Заболявания на гърдата при мъжа

<

! E

~

3Al)OA5IBAHl151 HA fbPAATA npl1 Mb>KA

-e :.

A6mopcllu lIo/lellmu6: r. 6atilfe6. 8. Bacuile6. "'. "'HlI06. H. KIOIf!Jl106

ЗАБОЛЯВАНИЯ НА ГЪРДАТА ПРИ МЪЖА

Авторски колектив: Г. Байчев, В. Василев, И. Инков, Н. Кючуков

София, 2014 г.

СЪДЪРЖАНИЕ I. АНАТОМИЯ НА ГРЪДНАТА ЖЛЕЗА ПРИ МЪЖА ............................................... 8 И. Инков 1.1. Ембрионално развитие............................................................................................. 8 1.2. Анатомична и хистологична структура на гърдата при мъжа.............10 1.3. Лимфна система на млечната жлеза ..............................................................16 1.4. Етапи в развитието на мъжката гърда.............................................................20 II. ГЕНЕТИКА: РАК НА ГЪРДАТА ПРИ МЪЖЕ ..........................................................22 Н.Кючуков 2.1. Фамилна обремененост..........................................................................................23 2.2. Спорадичен, фамилен и наследствен рак на млечната жлеза............24 2.3. Генетична предиспозиция към РМЖ...............................................................25 2.4. Рак на гърдата при мъже и рак на простата.................................................29 2.5. Отношение на епигенетиката и микроРНК към РГМ...............................30 2.6. Предразполагащи мутации към РМЖ с умерена и ниска пенетрантност.............................................................................................................31 2.7. Специфични синдроми: ........................................................................................34 2.8. Генетична консултация и скрининг...................................................................39 2.9. Генетични тестове. Видове модели за генетична предразположеност: клинични изводи..........................................................39 III. ДИАГНОСТИКА НА МЛЕЧНАТА ЖЛЕЗА ПРИ МЪЖЕ ..................................45 Г. Байчев, И. Инков 3.1. Клинично изследване на гърдата......................................................................45 3.2. Изобразителни методи...........................................................................................47 3.3. Патоморфологични (биопсични) методи......................................................52 3.4. Лабораторните тестове ..........................................................................................55 3.5. Диференциална диагноза на заболяванията на гърдата.......................55 IV. ДОБРОКАЧЕСТВЕНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ НА ГЪРДАТА ПРИ МЪЖА............58 В. Василев, Г. Байчев, И. Инков 4.1. Гинекомастия...............................................................................................................58 4.2. Други доброкачествени заболявания на гърдата при мъжа...............83 V. ЗЛОКАЧЕСТВЕНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ НА ГЪРДАТА ПРИ МЪЖА....................92 Г. Байчев 5.1. Карцином на млечната жлеза.............................................................................92 5.2. Други първични злокачествени заболявания на гърдата.................. 103 5.3. Метастатични лезии в мъжката гърда.......................................................... 108

ПРЕДГОВОР Докато за заболяванията на женската гърда е отделено подобаващо голямо внимание, то гърдата при мъжа често е игнорирана поради нейната рудиментарност и нефункционираща природа. Независимо от това, мъжката гърда е източник на голямо разнообразие на доброкачествени и злокачествени заболявания, като особено внимание в клиничната практика трябва да се обръща на палпиращите се формации (абнормалитети), за да се гарантира тяхната точна характеристика и диагноза. През последните години има тенденция към увеличаване на насочването на мъже към клиники, занимаващи се с проблеми на гръдната жлеза. Информираността на здравните специалисти, както и на самите мъже по отношение на проблемите с мъжката гърда е от ключово значение за подобряване на поведението и прогнозата. Настоящата монография включва пет глави, в които са разгледани епидемиологията, генетиката, патоморфологията, диагностиката и лечението на заболяванията на гърдата при мъжа. Подробно внимание е обърнато на най-често срещаното състояние – гинекомастията, както и на карцинома на гърдата. Надяваме се, че те този труд ще отговори на нуждите на широк кръг от специалисти: хирурзи, онколози, патолози, общопрактикуващи лекари , както и на специализанти и студенти.

Юни, 2014 София

Авторите

5

Доц. Д-р Георги Байчев Работи в клиника по Гръдна хирургия - Военномедицинска Академия - София. Има признати специалности по хирургия и онкология и дългогодишна практическа дейност в тази насока. Области на професионални интереси: заболявания на млечната жлеза, онкохирургия, лимфогенно метастазиране, менопауза. Специализации в САЩ (2003, 2013), Италия (2012, 2013), Германия (1994, 1995), Англия (2001). Членства в научни организации: Eurosurgery, ESMO, EUSOMA, ERS. Съавтор е в седем научни монографии и над 145 публикации. Ръководи Кръжок по Хирургия към ВМА- София.

Д-р Владимир Василев, д.м. Завеждащ Пластична, Реконструктивна и Естетична Хирургия на ВМА София. Има признати специалности по oбща и пластична хирургия. Специализирал Пластична ,Реконструктивна и Естетична хирургия в болниците - “Перси” и „Вал де Грас” Париж и  стажове по Пластична хирургия в Болница “Кралица Астрид“ Брюксел. Специализира Mohs микрографска хирургия в болница Assuta в Тел Авив, Израел. Член на “Българската Асоциация по Пластична, Реконструктивна и Естетична Хирургия“ BULAPRAS и неин съосновател. Членува в “Европейската Асоциация по Пластична, Реконструктивна и Естетична Хирургия „ESPRAS“, “Международната Асоциация по Пластична, Реконструктивна и Естетична Хирургия “IPRAS“, Световната Асоциация по Изгаряния „IBA“, и „Международната Асоциация по Естетична Хирургия „ISAPS“.

6

Д-р Иван Инков Специализира гръдна хирургия във ВМА София. Има 26 публикации и е съавтор в 3 монографии в областта на онкохирургията, доброкачествените заболявания на млечната жлеза и рака на млечната жлеза. Специализирал е в Европейския Институт по Онкология – Милано и ECCO – Познан. Участник в Европейско Училище по Онкология в Янина и Истанбул. Членува в ESSO, EUSOMA и Българска Асоциация по Психоонкология – БАПО. Председател на Българска Асоциация на Младите Хирурзи - БАМХ. Главен редактор на Списание за Хирургия и Медицина - MySurgery.bg и Online School of Oncology – Oncoacademy.com.

Никола Кючуков Роден е през 1987 година. Завършва Columbia University в Ню Йорк, САЩ през 2010 година със специалност биология. Понастоящем е стажант-лекар по медицина в Медицински Университет – София. Съавтор е на 8 научни публикации и 15 научни съобщения от национални и международни форуми. Участник е в курс по медицинска онкология към European School of Oncology – Янина. Области на професионални интереси – хирургия, онкология.

7

I

Анатомия на гръдната жлеза при мъжа

1.1. Ембрионално развитие Филогенетично млечната жлеза (glandula mammaria) представлява модифицирана потна жлеза на кожата. Мамогенезата, т.е. растежа и диференциацията на гърдата при човека започва през втория вътреутробен месец от т. нар. епителиална верига или млечна линия, която се формира по предната повърхност на тялото на 8-милиметровия зародиш. Разбирането и точното интерпретиране на морфологичните процеси в гърдата изисква познаване на нормалните ù хистологични структури и техния ембрионален произход. През петата седмица от развитието на ембриона, ектодермалната примитивна млечна ивица (фиг. 1.1) се задебелява вентрално от всяка страна на медиалната линия – от бъдещата аксиларна до бъдещата ингвинална линия.

Фиг. 1.1. Ембрионална млечна линия (1) Тези линии регресират по време на 9-15-милиметровия стадий и остават само в областта на гръдния кош, където оформят мамарния гребен. Между IV-ти и VI-ти месец, пъпковидно оформения кълбовиден първоизточник на гърдата пролиферира в краниалната част на мамарния 8

гребен и оформя малки хълмчета, които след това се избутват към подлежащия мезенхим. При 20-милиметровия човешки ембрион персистира само един чифт пъпковидни пролиферации (IV), разположен в пекторалната област. От него се развиват бъдещите гърди, но като аномалия могат да се срещнат акцесорни жлези или само мамили по целия ход на млечната линия. През XVI-та седмица започва десквамация на епитела и се появява бразда, отговаряща на зърното, както и 15-25 повлеква, които се разклоняват подкожно и се отварят фуниевидно на повърхността. Те оформят дукталната система и алвеолите (ацини). (фиг. 1.2)

Фиг. 1.2. Ембрионално развитие на млечната жлеза (1) Отначало млечните канали са покрити с многослоен епител, който покъсно се превръща в двуслоен или еднослоен. Това се дължи на трансформацията на епителиалните клетки от по-дълбоките слоеве в миоепителиални, които обхващат както алвеолите, така и млечните канали в плътна мрежа. По-късно се оформят космените фоликули и мастните жлези. Също така се появяват специализирани апокринни жлези в областта около зърното. Канализационната фаза в развитието на млечната жлеза изисква плацентарни хормони, които навлизат във феталната циркулация по време на XX-та до XXXII-ра седмица. По време на термина 15 до 25 канала се формират и се обединяват с мастните жлези близо до епидермиса. Лобулоалвеоларните структури съдържащи коластра също се развиват през III-ия триместър. Съдовото развитие се наблюдава още при 20-милиметровия стадий когато във фетуса се развива мрежа от капиляри в съединителната тъкан. (1)

9

1.2. Анатомична и хистологична структура на гърдата при мъжа След раждането млечната жлеза у жените под влияние на хормоналната регулация постига оптимално развитие около 20-годишна възраст, за разлика от нея, мъжката гърда претърпява минимално развитие и остава рудиментарна. (8) Гърдата при мъжа е съставена от малко на брой дуктуси и фиброзна тъкан с неравномерно разпределено количество перидуктална мастна тъкан, идентична по хистология с гърдите при жени преди навлизане в пубертетния период. (9, 10) Тя е разположена между стернума и предната аксиларна линия върху повърхността на m. pectoralis major и отчасти върху m. serratus anterior. Големината ù е твърде различна, но в повечето случаи тя се простира от II-ро до V-то ребро, като нагоре и латерално дава един аксиларен израстък, който може да се палпира върху ръба на m. pectoralis major. (1,8) Според Sir Astley Cooper строежът на гърдата може да се раздели на две структурни части т.е. на външни и вътрешни органи. Към първата част (външните органи) се отнасят зърното или мамилата, ареолата, туберкулите и малките кожни жлези. Съответно към вътрешните органи спада млечната жлеза и нейната частична или обща организация. (3)

1.2.1. Мамила Зърното или мамилата е заоблена в своята окръжност и леко повдигната. Тя е около 0.6 см в диаметър при възрастни и има форма на конус. Повърхността ù е набръчкана, поради намиращите се върху нея малки отвърстия - pori lactiferi, в които завършват изходните канали на жлезата - ductus lactiferi. В този участък гърдата е с повишена степен на възбудимост и чувствителност. Във вътрешността на мамилата терминалните части на тези канали са заобиколени от съединителна тъкан и гладкомускулни влакна, като при контракция на последните мамилата (папила) се изправя, става по-малка и твърда, и така изпразва млечните синуси. (фиг. 1.3) Мамилата е разположена срещуположно на пространството между IV-то и V-то ребра, над долния ъгъл на големия гръден мускул (m. pectoralis major). Върхът на зърното е обърнат малко нагоре, както е при жената, но в малко по-малка проекция навън. Зърното и жлезата са свързани с другите тъкани отзад чрез повърхностна обвивка (fascia pectoralis) на гръдната кост, която ги предпазва от наранявания. 10

Фиг. 1.3. Мамиларни промени в нормалното развитие на гърдата. (3) Проекцията е покрита от подкожие, което е леко повдигнато и здраво прикрепено за върха на папилата. Подкожието е тънко и деликатно, тъй като то не взаимодейства с чувствителността на тъканта, поради твърде гъсто разположената мрежа от артерии и нерви. Под него е разположен тънък слой rete mucosum, в който липсват кръвоносни съдове, но притежава тънки нервни влакна, които се разклоняват между клетките. Този слой се различава количествено в различните ин11

дивиди в зависимост от пигментацията на кожата на папилата. Кожата, която покрива мамилата е набръчкана под формата ромб. Папилите, които могат да се забележат над нейната повърхност са миниатюрни в сравнение с тези при жената. Те са обърнати нагоре от основата към върха. Когато се изпълват с артериална кръв тяхната чувствителност и възбудимост се увеличава, и въз основа на това, зърното може да реагира на различни дразнения и ментални възприятия. (1,3)

1.2.2. Ареола Този участък от кожата, който заобикаля мамилата в своята окръжост се нарича ареола. Диаметърът ù е от 1,5 до 3,5 см при възрастни. Повърхността на ареолата е по-гладка от тази на мамилата, но подобно на нея също е набръчкана, като тези гънки са по-малки по размер. Когато подкожието е отделено от деструкцията на тъканите, многобройните папили се появяват над кожата, тъй като те съществуват и при двата пола, но са много по-малки при мъжете отколкото при жените. Подкожният слой е толкова тънък при млади хора, че дори кръвоносните съдове понякога могат да се забележат. Rete mucosum съществува както при мъжете, така и при жените, но в помалко количество. Той има значение за пигментацията на кожата. При чернокожите този слой има голяма плътност. При юноши ареолата има розов цвят, поради малкото количество мукозен слой, който се разполага. При възрастни тя става по-тъмна или кафеникаво-червена, а при стари хора има кафяв цвят. Функцията на ареолата е да удължи повърхността на чувствителност и възбудимост извън мамилата. (1,3)

1.2.3. Кожни жлези и туберкули Туберкулите на ареолата представляват малки проекции, които понякога образуват само една, а в някои случаи, може и две окръжности над ареолата, като едната е в своята обиколка, а другата в близост до основата на мамилата. Cooper изследва тези проекции с голямо внимание и открива, че една малка апертура или апертури (отвори) могат да бъдат забелязани в тях. През тези апертури могат да се открият космени частици. Апертурите водят до малки жлези в кожата и също до жлезистите структури на космите. В центъра на туберкула е разположена пора или отвор на кожата, която се съпровожда в 3 до 5 разклонения на каналите. При жените се наблюдават понякога 5 канала в един туберкул, но при мъжете най-често той е само един. 12

Туберкулите са формирани, за да придадат допълнителна чувствителност на ареолата, а малките жлези са предназначени да произвеждат мастен секрет, който способства за овлажняване на повърността на ареолата. Кожата на гърдата около ареолата е покрита с косми при мъжете, чиято функция е да предпазват от триене и излагане на висока температура. (3,7)

1.2.4. Жлезна тъкан Жлезата е локализирана непосредствено зад зърното или мамилата. Тя варира в широка степен в своята величина, като при някои хора достига до голямо грахово зърно, а при други размерът ù може да бъде под 3 см. В своите изследвания върху пациенти, Cooper установил жлези с размер над 6 см, които дори преминавали границите на ареолата. Жлезната тъкан има твърда конситенция. Тя е закръглена в своята основа, където продължава във фиброзна и мастна тъкан и постепенно намалява към върха, завършвайки в мамилата или зърното. В своята обиколка тя се състои от 15-20 радиално разположени дяла (lobi glandulae mammae), изолирани един от друг чрез стромата на жлезата, образувайки депресии (отклонения), които ù придават пъпешоподобна форма. Жлезата се състои от два компонента – първият съдържа много малки клетки, а вторият се съставлява от малки конични дуктуси, които се разцепват на многобройни разклонения в жлезата и терминират в прави дуктуси, които завършват в миниатюрни отвори на мамилата. Всеки дял има собствен млечен канал (ductus lactiferus), който се насочва към мамилата. Непосредствено преди навлизането в последната, каналът образува локално разширение, млечен синус (sinus lactiferus). Терминалната стеснена част на канала се разполага в самата мамила и се отваря в една млечна пора, самостоятелно или след сливането с друг канал. Едно от съществените различия в устройството на млечната жлеза при мъжа в сравнение с анатомията при жената е липсата на Куперови лигаменти при мъжа. (фиг. 1.4)

1.2.5.Кръвоснабдяване на гърдата Кръвоснабдяването на гърдата се извършва главно от rami perforantes на a. thoracica interna, а също така и от rami cutanei lateralis на aa. intercostales posteriores и от клонове на a. thoracica lateralis. Има и клончета на a. axillaris, които кръвоснабдяват жлезата или са важни за хирурга и трябва да бъдат споменати: • а. thoracica suprema – непостоянна артерия, преминаваща от a. axillaris към гръдната стена над горната граница на m. pectoralis minor; 13

Фиг. 1.4. Млечна жлеза инжектирана с препарати на Cooper (3)

• ramus • •

14

pectoralis на a. thoracoacromialis – преминава между двата пекторални мускула и кръвоснабдява m. pectoralis minor, като след преминаването си в m. pectoralis major достигат най-дълбоката част на млечната жлеза; а. thoracica lateralis – клон на a. axillaris най-често, но може да изхожда и от a. thoracoacromialis или a. subscapularis и осъществява кръвоснабдяване на латералната част на млечната жлеза; а. subscapularis – клон на аксиларната артерия, който след пресичането на m. subscapularis излиза в латералната част на гръдната стена като a. thoracodorsalis. Кръвоснабдява m. latissimus dorsi и m. serratus anterior. Не е значима за кръвоснабдяването на гърдата, но е важна за хирурга, тъй като е интимно свързана с централните и скапуларните лимфни възли, които подлежат на дисекция при рак на млечната жлеза.

Фиг. 1.5. Артерии и вени на млечната жлеза (3) Разклоненията на отделните артериални източници се свързват помежду си, чрез богата система от анастомози. Венозните съдове следват пътя на артериите. Важността на венозния отток се определя от факта, че ракът на млечната жлеза (РГМ) може да метастазира по венозен път. Повърхностните подкожни вени са разположени под повърхностния лист на fascia pectoralis superficialis и нямат съществена роля в метастазирането на злокачествените заболявания. (фиг. 1.5) Дълбоките вени на гърдата се разделят на три основни групи: клоновете на v. mammaria (thoracica) interna и v. axillaris водят към белодробната капилярна мрежа и така правят възможно метастазиране към белите дробове. Важно практическо значение има и третият път - интеркосталните вени. Те имат комуникация с vv. vertebrales и накрая достигат до v. azygos, която се влива във v. cava superior. По този начин туморни емболи мо15

гат да предизвикат белодробни метастази. Честотата на метастазиране на РГМ в прешлените, тазовите и черепните кости, без наличие на паренхимни белодробни метастази, показва важността на вертебралната венозна система в метастазирането на карцинома на гърдата. (1,3,7)

1.3. Лимфна система на млечната жлеза Към настоящия етап се смята, че лимфа-дрениращият апарат в гърдата се състои от пре-лимфатични структури и лимфни съдове.

1.3.1. Прелимфатични структури на гърдата При гърдата, пре-лимфатиците са многобройни, обширно комунициращи структури, които според Asioli S и сътр [Asioli S и сътр., 2008] могат да се определят като лимфатичен лабиринт. По своята същност те са пространства, ограничени от позитивни за vimentin и CD34 фибробласти, [Barth PJ и сътр. , 2002] известни още като “отграничителни” фибробласти [Casley-Smith JR, 1973]. Пре-лимфатиците при гърдата се откриват около жлезните канали и сред специализираната строма на терминалните дукто-лобуларни комплекси. Пре-лимфатичните канали напрактика са трудно откриваеми на рутинни хистологични срези, сред нормалния мамарен паренхим, защото са колабирали. При възпалителни реакции обаче, пре-лимфатиците могат да се дилатират и така са в състояние да покрият възникналите функционални нужди. [Badve S и Sloane JP, 1994]. Нещо повече, според Asioli S и сътр. пре-лимфатиците при гърдата имат отношение и към интрамамарното разпространение на малигнени процеси [Asioli S и сътр., 2008]. (1,7)

1.3.2. Лимфатични съдове на гърдата. Лимфен дренаж Лимфните съдове на гърдата, по своята същност, представляват повърхностни (кожни) лимфни съдове, които са потънали в дълбочина при ембрионалното формиране на гърдата [Anbazhagan R и сътр., 1998 ]. Лимфата от жлезата се събира в две сплетения:

• повърхностно

(субареоларно) - състоящо се от лимфната мрежа на кожата около зърното, ареолата и периареоларната зона. Тези съдове дренират лимфата от обгръщата жлезата кожа.

• дълбоко - образувано от лимфни капиляри разположени около жлезните дялове и в междудяловата съединителна тъкан.

Интрамамарните лимфни възли са разположени най често на горния външен квадрант на гърдата. Честота им в различните проучвания ва16

рира от 0.7 до 48%. Тяхната роля за лимфния дренаж на гърдата е важна, но не е изяснено дали те представляват истински сентинелни възли, или лимфният дренаж за тях идва от ектопични, независими лимфни пътища. Тези лимфни възли се включват в разнообразни клинични състояния, в това число доброкачествени заболявания, туморни метастази, лимфом на гърдата и други. Тяхното значение по отношение на РГМ, не е напълно определено, но има данни, че те влошават прогнозата и могат да променят терапевтичните решения. Интрамамарните лимфни възли могат да бъдат открити мамографски, ехографски и с MRI. Stomper и кол. ги установяват в 5% от нормалните мамографии, като ограничени, хомогенни, овални или кръгли плътности, с размер под 1 см. Според Araujio и кол. интрамамарните лимфни възви непринадлежат към никоя от официалните лимфни дренажни зони на гърдата /аксила, парастернална верига, субключична група/.  Според някои лимфосцинтиграфски проучвания не е открит случай с негативен интрамамарен сентинелен възел и  позитивен аксиларен такъв, което подкрепя хипотезата, че интрамамарните лимфни възли са истински сентинелни лимфни възли. Фактори, които корелират с наличие на метастази в интрамамарните лимфни възли са наличие на лимфно –съдова инвазия, аксиларни метастази, мултифокалност. Класическата класификация на Rouviere включва няколко основни групи аксиларни лимфни възли, като в нея не е включена интерпекторалната група лимфни възли. Тук са включени всички възли участващи в дренажа на млечната жлеза (1): 1. Външни възли – те са разположени по латералния ръб на m. pectoralis major, по медиалната част на аксилата, следвайки хода на a. thoracica lateralis по гръдната стена от VI-то до II-ро ребро. 2. Скапуларни възли – плътно следват субскапуларните съдове и техните торакодорзални клончета от началото на v. subscapularis до m. latissimus dorsi и латералната гръдна стена. 3. Централни възли – те са разположени в мастната тъкан в центъра на аксилата. Един или няколко от тях са разположени повърхностно между кожата и аксиларната фацсия. Това са лимфните възли, които най-често се палпират при клиничното изследване на аксилата и следователно определят ангажирането на аксиларните лимфни възли при клиничния преглед. 4. Интерпекторални възли (възли на Rotter) – малки лимфни съдове локализирани между m. pectoralis major et minor. Те получават 17

лимфа от мускулите и млечната жлеза и я доставят до аксиларния лимфен плексус. Те са малки възли и обикновено са 1 до 4. 5. Възли на v. axillaris – лежат върху латералната част на вената по каудалната и вентралната ù повърхност. При карцином те са често ангажирани. Ако не са фиксирани, могат да бъдат отделени en bloc, заедно с останалата тъкан. 6. Субклавикуларни възли – това е най-високо и медиално разположената група от аксиларни лимфни възли. Те са локализирани по вентралната и каудална повърхност на v. axillaris, от точката на вливане на v. thoracoacromialis до apex axillae – там, където v. axillaris се скрива от сухожилието на m. subclavius – това е най-високата точка, до която хирургът може да достигне при аксиларна дисекция. 7. Парастернални лимфни възли – нормално имат съвсем малки размери – 2-5 мм в диаметър. Разполагат се в мастно-съединителната тъкан върху fascia endothoracica в пространствата между ребрените хрущяли. Основните еферентни лимфни съдове от млечната жлеза към парастерналната лимфна верига изхождат от дълбоките медиални участъци на жлезата. Парастерналната лимфна верига се дренира в големите вени вляво чрез ductus thoracicus, а вдясно чрез ductus lymphaticus dexter. Дълбокото и повърхностното сплетение анастомозират помежду си, а лимфата от тях се оттича в три главни посоки: • Основното лимфно направление е насочено латерално и нагоре и достига до аксиларните лимфни възли. Оттук се дренира около 6075 % от лимфата на гърдата. Първа регионална бариера тук са nodi lymphatici paramammarii разположени по страничния ръб на гърдата на нивото на латералния участък на големия гръден мускул. На това място най-често се намират от 1 до 3 лимфни възли (найголемият, от които е т. нар. възел на Sorgius), в който обикновено се откриват първите метастази при РГМ. • Второто направление е насочено към подключичните и субпекторални лимфни възли като се състои от: а\ интерпекторален път (на Grossman), който заобикаля m.pectoralis major, влива се във възлите на Rotter, откъдето се насочва към подключичната лимфна група. Понякога този път заобикаля и m.pectoralis minor и се оттича към лимфни възли, разположени под него. б\ транспекторален път - минава през двата гръдни мускула с посока към субклавикуларните лимфни възли 18

• Tретото

направление се насочва медиално и достига до парастерналните лимфни възли, разположени по хода на vasa thoracica interna. Нормално то отвежда лимфата от медиалните квадранти, но при препятствие по хода на аксиларната магистрала към него може да се насочи лимфа от цялата млечна жлеза, предимно от дълбоките й части • Като допълнителни направления на лимфния отток са описани: - субдиафрагмален път (на Gerota) - дрениращ лимфа предимно от долновътрешният квадрант в посока към субдиафрагмалните и чернодробни лимфни възли - повърхностните лимфни сплетения в двете млечни жлези са свързани помежду си и затова лимфа от едната гърда може да се насочи към другата и оттам към срещуположните лимфни възли. (1,7) Днес най-често се използва предложеното от J. Berg (1955) разпределение на лимфни възли на три основни групи: (1)

I ниво (долно аксиларна; латерална група) - между m. latissimus dorsi и латералния ръб на m. pectoralis minor

II ниво (средна аксиларна група) - под m.pectoralis minor. Към тази група се отнасят и интерпекторалните лимфни възли на Rotter

III ниво (горно аксиларна група) - медиално от вътрешния ръб на m. pectoralis minor. Това ниво включва подключичните лимфни възли

Тази класификация се е наложила в клиничната практика защото обединява редица други предлагани по-рано и спомага за лесно интраоперативно ориентиране в аксилата. Може да се обобщи, че гърдата притежава сложна и обширно комуницираща лимфна система, която позволява лимфооток в повече от едно направление. Въпреки, че аксиларните лимфни възли са най-често лимфните възли дренирали карциномите на гърдата, следователно са и засегнати от лимфогенни метастази, статуса на последните не бива да се приема като абсолютен индикатор на лифогенно метастазиране. Инервацията при мъжката гърда е разделена в три направления: аксиларно, директно или задно и стернално, отнасящо се до предните нерви. Нервите произлизат от дорзалните нерни клончета, които както при жената се състоят от три части: 1) От задните клончета на тези, откоито произлиза гръбначния стълб, са наречени ганглионарни нерви. 2) Предни клонове, тъй като водят началото си от предната част на 19

гръбначния стълб. 3) Двете клончета се обединяват и след това се свързват чрез жлезния симпатиков нерв, който ги пресича срещуположно на главата на ребрата Дорзалните нерви след това преминават към предните ъгли на ребрата в бразди, формирани за тях и интеркосталните артерии и вени; и напред към гръдната кост те се разделят на два клона, директен и рефлектиран клон. Директният клон пенетрира през интеркосталните мускули зад гърдите, и минава покрай долните ъгли на ребрата. Рефлектираният клон продължава над вътрешната страна на гръдния кош, във вдлъбнатините на ребрата, докато достигне гръдната кост, където навлиза през интеркосталните мускули и там той е обърнат назад, над предната част на гръдния кош, за да разпръсне своите клонове над кожата и мускулите на повърхността на гърдата.(3) Инервацията на кожата на горната част на млечната жлеза се извършва от III и IV клонове на plexus cervicalis, докато тази на долната част - от интеркосталните нерви. При извършване на аксиларната дисекция, хирургът се среща с два важни нерва: - n. thoracodorsalis – в началото си лежи върху m. subscapularis, след което върви надолу в близост с торакодорзалните съдове, като накрая навлиза в m. latissimus dorsi, който инервира. Неговото запазване е желателно, особено в случаите, в които този мускул ще се използва за бъдеща реконструкция на млечната жлеза. - n. thoracicus longus (нервът на Bell) излиза в аксилата под медиалната трета на v. axillaris и се спуска по зъбците на m. serratus anterior, лежейки на гръдната стена. С оглед на функционалните резултати запазването на този нерв при аксиларната дисекция е абсолютно задължително. (1,3,7)

1.4. Етапи в развитието на мъжката гърда В своето развитие (мамогенеза) млечните жлези имат редица характерни особености, които ги отличават от останалите органи на човека. В тях настъпват динамични изменения през целия живот на човека, като първо се развиват, след това претърпяват повтарящи се циклични промени и накрая инволюират. Освен от възрастта, тези процеси зависят от редица хормони и растежни фактори. (2,4,5) 20

При новородените се наблюдава увеличаване на обема на гърдата и прояви на функционална активност в жлезистата тъкан под влияние на хормони, преминали от бременната в плода. В резултат на това след раждането може да има отделяне на оскъден секрет и гърдата да бъде леко увеличена. Това явление се причислява към адаптационните синдроми в периода на новороденото. (2) Половото различие в развитието на млечната жлеза настъпва през пубертета. Нарастването на жлезата при момчетата е от 13 - 21-годишна възраст. Мамилите нарастват и формират много по-голям конус, жлезата се увеличава значително, космите и туберкулите се появяват над повърхността на ареолата, гласът става по-твърд, оформя се брадичка по лицето и външният вид изразява мъжество. В напреднала възраст мамилата е по-малка отколкото при възрастни, а понякога жлезата нараства и може да се опипа мастната тъкан в нея. (2,6)

Книгопис: 1. Гончаров, А. Иванчева, Г. Байчев. Анатомия и физиология на млечната жлеза. В: Г. Байчев, ред. Заболявания на млечната жлеза. I-во издание. Спектър София 2013 2. Chinyama CN. Male Breast Lesions. In: Benign Breast Diseases, 2nd edition, Chinyama CN (editor). Springer, 2014 3. Cooper, A. Of the Mammary Gland in the Male. In: On the Anatomy of the Breast, Cooper A. (Ed.). Longman, London 1840, 160-193 4. Iuanow E.,M.Kettler,P.Slanetz. Spectrum of disease in male breast. AJR,2011,196,247-259 5. Kopans DB. The Male Breast. In: Breast Imaging, 3rd edition, Kopans DB (editor). Lippincott Williams & Wilkins, 2007 6. Silverberg, S.G. and S. Masood. The breast. In: Surgical pathology and cytopathology, 3rd ed., S.G. Silverberg (ed.), Churchill Livingstone, New York, Vol. 1, 1997, 575-617 7. Skandalakis LJ., and Skandalakis JE. Breast. In: Surgical Anatomy and Technique, 4th edition, Skandalakis LJ., and Skandalakis JE, (Eds.). Springer 2014 8. Stavros, T. Evaluation of the Male Breast. In: Breast Ultrasound, Stavros, T. (ed.). Lippincott Williams & Wilkins, 2004 9. Vetto, JT. Breast Diseases in Males. In: Jatoi, I., and Kaufmann, M.,(Eds.). Management of Breast Diseases. 1st edition. Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2010 10. Yitta S.,CI Singer,HB Toth et al. Sonographic appearances of bening and malignant male breast disease with mammographic and pathologic correlation. J Ultrasound Med, 2010, 29,931-947

21

II

Генетика: рак на гърдата при мъже

Карциномът на гърдата при мъже (РГМ) е рядко заболяване, което представлява по-малко от 1% от всички случаи на рак при мъжете по света. Заболяването се определя както от рискови фактори, така и от комбинация от множество гени, които водят до предразположение към развитието му. Понастоящем карциномът на гърдата не се смята за едно заболяване, а по-скоро за сборно понятие включващо в себе си различни болестни единици. Молекулярно-биологичните изследвания за видове рак на гърдата и техните прекурсори са доказали, че различните болестни единици са вследствие на промени на молекулярно ниво, които пък от своя страна са резултат от сложни генетични и епигенетични промени, въздействащи върху функциите и контрола на единични гени и клетъчни процеси. Като цяло, генетичните промени при рака на млечната жлеза обуславят различна биологична характеристика, клинично поведение и отговор към терапията. (55, 56) Mножество гени водят до предразположение към развитието на рак на гърдата при мъже. Въпреки доказаната генетична предиспозиция, при поголяма част от случаите с РГМ липсва фамилна обремененост. Аналогично, не всички мъже с фамилна обремененост развиват това заболяване. Според честотата и вида, гените, които предразполагат към рак на гърдата, се разделят на три класа: • Високо-пенетрантни гени като BRCA1, BRCA2, PTEN. Срещат се в помалко от 0,1 % от населението. (51) • Умерено-пенетрантни редки гени като CHEK2, PALB2, CYP27 са рядко срещани (1 % от населението). (4, 7, 43, 44, 47) • Ниско-пенетрантни чести гени както включително и еднонуклеидни полиморфизми около гени като TOX, RAD51B и SULT1A1. Обобщено, те са често срещани в населението до 40 %. (37, 39) Понастоящем BRCA1, BRCA2 и други високо-рискови предразполагащи гени обуславят приблизително 20 % от фамилния риск. Нови гени, с тенденция към рак на гърдата, продължават да бъдат откривани. (44) Предразполагащите гени са само част от проблема, значими са и рисковите фактори, които водят до отключване на заболяването. Възможни рискови фактори са химични, физични и биологични въздействия. Ос22

новните рискови фактори водещи до рак на гръдната жлеза при мъже са открити при ретроспективни проучвания. Това говори за известна степен субективност и невъзможност да се контролира експозицията. Най-вероятно рисковите фактори са свързани с хормоналното равновесие, но механизмите все още остават да бъдат доказани и изяснени. Доказано е значението на напредването на възрастта, радиационното излагане, високите нива на естроген, етнос и раса, безплодието. Безспорно е необходимо е да се извършат повече научни проучвания в тази насока, за да бъдат доуточнени рисковите фактори за заболяването. (Виж глава 5)

2.1. Фамилна обремененост Фамилната анамнеза за рак на млечната жлеза носи риск от 5% до 30%. Дали се касае непременно за заболял родител или сиблинг не е от значение за риска, ако има други заболели в семейството. Приблизително на всеки 5 заболели от РГМ има поне 1 мъж с родственици, страдащи от заболяването. Ето защо фамилната анамнеза както и генетичните тестове са от значение. (11, 38, 12) За да може да бъде определена фамилната предразположеност, е необходимо да се събират данни за рак от всяка възможна анатомична локализация. Ключови могат да бъдат данни за вродени аномалии и доброкачествени образувания. Редно е пациентът да бъде разпитван за рак както при роднини от първа степен (родители, деца, братя и сестри), така и от втора степен (баби и дядовци, лели, чичовци), както от страна на бащата, така и от страна на майката. Информацията от по-възрастни роднини е по-значима, защото повечето злокачествени тумори започват в зряла възраст. Необходимо е да бъдат събирани данни за възрастта, през която е открит рака, главната локализация, хисто-морфологична диагноза, както и появата на множество първични туморни огнища (включително и билатералност при чифтните органи). Тази информация е важна не само за лечението на пациента, но и за семейството му. Необходимо е клиницистите да събират колкото се може по-детайлна информация, за да могат да бъдат диагностицирани наследствените синдроми. При снемането на фамилна анамнеза за рак е абсолютно необходимо да се опише всяка анатомична локализация, тъй като наследствените ракови синдроми могат да бъдат диагностицирани като се разпознае моделът на предаване на първичните ракови огнища в семейството. Това е очевидно при синдрома на наследствения рак на млечната жлеза и яйчника. Други примери включват колоректалният карцином и карцинома на ендометриума измежду други видове рак част от синдрома на Lynch. В синдрома на Li-Fraumeni се включват: саркоми, рак на гърдата, 23

мозъка, белия дроб, левкемия, лимфома и адренокортикален карцином. (25) (фиг. 2.1.)

Фигура 2.1.: Диаграма за изготвяне на родословно дърво. (25) Видът на тумора е определящ за: скрининга, поведението, възрастта на проява (често по-рано в сравнение със спорадичните видове), патологоанатомичните резултати, ускорена канцерогенеза (което определя честотата на скрининга), билатералност при чифтни органи, (което може да доведе до профилактична мастектомия на контралатералната гърда при пациенти с BRCA1 и BRCA2 мутация). Локализацията на рака може да е важна в случай на колоректален карцином и проксималната му тенденция в синдрома на Lynch. Важно и необходимо е информация от такъв род да бъде както събирана, така и обяснявана на пациента. (5)

2.2. Спорадичен, фамилен и наследствен рак на млечната жлеза - Спорадичен РМЖ Спорадичният РГМ е рак на млечната жлеза без наличие на заболели през две поколения братя и сестри, деца, родители както и лели по майчина и бащина линия.

- Наследствен РМЖ Наследственият РМЖ се характеризира със значително по-ранна възраст на проява (средно на 45 г., но започва през първата половина на второ24

то десетилетие от живота с висок риск, който продължава през целия живот), по-често срещан билатерален рак на млечната жлеза, по-голяма честота на множествени първични огнища както при синдрома на наследствения рак на млечната жлеза и яйчника. Унаследява се по автозомно-доминантен модел. Наблюдението и стратегиите за поведение при пациенти с наследствен рак на гърдата трябва да са в хармония с клиничните прояви. Необходимо е да се обърне внимание и на близките. (29, 30)

- Фамилен РМЖ Фамилен РМЖ е рак на млечната жлеза с фамилна анамнеза за един или повече първа или втора степен роднини, които не отговарят на горепосочената дефиниция за наследствен РМЖ. Важно е да се отбележи, че пациенти с първа степен роднини, заболели от рак на гърдата, имат по-висок доживотен риск за развитие на РМЖ в сравнение с пациенти от населението, които нямат заболели роднини от първа степен. Понастоящем, колаборативен метаанализ на данни от 52 епидемиологични проучвания е основният източник на информация за оценка на риска при фамилния рак на млечната жлеза при жената. Анализът е установил, че рисковите съотношения за рак на гърдата се повишават с нарастването на заболелите роднини от първа степен (1.8, 2.93, и 3.9 съответно за един, двама и трима роднини от първа степен) в сравнение с жени, които нямат заболели роднини. Понастоящем факторите на околната среда и генетичните причини не са напълно известни. Ето защо генетичните тестове не са възможни при фамилен РМЖ. Все още по-голямата част от гените с умерена пенетрантност трябва да бъдат открити. Засега оценката на количествения риск остава в основата за взимането на решения за химиопревенция, наблюдение с ядрено магнитен резонанс и профилактична мастектомия. (11)

2.3. Генетична предиспозиция към РМЖ 2.3.1. Наследствен рак на млечната жлеза (НРМЖ): За първи път през 1865 г. известният френски хирург Paul Broca описва родословието на жена си, която страда от НРМЖ. Родословието разкрива четири поколения на НРМЖ и случаи на гастроинтестинален рак. Това е и първият доклад за туморната хетерогенност на НРМЖ. (7) Отнема един век докато Lynch и сътрудници обърнат внимание на хетерогенността на НРМЖ. Те описват 34 семейства с двама или повече 25

родственика от първа степен, страдащи от рак на млечната жлеза, придружаван от множество други неоплазми. Тяхно е и първото описание на добре познатия синдром на наследствения рак на млечната жлеза и яйчника (НРМЖЯ). До това време рискът от рак на гърдата е изчисляван главно по положението на пациента в родословното дърво, често когато е имало множество роднини от първа или втора степен, страдащи от РМЖ с или без рак на яйчника (РЯ). Тези проучвания са важни, защото доказват високата хетерогенност на РМЖ. (11, 27) Силен тласък на генетичната етиология на РМЖ е даден от Hall и сътрудници през 1990 година. Те откриват връзка между 17q хромозома и ранно настъпващ специфично локализиран РМЖ. По-късно Narod и сътрудници показват връзка със същия локус заедно с карцином на яйчника като част от синдрома на НРМЖЯ. Така се установява и клонира генът BRCA1. Впоследствие се клонира и BRCA2, който е локализиран в дългото рамо на 13-та хромозома. (34)

Фигура 2.2. Родословно дърво на едно от семействата, което е било проучено при анализа за свързаност, доказващ че BRCA-1 (17q21) и ERBB2(HER 2) (17q12) е локусът за рак на гърдата с ранна проява, който също е свързан с наследствения рак на яйчника. (34) Възможността за клонирането на BRCA1 и BRCA2 бележи началото на нова ера в генетичното консултиране. Двата гена могат да бъдат използ26

вани за генетични тестове. Така пациентите могат да преценят по-добре дали да прибегнат до профилактична хирургия или химиопревенция, например с тамоксифен.

2.3.2. Oтношение на BRCA1 и BRCA2 към РГМ Тai и съдружници отбелязват, че мъже, които носят мутации в гена BRCA2 са с повишен риск от рак на гърдата в сравнение с мъже от населението като цяло. Те са открили, че мъжете с BRCA1 мутация могат да имат по-висок риск от развитие на рак на гърдата. Въпреки това, този риск е по-нисък от този за мъжете носители на BRCA2 мутация. Те потвърждават данните за 1939 семейства, в които 97 мъже с рак на гърдата са били оценени. Като се имат предвид всички възрасти, общия риск от рак на гърдата се увеличава както при BRCA1, так и при BRCA2 носители в сравнение с тези, които не носят мутациите. По-конкретно, относителния риск от развитие на рак на гърдата при мъже е най-висок между 30 и 50 годишна възраст години и намалява с увеличаване на възрастта. Относителният и общия риск са по-висок, и при мъже с BRCA2 мутации, в сравнение с носители на BRCA1 мутации. Различни проучвания констатират, че около 4-16% от всички мъже с рак на гърдата са носители на BRCA2 мутация. Приблизителният кумулативен риск от развитие на рак на гърдата при мъже носители на BRCA1 мутация на 70 годишна възраст е 1,2% (95% Доверителен Интервал [ДИ] = 0,22 до 2,8% и за BRCA2 носители на мутация 6,8% (95% ДИ = 3,2% до 12%). (51)

2.3.3. BRCA1: aвтозомно доминантно унаследяване Easton и колеги изчисляват релативните рискове (РР) за РМЖ и РЯ при жени BRCA1 носители и ги сравняват с рисковете на цялото население за Англия и Уелс от 1978 г. до 1982 г. Релативният риск за РМЖ, базиран на информация от контралатерален РМЖ, намалява значително с възрастта от над 200 пъти преди 40 годишна възраст до 15 пъти във възрастовата група от 60-69 години (P<0.0001). Релативният риск за РЯ, базиран на информация от секундарен рак, също намалява значително (P<0.0001), но не толкова изявено както РМЖ. (13) Ford и сътрудници проучват рак от други анатомични локализации при болни от РМЖ или от РЯ и техните родственици от първа степен от семейства, свързани с BRCA1. Освен РМЖ и РЯ, те наблюдават 87 други вида рак при пациенти с РМЖ или РЯ. За сравнение разпространението в населението е 69.3 други видове рак. Повишената честота е наблюдавана за рак на колона (относителен риск за генни носители, 4.11 [95 % Доверителен Интервал = 2,36-7,15], и рак на простата ([95 % Доверителен Интервал = 1,78-6,20]). (13, 16, 17) 27

2.3.4. BRCA1: ген и мутации BRCA1 е голям ген, който съдържа 22 кодиращи екзона за протеин от 1863 амино- киселини. BRCA2 има 26 кодиращи екзона за протеин с 3418 аминокиселини. Съществуват 1643 различни мутации, полиморфизми и варианти за BRCA1, от които 890 са били докладвани само един път. Относно BRCA2 са докладвани 1856 различни мутации, полиморфизми и варианти и около 975 са все още уникални за едно семейство. Случаите на многобройни уникални мутации имат клинично значение: когато генетичното тестване се изпълнява за дадено семейство, пълният анализ на двата гена е необходим (освен ако родословието на пациента не докаже първоначални мутации на основателя). Повечето от разкритите BRCA1 мутации са от типовете: промяна на рамката на четене, нонсенс и снаждане. Тези мутации водят до преждевременно отрязване на BRCA1 протеина. Общият метод за търсене на мутации, включително и ДНК секвенирането, не могат да идентифицират големи дупликации, делеции и пренареждания, които могат да съставляват 10% от мутациите. Подобрено тестване за установяване на тези мутации е възможно чрез MLPA (Multiplex ligation-dependent probe amplification). Този метод подобрява чувствителността с няколко процента и е изключително важен при семейства с висок риск. (21, 48)

2.3.5. BRCA2: ген, мутации и унаследяване През 1994 г. втори чувствителен ген: breast cancer 2, early onset (BRCA2) е идентифициран на 13q хромозома на 12.3 позиция. Повечето от BRCA-асоциираните случаи на мъже, страдащи от рак на гърдата, са свързани със случаи на BRCA2. BRCA2 води до голям риск за РМЖ и по-нисък риск за РЯ. Рак на панкреаса, простатата и злокачественият меланом също са описани като основни видове рак при BRCA. (18), (60), (61) Фигура 2.3.6 показва BRCA2 семейство с трима мъже, болни от РГМ. Двама от тях също развиват рак на простатата. Обърнете внимание, че бащата на пробанда (III-1), дядото по бащина линия (II-2) както и чичото по бащина линия (II-3) развиват РМЖ съответно на 53, 57 и 60 годишна възраст и рак на простатата на 64 и 79 годишна възраст. В това семейство е открита мутация на BRCA2. Wooster и колеги докладват идентификацията на BRCA2 мутация в пет различни семейства с РМЖ. Установено е, че всяка от тези мутации разрушава отворената рамка за четене на транскрипционната единица. Това води до делеция на няколко базови двойки и трункация на тумор-супресорния ген BRCA2.

28

Фиг. 2.3.6. Фамилно дърво на мъже, страдащи от РГМ

2.4. Рак на гърдата при мъже и рак на простата Rosen и сътрудници описват възможна етиологичен връзката между BRCA1 и рак на простатата. Те констатират, че фамилната анамнеза за рак на простатата повишава от два до три пъти риска от рак на простатата за роднини от първа степен на заболели мъже за разлика от мъжете, без фамилна анамнеза. Rosen и сътрудници предполагат, че само една малка част (<10%) от пациентите с фамилен рак на простатата са го развили вследствие на фамилна обремененост. Някои епидемиологични проучвания доказват статистически значима връзка между рака на простатата и други туморни видове като между тях са: рак на гърдата, яйчника и матката. В едно такова проучване обхващащо 143 семейства с три или повече случая на рак на яйчника, мъжете показват 4,5 пъти повишаване на относителния риск за рак на простатата, докато жените имат 2,5 пъти повишен риск за развитие на рак на гърдата и 5 пъти повишен риск за карцином на матката. (1, 9, 20, 42, 51, 52, 58) В случай на BRCA1 и BRCA2 мутации, изследователи са показали асоциация на мутации между тези мутации и рак на простатата при мъже пробанди, като при тези обстоятелства рак на простатата настъпва в по-млада възраст, отколкото в случаите на спорадичен рак. Проучване, базирано на популация евреи ашкенази, включващо две мутации на основателя (185delAG и 5382insC), доказва повишен доживотен риск от рак на простатата. Носителите на тези мутации имат приблизителен риск от 20% за рак на простатата до 70-годишна възраст и 35% до 80 годишна възраст, в сравнение съответно с 5% и 10% при пациенти, които не са носители. Повишената пропорция на носители на BRCA1 и BRCA2 мутации са имали фамилна анамнеза за рак на простатата при роднини от първа степен 29

(14%) в сравнение с тези, които не са носители (8%, р <0.01). (50,53) Rosen и сътрудници предполагат, че съществува генетична връзка, и проучвания за свързаност са доказали съществуването на тумор-супресорен ген на простатата, разположен на хромозома 17q при или близо до локуса на BRCA1 (D17S855-D17S856). Други изследвания също подкрепят тази теза. Тези проучвания констатират загуба на алел на това място при около 25% до 50% от случаите на рак на простатата. Нещо повече, фрагменти от нормалната хромозомна област 17q включваща BRCA1 генна инхибира туморогенност на човешка простатна ракова клетъчна линия. Друг анализ на спорадично локализиран рак на простатата, предполага за съществуването на втори тумор-супресорен ген намиращ се на хромозома 17q дистално от BRCA1. (42) Ракът на простатата е най-често срещаният вид рак след карцинома на гърдата при седем исландски семейства, които страдат от наследствен рак на гърдата и яйчника. При изследване за свързаност, две от тези семейства показват връзка с BRCA1, като 44% от мъжете носещи предполагаеми гени за рак на гърдата имат фамилна анамнеза за рак на простатата. (46, 49)

2.5. Отношение на епигенетиката и микроРНК към РГМ В две проучвания за микроРНК, проби от рак на гръдата при мъже са сравнени с гинекомастия; Fassan и сътрудници откриват 43 вида микроРНК, а Lehman и сътрудници също установяват 54 вида микроРНК, които са диференциално експресирани. Освен това при сравнение на рак на гърдата при мъже и жени, са идентифицирани микроРНК експресирани различно между половете. (15, 24) В друго проучване, анализиращо метилирането на промотери за гените RASSF1A и RARβ и експресията на микроРНК: miR17, miR21, miR124, и let-7а при фамилен рак на гърдата от 27 мъже и 29 жени, експресирането на miR17 и let-7 е по-ниско при мъже отколкото при жени, докато RASSF1A е по-често метилиран при мъже (Pinto et Ал., 2013). Доказано е, че хиперметилиране на тумор-супресори гени съставлява ключова роля в развитието на тумора при рак на гърдата. (22) ДНК метилирането все още не е проучено на глобално ниво за РГМ. Kornegoor et сътрудници са проучили метилирането на 25 тумор-супресорни гени при 108 тумора от РГМ. Сравнили са ги с 33 тумора от жени РМЖ. Констатирали са, че някои хиперметилирани гени съответстват между половете, въпреки че много от проучените гени са по-рядко метилирани при тумори от РГМ, особено ESR1, BRCA1 и BRCA2. (23) 30

2.6. Предразполагащи мутации към РМЖ с умерена и ниска пенетрантност 2.6.1. Предразполагащи мутации към РМЖ с умерена пенетрантност CHEK2 Meijers-Heijboer и сътрудници наскоро описаха нископенетриращ локус, предразполагащ към РМЖ. Това е CHEK2, който кодира контролнопропусквателна киназа на клетъчния цикъл. Тази киназа е свързана с процеса на ДНК поправка, в който участват BRCA1 и p53. CHEK2*1100delC е трункиран вариант, който анулира дейността на киназата. Тази мутация се среща в 1,1 % от здравото население и в 5,1 % от хора, страдащи от карцином на гърдата. Това откритие е базирано на проучване на 718 семейства, които не са носители на мутации в BRCA1 или BRACA2 (P=0.00000003). Важно е, че 15,5 % от лицата с РМЖ от семейства с РМЖ при мъже и без мутации в BRCA1 или BRCA2 носят CHEK2 (P=0.00015). (32) Смята се, че CHEK2*1100delC участва приблизително два пъти по-голям риск при жени и приблизително десет пъти по-голям риск при мъже. Този вариант не повишава риска от карцином на гърдата при BRCA1 и BRCA2 мутации. Интересното е, че 15,5% от лицата с рак на гърдата произхождащи от семейства с рак на гърдата при мъже и без мутации в BRCA1 или BRCA2 са носители на CHEK2. Посредством метаанализ на 26 000 случая и 26 000 контроли Weischer и колеги проучиха хетерозиготността на CHEK2*1100delC по отношение на рак на гърдата. Тяхното проучване откри обобщено съотношение на шансовете 2,7 (95 % ДИ 2.1 до 3.4) за неподбран РМЖ, 2,6 (95 % ДИ 1.3 до 5.5) за раннонастъпващ РМЖ, и 4,8 (95 % ДИ, 3.3 до 7.2) за фамилен РМЖ. За фамилния РМЖ това отговаря на общ риск до 70 годишна възраст при CHEK2*1100delC хетерозиготи на 37 % (95 % ДИ 25 % и 56 %). (57) CHEK2 свързани рискове за РМЖ са сравнени с рисковете, изведени от метаанализа на Chen и колеги, който дава 57 % за носители на BRCA1 мутация и 49 % за носители на BRCA2 мутация. Тези автори стигат до извода, че CHEK2*1100delC е важен ген, предразполагащ към рак на гърдата. Те отбелязват, че при носителство рискът за развитие на злокачествено заболяване е увеличен 3 до 5 пъти, което е почти толкова високо, колкото риска за BRCA1 и BRCA2 хетерозиготи. Тези автори смятат, че определянето на генотипа за CHEK2*1100delC и за CHEK2 трябва да бъде съвместно със скрининга за BRCA1 и BRCA2 при жени с фамилна обремененост за РМЖ. 31

Offit и Garber поддържат обратната теза. Имайки предвид наличните данни, те смятат, че няма достатъчно доказателства за рутинното клинично тестване на CHEK2*1100delC, което да напътства подхода при семейства, предразположени към рак на гърдата. Според тях, въпреки че Weischer и колеги са се старали да направят извод за цялото население, тяхното предположение за горната стойност на риска е изведено от проучвания на семейства. Метаанализът на Chen и колеги включва няколко проучвания на населението, така че директно сравнение на приблизителната пенетрантност не може да бъде обосновано. Още повече проблемите с фенотипните копия или лица в дадено семейство, които изглеждат все едно страдат от наследствен рак, но всъщност не са носители на фамилна мутация, вариабилна пенетрантност и множество предразполагащи гени могат да направят значението на истински позитивните и истински негативните тестове неясно. Аналогично все още не е ясно дали лицата, които са с отрицателни тестове за фамилна CHEK2 мутация имат среден риск за развитие на рак и трябва да следват рутинните насоки за поведение. Допълнителен клас от често срещани нископенетрантни предразполагащи алели започва да става известен на базата на проучвания, осъществяващи връзка в голям мащаб на кандидат гени, и проучвания за точкови мутации за целия геном. До момента само 7 предразполагащи локуса са били докладвани и убедително потвърдени. Съобщените еднонуклеидни полиморфизми могат да бъдат причинители, но могат и да бъдат във връзково неравновесие с причиняващия вариант. Не всички локуси принадлежат към региони, за които знаем какви протеини кодират съответните гени. Това означава, че е възможно да съществуват неразгадани генни елементи. Увеличената стойност на относителния риск, вследствие на тези предразполагащи алели, е много ниска в сравнение с гените от висок и умерен риск. Тази стойност е между 1,07 и 1,26. Все пак в населението се наблюдава широко разпространение, което е между 28 % и 87 %. Само около 4 % от фамилния риск се отдава на известни предразполагащи алели от този вид. Изясняването на гените, които предразполагат към РМЖ, има потенциала да подобри настоящите методи за предсказване на риска както за отделни пациенти, така и за цялото население. В момента познатите рискови фактори могат да разделят само 62 % от лицата в нискорискови и високорискови половини от населението. За сравнение проучване, базирано на цялото население за РМЖ, е открило, че ако всички предразполагащи гени можеха да бъдат идентифицирани, тогава ние ще можем ефикасно да правим разлика между групи с висок и нисък риск. Половината от населението, изложено на висок риск, ще съставлява 88 % от всички засегнати лица. (36, 57) 32

PALB2 Доказано е, че моноалелни PALB2 (Partner and Localizer на BRCA2) генни мутации предразполагат към фамилния рак на гърдата. Някои семействата с герминативни мутации в PALB2 представят характерна клинична картина на РГМ. Изследване на Blanco и колеги проучва приноса на герминативни PALB2 мутации при 131 испански BRCA1/BRCA2-негативни за гърдата и яйчника семейства с най-малко един случай на рак на гърдата при мъже. Анализът включва директно секвениране на всички кодиращи екзони и интрон/екзонни граници както и MLPA анализ на геномни преструктурирания. За първи път изследователите идентифицират геномно пренареждане на PALB2 ген, включващо делеция на 7 до 11 екзон в семейството с рак на гърдата. Също така отркиват и няколко варианта на PALB2, но друга очевидна делеция в PALB2 не е била открита. Проучването открива, че трункациите са в основата на патогенезата на РГМ и заключава, че трябва да се направи допълнителна оценка на интронните и екзонните варианти на PALB2. По този начин, нашето изследване не поддържа обогатяване на PALB2 герминативни мутации в подгрупата на рак на гърдата както и семейства със случаи на рак на гърдата при мъжа. Идентифицирането на интронните и екзонни варианти показва необходимостта от оценка на въздействието на варианти, които не водят до PALB2 отрязване в патогенността на ген PALB2. (4, 44)

CYP17 На 10 хромозома (10q24.3) се намира CYP17 - ген контролиращ цитохром P450c17α , който е ензим участващ в синтеза на естрогени. P450c17α катализира действието на стероидните 17 α-хидроксилаза и 17,20-лиаза. По този начин, CYP17, се явява ключов регулатор в синтеза на андрогени и естрогени от техните стероидни прекурсори. Описана е полиморфна субституция на Т към С, която създава CCACC промоторен участък, намиращ се 34bp над мястото за траскрипционна инициация. Счита се, че така получилия се допълнителен промоторен участък може да повиши транскрипцията на гена и по този начин да увеличи действието на ензима. През 1999, Young и сътрудници провеждат проучване тип случайконтрола за югоизточна Шотландия. Изследователите констатират, че полиморфизъм в С алела се среща по-често при мъже с рак на гърдата. Открити са и други аналогични полиморфизми в CYP17, които водят до повишен риск от рак на гърдата. (47, 62)

2.6.2. Предразполагащи мутации към РМЖ с ниска пенетрантност Оrr и сътрудници извършват проучване за свързаност на целия геном за асоциация на мъжкия рак на гърдата, включващ 823 случая и 2795 33

контроли с европейски произход, с проверена независима извадка на обща стойност 438 случая и 474 контроли. Открито е, че еднонуклеоиден полиморфизм в RAD51B на локус 14q24.1, е бил значително свързан с повишен риск от РГМ (P = 3.02 × 10-13; съотношение на шансовете (OR) = 1.57). Също се констатира асоциация на 16q12.1 с еднонуклеоиден полиморфизм в рамките на TOX3 (P = 3.87 × 10-15; OR = 1.50). Откритите еднонуклеоиден полиморфизм водят до повишен риск от РГМ. (6) Сулфотрансферазата SULT1A1 е ензим, който метаболизира лекарства и хормони, и участва в метаболизма на различни потенциални канцерогени от ендогенен и екзогенен произход, засягащи млечната жлеза. Интересното е, че метаболитната активност на SULT1A1 може да бъде повлияна от промените в броя на генните копия. Чрез количествен PCR в реално време с TaqMan сонди, проучване е изследвало присъствието на SULT1A1 брой генни копия и вариации в поредица от 72 случая с РГМ. Делеция на SULT1A1 ген се наблюдава в 10 от 72 случая на РГМ (13.9%). При мултивариантен анализ за свързване между BRCA2 мутации и делеция на SULT1A1 ген се доказва. Въз основа на данните, че нивото на SULT1A1 ензимна активност е свързанo с намаление на генните копия, данни показват, че при тумори от мъже активността на SULT1A1 може да бъде намалена. По този начин, е предположено, че в част от РГМ, особено при BRCA2 свързани видовете РГМ, нивото на естрогените и въздействието на канцерогени от околната среда може да се окаже значимо за патогенезата на РГМ. (39)

2.7. Специфични синдроми: Описаните синдроми са важни и полезни при достигане до диагноза. Все пак е необходимо да се помни, че РМЖ е хетерогенно заболяване, като приблизително от 70 % до 80 % от случаите се дължат на спорадични мутации, 15-20% могат да бъдат фамилно групирани и приблизително от 5 до 10 % от случаите на РМЖ се дължат на наследствените форми на BRCA мутации.

2.7.1. Синдром на Klinefelter (47 XXY) През 1942 г. Harry F. Klinefelter описва синдром, характеризиращ се с гинекомастия, малки тестиси, пълна недостатъчност на сперматогенезата и лайдиговите клетки и повишено отделяне на фоликулостимулиращия хормон (FSH). Впоследствие, се установява, че заболелите пациенти са с генотип 47, XXY, и състоянието става известно като синдром на Klinefelter. В допълнение към хипогонадизма е установено, че синдрома се характеризира с различни промени, свързани с физическото състояние, раз34

Фиг. 2.7.1. Синдром на Klinefelter: Кариотип 47, XXY витието и хормоналното равновесие. Андрогенните нива намаляват за сметка на естрогените, които се увеличават. Именно липсата на хормонално равновесие води до РГМ. Налице са редица доклади за РГМ и системен лупус при синдрома на Klinefelter. (54) Пациенти със синдрома на Klinefelter могат да имат крипторхизъм, хипоспадия, микропенис. Засегнатите деца и възрастни са с по-висок ръст в сравнение с връстниците им. Децата често имат когнитивни увреждания, забавена реч и езиково развитие. Децата обикновено са тихи, чувствителни и неуверени, но личностите характеристики са вариабилни. (43) Най-често, синдромът на Klinefelter е следствие на присъствието на едно допълнително копие на X хромозомаta във всяка клетка (47, XXY). Допълнителни копия на гени на X хромозомата възпрепятстват мъжкото сексуално развитие, като често тестисите не могат да функционира нормално и нивата на тестостерон намаляват. Някои хора с признаци на синдром на Klinefelter имат повече от една допълнителна хромозома във всяка клетка (например, 48, XXXY или 49, XXXXY). Такива варианти причиняват по-тежки симптоми от класическия синдром на Klinefelter. Засегнатите с допълнителни хромозоми изпитват интелектуални затруднения, имат отличителни черти на лицето, скелетни аномалии, лоша координация и тежки проблеми с говора. С увеличаване броя на допълнителни хромо35

зоми се увеличава и опасността от тези здравни проблеми. (37) Някои хора с признаци на синдром на Klinefelter имат допълнителна X хромозома само в някои от клетките си. Състоянието се описва като мозайка Klinefelter (46, XY/47, XXY). Индивидите с мозайъчен синдром на Klinefelter, могат да имат по-леки признаци и симптоми, в зависимост от това колко клетки имат допълнителна X хромозома. Засегнатите от синдрома са 1 на 500 до 1000 момчета. Различните варианти на синдрома са още по-редки 1 на 50000. Изследователите смятат, че синдрома не е достатъчно проучен, защото състоянието е трудно разпознаваемо при хора с умерена симптоматика. Също така симптома се припокрива и с други състояния. (33) Важно е да се знае, че синдрома на Klinefelter не се унаследява. Касае се за неразделяне на хромозомите при клетъчното делене.

2.7.2 Синдром на Cowden Brownstein и сътрудници описват раковоасоциирана генодерматоза, която е известна като Синдром на Cowden или множествен хамартомен синдром. Заболяването се характеризира с автозомно доминантно унаследяване, лезии на n. musculocutaneus, рак на гърдата, на щитовидната жлеза и на женската пикочно-полова система. (8) Синдромът е свързан с мутации в PTEN гена както и със Синдрома на Bannayan-Riley-Ruvalcaba. Поради злокачественото заболяване на гърдата и на щитовидната жлеза е важно синдромът да бъде разпознат в начална фаза посредством наблюдение. Патогномонично синдромът включва в себе си трихилемома. Тези множествени кожни лезии често са локализирани на лицето и на дорзалната и вентралната повърхност на ръцете, краката и предмишниците. Лезиите са хиперкератозни, леко кафеникави, но хистологично изглеждат доброкачествени. Допълнителните характеристики на кожата включват множество лицеви папули, акрални и палмоплантарни кератози, множество кожни фиброепителни полипи и субкутанни липоми. Също така се наблюдават калдаръмени венци, папули по букална лигавица и папиломатозен език. Карциномът на Merkel или първичният невроендокринен карцином на кожата също е отличителна характеристика. (26, 31) Williard и сътрудници отбелязват, че 30 % от жените със Синдрома на Cowden развиват инвазивен дуктален карцином на гърдата и една трета от тях имат билатерален първичен РМЖ. Средната възраст за първично развитие на РМЖ е била 41-годишна възраст с диапазон от 20 до 62 годишна възраст. Ето защо някои автори препоръчват профилактична едностранна и/или двустранна мастектомия до третото десетилетие от живота. Ако па36

циент се откаже от хирургична профилактика, се препоръчва месечно самоизследване на гърдите, физикален преглед на всеки три до шест месеца, двустранни мамографии на всеки шест до дванадесет месеца, които могат да бъдат редувани с ЯМР, както и биопсия на суспектни лезии. (59) В допълнение към повишения риск за развитие на РМЖ, жените могат да презентират с девическа хипертрофия на гърдите. Хамартоми на гърдите както и широк спектър от доброкачествени находки могат да бъдат открити като: дуктална хиперплазия, интрадуктална папиломатоза, аденоза, лобуларна хипертрофия, фиброаденоми, фиброкистични промени, плътни фиброкистични хиелинизирани нодули и малформации на зърното и ареолата. Рискът за фиброкистична болест достига до 67 %. (За сравнение със средната популация, която е 50 %). Мъжете и жените, които имат кожни лезии, могат също да имат струма, тироиден аденом и хипер- или хипотироидизъм, както и карцином на щитовидната жлеза главно от фо-

Фигура 2.7.2 Родословие със синдрома на Cowden (19) 37

ликуларен тип. Заболяванията на щитовидната жлеза се наблюдават при 5 % до 75 % от заболелите. Съществуват от 3 % до 10 % шанс за рак на щитовидната жлеза. Множество лейомиоми с ранно начало, мозъчни тумори (менингиома, глиобластома мултиформе), могат също да бъдат срещнати. Хамартомните полипи са относително чести и са наблюдавани в целия гастроинтестинален тракт включително и в хранопровода. Аденокарциномът на дебелото черво е наблюдаван при пациенти със Синдрома на Cowden, но рискът не е изяснен. Дисморфичните черти са част от фенотипа на Cowden и са изключително полезни за диагнозата. Плейоморфичните ефекти на PTEN гена по време на развитието се отличават по многобройно засегнатите органни системи: неврологични (заболяването на Lhermitte-Duclos - леко до умерено умствено изоставане в 12  %, церебеларна ганглиоцитома, характеризираща се с пристъпи и тремор); глава и шия (прогресивна макроцефалия, птичевиден фациес, високо небце, език с фисури); скелетни (pectus excavatum, сколиоза, кифоза); пикочо-полови (хидроцеле, вариоцеле, кисти на вулвата, вагината и яйчниците и лейомиома); както и гореспоменатите ендокринни, гастроинтестинални, онкологични и дерматологични характеристики. (14), (35) Въпреки че Синдромът на Cowden се смята за рядък, ниската степен на диагностициране най-вероятно се дължи на липсата на осведоменост относно синдрома, както и на променливата експресивност и понякога на неуловими прояви. В допълнение може да липсва фамилна анамнеза. Възможно е да настъпят de novo мутации. Независимо от това дали има фамилна анамнеза, рискът на предаване от заболели лица е 50 %. Ето защо роднините на болните трябва да бъдат щателно наблюдавани. (35) На фигура 2.7.2 е показано родословие на семейство със синдром на Cowden и РГМ. Засегнати членове на семейството са представени от плътни кръгчета (жени) или квадрати (мъже). Диамантите означават неизвестен пол. Защрихованите кръгове показват възможни фенокопия. Половин кръговете представляват непотвърден рак. Числата обозначават братята и сестрите. + / - показва, че лицето е носител на зародишна линия PTEN мутация. - / - показва, че лицето е див тип. Пробанди със синдром на Cowden, са идентифицирани с една стрелка. (A) Пробанд, III.19, е бил диагностициран със синдром на Cowden към 31 години и рак на гърдата на 41 години. Той носи зародишна линия PTEN c.802delG мутация. (B). Пробанда, II.5, е бил диагностициран с рак на гърдата на 43 години и със синдром на Cowden на 47. II.5 и II.4, са показали, че са носители на PTEN зародишна линия мутация c.347-351delACAAT. (19)

38

2.8. Генетична консултация и скрининг При РМЖ за стандартни методи на скринингово изследване се приемат самоизследването, клиничният преглед и мамографията. Високорискови пациенти са пациентите, които са носители на герминативноклетъчна мутация или роднини от първа степен на жени, които страдат от РМЖ и/ или РЯ. Тези пациенти трябва да получат специално внимание що се отнася до скрининга и подхода за лечение. Лекарите не трябва да забравят, че тези високорискови мъже са често без изострено чувство за страх от развитие на РМЖ и поради своя пол често пренебрегват вероятността за развитие на рак на гърдата. За разлика от въведените от десетилетия скринингови програми за рака на гърдата при жени, до настоящия момент, поради рядкостта на заболяването няма създадена и въведена скринингова програма за мъже. Генетичната консултация е задължителна, особено когато се тестват зародишни мутации. Такива консултации трябва да започнат преди вземането на ДНК проба и да бъдат предоставени отново лично, когато се съобщават резултатите. Всички проблеми, които могат да притесняват пациента, трябва да бъдат обсъдени с него.

2.9. Генетични тестове. Видове модели за генетична предразположеност: клинични изводи Генетичните тестове за BRCA1 и BRCA2 могат да помогнат при клиничното поведение към пациенти с фамилна обремененост, тъй като идентифицират лицата с висок риск. Те могат да бъдат подложени на превантивни стратегии. Въпреки това генетичните тестове са скъпи и могат да доведат до нежелани психологични ефекти. Поради тези причини е желателно генетичната консултация да бъде насочена към лицата, които най-вероятно ще са с положителни резултати. Съществуват два основни вида генетични тестове. Първият се базира на математически модел, който предсказва вероятността за носителство и съответния риск за рак. Известен брой модели се опитват да предскажат рискът за носителство на BRCA1 и BRCA2. Примерни тестове са тези на Gail et. al 1989 г., Claus et al, 1991 г., Parmigiani et al 1998 г., Apicella et al 2003 г.) Основно методите се базират на логистични регресионни модели, лесни са за използване и имат преимуществото да могат да включват други негенетични рискови фактори. Недостатъкът на този подход е, че не може адекватно да вземе предвид сложната фамилна анамнеза на пациентите. Вторият алтернативен подход, се базира на генетичното унаследяване на заболяването. Това успяват да направят първи Claus et al, 1994 г. за един 39

високо пенетрантен ген. По-скорошен модел е този на Parmagiani et al 1998 г., който е въведен в компютърния софтуер BRCAPRO (Berry et al, 2002 г.) и позволява да се тества едновременно възможността за носителство на мутации в BRCA1 и/или BRCA2 в зависимост от фамилната анамнеза на пациента за роднини от първа и втора степен. Известно време последният метод беше смятан за най-точен, но проучване от 2008 г. на Antoniou и колеги демонстрира, че методът на BRCAPRO преувеличава риска за носителство на мутирал ген. Интересно е да се отбележи, че през 2002 г. Berry и колеги твърдят, че BRCAPRO e високочувствителен, но пропуска приблизително 15 % от мутациите. Авторите също смятат, че в населението, което са изучавали, гените, предразполагащи към РМЖ освен BRCA1 и BRCA2, не съществуват, са редки, или са свързани с ниска пенетрантност. (40, 41) Освен BRCAPRO други методи за генетично тестване за предсказване на носителство са: BOADICEA, BRCAPRO, IBIS, the Manchester scoring system и таблиците на Myriad. Antoniou и сътрудници проучват 1934 семейства от генетични клиники в Обединеното Кралство, в които първият идентифициран пациент преминава през скрининг за BRCA1 и/или BRCA2 мутации. Моделите са били оценени за калибриране, разграничаване и точност на прогнозите. Резултатите показват, че от петте алгоритъма BOADICEA предсказва цялостния наблюдаван брой мутации най-точно. Важно е да се подхожда с предпазливост, когато се доверяваме на такава информация. (2) В заключение, данните свързани с РГМ са оскъдни и главно от единични научно изследователски центрове, което прави откриването и въвеждането на оптимална терапия трудно постижима цел. Липсват достатъчно изледвания върху транскрипционните профили и геномните аберации. Ето защо понастоящем поведението при рак на гърдата се базира основно на проучвания при жени. Мъжете имат по-късна възраст на проява и по-ниска преживяемост. При тях фамилната обремененост говори за по-висок риск за развитие на рак. Лобуларният карцином е по-рядко срещан, а туморите са по-често позитивни за хормонални рецептори. Също така генна предиспозиция за рак на гърдата при мъже означава и повишен риск за развитие на рак на простата. Необходимо е да се имат предвид и липса на хормонално равновесие, което води до повишен риск. При пациенти със синдрома на Klinefelter, рискът от рак на млечната жлеза е повишен. Рискът от рак също е повишен при пациенти с тестикуларни аномалии, чернодробни заболявания, обезитет и експозиция на екзогенен естроген. Разбирането на генетиката на РГМ е важна за превенцията и лечението на мъже с това заболяване. (21)

40

С бързото развитие на генетиката, генетичните изследвания, консултации и тестове придобиват все по-голямо значение. Настоящата глава представя добра отправна точка, но бъдещи открития и значими нововъведения тепърва предстоят. Като общество е необходимо да наваксаме в някои направления. От генетична гледна точка, въвеждането на скрининг за пациенти с фамилна анамнеза за рак на гърдата е изключително важно. Все пак преди това да е възможно е важно да се снема подробна фамилна анамнеза, което не трябва да бъде само задължение на лекаря, но и изразено съгласие и осъзнато желание на пациента. Необходимо е да се обърне внимание на генетичните тестове и трудните хирургически решения, които пациентите, носители на BRCA1 и BRCA2, трябва да направят. Подходът към всеки пациент трябва да бъде индивидуален. Материята е сложна и трудно разбираeмa за хора без медицинско образование. С всеобщата достъпност на всякаква информация е лесно за пациент да се загуби в статистически данни или в сложни програми, даващи еднозначен отговор. Необходимо е лекарите да подхождат с внимание и разбиране и да напътстват пациентите, обяснявайки нюансите. Молекулярните генетични открития ще продължават да подобряват нашите разбирания относно патогенетичните механизми и диагностичните възможности за РМЖ. Откритието на нови механизми ще доведе до нови медикаменти и подобрен контрол на наследствените ракови форми. За в бъдеще лекарите ще могат да напътстват пациентите си по-добре. Като хора, ще се отнасяме с по-голямо разбиране и толерантност към пациенти с рак на гърдата. Обществото и държавата ще намерят начини за финансиране, а законодателството ще бъде променено в съответствие с новите генетични предизвикателства. Резултатът от такива действия ще бъде един по-добър и пълноценен живот за членовете на нашето общество, засегнати от рак на млечната жлеза.

41

Книгопис: 1. Anderson DE, Badzioch MD: Familial breast cancer risks: Effects of prostate and other cancers. Cancer 72:114–119, 2001. 2. Antoniou A, Hardy R, Walker L et. al: Predicting the likelihood of carrying a BRCA1 or BRCA2 mutation: validation of BOADICEA, BRCAPRO, IBIS, Myriad and the Manchester scoring system using data from UK genetics clinics J Med Genet 2008;45:425-431 3. Bishop DT, Kiemeney LA: Family studies and the evidence for genetic susceptibility to prostate cancer. Semin Cancer Biol 8:45–51, 1997. 4. Blanco A., Hoya M., Balmaña J., Ramón y Cajal T. et al. Detection of a large rearrangement in PALB2 in Spanish breast cancer families with male breast cancer Breast Cancer Res. Treat., 132 (2011), pp. 307–315 5. Bland K, Copeland M et. al: The breast : comprehensive management of benign and malignant diseases, 2009 6. Boone KB, Swerdloff RS, Miller BL, Geschwind DH, Razani J, Lee A, Gonzalo IG, Haddal A, Rankin K, Lu P, Paul L; Swerdloff RS; Miller BL et al. (May 2001). "Neuropsychological profiles of adults with Klinefelter syndrome". J Int Neuropsychol Soc 7 (4): 446–56.  7. Broca PP: Traite´ des tumeurs. Paris, Asselin, 1866. 8. Brownstein MH, Wolf M, Bikowski JB: Cowden’s disease: A cutaneous marker of breast cancer. Cancer 41:2393–2398, 1978. 9. Carter BS, Beaty TH, Steinberg GD et al: Mendelian inheritance of familial prostate cancer. Proc Natl Acad Sci USA 89:3367–3371, 1992. 10. Chodick G., Struewing J.P., Ron E., Rutter J.L., Iscovich J. Similar prevalence of founder BRCA1 and BRCA2 mutations among Ashkenazi and non-Ashkenazi men with breast cancer: evidence from 261 cases in Israel, 1976–1999 Eur J Med Genet, 51 (2008), pp. 141–147 11. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer: Familial breast cancer: Collaborative reanalysis of individual data from 52 epidemiological studies including 58,209 women with breast cancer and 101,986 women without the disease. Lancet 358:1389–1399, 2001. 12. Y.C., Steele L., Kuan C.-J., Greilac S., Neuhausen S.L. Mutations in BRCA2 and PALB2 in male breast cancer cases from the United States Breast Cancer Res. Treat., 126 (2010), pp. 771–778 13. Easton DF, Ford D, Bishop DT, and the The Breast Cancer Linkage Consortium: Breast and ovarian cancer incidence in BRCA1 mutation carriers. Am J Hum Genet 56:265–271, 1995. 14. Eng C: Cowden syndrome. J Genet Counsel 6:181–192, 1997. 15. Fassan M., Baffa R., Palazzo J.P., Lloyd J., Crosariol M., Liu C.-G. et al. MicroRNA expression profiling of male breast cancer Breast Cancer Res., 11 (2009), p. R58 16. Ford D, Easton DF: The genetics of breast and ovarian cancer. BrJ Cancer 72:805–812, 1995. 17. Ford D, Easton DF, Bishop DT, et al: Risks of cancer in BRCA1mutation carriers. Lancet 343:692–695, 1994. 18. Frank TS, Deffenbaugh AM, Reid JE, et al: Clinical characteristics of individuals with germline mutations in BRCA1 and BRCA2: Analysis of 10,000 individuals. J Clin Oncol 20: 1480– 1490, 2002. 19. James D Fackenthala, Deborah J Marshb, Anne-Louise Richardsonb, Shelly A Cummingsa, Charis Engc, Bruce G Robinsonb, Olufunmilayo I Male breast cancer in Cowden syndrome patients with germlinePTEN mutations Olopadea J Med Genet 2001;38:159-164 20. Jishi MF, Itnyre JH, Oakley-Girvan IA, et al: Risks of cancer among members of families in the Gilda Radner Familial Ovarian Cancer Registry. Cancer 76:1416–1421, 1995. 21. Johanssona I., Killandera F., Linderholmd, et al, Molecular profiling of male breast cancer – Lost in translation? DOI: 10.1016/j.biocel.2014.05.007

42

22. Jones P.A., Baylin S.B. The epigenomics of cancer Cell, 128 (2007), pp. 683–692 23. Kornegoor R., Moelans C.B., Verschuur-Maes A.H., Hogenes M.C., de Bruin P.C., Oudejans J.J. et al. Promoter hypermethylation in male breastcancer: analysis by multiplex ligationdependentprobe amplification Breast Cancer Res., 14 (2012), p. R101 24. Lehmann U., Streichert T., Otto B., Albat C., Hasemeier B., Christgen H. et al. Identification of differentially expressed microRNAs in human male breast cancer BMC Cancer, 10 (2010), p. 109 25. Lenior GM, Lynch HT, Watson P, et al: Familialbreast-ovarian cancer locus on chromosome 17q12-q23, Lancet 388:82–83, 1991. 26. Liaw D, Marsh DJ, Li J, et al: Germline mutations of the PTEN gene in Cowden disease, an inherited breast and thyroid cancer syndrome. Nat Genet 16:64–67, 1997. 27. Lynch HT, Krush AJ: Carcinoma of the breast and ovary in three families. Surg Gynecol Obstet 133:644–648, 1971. 28. Lynch HT, Krush AJ, Lemon HM, et al: Tumor variation in families with breast cancer. JAMA 222:1631–1635, 1972. 29. Lynch HT, Lynch J, Conway T, et al: Hereditary breast cancer and family cancer syndromes. World J Surg 18:21–31, 1994. 30. Lynch HT, Watson P, Conway TA, et al: DNA screening for breast/ovarian cancer susceptibility based on linked markers: A family study. Arch Intern Med 153:1979–1987, 1993. 31. Marsh DJ, Dahia PLM, Caron S, et al: Germline PTEN mutations in Cowden syndrome-like families. J Med Genet 35:881–885, 1998. 32. Meijers-Heijboer H, van den Ouweland A, Klijn J, et al: Lowpenetrance susceptibility to breast cancer due to CHEK2*1100delC in noncarriers of BRCA1 and BRCA2 mutations. Nat Genet 31: 55–59, 2002. 33. Morris J, Alberman E, Scott C, Jacobs P (Feb 2008). "Is the prevalence of Klinefelter syndrome increasing?". Eur J Hum Genet 16 (2): 163–70. 34. Narod SA, Feunteun J, Lynch HT, et al: Familial breast-ovarian cancer locus on chromosome 17q12-q23. Lancet 388:82–83, 1991. 35. Nelen MR, van Stavernen WC, Peeters EA, et al: Germline mutations in the PTEN/MMAC1 gene in patients with Cowden disease. Hum Mol Genet 6:1383–1387, 1997. 36. Offit K, Garber JE: Time to check CHEK2 in families with breast cancer? J Clin Oncol 26:519–520, 2008. 37. Orr N., A. Lemnrau, R. Cooke, O. Fletcher, K. Tomczyk, M. Jones et al. Genome-wide association study identifies a common variant in RAD51B associated with male breast cancer risk. Nat. Genet., 44 (2012), pp. 1182–1184 38. Ottini L., Rizzolo P., Zanna I., Falchetti M., Masala G., Ceccarelli K. et al. BRCA1/BRCA2 mutation status and clinical-pathologic features of 108 male breast cancer cases from Tuscany: a population-based study in central Italy Breast Cancer Res. Treat., 116 (2008), pp. 577–586 39. Palli D1, Rizzolo P, Zanna I, Silvestri V, et al. SULT1A1 gene deletion in BRCA2-associated male breast cancer: a link between genes and environmental exposures? J Cell Mol Med. 2013 May;17(5) 605-7 40. Parmigiani G, Chen S, Iversen ES Jr, et al: Validity of models for predicting BRCA1 and BRCA2 mutations. Ann Intern Med 147: 441–450, 2007. 41. Parmigiani G, Berry DA, Iversen E, et al: Modeling risk of breast cancer and decisions about genetic testing. In Gatsonis C, Kass RE, Carlin B, et al (eds): Case studies in Bayesian staistics IV. New York, Springer, 1999, pp 173–268. 42. Rosen EM, Fan S, Goldberg ID: BRCA1 and prostate cancer. Cancer Invest 19:396–412, 2001. 43. Röttger S, Schiebel K, Senger G, Ebner S, Schempp W, Scherer G (2000). "An SRY-negative

43

47,XXY mother and daughter". Cytogenet. Cell Genet. 91(1–4): 204–7. 44. Sauty de Chalon A., Teo Z.,. Park D.J,. Odefrey F.A, Hopper J.L. et al. Are PALB2 mutations associated with increased risk of male breast cancer? Breast Cancer Res. Treat., 121 (2009), pp. 253–255 45. Sellers TA, Potter JD, Rich SS, et al: Familial clustering of breast and prostate cancers and risk of postmenopausal breast cancer. J Natl Cancer Inst 86:1860–1865, 1994. 46. Serova O, Montagna M, Torchard D, et al: A high incidence of BRCA1 mutations in 20 breast-ovarian cancer families. Am J Hum Genet 58:42–51, 1996. 47. Sharp L, Cardy AH, Cotton SC, Little J. CYP17 gene polymorphisms: prevalence and associations with hormone levels and related factors. a HuGE review. Am J Epidemiol. 2004 Oct 15;160(8):729-40. 48. Shattuck-Eidens D, McClure M, Simard J, et al: A collaborative survey of 80 mutations in the BRCA1 breast and ovarian cancer susceptibility gene: Implications for presymptomatic testing and screening. JAMA 273:535–541, 1995. 49. Sigurdsson S1,  Thorlacius S,  Tomasson J,  Tryggvadottir L,  Benediktsdottir K,  EyfjördJE,  Jonsson E. BRCA2 mutation in Icelandic prostate cancer patients. J Mol Med (Berl). 1997 Oct;75(10):758-61. 50. Struewing JP, Hartge P, Wacholder S, et al: The risk of cancer associated with specific mutations of BRCA1 and BRCA2 amongAshkenazi Jews. N Engl J Med 336:1401–1408, 1997. 51. Tai YC, Domchek S, Parmigiani G, Chen S: Breast cancer risk among male BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. J Natl Cancer Inst 99:1811–1814, 2007 52. Thiessen EU: Concerning a familial association between breast cancer and both prostatic and uterine malignancies. Cancer 34: 1102–1107, 1974. 53. Tulinius H, Egilsson V, Olafsdottir GH, et al: Risk of prostate, ovarian, and endometrial cancer among relatives of women with breast cancer. Br Med J 305:855, 1992. 54. Visootsak J, Graham JM (2006).  "Klinefelter syndrome and other sex chromosomal aneuploidies". Orphanet Journal of Rare Diseases 1: 42.doi:10.1186/1750-1172-1-42 55. Weigelt B, Geyer FC, Natrajan R et al (2010b) The molecular underpinning of lobular histological growth pattern: a genome-wide transcriptomic analysis of invasive lobular carcinomas and grade- and molecular subtype-matched invasive ductal carcinomas of no special type. J Pathol 220:45–57 56. Weigelt B, Reis-Filho JS (2009) Histological and molecular types of breast cancer: is there a unifying taxonomy? Nat Rev Clin Oncol 6:718–730 57. Weischer M, Bojesen SE, Ellervik C, et al: CHEK2*1100delC genotyping for clinical assessment of breast cancer risk: meta-analyses of 26,000 patient cases and 27,000 controls. J Clin Oncol 26: 542–548, 2008. 58. Whittemore AS, Wu AH, Kolonel LN, et al: Family history and prostate cancer risk in black, white, and Asian men in the United States and Canada. Am J Epidemiol 141:732–740, 1995. 59. Williard W, Borgen P, Bol R, et al: Cowden’s disease: A case report with analyses at the molecular level. Cancer 69:2969–2974, 1992. 60. Wooster R, Bignell G, Lancaster J, et al: Identification of the breast cancer susceptibility gene BRCA2. Nature 378:789–792, 1995 61. Wooster R, Neuhausen SL, Mangion J, et al: Localization of a breast cancer susceptibility gene, BRCA2, to chromosome 13q12-13. Science 265:2088–2090, 1994. 62. Young I.E., Kurian K.M., Annink C., Kunkler I.H., Anderson V.A., Cohen B.B. et al. A polymorphism in the CYP17 gene is associated with male breast cancer Br. J. Cancer, 81 (1999), pp. 141–143

44

III

Диагностика на млечната жлеза при мъже

Въпреки повишеното внимание през последните няколко десетилетия върху женската гърда и нейните патологични състояния, млечната жлеза при мъжа често пъти е пренебрегвана, поради твърдението, че е рудиментарен орган и няма функционалност. Всъщност гърдата при мъжете може да бъде поставена в ролята на разнообразен източник от доброкачествени и злокачествени състояния като особено внимание трябва да се обърне на палпируемите лезии. Мамографията е традиционно използвана като диагностичен метод на избор за изследване на млечната жлеза и при отдиференциране на гинекомастия от карцином на гърдата. Ехографията също играе важна роля за оценка на млечната жлеза при мъжа. В случай на съмнение за РГМ, прилагането на ехография е от особена важност при оценка на аксилата, тъй като аксиларната аденопатия е често срещана при тези пациенти. Ехографията също може да бъде полезна в някои случаи при директни перкутани биопсии. Стереотактичните биопсии при карцином на гърдата са технически трудни и обикновено не се извършват при малки гърди. (3)

3.1. Клинично изследване на гърдата След снемането на подробна анамнеза, включваща информация за фамилна обремененост, минали и предхождащи заболявания, прием на медикаменти, травми и други рискови фактори се извършва внимателен локален статус на гърдата. Техниката на изследване на гърдите включва щателен оглед и палпация на цялата гърда, както и на областите, където са дрениращите лимфни възли. Лекарят стои пред пациентката като се изследват и двете гърди. Прегледът протича с положение на ръцете на пациентката настрани, с ръце над главата и ръце настрани. Трябва да се вземе предвид големината, формата и симетрията на гърдите. Обръща се внимание на всякакви промени по кожата, включително грапавини, протрузии или задебелявания. Мамилата се изследва за хлътвания или ерозии. Палпацията на 45

гърдите се извършва както в седяща позиция на пациентката, така и в легнала. Цялата гърда се изследва от ключицата до горната част на m. rectus abdominis, медиално до стернума, латерално до m. latissimus dorsi. Подобно на самоизследването, палпацията може да се проведе радиално, или във вертикална/хоризонтална посока, или с кръгови движения, с длани или с пръсти, като се използват три степени на натиск: леко, средно и дълбоко. Мамилата и ареолата трябва да се притиснат, за да се открие евентуално изтичане на секрет. (Фиг. 3.1) Кървав секрет от зърното се отбелязва, като се описва локализацията на секретиращия канал.

Фиг. 3.1. Клинично изследване на гърдата Обръща се специално внимание на регионалните лимфните възли. Това става като едната ръка на лекаря придържа тази на пациентката, а другата палпира аксиларната ямка. Супраклавикуларните и инфраклавикуларните възли се опипват най добре отзад, докато жената е седнала. Отбелязват се находки, които са по големи от 1 см, фиксирани към околната тъкан или „в пакет“. При наличие на опипваща се формация, се определят нейните приблизителни размери в 2 равнини. Също така се измерва отстоянието радиално от мамилата. Описанието на находката включва: • размер към датата на изследване • болезненост • дали формацията се е променила от времето на откриването от пациента. (1,13) 46

3.2. Изобразителни методи 3.2.1. Мамография Мамографски образът на млечната жлеза у мъжа се изобразява като хомогенна радиопрозрачност с изпъкнал напред пекторален мускул. (4,8) При плътна нарастваща ретроареоларна формация се препоръчва мамография с тънкоиглена аспирационна биопсия за изключване на карцином на млечната жлеза. (5, 6, 9) Мамографията има съществена роля при поставяне на диагноза гинекомастия на млечната жлеза. Основните задачи при мамографското изследване са следните: • откриване на клинично непалпируеми тумори • диференциална диагноза между доброкачествените и злокачествените процеси на млечните жлези • уточняване на локализацията и разпространеността на процеса • оценка на динамиката на патологичния процес под влияние на приложеното консервативно лечение. Основните стандартни проекции са кранио-каудална и медиолатерална. При мъже с едностранно уголемяване на гърдата, контралатералната гърда може да бъде твърде малка за позициониране. Смята се, че „долната” проекция (каудокраниална или обърната краниокаудална) може да покаже по-добра визуализация от стандартната краниокаудална проекция, която се оказва неефективна, ако пациентът има протрузио на абдомена, дължащо се на обезитет или асцит. (5) Съществуват три основни мамографски форми при гинекомастия: нодуларна, дендритна и дифузна. Нодуларната гинекомастия се визуализира като ветрилообразна плътност радиираща от зърното, може да бъде симетрична или да проминира в горния външен квадрант. Плътността постепенно се слива със заобикалящата мастна тъкан. Патологично нодуларният модел на мамография корелира с флоридната гинекомастия, която се характеризира с хиперплазия на интрадукталния епител в рехавата строма. Дендритният модел се визуализира като ретро-ареоларна мекотъканна плътност с проминиращи екстензии, които радиират в по-дълбоките слоеве на мастната тъкан. Патологичните находки при дендритния модел се състоят от дуктална пролиферация с плътна строма, т. нар. фиброзна гинекомастия. Третият мамографски модел на дифузна гландуларна гинекомастия се характеризира с мамографски образ, който се наблюдава при хетерогенна плътност на женската гърда. (15, 19) 47

Appelbaum и кол. са направили мамографски обзор на 65 пациенти с гинекомастия. При 61 с хистологично доказана гинекомастия , 47 (77%) от случаите са били класифицирани като нодуларни, 12 (20%) дендритни и 2 случая (3%) като дифузно-гландуларни.(цит. по 6.). Мамографски карциномът на млечната жлеза при мъжа се различава от гинекомастията. При карцином на мъжката гърда, плътността е локализирана субареоларно. Резекционните линии могат да бъдат добре определени или спекулирани. Карциномът може да бъде с кръгловата, овална или неправилна форма и е често лобулиран. (10) Мамографията е основен диагностичен метод, който се използва за оценка на гинекомастията при възрастни мъже, а ехографията се използва предимно при препубертетна гинекомастия. (Фиг. 3.2.)

Фиг. 3.2. Мамография

3.2.2.Ехографско изследване Нормалната ехографска анатомия на гърдата при рутинен ехографски преглед включва – кожа, подкожна тъкан, жлезна тъкан, при която липс48

ват разпръснатите лигаменти на Купър, характерни за женската гърда, мастна тъкан под жлезната, пекторални мускули и ребра. Когато някой извършва ехография на гърда е важно да се визуализира всичко до пекторалния мускул, по този начин се постига адекватна дълбочина на изследването. Кожата изглежда като хомогенна хипоехосна зона между два хиперехосни слоя. Тези хиперехосни слоеве представляват разделящата повърхност между трансдюсера и подлежащата кожа и между кожата и подкожната тъкан. Нормалната дебелина на хипоехосния кожен слой е около 2 мм. Подкожната мастна тъкан изглежда като хипоехосен слой с вариабилна дълбочина точно под кожата. Поджлезната мастна тъкан, лежаща над пекторалния мускул изглежда като подкожната мастна тъкан. Пекторалният мускул се визуализира като хипоехосна зона с разпръснати ребра, появяващи се като полулунни хиперрефлективни структури със силно падане на сянка зад тях. При приключване на ехографското изследване на гърдата и особено при пациенти, със суспектна малигненост, аксилата трябва да се огледа внимателно за абнормални лимфни възли. По принцип лимфните възли са видими в аксилата само ако в тях има патологични промени. Патологичните лимфни възли може да се появат като относително хипоехосни структури. Диференциацията на лимфните възли от съдовете може обикновено да бъде извършено чрез завъртане на трансдюсера, за да се покаже дължината, лумена и пулсацията на съда. Ако е на разположение color-flow Doppler imaging той също може да бъде използван за доказване на кръвоток в съдовете. (14, 17, 18) Индикации за приложение на ултразвук при мъже: • дискомфорт и болка в гърдата • инфилтрация или лезия в гърдата • промени в кожата, мамилата или ареолата • карцином на контралатералната гърда • лезии в аксиларната област. (17) За да получат по-добра визуализация на ехографските аномалии при гинекомастията, Dialani и кол. ретроспективно прегледали ехографски данни на 153 мъже с гинекомастия във връзка с мамографски образи. В тази кохорта, 38 от мъжете били с болка, 95 били с формация, а 17 от мъжете – болка и опипваща се формация и трима мъже със секрет от зърното. Общо 219 ехографски образа били извършени, 66 билатерални (132 гърди) и 87 едностранни.Ехографските образи били категоризирани в 4 групи: • Нодуларна – дискретна или овална хипоехосна зона в ретроареоларната област 49

• Неопределена – неясна хипоехосна зона в ретрореоларната област • Пламъкообразна форма – неравномерна хипоехосна зона с екстензии в заобикалящата я тъкан. (Фиг. 3.3.) • Увеличена предно-задна дълбочина в зърното (цит.по 6.)

Фиг. 3.3. Ехография на гинекомастия

3.2.3. Томографска мамография с ядрен магнитен резонанс (MRI) Ядрено-магнитният резонанс бързо набира популярност през последните години и в момента е важен инструмент при оценка на бенигнени и малигнени лезии на гърдата. Поради неговите променящи се пулссеквенции, както и големите възможности за по-късна обработка, методът позволява триизмерна оценка на лезиите. Това включва мултифокалност, мултицентричност и билатералност на РГМ. Крайната цел е да се допринесе за стадирането и лечението на болестта. Повишеното кръвоснабдяване на злокачествените тумори в сравнение с доброкачествените процеси е в основата на образа при този метод. MRI има висока чувствителност и специфичност при някои групи пациенти и по-специално при лезии на гърдата, богати на мастна тъкан или добре васкуларизирани. Чувствителността на това изследване варира от 88% до 100%. Специфичността му, обаче, може да се окаже ниска, тъй като много доброкачествени формации също увеличават рисунъка си. Съществуват два основни метода за извършване на MRI за оценка на тумори на млечната жлеза, като и при двата се използва гадолиний, който 50

усилва контраста – (1) двуизмерен образ със средна разделитена способност по време на контрастно усилване с гадолиний, и (2) триизмерен (3D) образ с висока разделителна способност след контрастно усилване. (13) Понастоящем са разработени и други контрастни агенти с цел подобряване на MRI при гърдата - макромолекулярни контрастни агенти, като в прототип е включването на албумин към системата – албумин-(GdDTPA)35. Това спомага за значително увеличаване разпознаването на злокачествените тумори. Потенциалните предимства на MRI са: • липса на йонизираща радиация, • плътността на гърдата е без значение • възможност за локализиране на лезии, които се виждат само в една мамографска проекция, • по-добро малигнено от бенигнено отдиференциране на лезиите • подобрена оценка на размера на тумора • следоперативно наблюдение, които са трудни за мамографско проследяване. (12)

3.2.4. Позитронно-емисионна томография с компютърна томография (PET/CT) Много ценен метод за първично локо-регионално и целотелесно стадиране с изобразяване на биологичната харектеристика на малигнения процес.

3.2.5. Фотон-емисионна томография с компютърна томография (SPECT/CT) Представлява една нова възможност, осигуряваща допълнителна функционална и анатомична информация и е доказано , че тя превъзхожда планарните (плоски) изображения в някои отношения: • по-точна анатомична локализация • намалява честотата на фалшиво отрицателните резултати • дава ценна предоперативна информация преди извършване на сентинелна боипсия.

3.2.6. Други ехографски методи

• Статичен образ с 3D обемен контраст • Образ с 4D обемен контраст 51

• Ехографска томография • High Definition Flow • XTD-View Статичният образ с 3D обемен контраст прави възможно изследването на статични 3D данни в предварително избрана сегментна дебелина (1-10мм) едновременно в три развнини. Ползата от тази техника е да се увеличи контрастът между лезията и заобикалящата я структура. Образът с 4D обемен контраст е техника, която представя в реално време 4D ехография. Тя е способна да разграничи спикулирана в гърдата от ехографски артефакт. Ехографската томография представя диагностична информация на статични 3D данни в 2D документация, термопринт или лазерпринт, в сравнение с CT и MRI. High Definition Flow – цветна доплерова техника, която спомага за разпознаване на забавен кръвоток и дава допълнителна информация за посоката на кръвотока. XTD-View – инструмент за точна документация на лезията в гърдата в едно изображение. В радиална посока на сканиране (дуктален паралел) се измерва най-краткото разстояние между лезията и мамилата (разстояние лезия-мамила), последвано от най-краткото разстояние между лезията и кожата (разстояние лезия-кожа). Създадените образи се наричат пиктограми. Чрез тази техника се създава панорамен образ за визуализиране на лезията. (12)

3.3. Патоморфологични (биопсични) методи 3.3.1. Цитологична диагностика Най-често се използва т. нар. пункционна цитология на материал взет чрез тънкоиглена аспирационна биопсия (ТАБ). Тя се извършва по следния начин: с тънка игла (21-22 G) ветрилообразно се прониква в лезията и се аспирира със спринцовка, имаща добър вакуум. В диагностиката на мъжката гърда ТАБ се използва, за да разграничи доброкачествените от злокачествените формации. Предизвикателство в диагностиката е да се прави разлика между гинекомастия и малигнен процес. ТАБ-базираната диагностика може да разграничи гинекомастия от РГМ с добра достоверност в резултата. Чувствителността, специфичността и точността на метода в едно проучване на Joshy и кол. било 100 %, въпреки съобщената минимална тенденция към 52

фалшиво-отрицателни резултати, поради високия целуларитет и епителна хиперплазия, открити вторично при аспирати от гинекомастия. Поради упеха и добрите резултати на ТАБ-базираната тройна диагностика при жени, е направено проучване за точността на тройната диагностика (клиничен преглед, ТАБ и мамография), за оценка на доброкачествените и злокачествените състояния и заболявания при гърдата на мъже. Въз основа на получените резултати, авторите на проучването препоръчват използване на двустранна мамография като предоперативна оценка при случаи, където клиничният преглед заедно с ТАБ показват наличие на млигненост. Въпреки че отворената биопсия остава златен стандарт при диагностика на формации в гърдата при мъже, методът е доста скъп и в това отношение ТАБ-диагностика може спокойно да се използва в повечето случаи. (20)

3.3.2. Щанцова биопсия (Core cutting needle biopsy ) Извършва се с различни дебели игли за биопсия, с които се добива парченце тъкан от формацията, което се изследва хистологично Този метод има висока (79 - 94 %) точност, но е по-трудно приложим ако туморната формация е разположена дълбоко в гърдата и при малки карциноми (по-малки от 2 cm). В такива случаи през последните години приложение намира стереотаксичната щанцова биопсия, с която се достига чувствителност до 100 % . Стереотаксиса използва принципа на трангулацията (разделяне на триъгълници), за да се определи точно локализациата на дадена лезия. Това става въз основа промяната на позицията, която се наблюдава на два образа взети под различен ъгъл от средната линия. Стереотаксичната апаратура включва допълнителни устройства, които се инсталират върху мамографските апарати, както и специални стереотаксични маси за биопсия. Използването на щанцова биопсия допълва информацията от ТАБ в редица от случаите. (11,12,13,14,16)

3.3.3. Ексцизионна биопсия Това е стандартна процедура при затруднения в диагностиката на заболяванията на млечната жлеза. Широк спектър от доброкачествени, потенциално злокачествени и злокачествени заболявания на гърдата могат да се представят като палпираща се формация. Най-добър козметичен резултат дава разрезът по ареоларната линия. След отстраняването на находката се извършва бързо хистологично изследване - гефрир (frozen section). Ако той не е в състояние да даде окон53

чателната диагноза, се изчаква трайният хистологичен резултат. Методът на замразените срезове, известен още като гефрирно изследване може да потвърди малигнеността на клинично съмнителна лезия. Приложението му е оправдано в случаите, в които резултатът има пряко отношение към избора на лечебен подход. Съгласно съществуващите препоръки в САЩ, минималният размер на мамарната формация трябва да е не по-малък от 10 mm, за да подлежи на гефрирно изследване. (2) (Фиг. 3.4.)

Фиг. 3.4. Ексцизионна биопсия

Фиг. 3.5. Инвазивен дуктален карцином на гърдата 54

3.3.4. Следоперативни морфологични изследвания Информацията, която носи биопсичният отговор след операция е изключително важна за стадирането, последващото адювантно лечение и прогнозата на заболяването. Информацията от този материал: хистологичният вариант, степен на малигненост, наличие на съдова и лимфносъдова инвация, степента на разпространение, експресия на хормонални рецептори и HER2 статус, митотичният индикс на тумора и / или неговата пролиферативна активност, Ki67, резекционните линии и състоянието на лимфните възли е най-обстойна от останалите алтернативи. (2) (Фиг. 3.5.)

3.4. Лабораторните тестове Тези тестове включват изследване на чернодробната и ендокринна функции, включително измерване на серумния андростенедион, 17 -ОН прогестерон или 24 часово съдържание на 17 -кетостероиди и прегнандиол в урината; плазмен естрадиол и b човешки хорионгонадотропин (hCG), плазмени лутеинизиращ хормон (LH), тестостерон (Т) и полов хормон, свързващ глобулините (SHBG). При високи стойности на LH и нисък Т най-често се касае за тестикулна недостатъчност. При еднoвременно ниски LH и Т причината за гинекомастията обикновено е повишена естрогенна продукция. Ако и двата хормона (LH и Т) са над нормата се касае за андроген-резистентно състояние или за гонадотропин секретиращ тумор. При съмнение за хипертиреоидизъм се препоръчва измерване на серумния тиреостимулиращ хормон (TSH) и свободния тирооксин (Т4). При високи стойности на hCG е необходима компютърна томография на гръден кош, корем и малък таз за локализиране на евентуален първичен тумор. Туморните маркери за РГМ (CA 15.3 и CEA) не помагат съществено за поставяне на първичната диагноза, но са полезни за мониториране еволюцията на заболяването и отчитане на ефекта от терапията. (13)

3.5. Диференциална диагноза на заболяванията на гърдата Диференциалната диагноза на „бучката” в гърдата при мъже включва РГМ и разнообразие от доброкачествени състояния и заболявания като миофибробластоми и мезенхимоми (също известни като хамартоми и ангиолипоми). Ювенилната папиломатоза се представя като локализирана палпируема формация, докладвана при млечната жлеза на но55

вородени момчета. Тази лезия често е свързана с фамилна анамнеза за карцином на гърдата и се придружава с малигненост в редица от случаите. Хемангиоперицитомите, които също са описани при мъжката гърда могат да вирират от доброкачествени до силно злокачествени. Подобно на доброкачествените, и злокачествените филоидни тумори са описани при мъжете. (7, 20) Диференциалната диагноза на локализирана формация в гърдата включва и други малигнитети освен РГМ като първични лимфоми (особено неходжкиновият B-клетъчен лимфом, който е свързан с ХИВ инфецията), ангиосаркоми и метастази от други източници (простата, бял дроб, малигнен меланом и други). Други малигнени тумори на гърдата при мъжа, които са съобщени в литературата са инвазивен сквамозен клетъчен карцином и аденоиден кистичен карцином. И все пак, най-честото заболяване за диференциране от карцином на млечната жлеза при мъжете е гинекомастията, която за разлика от РГМ има бимодална възрастова изява. Възрастните пациенти с гинекомастия имат подобни оплаквания каквито се срещат при мъже в средна възраст с РГМ като в 80 % от случаите нямат болка или напрежение. Въпреки че гинекомастията при палпация е с типично грапава повърхност и не е толкова твърда колкото формацията при РГМ, това невинаги се установява при клиничен преглед, а мамографиите от своя страна са или негативни или изобразяват гинекомастия и поради това не траябва да се изключва вероятността за малигнен процес. (20, 21)

56

Книгопис: 1. Баев, Ст., Д. Трифонов. Заболявания на млечните жлези. В: Клинична хирургия, том 2, Ст. Баев (ред.), Знание,Ст.Загора, 1998,11-36 2. Поповска,С.,М.Каменова. Стандарти за патоморфологично изследване на рака на млечната жлеза.В: Онкологична хирургия-съвременен стандарт. Д.Дамянов(ред.),Медарт, 2009,30-43 3. Bonel, HM. MRI-Guided Minimally Invasive Breast Procedure. In: Minimally Invasive Breast Biopsy, 1st edition, Renzo Brun del Re (Ed.). Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2009 4. Cardenosa G. The Male Breast. In: Breast Imaging. Lippincott Williams & Wilkins 2004 5. Chantra PK., So GJ., Wollman JS et al. Mammography of the Male Breast. AJR Am J Roentgenol, 1995, 164: 853-858 6. Chinyama CN. Male Breast Lesions. In: Benign Breast Diseases, 2nd edition, Chinyama CN (editor). Springer, 2014 7. Colfry, AJ. Miscellaneous Syndromes and Their Management: Male Breast Cancer. In: Multidisciplinary Breast Management, 1st edition, Fuhrman, G, and King TA (Eds.). Surgical Clinics of North America 2013 8. De Paredes, ES. The Male Breast. In: Atlas of Mammography 3rd edition. Lippincott Williams & Wilkins 2007 9. Dronkers DJ. Diagnosis of Breast Diseases in Males. In: The Practice of Mammography: pathology, technique, interpretation, adjunct modalities. Georg Thieme Verlag 2002 10. Evans, A and Pinder, S. Invasive Carcinoma. In: Breast Calcification: A Diagnostic Manual, 1st edition. Greenwitch Medical Media 2002 11. Fehr, MK. Limitations of Minimally Invasive Breast Biopsy. In: In: Minimally Invasive Breast Biopsy, 1st edition, Renzo Brun del Re (Ed.). Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2009 12. Flory, D., Fuchsjaeger MW., Weismann CF et al. Advances in Breast Imaging: A Dilemma or Progress? In: Minimally Invasive Breast Biopsy, 1st edition, Renzo Brun del Re (Ed.). SpringerVerlag Berlin Heidelberg 2009 13. Harvey, JA., March, DE. The Male Breast. In: Making the Diagnosis: A Practical Guide to Breast Imaging 1st edition. Elsevier 2013 14. Kochli, OR. Available Stereotactic Systems for Breast Biopsy. In: In: Minimally Invasive Breast Biopsy, 1st edition, Renzo Brun del Re (Ed.). Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2009 15. Kopans DB. The Male Breast. In: Breast Imaging, 3rd edition, Kopans DB (editor). Lippincott Williams & Wilkins, 2007 16. Schulz-Wendtland, R. The Vacora Biopsy System. In: In: Minimally Invasive Breast Biopsy, 1st edition, Renzo Brun del Re (Ed.). Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2009 17. Sencha AN., Evseeva EV., Mogutov MS. Breast Ultrasound. In: Breast Pathology in Men. Springer-Verlag Heidelberg Berlin 2013 18. Steyaert, L.; Van Kerkhove, F.; Casselman, J. Soographically Guided Vacuum Assisted Breast Biopsy Using Handheld Mammotome. In: In: Minimally Invasive Breast Biopsy, 1st edition, Renzo Brun del Re (Ed.). Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2009 19. 19. Van Kaick, G. and D. Von Fournier. Diagnosis of breast cancer - current radiological procedures. In: Current cancer research in DKFZ. Darmstadt, Steinkopff, 1998, 92-98 20. Vetto, JT. Chapter 25: Breast Diseases of Males. In: Management of Breast Diseases, Jatoi I., Kaufmann M. (editors). Springer, 2010 21. Wisinski, K and Gradishar, W. Male Breast Cancer. In: Diseases of the Breast, 4th edition, Harris, JR.; Lippman, ME.; Morrow, M et al. (Eds.). Lippincott Williams & Wilkins 2010

57

IV

Доброкачествени заболявания на гърдата при мъжа

4.1. Гинекомастия Това е най-честата причина, поради която мъжете постъпват в клиниката по диагностика и лечение на заболявания на гърдата. Гинекомастията представлява уголемяване на гръдната жлеза при мъжете в резултат на абнормена пролиферация на жлезната тъкан, проявяваща се като палпируема твърда формация. Обикновено е двустранна, но може да бъде и едностранна. (Фиг. 4.1.).

Фиг. 4.1. Гинекомастия на дясна гърда Състоянието може да се прояви самостоятелно или да съпътства различни други болестни процеси (туморни, инфекциозни, токсични и др.). (10,11) То може да засегне всички възрастови групи. В своето развитие гинекомастията преминава през три върхови периода: неонатален период, по време на пубертета и при възрастни мъже. (9, 12, 13) Смята се, че около 60% до 90 % от новородените имат преходна гинекомастия, която най-често се дължи на трансплацентарно предаване на естрогени от майката на плода. Неонаталната гинекомастия регресира напълно в края на първата година. В пубертета уголемяването на гърдата засяга 48-64 % от момчетата, като за най-ранно настъпваща възраст се счита 10 годишната, а пикът на проява е от 13-14 години, след което настъпва спад в края на пубертета. Най-високата честота на изява на това заболяване е между 50-80 години. 58

4.1.1. Хистологична и цитологична характеристика Хистологичният модел на гинекомастията прогресира от ранна, активна до постепенно неактивна, инволутивна фаза. Тази прогресия не е свързана с етилогията и е наблюдавана дори при продължително хормонално въздействие. В активната или флоридна фаза, има пролиферация на канали с активна епителна пролиферация и хиперплазия на перидуктална строма. (Фиг. 4.2.) Мултиплицирането, разклоняването и удължаването на каналите се съпътства с развитие на дуктална пролиферация. Може също да има наличие на перидуктална или по-широко разпространена инфилтрация на плазматични клетки, лимфоцити големи мононуклеарни клетки. Когато се достигне неактивната фаза, се наблюдава атрофия на дукталния епител с преобладаваща фиброза. Тъй като процесът преминава в неактивната фаза, уголемената гърда може да намали своите размери, но е малко вероято гинекомастията да регресира напълно, поради оставащата плътна фиброзна тъкан. Kono и сътр. (цит. по 30) проучили ролята на пролиферативния фактор Ki-67 по време на развитие на гинекомастията и установили, че при ранната ù фаза се експресира голямо количество от него, но неговата концентрация се понижила по време на фиброзната фаза. Те достигнали до извода, че това настъпва в отговор на хормонална манипулация. (30) (Фиг. 4.3.)

Фиг. 4.2. Флоридна гинекомастия

59

Фиг. 4.3. Изразена гинекомастия след хормонална стимулация Образуването на лобули се среща само след продължителна естрогенова стимулация или при синдром на Klinefelter, въпреки че Anderson и Gram описват 6 случая на фокална лобуларна формация при 76 хирургични резекции, въз основа на които те не успяли да открият източника на естрогеновата стимулация и решили, че естрогените нямат връзка с образуването на ацините. (30) Цитологично гинекомастията показва значителна вариация. Kapil и Verma съобщили за проучване от 389 случая на гинекомастия при пациенти над 22-годишна възраст. При 134 (34 %) от пациентите се наблюдавала флоридна гинекомастия с дуктална и стромална пролиферация, често с фокална цитологична атипия и многобройни оголени миоепителни ядра. При някои типове също имало наличие на кубични и апокринни клетки. Останалите 255 случая показали доброкачествени дуктални клетки. При второ проучване те открили същите промени при секрет от зърното при мъжката гърда. Цитопатологията на гинекомастията е толкова различна, че в миналото диагнозата често е била обърквана с карцином на млечната жлеза. (30) Съществуват данни за наличие на атипична дуктална хиперплазия (АДХ) 60

при гинекомастия. Наблюдавани са парциални включвания на дукталните пространства от равномерно разположени клетки с малки кръгли ядра и бледа цитоплазма. Тъй като мъжката гърда е съставена само от канали, точните критерии за АДХ не могат да бъдат приложени напълно, но все пак те трябва да бъдат адаптирани към непълно развит процес. При наличие на АДХ в гърдата, трябва да се извърши тотална мастектомия, поради последващия риск за развитие на карцином на гърдата. (40)

4.1.2.Етиология и класификация на гинекомастията Водещ в етиопатогенезата на заболяването е хормоналният дисбаланс между андрогени и естрогени, като в над 35% от случаите е налице тестикулна недостатъчност. Този дисбаланс е между стимулиращият ефект на естрогена и съответно от инхибиращия ефект на андрогена. Естрогените стимулират дукталната епителна пролиферация, дукталната елонгация и разклоняване, пролиферация на перидукталните фибробласти и увеличаване на васкуларитета. Отговорът от експозицията на мъжката гърда от естрогени е подобен на този при млечната жлеза при жената. (9, 30) Тестисите отделят само 6-10 мг естрадиол и 2.5 мг естрон на ден. Тъй като това включва само една малка част от естрогените при конверсия (т.е. 15% от естрадиол и 5% от естрон), а останалата част на естрогена при мъжете се получава от екстрагландуларната трансформация на тестостерон и андростендион до естрон и естрадиол под действие на ензима ароматаза, което се извършва предимно в мускули, кожа и мастна тъкан. (25, 44) По този начин, всеки случай на излишък на естроген от свръхпроизводството към периферната трансформация на андрогени може да инициира развитието на жлезата. Особено значение има при едностранната гинекомастия и вродената повишена мастна тъканна чувствителност на гърдата към нормалното количество естрогени, циркулиращи в кръвта. Високите стойности на соматотропен хормон (STH) също имат хиперпластичен ефект върху жлезната тъкан на гърдата. В някои случаи (след психотравма, епилепсия, менингоенцефалит) за развитието на заболяването имат и неврогенни фактори. (9, 45)

61

Класификация на гинекомастията 1. Тип I (пубертетна или доброкачествена адолесцентна хипертрофия на гърдата) Клинично се представя като плътна субареоларна формация с диаметър от 2 до 5 см. Често тя може да бъде болезнена, но в 90% от случаите претърпява спонтанна регресия за 1-2 години. Повечето автори определят тази гинекомастия като физиологична. Тя се среща през пубертета и засяга до 60% от момчетата. По време на този период се наблюдава повишение на лутеинизиращия (LH) и фоликулостимулиращия (FSH) хормони при свързване на растежния хормон и инсулино-подобния растежен фактор-1 (IRF-1), които стимулират тестостероновата продукция в Лайдиговите клетки. Нивата на естрогена се увеличават тройно достигайки своя връх по-рано от концентрациите на тестостерона и постепенно се увеличават като достигат ниво на концентрация до над 30-пъти. Обаче остава неизяснено дали гинекомастията възниква в резултат на забавената тестостеронова продукция, временното повишаване на ароматазната активност, различната чувствителност към естроген или в резултат на комбинация от трите фактори. (9) (Фиг.4.4.)

Фиг. 4.4. Пубертетна гинекомастия

2. Тип II. Патологична Въпреки че гинекомастията е идиопатична в 50 % от пациентите, патологичната гинекомастия се причинява от увеличената концентрация на естроген и намаленото производство на тестостерон при свързване с повишената ароматизация. 62

Понижена андрогенна активност се среща при: • Намалена продукция на андрогени • Увеличена концентрация на секс-хормон, свързващ глобулините (SHBG) • Андроген рецепторен антагонист Увеличените нива на естроген се срещат при: • Увеличена ароматизация на адрогени към естрогени • Увеличени андрогенни прекурсори (дехидроепиандростерон (DHEA) и андростендион • Повишени нива на SHBG, който свързва тестостерона и по този начин благоприятства за повишената активност на естрогените • Естроген рецепторен агонист. (5,9,30) Патологичната гинекомастия представлява едностранно или по-често двустранно (52 - 75%), обикновено неболезнено увеличение на паренхима на гърдата. Размерите могат да варират като изпъкналостта ù над повърхността на гръдния кош може да бъде от 1,5 до 6 см, а диаметърът в основата на гърдата от 4 до 15 см. Мамилите почти винаги са уголемени. Еволюцията на заболяването най-често има тласъчен характер, с периодично нарастване и намаляване на жлезния паренхим. Според обуславящите я причини Тип II гинекомастията може да бъде: а) Идиопатична. В 25 -50% от случаите причините за уголемяване на жлезите не могат да бъдат установени. б) Гинекомастия при някои вродени заболявания: хипогонадизъм (първичен и вторичен); псевдохермафродизъм и др. Първичният хипогонадизъм се дължи най-често вследствие на орхит, поради заушка; травма, цитотоксична химиотерапия или вродена аномалия, такава като синдром на Klinefelter, при която е налице хормонален дисбаланс, водещ до гинекомастия. Понижените нива на тестостерона увеличават нивата на серумния лутеинизиращ хормон (LH). Излишъкът на LH стимулира ензима ароматаза в тестикулните клетки на Лайдиг, което води до продукция на повече естроген от тестостерон. Освен това, периферната ароматизация на надбъбречните андрогени, андростендион до естроген, остава непроменена. Около 80 % от пациентите със синдром на Klinefelter (хромозомна аномалия с генотип XXY, дължаща се на неправилно свързване на родителните хромозоми) развиват гинекомастия. Вторичният хипогонадизъм, който се развива в резултат на аномалия в хипоталамуса или хипофизата, е рядка причина за гинекомастия. Тези пациенти имат понижена продукция на LH, резултираща в понижена 63

концентрация на тестостерон и естрадиол в тестиса при продължителна ароматизация на андрогените от надбъбречния кортекс. (9, 30) в) Съпътстваща редица други заболявания като: синдром на Klinefelter (първичен хипогонадизъм); феминизиращата форма на адреногениталния синдром; злокачествени тумори; левкемия; хемофилия; хроничен глумерулонефрит; хипертиреоидизъм; чернодробна цироза и др. Много тумори, които отделят хормони, могат да бъдат свързани с гинекомастия. Тератомите и семиномите при тестиса, могат да продуцират достатъчно количество естрогени, които да доведат до гинекомастия. В едно проучване от 636 пациенти с тестикуларен тумор, 10 % от тях са презентирали екстратестикуларни оплаквания и гинекомастия или масталгия (болка в гърдата) като вторична причина. Бронхогенният карцином се характеризира с продукция на ектопичен хормон и може също да произвежда хормони с естрогенова активност. Човешкият хорион гонадотропин (HCG) – продуциращи тумори имат връзка с гинекомастията. HCG имат подобно действие като LH и стимулират клетките на Лайдиг за производство на естрадиол. Туморите, които отделят HCG са главно тестикуларни герминативно-клетъчни тумори, карцином на белия дроб, карцином на черния дроб и стомашен карцином. (30) Други състояния, свързани с гинекомастия са хронична бъбречна недостатъчност, цироза на черния дроб, хипертиреоидизъм и малнутриция. Мъжете, които се намират в краен стадий на бъбречно заболяване имат понижени нива на тестостерон и повишени гонадотропни хормони, които предизвикват уголемяване на млечната жлеза. Гинекомастията при цироза се среща поради нарушен катаболизъм на андрогените, които се конвертират в естрогени в периферната тъкан. Хипертиреоидизмът увеличава ароматазната активност и нивата на SHBG. SHBG свързва андрогените, позволявайки по-високи свободни нива на естрогените, които действат както въху периферната тъкан, така и върху гърдата. Малнутрицията (недохранването) и глада намаляват гонадотропните хормони и тестостероновите нива и при допълнително захранване, концентрацията на естрадиол изпреварва покачването на гонадотропни хормони и тестостерон, и предизвиква гинекомастия. (5, 9, 30)



г) След прием на някои медикаменти: амфетамини; анаболни стероиди; естрогени; кортикостероиди; дигиталисови препарати; алкилиращи цитостатици; резерпин; инсулин; антидепресанти; метадон и някои наркотици (марихуана). При лечение на авансирал простатен карцином, известният лекарствен препарат диетилстилбестрол може да индуцира гинекомастия. (9,14,42)

64

3. Тип III. Псевдогинекомастия (обезитас)

при

общо

затлъстяване

Увеличението на мастната тъкан без истинско разрастване на жлезния паренхим се нарича още и липомастия.

4. Тип IV. Псевдогинекомастия дължаща се на хипертрофия на m.pectoralis major. Табл.4.1. Класификация на гинекомастията.(10) Автори

Класификация

Жлезната тъкан е ограничена до ретроареоларната област Nydick 1961 Жлезната тъкан се простира до ръба на ареолата Увеличаване на обема на жлезата до ръба на ареолата Стадий I – мамилата проминира Стадий II – обемът на гърдата и мамилата са леко увеличени и диаметърът на ареолата нараства Стадий III - Допълнително нарастване на гърдата и ареолата без Tanner 1971 отделяне на краищата им Стадий IV – Ареолата и мамилата са уголемени и формират вторична издутина над гърдата Стадий V – Има изпъкналост на мамилата след ретракция на ареолата от повърхността на гърдата Малко видимо уголемяване на гърдите, без отпускане на кожата Умерено уголемяване на гърдите без отпускане на кожата Simon 1973 Умерено уголемяване на гърдите с отпускане на кожата Значително уголемяване на гърдите Гландуларна гинекомастия Гландуларна гинекомастия с птоза Cohen 1987 Адипозна гинекомастия Адипозна гинекомастия с наличие на жлезист компонент

Rohrich 2003

Стадий I - Минимална хипертрофия (<250 г от гръдната тъкан) без птоза Стадий II - Умерена хипертрофия (200-500 г от гръдната тъкан) без птоза Стадий III - остра хипертрофия (>500 г от гръдната тъкан) + Стадий I и птоза Стадий IV – остра хипертрофия + Стадий II и птоза

65

4.1.3. Генетични модификации при гинекомастия Както вече споменахме, гинекомастията е състояние, което се развива вследствие на дисбаланс между нивата в концентрациите на андрогените и естрогените при млечната жлеза у мъжа. Функцията на ароматазния цитохром P45019 ( ароматаза CYP19) е важна при поддържане на този баланс. Ензимът цитохром P450 конвертира андрогените андростендион и тестостерон до естрон и етрадиол. Тази трансформация се развива предимно в подкожната мастна тъкан и костите, и при мъже с гинекомастия в стромалните клетки на гърдата. Czajka-Oraniec и кол. (цит. по 9) съобщили за високи нива на CYP19 полиморфизми при мъже с гинекомастия, в сравнение с контролите, което показало, че това може да доведе до гинекомастия. Също така синдромът на ароматазния излишък, който води до фамилна препубертетна гинекомастия (рядко автозомно доминантно унаследено състояние), се среща поради увеличена концентрация на естроген, причинен от повишена ароматазна активност. Състоянието възниква в резултат на хетерозиготна инверсия или полиморфизъм на p450 ароматазния ген. Човешкият ароматазен ген p450 e локализиран в хромозома 15q21. (9, 41)

4.1.4. Диагностика Псевдогинекомастията или липомастията се срещат често при мъже с обезитас и трябва да се разграничават от истинската гинекомастия, която се характеризира с твърда дискретна субареоларна тъкан или дифузна фиброжлезиста тъкан, която наподобява на женската гърда. Гинекомастията може да бъде едностранна или двустранна. Едностранната се среща по-често от лявата, отколкото от дясната страна. Гинекомастията обикновено е асимптоматична и се открива като случайна находка по време на клиничен преглед. Тя може да се представи с болка и чувствителност, особено ако състоянието е в остър стадий. (5, 33, 46) След снемането на подробна анамнеза, включваща информация за предхождащи заболявания и прием на медикаменти, се извършва внимателен локален статус целящ отдиференцирането на истинската гинекомастия от псевдогинекомастията (тип III и IV) и евентуален карцином на гърдата. При всички пациенти задължително се извършва и преглед на тестисите. Повечето пациенти с гинекомастия са асимптоматични при провеждане на клиничен преглед. При тези с гинекомастия, причинена след прием на лекарствени препарати или в резултат на различни патологични състояния могат да се проявяват с карцином или болка в мамилата и напрежение. Приблизително 10 % до 15 % от мъжете с гинекомастия съ66

общават за анамнеза на травма на гърдата точно преди или по време на разпознаването на състоянието. Не е ясно дали травмата на гърдата сама по себе си може да причини гинекомастия. Възможно е при много от пациентите с предшестваща травма да има дразнене на гърдата от травматичната увреда, която всъщност да доведе до откриване на съществуващата гинекомастия. Въпреки че половината от пациентите имат клинично проявена двустранна гинекомастия, хистологичните студии са показали, че на практика всички пациенти имат двустранно уголемяване на гърдата. Тази разлика може да се обясни с асинхронен растеж на двете гърди и разликите в количеството на жлезната и стромалната пролиферация. (6, 8) Гинекомастията трябва да бъде разграничена от другите състояния, които причиняват уголемяване на гърдата. Въпреки наличието на доброкачествени състояния като неврофибром, дермоидна киста, липом, хематом и лимфангиом, тези абнормалитети анамнестично и клинично обикновенно могат да бъдат разграничени от гинекомастия. Двете състояния, които имат важна роля за отдиференциране от гинекомастията са псевдогинекомастия и карцином на гърдата. Псевдогинекомастията се отнася до уголемяване на гърдата поради мастно отлагане, а не поради жлезна пролиферация. Пациентите с това заболяване често имат генерализиран обезитет и нямат оплаквания от болка и дразнене на гърдата. Освен изследването на млечната жлеза трябва да се постави и правилна диагноза. (5) Диференцирането на гинекомастия от карцином на гърдата обикновено може да бъде постигнато чрез внимателно физикално изследване. Карциномът на гърдата при мъже най-често е екцентричен по локализация и едностранен, (вместо субареоларен или билатерален), и е с твърда повърхност, за разлика от гинекомастията, която има тенденция към поръбава повърхност. Пациентите с карцином също могат да имат придърпване на кожата и ретракция на мамилата, като в 10 % от случаите се открива секрет от зърното, докато тези с гинекомастия могат да се проявяват с аксиларна лимфаденопатия. Ако двете състояния не могат да бъдат отграничени клинично, трябва да се извърши мамография, ТАБ за цитологично изследване и отворена биопсия. В продължение на 20 и повече години не е установена тенценция за повишен риск от карцином на гърдата при мъже с гинекомастия. (28, 29, 35) Данните обаче показват, че честотата на синдрома на Klinefelter е увеличена до 50 пъти при мъже с рак на гърдата. В противоречие на това, не са открити други изследвания за увеличаване на риска от карцином на гърдата при пациенти с този синдром. (1, 5, 9, 21, 32)

67

Лабораторни показатели Лабораторните тестове включват изследване на чернодробната и ендокринна функции, включително измерване на серумния андростенедион, 17 -ОН прогестерон или 24 часово съдържание на 17 -кетостероиди и прегнандиол в урината; плазмен естрадиол и  човешки хорионгонадотропин (hCG), плазмени лутеинизиращ хормон (LH), тестостерон (Т) и полов хормон, свързващ глобулините (SHBG). При високи стойности на LH и нисък Т най-често се касае за тестикулна недостатъчност. При едневременно ниски LH и Т причината за гинекомастията обикновено е повишена естрогенна продукция. Ако и двата хормона (LH и Т) са над нормата се касае за андроген-резистентно състояние или за гонадотропин секретиращ тумор. При съмнение за хипертиреоидизъм се препоръчва измерване на серумния тиреостимулиращ хормон (TSH) и свободния тирооксин (Т4). (9, 30)

Мамография Мамографията има съществена роля при поставяне на диагноза гинекомастия на млечната жлеза. (Фиг.4.5.)

Фиг. 4.5. Мамография при гинекомастия на дясна гърда Съществуват три основни мамографски форми при гинекомастия: нодуларна, дендритна и дифузна. Нодуларната гинекомастия се визуализира като ветрилообразна плътност радиираща от зърното, може да бъде симетрична или да проминира в горния външен квадрант. Плътността постепенно се слива със заобикалящата мастна тъкан. Патологично нодуларният модел на мамография корелира с флоридната гинекомастия, 68

която се характеризира с хиперплазия на интрадукталния епител в рехавата строма. Дендритният модел се визуализира като ретро-ареоларна мекотъканна плътност с проминиращи екстензии, които радиират в по-дълбоките слоеве на мастната тъкан. Патологичните находки при дендритния модел се състоят от дуктална пролиферация с плътна строма, т. нар. фиброзна гинекомастия. Третият мамографски модел на дифузна гландуларна гинекомастия се характеризира с мамографски образ, който се наблюдава при хетерогенна плътност на женската гърда. Appelbaum и кол. (цит. по 9) са направили мамографски обзор на 65 пациенти с гинекомастия. При 61 с хистологично доказана гинекомастия, 47 (77%) от случаите са били класифицирани като нодуларни, 12 (20%) дендритни и 2 случая (3%) като дифузно-гландуларни. Мамографски карциномът на млечната жлеза при мъжа се различава от гинекомастията. При карцином на мъжката гърда, плътността е локализирана субареоларно. Границите могат да бъдат добре определени или спекулирани. Карциномът може да бъде с кръгловата, овална или неправилна форма и е често лобулиран. Калцификатите се проявяват с пръчковидна форма. Мамографията е основен диагностичен метод, който се използва за оценка на гинекомастията при възрастни мъже, а ехографията се използва предимно при препубертетна гинекомастия.

Ехография Ехографски образ на гинекомастията може да се прояви като ретроареоларна триангуларна хипоехогенна маса. При ранната нодуларна гинекомастия ехографският образ може да се прояви като субареоларен хипоехогенен възел или диск заобиколен от нормална мастна тъкан. При другите типове се наблюдават дендритни и нодуларни форми, заобиколени от хиперехогенна фиброзна гръдна тъкан.( 47) (Фиг.4.6). Ехография на на тестисите се провежда, ако нивото на серумния естрадиол е повишен и резултатите от клиничния преглед дават съмнение за тестикуларно новообразувание. Ramadan и кол., правят оценка на кръвоснабдяването на гърдата при 54 пациенти от мъжки пол, на възраст 11-27 години, с гинекомастия. Тяхното заключение е, че съдовите структури би трябвало да се разглеждат като прогностичен белег на гинекомастията. Използвайки ехографско изследване, авторите откриват силна корелация между прогресията на развитие на гърдата и повишаването на артериалния и венозен кръвен поток. (38) Ехографското и евентуално биопсично изследване на тестисите е задължително при клинично. 69

При високи стойности на hCG е необходима компютърна томография на гръден кош, корем и малък таз за локализиране на евентуален първичен тумор. При всички пациенти задължително се извършва и преглед на тестисите.

4.1.5. Лечение 4.1.5.1. Нехормонално лечение. Физиологичната гинекомастия обикновено не изисква някакви специфични мероприятия. Само когато уголемяването на гърдите е съпроводено със силна болка се препоръчва да се спазва диета, прием на аналгетици, локално приложение на нестероидни противовъзпалителни средства, физиотерапия. Описани са случаи на психична депресия при младежи с чувство но малоценност, което налага консултация с психолог. • Диета Има проучвания, които доказват, че при ограничаване на приема на мазнини и кофеин чувствително се повлияват субективните оплаквания. Смята се, че намаляването на телесното тегло също има благоприятно отражение (5,45). Връзката между кофеина и масталгията е добре проучена. Установено е, че повишеното ниво на цикличен аденозин монофосфат (цАМФ) води до увеличена клетъчна пролиферация в гърдата и до поява на болка. Въпреки че кофеинът има непряко действие върху цАМФ, той може да увеличи нивото на катехоламините, които от своя страна повишават концентрацията на цАМФ. Пациентите с болки в гърдите могат да имат повишена чувствителност към катехоламини, с повишени нива на бета-адренергични рецептори. Нивата на катехоламините могат да нарастнат от никотин, тирамин и стрес (емоционален или физически). (9, 17) • Екстракт от иглика. (Primrose oil). Установено е, че той е богат източник на есенциални мастни киселини и по този начин с приемането му се коригират нарушенията в липидния метаболизъм. Има проувания за връзката между липидите и болките в гърдите. Първоначално се смятало, че повишеното телесно тегло води до увеличаване на нивото на естрогена и съответно болка. Това може да бъде обяснено с дисбаланс в съотношението между наситените и ненаситените мастни киселини. Много пациени с данни за масталгия имат по-ниски плазмени нива на есенциалната мастна киселина – гама линоленова киселина (GLA). Това може да се дължи на инхибиране на конверсията на линолова 70

киселина и GLA от увеличените нива на наситените мазнини. Този дефицит на есенциални мастни киселини може да повлияе на мембранните рецептори в гърдата, което води до увеличена чувствителност. В доза 3 пъти дневно по 1.0 g за 4-месечен период е отчетено обективно повлияване. Важно е да се отбележи и много добрата му поносимост (само в 1 % от случаите има гадене), за разлика от хормонотерапията. (23) • Витамини (А, В6 и Е). Препоръчват се от повечето автори, но не винаги ползата от тях по отношение на масталгията е статистически достоверна. Независимо от това, заедно с Primrose oil това са най-често използваните средства като първа терапевтична линия. 4.1.5.2. Хормонално лечение Вторичната гинекомастия се повлиява добре от лечение на основното заболяване. При пациенти с хипогонадизъм парентералното или трансдермално приложение на Testosteron обикновено дава добри резултати. Дозировката за възрастни е 200-300 mg i.m. през 2-4 седмици, а за юноши 10 -25 mg 2-3 пъти седмично. Контраиндикации за това лечение са чернодробна или бъбречна недостатъчност, декомпенсирана сърдечна недостатъчност, карцином на простатата. Други препарати, използвани като втора линия медикаментозна терапия са: Tamoxifen, Danazol и Clomiphen. Tamoxifen е естрогенов антагонист, който прилаган в доза 10-20 mg per os 2 пъти дневно за 3 месеца води до частична или пълна ремисия в 80% от случаите. Страничните ефекти от това лечение са сравнително редки и се проявяват най-често с гадене и епигастрален дискомфорт. (2, 9, 27) Лечението с тамоксифен намалява болката и обемът на гърдата при 4080 % от момчетата с пубертетна гинекомастия и мъже с простатен карцином, лекувани с андроген-рецепторния блокер бикалутамид. Локалната лъчетерапия и тамоксифенът могат също да бъдат използвани за лечение на бикалутамид-индуцирана гинекомастия. Widmark и кол. в едно скандинавско проучване използвали профилактична лъчетерапия при пациенти с карцином на простатата, подложени на терапия с бикалутамид. Те приложили единична фракция от 12-15 грея. Честотата на симптомите намаляла от 81 % при контролите до 28 % при лекуваните пациенти. От направените проучвания се доказало, че ползвата от еднократно приложена профилактична лъчетерапия при гинекомастие е много малка и незначителна. (2, 9, 30) Danazol е синтетичен дериват на тестостерона потискащ секрецията на 71

LH и FSH и по този начин намаляващ синтезата на естрогени от тестисите. Препоръчваната дозировка е 2 пъти дневно по 200 mg per os. Страничните ефекти включват наддаване на тегло, акне, мускулни крампи, гадене. Clomiphen стимулира освобождаването на питуитарни гонадотропини и намира приложение в случаи с резидуална гинекомастия, след лечение на първичното заболяване. Противопоказания за Clomiphen чернодробни, бъбречни и тиреоидни заболявания, както и тумори на хипофизата. (4, 9, 30, 37) Трябва де се обърне сериозно внимание при пациенти със следните симптоми: размер на гърдата по-голяма от 5 см (т.нар. макромастия), палпируем тумор , който е с различна големина , скорошно начало, прогресиращ растеж, или с неизвестна продължителност, признаци на злокачествено заболяване (например, твърди или фиксирани лимфни възли или положителни резултати в лимфните възли). 4.1.5.3. Хирургично лечение Кандидати за хирургично лечение са пациенти с персистираща гинекомастия, неповлияваща се от медикаментозна терапия, особено в случаите с козметични и/или психологични проблеми, както и при съмнения за малигнена дегенерация. Целта на операцията е да се отстрани абнормната хипертрофична мамарна тъкан. (15, 16) В случаите на липомастия не се налага терапия, а се извършва аспирационна липoсукция на ретроареоларната мастна тъкан. (3, 11, 22, 39) Целите на хирургичното лечение са: • Премахване на хипертрофиралата жлеза • Премахване на излишната ретромамарна мастна тъкан • Повдигане на гърдата (при налична птоза) • Премахване на инфрамамарната гънка (при налична такава) • Симетризиране на гръдните жлези • Правилно позициониране на комплекса ареола-мамила • Оперативна интервенция с минимални белези Според вида, (различно съотношение на жлезната и мастната тъкан), и степента на гинекомастията, с налична в различна степен птоза и наличието на субмамарна гънка и нейната изразеност, се определя типа на оперативната интервенция.

72

Предоперативна подготовка Предоперативни и следооперативни грижи за пациента Предоперативната оценка насърчава пациента към безопасно поведение, както по време на операцията, така и при постоперативните грижи след нея, за да се избегнат потенциални усложнения. Пациентите трябва да бъдат обучени за грижите, които трябва да полагат за постоперативната рана, за да се предотврати кървенето и образуването на отоци, както и за да се стимулира по-бързото зарастване. Необходимо е да бъде направена многостранна оценка на пациента, за да се гарантира, че резултатите от процедурата ще съответстват на очаквания краен резултат.

Предоперативна оценка От съществено значение за хирурга е да получи подробна информация за всеки пациент, за да може да осигури подходящи грижи за него и да отговори адекватно на неговите нужди. Информацията, получена преди началото на лечението, оказва незабавен и продължителен ефект върху крайните резултати за пациента. Историята на заболяването е необходима, за да се идентифицират различни фактори, които могат да повлияят върху грижите за пациента, сред които са антикоагуланти, имуносупресия, промени в храненето, кръвообращението или неврологичния статус. Задължение на хирурга е да потвърди, че пациентът е получил информирано съгласие преди началото на лечението и че той има реално разбиране за курса на лечение. Участие на членовете на семейството в този процес е друг въпрос, който често изисква внимание, особено ако пациентът не е в състояние да усвои информацията поради намаляване на нивото на познание или увеличаване на степента на тревожност. Други важни съображения включват употребата на наркотици, наличието на алергии, възможността на пациента да се съобразява с ограниченията, свързани с лечението, запис на жизнените показатели по време на анестезията (следене на насищането на тъканите с кислород – оксиметрия и пулсът и кръвното), данни за предишни усложнения при използването на локални анестетици и начинът на поставянето им по време на операцията. След оценка на тези фактори, хирургът е в състояние да състави план за курса на лечение, постоперативните грижи и справянето с нуждите на пациента през всички етапи на процеса .

Предоперативна подготовка за предотвратяване на усложнения Да се избегне приемането на аспирин и нестероидни противовъзпали73

телни средства 7-10 дни преди операцията. Доказано е, че времето на кървене се удължава с около 25% при пациенти, взимащи аспирин и с около 10% при пациенти, приемащи нестероидни противовъзпалителни лекарства. Пациентите задължително трябва да се консултират със своя лекар преди спирането на аспирина или антикоагулантите.

Предоперативна антибиотична терапия Сериозните септични състояния са рядкост при хирургичните операции на гърдите. Американската Кардиологична Асоциация препоръчва антибиотична профилактика при пациенти със сериозни клапни заболявания. Също така, антибиотична профилактика се препоръчва при пациенти със ставно протезиране.

Предоперативна подготовка Пациентът задължително се снима предоперативно като му се изготвя фотоалбум на историята на болестта след информирано съгласие на пациента. Следоперативните снимки се правят при свалянето на конците и след един месец от операцията. Фотографират се и евентуалните усложнения. Предварително в изправено положение се маркират точките на максимална елевация използвайки техниката на топографската карта. Концентрацията на излишен паренхим също се отбелязва. При наличие на голямо увеличение на гърдата, степента на птозата и в различна степен изразена инфрамамарна гънка, те също се маркират. (Фиг. 4.7.)

Фиг. 4.7. Предоперативно маркиране при гинекомастия 74

Фиг. 4.8. Локална анестезия при операция за гинекомастия

Анестезия: Операцията може да се извърши под локална, локална анестезия с венозна седация или под обща анестезия. При локалната анестезия използваме р-р на Klein. Прилага се предимно при умерена гинекомастия с предимно увеличение на мастната тъкан. (Фиг. 4.8.) При гинекомастия III-IV степен се оперира под обща анестезия, като задължително се инфилтрира гърдата със серум с Adrenanline 1:100000, за намаляване на кървенето.

Оперативни методи : В зависимост от техниката на операция имаме три вида основни оперативни намеси. 1. Стандартният метод - с периареоларен достъп (Webster) - екстирпация на жлезата и излишната мастна тъкан,с или без поставяне на дренажи. (22)( при този метод имаме продължителна операция, по-трудно симетризиране на гърдите и по-голяма кръвозагуба). 2. Премахване на увеличените жлези и мастна тъкан само чрез липоаспирация. При тази операция имаме значително скъсяване на оперативното време. За аспирация на жлезната тъкан трябва да се използват специални аспирационни канюли със заострени краища, не се поставят дренове или обикновено използването им е недостатъчно. (Фиг. 4.9.) 75

Фиг. 4.9. Липосукция При тази тактика в някои случаи има трудности с адекватното премахване на жлезата и опастност от хематоми и некрози на надлежащата кожа. (3) 3. Комбинация от горните две операции като предварително се прави липосукция на излишната мастна тъкан и след това чрез параареоларен достъп се ексцизира субмамиларната излишна жлезна тъкан. (Фиг. 4.10; Фиг. 4.11.) При тази операция може да прецизираме липоаспирацията, жлезната ексцизия и да направим адекватна хемостаза. Тук също имаме прецизна симетризация на гърдите.

Фиг. 4.10. Параареоларна ексцизия 76

Фиг. 4.11. Финален етап на операцията При значително увеличени гърди прилагаме оперативните техники за редукционна мамапластика и мастопексия, които също се комбинират с аспирационна липосукция. (Фиг. 4.12.)

Фиг. 4.12. Макропрепарат след операция на двустранна гинекомастия. Съществуват и методи на ултразвукова и лазерна липосукция, съчетани с ендоскопски техники на екстирпация на жлезата, които са само модификация на изброените по-горе основни методи. (20, 43) 77

Хирургичното лечение на различните стадии на гинекомастия e както следва:

I –ви стадий на гинекомастия Може да бъде едностранна или двустранна. Най – често се наблюдава в пубертетна възраст, като се засяга предимно ареолата, която е изпъкнала ( и понякога болезнена), рядко има оформена субмамарна гънка и изразена мастна тъкан. При този стадий обикновено се извършва мамарна аденектомия с периареоларен достъп. Липосукция се извършва при наличие на субмамарна гънка и данни за наличие на излишна мастна тъкан. Не е наложително поставяне на дренажи след извършване на щателна хемостаза.

II-ри стадий гинекомастия При него се включват всички случаи на гинекомастия, при които мамило-ареоларния комплекс е над инфрамамарната гънка, независимо от нарастването на обема на гърдата. Успешно се прилагат хирургични техники със запазване на кожата. Извършва се липосукция, като се набляга на ликвидирането на инфрамамарната гънка с последваща мамарна аденектомия чрез полукръгъл периареоларен, интраареоларен или ендоскопски разрез. Вакуум или ултразвуковата-асистирана липосукция има важно място в хирургичното лечение на гинекомастията чрез постигане на хомогенно изравняване на гръдната стена и намаляване на белезите и постоперативните усложнения. (10) По преценка се поставят аспирационни дренажи тип Redon.

Ill - ти стадий гинекомастия При този стадий първоначално се започва с липосукция която обхваща по-широко поле под и на гърдата до получаване на хармоничен вид и симетризиране на двете гърди, последвано от полуциркулярна мамарна аденектомия и след това се извършват периареоларни или ареоларни кожни резекции по типа на round-пластиката.(10) Задължително се поставя аспирационен дренаж.

IV-ти стадий гинекомастия Включва най-сложните типове гинекомастия, които за щастие не се среищат често. Те се характеризират с наличие на значителна птоза в ареоло-мамиларния комплекс и са разположени на повече от 1 см под субмамарната гънка. (Фиг. 4.13.) Пациентите обикновено са с наднормено тегло. Прилага се обширна липоаспирация обхващаща почти цялата гръдна стена, различни видове на редукционна мамапластика и мастопексия с репозициониране на ареоло-мамиларния комплекс, дори със техниката на свободната ареола и ликвидиране на субмамарната гънка. Задължително се поставят аспирационни дренове. Хирургичното лече78

ние при този стадий на гинекомастия невинаги е задоволително, поради остатъчните белези. (Табл. 4.2.)

Фиг. 4.13. IV-ти стадий на гинекомастия

Табл. 4.2. Алгоритъм за лечение на гинекомастията (10) 79

Следоперативни грижи Следоперативно се поставя суха или мазева превръзка ,като по преценка се използва антибиотичен унгвент (напр. Bactroban ). Върху тази превръзка може да се сложи еластичен бинт. При наличие на аспирационен дрен се следи количеството, което се отделя и по преценка на оператора се сваля след 24 до 48 часа. В срок до един месец от операцията се използва компресионно облекло. Конците се свалят между седмия и десетия ден. До тогава пациента пази оперативните рани от намокряне при тоалет. При гинекомастия IIIIV степен облеклото се носи шест седмици. Позволява се на пациента да го сваля за няколко минути дневно за необходимия тоалет. Ограничава се активността на пациента до свалянето на дренажите, а умерено се ограничава до свалянето на конците. Не се препоръчват силовите упражнения за гръдни мускули за един месец, както и излагането на пряка слънчева светлина.

Рискове и усложнения Интраоперативно кървене Кървенето е рутинна част от всяка операция. То не може да бъде считано за усложнение, ако е контролирано и не е резултат от голяма кръвозагуба или хематом. Кървенето от малките съдове се спира чрез електрокоагулация, трипсия или с помощта на хемостатични агенти. Кървенето при по-големите съдове може да се контролира чрез електрокоагулация или клампиране с последваща лигатура. Както посочихме по-горе, интраоперативното кървене може да бъде резултат от смущения в коагулацията. От хемостатичните агенти, които използваме, могат да се прилагат Gelfoam, Surgicel, микрофибриран колаген, тромбин или Trombostat (активира кожния тромбопластин). Също така може да се използва и фибриново лепило (Tissucol).

Следоперативни усложнения Следоперативно кървене

Следоперативното кървене се появява, след като хирургичната интервенция е завършила и то може да бъде резултат от отпускането на артериолите, след като е преминал вазоконстриктивният ефект на адреналина. Щателната хемостаза е много важна, за да може то да бъде предотвратено. За контрол на следоперативното кървене се поставят гофрирани, тръбни или аспирационни дренажи.

80

Хематоми Хематомът е по-често срещано усложнение при гръдната хирургия и представлява колекция от кръв в областта на оперативната рана. Малките хематоми обикновено се абсорбират без никакви проблеми. По-големите хематоми могат да компрометират витални структури, да се инфектират или да предизвикат загуба на ламба и дехисценция на оперативната рана. При по-малките хематоми реабсорбцията се извършва без хирургично лечение. При наличие на по-големи хематоми, предизвикващи инфекция, те трябва да се евакуират, ако не са поставени дренажи и да се приложи локално и общо антибактериално лечение.

Сероми Серомата е постоперативна колекция на серум в оперативните кухини и под кожните ламба. За предотвратяването им задължително се използват компресиращи превръзки или компресиращи дрехи. При възможност да се образуват сероми при по-големи оперативни интервенции при гинекомастия е добре да се използват вакуум-дренажи (Redon-дренаж)

Дехисценция на оперативната рана Дехисценцията представлява отваряне на оперативната рана след премахване на шевовете. Дехисценцията обикновено е резултат от недоброто адаптиране на ръбовете на раната от некроза, когато шевовете са по-силно стегнати, девитализиране на ръбовете на раната вследствие на травма, хематом, инфекция или при трудно зарастване на раната вследствие на метаболитни проблеми. Трябва да се използва атравматична техника при шиене, с добро адаптиране на тъканите и навременно сваляне на конците, да се прилагат съвременни шевни техники, включително да се изпозлва Steristrip, за да се подсигури допълнително оперативната рана.

Некроза Некрозата на кожните ламба се дължи на исхемия, венозен застой или лошо лечение на оперативната рана. Може също така да се дължи на агресивна липосукция с нараняване на надлежащата дерма или използване на ултразвукова липосукция. Некроза може да наблюдаваме и на ареолата при прекалено повърхностна аденектомия. Лошото хранене, имуносупресивната терапия, предхождаща радиотерапия, диабет и напредналата възраст могат да доведат до трудно заздравяващи рани и некрози. Доказан е прекият ефект на тютюнопушенето върху заздравяването на оперативните рани. Препоръчва се спиране на пушенето две седмици преди операцията.

81

Инфекции Инфекциите, вследствие на операциите по повод гинекомастия не са често срещани. Най-често срещаните инфекции се причиняват от Staphylococcus или Streptococcus bacteria. Лечението на инфекциите е стандартно: дренаж, превръзка с антисептици (Йодасепт или Бетадин), материал за микробиологично изследване и според антибиограмата се назначават антибиотици. Използването на антибиотична профилактика при хирургията на гърдите е добре дефинирано. За постоперативна профилактика се препоръчват антибиотици с депо характер, например Sumamed (азитромицин), по 500мг дневно за 3 дни.

Келоиди и хипертрофични цикатрикси Келоидите и хипертрофичните цикатрикси са възможни усложнения при всички хирургични интервенции. Хипертрофичните цикатрикси обикновено се появяват около 4 седмици след хирургията и евентуално претърпяват спонтанно обратно развитие, докато килоидите започват своето образуване около 3 месеца след хирургичната интервенция и нямат самостоятелно обратно развитие. За тяхното предотвратяване, трябва да се вземат някои следоперативни мерки. Най-често се препоръчва използването на силиконов гел или силиконови плаки, като при неповлияване се препоръчва интрацикатрициално инжектиране на стероиди, например Тriamcinolone.

Промяна в пигментацията на кожата Хиперпигментацията е често срещан проблем вследствие на оперативни интервенции по повод на гинекомастия. Задължително трябва да се препоръча на пациентите постоперативно да покриват цикатриксите си с протектиращи кремове с най-висока UV-защита. При вече появила се хиперпигментация, с променлив успех може да се използва лазерната терапия. При „узряването” цикатриксът е с нормален червен или виолетов цвят в продължение на 6-12 месеца. При промени в цвета може да се изпозлват избелващи кремове или макиажи, които да прикрият временната промяна в цвета на цикатриксите. В заключение съвременната пластична хирургия отбелязва сериозен напредък при оперативното лечение на гинекомастията. Прилагането на новите миниинвазивни методи на аденектомия и липоаспирация допринасят за отлични естетични резултати.

82

4.2. Други доброкачествени заболявания на гърдата при мъжа Доброкачествените тумори, произлизащи от каналите и перидукталната стромална тъкан на мъжката гърда са редки. Бенигнените лезии произлизащи от стимулираните канали в млечната жлеза при мъжа включват интрадуктални и интракистични папиломи. Техните ехографски данни наподобяват папиломите при женската гърда. Редки случаи на ювенилна папиломатоза също са били докладвани при мъжката гърда. Доброкачествените лезии, които произлизат от перидукталните стромални елементи са фибросклероза, диабетна мастопатия, псевдоангиоматозна стромална хиперплазия. Лезиите, които нормално произлизат от лобулите като фиброаденоми и филоидни тумори са описани при мъжете, но те се появяват дори по-рядко от доброкачествените лезии на дукталната и перидукталната строма, тъй като зрелите лобули рядко се развиват при мъжката гърда. (47)

4.2.1. Липом на гърдата Това е второто по честота след гинекомастията доброкачествено образувание на гърдата при мъжа. Касае се за добре ограничени мастни формации, които могат да бъдат асимптомни, но често се представят като меки палпируеми формации. В единични случаи могат да достигат до големи размери (над 10 см). (Фиг. 4.14.)( 24)

Фиг. 4.14. Ехография на липом на млечната жлеза 83

Мамографски липомите понякога трудно се разграничават от околния нормален паренхим, особено при млечни жлези с преобладаваща мастна тъкан. В тези случаи единствено тънката заобикаляща капсула позволява визуализацията на мастната лезия. Лечението е липосукция или ексцизия на липома. (19)

4.2.2. Епидермална растежна киста Тези кисти представляват третата по честота доброкачествена лезия на мъжката гърда. Обикновенно се причиняват от запушени космени фоликули или са посттравматични. Достигат до различна големина, като в литературата има съобщения за размери над 9 см. (47) Ехографски се проявяват като повърхностни ограничени, овални хипоехогенни маси. Лезията често граничи с кожата и понякога има директен контакт с нея. (Фиг.4.15.)

Фиг. 4.15. Мамография и ехография на епидермална растежна киста на гърдата

4.2.3. Псевдоангиоматозна стромална хиперплазия (PASH) Касае се за доброкачествено състояние, характеризиращо се с пролиферация на стромални клетки, най-често под влияние на хормонални причини. Тази хиперплазия най-често се открива „между другото” при биопсии на гърдата направени по друг повод, най-често за гинекомастия. Това състояние се наблюдава по-често при по-млади мъже, и често се 84

асоциира с дуктална хиперплазия и образуване на лобули, което подсказва участие на хормонални стимули. (34)(Фиг. 4.16.)

Фиг. 4.16. Мамографска находка и хистология при PASH (47) В някои случаи PASH се проявява като палпираща се формация (PASH тумор). При образна диагностика обикновено те трудно се различават от гинекомастията. Въпреки, че не се счита за преканцероза, тя може локално да рецидивира. При ексцизия с резекционна линия до 1-2 см в околен паренхим вероятността от рецидивиране се свежда до мимимум. (24, 34)

4.2.4. Интрадуктален папилом Касае се за доброкачествена пролиферация на интрадукталния епител на гърдата. Понякога единственият симптом на заболяването е изтичане на хеморагичен секрет от зърното. Поради факта, че папиларният карцином при мъжа е по-чест от този при жените, се препоръчва хирургична ексцизия и подробна хистологична оценка на отстранената лезия. (24)

4.2.5. Дуктална ектазия Това е рядко клинично състояние, при което при аутопсионни проучвания при над 500 мъже е установено, че 6% от находките са имали хистологични данни за дуктална ектазия. В литературата има единични описания на перидуктален мастит при мъже. В някои от тези случаи той е бил провокиран от прием на андро85

гени. Хистологични изследвания в тези случаи установяват дуктална ектазия с перидуктално възпаление. Въпреки изложените дотук примери не всички периареоларни инфекции при мъже се дължат на дуктална ектазия. Най-често възпаленията в областта на мамилата при мъжете се резултат на ретенционни кисти или инфекции на съседните кожни структури. (18, 24)

4.2.6. Субареоларен абсцес Най-често той се оформя след мастит в зони с ектазия на каналите. Тази диагноза най-често се поставя след анамнеза и клиничен преглед, защото при образна диагностика мамографски може да прилича на гинекомастия, а ехографски да имитира злокачествено заболяване на гърдата. Наличието на удебеляване на кожата, както и някои възпалителни промени подпомагат ехографската диагноза. (Фиг. 4.17.)

Фиг. 4.17. Мамография и ехография при субареоларен абцес на гърдата (24) Перкутанният дренаж на абсцеса може да подобри ефективността на антибиотичната терапия, но при персистиране на инфекцията се налага ексцизия. (47)

86

4.2.7. ХИВ и заболявания на млечната жлеза при мъже Към момента са известни две причини, които водят до подуване на гърдата при ХИВ позитивни мъже. При първата има увеличена честота на дуктална ектазия при ХИВ позитивни мъже, които имат тенденция за развитие на субареоларни абсцеси. Инфекциите на гърдата и абсцесите са често наблюдавани при ХИВ позитивни и имунокомпрометирани мъже. Втората причина е свързана с антиретровирусната терапия, която често води до гинекомастия. Тези пациенти трябва да бъдат проследени внимателно, тъй като някои от тях имат лимфома на гърдата. (30)

4.2.8. Хематом Хематомите на гърдата най-често се свързват с данни за неотдавна претърпяна травма, употреба на антикоагуланти и хемостазни нарушения. Ехографската диагноза на течна колекция потвърждава диагнозата. (Фиг. 4.18.)

Фиг. 4.18. Ехография при хематом на гърдата

4.2.9. Фиброаденом Среща се изключително рядко поради липсата на лобули в гърдата при мъжа. В малкото публикувани такива случаи най-често се е касаело за състояние след естрогенна стимулация. Фиброаденома обикновенно се разполага ретроареоларно и ехограф87

ските и мамографските му характеристики са сходни с тези, наблюдавани при жените. (30)

4.2.10. Аденом на мамилата Azzopardi споменава за 7 случая с това заболяване, които открил в литературата и един собствен случай. Поведението на това състояние е както при жени.

4.2.11. Миофибробластом Касае се за стромален доброкачествен тумор на гърдата, който се среща при възрастни мъже. Мекотъканните тумори на съединителната тъкан на гърдата са съставени от миофибробласти. Тези мезенхимни клетки се срещат в различни състояния, включително възпалителни реакции, фиброматоза и някои саркоми. Мамографски се установява добре ограничена овална формация, с диаметър от 1 до 4 см. Ехографското изследване установява добре ограничена хомогенна леко хипоехогенна маса, приличаща на фиброаденом. Въпреки, че пункционната цитология може да подпомогне диагнозата, поради широкия спектър от клетъчни характеристики, в тези случаи се препоръчва ексцизия на тумора и последващо хистологично изследване. В редица от случаите определящо за диагнозата е имунохистологичното изследване (положителни за виметин, дезмин и CD 34). (31, 36) (Фиг. 4.19.)

Фиг. 4.19. Мамография, ехография и хистологична картина на Миофибробластом 88

4.2.12. Филоидни phylloides)

тумори

на

гърдата

(Cystosarcoma

Понятието Cystosarcoma phylloides е предложено от J. Muller през 1938 година, който е автор на една от най-ранните класификации на неоплазмите на млечната жлеза. За дефинирането на този фиброепителиален тумор са използвани над 60 различни определения. В класификацията на СЗО от 1981 година той е отбелязан като „филоиден тумор”. Заболяването се среща рядко, като в литературата са представени спорадични случаи при мъже.(7,26) Характеризира се с начален бавен растеж и последващо бързо развитие, при което може да достигне големи размери. Според биологичните си и хистологични характеристики филоидните тумори се делят на доброкачествени, гранични и злокачествени. Лечението е оперативно.

Книгопис: 1. Am N.,D.Dissanayake,C.Metcalf et al. Clinical and imaging features of male breast disease, with pathological correlation: a practical essay. J Med Imaging, 2014,58,2,189-198 2. Bedognetti D, Rubagotti A, Conti G, et al. An open, randomised, multicentre, phase 3 trial comparing the efficacy of two tamoxifen schedules in preventing gynaecomastia induced by bicalutamide monotherapy in prostate cancer patients. Eur Urot. May 19 2009;[Medtine]. 3. Benito-Ruiz J, Raigosa M, Manzano M, et al. Assessment of a suction-assisled cartilage shaver plus liposuction for the treatment of gynecomaslia. Aesthet Surg J. Jul-Aug 2009;29(4):302-9. [Medline]. 4. Boccardo F, Rubagotti A, Battaglia M, et al. Evaluation oftamoxifen and anastrozole in the prevention of gynecomastia and breast pain induced by bicalutamide monotherapy of prostate cancer. J Ctin Oncot. Feb 1 2005;23(4):808-15. [Medllne]. 5. Braunstein GD. Chapter 9: Management of Gynecomastia. In: Diseases of the Breast 4th edition, Harris, JR.; Lippman, ME.; Morrow, M. et al. (Eds.). Lippincott Williams & Wilkins 2010

89

6. Braunstein GD. Gynecomastia. N Engt J Med. Feb 18 1993;328(7}:490-5. [Medline]. 7. Campagnato EL.,KJ Woodside,SY Xiao et al. Cystosarcoma phyllodes of the male breast. Surgery, 2003,133,6,689-691 8. Carlson HE. Approach to the patient with gynecomastia. J Ctin Endocrinol Metab. Jan 2011:96(1):15-21. [Medline]. 9. Chinyama CN. Chapter 15: Male Breast Lesions. In: Benign Breast Diseases, 2nd edition, Chinyama CN. (Ed.). Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014 10. Cordova A., Moschella F. Algorithm for clinical evaluation and surgical treatment of gynaecomastia. Journal of Plastic, Reconstructive & Aesthetic Surgery (2008), 61, 41-49 11. Davanco RA, Sabino Neto M, Garcia EB, et al. Quality of life in the surgical treatment of gynecomastia. Aesthetic Ptast Surg. Oct 25 2008;[Medline]. 12. Den Hand Е, Dhooge W, Bruckers L, et al. Internal exposure to pollutants and sexual maturation in Flemish adolescents. J Expo Sci Environ Epidemiol. Mar 3 2010;[Medline]. 13. Durmaz E, Ozmert EN, Erkekoglu P, el al. Plasma phthalate levels in pubertal gynecomastia. Pediatrics. Jan 2010;125(1}:e122-9. [Medline]. 14. Eckman A, Dobs A. Drug-induced gynecomastia. Expert Opin Drug Saf. Nov 2008;7(6}:691702. [Medline]. 15. El Noamani S, Thabet AM, Enab AA, et al. High Grade Gynecomastia: Surgical Correction and Potential Impact on Erectile Function. J Sex Med. Mar 2 2010;[Medline]. 16. Fan L, Yang X, Zhang Y, et al. Endoscopic subculaneous maslectomy for Ihe treatment of gynecomastia: a report of 65 cases. Surg Laparosc Endosc Percutan Tech. Jun 2009;19(3}:e8590. [Medline]. 17. Glass AR. Gynecomastia. Endocrinot Metab din North Am. Dec 1994;23(4):825-37. [Medline]. 18. Goehring, C. and A. Morabia. Epidemiology of Benign Breast Disease, with special attention to histologic types. Epidemiol. Rev., 19, 1997,2, 310-326 19. Grol O.,K Hof. Giant lipoma of the male breast: case report and rewiew of literature. Eur J Plast Surg, 2012,35,5,407-409 20. Gruntmanis U, Braunstein GD. Treatment of gynecomastia. Curr Opin investig Drugs. May 2001 ; 2(5):6439. [Medline]. 21. Gulzman Jhl, Miller KK, Schuler LA. Endogenous human prolactin and not exogenous human prolactin induces estrogen receptor alpha and prolaclin receptor expression and increases estrogen responsiveness in breast cancer cells. J Steroid Biochem Mot Bioi. Jan 2004;88(1 ):69-77. [Medline]. 22. Hammond DC. Surgical correction ofgynecomastia. Ptast ReconstrSurg. Jul 2009;124(1 Suppl):61e-68e. [Medline]. 23. Henley DV, Lipson N, Korach KS, Bloch CA. Prepubertal gynecomastia linked to lavender and tea tree oils. NEnglJMed. Feb 1 2007;356(5):479-85. [Medllne]. 24. Iuanow E.,M.Kettler,P.Slanetz. Spectrum of disease in male breast. AJR,2011,196,247-259 25. Jones DJ, Holt SD, Surtees P, et al. A comparison ofdanazol and placebo in the treatment of adult idiopathic gynaecomaslia: results of a prospective study in 55 patients. Ann R Coit Surg Engt. Sep 1990;72(5):296-8. [Medline]. [Full Text]. 26. Konstantakos AK.,DJ Graham. Cystosarcoma phyllodes tumors in men. Ann Surg, 2003,69,9,808-811 27. Laituri СА, Garey CL, Ostlie DJ, et al. Treatment of adolescent gynecomastia. J Pediatr Surg. Mar 2010;45(3):650-4.[Medline]. 28. Macintosh RF, Merrimen JL, Barnes PJ. Application of the probabilistic approach to

90

reporting breast fine needle aspiration in males. Acta Cytol. Sep-Oct 2008;52(5):530-4. [Medline]. 29. Mahoney CP. Adolescent gynecomastia. Differential diagnosis and management. Pediatr Ctin North Am. Dec 1990;37(6):1389-404. [Medllne]. 30. Mansel RE., Webster DJT., Sweetland HM. Chapter 16: The Male Breast. In: Benign Disorders and Diseases of the Breast, 3rd edition. Elsevier Limited 2009 31. Margo G., Mammary myofibroblastoma. Arch Pathol Lab Med, 2008,132,1813-1820 32. Mathew J, Perkins GH, Stephens T, et al. Primary breast cancer in men: clinical, imaging, and pathologic findings in 57 patients. AJR Am J Roentgenol. Dec 2008;191(6}:1631-9. [Medline]. 33. Mauras N. Treatment of adolescents with gynecomastia. J Pediatr. Apr 2005; 146(4):576; author reply 5767. [Medline]. 34. Milanezi MF.,FP Saggioro,SG Zanati et al. Pseudoangiomatous hyperplasia of mammary stroma associated with gynaecomastia. J Clin Pathol, 1998, 51,204-206 35. Ormandy CJ, Hall RE, Manning DL, et al. Coexpression and cross-regulation of the prolactin receptorand sex steroid hormone receptors in breast cancer. J Clin Endocrinol Metab. Nov 1997:82(11};3692-9. [Medline]. 36. Pina L.,L.Apestequia,F Coio et al. Myofibroblastoma of male breast: report of three cases and review of the literature. Eur Radiol, 1997,7,6,931-934 37. Plourde PV, Kulin HE, Santner SJ. Clomiphene in the treatment of adolescent gynecomastia. Clinical and endocrine studies.Am J Dis Child. Nov 1983;137(11}:1080-2. [Medline]. 38. Ramadan SU, Gokharman D, Kacar M, etal. Assessment ofvascularitywith color Doppler ultrasound in gynecomastia. Diagn tnterv Radiot. Mar2010;16(1):38-44. [Medline]. [Full Text]. 39. Ridha H, Colville RJ, Vesely MJ. How happy are patients with their gynaecomastia reduction surgery?. J Piast Reconstr Aesthet Surg. Aug 28 2008;[Medline]. 40. Sanders ME., and Simpson JF. Chapter 11: The Male Breast. In: Breast Pathology, Vol. 6. Demos Medical Publishing 2014 41. Shozu M, Sebastian S, Takayama K, et al. Estrogen excess associated with novel gain-offunction mutations affecting the aromatase gene. NEnglJ Med. May 8 2003:348(19):1855-65. [Medline]. 42. Thompson DF, Carter JR. Drug-induced gynecomastia. Pharmacotherapy. Jan-Feb 1993;13(1}:37-45. [Med line]. 43. Trelles МА, Mordon SR, Bonanad E, Moreno Moraga J, Heckmann A, Unglaub F, et al. Laser-assisted lipolysis in the treatment of gynecomaslia: a prospective study in 28 patients. Lasers Med Sci. Feb 2013;28(2}:375-82. [Mediine]. 44. Tseng A Jr, Horning SJ, Freiha FS, Resser KJ, Hannigan JF Jr, Torti FM. Gynecomastia in testicular cancer patients. Prognostic and therapeutic implications. Cancer. Nov 15 1985;56(10):2534-8. [Medline]. 45. Vetto JT. Chapter 25: Breast Diseases in Males. In: Management of Breast Diseases, 1st edition, Jatoi I. Kaufmann M. (Eds.). Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2010 46. Volpe CM, Raffetto JD, Collure DW, et al. Unilateral male breast masses: cancer risk and their evaluation and management. Am Surg. Mar 1999;65(3):250-3. [Medline]. 47. Yitta S.,CI Singer,HB Toth et al. Sonographic appearances of bening and malignant male breast disease with mammographic and pathologic correlation. J Ultrasound Med, 2010, 29,931-947

91

V

Злокачествени заболявания на гърдата при мъжа

5.1. Карцином на млечната жлеза 5.1.1. Епидемиология и рискови фактори Най-ранният регистриран случай на мъж с рак на гърдата (РГМ) е описан от Едвин Смит от египетски папирус (3000 – 2500 г.пр.н.е.) Касае се за рядко заболяване, независимо, че има тенденция за увеличаване на заболеваемостта през последните 25 години. Честотата му е около 100 пъти по-рядка от тази при жената и е под 1% от всички случаи на рак при мъжете изобщо. (1,40,45) Заболяването е наблюдавано при пациенти от 5 до 93 годишна възраст, като честотата му се увеличава с напредване на възрастта до 80 години, след което тя не се променя. По данни на SEER за САЩ за периода 1973-2005 година средната възраст при диагностицирането е малко по-напреднала при мъжете в сравнение с жените (67 срещу 61 години). Карциномът засяга по-често лявата гърда на мъжа и е по-чест при цветнокожите отколкото при бялата раса. В някои части на Африка може да достигне до 15% от всички неоплазми на гърдата. (2,26,40) Съществуват големи различия в честотата на РГМ в различните географски райони на света, които варират от 0,1/100000 до 3,4 случая/100000. За САЩ през 2014 година по данни на ACS се очакват 2,360 новодиагностицирани случая със заболяването, и около 430 смъртни случая. (7) За развитието на заболяването се допуска влиянието на различни фактори, до момента почти всички данни идват от сравнително малки проучвания на единични институции. За подобряването на нашите разбирания са необходими мултицентрични изследвания и разработване на международни програми за рака на гърдата при мъжа. Приблизително от 15 до 20% от случаите с РГМ съобщават за фамилна анамнеза (родственички с карцином на млечната жлеза или яйчниците). При мъжете с BRCA2 мутации рискът от последващ рак е от 5 до 10 %, в сравнение с общата популация, където този риск е 0,1%. Що се касае 92

до BRCA1 мутациите този риск е от 1 до 5 %. Мутациите в CHEK 2 и PTEN гените също могат да бъдат отговорни за някои случаи с рак на гърдата при мъжа. Независимо от тази статистика е необходима допълнителна информация за взаимодействията с други гени и фактори на околната среда. (3,12,26) Повишените нива на естрадиол също водят до риск от последващ РГМ. Например при синдрома на Klinefelter (вродено заболяване с XXY хромозома) вероятността от развитието на последващ карцином на гърдата е 1:100. Това се дължи на по-ниските нива на андроген и повече естрогени при тези мъже. (Виж глава II) Пациентите с чернодробна цироза също имат относително по-ниски нива на андрогени и по-високи на естрогени, което увеличава риска от гинекомастия и РГМ. Според редица автори, честота на рак на гърдата при мъже с цироза ще бъде висока, ако тези пациенти живеят по-дълго. Транссексуалните лица, които приемат екзогенни естрогени също имат повишен риск от тези заболявания. Има данни , че затлъстяването също леко повишава вероятността от последващ РГМ. (46) Пациенти след орхиектомия, както и такива с някои заболявания с тестикуларна хипофунция имат риск от развитие на карцином на гърдата. Безплодието, е проблем описан в много случаи, и доказва значението на хормоналения дисбаланс в патогенезата на РГМ. Повишен риск е доказан при работещи мъже продължително при висока околна температура (стомано-добивни и други производства), което може да повлияе на тестисите и нивата на андрогените в организма. Що се отнася до гинекомастията , тя е описана като рисков фактор, но не е ясно дали тя повишава риска за последващ рак на гърдата, или рисковите фактори за РГМ са същите, както и за гинекомастията. (23,40) Леко завишен е рискът и при повишена консумация на алкохол, тютюнопушене и лъчево облъчване в млада възраст. Допълнително интересно откритие е, че наличието на костна фрактура след навършване на 45 годишна възраст е рисков фактор (релативен риск - 2,20) за последващ РГМ. (26) Обобщавайки , може да се каже, че редицата установени фактори, които могат да повишат риска от последващ карцином, причината за много от новодиагностицираните случаи е все още неизвестна. Заболяването има редица общи характеристики с рака млечната жлеза при жената, но има и значителни епидемиологични и биологични разлики между тях.

93

5.1.2. Биологична характеристика и патоморфология на РГМ Както вече отбелязахме, гърдата на мъжа се развива до пубертета, по начин подобен при жената. Поради липсата на естрогенна стимулация през пубертета развитието на гърдата при мъжа спира на този етап. Така нормалната гърда на възрастен мъж прилича на незрялата гърда при девойката. Приблизително при около 57% от мъжкото население над 44 годишна възраст се опипва осезаема жлезна тъкан в областта на гърдата. Въпреки , че най-често срещаната болестна единица е гинекомастията, мъжете могат да развият и много други доброкачествени и неопластични заболявания, в това число и първичен рак на гърдата. РГМ е хетерогенно заболяване, включващо два основни компонента: локорегионален: заболяване на гърдата и регионалните лимфни възли и системен: микрометастази и/или клинично доказани разсейки в далечни фокуси. Диагнозата се поставя най-често с цитологично изследване или с щанцова (core cutting needle biopsy) биопсия. Туморите най-често са разположени ретроареоларно и обикновено се идентифицират палпаторни и с ехо/мамография. За отбелязване е факта, че тук по-рядко се откриват микрокалцификати , в сравнение с рака на гърдата при жената. Неинвазивните карциноми на гърдата при мъжа са редки. Честотата на DCIS варира от 5 до 8%, като най-често се касае за папиларен или крибриформен вариант. Лобуларният ин ситу (LCIS) е много рядък , защото в мъжката гърда липсват терминални лобули. (4, 20, 22)

Фиг. 5.1 DCIS (А) и инвазивен дуктален карцином на гърдата (В) 94

Що се касае до инвазивните тумори, по данни на SEER, в 93,7% от случаите се касае за инвазивни дуктални или некласифицируеми карциноми , в 2,6% папиларни, в 1,8% муцинозни и само в 1,5% лобуларни карциноми (за разлика от жените, където тяхната честота достига 12-13%). (4, 23) (Фиг. 5.1., Фиг. 5.2. , Фиг. 5.3. и Фиг. 5.4.)

Фиг. 5.2. Инситу карцином - крибриформен вариант

Фиг. 5.3. Интракистичен папиларен карцином на гърдата при мъжа (42)

95

Фиг. 5.4. Мамография и макро препарат при инвазивен карцином на гърдата при мъжа

Фиг. 5.А. HER-2 отрицателен карцином на гърдата при мъжа

96

Фиг. 5.В. Естроген рецептор отрицателен карцином на гърдата при мъжа

Фиг. 5.С. Прогестерон рецептор отрицателен карцином на гърдата при мъжа За отбелязване е и факта, че карциномите при мъжете имат по-високи нива на хормонрецепторна експресия: 90% са естроген рецептор позитивни и 81% са прогестерон рецептор позитивни. За разлика от жените, тук се отчита много по-рядко HER-2 свръхекспресия (в около 5% от случаите). Данните за експресия на р53 варират от 3,7% до 20.8% в различните проучвания. (17, 26), (Фиг. 5.А., Фиг. 5.В., Фиг. 5.С. Рядък случай на тройно-негативен РГМ) 97

Ролята на андрогенния рецептор в мъжката гърда не е уточнена. Отчетени са нива от 34 до 95% , но този рецептор не се асоциира с прогнозата на заболяването. (26). Високата честота на Bcl-2 позитивни РГМ може да предполага антиапоптотични механизми в канцерогенезата на заболяването, а краткият период до прогресията при MIB-1 положителните тумори подкрепя ролята на пролиферативната активност като негативен прогностичен фактор при мъже с карцином на гърдата. (39) Като цяло, данните за конвекционалните маркери не се различават значително от тези при жените. Настоящите данни показват, че РГМ прилича на постменопаузалният рак на гърдата при жената , но е необходима повече информация и по-ясно разбиране на молекулярната биология, за да се потвърди тази констатация. Вече са идентифицирани две различни подгрупи рак на гърдата при мъже, луминална М1 и луминална М2, които се различават от добре установените присъщи подвидове рак при жената. В момента се проучват някои нови биомаркери за РГМ (например NAT1). Това налага необходимостта от допълнителни проспективни проучвания, за да се създаде основа за оптимално лечение на пациенти в ерата на персонализираната медицина. (38)

Клинична картина Всяка промяна в гърдите, гръдната стена, около тях или в зърното може да бъде предопредителен симптом за рак , а именно : • бучка, твърд възел или удебеляване в областта на гърдите (по-често неболезнено) - това е най-честият симптом, който според някои автори достига до 85,6% . (40) Важно е да отбележи,че в 6 до 38% от случаите с РГМ се установява и наличие на съпътстваща гинекомастия. (10) • кожни промени (зачервяване, разязвяване) в областта на гърдата. За отбелязване е и факта, че кожата и гръдната стена при рака на мъжа са заангажирани от заболяването по-често (20-30%) отколкото при жените. • сърбеж, обрив или болка в областта на зърното • придръпване на зърното или други части от гърдата • секрет от зърното • уголемени, плътни аксиларни лимфни възли (по-често отколкото при рака при жената)

Диагностика на РГМ Познаването и правилната интерпретация на образуванията на млечните жлези при мъже е от съществено значение за определянето на по-на98

татъчното поведение и проследяване на тези пациенти. Според препоръките на NCCN носителите на BRCA (BRCA 1 или 2 или и двете) мутации, както и при първа линия фамилно обременени за рак на млечната жлеза подлежат на участие в скринингови програми. До момента няма NCCN указания за скрининг на РГМ при мъже с други наследствени заболявания с повишен риск, включително при синдрома на Klinefelter. Независимо от, това някои автори препоръчват двукратно годишно клинични прегледи и ежегодна мамография при такива пациенти. (28) Ако анамнезата и клиничния преглед предполагат възможен карцином на гърдата е необходимо допълнително уточняване на диагнозата чрез: • Ехо- /мамография. Поради рядкостта на заболяването не се налага въвеждането на масов мамографски скрининг при мъже. (Фиг. 5.6.) • Ядреномагнитен резонанс • Цитологично изследване на секрет от зърното • Биопсично изследване чрез: тънкоигленна аспирационна, щанцова или отворена биопсия • Биопсия на палпиращ се лимфен възел • Класически серумни туморни маркери: CEA, CA-15-3 • Циркулиращи туморни клетки в кръвта - тяхната роля все още е обект на проучване.

Фиг. 5.6. Мамография при карцином на гърдата при мъжа За съжаление, според едно изследване на Prechtd и колектив, времето между първите симптоми и операцията е средно 42 седмици, т.е. лече99

нието започва по-късно отколкото при жените с това заболяване. (38) Според същите автори при РГМ в момента на поставянето на диагнозата, два пъти по-често се касае за Т4 тумори и по-често са засегнати аксиларните лимфни възли. При поставяне на диагнозата карцином на гърдата, стадирането на заболяването се извършва по приетата през 1987 година от СЗО TNM-система и нейната последна ревизия от 2009 година (AJCC). По данни на Американският Раков Институт за периода 1985-1994 година разпределението на РГМ по стадии е както следва : 0 стадий-7,1% 1 стадий-36,9% 2 стадий-41,9% 3 стадий-9,6% 4 стадий-4,5%

5.1.5 Лечение Целта на терапията при карцином на гърдата е да се излекува или да се забави прогресията на заболяването (и така да се увеличи преживяемостта), да овладее симптомите и да подобри качеството на живот при минимум странични действия от приложеното лечение. Поведението е мултидисциплинарно , като главните лечебни подходи са локорегионални (хирургия и лъчетерапия) и системени (химио- и/или хормонотерапия). С някои малки вариации, РГМ се лекува по същия начин както карцинома на млечната жлеза при жената. Стандартната оперативна процедура при рак на гърдата при мъже е модифицираната радикална мастектомия (Фиг. 5.7.) В редки случаи се извършва семпла мастектомия или лумпектомия с лъчетерапия. (13) Отстраняването на регионалните лимфни възли е рутинна част от хирургията на РГМ. Аксиларни метастази се установяват в повече от половината от случаите , като при 40% от пациентите има повече от 3 засегнати лимфни възли. Биопсията на сентинелни (първите дрениращи тумора) лимфни възли е проучвана в малко случаи , като този метод е възможен и точен при селектирани (ранно диагностицирани) пациенти. (28, 32) Следоперативната лъчетерапия се провежда при всички случаи с аксиларни метастази. Ретроареоларната локализация , както и честата мус100

Фиг. 5.7. Етапи на модифицираната радикална мастектомия кулна инвазия на първични тумори при мъже са допълнителни индикации за лъчетерапия. По литературни данни честотата на локалните рецидиви при РГМ варира от 3 до 29%. (9, 31) Ключов момент в съвременното комплексно лечение е използването на противотуморни лекарствени средства. Видът на системната терапия (химио-, хормоно- и таргетна) се определя от стадия на карцинома и зависи от различни прогностични фактори от страна на тумора и пациента. Приложението на химиотерапия най-често е свързано с по-младата въз101

раст, наличието на аксиларни метастази, нискодиференцирани тумори (G3 ) и хормононегативни карциноми. Рецептор-позитивните тумори подлежат на хормонотерапия. Според един голям френски анализ на 489 случая с РГМ 72% от пациентите са получавали хормони (85% от тях - Tamoxifen). На този етап ароматазните инхибитори се използват главно в клинични проучвания или при метастатичен, тамоксифен-резистентен РГМ, в комбинация с LHRH агонисти. (11) При HER-2 позитивни пациенти лечението се провежда с трастузомаб, комбиниран с химиотерапия с таксани. Заболяването изисква познаване не само на биологичните му характеристики, но също така и на по-финните психологически и социални аспекти. Според едно американско проучване 80% от мъжете посетили клиники за диагностика и лечение на млечната жлеза не са знаели, че могат да развият РГМ, въпреки че всички от тях имат поне една родственичка със заболяването. (44) Информираността на здравните специалисти, както и на самите мъже по отношение на проблемите с мъжката гърда е от ключово значение за подобряване на поведението и прогнозата. През последните години има тенденция към увеличаване на насочването на мъже към клиники занимаващи се с проблеми на млечната жлеза. Повечето от тях имат доброкачествени заболявания, но при някои от тях се диагностицира и карцином. Каквато и патология да имат, те се нуждаят от внимание и грижи, съобразени с техните проблеми. Според някои проучвания 25% от пациентките с рак на млечната жлеза имат клинично значим дистрес в първата година след поставяне на диагнозата. Докато за мъже с РГМ липсват такива проучвания. Резултатите от подобни изследвания при пациенти с рак на простатата установяват прояви на тревожност, депресия, усещане за изолация и застрашено чувство за мъжественост от 0 до 38% от случаите. Познаването на факторите, свързани със стреса при мъже с РГМ, е важно, както е важна и нуждата от повишена емоционална подкрепа. Усилията за създаване на международен регистър на РГМ и последващите рандомизирани клинични проучвания ще подобрят нашите разбирания за превенцията, диагностиката и лечението на заболяването.

5.1.6. Прогноза и преживяемост Анализирайки регистрите на Националния Раков Регистър на САЩ (SEER) за периода 1973-1998 година 5 годишната обща преживяемост при мъжете с рак на гърдата е 63%, съответно 66% за бели, 57% за цветнокожи 102

и 75% за мъжете от други раси (43). Съответно 5 годишната преживяемот при тези пациенти е както следва: 0 стадий - 100% 1 стадий - 100% 2 стадий - 91% 3 стадий - 72% 4 стадий - 20% Заангажирането на регионалните лимфни възли, големината на първичния тумор и туморният грейдинг (степен на злокачественост), са едни от най-важните прогностични фактори, определящи риска от рецидив и далечни метастази. Така например при негативна аксила 10 годишната преживяемост е около 70% , докато при над 10 позитивни лимфни възли тя е под 10%. (2, 43) Важно е да се отбележи, че мъжете с карцином на гърдата имат 93 пъти по-висок риск от развитие на контралатерален рак в сравнение със здравите мъже. (17). Честотата на някои други неоплазми , и по-специално на карцинома на простатата, също е по-високо при пациенти с РГМ. (21, 28). Независимо, че съществува тенденция за увеличаване на преживяемостта от заболяването през последното десетилетие, все още прогнозата при мъже е по-неблагоприятна в сравнение с жените-пациентки, което се дължи на по-напредналата възраст при диагностицирането, по-високия стадий, и някои различия в туморната биология между мъжа и жената. По-малката осведоменост за заболяването, също допринася то да бъде пренебрегвано в редица случаи, както погрешното му интерпретиране като гинекомастия. (17, 21, 43)

5.2. Други първични злокачествени заболявания на гърдата 5.2.1. Първичен лимфом Среща се рядко, поради малкият обем лимфоидна тъкан в гърдата. Почесто се касае за В-клетъчен лимфом, докато фоликуларния лимфом е рядък. Въпреки че в литературата са описани сравнително малко случаи, лимфома трябва да се счита като възможна причина за туморна формация в гърдата и да се има предвид в диференциалната диагноза на злокачествените неоплазми при пациентите. За първичен лимфом на гърдата се говори, когато първата клинична 103

изява на заболяването е в гърдата, без заангажиране на други органи. Първичният В-клетъчен лимфом представлява по-малко от 1% от всички Нехочкинови лимфоми, и от 1,7 до 3% от всички екстранодални нехочкинови лимфоми. (24) Клинично обикновенно се касае за палпираща се неболезнена формация, подвижна и кръгла, без фиксиране към кожа или мускули. При анализа на 36 случая с първичен лимфом на гърдата, средната обща преживяемост е 8,1 години , а средният свободен от заболяване период е 3,9 години. Като цяло лечебната тактика следва терапевтичните препоръки както при другите локализации на лимфома. (24)

5.2.2. Малигнен меланом на гърдата Малигненият меланом и гърдата при мъжа могат да бъдат свързани помежду си в различни аспекти: първичен меланом на кожата на гърдата, метастази от меланом в гърдата, интранзитни метастази и първичен меланом в гърдата. Високата фенотипна пластичност на метастатичния меланом, както и непълна клинична информация или недостатъчния биопсичен материал могат да доведът до диагностични затруднения в тези случаи. Диференциалната диагноза тук включва едроклетъчен лимфом , лейомиосарком, злокачествен шваном, липосарком и медуларен карцином на гърдата. Използването на панел от антитела помага за правилната диагноза на тези лезии. Туморните клетки на меланома са отрицателни за цитокератин и са положителни за S 100 протеин, HMB-45 и Melan-A. Негативно оцветяване се отчита за епителен мембранен антиген , CD45 , десмин, естроген и прогестерон рецептори и HER 2. (5, 27). Компютърната томография с контраст при тези пациенти също помага за диагнозата и стадирането на тези случаи.

5.2.3. Базоцелуларен карцином на гърдата Базоцелуларните карциноми на кожата са едни от най-често срещаните злокачествени заболявания. Те обаче рядко засягат кожата на мамилоареоларния комплекс на гърдата като честотата между мъже и жени е 1:1. (41) По принцип заболяването има ниска склонност към метастазиране (0,030,5%), но при локализация в областта на гърдата има увеличен метастатичен потенциал (9-11,5%). Смята се, че тази агресивност се дължи на богатата съдово-лимфна мрежа в субареоларния регион, което може да доведе до разпространение на тумора в лимфните възли. (36, 41) Диференциалната диагноза включва болестите на Paget, на Bowmen, 104

контактен хроничен дерматит, екзема, аденом на зърното, малигнен меланом, инвазивен дуктален карцином на гърдата. Лечението варира от фотодинамична терапия, до лазерна микрохирургия или локална ексцизия с/или без аксиларна дисекция. Ролята на сентинелната биопсия (на стражевите лимфни възли) при тази локализация е във фаза на проучване. (25, 41)

5.2.4. Аденосквамозен карцином на гърдата Аденосквамозните карциноми на гърдата са редки тумори, включени в последното издание на СЗО класификацията като подтип на метапластичните карциноми. В литературата са известни още като сирингоматозни карциноми или аденокарцином с плоскоклетъчна диференциация. Заболяването има склонност към локално рецидивиране, но много рядко метастазира. Диференциалната диагноза със сирингоматозен аденом на мамилата понякога е трудна. В такива случаи е необходимо да се потвърди наличието на миоепителен слой имунохистохимично (p 63, S 100 или друг миоепителен маркер) (Фиг. 5.8.)

Фиг. 5.8. Хистологична картина на аденосквамозен карцином на гърдата

5.2.5. Първичен лейомиосарком на гърдата Касае се за рядко заболяване , включващо около 1% от всички злокачествени тумори на млечната жлеза. Предоперативната диагноза е трудна, но точната хистопатологична оценка е важна, с оглед определянето на обема на хирургичната интервенция. Независимо от малкият брой слу105

чаи, публикувани до сега , се препоръчва максимално широка локална ексцизия. Аксиларната лимфна дисекция, химио- и лъчетерапията не са подобрили свободния от заболяване период и общата преживяемост. (6, 33) (Фиг. 5.9.)

Фиг. 5.9. Мамография и ехография при първичен лейомиосарком на гърдата (6)

Фиг. 5.10. Мамография при първичен липосарком на гърдата 106

5.2.6. Първичен липосарком на гърдата Среща се рядко, като описаните случаи са по малко от 1% от всички неоплазми на гърдата. Обикновенно се касае за добре диференциран липосарком, по-рядко миксоиден или плейоморфен субтип. (Фиг.5.10.) Диагностиката и стадирането на този тип саркоми с ядреномагнитен резонанс са по-чувствителни от компютърната томография. Лечението включва широка локална ексцизия.

5.2.7. Хемангиосарком Хемангиосаркомът на гърдата на мъжа е много рядко заболяване (0.04% от всички тумори на млечната жлеза). Първичният се развива при мъже без предходно онкологично заболяване, а вторичният се развива след лечение по повод на предходен карцином, най-често от 5 до 10 години след приложената лъчетерапия. (14) Лечението в тези случаи е модифицирана радикална мастектомия и адювантна химиотерапия при нискодиференцираните неоплазми. Прогнозата на заболяването зависи от размера на тумора и неговата диференциация. Необходимо е диагнозата да бъде поставена възможно най-рано, защото 10-годишната преживяемост е 80% за високодиференцираните (G1) и само 20% за нискодиференцираните (G3). (19) Въпреки, че хемангиосаркома се среща много рядко, с нарастващото използване на лъчетерапията в съвременната онкология, следрадиационните кожни лезии не трябва да се игнорират.

5.2.8. Малигнен шваном (неврофибросарком) на гърдата Шваномът е тумор с произход от нервните обвивки и се среща обикновенно в областта на шията, главата и флексорните повърхности на крайниците. Неговата поява в областта на гърдата е много необичайна. Ехографската и мамографската находка не са описани подробно, поради факта, че в литературата са съобщавани само единични случаи. Рядко срещаната локализация на шванома в областта на гърдата може да създаде диференциалнодиагностични затруднения, поради неправилното тълкуване на някои морфологични аспекти. (29) Лечението включва мастектомия и последващо лъче- и химиотерапия.

5.2.9.Аденоиднокистичен карцином Тези тумори най-често се диагностицират в слюнчените жлези, а по-ряд107

ко в белите дробове, кожата, бъбреците и простатата. В млечната жлеза се локализират много рядко - по-малко от 0,1% от всички злокачествени тумори на гърдата. Клинично се проявяват като субареоларна формация, като засягането на регионалните лимфни възли и далечното метастазиране е много рядко. Публикуваните в литературата размери на първичния тумор варират от 1,8 до 3,7см. (8, 48) Поради рядкостта на заболяването няма приет консенсус относно оптималното му лечение. По принцип в тези случаи се препоръчва мастектомия. Ролята на аксиларната дисекция и адювантната терапия все още не е добре уточнена.

5.3. Метастатични лезии в мъжката гърда Най-често в тези случаи първичната локализация е малигнен меланом, простата или от групата на лимфомите/левкемия. В литературата са описани единични случаи на метастази от карцином на белия дроб, стомах, панкреас, карциноидни тумори и хипернефром. (15) Ехография на лява гърда - недобре ограничена туморна маса, хипоехогенни зони и перитуморна инфилтрация, наподобяваща инвазивен дуктален карцином.

Фиг.5.11.А. Пациент с метастатичен аденокарцином на белия дроб. (15) Фиг.5.11.В. КАТ на лява гръдна половина на същият пациент - белодробен карцином. (15)

108

Фиг. 5.12. Метастази в гърда от карцином на простатата. (15) Предполага се , че те се дължат на хематологична или лимфогенна дисеминация от основното заболяване. Тези лезии трудно могат да бъдат разграничени от първично злокачествено заболяване на гърдата, както и от някои доброкачествени състояния, което прави биопсичното изследване задължително, като по този начин могат да се избегнат ненужно големи операции. (15, 35)

Книгопис: 1. Български Национален Раков Регистър. Заболеваемост от рак в България, 2011. Том XXII, 2013. www.sbaloncology.bg 2. Тенев В., И.Гаврилов, Е.Кръстева и кол. Злокачествени новообразувания на млечната жлеза. В: Диагностика, лечение и проследяване на болните със злокачествени новообразувания. (второ издание), Тер Арт, Сф, 2003, 231-232 3. Agrawal A., AA Ayantunde, R.Rampaul. Male breast cancer: a review of clinical management. Breast Cancer Res Treat, 2007, 103, 11-21 4. Am N., D.Dissanayake, C.Metcalf et al. Clinical and imaging features of male breast disease, with pathological correlation: a practical essay. J Med Imaging, 2014, 58,2,189-198

109

5. Bach CE., SC Wludarski, AB Ambaye et al. Metastatic melanoma presenting as an isolated breast tumor: a study of 20 cases with emphasis on several primary mimickers. Arch Pathol Lab Med, 2013,137,1,41-49 6. Boehm D., K.Keller, M.Schidt et al. Primary leiomyosarcoma of the male breast. World J Oncol, 2010, 1,5, 210-212 7. Breast cancer in men. American Cancer Society, 2013, www.cancer.org 8. Canylmaz E., G.Uslu,Y.Metis et al. Adenoid cystic carcinoma of the breast: a case report and literature review. Oncol Letters, 2014, 7,1599-1601 9. Chakravarthy A., CR Kim. Post-mastectomy radiation in male breast cancer. Radiother Oncol, 2002,65,99-103 10. Colombo-Benkmann M., J Stern,C Herfarh. On the neglected entity of unilateral gynecomastia. Ann Plast Surg, 2006, 56,346 11. Cutuli B., Strategies in treating male breast cancer. Expert Opin Pharmacother, 2007,8,2,193-202 12. Donegan WL.,PN Redlich,PJ Lang et al. Carcinoma of the breast in males. Cancer, 1998, 83,3,498-509 13. Fields EC., P.DeWitt,CM.Fisher et al. Management of male breast cancer in the United States: a surveillance, epidemiology and end results analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2013, 87,4,747-752 14. Fluce U., L.Requena,T.Mentzel. Radiation-induced vascular lesions of the skin: an owerview. Adv Anat Pathol, 2013,20,6,407-418 15. Genc B.,A.Solak,N.Sahin et al. Metastases to the male breast from squamous cell lung carcinoma. Case Rep Oncol Med, 2013,1-4 16. Giordano SH., A review of the diagnosis and management of male breast cancer. The Oncologist, 2005, 10,47-79 17. Giordano SH.,DS Gohen,AU Buzdar et al. Breast carcinoma in men: a population-based study. Cancer, 2004,101,1,51-57 18. Glassman LM., Pathology of the male breast. 2009, www.radiologyassistant.nl 19. Granier G.,MC Lemoine,C.Piqnodel et al. Primary angiosarcoma of the male breast. Ann Pathol, 2005,25,3,235-239 20. Hotko YS. Male breast cancer : clinical presentation, diagnosis, treatmen. Exp Oncol, 2013,35,4,303-310 21. Iorfida M.,V.Bagnardi,N.Rotmensz et al. Outcome of Male Breast Cancer: A Matched Single-Institution Series. Clin Breast Cancer ,2014 22. Ishida M.,T.Umeda,Y Kawai et al. Mucinous carcinoma occuring in the male breast. Oncology Letters, 2014, 7, 378-380 23. Iuanow E.,M.Kettler,P.Slanetz. Spectrum of disease in male breast. AJR,2011,196,247-259 24. Jung SP.,KM Han,SJ Kim et al. Primary follicular lymphoma in a male breast: a case report. Cancer Res Treat, 2014,46, 1, 104-107 25. Kalyani P.,BR Vani,MV Srinivas et al. Pygmented basal cell carcinoma of nipple and areola in a male breast. Int J Biomed Sci, 2014,10,1,69-72 26. Korde LA.,JA Zujwski,L.Kamin et al. Multidisciplinary meeting on male breast cancer: summary and research recommendations. Clin Oncol, 2010,28,2,2114-2121 27. Kurul S.,F.Tas,N.Buyukbabani et al. Different manifestations of malignant melanoma in the breast: a report of 12 cases and a review of the literature. Jpn J Clin Oncol, 2005,35,4,202-206 28. Landero J.,T.Khasha,BP Glick. Invasive ductal breast carcinoma underneath a lipoma in male patient. J Clin Aesthet Dermatol, 2012, 5,10,33-37

110

29. Lattin GF.,RA Jesinger,R.Mattu et al. From the radiologic pathology archives: diseases of the male breast: radiologic-pathologic correlation. Radiographics, 2013,33,2,461-489 30. Lorphelin H.,I.Mortemousque,H.Marret et al. Men with breast cancer have increased risk of other cancers. Presse Med, 2014 31. Madden NA.,OK.Macdonald,JA.Call et al. Radiotherapy and Male Breast Cancer: A Population-based Registry Analysis. Am J Clin Oncol ,2014 32. Maraz R.,G.Boross,J.Pap-Szekeres et al. The role of sentinel node biopsy in male brest cancer. Brest cancer, 2014 33. Masannat Y.,H.Sumrien,Y.Sharaida. Primary leiomyosarcoma of the male breast: case report. Case Rep Med. 2010,1-3 34. Meguerditchian AN.,M.Falardeau,G.Martju. Male breast carcinoma. J Can Chir, 2002,45,4,296-302 35. Mun SH.,EY Ko,BK Han et al. Breast metastases from extramammary malignancies: typical and atypical ultrasound features. Korean J Radiol, 2014,15,1,20-28 36. Nouri K.,CJ Ballard,N Bouzan et al. Basal cell carcinoma of the areola in a man. J Drugs Dermatol, 2005,4,3,352-354 37. Phatak SV., Malignant melanoma of male breast. Ind J Radiol Imag, 2006,16,4,919-920 38. Prechel K.,V.Prechel. Breast carcinoma in the man.Current results from the viewpoint of clinic and pathology. Pathologe, 1997,18,1,45-52 39. Rayson D.,C.Erlichman,V Suman et al. Molecular markers in male breast carcinoma. Cancer, 1998,83,1947-1955 40. Shah S.,S.Bhattacharyya,A.Gupta et al. Male breast cancer: a clinicopathologic study of 42 patients in Eastern India. Ind J Surg Oncol, 2012, 3,3,245-249 41. Sharma A.,RM Tambat,A.Singh et al. Basal cell carcinoma of the nipple areola complex. J Midlife Health, 2011, 2,2,89-90 42. Sinha S.,RG Hughes,NG Pyley. Papillary carcinoma in a male breast cyst: a diagnostic challenge. Ann R Coll Surg Engl,2006, 81,1-3 43. Soliman AA.,AT Denewer,WE Sadda et al. A retrospective analysis of survival and prognostic factors of male breast cancer from a single center. BMC Cancer, 2014, 14,227 44. Thomas E. Original research: men’s awareness and knowledge of male breast cancer. Am J Nurs, 2010, 110, 32-37 45. Weiss JR.,KB Moysish,H.Swede. Epidemiology of male breast cancer.Cancer Epid Biomarkers Prev, 2005,14,1,20-26 46. Yager JD.,NE Davidson. Estrogen carcinogenesis in breast cancer. N Eng J Med, 2006, 270-280 47. Yitta S.,CI Singer,HB Toth et al. Sonographic appearances of bening and malignant male breast disease with mammographic and pathologic correlation. J Ultrasound Med, 2010, 29,931-947 48. Yoo SL.,DS Lee,HS Oh et al. Male breast adenoid cystic carcinoma. Case Rep Oncol, 2013,6,514-519

111

зАБОляВАНИя НА ГЪРДАтА ПРИ мЪЖА Авторски колектив: Г. Байчев, В. Василев, И. Инков, Н. Кючуков

Рецензенти: проф. Ев. Белоконски, доц. С. Поповска Художествено оформление: Павел Нинов Предпечатна подготовка: Поля Митева

Печат: „СПЕКТЪР” АД Българска, Издание I ISBN 978-954-92133-9-3