Методические указания к спецкурсу ''Методы синтеза органических соединений''. Методы получения гидроксисоединений

Министерство образования Российской Федерации Ростовский государственный университет

Е.Б.Цупак

МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ к спецкурсу “Методы синтеза органических соединений”

Методы получения гидроксисоединений

Ростов-на-Дону 2001

2

Гидроксильная группа ОН входит в состав различных функций, но как самостоятельная функциональная группа она присутствует в спиртах и фенолах. Эти соединения различаются тем, что в молекулах спиртов гидроксил соединен с алифатическим остатком, а в фенолах он связан непосредственно с ароматическим ядром. Несмотря на то, что оба класса соединений характеризуются одинаковой функциональной группой, различия их строения и свойств столь глубоки, что можно найти лишь ограниченное число общих методов синтеза. Поэтому мы рассматриваем методы синтеза спиртов и фенолов раздельно.

Спирты ПОЛУЧЕНИЕ С ПОМОЩЬЮ РЕАКЦИЙ ЗАМЕЩЕНИЯ Прямое замещение атома водорода гидроксилом в молекуле алкана является весьма трудной задачей, поэтому для синтеза спиртов используют реакции замещения гидроксилом некоторых функциональных групп. Так, с помощью реакции гидролиза спирты могут быть получены из сложных эфиров, галогеналканов и др. Гидролиз сложных эфиров используется относительно редко, т.к. сами сложные эфиры чаще синтезируют из спиртов. Реакция гидролиза эфиров карбоновых кислот катализируется как кислотами, так и основаниями. В первом случае она носит обратимый характер, поэтому для получения спирта с хорошим выходом необходимо применять меры, позволяющие сместить равновесие вправо. Удобно, в частности, спирт отгонять из реакционной смеси по мере его образования.

3

R

COOR ' +

⊕

H

H 2O

R' OH + R

COOH

В практике широкое применение находит гидролиз сложных эфиров в присутствии щелочей. Это превращение является необратимым и приводит, как правило, к получению спиртов с высокими выходами. Для проведения реакции рекомендуют применять не менее одного эквивалента щелочи, так как щелочь необратимо связывается образующейся кислотой. Поэтому название “катализ основаниями” представляется весьма условным. Точнее было бы использовать термин “щелочное расщепление”. O R C

+ OH

_ .. O :O:

_ O

R C OH

O R'

OR '

O _

RO

_ O

R C OH

Как правило, гидролиз проводят в воде или органическом растворителе, лучше высококипящем, с добавлением необходимого количества щелочи. Для получения нелетучих спиртов в качестве растворителя могут использоваться низшие спирты (метанол, этанол) в смеси с водой или без нее. O I

CH 2O C

CH 3

N aOH CH 3OH

I

C H 2O H 85 %

Исходными соединениями в синтезах спиртов посредством гидролиза могут служить галогеналканы. RCH 2X

H 2O

RCH 2OH

Это превращение происходит с участием нуклеофила воды или гидроксид-иона и подчиняется закономерностям механизмов реакций нуклеофильного замещения. Способность галогенопроизводных к гидролизу уменьшается в ряду I > Br > Cl , а в зависимости от строения углеводород-

4

ной части легкость гидролиза галогеналканов снижается в последовательности: аллил > бензил > трет-алкил > втор-алкил >первичный алкил > винил Cl

OH

Cl

OH

H 2O

CH 2 Cl

50 оC до образования прозрачного раствора

Cl

CH 2 OH 67 %

Cl

Строение углеводородного радикала в значительной мере определяет механизм, по которому идет замещение. Аллил-, бензил- и третичные алкилгалогениды гидролизуются преимущественно по мономолекулярному механизму. Необходимо учитывать, что промежуточный карбкатион может участвовать в реакции элиминирования, конкурирующей замещению, в результате чего образуются олефины. Если в молекуле субстрата имеется несколько галогенов, то, учитывая различие в их подвижности, замещение можно осуществить избирательно, действуя мягким нуклеофилом (водой, разбавленным основанием). CH 3 C

CH CH 2 Cl

4,2 % N aH CO3

Cl

H 2O 2 час

CH 3 C

CH CH 2 OH

Cl

63 %

При невозможности прямого гидролиза галогена из-за низкой селективности процесса синтез ведут несколько стадий. Сначала замещают галоген действием слабого нуклеофила, например, карбоксилат-иона, затем гидролизуют полученный сложной эфир. R C CH 2 NO2 R Cl

CH 3COOK

R C CH 2 NO2 R OCOCH 3

H 2O

R C CH 2 NO2 R OH

Для получения спиртов в качестве исходных соединений могут быть использованы первичные жирные амины. Превращение их в спирты осу-

5

ществляют действием азотистой кислоты. Амин в этих условиях диазотируется, а образующийся катион диазония по причине высокой неустойчивости тотчас разлагается на молекулу азота и катион карбония. Последний подвергается атаке молекулы воды. R

CH 2 NH 2

+ H ON O

R

⊕ CH 2 N 2 _

N2

⊕ + H OH R CH 2 _ H O⊕ R

CH 2 OH

3

Хорошие выходы спирта получают из алкиламина такого строения, которое исключает возможность изомеризации или превращения в олефин промежуточного карбкатиона. (C 2H 5)2N CH 2

CH 2NH 2

HN O2

(C 2H 5)2N CH 2

CH 2OH 87 %

Карбкатионы могут реагировать с другими нуклеофилами, содержащимися в реакционном растворе в значительных концентрациях. Например, 2-аминометилбензимидазол в результате действия избытка азотистой кислоты на 60 % превращается в 2-бензимидазолнитроловую кислоту, потому что в растворе ощутимо содержание достаточно сильных нуклеофилов - нитрит-анионов, которые образуют промежуточное нитросоединение. Последнее нитрозируется избытком азотистой кислоты по α-углеродному атому и нитрозогруппа перегруппировывается в оксиминогруппу. H

+

NO2

N CH 2NH 2

NO ⊕

HNO2

HNO2 N

OH ⊕ CH 2

+ _

NO2O

NO N CH 2 NO 2

N

N

N

R

R

R

N

NO

N

CH N R

NO2

NO H C

N R

NO 2

6

Диазотирование 2-аминометилпиридина в концентрированной соляной кислоте приводит к образованию 2-хлорометилпиридина с высоким выходом. Это объясняется тем, что в реакционном растворе высока концентрация хлорид-ионов, которые успешно конкурируют с молекулами воды во время атаки карбкатиона. H ON O

N

CH 2NH 2

конц. H Cl

N

CH 2Cl

Очевидно, что при получении спиртов посредством диазотирования первичных алкиламинов следует избегать присутствия в реакционном растворе значительных концентраций мешающих анионов. Реакцию диазотирования применяют также в тех случаях, когда необходимо из циклоалкиламина синтезировать циклоалканол, содержащий большее количество звеньев в кольце (перегруппировка Демьянова). CH 2NH 2

⊕

+ H ON O _

⊕ CH 2

+ H 2O _

OH

N2

H

Экспериментальные факты косвенно доказывают, что причиной перегруппировки с расширением цикла является стремление к образованию более стабильного карбкатиона. Например, из неопентиламина образуется преимущественно третичный спирт 2-метилбутанол-2. CH3 CH2 CH CH2 NH2 CH3

HNO2, H2O

OH CH3 CH2 C

CH3

CH3

7

Гетарилкарбинолы могут быть получены путем введения в гетерокольцо π-дефицитных азотистых гетероциклов гидроксиалкильной группы с помощью реакции свободнорадикального замещения. Это превращение, открытое на примере хинальдина, было позднее распространено на другие азины, а также на бензимидазол и бензотиазол. CH 2OH CH 3OH ,(N H 4)2S2O8

N

кипение 21 час

CH 3

N

CH 3 86 %

Полагают, что в ходе реакции спирт окисляется сульфат-анионрадикалом до углеродцентрированного радикала •СН2ОН, который, обладая нуклеофильным характером, атакует протонированный гетероцикл. Затем при действии окислителя происходит реароматизация катионрадикального σ-комплекса. S 2O 8

2

_

CH 3OH H N + X

_

SO 4

._ _

H SO4

._ 2 SO4 .

CH 2OH H

H .

CH2OH

N +. X

CH2OH H

SO4

._ _

_ H SO

4

N + X X = NH, NR, S

СИНТЕЗ СПИРТОВ В РЕАКЦИЯХ ПРИСОЕДИНЕНИЯ

CH2OH

8

Превращение алкена в спирт осуществляется путем присоединения молекулы воды по двойной связи. Реакцию гидратации проводят в присутствии сильных минеральных кислот, выполняющих роль катализатора. HOH

CH2 CH2

H⊕

CH3 CH2 OH

Превращение представляет собой двухстадийный процесс, на первой стадии которого происходит присоединение протона к одному из атомов углерода олефиновой группы с образованием карбкатиона. В молекулах несимметричных олефинов ориентация присоединения такова, что образуется наиболее стабильный катион (правило Марковникова). R

CH CH 2 +

⊕ H 3O

R

⊕ CH CH 3 +

H 2O

На второй стадии нуклеофильная молекула воды атакует карбкатион и возникающий гидроксоний затем отдает один из протонов нуклеофилу. R

⊕ CH CH 3

:O: H H

R

CH CH 3 :O ⊕ H H

+ H 2O _ H O⊕ 3

R CH CH 3 OH

Гидратацией этиленовых соединений могут быть синтезированы вторичные и третичные спирты. Исключение составляет этилен, присоединение воды к которому приводит к образованию первичного спирта - этанола. В качестве катализатора чаще всего применяют серную, муравьиную, трифторуксусную кислоты, т.к. их анионы вследствие низкой нуклеофильности не могут на второй стадии реакции конкурировать с водой. CH CH COOH NO2

70 % H COOH 100 оC, 3 час

CH 2 CH COOH NO2 OH

83 %

9

Гидратацией олефинов не ограничиваются способы синтеза спиртов, основанные на реакциях присоединения. Широкое применение в качестве источников спиртовых молекул нашли карбонильные соединения и сложные эфиры. Полярность карбонильной группы является причиной легкости присоединения к ней реактивов Гриньяра и органических соединений других металлов (лития, натрия, калия, цинка и др.) а также карбанионов и нуклеофильных молекул. Присоединение реактивов Гриньяра к группе С=О позволяет синтезировать спирты различных классов, что определяется структурой карбонильного соединения. Так, из формальдегида получают первичные спирты, содержащие на один углеродный атом больше, чем металлоорганическое соединение, другие альдегиды превращаются во вторичные спирты, из кетонов образуются третичные. H

H

R MgX

C

O

C

R'

R'

R MgX

C

O H

R' O

R R'

R MgX

C

OH

C

H

R"

R

H

H

OH

" R

OH

C R

Альдегиды, как правило, присоединяют реактив Гриньяра легче, чем кетоны, что объясняют влиянием пространственных факторов. Реакция протекает через тримолекулярное переходное состояние, образованное карбонилом и двумя молекулами магнийорганического соединения. Замечено, что прибавление к реакционному раствору небольших количеств безводного бромида магния повышает выход спирта. Предпола-

10

гают, что бромид магния, будучи более сильной кислотой Льюиса, чем реактив Гриньяра, прочно координируется с карбонильным кислородом и таким образом усиливает поляризацию двойной связи С=О. Связанное с этим увеличение положительного заряда на атоме углерода оксогруппы способствует миграции к нему органического фрагмента реактива Гриньяра. C

O

R

MgX

R C

MgX

O

R

R C O MgX

Mg X

Реакцию проводят, прибавляя карбонильное соединение к раствору реактива Гриньяра, предварительно полученныму из галогенопроизводного и магния в подходящем растворителе. Таковыми являются простые эфиры (диэтиловый, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диметоксиэтан) и углеводороды (бензол, гексан). Введение в реакционную смесь формальдегида нередко бывает сопряжено с трудностями, т.к. он, быстро полимеризуясь, забивает подводящие трубки. Чтобы избежать этого, пользуются одним из технических приемов: вводят в реакцию параформ или метилформиат, или же получают формальдегид непосредственно во время проведения реакции путем нагревания полуформаля циклогексанола (полуацеталя формальдегида с циклогексанолом). M gCl

H CH O (газ)

CH 2OH 69 %

Образующийся в результате присоединения смешанный алкоголят магния рекомендуют гидролизовать, водным раствором хлорида аммония,

11

но не водой, так как она образует трудно растворимые основные соли магния, осадок или суспензия которых можгу затруднить выделение спирта. Для синтеза третичных спиртов удобно вместо кетона вводить во взаимодействие с металлорганическим соединением эфир карбоновой кислоты в количестве 0.5 моль на один моль реактива Гриньяра. Такое соотношение реагентов обусловлено тем, что сначала половина металлоорганического соединения в результате ацилирования эфиром превращается в кетон, который затем присоединяет другую половину реактива Гриньяра, давая искомый спирт.

C 6H 5M gBr

C6H 5COOC2H 5

O C 6H 5 C

C 6H 5

C6H 5MgBr

(C 6H 5)3C

OH

90 %

При планировании синтеза вторичных спиртов следует учитывать, что взаимодействие реагентов, имеющих разветвленный углеродный скелет, может завершаться возникновением не искомого спирта, но продукта восстановления кетона. CH 3

CH 3 CH 3

CH C

CH 3

O

+

CH CH 3

BrM gCH

H 2O

CH 3 CH 3

CH 3 CH CHOH + CH 3 CH CH 2 + M g(OH)Br

CH 3

CH CH 3

Реакция направляется по этому пути в тех случаях, когда в реактиве Гриньяра имеются водороды при β-углеродном атоме, которые в клетке

12

бимолекулярного переходного состояния способны мигрировать в виде гидрид-ионов к карбонильному атому углерода. R

H C O

CH 3

R CH

CH

+

R

CH 3

+

R OM gX

CH 2

CH CH 2

M gX

Альдегиды легко присоединяют также органические соединения цинка. Это свойство используется в реакции Реформатского, посредством которой с хорошими выходами получают β-оксикислоты. O C H

OH

BrCH 2COOC2H 5

CH CH 2COOC 2H 5

Zn (пыль) бензол, эфир

64 %

Реакцию проводят в инертных растворителях - бензоле, толуоле; лучшие выходы получают в смеси бензола с эфиром. Синтез гидроксипроизводных можно осуществить, используя способность полярного карбонила присоединять нуклеофилы: циановодород, бисульфит натрия. C

_ ⊕ .. O : C O ..

.. O ..

CN

_ O C CN .. _ :O .. O

H

⊕

C

CN OH

Присоединение циановодорода приводит к образованию оксинитрилов. Эта реакция лежит в основе циангидринного способа синтеза αоксикислот, которые получают путем гидролиза оксинитрилов. H H

C O

KCN/H 2SO4

CH 2 CN OH

70 %

13

В результате присоединения бисульфита натрия к карбонильной группе образуются натриевые соли α-оксиалкансульфокислот. Они представляют собой малорастворимые соединения, из которых легко вернуть исходный альдегид или кетон. Благодаря этому бисульфитные производные играют важную роль в решении проблем выделения и очистки карбонильных соединений в химическом эксперименте. Na

O

+

C O

S

OH

O

C

H O

SO2ONa

Получение спиртовых молекул из карбонильных соединений можно осуществить путем присоединения к ним карбанионов.

C

O +

_ O CH 2 Y

C

O

_ O

CH 2 Y

Успешное проведение синтеза возможно при соблюдении определенных условий. Во-первых, С-анион должен легко образовываться и быть стабильным; во-вторых, образующийся в результате его присоединения к карбонилу алкоголят-ион должен быть более устойчивым, чем исходный карбанион. Карбанионы образуются тем легче, чем более электроотрицательный заместитель связан с депротонируемой алкильной группой и чем больше возможностей резонансной стабилизации карбаниона заключено в структуре этого заместителя. O CH 3 C H

B HB

: CH 2 C

: O: H

.. :O: CH 2 C H

Удовлетворяющие этим требованиям группы по убыванию стабилизирующей способности можно расположить в ряд

14

NO2 > SO2R > C

O H

O

>C

R

> CN > COOR > C 6H 5

Так, для отрыва протона от алкильного радикала, связанного с нитрогруппой достаточно действия спиртового раствора едкого кали, тогда как ионизация метильной группы толуола требует применения значительно более сильного основания - амида калия. Действительно, нитрометан в присутствии едкого кали количественно присоединяется к альдегидной группе, образуя нитроспирт. O

CH 3N O2

H

K OH (спирт)

C CH 3O

OCH 3

OH CH CH 2NO2 CH 3O

OCH 3

>95 %

Использование в аналогичном превращении вместо нитроалкана альдегидов, имеющих в α-положении атомы водорода, дает возможность получать альдегидо-спирты (альдоли). Эта реакция известна под названием альдольной конденсации. Нитроспирты и альдоли, вследствие склонности к депротонированию α-углеродного атома, легко отщепляют молекулу воды, превращаясь в непредельные соединения. Иногда этот процесс идет самопроизвольно и выделить оксисоединение не удается (особенно это характерно для случаев конденсации ароматических альдегидов). Для предотвращения дегидратации реакцию ведут при низкой температуре (-10...-15 оС). Синтез ацетальдоля ведут, например, при -12 оС, применяя в качестве основания цианид калия. CH 3CHO

+

CH 3CHO

KCN, H 2O _ 12 oC

CH 3CHCH 2CHO OH

40 %

15

β-Арилэтанолы можно синтезировать по Фриделю-Крафтсу действием на ароматический субстрат окисью этилена в присутствии кислот Льюиса. O +

ArH

CH 2 CH 2

ArCH 2CH 2OH

AlCl3

Это превращение нетрудно представить себе как присоединение арена (арила и протона) к эпоксигруппе. Поэтому представляется целесообразным рассмотреть его в настоящем разделе. Роль хлорида алюминия состоит в образовании комплекса с положительно заряженным терминальным атомом углерода за счет раскрытия кольца этиленоксида. O CH 2 CH 2

_ O AlCl3

AlCl3

⊕ O CH 2 CH 2

Этот комплекс как электрофил атакует молекулу арена, а освобождающийся на стадии ароматизации σ-комплекса протон регенерирует молекулу хлорида алюминия.

+

_ O CH 2CH 2O AlCl3

_ O ⊕ CH 2CH 2O AlCl3

H ⊕

CH 2CH 2OH +

AlCl3

Данная реакция используется, например, для β-оксиэтилирования бензола. β-Фенилэтанол образуется с выходом 60 %. Несимметричные эпоксисоединения взаимодействуют с кислотой Льюиса таким образом, что в результате раскрытия оксиридинового кольца

16

образуется более устойчивый комплекс (сравните с Правилом Марковникова). Это и определяет ориентацию присоединения арена. O +

R CH 2 CH 2

AlCl3

_ O ⊕ AlCl3 O CH 2 CH

R

Кроме окиси этилена и ее гомологов в реакцию вступают соединения ряда триметиленоксида. Однако другие циклические эфиры (тетрагидрофуран, тетрагидропиран) использовать не удается. СИНТЕЗЫ СПИРТОВ В РЕАКЦИЯХ ВОССТАНОВЛЕНИЯ И ОКИСЛЕНИЯ Спирты занимают промежуточное положение между алканами и карбонильными соединениями, поэтому логично предположить, что их можно синтезировать как из алканов, так и из оксосоединений и карбоновых кислот. Одним из важных методов получения спиртов является восстановление альдегидов, кетонов и карбоновых кислот или их функциональных производных. Карбоновые кислоты и их эфиры восстанавливают водородом в момент выделения (способ Буво-Блана). Реакцию ведут, внося порциями металлический натрий в кипящий раствор эфира карбоновой кислоты в абсолютном спирте. Этилолеат, например, превращается в олеиновый спирт на 51 %. cis

_

CH 3(CH 2)7CH CH(CH 2)7COOC 2H 5 _

cis CH 3(CH 2)7CH

N a/C2H 5OH

CH(CH 2)7CH 2OH 51 %

17

С целью уменьшения расхода натрия реакцию рекомендуют проводить в бутиловом спирте, который взаимодействует с натрием менее бурно. Способ Буво и Блана, даже усовершенствованный, значительно уступает по удобству более современным путям превращения карбоксила в гидроксил. В настоящее время для восстановления карбонильных и карбоксильных соединений в спирты широкое применение находят комплексные гидриды металлов: борогидрид натрия (NaBH4) и алюмогидрид лития (LiAlH4). 4 R 2CO + LiAlH 4

H 2O

(R 2CHO)4

4 R 2CHOH + LiOH + Al(OH)3

Общепринятым считается следующий механизм: H

H O R

C H

Li AlH4

RCH2

O

O R

C H

O R CH2

O R CH2

H Al Li O

CH2R

R

C

O

H

Li

O O

O C H

O

R CH2

RCH2 R

Li

Al

O

AlH3

O R CH2

CH2R

CH2R

Al Li O

CH2R

H3O

4

RCH2OH

Не исключается вероятность восстановления по другому механизму, согласно которому сначала катион лития координируется с карбонильным кислородом, затем происходит перенос гидрид-йона к электронодефицитному атому углерода карбонильной группы. Освобождающийся при этом гидрид алюминия как кислота Льюиса может вступать в донорноакцепторное взаимодействие с другими молекулами оксосоединения, активируя наряду с ионом лития, карбонил к присоединению гидрида.

18

.. C O ..

⊕ Li

_ O ⊕ .. C O .. : Li + H:AlH 3

_ O .. H 2O O .. :

C

C H

H C

O

+

⊕ C O

AlH 3

OH

_ O AlH 3

Действием алюмогидрида лития восстанавливаются функциональные производные и соли карбоновых кислот, альдегиды и кетоны. К его недостаткам можно отнести то, что из-за высокой активности работать с ним можно лишь в инертных средах, тщательно предохраняя от влаги. OH

O LiAlH 4 Сухой эфир

90 %

Борогидрид натрия является более мягким восстановителем Спирты с его помощью можно получить лишь из карбонильных соединений. Восстановление этим реагентом допустимо вести в спиртовом или даже водном растворе, где он разлагается лишь незначительно. Однако в присутствии кислот Льюиса борогидрид натрия способен в диглиме (диметиловом эфире диэтиленгиколя) восстанавливать также производные карбоновых кислот. Cl

COOC 2H 5

N aBH 4 MgBr 2, диглим

Cl

CH 2OH 91 %

Среди способов восстановления кислородсодержащих функциональных групп с целью получения спиртов своей простотой отличается каталитическое гидрирование. Спектр применяемых катализаторов и условий весьма велик, поэтому мы отметим лишь некоторые. В лабораторных условиях хорошие результаты при восстановлении альдегидов и кетонов полу-

19

чены на таких катализаторах как платиновая чернь, палладий, рутений и родий на угле, никель Ренея с промотирующими добавками (триэтиламин + хлористая платина). HO CHCH 2CH 2CH 3

COCH 2CH 2CH 3 H2 пла тиновая чернь метанол

96 %

Восстановление водородом на катализаторе привлекательно технической простотой выполнения синтеза и легкостью выделения продукта. Следует лишь помнить, что значительное число функциональных групп могут восстанавливаться в тех же или даже более мягких условиях, чем карбонил или карбоксил. Это обстоятельство весьма сильно ограничивает применимость метода. Восстановление оксосоединений в спирты может быть осуществлено с использование органических источников гидрид-ионов (реакция Меервейна-Пондорфа-Верлея и реакция Канниццаро). Первая из них позволяет синтезировать спирты путем восстановления альдегидов и кетонов изопропилатом алюминия. Источником гидридной группы является водород α-углеродного атома изопропилового спирта. В ходе реакции изопропиловый спирт окисляется в ацетон. Считают, что миграция гидрида происходит внутри шестицентрового переходного состояния. H C O

+

C

CH 3

O CH 3 Al[OCH(CH 3)2]2

H

CH 3

C

C

O

O CH 3 Al [OCH(CH 3)2]2

H C O

+

CH 3 C CH 3 O

Al[OCH(CH 3)2]2

Для смещения равновесия вправо ацетон отгоняют из реакционной массы, а из образовавшегося алкоголята алюминия после гидролиза полу-

20

чают продукт восстановления. Можно применять алкоголяты алюминия с другими спиртами, но лучшие результаты получают при использовании вторичных спиртов, поскольку они окисляются легче, чем первичные, и поэтому являются более хорошими донорами гидрид-иона. Al[OCH(CH 3)2]3

CHO

CH 2OH

(CH 3)2CHOH

89 %

Реакция Канниццаро имеет более ограниченное применение. В частности, она не может быть осуществлена с кетонами а также c теми альдегидами, которые содержат атомы водорода в α-положении. Причины этого заключаются в том, что, во-первых, для протекания реакции необходимо наличие водорода при карбонильном атоме углерода, который мигрирует в форме гидрид-иона к карбонильному углероду другой молекулы альдегида; во-вторых, превращение возможно лишь в присутствии сильных оснований, т.е. в условиях, когда альдегиды с незамещенной алкильной группой в α-положении, обычно вступают в реакцию альдольной конденсации. Считают, что реакция состоит из двух последовательных стадий. Сначала к карбонильной группе присоединяется гидроксид-ион, :O : Ar

C H

+

.. : OH ..

.. :O : Ar

C OH H

затем образовавшееся при этом промежуточное соединение отдает гидрид-ион другой молекуле альдегида.

21

.. :O : :O : Ar

C

.. :O : + Ar

Ar

C OH

H

C H +

+H

Ar

:O :

:O: C

C H H

H

H Ar

.. :O :

OH

_ ⊕ H

Ar

C

OH

В результате этого процесса образуется молекула кислоты (окисленный альдегид) и алкоголят-ион (восстановленный альдегид) в эквимолярных количествах. Поскольку алкоголят-ион менее устойчив, чем анион карбоновой кислоты, между ними происходит обмен протоном. В конечном итоге из реакционной массы выпадает осадок соли карбоновой кислоты, а в растворе остается спирт.

CHO

_

OH

COOH

CH 2OH

O

+ OH

OH

OH

94 %

94 %

Часто оказывается невыгодным расходовать на получение спиртового соединения двойное количество альдегида. В этом случае прибегают к перекрестной реакции Канниццаро, вводя в качестве доноров гидридной группы формальдегид. CHO

CH 2OH H CH O, K OH

CH 3

CH 3

90 %

22

Образование спиртовых молекул непосредственно в реакциях окисления углеводородов ограничивается лишь специальными случаями. Более легко получать спирты путем окисления реактивов Гриньяра. Окисление можно

проводить

кислородом

воздуха

или

лучше

трет-

бутилгидропероксидом. Выходы спиртов достигают 90 % и выше. Полагают, что при действии окислителя сначала образуется гидроперекись реактива Гриньяра, затем она реагирует со второй молекулой магнийорганического соединения. При это образуется две молекулы алкоксимагнийгалогенида, который легко гидролизуется, давая спирт. RCH 2M gBr

O2

RCH 2OOM gBr

RCH 2MgBr

2 RCH 2OM gBr H 2O 2 RCH 2OH

ФЕНОЛЫ

Методы получения фенолов основаны, главным образом, на реакциях замещения гидроксилом водорода или функциональных групп в ароматическом кольце а также на некоторых окислительных и восстановительных превращениях. РЕАКЦИИ ипсо-ЗАМЕЩЕНИЯ Значительное число функциональных групп в ароматическом кольце может быть замещено гидроксилом. Наиболее универсальным способом синтеза фенолов этим путем является замещение диазониевой группы, которое в отсутствие восстановителей протекает по мономолекулярному нуклеофильному механизму (SN1). Сначала происходит отщепление диазо-

23

группы в виде молекулы азота, затем возникший катион арилия атакуется молекулой воды и, наконец, образовавшийся катион арилгидроксония отщепляет протон под действием основания. ⊕ N2 _ N 2

⊕

⊕ O

+ H 2O

H + H 2O _

H

H 3O⊕

OH

Как правило, реакцию проводят, постепенно приливая сернокислый раствор соли диазония к кипящему водному раствору серной кислоты. Перед разложением соли диазония рекомендуют удалить из диазораствора избыток азотистой кислоты. Выходы фенолов достаточно высоки, особенно в тех случаях, когда в катионе диазония присутствуют электроноакцепторные заместители. NO 2

NO2

NO2 NH 2

⊕ N2

+ N aN O2 H 2SO4, H 2O

+ H 2O _ ⊕ _ N 2, H O

HSO 4

OH 86 %

орто-Замещенные соли арилдиазония не всегда удается этим путем перевести в фенолы по той причине, что в столь жестких условиях они претерпевают иные превращения. Однако если реакция направляется по свободнорадикальному механизму, диазониевая группа может быть успешно замещена гидроксилом в мягких условиях. В ходе превращения в результате восстановления ионами одновалентной меди катионов диазония и отщепления молекулы азота генерируются арильные радикалы. Их взаимодействие с водой в присутствии одноэлектронного окислителя - ионов меди (II) приводит к образованию фенола. ⊕ ⊕ + Cu ArN 2 _ 2+ N , 2

Cu

Ar

.

2+

+ Cu , H 2O _ Cu , H

ArOH

24

Реакцию ведут при комнатной температуре. Фенолы образуются с хорошими выходами. К недостаткам этой реакции следует отнести применение больших количеств нитрата меди (окислителя) и необходимость использования больших объемов реакционных растворов. В качестве примера можно рассмотреть превращения 2-метил-6-нитрофенил-диазония. Его гидросульфат при нагревании в водной серной кислоте претерпевает преимущественно внутримолекулярное азосочетание в

орто-метильную

группу, превращаясь в 7-нитроиндазол, тогда как тетрафторборнокислая соль в нейтральном водном растворе в присутствии Cu(NO3)2 и Cu2O при комнатной температуре переходит в 2-метил-6-нитрофенол. H O 2N

⊕ N2

N N O2N

H 2O H 2SO 4

OH CH 3

100 оC

H 2O H BF 4

O 2N

Cu(N O 3)2, Cu2O 20 оC

CH 3

80 %

В качестве исходных соединений для синтеза фенолов применяются ароматические галогенопроизводные. Превращение хлорбензола в фенол удается, однако, осуществить лишь в очень жестких условиях. Cl

OH 15% N aOH 380 o C, давл.

Данные эксперимента указывают на то, что при высоких температурах реакция в большой степени идет по ариновому механизму (процесс отщепления-присоединения, т.е Е-А). Например, из пара-хлортолуола образуются равные количества пара- и мета-крезола при конверсии 59 %. Напротив, при более низкой температуре замещение проходит лишь на 12 %, но соотношение изомеров крезола в продукте изменяется в сторону

25

увеличения пара-изомера. Это объясняют тем, что со снижением температуры увеличивается удельный вес нуклеофильного замещения по механизму SN2-аром. (процесс присоединения-отщепления, т.е. А-Е) по сравнению с ариновым механизмом (Е-А-процессом). CH 3 CH 3

CH 3

CH 3 +

N aOH

HO

CH 3

OH

Cl

Cl

OH 340 оC

50 %

50 %

250 оC

85 %

15 %

Реакция с участием промежуточного дегидробензола подавляется соединениями меди, которые, благодаря способности к образованию

π-

комплексов с ароматическим кольцом, активируют его к восприятию нуклеофильной атаки и тем самым ускоряют нуклеофильное замещение галогена. δ+

Cu

δ

_

Таким образом, применение солей меди в синтезе фенолов позволяет проводить реакцию в более мягких условиях, а также предотвращает образование побочных продуктов. В присутствии меди и ее соединений проводят,

например,

синтез

пространственно

затрудненного

триметилфенола (мезитола) из бромомезитилена с хорошим выходом.

2,3,5-

26

Br

OH

CH 3

CH 3

CH 3

N aOH /H 2O

CH 3

Cu2O, Cu (порошок) 275 о C, 3 час (автоклав)

CH 3

CH 3

82 %

Более эффективная активация галогенов к нуклеофильному замещению наблюдается при введении в ароматическое кольцо галогенаренов электроноакцепторных заместителей. Наибольший эффект достигается тогда, когда заместители располагаются в орто- и/или пара-положениях, где они обладают способностью к резонансной стабилизации анионного σкомплекса: Cl OH

Cl

_O

OH

OH Cl

_ O

⊕ _ _ O N O O O

NO2

NO2

Накопление в молекуле электроноакцепторных групп облегчает гидролитическое замещение галогена и делает его возможным даже в отсутствие щелочей. Так, пентацианохлорбензол превращается в фенол уже при нагревании в водном диоксане. Cl NC

OH CN

NC

CN CN

H 2O диоксан, 100 oС

NC

CN

NC

CN CN

85 %

Одним из старых и хорошо изученных способов получения фенолов является реакция щелочного плавления, которую проводят путем нагрева-

27

ния аренсульфонатов щелочных металлов с едкими щелочами при 200-300 о

С. С помощью изотопной метки установлено, что гидроксил вступает в то

же, положение, из которого уходит сульфогруппа. Это означает, что в данном случае реакция идет по нуклеофильному пути (процесс А-Е) и ариновый механизм (процесс Е-А) не реализуется. CH 3

SO3Na

N aOH , K OH 300 o C

CH 3

OH 70 %

Гидролитическое замещение сульфогруппы в ряду бензола происходит труднее, чем в производных нафталинового ряда. В результате реакции образуется легко окисляющийся фенолят-ион, поэтому реакционную смесь следует защищать от кислорода воздуха. Свободный фенол из фенолята выделяют подкислением реакционного раствора. Для этой цели достаточно через реакционную массу пропустить ток углекислого газа или прибавить раствор минеральной кислоты до полного выпадения кристаллов фенола. В ряду π-дефицитных азагетероциклов сульфогруппа замещается гидроксилом значительно легче. При кипячении в водном растворе в присутствии кислот или щелочей 2-пиримидинсульфокислота, например, переходит в 2-гидроксипиримидин, который существует в более устойчивой форме пиримидона-2. H 2O

N N

SO3H

N

N N

OH

N

O

H

Этим путем могут быть получены 2- и 4-пиримидоны, бензотиазолоны, бензимидазолоны и др.

28

Источником фенолов могут служить активированные нитроарены. В этих соединениях нитрогруппа, находящаяся под влиянием электроноакцепторных заместителей, легко замещается гидроксилом, например: NO2 NO2

NO2

N aOH H 2O, кипение

OH

Для получения фенолов используется реакция гидролиза ариламинов. Это обратимое превращение может протекать в кислой или в щелочной среде. Предполагают, что первичные ариламины, обладающие способностью к амин-иминной таутомерии, в иминоформе присоединяют молекулу воды по двойной связи C=N. После этого происходит отщепление молекулы аммиака. NH 2

NH

_ O

NH ⊕

H 2N

OH

OH

HOH

_ H

H

H

H

H

NH 3

H

Аминопроизводные бензола из-за слишком низкой концентрации иминоформы гидролизуются трудно. Например, гидролиз анилина удается провести лишь при 280 оС в течение 25 часов в 41 %-ной фосфорной кислоте с выходом фенола 77 %. Напротив, в ряду нафталина реакция идет значительно легче. С целью ускорения гидролиза нафтиламинов в качестве катализатора применяют гидросульфит натрия (реакция Бухерера). Каталитическое действие NaHSO3 основано на том, что, присоединяясь к молекуле нафталина, он нарушает ароматичность одного из колец. Это облегчает образование иминоформы, которая является субстратом на первой стадии гидролиза.

29

NH 2

NH

H H

N aH SO 3

H

H

SO 3Na H

Применение катализатора дает возможность получать нафтолы простым кипячением нафтиламинов в водном растворе бисульфита натрия, тогда как в кислой среде α-нафтол образуется лишь при нагревании αнафтиламина при 200 оС. ЗАМЕЩЕНИЕ ВОДОРОДА Для получения фенолов гидроксил может быть введен в ароматическое ядро не только в ходе таких реакций, в которых он участвует как нуклеофил, но и в менее характерном для него качестве электрофильного реагента. Кислоты Льюиса, в том числе протон в сильнокислой среде, связываясь с одним из атомов кислорода молекулы пероксидов, превращают их в катионы оксония. R

R

O

O

O

O

R'

R'

H

⊕

R

AlCl3

' ⊕ R O O H R

δ+ R O O

'

δ− AlCl3

Последние реагируют с ароматическим соединением как электрофилы, в результате чего образуются фенолы. Для проведения электрофильного гидроксилирования применяют различные комбинации перекисей и катализаторов: 90%-ный пероксид водорода с AlCl3, трифторпероксиуксусная кислота с BF3, пероксифосфорная кислота с концентрированной серной кислотой.

30

Так, 90%-ная перекись водорода с двумя эквивалентами хлорида алюминия реагирует с избытком анизола, давая изомерные метоксифенолы с суммарным выходом 70 %. OCH 3

OCH 3

OCH 3

OCH 3 OH

1 экв. 90 % H 2O2

+

+

2 экв. AlCl3 0... 5 oC

OH 44 %

OH

1%

55 %

Использование пероксида водорода в суперкислой среде для гидроксилирования ариламинов и фенолов нередко приводит к образованию значительных количеств продукта замещения в мета-положении, поскольку амино- и оксигруппы в этих условиях подвергаются частичному протонированию и в реакционной смеси содержатся ощутимые концентрации ониевых форм субстратов. Например, из N,N-диметиланилина в результате действия 90%-ной перекиси водорода при низкой температуре в среде HFSbF6

получают

с

суммарным

выходом

84

%

смесь

N,N-

диметиламинофенолов, в которой доля мета-изомера наибольшая. CH 3 CH 3

CH 3 CH 3

CH 3 CH 3

CH 3 CH 3

N

N

N

N

OH

90 % H 2O2 H F / SbF 6 _ 20 o C

+

+

OH 17 %

52 %

OH 31 %

Более избирательно идет окислительное гидроксилирование ариламинов и фенолов в щелочной среде при действии солей надсерной кислоты. Ранее существовало мнение, что реакция идет по свободнорадикальному механизму, где в качестве радикальных частиц участвуют сульфат-

31

анион-радикал. В настоящее время предложен гетеролитический механизм, который можно изобразить схемой: H O

H

SO4

2

O

_

O

O O

SO 3

SO 3

O 3S

HO

H 2O

O SO 3

HO

OH

H SO4

Так, фенол переводится в гидрохинон в 10%-ном растворе едкого натра персульфатом калия при 20 оС (реакция Эльбса). OH

OH K 2S2O8 10 % NaOH 20 оC

OH

В аналогичных условиях можно превратить ариламины в ортоаминофенолы (реакция Бойленда-Симса). CH 3 CH 3

CH 3 CH 3

N

N K 2S2O8/N aOH

OH

20 о C, 8 час 40 %

Реакция окислительного гидроксилирования применима в ряду πдефицитных азагетероциклов.

32

K 2S2O8

N

O

10% NaOH

HO

N

H

H

O 42%

Для получения фенолов могут быть использованы реакции, основанные на взаимодействии аренов с гидроксильными радикалами, которые генерируют путем одноэлектронного восстановления пероксида водорода ионами переходных металлов (Ti3+, Cu+). Весьма часто используется комбинация H2O2 - Fe2+ (реактив Фентона). Двухзарядный катион железа отдает один электрон молекуле пероксида, при этом генерируется гидроксильный радикал. H

O

O

H

+

Fe

2+

HO

.

_ 3+ + HO O + F e

В результате радикальной атаки ароматического ядра гидроксилом возникает резонансно стабилизированный гидроксиарильный радикал, который после одноэлектронного окисления и депротонирования превращается в фенол.

H

.

OH

H

OH

H H .

. H

OH

. H

H

OH

OH ... ⊕ H

_ ⊕ H

_

_ eO

OH

33

Свободнорадикальные превращения, из-за низкой полярности реагирующих частиц, характеризуются, как правило, низкой избирательностью. Тем не менее, радикал гидроксила, как и другие радикалы, имеющие неспаренный электрон на гетероатоме, проявляет по отношению к углероду электрофильный характер. По этой причине электроноакцепторные заместители в субстрате затрудняют гидроксилирование и повышают выход мета-изомера. Электронодонорные группы оказывают противоположное влияние. Это подтверждается тем фактом, что соотношение орто-, мета- и пара-изомеров нитрофенола, выделяемых при гидроксилировании нитробензола составляет 27:23:50, тогда как изомерные крезолы получают из толуола с соотношением 71:5: 24. Наряду с рассмотренными выше реакциями радикального и электрофильного замещения водорода гидроксильной группой, следует обсудить также метод синтеза фенолов, основанный на реакциях нуклеофильного дегидро-гидроксилирования. Гидроксипроизводные π-дефицитных азотистых гетероциклов могут быть синтезированы путем сплавления их с безводным едким кали (превращение, аналогичное аминированию по Чичибабину). Реакция протекает с выделением водорода. Гидроксил вступает в α-положение к атому азота пиридинового типа. Считают, что сначала гидроксид-ион присоединяется к углеродному атому α-положения гетерокольца, образуя резонансно стабилизированный анион. OH

N ..

H_ ..O OH

_ O .. _ N O ..

OH H

N ..

H

H _ .. O OH N ..

H

34

Затем катион калия отрывает гидрид-ион от α-углеродного атома, что сопровождается ароматизацией системы и возникновением молекул гидроксигетарена и гидрида калия, которые взаимодействуют между собой с выделением водорода и образованием калиевой соли оксисоединения. После подкисления выделяют продукт гидроксилирования, который существует в более устойчивой таутомерной форме оксосоединения.

.. _ N O ..

⊕ K

OH

N ..

H

N ..

H 2O/H ⊕

KH

OH

N ..

OH

N

O

_ O

O

H

Для достижения высоких выходов рекомендуют подготовить щелочь, прокалив ее до полного обезвоживания. Таким путем получают 2хинолоны, 2-изохинолоны, 1-метилбензимидазолон-2 и др. Описаны случаи гидроксилирования ароматических соединений с пониженной электронной плотностью. Для связывания выделяющегося гидрида применяют кислород воздуха. Например, нитробензол в результате взаимодействия с едким кали и кислородом воздуха в диметоксиэтане при 70 оС переходит в смесь изомерных орто- и пара-нитрофенолов в соотношении 95 : 5 % при общем выходе 90-95 % РЕАКЦИИ ОКИСЛЕНИЯ И ВОССТАНОВЛЕНИЯ Прямое окислительное гидроксилирование ароматических соединений не всегда оказывается эффективным способом получения фенолов. Иногда удобнее синтезировать фенол окислением металлоорганических соединений. Как правило, применяют реактивы Гриньяра. Их окисление

35

ведут либо кислородом воздуха, либо, что более удобно, действием органических гидропероксидов. Считают, что молекула кислорода, представляющая собой бирадикал, внедряется в связь C-Mg. В результате этого образуется пероксид, который далее реагирует с избытком магнийорганического соединения, давая две молекулы смешанного фенолята магния. Фенол выделяют путем гидролиза.

. M gBr

O O

MgBr

. O OM gBr

OM gBr

2

H 2O

OH

Фенол из фенилмагнийбромида и гидроперекиси трет-бутила образуется с выходом 80 %. трет-Бутилгидропероксид предварительно превращают в смешанную магниевую соль действием этилмагнийбромида. CH 3

CH 3

CH 3 C O OH + C 2H 5M gBr CH 3

CH 3 C O OM gBr + C 2H 6 CH 3

M gBr

OM gBr CH 3

CH 3

+ CH 3 C O OM gBr

+ CH 3 C O M gBr

CH 3

CH 3

В качестве исходных соединений для получения фенолов методом восстановления используют хиноны. Электроноакцепторные заместители, повышают окислительно-восстановительный потенциал хинонов и, следовательно, облегчают их восстановление до гидрохинонов. Реакцию можно осуществить, действуя на хиноны различными восстановителями: водоро-

36

дом на никеле Ренея, борогидридом натрия в диглиме (диметиловом эфире диэтиленгликоля), хлоридом олова (II) в соляной кислоте, цинком в уксусной кислоте, дитионитом натрия. OH

O OH

OH

N a 2S2O 4/H 2O (C2H 5)2O

OH

O

93 %

Следует учитывать высокую восприимчивость фенолов к действию кислорода и других окислителей, поэтому выделение полиоксиаренов рекомендуется проводить в инертной атмосфере. Ненасыщенные полициклические дикетоны могут служить источником получения ароматических монооксипроизводных. С этой целью на дикетнон действуют реактивом Гриньяра, взятым в количестве не более 1.25 эквивалента, и затем выделенный кетоспирт подвергают дегидратации путем нагревания в среде сильной минеральной кислоты. Так, из 1,1а,4,4атетрагидро-9,10-антрахинона

получают

10-окси-9-метил-1,4-

дигидроантрацен. O

OH

CH3 CH3MgI

конц.HCl N2, 60 оC, 30 мин

O

O CH3

OH

83

%

37

Из-за высокой лабильности фенолов для проведения химических превращений нередко бывает необходимо блокировать в них гидроксигруппу на время реакции. Этот прием называется “защита фенольного гидроксила”. Он состоит в том, что на место гидроксильного водорода вводят заместитель, который устойчив к действию предполагаемых реагентов и может быть селективно и легко удален на последней ступени синтеза. В качестве таких заместителей, их называют защитными группами, используют алкилы, арилы, ацилы. Удаление защитной группы приводит к получению фенола. Например, анизол при действии йодоводородной кислоты превращается в фенол. Вероятно, это происходит по причине того, что сильная кислота протонирует метоксигруппу и затем следует нуклеофильная атака йодид-иона на положительно заряженный метильный атом углерода, в результате которой возникают фенол и йодметан. .. O ..

CH 3

H

H⊕

O ..

⊕

+I

_ O

CH 3 _ CH 3I

OH

Удаление защитной метильной группы проводится не только при протонном катализе, но могут применяться и другие кислоты Льюиса; в некоторых случаях положительный результат дает использование каталитического гидрирования. Бензилфениловые эфиры, например, легко расщепляются путем гидрогенолиза водородом на никеле Ренея. O CH 2Ph

OH H2 никель Ренея

Из диариловых эфиров фенолы получают реакцией восстановительного расщепления, которая состоит в нагревании эфира с избытком металлического натрия в пиридиновом растворе.

38

O

2-3 г-ат. Na

OH +

C5H 5N ,кипение 6 час 90 %

Образование фенолов из их эфиров наблюдается также в ходе некоторых перегруппировок (Фриса, Клайзена), однако, наряду с фенольным гидроксилом в ароматическом ядре появляются другие функциональные группы. Эти превращения целесообразнее рассматривать в соответствующих разделах курса. ЛИТЕРАТУРА 1.Бюлер К., Пирсон Д. //Органические синтезы.-М.: Мир, 1973.-Ч.1.С. 201-324. 2.Вейганд-Хильгетаг. //Методы эксперимента в органической химии.- М.: Химия, 1969.-С. 83-86, 285-286, 314, 319-322, 287, 361-363, 717, 782-784. 3.Общая органическая химия. - М.: Химия, 1982. - Т.2. - С. 24-58, 123-132, 190-205. 4.Горелик М.В., Эфрос Л.С. Основы химии и технологии ароматических соединений.- М.: Химия, 1992. 5.Агрономов А.Е. Избранные главы органической химии.- М.: Химия, 1990.-560с. 6.Марч Дж. Органическая химия.-М.: Мир, -1988.-Т.1-4. 7.Buratti W.et al. // Tetrahedron.-1970.-V.27.-P.3655.