοχέα το)ν αλατοκορτικοειδών) βρίσκεται σ ε ο ­ λ ό κ λ η ρ ο τον εγκέφαλο, με μ ε γ ά λ ε ς σ υ γ κ ε ν τ ρ ώ σ ε ι ς στον ιππόκαμπο, σ τ η δ ι ε γ ε ρ τ ι κ ή μοίρα του δικτυω­ τού σ χ η μ α τ ι σ μ ο ύ και στους π υ ρ ή ν ε ς του αυτόνομου νευρικού συστήματος του ε γ κ ε φ α λ ι κ ο ύ σ τ ε λ έ χ ο υ ς . Η κορτιζόλη διαμορφώνει τις α ν τ ι λ η π τ ι κ έ ς και συ­ ναισθηματικές λειτουργίες. Η α ν ε π ά ρ κ ε ι α κορτιζό­ λ η ς οξύνει τ η ν α κ ο ή . τ η ν ό σ φ ρ η σ η και τ η γ ε ύ σ η · οι επιδράσεις αυτές οδηγούν στην υπόθεση ότι. κανο­ νικά, η ο ρ μ ό ν η μπορεί να ασκεί λ ε ι τ ο υ ρ γ ί α από­ σ β ε σ η ς . Η καθημερινή α ύ ξ η σ η τ η ς π α λ μ ι κ ή ς έκ­

κρισης τ η ς εκλυτικής ο ρ μ ό ν η ς της φλοιοτρόπου και η άνοδος των επιπέδων τ η ς κ ο ρ τ ι ζ ό λ η ς λ ί γ ο πριν α π ό το πρωινό ξύπνημα είναι σημαντικές για τη φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ή ε γ ρ ή γ ο ρ σ η και τ η ν έναρξη των δ ρ α σ τ η ρ ι ο τ ή τ ω ν τ η ς ημέρας. Από κλινική άποψη, η περίσσεια κορτιζόλ.ης μπορεί να προκαλέσει αϋπνία και ευφορία ή κατάΟλ.ιψη. Μπορεί να προκληθεί ακόμη και ψύχωση του Frank. Έμβρυο. Η κ ο ρ τ ι ζ ό λ η ασκεί σ η μ α ν τ ι κ έ ς επιτρεπτικές δ ρ ά σ ε ι ς οι ο π ο ί ε ς διευκολύνουν τ η ν ενδομή­ τρια ωρίμαση του γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ο ύ σ ω λ ή ν α , των πνευμόνων, του κεντρικού νευρικού συστήματος, του α μ φ ι β λ η σ τ ρ ο ε ι δ ο ύ ς και του δέρματος. Η κορτι­ ζόλη διευκολύνει τ η ν έ γ κ α ι ρ η π ρ ο π α ρ α σ κ ε υ ή του εμβρυϊκού πνεύμονα, π ρ ο κ ε ι μ έ ν ο υ να επιτευχθεί ι κ α ν ο π ο ι η τ ι κ ή α ν α π ν ο ή α μ έ σ ω ς μετά τον τ ο κ ε τ ό . Ο ρυθμός ανάπτυξης των πνευμονικών κυψελίδων, της α π ο π λ ά τ υ ν σ η ς των επιθηλιακών κυττάρων και της ε κ λ έ π τ υ ν σ η ς των πνευμονικιόν διαφραγμάτων αυξάνεται. Α κ ό μ η πιο σ η μ α ν τ ι κ ό γ ε γ ο ν ό ς είναι η α ύ ξ η σ η τ η ς σ ύ ν θ ε σ η ς του επιφανειακού δραστικού παράγοντα, ενός φ ω σ φ ο λ ι π ι δ ί ο υ που είναι ζωτικό για τη δ ι α τ ή ρ η σ η της κ υ ψ ε λ ι δ ι κ ή ς επιφανειακής τ ά σ η ς . Η κ ο ρ τ ι ζ ό λ η διευκολύνει τ η ν ωρίμαση των ενζύμων του εντερικού β λ ε ν ν ο γ ό ν ο υ από τ ο εμβρυ­ ϊ κ ό ε π ί π ε δ ο σ τ ο ε π ί π ε δ ο του ε ν η λ ί κ ο υ . Αυτό επι­ τρέπει σ τ ο ν ε ο γ έ ν ν η τ ο να πέπτει τους δισακχαρίτες του γάλακτος. Φλεγμονώδεις και ανοσολογικές αντιδράσεις

Η κορτιζόλη ασκεί έντονη επίδραση σε piu σύν­ θετη ομάδα αντιδράσεων που προκαλούνται από ιστικά τραύματα, από χημικές ερεθιστικές ου­ σίες, από ξένες πρωτεΐνες και από φλεγμονές. Η πιο ισχυρή δράση είναι η αναστολή σημαντικιόν σταδίων της απόκρισης σε βλάβες των ιστών. Κλινικές συνέπειες της χορήγησης κορτιζόλης είναι η παρακώλυση της ικανότητας των ιστών να απομακρύνουν αμέσως επιβλαβείς ουσίες ή ει­ σβολείς ή να τους απομονώνουν από το υπόλοιπο σώμα. Έτσι.η μακροχρόνια θεραπεία με φαρμα­ κολογικές δόσεις οποιουδήποτε γλυκοκορτικοειδούς αυξάνει την ευαισθησία σε ευκαιριακές λοι­ μώξεις, επιτρέπει την επέκταση τους και τις συ­ γκαλύπτει. Επίσης, είναι δυνατόν να παρεμποδι­ στεί η φυσιολογική επούλωση μιας πληγής.

Οι μηχανισμοί με τους οποίους η κορτιζόλη κατα­ σ τ έ λ λ ε ι τις α π ο κ ρ ί σ ε ι ς αυτές (βλ. έγχρωμο πλαί-

310

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

ΕΙΚΟΝΑ 46-8 Ατομο που πάσχει από σύνδρομο Cushing. δηλαδή περίσσεια κορτιζόλης. Α. Είναι εμφανής η επιλεκτική συσσώρευση κοιλιακού λίπους και η απώλεια της μυϊκής μάζας στα άκρα. Β. Η υπερβολική λεπτότητα του δέρματος απο­ καλύπτει τη ροή αίματος από υποκείμενα αιμοφόρα αγγεία.

σιο) γίνονται εμφανείς με τα ακόλουθα παραδείγ­ ματα: 1. Η κ ο ρ τ ι ζ ό λ η επάγει μια φο>σφοπρωτεΐνη που ονομάζεται λιποκορτίνη και η οποία ανα­ σ τ έ λ λ ε ι το ένζυμο φ ω σ φ ο λ ι π ά σ η Α,. Τ ο έν­ ζυμο αυτό παράγει α ρ α χ ι δ ο ν ι κ ό οξύ. Επειδή το τ ε λ ε υ τ α ί ο χ ρ η σ ι μ ε ύ ε ι ως πρόδρομη ουσία για τη σ ύ ν θ ε σ η προσταγλανδινών και ά λ λ ω ν σ χ ε τ ι κ ώ ν ουσιών, η παραγωγή αυτών των δ ι α μ ε σ ο λ α β η τ ώ ν της φ λ ε γ μ ο ν ή ς μειώνεται. 2. Η κ ο ρ τ ι ζ ό λ η μ ε ι ώ ν ε ι τ η ν π α ρ α γ ω γ ή της ι ν τ ε ρ λ ε υ κ ί ν η ς - 1 . κ α τ α σ τ έ λ λ ο ν τ α ς την έκ­ φραση του γονιδίου της λ ε μ φ ο κ ί ν η ς . Μ ε τ ο ν τρόπο αυτό η κορτιζόλη μπορεί να καταστεί­ λει την έκφραση ο λ ό κ λ η ρ ο υ του «καταρρά­

κτη» αντιδράσεων της κυτταρικής ανοσίας καθώς και τη δημιουργία πυρετού. 3. Η κ ο ρ τ ι ζ ό λ η σ τ α θ ε ρ ο π ο ι ε ί τα λυσοσωμάτια και, επομένως, μειώνει τ η ν α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η ενζύμων που έ χ ο υ ν την ικανότητα να κατα­ σ τ ρ έ φ ο υ ν ξ έ ν ε ς ουσίες. 4. Η κορτιζόλη καταστέλλει την επιστράτευση των ουδετερόφιλων κυττάρων, αναστέλλο­ ντας την ικανότητα τους να δεσμεύουν χημειοτακτικά πεπτίδια. Η ορμόνη επίσης παρε­ μποδίζει τη φαγοκυτταρική ικανότητα τιον ου­ δετερόφιλων κυττάρων. 5. Η κ ο ρ τ ι ζ ό λ η μειώνει τ ο ν π ο λ λ α π λ α σ ι α σ μ ό των ινοβλαστών και την ικανότητα τους να συνθέτουν και να αποθέτουν ιστικά ινίδια.

Ο ΦΛΟΙΟΣ ΤΩΝ ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΩΝ

Διαμορφώνει y τον συναισθηματικό τόνο, την εγρήγορση

311

Κ Ο Ι Ί I/O A l l

Λιόινι:ι τη σπαραματική διήθηση και την (ίπομύκρυνση του ύδατος

Αναστέλλει την (ΐνοσολογική UHOKplOl)

Αυξάνει τον τόνο των αρτηριδίων μειώνει τη διαπερατότητα του ενδοθηλίου

ΕΙΚΟΝΑ 46-9 Οι δράσεις της κορτιζόλης σε διάφορους ιστούς K U I σε διάφοριι όργυνα.

Μ ε τον τ ρ ό π ο αυτό α π ο τ ρ έ π ε ι την εγκύστωσ η τοον εισβολέων. Στο σ η μ ε ί ο αυτό γίνεται π ρ ο φ α ν έ ς το εξής πα­ ράδοξο: Α π ό τη μία πλευρά, η α ύ ξ η σ η της έκκρι­ σ η ς κορτιζόλης είναι α π α ρ α ί τ η τ η για την ε π ι β ί ω σ η ενός ατόμου που έ χ ε ι υποστεί σ ο β α ρ ό σ τ ρ ε ς ή τραυματισμό ή έχει π ρ ο σ β λ η θ ε ί από μικροοργανι­ σμούς. Από την ά λ λ η πλευρά, πολλοί α π ό τους αμυ­ ντικούς μηχανισμούς που εκλύονται α π ό τις κατα­ σ τ ά σ ε ι ς αυτές καταστέλλονται από την κ ο ρ τ ι ζ ό λ η . Αυτό οδηγεί σ τ η ν υπόθεση ότι τα επιτρεπτά χ α μ η ­ λά επίπεδα της κ ο ρ τ ι ζ ό λ η ς είναι ίσως απαραίτητα για τις α ρ χ ι κ έ ς α π ο κ ρ ί σ ε ι ς σ τ ο σ τ ρ ε ς . Τα υ ψ η λ ό τ ε ­ ρα επίπεδα κ ο ρ τ ι ζ ό λ η ς που εκκρίνεται κατόπιν μπορεί να δημιουργούνται για να π ε ρ ι ο ρ ι σ θ ο ύ ν οι κυτταρικές και οι ιστικές αντιδράσεις, ούτως ώστε να μην προκαλούν α π ό μόνες τους σ ο β α ρ έ ς βλάβες στον οργανισμό του ατόμου.

II θεραπευτική χρήση γλυκοκορτικοειδών, η οποία μπορεί vu α π Η ί τ ε ί τη χορήγηση μεγάλων δόσεων επί αρκετό χρονικό διάστημα, αποτελεί δίκοπο μαχαίρι. Τα γλυκοκορτικοειόή ασκούν εντυπωσιακή ευεργετική δράση όταν οι φλεγμο­ νώδεις αντιδράσεις είναι τόσο σοβαρές ώστε vu προκαλούν λειτουργική ανικανότητα ή να είναι επικίνδυνες για τη ζωή (όπως π.χ. μια προσβολή (ίπό βαρύ άσθμα) ή όταν η αποβολή ενός μεταμοσχευΟέντος ιστού πρέπει vu αποφευχθεί. Εν τούτοις, οι ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως είναι η εύκολη προσβολή απο σοβιιρές λοιμώ­ ξεις, ο δ ΐ Η β ή τ η ς . η οστεοπόρωση, οι ψυχικές Oiuταραχές, υποχρεώνουν τους ιατρούς να συνταγοΥραψούν τα γλυκοκορτικοειόή με προσοχή και όταν όεν υπάρχει πιο ασφαλής θεραπεία. Αυτή η προσταγή δεν έχει εφαρμογή όταν πρόκειται για θεραπεία αποκατάστασης με κορ­ τιζόλη σε ασθενείς στους οποίους δεν υπάρχει

312

φλοιοεπινεφριδιακή λειτουργία (νόσος του Addi­ son). Η ανεπάρκεια κορτιζόλης οδηγεί σε ανορε­ ξία, απώλεια βάρους, κόπωση, μικρή ανοχή του στρες, πυρετό, υπογλυκαιμία KUI. στις γυναίκες, σε απώλεΐΗ των τριχών του εφηβιιίου. Η έλλειψη της αρνητικής ανάδρασης προκαλεί υπερέκκριση A C T H και μελάνωση του δέρματος λόγω της μελανοτρόπου δραστικότητας. Η κυτάλληλη Οεραπεχα πποΜίτάστυσης υντιστρέφει TU συμπτώ­ ματα αυτά. χωρίς παρενέργειες.

ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΗΣ ΕΚΚΡΙΣΙΙΣ ΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΗΣ

Η αλδοστερόνη είναι το κύρια προϊόν της σπειροειδούς ζώνης και έχει δύο κύριες λειτοοργίες: (1) διατηρεί σταθερό τον όγκο του εξωκυττάριου υγρού, συντηρώ­ ντας το νάτριο του σώματος, και (2) προστατεύει τον οργανισμό από τα μεγάλα φορτία καλίου, επιταχύνοντας την απέκκριση του (βλ. ε π ί σ η ς Κεφάλαια 37 και 38). Έ τ σ ι η α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η εκκρίνεται σ ε μ ε γ ά λ ε ς ποσό­ τητες ω ς α π ό κ ρ ι σ η σ τ η μ ε ί ω σ η του ό γ κ ο υ του κυ­ κλοφορούντος υγρού και σ τ η ν α ύ ξ η σ η του καλίου (Εικόνα 46-10). Ό τ α ν εξαντλείται το νάτριο, η μ ε ί ω σ η του όγκου του εξο)κυττάριου υγρού και του πλάσματος προκα­ λεί μ ε ί ω σ η της α ρ τ η ρ ι α κ ή ς π ί ε σ η ς και της νεφρι­ κής ροής αίματος. Τα παρκσπειραματικά κύτταρα των νεφρών αντιδρούν εκκρίνοντας σ τ η ν περιφερι­ κή κυκλοφορία το ένζυμο ρενίνη (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 37). Η ρενίνη επιδρά σ τ ο υπόστρωμα της. το αγγειο τ α σ ι ν ο γ ό ν ο και σχηματίζει τ η ν αγγειοτασίνη I. Η τελευταίυ διασπάται από το μετατρεπτικό ένζυμο στις ισχυρές α γ γ ε ι ο σ υ σ τ α λ τ ι κ έ ς ουσίες αγγειοτασί­ νη II και αγγειοτασίνη III. Οι ο ρ μ ό ν ε ς αυτές συνδέ­ ονται με ειδικούς υ π ο δ ο χ ε ί ς τ η ς σ π ε ι ρ ο ε ι δ ο ύ ς ζώ­ νης και δ ι ε γ ε ί ρ ο υ ν τα ένζυμα-κλειδιά που συμμετέ­ χουν σ τ η ν σ ύ ν θ ε σ η και έ κ κ ρ ι σ η της α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η ς (Εικόνα 46-10). Δ ι α μ ε σ ο λ α β η τ έ ς είναι το α σ β έ σ τ ι ο και το σύστημα της φωσφατιδυλοϊνοσιτόλης. Η βασική έκκριση της α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η ς κυμαίνεται από 5 έως 15 ng/dl. Ό τ α ν η υπογκαιμία παράγεται τα­ χέως από μια αιμορραγία ή από μια οξεία διούρηση ή. βραδέως, από χρόνια σ τ έ ρ η σ η νατρίου, η συγκέ­ ντρωση της α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η ς αυξάνεται σημαντικά. Αντιθέτως, όταν προσληφθεί π ε ρ ί σ σ ε ι α νατρίου και

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

αυξηθεί ο όγκος του εξωκυττάριου υγρού, η απελευ­ θέρωση ρενίνης. η παραγωγή αγγειοτασίνης και η έκκριση αλδοστερόνης μειώνονται. Έ τ σ ι . τα κάρα· σπειραματικά κύτταρα και η σπειροειδής ζώνη αποτελ.οι'ιν ένα φυσιολογικό σύστημα ανάδρασης που διατηρεί σταθερό τον όγκο του εξωκυττάριου υγρού. Η απώλεια νατρίου προκαλεί υ π ε ρ έ κ κ ρ ι σ η ρενίνης και κατόπιν αλδοστερόνης. Ό τ α ν η αυξημένη αλδοστερόνη έχει προκαλέσει ικανοποιητική κατακράτηση νατρίου και έχει αποκαταστήσει τον όγκο του εξωκυττάριου υγρού σ ε φυσιολογικά επίπεδα, η υ π ε ρ έ κ κ ρ ι σ η ρε­ νίνης και α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η ς διακόπτεται. Το σύστημιι αυτό παίζει σημαντικό ρόλο σε παθο­ λογικές καταστάσεις, κατά τις οποίες η δραστική ροή αίματος στους νεφρούς είναι μειωμένη. Στις κυτυστάσεις αυτές περιλαμβάνονται η καρδιακή ανεπάρκεια, η ηπατική ανεπάρκεΐΗ, η στένιοση της νεφρικής αρτηρίας, η υποπροπεϊναιμίΐί με έξο­ δο υγρού από το πλάσμα. Σε καθεμία uno τις κατα­ στάσεις αυτές η έκκριση αλδοστερόνης διεγείρε­ ται και προκαλείτε κατακράτηση νατρίου· αυτό προκαλεί οίδημα ή το αυξάνει. Τα κολπικά νατριοδιουρητικό πεπτίδια, που συ­ ντίθενται και απελευθερώνονται α π ό τα κολπικά μυοκύτταρα ως α π ό κ ρ ι σ η στις μ ε τ α β ο λ έ ς του αγγει­ α κ ο ύ όγκου, μειώνουν τ η ν έ κ κ ρ ι σ η α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η ς . Δρουν άμεσα σ τ η σ π ε ι ρ ο ε ι δ ή ζώνη διά μέσου ειδι­ κών υ π ο δ ο χ έ ω ν και, έμμεσα, μειώνοντας τ η ν έκκρι­ σ η ρενίνης. Η α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η συμμετέχει ε π ί σ η ς σ ε μια ζωτι­ κή σ χ έ σ η α ν ά δ ρ α σ η ς με το κάλιο (Εικόνα 46-10). Η α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η διευκολύνει τ η ν α π ο μ ά κ ρ υ ν σ η του καλίου α π ό το εξωκυττάριο υγρό και. α ν τ ί σ τ ο ι χ ο , το κ ά λ ι ο είναι σημαντικός δ ι ε γ έ ρ τ η ς της έκκρισης α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η ς . Στον άνθρωπο, η αύξηση Γης συ­ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ς καλίου του πλάσματος έ σ τ ω και κατά 0.5 mEq/L προκαλεί αμέσως α ύ ξ η σ η της αλδοστε­ ρόνης. Αντιθέτως, η ελάττωση του καλίου προκα­ λεί μ ε ί ω σ η της έ κ κ ρ ι σ η ς α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η ς . Τ ο κάλιο προκαλεί ε κ π ό λ ω σ η της μεμβράνης των κυττάρων της σ π ε ι ρ ο ε ι δ ο ύ ς ζώνης επιτρέποντας έτσι τ η ν εισ­ ροή α σ β ε σ τ ί ο υ και τ η ν ε ν ε ρ γ ο π ο ί η σ η της σύνθε­ σης αλδοστερόνης. Αλλοι παράγοντες που επηρεάζουν τ η ν έ κ κ ρ ι σ η ρενίνης και τ η ν παραγωγή α γ γ ε ι ο τ α σ ί ν η ς II επι­ δρούν KUI στην έ κ κ ρ ι σ η α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η ς . II β-αδρεν ε ρ γ ι κ ή δ ι έ γ ε ρ σ η του ν ε φ ρ ο ύ ως α π ό κ ρ ι σ η σ τ η ν υπογκαιμία αυξάνει την έκκριση ρενίνης και αλδο­ σ τ ε ρ ό ν η ς . Ο ρ ι σ μ έ ν ε ς προσταγλανδίνες που παρά-

( X I ' V I I O l 1 ΩΝ I

ΨΙΊ Μ Ω \

313

Φοριίο καλίου

*

Αιμορραγία Όρθια σχάση Χτέρηση νατρίου

Λλοοστερόνη

4- Ογκος εςοικυττάριου υγρού

Αγγειοτϋσίνη II

^-ν =^/\\^

,

Μετατρεπτικό ένζυμο

Αγγειοτασί\*η I Ρενίνη

ΙΙνι:ύμονες

ΚΙΚΟΝΛ 46-10 11 ρύθμιση της έκκρισης αλδοστερόνης. Η ενεργοποίηση του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης ως απόκριση στην υπογκκιμίυ: είναι το επικρατές ερέθισμα στην παραγωγή αλδοστερόνης. Οι νεφροί, το ήπαρ και οι πνεύμονες είναι απαραίτητοι για την παραγωγή της αγγειοτασϊνης II. που είναι το άμεσο διεγερτικό ερέθισμα. Η αύξηση του καλίου του πλάσματος είναι το άλλο μείζον διεγερτι­ κό ερέθισμα για την έκκριση αλδοστερόνης.

γονται σ τ ο ν ν ε φ ρ ό αυξάνουν ε π ί σ η ς την α π ε λ ε υ θ έ ­ ρωση της ρενίνης. Αντιθέτως, οι α ν α σ τ ο λ ε ί ς του μετατρεπτικού ενζύμου της α γ γ ε ι ο τ α σ ί ν η ς μειώ­ νουν την έ κ κ ρ ι σ η α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η ς .

ΓΓ αυτό οι αναστολείς των β-αδρενεργικών υπο­ δοχέων (π.χ. η π ρ ο π ρ α ν ο λ ό λ η ) . που χρησιμοποι­ ούνται για την θεραπεία της υπέρτασης ή της στηθάγχης, οι αναστολείς της σύνθεσης προσταγλανδινών (π.χ. η ι ν δ ο μ ε θ α κ ί ν η ) . που χρησιμο­ ποιούνται για τη θεραπεία φλεγμονωδών κατα­ στάσεων, και οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (π.χ. το κ α π τ ο π ρ ί λ ) .

που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της υπέρ­ τασης και της καρδιακής ανεπάρκειας, καταστέλ­ λουν την έκκριση αλδοστερόνης και προκαλούν άνοδο των επιπέδων καλίου του πλάσματος (βλ. παρακάτω). Η έ κ κ ρ ι σ η α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η ς διεγείρεται επίσης α π ό την A C T H . Ω σ τ ό σ ο , αυτή η δράση της A C T H μετά α π ό μερικές η μ έ ρ ε ς μειώνεται, λ ό γ ω της από­ κρισης της ρενίνης και της κ ο λ π ι κ ή ς νατριοδιουρητικής ο ρ μ ό ν η ς σ τ η ν κ α τ α κ ρ ά τ η σ η του νατρίου και σ τ η ν α ύ ξ η σ η του ό γ κ ο υ του εξωκυττάριου υγρού. Ο φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ό ς ρόλος της A C T H φαίνεται

314

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

ότι περιορίζεται σ ε μια τονική α ύ ξ η σ η της έκκρι­ σης α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η ς όταν η έκκριση A C T H είναι ανεπαρκής, η α π ό κ ρ ι σ η σ τ η ν π ρ ω τ ο γ ε ν ή δ ι έ γ ε ρ σ η από τη μ ε ί ω σ η του νατρίου μειώνεται μετρίως. -

Υγρό άκω σωληναρίου

Κύτταρο σωληναρίου

Πλάσμα

ΟΙ ΔΡΑΣΕΙΣ Τ Η Σ Α Λ Δ Ο Σ Τ Ε Ρ Ο Ν Η Σ (ΛΛΛΤΟΚΟΡΤΙΚΟΕΙΔΗ)

Οι νεφροί είναι η κύρια π ε ρ ι ο χ ή σ τ η ν οποία ασκεί­ ται η α λ α τ ο κ ο ρ τ ι κ ο ε ι δ ή ς δ ρ ά σ η . Στα κύτταρα των νεφρικών σ ω λ η ν α ρ ί ω ν η α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η συνδέεται μ ε τον υποδοχέα των α λ α τ ο κ ο ρ τ ι κ ο ε ι δ ώ ν ( M R ) , ο οποίος είναι παρόμοιος με τ ο ν υποοσχέα" τύπου I της κορτιζόλης. Α γ γ ε λ ι ο φ ό ρ ο R N A και πρωτεΐνες ακαθόριστης φύσης επάγονται και διαμεσολαβούν, όπως φαίνεται, τις δ ρ ά σ ε ι ς τ η ς ορμόνης. Μεταξύ της έ κ θ ε σ η ς σ τ η ν ο ρ μ ό ν η και τ η ς εμφάνισης της δράσης τ η ς παρεμβάλλεται χ ρ ο ν ι κ ό διάστημα διάρ­ κειας μ ε ρ ι κ ώ ν ωρών. Η αλδ^οστ^ρόνη_διεγείρει τ η ν ε ν ε ρ γ η τ ι κ ή ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η του νατρίου anojojlML ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο τ ο νάτριο μεταφέρεται διά μέσου των σω/.ηναριακών κυττάριον π ί σ ω στα αιμοφόρα τ ρ ι χ ο ε ι δ ή (Εικόνα 46-11) (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 36). Έ τ σ ι η καθαρή α π έ κ κ ρ ι σ η νατρίου διά των ού­ ρων ελαχιστοποιείται και διατηρείται αυτό τ ο ζωτι­ κό για τον ο ρ γ α ν ι σ μ ό είδος εξωκυττάριων κατιό­ ντων. Ε π ε ι δ ή το ύδωρ επαναρροφάται παθητικά μα­ ζί με τ ο νάτριο, η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η του νατρίου σ τ ο πλάσμα αυξάνεται ε λ ά χ ι σ τ α και ο όγκος του εξω­ κυττάριου υγρού αυξάνεται με ισοτονικό τρόπο. Αν και μόνο ένα μικρό κλάσμα από την ολική επαναρρόφη­ ση τον νατρίον ρυθμίζεται από την αλδοστερόνη, η ανε­ πάρκεια της ορμόνης οδηγεί σε αρνητικό ισοζύγιο να­ τρίου. Εφόσον δεν διατηρείται μια μ ε γ ά λ η π ρ ό σ λ η ­ ψη νατρίου, προκαλείται υπογκαιμία και υ π ό τ α σ η . -

Η α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η δρα σε διάφορες θ έ σ ε ι ς των κυττάρων του άπω ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο υ και του αθροιστι­ κού σωληναρίου: (1) σ τ η ν επιφανειακή (σωληνα­ ριακή) πλευρά τ η ς μεμβράνης, όπου αυξάνει τον αριθμό των μεμβρανικών διαύλων διά μέσου των οποίων το νάτριο ε ι σ έ ρ χ ε τ α ι σ τ ο κύτταρο σύμφωνα με τ η ν η λ ε κ τ ρ ο χ η μ ι κ ή κ λ ί σ η του· (2) σ τ η βασική (τριχοειδική) επιφάνεια τ η ς κυτταρικής μεμβρά­ νης, όπου ενεργοποιεί την Na^-Κ'-ΑΤΡάση. η οποία αντλεί το νάτριο π ί σ ω σ τ ο δ ι ά μ ε σ ο υγρό- και (3) στα μιτοχόνδρια, όπου διεγείρει τις αντιδράσεις του κύκλου του K r c b οι ο π ο ί ε ς βοηθούν για να δ η -

ΕΙΚΟΝΑ 46-11 11 δράση της αλδοστερόνης στο νεφρικό σωληνάριο. Διεγείρεται η επαναρρόφηση του νατρίου από το σωληναριακό υγρό. Συγχρόνως, ως απόκριση στην ηλεκτραρνητική κλίση που δημιουργείται από την επαναρρόφηση του νατρίου, αυξάνεται η απέκκριση του καλίου. Τελικό αποτέλεσμα είναι η επέκταση του εξω­ κυττάριου υγρού και η καλιοδιούρηση.

μιουργηθεί η απαιτούμενη ε ν έ ρ γ ε ι α για τ η λει­ τουργία τ η ς αντλίας νατρίου (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 37). Τ α υ τ ό χ ρ ο ν α με τ η ν ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η του νατρίου η α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η διεγείρει επίσης τ η ν ε ν ε ρ γ η τ ι κ ή α π έ κ κ ρ ι σ η καλίου α π ό τα σ ω λ η ν α ρ ι α κ ό κύτταρα ( Ε ι κ ό ν α 46-11). Η ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η τ ο υ ν α τ ρ ί ο υ δημιουργεί στον αυλό του σωληναρίου ηλεκτραρνητικότητα. η οποία διευκολύνει τη μεταφορά του κα­ λίου σ τ ο σ ω λ η ν α ρ ι α κ ό υγρό. Για τον λόγο αυτό. η έκταση της επίδρασης της αλδοστερόνης στην απέκκριση του καλίου εξαρτάται κατά πολύ από την π α ρ ο χ ή νατρίου στο άπω σωληνάριο. Η αλδοστερό­ νη δεν μπορεί να προκαλέσει σημαντική αύξηση της α π έ κ κ ρ ι σ η ς του καλίου στον οργανισμό ενός ατόμου που του λείπει το νάτριο" αντιθέτως, η π ρ ό σ λ η ψ η με­ γ ά λ η ς ποσότητας νατρίου επαυξάνει την προκαλού­ μ ε ν η από την α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η απώλεια καλίου διά των ούρων. Αντίθετα προς τη ροή του νατρίου, η ροή κα­ λίου δεν επηρεάζει τη ροή ύδατος. Για τον λόγο αυτό, η κατακράτηση καλίου που οφείλεται σε ανεπάρκεια της

Ο ΦΛΟΙΟΣ ΤΩΝ ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΩΝ

αλδοστερόνης ή σε φάρμακα παν αναστέλλουν τη όραση της (π.χ. βπιρονολακτόνη) μπορεί να προκαλέσει επι­ κίνδυνη αύξηση του καλίου του πλ.άσματος. Εξάλλου, η αλδοστερόνη, σε συνδυασμό με την επαναρρόφηση νατρίου, επιτείνει τ η ν α π έ κ κ ρ ι σ η των ιόντων υδρο­ γόνου. Η σ υ ν ε χ ή ς χ ο ρ ή γ η σ η α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η ς προκαλεί μόνο π ε ρ ι ο ρ ι σ μ έ ν η κ α τ α κ ρ ά τ η σ η νατρίου, η οποία κατόπιν διακόπτεται. Η διακοπή αυτή οφείλεται στην επέκταση του εξωκυττάριου υγρού και μ ε σ ο λαβείται εν μέρει από τις κολπικές νατριοδιουρητικές ορμόνες. Αντιθέτως, η απώλεια καλίου, η οποία επιτείνεται από τ η ν α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η . σ υ ν ε χ ί ζ ε τ α ι , διότι η π α ρ ο χ ή νατρίου σ τ ο άπω ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω ­ λ η ν ά ρ ι ο διατηρείται. Η καθαρή κλινική δράση του πρωτοπαθούς υπεραλδοστερονισμού είναι μια μέτρια κατακράτηση υγρού χωρίς εμφανές οίδημα. Υπέρταση, υποκυλιαιμία K U I μεταβολική αλκάλωση είναι τα επι­ κρατούντα σημεία. Η κατάσταση αυτή μπορεί vu μετριασθεί με τη χ ο ρ ή γ η σ η uvxuyi»v\axav της

Ηλδοστερόνης. Αντιθέτως, η ανεπάρκεια της αλδοστερόνης οδηγεί σε νατριοδιούρηση. αφυδάτωση, υπότα­ ση, υπερκαλιαιμία. υπονατριαιμΪΗ K U I υπερχλω-

ραιμική οξέωση. Tu ευρήμΗΤΗ αυτά ε μ φ α ν ί ζ ο ν τ ε στη νόσο του Addison, που οφείλεται σ ε κατα­ στροφή των επινεφριδίων.

Η α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η ασκεί σ η μ α ν τ ι κ ή δράση σ τ η ν ανταλλαγή νατρίου και καλίου στα μυϊκά κύτταρα. Τ ε λ ι κ ό α π ο τ έ λ ε σ μ α είναι η α ύ ξ η σ η του π ε ρ ι ε χ ό μ ε ­ νου σ τ ο ν ενδοκυττάριο χ ώ ρ ο καλίου, μια ά λ λ η επί­ δραση που συντελεί σ τ η ν α π ο τ ρ ο π ή τ η ς υπερκαλιαιμίας. Τ έ λ ο ς , η α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η προκαλεί μέτρια αύ­ ξ η σ η της α π ο ρ ρ ό φ η σ η ς νατρίου σ τ ο ν γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κό σωλήνα και επιτείνει τ η ν α π έ κ κ ρ ι σ η καλίου στα κόπρανα.

ΠΕΡΙΛΗΨΗ

1.0 φλοιός των επινεφριδίων εκκρίνει τρεις τύ­ πους στεροειδών ορμονών: τ η ν κ ο ρ τ ι ζ ό λ η . ένα γλυκοκορτικοειδές· τ η ν α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η . ένα αλατοκορτικοειδές· και πρόδρομα ανδρογόνα, κυ­ ρίως δ ε ϋ δ ρ ο ε π ι α ν δ ρ ο σ τ ε ρ ό ν η . Τ α επινεφρίδια

315

έχουν πλούσια α γ γ ε ί ω σ η και είναι απαραίτητα για τ η ν ε π ι β ί ω σ η , κυρίως λ ό γ ω του ότι παρά­ γουν τ η ν κ ο ρ τ ι ζ ό λ η . 2. Ό λ α τα ε π ι ν ε φ ρ ι δ ι ο κ ο ρ τ ι κ ο ε ι δ ή συντίθενται α π ό τ η χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η , με ενζυμικά στάδια που συνίστανται σ τ η ν α π ο μ ά κ ρ υ ν σ η της πλάγιας αλυσίδας και σ τ η ν υδροξυλίωση θέσεων-κλειδιών του σ τ ε ρ ο ε ι δ ο ύ ς μορίου. Ειδικά η κορτιζό­ λ η απαιτεί μια 11-υδροξυλική ομάδα, η αλδο­ σ τ ε ρ ό ν η μια 18-υδροξυλική ομάδα και τα ανδρο­ γόνα μια 17-υδροξυλική ομάδα, προκειμένου να έ χ ο υ ν τις α ν τ ί σ τ ο ι χ ε ς δ ρ ά σ ε ι ς τους. Τα συμμε­ τέχοντα μ ι τ ο χ ο ν δ ρ ι α κ ά και μικροσωματιακά έν­ ζυμα είναι μικτές οξυγονάσες Ρ-450. Οι στεροειδείς ο ρ μ ό ν ε ς δεν αποθηκεύονται άμεσα- η αύ­ ξ η σ η των εκκριτικών αναγκών απαιτεί τ η ν τα­ χ ε ί α σ ύ ν θ ε σ η τους α π ό τ η ν αποθηκευμένη χ ο ­ ληστερόλη. 3. Η έ κ κ ρ ι σ η κ ο ρ τ ι ζ ό λ η ς και ανδρογόνων διεγεί­ ρεται από τη φ λ ο ι ο τ ρ ό π ο ο ρ μ ό ν η ( A C T H ) της υπόφυσης. Η έ κ κ ρ ι σ η A C T H διεγείρεται από την εκλυτική ο ρ μ ό ν η της φ λ ο ι ο τ ρ ό π ο υ ο ρ μ ό ν η ς ( C R H ) του υποθαλάμου. Η κ ο ρ τ ι ζ ό λ η ασκεί α ρ ­ ν η τ ι κ ή ανάδραση στον π ρ ό σ θ ι ο λ ο β ό της υπό­ φ υ σ η ς και σ τ ο ν υποθάλαμο, π ρ ο κ ε ι μ έ ν ο υ να κατασταλεί η έκκριση A C T H και C R H . 4. Η A C T H . με το c A M P ως δ ε ύ τ ε ρ ο α γ γ ε λ ι ο φ ό ρ ο , δ ι ε γ ε ί ρ ε ι τ η ν κυτταρική π ρ ό σ λ η ψ η χ ο λ η σ τ ε ρ ό ­ λης, τ η μεταφορά της από τα αποθηκευτικά κυ­ στίδια στα μ ι τ ο χ ό ν δ ρ ι α και όλα τα επόμενα βιοσυνθετικά στάδια τ η ς κ ο ρ τ ι ζ ό λ η ς . 5. Η κορτιζόλη ασκεί μείζονες επιδράσεις στον με­ ταβολισμό της γλυκόζης, των πρωτεϊνών και των λιπών, δρα μ έ σ ω ενός πυρηνικού υποδοχέα και διαμορφώνει τ η ν έκφραση των γονιδίων για πολ­ λά ένζυμα και πρωτεΐνες. Η κορτιζόλη καταστέλ­ λει τη μυϊκή π ρ ω τ ε ό λ υ σ η και αυξάνει τ η ν ηπα­ τική μ ε τ α τ ρ ο π ή των α π ε λ ε υ θ ε ρ ο ύ μ ε ν ω ν αμινο­ ξέων σ ε γλυκόζη και τ η ν α π ο θ ή κ ε υ σ η της υπό μ ο ρ φ ή ν γλυκογόνου. Η κ ο ρ τ ι ζ ό λ η αναστέλλει ε π ί σ η ς τ η δ ι ε γ ε ι ρ ό μ ε ν η α π ό τ η ν ινσουλίνη πρό­ σ λ η ψ η γλυκόζης από τους μυς. Ε π ί σ η ς , διεγεί­ ρει τ η ν π ρ ό σ λ η ψ η θερμίδων και διευκολύνει την ε ν α π ό θ ε σ η λίπους σ ε ο ρ ι σ μ έ ν ε ς π ε ρ ι ο χ έ ς του σώματος. Α ν α σ τ έ λ λ ο ν τ α ς τη σ ύ ν θ ε σ η κολ­ λαγόνου, η κ ο ρ τ ι ζ ό λ η μειώνει τ η δημιουργία οστού και π ρ ο κ α λ ε ί ε κ λ έ π τ υ ν σ η του δέρματος και του τοιχώματος των αγγείων. 6. Η κ ο ρ τ ι ζ ό λ η ασκεί ι σ χ υ ρ ή α ν α σ τ ο λ ή σ τ ο σύνο-

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

316

λ ο των δ ι ε ρ γ α σ ι ώ ν φ λ ε γ μ ο ν ή ς , π ε ρ ι λ α μ β α ν ό μ ε ­ νης της ε π ι σ τ ρ ά τ ε υ σ η ς και λ ε ι τ ο υ ρ γ ί α ς ουδετερόφιλων και της α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η ς προσταγλανδινών και των μ ε σ α ζ ό ν τ ω ν λ ε υ κ ο τ ρ ι ε ν ί ω ν . Ανα­ σ τ έ λ λ ε ι ε π ί σ η ς τ ο α ν ο σ ο π ο ι η τ ι κ ό σύστημα και α π ο τ ρ έ π ε ι τον π ο λ λ α π λ α σ ι α σ μ ό των θυμικών λεμφοκυττάρων και την π α ρ α γ ω γ ή ο ρ ι σ μ έ ν ω ν λεμφοκινών. Ό λ ε ς αυτές οι δ ρ ά σ ε ι ς α π ο τ ε λ ο ύ ν τη βάση για την ευρεία χ ρ ή σ η π ο υ έχουν τα συνθετικά ανάλογα της κ ο ρ τ ι ζ ό λ η ς ως αντιφλεγμονώδεις και α ν ο σ ο κ α τ α σ τ α λ τ ι κ ο ί παράγο­ ντες. 7. Η α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η είναι κύριος ρυθμιστής του ισοζυγίου τ ο υ νατρίου, του κ α λ ί ο υ και των υγρών του σά>ματος. Δρα στα νεφρικά σωληνά­ ρια διά μέσου ενός ειδικού π υ ρ η ν ι κ ο ύ υ π ο δ ο χ έ α και της έ κ φ ρ α σ η ς γονιδίων. Η ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η νατρίου αυξάνεται, με σ ύ γ χ ρ ο ν η ε π έ κ τ α σ η του εξωκυττάριου υγρού και δ ι α τ ή ρ η σ η της π ί ε σ η ς του αίματος. Σ υ γ χ ρ ό ν ω ς , αυξάνεται η α π έ κ κ ρ ι ­ σ η καλίου από τους νεφρούς και μειώνεται η συγκέντριοση καλίου του πλάσματος. 8. Η έ κ κ ρ ι σ η α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η ς ρυθμίζεται α π ό τ ο σύ­ σ τ η μ α ρ ε ν ί ν η ς - α γ γ ε ι ο τ α σ ί ν η ς . Ως α π ό κ ρ ι σ η σ τ η σ τ έ ρ η σ η νατρίου, η α ύ ξ η σ η της α γ γ ε ι ο τ α σίνης δ ι ε γ ε ί ρ ε ι την έ κ κ ρ ι σ η α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η ς . Η έκκριση αλδοστερόνης διεγείρεται, επίσης, άμεσα α π ό το κάλιο.

llorrocks P M et al: Patterns of A C T H and Cortisol pulsatility over twenty-four hours in normal males and females. Clin Endocrinol (Oxf) 32:127. 1990. Jackson R et al: Synthetic ovine corticotropin-releasing hormone: simultaneous release of propiolipomelanocortin peptides in man. J Clin Endocrinol Metah 58:740. 1984.

Mastorakos G. Chrousos GP. Weber JS: Recombinant interleukin-6 activates the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in humans. J Clin Endocrinol Metah 77:1690. 1993. Miller WL: Molecular biology of steroid hormone synthesis. Endocr Rev 9:295. 1988. Munck Λ et al: Physiological functions of glucocorticoids in stress and their relation to pharmacological actions. Endocr Rev 5:25,

1984.

Prummel M F et al: The course of biochemical parameter of bone turnover during treatment with corticosteroids ./ ('On Endocrinol Metah 72:382. 1991.

Quinn SJ. Williams G H : Regulation of aldosterone secretion. Annu Rev Physiol 50:409. 1988. Rizza RA et al: Cortisol-induced insulin resistance in man: impaired suppression of glucose production and Stimu­ lation of glucose utilization due to a postreccptor defect of insulin action. J Clin Endocrinol Metah 54:131. 1982. Simpson F.R. Waterman M R : Regulation of the synthesis of steroidogenic enzymes in adrenal cortical cells by A C T H . Annu Rev Physiol50:427, 1988. Wick G . Hu Y , Schwarz S. Kroemer G : Immunoendocrine communication via the hypothalamo-pituitary-adrenal axis in autoimmune diseases. Endocr Rev 14:539. 1993. Young DB: Quantitative analysis of aldosterones role in potassium regulation. Am J Physiol 255: F811. 1988.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ ApOpu σι: περιοδικά Allison A C . Lee SW: The mode of action of anti-rheumatic drugs. 1. Antiinflammatory and immunosuppressive effects of glucocorticoids. Prog Drug Res 33:63. 1989. Burnstein K C , Cidlowski JA: Regulation of gene expression by glucocorticoids. Annu Rev Physiol 51:603, 1989. Chrousos GP, Gold PW: The concepts of stress and stress system disorders. JAMA 267:1244, 1992. Darmaun D et al: Physiological hypercortisolemia in­ creases poteolysis, glutamine. and alanine production. Am J Physiol 255:EM\

1988.

Hi|!/ in KUI μονογραφίες CrabbeJ: Mechanism of action of aldosterone. In Degroot Ll.ed: Endocrinology. Philadelphia. 1989. WB Saunders Co. Keith L D . Kendall JW: Regulation of A C T H secretion. In Imura II: The pituitary gland. New York. 1985. Raven Press. Meikle AW: Secretion and metabolism of the corticosteroids and adrenal function and testing. In Degroot LJ. ed: Endocrinology. Philadelphia. 1989. WB Saunders Co.

DeFeo Ρ et al: Contribution of Cortisol to glucose counterregulation in humans. Am J Physiol 257:E35. 1989.

Numa S. Imura H : A C T H and related peptides: gene structure and biosynthesis. In Imura H: The pituitary gland. New York. 1985. Raven Press.

Gustafsson J et al: Biochemistry, molecular biology and physiologv of the glucocorticoid receptor, Endocr Rev 8:185, 1987.

Orth D N . Kovaes WJ. Debold CR: The adrenal cortex. In Wilson J D . Foster D W . eds: Williams textbook of endocrinology. Philadelphia. 1992. WB Saunders Co.

ΚΕΦΆΛΑΙΟ

Ο μυελός των επινεφριδίων αποτελεί την κεντρική μοίρα του αδένα. Είναι η π η γ ή της κυκλοφορούσας κατεχολαμινικής ορμόνης επινεφρίνη ή αδρεναλίνη. Ο μυελός εκκρίνει επίσης τη νορεπινεφρίνη ή νοραδρεναλίνη. η οποία είναι, κυρίως, νευροδιαβιβαστής με ενδοκρινική δράση. Οι κατεχολαμινικές ορμόνες είναι σημαντικοί διαμεσολαβητές της ταχείας κινη­ τοποίησης των καυσίμων που έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση της γλυκόζης και των ελεύθερων λιπα­ ρών οξέων του πλάσματος, ιδίως κατά το στρες. Διε­ γείρουν επίσης το καρδιαγγειακό σύστημα και προ­ καλούν συστολή ή χ ά λ α σ η των λείων μυών του ανα­ πνευστικού, του γαστρεντερικού και του ουρογεννητικού σωλήνα. Ο μυελός των επινεφριδίων είναι, σ τ η ν ουσία, ένα εξειδικευμένο συμπαθητικό γ ά γ γ λ ι ο . Ω σ τ ό σ ο , τα νευρικά κύτταρα του δ ε ν έχουν νευράξονες και εκβάλλουν τα προϊόντα τους κατευθείαν σ τ η ν κυ­ κλοφορία του αίματος. Με τον τ ρ ό π ο αυτό λειτουρ­ γούν ως αληθινά ενδοκρινή κύτταρα. Ο μυελός διε­ γείρεται συνήθως σ ε συνδυασμό με το συμπαθητικό σύστημα και δρα μαζί με αυτό κατά την αντίδραση «μάχη ή φυγή». Μ ε ρ ι κ έ ς α π ό τις νευροδιαβιβαστικές δράσεις της ν ο ρ ε π ι ν ε φ ρ ί ν η ς επαναλαμβάνο­ νται και ενισχύονται από τη δράση της επινεφρίνης. η οποία φτάνει στους ίδιους σ τ ό χ ο υ ς διά μέσου της κυκλοφορίας. Ω σ τ ό σ ο , η επινεφρίνη έχει και δικές της δράσεις, ο ρ ι σ μ έ ν ε ς α π ό τις ο π ο ί ε ς δια­ μορφώνουν τις δράσεις της ν ο ρ ε π ι ν ε φ ρ ί ν η ς . Ο μυελός των επινεφριδίων σχηματίζεται πα­ ράλληλα με το π ε ρ ι φ ε ρ ι κ ό συμπαθητικό σύστημα. Κατά την έβδομη περίπου εβδομάδα της κύησης, τα νευροεξωδερμικά κύτταρα ε ι σ β ά λ λ ο υ ν σ τ ο ν επινεφριδιακό φλοιό και σχηματίζουν τον μυελό. Η ανά­

0 μυελός των επινεφριδίων

πτυξη του ιστού αυτού και η επαγοογή της σ ύ ν θ ε σ η ς των ορμονιόν διεγείρονται α π ό τον νευρικό αυξητι­ κό παράγοντα ( N G F ) . Ο μυελός των επινεφριδίων ενός ενηλίκου έχει βάρος 1 g και σχηματίζεται α π ό χρωμιόφιλα κύττα­ ρα. Τα κύτταρα αυτά είναι οργανωμένα σ ε χορδές και βρίσκονται σ ε στενή σ χ έ σ η με τα φλεβίδια που αποχετεύουν το αίμα από τον φλοιό. Τα χρωμιόφιλα κύτταρα νευρώνονται α π ό χ ο λ ι ν ε ρ γ ι κ έ ς προγαγγλιακές ίνες του συμπαθητικού συστήματος. Τα κύτταρα π ε ρ ι έ χ ο υ ν έναν μεγάλο αριθμός κοκκίων, τα οποία μοιάζουν με τα κοκκία που βρίσκονται στις απολή­ ξεις των μεταγαγγλιακών συμπαθητικών νεύρων. Τα κοκκία, περιέχουν κατεχολαμίνες, τριφωσφορίνΐκή αδενοσίνη (ΑΤΡ). παράγωγα της προοπιομελανοκορτίνης (βλ. Κεφάλαιο 46) και άλλα νευροπεπτίδια. Τ ο 85% περίπου των χρωμιόφιλων κοκκίων εναπο­ θηκεύουν επινεφρίνη και το 15% νορεπινεφρίνη.

Σ Υ Ν Θ Ε Σ Η . Α Π Ο Θ Η Κ Ε Υ Σ Η ΚΑΙ Ε Κ Κ Ρ Ι Σ Η ΤΩΝ Ο Ρ Μ Ο Ν Ω Ν ΤΟΥ ΜΥΕΛΟΥ

Οι κ α τ ε χ ο λ α μ ί ν ε ς συντίθενται με μια σ ε ι ρ ά αντι­ δ ρ ά σ ε ω ν που παριστάνονται σ τ η ν Εικόνα 47-1. Οι ενδιάμεσες ενώσεις μετακινούνται μεταξύ του κυτ­ ταροπλάσματος και των αποθηκευτικών κοκκίων. Το πρώτο, ρυθμο-καθοριστικό στάδιο πραγματο­ ποιείται στο κυτταρόπλασμα. Κατά το στάδιο αυτό, η μ ε τ α τ ρ ο π ή της τυροσίνης σ ε διυδροξυφενυλαλανίνη ( D O P A ) απαιτεί μοριακό οξυγόνο, μία τετραϋδροπτεριδίνη και N A D P H . Κατόπιν, για την απο-

318

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ

CH CHCOOH 2

I

Η Ο - Ο "

ΝΗ,

11 )ΐοσί\ η

Τυροσινο-υδροςυλύση

C'H,CH(()()II

I Nil. \H"|Mj.HintMl/ mi1| l

IE

Αμινοξυ-υποκαρβοςιιλύση

CH,CH,NH.

Νιοιομι.ινη

ΤΙ

β-Υόροξυλάση της ντοπιιμίνης

ΗΟ

CHCH,NH

ΗΟ

OH

2

Νορεπινεφρίνη -Ν-μεΟυλοτρανσφεράση της Φυ.ινυ>.εΟανο?.αμίνης

U

ΗΟ ΗΟ

CHCI Ο Η

Κπινεφρίνη

ΕΙΚΟΝΑ 47-1 Η

οδός σύνθεσης

των

κατεχολαμινών

στον μ υ ε λ ό των επινεφριδίων.

καρβοξυλίοοση της D O P A σ ε ντοπαμίνη. που γίνε­ ται ε π ί σ η ς σ τ ο κυτταρόπλασμα, χ ρ η σ ι μ ο π ο ι ε ί τ α ι ως συνένζυμο η φ ω σ φ ο ρ ι κ ή πυριδοξάλη. Η ντοπα­ μίνη π ρ έ π ε ι κατόπιν να εισέλθει στα χρωμιόφιλα κοκκία, όπου βρίσκεται τ ο επόμενο σ τ η σ ε ι ρ ά έν­ ζυμο, η β-υδροξυλάση τ η ς ντοπαμίνης. Τ ο ένζυμο αυτό καταλύει τ ο ν σ χ η μ α τ ι σ μ ό ν ο ρ ε π ι ν ε φ ρ ί ν η ς από ντοπαμίνη, α π ό μοριακό οξυγόνο και α π ό δότη

ΣΥΣΤΗΜΑ

υδρογόνου. Σ ε ορισμένα κοκκία, η σ ε ι ρ ά των αντι­ δ ρ ά σ ε ω ν τελειιονει εδώ και η νορεπινεφρίνη παρα­ μένει α π ο θ η κ ε υ μ έ ν η μέσα σ ε αυτά. Από τα π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ α κοκκία, η νορεπινεφρίνη διαχέεται πίσω σ τ ο κυτταρόπλασμα, όπου Ν-μεθυλιώνεται σ ε επινεφρίνη, με την S-αδενοσυλομεθειονίνη ως δότη μεθυλίου. Η επινεφρίνη προσλαμβάνε­ ται κατόπιν α π ό τα χρωμιόφιλα κοκκία, όπου και αποθηκεύεται. Η π ρ ό σ λ η ψ η των κατεχολαμινών από τα κοκκία και η αποθήκευση τους σ ε υψηλές συ­ γκεντρώσεις απαιτούν ΑΤΡ. Μέσα στο κοκκίο πε­ ριέχονται ένα γραμμομόριο νουκλεοτιδικών συμ­ πλοκών μαζί με 4 γραμμομόρια κατεχολαμίνης και μια πρωτεΐνη που ονομάζεται χρωμογρανίνη. Η σύνθεση της επινεφρίνης και της νορεπινεφρίνης ρυθμίζεται α π ό διάφορους παράγοντες. Η οξεία δ ι έ γ ε ρ σ η του μυελού α π ό το συμπαθητικό σύστημα ενεργοποιεί το αρχικό ρυθμο-καθοριστικό στάδιο. Η χρόνια δ ι έ γ ε ρ σ η επάγει το ένζυμο τυροσινο-υδροξυλάση και. μ ε τον τρόπο αυτό. διατηρείται αυξημέ­ νη η έκκριση των κατεχολαμινών, όταν αυτό είναι απαραίτητο. Τ ο κυκλικό A M P μεσολαβεί και για τις δύο αυτές δράσεις. Η κορτιζόλη, επάγοντας επιλε­ κτικά το τελευταίο ένζυμο της ακολουθίας, την Ν μεθυλοτρανσφεράση, διεγείρει ειδικά τη σύνθεση της επινεφρίνης. Η διαπότιση του μυελού των επινε­ φριδίων μ ε πλούσιο σ ε κορτιζόλη αίμα που προέρ­ χεται α π ό τον φλοιό διευκολύνει την επαγωγή αυτή. Δ ρ α σ τ ι κ ή οδός γ ι α τ η ν έ κ κ ρ ι σ η ορμονών του μυελού είναι οι χ ο λ ι ν ε ρ γ ι κ έ ς π ρ ο γ α γ γ λ ι α κ έ ς ίνες των σ π λ α γ χ ν ι κ ώ ν νεύρων. Μ ε τ η δ ι έ γ ε ρ σ η του νεύ­ ρου, η α π ε λ ε υ θ ε ρ ο ύ μ ε ν η α π ό τις ν ε υ ρ ι κ έ ς απολή­ ξεις α κ ε τ υ λ ο χ ο λ ί ν η εκπολώνει τ η ν κυτταρική μεμ­ βράνη των χ ρ ω μ ι ό φ ι λ ω ν κυττάρων, αυξάνοντας τ η διαπερατότητα τους από το νάτριο. Αυτό. μ ε τη σει­ ρά του, επάγει τ η ν ε ι σ ρ ο ή ασβεστίου, το οποίο προκαλεί σ υ σ σ ώ ρ ε υ σ η τ ω ν χρωμιόφιλαη' κοκκίων. Ακολουθεί εξωκυττάρωση. μ ε τ η ν έ κ κ ρ ι σ η επινεφρίνης. ν ο ρ ε π ι ν ε φ ρ ί ν η ς . Α Τ Ρ . β-υδροξυλάσης της ντοπαμίνης, νευροπεπτιδίων και χρωμογρανίνης.

ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΤΩΝ ΚΑΤΕΧΟΛΑΜΙΝΩΝ

Τ ο σ ύ ν ο λ ο τ η ς κυκλοφορούσας επινεφρίνης προέρ­ χεται α π ό την έκκριση του μυελού. Τα βασικά επί­ πεδα της επινεφρίνης του πλάσματος είναι 25 έως 50

Ο \ Π I AOL

ΙΩΝ I ΙΙΙΜ-ΦΙΊ

319

\|<>\

Υπογκαιμία Υπογλυκαιμία Υποθερμία Υποθάλαμος Γέφυρα Ιρομήκης μυελός

-Νωτιαίος μυελός Συμπαθητικό νεύρο

Ακετυλοχολίνη

0

-1 ||-.rilt| -iKu γάγγλιο

Επινεφρίδιο /Ακετυλοχολίντν\

Επινεφρίνη

Νορεπινεφρίνη

Δρα σε απομακρυσμένα κύτταρα-στόχους

Δρα σε κύτταρα-στόχους στο σημείο απελευθέρωσης

&

&

ΕΙΚΟΝΑ -47-2 Κνεργοποίηση των δράσεων τον κι/τεχολι/μινοιν Sid μέσοι :οι σι μχαθητίκού νευρικού συστήματος και του μυελού των επινεφριδίων. Σημειωτέον ότι ο μυελός των επινεφριδίων είναι ομόλογος με ένα συμπαθητικό γάγγλιο, αλλά ο μυελός των επινεφρι­ δίων απελευθερώνει τις κατεχολαμίνες μέσα στην κυκλοφορία του αίματος και όχι σε συ­ νοπτική σχισμή. pg/ml. Αντιθέτως, το σύνολο σ χ ε δ ό ν της κυκλοφο­ ρούσας νορεπινεφρίνης προέρχεται από τις νευρι­ κές απολήξεις του συμπαθητικού συστήματος και από τον εγκέφαλο. Πρόκειται για τη νορεπινεφρίνη που «διαφεύγει» την τοπική επαναπρόσληψη στις συνοπτικές σχισμές. Τα βασικά επίπεδα της κυκλο­ φορούσας νορεπινεφρίνης είναι 100 έως 350 pg/ml. Και οι δύο κατεχολαμίνες έχουν στο πλάσμα χ ρ ό ν ο ημιζωής περίπου 2 λεπτά, γεγονός που επιτρέπει την ταχεία διακοπή των εντυπωσιακών τους δράσεων. Μόνο το 2% έως 3% των κατεχολαμινών. μεγαλύτε­ ρο μέρος των οποίων είναι νορεπινεφρίνη. απεκκρί­ νονται αμετάβλητες στα ούρα. Η επινεφρίνη και η ν ο ρ ε π ι ν ε φ ρ ί ν η μ ε τ α β ο λ ί ζ ο ­ νται με Ο-μεθυλίωση και με ο ξ ε ι δ ω τ ι κ ή απαμίνωσ η , κυρίως στο ήπαρ και στους νεφρούς. Τα κύρια

προϊόντα τους. το βανιλλυλμανδελικό οξύ ( V M A ) και οι μετανεφρίνες. απεκκρίνονται στα ούρα και χ ρ η σ ι μ ε ύ ο υ ν ως δείκτες της δ ρ α σ τ η ρ ι ό τ η τ α ς του συμπαθητικού νευρικού συστήματος ή της παθολο­ γικής υ π ε ρ έ κ κ ρ ι σ η ς επινεφρίνης.

ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΗΣ ΕΚΚΡΙΣΗΣ ΤΟΥ ΜΥΕΛΟΥ ΤΩΝ Ε Π Ι Ν Ε Φ Ρ Ι Δ Ι Ω Ν

Όπως έχει ήδη αναφερθεί, η έκκριση του μυελού των επινεφριδίων αποτελεί μέρος της αντίδρασης «μάχη ή φυγή» (Εικόνα 46-2). Έτσι, η αντίληψη ή ακόμη και η υποψία κηύύνου, ο φόβος, η αγωνία, ο τραυ-

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΊΊΙΜΛ

320

ματισμός

ή ο πόνος,

υπόταση, έντονη

η ανοξία, άσκηση

η μείοχτη

τοο όγκου

η υποθερμία,

προκαλούν

ταχεία

του αίματος,

η υπογλυκαιμία έκκριση

η

και

η

επινεφρίνης

(βλ. Κεφάλαιο 26). Τα ερεθίσματα αυτά γίνονται αισθητά σ ε διάφορα επίπεδα του συ­ μπαθητικού νευρικού συστήματος και οι αποκκρίσ ε ι ς εκκινούν από τον υποθάλαμο και α π ό το σ τ έ λ ε ­ χος του εγκεφάλου (βλ. Κεφάλαιο 10). Η έκκριση επινεφρίνης μπορεί να είναι επακόλουθο τ η ς ενερ­ γοποίησης του συμπαθητικού συστήματος από πιο έντονίί ερεθίσματα. Ωστόσο, η έκκριση επινεφρίνης αυξάνεται ειδικά ως απόκριση στην ήπια υπογλυκαι­ μία, στη μέτρια υποξία και ασιτία, ακόμη και όταν η δραστηριότητα του συμπαθητικού νευρικού συστή­ ματος παραμένει σταθερή ή είναι μειωμένη, f*' Η μέτρια υπογλυκαιμία προκαλεί κατά πέντε έως \ δέκα φορές αύξηση της συγκέντρωσης επινεφρίνης \ του πλάσματος, αλλά η μεταβολή σ τ η συγκέντρωση \~ νορεπινεφρίνης είναι μικρή. Η αυξημένη συγκέ­ ντρωση επινεφρίνης μπορεί να διεγείρει μια αντι­ σταθμιστική αύξηση τα>\· επιπέδων γλυκόζης του αί­ ματος, ενώ η νορεπινεφρίνη δεν μπορεί. Η μείωση της κεντρικής φ λ ε β ι κ ή ς π ί ε σ η ς που προκαλείται από τ η ν όρθια στάση (βλ. Κεφάλαιο 24) διπλασιάζει τη συγκέντρωση επινεφρίνης και νορεπινεφρίνης. Ωστόσο, μόνο τα επίπεδα της επινεφρίνης είναι αρ­ κετά υψηλά, ώστε να αυξήσουν τον καρδιακό ρυθμό και τ η ν π ί ε σ η του αίματος. Έτσι, η επινεφρίνη και όχι η νορεπινεφρίνη δρα και στις δύο καταστάσεις ως πραγματική ορμόνη. Παρ" όλα αυτά. η νορεπινε­ φρίνη συμμετέχει ως νευροδιαβιβαστής στις αντι­ σταθμιστικές ρυθμίσεις της μείωσης του όγκου αί­ ματος και της βαριάς υπογλυκαιμίας, διότι οι απαι­ τούμενες μεγάλες συγκεντρώσεις δημιουργούνται τοπικά στο σημείο της δράσης (Εικόνα 47-2). Σε κα­ και νορεπινεφρίνης

ταστάσεις

κατά

τις οποίες

αποαντιστάϋμιση. συγκεντρώσεις μεγάλος

ώστε

όπως και

υπάρχει

είναι

των δύο

μεγάλη

η διαβητική κατεχολ.ιψινών

και οι δύο να προκαλούν

μεταβολική κετοξέωση, είναι

της κυτταρικής μεμβράνης, οι οποίοι ονομάζονται β,, β , β,, α, και α . Οι υ π ο δ ο χ ε ί ς β,, β, και α, είναι δομικά π α ρ ό μ ο ι ε ς γλυκοπρωτεΐνες. Καθεμία από αυτές ε λ ί σ σ ε τ α ι μέσα και έξω α π ό τ η ν κυτταρική μ ε μ β ρ ά ν η , έτσι ώστε π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ε ς από μία επιφά­ ν ε ι ε ς να εκτίθενται σ τ η ν εξωκυττάριο πλευρά για τη σ ύ ν δ ε σ η μ ε τ η ν ορμόνη και σ τ η ν ενδοκυττάρια πλευρά για τη δημιουργία σήματος. Οι υποδοχείς β, και β, είναι συνεζευγμένοι με τη διεγερτική τ η : α δ ε ν υ λ ι κ ή ς κυκλάσης υπομονάδα τ η ς G-πρωτεΐνης. και η σ ύ ν δ ε σ η τ η ς ο ρ μ ό ν η ς με τον υποδοχέα ανυ­ ψώνει τα επίπεδα του κυκλικού A M P . Αντιθέτως, ο υ π ο δ ο χ έ α ς α, είναι συνεζευγμένος με τ η ν ανασταλ­ τική τ η ς α δ ε ν ΰ λ ι κ ή ς κυκλάσης G-πρωτεΐνη. και η σ ύ ν δ ε σ η τ η ς ο ρ μ ό ν η ς με τον υποδοχέα χαμηλώνει τα επίπεδα του κυκλικού A M P . Έ τ σ ι . οι κατεχολα­ μίνες είτε πυροδοτούν (β, ή β,) είτε κ α τ α σ τ έ λ λ ο υ ν (α ) έναν «καταρράκτη» φ ω σ φ ο ρ υ λ ι ώ σ ε ω ν πρωτεϊ­ νών που καταλύεται α π ό τ η ν πρωτεϊνική κινάση Α. Ο υ π ο δ ο χ έ α ς α, έχει δ ι α φ ο ρ ε τ ι κ ή δομή και χ ρ η σ ι ­ μοποιεί ως δεύτερους α γ γ ε λ ι ο φ ό ρ ο υ ς το α σ β έ σ τ ι ο και τα προϊόντα της φωσφατιδυλοϊνοσιτόλης. 2

2

2

Η σ υ ν ε χ ή ς έ κ θ ε σ η σ τ η ν επίδραση των κατεχολαμινών προκαλεί, τελικώς, μειορρύθμιση του αριθμού των υ π ο δ ο χ έ ω ν και μ ε ρ ι κ ή καταστολή της ο ρ μ ο ν ι κ ή ς δράσης. Έ ν α σαφώς διαφορετικό φαινό­ μ ε ν ο ο ξ ε ί α α π ε υ α ι σ θ η τ ο π ο ί η σ η προς τις αλλεπάλ­ λ η λ ε ς δ ό σ ε ι ς κατεχολαμινών οφείλεται σ τ η φωσ φ ο ρ υ λ ί ω σ η των ίδιων των μορίων των υποδοχέων, η οποία διαμεσολαβείται από τ η ν πρωτεϊνική κινά­ σ η Α ή C. Αυτή η διεργασία α π ε υ α ι σ θ η τ ο π ο ί η σ η ς α π ο τ ε λ ε ί μ ο ρ φ ή τ α χ ε ί α ς ενδοκυττάριας αρνητικής ανάδρασης, η οποία περιορίζει, σ χ ε δ ό ν αμέσως, τ η δράση τ η ς ορμόνης. Επιδράσεις στο σύνολο του σώματος

οι τόσο

αποκρίσεις.

ΔΡΑΣΕΙΣ Τ Ω Ν Κ Α Τ Ε Χ Ο Λ Α Μ Ι Ν Ω Ν

Ενδοκυττάριοι μηχανισμοί Η επινεφρίνη και η ν ο ρ ε π ι ν ε φ ρ ί ν η ασκούν τις ποι­ κίλες δ ρ ά σ ε ι ς τους με τη μ ε σ ο λ ά β η σ η υ π ο δ ο χ έ ω ν

Μείζων

μεταβολική

επίδραση

των κατεχολ.αμινών

είναι

των καύσιμο»· (Εικόνα 47-3). Η γλυκ ο γ ο ν ό λ υ σ η σ τ ο ήπαρ διεγείρεται από τ η ν μέσω του c A M P δ ι α μ ε σ ο λ α β ο ύ μ ε ν η ε ν ε ρ γ ο π ο ί η σ η τ η ς φ ω σ φ ο ρ υ λ ά σ η ς τ ο υ γλυκογόνου, με αποτέλεσμα την α ύ ξ η σ η της π α ρ ο χ ή ς γλυκόζης. Η γ λ υ κ ο γ ο ν ό λυση στους^ϊυς δ ι ε γ ε ί ρ ε τ α ι με τ ο ν ίδιο τρόπο. Αυ­ τό αυξάνει τ η ν π α ρ ο χ ή γλυκόζης στους μυς και τη γ λ υ κ ό λ υ σ η . Απελευθερδ)νεται γαλακτικό οξύ, το ο π ο ί ο χ ρ η σ ι μ ο π ο ι ε ί τ α ι ως υπόστρωμα για τ η ν ηπα­ τική γ λ υ κ ο ν ε ο γ έ ν ε σ η . Επίσης, η ηπατική γλυκονεο γ έ ν ε σ η διεγείρεται άμεσα από τις κατεχολαμίνες

η κινητοποίηση

Ο ΜΥΕΛΟΙ ΤΟΝ ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΩΝ

321

ΚΙΚΟΝΑ 47-3 Μεταβολικές επιδράσεις της επινεφρίνης. Η ορμόνη διεγείρει την παραγωγή γλυ­ κόζης και αναστέλλει την πρόσληψη της. Διεγείρονται επίσης η λιπόλυση και η κετογένεση. Τε­ λικό αποτέλεσμα είναι η αύξηση της γλυκόζης, των λιπαρών οξέων και των κετοξέων του πλάσμα­ τος.

διά μέσου των υ π ο δ ο χ έ ω ν α,. Τα επίπεδα της γλυ­ κόζης του πλάσματος ανέρχονται ε π ί σ η ς , διότι οι κατεχολαμίνες α ν α σ τ έ λ λ ο υ ν την έ κ κ ρ ι σ η ινσουλί­ νης καθώς και τη δ ι ε γ ε ι ρ ό μ ε ν η από την ινσουλίνη π ρ ό σ λ η ψ η γλυκόζης α π ό τον μυϊκό ιστό. Τα διαθέ­ σιμα ελεύθερα λιπαρά ο ξ έ α αυξάνονται, λ ό γ ω ε ν ε ρ ­ γ ο π ο ί η σ η ς του ενζύμου λ ι π ά σ η του λιπώδους ιστού. Η αυξημένη λ ι π ό λ υ σ η ο δ η γ ε ί σ ε α ύ ξ η σ η της οξεί­ δωσης των ελεύθερων λιπαρών ο ξ έ ω ν στο ή π α ρ και σε κ ε τ ο γ έ ν ε σ η .

Με τον τρόπο αυτόν οι κατεχολαμίνες είναι όιαβητογόνες. Συμβάλλουν πολύ στην ανάπτυξη της υπεργλυκαιμίας KUI της κετοναιμίας κατά τη δια­ βητική κετοξέωση, ιδίως όταν το ενυπάρχον στρες έχει προκαλέσει τη μεταβολική αυτή κατάσταση συναγερμού. Οι κατεχολαμίνες αυξάνουν τον ρυθμό του βα­ σικού μεταβολισμού δ ι ε γ ε ί ρ ο ν τ α ς τη μη ο φ ε ι λ ό μ ε ­ νη σ ε ρίγος θ ε ρ μ ο γ έ ν ε σ η (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 41). Π ρ ό ­ κειται για ένα σημαντικό μέρος της α π ό κ ρ ι σ η ς του οργανισμού σ τ η ν έκθεση στο ψύχος. Στα νεογνά πολλών ειδών, ο φαιός λιπώδης ιστός είναι ένας

σημαντικός χώρος σ τ ο ν ο π ο ί ο οι κατεχολαμίνες αυξάνουν την παραγωγή θερμότητας. Εδώ οι κατε­ χ ο λ α μ ί ν ε ς α π ο σ υ ν δ έ ο υ ν τη σ ύ ν θ ε σ η Α Τ Ρ από τη χ ρ η σ ι μ ο π ο ί η σ η οξυγόνου. Αυτό το κάνουν επάγο­ ντας τη μεταγραφή του γονιδίου μιας αποσυνδετικής πρωτεΐνης, της θερμογενίνης. Οι κατεχολαμί­ νες αυξάνουν ε π ί σ η ς την επαγόμενη α π ό την πρόσ­ λ η ψ η τροφής θ ε ρ μ ο γ έ ν ε σ η και με τον τ ρ ό π ο αυτό υποβοηθούν τη σ υ ν ο λ ι κ ή ρύθμιση του ισοζυγίου και των αποθεμάτων ενέργειας. Η δ ρ α σ τ η ρ ι ό τ η τ α του συμπαθητικού νευρικού συστήματος μειώνεται κατά τη ν η σ τ ε ί α και αυξάνε­ ται μετά τη λ ή ψ η τροφής. Μ ε τον τ ρ ό π ο αυτό η νο­ ρεπινεφρίνη προσαρμόζει την ολική χ ρ η σ ι μ ο π ο ί η ­ σ η ε ν έ ρ γ ε ι α ς ανάλογα με τη διαθέσιμη ενέργεια και υποβοηθά τη δ ι α τ ή ρ η σ η του ισοζυγίου μεταξύ τους. Αντιθέτως, η έ κ κ ρ ι σ η επινεφρίνης αυξάνεται ελαφρά KUTO τη διάρκεια παρατεταμένης νηστείας, καθώς και 4 έως 5 ώρες μετά τη λ ή ψ η γεύματος, ο π ό τ ε τα επίπεδα γ λ υ κ ό ζ η ς του αίματος κ α τ έ ρ χ ο ­ νται. Η α π ό κ ρ ι σ η αυτή εξυπηρετεί τον σ κ ο π ό της δ ι α τ ή ρ η σ η ς της παραγωγής γλυκόζης, π ρ ο κ ε ι μ έ ν ο υ η τελευταία να χ ρ η σ ι μ ο π ο ι η θ ε ί από το κεντρικό νευρικό σύστημα.

322

Ε Ν Δ Ο Κ Ρ Ι Ν Ι Κ Ο ΣΥΣΤΗΜΑ

Πίνιζκας 47-1 Δράσεις των κατεχολαμινικών ορμονών

Μεταβολική

Καρδιαγγειακή

Τ Γλυκογονόλυση Τ Χρήση γλυκόζης Τ Λιπόλυση και κέτωση (β,) Τ θερμιδογένεση (β,) Τ Έκκριση ινσουλίνης (β,) Τ Έκκριση γλυκαγόνης (β,) Τ Πρόσληψη Κ" από μυς (β,) Τ Καρδιακή συσταλτικότητα (β,) Τ Καρδιακός ρυθμός (β,) Τ Ταχύτητα αγωγής (β,) Τ Διαστολή ιιρτηριόίων (β ) (μυός) I Πίεση αίματος 2

Σπλαγχνική

Τ Μυϊκή χύλαση (β,) Γαστρεντερικού Ουροποιητικού Βρογχικού

Άλλες

Τ Γλυκονεογένεση (u,)

I Έκκριση ινσουλίνης (α,)

Τ Αρτηριδιακή αγγειοσυστολή (α,) (σπλάγχνων. νεφρών, δέρματος, γεννητικού συστήματος) Τ Πίεση αίματος Τ Σύσπαση σφιγκτήρων (α,) Γαστρεντερικού Ουροποιητικού Εφίδρωση (αδρενεργική) Διαστολή κόρης οφθαλμών Συσσωμάτωση αιμοπεταλίων (α,)

Τ. Αυξάνκαν 1. Μειώνεται.

Η δραστηριότητα του συμπαθητικού νευρικού συστήματος μπορεί να είναι μειωμένη σε παχύ­ σαρκα άτομα. Ένα τέτοιο χαρακτηριστικό υπο­ βοηθά την αποθήκευση ενέργειας υπό τη μορφή λίπους, όταν οι θερμίδες που προέρχονται 0X0 την τροφή αφθονούν. Οι καρδιαγγειακές και σ π λ α γ χ ν ι κ έ ς επιδράσεις της επινεφρίνης είναι σύμφωνες με τις μ ε τ α β ο λ ι κ έ ς δράσεις της (Πίνακας 47-1). Παραδείγματος χάριν, κατά την ά σ κ η σ η , η επινεφρίνη αυξάνει την καρ­ διακή π α ρ ο χ ή , αυξάνοντας την καρδιακή συσταλτι­ κή δύναμη και τον καρδιακό ρυθμό (βλ. Κ ε φ ά λ α ι α 19 και 26). Π α ρ ά λ λ η λ α , τα μυϊκά αρτηρίδια υφίστα­ νται χ ά λ α σ η , ενώ τα νεφρικά, σ π λ α γ χ ν ι κ ά και δερ­ ματικά αρτηρίδια συστέλλονται. Έ τ σ ι , τ ε λ ι κ ό απο­ τέλεσμα είναι η δ ι ο χ έ τ ε υ σ η αίματος στους ασκού­ μενους μυς εις βάρος της αιμάτιοσης ά λ λ ω ν ιστών, ενώ διατηρείται η απαραίτητη ροή αίματος στα στεφανιαία αγγεία και στον ε γ κ έ φ α λ ο (βλ. Κεφά­ λαιο 26). Ό λ α τα παραπάνω διασφαλίζουν την πα­ ρ ο χ ή οξυγόνου και μεταβολικών υποστριομάτων για την παραγωγή ε ν έ ρ γ ε ι α ς σ ε βασικούς για τη

ζωή ιστούς στις καταστάσεις κινδύνου ή κατά τη διάρκεια της ά σ κ η σ η ς του σ υ ν ό λ ο υ του σώματος.

Ωστόσο, σε βαριές και μακροχρόνιες καταστά­ σεις σοκ, η αντισταθμιστική υπερέκκριση κατε­ χολαμινών μπορεί, τελικά, να συντελέσει σε θα­ νάσιμη ισχαιμική ανεπάρκεια των νεφρών και του ήπατος και σε γαλακτική οξέωση (βλέπε Κε­ φάλαιο 26). Η απόκριση των κατεχολαμινών στη μυϊκή άσκηση μπορεί vu έχει δυσάρεστα αποτε­ λέσματα σε ασθενείς που πάσχουν uno στεφανι­ αία νόσο και δεν είναι σε θέση vu αυξήσουν την μυοκαρδίΗκή αιμΗτική ροή σε ικανοποιητικό μέ­ γεθος. Στην κατάσ«ιση αυττ), οι Ηνπιγιονιστές των β-αδρενεργικών υποδοχέων έχουν ΚΗλά θε­ ραπευτικά αποτελέσμΗτυ. Τα φάρμακα αυτά μει­ ώνουν τον KupOiUKO ρυθμό, τη συσταλτικότητα του μυοκαρδίου, καθώς και τη συστολική αρτη­ ριακή πίεση, και βελτιώνουν τη σχέση μεταξύ μυοκαρδιακού έργου KUI παρεχόμενου οξυγόνου. Κατ' αυτόν τον τρόπο υποφεύγεπιι η στηθάγχη.

Κατά την έ κ θ ε σ η στο ψύχος, η σ υ σ τ ο λ ή των αγ­ γείων του δέρματος μειο>νει την απώλεια θ ε ρ μ ό τ η -

323

Ο Μ Υ Ε Λ Ο Σ Τ Ω Ν ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΩΝ

Ερεθίσματα στρες

Γ Φλοιός, μετϋίχμιυκό σύστημα, δικτυωτός σχηματισμός Υποθάλαμος

Π -^^^2.

Εγρήγορση, συμπεριφορική ενεργοποίηση, επιθετικότητα

|Κορ:ι;όλη rj//*N Υπόφι ση

. - U-4

Διατροφική και γενετήσια δραστηριότητα

|J

Μ '

Νωτιαίος μυελός

Κορτιζόλη φ/.οιου

Επινεφρίνη μι :.'.·"

Λυξηση και αναπαραγωγή

^^^^Η

Κ ο ρ τ ιΚινητοποίηση .όλη (ϊπινεφρΐνη και

\\~

νομ ή ενέργειας! Φ Λ Ονα Ι Ο κατα Ί μυελού καρδιαγγειακή αποκρισιμότητα

Διεγείρει Αναστέλλει

Φλεγμονώδεις και ανοσολογικές αποκρίσεις

Σπλαγχ\ική λειτουργία

ΕΙΚΟΝΑ 47-4 Ολοκληρωμένες υποκρίσεις στο στρες, διαμεσολιζβούμενες από το συμπαθη­ τικό νευρικό σύστημα και από τον άξονα υποΟαλάμου-υπόφυσης-φλοιού των επινεφριδίων. Οι αποκρίσεις ενισχύονται αμφίδρομα τόσο στο κεντρικό όσο KUI στο περιφερικό επίπεδο. Η αρνητική ανάδραση από την κορτιζόλη μπορεί να μειώσει μιυ υπερβάλλουσυ απόκριση, η onoiu μπορεί να είναι επιβλαβής yiu το άτομο. Κόκκινα βέλη. διέγερση· μκλέ βέλη. αναστολή' C R H , εκλυτική ορμόνη της φλοιοτρόπου ορμόνης· A C T H . φλοιοτρόπος ορμόνη.

τος και ενισχύει τ η ν θ ε ρ μ ο γ ό ν ο δράση της επινεφρίνης. Α λ λ ε ς δράσεις της επινεφρίνης. χ ρ ή σ ι μ ε ς σε ένα άτομο που βρίσκεται σ ε κίνδυνο, είναι οι εξής: η χ ά λ α σ η των β ρ ο γ χ ί ω ν . η οποία βελτιώνει την ανταλλαγή του κ υ ψ ε λ ι δ ι κ ο ύ αέρα η δ ι α σ τ ο λ ή της κ ό ρ η ς των οφθαλμών, η οποία διευκολύνει τ η ν ό ρ α σ η σ ε μεγάλες α π ο σ τ ά σ ε ι ς · και η π α ρ ο δ ι κ ή αναστολή της ά χ ρ η σ τ η ς κινητικότητας του γαστρε­ ντερικού και του ο υ ρ ο γ ε ν ν η τ ι κ ο ύ σωλήνα. -

Κατά τις προσβολές οξέος άσθματος, η συστολή των βρογχίων αυξάνει την υντίστηση των ucpuγωγών (Κεφάλαιο 28) KUI προκαλεί συριγμούς στην αναπνοή KUI υποξία. Η με εισπνοές χορή-

γηση συνθετικών u/ωνιστών των β-Ηδρενεργικών υποδοχέων της επινεφρίνης προκαλεί χάλα­ ση των βρογχίων και ουσιαστική ανακούφιση των ασθενών uno την αναπνευστική κυτυπόνηση.

Οι κ α τ ε χ ο λ α μ ί ν ε ς ασκούν ε π ί σ η ς σημαντικές δράσεις στον μεταβολισμό των ανόργανων ουσιών. Αυξάνουν την ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η του νατρίου από τους νεφρούς δ ι ε γ ε ί ρ ο ν τ α ς τη μεταφορά του νατρίου στα ν ε φ ρ ι κ ά σ ω λ η ν ά ρ ι α και τ η ν έ κ κ ρ ι σ η ρενίνης. μ ε επακόλουθο τ η ν έ κ κ ρ ι σ η («λδοστερόνης. Διεγεί­ ρουν ε π ί σ η ς τ η ν είσοδο καλίου στα μυϊκά κύτταρα διά μ έ σ ο υ των β,-υποδοχέων και μ ε τον τ ρ ό π ο αυτό υποβοηθούν την α π ο τ ρ ο π ή της υπερκαλιαιμίας.

324

Η παθολογική υπερέκκριση επινεφρίνης και/ή νορεπινεφρίνης από έναν όγκο των χρωμιόφιλιον κυττάρων (φαιοχριυμοκύτωμαΙ προκαλεί ένα ευ­ διάκριτο και επικίνδυνο σύνδρομο. Οι κατά ώσεις έκκριση των κατεχολαμινών προκαλεί απότομη ταχυκαρδία, έντονη ανησυχία συνοδευόμενη από αίσθηση επερχόμενου θανάτου, ψυχρή εφίδρωση, ωχρότητα του δέρματος που οφείλεται στην αγγει­ οσυστολή, θολή όραση, πονοκέφαλο και πόνο στο στήθος. Η πίεση του αίματος μπορεί να αυξηθεί πολύ και να προκαλέσει αποπληξία ή καρδιακή ανεπάρκεια. Αν εκκρίνεται μόνο επινεφρίνη, ο καρδιακός ρυθμός αυξάνεται- αν εκκρίνεται μόνο νορεπινεφρίνη. ο καρδιακός ρυθμός μειώνεται, λόγω του αντανακλαστικού των τασεοϋποδοχέων που ενεργοποιείται ως απόκριση στην υπέρταση. Επί πλέον, η χρόνια περίσσεια κατεχολαμινιόν μπορεί vu προκαλέσει απώλεια σωματικού βά­ ρους, που οφείλεται στην αύξηση του ρυθμού του μεταβολισμού, και υπεργλυκαιμία. Επιβάλλεται οπωσδήποτε έγκαιρη χειρουργική αφαίρεση του όγκου.

ΟΛΟΚΛΗΡΩΣΗ ΤΗΣ ΑΝΤΙΔΡΛΣΗΣ ΣΤΟ ΣΤΡΕΣ

Ο μυελός και ο φλοιός των επινεφριδίων είναι K U I οι δύο κύριες συνιστώσες στους μηχανισμούς προσαρμογής στο στρες. Η στενή ηνιιτομική τους σ χ έ σ η «ντικιιτοπτρίζει τη βησική λειτουργική σ χ έ σ η μετηξύ του συμπιχΟητικού νευρικού συστήμυτος K U I του άξονχι εκλυτικής ορμόνης της φλοιοτρόπου ορμόνης (CR Η (-φλοιοτρόπου ορμόνης (Α(ΓΤΗ)-κορτιζόλης. Μολονότι η γνώση μας για τ η ν προσαρμογή του αν­ θρώπινου οργανισμού στο στρες δεν είναι πλήρης, οι σύγχρονες πρόοδοι νομιμοποιούν την παρουσίαση μιας ολοκληρωμένης επισκόπησης (Εικόνα 47-4). Το στρες μπορεί να γίνει α ν τ ι λ η π τ ό α π ό π ο λ λ έ ς π ε ρ ι ο χ έ ς του εγκεφάλου, από τον φ λ ο ι ό έως κάτω. στο σ τ έ λ ε χ ο ς . Οι μ ε ί ζ ο ν ε ς κυτηστάσεις σ τ ρ ε ς διε­ γείρουν σ τ ο ν υποθάλαμο, σ χ ε δ ό ν συγχρόνως, τόσο τους αδρενεργικούς νευρώνες ό σ ο τους νευρώνες που εκκρίνουν C R H . Η ε ν ε ρ γ ο π ο ί η σ η αυτή ενι­ σχύεται αμφίδρομη, διότι η νορεπινεφρίνη αυξάνει την έκκριση C R I I και η C R M αυξάνει την αδρεν ε ρ γ ι κ ή εκφόρτιση (Εικόνα 47-4). Η έ κ κ ρ ι σ η C R H αναβιβάζει τα επίπεδα της κορτιζόλης του πλάσμα­ τος- η α δ ρ ε ν ε ρ γ ι κ ή δ ι έ γ ε ρ σ η αναβιβάζει τα επίπε­ δη των κ α τ ε χ ο λ α μ ι ν ώ ν του πλάσματος. Οι ο ρ μ ό ν ε ς

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

αυτές, από κοινού, αυξάνουν τ η ν παραγωγή γλυκό­ ζης- η επινεφρίνη εκτελεί τη λειτουργία αυτή ταχύ­ τατα, ενεργοποιώντας τ η ν γ λ υ κ ο γ ο ν ό λ υ σ η , ενώ η κ ο ρ τ ι ζ ό λ η βραδύτερα π α ρ έ χ ο ν τ α ς υποστρώματα αμινοξέων για γ λ υ κ ο ν ε ο γ έ ν ε σ η . K u i οι δύο στρέ­ φουν τη χ ρ η σ ι μ ο π ο ί η σ η της γλυκόζης προς το κε­ ντρικό νευρικό σύστημα K U I τ η ν απομακρύνουν από τους π ε ρ ι φ ε ρ ι κ ο ύ ς ιστούς. Η επινεφρίνη αυξάνει ε π ί σ η ς ταχέως τ η ν π α ρ ο χ ή ελεύθερων λιπαρών οξέα>ν σ τ η ν καρδιά και στους μυς, ενώ η κορτιζόλη διευκολύνει τη λ ι π ό λ υ σ η . Και οι δύο ορμόνες αυ­ ξάνουν τ η ν π ί ε σ η του αίματος K U I την καρδιακή παρ ο χ ή και. έτσι. βελτιώνουν τ η ν π α ρ ο χ ή στους ιστούς υποστρωμάτιον που είναι απαραίτητα για τ η ν άμυνα τους. Εάν το σ τ ρ ε ς οφείλεται σ ε τραύμα ή σ ε ε ι σ β ο λ ή μικροοργανισμών, τότε τα υψηλά επίπεδα κ ο ρ τ ι ζ ό λ η ς π ε ρ ι ο ρ ί ζ ο υ ν τις α ρ χ ι κ έ ς φ λ ε γ μ ο ν ώ δ ε ι ς K U I α ν ο σ ο λ ο γ ι κ έ ς υ π ο κ ρ ί σ ε ι ς , γ ε γ ο ν ό ς που παρε­ μποδίζει τ η ν ε π έ λ ε υ σ η ανεπανόρθαντης βλάβης. T u ίδια σηματοδοτικό μόρια, ο νευροδιαβιβασ τ ή ς ν ο ρ ε π ι ν ε φ ρ ί ν η και τ ο νευροπεπτίδιο C R H . μπορούν να π ρ ο κ α λ έ σ ο υ ν και ά λ λ ε ς προσαρμοστι­ κές α π ο κ ρ ί σ ε ι ς σ τ ο στρες. Η γ ε ν ι κ ή κατάσταση ε γ ρ ή γ ο ρ σ η ς και επαγρύπνησης, η ε ν ε ρ γ ο π ο ί η σ η μιας χ ρ ή σ ι μ η ς αμυντικής συμπεριφοράς και η ανά­ λογη επιθετικότητα οφείλονται σ τ η δ ι έ γ ε ρ σ η από τη ν ο ρ ε π ι ν ε φ ρ ί ν η των συναφών εγκεφαλικών κέ­ ντρων. Τ η ν ίδια σ τ ι γ μ ή , η ε π ί δ ρ α σ η τ η ς C R H σ ε άλλους υποθαλαμικούς νευρώνες αναστέλλει τ η ν έκλυση τ η ς αυξητικής ο ρ μ ό ν η ς K U I των γοναδοτρο­ πινών. προφανώς διότι η αύξηση και η αναπαραγωγ ή δ ε ν είναι χ ρ ή σ ι μ ε ς λ ε ι τ ο υ ρ γ ί ε ς κατά τη διάρ­ κεια του στρες. Τ ο ύ τ ο ενισχύεται από τ η ν περίσ­ σεια κορτιζόλης. η οποία καταστέλλει τ η ν ανάπτυ­ ξ η και τ η ν ωρίμαση των ωαρίων. Επίσης η C R H κα­ ταστέλλει τ η γ ε ν ε τ ή σ ι α δραστηριότητα και τη δρα­ σ τ η ρ ι ό τ η τ α α ν α ζ ή τ η σ η ς τροφής, οι ο π ο ί ε ς επίσης είναι α κ α τ ά λ λ η λ ε ς όταν ο οργανισμός αντιλαμβά­ νεται ότι βρίσκεται σ ε άμεσο σ ο β α ρ ό κίνδυνο. Έ τ σ ι . η π ρ ο σ α ρ μ ο γ ή σ τ ο σ τ ρ ε ς αποτελεί ένα εξαι­ ρετικό παράδειγμα ο λ ο κ λ ή ρ ω σ η ς μεταξύ του νευ­ ρικού K U I του ενδοκρινικού συστήματος.

Ill

Η Λ Ι Π Η

1. Ο μυελός των επινεφριδίων είναι ένα μεγεθυσμέ-

325

Ο ΜΥΕΛΟΙ ΤΩΝ ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΩΝ

νο και εξειδικευμένο συμπαθητικό γάγγλιο, τ ο οποίο συνθέτει, από την τυροσίνη. επινεφρίνη και νορεπινεφρίνη και τις εναποθηκεύει σ ε κοκ­ κία. Οι κατεχολαμίνες αυτές εκκρίνονται ως από­ κριση στη δραστηριότητα των προγαγγλιακών χολινεργικών ινών του συμπαθητικού συστήμα­ τος οι οποίες διεγείρονται α π ό τ η ν υπογλυκαι­ μία, από τη μείωση του όγκου του αίματος, από την υπόταση, από τ η ν ά σ κ η σ η ή από το στρες. 2. Η κυκλοφορούσα σ τ ο αίμα επινεφρίνη αναβιβά­ ζει τα επίπεδα της γ λ υ κ ό ζ η ς , των ε λ ε ύ θ ε ρ ω ν λι­ παρών οξέων και των κ ε τ ο ξ έ ω ν του πλάσματος, δ ι ε γ ε ί ρ ο ν τ α ς τη γ λ υ κ ο γ ο ν ό λ υ σ η και τη λ ι π ό λ υ ­ σ η και α ν α σ τ έ λ λ ο ν τ α ς τ η ν π ρ ό σ λ η ψ η γλυκόζης από τους μυς. Αυξάνει ε π ί σ η ς τον ρυθμό του με­ ταβολισμού. Τ ο κυκλικό A M P και τα C a είναι δεύτεροι α γ γ ε λ ι ο φ ό ρ ο ι . + +

3. Οι κ α ρ δ ι α γ γ ε ι α κ έ ς δ ρ ά σ ε ι ς π ε ρ ι λ α μ β ά ν ο υ ν τ η ν α ύ ξ η σ η του ρυθμού και τ η ς σ υ σ τ α λ τ ι κ ό τ η τ α ς της καρδιάς και π ο ι κ ί λ ε ς δράσεις στα διάφορα αγγειακά πλέγματα. 4. H κ υ κ λ ο φ ο ρ ο ύ σ α ν ο ρ ε π ι ν ε φ ρ ί ν η σ υ μ β ά λ λ ε ι στις δ ι ά φ ο ρ ε ς δράσεις, αλλά π ι ο συχνά οι επι­ δράσεις τ η ς ν ο ρ ε π ι ν ε φ ρ ί ν η ς ενισχύονται από την τ α υ τ ό χ ρ ο ν η ε ν ε ρ γ ο π ο ί η σ η του συμπαθητι­ κού νευρικού συστήματος, κατά τ η ν οποία η νο­ ρεπινεφρίνη είναι ν ε υ ρ ο δ κ ί β ι β α σ τ ή ς .

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ ApOpu σε περιοδικά Clutter W et al: Epinephrine plasma metabolic clearance rates and physiologic thresholds lor metabolic and hemodynamic actions in man. J Clin Invest 66:94. 1980. Cryer PE: Physiology and pathophysiology of the human Sympathoadrenal neuroendocrine system. Ν Engl J Med 303:436. 1980. Landsberg, L. Young JB: The role of the sympathetic nervous system and catecholamines in the regulation of energy metabolism. Am J Clin Nulr 36:1018. 1983. Lefkowitz RJ. Caron M G : Adrenergic receptors: molecular mechanisms of clinically relevant recognition, Clin Res 33:395, 1985. Matthews D E et al: Effect of epinephrine on amino acid and energy metabolism in humans. Am J Physiol 258:E948. 1990. Santiago JV et and growth physiological concentration

al: Epinephrine, norepinephrine, glucagon, hormone release in association with decrements in the plasma glucose in normal and diabetic man, J Clin

Endocrinol Metah 51:877, 1980.

Silverberg A et al: Norepinephrine: hormone and neurotransmitter in man. Am J Physiol 234:E252, 1978. Wortsman J et al: Adrenomedullary response to maximal stress in humans. Am J Med 77:779, 1984. Bi|l>.iu K U I μονογραφίες Landsberg L. Young JB: Catecholamines and the adrenal medulla. In Wilson JD. Foster DW. eds: Williams textbook of endocrinology, Philadelphia. 1992. W.B. Saunders Co.

ΚΕΦΆΛΑΙΟ

Η λειτουργία των ενδοκρινών α δ έ ν ω ν είναι απαραί­ τητη εν γένει για τη δ ι α τ ή ρ η σ η της ζωής και της υγείας του ατόμου. Αντιθέτως, η ενδοκρινική λει­ τουργία των γονάδων αφορά επί π λ έ ο ν τη διαιώνι­ σ η και την ευημερία του είδους. Η αναπαραγωγή του ανθρώπου απαιτεί ένα πολύ σύνθετο σ χ ή μ α του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-γονάόιον. Μ ε τ ο ν τρόπο αυτό εξασφαλίζεται η δημιουργία και η δια­ τ ή ρ η σ η των ώριμων γαμετών - ω α ρ ί ω ν και σπερμα­ τοζωαρίων— από α ρ χ έ γ ο ν α γ ε ν ν η τ ι κ ά κύτταρα, η επακόλουθη επιτυχής σ υ ν έ ν ω σ η τους (γονιμοποίη­ ση) και, τέλος, η α ύ ξ η σ η και ανάπτυξη του κυήμα­ τος στο σώμα της μητέρας. Μολονότι υπάρχουν ορισμένες θεμελιώδεις δ ι α φ ο ρ έ ς στη λειτουργία των γαμετών του ά ρ ρ ε ν ο ς και του θ ή λ ε ο ς . υπάρ­ χ ο υ ν ε π ί σ η ς και σ η μ α ν τ ι κ έ ς ε ν ν ο ι ο λ ο γ ι κ έ ς ομοιό­ τητες και λ ε ι τ ο υ ρ γ ι κ έ ς ο μ ο λ ο γ ί ε ς . Θα εκτιμήσουμε καλύτερα τις διαφορές μεταξύ των φύλων αν πρώ­ τα κατανοήσουμε τα κοινά χ α ρ α κ τ η ρ ι σ τ ι κ ά της λει­ τουργίας των γονάδων τους. Οι γονάδες. είτε είναι ω ο θ ή κ ε ς είτε είναι ό ρ ­ χ ε ι ς , αποτελούνται α π ό δύο ξ ε χ ω ρ ι σ τ ά ανατομικά και λ ε ι τ ο υ ρ γ ι κ ά μ έ ρ η . Το ένα μ έ ρ ο ς π ε ρ ι κ λ ε ί ε ι την α ν α π τ υ σ σ ό μ ε ν η γ ε ν ν η τ ι κ ή κυτταρική σ ε ι ρ ά και π ε ρ ι έ χ ε ι ε ξ ε ι δ ι κ ε υ μ έ ν ο υ ς μ ε μ β ρ α ν ι κ ο ύ ς και κυτταροπλασματικούς φραγμούς, οι οποίοι α π ο ­ τρέπουν τη χ ω ρ ί ς δ ι ά κ ρ ι σ η έ κ θ ε σ η των αναπτυσ­ σόμενων γαμετών στα συστατικά του π λ ά σ μ α τ ο ς και του υγρού των ιστών. Σ τ η ν ω ο θ ή κ η , το π ε ρ ί ­ βλημα του γ ε ν ν η τ ι κ ο ύ κυττάρου είναι το ωοθυλάκ ι ο · στους ό ρ χ ε ι ς είναι το σπερματικό σ ω λ η ν ά ρ ι ο . Τ ο ά λ λ ο μ έ ρ ο ς αποτελείται α π ό τα π ε ρ ι β ά λ λ ο ν τ α ενδοκρινή κύτταρα, τα οποία εκκρίνουν σ τ ε ρ ο ε ι δείς ο ρ μ ό ν ε ς του φύλου, π ρ ω τ ε ϊ ν ι κ έ ς ο ρ μ ό ν ε ς και

Επισκόπηση της αναπαραγωγικής λειτουργίας

άλλα προϊόντα α π α ρ α ί τ η τ α για την ανάπτυξη των γ ε ν ν η τ ι κ ώ ν κυττάρων. Οι π ι ο σ η μ α ν τ ι κ έ ς σ τ ε ρ ο ε ι δ ε ί ς ο ρ μ ό ν ε ς είναι για το θήλυ η οιστραδιόλη και η προγεστερόνη, ενώ για το ά ρ ρ ε ν η τεστοστερόνη. Στις π ρ ω τ ε ϊ ν ι κ έ ς ο ρ μ ό ν ε ς που παράγονται α π ό τις γ ο ν ά δ ε ς π ε ρ ι λ α μ β ά ν ο ν τ α ι η α ν α σ τ α λ τ ί ν η . η ακτιβ ί ν η . η φ ο λ λ ι σ τ α τ ί ν η . η α ν τ ι μ υ λ λ έ ρ ε ι α ο ρ μ ό ν η και ο α ν α σ τ ο λ έ α ς της μ ε ί ω σ η ς των ωοκυττάρων, καθώς και διάφορα προϊόντα της π ρ ο ο π ι ο μ ε λ α ν ι ν ο κ ο ρ τ ί νης (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 46). Οι πτυξη ωάρια κρινή δρουν 1.

ο ρ μ ό ν ε ς των γονάδων διεγείρουν την ανά­ των α ν τ ί σ τ ο ι χ ω ν γ ε ν ν η τ ι κ ώ ν κυττάρων σ ε ή σπερματοζωάρια, δρώντας τοπικά με αυτοή παρακρινή τρόπο. Οι ίδιες ορμόνες, καθώς σ τ η ν π ε ρ ι φ έ ρ ε ι α μ ε ενδοκρινή τρόπο: δ ι ε γ ε ί ρ ο υ ν τ η ν ανάπτυξη και τη λειτουργία των δ ε υ τ ε ρ ο γ ε ν ώ ν οργάνων του φύλου, που είναι απαραίτητα για την υποστήριξη και π α ρ ο χ ή των ωαρίων και σπερματοζωαρίων στη θ έ σ η γ ο ν ι μ ο π ο ί η σ η ς . 2. ρυθμίζουν την έ κ κ ρ ι σ η των ορμονών του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης. που είναι απα­ ραίτητες για τη λειτουργία των γονάδων. 3. τ ρ ο π ο π ο ι ο ύ ν τη δ ι ά π λ α σ η του σώματος και ρυθμίζουν ο ρ ι σ μ έ ν ε ς φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ έ ς λειτουρ­ γ ί ε ς του φύλου, 4. υποστηρίζουν το κύημα κατά τις α ρ χ ι κ έ ς φά­ σ ε ι ς της κ ύ η σ η ς στα θήλεα. Στις γονάδες υπάρχουν δύο βασικοί τύποι ενδο­ κρινών κυττάρων: τα κύτταρα που π ε ρ ι β ά λ λ ο υ ν άμεσα τους γαμέτες και ονομάζονται στις μεν ωο­ θ ή κ ε ς κ ο κ κ ώ δ η κύτταρα, στους δε ό ρ χ ε ι ς κύτταρα Sertoli' και τα κύτταρα που είναι πιο απομακρυσμέ­ να και διαχωρίζονται από τα γ ε ν ν η τ ι κ ά κύτταρα με

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

328

CH, Χοληστερόλη

Ανδροστενεδιόλη

•ι

Τεστοστερόνη

ΔιυδροτεσΓοσΓΕρόνη

Οιστραδιόλη

OH

on

3ο..5ο>Ανδροστενεδιόλη

ΕΙΚΟΝΑ 48-1 Οδοί σύνθεσης στεροειδών ορμονών στις γονάδες. Η τεστοστερόνη είναι το κύριο προϊόν των όρχεων. Η οιστραδιόλη και η προγεστερόνη είναι τα κύρια προϊόντα των ωοθηκών. Τα ένζυμα είναι: 1) η 20.22-δεσμολάση (Ρ-450 sec)- 2) η 17-υδροξυλάση/17,20-δεσμολάση- 3) η 17β- ΟΗ-στεροειδής δεϋδρογονάση· 4) η 3β-ολ-δεϋδρογοναση/δ4,5-ισομεράση- 5) η αρωματάση· 6) η 5α-αναγωγάση· 7) η 3α-αναγωγάση.

329

ΕΠΙΣΚΟΠΗΣΗ ΤΗΣ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΠΚΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ

έναν βασικό υμένα και ονομάζονται στις μ ε ν ωοθή­ κες κύτταρα θ ή κ η ς ή διάμεσα κύτταρα, στους δε όρ­ χ ε ι ς κύτταρα Leydig. Τα κ ο κ κ ώ δ η κύτταρα και τα ομολογά τους κύτταρα Sertoli εκκρίνουν κυρίως οι­ στρογόνα, ενώ τα κύτταρα θ ή κ η ς και τα ομολογά τους κύτταρα Leydig εκκρίνουν κυρίως ανδρογόνα. Η π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η εκκρίνεται σ ε μ ε γ ά λ ε ς π ο σ ό τ η τ ε ς μόνο στα θ ή λ ε α άτομα α π ό μεταμορφωθέντα κοκ­ κώδη κύτταρα και κύτταρα θ ή κ η ς , που είναι γνωστά ως ωχρινοφόρα κύτταρα. Τα πρωτεϊνικά παράγωγα προέρχονται κυρίως α π ό τα κ ο κ κ ώ δ η κύτταρα και από τα κύτταρα Sertoli.

TtetVoiotp.

Σ Υ Ν Θ Ε Σ Η ΤΩΝ Σ Τ Ε Ρ Ο Ε Ι Δ Ω Ν Ο Ρ Μ Ο Ν Ω Ν ΤΟΥ ΦΥΛΟΥ

Η βιοσύνθεση των στεροειδών ορμονών των γονάδων ακολούθα μια κοινή οδό και στα δύο φύλα ( Ε ι κ ό ν α 481). Τα ένζνμα, η θέση τους στα οργανίδια του κυττάρου και τα συνένζυμα που απαιτούνται r.ivai τα ίδια μι: εκεί­ να που έχουν περιγραφεί ως προς τον φλοιό των επι­ νεφριδίων (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 46). Ε π ί σ η ς τα ένζυμα των γονάδων είναι τα ίδια μ ε τα ένζυμα των επινεφρι­ δίων και τα ίδια γονίδια κατευθύνουν τη σ ύ ν θ ε σ η τους. Η χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η , που α π ο τ ε λ ε ί τ η ν α ρ χ ι κ ή ουσία, είτε συντίθεται in situ α π ό το α κ ε τ υ λ ο σ υ νένζυμο Α (ακετυλο-CoA) ή π ρ ο σ λ α μ β ά ν ε τ α ι από τις λ ι π ο π ρ ω τ ε ΐ ν ε ς χ α μ η λ ή ς π υ κ ν ό τ η τ α ς ( L D L ) του πλάσματος. Η Ρ-450 sec (20.22-δεσμολάση) κα­ ταλύει τη δ ι ά σ π α σ η της π λ ε υ ρ ι κ ή ς αλυσίδας της χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η ς και α π ο τ ε λ ε ί το ρυθμο-καθοριστικό στάδιο για τη σ ύ ν θ ε σ η της π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η ς , των α ν δ ρ ο γ ό ν ω ν και των ο ι σ τ ρ ο γ ό ν ω ν . Στους ό ρ χ ε ι ς , piu μικρή ποσότητα της τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η ς υφίσταται αναγωγή στη θ έ σ η 5α και μ ε τ α τ ρ έ π ε τ α ι · σ ε διυδροτεστοστερόνη ( D H T ) . η οποία είναι ένα ι σ χ υ ρ ό αν­ δ ρ ο γ ό ν ο . Ω σ τ ό σ ο , πολύ μ ε γ α λ ύ τ ε ρ ε ς π ο σ ό τ η τ ε ς τεστοστερόνης μετατρέπονται σε D H T στους ιστούς-στόχους α π ό το ένζυμο 5α-αναγωγάση. Η ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η και η ο ι σ τ ρ ό ν η συντίθενται από τα αντίστοιχα πρόδρομα τους α ν δ ρ ο γ ό ν α α π ό το σ ύ ­ μ π λ ο κ ο του ενζύμου α ρ ω μ α τ ά σ η Ρ-450. Τ ο σ ύ ­ μ π λ ο κ ο αυτό καταλύει, τη μία μετά την ά λ λ η , τ η ν υδροξυλίαιση και την ο ξ ε ί δ ω σ η της μ ε θ υ λ ι κ ή ς ομάδας στη θ έ σ η 19. τη δ η μ ι ο υ ρ γ ί α δ ι π λ ο ύ δ ε σ μ ο ύ μεταξύ των θ έ σ ε ω ν 1-2, την α π ο κ α ρ β ο ξ υ λ ί ω σ η της

ΕΙΚΟΝΑ 48-2 Ο άξονας υποθαλάμου-υπόφυσης-γονάδων. Το υποθαλαμίΚΟ πεπτίδιο εκλυτική ορμόνη της γοναδοτροπίνης (GnRH) διεγείρει την έκκριση των δύο γοναδοτροπινών. της ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH) και της ωοΟυλακιοτρόπου ορμόνης (FSH) από την υπόφυση. Οι γοναδοτροπίνες. με τη σειρά τους. διεγείρουν την έκ­ κριση, από τις γονάδες. της τεστοστερόνης πρωτίστως στους άρρενες και της οιστραδιόλης πρωτίστως στις Οήλεις. Οι ορμόνες αυτές ασκούν αρνητική ανάδραση στο επίπεδο της υπόφυσης και του υποθαλάμου και αναστέλ­ λουν την έκκριση L H και FSH. Επίσης, η FSH διεγείρει την έκλυση, από τις γονάδες. της ανασταλτίνης, η οποία αναστέλλει με αρνητική ανάδραση την απελευθέρωση, κατά προτίμηση, της FSH. Αντιθέτως, η οιστραδιόλη (στις γυναίκες) και η πρωτεΐνη των γονάδων ακτιβίνη ασκούν θετική ανάδραση στις εκκρίσεις της υπόφυσης.

θ έ σ η ς 19 και τη δ η μ ι ο υ ρ γ ί α του χ α ρ α κ τ η ρ ι σ τ ι κ ο ύ β ε ν ζ ο λ ι κ ο ύ δακτυλίου τ ο ν ο ι σ τ ρ ο γ ό ν ω ν .

ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΗΣ ΕΚΚΡΙΣΙΙΣ Ο Ρ Μ Ο Ν Ω Ν Τ Ο Ϊ ΦΥΛΟΥ

ΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ

Ο άξονας υποθαλάμου-πρόσθιου λοβού της υπόφυσης-γονάδων είναι α ν ά λ ο γ ο ς μ ε τον άξονα που πα­ ρεμβαίνει στις ε κ κ ρ ί σ ε ι ς του θυρεοειδούς και των επινεφριδίων και αποτελεί τη βάση για τη ρύθμιση

330

της λειτουργίας των γονάδων (Εικόνα 48-2). Συστα­ τικά του είναι η εκλυτική ορμόνη της γοναδοτμυπίνης ( G n R H ) και οι δύο γοναδοτροπίνες της υπόφυ­ σης, οι ο π ο ί ε ς ονομάζονται ωχρινοτρόπος ορμόνη ( L H ) και ωοΟυλακιοτρόπος ορμόνη (FSH). Γενικά, τα ίδιας κ α τ η γ ο ρ ί α ς κύτταρα της υπόφυσης, τα γοναδοτρόπα κύτταρα, παράγουν τ ό σ ο την L H ό σ ο και την F S H . μολονότι, σποραδικά, ένα γοναδοτρύπο κύτταρο π ε ρ ι έ χ ε ι μία από τις δύο ορμόνες. Εκλυτική ορμόνη της γοναόοτροπίνης Η G n R H , γνωστή και ως εκλυτική ορμόνη της ωχρινοτρόπου ορμόνης (luteinizing hormone-re­ leasing hormone, L H R H ), δ ι ε γ ε ί ρ ε ι την έ κ κ ρ ι σ η τόσο της L H ό σ ο και της F S H , αλλά π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ο της L H . Δ ε ν έχει αποδειχθεί η ύπαρξη ξ ε χ ω ρ ι σ τ ή ς εκλυτικής ο ρ μ ό ν η ς για την F S H . Η G n R H είναι ένα δ ε κ α π ε π τ ί δ ι ο που συντίθεται από μια πολύ με­ γαλύτερη προ-προορμόνη και παράγεται σ ε δύο ομάδες υποΟαλΗμικών νευρώνων της τοξοειδούς και της π ρ ο ο π τ ι κ ή ς χώρας. Α π ό εκεί η ο ρ μ ό ν η με­ ταφέρεται με α ξ ο ν ι κ ή ροή και εναποτίθεται σ τ ι ς νευρικές α π ο λ ή ξ ε ι ς της μ έ σ η ς π ρ ο ε ξ ο χ ή ς . Μηνύ­ ματα από ά λ λ ε ς π ε ρ ι ο χ έ ς του εγκεφάλου επιτρέ­ πουν τη ρύθμιση της αναπαραγωγής α π ό τον κύκλο φωτός-σκότους, α π ό οσφρητικά ερεθίσματα που οφείλονται στις μ ε τ α φ ε ρ ό μ ε ν ε ς με τον αέρα φερομόνες και από το στρες. Ν τ ο π α μ ι ν ε ρ γ ι κ έ ς και ενδορφινεργικές οδοί εντός του υποθαλάμου και της μ έ σ η ς π ρ ο ε ξ ο χ ή ς μεταδίδουν σημαντικές ανασταλ­ τικές επιδράσεις για την έκλυση της G n R H (Εικό­ να 48-2). Η G n R H απελευθερώνεται στις πυλαίες φ λ έ β ε ς της υπόφυσης κατά παλμούς που δημιουρ­ γούνται από μια π ρ ω τ ο γ ε ν ή γ ε ν ν ή τ ρ ι α . Οι άνδρες εμφανίζουν 8-10 παλμούς την ημέρα, ενώ στις γυ­ ναίκες η περιοδικότητα εξυρτάτπι α π ό τη φάση του γ ε ν ε τ ή σ ι ο υ κύκλου. Στα παιδιά η παλμικότητα εί­ ναι σημαντικά μ ε ι ω μ έ ν η . Η G n R H συνδέεται με τ ο ν υποδοχέα της κυττα­ ρικής μεμβράνης και πυροδοτεί την ε ι σ ρ ο ή εξω­ κυττάριου α σ β ε σ τ ί ο υ στα γοναδοτρόπα κύτταρΗ. Τ ο α σ β έ σ τ ι ο , σ χ η μ α τ ί ζ ο ν τ α ς σύμπλοκα με την καλμ ο δ ο υ λ ί ν η . δρα ως μείζων δεύτερος α γ γ ε λ ι ο φ ό ρ ο ς , ενώ τα παράγωγα της φιοσφατιόυλοϊνοσιτόλης παί­ ζουν σ υ μ π λ η ρ ω μ α τ ι κ ό ρόλο. Η G n R H διεγείρει τ η ν τ α υ τ ό χ ρ ο ν η α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η της L H και της F S H α π ό τα εκκριτικά τους κοκκία. Ο λ ό γ ο ς της F S H προς την L H αυξάνετπι όταν η συχνότητα των

Ε Ν Δ Ο Κ Ρ Ι Ν Ι Κ Ο ΣΥΣΤΙΙΜΛ

παλμών της G n R H μειώνεται. Η G n R H διεγείρει ε π ί σ η ς τη μ ε τ α γ ρ α φ ή των γονιδίων τα οποία κατευ­ θύνουν τη σ ύ ν θ ε σ η των δύο γοναδοτροπινών και την επακόλουθη ε π ε ξ ε ρ γ α σ ί α της π ρ ο ο ρ μ ό ν η ς . μέ­ σ ω γλυκοζυλίωσης. Έ τ σ ι , η έ γ χ υ σ η της G n R H προκαλεί μια διφασική συνήθως α π ό κ ρ ι σ η L H .

II παρατετυμένη διέγερση uno τη GnRH προκαλεί μειορρύΟμιση των επιπέδων του υποδοχέπ της. uπευπισΟητοποίηση των γοναόοτρόπιον κυττάρων στη GnRH KUI σοβΗρή ^χιστολή της έκκρισης γοναδοτροπίνης. Θερυπευτικώς, χορηγούντω υπεριχγωνιστές μπκροχρόνως δράσης σε κατΗστάσεις KUτά τις οποίες κρίνετω ευεργετική η δωκοπή της έκ­ κρισης γονυδοτροπίνης. υνδρογόνων KUI οιστρογό­ νων από τις γονάδες. Σε ωιτές τις κχιτιιστάσεις περιλΗμβάνοντω ο καρκίνος του προστάτη στους άνδρες, η ενδομητρίωση στις γυναίκες KUI μερικά προγράμματα εςωσωμΗτικής γονιμοποίησης. Στην τελευτώΗ περίπτωση, μπορεί vu είναι ευκολότερο vu χαρα­ χθούν οΜίρκι σε καθορισμένο χρόνο με ένα πρόΐραμμα εξωγενούς χορήγησης FSH KUI L H (βλ. Κεφά/.αχο 50). αφού η ενδογενής έκκριση FSH και LH έχει εξΗλειφΟεί.

Γοναδοτροπίνες Η L H και η F S H είναι γλυκοπρωτεΐνες που μοιά­ ζουν μ ε τη Ουρεοειδοτρόπο ο ρ μ ό ν η (TSH). Η υπο­ μονάδα α είναι ίδια και στις τρεις αυτές ορμόνες, ενώ οι α ν τ ί σ τ ο ι χ ε ς υπομονάδες β είναι διαφορετι­ κές και η έ κ φ ρ α σ η τους καθορίζεται από δΐΗφορετικά γονίδια. Οι υπομονάδες α και β κάθε γονπδοτ ρ ο π ί ν η ς είναι απαραίτητες για τη σ ύ ν δ ε σ η τους με τους αντίστοιχους υ π ο δ ο χ ε ί ς τους στις γονάδες, ενώ τα κ α τ ά λ λ η λ α υδατανθρακικά συστατικά είναι απαραίτητα για να επιτευχθεί η π λ ή ρ η ς βιολογική δραστικότητα των υπομονάδων //. Η LH διεγείρει κυρίιυς τα κύτταρα θήκης του θήλε­ ος και τα κύττα/>α Leydig το» άρρενος, προκειμένου αυ­ τά να συνθέσουν και να εκκρίνουν α\όρογόνα και. σ ε πο­ λύ μικρότερο βαθμό, οιστρογόνα. Η L H διεγείρει επίσης τα κοκκώδη κύτταρα, αφού οι υποδοχείς για την L H εκφράζονται από τα κύτταρα αυτά κατά τη διάρκεια του καταμήνιου κύκλου της γυναίκας. Το c A M P είναι ο κύριος δεύτερος αγγελιοφόρος για τις δράσεις της L H . Η σ υ ν ε χ ή ς δ ι έ γ ε ρ σ η από την L H μειορρυθμίζει τα επίπεδα του υποδοχέα και την απόκριση στην ορμόνη.

ΕΠΙΣΚΟΠΗΣΗ ΤΗΣ ΛΝΛΠΛΡΑΓίίΓΙΚΙΙΣ

331

ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ

Μ ε τρόπο ανάλογο με εκείνον της φ λ ο ι ο τ ρ ό π ο υ ορμόνης ( A C T H ) . η L H διεγείρει τη μεταφορά της χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η ς στα μ ι τ ο χ ό ν δ ρ ι α και τη μ ε τ α τ ρ ο π ή της σ ε π ρ ε γ ν ε ν ο λ ό ν η . Ακολούθως, τα επίπεδα τιον σ τ ε ρ ο ε ι δ ο γ ό ν ω ν ενζύμων και της α δ ρ ε ν ο ξ ί ν η ς ανέρχονται, λ ό γ ω δ ι έ γ ε ρ σ η ς της μ ε τ α γ ρ α φ ή ς των αντίστοιχων γονιδίων. Τ ο σ η μ α ν τ ι κ ό τ ε ρ ο από όλα είναι ότι // LH αναβιβάζει τα επίπεδα της Ι7-υδροξυλ.άσηςΙ 17,20-δεσμολ.άσης, που είναι το κύριο στάδιο για τη σύνθεση των ανδρογόνων (βλ. Εικόνα 48-1). Η F S H διεγείρει τ η ν έ κ κ ρ ι σ η ο ι σ τ ρ ο γ ό ν ω ν α π ό τα κοκκώδη κύτταρα και τα κύτταρα Sertoli. Δρώ­ ντας μέσω του υ π ο δ ο χ έ α της κυτταρικής μ ε μ β ρ ά ν η ς και έχοντας το c A M P ως δεύτερο α γ γ ε λ ι ο φ ό ρ ο , // I'SII Ενισχύει τη μεταγραφή της αρωματάσης, του ειδι­ κού ενζύμου για τη σύνθεση της οιστραδιόλ.ης. Μια άλ­ λη σημαντική δράση της F S H είναι ότι αυξάνει τον αριθμό των υποδοχέων της L H στα κύτταρα-στό­ χους, ενισχύοντας έτσι την ευαισθησία τους σ τ η ν LI I. Η F S H διεγείρει ε π ί σ η ς την έκκριση της ανασταλτίνης και ά λ λ ω ν πρωτεϊνικδ>ν προϊόντων των κοκκωδών κυττάρο>ν και των κυττάρων Sertoli.

και α π ό τα κύτταρα Sertoli με τήν έ κ κ ρ ι σ η της F S H . Η ανασταλτίνη μειώνει την απελευθέρωση GnRH. τη σύνθεση της οπομονάδας β της FSH και τη διεγερτική επίδραση της GnRH στην έκκριση της FSH. Αντιθέ­ τως, η ακτιβίνη. που π ρ ο έ ρ χ ε τ α ι α π ό τα ίδια γοναδικά κύτταρα, ασκεί επίδραση θετικής ανάδρασης σ τ η ν έ κ κ ρ ι σ η της F S H . Έ τ σ ι , η π α ρ ο χ ή L H και F S H α π ό την υπόφυση ρυθμίζεται με λ ε π τ ό και δια­ φ ο ρ ε τ ι κ ό τ ρ ό π ο από τις α λ λ η λ ε π ι δ ρ ά σ ε ι ς των προϊ­ όντων του υποθαλάμου και των γονάδων. Σε διαφο­ ρετικές χ ρ ο ν ι κ έ ς στιγμές, η κρίσιμη επίδραση μπο­ ρεί να π ρ ο έ ρ χ ε τ α ι α π ό τη μία ή από την ά λ λ η πλευ­ ρά. Υπό την έννοια αυτή, οι γονάδες είναι δυνατόν να θεωρηθούν ως α δ έ ν ε ς με υ ψ η λ ό τ ε ρ ο βαθμό αυτορρυθμιστίας α π ό ό,τι ο φλοιός των επινεφριδίων ή ο θ υ ρ ε ο ε ι δ ή ς αδένας. Αυτό είναι εμφανέστερο στις γυναίκες, όπως θα δούμε αργότερα.

ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΣΤΗΝ Α Ν Α Π Α Ρ Α Γ Ω Ν 1 ΣΧ1 I Ι / Ο Μ Ε Ν Ε Σ ΜΕ Τ Η Ν Η Λ Ι Κ Ι Α

Αναδραστική ρύθμιση Η ρύθμιση της έκκρισης γοναδοτροπινών. της παρα­ γωγής στεροειδών ορμονών του φύλου και άλλων πλευρών της λειτουργίας των γονάδων είναι σύνθε­ τη διεργασία. Και τα ιδιαίτερα χαρακτηριστικά που αφορούν το κάθε φύλο θα περιγραφούν στα επόμενα κεφάλαια. Ωστόσο, υπάρχουν και μερικές κοινές αρ­ χές (βλ. Εικόνα 48-2). Η τεστοστερόνη στους άνδρες και η οιστραδιόλη στις γυναίκες αναστέλλουν την έκκρι­ ση της LH και της FSH. Σε αυτόν τον βασικό β ρ ό χ ο αρνητικής ανάδρασης, οι σ τ ε ρ ο ε ι δ ε ί ς ορμόνες του φύλου δρουν στο επίπεδο της υπόφυσης, αποκλείο­ ντας τις δράσεις της CinRH για απελευθέρωση και σύνθεση των γοναδοτροπινών. Επιδρούν επίσης στο επίπεδο του υποθαλάμου, όπου. μ έ σ ω ενδορφινικών νευρώνων, ελαττώνουν την έκκριση της G n R H . Η συχνότητα και το μέγεθος των παλμών της L H και της F S H μειώνονται. Στο βασικό ρυθμιστικό πλαί­ σ ι ο σε ό,τι αφορά τις γυναίκες περιλαμβάνεται μια ειδική επίδραση θετικής ανάδρασης της οιστραόιόλ η ς στην έκκριση της L H (βλ. Κεφάλαιο 50). Αυτή η επίδραση εξαρτάται από τη δ ό σ η . τον χ ρ ό ν ο και τη διάρκεια έκθεσης στην οιστραδιόλη. Έ ν α ς άλλος β ρ ό χ ο ς α ρ ν η τ ι κ ή ς α ν ά δ ρ α σ η ς συ­ σ χ ε τ ί ζ ε ι την ανασταλτίνη από τα κ ο κ κ ώ δ η κύτταρα

Ο άξονας υποθαλάμου-υπόφυσης-γονάδων έχει το μ ο ν α δ ι κ ό χ α ρ α κ τ η ρ ι σ τ ι κ ό ότι υφίσταται ακραίες μ ε τ α β ο λ έ ς κατά τη διάρκεια της ζωής του ανθρώ­ που. Μολονότι τα σχήματα λ ε ι τ ο υ ρ γ ί α ς είναι δια­ φορετικά στους άνδρες και στις γυναίκες, αξίζει να υπογραμμισθούν ωρισμένα κοινά χ α ρ α κ τ η ρ ι σ τ ι κ ά (Εικόνα 48-3). Ενδομήτρια και παιδική ηλικία Στον άνθρωπο, η G n R H είναι παρούσα στον υποθά­ λαμο την τέταρτη εβδομάδα και η F S H και η L H εί­ ναι παρούσες στην υπόφυση τη δέκατη έως τη δωδέ­ κατη εβδομάδα της κύησης. Οι ανώτατες τιμές της συγκέντρωσης γοναδοτροπινών στο πλάσμα του εμ­ βρύου εμφανίζονται στο μέσο της κύησης. Οι συ­ γκεντρώσεις αυτές μειώνονται σε χαμηλά επίπεδα πριν από τον τοκετό και αυξάνονται πάλι. παροδικά (για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα στις γυναίκες), τον δεύτερο μήνα της ζωής. Κατά τον υπόλοιπο χρό­ νο της παιδικής ηλικίας, η έκκριση F S H και L H βρίσκεται σ ε πολύ χαμηλά επίπεδα. Οι μεταβολές αυτές αντικατοπτρίζονται και στις διακυμάνσεις της τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η ς του πλάσματος στους άνδρες και της οιστραδιόλης στις γυναίκες.

332

Ε Ν Δ Ο Κ Ρ Ι Ν Ι Κ Ο ΣΥΣΤΗΜΑ

Κύηση

Νηπιιική ηλικία

ΙΙαιδική ηλικία

Ήβη

Ω ρ ι μ η αναπαραγωγική περίοδος

Γήρα{

ΚΙΚΟΝΑ 48-3 Σχήμα της έκκρισης γοναδοτροπινών κατά τη διάρκεια της ζωής. Διακρίνονται οι παροδικές κορυφώσεις κατά τη διάρκεια της κύησης KUI κατά την αρχή της παιδικής ηλι­ κίας, καθώς και τυ. χαμηλά επίπεδu κυτόπιν κΗτά την υπόλοιπη πυιδική η λ ι κ ί Η . Οι γυναίκες κα­ τόπιν αναπτύσσουν μηνιαίες κυκλικές εκρήξεις, κυτά τις οποίες η ωχρινοτρόπος ορμόνη (LH) υπερβαίνει την ωοθυλακιοτρόπο ορμόνη (FSH) οι άνδρες δεν εμφΗνίζουν Ηυτό το (μαινόμενο. Kui τα δύο φύλα εμφανίζουν αυξημένη π Η ρ υ γ ω γ ή γοναόοτροπινών μετά την ηλικία των 50 ετών. περίοδο κατά την onoiu η FSH υπερέχει έναντι της L H . (Από Boyar R M et al: Ν Engl J Med 287:582. 1972). -

Ήβη // μετάβαση από τη μη αναπαραγωγική κατάσταση στην αναπαραγωγική απαιτεί την ωρίμαση τιιιι σιινό/.σν W0άξονα υποΟαλάμου-υπόφυσης-γιινιιόοΆ'. Μ έ χ ρ ι τ η ν ηλικία των 10 χ ρ ό ν ω ν , τα επίπεδα της F S H KUI της L H του πλάσμυτος είναι πολύ χαμηλά, παρά τις πο­ λύ μικρές σ υ γ κ ε ν τ ρ ώ σ ε ι ς των γοναδικών ορμονών. Τούτο μπορεί να οφείλεται είτε σ τ ο ότι το σύστημα ανάδρασης δεν λειτουργεί ή σ τ ο ότι τ ο σύστημα του υποθαλάμου και τ η ς υπόφυσης είναι άκρως ευ­ αίσθητο σ τ η ν τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η , τ η ν ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η και την ανασταλτίνη. Άρα. ένας παράγοντπς που ο δ η ­ γεί σ τ η ν ήβη μπορεί να είναι η σταδίΗκή ωρίμαση των νευρώνων του υποθαλάμου, με α π ο τ έ λ ε σ μ α τ η ν α ύ ξ η σ η τ η ς σ ύ ν θ ε σ η ς και α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η ς G n R H . Ο χ ρ ό ν ο ς της έναρξης αυτής τ η ς διεργασίας ωρίμα­ σ η ς κυμαίνεται από τ η ν ηλικία των 9 έως τ η ν ηλι­

κία των 17 χ ρ ό ν ω ν και. κατά πάσαν πιθανότητα, εί­ ναι γ ε ν ε τ ι κ ά π ρ ο γ ρ α μ μ α τ ι σ μ έ ν η , διότι ο ι κ ο γ ε ν ή σχήματα είναι φανερά. Καθώς πλησιάζει η ή β η . εμ­ φανίζεται ένα σ χ ή μ α παλμικής έ κ κ ρ ι σ η ς F S H και L H . Ο λ ό γ ο ς της LI I προς τ η ν F S H αυξάνεται όσο η συχνότητα των παλμών είναι μεγαλύτερη. Επί π λ έ ο ν , κατά τ η ν α ρ χ ι κ ή και μ έ σ η φάση της ήβης. πάντως όχι αργότερα, παρατηρείται μια σαφής κο­ ρύφωση τ η ς έ κ κ ρ ι σ η ς L H κατά τη διάρκεια τ η ς νύ­ χτας (Εικόνα 48-4). Αυτό συμπίπτει, αλλά δεν φαί­ νεται να είναι α π ο τ έ λ ε σ μ α της, με μια νυχτερινή μ ε ί ω σ η τ η ς έ κ κ ρ ι σ η ς μελατονίνης. Πρέπει vu σ η ­ μειωθεί ότι οι παραπάνω μ ε τ α β ο λ έ ς σ τ η ν έκκριση τ η ; ( i n R H και των γοναόοτροπινών συμβαίνουν ακόμη και όταν ε λ λ ε ί π ο υ ν οι γονάδες. Κατά τις πρώτες φάσεις τ η ς ήβης, η αποκριτικότητα τ η ς υπόφυσης στις μεταβολές της G n R H έχει το ποιοτικό χ α ρ α κ τ η ρ ι σ τ ι κ ό ότι η π α ρ ο χ ή L H

ΕΠΙΣΚΟΠΗΣΗ ΤΗΣ Λ Ν Λ Π Λ Ρ Α Γ Ω Γ Ι Κ Η Σ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ

333

Ύπνος

Περίοδος ενηλίκου

1 "> —

I—

10-

Α

Α

\ \ /

I

Λί,ξη

8 —

6Λ

**

_

Μέση έφηβε iu I

ί '

1 I1 • 3

8-

"

6

4 -

\

•Α

•

2_

£

Μροεφηβείυ.

_

4 ¥

2π— υ 2200

ι

ι 0200

ι

ν

ν

ν

ι 0600

ι

ι 1000

w ι

ι 1400

ν / γ "γ/ ι

ι 1800

ι

ι 2200

Ιΐρολόγιος χρόνος

ΕΙΚΟΝΑ 48-4 Το μεταβαλλόμενο σχήμα της ημερήσιας έκκρισης L H από την παιδική ηλικία έως την ενηλικίωση. Κατά την ήβη. η έκκριση L H γίνεται πολύ πιο παλμική. Επί πλέον, εμ­ φανίζεται μια νυχτερινή κορύφωση KUTO την έναρξη της ήβης και κατόπιν εξαφανίζεται OTOV η ήβη έχει περατωθεί. Οι μεταβολές αυτές εμφανίζονται τόσο στα άρρενα όσο και στα θήλεα άτομα. Η συλλογή δειγμάτων κάθε μέρα άρχιζε και τελείωνε στις 10 π.μ. (Από Boyar R M et al: Ν Engl J Med 287: 582. 1972, ανασχεδιασμένη).

υπερβαίνει την π α ρ ο χ ή F S H . Αυτό μπορεί να είναι αποτέλεσμα αυξημένης σ ύ ν θ ε σ η ς και α π ο θ ή κ ε υ σ η ς L H . ως α π ό κ ρ ι σ η σ τ η ν παλμική έκκριση G n R H . διότι η τελευταία επιτρέπει καλύτερη δ ι α τ ή ρ η σ η των υποδοχέων της G n R H . Αν και κατά την παιδι­ κή ηλικία τα γοναδικά κύτταρα-στόχοι αποκρίνο­ νται σ τ η ν L H . η ευαισθησία τους αυξάνεται κατά την ή β η . Για τον λ ό γ ο αυτό, τα επίπεδα οιστραδιόλ η ς του πλάσματος στα θ ή λ ε α άτομα, τεστοστερό­ νης στα άρρενα και ανασταλτίνης σ ε αμφότερα τα φύλα ανέρχονται απότομα σ ε αυτά τα χρόνια. Η αρ­ χ ι κ ή και μ έ σ η φάση της ή β η ς μπορεί να θεωρηθούν

σαν ένας «καταρράκτης» αυξανόμενης ιορίμασης. που αρχίζει α π ό τον υποθάλαμο, προχωρεί σ τ η ν υπόφυση και καταλήγει στις γονάδες. Είναι δύσκολο να διακρίνει κανείς με βεβαιότητα, από κλινικές και ενδοκρινικές εξετάσεις, μεταξύ μιας καθυστερημένης έναρξης της φυσιολογικής ήβης και μιας νόσου του υποθαλάμου ή της υπόφυτης που παρεμποδίζει την αναμενόμενη έναρξη της έκκρισης L H και FSH. Επειδή η αδυναμία εμφάνιΐς των φυσικών χαρακτηριστικών της ήβης μετά ΐν ηλικία των 13 έως 14 ετο')\· (βλέπε Κεφάλαια 49

334

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

«Αδιάφορη» γονάόα

ρ

Χρωμοσωμιιτικό φύλο

Ορχεις

Γοναόικό φύλο

Σπερματογόνυ

Γεννητικά κύτταρα

|

|

Κοιλο>ματικό επιθήλιο

|

Κύτταρα μεσεγχύματος

•

Ωοθήκες

^

Κύτταρα Leydig

^> Κύτταρα θήκης

Ανδρογόνα

G:

Ραβδωτή γονάδα

Ωογόνια

Κύτταρα Sertoli ^ |

Αντιμυλλέρεια ορμόνη

Φαινοτυπικό ψύλο

•

Κοκκώδη κύτταρα

Καβάλου Ανδρογόνα

LL

Καθόλου αντιμυλλέρεια ορμόνη ορμόν

Γεννητικός σωλήνας άρρενος

Γεννητικός σωλήνας Οήλεος

Έξω γεννητικά όργανα άρρενος

Έξω γεννητικά opyuva Οήλεος

ΕΙΚΟΝΑ 48-5 Επισκόπηση της ανάπτυξης των κυττάρων της ωοθήκης και του όρχεως από την αρχέ­ γονη «αδιάφορη» γονάδα. Τα ανδρογόνα και η αντιμυλλέρεια ορμόνη από τους όρχεις επάγουν το σχήμα του άρρενος στη διαφοροποίηση του γεννητικού σωλήνα και των έξω γεννητικών οργάνων. Η απουσία των προϊόντων αυτών από τις ωοθήκες είναι εκείνη που καθορίζει τη διαφοροποίηση του γεννητικού σωλήνα και των έξω γεννητικών οργάνων στο σχήμα του θήλεος.

και 50) είναι ψυχολογικά δυσάρεστη για το παιδί, η θεραπεία με ικανοποιητικές ποσότητες τεστοστε­ ρόνης ή οιστραδιόλης προκειμένου να επέλθουν οι παραπάνω αλλαγές και να επιτευχθεί μια ταχεία ανάπτυξη είναι πιθανώς δικαιολογημένη. Η ορμονι­ κή υποστήριξη αυτού του τύπου μπορεί να διακοπεί, αφού περάσει ο χρόνος που απαιτείται για να διαπιστωθεί ότι έχει έλθει, τελικά, η φυσιολογική ήβη.

Α π ό τη στιγμή π ο υ έχει παγιωθεί τ ο σ χ ή μ α έκ­ κ ρ ι σ η ς των γοναδοτροπινών του ενηλίκου, τα βασι­ κά επίπεδα των σ υ γ κ ε ν τ ρ ώ σ ε ω ν L H και F S H του πλάσματος (περίπου 10 " Μ) είναι παρόμοια τ ό σ ο στους άνδρες ό σ ο και στις γυναίκες. Έ ν α σημαντι­ κό επί π λ έ ο ν χ α ρ α κ τ η ρ ι σ τ ι κ ό π ο υ διαφοροποιεί τα δύο φύλα είναι η έναρξη ενός εντυπωσιακού μηνι­ αίου κύκλου μόνο στις γυναίκες (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 50) που χαρακτηρίζεται α π ό ε κ ρ ή ξ ε ι ς τ η ς έ κ κ ρ ι σ η ς L H , η οποία υπερβαίνει κατά πολύ τ η ν έ κ κ ρ ι σ η F S H (βλ. Εικόνα 48-3). Κλιμακτήριος Και στα δύο φύλα. γύρα) σ τ η ν πέμπτη δεκαετία τ η ς

ζωής. σημειώνεται απώλεια της αποκρίτικότητας των γονάδων σ τ η δ ι έ γ ε ρ σ η των γοναδοτροπινών. Στους άνδρες η απώλεια αυτή επέρχεται προοδευ­ τικά και κάποια αναπαραγωγική ικανότητα παραμέ­ νει συνήθως μέχρι και την ένατη δεκαετία. Στις γυ­ ναίκες, η α ν α π α ρ α γ ω γ ι κ ή ικανότητα χάνεται σε μια ο ρ ι σ μ έ ν η στιγμή εντελώς και επέρχεται η εμμηνό­ παυση. Και στα δύο φύλα. η α ρ ν η τ ι κ ή ανάδραση οδηγεί σ ε ά ν ο δ ο των επιπέδων των γοναδοτροπι­ νών του πλάσματος. Τ ο επίπεδο τ η ς F S H ανέρχεται π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ο από ό.τι το ε π ί π ε δ ο της L H . Η άνοδος αυτή είναι π ι ο ευδιάκριτη στις γυναίκες (βλ. Εικό­ να 48-3).

ΦΥΛΕΤΙΚΗ ΔΙΑΦΟΡΟΠΟΙΗΣΗ

Οι θεμελιώδεις και καταφανείς διαφορές μεταξύ των δύο φύλων εντοπίζονται σ τ η ν ανατομική και στη φυσιολογία του αναπαραγωγικού σωλήνα. Ω σ τ ό σ ο , κατά τις πρώτες 5 εβδομάδες της κύησης, οι γονάδες των α ρ ρ έ ν ω ν και θ η λ έ ω ν ατόμων δεν εί-

1 I l l l k O i m i l l III!

\ \ \ I 1 . \ P \ I <>l Ik 111 Μ -IK)") PI

l\l

ΕΙΚΟΝΑ 48-6 Α. H ανάπτυξη των αναπαραγωγικών οργάνων του Οήλεος. Σημειωτέον ότι η ανάπτυξη αυτή δεν απαιτεί ορμονικά προϊόντα una τις ωοθήκες. ΓΥαυτό, η απουσία γονάδων έχει ως αποτέλεσμα το σχήμα του Οήλεος. Β. Η ανάπτυξη των αναπαραγωγικών ορ­ γάνων του άρρενος. Σημειωτέον ότι το πλήρες σχήμα του άρρενος απαιτεί έκκριση και το­ πική δράση της τεστοστερόνης στον βολφιανό πόρο. αναγωγή της τεστοστερόνης σε διυδροτεστοστερόνη OTU κύτταρα των καταβολών των έξω γεννητικών οργάνων και την έκ­ κριση αντιμυλλέρειας ορμόνης, η onoiu καταστέλλει την ανάπτυξη του μυλλέρειου πόρου.

335

336

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΙΙΜΛ

ναι δυνατόν να διακριθούν και ο γ ε ν ν η τ ι κ ό ς σ ω λ ή ­ νας δεν έχει σ χ η μ α τ ι σ θ ε ί . Μεταξύ του σταδίου της «αδιάφορης γονάδας» και του σταδίου του ο λ ο κ λ η ­ ρωμένου φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ο ύ ατόμου του ενός ή του άλ­ λου φύλου βρίσκεται η διεργασία της φυλετικής διαφοροποίησης. Η τ ε λ ι κ ή διαμόρφωση του ά ρ ρ ε ­ νος και του θ ή λ ε ο ς μπορεί να χ α ρ α κ τ η ρ ι σ θ ε ί με τους όρους γενετικό φύλο. γοναόικό φύλο και φαινοτυ­ πικό φύλο. Γενετικό φύλο Η α ρ ρ ε ν ο π ο ί η σ η καθορίζεται θετικά K U I επικρατέ­ στερα από την παρουσία του χριοματοσώματος Υ. Το φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ό ά ρ ρ ε ν άτομο είναι ε ξ ο π λ ι σ μ έ ν ο με 44 αυτοσώματα και με δύο φυλετικά χρωματοσώμα­ τα, τα ΧΥ. Χωρίς το χρωματόσωμα Γ (ή. σ ε σπάνιες περιπτώσεις, με D N A μ ε τ α τ ο π ι σ μ έ ν ο α π ό το χρωματόσωμα Υ στο χριοματόσωμα Χ), ούτι: η ανάπτυξη τον όρχεων ούτε η αρρενοποίηση τον γεννητικών σωλήνων και των έξω γεννητικών οργάνων είναι δυνατόν να πραγματοποιηθούν. Η οργάνωση της «αδιάφορης» γονάδας στα χ α ρ α κ τ η ρ ι σ τ ι κ ά σπερματικά σωληνά­ ρια κατευθύνεται από μια π ε ρ ι ο χ ή του χρωματοσώ­ ματος Υ. που έχει μ ή κ ο ς 14 κ ι λ ο β ά σ ε ω ν και είναι γνωστή ως καθοριστική του φύλου π ε ρ ι ο χ ή (γονί­ διο S R Y ) ή ως καθοριστικός παράγοντας των όρχε­ ων ( T D F ) . Τ ο γονίδιο αυτό βρίσκεται στο βραχύ σ κ έ λ ο ς του χρωματοσώματος Υ (βλ. Εικόνες 48-5 και 48-6. Β). Τ ο ίδιο ή στενά σ υ ν δ ε δ ε μ έ ν ο με το γ ο ­ νίδιο S R Y ή T D I είναι το γονίδιο που κωδικεύει το αντιγόνο Η - Υ Η γλυκοπρωτεΐνη αυτή είναι παρού­ σα στην επιφάνεια ό λ ω ν των α ρ ρ έ ν ω ν κυττάρων, εκτός α π ό τα δ ι π λ ο ε ι δ ή γ ε ν ν η τ ι κ ά κύτταρα, και πα­ ρεμβαίνει στην α π ό ρ ρ ι ψ η των α ρ ρ έ ν ω ν ιστών από Οήλεις αποδέκτες. Τ ο αντιγόνο Η-Υ προκαλεί αρ­ ρ ε ν ο π ο ί η σ η των «αδιάφορων» γονάδων ή των αποσυσσωματωμένων πρόωρων ω ο θ η κ ι κ ώ ν κυττάρων in vitro. Τ ο χρωματόσωμα Υ είναι μ ε ν απαραίτητο, αλλά από μόνο του δεν επαρκεί για την α ρ ρ ε ν ο π ο ί ­ ηση. Στο χρωματόσιομα Χ βρίσκεται το γονίδιο για τον υποδοχέα των ανδρογόνων, ο οποίος ευαισθη­ τοποιεί τους γεννητικούς σ ω λ ή ν ε ς και τα έξω γεν­ νητικά όργανα στις α ρ ρ ε ν ο π ο ι η τ ι κ έ ς επιδράσεις της τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η ς και της D H T . Αυτοσωματικά γονίδια μπορεί ε π ί σ η ς να σ υ μ μ ε τ έ χ ο υ ν στην καθο­ δ ή γ η σ η της α ρ χ ι κ ή ς ο ρ γ ά ν ω σ η ς της α ρ χ έ γ ο ν η ς γ ο ­ νάδας σ ε λ ε ι τ ο υ ρ γ ι κ ό α ν α π α ρ α γ ω γ ι κ ό αδένα. Αντιθέτως, η θ η λ ε ο π ο ί η σ η καθορίζεται εν μέ­

ρει θετικά α π ό την παρουσία ενός χρωματοσώμα­ τος Χ και αρνητικά από την απουσία ενός χρωμα­ τοσώματος Υ. Τ ο φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ό σ ύ ν ο λ ο των χρωμα­ τοσωμάτων του Οήλεος αποτελείται α π ό 44 αυτοσώματα και από δύο φυλετικά χρωματοσώματα, τα X X . Και τα δύο χρωματοσώματα Χ είναι ενεργά στα γ ε ν ν η τ ι κ ά κύτταρα και είναι απαραίτητα για τη δ η ­ μιουργία της φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ή ς ω ο θ ή κ η ς (βλ. Εικόνες 48-5 και 48-6. Α). Ω σ τ ό σ ο . // θηλεοποίηση των γεννη­ τικών σωλήνων και των έξω γεννητικών οργάνων απαιτεί τη λειτουργία μόνο ενός χριοματοσώματος Χ. προκειμένου αυτό να καθοδηγεί τη μεταγραφή στα συγκροτούντα τους ιστούς αστούς κύτταρα. Τ ο δεύτερο χρωματόσωμα Χ ενός φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ο ύ Οήλεος ατόμου είναι α δ ρ α ν ο π ο ι η μ έ ν ο σ ε όλους τους ιστούς, εκτός από τις γονάδες. Έ τ σ ι , εάν μια ανωμαλία στη μείω­ σ η ή σ τ η ν α ρ χ ι κ ή μίτωση δ η μ ι ο υ ρ γ ή σ ε ι ένα άτομο με ένα φυλετικό χρωματόσωμα (ένα Χ), το άτομο αυτό θα υποστεί φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ή δ ι α φ ο ρ ο π ο ί η σ η των θ η λ έ ω ν γ ε ν ν η τ ι κ ώ ν του οργάνων, μολονότι οι ωο­ θ ή κ ε ς δ ε ν θα είναι φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ έ ς ούτε λειτουργι­ κές. Γοναδικό φύλο Η «αδιάφορη» γονάδα αποτελείται κατά τ η ν πέ­ μπτη εβδομάδα της κύησης α π ό την α ρ χ έ γ ο ν η μέ­ σ ο ν εφ ρ ι κ ή ακρολοφία, που ε μ π ε ρ ι έ χ ε ι διάφορα συ­ στατικά: το κοιλωματικό επιθήλιο, πρόδρομο των κοκκωδών κυττάρων και των κυττάρων Sertoli- τα μ ε σ ε γ χ υ μ α τ ι κ ά σ τ ρ ω μ α τ ι κ ά κύτταρα, π ρ ό δ ρ ο μ α των κυττάρων θ ή κ η ς και των κυττάρων Leydig- και τα γ ε ν ν η τ ι κ ά κύτταρα που έχουν μεταναστεύσει α π ό τ ο ν λ ε κ ι θ ι κ ό σ ά κ ο του μεσοδέρματος (βλ. Ει­ κόνα 48-5). Τ ο σ ύ ν ο λ ο αυτό είναι οργανωμένο ως εξωτερικός φλοιός και εσωτερικός μυελός. Σε ένα φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ό ά ρ ρ ε ν κύημα, τα σπερματι­ κά σ ω λ η ν ά ρ ι α αρχίζουν να σχηματίζονται τ η ν έκτη εβδομάδα. Ακολουθεί η δ ι α φ ο ρ ο π ο ί η σ η των κυττά­ ρων Sertoli την έβδομη εβδομάδα και των κυττάρων Leydig την όγδοη και ένατη εβδομάδα. Κατά το χ ρ ο ν ι κ ό αυτό διάστημα οι ό ρ χ ε ι ς είναι αναγνωρίσι­ μοι και έχει αρχίσει η έ κ κ ρ ι σ η τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η ς . Τα γ ε ν ν η τ ι κ ά κύτταρα έχουν ε γ κ λ ε ι σ θ ε ί στη μυελώδη ουσία και η φ λ ο ι ώ δ η ς ουσία έχει υποστεί υποστρο­ φή. Δ ε ν είναι γνωστές ο ρ ι σ μ έ ν ε ς ορμονικές επι­ δράσεις που να είναι απαραίτητες για την διαφορο­ π ο ί η σ η των αδιαφοροποίητων γονάδων σ ε ό ρ χ ε ι ς . Σε ένα φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ό θήλυ κύημα, η διαφοροποί-

ΕΠΙΣΚΟΠΗΣΗ ΤΗΣ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ

η σ η της «αδιάφορης» γονάδας σ ε ω ο θ ή κ η δεν αρχί­ ζει πριν από την ένατη εβδομάδα της κύησης. Κατά το χ ρ ο ν ι κ ό αυτό διάστημα, είναι απαραίτητη η δρα­ σ τ η ρ ι ό τ η τ α και των δύο χρωματοσωμάτων Χ μέσα στα γεννητικά κύτταρα. Τ α γ ε ν ν η τ ι κ ά κύτταρα αρ­ χίζουν να υφίστανται μ ί τ ω σ η , παράγοντας θυγατρι­ κά κύτταρα τα οποία ονομάζονται ωογόνια και εξα­ κολουθούν να π ο λ λ α π λ α σ ι ά ζ ο ν τ α ι . Μετά α π ό βρα­ χύ χ ρ ο ν ι κ ό διάστημα, σ ε μερικά ωογόνια αρχίζει η μείωση, και το καθένα α π ό αυτά περιβάλλεται από διαφοροποιούμενα κ ο κ κ ώ δ η κύτταρα και πρόδρομα κύτταρα της θήκης, π ρ ο κ ε ι μ έ ν ο υ να σχηματισθεί το ωοθυλάκιο. Τώρα. τα γ ε ν ν η τ ι κ ά κύτταρα ονομάζο­ νται ωοκύτταρα 1ης τάξεως και παραμένουν σ ε αυ­ τό το α ρ χ ι κ ό στάδιο ή πρόφαση μ έ χ ρ ι ς ότου ενεργοποιηθούν έπειτα α π ό πολλά χρόνια. Σε αντί­ θεση με το άρρεν, σ τ η ν αναπτυχθείσα ωοθήκη υπε­ ρισχύει η φλοιώδης ουσία (η οποία π ε ρ ι έ χ ε ι τα ωοθυλάκια). ενώ η μυελώδης ουσία υφίσταται υπο­ στροφή. Σ υ γ χ ρ ό ν ω ς με τις παραπάνω ε ξ ε λ ί ξ ε ι ς , η α ρ χ έ γ ο ν η ωοθήκη αρχίζει να συνθέτει οιστρογόνα, τα οποία θα σ υ μ μ ε τ ά σ χ ο υ ν στα μ ε τ έ π ε ι τ α στάδια δ ι α φ ο ρ ο π ο ί η σ η ς των ωοθηκών. Γεννητικό (φαινοτυπικό) φύλο Έ ω ς αυτή τη χ ρ ο ν ι κ ή στιγμή ανάπτυξης του κυήμα­ τος, η φυλετική δ ι α φ ο ρ ο π ο ί η σ η είναι α ν ε ξ ά ρ τ η τ η α π ό την επίδραση γνωστών ορμονικών προϊόντων. Ωστόσο, /; διαφοροποίηση των γεννητικών σωλήνων και των έξω γεννητικών οργάνων απαιτεί την παραγω­ γή από τη γονάδα ειδικών ορμονικών σημάτων, προκει­ μένου να παραχθεί το άρρεν σχήμα. Χωρίς τα σήματα αυτά. Οα προκύψει Οήλ.υ σχήμα. Κατά το στάδιο που το φύλο δ ε ν έ χ ε ι ακόμη δια­ φοροποιηθεί, από την τρίτη έως την έβδομη εβδο­ μάδα της κύησης, αναπτύσσονται σ ε κάθε π λ ά γ ι ο δύο διαφορετικοί γεννητικοί σ ω λ η ν ο ε ι δ ε ί ς σ χ η μ α ­ τισμοί: Στον άρρενα, κατά την ένατη έως δ έ κ α τ η εβδομάδα, ο βολφιανός - ή μ ε σ ο ν ε φ ρ ι κ ό ς πόρος αρχίζει να μεγεθύνεται σ ε κάθε π λ ά γ ι ο . Από τη δω­ δέκατη εβδομάδα, και οι δύο μαζί δίδουν γ έ ν ε σ η στην επιδιδυμίδα, στον σπερματικό πόρο. στις σπερ­ ματικές κύστεις και σ τ ο ν εκσπερματιστικό πόρο (βλ. Εικόνα 48-6. Β). Οι σχηματισμοί αυτοί αποτελούν το σύστημα μεταφοράς του σ π έ ρ μ α τ ο ς α π ό τους όρ­ χ ε ι ς στο θήλυ. Η μ ε γ έ θ υ ν σ η και δ ι α φ ο ρ ο π ο ί η σ η κάθε βολφιανού πόρου επάγεται από την τεστοστε­ ρόνη, η οποία εκκρίνεται α π ό τον α ν τ ί σ τ ο ι χ ο ό ρ χ η

337

και δρα τοπικά. Η τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η , προτού δράσει σ τ ο ν βολφιανό π ό ρ ο . δεν μετατρέπεται στον δρα­ στικό της μ ε τ α β ο λ ί τ η D H T . όπως συμβαίνει σ ε άλ­ λους ιστούς. Στα θ ή λ ε α άτομα, οι βολφιανοί πόροι υφίστανται υποστροφή κατά τη δέκατη έως την εν­ δέκατη εβδομάδα, διότι η α ν τ ί σ τ ο ι χ η ωοθήκη δεν εκκρίνει τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η . Κάθε μ υ λ λ έ ρ ε ι ο ς πόρος εμφανίζεται π α ρ ά λ λ η ­ λα με τον βολφιανό πόρο δίπλα του. Στον άρρενα, οι μυλλέρειοι πόροι αρχίζουν να εκφυλίζονται κα­ τά την έβδομη έως την όγδοη εβδομάδα, δηλαδή πε­ ρίπου όταν αρχίζουν να εμφανίζονται στους ό ρ χ ε ι ς τα κύτταρα Sertoli. Τα κύτταρα αυτά παράγουν pta γλυκοπρωτεΐνη. την αντιμυλλέρεια ορμόνη ( Α Μ Η ) . η οποία προκαλεί ατροφία των μ υ λ λ έ ρ ε ι ω ν πόρων. Η Α Μ Η ανήκει σ τ η ν υ π ε ρ ο ι κ ο γ έ ν ε ι α των παραγό­ ντων που ρυθμίζουν την ανάπτυξη και κωδικεύονται α π ό παρόμοια γονίδια" στους παράγοντες αυτούς α ν ή κ ο υ ν ο μετατρεπτικός αυξητικός παράγοντας, ο επιδερμικός αυξητικός παράγοντας και η ανασταλτ ί ν η . Ε π ί σ η ς , η Α Μ Η πυροδοτεί την κάθοδο των ό ρ χ ε ω ν σ τ η βουβωνική χώρα. Αν και τα ομόλογα κ ο κ κ ώ δ η κύτταρα της ω ο θ ή κ η ς παράγουν επίσης Α Μ Η . αυτό συμβαίνει αφού οι μυλλέρειοι πόροι έ χ ο υ ν αναπτυχθεί σ ε σ η μ ε ί ο ώ σ τ ε η Α Μ Η να μην μπορεί να π ρ ο κ α λ έ σ ε ι την εκφύλιση τους. Για τον λ ό γ ο αυτό, στα θ ή λ ε α άτομα οι πόροι αυτοί ανα­ πτύσσονται και διαφοροποιούνται σ ε ωαγωγούς στο ά ν ω ά κ ρ ο τους και συνδέονται στο κάτω ά κ ρ ο τους, π ρ ο κ ε ι μ έ ν ο υ να σ χ η μ α τ ί σ ο υ ν τη μήτρα, τον τ ρ ά χ η λ ο και την άνω μοίρα του κόλπου (βλ. Εικόνα 48-6, Α). Η διεργασία αυτή δεν απαιτεί τη δράση καμιάς γ ν ω σ τ ή ς ω ο θ η κ ι κ ή ς ορμόνης. Η α ρ χ ι κ ή κρί­ σιμη έκκριση Α Μ Η σ τ ο ν άρρενα μπορεί να προκα­ λείται α π ό έναν παράγοντα που εκφράζεται από το χρωματόσωμα Υ. Τα έξω γ ε ν ν η τ ι κ ά όργανα και των δύο φύλων αρ­ χίζουν να διαφοροποιούνται την ένατη έως τη δέ­ κατη εβδομάδα. Π ρ ο έ ρ χ ο ν τ α ι α π ό τις ίδιες α ρ χ έ γ ο ­ νες δομές: το γ ε ν ν η τ ι κ ό φύμα. τα γ ε ν ν η τ ι κ ά επάρματα, την ουρηθρική ή γ ε ν ν η τ ι κ ή πτυχή και τον ουρ ο γ ε ν ν η τ ι κ ό κ ό λ π ο (βλ. Εικόνα 48-6). Στον άρρενα, η τεστοστερόνη πρέπει να εκκριθεί στην εμβρυϊκή κυκλ.οφορία και να μετατραπεί κατόπιν σε ΩΗΤμέσα σε αυτούς τους ιστούς, π ρ ο κ ε ι μ έ ν ο υ να πραγματοποιη­ θεί η δ ι α φ ο ρ ο π ο ί η σ η των έξω γ ε ν ν η τ ι κ ώ ν οργάνων του. Μ ε τη δ ι έ γ ε ρ σ η α π ό τη D H T . το γ ε ν ν η τ ι κ ό φύ­ μα μεγεθύνεται και σ χ η μ α τ ί ζ ε ι το πέος. τα γεννητι­ κά επάρματα αναδιπλώνονται και συντήκονται στο

338

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

ό σ χ ε ο . οι ουρηΟρικές πτυχές μεγεθύνονται και πε­ ριβάλλουν την ουρήθρα και τα σ η ρ α γ γ ώ δ η σώματα, ενώ ο ουρογεννητικός κόλπος δίδει γ έ ν ε σ η σ τ ο ν προστάτη (βλ. Εικόνα 48-6. Β). Σε ένα φυσιολογικό θήλυ άτομο X X , σ ε ένα θήλυ άτομο με καριότυπο ΧΟ. ή όταν απουσιάζουν οι γονάδες, τα έξω γεννητι­ κά όργανα αναπτύσσονται, χωρίς σημαντική θετική ορμονική επίδραση, σ ε κλειτορίδα, μεγάλα χ ε ί λ η , μικρά χ ε ί λ η , και κάτω μοίρα του κόλπου (βλ. Εικόνα 48-6, Α). Η κρίσιμη σημασία των ανδρογόνων μο­ ρίων, αυτών καθ' εαυτά, για την ανάπτυξη των έξω γεννητικών οργάνων του άρρενος υπογραμμίζεται από την παρουσία κατάλληλα>ν υποδοχέων ανδρογό­ νων στα κύτταρα του ουρογεννητικού σωλήνα του θήλεος. Τα μόρια οιστρογόνων στο θήλυ μπορεί να παίζουν αντισταθμιστικό ρόλο σε πιθανή αρρενοποιητική δράση των ανδρογόνων σ ε αυτό το φύλο.

Ο επαμφοτερισμός στον γεννητικό φαινότυπο και η δυσαρμονία μεταξύ γοναδικού και γεννητικού φύ­ λου αποτελούν τον άρρενα και θήλυ ψευδερμαφροόιτισμό. Ατομα με καρυότυπο ΧΥ KUI με φυσιολο­ γικούς όρχεις μπορεί vu εκκρίνουν ανεπαρκείς πο­ σότητες τεστοστερόνης ή DHT. λόγω της ανεπάρ­ κειας διαφόρων ενζύμων (βλ. Εικόνα 48-1)· τα άτο­ μα αυτά θα εκφράσουν εν μέρει χαρακτηριστικά άρρενος και εν μέρει χαρηκτηριστικά θήλεος. καραδείγματος χάριν, όσχεο με ιιτελώς συντηχθέν πέ­ ος. Αν ελλείπουν οι υποδοχείς ανδρογόνων, δεν θα υπάρχουν τα φυσιολογικά άρρενα παράγωγα του βολφιανού πόρου (π.χ. σπερματική χορδή) και τα έξω γεννητικά όργανα θα έχουν πλήρως τη μορφή θήλεος. Ωστόσο, δεν θα υπάρχουν τα παράγωγη του μυλλέρειου πόρου (π.χ. η μήτρα), λόγω της φυσιο­ λογικής δράσης της ΑΜΗ. Ένα άτομο X X με φυσιολογικές ωοθήκες που έχει υποστεί την επίδραση υψηλών επιπέδων αν­ δρογόνων una τη μητρική κυκλοφορία (βλ. Κεφά­ λαιο 46) θα εμφπνίσει ποικίλου βαθμού αρρενοποί­ ηση των έξω γεννητικών οργάνων. Η έκταση της αρρενοποίησης θα εξαρτηθεί από τον χρόνο έναρ­ ξης KUI από το μέγεθος της επίδρασης. Έτσι, η κλειτορίδη μπορεί να έχει σχεδόν το μέγεθος του πέους· τα μεγάλα χείλη μπορεί να έχουν εν μέρει συντηχθεί. Η ύπαρξη ενός επί πλέον χρωματοσώ­ ματος Χ σε ένα άτομο ΧΧΥ δεν αποκλείει την ύπαρξη ενός φυσιολογικού εξωτερικού σχήματος άρρενος αλλά. στην ουσία, εξαφπνίζει την σπερμα­ τογένεση κατά την ήβη και προκαλεί μέτρια μείω­ ση της σύνθεσης τεστοστερόνης. Είναι πολύ σημα­ ντικό να εντοπισθεί, να προσδιορισθεί η αιτώ του ψευδερμαφροδιτισμού και. όταν είναι αρμόζον, να •

θεραπευθεί κατά τα τα αρχικά up i στάδια της ζωής. Η χει­ ρουργική ανακατασκευή των έξω γεννητικών οργά­ νων μπορεί να είναι απαραίτητη. Η καθυστέρηση της θεραπείας μπορεί να προκαλέσει για όλη τη ζωή του ατόμου διαταραχές στην αντίληψη της ταυ­ τότητας του φύλου και στην ερωτική συμπεριφορά του προσβληθέντος ατόμου, καθώς KUI μεγάλη δυ­ στυχία στους γονείς. Z

Η απαραίτητη για τη δ ι α φ ο ρ ο π ο ί η σ η του άρρε­ νος α ρ χ ι κ ή παραγα>γή ανδρογόνων δεν εξαρτάται από τις υποφυσιαίες γοναδοτροπίνες του κυήματος. Μια ο ρ μ ό ν η που μοιάζει με την L H . η χοριακή γοναδοτροπίνη του πλακούντα, διεγείρει την πρώιμη παραγωγή τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η ς από τα κύτταρα Leydig των ό ρ χ ε ω ν . Α π ό την ά λ λ η πλευρά, η συνεχιζόμε­ νη κατά τους 6 τελευταίους μ ή ν ε ς ανάπτυξη των γ ε ν ν η τ ι κ ώ ν οργάνων του ά ρ ρ ε ν ο ς απαιτεί την υπο­ σ τ ή ρ ι ξ η της υποφυσιαίας L H για την παραγωγή α π ό τους ό ρ χ ε ι ς των απαραίτητων ανδρογόνων. Πα­ ρομοίως, η όψιμη μ ο ρ φ ο γ έ ν ε σ η των γεννητικών οργάνων του θ ή λ ε ο ς μέσα στη μήτρα μπορεί να ρυθμίζεται από τα οιστρογόνα των ωοθηκών, η πα­ ραγωγή των οποίων εξαρτάται από τις γοναδοτροπίνες της υπόφυσης. Α λ λ α χ α ρ α κ τ η ρ ι σ τ ι κ ά της φαινοτυπικής φυλετι­ κής δ ι α φ ο ρ ο π ο ί η σ η ς δ ε ν γίνονται εμφανή παρά έπειτα από μ ε γ ά λ ο χ ρ ο ν ι κ ό διάστημα μετά τη γέν­ ν η σ η . Σε αυτά περιλαμβάνονται οι διαφορές μεταξύ του σ τ α θ ε ρ ο ύ σ χ ή μ α τ ο ς έ κ κ ρ ι σ η ς των γοναδοτρο­ πινών σ τ ο ν άρρενα και του κυκλικού του θήλεος, ο βαθμός ανάπτυξης των μαστών και η ψ υ χ ο λ ο γ ι κ ή ταύτιση με ένα φύλο. Δεν είναι βέβαιο ποιοι παρά­ γοντες εντυπώνουν ή ρυθμίζουν τα χ α ρ α κ τ η ρ ι σ τ ι κ ά αυτά στους ανθρώπους. Ενδείξεις που π ρ ο έ ρ χ ο ν τ α ι από μ ε λ έ τ ε ς σ ε τρωκτικά οδηγούν σ τ η ν υπόθεση ότι τα κυκλοφορούντα ανδρογόνα προγραμματίζουν τον υποθάλαμο του κυήματος για την τ ε λ ι κ ή , μετά τ η ν ή β η , μη κυκλική έ κ κ ρ ι σ η γοναδοτροπινών σ τ ο ν άρρενα. (Παραδόξως, για να το κάνει αυτό η τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η πρέπει να μετατραπεί σ ε οιστραδιό­ λ η , μέσα στα νευρικά κύτταρα-στόχους). Η απου­ σία των α ν δ ρ ο γ ό ν ω ν έ χ ε ι ως τ ε λ ι κ ό αποτέλεσμα τ η ν κυκλική έ κ κ ρ ι σ η του θ ή λ ε ο ς . Αυτό αποτελεί μία ακόμη π ε ρ ί π τ ω σ η κατά τ η ν οποία σ χ ή μ α του θ ή λ ε ο ς είναι το «ουδέτερο σχήμα», ενώ το σ χ ή μ α του ά ρ ρ ε ν ο ς απαιτεί δράση π ρ ο ε ρ χ ό μ ε ν η από το χρωματόσωμα Υ.

339

ΕΠΙΣΚΟΠΗΣΗ ΤΗΣ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ

Στα έμβρυα των τρωκτικών, η ανάπτυξη του μα­ στικού αδένα ρυθμίζεται ε π ί σ η ς σαφώς από τα αν­ δρογόνα. Ό τ α ν αυτά ε λ λ ε ί π ο υ ν , αναπτύσσεται ο φυ­ σ ι ο λ ο γ ι κ ό ς θήλυς μαστός· με την παρουσία τους. το πολύπλοκο σύστημα πόρων καταστέλλεται. Α λ λ ά σ τ ο ν άνθρωπο οι διαφορές σ τ ο ν ιστό του μαστού μεταξύ αρρένων και θ η λ έ ω ν δεν γίνονται εμφανείς παρά μόνο κατά την ή β η . Κατά τη χ ρ ο ν ι κ ή αυτή πε­ ρίοδο, το ορμονικό π ε ρ ι β ά λ λ ο ν του θ ή λ ε ο ς επάγει την ανάπτυξη και δ ι α φ ο ρ ο π ο ί η σ η των μαστών, ενώ στον άρρενα την κ α τ α σ τ έ λ λ ε ι . Διάφορες ενδείξεις οδηγούν στη διατύπωση της υπόθεσης ότι η ψυχολογική ταύτιση φύλου είναι ανε­ ξάρτητη από την ορμονική ρύθμιση και από τον φαι­ νότυπο των γεννητικών οργάνων. Αντιθέτως, φαί­ νεται ότι εξαρτάται από υποδείξεις ανατροφής, οι οποίες βεβαίως μπορεί να επηρεάζονται από την αντίληψη των γονέων για το φαινοτυπικό φύλο του παιδιού. Αρκετά άτομα με ανδρικό ψευδερμαφροδιτισμό οφειλόμενο σ ε ανεπάρκεια της 5α-αναγωγάσης τα οποία μεγάλωσαν σαν κορίτσια άλλαξαν το ψυχο­ λογικό τους φύλο από θήλυ σ ε άρρεν όταν κατά την ήβη εμφάνισαν σημαντική ανάπτυξη του πέους.

4.

5.

6.

Οι διαφορές των δύο φύλων σ τ η ν αναπαραγωγι­ κή λειτουργία προκύπτουν κατά τη διεργασία της φυλετικής δ ι α φ ο ρ ο π ο ί η σ η ς . Το χρωματό­ σωμα Υ είναι θετικός καθοριστικός παράγο­ ντας για τη δ ι α φ ο ρ ο π ο ί η σ η της «αδιάφορης» γονάδας σ ε ό ρ χ η και για την παραγωγή σ π ε ρ ­ ματοζωαρίων. Α π α ρ α ί τ η τ α για τη φυσιολογική ανάπτυξη της ω ο θ ή κ η ς και την ω ο γ έ ν ε σ η είναι δύο ενεργά χρωματοσώματα Χ.

7.

Α ν ε ξ ά ρ τ η τ α από τον καρυότυπο, η α ρ ρ ε ν ο π ο ί η σ η των έσω γ ε ν ν η τ ι κ ώ ν πόρων σ ε ένα σύστημα α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η ς σ π έ ρ μ α τ ο ς καθώς και η αρρεν ο π ο ί η σ η των έξω γ ε ν ν η τ ι κ ώ ν οργάνων απαι­ τούν τη φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ή παραγωγή και δράση της τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η ς . Η καταστολή της ανάπτυξης έσω γ ε ν ν η τ ι κ ώ ν πόρων θ ή λ ε ο ς απαιτεί τη δρά­ σ η της α ν τ ι μ υ λ λ έ ρ ε ι α ς ο ρ μ ό ν η ς των ό ρ χ ε ω ν .

8.

Ό τ α ν οι ο ρ μ ό ν ε ς αυτές των ό ρ χ ε ω ν απουσιά­ ζουν, οι έσω πόροι αναπτύσσονται σ ε όργανα υποδοχής του σ π έ ρ μ α τ ο ς και εγκατάστασης του κυήματος, ενώ τα έξω γ ε ν ν η τ ι κ ά όργανα θηλεοποιούνται.

ΠΕΡΙΛΗΨΗ

1.

2.

3.

Η δομή και η λειτουργία των γονάδων του άρ­ ρενος και του θ ή λ ε ο ς έ χ ο υ ν σημαντικά ομόλο­ γα χ α ρ α κ τ η ρ ι σ τ ι κ ά . Σε κάθε φύλο, τα κύτταρα αναπτύσσονται μέσα σ ε π ρ ο φ υ λ α γ μ έ ν ο και ο ρ μονικώς ρυθμιζόμενο π ε ρ ι β ά λ λ ο ν , που π α ρ έ χ ε ­ ται α π ό τα κοκκώδη κύτταρα (οιστρογόνα) και από τα κύτταρα θ ή κ η ς (ανδρογόνα) στα θ ή λ ε α άτομα και α π ό τα κύτταρα Sertoli (οιστρογόνα) και από τα κύτταρα Leydig (ανδρογόνα) στα άρ­ ρενα άτομα. Τα γοναδικά σ τ ε ρ ο ε ι δ ή συντίθενται α π ό τη χ ο ­ λ η σ τ ε ρ ό λ η με τις ίδιες ενζυμικές οδούς που συ­ ντίθενται και τα επινεφριδιακά σ τ ε ρ ο ε ι δ ή . Τα επικρατούντα παράγωγα είναι η ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η στα θ ή λ ε α άτομα και η τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η στα άρ­ ρενα. Έ ν α σημαντικό π ρ ω τ ε ϊ ν ι κ ό ορμονικό πα­ ράγωγο είναι η ανασταλτίνη. Η παραγωγή τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η ς δ ι ε γ ε ί ρ ε τ α ι α π ό την ω χ ρ ι ν ο τ ρ ό π ο ο ρ μ ό ν η ( L H ) , ενώ η παραγω­ γή ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η ς και ανασταλτίνης α π ό την ωο-

θ υ λ α κ ι ο τ ρ ό π ο ο ρ μ ό ν η (FSH), οι ο π ο ί ε ς εκκρί­ νονται από τα γοναδοτρόπα κύτταρα της αδενοϋπόφυσης. Η L H και η F S H εκκρίνονται ως α π ό κ ρ ι σ η σ ε μια υποθαλαμική εκλυτική των γ ο ν α δ ο τ ρ ο π ι ν ώ ν ορμόνη ( G n R H ) . II οιστραδιόλη και η τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η επιδρούν με α ρ ν η τ ι κ ή α ν ά δ ρ α σ η σ τ ο ν υποθάλαμο και σ τ η ν υπόφυση και μειώνουν την α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η της L H και της F S H . ενώ η ανασταλτίνη, με τον ίδιο μ η χ α ν ι σ μ ό , μειώνει την α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η της FSH. Η παραγωγή γ ο ν α δ ο τ ρ ο π ι ν ώ ν και στεροειδών ορμονών του φύλου εμφανίζει ένα κορυφαίο σ η μ ε ί ο κατά την εμβρυϊκή ηλικία, είναι μικρή κατά την παιδική ηλικία και α ν έ ρ χ ε τ α ι στα επί­ πεδα του ε ν η λ ί κ ο υ κατά την ή β η . Τα επίπεδα των σ τ ε ρ ο ε ι δ ώ ν ορμονών φύλου κατέρχονται κατά την ε μ μ η ν ό π α υ σ η , ενώ τα επίπεδα των γ ο ­ ναδοτροπινών ανέρχονται λόγω τ η ; αρνητικής ανάδρασης.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Αρθρα σε περιοδικά

Ascoli Μ. Scgaloff D L : On the structure of the luteinizing hormone/chorionic gonadotropin receptor. Endocr Rev 10:27, 1989.

340

Belchetz ΡΕ et al: Hypophysial responses to continuous and intermittent delivery of hypothalamic gonadotropinreleasing hormone. Science 202:631, 1978. Conn P M , Crowley W F . Jr: Gonadotropin-releasing hormone and its analogues. Ν Engl J Med 324:93, 1991. Friedman R C . Downey J: Neurobiology and sexual orientation: current relationships, J Neuropsychiatry Clin Neurosciences 5:131, 1993. George F W . Wilson JD: Hormonal control of sexual development. Vitant Harm 43:145. 1986. Gharib SD et al: Molecular biology of the pituitary gonadotropins, Endocr Rev 11:177, 1990.

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Scott R. Burger H: A n inverse relationship exists between seminal plasma inhibin and serum follicle-stimulating hormone in man. J Clin Endocrinol Metah 52:796. 1981.

Southworth M B et al: The importance of signal pattern in the transmission of endocrine information: pituitary gonadotropin responses to continuous and pulsatile gonadotropin-releasing hormone. J Clin Endocrinol Metah

72:1286, 1991. Veldhuis J et al: Endogenous opiates modulate the pulsatile secretion of biologically active luteinizing hormone in man. J Clin Invest 72:2031, 1983.

Haqq C M et al: Molecular basis of mammalian sexual determination: activation of miillerian inhibiting substance gene expression by SRY, Science 266:1494. 1994.

Veldhuis JD: The hypothalamic pulse generator: the reproductive core, Clin Ohstet Gynecol 33:538. 1990.

Hawkins JR: The SRY gene. Trends Endocrinol Metah

Βιβλία και μονογραφίες

4:328, 1993. Josso N: Anti-Miillerian hormone: new perspectives for a sexist molecule. Endocr Rev 7:421, 1986. LaBarbera A R . Rebar RW: Reproductive peptide hormo­ nes: generation, degradation, reception, and action, Clin Ohstet Gynecol 33:576, 1990.

Lee M M . Donahoe PK: Miillerian inhibiting substance: a gonadal hormone with multiple functions. Endocr Rev 14:152. 1993. Matsumoto A. Bremncr W: Modulation of pulsatile gona­ dotropin secretion by testosterone in man. J Clin Endo­ crinol Metah 58:609. 1984.

Muller U . Lattermann U : H-Y antigens, testis differentiation, and spermatogenesis, Exp Clin lininunogenet 5:176, 1988. Naftolin F, Butz E: Sexual dimorphism. Science 211:1263, 1981.

Chin W: Organization and expression of glycoprotein hormone genes. In Imura H : The pituitary gland. New York. 1985, Raven Press. Knobil E, Neill JD: The physiology of reproduction. New York, 1988, Raven Press. Reichlin S: Ncuroendocrinology. In Foster D, Wilson J, eds: Williams textbook of endocrinology, ed 8, Philadelphia,

1992, WB Saunders. Savoy-Moore RT et al: Differential control of FSH and LH secretion. In Greep RO. ed: Reproductive physiology. Baltimore. 1980. University Park Press. Yen, SSC: The hypothalamic control of pituitary hormone secretion regulation. In Yen SSC, Jaffe R B , eds: Reproductive Endocrinology, Philadelphia

Saunders Co.

1991, WB

ΚΕΦΆΛΑΙΟ

ΑΝΑΤΟΜΙΑ

Οι ό ρ χ ε ι ς βρίσκονται μέσα σ τ ο ό σ χ ε ο , όπου διατη­ ρούνται σ ε θερμοκρασία 1 έως 2 βαθμών Κ ε λ σ ί ο υ κάτω από τη θ ε ρ μ ο κ ρ α σ ί α του εσωτερικού του σώ­ ματος, γ ε γ ο ν ό ς π ο υ διευκολύνει τ η ν π α ρ α γ ω γ ή σπερματοζωαρίων. Ο ό ρ χ η ς του ε ν η λ ί κ ο υ έχει βά­ ρος 40 g και η μ ε γ ά λ η διάμετρος του έχει μ ή κ ο ς 4,5 cm. Οι ό ρ χ ε ι ς αποτελούνται κατά 80% από τα σπερ­ ματικά σωληνάρια· το υπόλοιπο 20% αποτελείται από συνδετικό ιστό ο οποίος π ε ρ ι έ χ ε ι κύτταρα Leydig. Τα σπερματικά σ ω λ η ν ά ρ ι α , μια ε σ π ε ι ρ α μ έ ν η μάζα από αγκύλες, εκβάλλουν σ ε ένα σύστημα πό­ ρων τ ο οποίο τελικά α π ο χ ε τ ε ύ ε τ α ι σ τ η ν επιδιδυμί­ δα, έναν σ χ η μ α τ ι σ μ ό ω ρ ί μ α σ η ς και α π ο θ ή κ ε υ σ η ς των σπερματοζωαρίων. Α π ό εκεί, τα σπερματοζωά­ ρια μεταφέρονται μ έ σ ω του σπερματικού πόρου και του εκσπερματιστικού πόρου σ τ ο πέος, π ρ ο κ ε ι μ έ ν ο υ να εκπεμφθούν. Η δομή των σ π ε ρ μ α τ ι κ ώ ν σ ω λ η ν α ρ ί ω ν φαίνεται σχηματικά σ τ η ν Εικόνα 49-1. Κ ά θ ε σ ω λ η ν ά ρ ι ο αφορίζεται από έναν βασικό υμένα ο ο π ο ί ο ς το δια­ χωρίζει από τα κύτταρα Leydig, α π ό τα π ε ρ ι σ ω λ η ναριακά (μυοειδή) κύτταρα και από τα π α ρ α κ ε ί μ ε ν α τ ρ ι χ ο ε ι δ ή αγγεία. Μ έ σ α α π ό τ ο ν υμένα βρίσκονται τα κύτταρα Sertoli και τα άωρα γ ε ν ν η τ ι κ ά κύτταρα, τα σπερματογόνια. Καθώς τα σ π ε ρ μ α τ ο γ ό ν ι α διαι­ ρούνται και αναπτύσσονται γύρω α π ό τ η ν π ε ρ ι φ έ ­ ρεια των σ ω λ η ν α ρ ί ω ν , σ χ η μ α τ ί ζ ο ν τ α ι κάτω από αυ­ τά σ τ ή λ ε ς από ωριμάζοντα σ π ε ρ μ α τ ι κ ά κύτταρα. Οι

Η αναπαραγωγική λειτουργία του άρρενος

σ τ ή λ ε ς αυτές εκτείνονται α π ό τον βασικό υμένα μ έ χ ρ ι τον αυλό και κ α τ α λ ή γ ο υ ν στα σπερματοζωά­ ρια. Οι σ τ ή λ ε ς κείνται μεταξύ του κυτταροπλάσμα­ τος δύο π α ρ α κ ε ί μ ε ν ω ν κυττάρων Sertoli, καθένα α π ό τα οποία εκτείνεται α π ό τον βασικό υμένα έως τ ο ν αυλό (Εικόνα 49-1). Ειδικές κοτταροπλασματικές αποφυάδες των κυττάρων Sertoli συντήκονται σε στε­ νές συνδέσεις οι οποίες σχηματίζουν δύο διαμερίσματα στον μεσοκυττάριο χώρο που βρίσκεται μεταξύ του βα­ σικού υμένα και του αυλού. Τα σ π ε ρ μ α τ ο γ ό ν ι α κεί­ νται σ τ ο εγγύς ή βασικό διαμέρισμα, ενώ οι κατιό­ ντες απόγονοι τους, α π ό τους οποίους θα προέλ­ θουν σ τ α επόμενα στάδια τα σ π ε ρ μ α τ ο ζ ω ά ρ ι α , εκτείνονται σ τ ο ά π ω , το π α ρ α κ ε ί μ ε ν ο στον αυλό, διαμέρισμα. Η δ ι α μ ε ρ ι σ μ α τ ο π ο ί η σ η αυτή εξυπη­ ρετεί δύο σ η μ α ν τ ι κ έ ς λ ε ι τ ο υ ρ γ ί ε ς . Ο βασικός υμέ­ νας, τα αλ.λ,ηλ.οκαλ.υπτόμενα περισωλ.ηναριακά κύττα­ ρα και το κυτταρόπ/.ασμα των κυττάρων Sertoli σχη­ ματίζουν από κοινού τον αιματο-ορχικό φραγμό. Ο φραγμός αυτός μ π ο ρ ε ί να εμποδίσει τ η ν είσοδο βλαπτικών ουσιών σ τ ο μ ε σ ο κ υ τ τ ά ρ ι ο υγρό που πε­ ριλούει τα ωριμάζοντα σ π ε ρ μ α τ ι κ ά κύτταρα και σ τ ο σ ω λ η ν α ρ ι α κ ό υγρό που π ε ρ ι β ά λ λ ε ι τα σπερμα­ τοζωάρια. Ε π ί σ η ς , α π ο τ ρ έ π ε ι τη διάχυση των πα­ ραγώγων των τ ε λ ι κ ώ ν σταδίων τ η ς σ π ε ρ μ α τ ο γ έ ν ε ­ σ η ς σ τ η ν κυκλοφορία του αίματος και τ η ν παραγω­ γ ή αντισωμάτων. Η διαρρύθμιση αυτή π α ρ έ χ ε ι επί­ σ η ς στα γ ε ν ν η τ ι κ ά κύτταρα μ ε γ ά λ ε ς συγκεντρώ­ σ ε ι ς τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η ς από τα κύτταρα Leydig και π ρ ω τ ε ϊ ν ι κ ώ ν π α ρ α γ ώ γ ω ν (και πιθανώς οιστραδιόλης) α π ό τα κύτταρα Sertoli. Οι μ ε γ ά λ ε ς αυτές σ υ ­ γ κ ε ν τ ρ ώ σ ε ι ς είναι α π α ρ α ί τ η τ ε ς για τ η σπερματο­ γένεση.

342

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ

ΣΥΣΤΗΜΑ

ΕΙΚΟΝΑ 49-1 Σχηματική αναπαράσταση της αρχιτεκτονικής του όρχη. Σημειωτέον ότι τα κύτταρα Leydig και τα περισωληναριακά κύτταρα είναι αποχωρισμένα από TU σπερματικά σωληνάρια. Μέσα στα τελευταία, η γεννητική κυτταρική σειρά είναι πλήρως επενδεδυμένη από το κυτταρόπλασμα των κυττάρων Sertoli που τα περιβάλλουν. Επί πλέον, οι στενές συνδέσεις μεταξύ παρακείμενων κυττά­ ρων Sertoli χωρίζουν τα προγονικά σπερματογόνια από τους κατιόντες απογόνους τους, τα σπερματοκύτταρα, τις σπερματίδες και TU σπερματοζωάρια. Έτσι ένας αιματο-ορχικός φραγμός διηθεί το πλάσμα με αποτελεσματικό τρόπο, επιτρέποντας επιλεκτικά τη διέλευση ορισμένων ουσιών οι οποί­ ες φθάνουν στα αναπτυσσόμενα γεννητικά κύτταρα από το κυτταρόπλασμα των κυττάρων Sertoli. (Από Skinner ΜΚ: Cell-cell interactions in the testis. Endocr Rev 12: 45, 1991, ανασχεδιασμένη).

κύτταρα και σε ένα στατικό κύτταρο το τελευταίο θα είναι ο πρόγονος της ε π ό μ ε ν η ς γ ε ν ε ά ς σπερμα­ τοζωαρίων. Τα ενεργά κύτταρα διαιρούνται περαι­ τ έ ρ ω για να δώσουν τα σπερματογόνια τύπου Β. τα οποία κατόπιν παράγουν έναν αριθμό πρωτοταγών σπεμματοκυττάρων (Εικόνα 49-2). Λυτά ε ι σ έ ρ χ ο ­ νται σ τ η ν π ρ ό φ α σ η της μείωσης, την πρώτη μειωτι­ κή δ ι α ί ρ ε σ η , σ τ η ν οποία παραμένουν επί 20 περί­ που η μ έ ρ ε ς . Οι πολύπλοκες διεργασίες του χρωματοσωματικού αναδιπλασιασμού. της σύναψης, του ανασυνδυασμού. της διαίρεσης και του αποχωρισμού συμπλη­ ρώνουν τη διεργασία της μείωσης. Κατόπιν, μέσα στο διαμέρισμα του αυλού (βλ. Εικόνα 49-1), τα θυ­ γατρικά κύτταρα, δηλαδή τα δευτεροταγή σπερματοκύτταρα, διαιρούνται και πάλι. Τα παράγωγα τους, που ονομάζονται σπερματίδες (βλ. Εικόνα 49-2). πε­ ριέχουν τώρα 22 αυτοσώματα και ένα χρωματόσωμα Χ ή Υ. Οι σπερματίδες κείνται στον αυλό του σωλη­ ναρίου και είναι συνδεδεμένες, μέσω ειδικών συνδέ­ σεων, με τα γειτονικά κύτταρα Sertoli. Παραμένουν -

ΒΙΟΛΟΓΙΑ Τ Η Σ Σ Π Ε Ρ Μ Α Τ Ο Γ Ε Ν Ε Σ Η Σ

Η παραγωγή σπερματοζωαρίων συνεχίζεται καθ" ό λ η τη διάρκεια της α ν α π α ρ α γ ω γ ι κ ή ς ζωής του άρ­ ρενος. Κατά την κορύφωση της περιόδου, παράγο­ νται η μ ε ρ η σ ί ω ς 100 έως 200 εκατομμύρια σπερμα­ τοζωάρια. Για να μπορούν να δημιουργούν αυτόν τον μ ε γ ά λ ο αριθμό σπερματοζωαρίων, τα σπερμα­ τογόνια πρέπει να ανανεώνονται συνεχώς. Η διερ­ γασία αυτή διαφέρει α π ό την κατάσταση του θήλε­ ος. που κατά τη γ έ ν ν η σ η έ χ ε ι έναν καθορισμένο αριθμό γ ε ν ν η τ ι κ ώ ν κυττάρων, ο οποίος μειώνεται σ υ ν ε χ ώ ς κατά τη διάρκεια της ζωής του. Οι κατιόντες των σ π ε ρ μ α τ ο γ ο ν ί ω ν υφίστανται μια ασυνήθη μεταμόρφωση σε σπερματοζωάρια, καθώς μετακινούνται από τον βασικό υμένα π ρ ο ς τον αυλό. Μ έ σ α στο βασικό διαμέρισμα (Εικόνα 49-1), ένα σ π ε ρ μ α τ ο γ ό ν ι ο υφίσταται δύο μιτωτικές δ ι α ι ρ έ σ ε ι ς , οι ο π ο ί ε ς δίνουν γ έ ν ε σ η σ ε τρία ενεργά

Η ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΑΡΡΕΝΟΣ

Σπερματοκύτταρο

343

λύτερο, κύριο, τμήμα π ε ρ ι έ χ ε ι αποθέματα τριφωσ φ ο ρ ι κ ή ς α δ ε ν ο σ ί ν η ς (ΑΤΡ) και ζεύγη συσταλτών μ ι κ ρ ο σ ω λ η ν ί σ κ ω ν που εκτείνονται καθ' ό λ ο το μή­ κος του. Οι β ρ α χ ί ο ν ε ς των ε γ κ ά ρ σ ι ω ν γεφυρών τους π ε ρ ι έ χ ο υ ν δονεΐνη, μια Α Τ Ρ ά σ η η οποία μετατρέ­ πει την αποθηκευμένη ε ν έ ρ γ ε ι α σ ε κ ί ν η σ η ο λ ί σ θ η ­ σ η ς μεταξύ των μ ι κ ρ ο σ ω λ η ν ί σ κ ω ν . Αυτό προσδίδει στα σπερματοζωάρια ^v_jayjjarj_jia^7T^iou. Στη ρύθμιση της κινητικότητας του σπερματοζωαρίου παρεμβαίνουν,τα C a * και η κυκλική μονοφωσφορική α δ ε ν ο σ ί ν η ( c A M P ) . +

Τελικό τμήμα Κύριο τμήμα

Κεφαλή Μέσο τμήμα

ΕΙΚΟΝΑ 49-2 Σχηματική αναπαράσταση των μορφολο­ γικών αλλαγών κατά την ανάπτυξη του σπερματοζωαρίου από το σπερματοκύτταρο. Το τελικό σπερματοζωάριο εί­ ναι απαλλαγμένο σχεδόν από κυτταρόπλασμα. Το ακροσωμάτιο της κεφαλής περιέχει ένζυμα που είναι απαραί­ τητα για τη διείσδυση στο ωάριο. Το μέσο τμήμα παρέ­ χει ενέργεια και το κύριο τμήμα μια συσταλτή συσκευή για την κινητικότητα.

επίσης συνδεδεμένες με τα σπερματοκύτταρα μέσω μεσοκυττάριων γεφυρών. Οι σπερματίδες υφίστα­ νται διεργασία πυρηνικής συμπύκνωσης, συρρίκνω­ σ η ς του κυτταροπλάσματος, δημιουργίας ενός ακροσωματίου, ανάπτυξης ουράς, διεργασία από την οποία αναδύονται ως μαστιγοφόρα σπερματοζωάρια (βλ. Εικόνα 49-2). Στο τέλος, από ένα σπερματογόνιο προκύπτουν 64 σπερματοζωάρια. Κατόπιν, τα σπερματοζωάρια εκβάλλονται σ τ ο ν αυλό του σ ω λ η ­ ναρίου και το μεγαλύτερο μέρος του κυτταροπλά­ σματος τους ενσωματώνεται στα κύτταρα Sertoli, όπου φαγοκυτταρώνεται και αποδομείται. Η μετακί­ νηση των σπερματοζωαρίων προς την επιδιδυμίδα διευκολύνεται από τα ρεύματα υγρού που δημιουρ­ γούνται από τα περισωληναριακά μυοειδή κύτταρα. Τα σπερματοζωάρια είναι τώρα ε π ι μ ή κ ε ι ς δομές με ορισμένες σ υ ν ι σ τ ώ σ ε ς (βλ. Εικόνα 49-2): Η κε­ φαλή π ε ρ ι έ χ ε ι τον πυρήνα και την α κ ρ ο σ ω μ α τ ι α κ ή καλύπτρα σ τ η ν οποία είναι συγκεντρωμένα υδρολυτικά και πρωτεολυτικά ένζυμα που διευκολύνουν την είσοδο στο ωάριο. Το κ ε ν τ ρ ι κ ό τμήμα, ή σώμα, π ε ρ ι έ χ ε ι μιτοχόνδρια, τα οποία δημιουργούν την κινητική ενέργεια του σπερματοζωαρίου. Τ ο μεγα­

Χρειάζονται π ε ρ ί π ο υ 70 η μ έ ρ ε ς για να περατω­ θεί αυτή η ακολουθία ανάπτυξης των σπερματοζω­ αρίων. Ωστόσο, τα σε κατάσταση ηρεμίας ευρισκόμενα επιμέρους σπερματογόνια δεν αρχίζουν κατά τυχαίο τρόπο τη διεργασία της σπερματογένεσης. Ομάδες από παρακείμενα σ π ε ρ μ α τ ο γ ό ν ι α αρχίζουν έναν νέο κύ­ κ λ ο ανάπτυξης π ε ρ ί π ο υ κάθεJ^J]ι^£pες. συγκροτώ­ ντας κατ* αυτόν τον τ ρ ό π ο μια «γενεά». Κατά τον ίδιο π ε ρ ί π ο υ χ ρ ό ν ο που τα πρωτοταγή σπερματο­ κύτταρα ενός κύκλου ε ι σ έ ρ χ ο ν τ α ι σ τ η ν π ρ ό φ α σ η , αρχίζει ένας δεύτερος κύκλος. Έ ν α ς τρίτος κύκλος αρχίζει όταν εμφανίζονται οι σ π ε ρ μ α τ ί δ ε ς του πρώ­ του κύκλου. Ό τ α ν οι σ π ε ρ μ α τ ί δ ε ς αυτές έχουν πε­ ρατώσει τη μεταμόρφωση τους σ ε σπερματοζωά­ ρια, α ρ χ ί ζ ε ι ένας τέταρτος κύκλος σ π ε ρ μ α τ ο γ ο νίων. Οι επιμέρους απόγονοι κάθε τύπου σπερματογονίου Β που βρίσκονται σ τ ο ν περί τον αυλό του σ ω λ η ν α ρ ί ο υ χ ώ ρ ο μπορεί να μ η ν είναι τελείως α π ο χ ω ρ ι σ μ έ ν ο ι . Ί σ ω ς να υπάρχει κυτταροπλασματ ι κ ή σ υ ν έ χ ε ι α και πιθανώς διακυτταρική επικοινω­ νία. Γι' αυτό, καθώς και λ ό γ ω της κανονικής τοπο­ γ ρ α φ ι κ ή ς σ υ σ χ έ τ ι σ η ς των επιμέρους σταδίων της σ π ε ρ μ α τ ο γ έ ν ε σ η ς σ ε γ ε ι τ ν ι ά ζ ο ν τ ε ς κύκλους γύρω α π ό την π ε ρ ι φ έ ρ ε ι α του σ ω λ η ν α ρ ί ο υ , τα παράγωγα των γ ε ν ν η τ ι κ ώ ν κυττάρων ενός σταδίου σπερματο­ γ έ ν ε σ η ς είναι πιθανόν να ρυθμίζουν τα γεγονότα που συμβαίνουν σ ε άλλα στάδια της διεργασίας. Τ α σπερματοζωάρια διασχίζουν τ η ν επιδιδυμίδα σ ε διάστημα 2 έως 4 εβδομάδων. Στο χ ρ ο ν ι κ ό αυτό διάστημα χάνουν και το υ π ό λ ο ι π ο κυτταρόπλασμα τους και αυξάνεται η κινητικότητα τους. Η επιδιδυ­ μίδα επενδύεται α π ό εξειδικευμένα επιθηλιακά κύτταρα των ο π ο ί ω ν η λειτουργία περιλαμβάνει τ η ν π ρ ο ο δ ε υ τ ι κ ή δ ι α μ ό ρ φ ω σ η του χ η μ ι κ ο ύ και ωσμωτικού π ε ρ ι β ά λ λ ο ν τ ο ς στο οποίο προωθούνται τα σπερματοζωάρια. Π ρ ω τ ε ΐ ν ε ς που παράγονται α π ό τα κύτταρα αυτά δεσμεύονται στις μεμβράνες του σπερματοζωαρίου και αυξάνουν την προς τα

344

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

εμπρός κινητικότητα του και την τ ε λ ι κ ή του ικανό­ τητα να γονιμοποιεί ένα ωάριο. Τ ο σπερματοζωά­ ριο, αφού φτάσει σ τ ο ν σ π ε ρ μ α τ ι κ ό πόρο, μπορεί να παραμείνει εκεί σ ε βιώσιμη κατάσταση επί μερι­ κούς μήνες.

Α Π Ε Λ Ε Υ Θ Ε Ρ Ω Σ Η ΤΩΝ Σ Π Ε Ρ Μ Α Τ Ο Ζ Ω Α Ρ Ι Ω Ν

Μ ε την εκσπερμάτιση απελευθερώνονται τα σ π ε ρ ­ ματοζωάρια από τον σ π ε ρ μ α τ ι κ ό π ό ρ ο όΊά μ έ σ ο υ της ουρήθρας του πέονι έ ξ " και, για αναπαραγωγι­ κούς σκοπούς, μέσα σ τ ο ν γ ε ν ν η τ ι κ ό σ ω λ ή ν α του θ ή λ ε ο ς . Η στύση του πέους, μια διεργασία που εί­ ναι α π ο τ έ λ ε σ μ α της π λ ή ρ ω σ η ς των φ λ ε β ι κ ώ ν του σηράγγων, επιτυγχάνεται με τ η ν τ α υ τ ό χ ρ ο ν η διά­ ταση των αρτηριδίων και σ υ σ τ ο λ ή των φλεβών και βρίσκεται υπό τον έ λ ε γ χ ο του παρασυμπαθητικού συστήματος. Η ε κ σ π ε ρ μ ά τ ι σ η επηρεάζεται κατόπιν α^ϊο τΟ~σϋμπαθητικό σύστημα. Λ ί γ ο πριν από τ η ν ε κ σ π ε ρ μ ά τ ι σ η . διάφορα υγρά προστίθενται διαδο­ χικά στο π ε ρ ι ε χ ό μ ε ν ο του σπερματικού πόρου. Τα αρχικά εκκρίματα π ρ ο έ ρ χ ο ν τ α ι α π ό τον π ρ ο σ τ ά τ η . Η α λ κ α λ ι κ ό τ η τ α των εκκριμάτων αυτών βοηθάει σ τ η ν εξουδετέρωση του όξινου ρΗ των εκκριμάτων του γεννητικού σ ω λ ή ν α του θ ή λ ε ο ς . Το τελικό πε­ ριεχόμενο της ε κ σ π ε ρ μ ά τ ι σ η ς αποτελείται από τα εκκρίματα των σπερματικών κύστεων. Τα εκκρίμα­ τα αυτά π ε ρ ι έ χ ο υ ν φρουκτόζη, ένα σ η μ α ν τ ι κ ό οξει­ δωτικό υπόστρωμα για τα σ π ε ρ μ α τ ο ζ ω α ρ ϊ α τ τ ί α Γ προσταγλανδΐνες. Μ έ σ α στον σωΧηνα" του θήλ-βος, οι προσταγλανδίνες μπορεί να δ ι ε γ ε ί ρ ο υ ν τις συ­ σ π ά σ ε ι ς οι ο π ο ί ε ς προωθούν τα σπερματοζωάρια π ρ ο ς το ωάριο. Το σ π ε ρ μ α τ ι κ ό υγρό π ε ρ ι έ χ ε ι επί­ σ η ς ασβέστιο, ψευδάργυρο, ω χ ρ ι ν ο τ ρ ό π ο και ωοθυλακιοτρόπο ορμόνη ( L H , F S H ) , π ρ ο λ α κ τ ί ν η , τε­ σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η , ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η , ανασταλτίνη. ωκυτοκίνη, ενδορφίνες και διάφορα ένζυμα. Η ακριβής π η ­ γ ή και λειτουργία όλων αυτών των ουσιών δ ε ν έ χ ε ι διευκρινισθεί. ν

_

Μια τυπική εκσπερμάτιση π ε ρ ι έ χ ε ι 200 έως 400 εκατομμύρια σπερματοζωάρια σ ε έναν ό γ κ ο 3 έως 4 ml. Μ ό λ ι ς τα σπερματοζωάρια βρεθούν στο γυναι­ κ ε ί ο κόλπο, προωθούνται ταχέως προς τα μέσα (με ταχύτητα μέχρι 44 mm/min). Η διάρκεια ζωής τους μέσα στον γ ε ν ν η τ ι κ ό σ ω λ ή ν α του θ ή λ ε ο ς είναι πεj 2 1 B i u i J 2 j ] i i ^ ^ . Η μεταφορά του σπερματοζωαρίου

π ρ ό ς το ω ά ρ ι ο απαιτεί μ η χ α ν ι κ ή βοήθεια από τις σ υ σ π ά σ ε ι ς των λ ε ί ω ν μυών των αναπαραγωγικών οργάνων του θ ή λ ε ο ς . In vivo, το ανθρώπινο σπερματοζωάριο δεν μπο­ ρεί να γ ο ν ι μ ο π ο ι ή σ ε ι ένα ωάριο παρά μ ό ν ο ν όταν έλθουν σ ε επαφή μεταξύ τους μέσα στον αναπαρα­ γ ω γ ι κ ό σ ω λ ή ν α του θ ή λ ε ο ς επί α ρ κ ε τ έ ς ώρες- η διεργασία αυτή ονομάζεται απόκτηση ικανότητας. In vitro, ωστόσο, το α π ε λ ε υ θ ε ρ ω θ έ ν σπερματοζωά­ ριο καθίσταται γόνιμο μόνο μετά α π ό έκπλυση και απομάκρυνση όλου του σπερματικού υγρού. Αυτή η π α ρ α τ ή ρ η σ η οδηγεί σ τ η ν υπόθεση ότι η έκπλυση απομακρύνει ανασταλτικές ουσίες. Α ν και για τη διεργασία της ε ν ε ρ γ ο π ο ί η σ η ς γνωρίζουμε πολύ λί­ γα πράγματα, φαίνεται ότι αυτή συνίσταται στην α ύ ξ η σ η της κινητικότητας και της ικανότητας του σπερματοζωαρίου να διαπερνά το ωάριο. Η διεργα­ σία αυτή συνεπάγεται μια αντίδραση, κατά την οποία η ακροσωματιακή μεμβράνη και η εξωτερική μεμβράνη του σπερματοζωαρίου συντήκονται για να δημιουργηθούν πόροι διά μέσου των οποίων τα ε γ κ ε κ λ ε ι σ μ έ ν α ένζυμα μπορούν να α π ε λ ε υ θ ε ρ ω ­ θούν.

ΗΒΗ ΤΟΥ ΑΡΡΕΝΟΣ

Αρχίζοντας κατά μέσον όρο από την ηλικία των 10 έως 11 ετών και τελειώνοντας στην ηλικία των 15 έως 17, οι ά ρ ρ ε ν ε ς αναπτύσσουν την έ κ κ ρ ι σ η των ανδρογόνων στα επίπεδα του ενηλίκου, καθώς και π λ ή ρ η αναπαραγωγική λειτουργία. Η ε ν ε ρ γ ο π ο ί η ­ σ η των ό ρ χ ε ω ν οδηγεί σ ε π λ ή ρ ε ς μέγεθος και σ ε π λ ή ρ η λειτουργία των επικουρικών αναπαραγωγι­ κών οργάνων, σ ε π λ ή ρ η ανάπτυξη των δευτερευό­ ντων χ α ρ α κ τ η ρ ι σ τ ι κ ώ ν του φύλου και σ ε α π ό κ τ η σ η μυϊκού συστήματος ε ν η λ ί κ ο υ . Τ α αγόρια εμφανί­ ζουν ραγδαία γραμμική α ύ ξ η σ η , ενώ τα επιφυσεϊκά κέντρα α ύ ξ η σ η ς τους κλείνουν όταν επιτευχθεί το ύψος ε ν η λ ί κ ο υ . Μια σ ύ ν θ ε σ η της ακολουθίας των σ χ ε τ ι κ ώ ν γ ε γ ο ν ό τ ω ν παριστάνεται σ τ η ν Εικόνα 493. Η μ ε γ έ θ υ ν σ η των ό ρ χ ε ω ν είναι το π ρ ώ τ ο φυσι­ κ ό σ η μ ε ί ο της ήβης. Αυτή οφείλεται κυρίως στην α ύ ξ η σ η του όγκου των σπερματικών σωληναρίων, φαινόμενο του ο π ο ί ο υ π ρ ο η γ ε ί τ α ι μικρή άνοδος των επιπέδων της F S H του πλάσματος. Εμφανίζο-

Η ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΑΡΡΕΝΟΣ

345

Ηλικία <JC έτη Ε Ι Κ Ο Ν Α 49-3 Μέση χρονολογική σειρά των ορμονικών και βιολογικών γεγονότων κατά τη φυσιολογική ήβη του άρρε­ νος. Η έκκριση FSH και L H προκαλεί την έναρξη της μεγέθυνσης των όρχειον και της έκκρισης τεστοστερόνης, αντί­ στοιχα. Η τελευταία διεγείρει τη σωματική αύξηση, καθώς και την ωρίμαση των οργάνων αναπαραγωγής. (Δεδομένα από Marshall WA. Tanner J M : Arch Dis Child¥5:13. 1970: και Winter JSD et al: Pcdialr Res 6:126. 1972).

νται τα κύτταρα Leydig και αυξάνεται η έ κ κ ρ ι σ η τε­ σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η ς ως α π ο τ έ λ ε σ μ α της ανόδου των ε π ι π έ ­ δων της L H . Τα επίπεδα της τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η ς του πλάσματος α ν έ ρ χ ο ν τ α ι ταχέως μέσα σ ε π ε ρ ί ο δ ο 2 ετών. Κατά τ η ν π ε ρ ί ο δ ο αυτή εμφανίζεται το τρί-

χα>μα του εφηβαίου, μεγεθύνεται τ ο π έ ο ς και επι­ τυγχάνεται ο μ έ γ ι σ τ ο ς ρυθμός γραμμικής α ύ ξ η σ η ς του σώματος (Εικόνα 49-3). Ό τ α ν το αγόρι φθάσει σ τ η ν ηλικία των 13 ετών. αρχίζει η παραγωγή σ π ε ρ μ α τ ο ζ ω α ρ ί ο υ . Τ ο π έ ρ α ς της α ύ ξ η σ η ς ε π έ ρ χ ε -

346

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

100 • Αριθμός σπερμαχι^οκιρίων

1» χ

5 0

0 400

200 Ρ

1 Τεστοστερόνη 1000 J

501) 0

Τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η Rx Μήνες

ΕΙΚΟΝΑ 49-4 H επιμέρους συμμετοχή της ωοθυλακιοτρόπου (FSH) και της ωχρινοτρόπου (LH) ορμόνης στην παραγωγή σπερματοζωαρίων σ ε φυσιολογικούς άνδρες. Οταν η ενδογενής έκκριση FSH και L H καταστέλλεται από τ η ν εξωγενή χ ο ρ ή γ η σ η τεστοστερόνης (αρνητική ανάδραση), η παραγωγή σπερματοζωαρίων μειώνεται σ ε πολύ χαμηλά επίπεδα. Η επιλεκτική αποκατάσταση με εξωγενή χ ο ρ ή γ η σ η FSH ή L H αυξάνει τ η ν παραγωγή σπερματοζωαρίων, αλλά καμία από τις γοναδοτροπίνες δεν μπορεί vu αποκαταστήσει από μόνη της τον αριθμό των σπερματοζωορίων στα φυσιολογικά ε π ί π ε δ α ( Α π ό Matsumoto A M et al: J Clin Invest 72: 1005. 1983· J Clin Endocrinol Metah 59:882, 1984, α ν Η σ χ ε δ ί Η σ μ έ ν η ) .

ται σ ε 1 έως 2 έ τ η από τ η χ ρ ο ν ι κ ή στιγμή που η τε­ σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η φθάσει στα επίπεδα του ε ν η λ ί κ ο υ . Στο ένα τρίτο περίπου του πληθυσμού των α γ ο ρ ι ώ ν εμ­ φανίζεται παροδική ανάπτυξη των μαστών, η οποία πιθανώς αντικατοπτρίζει τ η ν α υ ξ η μ έ ν η παραγωγή οιστραδιόλης. Καθώς, όμως, η έκκριση τ ε σ τ ο σ τ ε ­ ρόνης επικρατεί, ο ιστός των μαστών υφίσταται υποπλασία.

ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΗΣ ΣΠΕΡΜΑΤΟΓΕΝΕΣΗΣ

Για διάφορους λόγους, η ορμονική ρύθμιση τ η ς σ π ε ρ μ α τ ο γ έ ν ε σ η ς είναι πολύ λιγότερο γνωστή από τη ρύθμιση της ω ο γ έ ν ε σ η ς . Φαίνεται ότι σ τ η διερ­

γασία αυτή συμμετέχουν πολλές ορμόνες και πολλά ορμονικά προϊόντα. Και είναι πιθανόν να αναπτύσσοντηι αυτοκρινικές και παρακρινικές δράσεις με­ ταξύ των κυττάρων Leydig, των κυττάροιν Sertoli και των γ ε ν ν η τ ι κ ώ ν κυττάρων. Ουσιαστική σημασία, όμως. έχει η ύπαρξη φυσιολογικής λειτουργίας ώριμου άξονα GnRH-LHIFSH-τεστοστερόνης. Στον όρο αυτό περιλ.αμβάνονται η κατά ώσεις έκκριση GnRII και οι κα­ τά παλμοι>ς οράσεις των FSHILH στα κύττα/ια-στόχους, καθώς και η δημιουργία μέσα στους όρχεις πολύ μεγάλχον συγκεντ/κοσιχον τεστοστερόνης. Η F S H , η L H και η τεστοστερόνη είναι πιθανόν να συντονίζονται με τ η ν οιστραδιόλη, την ανασταλ­ τίνη, τ η ν προλακτίνη και τ η ν αυξητική ορμόνη στη ρύθμιση τ η ς σπερματογένεσης. Παραδείγματος χά­ ριν, η ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης καθυστερεί την έναρξη της αναπαραγωγικής λειτουργίας, λόγω.

Η ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ

347

ΑΡΡΕΝΟΣ

πιθανώς, της επακόλουθης έ λ λ ε ι ψ η ς τοπικής παρα­ γωγής του ινσουλινοειδούς αυξητικού παράγοντα (της σωματοδιαμεσίνης). Η πειραματικώς δημιουρ­ γούμενη, σε φυσιολογικούς ενηλίκους, ταυτόχρονη ανεπάρκεια F S H και L H , λ ό γ ω ολικής καταστολής των γοναδοτρόπων κυττάρων της υπόφυσης, μετά από χ ο ρ ή γ η σ η υ ψ η λ ώ ν δ ό σ ε ω ν τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η ς , οδηγεί σε πλήρη σ χ ε δ ό ν αναστολή της παραγωγής σπερματοζωαρίων (Εικόνα 49-4). Μ ε την επιλεκτική αναπλήρωση μιας εκ των δύο, της F S H ή της L H , ξα­ ναρχίζει η παραγωγή σπερματοζωαρίων, αλλά όχι σ ε φυσιολογικά επίπεδα. Άλλες μελέτες οδηγούν στην υπόθεση ότι η κατά την ήβη έκθεση σ τ η ν F S H , επί ορισμένη κ α τ ά λ λ η λ η χ ρ ο ν ι κ ή περίοδο, είναι απαραίτητη για τη σ π ε ρ μ α τ ο γ έ ν ε σ η . Αλλά, μετά από αυτό, μπορεί ορισμένες φορές να διατηρείται σ ε επαρκή επίπεδα μόνον από την L H και από την το­ πική έκκριση τεστοστερόνης. Κατά την ενδομήτρια ανάπτυξη των ό ρ χ ε ω ν , η τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η , δ ι ε γ ε ι ρ ό μ ε ν η α π ό το κύμα των εμ­ βρυϊκών γοναδοτροπινών (βλ. Εικόνες 48-3 και 495). μπορεί να ρυθμίζει τη μεταμόρφωση των α ρ χ έ ­ γονων γεννητικών κυττάρων σ ε εν ηρεμία σπερμα­ τογόνια. Από τη χ ρ ο ν ι κ ή αυτή στιγμή και μέχρι την ή β η , τα σπερματογόνια στα φυσιολογικά άτομα πα­ ραμένουν σ ε κατάσταση «ύπνωσης», διότι. ίσως. τα επίπεδα των γοναδοτροπινών και της τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ­ νης των ό ρ χ ε ω ν είναι χαμηλά. Η ε ν ε ρ γ ο π ο ί η σ η των σ π ε ρ μ α τ ο γ ο ν ί ω ν . τα οποία έχουν υ π ο δ ο χ ε ί ς για την F S H . αρχίζει αμέσως μόλις αρχίσει το ηβικό στάδιο α ύ ξ η σ η ς της F S H . Αμέσως μετά. αυξάνο­ νται επίσης οι σ υ γ κ ε ν τ ρ ώ σ ε ι ς L H και τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ­ νης. Λ ό γ ω της ειδικής δ ρ ά σ η ς της L H στα κύτταρα Leydig. τα επίπεδα της τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η ς στους ό ρ ­ χ ε ι ς είναι πολύ π ι ο υψηλά από ό,τι στο πλάσμα. (Σε άνδρες που έχουν έ λ λ ε ι ψ η L H , η α ν α π λ ή ρ ω σ η της τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η ς σ ε π ο σ ό τ η τ ε ς ικανές ώστε να ανε­ βάσουν τα επίπεδα της μ ό ν ο ν σ τ ο πλάσμα σ ε φυσιολογικά επίπεδα δεν επapκείJβJJ-l^x-πpoayίύz^_x^ς σ π ε ρ μ α τ ο γ έ ν ε σ η ς ) . Αυτή η κρίσιμη δράση της L H μπορεί να διευκολυνθεί από τ η ν _ π ρ ο λ α κ τ ί ν η . η οποία αυξάνει τους υ π ο δ ο χ ε ί ς της L H στα κύτταοα ^J_eyj)ig Είναι ακόμη αδιευκρίνιστο σ ε ποια έ κ τ α σ η η τοπική τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η ρυθμίζει τη σ π ε ρ μ α τ ο γ έ ν ε ­ ση από μόνη της μέσω της μ ε τ α τ ρ ο π ή ς της. στους όρχεις, σ ε δ ι υ δ ρ ο τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η ( D H T ) ή σ ε οι­ στραδιόλη. Επίσης δ ε ν έχει διευκρινισθεί πώς ή κατά π ό σ ο ν τα σ τ ε ρ ο ε ι δ ή του φύλου δρουν απευ­ θείας στα ηπ^βίητςικΰτταριι ή στις σπερματίδες.

δ ε δ ο μ έ ν ο υ ότι τα γ ε ν ν η τ ι κ ά αυτά κύτταρα δεν έχουν υ π ο δ ο χ ε ί ς για τις ο ρ μ ό ν ε ς αυτές. Η F S H ασκεί αποφασιστική δράση στα κύτταρα Sertoli, των οποίων ο ρόλος είναι ζωτικός και σύνθε­ τος. Η μόνη γνωστή δράση των κυττάρων αυτών μέ­ χρι την ή β η είναι ότι εκκρίνουν την αντιμυλλέρεια ορμόνη κατά την πρώιμη εμβρυϊκή ζωή. Μετά την ή β η , κάθε κύτταρο Sertoli βρίσκεται σ ε επαφή με πολλά γεννητικά κύτταρα, σ ε διάφορα στάδια της ανάπτυξης τους, μέσω εξωπλασματικών εγκολεασμών των αντίστοιχων κυτταρικών μεμβρανών. Σε συνδυασμό με τον κύκλο της σπερματογένεσης, τα κύτταρα Sertoli εμφανίζουν τακτικές μεταβολές: στη δραστηριότητα και στο σχήμα του πυρήνα τους στο μέγεθος, στο σ χ ή μ α και στις διακλαδώσεις των κυτταροπλασματικών α π ο φ υ ά δ ω ν στις συγκεντρώσεις των λιπιδίων και του γλυκογόνου στη λειτουργία των μ ι τ ο χ ο ν δ ρ ί ω ν και στο π ε ρ ι ε χ ό μ ε ν ο σ ε ένζυμα. Οι μεταβολές αυτές εξαρτώνται α π ό την F S H και από την τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η . Το κυτταρόπλασμα των κυτ­ τάρων Sertoli δρα ε π ί σ η ς και ως αγωγός διά μέσου του οποίου τα γεννητικά κύτταρα μετακινούνται από το βασικό διαμέρισμα στο παρακείμενο του αυλού διαμέρισμα οι στενές συνδέσεις τους ανοίγουν κατά κανονικά χρονικά διαστήματα, προκειμένου να επι­ τρέψουν να διέλθουν τα ωριμάζοντα σπερματοκύτταρα, και κατόπιν κλείνουν πίσω από αυτά. Με τον τρόπο αυτό διατηρείται ο αιματο-ορχικός φραγμός (βλ. Εικόνα 49-1). -

-

-

Τ α κύτταρα Sertoli διεγείρονται α π ό τ η ν F S H , π ρ ο κ ε ι μ έ ν ο υ να σ υ ν θ έ σ ο υ ν μια μ ε γ ά λ η ποικιλία προϊόντων, μεταξύ των οποίων περιλαμβάνεται η ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η που π ρ ο έ ρ χ ε τ α ι από την εκκρινόμενη από τα κύτταρα του Leydig τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η . Μ ε τον τ ρ ό π ο αυτό καθίσταται δυνατή η π ρ ό σ β α σ η στα αναπτυσσόμενα σπερματοκύτταρα και στα δύο στε­ ρ ο ε ι δ ή του φύλου. Η F S H δ ι ε γ ε ί ρ ε ι τη σ ύ ν θ ε σ η της ανδοογονο-δεσμευτικτκ; πρωτεΐνης;, n οποία παράγεται α π ο κ λ ε ι σ τ ι κ ά α π ό τα κύτταρα Sertoli και δημιουργει συμπλοκα με τ η ν τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η , τ η ν Ο Η Τ και την~οιστραδιόλη. hi πρωτεΐνη αυτή μπορεί να χ ρ η σ ι μ ε ύ ε ι για να προκαλεί σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η σ τ ε ρ ο ε ι ­ δών ορμονών του φύλου μέσα στα κύτταρα Sertoli και να δημιουργεί ένα είδος α π ο θ ή κ ε υ σ η ς για ρυθ­ μιζόμενη έ κ κ ρ ι σ η στα κατάλληλα στάδια της σ π ε ρ ­ μ α τ ο γ έ ν ε σ η ς . Η ανδρογονο-δεσμευτική πρωτεΐνη εκκρίνεται ε π ί σ η ς σ τ ο υγρό των σωληναρίων, όπου α π ο τ ρ έ π ε ι την ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η των σ τ ε ρ ο ε ι δ ώ ν ορ­ μονών α π ό την επιδιδυμίδα, εξασφαλίζοντας έτσι

348

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

% 600g

I

500-1 400

ξ

Γονιμοποίηση Γέννηση

1/1 I

Ηβη

Πρίμο­ ι η 10

I 300-1 Ε

ρων. Πρωτεϊνικά παράγωγα από τα περισωληναρια­ κά κύτταρα και α π ό τα κύτταρα Sertoli διαμορφώ­ νουν αμοιβαία τις λ ε ι τ ο υ ρ γ ί ε ς τους . Η επιλογή του χ ρ ό ν ο υ γ ι α τις επιδράσεις αυτές πρέπει κατά κά­ π ο ι ο ν τ ρ ό π ο να συντονίζεται, ούτο>ς ώστε να επι­ τυγχάνεται το βέλτιστο ισοζύγιο μεταξύ τ ω ν ου­ σιών που ευνοούν τ η σ π ε ρ μ α τ ο γ έ ν ε σ η .

200

100-ι 0

3 6 9 Μην,.

ΕΙΚΟΝΑ 49-5 Διάγραμμα των επιπέδων της τεστοστερό­ νης πλάσματος κατά τη διάρκεια της ζωής ενός φυσιολο­ γικού άρρενος. Η ενδομήτρια απότομη αύξηση αντιστοι­ χεί με την αρρενοποίηση των έξω γεννητικών οργάνων του κυήματος. Το οροπέδιο της καμπύλης του ενηλίκου επιτυγχάνεται ταχέο>ς κατά την εφηβεία. Η πτώση κατά το γήρας είναι σχετικά μέτρια K U I η μείωση της ανδρο­ γόνου δράσης, αν υπάρχει, είναι πολύ μικρή. (Δεδομένα από Griffin JE et al. In Bondy P K . Rosenberg L E : Metabolic control and disease. Philadelphia. 1980. WB

Saunders Co: και Winter JSD et al: J Clin Endocrinol Metah 42: 679. 1976). διαθέσιμες π ο σ ό τ η τ ε ς για τα σπερματοζοκ/ρια κατά τη διέλευση τους από εκεί. Η F S H επάγει τ η ν πα­ ραγωγή δεσμευτικών πρωτεϊνών σ ι δ ή ρ ο υ γ ι α χ α λ KO_jcOiJiijauivjljVC>i δ ε σ μ ε υ τ ι κ έ ς πρωτεΐνες επι­ τρέπουν την καλύτερη εξαγωγή από τ ο πλάσμα και τη μεταφορά στα γ ε ν ν η τ ι κ ά κύτταρα τ ω ν παραπά­ νω, καθώς και άλλων, απαραίτητων για τη σπερμα­ τ ο γ έ ν ε σ η , ουσιών. Α λ λ α παράγωγα των δ ρ ά σ ε ω ν της F S H στα κύτταρα Sertoli π α ρ έ χ ο υ ν πηγές ενέρ­ γειας για τα γ ε ν ν η τ ι κ ά κύτταρα και διευκολύνουν την ε ξ ώ θ η σ η των σπερματοζωαρίων μέσα σ τ ο ν αυ­ λ ό των σο)ληναρίων. Τοπικοί βρόχοι α ν ά δ ρ α σ η ς λ ε ι τ ο υ ρ γ ο ύ ν μέσα και μεταξύ των κυττάρο>ν Sertoli. Leydig και περισωληναριακάιν κυττάρων. Η F S H διεγείρει τ η ν πα­ ραγωγή ανασταλτίνης και ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η ς , αλλά η ανασταλτίνη α π ο τ ρ έ π ε ι μ ε ανάδραση τ η ν κρίσιμη για τη σ ύ ν θ ε σ η τ η ς ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η ς αντίδραση τ η ς α ρ ω μ α τ ά σ η ς . Η τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η α π ό τα κύτταρα Leydig διεγείρει την έ κ κ ρ ι σ η ανασταλτίνης από τα κύτταρα Sertoli, ε ν ώ η ακτιβίνη και η ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η από τα κύτταρα Sertoli αποτρέπουν τη σ ύ ν θ ε σ η τ ε ­ σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η ς α π ό τα κύτταρα Leydig. Η τεστοστε­ ρόνη δ ι ε γ ε ί ρ ε ι ε π ί σ η ς τη δ ι α φ ο ρ ο π ο ί η σ η και τ ο ν π ο λ λ α π λ α σ ι α σ μ ό τ ω ν π ε ρ ι σ ω λ η ν α ρ ι α κ ώ ν κυττά­

Κατά ποσοστό 10% περίπου οι φυσιολογικοί άρρε­ νες είναι τελείως ή σχετικά άγονοι, λόγω ανατομι­ κών ανωμαλιών (π.χ. οσχεοκήλης) ιινεπαρκούς σπερ­ ματογένεσης ή απόρριψης του σπέρματος από στοι­ χεία του γεννητικού σωλήνα του Οήλεος (στοιχεω μεταξύ των οποίων μπορεί να περιλαμβάνετω KUI το ωάριο). Η εκσπερμάτιση μπορεί να μην περιέχει κα θόλου σπερματοζωάρια (αζωοσπερμία)' να περιέχει μη φυσιολογικό upiOpo σπερματοζοκιρίων (λιγότερη ακό 10.000.000/ml) (ολιγοσπερμία)· να περιέχει υψη­ λό ποσοστό σπερματοζωαρίων με μειωμένη κινητι­ κότητα· ή vu περιέχει υψηλό ποσοστό σπερματοζω­ αρίων με ανο')ριμη ή ανώμαλη μορφολογία. Στην αζιοοσπερμία. τα επίπεδα της FSH του πλάσματος είναι υψηλά λόγω απώλειας της αρνητικής ανάδρα­ σης από την αναστϋλτίνη. οι ποσότητες της οποίας είναι ανεπηρκείς. Ωστόσο, στις άλλες κατηστάσεις. οι βασικές μετρήσεις των επιπέδο>ν της γοναδοτροπίνης KUI της τεστοστερόνης του πλάσματος καθώς και η απόκριση τους στη χορήγηση GnRH είναι, συχνά, μέσα στα φυσιολογικά όρια. Αλλά η βιοψία των όρχεων μπορεί να δείξει διακοπή της σπερματο­ γένεσης σε διάφορα στάδω. ακό τα σπερματογόνια έως τις σπερματίδες. με λίγα σπερματοζοχίρω που ipuivovrai φυσιολογικά. Η αποτύχω των κυττάρων Sertoli vu σχηματίσουν με τα γεννητικά κύττπρΗ συμπλέγματΗ συνδέσεων που να λειτουργούν σωστά εί­ ναι επίσης μια ανωμαλω που μπορεί vu φανεί στη βιοψία των όρχεων. Δεν είναι γνωστό κατά πόσον η ορμονική διέγερση είναι προβλημητική (π.χ. ο χ νος εμφάνισης, η συχνότητα ή το πλάτος των παλ­ μών FSH/LH μπορεί να εμφανίζουν ανωμπλίΗ) ή κα­ τά πόσον η παραγωγή των τοπικών nupuKpiviKcbv ή αυτοκρινικών ρυθμιστικών napayowmi είνω ελατ­ τωματική. Ακόμη KUI όταν ο αριθμός και η μορφο­ λογία των σπερματοζωαρίων είναι φυσιολογικά, μπορεί vu υπάρχουν άλλοι λόγοι που να προκαλούν αγονώ στους άρρενες. Στους λόγους αυτούς περι­ λ α μ β ά ν ε ι η απουσία una τα σπερματοζωάριο μι απαραίτητης πρωτείνης (π.χ. ενός ακροσωμητίΗΚού ενζύμου ή μιας πρωτεΐνης επιφανεωκής σύνδεσης), η ανεπαρκής ποσότητα των εκκριμάτων του προστά­ τη και των σπερματικών κύστεων και η παρουσίι στο θήλυ αντισο>μάτων που κατευΟύνοντω ενηντίο μιας φυσιολογικής ή μεταλληγμένης επιΐ)χινεωκή πρωτεΐνης του σπερματοζοκιρίου.

349

Η ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΑΡΡΕΝΟΣ

Ε Κ Κ Ρ Ι Σ Η ΚΑΙ Μ Ε Τ Α Β Ο Λ Ι Σ Μ Ο Σ ΤΩΝ Α Ν Δ Ρ Ο Γ Ο Ν Ω Ν

Η σύνθεση της τεστοστερόνης, της κύριας ανδρογό­ νου ορμόνης, γίνεται όπως έχει περιγραφεί στο Κε­ φάλαιο 48. Στους ενηλίκους, τα επίπεδα τεστοστε­ ρόνης του πλάσματος δείχνουν κατά τη διάρκεια της ημέρας μ ι κ ρ έ ς δ ι α κ υ μ ά ν σ ε ι ς , που α ν τ ι σ τ ο ι χ ο ύ ν στους παλμούς της L H . Η τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η είναι, εν μέρει, κυκλοφορούσα π ρ ο ο ρ μ ό ν η . Η ανδρογόνος δράση παρέχεται, κατά μέγα μέρος, α π ό την αναγω­ γ ή της τεστοτερόνης σ ε D H T στους ιστούς-στόχους. Επί πλέον, στους άνδρες η κυκλοφορούσα τε­ στοστερόνη και ανδροστενεδιόνη αποτελούν τις κύ­ ριες πηγές οιστραδιόλης και οιστρόνης του οργανι­ σμού, αντίστοιχα. Παράγονται με αρωματοποίηση σ ε διάφορες περιοχές, όπως είναι ο λιπιοδης ιστός και το ήπαρ. Σε ορισυ-ένες περιπτώσει.- η οιστρα­ διόλη μπορεί να είναι ακόμη και ο πραγματικός διαμεσολαβητής μιας όρασης που εμφανίζεται ως δρά­ σ η της τεστοστερόνης. Μ ό ν ο το 1% έως 2% της κυ­ κλοφορούσας τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η ς βρίσκεται υπό ελεύ­ θερη μορφή. Οι μεγαλύτερες ποσότητες τεστοστε­ ρόνης και D H T που κυκλοφορούν στο αίμα είναι συνδεδεμένες με μια φυλο-στεροειδο-δεσμευτική σφαιρίνη (SSBG). η οποία έχει την ίδια ακολουθία αμινοξέων με την ανδρογονο-δεσμευτική πρωτεΐνη που προέρχεται από τα κύτταρα Sertoli. Το υπόλοιπο συνδέεται μ ε α λ β ο υ μ ί ν η . Μ ό ν ο το ελεύθερο κλάσμα ανδρογόνων και εκείνο που είναι χαλαρά συνδεδε­ μένο με αλβουμίνη είναι βιολογικά δραστικό. Έ τ σ ι . το κλάσμα που είναι συνδεδεμένο με την S S B G απο­ τελεί ένα κυκλοφορόν απόθεμα ανδρογόνων παρό­ μοιο με εκείνο των θυρεοειδικών ορμονών και της κορτιζόλης. Η συγκέντρωση S S B G μειώνεται από τα ανδρογόνα και αυξάνεται από τα οιστρογόνα. Έτσι, τα ανδρογόνα αυξάνουν α π ό μόνα τους τη βιο­ λογική διαθεσιμότητα τους, αυξάνοντας το π ο σ ο σ τ ό της διαθέσιμης μη δεσμευμένης ορμόνης. Η περισ­ σότερη τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η μεταβολίζεται σ ε οξειδωμέ­ να παράγωγα στη θ έ σ η 17, που απεκκρίνονται στα ούρα τα παράγωγα αυτά αποτελούν το 30% του κλά­ σματος των 17-κετοστεροειδών (βλ. Κεφάλαιο 46). Το υπόλοιπο προέρχεται από τα επινεφρίδια. -

Κατά τη διάρκεια της ζωής, τα επίπεδα των κετοστεροειδών ποικίλλουν. Όπως φαίνεται στην Εικόνα 49-5, στο έμβρυο τα επίπεδα της τεστοστερόνης του

πλάσματος ανέρχονται στο ύψος των επιπέδων του ενηλίκου συγχρόνως με την αύξηση των γοναδοτρο­ πινών (βλ. Εικόνα 48-3) και ενώ τα έξω γεννητικά όρ­ γανα υφίστανται διαφοροποίηση. Ωστόσο, μετά τη γ έ ν ν η σ η μειώνονται πάρα πολύ. Έ π ε ι τ α από ένα βραχείας διάρκειας κύμα μετά τη γ έ ν ν η σ η , η τεστο­ στερόνη και η L H του πλάσματος ελαττώνονται σε χ α μ η λ έ ς τιμές και παραμένουν σ ε αυτές τις τιμές καθ' ό λ η την παιδική ηλικία. Κατά την περίοδο αυ­ τή, τα κύτταρα Leydig στους όρχεις δεν είναι δυνα­ τόν ούτε καν να ανιχνευθούν. Στην ηλικία των 11 ετών περίπου, τα κύτταρα Leydig επανεμφανίζονται και η συγκέντροοση της τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η ς του πλάσμα­ τος αρχίζει να παρουσιάζει απότομη αύξηση, ενώ στην ηλικία των 17 ετών φτάνει στο επίπεδο των 600 ng/dl περίπου (βλ. Εικόνα 49-5). Το επίπεδο αυτό δια­ τηρείται επί περίπου 50 έτη. Κατά τις τελευταίες δε­ καετίες της ζωής, τα επίπεδα της τεστοστερόνης κα­ τέρχονται προοδευτικά, διότι τα κύτταρα Leydig χά­ νουν την αποκρίσιμότητά τους στη διέγερση της L H . Λόγω της αρνητικής ανάδρασης, τα επίπεδα της L H του πλάσματος αυξάνονται βραδέως. Αν και τα κα­ τερχόμενα επίπεδα τεστοστερόνης μπορεί να συνο­ δεύονται με μείωση της λίμπιντο και της παραγωγής σπερματοζωαρίων, η σ π ε ρ μ α τ ο γ έ ν ε σ η συνεχίζεται στους περισσότερους άνδρες που έχουν συμπληρώ­ σει ακόμη και το ογδοηκοστό έτος της ηλικίας τους.

ΔΡΑΣΕΙΣ ΤΩΝ ΑΝΔΡΟΓΟΝΩΝ

Οι ε π ι δ ρ ά σ ε ι ς των α ν δ ρ ο γ ό ν ω ν σ ε ιστούς έξω από τους ό ρ χ ε ι ς μπορεί να διαιρεθούν σ ε δύο μ ε γ ά λ ε ς κατηγορίες: σ ε εκείνες που περιλαμβάνουν την αναπαραγωγική λειτουργία και τα δευτερεύοντα χ α ρ α κ τ η ρ ι σ τ ι κ ά του φύλου· και σ ε εκείνες που πε­ ριλαμβάνουν τη δ ι έ γ ε ρ σ η της σωματικής α ύ ξ η σ η ς και ωρίμασης. Η τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η διαχέεται μέσα στα κύτταρασ τ ό χ ο υ ς . όπου συνήθως, ανάγεται σ ε D H T . Τ ο ότι η τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η από μόνη της μπορεί να προκαλέ­ σει ανδρογόνους επιδράσεις αποδεικνύεται από την απουσία δ ρ α σ τ η ρ ι ό τ η τ α ς 5α-ρεδουκτάσης κα­ θώς και απουσία παραγωγής D H T σ ε ορισμένα αποκρινόμενα κύτταρα. Υ π ά ρ χ ε ι μόνο ένας υποδο­ χ έ α ς για τα ανδρογόνα ο οποίος έχει μεγαλύτερη συγγένεια προς την D H T παρά προς την τεστοστε-

350

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

ΕΙΚΟΝΑ 49-6 Φάσμα των επιδράσεων των ανδρογόνων. Σημειωτέον ότι ορισμένες επιδράσεις όπως εί­ ναι η αύξηση της μυϊκής μάζας, οφείλονται στην τεστοστερόνη (Τ) αυτή καθ' εαυτή. Άλλες, όπως η αύ­ ξηση και η ανάπτυξη του προστάτη, διαμεσολαβούνται από τη διυδροτεστοστερόνη (DHT). Ο ρόλος της οιστραδιόλης (Ε ), η οποία παράγεται από την τεστοστερόνη σε ορισμένους ιστούς-στόχους, λ.χ. στους όρχεις, είναι πιθανός αν και δεν έχει αποδειχθεί. V L D L , L D L και H D L είναι οι πολύ χαμηλής πυκνότη­ τας, χαμηλής πυκνότητας και υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες. αντίστοιχα. 2

ρόνη. Το σ ύ μ π λ ο κ ο ονδρογόνων-υποδοχέα αντιδρά με μόρια D N A (βλ. Εικόνα 40-11), υποβοηθούμενο πιθανώς από επικουρικές πρωτεΐνες. Αυτό έχει ως α π ο τ έ λ ε σ μ α τη δ ι έ γ ε ρ σ η της R N A π ο λ υ μ ε ρ ά σ η ς , την επαγωγή α γ γ ε λ ι ο φ ό ρ ω ν R N A και τη μετάφρα­ σ η τους σ ε πρωτεΐνες. Σ χ ε δ ό ν ό λ ε ς οι δράσεις των ανδρογόνων αναστέλλονται α π ό α ν α σ τ ο λ ε ί ς σύνθε­ σ η ς είτε του R N A είτε των πρωτεϊνών. Τα ανδρο­ γόνα διεγείρουν την ανάπτυξη και δ ι α φ ο ρ ο π ο ί η σ η της επιδιδυμίδας και των επικουρικών αναπαραγω­

γικών οργάνων του ά ρ ρ ε ν ο ς . Οι επιδράσεις αυτές εκδηλώνονται με υπερτροφία και υπερπλασία των ε π ι θ η λ ι α κ ώ ν κυττάρων, των στρωματικών συνιστω­ σών και των αιμοφόρων αγγείων. Οι κύριες ε π ι δ ρ ά σ ε ι ς των ανδρογόνων, κατηγορ ι ο π ο ι η μ έ ν ε ς σύμφωνα με το μόριο που ασκεί τη δ ρ ά σ η , παριστάνονται σ τ η ν Εικόνα 49-6. Η D H T είναι ειδικά απαραίτητη στο έμβρυο για τη διαφο­ ρ ο π ο ί η σ η του πέους, του ό σ χ ε ο υ . της σηραγγώδους (σπογγώδους) μοίρας της ουρήθρας και του προστά-

Η ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΛΡΡΕΝΟΙ

τη (Εικόνα 48-6). Η D H T είναι ε π ί σ η ς απαραίτητη κατά την ή β η για τη μ ε γ έ θ υ ν σ η του ό σ χ ε ο υ και του προστάτη και για τη δ ι έ γ ε ρ σ η προστατικών εκκρί­ σεων. Η D H T διεγείρει τους θυλάκους των τριχών, προκειμένου να παραγάγουν το χ α ρ α κ τ η ρ ι σ τ ι κ ό του ά ρ ρ ε ν ο ς γένιο. τ ο τρίχωμα του εφηβαίου και την υ π ο χ ώ ρ η σ η τ η ς κ ρ ο τ α φ ι κ ή ς γραμμής των τρι­ χών. Η ανάπτυξη των σ μ η γ μ α τ ο γ ό ν ω ν α δ έ ν ω ν και η παραγωγή του σμήγματος είναι ε π ί σ η ς α π ο τ έ λ ε σ μ α της δράσης της D H T . Η τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η διεγείρει, κατά την εμβρυϊκή ηλικία, τη δ ι α φ ο ρ ο π ο ί η σ η τ η ς επιδιδυμίδας, του σ π ε ρ μ α τ ι κ ο ύ π ό ρ ο υ και τ ω ν σπερματικών κύστεων (Εικόνα 48-6). Κατά τ η ν ήβη, η τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η και η D H T προκαλούν μεγέ­ θυνση του πέους και των σπερματικών κύστεων και διεγείρουν τις ε κ κ ρ ί σ ε ι ς των τελευταίων. Αν και τα σπερματοζωάρια είναι δυνατόν να παραχθούν από ενηλίκους των οποίων ο οργανισμός εκκρίνει τε­ σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η αλλά στερείται τ η ς D H T λ ό γ ω ανε­ πάρκειας τ η ς 5α-ρεδουκτάσης, αυτή η π α ρ α τ ή ρ η σ η δεν αποκλείει τ η ν υπό φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ έ ς συνθήκες συμ­ μετοχή της D H T στη σπερματογένεση. Η τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η σ τ η ν α ρ χ ή δ ι ε γ ε ί ρ ε ι τη ρα­ γδαία ανάπτυξη του σώματος κατά τ η ν ή β η , αλλά τελικά διακόπτει τ η γραμμική α ύ ξ η σ η του, προκα­ λώντας το κ λ ε ί σ ι μ ο των επιφυσεϊκών κέντρων αύ­ ξησης. Η ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η είναι πιθανόν να συμμετέχει ε π ί σ η ς σ ε αυτές τ η ς δ ι ε ρ γ α σ ί ε ς στους ά ρ ρ ε ν ε ς . Και τα δύο ανδρογόνα ενισχύουν τ η ν έκκριση της αυ­ ξητικής ορμόνης και σ υ ν ε ρ γ ο ύ ν με τις δράσεις τ η ς διεγείροντας τ η ν τοπική παραγωγή του μ ε τ α σ χ η μ α ­ τιστικού αυξητικού παράγοντα στους ο σ τ ε ο β λ ά ­ στες. Η τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η π ρ ο κ α λ ε ί , κατά τ η ν ή β η των αγοριών, αύξηση της μυϊκής μάζας, αυξάνοντας τ ο μέγεθος των μυϊκών ινών. Μεγεθύνει τ ο ν λάρυγγα και αυξάνει το π ά χ ο ς των φωνητικών χ ο ρ δ ώ ν , με αποτέλεσμα το βάθεμα τ η ς φωνής. Η χ ο ρ ή γ η σ η τ ε ­ σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η ς στους ε ν η λ ί κ ο υ ς και των δύο φύλων προκαλεί κατακράτηση αζώτου, γ ε γ ο ν ό ς που αντα­ νακλά τον α ν α β ο λ ι σ μ ό των πρωτεϊνών. Η εξ αναδράσεως κ α τ α σ τ ο λ ή της έ κ κ ρ ι σ η ς γοναδοτροπίνης είναι, κατά μέγα μέρος, α π ο τ έ λ ε σ μ α της δράσης της τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η ς , διότι ο υποθάλαμος δεν μπορεί να παραγάγει D H T . Η κυκλοφορούσα D H T καθώς και η παραγόμενη από τ η ν τεστοστε­ ρόνη, μέσα σ τ ο ν υποθάλαμο, ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η μπορεί επίσης να συμμετέχουν σ ε ο ρ ι σ μ έ ν ο βαθμό σ τ η ν αρνητική αυτή ανάδραση. Οι ορμές τ η ς λίμπιντο, η ικανότητα δ ι α τ ή ρ η σ η ς τ η ς σ τ ύ σ η ς και η επιθετική

351

συμπεριφορά ευνοούνται ε π ί σ η ς από τα ανδρογόνα, αλλά επηρεάζονται και α π ό άλλους παράγοντες, οι οποίοι τα υποστηρίζουν εν μέρει, όταν υπάρχει ανεπάρκεια τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η ς . Τ α ανδρογόνα αυξάνουν ε π ί σ η ς τον αριθμό των ερυθρών αιμοσφαιρίων, δ ι ε γ ε ί ρ ο ν τ α ς τη σ ύ ν θ ε σ η ε ρ υ θ ρ ο π ο ι η τ ί ν η ς ( β λ . Κ ε φ ά λ α ι ο 15) και επιδρώντας άμεσα σ τ η ν ωρίμαση των πρόδρομων μορφών του ερυθροποιητικού ιστού. Τ α ανδρογόνα ρυθμίζουν τη σ ύ ν θ ε σ η π ο λ λ ώ ν ηπατικών π ρ ω τ ε ϊ ν ώ ν συγκε­ κριμένα, μειώνουν όλες τις σφαιρίνες που δεσμεύ­ ουν ορμόνες. Είναι σ η μ α ν τ ι κ ό τ ο γ ε γ ο ν ό ς ότι τα αν­ δρογόνα ανυψώνουν τα επίπεδα των πολύ χ α μ η λ ή ς πυκνότητας λ ι π ο π ρ ω τ ε ϊ ν ώ ν του πλάσματος, ενώ καταβιβάζουν τα επίπεδα των υ ψ η λ ή ς πυκνότητας λι­ ποπρωτεϊνών. Σε αυτό μπορεί να οφείλεται εν μέ­ ρει και η μεγαλύτερη πιθανότητα εμφάνισης στε­ φανιαίας νόσου στους άνδρες. Α π ό τ η ν ά λ λ η πλευ­ ρά, τα ανδρογόνα δ η μ ι ο υ ρ γ ο ύ ν στους άνδρες μεγα­ λύτερη ο σ τ ι κ ή μάζα σ ε σ χ έ σ η με τ η ν ο σ τ ι κ ή μάζα των γυναικών, δράση π ο υ προστατεύει τους άνδρες από τ η ν ο σ τ ε ο π ό ρ ω σ η .

Οι κλινικές συνέπειες της ανεπάρκειας των ανδρο­ γόνων εξαρτώνται από τη χρονική στιγμή που εμρανίζεται αυτή η ανεπάρκεια. Όπως έχει ήδη ανα­ γερθεί, η απουσία ανδρογόνων κατά την ενδομή­ τρια περίοδο έχει ως αποτέλεσμα τη θηλεοποίηση των έξω γεννητικών οργάνων. Εάν η ανεπάρκεια της τεστοστερόνης εμφανισθεί κατά τη χρονολογι­ κή περίοδο της ήβης, τότε η μεγέθυνση του πέους, η ανάπτυξη του γενίου και του φυλετικού τριχώμα­ τος, η ακμή και η αλλαγή της φωνής δεν θα υπάρ­ ξουν και η παραγωγή σπερματοζωαρίων δεν θα ενεργοποιηθεί. Το χαμηλό ανάστημα σε σχέση με το ανάστημα των συνομιλήκων του θα είναι επίσης ένα ακόμη από τα προβλήματα που θα πρέπει να αντιμετωπίσει το παιδί. Επειδή . όμως, οι επιφύσεις παραμένουν ανοιχτές, η γραμμική αύξηση συνεχί­ ζεται για πολλά χρόνια, έτσι που στο τέλος τα χέ­ ρια και τα πόδια Ou είναι δυσανάλογα μακρά. Το τε­ λικό αποτέλεσμΗ Ou είναι ένα σχετικά ψηλό άτομο του οποίου η φυσική κατάσταση δείχνει ότι είναι «σεξουαλικά» πνώριμο (ευνουχοειδής κατάσταση). Στους ενηλίκους, η ανεπάρκεια της τεστοστερόνης οδηγεί σε στειρότητα και σε ποικίλου βαθμού απώ­ λεια της γενετήσιας ορμής και ικανότητας. Η ανά­ πτυξη του γενίου μειώνεται, αλλά μπορεί εν μέρει να διατηρείται uno τα ανδρογόνα των επινεφρι­ δίων. Η οστεοπόρωση και η μέτρια αναιμία είναι τίσης ορισμένες άλλες συνέπειες.

352

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Harman SM et al: Reproductive hormones in aging men. I. Measurement of sex steroids, basal luteinizing hormone, and Leydig cell response to human chorionic gonadotro­ pin, J Clin Endocrinol Metah 51:35, 1980.

ΠΕΡΙΛΗΨΗ

1. Η ανατομική διάταξη του ό ρ χ η επιτρέπει σ τ η σ π ε ρ μ α τ ο γ έ ν ε σ η να πραγματοποιείται σ ε ένα προστατευμένο και Οερμορρυθμιζόμενο περι­ βάλλον μέσα στα σπερματικά σωληνάρια, π ί σ ω από τον αιματο-ορχικό φραγμό. 2. Τ α κύτταρα Sertoli διεγείρονται από τ η ν F S H για τ η ν π α ρ ο χ ή α ν δ ρ ο γ ο ν ο - δ ε σ μ ε υ τ ι κ ή ς πρω­ τεΐνης, αυξητικών παραγόντων, ανασταλτίνης. πρωτεϊνών που δεσμεύουν α ν ό ρ γ α ν ε ς ουσίες και βιταμίνες και ενζύμων που απαιτούνται για τ η ν ανάπτυξη, τη σ υ ν τ ή ρ η σ η και τη μ ε τ α κ ί ν η σ η των σπερματοζωαρίων. Τ ο κυτταρόπλασμα των κυτ­ τάρων Sertoli δημιουργεί έναν α γ ω γ ό μέσα σ τ ο ν ο π ο ί ο συντελούνται όλες αυτές οι διεργασίες. 3. Τα κύτταρα Leydig σ τ ο ν δ ι ά μ ε σ ο ιστό του ό ρ χ η διεγείρονται α π ό τ η ν L H για να εκκρίνουν τ ε ­ σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η , η οποία, μ ε τις μ ε γ ά λ ε ς τοπικές σ υ γ κ ε ν τ ρ ώ σ ε ι ς της, είναι απαραίτητη για τ η ν σπερματογένεση. 4. Η τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η και το δραστικό της παράγωγο δ ι υ δ ρ ο τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η ( D H T ) είναι απαραίτητες για τ η ν α ρ ρ ε ν ο π ο ί η σ η , π ο υ επέρχεται σ τ η διάρ­ κεια της ήβης. διεργασία σ τ η ν οποία περιλαμ­ βάνονται η μ ε γ έ θ υ ν σ η των οργάνων του φύλου, η λειτουργία των επικουρικών αδένων αναπαρα­ γωγής (όπως είναι λ.χ. ο προστάτης), η α ύ ξ η σ η του γ ε ν ί ο υ και η βάθυνση της φωνής. 5. Η τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η αυξάνει ε π ί σ η ς τη μυϊκή μάζα και τ η γραμμική α ύ ξ η σ η του σώματος, αλλά. τε­ λικά, ανακόπτει τ η ν π ε ρ α ι τ έ ρ ω α ύ ξ η σ η του ύψους, κλείνοντας τα επιφυσεϊκά αυξητικά κ έ ­ ντρα των οστών.

Johnson M D : Genes related to spermatogenesis: molecular and clinical aspects, Semin Reproduct Endocrinol 9:72, 1991. Kierszenbaum A L : Mammalian spermatogenesis in vivo and in vitro: a partnership of spermatogenic and somatic cell lineages, Endocr Rev 15:116, 1994. Krzanowski. JJ: Regulating spermatogenesis: mechanisms of reproductive hormones. J Fla Med Assoc 80:193. 1993. Mooradian A D et al: Biological actions of androgens. Endocr Rev 8:1, 1987. Saez J M : Leydig cells: endocrine, paracrine, and autocrine regulation. Endocr Rev 15:574. 1994. SanFilippo S. Imbesi R M : Is the spermatogonium an androgen target cell? An histochemical, immunocytochemical and ultrastructural study in the rat, Prog Clin Biol Res 296:177, 1989. Skinner M K : Cell-cell interactions in the testis. Endocr Rev 12:45. 1991. Spiteri-Grech J, Nieschlag E: The role of growth hormone and insulin-like growth factor I in the regulation of male reproductive function. Ilorm Res 38 (suppl l):22. 1992. Weinbauer G F . Nieschlag E: Peptide and steroid regula­ tion of spermatogenesis in primates. Ann New York Acad Sci 637:107, 1991. Βιβλία και μονογραφίες Fawcett DW: Ultrastructure and function of the Sertoli cell. In Hamilton DW. Grcep RO. eds: Handbook of physio­ logy, section 7, vol 5. Bethesda, M d . 1975. The American Physiological Society. Griffin JE. Wilson DJ: Disorders of the testes and male reproductive tract. In Wilson DJ and Foster DW. eds: Texthook of endocrinology. Philadelphia. 1992. WB Saun­ ders Co.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Αρθρα σε περιοδικά De Kretser D M . McLachlan RI. Robertson D M , Wreford N G : Control of spermatogenesis by follicle stimulating hormone and testosterone, Balllieres Clin Endocrinol Metah, 6:335. 1992. Forest M G et al: Kinetics of human chorionic gonado­ tropin induced steroidogenic response of the human testis. II. Plasma 17a-hydroxyprogesterone. 6 -androstenedione. estrone and ^-estradiol: evidence for the action of human chorionic gonadotropin on intermediate enzymes implica­ ted in steroid biosynthesis. J Clin Endocrinol Metah 49:284. 1979. 4

Steinberger E. Steinbcrger A : Hormonal control of spermatogenesis. In Degroot LJ et al. eds: Endocrinology. vol 3, New York, 1989, Grune & Stratton, Inc. Veldhuis JD: The hypothalamic-pituitary-tcsticular axis. In Yen SSC, Jaffe RB, eds: Reproductive endocrinology. Philadelphia, 1991, WB Saunders. Yamamoto M . Turner TT: Epididymis, sperm maturation, and capacitation. In Lipshultz LI, Howards SS, eds: Infertility in the male. St Louis. 1991. Mosby.

ΚΕΦΆΛΑΙΟ

Οι ωοθήκες, μαζί με τους ωαγωγούς (ή σ ά λ π ι γ γ ε ς ) και τη μήτρα, βρίσκονται σ τ η ν πύελο. Στα ενήλικα άτομα, κάθε ωοθήκη έ χ ε ι βάρος 15 g και α π ο τ ε λ ε ί ­ ται από τρεις ζώνες. Κ υ ρ ί α ρ χ η ζώνη είναι ο φλοι­ ός, ο οποίος επενδύεται α π ό το β λ α σ τ ι κ ό ε π ι θ ή λ ι ο και περιέχει τα ωοκύτταρα, καθένα από τα οποία εγκλείεται σ ε ένα ωοθυλάκιο. Τα ωοθυλάκια κατά τα διάφορα στάδια ανάπτυξης και υ π ο π λ α σ ί α ς βρί­ σκονται σ ε ο λ ό κ λ η ρ ο τον φ λ ο ι ό (Εικόνα 50-1). Τ ο περιβάλλον στρώμα σχηματίζεται α π ό συστατικά του συνδετικού ιστού και α π ό διάμεσα κύτταρα. Οι άλλες δύο ζώνες της ω ο θ ή κ η ς , ο μυελός και η πύλη. π ε ρ ι έ χ ο υ ν διάσπαρτα κύτταρα που παράγουν σ τ ε ροειδικές ορμόνες και των οποίων η λειτουργία δεν είναι γνωστή. Οι ιοοθήκες και η ανάπτυξη των ωοθυλακίων είναι δυνατόν να γίνουν ο ρ α τ έ ς με τ η ν υπερηχογραφία. Τα κ ο κ κ ώ δ η κύτταρα και τα κύτταρα θ ή κ η ς τ η ς ωοθήκης παράγουν ο ρ μ ό ν ε ς , και ά λ λ ε ς ουσίες που δρουν τοπικά, για τη ρύθμιση τ η ς ανάπτυξης του ωαρίου και τ η ς εξόδου του α π ό τις ω ο θ ή κ ε ς . Οι ο ρ ­ μόνες αυτές εκκρίνονται ε π ί σ η ς σ τ ο αίμα και δρουν στους ωαγωγούς, σ τ η μήτρα, σ τ ο ν κ ο λ ε ό . στους μαστούς, σ τ ο ν υποθάλαμο, σ τ η ν υ π ό φ υ σ η , στον συνδετικό ιστό. σ τ ο ήπαρ. στους νεφρούς και στα οστά. Π ο λ λ έ ς από αυτές τις ε ν δ ο κ ρ ι ν ι κ έ ς δρά­ σ ε ι ς προάγουν τη δ ι ε ρ γ α σ ί α τ η ς α ν α π α ρ α γ ω γ ή ς . Θ ε μ ε λ ι ώ δ η ς α ν α π α ρ α γ ω γ ι κ ή μονάδα τ η ς ω ο θ ή κ η ς είναι τ ο ωοθυλάκιο. το ο π ο ί ο α π ο τ ε λ ε ί τ α ι α π ό τ ο ωοκύτταρο, τα κοκκώδη κύτταρα και από τα κύττα­ ρα θ ή κ η ς που το π ε ρ ι β ά λ λ ο υ ν . Τ ο π λ ή ρ ω ς ανε­ πτυγμένο ωοθυλάκιο: (1) διατηρεί, διατρέφει, ο δ η ­ γεί σ ε ω ρ ί μ α σ η το ωοκύτταρο και τ ο α π ε λ ε υ θ ε ρ ώ ­ νει σ τ ο ν κ α τ ά λ λ η λ ο χρόνο- και (2) π α ρ έ χ ε ι ορμο-

Η αναπαραγωγική λειτουργία του θήλεος

ν ι κ ή υ π ο σ τ ή ρ ι ξ η σ τ ο κύημα έως ότου ο πλακού­ ντας αναλάβει τη λ ε ι τ ο υ ρ γ ί α α υ τ ή .

ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ Ω Ο Γ Ε Ν Ε Σ Η Σ

Τ α ωογόνια π ρ ο έ ρ χ ο ν τ α ι από α ρ χ έ γ ο ν α βλαστικά κύτταρα τα οποία μεταναστεύουν σ τ η γ ε ν ν η τ ι κ ή ακρολοφία κατά την πέμπτη με έκτη εβδομάδα τ η ς κύησης. Εκεί. σ τ η ν αναπτυσσόμενη ω ο θ ή κ η , υφί­ στανται μίτωση μέχρι τ η ν 20ή έως τ η ν 24η εβδομά­ δα, ο π ό τ ε ο τελικός αριθμός των ωογονίων έχει φθάσει σ τ ο μ έ γ ι σ τ ο του των 7 εκατομμυρίων. Κατό­ πιν, αρχίζοντας τ η ν 8η έως τ η ν 9η εβδομάδα της κύησης και μέχρι τον 6ο μήνα μετά τον τοκετό, τα ω ο γ ό ν ι α α ρ χ ί ζ ο υ ν τ η ν πρόφαση τ η ς μ ε ί ω σ η ς και μετατρέπονται σ ε ωοκύτταρα 1ης τάξεως. T u τε­ λευταία μεγεθύνονται και η διάμετρος τους, από 10 έως 25 μιπ που είναι σ τ η ν α ρ χ ή της μείωσης φτάνει κατά τ η ν ωριμότητα τους στα 50 έως 120 μιτι. Η διεργασία τ η ς μ ε ί ω σ η ς αναστέλλεται σ τ η φάση της πρόφασης από ένα ανασταλτικό ορμονικό περιβάλ­ λ ο ν , τ ο υ λ ά χ ι σ τ ο ν μέχρι τ η ν α ν α π α ρ α γ ω γ ι κ ή ω­ ρίμαση του ατόμου, και. π ρ ο κ ε ι μ έ ν ο υ για μερικά ωοκύτταρα Ιης τάξεως, μ έ χ ρ ι τ η ν εμμηνόπαυση. Έ τ σ ι ωοκύτταρα 1ης τάξεως έ χ ο υ ν διάρκεια ζωής έως και 50 ετών. Α π ό τ η ν έναρξη τ η ς ω ο γ έ ν ε σ η ς αρχίζει μια διεργασία φθοράς των ωοκυττάρων και, έτσι, κατά τη γ έ ν ν η σ η υπάρχουν μόνο 2 εκατομμύρια ωοκύτ­ ταρα 1ης τάξεως, ενώ κατά τ η ν έναρξη τ η ς ήβης έ χ ο υ ν μείνει μ ό ν ο 400.000. Αυτά αποτελούν το σύνο-

354

I WOkl'IMkOXMIHM \

Γρυφκινύ cxiOii/.t'ik'io

επιθήλιο

οχρΰ σωμάτιο

ΕΙΚΟΝΑ 50-1 Σχηματική απεικόνιση (όχι κατά κλίμακα) της δομής της ωοθήκης, όπου ipuivovrai τα διάφορο· στάδια της ανάπτυξης του ωοΟυλακίου K U I της δομής που το διαδέχεται, του ωχρού σωμΗτίου. Το μ έ γ ε θ ο ς του ωοΟυλυκίου αυξάνεται από τα 25 μτη του αρχέγονου α>οΟυλακίου στα 10 έως 20 mm της ωοΟυλακιορρηκτικής φάσης. Tu ωοκύττυρυ προστατεύο­ ν τ α una την χωρίς διάκριση έκθεση OTU συστατικά του διάμεσου υγρού από τον βασικό υμένα και από το κυτταρόπλα­ σμα TC0V καλυπτήριων κοκκα)δών κυττάρων. Η ανάπτυξη των πρωτογενών ωοΟυλακίων είναι ανεξάρτητη υπό τις γοναδοτροπίνες. Tu στάδια που ακολουθούν και που περιλαμβάνουν και τη ν ωοθυλακιορρηξία απαιτούν δράσεις της FSH και της L H . Οι ορμόνες και τα άλλα συστατικά του υγρού του άντρου είναι σημαντικοί τοπικοί ρυθμιστές της ανάπτυξης του ωο­ Ουλακίου. ( Από Ham A W . Lccson TS: Histology, ed 4. Philadelphia. 1968. JB Lippincott Co. ανυσχεδιυσμένη). '/.ο των ωαρίων που είναι διαθέσιμα για την αναπαραγω­ γική ζωή της γυναίκας, δεδομένου ότι νέα ωογόνια δεν είναι δυνατόν να σχηματισθούν. Μ ε τη σ υ ν έ χ ι σ η της φθοράς, πολύ λίγα ωοκύτταρα έχουν παραμείνει όταν αρχίζει η ε μ μ η ν ό π α υ σ η , σ τ ο τέλος της αναπα­ ραγωγικής ικανότητας της γυναίκας. Τ ο γ ε γ ο ν ό ς αυτό είναι τελείως αντίθετο α π ό ό,τι συμβαίνει στους ά ρ ρ ε ν ε ς , στους οποίους η π α ρ ο χ ή σπερματογονίων ανανεώνεται συνεχώς.

ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΤΟΥ ΩΟΟΥΛΑΚΙΟΥ

Πρώτο στάδιο Η ανάπτυξη του ωοθυλακίου γίνεται κατά διακριτά

στάδια. Τ ο πρώτο στάδιο είναι π α ρ ά λ λ η λ ο με την π ρ ό φ α σ η του ωοκυττάρου και συντελείται με πολύ βραδύ ρυθμό. Αρχίζει κατά την ενδομήτρια ζωή και περατώνεται σ ε κάθε στιγμή της αναπαραγωγικής ηλικίας. Καθώς ένα ωοκύτταρο ε ι σ έ ρ χ ε τ α ι στη μεί­ ωση, το περιβάλλει τελείως μία στιβάδα ατρακτοειδών κυττάρων του στρώματος. Οι κυτταροπλασματικές αποφυάδες των κυττάρων αυτών συνάπτο­ νται με την κυτταρική μεμβράνη του ωοκυττάρου. Συγχρόνως, μια μεμβράνη που ονομάζεται βασικός υμένας σχηματίζεται έξω α π ό τα ατρακτοειδή κύτ­ ταρα. Αυτή αφορίζει το αρχέγονο ωοθυλάκιο. το οποίο έ χ ε ι διάμετρο 25 μτη. α π ό το π ε ρ ι β ά λ λ ο ν στρώμα (Εικόνα 50-1). Κατά τον 5ο με 6ο μήνα της κύησης, τα ατρακτο­ ειδή κύτταρα ορισμένων ωοθυλακίων μεταμορφώνο­ νται σ ε κυβοειδή κοκκώδη κύτταρα, σχηματίζοντας έτσι το πρωτογενές ωοθυλάκιο. Καθοός αυτά τα κοκ-

355

Η ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΘΗΛΕΟΣ

κώδη κύτταρα διαιρούνται και σχηματίζουν μερικές στιβάδες γύρω από το ωοκύτταρο, το σύμπλεγμα με­ τατρέπεται σ ε δευτερογενές ωοθυλάκιο. Τα κοκκώδη κύτταρα εκκρίνουν γλυκοπολυσακχαρίτες. οι οποί­ οι σχηματίζουν μια προστατευτική ά λ ω γύρω α π ό το ωοκύτταρο, τη διαφανή ζώνη (Εικόνα 50-1). Ωστό­ σο, οι κυτταροπλασματικές αποφυάδες των κοκκω­ δών κυττάρων εξακολουθούν να διαπερνούν τη δια­ φανή ζώνη και να π α ρ έ χ ο υ ν θρεπτικές ουσίες και ορμονικά σήματα στα εγκλωβισμένα ωριμάζοντα ωοκύτταρα 1 ης τάξεως. Τ ο κυτταρόπλασμα των κοκ­ κωδών κυττάρων σχηματίζει ε π ί σ η ς έναν ηθμό μέσα από τον οποίο πρέπει να διέλθουν οι ουσίες του πλά­ σματος προτού φτάσουν στα γεννητικά κύτταρα (πα­ ράβολε με τα κύτταρα Sertoli και με τα σπερματοκύτταρα στην Εικόνα 49-1). Η διάμετρος του δ ε υ τ ε ρ ο γ ε ν ο ύ ς υιοθυλακίου αυ­ ξάνεται έως τα 150 μιτι. Συγχρόνως, μια νέα στιβά­ δα κυττάρων α π ό το στρώμα συγκεντρώνεται έξω από τον βασικό υμένα και σ χ η μ α τ ί ζ ε ι τ η ν έσω_θήκη. Τώρα τα κοκκώδη κύτταρα αρχίζουν να εκκρί­ νουν γύρω τους και μεταξύ τους μ ι κ ρ έ ς σ υ λ λ ο γ έ ς υγρού. Αυτό περατώνει το προπό, ή το πριν α π ό το άντρο, στάδιο και αποτελεί τον μ έ γ ι σ τ ο βαθμό ανά­ πτυξης του ωοθυλακίου σ τ η ν π ρ ο η β ι κ ή ω ο θ ή κ η . Δεύτερο στάδιο Το δεύτερο στάδιο ανάπτυξης του ωοθυλακίου αρχί­ ζει μετά τ η ν έναρξη του καταμήνιου κύκλου. Μ π ο ­ ρεί να χρειασθούν 70-85 ημέρες, δηλαδή διάρκεια 3 καταμήνιων κύκλων, μέχρι την τελείωση του. Μόλις περάσει το μέσο του κύκλου, επιστρατεύεται για πε­ ραιτέρω ανάπτυξη ένας μικρός αριθμός δευτερογε­ νών ωοθυλακίων. Οι μικρές συλλογές ωοθυλακιακού υγρού συγκεντρώνονται σε-μΐθ-4ίόνο π ε ρ ι ο χ ή , η οποία ονομάζεται άντρο (Εικόνα 50-1). Τ ο υγρό του άντρου περιέχει ένα πολυσύνθετο άθροισμα ουσιών, μερικές από τις οποίες εκκρίνονται από τα κοκκώδη και τα κύτταρα θήκης ενώ άλλες μεταφέρονται από το πλάσμα δια μέσου του κυτταροπλάσματος των κοκκωδών κυττάρων. Σ ε αυτές περιλαμβάνονται γλυκοπολυσακχαρίτες. πρωτεΐνες του πλάσματος, ηλεκτρολύτες, ένζυμα που συμμετέχουν στην σύνθε­ ση των στεροειδών, στεροειδείς ορμόνες, ωοθυλακιοτρόπος ορμόνη (FSH). ωχρινοτρόπος ορμόνη (LH). ανασταλτίνη. ωκυτοκίνη. αργινινο-βαζοπρεσίνη. παράγωγα της προοπιομελανινοκορτίνης και άλ­ λα προϊόντα των κοκκωδών κυττάρων. Οι στεροει-

δείς ορμόνες φθάνουν στο άντρο με έκκριση τους από τα κοκκώδη κύτταρα και με διάχυση από τα κύτ­ ταρα θήκης. Επίσης, μέσα σ τ ο άντρο εκκρίνεται μια μη στεροειδής ουσία (πιθανώς η αντιμυλλέρεια ορ­ μόνη) που έχει τη δυνατότητα να αναστέλλει τ η ν μείωση των ωοκυττάρων. Καθώς τα κοκκώδη κύτταρα πολλαπλασιάζο­ νται, σ χ η μ α τ ί ζ ο υ ν ένα^συγκύτιο. με η λ ε κ τ ρ ι κ έ ς και χ η μ ι κ έ ς α λ λ η λ ε π ι κ ο ι ν ω ν ί ε ς . Τ ο ωοκύτταρο μετα­ τοπίζεται σ ε μια έκκεντρη θ έ σ η επάνω σ ε έναν μί­ σ χ ο , όπου π ε ρ ι β ά λ λ ε τ α ι απύ.έναν χ α ρ α κ τ η ρ ι σ τ ι κ ό υ μ έ ν α ^ ά γ ο υ ς δύο έως τριών κυττάρων^τον ωοφόρο δίσκο (Εικόνα 50-1). Τα κύτταρα τ η ς έ σ ω θ ή κ η ς πολλαπλασιάζονται ε π ί σ η ς και μεταμορφιόνονται σ ε κυβοειδή κύτταρα που εκκρίνουν σ τ ε ρ ο ε ι δ ε ί ς ορμόνες. Επίσης, στιβάδες από ατρακτοειδή κύττα­ ρα τ ο υ στρώματος σ χ η μ α τ ί ζ ο υ ν έναν εξωτερικό υμένα που π ε ρ ι έ χ ε ι αγγεία και ονομάζεται έξω θή­ κη. Κατά το τέλος του σταδίου αυτού, τ ο σ ύ ν ο λ ο του συμπλέγματος, που ονομάζεται προωοθυλακιορρηκτικό ή γραφιάνό ωοθυλάκιο (Εικόνα 50-1). έχει φθάσει σ ε μια μ έ σ η διάμετρο 2 έως 5 mm. Τρίτο στάδιο Κατά το τελικό στάδιο ιινάπτυξης του ωοθυλακίου. ένα από τα γραφιανά ωοθυλάκιο επιλέγεται κατά την 5η με 7η ημέρα του κύκλου και επικρατεί σε όλα τα υπόλοιπα ωοθυλάκιο που βρίσκονται σ τ ο δεύτερο στάδιο. Αυτό το κυρίαρχο ωοθυλάκιο υφίσταται τώ­ ρα ταχεία ανάπτυξη που οφείλεται σ τ η μεγέθυνση των κυττάρων και στην αυξημένη παραγωγή υγρού μέσα σ τ ο άντρο. Η κολλοειδωσμωτική πίεση αυτού του υγρού αυξάνεται λ ό γ ω αποπολυμερισμού των γλυκοπολυσακχαριτών. Ωστόσο, η ολική πίεση πα­ ραμένει αμετάβλητη στα 16 έοις 20 mm Hg. Τα κοκκώδη κύτταρα διασπείρονται, ο ωοφόρος δίσκος χαλαρώνεΐ και η αγγείωση των κυττάρων της θήκης αυ­ ξάνεται κατά πολύ. Ακολουθώντας εκθετική μεγέ­ θυνση, το μέγεθος του κυρίαρχου ωοθυλακίου φτάνει στα 10 έως 20 mm κατά τη διάρκεια των τελευταίων 48 ωρών πριν από το μέσο του καταμήνιου κύκλου, ο π ό τ ε συντελείται η ωοθυλακιορρηξία (απελευθέρω­ σ η του ωαρίου). Σ ε ένα κρίσιμο σημείο του, ο βασι­ κός υμένας που βρίσκεται κοντά σ τ η ν επιφάνεια της ωοθήκης υφίσταται πριοτεόλυση. Τ ο ωοθυλάκιο υφί­ σταται ήπια ρ ή ξ η . απελευθερώνοντας το ωοκύτταρο μαζί με τον π ρ ο σ κ ο λ λ η μ έ ν ο ο>οφόρο δίσκο στην πε­ ριτοναϊκή κοιλότητα. Στο σ η μ ε ί ο αυτό ολοκλήρωνε-

356

I \\(ΙΚΙΜ\ΙΚ()1ΜΙΙΙ\Ι\

Ημέρες

σμα τ η δημιουργία του απλοειδούς ωαρίου (με 23 χρωματοσώματα) και του δεύτερου πολικού σωματίου. Τα εναπομείναντα από τον κύκλο αυτό ά χ ρ η σ τ α ωοθυλάκια υφίστανται ατρησία (περιγράφεται παρα­ κάτω) μέσα στις ωοθήκες (Εικόνα 50-1).

ΣΧΗΜΑΤΙΣΜΟΣ ΤΟΥ ΩΧΡΟΥ ΣΩΜΑΤΙΟΥ

1600-

Ανιιστ(ΐ>.τίνη

Χ Ο Ο -

-.(«ιΈ

200-

°· ΙΟΟΗ «Ιπιση | —

ΠοΟυλιικιακή

—)

|

Οχρινική

Οοθυλακιορρηξία

ΕΙΚΟΝΑ 50-2 Σχήμα των επιπέδων των ορμονών του πλά­ σματος καθ" όλη τη διάρκεια του καταμήνιου κύκλου. Το κυρίαρχο ωοθυλάκιο είναι η πηγή των ανερχόμενων επι­ πέδων οιστραδιόλης κατά το τελευταίο μέρος της ωοΟυλακιακής φάσης. Σημειωτέον ότι πριν από τα ωοΟυλακιορρηκτικά κύματα της ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH) και της ωοΟυλακιοτρόπου ορμόνης (FSH) συντελούνται αυξή­ σεις της οιστραδιόλης KUI της εκλυτικής ορμόνης των γονι/δοτροπινών (GnRH). Οι ευρείες κορυφές προγεστερό­ νης KUI οιστραδιόλης κατά την ιοχρινική φάση είναι απο­ τέλεσμα το>ν εκκρίσεων του ωχρού σωματίου.

ται η αρχική μειωτική διαίρεση του ωοκυττάρου. Τ ο παραγόμενο ωοκύτταρο 2ας τάξεως ελευθερώνεται μέσα στον παρακείμενο ακιγωγό (ή σάλπιγγα). Τ ο άλλο θυγατρικό κύτταρο δέχεται πολύ λ ί γ ο κυτταρό­ πλασμα. Ονομάζεται προπό πολικό σωμάτιο και κα­ ταστρέφεται. Μ έ σ α σ τ ο ν ωαγωγό, η είσοδος του σπερματοζωαρίου προκαλεί τ η ν ο λ ο κ λ ή ρ ω σ η τ η ς δεύτερης μειωτικής διαίρεσης, που έχει ως αποτέλε­

Τα εναπομείναντα στις ωοθήκες συστατικά του ρηχθέντος κυρίαρχου ωοθυλακίου σχηματίζουν μιαν ά λ λ η ενδοκρινική μονάδα, το ω χ ρ ό σωμάτιο (Εικό­ να 50-1). Το ωχρό σωμάτιο παρέχει το απαραίτητο ισο­ ζύγιο στεροειδών ορμονών που βελτιστοποιεί τις συν­ θήκες για την εμφιπευση του γονιμοποιηΟέντος ωαρίου και για τη μετέπειτα διατήρηση του ζυγώτη έως ότου ο πλακούντας γίνει ικανός να αναλάβει τη λειτουργία αυ­ τή. Τ ο ω χ ρ ό σωμάτιο δημιουργείται κυρίαις από τα κ ο κ κ ώ δ η κύτταρα. Τ α κύτταρα αυτά υφίστανται υπερτροφία, σ χ η μ α τ ί ζ ο υ ν σ τ ο ί χ ο υ ς , ενώ μέσα σ τ ο κυτταρόπλασμα τους εμφανίζεται μ ε γ ά λ ο ς αριθμός σ τ α γ ο ν ι δ ί ω ν λίπους. Η διεργασία αυτή ονομάζεται ω χ ρ ι ν ο π ο ί η σ η . αρχίζει λ ί γ ο πριν α π ό τ η ν ωοθυλα­ κ ι ο ρ ρ η ξ ί α και επιταχύνεται πολύ με τ η ν έξοδο του ιοοκυττάρου α π ό το ωοθυλάκιο. Τ ο υπόλοιπο του ω χ ρ ο ύ σωματίου αποτελείται α π ό ωχρινοποιηθέντα κατά κ ά π ο ι ο ν τ ρ ό π ο κύτταρα θήκης, τα οποία δια­ τάσσονται σ ε αναδιπλώσεις κατά μήκος τ η ς εξωτε­ ρικής επιφάνειας. Είναι ενδιαφέρον το γεγονός ότι ο βασικός υμένας εξαφανίζεται, επιτρέποντας έτσι την ε ί σ ο δ ο αγγείων, τα οποία π α ρ έ χ ο υ ν άμεσα αίμα στα κοκκώδη κύτταρα. Αν δεν επέλθει σύλληψη, το ωχρό σωμάτιο υφί­ σταται υποπλασία. 14 ημέρες μετά την ωοθυλακιορ­ ρηξία. Κατά τη διεργασία υποπλασίας, που είναι γνωστή ως ωχρινόλυση. τα κοκκώδη και τα κύτταρα θήκης υφίστανται νέκρωση. Μετά την εισβολή λευ­ κοκυττάρων, μακροφάγων και ινοβλαστών. το ωχρό σωμάτιο εκφυλίζεται σ ε μια ουλή χωρίς αγγεία (Ει­ κόνα 50-1).

ΑΤΡΗΣΙΑ ΤΩΝ ΩΟΟΥΛΛΚΙΩΝ

Κατά τη δ ι ά ρ κ ε ι α της α ν α π α ρ α γ ω γ ι κ ή ς περιόδου

Η ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΘΗΛΕΟΣ

της ζωής τ η ς γυναίκας, μόνο 400 με 500 ωοκύτταρα (συνήθως ένα κάθε μήνα) θα δ ι έ λ θ ο υ ν τ η ν π λ ή ρ η σειρά γ ε γ ο ν ό τ ω ν π ο υ ο δ η γ ο ύ ν σ τ η ν ω ο θ υ λ α κ ι ο ρ ρηξία. Τα υ π ό λ ο ι π α εκατομμύρια εξαφανίζονται με μια δ ι ε ρ γ α σ ί α που ονομάζεται α τ ρ η σ ί α και η οποία α ρ χ ί ζ ε ι με τ η ν ε μ φ ά ν ι σ η των α ρ χ έ γ ο ν ω ν ω ο θυλακίων. Στα ωοθυλάκια πρώτου σταδίου, τ ο ω ο ­ κύτταρο γίνεται, απλώς, ν ε κ ρ ω τ ι κ ό και τα κοκκώ­ δη κύτταρα εκφυλίζονται. Αυτό αφορά όλα σ χ ε δ ό ν τα ωοκύτταρα. Στα ωοθυλάκια δ ε ύ τ ε ρ ο υ σ τ α δ ί ο υ (Εικόνα 50-1), η ν έ κ ρ ω σ η των π ι ο α π ο μ α κ ρ υ σ μ έ ­ νων α π ό το ωοκύτταρο κοκκωδών κυττάρων είναι πιθανόν να ε π ι σ π ε ύ δ ε ι τ η ν έναρξη τ η ς μ ε ί ω σ η ς του ωοκυττάρου, μ έ χ ρ ι το σ η μ ε ί ο τ η ς α π ο β ο λ ή ς του πρώτου π ο λ ι κ ο ύ σωματίου. Ό λ α τα κ ο κ κ ώ δ η κύτταρα τ ο υ ω ο φ ό ρ ο υ δ ί σ κ ο υ τ ε λ ι κ ά α π ο θ ν ή ­ σκουν, τ ο μη υ π ο σ τ η ρ ι ζ ό μ ε ν ο ωοκύτταρο εκφυλί­ ζεται και καθετί που βρίσκεται μέσα α π ό τον βασι­ κό υμένα καταρρέει σ ε μια ο υ λ ή . Τα κύτταρα τ η ς θ ή κ η ς α π ο δ ι α φ ο ρ ο π ο ι ο ύ ν τ α ι και ε π ι σ τ ρ έ φ ο υ ν σ τ ο στρώμα.

ΣΧΗΜΑΤΑ Ο Ρ Μ Ο Ν Ι Κ Η Σ ΕΚΚΡΙΣΗΣ ΚΑΤΑ ΤΗ ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΤΟΥ ΚΑΤΑΜΗΝΙΟΥ ΚΥΚΛΟΥ

Ο καταμήνιος κύκλος υποδιαιρείται σ ε τρεις φά­ σ ε ι ς (Εικόνα 50-2), π ο υ αντιστοιχούν στα κυριότε­ ρα γεγονότα κατά τη μηνιαία ανάπτυξη κάθε ωαρί­ ου. Η ωοθυλακιακή φάση αρχίζει μ ε τ η ν έναρξη της εμμηνορρυσίας και έχει μ έ σ η διάρκεια 15 ημε­ ρών (διακύμανση, 9-23 ημέρες). Η ακόλουθη φάση ωοθυλακιορρηξίας διαρκεί μόνο 1 έως 3 η μ έ ρ ε ς . Η τελική ω χ ρ ι ν ι κ ή φάση διαρκεί 13 έως 14 η μ έ ρ ε ς και τελειώνει με τ η ν έναρξη της εμμηνορρυσίας. Η διάρκεια ενός φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ο ύ κύκλου μπορεί να κυ­ μαίνεται από 21 έως 35 ημέρες, ανάλογα κυρίως με τη διάρκεια της ωοθυλακιακής φάσης. Η φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ή α ν α π α ρ α γ ω γ ι κ ή λ ε ι τ ο υ ρ γ ί α χα­ ρακτηρίζεται από κυκλικές μ ε τ α β ο λ έ ς σ τ η ν παρα­ γωγή των ωοθηκικών σ τ ε ρ ο ε ι δ ώ ν ορμονών και τ η ς ανασταλτίνης, που είναι α π ο τ έ λ ε σ μ α των κυκλικών μεταβολών της έ κ κ ρ ι σ η ς των υποφυσιαίων ορμο­ νών L H και F S H και των παλμών τ η ς υποθαλαμικής εκλυτικής ο ρ μ ό ν η ς τ η ς γ ο ν α δ ο τ ρ ο π ί ν η ς ( G n R H ) . Στη δημιουργία αυτού του σύνθετου σ χ ή μ α τ ο ς τ η ς

357

έ κ κ ρ ι σ η ς των ορμονών παρεμβαίνουν βρόχοι αρνη­ τικής και θετικής ανάδρασης. Κ ρ ί σ ι μ ο ι ρυθμιστές του κύκλου είναι η F S H και η L H . Α κ ρ ι β ώ ς πριν α π ό τ η ν έναρξη τ η ς ωοθυλ α κ ι α κ ή ς φ ά σ η ς , οι σ υ γ κ ε ν τ ρ ώ σ ε ι ς F S H και L H σ τ ο π λ ά σ μ α βρίσκονται σ τ α χ α μ η λ ό τ ε ρ α επίπεδα (Εικόνα 50-2) και ο λ ό γ ο ς L H / F S H είναι λ ί γ ο με­ γ α λ ύ τ ε ρ ο ς α π ό 1. Τ ο ε π ί π ε δ ο τ η ς F S H αρχίζει να α ν έ ρ χ ε τ α ι π ρ ο ο δ ε υ τ ι κ ά 1 ημέρα πριν από τ η ν έναρξη τ η ς ε μ μ η ν ο ρ ρ υ σ ί α ς και συνεχίζεται κατά τη διάρκεια του πρώτου η μ ί σ ε ο ς τ η ς ωοθυλακιακής φ ά σ η ς . Τ ο ε π ί π ε δ ο τ η ς L H α ν έ ρ χ ε τ α ι αργότε­ ρα. Κατόπιν, κατά τ η διάρκεια του δ ε ύ τ ε ρ ο υ ημί­ σεως τ η ς ωοθυλακιακής φ ά σ η ς , το ε π ί π ε δ ο της F S H κ α τ έ ρ χ ε τ α ι ελαφρώς, ενώ τ ο ε π ί π ε δ ο τ η ς L H εξακολουθεί να α ν έ ρ χ ε τ α ι , έτσι ώστε ο λ ό γ ο ς L H / F S H να φθάσει π ε ρ ί π ο υ σ τ ο 2. Η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η ς του π λ ά σ μ α τ ο ς αυξάνεται ε π ί σ η ς κα­ τά τις π ρ ώ τ ε ς κ ρ ί σ ι μ ε ς 6 έως 8 ημέρες, λ ό γ ω τ η ς δ ι έ γ ε ρ σ η ς α π ό τ η ν πρώιμη α ύ ξ η σ η τ η ς F S H . Κατά το ύ σ τ ε ρ ο σ τ ά δ ι ο τ η ς ω ο θ υ λ α κ ι α κ ή ς φ ά σ η ς , τ ο επί­ π ε δ ο τ η ς ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η ς α ν έ ρ χ ε τ α ι π ι ο απότομα και φτάνει σ τ ο κορυφαίο σ η μ ε ί ο ακριβώς πριν από τ η ν ω ο θ υ λ α κ ι ο ρ ρ η κ τ ι κ ή φάση (Εικόνα 50-2). Κατά τη φάση αυτή η ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η εκκρίνεται από τα κοκ­ κώδη κύτταρα του κ υ ρ ί α ρ χ ο υ ωοθυλακίου. Τα υψη­ λότερα επίπεδα ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η ς καθώς και η αυξημέ­ νη έ κ κ ρ ι σ η ανασταλτίνης α σ κ ο ύ ν α ρ ν η τ ι κ ή ανά­ δ ρ α σ η και ελαττώνουν, κατά τ ο δ ε ύ τ ε ρ ο ήμισυ τ η ς ω ο θ υ λ α κ ι α κ ή ς φ ά σ η ς , τ η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η της F S H του π λ ά σ μ α τ ο ς . Τ α επίπεδα L H του πλάσματος εξακολουθούν να α ν έ ρ χ ο ν τ α ι βραδέως και τ ο ίδιο συμβαίνει με τα ανδρογόνα, π ο υ εκκρίνονται α π ό τα κύτταρα τ η ς θ ή κ η ς . Η φάση τ η ς ωοθυλακιορρηξίας, π ο υ ακολουθεί, χαρακτηρίζεται από μια πολύ μ ε γ ά λ η παροδική κο­ ρύφωση των επιπέδων τ η ς L H του πλάσματος, η οποία συνοδεύεται α π ό μια μ ι κ ρ ό τ ε ρ η κορύφωση της F S H (Εικόνα 50-2). Πριν από το κύμα της γονα­ δ ο τ ρ ο π ί ν η ς σημειώνεται, κατά το τέλος τ η ς ωοθυλ α κ ι α κ ή ς φ ά σ η ς , μια κορύφωση «εν είδει ψήκτρας» της ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η ς . που ακολουθείται από α ύ ξ η σ η των παλμών τ η ς G n R H (Εικόνα 50-2). Κατά τ η ν ίδια π ε ρ ί ο δ ο , ανέρχονται ελαφρώς και τα επίπεδα της π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η ς του πλάσματος. Ό λ ε ς αυτές οι μεταβολές οδηγούν σ τ η ν υ π ό θ ε σ η ότι τ ό σ ο οι ωο­ θ ή κ ε ς ό σ ο και ο υποθάλαμος συμβάλλουν σ τ ο ωοθ υ λ α κ ι ο ρ ρ η κ τ ι κ ό κύμα τ η ς L H και τ η ς F S H . Μετά τ η ν ωοθυλακιορρηξία, η α ρ ν η τ ι κ ή ανά-

358

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

ΕΙΚΟΝΑ 50-3 Ορμονική ρύθμιση της ανάπτυξης του ωοΟυλακίου. 1. Η FSH διεγείρει τη μεγέθυνση των κοκκωδών κυτ­ τάρων και της σύνθεσης οιστραδιόλης (Ε) σε μια μικρή ομάδα πρωτογενιον ωοΟυλακίων. 2. Η τοπική οιστραδιόλη αυξά­ νει τους δικούς της υποδοχείς καθώς και τους υποδοχείς της FSH, ενισχύοντας έτσι τη δράση και των δύο ορμονών. Κα­ τά τον τρόπο αυτό τίθεται σε κίνηση ένας αυτοπροωΟούμενος μηχανισμός. 3. Αργότερα, η FSH αυξάνει τους υποδοχείς της L H . εγκαινιάζοντας με τον τρόπο αυτό την ευαισθητοποίηση των κοκκο)6ών κυττάρων στην L H . 4. Η L H διεγείρει τη μεγέθυνση των κυττάρων της θήκης και την παραγωγή ανδρογόνων (Α). Τα ανδρογόνα, κατόπιν, μετατρέπονται σε οι­ στραδιόλη από τα κοκκώδη κύτταρα. Η L H διεγείρει επίσης την παραγωγή προγεστερόνης (Ρ) από τα κοκκώδη κύτταρα και επαυξάνει τις επιδράσεις της FSH, ανυψώνοντας τα επίπεδα του κυκλικού A M P . 5, Αποτέλεσμα της συνέργειας των κοκκοοδών κυττάρων και των κυττάρων θήκης είναι το γεγονός ότι το κυρίαρχο ωοθυλάκιο αποκτά μεγάλη ικανότητα έκ­ κρισης οιστραδιόλης. 6, Η αυξανόμενη οιστραδιόλη. μαζί με την ενδυνάμιοση από την προγεστερόνη, ασκεί θετική ανά­ δραση στην υπόφυση και στον υποθάλαμο KUI προκαλεί το προωοθυλακιορρηκτικό κύμα της L H KUI της FSH.

δράση από το ω χ ρ ό σωμάτιο προκαλεί την πτώση των επιπέδων της L H και της F S H . τα οποία φτά­ νουν στο κατώτατο σ η μ ε ί ο τους κατά το τ έ λ ο ς της α>χρινικής φάσης (Εικόνα 50-2). Η συχνότητα των παλμών έ κ κ ρ ι σ η ς των γοναδοτροπινών επίσης μει­ ώνεται. Τ ο π ι ο έντονο χ α ρ α κ τ η ρ ι σ τ ι κ ό της ωχρινικής φάσης είναι η δεκαπλάσια α ύ ξ η σ η της π ρ ο γ ε ­ σ τ ε ρ ό ν η ς του πλάσματος η οποία προέρχεται από το ω χ ρ ό σωμάτιο. Αυξάνεται ε π ί σ η ς η π ρ ο ε ρ χ ό μ ε ­ νη από το ω χ ρ ό σωμάτιο ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η . Εάν δεν επέλθει κύηση και εκφυλισθεί το ω χ ρ ό σωμάτιο, τα επίπεδα ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η ς και π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η ς , κατά το τ έ λ ο ς της ω χ ρ ι ν ι κ ή ς φάσης, κατέρχονται δραστικά στις χ α μ η λ ό τ ε ρ ε ς τους τιμές, αυξάνεται η έ κ κ ρ ι σ η F S H και αρχίζει η εμμηνορρυσία.

ΟΡΜΟΝΙΚΗ ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΗΣ ΩΟΓΕΝΕΣΗΣ

Δημιουργία του προπογενούς ωοθυλακίου Η α ρ χ ι κ ή ανάπτυξη του α ρ χ έ γ ο ν ο υ ωοΟυλακίου φαίνεται ότι αποτελεί τ ο π ι κ ό φαινόμενο που είναι α ν ε ξ ά ρ τ η τ ο α π ό τις γ ο ν α δ ο τ ρ ο π ί ν ε ς και κατά το ο π ο ί ο παράγοντες που π ρ ο έ ρ χ ο ν τ α ι α π ό το ωοκύτ­ ταρο διεγείρουν τ η ν ανάπτυξη των κοκκωδών κυτ­ τάρων. Στη σ υ ν έ χ ε ι α , προϊόντα των κοκκωδών κυτ­ τάρων αρχίζουν τη δημιουργία της θ ή κ η ς και κατό­ πιν διακόπτουν την ω ρ ί μ α σ η του ωοκυττάρου μόλις η διάμετρος του φτάσει στα 80 pm. Το παροδικό κύ-

Η ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΘΗΛΕΟΣ

μα τ η ς F S H και της L H κατά το μ έ σ ο της κ ύ η σ η ς καθώς και τα χαμηλά επίπεδα γοναδοτροπινών π ο υ εκκρίνονται κατά τ η ν παιδική ηλικία είναι απαραί­ τητα για τ η ν ε ξ α σ φ ά λ ι σ η ενός κ α τ ά λ λ η λ ο υ ρυθμού ανάπτυξης τ ω ν ωοθυλακίων κατά τη διάρκεια τ ο υ υπόλοιπου τ η ς ζωής. Πάντως, τ ο π ρ ώ τ ο στάδιο, α π ό το α ρ χ έ γ ο ν ο σ τ ο π ρ ω τ ο γ ε ν έ ς ωοθυλάκιο, εξακο­ λουθεί να συντελείται μέχρι τ η ν εμμηνόπαυση και. κατά τα φαινόμενα, δ ε ν εξαρτάται α π ό τ η ν κατά­ σταση του αναπαραγωγικού κύκλου. Ανάπτυξη του ωοθυλακίου Τ ο δεύτερο στάδιο ανάπτυξης του ωοθυλακίου α ρ ­ χίζει κατά τ η ν πρώιμη φάση του ω χ ρ ο ύ σωματίου καθενός κύκλου και συνεχίζεται προοδευτικά μ έ ­ χρι το τέλος τ η ς ίδιας φ ά σ η ς του μ ε θ ε π ό μ ε ν ο υ κύ­ κλου. Έ ν α ς μικρός αριθμός ωοθυλακίων που έχουν α π ο κ τ ή σ ε ι υ π ο δ ο χ ε ί ς γ ι α T T J V F S H και τ η ν L H επι-

στρατεύονται και μεγεθύνονται μ ε βραδύ ρυθμό κα­ τά τ η διάρκττσττυτης ττ\ς περιόδου. Α π ό την ομάδα αυτή, που αποτελείται α π ό 20 π ε ρ ί π ο υ ωοθυλάκια, επικρατεί τελικά ένα μόνον, το οποίο «επιλέγεται» κατά τ η ν π έ μ π τ η έως τ η ν έβδομη ημέρα τ η ς ωοθυλακιακής φάσης του επόμενου κύκλου, συνήθως σ ε μία ωοθήκη κάθε μήνα. Η εμφανιζόμενη κατά τ η ν αρχή τ η ς ωοθυλακιακής φάσης άνοδος των επιπέ­ δων F S H αυξάνει τ ο ν ρυθμό μ ε γ έ θ υ ν σ η ς τ ω ν κοκ­ κωδών κυττάρων και της δραστικότητας της αρωματάσης σ ε αυτό το σ υ γ κ ε κ ρ ι μ έ ν ο ωοθυλάκιο. Το γεγονός αυτό έχει ως α π ο τ έ λ ε σ μ α τ η ν σημα­ ντική αύξηση τ η ς σ ύ ν θ ε σ η ς ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η ς α π ό τα ανδρογόνα (Εικόνα 50-3). Η μ ε γ ά λ η τοπική συγκέ­ ντρωση ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η ς επάγει κατόπιν τ η ν σ ύ ν θ ε σ η των υποδοχέων τ η ς ίδιας, καθώς και των υ π ο δ ο χ έ ω ν της F S H . Τούτο ευαισθητοποιεί ακόμη π ε ρ ι σ σ ό τ ε ­ ρο τα κοκκώδη κύτταρα και γ ι α τ ι ς δύο ο ρ μ ό ν ε ς και έτσι παράγεται ακόμη π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ η ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η . Επί πλέον, συντελείται υπερτροφία και υπερπλα­ σία των κοκκωδών κυττάρων, η οποία διαμεσολαβείται εν μέρει α π ό τ η ν τοπική π α ρ α γ ω γ ή ινσουλινοειδών αυξητικών παραγόντων. Έ τ σ ι , μόλις αρχί­ σει, το δεύτερο στάδιο ανάπτυξης του ωοθυλακίου καθί­ σταται ένας αυτοπροωθούμενος μηχανισμός, ο οποίος συνδυάζει ενδοκρινικές, αυτοκρινικές και παρακρινικές επιδράσεις και ο οποίος απαιτεί τον λ.επτό συντονισμό μεταξύ της υπόφυσης και της ωοθήκης. Η διεργασία αυτή έχει ως α π ο τ έ λ ε σ μ α τ η ν εκθετική α ύ ξ η σ η του ωοθυλακίου.

359

Σ τ η ν σ υ ν ε χ ι ζ ό μ ε ν η ανάπτυξη του ωοθυλακίου συντελούν δύο ακόμη δράσεις (Εικόνα 50-3): 1. Η F S H επάγει τους υ π ο δ ο χ ε ί ς τ η ς L H στα κοκκώδη κύτταρα. 2. Η βραδεία άνοδος τ ω ν επιπέδων τ η ς οιστραδ ι ό λ η ς τ ο υ π λ ά σ μ α τ ο ς δ η μ ι ο υ ρ γ ε ί σ τ ο ν άξονα G n R H -γοναδοτροπινών τις κ α τ ά λ λ η λ ε ς συνθήκες που π ρ ο κ α λ ο ύ ν μ ε ί ω σ η τ η ς έ κ κ ρ ι σ η ς F S H , ενώ επι­ τρέπουν μια μικρή α ύ ξ η σ η της έ κ κ ρ ι σ η ς L H . Η α π ο θ η κ ε υ μ έ ν η σ τ η ν υπόφυση L H αυξάνεται ε π ί σ η ς και, μ ε τ ο ν τ ρ ό π ο αυτό, αυξάνονται οι διατι­ θ έ μ ε ν ε ς π ο σ ό τ η τ ε ς για το ε π ε ρ χ ό μ ε ν ο κύμα τ η ς L H κατά τη φάση της ωοθυλακιορρηξίας. Η επίδραση της ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η ς πραγματοποιείται, εν μέρει, μέ­ σα στα γοναδοτρόπα κύτταρα και εν μέρει διαμεσολαβείται από α λ λ η λ ε π ι δ ρ ά σ ε ι ς μ ε τους ντοπαμινεργικούς και ενδορφινεργικούς ν ε υ ρ ώ ν ε ς οι οποίοι α ν α σ τ έ λ λ ο υ ν τ η ν έκλυση τ η ς G n R H . Μ ο ν α δ ι κ ό ς ρ ό λ ο ς τ η ς L H κατά το δ ε ύ τ ε ρ ο ήμι­ συ τ η ς ω ο θ υ λ α κ ι α κ ή ς φ ά σ η ς είναι να δ ι ε γ ε ί ρ ε ι τ η ν παραγωγή αυξημένων ποσοτήτων ανδροστενοδιόνης και τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η ς από τα κύτταρα τ η ς θ ή κ η ς . Τα α ν δ ρ ο γ ό ν α αυτά δ ι α χ έ ο ν τ α ι διά μ έ σ ο υ του βα­ σ ι κ ο ύ υμένα στα κ ο κ κ ώ δ η κύτταρα, όπου χ ρ η σ ι ­ μεύουν ω ς α π α ρ α ί τ η τ ε ς π ρ ό δ ρ ο μ ε ς ουσίες γ ι α τ η σ ύ ν θ ε σ η ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η ς (Εικόνα 50-1). Επίσης, η L H δ ι ε γ ε ί ρ ε ι τα κ ο κ κ ώ δ η κύτταρα γ ι α την παραγω­ γή μεγαλύτερων ποσοτήτων προγεστερόνης. Η ω ρ ί μ α σ η τ ο υ κ υ ρ ί α ρ χ ο υ ω ο θ υ λ α κ ί ο υ εξαρτάται από μια σ ύ ν θ ε τ η ακολουθία α λ λ η λ ε π ι δ ρ ά σ ε ω ν μ ε ­ ταξύ τ ω ν κοκκωδών και τ ω ν κυττάρων τ η ς θ ή κ η ς (βλ. Εικόνα 50-3). Ο ι α λ λ η λ ε π ι δ ρ ά σ ε ι ς αυτές απο­ τ ε λ ο ύ ν τη βάση γ ι α να ε π ι τ ε υ χ θ ε ί ο κ ρ ί σ ι μ ο ς στό­ χ ο ς : μια επαρκώς υ ψ η λ ή π α ρ ο χ ή ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η ς για την π υ ρ ο δ ό τ η σ η τ η ς ω ο θ υ λ α κ ι ο ρ ρ η ξ ί α ς . Τ α ειδικά για τ η ν F S H κ ο κ κ ώ δ η κύτταρα εξαρτώνται κατά πολύ από τα ειδικά γ ι α τ η ν L H κύτταρα θήκης, για μια επαρκή π α ρ ο χ ή α ν δ ρ ο γ ό ν ω ν που 0α μετατρα­ π ο ύ ν σ ε ο ι σ τ ρ ο γ ό ν α . Η αντίδραση αυτή καταλύε­ ται α π ό τ ο ένζυμο α ρ ω μ α τ ά σ η , η οποία π λ ε ι ο ρ ρ υ θ μίζεται από τ η ν ά ν ο δ ο των επιπέδων του c A M P που π ρ ο κ α λ ε ί η F S H . Η ε π α γ ό μ ε ν η α π ό τ η ν F S H επι­ σ τ ρ ά τ ε υ σ η υ π ο δ ο χ έ ω ν τ η ς L H στα κ ο κ κ ώ δ η κύττα­ ρα επιτρέπει ε π ί σ η ς σ τ η ν L H να ανυψώνει ακόμη π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ο τα επίπεδα του c A M P και να συμβάλ­ λ ε ι έτσι και αυτή σ τ η ν ά μ ε σ η παραγωγή οιστραδ ι ό λ η ς στα κύτταρα αυτά. Έ ν α ά λ λ ο προϊόν των κοκκωδών κυττάρων που επάγεται α π ό τ η ν F S H , η α ν α σ τ α λ τ ί ν η , δ ι ε γ ε ί ρ ε ι τ η ν π α ρ α γ ω γ ή ανδρογόνων

360

από τα κύτταρα θ ή κ η ς . Μ ε τη σ ε ι ρ ά τους, τα αν­ δρογόνα δ ι ε γ ε ί ρ ο υ ν την π α ρ α γ ω γ ή ανασταλτίνης από τα κ ο κ κ ώ δ η κύτταρα. Αυτός ο τ ο π ι κ ό ς β ρ ό χ ο ς θετικής ανάδρασης, καθώς και ά λ λ ε ς π α ρ α κ ρ ι ν ι κ έ ς ε π ι δ ρ ά σ ε ι ς σ υ μ β ά λ λ ο υ ν σ τ η ν εντυπωσιακή ορμή του κ υ ρ ί α ρ χ ο υ ωοθυλακίου και σ τ η ν π α ρ α γ ω γ ή οισ τ ρ α δ ι ό λ η ς α π ό αυτό. Η F S H δ ι ε γ ε ί ρ ε ι ε π ί σ η ς την α ύ ξ η σ η της παρα­ γ ω γ ή ς α π ό τα κ ο κ κ ώ δ η κύτταρα πρωτεϊνών που δε­ σμεύουν ι χ ν ο σ τ ο ι χ ε ί α και βιταμίνες, π ρ ω τ ε ϊ ν ι κ ώ ν α υ ξ η τ ι κ ώ ν παραγόντων, όπως είναι ο I G F - 1 , καθώς και υποστρωμάτων για τ η ν π α ρ α γ ω γ ή ε ν έ ρ γ ε ι α ς από τα γ ε ν ν η τ ι κ ά κύτταρα. Ε π ί σ η ς , α π ό τ η ν F S H αυξάνεται, στη διάρκεια της π ρ ο ω ο θ υ λ α κ ι ο ρ ρ η κ τ ι κής π ε ρ ι ό δ ο υ , ο αριθμός των μορίων που παρεμ­ βαίνουν σ τ ο ν μ η χ α ν ι σ μ ό της ω ο θ υ λ α κ ι ο ρ ρ η ξ ί α ς (όπως είναι, π.χ., ο ε ν ε ρ γ ο π ο ι η τ ή ς του π λ α σ μ ι ν ο γόνου). Αμφότερες οι ωοθήκες δέχονται πιθανώς παρό­ μοιες π ο σ ό τ η τ ε ς F S H και L H . Γί αυτό, η ανάδυση ενός κυρίαρχου ωοΟυλακίου σε κάθε κύκλο είναι πιθα­ νώς αποτέλεσμα της εμφάνισης περισσότερων υποδοχέ­ ων FSH και μεγαλύτερης δραστικότητας της αρώματα· σης κατά τη στιγμή της έναρξης του. Τ α χαρακτηρι­ στικά αυτά επιτρέπουν σ ε αυτό το σ υ γ κ ε κ ρ ι μ έ ν ο ωοθυλάκιο να υπερβεί τα άλλα ως π ρ ο ς την παρα­ γωγή οιστραδιόλης. Αντιθέτως, τα άλλα ωοθυλάκια του δεύτερου σταδίου που υφίστανται ατρησία εμ­ φανίζουν στο υγρό του άντρου μικρό σ χ ε τ ι κ ό λ ό γ ο της σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ς ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η ς π ρ ο ς την συγκέ­ ντρωση ανδρογόνων. Το γ ε γ ο ν ό ς αυτό αντικατο­ πτρίζει, πιθανώς, τη μ ε ί ω σ η των διαθέσιμων π ο σ ο ­ τήτων F S H . καθώς η έκκριση της μειώνεται α π ό την οιστραδιόλη και α π ό την ανασταλτίνη που απε­ λευθερώνονται από το κ υ ρ ί α ρ χ ο ωοθυλάκιο.

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

της υπόφυσης ό σ ο και στο επίπεδο του υποθαλά­ μου. Η ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η και η π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η αυξάνουν τη ροή των παλμών της G n R H από τον υποθάλαμο στην υ π ό φ υ σ η . Ο αδένας της υπόφυσης, κατάλληλα π ρ ο ε τ ο ι μ α σ μ έ ν ο ς από την έ κ θ ε σ η στο π ρ ο η γ ο ύ μ ε ­ νο σ χ ή μ α των ω ο θ η κ ι κ ώ ν ορμονοόν. αποκρίνεται τότε με υ π ε ρ β ο λ ι κ ό τ ρ ό π ο σε αυτούς τους επανα­ λαμβανόμενους παλμούς της G n R H . Επί π λ έ ο ν , τα εκκρινόμενα μόρια L H είναι βιολογικώς πιο δρα­ στικά. Έ τ σ ι η υ π ο θ α λ α μ ο - υ π ο φ υ σ ι α ί α μονάδα έ χ ε ι προετοιμασθεί από τα ωοθηκικά σ τ ε ρ ο ε ι δ ή , ώστε να π ρ ο κ α λ έ σ ε ι μια απότομη δ ι έ γ ε ρ σ η του κυρίαρ­ χ ο υ ωοθυλακίου από τις γοναδοτροπίνες (κυρίως τ η ν L H ) . Τ ο γ ε γ ο ν ό ς αυτό α π ο τ ε λ ε ί το έναυσμα για την ωοθυλακιορρηξία, η οποία επέρχεται μετά α π ό 12 π ε ρ ί π ο υ ώρες μ έ σ ω ενός πολυσύνθετου μηχανι­ σμού: 1.

2.

-

3.

4.

Ωοθυλακιορρηξία Το ω ο θ υ λ α κ ι ο ρ ρ η κ τ ι κ ό κύμα της L H και της F S H εξαπολύεται με θετική αναδραστική ε π ί δ ρ α σ η της ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η ς (βλ. Εικόνα 50-3). Κατά τις δύο π ρ ο η ­ γούμενες η μ έ ρ ε ς είναι απαραίτητο να υπάρχει ένα κρίσιμο επίπεδο ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η ς του πλάσματος του­ λ ά χ ι σ τ ο ν 200 pg/ml. Η αναλογικά μ ι κ ρ ό τ ε ρ η προωο θ υ λ α κ ι ο ρ ρ η κ τ ι κ ή α ύ ξ η σ η της π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η ς του πλάσματος (βλ. Εικόνα 50-3) συνεργεί με την οι­ σ τ ρ α δ ι ό λ η στην ε ν ί σ χ υ σ η και επιμήκυνση του κύ­ ματος των γοναδοτροπινών. Αυτή η εκ θετικής αναδράσεως ε π ί δ ρ α σ η συντελείται τόσο στο ε π ί π ε δ ο

Η L H εξουδετερώνει τη δ ρ ά σ η ενός πεπτιδικού αναστολέα της ω ρ ί μ α σ η ς του ωοΟυλακίου, επιτρέποντας έτσι την ο λ ο κ λ ή ρ ω σ η της μείω­ σ η ς . Τ η ν ίδια χ ρ ο ν ι κ ή στιγμή διακόπτεται ο περαιτέρω π ο λ λ α π λ α σ ι α σ μ ό ς των κοκκωδών κυττάρων. Η L H δ ι ε γ ε ί ρ ε ι τη σ ύ ν θ ε σ η της π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ­ ν η ς η α υ ξ η μ έ ν η π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η αυξάνει τη δραστικότητα των πρωτεολυτικών ενζύμων, τα οποία χ α λ α ρ ώ ν ο υ ν το τοίχωμα και αυξάνουν τη διασταλτικότητα των ωοθυλακίων. Ακολουθεί μια ψ ε υ δ ο φ λ ε γ μ ο ν ώ δ η ς α π ό κ ρ ι σ η , που χαρακτηρίζεται α π ό τοπική σ ύ ν θ ε σ η προσταγλανδινών. λ ε υ κ ο τ ρ ι ε ν ί ω ν και θρομβοξάνης. Μ ε ρ ι κ έ ς από τις ουσίες αυτές είναι απα­ ραίτητες για τη ρ ή ξ η του ωοθυλακίου.

5.

Η F S H διεγείρει την π α ρ α γ ω γ ή γλυκοζαμινογλυκανών, οι οποίες δημιουργούν ένα βλεννώ­ δες π ε ρ ι β ά λ λ ο ν και διασκορπίζουν τ ο ν ωοφόρο δ ί σ κ ο . Επίσης, επάγει πρωτεολυτικά ένζυ­ μα τα οποία καταλύουν τ η ν τ ε λ ι κ ή κατάρρευ­ σ η του τοιχώματος του ωοθυλακίου. Α μ έ σ ω ς μετά την ωοθυλακιορρηξία, ακολου­ θεί μια ταχεία μ ε ί ω σ η της παραγωγής οιστραδιόλης, μ ε ί ω σ η η οποία συμβάλλει σ τ η ν α­ π ώ λ ε ι α της α κ ε ρ α ι ό τ η τ α ς του ωοθυλακίου.

Η λειτουργία του ωχρού σωματίου Η ανάπτυξη και λειτουργία του ωχρού σωματίου τε­ λούν ε π ί σ η ς υπό ορμονικό έ λ ε γ χ ο . Το ωοθυλακιορ-

361

Η ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΘΗΛΕΟΣ

ρηκτικό κύμα της L H διεγείρει τ η ν ω χ ρ ι ν ο π ο ί η σ η των κοκκωδών κυττάρων. Τα χαμηλότερα επίπεδα της εκκρινόμενης σ ε κατάλληλες ώσεις L H μπο­ ρούν, σ τ η ν συνέχεια, να διατηρήσουν έναν υψηλό ρυθμό παραγωγής π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η ς από το ω χ ρ ό σω­ μάτιο, καθώς και έναν σημαντικό ρυθμό παραγωγής οιστραδιόλης (βλ. Εικόνα 50-2). Η έκθεση σ ε κα­ τάλληλες ποσότητες F S H κατά τ η ν προηγούμενη ωοθυλακιακή φάση εξασφαλίζει τ η ν ύπαρξη στο ωχρό σωμάτιο επαρκών ποσοτήτων υποδοχέων της L H . Η ανάπτυξη της α γ γ ε ί ω σ η ς μέσα σ τ ο ω χ ρ ό σω­ μάτιο είναι επίσης σημαντική για τ η ν π α ρ ο χ ή L H και χοληστερόλης, οι οποίες είναι απαραίτητες για την έκκριση της προγεστερόνης. Τα χαμηλότερα επίπεδα της F S H και της L H που εκκρίνονται κατά την ωχρίνική φάση δεν επαρκούν για τ η ν υποστήρι­ ξη των άλλων ωοθυλακίων αυτής της «κουσποδίας», γεγονός που επιταχύνει την ατρησία τους. Εάν δεν προκύψει εγκυμοσύνη και τα μειούμενα, κατά το τέλος της ωχρινικής φάσης, επίπεδα της L H δεν αναπληρωθούν από την ισοδύναμη ορμόνη του πλακούντα, δηλαδή την ανθρώπινη χοριακή γοναδοτροπίνη ( H C G ) , το ο)χρό σωμάτιο αρχίζει να υποπλάσσεται κατά την όγδοη ημέρα μετά την ωοθυλακιορρηξία και η έκκριση π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η ς και οιστρπδιόλης διακόπτεται τελείως κατά τη δέκατη τέ­ ταρτη ημέρα. Τότε οι εκκρίσεις του ωχρού σωματίου ελαττώνονται σε τόσο χαμηλά επίπεδα, ώστε εί­ ναι αδύνατον να διατηρηθεί η αρνητική ανάδραση στον αδένα της υπόφυσης, γεγονός που επιτρέπει την αύξηση της F S H και την έναρξη του επόμενου κύκλου. Η διεργασία της ωχρινόλυσης διαμεσολαβείται εν μέρει από τις προσταγλανδίνες. Ο εξαιρετικός συντονισμός μεταξύ των διαφόρων συνιστωσών του άξονα υποΟαλάμου-υπόφυσηςοοοθηκών είναι απηρΗίτητος για την ωοθυλακιορ­ ρηξια KUI την κύηση. Αυτό δημιουργεί μεγάλες πιθανότητες μα αποτυχία KUI η στειρότητα που προκύπτει από δυσλειτουργία του συστήματος αυτού είναι συνηθισμένο φαινόμενο. Νόσοι ή κα­ ταστάσεις που διακόπτουν την απελευθέρωση της G n R H ή μειώνουν την αποκρίτικότητα των γονιζδοτρόπων κυττάρων Ou πυρεμποδίσουν το απαραίτητο ορχικό σχήμυ έκκρισης της FSH και επιστράτευσης του κυρίαρχου ωοθυλακίου. γεγο­ νός που μπορεί να οδηγήσει σε ολική α π ώ λ ε ΐ Η της εμμηνορρυσίας (αμηνόρροια). Ένα κυρίαρχο ωοθυλάκιο μπορεί vu πυράγει ικανοποιητικές πο­ σότητες οιστρογόνων για vu προκληθεί η αιμορ­ ραγία της μήτρας (βλ.παρακάπο) αλλά όχι αρκετά

ώ σ τ ε να προκαλέσουν κορύφωση της L H στο μέ­

σο του κύκλου αυτό προκαλεί ανωοϋυλακιορρηκτικούς κύκλους. Από την άλλη πλευρά, ένας αυ­ ξημένος λόγος L H προς FSH κατά την ωοθυλυκιακή φάση συνοδεύεται από υπερβάλλουσα πα­ ραγωγή ανδρογόνων από τιι κύτταρα της θήκης KUI από τη δημιουργίο μεγάλου upiOpou άτρητων KUI κυστικών ωοθυλπκίων (σύνδρομο πολυκυστικής ωοθήκης). Ακόμη κοι uv συμβυίνει ωοθυλακιορρηξία, μκι ανεπαρκής ω/ρινική φάση. είτε διότι είναι πολύ σύντομη είτε διότι η παραγωγή προγε­ στερόνης είναι κάτω από την απυιτούμενη ποσό­ τητα, είναι δυνατόν να οδηγήσει σε ανεπαρκή προετοιμασίυ του αναπαραγωγικού σωλήνα για τη γονιμοποίηση ή την εμφύτευση. Σε αντίθεση με ό,τι συμβαίνει με τους άνδρες, υπάρχουν πολλοί ιατρικοί χειρισμοί για τη θεραπεία της γυναικείας στειρότητας. Παραδείγμυτος χάριν, το φάρμακο κλομιφαίνη είναι ένας Ηνκιγιονιστής του υποδοχέα των οιστρογόνων που δρα στον υποθάλαμο. Η κλομιφαίνη. προκαλώντας ένα είδος ανεπάρκειας των οιστρογόνων και παρεμβΥάνοντΗς έτσι στον μηχανισμό αρνητικής Η ν ά δ ρ υ σ η ς . προκαλεί αύξη­ ση της έκκρισης G n R H KUI γονιιδοτροπινών στις γυνπίκες που πάσχουν από στείρωση υποθαλαμικής υιτιολογίυς. Εναλλακτικά, η ενδογενής υποφυσιαία λειτουργά μπορεί vu κατασταλεί από έναν μακράς διαρκείας υπεραγωνιστή της G n R H KUI η ωοθυλακιορρηξία μπορεί vu προκληθεί με τη χορήγηση, εξωγενώς. FSH KUI L H σε προσε­ κτικά ρυθμιζόμενες ως προς τον χρόνο δόσεις. -

Η προέλευση του καταμήνιου κύκλου Σημαντικές ε ν δ ε ί ξ ε ι ς στηρίζουν τ η ν θ έ σ η ότι. σ τ ο ν άνθρωπο, ο μηνιαίος κύκλος το» κύματος LH/FSH και η επακόλουθη οιοθυλ.ακιυρρηξία είναι, κυρίως, αυτοενεργοποιοιιμενος ωοθηκικός κύκλος παρά αποτέλεσμα ενός έμφυτου ρυθμού που δημιουργείται μέσα στο κε­ ντρικό νευρικό σύστημα. Ό τ α ν δεν υπάρχουν λει­ τουργικές ωοθήκες, δεν εμφανίζεται ο κύκλος έκ­ κ ρ ι σ η ς L H / F S H . Τ ο κύμα των γοναδοτροπινών εμ­ φανίζεται μ ό ν ο όταν το κ υ ρ ί α ρ χ ο ωοθυλάκιο έχει φθάσει σ τ ο δ ε κ τ ι κ ό π ρ ο ω ο θ υ λ α κ ι ο ρ ρ η κ τ ι κ ό στά­ διο, ανεξάρτητα από τον αριθμό των ημερών που Οα απαιτηθούν για να επέλθει αυτό. Η ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η . α π ό μ ό ν η τ η ς . χ ο ρ η γ ο ύ μ ε ν η με κ α τ ά λ λ η λ ο τρόπο, μπορεί να π ρ ο κ α λ έ σ ε ι κύμα L H . Τ έ λ ο ς , αν η υπό­ φ υ σ η α π ο χ ω ρ ι σ θ ε ί από τον υποθάλαμο και χ ο ρ η γ η ­ θεί σ τ η ν υπόφυση ε ξ ω γ ε ν ή ς G n R H υπό τ η ν μ ο ρ φ ή ενός σ τ α θ ε ρ ο ύ σ χ ή μ α τ ο ς παλμών κ α τ ά λ λ η λ η ς συ­ χνότητας και κ α τ ά λ λ η λ ο υ εύρους, τ ό τ ε επιτυγχάνε-

362

ται ένα π ρ ο ω ο θ υ λ α κ ι ο ρ ρ η κ τ ι κ ό κύμα L H και η εμ­ φάνιση ωοθυλακιορρηξίας. Ο στενός συντονισμός μεταξύ της εμφάνισης ενός μόνο κυρίαρχου ωοΟυλακίου και του προκαλούμε­ νου από αυτό ωοΟυλακιορρηκτικού σήματος κάνει τις πολλαπλές κυήσεις στον άνθρωπο σπάνιο φαι­ νόμενο. Παραδείγματος χάριν, η φυσιολογική συ­ χνότητα εμφάνισης διζυγωτικών διδύμων είναι κά­ τω από το 1% των ζωντανών γεννήσεων. Αυτό ανα­ δεικνύεται ακόμη περισσότερο από την πολύ μεγα­ λύτερη συχνότητα (15%) παραγαιγής πολλαπλών ωαρίων όταν ο κύκλος ανάπτυξης του ωοθυλακίου και της ωοΟυλακιορρηξίας προκαλείται τεχνητά με εξωγενή χορήγηση FSH και L H . Πολλαπλές κυή­ σεις είναι επίσης πιο συχνές (5%) όταν η έκκριση ενδογενών FSH και L H προκαλείται με την χορή­ γηση κλομιφαίνης κατά την πέμπτη ημέρα του κύ­ κλου μιας στείρας γυναίκας.

I \ \<>MM\lk01YllH\l \

στραδιόλης και προγεστερόνης επιδρούν σ ε όλους τους ιστούς που μ ε τ έ χ ο υ ν στην σ ύ λ λ η ψ η . Οι ωαγωγοί (σάλπιγγες) Η γ ο ν ι μ ο π ο ί η σ η συντελείται, φυσιολογικά, μέσα στους ωαγωγούς (ή σάλπιγγες). Κάθε ωαγωγός κατα­ λήγει σ ε δακτυλοειδείς προεκβολές οι οποίες ονο­ μάζονται κροσσοί και εκτείνονται πολύ κοντά στην παρακείμενη ω ο θ ή κ η . Οι ωαγωγοί αποτελούνται από έναν μυϊκό χιτώνα ο οποίος επικαλύπτεται από ένα επιθήλιο που περιέχει εκκριτικά και κροσσωτά κύτταρα. Κατά την ωοθυλακιακή φάση του κύκλου, η οιστραδιόλη αυξάνει τον αριθμό των κροσσών και

Ημέρες 12

16

Τα σήματα που π ρ ο έ ρ χ ο ν τ α ι από το ωοθυλάκιο και επάγουν τ η ν ω ο θ υ λ α κ ι ο ρ ρ η ξ ί α είναι δυνατόν να υπερκερασθούν από ά λ λ ε ς επιδράσεις. Απώλεια της κυκλικής έ κ κ ρ ι σ η ς των γ ο ν α δ ο τ ρ ο π ι ν ώ ν μπο­ ρεί να συμβεί μετά από: θερμιδική σ τ έ ρ η σ η , τακτι­ κή επίπονη ά σ κ η σ η , σ τ ρ ε ς και συναισθηματικές διαταραχές, όπως είναι λ.χ. η κατάθλιψη. Οι ανα­ σ τ α λ τ ι κ έ ς επιδράσεις μπορεί να διαμεσολαβούνται από τις ενδορφίνες. α π ό τ η ν ντοπαμίνη ή α π ό τ η ν εκλυτική ο ρ μ ό ν η της φλοιοτρόπου ο ρ μ ό ν η ς ( C R H ) και, σ ε ο ρ ι σ μ έ ν ε ς π ε ρ ι π τ ώ σ ε ι ς , α π ό τ η ν α λ λ α γ ή των επιπέδων της κ ο ρ τ ι ζ ό λ η ς , των α ν δ ρ ο γ ό ν ω ν ή των θυρεοειδικών ορμονών.

Πολύ γνωστά παραδείγματα ανωοϋυλακιορρηξίας ή ακόμη και πλήρους αμηνόρροιας είναι οι περι­ πτώσεις γυναικών που πάσχουν από νευρική ανορε­ ξία ή είναι χορεύτριες μπαλέτου ή μαραθωνοδρό­ μοι. Η δυσλειτουργία των ωοθηκών μπορεί vu είναι τόσο σοβιιρή, ώστε vu προκαλέσει βαριά ανεπάρ­ κεια των οιστρογόνων, με αποτέλεσμα την οστεο­ πόρωση.

Ο Ρ Μ Ο Ν Ι Κ Ι Ι ΙΎ(-)ΜΙΣΗ Τ Η Σ A l l ΙΟΥΙ'ΓΊΑΣ ΤΟΥ Α Ν Α Π Α Ρ Α Γ Ω Γ Ι Κ Ο Υ ΣΩΛΗΝΑ

Οι κυκλικές μεταβολές τ η ς ωοθηκικής έκκρισης οι-

ρ

28

20

ΩοΟυλιικιορρηςίιι {

Βασική θερμοκρασία σώματος

„ Προγεστερόνη

t 0.5»

Κερατινοποίηση

\

/

κόλπου

/

,

Πτεριοοποιηση . βλέννας ,> ιραχήλομ^--^

1

Ενδομήτριο \δένας \

—τ-

^

- Αρτηρία/\\ )) χί

τ )

Α"

Υλυκο-

\

"Λ "' η

!yjii|voppt
\S

Μ 1μ|,,

'"

vop|H«iu

Παραγωγική φάση

Εκκριτική φάση

ΕΙΚΟΝΑ 50-4 Συσχετίσεις των αλλαγών στη Οερμοκρυaiu του σώματος, των κυτταρικών αλλαγών του κόλπου και της δομής και λειτουργίας του ενδομητρίου με τις μεταβολές της συγκέντρωσης οιστραδιόλης KUI προγεστε­ ρόνης του πλάσματος. (Από Odcll WD: The reproductive system in women. In DeGroot LJ et al, editors: Endocrinology, vol 3. New York. 1989. Grune & Slratton. Inc. ανασχεδιυσμένη).

363

II ΛΝΛΙΙΑΡΛΓΩΙΊΚΙΙ ΛΙ-ΤΙΌΥΡΙΊ Λ ΙΟΊ ΗΙΙΛΙ-ΟΙ

τον ρυθμό των κινήσεων τους. Κατά την ωοθυλα­ κιορρηξία. οι κροσσοί κινούνται κυματιστά, προκει­ μένου να έλξουν το πίπτον ωάριο μέσα στον ωαγο>γό. ενώ οι συστολές του ωαγωγού προωθούν το (»άριο προς τ ο ε ι σ ε ρ χ ό μ ε ν ο σπέρμα. KUTO τ η ν ωχρινική φάση. η π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η αυξάνει σ τ ο μέγιστο τις παλμικές κινήσεις των κροσσών, διευκολύνοντας την κίνηση του γονιμοποιημένου ωαρίου προς τη μήτρα. Η οιστραδιόλη και η π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η ρυθμί­ ζουν επίσης τ η ν έκκριση βλεννο)δο>ν υγρών, ιόντων και υποστρωμάτιον. τα οποία διευκολύνουν την κίνη­ σ η του ωαρίου και του σπέρματος και συντελούν στην υποστήριξη του ζυγωτού.

Η δυσλειτουργία ή η απόφραξη, λόγιο κάποιας νό­ σου, των ωαγωγών έχει ως αποτέλεσμα την στειρό­ τητα. Αντιθέτως, είναι σε θέση vu διατηρήσουν επί ορισμένο χρονικό διάστημα ένα κύημα μέσα στον αυλό του σωλήνα αν ένα ζυγωτό παγιδευθεί στο επιθήλιο. Τέτοιες έκτοπες κυήσεις είναι πολύ επι­ κίνδυνες, διότι υπάρχει ο κίνδυνος ρήξης του ωα­ γωγού. με επακόλουθο την αιμορραγία.

II μήτρα Η λειτουργία της μήτρας συνίσταται σ τ η φ ι λ ο ξ ε ν ί α και διατροφή του αναπτυσσόμενου κυήματος και σ τ η ν τελική ε κ β ο λ ή τ ο υ ώριμου εμβρύου. Τ ο μυϊκό αυτό ό ρ γ α ν ο εγκλείει μια κοιλότητα η οποία επεν­ δύεται από έναν β λ ε ν ν ο γ ό ν ο υμένα που ονομάζεται ενδομήτριο. KUTO τ η ν έναρξη κάθε καταμήνιου κύ­ κλου, το ενδομήτριο είναι λ ε π τ ό και οι α δ έ ν ε ς του είναι σπάνιοι και ευθείς, με σ τ ε ν ό αυλό (Εικόνα 504)· εμφανίζει μικρό αριθμό μιτώσεων και δ ε ν είναι σ ε θ έ σ η να υποδεχθεί το κύημα. Μετά το τέλος της εμμηνορρυσίας, η α ύ ξ η σ η τ η ς σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ς οιστραδιόλης του πλάσματος που εμφανίζεται κατά την ω ο θ η λ α κ ι α κ ή φάση π ρ ο κ α λ ε ί α ύ ξ η σ η του πά­ χους του ενδομητρίου κατά τρεις έως π έ ν τ ε φορές. Εμφανίζονται μιτώσεις στους αδένες και σ τ ο στρώ­ μα, οι αδένες γίνονται ε λ ι κ ο ε ι δ ε ί ς και οι σ π ε ι ρ ο ε ι ­ δείς αρτηρίες που π α ρ έ χ ο υ ν αίμα σ τ ο ενδομήτριο επιμηκύνονται. Αυτά είναι τα χ α ρ α κ τ η ρ ι σ τ ι κ ά της παραγωγικής φάσης του ενδομητρίου. Η οιστραδιό­ λη μεταβάλλει ε π ί σ η ς τη βλέννα του τ ρ α χ ή λ ο υ τ η ς εισόδου της μήτρας από ένα ε λ ά χ ι σ τ ο , πυκνόρρευστο υγρό, σε μια άφθονη, π ι ο υδαρή και πιο ελαστι­ κή ουσία. Η βλέννα αυτή μπορεί να εκταθεί σαν

ένα μακρύ λ ε π τ ό νήμα και, όταν ξηρανθεί. δημι­ ουργεί ένα χ α ρ α κ τ η ρ ι σ τ ι κ ό σ χ ή μ α που μοιάζει με φ τ έ ρ η . Η βλέννα αυτή του τ ρ α χ ή λ ο υ δημιουργεί δι­ αύλους οι οποίοι διευκολύνουν τ η ν είσοδο του σ π έ ρ μ α τ ο ς μέσα στην κοιλότητα της μήτρας. Λίγο μετά τ η ν ω ο θ υ λ α κ ι ο ρ ρ η ξ ί α . η άνοδος τ η ς στάθμης τ η ς π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η ς του πλάσματος μετα­ βάλλει κατά πολύ το ενδομήτριο και του προσδίδει τη χ α ρ α κ τ η ρ ι σ τ ι κ ή εμφάνιση τ η ς εκκριτικής φάσης (Εικόνα 50-4). Η ταχεία α ύ ξ η σ η της μιτωτικής δρα­ σ τ η ρ ι ό τ η τ α ς του ενδομητρίου διακόπτεται. Οι αδέ­ νες γίνονται ακόμη πιο ε λ ι κ ο ε ι δ ε ί ς και συσσωρεύ­ ουν γ λ υ κ ο γ ό ν ο . Καθώς η ω χ ρ ι ν ι κ ή φάση του κύ­ κλου π ρ ο χ ω ρ ε ί , τα κυστίδια γ λ υ κ ο γ ό ν ο υ μετακι­ νούνται α π ό τ η βάση π ρ ο ς τον αυλό και οι αδένες αυξάνουν κατά πολύ τις ε κ κ ρ ί σ ε ι ς τους. Τ ο στρώμα του ενδομητρίου εξοιδαίνεται. οι σ π ε ι ρ ο ε ι δ ε ί ς αρ­ τηρίες επιμηκύνονται και π ε ρ ι ε λ ί σ σ ο ν τ α ι ακόμη π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ο . Αυτές οι α λ λ α γ έ ς επιτρέπουν στο εν­ δ ο μ ή τ ρ ι ο να δεχθεί, να εμφυτεύσει και να θρέψει το κύημα. Συγχρόνως, η π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η μειώνει τ η ν ποσότητα τ η ς βλέννας του τ ρ α χ ή λ ο υ και τ η ν επα­ ναφέρει σ τ η ν π ρ ο η γ ο ύ μ ε ν η π α χ ύ ρ ρ ε υ σ τ η , μη ελα­ σ τ ι κ ή και μ η π τ ε ρ ι δ ο ε ι δ ή μ ο ρ φ ή . Εάν δεν επέλθει σ ύ λ λ η ψ η , η απότομη ελάττωση της π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η ς και τ η ς ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η ς που πα­ ράγονται από τ ο ω χ ρ ό σο>μάτιο προκαλεί σπασμώδεις σ υ σ τ ο λ έ ς των σ π ε ι ρ ο ε ι δ ώ ν αρτηριών, συστο­ λ έ ς που διαμεσολαβούνται από τις αυξημένες π ρ ο σταγλανδίνες. Η π ρ ο κ α λ ο ύ μ ε ν η μ ε ί ω σ η της παρο­ χ ή ς αίματος προκαλεί ιστική ν έ κ ρ ω σ η και τα επι­ φανειακά κύτταρα του ενδομητρίου, μαζί με πήγμα­ τα αίματος, αποπίπτουν. Αυτό αποτελεί τ η ν έμμηνη ρύση (εμμηνορρυσία). Ο κόλπος Ο κόλπος επενδύεται με ένα π ο λ ύ σ τ ι β ο πλακώδες ε π ι θ ή λ ι ο τ ο ο π ο ί ο είναι πολύ ευαίσθητο σ τ η ν οι­ σ τ ρ α δ ι ό λ η . Ο τ α ν λ ε ί π ε ι η ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η . υπάρχει μ ό ν ο μία στιβάδα από βασικά κύτταρα. Καθώς τα επίπεδα της ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η ς ανέρχονται κατά τ η ν ωοθυλακιακή φ ά σ η . προστίθενται ό λ ο και π ε ρ ι σ σ ό τ ε ­ ρες στιβάδες ε π ι θ η λ ι α κ ώ ν κυττάρων. Τα ωριμάζο­ ντα επιθηλιακά κύτταρα μεγεθύνονται, συγκεντρώ­ νουν γλυκογόνο, ενώ οι π υ ρ ή ν ε ς τους συρρικνώνο­ νται ή και εξαφανίζονται. Τ ο π ο σ ο σ τ ό των κυττά­ ρων αυτών α π ο τ ε λ ε ί έναν π ο σ ο τ ι κ ό δείκτη της οισ τ ρ ο γ ο ν ι κ ή ς δ ρ α σ τ η ρ ι ό τ η τ α ς (Εικόνα 50-4). Κατά

364

την ω χ ρ ι ν ι κ ή φ ά σ η , η π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η μειώνει το π ο σ ο σ τ ό αυτών των κυττάρων. Επίσης, η οιστρα­ δ ι ό λ η αυξάνει τα κολπικά εκκρίμματα. τα οποία αυ­ ξάνουν την πιθανότητα γ ο ν ι μ ο π ο ί η σ η ς . Η α ν α π α ρ α γ ω γ ι κ ή γενετήσια λειτουργία Για να επιτευχθεί η α π ο δ ο χ ή και είσοδος του σ π έ ρ ­ ματος, σ υ μ β ά λ λ ο υ ν διάφορες δ ι ε ρ γ α σ ί ε ς . Σε μερι­ κές γυναίκες η επιθυμία για γ ε ν ε τ ή σ ι α δ ρ α σ τ η ρ ι ό ­ τητα επιτείνεται λ ί γ ο πριν από την ω ο θ υ λ α κ ι ο ρ ρ η ­ ξία λ ό γ ω της αύξησης, κατά το μ έ σ ο του κύκλου, των ανδρογόνων (βλ. E I K O V U 50-2). Μ ε τη γ ε ν ε τ ή ­ σια δ ι έ γ ε ρ σ η , ο α γ γ ε ι α κ ό ς στυτικός ιστός κάτω α π ό την κλειτορίδα ενεργοποιείται από παρασυμπαθη­ τικές ώσεις. Κατά τ η ν ετερόφυλη συνουσία, η διερ­ γασία αυτή οδηγεί στη σύσφιγξη του κ ό λ π ο υ γύρω από το πέος. Σ υ γ χ ρ ό ν ω ς οι κάτω α π ό τα χ ε ί λ η του αιδοίου αδένες σ τ η ν ε ί σ ο δ ο του κόλπου εκκρίνουν μεγάλες π ο σ ό τ η τ ε ς βλέννας. Τα εκκρίματα αυτά επαλείφουν τον κ ό λ π ο και υποβοηθούν την μαλα­ κτική του δράση επί του πέους. Οι αδένες αυτοί λει­ τουργούν χάρις στη δράση της ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η ς . Ο ορ­ γασμός είναι α π ο τ έ λ ε σ μ α αντανακλαστικών του νωτιαίου μυελού, τα οποία είναι παρόμοια με εκεί­ να που παρεμβαίνουν σ τ η ν ε κ σ π ε ρ μ ά τ ι σ η του άρ­ ρενος. Ο ο ρ γ α σ μ ό ς συνίσταται σ ε μη βουλητικές συσπάσεις των σ κ ε λ ε τ ι κ ώ ν μυών του περινέου, των μυών του κόλπου, της μήτρας και των ωαγωγιόν. κα­ θώς και του σφιγκτήρα του πριοκτού. Πολλά σπερματοζωάρια παγιδεύονται και. μέσα σ ε μ ε ρ ι κ έ ς ώρες. καταστρέφονται σ τ ο ν κ ό λ π ο . Τα υπόλοιπα φθάνουν στον τ ρ ά χ η λ ο , όπου παραμένουν σ ε α π ο θ η κ ε υ τ ι κ έ ς κρύπτες που σχηματίζονται α π ό τον δ ι ε γ ε ρ μ έ ν ο από τα ο ι σ τ ρ ο γ ό ν α ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο β λ ε ν ν ο γ ό ν ο και α π ό τη βλέννα του. Α π ό αυτό το απόθεμα, ικανά σπερματοζιοάρια μεταναστεύουν μέσα στη μήτρα και στους ωαγωγούς σ ε διάρκεια 24 έως 48 ωρών. Από αυτά, 50 έως 100 σπερματοζιοά­ ρια φθάνουν εν τέλει στο ωάριο. Ο αριθμός αυτός είναι μεν μικρός, αλλά επαρκής για τη γ ο ν ι μ ο π ο ί η ­ ση. -Οι μαστοί Οι αδένες του μαστού αποτελούνται από λοβιακούς πόρους που επικαλύπτονται una ένα ε π ι θ ή λ ι ο ικανό να εκκρίνει γάλα. Οι πόροι αυτοί ε κ β ά λ λ ο υ ν σ ε με­ γαλύτερους αγωγούς οι οποίοι συγκλίνουν σ τ η θ η ­

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

λ ή . Οι α δ ε ν ι κ έ ς δομές είναι εμβυθισμένες σ ε ερειστικό λιπώδη και συνδετικό ιστό. Πριν από την ή β η . οι μαστοί μεγεθύνονται ανάλογα με την α ύ ξ η ­ σ η του υπόλοιπου σώματος. Η ανάπτυξη των μα­ στών του ε ν η λ ί κ ο υ εξαρτάται από την ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η . αλλά συνεργούν ε π ί σ η ς η π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η , η ινσου­ λ ί ν η , η αυξητική ο ρ μ ό ν η , ο IGF-1. η κ ο ρ τ ι ζ ό λ η . ο επιδερμικός αυξητικός παράγοντας και η προλακτί­ νη. Μετά την ή β η . η ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η δ ι ε γ ε ί ρ ε ι τ η ν ανάπτυξη των λοβιακιόν πόρων σ τ η ν π ε ρ ι ο χ ή γύρω α π ό τη θ η λ ή . Ε π ί σ η ς η ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η αυξάνει επιλε­ κτικά τον λιπώδη ιστό. δίνοντας έτσι στους μα­ στούς το χ α ρ α κ τ η ρ ι σ τ ι κ ό για το θήλυ άτομο σ χ ή μ α τους. Η π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η διεγείρει την προς τα έξω διεύρυνση των λ ο β ι α κ ώ ν πόρων, που σχηματίζουν έτσι π ά μ π ο λ λ ε ς αδενοκυψέλες. ικανές να εκκρί­ νουν γάλα. Στη διάρκεια του καταμήνιου κύκλου συντελούνται στους μαστούς κυκλικές α λ λ α γ έ ς σε σ υ σ χ έ τ ι σ η με τις διακυμάνσεις των επιπέδων της ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η ς και της π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η ς . Οι επιδράσεις των στεροειδών της ωοθήκης σε άλλους ιστούς Στη διάρκεια της ήβης. η οιστραδιόλη είναι για τα θήλεα άτομα ό.τι είναι η τεστοστερόνη για τα άρρε­ να. Η οιστραδιόλη προκαλεί όλες σ χ ε δ ό ν τις σωμα­ τικές αλλαγές που έχουν ως αποτέλεσμα την εμφά­ νιση του ενήλικου θήλεος. Τ α οιστρογόνα, εκτός από τη δ ι έ γ ε ρ σ η της ανάπτυξης των εσωτερικών αναπαραγωγικών οργάνων και των μαστών, προκα­ λούν επίσης τη μεγέθυνση των μεγάλων και μικρών χ ε ι λ έ ω ν του αιδοίου. Η γραμμική αύξηση του σώμα­ τος επιταχύνεται ε π ί σ η ς α π ό τ η ν ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η · οιστόσο. επειδή τα επιφυσεϊκά κέντρα ανάπτυξης εί­ ναι πιο ευαίσθητα σ τ η ν οιστραδιόλη παρά στην τε­ σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η , κλείνουν ενωρίτερα στα θ ή λ ε α παρά στα άρρενα άτομα. Για τον λόγο αυτό. το μέσο ύψος των γυναικών είναι μικρότερο από το μέσο ύψος των ανδρών. Το ι σ χ ί ο μεγεθύνεται και η πύελος διευρύ­ νεται, διευκολύνοντας έτσι τη μελλοντική διάταξη για την εγκυμοσύνη. Σ τ η ν επικράτηση της οιστραδιόλης επί της τεστοστερόνης οφείλεται το γεγονός ότι το συνολικό βάρος του λιπώδους ιστού των γυ­ ναικών είναι διπλάσιο από των ανδρών, ενώ η μυϊκή και οστική μάζα στις γυναίκες ισούται με τα δύο τρί­ τα της αντίστοιχης μάζας των ανδρών. Ο σ κ ε λ ε τ ό ς , οι νεφροί και το ήπαρ των ενηλί­ κων είναι ε π ί σ η ς ιστοί-στόχοι για τα οιστρογόνα.

365

Η ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΘΗΛΕΟΣ

Η οιστραδιόλη αναστέλλει τ η ν α π ο ρ ρ ό φ η σ η οστού· η απώλεια αυτής της σημαντικής δράσης συμβάλλει στη μείωση της οστικής μάζας και σ ε αύξηση της συχνότητας εμφάνισης καταγμάτων. Η οιστραδιόλη διεγείρει τ η ν επαναρρόφηση του νατρίου στα νεφρι­ κά σωληνάρια, γεγονός που συμβάλλει σ τ η ν κυκλι­ κή κατακράτηση υγρών. Η οιστραδιόλη αυξάνει τ η ν σύνθεση, από το ήπαρ. των δεσμευτικών πρωτεϊνών των θυρεοειδικών και στεροειδών ορμονών, του αγγειοτενσινογόνου. που είναι υπόστριομα τ η ς ρενί­ νης. παραγόντων πήξεως του αίματος και των λιπο­ πρωτεϊνών πολύ χ α μ η λ ή ς πυκνότητας. Οι τελευταί­ ες δράσεις μπορεί να ο δ η γ ή σ ο υ ν σ ε υπέρταση, φλε­ βική θρόμβοκτη και υπερλιπιδαιμία σ ε γυναίκες που κάνουν θεραπεία με οιστρογόνα. Η π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η προκαλεί τ η ν κατά 0,5°C αύ­ ξ η σ η της θερμοκρασίας του σώματος, η οποία εμ­ φανίζεται λ ί γ ο μετά τ η ν ωοΟυλακιορρηξία (βλ. Ει­ κόνα 50-4). Στις επιδράσεις της π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η ς σ τ ο κεντρικό νευρικό σύστημα περιλαμβάνονται η αύ­ ξ η σ η της ό ρ ε ξ η ς , η μ ε ί ω σ η της αδυναμίας και η αύ­ ξ η σ η της ευαισθησίας του αναπνευστικού κέντρου στο διοξείδιο του άνθρακα.

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΔΡΑΣΗΣ ΤΩΝ Σ Τ Ε Ρ Ο Ε Ι Δ Ω Ν Τ Η Σ Ω Ο Θ Η Κ Η Σ

Τα οιστρογόνα και η π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η εισέρχονται ελεύθερα στα κύτταρα και συνδέονται με κυτταροπλασματικούς/πυρηνικούς υποδοχείς της υπεροικογένειας που έχει περιγραφεί στο Κεφάλαιο 40. Τ ο σύμπλοκο φυλετικού στεροειδούς-υποδοχέα υφίστα­ ται ενεργοποίηση, η οποία ενισχύει τη σύνδεση του με ειδικά μόρια D N A . Οι υποδοχείς μπορεί ε π ί σ η ς να φωσφορυλιωθούν από μια πρωτεϊνική κινάση που εξαρτάται από τ η ν κυκλική μονοφωσφορική αδενο­ σίνη ( c A M P ) και μπορεί να δημιουργήσει διμερή, αυξάνοντας έτσι τ η ν ικανότητα σύνδεσης τους. Διε­ γείροντας τη μεταγραφή των αντίστοιχων γονιδίων, η οιστραδιόλη και η π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η αυξάνουν τη σύνθεση ενός μεγάλου αριθμού πρωτεϊνών οι οποίες έχουν αναπαραγωγικές λειτουργίες. Επειδή συνήθως δ ε ν υπάρχουν εφεδρικοί υπο­ δοχείς, η αποκριτικότητα των διαφόρων ιστών στα σ τ ε ρ ο ε ι δ ή της ω ο θ ή κ η ς είναι ανάλογη προς τη συ­ γκέντρωση των υποδοχέων. Η ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η και η

π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η μπορούν, με επιστράτευση υποδοχέ­ ων, να ενδυναμώσουν ή να α ν α σ τ ε ί λ ο υ ν τις δράσεις της μιας α π ό τ η ν ά λ λ η . Η ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η αυξάνει σ τ η μήτρα τους δικούς τ η ς υ π ο δ ο χ ε ί ς καθώς και τους υ π ο δ ο χ ε ί ς της π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η ς , κατά το τελευταίο μέρος τ η ς π α ρ α γ ω γ ι κ ή ς φ ά σ η ς . Αντιθέτως, η προ­ γ ε σ τ ε ρ ό ν η ελαττώνει τους υ π ο δ ο χ ε ί ς τ η ς οιστραδ ι ό λ η ς και. επομένως, τ η ν ε π ί δ ρ α σ η των οιστρογό­ νων σ τ ο ενδομήτριο κατά την εκκριτική φ ά σ η .

ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΤΩΝ ΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΤΗΣΩΟΘΗΚΗΣ

Η ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η και η ο ι σ τ ρ ό ν η συνδέονται με τ η δεσμευτική σφαιρίνη των σ τ ε ρ ο ε ι δ ώ ν του φύλου, αλλά η συγγένεια τους είναι μ ι κ ρ ό τ ε ρ η από τη συγ­ γένεια της τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η ς . Κυκλοφορούν συνδεδε­ μ έ ν ε ς κατά μέγα μ έ ρ ο ς με αλβουμίνη· και αυτό τ ο κλάσμα, μαζί με τα ελεύθερα σ τ ε ρ ο ε ι δ ή , είναι τα βιολογικώς δραστικά κλάσματα. Στις γυναίκες που έχουν καταμήνιο κύκλο, το κύριο ο ι σ τ ρ ο γ ό ν ο που κυκλοφορεί είναι η ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η π ο υ προέρχεται α π ό τις ωοθήκες. Τ α ο ι σ τ ρ ο γ ό ν α απεκκρίνονται στα ούρα. συνδεδεμένα με θ ε ι ι κ ό και γλυκουρονικό. Η π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η κυκλοφορεί σ υ ν δ ε δ ε μ έ ν η κα­ τά μέγα μέρος με αλβουμίνη. Ανάγεται σ ε πρεγνανοδιόλη και αποβάλλεται στα ούρα.

ΗΒΗ Τ Ο Υ Θ Η Λ Ε Ο Σ

Οι γ ε ν ι κ έ ς δ ι ε ρ γ α σ ί ε ς έναρξης της ήβης περιγρά­ φονται σ τ ο Κ ε φ ά λ α ι ο 48. Η αναπαραγωγική λει­ τουργία αρχίζει μετά τ η ν α ύ ξ η σ η τ η ς έ κ κ ρ ι σ η ς γο­ ναδοτροπινών α π ό τα χ α μ η λ ά επίπεδα τ η ς παιδικής ηλικίας (Εικόνα 50-5). Η ανάπτυξη των μαστών εί­ ναι τ ο π ρ ώ τ ο φ υ σ ι κ ό σ η μ ε ί ο τ η ς ή β η ς και συμπί­ πτει με τ η ν α ύ ξ η σ η τ η ς σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ς οιστραδιόλ η ς του πλάσματος. Η έναρξη της εμμηνορρυσίας επέρχεται μετά από 2 περίπου χρόνια, σ ε ηλικία 11 έως 15 ετών. αφού τα επίπεδα τ η ς L H έχουν ανέλ­ θει απότομα. Αυτός ο χ ρ ό ν ο ς μπορεί να εξαρτάται από τ η ν επίτευξη μιας κρίσιμης τιμής του σωματι­ κού βάρους, ενός κρίσιμου λόγου τ η ς λιπώδους μά-

366

ζας π ρ ο ς την μη λ ι π ώ δ η μάζα του σώματος και ενός σ υ γ κ ε κ ρ ι μ έ ν ο υ επιπέδου σ κ ε λ ε τ ι κ ή ς ωρίμασης. Η εκ θετικής αναδράσεως επίδραση της οιστραδιόλης σ τ η ν έκκριση των γοναδοτροπινών είναι το τελευταίο στάδιο ωρίμασης του υποθαλαμο-υποφυσιαιο-ωοθηκικού άξονα· γι' αυτό. κατά τους πρώτους καταμήνιους κύκλους δεν υπάρχει, συνήθως, ωοθυ­ λακιορρηξία. Αυτοί οι κύκλοι δεν είναι κανονικοί ως προς τη διάρκεια τους, διότι η αιμορραγία επάγε­ ται από την ά ρ σ η της έκκρισης οιστρογόνων από τα γραφιανά ωοθυλάκια που υφίστανται ατρησία. 11 απότομη αύξηση και η κορύφωση της ταχύτη­ τας αύξησης επέρχονται, χαρακτηριστικά, ενωρίτεpu στα κορίτσια παρά στα αγόρια. Η μεγάλη αύξηση παύει, συνήθως, 1 έως 2 έτη μετά την εμφάνιση της εμμηνορρυσίας. Η ανάπτυξη του τριχώματος του εφηβαίου προηγείται της εμμηνορρυσίας και συσχε­ τίζεται πολύ καλά με την άνοδο των επιπέδων της επινεφριδιακής θειικής δ ε ϋ δ ρ ο ε π ι α ν δ ρ ο σ τ ε ρ ό ν η ς ( D H E A - S ) . Ο χ ρ ό ν ο ς έναρξης της ήβης επηρεάζεται από την φυλή και την ατομική κληρονομικότητα και επέρχεται νωρίτερα στις τροπικές ζώνες.

ΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΗ

Η αναπαραγωγική ικανότητα των γυναικών εξα­ ντλείται συνήθως κατά την πέμπτη δεκαετία της ζωής και η εμμηνορρυσία σταματά, κατά μ έ σ ο ν όρο. σ τ η ν ηλικία των 50 ετών. Επί ορισμένα έτη ενωρίτερα, η συχνότητα της ω ο θ υ λ α κ ι ο ρ ρ η ξ ί α ς μειώνεται. Η εμμηνορρυσία εμφανίζεται σ ε ακανό­ νιστα χ ρ ο ν ι κ ά διαστήματα και η μειωμένη έμμηνη ροή προκαλείται από ακανόνιστες κορυφώσεις της έκκρισης ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η ς και λ ό γ ω ανεπαρκούς έκ­ κρισης π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η ς κατά την ω χ ρ ι ν ι κ ή φ ά σ η . Μ ε την εξαφάνιση ό λ ω ν σ χ ε δ ό ν των ωοθυλακίων. η ω ο θ η κ ι κ ή έκκριση ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η ς , σ τ η ν ουσία, διακόπτεται και η ο ι σ τ ρ ό ν η που παράγεται από τα ανδρογόνα των κυττάρων της θ ή κ η ς και του φλοιού των επινεφριδίων γίνεται το κ υ ρ ί α ρ χ ο ανδρογόνο. Καθώς πλησιάζει η εμμηνόπαυση, η ευαισθησία των ωοθυλακίων στη διέγερση από τις γοναδοτροπίνες μειώνεται, ενώ ανέρχονται βαθμιαία τα επίπεδα της F S H και της L H του πλάσματος. Μ ό λ ι ς επέλθει η εμμηνόπαυση, η παύση της ασκούμενης από την οιστραδιόλη και από την ανασταλτίνη αρνητικής

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ

ΣΥΣΤΗΜΑ

ανάδρασης οδηγεί στην αύξηση των γοναδοτροπι­ νών σ ε επίπεδα 4 έως 10 φορές υψηλότερα από τα επίπεδα που παρατηρούνται κατά την ωοθηλακιακή φάση. ενώ τα επίπεδα της F S H υπερβαίνουν τα επί­ πεδα της L H (βλ. Εικόνα 48-3). Α ν και ο κύκλος της έκκρισης γοναδοτροπινών έχει λήξει, η παλμικότητα της έκκρισης διατηρείται.

Οι εκδηλώσεις της ανεπάρκειας των ωοθηκών, και ειδικά η ανεπάρκεια οιστραδιόλης, εξαρτώνται από το στάδιο ζωής του Οήλεος. Η ενδομήτρια ανε­ πάρκεια οιστραδιόλης ακόμη και αν οφείλεται σε πλήρη έλλειψη των ωοθηκών- δεν εμποδίζει την έκφραση του βασικού φαινοτύπου του Οήλεος (βλ. βλ. Κεφάλαιο 48). αν KUI το μέγεθος των έξω γεννητι­ κών οργάνων μπορεί να είναι μικρότερο από φυσιολογικό. Κυτά την ήβη. η ανεπάρκεια οι­ στρογόνων οδηγεί σε έλλειψη ανάπτυξης των μυ­ στών KUI σε έλλειψη εμμηνορρυσίας. Η μήτρα KUI οι ωοθήκες πυρυμένουν σε παιδικό μέγεθος. Σε ένα άτομο XX. αντί για κύμα σωματικής αύξησης, υπάρχει βραδεία αλλά πιιριχτετυμένη υύξηση έως *5 το καθυστερημένο κλείσιμο των επιφύσεων. Σε μια ενήλικη γυναίκα της οποίας η αναπα­ ραγωγική λειτουργίυ τελειώνει πρόωρα λόγο) κά­ ποιας νόσου, όπως KOI σε piu φυσιολογική εμμη­ νόπαυση, η υ ν ε π ά ρ κ ε ΐ Η των οιστρογόνων οδηγεί σε λέπτυνση του επιθηλίου του κόλπου, απώλεια των εκκρίσεων και σε ενοχλήσεις κοτά τη συ­ νουσία Εμφανίζεται, επίσης, μείωση της μάζας των μαστών KUI εκλέπτυνση του δέρμυτος. II αγ­ γειακή «πλημμυρίδα» και η συναισθηματικήΊ υστάΟεια είναι επίσης δυσάρεστα συμπτώματα. Πολύ μεγάλης σημασίας είναι η απότομη αύξησν της συχνότητας εμφάνισης στεφανιαίας νόσου. ,υ. Σε γυναίκες με σχετικά μικρή οστική μάζα που οφείλεται σε άλλους λόγους, όπως είναι η μικρή πρόσληψη ασβεστίου κατά τα προηγούμενα χρό­ νια, η επιτάχυνση της απώλειας οστικής μάζας λόγω της ανεπάρκειας οιστρογόνων, προκαλεί οστεοπόρωση, με κατάγματα στον καρπό, στη σπονδυλική στήλη και στο ισχίο. 1

II ΚΥΙΙΣ1Ι

Η γονιμοποίηση Αφού το ωάριο εισέλθει στο διευρυμένο εγγύς άκρο του ωαγωγού (δηλαδή στη λήκυθο), μεταφέρεται προς τα κάτω. πέρα α π ό τη σ ύ ν δ ε σ η με τον ισθμό.

Η Α Ν Α Π Α Ρ Α Γ Ω Γ Ι Κ Η ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΘΗΛΕΟΣ

Εκεί, Οα πρέπει να συναντήσει τα σπερματοζιοάρια μέσα στις επόμενες 12 έως 24 ώρες, π ρ ο κ ε ι μ έ ν ο υ να γίνει η γ ο ν ι μ ο π ο ί η σ η . Α π ό τ η ν ά λ λ η πλευρά, το σπερματοζωάριο πρέπει να φθάσει σ τ ο ωάριο μέσα σ ε 48 ώρες από τη στιγμή που θα εισέλθει σ τ ο ν κόλ­ πο. Η επαφή μεταξύ του σπερματοζωαρίου και του ωαρίου διευκολύνεται α π ό τις αναμεικτικές κινή­ σεις του ωαγωγού. Η π ρ ό σ β α σ η του σπερματοζωα­ ρίου σ τ ο ωάριο αρχίζει με τον διασκορπισμό των κοκκωδών κυττάρων του ωοφόρου δίσκου (βλ. Εικό­ να 50-1). Ο διασκορπισμός επιτυγχάνεται με τη δρά­ ση της υαλουρονιδάσης και ενός διασκορπιστικού ενζύμου της στεφάνης, που βρίσκονται σ τ η ν ακροσωματιακή καλύπρα του σπερματοζωαρίου (βλ. Ει­ κόνα 49-2). Η υποκείμενη διαφανής ζώνη του ωαρί­ ου ((βλ. Εικόνα 50-1) π ε ρ ι έ χ ε ι ειδικούς του είδους υποδοχείς για τα σπερματοζωάρια. Τ ο μοναδικό σπερματοζωάριο που γονιμοποιεί το ω ά ρ ι ο διαπερ­ νά τον φραγμό αυτό με έκλυση του πρωτεολυτικού ενζύμου ακροσίνη. Κατόπιν, η είσοδος του σπερμα­ τοζωαρίου προκαλεί τ η ν α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η υλικιόν από κοκκία του ωαρίου, τα οποία παρεμποδίζουν τ η ν εί­ σοδο και άλλου σπερματοζωαρίου. Έ τ σ ι αποτρέπε­ ται η πολυπλοειδία, που είναι η δημιουργία ενός ατόμου με π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ε ς α π ό δύο ομάδες ομόλογων χρωματοσωμάτων. Κατόπιν, το π ο λ ι κ ό σωμάτιο που έχει δημιουργηθεί α π ό τη δ ε ύ τ ε ρ η μειωτική διαίρε­ ση αποβάλλεται από το ωάριο, αφήνοντας έναν θή­ λυ προπυρήνα με 23 χρωματοσώματα. Μετά τη σύ­ ντηξη των αντίστοιχων μεμβρανών, το D N A της κε­ φαλής του σπερματοζωαρίου «καταπίνεται» από το ωάριο και σχηματίζει τον άρρενα προπυρήνα με 23 χρωματοσώματα. Οι δύο π ρ ο π υ ρ ή ν ε ς δημιουργούν κατόπιν μια άτρακτο επάνω σ τ η ν οποία τοποθετού­ νται τα χρωματοσώματα και δημιουργείται ένας ζυγώτης με 46 χρωματοσώματα.

367

τρικών παραγόντων, εξαρτάται α π ό τα επαρκή επί­ πεδα της ε κ κ ρ ι ν ό μ ε ν η ς από τη μ η τ έ ρ α π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ­ νης και από παρακρινικά σήματα του ζυγώτη. Α π ό την α ρ χ ι κ ή μάζα κυττάρων, διαχωρίζεται μια στιβά­ δα, η τροφοβλάστη. Οι μ ι κ ρ ο λ ά χ ν ε ς των κυττάρων αυτών διαπλέκονται με τα κύτταρα του ενδομητρίου και δημιουργούνται συμπλέγματα συνδέσεων μεταξύ των κυτταρικών μεμβρανών. Η π ρ ο σ κ ό λ λ η σ η διευ­ κολύνεται από μια ποικιλία μορίων που παράγονται μέσα σ τ η μήτρα, όπως είναι η λαμινίνη και η φιμπρονεκτίνη. Αφού συνδεθούν στερεά, οι τροφοβλάστες διεισδύουν μεταξύ και κάτω από τα ενδομήτρια κύτταρα, λύουν τη μεσοκυττάρια ουσία με μια ποικι­ λία ενζύμων, φαγοκυτταρώνουν και πέπτουν τα νε­ κρά ενδομήτρια κύτταρα. Το βάθος διείσδυσης τ η ς τ ρ ο φ ο β λ ά σ τ η ς περιο­ ρίζεται α π ό α λ λ α γ έ ς του ενδομητρίου. Αργά κατά τ η ν ω χ ρ ι ν ι κ ή φ ά σ η . τα κύτταρα του στρώματος της μήτρας που έ χ ο υ ν διεγερθεί α π ό τ η ν π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η μεγεθύνονται και συσσωρεύουν γ λ υ κ ο γ ό ν ο και λι­ πίδια. Τώρα ονομάζονται κύτταρα του φθαρτού υμέ­ να και εξαφανίζονται αν δ ε ν επέλθει κύηση και δια­ τ η ρ η θ ε ί το ω χ ρ ό σωμάτιο. Σ τ η ν τελευταία περίπτω­ ση, η σ υ ν έ χ ι σ η της δ ι έ γ ε ρ σ η ς α π ό τ η ν π ρ ο γ ε σ τ ε ­ ρόνη και από τα ο ι σ τ ρ ο γ ό ν α μεταβάλλει ταχέως το σ ύ ν ο λ ο του στρώματος σ ε έναν υμένα α π ό κύτταρα αυτού του είδους. Σ τ η ν α ρ χ ή και έως ότου η εισβο­ λή της τροφοβλάστης εγκαταστήσει αγγειακές σ υ ν δ έ σ ε ι ς μεταξύ του εμβρύου και τ η ς μητέρας, ο φθαρτός υμένας λ ε ι τ ο υ ρ γ ε ί ως π η γ ή θρεπτικών ου­ σιών για το κύημα. Κατόπιν ο φθαρτός υμένας πα­ ρέχει έναν μ η χ α ν ι κ ό και α ν ο σ ο λ ο γ ι κ ό φραγμό για την π ε ρ α ι τ έ ρ ω ε ι σ β ο λ ή σ τ ο τοίχωμα τ η ς μήτρας. Ο φθαρτός υμένας εκκρίνει ε π ί σ η ς προλακτίνη, ρελαξ ί ν η , π ρ ο σ τ α γ λ α ν δ ί ν ε ς και άλλα μόρια με παρακριν ι κ έ ς ε π ι δ ρ ά σ ε ι ς σ τ ο ν μυ της μήτρας και στις μεμ­ βράνες του εμβρύου (χόριο και άμνιο).

Εμφύτευση Ο ζυγώτης αναπτύσσεται σ ε β λ α σ τ ο κ ύ σ τ η . η οποία διατρέχει τον ωαγωγό σ ε 3 π ε ρ ί π ο υ η μ έ ρ ε ς . Μ έ σ α στις επόμενες 2 έως 3 η μ έ ρ ε ς α ρ χ ί ζ ε ι η εμφύτευση στη μήτρα. Η εμφύτευση συνίσταται σε τρεις διαδοχι­ κές διεργασίες: προσκόλληση, διείσδυση, εισδοχή. Η αναγκαία διάλυση τ η ς διαφανούς ζώνης επιτυγχά­ νεται με ε ν α λ λ α σ σ ό μ ε ν ε ς σ υ σ τ ο λ έ ς και διατάσεις της βλαστοκύστης. καθώς και με τη δ ρ ά σ η λυτικών ουσιών που βρίσκονται στα εκκρίματα τ η ς μήτρας. Η έ κ κ ρ ι σ η αυτών των ουσιών, όπως και ά λ λ ω ν μ η ­

Η εμφύτευση είναι πιο εκτεθειμένη σε ατυχήματα από ό,τι η σύλληψη. Το 70% περίπου των συλλήψε­ ων καταλήγουν σε αποβολή. Οι περισσότερες από τις αποβολές αυτές συντελούνται μέσα σε 14 ημέρες από την ημέρα της σύλληψης και δεν αναγνο>ρίζονται uno τη γυναίκα, η οποία το μόνο που μπορεί να έχει είναι μια καθυστερημένη περίοδος. Οι αποβο­ λές που συμβαίνουν έπειτα κατά το πρώτο τρίμηνο μπορεί επίσης να οφείλονται σε μη βέλτιστη εμβρυομητρική προσκόλληση, αλλά μπορεί να οφεί­ λονται KUI σε ανωμαλίες του ίδιου του κυήματος.

368

Ε Ν Δ Ο Κ Ρ Ι Ν Ι Κ Ο ΣΥΣΤΗΜΑ

ΜΙ

I ΜΙ

LII

8

9

10

II

12 Ηλικία

13

14

15

16

ΕΙΚΟΝΑ 50-5 Η μέση χ ρ ο ν ο λ ο γ ι κ ή σειρά των ορμονικών KUI βιολογικών γεγονότων κυτά την ήβη του Οήλεος. Η απότομη αύξηση αρχίζει νωρίτερα και διαρκεί λιγότερο χ ρ ό ν ο από ό,τι στους άρρενες.

(Από Lee ΡΑ et al: J Clin Endocrinol Metab 43: 775, 1976, and Marshall WA, Tanner JM: Arch Dis Child 45: 13, 1970. ανασχεδιασμένη).

Οι λειτουργίες του πλακούντα Η κύηση χαρακτηρίζεται από τη δημιουργία ενός μοναδικού οργάνου, του πλακούντα, ο οποίος έ χ ε ι π ε ρ ι ο ρ ι σ μ έ ν η διάρκεια ζωής. Τ ο ό ρ γ α ν ο αυτό λει­ τουργεί ως εμβρυϊκό ε ν τ ε ρ ι κ ό σύστημα για τ η ν πα­ ρ ο χ ή θρεπτικών ουσιών, ως εμβρυϊκός πνεύμονας για τ η ν ανταλλαγή οξυγόνου και διοξειδίου του άν­ θρακα και ως εμβρυϊκός νεφρός για τη ρύθμιση του όγκου των υγρών και για τ η δ ι ά θ ε σ η των ά χ ρ η σ τ ω ν μεταβολιτών. Επί π λ έ ο ν , ο πλακούντας είναι ένας

εξαίρετος ενδοκρινής αδένας π ο λ λ α π λ ώ ν λειτουρ­ γιών, ικανός να συνθέτει και να εκκρίνει πολλών ειδών π ρ ω τ ε ϊ ν ι κ έ ς και σ τ ε ρ ο ε ι δ ε ί ς ορμόνες, οι ο π ο ί ε ς επηρεάζουν τον μ ε τ α β ο λ ι σ μ ό τ η ς μ η τ έ ρ α ς και του κυήματος. Οι ο ρ μ ό ν ε ς αυτές απαντούν σ τ ο πλάσμα και σ τ ο αμνιακό υγρό του εμβρύου και εμ­ φανίζουν χ α ρ α κ τ η ρ ι σ τ ι κ ά σχήματα συγκεντρώσε­ ων σ τ ο πλάσμα τ η ς μητέρας (Εικόνα 50-6). Η τροφοβλάστη διαφοροποιείται σ ε μία εσωτε­ ρική στιβάδα, τ η ν κυτταροτροφοβλάστη. και σ ε μία ε ξ ω τ ε ρ ι κ ή στιβάδα, τ η ν συγκυτιοτροφοβλάστη. στι-

369

Η ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΘΗΛΕΟΣ

s 11 111

£

\ί

Πλακούντας

f Ι β

i t ϊ C Οισιροΐΐιόλη Οιστριάλη

12

16

20

24

28

32

36

40

ΕΙΚΟΝΑ 50-6 Αλλαγές της συγκέντρωσης ορμονών στο πλάσμα της εγκύου μητέρας. Στο ανώτερο διάγραμμα ση­ μειώνεται η λογαριθμική κλίμακα για τη χοριακή γοναδοτροπίνη του ανθρώπου (HCG). Μεταξύ της 6ης και της Ι2ης εβδομάδας, η πηγή των οιστρογόνων μεταφέρεται από το ωχρό σωμάτιο στον πλακούντα. Ο τελευταίος εκ­ κρίνει επίσης, σε μεγάλες ποσότητες χοριακή οχοματομαστοτροπίνη. Η υπόφυση της μητέρας συμβάλλει στη δημιουργία περίσσσειας της προλακτίνης. ( Από Goldstein DP et al: Am J Obsiet Gynecol 102: 110,1968; Rigg L A et al: Am J Obstel Gynecol 129: 454, 1977; Selenkow HA et al: In Pecile A, Frinzi C: The foetoplaecntal unit, Amsterdam, 1969. Excepta Medica; and Tulchinski D et al: Am J Obstel Gynecol 112: 1095, 1972, ανασχεδια­ σμένη).

βάδες οι ο π ο ί ε ς συντήκονται. Η ε σ ω τ ε ρ ι κ ή κυττ α ρ ο τ ρ ο φ ο β λ ά σ τ η ε κ κ ρ ί ν ε ι υποΟαλαμοειδή δι­ εγερτικά και ανασταλτικά πεπτίδια, όπως είναι η εκλυτική ο ρ μ ό ν η της φ λ ο ι ο τ ρ ό π ο υ ο ρ μ ό ν η ς , τα ο­ ποία φαίνεται ότι ρυθμίζουν, με παρακρινικό τρό­ πο, την έκκριση υποφυσεοειδών πεπτιδίων, όπως είναι η A C T H , α π ό την σ υ γ κ υ τ ι ο τ ρ ο φ ο β λ ά σ τ η . Η τελευταία, καθώς η κ ύ η σ η προοδεύει, εκκρίνει με αυξανόμενο ρυθμό μ ε γ ά λ ε ς π ο σ ό τ η τ ε ς σ τ ε ρ ο ε ι δ ώ ν ορμονών του φύλου.

Χοριακή γοναδοτροπίνη του ανθρώπου. Η ορμό­ νη αυτή ( H C G ) είναι η πρώτη ο ρ μ ό ν η της κύησης. Εκκρίνεται α π ό τ η ν σ υ γ κ υ τ ι ο τ ρ ο φ ο β λ ά σ τ η του πλακούντα, ανιχνεύεται σ τ ο πλάσμα και στα ούρα της μ η τ έ ρ α ς μέσα σ ε 9 η μ έ ρ ε ς από τη σ ύ λ λ η ψ η και αποτελεί α ξ ι ό π ι σ τ ο έ λ ε γ χ ο της κύησης. Η H C G εί­ ναι μια γλυκοπρωτεΐνη που α π ο τ ε λ ε ί τ α ι από δύο υπομονάδες. Η υπομονάδα α είναι ίδια μ ε την υπο­ μονάδα της Ουρεοειδοτρόπου ο ρ μ ό ν η ς (TSH), της F S H και της L H . Η υπομονάδα β είναι ο μ ό λ ο γ η με τ η ν α ν τ ί σ τ ο ι χ η της L H . Οι δύο ο ρ μ ό ν ε ς έχουν δυσ­ διάκριτες β ι ο λ ο γ ι κ έ ς δ ρ ά σ ε ι ς . Η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η της H C G του πλάσματος αυξάνεται με εκθετικό ρυθμό, φθάνει σ ε κορύφωση κατά την 9η έως την 12η εβδο­ μάδα της κύησης και κατόπιν μειώνεται σ ε ένα στα­ θ ε ρ ό ε π ί π ε δ ο που διατηρείται σ ε ό λ η την υπόλοιπη διάρκεια της εγκυμοσύνης (Εικόνα 50-6). Η H C G διατηρεί τη λειτουργία του ωχρού σω­ ματίου, το ο π ο ί ο , εάν δ ε ν ε π ε ρ χ ό τ α ν η κ ύ η σ η , θα ε ί χ ε εκφυλισθεί. Δ ι ε γ ε ί ρ ε ι το ω χ ρ ό σωμάτιο να εκ­ κρίνει π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η και ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η . με μηχανι­ σμούς παρόμοιους με τους μ η χ α ν ι σ μ ο ύ ς έ κ κ ρ ι σ η ς της L H . Α ρ γ ό τ ε ρ α , όταν ο ίδιος ο πλακούντας εκ­ κρίνει ι κ α ν ο π ο ι η τ ι κ έ ς π ο σ ό τ η τ ε ς σ τ ε ρ ο ε ι δ ώ ν , η έ κ κ ρ ι σ η H C G μειώνεται και το ω χ ρ ό σωμάτιο υποπλάσσεται. Η H C G δ ι ε γ ε ί ρ ε ι τη σ η μ α ν τ ι κ ή παρα­ γ ω γ ή D H E A - S α π ό την εμβρυϊκή ζώνη των επινε­ φ ρ ι δ ί ω ν (βλ. παρακάτω). Στους ά ρ ρ ε ν ε ς , η H C G δ ι ε γ ε ί ρ ε ι την π ρ ό ω ρ η έ κ κ ρ ι σ η τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η ς από τα κύτταρα Leydig, η οποία είναι κρίσιμη για την α ρ ρ ε ν ο π ο ί η σ η του γ ε ν ν η τ ι κ ο ύ σωλήνα. Προγεστερόνη. Η προγεστερόνη είναι απαραίτητη για την επιτυχή εμφύτευση, την αρχική συντήρηση και τη μακροχρόνια διατήρηση του κυήματος. Δ ι ε γ ε ί ρ ε ι τους ενδομήτριους α δ έ ν ε ς να εκκρίνουν θρεπτικές ουσίες α π ό τις ο π ο ί ε ς εξαρτάται ο α ρ χ ι κ ό ς ζυγώτης. Κατόπιν, η π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η διατηρεί τ ο ν φθαρτό υμένα της μήτρας, όπου επάγει τη σ ύ ν θ ε σ η προλα­ κτίνης. Η τελευταία σ υ ν τ ε λ ε ί σ τ η ν α ν α σ τ ο λ ή των μ η τ ρ ι κ ώ ν α ν ο σ ο λ ο γ ι κ ώ ν α π ο κ ρ ί σ ε ω ν στα πατρικά αντιγόνα του κυήματος και. μ ε τον τ ρ ό π ο αυτό, βοη­ θάει σ τ η ν α π ο τ ρ ο π ή της α π ο β ο λ ή ς του κυήματος. Η π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η που μεταφέρεται στο κύημα αποτε­ λεί το υπόστρωμα για τη σ ύ ν θ ε σ η κ ο ρ τ ι ζ ό λ η ς και α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η ς από τον φ λ ο ι ό των επινεφριδίων του κυήματος (Εικόνα 50-7). Ο τελευταίος δεν μπορεί α π ό μ ό ν ο ς του να σ υ ν θ έ σ ε ι π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η , διότι δεν έχει τη δ ρ ά σ η της 3-β-ΟΛ δ ε ϋ δ ρ ο γ ο ν ά σ η ς - Δ · ι σ ο μ ε ρ ά σ η ς (βλ. Εικόνα 46-3). 4

5

370

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

ΚΙΚΟΝΑ 50-7 II σύνθεση tO)V στεροειδών ορμονών από τη μονάδα μητέρας-εμβρύου-πλακούντα. Η προγεστερόνη συντίθεται στον πλακούντα από τη χοληστερόλη της μητέρας. Στην συνέχεια, η προ­ γεστερόνη επιδρά στη μητέρα KUI χρησιμεύει ως πρόδρομος για τη σύνθεση της κορτιζόλης και της αλδοστερόνης του εμβρύου. Η οιστραδιόλη και η οιστρόνη συντίθενται στον πλακούντα από την DHEA-S των επινεφριδίων της μητέρας KUI του εμβρύου KUI η οιστριόλη από την I6-OH-DHEA-S η onoiu συντίΟετυι στο r\nup του εμβρύου. DHEA-S. θειική δεϋδροεπιηνδροστερόνη· 16- OH-DHEA-S. θειική 16-υ-υδροξυδεϋδροεπΐΗνδροστερόνη· 1.17-υδροξυλάση/17.20-δεσμολάση· 2. 3-β-ΟΛ-δεϋδρογονάση-Δ · ισομεράση. 4

5

Η π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η κατευνάζει τη μυϊκή δ ρ α σ τ η ­ ριότητα της μήτρας και αποτρέπει την πρόωρη απο­ βολή του κυήματος. Ε π ί σ η ς , διεγείρει την ανάπτυ­ ξη των μαστικών α δ έ ν ω ν και επιτείνει κατά πολύ την ικανότητα τους να εκκρίνουν, εν καιρώ, γάλα. Τ έ λ ο ς , η π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η αυξάνει τον αναπνευστικό αερισμό της μητέρας, σ τ ο ι χ ε ί ο α π α ρ α ί τ η τ ο για τ η ν απομάκρυνση του α υ ξ η μ έ ν ο υ φορτίου του διοξειδί­ ου του άνθρακα που δημιουργείται α π ό την κ ύ η σ η . Ο πλακούντας αρχίζει να συνθέτει π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ­ νη κατά την 6η π ε ρ ί π ο υ εβδομάδα και π ε ρ ί π ο υ τ η ν 12η εβδομάδα η παραγωγή του είναι τ ό σ η . ώστε να μπορεί να αντικαταστήσει την π η γ ή του ω χ ρ ο ύ σω­ ματίου (βλ. Εικόνα 50-6). Η χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η που εξά­ γεται από το πλάσμα της μ η τ έ ρ α ς χ ρ η σ ι μ ε ύ ε ι ως κύριος πρόδρομος της π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η ς του πλακούνκι. Η συνθετική οδός είναι η ίδια με ε κ ε ί ν η ν του φλοιού των επινεφριδίων και των ωοθηκών. Μ ε την π ά ρ ο δ ο του χ ρ ό ν ο υ , η παραγωγή π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η ς από τον πλακούντα φτάνει σ ε επίπεδα δέκα φορές υ ψ η λ ό τ ε ρ α από την κορυφαία παραγιογή του ω χ ρ ο ύ σαιματίου. Οιστρογόνα. Π ρ ο ο δ ε υ τ ι κ έ ς α υ ξ ή σ ε ι ς της οι-

σ τ ρ ϋ δ ι ό λ η ς . της ο ι σ τ ρ ό ν η ς και της ο ι σ τ ρ ι ό λ η ς συ­ ντελούνται καθ" ό λ η τη διάρκεια της κύησης. Τ α οι­ σ τ ρ ο γ ό ν α δ ι ε γ ε ί ρ ο υ ν τη σ υ ν ε χ ή μ ε γ έ θ υ ν σ η του μυός της μήτρας, σ τ ο ι χ ε ί ο α π α ρ α ί τ η τ ο για τον το­ κετό. Ευνοούν τη χ ά λ α σ η και τη μαλάκυνση των πυελικών συνδέσμων και της άρθρωσης των οστών της πυέλου· αυτό επιτρέπει καλύτερη π ρ ο σ α ρ μ ο γ ή της δ ι α σ τ ε λ λ ό μ ε ν η ς μήτρας. Επίσης, τα οιστρογό­ να επιτείνουν τη μ ε γ έ θ υ ν σ η των πόρων των μα­ στών, π ρ ο κ ε ι μ έ ν ο υ να τους προετοιμάσουν για τη γαλουχία. Τα οιστρογόνα παράγονται αρχικά α π ό το ω χ ρ ό σωμάτιο. Σ τ η ν σ υ ν έ χ ε ι α , τον ρόλο αυτό αναλαμβά­ νει ο πλακούντας, αλλά επειδή ο τελευταίος δεν έχει τη δραστικότητα της 17-υδροξυλάσης/17,20δ ε σ μ ο λ ά σ η ς , απαιτείται ένα α ν δ ρ ο γ ο ν ι κ ό υπόστρω­ μα α π ό τη μ η τ έ ρ α ή από το κύημα. Τ ο ύ τ ο αποτελεί ένα παράδειγμα σ υ ν τ ο ν ι σ μ έ ν η ς λειτουργίας μητέρας-πλακούντα-κυήματος. Έτσι, ο πλακούντας εξά­ γει D H E A - S που π ρ ο έ ρ χ ε τ α ι από τον φ λ ο ι ό των επινεφριδίων της μ η τ έ ρ α ς και του κυήματος, αφαι­ ρεί το θείο και προκαλεί α ρ ω μ α τ ο π ο ί η σ η του αν­ δ ρ ο γ ό ν ο υ σ ε ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η και ο ι σ τ ρ ό ν η (βλ. Εικό-

Η ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΘΗΛΕΟΣ

να 50-7). Σ τ η ν π ε ρ ί π τ ω σ η τ η ς ο ι σ τ ρ ι ό λ η ς , το εμ­ βρυϊκό ήπαρ πρέπει πρώτα να υδροξυλιώσει τ η ν D H E A - S σ τ η θ έ σ η 16, προτού ο πλακούντας επι­ δράσει σ τ ο π ρ ό δ ρ ο μ ο ανδρογόνο (βλ. Εικόνα 50-7). Χοριακή σωματομαστοτροπίνη του ανθρώπου. Μια πρωτεϊνική ορμόνη που εμφανίζεται μόνο κα­ τά τ η ν κύηση είναι η χ ο ρ ι α κ ή σωματομαστοτροπίνη του ανθρώπου (HCS). που ονομάζεται ε π ί σ η ς πλακουντικό γαλακτογόνο του ανθρώπου. Η δομή τ η ς καθορίζεται από ένα γονίδιο της ο ι κ ο γ έ ν ε ι α ς τ η ς αυξητικής ορμόνης. Η H C S αρχίζει να συντίθεται α π ό τις πλακουντικές τ ρ ο φ ο β λ ά σ τ ε ς μέσα στις 4 πρώτες εβδομά­ δες και η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η τ η ς σ τ ο πλάσμα τ η ς μητέ­ ρας αυξάνεται σταθερά καθ" ό λ η τη διάρκεια τ η ς εγκυμοσύνης. Η κορύφωση του ρυθμού παραγωγής της H C S είναι κατά πολύ μεγαλύτερη από κάθε άλ­ λ η ς πρωτεϊνικής ο ρ μ ό ν η ς του ανθρώπου. Αν και η αυξητική τ η ς δραστικότητα αποτελεί κλάσμα μόνο της δραστικότητας τ η ς αυξητικής ορμόνης, η μεγά­ λ η συγκέντρωση τ η ς H C S σ τ ο μ η τ ρ ι κ ό πλάσμα τ η ν κάνει ικανή να συμβάλλει σ τ ο ν α ν α β ο λ ι σ μ ό τ η ς μητέρας. Η H C S διεγείρει τ η λ ι π ό λ υ σ η και είναι ανταγω­ νιστής της ινσουλίνης. Μ ε τον τ ρ ό π ο αυτό η H C S αναβιβάζει τα επίπεδα τ η ς γλυκόζης και των ελεύ­ θερων λιπαρών ο ξ έ ω ν του πλάσματος της μητέρας. Όπως θα δούμε σ τ η σ υ ν έ χ ε ι α , μια α π ό τις κύριες λειτουργίες της H C S είναι να σ τ ρ έ φ ε ι τα υποστρώ­ ματα αυτά προς το κύημα. Άλλες ορμόνες του πλακούντα. Ο πλακούντας παράγει υποθαλαμοειδή και υ π ο φ υ σ ε ο ε ι δ ή πεπτί­ δια, μεταξύ των οποίων περιλαμβάνονται η G n R H . η T R H . η C R H . η σωματοστατίνη. η A C T H , η T S H και μια μοναδική ποικιλία τ η ς αυξητικής ορμόνης. Η A C T H και η T S H είναι δυνατόν να αυξάνουν τ η δραστηριότητα του φ λ ο ι ο ύ των επινεφριδίων και του θυρεοειδούς αδένα της μητέρας, ενώ η αυξητι­ κή ορμόνη του πλακούντα επιδρά σ ε ιστούς-στόχους τ η ς μητέρας. Ο πλακούντας συνθέτει ε π ί σ η ς 1,25-(ΟΗ) -βιταμίνη D . η οποία συμμετέχει σ τ η ν ομοιόσταση του α σ β ε σ τ ί ο υ και σ τ ο ν σ χ η μ α τ ι σ μ ό του σκελετού του εμβρύου. 2

Ορμόνες προερχόμενες από τη μητέρα Προλακτίνη. Η έ κ κ ρ ι σ η π ρ ο λ α κ τ ί ν η ς από τ η ν υπό­ φυση της μητέρας αυξάνεται κατά πολύ (βλ. Εικόνα 50-6), ως α π ό κ ρ ι σ η στα υψηλά επίπεδα των ο ι σ τ ρ ο ­

371

γόνων τ η ς μητέρας. Η π ρ ο λ α κ τ ί ν η απαντά υπό μη γλυκοζυλιωμένη ενεργό μ ο ρ φ ή και διεγείρει, ειδι­ κά, τ η γ α λ α κ τ ο γ ό ν ο σ υ σ κ ε υ ή των μαστών (βλ. Κ ε ­ φ ά λ α ι ο 44). Κατά τ η ν κ ύ η σ η . όμως. η έ κ κ ρ ι σ η γά­ λακτος αυτοαναστέλλεται χάρις σ τ η μ ε γ ά λ η περίσ­ σεια ο ι σ τ ρ ο γ ό ν ω ν και π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η ς . Μετά τ η ν α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η του κυήματος, λ ό γ ω τ η ς απότομης πτώσης των επιπέδων των σ τ ε ρ ο ε ι δ ώ ν ορμονών, α ρ χ ί ζ ε ι η σ ύ ν θ ε σ η πραγματικού γάλακτος. Α π ό εκεί και πέρα. η σ ύ ν θ ε σ η του γάλακτος διατηρείται στη θηλάζουσα μητέρα από τ η ν π ρ ο λ α κ τ ί ν η και δι­ ευκολύνεται α π ό τ η ν ινσουλίνη και τ η ν κ ο ρ τ ι ζ ό λ η . Μολονότι η βασική έ κ κ ρ ι σ η π ρ ο λ α κ τ ί ν η ς μειώνε­ ται σταδιακά μέχρι τ η ν 8η εβδομάδα μετά τον τοκε­ τό, αυξάνεται παροδικά σ τ η διάρκεια κάθε θηλα­ σμού. Αυτό συντελεί σ τ η δ ι α τ ή ρ η σ η τ η ς έ κ κ ρ ι σ η ς του γάλακτος. Η π ρ ο λ α κ τ ί ν η καταστέλλει ε π ί σ η ς τ η ν αναπα­ ραγωγική λ ε ι τ ο υ ρ γ ί α της θηλάζουσας μητέρας. Κα­ τά τις πρώτες 7 έως 10 ημέρες μετά τον τοκετό, τα επίπεδα της F S H και της L H του πλάσματος παρα­ μ έ ν ο υ ν χ α μ η λ ά . Κατόπιν, τα επίπεδα της F S H α ν έ ρ χ ο ν τ α ι , αλλά όχι και της L H - το σ χ ή μ α αυτό μιμείται τ η ν υπάρχουσα κατάσταση κατά τ η ν έναρ­ ξη τ η ς ήβης. Στη θηλάζουσα μητέρα, τ ο ίδιο σχήμα διατηρείται λ ό γ ω των ανασταλτικών επιδράσεων της π ρ ο λ α κ τ ί ν η ς σ τ η ν έ κ κ ρ ι σ η της G n R H . Η ελάτ­ τωση της κυκλοφορούσας π ρ ο λ α κ τ ί ν η ς που συμβαί­ νει μετά τ η διακοπή του θ η λ α σ μ ο ύ ή τη χ ο ρ ή γ η σ η ενός αγωνιστή τ η ς ντοπαμίνης (βλ. Εικόνα 44-12) πυροδοτεί τ η ν έκκριση L H και τ η ν επανέναρξη του καταμήνιου κύκλου. Ρ ε λ α ς ί ν η . Η ρελαξίνη είναι μια πεπτιδική ο ρ ­ μ ό ν η , της οποίας η χ η μ ι κ ή δομή είναι παρόμοια με τη δομή της π ρ ο ϊ ν σ ο υ λ ί ν η ς . Παράγεται από το ω χ ρ ό σωμάτιο, α π ό τ ο ν φθαρτό υμένα, και από τον πλακούντα, αφού διεγερθούν από τ η ν H C G . Τα επί­ πεδα τ η ς ρ ε λ α ξ ί ν η ς σ τ ο πλάσμα τ η ς μητέρας φθά­ νουν σ ε κορύφωση κατά το πρώτο τρίμηνο τ η ς κύη­ σ η ς και, κατόπιν, ακολουθεί μια μικρή πτώση των επιπέδων της. Η ο ρ μ ό ν η αυτή χαλαρώνει τ η ν έξοδο της πυέλου και μαλακώνει τον τ ρ ά χ η λ ο της μήτρας, αυξάνοντας τη δραστικότητα της κ ο λ λ α γ ο ν ά σ η ς και ελαττώνοντας το κ ο λ λ α γ ό ν ο των ιστών. Η ρε­ λαξίνη μειώνει ε π ί σ η ς τη συσταλτικότητα του μυϊ­ κού χιτώνα της μήτρας, μειώνοντας τ η δ ρ α σ τ ι κ ό τ η ­ τα τ η ς κ ι ν ά σ η ς τ η ς μ ε ι ο σ ί ν η ς . Έ τ σ ι . με τη δράση της ρελαξίνης διατηρείται η ηρεμία τ η ς μήτρας και αποτρέπεται η πρώιμη α π ο β ο λ ή , αργότερα όμως δι-

372

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ

ευκολύνεται η εύκολη δ ι έ λ ε υ σ η του κυήματος διά μέσου του γ ε ν ν η τ ι κ ο ύ διαύλου, μόλις α ρ χ ί σ ο υ ν οι ωδίνες.

ΣΥΣΤΗΜΑ

ως, η έ κ κ ρ ι σ η G H α π ό την υπόφυση της μ η τ έ ρ α ς μειώνεται, λ ό γ ω α ν ά δ ρ α σ η ς από την H C S και από την G H του πλακούντα.

Αλλες ορμονικές αλλαγές Η κατάσταση της εγκυμοσύνης επάγει και ά λ λ ε ς σ η μ α ν τ ι κ έ ς α λ λ α γ έ ς στις ορμονικές λ ε ι τ ο υ ρ γ ί ε ς της μητέρας. Μετά τον τρίτο μήνα. η έ κ κ ρ ι σ η ιν­ σ ο υ λ ί ν η ς αυξάνεται ως α π ό κ ρ ι σ η σ τ η ν π ρ ό κ λ η σ η της γλυκόζης ή ενός γεύματος . Η έ κ κ ρ ι σ η κορυ­ φώνεται κατά το τελευταίο τ ρ ί μ η ν ο και δρα ως αντι­ στάθμιση της αντίστασης σ τ η ν ινσουλίνη που προ­ καλούν η H C S . η G H του πλακούντα και η κορτι­ ζόλη. Η έ κ κ ρ ι σ η α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η ς αυξάνεται καθ' ό λ η τη διάρκεια της κύησης, λ ό γ ω της προκαλούμενης από τα ο ι σ τ ρ ο γ ό ν α ανόδου των επιπέδων της ρενί­ νης και του α γ γ ε ι ο τ α σ ι ν ο γ ό ν ο υ . Οι μεγαλύτερες π ο σ ό τ η τ ε ς αγγειοτασίνης-ΙΙ που προκύπτουν διε­ γ ε ί ρ ο υ ν τη σ π ε ι ρ ο ε ι δ ή ζο>νη του φ λ ο ι ο ύ των επινε­ φριδίων. Τ ο ύ τ ο προκαλεί θετικό ισοζύγιο νατρίου, το ο π ο ί ο είναι α π α ρ α ί τ η τ ο για την ύπαρξη και δια­ τ ή ρ η σ η ενός μ ε γ ά λ ο υ όγκου πλάσματος της μητέ­ ρας και για τη δημιουργία του εξωκυττάριου υγρού του εμβρύου. Έ ν α ά λ λ ο α λ α τ ο κ ο ρ τ ι κ ο ε ι δ έ ς , η δεοξ υ κ ο ρ τ ι κ ο σ τ ε ρ ό ν η (Κεφάλαιο 46), συντίθεται από τους νεφρούς της μ η τ έ ρ α ς και συμβάλλει σ τ η ν κα­ τακράτηση νατρίου. Τ α ολικά επίπεδα θυροξίνης και κ ο ρ τ ι ζ ό λ η ς του πλάσματος είναι υψηλά, λ ό γ ω της π ρ ο κ α λ ο ύ μ ε ν η ς α π ό τα ο ι σ τ ρ ο γ ό ν α α ύ ξ η σ η ς των α ν τ ί σ τ ο ι χ ω ν δε­ σμευτικών πρωτεϊνών. Κατά το π ρ ώ τ ο τ ρ ί μ η ν ο , τα ελεύθερα Τ και Τ , μπορεί να είναι αυξημένα. Επί­ σης, τα επίπεδα της ε λ ε ύ θ ε ρ η ς κ ο ρ τ ι ζ ό λ η ς του πλά­ σματος είναι μετρίως πιο υψηλά και. κατά πάσα πι­ θανότητα, συμβάλλουν σ τ η ν α ύ ξ η σ η του λιπώδους ιστού της μ η τ έ ρ α ς και σ τ η ν ανάπτυξη των μαστι­ κών αδένων. Η έκκριση παραθορμόνης (ΡΤΗ) ε π ί σ η ς αυξά­ νεται. Η ΡΤΗ αναβιβάζει τα επίπεδα της 1.25-(ΟΗ), βιταμίνης D του πλάσματος, η οποία με τη σειρά της αυξάνει τ η ν α π ο ρ ρ ό φ η σ η του α σ β ε σ τ ί ο υ της τροφής. Έ τ σ ι αυξάνεται η π α ρ ο χ ή α σ β ε σ τ ί ο υ για τον α ν α π τ υ σ σ ό μ ε ν ο σ κ ε λ ε τ ό του εμβρύου. Οι F S H και L H της μ η τ έ ρ α ς καταστέλλονται από τις μ ε γ ά λ ε ς σ υ γ κ ε ν τ ρ ώ σ ε ι ς ο ι σ τ ρ ο γ ό ν ω ν , προ­ γ ε σ τ ε ρ ό ν η ς και ανασταλτίνης που εκκρίνονται α π ό το ω χ ρ ό σωμάτιο και από τον πλακούντα. Παρομοί­ 4

ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΤΗΣ ΜΗΤΕΡΑΣ ΚΑΙ Τ Ο Υ Ε Μ Β Ρ Υ Ο Υ

Κατά τ η ν κ ύ η σ η , η μ έ σ η π ρ ό σ κ τ η σ η βάρους από τη μ η τ έ ρ α είναι 11 kg. Τ ο ήμισυ περίπου από αυτό μπορεί να αποδοθεί σ ε α λ λ α γ έ ς που συμβαίνουν στους ιστούς της μ η τ έ ρ α ς και το ά λ λ ο ήμισυ σ ε αλ­ λαγές που συμβαίνουν στο έμβρυο και σ τ ο ν πλα­ κούντα. Η μ η τ έ ρ α πρέπει να προσλαμβάνει, επι­ προσθέτως, 300 kcal και .30 gr πρωτεϊνών την ημέ­ ρα, π ρ ο κ ε ι μ έ ν ο υ να υποστηρίξει την ανάπτυξη του εμβρύου, να α υ ξ ή σ ε ι τα ε ν ε ρ γ ε ι α κ ά της αποθέματα και να σ υ ν τ η ρ ή σ ε ι την α ύ ξ η σ η ο ρ ι σ μ έ ν ω ν ιστών. Κατά το πρώτο ήμισυ της κύησης, η μητέρα βρίσκε­ ται σε κατάσταση αναβολισμού και το κύημα αντιπρο­ σωπεύει μια α σ ή μ α ν τ η τροφική α π ο σ τ ρ ά γ γ ι σ η . Η φάση αυτή χαρακτηρίζεται α π ό φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ή ή ακόμη και α π ό α υ ξ η μ έ ν η ευαισθησία σ τ η ν ινσουλί­ ν η . Τ α επίπεδα γλυκόζης, ελεύθερων λ ι π α ρ ώ ν οξέ­ ων, γ λ υ κ ε ρ ό λ η ς και αμινοξέων του πλάσματος της μ η τ έ ρ α ς είναι φυσιολογικά ή ελαφρώς πιο χαμηλά. Τα τροφικά φορτία υδατανθράκων και πρωτεϊνών χ ρ η σ ι μ ο π ο ι ο ύ ν τ α ι τ α χ έ ω ς . Η λ ι π ο γ έ ν ε σ η της μητέ­ ρας ευνοείται, τα αποθέματα γ λ υ κ ο γ ό ν ο υ αυξάνο­ νται, η σ ύ ν θ ε σ η πρωτεϊνιόν επιτείνεται. Ό λ α αυτά συντελούν σ τ η ν πρώιμη α ύ ξ η σ η των μαστών και της μήτρας και προετοιμάζουν τη μητέρα να ανταπ ε ξ έ λ θ ε ι στις μ ε τ α β ο λ ι κ έ ς ανάγκες του μεγεθύνα­ με νου εμβρύου που ακολουθούν. Κατά το δεύτερο ήμισυ της κύησης, η μητέρα μεταπίπτει σε καταβολική κατάσταση, η οποία έχει περιγρα­ φεί προσφάτως ως «επιταχυνόμενη ασιτία». Η ευαισθη­ σία στην ινσουλίνη αντικαθίσταται από αντίσταση στην ινσουλίνη. Η α ν τ ί σ τ α σ η αυτή προκαλεί ά ν ο δ ο των, μετά από σ ί τ ι σ η , επιπέδων της γλυκόζης και των αμινοξέων, καθώς μειώνεται η π ρ ό σ λ η ψ η από τους ιστούς της μ η τ έ ρ α ς των π ρ ο ε ρ χ ό μ ε ν ω ν α π ό το γεύ­ μα υδατανθράκων, πρωτεϊνών και λιπών.Τούτο έχει ως α π ο τ έ λ ε σ μ α τ η ν επιτάχυνση της διάχυσης της γλυκόζης και της διευκολυνόμενης μεταφοράς αμι­ ν ο ξ έ ω ν στο έμβρυο διά μ έ σ ο υ του πλακούντα. Στα διαστήματα μεταξύ των γευμάτων, τα επίπεδα γλυ-

373

Η ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΘΗΛΕΟΣ

Μητέρα

Μ η τ έ ρ α

Έμβρυο ι

t

~Π Π

| α δ ι ε υ κ ρ ί ν ι σ τ ο Γ~~|

>

Κατεχολαμίνες

ααδρενεργικοί

Κορτιζόλη

^F) Ωρίμαση π ν ε υ μ ό ν ω ν ( Τ ) Γ λ υ κ ο γ ό ν ο ήπατος

t Ωκυτοκίνη

-Ν ^ ^^ °^ ΓΖΐ^ Προγεστερόνη ν ι σ τ

ι

η

t

Υποδοχείς

^υποδοχείς

ωκυτοκίνης

ΙΠροσταγλανδίνες

Συσπάσεις μήτρας

Π λ α κ ο ύ ν τ α ς και φθαρτός

(Τ) Σπλαγχνική μεταφορά και πέψη Κ λ ε ί σ ι μ ο του αρτηριακού ( β ο τ ά λ λ ε ι ο υ ) πόρου

ΕΙΚΟΝΑ 50-8 Η ενδοκρινική ρύθμιση του τοκετού. Το έμβρυο εκπέμπει, πιθανώς, σήματα τα οποία μειώνουν τον λόγο της ενεργού προγεστερόνης προς τα οιστρογόνα του μυομητρίου. Αυτό οδηγεί σε αύξηση των προσταγλανδινών, που απο­ τελούν τον κύριο διεγέρτη για την έκλυση των συσπάσεων της μήτρας κατά τον τοκετό. Η ωκυτοκίνη, που παράγεται το­ πικά από τον πλακούντα και από τον φθαρτό και, σε ένα μικρό ποσοστό συνδεόμενη με τις αυξημένες ποσότητες των υπο­ δοχέων της ωκυτοκίνης στο μυομήτριο, είναι δυνατόν να συντελεί στον τοκετό, αν και δεν είναι απαραίτητη. Ωστόσο, η ωκυτοκίνη συντηρεί τις συσπάσεις της μήτρας μετά την έξοδο του κυήματος κατά τρόπον ώστε να μειωθεί η απώλεια αί­ ματος από τη μητέρα. Οι κατεχολαμίνες της μητέρας είναι δυνατόν να συμβάλλουν στον ορμονικό «καταρράκτη» των συ­ σπάσεων. Η κορτιζόλη προετοιμάζει το έμβρυο, προκειμένου να διατηρηθεί η δική του παροχή οξυγόνου και υποστρώ­ ματα^ μετά τη γέννηση.

κόζης και αμινοξέων του πλάσματος της εγκύου γυ­ ναίκας μειώνονται ταχύτερα σ ε σ χ έ σ η με την μη έγκυο, διότι το έμβρυο εξακολουθεί να απορροφά αυτές τις ουσίες. Η λ ι π ό λ υ σ η της μ η τ έ ρ α ς διεγεί­ ρεται σ ε πολύ μ ε γ ά λ ο βαθμό, ε ξ α σ φ α λ ί ζ ο ν τ α ς , έτσι, εναλλακτικές μορφές καυσίμων για τη μ η τ έ ρ α αλλά και για το έμβρυο, σ τ ο ο π ο ί ο τα κ ε τ ο ξ έ α και τα ελεύθερα λιπαρά οξέα είναι δυνατόν να μετα­ φερθούν διά μέσου του πλακούντα. Η H C S αποτε­ λεί την ορμόνη-κλειδί που είναι υπεύθυνη για την αντίσταση της μητέρας σ τ η ν ινσουλίνη και για την κ ι ν η τ ο π ο ί η σ η των λιπιδίων στα διαστήματα μεταξύ των γευμάτων της μητέρας. Τ η δ ρ ά σ η της ινσουλί­ νης ανταγωνίζονται ε π ί σ η ς τα επίπεδα ο ι σ τ ρ ο γ ό ­ νων, π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η ς και κορτιζόλης.

Η αντίσταση στην ινσουλίνη που εμφανίζεται κατά την κύηση, όταν προστεθεί σε ένα υπό­ στρωμα ευπάθειας στον διαβήτη, οδηγεί σε δια­ βήτη κυήσεως στο 4% των έγκυων γυναικών. Η υπεργλυκαιμία εμφανίζεται την 24η έως την 28η περίπου εβδομάδα της κύησης και μπορεί να έχει σοβαρές συνέπειες για το έμβρυο. Η υπεργλυκαι-

μία της μητέρας προκαλεί υπερινσουλιναιμία στο έμβρυο το τελευταίο οδηγεί σε υπέρβαρα βρέφη, δυσκολότερο τοκετό και σε τάση για υπογλυκαι­ μία στο νεογνό. Οι ανώριμοι πνεύμονες από τους οποίους λείπει ο επιφανειακός δραστικός παρά­ γοντας μπορεί να προκαλέσουν αναπνευστική ανεπάρκεια, ενώ είναι δυνατόν αιφνίδιος θάνατος επέλθει μέσα στη μήτρα εξαιτίας ανωμαλιών του καρδιακού μυός. -

ΤΟΚΕΤΟΣ

Οι α κ ρ ι β ε ί ς μηχανισμοί ε ν ε ρ γ ο π ο ί η σ η ς της τελι­ κής φάσης της εγκυμοσύνης σ τ ο ν άνθρωπο και οι ορμονικοί δ ι α μ ε σ ο λ α β η τ έ ς της παραμένουν αδιευ­ κρίνιστοι. Μ ε λ έ τ ε ς που έχουν γίνει σ ε έναν μεγά­ λ ο αριθμό πειραματικών μ ο ν τ έ λ ω ν οδηγούν σ τ η ν υπόθεση ότι η κ ο ρ τ ι ζ ό λ η , τα οιστρογόνα, η προγε­ σ τ ε ρ ό ν η , οι προσταγλανδίνες, η ωκυτοκίνη, η ρελ α ξ ί ν η και οι κ α τ ε χ ο λ α μ ί ν ε ς διαδραματίζουν, πιθα-

374

νώς, κάποιον ρόλο σ τ η ν έ ν α ρ ξ η , στη δ ι α τ ή ρ η σ η και σ τ η ν π α ύ σ η των ωδίνων. Ε π ε ι δ ή μεταξύ των δι­ αφόρων ζωικών ειδών υπάρχουν σ η μ α ν τ ι κ έ ς διαφο­ ρές, δεν είναι βέβαιο τι ακριβώς συμβαίνει σ τ ο ν άν­ θρωπο. Στην Εικόνα 50-8 παριστάνονται σ χ η μ α τ ι κ ά ο ρ ι σ μ έ ν ε ς σ ύ γ χ ρ ο ν ε ς α π ό ψ ε ι ς για την ορμονική ρύθμιση του τοκετού. Από τη στιγμή που το π ε ρ ι ε χ ό μ ε ν ο της μήτρας φθάσει σ ε ο ρ ι σ μ έ ν ο κρίσιμο μέγεθος, η διάταση των μυϊκών ινών της μήτρας αυξάνει τη συσταλτι­ κότητα της. Έ τ σ ι , οι ασυντόνιστες σ υ σ π ά σ ε ι ς της μήτρας αρχίζουν τ ο υ λ ά χ ι σ τ ο ν έναν μήνα πριν από το τ έ λ ο ς της κύησης. Ω σ τ ό σ ο , είναι πιθανόν ότι κά­ ποιο σήμα από το έμβρυο, που υποδεικνύει τ η ν ε­ τοιμότητα του, ενεργοποιεί τη διεργασία των ωδί­ νων. Στο πρόβατο, η κορτιζόλη του εμβρύου θεω­ ρείται ότι παίζει σ η μ α ν τ ι κ ό ρόλο. Στον άνθρωπο, η έ κ κ ρ ι σ η της κ ο ρ τ ι ζ ό λ η ς του εμβρύου αυξάνεται απότομα κατά τη διάρκεια των τελευταίων λ ί γ ω ν εβδομάδων της κύησης. Ω σ τ ό σ ο , οι ε ν δ ε ί ξ ε ι ς για μια απότομη α ύ ξ η σ η της κ ο ρ τ ι ζ ό λ η ς αμέσως πριν από την ε π έ λ ε υ σ η των ωδίνων σ τ ο ν άνθρωπο είναι αντιφατικές. Πάντως, η α ύ ξ η σ η της έ κ κ ρ ι σ η ς κορ­ τιζόλης κατά τα τελευταία στάδια της κ ύ η σ η ς είναι σ η μ α ν τ ι κ ή , π ρ ο κ ε ι μ έ ν ο υ να προετοιμασθεί το έμ­ βρυο του ανθρώπου για την απότομη μετάβαση σ τ η ν εξωμήτρια ζ ω ή , δ ι ε γ ε ί ρ ο ν τ α ς την ωρίμαση των πνευμόνων, αυξάνοντας τα αποθέματα του γλυ­ κογόνου στο ή π α ρ , επάγοντας τους μηχανισμούς μεταφοράς και π έ ψ η ς στο έντερο και διευκολύνο­ ντας το κ λ ε ί σ ι μ ο του α ρ τ η ρ ι α κ ο ύ πόρου. Έ σ τ ω και αν το α κ ρ ι β έ ς εναρκτήριο σήμα για τον τ ο κ ε τ ό σ τ ο ν άνθρωπο παραμένει αδιευκρίνι­ στο, οι σ ύ γ χ ρ ο ν ε ς α π ό ψ ε ι ς υποστηρίζουν την ύπαρ­ ξ η μιας πολυπαραγοντικής δ ι ε ρ γ α σ ί α ς για τον το­ κετό, διεργασίας στην οποία περιλαμβάνονται παρακρινικοί και ενδοκρινικοί μ η χ α ν ι σ μ ο ί . Μια μεγά­ λη αύξηση των τοπικών πμοσταγλ.ανδινών αυξάνει τα ενδοκυττάρια Ca** του μυομητρίου και πυροδοτεί τις συσπάσεις της μήτρας. Η μείωση του λόγου των ενδο­ μήτριων επιπέδων προγεστερόνης προς τα επίπεδα των οιστρογόνων φαίνεται πα)ς είναι υπεύθυνη για την αύξη­ ση των προσταγλ.ανδινών και τον τερματισμό της κατά­ στασης ηρεμίας της μήτρας. Η α υ ξ η μ έ ν η δραστικό­ τητα, στο διάστημα αυτό, του ενζύμου 17β,20α-δεϋδ ρ ο γ ο ν ά σ η των υδροξυστεροειδών στον ιστό της μήτρας προκαλεί τη μ ε ί ω σ η του λόγου π ρ ο γ ε σ τ ε ­ ρόνης προς οιστρογόνα. Τ ο ένζυμο αυτό αδρανο­ ποιεί την π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η , ανάγοντας τ η ν κετονική

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

ομάδα της θ έ σ η ς 20, και αυξάνει την επίδραση των ο ι σ τ ρ ο γ ό ν ω ν με την αναγωγή της ο ι σ τ ρ ό ν η ς σ τ η θ έ σ η 17 και τη μ ε τ α τ ρ ο π ή της σ ε ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η . Έ ν α ς άλλος μείζων δ ι ε γ έ ρ τ η ς των σ υ σ π ά σ ε ω ν του μυομητρίου είναι η ωκυτοκίνη (OCT). Αν και η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η της O C T στο πλάσμα της μ η τ έ ρ α ς δεν αυξάνεται σταθερά αμέσως πριν από τις ωδίνες, η συχνότητα των παλμών της O C T αυξάνεται. Επί­ σ η ς , το π ε ρ ι ε χ ό μ ε ν ο των υ π ο δ ο χ έ ω ν της O C T στο ενδομήτριο αυξάνεται δραστικά, όπως και η τοπική σ ύ ν θ ε σ η O C T από τον φθαρτό υμένα και από τις μ ε μ β ρ ά ν ε ς του εμβρύου. Η O C T , επομένως, μπορεί να ενισχύει τις σ υ σ π ά σ ε ι ς της μήτρας κατά τ ο ν το­ κετό και, πιθανώς, να μ ε γ ι σ τ ο π ο ι ε ί τις συσπάσεις αμέσως μετά τ ο ν τοκετό, π ρ ο κ ε ι μ έ ν ο υ να ελαχι­ στοποιηθεί η απώλεια αίματος από τη μητέρα. Οι συσπάσεις της μήτρας μπορεί ε π ί σ η ς να ρυθ­ μίζονται από τις κατεχολαμίνες· οι α-αδρενεργικοί υ π ο δ ο χ ε ί ς είναι διεγερτικοί, ενώ οι β-αδρενεργικοί είναι ανασταλτικοί. Το σ τ ρ ε ς στη μητέρα μπορεί να π ρ ο κ α λ έ σ ε ι τ η ν α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η σ τ η ν κυκλοφο­ ρία του αίματος κατεχολαμινών οι ο π ο ί ε ς συμμετέ­ χ ο υ ν σ τ ο ν τ ε λ ι κ ό ορμονικό «καταράκτη» του τοκε­ τού. Εκτός από τις σ υ σ π ά σ ε ι ς της μήτρας, μια ά λ λ η σημαντική συνιστώσα των ωδίνων είναι οι τ α χ ε ί ε ς α λ λ α γ έ ς που εμφανίζονται στον πλακούντα και στον ιστό του τ ρ α χ ή λ ο υ . Σ τ η ν κ α τ ά λ λ η λ η στιγμή, εμφανίζεται στο αμνιακό υγρό μια απότομη α ύ ξ η σ η φλεγμονωδών κυτοκινών, όπως είναι η ιντερλευκίνη 8. Οι κυτοκίνες παράγονται από τον φθαρτό υμέ­ να και από μεμβρανικούς ιστούς του εμβρύου, πιθα­ νώς έπειτα από ορμονική παρακρινική δ ι έ γ ε ρ σ η . Οι κυτοκίνες έλκουν τα ο υ δ ε τ ε ρ ό φ ι λ α κύτταρα, τα οποία α π ε λ ε υ θ ε ρ ώ ν ο υ ν κ ο λ λ α γ ο ν ά σ η που χ α λ α ρ ώ ­ νει τις σ υ ν δ έ σ ε ι ς μεταξύ των μ η τ ρ ι κ ώ ν και των εμ­ βρυϊκών ιστικών επιφανειών και μειώνει την αντί­ σ τ α σ η του τ ρ α χ ή λ ο υ της μήτρας σ τ η ν π ί ε σ η της κε­ φαλής του εμβρύου. Από τη στιγμή που αρχίζουν, οι ωδίνες π ρ ο χ ω ­ ρούν σ ε τρία στάδια. Στο πρώτο, που διαρκεί α­ π ρ ο σ δ ι ό ρ ι σ τ ο αριθμό ωρών, οι συσπάσεις της μ ή ­ τρας αρχίζουν α π ό τη βάση της, προωθούνται προς τα κάτω και συμπιέζουν τ η ν κ ε φ α λ ή του εμβρύου ε­ πάνω σ τ ο ν τ ρ ά χ η λ ο . Ο τ ρ ά χ η λ ο ς διευρύνεται προ­ οδευτικά και λ ε π τ έ ν ε ι το άνοιγμα προς τον κόλπο. Στο δεύτερο στάδιο, που διαρκεί λ ι γ ό τ ε ρ ο από μία ώρα, το έμβρυο προωθείται έξω α π ό την κοιλότητα της μήτρας και διά μέσου του τ ρ α χ ή λ ο υ και του

Η ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΘΗΛΕΟΣ

375

κόλπου διοχετεύεται π ρ ο ς τα έξω. Στο τρίτο στά­ διο, που διαρκεί 10 λεπτά ή και λ ι γ ό τ ε ρ ο , ο πλα­ κούντας αποχωρίζεται από τον φθαρτό υμένα της μήτρας και εξωθείται βιαίως π ρ ο ς τα έξω. Οι συ­ σ π ά σ ε ι ς του μυομητρίου κατά τη χ ρ ο ν ι κ ή αυτή στιγμή προκαλούν σ υ σ τ ο λ ή των α γ γ ε ί ω ν της μ ή ­ τρας και α π ο τ ρ έ π ο υ ν την υ π ε ρ β ο λ ι κ ή αιμορραγία. Μόλις απομακρυνθεί ο πλακούντας, όλα τα ορμονι­ κά προϊόντα του εξαφανίζονται α π ό το πλάσμα της μητέρας σ ε διάστημα 48 έως 72 ωρών.

όπως είναι το κλάμα του βρέφους, διεγείρουν τ η ν α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η ωκυτοκίνης μ έ σ ω νευρικών αισθη­ τικών οδών και του πυρήνα της μονήρους δεσμίδας. Η ωκυτοκίνη προκαλεί σ υ σ τ ο λ ή των μυοεπιΟηλιακών κυττάρων γύρω από τις α δ ε ν ο κ υ ψ έ λ ε ς και των λ ε ί ω ν μυϊκών ινών των τοιχωμάτων των πόρων. Έ τ σ ι το γάλα προωθείται προς την π ε ρ ι ο χ ή της άλω του μαστού, από όπου το προσλαμβάνει το βρέφος διά μ έ σ ο υ των πόρων της θ η λ ή ς , ασκώντας θετική π ί ε σ η και όχι με τη δημιουργία κενού.

ΓΑΛΟΥΧΙΑ

ΠΕΡΙΛΗΨΗ

Η π α ρ ο χ ή θρεπτικών ουσιών από τη μητέρα στο νε­ ογνό αρχίζει μέσα σ ε 48 ώρες μετά τη γ έ ν ν η σ η του. Σ τ η ν α ρ χ ή εκκρίνεται σ ε πολύ μικρό π ο σ ο σ τ ό ένα λ ε π τ ό ρ ρ ε υ σ τ ο υγρό που π ε ρ ι έ χ ε ι λακτόζη και πρω­ τεΐνες αλλά μικρές π ο σ ό τ η τ ε ς λίπους, γνωστό ως πύαρ ή πρωτόγαλα. Η π α ρ ο χ ή πραγματικού γάλα­ κτος αρχίζει λ ί γ ο αργότερα. Τ ο γάλα του ανθρώπου π ε ρ ι έ χ ε ι 1% πρωτεΐνες, κυρίως καζεΐνη. λακταλβουμίνη και λ α κ τ ο σ φ α ι ρ ί ν η . Ε π ί σ η ς , π ε ρ ι έ χ ε ι 7% λακτόζη και 3,5% λ ί π η , που α ν τ ι σ τ ο ι χ ο ύ ν σ ε 70 kcal/ml. Μ έ σ α σ τ η ν πρώτη εβδομάδα, παράγονται 550 ml γάλακτος τ η ν η μ έ ρ α αργότερα, μπορεί να εμφανισθούν μέγιστοι ρυθμοί μέχρι 2000 ml τ η ν ημέρα. Ε π ί σ η ς είναι α π α ρ α ί τ η τ ο να παρέχονται στο βρέφος μ ε γ ά λ ε ς π ο σ ό τ η τ ε ς ασβεστίου και φωσφό­ ρου. Τ ο γάλα π ε ρ ι έ χ ε ι ε π ί σ η ς α ν ο σ ο σ φ α ι ρ ί ν ε ς , οι οποίες προστατεύουν το βρέφος α π ό τις λοιμώξεις. Π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ α από 160 άλλα συστατικά, στα οποία περιλαμβάνονται π ο λ λ έ ς π ε π τ ι δ ι κ έ ς ο ρ μ ό ν ε ς και αυξητικοί π α ρ ά γ ο ν τ ε ς , μπορεί να δρουν άμεσα στον γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό σ ω λ ή ν α ή ακόμη και να απορ­ ροφώνται και να επιδρούν στα συστήματα του βρέ­ φους. Συνήθως, τα βρέφη διατρέφονται από τη μ η ­ τέρα επί 6 έως 12 μήνες.

1.

Στις ωοθήκες, τα ωοκύτταρα τα οποία έχουν α ν α σ τ ε ί λ ε ι τη διεργασία της μ ε ί ω σ η ς κατά την π ρ ό φ α σ η , απομονώνονται μέσα στα α ρ χ έ γ ο ν α ω ο θ υ λ ά κ ι α . Τα ω ο θ υ λ ά κ ι α αυτά υφίστανται βραδεία, α ν ε ξ ά ρ τ η τ η α π ό ορμονικές επιδρά­ σεις, δ ι α φ ο ρ ο π ο ί η σ η προς π ρ ω τ ο γ ε ν ή ωοθυλά­ κια, τα οποία συγκροτούνται από τροφικά περι­ βάλλοντα κοκκώδη κύτταρα.

2.

Κ ά θ ε μήνα μία ομάδα ωοθυλακίων διεγείρονται διαδοχικά από την F S H και την L H , προκειμέ­ νου να προωθηθεί η ανάπτυξη τους. Α π ό κάθε ομάδα ένα μόνο ωοθυλάκιο επικρατεί και μεγε­ θύνεται εκθετικά. Τ ο κ υ ρ ί α ρ χ ο ωοθυλάκιο πα­ ράγει ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η σ ε π ο σ ό τ η τ ε ς ικανές να α ν α σ τ ε ί λ ο υ ν την ε ξ έ λ ι ξ η των συνοδών ωοθυλα­ κίων, να προετοιμάσουν τα αναπαραγωγικά όρ­ γανα για τη γ ο ν ι μ ο π ο ί η σ η και να δημιουργή­ σουν σ τ ο ν υποθάλαμο και σ τ η ν υπόφυση τις π ρ ο ϋ π ο θ έ σ ε ι ς για την π υ ρ ο δ ό τ η σ η , σ τ η ν κα­ τ ά λ λ η λ η σ τ ι γ μ ή , του κύματος L H και F S H που προκαλεί την ω ο θ υ λ α κ ι ο ρ ρ η ξ ί α .

3.

Η παραγωγή ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η ς από τα κοκκώδη κύτταρα του ωοθυλακίου εξαρτάται από το υπό­ στρωμα ανδρογόνων, το ο π ο ί ο π α ρ έ χ ε τ α ι α π ό τα γ ε ι τ ο ν ι κ ά κύτταρα θ ή κ η ς . Η μηνιαία κυκλικότητα της ωοθυλακιορρηξίας καθορίζεται κυρίως από την ω ο θ ή κ η . Η απότο­ μη α ύ ξ η σ η της έ κ κ ρ ι σ η ς L H και F S H ε π έ ρ χ ε ­ ται όταν το κ υ ρ ί α ρ χ ο ωοθυλάκιο εκκρίνει επαρ­ κείς π ο σ ό τ η τ ε ς ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η ς σ ε ένα κατάλλη­ λο χρονικό σχήμα. Μ ε τ ά τ η ν ω ο θ υ λ α κ ι ο ρ ρ η ξ ί α . τα κοκκώδη κύτ­ ταρα και τα κύτταρα θ ή κ η ς σχηματίζουν το

-

Τα κύτταρα του μαστού «συσκευάζουν» τις πρω­ τεΐνες, τη λ α κ τ ό ζ η , το α σ β έ σ τ ι ο και τα φωσφορικά σ ε εκκριτικά κυστίδια και τα λ ί π η σ ε σταγονίδια. Για τις δ ι ε ρ γ α σ ί ε ς αυτές είναι απαραίτητη η προ­ λακτίνη (Κεφάλαιο 44). Οι α ν ο σ ο σ φ α ι ρ ί ν ε ς εισέρ­ χονται στα κύτταρα μέσα σ ε κυστίδια, συνδεδεμέ­ νες με μεμβρανικούς υ π ο δ ο χ ε ί ς . Ό λ α αυτά τα προϊ­ όντα εκκρίνονται μέσα στις α δ ε ν ο κ υ ψ έ λ ε ς . Ο θη­ λασμός και ενδεχομένως π ρ ο κ α τ α β ο λ ι κ ά σήματα.

4.

5.

376

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ

ω χ ρ ό σωμάτιο. Η ενδοκρινική αυτή δομή εκ­ κρίνει επαρκείς π ο σ ό τ η τ ε ς π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η ς και ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η ς , π ρ ο κ ε ι μ έ ν ο υ να π ρ ο ε τ ο ι μ α σ θ ο ύ ν τα αναπαραγωγικά όργανα για να δεχθούν τ η ν εμφύτευση ενός ζυγωτού. 6.

7.

8.

9.

Η ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η και η π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η , η μία μετά την άλλη αλλά και οι δύο α π ό κοινού, επάγουν κυκλικές α λ λ α γ έ ς στη δομή και σ τ η ν εκκριτική λειτουργία του κόλπου, του ενδομητρίου της μήτρας και των ωαγωγών (σαλπίγγων). Τ α οι­ στρογόνα ασκούν ε π ί σ η ς σ η μ α ν τ ι κ έ ς επιδρά­ σ ε ι ς σ τ η ν αναδιάπλαση των οστών, σ τ η ν σύν­ θ ε σ η πρωτεϊνών από το ή π α ρ , καθώς και σ ε άλ­ λους ιστούς-στόχους. Μ ε τ ά τ η ν εμφύτευση του κυήματος, δημιουρ­ γείται ο πλακούντας από τις εμβρυϊκές τροφοβλάστες, οι οποίες, αρχικά, εκκρίνουν χ ο ρ ι α κ ή γοναδοτροπίνη του ανθρώπου, που σ υ ν τ η ρ ε ί το ω χ ρ ό σωμάτιο. Σ τ η ν σ υ ν έ χ ε ι α , ο πλακούντας παράγει από μόνος του τις ακόλουθες ο ρ μ ό ν ε ς της κύησης: οιστρογόνα, π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η και μια ποικιλία πρωτεϊνών και πεπτιδίων που μοιά­ ζουν με τις υποθαλαμικές και τις υποφυσιαίες ορμόνες. Κατά το πρώτο διάστημα της κ ύ η σ η ς , η μητέρα βρίσκεται σ ε μ ε τ α β ο λ ι κ ή κατάσταση η οποία διευκολύνει την α ύ ξ η σ η των αναπαραγωγικών ιστών και των ε ν ε ρ γ ε ι α κ ώ ν αποθεμάτων. Α ρ γ ό ­ τερα, η μητέρα γίνεται ανθεκτική σ τ η ν ινσου­ λ ί ν η , γ ε γ ο ν ό ς που επιτρέπει την π α ρ ο χ έ τ ε υ σ η υποστρωμάτων στο αναπτυσσόμενο έμβρυο. Ο ενδοκρινικός μ η χ α ν ι σ μ ό ς του τοκετού δεν έχει ακόμη π λ ή ρ ω ς διευκρινισθεί. Η α ύ ξ η σ η του λόγου της ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η ς π ρ ο ς τ η ν π ρ ο γ ε ­ σ τ ε ρ ό ν η στους ιστούς της μήτρας αυξάνει τ η ν παραγωγή προσταγλανδινών, οι ο π ο ί ε ς είναι οι κύριοι δ ι ε γ έ ρ τ ε ς των σ υ σ π ά σ ε ω ν της μήτρας. Η δράση αυτή μπορεί να συμπληρώνεται από την ωκυτοκίνη που παράγεται τοπικά ή προέρχεται α π ό τη μητέρα, καθώς και από τις κατεχολαμί­ νες της μητέρας.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Αρθρα σε περιοδικά Adashi ΕΥ: Intraovarian peptides: stimulators and inhibitors of follicular growth and differentiation, Endocr MetabClinlYA, 1992. Apter D, Butzow T L , Laughlin G A , Yen SSC: Gonado­ tropin-releasing hormone pulse generator activity during

ΣΥΣΤΗΜΑ

pubertal transition in girls: pulsatile and diurnal patterns of circulating gonadotropins, J Clin Endocrinol Metah 76:940, 1993. Batista M C , Cartledge TR, Zellmer AW, Nieman L K , Merriam G R , Loriaux DL: Evidence for a critical role of progesterone in the regulation of the midcycle gonado­ tropin surge and ovulation, J Clin Endocrinol Metah 74:565, 1992.. Bryant-Greenwood G D , Schwabe C: Human relaxins: chemistry and biology, Endocr Rev 15:5, 1994. Casey M L , MacDonald PC: Human parturition: dis­ tinction between the initiation of parturition and the onset of labor, Semin Reprod Endocrinol 11:272, 1993. Couzinet B, Brailly S, Bouchard P, Schaison G : Pro­ gesterone stiumlates luteinizing hormone secretion by acting directly on the pituitary, J Clin Endocrinol Metah 74:374, 1992. Crisp T H : Organization of the ovarian follicle and events in its biology: oogenesis, ovulation or atresia. Mutation Research 296:89, 1992. Crowley WR, Armstrong WE: Neurochemical regulation of oxytocin secretion in lactation, Endocr Rev 13:33, 1992. Das K , Tagatz G E , Hensleigh HC, Leung BS, Phipps WR: Paracrine interactions among insulin-like growth factor - 1 , insulinlike growth factor binding protein-1, and steroid hormones in follicular fluid, Int J Fertil 38:360, 1993. DeRidder C M , Thijssen J H H , Bruning PE, Van Den Brandc JL, Zonderland M L . Erich W B M : Body fat mass, body fat distribution, and pubertal development: a longitudinal study of physical and hormonal sexual maturation of girls, J Clin Endocrinol Metah 75:442, 1992. Findlay JK: An update on the roles of inhibin, activin and follistatin as local regulators of folliculogencsis, Biol Reprod MAS, 1993. Flamigni Β et al: Factors regulating interaction between trophoblast and human endometrium, Ann NY Acad Sci 622:176, 1991. Fritz M A , McLachlan RI, Cohen NI, Dahl K D , Bremner WJ, Soules M R : Onset and characteristics of the midcycle surge in bioactive and immunoactive luteinizing hormone secretion in normal women: influence of physiological variations in periovulatory ovarian steroid hormone secretion, J Clin Endocrinol Metah 75:489, 1992. Fuchs A R et al: Oxytocin secretion and human parturition: pulse frequency and duration increase during spontaneous labor in women. Am J Ohstet Gynecol 165:1515, 1991. Goebelsmann U : Protein and steroid hormones in preg­ nancy, J Reprod Med 23:166, 1979. Hall JE, Schoenfeld D A , Martin K A , Crowley WF Jr: Hy­ pothalamic gonadotropin-releasing hormone secretion and follicle-stimulating hormone dynamics during the luteal-

377

Η ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΘΗΛΕΟΣ

follicular transition. J Clin Endocrinol Metab 74:600. 1992. Hillicr SG: Current concepts of the roles of follicle stimulating hormone und luteinizing hormone in folliculogenesis. Human Reprod 9:188. 1994.

Rossmanith WG: Contemporary insights into the control of the corpus luteum function. Horm Metab Res 15:192. 1993. Steer PJ: The endocrinology of parturition in the human. Ballieres Clin Endocrinol Metab 4:333. 1990.

Hillier SG, Whitelaw PF. Smyth CD: Follicular oestrogen synthesis: the "'two-cell, two-gonadolrophin" model revisited. Mol Cell Endocrinol 100:51, 1994.

Turner RT. Riggs B L . Spelsberg TC: Skeletal effects of estrogen. Endocr Rev 15:275, 1994.

Hsueh AJW. Billig H. Tsafriri A: Ovarian follicle atresia: a hormonally controlled apoptotic process, Endocr Rev 15:707, 1994.

Ying S-Y: Inhibins, activins. and follistatins: gonadal pro­ teins modulating the secretion of follicle-stimulating hormone. Endocr Rev 9:267, 1988.

Irianni F, Hodgen G D : Mechanism of ovulation, Reprod Endocrinol 21:19, 1992.

Yong EL. Bairad DT. Yates R, Reichert LE Jr. Hillier SG: Hormonal regulation of the growth and steroidogenic function of human granulosa cells, J Clin Endocrinol Metab 74:842. 1992.

Keycs PL, Wiltbank M D : Endocrine regulation of the corpus luteum, Anna Rev Physiol 50:465, 1988. Leslie K K , Zuckerman DJ. Schruefer J. Burchell M . Smith J, Albertson BD: Oestrogen modulation with parturition in the human placenta. Placenta 15:79. 1994. Lunenfeld B. Insler V: Follicular development and its control, Gynecol Endocrinol! :2%5. 1993. MacLachlan RI et al: Circulating immunoreactive inhibin levels during the normal human menstrual cycle. J Clin Endocrinol Metab 65:954. 1987. McNatty K P et al: The microenvironment of the human antral follicle: interrelationships among the steroid levels in antral fluid, the population of the granulosa cells, and the status of the oocyte in vivo and in vitro, J Clin Endocrinol Metab 49:851, 1979. Miller FD. Chibar R. Mitchell BF: Synthesis of oxytocin in amnion, chorion and decidua: a potential paracrine role for oxytocin in the onset of human parturition, Regulatory Peptides 45:247, 1993. Mitchell BF, Wong S: Changes in 17β. 20u-hydroxysteroid dehydrogenase activity supporting an increase in the estrogen/progesterone ratio of human fetal membranes at parturition. Am J Obstel Gynecol 168:1377, 1993. Rories C, Spelsberg TG: Ovarian steroid action on gene expression: mechanisms and models. Annu Rev Physiol 51:653, 1989.

Βιβλία και μονογραφίες Adashi ΕΥ: The ovarian cycle. In Yen SSC, Jaffe RB. eds: Reproductive endocrinology, Philadelphia. 1991, WB Saunders. Fisher DA: Endocrinology of fetal development. In Wilson JD, Foster DW, eds: Williams textbook of endocrinology, Philadelphia, 1992. WB Saunders. Hiller SG: Cellular basis of follicular endocrine function. In Hiller SC. ed: Ovarian endocrinology, Oxford 1991, Blackwell Scientific Publications. Konigsberg D et al: Ovarian follicular maturation and ovulation induction. In Degroot LJ et al. eds: Endocrinology. vol 3, New York, 1994. Grune & Stratton. Inc. Marshall JL: Hormonal regulation of the menstrual cycle and mechamisms of anovulation. In Degroot LJ et al, eds: Endocrinology, vol 3, New York, 1994, Grune & Stratton. Inc. Yen SSC: The human menstrual cycle: neuroendocrine regulation. In Yen SSC. Jaffe RB. eds: Reproductive en­ docrinology. Philadelphia. 1991. WB Saunders Co.

Μ Ε Ρ Ο Σ VI ΠΕΠΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Β. Γ.

119. Ποια α π ό τις παρακάτω π ρ ο τ ά σ ε ι ς που αφο­ ρούν τον λ ε ί ο μυ του γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ο ύ σ ω λ ή ν α είναι σωστή; Α.

Β.

Γ.

Δ.

Ε.

Η η λ ε κ τ ρ ο γ ό ν ο ς ι κ α ν ό τ η τ α της N a * -Κ*-ΑΤΡάσης έχει, συχνά, μικρότερη συμμετοχή στη δημιουργία του μεμβρανι­ κού δυναμικού ηρεμίας από ό,τι συμβαίνει σ τ ο ν σ κ ε λ ε τ ι κ ό μυ. Τα κύτταρα της κυκλοτερούς στιβάδας εμ­ φανίζουν χ α σ μ α τ ο σ υ ν δ έ σ ε ι ς , αλλά δεν εί­ ναι καλά συνεζευγμένα ηλεκτρικώς. Τα δυναμικά ηρεμίας του λ ε ί ο υ μυός του γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ο ύ σ ω λ ή ν α έ χ ο υ ν μεγαλύτε­ ρο μ έ γ ε θ ο ς από αυτά του σ κ ε λ ε τ ι κ ο ύ μυός. Οι σ υ σ τ ο λ έ ς του γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ο ύ λ ε ί ο υ μυός είναι ι σ χ υ ρ ό τ ε ρ ε ς όταν τα δυναμικά ενέργειας εκλύονται κοντά στις κορυφές των βραδέων κυμάτων. Ο τόνος οφείλεται σ ε ένα βασικό ε π ί π ε δ ο α υ θ ό ρ μ η τ ω ν δ υ ν α μ ι κ ώ ν ε ν έ ρ γ ε ι α ς που συμβαίνουν σ τ ο ν λ ε ί ο μυ.

120. Ποια από τις παρακάτω π ρ ο τ ά σ ε ι ς που αφο­ ρούν το εντερικό ν ε υ ρ ι κ ό σύστημα είναι σω­ στή; Α. Διεγερτικοί κινητικοί ν ε υ ρ ώ ν ε ς από τα μυεντερικό γάγγλια απελευθερώνουν A C h , ουσία P. VIΡ ή N O στα κύτταρα του

Δ.

Ε.

λ ε ί ο υ μυός της κυκλοτερούς και της δια­ μήκους στιβάδας. Οι ενδονευρώνες του εντερικού νευρικού σ υ σ τ ή μ α τ ο ς α π ε λ ε υ θ ε ρ ώ ν ο υ ν ουσία Ρ. Π ο λ λ ο ί νευρώνες που δ ι ε γ ε ί ρ ο υ ν τις κινη­ τικές και εκκριτικές δ ρ α σ τ η ρ ι ό τ η τ ε ς και π ρ ο έ ρ χ ο ν τ α ι α π ό το υ π ο β λ ε ν ν ο γ ό ν ι ό πλέγμα α π ε λ ε υ θ ε ρ ώ ν ο υ ν N O στα αδενικά κύτταρα του γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ο ύ σωλήνα. Αγγειοδιασταλτικοί νευρώνες μπορεί να α π ε λ ε υ θ ε ρ ώ ν ο υ ν ν ο ρ ε π ι ν ε φ ρ ί ν η στα αγ­ γεία του βλεννογόνου. Π ο λ λ ο ί αισθητικοί νευρώνες, που τα κυτ­ ταρικά τους σώματα βρίσκονται στα μυε­ ν τ ε ρ ι κ ό και υ π ο β λ ε ν ν ο γ ό ν ι ό γ ά γ γ λ ι α , αποκρίνονται σ ε μηχανικά και χημικά ε­ ρεθίσματα.

121. Ποια από τις παρακάτω προτάσεις που αφο­ ρούν τις λειτουργίες του οισοφάγου είναι σω­ στή; Α. Τ ο αντανακλαστικό της κ α τ ά π ο σ η ς πυρο­ δοτείται όταν δ ι ε γ ε ί ρ ο ν τ α ι οι απτικοί υπο­ δ ο χ ε ί ς του οπίσθιου τμήματος της σ κ λ η ­ ρής υπερώας. Β. Κατά το αντανακλαστικό της κατάποσης, ο άνω ο ι σ ο φ α γ ι κ ό ς σ φ ι γ κ τ ή ρ α ς ανοίγει νωρίς και παραμένει ανοιχτός κατά το με­ γ α λ ύ τ ε ρ ο χ ρ ο ν ι κ ό διάστημα που χρειάζε­ ται το π ε ρ ι σ τ α λ τ ι κ ό κύμα για να μετακινη­ θεί από το ανώτερο στο κατώτερο ά κ ρ ο του ο ι σ ο φ ά γ ο υ . Γ. Εάν μετά από μια κ α τ ά π ο σ η η τροφή πα-

380

ΑΡΧΕΙ

Δ.

Ε.

ραμενει σ τ ο ν οισοφάγο, τοτε επέρχεται ένα ν έ ο αντανακλαστικό κατάποσης. Κατά τ η ν αχαλασία, το κατώτερο τμήμα του σώματος του ο ι σ ο φ ά γ ο υ συστέλλεται σπασμωδικά. Ο κάτω ο ι σ ο φ α γ ι κ ό ς σ φ ι γ κ τ ή ρ α ς παραμέ­ νει ανοιχτός όταν το π ε ρ ι σ τ α λ τ ι κ ό κύμα μετακινείται κατά μ ή κ ο ς του οισοφάγου.

122. Ποια από τις παρακάτω π ρ ο τ ά σ ε ι ς που αφορά τη γ α σ τ ρ ι κ ή κ ι ν η τ ι κ ό τ η τ α είναι σ ω σ τ ή ; Α. Η υποδεκτική χ ά λ α σ η ως α π ό κ ρ ι σ η σ τ η γ α σ τ ρ ι κ ή π λ ή ρ ω σ η διαμεσολαβείται κυ­ ρίως α π ό τα πνευμονογαστρικά νεύρα. Β. Οι ισχυρές γ α σ τ ρ ι κ έ ς σ υ σ τ ο λ έ ς αρχίζουν στο μ έ σ ο ν του σώματος του σ τ ο μ ά χ ο υ και μετακινούνται προς το άντρο, ισχυροποιούμενες καθώς μετακινούνται. Γ. Η συχνότητα των βραδέιον κυμάτων σ τ ο ν σ τ ό μ α χ ο είναι 8/min. Δ. Η εκκριματίνη και η C C K επιτείνουν τη δύναμη σ υ σ τ ο λ ή ς του στομάχου. Ε. Συστολές του γ α σ τ ρ ι κ ο ύ λείου μυός δεν επέρχονται όταν απουσιάζουν τα δυναμι­ κά ενέργειας. 123. Ποια από τις παρακάτω π ρ ο τ ά σ ε ι ς που αφο­ ρούν τη γ α σ τ ρ ι κ ή ε κ κ έ ν ω σ η είναι σ ω σ τ ή ; Α. Τα λίπη τείνουν να κενωθούν κατά τη δι­ άρκεια της φ ά σ η ς της ε ν ε ρ γ η τ ι κ ή ς συστο­ λής (φάσης III) του μεταναστεύοντος μυο η λ ε κ τ ρ ι κ ο ύ συμπλέγματος ( Μ Μ Σ ) . Β. Τ ο οξύ σ τ ο ν δωδεκαδάκτυλο προκαλεί την α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η του γ α σ τ ρ ι κ ο ύ ανασταλτι­ κού πεπτιδίου, το οποίο επιβραδύνει τον ρυθμό της γ α σ τ ρ ι κ ή ς ε κ κ έ ν ω σ η ς . Γ. Α π ε π τ α αντικείμενα μεγέθους 0.5 cm τεί­ νουν να κενωθούν στον δωδεκαδάκτυλο κατά τη διάρκεια της ε ν ε ρ γ η τ ι κ ή ς συστο­ λ ή ς (φάσης III) του Μ Μ Σ . Δ. Τα λίπη και τα προϊόντα π έ ψ η ς του λίπους σ τ ο ν δωδεκαδάκτυλο προκαλούν την έκ­ κριση εκκριματίνης, η οποία επιβραδύνει τ ο ν ρυθμό της γ α σ τ ρ ι κ ή ς ε κ κ έ ν ω σ η ς . Ε. Η γαστρίνη που απελευθερώνεται α π ό τα κύτταρα G του δωδεκαδάκτυλου ως από­ κ ρ ι σ η στα πεπτίδια και στα αμινοξέα μει­ ώνει τη δύναμη των γαστρικών συστολών.

ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ

124. Ποια από τις παρακάτω π ρ ο τ ά σ ε ι ς που αφο­ ρούν την κινητικότητα του λεπτού εντέρου εί­ ναι σ ω σ τ ή : Λ. Η π ε ρ ί σ τ α λ σ η είναι ο σ υ ν η θ έ σ τ ε ρ ο ς τύ­ πος σ υ σ τ ο λ ή ς του λεπτού εντέρου σ ε ένα άτομο που έχει λάβει τροφή. Β. Ε π ε ι δ ή ο μ ε τ α μ ε ρ ι σ μ ό ς τ ε λ ε ί υπό τ ο ν έ λ ε γ χ ο του εντερικού νευρικού συστήμα­ τος, η δ ι έ γ ε ρ σ η των συμπαθητικών νεύ­ ρων του λεπτού εντέρου θα έχει πολύ μι­ κρή ε π ί δ ρ α σ η σ τ ο ν μεταμερισμό. Γ. Σε ένα άτομο που βρίσκεται σε κατάσταση ν η σ τ ε ί α ς , ο ρυθμός λεπτού εμφανίζεται στο λ ε π τ ό έντερο. Δ. Ο Μ Μ Σ στο λ ε π τ ό έντερο χαρακτηρίζεται α π ό 75 έως 90 λεπτά ηρεμίας, διακοπτόμε­ νος α π ό περιόδους έντονων και προωθητι­ κών συστολών διάρκειας 3 έως 6 λεπτών. Ε. Στο λ ε π τ ό έντερο συντελείται συχνά με­ γ ά λ η ς έκτασης π ε ρ ί σ τ α λ σ η . 125. Ποια α π ό τις παρακάτω π ρ ο τ ά σ ε ι ς που αφο­ ρούν την κινητικότητα του κόλου είναι σω­ στή: Α. Μαζικές κ ι ν ή σ ε ι ς συντελούνται 1 έως 3 φορές την ημέρα και ωθούν το π ε ρ ι ε χ ό μ ε ­ νο του κόλου π ρ ο ς τον πρωκτό. Β. Οι κ υ ψ ε λ ι κ έ ς σ υ σ π ά σ ε ι ς ε λ έ γ χ ο ν τ α ι κυ­ ρίως α π ό το παρασυμπαθητικό νευρικό σύ­ στημα. Γ. Το γ α σ τ ρ ο κ ο λ ι κ ό αντανακλαστικό χαρα­ κτηρίζεται από μ ε ι ω μ έ ν η κ ι ν η τ ι κ ό τ η τ α του κόλου που προκαλείται από τη γαστρι­ κή διάταση και α π ό άλλα ερεθίσματα τα οποία π ρ ο έ ρ χ ο ν τ α ι από τον σ τ ό μ α χ ο . Δ. Τ ο αντανακλαστικό της α φ ό δ ε υ σ η ς προ­ καλείται από τη διάταση του σιγμοειδούς κόλου. Ε. Τ ο κέντρο ο λ ο κ λ ή ρ ω σ η ς του αντανακλα­ στικού της αφόδευσης βρίσκεται μέσα στο ε ν τ ε ρ ι κ ό νευρικό σύστημα. 126. Ποια από τις παρακάτω π ρ ο τ ά σ ε ι ς που αφο­ ρούν την έ κ κ ρ ι σ η σιάλου είναι σ ω σ τ ή : Α. Ο κύριος έ λ ε γ χ ο ς της έ κ κ ρ ι σ η ς σ ι ά λ ο υ γί­ νεται μ έ σ ω του εντερικού νευρικού συ­ στήματος. Β. Οι τ ε λ ι κ έ ς εκκριτικές μ ο ί ρ ε ς (αδενοκυψέ­ λ ε ς ) εκκρίνουν ένα υγρό το ο π ο ί ο περιέ-

ΕΡΩΤΗΣΕΙΣ Π Ο Λ Λ Α Π Λ Η Σ

Γ.

381

ΕΠΙΛΟΓΗΣ

χει σ ι α λ ι κ ή αμυλάση και έ χ ε ι Na*. Κ* και C P σ ε σ υ γ κ ε ν τ ρ ώ σ ε ι ς π α ρ ό μ ο ι ε ς με τις σ υ γ κ ε ν τ ρ ώ σ ε ι ς του πλάσματος, καθώς και H C O y σ ε επίπεδα πολύ ψ η λ ό τ ε ρ α α π ό αυτά του π λ ά σ μ α τ ο ς . Όταν, υπό φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ έ ς σ υ ν θ ή κ ε ς , διε­ γείρεται η έ κ κ ρ ι σ η του σ ι ά λ ο υ , η συγκέ­ ντρωση της διττανθρακικής ρίζας αυξάνε­ ται.

Γ.

Δ.

Η δ ι έ γ ε ρ σ η των σ υ μ π α θ η τ ι κ ώ ν νεύρων των σ ι α λ ο γ ό ν ω ν α δ έ ν ω ν έ χ ε ι ως α π ο τ έ λ ε ­ σμα την παρατεταμένη έ κ κ ρ ι σ η σ ι ά λ ο υ .

Δ.

Ε.

Οι αγωνιστές που αυξάνουν το κ υ κ λ ι κ ό A M P των κυττάρων των α δ ε ν ο κ υ ψ ε λ ώ ν διεγείρουν τ η ν έ κ κ ρ ι σ η α π ό αυτά τα κύτ­ ταρα υγρού και αμυλάσης· οι αγωνιστές που αυξάνουν την ενδοκυττάρια ποσότητα C a στα κύτταρα των α δ ε ν ο κ υ ψ ε λ ώ ν ανα­ σ τ έ λ λ ο υ ν την έ κ κ ρ ι σ η υγρού και αμυλά­ σης.

Ε.

+ +

127. Ποια α π ό τις παρακάτω π ρ ο τ ά σ ε ι ς που αφο­ ρούν τη γ α σ τ ρ ι κ ή έ κ κ ρ ι σ η είναι σ ω σ τ ή ; Α. Ο ξ ε ο ε κ κ ρ ι τ ι κ ο ί α δ έ ν ε ς που π ε ρ ι έ χ ο υ ν εμ­ βόλιμα κύτταρα βρίσκονται σ τ ο σώμα και στον πυλωρό του σ τ ο μ ά χ ο υ . Β. Ό σ ο υ ψ η λ ό τ ε ρ ο ς είναι ο ρυθμός της γα­ σ τ ρ ι κ ή ς έ κ κ ρ ι σ η ς τόσο μ ε γ α λ ύ τ ε ρ η είναι και η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η C1 σ ε αυτήν. Γ. Στους α σ θ ε ν ε ί ς με έλκος του σ τ ο μ ά χ ο υ εκ­ κρίνονται μ ε γ α λ ύ τ ε ρ ε ς π ο σ ό τ η τ ε ς HC1 α π ό ό.τι στα φυσιολογικά άτομα. Δ. Οι αδένες της πυλωρικής α δ ε ν ι κ ή ς περιο­ χής π ε ρ ι έ χ ο υ ν κύτταρα G τα οποία εκκρί­ νουν γ α σ τ ρ ί ν η . κύτταρα που εκκρίνουν βλέννα και μ ε γ ά λ ο αριθμό θ ε μ έ λ ι ω ν και εμβόλιμων κυττάρων. Ε. Ο ρυθμός της έ κ κ ρ ι σ η ς HC1 κατά την κε­ φ α λ ι κ ή φάση είναι χ α μ η λ ό ς , αλλά η συνο­ λική ποσότητα του ε κ κ ρ ι ν ό μ ε ν ο υ HC1 εί­ ναι δυνατόν να είναι μ ε γ ά λ η . 128. Ποια από τις παρακάτω π ρ ο τ ά σ ε ι ς που αφο­ ρούν την έκκριση γ α σ τ ρ ι κ ο ύ ο ξ έ ο ς είναι σω­ στή; Α. Σε ένα μη διεγερμένο αυχενικό κύτταρο, η ποσότητα της Η*-Κ*-ΑΤΡάσης είναι μι­ κρή. Β. Τα Η* εκκρίνονται διά μέσου της β α σ ε ο ­

π λ ε υ ρ ι κ ή ς μεμβράνης του εμβόλιμου κυτ­ τάρου α π ό την Η*-Κ*-ΑΤΡάση. Τα H C O , εξέρχονται α π ό τα εμβόλιμα κύτταρα στο σ η μ ε ί ο της β α σ ε ο π λ ε υ ρ ι κ ή ς μ ε μ β ρ ά ν η ς και η σύμφωνα με τ η ν η λ ε ­ κ τ ρ ο χ η μ ι κ ή τους κ λ ί σ η εκροή τους ενι­ σχύει τ η ν ε ί σ ο δ ο C1 στα εμβόλιμα κύττα­ ρα αντίθετα π ρ ο ς την η λ ε κ τ ρ ο χ η μ ι κ ή τους κλίση. Τα C P εκκρίνονται στα εκκριματοφόρα τ ρ ι χ ο ε ι δ ή μ έ σ ω μιας πρωτεΐνης ενεργού μεταφοράς C P . Α ν α σ τ ο λ ε ί ς των υ π ο δ ο χ έ ω ν Η , αναστέλ­ λ ο υ ν τ η ν έ κ κ ρ ι σ η HCI α ν α σ τ έ λ λ ο ν τ α ς άμεσα την Η * - Κ - Α Τ Ρ ά σ η . 4

129. Ποια από τις παρακάτω π ρ ο τ ά σ ε ι ς που αφο­ ρούν τ η ν π α γ κ ρ ε α τ ι κ ή έ κ κ ρ ι σ η είναι σ ω σ τ ή : Α. Η α υ θ ό ρ μ η τ η έ κ κ ρ ι σ η που προκαλείται α π ό τα κύτταρα των α δ ε ν ο κ υ ψ ε λ ώ ν και των ε ν δ ο λ ο β ι α κ ώ ν π ό ρ ω ν π ε ρ ι έ χ ε ι ενζυ­ μ ι κ ό σ υ σ τ α τ ι κ ό και διττανθρακικά σ ε επί­ πεδα υ ψ η λ ό τ ε ρ α από αυτά του πλάσμα­ τος. Β. Η εκκριματίνη δ ι ε γ ε ί ρ ε ι τα κύτταρα των α δ ε ν ο κ υ ψ ε λ ώ ν και των ενδολοβιακών πό­ ρων για την παραγωγή εκκρίματος με με­ γ ά λ η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η διττανθρακικού. Γ. Κατά τη γ α σ τ ρ ι κ ή φ ά σ η , η C C K διεγείρει τα κύτταρα των α δ ε ν ο κ υ ψ ε λ ώ ν προκειμέ­ νου να εκκρίνουν παγκρεατικά ένζυμα. Παράγεται ένα υγρό με μ ι κ ρ ό ό γ κ ο και με μ ε γ ά λ η π ε ρ ι ε κ τ ι κ ό τ η τ α ενζύμων. Δ.

Ε.

Η C C K είναι ο κύριος φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ό ς αγω­ ν ι σ τ ή ς της έ κ κ ρ ι σ η ς των κυττάρων των α δ ε ν ο κ υ ψ ε λ ώ ν του παγκρέατος. Η εκκρι­ ματίνη δ ε ν επηρεάζει τ η ν α π ό κ ρ ι σ η των κυττάρων των α δ ε ν ο κ υ ψ ε λ ώ ν στη C C K . Τ α κύτταρα των α δ ε ν ο κ υ ψ ε λ ώ ν του πα­ γκρέατος διεγείρονται α π ό α γ ω ν ι σ τ έ ς που ανεβάζουν τα επίπεδα του ενδοκυττάριου κυκλικού A M P . αλλά όχι από αγωνιστές που αυξάνουν το ενδοκυττάριο C a . + +

130. Ποια α π ό τις παρακάτω π ρ ο τ ά σ ε ι ς που αφο­ ρούν τη χ ο λ ή είναι σ ω σ τ ή : Α. Ό σ ο π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ η λεκιθίνη υπάρχει στη χ ο λ ή τ ό σ ο π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ η χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η εί­ ναι δυνατόν να συγκρατηθεί στα μικτά

382

ΑΡΧΕΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ

Β.

Γ.

Δ.

Ε.

μικκύλια χ ο λ ι κ ώ ν ο ξ έ ω ν - λ ε κ ι θ ί ν η ς - χ ο λ η στερόλης. Τ ο π λ ο ύ σ ι ο σ ε διττανθρακικό υγρό σ υ ­ σ τ α τ ι κ ό τ η ς χ ο λ ή ς εκκρίνεται από τα επι­ θηλιακά κύτταρα των χ ο λ η φ ό ρ ω ν πόρων. Η C C K είναι ο σ η μ α ν τ ι κ ό τ ε ρ ο ς φ υ σ ι ο λ ο ­ γ ι κ ό ς α γ ω ν ι σ τ ή ς αυτής της έ κ κ ρ ι σ η ς . Τα συνεζευγμένα χ ο λ ι κ ά οξέα έ χ ο υ ν με­ γαλύτερη κρίσιμη μικυλλιακή συγκέντρω­ σ η παρά τα μη συνεζευγμένα χολικά οξέα. Τα χ ο λ ι κ ά ο ξ έ α που ε π ι σ τ ρ έ φ ο υ ν σ τ ο ήπαρ μ έ σ ω του π υ λ α ί ο υ αίματος είναι ισχυροί δ ι ε γ έ ρ τ ε ς της έ κ κ ρ ι σ η ς χ ο λ ι κ ώ ν ο ξ έ ω ν α π ό τα ηπατικά κύτταρα και διεγεί­ ρουν ε π ί σ η ς τη de novo σ ύ ν θ ε σ η χ ο λ ι κ ώ ν οξέων. Το ι σ χ υ ρ ό τ ε ρ ο φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ό ερέθισμα για την ε κ κ έ ν ω σ η της χ ο λ η δ ό χ ο υ κύστεως εί­ ναι νευρικές ώ σ ε ι ς σ ε κλάδους του πνευμ ο ν ο γ α σ τ ρ ι κ ο ύ νεύρου που νευρώνουν τη χ ο λ η δ ό χ ο κύστη.

13Ε Ποια από τις παρακάτω π ρ ο τ ά σ ε ι ς που αφο­ ρούν την π έ ψ η και α π ο ρ ρ ό φ η σ η των υδαταν­ θράκων είναι σ ω σ τ ή : Α. Οι μόνοι μ ο ν ο σ α κ χ α ρ ί τ ε ς που απορροφώ­ νται σ ε σημαντικό βαθμό είναι η γλυκόζη και η γαλακτόζη. Β. Η α-δεξτρινάση (ισομαλτάση) είναι το έν­ ζυμο που απαντά στο κυτοσόλιο των επι­ θ η λ ι α κ ώ ν κυττάρων της νήστιδας και εί­ ναι υπεύθυνο για τη διάσπαση του α-1, 6γλυκοζιδικού δεσμού των διακλαδισμένων μορίων αμύλου. Γ.

Δ.

Ε.

Ορισμένοι δισακχαρίτες προσλαμβάνο­ νται από τα επιθηλιακά κύτταρα του εντέ­ ρου. Έ ν α μικρό κλάσμα του πληθυσμού ενηλί­ κων σ τ ο ν κόσμο δεν είναι α ν ε κ τ ι κ ό στη λακτόζη. Η σ α κ χ α ρ ά σ η και η ισομαλτάση (α-δεξ­ τρινάση) συντίθενται υπό τη μορφή μονής π ε π τ ι δ ι κ ή ς αλυσίδας.

132. Ποια από τις παρακάτω π ρ ο τ ά σ ε ι ς που αφο­ ρούν την π έ ψ η και α π ο ρ ρ ό φ η σ η των πρωτεϊ­ νών είναι σ ω σ τ ή ; Λ. Τ ο θρυψινογόνο ενεργοποιείται α π ό τη χ υ μ ο θ ρ υ ψ ί ν η που ε κ κ ρ ί ν ε τ α ι α π ό τ ο ν

Β.

Γ.

Δ.

Ε.

β λ ε ν ν ο γ ό ν ο του δωδεκαδάκτυλου. Η θρυ­ ψίνη κατόπιν ενεργοποιεί τις ά λ λ ε ς πρωτ ε ά σ ε ς του π α γ κ ρ ε α τ ι κ ο ύ υγρού. Οι ο λ ι γ ο π ε π τ ι δ ά σ ε ς που υπάρχουν στο πα­ γ κ ρ ε α τ ι κ ό υγρό διασπούν τα πεπτίδια προ­ κ ε ι μ έ ν ο υ να παραχθούν μικρότερα πεπτί­ δια και μονά αμινοξέα. Τα ουδέτερα αμινοξέα μεταφέρονται α π ό τη μια σ τ η ν ά λ λ η πλευρά της μεμβράνης της ψ η κ τ ρ ο ε ι δ ο ύ ς παρυφής από μία μόνο πρωτεΐνη Na^-κινούμενης δευτερογενούς ενεργού μεταφοράς με ευρεία εξειδίκευ­ σ η για τα ουδέτερα αμινοξέα. Διπεπτίδια και τριπεπτίδια προσλαμβάνο­ νται εκατέρωθεν της μεμβράνης της ψ η κτροειδούς παρυφής α π ό έναν μόνο τύπο πρωτεΐνης Η*-κινούμενης δευτερογενούς ε ν ε ρ γ ο ύ μεταφοράς. Τ α μικρά πεπτίδια διασπώνται από κυτοσ ο λ ι κ έ ς π ε π τ ι δ ά σ ε ς τ ω ν κυττάρων του εντερικού επιθηλίου, με α π ο τ έ λ ε σ μ α να εμφανίζονται στο πυλαίο αίμα μόνον αμι­ νοξέα και σ η μ α ν τ ι κ έ ς π ο σ ό τ η τ ε ς διπεπτιδίων και τριπεπτιδίων.

133. Ποια α π ό τις παρακάτω π ρ ο τ ά σ ε ι ς που αφο­ ρούν τ η ν ε ν τ ε ρ ι κ ή μεταφορά αλάτων και ύδα­ τος είναι σ ω σ τ ή ; Α. Η β α σ ε ο π λ ε υ ρ ι κ ή Ν 3 - Κ - Α Τ Ρ ά σ η είναι η μόνη πρωτεΐνη πρωτογενούς ενεργού μεταφοράς που υπάρχει στις κυτταρικές μεμβράνες των επιθηλιακών κυττάρων του εντέρου. +

Β.

Γ.

Δ.

Ε.

+

Κ α θ α ρ ή α π ο ρ ρ ό φ η σ η διττανθρακικού γί­ νεται σ τ η νήστιδα και σ τ ο ν ειλεό, αλλά το διττανθρακικό, φυσιολογικά, εκκρίνεται στο κόλον. Η α π ο ρ ρ ό φ η σ η Na* μαζί με υδατάνθρακες και αμινοξέα π α ρ έ χ ε ι την ωσμωτική δύνα­ μη στη νήστιδα για την α π ο ρ ρ ό φ η σ η του μεγαλύτερου απορροφώμενου α π ό αυτήν π ο σ ο σ τ ο ύ ύδατος. Οι σ τ ε ν έ ς σ υ ν δ έ σ ε ι ς στον ε ι λ ε ό εμφανί­ ζουν τη μεγαλύτερη διαρροή και είναι σ τ ε ν ό τ ε ρ ε ς στο κόλον. Τ α Κ απορροφώνται παθητικά στο λεπτό έντερο, υφίστανται καθαρή α π ο ρ ρ ό φ η σ η συνήθως στο κόλον, αλλά είναι δυνατόν να εκκρίνονται ενεργώς στο άπω κόλον. +

ΕΡΩΤΗΣΕΙΣ ΠΟΛΛΛΓΙΛΗΣ ΕΠΙΛΟΓΗΣ

134. Ποια από τις παρακάτω π ρ ο τ ά σ ε ι ς που αφο­ ρούν τη δ ι α χ ε ί ρ η σ η των αλάτων και του ύδα­ τος είναι σ ω σ τ ή ; Α. Το ε ν τ ε ρ ι κ ό ν ε υ ρ ι κ ό σύστημα παίζει ήσ­ σονα ρόλο σ τ η ρύθμιση της ε ν τ ε ρ ι κ ή ς με­ ταφοράς αλάτων και ύδατος. Β. Η α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η αυξάνει την α π ο ρ ρ ό φ η σ η Na* στο κ ό λ ο ν αυξάνοντας κυρίως τον αριθμό των μορίων της Na*- Κ*-ΑΤΡάσης στη β α σ ε ο π λ ε υ ρ ι κ ή μ ε μ β ρ ά ν η . Γ.

Δ.

Ε.

Τα κύτταρα στις κρύπτες Leibcrkiihn διε­ γείρονται, π ρ ο κ ε ι μ έ ν ο υ να εκκρίνουν C1 σ τ ο ν αυλό, από κάθε αγωνιστή που ανεβά­ ζει τα ενδοκυττάρια επίπεδα του κυκλικού A M P στα κύτταρα των κρυπτών. Η γλυκόζη που υπάρχει σ ε διάλυμα επανυδάτωσης που χ ο ρ η γ ε ί τ α ι από το στόμα προωθεί την α π ο ρ ρ ό φ η σ η Na*, C P και ύδατος από τα κύτταρα των κρυπτών Lie­ berkiihn. Στη νήστιδα και σ τ ο ν ε ι λ ε ό γίνεται πολύ μικρή α π ο ρ ρ ό φ η σ η Κ* μ έ σ ω της παρακυτταρικής οδού.

135. Ποια από τις παρακάτω π ρ ο τ ά σ ε ι ς που αφο­ ρούν την ε ν τ ε ρ ι κ ή α π ο ρ ρ ό φ η σ η Ca** είναι σωστή; Α. Τα Ca** προσλαμβάνονται α π ό τ η ν πλευ­ ρά της κυτταρικής μ ε μ β ρ ά ν η ς των επιθη­ λιακών κυττάρων του λεπτού εντέρου που βλέπει προς τ ο ν αυλό με μια πρωτεΐνη συμμεταφορέα Na*/Ca** η οποία χ ρ η σ ι ­ μοποιεί ε ν έ ρ γ ε ι α από την κ λ ί σ η των N a * για να π ρ ο σ λ ά β ε ι Ca** με κατεύθυνση αντίθετη π ρ ο ς την η λ ε κ τ ρ ο χ η μ ι κ ή κ λ ί σ η . Β. Η δ ε σ μ ε υ τ ι κ ή Ca** πρωτεΐνη του κυτοσο­ λίου (καλβινδίνη) παίζει ρόλο-κλειδί στη μεταφορά Ca** διά μέσου του κυτοσολίου των ε π ι θ η λ ι α κ ώ ν κυττάρων του εντέρου. Γ. Η C a ^ - Α Τ Ρ ά σ η της μεμβράνης της ψ η κτροειδούς παρυφής του εντερικού επιθη­ λιακού κυττάρου προσλαμβάνει ενεργώς Ca** μέσα στο κύτταρο. Δ. Η βιταμίνη D ενεργεί κατά τ ρ ό π ο ν ώστε να μειώνει την π ρ ό σ λ η ψ η καλίου από τα κύτταρα του εντερικού επιθηλίου. Ε. Η α π ο ρ ρ ό φ η σ η Ca** αναστέλλεται α π ό την π α ρ α θ υ ρ ε ο ε ι δ ι κ ή ο ρ μ ό ν η .

383

136. Ποια α π ό τις παρακάτω π ρ ο τ ά σ ε ι ς που αφο­ ρούν την εντερική α π ο ρ ρ ό φ η σ η σιδήρου είναι σωστή; Α. Ο σ ί δ η ρ ο ς προσλαμβάνεται ως ανόργανος σ ί δ η ρ ο ς και ως σ ί δ η ρ ο ς της αίμης. Απορ­ ροφάται όμως μ ε γ α λ ύ τ ε ρ ο π ο σ ο σ τ ό του προσλαμβανόμενου ανόργανου σιδήρου παρά σ ι δ ή ρ ο υ της αίμης. Β.

Γ.

Δ.

Ε.

Η βιταμίνη C αναστέλλει την α π ο ρ ρ ό φ η ­ σ η του σ ι δ ή ρ ο υ σ χ η μ α τ ί ζ ο ν τ α ς σύμπλοκο με τον δ ι σ θ ε ν ή σ ί δ η ρ ο . Ο σ ί δ η ρ ο ς που δεσμεύεται α π ό τη φερριτί­ νη στα εντερικά επιθηλιακά κύτταρα απο­ τ ε λ ε ί μέρος του προς α π ο ρ ρ ό φ η σ η αποθέ­ ματος σιδήρου. Τα εντερικά επιθηλιακά κύτταρα εκκρί­ νουν μια τ ρ α ν σ φ ε ρ ρ ί ν η σ τ ο ν αυλό του εντέρου. Τ α εντερικά επιθηλιακά κύτταρα των ζώ­ ων που έχουν ανεπάρκεια σιδήρου περιέ­ χ ο υ ν π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ η α π ο φ ε ρ ρ ι τ ί ν η από τα εντερικά επιθηλιακά κύτταρα των ζώων που είναι κ ο ρ ε σ μ έ ν α με σ ί δ η ρ ο .

137. Ποια α π ό τις παρακάτω π ρ ο τ ά σ ε ι ς που αφο­ ρούν τ η ν ε ν τ ε ρ ι κ ή α π ο ρ ρ ό φ η σ η των υδατοδιαλυτών βιταμινών είναι σωστή; Α. Ειδικά συστήματα μεταφοράς δεν υπάρ­ χ ο υ ν για τ η ν ε ν τ ε ρ ι κ ή α π ο ρ ρ ό φ η σ η των π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ω ν υδατοδιαλυτών βιταμινών. Β. Υ π ά ρ χ ε ι ένα σ η μ α ν τ ι κ ό ηπατικό απόθεμα βιταμίνης Β , έτσι ώστε ακόμη και όταν η π ρ ό σ λ η ψ η της Β διακοπεί τελείως, δ ε ν θα εμφανισθεί α ν ε π ά ρ κ ε ι α της βιταμίνης αυτής επί μερικούς μήνες. Γ. Οι υ π ο δ ο χ ε ί ς σ τ ο ν ε ι λ ε ό δεν αναγνωρί­ ζουν τ η ν ε λ ε ύ θ ε ρ η βιταμίνη Β . Δ. Οι α σ θ ε ν ε ί ς που π ά σ χ ο υ ν από κακοήθη αναιμία εμφανίζουν ανεπάρκεια σ τ η ν έκ­ κ ρ ι σ η ενδογενούς παράγοντα, αλλά έχουν φυσιολογικούς ρυθμούς έ κ κ ρ ι σ η ς HC1 και πεψινογόνων. Ε. Το τελικό τμήμα της νήστιδας είναι η κύ­ ρια θ έ σ η α π ο ρ ρ ό φ η σ η ς της βιταμίνης Β,,. | 2

1 2

12

138. Ποια α π ό τις παρακάτω π ρ ο τ ά σ ε ι ς που αφο­ ρούν την π έ ψ η και την α π ο ρ ρ ό φ η σ η των λιπι­ δίων είναι σ ω σ τ ή ; Α. Α π ο ρ ρ ό φ η σ η των λιπιδίων είναι δυνατόν

384

ΑΡΧΕΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ

Β.

Γ. Δ.

Ε.

να γίνει όταν τα μικτά μικκύλια χ ο λ ι κ ώ ν οξέων-λιπιδίων συντήκονται με τη μεμ­ βράνη τ η ς ψ η κ τ ρ ο ε ι δ ο ύ ς παρυφής. Η μεταφορά των μικτών μικυλλίων χολι­ κών οξέων-λιπιδίων κατά μήκος τ η ς μη α ν α δ ε υ ό μ ε ν η ς ε ν τ ε ρ ι κ ή ς στιβάδας είναι το ρυθμο-καθοριστικό στάδιο α π ο ρ ρ ό φ η ­ σ η ς των λιπιδίων. Τα τριγλυκερίδια σχηματίζουν εύκολα μι­ κτά μικκύλια με τα χ ο λ ι κ ά οξέα. Η εκ ν έ ο υ σ ύ ν θ ε σ η τ ρ ι γ λ υ κ ε ρ ι δ ί ω ν συντε­ λείται σ τ ο κυτταρόπλασμα των εντερικών ε π ι θ η λ ι α κ ώ ν κυττάρων. Η γ α λ α κ τ ω μ α τ ο π ο ί η σ η των λιπιδίων τ η ς τροφής από τα χ ο λ ι κ ά άλατα χ ρ η σ ι μ ε ύ ε ι για να αυξάνεται ο ρυθμός με τον ο π ο ί ο οι λ ι π ά σ ε ς τ η ς ψ η κ τ ρ ο ε ι δ ο ύ ς παρυφής μπο­ ρούν να πέπτουν τα λιπίδια.

ΜΕΡΟΣ VII ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

139. Κατά τον μ ε τ α β ο λ ι σ μ ό , ένα άτομο παράγει 900ιηθ8ΐτι/ημέρα δ ι α λ ε λ υ μ έ ν ω ν ο υ σ ι ώ ν , οι οποίες πρέπει να απεκκριθούν α π ό τους νε­ φρούς. Αν το άτομο αυτό εμφανίζει ελάττωμα ως π ρ ο ς τ η ν ικανότητα συμπύκνωσης των ού­ ρων και παράγει ούρα μ ε μ έ γ ι σ τ η κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητα 300mOsm/kg Η 0 , ποιος είναι ο ε λ ά χ ι σ τ ο ς όγκος ύδατος που πρέπει να προσλαμβάνει η μ ε ρ η σ ί ω ς για να αποφευχθεί η α ύ ξ η σ η τ η ς κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητας των υγρών του σώματος του; 2

120 -ι

100 -

0

0.1

0.2

0.3

0,4

0.5

(ΡΛΜ| πλάσματος (mg/ml)

140. Η ποσότητα ΡΑΗ που διηθείται σ τ ο σπείραμα είναι Α. Μ ε γ α λ ύ τ ε ρ η σ τ ο σ η μ ε ί ο Α παρά σ τ ο σ η ­ μ ε ί ο Β. Β. Μ ι κ ρ ό τ ε ρ η σ τ ο σ η μ ε ί ο Α παρά σ τ ο σ η ­ μ ε ί ο Β. Γ. Η ίδια στα σ η μ ε ί α Α και Β. 141. Η πλασματοκάθαρση του Ρ Α Η είναι: Α. Μ ε γ α λ ύ τ ε ρ η σ τ ο σ η μ ε ί ο Α παρά σ τ ο σ η ­ μείο Β. Β. Μ ι κ ρ ό τ ε ρ η σ τ ο σ η μ ε ί ο Α παρά σ τ ο σ η ­ μ ε ί ο Β. Γ. Η ίδια στα σ η μ ε ί α Α και Β.

(Θεωρείται ότι η απώλεια ύδατος με τ η ν άδη­ λ η διαπνοή είναι 1,5 λίτρα/ημέρα). Α. 1,5 λίτρα Β. 3,0 λίτρα Γ. 4,5 λίτρα Δ. 6,0 λίτρα Ε. 7,5 λίτρα

142. Ποια α π ό τις παρακάτω δομές αποτελεί κύριο φραγμό για τη δ ι ή θ η σ η των πρωτεϊνών διά μέ­ σ ο υ του σπειράματος; Α. Τ ο θυριδωτό ενδοθήλιο. Β. Ο βασικός υμένας. Γ. Τ α σ π λ α γ χ ν ι κ ά επιθηλιακά κύτταρα (ποδοκύτταρα). Δ. T u εμβόλιμα επιθηλιακά κύτταρα. Ε. Τα μ ε σ α γ γ ε ι α κ ά κύτταρα.

Για τις εριοτήσεις 1411 και 141. λάβετε υπ' όψιν την ακόλ.ουΟη γραφική παράσταση, η οποία δεί­ χνει τη συσχέτιση μεταξύ της [ΡΑΗ] του πλά­ σματος και της απέκκρισης ΡΑ Η.

143. Η υπονατριαιμία (μειωμένη [Na ] πλάσματος) ε μ φ α ν ί ζ ε τ α ι μ ε ρ ι κ έ ς φ ο ρ έ ς σ ε άτομα στα οποία ο δραστικός κυκλοφορών ό γ κ ο ς είναι μειωμένος. Π ο ι ο ς α π ό τους παρακάτω παράγο+

385

ΕΡΩΤΗΣΕΙΣ ΠΟΛΛΑΠΛΗΣ ΕΠΙΛΟΓΗΣ

ντες συμμετέχει στη δημιουργία της υπονατριαιμίας σ τ η ν π ε ρ ί π τ ω σ η αυτή; Α. Η μειωμένη ικανότητα των νεφρών να α π ε κ κ ρ ί ν ο υ ν ύδωρ χ ω ρ ί ς δ ι α λ ε λ υ μ έ ν ε ς ουσίες ( C ) . Β. Τα υψηλά επίπεδα του κ ο λ π ι κ ο ύ νατριοδιουρητικού πεπτιδίου ( Α Ν Ρ ) . Γ. Η α υ ξ η μ έ ν η α π έ κ ρ ι σ η N a * α π ό τους νε­ φρούς. Δ. Τα χαμηλά επίπεδα της αντιδιουρητικής ορμόνης ( A D H ) . Ε. Τα χαμηλά επίπεδα της α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η ς . H

Q

144. Ο όγκος του πλάσματος α π ό το ο π ο ί ο απομα­ κρύνεται το σ ύ ν ο λ ο μιας ουσίας (στη μονάδα του χρόνου) και απεκκρίνεται στα ούρα ο ν ο ­ μάζεται: Α. Β. Γ. Δ. Ε.

νεφρική ροή πλάσματος, ρυθμός σ π ε ι ρ α μ α τ ι κ ή ς δ ι ή θ η σ η ς . πλασματοκάθαρση. κλάσμα δ ι ή θ η σ η ς , νεφρική ροή αίματος.

Επιλέξτε την κατάλληλη διάγνωση από αυτές που αναφέρονται παρακάτω για τις καταστάσεις που περιγράφονται στις ερωτήσεις από 145 έως 148. Α. Μεταβολική οξέωση με αναπνευστική αντι­ στάθμιση. Β. Γ. Δ. Ε.

Μεταβολική αλκάλωση με αναπνευστική αντιστάθμιση. Αναπνευστική οξέωση με νεφρική αντιστάθ­ μιση (χρόνια αναπνευστική οξέωση). Αναπνευστική οξέωση χωρίς νεφρική αντι­ στάθμιση (οξεία αναπνευστική οξέωση). Μεταβολ.ική οξέωση και αναπνευστική οξέω­ ση.

Χρησιμοποιήστε τις ακόλουθες μές: ρ Η = 7.40 fHCOfJ = 24 mEq/L P = 40 mmHg

φυσιολ.ογικές

τι­

147. Έ ν α ς α σ θ ε ν ή ς με καρδιοπνευμονική ανακοπή: ρΗ = 6,85 · [ H C O , ] = 10 m E q / L · P = 60 mmHg. c o

148. Έ ν α ς α σ θ ε ν ή ς με γ α σ τ ρ ι κ ό έλκος ο οποίος έχει π ρ ο σ λ ά β ε ι μ ε γ ά λ ε ς π ο σ ό τ η τ ε ς αντιόξινων: ρ Η = 7,45 • [ H C O y ] = 30 m E q / L • Ρ ^ = 45 mmHg. 149. Μια μ ε ί ω σ η του δραστικού κυκλοφορούντος όγκου θα έχει το εξής α π ο τ έ λ ε σ μ α : Α. Α ύ ξ η σ η του ρυθμού σπειραματικής δ ι ή θ η ­ σης. Β. Α ύ ξ η σ η της έ κ κ ρ ι σ η ς ρενίνης. Γ. Α ύ ξ η σ η της έ κ κ ρ ι σ η ς κ ο λ π ι κ ο ύ νατριοδιο υ ρ η τ ι κ ο ύ πεπτιδίου Δ. Α ύ ξ η σ η της α π έ κ κ ρ ι σ η ς ύδατος χ ω ρ ί ς διαλ ε λ υ μ έ ν ε ς ουσίες. Ε. Α ύ ξ η σ η του ρυθμού ροής των ούρων. 150. Π ο ι ο τμήμα του νεφρώνα συμμετέχει π ε ρ ι σ ­ σ ό τ ε ρ ο σ τ η ν α π έ κ κ ρ ι σ η καλίου όταν μετα­ βάλλεται η π ρ ό σ λ η ψ η καλίου μ έ σ ω της τρο­ φής: Α. Το εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο . Β. Το κατιόν σ κ έ λ ο ς της αγκύλης Henle. Γ. Το εγγύς ευθύ σ ω λ η ν ά ρ ι ο . Δ. Το άπω ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο . Ε. Το παχύ ανιόν σ κ έ λ ο ς της αγκύλης Henle. 151. Σύμφωνα με τη θεωρία της σ ω λ η ν α ρ ι ο σ π ε ι ρ α ματικής ανάδρασης, μια α ύ ξ η σ η της ροής του σ ω λ η ν α ρ ι α κ ο ύ υγρού σ τ η ν πυκνή κηλίδα θα προκαλέσει: Α. Β. Γ. Δ.

c0

Ε. 145. Έ ν α ς α σ θ ε ν ή ς με κρίση άσθματος: ρΗ = 7,32· [ H C G y ] = 25 m E q / L • P = 50 m m H g

Μ ε ί ω σ η του ρυθμού σ π ε ι ρ α μ α τ ι κ ή ς διή­ θ η σ η ς σ τ ο ν ίδιο νευρώνα. Α ύ ξ η σ η της ν ε φ ρ ι κ ή ς ροής αίματος. Ε ν ε ρ γ ο π ο ί η σ η των νεφρικών συμπαθητι­ κών νεύρων. Α ύ ξ η σ η της ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η ς ύδατος και δ ι α λ ε λ υ μ έ ν ω ν ουσιών στο εγγύς εσπειρα­ μένο σωληνάριο. Μ ε ί ω σ η της α ν τ ί σ τ α σ η ς στο π ρ ο σ α γ ω γ ό αρτηρίδιο.

c o <

146. Έ ν α ς α σ θ ε ν ή ς με σ α κ χ α ρ ώ δ η δ ι α β ή τ η ο οποί­ ος ξ έ χ α σ ε να πάρει ι ν σ ο υ λ ί ν η : ρΗ=7,29 • [ H C C y ] = 12 m E q / L • Ρ ^ = 26 mmHg.

152. Έ ν α φάρμακο που αυξάνει τον ρυθμό σπειραματικής δ ι ή θ η σ η ς μπορεί να δρα με: Α. α ύ ξ η σ η της σταθεράς υ π ε ρ δ ι ή θ η σ η ς . K . Β. σ υ σ τ ο λ ή των π ρ ο σ α γ ω γ ώ ν αρτηριδίων. r

ΑΡΧΕΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ

386

Γ. Δ.

μείωση της ν ε φ ρ ι κ ή ς ροής αίματος, α ύ ξ η σ η της σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ς των πρωτεϊνών

Ε.

του πλάσματος, α ύ ξ η σ η της υδροστατικής π ί ε σ η ς κ ο ι λ ό τ η τ α Bowman.

στην

153. Κατά τ η ν α ν τ ι δ ι ο ύ ρ η σ η , το σ ω λ η ν α ρ ι α κ ό υγρό είναι υπερωσμωτικό σ ε σ χ έ σ η με το πλά­ σμα στο ακόλουθο τμήμα του νεφρώνα: Α. Σ τ ο π α χ ύ α ν ι ό ν σ κ έ λ ο ς τ η ς α γ κ ύ λ η ς Henle. Β. Στο άπω σ ω λ η ν ά ρ ι ο . Γ. Σ τ η ν κορυφή της α γ κ ύ λ η ς Henle. Δ. Σ τ η ν κ ο ι λ ό τ η τ α Bowman. Ε. Στο εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο .

Α. Β. Γ. Δ. Ε.

Η ΡΤΗ. Η μ ε ί ω σ η του ό γ κ ο υ του εξωκυττάριου υγρού. Η μεταβολική αλκάλωση. Το φ τ ω χ ό σ ε P 0 διαιτολόγιο. Η ανεπάρκεια της 1,25-διυδροξυ-βιταμίνης D . s

4

3

158. Η ΡΤΗ έχει την εξής επίδραση στη δ ι α χ ε ί ρ η σ η των C a α π ό τον νεφρό: Α. Αυξάνει το φορτίο C a που διηθείται. Β. Δ ι ε γ ε ί ρ ε ι την ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η C a στο εγ­ γύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο . Γ. Α ν α σ τ έ λ λ ε ι την επαναρρόφηση C a από το παχύ α ν ι ό ν σ κ έ λ ο ς της αγκύλης Henle. Δ. Δ ι ε γ ε ί ρ ε ι τ η ν ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η C a από το άπω ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο . Ε. Α ν α σ τ έ λ λ ε ι τ η ν ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η C a από το α θ ρ ο ι σ τ ι κ ό σ ω λ η ν ά ρ ι ο . + +

+ +

+ +

+ +

+ +

154. Η α π έ κ κ ρ ι σ η του καλίου επιτείνεται από: Α. την ωσμωτική δ ι ο ύ ρ η σ η , Β. την οξεία μ ε τ α β ο λ ι κ ή ο ξ έ ω σ η , Γ. τον υ π ο α λ δ ο σ τ ε ρ ο ν ι σ μ ό , Δ. τη μ ε ί ω σ η του ρυθμού της σ ω λ η ν α ρ ι α κ ή ς Ε.

ροής, τη διατροφή που π ε ρ ι έ χ ε ι μικρή ποσότητα καλίου.

155. Στο διάστημα ενός 24ώρου, ένα άτομο απεκ­ κρίνει με τα ούρα του 60 mmol Ν Η , 40 mmol τιτλοδοτούμενου ο ξ έ ο ς και 10 mmol H C O , . Α ν ο οργανισμός του ατόμου βρίσκεται σ ε ο ξ ε ο β α σ ι κ ό ισοζύγιο, τι ποσότητα μη πτητι­ κών ο ξ έ ω ν παράγει από τ ο ν μ ε τ α β ο λ ι σ μ ό ; +

4

Α. Β. Γ. Δ. Ε.

90 mmol/ ημέρα 100 mmol/ημέρα 110 mmol/ημέρα 120 mmol/ημέρα 130 mmol/ημέρα

156. Η ενδοφλέβια χ ο ρ ή γ η σ η 1 λίτρου τίνος από τα παρακάτω διαλύματα θα ο δ η γ ή σ ε ι στη με­ γ α λ ύ τ ε ρ η α ύ ξ η σ η του ό γ κ ο υ του εξωκυττάριου υγρού; Α. Α π ε σ τ α γ μ έ ν ο υ ύδατος Β. Ισότονου NaCI Γ. Υ π ό τ ο ν ο υ NaCI Δ. Υ π έ ρ τ ο ν ο υ NaCI Ε. Ισότονου διαλύματος ουρίας 157. Π ο ι ο ς α π ό τους παρακάτω παράγοντες προκα­ λεί α ύ ξ η σ η της ν ε φ ρ ι κ ή ς α π έ κ κ ρ ι σ η ς Ρ 0 ; 2

4

+ +

Μ Ε Ρ Ο Σ VIII ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

159. Π ο ι ο είναι το κοινό χ α ρ α κ τ η ρ ι σ τ ι κ ό μεταξύ των πρωτεϊνικών ορμονών και το>ν κ α τ ε χ ο λ α ­ μινών; Α. Η σ ύ ν θ ε σ η τους απαιτεί το αμινοξύ τρυπτοφάνη. Β. Σ τ ο μόριο τους υπάρχει τ ο υ λ ά χ ι σ τ ο ν ένας πεπτιδικός δεσμός. Γ. Συνδέονται στενά με μια ειδική πρωτεΐνη του ορού. Δ. Η α ρ χ ι κ ή τους α λ λ η λ ε π ί δ ρ α σ η με έναν υ π ο δ ο χ έ α της κυτταρικής μεμβράνης. Ε. Η α ρ χ ι κ ή τους α λ λ η λ ε π ί δ ρ α σ η με έναν π υ ρ η ν ι κ ό υποδοχέα. 160. Η μ ε ί ω σ η της ευαισθησίας, ως αντίθετης κατά­ σ τ α σ η ς στη μ έ γ ι σ τ η αποκριτικότητα, του ορ­ γανισμού στη δράση μιας ο ρ μ ό ν η ς μπορεί να οφείλεται σ ε όλους τους παρακάτω λόγους εκτός από: Α. τ η ν α ύ ξ η σ η του ρυθμού α π ο δ ό μ η σ η ς της ορμόνης, Β. τη μ ε ί ω σ η της σ υ γ γ έ ν ε ι α ς της ορμόνης προς τον υποδοχέα,

ΕΡΩΤΗΣΕΙΣ Π Ο Λ Λ Α Π Λ Η Σ

Γ.

τη μ ε ί ω σ η του αριθμού των υ π ο δ ο χ έ ω ν της ορμόνης, τη μ ε ί ω σ η του αριθμού των κυττάρων-στό­ χων, την α ύ ξ η σ η της σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ς ενός αν­ ταγωνιστή της ορμόνης.

Δ. Ε.

161. Η μ έ τ ρ η σ η του α ν α π ν ε υ σ τ ι κ ο ύ π η λ ί κ ο υ V /V επιτρέπει να εκτιμήσουμε: Λ. τις α ν α λ ο γ ί ε ς λ ι π ώ ν και υδατανθράκων στο καύσιμο μείγμα. Β. την ποσότητα γλυκόζης που καθίσταται διαθέσιμη με γ λ υ κ ό λ υ σ η . Γ. την ποσότητα γλυκόζης που συντίθεται με γλυκονεογένεση. Δ. την απόδοση α ε ρ ι σ μ ο ύ , Ε. τ η ν ποσότητα του δημιουργούμενου Α Τ Ρ . C 0

387

ΕΠΙΛΟΓΗΣ

Q

162. Η μεταβολική π ρ ο σ α ρ μ ο γ ή σ τ η ν παρατεταμέ­ νη ν η σ τ ε ί α περιλαμβάνει όλα τα παρακάτω εκτός από ένα: Α. μ ε ί ω σ η του ρυθμού του βασικού μεταβολι­ σμού, Β. α ύ ξ η σ η των κ ε τ ο ξ έ ω ν του πλάσματος, Γ. α ύ ξ η σ η της γ λ υ κ ε ρ ό λ η ς του πλάσματος, Δ. μείωση της ο ξ ε ί δ ω σ η ς της γ λ υ κ ό ζ η ς στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Ε. α ύ ξ η σ η της π ρ ω τ ε ϊ ν ο σ ύ ν θ ε σ η ς .

165. Μια ανεπάρκεια της π α ρ α θ υ ρ ε ο ε ι δ ι κ ή ς ορμό­ νης θα π ρ ο κ α λ έ σ ε ι Ασβέστιο πλάσματος

Φωσφορικό πλάσματος

Φωσφορικό ούρων

Α. Β. Γ. Δ. Ε.

μείωση μείωση αύξηση αύξηση μείωση

αύξηση. μείωση. μείωση. αύξηση. μείωση.

Αύξηση Αύξηση Μείωση Μείωση Μείωση

166. Ό λ α τα παρακάτω αυξάνουν την σ ύ ν θ ε σ η της π λ έ ο ν ενεργού μ ο ρ φ ή ς της βιταμίνης D εκτός από ένα: Α. Α υ ξ η μ έ ν η δ ρ α σ τ ι κ ό τ η τ α της 24-υδροξυλ ά σ η ς στους νεφρούς. Β. Α υ ξ η μ έ ν η δραστικότητα της 1-υδροξυλάσ η ς στους νεφρούς. Γ. Α υ ξ η μ έ ν η δραστικότητα της 25-υδροξυλ ά σ η ς σ τ ο ήπαρ. Δ. Υ ψ η λ ά επίπεδα της παραθυρεοειδικής ορ­ μόνης. Ε. Χ α μ η λ ά επίπεδα φ ω σ φ ο ρ ι κ ώ ν . 167. Η έ κ κ ρ ι σ η της αυξητικής ο ρ μ ό ν η ς αναστέλ­ λεται από όλα τα παρακάτω εκτός α π ό ένα: Α. Σωματοδιαμεσίνη. Β. Σωματοστατίνη. Γ. Γλυκόζη. Δ. Αμινοξέα. Ε. Ελεύθερα λιπαρά οξέα.

163. Η ινσουλίνη επιδρά στα κύτταρα με έναν από τους παρακάτω τρόπους: Α. Αυξάνει τ η ν π ρ ό σ λ η ψ η ελεύθερων λιπα­ ρών ο ξ έ ω ν α π ό τους μυς. Β. Αυξάνει την εξαγωγή γλυκόζης α π ό το ήπαρ. Γ. Αυξάνει τ η ν π ρ ό σ λ η ψ η γ λ υ κ ό ζ η ς α π ό τους μυς. Δ. Αυξάνει τ η ν π ρ ό σ λ η ψ η γλυκόζης α π ό τον εγκέφαλο. Ε. Αυξάνει την α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η των ελεύθε­ ρων λιπαρών οξέων α π ό τ ο ν λιπώδη ιστό.

168. Η αντιδιουρητική ο ρ μ ό ν η δρα: Α. στο εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο . Β. μέσω του κυκλικού A M P , Γ. αυξάνοντας την κ ά θ α ρ σ η του ελεύθερου ύδατος, Δ. π ρ ο κ ε ι μ έ ν ο υ να μειώσει την π ί ε σ η του αί­ ματος, Ε. ως α π ό κ ρ ι σ η στη μείωση της κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητας του πλάσματος.

164. Η έκκριση γ λ υ κ α γ ό ν η ς διεγείρεται από: Α. τη μ ε ί ω σ η των κετοξέων του πλάσματος. Β. τη μ ε ί ω σ η της γλυκόζης του πλάσματος. Γ. την α ύ ξ η σ η των ελεύθερων λιπαρών οξέ­ ων του πλάσματος, Δ. τη μ ε ί ω σ η της φυσικής ά σ κ η σ η ς , Ε. γεύμα πλούσιο σ ε υδατάνθρακες

169. Α π α ρ α ί τ η τ ο αμινοξύ είναι αυτό που: Α. δ ε ν συντίθεται σ τ ο σώμα, Β. δεν επαναρροφάται στα νεφρικά σωληνά­ ρια, Γ. χρειάζεται για τη σ ύ ν θ ε σ η ο ρ ι σ μ έ ν ω ν μό­ νο πρωτεϊνών, Δ. απορροφάται πολύ λ ί γ ο από την τ ρ ο φ ή .

388

ΑΡΧΕΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ

Ε.

παρέχεται μόνο από πηγές γάλακτος.

170. Στην έ κ κ ρ ι σ η των ορμονών του θυρεοειδούς αδένα παρεμβαίνουν οι ακόλουθες δ ι ε ρ γ α σ ί ε ς εκτός από μία: Α. ε ν ε ρ γ ο π ο ί η σ η των G-πρωτεϊνών από την TSH, Β. πρωτεόλυση της θυρεοσφαιρίνης, Γ. εξωκυττάρωση εκκριτικών κυστιδίων που π ε ρ ι έ χ ο υ ν θυροξίνη, Δ. ο ξ ε ί δ ω σ η του ιωδίου, Ιί. σ ύ ν θ ε σ η της Ουρεοσφαιρίνης. 171. Η τριιωδοθυρονίνη (Τ,) Α. μειώνει τ η ν κατανάλωση οξυγόνου, Β. μειώνει τον τόνο του συμπαθητικού (αδρενεργικού) νευρικού συστήματος, Γ. ε κ κ ρ ί ν ε τ α ι σ ε μ ε γ α λ ύ τ ε ρ ε ς π ο σ ό τ η τ ε ς από ό,τι η θυροξίνη (Τ ), Δ. διεγείρει τ η ν έκκριση T S H , Ε. έχει μεγαλύτερη συγγένεια π ρ ο ς τον υπο­ δ ο χ έ α της θ υ ρ ε ο ε ι δ ι κ ή ς ο ρ μ ό ν η ς α π ό ό,τι η θυροξίνη (Τ ). 4

4

172. Η απώλεια της δ ρ ά σ η ς της κ ο ρ τ ι ζ ό λ η ς θα μει­ ώσει όλα τα παρακάτω εκτός από ένα: Α. την έ κ κ ρ ι σ η της εκλυτικής ο ρ μ ό ν η ς της φλοιοτρόπου ορμόνης. Β. το π ε ρ ι ε χ ό μ ε ν ο στο ήπαρ γλυκογόνο, Γ. την παραγωγή ουρίας, Δ. τα ο υ δ ε τ ε ρ ό φ ι λ α του αίματος, Ε. την α π ο ρ ρ ό φ η σ η οστών. 173. Η έ κ κ ρ ι σ η α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η ς δ ι ε γ ε ί ρ ε τ α ι α π ό τ η ν α ύ ξ η σ η των παρακάτω εκτός ενός: Α. του καλίου, Β. του νατρίου, Γ. της ρενίνης, Δ. του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης, Ε. της A C T H . 174. Η επινεφρίνη μειώνει: Λ. τον καρδιακό ρυθμό, Β. την καρδιακή συσταλτικότητα. Γ. τον ρυθμό του βασικού μεταβολισμού, Δ. τη δ ε ρ μ α τ ι κ ή ροή αίματος, Ιϊ. τη σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η γλυκόζης του πλάσματος.

175. Η τα Α. Β. Γ. Δ. Ε.

έ κ κ ρ ι σ η επινεφρίνης διεγείρεται α π ό όλα παρακάτω εκτός από ένα: την υπόταση, την υπογλυκαιμία, την α κ ε τ υ λ ο χ ο λ ί ν η . την υποθερμία. τη δ ι α κ υ λ ο γ λ υ κ ε ρ ό λ η .

176. Σ ε έναν άρρενα, η έ κ φ ρ α σ η του γονιδίου για την αντιμυλλέρεια ο ρ μ ό ν η σ τ ο ν κ α τ ά λ λ η λ ο χ ρ ό ν ο απαιτείται για: Α. να μη δημιουργηθεί μήτρα. Β. τ η ν κ α τ α σ τ ο λ ή του σ χ ή μ α τ ο ς κυκλικής έ κ κ ρ ι σ η ς των γοναδοτροπινών. Γ. τη δημιουργία του σ π ε ρ μ α τ ι κ ο ύ πόρου. Δ. τη δημιουργία του πέους, Ε. να μ η ν εμφανισθεί το θήλυ σ χ ή μ α εγκλει­ σμού ενός αναπτυσσόμενου γεννητικού κυττάρου σ ε ωοθυλάκιο. 177. Η έ κ κ ρ ι σ η γ ο ν α δ ο τ ρ ο π ι ν ώ ν αναστέλλεται συ­ νήθως από όλα τα παρακάτω, εκτός από ένα: Α. την ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η , Β. την τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η , Γ. το α σ β έ σ τ ι ο , Δ. τη μ ε λ α τ ο ν ί ν η . Ε. τις ενδορφίνες. 178. Π ο ι ε ς α π ό τις παρακάτω α λ λ α γ έ ς στη συγκέ­ ντρωση των ορμονών του πλάσματος Οα προ­ κ α λ έ σ ε ι η απώλεια των κυττάρων Sertoli; Τεστοστερό νη

I S11

Ανασταλτίνη

Α. Β. Γ. Δ. Ε.

αύξηση αύξηση μείωση αύξηση μείωση

αύξηση, μείωση, καμία α λ λ α γ ή , αύξηση, μείωση.

Μείωση Καμία α λ λ α γ ή Αύξηση Μείωση Αύξηση

179. Η δ ρ ά σ η της τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η ς σ ε κύτταρα στό­ χους κάτω από τον α υ χ έ ν α οδηγεί σ ε αύξηση ό λ ω ν των παρακάτω εκτός ενός: Α. των ερυθρών αιμοσφαιρίων. Β. των λ ι π ο π ρ ω τ ε ϊ ν ώ ν υ ψ η λ ή ς πυκνότητας. Γ. της σ π ε ρ μ α τ ο γ έ ν ε σ η ς . Δ. του μεγέθους του πέους, Ε. του μεγέθους του π ρ ο σ τ ά τ η .

ΕΡΩΤΗΣΕΙΣ ΠΟΛΛΑΠΛΗΣ ΕΠΙΛΟΓΗΣ

180. Στον άνθρωπο όλα τα παρακάτω διευκολύνουν την ωοθυλακιορρηξία εκτός από ένα: Α. η κατά παλμούς έ κ κ ρ ι σ η της εκλυτικής ορμόνης των γοναδοτροπινών. Β. η εκ θετικής αναδράσεως δ ρ ά σ η της οιστραδιόλης στην έκκριση L H , Γ. η εκ θετικής αναδράσεως δ ρ ά σ η της π ρ ο ­ γ ε σ τ ε ρ ό ν η ς σ τ η ν έκκριση L H , Δ. οι μετά τη συνουσία π ρ ο σ α γ ω γ έ ς ώ σ ε ι ς από τον κ ό λ π ο σ τ ο ν υποθάλαμο, Ε. η τοπική έ κ κ ρ ι σ η προσταγλανδινών και κυτοκινών. 181. Η ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η : Α. αυξάνει τη βασική θ ε ρ μ ο κ ρ α σ ί α του σώ­ ματος, Β. π ρ ο κ α λ ε ί την π α ρ α γ ω γ ή πυκνής, ανελα­ σ τ ι κ ή ς βλέννας του τ ρ α χ ή λ ο υ της μήτρας, Γ. μειώνει τ η ν α π ο ρ ρ ό φ η σ η οστών, Δ. μειώνει τους υ π ο δ ο χ ε ί ς της π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ­ νης, Ε.

αυξάνει το π ε ρ ι ε χ ό μ ε ν ο γ λ υ κ ο γ ό ν ο και τη σ κ ο λ ι ό τ η τ α των αδένων του ενδομητρίου.

182. Ποια α π ό τις παρακάτω π ρ ο τ ά σ ε ι ς που αφο­ ρούν τη δράση των ορμονών κατά την κύηση είναι σ ω σ τ ή : Α. Η χ ο ρ ι ο ν ι κ ή σ ω μ α τ ο μ α σ τ ο τ ρ ο π ί ν η του ανθρώπου (γαλακτογόνο του πλακούντα του ανθρώπου) αυξάνει τη μ η τ ρ ι κ ή αποκριτικότητα σ τ η ν ινσουλίνη. Β. Γ. Δ.

Ε.

Η π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η αυξάνει την σ υ σ τ α λ τ ι κ ό ­ τητα της μήτρας. Η π ρ ο λ α κ τ ί ν η αυξάνει τ η ν έ κ κ ρ ι σ η γάλα­ κτος. Η χ ο ρ ι ο ν ι κ ή γ ο ν α δ ο τ ρ ο π ί ν η του ανθρώ­ που διεγείρει την έ κ κ ρ ι σ η π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η ς από το ω χ ρ ό σωμάτιο. Η ο ι σ τ ρ ι ό λ η αυξάνει τη σταθερότητα και την τάση των συνδέσμων της πυέλου, προ­ κειμένου να αποτραπεί η τ α χ ε ί α δ ι α σ τ ο λ ή της μήτρας.

389

ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ Μέρος 119. 120. 121. 122. 123. 124. 125. 126. 127. 128. 129. 130. 131. 132. 133. 134. 135. 136. 137. 138.

VI Λ Ε Ε Α Γ Δ Α Γ Β Γ Α Α Ε Δ Γ Γ Β Δ Γ Β

Μέρος VII 139. Γ 140. Β 141. Α 142. Β 143. Α 144. I 145. Δ 146. Α 147. Ε 148. Β 149. Β 150. Δ 151. Α 152. Α 153. Γ 154. Α 155. Α 156. Δ 157. Α 158. Δ

Μέρος VIII 159. Δ 160. Δ 161. Α 162. Ε 163. Γ 164. Β 165. Γ 166. Α 167. Δ 168. Β 169. Α 170. Γ 171. Ε 172. Α 173. Β 174. Δ 175. Ε 176. Α 177. Γ 178. Β 179. Β 180. Δ 181. Γ 182. Δ

Αγγειακό σύστημα καρτιζόλη και, 309 της υπόφυσης, 260 Αγγειοδραστικό εντερικό πεπτίδιο, σιαλογόνος αδένας και, 32 Αγγειοτασίνη I, 312 Αγγειοτασίνη II, 312 νεφρική αιματική ροή και, 104 νεφρική σωληναριακή επαναρρόφηση KUI, 120 σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης και, 141-142 Αγγειοτασίνη III, 312 ACTH- Βλέπε Φλοιοτρόπος ορμόνη Αδένας· βλέπε επίσης Ενδοκρινικό σύστημα παραθυρεοειδής, ασβέστιο και, 248-254 σιαλογόνος, 32-33 θυρεοειδής, 283-298 Αδενοκυψελικό κύτταρο αμυλάση και, 33-34 λειτουργία του, 34 παγκρεατικό, 45-46 σιαλογόνος αδένας και, 32 Αδενοσίνη μονοφο>σφορική, κυκλική ενδοκρινικό σύστημα και, 189 μεταγωγή σήματος και, 197-198 Αδενοσίνη τριφωσφορική αποθήκευση ενέργειας και, 209-210 παραγωγή ενέργειας και, 206 Αδενοσίνη, ουροποιητικό σύστημα και, 104 Αδενοϋπόφυση, 259 Αδενυλική κυκλάση, 197-198 Αδρεναλίνη- βλέπε Επινεφρίνη Αδρενοξίνη, 300 Addison, νόσος του, 303, 311-312 Αερισμός, διαταραχές της οξεοβασικής ισορροπίας KUI, 180 Αερόβια άσκηση, 218 Αζωοσπερμία, 348 Αζωτο, ισοζύγιο του, 213

σύνδρομο Cushing και, 307 Αθηροσκλήρωση, πρόσληψη λίπους και, 213 Αθροιστικό σωληνάριο, αντιδιουρητική ορμόνη και, 132-134 απέκκριση καλίου και, 155 ασβέστιο και, 161 Αιματική ροή, νεφρική, 101-105 Αίμη, σίδηρος της, 69-70 Ακατάλληλη έκκριση αντιδιουρητικής ορμόνης, 268 Ακετοξικό οξύ, 206 Ακετυλο συνένζυμο Α ινσουλίνη και, 229 Ακετυλοχολίνη γαστρική έκκριση και, 40 Ακροσωμάτιο, 343 Αλας, χολικό, 51 Αλατοκορτικοειδές, 299 δράσεις του, 314-315 Αλδοστερόνη, 301 γαστρεντερική απορρόφηση ηλεκτρολυτών και, 6466 δράσεις της, 314-315 επαναρρόφηση στο νεφρικό σωληνάριο και, 120 επαναρρόφηση χλωριούχου νατρίου και ύδατος και, 120 κάλιο και, 151, 156 κύηση και, 372 ρύθμιση της έκκρισης της, 312-314 σύνθεση της, 301 σύστημα ρενίνης-αγγειοτπσίνης-Ηλδοστερόνης 141142 Αλκαλική φωσφατάση, οστούν και, 244 Αλκάλωση ανΗπνευστική, 181 κάλιο και, 151-152 μεταβολική, 180 Αμηνόρροια, 361 Αμιλορίδη, 118 Αμινοξύ /-έα

392

απαραίτητα και μη απαραίτητα, 211 απορρόφηση του. 61 Αμμωνία ως ρυθμιστικό διάλυμα των ούρων, 176-177 Αμνιο, 367 Αμυλάση, του σιάλου, 33-34 πέψη των υδατανθράκων και, 57-58 Αμυλο, πέψη του, 58-59 Αμυλοπηκτίνη. 57 Αναγούλα. 19 Αναγωγή, γαστροοισοφαγική, 13 Ανάδραση αλδοστερόνη και. 312-314 βραχείας και μακράς αγκύλης, 265 γοναδοτροπίνες και, 331 έκκριση γλυκαγόνης και, 232 ήβη και, 332-334 Ουρεοειδικές ορμόνες και, 289-290 ινσουλίνη και, 225 ορμόνη K U I , 191-193 σωληναριοσπειραματική, 102 Αναερόβια άσκηση. 218 Αναιμία, κακοήθης, 71 Ανάμεικτο μικκύλιο 50 Αναπαραγωγικό σύστημα αλλαγές σχετιζόμενες με την ηλικία, 331-334 Ουρεοειδικές ορμόνες και. 296 στεροειδείς ορμόνες του φύλου και ρύθμιση των. 329-331 σύνθεση των. 329 του άρρενος ανατομική του, 341-342 ανδρογόνα και, 349-351 εκσπερμάτωση και. 345 ήβη και. 345-346 σπερματογένεση και, 342-348 του Οήλεως ατρησία του ωοθυλακίου και, 356-357 κλιμακτήριος και. 334 φυλετική διαφοροποίηση και, 334-339 ανάπτυξη του ωοθυλακίου και, 354-356 εμμηνόπαυση και, 366 ήβη και, 365-366 καταμήνιος κύκλος και, 361-362 κύηση και. 366-373 ορμονική ρύθμιση της, 362-364 υποθαλαμική δυσλειτουργία και. 262 ωογένεση και. 353-354 ωχρό σωμάτιο και, 356.360-361 Αναπνευστική αντιστάθμιση των διαταραχών της οξεο­ βασικής ισορροπίας. 180 Αναπνευστική οξέωση, 181 Αναπνευστικό σύστημα, οξεοβασική ισορροπία και, 180181 Ανασταλτική ορμόνη, 260 Ανδρογόνα· Βλέπε επίσης Τεστοστερόνη αναπαραγωγή K U I , 350-351 ανεπάρκεια των, 351 δεσμευτική πρωτεΐνη των, 349

ΑΡΧΕΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ

σύνθεση των, 329 Ανδροστενεδιόνη. 301 Ανιόν σκέλος αγκύλης Henle, 85 ασβέστιο K U I . 161-162 συμπύκνωση K U I αραίωση των ούρων και, 132 Ανιόν, νεφρικό σωληνάριο και, 112-114 Ανιοντικό μόριο, σπειραματική διήθηση K U I , 99 Ανιόντων αντιμεταφορέας, 67 Ανοσοδιαμόρφωση. βιτΗμίνη D K U I . 248 Ανοσοποιητικό σύστημα κορτιζόλη και. 309-311 Ανοσοσφαιρίνη εκκριτική, 31 στο γάλο 375 Ανταλλαγή υγρού. 126-127 Αντανακλαστικό, γαστρεντερικό.6.10,23 αφόδευσης, 27 γαστροκολικό, 27 κολονοκολικό, 26 εμέτου, 19-21 Αντιδιούρηση. 129 Αντιδιουρητική ορμόνη αποθήκευση της 259 δίψα και, 131 δράση της. 268-269 έκκριση της 266-268 κάλιο και, 156 λειτουργία της υπόφυσης και, 265-269 νευροκρινική λειτουργία και, 188 όγκος εξωκυττάριου υγρού και, 139-140 ουροποιητικό σύστημα και, 104, 121 ωσμα>μοριακότητα και. 129-131 Αντιμεταφορέας ανιόντων, 67 Αντιμεταφορική πραπείνη. 109 Αντιμυλλέρεια ορμόνη, 337 Αντίρευμα πολλαπλασιασμού. 134 Αντιστάθμιση, αναπνευστική. 180 Αντίσταση στην ινσουλίνη. 232 Αντίστροφη περίσταλση. 20 Αντρο του ωοΟυλακίου, 355 Αξονας υποΟαλάμου-υπόφυσης-γονάδων, 329-331 Απαραίτητο αμινοξύ, 211 Απαραίτητο λιπαρό οξύ, 213 Απέκκριση νεφρική του ασβεστίου. 161-162 του καλίου. 152-154 του μαγνησίου, 163-164 του νεφρικού οξέος, 171 του φωσφορικού. 165-166 Αποθήκευση ενέργειας. 207-210 Αποϊωδινάση. 292 Απορρόφηση λεπτό έντερο και, 21-23 νεφρική επαναρρόφηση και, 98 ορισμός, 3 του ασβεστίου, 70-71 του λίπους, 73-74 του σιδήρου, 69-71

ΕΥΡΕΤΗΡΙΟ

των πρωτεϊνών, 61 των υδατανθράκων, 59 των χολικών οξέων, 77-78 Απω νεφρικό σωληνάριο, 116-119 αντιδιουρητική ορμόνη και, 132-134 ασβέστιο και. 161-162 κάλιο και, 154-156 Αρνητική ανάδραση θυρεοειδικές ορμόνες και, 289-292 ορμόνη και, 265 Αρνητικό ισοζύγιο αζώτου, 213 στο σύνδρομο Cushing 307 Αρρην, αναπαραγωγικό σύστημα του, 341-352· βλέπε επίσης Αναπαραγωγικό σύστημα άρρενος, φυλε­ τική διαφοροποίηση του, 334-339 Αρτηρία άνω υποφυσιαία, 260 κάτω υποφυσιαία. 260 νεφρική, 101-105 Αρτηρίδιο νεφρικό, 85, 98 όγκος εξωκυττάριου υγρού και, 140-141 Αρχέγονο ωοθυλάκιο, 354 Ασβέστιο ιόν απορρόφηση, 68-69 βιταμίνη D και, 246-248 ενδοκρινική ρύθμιση, 239-256 βιταμίνη D και. 246-248 εναλλαγή του. 239-241 οστούν και. 242-245 παραθυρεοειδική ορμόνη και. 248-254 νεφρική λειτουργία και. 160-162 περίληψη της. 167 σωληναριακή επαναρρόφηση, 160-161 ομοιόσταση του, 159-160 παραθυρεοειδής αδένας και, 248-254 σίαλος και, 34 φωσφορικό και. 255-256 Ασθμα, κατεχολαμίνες και. 323 Ασιτία 216-217 γλυκαγόνη και. 236 ινσουλίνη και, 236 Ασκηση απώλεια ύδατος και πρόσληψη και. 128 γλυκαγόνη και. 233 κάλιο και. 152 μεταβολισμός, 217-218 Ατρησία του ωοθυλακίου, 356-357 Αυξητική ορμόνη, 270-276 δράσεις της, 272-275 ινσουλίνη και, 276 ρύθμιση της, 271-272 σύνθεση και έκκριση της, 270-272 υπερέκκριση της, 275 Αυξητικός παράγων ινσουλινοειδής, 272 σκελετικός, 244 Αυτοκρινική λειτουργία, 187

393

Β Βαζοπρεσσίνη/ίκέπί Αντιδιουρητική ορμόνη Βανιλλυλομανδελικό οξύ, 319 Βασικός μεταβολικός ρυθμός, 204 κατεχολαμίνες και, 320-321 Βασικός υμένας του ωοθυλακίου, 354 Βήτα οξείδωση. 206 ανεπάρκεια της. 218 Βήτα-κύτταρο, ινσουλίνη και, 223 όγκος του, 227 Βήτα-υδροξυβουτυρικό οξύ, 206 Βιταμίνη Β „ , 71-73 C.69 D απορρόφηση ασβεστίου και, 69 ασβέστιο και φωσφορικό και, 246-248 Βλέννα γαστρική έκκριση και, 39 δωδεκαδακτυλική έκκριση και. 54 Βλεννογόνος του γαστρεντερικού σωλήνα, 3 του στομάχου, 34-35 Bowman, έλυτρο του. 85 Βραδύ κύμα γαστρεντερικός λείος μυς και, 7-8 γαστρικό. 17 Βραχέος βρόχου ανάδραση, 265 Γάλα, 375 προλακτίνη και, 279 Γαλακτογένεση. προλακτίνη και. 278-279 Γαλακτόζη. 58 απορρόφηση της. 59 Γαλακτωματοποίηση του λίπους. 74 Γαλουχία, 375 Γαστρική έκκριση, 34-44 Γαστρική λιπάση, 73 Γαστρική φάση της γαστρικής έκκρισης. 41 της παγκρεατικής έκκρισης, 47 Γαστρικό ανασταλτικό πεπτίδιο, 42 Γαστρικό έλκος, 18, 40 Γαστρικό οξύ, 35-38 Γαστρίνη, 40, 44 Γαστροδωδεκαδακτυλικός κόμβος. 17-18 Γαστροοισοφαγική αναγωγή. 13 Γενετικό φύλο, 336 Γέννηση, τοκετός και, 373-375 Γλυκαγόνη δράσεις της 233-235 ινσουλίνη και, 237-236 σύνθεση της. 232-233 Γλυκογόνο. 208-209 ινσουλίνη και, 228 της τροφής, 57 Γλυκογονόλυση. 208. 320-321 Γλυκόζη

394

αποθήκευση ενέργειας και, 208-209 απορρόφηση νατρίου και, 62-63 απορρόφηση της. 59 άσκηση και, 217-218 γλυκαγόνη και. 232-234 διαβήτης και, 229 ενδοκρινικό σύστημα KUI, 188-189 ήπαρ και, 48-49 ινσουλίνη και. εναλλαγή καυσίμου και, 226-227 σύνθεση και έκκριση της KUI, 225-226 κατεχολπμίνες και, 320-321 κορτιζόλη και. 307-308 μεταβολισμός υδαα/νΟράκων KUI. 210-211 πέψη και. 57-59 Γλυκοκορτικοειδές δράσεις του, 306-312 εκλυτική ορμόνη της φλοιοτρόπου ορμόνης και. 303304 ενδοκυττάριες δράσεις. 307 κίνδυνος από. 311 μεταβολικές δράσεις, 307-308 νεφρικό σύστημα και. 104 Γλυκόλυση. 206 άσκηση και. 217-218 Γλυκονεογένεση.209 άσκηση και. 218 ήπαρ και. 49 Γονπδικό φύλο. 336-337 Γοναδοτροπίνη, 330-331 ήβη και, 332-334 χοριακή πλακούντας και, 368-369 φυλετική διωροροποίηση KUI, 338 ωχρό σωμάτιο KUI. 369 Γονίδιο, αντίσταση στην ινσουλίνη KUI. 225 Γονιμοποίηση. 327 αναπυραγωγικό σύστημα του άρρενος και, 343-345 κύηση και, 366-367 στους ωαγωγούς, 362 rpu
που δ η μ ι ο υ ρ γ ε ί τ Η ΐ στην κυτταρική μεμβράνη, 196-199 του πυρήνα, 199-200 ΔΐΗΐτητική ivu, 57

ΑΡΧΕΙ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ

Aiupf.piopura των υγρών του σώμητος, 125-127 Διάμεσο κύτταρο της ωοθήκης, 329 του γαστρεντερικού λείου μυός, 7 Διάμεσο υγρό όγκος του, 126 της μυελώδους ουσίας, 135-136 Διαεπιθηλιακή μεταφορά, νεφρώνας και, 107-109 Διακυτταρική μεταφορά. 63-64 νεφρώνας και, 108 Διαφοροποίηση φυλετική, 334-339 Διάχυση, χολικά οξέα και, 53 Διήθηση, σ π ε ι ρ α μ Η τ ι κ ή , 98-103· Βλέπε επίσης Zn8ipupuτική διήθηση Διήθησης φραγμός, 99 Διοξείδιο του άνθρακΗ/διτηινΟρπκικό ρυθμιστικό διάλυ­ μα, 169-170 Διούρηση, 129 ύδατος ευθέα αγγεία KUI, 136-137 μ η χ Η ν ι σ μ ό ς της. 131-134

Διουρητικό, αμιλορίδη και, 118 Διττανθρακικό ιόν απορρόφηση του, 63 γαστρική έκκριση του, 39 διοξείδιο του άνϋρακα/διττανθρακικό ρυθμιστικό διά­ λυμα και. 169-170 εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο KUI, 109 επηνΗρρόφηση του

κπτά μήκος του νεφρώνα 172-174 ρύθμιση της, 174-176 μεταφορά του. στο έντερο, 67 μη πτητικό οξύ και. 170-171 νεφρική έκκριση οξέος και, 171 παγκρεϋτικό υγρό και. 45 παραγωγή του, 176-178 1,25,-Διϋδροξυβιταμίνη D , ασβέστιο και. 246-248 νεφρός και. 84 Διϋδροξυφαινυληλανίνη 317-318 Διϋδροτεστοστερόνη, δράσεις της, 349-351 σπερματογένεση και, 347 Δίψα 131 Δραστικός κυκλοφορών όγκος. 139 νάτριο και. 142-146 Δύναμη Starling, λειτουργία νεφρικού σωληναρίου και, 121-123 Δυναμικό ενέργειας του λεπτού εντέρου, 21-22 Δυνεΐνη, 343 Δυσλιπιδαιμία, 216 Δωδεκαδάκτυλος απορρόφηση του λίπους και, 75-77 απορρόφηση του σιδήρου και. 70-71 απορρόφηση των υδατανθράκων και, 59 γαστρική εκκένιοση και, 19 εκκρίσεις του, 54 έ λ κ ο ς του, 44

ΕΥΡΕΤΗΡΙΟ

μεταφορά ιόντων και. 63-64 πέψη πρωτεϊνών και. 60-61 πέψη υδατανθράκων και. 58-59 DNA, δεύτερος αγγελιοφόρος και. 199-200 Ε Εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο. απέκκριση καλίου και. 152-154 λειτουργία του. 109-115 Εγγύς κόλον, κινητικότητα του, 25-26 Ειλεός απορρόφηση νατρίου και, 62-63 εκκένωση του, 24 μεταφορά ιόντων στον, 64 Εκκένωση, γαστρική, 18-19 του ειλεού, 24-25 Εκκριματίνη γαστρικό οξύ και, 42 παγκρεατικό υγρό και, 47-48 Έκκριση ανιόντων και κατιόντων, 112-115 γαστρεντερική,33-56· βλέηε επίσης πεπτικό σύστημα, εκκρίσεις του νεφρική πλασματοκάθαρση και. 98 της αλδοστερόνης. 312-314 της αντιδιουρητικής ορμόνης. 266-268 της αυξητικής ορμόνης, 270-272 της γλυκαγόνης, 232-233 της ινσουλίνης, 223-226 της καλσιτονίνης. 254 της κορτιζόλης. 303-306 της παραθορμόνης. 250 της προλακτίνης. 276-278 της ωκυτοκίνης. 269 των ανδρογόνων. 349 των θυρεοειδικών ορμονών, 287-291 των ορμονών κατά τον καταμήνιο κύκλο, 357-358 των ορμονών του μυελού των επινεφριδίων, 317-318, 319-320 των στεροειδών ορμονών του φύλου, 329-331 Εκκριτική ανοσοσφιιιρίνη, 31 Εκκριτική διάρροια, 67 Εκκριτική φάση του ενδομητρίου, 363 Εκκριτικός πόρος του σιαλογόνου αδένα, 32 Εκλυτική ορμόνη της γοναδοτροπίνης, 330 έμβρυο και, 331 καταμήνιος κύκλος και, 361 σπερματογένεση και, 346 Εκλυτική ορμόνη της φλοιοτρόπου ορμόνης, 303-304 στρες και. 304 Εκλυτική ορμόνη. 260. 262-265 της γοναδοτροπίνης, 330 της φλοιοτρόπου, 303-304 Εκσπερματικός πόρος, 341 Έλκος γαστρικό. 40

395

έκκριση υδροχλωρικού οξέος και. 44 δωδεκαδακτυλικό, 41 Έλυτρο Bowman, 85 Embdcn-Myerhoff οδός, 206 Εμβόλιμο κύτταρο του αθροιστικού σωληναρίου, 85 του άπω νεφρικού σωληναρίου. 117 Εμβόλιμο κύτταρο, γαστρικό, 35 έκκριση γαστρικού οξέος και, 35-38 Εμβόλιμος πόρος του παγκρέατος, 45 του σιαλογόνου αδένα, 32 Εμβρυϊκή ανάπτυξη της υπόφυσης, 259. 260 των όρχεων, 336-337 Έμβρυο εκλυτική ορμόνη της γοναδοτροπίνης στο, 331 εμφύτευση του, 367 κορτιζόλη και, 309 μεταβολισμός μητέρας-εμβρύου και. 372-373 Έμετος, 19-21 Εμμηνόπαυση. 366 Εμφύτευση του εμβρύου, 347 Εν ηρεμία μεταβολικός ρυθμός, 204 Ενδιάμεσης πυκνότητας λιποπρωτεΐνη. 214 Ενδογενές αντανακλαστικό, πεπτικό σύστημα και. 10 Ενδογενής παράγων βιταμίνη Β,, και, 72 έκκριση του, 38-39 Ενδοθηλίνη, ουροποιητικό σύστημα και. 104 Ενδοθήλιο των τριχοειδών του σπειράματος. 88-89 Ενδοκρινικό σύστημα ασβέστιο και, 239-258 γενικές αρχές του, 187-188 επινεφρίδιο και. 299-325 Οηρεοειδής αδένας και. 283-298 ο νεφρός ως μέρος. 84 οι ορμόνες των νησιδίων του παγκρέατος. 223-238 γλυκαγόνη ως. 232-236 ινσουλίνη ως, 223-232 σωματοστατίνη ως, 236 ορμονική δράση και. 194-201 ορμονική σύνθεση και. 189-191 υπόφυση και υποθάλαμος 259-281 Ενδοκυττάριο ρυθμιστικό διάλυμα, 178 Ενδοκυττάριο υγρό εξωκυττάριο υγρό και, 126-127 όγκος του, 126 Ενδοκυττάριος μηχανισμός της θυρεοειδούς ορμόνης, 292-294 της κορτιζόλης, 307 των κατεχολαμινών. 320 Ενδομήτρια ανάπτυξη της υπόφυσης, 259-260 των όρχεων, 347 Ενδομήτριες γοναδοτροπίνες, 331 Ενδομήτριο, 363 Ενέργεια. 203-210

396

αποθήκευση και μεταφορά. 207-210 μεταβολισμός και, 204-205 μεταβολισμός λίπους και, 206 μεταβολισμός πρωτεϊνών και, 207 μεταβολισμός υδατανθράκων και. 206 παραγωγή, 206-207 πρόσληψη τροφής και. 203 Ενεργός μεταφορά δευτερογενής. 107 πρωτογενής, 107 των χολικών οξέων, 53-54 χοληδόχος κύστη και, 52-53 Ένζυμο διασκορπιστικό της στεφάνης, 366 ήπαρ και. 48-49 ινσουλίνη και, 228-229 λιπολυτικό, 74-75 νόσος του μυός και, 217 ντοπαμινο-β-υδροξυλάση. 318 παγκρεατικό, 45-46 πέψη υδατανθράκων και. 57-59 του κυτοχρώματος Ρ-450. 300 Εντερική μεμβράνη, ασβεστιοδεσμευτική πρωτεΐνη. 68 Εντερική φάση της γαστρικής έκκρισης. 41-42 της παγκρεατικής έκκρισης, 47 Εντερικό νευρικό σύστημα. 6, 9-10 Έντερο· βλέπε επίσης Γαστρεντερικό σύστημα απορρόφηση χολικών οξέων και. 53-54 μεταφορά ιόντων στο. 63-64 του κόλου. 24-27 του λεπτού εντέρου, 21-24 Εντεροεντερικό αντανακλαστικό. 23 Εντεροηπατική κυκλοφορία. 53-54 Εντεροχρωμιόφιλο κύτταρο, 41 Έξω πρωκτικός σφιγκτήρας, 25 Εξωκυττάριο ρυθμιστικό διάλυμα, 178 Εξωκυττάριο υγρό ασβέστιο στο. 239-240 ενδοκυττάριο υγρό και, 126-127 όγκος του, 126. 130 φωσφορικό και. 164 Εξωκυττάρωση, 192 έκκριση της ινσουλίνης με, 225 Εξωσπειραματικό μεσαγγειακό κύτταρο, 89 Επαμφοτερισμός. 338 Επαναρρόφηση. νεφρική, αγκύλη Henle και, 144-145 αντιδιουρητική ορμόνη και, 121 άπω εσπειραμένο και αθροιστικό σωληνάριο και, 116-119 ασβέστιο και, 160-161 δραστικός κυκλοφορών όγκος και, 144-145 εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο και. 109-115 κάλιο και, 155 νεφρική πλ(ΐσματοκάθαρση και, 98 ρύθμιση της. 120-123 του διττάνΟρακικού, 172-176

ΑΡΧΕΙ

ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ

Επιδιδυμίδα. 341 Επιθήλιο γαστρεντερικό, 32 απορρόφηση ιόντων και ύδατος από. 63-64 μεταφορά λιπιδίων και, 75 επινεφρίδιο, ανατομία του. 317 κιτοσόλιο και. 68-69 νεφρικό, 91 της ωοθήκης. 353 χοληφόρος πόρος και. 52 Επινεφρίνη (Αδρεναλίνη) άσθμα. 323 γλυκόζη και. 320-324 δράσεις της. 320-324 κάλιο και, 150, 151 μυελός επινεφριδίων και, 317 ρύθμιση της, 319-320 σύνθεση της. 317-318 Επιφυσιακοί συζευκτικοί χόνδροι, 243 Ερυθροποιητίνη, νεφρός και, 84 Εστέρας. στερόλης, 73 Εστεράση της χοληστερόλης. 74 Έσω πρωκτικός σφιγκτήρας. 27 Ευθέα αγγεία, 86. 136-137 Ευνουχοειδής κατάσταση. 351 Ζ Ζυγώτης, εμφύτευση του, 367 Ζώνη διαφανής, 355 Ζώνη σπειροειδής του φλοιού των επινεφριδίων, 299 αλδοστερόνη και, 312 Ζώνη στηλιδωτή του φλοιού τα>ν επινεφριδίων, 299 κορτιζόλη και. 300 F F e " , 70 G G, κύτταρο, 19 G-πρωτεΐνη, 196-198 Golgi. συσκευή προορμόνη και, 189 Goormaghtigh, κύτταρο, 89 Η Η*-ΑΤΡάση, επαναρρόφηση διττανθρακικού και. 174 Η-Υ αντιγόνο, 336 Hartnup, νόσος του, 61 Ήβη. 332-334 του άρρενος, 344 του θήλεως, 365-366 Hirschprung, νόσος, 27 Ηλεκτρική δραστηριότητα γαστρική, 17 του λείου μυός και γαστρεντερικού σωλήνα, 6-9 Ηλεκτρολύτης· βλέπε επίσης Ιόν απορρόφηση του, 61-69 ουροποιητικό σύστημα και,

ΕΥΡΕΤΉΡΙΟ

397

στον σίαλο 33 χοληδόχος κύστη και, 52 Ηλεκτροφυσιολογία του λείου μυός του γαστρεντερικού σωλήνα. 6-9 Ήπαρ βιταμίνη Β και, 71 γλυκαγόνη και, 234-235 δεσμευτική σφαιρίνη της θυροξίνης και, 291 δομή του, 48 ινσουλίνη και. 228-229 Ηπατοκύτταρο, 48 λειτουργία του, 48-49 χολικά οξέα και, 51 | 2

Θ Θειουρακίλη, 287 Θερμογένεση, 204 κατεχολαμίνες και, 321 Θετική ανάδραση· Βλέπε επίσης Ανάδραση. ορμόνες και, 191 Θετικό ισοζύγιο αζώτου, 213 Θήκη, 329 έξω, 355 έσω. 355 κύτταρο της, 354 Θήλυ, αναπαραγωγική λειτουργία του, 353-377· βλέκε επί­ σης Αναπαραγωγικό σύστημα, θήλυ Θήλυ, φυλετική διαφοροποίηση του. 334-339 Θυλάκιο του θυρεοειδούς. 283 του ωαρίου. 327 ανάπτυξη του 354-356 ατρησία του, 356-357 εμμηνόπαυση και 366 ωογένεση και 355-356 Θυρεοειδής αδένας, 283-296 δράσεις του, 292-296 λειτουργική ανατομική του, 283 ρύθμιση του, 287-291 Θυρεοειδική ορμόνη κύηση και, 372 μεταβολισμός της, 291-292 σύνθεση της, 283-287 Θυρεοειδική υπεροξειδάση, 287 Θυρεοειδοτρόπος ορμόνη, 270, 288 εκλυτική ορμόνη της, 262, 288 Θυρεοσφαιρίνη, 285 Θυροξίνη δεσμευτική σφαιρίνη της, 291 κύηση και, 372 σύνθεση της, 283-287 I Ινοβλάστη. κορτιζόλη και, 310 Ινοσιτόλη τριφωσφορική, 198 Ινουλίνη, πλασματοκάθαρση της. 95-96 Ινσουλίνη αυξητική ορμόνη και. 276

γλυκαγόνη και, 223 γλυκόζη και, 189 δράσεις της, 226-232 κάλιο και, 151 κατεχολαμίνες και, 321 κύηση και, 373 ρύθμιση της. 225-226 σύνθεση και έκκριση της. 223-225 υπερβολική δόση και, 210 Ινσουλινοειδής αυξητικός παράγοντας, 272 Ιντερλευκίνη-1. κορτιζόλη και, 310 Ίνωση, παγκρεατικά ένζυμα και, 74 Ιόν εντερική απορρόφηση και, 61-67 ουροποιητικό σύστημα και, 107-124 στο γαστρικό υγρό, 35 στον σίαλο, 33 Ισοζύγιο αζώτου, 212-213 ενεργειακό, 203-204 σπειραματοσωληναριακό, 121-122 δραστικός κυκλοφορών όγκος και. 143-144 Ισταμίνη. γαστρική έκκριση και, 40 Ιωδίου παγίδα (αντλία). 286 Ιωδίωση, 285-286 Ιωδοθυρονίνη. 285 Κ Κ* β?Ιπε Κάλιο Καθαρτικό. 23 Καλβινδίνη, 68, 246 Κάλιο ι ό ν βλέπε επίσης Na'-Κ'-ΑΤΡάση αλδοστερόνη και, 156, 314-315 γαστρεντερική απορρόφηση και. 63 γαστρικό υγρό και, 35 νεφρική λειτουργία και αγκύλη του Henle και, 115 απέκκριση του, 152-154 άπω εσπειραμένο σωληνάριο και, 154-157 περίληψη της. 166-167 σωληναριακή επαναρρόφηση, 109, 112 ομοιόσταση του, 149-152 παγκρεατικό υγρό και, 45 Καλλικρεΐνη, ουροποιητικό σύστημα και. 105 Καλσιτονίνη. 254-255 πεπτίδιο σχετιζόμενο με το γονίδιο της, 254 Καλυκοειδές κύτταρο, του εντέρου, 54 Καρδιαγγειακό σύστημα, κατεχολαμίνες και, 322 Καρδιακή αδενική μοίρα του στομάχου, 35 Καρδιακός ρυθμός Ουρεοειδική ορμόνη και. 295 φαιοχρωμοκύτωμα και. 324 Καρνιτίνης ανεπάρκεια, 218 Κατάλοιπο χυλομικρών. 214 Καταμήνιος κύκλος ενδομήτριο και, 363 ορμονικά σχήματα και, 357-358 προέλευση του, 361-362

398

ΑΡΧΕΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ

ωογένεση και, 358-360 Κατεχολαμίνη- Β/Ιπι: εκίσης Επινεφρίνη- Νορεπινεφρί­ νη δράσεις της. 320-324 μεταβολισμός της, 318-319 ρύθμιση της έκκρισης. 319-320 σύνθεση της, 317-318 υποδοχείς της κυτταρικής μεμβράνης, 320 Καυσίμου εναλλαγή, ινσουλίνη και, 226-228 Καυσίμου κινητοποίηση, κατεχολαμίνες KUI, 320-321 Κέντρο εμέτου, 19 Κεντρολόβια φλέβα ήπαρ και, 48 Κετονικό σώμΗ 17-Κετοστεροειδές, 303 Κέτωση, 206 Κεφαλική φάση της έκκρισης γαστρικού υγρού. 41 της έκκρισης παγκρεπτικού υγρού, 47 Κηλίδο πυκνή. 89-90 Κινητικότητα του γυστρεντερικού σωλήνα 3-29 Κινίνη λειτουργίΗ της,

84

ουροποιητικό σύστημα και, 105 Κίρρωση, δεσμευτική σφαιρίνη της θυροξίνης KUI, 291 Κλάσμα διήθησης, 96 Κλειτορίδα. 364 Κληρονομική νόσος ανεπάρκεΐΗ κπρνιτίνης ως. 218 Η υ ξ η τ ι κ ή ορμόνη και, 271 κυστική ίνωση ως, 67 λίπος και. 218 νόσος Hartnup ως. 61 ορμόνη και, 191 υπερλιπιδιαιμία, 216 Κλιμακτήριος, 334, 366 Κοινός χοληφόρος πόρος, 45 Κοκκώδες κύτταρο, νεφρός και, 89 Κοκκώδες κύτταρο, 327, 355 Κολλοειδές, 283 θυρεοσφαιρίνη και, 287 Κόλον εκκρίσεις του, 54-55 κινητικότητα του, 24-27 μεταφορά ιόντων και, 67 Κολπικό νατριοδιουρητικό πεπτίδιο αλδοστερόνη και, 312 αντιδιουρητική ορμόνη και, 139-140 νεφρική λειτουργία και, 104,120 όγκος εξωκυττάριου υγρού και, 139-140. 142 Κόλπος, 363-364 Κορτιζόλη ανακάλυψη της, 299-300 δράσεις της, 306-312 ρύθμιση της, 303-312 σύνθεση της, 300-301 φλοιοτρόπος ορμόνη και, 304-306 Κορτιζόνη, 302-303 Κορτικοστεροειδείς ορμόνες

μεταβολισμός των. 302-303 σύνθεση των. 300-302 Κρεατινίνη, 95 Κρετινισμός. 296 Κροσσοί του ωαγωγού, 362 Κυήσεως διαβήτης, 373 Κύηση. 366-375 γαλουχία και, 375 γονιμοποίηση και, 366-367 εμφύτευση και, 367 μεταβολισμός μητέρας-εμβρύου και, 372-373 ορμόνες και, 369-372 πλακούντας και, 368-371 προλακτίνη και, 277, 371 τοκετός και, 373-375 Κυκλική μονοφωσφορική αδενοσίνη δημιουργία σήματος και, 195-198 ενδοκρινικό σύστημα και, 189 Κύκλος, καταμήνιος 361-362 ορμονική έκκριση και, 354-358 προέλευση του, 361-362 Κυκλοφορία εντεροηπατική, 51 Κύριο κύτταρο του άπω εσπειραμένου σωληναρίου, 117 Κυστική ίνωση εκκριτική διάρροια και, 67 παγκρεατικά ένζυμα, 74-75 Κυτοσόλιο επιθηλιακού κυττάρου, 68-69 Κυτόχρωμα Ρ-450. 300 Κυτταρική λύση, 152 Κυτταρική μεμβράνη δεύτεροι αγγελιοφόροι και. 196-199 ινσουλίνη και, 230-232 Κυτταρίνη, 57 Κύτταρο αδενοκυψελικό αμυλάση και, 33-34 παγκρεατικό 45 του σιαλογόνου αδένα, 32 απορρόφηση σιδήρου και, 70 γιιστρικό έκκριση οξέος και, 36-38 τύποι του, 35 εμβόλιμο του αθροιστικού σωληναρίου, 85 του άπω εσπειραμένου, 117 εντεροχρωμιόφιλο, 41 επαναρρόφηση ασβεστίου KUI, 160-161 G . 19 Goormaghligh, 89 ηπατοκύττυρο, 48 θυρεοειδική ορμόνη και, 292-294 ινσουλίνη και, 230-232 κάλιο και, 154-155 κοκκώδες, 353 Leydig, 329. 349 μεσαγγειακό εξιοσπειραματικό, 89 μυοειδές, 329 οστικό, 243

ΕΥΡΕΤΗΡΙΟ

παραΟορμόνη και, 250-251 παρασπειραματικό, έκκριση αλδοστερόνης και, 8990,312 Sertoli. 327, οκ>0υλακιοτρόπος ορμόνη KUI. 347 του γαστρεντερικού λείου μυός, 3 του δωδεκαδάκτυλου, 54 του νεφρικού αθροιστικού σωληναρίου, 85, 117 του φθαρτού υμένα, 367 χρωμιόφιλο, 317 ωχρινοφόρο, 329 Κυτταροτροφοβλάστη, 368 Kwashiorkor, 212 Λ Λακτάση, 58 Ληκτόζη, 57 δυσανεξία στη, 59 Λείος μυς,γαστρεντερικός, 6-9 του κόλου, 25 του λεπτού εντέρου, 21-22 Λεπτό ανιόν σκέλος της αγκύλης του Henle, 85,115.131135 Λεπτό έντερο εκκρίσεις του, 54 κινητικότητα του, 21-24 πέψη της πρωτεΐνης στο, 60-61 Λεπτό κατιόν σκέλος της αγκύλης του Henle. 85,115,13Ι­ Ι 35 Λιπαρό οξύ απόθεμα ενέργειας και, 207-208 έκκριση γλυκαγόνης και, 233 μεταβολισμός του, 213-216 μεταφορική πρωτεΐνη του, 75 πρωτεΐνη δέσμευσης του, 76 Λιπάση γαστρική, 73 λιποπρωτεϊνική, 214 παγκρευτική, 74 Λιπίδιο μεταβολισμός του, 213-216 ινσουλίνη και, 229 πέψη KUI ηπορρόφηση του, 73-78 Λιποδιαλυτή βιταμίνη, απορρόφηση της. 78 Λιποκορτίνη. 310 Λιποπρωτείνη μεταβολισμός της, 214 πολύ χαμηλής πυκνότητας, 49 τύποι της, 214 Λιποπρωτεϊνική λιπάση. 214 Λίπος απόθεμα ενέργειας και. 207-208 Ηπορρόφηση του 75-78 μεταβολισμός του. 213-216 ινσουλίνη και. 229 πέψη του, 73-75 Λοβίδιο του ήπατος, 48 Λόγος ινσουλίνης/γλυκαγόνης, 235-236

399

Λοίμωξη γαστρικό υγρό και, 44 διάρροια και, 67 Leydig κύτταρο, 329.341 Μ Μαγνήσιο ιόν αγκύλη του Henle και. 115 υπορρόφησή του, 71 ασβέστιο και, 241-242 ενηλλΗγή, 241-242 νεφρική επανΗρρόφηση. 162-163 ρύθμιση του, 163-164 Μαλονυλο-CoA, γλυκογόνη KUI, 235 Μάσηση. 10 Μιιστός ονδρογόνο KUI, 339 ορμόνες KUI, 364 προλπκτίνη KUI, 278-279 ωκυτοκίνη και, 269 Μαστοσωμυτοτρόπο κύτταρο, 276-277 McArdle. νόσος του, 217 Μεγάκολο συγγενές, 27 ΜεγαλακρίΗ, 275 Μεγίστη αποκριτικότητΗ. ενδοκρινικό σύστημα και. 200 Μεμβρηνικό δυναμικό, γαστρεντερικό. 6-9 Μεσάγγειο. 89 Μέση προεξοχή, 259 Μεταβολική αλκάλωση. 180 Μεταβολική οξέωση, 180 Μεταβολισμός, 203-221 ασιτκι και. 216-217 άσκηση KUI, 217-218 ενέργειυ KUI, 203-210 αποθήκευση της, 207-210, 218-219 επίδραση της κορτιζόλης, 307-308 επίδραση των κατεχολυμινών, 320-322 ήπαρ και, 48-49 μητέρας-εμβρύου, 372-375 ουροποιητικό σύστημα και, 83 προσαρμογές του, 216-218 σιαλογόνος αδένας KUI, 32-33 της πρωτεΐνης, 211-213 ινσουλίνη κοι, 229-230 του λίπους. 213-216 των υδρογόνων, 349 των θυρεοειδικών ορμονών. 291-292 των κορτικοειδών, 302-303 των υδατανθράκων 210-211 ινσουλίνη και, 228-229 Μεταμερισμός του λεπτού εντέρου, 21 Μεταναστεύον μυοηλεκτρικό σύμπλεγμα, 23-24 Με^νεφρίνη, 319 Μεταφορά διυλελυμένης ουσίας αγκύλη Henle και, 115-116 άπω εσπειραμένο σωληνάριο και αθροιστικό σωλη­ νάριο και, 116-119

400

γενικές αρχές, 107-109 εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο και, 109-115 επαναρρόφηση και, 120-123 Μεταφορά ενέργειας, 207-210 Μεταφορά διακυτταρική, 63-64 κατά μήκος του νεφρώνα 107-109' βλέπε επίσης Νε­ φρώνας του ασβεστίου. 160 του μαγνησίου, 162-163 του φωσφορικού, 165 παρακυτταρική. 63-64 στο έντερο, 63-64 των διαλελυμένων ουσιών, των λιπιδίων. 75 των χολικών οξέων. 53-54 χοληδόχος κύστη και. 52-53 Μη πτητικό οξύ. 170-171 Μητέρας εμβρύου μεταβολισμός. 372-375 Μήτρα ορμονική ρύθμιση. 363 συστολή της. 373-374 ωκυτοκίνη KUI, 269 Μικκύλιο, χολικό οξύ KUI, 50 Μικτή οξεοβασική διαταραχή, 182 Μονοαποϊωδινάση, 292 Μονοϊωδοτυροσίνη, 287 Μονοσακχαρίτης, 57 Μόριο σπειραμπτική διήθηση και, 99 του χολικού οξέος. 51 Μυελικό διάμεσο υγρό, 135-136 Μυελός των επινεφριδίων 317-325 αντίδρπση στρες KUI. 324 Μίτεχολομίνες και

δράσεις των, 320-324 μεταβολισμός και, 320-321 ρύθμιση της έκκρισης του, 319-320 σύνθεση και έκκριση των ορμονών του, 317-318 Μυελώδης ουσία του νεφρού, 84 Μυεντερική ταλάντωση δυναμικού. 26 Μυεντερικό πλέγμα, πεπτικό σύστημα και, 4 Μυεντερικός νευρώνας, 9-10 Μυοειδές κύτταρο, 341 Μυοηλεκτρικό σύμπλεγμα, μετανΗστεύον, 23-24 Μυς βιταμίνη D και, 248 γΗστρικός, 15

ενζυμική υνεπάρκεια και, 217 εξωστήρας, 91 κορτιζόλη και, 308 οισοφάγος. 12 σύνδρομο Cushing και. 307 Ν Na*. Κ*. 2C1 μεταφορέυς. 67 Na*-H' εγγύς σωληνάριο KUI, 109

ΑΡΧΕΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ

επαναρρόφηση διτπινθρΗΚίκού KUI, 172 Na'-ΚΛΑΤΡάση αγκύλη Henle και. 115 αλατοκορτικοειδή και, 314-315 απορρόφηση νατρίου και, 62 διαμερίσματα των υγρών του σώματος και, 126 διατΗρΗχή της έκκρισης αλδοστερόνης και. 142

μεταφορά Κ* και, 154-155 νεφρώνας και, 108 πλάσμα KUI, 155 Na7Ca** αντιμεταφορέας, 69 Νάτριο ιόν βλέπε επίσης Na'-Κ'-ΑΤΡάση αλατοκορτικοειδή και. 314-315 γαστρεντερική απορρόφηση και, 62-63 γαστρεντερική μεταφορά και. 63-64.66-67 όιαμερίσμΗτα του σώματος και, 125-126 δραστικός κυκλοφορών όγκος και, 139 νεφρικό σωληνάριο και, αγκύλη Henle. 115 άπω, 116-119 εγγύς. 109-111 παγκρεΗτικό υγρό και, 45 στον σίαλο, 33 Νατριοδιούρηση, 139 αλδοστερόνη και. 315 Νατριουρητικό πεπτίδιο, κολπικό αντιδιουρητική ορμόνη KUI, 139-140 νεφρική λειτουργά και, 104-120 όγκος εξωκυττάριου υγρού και, 139 Νεογνό δ ι α τ Η ρ Η χ έ ς στη κορτιζόλη και. 301 δυσανεξίΗ λακτόζης KUI, 59 υποθυρεοειδισμός KUI, 296 Νευρικό σύστημα γαστρεντερικό 4-6 του κόλου 25 του στομάχου 15-16 εντερικό. 6 θυρεοειδική ορμόνη και, 295, 296 κορτιζόλη και, 309 ουροποιητικό σύστημα και. 90-120 σιαλογόνος αδένας και, 34 της ουροδόχου κύστεως. 92 του παγκρέπτος, 45 υποθάλυμος KUI. 260-262 ΝευροδίΗβιβαστής γϋστρεντερικό σύστημα και. 10 ενδοκρινικό σύστημπ και. 187-188 πρόσληψη τροφής και, 219 υποθάλαμος και, 264 Νευροκρινική λειτουργία, 188 Νευροπεπτίδιο Υ, 230 Νευροφυσίνη, 265 Νεφρική ανεπάρκεια 154 Νεφρική αρτηρία, στένωση της, 103 Νεφρική έκκριση οξέος, 171 Νεφρική λειτουργία αλατοκορτικοειδή και, 314-315

401

ΕΥΡΕΤΗΡΙΟ

αλδοστερόνη και. 314,315 ιόν ασβέστιο και. 159-162 καθορισμός της νεφρικής λειτουργίας και, 93-98 κάλιο και. 149-158 κορτιζόλη και. 309 λειτουργία του νεφρώνα και. 107-124 μεταβολισμός κορτικοστεροειδών και, 302-303 νεφρική ροή αίματος και, 101-105 όγκος εξωκυττάριου υγρού και, 138-148 οξεοβασική ισορροπία και. 169-184· βλέπε επίση; Οξεοβασική ισορροπία ούρα και, συλλογή των, 92 συμπύκνωση και αραίωση των, 131-135 σύνθεση των, 108 παραθορμόνη και. 251-252 πολυσθενή IOVUI και. 158-166 σπειραματική διήθηση και. 98-101 ωσμωγραμμομοριακότητα των υγρών του σώματος και. 125-138 Νεφρική πλασματοκάθαρση. 93-95 Νεφρική ροή αίματος. 101-105 Νεφρικό σωληνάριο αγκύλη Henle και, 115-116 αθροιστικό σωληνάριο και, 116-119 αλδοστερόνη και. 314-315 απέκκριση καλίου και, 152-154 άπω σωληνάριο KUI. 116-119 αντιδιουρητική ορμόνη και, 132-133 ασβέστιο και, 159-162 διεπιΟηλιακή μεταφορά και. 107-109 εγγύς σωληνάριο KUI. 109-115 ρύθμιση της επΗνχιρρόφησης KUI. 120-123 Νεφρικό σωμάτιο, 85 ανατομική του, 85 λεπτή δομή του, 87-89 Νεφρικός κάλυκος, 84 Νεφρογενής άποιος διαβήτης, 268 Νεφρός, 84-90 Νεφρώνας αγκύλη Henle KUI. 135-136 αθροιστικό σωληνάριο, 116-119 ανυτομική του. 84-90 γενικές αρχές του, 107-108 εγγύς σωληνάριο KUI, 109-115 επαναρρόφηση και ,120-123 μαγνήσιο και. 162-163 μεταφορά ασβεστίου κατά μήκος του. 160 μεταφορά ύδατος και διυλελυμένων ουσιών στο άπω K U I το φωσφορικό KUI. 165-166 Νεφρωσικό σύνδρομο. 89 ΝΗ,\ΝΗ , ως ρυθμιστικό διάλυμα των ούρων. 176-177 Νησίδιο. π α γ κ ρ ε Η τ ι κ ό . ορμόνες του. 223-237 γλυκαγόνη ως, 232-236 ινσουλίνη ως, 223-232 σωματοστατίνη ως, 236 Νικοτιναμιδο-αδενινο φωσφορικό δενουκλεοτίδιο, 267 4

ΝοραδρενΗλίνη· βλέπε Νορεπινεφρίνη Νορεπινεφρίνη (Νοραδρενπλίνη) δράσεις της, 320-324 μυελός επινεφριδίων και, 317 ρύθμιση της. 319-320 στρες και, 324 Ντοπαμίνη νορεπινεφρίνη και, 318 ουροποιητικό σύστημα και, 105, 120 προλακτίνη KUI. 277 Ο < )γκος

του εξωκυττάριου υγρού, 138-146 των διομερισμάτων του σώμπτος, 125-126 Όγκος αίματος, αντιδιουρητική ορμόνη KUI, 130 Όγκος παλμού. Ουρεοειδικές ορμόνες KUI. 295 Όγκος των επινεφριδίων, 324 Όγκος χρωμιόφιλων κυττάρων, 324 Όγκος, σύνδρομο λύσης του, 152 Ογκωτική πίεση, λειτουργία του νεφρικού σωληναρίου και, 121 Οδός Embden-Myerholf, 206 Oddi. σφιγκτήρας του, 52 Οικογενής υπερλιπιδαιμία. 216 Οικογενής υπερχοληστερολαιμία, 216 Οισοφάγος κατάποση και. 10-12 λειτουργίο του. 12-15 Οιστραδιόλη. 327 γενετήσια λειτουργία και, 364 ιστικές δράσεις της, 364 μεταβολισμός της, 365 φαλλοπιανοί πόροι KUI, 362-363 ωογένεση KUI, 359 Οιστρογόνο ιστικές δράσεις του, 364 πλακούντας και, 370-371 προλακτίνη και, 371 σύνθεση του. 329 Οιστρόνη, μεταβολισμός της. 365 ΟλιγοσακχΗρίτης, 58 Ολιγοσπερμία. 348 Ομοιόσταση ασβεστίου, 159-160 ενδοκρινικό σύστημα και, 187 μαγνησίου, 162 φωσφορικού. 164-165 Οξείδωση, βήτα. 210 Οξεοβασικό ισοζύγιο. 169-184 διαταρπχές του. 178-183 ανάλυση των. 181-183 απλές, 180-181 απόκριση στις. 178-180 μικτή.183 επαναρρόφηση διτκινθρπκικού κητά μήκος του νεφρώνα, 172-176 κάλιο και. 151-152

402

παραγωγή νέου διττανθρπκικού, 176-178 ρυθμιστικό σύστημα διοξειδίου/διττανθρακικού, 169170 Οξέωση αναπνευστική, 181 κάλιο και, 151-152 μεταβολική, 180 νεφρική άμυνα και. 179-180 Οξύ γαστρικό, 40-42 λιπαρό αποθήκευση ενέργειας και, 207,209-210 μεταβολισμός του, 213-216 μη πτητικό, 170-171 νεφρική έκκριση και, 171-174 στο δωδεκαδάκτυλο, 18-19 χολικό, 49-51 Οπιούχο. λεπτό έντερο και, 23 Οπίσθιος λοβός της υπόφυσης, λειτουργία του, 265-269 Οργανικό ανιόν, 112-115 Οργανικό κατιόν, 112-115 Οργασμός. 364 Ορμόνες φλοιού επινεφριδίων. 299-316· β/έπε επίσης Φλοιός επινεφριδίων Ορμόνη, 187-202· βλέπε επίσης Ενδοκρινικό Σύστημα, αντιδιουρητική· βλέπε Αντιδιουρητική ορμόνη αντιμυλλέρεια, 337 αυξητική, 270-276 γαστρική, 18-19 γεννητικό σύστημα του θήλεως και, 358-365 δράση της, 194-201 εκλυτική της γοναδοτροπίνης, 330 εναπόθεση λίπους και. 219 θυρεοειδική, 283-298· β/χπε επίσης Θυρεοειδής αδέ­ νας καταμήνιος κύκλος και, 361-362 παραΟορμόνη ασβέστιο και, 250-253 κύηση και, 372 φωσφορικό KUI, 250-251 ρυθμός εναλλαγής και, 193-194 σπερματογένεση και. 346-348 σύνθεση της, 189-191 του πλακούντα 368-371 του φλοιού των επινεφριδίων, υπορρόφηση ηλεκτρο­ λυτών και. 64-65 των νησιδίων του παγκρέατος. 223-238 ωοΟυλακιοτρόπος· βλέπε ΩοΟυλακιοτρόπος ορμόνη ωχρινοτρόπος· βλέπε Ωχρινοτρόπος ορμόνη Ορογόνα αδενοκυψελικά κύτταρα αμυλάση και, 33-34 σιαλογόνος αδένας και, 32 Όρχις ανατομική του, 341 ενδομήτρια ανάπτυξη του, 347 ήβη και, 345-346 καθοριστικός παράγων του, 336 Οστεοβλάστη, 243-244

ΛΡΧΕΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ

Οστεοειδής ουσία. 244 αποτιτάνωση και. 244 Οστεοκαλσίνη, 244 Οστεοκλάστη 243, 244-245 Οστεοπόρωση. 244 σύνδρομο Cushing και, 307 Οστεοπρογονικό κύτταρο, 244 Οστούν ασβέστιο και, 159-160, 242-245 κορτιζόλη και, 309 παραΟορμόνη KUI, 252-254 Ουδετερόφιλο, κορτιζόλη και, 310 Ούρα αντιδιουρητική ορμόνη και, 268-269 πΗραγωγή των, 107

παραΟορμόνη και, 251-252 σακχΗρώδης διαβήτης και, 229 συλλογή των, 92-93 συμπύκνωση και αρΗίωση, 131-135 σύνθεση. 108 Ούρηση,93 Ουρία, 135-136 Ουροδόχος κύστη εννεύρωση της, 92 ούρηση και, 93 Ουροφόρος σωλήνΗς, 91-92 Π Παγίδα, ιωδίου, 286 ΠπγκρεΗτικές ορμόνες, 223-238 γλυκαγόνη 232-236 ινσουλίνη, 223-232· βλέπε επίσης Ινσουλίνη σωματοστατίνη, 236 ΠαγκρεΗτική έκκριση, 44-48 Παγκρευτική λιπάση, 74 Παγκρεατική πρωτεάση. βιταμίνη Β και, 72 Παγκρεατικό υγρό, 44-48 αμυλάση στο, 58 πέψη πρωτεϊνών KUI. 60 Ππθογόνο. γπστρικό υγρό KUI, 44 | 2

Ππιδί. Η υ ξ η τ ι κ ή ορμόνη και, 271

Παραγωγική φάση του ενδομητρίου, 363 ΠαραΟορμόνη ασβέστιο και, 250, 251-254 κύηση και, 372 μαγνήσιο και, 163 φωσφορικό και 251-252, 164-166 ΠΗρΗκρινική λειτουργία, 187,223 Παρακυτταρική μεταφορά, 64 Παρϋκυτκιρική οδός, νεφρώνας KUI, 108 ΠΗρΗσπειρΗματική συσκευή, 89-90 Παρασπειραματικό κύτταρο, 312 Παρασυμπαθητικό νευρικό σύστημα γαστρεντερικός σωλήνας και, 6 σιαλογόνος αδένπς και, 34 Παρόμοιο με τη γλυκαγόνη πεπτίδιο, 232 Παχύ ανιόν σκέλος της αγκύλης του Henle, 85,115 ασβέστιο και, 161

ΕΥΡΕΤΗΡΙΟ

συμπύκνωση και αραίωση των ούρων και. 131-135 Παχυσαρκία. 219 Πεπτίδιο αγγειοδραστικό εντερικό, σιαλογόνος αδένας και, 35 απορρόφηση του, 61 γαστρική εκκένωση και. 19 γαστρικό ανασταλτικό, 19 C, 224 εξωκυττάρωση και, 189 καλσιτονίνη ως, 254 κολπικό νατριοδιουρητικό, 104 αλδοστερόνη και. 312 αντιδιουρητική ορμόνη και, 139-140 νεφρική λειτουργία και, 104-120 όγκος εξωκυττάριου υγρού και, 139, 142 σύνθεση του, 189 σωματοστατίνη και, 236 Πεπτικό σύστημα, 1-80 απορρόφηση και, 57-80' β/χπε επίσης Απορρόφηση ασβέστιο και, 240 δομή του, 3-4 εκκρίσεις του, 31-56 γαστρική, 34-44 εντερική, 54-55 παγκρεατική, 44-48 σιάλου, 31-34 του ήπατος και της χοληδόχου κύστεως, 48-54 έλλειψη της βιταμίνης D και, 246 εννεύρωση του, 4-6 ινσουλίνη και, 226 κινητικότητα και, 3-29 γαστρική, 15-19 έμετος και, 19-21 εντερικό νευρικό σύστημα και, 9-10 κατάποση. 10-12 λειτουργία οισοφάγου και, 12-15 μάσηση 10 του κόλου. 24-27 του λεπτού εντέρου, 21-24 λείος μυς του, 6-9 παραΟορμόνη και, 252 Περιπτωσιακή θερμογένεση. 204 Περίσταλση αντίστροφη, 20 κατάποση και, 10-14 του λεπτού εντέρου, 21 του ουροποιητικού συστήματος, 92 Πέψη, 57-80· βλέπε επίσης Απορρόφηση, ινσουλίνη και, 223, 226 ορισμός της, 57 των λιπιδίων, 73-78 των πρωτεϊνών, 59-61 των υδατανθράκων, 57-59 Πεψίνη, έκκριση της, 38 Πεψινογόνο, 44 Πηλίκο, αναπνευστικό, 207 Πίεση αίματος αντιδιουρητική ορμόνη και, 130

403

νεφρική λειτουργία και. 104 Πλακούντας, 368-371 Πλάσμα αλδοστερόνη στο, 312 αντιδιουρητική ορμόνη και. 268 ασβέστιο στο. 240 καλσιτονίνη και, 255 Ουρεοειδοτρόπος ορμόνη και, 288 κάλιο και, 149-152 Πλέγμα του Auerbach, 4 του Meissner, 4 Πλήρωση, γαστρική, 16 Πνευμονογαστρικό νεύρο, πάγκρεας και, 45 Ποδοκύτταρο, 88-89 μικροφωτογραφία με ηλεκτρονικό μικροσκόπιο του, 90 Πολυδιψία, 229 Πολυουρία, 229 Πολυπλοειδία, 367 Πολυσθενή ιόντα νεφρική λειτουργία και, περίληψη, 167 νεφρική ρύθμιση των, 158-167 Πόρος εκσπερματικός, 341 σπερματικός, 341 του σιαλογόνου αδένα, 32 χοληφόρος, 52 Πρεγνενολόνη. 300 17-ΟΗ Προγεστερόνη. 301 Προγεστερόνη. 300, 327 ιστοί και, 365 μαστός και, 364 μήτρα και. 363 πλακούντας και. 369-370 ωαγωγοί και. 362 Προδωδεκαδακτυλική λιπάση. 73 Προεξοχή, μέση. 259-261 Προϊνσουλίνη. 224 Προκαϊναμίδη. σιμετιδίνη και, 115 Προκαρβοξυπεπτιδάση, 46 Προλακτίνη, 276-279 κύηση και. 371 Προπαραθορμόνη, 250 Προπροοπιομελανοκορτίνη, 304 Προπροορμόνη,189 Προσαγωγό αρτηρίδιο, του νεφρού, 85,87 όγκος εξωκυττάριου υγρού και. 140-141 Προσαγωγός ivu. πεπτικό σύστημα και, 6 Πρόσθιος λοβός της υπόφυσης αυξητική ορμόνη και, 270-276 προλακτίνη και, 276-279 Π ροσταγλα νδί νες λειτουργία των, 213 ουροποιητικό σύστημα και. 84.104 Πρωκτικός σφιγκτήρας, 25 Πρωτεάση, 60 Πρωτεΐνη,

404

δεσμευτική λιπαρών οξέων, 76 δεσμευτική των ανδρογόνων. 349 ινσουλίνη και, 229 μεταβολισμός της, 211-213 μεταφορική λιπαρών οξέων, 75 πέψη και απορρόφηση της. 59-61 στέρηση της. 212 του γάλακτος. 375 Πρωτεϊνική κινάση Α, 198 Πρωτεϊνική κινάση C, 25-26 Πρωτεϊνική ορμόνη, 189 Πρωτεϊνική φωσφατάση. 198 Πρωτεϊνουρία, 99 Πρωτογενές χολικό οξύ, 51 Προκογενές ωοθυλάκιο, 354. 358-359 Πρωτογενής περίσταλση, κατάποση και, 12 Πρωτοταγές σπερματοκύτταρο, 342 Πύελος νεφρού, 84 Πυθμένας του στομάχου, 15 Πυλαίας φλέβας σύστημα, ινσουλίνη KUI, 223 Πύλη. της ωοθήκης. 353 Πυλωρική αδενική μοίρα του στομάχου. 35 Πυρήνας, του υποθαλάμου. 362 Πυρηνικός δεύτερος αγγελιοφόρος, 199-200 Ρ ρ-Αμινοϊπουρικό, 96-97 απέκριση ανιόντων και κατιόντων και, 112-115 Ραβδομυόλυση,152 Ραχίτιδα. 69 Ρελαξίνη, κύηση και, 371 Ρενίνη αλδοστερόνη και, 312 λειτουργία της. 84 Ρενίνη-αγγειοτΗσίνη-Ηλδοστερόνη. σύστημα. 141-142 αναπαραγωγή και, βλέπε Αναπαραγωγή ρύθμιση της έκκρισης KUI. 191-193 ρυθμός εναλλαγής και. 193-194 Ρυθμιστικό διάλυμα omuvOpuKiKOO. 169-170 Ρυθμός εναλλαγής καυσίμων, ινσουλίνη και. 226-228 ορμονών. 193-194 Ρυθμός ηλεκτρικός, του γαστρεντερικού λείου μυός, 7 Ρυθμός σπειραματικής διήθησης δραστικός κυκλοφορών όγκος και. 144 κρεατινίνη και. 95 νεφρική αιματική ροή KUI. 101-103 σπειρΗματοσωληναριακό ισοζύγιο KUI, 122-123 R πρωτεΐνη, 72 Σ Σήματος δημιουργία, ορμόνες και, 195-196 Σιαλική αμυλάση. 33-34 πέψη υδατανθράκων και. 57-58 Σιαλογόνος αδένας, 32 Σίαλος. 31-34 Σίδηρος, απορρόφηση του. 69-71 Σκελετικός αυξητικός παράγοντα;, 244

ΛΡΧΙ ν , ι , γ ι ι Ο Λ Ο Π \ Σ

Σοκ, κατεχολΗμίνες και, 322

Σπασμός, υπερβολική δόση ινσουλίνης και. 210 Σπειραματική διήθηση 98-105 ινσουλίνη και, 95-96 σύνθεση του υπερδιηΟήματος. 99 Σπερμυτίδη. 342 Σπερμϋτικό σωληνάριο. 341 Σπερμυτικός πόρος, 341 ΣπερμΗτογένεση, 342-348 ΣπερμΗτογόνιο. 342 Σπερμυτοζωάριο. 327 εκσπερμάτωση και, 344 συνουσία και. 364 Σπερματοκύτταρο. 342 Στενή σύνδεση, 63,107 Στεροειδείς ορμόνες, σύνθεση των, 300-302 Στεροειδή του φύλου ρύθμιση των, 329-331 σύνθεση των, 329 Στερόλη, 73 εστέρας της, 73 πρωτείνη δέσμευσης της, 76 Στεφάνη, διασκορπιστικό ένζυμο της. 367 Στηθάγχη, ΚΗτεχολϋμίνες και. 322 Στόμαχος εκκρίσεις του. 35-44 κινητικότητα του, 15-19 κύτταρα του, 34-35 λιπίδια στον, 73 πέψη της πρωτεΐνης, 60 Στρες, απόκριση του μυελού των επινεφριδίων στο, 324 Συγγενές μεγάκολο. 27 Συγγενής νόσος όυσανεξίη λυκτόζης. 59 Ουροειδής και. 296 Συγκυτιοτροφοβλάστη, 368-369 Σύζευξη γαστρεντερικού σωλήνα, 9 Ουρεοειδικές ορμόνες και, 287 μεταξύ λείων μυϊκών κυττάρων του Συμμεταφορική πρωτεΐνη. 109 Συμπαθητικό νευρικό σύστημα γαστρεντερικό, 4-6 του κόλου, 25 Ουρεοειδικές ορμόνες και. 295 κατεχολαμίνες και, 317 νεφρική ροή αίματος και. 103-104 ουροποιητικό σύστημα KUI. 90.120 όγκος εξωκυττάριου υγρού και. 140-141 σιαλογόνος Η δ έ ν α ς και, 34 Σύνδεση γαστροδωδεκαδακτυλική. 17-18 στενή. 63 Συνεζευγμένο χολικό οξύ, 53 δεσμευτική των θυρεοειδικών ορμονών, 291 ήπαρ και, 49 συνμεταφορέας, 109 σωληναρίϋκή επανΗρρόφηση της, 112

405

ΕΥΡΕΤΗΡΙΟ

Συνουσία, 364 Συστολή της μήτρας, 373-375 της χοληδόχου κύστεως, 53 του εντέρου, 22-23 Σφαιρίνη δεσμευτική των θυρεοειδικών ορμονών. 291 δεσμευτική των ορμονών του φύλου, 365 Σφιγκτήρας του Oddi, 52 του οισοφάγου, 13 του πρωκτού, 25 Σωληνάριο νεφρικό. 107-124·β/έπε επίσης Νεφρικό σωληνάριο σπερματικό, 341 Σωληναριοσπειραματική ανάδραση, 89-90,102 Σωληνοκυστιδιακό σύστημα των γαστρικιον εμβόλιμων κυττάρων, 36 Σωμάτιο νεφρικό, 85 ανατομική του, 85 λεπτή δομή του, 87-89 Σοιματοδιαμεσίνη, 272 Σωματομαστοτροπίνη, 371 Σωματοστατίνη. 271 των νησιδίων. 236 Sertoli κύτταρο. 341 ωοΟυλακιοτρόπος ορμόνη και, 347-348 Τ Τ,. 283-298 κύηση και, 372 σύνθεση της, 283-287 Τ , 283-298 κύηση και. 372 σύνθεση της, 283-287 Τάση. γαστρεντερικός λείος μυς KUI, 8 Τεστοστερόνη δράσεις της, 349-351 έκκριση KUI μεταβολισμός, 349 ήβη και. 345-346 σπερματογένεση και. 346-348 Τέτανοι, υπασβεστίΗίμική. 240 Τοίχωμο του γαστρεντερικού σωλήνα, 3-4 Τοκετός, 373-375 Τουρκικό εφίππιο, 259 Τρανσθυρετίνη. 291 Τρυνσκορτίνη. 302 Τρανσφερρίνη, 70 Τραύμα, κορτιζόλη και, 305 Τριγλυκερίδιο, 73 μεταβολισμός λίπους και. 213 σχηματισμός του. 207-208 Τριχοειδές του σπειράματος. 84 Τροφή ανεπάρκεια πρωτείνης και, 136 θερμογένεση επαγόμενη απο την, 204 ιώδιο στην. 285-286 4

μεταβολισμός λιπιδίων KUI. 213-216 μετηβολισμός πρωτεϊνών KUI. 211-213 μετοβολισμός υδοτπνθράκων KUI, 210-211 νευροδίΗβιβηστές KUI, 219 ππχυσπρκίΗ KUI, 219

Τροφοβλάστη. 368-369 Τυροσίνη. ιωδίωση της, 285-286 Τυροσίνη. φωσφορική, 198 Υ Υηλουρονιδάση, 343 Υγρό διομερίσμΗΤΗ του, 125-127

ενδοκυττάριο, όγκος του. 126 εξωκυττάριο 125-126 όγκος του. 126, 138-146 συμπύκνωση και αραίωση των ούρων και. 131-138 σωληναριηκό. κάλιο και. 156 της εκσπερμάτισης, 344 του ωοθυλακικού άντρου, 355 ωσμωγρημμομοριακότητα του, 127-138 αντιδιουρητική ορμόνη και, 129-131 δίψα και.

131

συμπύκνωση και πρΗΪωση των ούρων KUI, 131-138 ΥδητάνθρΗκας, 57-59 αποθήκευση ενέργειας και, 207-210 ινσουλίνη και, 228-229 μεταβολισμός του, 210-211 πέψη και απορρόφηση. 57-59 Ύδατος διούρηση ευθέα αγγείυ KUI. 136-137 μηχανισμοί της, 133 Υδρογόνο, ιόν γοστρική έκκριση και. 36-38 εντερική μεταφορά και. 66-67 ρύθμιση του. απο τον νεφρώνα. 171 Υδρολάση του εστέρα της γλυκερόλης, 74 ΥδροξυαπΗτίτης, 244 β-Υδροξυβουτυρικό οξύ, 206 17-Υδροξυκορτικοειδές. 303 21-Υδροξυλάση. γονίδιο της. 301 Υδροστατική πίεση, λειτουργίο νεφρικών σωληναρίων K U I . 121 Υδροχλωρικό οξύ, γ η σ τ ρ ι κ ή έκκριση και, 35 έλεγχος της έκκρισης του. 40-42 Ύδωρ γαστρεντερική απορρόφηση του. 62 μεταφορά κατά μήκος του νεφρώνα. 107-124 αγκύλη του Henle, 115-119 άπω και αθροιστικό σωληνάριο γενικές αρχές, 107-109 εγγύς σωληνάριο και. 109-115 επαναρρόφηση και. 120-123 στον σίαλο. 33 συμπύκνωση των ούρων και. 137-138 σωληνηριυκή επαναρρόφηση. 111-112 Υπεραλδοστερονισμός. 315

406

Υπερασβεστιαιμία, 162 Υπερβραχέος βρόχου, ανάδραση. 265 Υπεργλυκαιμία, 229 Υπερδιήθηση. σπειραματική δυναμική της, 99-101 σύνθεση του υπερδιηΟήματος, 99 Υπερθυρεοειδισμός, 295 Υπερκαλιαιμία ορισμός, 149 πλάσμα και, 155 χρόνια, 158 Υπερκορεσμένη χολή, 54 Υπερλιπιδιαιμία. 216 Υπερπαραθυρεοειδισμός, ασβέστιο και, 253 Υπερχοληστερολαιμία, 216 Υπερωσμωγραμμομοριακότητα, 129 δίψα και, 131 Υποαλδοστερονισμός, 315 Υποασβεστιαιμική τετανία, 159 Υποβλεννογόνιο πλέγμα. 4,6 Υποβλενογόνιος νευρώνας, γαστρεντερικός, 10 Υπογλώσσιος σιαλογόνος αδένας, 32 Υπογνάθιος σιαλογόνος αδένας, 32 Υποδοχέας κατεχολαμίνες και, 320 ορμονικός, 194-195 της τριιωδοΟυρονίνης, 292 Υποθάλαμος λειτουργία του, 260-265 νευροενδοκρινική δράση και, 188 υπόφυση και. 259-260 Υποθάλαμος-υπόφυση-γονάδες, άξονας των, 329-331 Υποθυρεοειδισμός, 296 Υποκαλιαιμία ορισμός, 149 πλάσμα και, 156 χρόνια, 157 Υπόφυση. 259-281 ανατομική της, 259-260 όποιος διαβήτης και, 266 οπίσθιος λοβός και, 265-269 πρόσθιος λοβός και. 269-279 αυξητική ορμόνη και, 270-276 προλακτίνη και, 276-279 Υποφυσιαία αρτηρία, κάτω 260 Υποωσμωγραμμομοριακότητα, 129 Υψηλής πυκνότητας λιποπρωτείνη. 214 Ψ Φαινοτυπικό φύλο, 337-339 Φαρυγγική φάση της κατάποσης, 12 Φερριτίνη, 71 Φθαρτός υμένας 367 Φλέβα, πυλαία, ινσουλίνη και, 223 Φλεβικό σύστημα, πυλαίο, ινσουλίνη και, 223 Φλεγμονή, κορτιζόλη και. 309-311 Φλοιός των επινεφριδίων, 299-316 αλδοστερόνη και, 301

ΑΡΧΕΣ

ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ

δράσεις της, 314-315 ρύθμιση της έκκρισης της, 312-314 ανεπάρκεια του, 303, 312-315 κορτιζόλη και, 300-301 δράσεις της, 306-312 ρύθμιση της έκκρισης της. 303-306 κορτικοστεροειδείς ορμόνες του μεταβολισμός των. 302-303 σύνθεση των, 300-302 Φλοιοτρόπος ορμόνη, 270 αλδοστερόνη και, 313-314 δράση της, 304 Φλοιώδες οστό. 242 Φραγμός διήθησης, 99 του γαστρικού βλεννογόνου. 39 Φρουκτόζη, 57, 58 Φρουκτοζο-!,6-δκρωσφατάση, 234 Φυλετικά στεροειδή δεσμευτική πρωτείνη των, 349 πρόδρομα των, 299 Φυλετικές στεροειδείς ορμόνες ρύθμιση των. 329-331 σύνθεση των. 329 Φυλετική διαφοροποίηση. 334-339 Φύλο, καθορισμός του, 334-339 Φωσφολιπάση Α,, 74 Φωσφολιπάση C. 198 Φωσφολιπίδιο, 73 στη χολή, 51-52 Φωσφορικό ιόν, ασβέστιο και. 255-256 βιταμίνη D και, 248 νεφρική λειτουργία και, περίληψη, 167 οστούν και. 244-245 παραΟορμόνη και. 251-252 ρύθμιση του, 165-166, 255-256 ρυθμός εναλλαγής, 241 ως ρυθμιστικό διάλυμα των ούρων, 176 Φωσφορολάση του γλυκογόνου, 234 Φωσφοφρουκτοκινάση/φρουκτοζο-1,6-διφωσφατάση, 234

Χάλαση, του κάτω οισοφαγικού σφιγκτήρα. 14 υποδεκτική γαστρική, 15 Χαλκός, απορρόφηση του, 71 Χλώριο ιόν γαστρεντερική απορρόφηση και, 63 64, 65. 66 διαμερίσματα σωματικών υγρών και. 126 εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο και, 109-111 νεφρικό σωληνάριο και αγκύλη του Henle, 115 άπω. 116-117 εγγύς, 109-111 παγκρεατικό υγρό και, 47 στον σίαλο, 33

ΕΥΡΕΤΗΡΙΟ

σωληναριακή επαναρρόφηση και. 109-111 χολέρα και. 67 Χλωριούχο νάτριο εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο και. 109-111 εξωκυττάριο υγρό και. 125-126,138 συμπύκνωση των ούρων και, 131-135 Χολαιρετική δράση, 54 Χολέρα, 67 Χολή, 49-54 Χοληδόχος κύστη, 50-54 Χοληκυσταγωγός δράση, 53 Χοληστερόλη εστεράση της 74 θυρεοειδικές ορμόνες και, 295 λειτουργία της, 213 μεταφορά της, 76 ορμόνες του φλοιού των επινεφριδίων και, 300 Χοληφόρα σωληνάρια, 49-50 Χοληφόρος πόρος, κοινός, 50 Χολικά οξέα 49-54 απορρόφηση των, 53-54. 75 μικκύλια και, 75 Χολοκυστοκινίνη πάγκρεας και, 55 παγκρεατικό υγρό και, 47-48 χοληδόχος κύστη και, 53 Χολόλιθος, 54 Χοριακή γοναδοτροπίνη πλακούντας και, 368-369 φυλετική διαφοροποίηση και, 338 ωχρό σωμάτιο και, 369 Χοριακή σωματομαστοτροπίνη, 371 Χόριο, 367 Χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, 154 Χρωματόσωμα του φύλου, 336, 338 Χρωμιόφιλο κύτταρο, 317 όγκος του, 324 Χρωμογρανίνη, 318 Χρωστική, στη χολή, 52 Χυλομικρά, 49, 214 κατάλοιπο του 49, 214 σχηματισμός του, 76-77 X X θήλυ άτομο, 336 ΧΧΥ άτομο, 338 Ψ Ψευδοερμαφροδιτισμός, 338 Τυκτροειδής παρυφή απορρόφηση ασβεστίου και, 68 μεταφορά λιπιδίων και, 75 πέψη πρωτεΐνης και, 60-61 Ψύχος, κατεχολαμίνες και, 321 Ω Ωαγωγός, 362 Ωκυτοκίνη γαλουχία και, 375 δράσεις της, 269

407

έκκριση της, 269 λειτουργία της υπόφυσης και. 265-266 τοκετός και, 374 Ωογένεση βιολογία της, 353-354 ορμονική ρύθμιση της, 358-362 Ωοθήκη πολυκυστική, 361 Ωοθυλακική ορμόνη δράσεις της, 362-365 μεταβολισμός της. 365 Ωοθυλάκιο ανάπτυξη του, 354-356 ατρησία του, 356-357 εμμηνόπαυση KUI, 366 ωογένεση KUI, 353-354 Ωοθυλϋκιορρηξίπ, 360 Ωοθυλοκιοτρόπος ορμόνη, 270 δράσεις της, 330-331 εκλυτική ορμόνη της γονοδοτροπίνης KUI, 330 ενδομήτριπ KUI πηιδική ηλικία και, 331 ήβη και, 332-334 καπιμήνιος κύκλος και, 357-358 κύηση και, 369 σπερματογένεση και, 343-344 ωογένεση και, 358-360 ωοθυλάκιο και, 355 Ωσμωγραμμομοριοκότητο του πλάσματος ηντιδιουρητική ορμόνη και. 268 κάλιο και, 152 των υγρών του σώματος αντιδιουρητική ορμόνη και, 129-131 δίψα και, 131 συμπύκνωση και αρηίωση των ούρων KUI, 131-135 Ώσμωση, χοληδόχος κύστη KUI, 52 Ωσμωτική πίεση, δωδεκαδακτυλικό περιεχόμενο και, 1819 Ωχρινική φάση του κατημήνιου κύκλου, 357 Ωχρινοποίηση. 356 Ωχρινοτρόπος ορμόνη, 270 δράσεις της, 330-331 εκλυτική ορμόνη της ωχρινοτρόπου ορμόνης και, 330 ενδομήτρια και παιδική ηλικία και, 331 ήβη και. 332-334 κ υ τ Η μ ή ν ι ο ς κύκλος και, 357-358, 361-362 κύηση και, 372 πλακούντας και, 369 σπερματογένεση KUI, 346-348 ωογένεση KUI, 358-361 Ωχρινοφόρο κύττΗρο. 329 Ωχρό σωμάτιο λειτουργώ: του, 360-361 σχηματισμός του, 356