Принципы органического синтеза

PRINCIPLES OF ORGANIC SYNTHESIS R. R. KOSTIKOV

ПРИНЦИПЫ ОРГАНИЧЕСКОГО СИНТЕЗА ê. ê. äéëíàäéÇ

Main principles of modern organic synthesis are stated: synthesis planning, modification of functional groups and construction of molecule’s skeleton. Issues of selectivity (regio- and stereoselectivity) reactions, as well as protections of functional groups are also considered. àÁÎÓÊÂÌ˚ ÓÒÌÓ‚Ì˚ ÔË̈ËÔ˚ ÒÓ‚ÂÏÂÌÌÓ„Ó Ó„‡Ì˘ÂÒÍÓ„Ó ÒËÌÚÂÁ‡: Ô·ÌËÓ‚‡ÌË ÒËÌÚÂÁ‡, ÏÓ‰ËÙË͇ˆËfl ÙÛÌ͈ËÓ̇θÌ˚ı „ÛÔÔ Ë ÔÓÒÚÓÂÌË ÓÒÚÓ‚‡ ÏÓÎÂÍÛÎ˚. ê‡ÒÒÏÓÚÂÌ˚ Ú‡ÍÊ ‚ÓÔÓÒ˚ ËÁ·Ë‡ÚÂθÌÓÒÚË („ËÓ- Ë ÒÚÂÂÓÒÂÎÂÍÚË‚ÌÓÒÚ¸) ‡͈ËÈ, ‡ Ú‡ÍÊ Á‡˘ËÚ˚ ÙÛÌ͈ËÓ̇θÌ˚ı „ÛÔÔ.

ë‡ÌÍÚ-èÂÚÂ·Û„ÒÍËÈ „ÓÒÛ‰‡ÒÚ‚ÂÌÌ˚È ÛÌË‚ÂÒËÚÂÚ

Химия создала свой предмет. Эта творческая способность, подобная искусству, коренным образом отличает химию от остальных естественных и гуманитарных наук. М. Бертло

ÇÇÖÑÖçàÖ

Развитие органической химии в историческом плане проходило эмпирический, структурный и синтетический этапы. На первом накапливались фактические данные о свойствах соединений, на втором происходили переосмысление этих данных и формирование определенных теоретических представлений о связи свойств с особенностями структуры соединений. Проверка теоретических выводов завершалась органическим синтезом. Целью синтеза новых соединений могут быть получение веществ с ценными физическими, химическими и биологическими свойствами или проверка предсказаний теории. Нередко его используют для доказательства строения соединений в тех случаях, когда для этого недостаточно физических методов. Синтез соединения начинается с составления плана его получения: определения исходных веществ, последовательности реакций и условий проведения экспериментов. Каждое соединение можно получить из различных исходных веществ и разными путями. Эти пути могут различаться между собой числом стадий, выходом продукта на каждой стадии, доступностью реагентов и другими характеристиками процесса. Обычно более предпочтительным считается короткий путь, так как он дает наибольший выход целевого продукта.

© äÓÒÚËÍÓ‚ ê.ê., 1999

éëíéÇ åéãÖäìãõ

В структурном плане органическая молекула разделяется на две части: углеродный остов молекулы и функциональные группы. Анализируя целевую органическую молекулу, синтетик-органик выделяет в ней наиболее существенные части, которые необходимо создать. При этом, как правило, наиболее трудна задача построения остова молекулы. Для химических функций известно большое количество разнообразных методов их взаимных переходов, при которых углеродный остов молекулы не затрагивается. Остов молекулы может быть циклическим или ациклическим (нециклическим), иметь линейную

äéëíàäéÇ ê.ê. èêàçñàèõ éêÉÄçàóÖëäéÉé ëàçíÖáÄ

19

или разветвленную структуру. Если в молекуле присутствуют цикл и при нем ациклическая группа, то остов может включать обе части или в зависимости от сложности каждой части одну из них. Остов молекулы обычно включает наиболее сложный участок углеродной цепи (цикл, точки ветвления, функциональные группы). Иногда некоторые фрагменты, содержащие углерод (циано, карбоксильная, алкоксильная группы), не включают в остов, поскольку они могут рассматриваться в качестве функций и создаются в молекуле специальными методами. В то же время в остов можно включить гетероатом (азот, кислород), например в случае гетероциклов. Примеры выделения остова в молекуле и построения этого остова даны ниже (циклооктатетраен, витамин А, триастеран, кубан). ïàåàóÖëäàÖ îìçäñàà à àï åéÑàîàäÄñàü

Большинство химических функций содержат гетероатомы и классифицируются в зависимости от природы и числа гетероатомов и числа связей между атомом углерода и гетероатомом. Особую группу функций составляют кратные связи углерод–углерод.

Замена хлора на аминогруппу происходит при нагревании хлоруксусной кислоты с водным аммиаком, при этом получается аминоуксусная кислота: ClCH2CO2H + NH4OH +

+

[ H 3 NCH 2 CO −2 NH 4 ]Cl −

Для замещения гидроксильной группы в спиртах на галоген и другие группы применяют катализ кислотами. Так, трет-бутилхлорид получается при смешении трет-бутилового спирта с концентрированной соляной кислотой: H+

(CH3)3COH + HCl Cl−

−δ

C – электрофил

−δ

+δ

C Li

C – нуклеофил

Сложные одновалентные функции содержат несколько атомов и разделяются на две группы: функции, содержащие атом водорода при гетероатоме (OH, NH, SH), и безводородные функции (NO, NO2 , N3). Целесообразность выделения первой группы функций вызвана тем, что во многих химических реакциях связь водород–гетероатом оказывается наиболее активной. Сложные одновалентные функции в алифатическом ряду получаются из алкилгалогенидов в результате реакции замещения галогена анионом или нейтральным нуклеофилом (HY). Например, 1-нитрогексан получается из 1-бромгексана и нитрита натрия: CH3(CH2)4CH2Br + NaNO2 CH3(CH2)4CH2NO2 + NaBr

20

Cl−

В ряду ароматических соединений одновалентные функции получаются при галогенировании, нитровании, сульфировании (реакции электрофильного замещения) или из ароматических аминов действием азотистой кислоты и деазотированием промежуточного диазосоединения:

PhNH2

HONO

Y−

[PhN2]+X−

PhY

CuX

Первая группа – простые функции: атомы галогена или одновалентного металла. Характерной особенностью этих функций является их способность вступать в реакции замещения. Поскольку поляризация связей углерод–галоген и углерод–металл противоположны, то и в реакциях они выступают в качестве реагентов различной полярности: +δ

+

[ ( CH 3 ) 3 COH 2 ]

(CH3)3CCl + H2O

é‰ÌÓ‚‡ÎÂÌÚÌ˚ ÙÛÌ͈ËË

C Br

H2NCH2CO2H

PhX Y = I, OH, OR' X = Cl, Br, NO2 Важными в синтетическом отношении являются переходы между галогенопроизводными и металлорганическими соединениями, поскольку при этом атом углерода меняет полярность, а потому может вступать в различные типы превращений. Металлорганические соединения RM (M = Li, Na, Mg, Zn) получаются при взаимодействии галогенопроизводных с металлом. При реакции металлорганических соединений с галогенами вновь образуются галогенопроизводные, а при действии воды или спиртов образуются углеводороды: (CH3)3CCH2Cl + Li I2

C2H5Br + Mg

(CH3)3CCH2Li

I2

(CH3)3CCH2I, C2H5MgBr

H2O

CH3CH3

Галогенопроизводные и спирты получают также из алкенов путем присоединения галогеноводородов или воды. В последнем случае реакция катализируется сильной минеральной кислотой: RCH=CH2 + HX

RCHXCH3

X = Cl, Br, OH

ëéêéëéÇëäàâ éÅêÄáéÇÄíÖãúçõâ ÜìêçÄã, ‹1, 1999

Ñ‚Ûı‚‡ÎÂÌÚÌ˚ ÙÛÌ͈ËË

èãÄçàêéÇÄçàÖ ëàçíÖáÄ éêÉÄçàóÖëäéâ åéãÖäìãõ

Двухвалентные функции включают две связи углерод–гетероатом или содержат одну кратную связь углерод–гетероатом. Наиболее известной функцией этого типа является карбонильная группа в кетонах и альдегидах.

Ph

Me

R''OH

O PCl5

Ph

Me

Ph

Me

HO

OR''

R''O

OR''

Ph

Me

R''OH, H+

H2NR''

H2O

Ph

Me

Ph

Me

Cl

Cl

HO

NHR''

−H2O

NR''

Взаимные переходы между двухвалентными функциями показаны на примере ацетофенона. Из кетонов или альдегидов и спиртов в кислой среде получаются ацетали R2C(OR')2 . При действии пентахлорида фосфора происходит замена кислорода на два атома хлора. Обратная реакция происходит при гидролизе. Взаимодействие карбонильных соединений с анилином, гидразином (NH2NH2) или гидроксиламином (NH2OH) приводит к соединениям с C=N-связью.

План синтеза соединения можно представить схемой, иногда называемой деревом синтеза. Для его построения можно использовать два пути: 1) синтетический, то есть соответствующий переходу от исходных соединений к целевой молекуле; 2) ретросинтетический, направленный противоположно реальному синтезу от целевой молекулы к исходным веществам. Иллюстрацией синтетического пути может служить синтез циклооктатетраена C8H8 , осуществленный Вильштеттером1 в 1911 году из природного алкалоида псевдопелетьерина в десять стадий по приведенной ниже схеме:

O Me

3

[O]

RR'C=O

LiAlH4

Me

Трехвалентные функции разделяются на три группы: 1) функции с тремя простыми связями углерод-гетероатом [CCl3, C(OR')3]; 2) функции, содержащие одну двойную и одну простую связь углерод–гетероатом (карбоновые кислоты и их производные); 3) функции с тройной связью углерод–гетероатом (цианогруппа). Карбоновые кислоты образуются при гидролизе трихлорметилалканов. Из кислот получают сложные эфиры, хлорангидриды, амиды и нитрилы. Гидролиз этих производных дает кислоты:

RCCl3

H2O

O R C

R'OH, H+

OH

O R C OR'

R'OH

SOCl2

NH3

O R C Cl

NH3

O R C

P2O5

2

N

Me

N

Me2N

+

N I−

4

5, 6 7

Me 8

Me2N

Br

9, 10

NMe2

RR'CHOH

íÂı‚‡ÎÂÌÚÌ˚ ÙÛÌ͈ËË

Me

Br

Двухвалентные функции получаются из одновалентных при окислении. Соответственно обратный переход происходит под действием восстановителя: RR'CHOH

OH 1

N

Поскольку в исходной молекуле уже существовал восьмичленный цикл, то необходимо было удалить мостик с атомом азота и ввести в цикл четыре двойные связи. Для этой цели были использованы следующие методы: гидрирование (1), дегидратация (2), образование четвертичных аммониевых солей и их расщепление, приводящее к расщеплению связи C–N или образованию С=С-связи (3–6, 9, 10), бромирование (7) и замещение брома на диметиламиногруппу (8). Ретросинтетический путь более перспективен, поскольку дает возможность прийти к нескольким исходным соединениям и тем самым увеличивает выбор путей синтеза. Построение дерева синтеза осуществляется по стадиям, называемым трансформациями. Трансформация – переход от соединения к ближайшему предшественнику, который используется в качестве исходного соединения в реальном синтетическом процессе: 1

R C N

NH2

äéëíàäéÇ ê.ê. èêàçñàèõ éêÉÄçàóÖëäéÉé ëàçíÖáÄ

Рихард Мартин Вильштеттер (1872–1942) – профессор Мюнхенского университета, синтезировал циклобутан и алкалоиды. Нобелевская премия 1915 года.

21

тельный заряд, с молекулой реагента, содержащего противоположно заряженный атом углерода. Эти реакции формально являются процессами взаимодействия нуклео- и электрофильного синтонов.

CH2OH Витамин A CH 3CO 2H, H +

OH

Рассмотрим образование С–С-связи в реакции Вюрца–Фиттига1, обозначенной номером 1 в табл. 1.

CH2OH

В данной реакции алкил- или арилгалогенид (электрофильный синтон) реагирует с металлорганическим соединением (нуклеофильный синтон), получающимся из галогенопроизводного и натрия. Эта реакция была использована для синтеза антрацена из орто-бромбензилбромида (1881 год):

LiAlH4

OH OH

CH2Br

C 2H5MgBr

OH

В табл. 1 указаны основные типы гетеролитических реакций (1–16), проходящих с участием электро- и нуклеофильных синтонов.

KOH

HC CH

O CH 3I

O O

O

KOH

CH3CHO

На схеме синтеза витамина А двойными стрелками показаны трансформации, а цветом выделены изменяющиеся при этом связи. Фрагменты остова в целевой молекуле, которые создаются в результате синтеза и присутствуют в реагенте, носят название синтона. Реальный реагент, который содержит синтон, называется его синтетическим эквивалентом. äãÄëëàîàäÄñàü êÖÄäñàâ, èêàÇéÑüôàï ä èéëíêéÖçàû éëíéÇÄ åéãÖäìãõ

Для упрощения планирования синтеза остова молекулы реакции разделены на три основные группы: 1) конструктивные реакции, приводящие к созданию связей углерод–углерод; 2) деструктивные реакции разрушения связей углерод–углерод; 3) процессы изомеризации остова молекулы, в которых одновременно разрушаются и образуются связи остова. Образование одной связи углерод–углерод может происходить по гомолитическому (радикальному) или гетеролитическому (ионному) механизму. По гомолитическому пути связи образуются при димеризации радикалов или присоединении радикала к кратной связи углерод–углерод. Так, например, происходит радикальная полимеризация ненасыщенных соединений. Гетеролитическое образование связи углерод– углерод можно рассматривать как взаимодействие углерода, несущего положительный или отрица-

22

[O]

Br O

O

Na

(2). При присоединении металлорганического реагента (нуклеофильный синтон) к С=С-связи (электрофильный синтон) также образуется С–Ссвязь. Так, из трет-бутиллития и этилена получается неогексан: (CH3)3CLi + H2C=CH2 (CH3)3C–CH2–CH2Li H+

H+

(CH3)3C–CH2–CH3

(3, 4) Взаимодействие магнийорганических соединений (RMgX – реактив Гриньяра2 с альдегидами, кетонами и производными карбоновых кислот широко применяется для получения спиртов:

RR'C O + R''MgX R R' C OMgX R''

R H2 O

R' C OH R''

(5) Реакция цианид или ацетиленид анионов с галогеналкилами приводит соответственно к нитрилам кислот или ацетиленам. Так, из ацетилена, алкилгалогенидов и натрия или амида натрия в 1 Шарль Адольф Вюрц (1817–1884) – профессор Парижского университета, разработал метод получения насыщенных углеводородов из галогеналканов и натрия, синтезировал этиленгликоль. Рудольф Фиттиг (1835–1910) – профессор Страсбургского университета, предложил синтез алкилбензолов взаимодействием смеси арил- и алкилгалогенидов с натрием. 2 Франсуа Огюст Виктор Гриньяр (1871–1935) – профессор университета Нанси (Франция). Впервые получил магнийорганические соединения и использовал их для синтеза спиртов, кетонов, карбоновых кислот, углеводородов. Нобелевская премия 1912 года.

ëéêéëéÇëäàâ éÅêÄáéÇÄíÖãúçõâ ÜìêçÄã, ‹1, 1999

Таблица 1. Типы гетеролитических конструктивных реакций Электрофильный синтон Нуклеофильный синтон

C X

C O

C C W

C O

Y

X = Cl, Br

W = CN, CO2R

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

C M

Y = Cl, OR, OCOR'

M = Li, MgX

Z C− Z = N, RC

C− W

жидком аммиаке получаются одно- и двузамещенные ацетилены: HC≡CH

Na NH3

HC≡CNa

C2H5Br

NaNH2 , RX

HC≡CC2H5

CH3 C CN OH

HCN

(CH3)2C=O

C 2H 2 KOH

OH

(9–12) При действии оснований на соединения R2CHW, где W – электроноакцепторная группа (CN, CO2R, NO2), образуется карбанион. Последний вступает в реакцию с различными электрофильными синтонами. Для построения остова молекулы широко используются альдольная и кротоновая конденсации (11). Из ацетона в присутствии гидроксида бария получается кетоспирт (альдоль), который в кислой среде дает непредельный кетон. При конденсации ацетона в кислой среде получаются продукты тримеризации – диеновый кетон или 1,3,5-триметилбензол (1867 год): 1

Алексей Евграфович Фаворский (1860–1945) – академик, профессор Петербургского университета, открыл изомеризацию ацетиленов в аллены.

äéëíàäéÇ ê.ê. èêàçñàèõ éêÉÄçàóÖëäéÉé ëàçíÖáÄ

CH3 CH3 O

CH3

−H2O

H3C

CH3

H3C

O

CH3

CH3

HCl

O CH3

H2SO4

H3C

CH3

В другом примере альдольная конденсация муравьиного и уксусного альдегидов приводит к образованию альдегидоспирта, который в присутствии избытка муравьиного альдегида восстанавливается до четырехатомного спирта – пентаэритрита. Далее из него был получен спиропентан:

CH3 CH3 C C CH

H3C

Ba(OH)2

O

OH H+

RC≡CC2H5

CH3

CH3 C CH2 C

NaNH2 , RX

(6–8) Цианид и ацетиленид анионы присоединяются к поляризованной двойной связи с образованием новой связи С–С. Так, из альдегидов или кетонов и синильной кислоты в присутствии основания получаются нитрилы оксикислот (7). А.Е. Фаворский1 нашел, что ацетон в присутствии порошка гидроксида калия дает ацетиленовый спирт, который нашел применение в синтезе изопрена:

CH3

CH3

CH3CH O + CH2O

Ca(OH)2

CH2OH HOCH2 C CH O CH2OH

CH 2O, Ca(OH)2

CH2OH HOCH2 C CH2OH CH2OH

CH2Br PBr3

BrCH2 C CH2Br

Zn

CH2Br

Пентаэритрит

В нижнем ряду табл. 1 приведены реакции алкилирования (13, 14), оксиалкилирования (15) и ацилирования (16) ароматических соединений. Синтез алкилбензолов и ароматических кетонов был разработан Фриделем и Крафтсом2. На схеме показан 2 Шарль Фридель (1832–1899) – профессор Парижского университета. Впервые получил ацетофенон из бензола и хлорангидрида уксусной кислоты в присутствии хлорида алюминия. Джеймс Мейсон Крафтс (1839–1917) – профессор Корнеллского университета (США).

23

синтез из бензола с помощью указанной реакции ацетофенона, трет-бутилбензола, бензилового спирта и дифенила:

CH2OH

CH2O, H+

C(CH3)3

(CH3)3CCl

римолекулярную фотодимеризацию двух кратных связей. При действии гидроксида калия происходит уменьшение пятичленного цикла до четырехчленного. Далее в несколько стадий удаляют карбоксильные группы:

AlCl3

O Br

O

O Cl

CH3COCl

CH3

AlCl3

Fe2(CO)6

Для создания циклических молекул часто применяют реакции циклоприсоединения, в которых в одну стадию образуются две связи углерод–углерод. Реакции проходят по согласованному механизму, то есть разрушение старых и образование новых связей происходит одновременно. Ниже дана схема получения трех-, четырех- и шестичленных циклов соответственно – в реакции карбена с двойной связью, фотодимеризации этиленов и реакции диенового синтеза:

Cl

X X

hν

+

Ce +

O

Br

Fe(CO)3

O hν

Br

CO2H

O

KOH

Кубан

+ :CX 2

Br

Br

CO2H

Br

O

Для получения шестичленного цикла часто применяется реакция диенового синтеза (реакция Дильса–Альдера1). Ниже показаны синтезы полициклических молекул из антрацена и малеинового ангидрида или дегидробензола, образующегося при диазотировании орто-аминобензойной кислоты и последующем разложения промежуточного диазосоединения:

O +

O O

Синтез триастерана проводился по схеме, включающей образование трехчленного цикла дважды. Карбены, образующиеся из диазосоединений с выделением азота, присоединяются последовательно к кратным связям циклогекса-1,4-диена, а затем внутримолекулярно к двойной связи бициклического соединения с образованием трехчленных циклов: N2CHCO 2C 2H5

O O O

CO2C 2H5

−N2

O ëÓÁ‰‡ÌË Í‡ÚÌ˚ı Ò‚flÁÂÈ Û„ÎÂÓ‰–Û„ÎÂÓ‰

CHN2

−N2

[H]

O

Триастеран

Синтез кубана (C8H8) включает стадию диенового синтеза с участием циклобутадиена, а затем внут-

24

Для получения кратных связей углерод–углерод применяют различные процессы отщепления элементов HX (X = галоген, OH, N(CH3)3OH) от 1 Отто Пауль Герман Дильс (1876–1954) – профессор Кильского университета (Германия), вместе с Альдером открыл реакцию диенового синтеза. Нобелевская премия 1950 года. Курт Альдер (1902–1958) – профессор Кильского университета, изучал реакцию диенового и енового синтеза. Нобелевская премия 1950 года.

ëéêéëéÇëäàâ éÅêÄáéÇÄíÖãúçõâ ÜìêçÄã, ‹1, 1999

галогенопроизводных, спиртов и других соединений или при дегалогенировании 1,2-дигалогенопроизводных с помощью металлов. 1

Н.Я. Демьянов в 1922 году из гидроксида триметилциклопропиламмония впервые получил циклопропен:

N+(CH3)3OH−

∆

Ароматические системы образуются при дегидрировании (ароматизации) насыщенных циклических молекул, например в синтезе фенантрена из нафталина: O

(CH2)2CO2H

O

В некоторых случаях оказывается необходимым удалить из остова молекулы некоторые углеродные атомы, а вместо них поместить какую-либо функцию. В этом случае применяют деструктивные реакции. Так при озонировании ненасыщенных соединений получаются озониды, которые после разложения водородом или водой дают кетоны и альдегиды или карбоновые кислоты. Эта реакция применяется также для установления строения ненасыщенных соединений:

H3C

C6H5

H5C2

O

O

ê‡ÁÛ¯ÂÌË ҂flÁÂÈ Û„ÎÂÓ‰–Û„ÎÂÓ‰

Zn(Hg), HCl

H3C

O3

C6H5

O

H2/(H2O)

H5C2 O O H

H H3C

H2/(H2O)

O + C6H5CH O (C6H5CO2H) H5C2

(CH2)3CO2H

Zn(Hg), HCl

àáÅàêÄíÖãúçéëíú èêéñÖëëÄ à áÄôàíÄ îìçäñàâ

H3PO4

O

1. [H]; 2. H +/∆; 3. Pd/ ∆

Примером изомеризации как метода построения остова молекулы может явиться синтез триметилуксусной кислоты и тетраметилэтилена из ацетона. При этом на стадии a наблюдается пинаколиновая перегруппировка (по тривиальному названию образующегося кетона – пинаколина), а на стадии б – ретропинаколиновая перегруппировка:

(CH3)2C O

1. Mg(Hg); 2. H +

H2SO4

H3C H3C HO H3C H3C H3C

CH3 CH3 OH

Реакции, в которых образуются два или большее число структурных изомеров, характеризуются региоселективностью. Так, соотношение региоизомеров при присоединении галогеноводородов или воды к несимметрично замещенной двойной связи, с одной стороны, определяется правилом Марковникова:

H3C

H3C H3C H3C

O

H3C H3C OH H3C

H+, H2O

CH3 H3C C CH2CH3

H3C

OH

С другой – процесс отщепления галогеноводорода из галогенопроизводных или дегидратация спиртов контролируется правилом Зайцева (в этих реакциях предпочтительно образуются наиболее замещенные кратные связи):

H2SO4

O CH3 H3C C CH2CH3

CH3

Пинаколин NaOBr

CH3

OH

[H]

H+

OH

H+

H3C

CH3

H3C

CH3

H3C

CH3

1

Николай Яковлевич Демьянов (1861–1938) – академик, профессор Петровской академии. Разработал синтез гликолей и предложил метод расширения карбоциклов.

äéëíàäéÇ ê.ê. èêàçñàèõ éêÉÄçàóÖëäéÉé ëàçíÖáÄ

H3C

CH3

+

−H2O

H3C

H2C 80%

CH3

H+ −H2O

20%

Региоселективность радикального галогенирования алканов определяется тем, что скорость замещения водорода на галоген увеличивается в ряду: первичный < вторичный < третичный. Ниже

25

приведено соотношение продуктов бромирования изопентана:

CH3

Br2, 100 C

H3C C CH2CH3

Таблица 2. Место электрофильного замещения в двухзамещенных бензолах

Ориентант R'

hν

Ориентант R

Положение ориентанта R'

H CH3

CH3

BrH2C C CH2CH3 Br2, 100 C hν

H

Br 92,5%

CH3

CH3

H3C C CHBrCH3

H3C C CH2CH2Br

H

H

0,05% 7,35% Соотношение региоизомеров при электрофильном замещении замещенных бензола определяется ориентирующим влиянием заместителей, которые делятся на две группы. Ориентанты I типа (галогены, алкильные группы, OH, OR, NR2) направляют вступающий реагент в орто- и пара-положения. Ориентанты II типа (RCO, CO2R, NO2 , SO3H) направляют реагент в мета-положение. В двухзамещенных бензола ориентирующее влияние заместителей может быть согласованным или несогласованным (табл. 2).

R 1 6

орто мета пара

* 2, 4, 6 *

3, 5 * 3, 5

II

орто мета пара

4, 6 * 2, 6

* 5 *

* Несогласованная ориентация.

рировании 2-бутина в присутствии специального катализатора получается цис-2-бутен

H3C

CH3

H2

H

HC(OC 2H5)3

3 HC(OC 2H5)3

Соотношение пространственных изомеров определяется стереоселективностью процесса. Если в реакции образуется преимущественно один стереоизомер, то она называется стереоселективной. Например, при дегидратации 2-бутанола в кислой среде и преимущественно образуется транс-2-бутен. В некоторых случаях геометрия продукта реакции зависит от геометрии исходного соединения. Такие превращения называют стереоспецифическими. Например, присоединение брома к двойной связи углерод–углерод происходит транс-стереоспецифично: из циклогексена получается транс1,2-дибромциклогексан:

H

Br2

H

OC2H5

OH

1. KMnO 4, H 2O 2. H +, H 2O

HO

O

OC2H5

ëÚÂÂÓÒÂÎÂÍÚË‚ÌÓÒÚ¸ ÔÓˆÂÒÒ‡

Br

H

При наличии в молекуле нескольких функциональных групп иногда необходимо защитить одну из них по отношению к реагенту, применяемому для модификации другой функции. Так, бром или перманганат калия могут реагировать как с С=С-связью, так и с альдегидной функцией:

O

5

CH3

ᇢËÚÌ˚ „ÛÔÔ˚

R'

Br

Каталитическое гидрирование кратных связей проходит цис-стереоспецифично: при мягком гид-

26

H3C

Pd, CaCO 3, BaSO 4

2

4

II

I

H3C C CH2CH3

0,1%

I

Br2

Br Br

OC2H5

1. NaOH 2. H +, H 2O

HC C CH O

OC2H5 Поэтому для перехода от акролеина к пропаргиловому или глицериновому альдегидам приходится вначале защитить альдегидную функцию (табл. 3). Для этого вначале получают диэтилацеталь акролеина, а затем гидроксилируют двойную связь обработкой перманагантом калия или превращают ее в тройную. В конце реакций защита легко снимается обработкой водой в кислой среде. Как видно из приведенного примера синтеза орто-бромфенола, введение сульфо- или нитрогруппы в бензольное кольцо играет не только защитную, но и ориентирующую роль. Известно, что бромирование фенола приводит сразу к симметричному трибромфенолу. Ввести один атом брома в орто-положение

ëéêéëéÇëäàâ éÅêÄáéÇÄíÖãúçõâ ÜìêçÄã, ‹1, 1999

Таблица 3. Защитные группы некоторых связей (функций) Связь (функция) C–OH (спирты) N–H (амины) С=O (альдегиды, кетоны) C–H (бензол)

Реагент для защиты

Защищенная связь

(CH3)3SiCl (CH3CO)2O HC(OC2H5)3

C–OSi(CH3)3 N–COCH3 C(OC2H5)2

H2SO4 , HNO3

C–SO3H, C–NO2

можно, если вначале сульфировать фенол до фенол-2,4-дисульфокислоты, затем ее бромировать и снимать защиту:

OH

OH 1. H2SO4, ∆

единений. Он является мощным инструментом развития самой органической химии. Оптимизация проведения химических реакций, направленных на получение соединений заданной структуры, способствует установлению условий образования и разрыва химических связей и изучению влияния электронных и пространственных факторов на химические свойства. Действительно, по словам Р. Вудворда1, “достижения в области органического синтеза, пожалуй, больше, чем успехи в какой-либо другой области органической химии, позволяют судить о состоянии и могуществе этой науки”. êÖäéåÖçÑìÖåÄü ãàíÖêÄíìêÄ 1. Терней А. Современная органическая химия. М.: Мир, 1981. Т. 1. Разд. 6.7, 9.4, 10.4, 12, 16.7; Т. 2. Разд.17.3, 18.7, 19.4, 20.2–20.6, 21.4, 23.3. 2. Кери Ф., Сандберг Р. Углубленный курс органической химии. М.: Мир, 1981. Т. 2. Разд. 1.1, 1.4, 1.10, 2.1, 2.4, 5.1, 6.1, 7.1, 7.2, 9.1, 9.2, 10.1–10.4. 3. Бочков А.Ф., Смит В.А. Органический синтез. М.: Наука, 1987. 303 c.

OH SO3Na Br

SO3Na

Br2

2. NaOH

SO3Na Br2

1. H+ 2. H2O, ∆

OH Br

SO3Na

* * *

OH Br

Br

Br áÄäãûóÖçàÖ

Как показано выше, современный органический синтез многогранен и позволяет получать практически любые органические молекулы. Значение синтеза не ограничивается получением новых со-

äéëíàäéÇ ê.ê. èêàçñàèõ éêÉÄçàóÖëäéÉé ëàçíÖáÄ

Рафаэль Равилович Костиков, доктор химических наук, профессор химического факультета Санкт-Петербургского университета. Области научных интересов – органический синтез, карбены, малые циклы, физические методы установления структуры органических молекул. Автор более 200 статей, 16 авторских свидетельств, шести учебных пособий. 1

Роберт Бернс Вудворд (1917–1979) – профессор Гарвардского университета (США), синтезировал хинин и другие алкалоиды. Нобелевская премия 1965 года.

27