Туберкулез: эпидемиология и профилактика. Информационный бюллетень

Санкт-Петербургский Медицинский информационно-аналитический центр Городской организационно-методический отдел клинической эпидемиологии Общество контроля госпитальных инфекций Медико-социальный Фонд им. В.А. Башенина

Туберкулез: эпидемиология и профилактика

Информационный бюллетень Санкт-Петербург 2003

1

Туберкулез – одна из актуальных проблем международного здравоохранения. Третья часть мировой человеческой популяции инфицирована микобактерией туберкулёза. Ежегодно в мире заболевает 8-10 млн. человек (около 60% приходится на развивающиеся страны) и до 3 млн. человек умирает от этой инфекции (женщины составляют 1 млн). По мнению экспертов ВОЗ, если ситуация не изменится, то в течение ближайших 30 лет туберкулёзом заболеют не менее 90 млн. человек и 30 млн. умрут от этого заболевания. Весьма вероятно, что около 50 млн. людей могут быть инфицированы микобактериями, устойчивыми к лекарственным препаратам. Туберкулёз - главная инфекция, от которой погибают ВИЧ-инфицированные люди. Во второй половине 80-х годов XX столетия создалось впечатление, что профессия фтизиатра со дня на день канет в Лету и армии борцов с чахоткой придётся искать новую профессию. Именно тогда многие сменили вывеску "кафедра туберкулёза" на "фтизиопульмонология". Однако с начала 90-х годов в России и в других странах мира, туберкулёз вновь стал проблемой. Обширные и скоротечные процессы в лёгких, а также поражения костей, мочеполовой и нервной систем, глаз, лимфатических узлов, стали встречаться всё чаще. (7,9) Немного истории. Заболевание это известно с глубокой древности. Lehmann и Mollisson установили наличие спондилита у человека, жившего до времен палеолита. Об этом также свидетельствуют исследования Bartels, который в 1905 г. при раскопках около Гайдельберга обнаружил в скелете человека признаки спондилита. Эта находка относилась к каменному веку. В источниках «Веди» (III тысячелетие до н.э.) также содержатся некоторые сведения о туберкулезном процессе. В вавилонских законах Хаммураби (начало II тысячелетия до н.э.) Сообщалось о праве на развод с женщиной, больной туберкулезом, а в древней Индии (законы Ману) запрещалось жениться на женщине, больной туберкулезом. Сведения об этом заболевании имеются также и в древних китайских рукописях (IV в. до н.э.). Классические описания лёгочного туберкулёза были сделаны такими античными авторами, как Аретэй Каппадокийский, Гиппократ и др. Абу Али Ибн Сина перечислил основные клинические проявления туберкулёза - кашель, выделение мокроты, кровохарканье, истощение, - но считал его наследственным заболеванием. Первым

2

прямо указал на инфекционную природу туберкулёза Джироламо Фракасторо. Доклад "Этиология туберкулёза", сделанный немецким бактериологом Робертом Кохом на заседании Берлинского физиологического общества 24 марта 1882 г. позволил всему миру узнать о возбудителе этого заболевания. В 100-летнюю годовщину этого открытия ВОЗ и Международный Союз борьбы с туберкулёзом и заболеваниями лёгких (IUATLD) спонсировали проведение первого Всемирного дня борьбы с туберкулёзом (World ТВ Day) для привлечения внимания общественности к этому заболеванию. В 1998 г. этот день отмечали как официальное событие в рамках ООН. (6,7) Ситуация в России и Санкт-Петербурге. «Эпидемическая ситуация по туберкулезу в Российской Федерации осложнилась в начале девяностых годов. Численность впервые выявленных больных туберкулезом по сравнению с 1990 увеличилась к 2003 году более, чем в два раза, в 1,5 раза возросла смертность по причине туберкулеза, выросла заболеваемость туберкулезом среди детского населения. Особенно тяжелая ситуация сложилась в пенитенциарных учреждениях. В структуре клинических форм туберкулеза стало больше пациентов, страдающих распространенными, запущенными и осложненными формами, а также больных, выделяющих лекарственноустойчивые микобактерии туберкулеза, снизилась эффективность лечения больных. (Из приказа МЗ РФ «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации» № 109 от 21.03.2003 г.»). С 1976 до 1991 г. в России количество случаев туберкулёза уменьшалось в среднем на 2,5% в год, низшей точкой была величина 34 на 100 тыс. населения. Контроль над туберкулёзом в эти годы определялся тотальным флюорографическим обследованием лиц старше 15 лет, детей вакцинировали и ревакцинировали БЦЖ. До последнего времени система здравоохранения в России боролась за сохранение этих методов, несмотря на то, что средств на них почти не было, а в мире уже была доказана жизнеспособность стратегии DOTS (от Directly Observed Treatment Short-course - контролируемое лечение относительно коротким курсом химиотерапии). В России в первой половине 90-х годов отмечен значительный рост заболеваемости детей туберкулезом (в 1992 г. - 9,3, в 2000 г. - 17,8 на 100 тыс. населения). Показатели летальности также возросли. За 1991-97 гг. заболеваемость туберкулёзом в России выросла на 117,4%,

3

достигнув 73,9 на 100 тыс. населения, что соответствует 1970г. Смертность в 1996г. достигла уровня 1977г. - 17,0 на 100 тыс., а в 1997 г. составила 16,7 на 100 тыс. Крайне неблагоприятной тенденцией является повышение заболеваемости лиц, контактировавших с больными туберкулезом (в 1992 г. - 478,0, в 2000 г. - 531,3 на 100 тыс.). (6) На рубеже веков, в 2000 году, официальный показатель заболеваемости был равен 90,7, а показатель смертности - 20,4 на 100 тыс. населения. В этом году в России проживали 384380 больных активными формами туберкулеза, из которых 128400 человек выделяли туберкулезные микобактерии. По критериям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) только эти люди являются больными туберкулезом. При таком подходе, ситуация с туберкулезом в России напряженная, но не критическая. На Россию приходится 0,7% больных и 0,9% умерших от туберкулеза в мире. Таким образом, показатели заболеваемости и смертности от туберкулеза медленно снижались до начала 90-х годов и значительно изменились в худшую сторону в последнее десятилетие. Главными причинами такого ухудшения были глубокий экономический спад, военные конфликты, миграционные процессы, рост числа безработных и лиц без определенного места жительства, увеличение преступности, снижение жизненного уровня населения, лишение людей социальных гарантий, ухудшение экологической обстановки. Крайне недостаточное финансирование противотуберкулезных мероприятий с острым дефицитом лекарственных препаратов и нарушение вертикали управления усугубили ситуацию. Начало нового этапа борьбы с туберкулезом положила Федеральная программа на 1998 – 2004 гг. Поэтому фактически новый этап борьбы с туберкулезом совпадает с началом ХХI века – временем улучшения социально – экономической ситуации в стране. 28 февраля 2001 г. Президентом России подписан Федеральный закон о предупреждении распространения туберкулеза в стране. В плане реализации этого закона 25 декабря 2001 г. Правительством изданы постановления о порядке и сроках медицинских осмотров населения для выявления туберкулеза, о порядке диспансерного наблюдения за больными туберкулезом, а также о порядке ведения государственного статистического наблюдения в целях предупреждения распространения туберкулеза.

4

МЗ РФ издан Приказ «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации» № 109 от 21.03.2003 г. Многолетняя динамика заболеваемости впервые установленным активным туберкулезом (все формы) в Российской Федерации за 1985-2001 годы (на 100 000)

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 1985

1986

1987

1988

1989

1990

1991

1992

1993

1994

1995

1996

1997

1998

1999

2000

2001

Многолетняя динамика заболеваемости впервые установленным активным туберкулезом органов дыхания в Российской Федерации за 1985-2001 годы (на 100 000) 90

80

70

60

50

40

30

20

10

0 1985

1986

1987

1988

1989

1990

1991

1992

1993

1994

1995

1996

1997

1998

1999

2000

2001

5

Многолетняя динамика численности больных активным туберкулезом, находящихся под диспансерном наблюдением в Российской Федерации в 1985-2001 годах (на 100 000)

300

250

200

150

100

50

0 1985

1986

1987

1988

1989

1990

1991

1992

1993

1994

1995

1996

1997

1998

1999

2000

2001

Многолетняя динамика смертности населения от туберкулеза в Российской Федерации в 1985-2001 годах (на 100 000) 25

20

15

10

5

0 1985

1986

1987

1988

1989

1990

1991

1992

1993

1994

1995

1996

1997

1998

1999

2000

2001

6

Структура заболеваемости активными формами внелегочного туберкулеза у мужчин в Российской Федерации (1999-2001 гг) (на 100 000)

1,2

1999 2000 2001

1

0,8

0,6

0,4

0,2

0 мозговых оболочек

костей и суставов

мочеполовых органов

периферических лимфоузлов

глаз

других органов

Структура заболеваемости активными формами внелегочного туберкулеза у женщин в Российской Федерации (1999-2001 гг) (на 100 000)

1,8

1,6

1,4

1999 2000 2001

1,2

1

0,8

0,6

0,4

0,2

0 мозговых оболочек костей и суставов

мочеполовых органов

периферических лимфоузлов

глаз

других органов

7

Структура заболеваемости детей активными формами туберкулеза в Российской Федерации по полу (1999-2001 гг) (на 100 000)

мальчики девочки

19

18,5

18

17,5

17

16,5 1999

2000

2001

Многолетняя динамика числа больных с впервые в жизни установленным диагнозом активного туберкулеза (все локализации) в Санкт-Петербурге (1993-2002 гг)

мужчины женщины

1600

1400

1200

1000

800

600

400

200

0 1993

1994

1995

1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002

абсолютное число случаев

8

Многолетняя динамика числа больных с впервые в жизни установленным диагнозом активного туберкулеза органов дыхания в Санкт-Петербурге (1993-2002 гг)

мужчины 1600

женщины

1400

1200

1000

800

600

400

200

0 1993

1994

1995

1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002

абсолютное число случаев

Многолетняя динамика показателей первичной заболеваемости активным туберкулезом в РФ и Санкт-Петербурге (на 100 000)

РФ

100

СПб

90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 1996

1997

1998

1999

2000

2001

9

Многолетняя динамика показателей смертности от туберкулеза в РФ и Санкт-Петербурге (на 100 000)

РФ

25

СПб 20

15

10

5

0 1996

1997

1998

1999

2000

2001

Многолетняя динамика показателей первичной заболеваемости активным туберкулезом детского населения (0-14 лет) в Санкт-Петербурге (на 100 000)

Мальчики девочки

25

20

15

10

5

0 1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002

10

Структура первичной заболеваемости различными формами активного туберкулеза в Санкт-Петербурге (2002 год)

лимф.узлов 1% костей, суставов 1%

мочеполов.сист. 2%

глаз 1% др.органов 0,1%

мозгов.оболочек, ЦНС 0,1%

туберкулез органов дыхания 94,8%

Возрастная структура превичной заболеваемости активным тубрекулезом в Санкт-Петербурге в 2002 году

55-64 года 9%

3-6 лет 65 и старше 2% 0-2 года 6% 1%

7-14 лет 3%

15-17 лет 1% 18-24 года 14%

45-54 года 20%

25-34 года 22%

35-44 года 22%

11

За период с 1991 по 2001 год смертность от туберкулеза в Санкт-Петербурге выросла в 1,7 раза и сместилась преимущественно в средние возрастные группы. В отличие от 1991 года, в 2001 году до 20 летнего возраста случаи смерти от туберкулеза не регистровались. Самый высокий рост показателя смертности (в 5,9 раза) отмечен в возрастной группе 20-24 года, а самый высокий уровень в 2001 году зафиксирован в возрастной группе 50-54 года (34,4 на 100 000 населения). В Санкт-Петербурге показатель смертности от туберкулеза занимал 71 место среди всех субъектов РФ и был на 33% ниже среднего по России и на 20,7% ниже среднего по Северо-Западному ФО. (3) Показатель первичной заболеваемости активным туберкулезом в Санкт-Петербурге в 2002 году составил 44,2 на 100 тыс. населения, за период с 1996 по 2002 годы отмечено снижение этого показателя на 7,2%. Показатели первичной заболеваемости активным туберкулезом в женской популяции значительно ниже, чем в мужской. В возрастной структуре впервые заболевших туберкулезом преобладают лица трудоспособного возраста – 18-54 года (78,3% в 2002 году). В структуре первичной заболеваемости туберкулезом как среди детей, так и среди взрослого населения доминирует туберкулез органов дыхания. (2)

О возбудителе. Туберкулёз (tuberculosis) - инфекционное заболевание, вызываемое микобактериями туберкулёза (Mycobaclerium tuberculosis) и характеризующееся образованием специфических гранулём в различных органах и тканях (в лёгких, почках, лимфатических узлах, костях, суставах и др.), а также полиморфной клинической картиной. Название болезни происходит от латинского слова tuberculum - бугорок.

12

Вид

Резервуар

Патогенность для человека

M. tuberculosis

Человек

+++

M. bovis

Животные

+++

М. kansasii

ООС

+

ООС

+

M. scrofulaceum М. aviumintracellulare M. fortuitum М. tаripit M. uclerans М. leprae

ООС, птицы ООС Вода, рыбы ООС Человек

Основные поражения Туберкулез легких и др. органов Туберкулез легких и др. органов Туберкулезоподобные состояния Лимфадениты

Возможность передачи от человека человеку Да Редко Очень редко Нет

+

Туберкулезоподобные состояния при СПИДе Кожные абсцессы

+-

Кожные гранулемы

Нет

++++

Кожные язвы Лепра

Нет Да

+

Нет Нет

ООС - объекты окружающей среды В отличие от других микробов, микобактерия очень устойчива во внешней среде: способна сохранять свои свойства в земле, в снегу, во льду, устойчива к воздействию спиртом, кислотой и щелочью. В то же время она погибает под длительным воздействием прямых солнечных лучей, высоких температур, хлорсодержащих веществ. Прямые солнечные лучи убивают М. tuberculosis в течение 5 мин. Растворяет мокроту и быстро убивает в ней микобактерии 1% р-р гипохлорита натрия, тогда как в 5% растворе фенола этот возбудитель сохраняет жизнеспособность несколько часов. При 60ºС микобактерии выживают в течение 20 мин, при 70ºС - 5 мин. Гибнут микобактерии туберкулеза через 12 часов при температуре 50° С. Добавление белков значительно повышает их устойчивость. Так, микобактерии в молоке выдерживают температуру 55° С в течение 4 часов, 60° С - 1 час, 70° С - 30 минут, 90-95° С - 3-5 минут. Весьма устойчив возбудитель туберкулеза к воздействию низких температур. Особенно возрастает устойчивость микобактерий туберкулеза в высохшей мокроте. Для обеззараживания жидкой мокроты необходимо ее кипятить в течение 5 минут, а в высушеной мокроте микобактерии туберкулеза погибают при нагревании до 100° С через 45 минут. В тонком слое жидкой мокроты под воздействием ультрафиолетовых лучей микобактерии туберкулеза погибают через 2-3 минуты, а в

13

высохшей мокроте и в темноте они могут сохранять жизнеспособность около 4 месяцев. Микобактерии туберкулеза являются весьма устойчивыми к воздействию на них различных дезинфицирующих средств. Так, двойное количество 5 % раствора хлорамина убивает туберкулезные бактерии в мокроте через 6 часов, раствор сулемы 1: 1000 стерилизует мокроту только через сутки, равные объем 5 % раствора карболовой кислоты убивает туберкулезные бактерии в мокроте через сутки, а 10 % раствор лизола и пары формалина - через 12 часов. В весьма малых разведениях останавливают рост культуры микобактерий следующие препараты: соли золота, серебра, селена и висмута, мышьяковистокислый натр, хлористый никель и барий. Противоэпидемические мероприятия. При установлении диагноза активного туберкулеза у больных, находящихся на лечении в соматических и психоневрологических стационарах, первичный комплекс противоэпидемических мероприятий осуществляет персонал этих учреждений. Не позднее 3 дней фтизиатр и эпидемиолог проводят углубленное эпидемиологическое обследование. В перечень мероприятий входит: регистрация больного в городском и районых ПТД и ЦГСЭН, перевод больного в туберкулезный стационар (лиц из психоневрологических учреждений переводят в специализированный стационар), назначение и проведение дезинфекции в очаге, определение круга контактных лиц для первичного обследования, проведение им превентивной терапии, наблюдение за ними и передача в дальнейшем всех сведений о контактных по основному месту жительства. В стационарах с длительным пребыванием больных при возникновении 2 и более взаимосвязанных случаев заболеваний туберкулезом требуется комиссионное обследование и разработка мероприятий, гарантирующих локализацию и оздоровление очага. Первичное обследование контактных лиц проводится в течение 14 дней с момента выявления больного. Обследование включает осмотр фтизиатра, флюорографическое обследование органов грудной клетки, туберкулиновые пробы, клинические анализы крови, мочи, исследование мокроты, отделяемого из свищей и другого диагностического материалы на МБТ. (Приложение №12 к Приказу МЗ РФ «О совершенствовании противотуберкулезных

14

мероприятий в Российской Федерации» № 109 от 21.03.03, п.4.2., 4.4.) Источник инфекции и пути передачи. Риск распространения туберкулёза зависит как от его формы, так и от условий жизни больного и его окружения. Место пребывания больного открытой формой туберкулёза (выделяющего М. tuberculosis) вместе с окружающими его людьми и обстановкой в тех пределах пространства и времени, в которых возможно возникновение новых заражений и заболеваний именуется эпидемическим очагом туберкулёзной инфекции. Критерии эпидемиологической опасности очага туберкулёзной инфекции - массивность и постоянство бактериовыделения, жилищно-бытовые условия, общая и санитарная культура людей. Источниками микобактерии туберкулеза являются больные люди и животные, выделяющие во внешнюю среду возбудителей человеческого вида (антропонозный туберкулез) или бычьего вида (зоонозный туберкулез). Основную наиболее опасную для окружающих и многочисленную категорию источников инфекции составляют больные активным туберкулезом органов дыхания, у которых выделение возбудителя установлено любым из обязательных при обследовании методов (бактериоскопия, посев). При кашле и сплевывании мокроты образуются небольшие капельки, содержащие микобактерии, которые взвешены в воздухе. Они могут ингалироваться и вызывать заболевание. Больные, у которых в мокроте обнаружены микобактерии при бактериоскопии мазка, более массивные бактериовыделители, чем те, у которых микобактерии обнаруживаются лишь при культивировании мокроты. Чем ближе контакт с бактериовыделителем, тем большая доза микобактерий ингалируется. Особенно большому риску подвергаются младенцы больных матерей. Это становится менее важным через 2 - 3 недели лечения. Химиотерапия быстро (обычно в течение 2 недель) снижает контагиозность. Поэтому наиболее действенной мерой профилактики является правильное лечение бактериовыделителей. Но при незавершенном полном курсе лечения у больного может развиться рецидив, и он вновь становится заразным. Заражение от инфицированных мочи и кала возможно теоретически, но практически маловероятно из-за незначительного содержания микобактерий.

15

Около 5% людей невосприимчивы к инфекции, а около 90% сохраняют микобактерии в своем организме в течение жизни. Эпидемиологические показатели заболеваемости 1. Заболеваемость - количество лиц, впервые туберкулёзом в течение года, на 100 тыс. населения;

заболевших

2. Болезненность - количество болеющих туберкулёзом на 100 тыс. населения, обнаруженных и зарегистрированных на конец года; 3. Смертность - количество умерших от туберкулёза в течение года на 100 тыс. населения; 4. Инфицированность - доля лиц, зараженных туберкулезом из числа обследованных туберкулиновыми пробами, отражает частоту встречи с источником инфекции. Отечественная фтизиатрическая служба учитывает долю закрытия полостей (показатели излеченности), прекращение выделения микобактерий, госпитализации впервые выявленных больных и бацилловыделителей, а также смертность на 1-м году жизни, охват населения флюорографическим обследованием и туберкулинодиагностикой, количество заболевших детей, подростков, контактных лиц и др. Новости Фундаментальные научные исследования во фтизиатрии Расшифровка генома микобактерии туберкулеза открывает возможность исследования молекулярно-генетических механизмов изменчивости возбудителя туберкулеза и развития резистентности микобактерии туберкулеза к противотуберкулезным препаратам. Проведен анализ точечных мутаций в генах rроВ и Kat G, связанных с устойчивостью к рифампицину и изониазиду соответственно. Выявлены участки (кодоны) этих генов с наибольшим числом мутаций (531, 516 и 526 в rроВ-гене и одновременно — 315 кодон в Kat G-гене). Полученные результаты явились основой для разработки экспресс-методов определения лекарственной устойчивости и множественной лекарственной

16

устойчивости к нескольким противотуберкулезным препаратам непосредственно из диагностического материала (микрочипы). Установлено, что более 90% рифампициноустойчивых клинических штаммов микобактерии туберкулеза устойчивы и к изониазиду. Изучение геномного полиморфизма клинических изоляторов МБТ методом RFLP (полиморфизм, длин рестрикционных фрагментов содержащих вставочную последовательность IS 6110) позволяет решать задачи выявления очагов и путей распространения микобактерии туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью. (Из Тезисов докладов Коллегии МЗ РФ по итогам деятельности за 2001 год. "Об итогах работы органов и учреждений здравоохранения в 2001 году и задачах по совершенствованию медицинской помощи населению в соответствии с Программой социально-экономического развития Российской Федерации на среднесрочную перспективу (2002 - 2004 годы), Ерохин В.В. )

17

Туберкулез выявят за три часа Британские исследователи разработали ускоренную методику выявления туберкулеза, которая позволит поставить диагноз через два-три часа, вместо нескольких недель. Они определяют последовательность ДНК микобактерии для подтверждения диагноза в течение нескольких часов после взятия анализов. Была использована технология, позволяющая определить микроструктуру ДНК штаммов микобактерии туберкулеза. 400 генов, входящих в структуру генома палочки Коха, были изучены в 1998 году. Майк Бейрер (Mike Barer) из Университета Лейстера (University of Leicester) и его команда использовали новую тестсистему во время изучения вспышки туберкулеза в Лейстере. Тогда они выявили 24 новых случая инфекции. «Новая технология, которую мы применили, уменьшила промежуток между фундаментальными и прикладными исследованиями. У нас теперь есть не только ценный инструмент для контроля заболеваемости, в ближайшее время мы сможем отслеживать и анализировать эволюцию основного патогена», – сообщил Бейрер. (11) Вопросы для дискуссии 1.

проблемы своевременной диагностики туберкулеза на амбулаторном этапе оказания медицинской помощи

2. своевременное выявление госпитальных условиях

больных

туберкулезом

в

18

Список литературы. 1.

Приказ МЗ РФ «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации» № 109 от 21.03.2003 г.

2.

Заболеваемость населения Санкт-Петербурга в 1996-2002 годах /Под ред.И.А.Красильникова, Ю.И.Мусийчука. – СПб.:Издательство Медицинская пресса, 2003. –120 с.

3.

Смертность населения Санкт-Петербурга в 1996-2001 годах /Под ред.И.А.Красильникова, Ю.И.Мусийчука. – СПб.:Издательство Медицинская пресса, 2003. –64 с.

4.

Здоровье населения России и деятельность учреждений здравоохранения в 2001 году. Статистические материалы, М., 2002 - 199 с.

5.

Данные форм статистической отчетности №8 «Сведения о заболеваниях активным туберкулезом», собираются ГУЗ «Городской противотуберкулезный диспансер»

6.

Медведев С.Ю., Перельман М.И. //Туберкулез в России, Туберкулез и вакцинопрофилактика, 2002. - №1 (19)

7.

Визель А.А., Гурылева М.Э. под ред. Перельмана М.И. Туберкулез./ http://medicinform.net/tuberculos/book/index.htm

8.

Шилова В.М. Туберкулез в России. М., 2001 год

9.

Ерохин В.В. "Об итогах работы органов и учреждений здравоохранения в 2001 году и задачах по совершенствованию медицинской помощи населению в соответствии с Программой социально-экономического развития Российской Федерации на среднесрочную перспективу (2002 - 2004 годы), Тезисы докладов Коллегии МЗ РФ по итогам деятельности за 2001 год.

10.

The Global Tuberculosis Programme World Health Organization 20 avenue Appia CH-1211 Geneva 27Switzerland".

11.

Mednovosti.ru.http://mednovosti.ru/news/2002/09/11/tubercle/

19

Со с т а в и т е л и : З у е в а Л .П ., К о л о с о в с к а я Е .Н ., С о л д а т е н к о в а Ж.М ., П е т р о в а Л .И ., Р ы б а л к о В .В .

По д п и с а н о в п е ч а т ь

16.09.2003. Ф о р м а т 60х 84 1/16.

П е ч . л . 3,5. У с л . п е ч . л . 3,25. Т и р а ж 200 э к з . З а к а з №

П е ч а т ь С П б Г У З Ме д и ц и н с к о г о и н ф о р м а ц и о н н о -а н а л и т и ч е с к о г о ц е н т р а : 198095, С а н к т -П е т е р б у р г , у л . Шк а п и н а , д .30 Л и ц е н з и я П Л Д № 69-242 о т 15.04.98 С З Р У К п о п е ч а т и (г . С а н к т -П е т е р б у р г )

20