АРГУС. Артериальная гипертония у лиц старших возрастных групп

УДК 616.12-008.331.1 ББК 54,10 М74

СОДЕРЖАНИЕ 8

Предисловие

Глава 1. Современные стандарты по артериальной гипер­ тонии 10

М74

B.C. Моисеев, Ж.Д. Кобалава АРГУС. Артериальная гипертония у лиц старших возрастных групп. Монография. — М.: ООО "Медицинское информационное агентство",2002. — 448с: ил. ISBN 5 - 8 9 4 8 1 - 1 5 5 - 4 Монография подготовлена на основе многолетнего опыта наблюдения и обследования больших групп больных старших возрастных групп, в том числе включавшихся в многоцентровые клинические исследования. В книге представлены результаты исследований артериальной гипертонии (генетические, солечувствительность и водно-электролитный обмен, особенности поражения органов мишеней и др.). В процессе этих исследо­ ваний широко использовали суточное мониторирование АД, а также бифункциональное (ЭКГ и АД) и двухсуточное монитори­ рование. Отдельные главы посвящены артериальной гиперто­ нии у пожилых при сочетании с другими заболеваниями, а так­ же профилактике и лечению артериальной гипертонии у лиц по­ жилого и старческого возраста. Для врачей всех специальностей.

Глава 2. Эпидемиология артериальной гипертонии в по­ жилом и старческом возрасте 29 2 . 1 . Общие демографические тенденции в мире и России . , ,29 2.2. Распространенность артериальной гипертонии в пожилом и старческом возрасте 32 Глава 3. Морфофункциональные изменения при арте­ риальной гипертонии в пожилом и старческом возрасте. Генетические аспекты артериальной гипертонии 38 3 . 1 . Возрастные нейрогуморальные изменения . . 39 3.2. Регуляция жидкости, солечувствительность и ее роль в развитии артериальной гипертонии у лиц пожилого и старческого возраста (с участием М.Л. Соколовой)

43

3.3. Особенности изменения миокарда у лиц пожило­ го и старческого возраста (с участием Ю.Л. Карауловой) 48

УДК 616.12-008.331.1 ББК 54.10

3.4. Патофизиологические аспекты сосудистых из­

©B.C. Моисеев, 2002 © Ж.Д. Кобалава, 2002 © ООО «Медицинское информацион­ ное агентство». Оформление. 2002

3.5. Возрастные морфофункциональные изменения почек у пациентов с артериальной гипертонией

Все права защищены. Никакая часть данной книги не может быть воспро­ изведена в какой бы то ни было форме без письменного разрешения влаISBN 5 - 8 9 4 8 1 - 1 5 5 - 4 дельцев авторских прав.

3.7. Генетические аспекты артериальной гипертонии. . 81

Издано при поддержке Фармацевтической Группы Сервье

менений (с участием И. В. Цупко)

(с

участием

Т.Б.

Дмитровой)

3.6. Цереброваскулярные нарушения

56

64

76

Глава 4. Особенности обследования больных с арте­ риальной гипертонией в пожилом и старческом возрасте (с участием Ю.В, Котовской)

. . 105

4 . 1 . Методика измерения АД. Особенности измере­ ния АД у пожилых 110 4.2. Суточный профиль артериального давления у по­ жилых 117

4.3. Качество жизни в пожилом и старческом возра­ сте: влияющие факторы и методы оценки (с уча­ стием Е. Э. Школьниковой)

127

4.4. Оценка индивидуальной степени риска. Роль г и перурикемии (с участием В.В. Толкачевой).

.

135

4.5. Диагностическое заключение 159 335 Глава 5.пия Особенности артериальной гипертонии в пожи­

8 . 1 . Немедикаментозное лечение

315

8.2. Медикаментозная терапия

319

8.3. Основные классы антигипертензивных препара­ тов для лечения АГ у пожилых 326 8.4. К о м б и н и р о в а н н а я а н т и г и п е р т е н з и в н а я т е р а ­

Глава 9.иДоказательная гипертензиология (с участием 165 лом старческом возрасте Ю.В.Котовской, В.В.Толкачевой)

5 . 1 . Изолированная систолическая артериальная г и ­ пертония 169 5.2. Гипертонические кризы

175

5.3. Ортостатическая гипотония

190

5.4. А р т е р и а л ь н а я лиц

гипертония

очень

пожилых 214

Глава 6. Артериальная гипертония у пожилых при сочета­ нии с другими заболеваниями 219 6 - 1 . Артериальная гипертония и ишемическая бо­ лезнь сердца 219 6.2. Артериальная гипертония и сердечная недоста­ точность (с участием Н.А.Джаиани) 231 6.3. Артериальная гипертония и сосудистые заболе­ вания мозга 243 6 . 3 . 1 . Артериальная гипертония и деменция. . . . 255 6.4. А р т е р и а л ь н а я диабет.

гипертония

и

сахарный 264

Глава 7. Первичная и вторичная профилактика (с участи­ ем Ю.Л.Карауловой,

Ю.В.Котовской)

282

7 . 1 . Первичная и вторичная профилактика цере­ бральных осложнений 282 7.2. Результаты исследования PROGRESS по вторич­ ной профилактике инсультов 292 7.3. Первичная и вторичная профилактика ишемической болезни сердца 305 Глава 8. Лечение а р т е р и а л ь н о й г и п е р т о н и и у л и ц п о ж и ­ л о г о и с т а р ч е с к о г о в о з р а с т а (с участием А.С.Мильто)

315

358

9 . 1 . Результаты з а в е р ш и в ш и х с я и с с л е д о в а н и й больных пожилого и старческого возраста, с терапевтическим вмешательством 358 9.2. Продолжающиеся исследования больных пожи­ лого и старческого возраста 367 Глава

10. Представления врачей и пациентов об артериальной гипертонии в пожилом возрасте. Реальная практика лечения пожилых больных с артериальной гипертонией в Российской Феде­ рации (по данным исследования АРГУС) (с уча­ стием Ю. В. Котовской, О.А.Асеевой, В.В.Максименко, никовой)

А.Л. Склизковой, О.Н. Серебрен369

1 0 . 1 . Представления врачей об артериальной гипер­ тонии в пожилом возрасте и реальная практика лечения АГ у людей старше 55 лет в Российской Федерации 372 10.2. Сравнительная характеристика типов впервые выявленной артериальной гипертонии у людей старше 55 лет. 384 10.3. Эффективность и п е р е н о с и м о с т ь а р и ф о н а ретард п р и лечении АГ у пациентов с т а р ш е 55 лет. 399 10.4. Эффективность и переносимость арифона ре­ тард при лечении пациентов старше 55 лет с изолированной систолической артериальной гипертонией 410 10.5. Представления больных старше 55 лет об арте­ риальной гипертонии 433

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АГ

- артериальная гипертония

АД АК АКТГ АПФ АТ1

-

АТГ

- ангиотензиноген

АТФазаББ ГКМП ГЛЖ ДАД

артериальное давление антагонисты кальция адренокортикотропный гормон ангиотензинпревращающий фермент рецепторы к ангиотензину ...II 1 типа аденозинтрифосфатаза р-адреноблокаторы гипертрофическая кардиомиопатия гипертрофия левого желудочка

- диастолическое артериальное давление

ДИ - доверительный интервал ДКМП - дилатационная кардиомиопатия ЗСН

- застойная сердечная недостаточность

ИАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента ИБС

- ишемическая болезнь сердца

ИМ

- инфаркт миокарда

ИМТ ИР ИСАГ

- индекс массы тела - инсулинорезистентность - изолированная систолическая АГ

КТ

- компьютерная томография

ЛЖ ЛПВП ЛПНП ЛПОНП-

левый желудочек липопротеины высокой плотности липопротеины низкой плотности липопротеины очень низкой плотности

НТГ - нарушение толерантности к глюкозе ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения ОПСС ОЦК РААС РАС САД

- общее периферическое сосудистое сопротивление - объем циркулирующей крови - ренин-ангиотензин-альдостероновая система - ренин-ангиотензиновая система - систолическое артериальное давление

СДАГ СИ СКФ СМ АД СрАД СРПВ ТГ ТИМ

тхпн хпн ЦНС

чес

- систолодиастолическая артериальная гипертония - суточный индекс - скорость клубочковой фильтрации - суточное мониторирование АД - среднее артериальное давление - скорость распространения пульсовой волны - триглицериды - толщина интимы-медии - терминальная хроническая почечная недостаточ­ ность - хроническая почечная недостаточность - центральная нервная система - частота сердечных сокращений

- электрокардиограмма ЭКГ ЭхоКГ - эхокардиография

Предисловие Проблема артериальной гипертонии стала одной из наиболее актуальных в современной медици­ не. В изучение АГ большой вклад был сделан нашими со­ отечественниками Н.С. Коротковым, предложившим ме­ тод измерения АД, а также Г.Ф. Лангом, А.Л. Мясниковым, Е.М. Тареевым, которые сформировали оригинальное учение о гипертонической болезни, подробно описали проявления и течение этой патологии, содружественные нарушения метаболизма, которые привлекают особое внимание в последнее десятилетие. Современный этап изучения АГ связан с двумя важны­ ми обстоятельствами. Во-первых, это рассмотрение АГ в тесной связи с другими факторами риска сердечно-сосу­ дистых заболеваний. Это сделало особенно значимым внимание к чрезвычайно распространенным легкой (мяг­ кой) и систолической АГ, которые ранее не принимались в расчет и чаще всего, протекая без жалоб, не подверга­ лись лечению, в том числе и у пациентов с высоким ри­ ском (например, при сахарном диабете). Во-вторых, это достижения неинфекционной клиниче­ ской эпидемиологии и современной медицины, основан­ ной на доказательствах, с которыми связаны многочи­ сленные крупномасштабные контролируемые рандоми­ зированные клинические исследования, позволяющие оценить не только значимость различных факторов для развития АГ, но и эффективность и безопасность новых методов лечения и лекарственных препаратов. Значение этих исследований состоит прежде всего в получении важных фактов, часто определяющих не только тактику лечения конкретных больных, но и стратегию популяционных профилактических мероприятий. Не менее важно и то, что именно масштабность этих исследований, а также рациональность схемы применения и сопутствующего об­ следования, диктуемые протоколом, составленным опыт­ ным специалистом, имеют значение для последующего внедрения нового препарата (если он оказывается эф­ фективным и безопасным) в повседневную врачебную практику, Важное клиническое значение мягкой арте­ риальной гипертонии, а также изолированной систоличе­ ской гипертонии у пожилых лиц было доказано именно в

таких масштабных клинических исследованиях. Настоящая монография подготовлена на основе мно­ голетнего опыта наблюдения и обследования больших групп больных, в том числе включавшихся в многоцентро­ вые клинические исследования. Возможность участия в таких исследованиях получили многие сотрудники кафе­ дры внутренних болезней Российского университета дружбы народов, подготовивших настоящую рукопись. В процессе этих исследований, например Европейского ис­ следования систолической гипертонии у пожилых лиц Syst-Euro, мы накопили определенный опыт, что позволи­ ло выступить с инициативой российского исследования АРГУС, результаты которого представлены ниже и позво­ ляют не только создать представление о положении дел в этой области в России, но и наметить пути улучшения с и ­ туации. Одновременно с участием в интернациональных кли­ нических испытаниях проводились исследования арте­ риальной гипертонии (генетические, солечувствительность и водно-электролитный обмен, особенности пора­ жения органов мишеней и др.), материалы которых пред­ ставлены в монографии. Важным обстоятельством было широкое использование в процессе этих исследований суточного мониторирования АД, а также бифункциональ­ ного (ЭКГ и АД) и двухсуточного мониторирования (Ю.В. Котовская), что позволило более детально оценить значение этого метода и внедрить его в практику. Монография, как и Российское многоцентровое мас­ штабное клиническое исследование, именуется АРГУС. Аргус по древнегреческой мифологии, бдительный страж, многоглазый великан. Преломляя этот образ примени­ тельно к обсуждаемой проблеме, нам хотелось бы на­ деяться, что современная медицина (Аргус) будет более пристально следить с помощью многочисленных специа­ листов, методов, подходов (глаза Аргуса) за развитием артериальной гипертонии, борьба с которой является на­ сущной задачей здравоохранения. В подготовке рукописи к изданию большое участие приняла ассистент кафедры внутренних болезней канд. мед. наук Ю.Л. Караулова.

Современные стандарты

ГЛАВА 1. С О В Р Е М Е Н Н Ы Е СТАНДАРТЫ ПО АРТЕРИАЛЬНОЙ

ГИПЕРТОНИИ

Развитие первичной (эссенциапьной) АГ детерминиро­ вано множеством сложно взаимодействующих гемодинамических, нейрогуморальных, метаболических и ряда других факторов. Состояние, начинающееся как функцио­ нальное расстройство, у большинства людей последова­ тельно, разными патогенетическими путями приводит к специфическим органным поражениям, трансформиру­ ясь из фактора риска в заболевание. При естественном течении АГ в подавляюшем большинстве случаев она за­ канчивается сердечно-сосудистыми осложнениями в ви­ де инсульта, нефропатии с исходом в хроническую почеч­ ную недостаточность, гипертрофии левого желудочка с развитием диастолической дисфункции или острого ин­ фаркта миокарда с систолической дисфункцией, перехо­ дящей впоследствии в сердечную недостаточность. Эпидемиологические данные свидетельствуют о зна­ чительной распространенности АГ в российской популя­ ции, однако отмечаются недостаточная информирован­ ность и охват лечением пациентов. При анализе качества лечения АГ выявляются низкие показатели контролируе­ мой АГ, несмотря на доказанную возможность существен­ ного снижения частоты инсультов и ИБС по мере сниже­ ния АД. Современная АГ характеризуется увеличением частоты сердечной и почечной недостаточности. Много­ численные исследования по лечению АГ показали отчет­ ливую зависимость прогноза АГ от спектра факторов рис­ ка, степени поражения органов мишеней и наличия сер­ дечно-сосудистых заболеваний. Этим определяется важ­ ность «массовой стратегии» (в популяции) и «риск-страте­ гии» (у лиц с АГ) снижения АД. Конец XX в. характеризуется созданием новых между­ народных стандартов по АГ, необходимость которых вы­ звана появлением новых эпидемиологических данных и результатов клинических исследований.

11

Длительное отсутствие общепринятых методических рекомендаций по АГ в нашей стране привело к распро­ странению в реальной терапевтической практике несов­ местимых с современными взглядами установок на «ра­ бочее АД», курсовое лечение АГ и лечение, направленное исключительно на снижение АД; к необоснованно широ­ кому использованию коротко действующих гипотензив­ ных препаратов, в частности клонидина, для длительного лечения АГ. В 2000 г. был опубликован Первый доклад экс­ пертов Научного общества по изучению артериальной г и ­ пертонии Всероссийского научного общества кардиоло­ гов Межведомственного совета по сердечно-сосудистым заболеваниям «Профилактика, диагностика и лечение ар­ териальной гипертонии в Российской федерации» (ДАГI). В основу этого доклада легли VI отчет экспертов Амери­ канского объединенного комитета по диагностике и лече­ нию артериальной гипертонии 1997 г. (OHK VI 1997г.) и ре­ комендации Всемирной организации здравоохранения и Международного общества по артериальной гипертонии 1999 г. (ВОЗ/МОАГ 1999 г.). В соответствии с этими доку­ ментами в 2001 г. были приняты «Рекомендации по про­ филактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии». Основные положения этих рекомендаций совпа­ дают с положениями международных рекомендаций: определены понятия «нормального АД» и границы повы­ шенного АД; сформулирован отказ от понятий «мягкая», «умеренная» и «тяжелая» АГ; введена стратификация больных по степени риска. Рекомендации указывают на необходимость раннего, агрессивного лечения АГ у боль­ ных с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений и важность немедикаментозной программы лечения АГ. Современные стандарты рекомендуют использовать САД и ДАД в качестве критериев для начала гипотензив­ ной терапии и оценки ее эффективности. В течение мно­ гих лет при проведении большого количества клинических исследований по лечению АГ диагностика, оценка степе­ ни АГ и эффективности ее лечения производились по

12

Современные стандарты

Глава 1

у р о в н ю ДАД. Это было связано с л и д и р у ю щ е й концепцией об АГ как г е м о д и н а м и ч е с к о м р а с с т р о й с т в е , о с н о в н о й п а ­ т о ф и з и о л о г и ч е с к о й д е т е р м и н а н т о й к о т о р о г о является о б щ е е периферическое с о п р о т и в л е н и е с о с у д о в (ОПСС), п р и э т о м ДАД о т о ж д е с т в л я л о с ь с м е р о й и з м е н е н и я ОПСС. Повышение САД с возрастом р а с с м а т р и в а л о с ь как нормальный ф и з и о л о г и ч е с к и й п р о ц е с с , свидетельствую­ щ и й о н е о б р а т и м о м п р о ц е с с е с т а р е н и я . Это отражает ре­ комендованный расчет нормального показателя САД: 100 + возраст. Снижение АД у пожилых пациентов до д о с т и ж е ­ ния критически высоких у р о в н е й > 120 мм рт. ст. для ДАД и > 200 мм рт. ст. для САД считалось н е ц е л е с о о б р а з н ы м и д а ж е в р е д н ы м . Однако э п и д е м и о л о г и ч е с к и е и с с л е д о в а ­ ния 90-х годов показали прямую з а в и с и м о с т ь сердечно­ с о с у д и с т о г о р и с к а от уровня САД и ДАД, что стало о с н о вой положения о большей или равной значимости САД в п р о г н о з е о с л о ж н е н и й . Данные Ф р а м и н г е м с к о г о и с с л е д о ­ вания показали ведущую роль САД в прогнозе развития о с л о ж н е н и й , о с о б е н н о у пожилых л ю д е й . При анализе р и с к а с м е р т н о с т и от инфаркта, инсульта и о б щ е й леталь­ ности в Р о с с и й с к о й Ф е д е р а ц и и (ГНИЦПМ РФ, 1998) также выявлена ведущая роль САД. Страховые компании задол­ го до практического здравоохранения начали использо­ вать показатель САД для количественной оценки риска. Наглядно д и н а м и к у представлений о важности САД и ДАД отражают международные стандарты по АГ В класси­ фикации Объединенного национального комитета С Ш А (ОНК IY) 1985 г. САД при о п р е д е л е н и и с т е п е н и АГ отсут­ ствует, в 1993 г. (ОНК Y) САД появляется на 2-й п о з и ц и и , играя с о п о д ч и н е н н у ю роль по о т н о ш е н и ю к ДАД, и л и ш ь в 1997 г. (ОНК YI) и 1999 г. ( р е к о м е н д а ц и и В с е м и р н о й о р г а ­ низации здравоохранения и М е ж д у н а р о д н о г о о б щ е с т в а по артериальной г и п е р т о н и и ВОЗ-МОАГ) САД заняло пер­ вую и равную с ДАД п о з и ц и и (Табл. 1.1). З а к о н о м е р н ы м результатом п р е д ш е с т в о в а в ш е й рас­ становки акцентов явилось занижение показателей рас­ п р о с т р а н е н н о с т и АГ, отсутствие данных об оптимальном фармакотерапевтическом значении САД. Данные иссле-

13

Таблица 1.1. Классификация уровня АД у лиц старше 18 лет Категория

САД

ДАД

Оптимальное

<120

<80

Нормальное

<130

<85

Высокое нормальное

130-139

85-89

Степень 1

140-159

90-99

Степень 2

160-179

100-109

Степень 3

>180

>110

Изолированная систолическая АГ

5140

<90

Примечание: если САД и ДАД находятся в разных категориях, присваивается более высокая категория. дований NHANES II и НОТ продемонстрировали, что пока­ затель частоты снижения САД < 140 мм рт. ст. в 1,5-3 раза меньше, чем показатель частоты снижения ДАД <90 мм рт. ст. независимо от возраста и пола. Таким образом, развен­ чано еще одно распространенное заблуждение о более легкой и частой коррекции САД по сравнению с ДАД. Изменение оценки роли САД существенно отразилось на тактике антигипертензивной терапии. Установлено, что у 64 % пациентов степень давления совпадает по уровню и САД, и ДАД. В 32 % случаев была установлена более вы­ сокая степень АГ по показателю САД. Повышение степени АГ по показателю ДАД потребовалось всего в 4 % случаев. Таким образом, показатель САД позволяет адекватно классифицировать степень АГ в 96 % случаев, тогда как ДАД было информативно в 69 % случаев. Различия были еще более отчетливыми в группе больных старше 60 лет. При обследовании 1488 субъектов с высоким нормаль­ ным АД или АГ, которым потенциально была показана медикаментозная терапия, только 1 2 % имели одновре­ менное повышение САД и ДАД. 78 % пациентов имели Установленную степень повышения АД по уровню САД, и

14

Современные стандарты

Глава1

лишь 9 % - по уровню ДАД. Приведенные данные демон­ стрируют очевидную важность новых стандартов класси­ фикации степеней АГ по уровню САД и ДАД, особенно у больных среднего и пожилого возраста, которые часто имеют изолированное повышение САД. Таким образом, современные стандарты рассматрива­ ют ИСАГ в рамках эссенциальной гипертонии и указывают на установленную пользу снижения АД в группе пожилых пациентов. Исследования 90-х годов показали, что в этой группе больных антигипертензивная терапия не только является высоко эффективной и хорошо переносимой, но и позволяет предупредить большее число осложнений, чем в группе молодых пациентов. Кроме того, современ­ ные стандарты по АГ ознаменованы еще одним событием: отказом от возрастных норм АД. Однако существуют и различия между рекомендациями ВОЗ/МОАГ и российскими стандартами. В р о с с и й ­ ских рекомендациях отсутствует понятие «пограничная АГ», поскольку оно определяется исключительно уров­ нем АД. Обоснованием отказа от этого термина послу­ жили данные крупных исследований, показавших, что риск развития сердечно-сосудистых осложнений повы­ шается при увеличении АД даже в пределах нормы, при этом абсолютное большинство событий регистрируется у лиц с повышением АД, соответствующим понятию «по­ граничная АГ». В связи с имеющейся в нашей стране порочной практи­ кой курсового лечения АГ, направленного исключительно на нормализацию АД, стремления к быстрому достиже­ нию нормальных цифр АД в условиях стационара в рос­ сийских рекомендациях определены краткосрочные, среднесрочные и долгосрочные задачи, выделен раздел госпитальной практики лечения АГ. В соответствии с ре­ шением этих задач сформулированы критерии эффектив­ ности лечения. На период госпитального лечения АГ пред­ лагается смещение акцента со средне- и долгосрочных задач на краткосрочные (Табл. 1.2).

15

Таблица 1.2. Задачи и критерии эффективности антигипертензивной терапии

Краткосрочные ( 1 - 6 мес. от начала лечения) • Снижение систолического и/или диастолического АД на 10% и более или достижение целевого уровня АД. Отсутствие гипертонических кризов. • Сохранение или улучшение качества жизни. • Влияние на модифицируемые факторы риска.

Среднесрочные (> 6 мес. от начала лечения) • Достижение целевых значений АД. • Отсутствие поражения органов-мишеней или обрат­ ная динамика имевшихся осложнений. • Устранение модифицируемых факторов риска.

Долгосрочные • •

Стабильное поддержание АД на целевом уровне. Отсутствие прогрессирования поражения органовмишеней. • Компенсация имеющихся сердечно-сосудистых осложнений.

К моменту создания первых российских рекомендаций (ДАГ 1) были опубликованы результаты исследований HOPE, CIBIS II и MERIT-HF, поэтому в документ введены дополнительные возможные показания для назначения ингибиторов АПФ (ИБС и сахарный диабет) и (З-адреноблокаторов (сердечная недостаточность). Эти положения сохранились и в окончательной версии российских реко­ мендаций. Форма диагностического заключения, рекомендован­ ная российскими стандартами, представляет собой по­ пытку адаптировать систему стратификации пациентов по степени риска к традиционной клинической практике в Российской Федерации с учетом Международной класси­ фикации болезней X. Для обозначения АГ в русскоязыч­ ной литературе по-прежнему актуален термин «гиперто-

16

Глава 1

Современные стандарты

ническая болезнь», берущий начало со времен ПФ.Ланга. В соответствии с этим I стадия гипертонической болезни (ГБ) предполагает отсутствие изменений в органах-ми­ шенях, II стадия - поражение органов-мишеней, a III ста­ дия - наличие ассоциированных состояний. Определение степени риска подразумевает четкий план обследования с уточнением индивидуального спек­ тра факторов риска и степени органных поражений. Ука­ зание степени риска дает четкое представление о прог­ нозе и может быть основой для экспертной оценки тру­ доспособности, а также выделения приоритетных групп для медико-социальной поддержки (Табл. 1.3). Таблица 1.3. Критерии стратификации риска

17

Риск развития сердечно-сосудистых осложнений, а, значит, и прогноз у больных АГ зависят не только от уровня АД, но и от наличия сопутствующих факторов риска, приз­ наков поражения органов-мишеней и клинических про­ явлений сердечно-сосудистых заболеваний. Современ­ ные стандарты более четко определяют уровень степени риска в зависимости от качественных изменений: наличие факторов риска рассматривается как средний риск, пора­ жение органов-мишеней как высокий, наличие ассоцииро­ ванных заболеваний и состояний как очень высокий риск сердечно-сосудистых осложнений (Табл. 1.4). Таблица 1-4. Стратификация больных АГ по степени риска развития сердечно-сосудистых осложнений

ФАКТОРЫ РИСКА

ПОРАЖЕНИЕ ОР­ ГАНОВ-МИШЕНЕЙ

АССОЦИИРОВАННЫЕ КЛИ­ НИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ

Гипертоническая болезнь 1 стадии

Гипертоническая болезнь II стадии

Гипертоническая болезнь III стадии

Факторы риска и анамнез

Степень 1 САД 140-159 и/или ДАД 90-99

Степень 2 САД 160-179 и/или ДАД 100-109

Степень 3 САДі 180 и/или ДАДі 110

• Мужчины >55 лет •Женщины > 65 лет •Курение • Холестерин >6,5 ммоль/л •Семейный анам­ нез ранних сердеч­ но-сосудистых за­ болеваний (у жен­ щин <65 лет, у муж­ чин <55лет) • Сахарный диабет

•Гипертрофия лево­ го желудочка (ЭКГ, ЭХОКГ или рентгено­ графия) •Протеинурия и/или креатинине-

ЦЕРЕБРО-ВАСКУЛЯРНЫЕ ЗА­ БОЛЕВАНИЯ • Ишемический инсульт • Геморрагический инсульт •Транзиторная ишемическая атака ЗАБОЛЕВАНИЯ СЕРДЦА • Инфаркт миокарда • Стенокардия •Коронарная реваскуляризация •Застойная сердечная недо­ статочность ЗАБОЛЕВАНИЯ ПОЧЕК • Диабетическая нефропатия • Почечная недостаточность (креатининемия > 176 мкмоль/л, > 2 мг/дл) СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ • Расслаивающая аневризма аорты •Симптомное поражение пе­ риферических артерий ГИПЕРТОНИЧЕСКАЯ РЕТИНО­ ПАТИЯ • Геморрагии или экссудаты • Отек соска зрительного нерва

I. НетФР ПОМ, AKC

НИЗКИЙ РИСК

СРЕДНИЙ РИСК

высокий РИСК

II. Есть 1-2 фактора рис­ ка, нет ПОМ, нет AKC

СРЕДНИЙ РИСК

СРЕДНИЙ РИСК

ОЧЕНЬ ВЫСО­ КИЙ РИСК

III. Есть 3 и бо­ лее ФР и/или ПОМ, и/или СД, нет AKC

ВЫСОКИЙ РИСК

ВЫСОКИЙ РИСК

ОЧЕНЬ ВЫСО­ КИЙ РИСК

IV. Есть AKC, ПОМ ±, ФР±

ОЧЕНЬ ВЫСО­ КИЙ РИСК

ОЧЕНЬ ВЫСО­ КИЙ РИСК

ОЧЕНЬ ВЫСО­ КИЙ РИСК

МИЯ (106-176 мкмоль/л. 1,2-2.0 мг/дл)

• Ультразвуковые или рентгенологи­ ческие признаки атеросклеротической бляшки • Генерализованное или очаговое суже­ ние артерий сетчат­ ки

АРТЕРИАЛЬНОЕ ДАВЛЕНИЕ (мм рт. ст.)

ФР - факторы риска ПОМ - поражение органов-мишеней АКС - ассоциированные клинические состояния Уровни риска (риск инсульта или инфаркта м и о к а р д а в б л и ж а й ш и е 10 лет): • Н и з к и й р и с к (1) = м е н е е 15 %; • С р е д н и й р и с к (2) = 1 5 - 2 0 %; • В ы с о к и й р и с к (3) = 2 0 - 3 0 % ; •Очень в ы с о к и й р и с к (4) = 30 % и л и в ы ш е

18

Современные стандарты

Глава 1

Группа

низкого риска

Эта группа включает всех мужчин и женщин моложе 55 л е т с А Г 1 степени при отсутствии факторов риска, пораже­ ния органов-мишеней и сопутствующих сердечно-сосуди­ стых заболеваний. Риск развития сердечно-сосудистых осложнений в ближайшие 10 лет составляет менее 15 %. Группа

среднего

риска

Эта группа включает пациентов с широким диапазоном колебаний АД. Принципиальным признаком принадлежно­ сти к этой группе является наличие факторов риска при от­ сутствии поражений органов-мишеней и сопутствующих заболеваний. Иными словами, эта группа объединяет па­ циентов с небольшим повышением АД и многочисленны­ ми факторами риска или пациентов с выраженным повы­ шением АД. Риск развития сердечно-сосудистых осложне­ ний в ближайшие 10 лет в этой группе составляет 15-20 %. Группа

высокого риска

К этой категории относятся пациенты, имеющие пора­ жение органов-мишеней независимо от степени АГ и со­ путствующих факторов риска. Риск развития сердечно­ сосудистых осложнений в ближайшие 10 лет у этих боль­ ных более 20 %. Группа очень высокого риска

К этой группе относят пациентов при наличии ассоци­ ированных заболеваний (стенокардия и/или перенесен­ ный инфаркт миокарда, операция реваскуляризации, сер­ дечная недостаточность, перенесенные мозговой инсульт или транзиторная ишемическая атака, нефропатия, ХПН, поражение периферических сосудов, ретинопатия III-IV ст.) независимо от степени АГ К этой же группе относятся больные с высоким нормальным АД при наличии сахарно­ го диабета. Риск развития сердечно-сосудистых ослож­ нений в ближайшие 10 лет в этой группе превышает 30 %. Такой подход предоставляет практическим врачам упрощенный метод определения уровня риска для каждо­ го отдельного пациента, дает четкое представление о долговременном прогнозе и облегчает принятие решения о сроках начала, характере антигипертензивной терапии и

19

целевом уровне АД (Табл. 1.5). Особая ценность такого подхода заключается в том, что уровень АД утрачивает главенствующую и определяющую роль в выборе тактики лечения. Это представляется крайне важным, учитывая большую вариабельность показателей АД вообще и у не­ регулярно леченых пациентов в частности и неизбежно возникающие вследствие этого трудности при отнесении пациента к той или иной группе только на основании цифр АД. Принципиальное изменение подхода к ведению паци­ ентов с АГ, определяемого степенью риска, в известной мере обусловлено наметившимся с начала 90-ых годов значительным замедлением снижения сердечно-сосуди­ стой заболеваемости и летальности у больных с АГ. Этот тревожный факт определил приоритетность двух напра­ влений в научно-практической деятельности: акцент на нормализацию давления и поиск средств медикаментоз­ ного воздействия, которые бы не только снижали АД, но и предупреждали или замедляли прогрессирование ослож­ нений, В соответствии с международными рекомендаци­ ями сахарный диабет отнесен к факторам риска. Исследования последних лет выявили «новые» метабо­ лические и гемодинамические факторы риска сердечно­ сосудистых осложнений, которые не учитываются при стратификации степени риска, поскольку их значимость и количественная оценка - это перспективы ближайшего будущего (См. главу 4). При первичном выявлении у пациента АГ необходимо провести повторные измерения АД для подтверждения стабильности его повышения, У пожилых пациентов и больных сахарным диабетом рекомендуется измерять АД в положениях лежа и сидя. Если стабильное повышение АД подтверждено, нужно исключить вторичный характер АГ. На следующих этапах обследования врач должен вы­ явить устранимые и неустранимые факторы риска, оценить наличие поражения органов мишеней, сердечно­ сосудистых и других сопутствующих заболеваний. На ос­ новании полученных данных необходимо определить индивидуальную степень риска развития ИБС и других сердечно-сосудистых осложнений.

20

Глава 1

Современные рекомендации характеризуются значи­ тельным акцентом на необходимость немедикаментоз­ ных мероприятий в качестве обязательной меры на всех этапах лечения. Немедикаментозная программа сниже­ ния АД должна быть рекомендована всем пациентам, не­ зависимо от возраста, тяжести АГ и необходимости ле­ карственной терапии. Этот акцент связан с изменением взглядов на природу АГ Современная пандемия метабо­ лического варианта АГ («синдром современного мира») связана не с усилением патогенных факторов, а с осла­ блением саногенных. В связи с этим крайне важным яв­ ляется детальное представление о немедикаментозной стратегии, совпадающей с мерами по первичной профи­ лактике АГ. Очень важна ориентация пациентов на необходимость продолжения выполнения немедикамен­ тозной программы и после начала лекарственной тера­ пии для уменьшения вероятности развития резистентной гипертонии. Положительными характеристиками немедикаментоз­ ного воздействия являются: благоприятное влияние на ассоциированные факторы риска; минимальный риск; вы­ сокая приверженность среди небольшого количества мо­ тивированных лиц. Однако следует упомянуть об отсут­ ствии данных о влиянии этих мер на уровень заболевае­ мости и летальности; об обременительности типичных ре­ комендаций для пациентов; возможной необходимости дополнительных затрат; легко предсказуемой низкой при­ верженности пациентов в связи с необходимостью корен­ ного пересмотра привычного образа жизни. Показанием для начала медикаментозной терапии яв­ ляется принадлежность пациента к определенной катего­ рии риска, а не степень повышения АД. В группах высоко­ го и очень высокого риска медикаментозную терапию нужно начинать немедленно, сочетая ее с немедикамен­ тозными мерами. В группах среднего и низкого риска на­ чалу лекарственной терапии предшествует программа не­ медикаментозного лечения в течение 6 - 1 2 месяцев. Специального внимания требуют пациенты с высоким нормальным АД (130-139/85-89 мм рт. ст.), у которых

Современные стандарты

21

имеется сахарный диабет, почечная и/или сердечная не­ достаточность. В этой группе больных требуется ранняя, активная медикаментозная терапия, которая позволяет предупредить прогрессирование осложнений. Общие принципы медикаментозного лечения АГ пре­ дусматривают: начало лечения с минимальных доз одного препарата; при недостаточном эффекте лечения или пло­ хой переносимости - увеличение дозы первого препарата или добавление второго, или переход к препаратам дру­ гого класса; использование препаратов длительного дей­ ствия для достижения 24-часового эффекта при одно­ кратном приеме (для мягкого и длительного гипотензив­ ного действия с более интенсивной защитой органов-ми­ шеней, а также высокой приверженности пациентов лече­ нию); использование оптимальных сочетаний препаратов для достижения максимального действия и минимизации побочных проявлений действия препаратов. Российские стандарты рекомендуют осуществлять выбор препарата для начала терапии среди семи основных классов лекарств (диуретики, (b-адреноблокаторы, антагонисты кальция, а-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II и агонисты имидазолиновых рецепторов). Ситуации предпочтитель­ ного выбора препаратов определены на основании до­ стоверного улучшения прогноза при перечисленных за­ болеваниях в контролируемых исследованиях (Табл. 1.6). Главным критерием выбора препарата является его способность уменьшать сердечно-сосудистую заболевае­ мость и смертность при сохранении х о р о ш е г о качества жизни. Контролируемые клинические исследо­ вания - основа доказательной медицины - свидетель­ ствуют в этом плане о неоспоримых преимуществах b-блокаторов и диуретиков. Однако следование жесткой рекомендации выбора диуретиков и р-адреноблокаторов при наличии хорошо переносимых и эффективных новых классов препаратов необоснованно, поскольку завершив­ шиеся рандомизированные исследования не выявили преимущества какого-либо класса антигипертензивных препаратов при одинаковой степени снижения АД.

22

Современные стандарты

Глава 1

Таблица 1.5- Степени риска и тактика лечения больных артериальной гипертонией

Степень АГ

Группа низкого риска

Группа среднего риска

Группа высокого и очень высоко­ го риска

Высокое нор­ мальное АД (130-139/85-89)

Изменение об­ раза жизни

Изменение об­ раза жизни

Медикаментоз­ ная терапия **

Степень 1 {140159/90-99)

Изменение об­ раза жизни (до 12 мес.) При неуспехе медикаментоз­ ная терапия

Изменение об­ раза жизни(до 6 мес.)* При неуспехе медикаментоз­ ная терапия

Медикаментоз­ ная терапия

Степень 2 и 3 (ИбО/i 100)

Медикаментоз­ ная терапия

Медикаментоз­ ная терапия

Медикаментоз­ ная терапия

Примечание к таблице 1.5: Немедикаментозные методы лечения необходимо рекомендовать всем больным, которым назначены антигипертензивные препараты. * - При наличии нес­ кольких факторов риска уже на начальном этапе обсудить целе­ сообразность медикаментозной терапии, ** - При наличии сахарного диабета, сердечной или почечной недостаточности.

23

Таблица 1. 6. Рекомендации по выбору лекарственных препаратов для лечения АГ Класс препа­ ратов

Абсолютные показания

Диуретики

• Сердечная недостаточ­ ность * Пожилые больные •Систоличе­ ская гипертензия

Относитель­ ные показа­ ния

•Диабет

Абсолютные противопока­ зания

Относитель­ ные противо­ показания

• Подагра

• Дислипидемия • Сохранен­ ная сексуаль­ ная активностьу мужчин

р-блокаторы

• Стенокар­ * Астма и хро­ • Сердечная дия нический обнедостаточ­ * Перенесен­ структивный ность ный инфаркт бронхит • Беременно­ миокарда • Блокада сть •Тахиаритпроводящих • Диабет мии путей сердца'

• Дислипидемия • Спортсмены и физически активные па­ циенты •Болезни пе­ рифериче­ ских сосудов

Ингибиторы АПФ

• Сердечная недостаточ­ ность * Дисфункция левого желу­ дочка •Перенесен­ ный инфаркт миокарда •Диабетиче­ ская нефропатия

•Беременно­ сть •Гиперкалиемия •Двусторон­ ний стеноз почечных ар­ терий

•Двусторон­ ний стеноз почечных ар­ терий

Антагонисты кальция

• Стенокардия • Пожилые • Поражения больные перифериче­ • Систоличе­ ская гипер- ских сосудов тензия

• Блокада проводящих путей серд­ ца*-•

• Застойная сердечная недостаточ­ ность

а-адренергические блокаторы

• Нарушение • Гипертро­ толерантно­ фия п ре дета сти к глюкозе тельной же­ • Дислипиделезы мия

Антагонисты ангиотензина II

Агонисты имидазолиновых рецеп­ торов

• Ортостатическая гипотенэия

£

•Кашель при приеме инги­ биторов АПФ

* Сердечная недостаточ­ ность

• Ожирение - Сахарный • Нарушение диабет толерантно­ • Микроаль­ сти к глюкозе буминурия

• Беременно­ сть •Двусторон­ ний стеноз почечных ар­ терий •Гиперкалиемия •Атрио-вентрикулярная блокада 2-3 степени • Тяжелая се р д е ч на я недостаточ­ ность

24

Современные стандарты

Глава 1

Примечание к таблице 1.6: а - атриовентрикулярная блокада 2 или 3 степени; б - атриовентрикулярная блокада 2 или 3 сте­ пени для верапамила или дилтиазема; в - верапамил или дилтиазем. В современные рекомендации введено понятие целе­ вого АД - уровня АД, при котором регистрируется миниТральный уровень сердечно-сосудистой заболеваемости и летальности (Табл. 1.7). Обоснованием необходимости достижения целевого АД явились результаты многочи­ сленных исследований, в которых была продемонстри­ рована прямая зависимость степени уменьшения риска сердечно-сосудистых осложнений от уровня достигнуто­ го АД, В частности, в исследовании НОТ оптимальное снижение сердечно-сосудистых осложнений д о с т и г а ­ лось при АД ниже 139/83 мм рт. ст. Однако у пациентов, достигших уровня АД 150/90 мм рт. ст., риск существен­ но не отличался. Вместе с тем дополнительный анализ НОТ показал, что польза снижения АД менее 140/90 мм рт. ст. не столь очевидна при выделении группы больных без сахарного диабета. Таблица 1.7. Целевые уровни АД

25

нительная польза для дальнейшего снижения сердечно­ сосудистой заболеваемости при достижении уровня АД < 130/85 мм рт. ст. Наиболее убедительно доказана польза дальнейшего снижения АД (< 130/85 мм рт. ст.) у больных с сахарным диабетом (Рис. 1.1). Для пожилых пациентов в качестве целевого рекомендуется уровень АД 140/90 мм рт. ст. Смена тактики гипотензивной терапии при условии ее хорошей переносимости рекомендуется не ранее, чем через 4 - 6 недель. Продолжительность периода достиже­ ния целевого АД 6-12 недель. Рис. 1 . 1 . Преимущества существенного снижения АД у больных с сахарным диабетом Р<0,05

< 9 0 mm H g

< 85 m m H g

< 80 m m H g

Целевое Д А Д

Группы больных

Целевое АД

Общая популяция больных с АГ

< 140/90 мм рт, ст.

АГ + сахарный диабет, протеинурия < 1 г/сут.

< 130/85 мм рт. ст.

АГ + сахарный диабет, протеинурия > 1 г/сут.

< 125/75 мм рт ст.

АГ + ХПН

< 125/75 мм рт ст.

Целью лечения АГ является достижение оптимальных или нормальных показателей АД (< 140/90 м v . р т . с т ) . При экспертной оценке качества коррекции АД может быть ис­ пользован уровень 150/90 мм рт. ст. У пациентов молодого и среднего возраста установлена безопасность и допол-

Следует подчеркнуть недопустимость достижения в большинстве ситуаций жестких целевых значений АД в короткие сроки с использованием короткодействующих средств и особенно п р и появлении и/или усугублении симптомов региональной недостаточности кровообраще­ ния. Особого внимания требуют пожилые больные, преж­ де всего не получавшие ранее лечения пациенты с цереброваскулярной и коронарной болезнью. Однако даже на фоне лечения риск сердечно-сосу­ дистых осложнений у больных АГ остается более высо­ ким, чем у нормотоников. Это может быть связано с трудностью достижения целевого АД, необратимыми

26

Глава 1

изменениями сердечно-сосудистой с и с т е м ы , побочны­ ми д е й с т в и я м и антигипертензивных препаратов. Повы­ шать риск осложнений могут сопутствующие факторы риска и генетические факторы. Современные рекомендации по лечению АГ подчерки­ вают необходимость использования рациональной комби­ нированной терапии для достижения адекватного контроля АД. В частности, исследование НОТ продемонстрировало, что для снижения ДАД ниже 90 мм рт. ст. 57 % больных по­ требовалась комбинированная гипотензивная терапия, ни­ же 85 - 65 %, а ниже 80 мм рт. ст. - 74 % больных АГ Очень важным с практической точки зрения является определение понятия «рефрактерная гипертония». Гипертонию считают рефрактерной, если больной получает_три антигипедтензивных препарата (включая диуретики) в дозах, близких к максимальным, не менее 6 недель, а АД ос­ таётся выше 140/90 мм рт. ст. (при условии выполнения больным рекомендаций врача). ИСАГ считают рефрактер­ ной, если САД не удается снизить менее 160 мм рт ст. К причинам рефрактерности относятся: псевдорезистент­ ность (гипертония «белого халата», псевдогипертония у пожилых людей, использование обычной манжетки у боль­ ного с ожирением); отсутствие приверженности к лече­ нию; перегрузка объемом (избыточное потребление пова­ ренной соли, прогрессирующий нефросклероз, задержка жидкости, связанная со снижением АД, неадекватная диу­ ретическая терапия); лекарственные причины (низкие дозы антигипертензивных средств, неадекватные комби­ нации, взаимодействия с другими препаратами); сопут­ ствующие заболевания и состояния (курение, нарастаю­ щее ожирение, злоупотребление алкоголем, ночное апноэ, инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, г и ­ первентиляционный синдром или приступы паники, поражение мозга); вторичная гипертония. Причину рефрактер­ ности гипертонии часто удается выявить и устранить. Отсутствие адекватного контроля АД более чем у 2 / 3 паци­ ентов обусловлено несоблюдением режима лечения. Дру­ гой наиболее распространенной и легко устранимой при­ чиной является избыточное потребление поваренной со-

Современные стандар ты

27

ли. Среди причин истинной рефрактерности к лечению чаще всего встречается перегрузка объёмом, связанная с неадекватной диуретической терапией. Доказана польза антигипертензивной терапии по край­ ней мере до 80-летнего возраста. Однако если регулярное лечение АГ начато раньше, то оно должно продолжаться и в более пожилом возрасте. При наличии АГ в возрасте старше 80 лет решение о необходимости лечения прини­ мают исходя из конкретной клинической ситуации. Если АД начинает повышаться после 60 лет или плохо поддает­ ся лечению, необходимо исключить вторичную гиперто­ нию, в первую очередь связанную с атеросклеротическим стенозом почечной артерии. Лечение АГ у пожилых людей, включая изолированную систолическую, приводит к достоверному снижению ча­ стоты инсульта, ИБС, сердечной недостаточности и смертности. Терапию целесообразно начинать с более низких доз антигипертензивных препаратов. Предпочти­ тельно использование диуретиков. Альтернативой явля­ ются длительно действующие дигидропиридиновые анта­ гонисты кальция. Оснований для рассмотрения АГ у пожилых людей, включая ИСАГ, отдельно от первичной гипертонии нет. Причина - в доказанной эффективности лечения этой группы в плане снижения риска сердечно-сосудистых осложнений, по крайней мере в той же степени, что и у па­ циентов среднего возраста. Современные стандарты по АГ, основанные на страти­ фикации риска, предоставляют практическим врачам упрощенный метод определения уровня риска для каждо­ го отдельного пациента, дают четкое представление о долговременном прогнозе и облегчают принятие решения о сроках начала, характере антигипертензивной терапии и целевом уровне АД. Воплощение этих рекомендаций в практику будет способствовать искоренению распростра­ ненных ошибочных концепций о «рабочем давлении», кур­ совом лечении гипертонии, возрастных нормах АД, опас­ ности нормализации АД при наличии осложнений и у пожилых пациентов.

28

Глава 1 Литература

1.Joint National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. The sixth report of the Joint National Committee on Pre­ vention, Detection, and Treatment of High Blood Pressure (JNC VI), Arch In­ tern Med 1997;157:2413-2446. 2.1999 World Health Organization -International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension. J Hypertension 1999; 17:151-183 3.Профилактика, диагностика и лечение первичной артериальной ги­ пертонии в Российской федерации. Первый доклад экспертов научного общества по изучению Артериальной гипертонии, Всероссийского науч­ ного общества кардиологов и Межведомственного совета по сердечно­ сосудистым заболеваниям. - Клин. фарм. и терапия, 2000; №3, 5 - 30. 4.Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению арте­ риальной гипертензии. Артериальная гипертензия 2 0 0 1 - том 7 № 1 (приложение)- с.4-16.

ГЛАВА 2. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕР­ ТОНИИ В ПОЖИЛОМ И СТАРЧЕСКОМ ВОЗРАСТЕ 2 . 1 . Общие демографические тенденции в мире и России Демографическая ситуация в мире характеризуется быстрым приростом населения. Население планеты уве­ личилось вдвое за последние 40 лет. В настоящее время в мире проживает более 6 млрд. человек. Увеличение на­ селения планеты на 5 млрд. произошло всего за 200 лет. В XX веке прирост жителей Земли на 1 млрд. происходил за 33 года (27-60 гг.), 14 лет ( 6 0 - 7 4 гг.), 13 лет ( 7 4 - 8 7 гг.), 12 лет (87-99 гг.). Рассчитано, что с 1964 г темпы роста населения могут составлять по 1 млрд. в год. Однако де­ мографы считают, что рост населения затормозится: этот процесс уже коснулся развитых стран. Чем более циви­ лизованной страна, тем меньше в ней рождаемость, тем больше пожилых. Успехи медицины - сокращение дет­ ской смертности, устранение инфекций как основных причин смерти» лечение опухолей и профилактика ин­ фаркта и инсульта - постоянно увеличивают продолжи­ тельность жизни. В докладе «Старение и здоровье человека» («Меn ag­ eing and health») ВОЗ, 2 0 0 1 , к пожилым отнесены люди в возрасте > 65 лет, к очень пожилым > 80 лет. В России демографическая ситуация развивается та­ ким образом, что идет очень быстрое нарастание числа пожилых лиц. Ожидаемая продолжительность жизни в 1998 г составила 67,1 г, а в 2015 г прогнозируется 69,9 лет. Уже сегодня пятую часть населения России составля­ ют лица пенсионного возраста, около 11 % (3,2 миллиона граждан) - старше 80 лет, старше 85 лет - 1387 тысяч, а возрасте более 100 лет - 15,6 тысяч. В 1998 году в Москве было 1786 тысяч пожилых (20,9 % от всего населения), из них в возрасте 6 0 - 6 9 года - 52,9 %, 7 0 - 7 9 - 33,6 %, 80 и старше 13,9 %. В 1999 году в Москве проживало 249 сто­ летних гражданина, в Санкт-Петербурге в 1996 году - 86 человек. С учетом сниженной в последние годы рождае­ мости (ее существенный прирост не прогнозируется, еле-

30

Глава 2

довательно, население страны расти не будет) пожилые люди вскоре составят треть всего населения страны. Только с 1979 года численность престарелых старше 85 лет удвоилась. Показатель «средняя продолжительность жизни», который так часто и спекулятивно обсуждается в прессе, является математическим производным от возра­ стов, в которых умерли новорожденные, молодые и ста­ рики. На этот статистический показатель особенно влияет детская смертность. В нашей стране в последнее десяти­ летие снижение показателя средней продолжительности жизни обусловлено ростом числа смертей среди молодых мужчин, что традиционно связывают с пьянством и трав­ матизмом. Очевидно, что отсутствие в стране когорты по­ жилых, обусловленное, в частности, гибелью огромного числа мужчин во время войны, сдвигает этот показатель в более молодой возраст. Более точен показатель «предстоящих лет жизни». О его динамике писал еще известный ученый И.В. Давыдов­ ский в середине 60-х годов. Этот показатель за счет успе­ хов медицины значительно вырос за первую половину XX в. и медленно растет дальше - примерно на 1 год в де­ сятилетие. В России же в 90-е годы у мужчин прирост это­ го показателя составил 1 год в год, т.е. в 10 раз выше дол­ жного. Такая динамика связана только с появлением пожилых мужчин: с 1998 года резко увеличилась популя­ ция мужчин, перешагнувших 70-летний рубеж, так как эта группа родившихся в 1928 году - первая, не попавшая на войну и не погибшая в ней. В 2003 году начнется «массо­ вое» празднование 75-летних юбилеев. По классификации ВОЗ возраст до 44 лет считается молодым, 4 5 - 5 9 - средним, 6 0 - 7 4 - пожилым, 7 5 - 8 9 старческим, люди 90-100 и старше - долгожителями. Согласно классификации ООН, государство считается молодым, если доля пожилых людей (старше 65 лет) со­ ставляет 4 %, старым - если она составляет 7 %. В 1939 г в России пожилых людей было 4,15 %, а в 1996 г - 12,2 %. Следовательно, немногим более чем за 40 лет наша стра­ на из демографически молодого государства преврати­ лась в старое. Уровень старости населения в Германии

Эпидемиология

31

составляет 14,95 %. в Англии - 15,75 %, Франции 14,5 %, С Ш А - 1 2 , 6 %,. Японии-12,55 %. Выше всего до­ ля пожилых людей в Швеции (21.0 % ) , Австрии (20,5 %) и других странах Европы; ниже всего - в странах Африки, Азии и Латинской Америки (в некоторых из них люди стар­ ших возрастов составляют всего 3-5 % населения). В СССР доля пожилых людей непрерывно росла - с 6,8 % в 1939 г. до 9,4 % в 1959 г. 11,9 % в 1970 г.,13,3 % в 1975 г. и 16,5 % в 1992 г. (Россия). • Биологический возраст - показатель уровня износа структуры и функции определенного структурного элемента организма, группы элементов и организма в целом, выражен­ ный в единицах времени путем соотнесения значений заме­ ренных индивидуальных биомаркеров с эталонным среднегрупповыми кривыми зависимостей изменений этих биомар­ керов от календарного возраста. • Календарный возраст отражает старение организма и его систем в среднем для популяции, дает стандартные сред­ ние вероятности смерти и ожидаемой продолжительности жизни и является объективным показателем, связанным только с физическим течением времени, и выражается в аб­ солютных физических единицах времени. • Функциональный возраст (физиологичский возраст) отражает возрастную динамику физиологичекских функций и функциональных резервов, способность человека функцио­ нировать. Некоторые из этих процессов могут существенно не влиять (или, напротив, влиять) на ожидаемую продолжи­ тельность жизни. Функциональный возраст может суще­ ственно уменьшаться в результате тренировки. При его оцен­ ке учитываются показатели мышечной работоспособности, познавательной деятельности и эмоциональный профиль че­ ловека. • Патологический возраст - отражение временной ди­ намики количества и интенсивности болезней и предболезненных состояний индивида, влияющих на ожидаемую про­ должительность жизни. Этот показатель определяет специ­ фику лечения, профилактики и геропрофилактики. • Психологический возраст - группа показателей, ха­ рактеризующих возрастные изменения психики.

32

Эпидемиология

Глава 2

2.2. Распространенность артериальной гипертонии в пожилом и старческом возрасте.

Рис. 2 . 1 . Распространенность различных форм АГ в зависи­ мости от пола и возраста в Российской Федерации

Тенденция к повышению АД, возникшая в детстве, как правило, сохраняется и в более зрелом возрасте. Напри­ мер, если у ребенка АД находится на границе верхних 5 % нормального уровня АД, в зрелом возрасте оно обычно остается в тех же пределах. Низкий вес при рождении и большой вес плаценты также связаны с повышением АД в зрелом и пожилом возрасте, что указывает на возмож­ ность раннего выявления указанной тенденции [ 3 ] . Одна­ ко у людей с высоким АД в среднем возрасте не обяза­ тельно будет наблюдаться повышенное АД в старости. Главной причиной заболеваемости и смертности у них яв­ ляются сердечно-сосудистые заболевания, а АГ рассма­ тривается как важнейший фактор риска, активному воз­ действию на который придают большое значение.

15-

По данным ГНИЦПМ МЗ РФ в Российской Федерации систолодиастолическая АГ чаще встречается в молодых возрастах, а после 45 лет у мужчин и 55 лет у женщин на­ блюдается существенный рост частоты ИСАГ (рис.2.1} [ 1 ] . Возрастные показатели ИСАГ колеблются у мужчин от 5 J % в возрасте 2 5 - 3 4 года до 23,6 % в возрасте 6 5 - 7 4 лет. Аналогичные данные для женщин составляют 2,7 % и 20,4 %. Стандартизованная по возрасту распространен­ ность ИСАГ составляет 9,6 % у мужчин и 7,7 % у женщин. В структуре АГ этот показатель составляет 24,9 % и 21,9 % для мужчин и женщин, тогда как сочетанная АГ со­ ставляет 49,2 % и 54,0 % соответственно. Женщины лучше, чем мужчины, информированы о на­ личии у них заболевания, чаще лечатся, в том числе эф­ фективно. Среди мужчин до 40 лет лекарственную терапию получа­ ют только 10 % больных АГ, в последующих возрастных груп­ пах этот показатель увеличивается до 40 % у больных 70-79 лет. Эффективность лечения АГ у мужчин практически не за­ висит от возраста и колеблется от 4 до 7 % (табл. 2.1) [2].

33

15-24

25-

25-34

35-

35-44

45-

45-64

55-

55-64

65-

65-74

75-

75-84

>85

>85

Возрастные г р у п п ы

Среди женщин антигипертензивную терапию получают от 30 % в возрастной группе 2 0 - 2 9 лет до 58 % в возраст­ ной группе 6 0 - 6 9 лет. Эффективность лечения уменьша­ ется с возрастом: если до 50 лет эффективно лечится каж­ дая пятая, то в последующем число эффективно леченых женщин уменьшается до 8 %, достигая минимума в по­ следние годы жизни (1,5 % ) . 3-1075

34

Эпидемиология

Глава 2

В России среди мужчин 4 5 - 7 4 лет 87,5 % случаев смерти от сердечно-сосудистых заболеваний приходится на ИБС и инсульт, а доля указанных заболеваний в струк­ туре общей смертности составляет 40,8 %. У женщин того же возраста доля ИБС и инсульта в структуре смертности от сердечно-сосудистых заболеваний равна 85 %, а в структуре общей смертности - 45,4 %. Таблица 2.1. Распространенность, осведомленность и лечение артериальной гипертонии в Рос­ сийской Федерации в 1992-1999 г. г., по данным ГНИЦПМ РФ Распространенность АГ, % Осведомленность пациен­ тов о наличии у них АГ, % Лечатся,% Эффективно лечатся, %

Мужчины

Женщины

39,2

41,1

37,1

58,9

21,6

45,7

5,7

17,5

Во Фрамингемском исследовании изолированная с и ­ столическая АГ (ИСАГ) составляла 6 5 - 7 0 % всех случаев АГ у пациентов старше 65 лет. Преобладание диастолической гипертонии выявляется у 11-40 % [ 4 , 7 ] , чаще она на­ блюдается у мужчин, с возрастом ее частота уменьшается [ 3 ] . Систоло-диастолическая АГ встречается у 6-8 % лиц старше 60 лет (чаще у женщин), с возрастом ее частота увеличивается [ 3 ] . В исследованиях установлено значение уровня АД в развитии тяжелых сердечно-сосудистых заболеваний (прежде всего инфаркта миокарда, инсульта, хронической ишемической болезни, сердечной недостаточности, по­ ражения периферических артерий), а также смертности больных. В шести крупных исследованиях, опубликован­ ных за последние 12 лет, убедительно показано, что повы­ шенное АД, прежде всего систолическое, является пре­ диктором поражения органов-мишеней, а также заболе­ ваемости и смертности этих больных.

35

Однако связь повышения АД со старением и обусло­ вленными им физиологическими изменениями в сердеч­ но-сосудистой системе не подтвердилась при обследова­ нии некоторых городских популяций в развивающихся странах [7,12]. Было высказано предположение, что повы­ шение АД с возрастом связано (по крайней мере, частич­ но) с другими детерминантами АГ В большом числе исследований показано, что потре­ бление натрия имеет существенное значение в развитии АГ, его ограничение приводило к снижению АД. Однако степень солечувствительности в различных популяциях и у отдельных лиц колеблется, поэтому оценить значение избыточного потребления натрия не всегда возможно. Эффект натрия на АД связан с возрастом: увеличение его приема на 100 ммоль/сут. сопровождается ростом АД на 10 мм рт. ст. в возрасте 6 0 - 6 9 лет и на 15 мм рт.ст. у 95 % лиц этого возраста [11]. Этот эффект связывают с завися­ щей от возраста способностью организма поддерживать необходимый баланс натрия. Увеличение веса тесно связано с повышением АД в лю­ бом возрасте. Различие в весе в 10 кг в двух группах лиц сопровождается увеличением систолического АД на 3 мм рт. ст. и диастолического АД на 2,2 мм рт. ст. у лиц с более высоким весом [ 5 ] . Величина веса и индекс массы тела в подростковом возрасте являются сильными предикторами повышения АД в более зрелом возрасте. Физическая активность имеет тесную обратную связь с повышением АД [ 6 ] . Выраженность этой связи трудно определить, она может сильно колебаться. Большая фи­ зическая нагрузка в течение длительного времени может оказывать защитное действие в отношении развития АГ. Повышение АД с возрастом может быть следствием ма­ лоподвижного образа жизни у стареющих людей. При ис­ следовании эффекта физической тренировки на уровень АД показано его снижение у гипертоников на 10/8 мм рт. ст. и на 3/3 мм рт. ст. у нормотоников. Эти результаты не зависели от возраста и веса. Употребление алкоголя влияет на повышение АД, что до­ казано во многих исследованиях. В большом многолетнем

36

Глава 2

исследовании 80тыс. лиц 15-79 лет было показано, что систолическое АД повышается на 1 мм рт. ст. на единицу употребляемого алкоголя в сутки [ 9 ] . По другим данным, влияние количества алкоголя на уровень АД было более выраженным у лиц 5 0 - 7 9 лет по сравнению с лицами 3 5 - 4 9 лет. Прессорный эффект не зависел от типа алко­ гольного напитка. Многими авторами показано, что повышение АД имеет особенно неблагоприятное значение в возрасте 6 5 - 7 4 го­ да, включая лиц с ИСАГ. Однако имеются и противополож­ ные утверждения: так, в Финляндии и США описана зави­ симость летальности от снижения АД у пожилых лиц [10,12]. Более сложная связь величины АД с летальностью у пожилых лиц была показана в исследовании в Швеции [ 1 3 ] . Одной из причин полученных результатов может быть развитие в этой возрастной группе других состоя­ ний, таких, как онкологические заболевания и сердечная н едостаточ н ость. В связи с вышесказанным эпидемиология АГ в настоя­ щее время должна рассматриваться в тесной связи с ее динамикой на фоне активной терапии, благоприятное действие которой было показано в первую очередь у бо­ лее молодых людей с высоким повышением АД и при зло­ качественном течении. В целом благоприятный эффект на выживаемость и уменьшение летальности у больных с АГ при ее медика­ ментозной коррекции были показаны у пожилых лиц мо­ ложе 80 лет. У очень пожилых лиц эта закономерность до настоящего времени достаточно не изучена. Литература к разделу 2.1. 1. Воробьев А.П. Основы геронтологии и гериартрии. Москва, 2000

2. Подколзин А.А., Крутько B.H., Донцов В.И. Количественная оценка показателей смертности, старения, продолжительности жизни и ибологическоговозраста. Ежегодник национального геронтологического цен­ тра 1999- 2. Литература к разделу 2,2. 1. Шальнова С.А., Деев А.Д., Оганов Р.П, Шестов Д.Б. Роль систоли­ ческого и диастолического артерилального давления для прогноза смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2002; 1: 10-15

Эпидемиология

37

2. Шальнова С.А., Деев А.Д., Вихирева О.В. и др. Распростран­ енность артериальной гипертонии в России; информированность, лече­ ние, контроль. Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. 2001; 2:3-7. 3. Bulpitt С, Rajkumar С, Beckett N. Hypertension and the elderly // Cli­ nician's manual, London, 1999. 4. Drizd Т., Dannenberg A., Engel A. Blood pressure levels in persons 18-74 years of age in 1976-1980, and trends in blood pressure from 1960 to 1980 in US // U.S. Department of Health and Human Services: DHHS publica­ tion no(PHS), 1986. 11,86-1684. 5. Dyer A., Bliott R The INTERSALT study: relations of body mass index to blood pressure// J, Hum. Hypertens, 1989, 3, 299-308. 6. Fagard R. Physical fitness and blood pressure // J. Hypertens., 1993, 11 (suppl. 5), S47-S52. 7. Fletcher A., Bulpitt C. et al Epidemiology of hypertension in the elderly / / J . Hypertens., 1994, 12, Suppl. 6, 2. 8. Hypertension Detection Follow-up Cooperation Groop, Five year fin­ dings of the Hypertension Detection Follow-up Program // JAMA, 1979, 242, 2562-71. 9. Klatsky A., Friedman C, Spieglaub A., Gerard M. Alcohol consumption and blood pressure. Kaiser Permanente Multiphasic Health Examination Data // N. Engl. J. Med. 1977, 296, 1194-2000. 10. Langer R.t Ganiats В., Barret-Connor E. Paradoxical survival of elder­ ly men with high blood pressure // BMJ, 1989, 298, 1356-58. 1 1 . Law M.r Frost C, Wald N. By how much does di reduction lower blood pressure? Analysis of obesity data among populations // BMJ, 1991, 312, 811 —15. 12. Mattila K., Haavisto M., Rajala S., Heikinheimo R. Blood pressure and five year survival in the very old // BMJ, 1988, 296, 887-9. 13. Taylor J., Cornoni-Huntley J, Curb J. et al Blood pressure and morta­ lity risk in the elderly//Am. J. Epidemiol., 1991, 134,489-501. 14. Woodhouse K., Pascual J. Hypertension in the Elderly People // Mar­ tin Dunitz Ltd, London, 1996.

Морфофункциональные изменения

ГЛАВА 3. МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ В ПОЖИЛОМ И СТАРЧЕСКОМ ВОЗРАСТЕ. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ

39

Рис. 3 - 1 . Г е т е р о г е н н о с т ь п а т о г е н е з а а р т е р и а л ь н о й гипертонии

Ряд анатомических, гемодинамических и гуморальных изменений, нарастающих с возрастом, играет важную роль в развитии АГ у пожилых лиц. «Старение» сосудов сопровождается снижением эластичностй^стщдствие из­ лишнего отложения эластина, коллагена, гликозаминогликанов и кальция в стенке аорты и крупных артерий, поте­ рей способности сосудистого эндотелия продуцировать эндотелийзависимые расслабляющие факторы. Именно эти изменения, по-видимому, объясняют увеличение ча­ стоты ИСАГ в пожилом и старческом возрасте. С возрастом снижается контроль барорецепторами ча­ стоты сердечных сокращений и кардиотонической функции, ухудшается барорецепторная модуляция симпатиче­ ского воздействия на периферическое кровообращение, особенно скорость рефлекторного ответа на нормальный и патологический стимул. И наконец, работа сердечно-ле­ гочных рецепторов, которые подавляют симпатический тонус, почечную секрецию ренина и вазопрессина, также снижается. Эти три фактора могут, по крайней мере ча­ стично, нести ответственность за повышение АД и симпа­ тической активности у пожилых. Уменьшение в пожилом возрасте числа нафронов, воз­ можно, определяет их повышенную чувствительность к натрию с подъемом/снижением АД в зависимости от ко­ личества натрия в пище. Этот факт был описан Wenberger М. и Fineberg N., 1991 .у лиц с нормальным и повышенным АД при проведении быстрого теста с нагрузкой натрием [ 4 ] . Чувствительность к натрию явно увеличивалась с воз­ растом. Полученные данные указывают на возможность эффективной профилактики и лечения АГ путем ограниче­ ния потребления соли с пищей.

3 . 1 . Возрастные нейрогуморальные изменения. Ренин-ангиотензиновая

система

С возрастом РАС становится менее чувствительной к различным воздействиям в результате уменьшения реак­ тивности симпатической нервной системы [1, 5]. Кроме того, к старости количество нефронов в почках уменьша­ ется вдвое, очевидно, наряду с уменьшением клеток юкстагломерулярной системы, вырабатывающих ренин в афферентных артериолах. При АГ количество юкстагломерулярных клеток снижается в еще большей степени. Содержание в плазме ренина, ангиотензина II, альдостерона также уменьшается с возрастом, хотя связь отклоне­ ний этих параметров с изменением АД не установлена. Секреция ренина у пожилых снижается в ответ на усилен­ ное выделение натрия, в том числе при введении моче­ гонных и катехоламинов [Luft F. и соавт., 1979; Vestal R. и соавт., 1979], что объясняется связанным с возрастом истончением коры почек, уменьшением их массы и

40

Морфофункциональные изменения

Глава 3

снижением чувствительности к циркулирующим катехоламинам. При этом количество и плотность р-рецепторов не изменяются, однако их чувствительность с возрастом снижается. Уменьшение количества нефроновприводит к нарушению фильтрации и задержке натрия с последую­ щим повышением АД и развитием гломерулярной гипер­ тонии, что в свою очередь ведет к прогрессирующему гломерулосклерозу [2,3]. Низкий уровень ренина у пожилых гипертоников может отражать тенденцию к задержке нат­ рия с последующей гиперволемией и подавлением секре­ ции ренина юкстагломерулярным аппаратом. Гипоренинемией, независимо от механизма ее разви­ тия, объясняется большая чувствительность пожилых лиц к диуретикам и антагонистам кальция. Усиленный ответ на мочегонные препараты, возможно, связан также с уве­ личенным внутрисосудистым объемом и меньшей реак­ цией ренина на его уменьшение. Меньшая эффектив­ ность р-блокаторов, ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II у больных пожилого возра­ ста, вероятно, связана с реализацией их антигипертензивного эффекта через снижение активности ренина и уг­ нетение системы РАС. Пожилые лица особенно чувствительны к дегидрата­ ции и ортостазу, частично это объясняется нарушением нейрогуморальных механизмов с уменьшением эффек­ тивного объема крови. Симпатическая

нервная

система

Содержание норадреналина в крови увеличивается с возрастом, причем к 70 годам его концентрация в 2 раза выше, чем в 20-летнем возрасте. Это не сопровождается признаками гиперадренергии, так как уменьшается чув­ ствительность как р-, так и а-адренорецепторов. Также отмечается снижение концентрации катехоламинов в миокарде, что может объяснять снижение его сократимо­ сти с возрастом. Повышение концентрации норадрена­ лина у пожилых связывают со снижением печеночного клиренса нейрогормонов, а также компенсаторной

41

реакцией на снижение чувствительности адренергических рецепторов предсердий и уменьшение объема внеклеточной жидкости. Вопрос о существовании связей между системами РАС и СНС приобрел особую актуальность с позиций теорети­ ческой возможности существенного увеличения пациен­ тов с достижением целевого АД при одновременной бло­ каде этих систем. В экспериментальных исследованиях установлено, что РАС и СНС являются интерактивными системами с взаимодействием на разных уровнях: цен­ тральном, барорецепторном, надпочечниковом, постсинаптическом АТ1 рецепторов. Ангиотензин II связывается не только с постсинаптическими рецепторами, локализо­ ванными в кровеносных сосудах, но и с пресинаптическими рецепторами норадренергических нейронов симпати­ ческой нервной системы. В результате этого связывания происходит высвобождение норадреналина из пресинаптических гранул, что вызывает вазоконстрикцию и повы­ шение периферического сопротивления сосудов. Нако­ нец, взаимодействие этих систем осуществляется на рецепторном и внутриклеточном уровнях. Внутриклеточ­ ные эффекты ангиотензина реализуются вследствие мо­ билизации внутриклеточного кальция и образования IP3 (инозитолтрифосфата). В настоящее время активно ис­ следуется альтернативный тирозин-киназный путь, свя­ зывающий внеклеточный стимул с внутриклеточной реак­ цией. При патологических состояниях формируется порочный круг: ангиотензин II активирует центральный симпатический выброс, далее стимулируется образова­ ние ренина почками с увеличением количества ангиотен­ зина II, облегчающего высвобождение норадреналина в адренергических синапсах надпочечников. Функция

эндотелия

Значительную роль у пожилых лиц играет дисфункция эндотелия вследствие потери способности продуциро­ вать эндотелийзависимые расслабляющие факторы, прежде всего N0 и простациклин, при сохранении

42

Морфофункциональные изменения

Глава 3

3.2. Регуляция ж и д к о с т и , солечувствительность и ее роль в развитии артериальной гипертонии у лиц по­ жилого и старческого возраста.

способности синтезировать факторы вазоконстрикции (эндотелии, тромбоксан, ангиотензин II) (таблица 3.1, рис. 3.2.). Кроме того, наблюдается тенденция к развитию инсулинорезистентности.

Обмен натрия в организме.

Таблица 3 . 1 . Факторы, вырабатываемые эндотелием Тонус сосудов Вазоконстрикторы

Вазодилататоры

Оксид азота Гиперполяризующий фактор

Эндотелии Ангиотензин II

Простациклии

Тромбоксан А2 Простагландин F2

Na-уретический пептид С-типа Факторы

р

о

с

т

а

|

Стимуляторы

Ингибиторы

Супероксидные радикалы

Оксид азота Простациклии

Эндотелии

Na-уретический пептид С-типа Воспаление

Ангиотензин

II

Стимуляторы

Ингибиторы

Супероксидные радикалы

Оксид азота

TNF-a Гемостаз и тромболизис Ан

титромботические

Тканевой активатор плазминогена

Протромботические

Ингибитор активатора плазминогена

Рис. 3.2, Дисфункция эндотелия и патофизиология АГ Дисфункция эндотелия

43

Основное значение натрия связано с водно-электроли­ тным гомеостазом. Натрию и глюкозе отводится ключевая роль в регуляции обмена воды и обеспечении осмотиче­ ского давления. Регуляция баланса натрия происходит при участии физических факторов, влияющих на переме­ щение жидкости через клеточные мембраны, физиологи­ ческих механизмов транспорта натрия в почках и др. В норме баланс натрия эффективно регулируется почками. Механизм, обеспечивающий поступление натрия в клетку, определяется активностью натриевых каналов, работаю­ щих по принципу обмена натрия на водород [2, 3]. Удале­ ние поступившего Na в основном осуществляется за счет Na-K-АТФазы [5]. Система ренин-ангиотензин-альдостерон регулирует АД в зависимости от потребления нат­ рия [2]. В физиологических условиях потребление соли практически равно его экскреции, при резком увеличении потребления соли возрастает ее экскреция с мочой. В патологических условиях нарушается связь между ко­ личеством внеклеточной жидкости и экскрецией натрия почками, и значительное потребление соли способно вы­ зывать объемзависимую гипертонию с увеличенным сер­ дечным выбросом [5]. Возросший объем циркулирующей крови стимулирует секрецию ингибитора Na-K-АТФазы, что снижает транспорт Na в клетку, вызывая усиление реак­ тивности гладких мышц сосудов на действие вазоконстрикторных гормонов. У лиц с высоким потреблением соли отмечено повышение тонуса симпатической нервной си­ стемы и РАС, снижение содержания простагландинов [9]. Солечувствительность и ее определение. При изучении связи между потреблением соли и уров­ нем АД установлено, что частое употребление большого количества соли ассоциируется с высоким АД [19], но

44

Морфофункциональные изменения

Глава 3

отчетливая зависимость между приемом соли и повыше­ нием АД отмечается не всегда. Феномен различного влияния солевой нагрузки на АД получило название солечувствительности. Folkow и другие исследователи не выявили существен­ ного изменения АД у соленечувствительных мышей в за­ висимости от солевой диеты [11,15]. Они продемонстри­ ровали, что при высокосолевой диете происходит незна­ чительное повышение АД, при низкосолевой диете - нез­ начительное снижение. Исследуя связь между приемом соли и АГ в примитивных сообществах, Hollenberg с соавт. обнаружили, что у индейцев, живущих на побережье Ка­ рибского моря, несмотря на очень высокий уровень по­ требления соли (210 ммоль в день) среднее АД с возра­ стом не повышалось и случаи АГ были редки даже у пожи­ лых. Однако при переселении их в крупные города отме­ чалось повышение АД с возрастом. Солечувствительность определяется по повышению АД при переходе с высокосолевой (200-400 ммоль натрия в сутки) на низкосолевую (10-70 ммоль натрия в сутки) диету в течение 5-14 дней [ 19, 20]. К настоящему времени стандартизированной методи­ ки определения солечувствительности не существует. Bartters с соавт. [16] предложили использование следую­ щего критерия: если увеличение среднего клинического АД при переходе с низкосолевой на высокосолевую диету составляет более 10%, пациент считается солечувствительным. В настоящее время этот критерий является наи­ более широко используемым. Предполагается, что около 50-60 % больных АГ являются солечувствительными [31]. Солечувствительность

и

возраст.

Солечувствительность увеличивается с возрастом и в более значительной степени это выражено в группе боль­ ных с АГ (рис. 3.3). Возможно, что солечувствительность является предиктором развития АГ у лиц старшего возра­ ста [34]. Cappucio с соавт., 1997, выявили, что у лиц пожи­ лого возраста с АГ отмечалось значительное снижение АД

45

Таблица 3.2. Факторы, влияющие на солечувствитель­ ность, механизмы солечувствительности Фактор

Последствия

Наследствен­ ность и генети­ ческие факторы

У людей с семейным анамнезом АГ солечувствительность АД встречается чаще. В качестве генов-кандидатов солечувстви­ тельности рассматриваются Gly460Trp полиморфизм гена а-аддуцина, М235Т полиморфизм гена ангиотензиногена [13].

Симпатическая нервная система

У лиц с АГ аысокосолевая диета повышает тонус симпатической нервной системы, АД и его вариабельность, ЧСС, при этом более выраженные изменения отмечаются у солечувствительных паци­ ентов [25]. У солечувствительных лиц отмечаются циркадные из­ менения вариабельности сердечного ритма с уменьшением активности симпатической нервной системы в ночное время на фо­ не низкосолевой диеты и отсутствием ночного снижения симпа­ тической активности на фоне высокосолевой диеты [35].

Инсулин

I Под влиянием инсулина происходит увеличение реабсорбции натрия [32]. Инсулин стимулирует Na/K противотранспорт и акти­ визирует Na-K-АТФазу. Воздействуя на ионный обмен через кана­ лы клеточных мембран, инсулин увеличивает концентрации внутриклеточного натрия и кальция, что приводит к повышению тонуса гладкомышечных клеток сосудов, увеличению перифери­ ческого сопротивления [26]. Кроме того, инсулин активизирует симпатическую нервную систему, что также увеличивает задерж­ ку натрия и приводит к росту АД [10]. Раннее назначение инсули­ на при высокосолевой диете может предупредить повышение АД при сахарном диабете [23].

Функция почек

Высокосолевая диета у солечувствительных пациентов с АГ и СД приводит к уменьшению почечного кровотока. Возможной причи­ ной увеличения АД при высокосолевой диете может быть недо­ статочная вазодилатация почечных сосудов, как результат неадекватного подавления ренин-ангиотензиновой системы вследствие увеличения гломерулярного капиллярного давления [33]. Повышение экскреции альбуминов во время солевой на­ грузки у солечувствительных пациентов коррелирует с уровнем гломерулярного капиллярного давления [7].

Ожирение

У солечувствительных лиц отмечается более высокий индекс массы тела (ИМТ) [21]. Показано, что перевод с высокосолевой на низкосолевую диету сопровождается большим снижением АД у лиц с ожирением и АГ по сравнению со здоровыми лицами с нормальной массой тела [27].

Простагландины.

Снижение синтеза в почках ваэодилататорных простагландинов может быть одним из патогенетических механизмов, определяю­ щих солечувствительность [6].

Предсердный натрийуретический пептид.

У солерезистентных больных АГ отмечается более высокий рост концентрации предсердного натрийуретического пептида при переводе с низкосолевой на высокосолевую диету по сравнению с солечувствительными пациентами [22].

Дисфункция э н ­ дотелия

У солечувствительных пациентов повышен уровень эндотелина-1 1 Е-селектина и других маркеров, отражающих повреждение эндотелия [14].

РАС

Солечувствительность развивается вследствие спсссюности натрия ингибировать систему РАС [32]. У солечувствительных пациентов выявлено значительное уменьшение активности ренина плазмы [17].

Допа ми н ер гич е екая система

Уменьшение продукции допамина из-за дефекта внутрипочечной допаминергической системы [1] проявляется отсутствием аде­ кватного натрийуреза.

46

Морфофункциональные изменения

Глава 3

в ответ на уменьшение потребления соли [12]. Увеличе­ ние солечувствительности с возрастом связывают с уме­ ньшением активности Na-K-АТФаз, с увеличением вну­ триклеточного кальция, с ростом сосудистого сопротив­ ления, со снижением количества натрийуретических ве­ ществ (простагландина Е2, допамина). Рис. 3-3. Изменение среднего АД при переводе на низкосолевую диету в зависимости от возраста

Солечувствительность дистых

и

риск

развития

сердечно-сосу­

осложнений.

Солечувствительность ассоциируется с нарушениями циркадного ритма АД- Было выявлено, что среди солечувствительных пациентов с АГ преобладают «поп-dipper» [19], а сокращение потребления соли переводит солечувствительных «поп-dipper» в «dipper» [29]. Необходимо отметить, что солечувствительность яв­ ляется важным предиктором сердечно-сосудистой

47

заболеваемости. Отмечена ее ассоциация со многими факторами риска сердечно-сосудистых осложнений, на­ пример ГЛЖ [8], микроальбуминурией [7] и повреждени­ ем эндотелия сосудов [14]. У солечувствительных пациен­ тов с АГ и у солечувствительных лиц с «нормальным» АД уровень смертности достоверно не различается [30]. Эти данные свидетельствуют, что не только уровень АД опре­ деляет неблагоприятное влияние солечувствительности на сердечно-сосудистую смертность. Анализ результатов исследования INTERSALT, в кото­ ром участвовали 10079 человек, показал, что уменьшение потребления соли до 100 ммоль в день и меньше (<6 г по­ варенной соли) приводит к тому, что среднее увеличение САД в популяции в период с 25 до 55 лет составляет менее 9 мм рт. ст., что означает снижение сердечно-сосудистой смертности на 16% и риска возникновения инсульта на 23 % для возрастной группы 55 лет [28]. В нашей клинике проводилось исследование солечув­ ствительности у 37 больных АГ и сахарным диабетом II типа. Для определения солечувствительности пациентам предлагали в течение 7 дней придерживаться высокосоле­ вой диеты - 13-15 г NaCI в день, а затем в течение 7 дней низкосолевой диеты - 1 -2 г NaCI в день. По окончании каж­ дого периода проводили клиническое измерение АД. В нашей работе 61 % больных с АГ и СД II типа оказались солечувствительными по критерию Bartters. Солечувствительные пациенты характеризовались достоверно более высоким ИМТ по сравнению с соленечувствительными па­ циентами (соответственно, 35,1 ±0,7 кг/м2 и 31,3 ±0,9, 2 кг/м , р<0,01), У солечувствительных пожилых пациентов низкосолевая диета приводила к достоверному увеличе­ нию количества больных с нормальным двухфазным рит­ мом АД (с 9 % до 36 %, р<0,001). У соленечувствительных больных достоверного увеличения количества больных с нормальным двухфазным ритмом АД на низкосолевой диете не отмечалось. По сравнению с соленечувствитель­ ными, солечувствительные больные характеризовались более высоким уровнем ТГ, ХС, креатинина, мочевой ки­ слоты сыворотки, более низкой вариабельностью сердеч-

48

Морфофункциональные изменения

Глава 3

ного ритма. Т. е., у солечувствительных пациентов отмече­ ны более глубокие метаболические нарушения, чем у соленечувствительных пациентов. И это, возможно, являет­ ся одной из причин более высокого уровня смертности у солечувствительных больных при сравнении с соленечувствительными. Таким образом, солечувствительность определяется не только наследственным дефектом почек, но и патоло­ гией регуляторных механизмов, таких, как симпатическая нервная система, система РААС, эндотелиальная защита. Требуют дальнейших исследований генетические детер­ минанты солечувствительности, роль простагландинов, предсердного натрийуретического фактора, кинин-калликреиновой системы. Доказана ассоциация солечувстви­ тельности с микроальбуминурией, ГЛЖ, инсулинорезистентностью, сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью. З.З.Особенности изменения миокарда у лиц пожило­ го и старческого возраста Феномен старения представляет собой совокупность физиологических процессов на уровне клеток и систем, взаимосвязанных с условиями окружения и регулирующи­ ми их процессами. В развитии сердечно-сосудистых за­ болеваний у пожилых существует прямая связь с есте­ ственно возникающими возрастными изменениями. При старении развивается ряд функциональных и мор­ фологических изменений в сердце, что создает предпо­ сылки для развития патологии сердечно-сосудистой си­ стемы. Происходит удлинение сокращения и потенциала действия, уменьшение скорости сокращения кардиомиоцитов и ответа (b-адренергических рецепторов на раздра­ жение, замедление скорости кальциевого насоса, сниже­ ние активности АТФ-азы миозина и синтеза белков [4, 9]. Морфологически выявляют увеличение размеров и уме­ ньшение числа миоцитов, увеличение соединительно­ тканного матрикса. Повышается плотность миокарда, что сопровождается нарушением диастолической функции

49

левого желудочка. Установлены изменения экспрессии ряда генов миокардиальных белков. Удлинение с возрастом потенциала действия и увели­ чение длительности сокращения объясняется нескольки­ ми причинами: более длительная деполяризация задер­ живает восстановление миоплазматической концен­ трации ионов Са до уровня, регистрируемого перед возбуждением, что задерживает расслабление; более позднее повышение концентрации ионов Са в миоплазме при возбуждении приводит к более позднему развитию выходящих токов; пролонгация электрических и механи­ ческих параметров отражает более продолжительное восстановление градиентов ионов на клеточной мембра­ не и в миоплазме до уровня покоя. Снижение скорости поглощения Са саркоплазматическим ретикулумом, об­ условленное возрастными изменениями в сопряжении ги­ дролиза АТФ с системой транспорта, может приводить к задержке расслабления не только в данном цикле сокра­ щения, но и влиять на сократительные ответы, вызыва­ емые последующими экстрастимулами [9]. Изменение процессов реполяризации в «стареющем» миокарде находит свое отражение в уменьшении ампли­ туды зубца Т во всех отведениях при электрокардиогра­ фическом исследовании, вследствие нарушения процес­ са деполяризации происходит уширение комплекса QRS. С возрастом не только удлиняется систола, но и замедля­ ется распространение возбуждения в предсердиях, что проявляется расширением, уплощением и деформацией зубца Р на ЭКГ, замедляется атриовентрикулярная прово­ димость и скорость распространения возбуждения по миокарду желудочков. Нарушение проводимости, обусло­ вленное дегенеративными изменениями в проводящей системе, становится причиной частого развития наруше­ ний сердечного ритма у лиц старшего возраста [10], Процесс старения сопровождается сдвигами в системе нейро-гуморальной регуляции. У лиц старшего возраста на фоне общего снижения вегетативного тонуса формиру­ ется относительное преобладание симпатической регуля­ ции, повышается чувствительность к катехоламинам, 4-1075

50

Морфофункциональные изменения

Глава 3

ацетилхолину, гистамину [10]. С возрастом увеличивает­ ся концентрация вазопрессина, предсердного натрийуретического пептида [4], снижаются базальный уровень активности ренина и концентрация альдостерона в плаз­ ме крови [10]. Возрастное снижение энергетических процессов в миокарде и нарушения минерального обмена создают ос­ нову ограничения резерва адаптации сердца. Старение сопровождается признаками ухудшения снабжения тка­ ней кислородом в условиях физической нагрузки [10]. Ишемическая

болезнь

сердца.

ИБС является одной из основных причин смертности среди больных в возрасте старше 65 лет. Увеличение ча­ стоты заболевания с возрастом обусловлено прогрессированием атеросклеротического процесса на фоне возрастных морфологических изменений сосудистой стенки, изменений в системе гемокоагуляции, иммуните­ та, липидного и углеводного обменов, эндокринной системы. С возрастом уменьшается роль психоэмоцио­ нального фактора, но увеличивается значимость физиче­ ской, пищевой нагрузок [10]. Для пожилых лиц характерны определенные клиниче­ ские особенности. Типичный болевой синдром наблюда­ ется значительно реже или вовсе отсутствует, чаще экви­ валентом стенокардии выступают одышка, нарушения ритма или неврологическая симптоматика. Для больных ИБС старших возрастных групп характерен высокий риск развития инфаркта миокарда, протекающего со значи­ тельным числом осложнений и дающего высокий процент летальности [4, 10]. Инфаркт

миокарда.

Для клинической картины инфаркта миокарда у пожи­ лых больных характерны атипичные формы: астматиче­ ская, абдоминальная, аритмическая, церебральная, часто

51

наблюдается безболевое течение. Выраженные атеросклеротические изменения приводят к развитию обшир­ ных зон некроза, преимущественно субэндокардиальных отделов, что значительно ухудшает прогноз [4, 10]. Аритмии

Частота нарушений сердечного ритма увеличивается параллельно с возрастом. В среднем они встречаются у 30-50 % людей старше 60 лет. Большая распространен­ ность аритмий у пожилых лиц связана как с высокой ча­ стотой сопутствующей патологии, так и с наличием во­ зрастных изменений сердца и механизмов его нейрогуморальной регуляции. Часто аритмии не сопровождаются клинической симптоматикой, однако, могут приводить к снижению церебрального кровотока, развитию тромбоэмболических осложнений [4,10]. Сердечная

недостаточность.

Одной из самых важных проблем пожилых людей явля­ ется сердечная недостаточность, которая наблюдается у каждого десятого в возрасте 80-89 лет и в половине слу­ чаев приводит к смерти в течение 5 лет [4]. Сердечная не­ достаточность является исходом большинства сердечно­ сосудистых заболеваний, ее развитию также способству­ ют заболевания других систем организма (пневмонии, анемии, системные заболевания и др.). Развитие сердеч­ ной недостаточности определяется сложным комплексом всех морфологических, функциональных, нейро-гуморальных изменений, возникающих в процессе старения. Артериальная

гипертония.

Вследствие повышения ригидности и уменьшения эла­ стичности крупных артерий на фоне возрастных измене­ ний и атеросклеротического процесса происходит увели­ чение максимального значения систолического АД. Снижение эластической отдачи в диастолу вызывает

52

Глава 3

Морфофункциональные изменения

53

Увеличение массы левого желудочка с возрастом по­ уменьшение диастолического АД. В результате этих изме­ казано во многих работах [3,7,14,15]. Выявлена прямая нений происходит увеличение пульсового давления и со­ корреляция между возрастом больного, АГ и толщиной противления выбросу из левого желудочка, что, в свою межжелудочковой перегородки в систолу и диастолу, очередь, приводит к развитию гипертрофии левого желу­ масса ЛЖ и диастолический размер задней стенки ЛЖ дочка (ГЛЖ) и усиливает механическое воздействие на эндотелий артерий. связаны с возрастом слабее [3]. В исследовании Pear­ son A.S. с соавт., 1991, установлено, что у пожилых па­ циентов (средний возраст 70 лет) с нормальным АД Рис. 3.4. Частота гипертрофии левого желудочка в масса ЛЖ увеличивается в среднем на 0,25 г/м2. Этими зависимости от возраста же авторами отмечено, что увеличение относительной толщины стенки оказывается наиболее постоянным и воспроизводимым признаком, отражающим анатомиче­ ские изменения миокарда [15].

Таблица 3.3. Ассоциации ГЛЖ с гемодинамическими и негемодинамическими факторами

Частота ГЛЖ прогрессивно увеличивается с возра­ стом, часто вне зависимости от уровня АД и веса [8,14] (рис. 3.4). На каждые 10 лет жизни риск развития ГЛЖ воз­ растает на 1 5 % [14]. По данным D.J.Sheridan, 1998, у мужчин старше 65 лет распространенность ГЛЖ составля­ ет около 25 %, у женщин того же возрастного периода 33 %. Увеличение частоты ГЛЖ с возрастом, вероятно, отражает увеличение распространенности АГ и снижение растяжимости стенок артерий. В результате этого проис­ ходит увеличение постнагрузки и напряженности стенки миокарда, которые являются важными факторами, спо­ собствующими развитию ГЛЖ. Согласно данным Lakatta E.G. с соавт., 1987, возраст и АГ равноценно влияют на миокард, - происходит утолщение стенок без изменений размеров Л Ж и показателей желудочкового выброса [13].

Исследованиями Пархоменко И.С. с соавт., 1989, по­ казано, что при старении происходит увеличение массы ЛЖ и умеренная дилатация одновременно со снижением сократительной функции миокарда и сердечного выбро­ са. Классическое эхокардиографическое исследование старения при нормальном давлении демонстрирует уве­ личение толщины стенки ЛЖ от 8,7 мм у мужчин моложе 44 лет до 10,7 мм у мужчин старше 65 лет [7].

54

Гпава 3

Степень ГЛЖ далеко не всегда соответствует степени АГ, а определяется совокупностью множества факторов, таких, как уровень АД, демографические детерминанты (пол, возраст, раса), избыточная масса тела, повышен­ ное потребление поваренной соли, злоупотребление ал­ коголем, а также активность симпато-адреналовой и ренин-ангиотензиновой систем, уровень альдостерона, инсулина (табл. 3.3). В последние годы акцент исследо­ ваний сместился на изучение генетических детерминант ГЛЖ. Особое внимание привлекают гены, ответственные за активность РАС (I/D полиморфизм гена АПФ, Т174М и М235Т полиморфизм гена ангиотензиногена, А1166С полиморфизм гена AT 1-рецепторов к ангиотензину II). С возрастом, в связи с гибелью кардиомиоцитов и ра­ звитием миокардиофиброза, происходит нарушение диа­ стол ической функции. Синдром диастол ической дисфунк­ ции ЛЖ складывается из двух основных компонентов: уменьшения пассивной растяжимости стенок желудочка за счет увеличения их толщины и повышения ригидности, нарушения активной миорелаксации, обусловленного изменениями архитектоники миокарда. Расслабление во­ локон гипертрофированного миокарда происходит асин­ хронно, причем выраженность диастолической асинхронии зависит от степени гипертрофии сердца [1,2]. В настоящее время с целью оценки диастолической функции используются следующие параметры, получае­ мые с помощью допплеровского исследования [21]: • максимальная скорость раннего пика Е (начальнодиастолическая скорость кровотока через митральный клапан); • максимальная скорость предсердной систолы А (конечно-диастолическая скорость кровотока через митральный клапан); • соотношение Е/А; • время замедления кровотока раннего диастолического наполнения ЛЖ (DT - вре менной интервал от мо­ мента достижения максимума скорости пика Е

Морфофункциональные изменения

55

до момента пересечения нисходящего участка волны Е с нулевым уровнем, в случае наслоения волны А на ко­ нечную часть пика Е, необходимо экстраполировать контур нисходящего колена пика Е до нулевого уровня); • время изоволюметрического расслабления (ин­ тервал от клика закрытия аортального систолического потока до начала трансмитрального диастолического потока). Нарушение с возрастом диастолической функции проявляется постепенным уменьшением отношения Е/А в среднем с 2,08+0,55 у здоровых лиц 20-29 лет до 0,84 ±0,29 у лиц в возрасте 70 лет и старше. По данным Е. Benjamin и соавт., 1992, отношение Е/А меньше 1,0 не встречается у здоровых лиц моложе 40 лет, но обнаружи­ вается у большинства здоровых лиц в возрасте 70 лет и старше. В группе здоровых лиц в возрасте от 50 до 59 лет значения отношения Е/А превышают 1,0 с 95 %вероятностью. По данным исследования LIFE, K.Wachtell с соавт, 2000, при проведении регрессионного анализа у боль­ ных АГ с ГЛЖ обнаружили, что показатели диастоличе­ ской функции не связаны с ММЛЖ или толщиной стенок ЛЖ. Этими же авторами было отмечено, что диастолическая дисфункция позитивно связана с возрастом, уров­ нем АД и обратно связана с размером левого предсер­ дия, диаметром ЛЖ и фракцией укорочения [16]. Однако в ряде исследований выявлена тесная корреляция меж­ ду выраженностью гипертрофии левого желудочка и на­ рушением его диастолической функции [1,2]. М.Н. Алехин и В.П. Седов, 1996, выявили прямую связь между степенью концентрической ГЛЖ и выражен­ ностью диастолической дисфункции у больных АГ и по­ казали, что значительное влияние на параметры диасто­ лической функции ЛЖ, определяющими диастолическое наполнение последнего, кроме ММЛЖ и возраста, явля­ ются частота сердечных сокращений у больных в возра­ сте до 60 лет, в возрасте старше 60 лет - АД [1].

56

Глава 3

Морфофункциональные изменения

Наиболее широко для диагностики ГЛЖ используется электрокардиография. S. Yamashita с соавт., 1998, вы­ явили, что у пожилых старше 65 лет амплитуда комплек­ са QRS коррелирует с толщиной стенок ЛЖ и эта ассоци­ ация с возрастом увеличивается [19]. B.Massie с соавт., 1994, выявили, что ЭКГ-признаки ГЛЖ чаще определяются у лиц негроидной расы и у по­ жилых (старше 60 лет) при отсутствии избыточного веса и при низкой физической активности [2]. Проведенные исследования показали, что с уменьше­ нием степени ГЛЖ улучшается прогноз больных АГ, зна­ чительно снижается повышенный риск развития сердеч­ но-сосудистых заболеваний. Согласно Фрамингемскому исследованию, при регрессе ГЛЖ смертность от сердеч­ но-сосудистых заболеваний уменьшается на 25 % [12]. Суммируя результаты проведенных исследований, можно предполагать, что динамика ГЛЖ под влиянием антигипертензивной терапии определяется взаимодей­ ствием множества факторов. Уже установлено значение степени ГЛЖ до начала терапии, выраженности гипотен­ зивного эффекта используемого препарата, динамики веса больного во время лечения, снижения потребления соли. А.С. Wilson с соавт., 2000, изучали влияние DD геноти­ па (полиморфизм гена АПФ) на эффективность немеди- . каментозного лечения АГ у 571 пожилых (средний возраст 66,1 ±4,6) мужчин и выявили у них достоверно большую динамику АД на фоне снижения веса [18]. 3 . 4 . Патофизиологические изменений

а с п е к т ы сосудистый

Артериальная гипертония является важным фактором риска развития структурно-функциональных нарушений во всех отделах сосудистого русла - от микроциркуляторного звена до крупных сосудов, в том числе аорты (табли­ ца 3.4, рис. 3.6).

57

Современный этап изучения проблемы АГ характери­ зуется смещением фокуса с резистивных сосудов на ма­ гистральные сосуды: «Маленькие сосуды - маленькие проблемы большие сосуды - большие проблемы» утверждение, которое звучит все чащe. Таблица 3.4.Типы ремоделирования сосудов при АГ Тип ремоделирования

Гипертрофия стенок

Дилатация и общее увеличе­ ние сосуда с формированием аневризм

Разрежение сосудистой сети

Основные характеристики • Гипертрофия мышечного и субэндотелиального слоев соудистой стенки • Увеличение отношения тол­ щина стенки/просвет сосуда • Нарушение организации клеточного и неклеточного компонентов стенки сосуда • Увеличение внутреннего диаметра сосуда • Увеличение наружного диа­ метра сосуда • Уменьшение отношения тол­ щина стенки/просвет сосуда • Уменьшение толщины стен­ ки сосуда. Уменьшение вну­ треннего диаметра сосуда • Уменьшение наружного диа­ метра сосуда • Полное анатомическое зак­ рытие сосуда

Эпидемиологические исследования показали, что поражение крупных артерий являатся важным и независи­ мым фактором риска сердечно-сосудистой заболеваемо­ сти и смертности как в общей популяции, так и среди лиц, страдающих тяжелой почечной патологией и сахарным Диабетом, способствуя развитию и прогрессированию сердечной недостаточности, гипертрофии левого желу­ дочка, ИБС, цереброваскулярной патологии и поражению

58

Гпава 3

дистальных отделов артериального русла. Выявление функциональных и/или структурных изменений крупных артерий, оцениваемых по таким показателям, как растя­ жимость, жесткость, эластичность, амплитуда отражен­ ной волны, скорость распространения пульсовой волны и т.д., имеет важное значение для своевременной оценки риска сердечно-сосудистых осложнений [1,6]. Рис. 3.6. Изменения сосудистой стенки при артериаль­ ной гипертонии

Морфофункциональные изменения

59

крови, постоянного изменения тонуса гладкой мускулату­ ры и требует использования нескольких методов для оценки их структуры и функции [3,7]. Инвазивные методы позволяют детально оценить со­ стояние артерий и их структуру. Однако они позволяют оценить только состояние просвета сосуда и не дают ин­ формации о состоянии сосудистой стенки, характеризу­ ются высокой внутри- и межэкспертной вариабельно­ стью измерений. Неинвазивные методы, такие, как УЗИ высокого разре­ шения в двухмерном режиме, допплеровское исследова­ ние с компьютерной обработкой ультразвукового сигнала (вплоть до получения трехмерного изображения), позво­ ляют оценивать топографию сосудов, толщину и эластич­ ность сосудистой стенки. Эти методы характеризуются высокой воспроизводимостью измерений. Недостатком данных методов является возможность оценки только комплекса «интима-медия», условность понятий «бляшка» и «утолщение», отсутствие единых норм. Полученные с помощью двумерного и трехмерного изображения при ультразвуковом исследовании показа­ тели толщины интимо-медиального слоя очень близки к данным измерений при аутопсии. Установлена тесная по­ ложительная корреляция между ТИМ сонных артерий и возрастом, а также между АГ, ТИМ сонных артерий и сте­ пенью ГЛЖ [5]. Курение, гиперхолестеринемия и повышенный уровень в крови фибриногена также ассоциируются с увеличени­ ем ТИМ сонных артерий (табл.3.5).

Крупные артерии представляют собой сложнофункционирующую систему, не только проводящую и перера­ спределяющую кровь, но и обладающую эндокринной и паракринной функциями. Крупные эластические артерии смягчают силу пульс­ ового удара во время систолы и тем самым выравнивают кровоток. Исследование динамических свойств крупных сосудов затруднено из-за пульсирующего характера тока

Увеличение ТИМ сонной артерии выявляемое при ультразвуковом исследовании, может отображать началь­ ную фазу (до формирования бляшки) развития атероскле­ роза, хотя не позволяет детально охарактеризовать струк­ туру и состав утолщенного участка интимы [8]. Результаты исследований свидетельствуют, что чем больше величина ТИМ сонной артерии у больных гипертонией, тем больше число бляшек в сонных и бедренных артериях [5]. Кроме того, было показано, что больные, имеющие большую

60

Глава 3

Морфофункциональные изменения

Таблица 3.5. Факторы риска поражения периферических артерий Фактор риска

Относительный риск (95% ДИ)

Курение

3,9(2,6-5,9)

АГ

2,9(1,9-4,3

Общий ХС>240 мг/дл

2,9(1,8-4,7)

ХС ЛВП<35 мг/дл

1,7(1,0-3,0)

ТИМ сонной артерии, имеют более высокий риск разви­ тия осложнений, являющихся следствием атеросклероза: инфаркт миокарда и цереброваскулярная патология по данным ядерно-магнитного резонанса [9]. Важное значение имеет неинвазиное определение скорости распространения пульсовой волны (СРПВ), позволяющее оценить растяжимость и тонус артериальной стенки [2,4]. Повышение значения последнего показателя свидетельствует об утрате эластичности и увеличении же­ сткости крупных сосудов. Более того, скорость распро­ странения пульсовой волны коррелирует с показателями общей и сердечно-сосудистой выживаемости. Структура стенок кровеносных сосудов значительно отличается на всем протяжении кровяного русла, начиная от многослойной эластичной аорты до капилляров

Таблица 3.6. Факторы, влияющие на скорость распро­ странения пульсовой волны и жесткость сосудистой стенки Фактор Уровень АД

СПВ<9,4м/с

Возраст

Blacher et а!.. 1998

Чем выше АД, тем больше скорость распространения пульсовой волны

С возрастом по мере снижения растя­ жимости артерий скорость распро­ странения пульсовой волны увеличи­ вается. Волна отражения регистриру­ ется на восходящем колене волны с и ­ с т о л и ч е с к о г о давления. Наложение двух волн определяет повышение с и ­ столического АД

Пол

Курение

У курящих скорость распространения пульсовой волны и жесткость артерий выше, чем у некурящих.

Дыхание

Скорость распространения пульсовой волны, аналогично уровню АД, нес­ колько выше на выдохе, чем на вдохе

Прием пищи

Непосредственно после приема пищи у л и ц молодого возраста отмечается с у щ е с т в е н н о е увеличение с к о р о с т и распространения пульсовой волны в периферических артериях, в то время как в аорте отмечается тенденция к ее снижению

Антропометрические данные

Скорость распространения пульсовой волны у больных АГ прямо коррелирует с ИМТ, ростом и окружностью талии

Повышенное потребление соли

Независимо от уровня АД негативно влияет на геометрию и жесткость сосу­ дистой стенки

Генетические факторы

А1166С п о л и м о р ф и з м гена AT 1-ре­ цепторов ангиотензина II {присутствие аллеля С) рассматривается в качестве важного фактора риска повышенной жесткости артериальной стенки

СПВ>12,0 м/с

Срок наблюдения, месяцы

Изменения

| У женщин до менопаузы скорость рас­ п р о с т р а н е н и я пульсовой волны на верхних и нижних конечностях ниже, чем у мужчин соответствующего воз­ раста. После менопаузы различия и с ­ чезают

Сердечно-сосудистая выживаемость

12_>СПВ >9,4 м/с

|

У молодых л ю д е й скорость р а с п р о ­ странения пульсовой волны о т н о с и ­ тельно низкая вследствие хорошей р а ­ с т я ж и м о с т и стенок а р т е р и й . Волна отражения регистрируется только во время диастолы

Рис. 3.7. Скорость распространения пульсовой волны и выживаемость Общая выживаемость

61

62

Глава 3

с диаметром 5-10 мкм, стенки которых состоят лишь из одного слоя эндотелиальных клеток. Преобладающим эластичным материалом артериаль­ ной стенки является коллаген и эластин; третий компо­ нент - гладкая мускулатура, которая не может рассматри­ ваться как эластичный материал, но участвует в растяже­ нии. Содержание эластина и коллагена значительно отличается в центральных и периферических артериях. В аорте доминирует эластин, в периферических сосудах преобладают коллаген и гладкомышечные клетки. Модуль упругости коллагена намного выше, чем у эластина, поэ­ тому с увеличением расстояния от сердца, сосуды стано­ вятся «более жесткими», увеличивая модуль упругости и, соответственно, СРПВ. С возрастом происходят изменения стенок аорты и ар­ терий в виде накопления более упругого коллагена вме­ сто легкорастяжимого эластина, гликозаминогликанов, кальция. Количество эластических волокон в срединном, мышечном, слое стенки аорты и крупных артерий умень­ шается. Это приводит к повышению жесткости стенки с увеличением СРПВ, что может быть обнаружено прижиз­ ненно при регистрации сфигмограмм на разных участках артериальной системы. В норме в период систолы стенка аорты растягивается, вмещая объем систолического вы­ броса, поэтому различие систолического и диастолического АД невелико. Дисбаланс внутристеночных структур артериального русла, снижение эластичности и растяжи­ мости артерий приводит к образованию на периферии обратной отраженной пульсовой волны, которая может достигать аорты уже в период систолы и способствовать повышению САД и пульсового АД. Перемещение волны отражения в систолу (рис.3.11) приводит к увеличению возврата крови к сердцу, развитию гипертрофии левого желудочка и/или застойной сердечной недостаточности. Помимо описанных выше морфологических изменений в виде инволюции эластических структур отмечают также снижение чувствительности барорецепторов, количества и чувствительности р2-адренорецепторов, опосредую­ щих вазодилатацию, что, наряду с задержкой натрия и

Морфофункциональные изменения

63

воды, ведет к усилению вазоконстрикции и повышению ОПСС (рис. 3.8). Снижаются церебральный и мышечный кровоток, а также сердечный выброс на фоне повышения массы левого желудочка. Рис. 3.8. Взаимосвязь сердечного выброса и периферического сосудистого сопротивления при АГ в зависимости от возраста

Рис. 3.9. Компоненты пульсовой волны у молодых и пожилых людей Пожилые Скорость 12 м/с

Измеряемая ПВ - - Волнаотражения

Молодые Скорость 8 м/с

-- -- -- Волна распространения

Систола

Диастола

Систола

Диастола

Таким образом, процессы старения сосудов сопровож­ даются потерей эластичности и увеличением жесткости, что приводит к увеличению скорости распространения пульсовой волны и раннему появлению волны отражения - важным патофизиологическим механизмам повышения Уровня систолического и пульсового АД. Инволюция

64

Морфофункциональные изменения

Глава 3

эластических структур, снижение чувствительности барорецепторов наряду с задержкой натрия и воды, ведет к усилению вазоконстрикции и повышению ОПСС. 3.5. Возрастные морфофункциональные изменения почек у пациентов с артериальной гипертонией В настоящее время во всех странах мира неуклонно ра­ стет количество пациентов с терминальной стадией по­ чечной недостаточности (ТХПН), нуждающихся в экстра­ корпоральных методах заместительной терапии. Так, в США, несмотря на существенное снижение показателей смертности от ИБС (примерно на 53 %) и инсульта (на 60 % ) , количество пациентов с ТХПН увеличивается на 9 % в год, в основном за счет диабетической нефропатии и гипертонического нефросклероза [10, 35]. Самая высо­ кая заболеваемость ТХПН наблюдается у пациентов по­ жилого и старческого возраста [26]. В значительной сте­ пени это объясняется тем, что большее количество паци­ ентов доживают до ТХПН благодаря эффективной антигипертензивной терапии, снизившей смертность от инсуль­ тов и ИБС у больных эссенциальной гипертонией и хрони­ ческими заболеваниями почек. В России прирост пациен­ тов, находящихся на заместительной почечной терапии, составляет 8,68 % в год, что соответствует данным, полу­ ченным в США и Западной Европе, однако возрастной со­ став этих больных существенно отличается (рис. 3.14). Удельный вес пациентов старше 64 лет составляет только 4,6 % (3). Вероятно, это связано с катастрофическим ро­ стом летальности от ИБС и инсультов, являющихся основ­ ными осложнениями АГ (ВОЗ, 1997): по показателям смертности от ИБС Россия находится на 3-4 месте, а от ишемической болезни мозга на 3 месте среди стран Ев­ ропы [2, 4, 5, 7]. Другими причинами являются недоста­ точная обеспеченность гемодиализом и то, что проблеме ХПН у пожилых пациентов уделяется недостаточное вни­ мание. Среди причин развития ТХПН в России ведущими являются хронический гломерулонефрит (ХГН) и поликистоз почек (ПП), в то время как в европейских странах и США - диабетическая нефропатия и гипертонический

65

атеросклероз (рис. 3.10). Данные различия в нозологии больных, вероятно, связаны с их различиями в возраст­ ном составе - поражение почек при АГ и сахарном диабе­ те 2 типа более характерно для лиц пожилого возраста. В структуре причин ТХПН обращает на себя внимание высо­ кий процент больных с ХПН неясной этиологии (почечная недостаточность диагностирована на терминальной ста­ дии), которые занимают 3 место после ХГН и ПП, а по удельному весу больных старше 64 лет - 2 место, лишь незначительно уступая ХГН. Рис. 3.10. Распределение гемодиализных больных в за­ висимости от причины ТХПН в 1999 г. 70 т

%

10,5

СД

АГ

ХГН

III

*НЭ - неясной этиологии Известно, что с возрастом в почках происходят анато­ мические и физиологические изменения. Однако у пожи­ лых пациентов не всегда легко отличить возрастные изменения от патологических. Естественное старение ор­ ганизма в целом включает в себя процессы атрофии, вы­ раженность которых зависит от возраста и генетической предрасположенности. Прогрессирование инволютивных

66

Глава 3

Рис. 3 . 1 1 - Распределение гемодиализных больных по возрасту в 1999 г.

изменений в почках приводит к уменьшению общего коли­ чества функционирующих нефронов и фильтрующей по­ верхности [24]. Эти изменения встречаются независимо от АГ и связаны с атеросклерозом стенки почечных сосу­ дов [25]. С возрастом также происходит функциональное снижение почечного плазмотока и скорости клубочковой фильтрации (СКФ) (рис 3.12). В среднем почечный плазмоток снижается на 10 % каждые десять лет и к 80 годам достигает 300 мл/мин [20, 21]. Поданным И.А. Борисова и В.В. Суры, заболевания по­ чек у лиц старше 60 лет встречаются в 6 % случаев, а по секционным данным частота обнаружения патологии по­ чек в исследуемых биопатах достигает 60 %. Так же и ча­ стота развития ХПН существенно выше у пациентов пожи­ лого и старческого возраста по сравнению с пациентами (37, 38). Исследование The Baltimore Longitudinal Study on Aging (BLSA) явилось вехой в изучении функционального со­ стояния почек у пожилых пациентов, поскольку выявило

Морфофункциональные изменения

67

Рис. 3.12- Изменение почечного кровотока в зависимости от возраста и АД

два очень важных факта: у третьей части здоровых пожи­ лых пациентов не выявлено снижения СКФ и снижение СКФ было связано с наличием сердечно-сосудистых за­ болеваний. Это исследование, продолжавшееся более 20 лет (1958-1981гг.) и включавшее 446 пациентов, показа­ ло, что у здоровых пожилых пациентов СКФ хотя и была ниже, чем у молодых, но находилась в пределах нормаль­ ного диапазона в отличие от пациентов с АГ, у которых су­ ществовала отрицательная корреляционная связь между СКФ и средним АД (р<0,0001) [17, 22, 23]. До сих пор механизмы, посредством которых систем­ ная гипертония ускоряет прогрессирование патологии почек, недостаточно изучены. В основе повреждающего действия АГ на почки лежат процессы внутрипочечной гипертензии и гиперфильтрации, связанные с передачей системного давления на клубочковый аппарат почки [1,9]. Изначально гиперфильтрация рассматривалась в каче­ стве компенсаторной функции в ответ на снижение массы действующих нефронов, но довольно быстро стало

68

Морфофункциональные изменения

Глава 3

очевидно, что этот процесс представляет собой «уродли­ вую адаптацию» с последующим повреждением остав­ шихся нефронов. Изучение процессов гиперфильтрации и внутрипочечной гипертензии на различных эксперимен­ тальных моделях АГ позволило сделать заключение, что решающее значение в этом процессе играют нарушение ауторегуляции внутрипочечной гемодинамики со сниже­ нием тонуса приносящей артериолы, повреждение стенки капилляров, дисфункция клеток клубочков и высвобожде­ ние различных цитокинов и факторов роста (эндотелины, ангиотензин II), способствующих развитию фиброза и атеросклероза почечных клубочков. У пожилых пациентов внутриклубочковое капиллярное давление еще больше повышается в ответ на потерю массы действующих не­ фронов и вызывает прогрессирование склеротических изменений ткани почек. Увеличение интраренального со­ противления сосудов приводит к нарушению функции по­ чек, утяжеляя прогноз у пожилых гипертензивных пациен­ тов, так как стареющая почка имеет большую уязвимость к высокому АД [14]. Обнаруживается обратная связь меж­ ду уровнем АД и почечным кровотоком. Имеются свиде­ тельства того, что почечный кровоток у больных АГ снижа­ ется с возрастом быстрее, чем у пациентов с нормальным АД [31]. Riser с соавт. 1997, исследовали почечную гемо­ динамику у пациентов различных возрастных групп с на­ личием или отсутствием АГ. Было выявлено, что у пожилых пациентов с АГ эффективный почечный плазмоток был ни­ же по сравнению с пожилыми пациентами без гиперто­ нии, а сопротивление почечных сосудов и фракция фильт­ рации были соответственно выше, что свидетельствует о неблагоприятном влиянии повышенного АД на почечную гемодинамику у пожилых пациентов [19]. Основным ранним маркером нарушения функции по­ чек является снижение клиренса креатинина. Известно, что повышение уровня креатинина свидетельствует о сни­ жении функции почек, однако мы часто наблюдаем пожи­ лых гипертензивных пациентов со сниженной функцией почек, чей уровень креатинина сыворотки крови находит­ ся в нормальных пределах. Shigematsu и соавт., 1999,

69

провели исследование с целью определения, является ли уровень креатинина сыворотки крови чувствительным ин­ дикатором почечной дисфункции у пожилых пациентов с АГ [32]. Сравнивались группы пациентов старше и моложе 65 лет. Результаты показали, что значение креатинина сы­ воротки крови не в полной мере отражает состояние функции почек у пожилых пациентов с ЭГ. Авторы Испан­ ского исследования изучали распространенность сниже­ ния функции почек у 2686 пациентов с ЭГ [11]. Оценка функции почек производилась по уровню креатинина сы­ воротки крови, по СКФ, рассчитанной по формуле Сосkroft-Gault и клиренсу эндогенного креатинина. Повышен­ ный уровень креатинина сыворотки крови был выявлен у 7,6 % больных, а снижение СКФ наблюдалось у 21,5 % и 22,3 % пациентов соответственно, что свидетельствует о серьезной недооценке почечной функции при определе­ нии одного лишь креатинина сыворотки-крови. В связи с тем, что ранняя диагностика нарушений функции почек находилась на очень низком уровне, На­ циональным почечным фондом было одобрено развитие практических руководящих принципов для классифика­ ции стадий хронических заболеваний почек (табл. 3.7). В настоящее время по рекомендации Национального Почечного Фонда для быстрого расчета СКФ использует­ ся формула Cockroft-Gault (1976) [13]:

СКФ =

(140 - возраст, годы) х масса тела, кг х 88

,

креатинин, мкмоль/л х 72

мл/мин.

Для женщин полученный результат умножается на 0,85, так как экскреция креатинина у них меньше. Следует помнить, что повышение уровня креатинина сыворотки крови не обязательно отражает изменения СКФ. Так, уровень креатинина может повышаться при применении некоторых лекарственных препаратов (на­ пример, циметидина или триметоприма, которые суще­ ственно снижают канальцевую секрецию креатинина), при употреблении большого количества мяса или увеличении мышечной массы. И наоборот, у пациентов со сниженной

Морфофункциональные изменения 70

71

Глава 3

Таблица 3.7. Классификация хронических заболеваний почек (NKF, 2000)

пациентов была предложена формула Sanaka, которая учи­ тывает уровень альбумина сыворотки крови пациента [30]: СКФ (мужчины) =

СКФ ( ж е н щ и н ы ) =

Am. J. Kidney Dis., 2002, 39, 2(suppl. 1), S17-S31

массой тела может не наблюдаться повышение уровня креатинина, несмотря на прогрессивное ухудшение функ­ ции почек и снижение СКФ [6]. Рассмотрим, например, двух пациентов, имеющих одинаковый уровень креатини­ на сыворотки крови 1,0 mg/dL; пациент А - мужчина 60 лет, с массой тела 85 кг, и пациент Б - женщина 85 лет, с массой тела 60 кг. Используя описанное выше уравне­ ние, СКФ составляет 94 и 39 мл/мин соответственно. Та­ ким образом, уровень креатина в пределах «нормального диапазона» не в полной мере отражает функцию почек. Пожилые пациенты со сниженной массой тела могут иметь «нормальный» уровень креатинина сыворотки нес­ мотря на существенное снижение СКФ. Пожилые пациен­ ты при значительном снижении мышечной массы (напри­ мер, атрофия вследствие неврологических нарушений) могут иметь очень низкий уровень креатинина несмотря на имеющееся снижение почечной функции. Использование формулы Cockroft-Gault у таких пациентов приводит к пе­ реоценке почечной функции. Поэтому для этой группы

м а с с а тела, кг х (19 х а л ь б у м и н , г/дл + 32) — ; 100 х к р е а т и н и н , мг/дл м а с с а тела, кг х (13 х а л ь б у м и н , г/дл + 29) 100 х к р е а т и н и н , мг/дл

,

.

С недавнего времени все большее внимание стали уделять микроальбуминурии и прогностической значимо­ сти этого фактора в отношении смертности, связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Микроальбуми­ нурия является результатом интраренальных гемодинамических изменений, связанных с повышением систем­ ного АД, эндотелиальной дисфункцией и гормональными факторами. Микроальбуминурия включает в себя тот ди­ апазон концентрации альбуминов в моче, который не определяется обычными методами - от 30 до 300 мг/сут. Большая часть пожилых пациентов не способна обеспе­ чить должным образом сбор мочи за определенное вре­ мя, в таких случаях рекомендуется определять соотноше­ ние альбуминов к креатинину в моче, особенно в утренней порции, которое в норме составляет менее 2,5-3,5 мг/ммоль. Скорость экскреции альбуминов с мочой в зна­ чительной мере зависит от возраста, массы тела и уровня АД. Повышение экскреции альбуминов с мочой чаще встречается у пожилых людей, чем у молодых [12, 27]. Ранним маркером нарушения функции почек является снижение функционального почечного резерва (ФПР), ко­ торое может наблюдаться и при нормальных значениях СКФ [6]. Для оценки ФПР используют острую (однократ­ ную) или кратковременную (в течение 3-5 дней) нагрузку белком или аминокислотами. Для острой нагрузки белком используют 70-90 г мясного белка, 100 г растительного белка или внутривенное введение набора аминокислот, при этом СКФ возрастает на 20-65 % через 1-2,5 ч после на­ грузки. ФПР в норме составляет 20-35 мл/мин. Возраст­ ные особенности ФПР исследовали Fliser с соавт, 1995,

72

Глава 3

у пациентов молодого и пожилого возраста без АГ [18]. Несмотря на увеличение возраста, ФПР был сохранен. Ав­ торы исследования предложили использовать изменения ФПР в качестве индикатора нарушения функции почек у па­ циентов пожилого возраста с наличием сопутствующих за­ болеваний сердечно-сосудистой системы. В настоящее время для предупреждения развития и прогрессирования ХПН рекомендуется проведение аг­ рессивной антигипертензивной терапии. По данным Объединенного национального комитета (ОНК VI, 1997) рекомендуемое целевое АД составляет менее 130/85 мм рт. ст. (или 125/75 мм рт. ст. для пациентов с протеинурией более 1 г/л). Вопрос о желательном уровне АД у пожи­ лых больных в настоящее время широко обсуждается. По данным последних крупных исследований нет оснований утверждать, что снижение АД до 130/85 мм рт. ст. может быть связано с увеличением риска развития цереброваскулярных и кардиальных осложнений в этой возрастной категории [16, 28, 29, 33]. Хотя адекватный контроль АД помогает затормозить прогрессирование ХПН, тем не менее исследования по изучению влияния антигипертензивной терапии на тече­ ние ХПН у пациентов пожилого возраста пока еще малочи­ сленны. Voyaki S., Staessen J. и соавт, 2000, исследовали дина­ мику функции почек на фоне антигипертензивной терапии антагонистом кальция (АК) дигидропиридинового ряда нитрендипином (10-40 мг/сут,) в плацебо-контролируемом исследовании у 4406 пациентов старше 60 лет с изо­ лированной систолической гипертонией и исходным уровнем креатинина сыворотки крови до 2 мг/дл [36]. В группе активного лечения отмечалось уменьшение протеинурии на 33 %. У пациентов без протеинурии существен­ ной динамики уровня креатинина в конце лечения не наблюдалось, в отличие от пациентов с протеинурией, у которых отмечалось снижение концентрации креатинина сыворотки крови. Взаимосвязь между уровнем достигнутого АД и дина­ микой функции почек исследовали Suzuki Н. и Saruta Т.

Морфофункциональные изменения

73

у 58 пожилых пациентов на фоне антигипертензивной те­ рапии, основанной на АК и ИАПФ [34]. Ретроспективный анализ показал обратную корреляционную связь между уровнем АД и динамикой креатинина сыворотки крови. В двухгодичном исследовании Асопе D. и соавт., 1996, у 22 пожилых пациентов с гипертонической нефропатией сравнивались эффекты АК и ИАПФ на почечную гемоди­ намику [8]. АК лучше контролировали АД и имели лучший нефропротективный эффект по сравнению с ИАПФ (ско­ рость ухудшения почечной функции в группах составила 0,62 мл/мин/мес и 1,03 мл/мин/мес соответственно). Нами была исследована динамика функции почек на фоне длительной антигипертензивной терапии с целью достижения целевого АД < 140/90 мм рт. ст. с учетом воз­ раста больных. С этой целью обследованы 44 пациента моложе 60 лет и 13 пациентов старше 60 лет. Анализ ис­ ходных данных показал, что до начала антигипертензив­ ной терапии имелись достоверные различия по уровню САД, ДАД, ПД и СКФ между обеими группами пациентов (рис. 3.13). У пациентов старше 60 лет САД и ПД были вы­ ше, а исходный уровень СКФ был ниже по сравнению с та­ ковыми показателями в группе пациентов моложе 60 лет, величина СКФ отрицательно коррелировала с исходными показателями САД и ПД (г = -0,2896 и г = -0,2911 соответ­ ственно). Пациентов с гиперфильтрацией в этой возраст­ ной группе выявлено не было. У пациентов моложе 60 лет корреляционных связей между уровнем АД и СКФ получе­ но не было. На фоне антигипертензивной терапии к концу 52 недели в обеих группах достоверно снизился уровень АД, при этом достоверных различий в гипотензивном от­ вете между ними не наблюдалось. К концу 6 недели было отмечено увеличение концентрации креатинина в сыво­ ротке крови в обеих группах: на 15,4 % (р <0,01 по сравне­ нию с исходными значениями) у больных моложе 60 лет и на 10,4 % у больных старше 60 лет. Через 52 недели лече­ ния у больных моложе 60 лет существенной динамики Функции почек по отношению к исходным показателям не наблюдалось, а в группе пациентов старше 60 лет отмеча­ лась тенденция к увеличению СКФ на 8,3 % (различия не Достоверны) (рис. 3.14).

74

Глава 3

Рис 3.13- Исходные показатели АД и функции почек в за­ висимости от возраста

*достоверность различий между группами р<0,05

Рис. 3.12. Динамика СКФ на фоне антигипертензивной терапии у пациентов разных возрастных групп в зависимости от достигнутого уровня АД

I

Морфофункциональные изменения

75

Таким образом, несмотря на исходно нормальный уровень креатинина сыворотки крови, пациенты старше 60 лет имели сниженную СКФ (73,8 ±9,7 мл/мин). Было обнаружено, что САД и ПД у пациентов пожилого возраста выступают в качестве независимых факторов, способ­ ствующих прогрессированию нефросклероза, снижение АД приводит к торможению прогрессирования ухудшения функции почек независимо от возраста пациентов. В заключение можно отметить, что на ранних этапах АГ имеется длительный латентный период ХПН, который не­ дооценивается большинством врачей. На доклиническом этапе, когда нет повышения уровня креатинина и нет протеинурии, ранними маркерами ХПН являются микро­ альбуминурия и снижение СКФ. Известно, что уровень креатинина в сыворотке крови повышается лишь при сни­ жении СКФ менее 50 мл/мин, что делает определение только концентрации креатинина не всегда информатив­ ным в отношении состояния функции почек. Этим можно объяснить столь большой процент больных (35,1 %) со сниженной СКФ при нормальных значениях креатинина сыворотки в нашем наблюдении. Для быстрого расчета СКФ используется несколько формул, в том числе форму­ ла Кокрофта-Гаулта, учитывающая уровень креатинина сыворотки, возраст и вес больного, и которая может ши­ роко использоваться в повседневной практике и для скринингового определения СКФ [13]. С возрастом происходит естественное снижение почеч­ ного кровотока, при этом у пациентов с АГ он снижается значительно выраженнее, чем у лиц с нормальным АД [15,31]. Имеются противоречивые данные о динамике функции почек на фоне антигипертензивной терапии у по­ жилых больных. По данным нашего исследования, пациен­ ты старше 60 лет исходно имели достоверно более низкий уровень СКФ по сравнению с лицами моложе 60 лет. На фо­ не антигипертензивной терапии в течение 1 года удалось достигнуть существенного снижения АД, при этом САД нормализовалось у 46,2 %, ДАД - у 92,3 % пациентов стар­ ше 60 лет. Ухудшения функции почек на фоне снижения АД У больных этой возрастной категории мы не наблюдали.

76

Глава 3

Важность коррекции АД для защиты почки не вызывает сомнений. Адекватный контроль АД помогает предотвра­ тить поражение почек у больных АГ и замедлить прогрессирование нефроангиосклероза у больных с первичным или вторичным поражением почек. Снижение АД защища­ ет сосудистые, гломерулярные и интерстициальные структуры почки от повреждения, причем для эффектив­ ной профилактики нефропатий требуется именно норма­ лизация АД, а не просто уменьшение степени АГ Эффек­ тивная антигипертензивная терапия - это большой шаг вперед в лечении хронических заболеваний почек, умень­ шении скорости прогрессирования нефросклероза и уве­ личении выживаемости больных.

Морфофункциональные изменения

77

риолосклеротическая энцефалопатия) присутствует практически у всех пациентов с устойчивой АГ и являет­ ся частой причиной развития деменции. Рис. 3.15. Структурные нарушения сосудов головного мозга при АГ и их последствия

З.6.Цереброваскулярные нарушения АГ - наиболее распространенный и мощный фактор риска развития любого типа инсульта. В отличие от ИБС, при которой доминирует атеросклеротическое пораже­ ние коронарных артерий с нарушением кровоснабжения миокарда, этиология инсульта гетерогенна. Приблизи­ тельно 80 % инсультов являются ишемическими вслед­ ствие нарушения кровоснабжения головного мозга. Оставшиеся 2 0 % представлены геморрагическими ин­ сультами вследствие внутримозговых и субарахноидальных кровоизлияний. Снижение АД само по себе преду­ преждает частоту любого типа инсульта. Сосудистые механизмы развития инсульта при АГ АГ ускоряет развитие атеросклероза крупных артерий и, следовательно, увеличивает частоту инсульта, обусловленного атеросклерозом. При АГ развивается гипертрофия и утолщение медии мелких внутримозговых артерий. Это сопровождается их распространенным сужением с последующей гипоперфузией и ишемическим разрежением белого веще­ ства в перивентрикулярных зонах. Такое поражение бе лого вещества (известное как субкортикальная арте-

АГ приводит к развитию липогиалиноза мелких внутри­ мозговых артерий с последующей их окклюзией. В ре­ зультате этого типа повреждения развиваются лакунар ные инфаркты. Определяющими факторами, от которых зависит тя­ жесть поражения вследствие артериальной окклюзии, яв­ ляются эффективность коллатерального кровообращения и сердечный выброс. Взаимодействие этих факторов во многом определяет клиническую картину при поражении определенной артерии: гипоперфузия минимальной сте­ пени выраженности, как правило, протекает бессимптом­ но; более выраженная гипоперфузия приводит к обрати­ мой симптоматике, и лишь выраженная гипоперфузия приводит к некрозу ткани со стойкой клинической симпто­ матикой. АГ является главной причиной внутримозговых, разви­ тие которых связано с разрывом микроаневризм мелких внутримозговых артерий, которые частично являются следствием липогиалиноза. Кроме того, при АГ значи­ тельно возрастает риск развития больших аневризм и субарахноидальных кровоизлияний вследствие их разрыва.

78

Морфофункциональные изменения

Глава 3 Ишемический

инсульт

вследствие

стенозирования

артерий

Полученные в исследованиях данные стали основани­ ем для пересмотра взгляда на развитие ишемического инсульта по принципу «все или ничего». Снижение мозго­ вого кровотока из-за стенозирования или окклюзии арте­ рий может сопровождаться разной степенью поврежде­ ния - от изолированного поражения отдельных нейронов до некроза с образованием полости. Сложное взаимодействие между локализацией стено­ за или окклюзии мозговой артерии, функциональным со­ стоянием сердца и эффективностью коллатерального кровотока определяет индивидуальный симптомокомплекс у пациента, но не отражает характера первичного повреждения мозга. Для уточнения характера поражения мозга и выбора соответствующей терапевтической тактики необходимо проведение магнитно-резонансного исследования го­ ловного мозга, магнитно-резонансной ангиографии вну­ тричерепных и экстракраниальных артерий, оценка со­ стояния перфузии мозга при протонной эмиссионной компьютерной томографии или при транскраниальной доплерографии. Бассейн кровоснабжения поврежденной артерии отражает зону повреждения, формирующуюся в результате гипоперфузии. При низкой перфузии может развиться специфическое поражение белого вещества, примыкающего к боковым желудочкам, которое часто ассоциируется с окклюзией сонной артерии на противоположной стороне. Проявлениями атеросклероза могут быть: образова­ ние эмболов, гемодинамические нарушения с последую­ щей гипоперфузией, окклюзия мелких пенетрирующих артерий. Атеросклероз нередко поражает мелкие пенетрирующие артерии диаметром менее 1 мм (так называемые ми­ кроатеромы). Это в свою очередь приводит к их окклюзии и развитию мелких полостей, так называемых лакунарных инфарктов. Критическое сужение мелких пенетрирующих

79

артерий может быть причиной рецидивирующих эпизодов транзиторной гипоперфузии, клиническим проявлением которых могут быть транзиторные ишемические атаки. Таблица 3.8. Артериальные механизмы развития ин­ сульта при АГ Ускорение атеросклероза с развитием тромботического или эмболического инсульта Гипертрофия средней оболочки артериол с ишемической рарификацией Липогиалиноз (лакунарные инфаркты) Образование микроаневризм (внутримозговое кровоизлияние) Аневризмы Beri (субрахнаидапьное кровоизлияние)

Ишемический

эмболический

инсульт

Источником эмболов могут быть полости сердца или проксимальные артерии. Формирование кардиальных эм­ болов связанно с патологическими изменениями левых отделов сердца с нарушением гемодинамики, в частно­ сти, с дилатацией левого предсердия при мерцательной аритмии. Другим источником эмболов при наличии незаращенного овального окна могут быть системные вены (тромбо­ флебит). Артериальные эмболы представлены фрагментами атеросклеротических бляшек, либо тромбами, образую­ щимися в зоне замедления кровотока дистальнее стено­ за. Часто источником таких эмболов является зона бифур­ кации сонной артерии и позвоночные артерии. Гемодинамически значимый стеноз также может быть источником эмболов, которые образуются в результате скопления тромбоцитов, и может сопровождаться транзи­ торной ишемической атакой или нарушением зрения.

80

Глава 3

Морфофункциональные изменения

Информативным методом исследования для выявле­ ния потенциальных эмболов кардиального происхождения является чреспищеводная эхокардиография. Этот метод позволяет также оценить наличие и выраженность атеро­ склероза аорты. Относительный риск инсульта вследствие атерогенного эмбола существенно возрастает, если тол­ щина интимо-медиального слоя превышает 4 мм. Таблица 3.9. Источники с р е д н е г о и высокого риска для развития э м б о л и ч е с к о г о инсульта (резуль­ таты исследования TOAST. Adams HP Jr et al. Stroke, 1993; 2 4 ; 3 5 - 4 1 )

Источники высокого риска Протезы клапанов сердца Митральный стеноз с мерцанием предсердий Мерцательная аритмия Наличие тромба в левом предсердии Синдром слабости синусового узла Недавний инфаркт миокарда (менее 4 недель) Тромб в левом желудочке Дилатационная кардиомиопатия Зоны акинезии в стенках левого желудочка Миксома предсердий Инфекционный эндокардит Источники среднего риска Пролапс митрального клапана Кальцификация кольца митрального клапана Митральный стеноз без фибрилляции предсердий Аневризма перегородки Незаращенное овальное окно Трепетание предсердий Небактериальный тромботический эндокардит Застойная сердечная недостаточность Сегментарная гипокинезия стенок левого желудочка Инфаркт миокарда более 4 недель, менее 6 мес.

81

3.7. Генетические аспекты артериальной гипертонии В настоящее время есть основания полагать, что уро­ вень систолического давления может определяться гене­ тическими особенностями, которые передаются по на­ следству доминантным путем. Проведение генетических исследований в этой области представляется наиболее перспективным. Поэтому мы считаем целесообразным остановиться подробнее на генетических исследованиях при АГ за пределами ИСАГ. Повышение АД в настоящее время рассматривают как результат взаимодействия наследуемых генетических факторов с факторами внешней среды. Известна так на­ зываемая моногенная гипертония с повышением объема внеклеточной жидкости и снижением содержания в кро­ ви ренина и калия. Она может быть связана, например, с повышенной минералокортикоидной активностью в ре­ зультате мутации гена дегидрогеназы, инактивирующей кортизол в почках. Чаще идет речь о комплексе наследу­ емых факторов - генах-кандидатах, причем наибольшее внимание обращалось на факторы ренин-ангиотензиновой системы. Гены-кандидаты артериальной гипертонии Ангиотензинпревращающий фермент Ангиотензиноген Рецептор 1 типа ангиотензина II Рецепторы глюкокортикоидов Рецепторы инсулина Комплемент СЗ b2-адренергические рецепторы Липаза липопротеинов Рецепторы допамина типа 1А a1в-адренергические рецепторы а-аддуцин ос2-адренергические рецепторы SA ген G-протеин bЗ субъединица Синтетаза простациклина Гормон роста

82

Глава 3

В большинстве исследований генов-кандидатов не получено убедительных данных, подтверждающих их зна­ чение. В целом остается малоизвестной роль отдельных генов и взаимодействия соответствующих факторов с факторами внешней среды в развитии АГ Также мало изу­ чен вклад генетических факторов в ответ АД на лечение. Полагают, что у подавляющего большинства больных маркеры, связанные с генетическим полиморфизмом, могут служить для врача факторами, влияющими на ак­ тивность проводимой терапии. Моногенные формы гипертонии характеризуются аутосомно-доминантным (синдром Лиддля, гипертония, подавляемая глюкокортикоидами) или рецессивным ти­ пом наследования и, как правило, сильной пенетрантностью. Гипертония обычно имеет раннее начало и часто протекает с осложнениями. Отмечается увеличение объема внеклеточной жидкости, что ведет к уменьшению активности ренина плазмы и небольшой гипокалиемии с метаболическим алкалозом в сочетании с высоким калиурезом, возникающим в результате увеличенного канальцевого обмена Na/K. Гипертонию, подавляемую глюкокортикоидами, име­ нуют также «альдостеронизм, подавляемый дексаметазоном». При этом имеется различная степень альдостеронизма и увеличение экскреции с мочой метаболитов кортизола. Эти аномалии могут быть скорригированы по­ давлением продукции АКТГ при введении дексаметазона. Предполагается, что заболевание связано с аномальной экспрессией синтетазы альдостерона в сетчатой зоне ко­ ры надпочечников. Lifton R., 1992, показал, что эта анома­ лия связана с аномалией гена синтетазы альдостерона. Синдром Лиддля описан в 1963 г. в семье с гипертони­ ей и аномалией реабсорбции натрия на уровне дистальных почечных канальцев, что симулировало альдостеро­ низм при отсутствии существенного усиления его секре­ ции. Это указывало на наличие первичной аномалии в по­ чечных канальцах. Больной с впервые описанной данной патологией достиг стадии почечной недостаточности. Трансплантация почки скорригировала ответ альдостерона

Морфофункциональные изменения

83

и ренина на ограничение натрия, указывая, таким обра­ зом, на роль почечных канальцев в развитии синдрома. Натриевые каналы почечного эпителия состоят по край­ ней мере из трех субъединиц: а, b, у, которые действуют согласованно, обеспечивая селективность к натрию и амилориду. Установлена связь гена, кодирующего (3 су­ бъединицу натриевого канала, с развитием этого син­ дрома. Мутация была обнаружена во внутриклеточном домене, содержащем терминальную карбоксигруппу b субъединицы. При этом синдроме обнаружена также делеция, состоящая из 32 пар оснований, что ведет к преждевременному появлению карбоксильного оконча­ ния той же субъединицы. Частота описанных форм эндо­ кринной гипертонии остается практически неизвестной, скорее всего она недооценивается из-за трудностей при установлении диагноза, малой доступности генетических тестов. При этом остается неясной роль других генов, ко­ торые могут влиять на фенотипические признаки, такие, как гипертония, гипокалиемия, содержание ренина, выявляемые при обследовании членов тех же семей с на­ личием описанных мутаций. Возможно, например, насле­ дование «антигипертензивных» генов от других членов семьи. Возможно также, что те же генетические механиз­ мы имеют место при АГ, протекающей при наличии неко­ торых фенотипических признаков, таких, как вариабель­ ная гипокалиемия, повышенный или пониженный уровень альдостерона. Наследуемая солечувствительность мо­ жет представлять фенотип с другой генетической анома­ лией натриевых канальцев. Дефицит 11b-ОН стероидной дегидрогеназы с про­ явлениями минералокортикоидной гиперфункции (т.н. синдром Улика) - редкое состояние, описанное у 25 боль­ ных с тяжелой АГ в сочетании с гипокалиемией и угнете­ нием циркулирующих факторов системы ренин-ангиотензин-альдостерон. При этом обаруживают увеличение отношения кортизол/кортизон, несмотря на нормальное содержание в плазме кортизола. Заболевание передает­ ся по рецессивному типу и связано с дефицитом фермен­ та, превращающего кортизол в неактивный стероид

84

Морфофункциональные изменения

Глава 3

кортизон. Эта конверсия в норме происходит в почках и предупреждает связывание минералокортикоидных рецепторов с кортизолом. У лиц с указанной патологией обнаружена мутация гена этого фермента, при этом увели­ чивается содержание в ткани кортизола, который действу­ ет как минералокортикоид на рецепторы альдостерона. Гены-кандидаты при АГ: система ренин-ангиотензинальдостерон (РААС). Исследование генетических аспек­ тов АГ связывают в первую очередь с изучением генов тех факторов, роль которых в патогенезе этого заболевания или регуляции АД известна. Прежде всего это относится к РАС, которая состоит из 4 главных белков: ренина, ангиотензиногена, ангиотензинпревращающего фермента и рецепторов к ангиотензину П. В настоящее время в этом направлении достигнут большой прогресс. Ген ренина. Роль этого гена в развитии АГ, в том числе быстро прогрессирующей, была показана в отдельных экспериментальных исследованиях на линейных крысах. При АГ 30 % больных имеют умеренную гиперренинемию и при этом более высокий риск развития сердечно-сосу­ дистых осложнений, чем больные с нормальным содержа­ нием ренина в крови [4]. У человека ген ренина находится на коротком плече хромосомы 1 (1q32-1q42). Обнаружен ряд его полиморфных вариантов в V и III регионах. Однако не установлено их связи с частотой осложнений, уровнем АД и ренинемией. В то же время из-за ограниченного ко­ личества обследованных лиц окончательное заключение по этому вопросу сделать нельзя. Позже в двух более кру­ пных исследованиях был исследован вклад полиморфиз­ ма гена ренина, в том числе в семьях, и вновь не устано­ влена его сколько-нибудь существенная роль в патогене­ зе АГ [13]. Тем не менее для исключения влияния поли­ морфизма данного гена требуется проведение более ши­ роких исследований. Ген ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). АПФ - это цинксодержащая металлопротеиназа, превра­ щающая ангиотензин I в ангиотензин II и инактивирующая брадикинин. Этот фермент в основном находится и дей­ ствует в тканях, а его содержание в крови мало связано с

85

уровнем АД. Молекула его состоит из двух гомологичных и функционально активных доменов, что указывает на ду­ пликацию гена. Имеется 2 промотора гена АПФ. Один из них (соматический) активен в эндотелии и эпителии, тогда как другой - только в половых мужских клетках. Соотношение между плазменным уровнем АПФ и гено­ типом может сильно колебаться, различаясь в 5 раз от од­ ного субъекта к другому, но оставаясь достаточно по­ стоянным у одного человека, что связывают с эффектом гена. Полиморфизм этого гена связан с присутствием или отсутствием вставки, содержащей 287 пар оснований ДНК. У здоровых лиц частота этих аллелей, короткой (D) и длинной (I), приблизительно одинакова. У гомозигот по D аллелю уровень АПФ в плазме более чем в 2 раза выше, чем у гомозигот по аллелю I. Уровень АПФ в Т-лимфоцитах также значительно выше у лиц с DD генотипом, чем у остальных лиц [Costerousse О., 1993]. Таким образом, ген АПФ имеет значение для активности этого фермента в ор­ ганизме, в клетках сосудов и периваскулярной ткани почек, сердца, мозга. Исследования гипертензивных крыс указывают на высокую вероят­ ность этой связи. Исследования нормотензивной и гипертензивной популяций лиц, у которых оба родителя были гипертониками, показали, что такая возможность весьма вероятна (Zee R., 1992). При этом установлен бо­ лее высокий риск сердечно-сосудистых осложнений у лиц c DD генотипом [19]. Другие исследования не выяви­ ли убедительной связи АГ с полиморфизмом гена АПФ у лиц белой расы. Однако вопрос о роли полиморфизма АПФ при АГ нельзя считать окончательно решенным. Не­ давно было показано, что при злокачественной АГ DD ге­ нотип встречается вдвое чаще, чем при других формах АГ (Stefansson В. с соавт., 2000). Полиморфизм

гена

АПФ

и

гипертония.

Устано­ влена связь полиморфизма гена АПФ со значительным повышением риска ИБС, особенно при отсутствии дру­ гих известных факторов риска. У гомозигот по D аллелю риск инфаркта миокарда возрастает втрое по сравнению с другими генотипами [6]. Полиморфизм

гена

АПФ

и

другие

болезни.

86

Глава 3

Склонность к рестенозу после пластики коронарных сосудов также значительно больше у больных с DD гено­ типом АПФ [22]. Наши данные не подтверждают связь этого генотипа с развитием кардиомиопатий. В то же вре­ мя не исключается взаимодействие этого гена с другими генами в развитии этой патологии. Генотип АПФ при са­ харном диабете связан с развитием осложнений, в том числе с ускоренным прогрессированием поражения почек и менее выраженным терапевтическим эффектом ингиби­ торов АПФ [14]. Полагают, что во всех этих случаях DD ге­ нотип АПФ связан с избыточной экспрессией этого гена с увеличением активности ангиотензина II в определенных участках сосудистой стенки. Изучение полиморфизма ге­ на АПФ при различных сосудистых заболеваниях следует проводить с учетом расовых, этнических, географических особенностей. Ген ангиотензиногена. Ангиотензиноген под влиянием ренина превращается в ангиотензин I. В эпидемиологиче­ ских исследованиях показано, что при АГ имеется строгая корреляция между концентрацией ангиотензиногена в плазме и величиной АД. У детей с АГ содержание в плаз­ ме ангиотензиногена повышено [9]. Ген ангиотензиногена локализуется в хромосоме 1 q42.3 в той же самой обла­ сти, что и ген ренина. Роль гена ангиотензиногена при эссенциальной гипер­ тонии изучалась в двух крупных исследованиях [Jeunemaitre X., 1993]. Их связь убедительно показана у мужчин. Установлены 2 наиболее частых варианта мутаций Т174М и М235Т, которые оказались связаны с гипертонией. М235Т полиморфизм (замена метионина на треонин в по­ зиции 235) чаще обнаруживали у гипертоников, особенно при более выраженном повышении АД. Значительное по­ вышение в плазме ангиотензиногена наблюдали у боль­ ных с 235Т аллелем: повышение на 10 % у гетерозигот и на 20 % у ТТ гомозигот по сравнению с гомозиготами по М аллелю. Эффект полиморфизма гена ангиотензиногена на АД изучался в различных генетических популяциях. По­ казана значительная ассоциация повышения АД в покое у мужчин при наличии аллеля 174М. Частота аллеля 235Т

Морфофункциональные изменения

87

сильно варьирует в различных популяциях. Более отчет­ ливо связь аллеля 235Т с повышением АД отмечена в японской популяции. Обнаружена связь между 235Т аллелем гена ангиотен­ зиногена и развитием преэклампсии. Установлены и дру­ гие возможные связи между генетическим полиморфиз­ мом гена ангиотензиногена и развитием АГ, например в виде изменения регуляции секреции альдостерона, а так­ же сосудистой реакции почек на ангиотензин II. Устано­ влена также связь полиморфизма гена ангиотензиногена с ИБС и риском инфаркта миокарда: генотип 235ТТ встре­ чался чаще у больных инфарктом по сравнению с кон­ трольной группой, причем этот риск еще более увеличи­ вался у больных с DD генотипом АПФ. Ген рецептора к ангиотензину II

1 типа. Эти рецепторы

определяют эффекты системы РАС, и их гены являются генами кандидатами, определяющими развитие АГ. Эти рецепторы находятся на мембранах клеток органов-ми­ шеней АГ, т.е. в гладкомышечных клетках сосудистой стен­ ки, почечных сосудов, клетках мезангия, надпочечников, головного мозга. Ген рецептора к ангиотензину II был кло­ нирован, он локализуется в хромосоме 3. Установлена возможность гиперреактивности этого рецептора, что мо­ жет приводить к АГ или первичному альдостеронизму. Од­ нако не установлены такого рода мутации в кодирующей области гена рецептора АН ни у 60 пробандов из семей с АГ, ни в 17 случаях опухолевого семейного альдостеронизма [Myers R., 1990]. Установлен полиморфизм гена этого рецептора А1166С. Значительное увеличение ча­ стоты аллеля 1166С у больных АГ позволяет предполагать его влияние на АД. Алмазов В.А., Шляхто Е.В. и соавт., 2000, изучили по­ лиморфизм генов РАС и структурно-функциональное со­ стояние миокарда у 135 больных АГ, среди которых ГЛЖ отмечена у 68 больных [1]. Полученные данные не дали оснований считать, что полиморфизм генов РАС оказы­ вает влияние на частоту встречаемости гипертрофии ле­ вого желудочка и степень ее выраженности. При этом на­ личие диастолической дисфункции ЛЖ ассоциировалось

88

Глава 3

с DD генотипом АПФ, что косвенно может свидетельство­ вать о роли полиморфизма данного гена в формировании фиброза миокарда. Нами проведено исследование с целью изучения клинико-генетических аспектов ГЛЖ у больных АГ В иссле­ дование были включены 68 больных (28 мужчин и 40 жен­ щин), средний возраст 54,03 ±1,5 лет (18 человек старше 60 лет) с верифицированной ГЛЖ по данным Эхо-КГ (ин­ декс массы миокарда левого желудочка для женщин > 100г/м2, для мужчин > 120г/м2). Все пациенты имели уровень САД от 140 до 200 мм рт. ст. и/или уровень ДАД от 90 до 115 мм рт. ст. после 4 недель периода плацебо. Анализировалась частота аллелей и генотипов полимор­ физма гена АПФ, Т174М полиморфизма гена ангиотензиногена и А1166С полиморфизма гена АТ1-рецептора к ангиотензину II. При анализе I/D полиморфизма гена АПФ частота встречаемости аллеля D (63,3 %) и генотипа DD (39,3 %) была значительно выше по сравнению со здоровыми ли­ цами московской популяции (44,7 % и 20,4 % соответ­ ственно) (рис.3.4). При анализе распределения генотипов в зависимости от возраста было выявлено увеличение ча­ стоты аллеля D и генотипа DD в группе больных старше 60 лет по сравнению с больными более молодого возраста. Полученные результаты расходятся с опубликованными ранее данными по австралийской популяции (у лиц стар­ ше 60 лет с АГ обнаружено уменьшение частоты аллеля D) [20]. Подобное же снижение доли неблагоприятного ал­ леля D наблюдали Ishigami Т. с соавт. в японской популя­ ции больных АГ в возрасте от 60 до 70 лет [11]. Отмеченные в нашем наблюдении частоты аллелей ге­ на ангиотензиногена согласуются с литературными дан­ ными о низкой частоте аллеля М и генотипа ММ в общей популяции. При этом частота аллеля М и генотипа ММ в группе наблюдения (соответственно 27,9 % и 10,2 %) была достоверно выше, чем в московской популяции лиц без АГ (11,7 % и 1,3 % ) . Как и в случае с аллелем D частота алле­ ля М была максимальной в группе лиц старше 60 лет.

Морфофункциональные изменения

89

При изучении А1166С полиморфизма гена АТ1 рецеп­ торов к ангиотензину II не обнаружено достоверных раз­ личий в частоте встречаемости аллелей и генотипов в группе наблюдения и у здоровых лиц. Это дает возмож­ ность предположить отсутствие отчетливой связи поли­ морфизма гена рецепторов к ангиотензину II с развитием ГЛЖ, несмотря на продемонстрированную ранее его роль в развитии АГ [6]. Аллель С и генотип СС достоверно чаще наблюдались у больных моложе 50 лет, в группе больных старше 60 лет гомозигот по С аллелю не было. При анализе полиморфизма гена NO-синтетазы (eNOS4a/b полиморфизм) частота аллеля а составила 52,3 %, генотипа аа - 27,3 %, полученные нами данные совпадают с литературными об увеличении частоты встречаемости а аллеля у больных АГ с ГЛЖ по сравнению со здоровыми лицами [5,17]. При изучении распределе­ ния аллелей и генотипов в зависимости от возраста было выявлено увеличение частоты аллеля а и генотипа аа с возрастом, максимальные их значения наблюдались в группе больных старше 60 лет. В возрастной группе старше 60 лет отмечена досто­ верная корреляционная связь ИММЛЖ с наличием небла­ гоприятных аллелей генов РАС (r = 0,28), при этом наибо­ лее выраженная взаимосвязь выявлена для сочетания ал­ лелей D и С (r = 0,36). Рис. 3.4. Частота распределения генотипов I/D полимор­ физма гена АПФ, Т174М гена ангиотензиноге­ на, А1166С гена АТ1 рецептора и eNOS4a/(J в группе больных АГ с ГЛЖ (п=68) I/D полиморфизм гена АПФ

T174М полиморфизм ангиотензиногена

< 50 лет 50-59 лет > 60 лет

< 50 лет 50-59 лет > 60 лет

90

Глава 3

A1166С полиморфизм гена

Морфофункциональные изменения 4a/b Полиморфизм гена eNOS

ATI -рецептора ангиотензина II

< 5 0 л е т 50-59 лет > 60 лет

< 50 лет 50-59лет > 60 лет

Таким образом, изучение полиморфизма генов РАС и NO-синтетазы у больных АГ с ГЛЖ показало, что присут­ ствие неблагоприятных аллелей D (полиморфизм гена АПФ), М (Т174М полиморфизм гена ангиотензиногена) и а (eNOS4ct/p полиморфизм), по-видимому, имеет большее значение в пожилом возрасте, в то время как наличие аллеля С (полиморфизм гена АТ1-рецептора к ангиотензину II) является более значимым фактором риска развития ГЛЖ у молодых (рис. 3.7). Наличие гипертрофии ЛЖ коррелировало с уровнем САДТ величиной пульсового АД, ЧСС, а у мужчин также с уровнем мочевой кислоты, глюкозы, креатинина, холесте­ рина сыворотки. Достоверная связь с наличием аллелей генов РАС отмечена в возрастной группе старше 60 лет при большей длительности заболевания, при этом наибо­ лее выраженная связь с ГЛЖ выявлена для сочетания ал­ лелей D (полиморфизм гена АПФ) и С (полиморфизм гена АТ1 - рецептора к ангиотензину II). При пошаговом регрессионном анализе установлено, что у лиц старше 60 лет максимальное значение для фор­ мирования ГЛЖ приобретают такие факторы, как уровень мочевой кислоты сыворотки (р=0,0355), глюкозы сыворот­ ки (р=0,0542), пульсовое (р=0,0368) и систолическое АД (р=0,0466), длительность заболевания (р=0,0574) и при­ сутствие в генотипе сочетания аллелей D и С (р=0,0612). Другие гены. Ряд семейных форм гипертонии характе­ ризуются задержкой натрия в организме, связанной с действительным или кажущимся повышением уровня

91

апьдостерона. SCNNIB и SCNNIG гены, расположенные на хромосоме 16р12, кодируют р и у субъединицы амилоридчувствительного эпителиального натриевого канала [Fuller J, и соавт, 1996]. Мутации в этих генах связаны с редкой натрийзависимой формой высокого АД. Они затрагивают богатый пролином короткий сегмент цитоплазматических карбоксильных окончаний полипептидной цепи (3 и у субъе­ диниц, что приводит к автономной гиперактивности канала и усилению реабсорбции натрия в канальцах почек [Schild L и соавт, 1996]. В противоположность этому мута­ ции, затрагивающие аминоокончания полипептидных це­ пей эпителиального натриевого канала, снижают проница­ емость эпителия для натрия, что сопровождается его потерей и низким АД [Chang S. и соавт., 1996]. Другие ва­ рианты генотипа в этих или других локусах данной хромо­ сомы могут вносить свой вклад в повышение АД и риск ра­ звития ИБС и инсульта. Исследовалась связь некоторых генетических факторов с уровнем систолического АД [29]. С этой целью обследовано 286 семей (пары родителей, из которых 67 человек получали антигипертензивное лече­ ние, и по двое детей в каждой семье, т.е. всего 144 челове­ ка). Всем участникам исследования был определен гено­ тип микросателлита, расположенного на хромосоме 16р12 и имеющего четыре полиморфных варианта. Показатели АД, как систолического, так и диастолического, были сопоставлены с полиморфными вариантами микросателлита хромосомы D16S412, D16S403, D16S420.16p12, при этом оценивались различия АД у пар сибсов, идентичных и не идентичных по данному локусу хромосомы. В результате показана существенная связь между колебанием уровня систолического АД и тремя из четырех полиморфных вариантов микросателлита хромо­ сомы 16р12.3. Причем разница между уровнем САД у сиб­ сов, идентичных по локусу D16S403, была вдвое меньше, чем у сибсов, не идентичных по этому локусу. Эти результа­ ты демонстрируют наличие связи между колебанием уров­ ня АД и полиморфными вариантами хромосомы 16р12. Таким образом, ген или гены в изучаемой хромосоме имеют существенное значение для индивидуальных ва­ риаций систолического АД и могут влиять на риск сердеч­ но-сосудистых осложнений.

92

Глава 3

Морфофункциональные изменения

Исследования по сцеплению генов не идентифицируют определенные гены или мутации. На хромосоме 16р12 установлено несколько генов, большинство из которых не связано с регуляцией АД. Хотя гены SCNN1B и SCNNIG свя­ заны с натрийзависимой формой высокого АД, но какие именно мутации этих генов приводят к развитию функцио­ нальных нарушений, еще не установлено. В одном иссле­ довании больных АГ было обнаружено несколько вариан­ тов гена SCNNIB, не связанных с фенотипическими вари­ антами [Persu А. и соавт., 1998]. Один из вариантов этого гена Т594М был найден у 8 % гипертоников и у 3 % лиц с нормальным АД. Однако эти данные не исключают наличие связи или существование других необнаруженных вариан­ тов генотипа, расположенных около или в генах SCNNIB и SCNNIG, которые могут влиять на уровень АД. Аддуцин - гетеродимерный белок, находится в клетках почечных канальцев и участвует в регуляции транспорта ионов, в частности натрия. Cusi D. и соавт., 1997, исследо­ вали полиморфизм а-аддуцина (Gly 460 Тrр) при АГ и по­ казали большую солечувствительность у больных с мутантным аллелем, АГ у них была более чувствительной к мочегонным [7]. В ряде работ была также выявлена связь развития АГ со специфическими генами SA, р2-адренергического рецептора [25], G-протеина (33 субъединица [24] и р субъединица натриевого канала [26]. Генетический

полиморфизм

и

эффект

терапии.

Из­

вестно 6 групп антигипертензивных средств, рекомендо­ ванных для начальной терапии АГ, причем они существен­ но отличаются по механизму действия и оказываются эффективными не у всех больных. При этом адекватный контроль АГ позволяет снизить риск тяжелых сердечно­ сосудистых осложнений и летальность. В связи с этим большие надежды при АГ, как и при других заболеваниях, возлагаются на выявление связи генетического полимор­ физма и других маркеров с эффективностью терапии различными препаратами, т.е. на фармакогеномику. В на­ стоящее время показано вероятное сочетание гена Gsa с АГ [15]. Полиморфизм этого гена состоит в наличии или отсутствии рестрикционного компонента Fok1. Изучение влияния аллеля Fok1 на антигипертензивный ответ на фо-

93

не лечения р-блокатором показало, что при его отсут­ ствии эффект терапии был существенно хуже. Это указы­ вает на роль генотипа Gsa в реакции больных на b-блокаторы. O`Toole и соавт., 1998, в двойном слепом исследовании сравнивали эффект каптоприла и лизиноприла и зависи­ мость его от полиморфизма гена АПФ при сердечной недо­ статочности [21]. Обнаружена связь генотипа АПФ со сни­ жением АД под влиянием каптоприла (существенная при II генотипе и мало выраженная при генотипах DD, ID), эта за­ висимость отсутствовала при лечении лизиноприлом. Schanwell С. с соавт., 2000, констатировали у больных с хронической почечной недостаточностью наличие более выраженной гипертрофии левого желудочка и ее обратно­ го развития после трансплантации почки у гомозигот по аллелю D (генотип АПФ) при менее выраженной гипертрофии и отсутствии ее динамики у больных с II генотипом [23]. Dudley и соавт., 1996, изучали влияние М235Т полимор­ физма гена ангиотензиногена и I/D гена АПФ на антиги­ пертензивный эффект b-блокаторов, ингибиторов АПФ и антагонистов кальция [8]. Отмечена большая вариабель­ ность ответа, которую было трудно связать с полиморфиз­ мом изучаемых генов. Hingorami и соавт., 1995, обнаружи­ ли ассоциацию между генетическими вариантами ангио­ тензиногена и выраженностью гипотензивного ответа на фоне лечения ингибиторами АПФ [10]. Hunt и соавт., 1999, продемонстрировали, что у больных АГ, имеющих аллель 235Т (полиморфизм гена ангиотензиногена), снижение АД при ограничении соли в пище было более выраженным, чем у носителей аллеля 235М, что указывает на их более высокую солечувствительность [11]. Связь аддуцина 460триптофан с гипертонией показа­ на в различных популяциях в виде значительно большей солечувствительности, чем при варианте 460глицин, что предполагает вероятную эффективность диуретиков у этих больных [12]. В настоящее время изучается новое соединение PST-2238, которое действует как антаго­ нист по отношению к избыточной экспрессии белков электролитного насоса, в том числе обусловленного

94

Глава 3

полиморфизмом аддуцина, Это соединение не оказыва­ ет влияния на уровень АД у гипертензивных крыс с иным механизмом развития АГ Возможно, оно станет прото­ типом нового класса антигипертензивных препаратов. При исследовании полиморфизма генов b 1 - , b 2 - , |33-адренергических рецепторов у больных с тяжелой сердечной недостаточностью обнаружены две новых му­ тации гена (31 -рецепторов, одна из которых ассоциирова­ лась с выраженным улучшением пятилетней выживаемо­ сти больных [16]. В другом исследовании показано небла­ гоприятное влияние полиморфизма [12-адренергических рецепторов на переносимость физической нагрузки при сердечной недостаточности [27]. Mukae S, и соавт., 2000, показали, что полиморфизм гена рецептора брадикинина В2 строго ассоциируется с возникновением кашля при ле­ чении ингибиторами АПФ [20]. Таким образом, влияние генетического полиморфизма на развитие АГ и эффективность антигипертензивной те­ рапии требует дальнейшего изучения и представляется перспективным. Реакция больного на лекарство может зависеть от генетических особенностей (аллелей генов), определяющих следующие факторы: • фармакологический эффект препарата, • всасывание, • распределение, • метаболизм, • выделение его из организма, • концентрация в органе-мишени, • количество и особенности рецепторов в тканях. Профилирование этих вариабельных факторов, воз­ можно, позволит выделить пациентов, которые будут поразному реагировать на соответствующее лекарство, что особенно важно при АГ в условиях длительной терапии. При этом исследование полиморфизма генов ряда факто­ ров может быть полезным уже в ближайшем будущем, указывая на вероятный прогноз, помогая определять пока­ зания для отдельных препаратов. Маловероятно, что суще­ ственную роль может играть оценка полиморфизма

Морфофункциональные изменения

95

1-2 генов, скорее всего, будет иметь значение выявле­ ние полиморфизма целого комплекса генов различных факторов. Открытие в будущем новых лекарств будет определять­ ся достижениями таких наук, как геномика, протеомика, биоинформатика. Протеомика позволяет идентифициро­ вать белки - продукты соответствующих генов, изменения которых связаны с проявлениями болезни и воздействие на которые может иметь благоприятные терапевтические последствия, Протеомика основана на возможности рас­ познавания неизвестных белков с помощью техники двух­ мерного электрофореза, позволяющей разделять поли­ пептиды на основе их величины, и масс-спектрометрии, с помощью которой оценивается последовательность ами­ нокислот в соответствующем белке. При этом появляется возможность сравнения белка с базой данных об извест­ ных белках. Этот подход позволяет существенно допол­ нить информацию, получаемую в результате развития геномики и касающуюся изучения патологии. В обобщенном виде патогенез АГ у пожилых лиц мо­ жет быть представлен взаимодействием следующих факторов: • старение сосудов, снижение эластичности их с повышени­ ем периферического сопротивления; • уменьшение чувствительности b-адренорецепторов; • снижение выделения эндотелием оксида азота, простациклина; • уменьшение растяжимости артерий, ослабление барорецепторной функции; • нарушение регуляции секреции гормонов и медиаторов ренина, ангиотензина, альдостерона, вазопрессина; • изменение внеклеточного содержания воды в тканях и вну­ три сосудов; • генетические особенности, определяющие электролитный баланс (в частности, солечувствительность) и гормональ­ ные нарушения.

Морфофункциональные изменения 96

97

Глава 3 Литература к разделу 3.1, 1. B u l p i t t C Rajkumar С, Beckett N. Hypertension and the elderly // Cli­

13. Cusi D., Barlassina C, Azzani T. et al. Polymorphism of a-adducin and salt sensitivity in patients with essential hypertension. Lancet, 1997; 349: 1353-1357.

nician's manual, London, 1999. 2. McLachlan M. The aging kidney // Lancet, 1978, 2, 143. 3. McLachlan M., Guthrie J., Anderson С Vascular and glomerular chan­ ges in the aging kidney//J. Pathol., 1977, 121,65. 4. Wenberger M. H.t Fineberg N. S. Sodium and volume sensitivity of blo­ od pressure. Age and pressure change over time. // Hypertension, 1991, 18, 67-71.

14. Ferri C.'. Bellini C, Desideri G. et al. Clustering of endothelial markers of vascular damage in human salt sensitive hypertension: influence of dietary sodium load and depletion. Hypertension. 1998; 32 (5): 862-868.

5. Woodhouse K., Pascual J. Hypertension in the Elderly People // Martin

17. Galletti F, Strazzullo P., Ferrara I. et al. NaCI sensitivity of essential hy­ pertensive patients is related to insulin resistance. J. Hypertens. 1997. 15(12 Pt 1): 1485-1491.

DunitzLtd, London, 1996. Литература к разделу 3.2. 1. Алмазов В. А., Пушкарев А. А., Каюков И. Г. и соавт. Особенности дофаминергических механихмов регуляции транспорта Na у лиц с погра­ ничной артериальной гипертонией. Артериальные гипертензии. СПб. Издательство СПбГМУ. 1995. 23-31. 2. Алмазов В, А., Шляхто Е. В, Артериальная гипертензия и почки. СПб. 1999. 3. Вагдер А. Физиология почки. СПб. 2000 4. Стрюк Р. И., Токмачев Ю. К., Аллусская И. К., Левитская 3. И. функ­ циональное состояние клеточных мембран у больных гипертонической болезнью и гиперинсулинемией. Кардиология. 1997; 10: 34-37. 5. Шейман Д.А. Патофизиология почки, СПб. 1999. 6. Arrazola A., Diez J. Impaired renal prostaglandin E2 synthesis in essen­ tial hypertensive with abnormal red blood sodium, potassium cotransport sy­ stem. Arch. Mai. Colur, 1990;83: 1233-1235. 7. Bigazzi R., Bianchi S., Baldari D. et al. Microalbuminuria in salt-sensiti­ ve patients: a marker for renal and cardiovascular risk factors. Hypertension. 1994; 23: 195-199. 8. Bihorac A., Tezcan H. Ozener С et al. Association between salt sensiti­ vity and target organ damage in essential hypertension. Am J Hypertens. 2000; 13: 864-872. 9. Bulpitt С J. t Shipley M. J., Scemmence A. Blood pressure and plasma sodium and potassium, Clin Sci. 1981; 61(suppl. 7): 855-875. 10. Campese V. M., Wurgaft A., Safa M., Bianchi S. Dietary salt intake, blood pressure and the kidney in hypertensive patients with non-insulin de­ pendent diabetes mellitus. J Nefrol. 1998; 11 (6): 289-295, 11. Cappucio R, Strazzullo P., Siani A., Trevisan m, Increased proximal so­ dium reabsorbsion is associated with increased cardiovascular risk in men. J. Hypertens. 1996; 14: 909-914. 12. Cappuccio F. P., Markandu N.D., Carney С. et al. Double-blind ramdomised trial of modest salt restriction in older people. Lancet. 1997; 350: 850-854.

15. Folkow B: CriticaF review of studies on salt and hypertension. Clin Exp Hypertens. 1992; 14:1-14. 16. Fujita Т., Henry W.L., Bartter F, G. et al. Factors influencing blood pres­ sure in salt sensitive patients with hypertension. Am J, Med. 1980; 69; 334-344.

18. Kido K,, Matsuura H., Otsuki X et al. Sodium chloride sensitivity, intra­ cellular sodium concentration in erythrocytes and lymphocytes, and renin profile in essential hypertension. Jph. Circ. J, 1989; 53(2): 101-107. 19. Law M. R.f Frost С D., Wald N. J. By how much does dietary salt reduction lower blood pressure? I. Analysis of observational data among popu­ lations. BMJ. 1991; 302: 811-815. 20. Muntzel M., Drueke T. A comprehensive review of salt and blood pres­ sure relationship. Am J Hypertens. 1992; 5: 1S-42S. 21. Nesovic M.( Stojanovic M., Necovic M, M. et al. Microalbuminuria is associated with salt sensitivity in hypertensive patients, J, Hum. Hypertens. 1996; 10(9): 573-576, 22. Niimura S. Attenmated release of atrial natriuretic factor due to sodi­ um loading in salt-sensitive essential hypertension. Jpn. Heart J. 1991; 32: 167-180. 23. Opie N. N., Osirim F. E. Insulin therapy could prevent salt-induced high blood pressure in diabetes mellitus. East Afr Med. 1997; 74(9): 579-581. 24. Oshima Т., Matsuura H., Kido K. et al. Factors determining sodium chloride sensitivity of patients with essential hypertension: evaluation by mul­ tivariate analysis. J, Hypertens. 1989; 7(3): 223-227. 25. Piccirillo G., Bucca C, Durante M. et al. Heart rate and blood pressu­ re variabilities salt-sensitive hypertension. Hypertension. 1996; 28 (6): 944-952. 26. Reisen E, Sodium and obesity in pathogenesis of hypertension. Am. J. Hypertens. 1990; 3: 164-167. 27. Rocchini A. Insulin and renal sodium retention in obese adolescents. Hypertension, 1989; 14: 367-374. 8. Uzu Т., Ishikawa K., Fujii T. et al. Sodium restriction shifts circadian rhythm of blood pressure from nondipper to dipper in essential hypertension. Circulation. 1997; 96: 1859-1862. 28. Stamler J. t Rose G., Stamler R. et al. INTERSALT study findings. Pu­ blic health and medical care implications. Hypertension 1989; 14(5):570-577. 7-1075

98

Глава 3

29. Uzu Т., Ishikawa К., Fujii Т. et al. Sodium restriction shifts circadian rhythm of blood pressure from nondipper to dipper in essential hypertension. Circulation. 1997; 96: 1859-1862. 30. Weidmann R, Bohlen L, de Courten M. Insulin resistance and hyperinsulinemia in hypertension. J. Hypertens. 1995; 13(2): S65-S72. 31. Weinberger M. H., Miller J. Z., Luft F. C. et al. Definitions and charac­ teristics of sodium sensitivity and blood pressure resistance. Hypertension, 1986; 811-127-11-134. 32. Weir M. R. Insulin resistance and salt-sensitivity. A renal hemodyna­ mic abnormality? Am. J. Hypertens. 1996; 7: S193-S199. 33. Weir M. R. Impact of salt intake on blood pressure and proteinuria in diabetes: importance of the renin-angiotensin system. Miner Electrolyte Metab. 1998; 24(6): 438-445. 34 Wenberger M. H.P Fineberg N. S. Sodium and volume sensitivity of blood pressure. Age and pressure change over time. Hypertension. 1991; 18: 67-71. 35. Yo Y., Nagano M., Nakamura F. et al. Impaired autonomic modulation of heart rate variability in salt-sensitive normotensive subjects. Seventh Euro­ pean meeting on hypertension. Milan. 1995. Abstracts. S210. Литература к разделу 3 . 3 .

1. Алехин М.Н., Седов В.П. Факторы, влияющие на диастолическую функцию левого желудочка у больных с гипертонической болезнью // Те­ рапевтический архив, 1996, 9, 23-26. 2. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь // М., 1997. 3. Карлонски И.Н., Желев B.C. Значение давности артериальной ги­ пертонии и возраста пациентов в формировании структуры и функции левого желудочка // Терапевтический архив, 1990, 4, 78-81. 4. Моисеев B.C., Сумароков А.В. Болезни сердца. Руководство для врачей//М., 2001. 5. Насибуллин ТР., Мустафина О.Е., Туктарова И.А. с соавт. Анализ полиморфизма генов эндотелиальной синтазы окиси азота и ангиотензиногена у больных артериальной гипертонией // Материалы Всерос­ сийской научно-практической конференции ЗСовременные возможно­ сти эффективной профилактики, диагностики и лечения артериальной гипертонии», Москва, 2001, стр.44.

Морфофункциональные изменения

99

8. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А. Лечение артериальной ги­ пертонии // М,, 1999. 9. Сперелакис Н. Физиология и патофизиология сердца в 2 томах // М. Медицина, 1988. 10. Чазов Е.И. Болезни сердца и сосудов в 4 томах // М. Медицина 1992. 11. IshigamiT, UmemuraS., Ohno A. et al.//Ibid, Abstr P106, 1736. 12. Kannel W.B., Wilson P.W.F., Zhang T.J. The epidemiology of impaired glucose tolerance and hypertension. The interaction between hypertension, glucose intolerance, and CHD (coronary heart disease) // Am. Heart J. Suppl., 1991, 121 (4,2), 1268-73. 13. Lakatta E.G., Michell I.H., Pomerance A et al. // J. Am. Coll. Cardiol., 1987, 59 (9), 956-60. 14. Messerli RH, Left Ventricular Hypertrophy and its regression 1996. 15. Pearson A.C., Gudipati C.V., Labovitz A.J. Effects of aging on left ven­ tricular structure and function//Am. Heart J., 1991, 121 (3), 871-75. 16. Wachtell K. Left ventricular filling patterns in patients with Systemic Hypertension and LVH (The LIFE study) //Am. J. Card., 2000, 85(4), 466-72. 17. Wang X.L, Mahaney M.C., Sim A.S. et al. Genetic contribution of the endothelial constitutive nitric oxide synthase gene to plasma nitric oxide levels //ArteriosclerThromb Vase Biol, 1997, 17(11), 3147-53. 18. Wilson A.C., Kostis J.B., PhilippC.S. etal. Blood pressure sensitivity to weight loss in elderly white hypertensives: association with ACE (DD) genoty­ pe // Am. J. Hypertens., 2000, 13(4), part 2, 79A. 19. Yamashita S., Dohi Y., Miyagawa K. et al. Reliability of the electrocar­ diograms for detecting left ventricular hypertrophy in Eldely // Am. J. Cardiol., 1998, 81(5), 650-53. 20. Zhao Y, Higashimori K.( Higaki J. et al. // Hypertens. Res., 1994, 17, 5 5 - 57. 2 1 . Овчинников А.Г., Агеев Ф.Т., Мареев В.А. Методические аспекты применения Допплер-эхокардиографии в диагностике диастолической дисфункции левого желудочка // Сердечная недостаточность, 2000, 1 (2), 66-70. Литература х разделу 3.4. 1. Arnett D.p Evans G., Riley W, Arterial stiffness: a new cardiovascular risk factor//Am. J. Epidemiol., 1994, 140, 664-82.

6. Носиков В.В., Чистяков Д А , Кобалава Ж.Д. и соавт. Изучение вклада генов ренин-ангиотензиновой системы в предрасположенность к артериальной гипертонии в московской популяции // Материалы Все­ российской научно-практической конференции «Актуальные проблемы артериальной гипертонии» Москва, 1999, 130-33.

2. Asmar R M Benetos A., Topouchian J, etal Assessment of arterial distensibility by automatic pulse wave velocity measurement. Validation and clinical application studies//J. Hypertens., 1995, 26, 485-90.

7. Пархоменко И.С, Мартынов И.В,, Беленков Ю.Н. с соавт Внутрисердечная гемодинамика у лиц пожилого и старческого возраста (по данным эхокардиографического исследования) // Кардиология, 1989» 9, 67-70.

3. Asmar R., Topouchian J., Benetos A. et al Noninvasive evaluation of ar­ terial abnormalities in hypertensive patients//J. Hypertens., 1997, 15 Suppl 12,99-107.

100

Морфофункциональные изменения

Глава 3

4. Bazett Н., Dreyer N. Measurements of pulse wave velocity // Am. J. Physoil., 1922.63,9 4-109 5. Hughes A., Sinclair A., Ceroulacos G. et al Structural chages in the cardiovascularsystem of untreated essential hypertensives // Blood pressure, 1995,4,4247. 6. Kannel W. Blood pressure as a cardiovascular risk factor. Prevention and treatment//JAMA, 1996,275, 1571-6. 7. McDonald D, Blood flow in arteries: theoretical, experimental and clini­ cal principles // 4th ed. London: Arnold, 1998. 8. Mosse P., Campbe G. Campell J- Smooth muscle phenotypic expres­ sion in human carotid arteries IL Atherosclerosis-free diffuse intimal thicke­ nings compared with the media // Arteriosclerosis, 1986, 6, 664-669. 9. Salonen J., Salonen R. Ultrasonographically assessed carotid morpho­ logy and the risk of coronary heart disease // Arterioscler. Thromb., 1992,11, 1245-49. Литература

к разделу 3.5

1. Бреннер Б.М. Механизмы прогрессирования болезней почек // Нефрология, 1999, 3(4), 23-7. 2. Небиеридзе Д.В. Современные принципы контроля мягкой арте­ риальной гипертонии //Лечащий врач, 1998, 5. 3. «О состоянии заместительной терапии хронической почечной не­ достаточности в Российской Федерации в 1999г.». Ежегодный отчет по данным Российского регистра // Нефрология и диализ, 2000, 2:4, 204-24. 4. Профилактика и лечение атеросклероза в деятельности практиче­ ского врача // Медицина Петербурга, 2000, 9(91). 5. Решение V Всероссийского съезда кардиологов в г. Челябинске 16-18 апреля 1996г. // Российский кардиологический журнал, 1996, 6,62. 6. Руководство для врачей «Нефрология». Под редакцией И.Е. Тареевой / / М . , 2000. 7. Харченко В.И., Акопян А.С., Мишиев В.Г., Иоффин 0.6. Место бо­ лезней системы кровообращения в структуре смертности населения в современной России (аналитический обзор официальных данных Гос­ комстата и Минздрава России) // Ангиология и сосудистая хирургия, 1998,4:3-4, 131-42. 8. Acone D., Cante D,, Cillo F. et al Blood pressure and progression of re­ nal failure in the elderly // Kidney Int. Suppl., 1996, 55, S75-7. 9. Brenner B. The etiology of adult hypertension and progressive renal in­ jury: an hypothesis // Bull Mem. Acad. R .Med. Belg,, 1994, 149(1-2), 121-5, discussion 125-7. 10. Calvino J., Calvo C, Romero R. et al Atherosclerosis profile and mic­ roalbuminuria in essential hypertension // Am. J. Kidney Dis., 1999, 34(6), 996-1001.

101

11. Campo С, Segura J., Elikir G. et al Serum creatinine is an unadequate marker of renal insufficiency prevalence in essential hypertension // Ameri­ can Society of Hypertension. The 15 th Scientific Meeting May 16-20, 2000, New York, NY. 12. 1998 Clinical practice guidelines for the management of diabetes in Canada//CMAJ, 1998, 159{suppl.8), SI-S29. 13. Cockcroft D., Gault M. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine//Nephron, 1976, 16, 31-41. 14. Danilo Fliser, Eberhard Ritz Relationship between Hypertension and Renal Function and Its Therapeutic Implications in the Elderly // Gerontology, 1998,44(3), 123-31. 15. De Leeuw P., Birkenhager W. Поражение почек при гипертониче­ ской болезни и воздействие лечения // РМЖ, 1996, 4, 1. 16. Retcher A., Bulpitt С. How far should blood pressure be lowered? // N. Engl. J. Med., 1992, 326, 251-4. 17. Fliser D., Franek E., Ritz E. Renal reserve in the elderly - is the dogma of an inexorable decline of renal function correct? // Nephrol Dial Transplant., 1997, 12 (Editorial Comments), 1553-5. 18. Fliser D., Ritz E., Franek E. Renal reserve in the elderly // Semin Nephrol., 1995, 15(5), 463-7. 19. Fliser D., Franek E., Joest M. et al Renal function in the elderly: impact of hypertension and cardiac function // Kidney Int., 1997, 5(14), 1196-204. 20. Hollenberg N., Moore T Age and the renal blood supply: Renal vascu­ lar responses to angiotensin converting enzyme inhibition in healthy humans / / J . Am. Geriatr. Soc, 1994, 42, 805-8. 21 Jassal V, Fillit H., Oreopoulos D. Aging of the Urinary Tract. In: Brockelhurst JC (ed) // Textbook of Geriatric Medicine and Gerontology, 5th Ed. Churchill Livingstone, 1998. 22. Lindeman R., Tobin J. ( Shock N. Association between blood pressure and the rate of decline in renal function with age // Kidney Int., 1984, 26(6), 861-8. 23. Lindeman R., Tobin J., Shock N. Longitudinal studies on the rate of decline in renal function with age//J. Am. Geriatr. Soc, 1985, 33(4), 278-85. 24. McLachlan M, The aging kidney// Lancet, 1978, 2, 143. 25. McLachlan M., Guthrie J., Anderson C. Vascular and glomerular chan­ ges in the aging kidney//J. Pathol., 1977, 121,65. 26. Moore M., Eggers P. Minorities have the highest incidence of end sta­ ge kidney disease in the U.S.//J. Hypertens., 1993, 21, 591. 27. Ritz E., Fliser D., Klimm H. Assessment of cardiovascular risk factors: The role of microalbuminuria //Amsterdam, 1994. 28. Rodgers A., MacMahon S., Gamble G. et aJ Blood pressure and risk of stroke in patients with cerebrovascular disease // Brit. Med. J., 1996 313 147. 29. Ruilope L. Prevalence of renal disease in elderly hypertensive patients with cardiovascular problems // Coron. Artery Dis., 1997, 8(8-9), 483-8.

102

Морфофункциональные изменения

Глава 3

30. Sanaka М., Такапо К., Koike Y. et al Serum albumin for estimating cre­ atinine clearance in the elderly with muscule atrophy // Nephron, 1996, 73(2), 137-44. 31. Schmieder R., Schachinger H., Messerli F. Accelerated decline in re­ nal perfusion with aging in essential hypertension // Hypertension, 1994, 23, 351-7. 32. Shigematsu Y., Hamada M., Hiasa G. et al Serum creatinine level un­ derestimates hypertensive renal involvement in elderly patients with essential hypertension // Hypertens. Res., 1999, 22(4), 297-301. 33. Steassen J. Potential adverse effects of blood pressure lowering J-curve revisited // Lancet, 1996,46, 396-404. 34. Suzuki H., Saruta T. Effects of calcium antagonist, benidipine, on the progression of chronic renal failure in the elderly: a 1-year follow-up // Clin. Exp. Hypertens., 2001, 23(3), 189-201. 35. The sixth report of the joint National Committee on prevention, detec­ tion, evolution, and treatment of high blood pressure // Arch. Inter. Med., 1997, 157, 2413-46. 36. Voyaki S., Staessen J., Thijs L. et al Dihydropyridine-based treatment protects renal function in older patients with isolated systolic hypertension. European Society of Hypertension / / J . Hypertens., 2000, 18, S85. 37. Борисов И.А., Сура В.В. Некоторые возрастные аспекты патоло­ гии почек. «Кремлевская медицина. Кремлевский вестник» 1998;4. 38. Борисов И.А., Сура В.В. В кн: Нефрология. Руководство для вра­ чей. Под редакцией Тареевой И.Е. М, 2000:509-24. Литература

к разделу

3.7.

1. Алмазов В. А., Шляхто Е. В., Шварц Е. И. и др. Полиморфизм генов ренин-ангиотензиновой системы и структурно-функциональное со­ стояние миокарда у больных гипертонической болезнью. // Сборник на­ учных трудов, посвященный 100-летию кафедры факультетской терапии имени академика ГФ. Ланга Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П. Павлова, СПб, 2000, 5-11. 2. Моисеев B.C., Терещенко С.Н., Кобалава Ж.Д. и др. Периндоприл в лечении сердечной недостаточности при различном генотипе АПФ. Клин.фарм.тер. 2000. N 4, 22-25. 3. Терещенко С.Н. Кобалава Ж.Д., Моисеев B.C. и др. Структур­ но-функциональное состояние сердца и эффективность ингибитора АПФ периндоприла у больных сердечной недостаточностью в зависимо­ сти от полиморфизма гена АПФ. Кардиология, 2000, 1, 35-37. 4. Alderman М., Madhavan S., Ooi W. et al Association of the renin-sodium profile with the risk of myocardial infarction in patients with hypertension. / / N . Engl. J. Med., 1991,324, 1089-104 5. Bulpitt C, Rajkumar C, Beckett N. Hypertension and the elderly // Cli­ nician's manual, London, 1999.

103

6. Cambien R, Poirier O., Lecert L. et al Familial resemblance of plasma angiotensin converting enzyme levels // Nature, 1992, 359, 641-44 7. Cusi D., Barlassina K., Azzani T. Polymorphism of a-adducin and salt sensitivity in patients with hypertension. // Lancet, 1997, 349, 1353. 8. Dudley C, Keaveney M., Cassadei B. Prediction of patients responses to antihypertensive drugs using genetic polymorphism: investigation of RAS genes. / / J . Hypertens., 1996, 14, 259-62. 9. Fasola A., Martz В., HelmerO. Plasma renin activity during supine exer­ cise in offspring of hypertensive parents // J. Appl. Physiol., 1968,25, 410-15 10. Hyngorani A. Steven R. RAS gene polymorphism influence blood pres­ sure and the response to ACE inhibition. / / J . Hypertens., 1995, 13, 1602-9. 11. Hunt S., Geleijnse K. Wu L. Enhanced blood pressure response to mild Na restriction in subjects with 235T angiotensinogen gen // Am. J. Hyper­ tens., 1999, 12,460-6. 12. Iwai N., Tamaki S, Nakamura L Polymorphism of a-adducin and hy­ pertension. // Lancet, 1997, 350, 369. 13. Jeunemaitre X., Kotelevtsev Y., Soubrier F. Molecular basis of human hypertension. Role of angiotensinogen // Cell, 1992, 71, 169-180 14. Jeunemaitre X., Inoue I., Tichet J. et al Angiotensinogen Genetic poly­ morphism inessential hypertension//J. Hypertens., 1996, 14 (suppl. 1), S29, 83. 15. Jia H., Hyngorani A., Sharma R Association of the G2gene with hyper­ tension and response to b-blockade. // Hypertension, 1999, 34, 8. 16. Karrstedt E., Borjesson M., Andersson B. Et al Polymorphism in the M, Ь2, b3 adrenergic receptor genes among patients with congestive heart failure. //Eur J. Heart Failure, 1999, 1, 1, 13. 17. Mancia G. et al Evaluating sympathetic activity in human hypertension. //Hypertension, 1993, 11 (suppl 5), S13-S19 18. McKeigue P, Reynard J. Relation of nocturnal polyuria of elderly to es­ sential hypertension. // Lancet, 2000; 355, 486-8. 19. Morris В., Zee R., Schrader A. Different frequencies of ACE genotypes in hypertensive individuals. / / J . Clin. Invest., 1994, 94, 1085-9. 20. Mukae S., Aoki S., Itoh S. et al Single nucleotide polymorphism of bradykinin B2 receptor gene is associated with ACE-inhibitor related cough // Circulation, 2000, 102, 18, 2032. 21. OToole L., Stewart M., Padfield P et al Effect of l/D polymorphism of ACE-gene on response to ACE-inhibitors in pts with heart failure. // J.Cardiovasc. Pharmacol., 1998, 32, 988-94. 22. Ribichini F, Ferrero V, Feola M. etal l/D polymorphism of ACE gene as a marker of different cardiovascular diseases. Relations with hypertension, coronary atherosclerosis and restenosis after coronary stent implantion. // Am. J. Hypertension, 2000, 13, 68A-7, С 001. 23. Schannwell C, Ivens K., Leschke M. Etal Impact of ACE-genotype on LV hypertrophy and diastolic function in pts after kidney transplantation. // Eur. Heart J., 2000, 21., Suppl. 179.

104

Глава 3

24. Siffert W., Rosskopf D.> Sittert G. et al. Association of a human G-protein beta 3 subunit variant with hypertension. // Nat. Genet., 1998, 18, 8-10. 25. Svetkey L, Chen Y., Mckeown S. et al. Preliminary evidence of a linka­ ge of salt sensitivity in black Americans at the b2-adrenergic receptor locus. // Hypertension, 1997, 29, 918-22. 26. Su Y., Rutkowski O., Klanke Y. A novel variant of the b-subunit of the amiloride-sensitivity sodium channel in Americans. // J. Am. Soc. Nephrol., 1996, 7, 2543. 27. Wagoner L., Craft L, Abraham W. et al The lie 164 b2-adrenergic rece­ ptor polymorphism is associated with decreased exercise capacity in pts with heart failure.//Circulation, 1999, 100, 18, 1281. 28. Wenberger M. H., Rneberg N. S. Sodium and volume sensitivity of blood pressure. Age and pressure change over time. // Hypertension, 1991, 18,67-71. 29. Wong Z., Stebbing M., Ellis J. etal Genetic linkage of b and g subunits of epithelial sodium channel to systolic blood pressure. // Lancet, 1999, 353, 1222-5. 30. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Чистяков Д.А., Дмитриев В.В., Караулова Ю.Л., Носиков В.В,,. Моисеев В.С.Клинико-генетические де­ терминанты гипертрофии левого желудочка у больных эссенциальной гипертонией. Кардиология 2001- 7- с.35-42.

ГЛАВА 4. ОСОБЕННОСТИ ОБСЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНЫХ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ В ПОЖИЛОМ И СТАРЧЕСКОМ ВОЗРАСТЕ Основными задачами обследования больных АГ являются: • подтверждение стабильности и оценка степени повышения АД; • исключение вторичного характера АГ; •

выявление устранимых и неустранимых факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний;

• выявление поражения органов-мишеней; • диагностика сопутствующих заболеваний. На основании данных обследования оценивается ин­ дивидуальная степень риска ИБС и других сердечно-сосу­ дистых заболеваний. В соответствии с международными и российскими ре­ комендациями объем необходимых исследований при выявлении АГ помимо физического исследования и ис­ следования глазного дна включает клинический анализ крови и мочи, биохимический анализ крови (с определе­ нием уровня калия, натрия, креатинина, глюкозы, общего холестерина и липопротеидов высокой плотности), ЭКГ в 12 отведениях (табл.4.1 - 4.6). При анализе истории заболевания следует собрать следующую информацию: продолжительность и степень повышения АД, эффективность и переносимость предше­ ствующей антигипертензивной терапии; наличие ИБС или других сосудистых заболеваний, сердечной недостаточ­ ности, диабета, подагры, дислипидемии и сведения о препаратах, используемых для лечения имеющихся со­ стояний; образ жизни пациента, в том числе диета (упо­ требления жиров, соли, алкоголя), курение, физическая активность; наличие избыточной массы тела или ожире­ ния; прием препаратов, повышающих АД (табл. 4.2).

106

Особенности обследования

Глава 4

*

Таблица 4 . 1 . Обязательные и специальные дополнитель­ ные методы исследования Обязательные Исследование глазного дна Анализ мочи Развернутый общий анализ крови Биохимический анализ крови - калий - натрий - креатинин - глюкоза - холестерин общий - холестерин липопротеидов высокой плотности ЭКГ в 12 отведениях

Анамнез заболевания

Продолжительность и степень повышения АД; длительность, эффективность и переноси­ мость предшествующей антигипертензивной терапии

Семейный а н а м н е з

АГ, сахарный диабет, дислипидемия, ИБС, внезапная смерть, мозговой инсульт и заболевания почек

Медицинский а н а м н е з

Наличие симптомов ИБС или сердечной недостаточности, цереброваскулярной болезни, периферических сосудистых за­ болеваний, сахарного диабета, подагры, дислипидемии, бронхоспазма, нарушений сексуаль­ ной функции, заболеваний по­ чек, других заболеваний и ин­ формация о препаратах, ис­ пользуемых для лечения имею­ щихся состояний

Симптомы, позволяющие предположить вторичный характер АГ

Эпизоды тахикардии, паниче­ ских атак, снижение веса и т.д.

Образ ж и з н и пациента

Диета (употребление жиров, со­ ли, алкоголя), курение, физиче­ ская активность, стрессы

Лекарственный а н а м н е з

Прием пероральных контрацеп­ тивов, нестероидных противо­ воспалительных препаратов, ан­ тидепрессантов, препаратов лития, симпатомиметиков (в том числе носовые капли), систем­ ное или местное применение кортикостероидов; прием эритропоэтина, циклоспоринов ам­ фетамина, кокаина

Личностные и психо­ социальные факторы

Обстановка в семье, на работе, уровень образования

- гликозилированного гемогло­ бина Клиренс креатинина (проба Реберга, расчетные методы) Активность ренина плазмы, альдостерона, ТТГ, Т 4 ; Исследование суточной мочи (микроальбуминурия, суточная протеинурия, экскреция катехоламинов с мочой); Эхокардиография для оценки гипертрофии левого желудочка, состояния систолической и диастолической функции УЗИ артерий УЗИ почек Суточное мониторирование АД Ангиография Компьютерная томография

Обязательные исследования проводят с целью выяв­ ления поражения органов-мишеней и факторов рискаСпециальные исследования выполняются при подозре­ нии на вторичную АГ, при тяжелой и рефрактерной АГ, вне­ запном развитии АГ или быстром нарастании тяжести ра­ нее доброкачественной АГ, а также при наличии кризов с выраженными вегетативными проявлениями.

и

Таблица 4.2. Анамнез заболевания и жизни: необходи­ мые данные

Специальные Расширенный биохимический анализ крови с дополнительным определением - холестерина липопротеидов низкой плотности - триглицеридов - мочевой кислоты - кальция

107

108

Особенности обследования

Глава 4

Т а б л и ц а 4.3. Физическое исследование: необходимые

данные

Осмотр Исследование ной с и с т е м ы

дыхатель­

Исследование сердечно­ с о с у д и с т о й системы

Исследование полости

Таблица 4 . 5 . Диагностическое значение индекса та­ лия/бедра и окружности талии

Измерение веса, роста, расчет ИМТ (вес, кг/рост,м2), ИТБ (ин­ декс талия/бедра) = ОТ/ОБ. Окружность талии (ОТ) - наиме­ ньшая окружность, измеренная ниже грудной клетки над пупком. Окружность бедер (ОБ) - наи­ большая окружность, измерен­ ная на уровне ягодиц

О б щ и е данные

брюшной

109

Тип ожирения ИТБ 0,8 -0,9

Промежуточный

ИТБ < 0,8

Гиноидный (бедренно-ягодичный), "грушевидный"

ИТБ > 0,9 или ОТ > 88 см у ж е н щ и н > 102 см у мужчин

Андроидный (абдоминальный), цен­ тральный, "яблоковидный"

Кушингоид, нейрофиброматоз, акромегалия, стигмы хрониче­ ской алкогольной интоксикации, ксантомы

Примечание: ИТБ - индекс талия/бедра, ОТ- окружность талии.

Хрипы в легких, признаки бронхоспазма

Таблица 4.6. Классификация гипертонической ретинопа­ тии по Keith-Wagener-Barker

Размеры сердца, характеристи­ ка тонов, наличие шумов; шумы над областью сонных, почечных и бедренных артерий; пульсация магистральных и периферческих артерий; признаки сердеч­ ной недостаточности, коарктации аорты; исследование пульса

Степень

Размеры печени, пальпация по­ чек, сосудистые шумы, патоло­ гическая пульсация аорты

И с с л е д о в а н и е ЦНС

Симптомы цереброваскулярной патологии

Исследование глазного дна

Определение степени ретинопатии

Норма Степень

1 Степень II

Т а б л и ц а 4.4. Диагностическое значение индекса м а с с ы

Степень

тела И М Т (кг/м2)

Значение

1 5 - 19,9 20 - 24,9 25 - 29,9 30 - 39,9 >40

Недостаточная масса тела Нормальная масса тела Избыточный вес Ожирение Выраженное ожирение

Ill

Степень

IV

Артериолы

Крово­ излия­ ния

Экссу­ даты

Отек со­ ска зри­ тельно­ го нерва

Сужение (соотно­ шение диаме­ тра артериол к диаметру вен)

Фокаль­ ный спазм

3:4

1:1

0

0

0

1:2

1:1

0

0

0

1:3

2:3

0

0

0

1:4

1:3

+

+

0

Тонкие фиброз­ ные ни­ ти

Облите­ рация дистальных от­ делов

+

+

+

110

Особенности обследования

Глава 4

Таблица 4 . 7 . Ключевые аспекты интерпретации данных дополнительных методов исследования Анализ мочи

Анализ крови

Наличие протеинурии, гематурии Развернутый анализ крови для выявле­ ния анемии (ХПН?), полицитемии (ХОБЛ?), макроцитоза (злоупотребление алкоголем?) Оценка уровня креатинина (ХПН? забо­

Биохимический анализ крови

левания почек?) Гипокалиемия <3,4 ммоль/л (лечение д и ­ уретиками? первичный или вторичный гиперапьдостеронизм?) Гиперкальциемия (лечение диуретика­ ми? Гиперпаратиреоидизм?) Повышение уровня гамма-ГТ (злоупо­ требление алкоголем?) Гиперхолестеринемия/снижение ХСЛ В П (фактор р и с к а сердечно-сосуди­ стых осложнений) Гипергликемия (сахарный диабет?) Гиперурикемия (сахарный диабет? злоу­ потребление алкоголем? подагра? лече­ ние диуретиками?)

Рентгеногра­ фия грудной клетки ЭКГ

Увеличение левого желудочка Признаки застоя в малом круге кровооб­ ращения Признаки коарктации аорты Признаки ишемии I Признаки ГЛЖ

4 . 1 . Методика измерения артериального давления. Особенности измерения артериального давления у пожилых Обстановка. Измерение АД должно проводиться в ти­ хой, спокойной и удобной обстановке при комфортной температуре. Следует избегать внешних воздействий, ко­ торые могут увеличить вариабельность АД или помешать аускультации. При использовании ртутного сфигмомано-

111

метра мениск ртутного столбика должен находиться на уровне глаз проводящего измерения. Пациент должен си­ деть на стуле с прямой спинкой рядом со столом. Для измерения АД в положении стоя используется стойка с регу­ лируемой высотой и поддерживающей поверхностью для руки и тонометра. Высота стола и стойки должны быть такими, чтобы при измерении АД середина манжеты, наложенной на плечо пациента, находилась на уровне сердца пациента, т.е. приблизительно на уровне 4-го межреберья в положении сидя или на уровне средней подмышечной линии в положении лежа. Отклонение поло­ жения середины манжетки, наложенной на плечо или бедро пациента, от уровня сердца может привести к лож­ ному изменению АД на 0,8 мм рт. ст. на каждый 1 см: завы­ шению АД при положении манжетки ниже уровня сердца и занижению АД - выше уровня сердца. Подготовка к измерению и продолжительность отдыха. АД следует измерять через 1-2 ч после приема пищи. В течение 1 ч до измерения пациенту не следует курить и употреблять кофе. На пациенте не должно быть тугой, да­ вящей одежды. Рука, на которой будет производиться из­ мерение АД, должна быть обнажена. Пациент должен си­ деть, опираясь на спинку стула, с расслабленными, не скрещенными ногами. Объясните пациенту процедуру из­ мерения. Не рекомендуется разговаривать во время про­ ведения измерений, так как это может повлиять на уро­ вень АД. Измерение АД должно производиться после не менее 5 минут отдыха. Размер манжетки. Ширина манжетки должна охваты­ вать не менее 80 % окружности плеча и не менее 40 % его длины. АД измеряют на правой руке или на руке с более высоким уровнем АД (при заболеваниях, когда наблюдается существенная разница между правой и ле­ вой рукой пациента; как правило, более низкое АД реги­ стрируется на левой руке). Использование узкой или ко­ роткой манжетки приводит к существенному ложному завышению АД. Положение манжетки. Определите пальпаторно пуль­ сацию плечевой артерии на уровне середины плеча.

112

Глава 4

Нижний край манжеты должен быть на 2,5 см выше локтевой ямки. Плотность наложения манжеты: между манжетой и поверхностью плеча пациента должен про­ ходить палец. Определение максимального уровня нагнетания воз­ духа в манжету необходимо для точного определения си­ столического АД при минимальном дискомфорте для пациента, избежания «аускультативного провала» и диаг­ ностики псевдогипертонии. 1. Определить пульсацию лучевой артерии, характер и ритм пульса. При выраженных нарушениях ритма (напри­ мер, мерцательная аритмия) величина систолического АД может варьировать от сокращения к сокращению, поэто­ му для более точного определения его уровня следует произвести дополнительное измерение. 2. Продолжая пальпировать лучевую артерию, быстро накачать воздух в манжету до 60 мм рт. ст., затем нагне­ тать по 10 мм рт. ст. до исчезновения пульсации. 3. Сдувать воздух из манжеты следует со скоростью 2 мм рт. ст. в секунду. Регистрируется уровень АД, при ко­ тором вновь появляется пульс. 4. Полностью сдуть воздух из манжетки. Для определения уровня максимального нагнетания воздуха в манжету величину систолического АД, опреде­ ленного пальпаторно, увеличивают на 30 мм рт. ст. Положение стетоскопа. Пальпаторно определяется точка максимальной пульсации плечевой артерии, кото­ рая обычно располагается сразу над локтевой ямкой на внутренней поверхности плеча. Мембрана стетоскопа должна плотно прилегать к поверхности плеча. Следует избегать слишком сильного давления стетоскопом, так как оно может вызвать дополнительную компрессию пле­ чевой артерии. Рекомендуется использовать низкоча­ стотную мембрану. Головка стетоскопа не должна касать­ ся манжетки или трубок, так как звук от соприкосновения с ними может нарушить восприятие тонов Короткова. Накачивание и сдувание манжетки. Нагнетание возду­ ха в манжетку до максимального уровня производится бы-

Особенности обследования

113

стро. Медленное нагнетание воздуха в манжету приводит к нарушению венозного оттока, к усилению болевых ощу­ щений и «смазыванию» звука. Воздух из манжетки выпу­ скают со скоростью 2 мм рт. ст. в секунду до появления то­ нов Короткова, затем - со скоростью 2 мм рт. ст. от удара к удару. При плохой слышимости следует быстро выпу­ стить воздух из манжетки, проверить положение стето­ скопа и повторить процедуру. Медленное выпускание воздуха позволяет определить систолическое и диастолическое АД по началу фаз Корот­ кова (табл. 4.8). Точность определения АД зависит от ско­ рости декомпрессии: чем выше скорость декомпрессии, тем ниже точность измерения. Таблица 4 . 8 . Фазы тонов Короткова

I фаза

АД, при котором слышны постоянные тоны. Интен­ сивность звука постепенно нарастает по мере вду­ вания манжетки. Первый из по крайней мере двух последовательных тонов определяется как систо­ лическое АД

II фаза

Появление шума и «шуршащего» звука при даль­ нейшем сдувании манжетки

III фаза

Период, во время которого звук напоминает хруст и нарастает по интенсивности

IV фаза

Соответствует резкому приглушению, появлению мягкого «дующего» звука. Эта фаза может быть ис­ пользована для определения диастолического АД при слышимости тонов до нулевого деления

\/фаза

Характеризуется исчезновением последнего тона и соответствует уровню диастолического АД

Систолическое АД. Значение систолического АД опре­ деляют при появлении I фазы тонов Короткова по ближай­ шему делению шкалы (2 мм рт. ст.). При появлении I фазы между двумя минимальными делениями, систолическим считают АД, соответствующее более высокому уровню. 8-1075

114

Глава 4

При выраженных нарушениях ритма необходимо допол­ нительное измерение АД. Диастолическое АД. Уровень, при котором слышен по­ следний отчетливый тон, соответствует диастолическому АД. При продолжении тонов Короткова до очень низких значений или до 0 регистрируется уровень АД, соответ­ ствующий началу IV фазы. Отсутствие V фазы тонов Короткова может наблюдаться у детей, во время бере­ менности, состояниях, сопровождающихся высоким сердечным выбросом. В этих случаях за диастолическое АД принимают начало IV фазы тонов Короткова. Если диастолическое АД >90 мм рт. ст., аускультацию следует продолжать на протяжении 40 мм рт.ст., в других случаях - на протяжении 10-20 мм рт. ст. после исчезно­ вения последнего тона. Соблюдение этого правила позволит избежать определения ложно повышенного диа­ столического АД при возобновлении тонов после аускультативного провала. Запись результатов измерения. Рекомендуется запи­ сать на какой руке проводилось измерение и положение пациента. Результаты измерения записываются в виде KI/KV. Если определена IV фаза тонов Короткова - в виде KI/KIV/KV. Если полное исчезновение тонов не наблюдает­ ся, V фаза тонов считается равной 0. Повторные измерения. Повторные измерения АД про­ изводятся через 1-2 мин после полного стравливания воздуха из манжетки. Уровень АД может колебаться от минуты к минуте. Среднее значение двух и более измерений, выполненных на одной руке, точнее отражает уровень АД, чем одно­ кратное измерение. Измерение АД в других положениях. Во время первого визита рекомендуется измерять АД на обеих руках, в по­ ложении лежа и стоя. Постуральные изменения АД реги­ стрируются после 1-3 мин пребывания пациента в поло­ жении стоя. Следует отметить на какой руке уровень

Особенности обследования

115

АД выше. Различие уровня АД между руками может составлять более 10 мм рт. ст. Более высокое значение точнее соответствует внутриартериальному АД, поэтому дальнейший контроль АД производится на руке с более высоким уровнем.

Особые ситуации при измерении АД у больных пожи­ лого возраста Псевдогипертония. С возрастом наблюдается утолще­ ние и уплотнение стенки плечевой артерии, она становит­ ся ригидной (рис. 4.1). Требуется более высокий (выше внутриартериального) уровень давления в манжетке для достижения компрессии ригидной артерии, в результате чего происходит ложное завышение уровня АД (феномен «псевдогипертонии»). Пальпация пульса на лучевой арте­ рии при уровне давления в манжете, превышающем систолическое АД, помогает распознать эту ошибку. Сле­ дует пальпаторно определить АД на предплечье. При раз­ личии между систолическим АД, определенным пальпа­ торно и аускультативно, более 15 мм рт. ст., только прямое инвазивное измерение может определить истинный уро­ вень АД у пациента. Следует проинформировать пациента об имеющейся проблеме и сделать соответствующую за­ пись в истории болезни во избежание ошибки измерения в дальнейшем. Аускультативный провал. Период временного отсут­ ствия звука между фазами I и II тонов Короткова может продолжаться до 40 мм рт. ст., наблюдается при высоком систолическом АД. Отсутствие V фазы тонов Короткова (феномен «беско­ нечного тона»). Наблюдается при высоком сердечным вы­ бросе: при тиреотоксикозе, лихорадке, аортальной недо­ статочности. Тоны Короткова выслушиваются до нулевого деления шкалы сфигмоманометра. В этих случаях за диа­ столическое АД принимается начало IV фазы тонов Корот­ кова и АД записывается в виде KI/KIV/K0.

116

Глава 4

Рис. 4.1 - Частота «псевдогипертонии» у пожилых людей

Очень большая окружность плеча (ожирение, очень ра­ звитая мускулатура), коническая рука. У пациентов с окружностью плеча более 41 см или с конической формой плеча, когда не удается добиться нормального положения манжеты, точное измерение АД может быть невозможно. В таких случаях, используя манжетку соответствующего размера, следует попытаться измерить АД пальпаторно и аускультативно на плече и предплечье. При различии бо­ лее 15 мм рт. ст. АД, определенное пальпаторно на пред­ плечье, точнее отражает истинное АД.

Особенности обследования

117

4 . 2 . Суточный профиль артериального давления у пожилых В настоящее время методика суточного мониторирования АД из области научных исследований постепенно входит в широкую клиническую практику, и значение ее невозможно переоценить. Именно этот метод позволяет, во-первых, объективно оценить уровень АД у пациента, исключив тем самым наличие, в частности, гипертонии «белого халата». Во-вторых, анализ результатов СМ АД позволяет определенным образом характеризовать су­ точный профиль, вариабельность, нагрузку давлением, величину и скорость утреннего подъема, которые являют­ ся независимыми факторами риска развития сердечно­ сосудистых и церебральных осложнений. И наконец, в-третьих, изучить действие различных антигипертензивных препаратов на все эти показатели во времени [ 1 , 2 ] . Чаще всего анализируются средние значения систоли­ ческого, диастолического, среднего и пульсового АД за сутки, день и ночь, величина и степень ночного снижения показателей АД, их вариабельность, нагрузка давлением, величина и скорость утреннего подъема АД [ 1 , 2, 9, 15, 26]. Как и у людей молодого и среднего возраста, у пожи­ лых лиц уровень АД по данным суточного мониторирования существенно ниже, чем при клиническом измерении. Для показателей СМАД выявлена та возрастная динамика систолического, диастолического и пульсового АД, что и для клинических значений (рис. 4.2). Использование метода СМ АД позволило установить ряд особенностей АГ, в том числе изолированной систо­ лической, у пожилых. В частности, по данным исследования Syst-Eur, уро­ вень систолического АД, измеренного во время посеще­ ния врача, превышал средний показатель САД за сутки по данным СМ АД на 21 мм рт. ст., при этом диастолическое АД оставалось одинаковым при обоих способах его изме­ рения [17, 18]. Кроме того, коэффициент повторяемости был существенно меньше при анализе результатов СМ АД и составил 29 % по систолическому и 26 % по диастоли-

118

Особенности обследования

Глава 4

Рис 4 . 2 . Возрастная динамика АД при клиническом измерении и суточном мониторировании

Табл. 4 . 9 . Показания к СМАД: уровни доказанности информативности Уровень доказанности

Показание Исключение халата»*

гипертонии

Дифференциальный пограничной АГ

ческому АД, в то время как при клиническом измерении он был равен 52 и 45 % соответственно [ 1 1 , 12]. Данные ис­ следования Syst-Eur стали основополагающими для опре­ деления СМАД как метода исследования с максимальной информативностью для решения вопроса о начале лече­ ния у пожилых (табл. 4.9). Сох J, с соавт., 1993, показали важность мониторирования АД для оценки тяжести АГ у пациентов пожилого и старческого возраста [6]. Эти авторы продемонстрирова­ ли, что значения АД, полученные при суточном монитори­ ровании, достоверно более тесно коррелировали с ЭКГпризнаками гипертрофии левого желудочка, чем значе­ ния АД, полученные при традиционных измерениях [16]. Анализ данных СМ АД у больных пожилого возраста по­ казал высокую частоту различных нарушений циркадного ритма АД (по различным данным от 75 до 85 % ) , при этом основную массу составляют пациенты с недостаточным снижением АД в ночные часы и с ночной гипертонией [10,15,16] (рис. 4.3, 4.4). Преобладание в группе пожилых гипертоников «поп-dippers» является прогностическим фактором, отражающим степень риска сердечно-сосуди­ стых осложнений, поскольку частота осложнений именно на фоне ночной гипертонии приближается к 100 %.

119

«белого

диагноз

С

при D

Решение о необходимости лечения у пожилых пациентов

А

Выявление ночной АГ

С

Рефрактерная АГ*

D

Эффективность терапии

В

Диагностика АГ у беременных

C-D

Диагностика гипотонии*

В-С

Уровни доказанности: А- высокий, В - средний, С - соглаше­ ние экспертов, D-спорные данные * Рекомендовано международными и российскими стандарта­ ми лечения АГ O'Brien etal, 2000

В Бельгийском лопуляционном исследовании проде­ монстрировано, что ночное снижение АД связано с возрастом криволинейной зависимостью, при этом по­ казано, что у пожилых лиц, особенно старше 70 лет, отмечается уменьшение ночного снижения АД. Вероят­ ность быть нон-диппером возрастает в 2,8 раза в воз­ растном диапазоне от 30 до 60 лет и в 5,7 раза - от 60 до 80 лет [25]. В Европейской и Азиатской популяциях про­ демонстрирована обратная зависимость между возра­ стом и степенью ночного снижения АД как для систоли­ ческого, так и для диастолического АД. Пожилые люди больше времени, чем молодые, проводят в постели, но у них снижена фаза медленного сна, увеличено число про­ буждений в ночные часы и, следовательно, увеличена Фрагментация сна. Эти связанные с возрастом измене-

120

Особенности обследования

Глава 4

ния ритма сна и бодрствования могут объяснить умень­ шение степени ночного снижения АД у пожилых людей. Рис

4.3.

Возрастная динамика величины ночного снижения АД у женщин-нормотоников [Staessen etal., 1997]

121

Взаимосвязь недостаточного ночного снижения АД и ночной гипертонии с поражением органов-мишеней и вы­ соким риском развития сердечно-сосудистых осложне­ ний в настоящее время хорошо документирована данны­ ми крупномасштабных исследований. В частности, по данным Охасамского исследования, относительный риск общей и сердечно-сосудистой смерти был выше у лиц с недостаточным снижением ночного АД и ночной гиперто­ нией независимо от наличия АГ (рис. 4.5). Рис 4 . 5 . Ночное снижение АД и относительный риск смерти (n=1542), по данным Охасамского исследования

Рис

4.4.

Возрастная динамика величины ночного снижения АД у мужчин-нормотоников [Staessen etal., 1997]

Общая смертность

СС смертность

Не СС смертность

озраст, годы

Вследствие высокой частоты атеросклеротического по­ ражения сосудов головного мозга у пациентов пожилого возраста с АГ они более чувствительны и к противополож­ ному нарушению суточного профиля АД - чрезмерному его снижению во время сна и ночной гипотонии. Пациенты с таким изменением суточного профиля (т.е. степенью ночного снижения АД >20 %, или овер-дипперы) имеют больший риск развития как симптомных (транзиторные ишемические атаки, инсульты), так и немых повреждений головного мозга, в том числе лакунарных инфарктов. У 70 % пациентов старше 60 лет с чрезмерным снижением

122

Глава 4

АД без применения антигипертензивных препаратов при магнитно-резонансном исследовании (МРИ) были выяв­ лены перивентрикулярные изменения. Впоследствии была показана J-образная зависимость между частотой немых повреждений головного мозга и величиной ночного сни­ жения АД: множественные лакуны при МРИ были обнару­ жены у 56 % овер-дипперов, 38 % нон-дипперов и лишь у 6 % больных с сохранным суточным ритмом АД. Признаки перивентрикулярного отека были обнаружены у 44 % овер-дипперов, 2 2 % нон-дипперов и 1 8 % пациентов с нормальным снижением АД [24]. В последние годы были проведены исследования, по­ казавшие взаимосвязь между чрезмерным снижением АД в ночные часы и прогрессированием нарушения зрения у пациентов старше 50 лет вследствие ишемической нейропатии передней ветви глазного нерва. В качестве при­ чины зтого осложнения рассматривается снижение кро­ вотока в задней цилиарной артерии, что может приводить к инфаркту соска глазного нерва, проявляющемуся его отеком. По данным Hayreh с соавт., пациенты, у которых развилось это осложнение, характеризовались суще­ ственно более выраженным ночным снижением АД (25,3 % для САД и 31,2 % для ДАД) по сравнению с нор­ мальными значениями (10-20 % ) . При этом пациенты, у которых потеря зрения прогрессировала, имели также до­ стоверно большее снижение АД в ночные часы, чем те, у которых нарушение зрения было стабильным (соответ­ ственно 35,3 % против 26,8 % для САД и 30,5 % и 19,6 % для ДАД). Данные этого исследования стали обосновани­ ем гипотезы о том, что чрезмерное ночное снижение АД может являться фактором, провоцирующем развитие ишемической нейропатии глазного нерва. В последую­ щем авторы пришли к выводу, что для развития данного осложнения может иметь значение относительная гипото­ ния в ночное и утреннее время [23]. Исследования, проведенные с использованием СМАД, подтвердили значимость пульсового давления как независимого фактора риска развития сердечно-со­ судистых осложнений. При этом скачкообразное увели-

Особенности обследования

123

чение риска отмечается при среднесуточном пульсовом АД >53 мм рт. ст., в то время как критическим уровнем в отношении клинического пульсового давления считает­ ся 60 мм рт. ст. (рис. 4.6) Рис 4.6. Взаимосвязь пульсового АД и частоты сердечно­ сосудистых осложнений по данным исследования PIUMA

Результаты исследования Syst-Eur позволили устано­ вить, что основными факторами, определяющими суточ­ ные колебания АД у пожилых пациентов с ИСАГ, являются пол, возраст, курение, прием алкоголя. Так, среднесуточ­ ные значения САД и ДАД имели тенденцию быть выше у мужчин (150 ± 1 5 / 8 2 ± 9 мм рт. ст.), чем у женщин (147±17/79 ±10 мм рт. ст.), однако, достоверными межпо­ ловые различия были только для диастолического АД [19-22]. Известно, что АД остро повышается при курении, воз­ можно, вследствие симпатической стимуляции. В популяционных исследованиях показано, что у курильщиков АД при традиционном измерении на 1-2 мм рт. ст. выше, чем у некурящих. В исследовании Syst-Eur не было выявлено су­ щественных различий в уровне клинического АД у курящих и некурящх, в то время как среднесуточное систолическое АД, увеличиваясь на 3 мм рт. ст. на каждые 10 лет увеличе­ ния возраста, было существенно выше у курильщиков.

124

Особенности обследования

Глава 4

В этом же исследовании продемонстрирована отчет­ ливая динамика среднесуточных значений АД в зависимо­ сти от возраста. Среднесуточное ДАД у мужчин было на 2 мм рт. ст. выше, чем у женщин, и снижалось на 1.5 мм рт. ст. на каждые 10 лет увеличения возраста. Перепад «день-ночь» увеличивался на 2 мм рт. ст. на каждые 10 мм рт. ст. увеличения АД, измеренного традиционным мето­ дом, и снижался на 5 мм рт. ст. на каждые 10 лет по мере увеличения возраста, он был на 2 мм рт. ст. выше у жен­ щин, чем у мужчин, на 6 мм рт. ст. больше у курильщиков. Кроме того, степень ночного снижения АД тесно коррели­ ровала с уровнем гамма-глютамилтрансферазы, исполь­ зуемым как индекс приема алкоголя. У пожилых больных имеет свои особенности и утрен­ ний подъем АД, играющий важную роль в комплексе не­ благоприятных нейрогуморальных и гемодинамических изменений, которые определяют значительно более вы­ сокую частоту сердечно-сосудистых и цереброваскулярных катастроф в этот период суток. Так, поданным Carmona J. и др., при сравнении величины и скорости подъема АД в течение 6 утренних часов (3 ч. до подъема пациента и 3 ч. после), у пациентов старше 60 лет внезапный скачок АД регистрируется значительно чаще, чем у пациентов молодого и среднего возраста [13]. Соответственно этим данным более 75 % сердечно-сосудистых событий у по­ жилых больных регистрируются в эти часы. Вариабельность АД является самостоятельным факто­ ром риска развития сердечно-сосудистых катастроф и име­ ет тенденцию к росту вместе с увеличением возраста [3-9]. Нами изучены показатели суточного мониторирования АД в сопоставимых по полу, возрасту, длительности забо­ левания группах больных с ИСАГ (n=74) и СДАГ [2].

125

было приблизительно равным (48 % и 52 % соответствен­ но), в то время как среди больных с СДАГ и нормальным ночным снижением АД преобладали женщины, (68%).

Рис.

4.7.

Распределение пожилых больных в зависимости от характера суточного ритма

У больных с ИСАГ чаще, чем у пациентов с СДАГ, встречались нарушения двухфазного ритма АД в виде не­ достаточного и чрезмерного снижения АД в ночные часы, в то время как частота встречаемости ночной гипертонии была равной. Анализ выраженности субъективных симптомов у больных ИСАГ в зависимости от характера двухфазного ритма показал, что у больных с недостаточным снижени­ ем АД во время сна отмечается максимальная выражен­ ность церебральной и кардиальной симптоматики, у боль­ ных с ночной гипертонией - кардиальной, у больных с чрезмерным снижением АД во время сна преобладали жалобы со стороны ЦНС.

При анализе вариантов суточных ритмов АД у больных с ИСАГ нормальное ночное снижение САД отмечено толь­ ко в 18 % наблюдений, что было значительно реже, чем у больных с СДАГ (50 %) (рисунок 4.7).

Таким образом, полученные нами данные подтвердили высокую частоту нарушений двухфазного ритма АД у больных с ИСАГ.

При этом соотношение мужчин и женщин в подгруппе больных с ИСАГ и нормальным двухфазным ритмом АД

При сравнительном анализе основных показателей су­ точного профиля АД у больных с ИСАГ и СДАГ выявлены

126

Глава 4

достоверные различия среднего уровня ДАД и его нагру­ зочных показателей как в целом за сутки, так и в дневные и ночные часы. Больные с ИСАГ характеризовались досто­ верно более высоким уровнем среднесуточного САД, до­ стоверно большими значениями ИВ САД как в дневные, так и в ночные часы, а также более высокими значениями пульсового АД. Показатели вариабельности САД и ДАД в группах на­ блюдения существенно не отличались. При сравнительном анализе величины и скорости утреннего подъема достоверные различия выявлены только в отношении величины подъема ДАД, которая бы­ ла достоверно больше у больных с СДАГ У пациентов с ИСАГ величина подъема САД была достоверно выше ве­ личины подъема ДАД при приблизительно равной скоро­ сти роста АД в утренние часы. Корреляционный анализ позволил установить в группе больных с ИСАГ ряд клинически значимых взаимосвязей возраста и показателей СМ АД. Возраст пациентов досто­ верно положительно коррелировал с вариабельностью АД, при этом наиболее отчетливая связь отмечена для ва­ риабельности ночного уровня ДАД. Отмечалась отрицательная связь возраста со степе­ нью ночного снижения АД (r= -0,35, р<0,01). Положитель­ ная зависимость связывала возраст со скоростью утрен­ него подъема систолического АД (г=0,35, р<0,05). Дли­ тельность АГ у включенных в исследование пациентов тесно коррелировала со среднесуточным САД (г=0,34, р<0,01), вариабельностью среднесуточного САД (г=0,33, р<0,01) и дневного САД (г=0,47, р<0,001). Кроме того, слабая корреляционная зависимость выявлена и с вариа­ бельностью ночного САД и ДАД (г=0,21 и г=0,21 соответ­ ственно, р<0,05). Таким образом, при проведенном корреляционном анализе выявлены достоверные связи возраста и длительности АГ с вариабельностью САД во все исследуемые временные промежутки: сутки, день, ночь.

Особенности обследования

127

Суточный профиль АД у пожилых пациентов с АГ име­ ет ряд особенностей, которые увеличивают риск ра­ звития сердечно-сосудистых осложнений; • высокая вариабельность АД; • высокая частота нарушений двухфазного ритма АД в виде недостаточного снижения давления во время сна и ночной гипертонии; • большая величина и скорость утреннего подъема АД по сравнению с лицами молодого и среднего возраста. Проведение СМ АД при ИСАГ у пожилых имеет осо­ бое значение, так как: • АД, измеренное в клинике, не отражает уровня АД в условиях обычной жизнедеятельности пациента; • различия между случайным АД и АД, полученным при СМ, увеличиваются с возрастом; • вариабельность АД повышается с возрастом; • вариабельность АД имеет прямую зависимость от уровня АД; • ИСАГ может не быть стабильным состоянием, но яв­ ляться временной реакцией на процесс измерения АД.

4 . 3 . Качество жизни в пожилом и старческом возрасте: влияющие факторы У пожилых лиц профилактические и лечебные меро­ приятия имеют цель не только продление жизни, но и сох­ ранение достаточно высокого уровня благосостояния и способности к самообслуживанию. Понимание необходи­ мости такого подхода привело в последние годы к рас­ пространению понятия «качество жизни» и признанию це­ лесообразности его оценки у пожилых больных [ 1 , 2]. В исследовании SHEP проводился анализ некоторых пока­ зателей качества жизни, который, в частности, показал корреляцию уровня депрессивности с частотой развития

128

Глава 4

инсультов у пациентов старше 60 лет с изолированной си­ столической АГ. Это подтверждает необходимость более полного и подробного изучения качества жизни у пожи­ лых. Для полной и объективной оценки возможности воз­ никновения сердечно-сосудистых и церебральных ослож­ нений у больных немаловажным является исследование так называемого качества жизни. Данные анализа каче­ ства жизни с помощью различных методик дают предста­ вление о клинической выраженности заболевания и соот­ ветственно в какой-то мере о степени риска, которой обладает данная группа исследуемых больных. Первые публикации об оценке качества жизни относят­ ся к 40-м годам, когда D. Karnofsky предложил шкалу для оценки состояния пациентов, которая была широко при­ нята [13]. В 1948 г появились сообщения об использова­ нии Visick Scale для оценки состояния пациентов с язвен­ ной болезнью. В 1963 г. была создана методика Activities of Daily Living Scale. При анализе литературы словосочетание «качество жизни» не встречается до 1975 г. Увеличение количества публикаций в последние годы является доказательством возрастающего интереса врачей и исследователей к этой проблеме. Качество жизни в широком смысле - понятие, охваты­ вающее многие стороны жизни человека, связанные не только с состоянием его здоровья, но и с условиями жиз­ ни, профессиональными способностями, работой, уче­ бой, домашней обстановкой. Медицинские аспекты каче­ ства жизни включают в себя влияние самого заболевания, наступающего в результате болезни ограничения функ­ циональной способности, а также лечения на повседнев­ ную жизнедеятельность больного. Качество жизни определяется прежде всего жалобами больного, его функциональными возможностями, вос­ приятием самого больного жизненных изменений, свя­ занных с заболеванием, уровнем общего благополучия и общей удовлетворенностью жизнью.

Особенности обследования

129

Большинство исследователей считают качество жизни интегральным показателем, включающим в себя несколь­ ко компонентов: функциональное состояние - способ­ ность индивидуума функционировать в обществе соот­ ветственно своему положению и получать удовлетворе­ ние от жизни в различных аспектах; симптомы, связанные с заболеванием или его лечением; психическое состоя­ ние - способность сосредотачиваться и принимать реше­ ния, память, живость восприятия, сексуальная функция, душевный комфорт. Оценивая качество жизни, нужно иметь в виду три основные группы факторов: физический статус, личное восприятие своего состояния пациентом, симптоматику заболевания. На качество жизни влияют такие характеристики, как пол, возраст, социально-экономическое положение, ха­ рактер трудовой деятельности, религиозные убеждения, культурный уровень [6, 7]. Компоненты качества жизни приобретают различную значимость в зависимости от клинических особенностей, тяжести и прогноза сердечно-сосудистого заболевания, а также от характера вмешательства [8]. Прямая связь каче­ ства жизни с интенсивностью болезни существует далеко не всегда, так как качество жизни во многом определяет­ ся субъективными представлениями больного о тяжести своего заболевания, реальной или мнимой, а также о воз­ можных ее последствиях. При этом имеет значение необходимость снижения трудовой активности, угроза инвалидности, изменения жизненных привычек. Нередко оценка эффективности лечения врачом и его пациентом может не совпадать [5, 9]. Существует несколько сотен методик оценки качества жизни, которые различаются как по объему, так и по спектру охвата аспектов качества жизни. Все они пред­ ставляют собой вопросники, заполняемые либо самим пациентом, либо при участии специально обученного персонала [10, 11]. Все существующие методики можно разделить на две группы: «общие» - содержащие шкалы, с помощью ко­ торых можно оценить общее состояние, психологический

130

Глава 4

статус, социальную функцию и работоспособность, и «частные»методики, с помощью которых можно изучить какую-либо отдельную сферу качества жизни. Кроме того, существуют методики для оценки качества жизни пациен­ тов с определенными заболеваниями или для оценки эф­ фективности определенных видов лечения. Количественную оценку качества жизни проводят с по­ мощью суммирования значений отдельных показателей, полученных при тестировании или анкетировании пациен­ тов. Наличие суммарного показателя позволяет сравни­ вать полученные данные о качестве жизни у разных боль­ ных, а также у одного и того же больного в динамике. При оценке отдельных показателей имеется возможность бо­ лее дифференцированно сравнить данные обследования, однако качество жизни в целом оценить труднее. Рост количества людей пожилого и старческого возра­ ста в популяции, страдающих в основном хроническими болезнями и теряющими способность к выполнению мно­ гих функций нормальной жизнедеятельности, приводит к насущной необходимости исследования качества жизни именно в этой группе населения. Особенную актуальность проведение такого рода исследований приобретает у по­ жилых людей в связи с тем, что малейшее ухудшение здо­ ровья этих пациентов может привести к потере самостоя­ тельности, способности себя обслуживать. Среди людей старше 60 лет распространенность АГ значительно возрастает. Кроме того, в продолжающейся дискуссии о необходимости лечения гипертонии у пожи­ лых многие исследователи негативно относятся к по­ стоянной терапии АГ, мотивируя это частым развитием побочных эффектов препаратов, что у пожилых «гиперто­ ников» может приводить к неадекватному ухудшению са­ мочувствия [17]. Однако результаты SHEP исследования дали некоторую уверенность в том, что активная антигипертензивная терапия не ассоциируется с каким-либо ухудшением качества жизни. По данным исследования Syst-Eur. отмечаются особенности качества жизни у по­ жилых больных, страдающих изолированной систоличе­ ской артериальной гипертонией. Прежде всего, выявле-

Особенности обследования

131

ны достаточно четкие различия в уровне качества жизни между полами. Более высокий уровень депрессии, выяв­ ленный при анализе короткого оценочного индекса (Brief Assessment Index - BAI), был связан с существенным уве­ личением риска инсультов. Наиболее сильная зависи­ мость отмечалась у женщин, причем большое количество женщин были вдовами, и пропорция эта увеличивалась с возрастом. С другой стороны, сам уровень депрессивности у женщин был выше. Видимо, это отражает измене­ ния обстоятельств жизни и эффект лишения близкого человека [13]. В нашей клинике проведено подробное исследование качества жизни с применением теста на соединение цифр и букв, заполнения стандартной анкеты, оценкой выра­ женности субъективной симптоматики по 32 симптомам. Для анализа качества жизни применялось устное анке­ тирование. Используемый опросник состоял из трех боль­ ших разделов. Первый раздел включал тест по последовательному соединению букв по алфавиту с А до М и цифр по порядку с 1 до 12. Оценивалось время выполнения тестов в секун­ дах. Второй раздел состоял из стандартной анкеты для оценки качества жизни - Sickness Impact Profile (SIP) (про­ филь влияния болезни): передвижение, социальные взаи­ модействия, домашняя работа, сон и отдых. Третий раздел представлял собой Brief Assessment Index (BAI), короткий оценочный индекс, с помощью кото­ рого оценивался уровень депрессивности. Показатели опросника оценивались с помощью двоич­ ной системы: 1 балл - «да», 0 баллов - «нет». Кроме того, опросник включал список из 32 симпто­ мов, оцениваемых по наличию и степени их выраженно­ сти: «совсем нет» - 0 баллов, «слегка» - 1 балл, «умеренно» - 2 балла, «довольно сильно» - 3 балла, «очень сильно» - 4 балла. Был проведен сравнительный анализ качества жизни У больных старше 60 лет с изолированной систоличе­ ской АГ и у контрольной группы пациентов, сходных по

132

Глава 4

полу и возрасту, без гипертонии. По данным этого анали­ за, уровень качества жизни в контрольной группе был су­ щественно более высоким как по отдельным показателям, так и суммарно, и составил 2,8 ±0,7 балла против 3,82 ±0,42 в исследуемой группе. Такой результат был вполне ожидаемым и соответствовал сведениям, приве­ денным в литературе, посвященной изучению качества жизни [2, 15, 16] Многофакторный корреляционный анализ показателей качества жизни, возраста, уровня образования, уровня АД, индекса массы тела и длительности гипертонии, про­ веденный в группе больных с изолированной систоличе­ ской АГ, выявил следующие особенности. Была отмечена положительная корреляционная связь возраста со време­ нем соединения букв (r=0,6 ±0,1, р<0,001), с передвиже­ нием (r=0,29 ±0,17, р<0,05) и с качеством сна и отдыха (r=±0,1, р<0,05). Отсутствие взаимосвязи возраста со временем выполнения теста на соединение цифр, по-ви­ димому, можно объяснить тем, что этот тест более прост для выполнения, в то время как более сложный тест на со­ единение букв создавал больше проблем для более ста­ рых пациентов. Зафиксирована достоверная отрицательная связь об­ разовательного уровня с уровнем депрессии, способно­ стью выполнять домашнюю работу, передвижением, уровнем социальной адаптации и когнитивными функция­ ми, что соответствует и литературным данным [14, 17]. Эти результаты позволили в дальнейшем выделить для анализа две отдельные подгруппы больных: с образова­ нием меньшим или равным 10 классам и более 10 классов общеобразовательной школы. Лица с избыточным весом имели более низкое качество жизни. Полученные в ходе исследования отрицательные свя­ зи длительности гипертонии с различными показателями качества жизни кажутся парадоксальными. Наши боль­ ные, в течение длительного времени наблюдавшиеся по поводу гипертонии, обладали более высоким уровнем образования и более высоким уровнем качества жизни. Это, вероятно, связано с тем, что более образованные ли-

Особенности обследования

133

ца обладают и более высоким уровнем медицинской гра­ мотности, более внимательны к своему здоровью, чаще обращаются к врачам и лечатся. При практически идентичном среднем возрасте и среднем уровне образования у обоих полов выявлялись отличия в отдельных показателях качества жизни, хотя средний уровень качества жизни отличался мало. Способ­ ность к познавательным функциям была более развита у мужчин, они имели меньше проблем с выполнением до­ машней работы и более низкий уровень депрессии, что в принципе соответствует данным других исследований. Однако, по нашим данным, мужчины оказались менее со­ циально адаптированными и обладали худшей двигатель­ ной активностью. Возможно, это связано с характероло­ гическими особенностями лиц мужского пола (преобла­ данием среди них интровертов). В ходе корреляционного анализа у женщин была выявлена большая зависимость качества жизни от длительности гипертонии, образова­ ния, индекса массы тела. Качество жизни у мужчин практически не зависит от уровня образования. Вероятно, это связано с тем, что со­ циальное положение мужчин достаточно устойчиво в обществе вне зависимости от образования и, соответ­ ственно, работы, которую они выполняют. Для женщин же моральное и материальное благосостояние растет с уровнем образованности, женщины с низким образовани­ ем менее социально защищены и поэтому имеют более низкий уровень качества жизни. Полученные нами данные не совпадают с данными за­ рубежных исследований, в которых не отмечалось разни­ цы в уровне качества жизни мужчин и женщин с одинако­ вым образовательным уровнем [ 1 , 12, 14]. Сравнивался уровень качества жизни у пациентов 1 - со средним и ни­ же среднего образованием и 2 - выше среднего. Средний показатель качества жизни был достоверно более высо­ ким (а значит, худшим) у менее образованных больных 4,4 ±2,6 балла, чем у пациентов с образованием более 10 классов школы - 3,26 ±0,5 балла. Эти больные более социально адаптированы, имеют более широкий круг об-

134

Глава 4

щения и общественных обязанностей, легче выполняют работу по дому, имеют менее выраженные нарушения ког­ нитивных функций, более оптимистичны и менее подвер­ жены депрессиям. Обобщая вышеизложенное, можно отметить, что уро­ вень качества жизни у лиц пожилого и старческого возра­ ста с изолированной систолической АГ существенно ни­ же, чем у таковых без анамнеза АГ, причем у первых зафиксирована связь качества жизни с возрастом, индек­ сом массы тела и уровнем образования. Качество жизни отличается у различных полов и у женщин больше зависит от уровня образования. Пациенты с более высоким обра­ зованием имеют значимо более высокий уровень каче­ ства жизни, чем больные с более низким образованием. Кроме того, качество жизни более образованных пациен­ тов не зависит от возраста. В литературе это объясняется тем, что высокий образовательный уровень определяет стабильность социального положения и, что немаловаж­ но, большим желанием и возможностью обращения за медицинской помощью [14, 17]. Анализ уровня качества жизни позволяет осуществить индивидуальный подход к каждому больному, оценив его психологический статус и физическое самочувствие, ос­ новываясь не только на личном впечатлении, но и на оцен­ ке, полученной в результате специального обследования. Современная тенденция медицины к быстрому развитию многочисленных инструментальных методов обследова­ ния приводит к все большему отдалению врача от пациен­ та, исключению необходимости личного контакта в ходе сбора анамнеза, объективного исследования и т.п. Иссле­ дование качества жизни с помощью различных анкет и те­ стов дает возможность врачу получить более полную ин­ формацию о больном, которую старые доктора получали при общении. Завершая обсуждение проблемы качества жизни у пожилых лиц с систолической артериальной гипертони­ ей, можно указать на ряд аспектов качества жизни лиц преклонного возраста вообще [18]. Прежде всего, это

Особенности обследования

135

большие индивидуальные различия, значительно более выраженные, чем у лиц, которые моложе. Пожилые лица вполне могут сохранять исключительно высокие физиче­ ские, интеллектуальные, личностные и социальные ха­ рактеристики. Но в то же время у многих из них в каждой из выше перечисленных областей могут возникать про­ блемы и нарушения, которые не всегда корригируются. Пожилые люди могут вносить существенный вклад в бла­ госостояние личное и своих семей, быть активными чле­ нами общества. Однако время от времени они могут нуждаться в п о м о щ и со стороны окружающих. По мне­ нию группы экспертов, при оценке факторов, часто влия­ ющих на состояние здоровья и качество жизни, среди ряда исследований (скрытая кровь в кале, маммогра­ фия, липиды крови и т.д.) на первом месте стоит регу­ лярное измерение АД, при его закономерном повыше­ нии рекомендуется коррекция образа жизни и при необходимости прием медикаментов. 4.4. Оценка индивидуальной степени риска. Роль гиперурикемии Фактор риска - это характерный персональный, лабо­ раторный или другой показатель, который у индивидуума предсказывает риск развития болезни, может играть при­ чинную роль в развитии болезни или быть только марке­ ром ее риска. Выделяют четыре категории факторов риска. Катего­ рии 1-3 объединяют потенциально корригируемые фак­ торы риска развития сердечно-сосудистых осложнений. К 1 категории относятся факторы риска, в отношении кото­ рых имеются наиболее убедительные доказательства снижения сердечно-сосудистого риска при их устранении [ 1 , 2 , 11]. Данные в отношении снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений при коррекции факто­ ров риска категорий 2 и 3 менее убедительны, и потен­ циальное снижение риска расценивается как вероятное и возможное. К категории 4 относят неустранимые факторы риска (табл. 4. 10).

136

Особенности обследования

Глава 4

Достоинства стратификации риска

• Отражение современных представлений о болезни • Количественная оценка прогноза • Четкие ориентиры для экспертных органов • Ясные представления о тактике ведения

137

Рис. 4 . 8 . Частота ИБС в зависимости от возраста и уровня систолического и диастолического АД (данные Ф р а м и н г е м с к о г о исследования, Kannel et al., 1998)

• Доказательная база • Комплексный показатель, основанный на количественных и качественных изменениях в отличие от степени и стадии АГ • Обратимость (в отличие от болезни) • Участие пациента <120

120

140

160

180+

Таблица 4 . 1 0 . Категории сердечно-сосудистых факторов риска [Braunwald, Zipes, Libby. Heart Dis­ ease, 2001] Категория 4

Категория 2

Категория 3

Курение

Сахарный диабет

Возраст

хс-лнп Высокожировая

Малоподвижный образ жизни

Психосоциальные факторы Липопротеин(а)

Высокохолесте­ риновая диета

хс-лвп

Гомоцистеин

Триглицериды

Окислительный стресс

Низкий социаль­ но-экономиче­ ский статус

Категория 1

АГГЛЖ

ОжирениеПостменопауза

Полный отказ от алкоголя

Мужской ЛОЛ

Семейный анам­ нез ранних сер­ дечно-сосуди­ стых заболеваний

<75

75

85

95

105+

Диастолическое АД, мм рт. ст.

Возраст Данные Фрамингемского исследования [Kannel, 1998] свидетельствуют о более высоком риске развития ИБС у пациентов старших возрастных групп по сравнению с ли­ цами среднего возраста при любом данном уровне систо­ лического и диастолического АД (рис. 4.8).

Возможно, люди старше 85 лет являются исключением в отношении прогрессирования с возрастом риска разви­ тия осложнений, связанных с АГ Финские исследователи Heikinheimo et al., 1990, при наблюдении за 724 пациентами в возрасте 84-88 лет

738

Особенности обследования

Глава 4

отметили минимальный уровень смертности у лиц, чей уро­ вень АД находился в диапазоне 140-169/70-99 мм рт. ст. Boushuizen et al., 1998, отметили лучшую выжива­ емость у лиц старше 85 лет с исходно более высоким уровнем систолического и диастолического АД по срав­ нению с пациентами с низким АД. Предполагаемым объяснением такого характера взаимосвязи между уров­ нем АД и смертностью является снижение уровня АД на фоне плохого состояния общего здоровья у очень пожи­ лых людей. Нелеченная АГ является сильным независимым факто­ ром риска развития сердечно-сосудистых осложнений в любом возрастном периоде. У большинства пациентов АГ развивается до 50 лет. Данные крупных эпидемиологиче­ ских исследований свидетельствуют о том, что у пода­ вляющего большинства людей старше 60 лет диагности­ руется ИСАГ В популяционном исследовании Buck (1987) было про­ демонстрировано, что частота сердечно-сосудистых осложнений в течение пяти лет после выявления систолодиастолической АГ была незначительно выше, если повы­ шенное АД впервые выявлялось в возрасте 40-49 лет по сравнению с лицами в возрасте 60-65 лет (табл. 4.11).

139

Однако наличие АГ приводило к значительно более высо­ кому риску развития осложнений у более молодых людей, в то время как среди лиц старше 60 лет риск развития осложнений между нормотониками и гипертониками су­ щественно не различался. Систолическое АД Данные эталонных эпидемиологических исследований свидетельствуют о более тесной связи систолического, чем диастолического АД с риском развития сердечно-со­ судистых осложнений. Фрамингемское исследование продемонстрировало более отчетливое увеличение частоты сердечно-сосуди­ стых осложнений, связанное с повышением уровня САД у лиц старше 65 лет по сравнению с более молодыми людь­ ми (рис. 4.9) [7]. Рис. 4.9. Влияние систолического и диастолического АД на частоту сердечно-сосудистых заболеваний

Таблица 4 . 1 1 . Пятилетняя частота сердечно-сосудистых осложнений у лиц с впервые выявленной АГ и нормальным уровнем АД в зависимо­ сти от возраста Возраст, годы

Частота событий на 100

Впервые вы­ явленная АГ

Нормальное АД

Риск разви­ тия сердеч­ но-сосуди­ стых ослож­ нений

40-49

4,6

0,9

5,2

50-59

5,6

3,2

1,8

60-65

6,5

5,7

1,2 Bucket al, 1987

В исследовании MRFIT, которое охватывало более 450 тыс. человек, повышение САД от оптимальных значе­ ний до уровня 160 мм рт. ст. и более при данном уровне ДАД сопровождалось увеличением смертности от ИБС в 2 ' 3 - 8,7 раз [9]. Смертность от ИБС при повышении ДАД п Ри данном уровне систолического в диапазоне от < 120

140

Глава 4

Особенности обследования

до 160 мм рт. ст. увеличивалась лишь в 0,1-2,2 раза. Мак­ симальная смертность от ИБС регистрировалась у паци­ ентов с минимальным уровнем диастолического и макси­ мальным уровнем систолического АД, т.е. у лиц с изоли­ рованной систолической АГ (рис. 4.10).

141

Рис. 4 . 1 1 . Атрибутивный риск с м е р т н о с т и о б щ е й , от ИБС, инсульта в з а в и с и м о с т и от САД и Д А Д в РФ

Рис. 4 . 1 0 . Корригированная по возрасту смертность от ИБС в зависимости от уровня систолического и диастолического АД у мужчин, скринированных в исследовании MRFIT

ГНИЦПМ РФ 199S

Рис. 4 . 1 2 . Пульсовое АД и риск сердечно-сосудистых заболеваний ДАД, мм рт.ст, Neaton, Wentworth. 1992

О большем атрибутивном риске смерти, связанном с уровнем систолического АД, в российской популяции сви­ детельствуют данные ГНИЦПМ (рис. 4.11). Пульсовое давление Во Фрамингемском исследовании установлена пря­ мая взаимосвязь риска сердечно-сосудистых осложне­ ний с величиной пульсового АД у людей среднего и по­ жилого возраста (рис. 4.12). Не исключено, что величи­ на пульсового давления является наиболее информа­ тивным, не зависящим от систолического АД, показате­ лем степени риска у людей старше 60 лет. Ориентиро­ вочно нормальное значение пульсового давления со­ ставляет 60 мм рт. ст. Более высокие показатели свиде-

тельствуют о повышении сердечно-сосудистого риска и являются дополнительным основанием для раннего ме­ дикаментозного лечения АГ 1 и 2-й степени. Послед­ ствия медикаментозного снижения пульсового давле­ ния, особенно у больных ИСАГ, в настоящее время ак­ тивно изучаются.

142

Особенности обследования

Глава 4

Изолированная систолическая АГ Дополнительный анализ данных Фрамингемского ис­ следования, опубликованный в 2000 г., продемонстриро­ вал, что риск развития осложнений у пожилых больных при наличии ИСАГ не уступает, а в отношении инсульта у мужчин и заболеваний периферических сосудов (незави­ симо от пола) превосходит таковой при наличии систолодиастолическолй АГ (рис. 4.13).

143

Рис. 4 . 1 3 . Риск разития сердечно-сосудистых осложне ний в зависимости от типа АГ у пациентов старше 65 лет

Данные ГНИЦПМ МЗ РФ также свидететльствуют о преимущественном влиянии ИСАГ на смертность от ИБС и инсульта (табл.4.12). Таблица 4 . 1 2 . Относительный риск смертности от ИБС и инсульта в зависимости от типа АГ Тип АГ

ОР смертности от ИБС (95% ДИ)

ОР смертности от и н ­ сульта (95% ДИ)

ИДАГ

1,2(1,0-1,5)

1 , 3 ( 0 , 9 - 1,8)

ИСАГ

1,8(1,4-2,3)

3,2(2,2-4,5)

АГ

2,4(2,1-2,7)

4,1 ( 3 , 3 - 5 , 2 )

Применение; ИДАГ - изолированная диастолическая АГ, ИСАГ - изолированная систолическая АГ, ОР - относительный риск, ДИ - доверительный интервал

Пол и возраст В большинстве возрастных периодов риск сердечно­ сосудистых осложнений выше у мужчин, чем у женщин. По мере старения различия исчезают: если в возрасте 34-74 лет у мужчин риск смерти от инсульта на 30 % выше, а риск смерти от ИБС - в 2-3 раза выше, чем у женщин, то у людей >75 лет риск смерти от инсульта и/или ИБС сопо­ ставим у обоих полов. Курение является потенциально обратимым фактором риска АГ и сердечно-сосудистых осложнений. Курение повышает уровень АД как у больных АГ, так и у лиц с нор­ мальным АД. У курящих лиц наблюдаются изменения

липидного спектра (повышение ХС-ЛНП и ХС-ЛОНП), неблагоприятно влияющие на прогноз, усугубляющие дисфункцию эндотелия. Курение повышает риск сердеч­ но-сосудистых осложнений в 1,5 раза. Среди модифици­ руемых факторов риска курение и АГ имеют наибольшее значение для российского населения. Это обусловлено их большой распространенностью и высоким атрибутивным риском смертности для сердечно-сосудистых заболева­ ний. Небольшой атрибутивный риск у российских женщин связан с относительной малой распространенностью ку­ рения среди них. В то же время для мужчин среднего воз­ раста вклад курения в смертность от середчно-сосудистых заболеваний составляет 35 %.Гиперхолестеринемия > 6,5 ммоль/л повышае развития сердечно-сосудистых осложнений в 4,5 раза, (рис. 4.15-4.16) Снижение общего холестерина сыворот­ ки на каждые 0,6 ммоль/л у мужчин в возрасте 40 лет сни­ жает риск ИБС на 54 %. Частота дислипидемии у больных АГ выше, чем в популяции и составляет 40-85 %.

144

Особенности обследования

Глава 4

Рис. 4 . 1 4 . Атрибутивный риск курения для смертности от неинфекционных заболеваний.

Рис. 4 . 1 6 . Взаимосвязь между уровнем холестерина сы­ воротки и риском преждевременной смерти от ИБС (Durrington Р., Sniderman А.)

<5

5-6

6-7

7-8

8-9

>9

Общий холестерин сыворотки, ммоль/л

++++++

О

145

10

20

30

40

50 %

Рис. 4 . 1 5 . Взаимосвязь между уровнем общего холесте­ рина сыворотки и возрастом в исследовании NHANES III.

Сахарный диабет. Данные крупномасштабных иссле­ дований демонстрирует экспоненциальное увеличение смертности от сердечно-сосудистых осложнений у боль­ ных сахарным диабетом (рис. 4.17-4.18), при этом значи­ тельное увеличение риска наблюдается уже в диапазоне оптимальных значений АД. Рис. 4 . 1 7 . Сердечно-сосудистая смертность у больных сахарным диабетом в зависимости от уровня систолического АД в исследовании MRFIT

146

Глава 4

Особенности обследования

Рис. 4 . 1 8 . Взаимосвязь сахарного диабета и смерт­ ности от ИБС по данным Фрамингемского исследования

147

Увеличение уровня креатинина сыворотки крови в диапа­ зоне 1 0 5 - 1 7 6 мкмоль/л (1,2-2 мг/дл) сопровождается существенным увеличением риска смерти (рис. 4.20). Рис. 4. 19. Микроальбуминурия - независимый фактор

Мужчины

Женщины Kanncl WB el al. JAMA. 1973

Сахарный диабет характеризуется высокой агрессив­ ностью других факторов риска (дислипидемии, гиперурикемии, нарушения свертывающей системы крови, дисфункции эндотелия и автономной нервной системы, процессов неспецифического воспаления). Поражение

ИБС

ГЛЖ

Инсульт

ЗПС Agrnwal el al. 1996

органов-мишеней

Гипертрофия левого желудочка - независимый фактор риска сердечной недостаточности, ИБС, внезапной смер­ ти и желудочковых нарушений ритма. Поданным Фрамин­ гемского исследования, наличие электрокардиографиче­ ских признаков ГЛЖ ассоциируется с увеличением риска смерти в 5 раз, риска развития ИБС - в 4 раза, мозгового инсульта - в 6 раз. Нарушение функции почек (креатинин сыворотки 105 -176 мкмоль/л и/или протеинурия). Старение сопро­ вождается снижением числа функционирующих нефронов и как следствие снижением скорости клубочковой фильтрации, относительным увеличением уровня креатинина сыворотки. Ранним маркером почечной дисфунк­ ции является микроальбуминурия, для которой в настоя­ щее время доказана роль независимого фактора риска развития сердечно-сосудистых осложнений (рис. 4.19).

Рис. 4 . 2 0 . Повышение креатинина сыворотки предска­ зывает увеличение смертности 60

<0,7 0,70- 0,80- 1,00- 1,20- 1,50- 1,70- 2,00- > 2,5 0,79 0,99 1,19 1,49 1,69 1,99 2,49 креатинин сыворотки, мг/дл

Klag et al.

148

Особенности обследования

Глава 4

Глперурикемия Впервые о возможной ассоциации между содержани­ ем МК и риском сердечно-сосудистых заболеваний со­ общалось в Британском медицинском журнале еще в 1886 г. Гипёрурикемия нередкая находка в клинической прак­ тике. Значительное влияние на уровень мочевой кислоты (МК) оказывают демографические факторы: география, раса, пол и возраст. Поданным разных исследований, ги­ пёрурикемия наблюдается у 2 % взрослого населения Америки, 17 % населения Франции, 7 % Испании, 19,3 % в России. Чаще она встречается у представителей черной расы и у мужчин. Низкий уровень урикемии у женщин ре­ продуктивного возраста объясняется влиянием эстроге­ нов на канальцевую экскрецию уратов, повышение их почечного клиренса. С началом менопаузы уровень ури­ кемии приближается к таковому у мужчин соответствую­ щего возраста. У мужчин УМК остается довольно постоян­ ным в течение всей жизни. У детей УМК всегда ниже, чем у взрослых. В пубертантный период он повышается и до­ стигает значений взрослых. С более высоким уровнем МК ассоциируются употребление алкоголя, нарушение по­ чечной функции и ожирение. Основные причины гиперурикемии приведены в табл. 4.12. В норме уровень МК составляет 6,5-7 мг/дл у мужчин и 6-6,5 мг/дл у женщин. Гипeрурикемия более 7,0 мг/дл сопровождается повышенным риском развития подагры или нефролитиаза. Причинами гиперурикемии может быть повышенная продукция и/или снижение почечной экскреции МК. В последнее время накапливается все больше данных о роли МК в развитии сердечно-сосудистых заболеваний, сопоставимой с ролью других метаболических факторов риска. У пациентов с АГ, ИБС, застойной сердечной недо­ статочностью и/или нарушением почечной функции на­ блюдается более высокий уровень МК, чем в здоровой по­ пуляции. В табл. 4.13 и 4.14 суммированы результаты ис­ следований, посвященных анализу взаимосвязи урике­ мии и сердечно-сосудистого риска в популяционных ис­ следованиях и у больных с АГ.

149

Таблица 4 . 1 3 . Влияние различных факторов риска на риск сердечно-сосудистой смертности поданным исследования НОТ Фактор риска

Сердечно-сосуди­ стая смертность на 1000 пациенто-лет

ОР

Да

Нет

Креатинин (>1,3 против < 1,3 мг/дл)

21,8

8,7

2,5

ИБС

18,4

8,1

2,27

Возраст (>65 против< 65 лет)

15,0

7,3

2,06

Сахарный диабет

18,3

9,0

2,03

Пол

12,0

7,2

1,62

Курение

14,0

8,9

7,57

Холестерин (>6,8 против <6,8 ммоль/л)

11,6

9,0

1,29

Связь между уровнем МК и сердечно-сосудистой заболеваемостью наблюдалась по крайней мере, в 20 эпидемиологических и клинических исследованиях, вклю­ чающих свыше 100 тыс. пациентов с АГ. Более чем в поло­ вине исследований (11 из 20, 55 %) обнаружена незави­ симая связь между урикемией и риском развития сердеч­ но-сосудистых заболеваний, по крайней мере в основных подгруппах (например, у женщин). Остальные исследова­ ния привели к выводу, что эта связь не может быть объяс­ нена взаимодействием между МК и другими факторами риска. Эти различия результатов исследований могут быть следствием сложных взаимосвязей между урикеми­ ей и другими сердечно-сосудистыми факторами риска, различным дизайном популяционных исследований и ис­ пользованием различных методик при анализе результа­ тов. Это иллюстрируется на примере недавно опублико­ ванного анализа Фрамингемского исследования, которое не выявило связи между уровнем МК и сердечно-сосуди­ стыми событиями после коррекции по традиционным факторам риска. Только треть мужчин и 30 % женщин страдали АГ, 5 % мужчин и 10 % женщин принимали диуре­ тики во время исследования уровня МК, а функция почек

150

Особенности обследования

Глава 4

Таблица 4 . 1 4 . Классификация гиперурикемии Повышение образования мочевой кислоты -наследственные ферментные дефекты типерпродукция фосфорибосилпирофосфатной синтетазы -снижение активности гипоксантинфосфорибосилтрансферазы • болезни накопления гликогена (тип 1, 3, 5, 7) -болезни, ведущие к гиперпродукции пурина •миелопролиферативные нарушения • злокачественные опухоли •гемолиз •псориаз -повышение катаболизма или снижение синтеза •алкоголизм •тканевая гипоксия •чрезмерные физические нагрузки -ассоциированные с лекарствами или дозой

Таблица 4.15. Основные популяционные проспективные исследования по изучению взаимосвязи между уровнем мочевой кислоты сыворотки крови и сердечно-сосудистыми заболеваниями Исследова­ ние (год)

Основные данные

Evans Coun­ try Georgia (1973)

2530 мужчин i 15 лет. Уровень МК ассоциирован с наличием сердечно-сосудистых заболеваний, незначимо после стабилизации АД и медикамен­ тозной терапии сердечно-сосудистых заболева­ ний. Независимой связи не выявлено

Chicago He­ art Associ­ ation Detec­ tion Project (1979)

7804 мужчин и женщин в возрасте 45-64 лет, продолжительность наблюдения 5 лет. УМК неза­ висимо связан с сердечно-сосудистой заболевае­ мостью и коронарной смертностью у женщин, и не связан у мужчин. Независимая связь отмечена только у женщин

Social Insu­ rance Institu­ tion Finland (1982)

3195 мужчин и 3160 женщин в возрасте 40-69 лет. Продолжительность наблюдения 12 лет. Уро­ вень мочевой кислоты связан со смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний только у мужчин с установленными сердечными заболеваниями. У женщин с гиперурикемией, но без установленных сердечных заболеваний наблюдалось увеличение риска смертности от сердечно-сосудистых заболе­ ваний с 5 по 12 год наблюдения, но не в первые 5 лет Независимая связь отмечена только у женщин

Honolulu He­ art Program (1984)

7705 мужчин в возрасте 45-68 лет. Продолжи­ тельность наблюдения 10 лет. Уровень мочевой ки­ слоты связан с общими коронарными событиями после стабилизации САД и снижения холестерина до нормы; нет связи после исключения мужчин, по­ лучающих антигипертензивную терапию. Незави­ симой связи не выявлено

Framingham Study (1985)

5019 мужчин и женщин в возрасте 30-62 лет. Продолжительность наблюдения 26 лет. Уровень мочевой кислоты значимо связан с сердечно-со­ судистой заболеваемостью после коррекции по факту лечения диуретиками у мужчин и женщин; не значимо при многовариантном анализе, вклю­ чавшем САД и холестерин сыворотки. Независи­ мой связи не выявлено

• цитолитические агенты • витамин В12 •фруктоза •чрезмерное потребление пурина Снижение почечного клиренса уратов (свыше 9 5 % ) -врожденные дефекты канальцевой функции -болезни, ведущие к снижению клиренса уратов • почечная недостаточность •дегидратация • ацидоз (тканевая гипоксия) •гиперпаратиреоз •гипотиреоз • синдром Бартера (гиперальдостеронизм) • эклампсия -связанные с лекарствами и диетой •диуретики •этанол • пиразинамид •злоупотребление слабительными • салицилаты (низкая доза)

151

152

Особенности обследования

Глава 4

Gothenburg Study(1988)

1462 женщин s возрасте 38-60 лет. Продолжи­ тельность наблюдения 12 лет. Уровень мочевой ки­ слоты значимо связан со смертностью от любых причин, но не от инфаркта миокарда; связь со смертностью от любых причин усиливается после разделения исследуемых на группы. Установлена независимая связь со смертностью от любых при­ чин, кроме инфаркта миокарда

Chicago He­ art Associ­ ation Detec­ tion Project (1989)

6797 женщин в возрасте 35-64 лет. Продолжи­ тельность наблюдения 11,5 лет. Уровень мочевой кислоты независимо связан с сердечно-сосудистой заболеваемостью и коронарной смертностью; связь сильнее у женщин в возрасте 55-64 лет

N H A N E S 1 (1995)

Наблюдали 5421 мужчин и женщин в возрасте 25-74 лет Продолжительность наблюдения 13,5 лет. Уровень мочевой кислоты значимо связан с ко­ ронарной заболеваемостью и смертностью от лю­ бых причин только у женщин; связь усиливается после согласования всех факторов риска и исклю­ чения женщин, принимающих диуретики. Незави­ симая связь установлена только у женщин

Honolulu He­ art Program (1996)

6411 мужчин в возрасте 45-68 лет. Продолжи­ тельность наблюдения 21 год. Нет значимой связи между уровнем мочевой кислоты и коронарной за­ болеваемостью после разделения исследуемых пациентов на группы, включая ДАД и триглицериды; значимая независимая связь у непьющих па­ циентов. Независимая связь отмечена только у не­ пьющих пациентов

British Re­ gional Heart Study(1997)

7735 мужчин в возрасте 40-59 лет. Продолжи­ тельность наблюдения 16,8 лет, Уровень мочевой ки­ слоты значимо связан с коронарной заболеваемо­ стью после согласования факторов качества жизни и предшествующ» заболеваний незначимо после учета САД и холестерина.Независимой связи нет

Augsburg M O N I C A c o h o r t (1999)

1044 мужчин в возрасте 45-64 лет. Продолжи­ тельность наблюдения 7 лет. Значимая независи­ мая связь между уровнем мочевой кислоты и смертностью от сердечно-сосудистых заболева­ ний, независимая от факторов риска, включа­ ющих артериальную гипертонию, использование диуретиков и уровень холестерина; положитель­ ная, но не значимая связь с инфарктом миокарда

153

Framingham Study (1999)

6763 мужчин и женщин, средний возраст 47 лет. Продолжительность наблюдения 21 год. Уро­ вень мочевой кислоты значимо связан с таким фак­ тором риска как возраст для коронарных событий и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний у женщин; взаимосвязь не становилась более значи­ мой после согласования сердечно-сосудистых факторов риска, включая использование диурети­ ков, Независимой связи не выявлено

N Н А N Е S 1(2000)

5926 мужчин и женщин в возрасте 25-74 лет. Продолжительность наблюдения 16,4 года. Значи­ мая независимая связь между уровнем мочевой кислоты и коронарной заболеваемостью и смерт­ ностью от сердечно-сосудистых заболеваний как у мужчин, так и у женщин после согласования факто­ ров риска

вообще не принималась в расчет. Таким образом, по-ви­ димому, правомочно заключение о том, что уровень МК не может рассматриваться как предиктор сердечно-сосуди­ стого риска в общей популяции, но вносит существенный вклад в этот риск у пациентов с нелеченной АГ. Это согла­ суется с данными Verdecchia et al [10], которые показали, что повышение уровня МК у белых пациентов с нелечен­ ной АГ позволяет предсказать повышение риска сердеч­ но-сосудистой заболеваемости и смертности от любых причин. При уровне МК i 6,2 мг/дл у мужчин и i 4,6 мг/дл у женщин относительный риск сердечно-сосудистых собы­ тий повышался в 1,73 раза (95 % доверительный интервал 1>02-3,79). В это исследование включались только неле­ ченые пациенты, поэтому его результаты не позволяют су­ дить о прогностическом значении и изменении уровня МК на фоне антигипертензивной терапии. Имеются данные и о сильной связи с сердечно-сосу­ дистыми заболеваниями не только исходного уровня МК или уровня МК до назначения лекарственных препаратов, но и с уровнем МК в ходе лечения. При различии уровня МК в 1,45 мг/дл (0,086 ммоль/л) частота неблагоприят­ ных исходов составляет 22 %. По данным многофактор­ ного анализа, увеличение уровня МК на 1 мг/дл у пациен­ тов с АГ приводит к повышению частоты сердечно-сосуди­ стых событий на 10 %. Сходный эффект дает увеличение

154

Глава 4

Особенности обследования,

Таблица 4 . 1 6 . Проспективные исследования уровня мо­ чевой кислоты сыворотки крови и риском сердечно-сосудистых заболеваний у па­ циентов с артериальной гипертонией Исследова­ ние (год) -

Основные данные

European Working Par­ ty on High Blood Pres­ sure in the E l d e r l y (1991)

822 пациента с АГ (мужчины и женщины) >60 лет, получающих лечение гидрохлортиазидом и триамтереном или плацебо. Продолжительность наблюдения 5 лет. Исходный уровень мочевой ки­ слоты не связан с сердечно-сосудистой заболе­ ваемостью или общей смертностью

Systolic Hy­ pertension in the Elderly Program (1996)

4736 мужчин и женщин с АГ > 60 лет Продолжи­ тельность наблюдения 4,5 года. Уровень мочевой кислоты значимо связан с не фатальным инфарк­ том миокарда и смертью от коронарных заболева­ ний; при многовариантном анализе связь достига­ ет предельной значимости

WORKSITE Study(1999)

7978 мужчин и женщин с мягкой и умеренной гипертонией 20-85 лет. Продолжительность на­ блюдения 6,6 лет.Уровень мочевой кислоты ис­ ходный и во время лечения значимо связан с ча­ стотой сердечно-сосудистой заболеваемости по­ сле установления известных сердечно-сосуди­ стых факторов риска, включая использование ди­ уретиков; взаимосвязь становится не значимой после исключения преобладающих коронарных заболеваний (17%)

The PIUMA Study(2000)

1720 мужчин и женщин с эссенциальной гипертонией, средний возраст 51 год. Продолжи­ тельность наблюдения 4 года. J-образная вза­ имосвязь между уровнем мочевой кислоты и сер­ дечно-сосудистыми событиями; после коррекции по основным факторам риска сердечно-сосуди­ стых заболеваний у пациентов, чей уровень MK находился в области четвертого квартиля, наблю­ далось значимое повышение риска по сравнению со вторым квартилем

155

систолического АД на 10 мм рт. ст. или уровня холестери­ на на 20 мг/дл. У пациентов на диуретической терапии с повышением УМК развитие сердечно-сосудистых собы­ тий встречается значительно чаще [3]. Рис. 4 . 2 1 . Влияние изменения факторов риска на фоне лечения на частоту сердечно-сосудистых собы­ тий в Worksite Study (регрессионая модель Сох)

1.5

У пожилых пациентов, наблюдавшихся в исследовании SHER через 1 год лечения уровень МК повысился по крайней мере на 1 мг/дл у 50 % пациентов, получавших диуретик. В этом исследовании было отмечено положи­ тельное влияние антигипертензивной терапии на риск развития инфаркта миокарда, однако, этот эффект на­ блюдался только при отсутствии повышения уровня МК на 1 мг/дл и более. У пациентов, у которых уровень МК увеличился, частота сердечно-сосудистых осложнений не отличалась от таковой в группе плацебо (относитель­ ный риск 0,96; 95 % доверительный интервал 0,67-1,39). В то же время у больных, у которых уровень МК не изме­ нился или повысился менее чем на 1 мг/дл, риск сердеч­ но-сосудистых событий был достоверно ниже, чем в группе плацебо (относительный риск 0,56; 95 % довери­ тельный интервал 0,37-0,85).

156

Глава 4

При повышении уровня МК могут развиться подагра и нефролитиаз, однако лечить бессимптомную гиперурикемию нецелесообразно. Точный механизм, определяющий взаимосвязь УМК с риском развития сердечно-сосудистых осложнений, в настоящее время не установлен. Предполагается роль ряда факторов. Очевидно, что гиперурикемия усиливает окисление липопротеидов низкой плотности и способ­ ствует перекисному окислению липидов. Повышение уровня МК сопровождается увеличением продукции сво­ бодных кислородных радикалов. Мочевая кислота может также влиять на атеросклеротический процесс путем влияния на выработку цитокинов. Оксидантный стресс и повышение окисления липопротеидов низкой плотности в стенке артерий можгут играть роль в прогрессировании атеросклероза. МК может участвовать в адгезии и агре­ гации тромбоцитов. Высказано предположение о том, что гиперурикемия повышает риск коронарного тромбо­ за у больных с ИБС [ 4 ] . Некоторые авторы считают, что гиперурикемия отра­ жает повреждение эндотелия. Эндотелиальная дисфунк­ ция, проявляющаяся снижением эндотелийзависимой сосудистой релаксации в результате действия N0, харак­ терна для пациентов с сахарным диабетом и АГ и играет ключевую роль в развитии атеросклероза. В эндотелиальных клетках присутствует ксантин оксид, который являет­ ся генератором свободных кислородных радикалов. Концентрация МК и ксантин оксида в атеросклеротически измененных сосудах значительно выше, чем в здоровых сосудах. Если эта концепция соответствует действитель­ ности, то повышение уровня МК может быть точным маркером биологического феномена, тесно связанного с прогрессированием атеросклероза, не являясь непо­ средственно причиной повреждения сосудов, которое может быть связано с ксантин оксидом. Способствует ли назначение аллопуринола (ингибито­ ра ксантиноксидазы и снижающего синтез мочевой кислоты), в дополнение к антигипертензивной терапии, максимальному положительному влиянию на сердечно-

Особенности обследования

157

сосудистую систему, остается пока областью дальней­ ших исследований. Во многих исследованиях выявлена связь между уров­ нем МК и дислипидемией, особенно с гипертриглицеридемией, а не гиперхолестеринемией. Высказывается предположение о том, что гипертриглицеридемия явля­ ется промежуточным звеном между повышением уровня МК и холестерина. Отмечена также слабая отрицательная связь между УМК и липопротеидами высокой плотности. Не ясно, почему гиперурикемия сочетается с группой факторов риска. Возможно, она является компонентом синдрома инсулинорезистентности наряду с увеличени­ ем липопротеинов низкой плотности. Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия могут вызвать снижение почечной экскреции МК независимо от наличия ожирения и клиренса креатинина. Инсулинорезистентность являет­ ся связующим звеном между АГ, гипертриглицеридемией и гиперурикемией. Однако связь между уровнями МК и триглицеридов не зависела от уровня инсулина плазмы натощак и ожирения, поэтому ее лишь частично можно объяснить инсулинорезистентностью и избыточной мас­ сой тела. Гиперурикемия связана также с сопротивлением по­ чечных сосудов и обратно зависит от почечного кровото­ ка. Уровень МК коррелирует с экскрецией альбуминов с мочой, которые являются предвестниками развития нефросклероза, а нарушение почечной гемодинамики пред­ шествует нарушению метаболизма мочевой кислоты у па­ циентов с нефропатией. Таким образом, гиперурикемия у пациентов с АГ, вероятно, отражает нарушение почечной гемодинамики [8]. Количество факторов риска, для которых в той или иной степени доказана взаимосвязь с риском развития сердечно-сосудистых осложнений, постоянно расширя­ ется. Данные исследований последних лет позволили отнести к числу «новых» факторов риска ряд гемодинаминеских (пульсовое АД, повышенная вариабельность АД, ночная гипертония или недостаточное снижение АД во время ночного сна, тахикардия), конституциональных

158

Глава 4

• Гиперурикемия является предиктором развития сердечно-сосудистых событий и смерти в группах па­ циентов с АГ и застойной сердечной недостаточно­ стью. • У пациентов с АГ гиперурикемия может рассма­ триваться как независимый фактор риска развития сердечно-сосудистых осложнений. При этом важное значение имеет как уровень МК до назначения лекар­ ственных препаратов, так и его динамика на фоне лече• Гиперурикемия тесно связана с другими метабо­ лическими факторами риска. • В качестве возможных механизмов, объясняющих взаимосвязь повышенного уровня мочевой кислоты и сердечно-сосудистого риска, рассматриваются оки­ слительный стресс, неспецифическое воспаление» эндотелиальная дисфункция и инсулинорезистентность. (синдром апноэ во сне), метаболических и воспалитель­ ных маркеров (табл.4.15). Важной характеристикой паци­ ентов пожилого возраста является наличие множествен­ ных факторов риска. Таблица 4 . 1 7 . «Новые» факторы риска развития сердеч­ но-сосудистых осложнений • Пульсовое АД >60 мм рт.ст. • Высокая вариабельность АД

Особенности обследования Повышение уровня VII фактора свертываемости крови Повышение уровня гомоцистеина

Повышение концентрации d-димера в сыворотке крови С-реактивный белок Дефицит эстрогенов Chlamydia pneumoniae

Пациенты с АГ пожилого и старческого возраста представляют собой особую категорию больных, кото­ рая характеризуется мультиморбидностью и очень ча­ стым сочетанием АГ с другими метаболическими и гемодинамическими факторами риска. Это определяет особую важность всестороннего обследования боль­ ных для оценки индивидуальной степени риска разви­ тия сердечно-сосудистых осложнений.

4.5. Диагностическое заключение При формулировке диагностического заключения всем больных необходимо указывать стадию гипертонической болезни и категорию риска развития сердечно-сосуди­ стых осложнений. Степень повышения АД указывается только в случаях впервые выявленной и нелеченной АГ При выявлении факторов риска, особенно потенциально корригируемых, поражения органов-мишеней и ассоци­ ированных клинических состояний их также следует отра­ зить в диагностическом заключении.

• Ночная гипертония

Стадия гипертонической болезни

• Недостаточное снижение АД во время сна

Категория риска

• Синдром апноэ во сне • Повышение уровня фибриногена •

Гиперурикемия

• Снижение эндогенного тканевого активатора плазминогена •

Повышение ингибитора активатора плазминогена типа 1

• Повышение уровня липопротеина (а)

159

Всем больным При впервые выявлен­ ной и нелеченной АГ

Степень АГ Факторы риска Поражение

органов-мишеней

Ассоциированные состояния

клинические

Если выявлены

160

Глава 4

Особенности обследования

Примеры: ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННАЯ АГ Гипертоническая болезнь II стадии. Степень I. Концен­ трическая гипертрофия левого желудочка с нарушением диастолической функции. Абдоминальное ожирение. Дислипидемия. Риск З. Гипертоническая болезнь I стадии. Степень 2. Наруше­ ние толерантности к глюкозе. Дислипидемия. Риск 2. Гипертоническая болезнь III ст. Изолированная систо­ лическая АГ. Степень 3. ЦВБ. Остаточные явления ОНМК в 1997 г. Риск 4.

161

6. Мазур Н.А. Гипертоническая болезнь: индивидуальный подход к выбору терапии // Русский медицинский журнал. Кардиология: арте­ риальная гипертония, 1997, 5(9). 7. Малая Л.Т., Васильев Ю.М. Патогенетические подходы к терапии гипертонической болезни в пожилом возрасте // Тер. Архив, 1994,66 (8), 9-12. 8. Метелица В.И., Дуда С.Г, Островская Т.П. и др. Многоцентровое исследование «Каптоприл и качество жизни»: влияние антигипертензивных средств основных групп на качество жизни больных из различных популяций // Тер. Архив, 1996, 4, 29-36. 9. Моисеев B.C. Лекарство и качество жизни // Клин, фармакол. тер., 1993, 1, 33-35. 10. Campanini М., GiantucaA., Dugnani М. Hypertension is a major deter­ minant of postprandial hypotension in the elderly // Abstracts of Vll-th Euro­ pean meeting on hypertension, 1992, 31. 11 Croog S., Levin S. et al The effects of antihypertensive therapy on the quality of life // N. Engl. J. Med., 1986, 314, 1657-66.

РАНЕЕ УСТАНОВЛЕННАЯ АГ Гипертоническая болезнь III стадии. Изолированная систолическая АГ. ИБС, стенокардия III ф.кл. Облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей. Гиперурикемия. Риск 4. Гипертоническая болезнь III стадии. ИБС. Постинфарк­ тный кардиосклероз. Недостаточность кровообращения Па ст. Сахарный диабет II типа, компенсированный. Диа­ бетическая нефропатия. Риск 4. Литература к разделам 4.1

- 4.2

1. Кобалава Ж.Д . Котовская Ю.В. Мониторирование артериального давления: методические аспекты и клиническое значение //Москва, 1999. 2. Школьникова Е.Э. Изолированная систолическая артериальная ги­ пертония; суточный профиль артериального давления, качество жизни, эффекты индапамида//Дисс. канд. мед. наук, Москва, 1998. 3. Ланг ГФ. Гипертоническая болезнь// Медгиз, 1950, 495. 4. Леви Л., Андерсон А.. Народонаселение, окружающая среда и ка­ чество жизни // М., 1979, 13-23. 5. Маевский А.А. Лечение больных гипертонической болезнью пожи­ лого возраста в амбулаторных условиях//Врачебное дело, 1990,3,62-64.

12. Curb D., Pressel S., Cutler J. Effect of diuretic-based antihypertensi­ ve treatment on cardiovascular disease risk in older diabetic patients with iso­ lated systolic hypertension //JAMA, 1996, 276(23), 1886-92. 13. Carmona J., Vasconcelos N., Amado P., et al Blood pressure morning rise profile in hypertensive patients and controls evaluated by ambulatory blo­ od pressure monitoring // Abstracts of Vll-th European meeting on hyperten­ sion, 1992, P. 33. 14. Cicconetti P., Monteforte G., Thau R et al Brain related potential study in elderly hypertensive «dippers» and «поп-dippers» / / J . Hypertens., 1998, 16(suppl.2), P. S173. 15. Colzani M., Parenti N., Cappelletti R. et al Causal pressure measuring and dynamic blood pressure monitoring: evaluation of the efficacy of antihy­ pertensive therapy in elderly hypertensives // Abstracts of VH-th European meetiqg on hypertension, 1992, R 41. 16. Cox J., Amery A., Clement D. et al Relationship between blood pres­ sure measured in the clinic and by ambulatory monitoring and left ventricular size as measured by electrocardiogram in elderly patients with isolated systo­ lic hypertension / / J . Hypertens., 1993. 11, 269-76. 17. Fletcher A., Bulpitt C. et al Epidemiology of hypertension in the elderly//J. Hypertens., 1994, 12, Suppl. 6, 2. 18. Fletcher A., Bulpitt C, Tuomilehto J. et al Quality of life in elderly pati­ ents with isolated systolic hypertension: baseline data from the Syst-Eur Trial // Working group of the Syst-Eur Trial, 1996. ПЧ075

162

Особенности обследования

Глава 4

19. Ganz Р. Methods of assessing the effect of drug therapy on quality of life // Drug Safety. 1990, 5(4), 233-42. 20. Gatzka C, Schmieder R. Improved classification of dippers by indivi­ dualized analysis of ambulatory blood pressure profiles // Amer. J. Hyper­ tens., 1995,8,7,666-71. 21. Giannattasio C, Ferrari A. et al Alteration in neural cardiovascular con­ trol mechanisms with aging//J. Hypertens., I994, 12, Suppl. 6, 13, 22. Gilson В., Gilson J., Bergner M. et al The Sickness impact profile. De­ velopment of an outcome measure of health care // AJPH, 1975, 65, 12, 1304-10. 23. Hayreh S., Zimmerman M., Podhasky P., Alward W. Nonarteritic ante­ rior optic ischemic optic neuropathy: role of nocturnal hypotension (letter) // Arch. Ophthalmol. 1997, 115, 942-45. 24. Kario K., Matsou Т., Kobayashi H. et al Nocturnal fall of blood pressu­ re and silent cerebrovascular demage in elderly hypertensive patients: advan­ ced silent cerbrovascular damage in extreme-dipperes // Hypertension, 1996, 27, 130-35. 25. Staessen J., Bieniaszewski L, O'Brien E. et al. Nocturnal blood pres­ sure fall on ambulatory monitoring in alarge international database // Hyper­ tension, 1997,29,30-39. 26. Wenger N., Naugton M., Furberg C. Cardiovascular disorders. Quality of life and pharmacoeconomics in clinical trials. 2-d edition // Edited by B. Spiker, Philadelphia, 1996, 883-91. Литература

к разделу

4.3.

1. Зайцев В.П. Вариант психологического теста MINI-MULT// Психо­ логический журнал, 1981, том 2,3, 118-23. 2. Моисеев B.C. Лекарство и качество жизни // Клин, фармакол. тер., 1993, 1,33-35. 3. Amery A. Syst-Eur. A multicentre trial on the treatment of isolated systo­ lic hypertension in the elderly // High Blood Press., 1992, 1, 138-42. 4. Katz S. The science of quality of life // J. Chron. Dis., 1987, 40(6), 459-63. 5. Kuramoto K. et al Treatment of elderly hypertensives in Japan // J. Hy­ pertens., 12, Suppl.6, 35-41. 6. National high blood pressure education program working group pressu­ re monitoring //Arch. Intern. Med., 1990, 150, 2270-80. 7. Nelson N.. Herndon J., Mark D. Relation of clinical and angiographic factors to functional capacity as measured by the Duke Activity Status // Am. J. Cardiol., 1991, 68(9), 973-75.

163

8. O'Brien A., Buxton E., Ferguson A. Measuring the effectiveness of heart transplant programmes: quality of life data and their relationship to survival analysis//J. Chron. Dis., 1987, 40, 137-53. 9. Pickering T, James G.D, Determinants and consequences of the diur­ nal rhythm of blood pressure // Amer. J. Hypertens, 1993, 6(6), 1665-95. 10. Pool J. Effects of doxazosin on coronary heart disease risk factors in the hypertensive patients // BJCP, 1994, Suppl. 74, 8-10. 11. Poulter N. Risk factors for cardiovascular disease: «clustering» in the older hypertensive man // BJCP, 1994, Suppl. 74, 4-8. 12. Raftery J. / / J . Cardiovasc. Pharmacol., 1993, 22, 106-10. 13. Staessen J., Van Hoof R., Fagard R., Amery A. Epidemiology of trea­ ted and untreated hypertension in the elderly // Handbook Hypertens., 1989, 12,320-51. 14. Staessen J., Fagard R., Ujnen P. Review of major hypertension trial in the elderly // Cardiovasc. Drugs Therapy, 1990, 4, 1237-48. 15. Staessen J., Fagard R., Van Hoof R., et al Intervention trials in hyper­ tensive patients: a review // J, Hypertens., 1990, 8, Suppl. 4, 63-67. 16. Staessen J., Dekempeneer L, Fagard R.f et ai Treatment of isolated systolic hypertension in the elderly//J. Cardiovasc. Pharm., 1991,18, Suppl. 1,34-40. 17. Staessen J., Thijs L, Bieniaszewski L, et ai Ambulatory monitoring un­ corrected for placebo overestimates long-term antihypertensive action // Hy­ pertension, 1996, 27(part 1), 414-20. 18. Williams T. Geriatrics: perspective on quality of life and care for older people. Quality of life and pharmacoeconomics in clinical trials. 2-d edition // Edited by B. Spiker, Philadelphia, 1996, 803-07.

Литература

к разделу 4.4

1. Кобалава Ж.Д., Моисеев B.C. Систолическое давление - ключевой показатель диагностики, контроля и прогнозирования риска артериаль­ ной гипертонии. Возможности блокады рецепторов ангиотензина II // Клин, фармак. и терапия, 2000. 2. Профилактика, диагностика и лечение первичной артериальной гипертонии в Российской Федерации. Первый доклад экспертов Науч­ ного общества по изучению артериальной гипертонии, Всероссийско­ го научного общества кардиологов и Межведомственного совета по сердечно-сосудистым заболеваниям // Клин, фармак. и терапия, 2000, 5, 86-96.

164

Глава 4

2. Alderman М., Cohen Н., Madhavan S., Kivlighn S. Serum uric acid and cardiovascular events in successfully treated hypertensive patients // Hyper­ tension, 1999, 34, 144-50. 3. Bagnati M., Perugini C, Cau C. et al When and why a water-soluble an­ tioxidant becomes pro-oxidant during copper-induced low-density lipopro­ tein oxidation: a study using uric acid // Biochem J., 1999, 340, 143-52. 4. Franklin S., Khan S., Wong N.. Larson M., Levy D. Is pulse pressure us­ eful in predicting risk of coronary heart-disease? The Framingham Heart Stu­ dy//Circulation, 1999, 100, 354-60. 5. Goya Wannamethee S. Serum Uric Acid Is Not an Independent Risk Factor for Coronary Heart Disease // Current Hypertension Reports, 2001, 3, 190-96. 6. Kannel W, Gordon T, Schwartz M. Systolic versus diastolic blood pres­ sure and risk of coronary heart disease. The Framingham study//Am. J. Car­ diol., 1971, 27, 335-46. 7. Ruilope L., Garcia-Puig J. Hyperuricemia and Renal Function // Current Hypertension Reports, 2001, 3, 197-202. 8. Stampler J., Stampler R., Neaton J. Blood pressure, systolic and dia­ stolic, and cardiovascular risks//Arch. Intern. Med., 1993, 153, 598-615. 9. Verdecchia R, Schillaci G., Reboldi G. et al The relation between serum uric acid and risk of cardiovascular disease in essential hypertension. The Piuma study // Hypertension, 2000, 36, 1072-78. 10. World Health Organization-International Society of Hypertension. 1999 guidelines for the management of hypertension // J. Hypertens., 1999, 17,151-83.

Глава 5. ОСОБЕННОСТИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТО­ НИИ В ПОЖИЛОМ И СТАРЧЕСКОМ ВОЗРАСТЕ У пожилых больных как систолическая, так и систолодиастолическая АГ остаются важным прогностическим фак­ тором сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от них. При этом частота сердечно-сосудистых осложнений у пожилых тесно связана только с систолическим АД. Длительное время повышение АД с возрастом счита­ лось нормальным явлением. В возрасте 50-60 лет диастолическое АД достигает плато и в последующем может даже снижаться, в то время как систолическое АД продол­ жает повышаться по меньшей мере до 80-летнего возра­ ста. В выборке Фрамингемского исследования увеличе­ ние САД в период с 30 до 65 лет составило 20 мм рт. ст., диастолического - 10 мм рт. ст. В последующем САД про­ должало расти вплоть до 80 лет у женщин и 70 - у мужчин. Пик ДАД приходился на более ранний возраст, затем оно заметно снижалось к 55 годам у мужчин и 60 - у женщин. Следовательно, именно у лиц пожилого возраста значи­ тельно чаще развивается ИСАГ [4] (рис.5.1). По различным данным в популяции людей старше 65 лет частота выявления ИСАГ при случайных измерениях АД варьирует от 6 % до 18 % у мужчин и от 15 % до 30 % у женщин, а на долю ИСАГ приходится 2 / 3 больных в возра­ сте 65-89 лет, страдающих АГ [7]. Выделяют первичную и вторичную ИСАГ. Первичная ИСАГ диагностируется при стабильном повышении САД выше 140 мм рт. ст. без явной причины. В некоторых слу­ чаях в ИСАГ может трансформироваться длительно теку­ щая систолодиастолическая гипертония, когда с возра­ стом САД продолжает повышаться, в то время как ДАД снижается. Вторичные формы АГ в пожилом возрасте ча­ ще всего являются лекарственно-индуированными или имеют почечное происхождение. Реже вторичная АГ явля­ ется следствием эндокринной патологии или заболева­ ний нервной системы.

166

Глава 5

Рис. 5 . 1 . Распространенность типов АГ у лиц >65 лет

Механизмы формирования АГ у пожилых гетерогенны. Гетерогенность приводит и к неоднородности клиниче­ ских проявлений заболевания. Примерно у половины больных ИСАГ протекает практически бессимптомно, у другой части отмечаются различные субъективные рас­ стройства [ 1 , 3, 4, 8]. По мере старения организма происходит ряд структур­ но-функциональных изменений со стороны сосудов, кото­ рые лежат в основе патогенеза АГ у пожилых.

Особенности АГ

167

У пожилых больных АГ по сравнению с более молоды­ ми отмечается увеличение солечувствительности АД, ре­ гистрируется меньшая активность ренина плазмы [13]. Низкий уровень ренина позволяет предположить менее отчетливую роль ренин-ангиотензиновой системы в ра­ звитии АГ у пожилых людей (рис. 5.2). Гораздо более су­ щественные изменения наблюдаются со стороны симпа­ тической системы. С возрастом уменьшается количество и чувствительность р-2-адренорецепторов, опосредую­ щих вазодилатацию, при этом гладкая мускулатура резистивных сосудов не теряет своей способности к а-адренергическим воздействиям, что приводит к дисбалансу между сохраненным вазоконстрикторным ответом на сс-адренергические стимулы и сниженным р-адренергическим вазодилатирующим ответом. Результатом этой дисфункции эндотелия и дисбаланса адренорецепторных ответов является усугубление повышения ОПСС [2, 6 ] . Рис. 5.2. Активность симпатической и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем при АГ в зависи­ мости от возраста

Повышение ригидности стенки артерий у больных старшего возраста обусловливает высокую частоту псев­ догипертонии или феномена Ослера: показатели АД, измеряемого неинвазивным методом, не соответствуют истинному уровню давления, измеренному интраартериально. Феномен обусловлен «несдавливаемостью» пе­ риферических сосудов вследствие их кальцификации, что приводит к гипердиагностике повышенного АД. Распознать наличие псевдогипертонии помогает ма­ невр Ослера: если при нагнетании воздуха в манжетку до полного исчезновения пульса на лучевой артерии продол­ жает пальпироваться пульсирующая плечевая артерия, проба считается положительной. Частота Ослер-положительных случаев увеличивается от 2 % у лиц моложе 70 лет до 26 % у пациентов старше 80 лет [Messerli et al., 1985].

Следствием автономного дисбаланса является высокая частота ортост

166

Глава 5

нескольких мм рт. ст. до 40-50 мм рт. ст. У больных АГ, в том числе и ИСАГ, снижение АД при переходе из горизон­ тального в вертикальное положение в среднем ниже, чем у нормотоников. Большинство эпизодов постуральной ги­ потонии остаются «молчаливыми». Однако те немногие, которые регистрируются, проявляются в основном приз­ наками церебральной и/или кардиальной ишемии. Отме­ чено также, что пациенты с выраженным атеросклеротическим процессом имеют больший риск развития ослож­ нений со стороны сердечно-сосудистой и нервной систем. Таким образом, постуральная гипотония у пожи­ лых может объяснить часть эпизодов падения АД и его высокой вариабельности, играя роль провоцирующего фактора для развития осложнений [5, 12]. У лиц пожилого и старческого возраста отмечается значительная частота постпрандиальной гипотонии. У большинства больных изолированной систолической ги­ пертонией при суточном мониторировании через 2 ч по­ сле еды наблюдается четкое снижение систолического и диастолического АД. Кроме того, в пожилом возрасте ча­ ще встречается «гипертония белого халата». Нередко повышение АД сочетается с метаболически­ ми нарушениями (дислипидемией, сахарным диабетом, подагрой). Развитию гипертонии способствует частое применение нестероидных противовоспалительных средств. У пожилых людей помимо гипертонии нередко выявляют никтурию и повышение ночной экскреции нат­ рия. Обсуждается связь никтурии и гипертонии у пожилых людей с дефектом обмена оксида азота и нарушением функции почек. Признание ведущей роли систолического и пульсового АД в качестве факторов риска развития сердечно-сосуди­ стых осложнений, в том числе у пожилых людей, явилось основой для пересмотра взглядов на необходимость ле­ чения АГ у этой категории больных [8, 9, 11]. У больных пожилого и старческого возраста с ИСАГ су­ ществуют некоторые особенности данных суточного мониторирования АД. При анализе различных показателей

Особенности АГ

169

среди этой группы пациентов было отмечено явное прео­ бладание лиц с различными нарушениями циркадного ритма, в основном «поп-dippers» и «night-реакег», кроме того, у больных с АГ с возрастом увеличивается вариа­ бельность АД. Причиной прогностической значимости этого показателя может быть связь его повышения с атеросклеротическим поражением барорецепторных зон каротидных синусов, активации симпатико-адреналовой си­ стемы. Также повышенная вариабельность может являть­ ся одной из причин, приводящих к повреждению сосудов, сердца и других органов при АГ. Таким образом, основными клиническими особенно­ стями АГ в пожилом возрасте являются: • высокая частота изолированной систолической АГ, • высокое пульсовое АД, • высокая вариабельность АД, • высокая частота ортостатической гипотонии, • повышенная ригидность стенки плечевой артерии, высокая частота «псевдогипертонии» (феномен Ослера), • высокая частота «гипертонии белого халата», • высокая частота метаболических нарушений (ди­ слипидемия, сахарный диабет, подагра), • наличие сопутствующих заболеваний, • частое применение НПВС. 5 . 1 . Изолированная систолическая артериальная гипертония Артериальная гипертония и столь частая в пожилом воз­ расте ИСАГ неоднородны в своих клинических проявле­ ниях, что в свою очередь отражает гетерогенность их пато­ физиологических механизмов. Примерно у половины боль­ ных ИСАГ протекает практически бессимптомно, у другой части отмечаются различные субъективные расстройства.

170

Глава 5 Особенности АГ

По характеру давления, его динамике, клинической симптоматике в различных литературных источниках ИСАГ подразделяют на типы и формы. В частности, выделяют I и II типы ИСАГ: первый тип так называемая первичная систолическая гипертония, когда ни в анамнезе, ни во время непосредственного на­ блюдения за больным не выявляется повышения ДАД, за исключением редкого случайного. Практически всегда при этом типе с момента регистрации повышенного АД отмечается преимущественное повышение САД. Второй тип характеризуется тем, что наблюдается постепенная трансформация длительно существующей систолодиастолической артериальной гипертонии в ИСАГ. Кроме того, как и при систолодиастолической гиперто­ нии, существуют лабильная и стабильная формы ИСАГ, причем соотношение между ними в двух этих группах больных несколько иное. Лабильная форма систолодиа­ столической АГ - часто предстадия стабильной формы, в то время как лабильная или лабильно-кризовая формы ИСАГ могут быть по клинике, течению и прогнозу менее благоприятными.

171

NHANES III [12] доля изолированного повышения САД среди всех случаев АГ у пациентов в возрасте 45-54 лет составляла 24 %, 55-64 - 66 % и старше 75 лет - 73 %. Число людей старше 65 лет растет во всех развитых странах и, например, в США превышает 30 млн (12,5 % населения). Проблема ИСАГ весьма актуальна и для Рос­ сии. Острота ее связана с распространением ошибочных представлений о физиологическом характере повыше­ ния АД с возрастом и нежелательности его снижения у пожилых людей из-за риска усиления цереброваскулярной недостаточности. В западной популяции распространенность ИСАГ су­ щественно увеличивается с возрастом независимо от пола (рис.5.3). Анализ 30-летнего наблюдения во Фрамингемском исследовании подтвердил роль изолирован­ ного повышения САД как независимого фактора сердеч­ но-сосудистого риска [13]. Рис. 5.3. Частота изолированной систолической АГ по данным исследования NHAHES III

В иностранной литературе, посвященной этой пробле­ ме, в основном не уделено внимания классификации ИСАГ, поскольку существенного значения в терапии забо­ левания это, по-видимому, не имеет. Систолическое АД является едва ли не единственным фактором риска, значение которого увеличивается с воз­ растом. Уровень САД повышается в возрасте от 5 до 20 лет, стабилизируется до 40 лет, а затем вновь начинает возрастать. ДАД претерпевает иную возрастную динами­ ку: в основном оно стабилизируется в возрасте 50-60 лет, а затем снижается. Учитывая указанную динамику АД, с возрастом увели­ чивается частота ИСАГ, критерием диагностики которой считают повышение САД > 140 мм рт. ст. при ДАД < 90 мм рт. ст. По данным Фрамингемского исследования, доля ИСАГ среди всех случаев артериальной гипертонии у по­ жилых людей составляет 6 5 - 7 0 % [11]. В исследовании

Сведения о частоте встречаемости ИСАГ основаны на анализе популяций Европы и Северной Америки, в которых широко распространен атеросклероз. Данные

/ 72

Глава 5 Особенности АГ

о распространенности заболевания в других популяциях малочисленны, хотя представляют несомненный интерес. Не исключено, что в других популяциях повышение же­ сткости магистральных сосудов, закономерное при ИСАГ, в условиях меньшей распространенности атеросклеротических повреждений, будет определяться другими факто­ рами риска. Для изучения этой гипотезы Всемирной ги­ пертонической лигой было инициировано исследование WISHE (Всемирное исследование по систолической ги­ пертонии) у 60 тыс. больных старше 55 лет из 20 стран мира. Задачами исследования являются изучение часто­ ты встречаемости в разных странах пограничной (САД 140-159 мм рт. ст., ДАД < 90 мм рт. ст.) и стабильной си­ столической гипертонии (САД > 160 мм рт. ст., ДАД < 90 мм рт. ст.); анализ демографических данных и ассоциации ИСАГ с другими факторами риска [6]. По предваритель­ ным данным, в Австралии были скриннированы более 38632 пациентов в возрасте от 60 до 80 лет [4]. При пер­ вом посещении было установлено, что 8,6 % пациентов страдают ИСАГ, из них 31,4 % имели пограничную ИСАГ. У пациентов, которые первоначально были отнесены к кате­ гории ИСАГ, при двух последующих визитах приблизи­ тельно половина случаев была подтверждена, одна треть перешла в категорию пограничной ИСАГ, и лишь у 7 % эти данные не подтвердились. Доказательная база для обоснования первостепенной важности контроля (нормализации) САД складывается из двух составляющих: результатов эпидемиологических и контролируемых клинических исследований с терапевти­ ческим вмешательством, особенно в группах пожилого и старческого возраста. Последний анализ длительного на­ блюдения пациентов во Фрамингемском исследовании, опубликованный весной 2000 г., продемонстрировал до­ минирование уровня САД в риске развития основных ко­ нечных точек [5]. Данные Российского центра профилак­ тической медицины демонстрируют независимое от пола преобладание атрибутивного риска САД в развитии ИБС, инсульта и общей летальности [2].

173

Рис. 5.4. Риск инфаркта миокарда у лиц с изолирован­ ной систолической АГ

Прогностическое значение повышенного САД нашло отражение во всех современных стандартах по диагно­ стике и лечению АГ [ 1 , 14]. Эти изменения существенно влияют на тактику антигипертензивной терапии. Особое внимание исследователей привлекает вопрос о целесо­ образности лечения гипертонии улиц пожилого и старче­ ского возраста, в частности ИСАГ Длительное время преобладала точка зрения об отсутствии существенной пользы терапии АГ у людей старше 65 лет, особенно при бессимптомном ее течении. Однако в 90-е годы результа­ ты многоцентровых рандомизированных, контролируе­ мых, двойных-слепых исследований (EWPHE, SHEP, STOP Hypertension 1 и 2, MRS, Syst-Eur, НОТ) продемонстриро­ вали несомненную пользу лечения АГ, в том числе ИСАГ у пожилых людей. Более того, благоприятный эффект анти­ гипертензивной терапии (снижение частоты серьезных осложнений и смерти) в пожилом возрасте оказался даже выше, чем у людей более молодого возраста. При этом переносимость терапии была достаточно хорошей. Осо­ бый интерес представляют результаты трех недавно

174

Глава 5

завершенных плацебо-контролируемых исследований, в которые включали больных с САД более 160 мм рт. ст. и ДАД менее 90 или 95 мм рт. ст. Целью лечения было сни­ жение САД до 150-160 мм рт. ст. В первое из трех исследований SHEP - были включены 4736 пожилых пациентов с ИСАГ [8]. Средний возраст со­ ставил 72 года, период наблюдения - 4,5 года. В группе активного лечения, основой которого был тиазидный диу­ ретик (хлорталидон 12.5-25 мг), общая частота инсультов снизилась на 36 %, нефатальных инсультов - на 37 %, не­ фатального инфаркта миокарда - на 33 %, всех сердечно­ сосудистых событий - на 32 %. Все изменения были ста­ тистически достоверными. В исследованиии SYST-EUR, в котором принимали уча­ стие многие российские клиники, 2297 пожилых пациен­ тов с ИСАГ получали плацебо, 2390 - антигипертензивную терапию с использованием дигидропиридинового антаго­ ниста кальция нитрендипина 10-40 мг/сут. (при необходи­ мости к нему добавляли эналаприл и диуретик) [9]. Сред­ няя длительность наблюдения составила 2 года. В группе активного лечения отмечено существенное снижение ча­ стоты инсультов на 42 %, нелетальных инсультов - на 44 %, на 26 % снизились все сердечные события и на 31 % - все сердечно-сосудистые конечные точки. В исследовании SYST-CHINA [7] наблюдались 2506 по­ жилых пациентов с ИСАГ Изучалась эффективность актив­ ного лечения против плацебо. В основной группе, также основанной на дигидропиридиновом антагонисте кальция, частота инсультов снизилась на 38 %, общая летальность на 39 %, сердечно-сосудистые осложнения - на 37 %. Результаты этих исследований с изучением конечных точек у пожилых больных с ИСАГ были объединены для метаанализа [10]. Установлено, что активное лечение у больных ИСАГ уменьшает общую летальность на 17 %, а сердечно-сосудистую летальность - на 25 % по сравне­ нию с плацебо. Отмечено статистически значимое умень­ шение риска сердечных осложнений независимо от сни­ жения ДАД (исходно оно составляло 75-95 мм рт. ст.), что весьма существенно для опровержения гипотезы о J-об-

Особенности АГ 175 разной зависимости между уровнем ДАД и величиной сер­ дечно-сосудистого риска [3]. Полученные данные позво­ лили сделать вывод о необходимости снижения САД для уменьшения риска осложнений у пожилых больных ИСАГ Таким образом, можно отметить, что • систолическое АД непрерывно повышается с воз­ растом и является сильным, независимым, но изменяе­ мым фактором риска сердечно-сосудистых осложнений гипертонии; • недооценка значения систолического давления при­ водит к занижению распространенности гипертонии и не­ своевременному назначению антигипертензивных препа­ ратов, особенно у больных старше 60 лет; • ИСАГ часто встречается в возрасте более 60 лет, преимущественно у женщин с избыточной массой тела; • медикаментозное лечение ИСАГ приносит даже большую пользу, чем лечение пожилых больных систолодиастолической гипертонией. 5.2. Гипертонические кризы Гипертонический криз (ГК) - это состояние выражен­ ного повышения систолического и/или диастолического АД, сопровождающееся появлением или усугублением клинических симптомов со стороны органов-мишеней и требующее немедленного снижения АД (необязательно до нормальных значений). Ключевыми в этом определении являются следующие моменты: • симптомное повышение АД (круг симптомов доста­ точно четко очерчен и определяет тип криза и тактику ве­ дения больных); • равнозначность значений САД и ДАД для диагности­ ки кризов при отсутствии жестких количественных пара­ метров АД; • дифференцированный подход к снижению АД, учиты­ вающий потенциальный риск гипотонии и гипоперфузии.

176

Глава 5

По американским данным, до появления эффективных антигипертензивных препаратов ГК развивались пример­ но у 7 % больных АГ. При этом, несмотря на большие успе­ хи, достигнутые в этой стране за последние годы в области лечения АГ, их число все еще остается значительным [4]. В России, где распространение АГ носит характер эпи­ демии, до настоящего времени регистрируется суще­ ственный рост числа ГК. Большинство ГК развивается именно у лиц пожилого возраста. По данным Националь­ ного научно-практического общества скорой медицин­ ской помощи (СМП), в целом по России за последние 3 го­ да число вызовов бригад СМП по поводу ГК и связанных с ними госпитализаций увеличилось в среднем в 1,5 раза. ГК составляют примерно 20 % всех причин вызова СМП. В Москве за период с 1997 по 1998 г. зарегистрирован рост вызовов с 24571 до 26794, больше половины больных гос­ питализируется [2]. Главными причинами «особой» ситуации с ГК в России являются отсутствие практики постоянного лечения АГ, самостоятельная коррекция и отмена терапии, возмож­ ность неограниченного использования ресурсов «скорой помощи», разобщенность между поликлинической, ста­ ционарной и скоропомощной службами. В результате ам­ булаторная, в подавляющем большинстве случаев, про­ блема переместилась на СМП и стационар, что наносит колоссальный экономический ущерб здравоохранению в целом. Нередкой причиной ГК, в том числе и у пожилых, является злоупотребление алкоголем. Стрессы также играют определенную, но очевидно не решающую роль. Не последнее место принадлежит и гипердиагностике ГК, когда бессимптомное повышение АД становится основа­ нием для диагноза «гипертонический криз» и поводом для неотложной госпитализации. Патогенез Уровень АД, как нормальный, так и повышенный, опре­ деляется, с одной стороны, сердечным выбросом (кото­ рый зависит от частоты сердечных сокращений и величи­ ны ударного объема), а с другой - общим перифериче-

Особенности АГ

177

ским сосудистым сопротивлением (уравнение Пуазейя). Согласно классической точке зрения, внезапное наруше­ ние равновесия, обусловленное либо повышением объе­ ма внутрисосудистой жидкости, либо чрезмерным увели­ чением сосудистого сопротивления, а в некоторых слу­ чаях - усилением влияния обоих факторов, приводит к резкому повышению АД [3]. На современном этапе большое внимание уделяется нейро-гуморальным механизмам ГК. Доказано, что при ГК происходит гиперстимуляция ренин-ангиотензиновой си­ стемы, что приводит к запуску порочной цепной реакции, включающей повреждение сосудов, ишемию тканей и дальнейшее перепроизводство ренина. В местных меха­ низмах, задействованных при ГК, ведущую роль играет эндотелий, который продуцирует оксид азота и простациклин, вещества, отвечающие за вазодилатацию. Оксид азота высвобождается из эндотелиоцитов под воздей­ ствием таких агонистов, как ацетилхолин и вещество Р. Обнаружено, что повышение реактивности сосудов могут вызывать такие вазоконстрикторные медиаторы, как ангиотензин II и норадреналин, а также относительная гиповолемия. Из-за избытка катехоламинов, ангиотензина II, альдостерона, вазопрессина, тромбоксана, эндотелина I и недостатка эндогенных вазодилататоров (N0 и простациклина) нарушается местная регуляция перифе­ рического сопротивления. Доказано, что ангиотензин II обладает прямым токсическим действием на эндотелиоциты, выстилающие стенки сосудов. Действие ангиотензина II опосредуют провоспалительные цитокины, напри­ мер интерлейкин 6, развитию местной воспалительной реакции также способствуют молекулы клеточной адгезии (Р-селектин, Е-селектин) и внутриклеточная молекула адгезии I. Если АД, продолжая повышаться, достигает ин­ дивидуального предела, происходит срыв эндотелиальной регуляции сосудистого тонуса. В результате гипер­ перфузии вслед за повреждением эндотелия развивается фибриноидный некроз артериол, повышается проница­ емость сосудов, что обусловливает периваскулярный отек. Немаловажным аспектом клинических проявлений и

178

Особенности АГ

Гпава 5

179

•

прогноза является сопутствующая активация тромбоци­ тов и системы коагуляции, что в комплексе с потерей эн­ дотелием фибринолитической активности способствует диссеминированному внутрисосудистому свертыванию. В патогенетическом смысле механизмы развития мозго­ вых и кардиальных проявлений ГК, гипертонической энце­ фалопатии принципиально не различаются [3,8]. Несмотря на то, что патофизиологические механизмы развития ГК остаются не до конца понятными, известны многие гемодинамические аспекты этого процесса. Ключевым моментом, объясняющим суть нарушений гемодинамики при ГК, в частности церебральной, явля­ ется изменение ауторегуляции мозгового кровотока. До­ вольно хорошо изучена внутримозговая гемодинамика при развитии острой гипертонической энцефалопатии одного из характерных проявлений ГК. У нормотоников мозговой кровоток поддерживается на постоянном уров­ не при среднем АД от 60 до 120 мм рт. ст. При повышении АД компенсаторная констрикция мозговых сосудов пре­ пятствует гиперперфузии головного мозга. Однако при уровне среднего АД около 180 мм рт. ст. происходит срыв механизмов ауторегуляции и на фоне вазодилатации развивается отек мозга, который и определяет клиниче­ ские проявления гипертонической энцефалопатии - го­ ловную боль, расстройства сознания (спутанность, оглу­ шенность, летаргию) и нарушения зрения, вплоть до сле­ поты (последние обусловлены отеком соска зрительного нерва, отслойкой сетчатки). При отсутствии адекватного лечения гипертоническая энцефалопатия имеет неблаго­ приятный прогноз и может привести к внутримозговому кровоизлиянию, коме и смерти. Классификация Существует большое количество классификаций ГК, но наибольшее признание и распространение получила простая для выбора тактики ведения пациентов класси­ фикация, выделяющая два типа кризов (ОНК VI, 1997 г., и ВОЗ-МОАГ, 1999 г., Д А Г - 1 , 2000 г.) [ 1 , 6 ] :

• жизнеугрожающий (синонимы: критический, нео­ тложный, осложненный, в английской литературе emergency); • нежизнеугрожающий (синонимы: некритический, экстренный, неосложненный, в английской литературе urgency). Жизнеугрожающими ГК называются те, при которых необходимо немедленно снизить уровень АД (необяза­ тельно до нормального) в целях предотвращения или ограничения потенциально фатального поражения органов-мишений - инсульта, инфаркта миокарда, сердечной и почечной недостаточности. Нежизнеугрожающие ГК не сопровождаются острым развитием поражения органов-мишеней и не требуют не­ медленного начала интенсивной антигипертензивной те­ рапии, однако, снижение АД желательно. Состояния, ассоциированные с ГК и определяющие их классификацию как жизнеугрожающих и нежизнеугрожающих, приведены в табл. 5.1. Таблица 5 . 1 . Классификация гипертонических кризов Критические с о с т о я н и я при артериальной гипертонии

Некритические состояния при артериальной гипертонии

Острая гипертоническая энцефалопатия Внутримозговое кровоизлияние Субарахноидапьное кровоизлияние Острый инфаркт миокарда Нестабильная стенокардия Острая левожелудочковая недостаточ­ ность и отек легких Быстро прогрессирующая почечная недостаточность Острое расслоение аорты Эклампсия или тяжелая гипертония во время беременности Криз при феохромоцитоме Травма головы Тяжелые кровотечения: носовые и при несостоятельности сосудистого шва

Тяжелая {САД а 240 мм рт. ст. и/или Д А Д г 120 мм рт. ст.) без острых ослож­ нений Злокачественная гипертония без ос­ трых осложнений Обширные ожоги* Острый гломерулонефрит с тяжелой гипертонией* Криз при склеродермии Острый системный васкулит с тяжелой гипертонией* Периоперационная гипертония Лекарственно-индуцированная гипертония*

* - иногда возможно развитие неотложной гипертонии.

Особенное 180

Глава 5

Приведенная классификация позволяет сразу опреде­ литься с тактикой ведения больного. Критические со­ стояния требуют обязательной госпитализации в отделе­ ние интенсивной терапии. Во многих некритических ситуациях возможно назначение терапии в амбулаторных условиях, поскольку большинство этих пациентов представляют собой случаи впервые выявленной малосимптомной АГ, неадекватной антигипертензивной тера­ пии, либо недостаточной приверженности лечению. Терапия критических состояний при артериальной гипертонии При критических, жизнеугрожающих состояниях сле­ дует максимально быстро начать снижение АД, используя внутривенный способ введения препаратов. В течение первых 30-60 мин следует добиться снижения АД при­ мерно на 15-25 %, затем в течение последующих 2-6 ч. достичь АД 160/100 мм рт. ст. На втором этапе возможен переход на оральные формы препаратов. Резкое сниже­ ние АД с быстрым достижением нормальных значений в подавляющем большинстве случаев противопоказано, так как может иметь неблагоприятные последствия в виде гипоперфузии, ишемии вплоть до некроза чувствительных к ухудшению кровоснабжения тканей. Терапия некритических состояний при артериальной гипертонии Большинство ГК у пожилых пациентов относятся имен­ но к этой категории. Для терапии некритических, нежизнеугрожающих состояний рекомендуются препараты, обеспечивающие постепенное снижение АД за период от 30 мин до нескольких часов, после чего достигнутый эффект может быть продлен. В правильно подобранных дозах они обычно не вызывают резкого снижения АД. Для большинства пациентов с тяжелой гипертонией, но без признаков поражения органов-мишеней представляется возможным начать лечение с комбинации двух оральных антигипертензивных препаратов с целью адекватного снижения АД в течение 24-48 ч. При отсутствии эффекта

тиАГ

181

182

Глава 5

возможно добавление третьего препарата. Такая схема при обеспечении надлежащего контроля вполне может применяться в амбулаторных условиях. Дальнейший под­ бор дозы занимает от нескольких дней до нескольких не­ дель в соответствии с рекомендациями по ведению АГ 2 и 3 стадии. Пожилые пациенты, как правило, имеют мультиорганную патологию и зачастую получают сопутствующую тера­ пию. В результате инволюции эластических структур со­ судистой стенки, атеросклеротического поражения арте­ рий и нарушения функции миокарда снижается мозговой, коронарный и почечный кровоток, поэтому становится особенно опасным развитие гипотонии с потенциальной гипоперфузией чувствительных органов, в первую оче­ редь - головного мозга, сердца и почек. В соответствии с вышесказанным требуется отказаться от препаратов, вы­ зывающих резкое неконтролируемое снижение АД - нифедипина в обычных лекарственных формах с быстрым высвобождением действующего вещества, гидралазина, больших доз каптоприла. Из-за повышенного риска ортостатической гипотонии у пожилых следует избегать применения а-адреноблокаторов (празозина и доксазозина), для которых характерно развитие постуральной гипотонии как феномена первой дозы. Риск коллапса особенно возрастает в случае дли­ тельного предшествующего приема диуретиков. При наличии сопутствующей застойной сердечной не­ достаточности и синдроме слабости синусового узла не рекомендуется использование (b-адреноблокаторов (пропранолол, лабеталол), при атеросклеротическом стенозе устья аорты - ингибиторов АПФ (эналаприлат, каптоприл). При наличии двустороннего стеноза почечных артерий применение ингибиторов АПФ может привести к почеч­ ной недостаточности. Подагра является абсолютным про­ тивопоказанием к назначению диуретиков. Хорошим препаратом для купирования ГК у пожилых является клонидин, однако при его приеме наблюдаются такие побочные эффекты, как сухость во рту, вялость, при

Особенности АГ

183

184

Глава 5

передозировке возможно нарушение сознания, кроме того, клонидин потенцирует действие алкоголя. Следует особо отметить неоправданно широкое при­ менение для купирования гипертонических кризов диба­ зола, папаверина и ношпы - препаратов с низкой эффек­ тивностью, а также назначение средств, обладающих седативным и снотворным эффектом, зачастую маскиру­ ющим серьезную неврологическую симптоматику (амина­ зина, диазепама, дроперидола). Использование дибазола и папаверина оправдано при подозрении на нарушение мозгового кровообращения, седативных средств - только в случае выраженного психического возбуждения. Тактика ведения больных в зависимости от конкретной клинической ситуации приводится ниже.

Особенности

Инсульт При развитии очаговой неврологичекой симптоматики тактика ведения пациентов с ГК имеет принципиальные особенности в зависимости от характера нарушения моз­ гового кровообращения. Ишемический инсульт - самая частая форма инсульта. Хотя вероятность его выше у больных АГ, нередко он

Г

185

Таблица 5.4. Потенциальные сложности антигипертен зивной терапии у пожилых Факторы, требую­ щие внимания

Потенциальные осложнения

Комментарии

Снижение барорецепторной активности

Ортостатическая гипотония

Требуется осторож­ ность при назначении венозных вазодилататоров (нитроглице­ рин), а-адреноблокаторов (празозин, доксазозин)

Уменьшение внутрисосудистого объема жидкости

Ортостатическая гипотония, деги­ дратация, повы­ шение свертыва­ емости крови

Нежелательно приме­ нение диуретиков в вы­ соких дозах

Предрасположен­ ность к гипокалиемии

Нарушения рит­ ма, мышечная слобость

Осторожность в при­ менении некалийсберегающих диуретиков

Снижение функцио­ нального резерва почек и печени

Накопление, по­ вышение концен­ трации препара­ та с усилением нежелательных эффектов

Необходимость тща­ тельного анализа фармакокинетики исполь­ зуемых лекарственных средств i

Полипрагмазия

Лекарственные взаимодействия

Опасность усиления I побочных эффектов, ослабления действия

Склонность к де­ прессии, наруше­ ниям сознания

При выраженных нару­ шениях со стороны ЦНС - крайняя осто­ рожность при назначе­ нии препаратов цен­ трального типа дей­ ствия, липофильных р-блокаторов

Расслоение аорты В случае гипертонического криза, осложненного рас­ слоением аневризмы аорты, необходимо более быстрое снижение АД - на 25 % в течение 5-10 мин, в течение по­ следующих часов желательным является снижение АД до максимально низкого переносимого АД, целевым САД может быть 110-100 мм рт. ст. и даже ниже [7]. Препара­ тами выбора для снижения АД при расслоении аорты являются р-адреноблокаторы. Возможно применение ганглиоблокаторов и диуретиков. Нитропруссид натрия, дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов и гидралазин в качестве монотерапии противопоказаны, так как увеличивают пульсовое давление и частоту сер­ дечных сокращений. Ведение больного с расслаивающей аневризмой аорты требует участия ангиохирурга и лече­ ния в блоке интенсивной терапии.

А

Нарушение функций

цнс

развивается и у лиц с нормальным АД. Согласно данным Фрамингемского исследования, большинство ишемических инсультов развивается именно у лиц без предыду­ щего повышения АД. В 80 % случаев это состояние со­ провождается подъемом АД, который, по-видимому,

186

Глава 5

является компенсаторным, и направлено на улучшение кровоснабжения в ишемизированном участке за счет по­ вышения перфузионного давления в близлежащих арте­ риальных системах. Логичны опасения об усугублении гипоперфузии и расширении зоны инфаркта при снижении давления в подобной ситуации. Известно, что при ишемическом инсульте без назначения антигипертензивной те­ рапии АД возвращается к исходному уровню примерно через 4 дня после его развития, а через 10 дней только треть пациентов имеет повышенные цифры АД. Наиболее распространен подход, предполагающий осторожное снижение АД только в случаях чрезмерно выраженного его повышения. Внутримозговое и субарахноидальное кровоизлияния значительно чаще, чем ишемический инсульт, развивают­ ся на фоне изначально повышенного АД. При геморраги­ ческом инсульте АД достигает больших значений, чем при ишемическом, и в отличие от него спонтанного снижения АД в ближайшие дни чаще всего не происходит. Имеются положительные данные об эффективности дигидропиридинового блокатора кальциевых каналов нимодипина при назначении его больным с субарахноидальным кровоиз­ лиянием, но применение этого препарата требует осто­ рожности из-за возможного резкого снижения АД. Как и при ишемическом инсульте, принято снижать только очень высокое АД (САД > 200 мм рт. ст. и ДАД > 130 мм рт. ст.). Нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда Агрессивная терапия для нормализации АД не требу­ ется и может быть опасной. Особенно чувствителен к гипотонии гипертрофированный левый желудочек. Пре­ паратами выбора при нестабильной стенокардии и ин­ фаркте миокарда являются нитраты (нитроглицерин вну­ тривенно), которые умеренно и управляемо понижают АД, уменьшают преднагрузку и улучшают кровоснабжение сердечной мышцы. К числу абсолютно показанных препа­ ратов относятся также (b-блокаторы. Их эффект обусло­ влен как снижением АД, так и частоты сердечных сокра­ щений (см. гл. 6.1)

Особенности АГ

187

Левожелудочковая недостаточность и отек легких Левожелудочковая недостаточность требует быстрого снижения АД. Показано внутривенное введение нитрогли­ церина или нитропруссида натрия (доза постоянно титру­ ется под контролем АД, ЧСС и клиники). Эффективна ком­ бинация указанных препаратов с петлевыми диуретиками (фуросемид внутривенно). В дополнение могут быть наз­ начены морфин и кислород. Отдельного внимания заслуживает проблема диастолической сердечной недостаточности на фоне ГК. Ранее считалось, что отек легких, осложнивший ГК, обусловлен снижением сократительной способности миокарда. Од­ нако в последние годы показано, что около половины па­ циентов с клиникой отека легких и ГК имеют нормальные показатели фракции выброса, что может быть связано с диастолической дисфункцией левого желудочка [5]. Почечная недостаточность Умеренное повышение уровней мочевины и креатини­ на сыворотки при гипертоническом кризе отмечается приблизительно в 30 % случаев. Причиной азотемии мо­ жет являться как острое развитие фибриноидного некро­ за почечных артериол, так и декомпенсация на фоне вы­ раженного подъема АД хронического прогрессирующего гипертонического нефросклероза. Почечная недостаточность может быть как причиной, так и следствием повышения АД. Причиной гипертонии на терминальной стадии хронической почечной недостаточ­ ности является увеличение количества внеклеточной жид­ кости, а также вазоконстрикция, обусловленная гиперак­ тивацией ренин-ангиотензиновой системы. Среди «почечных» причин ГК стоит также отметить нередкие у пожилых атеросклеротический стеноз почечных артерий и обструкция нижних мочевыводящих путей, у лиц с транс­ плантированной почкой - стеноз артерии трансплантата, применение циклоспорина и глюкокортикоидов. Тяжелым осложнением ГК со стороны мелких сосудов является микроангиопатическая гемолитическая анемия,

188

Глава 5 Особенности АГ

которая связана с повреждением эндотелия артериол и капилляров, сопровождается внутрисосудистым сверты­ ванием, повышением уровня продуктов деградации фи­ брина и фибриногена, тромбоцитопенией и проявляется почечной недостаточностью. Для профилактики развития почечной недостаточно­ сти у пациентов с длительной тяжелой АГ необходимо ос­ торожное, более медленное снижение АД, поскольку, как уже говорилось, при АГ ауторегуляция перфузионного да­ вления в почечной паренхиме устанавливается на новом, более высоком уровне. У пожилых пациентов желательно производить коррек­ цию терапии в зависимости от степени нарушения функ­ ции почек, которая определяется по показателю скорости клубочковой фильтрации. В качестве препаратов для снижения АД у пациентов с почечной недостаточностью могут применяться блокаторы кальциевых каналов. Перспективным представляется использование фенолдопама, периферического арте­ риального вазодилататора, агониста рецепторов дофа­ мина 1 типа. Его несомненным достоинством при назна­ чении больным с почечной недостаточностью является постепенное снижение АД, которое сопровождается уси­ лением почечного кровотока и увеличением диуреза. В случае отсутствия ответа на проводимую терапию может потребоваться проведение ультрафильтрации, у больных, находящихся на гемодиализе, при развитии зло­ качественной гипертонии эффективна билатеральная нефрэктомия. Алкоголь-индуцированные

гипертонические

кризы

В отношении алкоголь-индуцированных ГК необходи­ мо заметить, что, несмотря на широкое распространение, имеет место их явная недооценка. Резкое повышение АД возможно как в фазу интоксикации (на фоне опьянения), так и в фазу абстиненции. Поскольку алкоголь-индуцированные ГК в своей осно­ ве имеют стимуляцию симпатической нервной системы,

189

то для их купирования могут быть применены р-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ и препараты центрального действия. При ГК, развившихся на фоне опьянения, при­ менение клонидина противопоказано, так как он потенци­ рует эффект алкоголя. Ятрогенные гипертонические кризы ГК могут развиваться при применении эритропоэтина, циклоспорина, метоклопрамида. Чаще всего такого рода гипертонические кризы имеют в своей основе симпатомиметическую гиперстимуляцию, аналогичен патогенез повышения АД и при внезапной отмене некоторых антигипертензивных препаратов (клонидина, гуанабенза, метилдофы, b-адреноблокаторов). Взаимодействия тирамина, содержащегося в пище (сыр) или лекарствах (трициклические антидепрессанты), с ингибиторами моноаминоксидазы также приводит к избыточной продукции катехоламинов. В случае ГК, развивающегося в рамках синдрома отме­ ны, наиболее приемлемой тактикой является возврат к прерванной терапии. В этом, а также в остальных указан­ ных случаях ятрогенных ГК, имеющих адренергический механизм патогенеза, эффективно применение лабеталола, в то время как использование b-адреноблокаторов противопоказано, так как влечет активацию а-адренергической вазоконстрикции. Возможно назначение клониди­ на и блокаторов кальциевых каналов. Профилактика гипертонических кризов Главной причиной развития гипертонических кризов при первичной АГ является нерегулярное медикаментоз­ ное лечение, самостоятельное изменение доз и/или от­ мена препаратов, неконтролируемая сопутствующая терапия, в первую очередь НПВП, а также избыточное по­ требление соли и жидкости. Основой профилактики ги­ пертонических кризов должны быть нормализация и ста­ бильный контроль АД. Для улучшения приверженности к лечению и повыше­ ния его эффективности необходим индивидуальный

Особенности АГ /90

191

Глава 5

подбор лекарств с учетом их стоимости, индивидуальной переносимости, взаимодействия между собой и с други­ ми принимаемыми пациентом препаратами. Пациентам с высокой вариабельностью АД показано суточное мониторирование с целью последующей коррекции терапии с учетом возможных индивидуальных особенностей. Пред­ почтение следует отдавать препаратам пролонгированно­ го действия. У женщин климактерического периода следует рассмотреть возможность заместительной гормональной терапии. Следует помнить, что резистентная к проводимой те­ рапии АГ с частыми кризами может быть проявлением вторичной АГ и требует исключения хирургически корри­ гируемых состояний. 5.3. Ортостатическая гипотония Ортостатическая гипотония является довольно рас­ пространенной патологией у лиц пожилого и старческого возраста: по данным разных исследователей частота ее встречаемости составляет от 4 до 33 % (рис. 5.5.). Лекар­ ства играют важную роль в развитии ортостатической ги­ потонии у пожилых, в связи с чем этому явлению посвяща­ ется специальный раздел. Рис. 5.5. Частота ортостатической гипотонии в зависи­ мости от возраста

По законам гравитации при переходе из горизонталь­ ного положения в вертикальное кровь должна сосредото­ читься в нижних конечностях с уменьшением венозного возврата к сердцу, сердечного выброса и церебрального кровотока. Однако у здоровых людей этого не происходит вследствие нормального функционирования сложных взаимосвязанных регуляторных механизмов: при перехо­ де в вертикальное положение объем крови в венах увели­ чивается вдвое, уменьшаются венозный возврат и сер­ дечный выброс, активируется симпатическое влияние на артериолы и венулы. В результате наблюдается неболь­ шое снижение САД, повышение ДАД и ЧСС. Пределы нор­ мальных колебаний этих показателей приведены ниже. Ортостатическая реакция АД и ЧСС в норме и при патологии: Нормальные ортостатические изменения: АСАД = -19+21 мм рт. ст. (среднее значение 6,5 мм рт. ст.), АДАД = -9+22 мм рт. ст. (среднее значение 5,6 мм рт. ст.), ДЧСС = -6+27 уд./мин (среднее значение 12,3 уд./мин). Ортостатические патологические изменения: • ортостатическая систолическая гипотония - сниже­ ние САД на 20 и более мм рт. ст.; • ортостатическая диастолическая гипотония - сни­ жение ДАД на 10 и более мм рт. ст.; • ортостатическая диастолическая гипертония - диастолическое АД менее 90 мм рт. ст. в положении лежа и более 90 мм рт. ст. в положении стоя; • ортостатическая тахикардия - увеличение ЧСС бо­ лее, чем на 27 уд./мин или более 108 уд./мин. Внезапное транзиторное снижение АД при переходе в вертикальное положение связано в основном с нарушени­ ем функций барорецепторов, расположенных в дуге аорты и в области бифуркации сонных артерий. Преходящий ха­ рактер явления обусловлен последующим возбуждением вазомоторного центра в центральной нервной системе.

192

Глава 5

В результате через эфферентные симпатические нервы, иннервирующие сердце, периферические сосуды, надпо­ чечники, почки, происходит констрикция артериол и венул, увеличивается ЧСС, увеличивается уровень катехоламинов плазмы, активируется РАС. Определенную роль в предупреждении гипотонии играют гипоталамус и гипо­ физ. Первый увеличивает секрецию вазопрессина, вто­ рой уменьшает секрецию натрийуретического пептида. В результате включения всех вышеупомянутых механизмов учащается ЧСС на 5-25 уд./мин, повышается среднее АД приблизительно на 5-10 мм рт. ст. В случае недостаточности компенсаторных реакций развиваются ортостатические нарушения кровообраще­ ния: систолическая или диастолическая гипотония, диа­ стол ическая гипертония и ортостатическая тахикардия. При всех формах ортостатических расстройств наблюда­ ется чрезмерное снижение сердечного выброса в верти­ кальном положении.

Особенности АГ

Симптом ортостатической гипотонии заслуживает серьезного внимания клиницистов, так как сочетается с повышенными показателями летальности у пожилых больных. В исследовании Honolulu Heart Program, 1991-1998, при изучении связи между ортостатической гипотонией и общей летальностью в группе наблюдения (3522 мужчины, возраст 71-93 года, период наблюдения 4 года) была установлена прямая сильная зависимость между изучаемыми показателями [3]. На основании клинических симптомов ортостатиче­ ской гипотонии предложена функциональная классифи­ кация этого состояния (таблица 5.5). Таблица 5.5. Функциональная классификация ортостати­ ческой гипотонии

Увеличение частоты ортостатической гипотонии у лиц пожилого и старческого возраста объясняется возраст­ ными изменениями: уменьшением чувствительности барорецепторов, увеличением чувствительности к измене­ нию объема циркулирующей крови вследствие ухудшения эластичности артерий, изменением концентрационной способности почек, снижением уровня ренина, ангиотензина и альдостерона. Определение и классификация постуральной гипотонии Постуральная или ортостатическая гипотония опреде­ ляется как снижение САД на 20 и более мм рт. ст. и/или ДАД на 10 или более мм рт. ст. в пределах 3 мин. после пе­ рехода из горизонтального в вертикальное положение. Для выявления симптомов ортостаза в качестве альтерна­ тивного метода возможно использование функциональ­ ной кровати, позволяющей изменять положение верхней половины туловища. Изменение артериального давления в вышеупомянутых пределах в течение 3 мин. после по­ дъема не менее чем на 60° также может служить подтвер­ ждающим критерием [5].

193

Причины постуральной гипотонии Острая постуральная гипотония Острая ортостатическая гипотония практически всегда обусловлена уменьшением объема циркулирующей крови (ОЦК) в результате уменьшения объема жидкости или

194

Особенности АГ

Глава 5

кровопотери. Наиболее частыми причинами уменьшения ОЦК являются: острая кровопотеря, парацентез, потоот­ деление, ожоги, надпочечниковая недостаточность, рас­ стройства желудочно-кишечного тракта (рвота, диарея, фистулы толстой кишки), почечные расстройства (ХПН, диуретическая фаза острого тубулярного некроза, обструктивная нефропатия, нефротический синдром, осмо­ тический диурез). Лечение острой ортостатической гипотонии состоит в уменьшении дальнейшего снижения ОЦК и назначении аде­ кватного количества жидкости для восполнения объема. В редких случаях ортостатическая гипотония может быть следствием острой автономной нейропатии (вари­ ант острого идиопатического полиневрита - синдром Landry-Guillain-Barre). Это расстройство сопровождается другими проявлениями дисбаланса вегетативной нер­ вной системы. Выздоровление происходит в течение нес­ кольких месяцев. Лечение включает проведение курсов плазмафереза и назначение преднизолона. Хроническая постуральная гипотония Причины хронической ортостатической гипотонии пе­ речислены в таблице 5.6. Наиболее частой причиной это­ го состояния является применение гипотензивных и пси­ хотропных препаратов. Таблица 5 . 6 . Причины хронической ортостатической гипотонии. • Лекарственные препараты Антигипертензивные препараты: диуретики, ингибито­ ры симпатической нервной системы, вазодилятаторы, ин­ гибиторы АПФ, антагонисты кальция, нитраты. Психотропные средства: антидепрессанты, фенотиазины, седативные препараты. Антипаркинсонические препараты: L-допа, бромокриптин, перголид, прамипексол, ропинирол, толкапон, селегелин.

195

• Эндокринные расстройства Сахарный диабет, несахарный диабет, первичная и вто­ ричная надпочечниковая недостаточность, первичный гипоальдостеронизм, гипонатриемический гипоальдостеронизм, феохромоцитома. • Нейрогенные расстройства Множественный склероз, амиотрофический боковой склероз, сирингомиелия, периферические нейропатии (особенно вследствие амилоидоза), повреждение спин­ ного мозга или миелопатия, люмбосакральная симпатэктомия, паркинсонизм, идиопатическая ортостатическая гипотония (синдром Bradbury-Eggleston), синдром ShyDrager. • Пролапс митрального клапана и другие расстрой­ ства, приводящие к уменьшению сердечного выброса. • Особые факторы и состояния Недостаточное питание, кахексия, длительный постельный режим, существенное расширение вен, пожи­ лой возраст, алкоголь, лихорадка, беременность, консти­ туция (высокие астенические индивиды). • Другое Идиопатическая симпатическая гипотония, гипербрадикинизм. В большинстве случаев постуральная гипотония проте­ кает в легкой форме и хорошо переносится. Однако при 2 и более функциональном классе постуральной гипотонии, возникшей на фоне лечения, рекомендуется коррекция дозы или замена препарата. Постуральная гипотония при сахарном диабете прак­ тически всегда возникает на фоне периферической ней­ ропатии, реже гастропареза и других проявлений авто­ номной недостаточности. При поддержании адекватного водно-солевого баланса симптом отсутствует. Ортостатическая гипотония - типичное клиническое проявление надпочечниковой недостаточности, что тре­ бует исключения последней у всех пациентов с персисти-

196

Особенности АГ

Глава 5

рующей постуральной гипотонией. Эпизодическая ортос­ татическая гипотония регистрируется и у пациентов с феохромоцитомой при преимущественной секреции опу­ холью адреналина или допамина. Эту патологию легко за­ подозрить по эпизодам высокой АГ в сочетании с обиль­ ным потоотделением, бледностью, головной болью. Ортостатической гипотонией сопровождаются боль­ шинство заболеваний спинного мозга. Многие состояния с периферической нейропатией протекают с автономной нейропатией и постуральной ги­ потонией. К ним относятся амилоидоз, синдром Guillain-Barre, сахарный диабет, бронхогенная карцинома, ревматоидный артрит, пернициозная анемия и уремия. Иногда легкая постуральная гипотония может наблюдать­ ся при паркинсонизме, усугубляясь при применении L-допы. Редко встречающийся синдром Shy-Drager характери­ зуется ортостатической гипотонией в сочетании с широ­ ким спектром неврологических расстройств экстрапира­ мидного, пирамидного, мозжечкового характера в резуль­ тате системной атрофии при интактных периферических нервах и неуклонно прогрессирующим течением [1]. Феномен постпрандиальной гипотонии - бессимптом­ ное снижение давления после приема пищи у пожилых лиц, включая здоровых, - хорошо известен. Однако в не­ которых случаях он может быть причиной синкопальных состояний и падений. Снижение системного давления, включая ортостатическую гипотонию, наблюдают и при потере веса, особенно у пациентов с онкологическим анамнезом или другими серьезными заболеваниями. Механизмы снижения да­ вления при уменьшении веса до конца не изучены. Воз­ можно, они противоположны механизмам повышения АД при увеличении веса. К числу описанных, но плохо изученных состояний от­ носится идиопатическая симпатотоническая гипотония, типичными клиническими проявлениями которой являют­ ся синусовая тахикардия с гипотонией в положении стоя.

197

У пациентов с этой патологией наблюдается снижение ак­ тивации ос-рецепторов при переходе в вертикальное по­ ложение при интактных симпатических нервах. Автономная дисфункция - сложное мультисистемное расстройство, проявления которого могут быть различ­ ными. Некоторые симптомы автономной дисфункции хо­ рошо известны, другие продолжают изучаться. Ортоста­ тическая гипотония может быть следствием различных процессов. К их числу относятся истинная вегетативная недостаточность, барорефлекторная недостаточность и непереносимость ортостаза (таблица 5.7). Таблица 5 . 7 .

Клинические проявления автономных расстройств

Истинная вегетативная (автономная) недостаточность С и н д р о м B r a d b u r y - E g g l e s t o n и з в е с т е н как с и н д р о м и д и о п а т и ч е с к о й о р т о с т а т и ч е с к о й г и п о т о н и и . У пациентов с и д и о п а т и ч е с к о й о р т о с т а т и ч е с к о й г и п о т о н и е й , как пра­ вило, н и ц е н т р а л ь н ы й , н и п е р и ф е р и ч е с к и й о т д е л ы

198

Глава 5

нервной системы в процесс не вовлечены, а клинические проявления связаны с наличием автономной нейропатии. Впервые синдром был описан в 1925 г. как ортостатическая гипотония при неизменной ЧСС, сочетающаяся с ги­ пертонией в положении лежа, уменьшением потоотделе­ ния и базального уровня метаболизма, импотенцией, никтурией, запорами. Авторы предположили, что в основе синдрома лежит недостаточность симпатической и пара­ симпатической нервной системы с гиперчувствительно­ стью к некоторым агонистам. Они также продемонстриро­ вали клиническое улучшение после применения специаль­ ной одежды, которая препятствовала депонированию крови в нижней части тела. Несколько позже была устано­ влена эффективность фармакотерапии с применением симпатомиметических аминов. По данным A.M. Вейн, именно ортостатическая гипотония в виде истинной веге­ тативной недостаточности нередко протекает в тяжелой форме [1]. Симптомы максимально выражены в утренние часы и после приема пищи. Приблизительно у половины пациентов ортостатическая гипотония может присутство­ вать только после приема пищи в форме постпрандиальной гипотонии. Даже небольшое повышение температуры тела или окружающей среды приводит у таких пациентов к существенному снижению АД. Многие пациенты с истин­ ной вегетативной недостаточностью имеют гипертонию в положении лежа даже в случаях, когда не принимают прессорные препараты. В одном из исследований среди 117 пациентов с веге­ тативной недостаточностью 56 % имели гипертонию в по­ ложении лежа с ДАД > 90 мм рт. ст., при этом у 43 % уро­ вень ДАД превышал 95 мм рт ст. [4]. В положении лежа у одного из пациентов было зарегистрировано АД 228/140 мм рт. ст. Результаты этого исследования продемонстри­ ровали, что гипертония в положении лежа является рас­ пространенным типом автономной недостаточности и ча­ сто может протекать в тяжелой форме. Механизмы, ответ­ ственные за этот тип гипертонии, неизвестны. Известно, что у этих пациентов имеется нормальный ОЦЖ и сердеч­ ный выброс, снижение содержания норадреналина и ре-

Особенности АГ

199

нина плазмы. Уточняется роль вазопрессина, эндотелина и оксида азота. У пациентов с тяжелой автономной недостаточностью часто встречается анемия, существенно влияющая на клинические проявления и требующая коррекции. Пациенты с асимптомной ортостатической гипотонией не нуждаются в лечении, но должны тщательно наблю­ даться на предмет активного выявления симптомов. Барорефлекторная недостаточность Барорефлексы ответственны за поддержание АД в до­ статочно узком пределе. Барорефлекторная недостаточ­ ность нередко развивается после операций, лучевой те­ рапии, инсультов, при наличии опухолей в области шеи. Проявления барорефлекторной недостаточности явля­ ются следствием дезинтеграции функции надпочечников и центрального сосудодвигательного центра. В экспери­ менте полная денервация каротидных и аортальных барорецепторов сопровождается нарушением функции всей ЦНС, включая глоссофарингеальный и блуждающий нер­ вы, повреждение центральных ядер головного мозга. У 500 пациентов, направленных в специализированный центр по автономной дисфункции, барорецепторная не­ достаточность была подтверждена лишь у 11 пациентов. Причинами недостаточности были хирургические вмеша­ тельства у 3 пациентов, семейная параганглиома у 4 паци­ ентов (генетическое заболевание со множеством добро­ качественных опухолей в области каротидного синуса), у 2 пациентов причину установить не удалось, у остальных было отмечено существенное уменьшение клеток ядер солитарного тракта. Барорефлекторная недостаточность проявляется ар­ териальной гипотонией постоянного или эпизодического характера. При постепенном развитии синдрома обычно имеется эпизодическая гипотония без предшествующей стойкой гипертонии. Стабильная гипертония, как прави­ ло, развивается при остром повреждении барорецепторной дуги. Возможны гипертонические кризы с высоким АД (САД= 170-280 мм рт ст., ДАД=110-135 мм рт. ст.). Клини-

200

Гпава 5

Особенности АГ

201

ческая картина часто сходна с феохромоцитомой: гипер­ тония сочетается с тахикардией, пациенты испытывают ощущение приливов, сердцебиение, головную боль. Не­ редко у пациентов с барорефлекторной недостаточно­ стью отмечаются эмоциональная лабильность, нервоз­ ность, особенно во время повышения давления.

гать 2260 пкг/мл, в то время как у здоровых лиц концен­ трация норадреналина не достигает таких высоких значе­ ний, даже при мощной стимуляции симпатических нервов с применением, в частности, тредмила. В период покоя в норме уровень норадреналина колеблется в пределах 111-360 пкг/мл.

У больных с вышеописанной клинической картиной в первую очередь следует исключать феохромоцитому. При барорецепторной недостаточности, в отличие от феохромоцитомы, симптомы со временем стабилизируются и даже улучшаются.

Иногда требуется проведение дифференциального диагноза с синдромом непереносимости ортостаза, ко­ торый также ассоциируется с выраженным увеличением концентрации катехоламинов. Пероральный прием клонидина быстро снижает АД, ЧСС и уровень катехолами­ нов плазмы у пациентов с барорефлекторной недоста­ точностью, что позволяет д и ф ф е р е н ц и р о в а т ь ее от феохромоцитомы.

Болевые ощущения при «холодовом тесте» (помеще­ ние руки в сосуд с водой и льдом на 1 мин.) у пациентов с нормальным давлением вызывают повышение систоли­ ческого АД на 24 ±7 мм рт. ст., у пациентов с барорефлек­ торной недостаточностью - на 56 ±14 мм рт. ст. У здоро­ вых лиц повышение давления сохраняется в течение нес­ кольких минут и, как правило, снижается после согрева­ ния руки. У пациентов с барорефлекторной недостаточ­ ностью повышенное АД сохраняется в течение 2 0 - 3 0 и более мин. Важной характеристикой барорефлекторной недоста­ точности является отчетливая зависимость повышения АД и увеличения ЧСС при стрессе с последующим сниже­ нием обоих показателей при отдыхе. Однако при этом состоянии не наблюдается снижения ЧСС после примене­ ния прессорных агентов, так же как и увеличения ЧСС по­ сле применения вазодилятатора. У здоровых лиц при приеме фенилнефрина повышение давления на 20 мм рт. ст. сопровождается снижением ЧСС на 7-21 уд./мин, при применении нитропруссида натрия снижение давления на 20 мм рт. ст. увеличивает ЧСС на 9-28 уд./мин. Напротив, у пациентов с барорефлекторной недостаточностью эти меры не приводят к существенным колебаниям частоты сердечных сокращений. Уровень норадреналина плазмы изменяется парал­ лельно уровню АД. При симпатической активации с повы­ шением АД и ЧСС уровень норадреналина может дости-

Клонидин у этих пациентов является наиболее эффек­ тивным средством лечения гипертонических кризов. С седативной целью иногда показано назначение диазепама. Барорефлекторная недостаточность нередко сопровожда­ ется существенным повреждением парасимпатических эфферентных волокон блуждающего нерва. В отсутствие такого повреждения (селективная барорефлекторная не­ достаточность) гипотонические кризы могут сопровож­ даться злокачественной ваготонией с продолжительной остановкой сердца. В отличие от большинства пациентов с полной барорефлекторной недостаточностью у больных с селективной недостаточностью парасимпатический кон­ троль ЧСС может оставаться неизменным. Как правило, у этих пациентов избирательно поражена восходящая дуга барорецепторного рефлекса. Это состояние проявляется нарушением не только симпатического, но и парасимпати­ ческого контроля с избыточной вазотонической реакцией. Описан пациент с эпизодами тяжелой гипертонии и тахи­ кардии, чередующимися с достаточно продолжительными периодами тяжелой брадикардией и асистолии. Такие пациенты встречаются редко, но требуют уникальной те­ рапевтической схемы ведения, включая препараты, умень­ шающие прохождение импульса по симпатическим нер­ вным окончаниям и повышающие давление, в некоторых случаях необходима имплантация кардиостимулятора.

202

Глава 5

Непереносимость

Особенности АГ

ортостаза

Непереносимость ортостаза - наиболее частое рас­ с т р о й с т в о регуляции артериального давления после эссенциальной гипертонии. В Америке этот синдром вы­ является приблизительно у 50000 американцев. Как пра­ вило, он развивается у более молодых людей, часто в возрасте до 35 лет, преимущественно у женщин. Адапта­ ция гомеостаза в вертикальном положении по опреде­ ленным причинам у этих пациентов нарушается и сопро­ вождается симптомами, существенно ограничивающими трудоспособность: головокружение, нарушение зрения, дискомфорт в области головы и шеи, дрожь, плохая кон­ центрация, утомляемость, слабость. Наиболее часто встречающиеся симптомы: сердцебиение, дрожь, сла­ бость и беспокойство. Как правило, наблюдается неболь­ шое снижение давления. В наиболее тяжелых случаях ортостаз сопровождается учащением дыхания, выражен­ ной гипотонией и синкопальными состояниями. Все эти симптомы - проявление неадекватной перфузии цен­ тральной нервной системы. Сравнительные характеристики истинной автономной недостаточности и непереносимости ортостаза предста­ влены в табл. 5.8. Таблица 5 . 8 . Дифференциально-диагностические пара­ метры истинной вегетативной (автоном­ ной) недостаточности и непереносимости ортостаза Истинная вегетативная (авто­ номная) недостаточность

Непереносимость ортостаза

Гипертония

Тахикардия

Ранние обмороки Начало после 50 лет Одинаково часто у мужчин и женщин Низкий уровень норадреналина

Позднее развитие обмороков Начало до 35 лет У женщины чаще, чем у мужчин Высокий уровень норадреналина

203

Известно множество состояний, протекающих с более легкими ортостатическими расстройствами (табл. 5.9). Таблица 5 . 9 . Синдромы, идентичные или перекрещива­ ющиеся с с и н д р о м о м непереносимости ортостаза Гиперадренергическая ортостатическя

гипотония

Гиперадренергическая постуоальная гипотония Синдром ортостатический тахикардии Синдром постуральной ортостатической тахикардии Пролапс митрального клапана «Солдатское сердце» Нейроциркуляторная астения Астеновегетативный синдром Синдром хронической усталости Каждый случай имеет различный клинический про­ филь, но общим для всех симптомом является ортостатическая тахикардия, причинами которой могут быть повы­ шение концентрации циркулирующих вазодилататоров, уменьшение эффективного объема кровотока. Ортостатическая тахикардия является компенсаторным ответом, который опосредуется через барорефлекторные меха­ низмы, для поддержания эффективного кровотока. Одна­ ко эти гемодинамические изменения недостаточны для адекватной перфузии центральной нервной системы. Предполагалась роль брадикинина, предсердного натрийуретического гормона, гистамина и простагландина Д2, но последующие исследования установили, что актив­ ность ни одного из этих вазодилятаторов не является рас­ пространенной причиной этого вида расстройства. Обсуждался вклад нарушения чувствительности b - 1 - а д ренорецепторов миокарда с последующей ортостатиче­ ской тахикардией при активации симпатической нервной системы и возможная аномалия р-2-адренорецепторов. выявленный впоследствии высокий уровень норадреналина в плазме крови и в моче как будто бы подтверждал

204

Глава 5

гипотезу об активации симпатической нервной системы при этом расстройстве. С другой стороны, установленное увеличение вариабельности сердечного ритма позволяет предположить, что в основе синдрома лежит нарушение баланса центральной автономной регуляции. Эта точка зрения получила дополнительную поддержку после обна­ ружения повышенного высвобождения катехоламинов из симпатических нервных окончаний во время отдыха неко­ торых пациентов с непереносимостью ортостаза. Не исключалось участие вирусных и иммунологических фак­ торов. Однако и эти гипотезы, как и предыдущие, оста­ лись неподтвержденными. Таким образом, патофизиоло­ гическая основа непереносимости ортостаза остается не установленной. Часто непереносимость ортостаза встре­ чается у пациентов с пролапсом митрального клапана. В настоящее время нет специфических фармакотерапевтических мер для коррекции этого расстройства. Тем не менее некоторые препараты с успехом применяются у части пациентов. Наиболее широко используются (b-адреноблокаторы, устраняющие симптоматическую тахи­ кардию. Другой подход заключается в уменьшении с и м ­ патической активации с использованием агониста цен­ тральных а-2-адренорецепторов клонидина. Наконец, предпринимаются попытки увеличения ОЦК с компенса­ торным уменьшением симпатической активации с помо­ щью флюдрокортизона в дозе 0,4 мг в день. Все эти пре­ параты снижают активность ренина. Не исключено, что низкий уровень ренина плазмы вносит вклад в становле­ ние непереносимости ортостаза, в связи с этим разраба­ тываются альтернативные методы, не приводящие к пода­ влению уровня ренина. Для повышения уровня ренина эффективны физические упражнения. Однако проспек­ тивных исследований по оценке эффективности физиче­ ских упражнений для устранения непереносимости ор­ тостаза не проводилось. Обследование

При обследовании пациентов с предполагаемой хро­ нической ортостатической гипотонией необходимо полу­ чить ответы на следующие вопросы:

Особенности АГ

205

• Есть ли у больного ортостатическая гипотония? • Какова тяжесть (функциональный класс) ортостати­ ческой гипотонии? • Имеются ли другие проявления автономной нейропатии? • Какова причина ортостатической гипотонии? • Какие органы и/или системы вовлечены? • Имеются ли заболевания или состояния, при кото­ рых противопоказаны препараты для лечения гипо­ тонии? Анамнез

Расспрос должен быть направлен на выявление спе­ цифических с и м п т о м о в ортостатической г и п о т о н и и (головокружение, эпизоды слабости и/или нарушения сознания и обмороки), особенно при переходе в верти­ кальное положение. Следует выяснить, имеются ли дру­ гие симптомы автономной нейропатии: импотенция, дис­ функция мочевого пузыря (задержка или недержание мочи), дисфункция толстой кишки (диарея или запор), дисфагия, нарушенное потоотделение. Важно оценить наличие симптомов сердечной недостаточности. Особого внимания требует выявление в анамнезе сахарного диа­ бета, онкологических заболеваний, алкоголизма, болез­ ней почек, пептической язвы. Следует тщательно собрать сведения обо всех принимаемых препаратах, памятуя об особенностях общения с пожилыми пациентами, в част­ ности, нередко полезна просьба принести все пузырьки и упаковки от принимаемых препаратов. Также необходимо выявить наследственный анамнез у пациентов. В основном клинические симптомы связаны с уменьше­ нием церебрального кровотока. Пациенты с легкой ортос­ татической гипертонией обычно жалуются на интермиттирующее, преходящее головокружение. В более тяжелых случаях отмечаются выраженная слабость, утомляемость, нарушение зрения, угнетение когнитивной функции, боли в области грудной клетки, обмороки, все эти симптомы быстро разрешаются при переходе в горизонтальное по­ ложение. Сердцебиение и чрезмерное потоотделение по-

206

Гпава 5

Особенности АГ

зволяют предположить гиперадренергический вариант ортостатической гипотонии. Импотенция, нарушение кон­ троля мочевого пузыря или толстой кишки, боли в области верхнего плечевого пояса позволяют предположить диф­ фузную автономную недостаточность. Физические

исследования

Ф и з и ч е с к о е исследование прежде всего подразуме­ вает измерение частоты сердечных сокращений, уровня АД в положении лежа, сидя и стоя на обеих руках. Давле­ ния в положении стоя следует измерить через 1, 3 и 5 мин. после смены положения. Необходимо провести обычное физическое исследование, памятуя о важности выявления состояний, представленных в табл. 5.6. Су­ щественное значение для установления причины ортос­ татической гипотонии имеет полное неврологическое обследование. Давление в положении стоя может достигать уровня 6 0 - 3 0 мм рт. ст. и ниже в наиболее тяжелых случаях. Иног­ да его трудно измерить с помощью сфигмоманометра. По этой причине полезно мониторировать это состояние, применяя так называемое «время в положении стоя» (про­ должительность времени, в течение которого пациент мо­ жет стоять до развития симптомов ортостатической гипо­ тонии - головокружения и т.д.). Как только появляются симптомы гипотонии, пациенту разрешается сесть. Время в положении стоя особенно значимо для пациентов, кото­ рые не могут оставаться в вертикальном положении 3 мин. У многих пациентов этот показатель составляет от 30 до 120 секунд. Важно отметить, что оснований для серьезной тревоги у пациентов со снижением давления при отсут­ ствии симптомов нет. Иногда пациенты в положении стоя переносят давление ниже 70 мм рт. ст. без головокруже­ ния, обмороков, возможно, вследствие сохранения у них адекватного механизма ауторегуляции церебрального кровотока. Пациенты, у которых время стояния меньше 30 минут, обычно не могут жить одни в отличие от пациен­ тов со значением этого показателя более 60 секунд.

Лабораторные

207

исследования

Скрининговым методом, позволяющим заподозрить первичное и вторичное (вследствие амилоидоза или диа­ бета) заболевание почек, является анализ мочи. Полное гематологическое исследование требуется для исключе­ ния анемии, которая является частой причиной постуральной гипотонии. Макроцитарная анемия позволяет предположить дефицит фолиевой кислоты или витамина В 1 2 вследствие алкоголизма или пернициозной анемии. Биохимическое исследование крови должно включать определение уровня креатинина, глюкозы натощак и ка­ лия. При подозрении на надпочечниковую недостаточ­ ность следует исследовать активность ренина и уровень альдостерона плазмы после двух часов пребывания в вер­ тикальной положении. Следует иметь в виду необходи­ мость проведения тестов для дифференцирования пер­ вичной и вторичной надпочечниковой недостаточности. Для ранней диагностики сахарного диабета важным явля­ ется определение уровня гликозилированного гемоглоби­ на, однако, большинство наблюдений свидетельствуют, что ортостатическая гипотония, связанная с диабетом, развивается в довольно поздних стадиях. Показатели протеинемии и протеинурии полезны для диагностики амилоидоза. Рентгенограмма грудной клетки необходима для исключения бронхогенной карциномы. Электромио­ графия и исследования проводимости нервов могут быть информативными для оценки функционального состояния периферической нервной системы. Функциональные кро­ вати используются для д и а г н о с т и к и ортостатической гипотонии у пациентов с анамнезом обмороков, но без снижения давления в положении стоя. Для исключения ортостатической гипотонии замедленного развития у па­ циентов с тахикардией и несущественным снижением да­ вления в период от 3 до 5 мин. необходимо произвести эти измерения в период до 90 мин. Лечение

В первую очередь следует исключить или скорригировать обратимые причины ортостаза. Уменьшение объема

208

Особенности АГ

Гпава 5

жидкости, включая индуцированное гипотензивными пре­ паратами, надпочечниковой недостаточностью, является обратимым состоянием. Тщательный контроль гликемии при СД существенно замедляет прогрессирование ней­ ропатии. Для симптоматического лечения ортостатической ги­ потонии рекомендуется ступенчатый подход, эффектив­ ный у большинства пациентов (таблица 5.10). Таблица 5 . 1 0 . Ступенчатая схема лечения ортостатиче­ ской гипотонии

2

Нормализация (прибавка) веса, солевая диета, сон с приподнятым головным концом, противогравитационные приспособления, физические упраж­ нения флюдрокортизон и вазопрессин

3

Вазоконстрикторы ± b-блокаторы

1

4

Индометацин

5

Стимуляция предсердий

Общие

мероприятия

К ним относятся: увеличение веса тела у пациентов с недостаточной массой, солевая диета и увеличение объе­ ма потребляемой жидкости, сон с приподнятым до макси­ мально переносимого уровня головным концом. Послед­ няя мера стимулирует локальную ауторегуляцию кровото­ ка в церебральных сосудах, адаптируя их к продолжитель­ ной низкой перфузии, что позволяет избегать острого пе­ рераспределения объема крови при утреннем вставании. Функциональные кровати способствуют стимуляции РАС, секреции вазопрессина, что в свою очередь приводит к вазоконстрикции и задержке натрия и воды для поддер­ жания сосудистого тонуса. Иногда полезны физические контрманевры для уменьшения депонирования крови: пе­ рекрест ног, втягивание живота, наклон вперед или подъем одной ноги на стул.

209

Пациенту следует рекомендовать использование спе­ циального сосуда для сбора мочи, помещенного рядом с кроватью, с целью предупреждения быстрого вставания для мочеиспускания, особенно в ночные часы. Следует также рекомендовать посидеть до перехода в вертикаль­ ное положение; частое, д р о б н о е , малыми п о р ц и я м и питание, возможно с кофе, для предупреждения постпрандиальной ортостатической гипотонии; ношение эла­ стического белья. Однако следует помнить, что в некото­ рых случаях эти приспособления могут увеличить риск развития отека легких. При ортостатической гипотонии первого функционального класса рекомендуются эласти­ ческие чулки и гольфы для уменьшения связанного с ортостазом перераспределения крови. Специальные эла­ стические колготки способствуют перераспределению давления с максимумом в области лодыжек и постепен­ ным уменьшением в области талии. Эти предметы дол­ жны быть удобными и позволяющими беспрепятственно осуществлять мочеиспускание, дефекацию. Надевать их следует в положении лежа. По возможности следует ре­ комендовать небольшую физическую нагрузку (на перво­ начальном этапе под контролем медицинского персона­ ла), что существенно улучшает мышечную функцию. Эти рекомендации общего, нефармакологического характе­ ра нередко способствуют повышению среднего давления на 20 мм рт. ст., поэтому их следует использовать до наз­ начения медикаментозных средств. Пациентам следует рекомендовать 2 0 - 6 0 - минутный отдых после приема пищи, когда АД снижается. В настоящее время для лечения ортостатической гипо­ тонии используется широкий спектр медикаментозных средств, которые по своему основному фармакологиче­ скому действию могут быть разделены на две группы: уве­ личивающие объем циркулирующей крови (флюдрокор­ тизон, десмопрессин) и влияющие на сосудистый тонус (индометацин, мидодрин, b-адреноблокаторы, октреотид, метоклопрамид и др.).

210

Особенности АГ

Глава 5

Флюдрокортизон

и

вазопрессин

Если меры 1 этапа оказались недостаточно эффектив­ ными, препаратом выбора является флюдрокортизон (9-а-флюдрогидрокортизон). Препарат в низких дозах 0,1-0,2 мг/сут увеличивает высвобождение норадренали­ на, повышает чувствительность кровеносных сосудов к эндогенным вазоконстрикторам, в частности к норадреналину, агниотензину II. В высоких дозах препарат увели­ чивает абсорбцию натрия в дистальных канальцах почек, что приводит к увеличению объема циркулирующей жид­ кости и, соответственно, уровню давления. При увеличе­ нии дозы более 0,4 мг/сут препарат может спровоциро­ вать развитие застойной сердечной недостаточности, по­ явление периферических отеков, гипертонии в положении лежа и гипокалиемии. При длительном применении флюдрокортизона наблюдается ускользание эффекта. Воз­ можно развитие тяжелой горизонтальной гипертонии с выраженной гипертрофией левого желудочка. У большинства пациентов с ортостатической гипотони­ ей второго функционального класса исчезновение клини­ ческих симптомов происходит при приеме флюдрокортизона в низкой дозе в сочетании с нефармакологическими мерами первого этапа. Вазопрессин также уменьшает симптомы ортостатиче­ ской гипотонии, особенно у пациентов с диабетом. Днев­ ные инъекции и/или носовые ингаляции вазопрессина (липрессин, десмопрессин) повышают давление у паци­ ентов, у которых терапия флюдрокортизоном оказалась недостаточно эффективной. Сосудосуживающие

препараты

(вазоконстрикторы

± (b-блокаторы) Если меры первых двух этапов оказались недостаточ­ но эффективны для устранения симптомов ортостатиче­ ской гипотонии, можно обсуждать дополнительную тера­ пию вазоконстрикторами, в частности мидодрином. Мидодрин является пролекарством, которое после приема превращается в активное вещество - десглимидодрин.

211

Это с е л е к т и в н ы й а г о н и с т а - а д р е н о р е ц е п т о р о в , су­ щественно повышающий АД и устраняющий симптомы постуральной гипотонии, включая головокружения и об­ морочные состояния. Рекомендуемая доза составляет 2,5-10 мг внутрь 3 раза в день. Препарат обычно хорошо переносится. Наиболее частыми побочными эффектами являются зуд, парестезии, задержка мочи, ознобы, а также расширение зрачков. Развитие гипертонии в поло­ жении лежа отмечается у 25 % пациентов, получающих мидодрин, что требует пропуска вечернего приема. Если мидодрин недостаточно эффективен, его можно к о м б и ­ нировать с октреотидом (аналогом соматостатина) в дозе 0,5-1 мкг на кг веса в виде подкожных инъекций за 15 мин. до приема мидодрина. Другие вазоконстрикто­ ры, упомянутые в табл. 5.11, в настоящее время применя­ ются достаточно редко, b-блокатор пиндолол с частичной агонистической активностью оказался полезным у паци­ ентов, у которых в положении лежа регистрируется очень низкий уровень норадреналина, и у пациентов с гиперто­ нией в положении лежа и ортостатической гипотонией. Для контроля ночной гипертонии или гипертонии в поло­ жении лежа можно назначать 10-20 мг нифедипина или 25 мг гидралазина перед сном (если САД превышает уровень 180 мм рт. ст., а Д А Д - 105 мм рт. ст.). Антагонист допамина метоклопрамид также оказался эффективным препаратом у некоторых пациентов при приеме в дозе 10 мг 3 раза в день. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, такие, как флюоксетин 20 мг/сут., могут применяться при тяжелой ортостатической г и п о ­ тонии. Способность повышать давление у некоторых па­ циентов с ортостатической гипотонией установлена у клонидина, агониста центральных а-адренергических рецепторов. Эти препараты следует тестировать инди­ видуально как на предмет повышения давления в поло­ жении стоя, так и на предмет переносимости. Следует назначать не более двух подобранных вазоконстриктоРов, так как их комбинированное применение суще­ ственно повышает риск развития гипертонии в г о р и з о н ­ тальном положении.

212

Особенности АГ

Глава 5

Индометацин

Индометацин - ингибитор простагландиновой синтетазы, успешно применяется для лечения ортостатической гипотонии. Препарат можно назначать при неэффектив­ ности мер, предусмотренных первыми тремя этапами, при отсутствии в анамнезе язвенной болезни и желудоч­ но-кишечного кровотечения. Доза колеблется от 70 до 150 мг/день, препарат всегда назначается после приема пищи. Из-за высокой частоты побочных эффектов со сто­ роны желудочного тракта, включая кровотечение, препа­ рат следует применять с большой осторожностью. Если симптомы ортостатической гипотонии разрешаются при назначении индометацина, но препарат плохо переносит­ ся, могут быть использованы другие нестероидные проти­ вовоспалительные препараты, в частности ибупрофен. Несмотря на лучшую переносимость, другие нестероид­ ные противовоспалительные средства не повышают да­ вление в той же степени, что и индометацин. Следует отметить, что новые ингибиторы циклооксигеназы 2 не повышают АД. Стимуляция

предсердий

Эта методика применяется в тяжелых случаях и реко­ мендуется как мера последнего выбора. Через вену в ко­ ронарный синус предсердия устанавливается стимуля­ тор, работающий в режиме деманд с частотой 70-100 уд./мин. До установки постоянного, как правило, исполь­ зуется временный кардиостимулятора, чтобы убедиться в эффективности этой меры. Таблица 5 . 1 1 . Препараты для лечения ортостатической гипотонии • Препараты, задерживающие жидкость: флюдрокор­ тизон, вазопрессин и его аналоги - липрессин, десмопрессин. • Вазоконстрикторы: эфедрин, фенилэфрин, мидодрин, тирамин с ингибитором МАО, дигидроэрготамин. • Антагонисты допамина: метоклопрамид.

213

• Препараты центрального типа действия: клонидин, (b-блокаторы с внутренней симпатомиметической активностью. • Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина: флюоксетин. • Нестероидные противовоспалительные препараты: индометацин, ибупрофен и другие. • Аналоги соматостатина: октреотид. Заключение.

У здорового человека при переходе из горизонтально­ го в вертикальное положение АД и церебральный крово­ ток практически не изменяются благодаря механизмам, противодействующим гравитационным силам. Наруше­ ние этих механизмов может привести к существенному снижению АД (постуральная гипотония). Острая постуральная г и п о т о н и я , как правило, обусловлена потерей ж и д к о с т и или крови, корригирует­ ся восполнением объема ц и р к у л и р у ю щ е й ж и д к о с т и . Хроническая постуральная гипотония - гетерогенная группа р а с с т р о й с т в , наиболее частыми п р и ч и н а м и которых являются лекарства, эндокринные и нейрогенные заболевания. Диффузная автономная недостаточность обычно вы­ зывает тяжелую ортостатическую реакцию с падением систолического и диастолического давления и обычно дифференцируется от гиповолемических симптомов от­ сутствием изменений частоты сердечных сокращений в вертикальном положении. С точки зрения диагностики, лечения и последующего наблюдения ортостатическую гипотонию целесообразно делить на функциональные классы в зависимости от тя­ жести и выраженности с и м п т о м о в . Тактика ведения предполагает выявление всех факторов хронической постуральной гипотонии, особенно обратимых. Для лече­ ния симптоматических случаев рекомендуется ступенча­ тый подход от простых (нефармакологических) к более

214

Глава 5

сложным (фармакологическим) мерам. Флюдрокортизон и вазоконстрикторы - первые препараты, которые присо­ единяются к немедикаментозному лечению. Предсердная стимуляция является резервом для пациентов с рези­ стентной к консервативной терапии гипотонией. Постоян­ ный кардиостимулятор должен устанавливаться только на основании доказанной эффективности предшествующей временной кардиостимуляции. Цель лечения постуральной гипотонии - обеспечение нормальной жизнедеятельности пациента, свободной от субъективных беспокоящих симптомов и повышения АД в положении сидя и лежа. При тяжелой ортостатической г и ­ потонии, как правило, не удается полностью нормализо­ вать реакцию давления в вертикальном положении, но ча­ сто отмечается существенное улучшение качества жизни в результате повышения уровня артериального давления, что позволяет пациентам расширить режим активности. Но, несмотря на проведение достаточно интенсивного ле­ чения, не всегда оказывается возможным повысить АД до степени, обеспечивающей улучшение качества жизни больного. Препараты, которые полезны для лечения ор­ тостатической гипотонии, как правило, провоцируют по­ явление гипертонии в положении лежа или ухудшают течение при предшествующем ее наличии. Поэтому попу­ лярным подходом для лечения ортостатической гипото­ нии является широкое использование короткодействую­ щих препаратов. Имеются сообщения о клинической эффективности нитроглицерина в форме пластырей для лечения горизонтальной гипертонии. Вышеупомянутые терапевтические меры только осла­ бляют симптомы постуральной гипотонии, тогда как при­ чинная болезнь может прогрессировать. Возможно, в бу­ дущем появятся меры более целенаправленного воздей­ ствия, в частности позволяющие скорригировать функции автономной нервной системы. 5 . 4 . А р т е р и а л ь н а я г и п е р т о н и я очень п о ж и л ы х л и ц В одном из исследований последних лет, проведенном в Финляндии, при измерении АД в когортах лиц в возрасте

Особенности АГ

215

75, 80 и 85 лет, через 5 лет как систолическое, так и диастолическое АД оказалось более низким независимо от пола [ 3 ] . Более того, у лиц с повышенным исходным АД, а также при сниженной массе тела, гиперхолестеринемии, гипертрофии левого желудочка и других признаках патологии отмечалось более выраженное снижение АД независимо от проводимой антигипертензивной тера­ пии, причем более выраженное снижение диастолического АД в положении стоя сопровождалось более высо­ кой летальностью. Аналогичные тенденции наблюдались в ряде исследований в США (NHANES I, II, III) при обсле­ довании в динамике (с интервалом в годы) более моло­ дых лиц, чем предположительно объясняют снижение летальности в целом в развитых странах Запада [ 5 ] . Од­ нако у лиц с нормальным уровнем АД в относительно мо­ лодые годы отмечается его повышение с возрастом. По данным исследования НОТ, снижение АД на фоне анти­ гипертензивной терапии сопровождается более благо­ приятным п р о г н о з о м . В нескольких исследованиях выявлено повышение ле­ тальности очень пожилых лиц с более низким исходным давлением. Эти данные ставят перед нами проблему: ле­ чить или не лечить неосложненную АГ у очень пожилых лиц. По данным исследования EWPHE, сердечно-сосуди­ стая летальность при активном лечении у лиц с АГ старше 80 лет снизилась в меньшей степени по сравнению с бо­ лее молодыми пациентами, однако, число этих больных было сравнительно невелико. Та же закономерность об­ наружена и в исследовании STOP (снижение эффекта ги­ потензивной терапии отмечено в возрасте после 73 лет) [ 1 ] . Противоположный результат получен в исследовании SHEP [ 4 ] . В связи с выявленными противоречиями в на­ стоящее время проводится двойное слепое плацебоконтролируемое исследование HYVET с целью оценить эффект антигипертензивной терапии периндоприлом с индапамидом на развитие инсульта и других сердечно­ сосудистых осложнений у 2100 лиц старше 80 лет. Пер­ вичными конечными точками этого исследования будут инсульты, исключая преходящие ишемические атаки,

216

Особенности АГ

Глава 5

вторичными - смерть, переломы костей, сердечная недо­ статочность, расслаивающая аневризма, повышение креатинина сыворотки крови выше 300 ммоль/л, инфаркт миокарда [ 2 ] . Необходимость продолжительного приема антигипертензивных препаратов у очень пожилых лиц вызывает оза­ боченность в связи с высокой частотой развития у них различных побочных эффектов и высокой стоимостью ме­ дикаментозной терапии. Таким образом, значение АГ у очень пожилых остается не вполне ясным. Имеются противоречивые данные о прогнозе нетяжелой гипертонии у лиц старше 80 лет по сравнению с более молодыми пациентами.

Проблемы антигипертензивной терапии у людей старше 80 лет

• ПРОТИВ:

• ЗА:

•

•

• •

Фрамингамское исследование

позитивная ассоциация

(1957,1978) - А Г фактор

между выживаемостью и АД

риска до 74 лет

после поправок по

нет пользы от лечения S H E P ,

индикаторам "poor health" и

EWPHE

наличия с-с заболеваний

Finnish study, 1988 (n=561, 88

-

2.4 10) •

исследование, 1997

Adventist Health Study, 1997 (11828 >84)

•

-

East Boston Study, 1995 (n=3657,10)

Helsinki Aging Study, 1997 (>80)

Литература

Фрамннгамское

-

Netherlands Study, 1997 (n=835, >85, 7)

к

разделу

5.1.

1. Арабидзе Г.Г., Фагард Р., Петров В.В., Стассен Я. Изолированная систолическая гипертония у пожилых // Тер.архив, 1996, 11, 77-82. 2. Abrass I. Catecholamine levels and vascular resposivness in Ageing. In Relation And Ageing, an NIH // Symposium, Biomedical Information Corpora­ tion, New York, 1986.

217

3. Amery A., Fagard R., Staessen J, Isolated systolic blood pressure ele­ vation in the elderly: mechanisms, risk and the need for further studies // J. Cardiovascular Pharm., 1989, 14, Suppl.10, 14-20. 4. Bulpitt C, Rajkumar C, Beckett N. Hypertension and the elderly // Cli­ nician's manual, London, 1999. 5. Harris Т., Lipitz L, Kleiman J., Kornoni-Huntley J. Postural change in blood pressure associated with age and systolic blood pressure. The National health and Nutrition Examination Survey tl // J. Gerontol., 1991, 46, M159-163. 6. Landsberg L. Increased sympathetic nervous system activity in the el­ derly // BJCP, 1994, Suppl. 74, 1-4, 7. Pickering T. Blood pressure measurement and detection of hyperten­ sion//Lancet, 1994, 344, 31-35. 8. Saltzberg S., Stroh J., Frishman W. Isolated systolic hypertension in the elderly: pathophisiotogy and treatment // Med. Clin. North. Am., 1988, 72, 523-47. 9. SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke by antihyper­ tensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension: fi­ nal results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program // JAMA, 1991, V.265, P. 3255-64. 10. Simon A., Levenson J., Safar M. Hemodynamic mechanisms of and therapeutic approach to systolic hypertension // J. Cardiovasc. Pharmacol., 1985, V.7, RS27. 11. Staessen J., Fagard R., Thijs L. et al For the Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial Investigators. Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hyper­ tension // Lancet, 1997, 350, 757-64. 12. Vanhanen H., Thijs L, Birkenhager et al Associations of orthoststic blood pressure fall in older patients with isolated systolic hypertension // J. Hypertens., 1996, 14(8), 943-49. 13. Zemel M., Sower J. Salt sensitivity and systolic hypertension in the el­ derly//Am. J. Cardiol., 1988, 61, 7H-12H. Литература

к разделу

5.2.

1. Первый доклад экспертов научного общества по изучению арте­ риальной гипертонии, Всероссийского научного общества кардиологов и Межведомственного совета по сердечно-сосудистым заболеваниям (ДАГ 1). Профилактика и лечение первичной артериальной гипертонии в Российской Федерации. Клин фармак и фармакотерапия 2000; 3: 5 - 3 1 . 2. Тополянский А. В., Устинова С. В., Смолякова Н. Б., Верткий А. Л. Эффективность неотложной терапии на догоспитальном этапе. ТОП-Медицина 2000; 1: 7-9. 3. Blumenfeld J. D., Laragh J. H. Management of hypertensive crises: the scientific basis for treatment decisions. Am J Hypertens 2001; 14:1154-1167.

218

Глава 5

4. Calhoun D. A. Hypertesive crisis. In Hypertension. S. Oparil, M. Weber 2000. 5. Gandhi S. K., Powers J. C, Nomeir A. M. et al. The pathogenesis of acute pulmonary edema associated with hypertension. N Engl J Med 2001; 334: 17-22. 6. Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Sixth Report. Arch Intern Med 1997; 157: 2413-46. 7. Varon J. The diagnosis and management of hypertensive crises. Chest 2000; 118:214-227. 8. Vaughan C. J., Delanty N. Hypertensive emergencies. Lancet 2000; 356:411-417. Литература

к разделу

5.3.

1. Вейн A.M., Вознесенская Т.Г, Голубев В.Л. и соавт. Заболевания вегетативной нервной системы // Медицина, М., 1991 2. Kochar М. Management of Postural Hypotension // Current Hyperten­ sion reports, 2000, 2{5), 457-62. 3. Masaki K., Schatzl J., Burchtiel C. et al Orthostatic hypotension predicts mortality in elderly men: the Honolulu Heart Program // Circulation, 1998, 98, 2290-95. 4. Shannon J., Jordan J. et al The hypertension, autonomic failure and its treatment//Hypertens., 1997, 30, 1062-67. 5. The Consensus Committee of the American Automatic Society and the American Academy of Neurology: Consensus statement on the definition of orthostatic hypotension, pure autonomic failure and multiple system atrophy //Neurology, 1996,46, 1470. Литература

к разделу 5.4.

1. Dahlof В., Lindholm L, Hansson L. et at Morbidity and mortality in the Swedish trial in old patients with hypertension (STOP-Hypertension) // Lan­ cet, 1991,338, 1281-85. 2. Forette R, Amery A., Staessen J. et al. Report on the syst-eur multicen­ tre trial. Is prevention of vascular dementia possible? The Syst-Eur vascular dementia project // Aging, 1991, 3, 4, 373-82. 3. Hakala S.-M, Tilvis RS. Determinants and significance of declining blo­ od pressure in old age // Eur. Heat J., 1998, 19, 1872-8. 4. SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke by antihyper­ tensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension: f i ­ nal results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) // JA­ MA, 1991,265, 3255-64. 5. Staessen J, Gasthuisberg C. Blood pressure in very old subjects: a di­ lemma for the clinician // Eur. Heart J., 1998, 19, 1743-1744.

Глава 6. АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТОНИЯ У П О Ж И Л Ы Х ПРИ СОЧЕТАНИИ С Д Р У Г И М И З А Б О Л Е В А Н И Я М И 6 . 1 . Артериальная болезнь сердца.

гипертония

и

ишемическая

Артериальная гипертония у пожилых лиц часто сочета­ ется с ИБС. При этом прогрессирование поражения сердца может происходить различными путями. Прежде всего, АГ является важнейшим фактором риска атеро­ склероза и сердечных катастроф, включая внезапную смерть, инфаркт м и о к а р д а , хроническую сердечную недостаточность. АГ достаточно часто сопровождается развитием г и ­ пертрофии левого желудочка, которая является само­ стоятельным фактором р и с к а сердечно-сосудистых осложнений. При АГ поражение мелких коронарных арте­ рий (артериолосклероз) наряду с ГЛЖ приводит к значи­ тельному снижению так называемого коронарного резер­ ва, что становится особенно неблагоприятным фактором в условиях развития с т е н о з и р у ю щ е г о к о р о н а р н о г о атеросклероза. В связи с вышесказанным выбор тактики ведения па­ циентов с ИБС и АГ должен быть направлен на оценку и уменьшение общего сердечно-сосудистого риска, выра­ женности органных поражений, сахарного диабета и с и м ­ птомов ИБС, тщательный контроль АД. Главной задачей лечения пациента с АГ и ишемией миокарда является уме­ ньшение сердечно-сосудистого риска с одновременно благоприятным воздействием на оба состояния. Преиму­ щество имеют гипотензивные препараты, уменьшающие потребность миокарда в кислороде и увеличивающие ко­ ронарный кровоток: b-адреноблокаторы, нитраты и анта­ гонисты кальция. В качестве дополнительных препаратов следует широко применять аспирин и гиполипидемические средства. Метаболические и антисклеротические эффекты являются вторичными критериями для выбора. Необходима коррекция факторов, усугубляющих тяжесть АГ и ИБС: тиреотоксикоза, сахарного диабета, анемии.

220

Глава 6

Сочетание с другими заболеваниями

Уровень целевого АД остается спорным. В исследовании НОТ установлена безопасность снижения АД у пациентов с ИБС до 138/83 мм рт. ст. Большое значение имеют неме­ дикаментозные меры. Патофизиология перфузии миокарда нормализации АД

при АГ.

Эффекты

Для коронарного кровотока, так же как и церебрально­ го, весьма значимо поддержание АД в узких пределах в условиях большого колебания значений системного АД. Это требование обеспечивается механизмами ауторегуляции. При хронической АГ величина колебаний АД оста­ ется такой же, как и при нормальном АД, но смещается в сторону более высоких значений. В результате пациенты с церебральными и коронарными осложнениями плохо пе­ реносят быстрое снижение АД даже до нормального уров­ ня. Имеются некоторые различия в региональной гемоди­ намике миокарда и головного мозга. Церебральный кро­ воток чувствителен к концентрации СO 2 . В случае ишемии из крови экстрагируется больше кислорода. Коронарный кровоток, напротив, зависит от насыщения артериальной крови кислородом и даже в состоянии покоя извлекает его максимальное количество, В связи с этим гипертро­ фированный ЛЖ при АГ крайне чувствителен к гипотонии. Быстрое снижение АД, особенно ДАД, опасно, причем для миокарда более, чем для головного мозга. Субэндокард наиболее уязвим при снижении перфузионного АД, веро­ ятно, вследствие большего давления на сосуды сосудов эндокарда в систолу. По тем же причинам при атеросклеротической окклюзии субэндокардиальных артерий кли­ ническая картина бывает тяжелее, чем при поражении субэпикардиальных сосудов. Базальный кровоток гипер­ трофированного миокарда практически не отличается от такового у здоровых лиц и составляет приблизительно 70 мл/мин/100г, тогда как коронарный резерв при ГЛЖ су­ щественно снижен. Имеются данные о смещении вправо диапазона ауторегуляции субэндокарда при ГЛЖ. В отли­ чие от возможного смещения церебральной ауторегуля­ ции влево к исходному уровню, подобная реадаптация для коронарного кровотока не описана.

Доказательная

221

фармакотерапия

Одним из главных достижений клинической медицины XX в. и особенно кардиологии является практика доказа­ тельной медицины, которая призвана внедрить передо­ вые научные достижения в клинику. В зависимости от имеющейся базы данных выделяют различные уровни и классы доказанности (табл. 6.1 и 6.2). Таблица 6 . 1 . Уровни доказанности А (высокий) - основан на данных многоцентровых, крупномас­ штабных, проспективных, рандомизированных исследований В (средний) - основан на данных небольших (по количеству центров и пациентов) рандомизированных исследований, тшательном анализе нерандомизированных исследований или регистров наблюдения С (низкий) - основан на соглашении экспертов Таблица 6 . 2 . Классы, определяющие абсолютные и отно­ сительные показания и противопоказания для диагностических процедур и тактики медикаментозной терапии Класс I - высокий уровень доказанности и/или общее согла­ шение о выгоде, пользе и эффективности методов диагно­ стики и лечения Класс II - методы диагностики или лечения, о пользе/эффек­ тивности которых имеются противоречивые данные клиниче­ ских исследований и/или расхождения экспертного мнения Класс II а - отчетливое преобладание данных о пользе и эф­ фективности Класс II b - менее очевидное преобладание данных о пользе и эффективности Класс ill - способы диагностики или лечения, в отношении ко­ торых существуют доказательные данные и/или общее согла­ шение о неэффективности/нецелесообразности и/или вреде применения.

222

Глава 6

Инфаркт миокарда

Сочетание с другими заболеваниями

и

артериальная

гипертония

Клиническая ситуация, обусловленная одновременно инфарктом миокарда и тяжелой или неконтролируемой гипертонией, относится к числу критических по исходу и требует одновременно быстрых, но тщательно сбаланси­ рованных вмешательств. Острая коронарная ситуация с повышением АД может быть транзиторным следствием острого стресса или следствием предшествующей, не­ редко не диагностированной ранее гипертонии. В редких случаях такая ситуация может быть обусловлена наличи­ ем истинного гипертонического криза, протекающего с коронарной недостаточностью и/или расслаивающей аневризмой аорты. При сочетании ИМ с неконтролируе­ мой гипертонией возникают 2 основных вопроса: 1. Препарат выбора для снижения АД. 2. Адекватные продолжительность и степень снижения АД для сохранения полного потенциала тромболизиса. Агрессивная терапия до нормализации АД (за исключе­ нием ситуации с расслаивающей аневризмой аорты) не требуется и может быть опасной. Как правило, достаточно снижения АД на 15-20 % в течение первых 24 ч. (табл. 6.3). По-прежнему спорен порядок действий: восстановление коронарного кровотока на фоне высокого АД или снижение АД. В первом случае повышается риск геморрагического инсульта, во втором - вероятность развития выраженной дисфункции миокарда и клапанов, а также аритмий. По-ви­ димому, требуется тактика, сочетающая с первых минут влияние на оба состояния. Практика ведения этой группы пациентов широко варьирует. К сожалению, часто наблю­ дается лишь субоптимальная тактика или применение мер с сомнительной клинической пользой. У пациентов с ИМ и высоким риском тромболизис яв­ ляется показанием класса IIб при САД > 180мм рт. ст. и Д А Д > 110 мм рт. ст. Нитроглицерин внутривенно противо­ показан пациентам с ОКС и САД < 90 мм рт. ст., а также при выраженной брадикардии (< 50 уд./мин). Данные контролируемых клинических исследований, завершившихся за последние 5 лет, позволили суще-

223

Таблица 6 . 3 . Препараты для купирования гипертониче­ ских кризов при остром коронарном с и н ­ дроме (ОКС) и ИМ Препарат

Доза

Начало и продолжи­ Комментарии тельность действия Начало в первые минуты

Нитро­ глицерин

0,5 - 0,8мкг/ кг/мин в/в

Продолжительность действия после прекра­ щения инфузии 2-3 мин.

Оптимальное введение че­ рез шприцинфузор

Нитропруссид

Начало действия мгновенноеПродолжитель0,5 - 0,8 мкг/ ность действия после кг/мин в/в . прекращения инфузии 2-3 мин.

Требуется тщательное мониторирование

ственно пересмотреть в 1999 г. тактику ведения пациен­ тов с ИМ и предшествующую версию рекомендаций 1996 г. В частности, раннее применение ББ рекомендует­ ся независимо от проведения не только тромболизиса, но и первичной ангиопластики. Эффективность раннего наз­ начения ББ установлена и при ИМ без подъема сегмента ST. Относительные показания (класс На) для применения ББ в постинфарктном периоде дополнены перенесенным ИМ без подъема сегмента ST. Применение ББ при уме­ ренной и выраженной левожелудочковой недостаточно­ сти в постинфарктном периоде переместилось из абсо­ лютных противопоказаний в относительные показания. Обозначен нижний предел САД в 100 мм рт. ст. для приме­ нения ингибиторов АПФ в первые 24 ч ИМ. Для подбора оптимальной гипотензивной терапии в постинфарктном периоде необходима оценка ряда со­ стояний и факторов риска (табл. 6.5). Острый

коронарный

синдром

иАГ

Бета-адреноблокаторы в отсутствие противопоказа­ ний являются препаратами первого выбора как для купи­ рования стенокардии, так и АГ В группах высокого риска ББ назначаются сначала в/в, затем внутрь. Используются Различные препараты и режимы. В качестве примера при-

224

Соче тание с другими за болеваниями

Глава 6

225

Таблица 6 . 5 . Обследование пациентов с АГ, перенесших инфаркт миокарда Распространенность и выраженность Состояние коронар­ стенозирования ных артерий Наличие постинфарктной стенокардии Наличие немой ишемии Дисфункция ЛЖ Морфофункциональ- ЗСН ное состояние мио­ ГЛЖ карда Аневризма ЛЖ Внутрисердечные тромбы Аритмии

Тахи/брадиаритмии Эктопические нарушения ритма Нарушение функции синусового и атриовентрикулярного узлов

Цереброваскулярная болезнь Атеросклероз сонных артерий Поражение органовРенопаренхиматозные заболевания мишеней Аневризма аорты Поражение периферических артерий Другие факторы риска

Гиперлипидемия Курение Сахарный диабет

водим схему применения метопролола: первоначально в/в медленно вводится 5 мг (за 1 -2 мин) с пошаговым уве­ личением дозы при необходимости на 5 мг с интервалом 5 мин. до достижения дозы 15 мг; в последующем через 15 мин. от последнего внутривенного введения препарат назначается внутрь в дозе 2 5 - 5 0 мг каждые 6 ч. в течение 48 ч. В дльнейшем поддерживающая доза составляет 100 мг/сутки в два приема. В/в введение должно произво­ диться под контролем ЧСС, АД и аускультативной картины в легких. Цель: урежение ритма сердечных сокращений до 60 уд./мин, уменьшение болевого синдрома. АК используются как препараты 2-й линии в дополне­ ние к нитратам и ББ (за исключением вариантной стено­ кардии). Монотерапия иифедипином абсолютно противо­ показана из-за доказанности ухудшения прогноза. Недигидропиридиновые АК (верапамил и дилтиазем) исполь-

226

Сочетание с другими заболеваниями

Глава 6

зуются либо при противопоказаниях к ББ и при нормаль­ ной функции ЛЖ, либо в дополнение к ББ при полной или частичной рефрактерности последних. Следует помнить, что комбинированное применение этих препаратов может привести к выраженному угнетению функции ЛЖ. Следо­ вательно, комбинированная терапия ББ и недигидропиридиновыми АК должна быть непродолжительной. Инги­ биторы АПФ могут применяться у всех пациентов после ОКС, осязательно при сопутствующих АГ, сахарном диа­ бете, ЗСН и дисфункции ЛЖ. Сахарный диабет, ЗСН и дис­ функция ЛЖ являются показаниями для применения инги­ биторов АПФ и на госпитальном этапе. Место ингибито­ ров АПФ определено результатами клинических исследо­ ваний, продемонстрировавших снижение летальности при остром ИМ, в постинфарктном периоде, в том числе у пациентов с сахарным диабетом. При вариантной стенокардии, развивающейся, как правило, спонтанно, с подъемом сегмента ST, высоко эф­ фективны нитраты и АК. АК применяются обычно в высо­ ких дозах: верапамил 2 4 0 - 2 8 0 мг/сут., дилтиазем 120-360 Ml/сут., нифедипин 6 0 - 1 2 0 мг/сут. При неэффек­ тивности вышеописанной терапии показана комбиниро­ ванная терапия с добавлением другого класса - АК или пролонгированных нитратов. Имеются предварительные данные об эффективности а-блокаторов, особенно у па­ циентов, полностью или частично рефрактерных к антаго­ нистам кальция и нитратам. Таблица 6 . 6 . Острые коронарные синдромы и гипотен­ зивная терапия (АСС/АНА) Госпитальная практика Класс 1 1. Нитроглицерин сублингвапьно + в/в, затем в виде спрея и/или внутрь для быстрого устранения болевого синдрома и снижения повышенного АД (уровень доказанности С). 2. р-адреноблокаторы: первая доза в/в, при сохраняющее­ ся болевом синдроме (и повышенном АД) последующее назна-

227

чение внутрь при отсутствии противопоказаний (уровень дока­ занности В). 3 а. При противопоказаниях к р-адреноблокаторам - недигидропиридиновые антагонисты кальция (верапамил или дилтиа­ зем) (уровень доказанности В). 3 б. Недигидропиридиновые антагонисты кальция (верапа­ мил или дилтиазем) можно применять в качестве средств перво­ го выбора при отсутствии выраженной дисфункции левого желу­ дочка (уровень доказанности В). 4. При неконтролируемой нитроглицерином и/или b-адреноблокаторами (при сопутствующих дисфункции ЛЖ и сердечной недостаточности), и/или недигидропиридиновыми антагониста­ ми кальция (при противопоказаниях к р-адреноблокаторам или отсутствии выраженной дисфункции левого желудочка) гиперто­ нии - ингибиторы АПФ (уровень доказанности В). 5. Ингибиторы АПФ показаны всем пациентам с острым ко­ ронарным синдромом и АГ при наличии сахарного диабета (уро­ вень доказанности В). 6. Препаратами первого выбора для пациентов с вариантной стенокардией (с нормальной коронарограммой или с необструктивным поражением коронарных артерий) являются нитраты и антагонисты кальция. Класс II а 1. Длительно действующие антагонисты кальция при сохра­ няющейся АГ и/или ишемии при неэффективности предше­ ствующей терапии нитратами и Р-адреноблокаторами (уровень доказанности С). 2. Ингибиторы АПФ всем пациентам после ОКС (уровень до­ казанности В). Класс II b 1. Недигидропиридиновые АК с замедленным высвобождени­ ем вместо р-адреноблокаторов (уровень доказанности В). 2. Дигидропиридиновые АК немедленного высвобождения в дополнение к р-адреноблокаторам (уровень доказанности В). Класс III 1. Дигидропиридиновые АК немедленного высвобождения без р-адреноблокаторов (уровень доказанности А). Практика последующего наблюдения Класс 1 1. Достижение целевого (фармакотерапевтического) АД < 130/85 мм рт ст. (уровень доказанности А).

228

Глава 6

;

2. Особое внимание в группе пожилых пациентов из-за повы­ шенной чувствительности к гипотензивным средствам и изме­ ненной фармакокинетикой большинства препаратов (уровень доказанности В), b-адреноблокаторы при отсутствии противо­ показаний. 3. Ингибиторы АПФ всем пациентам с АГ, сахарным диабе­ том, наличием ЗСН, дисфункции ЛЖ (ФВ < 40 %) (уровень дока­ занности А). Гипотензивная

терапия

и

стабильная

стенокардия

напряжения

Больные с АГ и стабильной стенокардией по показате­ лям сердечно-сосудистой заболеваемости и летальности относятся к группе очень высокого риска. Польза и безо­ пасность коррекции АГ в этой группе убедительно доказа­ ны. Медикаментозная терапия должна сочетаться с неме­ дикаментозными мерами. Особенно оправданы активные действия в группе пожилых пациентов с АГ. В недавно про­ веденном мета-анализе было установлено существенно большее снижение абсолютного риска ИБС у пожилых па­ циентов по сравнению с более молодыми: 2,7 против 1,0 на 1000 пациенто/лет соответственно. К сожалению, в ре­ альной практике в этой группе распространена тактика менее агрессивной коррекции АГ С учетом вышеизложен­ ного гипотензивная терапия у пожилых пациентов отно­ сится к абсолютно показанным мерам. Первоочередной задачей гипотензивной терапии при стабильной стено­ кардии является снижение АД, сочетающееся с устране­ нием болевого синдрома и уменьшением ишемии. Клас­ сом-лидером являются ББ, доза которых титруется по уменьшению ЧСС до 55-60 уд./мин. При сохраняющемся, достаточно выраженном, болевом синдроме и неконтро­ лируемой АГ без нарушений проводимости возможно снижение ЧСС до 50 уд/мин. Адекватно подобранная доза ББ должна обеспечивать ограничение учащения ЧСС при нагрузке до 75 % исходного уровня. АК (за исключением короткодействующего нифедипина) снижают сопротивление коронарных сосудов, увели­ чивают коронарный кровоток, прежде всего в субэпикар-

Сочетание с другими заболеваниями

229

Таблица 6 . 7 . Абсолютные и относительные противопокаАбсолютные противопоказания Гипотония Симптомная брадикардия Выраженное нарушение атриовентрикулярной проводимости Декомпенсированная ЗСН Обострение бронхообструктивного заболевания Относительные противопоказания Противопоказание

Тактика при наличии показаний

Бронхоспазм

Использование селективных b1-адреноблокаторов Брадикардия Использование низких доз ББ или ББ с внутренней симпатомиметической актив­ ностью Сердечная недо­ Начало терапии в стабильном периоде с статочность малых доз с постепенным наращиванием Сахарный диабет Использование селективных b1-адреноблокаторов Синдром Рейно Использование селективных р1-адреноблокаторов диальном бассейне, и уменьшаю тпотребность миокарда в кислороде. Тактика применения гипотензивных препа­ ратов приведена в табл. 6.8. Таблица 6 . 8 . Гипотензивные средства и стабильная стенокардия напряжения Терапия для профилактики ИМ и уменьшения выра­ женности симптомов стабильной стенокардии Класс 1 1. ББ в качестве средства первого выбора при отсут­ ствии противопоказаний у пациентов, перенесших ИМ (уровень доказанности А). 2. ББ в качестве средства первого выбора при отсут­ ствии противопоказаний у пациентов без ИМ в анамнезе ( уровень доказанности В),

230

Сочетание с другими заболеваниями

Глава 6

3. Антагонисты кальция (за исключением короткодей­ ствующих дигидропиридинов) и/или пролонгированные нитраты в качестве препаратов первого выбора при непе­ реносимости или противопоказаниях к ББ (уровень дока­ занности В). 4. Антагонисты кальция (за исключением короткодей­ ствующих дигидропиридинов) и/или пролонгированные нитраты в дополнение к ББ при их недостаточной эффек­ тивности (уровень доказанности В). 5. Антагонисты кальция (за исключением коротко­ действующих дигидропиридинов) и/или пролонгиро­ ванные нитраты в качестве замены ББ при их неперено­ симости (уровень доказанности С). К л а с с II b

1. Недигидропиридиновые пролонгированные АК как препараты первого выбора вместо ББ (уровень доказан­ ности В). Гипотензвивные средства для коррекции факторов р и с к а и с н и ж е н и я р и с к а ИБС

1. Лечение АГ по стандартам ВОЗ-МОАГ 1999, ДАГ-1, 2000 (уровень доказанности А). 2. При наличии гипертонии, дислипидемии и сахарно­ го диабета снижение избыточного веса (уровень дока­ занности С). Антиатеросклеротические эффекты гипотензивных препаратов

Антиатеросклеротические, как, впрочем, и метаболи­ ческие, эффекты гипотензивных препаратов являются дополнительным основанием для индивидуального вы­ бора. Наибольшие надежды по влиянию на атеросклеротический процесс связаны с ИАПФ и АК. Доказательную базу по ИАПФ можно представить по трем номинациям: 1. Завершившиеся исследования с положительным результатом TREND, HOPE, SECURE. 2. Завершившиеся исследования с отрицательным результатом: QUIET. 3. Продолжающиеся исследования: EUROPA, PEACE, PHYLLIS.

231

Помимо антиатеросклеротических эффектов кардиопротективное действие ИАПФ связывают со следующими механизмами: 1. Уменьшение/устранение последствий нейрогуморальной активации. 2. Уменьшение/предупреждение ремоделирования левого желудочка (предупреждение дилатацин ЛЖ, уве­ личение ФВ без увеличения ЧСС). 3. Уменьшение частоты желудочковой тахикардии. 4. Антиишемические эффекты. 5. Уменьшение пред- и постнагрузки, адренергической стимуляции с замедлением ЧСС и улучшением субэндокардиальой перфузии, репаративное действие на коронарные сосуды. 6. Активация физиологического фибринолиза. В отношении антиатеросклеротических свойств АК также имеются противоречивые данные: 1. Исследования, подтвердившие регресс: INTACT, MHIS, PREVENT, ELSA 2. Исследования, не подтвердившие регресс: MIDAS. 3. Незавершенные исследования: CAMELOT, ENCORE. Экспертное заключение по антиатеросклеротическим эф­ фектам АК таково: АК улучшают течение атеросклероза, но их эффект несравнимо меньше (как и у ИАПФ), чем у липидснижающих препаратов; АК замедляют появление новых или прогрессирование умеренных повреждений (стенозы < 20 % ) . 6.2. Артериальная гипертония и сердечная недоста­ точность Патогенез

возрастных

изменений

миокарда

Физиологические изменения, происходящие в сердеч­ но-сосудистой системе в процессе старения человече­ ского организма, характеризуются уменьшением способ­ ности миокарда к диастолическому расслаблению при физической нагрузке и в покое при сохраненной систоли­ ческой функции, повышением общего периферического

232

Сочетание с другими за болеваниями

Глава 6

сосудистого сопротивления (ОПСС) и снижением функ­ ции рецепторного аппарата [ 1 ] . Это подтверждается большим количеством проведен­ ных неинвазивных исследований диастолической функ­ ции. Среди здоровых людей во Фрамингемском исследо­ вании [2] возраст являлся предрасполагающим факто­ ром, влияющим на допплеровские показатели диастоли­ ческой функции с коэффициентом корреляции Пирсона -0,80 между возрастом и соотношением уровня Е/А. | Анализ возрастных различий клинических и параклини­ ческих показателей у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) выявил тенденцию к уменьше­ нию ЧСС у лиц старших возрастных групп, в то время как уровень норадреналина плазмы крови у них достоверно увеличивался [R.Cody, 1989]. По-видимому, это связано со снижением функции рецепторного аппарата у больных пожилого и старческого возраста с ХСН. ] В ряде исследований продемонстрировано, что ангиотензин II обладает негативным влиянием на диастолическую функцию посредством ухудшения расслабления миокарда левого желудочка и стимуляции миокардиального фиброза [ 1 ] . Таким образом, указанные изменения, наблюдаемые у пациентов старших возрастных групп, страдающих ХСН, подтверждают гипотезу о наличии полиорганной недоста­ точности у данного контингента людей, обусловленной как физиологическими изменениями различных органов и систем в процессе старения, так и присоединившейся па­ тологией. Гипертония, включая ИСАГ, еще больше снижа­ ет диастолическую функцию у лиц пожилого возраста. Патогенез больных

с

диастолической

дисфункции

у

пожилых

гипертонией

АГ остается важным фактором риска развития сердеч­ ной недостаточности. Особое в связи с этим имеет эф­ фект широкого применения антигипертензивных препа­ ратов [ 3 ] .

233

Таблица 6 . 9 . Морфофункциональные сдвиги при сердечной недостаточности

У пациентов с АГ чаще встречается диастолическая дисфункция миокарда или ее сочетание с систолической [ 3 ] . Диастолическая дисфункция чаще обнаруживается у пожилых пациентов в связи с тем, что они более чувстви­ тельны к факторам, вызывающим диастолические рас­ стройства, такие как гипертония, тахикардия, ишемия. Кроме того, с возрастом увеличивается масса миокарда и ухудшаются его эластические свойства. Таким образом, в будущем следует ожидать увеличения роли диастоличе­ ской дисфункции среди патогенетических причин ХСН в связи с общим «постарением» населения. Так, п о д а н н ы м McDermott, в период с 1987 по 1993 г. число пациентов с

234

Сочетание с другими за болеваниями

Гпава 6

Таблица 6 . 1 0 . Проявления, причины и последствия систолической и диастолической дисфункции миокарда Дисфункция миокарда Систолическая

Диастолическая Нарушение

Активного расслабления и / Способности изгонять кровь в или повышение пассивной сосудистое русло жесткости Причина Снижение количества и / или Гипертрофия, фиброз или инфункциональной активности фильтративное поражение кардиомицитов Последствия Увеличение объема полостей Повышение давления напол­ сердца и снижение фракции нения желудочков и застой крови в легких выброса

Р и с . 6 . 1 . Причины нарушения наполнения сердца

235

ХСН, развившейся на фоне диастолической дисфункции, увеличилось с 36 до 4 4 % , т. е. п р и р о с т составил 1,0-1,5 % ежегодно [ 4 ] . Патогенез диастолической д и с ф у н к ц и и у пожилых больных связан с длительным наличием повышенного ар­ териального давления, сопровождающимся гипертрофи­ ей кардиомиоцитов, то есть развитием гипертрофии мио­ карда левого желудочка, утолщением его стенок. При этом напряжение миокардиальной стенки прямо пропор­ ционально давлению и радиусу полости левого желудочка и обратно пропорционально толщине стенки миокарда [ 5 ] . Снижение этого напряжения осуществляется благо­ даря утолщению миокардиальной стенки, одновременно увеличивается ригидность миокарда левого желудочка, повышается его масса и нарушается его заполнение кро­ вью в диастолу. Происходит замедление сокращения миоцитов и удлинение процесса сокращения миокарда, а процесс расслабления укорачивается. В связи с ростом толщины миокардиальной стенки диастолическое давле­ ние увеличивается, что может приводить к застою в ма­ лом круге кровообращения и появлению признаков хро­ нической сердечной недостаточности при нормальном сердечном выбросе [ 6 ] . Присоединение тахикардии еще более сокращает длительность диастолы, способствуя прогрессированию диастолической дисфункции. Необходимо отметить, что с возрастом при гипертонии происходят изменения и других компонентов сердечно­ сосудистой системы [ 2 ] . Становясь ригидным, коллаген является причиной склероза и фиброза сосудов, хорд клапанов сердца. Диастолическая дисфункция проблему ХСН

-

современный

взгляд

на

Изучению влияния систолической дисфункции левого желудочка на прогноз в плане ХСН посвящены многочи­ сленные исследования [ 8 - 1 5 ] , влияние диастолической дисфункции изучено значительно меньше [ 1 6 - 2 1 ] . Ю.Н. Беленков подчеркивает, что в последние годы по­ явилось множество клинических подтверждений, ставя­ щих под сомнение постулат о главенствующей роли си-

236

Сочетание

Глава 6

столической дисфункции в возникновении ХСН и прог­ нозе больных. Все чаще встречаются данные о большой значимости диастолической дисфункции в этих процес­ сах [ 7 ] . Плохая сократимость и низкая фракция выброса левого желудочка не всегда однозначно предопределяют тяжесть декомпенсации, толерантность к нагрузкам и прогноз больных ХСН [ 4 ] . По данным Н. Echeverria, 1983, A. Dougherty, 1984, у 7з больных с клинически очевидной сердечной недостаточностью развитие декомпенсации не было связано с явным нарушением сократительной спо­ собности миокарда. J. Wilson, 1983, Kelly, 1990, В. Griffin, 1991, выявили, что фракция выброса левого желудочка не всегда является достоверным предиктором смертности больных ХСН. Некоторые работы [22] показали, что у 30 40 % больных ХСН клиника сердечной недостаточности обусловлена нарушениями не систолической, а диастоли­ ческой функции ЛЖ. Рис. 6 . 2 . Основные последствия дисфункции миокарда

В зависимости от тяжести диастолических нарушений выделяют следующие типы трансмитрального диастолического спектра: 1 - спектр с нарушенным расслаблением ЛЖ, 2 - «псевдонормальный» спектр, 3 - рестриктивный спектр (рис. 6.3) [30].

с

другими

заболеваниями

237

Рис. 6 . 3 . Типы трансмитрального диастолического спектра

Спектр

с

нарушенным

расслаблением

ЛЖ.

Данный

спектр нарушений характерен для лиц пожилого возраста, являясь отражением лишь возрастных изменений мио­ карда. Замедление расслабления ЛЖ приводит к ограни­ ченному поступлению крови в ЛЖ, в раннюю диастолу, что, по закону Франка-Старлинга, увеличивает силу предсердного сокращения (величины пика А). Уменьшение на­ полнения ЛЖ в раннюю диастолу приводит к замедленно­ му выравниванию давлений в ЛП и ЛЖ (удлинение DT времени замедления кровотока раннего диастолического наполнения ЛЖ). При данном типе нарушений диастолическое наполнение ЛЖ сохраняется на нормальном уров­ не, не сопровождаясь повышением венозного легочного давления. «Псевдонормальный» спектр. Отражает нарушение не только процессов расслабления, но и снижения податли­ вости стенок ЛЖ. Поддержание сердечного выброса мо­ жет осуществляться только путем повышения легочного венозного давления, что приводит к появлению признаков венозного застоя в легких. Вследствие повышения давле­ ния в ЛП наблюдается нормализация пика Е, уменьшение времени ИВР, укорочение DT, и, несмотря на выраженные

238

Глава 6

нарушения диастолической функции, происходит «псев­ донормализация» трансмитрального спектра. Рестриктивный спектр. Прогрессирующее увеличение жесткости стенок ЛЖ приводит к дальнейшему повыше­ нию давления в ЛП, проявляясь еще большим укорочени­ ем времени замедления кровотока раннего диастоличе­ ского наполнения ЛЖ, снижение пика А вплоть до его исчезновения. В ряде исследований показатели диастолической дис­ функции в большей степени, чем сократимость миокарда, коррелируют не только с клиническими и инструменталь­ ными маркерами декомпенсации, но даже с качеством жизни больных ХСН. В одной из работ было показано, что уровень качества жизни, измеренный у 92 больных ХСН, практически не связан с сократительной способностью сердца и ФВЛЖ (r=0,03; р >0,1), но имеет достоверную (хотя и слабую) связь с диастолическим индексом Ve/Va (г=0,26; р=0,05) [ 4 ] . Оценка диастолической функции еще не стала обяза­ тельной процедурой, что во многом обусловлено отсут­ ствием проверенных и точных методов ее определения. Тем не менее уже сейчас не вызывает сомнения, что именно диастолические расстройства ответственны за тяжесть декомпенсации сердечной деятельности и выра­ женность клинических проявлений ХСН. Диастолические маркеры точнее систолических отражают функциональ­ ное состояние миокарда и его резерв (способность к вы­ полнению нагрузки), а также надежнее других гемодинамических параметров могут быть использованы для оцен­ ки качества жизни и эффективности лечебных мероприя­ тий. Кроме того, существуют все предпосылки к исполь­ зованию диастолических индексов в качестве предикто­ ров прогноза при сердечной недостаточности. Необходимо отметить, что для больных с диастоличе­ ской сердечной недостаточностью характерен лучший прогноз, чем для больных с систолической ХСН: уровень годичной летальности составляет 5-12 % против 15-30 % соответственно [23]. Однако смертность пациентов с с и ­ столической ХСН постоянно снижается, а у пациентов с

Сочетание с другими заболеваниями

239

Таблица 6 . 1 1 - Клинические проявления сердечной недостаточности Симптомы

Метаболические нарушения

Одышка Ортопноэ Слабость Тахикардия Кардиомегалия

Азотемия Гипонатриемия Гипокалиемия Гипомагниемия Гиперурикемия

Ритм галопа Ацидоз/алкалоз Застойные хрипы в легких Гипоксия Периферические отеки Снижение max V02 Скопление жидкости в полостях Гепатомегалия Набухание яремных вен Артериальная гипо-/гипертония Венозная гипертония Желудочно-кишечные нарушения Никтурия Нарушения со стороны ЦНС Кахексия диастолической сердечной недостаточностью из года в год остается на одном уровне [ 4 ] . Причиной этому являет­ ся отсутствие эффективных средств лечения диастоличе­ ской ХСН. Лечение ных с АГ

сердечной

недостаточности

у пожилых

боль-

Немедикаментозная терапия ХСН лиц пожилого возра­ ста с гипертонией включает ограничение употребления повареной соли до 5-6 г в сут., снижение массы тела при ожирении (индекс массы тела более 30 кг/м 2 ), соблюде­ ние г и п о л и п и д е м и ч е с к о й диеты при дислипидемиях, ограничение потребления жидкости до 1-1,5 л в сут., ис­ ключение приема алкоголя, прекращение курения, регу­ лярную умеренную (с учетом состояния больного, исклю-

240

Сочетание с другими заболеваниями

Глава 6

чая периоды острой или декомпенсированной ХСН) физи­ ческую активность с интенсивностью, комфортной для данного пациента. Принимая во внимание тот факт, что АГ является важ­ нейшим фактором риска развития сердечной недоста­ точности, особенно у лиц пожилого возраста, становится очевидным, что антигипертензивная терапия может пре­ дотвратить развитие ХСН или замедлить ее прогрессирование. Так, в одном плацебо-контролируемом исследо­ вании у пациентов, получавших гипотензивное лечение, частота развития сердечной недостаточности снизилась на 52 % по сравнению с больными, не принимавшими препараты [24] Фрамингемское исследование показало, что чем ра­ ньше будет выявлена АГ и начата гипотензивная терапия, тем больше будет шансов предотвратить развитие ХСН [ 2 5 ] . На сегодняшний день мы не располагаем ис­ черпывающими данными, касающимися лечения ХСН, связанной с диастолической дисфункцией. Тем не менее ряд авторов предлагают следующие основные пути фар­ макологического воздействия на диастолическую дис­ функцию левого желудочка [ 2 6 ] : снизить центральное АД, повысить уровень релаксации левого желудочка, умень­ шить ригидность и толщину стенки левого желудочка и предотвратить отложение в стенке соединительной тка­ ни. Вторичная цель терапии - улучшение коронарного кровотока и снижение ишемии миокарда. При лечении лиц пожилого возраста необходимо учи­ тывать следующие проблемы [27]: • необходимость лечения основного и сопутствующих заболеваний с учетом полиморбидности, в то время как данные «доказательной медицины» практически отсут­ ствуют, потому что пациенты с тяжелой сопутствующей патологией исключаются из многоцентровых исследова­ ний. Частыми сопутствующими заболеваниями являются почечная недостаточность, хронические обструктивные заболевания легких, сахарный диабет, заболевания су­ ставов, инсульт и анемия. Данные пациенты часто одно­ временно получают сразу несколько медикаментов, что

241

увеличивает риск нежелательных лекарственных взаимо­ действий и снижает приверженность пациентов лечению; • изменение фармакокинетики и фармакодинамики ле­ карственных препаратов у лиц старших возрастных групп; • коррекция доз лекарственных средств с учетом воз­ растного снижения функций различных органов и систем; • частое развитие нежелательных явлений (побочных ре­ акций) при медикаментозном лечении; • снижение приверженности больного к лечению, неред­ ко за счет снижения памяти и/или интеллекта. Пожилые люди с ХСН часто страдают от хронической боли, обусловленной остеоартрозом, что вынуждает их принимать НПВС, которые снижают эффективность ИАПФ, БАБ, диуретиков. Предпочтение среди пожилых лиц отдается НПВС нового поколения (мелоксикам). В связи с изменением фармакокинетических и фармакодинамических характеристик сердечно-сосудистых препаратов у пожилых людей к лечению и подбору доз следует подходить с особой тщательностью. В некоторых случаях необходимо использование половинных доз пре­ паратов. Особое внимание следует уделить наличию дис­ функции почек, поскольку ряд сердечно-сосудистых средств, часто используемых при СН (большинство инги­ биторов АПФ и дигоксин), выводятся в виде активных ме­ таболитов почками. Диастолическая дисфункция наряду со снижением чувствительности рецепторного аппарата и ортостатической дисрегуляцией АД, малоподвижный об­ раз жизни, ухудшение физического состояния и уменьше­ ние скелетной массы, изменение привычек питания, веду­ щее к снижению потребления калорий и белков, являются моментами, осложняющими терапию ХСН у лиц старших возрастных групп [ 2 8 ] . Ингибиторы

АПФ

Ингибиторы АПФ - это средства выбора при лечении пожилых больных с сердечной недостаточностью, так как их применение вызывает не только снижение АД, но и ре­ гресс ГЛЖ. В основном у пожилых лиц эти препараты эф-

242

Сочетание с другими заболеваниями

Глава 6

фективны и хорошо переносятся. Ввиду высокой вероят­ ности развития гипотонии и замедленной экскреции пре­ паратов для пожилых больных целесообразно подбирать малые дозы ингибиторов АПФ. Рекомендуется начинать лечение под непосредственным контролем врача с на­ блюдением за АД (как в горизонтальном, так и вертикаль­ ном положении), функцией почек и уровнем калия в сыво­ ротке. Лечение можно начать и вне стационара по схеме, предусматривающей медленный подбор малых доз. Диуретическая

терапия

Тиазиды у пожилых лиц обычно неэффективны, по­ скольку с возрастом отмечается снижение гломерулярной фильтрации. Снижение абсорбции и биодоступности и увеличение времени выведения тиазидов и петлевых диу­ ретиков могут отсрочить начало действия, увеличить про­ должительность действия и в ряде случаев снизить эф­ фективность препаратов. С другой стороны, диуретики провоцируют развитие ортостатической гипотонии и/или дальнейшее ухудшение почечной функции. У пожилых от­ мечается замедление выведения калийсберегающих диу­ ретиков (амилорида и триамтерена) из организма. Гиперкалиемия чаще всего развивается на фоне комбиниро­ ванного приема калийсберегающих диуретиков и ингиби­ торов АПФ или нестероидных противовоспалительных средств. Бета - блокаторы

Как ни странно, р-блокаторы достаточно хорошо пере­ носятся пожилыми пациентами (естественно, при условии тщательного исключения противопоказаний к их назначе­ нию: дисфункции синусового узла, атриовентрикулярной блокады, хронических обструктивных заболеваний легких). Большинство р-блокаторов, применяемых при СН, вы­ водятся из организма через печень и, соответственно, не требуют уменьшения дозы при нарушении функции почек. Эти средства рассматриваются в качестве эффективных препаратов, улучшающих диастолическую функцию по­ средством удлинения периода диастолы и уменьшения

243

потребности миокарда в кислороде. Однако терапию р-блокаторами следует начинать с минимальных доз, при этом титрование необходимо осуществлять в течение длительного периода. Отказ от назначения b-блокаторов только лишь на основании пожилого возраста пациента не оправдан. Антагонисты

кальция

Антагонисты кальция с их негативным инотропным и хронотропным эффектом должны применяться с большой осторожностью [ 2 9 ] . Имеются данные о безопасности применения у пожилых больных с сердечной недостаточ­ ностью амлодипина и фелодипина. Сердечные

гликозиды

Пожилые больные более подвержены побочным дей­ ствиям дигоксина. Поскольку дигоксин выводится в актив­ ной форме главным образом через почки, у больных стар­ ше 70 лет средний период полувыведения препарата из организма увеличивается в 2-3 раза. При повышении уровня креатинина рекомендуется назначение низких доз дигоксина. Вазодилататоры

Пожилым пациентам венорасширяющие препараты (нитраты, гидралазин и их комбинация) следует назначать с особой осторожностью ввиду риска гипотонии. Имеется мало данных относительно эффективности и безопасно­ сти вазодилататоров при лечении пожилых больных с СН. 6.3. Артериальная гипертония и сосудистые заболе­ вания мозга Инфаркт

и

ишемическое

повреждение

мозга

Инсульт не является феноменом «все или ничего», и незначительное снижение церебрального кровотока мо­ жет привести к транзиторному нарушению функций. Уме­ ренное снижение кровотока также может быть обратимым и не приводить к повреждению вещества мозга, но если

244

Глава 6

оно сохраняется на протяжении более 2-3 ч., то неизбеж­ но прогрессирует в инфаркт мозга. Как правило, боль­ шинство инсультов сопровождаются развитием централь­ ной зоны тяжелого повреждения, окруженной тканью с по­ тенциально обратимым умеренным снижением кровото­ ка. Эта окружающая зона называется зоной ишемического повреждения. Восстановление нормального кровотока в этой зоне в течение нескольких часов может привести к восстановлению функций, определяемых этой областью головного мозга, и, следовательно, к существенному кли­ ническому улучшению. Именно с восстановлением крово­ тока в этой прилегающей к зоне некроза области связана • Ишемическое поражение головного мозга обусло­ влено гипоперфузией. Причинами критического снижения мозгового кровотока могут быть эмболизация или тромбоз артериол и гемодинамическая недостаточность. • Степень и продолжительность гипоперфузии опре­ деляют тяжесть ишемического повреждения мозга. • Клиническая симптоматика ишемии мозга зависит от ее локализации и не отражает причины ее разви­ тия. • Понимание патогенеза церебральной ишемии необходимо для выбора адекватного лечения паци­ ента с ишемическим инсультом. • В отличие от окклюзии коронарных артерий, практи­ чески неизбежно приводящей к развитию инфаркта миокарда, окклюзия сонных или внутричерепных артерий реже приводит к локальному ишемическому некрозу мозга, так как мозговой кровоток отли­ чает большое количество коллатералей. • У пожилых людей инсульты развиваются чаще, чем инфаркт миокарда. Факторами, определяющими эти различия, являются преимущественное атеросклеротическое поражение артерий, кровоснабжающих головной мозг; наличие мерцательной аритмии и низкого сердечного выброса повышает риск развития эмболии сосудов мозга.

Сочетание с другими заболеваниями

245

способность тромболитиков и некоторых других препара­ тов улучшать прогноз после инсульта. Транзиторная

ишемическая

атака

(преходящее

нару­

шение мозгового кровообращения) Транзиторная ишемическая атака (ТИА) является э п и ­ зодом очаговой церебральной дисфункции преимуще­ ственного сосудистого генеза и характеризуется внезап­ ным началом и завершением, обычно продолжается в те­ чение нескольких минут, но всегда менее 24 ч. Диффе­ ренциальный диагноз можно проводить с мигренью и эпилепсией. ТИА является прогностическим критерием повышенного риска инфаркта миокарда и ишемического инсульта. Симптомы ТИА варьируют и зависят от вовлеченной территории артерий (таблица 6.12). Таблица 6 . 1 2 . Области кровоснабжения сонной и вертебробазилярной артерий Основные ветви Бассейн внутренней сонной артерии

Бассейн вертебробазилярной артерии

Глазная а. Передняя мозговая а. Передняя хориодальная а. Средняя мозговая а. Задняя мозговая а. (20% больных)

Области кровоснабжения Глаза Полушария мозга Глубокое серое и белое вещество долей мозга Кора мозга (за исклю­ чением затылочного бассейна)

Задняя нижняя мозговая а. Внутреннее ухо Передняя нижняя Мозжечок мозговая а. Верхняя мозжечковая а. Полушария мозга Пенетрирующие ветви Таламус Затылочная доля Задняя мозговая а. (80% больных)

Тактика ведения пациентов зависит от вовлеченного сосудистого бассейна: пациентам с ТИА, обусловленной нарушением кровотока в области сонных артерий, может

246

Сочетание с другими заболеваниями

Глава 6

Таблица 6 . 1 3 . Поражение головного мозга при АГ Патология

Основные характеристики и клиниче­ ские проявления

Острые нарушения мозгового кровообращения Внезапное развитие очаговых и общемоз­ Инсульт (ишемиговых нарушений с расстройством созна­ ческий, геморра­ ния продолжительностью более 24 ч или гический) приводящее к смерти Транзиторная ишемическая атака

Внезапное возникновение очаговых и/или общемозговых симптомов у больного с АГ продолжительностью менее 24 ч с полным восстановлением нарушенных функций

Хронические формы сосудистой патологии мозга Появление субъективных жалоб (головная боль, головокружение, шум в голове, сни­ жение памяти и работоспособности - не менее двух указанных жалоб) у больного АГ. Начальные про­ Субъективные жалобы отмечаются по­ явления недоста­ стоянно или часто (еженедельно) в тече­ точности кровос­ ние не менее трех последних месяцев. набжения мозга Возникновение данного синдрома у боль­ ного с АГ указывает на более высокий риск развития инсульта по сравнению с боль­ ными АГ без него Преимущественное поражение интрацеребральных артерий Субкортикальная артериолосклеротическая энцефалопатия (атрофия подкорко­ Гипертоническая вого белого вещества, синдром Виндисциркуляторная свангера) Лакунарные инфаркты (глубокие отделы энцефалопатия мозга, бассейн интрацеребральных арте­ рий) - ассоциация с АГ 90-97 % Сосудистая деменция Микроаневризмы Шарко-Бушара

247

понадобиться хирургическое вмешательство, что, как правило, не требуется для транзиторных ишемических атак в вертебробазилярном бассейне. Эндартерэктомия сонных артерий существенно уменьшает риск инсульта у пациентов со степенью стеноза > 70 %. Таким образом, пациентам с ТИА в бассейне сонных артерий в первую очередь требуется визуализация сосудов. Исследование ткани мозга при ТИА, для которой характерно быстрое разрешение симптомов, может быть неинформативно: при компьютерной томографии, магнитно-резонансном исследовании признаки острого церебрального инфаркта выявляются лишь у небольшого количества пациентов. Пациенты, у которых компьютерная томография выявляет феномен разрежения (рарификации) белого вещества мозга - лейкоариоз, - имеют более высокий риск после­ дующих инсультов. Однако эти находки не влияют на так­ тику ведения пациентов. Редко при визуализации мозга у пациентов с симптомами, напоминающими ТИА, выявля­ ется глиома, которая требует другого лечения. Механиз­ мы развития ТИА и инфаркта мозга принципиально не от­ личаются.

Острая

гипертоническая

энцефалопатия

Патофизиология

В недалеком прошлом предполагалось, что гипертони­ ческая энцефалопатия является результатом спазма цере­ бральных сосудов. Эта гипотеза, по крайней мере частич­ но, основывалась на том, что в эксперименте во время острой гипертензии у животных отмечалось выраженное сужение церебральных артериол, при этом отмечалось че­ редование дилатированных и суженных сегментов. В даль­ нейшем аналогичная картина, напоминающая четки, была выявлена при исследовании состояния глазного дна у па­ циентов с гипертонической энцефалопатией. Эти наблю­ дения явились основанием для предположения о т о м , что суженные сегменты сетчатки и церебральные сосуды на­ ходились в состоянии спазма, и что именно этот вазоспазм был причиной церебральной ишемии и гипертони-

248

Сочетание с другими заболеваниями

Глава 6

ческой энцефалопатии. Однако в последующем было уста­ новлено, что в артериях, напоминающих четки, суженные части являются нормальными фрагментами сосудов. Нормальной реакцией мозговых сосудов в ответ на повышение АД является констрикция, таким образом сосуды осуществляют ауторегуляцию и предупреждают резкое увеличение мозгового кровотока в периоды суще­ ственного повышения АД. Ауторегуляция мозгового кро­ вотока - это физиологический механизм поддержания постоянного церебрального кровотока при широких коле­ баниях АД. Нормальный диапазон ауторегуляции соста­ вляет 60-150 мм рт ст. для уровня среднего АД (диастолическое АД +1/з пульсового давления). При истощении ауторегуляторного резерва часть сосудов расширяется, что и является причиной четкообразного вида. Первона­ чальным местом повреждения функционирования гематоэнцефалического барьера во время острого повышения АД являются церебральные венулы, а не капилляры и не артериолы, как часто предполагается. Когда ауторегуляторный резерв в мозговых сосудах истощается, мелкие артерии и артериолы расширяются, увеличивается моз­ говой кровоток, повышается давление в микроциркуляторном русле. Мозговые артерии защищены слоем гладкомышечных клеток, поэтому стресс в капиллярах не приводит к существенному увеличению их диаметра. Мозговые венулы являются наиболее уязвимыми, так как их диаметр существенно больше и они не имеют защитно­ го слоя гладкомышечных клеток. В норме симпатический тонус играет незначительную роль в поддержании тонуса мозговых артерий, но во время внезапного повышения АД он оказывает защитное действие, вызывая их сужение. Таким образом, симпатический тонус препятствует увели­ чению мозгового кровотока во время внезапного повыше­ ния АД и вместе с тем защищает гематоэнцефалический барьер дистальных сосудов от повреждения. Гипертоническая энцефалопатия может быть также связана с локальным отеком головного мозга или быть следствием локальных изменений транспорта ионов и нейромедиаторов с вторичным ухудшением функциони­ рования нейронов.

249

Рис. 6 . 4 . Ауторегуляция церебрального кровотока

* Гипертоническая энцефалопатия является ургентным состоянием, которое характеризуется АГ, головной болью, неврологическими симпто­ мами, подвергающимися обратному развитию по мере снижения АД. Быстрый регресс неврологи­ ческой симптоматики является ключевым аспек­ том, подтверждающим диагноз. * Гипертоническая энцефалопатия частично явля­ ется результатом выраженной дилятации сосу­ дов мозга и нарушения функционирования гематоэнцефалического барьера, особенно постка­ пиллярных венул. * Симпатический тонус защищают церебральную микроциркуляцию от повреждения высоким АД.

Клиническая лопатии

картина

острой

гипертонической

энцефа­

Наиболее частой причиной гипертонической энцефа­ лопатии является нелеченная эссенциальная гипертония.

250

Глава 6

У многих пациентов гипертоническая энцефалопатии, злокачественная гипертония могут быть следствием вто­ ричной АГ, поэтому после стабилизации состояния паци­ ента показано проведение обследования для исключения вторичного характера АГ. У пациентов, которые принимают ингибиторы МАО, не­ которые продукты, в частности сыр, который содержит т и рамин, могут провоцировать развитие острой гипертонии с симптомами, напоминающими гипертоническую энце­ фалопатию. Аналогичная симптоматика может отмечать­ ся при синдроме отмены клонидина. У большинства пациентов при гипертонической энце­ фалопатии АД достигает очень высоких значений, >250/150 мм рт. ст., нередко имеет место острое начало гипертонического синдрома. У больных с длительной АГ наблюдается сдвиг кривой ауторегуляции, в результате чего энцефалопатия разви­ вается только при очень высоком уровне АД (рис. 6.4). Напротив, у пациентов с быстрым развитием АГ (напри­ мер, у детей, при остром гломерулонефрите, эклампсии) изменений авторегуляции нет, поэтому энцефалопатия может развиться при у м е р е н н о м повышении АД (до 150/100 мм рт. ст). Ранними симптомами энцефалопатии могут быть го­ ловная боль, утомляемость. Нередко встречаются тошно­ та, рвота, нарушение зрения, спутанность сознания, су­ дорожный синдром. При офтальмоскопии выявляется отек соска зрительного нерва и кровоизлияния на глаз­ ном дне (табл.6.15). При компьютерной томографии или магнитно-резо­ нансном исследовании выявляются признаки отека мозга и повышения давления в боковых желудочках. В белом ве­ ществе мозга выявляются области с пониженной плотно­ стью, которые, как правило, исчезают при эффективном лечении. Люмбальная пункция не является обязательной процедурой и показана при неясном происхождении г и ­ пертонической энцефалопатии.

Сочетание с другими заболеваниями

251

Таблица 6 . 1 5 . Диагностические критерии острой гипер­ тонической энцефалопатии Сочетание трех и более симптомов: • высокое АД (как правило, >250/150 мм рт. ст.) • сильная головная боль • нарушения сознания (оглушенность, сонливость, сту­ пор или кома) • тошнота, рвота • нарушения зрения • очаговые неврологические симптомы • судорожный синдром • ретинопатия (отек соска зрительного нерва, кровоиз­ лияние) У пациентов с гипертонической энцефалопатией могут быть выявлены симптомы, позволяющие предполагать наличие злокачественной гипертонии. Помимо отека со­ ска зрительного нерва, могут быть выявлены гипертрофия и дисфункция левого желудочка, застойная сердечная не­ достаточность, почечная недостаточность. В анализе мо­ чи нередко выявляются гематурия, протеинурия и цилиндрурия. Иногда встречается и микроангиопатическая гемолитическая анемия. Снижение АД приводит к быстрому регрессу симпто­ мов и клиническому улучшению. Головная боль, спутан­ ность сознания, очаговая неврологическая симптомати­ ка могут практически исчезнуть в течение нескольких часов, но в целом состояние улучшается в течение нес­ кольких дней. Тактика антигипертензивной терапии предусматрива­ ет достижение промежуточного значения АД с примене­ нием соответствующих препаратов; применение противосудорожных препаратов для лечения гипертонической э н ­ цефалопатии необязательно. Дифференциальный диагноз следует проводить с внут р и м о з г о в ы м и субарахноидальным кровоизлиянием,

252

Сочетание с другими заболеваниями

Глава 6

опухолью мозга, субдуральной гематомой, ишемическим инсультом. Для дифференциальной диагностики инфор­ мативно применение компьютерной томографии. Антигипертензивная терапия, в том числе и эффективная, не должна быть поводом для задержки выполнения компью­ терной томографии в случае, если диагноз гипертониче­ ской энцефалопатии сомнителен. Следует подчеркнуть, что при остром инсульте снижение АД не всегда желатель­ но, а в определенных ситуациях противопоказано. Нарушения

зрения

Транзиторная слепота (односторонняя слепота, опти­ ко-пирамидный синдром) проявляется как внезапная по­ теря зрения на один глаз, продолжающаяся в течение ми­ нуты. Больные часто сравнивают этот феномен с опуска­ нием занавеси на сцене или потемнением. Этот симптом тесно коррелирует с окклюзивным поражением сонных артерий у пациентов старше 50 лет. В более молодом воз­ расте подобные проявления встречаются при мигрени. Окклюзия мозговой артерии вызывает внезапную стойкую болевую одностороннюю утрату зрения и сопровождается симптомами инфаркта сетчатки при офтальмоскопии. Полная утрата зрения отмечается при окклюзии централь­ ной артерии сетчатки. В результате вся сетчатка, за ис­ ключением плотного пятна, утрачивает прозрачность и приобретает молочно-белый оттенок. Макула остается красной, так как сохраняется ее кровоснабжение. При ок­ клюзии ветви артерии сетчатки утрата зрения является частичной. Ишемическая нейропатия передней ветви зрительного нерва (инфаркт головки зрительного нерва) проявляется внезапной болевой стойкой односторонней утратой зрения и сопровождается отеком диска зритель­ ного нерва. Причиной этого поражения может быть лакунарный инфаркт головки зрительного нерва. Кроме того, следует исключить гигантоклеточный артериит, волчанку или узловой артериит, для чего проводятся специфиче­ ские диагностические тесты. При подозрении на гиганто­ клеточный артериит показана биопсия височной артерии.

Обследование логией Анамнез

и

больного

физическое

с

цереброваскулярной

253

пато­

исследование

Клинический анамнез и физическое обследование больного безусловно важны для выявления и подтвержде­ ния наличия инсульта. Исследование неврологического статуса позволяет локализовать зону ишемического пов­ реждения, предположить патогенез или подтип инсульта. Различные типы инсультов имеют типичные клиниче­ ские проявления. Эмболический инсульт, как правило, развивается внезапно, так же как и геморрагический ин­ сульт, однако в последнем случае неврологический дефи­ цит имеет прогрессирующий характер, пациент часто жа­ луется на сильную головную боль. При ишемических ин­ сультах начало более постепенное. Дебют субарахноидального кровоизлияния сопровождается внезапной и очень интенсивной головной болью. По сравнению с оценкой клинической симптоматики гораздо более информативными методами исследова­ ния, позволяющими определить тип инсульта и, следова­ тельно, специфическую тактику лечению больного, явля­ ются магнитно-резонансная томография и магнитно-ре­ зонансная ангиографии. Если локализация повреждения головного мозга при магнитно-резонансном исследова­ нии не объясняет или находится в противоречии с локали­ зацией по клинической симптоматике, следует заподоз­ рить наличие множественных инфарктов мозга. Компьютерная томография головного мозга позволяет выявить немые инфаркты, наличие которых свидетель­ ствует о более высоком риске последующих церебраль­ ных инфарктов по сравнению с пациентами, которые име­ ют изолированное ишемическое поражение сетчатки. Визуализация

сосудов

Для визуализации сосудов, кровоснабжающих головной мозг, используются различные методы, в зависимости от клинической ситуации доступности тех или иных методик.

254

Глава 6

Основной целью визуализации сонных артерий являет­ ся выявление повреждений, устранение которых возмож­ но хирургическим путем. Это особенно важно для канди­ дата на выполнение эндартерэктомии сонных артерий. Если у пациента в анамнезе имеется несколько следую­ щих один за другим эпизодов оптико-пирамидного син­ дрома, то очень высока вероятность выраженной окклю­ зии сонной артерии. На сегодняшний день наиболее информативной диагностической процедурой для оценки

• Неврологическое исследование показано всем пациентам с АГ, имеющих очаговую или диффуз­ ную мозговую симптоматику, а также пациентам с утратой зрения на один глаз. • При развившемся инсульте клиническая оценка направлена на локализацию поражения и диффе­ ренциальный диагноз типа инсульта, а также на определение его причины. В этом отношении важным методом исследования является ком­ пьютерная томография и магнитно-резонансное исследование. • Визуализация сосудов имеет приоритетное зна­ чение у пациентов с поражением бассейна сон­ ных артерий, пациентов с транзиторными ишемическими атаками и малыми ишемическими инсультами. • К числу главных задач антигипертензивной тера­ пии относится предупреждение нейрососудистых осложнений, таких, как гипертоническая эн­ цефалопатия, транзиторная ишемия сетчатки, инфаркты сетчатки, ишемическая нейропатия пе­ редней ветви глазного нерва, транзиторная оча­ говая ишемия мозга, инфаркт мозга и внутримозговое кровоизлияние. В каждой из этих ситуаций необходим точный диагноз, который позволит оптимизировать последующее наблюдение и ле­ чение пациента.

Сочетание с другими заболеваниями

255

вне- и внутричерепного кровообращения остается ангио­ графия артерий мозга. Все шире применяется магнитнорезонансная ангиография, которая позволяет получить изображение хорошего качества без риска, связанного с катетеризацией при выполнении ангиографии. Возможности ультразвукового исследования сонных артерий ограничены ввиду трудности дифференцировки окклюзии от стеноза очень высокой степени, а также не­ возможности выявления внутричерепного стеноза и оцен­ ки состояния коллатерального кровообращения, т.е. фак­ торов, которые очень важны для принятия решения о необходимости хирургического вмешательства. Безу­ словно, неинвазивные исследования, в первую очередь ультразвуковое исследование и дуплексное сканирова­ ние, являются средством первого выбора на ранних эта­ пах. Ультразвуковое исследование позволяет выявить сужение просвета сонной артерии на 50 %. Более выра­ женные стенозы, как правило, должны быть подтвержде­ ны при проведении ангиографии, которая позволяет по­ лучить важную информацию (как для терапевта, так и для хирурга) о состоянии коллатерального кровотока.

6 . 3 . 1 . Артериальная гипертония и деменция В настоящее время не достигнут консенсус по поводу того, что же считать деменцией (отсутствуют четкие к р и ­ терии диагностики этого состояния), поэтому трудно оце­ нить истинную распространенность этой п а т о л о г и и . Обычно деменцией обозначают состояние нарастающего ухудшения памяти и познавательной функции с наруше­ нием повседневной активности. Это состояние приводит к значительному ухудшению качества жизни больного и имеет неблагоприятные экономические последствия для общества. Деменцию отмечают приблизительно у 1 0 % лиц старше 65 лет, а среди людей старше 80 лет ее часто­ та достигает 1 5 - 2 0 % . Принимая во внимание о б щ е е старение населения в мире, деменция в ближайшие д е с я ­ тилетия будет одной из важнейших проблем как с точки зрения здравоохранения, так и с экономических п о з и ц и й .

256

Глава 6

Сочетание с другими заболеваниями

Рис. 6.5- Распространенность деменции, поданным Рот­ тердамского исследования. 50

Изучены некоторые патофизиологические механизмы развития деменции при различных состояниях. При сосу­ дистой деменции отмечена высокая частота особого аллеля гена аполипопротеина Е4. Болезнь

Возраст, годы

В конце XIX - начале XX в. основной причиной развития деменции считался атеросклероз. В 1894 г. Отто Бинсвангер описал ишемические повреждения белого вещества головного мозга у пациентов с ментальными и физически­ ми нарушениями, не обусловенными сифилитическим па­ раличом. Спустя несколько лет Алоиз Альцгеймер назвал это состояние «болезнью Бинсвангера». В 1907 г. Альцгей­ мер опубликовал свою классическую работу, в которой описал «невритические бляшки». До 50-х годов болезнь Альцгеймера считалась редким заболеванием, которое наблюдается преимущественно у относительно молодых людей (пресенильная деменция). В настоящее время бо­ лезнь Альцгеймера считается наиболее частой формой деменции как у молодых, так и пожилых людей. Второе место занимает сосудистая деменция. Эти две формы де­ менции варьируют по частоте в различных популяциях в зависимости от возраста и ряда других факторов. В Шве­ ции их распространение приблизительно одинаково, в США преобладающей является деменция, связанная с болезнью Альцгеймера. Провести дифференциальную диагностику между ними не всегда легко, предполагают существование смешанных форм.

257

Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера является дегенеративным забо­ леванием, сопровождающимя прогрессивным снижением когнитивных функций. Типичными морфологическими признаками болезни Альцгеймера являются b-амилоидные бляшки и сплетения нейрофибрилл. b-амилоид взаи­ модействует с эндотелиальными клетками с повреждени­ ем сосудисто-мозгового барьера. Поскольку эти призна­ ки могут быть найдены только при аутопсии или биопсии мозга прижизненная диагностика болезни Альцгеймера представляет собой значительные трудности. Нарушения памяти наблюдаются уже на ранних стадиях болезни Альцгеймера, пациенты способны удерживать ин­ формацию только в течение нескольких минут. По мере прогрессирования заболевания происходит утрата более ранней информации. Д р у г и е когнитивные нарушения включают афазию, апраксию, дезориентацию, нарушения способности анализировать зрительную информацию, утрату критики. Социальные функции остаются интактными достаточно долгое время. На ранних стадиях часто на­ блюдаются раздражительность, тревожность и депрессия, на более поздних - галлюцинации, агрессивность. Выделяют два типа болезни Альцгеймера: 1) семейную форму, которая характеризуется ранним началом и аутосомно-доминантным типом наследования, обсловленную мутациями пресинильных генов в хромосомах I или 14; 2) спорадическую форму с поздним началом болезни, кото­ рая развивается в возрасте старше 70 лет, для нее не ха­ рактерно наличие с е м е й н о г о анамнеза заболевания. Большинство пациентов страдают второй формой болез­ ни Альцгеймера. Сосудистая

деменция

АГ способствует развитию поражения сосудов мозга как крупных (атеросклероз), так и мелких (артериолосклероз).

258

Сочетание с другими заболеваниями

Глава 6

Множественные атеротромботические инсульты могут приводить к развитию так называемой мультиинфарктной деменции (термин предложен Hachinski et al. в 1974 г.). В дальнейшем было показано, что даже небольшой по раз­ мерам, одиночный инфаркт может иметь те же функцио­ нальные последствия, что и множественные инфаркты. Изменения белого вещества головного мозга могут быть также следствием цереброваскулярной болезни. Артериолосклероз с субкортикальной гипоперфузией может вызвать демиелинизацию белого вещества и деменцию, которую называют «субкортикальная артериолосклеротическая энцефалопатия» (Hershey L ) . Данные исследований с применением компьютерной томографии и магнитно-резонансного исследования по­ казали, что изменения белого вещества головного мозга достаточно часто выявляются у пожилых людей и нередко ассоциируются с когнитивными нарушениями. Гистологи­ чески эти повреждения описываются как неполные ин­ фаркты вследствие гипоперфузии, обусловленной пора­ жением мелких артерий. Классически сосудистая деменция проявляется сту­ пенчатой утратой когнитвных функций, имеющей времен­ ную связь с перенесенным инсультом. Факторы

риска

деменции

Систолическая гипертония повышает риск деменции у пожилых лиц, причем связанной как с цереброваскуляр­ ной болезнью, так и с болезнью Альцгеймера. Приблизительно 5 % лиц старше 65 лет и 20 % старше 80 лет страдают тяжелой сосудистой деменцией, разви­ тие которой связывают с действием факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, в частности с гипер­ тонией. Гипертония, гиперлипидемия, диабет, пожилой возраст являются основными факторами риска инсульта и сосудистой деменции любого типа. Активно изучается роль алкоголя в развитии деменции. Данные недавно опубликованного Роттердамского иссле­ дования показали, что риск развития любой формы де­ менции при низком-умеренном ( 1 - 3 дринка/день) потре-

259

блении алкоголя имеет минимальные значения и соста­ вляет 0,58 (0,38-0,90), а сосудистой деменции - 0,29 (0,09-0,93) (рис. 6.6.). Клинико-патологические сопоставления показали, что Рис. 6 . 6 . Риск развития деменции в зависимости от по­ требления алкоголя (данные Роттердамского исследования) ОР дяиенции 1.2 1

Не употребляющие <1 дринка • нед >1 дринка в нвд, но<1 в день

1-3 дримха в день >4 дрмнков в день

5 0 - 6 0 % случаев сосудистой деменции связаны в первую очередь с АГ и повторными инсультами. Деменция выяв­ ляется в течение 3 мес. после инсульта у 1/4 больных. Сре­ ди 120 больных, перенесших инсульт, связанная с ним де­ менция была диагностирована у 10 пациентов, из них, по данным компьютерной томографии, у 4 выявлена субкор­ тикальная артериосклеротическая энцефалопатия, у 5 мультиинфарктная деменция и только у 1 - большой оди­ ночный инфаркт мозга (Hershey L ) . При сосудистой деменции нарушения памяти развива­ ются обычно довольно внезапно и имеют тенденцию к скачкообразному прогрессированию. В противополож­ ность этому при болезни Альцгеймера отмечается более медленное и постепенное прогрессирование. При сосу­ дистых формах деменции колебания АД в большей степе­ ни, чем при болезни Альцгеймера, влияют на течение моз­ говых расстройств. При сосудистых расстройствах значи­ тельно чаще и в большей степени наблюдаются депрес-

260

Сочетание с другими заболеваниями

Глава 6

сии. Это же касается эмоциональной лабильности и псевдобульбарных расстройств как проявлений поражения лобной доли. Повышение артериального давления является более слабым фактором риска по сравнению с возрастом и уровнем образования [ 8 ] . Связь величины АД с болезнью Альцгеймера менее ясна. Полагают, что скорее гипотония (а не гипертония) является фактором риска болезни Альц­ геймера, однако ряд иссследований противоречит этому положению. Skook I., 1996, у больных с развившейся к 85 годам болезнью Альцгеймера за 15 лет до того констати­ ровал более высокое АД, чем в контрольной группе без развития деменции [9] (рис. 6.7). У этих же больных чаще отмечались отсутствие снижения АД ночью и гипертро­ фия левого желудочка. Антигипертензивная

терапия

и

риск деменции

у

пожи­

лых больных АГ

Рис. 6 . 7 . Взаимосвязь уровня АД и развития деменции (болезни Альцгеймера) у пожилых

В плацебоконтролируемом исследовании SHEP лече­ ние хлорталидоном не привело к заметному сокращению числа случаев деменции. В широкомасштабном плацебо-

261

контролируемом исследовании систолической гиперто­ нии в Европе (Syst-Eur) было проведено более детальное субисследование влияния антигипертензивной терапии нитрендипином или его сочетанием с эналаприлом и мо­ чегонным на развитие сосудистой деменции. Таблица 6 . 1 6 . Сосудистая деменция в исследовании SYS-EUR ПЛАЦЕБО

АКТИВНАЯ ТЕРАПИЯ

2737

2885

Частота деменции

21

11

Риск

7,7

3,8*

Количество больных, п

Достоверность различий *р<0,05 Forette R, Seux M-L, Staessen J. etal. Lancet, 1998;352:1347-1351

Наша клиника участвовала в этом субисследовании, результаты которого были опубликованы в журнале Lancet (1998) [ 1 ] . Целью исследования было снижение систоли­ ческого давления не менее чем на 20 мм рт. ст. или ниже 150 мм рт. ст. Активное лечение проводилось нитрендипи­ ном в дозе 10-40 мг/сут. При необходимости его комби­ нировали с эналаприлом 5-20 мг/сут и гидрохлортиазидом 12,5-25 мг/сут. Оценка влияния антигипертензивной терапии на развитие деменции проводилась у 1238 боль­ ных, группа сравнения (плацебо) включала 1180 больных. Все пациенты обследовались с применением опросника (MMS - mini-mental state examination), позволявшего оце­ нить ориентировку больных во времени и пространстве, краткосрочную память, внимание, счет и другие мысли­ тельные возможности. За правильные ответы на 30 вопро­ сов больному начислялось по одному баллу за каждый. Набравшие менее 23 баллов подвергались дальнейшему исследованию, позволявшему уточнить характер и тип де­ менции. Диагноз деменции основывался на критериях DSM-LU-R. При необходимости проводилась КТ мозга. Обе группы больных, активно леченных и принимавших плацебо, были вполне сопоставимы по всем важным де-

262

Глава 6

мографическим и медицинским показателям. Более вы­ раженное снижение АД наблюдалось в группе активной терапии. Исходно ни один из включенных больных не имел признаков деменции. В результате у пожилых больных с систолической ги­ пертонией активное лечение привело к уменьшению ча­ стоты деменции вдвое по сравнению с группой плацебо: 3,8 и 7,7 случаев соответственно на 1000 человеко-лет. Следует отметить относительно низкую частоту развития деменции в этих группах, что указывает на довольно бла­ гоприятный исходный уровень психоневрологического статуса больных. С учетом эффекта плацебо можно пред­ полагать, что активная терапия 1000 больных гипертонией в течение 5 лет позволяет предупредить 19 случаев де­ менции, что является существенным дополнением к бла­ гоприятным результатам этой терапии в виде предупреж­ дения 53 различных серьезных сердечно-сосудистых осложнений. Механизмы снижения АД и предотвращения риска ра­ звития деменции окончательно не выяснены. Предполага­ ется, что антигипертензивная терапия снижает частоту малых («немых») инфарктов головного мозга, часто выяв­ ляемых при болезни Альцгеймера. Это подтверждается повышением риска развития заболевания после перене­ сенного инсульта. В настоящее время показана роль гиперактивности тромбоцитов в развитии болезни Альцгеймера, являю­ щихся основными источниками амилоида и (b-амилоида (основных компонентов повреждений мозга при этом за­ болевании). Кроме того, гиперактивность тромбоцитов приводит к увеличению продукции тромбина, который также может иметь существенное значение в развитии болезни. Снижая активность тромбоцитов и продукцию тромбина, антагонисты кальция воздействуют на оба ме­ ханизма прогрессирования заболевания. Этими эффек­ тами можно объяснить уменьшение риска развития де­ менции у пожилых больных с ИСАГ и атеросклерозом, у которых имеются нарушения гемато-энцефалического барьера, при назначении нитрендипина.

Сочетание с другими заболеваниями

263

Предполагается благоприятное воздействие антагони­ ста кальция нитрендипина на ткань мозга, поскольку из­ вестно, что помимо антигипертензивного действия он преодолевает гематоэнцефалический барьер и влияет на продукцию нейротрансмиттеров [ 4 ] , дефицит которых особенно выражен при дегенеративной деменции [ 7 ] . Как при сосудистой, так и при дегенеративной деменции ан­ тагонист кальция нимодипин, по сравнению с плацебо, заметно улучшал показатели когнитивной функции [ 6 ] . Известно, что стареющий мозг теряет способность регу­ лировать уровень внутриклеточного кальция, что ведет к ряду внутриклеточных нарушений обмена и в конце кон­ цов к апоптозу клеток. В эксперименте показано, что нитрендипин особенно накапливается в тех отделах мозга, которые поражаются при болезни Альцгеймера (коре, таламической области, гиппокампе) [ 2 ] . Можно предпола­ гать, что результаты этой терапии будут еще более впе­ чатляющими у лиц с исходно менее благоприятным фоном и более высоким риском развития деменции. Дальнейшее исследование влияния антигипертензив­ ной терапии на риск развития деменции и когнитивные функции проводится в исследованиях HYVET и SCOPE. В силу специфики популяции пациентов, включенных в ис­ следование (лица старше 80 лет в HYVET и 7 0 - 8 9 лет в SCOPE), у которых частота деменции значительно выше, чем у более молодых, предполагается получение более демонстративных результатов в отношении предупрежде­ ния этой патологии по сравнению с исследованием SystEur. В исследовании HYVET в качестве базового препара­ та используется диуретик индапамид SR, SCOPE - антаго­ нист рецепторов ангиотензина II кандесартан. Следует отметить, что в экспериментах in vitro показана способ­ ность индапамида снижать синтез тромбоксана А2 и ингибировать агрегацию тромбоцитов. В настоящее время все же высказывается мнение, что избыточное снижение АД не всегда желательно у больных сосудистой деменцией, поскольку это может грозить ухудшением функций мозга. В этом отношении еще бо­ лее категорично мнение отечественных невропатологов

264

Глава 6

(Гусев Е.И., Верещагин Н.В.), которые считают нецелесо­ образным снижение систолического АД ниже 160 мм рт. ст. у больных с отчетливой цереброваскулярной патоло­ гией и длительно страдающих АГ с привычными высоки­ ми показателями АД (САД более 200 мм рт. ст.). В этих случаях достижение современного целевого САД (140 мм рт. ст.) требует высоких доз комбинации препаратов и со­ провождается ухудшением мозгового кровообращения (по данным современных инструментальных методов ис­ следования). Jick Н., 2000, при лечении статинами отметили значи­ тельное снижение риска развития деменции любой фор­ мы у лиц старше 50 лет независимо от уровня гиперлипидемии [ 5 ] . Кроме того, у этих больных обосновано приме­ нение аспирина как антиагреганта (снижение риска ин­ сульта на 25 % ) . Возможно также назначение пентоксифиллина, который замедляет развитие сосудистой де­ менции благодаря способности снижать вязкость крови.

Сочетание с другими за болеваниями

265

АГ выявляется у 50 % больных СД II типа [2,22], а по данным исследования ARIC риск развития СД у больных АГ более чем в два раза превышает таковой у людей без АГ(рис. 6.8). Предполагается, что АГ и СД имеют общие генетиче­ ские детерминанты [41]. Рис. 6 . 8 . Исследование ARIC: риск сахарного диабета в зависимости от наличия АГ

Таким образом, возможности активного профилакти­ ческого вмешательства у лиц пожилого возраста с целью профилактики старческой деменции становятся все бо­ лее реальными. 6.4. Артериальная гипертония и сахарный диабет Клинико-социальная значимость АГ и СД определяется весомым вкладом в структуру сердечно-сосудистой смертности и экспоненциальным ростом риска развития серьезных осложнений (ИБС, сердечной недостаточно­ сти, инсульта, ХПН) при их сочетании. Основной причиной смертности у этой категории больных являются сердечно­ сосудистые осложнения, составляющие до 80 % в струк­ туре общей смертности: смертность от инфаркта миокар­ да среди больных СД составляет 39 % [28], а от инсульта в 3 раза превышает таковую у лиц без диабета [17]. При сочетании АГ и СД в 2-4 раза увеличивается риск разви­ тия ИБС, и чем больше длительность заболевания СД, тем выше риск ИБС [24]. В России распространенность СД со­ ставляет от 7,5 до 36 человек на тысячу населения [ 6 ] .

В качестве ключевого звена, объединяющего АГ и на­ рушение углеводного обмена, рассматривается инсулинорезистентность (ИР), которая определяется как суб­ нормальный биологический ответ на существующую кон­ центрацию инсулина. Определение синдрому ИР впервые было дано в конце 80-х годов Reaven [35]. Предполагает­ ся, что ИР вызывается дефектом инсулиновых рецепторов за счет уменьшения их ферментативной активности [21], обусловленного мутацией генов или наличием высокого АД. Для компенсации дефекта действия инсулина р-клетки поджелудочной железы усиливают секрецию инсулина, развивается компенсаторная гиперинсулинемия, которая может быть обусловлена и уменьшением разрушения ин­ сулина в клетках-мишенях. Взаимосвязь между ИР и АГ носит тесный и, как правило, двусторонний характер. Признанием этого факта явилось создание альтернатив-

266

Глава 6

ной гипотезы, в соответствии с которой АГ может быть не только следствием, но и причиной развития синдрома инсулинорезистентности-гиперинсулинемии (рис. 6.9). Рис- 6 - 9 . Альтернативная гипотеза: инсулинорезистентность - последствие артериальной гипертонии

Сочетание с другими заболеваниями

267

Интегрирующим звеном между АГ и СД является повы­ шенный тонус симпатической нервной системы (СНС). По­ вышение тонуса СНС составляет отличительную черту пер­ вичной АГ на ранних стадиях и может объяснять частую встречаемость АГ при абдоминальном ожирении [12]. По­ вышение концентрации инсулина приводит к активизации СНС, что вызывает увеличение вазоконстрикторного дей­ ствия норадреналина, возрастания ЧСС. В свою очередь, стимуляция симпатического звена нервной системы при­ водит к усугублению ИР и дальнейшему повышению уров­ ня инсулина, что создает порочный круг [27, 19]. Инсулин способствует увеличению синтеза холесте­ рина и стимулирует процесс окисления липидов в сосу­ дистой стенке. К «проатерогенным» свойствам инсулина относят и его влияние на способность к коагуляции. Было отмечено, что снижение фибринолитической активности при ИР и гипертриглицеридемии обусловлено повыше­ нием активности ингибитора тканевого активатора плазминогена. Таким образом, ИР является важным факто­ ром, влияющим на атерогенез на клеточном и тканевом уровне [7, 11].

ИР характеризуется патогенетической (нарушение синтеза гликогена) и тканевой (скелетная мускулутура) [23] специфичностью, метаболической селективностью (первичное нарушение углеводного обмена) и первично­ стью по отношению к сахарному диабету и ожирению. Ожирение также является важным связующим звеном между АГ и СД, и встречается у 80 % больных СД II типа [36]. В отношении формирования ИР и связанного с ее по­ следствиями повышения риска развития сердечно-сосу­ дистых осложнений особое значение имеет абдоминаль­ ное ожирение [3,8]. Ожирение создает условия для ран­ него появления высокого АД за счет липидных нарушений и гормональной дисфункции-гиперальдостеронизма, пролактинемии. Однако, несмотря на частое сочетание ожирения, АГ и СД, в эпидемиологических исследованиях обнаружена корреляционная связь между АГ и СД и у лиц без ожирения.

Для лиц с ИР характерна задержка натрия и воды в проксимальных канальцах почек. Содержание общего обменного Na в организме больных СД увеличено в сред­ нем на 10 %, также увеличен объем тканевой жидкости, в то время как объем внутрисосудистой жидкости у больных СД без АГ остается нормальным [40]. Возможно, усилен­ ная реабсорбция Na, характерная для СД, связана не с гиперинсулинемией, а с гипергликемией, так как при г и ­ пергликемии происходит увеличение гломерулярной фильтрации глюкозы, в результате которого усиливается обратное всасывание глюкозы вместе с натрием в прок­ симальных канальцах нефрона [41]. Увеличение клубочковой фильтрации и гипертрофия почек на ранних стадиях Диабетической нефропатии могут быть обусловлены как гипергликемией, так и микроальбуминурией. Сочетание АГ и СД характеризуется глубокими нару­ шениями функции эндотелия [25,34]. Имеются данные о мембранных изменениях при СД, способствующих нако-

268

Гпава 6

Таблица 6 . 1 7 . Системные эффекты инсулина • • • •

Стимуляция симпатической нервной системы Повышение реабсорбции натрия Влияние на ион-обменные процессы в клетках Стимуляции пролиферативных процессов в сосудах

Таблица 6 . 1 8 . Сосудистые эффекты инсулина в норме и при инсулинорезистентности

Сочетание с другими заболеваниями

269

Васкулопатия и снижение эластичности сосудов, которые проявляются уменьшением просвета сосудов и увеличе­ нием их жесткости вследствие пролиферации клеток мы­ шечной оболочки и развивающегося атеросклероза, вы­ являются как при СД, так и при АГ. Повреждение эндоте­ лия сосудов способствует развитию гиперреактивности и вазоконстрикции сосудов [25]. Таким образом, морфоло­ гические изменения в сосудах появляются уже на ранних стадиях диабета и могут предшествовать повышению АД. Понимание тесной патогенетической взаимосвязи между АГ, ожирением, нарушениями углеводного и липидного обмена стало основанием для создания и развития Таблица 6 . 1 9 . Определение метаболического синдрома: руководство ATP III (Adult Treatment Panel) Фактор риска

Диагностический уровень

Абдоминальное ожирение плению внутриклеточного кальция. Способность избыточ­ ного количества внутриклеточного кальция влиять на тка­ невую чувствительность к инсулину объясняется генети­ чески обусловленным нарушением функции инсулиновых рецепторов или пострецепторным дефектом [4]. Инсулин сам может воздействовать на мембранный транспорт ка­ тионов посредством воздействия на фосфолипиды кле­ точных мембран. Кальциевая перегрузка митохондрий вследствие генетически детерминированных особенно­ стей мембранной регуляции цитоплазматического сво­ бодного кальция создает предпосылки для отклонений в утилизации продуктов обмена, обеспечивающих выра­ ботку энергии в митохондриальном аппарате клеток, а это может проявиться гипергликемией, дислипидемией, ожи­ рением. Появление избытка свободного кальция в цито­ плазме клеток сопровождается повышением чувствитель­ ности клеток к прессорному действию норадреналина. АГ у больных СД сопровождается повышением общего периферического сопротивления за счет сосудистой ги­ перреактивности по отношению к норадреналину [40].

Объем талии Муж. > 102 см Жен. > 88 см

Триглицериды

150 мг/дл Муж. < 40 мг/дл хс-лвп Жен. < 50 мг/дл АД > 130/85 мм рт. ст. Глюкоза > 110 мг/дл Метаболический синдром = наличие любых трех вышепере­ численных признаков Таблица 6 . 2 0 . Нарушения регуляции углеводного обмена (ВОЗ, 1999) Каппилярная Венозная кровь ммоль/л (мг/дл)

Показатель Нарушение

толерантности

к

глюкозе

Гликемия натощак

< 6.1(100)

< 7.0 (126)

Гликемия через 2 ч. после нагрузки 75 г глюкозы

>7.8(140) < 11.1 (200)

> 7.8 (140) < 11.1 (200)

Г и п е р г л и к е м и я £5.6(100) натощак < 6.1 (110)

>6.1 (110) < 7.0(126)

270

Сочетание с другими заболеваниями

Глава 6

Таблица 6 . 2 1 . Определение метаболического синдрома ВОЗ, 2000 Нарушение регуляции углеводного обмена (см.табл.6.20) или сахарный диабет 2 типа или инсулинорезистентность + > 2 нижеследующих компонента: • АД > 160/90 мм рт. ст. • Триглицериды > 1,7 ммоль/л • ХС-ЛВП < 0,9 ммоль/л у мужчин, < 1,0 ммоль/л у женщин • Центральное ожирение (ОТБ у женщин > 0,9, у мужчин > 0,85) и/или ИМТ>30 кг/м 2 • Микроальбуминурия (экскреция альбумина > 20 мкг/мин, альбумин: креатинин > 20 мг/г) Т а б л и ц а 6 . 2 2 . Критерии метаболического синдрома Американской ассоциации клинических эндокринологов Метаболический синдром - сочетание нарушений углеводного обмена (отношения инсулин/глюкоза), липидного обмена (по­ вышение уровня триглицеридов, повышение ХС-ЛНП, сниже­ ние ХС-ЛВП), мочевой кислоты, факторов коагуляции и сосу­ дистой патологии Основные критерии • Инсулинорезистентность • Центральное ожирение (ОТ у мужчин > 102 см, у женщин > 88 см) • Дислипидемия (ХС ЛВП у женщин < 45 мг/дл, у мужчин < 35 мг/дл, триглицериды > 150 мг/дл) • АГ • Нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет 2 типа • Гиперурикемия

Дополнительные критерии

• • • • •

Ги пер коагуляция Поликистоз яичников Дисфункция эндотелия Микроальбуминурия ИБС

271

концепции метаболического синдрома. На сегодняшний день нет единых критериев диагностики метаболического синдрома, однако во всех его определениях присутствуют АГ, ИР, СД, нарушения регуляции углеводного обмена, д и ­ слипидемия и ожирение (табл. 6.19, 6.21, 6.22) Накопленные данные делают все более очевидным факт, что не существует порогового значения гликемии, после которого возрастает риск сердечно-сосудистых осложнений. В последние годы особый интерес предста­ вляет понятие нарушения регуляции углеводного обмена, объединившего в себе нарушение толерантности к глю­ козе (НТГ) и принципиально новую рубрику - нарушение гликемии натощак (табл. 6.13). НТГ в настоящее время не рассматривается как «преддиабет». Имеются убедительные данные о том, что своевремен­ ная диагностика и адекватная коррекция АГ у больных СД, является важной мерой по предупреждению сердечно-со­ судистых осложнений, а по данным исследования UKPDS даже более важной, чем коррекция гликемии (рис.6.10). Современными стандартами у этой категории больных рекомендуется начинать антигипертензивную терапию уже при высоких нормальных значениях АД. В качестве Рис. 6 . 1 0 . UKPDS: Преимущества жесткого контроля АД у больных сахарным диабетом 2 типа

272

Сочетание с другими заболеваниями

Глава 6

целевого уровня рекомендуется достижение АД< 130/85 мм рт. ст., а при наличии диабетической нефропатии < 120/75 мм рт. ст. В исследовании НОТ у больных с АГ и СД (п=1501) риск сердечно-сосудистых осложнений был в 2 раза ниже в группе с целевым flAflJ80 мм рт. ст. по срав­ нению с группой с целевым уровнем ДАДJ90 мм рт. ст. [20] (рис. 6.11).

273

Р и с . 6 . 1 2 . Снижение риска развития сердечно-сосуди­ стых осложнений у пожилых больных с сахар­ ным диабетом на фоне антигипертензивной терапии по сравнению с плацебо в исследо­ ваниях SHEP и Syst-Eur

Р и с . 6 . 1 1 . Преимущества существенного снижения АД у больных с сахарным диабетом по данным ис­ следования НОТ

Лечение АГ у

больных

с

сахарным диабетом

Выбор гипотензивного препарата у больных АГ и СД представляет определенные трудности в связи с возмож­ ным негативным влиянием на липидный и углеводный спектры [14, 29].

Кроме того, в группе с более низким АД почти в 2 раза уменьшился риск развития инфаркта миокарда, почти на 30 % уменьшился риск развития инсульта. Эффект интен­ сивной антигипертензивной терапии у больных СД также продемонстрирован в исследованиях UKPDS и SHEP, где у больных СД при сравнении с группой без диабета произо­ шло более значительное снижение смертности от сердеч­ но-сосудистых заболеваний на фоне лечения [13, 39]. В исследовании SystEur активное лечение больных СД при­ вело к достоверному снижению частоты конечных точек (инфаркт, инсульт) (рис. 6.12.).

Вопрос об использовании диуретиков у больных сахар­ ным диабетом активно дискутируется [13, 14, 29, 2, 33]. С одной стороны, диуретики уменьшают сердечно-сосуди­ стую смертность [13, 14, 29], с другой при использовании их в высоких дозах могут неблагоприятно влиять на мета­ болические показатели [32, 33, 37]. В рамках исследова­ ния - SHEP изучалось влияние длительной терапии низки­ ми дозами диуретика (хлорталидона) на уровень калия, глюкозы, липидов [37]. К концу третьего года наблюдения отмечалось снижение уровня калия, общего холестерина и ЛПВП, а уровень глюкозы и ТГ повысился. Обсуждается вопрос о повышенном риске развития са­ харного диабета при приеме диуретиков [30]. Однако не­ давно результаты исследования ARIC, в котором в течение 6 лет сравнивали количество случаев возникновения СД на фоне приема тиазидовых диуретиков, ингибиторов

274

Глава 6

АПФ, р-блокаторов, антагонистов кальция [16], показали, что частота новых случаев СД при приеме диуретиков не отличалась от таковой при приеме ингибиторов АПФ, ан­ тагонистов кальция и была сопоставима с частотой СД в группе больных без лечения. Особое место в ряду диуретиков занимает индапамид, который сходен по химической структуре с тиазидами. Основными его гемодинамическими эффектами являют­ ся вазодилатирующий эффект и натрийуретическая ак­ тивность, которая обусловлена торможением транспорта Na в канальцах. Это свойство индапамида является осо­ бенно ценным, так как у больных сахарным диабетом пре­ обладает солечувствительная гипертония. Индапамид оказывает влияние на сосудистую реактивность, умень­ шая чувствительность сосудистой стенки к действию ад­ реналина и норадреналина, регулируя трансмембранный транспорт кальция, понижая чувствительность сосуди­ стой стенки к действию катехоламинов и оказывая влия­ ние на продукцию сосудорасширяющих простагландинов. По сравнению с гидрохлортиазидом индапамид также эф­ фективно снижает АД, но имеет более благоприятное влияние на липидный спектр [ 1 0 ] . Неселективные р-адреноблокаторы могут приводить к развитию дислипидемии и усугублению ИР, а также ма­ скировать симптомы гипогликемии. Применение р-адреноблокаторов для вторичной профилактики сердечно-со­ судистых осложнений у пациентов, перенесших инфаркт миокарда у больных с сахарным диабетом уменьшает сердечно-сосудистую летальность и заболеваемость. Ин­ гибиторы АПФ эффективно замедляют прогрессирование диабетической нефропатии как в случаях с азотемией, так и микроальбуминурией. Подобные эффекты отмечаются и при добавлении ИАПФ к другим препаратам даже при отсутствии дальнейшего снижения АД. Данные следований RENAAL, IDNT свидетельствуют о способности антагонистов рецепторов ангиотензина II за­ медлять прогрессирование диабетической нефропатии независмо от степени снижения АД.

Сочетание с другими заболеваниями

275

Для лечения АГ при СД следует избегать назначения дигидропиридиновых АК. При микроальбуминурии воз­ можно назначение верапамила в качестве монотерапии либо в комбинации с ингибитором АПФ. Альфа-адреноблокаторы являются эффективными антигипертензивными средствами и оказывают благоприят­ ное влияние на метаболические показатели. При СД их следует использовать с осторожностью во избежание ор­ тостатической гипотонии. Достижение целевого АД у больных с СД значительно затруднено и требует как правило, применения многоком­ понентной антигипертензивной терапии. Поэтому именно у этой категории пациентов в качестве перпаратов для на­ чала лечения целесообразно применение фиксированных низкодозовых коминированных препаратов, таких, как нолипрел, в состав которого входит ингибитор АПФ периндоприл и медленно высвобождающаяся форма диуретика индапамида. Лечение больных с СД требует комплексного подхода и наряду с коррекцией АД включает необходимость аде­ кватной коррекции гликемии, дислипидемии и примене­ ния дезагрегантов (табл. 6.23). Таблица 6 . 2 3 . Цепи лечения при СД 2-го типа (European NDDM Group, 1998-99)

276

Глава 6

• Сахарный диабет и артериальная гипертония явля­ ются тесно патогенетически взаимосвязанными со­ стояниями • Сочетание АГ и СД приводит к экспоненциальному росту риска развития сердечно-сосудистых ослож­ нений • Пациенты с АГ и СД представляют собой особую группу выского риска, в которой доказана польза раннего (при высоком нормальном уровне АД) аг­ рессивного снижения АД Литература к разделу 6.1. 1. World Health Organization-International Society of Hypertension 1999 World Health Organization-International Society of Hypertension guidelines for the management of hypertension. Guidelines subcommittee // J. Hyper­ tens., 1999, 17, 151-83. 2. Профилактика, диагностика и лечение первичной артериальной гипертонии в Российской Федерации (ДАГ 1) // Клин, фармак. и фарма­ котерапия, 2000, 3, 5 - 3 1 . 3. ACC/АН А/АСР-AS IM Guidelines for the Management of Patients With Chronic Stable Angina: Executive Summary and Recommendations // Circu­ lation, 1999, 99, 2829-48. 4. 1999 Update: ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With Acute Myocardial Infarction: Executive Summary and Recommendations //Circulation, 1999, 100, 1016-10. 5. ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With Unstable An­ gina and Non-ST-Segment Elevation Myocardial Infarction: Executive Sum­ mary and Recommendations // Circulation, 2000, 102, 1193-09. 6. Lip G., Lydakis C, Beevers D. Management of patients with myocardial infarction and hypertension // Eur. H. J., 2000, 21 j 1125-34. 7. Blood pressure and long- term coronary heart disease mortality in Se­ ven Countries Study implicatons for clinical practice and public health // Eur. H. J., 2000,21, 1639-43. 8. Hypertensive heart disease; a complex syndrome or a hypertensive cardiomyoathy// Eur. H. J., 2000, 2 1 , 1653-66.

Литература к разделу 6.2. 1. Лазебник Л. Б,, Постникова С. Л. Некоторые особенности течения и терапии хронической сердечной недостаточности у больных пожилого и старческого возраста. // Сердечная недостаточность, 1, 3, 94-97. 2. Oparil М. Veber. // Hypertension, 2001, 255. 3. Hypertension and concomitant disordes, 15-25.

Сочетание с другими заболеваниями

277

4. McDermott М.М. et al. Heart failure between 1986 and 1994: temporal trend in drug-prescribing practices, hospital readmissions, and survival at an academic medical center // Am. Heart. J. 1997, 134, 901-9. 5. Hypertension Primer. Second Edition. The Essentials of High blood Pressure. Senior Editors: Izzo JL, Black HR, 180. 6. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Принципы рационального лечения сердечной недостаточности // М.: Медиа Медика, 2001, 24-26. 7. Терещенко С. Н., Демидова И.В., Александрия Л.Г., Агеев Ф.Т. Ди­ астолическая дисфункция левого желудочка и ее роль в развитии хрони­ ческой сердечной недостаточности // Сердечная Недостаточность, 1, 6 184-193. 8. Alderman E.L, Bourassa M.G., Cohen LS. et al. Ten-year follow-up of survival and myocardial infarction in the randomized coronary artery surgery study//Circulation, 1990, 82, 1629-46. 9. Cohn J.N., Archibald D.G., Ziesce S. et al. Effect of vasodilator therapy on mortality in chronic congestive heart failure: results of a Veterans Admini­ stration Cooperative Study // New Engl. J. Med., 1986, 314, 1547-52. 10. Little W. S., Downes T.R. Clinical evaluation of left ventricular diastolic performance//Prog. Cardiovasc. Diseases, 1990, 32, 273-90. 11. Setaro J.F., Soufer R., Remetz M.S. et al. Long-term outcome in pati­ ents with congestive heart failure and intact systolic left ventricular perfor­ mance //Amer. J. Cardiology, 1992, 69, 1212-16. 12. Swedberg K.t Held P., Kjekshus J. et al. Effect of the early administra­ tion of enalapril on mortality in patients with acute myocardial infarction // New Engl. J. Med., 1992, 327, 678-84. 13. The CONSENSUS Trial Study Group. Effect of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavi­ an Enalapril Survival Study// New Engl. J. Med., 1987, 316, 1429-35. 14. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fraction and congestive heart failure // New Engl. j. Med., 1991, 325, 293-302. 15. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and the de­ velopment of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricu­ lar ejection fraction // New Engl. J. Med., 1992, 327, 685-91. 16. Aronov W.S., Ahn C., Kronzon I. Prognosis of congestive heart failure in elderly patients with normal versus abnormal left ventricular systolic fun­ ction associated with coronary artery disease // Amer. J. Cardioloqy, 1990 66 1257-9. 17. Bonow R.O., Udelson J.E. Left ventricular diastolic dysfunction as cause of congestive heart failure // Ann. Intern. Medicine, 1992, 17, 502-10. 18. Theroux P., Undon R.M. Unstable angina: pathogenesis, diagnosis and treatment//Curr. Probl. Cardiology, 1993, 18, 157-232. 19. Vasan R.S., Benjamin E.J., Levy D. Prevalence, clinical features and Prognosis of diastolic heart failure: an epidemiological perspective // J Amer. ^ O H . Cardiology, 1995, 26, 1565-74.

Профилактика

7 . 1 . Первичная и вторичная профилактика цере­ бральных осложнений Тенденции

частоты

инсульта

и

развития

летальных

исходов

Среди подтипов инсультов наиболее распространен­ ным типом ишемического инсульта являются инсульты в результате атеросклероза и тромбоза без кардиальных

Тромботический инсульт включает случаи, связанные с атеротромбозом крупных сосудов, лакунарные инфаркты, и инфаркты с неустановленными причинами. Эмболиче­ ские инсульты составляют приблизительно 23,7 %. Их ос­ новной причиной являются эмболы из левого предсердия у пациентов с мерцательной аритмией или из левого же­ лудочка после перенесенного инфаркта миокарда. В многочисленных эпидемиологических исследова­ ниях выявлены изменяемые факторы риска развития ин­ сульта (табл. 7.1). Часто наблюдается наличие двух и бо­ лее факторов риска, что значительно усугубляет риск заболеваемости в целом и утяжеляет прогноз. Многие факторы риска взаимосвязаны друг с другом. Т а б л и ц а 7 . 1 . Изменяемые факторы риска инсульта (J. Chalmers e t a l . , 1996) Относительный риск

Распространенность в популяции (%)

АГ

2 t 0-4,0

30

Заболевания сердца

1,0-3,0

20

6,0-18,0

1

1,0-4,0

3

Сахарный диабет

2,0-8,0

Предшествующий инсульт или ТИА

1,0-10,0

3

По данным Фрамингемского исследования, частота инсультов увеличивается с возрастом и практически удваивается за каждое десятилетие у пациентов старше 55 лет. Наиболее распространенным типом является ос­ трый тромботический ишемический инсульт мозга, и его нередко рассматривают как аналог инфаркта миокарда. В связи с этим представляет интерес сравнение возрастной и половой характеристики этих двух основных проявлений сердечно-сосудистых заболеваний. Несмотря на то что частота обоих осложнений увеличивается с возрастом, удваиваясь в течение десятилетия, имеются и некоторые различия. Так, в возрасте моложе 65 лет инфаркт миокар­ да чаще развивается у мужчин. Соотношение мужчи­ ны : женщины составляет 4 : 1 . Частота инфаркта миокар­ да у женщин отстает приблизительно на 20 лет, и в воз­ растной группе женщин 6 5 - 7 4 лет соответствует таковой у мужчин в группе 4 5 - 5 4 года. Несмотря на то что частота ишемических инсультов приблизительно на 30 % выше у мужчин, соотношение относительно постоянно во всех возрастных группах без отчетливого преобладания лиц мужского пола более молодого возраста. Таким образом, заболеваемость инсультом увеличивается с возрастом, как среди мужчин, так и среди женщин. В молодом возра­ сте ежегодный риск развития инсульта составляет 1 на 30 тыс. населения, в возрасте 7 5 - 8 4 лет - 1 на 50, а в 85 лет и старше - 1 на 30 [ 2 ] .

эмболов, которые составляют приблизительно 60,9 % всех случаев.

3

Глава 7. ПЕРВИЧНАЯ И ВТОРИЧНАЯ П Р О Ф И Л А К Т И К А СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У БОЛЬ­ НЫХ ПОЖИЛОГО И СТАРЧЕСКОГО ВОЗРАСТА

283

Курение

2,0-4,0

25

Мерцание и фибрил­ ляция предсердий Перемежающаяся хромота

Злоупотребление алкоголем Гиперхолестеринемия

1,0-4,0

5

1,0-2,0

5

Досаливание пищи

1,0-2,0

30

284

Глава 7

Среди факторов риска инсульта АГ безусловно занима­ ет первое место независимо от типа инсульта. Частота атеротромботического инсульта, наиболее частого из подтипов инсульта, в 3 раза чаще у лиц при второй, третьей степени повышения АД, и на 50 % выше у лиц, имеющих первую степень повышения АД, по сравнению с Р и с . 7 . 1 . Частота цереброваскулярных осложнений и ин­ фарктов миокарда в зависимости от возраста (Фрамингамское исследование, 40 лет наблю­ дения)

Р и с . 7 . 2 . Частота цереброваскулярных осложнений в за­ висимости от уровня АД (Фрамингамское ис­ следование, 40 лет наблюдения)

Профилактика

285

лицами с нормальным и высоким нормальным АД. Это утверждение справедливо для обоих полов, для всех во­ зрастных категорий, включая группу пациентов в возрасте от 75 до 84 лет. Нет доказательств того, что женщины переносят АГ лучше, чем мужчины, так же как и доказа­ тельств, что повышение АД с возрастом является нор­ мальным физиологическим процессом. АГ вносит суще­ ственный и мощный вклад в частоту атеротромботических инсультов, даже после того, как исключается фактор воз­ раста и другие факторы риска. С 1972 г. летальное следствие инсульта в США снизи­ лось на 60 % (рис. 7.3), летальность от ишемической болезни на 46 %, при этом не сердечно-сосудистые ле­ тальные исходы регистрируются с прежней частотой. Ана­ логичное улучшение по исходам инсульта и ИБС реги­ стрируются и в других индустриально-развитых странах. В период с 1915 по 1965 г. ежегодные снижения частоты инсультов составляло 1 % в год, а после 1965 г. эта цифра составляет 55 % в год. Эти данные отражают существен­ ную роль изменяемых факторов риска для уровня леталь­ ности, связанной с инсультом. Летальность от инсультов снизилась наряду со снижением общей летальности, в особенности летальности, связанной с сердечно-сосуди­ стыми заболеваниями. В некоторых популяциях частота инсультов снизилась, однако отмечается диссоциация между снижением частоты геморрагических инсультов по сравнению с ишемическими инсультами. В других иссле­ дованиях не отмечается снижения частоты летального ин­ сульта, хотя в этих исследованиях отмечено уменьшение частоты тяжелых инсультов. К сожалению, летальность от инсультов, стандартизованная по возрасту, достигла са­ мой низшей точки в 1992-1993 гг., и в настоящее время отмечается ее повышение впервые после 1915 г. Частично эту ситуацию можно объяснить увеличением пропорции больных пожилого и старческого возраста. Эта тенденция позволяет прогнозировать увеличение случаев летальных исходов в текущем веке. В течение последних лет наблю­ дается тенденция к снижению смертности от инсульта в индустриально развитых странах, однако в странах Вос-

286

Глава 7

точной Европы (включая Россию), Азии, Африки и Южной Америки смертность остается очень высокой [ 1 ] . Предпо­ лагается, что в основе различий в уровне смертности ле­ жат генетические факторы и факторы окружающей среды.

Профилактика

287

Рис. 7 . 4 . Частота фатальных и нефатальных инсультов и инфарктов миокарда в крупных проспективных исследованиях, опубликованных после 1990 г.

Р и с . 7 . 3 . Снижение корригированной по полу и расе смертности от инсульта в США 1972-1994 гг.

СМКй

К Д О м п S.E.vt al. 2001'

Несмотря на существенное снижение частоты инсуль­ тов, данные проспективных исследований, опубликован­ ных после 1990 г., свидетельствуют о существенном прео­ бладании инсультов над частотой развития инфарктов миокарда (рис. 7.4). Соотношение частоты инсультов и инфарктов миокарда составляет 1,38 по суммарным дан­ ным 12 исследований, а в так называемых восточных ис­ следованиях (STONE, Syst-Eur, Syst-China, NICS) достига­ ет 7,3. При исключении результатов последних из общего анализа сохраняется 30 % преобладание частоты инсуль­ тов над частотой инфарктов миокарда. Эта ситуация, сло­ жившаяся на рубеже веков, получила название «инсульт­ ный парадокс». В Китае и Японии инсульты явялются основной причи­ ной смерти. Абсолютное количество инсультов в Китае со­ поставимо с их числом во всем мире. В России ежегодно регистрируется более 450 тыс. но­ вых случаев инсульта, более 40 % из них оказываются

фатальными. Более миллиона человек перенесли инсульт, порядка 80 % из них стали инвалидами. Частота инвалидизации после перенесенного инсульта в России соста­ вляет 3,2 на 10 тыс. населения. Взаимосвязь риска инсульта го и диастолического АД

с

уровнем

систолическо­

В эпидемиологических исследованиях установлена прямая линейная зависимость между частотой первично­ го инсульта и уровнем АД, в том числе и в диапазоне нор­ мальных его значений. В з/ 4 случаях инсульт развивается у лиц с нормальным АД [ 4 ] . Долгое время диастолическому давлению уделялось большее внимание, чем систолическому. Большинство клинических исследований по лечению АГ классифициро­ вали больных по уровню диастолического АД, поэтому долгое время мы не имели данных о значимости уровня систолического АД. Реальность оказалась противополож­ ной ожиданиям. В исследовании MRFIT [8] относительный риск инсульта у пациентов с повышенным систолическим и диастолическим АД составил 8,2 и 4,4 соответственно. Сходные результаты получены и во Фрамингемском и дру-

288

Глава 7

Профилактика

гих исследованиях [3,6]. Эти данные объясняют высокую частоту инсульта и других сердечно-сосудистых осложне­ ний при изолированной систолической гипертонии. Изолированная

систолическая

гипертония

Во Фрамингемском исследовании у пациентов с ИСАГ в возрасте от 65 до 84 лет отмечалось двукратное повы­ шение риска инсульта у мужчин и полуторакратное повы­ шение - у женщин. Поскольку ИСАГ является отчасти результатом снижения эластичности магистральных арте­ рий, предполагалось, что жесткость артерий сама по себе, нежели уровень систолического АД, является фак­ т о р о м , определяющим увеличение риска развитии инсульта. Однако анализ данных Фрамингамского иссле­ дования подтвердил первостепенную значимость повы­ шения систолического АД как такового, а также прямую сильную связь между риском развития инсульта и его уровнем. Более того, в двух больших клинических иссле­ дованиях было показано, что снижение систолического АД сопровождалось снижением частоты инсульта на 40 и 50 %. Многочисленные клинические исследования проде­ монстрировали, что снижение повышенного систоличе­ ского и диастолического АД у лиц среднего и пожилого возраста сопровождается достоверным снижением ча­ стоты инсульта. Начиная с 1967 г., у л и ц с существенным повышением АД (степень 2, 3) частота инсультов и других осложнений АГ отчетливо уменьшилась на фоне антиги­ пертензивной терапии. Последующие исследования про­ демонстрировали, что риск развития инсульта снижается даже при первой степени повышения АД вне зависимости от возраста. Изолированное повышение систолического АД оказалось очень чувствительным к антигипертензив­ ной терапии, а отнюдь не резистентным, как долгое время предполагалось. Лечение не привело к ускорению разви­ тия инсульта (подобные опасения также высказывались), а напротив, сопровождалось существенным снижением развития инсульта. Не подтвердились опасения о том, что антигипертензивная терапия увеличит частоту обмороч­ ных состояний, нарушение сознания, падение или де­ прессии. В первом рандомизированном исследовании

289

SHEP у больных изучалась частота инсульта у пожилых лиц с ИСАГ в группах больных, леченных диуретиками и пла­ цебо. Это исследование показало, что лечение было бе­ зопасным и оправданным, так как привело к существенно­ му уменьшению частоты инсультов. Особый интерес представляет то, что пациенты из группы активного лече­ ния имели более низкую частоту инсультов всех типов, как ишемического, так и внутримозгового и субрахнаидального кровоизлияния. Второе рандомизированное иссле­ дование SYST-EURO обнаружило у пациентов старше 60 лет снижение частоты инсультов на 42 % через 2 года на­ блюдения на фоне терапии, основанной на дигидропиридиновом антагонисте кальция нитрендипине. При этом не отмечено повышения частоты других сердечно-сосуди­ стых осложнений. Оптимальное

АД

Оптимальный уровень, до которого следует снижать АД для профилактики инсульта, долгое время оставался неопределенным. Однако, не вызывало сомнений то, что он существенно ниже, чем длительно предполагалось. Сегодня также распространены опасения, что снижение АД приведет к уменьшению мозгового кровотока у лиц с распространенным церебральным атеросклерозом и по­ высит риск инсульта. Анализ большого количества клини­ ческих исследований свидетельствует о том, что систоли­ ческое АД может быть снижено до уровня менее 125 мм рт. ст., а диастолическое - менее 85 (рис. 7.5). Однако во­ просы достижения целевого уровня АД, несмотря на но­ вые данные, полученные в исследовании PROGRESS, не являются до конца разрешенными. Особый интерес пред­ ставляет группа пациентов с высоким нормальным АД и первой степенью его повышения, так как именно эта груп­ па является наиболее многочисленной.

Первичная

профилактика

инсультов

Гипотензивная терапия приводит к достоверному сни­ жению частоты первичного инсульта. MacMahon S. с соавт.,

290

Профилактика

Глава 7

Рис. 7 . 5 . Относительный риск инсульта в зависимости от уровня АД на фоне антигипертензивной те­ рапии (мета-анализ 8 исследований)

291

что ценой достижения целевого АД может быть преду­ преждено около 250тыс. инсультов ежегодно. Важность достижения целевого АД следует особенно подчеркнуть, учитывая тенденцию к повышению смертности от инсуль­ тов, поэтому усилия по определению и достижению целе­ вого АД должны быть удвоены. Эффективные программы по выявлению, лечению и контролю АГ особенно в группе с максимальным риском инсульта, прежде всего это воз­ растная группа старше 65 лет, позволяет предположить возможное снижение этих показателей. Следует также от­ метить необходимость сочетания достижения целевого уровня АД с настойчивой программой пропаганды по мо­ дификации изменяемых факторов риска. Т а б л и ц а 7 . 1 . Число потенциально предотвращаемых смертей от инсульта при снижении АД на 9/5 мм рт. ст. в различных популяциях (Chalmers et al., 1996)

1994, проанализировали результаты 17 рандомизирован­ ных контролируемых исследований по изучению влияния антигипертензивной терапии у больных АГ (47 600 боль­ ных) [ 5 ] . Было выявлено, что снижение САД на 10-12 мм рт. ст. и ДАД на 5-6 мм рт. ст. привело к снижению заболе­ ваемости инсультом на 38 %, инфарктом миокарда на 16 %, общей сердечно-сосудистой смертности на 21 %. Доказанная эффективность лечения, в первую очередь контроля АД для предупреждения инсультов у пожилых больных как с систолодиастолической АГ, так и изолиро­ ванной систолической, открывает перспективы для ус­ пешной профилактики этого осложнения. Общеизвестны факты низкой осведомленности пациентов о наличии у них АГ и крайне низкие показатели контролируемой АГ. Исследования, в которых изучалась частота инсультов на протяжении более 5 лет, показали, что в предупреждении инсульта существенную роль играет проблема достиже­ ния целевого давления. В частности, было установлено,

Страна

Число смертей

Франция

20000

США

51000

Россия

184000

Китай

476000

Таким образом, выявление и устранение факторов риска остаются наиболее важным подходом к уменьше­ нию заболеваемости инсультом. Предупреждение ин­ сульта возможно как среди индивидуумов с высоким риском (своевременная диагностика и лечение арте­ риальной гипертонии, заболеваний сердца и сосудов, са­ харного диабета), так и в популяции в целом («культивиро­ вание» здорового образа жизни, контроль АД, уровня липидов в крови). Несмотря на то что обе стратегии до­ полняют друг друга, популяционная стратегия имеет больший потенциал и необходима в тех случаях, когда фактор риска имеет широкое распространение в популя­ ции. В частности, таким фактором является АГ.

292

Глава 7

• АГ - ключевой фактор риска развития ишемического и геморрагического инсульта. • Частота инсульта увеличивается пропорционально степени повышения АД. Развитие инсульта у пожи­ лых пациентов в большей степени коррелирует с уровнем систолического, чем диастолического АД. • Лечение АГ снижает риск инсульта и может быть ос­ новой для существенного снижения заболеваемо­ сти и летальности, связанной с инсультом. • Смертность и нетрудоспособность в результате сер­ дечно-сосудистых заболеваний стремительно уве­ личиваются с возрастом. • У лиц старше 65 лет сердечно-сосудистые заболе­ вания являются причиной более чем половины всех летальных исходов. • Приблизительно 20% структуры сердечно-сосуди­ стой смертности у пожилых больных связано с ин­ сультами. • Приблизительно 2 0 % инсультов регистрируется у лиц моложе 60 лет. • Утрата трудоспособности и способности к самооб­ служиванию вследствие инсульта является важней­ шей социально-экономической проблемой 7 . 2 . Р е з у л ь т а т ы и с с л е д о в а н и я PROGRESS п о в т о р и ч ­ ной профилактике инсультов Вторичная профилактика инсультов имеет принципи­ альные отличия от первичной. Пациенты с анамнезом це­ реброваскулярных осложнений отличаются от пациентов без таковых нарушений функциональным состоянием нейрогуморальных систем, более высокой степенью вы­ раженности необратимых морфологических изменений, количественной и качественной э к с п р е с с и е й защит­ ных/повреждающих генов (нарушение баланса в сторону повреждающих), и наконец, уровнем АД. Сведения о роли антигипертензивной терапии во вто­ ричной профилактике инсультов противоречивы. Прове-

Профилактика

293

денные эпидемиологические исследования подтвердили прямую связь между риском повторного инсульта и АД. Однако при мета-анализе результатов 4 клинических ис­ следований, в которых изучалось влияние снижения АД на частоту повторного инсульта (на фоне приема диурети­ ков, Carter и HSCSG, и атенолола, TEST и Duten TIA) у па­ циентов с сосудистыми заболеваниями головного мозга в анамнезе, выявлено недостоверное уменьшение частоты повторных инсультов на 19 % [7] (рис. 7.6). Необходимо отметить, что полученное уменьшение частоты повторных инсультов наблюдалось как у больных АГ, так и у лиц с нор­ мальным уровнем АД. Кроме того, высказывались опасе­ ния по поводу того, что излишнее снижение АД на поздних этапах цереброваскулярной болезни может способство­ вать ухудшению церебрального кровообращения, а вто­ ричная профилактика ишемических инсультов на поздних этапах гипертонической болезни малоэффективна. Возникшие противоречия обусловили необходимость в проведении многоцентрового рандомизированного исследования по изучению воздействия снижения АД у больных АГ и у лиц с нормальным уровнем АД с сосудиРис. 7 . 6 . Рандомизированные исследования со сниже­ нием АД у больных с цереброваскулярными заболеваниями

294

Глава 7

стыми заболеваниями головного мозга в анамнезе на уменьшение риска развития повторного инсульта. В 1994 г. под эгидой Международного общества по изуче­ нию гипертонии и Всемирной организации здравоохране­ ния было начато исследование PROGRESS (Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study), целью которого была оценка соотношения пользы и риска гипотензивной терапии с использованием ингибитора АПФ периндоприла (престариума) у больных, перенесших инсульт или ТИА (в том числе с нормальным АД). До завершения исследования PROGRESS эффектив­ ными мерами вторичной профилактики ишемических инсультов считали применение аспирина, непрямых ан­ тикоагулянтов при мерцательной аритмии и эндартерэктомию при стенозе сонных артерий, сопровождающемся клиническими симптомами. Эффективные методы вто­ ричной профилактики геморрагических инсультов отсут­ ствовали. О необходимости проведения исследования с целью изучения возможности профилактики повторного инсуль­ та путем снижения АД (независимо от его исходного уров­ ня) у пациентов с сосудистыми заболеваниями головного мозга было заявлено в начале 90-х годах. Международ­ ным обществом по изучению гипертонии и Всемирной ор­ ганизацией здравоохранения. PROGRESS - первое исследование по изучению влия­ ния снижения АД на вторичную профилактику мозгового инсульта с помощью ингибитора АПФ. Это проспективное плацебо-контролируемое исследование, в которое были включены 6105 больных, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) в течение 5 лет, было на­ чато в 1994 г. Результаты впервые были доложены на XI Европейском конгрессе по артериальной гипертонии (Милан, 15-18 июня 2001 г.) и Всемирном конгрессе по неврологии (Лондон, 18 июня 2001 г) [ 1 ] . Целью исследования была оценка влияния снижения АД с использованием ингибитора АПФ периндоприла на частоту повторных инсультов, независимо от исходного уровня АД, у больных, перенесших инсульт или ТИА.

Профилактика

295

Основанием для выбора ингибитора АПФ как основы антигипертензивной терапии послужила установленная эффективность в лечении АГ, первичной и вторичной про­ филактике инфаркта миокарда и других сосудистых осложнений [ 2 ] . Периндоприл был выбран с учетом его фармакодинамических свойств: пролонгированное дей­ ствие, обеспечивающее 24-часовой контроль АД при приеме 1 раз в сутки, хорошая переносимость (в том чи­ сле в острую фазу инсульта), низкий риск развития гипо­ тонии при приеме первой дозы, благоприятное действие на структуру и функцию артерий при АГ [3,4]. Критериями включения в исследование были: возраст более 45 лет (в более молодом возрасте риск повторного инсульта очень низкий), неинвалидизирующее сосуди­ стое заболевание головного мозга в течение предыдущих 5 лет (период максимального риска развития повторного инсульта). В исследование не включались больные с тяже­ лой АГ (АД более 180/100 мм рт. ст.), при которой польза антигипертензивной терапии представляется очевидной; больные с четкими показаниями к назначению ИАПФ (на­ пример, застойная сердечная недостаточность) или про­ тивопоказаниями к назначению ИАПФ (например, стеноз почечной артерии). Первичной конечной точкой исследования был повтор­ ный инсульт. Кроме того, анализировали частоту фаталь­ ного или инвалидизирующего инсульта, сердечно-сосу­ дистых событий (нефатальный инсульт или инфаркт миокарда, сердечно-сосудистая смерть), сосудистой деменции и когнитивной дисфункции, инвалидизации. По сути, исследование PROGRESS было призвано отве­ тить на такие глобальные вопросы, как целесообразность антигипертензивной терапии у лиц с нормальным АД; су­ ществует ли точка J при снижении АД с цель вторичной профилактики инсультов и будет ли снижение риска АДзависимым; зависят ли последствия снижения АД от типа предшествующего сосудистого заболевания головного мозга; выйдет ли профилактика инсультов за пределы антитромботической терапии; подтвердится ли эпидемиоло­ гическая концепция «чем ниже АД, тем лучше п р о г н о з » в отношении лиц с цереброваскулярной болезнью.

296

Профилактика

Глава 7

Таблица 7 . 3 . PROGRESS: Характеристика больных Активная терапия N«3051

Плацебо N=3054

Женщины, %

30

30

Возраст, годы

64

64

А з и а т с к а я раса,%

39

39

АД

147/88

147/88

АГ

48

48

Геморрагический инсульт,%

11

11

Ишемический инсульт.%

71

71

ТИА,%

23

23

Анамнез ИМ

7

7

Анамнез СД

13

13

В исследование были включены 6105 больных, сред­ ний возраст 64 года, 30 % женщин и 70 % мужчин, в 172 центрах в 10 странах. Более 80 % из них перенесли ин­ сульт, в основном ишемический, и 23 % - ТИА. Исходное АД составило в среднем 147/86 мм рт. ст. Артериальная гипертония в анамнезе имелась у 48 % больных, инфаркт миокарда - у 7 %, сахарный диабет - у 13 %. Половина больных получали антигипертензивные препараты, 75 % аспирин, 15 % - гиполипидемические средства. Средняя длительность наблюдения составила 4,2 года. Предполагалось, что при ожидаемой частоте повтор­ ных инсультов 1 , 5 - 2 % в год снижение диастолического АД на 4 мм рт. ст. и систолического АД на 8-9 мм рт. ст. приведет к статистически значимому уменьшению риска повторного инсульта на 30 % в основной группе по срав­ нению с группой плацебо. Всем больным перед рандомизацией назначался периндоприл в дозе 2 мг/сут в течение 2 недель, а затем 4 мг/сут в течение последующих 2 недель, чтобы оценить переносимость препарата и приверженность к лечению. На этом этапе выбыли 532 из 7 1 2 1 , еще 484 больных не соответствовали критериям отбора. Таким образом, на две сопоставимые группы были рандомизированы 6105 пациентов. Пациенты основной группы получали периндоприл 4 мг/сут в сочетании с индапамидом 2,5 мг/сут

297

или без него, а пациенты контрольной группы - плацебо двух препаратов. Следует подчеркнуть, что периндоприл с индапамидом служили дополнением к базовой тера­ пии, в том числе антигипертензивной (за исключением ингибиторов АПФ), характер которой определяли леча­ щие врачи. Монотерапия периндоприлом назначалась в тех случаях, когда больные уже принимали диуретик или у них имелись противопоказания к его применению. В остальных случаях решение о назначении индапамида принимали врачи. Таблица 7 . 4 . PROGRESS: Характеристика больных в зависимости от количества препаратов Комбинированная терапия/плацебо компонентов N«3544

Монотсрапня перннлоприлом/пла цебо ПЕРЕНДИПРИЛА

Женщины %

29

32

Boзpacr, годы

63

65*

Азиатская раса,%

38

39

Систолическое

149

144*

Диастолическос

87

84

АГ

54

40*

Геморрагический инсульт,%

11

11

Ишемическнй инсульт,%

71

70

Т и п инсульта неизвестен,%

4

6

ТИА,%

23

24

N«2561

Демо. рафическая характеристика

Артериальное

давление

Анамнез Ц В Б

р<0.05 * достоверность различим между группами

Результаты

исследования

К концу исследования разница показателей АД между группами составила 9/4 мм рт. ст. (рис. 7.7). В основной группе отмечено высоко достоверное снижение частоты повторных инсультов на 28 % (рис. 7.9), причем этот эф­ фект проявился уже через 6 мес после начала лечения. Относительный риск фатального/инвалидизирующего ин­ сульта снизился на 38 %, ишемического - на 24 % и ге­ моррагического - на 50 % (рис.7.9). Снижение относи-

298

Глава 7

Р и с . 7 . 7 . PROGRESS: Динамика АД

тельного риска повторного инсульта у больных АГ было более выраженным (на 33 % ) , чем у больных с нормаль­ ным АД (на 22 % ) , однако во втором случае динамика по­ казателя также была статистически значимой. У больных с сахарным диабетом и без него относительный риск инсульта с н и з и л с я на 33 % и 28 % с о о т в е т с т в е н н о (рис. 7.10). У пациентов с ишемическим инсультом в анамнезе относительный риск повторного нарушения мозгового кровообращения уменьшился на 24 %, гемор­ рагическим инсультом - на 48 %, ТИА - на 34 %. Суммарная частота сердечно-сосудистых событий (ин­ сульта, инфаркта или сердечно-сосудистой смерти) до­ стоверно снизилась на 26 % (рис. 7.11). Эффект лечения не зависел от наличия АГ (снижение относительного риска у больных с повышенным и нор­ мальным АД на 31 и 21 % соответственно) и применения других антигипертензивных препаратов (снижение отно­ сительного риска у больных, получавших и не получавших сопутствующую терапию, на 32 и 21 % ) . Относительный риск нефатального инфаркта миокарда снизился на 38 %, смерти от сердечно-сосудистых причин - на 9 %. Отмече­ но также достоверное снижение относительного риска когнитивных нарушений на 19 % (у пациентов с инсультом в анамнезе на 45 %, без инсульта на 9 %) и деменции

Профилактика

299

Р и с . 7 . 8 . Исследование PROGRESS: снижение риска повторного инсульта

Р и с . 7 . 1 1 . PROGRESS: Снижение риска сердечно-сосу­ дистых осложнений

300

Глава 7

Рис. 7 . 1 0 - PROGRESS: Риск инсульта и сопутствующие заболевания

Профилактика

301

(на 34 и 11 % сответственно). Риск развития нетрудоспо­ собности, оцениваемой по шкале Barthel, снизился на 25 % (на 27 и 9 % соответственно). В основной группе приверженность к лечению состави­ ла 87 %, в группе плацебо - 88 %. Причинами выбывания больных из исследования были отказ от дальнейшего уча­ стия в нем (51 и 49 больных соответственно), кашель (66 и 12), сердечная недостаточность (47 и 69) и артериальная гипотония (69 и 29). Таблица 7 . 5 . Среднее снижение АД

Рис. 7 . 9 . PROGRESS: Снижения риска различных типов инсультов

Результаты исследования свидетельствуют о высокой эффективности комбинированной терапии (рис.7. 12). Так, у больных, получавших комбинацию периндоприла и индапамида, относительный риск повторного инсульта снизился на 43 % (рис. 7.13). Сходные данные были полу­ чены при анализе других конечных точек исследования. Эффективность комбинации не зависела от пола (сниже­ ние относительного риска повторного инсульта на 42 и 45 % у мужчин и женщин соответственно), но была выше у пациентов старше 65 лет (снижение относительного рис­ ка на 54 % против 33 % у пациентов моложе 65 лет) и больных азиатской расы (снижение относительного риска на 65 % против 24 % у пациентов другой расы). Таким образом, результаты исследования PROGRESS показали, что для профилактики одного повторного ин­ сульта необходимо проводить терапию ингибитором АПФ периндоприлом у 23 пациентов в течение 5 лет, а для про­ филактики одного сосудистого события - у 18 больных. Для предупреждения одного летального геморрагическо­ го инсульта достаточно пролечить 14 пациентов в течение

302

Профилактика

Глава 7

Р и с . 7 . 1 2 . PROGRESS: Снижение риска типов повторного инсульта на фоне терапии, основной на ИАПФ, и комбинированной терапии

303

Рис. 7 . 1 3 . PROGRESS: Преимущество комбинированной терапии

года. При использовании периндоприла ( ± индапамид) для профилактики одного инсульта необходимо проле­ чить 14 пациентов, а одного сосудистого события - 11 [ 1 ] . Рис. 7 . 1 4 . PROGRESS: Снижение риска повторного ин­ сульта на фоне комбинированной терапии в зависимости от исходного уровня АД

Профилактика инсультов до и после исследования PROGRESS До PROGRESS

Поспе PROGRESS Ишемический инсульт

• Аспирин • Непрямые антикоагулянты • Эндартерэктомия сонных артерий при симптомном стенозе > 70% • Снижение повышенного АД для первичной профилактики • Снижение повышенного АД для Вторичной профилактики?

• Аспирин • Непрямые антикоагулянты при мерцательной аритмии • Эндартерэктомия сонных артерий при симптомном стенозе

> 70%

• Статины у пациентов с ИБС • Гипотензивная терапия, основанная на ИАПФ вне зависимости от уровня АД

Геморрагический инсульт Нет

• Гипотензивная терапия, основанная на ИАПФ вне Зависимости от уровня АД

304

Профилактика

Глава 7

Р е з у л ь т а т ы и с с л е д о в а н и я PROGRESS п о в т о р и ч ­ ной профилактике инсультов: р е з ю м е • Выраженный позитивный эффект терапии, осно­ ванной на ингибиторе АПФ, на риск повторного инсульта • Особенно отчетливо влияние на снижение частоты геморрагического и фатального/инвалидизирующего инсульта • Преимущество комбинированной терапии в отно­ шении снижения риска инсульта • Существенное уменьшение риска сердечно-сосу­ дистых осложнений, особенно нефатального ин­ фаркта миокарда, снижение тяжелых коронарных осложнений обусловлено, в основном, периндоприлом • Подтверждена гипотеза «чем ниже, тем лучше» в отношении пациентов с цереброваскулярной па­ тологией и распространена на пациентов со сред­ ним систолическим АД 125 мм рт. ст. • Эффекты лечения не зависели от характера пред­ ыдущего инсульта, этнической принадлежности и пола • Положительный эффект получен на фоне стан­ дартной терапии, в том числе антигипертензивными препаратами и антиагрегантами

305

7.3. Первичная и вторичная профилактика ишемической болезни сердца АГ является важным фактором риска развития коро­ нарного атеросклероза [ 1 , 2 ] . Первичная профилактика ИБС включает: • популяционную стратегию (оздоровления образа жизни, первичная профилактики АГ у лиц без и з ­ меняемых и неизменяемых факторов риска) • стратегию высокого риска (предотвращение ра­ звития ИБС у лиц, имеющих АГ и/или другие фак­ торы риска) Вторичная профилактика ИБС включает комплекс мер, направленных на снижение риска развития повторных сердечно-сосудистых осложнений у лиц с анамнезом и/или клиническими проявлениями ИБС. Основной точкой приложения усилий по первичной и вторичной профилактике ИБС является борьба с устрани­ мыми факторами риска, особенно у лиц, имеющих неу­ странимые или уже развившиеся сердечно-сосудистые осложнения. Р и с . 7 . 1 4 . Летальность от сердечно-сосудистых заболе­ ваний и ИБС в некоторых странах

Результаты исследования свидетельствуют о целесо­ образности включения периндоприла и индапамида в стандартную терапию после перенесенного инсультаДИА независимо от типа перенесенного нарушения мозгового кровообращения, исходного АД, применения других пре­ паратов, включая антигипертензивные, пола, возраста и расы. Комбинация имела особые преимущества у азиатов и пациентов, перенесших геморрагический инсульт. Крайне важно отметить, что целесобразность назначе­ ния периндоприла и индапамида продемонстрирована не только у больных АГ, но и у пациентов с нормальным АД. 20-1075

306

Профилактика

Глава 7

Комплекс мер по первичной и вторичной профилактике ИБС у пожилых пациентов с АГ включает оздоровление образа жизни (борьба с гиподинамией, избыточным ве­ сом, отказ от курения, избыточного потребления поварен­ ной соли и алкоголя), достижение адекватного контроля АД (особенно систолического), коррекцию метаболиче­ ских нарушений ( д и с л и п и д е м и и , сахарного диабета). Особое место занимает коррекция такого фактора риска как курение: отказ от курения является не менее, а зача­ стую и более эффективной мерой первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), чем применение антигипертензивной и гиполипидемической терапии (табл. 7.6.) Применение

аспирина

В исследовании НОТ (Hypertension Optimal Treatment оптимальное лечение гипертонии) доказано снижение риска инфаркта миокарда на 1 5 % у больных с хорошо Таблица 7.6. Снижение относительного риска развития сердечно-сосудистых осложнений у лиц с АГ

307

контролируемой АГ при ежедневном приеме 75 мг аспи­ рина [4] (рис. 7.15). Эти данные согласуются с результа­ тами другого исследования, в котором аспирин применя­ ли в низких дозах у больных АГ с целью профилактики тромбообразования. В обоих исследованиях количество кровотечений вследствие применения аспирина было с о ­ поставимо с количеством предупрежденных сердечно­ сосудистых о с л о ж н е н и й , что обращает внимание на необходимость тщательной индивидуальной оценки рис­ ка кровотечений. Дополнительный анализ данных исследования НОТ продемонстрировал, что максимально снижение риска ин­ фаркта миокарда при назначении аспирина отмечается у пациентов с уровнем креатинина сыворотки >115 мкмоль/л, с холестерином сыворотки >6,8 ммоль/л, сахар­ ным диабетом и ИБС, а курильщики представляют собой группу с отчетливым повышением риска кровотечений. Полученные данные позволяют рекомендовать приме­ нение аспирина 75 мг в сутки с целью первичной профи­ лактики осложнений больным старше 50 лет с АД < 150/90 мм рт. ст. при наличии поражения органов-мишеней и/или сахарного диабета и/или риске развития ИБС более 15 %. Р и с . 7 , 1 5 . Преимущества назначения аспирина при контролируемой АГ

308

АГ

Глава 7

и

дислипидемия

Значительное увеличение сердечно-сосудистого рис­ ка при сочетании дислипидемии и АГ (рис. 7.16) требует активного лечения обоих состояний.

Профилактика

309

Рис. 7 - 1 7 . Снижение относительного риска коронарных событий на фоне лечения правастатином

Рис. 7 . 1 6 . Взаимосвязь смертности от ИБС и уровня холестерина сыворотки

Для достижения целевых уровней липидов и АД необходимо использование всего комплекса немедика­ ментозных и медикаментозных мероприятий. Первый шаг - немедикаментозные методы лечения, включая норма­ лизацию массы тела, снижение потребления животных жиров, поваренной соли, алкоголя, увеличение физиче­ ской активности. Недавние исследования показали, что активное лече­ ние дислипидемии, особенно статинами, является эф­ фективным методом первичной и вторичной профилакти­ ки ИБС (рис. 7.17). Применение статинов позволяет также снизить риск церебральных осложнений, особенно у па­ циентов с ИБС [ 5 - 1 0 ] . Важной чертой современных рекомендаций по лече­ нию дислипидемии является ранняя агрессивная первич­ ная профилактика ИБС у пациентов с множественными

факторами риска [11]. При этом пациенты без клиниче­ ских симптомов коронарного атеросклероза, но с сахар­ ным диабетом и другими проявлениями атеросклероза (облитерирующим атросклерозом сосудов нижних конеч­ ностей, аневризмой брюшного отдела аорты) рассматри­ ваются как имеющие тот же уровень риска, что и пациен­ ты с ИБС. Существенные изменения претерпели диагно­ стические и целевые значения показателей липидного спектра (табл. 7.7). Так, в качестве оптимального уровня ХС-ЛНП рекомендуется < 100 мг/дл, в качестве критиче­ ского значения ХС-ЛВП установлен более высокий уро­ вень (<40 мг/дл по сравнению <35 мг/дл в предшествую­ щих рекомендациях), а в отношении триглицеридов, напротив, более низкий. Уровень ХС-ЛНП сохранил свое значение в качестве основного показателя для начала и контроля качества лечения, но при этом к показаниям для гиполипидемической терапии отнесен уровень триглицеридов >200 мг/дл независимо от уровня ХС-ЛНП. К основными факторами риска, которые определяют изменение целевых значений ХС-ЛНП, отнесены: куре­ ние, АГ, низкий уровень ХС-ЛВП (<40 мг/дл), семейный анамнез ранней ИБС (<55 лет у родственников мужского пола, <65 лет - женского), возраст (мужчины > 45 лет, женщины > 55 лет). ХС-ЛВП>60 мг/дл рассматривается как «фактор-риска наоборот», выявление такого уровня

310

Профилактика

Глава 7

ХС-ЛВП «устраняет» один фактор риска из общего числа. Тактику гиполипидемической терапии и целевые зна­ чения показателей липидного профиля определяет абсо­ лютный риск ИБС (табл. 7.8). Бета-адреноблокаторы

и

вторичная

профилактика

ИБС

См. раздел АГ и ИБС Таблица 7.7. Классификация уровней общего холестерина, триглицеридов и холестерина липопротеидов низкой и высокой плотности (ATP III, 2001) Показатель

Классификация

ХС-ЛНП, мг/дл 1

< 100

Оптимальный

100-129

Около нормальный

130-159

Пограничный повышенный

160-189

Высокий

> 190

Очень высокий

Таблица 7 . 8 . Показания для начала терапии и целевые значения ХС-ЛНП в зависимости от катего­ рии абсолютного риска ИБС. ХС-ЛНП, мг/дл Целевой Категория риска уровень ИБС или 10летний риск ИБС >20% >2 факторов риска (10-лет­ ний риск ИБС <20%)

<1 фактор риска2

ОХС, мг/дл < 200

Желательный

200-239

Пограничный повышенный

Z

240

Высокий

ХС-ЛВП, мг/дл <40

Низкий2

> 60

Высокий

Триглицериды, мг/дл < 150

Нормальный

150-199

Пограничный повышенный

200-499

Высокий2

2= 500

Очень высокий

Примечание: 1 - рекомендуемый уровень для пациентов с ИБС или с высоким риском ИБС; 2 - для пациентов с низким уровнем ХС-ЛВП или пограничным или вы­ соким уровнем триглицеридов первичным критерием эффективно­ сти является ХС-ЛНП.

311

<100

<130

<160

Немедика­ ментозное лечение >100

>130

>160

Медикаментозное лечение >130 (возможно при 100-129)' 10-летний риск ИБС 10-20%: >130 10-летний риск ИБС <10%: > 160 > 190 (возможно назначение препа­ ратов, снижающих ХС-ЛНП при 160-189)

Примечание: 1 - возможно назначение препаратов, снижающих ХС=ЛНП если це­ левой уровень ХС-НП не достигается при немедикаментозном лечении или препаратов с преимущественным эффектом в отношении триглице­ ридов и ХС-ЛВП (никотиновой кислоты, фибратов), если того требует конкретная клиническая ситуация; 2 -Почти все пациенты без факторов риска или с 1 фактором риска имеют 10-летний риск развития ИБС< 10%.

312

Профилактика

Глава 7

Рис. 7 . 1 8 . Алгоритм лечения пациентов с дислипидемией

Литература

к разделу

313

7.1.

1. Adams HP, Zoppo GJ, Kummer R Management of Stroke; a Practical Guide for the prevention, Evaluation and treatment of acute Stroke. Professio­ nal Communications, Inc 1998 224 h 2. Anderson C. Et al // Med. J. Aust., 1993, 188, 80-84. 3. Kannel W. Risk stratification in hypertension: new insights from the Framingham Study. Am. J. Hyper, 2000, 13 (Pt. 2), S3-S10. 4. MacMahon S., Peto R., Cutler J. et al Blood pressure, stroke and coro­ nary heart disease. Part 1. Prolonged differences in blood pressure: prospec­ tive observational studies corrected for the regression dilution bias // Lancet, 1990, 335, 765-74. 5. MacMahon S. et al / / J . Hypertens., 1994, 12(Suppl. 10), S5-S14. 6. Petrovich H., Curb J., Bloom-Marcus E. Isolated systolic hypertension and risk of stroke in Japanese-American men. Stroke, 1995, 26, 25-29. 7. PROGRESS Management Committee // J. Hypertens., 1995, 13, 1869-73. 8. Stampler J., Stampler R., Neaton J. Blood pressure, systolic and dia­ stolic, and cardiovascular risks //Arch. Intern. Med., 1993, 153, 598-615. Литература

• Гиперхолестеринемия существенно повышает риск разви­ тия ИБС, особенно при сочетании гиперхолестеринемии с другими факторами риска: АГ, курение, возраст, мужской пол >50 лет, наследственность, сахарный диабет • Степень коронарного риска при одинаковом уровне обще­ го холестерина сыворотки отличается от страны к стране • Контроль гиперхолестеринемии снижает сердечно-со­ судистую заболеваемость и летальность. Польза от сни­ жения ХС не зависит от его исходного уровня и связано со степенью снижения общего ХС. При метаанализе 34 исследования, включавших 24968 пациентов с ИБС, при снижении ХС на 10-20% и >20% снижение летальности составило 23% и 30% (Marchioli et al.) • При использовании статинов для первичной профилактики ИБС доказано достоверное снижение сердечно-сосуди­ стой смертности у обоих полов и у людей старше 60 лет

к разделу

7.2.

1. PROGRESS collaborative group. Randomized trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischemic attack. Lancet 2001, 358:1033-1041 2. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood pressure lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomised trials // Lancet, 2000, 356, 1955-65. 3. Mac Fadyen R., Lees K., Reid J. // Br. Heart J., 1991, 6 1 , 206-211. 4. Neal В., MacMahon S. PROGRESS (perindopril protection against re­ current stroke study): rationale and design. PROGRESS Management Com­ m i t t e e / / J . Hypertens., 1995, 13, 1869-73. Литература

к разделу

7.3.

1. Collins Rt MacMahon S. Blood pressure, antihypertensive drug treat­ ment and the risk of stroke and of coronary heart disease. Br Med Bull 1994;50:272-298. 2. Downs JR, Clearfield M, Weis S, Whitney E, Shapiro DR, Beere PA, et al., for the AFCAPS/TexCAPS Research Group. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. JAMA 1998;279:1615-1622. 3. Flack J, Neaton J, Grimm R, Shih J, Cutler J, Ensrud K, et al. for the Mul­ tiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. Blood pressure and mor­ tality among men with prior myocardial infarction. Circulation 1995; 92: 2437-2445.

314

Глава 7

4. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, Dahlof B, Elmfeld D, Menard J, et al., for the HOT Study Group. Effects of intensive blood pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hy­ pertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998;351:1755-1762. 5. Law MR, Wald NJ, Thompson SG. By how much and how quickly does reduction in serum cholesterol concentration lower risk of ischaemic heart disease? BMJ 1994;308:367-373. 6. Neaton JD, Wentworth D, for the Multiple Risk Intervention Trial Res­ earch Group. Serum cholesterol, blood pressure, sigarette smoking and de­ ath from coronary heart disease: overall findings and differences by age for 316099 white men. Arch Intern Med 1992;23:275-285. 7. Prospective Studies Collaboration.Cholesterol, diastolic blood pressu­ re, and stroke: 13,000 strokes in 45,000 people in 45 prospective cohorts. Lancet 1995; 346:1647-1653. 8. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandi­ navian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;344:1383-1389. 9. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, Isles CG, Lorimer AR, MacFarlane PW, et al., for the West of Scotland Coronary Prevention Study group. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995; 333:1301-1307. 10. The LIPID Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronaru heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med 1998; 339: 1349-1357. 11. Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive summary of the third report of the national Cholesterol Education Program (NCEP) expert panel on detection, evaluaton and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001;285:248-249.

Глава 8. ЛЕЧЕНИЕ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ У Л И Ц ПОЖИЛОГО И СТАРЧЕСКОГО ВОЗРАСТА

8 . 1 . Немедикаментозное лечение Немедикаментозное лечение включает изменение сти­ ля жизни, что нередко требует от пациента больших уси­ лий. Практически всем пациентам с АГ должны быть пред­ писаны следующие рекомендации: • прекращение курения, • ограничение употребления алкоголя до 20-30 г в сут., • ограничение употребления с пищей поваренной соли (не более 6 г в сут.), • снижение избыточного веса, • регулярная физическая нагрузка, • ограничение употребления в пищу животных ж и ­ ров и холестерина. Эффект не всех этих рекомендаций был доказан у по­ жилых больных. Кроме того, не все они могут быть выдер­ жаны в силу разнообразных обстоятельств, например увеличение физической активности не всегда реально у больных с артрозами или перенесших большой инсульт. Однако до каждого больного должна быть доведена ин­ формация об этих рекомендациях, и следует повторно стимулировать больных следовать этим советам. Прекращение курения дожно быть рекомендовано в первую очередь. При мониторировании АД было убеди­ тельно показано его повышение уже через 2 мин. после начала курения и сохранение этого эффекта до 15 мин. у нормотоников [Groppelli с соавт., 1992] [ 2 ] . Аналогичное повышение было легко воспроизводимо в последующем при выкуривании каждой сигареты даже спустя много времени, т. е. толерантность к курению не возникала. В то же время при длительном курении не возникало тенден­ ции к стойкому повышению АД. Однако курение является доказанным важным фактором риска (увеличивает риск серьезных сердечно-сосудистых осложнений в 1,4 раза), его устранение имеет важное значение для оздоровления.

316

Плавав

Лечение

В испытании MRC установлено, что у пожилых лиц с гипер­ тонией антигипертензивный эффект пропранолола у ку­ рильщиков был слабее по сравнению с некурящими [7]. В связи с этим врач должен повторно возвращаться к обсуждению этого вопроса. В случае необходимости сле­ дует склонить больного к попытке избавиться от курения с помощью лекарств. Известно, например, что около 70 % из 50 млн курящих американцев по крайней мере одно­ кратно пытались бросить курить, а 46 % предпринимают такие попытки ежегодно. Наиболее широко для лечения табакозависимости применяют никотинсодержащие пре­ параты (в виде пластыря, жевательной резинки, назаль­ ного спрея), которые повышают вероятность отказа от ку­ рения в 1,5-2 раза. Помимо никотинсодержащих средств для лечения табакозависимости показан бупропион, яв­ ляющийся также антидепрессантом. Эффект последнего препарата был доказан в контролируемых испытаниях. Ограничение приема алкоголя является важным фак­ тором у мужчин с АГ [ 5 ] . При этом следует отметить, что полный отказ от алкоголя несколько повышает риск ИБС. Небольшие дозы алкоголя, в пределах 15-20 г в день, не приводят к повышению АД, но уменьшают риск сердечных осложнений на 30-40 %. Увеличение указанной дозы со­ провождается подъемом АД, что, по разным данным, об­ условливает развитие АГ у 10-20 % гипертоников-муж­ чин. Доза алкоголя для женщин не должна превышать 10-15 г в сутки: имеются данные о прямой связи частоты рака молочной железы с алкоголизацией. Сокращение приема алкоголя до указанных выше количеств может нормализовать АД у части больных. Ограничение

приема

с

пищей

поваренной

соли

менее

6 г в сутки является настоятельной рекомендацией. Зна­ чение этого фактора убедительно показано в ряде контро­ лируемых исследований и при их метаанализе [ 1 , 6 ] . По­ жилые лица более чувствительны к приему натрия и более четко реагируют на его ограничение. При этом трудности с ограничением натрия у пожилых могут быть связаны с уменьшением остроты восприятия вкусовых ощущений (что требует подсаливания до достижения привычных ощущений), кроме того, они более требовательны к тща-

317

тельной кулинарной обработке пищи, что также сопро­ вождается частым подсаливанием. Значение умеренного ограничения натрия наиболее убедительно было проде­ монстрировано в исследовании TONE (Trial of Nonpharmacologic interventions in the Elderly) [ 9 ] . В испытание включа­ лись лица 60-80 лет с гипертонией, хорошо контролиро­ вавшейся не более чем двумя препаратами. Больным отменялись лекарства и проводилась рандомизация на 4 группы: 1) прежний образ жизни, 2) умеренное ограни­ чение приема натрия, 3) снижение веса путем ограниче­ ния калорийности пищи и увеличения физической актив­ ности, 4) ограничение натрия и реализация программы по снижению веса. Через 30 мес. удалось достичь умеренно­ го ограничения соли и снижения веса в среднем на 4,7 кг Несмотря на это, число лиц с тенденцией к возврату г и ­ пертонии и сердечно-сосудистыми осложнениями было значительно меньше по сравнению с лицами, продолжав­ шими вести прежний образ жизни. Наибольший благо­ приятный эффект наблюдался в группе одновременного снижения веса и ограничения натрия: у этих больных ко­ нечные точки отсутствовали в 43,6 % случаев, тогда как в группе лиц, продолжавших вести прежний образ жизни, лишь в 16,3 %. Таким образом, это исследование убеди­ тельно продемонстрировало значимость изменения сти­ ля жизни для развития сердечно-сосудистой патологии. Снижение

избыточного

веса

позволяет

у

некоторых

лиц практически нормализовать АД и отказаться от антигипертензивного лечения. Именно ожирение считается наиболее распространенным стимулом повышения АД. Даже при небольшом увеличении индекса массы тела (свыше 27 кг/м 2 ) наблюдается тенденция к повышению АД. Это показано Huang с соавт., 1998, по данным 20-летнего наблюдения 82 тыс. медсестер в США [ 4 ] . У тех, кто при­ бавил в весе 5 кг, по сравнению с лицами со стабильным весом, развитие гипертонии отмечалось вдвое чаще, а у прибавивших 10 кг - втрое чаще. Эффект был особенно отчетлив при увеличении веса относительно массы тела в молодом возрасте (18 лет). Важно подчеркнуть, что реко­ мендованное снижение веса сопровождалось отчетливым снижением АД практически во всех случаях. К сожалению,

318

Глава 8

Лечение

снижение веса у пожилых лиц по разным причинам часто является затруднительным. Медикаментозное воздей­ ствие в этих случаях должно проводиться под врачебным наблюдением с регулярным измерением АД, которое в отдельных случаях может даже повыситься. Обычно сле­ дует одновременно рекомендовать ограничение употре­ бления насыщенных животных жиров, прием статинов, снижающих уровень холестерина в крови. Это способ­ ствует улучшению функции эндотелия, увеличению синте­ за оксида азота. В большинстве испытаний с применени­ ем статинов отмечался отчетливый антигипертензивный эффект (возможно, связанный с одновременно рекомен­ дуемым изменением стиля жизни). Адекватное

потребление

с

пищей

калия,

кальция

и

магния. Это требование удается легко выполнить при пи­ тании, содержащем достаточное количество свежих ово­ щей, фруктов, а при их недостатке - включении в пищу м и ­ неральных солей и витаминов. Увеличение потребления калия до 4 0 - 8 0 ммоль/сут. со свежими овощами и фрукта­ ми снижает АД в той же мере, что и ограничение натрия. По данным Sacks с соавт., 1998, увеличение потребления кальция и магния не влияет на уровень АД даже у лиц с ис­ ходно их низким потреблением [ 8 ] , Регулярные

физические

нагрузки

являются

319

активность пожилых лиц часто ограничена из-за явлений коронарной недостаточности или артроза. Тем не менее в каждом конкретном случае следует стремиться к расши­ рению физической активности за счет движений в непо­ раженных суставах и т.д. Другие вмешательства включают длительное примене­ ние антиоксидантов, омега-3 жирных кислот, клетчатки, различных методов техники релаксации. Однако благо­ приятного эффекта этих мероприятий на уровень АД в контролируемых исследованиях не получено. Помимо этого, у пожилых лиц часто применяются аспирин и эстро­ гены у женщин. В отличие от оральных контрацептивов гормонозаместительная терапия не повышает АД. Аспи­ рин в дозе 75 мг в сут. несколько увеличивает частоту же­ лудочно-кишечных кровотечений. Таблица 8 . 1 . Немедикаментозная стратегия профилак­ тики и лечения АГ

важным

элементом здорового образа жизни. Hakim с соавт., 1998, в исследовании у пожилых физически активных мужчин показали, что регулярные прогулки снижали смертность, увеличивали выживаемость: чем продолжительнее были прогулки, тем выше была выживаемость [ 3 ] . Эти же на­ грузки отчетливо снижали АД, что являлось важным фак­ тором, способствовавшим снижению летальности. Про­ должительные и интенсивные нагрузки оказывали более выраженное благоприятное воздействие. Аэробные или изотонические нагрузки (бег, плавание) способствовали особенно отчетливому снижению диастолического АД, а при динамическом наблюдении - снижению как систоли­ ческого, так и диастолического АД. В случае невозможно­ сти для пожилого пациента длительно ходить или плавать следует рекомендовать занятия на тренажерах и любые другие физические нагрузки. К сожалению, физическая

8.2. Медикаментозная терапия Повышенное систолическое давление - общеприня­ тый обратимый фактор риска, который не ослабевает с возрастом. Взгляды на необходимость и пользу лечения АГ у пожилых больных претерпели существенные изме-

320

Лечение

Глава 8

нения за последнюю четверть XX в. от отрицания какой либо его пользы в середине 70-х годов до доказательства его высокой эффективности и переносимости и возмож­ ности предупреждения большего числа сердечно-сосу­ дистых осложнений, чем у более молодых пациентов в конце 90-х. Мета-анализ исследований SHEP, STOP-Hypertension, Сооре and Warrender, EWPHE, CASTEL, Syst-Eur, в который были включены 1670 больных старше 80 лет, продемон­ стрировал, что у этой категории больных антигипертензивная терапия привела к снижению частоты инсульта на 34 %, сердечно-сосудистых осложнений - на 22 %, сердечиой недостаточности - на 39 %, однако не было достигнуто суТаблица 8 . 2 . Крупнейшие исследования лечения А Г у пожилых Исследование

EWPHE

SHEP

Год

1985

1991

N, возраст

840, >60 лет

4736, >60 лет

АД, мм рт.ст.

> 160/90

САД 160219 ДАД>90

САД 180-230 STOPHypertension

1991

1627, 70-84 года

ДАД 90-120 или САД< 180 ДАД 105-120

MRC

SYST-EUR

1992

1997

Препараты

Основные результаты

ГХТ+триамте рен vs плацебо

Снижение сердечной смертности, сниже­ ние частоты инсуль­ тов на 35%, сердеч­ но-сосудистых осложнений на 36%

Диуретик (+атенолол) vs плацебо

На фоне активной те­ рапии снижение ча­ стоты инсультов на 37% и коронарной смертности на 25%

Атенолол или метопролол или пиндолол + амилорид vs плацебо

Снижение сердечно­ сосудистых осложнений и смертности на 40%, частоты инсультов на 47%, общей смертности на 43%

4396 65-74 года

САД 160-209 ДАД<115

Атенолол vs ГХТ+амилори д vs плацебо

На фоне активной терапии снижение частоты инсультов на 25% и ИМ на 17%

4695 >60

САД 160-219 ДАД<95

Нитрендипин (+эналаприл) vs плацебо

На фоне активной терапии снижение частоты инсультов на 42% и ИМ на 32%

321

щественного снижения сердечно-сосудистой смертности. Лечение 100 пациентов старше 80 лет в течение года по­ зволяет предотвратить один нефатальный инсульт. В последнем из завершившихся исследований в обла­ сти лечения АГ у пожилых больных STOP-Hypertension-2 (The Swedish Trial in Hypertension-2) сравнивались эффек­ ты традиционной терапии (диуретиками и/или b-адреноблокаторами) и «новыми» классами препаратов (ингиби­ торами АПФ или антагонистами кальция) [ 9 ] . В исследо­ вание были включены 6628 мужчин и женщин в возрасте 7 0 - 8 4 лет с уровнем САД 180-230 мм рт. ст., ДАД > 90 мм рт. ст. или ДАД 105-120 мм рт. ст. Результаты исследова­ ния свидетельствуют оснижении риска основных сердеч­ но-сосудистых осложнений у пожилых больных до 84-лет­ него возраста на фоне антигипертензивной терапии. При этом степень снижения АД и риска не отличалась в груп­ пах «традиционной» и «новой» терапии, не было выявлено различий в показателях сердечно-сосудистой заболевае­ мости и летальности в группах, леченых диуретиками и р-адреноблокаторами по сравнению с ИАПФ и антагони­ стами кальция (рис. 8.1-8.3). С целью ответа на вопрос об эффективности антиги­ пертензивной терапии у очень пожилых лиц с АГ было на­ чато исследование HYVET (Hypertension in the Very Elderly Trial) [ 3 ] . В исследовании участвуют пациенты старше 80 лет с АД 160-219/90-109 мм рт. ст. Изучается эффектив­ ность терапии индапамидом SR 1,5 мг/сут. (с возможным добавлением ингибитора АПФ периндоприла 2-4 мг) или плацебо. Предполагаемая продолжительность исследо­ вания 5 лет. Другим направлением продолжающихся клинических исследований с терапевтическим вмешательством у лиц пожилого возраста с АГ является изучение способности антигипертензивной терапии предотвращать развитие сосудистой деменции и влиять на когнитивные функции. В исследовании Syst-Eur, в ходе которого исследовалась эта проблема, исходно ни один из включенных больных не имел признаков деменции [17, 19]. Активная терапия, ос­ нованная на антагонисте кальция нитрендипине, привела к существенному снижению частоты развития деменции.

322

Глава 8

Рис. 8 . 1 . STOP Hypertension-2: Относительный риск сер­ дечно-сосудистых заболеваний и смертности при применении «новых» и «старых» препаратов

Р и с . 8 . 2 . STOP Hypertension-2: Относительный риск сер­ дечно-сосудистых заболеваний и смертности при применении ингибиторов АПФ и «старых» препаратов

Лечение

323

Р и с . 8 . 3 . STOP Hypertension-2: Относительный риск сер­ дечно-сосудистых заболеваний и смертности при применении антагонистов кальция и «ста­ рых» препаратов

Предположение о том, что антигипертензивная терапия способна предотвратить развитие деменции, подтвер­ ждается и данными продолжительного исследования, в котором продемонстрировано, что максимальный риск болезни Алыдгеймера у пожилых отмечался у тех, кто имел более высокий уровень АД за 9-15 лет до этого. Механизмы, каким образом снижение АД предотвра­ щает риск развития деменции, окончательно не выясне­ ны. Предполагается, что антигипертензивная терапия снижает частоту малых («немых») инфарктов головного мозга, часто выявляемых при болезни Алыдгеймера. Это подтверждается повышением риска развития заболева­ ния после перенесенного инсульта. Однако данные о снижении частоты развития демен­ ции на фоне антигипертензивной терапии антагонистом кальция, полученные в исследовании Syst-Eur, не под­ тверждаются данными исследования SHEP, в котором ле­ чение было основано на диуретике [18]. Это позволяет предположить возможную роль в предотвращении демен-

324

Глава 8

ции не только собственно снижения АД, но и класса пре­ паратов, которые для этого применяются. Предполагает­ ся связь эффекта, достигнутого в исследовании Syst-Eur, со способностью д и г и д р о п и р и д и н о в о г о антагониста кальция нитрендипина снижать агрегационную способ­ ность тромбоцитов, особенно при одновременном назна­ чении другой дезагрегационной терапии. В настоящее время показана роль гиперактивности тромбоцитов в развитии болезни Алыдгеймера, являю­ щихся основными источниками амилоида и р-амилоида (основных компонентов повреждений мозга при этом за­ болевании). Кроме того, гиперактивность тромбоцитов приводит к увеличению продукции тромбина, который также может иметь существенное значение в развитии болезни. Снижая активность тромбоцитов и продукцию тромбина, антагонисты кальция воздействуют на оба ме­ ханизма прогрессирования заболевания. Этими эффек­ тами можно объяснить уменьшение риска развития де­ менции у пожилых больных с ИСАГ и атеросклерозом, у которых имеются нарушения гематоэнцефалического барьера, при назначении нитрендипина [ 6 ] . Исследование влияния антигипертензивной терапии на риск развития деменции и когнитивные функции про­ водится в исследованиях HYVET и SCOPE [3, 10]. В силу специфики популяции пациентов, включенных в исследо­ вание (лица старше 80 лет в HYVET и 7 0 - 8 9 лет в SCOPE), у которых частота деменции значительно выше, чем у бо­ лее молодых, предполагается получение более демон­ стративных результатов в отношении предупреждения этой патологии по сравнению с исследованием Syst-Eur. В исследовании HYVET в качестве базового препарата ис­ пользуется диуретик индапамид SR, SCOPE - антагонист рецепторов ангиотензина II кандесартан. Следует отме­ тить, что в экспериментах i n v i t r o показана способность индапамида снижать синтез тромбоксана А2 и ингибировать агрегацию тромбоцитов. Таким образом, в настоящее время имеются веские доказательства в пользу целесообразности регулярного медикаментозного лечения АГ (и ИСАГ в частности) у по­ жилых больных до 80-летнего возраста, основанные на

Лечение

325

результатах многочисленных контролируемых клиниче­ ских исследований. Если регулярное лечение АГ начато раньше, оно должно продолжаться и в более пожилом возрасте. При обнаружении АГ в возрасте старше 80 лет решение о необходимости лечения принимают исходя из конкретной клинической ситуации с учетом степени риска развития сердечно-сосудистых осложнений. При выборе антигипертензивных препаратов у пожи­ лых больных следует учитывать профиль сопутствующих заболеваний и необходимость приема дополнительной терапии (табл. 8.3 и 8.4). Кроме того, важное значение имеет ряд факторов, влияющих на фармакокинетику и фармакодинамику, следовательно, и на эффективность антигипертензивных средств в пожилом возрасте: изме­ нение секреторной и моторной функции желудка (повы­ шение рН, снижение скорости опорожнения и активной абсорбции); снижение активности печеночных ферментов и микросомального окисления в печени, которые приво­ дят к изменению метаболизма препаратов; снижение уровня сывороточного альбумина; уменьшение почечного кровотока, гломерулярной фильтрации, почечного кли­ ренса; снижение мышечной массы, повышение количе­ ства жировой ткани; снижение объема внутрисосудистой и повышение объема внесосудистой жидкости; снижение активности b-1-адренорецепторов.

326

Глава 8

Общие правила безопасного лечения АГ у пожилых больных

• Начало терапии с половины рекомендуемой дозы • Медленное титрование дозы с контролем показателей АД в положении стоя • Не использовать в качестве первого выбора препараты с риском развития ортостатической гипотонии • Избегать назначения препаратов центрального действия из-за риска развития депрессии и псевдодеменции • Контроль функции почек и содержания электролитов при использовании мочегонных средств • Использование простых режимов лечения для улучше­ ния приверженности 8.3.Основные классы антигипертензивных препара­ т о в д л я л е ч е н и я АГ у п о ж и л ы х Диуретики

Диуретики являются препаратами выбора на начальном этапе антигипертензивной терапии у больных пожилого возраста. Основными механизмами действия диуретиков

Лечение

327

328

Лечение

Глава 8

329

являются уменьшение объема циркулирующей и внекле­ точной жидкости, вазодилатирующее действие, приводя­ щее к снижению ОПСС при продолжительном примене­ нии. Наиболее частым побочным эффектом диуретиков является гипокалиемия. Основными мерами для уменьше­ ния риска этого нежелательного действия являются ис­ пользование препаратов в минимальных дозах, уменьше­ ние потребления натрия до 2,5 мг/сут., увеличение потре­ бления калия, назначение в комбинации с ИАПФ или р-адреноблокаторами. Применение диуретиков в низких дозах позволяет избежать или снизить негативные влияния на липидный, углеводный и пуриновый обмены. Способность диуретиков снижать сердечно-сосуди­ стую заболеваемость и смертность у пожилых больных доказана в исследованиях EWPHE, Stop Hypertension 1 и 2, MRC, SHEP [ 2 , 5 , 9 , 13, 18]. Таблица 8 . 5 . Рекомендуемые препараты и дозы диурети­ ков для лечения АГ у пожилых Препарат

Доза (мг/сут.)

Индапамид

2,5

Индапамид SR

1,5

Гидрохлортиазид

12,5 - 25

Бета-адреноблокаторы

Бета-адреноблокаторы реализуют свое гипотензив­ ное действие путем снижения ЧСС и сердечного выброса, снижения сократимости миокарда, блокады высвобожде­ ния ренина, центрального угнетения симпатического тонуса, блокады постсинаптических периферических b-адренорецепторов, конкурентного антагонизма с катехоламинами за рецепторное связывание, повышения уровня простагландинов в сосудах, повышения барорецепторной чувствительности. Различия между р-адреноблокаторами определяются их селективностью по отношению к b - 1 - и b-2-адренореЦепторам, наличием собственной симпатомиметической

330

Глава 8

Таблица 8 - 6 . Возможные причины снижения эффектив­ ности b-адреноблокаторов у пожилых больных АГ

Лечение

331

Способность р-адреноблокаторов снижать частоту ин­ сультов у пожилых больных продемонстрирована в иссле­ довании Сооре J. и Warrender Т., 1986, MRC [4, 13]. В ис­ следовании SHEP, при добавлении р-адреноблокатора атенолола к хлорталидону, отмечено снижение частоты инсультов и коронарных осложнений [18]. Таблица 8 . 7 . Рекомендуемые препараты и дозы р-адре­ ноблокаторов для лечения АГ у пожилых Препарат

активности, мембрано-стабилизирующими эффектами, липофильностью, фармакокинетическими показателя­ м и , включая их растворимость в воде и липидах, продол­ жительность действия. Бета-адреноблокаторы первого поколения (пропранолол, окспренолол) не являются кардиоселективными, чаще вызывают нарушение перифе­ рического кровообращения, бронхоспазм, снижение пе­ реносимости физических нагрузок, оказывают отрица­ тельное влияние на липидный и углеводный обмены. Препараты второго поколения (атенолол, бисопролол, метопролол) обладают большей кардиоселективностью. Минимальные эффекты на липидный обмен оказывают р-адреноблокаторы третьего поколения (целипролол), обладающие периферическим вазодилатирующим эф­ фектом. Бета-адреноблокаторы с собственной симпатомиметической активностью (ацебутолол, окспренолол, пиндолол) реже, по сравнению с д р у г и м и , вызывают по­ холодание конечностей и имеют менее выраженный эф­ фект на ЧСС и сердечный выброс b-адреноблокаторов с низкой растворимостью в липидах (атенолол) относи­ тельно меньше выражены центральные эффекты.

Доза

Ацебутолол

400 мг 1 - 2 раза в сут.

Атенолол

50 мг 1 раз в сутки

Бисопролол

10-20 мг 1 раз сут.

Целипролол

200-400 мг 1 раз в сут.

Метопролол

100-200 мг 1 раз сут.

Окспренолол

80-240 мг 2 раза в сут.

Пиндолол

15-45 мг 1 раз в сутки

Карведилол

12,5 - 50 мг 1 раз в сут.

Ингибиторы

АПФ

Механизм снижения АД при назначении ингибиторов АПФ связан с блокадой синтеза ангиотензина II из ангиотензина I. Ингибиторы АПФ являются препаратами выбо­ ра при наличии сердечной недостаточности. Действие усиливается при назначении низкосолевой диеты и при использовании в комбинации с диуретиками. Препараты этой группы не нарушают углеводный и липидный обме­ ны. Большинство из них выводится почками, фозиноприл обладает сбалансированным двойным путем выведения (почки/печень). В настоящее время нет доступных данных исследований, в которых была бы продемонстрирована эффективность ингибиторов АПФ в отношении сердечно­ сосудистой заболеваемости и смертности как препаратов первого выбора у больных пожилого возраста.

332

Лечение

Глава 8

Самым частым побочным эффектом ингибиторов АПФ является сухой кашель. Наиболее тяжелый побочный эф­ фект ингибиторов АПФ, который следует иметь в виду при назначении больным пожилого возраста, - возможное ра­ звитие нарушения функции почек у больных с двухсторон­ ним атеросклеротическим стенозом почечных артерий.Назначение ингибиторов АПФ пожилым больным тре­ бует обязательного мониторирования уровня калия и креатинина сыворотки. Таблица 8 . 8 . Рекомендуемые препараты и дозы ингиби­ торов АПФ для лечения АГ у пожилых Доза

Препарат Калтоприл

6,25 - 50 мг 3 раза в сутки

Эналаприл

2,5 - 40 мг 1 раз в сутки

Фозиноприл

10-40 мг 1 раза сутки

Лизиноприл

2,5-40 мг 1 раз в сутки

Периндоприл

2-8 мг 1 раз сутки

Квинаприл

2,5 - 40 мг 1 раз в сутки

Рамиприл

1,25 - 10 мг 1 раз в сутки

Антагонисты

рецепторов

ангиотензина

II

Механизм действия препаратов этого класса связан с устранением эффектов ангиотензина II, которые опосре­ дуются через АТ1 рецепторы ангиотензина II. Как и в слу­ чае с ингибиторами АПФ, в настоящее время нет данных о влиянии антагонистов рецепторов ангиотензина II на сер­ дечно-сосудистую заболеваемость и смертность у пожи­ лых больных. Показанием для препаратов этой группы яв­ ляется непереносимость ингибиторов АПФ (сухой ка­ шель). При назначении препаратов пожилым больным следует мониторировать состояние функции почек. Антагонисты

кальция

Механизм действия антагонистов кальция связан с уменьшением ОПСС за счет выраженной артериальной

333

вазодилатации вследствие инактивации тока ионов Са че­ рез потенциал-зависимые каналы сосудистой стенки. Кроме того, верапамил и дилтиазем уменьшают сердеч­ ный выброс за счет отрицательного ино- и хронотропного действия. Таблица 8 . 9 . Основные группы антагонистов кальция Группа

Первое поко­ ление

Второе поколениеНовые актив­ ные вещества и/или новые формы Нифедипин

Дигидропиридины (арте­ рии >сердце)

Нифедипин Никардипин

SR/GITS Фелодипин ER Никардипин

SR Бензодиазепины (артерии=сердце)

Дилтиазем

Дилтиазем SR

Фенилалкиламины (артерии<сердце)

Верапамил

Верапамил SR Галлопамил

Бенидипин Исрадипин Манидипин Нивалдипин Нимодипин Нисолдипин Нитрендипин

Третье поколение

Амлодипин Лацидипин

В зависимости от продолжительности действия выде­ ляют антагонисты кальция • короткого действия (длительность действия 6-8 ч, кратность приема 3 - 4 раза в сут.): неретардированные формы нифедипина, дилтиазема, верапамила, никардипина; • со средней продолжительностью действия (дли­ тельность действия 8-18 ч, кратность приема 2 раза в сутки): исрадипин, фелодипин; • длительного действия (прием 1 раз в сут.): ни­ трендипин, ретардные формы верапамила, дилтиазема, исрадипина, нифедипина; • сверхдлительного д е й с т в и я (продолжитель­ ность эффекта 2 4 - 3 6 ч, прием 1 раз в сут,): а м ­ лодипин. Побочные эффекты антагонистов кальция имеют груп­ повую специфичность. Наиболее частое нежелательное

334

Лечение

Глава 8

явление при применении верапамила - запоры. С различ­ ной частотой отмечаются слабость, тошнота, рвота, брадикардия, нарушение A-V проводимости, гиперплазия д е с е н , гинекомастия, обратимые нарушения функции печени. При применении дигидропиридинов чаще отме­ чаются покраснение лица, тахикардия, отеки лодыжек (резистентные к назначению диуретиков), однако их пери­ ферический вазодилатирующий эффект является преи­ муществом при назначении больным с синдромом Рейно. Дилтиазем, как и верапамил, может вызывать брадикардию и противопоказан больным с нарушением A-V прово­ димости, синдромом слабости синусового узла, левожелудочковй недостаточностью. Способность пролонгированных антагонистов кальция снижать частоту сердечно-сосудистых осложнений про­ демонстрирована в исследованиях: • STONE (Shangai Trial of Nifedipine in the elderly) - на фоне лечения нифедипином в дозе 10-60 мг в сут. 1632 больных в возрасте 6 0 - 7 9 лет было достигнуто достовер­ ное снижение частоты инсультов и тяжелых нарушений ритма [ 7 ] ; • Syst-Eur - на фоне лечения нитрендипином 4695 по­ жилых больных с ИСАГ было достигнуто снижение часто­ ты инсультов на 42 %, кардиальных осложнений - на 26 % [6, 19]. Таблица 8 . 1 0 . Рекомендуемые препараты и дозы антаго­ нистов кальция для лечения АГ у пожилых. Препарат

Доза

Амлодипин

5 - 10 мг 1 раз в сут.

Дилтиазем

200 мг 1 раз в сут.

Фелодипин

5-20 мг 1 раз сут.

Никардипин

30 мг 2 раз в сут.

Нифедипин SR

30-60 мг 1 раз сут.

Верапамил

120-240 мг 2 раза в сут.

335

Альфа-1-адреноблокаторы

Механизм действия а-АБ связан с устранением дей­ ствия норадреналина на а-1-аденорецепторы, следстви­ ем чего является снижение ОПСС. Кроме того, препараты этого класса устраняют выраженность симптомов при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Мета-анализ монотерапии 3000 больных АГ доксазозином продемонстрировал снижение ХС-ЛНП на 4,8 %, уровня триглицеридов сыворотки - на 7,6 %, увеличение отношения ХС-ЛВП/ОХС - на 5,8 %. Данные текущего исследования ALLHAT, вероятно, станут основанием для переоценки роли a-адреноблокаторов в лечении АГ: в феврале 2000 г. Комитет по безопас­ ности прервал применение доксазозина в этом исследо­ вании в связи с достоверно большей частотой развития застойной сердечной недостаточности по сравнению с таковой при других схемах лечения [15]. Частыми побочными эффектами препаратов являются эффект первой дозы и ортостатическая гипотония, что су­ щественно ограничивает их применение как препаратов первого выбора для лечения АГ, в том числе у пожилых больных. Т а б л и ц а 8 . 1 1 . Рекомендуемые препараты и д о з ы a-1 -адреноблокаторов для лечения АГ у пожилых Препарат

Доза

Доксазозин

1-16 мг 1 раз в сут.

Празозин

0,5 мг 1 раз в сут. - 10 мг 2 раза в сут.

8.3. К о м б и н и р о в а н н а я а н т и г и п е р т е н з и в н а я т е р а п и я Отчетливое уменьшение частоты инсультов, коронар­ ных осложнений, сердечной недостаточности и прогрессирования почечной недостаточности свидетельствуют о

336

Глава 8

Лечение

несомненных успехах фармакотерапии АГ. Тем не менее хорошо известно, что эффективный контроль АГ достига­ ется крайне редко. Лучший показатель нормализации АД достигнут в США и составляет всего 27 %. В большинстве других регионов он колеблется в пределах 5 - 1 0 % . В 1989 г. данные Glasgow Blood Pressure Clinic подтвердили доминирующую роль достигнутого в процессе лечения уровня АД в отношении прогноза пациентов с АГ, с одной стороны, и сохранение повышенных показателей сердеч­ но-сосудистой летальности и заболеваемости при недо­ статочной степени его снижения - с другой. Позже это по­ ложение было подтверждено и развито в исследовании НОТ. К числу выдающихся результатов этого исследова­ ния относится достижение частоты целевого ДАД более чем у 90 % пациентов. •

Ограничения,связанные с монотерапией • Высокая межиндивидуальная вариабельность г и ­ потензивного эффекта • Одинаковые антигипертензивные мощности всех классов препаратов • Отсутствие специфических критериев выбора • Активация контр регуляторных и / или компенса­ торных механизмов •

Дозозависимые нежелательные явления

• У большинства

пациентов

нереалистический

подход для достижения целевого АД АГ лидирует не только по распространенности, но и по затратам на ее лечение (11), являясь причиной 20-40 % всех амбулаторных визитов к врачам (10). В связи с этим современный этап исследования эффективности гипо­ тензивных препаратов предполагает анализ фармакоэкономических показателей. Недавно завершившиеся иссле­ дования выявили, что существенные затраты по лечению АГ связаны с недостаточным снижением АД, низкой при-

337

верженностью пациентов к лечению, прерываниями и сменой режимов лечения. Перспективным подходом для улучшения эффективности, переносимости и оптимиза­ ции фармакоэкономических показателей является ис­ пользование низкодозовых фиксированных комбинаций антигипертензивных средств. Комбинированный режим применения гипотензивных средств всегда присутство­ вал в арсенале врачей для лечения АГ. Однако взгляды на место комбинированной терапии в лечении АГ неодно­ кратно пересматривались. Первые фиксированные ком­ бинации гипотензивных препаратов появились в начале 60-х годов: резерпин + гидралазин + гидрохлортиазид; а-метилдопа + гидрохлортиазид; гидрохлортиазид + калийсберегающие диуретики. В 70-е и 80-е годы ведущее место заняли комбинации с использованием диуретика, как правило, в высокой дозе, с b-адреноблокаторами или препаратами центрального действия. Середина 80-х го­ дов характеризуется тактикой дифференцированного вы­ бора препаратов и применения их в режиме монотерапии. Комбинированная терапия рекомендовалась только на поздних этапах лечения. Последующее десятилетие озна­ меновалось несбывшимися надеждами на эффективность монотерапии с применением новых классов гипотензив­ ных препаратов: ингибиторов АПФ и антагонистов каль­ ция. Применение гипотензивных средств в режиме моно­ терапии сопровождалось неизменной, в разной степени выраженной, активацией контррегуляторных или компен­ саторных механизмов. Применение диуретиков, особен­ но в высоких дозах, приводило к активации симпатоадреналовой и ренин-ангиотензиновой систем с возможной активацией вазопрессина; вазодилататоров - к активации симпатоадреналовой системы и задержке жидкости и т.д. В настоящее время «маятник» отношения к комбиниро­ ванной терапии вернулся в исходное положение, что оз­ начает общее признание необходимости комбинирован­ ной терапии у большинства пациентов с АГ Новый виток увлечения ознаменован появлением в конце 90-х фиксированных низкодозовых комбинаций г и ­ потензивных препаратов: не содержащие диуретика (ан-

338

Лечение

Глава 8

тагонисты кальция + ИАПФ; дигидропиридиновые АК + р-адреноблокаторы) или содержащие его в низких дозах. Уже в 1997 г в списке предлагаемых гипотензивных пре­ паратов в докладе ОНК YI было представлено 29 фиксиро­ ванных комбинаций гипотензивных препаратов. Однако лишь десятилетие спустя, после появления веских дока­ зательств необходимости комбинированной гипотензив­ ной терапии для достижения целевого АД у абсолютного большинства пациентов с АГ, данный подход вновь пере­ местился на лидирующие позиции. Этот принцип закре­ плён в последних рекомендациях по АГ ОНК YI (1997), ВОЗ-МОАГ (1999), ДАГ-1 (2000), ANAES (2000), в соот­ ветствии с которыми низкодозовая комбинированная ра­ циональная гипотензивная терапия может быть мерой первого выбора, особенно у пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений.

339

д и г и д р о п и р и д и н о в ы е АК; д и г и д р о п и р и д и н о в ы е АК + ИАПФ; недигидропиридиновые АК + ИАПФ) или содержа­ щих диуретики в низких дозах (гидрохлортиазид 6,25-12,5 мг; индапамид 0,625 мг). Рис. 8 . 4 . Этапы комбинированной антигипертензивной терапии

Эволюция показаний для комбинированной гипотензивной терапии • Злокачественная и тяжелая АГ • АГ с ассоциированными заболеваниями / состоя­ ниями • Мягкая / умеренная АГ •

Резистентная

• Терапия АГ с проблемной приверженностью к лечению • Начальная терапия АГ у лиц с высоким / очень вы­ соким риском Таким образом, в истории комбинированной гипотен­ зивной терапии можно выделить следующие этапы: I - ис­ пользование комбинаций, содержащих производные раувольфии и/или компоненты в высоких дозах; I I - использо­ вание режимов, основанных на диуретиках в высоких или средних дозах, дополняемых b-адреноблокаторами, калийсберегающими диуретиками, ИАПФ и III - использова­ ние комбинаций без диуретиков (b-адреноблокаторы +

Комбинированная гипотензивная ние, общие принципы, тактика

терапия:

обоснова­

В перекрестных хорошо контролируемых клинических исследованиях была многократно подтверждена суще­ ственная индивидуальная вариабельность гипотензивно­ го эффекта разных гипотензивных препаратов. Однако поиск надежных критериев для индивидуального выбора препаратов оказался безуспешным. С другой стороны, впечатляет факт одинаковой гипотензивной мощности всех классов препаратов, колеблющийся при их примене­ нии в режиме монотерапии в узком пределе 4 0 - 5 0 % по показателю ответивших на лечение. Эти данные еще раз подтверждают гетерогенность синдрома АГ. Возврат к ре­ жиму комбинированной терапии на современном этапе многие связывают с результатами мегаисследования НОТ. В частности, с потребностью не просто снижения АД,

340

Лечение

Глава 8

а достижения его целевого уровня для реального умень­ шения сердечно-сосудистого риска. Для решения этой задачи комбинированная гипотензивная терапия требует­ 2 ся у / 3 пациентов. При ретроспективном анализе большинства цитируемых исследований по АГ, включая тако­ вые по конечным точкам, было установлено частое использование комбинированной терапии. Чем ниже тре­ буемый уровень целевого давления (группы с сахарным диабетом и почечной недостаточностью), тем большее количество препаратов требуется для решения этой зада­ чи. Таким образом, к числу обосновывающих актуальность комбинированной гипотензивной терапии позиций могут быть отнесены следующие: влияние на разные физиоло­ гические системы, вовлеченные в регуляцию АД, с дока­ занным увеличением числа ответивших до 70-80 % (про­ тив 4 0 - 5 0 % при монотерапии); нейтрализация контррегуляторных механизмов, направленных на повышение АД; уменьшение количества требуемых визитов; возможность более быстрой нормализации АД без увеличения, а не­ редко со снижением, частоты нежелательных явлений; ча­ стая потребность в быстром, хорошо переносимом сни­ жении АД и/или потребность в достижении низких целе­ вых значений АД в группах высокого риска.

341

• Уменьшение количества визитов пациентов • Улучшение п е р е н о с и м о с т и медикаментозного лечения • Расширение показаний для применения Применение препаратов в рациональном комбиниро­ ванном режиме требует соответствия целому ряду обяза­ тельных условий: безопасность и эффективность компо­ нентов; вклад каждого из компонентов в ожидаемый результат; разный, но взаимодополняющий механизм дей­ ствия компонентов; лучший результат по сравнению с каж­ дым из компонентов; сбалансированность компонентов по биодоступности и продолжительности действия; усиление органопротективных свойств; воздействие на универсальные (наиболее частые) механизмы повышения АД; умень­ шение количества нежелательных явлений и улучшение переносимости. В табл. 8.12 приведены типичные последТаблица 8 - 1 2 . Компенсаторные механизмы повышения АД и возможности их блокады Препарат А

Возможные последствия применения препарата А

Корригирующий препарат

Дигидропириди­ новые АК

Активация симпатической нервной системы, сердце­ биение

Бета-адреноблокатор

Дигидропириди­ новые АК

Периферические отеки

ИАПФ

Диуретик

Гипокалиемия, гипомагниемия, инсулинорезистент­ ность (?), активация РАС и /или СНС

ИАПФ Антагонисты рецеп­ торов ангиотензина II

Андиадренергические препараты

Задержка жидкости, отеки, псевдорезистентность

Диуретик

• Потребность в достижении низких целевых зна­ чений АД

Диуретик

Дислипидемия

Альфа-блокатор

• Влияние на разные физиологические системы регуляции АД с повышением числа ответивших до 70-80 %

Бета-блокатор

• Нейтрализация контр регуляторных механизмов, направленных на повышение АД

Альфа-блокатор

Комбинированная терапия: обоснование актуальности • Результаты сравнительной ных классов

эффективности

раз­

• Частая потребность в группах высокого риска быстрого, хорошо переносимого снижения АД

Задержка натрия, возмож­ ное снижение сердечного выброса и почечного кро­ вотока Вазодилатация, гипотония первой дозы, постуральная гипотония

Диуретик

Бета-адреноблокатор

342

Лечение

Глава 8

ствия применения основных классов препаратов и воз­ можности их блокады добавлением второго препарата. Долгое время популярный метод ступенчатого назначе­ ния препаратов оставался далеким от оптимального по фармакоэкономическим показателям, требуя больших временных затрат, более частых визитов пациентов. По­ следствия комбинирования двух препаратов одинаковой фармакодинамической направленности могут приводить к различным последствиям с точки зрения количественных параметров взаимодействия: сенситизации (0+1=1.5); аддитивному действию (1+1=1.75); суммации (1+1=2) и потенциированию (1+1=3). В связи с этим достаточно условно можно выделить рациональные и нерациональные комбинации гипотензивных препаратов (табл. 8.13). Существуют разные способы использования комбини­ рованной терапии. Два, три и более препаратов могут назначаться последовательно с постепенным титровани­ ем доз компонентов. По достижении целевого АД подоб­ ранная комбинация может быть использована для дли­ тельной поддерживающей терапии. Комбинированная терапия не всегда означает усиление гипотензивного по­ тенциала (табл. 8.14). Ценной альтернативой для исполь­ зования рациональных комбинаций является использова­ ние фиксированных многокомпонентных средств, для создания которых применяются усовершенствованные лекарственные формы. К достоинствам низкодозовых комбинаций гипотен­ зивных препаратов в фиксированной форме относятся: простой и удобный режим приема для пациента; облегче­ ние титрации; простота прописывания препарата; повы­ шение приверженности пациентов; уменьшение нежела­ тельных явлений за счет снижения доз применяемых ком­ понентов; уменьшение риска использования нерацио­ нальных комбинаций; уверенность в оптимальном и безо­ пасном дозовом режиме; уменьшение цены. К недостат­ кам - фиксированность доз компонентов и трудности в идентификации нежелательных явлений. Дополнитель­ ным требованием на этапе преимущественно однократ­ ного в сутки использования препаратов является отсут-

343

Таблица 8 . 1 3 . Рациональные и нерациональные комби­ нации антигипертензивных препаратов • Установленные р а ц и о н а л ь н ы е к о м б и н а ц и и а н т и г и п е р ­ тензивных препаратов • Диуретик + р-адреноблокатор • Диуретик + ингибитор АПФ • Бета-адреноблокатор+антагонист пиридиновый)

кальция

(дигидро-

•

А н т а г о н и с т ы кальция ( д и г и д р о п и р и д и н о в ы е и н е д и г и дропиридиновые) + ИАПФ

•

В о з м о ж н ы е рациональные к о м б и н а ц и и а н т и г и п е р т е н ­ зивных п р е п а р а т о в

• Д и у р е т и к + а н т а г о н и с т р е ц е п т о р о в а н г и о т е н з и н а II (АРАП) •

Бета-адреноблокатор + а - 1 -блокатор

•

А н т а г о н и с т ы кальция + а г о н и с т и м и д а з о л и н о в ы х р е ­ цепторов

•

ИАПФ + агонист имидазолиновых рецепторов

•

Диуретик + агонист имидазолиновых рецепторов

•

В о з м о ж н ы е , но м е н е е рациональные к о м б и н а ц и и

• А н т а г о н и с т кальция + д и у р е т и к •

Бета-адреноблокатор + ингибитор АПФ

•

Нерациональные к о м б и н а ц и и

•

Б е т а - а д р е н о б л о к а т о р + а н т а г о н и с т кальция т и п а вера­ п а м и л а или д и л т и а з е м а

•

Ингибиторы АПФ + калийсберегающие мочегонные

•

Антагонист

кальция

(дигидропиридиновый)

+

а-1-блокатор •

Комбинации, рациональность которых требует уточнения

•

И А П Ф + а н т а г о н и с т р е ц е п т о р о в а н г и о т е н з и н а II

• А н т а г о н и с т кальция ( д и г и д р о п и р и д и н о в ы й ) + антаго­ нист р е ц е п т о р о в а н г и о т е н з и н а II • Антагонист кальция ( н е д и г и д р о п и р и д и н о в ы й ) + анта­ г о н и с т р е ц е п т о р о в а н г и о т е н з и н а II • А н т а г о н и с т кальция ( д и г и д р о п и р и д и н о в ы й ) + а н т а г о ­ нист кальция ( н е д и г и д р о п и р и д и н о в ы й ) •

ИАПФ+ а-блокатор

•

Б е т а - б л о к а т о р + а- б л о к а т о р

344

Лечение

Глава 8

Таблица 8 . 1 4 . Неблагоприятные последствия комбини­ р о в а н н о г о применения гипотензивных препаратов Неблагоприятные меха­ низмы, усиливаемые препаратом Б

Препарат Б

Препарат А

Вазодилататоры

Диуретик

Неди гидропири - Бета-блокатор диновые АК

Гипокалиемия Атриовентрикулярная

блокада, брадикардия

Альфа-блокатор Диуретик

Гипотония первой дозы, постуральная гипотония

Ингибитор АПФ

Диуретик

Уменьшение скорости гломерулярной фильтрации

Ингибитор АПФ

Калий-сберегаюГиперкалиемия щий диуретик

Диуретик

Бета-блокатор

Гидралазин

Дигидропириди­ Сердцебиение, миокарда новые АК

Дигидропириди­ Альфа-блокатор новые АК Альфа-блокатор ИАПФ

Гипергликемия ишемия

Гипотония Гипотония

ствие непредсказуемых фармакокинетических взаимо­ действий с д о с т и ж е н и е м оптимального значения показа­ теля КОЭМ (коэффициент остаточного эффекта к макси­ мальному). Оптимальное сочетание компонентов подра­ зумевает отсутствие нежелательной гипотонии, которая может привести, о с о б е н н о у пожилых пациентов, к повы­ шению сердечно-сосудистого риска. Рациональный под­ бор компонентов по фармакокинетическому профилю создает предпосылки д л я однократного использования препаратов, которые в р е ж и м е монотерапии требуют двуили трехкратного применения (некоторые представители классов р-адреноблокаторов, ИАПФ и АК). Тиазидный

диуретик

+

калийсберегающие

диуретики

(амилорид+гидрохлортиазид, спиронолактон+гидрохлортиазид, триамтерен+ гидрохлортиазид (триампур). Ком­ бинация, позволяющая предупредить потерю калия и

345

магния. Однако практически не применяется в настоящее время из-за возможности альтернативного применения ИАПФ, которые позволяют не только эффективно преду­ предить гипокалиемию и гипомагниемия, но и имеют существенно лучший спектр переносимости. Тиазидный диуретик + b-адреноблокатор. Комбинация

двух наиболее хорошо изученных классов гипотензивных средств. Бета-блокатор модулирует следующие возмож­ ные последствия применения диуретика: тахикардию, гипокалиемию и активацию РАС. Д и у р е т и к с п о с о б е н устранить задержку натрия, обусловленную b-адреноблокатором. Имеются данные, что подобная комбинация обеспечивает контроль АД в 75 % случаев. Несмотря на долгий опыт применения, принимая во внимание новые возможности, требуется уточнить последствия длитель­ ного применения из-за возможного неблагоприятного воздействия компонентов на липидный, углеводный об­ мены, обмен мочевой кислоты, а также параметры сексу­ альной активности. К наиболее известным фиксирован­ ным комбинациям этого состава относятся: теноретик (атенолол 50 или 100 мг + хлорталидон 25 мг), лопрессор (метопролол 50 или 100 мг + гидрохлортиазид 25 или 50 мг) и индерид (пропранолол 40 или 80 мг + гидрохлор­ тиазид 25мг). Ингибиторы АПФ

+ антагонисты кальция.

ИАПФ

ней­

трализуют возможную активацию СНС антагонистами кальция. Способность к активации СНС убывает в следую­ щем порядке: дигидропиридиновые АК короткого дей­ ствия, дигидропиридиновые АК длительного действия, недигидропиридиновые АК. Обладая венодилатирующими свойствам и, ИАПФ уменьшают частоту перифериче­ ских отеков, развивающихся как следствие артериолярной_дилатации под влиянием АК. С другой стороны, натрийуретический эффект АК, создавая отрицательный баланс натрия, усиливают гипотензивное действие ИАПФ. Имеется обнадеживающий опыт клинического при­ менения подобных комбинаций. В частности, в исследова­ нии FACET лучшие показатели сердечно-сосудистой забо­ леваемости и летальности достигнуты именно в группе,

346

Глава 8

Лечение

получавшей комбинацию фозиноприла и амлодипина. В исследовании НОТ антагонист кальция фелодипин уже на второй ступени дополнялся ИАПФ в малой дозе. Имен­ но это исследование, явившись крупнейшим в изучении влияния комбинированной гипотензивной терапии на ко­ нечные точки, продемонстрировало возможность дости­ жения целевого уровня Д А Д более чем у 90 % включен­ ных пациентов. В последний год при обсуждении органопротективного потенциала комбинированной терапии широко обсуждается исследование НОРЕ, результаты ко­ торого представляют большой интерес и с точки зрения эффективности комбинированной терапии при АГ в группе высокого риска. В частности, АГ имели 47 % участии ков исследования, при этом у 80 % участников была вы­ явлена сопутствующая ИБС. Частота комбинированного применения рамиприла с антагонистами кальция в ис­ следовании HOPE составила 47 % с b-блокаторами 40 %, диуретиками - 25 %. Потенциал комбинированного применения привлекателен для усиления не только кардиопротекции, но и нефропротекции. Установлено, что эффективная нефропротекция может быть достигнута несколькими путями. Хотя оптимальная нефропротекция подразумевает коррекцию разных механизмов ее прогрессирования, не вызывает сомнения значимость па­ раллельной реализации гипотензивного и нефропротективного потенциалов, в отличие от таковых при регрессе гипертрофии левого желудочка, когда снижение АД и ре­ гресс ГЛЖ могут происходить независимо, В настоящее время существуют фиксированные комбинации АК и ИАПФ, препаратов, наиболее часто используемых при лечении больных с заболеваниями почек: Лотрель/Lotrel (амлодипин 2,5 или 5 мг + беназеприл 10 или 20 мг), ТаркаДагка (верапамил ER + трандолаприл в следующих дозовых соотношениях в мг 180/2, 2 4 0 / 1 , 240/2, 240/4), Лексель/Lexxel (фелодипин 5 мг + эналаприл 5 мг). Антагонисты

кальция

(дигидропиридиновые)

+

b-адре­

ноблокаторы. Данная комбинация рациональна с позиций гемодинамического и метаболического взаимодействий. Наиболее изученной является комбинация вазоселек-

347

тивного дигидропиридинового антагониста кальция фелодипина и кардиоселективного b-адереноблокатора метопролола в фиксированной форме, известной как логимакс (метопролол SR + фелодипин). Диуретик + ИАПФ или диуретик + АРА II.

Высокоэф­

фективные комбинации, обеспечивающие воздействие на два краеугольных патофизиологических механизма АГ: натрийобъемзависимый и РАС, Благоприятные кли­ нические последствия описаны в группах н и з к о - , норм о - и высокорениновой АГ, включая группы, известные как нон-респондеры, на применение средств, блокирую­ щих РАС (например, лица негроидной расы). Частота контроля АГ повышается до 80 %. Блокаторы РАС устра­ няют гипокалиемию, г и п о м а г н и е м и ю , д и с л и п и д е м и ю , нарушения угледовного обмена, которые могут развить­ ся при применении диуретиков в режиме монотерапии. Применение АРА II лозартана может привести к коррек­ ции гиперурикемии. Комбинация весьма перспективна у пациентов с гипертрофией левого желудочка и диабети­ ческой нефропатией. Зарегистрированы и используются многие фиксированные комбинации этого состава. Наи­ более известны капозид (каптоприл 25 или 50 мг + г и дрохлортиазид 15 или 25 мг), гизаар (лозартан 50 мг + гидрохлортиазид 12,5мг), диован (валсартан 60 или 80 мг + гидрохлортиазид 12,5мг). Комбинация гипотензивных средств в фиксированной форме Достоинства

Недостатки

• Простой и удобный режим приема • Простота прописывания пре­ парата • Высокая приверженность па­ циентов •Уменьшение риска использо­ вания не рациональных ком­ бинаций •Уверенность в оптимальном и безопасном дозовом режиме •Уменьшение цены

• Фиксированность (неизме­ няемость) доз компонентов • Ограничения в подборе ком­ понентов • Трудности в идентификации нежелательных явлений • Несбалансированность фар макокинетических параме­ тров • Незнание компонентов пре­ парата

348

Лечение

Глава 8

Ноли прел (периндоприл 2 мг/ индапамид 0,625мг) первый низкодозовый антигипертензивный препарат в фиксированной форме

Данная комбинация относится к числу наиболее изу­ ченных. Ее принципиальным отличием является использо­ вание компонентов в существенно меньших дозах по сравнению с применяемыми в режиме монотерапии: пе­ риндоприл 2 мг против 4 - 8 мг и индапамид 0,625 мг про­ тив 2,5 мг соответственно. Основные фармакологические параметры препарата приведены в табл. 8.15. Таблица 8 . 1 5 . Основные фармакологические характери­ стики нолипрела Показания Артериальная гипертония Механизм действия

Антигипертензивный

Фиксированная низкодозовая комбинация ИАПФ периндо­ прила и нетиазидного диуре­ тика индапамида

Дозировка и назначение Дозировка

Периндоприл 2 м г / индапа­ мид 0,625мг

Способ введения

Пероральный

Частота назначения

1 раз в сут.

Фармакокинетический профиль (периндоприл 4 мг / индапамид 1. 25 мг) Максимальная (пиковая) кон­ центрация в плазме

4,9/17 мкг/л

Время достижения макси­ мальной (пиковой)концен­ трации в плазме

6/1,5 ч.

Почечный клиренс

3,462/0,294 л/ч.

Период полувыведения

50,7/14,6ч.

349

На экспериментальных моделях АГ установлены раз­ личные органопротективные свойства периндоприла 2 мг/ индапамида 0,625 мг. В частности, доказана способ­ ность фиксированной комбинации восстановливать нару­ шенную функцию эндотелия, что подтверждено уменьше­ нием экскреции эндотелина 1, повышением активности синтазы оксида азота и восстановлением ацетилхолиновой релаксации. Любопытные данные установлены в от­ ношении показателей микроциркуляции в виде нормали­ зации плотности капилляров и артериол. Комбинация продемонстрировала превосходящий компоненты потен­ циал по регрессу гипертрофии левого желудочка и аорты на модели реноваскулярной гипертонии у крыс. На моде­ ли SHR (спонтанно гипертензивных крыс) установлено восстановление нормального соотношения содержания эластина/коллагена и повышение податливости сонных артерий, а также уменьшение показателя толщина/про­ свет для аорты, сонных и бедренных артерий через 12 не­ дель применения комбинации. У крыс на высокосолевой диете установлено уменьшение экскреции белка на фоне применения периндоприла/индапамида. Также обнару­ жено, что применение периндоприла/индапамида преду­ преждает развитие инсульта. Большинство фармакокинетических параметров уста­ новлено для компонентов в дозах 4/1,25 мг. Фармакокинетические параметры свидетельствуют об отсутствии кли­ нически значимых изменений профилей компонентов, применяемых в виде фиксированной комбинации, по сравнению с раздельным использованием. Появлению Фиксированной комбинации в дозах 2 мг/0,625 мг пред­ шествовали многочисленные плацебо-контролируемые исследования, сравнивающие эффективность разных доз. В этих исследованиях в период 1992-1994 гг. прини­ мала активное участие и наша кафедра. В итоге было изу­ чено 8 различных по дозировке комбинаций у 438 пациен­ тов с мягкой/умеренной АГ Изученный диапазон доз ком­ понентов составил 2/0,625 мг - 8/2,5 мг. Во всех случаях, включая комбинацию 4/1,25 мг, отмечено достоверно большее снижение ДАД по сравнению с плацебо. В одном из первых открытых несравнительных клинических иссле-

350

Глава 8

Лечение

351

дований, выполненных Forette В и соавт., 1997, была уста­ новлена высокая гипотензивная мощность фиксирован­ ной низкодозовой комбинации периндоприл 2 мг/индапамид 0,625 мг. Так в группе из 50 пациентов старше 70 лет со средним исходным АД 178/101 мм рт. ст. через 12 не­ дель лечения отмечено снижение показателей АД на 29,5/18,7 мм рт. ст. Доля ответивших на лечение и норма­ лизовавших АД составила соответственно 92 % и 70 %.

гонисты рецепторов ангиотензина II считаются классом антигипертензиных препаратов с наилучшей, сопостави­ мой с плацебо, переносимостью. В связи с этим особый интерес представляет факт отсутствия достоверных раз­ личий в переносимости нолипрела и лозартана по резуль­ татам обсуждаемого исследования.

Эти предварительные данные были подтверждены в двойном слепом рандомизированном исследовании с включением 383 пациентов (средний возраст 72,4 года) с мягкой/умеренной АГ (20). Применение Нолипрела при­ вело к выраженному снижению АД через 12 недель лече­ ния (22,5/13,2 мм рт. ст. против 12,3/7.3 мм рт. ст. на пла­ цебо). Доля ответивших составила 81,3 % и 48,9 % в под­ группах с систоло-диастолической и ИСАГ соответствен­ но. 253 пациента продолжили исследование (21). Через год нормализация ДАД (< 90 мм рт. ст.) отмечена у 83,6 % пациентов с систоло-диастолической АГ, САД (< 160 мм рт. ст.) у 8 1 , 7 % пациентов с изолированной систоличе­ ской АГ. Стабильная нормализация АД (нормальные пока­ затели АД на всех визитах) отмечена в 79,8 % случаев.

выбор тактики медикаментозного лечения АГ играет часто критическую роль в дальнейшей судьбе пациента. Удач­ ный выбор является залогом для высокой приверженно­ сти к лечению, неудачный, сопровождающийся неконтро­ лируемой АГ и/или ухудшением самочувствия, нередко снижает таковую. Выбор начального режима для медика­ ментозной коррекции АГ остается эмпирическим. В соот­ ветствии с традиционным алгоритмом формально лече­ ние должно начинаться с одного из классов препаратов в минимальной дозе с последующим увеличением дозы или дополнительным назначением второго препарата. Однако такой подход не может всегда считаться обоснованным. Прежде всего, современные препараты, предназначен­ ные для базовой терапии АГ, полностью проявляют свой потенциал через 4 - 6 недель, таким образом, процесс подбора гипотензивной терапии может растянуться на долгие месяцы, требуя повторных визитов, а нередко и дополнительных обследований.

В двойном слепом сравнительном исследовании с атенололом 50 мг с участием 446 пациентов через 12 недель лечения установлено выраженное сопоставимое по сте­ пени снижение АД в обеих группах. Однако в подгруппе пациентов старше 65 лет отмечена достоверно большая антигипертензивная активность нолипрела по сравнению с атенололом. Несомненный интерес представлют ре­ зультаты сравнительного двойного слепого исследования нолипрела с антагонистом рецепторов ангиотензина II лозартаном. 277 пациентов были рандомизированны в две группы, получавшие либо нолипрел, либо лосартан 50 мг на проятяжении 12 недель. Доля пациентов, как среди от­ ветивших на лечения, так и нормализовавших АД, через 12 недель была достоверно больше в группе нолипрела: 9 1 , 7 % против 8 1 , 8 % (р=0,025), 7 6 % против 6 0 % (р=0,009). Данные, полученные при СМ АД, также свиде­ тельствуют о большей гипотензивной мощности Нолипре­ ла по сравнению с лозартаном 50 мг. Известно, что анта-

Место комбинированной макотерапии артериальной

терапии в современной фар­ гипертонии. Первоначальный

Таблица 8 . 1 6 . Установленные показания для преимуще­ ственного использования гипотензивных препаратов Состояние

Классы препаратов

Застойная сердечная недостаточ­ ность

Диуретики, ИАПФ

Стенокардия

Бета-блокаторы, АК

Инфаркт миокарда

Бета-блокаторы, ИАПФ

Диабетическая нефропатия

ИАПФ

Дислипидемия

ИАПФ, АК, a - блокаторы

Инсулинорезистенстность / сахарный диабет

ИАПФ, АК, а - блокаторы

352

Лечение

Глава 8

Ранее режим длительной монотерапии настоятельно рекомендовался пациентам с так называемой мягкой АГ. Принимая во внимание современную клиническую трак­ товку АГ с позиций уровня риска, такая рекомендация мо­ жет быть распространена лишь на небольшую группу па­ циентов с низким уровнем сердечно-сосудистого риска. У пациентов с высоким и очень высоким риском следует ча­ ще прибегать к использованию фиксированных комбина­ ций в качестве тактики первого выбора. Немаловажен п р о г н о з приверженности пациентов к лечению АГ (табл. 8.17). Пациентам с прогнозируемой низкой при­ верженностью к лечению также следует более активно ре­ комендовать этот режим. Таблица 8 . 1 7 - Факторы, влияющие на приверженность к лечению

Связанные с препаратами

Количество принимаемых препаратов и частота приема Время приема препаратов Персональные характеристики пациента

Образовательный, культурный и семейный статус

353

Таким образом, в настоящее время мы можем исполь­ зовать два принципиальных подхода при осуществлении медикаментозного лечения АГ: последовательная моно­ терапия до выбора эффективного и хорошо переносимо­ го средства или комбинированная терапия в режиме по­ следовательного назначения или первоначального ис­ пользования препаратов в фиксированной комбинации. Оба подхода имеют свои достоинства и недостатки. Со­ временная, хорошо обоснованная концепция патогенеза АГ привлекла пристальное внимание к комбинированной терапии с использованием в первую очередь фиксиро­ ванных низкодозовых комбинаций. Комбинированная г и ­ потензивная терапия позволяет увеличить гипотензивную мощность лечебного режима, уменьшить количество не­ желательных явлений, а при применении фиксированных комбинаций сократить количество принимаемых таблеток и повысить приверженность пациента к лечению и, следо­ вательно, оптимизировать терапию у большого количе­ ства пациентов. Несмотря на очевидные достижения комбинированной терапии, принципы медицины, основанной на доказатель­ ствах, требуют дальнейших крупномасштабных контроли­ руемых исследований для получения ответов на вопросы о влиянии этих относительно новых препаратов на инфор­ мативные промежуточные суррогатные показатели и ко­ нечные точки.

Курение/употребление алкоголя Общие и экономические аспекты

Цена препарата и системы возмещения его стоимости Количество визитов и требуемых обследований Время, проведенное в ожидании приема врача и затрачен­ ное на обследование Индивидуальный уровень врача Взаимодействие врач-пациент

Решение о начале терапии с комбинированного режи­ ма может быть обосновано спектром сопутствующих за­ болеваний (табл. 5).

Литература

к

разделу

8.1.

1. De la Sierra A., Uuch М. ( Coca A. et al Assessment of salt sensitivity in essential hypertension by 24-h ambulatory blood pressure monitoring // Am. J Hypertens., 1995, 8, 970-77. 2. Groppelli A., Giorgi DMA, Omboni S., Parati G., Mancia G. Persistant blood pressure increase induced by heavy smoking // J. Hypertens., 1992, 10,495-9. 3. Hakim A., Petrovitch H., Burchfiel C. et al Effects of walking on mortali­ ty among nonsmoking retired men // N. Engl. J. Med., 1998, 338, 94-9. 4. Huang Z, WillettW., Manson J. Body weight, weight change and risk for hypertension in women //Ann. Intern. Med., 1998, 128, 81-8. 5. Klatsky A., Friedman C, Spieglaub A., Gerard M. Alcohol consumption and blood pressure. Kaiser Permanente Multiphasic Health Examination Data // N. Engl. J. Med., 1977, 296, 1194-2000. 23-1075

Доказательная гипертензиология

Глава 9. ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИОЛОГИЯ 9 . 1 . Результаты з а в е р ш и в ш и х с я и с с л е д о в а н и й б о л ь ­ ных п о ж и л о г о и с т а р ч е с к о г о в о з р а с т а The H y p e r t e n s i o n D e t e c t i o n a n d Follow u p P r o g r a m (HDFP) S t u d y ( 1 9 7 9 r . ) • Открытое проспективное рандомизированное ис­ следование, проведенное в США. • Цель исследования: сравнение влияния двух режи­ мов наблюдения: 1) периодическое наблюдение и лече­ ние в поликлинических условиях и 2) систематическое ступенчатое лечение в специальных гипертензиологических центрах, - на сердечно-сосудистую смертность в те­ чение 5 лет. • Наблюдались 10940 мужчин и женщин в возрасте 3 0 - 6 9 лет с диастолическим АД > 90 мм рт. ст. в течение 5 лет. • Скринировано более 100 тыс. пациентов. Пятилет­ няя смертность в группе, получавшей систематическое лечение в специализированных центрах, была на 16,9 % ниже по сравнению с пациентами, наблюдавшимися тра­ диционным образом. Кроме того, в первой группе было достигнуто более низкое диастолическое АД, отмечалась лучшая приверженность лечению. • Различия между двумя режимами наблюдения были сходными и в группе пожилых больных (60-69 лет): при систематическом наблюдении смертность была на 16,4 % ниже, чем при традиционном.

359

• Установлено статистически достоверное снижение частоты инсульта (45 %) на фоне активной терапии без значимого влияния на частоту ИБС. • Положительный эффект активной терапии проде­ монстрирован только для больных с диастолическим АД > 100 мм рт. ст. • При дополнительном анализе в группе пожилых па­ циентов (60-69 лет) продемонстрирован сходный тера­ певтический эффект. EWPHE (European W o r k i n g Party on High B l o o d Pres­ sure in t h e e l d e r l y ) ( 1 9 8 5 r.) • Международное многоцентровое двойное-слепое рандомизированное исследование эффективности пла­ цебо против комбинированной терапии гидрохлортиазидом и триамтереном. • Включены 840 пожилых (старше 60 лет) мужчин и женщин с уровнем АД 160-230/90-119 мм рт.ст. • Анализ результатов лечения всех включенных больных показал достоверное снижение как сердечно-сосуди­ стой смертности (на 27 %) за счет достоверного уменьше­ ния количества кардиальных смертей (на 38 % ) , так и цереброваскулярных (на 32 %) смертей. Однако общая смертность снизилась недостоверно на 9 %. Не было до­ стигнуто и достоверного снижения частоты инсультов, что является необычным для исследований по лечению АГ. HEP (The Trial of T r e a t m e n t of H y p e r t e n s i o n in The El­ derly in P r i m a r y Care)

The A u s t r a l i a n National B l o o d Pressure (ANBP) Study (1980r.)

• Открытое исследование антигипертензивного лече­ ния (атенолол против плацебо) пожилых пациентов.

• Двойное-слепое рандомизированное исследование.

• Были включены 884 мужчин и женщин в возрасте 60-79 лет с диастолическим АД более 105 мм рт.ст.

• Цель исследования: сравнение влияния активной те­ рапии диуретиками или р-адреноблокаторами и плацебо на частоту сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ. • Были включены 3943 мужчины и женщины с диасто­ лическим АД 95-109 мм рт. ст.

• На фоне активной терапии достигнуто снижение частоты фатальных и нефатальных инсультов на 42 %. Не зарегистрировано существенного эффекта на заболевае­ мость и смертность от ИБС.

360

Глава 9

SHEP (Systolic H y p e r t e n s i o n in t h e Elderly P r o g r a m s t u d y ) ( 1 9 9 1 r.) • Двойное слепое проспективное рандомизирован­ ное исследование плацебо против атенолола (часто в комбинации с диуретиком) (США). • Были включены 4736 мужчин и женщин старше 60 лет с изолированной систолической гипертонией (>160/<90 мм рт. ст.) • В группе больных, леченных р-адреноблокатором и/или диуретиком, отмечено уменьшение частоты фа­ тальных и нефатальных мозговых инсультов на 37 %, ин­ фарктов миокарда на 33 %, коронарных смертей на 25 %, всех сердечно-сосудистых осложнений - на 32 %. Общая смертность достоверно не изменилась (-13 % ) . При этом в конце 5-летнего периода наблюдения около 50 % боль­ ных принимали хлорталидон, 2 0 % - комбинацию моче­ гонного и р-адреноблокатора. • У больных, получавших активную терапию, наблюда­ лось более медленное прогрессирование атеросклеротического поражения сонной артерии. • У пациентов, страдающих сахарным диабетом, от­ мечено сходное снижение риска сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с пациентами без диабета. STOP-Hypertension (The S w e d i s h Trial in Old P a t i e n t s w i t h H y p e r t e n s i o n ) ( 1 9 9 1 r.) • Двойное слепое проспективное рандомизирован­ ное сравнительное исследование плацебо против актив­ ной антигипертезивной терапии (атенолол или метопро­ лол, или пиндолол, или гидрохлоротиазид + амилорид; у большинства пациентов применялся один из р-адрено­ блокаторов в комбинации с диуретиком). • Включены 1627 больных АГ в возрасте 7 0 - 8 4 лет с систолическим АД 180-230 мм рт.ст. и диастолическим более 90 мм рт. ст. или диастолическим АД 105-120 мм рт. ст. независимо от уровня систолического АД. Средняя длительность наблюдения 25 мес. • В конце исследования в группе, получавшей актив-

Доказательная гипертензиология

361

ную терапию, АД было на 20/8 мм рт. ст. ниже по сравне­ нию с группой, получавшей плацебо. • Количество всех сердечно-сосудистых осложнений (фатальных и нефатальных инсультов и инфарктов мио­ карда и других сердечно-сосудистых смертей) снизилось на 40 %. В группе, получавшей активную терапию, было отмечено снижение частоты инсультов на 47 %, общей смертности - на 43 %. Не было обнаружено достоверного изменения частоты инфаркта миокарда. • Положительный результат лечения не зависел от возраста и наблюдался и у 84-летних больных. • Не было различия в частоте прекращения лечения из-за побочных эффектов в группе больных, получавших активную терапию и плацебо, что указывает на хорошую переносимость лекарственной терапии у пожилых боль­ ных с АГ. MRC ( M e d i c a l Research Council s t u d y in o l d e r a d u l t s ) ( 1 9 9 2 r.) • Двойное слепое многоцентровое исследование (Ве­ ликобритания) плацебо против атенолола 50 мг и против комбинации гидрохлортиазида 25-50 мг и 2,5 мг амилорида. • Были включены 4396 больных с АГ в возрасте 6 5 - 7 4 лет. Средний период наблюдения составил 5,8 года. • По сравнению с плацебо активное лечение привело к снижению частоты инсультов на 25 %, сердечно-сосуди­ стых осложнений - на 17 %. • Результаты исследования свидетельствовали о бо­ лее существенном снижении риска развития сердечно-со­ судистых осложнений при назначении пожилым пациен­ там диуретиков, чем при использовании р-адреноблока­ торов: лечение 100 больных р-адреноблокаторами в тече­ ние 5 лет предотвращало 1 инсульт и ни одного случая сер­ дечного осложнения, а диуретиками - 2 инсульта и 2,5 слу­ чая сердечного осложнения. Одним из факторов, повлияв­ ших на результаты сравнения р-блокаторов и диуретиков, явился тот факт, что 180 потенциальных респондеров на лечение р-блокаторами были исключены из группы на­ блюдения из-за «низкой частоты сердечных сокращений».

362

Глава 9

Доказательная гипертензиология

363

Syst-Eur Study (The S y s t o l i c H y p e r t e n s i o n in Europe) (1997r.)

кальция у пожилых больных. PROBE-дизайн, исследова­ ние проведено в Швеции.

• Двойное слепое Европейское (22 страны) исследо­ вание плацебо против нитрендипина (в комбинации с эналаприлом при необходимости). • Были включены 4695 больных старше 60 лет с ИСАГ (160-219/<95 мм рт. ст., впоследствии верхний предел си­ столического АД был снижен до 200 мм рт. ст.). • На фоне активной терапии нитрендипином достиг­ нуто статистически значимое снижение всех сердечно­ сосудистых осложнений (на 32 %) и частоты фатальных и нефатальных инсультов (на 42 % ) . • В ходе исследования изучено влияние антигипер­ тензивной терапии на качество жизни, частоту развития деменции у пожилых больных и проведена оценка прогно­ стического значения показателей СМ АД. • Одной из особенностей исследования Syst-Eur было широкое участие восточноевропейских стран, в том числе России.

• В исследование были включены 6628 мужчин и жен­ щин в возрасте 7 0 - 8 4 года с САД 180^230 мм рт. ст. и ДАД > 90 мм рт. ст., или ДАД 105-120 мм рт. ст.

NICS-EH (The National I n t e r v e n t i o n C o o p e r a t i v e Stu­ dy in Elderly H y p e r t e n s i v e s ) • Сравнительное исследование эффективности триклометазида и никардипина. • Включены 422 пациента старше 60 лет с АД 160-219/< 115 мм рт. ст. • Предполагалось набрать 1000 пациентов. В настоя­ щее время исследование прекращено, данные анализиру­ ются. Предварительный анализ показал, что, повидимому, не будет выявлено существенной разницы в отношении влияния двух препаратов на сердечно-сосудистую заболе­ ваемость и смертность. The S w e d i s h Trial in H y p e r t e n s i o n - 2 (STOP - Hyper­ tension-2) (1999r.) • Сравнивались эффекты традиционной терапии (ди­ уретиками и/или b-адреноблокаторами) и «новыми» клас­ сами препаратов (ингибиторами АПФ или антагонистами

• Первичная конечная точка - сердечно-сосудистая смертность. Продемонстрировано снижение риска ос­ новных сердечно-сосудистых осложнений в возрастной группе 7 0 - 8 4 лет на фоне антигипертензивной терапии. Степень снижения АД и риска не отличалась в группах «традиционной» и «новой» терапии. • Отсутствовали различия в показателях сердечно­ сосудистой заболеваемости и летальности в группах, ле­ ченых диуретиками и (b-адреноблокаторами, по сравне­ нию с ИАПФ и антагонистами кальция. Heart O u t c o m e s P r e v e n t i o n Evaluation s t u d y HOPE (Ramipril s t u d y ) • Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое факториальное с параллельными группами • Цель исследования: оценить влияние рамиприла и/или витамина Е на снижение сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов с высоким ри­ ском. Первичные конечные точки: инфаркт миокарда, сер­ дечно-сосудистая смерть или инсульт. Вторичные конеч­ ные точки: острая ишемия миокарда, стеноз артерий или явная нефропатия. • 9541 пациент (2545 женщин и 6996 мужчин) в возра­ сте > 55 лет с одним из следующих заболеваний: перене­ сенный инфаркт миокарда, стенокардия, чрезкожная транслюминальная коронарная ангиопластика или бал­ лонная ангиопластика в анамнезе, ИБС, заболевания пе­ риферических сосудов, цереброваскулярная болезнь, са­ харный диабет с дополнительными факторами риска в те­ чение в среднем 4,5 лет. • 14,0 % пациентов в группе рамиприла достигли одной из конечных точек по сравнению с 17,8 % в группе плацебо (Р <0,001). Рамиприл снижал частоту ИМ (9,9 %

364

Глава 9

против 12,3 % ) , инсульта (3,4 % против 4,9 %) и сердечно­ сосудистой смертности (6,1 % против 8,1 %) по сравне­ нию с плацебо- группой (р <0,001 для всех конечных то­ чек). Первичные конечные точки наблюдались у 16,2 % па­ циентов, получавших витамин Е и у 15,5 % больных на пла­ цебо (р=0,33). Не выявлено достоверных различий в коли­ честве ИМ, инсультов и сердечно-сосудистых смертей между группами, получавшими витамин Е и плацебо. Комментарии: Исследование НОРЕ было прекращено на 6 мес. раньше срока в связи с отмеченной пользой рамиприла в отношении частоты развития ИМ, инсультов и сердечно-сосуди­ стой смертности. Опубликованы результаты нескольких подисследований НОРЕ, таких, как MICRO-HOPE (микроальбуминурия, сердечно-сосудистые и почечные исходы) и SECURE (исследо­ вание по оценке УЗИ-изменений сонных артерий у пациентов, леченных рамиприлом и витамином Е). В другом подисследовании MORE будут оценены биохимические маркеры и фармакоэкономические показатели. Shanghai Trial Of N i f e d i p i n e in t h e Elderly (STONE) • Простое слепое, плацебо-контролируемое, мультицентровое. • Цель исследования: оценить эффективность нифедипина у пожилых больных с АГ. • Наблюдали 1632 пациентов, в основном китайцев (765 мужчин и 867 женщин) в возрасте 60-79 лет с уровнем САД £ 160 мм рт. ст. или ДАД > 90 мм рт. ст. в среднем 30 мес. • Конечные точки: инсульт, застойная сердечная не­ достаточность, инфаркт миокарда, тяжелая аритмия, вне­ запная смерть и др. 77 вышеуказанных событий наблюда­ лось в группе плацебо, 32 - в группе нифедипина, что бы­ ло очень значимо. АД снизилось в обеих группах, но до­ стоверно более выраженным эффект был в группе нифе­ дипина (по сравнению с группой плацебо). Это различие усиливалось с увеличением продолжительности лечения. По сравнению с плацебо, лечение нифедипином привело к достоверному снижению относительного риска разви­ тия инсульта и тяжелой аритмии (относительный риск снизился с 1,0 до 0,41 на терапии; 95 % доверительный интервал 0,27-0,61).

Доказательная гипертензиология

365

Swedish Trial in Old P a t i e n t s w i t h H y p e r t e n s i o n 2 (STOP-Hypertension 2 ( U p d a t e ) ) • Проспективное, рандомизированное, открытое, со слепой оценкой конечных точек, мультицентровое. • Цель исследования: сравнение влияния классиче­ ских антигипертензивных препаратов (диуретиков и р-ад­ реноблокаторов) и «новых» (антагонистов кальция - исрадипина, фелодипина, и ИАПФ - лизиноприла, эналаприла) на уровень сердечно-сосудистой смертности и часто­ ту клинических событий (инсульт, инфаркт миокарда, вне­ запная смерть) у пожилых пациентов с гипертонией. Вторичные конечные точки: новые случаи сердечной недостаточности, мерцания предсердий, сахарного диа­ бета и частота госпитализаций. • Наблюдали 6614 мужчин ( 3 4 % ) и женщин (2213 р-блокатор/диуретик, 2196 -АК, 2205 - ИАПФ) в возрасте 70-84 лет с уровнем САД > 180 мм рт. ст. и/или ДАД > 105 мм рт. ст. в среднем 4,5 года. • ИАПФ и АК имеют одинаковую эффективность в предупреждении сердечно-сосудистой смертности по сравнению со старыми антигипертензивными препарата­ ми (диуретиками и р-блокаторами) у пожилых пациентов с гипертонией. ИАПФ связаны с более низкой частотой развития инфаркта миокарда и застойной сердечной не­ достаточности по сравнению с АК, но не с традиционной терапией. Systolic h y p e r t e n s i o n i n t h e e l d e r l y : Chinese t r i a l (Syst-China) • Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое. • Цель исследования: является ли нитрендипин при необходимости в комбинации с каптоприлом и гидрохлортиазидом приемлемым для длительного контроля АД У пожилых пациентов китайского происхождения с ИСАГ, а также оценить влияние этой терапии на снижение случаев инсульта и других сердечно-сосудистых осложнений.

366

Глава 9

• Наблюдали 2394 пациентов (1253 на нитрендипине, 1141 на плацебо), средний возраст 66,5 лет, с САД 160-219 мм рт. ст. и ДАД < 95 мм рт. ст. в течение 2 лет. • Через 2 года АД уменьшилось на 9/3 мм рт. ст., динамика была более выраженной в группе активной терапии, чем в группе плацебо. При активном лечении достоверно снизилась частота инсультов на 3 8 % (р=0,01), смерт­ ность от инсультов на 58 % (р=0,02), общая смертность на 39 % (р=0,003), сердечно-сосудистая смертность на 39 % (р=0,03) и количество всех фатальных и нефатальных сер­ дечно-сосудистых конечных точек - на 37 % (р=0,004). Trial of N o n p h a r m a c o l o g i c I n t e r v e n t i o n s in t h e Elderly (TONE) • Рандомизированное, мультицентровое, контроли­ руемое. • Цель: исследовать эффективность снижения веса и ограничения потребления соли в терапии АГ у пожилых пациентов. • Наблюдали 875 мужчин и женщин, 6 0 - 8 0 лет с САД ниже 145 мм рт. ст. и ДАД ниже 85 мм рт. ст. при приеме одного антигипертензивного препарата, в среднем 29 м е с ; от 15 до 36 мес. • Первичные конечные точки встречались менее часто в группе с ограничением потребления соли по сравнению с обычной диетой (RR0.69; 95 % CI 0,59-0,81, р <0,001); реже у пациентов повышенного питания в группе по сни­ жению веса, чем в группе контроля (RR0.70; 95 % CI 0,57-0,87, р <0,001). У пациентов повышенного питания в сравнении с группой контроля, снижался риск развития конечных точек как только при ограничении потребления соли, снижении веса, так и при сочетании этих двух фак­ торов. Не было различий по частоте развития сердечно­ сосудистых событий между группами. • Ограничение потребления соли и снижение веса яв­ ляется эффективным и простым средством, позволяю­ щим избежать назначения фармакологической терапии у пожилых пациентов с АГ.

Доказательная гипертензиология

367

9.2. Продолжающиеся исследования больных пожилого и старческого возраста с терапевтическим вмешательством A N B P - 2 (The A u s t r a l i a n N a t i o n a l B l o o d P r e s s u r e Study-2) • Проводится сравнение эффективности терапии, ос­ нованной на ингибиторах АПФ и диуретиках, у пожилых пациентов. • Включены 6 тыс. мужчин и женщин в возрасте 6 5 - 8 4 года (средний возраст 72 года) с АД > 160/90 мм рт. ст. Продолжительность исследования 5 лет. • Основные конечные точки - фатальные и нефаталь­ ные инсульты и инфаркты миокарда, другая сердечно-со­ судистая смертность. • Окончание исследования ожидается в 2002 г. The Systolic H y p e r t e n s i o n in t h e Elderly L a c i d i p i n e Long - t e r m S t u d y (SHELL) • Сравнительное исследование влияния лацидипина и хлортадилдона на развитие сердечно-сосудистых осложнений у пожилых больных ИСАГ • Включены 1673 больных >60 лет с САД> 160 мм рт.ст. и ДАД<95 мм рт.ст. • Продолжительность наблюдения 5 лет. • Данные не опубликованы HYVET ( H y p e r t e n s i o n in t h e Very Elderly Trial) • Цель исследования - оценка эффективности антигипертенизивной терапии, основанной на индапамиде SR 1.5 мг в сут. с возможным добавлением ингибитора АПФ Пе Риндоприла 2 - 4 мг или плацебо. В ходе исследования предполагается оценить влияние антигипертензивной те­ рапии на частоту развития сосудистой деменции. • Включаются больные АГ старше 160-219/90-109 мм рт.ст.

80 лет с АД

Предполагаемая продолжительность исследования 5 лет

368

Глава 9

SCOPE (The S t u d y on C o g n i t i o n a n d P r o g n o s i s in El­ d e r l y Hypertensives) • Цели исследования: 1) оценить эффективность кандесартана в отношении сердечно-сосудистой заболевае­ мости и смертности при лечении АГ у пожилых больных; 2) оценить влияние снижения АД на когнитивные функции у этой категории пациентов. • Планируется включение 4 тыс. больных АГ в возрасте 70-89 лет с уровнем диастолического АД 90-99 мм рт. ст. C o n t r o l l e d O n s e t Verapamil I n v e s t i g a t i o n of Cardio­ v a s c u l a r End p o i n t s Trial (CONVINCE) • Рандомизированное, проспективное, двойное сле­ пое, с параллельными группами, контролируемое, много­ центровое сравнение эффективности верапамила COER с традиционной терапией диуретиками или b-адреноблокаторами в предупреждении сердечно-сосудистых забо­ леваний и смертельных исходов. • Изучается также хронобиологический режим дози­ рование верапамила COER для предотвращения утренне­ го подъема АД. • Наблюдались 15 тыс. пациентов с АГ в возрасте > 55 лет с установленным вторым фактором риска сердечно­ сосудистых заболеваний в течение 5 лет. I Исследование закончится в 2002 г.

Глава 1 0 . ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ВРАЧЕЙ И ПАЦИЕНТОВ ОБ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ В П О Ж И Л О М ВОЗРАСТЕ. РЕАЛЬНАЯ ПРАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ П О Ж И Л Ы Х Б О Л Ь Н Ы Х С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ В РОССИЙСКОЙ Ф Е Д Е Р А Ц И И (ПО Д А Н Н Ы М НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКОЙ П Р О Г Р А М М Ы АРГУС) В декабре 1999 г. секцией доказательной кардиологии Всероссийского научного общества кардиологов, Науч­ ным обществом по изучению артериальной гипертонии при поддержке Фармацевтической группы «Сервье» была начата программа «Улучшение выявления оценки и лече­ ния АГ у пациентов старше 55 лет» (АРГУС). В программе принимали участие 140 врачей-терапевтов 14 регионов Российской Федерации. Программа состояла из этапов, представленных на рис. 10.1. В задачи исследовательского этапа входила оценка представлений врачей и пациентов об АГ и анализ реаль­ ной клинической практики лечения АГ у людей пожилого возраста. Для оценки представлений врачей об АГ было проведено анкетирование врачей-участников с помощью стандартизованной анкеты, содержащей 20 пунктов. Во­ просы задавались устно региональным координатором, который регистрировал ответы в специальной карте. В ка­ честве основного принимался первый ответ, последую­ щие изменения отмечались на полях. Кроме того, в карте отражалась информация о поле и возрасте врача. Для анализа реальной клинической практики у каждо­ го врача предоставленного списка пациентов с АГ >55 лет (отнесенных к 2,3 и 4 группам в ходе скрининга, см ниже) случайным образом были отобраны 10 амбулаторных карт для анализа реальной практики ведения больных АГ пожилого возраста. Амбулаторные карты анализирова­ лись региональными координаторами по специально Разработанной стандартной анкете, содержащей 42 позиции. В общей сложности были проанализированы 1299 историй болезни.

370

Представления и реальная практика

Глава 10

В ходе практического этапа среди лиц >55 лет оцени­ валась распространенность АГ по обращаемости в поли­ клиники. Каждый врач-участник программы в течение од­ ной рабочей недели регистрировал всех больных >55 лет независимо от повода обращения в поликлинику в стан­ дартизованных скрининговых листах. Всем этим больным проводилось двукратное измерение АД в положении сидя по стандартной методике. Больным с уровнем САД > 140 и/или ДАД > 90 мм рт. ст. дополнительно проводилось трехкратное измерение АД в положении лежа и однократ­ ное - стоя. Уровень АД у обратившихся больных классифицирова­ лись следующим образом:

в которых отражались пол, возраст больного, данные об уровне АД в положении сидя, лежа и стоя, факторы риска, сведения о состоянии органов-мишеней и наличии ассо­ циированных состояний. Учитывая возраст больных, се­ мейный анамнез ранних сердечно-сосудистых заболева­ ний не анализировался ввиду невозможности получения полной необходимой информации. На основании этих карт проводилась стратификация больных по категориям риска развития сердечно-сосудистых осложнений, оцеРис- 1 0 . 1 . Основные этапы научно-практической про­ граммы АРГУС

1) Нормальный - средние значения по данным двух измерений САД < 140 и ДАД <90 мм рт. ст. у лиц без анамнеза АГ и не принимающих антигипертензивную терапию.

Этапы

2) Адекватный контроль АД - средний уровень САД < 140 и ДАД < 90 мм рт. ст. у пациентов с ранее установленной АГ, получающих антигипертензивную терапию.

ИССЛЕДОВАТЕЛЬ­ СКИЙ

5) Впервые выявленная АГ - средний уровень САД > 140 и/или ДАД > 90 мм рт. ст. у лиц без предше­ ствующего анамнеза АГ. В этом случае пациенты приглашались для двух последующих визитов с интервалом в 1 неделю с целью оценки стабильности и степени повышения АД. На пациентов с ранее установленной неконтролируе­ мой АГ, получающих лечение на момент скрининга, и па­ циентов с впервые выявленной АГ были заполнены карты,

Порядок выполне­ ния Оценка представлений врачей об АГ в пожилом возрасте

1

Оценка реальной практики

2

Оценка представлений больных об АГ

6

Оценка распространенно­ сти АГ по обращаемости

3

Оценка степени риска и распространенности фак­ торов риска

4

Лечебная программа «Ис­ следование эффективно­ сти и переносимости арифона ретард у больных АГ старше 55 лет»

7

ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫЙ Проведение циклов лек­ ций и семинаров

5

Оценка представлений врача об АГ

8

Исследование практики

9

3) Неадекватный контроль АД - средний уровень САД >140 и/или ДАД > 90 мм рт. ст. у больных с ранее диагностированной АГ, получающих антигипертензивную терапию. 4) Нелеченная А Г - с р е д н и й уровень САД > 140 и/или ДАД £ 90 мм рт. ст. у больных с ранее диагности­ рованной АГ, не получающих антигипертензивную терапию на момент скрининга.

371

ПРАКТИЧЕСКИЙ

КОНТРОЛЬНЫЙ

реальной

372

Представления и реальная практика

Глава 10

нивалась распространенность факторов риска у пациен­ тов с ранее и впервые выявленной АГ. И наконец, после завершения образовательной программы (см. ниже) по­ следней частью исследовательского этапа стало прове­ дение исследования эффективности и переносимости арифона ретард у больных АГ старше 55 лет по протоколу, разработанному научным комитетом программы АРГУС. Образовательный этап предусматривал проведение региональными координаторами циклов лекций и семи­ наров по современным стандартам лечения АГ и по во­ просам особенностей патогенеза, клиники и лечения АГ у пожилых людей. Материалы для проведения образова­ тельной программы были подготовлены и предоставлены научным комитетом.

373

Рис. 1 0 . 2 . Распределение врачей, принявших участие в исследовании по возрастам

Основной задачей контрольного этапа явилась оценка эффективности образовательной программы, в связи с чем повторно проводились анкетирование врачей и ана­ лиз реальной практики по новым случайным образом ото­ бранным историям болезни.

Мнения опрошенных врачей о зависимости нормаль­ ных значений АД от возраста разделились: 51,2 % счита­ ют, что нормальные значения АД зависят от возраста, 48,1 % - не зависят.

1 0 . 1 . Представления врачей о б артериальной г и п е р т о ­ н и и в п о ж и л о м в о з р а с т е и реальная п р а к т и к а лечения АГ у л ю д е й с т а р ш е 55 лет в Р о с с и й с к о й Ф е д е р а ц и и

На вопрос о естественной динамике показателей АД, правильный ответ о неуклонном повышении САД с возра­ стом дали 61,2 % врачей, о стабилизации ДАД в возрасте 4 0 - 5 0 лет - 36,0 %.

В анкетировании с целью оценки представлений вра­ чей об АГ приняли участие 139 врачей. Большинство со­ ставили женщины (3 мужчины - 2,2 %) в возрасте 4 0 - 4 9 лет (рис. 10.2). Представления

о

диагностических

критериях

АГ

Основополагающим принципом международных и Рос­ сийских национальных стандартов по АГ стала стратифи­ кация больных по категориям риска развития сердечно­ сосудистых осложнений и основанная на этом тактика ведения пациентов. Принципиально важными моментами являются единые показатели нормального АД для всех во­ зрастных групп пациентов старше 18 лет, признание рав­ нозначности САД и Д А Д для диагностики контроля АГ.

Для диагностики АГ 60,4 % врачей считали необходи­ мым выявления повышения как САД>140 мм рт. ст., так и ДАД>90 мм рт. ст.; 36,0 % - достаточным выявления повы­ шенных значений выше указанного уровня хотя бы одного из показателей. Среди альтернативных критериев диагно­ стики АГ у пожилых больных упоминались такие варианты: САД> 150 мм рт. ст. и Д А Д > 9 5 мм рт. ст., САД> 160 мм рт. ст. и ДАД>90 мм рт. ст., САД>140 мм рт. ст. и ДАД>80 мм рт. ст., САД>160 мм рт. ст. или ДАД>95 мм рт. ст., а также ин­ дивидуальные значения в зависимости от анамнестиче­ ского уровня АД. На равнозначность значений САД и ДАД для диагно­ стики АГ указали 80,6 % врачей, 11,5 % считали, что более важным показателем является уровень ДАД, 7,9 % - о р и ­ ентированы на уровень САД.

374

Глава 10

Диагностическим критерием ИСАГ при Д А Д О О мм рт. ст. 5 3 , 2 % врачей считали уровень САД>140 мм рт. ст., 38,1 % - £160 мм рт. ст. 5,8 % в качестве критерия диагно­ стики ИСАГ использовали значения ДАД<95 мм рт. ст. и САД£140 мм рт. ст. По данным опроса 42,2 % врачей пользуются класси­ фикацией АГ ВОЗ 1993 г., понятия «мягкая», «умеренная» и «тяжелая» продолжали использовать 63,3 % врачей. Ре­ ально в 91,5 % историй болезни указана стадия АГ, 45,5 % - форма АГ, при этом в 55,3 % и 65,1 % заключение о ста­ дии и форме АГ были не обоснованы. Несмотря на то что 65,5 % врачей знакомы с методикой разделения пациентов по категориям сердечно-сосуди­ стого риска, только 32,4 % используют ее на практике. Таким образом, анкетирование врачей-терапевтов по­ казало широкую вариабельность используемых класси­ фикаций АГ. Половина опрошенных врачей считают нор­ мальные показатели АД зависимыми от возраста, не зна­ ют о естественной возрастной динамике САД 38,8 %, о динамике ДАД - 64,0 %, каждый пятый врач не знает о равноценности САД и Д А Д для диагностики АГ Непра­ вильные представления о диагностических критериях АГ имеют 64 %, о диагностических критериях ИСАГ - 46,8 % врачей.

Представления и реальная практика

375

р и с - 1 0 . 3 . Представления врачей о значимости факто­ ров, влияющих на АГ

баллы

семейного анамнеза, для полного диагностического за­ ключения ( р и с 2) информация о наследственности по АГ и сердечно-сосудистым заболеваниям имелась в 46,6 % проанализированных историй болезни. Данные о росте и весе больных имелись в 75,1 % историй, ИМТ рассчитан в 70.4 %, в 60,4 % имелась трактовка массы тела. Данные о физической активности и образе жизни име­ лись в 77,8 % историй, о курении - в 50,3 %, об употре­ блении алкоголя - в 46,6 %.

Наиболее значимым фактором, влияющим на уровень АД и течение АГ, по мнению врачей, является наслед­ ственность и ожирение (рис. 10.3), к наименее значимым были отнесены возраст и алкоголь. Такие модифицируе­ мые факторы, как курение, стресс, малоподвижный образ жизни, устранение которых занимает важное место в пер­ вичной и вторичной профилактике, расцениваются как имеющие среднее значение.

Наиболее значимыми с точки зрения прогноза и выбо­ ра тактики лечения большинством врачей признаются пе­ ренесенные инсульт и инфаркт миокарда, наличие ХПН, 80,6 % врачей придают максимальное значение наличию у больного анамнеза стенокардии и ТИА (рис. 10.5). Одна­ ко при анализе реальной практики отмечается д и с с о ц и ­ ация между наличием у больных ассоциированных клини­ ческих состояний и отражением их в диагностическом заключении: сахарный диабет, имеющийся у 18,6 % боль­ ных, вынесен в д и а г н о з у 13,7 %, цереброваскулярная па­ тология соответственно 50,6 % и 42,9 %, ИБС - 62,1 % и 52.5 %. Треть врачей недооценивают значение протеинурии и заболеваний периферических сосудов (ЗПС).

Несмотря на лидирующее место наследственности в представлениях врачей о патогенезе АГ и значимости

Несмотря на теоретические знания о значимости нару­ шения функции почек для прогноза, лишь 68,3 % врачей

Представления врачей и реальная практика обследо­ вания больных для определения категории риска

376

Представления и реальная практика

Глава 10

считают данные о протеинурии и 62,6 % данные об уровне креатинина необходимыми для полного диагностического заключения (рис. 10.4). О недооценке функционального состояния почек свидетельствуют и представления врачей Р и с . 1 0 . 4 . Представления врачей о значимости факторов для полного диагностического заключения

377

о необходимом обследовании при выявлении повышения АД у больных пожилого возраста и реальная практика: если общий анализ мочи, дающий минимальную информа­ цию о наличии протеинурии, теоретически назначили бы 95,5 % врачей, то лишь 62,6 % считают необходимым ис­ следование креатинина сыворотки (рис. 10.6). Реально исследование креатинина сыворотки выполнено у 51,3 % больных, исследование мочи - у 33,1 %. Рис. 1 0 . 6 . Представления врачей о необходимом обследовании больных АГ пожилого возраста

% врачей

Р и с . 1 0 . 5 . Представление о значимости сопутствующих заболеваний для прогноза и лечения АГ

В соответствии с международными и российскими ре­ комендациями объем необходимых исследований при выявлении АГ помимо физического исследования и ис­ следования глазного дна включает клинический анализ крови и мочи, биохимический анализ крови (с определе­ нием калия, натрия, креатинина, глюкозы, холестерина общего и липопротеидов высокой плотности), ЭКГ в 12 от­ ведениях. Представления опрошенных врачей о необходимом обследовании пожилых больных АГ представлены на рис 3. Лишь 83,4 % назначили бы пожилым больным

378

Глава 10

исследование глюкозы сыворотки, 25,1 % - холестерина липопротеидов высокой плотности, при чем исследова­ ние последнего показателя 20,1 % не назначили бы никог­ да. В то же время 33,8 % врачей назначили бы УЗИ почек и 28,1 % ЭХОКГ, т.е. исследования, которые относятся к специальным и рекомендуются в тех случаях, когда их ре­ зультаты могут повлиять на тактику ведение конкретного пациента. Реально исследование глазного дна выполнено у 89,5 % больных, ЭКГ - у 79,4 %, общего холестерина сы­ воротки - у 7 5 , 6 %, Э Х О - К Г - у 19,1 %. Таким образом, теоретически и практически недооце­ ниваются такие модифицируемые факторы, влияющие на уровень АД, как курение, употребление алкоголя, малопо­ движный образ жизни. Реже, чем рекомендуют современ­ ные стандарты ведения больных АГ, выполняются иссле­ дования креатинина, глюкозы, холестерина сыворотки и протеинурии, чаще - УЗИ почек и ЭХО-КГ. Представления врачей и анализ реальной практики свидетельствуют о не­ дооценке поражения почек и периферических сосудов, уровня гликемии как факторов, влияющих на степень сер­ дечно-сосудистого риска у больных АГ.

Представления и реальная практика

379

р и с . 1 0 . 7 . Представления врачей об основной цели лечения АГ Уменьшение заболеваемости и летальности Улучшение КЖ

Снижение АД

Регресс ГЛЖ

Предупреждение ХЛН —I—

40

50

60

-7-

—г-

—I

70

80

90

%врачей

Рис. 1 0 . 8 . Представления врачей о необходимом неме­ дикаментозном лечении АГ

Нормализация

Лечение

АГ Отказ от алкоголя

По мнению большинства 77,7 % врачей основной це­ лью лечения АГ является уменьшение заболеваемости и летальности (рис. 10.7). Наиболее популярными мерами по немедикаментоз­ ному лечению АГ, которые врачи теоретически рекомен­ довали бы своим пациентам, являются нормализация ве­ са и ограничение соли (98,6 % ) , отказ от курения (91,4 % ) , ограничение алкоголя (89,2 % ) , соблюдение диеты ( 8 8 , 5 % ) (рис. 10.8). 64,8 % врачей рекомендовали бы своим больным регу­ лярные физические упражнения, 10,1 %, как правило, ре­ комендуют ограничить физическую активность. При этом чаще всего рекомендации по ограничению физической активности даются врачами моложе 30 лет (14,3 % ) .

Ограничение алкоголя Отказ от курения Ограничение физ. активности Регулярные упражнения Мед. лечение дислипидемии Общие дмет.рекомендации Ограничение соли 10

70 • Как правило • Редко 11 Никогда

90

100

380

Глава 10

Реально рекомендации по прекращению курения даны 45,7 % больных, рекомендовано ограничить или отказать­ ся от приема алкоголя 50,1 %, в 92,9 % и 91,9 % случаев даны рекомендации по ограничению соли и общие диети­ ческие рекомендации, 69,0 % - по нормализации массы тела, 74,1 % - по увеличению физической активности. В 45,5 % историй болезни имеются рекомендации по лече­ нию дислипидемии. К числу препаратов выбора для лечения АГ в общей по­ пуляции 88,5 % врачей относят диуретики, 78,4 % - инги­ биторы АПФ, 66,2 % - (b-адреноблокаторы, 40,3 % - анта­ гонисты кальция, 17,9 % - а-адреноблокаторы, 12,9 % блокаторы рецепторов ангиотензина II. Независимо от возраста большинство врачей обосновывали свой ответ личным опытом, 20,9 % основывались на устных рекомен­ дациях экспертов (рис. 10.9). Р и с . 1 0 . 9 . Обоснование отнесения препаратов к числу первого выбора

Представления

и

реальная

практика

381

ного больного. Вторым по значимости фактором является финансовый аспект, учитывающийся 80,9 % врачей. 66,2 % врачей учитывают рекомендации стационара, 57,1 % - наличие препарата в списке льготного обеспече­ ния. Один из десяти (10,1 %) опрошенных врачей ориен­ тируются на предпочтение пациентов. В соответствии с международными и российскими ре­ комендациями препаратами выбора для лечения АГ у по­ жилых пациентов являются диуретики и антагонисты каль­ ция. Несмотря на это, диуретики заняли первое место, только 55,9 % опрошенных врачей считают диуретики препаратами первого выбора в этой клинической ситуа­ ции. Антагонисты кальция считают показанными в первую очередь только 28,0 % врачей (рис. 10.10). Рис. 1 0 . 1 0 . Представления врачей о препаратах первого выбора у пожилых пациентов

О

10

20

30

40

50

60

% врачей

Наиболее значимыми факторами для выбора антигипертензивного препарата 95,2 % врачей считают спектр факторов риска и сопутствующих заболеваний у конкрет-

Теоретически 72,6 % врачей ответили, что они почти всегда назначают диуретики пожилым пациентам, однако реальная частота назначения этих препаратов оказалась почти в два (в 1,8) раза ниже (рис. 10.11). Как по предста­ влениям о частоте назначения, так и среди реально наз­ начаемых препаратов первое место заняли ингибиторы АПФ, которые 50,3 % врачей отнесли к препаратам выбо­ ра для лечения АГ у пожилых.

382

Представления и реальная практика

Глава 10

Р и с . 1 0 . 1 1 . Теоретическая и реальная частота назначения антигипертензивных препаратов

383

Таким образом, неоправданно редко для лечения АГ у пожилых больных назначаются диуретики и антагонисты кальция.

Частота лизаций

обращений

в

поликлинику и

частота

госпита­

В течение года, предшествовавшего анализу, среднее количество обращений в поликлинику на одного больного составило 9,6. Более половины (54,3 %) всех посещений больными поликлинику были связаны с АГ. Таким обра­ зом, каждый больной, чьи амбулаторные карты были про­ анализированы, в среднем 5 раз в течение года посетил врача в связи с АГ

Наиболее часто реально назначаемыми диуретиками являются гипотиазид (43,2 %) и индапамид (28,5 % ) , нео­ правданно часто назначается фуросемид (25,7 % ) . Доля короткодействующих дигидропиридиновых антагонистов кальция в структуре назначения этого класса препаратов составляет 46,2 %, что, по-видимому, в некоторой степе­ ни объясняет их высокую частоту отмены (рис. 10.12). Р и с . 1 0 . 1 2 - Частота отмены классов антигипертензив­ ных препаратов у пожилых больных АГ

92,9 % больных консультировались в течение года дру­ гими специалистами (количество консультаций на одного больного в год 4,63). При этом на долю потенциально свя­ занных с АГ специалистов (невропатолог, окулист, кардио­ лог, эндокринолог) пришлось 61,0 % консультаций. Частота госпитализаций в течение года составила 35,7 %, при этом 27,6 % госпитализаций были связаны с обострением АГ или гипертоническим кризом, 36,5 % - с осложнениями АГ, плановыми были 28,0 %. Каждый пятый (22,2 %) больной был госпитализирован повторно.

Заключение

Анкетирование врачей-терапевтов показало вариа­ бельность используемых классификаций АГ, широкую распространенность неточных представлений о диагно­ стических критериях АГ и ИСАГ. Теоретически и практиче­ ски недооцениваются значение курения, употребления алкоголя, малоподвижного образа ж и з н и . Акцент лечеб­ ной тактики на эти устранимые факторы риска потен­ циально может улучшить качество контроля АД и возможно окажет благоприятное влияние на фармакоэкономические показатели.

384

Глава 10

10.2. Сравнительная характеристика типов впервые выявленной артериальной гипертонии у людей стар­ ше 55 лет Поданным эпидемиологических исследований, в попу­ ляции пожилых пациентов частота АГ достигает 50 %, при этом в 2 /з случаев выявляется изолированная систоличе­ ская АГ (ИСАГ) (1). В российской популяции частота АГ прогрессивно увеличивается с возрастом от 1 0 , 0 % у мужчин и 8,7 % у женщин 2 0 - 2 9 лет до 81,0 % и 86,1 % в возрасте 90 лет (2,3). Увеличение частоты АГ и ИСАГ в не­ малой степени связано с изменением диагностических критериев АГ (4). Эпидемиологические исследования подтвердили, что именно систолическое АД (САД) является фактором рис­ ка, роль которого усиливается с возрастом (5). Так, по данным Ф р а м и н г а м с к о г о исследования, у мужчин стар­ ше 65 лет риск развития инсульта составил 2,6 при нали­ чии ИСАГ, 0,7 при диастолической и 1,9 при комбиниро­ ванной АГ, риск развития поражения периферических сосудов соответственно 0,3, 1,8 и 1,3 (6). В исследова­ нии MRFIT (1) относительный риск развития инсульта, связанный с повышением САД, почти в 2 раза превышал таковой для ДАД, составляя соответственно 8,2 и 4,4. Результаты этого исследования свидетельствуют о пря­ мой зависимости между уровнем САД и риском развития ХПН, почти двукратное увеличение риска которой на­ блюдалось уже при повышении АД от оптимального уровня до высокого нормального. У лиц с АГ отмечено непрерывное возрастание степени риска ХПН по мере утяжеления степени АГ (7). Длительная ориентация на диастолическое АД как ве­ дущий фактор риска развития сердечно-сосудистых осложнений и показатель контроля АГ привела к недо­ оценке неблагоприятного прогноза, связанного с ИСАГ. Следствием этого явилось недостаточная насторожен­ ность практикующих врачей в отношении выявления и коррекции ИСАГ, ограничение информации о ее распро­ страненности и детерминантах.

Представления и реальная практика

385

В Российской Федерации ИСАГ часто отождествляется с атеросклеротической АГ Однако атеросклероз является не единственной причиной повышения жесткости маги­ стральных сосудов, лежащего в основе патофизиологиче­ ских механизмов ИСАГ. Гипотеза о различиях в домини­ рующих факторах риска ИСАГ послужило обоснованием для исследования WISHE (Worldwide Isolated Systolic Hy­ pertension Evaluation Study), организованного Всемирной лигой по артериальной гипертонии. Задачами исследова­ ния являются изучение распространенности в разных странах пограничной (САД 140-159 мм рт. ст., ДАД <90 мм рт ст) и стабильной ИСАГ (САД более 160, мм рт. ст., Д А Д < 90 мм рт. ст.); изучение демографических данных и ассо­ циаций с другими факторами риска (8). В данном разделе освещен фрагмент исследования, посвященный изучению демографических показателей и составляющих сердечно-сосудистого риска у пациентов >55 лет с ранее установленной и впервые выявленной АГ по обращаемости к врачам-терапевтам поликлиник в за­ висимости от типа АГ. В течение 1 рабочей недели 140 врачей-терапевтов из 14 регионов России регистрировали АД у всех лиц >55 лет, обратившихся в поликлинику. Всем больным, независимо от повода визита к врачу, проводилось двукратное изме­ рение АД в положении сидя по стандартной методике. Больным с уровнем САД >140 и/или ДАД>90 мм рт. ст. до­ полнительно проводилось трехкратное измерение АД в положении лежа и однократное - стоя. В течение скрининговой недели к врачам-терапевтам поликлиник обратились 5582 человека >55 лет (Рис. 10.13). У 4106 (73,6 %) пациентов во время первого визита АД было >140/90 мм рт. ст. , при этом у 3847 (93,7 %) из них диагноз был установлен ранее. На момент скрининга антигипертензивную терапию получали 3308 (86,0%) человек с ранее диагностированной АГ, у 544 (16,4%) из них отмечался адекватный контроль АД (САД<140 и ДАД< 90 мм рт. ст.). Во время первого визита у 259 (6,3 %) пациентов повышение АД (САД>140 и/или ДАД£ 90 мм рт. ст.) было выяв-

386

Глава 10

лено впервые, и они были приглашены для двух последую­ щих визитов с интервалом в 1 неделю с целью оценки ста­ бильности и степени повышения АД. Для последующего наблюдения явились 255 (98,5 %) человек, у 233 (91,4 %) из них диагноз был подтвержден. Таким образом, частота впервые выявленной АГ составила 5,7 %. На 2442 пациентов с ранее установленной неконтроли­ руемой АГ, получающих лечение на момент скрининга, и 227 с впервые выявленной АГ были заполнены карты, в ко­ торых отражались пол, возраст больного, данные об уров­ не АД в положении сидя, лежа и стоя, факторы риска, сведения о состоянии органов-мишеней и наличии ассо­ циированных состояний. Учитывая возраст больных, се­ мейный анамнез ранних сердечно-сосудистых заболева­ ний не анализировался ввиду невозможности получения полной необходимой информации. Стратификация боль­ ных по категориям риска развития сердечно-сосудистых осложнений (3,4) проводилась на основании анализа 2350 карт, содержащих полную информацию о больных с ранее установленной неконтролируемой леченной АГ и 227 карт, содержащих полную информацию о больных с впервые выявленной АГ Анализировались группы больных в зави­ симости от типа АГ (изолированная систолическая или си­ стол одиастолическая, изолированная диастолическая АГ не была выявлена) и анамнеза (ранее установленная или впервые выявленная АГ). ИСАГ определяли как САД >140 мм рт. ст. и ДАД<90 мм рт. ст. Основные клинико-демографические показатели У больных с впервые и ранее диагностированной неконтро­ лируемой АГ

Как среди больных с ранее установленным диагнозом, так и среди пациентов, у которых АГ была выявлена впер­ вые, преобладали женщины. Среди больных с впервые установленной АГ было больше людей > 75 лет и досто­ верно меньше пациентов в возрасте 6 5 - 7 4 года по срав­ нению с больными, имеющими длительный анамнез АГ (табл. 10.1).

Представления и реальная практика

387

У больных с ранее установленным диагнозом был до­ стоверно выше уровень САД и ДАД, но уровни пульсового АД и ЧСС были сопоставимы с показателями у больных с впервые выявленной АГ У 44,5 % больных с ранее установленной леченной АГ отсутствовал контроль САД при уровне Д А Д О О мм рт. ст., у остальных - 55,5 % - АД не контролировалось по обоим показателям (рис. 10.14). При этом у большинства (63 %) больных уровень АД соответствовал АГ 2-3 степени по классификации ВОЗ/МОАГ 1999 г. (Рис. 10.15). Пациенты, у которых АГ не контролировалась только по уровню САД, характеризовались достоверно более низкими значения­ ми САД и ДАД, и более высоким уровнем ПАД по сравне­ нию с больными, у которых АГ не контролировалась по обоим показателям, (табл. 10.2). Профиль факторов рис­ ка в этих группах был сходным. Больные, у которых не кон­ тролировался уровень САД, характеризовались несколько большим потреблением алкоголя (19,2 % против 13,1 %, р>0,05), а пациенты, у которых АГ не контролировалась по обоим показателям, - недостоверно большей частотой избыточной массы тела и ожирения. По сравнению с больными, у которых на фоне лечения АГ не контролировалась по обоим показателям, при АГ, неконтролируемой по САД, отмечалось большая частота развития о с л о ж н е н и й со стороны сердца (65,6 % и 58,8 %, ОР 1,3), головного мозга (36,1 % и 34,2 % ОР 1,1), симптомного поражения периферических артерий (16,3 % и 12,1 %, р<0,05, ОР 1,4) и меньшая частота рети­ нопатии ( 3 8 , 4 % и 4 8 , 5 % , р < 0 , 0 1 , ОР 0,7) и нарушения Функции почек (7,2 % и 15,2 %, р < 0 , 0 0 1 , ОР 0,4). У 58,6 % больных с впервые выявленной АГ имелась первая степень повышения АД (рис. 10.15). По сравнению с пациентами, у которых АГ была выяв­ лена впервые, больные с ранее установленным диагно­ зом характеризовались достоверно большим ИМТ, у них была выше частота избыточной массы тела и ожирения (ИМТ> 25 кг/м 2 ) и сахарного диабета, но при этом боль­ ше с впервые установленным диагнозом приблизительно в 3 раза чаще курили (табл. 10.1).

388

Глава 10

Частота дислипидемии (ОХС>5,2 ммоль/л) была до­ стоверно выше в группе больных с ранее установленной АГ (38,1 % против 3 1 , 2 % , р=0,024), при этом различия были обусловлены большей частотой дислипидемии с уровнем ОХС>6,5 ммоль/л ( 2 4 , 3 % против 1 8 , 9 % , р=0,0399). Одновременное наличие трех и более факторов риска (мужской пол >55 лет, женский пол >65 лет, курение, 0 X 0 6 , 5 ммоль/л, сахарный диабет, ожирение), позво­ ляющее отнести больного к категории высокого риска ра­ звития сердечно-сосудистых осложнений независимо от присутствия признаков поражения органов-мишеней, от­ мечалось приблизительно с одинаковой частой: у 23,5 % больных с ранее установленной и 22,1 % у больных с впервые выявленной АГ. Независимо от давности диагно­ стики АГ частота множественных факторов риска была выше у мужчин, чем у женщин: при ранее установленной АГ 30,3 % и 20,3 %, при впервые выявленной АГ 31,2 % и 21,9%. На момент диагностики АГ 33,5 % больных имели раз­ личные кардиальные осложнения: у 20,2 % был анамнез стенокардии, 2,6 % перенесли инфаркт миокарда. Цере­ бральные осложнения отмечены у 21,6 % больных, 5,6 % перенесли ОНМК. У трети больных имелась ретинопатия различной степени тяжести. У 7 , 4 % больных с впервые выявленным повышением АД имелись клинически значи­ мое поражение периферических артерий, у 4,0 % - приз­ наки нарушения функции почек. По сравнению с больными с впервые выявленной АГ частота всех осложнений АГ была достоверно выше у больных с ранее установленным диагнозом (табл. 10.1), при этом 43,1 % больных перенесли инфаркт миокарда, 6,9 % - ОНМК. К категориям высокого/очень высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений относились 59,9 % больных с впервые выявленной АГ и 85,8 % больных с ра­ нее установленным диагнозом.

Представления и реальная практика

Сравнительный анализ сердечно-сосудистого зависимости от типа впервые выявленной АГ

389

риска

в

Частота ИСАГ составила 56 % всех случаев впервые выявленной АГ (59 % у женщин и 51,6 % у мужчин). При этом ИСАГ достоверно чаще выявлялась у больных стар­ ше 60 лет по сравнению с пациентами моложе этого воз­ раста: 64 % против 36 %, р<0,05. По сравнению с больными с впервые выявленной СДАГ у больных с ИСАГ были достоверно ниже уровни САД и ДАД, но сопоставимые уровни ПАД и ЧСС (табл. 10.3). У 72.4 % больных впервые выявленная ИСАГ относилась к категории пограничной по классификации ВОЗ 1999 г. (САД 140-159 мм рт. ст., Д А Д О О мм рт. ст.). Как погранич­ ный (САД 140-159 мм рт. ст. и/или ДАД 9 0 - 9 4 мм рт. ст.) уровень АД классифицировался у 15 % с впервые выяв­ ленной СДАГ. Избыточная масса тела и ожирение отмечались у 65.2 % больных с впервые выявленной АГ При этом часто­ та ожирения была сопоставима при обоих типах впервые выявленной АГ(табл. 10.2). У больных с впервые выявленной ИСАГ достоверно ре­ же отмечалось наличие дислипидемии: 26,0 % против 38,0 % у больных с СДАГ (р=0,036), преимущественно за счет меньшей частоты повышения 0 X 0 6 , 5 % (соответ­ ственно 13,8 % и 26,0 %, р=0,013). При впервые выявленной АГ частота наличия 3 и более факторов риска (мужской пол >55 лет, женский пол £65 лет, курение, 0 X 0 6 , 5 ммоль/л, сахарный диабет, ожирение) у больных с ИСАГ составила 21,3 %, с СДАГ - 23,0 %. Нали­ чие множественных факторов риска независимо от типа АГ Достоверно чаще отмечалось у мужчин (29,2 % при ИСАГ и 33.3 % при СДАГ), чем у женщин (соответственно 16,5 и 14.5 % ) , при этом у больных с ИСАГ половые различия до­ стигали степени достоверности (р=0,024). Частота уже имеющихся на момент диагностики АГ сердечно-сосудистых осложнений была сопоставима при обоих типах впервые выявленной АГ. При ИСАГ относи­ тельный риск (ОР) наличия церебральных осложнений и

390

Глава 10

симптоммого поражения периферических артерий превы­ шал таковой при СДАГ и составлял 1,3 и 1,5; в отношении кардиальных осложнений и ретинопатии показатели ОР были сопоставимы (0,92 и 1,0). ОР нарушения функции почек при впервые выявленной ИСАГ (0,6) был ниже, чем при впервые выявленной СДАГ У мужчин частота всех осложнений была выше при вы­ явлении ИСАГ, чем при выявлении СДАГ: кардиальные осложнения регистрировались соответственно в 43,8 и 42,2 % случаев (ОР 1,1), церебральных - в 20,8 и 17,8 % (ОР 1,2), ретинопатия - в 41,6 и 35,6 % (ОР 1,3), пораже­ ние периферических артерий - в 12,5 и 11,1 % (ОР 1,1), нарушение функции почек - в 6,3 и 2,2 % (2.98). У женщин впервые выявленная ИСАГ ассоциировалась с более ча­ стым по сравнению с СДАГ наличием осложнений со сто­ роны головного мозга (25,3 против 20 %, ОР 1,35) и пери­ ферических артерий (6,3 против 1,8 %, ОР 3.7).

Заключение

Большинство пациентов с впервые выявленной АГ (62 % с СДАГ и 58,1 % с ИСАГ) относились к категориям высокого и очень высокого риска развития сердечно-со­ судистых осложнений. Особенно велико было число та­ ких больных среди мужчин с впервые установленной ИСАГ - 64,8 %. Большинство данных о распространенности ИСАГ ос­ нованы на анализе западноевропейских и североамери­ канских баз данных, т.е. регионов с доказанной высокой частотой атеросклероза. Данные о распространенности ИСАГ в других популяциях малочисленны, хотя предста­ вляют несомненный интерес. Особенно это касается попу­ ляций с низкой частотой атеросклеротических изменений сосудов. Ликвидировать этот пробел призвано исследова­ ние WISHE, инициализированное Всемирной лигой по изучению артериальной гипертонии и фармацевтической группой «Сервье». Основными целями исследования явля­ ются: 1) документированная оценка распространенности ИСАГ в ряде стран с целью изучения распространенности

Представления и реальная практика

391

этого состояния в мировой популяции; 2) исследование демографических факторов, ассоциированных с ИСАГ (возраст, пол, другие факторы риска сердечно-сосудистых осложнений); 3) документировать эффект повторных из­ мерений АД на оценку частоты встречаемости ИСАГ (7). По предварительным данным австралийской части ис­ следования, где были скринированы 38632 пациента в возрасте от 60 до 80 лет, при первом посещении у 8,6 % пациентов выявлялась ИСАГ, при этом треть этих больных (31,4 %) имели пограничную ИСАГ. При двух последующих визитах лишь у 7 % из них диагноз не подтвердился (8,10). По данным первого этапа программы АРГУС, из 4106 скринированных больных АГ в возрасте 55 лет и старше у 6,3 % повышение АД (САД>140 мм рт. ст. и/или ДАД>90 мм рт. ст.) было выявлено впервые во время первого посеще­ ния, в 91,4 % случаев диагноз подтверждался в дальней­ шем. Приблизительно у половины (51,7 %) лиц впервые ди­ агностированная АГ была изолированной систолической, а у 72,4 % из них степень повышения АД соответствовала по­ граничной по классификации ВОЗ/МОАГ 1999 г. По данным исследований, проведенных в западных по­ пуляциях, особенно выражен рост частоты ИСАГ у женщин старше 50 лет (1,5,6). Кроме того, данные Ф р а м и н г а м с к о го исследования показали и значимость избыточного веса как фактора риска ИСАГ (1). Таким образом, в западных популяциях ИСАГ наиболее распространена среди пожи­ лых женщин с избыточной массой тела и ожирением. По данным программы АРГУС, в России среди женщин старше 55 лет нормальную массу тела (ИМТ<25 кг/м 2 ) имели 2 4 % пациенток с впервые выявленной ИСАГ и 40,0 % - с СДАГ. Мужчины с впервые выявленной ИСАГ имели нормальную массу тела чаще, чем женщины, 45,8 % при ИСАГ и 35,6 % при СДАГ Следует отметить Уменьшение частоты избыточной массы тела и ожирения с возрастом в обследованной популяции больных АГ: от 71,9 % среди лиц 5 5 - 6 4 лет до 55,7 % среди лиц старше 75 лет при впервые установленном диагнозе, и соответственно с 82,3 % до 68,7 % среди лиц с длительным анамнезом АГ. В данной ситуации нельзя исключить влияния социально-экономических факторов.

392

Представления и реальная практика

Глава 10

Высокая частота дислипидемии (ОХС>5,2 ммоль/л) в обследованной популяции больных ( 3 1 , 2 % больных с впервые выявленной АГ и 38,1 % у больных с ранее уста­ новленным диагнозом) свидетельствует о необходимости достаточно широкого назначения статинов, рекомендо­ ванных в качестве средств первичной и вторичной профи­ лактики ИБС (3,4). Более 1/5 больных с впервые выявленной АГ (21,3 % с ИСАГ и 23,0 % с СДАГ) имели 3 и более фактора риска (мужской пол >55 лет, женский пол >65 лет, курение, ОХС>6,5 ммоль/л, сахарный диабет), что позволяет отне­ сти их к группам высокого/очень высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений независимо от степени повышения АД и наличия осложнений АГ. К моменту диагностики АГ у 74,2 % больных с впервые выявленной ИСАГ уровень АД соответствовал критериям пограничной АГ, при этом не менее трети уже имели сер­ дечно-сосудистые осложнения. Большинство (59,9 %) обследованных больных с впер­ вые выявленной АГ, в том числе 58,1 % с ИСАГ и 62 % с СДАГ, имеют высокий и очень высокий риск развития сер­ дечно-сосудистых осложнений по критериям ВОЗ/МОАГ 1999 г., что является обоснованием активной медикамен­ тозной терапии у пожилых лиц при выявлении АГ в возра­ сте 55 лет и старше. • По данным Российской научно-практической программы АРГУС, у больных >55 лет с впервые выявленной ИСАГ наи­ более распространенными факторами риска сердечно-со­ судистых осложнений (в порядке убывания) являются: избы­ точная масса тела и ожирение - 67,7%, курение - 29,9, дислипидемия - 26,4 (0XC6,5 ммоль/л - 13,8%, 5,2 ммоль/л 6,5 ммоль/л - 22,5%, 5,2 ммоль/л <ОХС < 6,5 ммоль/л - 12,1%). сахарный диабет - 14,7, курение - 9,8%.

393

Литература 1 Stamler J, Stampler R( Neaton JD. Blood pressure, systolic and diasto­ lic, and cardiovascular risks. Arch Intern Med. 1993; 153:598-615. 2. Шальнова С А Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и показатели ожидаемой продолжительности жизни населения России (по результатам обследования национальной представительной выбор­ ки). Дисс. на соискание ученой степени доктора медицинских наук, Мос­ ква, 1999 г. 3. Профилактика, диагностика и лечение первичной артериальной ги­ пертонии в Российской федерации. Первый доклад экспертов научного общества по изучению Артериальной гипертонии, Всероссийского науч­ ного общества кардиологов и Межведомственного совета по сердечно­ сосудистым заболеваниям. - Клин. Фарм. и Терапия, 2000; №3, 5 - 30. 4. 1999 World Health Organization-International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension, J Hypertension 1999; 17:151-183 5. MulrowCD, Cornell JA, HerreraCLet al. Hypertension in the elderly: im­ plications and generalizibility of randomized trials. JAMA 1994:272: 1932-1938 6. Kannel W.B. Risk stratification in Hypertension: New Insights From the Framingham Study. Am. J. Hyper 2000; 13; Pt 2; S3-S-10 7. Klag MJ, Brancati FL, Whelton PK, Randall BL, Neaton JD, Ford CE, at al. Blood pressure and end-stage renal disease in men. N Engl J Med 1996' 334:13-18, 8. Leonetti G, Cuspidi C, Facchini M, Strambla-Badiale M. Is systolic pres­ sure a better target for antihypertensive treatment than diastolic pressure? J Hypertens 2000, 18, Suppl 3 S13-S21 9. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Склизкова Л.А., Асеева O A , Максименко В,В. от имени Национального консультативного совета и иссле­ дователей. Кардиология -2000 - №12 - с.68-71 10. Howes LG, Reld LG, Bendle R, Weaving J. The prevalence of isolated systolic hypertension in patients 60 years of age and over attending Australi­ an general practitioners. Blood Press 1998; 7:139-143.

394

Глава 10

Представления и реальная практика

Таблица 1 0 . 1 . Клинико-демографическая характеристи­ ка больных с впервые выявленной и ранее установленной АГ Впервые выявленная АГ

Ранее установленная АГ

227

2442

Мужчины, п/%

93/40,9

Женщины, п/% Средний возраст, годы (Mean+STD)

Показатель Количество больных

Таблица 1 0 . 2 . Клинико-демографическая характеристи­ ка больных с неконтролируемой ранее установленной леченной АГ Показатель

Неконтролируемая АГ по САД и Д А Д

Неконтролируемая АГ по САД

743/30,4

Количество больных Мужчины, n/%

1304

1046

410/31,4

134/59,1

1699/69,6

304/29.1

Женщины, n%

894/68,6

65.4±7,1

66,6±7,1

742/70,9

55-64 года, %

50,2

44,6

Средний возраст, годы (Mean+STD)

65,8+6,9

67,5+7,1

65-74 года, %

22,9

39,3*

55-64 года, %

49,5

37,7

>75 лет, %

26,9

16,1

65-74 года, %

36,7

42,7

САД, мм рт.ст. (Mean+STD)

156±13,6

164±8,9***

>75 лет, %

13,8

19,6

ДАД, мм рт.ст. (Mean+STD)

88 ±8,1

91±4,5**

САД. мм рт.ст. (Mean+STD)

170+16,8

159+12,7***

ПАД, мм рт.ст (Mean+STD)

73 ±7,8

73±8,9

ДАД. мм рт.ст. (Mean+STD)

98+6,7

83+5,4***

ЧСС, удары в минуту (Mean+STD)

73±14,8

74±16,9

ПАД. мм рт.ст. (Mean+STD)

72+14,4

76+13,3**

ИМТ,кг/м (Mean+STD)

26,6±3,9

28,5±4,5***

ЧСС, удары в минуту (Mean+STD)

74+8,7

72+13,1

28,7+4,5

Частота потребления алкоголя >30 мл этанола/суг., п/%

28.1+4,3

41/18,1

319/13,1

171/13,1

201/19,2

г

ИМTкг/м

2

(Mean+STD)

Частота потребления алкоголя >30 мл этанола/сут., n/%

Ф а к т о р ы риска

Ф а к т о р ы риска

Мужчины >55 лет, %

95,7

98,6

Мужчины >55 лет, %

94,4

98,4

Женщины >65 лет, %

48,5

55,8

Женщины >65 лет, %

50,5

59,7

Курение,%

28,6

9,9*

Курение,%

11,7

9,8

OXC >6.5 ммоль/л, %

18,9

24,3*

OXC >6,5 ммоль/л, %

24,3

22,5

5,2 ммоль/л<ОХС<6,5 ммоль/л, %

12,3

13,8

5.2 ммоль/л<ОХС<6,5 ммоль/л, %

14,1

12,1

Сахарный диабет, %

0,4

13,6*

Сахарный диабет, %

13,6

14,7

65,2

78,5*

Избыточная масса тела и ожирение (ИМТ>25 кг/м г )

80,1

74,8

Избыточная масса тела и ожирение (ИМТ>25 кт/м а )

_

Осложнения АГ

581

65^6

Цереброваскулярные осложне­ ния

34,2

36,1

Нарушение функции почек, %

15,2

7,2***

45,4*

ретинопатия, %

48,5

38,4**

15,7**

Заболевания периферических aртерий, %

12,1

16,3*

33,5

62,1***

Цереброваскулярные осложнения, %

21,6

35,7"

Нарушение функции почек, %

4,0

9.6**

Ретинопатия, %

33,0 7,4

Категории риска сердечно-сосудистых осложнении 2.2

0,4

37.9

13,8

Высокий, %

34,4

37,6

Очень высокий, %

25,5

48,2*

Низкий, % Средний, %

Низкий, %

Д о с т о в е р н о с т ь различий по с р а в н е н и ю с больными с ранее установленной АГ *р<0,05,

Категории риска сер дечно-сосудистых осложнений

Средний, %

Bысокий, % Очень высокий, %

Примечание: ОХС - о б щ и й холестерин с ы в о р о т к и #* * р < 0 , 0 0 1 ( т о ч н ы й к р и т е р и й Ф и ш е р а )

Осложнения АГ Кардиальные осложнения, %

Кардиальные осложнения, %

Заболевания периферических артерий, %

395

P<0.01

0,1

0,7

12,2

14,7

38.5

36,3

49,2

48,3

Примечание: ОХС - холестерин сыворотки Достоверность различий по сравнению с больными с ранее установленной АГ * р<0,05, Р<0,001 , *** р<0,001 (точный критерий Фишера)

396

Глава 10 Представления и реальная практика

Таблица 1 0 . 3 , Клинико-демографическая характеристи­ ка больных в зависимости от типа впер­ вые выявленной АГ СДАГ

ИСАГ

100

127

Мужчины, n/%

45/45,0

48/37,8

Женщины, n/%

55/55,0

79/62,2

Средний возраст, годы (Mean+STD)

66,1 ±6,0

66,5+7,6

55-64 года, n/%

55/55,0

59/ 46,4

65-74 года, n/%

2/2,0

50/39,4***

>75 лет, n/ %

43/43,0

18/14,2***

САД, мм рт.ст. (Mean+STD)

161±10,3

152±10,9***

ДАД, мм рт.ст. (Mean+STD)

96±4,8

82±5,Г**

ПАД, мм рт.ст. (Mean+STD)

74±8,4

71+7,5

ЧСС, удары в минуту (Mean+STD)

72±11.8

71±12,9

ИМТ, т / м 2 (Mean+STD)

26,4±4,9

26.5±4,0

Частота потребления алкоголя >30 мл этанола/сут., n/%

22/22,0

19/15,0

Мужчины >55 лет, %

91.1

100

Женщины >65 лет, %

50,9

45.6

Курение, %

27,0

29,9

5,2 ммоль/л<ОХС<6,5 ммоль/л, %

12,0

12,6

ОХС >6,5 ммоль/л, %

26,0

13,8*

Сахарный диабет, %

8,0

1.6*

Избыточная масса тела и ожирение (ИМТ>25 кг/м 2 )

68,0

67,7

Кардиальные осложнения, %

35,0

33,1

Цереброваскулярные осложнения, %

19,0

23,6

Нарушение функции почек. %

5,0

3,1

Ретинопатия, %

33,0

33,1

Заболевания периферических артерий, %

6,0

8,7

Показатель Количество больных

397

Рис. 1 0 . 1 3 . Д а н н ы е с к р и н и н г а б о л ь н ы х в и с с л е д о в а н и и АРГУС

Факторы риска

Осложнения АГ

Категории риска сердечно-сосудистых осложнений 2.0

2,4

Средний,%

36,0

36.5

Высокий, %

31,0

37,0

Очень высокий, %

31,0

21,1

Низкий, %

Примечание: ОХС - общий холестерин сыворотки Достоверность различий по сравнению с больными с СДАГ 'р<0,05. ** р<0,01, '** р<0,001 (точный критерий Фишера)

Рис. 1 0 . 1 4 . Группы больных в исследовании АРГУС в за­ висимости от типа АГ и контроля АД

398

Представления и реальная практика

Глава 10

Р и с . 1 0 . 1 5 . Распределение больных (n=2442) с ранее установленной некотрлиремой леченой АГ в зависимости от степени (ВОЗ 1999 г.)

44% • Степень 1 • Степень 2 в Степень 3

Р и с . 1 0 . 1 6 . Распределение больных (п=227) с впервые выявленной АГ в зависимости от степени и типа АГ(ВОЗ 1999 г.) СДАГ n=100 10,0%

СДАГ n=100 4,1%

10.3. Эффективность и переносимость арифона е т а р д п р и л е ч е н и и АГ у п а ц и е н т о в с т а р ш е 55 л е т Данные Российской научно-практической программы АРГУС продемонстрировали, что 85,5 % пациентов ложн­ ого возраста с известной АГ, и 59,9 % больных с впервые выявленной АГ имеют высокий или очень высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений (1). Этот факт подтверждает необходимость активного адекватного и безотлагательного медикаментозного лечения АГ у пожи­ лых пациентов. В соответствии с международными и национальными рекомендациями по лечению АГ у пожилых пациентов препаратами первого выбора являются д и у р е т и к и (2, 3, 4). Эти рекомендации основаны на данных многих эталонных многоцентровых контролируемых рандомизи­ рованных исследований. Оценка представлений врачей об АГ в пожилом возрасте и реальной практики лечения пожилых больных с АГ в ходе I этапа программы АРГУС по­ казала недостаточную частоту использования диуретиков у этой категории пациентов (5): среди врачей, принявших участие в опросе, лишь 55,9 % назвали диуретики препа­ ратами первого выбора для лечения АГ в пожилом возра­ сте, а реально диуретики получали лишь 40,6 % пациен­ тов. Низкая частота применения диуретиков привносит свой негативный вклад в низкие показатели достижения целевого АД (16,4 % ) ( 1 ) . В ходе образовательной программы был прочитан цикл лекций по современным стандартам лечения больных АГ Предполагается, что широкое участие практикующих вра­ чей в контролируемом клиническом исследовании будет способствовать практическому внедрению современных стандартов в повседневную деятельность. С этой целью в Рамках программы АРГУС было проведено исследование эффективности и переносимости Арифона ретард 1,5 мг в сут. в качестве монотерапии у пожилых больных с АГ. Организация

Степень АГ

• Степень 1 • Степень 2 • Степень 3

399

исследования,

критерии

отбора

пациентов

Открытое несравнительное многоцентровое исследование эффективности и переносимости Арифона ретард •

400

Глава 10

1,5 мг при приеме внутрь однократно в сутки проводилось в 14 региональных центрах Российской Федерации с уча­ стием 140 врачей-терапевтов поликлиник. После подпи­ сания информированного согласия в исследование вклю­ чались мужчины и женщины £55 лет со средним уровнем систолического АД (САД) 161-209 мм рт. ст. и диастоличе­ ского АД (ДАД)<115 мм рт. ст. по данным трех измерений в положении лежа с интервалом в 1 мин. Не включали больных с вторичной АГ, недавним (менее 6 мес.) инфарк­ том миокарда или ОНМК, нестабильной стенокардией, сердечной недостаточностью, требующей лечения диуре­ тиками, уровнем креатинина сыворотки >150 мкмоль/л, ретинопатией III-IV степени, ортостатической гипотонией (снижение САД >30 мм рт. ст. при переходе из горизон­ тального в вертикальное положение), неэффективной предшествующей рациональной комбинированной тера­ пией, больных, которым было необходимо лечение моче­ гонными в связи с с о п у т с т в у ю щ и м и заболеваниями, длительным (более 6 мес.) предшествующим лечением диуретиками, в том числе в составе комбинированных ан­ тигипертензивных препаратов, гипокалиемией (калий сыворотки <3,4 ммоль/л) или гипокалиемией в анамнезе, нарушением функции печени, подагрой или гиперурикемией >536 мкмоль/л, тяжелыми сопутствующими заболе­ ваниями, неконтролируемым сахарным диабетом; инсулинзависимым и инсулинпотребным сахарным диабетом, анамнезом н е п е р е н о с и м о с т и сульфаниламидов, лиц, злоупотребляющих алкоголем или наркотиками. План проведения исследования представлен в табл. 10.4. Всем больным назначали Арифон ретард 1,5 мг одно­ кратно в сутки утром. Визиты с целью оценки эффектив­ ности и безопасности терапии проводились с интервалом 1 мес. в период с 8 до 11 ч утра до приема очередной дозы препарата. Измерение АД производилось 3 раза с интер­ валом 1 мин через 5 мин отдыха в положении лежа и одно­ кратно через 1 мин в положении стоя. Подсчет ЧСС производился в течение 1 мин в положении лежа и стоя перед каждым измерением АД. Общая продолжительность ле­ чения составила 3 мес.

Представления и реальная практика

401

Нормализацией АД считали достижение уровня САД <140 и Д А Д <90 мм рт. ст. в положении лежа через 3 мес. монотерапии Арифоном ретард. К категории ответивших на лечение относили пациентов при уровне САД >140 мм рт. ст. и/или Д А Д >90 мм рт. ст. в положении лежа через 3 мес. лечения, если при этом отмечалось снижение САД >20 мм рт. ст. и/или Д А Д >10 мм рт. ст. по сравнению с ис­ ходным уровнем. При ИСАГ критерием ответа считали снижение САД в положении лежа по сравнению с исход­ ным уровнем >20 мм рт. ст. при уровне £140 мм рт. ст. Па­ циенты, ответившие на лечение и достигшие нормализа­ ции АД, составили группу больных с положительным эффектом монотерапии Арифоном ретард. Не ответившими на лечение считали пациентов при уровне САД >140 мм рт. ст. и/или ДАД £90 мм рт. ст. в по­ ложении лежа через 3 мес. лечения, если регистрирова­ лось снижение САД <20 мм рт. ст. и ДАД <10 мм рт. ст. по сравнению с исходными значениями. При ИСАГ отсут­ ствием ответа считали уровень САД £140 мм рт. ст. в поло­ жении лежа при снижении САД <20 мм рт. ст. по сравне­ нию с исходным уровнем. Оценка пациентами своего самочувствия проводилась с помощью балльной шкалы: «хуже не бывает» - 1 балл, «плохое» - 2 балла, «хорошее, но бывает лучше» - 3 балла, «хорошее» - 4 балла, «отличное» - 5 баллов. Качество жизни оценивалось с помощью анкеты, разработанной на основе вопросника Sickness Impact Profile (профиль влия­ ния болезни) для оценки субъективных симптомов (6). Больным предлагалось оценить выраженность следую­ щих симптомов: сухость во рту, головные боли, слабость в руках и ногах, нарушения зрения, отечность лодыжек, за­ пор, неприятный вкус во рту, ощущение жжения во рту, за­ ложенность носа, насморк, тошнота, сыпь на теле, зуд, суДороги, боли в суставах, дрожание рук, сердцебиение, боль в желудке, сердечная боль, боль в горле, сухой ка­ шель, повышенная потливость, одышка, сухость глаз, на­ личие язв во рту, беспокойство глаз светом, прилив крови к лицу, холодные руки или ноги, подъем ночью для мочеиспускания, понос, перебои в работе сердца. Выраженность симптомов оценивалась следующим образом: не

402

Представления и реальная практика

Глава 10

беспокоит совсем (0 баллов), беспокоит, но не сильно (1 балл), беспокоит сильно (2 балла). Вопросы задавались врачом, который и фиксировал ответы пациента в карте. Оценка пациентами своего самочувствия и заполнение анкеты по оценке качества жизни проводились перед наз­ начением препарата и через 3 мес. лечения. Анализ дина­ мики качества жизни проведен у 699 больных. В исследование были включены 1277 пациентов. Все они (т.е. все пациенты, которые были включены в исследо­ вание, в том числе с нарушением критериев включе­ ния/исключения или отказавшиеся от дальнейшего участия в исследовании на визите 3 или 4), составили по­ пуляцию для оценки безопасности монотерапии Арифоном ретард. Таким образом, в анализ безопасности были включены результаты обследования всех больных, хотя бы однократно принявших препарат и имеющих хотя бы один результат последующего наблюдения. Популяцию для о ц е н к и эффективности составили больные (n=1121), включенные в исследование в полном соответствии с критериями отбора, в том числе выбыв­ шие (n=27) по различным причинам на визитах 3, 4,5. Полностью завершили исследование 1094 больных, у ко­ торых была проведена оценка динамики самочувствия на фоне лечения. Пациентов, завершивших исследование на визите 5, просили оценить эффективность терапии и свое самочувствие при приеме Арифона ретард следую­ щим образом: «отлично», «хорошо», «хорошо, но бывает лучше», «плохо». Первичными параметрами оценки эффективности яви­ лась величина снижения САД и Д А Д в положении лежа че­ рез 3 мес. монотерапии Арифоном ретард по сравнению с визитом 2. Вторичными - процент больных, достигших нормализации АД и ответивших на лечение.

Клинико-демографическая включенных в исследование

характеристика

больных,

Клинико-демографическая характеристика обеих по­ пуляций представлена в табл. 10.5.

403

В исследование безопасности было включено 1277 паиентов в возрасте от 55 до 89 лет, большинство (76,3 %) из которых составили женщины. У 31,5 % пациентов отме­ чалась изолированная систолическая АГ (ИСАГ), 3,05 % имели впервые выявленную АГ, 20,7 % ранее не получали антигипертензивной терапии. Большинство пациентов 90,8 % - имели высокий/очень высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений. У 12,1 % степень повы­ шения САД составила 140-160 мм рт. ст., в связи с чем они были исключены из анализа эффективности как включен­ ные в исследование с нарушением критериев включения. Популяцию оценки эффективности Арифона ретард составили 1121 человек в том же возрастном диапазоне, среди которых также преобладали женщины (77,3 % ) . Ча­ стота ИСАГ в этой группе составила 30,6 %, 1,96 % имеЛи впервые выявленную АГ, 20,6 % ранее не получали лече­ ние по поводу АГ У 62,7 % пациентов имелась дислипидемия, 9,1 % - сахарный диабет 2 типа. Большинство боль­ ных - 9 1 , 6 % - относились к категории высокого/очень высокого риска развития сердечно-сосудистых осложне­ ний. Среди пациентов, включенных в анализ эффективно­ сти, 79,4 % получали антигипертензивную терапию в те­ чение года, предшествующего включению в исследова­ ние. Частота использования классов антигипертензивных препаратов в этот период представлена в табл. 10.6. Наи­ более часто (в 49,0 % случаев) пациенты получали инги­ биторы АПФ, диуретики использовались у 3,6 % больных. Следует отметить, что низкая частота приема диуретиков в группе наблюдения является следствием критериев отбора больных для данного исследования. На визите 1 после подписания информированного со­ гласия 11,8 % больных была отменена антигипертензивная терапия. В 53,0 % случаев отменялись ингибиторы АПФ, в 27,2 % - р-адреноблокаторы и антагонисты кальция. Среди пациентов включенных в исследование, 1003 че­ ловека (89,5 %) имели сопутствующие заболевания (табл. 10.7). а 75,8 % - более одной сопутствующей пато­ логии. 33,5 % больных в ходе исследования получали ле­ чение по поводу сопутствующих заболеваний (табл. 10.8).

404

Представления и реальная практика

Глава 10

Дозы препаратов, применявшихся в качестве сопутствую­ щей терапии, были постоянными на протяжении всего ис­ следования. Анализ эффективности Арифона старше 55 лет

ретард

у

больных АГ

Динамика САД, Д А Д и ЧСС в положении лежа и стоя у больных с АГ >55 лет на фоне монотерапии Арифоном ре­ тард представлена в табл. 10.9. Уже через 1 мес. лечения было достигнуто достовер­ ное снижение АД в положении лежа: САД снизилось на 10,0 %, Д А Д - на 6,6 %, ПД - на 15,1 % по сравнению с ис­ ходными значениями. Через 2 мес. отмечалось увеличе­ ние антигипертензивного эффекта препарата: степень снижения САД составила 16,1 %, Д А Д - 1 0 , 6 % , ПД 22,5 %. Через 3 мес. лечения степень снижения САД, ДАД и ПД в положении лежа составила соответственно 20,2 %, 13,2% и 27,5%. В положении стоя через 1, 2 и 3 мес. лечения САД до­ стоверно снизилось соответственно на 11,2, 15, 1 9 , 4 % , Д А Д - на 6,6, 9,7 и 11,8 %, ПД - на 17,9,19,3, 2 6 , 9 % по сравнению с исходными значениями (р<0,001). Выражен­ ное снижение АД в положении лежа и стоя не сопровожда­ лось достоверными изменениями ЧСС. К концу первого месяца лечения положительный эф­ фект отмечен у 67,3 % пациентов в группе наблюдения, при этом нормализация АД отмечена в 1 2 , 6 % случаев (рис. 10.13). Через 2 мес. терапии Арифоном ретард по­ ложительный эффект лечения зарегистрирован у 79,6 % пациентов, при этом у 33,0 % больных АД нормализова­ лось. На последнем визите нормальный уровень САД и Д А Д зарегистрирован у 51,8 % пациентов, ответили на ле­ чение 40,6 %. Нормализация АД отмечена у 59,0 % больных с исход­ ным уровнем САД 161 - 1 7 9 мм рт. ст. и ДАД < 110 мм рт. ст., и у 2 3 , 2 % пациентов с исходным АД 180-209 и/или 110-114 мм рт. ст. Таким образом, через 3 мес. монотерапии положи­ тельный эффект лечения отмечался у 92,4 % больных.

Половые различия эффективности больных АГ старше 55 лет

Арифона

405

ретард

у

По сравнению с женщинами (п=867) в положении лежа мужчины (n=254) исходно имели несущественно, но досто­ верно более высокий уровень САД (у женщин 172,9 ±12,2 мм рт. ст., у мужчин 173,4 ±14,2 мм рт. ст.) и ДАД (соответ­ ственно 92,5 ±8,4 и 94,9 ±10,4 мм рт. ст., р<0,01). В свою очередь, женщины характеризовались более высоким уровнем ПД (80,5 ±10,6 мм рт. ст. против 78,9 ±9,6 мм рт. ст. у мужчин, р<0,001) (табл. 10.10 и 10.11). На всех визитах снижение САД и ПД в положении лежа было более выражено у женщин по сравнению с мужчина­ ми: степень снижения САД у женщин через 1 мес. лечения составила 10,9 против 9,2 % у мужчин, через 2 мес. - 16,7 против 15,2 %, через 3 мес. - 20,3 против 17,9 %. Соот­ ветственно степень снижения ПД составляла 16,2 и 11.8 %, 23,7 и 18,7 %, 28,7 и 23,7 %. При этом в отноше­ нии динамики Д А Д различия не были столь отчетливы: на визите 3 у женщин степень снижения ДАД составила 6,6 %, у мужчин 6,7 %, на визите 4 - соответственно 10,8 и 11,2 %, в конце исследования - 13,0 и 12,6 %. Более выраженная динамика АД у женщин по сравне­ нию с мужчинами привела к существенным различиям в частоте положительного эффекта монотерапии Арифо­ ном ретард и нормализации АД. Через 1 мес. лечения по­ ложительный эффект лечения отмечен у 13,4 % мужчин и 82.9 % женщин (р<0,00001), через 2 мес. - у 52,4 и 87,6 % (р<0,00001), через 3 мес - 75,7 и 97,2 % (р<0,00001). При этом нормализация АД на визите 3 была достигнута у 5,5 % мужчин и 14,6 % женщин (р=0,00003), на визите 4 соответственно у 24,0 и 35,7 % (р=0,0003), в конце иссле­ дования - у 46,2 и 53,4 % (р=0,0252) (рис. 10.14). Таким образом, на фоне лечения Арифоном ретард у женщин отмечалась не только большая степень снижения САД и ПД, но и большая частота положительного эффекта антигипертензивной терапии и нормализации АД по срав­ нению с мужчинами.

406

Представления и реальная практика

Глава 10

Эффективность Арифона раста

ретард

в

зависимости

от воз­

Эффективность оценена в двух возрастных группах старше (п=556) и младше (п=565) 65 лет. Исследование закончили 540 (95,6 %) больных <65 лет и 554 (99,6 %) больных £ 65 лет. По сравнению с пациентами более молодого возраста пациенты в возрасте >65 лет исходно характеризовались достоверно меньшим уровнем Д А Д и более высоким уровнем ПД, чаще имели очень высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений и получали терапию по поводу сопутствующей патологии (табл. 10.12). В обеих возрастных группах через 3 месяца лечения уровни САД, ДАД, ПД в положении лежа и стоя достовер­ но снизились по сравнению с исходными значениями. Ве­ личины снижения САД, Д А Д и ПД были сопоставимы в группах больных, выделенных в зависимости от возраста (рис. 10.15). Достигнутые величины показателей досто­ верно не различались: в положении лежа у больных <65 лет средний уровень достигнутого САД был 138,6 ±10,4, ДАД 83,1 ±9,1 и ПД 56,7 ±9,2 мм рт. ст., у больных £65 лет соответственно 139,4 ±11,2, 81,1 ±8,8 и 59,5 ±10,4 мм рт. ст. В положении стоя достигнутые значения САД, Д А Д и ПД соответственно: у больных<65 лет 136,6 ± 1 0 , 1 , 82,4 ±8,6, 53,8 ±7,3 мм рт. ст. и 137,0 ±11,2, 80,0 ±10,2 и 56,8 ±12,4 мм рт. ст. у пациентов £65 лет. ЧСС достоверно не изменилась. Через 1 мес. лечения положительный эффект терапии отмечался у 67,4 % в группе больных <65 лет и у 65,0 % пациентов >65 лет, при этом нормализация АД соответ­ ственно составила 12,7 % и 12,4 %.Через 2 мес. лечения 35.4 % больных моложе 65 лет и 29,8 % больных £65 лет АД<140/<90 мм рт. ст., а положительный эффект терапии отмечался соответственно у 79,3 и 79,1 %. На последнем визите нормализация АД зарегистрирована у 55,7 % больных <65 лет и 48,0 % пациентов более старшего воз­ раста, а положительный эффект лечения отмечен у 91,2 и 93.5 % больных соответственно.

407

Таким образом, эффективность Арифона ретард досто­ верно не различалась у больных моложе и старше 65 лет. Эффективность Арифона ретард диабетом 2 типа

у больных с сахарным

В группе наблюдения 103 пациента (25 мужчин, 78 жен­ щин, средний возраст 65,8 ±5,4 года) имели сахарный диабет 2 типа без выраженных признаков диабетической нефропатии (в исследование не включались больные с уровнем креатинина сыворотки >150 мкмоль/л, протеинуией >1 г/сут.). Сахарный диабет компенсировался дие­ той и приемом оральных гипогликемических препаратов, акончили исследование 102 пациента. Через 3 м е с лечения САД в положении лежа снизилось 173,4 ±8,5 до 145,3 ±15,6 мм рт. ст. (на 16,2 %, р<0,001), ДАД - с 93,2 ±8,4 до 80,9 ±14,7 мм рт. ст. (на 1 3 , 2 % , р<0,001), ПД с 80,5 ±9,2 до 59,5 ±13,6 мм рт. ст. (на 26,1 %, р<0,001), ЧСС д о с т о в е р н о не изменилась (исходно 72,4 ±7,8, через 3 мес. лечения 70 ±12,8 уд./ мин). В поло­ жении стоя отмечалась следующая динамика показате­ лей: САД снизилось с 171,3 ±11,2 до 139,1 ±18,9 мм рт. ст. (на 18,7 %, р<0,001), Д А Д - с 92,3 ±10,3 до 81,2 ±14,7 мм рт. ст. (на 1 2 , 0 % , р<0,001), ПД - с 79,3 ±9,4 до 57,2 ±12,0 мм рт. ст. (на 2 7 , 8 % , р < 0 , 0 0 1 ) , изменение ЧСС с 76,9 ±14,9 до 73,7 ±12,5 уд / мин было недостоверным. В соответствии с современным стандартами у больных с АГ и сахарным диабетом уровень целевого АД опреде­ лен как <130/<85 мм рт. ст. Через 1 мес. положительный эффект терапии отмечался у 47,1 %, у 5,9 % больных бы­ ло достигнуто целевое АД. Через 2 мес. приема Арифона ретард у 66,7 % больных отмечался положительный эф­ фект, у 17,6 % АД нормализовалось. В конце исследова­ ния показатели положительного эффекта терапии и д о ­ стижения целевого АД соответственно составили 60,8 и 3 1 , 4 % . Уровень калия <3,5 ммоль/л на визите 3 (через 1 мес. лечения) был зарегистрирован у 2,9 % больных, на последнем визите - у 1 (1,0 % ) . На фоне лечения практически не изменился уровень глюкозы сыворотки (исходно 7,18 ±2,71 ммоль/л, через

408

Представления и реальная практика

Глава 10

3 мес. 7,14±2,5ммоль/л). Несмотря на то что изменение уровня общего холестерина сыворотки (с 5,9 ±1,3 до 5,59 ±1,89 ммоль/л), триглицеридов (1,33 ±1,96 ммоль/л и 1,59 ±1,4 ммоль/л), ХС-ЛНП (с 3,0 ±1,9 до 2,58 ±2,0 ммоль/л), ХС-ЛВП (соответственно 1,16 ±0,97 и 1,2 ±1,4 ммоль/л) изменились недостоверно, снижение ХИА с 4,9 ±2,3 до 4,2 ±1,5 было статистически значимым (р<0,01). Уровень мочевой кислоты недостоверно снизил­ ся с 381 ±148,9 до 286,7 ±±160,7 мкмоль/л, креатинина сыворотки недостоверно повысился с 79,8 ±15,5 до 84,9 ±26,6 мкмоль/л. Эффективность Арифона ретард у больных с ИБС

Группу больных с ИБС составили 394 больных (192 женщины, 202 мужчины, средний возраст 66,5 ±7,2 года). 29,9 % пациентов имели ИСАГ. Завершили исследование 389 больных. Исходный уровень АД в этой подгруппе составил 172,7 ±10,8/92,6 ±7,9 мм рт. ст., пульсового давления 80,1 ±11,0, ЧСС 72,3 ±8,4 уд. / мин. Через 3 недели САД снизилось до 141,3 ±18,2 мм рт. ст. (на 1 9 , 7 % , р<0,001), ДАД - до 81,3 ±14,2 мм рт. ст. (на 12,2 %, р<0,001), ПД - до 60,0 ±14,5 мм рт.ст. (25,1 %, р<0,001). ЧСС достоверно не изменилась. Через 1 мес. лечения положительный эффект терапии отмечался у 27,7 %, нормализация АД - у 6,9 %. Через 2 мес. эти показатели соответственно составили 48,3 и 20,5 %. В конце лечения АД нормализовалось у 33,4 %, по­ ложительный эффект терапии отмечался у 61,9 % Динамика ства жизни

субьективной

оценки

самочувствия

и

каче­

Выраженная гипотензивная эффективность препарата сопровождалась улучшением самочувствия пациентов: если до лечения средний балл самочувствия составлял 3,57 ±0,61, то через 3 мес. терапии он увеличился до 4,12 ±0,60. До начала терапии 4 , 2 % характеризовали свое самочувствие как «плохое», 34,4 % как «хорошее, но бывает лучше», 61,2 % - как «хорошее», 0,4 % - как «от-

409

личное». Через 3 мес. лечения в 8 раз уменьшилось коли­ чество больных, оценивающих свое самочувствие как «плохое», а пропорция пациентов с отличным самочув­ ствием увеличилась до 33,7 % больных, как «хорошее» оценивали свое самочувствие 44,8 %, как «хорошее, но бывает лучше» - 21,0 %. Лечение Арифоном ретард привело к достоверному снижению (улучшению) суммарного показателя выражен­ ности симптомов 9,27 ±6,01 до 4,2 ±4,1 (р<0,001). При этом наиболее отчетливо выраженность головной боли (с 1,12 ±0,60 до 0,42 ±0,56 баллов, р<0,001), сердцебиения (с 0,62 ±0,56 до 0,28 ±0,45, р<0,01), отечности лодыжек (с 0,40 ±0,68 до 0,07 ±0,28, р<0,001), сердечной боли (с 0,64 ±0,55 до 0,26 ±0,43, р<0,001), тошноты (с 0,29 ±0,51 до 0,16 ±0,39, р<0,01). Отрицательной динамики не отме­ чено ни по одному из симптомов. Среди закончивших исследование больных 36,1 % оценили эффективность лечения на «отлично» (у 99,7 % из них объективно наблюдался положительный эффект тера­ пии, у 93,6 % АД нормализовалось), 53,5 % оценили ре­ зультаты лечения на «хорошо» (1,9 % не ответили на лече­ ние, у 28,8 % АД нормализовалось), 9,1 % были в целом удовлетворены результатами лечения, но отмечали, что чувствовали себя лучше при приеме других препаратов (нормализация АД отмечена у 5,0 %, 12,0 % на лечение не ответили), 1,1 % считали эффективность терапии Арифо­ ном ретард «плохой» (75,0 % из них ответили на лечение, остальные не ответили, нормализации АД не отмечалось ни у кого). Переносимость

монотерапии

Арифоном

ретард

Переносимость и частота отмены Арифона ретард ценивалась у 1277 больных. Препарат был отменен у 27 (2,1 %) пациентов. Двадцать пять (1,9 %) пациентов от­ казались от приема препарата и/или от дальнейшего Участия в исследовании на 3 или 4 визите. Следует отме­ тить, что среди отказавшихся от продолжения наблюде­ ния не было пациентов, не ответивших на терапию Ари­ фоном ретард.

410

Глава 10

Представления и реальная практика

Серьезные нежелательные явления на фоне лечения Арифоном ретард зарегистрированы у двух больных: у 1 пациента на 8 сут. после начала приема препарата раз­ вился мелкоочаговый инфаркт миокарда, у 1 на 4 сутки ле­ чения - острое нарушение мозгового кровообращения. Несерьезные нежелательные явления, не требовавшие отмены препарата, были зарегистрированы у 137 (10,3 %) больных (табл. 10.13).Общая частота гипокалиемии <3,5 ммоль/л составила 3 , 4 % . Частота гипокалиемии <3,5 ммоль/л на визите 3 (через 1 мес. лечения) составила 2.4 % в группе наблюдения, снижения концентрации ка­ лия в сыворотке <3,0 ммоль/л не отмечалось. На послед­ нем визите у 0,3 % больных отмечена гипокалиемия<3,0 ммоль/л (все больные были £65 лет), у 23 (2,1 %) - <3,5 ммоль/л. В общей сложности гипокалиемия в диапазоне 3,0-3,5 ммоль/л отмечалась у 43 (3,4 %) пациентов в груп­ пе наблюдения, при этом 27 (62,7 %) из них были £65 лет. Лечение Арифоном ретард не привело к выраженным изменениям концентрации креатинина, глюкозы, мочевой кислоты сыворотки и показателей углеводного и липидного обменов (табл. 10.14), достоверно снизился холестери­ новый индекс атерогенности в общей группе наблюдения. Исходно у 703 (569 женщин, 134 мужчины, средний возраст 65,1 ±7,1 года) больных имелась дислипидемия: у 307 уровень общего холестерина сыворотки превышал 6.5 ммоль/л, у 396 находился в диапазоне 5,2-6,5 ммоль/л. На фоне лечения уровень ОХС с н и з и л с я с 6,49 ±1,01 до 5,92 ±1,4 ммоль/л (р<0,01), уровень ХС-ЛНП с 4,1 ±1,2 до 3,4 ±1,3 ммоль/л, триглицеридов с 2,7 ±1,3 до 2,5 ±1,5 ммоль/л. Уровень ХС-ЛВП повысился с 1,26 ±1,6 до 1,44 ±2,1 ммоль/л. Холестериновый индекс атерогенности снизился с 5,15 ±2,2 до 4,1 ±2,0. 1 0 . 4 . Э ф ф е к т и в н о с т ь и п е р е н о с и м о с т ь А р и ф о н а рет а р д у больных с т а р ш е 55 лет с и з о л и р о в а н н о й с и с т о л и ч е с к о й АГ Клинико-демографическая характеристика ИСАГ, включенных в исследование

больных

с

411

В исследование были включены 341 пациент с ИСАГ в возрасте от 55 до 86 лет, при этом 59,2 % были в возрасте £65 лет. Полностью завершили исследование 336 больных. Среди пациентов с ИСАГ преобладали женщины (82,4 % ) . К категориям высокого и очень высокого риска относились 88,5 % пациентов (табл. 10.15). До включения в исследование лечились 72,7 % больных (50,0 % ранее получали ИАПФ, по 20,2 % р-адреноблока­ торы и антагонисты кальция, 4,0 % - диуретики). Следует отметить, что низкая частота приема диуретиков в группе наблюдения является следствием критериев отбора боль­ ных для данного исследования (см. Материалы и методы). Сопутствующие заболевания имелись у 90,6 % пациен­ тов, 72,1 % пациентов имели два и более сопутствующих заболевания. ИБС отмечалась у 38,7 %, цереброваскулярная патология - у 40,7 %, сахарный диабет - у 13,2 %. В ходе исследования 30,8 % продолжали прием сопут­ ствующей терапии (14,1 % продолжали принимать аспи­ рин, 10,6 % - нитраты). Д о з ы препаратов, применявшихся в качестве сопутствующей терапии, были постоянными на протяжении всего исследования. Эффективность Арифона ретард у больных с ИСАГ

Динамика САД, ДАД, ПД и ЧСС в положении лежа и стоя у больных с ИСАГ на фоне монотерапии арифоном ретард представлена в табл. 10.16. Через 1 мес. лечения в положении лежа САД снизилось на 9,4 % (р<0,001), Д А Д на 6,7 % (р<0,001), ПД - на 18,2 % (р<0,001), в положении стоя степень снижения была также достоверно и соответственно составила 10,8, 6,6, 20,4 %. Через 2 мес. также отмечалось преимущественное снижение САД. Степень снижения по сравнению с исход­ ными значениями составила для САД 15,1 % в положении лежа и 14,6 % в положении стоя, для ДАД соответственно 8,6 и 9,7 %, для ПД - 26,0 и 22,3 %. Через 3 мес. лечения САД в положении лежа снизилось на 18,6 %, ДАД 9,5 %, ПД на 30,4 %, в положении лежа с о ­ ответственно на 20,8, 11,6 и 27,5 %.

412 ^

_

Глава 10 _

_

_

_

_

_

—

—

-

ш

—

—

—

Представления и реальная практика

—

Выраженное снижение АД не сопровождалось досто­ верными изменениями ЧСС. Через 1 мес. терапии положительный эффект терапии отмечен у 7 1 , 2 % больных: у 19,6 % АД нормализовалось, у 51,6 % САД снизилось не менее чем на 20 мм рт. ст. по сравнению с исходным (рис. 10.16). Через 2 мес. лечения положительный эффект отмечен у 80,2 %, при этом у 49,4 % отмечена нормализация АД. На последнем визите у 88,9 % отмечен положительный эффект лечения, при этом у 73,8 % больных зарегистрированы значения АД <140/<90 мм рт. ст. Частота нормализации АД отмечалась чаще у женщин (77,5 % ) , чем у мужчин (57,4 % ) . Исходно в группе наблюдения все пациенты имели уровень ПД >60 мм рт. ст. (рис. 10.17). На фоне лечения отмечено не только достоверное снижение абсолютных значений ПД, но и изменение распределения больных в зависимости от его уровня: у 50,3 % больных уровень ПД стал <60 мм рт. ст. Таким образом, частота нормализации АД на фоне мо­ нотерапии Арифоном ретард у больных с ИСАГ составила 73,8 %. Динамика

субъективной

оценки

самочувствия

и

каче­

ства жизни у больных с ИСАГ

Выраженная гипотензивная эффективность препарата сопровождалась улучшением самочувствия пациентов: если до лечения средний балл самочувствия составлял 3,43 ±0,92, то через 3 мес. терапии он увеличился до 4,22 ±0,80. До начала терапии 5 , 0 % характеризовали свое самочувствие как «плохое», 38,7 % как «хорошее, но бывает лучше», 52,8 % - как «хорошее», 3,5 % - как «от­ личное». Через 3 мес. лечения 1,2 % больных оценивали свое самочувствие как «плохое», а пропорция пациентов с отличным самочувствием увеличилась до 51,2 % больных, как «хорошее» оценивали свое самочувствие 38,7 %, как «хорошее, но бывает лучше» - 8,9 %.

413

Лечение арифоном ретард привело к достоверному снижению (улучшению) суммарного показателя выражен­ ности симптомов 9,6 ±6,3 до 3,0 ±3,4 (р<0,001). При этом наиболее отчетливо выраженность головной боли (с 1,2 ±0,8 до 0,5 ±0,6 баллов, р<0,001), сердцебиения (с 0,7 ±0,6 до 0 , 2 ± 0 , 5 , р < 0 , 0 1 ) , отечности лодыжек (с 0,5 ±0,8 до 0,09 ±0,4, р < 0 , 0 0 1 ) , сердечной боли (с 0,7 ±0,6 до 0,3 ±0,6, р<0,001). Отрицательной динамики не отмечено ни по одному из симптомов. Среди закончивших исследование больных 65,5 % оценили эффективность лечения на «отлично» (у всех из них объективно наблюдался положительный эффект тера­ пии, у 95,0 % АД нормализовалось), 27,1 % оценили ре­ зультаты лечения на «хорошо» (у 28,5 % АД нормализова­ лось), 6,0 % были в целом удовлетворены результатами ечения, но отмечали, что чувствовали себя лучше при приеме других препаратов (нормализации АД не отмече­ на ни у кого, 20,0 % на лечение не ответили), 1,4 % счита­ ли эффективность терапии арифоном ретард «плохой» (все ответили на лечение, нормализации АД не отмеча­ лось ни у кого). Переносимость монотерапии арифоном ретард циентов с изолированной систолической АГ

у

па­

На визитах 3 и 4 отказались от дальнейшего наблюде­ ния 4 больных, один пациент не явился для завершающе­ го визита. Таким образом, из исследования выбыли 5 (1,5 %) пациентов. Следует отметить, что среди отказав­ шихся от продолжения наблюдения не было пациентов, не ответивших на терапию арифоном ретард. Серьезных нежелательных явлений у больных с ИСАГ зарегистрировано не было. Несерьезные нежелательные явления, не требовавшие отмены препарата, были заре­ гистрированы у 36 ( 1 0 , 6 % ) больных (табл. 10.17). Чаще всего больные жаловались на сердцебиение и головокру­ жение. Гипокалиемия 3,0-3,5 ммоль/л зарегистрирована У 3,8 %. Большинство случаев гипокалиемии (9 из 13 за­ регистрированных) отмечено на визите 3 (через 1 мес. по­ сле начала приема препарата). Всем этим пациентам

414

Глава 10

были добавлены препараты калия, и на последнем визите уровень калия сыворотки был зарегистрирован в преде­ лах нормальных значений. Лечение Арифоном ретард не привело к выраженным изменениям концентрации креатинина, глюкозы, мочевой кислоты сыворотки и показателей углеводного и липидного обменов, достоверно снизился холестериновый индекс атерогенности (табл. 10.18) Заключение

Данные многочисленных контролируемых рандомизи­ рованных исследований свидетельствуют о значительном снижении сердечно-сосудистой, цереброваскулярной и коронарной заболеваемости и смертности на фоне анти­ гипертензивной терапии у пожилых больных АГ Положи­ тельный эффект лечения продемонстрирован для пациен­ тов, страдающих как ИСАГ, так и СДАГ Данные этих иссле­ дований свидетельствуют о преимуществах диуретиков и антагонистов кальция как препаратов выбора для лечения АГ у пожилых людей ( 7 - 1 2 ) . Арифон ретард является новой формой сульфонамидного диуретика индапамида с замедленным высвобожде­ нием активного вещества. Высокая антигипертензивная эффективность этой формы индапамида подтверждена в ряде рандомизиро­ ванных плацебо-контролируемых исследований, а также при сравнения с гидрохлоротиазидом и амлодипином (13-18). Частота достижения контроля АД, определяемо­ го как ДАД < 90 мм рт. ст., при использовании арифона ре­ тард по данным рандомизированных контролируемых ис­ следований, составляет 5 6 - 5 7 %, частота ответа на лече­ ние - 64 %. В нашем исследовании частота достижения контроля АД была сопоставимой, но несколько ниже 51,8 %, что можно объяснить другим определением кон­ тролируемой АГ, учитывающим не только уровень ДАД, но и САД. Высокая частота достижения контроля ДАД, кото­ рая составила 83,5 %, объясняется тем, что около трети больных в группе наблюдения имели ИСАГ, а у остальных пациентов повышение Д А Д , составившее в среднем

Представления и реальная практика

415

93,1 ±6,4 мм рт. ст. было несущественным. При интерпре­ тации полученных данных о высокой частоте ответа на лечение (92,4 % ) , по-видимому, следует учитывать осо­ бенность группы наблюдения - высокую частоту ИСАГ, по­ жилой возраст включенных пациентов и преобладание женщин, т.е. условия, которые позволяли ожидать высо­ кую эффективность лечения диуретиком (16 J 8). Немало­ важно отметить в качестве фактора высокой эффективно­ сти и распространенную тактику нерегулярного лечения АГ, в том числе с высоким риском в стране. Еще одним важным фактором, позволившим достичь высокой эф­ фективности лечения, явилась образовательная програм­ ма для больных, включенных в исследование. На каждом визите пациенты получали информацию не только об АГ и связанном с ней риске, но и современных принципах ее лечения, в том числе о немедикаментозных мерах. Диета с низким содержанием поваренной соли является одной из самых популярных мер немедикаментозного воздей­ ствия на АД как по оценке представлений врачей и паци­ ентов об АГ, так и по оценке реальной практики (5). Эффективность арифона ретард была сопоставимой в группах больных моложе и старше 65 лет. Частота гипотен­ зивного ответа и нормализации АД на всех этапах лечения в нашем исследовании была достоверно выше у женщин, чем у мужчин. В этом отношении полученные данные сопо­ ставимы с результатами исследования LIVE (18). Монотерапия арифоном ретард привела к нормализа­ ции АД приблизительно у трети больных в особых группах очень высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений - у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и у же имеющейся ИБС. Именно в этих группах достижение целевого АД особенно важно и требует высокой частоты комбинированной терапии. В подгруппе больных с сахар­ ным диабетом частота достижения целевого АД по более жесткому критерию ( < 1 3 0 / < 8 5 мм рт. ст.) составила 31,8 %. В подгруппе больных с ИБС, где более половины составили мужчины, - 33,4 %, Нормализация АД отмечена у 59,0 % больных с исход­ ным уровнем САД 161-179 и ДАД <110 мм рт. ст. и 23,2 %

416

Глава 10

пациентов с исходным САД 180-209 и/или ДАД 110-114 мм рт.ст. Клинически ценным представляется сохранение и уси­ ление гипотензивного эффекта препарата во времени (увеличения степени снижения САД в положении лежа от 10,0 % через 1 мес. лечения до 20,2 % через 3 м е с , Д А Д в положении лежа от 6,6 до 13,2 % ) , что, по-видимому, яв­ ляется отражением фармакокинетических особенностей препарата. Другим следствием особенностей формирования груп­ пы наблюдения явилось высокое пульсовое давление до начала терапии - 79,9 ±6,6 мм рт. ст. Высокое пульсовое давление является маркером биологического возраста ар­ терий. По данным таких крупных эпидемиологических ис­ следований, как Ф р а м и н г е м с к о е , MRFIT, повышение пульсового давления более 60 мм рт. ст. является неблаго­ приятным прогностическим фактором в отношении риска сердечно-сосудистых осложнений и смертности. Более выраженное воздействие препарата на уровень САД, чем на уровень ДАД привело к существенному снижению ПД в положении лежа на 27,5 % до 57,9 ±6,0 мм рт. ст. В отличие от тиазидных и петлевых диуретиков индапа­ мид не оказывает неблагоприятного действия на показа­ тели углеводного и липидного обмена, а по сравнению с традиционной формой индапамид ретард реже вызывает клинически значимую гипокалиемию (13-17). Частота гипокалиемии <3,5 ммоль/л в нашем исследо­ вании составила 3,4 %, 46,5 % случаев которой развились через 1 мес после начала приема препарата. По данным ранее проведенных исследований, на срок 4 - 6 недель после начала лечения арифоном ретард приходится мак­ симальная частота гипокалиемии, частота которой соста­ вляет в это время 9,5-11 % (15-17). Частота гипокали­ емии <3,0 ммоль/л по данным тех же авторов не превыша­ ет 1,5 % (17). Частота гипокалиемии как по критерию <3,5 ммоль/л (3,4 % ) , так и по критерию <3,0 ммоль/л (0,2 %) в нашем исследовании оказалась значительно ниже по сравнению с данными вышеупомянутых работ. Все случаи гипокалиемии <3,0 ммоль/л и 62,7 % случаев гипокали-

Представления и реальная практика

417

емии 3,0-<3,5 ммоль/л отмечались у больных старше 65 лет, что подтверждает необходимость более тщательного контроля электролитного обмена при назначении диуре­ тиков в этой возрастной группе. Низкая частота гипокалиемии в нашем исследовании в определенной мере может быть объяснена тем, что большинство больных придержи­ вались низкосолевой диеты. Метаболическая нейтральность препарата подтвер­ ждается и данными, полученными в ходе нашего исследо­ вания (табл. 11). Несмотря на отсутствие статистически достоверных изменений общего холестерина сыворотки, ХС-ЛВП, ХС-ЛНП, триглицеридов, важно отметить досто­ верное снижение холестеринового индекса атерогенности на 13,9 % в общей группе. В более выраженную благо­ приятную динамику липидного профиля у пациентов с исходной дислипидемией, чем в среднем по группе на­ блюдения, по-видимому, внесла свой вклад и образова­ тельная программа для больных и более строгое следова­ ние рекомендациям по изменению характера питания, в том чиле по соблюдению гипохолестериновой диеты. Лечение арифоном ретард хорошо переносилось больными (нежелательные явления, отмеченные у 10,3 % пациентов, не требовали отмены препарата) и привело как к субъективному улучшению самочувствия пациентов, так и к улучшению суммарного показателя качества жиз­ ни. Интересно, что оценка больными результатов лечения больными и удовлетворенность своим самочувствием бы­ ли тем выше, чем чаще достигалась нормализация АД: среди больных, оценивших результаты лечения и свое са­ мочувствие как «отличные», у 93,6 % был достигнут кон­ троль АД, и ни у кого из тех, кто остался неудовлетворен лечением и своим самочувствием, нормализации АД не отмечалось. Частота ортостатической гипотонии, развитие которой потенциально более опасно у лиц пожилого возраста по сравнению с более молодыми пациентами, в данном ис­ следовании составила 0,2 % (табл. 10). Новая форма индапамида - арифон ретард - позволя­ ет использовать препарат в минимальной дозе, избежать

418

Глава 10

титрования дозы, применять простой режим дозирования с однократным приемом в сутки, что особенно важно для обеспечения оптимальной приверженности пожилых больных к лечению. Таким образом, Арифон ретард явля­ ется эффективным и безопасным антигипертензивным средством монотерапии АГ, отвечающим требованиям, которые предъявляются к антигипертензивным препара­ тов для лечения АГ у пожилых больных. Литература

1. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Асеева O.A. и др. Клинико-демографические характеристики различных вариантов артериальной гипер­ тонии у пожилых пациентов (по результатам Российской научно-практи­ ческой программы АРГУС). Терапевтический архив - 2001 - в печати. 2. 1999 World Health Organization-International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension. J Hypertension 1999; 17:151-183 3. Профилактика, диагностика и лечение первичной артериальной гипертонии в Российской федерации. Первый доклад экспертов научно­ го общества по изучению Артериальной гипертонии. Всероссийского научного общества кардиологов и Межведомственного совета по сер­ дечно-сосудистым заболеваниям. - Клин. фарм. и терапия, 2000; №3,

5-зо. 4. Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению арте­ риальной гилертензии. Артериальная гипертензия 2 0 0 1 - том 7 - № 1 (приложение)- с.4-16 5. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Склизкова Л.А., Моисеев B.C. Тео­ рия и практика лечения артериальной гипертонии у пожилых в России (по данным российской научно-практической программы АРГУС). Кар­ диология - в печати. 6. Fletcher A,, BulpittC. Assessment of quality of life in Syst-Eur trial. Wor­ king Group of Syst-Eur 1996:1-8 7. Dahtof B, Lindholm LH, Hansson L, Schersten B, Ekbom T, Wester PO. Morbidity and mortality in the Swedish trial in old patients with hypertension (STOP-Hypertension). Lancet 1991;338:1281-1285 8. SHEP Co-operative Research Group. Prevention of stroke by antihyper­ tensive drug treatment of older persons with isolated systolic hypertension. JAMA 1991; 265:3255-3264 9. Medical Research Councii Working Party. MRC trial of treatment of hy­ pertension in older adults: principal results. BMJ 1992; 302:405-412 10. Gong L, Zhang W, Zhu Y, Zhu J, Kong D, Page V, et al. Shanghai trial of nifedipine in the elderly (STONE). J Hypertens 1996;14:1237-1245

Представления и реальная практика

419

11. Staessen JA, Fagard R, Thijs Ц Celis H. Arabidze GG, Birkenha-ger WH, et al., for the Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial Investiga­ tors. Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. Lancet 1997;350:757-764 12. Hansson L, Lindholm L.H., Ekbom T. Et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension -2 study. Lancet 1999; 353: 1751-1756 13. Builpitt C.J., Emeriau J.R, Kanuf H. et al. Equivalence study of antihy­ pertensive effect of indapamide sustained release (SR) 1,5 mg, hydrochlo­ rothiazide 25 mg and amlodopine in hypertension. J Hypertens 1997; 15: S130 14. Harrower ADB., Farlane G eta al. Antihypertensive therapy in diabetic patients: the use of indapamide. Am J Med 1988; 84 (1 B):89-91 15. Asmar R., Safar M., Guez D et al. Benefice therapeutique d'une faible dose d'indapamide: resultants en double aveugle contre placebo. Arch Mai Coer, 1995;88:1083-1087 16. Asmar R.t Safar M., Guez D et al.Camparison du ratio efficcacite/acceptabilite d'indapamide 1,5 a liberation ralentie a inpamimide 2,5 mg a libe­ ration immediate. Arch Mai Coer, 1994;87 (special issue):60 17. Ambrosioni E., Safar M., Degaute J-R et al Low dose antihypertensi­ ve therapy with 1 ?5 mg sustained-release andapamide: results of randomized double-blind controlled studies- J Hypertension 1998; 16:1677-1684 I 18. Gosse R, Sheridan D., Zannad F. et al. Regression of left ventricular hypertrophy in hypertensives patients treated with indapamide SR 1,5 mg ver­ sus enalapril 20 mg: LIVE study. J Hypertens 2000;18:1465-1475 19. Athanassiadrs D.I. Clinical efficacy and quality of life with indapamide alone or in combination with beta-blockers or angiotensine-converting enzy­ me inhibitors. Am J Cardiol 1990;65:62-66.

420

Представления и реальная практика

Глава 10

Таблица 1 0 . 4 . План проведения исследования Визит 1 От­ бор паци­ ентов

Визит 2 Включе­ ние в иссле­ дование

Визит 3 1 мес. лечения

Визит 4 2 мес. лечения

Визит 5 3 мес. лече­ ния. Окончание исследова­ ния.

421

Таблица 1 0 . 5 . Клинико-демографическая характеристи­ ка больных, включенных в анализ эффек­ тивности и безопасности арифона ретард Популяция ана­ лиза безопас­ ности (п=1277)

Популяция ана­ лиза эффектив­ ности (п=1121)

Мужчины/женщины

303/974

254/867

Средний возраст, годы

65,8±6,0

65,2±6,8

Длительность АГ, годы

13,1 ±7,4

12,9±8,9

История болезни

X

АД, ЧСС в положе­ нии лежа и стоя

X

X

X

X

X

Вес

X

X

X

X

X

Семейный анамнез АГ, n (%)

692(54,1)

590 (52,6)

X

Исходный уровень САД, мм рт.ст.

166,7±8,6

173,1±10,2***

X

Исходный уровень ДАД, мм рт.ст.

91,8±5,0

93,1 ±6,4

Исходный уровень ПД, мм рт.ст.

76,3±8,1

79,9±6,6

Исходная ЧСС, уд. / мин.

73,4±7,8

72,1 ±8,0

ИМТ, кг/м2

29,2±11,4

29,4±10,1

ИСАГ, п (%)

402 (31,5)

343(30,6)

39 (3,05)

22(1,96)

264 (20,7)

231 (20,6)

X

ЭКГ Общий анализ крови Полный биохимиче­ ский анализ крови

X

X

Оценка резуль­ татов

X

Упрощенный биохи­ мический анализ крови

X

Регистрация неже­ лательных явлений

X

Информированное согласие

Впервые выявленная АГ, n (%) X

X

Категории риска развития сердечно-сосудистых осложнений X

Оценка пациентами своего самочувствия

X

X

Оценка качества жизни

X

X

Выдача препарата

X

Оценка комплаенса

Ранее не леченная АГ.n (%)

Низкий, n (%)

14(1.1)

7(0,6)

Средний, n (%)

104(8,1)

87(7,8)

Высокий, n(%)

590 (46,2)

518(46,2)

Очень высокий, n (%)

569 (44,6)

509 (45,4)

САД 140-160 мм рт.ст. и ДАД < 100 мм рт.ст.

154(12,1)

0

САД 161 -179 мм рт.ст. и ДАД <110 мм рт.ст.

860 (67,3)

858 (76,5)

САД 180-209 мм рт.ст. и/или ДАД 110-114 мм рт.ст.

263 (20,6)

263 (23,5)

Уровень АД X

X

X

X

X

Примечание: д о с т о в е р н о с т ь различий " * р < 0 , 0 0 1

422

Представления и реальная практика

Глава 10

Таблица 1 0 . 6 . Предшествующая антигипертензивная те­ рапия в течение года у всех ранее лечив­ шихся больных, включенных в исследова­ ние в соответствии с критериями отбора (п=890)

Таблица 1 0 . 8 . Сопутствующая терапия, получаемая в хо­ де исследования(п=1121) Препарат/группы препаратов

п

%

Аспирин

192

17,1

Нитраты

97

8,6

Оральные гипогликемические препараты

52

4,6

25

2.2

21

1,9

5

0.4

п

%

Ингибиторы АПФ

436

49,0

Сосудистые препараты (циннаризин, кавинтон, ноотропил, пирацетам)

Бета-адреноблокаторы

221

24,8

Ферментативные препараты

Антагонисты кальция

189

21,2

Бронхолитики (теопек, эуфиллин, (J-2- адреномиметики)

Комбинированная терапия

157

17,6

Фиксированные комбинированные препараты

112

12,5

Клофеллин

59

6,6

Диуретики

32

3,6

Другие

24

2,7

8

0,9

Нет данных

423

Примечание: некоторые больные получали более одного препарата.

Таблица 1 0 . 9 . Динамика систолического, диастолическо­ го и пульсового АД и ЧСС в положении лежа и стоя на фоне трехмесячной моно­ терапии арифоном ретард по визитам Исходно (визит 2) n=1121

Примечание: в течение года одни пациент мог получать терапию разными классами препаратов.

Через 1 мес лечения(ви­ зит 3) n=1119

Через 2 мес лечения(визит 4) n=1105

Через 3 мес лечения(визит 5)n=1094

ЛЕЖА

Таблица 1 0 . 7 . Сопутствующие заболевания у больных, включенных в исследование в соответ­ ствии с критериями отбора (n=1121) Заболевание

n

%

ИБС

394

35,1

Цереброваскулярные заболевания

374

33,4

Сахарный диабет

102

9.1

Заболевания суставов

181

16,1

Хронический холецистит, желчнокаменная болезни

105

9,3

Заболевания со стороны желудочно-кишечного тракта

98

8,7

Заболевания периферических артерий

78

6,9

Заболевания со стороны мочеполовой системы

147

13,1

Хронический обструктивные заболевания легких

82

7,3

Заболевания вен

51

4,5

Глаукома

12

1,1

Хронический гайморит

11

1,0

Примечание: некоторые больные имели более одного сопутствующего заболевания.

САД, мм рт.ст. Д, мм рт.ст. Д, %

173.U10, 2

155.2±7,5*** 17,9±2,8 10,0±2,1

145,2±6,2~* 27,9±4,0 16,1±3,2

138,7±4.4*** 34,2±3,1 20,2±2.0

ДАД, мм рт.ст. Д, мм рт.ст. Д, %

93,1 ±6,4

87,1 ±5,6*** 5,9±2,4 6,6±1,8

83,6±4,2*** 9.6±2,9 Ю.6±4,2

80,8±3,2*** 12,0±6,0 13,2±5,1

ПД, мм рт.ст. Д, мм рт.ст. д, %

79,9±6,6

67 ( 9±6,9*** 12 ( 0±6,0 15.U5.9

61,8±6,5*** 18,0±10,3 22,5±9,6

57,9±6,0*** 22,0±12,4 27,5±14,2

ЧСС, уд. в мин Д, уд.в мин л, %

72,1±8,0

71,3±8,2 0,6±1,1 1,2±1,0

70,9±7,8 2,0±2,4 2,3±2,8

68,7±7.6 2,2±3,0 2,6±3,0

САД, мм рт.ст. Д, мм рт.ст. Д, %

170,2±9,4

151,8±7.6*** 19,1±2,3 11,2±1,9

145,1±8,2*** 26,8±3,0 15,2±2,0

137,6±6,2*** 32,9±3,2 19,4±2,1

ДАД, мм рт.ст. Д, мм рт.ст. Д, %

92,5±4,2

87,1±6,3*** 6,1±1,8 6,6±2,0

82,9±5,0"* 8,9±2,0 9,7±2,1

81,8±4,8"* 11,2±2,2 11,8±2,6

ПДТ мм рт.ст. Д, мм рт.ст. д,%

77,8±7,1

62,8±5,9*** 14,0±8,0 17,9±8,6

62,7±6,2*** 15.3±7,2 19,3±5,8

56,6±7,0*** 23,4±8,0 26,9±8,4

HCC. уд, в мин Д, уд. в мин д,%

75,5*9,4

74,7±10.3 0,7±1,0 0,9±1,2

74,2±8,1 0,7±1,0 1,0±1,1

71.8±9,2 4,0±2,3 4,8±3,0

.

Примечание: достоверность различий * " р < 0 , 0 0 1 по сравнению с исходными значениями.

424

Представления и реальная практика

Глава 10

Таблица 1 0 . 1 0 . Динамика систолического, диастоличе­ ского и пульсового АД и ЧСС в положе­ нии лежа и стоя на фоне трехмесячной монотерапии индапамидом SR 1,5 мг по визитам у женщин Исходно (визит 2) n=867

Через 1 мес лечения (визит 3) n=867

Через 2 мес лечения (визит 4) n=855

425

Таблица 1 0 . 1 1 Динамика систолического, диастоличе­ ского и пульсового АД и ЧСС в положе­ нии лежа и стоя на фоне трехмесячной монотерапии Арифоном ретард по визи­ там у мужчин

Через 3 мес лечения (визит 5) n=847

Исходно (визит 2) n=254

ЛЕЖА

Через 1 мес лечения (визит 3) n=252

Через 2 мес лечения (визит 4) n=250

Через 3 мес лечения (визит 5) n=247

ЛЕЖА

САД, мм рт.ст. А, мм рт.ст. Д, %

172,9+12,2

154,4±12,5*** 19,2±5,8 10,9±4,1

144,4±9,2*** 28,8±6,0 16,7±6,2

137,9±10,4*** 35,5±7,2 20,3±2,0

САД, мм рт.ст. д, мм рт.ст. %

173,4±14,2

157,2+10,5^ 15,9±6,8 9,2±4,3

147,5±8,9' 25,б±4,0 15,2±6,0

141,6*7,4**' 31,5+6,0 17,9±6,2

ДАД, мм рт.ст. Д( мм рт.ст. Д,%

92,5±8.4

86,7±7,6*** 5,9±4,4 6,6±3,8

83,0±8.2*** 9,7±4,8 10,8±5.6

80,2±9,8*** 12,5±6,0 13,0±6,4

ДАД, мм рт.ст. А, мм рт.ст. А, %

94,9±10,4

88,5±8,6*** 6,4±4,4 6,7±3,8

84,2±8,2*** 10,6±2,9 11,2±6,2

82,5+8,4***

ПД, мм рт.ст. Д, мм рт.ст. д,%

80,5±10,6

67,8±9,9*** 13,3±6,4

57,6±8,0*** 22,9±12,б 28,7±14,2

ПД, мм рт.ст. Д, мм рт.ст. А, %

78.9±9,6

16,2±7,0

61,4±8,6"* 19.0±10,3 23,7±10,6

68,7±8.0*** 9,4±9,0 11.8±5,9

63,2±6,5*** 14,9±12,0 18,7±10,6

59,1±6,8*** 19,0±12,4 25,3±12,2

ЧСС, уд. в мин Д, уд. В мин д, %

71,9±11.7

71,1±10,2 0,9±2,1 1,2±1,0

70,2±9,8 1,6±2,4 2,2±4,8

68,8±10,6 3,2±3,0 4,4±6,4

ЧСС, уд. в мин А, уд.в мин Д,%

72,3±10,0

72,1±10,2 0.2±1,1 1,2±2,8

70,1+7,8 2,1 ±3,4 2,2±4,8

69,7±8,6 2,4+3,0 2,6±3,0

11,6±3,8

145,2±7,2*** 26,0±5,8 15,2±4,0

143,6±7,2*** 28,2±6,2 16,4±5,2

СТОЯ

САД, мм рт.ст Д, мм рт.ст.

169.2±11,4

Д, %

12,3±6,0 12.6*6.4

СТОЯ

150,4±10,6*** 19,1 ±4,8 11,2±3,9

145,1±9,4*** 26,3±6,0 15,4±4,6

135,7±10,2*** 34,2±8,2 20,1 ±4,9

САД, мм рт.ст. Д, мм рт.ст. Д, %

171,0±14,4

151,8±7,6*** 19,8±5,4

ДАД, мм рт.ст. Д, мм рт.ст. д, %

92,3±8,2

86,5±9,3*** 6,6±5,8 7,0±6,2

82,5±10,0*** 9,1±6,0 9,8±6,8

81,4±9,8*** 11,0±7,4 11,9±2,6

ДАД, мм рт.ст. Д, мм рт.ст. Д, %

93,4±9,2

87,1±8,0*** 6,1 ±4,8 7,0±3,0

84,1±8,Г** 8,9±5,0 9,7±4,1

83,0±8,8*** 10.2±2,2 10,6±5,4

ПД, мм рт.ст. Д, мм рт.ст. А, %

78,2±9,1

62,8±8,9*** 16,1±6,0 20,5±4,9

62,9±8,2*** 15,8+9,2 20,5±7,8

54,6±8,0*** 24,4±10.0 30,8±9,б

ПД, мм рт.ст. Д, мм рт.ст. Д. %

76,8±8,4

61,8±5,9*** 15,1±7,0 19,6±8,9

61,2±6,2*** 15,3±7,4 19,3±10,8

59,8±7,4***

ЧСС, уд. в мин Д, уд. в мин Д,%

75,5±8,4

74,6±9,8 0,7±1,0 0,9±1,7

74,3±10,1 1,1±1,0

71,6±12,2 4,0±2,8 4,8±3,2

ЧСС, уд. в мин Д, уд.в мин Д,%

75,6±10,0

74,7±10,3 0,9±1,6 0,9±1,2

73,8±9,6 1,8±1,8 1,9±2,4

72,2±10,2 3,0±4,3 4,8±3,2

1,0*1.9

Примечание: достоверность различий ***р<0,001 по сравнению с исходными значениями.

17,9±12,0 23,7±11,9

Примечание: достоверность различий •**р<0,001 по сравнению с исходными значениями.

426

Глава 10

Представления и реальная практика

Таблица 1 0 . 1 2 . Клинико-демографическая характеристика больных в зависимости от возраста < 65 летn=565

>65 летn=556

Мужчины/женщины

123/442

131/425

Длительность АГ, годы

11,4+8,2

14,5±9,4^

Исходный уровень САД, мм рт.ст.

172.5+10.8

172,9±13,1

Исходный уровень ДАД, мм рт.ст.

94,5+8,2

91,7±9,0^

Исходный уровень ПД, мм рт.ст.

78,5±10,5

81,3±11.5^

Исходная ЧСС, уд в мин.

72,0±7,6

72,2±8,4

ИМТ, кг/м г

29,7±4,9

29,0±13,6

ИСАГ, n (%)

139(24,6)

204(36,7)*

Ранее не леченная АГ, n (%)

108(19,1)

101 (18,2)

Сопутствующие заболевания, n {%)

492(87,1)

511 (91,9)

Сопутствующая терапия, n (%)

140(24,8)

236(42,4)*

427

Рис. 1 0 . 1 4 . Частота нормализации АД на фоне арифона ретард в зависимости от пола

Категории риска развития сердечно-сосудистых осложнений Низкий, n (%)

7(1.3)

0

Средний, n (%)

55 (9,7)

32(5.8)

Высокий, n (%)

299 (52,9)

219(39,4)*

Очень высокий, n (%)

204(36,1)

305 (54,8)*

САД 140-160 мм рт.ст. и ДАД < 100 мм рт.ст.

0

0

САД 161-179 мм рт.ст, и ДАД < 110 мм рт.ст.

444(78.6)

406 (73,2)

САД 180-209 мм рт.ст. и/или ДАД 110-114 мм рт.ст.

121 (21,4)

142(26,6)

Уровень АД

Примечания: достоверность различий между группами Ар<0,01 (критерий Ньюмена-Кейлса), •р<0.0001 (критерий хи-кеадрат)

Р и с . 1 0 . 1 3 . Частота нормализации АД и ответа на тера­ пию Арифоном ретард у больных АГ старше 55 лет

Рис. 10.15.Динамика систолического, диастолического и пульсового АД в зависимости от возраста на фоне лечения арифоном ретард

428

Глава 10

Представления и реальная практика

Таблица 1 0 . 1 3 . Зарегистрированные несерьезные неже­ лательные явления и их частота (n=1277)

Таблица

10.15.

429

Клинико-демографическая характери­ стика больных с ИСАГ, включенных в исследование

Побочный эффект

N

%

Артралгии

16

1,3

Головная боль

16

1.3

Головокружение

26

2.0

Слабость

13

1,0

Сердцебиение

14

1,0

Мышечная слабость

3

0.2

Судороги

1

0,08

Гипергликемия

4

0,3

Гиперхолестеринемия

1

0.08

Запоры

5

0,4

Кожный зуд

2

0,2

Впервые выявленная АГ, n (%)

Заболевания верхних дыхательных путей

4

0,3

Ранее не леченная АГ, n (%)

Ортостатическая гипотония

2

0.2

Гипокалиемия <3,5 ммоль/л

43

3,4

Низкий, n (%)

5(1,5)

Гипокалиемия <3,0 ммоль/л*

3

0,2

< Средний, n (%)

34(10.0)

Высокий, n (%)

147 (43,1)

Очень высокий, n (%)

155 (45,4)

Примечание: у некоторых больных было зарегистрировано более одного нежелательного явле­ ния. * Все случаи гипокалиемии <3,0 ммоль/л отмечены на визите 5.

Таблица 1 0 . 1 4 . Динамика биохимических показателей на фоне лечения арифоном ретард Исходно

Визит 5

ОХС, ммоль/л

5,8±1,2

5,58±1,24

Триглицериды, ммоль/л

2,4±1,3

2,3±2,0

ХС-ЛВП, ммоль/л

1!б±0.8

1,8±1,0

ХС-ЛНП, ммоль/л

3,08±1,1

3,12±2,4

Глюкоза, ммоль/л

5,08±2,7

5,16±3,5

3,6±1,2

3,1*1,0*

Мочевая кислота, мкмоль/л

215±34,4

252±60,4

Креатинин, мкмоль/л

89,2±6,4

94,5±12,6

6,2±2,0

7,0±3.1

Калий, ммоль/л

4,45±0,46

4,05±4,4

Натрий, ммоль/л

137,3±23,2

135,4±28,1

ХИА

Мочевина, ммоль/л

Примечание: ХС-ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности. ХС-ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности, ОХС - общий холестерин сывороткиХИА - холестериновый индекс атерогенности (ХИА=ОХС/ХС-ЛВП)

n=341 Мужчины/женщины

61/280

Средний возраст, годы

66,6±6,9

Длительность АГ, годы

12,5+8,9

САД, мм рт.ст.

167±13,2

ДАД, мм рт.ст.

82,7±6,8

ПД, мм рт.ст.

85,5+11,7

ЧСС, уд в мин.

72,0+8,4

ИМТ, кг/м*

29,5±14,9 8(2,3) 85(24,9)

Категории риска развития сердечно-сосудистых осложнений

Уровень АД САД 140-160 мм рт.ст. и ДАД < 100 мм рт.ст.

0

САД 161-179 мм рт.ст. и ДАД <110 мм рт.ст.

305 (89,4)

САД 180-209 мм рт.ст. и/или ДАД 110-114 мм рт.ст.

36(10,6)

430

Представления и реальная практика

Глава 10

Таблица 1 0 . 1 6 . Динамика систолического, диастоличе­ ского и пульсового АД и ЧСС в положе­ нии лежа и стоя на фоне трехмесячной монотерапии Арифоном ретард у боль­ ных с ИСАГ (n=341) Исходно (визит 2) n=341

Через 1 мес лечения (визит 3) n-336

Через 2 мес лечения (визит 4) n=336

Через 3 мес лечения (визит 5) n=336

ЛЕЖА

САД, мм рт.ст. Д, мм рт.ст. д, %

167±13,2

ДАД, мм рт.ст. Д, мм рт.ст. д,,%

82,7±6,8

ПД, мм рт.ст. Д, мм рт.ст. Д, %

85,5±11,7

ЧСС, уд. в мин Д, уд.в мин д, %

72,0±8,4

152,6±8,8**' 14,8+2,1 9,4±1,3

141,0±10,8*** 24,7±3.9 15,1 + 1,9

136,7±7,6*** 31,2+4,2 18,6±2.0

78,5±5,6*** 6,2±2,1 б,7±1,8

76±6,8"* 7,6+1,9 8,6±2,2

74,8±3,2*** 8,0±2,0 9,5±2.1

70,5±12,5*** 15,6±8,2 18,2±9,0

62,8±13,2*** 22,2±11,4 26,0±12,4

59,1±13,5*** 26,0+12,3 30,4±12,0

71,3±8,2 0,6±1,2 1.2±1,0

69,9±6,8 2 ( 1±2,6 2,3±2,8

68,7±6,6

САД, мм рт.ст. Д, мм рт.ст. Д,%

168,2±11,4

ДАД, мм рт.ст. д, мм рт.ст, Д,%

92,5+4,2

ПД, мм рт.ст. Д, мм рт.ст. Д, %

ЧСС, уд. в мин Д, уд.в мин д, %

76,2±13,6

142,8±8,8*** 24,8±5,4 14,6±3,3

135,2±9,2*** 33,7±6,2 20.8±5.4

86,9±5,3*** 6,1±1,8 6,6±2,0

83,7+2,0*** 8,9±2,0 9,7±2,1

81,8±4,8*** 11.2±2,2 11,8±2,6

20,4±10,5

75,2±10,6

73,6±11,3 0,7+3,1 1,2±2,2

59,2±13,0*** 16.8±10,7 22.3±11,7

74.7±10,6 0,9±3,0 1,0±1,1

Побочный эффект

N

%

Гипокалиемия 3,0-3,5 ммоль/л

13

3,8

Сердцебиение

9

2,6

Головокружение

8

2,3

Слабость

6

1,8

Заболевания верхних дыхательных путей

6

1,8

Артралгии

5

1,5

Головная боль

5

1,5

Запоры

4

1,2

Кожный зуд

1

0,3

Ортостатическая гипотония

1

0,3

Примечание: у некоторых больных было зарегистрировано более одного нежелательного явления.

Таблица 1 0 . 1 8 . Динамика биохимических показателей на фоне лечения арифоном ретард. Исходно

Визит 5

OXC, ммоль/л

5,78±1.6

5,71±1,9

Триглицериды, ммоль/л

2.26±1,7

2,24±2,1

ХС-ЛВП, ммоль/л

1,21±0,8

1,30+1,0

ХС-ЛНП, ммоль/л

3,2±2Т1

3,1±2,0

Глюкоза, ммоль/л

5,2±3,2

5,24±3,0

ХИА

4,8±2,0

4,4±1,8*

Мочевая кислота, мкмоль/л

268±52,1

284±66,8

Креатинин, мкмоль/л

86,2±14,2

93,8±16.1

6,7±3,2

6,9+4,4

Калий, ммоль/л

4,28+2,6

4,0+4,4

Натрий, ммоль/л

136,4±8,0

134,3±10.2

2,4±2,3

147,7±10,Г** 20,2±4,3 10,8±3,9

60,5±12,8*** 15,6±9,4

Таблица 1 0 . 1 7 . Зарегистрированные несерьезные неже­ лательные явления и их частота (n=341)

2.1 ±2,1

СТОЯ

55,1±14,0*** 21,0±11,4 27,5±12,2

71,4±12.2 4,1 ±4,3 4,8±5.2

Примечание: достоверность различий ***р<0,001 по сравнению с исходными значениями.

431

Мочевина, ммоль/л

Примечание: ХС-ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности, ХС-ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности. OXC - общий холестерин сыворотки ХИА - холестериновый индекс атерогенности (ХИА=ОХС/ХС-ЛВП).

432

Глава 10

Рис. 1 0 . 1 6 . Частота нормализации АД и ответа на тера пию арифоном ретард у больных с ИСАГ старше 55 лет

Рис. 1 0 . 1 7 . Распределение больных ИСАГ в зависимости от величины пульсового АД до и после лече­ ния арифоном ретард

Представления и реальная практика

433

10.5. Представления больных старше 55 лет об артериальной гипертонии Взаимопонимание и взаимодействие врача и пациента являются важным фактором успешного лечения АГ В качестве одной из причин неадекватного контроля АД, в том числе у пожилых людей, рассматривается низ­ кая информированность больных об АГ и связанном с ней риске развития сердечно-сосудистых осложнений, низкая приверженность к лечению, как медикаментозному, так и нефармакологическому. По-видимому, объективными причинами могут служить длительно господствовавшее мнение в клинических кругах о неизбежности развития АГ с возрастом и наличии возрастных норм АД, об опасности лечения АГ у пожилых, практика «курсового лечения» АГ, плохая переносимость некоторых широко использовав­ шихся ранее антигипертензивных препаратов. С другой стороны, экономические трудности, которые переживает страна последние полтора десятилетия, не могли не ска­ заться на доступности лекарственных средств, особенно для пожилых людей. Целью данного фрагмента исследования АРГУС, про­ водившегося в период с 1999 по 2001 г., была оценка представлений пациентов старше 55 лет об АГ, связанном с ней риске осложнений и необходимости лечения. В ходе российской научно-практической программы АРГУС было проведено анонимное анкетирование 1206 пациентов старше 55 лет с АГ, включенных в исследование эффективности и переносимости арифона ретард. Паци­ ентам предлагалось заполнить анкету, разработанную на­ учным комитетом программы АРГУС. Анкета условно со­ стояла из трех частей. В общей части указывались пол и возраст пациента, образование, ежемесячный доход, се­ мейное положение, наличие иждивенцев и материальной помощи от родственников, льгот на приобретение ле­ карств и реальное пользование ими. В этой части пациен­ тов просили указать, работают ли они. Вторая часть содержала вопросы о длительности АГ и ее лечении, регу­ лярности лечения, предлагалось указать причины, по ко­ торым пациенты не лечатся вообще или лечатся нерегу-

434

Представления и реальная практика

Глава 10

лярно. В эту часть пациенты вносили информацию о том, наблюдаются ли они и кем наблюдаются по поводу АГ, как часто они посещают поликлинику, консультируются спе­ циалистами, госпитализируются, вызывают «скорую по­ мощь» и находятся на больничном листе в связи с АГ, а также принимают ли они участие в клинических исследо­ ваниях. Третий блок вопросов был сформулирован таким образом, чтобы оценить представления пациентов о нор­ мальном и повышенном уровне АД, факторах, влияющих на уровень АД и прогноз АГ, информированность о своих факторах риска, уровне физической активности, измене­ ниях в образе жизни после выявления АГ необходимости лечения, его длительности и целях, а также источниках ин­ формации об антигипертензивных препаратах. Демографическая

характеристика

опрошенных

больных

В опросе приняли участие 1206 (887 женщин и 319 мужчин) пациентов с АГ в возрасте от 55 до 85 лет (сред­ ний возраст 64,8+7,1 года). Средняя длительность АГ со­ ставила 14,0+9,7 года. Большинство пациентов ( 5 9 , 2 % ) были моложе 65 лет Среди опрошенных продолжали ра­ ботать 43,8 %, 21,4 % имели иждивенцев, 11,4 % получа­ ли материальную помощь от родственников, 36,8 % име­ ли льготы на получение лекарственных препаратов. Боль­ шая часть пациентов имели среднее специальное (33,7 %) и высшее (38,3 %) образование и уровень дохода 500-1000 руб. в мес (55,7 % ) . На момент опроса 66,9 % состояли в браке (табл. 10.19). Частота и регулярность лечения по поводу АГ

Опрос проводился среди пациентов, посещающих по­ ликлиники, во время очередного визита к врачу-терапевту по поводу АГ. Пропорция больных, лечащихся с той или иной степенью регулярности, составила 93,5 %. Среди больных, не лечащихся по поводу АГ (n=79), ока­ залось 7,2 % опрошенных мужчин и 6,2 % женщин. Самой частой причиной отказа от лечения (46,8 % больных) были названы финансовые затруднения. 30,4 % пациентов не считают нужным принимать вообще какие-либо таблетки, и такое же количество - не лечатся, так как хорошо себя

435

Таблица 1 0 . 1 9 . Общая характеристика больных, приняв­ ших участие в анкетировании (n=1206) n

%

Мужчины

319

26,5

Женщины

887

73,5

55-60

384

31,8

61-65

331

27,4

66-70

198

16,4

271

293

24,3

Получают материальную помощь от род­ ственников

138

11,4

Имеют иждивенцев

258

21,4

Работают

528

43,8

Имеют льготы на получение лекарственных препаратов

444

36,8

Начальное

99

8.2

Среднее

211

17,5

Среднее специальное

407

33,7

Высшее

462

38,3

27

2,2

<500

144

11.9

500-1000

672

55,7

1000-1500

270

22,4

1500-2000

68

5.6

>2000

19

1,6

не указано

33

2,7

Женат/замужем

759

62,9

Разведен(а)

141

11,7

Вдовец( вдова)

266

22,1

36

3,0

4

0,3

Возраст,

годы

Образование

не указано

Ежемесячный

Семейное

доход,

руб.

положение

В браке никогда не состоял (а) Не указано

436

Глава 10

чувствуют. 2 1 , 5 % не лечатся из-за опасения побочных эффектов антигипертензивных препаратов. Важно ска­ зать, что никто из пациентов не отметил, что ему никто не говорил о необходимости антигипертензивной терапии. Среди 1128 лечащихся больных частота регулярного лечения составила 50,5 %. Из них 35,0 % не считают нуж­ ным постоянно принимать антигипертензивные препара­ ты, 24,8 % лечатся курсами по 2-3 мес, 17,8 % опасаются «привыкания» к лекарствам, 32,0 % - побочных эффектов. Финансовые затруднения в качестве причины нерегуляр­ ной антигипертензивной терапии назвали 30,5 %. Следу­ ет отметить, что 40,8 % пациентов отметили две и более причины нерегулярности лечения. При сравнительном анализе групп пациентов в зависи­ мости от регулярности лечения (табл. 10.20) оказалось, что регулярно лечатся 53,0 % мужчин и 45,2 % женщин, принявших участие в анкетировании. Нерегулярно леча­ щиеся пациенты были несколько старше, имели достовер­ но меньшую продолжительность АГ, их ежемесячный доход достоверно чаще составлял <1000 рублей (74,0 % против 61,1 % среди пациентов лечащихся регулярно). Они до­ стоверно реже получали помощь от родственников и име­ ли льготы на приобретение лекарственных препаратов. Следует отметить, что среди всех опрошенных реальная частота пользования льготами составила 52,7 % от паци­ ентов, их имеющих, и была сопоставима среди регулярно (54,8 %) и нерегулярно (57,1 %) лечащихся больных.

Представления и реальная практика

43 7

При анализе частоты лечения АГ в зависимости от об­ разовательного уровня (рис. 10.18), было выявлено, что минимальная частота лечения отмечается среди больных с высшим (90,2 %) и начальным образованием (90,9 % ) , максимальная - среди больных со средним специальным образованием (97,3 %, р<0,001 по сравнению с пациента­ ми с высшим образованием); среди пациентов со сред­ ним образованием лечились 93,8 %. Однако распределе­ ние больных в зависимости от регулярного лечения было противоположным: максимальная пропорция регулярно лечащихся больных отмечена среди пациентов с началь­ ным (66,7 %) и высшим образованием (54,5 % ) , в то вре­ мя как среди пациентов со средним специальным и сред­ ним образованием регулярное лечение по поводу АГ от­ мечалось значительно реже (соответственно в 41,3 и 34,1 % случаев). Максимальные показатели регулярного лечения среди пациентов с начальным образованием, по-видимому, можно объяснить тем, что это были самые пожилые паци­ енты (средний возраст 69,9+7,5 года против 62,4+5,4 года у больных с высшим, 65,3+6,8 года средним специальным и 66,3+6,6 года со средним образованием) и, следоваР и с . 1 0 . 1 8 . Частота лечения и регулярного лечения АГ среди опрошенных пациентов в зависимости от образовательного уровня

Регулярно лечащиеся больные достоверно чаще с о ­ стояли в браке, а пациенты, принимающие антигипертензивную терапию нерегулярно, достоверно чаще были вдовыми. В обеих группах преобладали больные с высшим и средним специальным образованием, однако среди регу­ лярно лечащихся больных достоверно чаще встречались пациенты с высшим образованием, достоверно реже - со средним специальным и средним. В то же время среди регулярно лечащихся пациентов пропорция больных с на­ чальным образованием была достоверно больше, чем среди лечащихся нерегулярно.

Высшее N=462

Среднее специальное N=407

Среднее

N=211

Начальное N=99

Образование

Приминание: д о с т о в е р н о с т ь различий Р<0,05 по с р а в н е н и ю * с г р у п п о й с в ы с ш и м , А

со с р е д н и м с п е ц и а л ь н ы м , # со с р е д н и м о б р а з о в а н и е м

438

Представления и реальная практика

Глава 10

Таблица 1 0 . 2 0 . Сравнительная характеристика больных в зависимости от регулярности лечения Лечатся регулярноп=570

Лечатся не регуляр ноп=558

Мужчины, п (%)

169(29,6)

127(22.8)"

Же» цины, п (%)

401 (70,4)

431 (77,2)***

64,4+6.8

65.5+7,5

ИГ Т. кг/м2

28,3+7,2

29,1+7,0

Д «ительность АГ, годы

14.6+10.7

12,9+8,4**

Работают

246 (43,2)

234(41,9)

72(12,6)

72(12,9)

500-1000, п ( % )

288 (50,5)

341 (61,1)***

1000-1500, п ( % )

144(25,3)

108(19,4)*

1500-2000. п ( % )

27 (4.7)

24 (4.3)

>2000, л (%)

12(2,2)

7(1.3)

не указано, п (%)

27(4.7)

6(1,0)

Имеют иждивенцев, п {%)

108(18,9)

132(23,6)

Получают помощь от родственников, п (%)

84 (14,7)

42(7.5)***

252(44,2}

168 (30.1)***

Вс

)аст, годы

Месячный

доход,

руб. /мес

<500, п (%)

Имеют льготы, п (%)

Семейное

тельно, с большей частотой осложненной АГ и сопут­ ствующей патологии, требующей регулярной терапии на­ ряду с антигипертензивной. Частота посещения поликлиники сультаций и госпитализаций

по

319(57.2)***

Разведен(а), п {%)

78(13,7)

60(10,8)

Вдовец (вдова), п (%)

82(14,3)

166 (29,7)***

22 (3,9)

13(2,3)

4(0,7)

0

Начальное, п (%)

66(11.6)

33(5,9) ***

Среднее, п (%)

72(12,6)

126 (22.6)*'*

Среднее специальное, п (%)

168(29,5)

2^8(40,9)***

Высшее, п (%)

252 (44,2)

165(29.6)***

12(2,1)

6(1,0)

В браке никогда не состоял(а), п (%) Не указано, п (%)

Рис. 1 0 . 1 9 . Частота посещения врача по поводу АГ опрошенными больными (n=1206)

Образование

не указано, п {%)

Примечание: достоверность различий по сравнению с регучярно лечащимися р<0.05, ***р<0.001.

1

кон­

Среди опрошенных больных 63,2 % в течение послед­ него года были консультированы невропатологом, 84,6 окулистом, 54,7 - кардиологом, 1,8 - эндокринологом, другими специалистами - 19,9 %.

Частота посещений

384 (67.4)

поводу АГ,

Большинство больных (97,0 %) больных наблюдаются в поликлинике по поводу АГ участковым терапевтом и/или кардиологом. Частота посещения врача по поводу АГ ко­ лебалась от 1 раза мес. до 1 раза в год (рис. 10.19). Боль­ шинство пациентов (63,8 %) посещают врача только при плохом самочувствии, 20,8 % - регулярно для контроля качества лечения, только при необходимости выписать рецепт 2,7 %. Две причины - плохое самочувствие и необходимость выписать рецепт - указали 8,9 % больных. У 3,7 % поводом для визита в поликлинику являются толь­ ко ежегодные медицинские осмотры.

положение

Женат/замужем, п (%)

439

р<0.001," % больных

440

Глава 10

Триста человек (24,9 %) среди анкетированных пациен­ тов когда-либо госпитализировались по поводу АГ, 44 % госпитализаций пришлись год, предшествовавший анкети­ рованию. Как правило, госпитализации носили повторных характер (среднее количество госпитализаций на 1 госпи­ тализированного больного составило 3,2). 27,9 % больных хотя бы раз в жизни вызвали скорую и неотложную меди­ цинскую помощь по поводу АГ. 45,5 % работающих больных (п=528) в течение последнего года хотя бы одни раз нахо­ дились на больничном листе по поводу АГ, при этом сред­ нее количество больничных листов составило 2,3. Представления больных о факторах, влияющих на уро­ вень АД, его нормальных и повышенных значениях.

Большинство (67,7 % пациентов) считают, что нор­ мальные значения АД зависят от возраста. Лишь 1,2 % па­ циентов затруднились определить уровни нормального и повышенного АД. В качестве уровня нормального АД пациентами было Предложено 34 варианта: диапазон нормального уровня си­ столического АД колебался от 110 до 180 мм рт. ст., диасто­ лического от 70 до 110 мм рт. ст. В общей сложности, 69,7 % ответов соответствовали уровню <140/< 90 мм рт. ст. Для определения повышенного АД пациенты предло­ жили 37 вариантов. Диапазон значений АД, определяю­ щих повышенное систолическое АД колебался от 130 до 240 мм рт. ст., повышенное диастолическое - и от 80 до 120 мм рт.ст В качестве точки отсчета для определения повышенного АД 23,5 % больных указали значения от 130/80 до 140/90 мм рт. ст. Такая вариабельность определений нормального и по­ вышенного АД, по-видимому, может быть объяснена рас­ пространенностью среди пациентов понятий «рабочее АД», «индивидуальная норма АД». В ходе анкетирования больным было предложено опре­ делить, каким образом такие факторы, как возраст, куре­ ние, избыточная масса тела, малоподвижный образ жизни, стресс, чрезмерное употребление поваренной соли, ча­ стое употребление алкоголя и отягощенная наследствен-

Представления и реальная практика

441

ность по АГ влияют на уровень АД. В качестве вариантов от­ ветов было предложено выбрать «повышает», «снижает» или «не знаю». Кроме того, пациентов просили ответить, как изменился их образ жизни после выявления АГ. 79,2 % пациентов считают, что с возрастом АД повыша­ ется, 2,8 % - снижается. 40,2 % больных не знают, каким образом курение влия­ ет на уровень АД, 58,4 % считают, что курение его повы­ шает, 1,4 % - снижает. Отказались от курения при выявле­ нии АГ 11,0 % больных. 85,9 % больных знают, что избыточная масса тела по­ вышает уровень АД, остальные затруднились ответить на этот вопрос. Среди опрошенных пациентов 56,4 % стре­ мятся к снижению веса. Избыточную массу тела (индекс массы тела >25 кг/м 2 ) имеют 79,5 % пациентов, ожирение (индекс массы тела >30 кг/м 2 ) - 4 1 , 3 % . 72,6 % пациентов ответили, что малоподвижный образ жизни повышает АД, 26,0 % - не знают о связи АД и низ­ кой физической активности. После выявления АГ 13,0 % ограничили и 31,8 % - увеличили свою физическую актив­ ность. При оценке физической активности оказалось, что самым распространенным ее видом являются ежеднев­ ные пешие прогулки по 3 0 - 4 0 мин (55,9 % ) , 18,2 % регу­ лярно занимаются утренней зарядкой, 5,8 % - посещают бассейн или регулярно занимаются другим видом спорта. Абсолютное большинство - 93,9 % - отметили, что стресс повышает АД. 77,0 % знают, что чрезмерное употребление поварен­ ной соли повышает АД, 23 % затруднились оценить влия­ ние соли на АД. Уменьшили содержание соли в своем рационе после выявления АГ 58,5 % больных, 56,5 % уве­ личили потребление овощей. В отношении частого употребления алкоголя оказа­ лось максимально количество пациентов, затруднивших­ ся оценить его взаимосвязь с уровнем АД - 33,5 %, в то же время 58,2 % считают, что АД повышается, 8,3 % - снижа­ ется. На ограничение или отказ от употребления алкоголя после выявления АГ указали 17,2 %.

442

Глава 10

Представления и реальная практика

65,0 % считают, что отягощенная наследственность по АГ повышает уровень АД, 33,1 % затруднились о п р е д е ­ лить ее влияние на АД. В о б щ е й с л о ж н о с т и 66,7 % больных в т о й или и н о й сте­ пени и з м е н и л и с в о й о б р а з ж и з н и после выявления АГ При э т о м около половины пациентов - 48,5 % - считают о б я ­ зательным сохранение и з м е н е н и й в о б р а з е ж и з н и после начала м е д и к а м е н т о з н о г о лечения АГ, 40,7 % считают, что надо их продолжать частично, и л и ш ь 10,5 % - что п р о д о л ­ ж е н и е н е м е д и к а м е н т о з н о й п р о г р а м м ы лечения необяза­ тельно. Таким о б р а з о м , а н к е т и р о в а н и е показало достаточно в ы с о к у ю о с в е д о м л е н н о с т ь больных факторах (в т о м числе потенциально устранимых), влияющих на уровень АД. Представления больных о риске, связанном с АГ, ведомленность о своих факторах риска

и ос­

Все больные знают, что наличие АГ о п а с н о и может привести к развитию сердечно-сосудистых осложнений. О с в я з а н н о м с АГ р и с к е инсульта з н а ю т 94,0 % больных, инфаркта м и о к а р д а - 91,0 %, почечной недостаточности 69,7 %, о т о м , что АГ с п о с о б с т в у е т у с к о р е н и ю развития а т е р о с к л е р о з а - 73,1 %. В качестве факторов, ухудшающих п р о г н о з АГ, сахар­ ный д и а б е т отметили 68,7 % пациентов, в ы с о к и й уровень холестерина - 72,6, о ж и р е н и е - 8 7 , 1 , курение - 65,7, г и ­ п е р т р о ф и ю левого желудочка - 56,7, п р о т е и н у р и ю - 39,3, отсутствие лечения - 85,6 %. При о ц е н к е о с в е д о м л е н н о с т и пациентов о своих фак­ торах р и с к а , оказалось, что 90,5 % больных з н а ю т с в о й вес, 73,9 - с в о й уровень г л ю к о з ы , 66,5 - с в о й уровень хо­ лестерина, 66,8 з н а ю т об и з м е н е н и я х с е р д ц а , связанных с АГ, 39,5 % - о наличии п р о т е и н у р и и . Представления больных о факторах, определяющих необходимость лечения АГ, целях и длительности лечения АГ С р е д и наиболее значимых факторов, определяющих н е о б х о д и м о с т ь лечения АД, 66,2 % больных назвали с т е ­ пень р и с к а развития о с л о ж н е н и й , 57,2 - плохое самочув-

443

ствие, 47,35 - уровень АД. Как правило, в качестве крите­ риев необходимости антигипертензивной терапии 55,3 % пациентов указывали две или все три причины. В качестве единственной причины для начала лечения плохое само­ чувствие назвали 1 5 , 3 % пациентов, уровень АД - 12,3, степень риска осложнений - 17,1 %. Большинство - 79,0 % - пациентов при выборе антигипертензивного препарата руководствуются только назна­ чениями лечащего врача. В то же время 9,0 % прислуши­ ваются к советам родственников и друзей, 9,5 - ориенти­ руются в том числе и на средства массовой информации, 2,5 % - на совет фармацевта в аптеке. 76,1 % пациентов считают, что главной целью лечения АД является профилактика осложнений, 46,8 считают важным устранение симптомов, сопровождающих повы­ шенное АД, 58,7 % - нормализацию уровня АД. Отвечая на этот вопрос, пациенты, как правило, давали больше од­ ного ответа. Устранение симптомов в качестве един­ ственной цели лечения АГ назвали только 4,0 % опрошен­ ных больных. 15,3 % считают, что главной целью является только нормализация АД. При анализе представлений пациентов с необходимой длительности лечения АГ выяснилось, что 45,3 % считают, антигипертензивные препараты необходимо принимать постоянно, даже при нормализации АД. На курсовое лече­ ние АГ ориентированы 20,9 % опрошенных больных, 1 9 , 3 % считают, что антигипертензивные препараты необходимо принимать при повышенном АД, независимо от самочувствия, 14,5 % - только в том случае, если повы­ шения АД сопровождается плохим самочувствием.

Заключение

Таким образом, был проведен опрос пациентов старше 55 лет, страдающих АГ. Данные анкетирования свидетель­ ствуют о достаточно высокой информированности боль­ ных об АГ и связанном с ней риске, современных подходах к лечению АГ

444

Глава 10

Представления и реальная практика

445

Интерпретируя полученные данные необходимо учиты­ вать следующие моменты: 1) анкетирование проводилось, среди пациентов, от­ носительно регулярно посещающих поликлиники, что объясняет высокую (93,5 %) частоту лечения по поводу АГ;

лярного лечения показал ведущую роль социально-эко­ номических факторов, но не недостаточной информиро­ ванности больных. Данные анкетирования подтвердили положительное влияние таких факторов на приверженность к лечению, как пожилой возраст, образовательный уровень, брак.

2) исследование проводилось в крупных городах Рос­ сии, что обеспечивало широкую доступность ин­ формации об АГ, современных подходах к ее лече­ нию, которую можно получить из средств массовой информации;

Обращает внимание диссоциация между информиро­ ванностью пациентов о факторах, влияющих на уровень АД, частотой рекомендаций врача по их коррекции и при­ верженностью пациентов к э т и м рекомендациям (табл. 10.21). Даже если допустить, что различия между представлениями пациентов о влиянии факторов на уро­ вень АД и частотой рекомендаций по изменению образа жизни, которые реально даются врачами, обусловлены частотой выявления этих факторов, то, несмотря на это, разрыв между представлениями и следованием пациен­ тов этим рекомендациям остается весьма значительным.

3) в ходе программы АРГУС проводилась образова­ тельная программа для пациентов (пациенты полу­ чали материалы, подготовленные организаторами программы: брошюры «Как жить с артериальной гипертонией?», информационные листы с ответа­ ми на наиболее часто задаваемые вопросы); 4) среди пациентов был высок процент людей, имею­ щих высшее и среднее специальное образование; 5) большинство пациентов составили люди моложе 65 лет. И тем не менее, несмотря на высокий охват лечением опрошенных пациентов, регулярно лечатся лишь 50,5 % из них. Такое соотношение в определенной мере отража­ ет сформулированное в 80-е годы «правило половин»: по­ ловина лиц с повышенным АД осведомлены о наличии у них АГ, половина из осведомленных лечится, и лишь поло­ вина, получающих лечение, лечится эффективно. Отличительными чертами пациентов, лечащихся нере­ гулярно, оказались низкий (<1000 руб.) ежемесячный до­ ход, более редкая помощь от родственников и частое вдовство, а также меньшее наличие льгот на приобрете­ ние лекарственных препаратов. Хотя в отношении по­ следнего положения следует отметить, что реальная ча­ стота пользования льготами была сопоставима среди регулярно и нерегулярно лечащихся пациентов. Таким образом, анализ причин отказа от лечения или нерегу-

Таблица 1 0 . 2 1 . Информированность, частота рекомен­ даций и приверженность пациентов к мерам по изменению образа жизни

Курение

Частое употре­ бление алкоголя

Чрезмер­ ное упо­ требление поварен­ ной соли

Избыточ­ ная мас­ са тела

Малопо­ движный образ жизни

Правильно ин­ формированы о влиянии факто­ ра на АД, % (п=1206)

58,4

58,2

77,0

85,9

72,6

Реально реко­ мендуется кор­ рекция врачами, %(п=1299) (2)

45,7

50,1

92,9

69,0

74,1

Внесли измене­ ния в образ жиз­ ни для коррек­ ции фактора, %, (п=1206)

11,0*** ###

17,2*** ###

58,5*** ###

56,4*** ###

31,8*** ###

Примечание: достоверность различий р < 0 , 0 0 0 1 " * по сравнению с рекомендациями врача. # * # по сравнению с представлениями пациентов.

446

Глава 10

В этой связи представляется интересным сопоставить данные анкетирования больных с данными опроса вра­ чей, страдающих АГ При опросе 130 врачей с АГ выясни­ лось, что менее половины (45,4 %) сами придерживаются рекомендаций по рациональному образу жизни, которые они дают пациентам, чуть больше половины (53,8 %) снизили потребление поваренной соли после выявления АГ Верят в эффективность немедикаментозных мер лече­ ния АГ 63,8 %. А частота регулярного приема антигипертензивных препаратов (53,1 %) лишь немного отличается от таковой у пациентов, принявших участие в анкетирова­ нии в ходе программы АРГУС (50,5 % ) . Таким образом, данные опроса показали, что, несмо­ тря на достаточно высокую информированность больных об АГ и связанном с ней риске, современных подходах к лечению АГ, регулярность приема антигипертензивных препаратов и приверженность к немедикаментозной про­ грамме лечения АГ далека от желаемой.

B.C.

Моисеев

Ж.Д.

Кобалава

АРГУС АРтериальная Гипертония У лиц Старших возрастных групп Руководитель научно-информационного отдела, канд.мед.наук А С . Макарян Главный редактор, канд. мед. наук Д.Д. Проценко Отв. за выпуск Н.В. Лодыгина Корректор И.Н. Голубева Компьютерная верстка А. А. Денежкин Оформление обложки Д. Ю. Рожков Гигиеническое заключение № 77.ФЦ.8.950.П.93.12.98 от 24.12.98. Изд. лиц. № 064889 от 24.12.96. Подписано в печать 02.09.2002. Формат 84x108/32. Печать офсетная. Бумага офсетная. Гарнитура Pragmatica. Объем 14 печ. л. Тираж 2500 экз. Заказ № Ю75 ООО «Медицинское информационное агентство», 119435 Москва, М. Трубецкая ул., д. 8 (ММА им. И.М. Сеченова), тел./факс 242-91-10, 245-86-20; E-mail: [email protected]; http: //www. m edagency. ru. Отпечатано в ОАО "Типография № 9", 109033, Москва, ул. Волочаевская 40, стр. 4.