Эндокринология Патология костной ткани Нарушение минерального обмена

Harrison's

PRINCIPLES OF INTERNAL MEDICINE Eleventh Edition Editors EUGENE BRAUNWALD, A.B., M.D., MA. (Hon.), M.D. (Hon.) Hersey Professor of the Theory and Practice of Physic and Herrman Ludwig Blumgart Professor of Medicine, Harvard Medical School; Chairman, Department of Medicine, Brigham and Women's and Beth Israel Hospitals, Boston

KURT J. ISSELBACHER, A.B., M.D. Mallinckrodt Professor of Medicine, Harvard Medical School; Physician and Chief, Gastrointestinal Unit, Massachusetts General Hospital, Boston

ROBERT Q. PETERSDORF, AB, M.D., MA. (Hon.), D.Sc. (Hon.), M.D. (Hon.), L.H.D. (Hon.) Professor of Medicine, Dean and Vice Chancellor, Health Sciences, University of California School of Medicine, San Diego, La Jolla

JEAN D. WILSON, M.D. Professor of Internal Medicine, The University of Texas Southwestern Medical School, Dallas J O S E P H B. M A R T I N , M.D., Ph.D., F.R.C.P.(C), M.A. (Hon.) Julieanne Dorn Professor of Neurology, Harvard Medical School; Chief, Neurology Service, Massachusetts General Hospital, Boston

ANTHONY S. FAUCI, M.D. Chief, Laboratory of Immunoregulation and Director, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health, Bethesda

MCGRAW-HILL BOOK COMPANY New York St. Louis San Francisco Auckland Bogotd Hamburg Johannesburg London Madrid Mexico Milan Montreal New Delhi Panama Paris Seo Paulo Singapore Sydney Tokyo Toronto

ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ РЕДАКТОР ПЕРВОГО ИЗДАНИЯ Т.РХАРРИСОН Под редакцией Е. Браунвальда, КДж.Иссельбахера, Р.Г.Петерсдорфа, ДДВилсон, ДБ. Мартина, А.С.Фаучи

В 10 КНИГАХ

КНИГА 9 Эндокринология Патология костной ткани Нарушения минерального обмена Перевод с английского д-ра мед. наук В. И. Кандрора

МОСКВА «МЕДИЦИНА» 1997

ББК 54.1 В60 УДК 616.71 -092:616.71 -008.92(035)

Издание рекомендовано для перевода Главной редакцией книжной литературы издательства «Медицина»

Р е д а к т о р

первого

и з д а н и я

Т . Р . ХАРРИСОН

Р е д а к т о р ы книги Е . БРАУНВАЛЬД, К. Дж. ИССЕЛЬБАХЕР, Р. Г. ПЕТЕРСДОРФ, Д. Д. ВИЛСОН, Д. Б. МАРТИН, А. С. ФАУЧИ

В60

Внутренние болезни. В 10 книгах. Книга 9: Пер. с англ./Под ред. Е. Браунвальда, К. Дж. Иссельбахера, Р. Г. Петерсдорфа и др. — М.: Медицина. — 1997. — 464 с, ил. ISBN 5-225-00639-6 ISBN 0-07-100134-4 В книге обсуждаются проблемы эндокринологии, нарушения минерального обмена и патологии костной ткани. Уделено внимание вопросам половой дифференцировки, нейроэндокринной регуляции, нарушениям роста, болезням эндокринных желез, а также патологии хрящевой ткани. Рассмотрены особенности патогенеза, клинического течения заболеваний и лечение больных. Для терапевтов.

В

4108040000-81 Безобъявл. 039(01)—97

ISBN 5-225-00639-6 ISBN 0-07-100134-4

ББК 54.1 О 1987 by McGraw-Hill Book Company © в. И. Кандрор, перевод на русский язык, 1997

ОГЛАВЛЕНИЕ

Р а з д е л 2.

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

Г л а в а 320. Начала эндокринологии. Джин Д. Вилсон (Jean D. Wilson) Г л а в а 321.

Нейроэндокрннная регуляция; болезни передней дачи гипофиза и гипоталамуса. Гилберт Г. Дэниеле, Джозеф Б. Мартин (Gilbert H. Daniels, Joseph В. Martin)

Г л а в а 322. Нарушения роста. Раймонд Л. Хинтц (Raymond L. Hint 7.)

7 7

19 66

Г л а в а 323. Болезни иейрогипофиза. Дэвид Г. П. Стритен, Арнольд М. Мозес, Майрон Миллер (David H. P. Streeten, Arnold M. Moses, Myron Miller) Г л а в а 324. Болезни щитовидной железы. Сидней Г. Ингбар (Sidney H. Ingbar) ... Г л а в а 325. Г л а в а 326.

74 94

Болезни коры надпочечников. Гордон Г. Унлльямс, Роберт Дж. Длюхи (Gordon H.Williams, Robert L. Dluhy) .'. 134 Феохромоцитома. Льюис Ландсберг, Джеймс Б. Янг (Lewis Landsberg, James В. Young)

177

Г л а в а 327. Сахарный диабет. Дэниел У. Фостер (Daniel W. Foster)

185

Г л а в а 328. Л актат-ацидоз. Дэниел У. Фостер (Daniel W. Foster) Г л а в а 329. Гипогликемия, инсу липома и другие гормонально-активные опухоли поджелудочной железы. Дэниел У. Фостер, Артур Г. Рубинштейн (Daniel W. Foster, Arthur H. Rubinstein)

227 232

Г л а в а 330. Болезни семенников. Джеймс Е. Грнффин III, Джин Д. Вилсон (James E. Griffin HI, Jean D. Wilson)

248

Г л а в а 331.

Болезни ЯИЧНИКОВ И других органов женской репродуктивной системы. Брюс Р. Карр, Джин Д. Вилсон (Bruce R. Carr, Jean D. Wilson) 270

Г л а в а 332.

Патология молочных желез эндокринного генеза. Джин Д. Вилсон (Jean D. Wilson)

307

Г л а в а 333.

Нарушения половой диффереицировки. Джин Д. Вилсон, Джеймс Е. Гриффпн III (Jean D. Wilson, James E. Griffin III)

314

Г л а в а 334.

Множественные нарушения функции эндокринной системы. Р. Нэпл U1IIMKC(R. NeilSchimke)

339

Патология костной ткани и нарушения минерального обмена Г л а в а 335.

Обмен кальция, фосфора и костной ткани; кальцийрегулирующие гормоны. Майкл Ф. Холик, Стефен М. Крейн, Джон Т. Поттс, младший (Michael F. Holick, Stephen M. Krane, John T. Potts, Jr.)....

348

Г л а в а 336.

Болезни околощитовидных желез и другие гипер- и гипокальциемические состояния. Джон Т. Поттс, младший (John Т. Potts, Jr.)

372

Г л а в а 337. Метаболические заболевания костной ткани. Стефен М. Крейн, Майкл Ф. Холик (Stephen M. Krane, Michael F. Holick)

412

Г л а в а 338. Костная болезнь Педжета. Стефен М. Крейн (Stephen M. Кгапе)

434

Г л а в а 339. Гиперостоз, новообразования и другие поражения костной и хрящевой ткани. Стефен М. Крейн, Алан Л. Шиллер (Stephen M. Krane, Alan L. Schiller) 439 Г л а в а 340. Остеомиелит. Ян В. Хиршманн (Jan V. Hirschmann)

455

Предметный указатель

459

РАЗДЕЛ 2

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ГЛАВА 320 НАЧАЛА ЭНДОКРИНОЛОГИИ Джин Д. Вилсон (Jean D. Wilson) Функциональные свойства клеток определяются генетическими факторами, но скорость метаболических реакций в клетке регулируется в основном двумя взаимосвязанными и взаимодействующими системами — эндокринной и нервной. Вначале эти две системы рассматривали как отдельные, в зависимости от способа передачи информации — с помощью нервных импульсов или химических передатчиков, поступающих в кровь. В настоящее время стало ясно, что такое представление недостаточно полно. Дело не только в том, что нейромедиаторы, например норадреналин, могут циркулировать в крови как гормоны, но и в том, что нервные импульсы оказывают мощное влияние на секрецию химических посредников, таких как тестостерон и инсулин. Это тесное взаимодействие особенно очевидно в гипоталамусе, который является высшим интегративным центром обеих систем. Следовательно, интеграцию и координацию метаболических процессов в организме осуществляет единая нейроэндокринная система. Эндокринология занимается в основном химическими медиаторами в этой системе, но правильное понимание роли гормонов требует знания как автономной нервной системы (см. гл. 66), так и протекающих в клетке метаболических процессов. В понятии эндокринология имеется и некоторая неопределенность. Термином « г о р м о н » исходно обозначали вещества, секретирующиеся в кровь и действующие на ткани как химические эффекторы. Однако продуцировать такие химические медиаторы могут не только так называемые эндокринные органы. Например, такие гормоны, как ангиотензины II и III, образуются в самой крови, а тестостерон у женщин и дигидротестостерон и эстрадиол у мужчин частично секретируются, а частично образуются в периферических тканях из циркулирующих в крови предшественников (так называемых прогормонов). Отдельные химические медиаторы циркулируют лишь в ограниченных пространствах внеклеточной жидкости (например, в гипоталамо-гипофизарной портальной системе) и не попадают в существенных количествах в системный кровоток. Наконец, такие гормоны, как инсулин, дигидротестостерон и тиреотропин-рилизинг гормон (ТРГ), обладают паракринными эффектами в тех же тканях, в которых они образуются, а в отдаленных местах оказывают иное действие. Поэтому при решении вопроса, является ли данный эффектор гормоном, необходимо учитывать как его действие, так и происхождение. Биохимия. С и н т е з . В настоящее время у млекопитающих известно более 60 гормонов. Они делятся на три группы — пептиды или производные пептидов, стероиды и амины и синтезируются одним из двух путей. Если происходит синтез пептидных гормонов, гены кодируют информационную РНК, которая затем транслируется в белковые предшественники. Эти белки подвергаются посттрансляционному расщеплению (препропаратиреоидмый гормон -> пропаратиреоидный гормон -> паратиреоидный гормон и проинсулин -> инсулин) и/или процессингу (тиреоглобулин -> тироксин -» трийодтиронин), в результате чего образуется активный гормон, распознаваемый тканью-мишенью. В синтезе пептидных гормонов характерно то, что аминокислотную последовательность пептидов кодируют одни гены, а за превращение пептида в его конечную форму ответственны другие. В пептидных гормонах, состоящих из субъединиц, разные субъединицы могут происходить либо из одного (инсулин), либо из разных предшественников [лютеинизирующий гормон (Л Г)]- Больше того, один и тот же пептидный гормон (соматостатин) может образовываться из разных прогормонов, кодируемых разными генами, а отдельные прогормоны, такие как проопиомсланокортин, могут метаболизироваться разными клетками в разные гормоны в зависимости от набора ферментов процессинга, присутствующего в данной клетке (см. гл. 69). Пептидные гормоны могут образовываться также эктопически при злокачес-

твенном перерождении неэндокринных органов, например, в раковой ткани легких (см. гл. 303). При синтезе стероидных гормонов конечные продукты образуются в результате ферментативных превращений основного предшественника — холестерина (для большинства стероидных гормонов) или 7-дегидрохолестерина (для метаболитов витамина D). В превращении холестерина в эстрадиол участвуют не менее шести ферментов (или ферментных комплексов) и, следовательно, не менее шести разных генов. Из-за множественности необходимых ферментов синтез стероидов из холестерина раковыми клетками неэндокринных тканей маловероятен. Многие ткани, однако, неспособные образовывать стероидные гормоны из холестерина de novo, содержат ферменты, превращающие циркулирующие в крови стероиды в другие гормоны, как это происходит, например, при превращении андрогенов в эстрогены в опухолях трофобласта или прогестерона в дезоксикортикостерон в почках. Гормоны, относящиеся к группе аминов, синтезируются в процессе реакций, аналогичных таковым при синтезе стероидных гормонов, за тем исключением, что предшественникам в данном случае служат аминокислоты. Например, предшественником адреналина и норадреналина является тирозин (см. гл. 66). З а п а с а н и е . Большинство тканей, синтезирующих гормоны, не обладает способностью запасать готовый продукт в достаточном количестве. Например, в тестикулах взрослого человека содержится лишь около Чь распадающегося в сутки количества тестостерона, и поэтому для обеспечения нормальной суточной секреции этого гормона его тестикулярный пул должен обновляться несколько раз в сутки. Даже в тех клетках, в которых имеются специальные органеллы для накопления гормона, запасаемое количество его обычно невелико: инсулинолые гранулы в панкреатических бета-клетках содержат такое количество инсулина, которого хватает лишь на короткое время, тогда как нервные окончания имеют запас норадреналина на несколько дней. Ограниченная способность некоторых тканей накапливать гормоны обусловлена тем, что последние не могут химически включаться ни в одну из трех основных форм запасаемых веществ (липиды, гликоген или белок). Например, большинство стероидных гормонов слишком полярны, чтобы в значительных количествах откладываться в липидах, а пептидные гормоны и амины не входят в состав белков. Поэтому содержание большинства гормонов в организме обычно невелико. Исключением являются те случаи, когда в белках или нейтральных липидах гормоны запасаются в виде предшественников: щитовидная железа содержит белок тиреоглобулин в количестве, достаточном для 2-недельной нормальной секреции тиреоидных гормонов, а предшественник и промежуточные формы витамина D могут в значительных количествах кумулироваться в липидах печени.

Секреция Биохимические механизмы, принимающие участие в секреторном процессе, исследованы не полностью. Полагают, что в одних случаях происходит превращение нерастворимых веществ в их растворимые производные (протеолиз тиреоглобулина с образованием тиреоидных гормонов); в других секреция обусловлена экзоцитозом запасных гранул (инсулин, глкжагон, пролактин. гормон роста). Наконец, секреция может отражать пассивную диффузию свежесинтезирусмых молекул, например стероидных гормонов, по градиенту концентрации в плазму; в этих условиях скорость секреции гормона могла бы отчасти определяться скоростью кровотока в ткани. Из-за ограниченной способности к накапливанию большинство гормонов секретируется в шипму с той же скоростью, с какой образуется. Тропные гормоны гипофиза [ЛГ, адренокортикотропин (АКТГ). тиреотрошш (ТТГ)] действуют на свои ткани-мишени, стимулируя одновременно и синтез, и секрецию гормонов этими тканями. Даже когда пептидные гормоны хранятся в гранулах, первоначальная секреция их сопровождается повышением скорости синтеза этих гормонов (например, при двухфазной секреции инсулина, вызываемой введением глюкозы). Секреция некоторых гормонов зависит от времени суток, сна или бодрствования, возраста и эмоционального состояния. Предполагают, что довольно часто наблюдается сопряжение между синтезом и секрецией. Быстрая регуляция секреции многих гормонов изучена плохо. Некоторые гормоны секретируются импульсно, т. с. в виде повторяющихся выбросов. Зависит ли такая интсрмиттирующая секреция от изменений скоростей синтеза, кровотока или каких-то других механизмов, неизвестно. Хотя физиологическое значение пульсирующей секреции не до 8

конца ясно, изменение частоты или амплитуды гормональных выбросов в большой степени сказывается на эффектах гормонов. Так, импульсное введение рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (Л ГРГ) стимулирует секрецию Л Г гипофизом, а введение тех же количеств ЛГРГ с постоянной скоростью (в течение определенного времени) оказывает противоположный эффект. Больше того, изменение частоты или амплитуды гормональных выбросов может характеризовать определенные патологические состояния. Так, нарушение суточного ритма секреции кортизола характерно для ранней стадии болезни Кушинга. Т р а н с п о р т . Из мест синтеза к местам клеточного действия, метаболической инактивации и распада гормоны поступают с лимфой, кровью и внеклеточной жидкостью. Для большинства пептидных гормонов и аминов плазма, вероятно, является пассивным растворителем, а для стероидных и тиреоидных гормонов она служит источником специфических связывающих эти гормоны транспортных белков. Таким образом, чем менее гормон растворим в воде, тем более важна роль транспортных белков. Ни один из известных на сегодня транспортных белков не обладает в этом отношении исключительностью. Например, тестостерон может транспортироваться не только специфическим связывающим белком [тестостерон-эстрадиолсвязывающий глобулин (ТЭСГ)]. но и альбумином; тироксин транспортируется как преальбумином, так и тироксинсвязываюшим глобулином (ТСГ)Гормон, связанный с белком (Г«Б), не может проникнуть в большинство внутриклеточных пространств и служит резервуаром, из которого свободный гормон (Г) путем диффузии поступает внутрь клетки: Г+Б ^* Г»Б. Соотношение связанного и свободного гормона в плазме зависит от количества гормона, количества связывающего белка и сродства белка к гормону. Однако эффективный уровень свободного гормона в организме зависит и от других факторов. Например, при высокой скорости диссоциации гормона из комплекса со связывающим белком (большей. чем скорость капиллярного кровотока в данном органе) на свободную (функционально активную) фракцию гормона влияют как скорость капиллярного кровотока, так и проницаемость мембран. Для оценки эндокринной функции большое значение имеет понимание отношений между свободным и связанным гормоном. Во-первых, свободной (диализуемой) фракции гормона in vitro обычно меньше, чем свободной фракции, существующей in vivo. Это объясняется тем, что часть гормона, находящаяся в комплексе со слабо связывающими его белками, такими как альбумин (в противовес той части, которая находится в комплексе со специфическими связывающими белками, обладающими высоким сродством к гормону), быстро отсоединяется от альбумина по мере того, как свободная фракция диффундирует из капилляров в ткани. Следовательно, гормон, связанный с альбумином in vivo, может функционировать как свободная фракция. При многих состояниях величина диализуемой фракции служит надежным показателем кажущейся свободной фракции in vivo. Однако в условиях гипоальбуминемии содержание свободной (диализуемой) фракции in vitro может увеличиваться, тогда как in vivo уровень свободного гормона снижается. Кроме того, в тех тканях, например, в печени, где белки (в том числе и комплексы гормонов с транспортными белками) подвергаются разрушению (в отличие от других тканей, где в клетки проникает только свободный гормон), количество поступающего в ткань гормона в меньшей степени зависит от величины свободной фракции последнего. Во-вторых, распределение гормонов между плазмой и тканью зависит от соотношения тканевых и плазматических связывающих белков. Поэтому истинные или кажущиеся уровни свободного гормона не отражают количество гормона в клетках. В-третьих, только свободный гормон взаимодействует с периферическими клетками и участвует в регуляторных механизмах образной связи, контролирующих скорость гормонального синтеза. Вследствие этого изменения количества транспортного белка в равновесных условиях не могут вызывать эндокринной патологии, если, конечно, не нарушены остальные звенья обратной связи в эндокринной системе. Например, резкое повышение или понижение уровня ТСГ (в силу генетических или иных факторов) вовсе не обязательно будет сопровождаться изменением тиреоидного статуса. Так, внезапное увеличение уровня ТСГ приведет к снижению содержания свободного (диализуемого) и связанного с альбумином гормона; это должно обусловить повышение секреции ТТГ и продукции тироксина щитовидной железой, которая будет нарастать до т е х п о р , пока ТСГ снова не окажется насыщенным, а уровень свободного гормона вернется к норме, что в свою очередь нормализует уровень ТТГ и секрецию тиреоидных гормонов. В обратной ситуации снижение количества ТСГ временно повысит содержание свободного гормона, а секреция ТТГ и тироксина будет снижаться до тех пор. пока этот уровень не вернется к норме. Таким

образом, можно сказать, что при изменении количества специфического белка, связывающего гормон с высоким сродством, может резко измениться уровень гормона, но само по себе это не может вызвать длительных симптомов избытка или недостаточности гормона, если только не нарушены регуляторные механизмы обратной связи, контролирующие синтез гормона. Однако в тех случаях, когда образование гормона не регулируется обычными механизмами обратной связи, изменение количества связывающего белка может послужить причиной эндокринной патологии. Например, у женщин уровень тестостерона непосредственно не регулирует его продукцию, и поэтому изменение количества ТЭСГ может обусловить хроническое изменение уровня свободного тестосте-рона. Р а с п а д и к р у г о о б о р о т . Уровень любого гормона в плазме (УП) зависит от двух факторов — скорости секреции (СС) гормона и скорости его метаболизма и экскреСС ции, совместно называемой скоростью метаболического клиренса (СМК): УП= , или СМК СС=СМК«УП. Метаболический клиренс гормона осуществляется рядом механизмов. Небольшое количество интактного гормона выводится из организма с мочой и желчью. В тканях-мишенях, тканях, не являющихся мишенями (такие как печень и почки) или в тканях обеих групп гормон разрушается и инактивируется. Довольно часто метаболизм гормона облегчает его экскрецию, делая его способным растворяться в моче или желчи. Пептидные гормоны инактивируются, как правило, прогсазами тканей-мишеней. Тиреоидные гормоны декодируются, дезаминируются и деконъюгируют в основном в печени. Стероидные гормоны восстанавливаются, гидроксилируются и конъюгируют с остатками глкжуроновой и серной кислот. Иногда конъюгаты с желчными кислотами в желудочно-кишечном факте гидролизуются и вновь всасываются в кровь. Механизмы разрушения разных гормонов имеют одну общую черту: катаболизм всех известных на сегодня гормонов может протекать но альтернативным путям. Из-за особенностей регуляторного механизма обратной связи изменение скорости распада гормона само по себе не может служить причиной эндокринной патологии, если только не нарушена обратная связь, которая регулирует синтез этого гормона. Например, при тяжелых заболеваниях печени и при микседеме нарушается деградация глюкокортикоидов в печени: в результате кругооборот кортизола замедляется, но его уровень в плазме не увеличивается, так как секреция АКТГ оказывается заторможенной. Таким образом, нормальный уровень свободного гормона поддерживается в результате снижения скорости секреции кортизола. Обратная ситуация наблюдается при ускорении распада глкжокортикоидов (как при тиреотоксикозе); в такой ситуации нормальный уровень гормона обеспечивается возрастанием его секреции. Хотя изменения скорости распада гормона сами по себе не приводят к его дефициту или избытку, они имеют большое значение для эндокринной фармакологии. Так, у больных с микседемой или патологией печени глюкокортикоиды даже в обычных дозах могут вызывать синдром Кушинга, поэтому их дозировку необходимо снижать. Напротив, при гипертиреозе дозы глюкокортикоидов следовало бы увеличивать. Кроме того, возникновение гипертиреоза у лиц с недостаточными резервами надпочечников могло бы (за счет ускорения катаболизма глюкокортикоидов) вызвать адрсналовый криз. Таким образом, при нарушении или отсутствии нормальных сервомеханизмов, регулирующих синтез гормонов, изменение скорости их распада может либо утяжелять, либо вызывать эндокринную патологию. Регуляция продукции гормонов. Выше отмечалось, что уровень гормонов у здорового человека колеблется в результате изменения скорости их продукции, а последняя прямо или косвенно регулируется метаболической активностью самого гормона. Такая регуляция осуществляется за счет существования ряда петель обратной связи (рис. 320-1). В некоторых случаях необходимо, чтобы уровень гормона в крови был строго постоянным. Поэтому должны существовать какие-то сенсорные механизмы, следящие либо за уровнем самого гормона, либо за состоянием регулируемых им функций, таких как осмоляльность плазмы, концентрация глюкозы в крови, уровень кальция в плазме или содержание натрия в организме. Например, гормоны (кортизол, тироксин, половые стероиды), выделяющиеся под влиянием гипофизарных тропных гормонов, оказывают обратное действие на гипоталамо-гипофизарную систему, регулируя скорость собственной секреции. Подобно этому, секреция паратиреоидного гормона и инсулина зависит от обратных сигналов со стороны соответственно уровня кальция в сыворотке и глюкозы в крови. Системы обрат10

Рис. 320-1. Гипофизарная регуляция таких эндокринных органов, как надпочечники, щитовидная железа или гонады, по механизму обратной связи.

ных связей обычно более сложны, чем описанная схема; иногда они включают ряд промежуточных звеньев. В тех случаях, когда в роли обратного сигнала выступает непосредственно сам гормон (как, например, при действии тестостерона на гипофиз), его эффект обусловГормон Тропиый ливается теми же клеточными механизмами, гормон органа-мишени которые определяют его действие и в других тканях-мишенях. Обратная связь может быть как отрицательной, так и положительной. Примером положительной обратной связи служит стимуляция секреции Л Г зстрадиолом перед овуляцией. На регуляторные механизмы положительной или отрицательной обратной связи или на их реактивность могут влиять факторы негормоналыюй природы и внешней среды. Характерная особенность систем обратной связи — быстрота функционирования. Действительно, в ответ на меняющиеся метаболические потребности большинство таких связей срабатывает за несколько минут или часов, обеспечивая гомеостаз в узких границах. Исключения связаны с регуляцией гаметогенеза в яичниках и семенниках (см. гл. 330 и 331). В обоих случаях в действие вступают сложные процессы дифференцировки. В состоянии равновесия эти системы функционируют так, что продукция сперматозоидов постоянно остается относительно стабильной, а овуляция протекает циклично. Однако для завершения сперматогенеза требуется примерно месяц, и поэтому изменения уровня ФСГ долгое время могут не сказываться на скорости продукции сперматозоидов. Тот факт, что секреция гормонов находится подрегуляторным контролем, имеет важное клиническое значение. Во-первых, оценить клиническое значение уровня гормона в плазме можно только с учетом состояния соответствующих регуляторных факторов (рис. 320-2). Понять, о чем свидетельствует некоторое снижение уровня тестостерона, можно лишь при одновременном определении уровня Л Г. Точно так же, интерпретировать те или иные уровни инсулина и паратиреоидного гормона в плазме можно лишь при одновременном определении соответственно содержания глюкозы и кальция в плазме. Во-вторых, данные об одновременном повышении уровня гормональных пар (пара гормон — регуляторный фактор) при отсутствии признаков избытка гормона указывают на существование резистентиости к последнему. Например, одновременно повышенное содержание в плазме глюкозы и инсулина характерно для инсулинорезистентности; одновременное повышение уровней Л Г и тестостерона свидетельствует о резистентное™ к андрогенам и т. д. В-третьих, понимание механизмов регуляции секреции гормонов составляет основу различных динамических тестов на резервы и секрецию гормонов. Механизмы действия гормонов. Первый этап действия гормонов заключается в их взаимодействии со специфическими макромолекулами клетки, так называемыми гормональными рецепторами, расположенными либо на плазматической мембране клеточной поверхности, либо в цитоплазме. Гормоны, рецепторы которых расположены на поверхности к л е т о к . Гормоны первого типа связываются поверхностными рецепторами, расположенными на плазматической мембране (рис. 320-3). Различают три вида взаимодействия гормонов с плазматической мембраной. При взаимодействии первого вида (Г, на рис. 3203) гормонрецепторный комплекс, находящийся на поверхности клеток, вызывает образование так называемого второго посредника — циклического аденозин-3', 5'-монофосфата (цАМФ), и последующие действия гормона опосредуются цАМФ (подробнее см. гл. 67). Этот механизм характерен для некоторых белковых гормонов и биогенных аминов. При взаимодействии второго вида (Г, на рис. 320-3) рецептор клеточной поверхности индуци11

Высокий

—-j

_

_ _ -л Автономная секреция гормонов желез-мишеней

Автономная секреция гипофиэарных гормонов или реэистетностъ к гормонам желез-мишеней 1

Первичная недостаточность железы-мишени

Нормальный Низкий

г-

Нормальные колебания

Недостаточность гипофиза Низкий

Нормальный Уровень гормона железы-мишени

Рис. 320-2. Связь между уровнем гормона железы-мишени и уровнем тройного гормона в норме и при патологических состояниях (например, между ТТГ и тиреоидными гормонами, АКТГикортизолом, ЛГитестостероном). Клеточная мембрана

Клетка-мишень Рис 320-3. Схема действия гормонов, рецепторы которых расположены на поверхности клетки. О б о з н а ч е н и я : Г — гормон, Р — рецептор. К — каталитическая субъединица протеинкиназы, Ц — цАМФ-связывающая субъединица протеинкиназы, цАМФ-циклический АМФ. АЦ — аденилатциклаQ субстрат, СФ — фосфорилированный субстрат, ФДЭ — фосфодиэстераза. ул

рует продукцию или высвобождение иных вторых посредников, например кальция. Этот механизм характерен для некоторых нейротрансмиттеров и РТГ. Механизм высвобождения кальция и его действия в такой системе неизвестен; возможно, действие кальция проявляется в его связывании с белком, регулирующим активность ферментов, — кальмодулином. При взаимодействии третьего вида (Г 3 на рис. 320-3) комплекс поверхностный рецептор — гормон интернализуется внутрь клетки, но последующие события остаются неясными, К последней категории гормонов относится инсулин (см. гл. 327).

Из этих систем лучше изучены те, в которых вторым посредником служит цАМФ (см. рис. 320-3). Концентрация цАМФ в клетке регулируется двумя ферментами, обладающими противоположной активностью. Аденилатциклаза (АЦ), локализованная в плазматической мембране, превращает аденозинтрифосфат (АТФ) в цАМФ. Фосфодиэстераза (ФДЭ), находящаяся в основном в цитозоле клетки, инактивирует цАМФ, превращая его в 5'-аденозинмонофосфат (5'-АМФ). Гормоны (Г,), действующие на клеточную поверхность, образуют обратимые комплексы со специализированными белковыми рецепторами мембраны (Р,). Эти белки обладают высоким сродством к гормону, но имеют ограниченную емкость. Образование гормонрецепторного комплекса приводит к стимуляции аденилатциклазы. Комплекс Г, Р, связывает N-субъединицу аденилатциклазы (которая связывает и ГТФ) и активирует каталитическую субъединицу АЦ, стимулируя тем самым синтез цАМФ. Фосфорилирующиеся ферменты, известные под названием протеинкиназ, играют, по-видимому, ключевую роль в общем процессе. Эти киназы (ЦК) состоят из каталитических (К) и регуляторных (Ц) субъединиц. Связывание цАМФ с Ц высвобождает К, что приводит к фосфорилированию различных белков (С), сопровождающемуся их активацией или инактивацией. Гормоны, рецепторы которых расположены внутри клетки. Стероидные и тирсоидные гормоны транспортируются в плазме, будучи связанными с белками-носителями (рис. 320-4). Белково-связанные гормоны (ГБ) находятся в динамическом равновесии с небольшими количествами свободных гормонов (Г), которые пассивно диффундируют в клетки, где они действуют принципиально иным образом, чем пептидные гормоны. В большинстве случаев основная секретируемая в плазму форма гормона (кортизол, прогестерон, альдостерон, эстрадиол) не подвергается дальнейшему метаболизму, и именно она обусловливает гормональный эффект в клетке-мишени. Другие гормоны (тироксин, тестостерон) подвергаются химическому превращению в более активные формы (трийодтиронин, дигидротестостсрон). Гормон связывается специфическим рецепорным белком(Р) цитоплазмы, образуя гормомрецепторный комплекс (ГР). Последний в ходе недостаточно изученного зависимого от температуры процесса подвергается трансформации, образуя активированный комплекс (ГР:), способный связываться хроматином. В результате этого связывания образуются новые молекулы информационных РНК (мРНК) и усиливается синтез цитоплазматических белков. Последние в свою очередь опосредуют эффекты гормона. В некоторых случаях (трийодтиронин и отдельные стероиды) незанятые рсцепторные белки локализуются преимущественно в ядрах; при этом свободный гормон проникает в ядро, где и образуется активный гормонрецепторный комплекс, аналогичным образом присоединяющийся к хроматину.

ГБ-

Б +Г

Цитоплазматический Клетка-мишень Рис. 320-4. Механизм действия гормонов, рецепторы которых расположены внутри клетки. О б о з н а ч е н II я : Г — гормон, В — транспортный белок плазмы, Р — рецептор. Р • — активированный рецептор. мРНК — информационная (мессенджер) РНК. 13

Оценка гормональной функции. На практике эндокринный статус оценивают путем определения уровней гормонов в плазме, экскреции гормонов или некоторых из метаболитов с мочой, скорости секреции гормонов, проведения динамических тестов на резервы и регуляцию гормонов, исследования гормональных рецепторов и отдельных эффектов гормонов в тканях-мишенях или с помощью комбинации таких подходов. Каждая из этих методик оказывается полезной в конкретных клинических ситуациях. У р о в е н ь г о р м о н а в п л а з м е . Содержание стероидных и тиреоидных гормонов в плазме колеблется от I нМ до 1 мкМ, а пептидных гормонов — от 1 пМ до О, I нМ. Применение новейших химических, хроматографических, радиорецепторных и радиоиммунологических методик для определения веществ, присутствующих в плазме в низких концентрациях, явилось одним из крупных достижений современной медицины. Для оценки гормонального статуса в большинстве клинических ситуаций достаточно однократного определения содержания гормонов, уровень которых в плазме относительно стабилен в разное время суток и в разные сутки (тироксин и трийодтиронин). Однако по ряду причин к результатам таких определений следует относиться с осторожностью. Во-первых, химические и радиоиммунологические методы позволяют получить правильное представление о содержании в плазме в данный момент только гормонов с относительно простой структурой (стероидные и тиреоидные гормоны). У более сложных пептидных гормонов структуры физиологически активных гормональных молекул в плазме могут существенно варьировать, причем с помощью специфических радиоиммунологических методик некоторые из них плохо поддаются определению. Например, стандартные радиоиммунологические методики определения Л Г и паратиреоидного гормона могут подчас давать заниженные или завышенные результаты, характеризующие количество биологически активного гормона в плазме. В таких ситуациях для оценки эндокринного статуса можно применять радиорецепторные или биологические методы определения гормонов in vitro. Во-вторых, при определении гормонов, секреция которых имеет пульсирующий характер (Л Г, тестостерон), нельзя быть уверенным в том, что резулы ат однократного определения отражает средний уровень гормона в плазме. В этих случаях определение нужно проводить либо в нескольких пробах плазмы, отбираемых случайным образом, либо в аликвотах объединенных трех — четырех проб плазмы, отбираемых с 20—30-минутными интервалами. В-третьих, когда уровень гормона в плазме колеблется (например, суточные колебания концентрации кортизола), отбор проб плазмы можно приурочить к тому времени, которое позволяет точнее судить о гормональном статусе. Однако и при этом следует помнить, что уровень гормона в плазме может колебаться в течение суток только в определенные периоды жизни (содержание ЛГ в ранние стадии пубертата). Правильная интерпретация содержания гопадотропинов, прогестерона и эстрадиола в плазме крови женщин детородного возраста требует учета фазы овуляторного и менструального циклов, и иногда, чтобы получить поддающиеся интерпретации данные, приходится последовательно проводить анализы в течение многих дней. Уровень некоторых гормонов (таких как тироксин и тестостерон) зависит и от сезонных колебаний, но они обычно столь малы, что не влияют на интерпретацию отдельных результатов. Иногда колебания уровня гормонов обусловлены не какой-то явной ритмичностью, а обострениями и затуханиями патологического процесса. Так, для диагностики синдрома Кушинга или гинорнаратиреоза могут потребоваться повторные определения содержания кортизола или кальция и паратиреоидного гормона в течение многих месяцев. В-четвертых, если речь идет о стероидных и тиреоидных гормонах, которые присутствуют в плазме в основном в связанном с белками виде, определение общей концентрации их дает представление об эндокринном статусе только в той степени, в какой оно позволяет судить об уровне свободного, или несвязанного, гормона. На самом деле содержание свободных гормонов (как правило, 1% или меньше от общего их содержания) определяют лишь в немног их лабораториях. Так как количество снободного гормона зависит от количества и сродства связывающих транспортных белков и общего количества гормона, последнее отражает уровень свободного гормона лишь постольку, поскольку количество связывающего белка (белков) остается постоянным или колеблется лишь в узких пределах. При повышении содержания связывающего белка (ТСГ и ТЭСГ при беременности) или его снижении [наследственное снижение ТСГ и кортикостероидсвязывающего глобулина (КСГ)]. чтобы судить об уровне свободного гормона, следует применять методы, позволяющие определять количества связывающего белка (поглощение Т3 смолой для ТСГ или прямое определение ТСГ, ТЭСГ или КСГ)14

В-пятых, концентрация большинства гормонов в плазме среди здорового населения колеблется в широких пределах. Следовательно, у какого-либо человека уровень гормона может снижаться или возрастать даже вдвое (и это будет резким нарушением для данного человека), но все еше оставаться в так называемых нормальных пределах. Поэтому часто возникает необходимость одновременного определения уровня соответствующих гормональных пар (Л Г и тестостерон, тироксин и ТТГ)- Уровень тестостерона на нижней границе нормы на фоне повышенного содержания ЛГ в плазме указывает на недостаточность семенников, тогда как тот же уровень тестостерона при нормальной концентрации Л Г свидетельствует о нормальном эндокринном статусе (см. рис. 320-2). Подобно этому, у женщин с повышенной продукцией тестостерона и вторичным снижением уровня ТЭСГ концентрация тестостерона в плазме может быть нормальной, несмотря на нарушение его продукции. Э к с к р е ц и я с м о ч о й . Определение экскреции гормона или его метаболита с мочой, что отражает уровень данного гормона в плазме или скорость его секреции, обладает некоторыми преимуществами перед отдельным определением его уровня в плазме, так как дает представление о средней концентрации гормона в плазме за период сбора мочи. Действительно, уровень свободного кортизола в суточной моче может лучше отражать функцию коры надпочечников, чем результат однократного определения концентрации кортизола в плазме. Однако опять-таки необходимо учитывать определенные ограничения такого подхода. I. Чтобы убедиться в правильности сбора мочи, всегда следует определять содержание в ней креатинина. Женщины экскретируют в сутки примерно I г, а мужчины 1,8 г креатинина. Различия в разные дни не должны превышать 20%. 2. Не при всех состояниях экскреция отдельных метаболитов отражает изменения в секреции гормона. Например, на образование 18-оксо-производного альдостерона могут влиять фармакологические средства, не меняющие секрецию гормона или его уровень в плазме. 3. Содержание гормонов в моче, очевидно, не отражает динамику тех из них (тироксин, трийодтиронин), которые экскретируются с желчью. Еще более важен тот факт, что пептидные гормоны, такие как гонадочропины, у разных лиц могут метаболизироваться по-разному, прежде чем попадут в мочу. Поэтому установить границы нормы для экскреции соответствующих мегаболитов весьма трудно. 4. Гормоны, образующиеся в разных железах, могут экскретироваться в виде общих метаболитов. Так, 17-кетостероны мочи образуются из андрогепов как надпочечников, так и половых желез, и их определение поэтому мало что говорит о тестикулярной продукции андрогенов у мужчин. 5. На скорость экскреции гормонов с мочой могут влиять нарушения функции почек. Эти влияния удается отчасти нивелировать определением креатинина в моче, но в случае метаболитов или конъюгатов, образующихся в самих почках, их экскреция может меняться непропорционально снижению клиренса креатинина. С к о р о с т и с е к р е ц и и и п р о д у к ц и и . Определение реальной скорости секреции гормона позволяет избежать многих неясных моментов, возникающих при измерении уровня гормона в плазме и его экскреции с мочой. Методика таких измерений включает введение радиоактивного гормона и учет разведения, которому подвергается метка вследствие смешивания с эндогенно секретируемым за определенное время нерадиоактивным гормоном. На практике выделяют ит плазмы сам гормон, а из мочи — его специфический метаболит, очищают их до радиохимической гомогенности и полученный результат (в цифровом выражении) используют для расчета секретируемого за время исследования количества гормона. Е;сли речь идет о гормонах, образующихся главным образом в периферических тканях (эстрадиол и дигидротестостерон у мужчин, трийодтиронин у мужчин и женщин), можно вводить меченые предшественники и для оценки общей скорости продукции измерять скорость их превращения в данные метаболиты. Возможен и иной подход к определению скорости секреции. Для этого нужно знать скорость клиренса гормона и средний его уровень к плазме. К сожалению, все эти методики сложны и трудоемки, требуют применения радиоактивных изотопов и могут выполняться лишь в немногих центрах. Д и н а м и ч е с к и е т е с т ы н а р е з е р в ы г о р м о н о в и г о р м о н а л ь н у ю рег у л я ц и ю . При выраженной гипо- или гиперфункции эндокринной железы для постановки диагноза достаточно определить уровень гормона в крови или моче, особенно если тестирование обнаруживает сохранность обратных связей. Например, низкий уровень тестостерона в плазме на фоне высокого содержания в ней Л Г указывает на первичную недостаточность тестикулов. Однако в менее ясных случаях, чтобы оценить значение некоторого снижения уровня гормона, целесообразно использовать стимуляционные тесты. Точно так же для доказательства гиперфункции той или иной эндокринной железы применяют 15

тесты на подавление (супрессивные). Все динамические тесты такого рода направлены на лучшую оценку состояния механизмов регуляции эндокринных желез по принципу обратной связи (см. рис. 320-1). В практике используют стимуляционные тесты двух типов. Первый заключается в блокаде продукции или действия эндогенного гормона (например, в блокаде продукции кортизола метирапоном или действия эстрадиола кломифеном) с последующей оценкой способности гипофиза реагировать увеличением эндогенной продукции тропного гормона и/ или реакции железы-мишени. В идеальном случае такие тесты позволяют проверить целостность всей замкнутой петли — гипоталамус—гипофиз -—железа-мишень. При стимуляционных тестах другого типа вводят тропный гормон по определенной схеме и регистрируют реакцию железы-мишени (например, уровень кортизола до и после введения АКТГ). Стимуляционные тесты полезны в четырех случаях: для оценки гормонального статуса при трудности или ненадежности количественного определения уровня гормона в плазме (АКТГ); ДЛЯ оценки эндокринного статуса при «пограничных» значениях уровня гормона; для разграничения первичной и вторичной (гипофизариой) недостаточности эндокринной железы и для оценки резервов функции половых желез у лиц препубертатного возраста, когда трудно интерпретировать уровень гонадотропинов и половых стероидов в плазме. Супрессивные тесты применяют для диагностики гиперфункции эндокринных желез, когда известно, что гиперфункционирующая железа работает в условиях нарушения механизмов регуляции. Однако результаты супрессивных тестов могут быть недостаточно точными. Например, может измениться (возрасти) порог чувствительности гипофиза к гормону, подавляющему его функцию по механизму обратной связи (как, например, гипофизарная секреция АКТГ при болезни Кушинга), или секреция может быть автономной (та же секреция АКТГ при раке легкого). Принцип теста заключается во введении регулятора, действующего по механизму обратной связи, с оценкой степени снижения функции изучаемой железы (изменение захвата |3'1 после введения тиреоидных гормонов, изменение секреции кортизола после введения активных экзогенных глюкокортикоидов, снижение уровня гормона роста в плазме после введения глюкозы). Клиническое значение динамических тестов по определению эндокринной функции ограничено, так как на их результаты влияет множество дополнительных факторов. Возраст, сопутствующие болезни и лекарственные препараты — все это меняет реактивность желез внутренней секреции и снижает специфичность таких тестов. Р е ц е п т о р ы и а н т и т е л а к го р м о н а м . Исследование гормональных рецепторов в биоптатах тканей-мишеней или в культуре фибробластов, выделенных из таких биоптатов, важно, например, для диагностики состояний резистентное™ к определенному гормону (рахит вследствие резистентности к витамину D, гипергликемия и гиперинсулинемия при инсулинорезистентности, мужской псевдогермафродитизм вследствие резистентности к андрогенам). Подобно этому, для оценки эндокринного статуса иногда полезно определить наличие антител к гормонам (например, антитела к тиреоидным гормонам могут вызывать гипотиреоз) или к железам (надпочечникам, гонадам, щитовидной железе). За некоторым исключением (антитела к тиреоидной ткани) такие исследования не получили широкого применения. Т к а н е в ы е э ф ф е к т ы . Идеальным гормональным тестом служит, вероятно, определение конечного результата действий гормона на его периферические ткани-мишени. Например, доказательство способности максимально концентрировать мочу при пробе с сухоядением свидетельствует об интактности гипоталамических регуляторных механизмов, о нормальной способности задней доли гипофиза секретировать вазопрессин, об интактности вазопрессиновых рецепторов и о функционировании пострецепторных механизмов действия этого гормона. В оптимальном случае такой тест дает представление о работе всей цепи секреции и действии гормона. На практике, однако, многие из этих тестов несовершенны. Например, даже при нормальной секреции вазопрессина собственно почечная патология может обусловливать постоянно низкую осмоляльность мочи и, таким образом, искажать результаты функционального теста на действие вазопрессина. В других случаях такие тесты трудноосуществимы и дают искаженные результаты из-за различных причин (например, основной обмен возрастает при лихорадке даже в случае нормальной функции щитовидной железы). В этой ситуации показана идентификация других маркеров действия гормонов на отдельные ткани. Клинические синдромы. Эндокринопатии могут быть обусловлены недостаточность ю гормона, его избытком или резистентностью к нему, а также нарушениями нескольких эндокринных осей, часто существующими у одного и того же больного. С о с т о я н и я д е ф и ц и т а . За немногим исключением (кальцитонин), недостаточ16

ность гормона обусловливает патологическую симптоматику. Изучение симптомов патологии, возникающих при недостаточности или отсутствии гормона, сыграло важную роль в развитии эндокринологии как науки. В дальнейшем были предприняты попытки экстрагировать соответствующие гормоны из нормальных эндокринных тканей, охарактеризовать их химическую природу (и в конце концов синтезиронать их) и вводить в организм для возмещения дефицита. Обычное лечение больных с гипотиреозом введением тиреоидных гормонов по своей эффективности, вероятно, не уступает любым лечебным мероприятиям. Поскольку клинические состояния, связанные с гормональной недостаточностью, можно воспроизвести у экспериментальных животных путем разрушения или удаления той или иной эндокринной железы, получены обширные сведения о патофизиологии таких состояний (сахарный диабет, гипофизарная и надпочечниковая недостаточность, гипотиреоз и гипогонадизм). Во многих случаях известны причины, приводящие к недостаточности органов эндокринной системы. Это инфекции (недостаточность надпочечников при туберкулезе), инфаркты (послеродовая недостаточность гипофиза) и гибель тканей от других причин (сахарный диабет вследствие панкреатита), опухоли (хромофобные аденомы гипофиза), аутоиммунные процессы (тиреоидит Хашимото), неадекватность диеты (гипотиреоз вследствие дефицита йода) и наследственные нарушения (гипофизарная карликовость). При некоторых формах сахарного диабета причиной может служить наследственная предрасположенность, обусловливающая повышенную чувствительность поджелудочной железы к различным разрушающим ее ткань факторам (см. гл. 327). При других формах эндокринной недостаточности причина нарушения остается неизвестной (обычная микседема и врожденная анорхия). И з б ы т о к г о р м о н о в . За немногими исключениями (тестостерон у мужчин, прогестерон у мужчин и женщин) избыток гормона вызывает патологическую симптоматику. Известны четыре основные причины, приводящие к избытку гормонов. В первом случае избыточное количество гормона продуцирует железа, которая и в норме служит местом егсЛэбразования (гипертиреоз, акромегалия, болезнь Кушинга). Это обусловлено нарушением или обходом регуляторных механизмов обратной связи, которые в норме контролируют продукцию гормона. Но основная причина заболевания часто остается неизвестной, поскольку экспериментальных моделей таких состояний у животных получить не удается. Во втором случае при избытке гормонов их продуцируют ткани (обычно злокачественные), которые в норме не являются эндокринными органами (например, продукция АКТГ овсяно-клеточным раком легких, секреция тйреоидных гормонов овариальной струмой). Такая ситуация описана для многих гормонов (см. гл. 303). Втретьем случае избыток гормонов обусловлен гиперпродукцией гормона в периферических тканях из присутствующих в крови предшественников (например, гиперпродукцией эстрогенов при поражениях печени, когда предшественник аидростендион вместо обычного места своего катаболизма в печени попадает во внежелезистые места образования эстрогенов). Кроме того, избыток гормонов слишком часто обусловливается ятрогенными причинами (например, осложнения глюкокортикоидной терапии формируют большую клиническую проблему) (см. гл. 325). Избыток гормона может быть и следствием нескольких причин. Например, тиреотоксикоз может развиться в результате гиперпродукции ТТГ (редко), действия негипофизарных тиреоидстимулирующих факторов, аутоиммунной гиперфункции щитовидной железы, выхода предобразованного гормона из тиреоидной ткани при ее воспалении или избытка гормона нетиреоидного происхождения, как при передозировке тиреоидных гормонов или овариальной струме (см. гл. 324). Поэтому одной из наиболее важных проблем клинической эндокринологии является выяснение причины состояний, обусловленных избытком конкретного гормона. П р о д у к ц и я а н о м а л ь н ы х г о р м о н о в . В некоторых случаях эндокринное заболевание может быть вызвано аномалией гормонов. Одна нз форм сахарного диабета обусловливается мутацией одиночного гена, что приводит к продукции аномальной молекулы инсулина, которая не действует, поскольку не связывается с инсулиновым рецептором. В других случаях в кровь попадают предшественники гормонов или неокончательные формы пептидных гормонов, что часто наблюдается при так называемой эктопической продукции гормонов опухолями (см. гл. 303). Кроме того, с гормональными рецепторами могут связываться иммуноглобулины, имитирующие тем самым эффекты гормонов, например тиреоидстимулируюшие иммуноглобулины при гипертиреозе (см. гл. 324) или антитела к инсулиновым рецепторам, обладающие некоторым инсулиноподобным влиянием (гл. 327). 17

Р е з и с т е н т н о с т ь к г о р м о н а м . О том, что к эндокринопатии может привести отсутствие реакции тканей на нормальные (или повышенные) количества гормона, свидетельствовали случаи псевдогипопаратиреоза, обусловленного периферической резистентностью к действию паратиреоидного гормона (см. гл. 67 и 336). Эта концепция имела далеко идущие последствия. Во-первых, она послужила главным стимулом изучения внутриклеточных механизмов действия гормонов. Во-вторых, обнаруживались все новые и новые формы резистентное™ к гормонам, так что в настоящее время известны болезни, связанные с резистентностью к большинству гормонов. Часто такая резистентность имеет генетические причины. В-третьих, резистентность к гормонам может обусловливаться многими причинами, включая нарушения рецепторных и пострецепторных механизмов их действия, появление антител к гормонам и их рецепторам и отсутствие клеток-мишеней. Вчетвертых, в настоящее время установлено, что рецепгорные нарушения играют роль в патогенезе и неэндокринных заболеваний, таких как злокачественная миастения и семейная гиперхолестеринемия. Общей чертой состояний, обусловленных резистентностью к гормонам, является нормальное или п о в ы ш е н н о е содержание гормона в крови при наличии признаков недостаточности гормонального эффекта (см. рис. 320-1). Это объясняется тем, что секреция большинства гормонов регулируется механизмами обратной связи и недостаточность действия гормона обычно приводит к повышению его продукции. Однако резистентность к гормону необязательно в равной мере проявляется во всех его тканях-мишенях. Например, может существовать избирательная резистентность гипофиза к тиреоидным гормонам, а при одной из форм резистентности к андрогенам действие последних в тестикулах нарушается в большей степени, чем в других тканях-мишенях. Выяснение патогенеза таких избирательных дефектов, несомненно, должно помочь пониманию факторов, определяющих природу восприимчивости разных тканей к гормонам. Болезни, вызывающие множественные поражения эндок р и н н ы х о р г а н о в.- Существование болезней, нарушающих функции сразу нескольких органов эндокринной системы, известно со времени описания в 19-м веке пангипопитуитаризма. Такие заболевания могут иметь разные причины, включая аутоиммунные ферменты (аутоиммунная полигландулярная дисфункция, или синдром Шмидта), рецепторные нарушения (резистентность к гонадотропинам и тиреотропину при псевдогипопаратиреозе), опухоли (множественная эндокринная неоплазия —МЭН) и наследственные дефекты неясной этиологии (липодистрофии) (см. гл. 334). Они характеризуются состоянием как гипо-, так и гиперфункции эндокринных желез, а некоторые клинические синдромы могут встречаться при нескольких полиэндокринных патологиях (феохромоцитома при МЭН II и МЭН III, сахарный диабет при синдроме Шмидта и при липодистрофии). Поскольку каждая эндокринопатия, протекающая в таких сочетаниях, может встречаться и сама по себе, то при обследовании эндокринных больных особое внимание необходимо обращать на полигландулярные синдромы. Это особенно важно потому, что лечение одной железы может привести к ухудшению состояния другой (хирургические операции, такие как тиреоидэктомия, могут ухудшать течение нераспознанной феохромоцитомы), а также потому, что при некоторых семейных синдромах необходимы систематические поиски признаков патологии у потенциально пораженных членов семьи.

Список литературы Clark J. H. et al. Mechanisms of steroid hormone action. — In: Williams' Textbook of Endocrinology, 7th edVEds. J. D. Wilson, D. W. Foster. Philadelphia, Saunders, 1985, pp. 33—75. Gilman A. C. Guanine nucleotide-binding regulatory protiens and dual control of adenylate cyclase. — J . C I i n . Invest., 1984,73:1. Garden P., Weintraub B. D. Radioreceptor and other functional Hormone assays. — In: Williams' Textbook of Endocrinology, 7th ed./Eds. J. D. Wilson, D. W. Foster. Philadelphia, Saunders, 1985, pp. 133—146. Habener J. F. Genetic control of hormone formation. — In: Williams' Textbook of Endocrinology, 7th ed./Eds. J. D. Wilson, D. W. Foster. Philadelphia, Saunders, 1985, pp. 9—32. Krieger D. Т., AschoffJ. Endocrine and other biological rhythms. — In: Endocrinology, vol. 3/ Eds. L. J. DeGroot et al. New York, Grune and Stratton, 1979, pp. 2079—2109. 18

Pardridge W. M. Transport of protein-bound hormones into tissues in vivo. -- Endocr. Rev., 1981,2:103. Roth J., Grunfeld C. Mechanism of action of peptide hormones and catccholamines. — In: Williams' Textbook of Endocrinology, 7th ed./Eds. J. D. Wilson, D. W. Foster. Philadelphia, Saunders, pp. 76—122. VerhoevenG. F. M., Wilson J. D. The syndromes of primary hor — more resistance. — Metabolism, 1979, 28:253. Yalow R. S. Radioiinmunoassay of hormones. — In: Williams' Textbook of Endocrinology, 7th ed./Eds. J. D. Wilson, D. W. Foster. Philadelphia, Saunders, 1985. pp. 123—132.

Г Л А В А 321

НЕЙРОЭНДОКРИННАЯ РЕГУЛЯЦИЯ; БОЛЕЗНИ ПЕРЕДНЕЙ ДОЛИ ГИПОФИЗА И ГИПОТАЛАМУСА Гилберт Г. Дэниеле, Джозеф Б. Мартин (Gilbert H. Daniels, Joseph В. Martin) Гипофиз, но праву называемый главной железой, продуцирует шесть основных гормонов и, кроме того, служит хранилищем еще двух. Гормон роста (ГР) регулирует рост и оказывает существенное влияние на межуточный обмен (см. гл. 322). Пролактин (ПРЛ) необходим для лактации. Лютеинизирующий (ЛГ) и фолликулостимулирующий (ФСГ) гормоны контролируют активность половых желез у мужчин и женщин. Тиреотропный гормон (ТТГ, тиреотропин) регулирует функцию щитовидной железы. Адрснокортикртропный гормон (АКТГ) определяет глюкокортикоидную функцию коры надпочечников. Все эти гормоны синтезируются в передней доле гипофиза. Антидиуретический гормон (аргинин-вазопрессин, АВП) и окситоцин продуцируются нейронами гипоталамуса и запасаются в задней доле гипофиза (см. гл. 323). АВП контролирует задержку воды в почках; окситоцин необходим для отделения молока во время лактации (рис. 321-1). Между передней долей гипофиза и тремя его железа.мн-мишенямн — гонадами, корой надпочечников и щитовидной железой существуют важнейшие обратные связи. При недостаточности или удалении гонад возрастают концентрации ЛГ и ФСГ. Это состояние известно как первичный гипогонадизм. При удалении или разрушении коры надпочечников возникаег первичная надпочечниковая недостаточность (или аддисопова болезнь) и в сыворотке крови повышается концентрация АКТГ. Недостаточность щитовидной железы (первичный гипотиреоз) характеризуется повышенной концентрацией ТТГ. При разрушении или удалении гипофиза исчезновение тропных громонов приводит к вторичным гипогонадизму, надпочечниковой недостаточности и гипотиреозу. Выпадают также функции гормона роста и пролактина. Антидиуретическая и окситоциновые функции при разрушении гипофиза не меняются, если только не затронуты места их образования в гипоталамусе. Гипофиз в свою очередь находится под контролем гипоталамуса, который вырабатывает ряд химически); посредников (гормонов). Эти гормоны синтезируются в гипоталамусе и поступают в систему портальных сосудов и по ним через ножку гипофиза — в его переднюю долю (см. рис. 321-1). При перерезке ножки гипофиза секреция ГР, ЛГ, ФСГ, ТТГ и АКТГ снижалась. Это позволило сделать вывод, что для секреции этих гормонов необходимо стимулирующее влияние гипоталамуса. В отличие от этого уровень пролактина после перерезки ножки гипофиза возрастает, свидетельствуя о том, что в норме гипоталамус оказывает на секрецию пролактина тоническое ингибирующее влияние. Повышенная секреция пролактина указывает также на то, что перерезка ножки не приводит к атрофии гипофиза. Если такая перерезка производится не слишком высоко, секреция АВП и окситоцина продолжается главным образом из аксонов, заканчивающихся в срединном возвышении гипоталамуса. При удалении гипоталамуса снижаются уровни ГР. Л Г, ФСГ. ТТГ, АКТГ, АВП и окситоцина, но содержание пролактина в плазме увеличивается (см. рис. 321-1). 19

Передняя доля

Задняя доля

Рис. 321 -1. Связь между гипоталамусом и гипофизом (см. в тексте).

В большинстве случаев гипоталамический контроль секреции гипофизарных гормонов осуществляется пептидами (табл. 321-1). Рилизинг-гормон гормона роста (ГРГ) оказывает преобладающее влияние на секрецию ГР: кроме того, на секрецию ГР ингибиторное действие оказывает соматостатин. Хотя уровни Л Г и ФСГ в физиологических условиях колеблются независимо друг от друга, основную роль в регуляции их секреции играет один и тот же рилизинг-гормон [рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона (Л ГРГ), называемый также гонадотропин-рилизинг-гормоном (ГнРГ)]- Тиреотропин-рилизишгормон (ТРГ) контролирует секрецию ТТГ и может влиять на секрецию пролактина, а кортикогропин-рилизинг-гормон (КРГ) контролирует секрецию АКТГ. Кроме того, в качестве пролактинингибирующего фактора (П ИФ) выступает дофамин. Опухоли гипофиза могут приводить как к повышению, так и к снижению продукции его гормонов или механически сдавливать соседние струюуры. Наиболее часто опухоли гипофиза продуцируют пролактин и ГР — два гормона, для которых не существует простых ингибирующих петель обратной связи с органами-мишенями. Избыток пролактина ведет к галакторее и/или гипогонадизму, а избыток ГР — к гигантизму и акромегалии. АКТГ-секретирующие опухоли обусловливают болезнь Кушинга, ТТГ-секретирующие служат редкой причиной гипертиреоза. Парадоксально, но опухоли, продуцирующие гонадотропины, чаще всего приводят к гипогонадизму. Большие гипофизарные опухоли, сдавливая нормальную железистую ткань или ножку гипофиза, могут вызывать частичный или полный гипопитуитаризм и сопровождаются нарушениями зрительных полей вследствие сдавления перекреста зрительных нервов и другими неврологическими нарушениями, связанными с инвазией опухоли в кавернозные синусы или мозговые структуры. Поражения гипоталамуса могут вызывать гипопитуитаризм с повышенной секрецией 20

Т а б л и ц а 321-1. Гипофнзарныеигипофизотропныегормоны Гипофизотропные гормоны Гипофизарный гормон название

структура

Тиреотропин (ТТГ)

Тиреотропин-рилизинггормон (ТРГ)

Трипептид

Адренокортикотропин (АКТГ)

Кортикотропин-рилизинггормон (КРГ)

41 аминокислота

Лютеинизирующий гормон (ЛГ)

Рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона (ЛГРГ)

Декапептид

Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ)

ЛГРГ

Декапептид

Гормон роста (ГР)

Рилизинг-гормон гормона роста (ГРГ) " Рилизингибирующий гормон гормона роста (соматостатин, СРИФ)

44 аминокислоты

Рилизингибирующий фактор пролактина (ПИФ) Пролактин-рилизинг фактор (ПРФ) 2

Дофамин Пептид ? Вазоактивный интестинальный полипептид (ВИП)

Пролактин

1 :

14 аминокислот

Соматостатин ингибирует также стимулируемую ТРГ секрецию ТТГ. Секрецию пролактина стимулирует и ТРГ.

пролактина. Недостаточность АВП, приводящая к несахарному диабету, всегда указывает на поражение гипоталамуса или высокое повреждение ножки гипофиза. При повреждении гипоталамуса могут отмечаться также нарушения чувства жажды, температурной регуляции, аппетита и артериального давления. Крупные новообразования в гипоталамусе вызывают нарушения зрительных полей, закупорку 111 мозгового желудочка и могут проникать в соседнюю мозговую ткань.

Анатомия и эмбриология П итуитарная железа (гипофиз) расположена в турецком седле основной кости в основании черепа и состоит из передней (аденогипофиз) и задней (нейрогипофиз) долей. Промежуточная доля у человека рудиментарна. В норме масса гипофиза составляет 0,5—0,91 От мозга гипофиз отделяет диафрагма турецкого седла, являющаяся выростом твердой мозговой оболочки, а от сфеноидального синуса спереди и снизу—тонкий слой кости. Латеральные стенки турецкого седла примыкают к кавернозным синусам, где проходят внутренние сонные артерии, а также III, IV, V и VI пары черепных нервов. Несколько кпереди от ножки гипофиза тотчас над диафрагмой турецкого седла расположен перекрест зрительных нервов. Поэтому опухоли гипофиза могут сопровождаться нарушением полей зрения, параличом черепных нервов или прорастанием в сфеноидальные синусы (рис. 321-2 и 321-3). Гипоталамус занимает пространство, спереди ограниченное перекрестом зрительных нервов, а сзади включающее сосковидные тельца. Сверху гипоталамус отделяется от мозгового бугра (таламуса) бороздой III желудочка. Округлое нижнее основание гипотала21

Диафрагма турецкого седла Передняя мозговая артерия Средняя мозговая артерия

\

Ножка гипофиза .' Передняя коммуникантная артерия Перекрест зрительных нервов : . / Зрительный тракт /'.•'• .Зрительный нерв

-Интракавернозная сонная артерия Кавернозный синус

[ \ Гипофиэ\ Г~ ', Твердая мозговая оболочка Турецкое седло

Рис. 321-2. Соотношения между гипофизом, черепными нервами и кавернозными синусами. Вид снизу. (Из J. А. Тагеп, — In: R. С. Schneider etal. (eds). Correlative Neurosurgery. 3d ed., Springfield, 111., Charles С Thomas, 1982.) Хориоидное сплетение

Часть сосцевидного тельца Паутинная оболочка' Инфундибулярная ямка Срединное возвышение серого бугра

Задняя доля гипофиза

Хиазматическая или зрительная ямка Концевая пластинка

Ножка воронки ЕТ~~(отогнутая вбок) ^Паутинная оболочка в хиазматической цистерне турецкого седла ^Передняя доля гипофиза

Рис. 321-3. Сагиттальный разрез через гипоталамо-гипофизарный комплекс человека. Показаны анатомические соотношения между перекрестом зрительных нервов и ножкой гипофиза. (Из Reichlin in: Post et al.)

муса образует серый бугор. Центральная часть основания (называемая воронкой, или срединным возвышением) образует дно III желудочка (см. рис. 321-3) и продолжается вниз, образуя ножку гипофиза. Рилизинг-факторы синтезируются в нейронах, лежащих по краям III желудочка, волокна которых оканчиваются в срединном возвышении по соседству с капиллярами портальной системы. Клеточные тела супраоптических и паравентрикулярных ядер гипоталамуса продуцируют вазопрсссин и окситоцин, которые по аксонам нервов супраоптикогипофизарного и паравентрикулогипофизарного трактов попадают в заднюю долю гипофиза. Связь гипоталамуса с передней долей гипофиза имеет химическую, а не физическую природу. Образуемые гипоталамическими нейронами рилизинг-факторы попадают в переднюю долю гипофиза через портальную систему и стимулируют или ингибируют продукцию гипофизарных гормонов. Некоторые нейроны, содержащие вазопрессин, оканчиваются и в срединном возвышении, причем вазопрессин может стимулировать секрецию АКТГиГР. Кровоток через переднюю долю гипофиза (0,8 мл/г в 1 мин) выше, чем через любой другой орган тела. Передняя доля снабжается кровью кружным путем через гипоталамус. Две ветви внутренних сонных артерий — верхние гипофизарные артерии (ВГА) разделяются в субарахноидальном пространстве вокруг ножки гипофиза и образуют капиллярную сеть в срединном возвышении. Эндотелий этих капилляров фенестрирован и легко пропускает гипоталамические рилизинг-гормоны. Перенос веществ из капилляров в срединное возвышение также происходит беспрепятственно, поскольку оно расположено вне гематоэнцефалического барьера. Затем капилляры сливаются, образуя 6—10 прямых вен, которые и называют гипоталамо-гипофизарной портальной системой. Эти вены играют основную роль в снабжении передней доли гипофиза кровью и питательными веществами, равно как и информацией из гипоталамуса. Небольшая часть артериальной крови приносится в переднюю долю гипофиза трабекулярными ветвями ВГА. Задняя доля ги> юфиза молучаег всю кровь из нижних гипофизарных артерий. ""Передняя доля гипофиза образуется преимущественно из латеральной стенки кармана Ратке — эмбрионального выпячивания задней стенки ротовой полости зародыша. Пролиферируя, карман Ратке сливается с распространяющимся книзу дивертикулом дна III желудочка, который образует заднюю долю гипофиза. Карман Ратке закрывается растущими долями гипофиза, и впоследствии от него остается в железе тонкая щель (щель Ратке). Это небольшое пространство может сохраняться в виде кисты, выстланной кубическим или цилиндрическим эпителием. Поскольку в процессе своего роста гипофиз поворачивается, такие кисты располагаются обычно над ним. Рост и пролиферация этих кист может привести к образованию краниофарингиом — опухолей, занимающих, как правило, супраселлярное положение. Развивающаяся основная кость отделяет гипофиз от ротовой полости. Внутри или ниже основной кости могут сохраняться остатки гипофиза, называемые глоточными гипофизами. Эти остатки могут продуцировать гипофизарные гормоны и иногда перерождаются в опухоли. Клетки передней доли гипофиза, подразделяющиеся на пять типов, секретируют шесть разных гормонов: лактотрофы — пролактин, соматотрофы — ГР, гонадотрофы — Л Г и ФСГ, тиреотрофы — ТТГ и кортикотрофы — АКТГ.

Пролактин Физиология. В норме на долю лактотрофов приходится 10—25% клеток гипофиза, а во время беременности их число достигает 70%. Ген пролактина, располагающийся на 6-й хромосоме, кодирует молекулу предшественника, большую по размерам, чем выделяющийся в кровь гормон. Преобладающая форма окончательного гормона содержит 198 аминокислотных остатков (мол. масса 23 000) в одной цепи, имеющей три дисульфидных мостика. В крови здоровых людей и в большем количестве у больных с аденомами гипофиза могут присутствовать и формы пролактика с более высокой мол. массой, вплоть до 100 000 («большой» и «большой-большой» пролактин). Эти формы обнаруживаются при иммунологическом определении пролактина, но не обладают нормальной биологической активностью. Пролактин необходим для лактации. У человека его рецепторы локализуются в молочных железах и гонадах, но у животных они найдены во многих тканях. У грызунов пролактин способствует развитию рака молочной железы, но у человека такая зависимость не установлена (см. гл. 295). 23

Возрастающая при беременности продукция плацентарных эстрогенов сгимулирует рост и размножение лактотрофов гипофиза и приводит к повышению секреции пролактина. Во время нормальной беременности размеры гипофиза увеличиваются вдвое, а после родов возвращаются к исходным. Секреция пролактина во время беременности подготавливает молочные железы к послеродовой лактации. Эстрогены ингибируют действие пролактина на молочные железы, так что до послеродового снижения уровня эстрогенов лактация не начинается. У плода, начиная примерно с 25-недельного возраста, уровень пролактина увеличивается, вероятно, в результате переноса к плоду материнских эстрогенов, стимулирующих фетальный гипофиз. После рождения содержание пролактина быстро уменьшается, достигая минимума к 2—4-недельному возрасту. В амниотической жидкости содержится большое количество пролактина, но откуда он попадает сюда и какова его функциональная роль здесь — неизвестно. В нормальных условиях секреция пролактина передней долей гипофиза «сдерживается» гипоталамусом. При разрушении гипоталамуса или перерезке ножки гипофиза секреция пролактина увеличивается, и его концентрация в сыворотке крови возрастает. Роль i ипоталамического ингибирующего фактора играет, по-видимому, дофамин, хотя описаны ингибируюшие факторы и пептидной природы. Главным местрм синтеза дофамина в гипоталамусе является дугообразное ядро. Дофамин спускается по аксонам к нервным окончаниям в срединном возвышении, где и высвобождается (тубероинфундибулярная дофаминовая система). Затем он проникает в портальную систему и достигает передней доли гипофиза, ингибируя секрецию пролактина. Внутривенное введение дофамина (2 мкг/мин на 1 кг массы тела) или пероральный прием его предшественников (например, леводопа) или агонистов (например, бромкриптин) ингибирует секрецию пролактина. Увеличение уровня пролактина в крови, по-видимому, стимулирует гипоталамическую продукцию дофамина, что в свою очередь частично снижает секрецию пролактина через «короткую» петлю механизма обратной связи. Возрастание секреции пролактина во время кормления грудью требует, очевидно, действия пролактин-рилизинг-фактора, который пока еще окончательно не идентифицирован. Им может быть вазоактивный интестинальный пептид (ВИП), так как он является мощным стимулятором секреции пролактина. Индуцируемое грудным кормлением повышение секреции пролактина блокируется антагонистами серотонина, такими как метизергид, что свидетельствует о влиянии серотонина на секрецию пролактина. Мощным стимулятором секреции пролактина является и ТРГ. Действительно, наименьшая доза ТРГ, способная стимулировать секрецию ТТГ, одновременно стимулирует и секрецию пролактина. Однако в большинстве физиологических ситуаций секреция ТТГ и пролактина контролируется независимо друг от друга: лактация не приводит к повышению секреции ТТГ, а первичный гипотиреоз редко сопровождается избыточной продукцией пролактина. Концентрация пролактина повышается во время сна. Этот феномен предполагает существование в гипоталамусе входа для влияний высших центров. Секрецию пролактина, индуцируемую стрессом, можно заблокировать антагонистами опиатов, такими как налоксон, и она опосредуется, вероятно, эндогенными опиоидами. Действительно, морфин стимулирует секрецию пролактина, что может объяснять аменорею, встречающуюся у наркоманок, но на базальную секрецию пролактина антагонисты опиатов не влияют. Гинерпролактинемия. К л и н и ч е с к и е п р о я в л е н и я . Избыток пролактина (гиперпролактинемия) сопровождается гипогонадизмом и/или галактореей и может быть важным признаком наличия аденомы гипофиза или поражения гипоталамуса. У 10—40% женщин с аменореей отмечается гиперпролактинемия, а у 30% женщин с аменореей и галактореей имеются пролактинсекретирующие опухоли гипофиза. Гипогонадизм, связанный с гиперпролактинемией, обусловлен, по-видимому, ннгибированием гипоталамической секреции Л ГРГ, что приводит к снижению секреции Л Г и ФСГ. Этот функциональный гипогонадизм можно рассматривать отчасти как физиологический (адаптивный) механизм, так как кормление грудью сопровождается снижением фертильности и более поздним возобновлением менструаций. В целом, чем выше уровень пролактина в плазме, тем больше вероятность аменореи. При менее выраженной гиперпролактинемии у женщин отмечается нерегулярность менструаций или бесплодие из-за укороченной лютеальной фазы цикла. Недостаточность эстрогенов, сопровождающая гиперпролактинемию, может привести к остеопорозу. У мужчин избыток пролактина вызывает импотенцию и бесплодие. По данным ряда 24

исследований, гипсрпролактииемия обнаруживается у 8% мужчин с импотенцией и у 5% бесплодных мужчин. При повышении уровня пролактина содержание ФСГ и ЛГ у .мужчин снижается, концентрация тестостерона у них также часто снижается. Галакторея, определяемая как выделение молока вне связи с послеродовым периодом, наблюдается у 30—90% женщин с гиперпролактинемией (см. гл. 332). Различия в частоте встречаемости этого признака отчасти объясняют разницей в тщательности опроса больных. Галакторея может встречаться и в отсутствие гиперпролактинемии, особенно у рожавших женщин. Тем не менее галакторея зачастую служит важным указанием на избыток пролактина. При сочетании галактореи с аменореей гиперпролактинемия имеется у 75% женщин. У мужчин гиперпролактинемия редко вызывает гинекомастию или галакторек> (см. гл. 332). Д и ф ф е р е н ц и а л ь н а я д и а г н о с т и к а . Избыток пролактина может быть связан со следующими причинами: I) автономной продукцией гормона (аденомы гипофиза); 2) уменьшением уровня дофамина или его ингибирующего действия (например, из-за патологии гипоталамуса или приема средств, блокирующих синтез, секрецию или действие дофамина); 3) наличием стимулов, преодолевающих нормальное дофаминергическое ингибирование (например, эстрогены или, возможно, гипотиреоз); 4) снижением клиренса пролактина (почечная недостаточность). Разграничить физиологические, фармакологические и патологические причины гиперпролактинемии с помощью какого-либо единственного супрессивного теста невозможно (табл. 321 -2). У женщин концентрация пролактина (менее 20 нг/мл) несколько выше, чем у мужчин (менее 15 нг/мл). Во время беременности концентрация пролактина начинает возрастать со 11 триместра и достигает максимума к моменту родов. Максимальные цифры колеблются от 100 до 300 нг/мл, но обычно ниже 200 нг/мл. Тест на беременность необходимо проводить у всех женщин с гиперпролактинемией и аменореей, равно как и только аменореей. После родов средняя концентрация пролактина снижается, но при каждом кормлении ребенка возрастает. Постепенно за несколько месяцев уменьшается как базальная, так и стимуяируемая актом кормления концентрация пролактина; через 4—б мес после родов 6азальный уровень его нормализуется и больше не возрастает при кормлении грудью, несмотря на его продолжение. Больных с гиперпролактинемией следует тщательно расспрашивать о принимаемых лекарствах. Частой причиной гиперпролактинемии являются средства, блокирующие действие дофамина (например, фенотиазины, бутирофенопы, метоклопрамид) или снижающие его уровень (например, метилдофа и резерпин). Прием таких средств редко сопровож-

Т а б л и ц а 321 -2. Причины птерпролактинемии I. Физиологические состояния (беременность, ранние сроки кормления грудью, стресс, сон, раздражение сосков молочной железы) II. Фармакологические средства Антагонисты дофаминовых рецепторов (фенотиазины, бутирофеноны, тиоксантены, метоклопрамид) Средства, снижающие уровень дофамина (метилдофа, резерпин) Эстрогены Опиаты III. Патологические состояния Опухоли гипофиза [пролактиномы; аденомы, секретирующие ГР и пролактин; аденомы, секретирующие АКТГ и пролактин (синдром Нельсона и болезнь Кушинга); нефункционирующие хромофобные аденомы со сдавлением ножки гипофиза] Поражения гипоталамуса и ножки гипофиза (гранулематозные заболевания, особенно саркоидоз; краниофарингиомы и другие опухоли; облучение черепа; перерезка ножки гипофиза; синдром «пустого» турецкого седла; сосудистая патология, включая аневризмы) Первичный гипотиреоз Хроническая почечная недостаточность Цирроз печени Травма грудной стенки (включая операционную и опоясывающий герпес) 25

дается возрастанием концентрации пролактина выше 100 иг/мл, если нет почечной недостаточности. Хотя высокие дозы эстрогенов вызывают гиперпролактинемию, прием пероральных контрацептивов, содержащих низкие дозы эстрогенов, не сопровождается повышением уровня пролактина. Конечная стадия почечной недостаточности приводит к гиперпролактинемии у 70— 90% женщин и 25—60% мужчин. Это обусловливает гипогонадизм у части больных с почечной недостаточностью. Повышение уровня пролактина в таких случаях может определяться не только снижением его клиренса, но и увеличением секреции. Повышение концентрации пролактина в сыворотке крови при циррозе печени объяснить трудно. Причиной умеренного повышения концентрации пролактина в сыворотке может быть тяжелый первичный гипотиреоз. Это происходит либо за счет повышения уровня ТРГ, либо за счет снижения дофаминергического тонуса. Поскольку при первичном гипотиреозе может наблюдаться и увеличение турецкого седла, имитирующее аденому гипофиза, тиреоидную функцию следует проверять у всех больных с повышенным уровнем пролактина в сыворотке крови. Изредка обратимое повышение концентрации пролактина в сыворотке отмечается при первичной недостаточности надпочечников. Если гиперпролактинемия развилась не на фоне беременности, послеродового состояния или приема соответствующих лекарств, если больной не страдает циррозом печени, гипотиреозом или почечной недостаточностью, то остается предполагать патологию гипофиза или гипоталамуса. Эктопическая продукция пролактина внегипофизарными опухолями практически не встречается. Патология гипоталамуса или ножки гипофиза сопровождается умеренным повышением уровня пролактина (обычно ниже 150 нг/мл). Гиперпролактинемия имеется у 20—50% больных с опухолями гипоталамуса. Пролактинсекретирующие аденомы гипофиза (пролактиномы) представляют собой либо маленькие опухоли, локализующиеся в паренхиме железы (так называемые микроаденомы), либо крупные опухоли, вызывающие увеличение размеров гипофиза (макроаденомы). Крупные нсфункционирующие аденомы гипофиза также могут вызывать умеренное повышение уроння пролактина вследствие сдавления ножки гипофиза и создания препятствия для поступления дофамина в железу. Повышенный уровень пролактина обычно наблюдается и у больных акромегалией (у 25—45%), а также при синдроме Нельсона (опухоль гипофиза после адреналэктомии у больных с болезнью Кушинга). При нелеченой болезни Кушинга гиперпролактинемия встречается реже. Р е з у л ь т а т ы л а б о р а т о р н ы х и с с л е д о в а н и й . У всех больных с гилогонадизмом или галактореей необходимо определять уровень пролактина в сыворотке крови. Если базальная концентрация пролактина повышена и доказано, что это небольшое ее увеличение (например, ниже 30 нг/мл) не связано со стрессом, целесообразно проводить дальнейшие исследования. Хотя какого-то одного теста для дифференциации причин гиперпролактинемии не существует, все же уровень пролактина в сыворотке выше 300 нг/мл свидетельствует в пользу аденомы гипофиза; содержание пролактина в сыворотке выше 100 нг/мл в отсутствие беременности также обусловливается обычно аденомой гипофиза. Введение агонистов дофамина, таких как бромкриптин, снижает уровень пролактина независимо от причины его повышения и поэтому не может служить дифференциально диагностическим тестом (рис. 321 -4). Стимуляционные тесты также не позволяют дифференцировать причины гиперпролактинемии. Например, у большинства больных с нролактиномами повышение уровня пролактина в ответ на ТРГ минимально или вообще отсутствует, тогда как в норме это повышение превышает 200%, а для больных с патологией гипоталамуса или принимающих дофаминблокирующие средства характерна промежуточная величина (обычно наблюдается удвоение уровня пролактина в сыворотке). К сожалению. реакция на ТРГ слишком непостоянна, чтобы быть полезным тестом в каждом отдельном случае. Всем больным с необъяснимой гиперпролактинемией необходимо производить контрастную компьютерную томографию (КТ) гипоталамуса и гипофиза или магнитную резонансографию (МРГ) этой области. При КТ-сканировании легко визуализируются макроаденомы гипофиза, но микроаденомы (менее 10 мм) увидеть сложнее. Если рентгенологических изменений нет, то состояние квалифицируют как «идиоматическую гиперпролактинемию», не исключая при этом возможности существования маленькой микроаденомы. Томография турецкого седла — также ненадежный скрининг-тест на небольшие аденомы гипофиза, так как часто дает ложноположительные и ложноотрицательные результаты. Микропролактиномы не сопровождаются гипопитуитаризмом (не считая гипогонадизма). При выявлении у больного с гипопитуитаризмом и гиперпролактинемией неболь26

Контрольные сутки

00

00

16°° 2О 24 Время (часы)

4

м

После приема 5 мг в 9°° ч 2,5 мг в 18°° ч На фоне приема бромI криптина по 2,5 мг 3 раза II сутки в течение 2 мес

Рис. 321 -4. Изменение концентрации пролактина в сыворотке крови у женщин с «идиопатйческой» гиперпролактинемией» после первичного приема бромкриптина в дозе 5 мг и на фоне поддерживающей терапии — по 7,5 мг в сутки. (По G. H. Besser, M. О. Thorner, Postgrad. Med. J., 1976, 52:66.)

шого нарушения в гипофизе следует подозревать саркоидоз или другую патологию с вовлечением ножки гипофиза, а не микропролактиному. У больных с макропролактиномами или гипоталамическими нарушениями необходимо оценивать функцию гипофиза и проверять поля зрения. П р о л а к т и и о м ы. П а т о л о г и ч е с к и е и з м е н е н и я . Пролактиномы — это наиболее частый вид функционирующих аденом гипофиза. Небольшие микроаденомы, о существовании которых при жизни больного и не подозревали, обнаруживают в 15—25% всех аутопсий; в 40% этих маленьких опухолей методами иммунологического окрашивания выявляют пролактин, но как часто они действительно секретировали данный гормон — неизвестно. Примерно 70% макроаденом, ранее считавшихся нефункционирующими, на самом деле являются пролактиномами. Пролактинсекретирующие карциномы гипофиза встречаются редко. Размеры пролактиномы коррелируют с уровнем секреции гормона; в целом, чем крупнее опухоль, тем выше уровень пролактина. Большие опухоли гипофиза с умеренным повышением уровня пролактина (50—100 нг/мл) — это не истинные пролактиномы. Они и проявляются своеобразно. Микропролактиномы сопровождаются только гиперпролактинемией и гипогонадизмом, тогда как макропролактиномы могут изменять уровень и других гипофизарных гормонов и сопровождаться головной болью, изменением полей зрения и другими признаками структурных нарушений. К л и н и ч е с к и е п р о я в л е н и я . Микропролактиномы встречаются чаше, чем макропролактиномы, причем 90% больных с микропролактиномами — женщины, тогда как 60% больных с макропролактиномами — мужчины. Нерегулярность менструаций, аменорея и галакторея способствуют ранней диагностике опухоли, а это, вероятно, объясняет преимущественное выявление микроаденом именно у женщин. У большинства мужчин с пролактиномами тоже отмечаются половые нарушения, но первой жалобой они бывают лишь в 15% случаев или меньше. Однако, хотя более позднее обращение мужчин за медицинской помощью объясняет, по-видимому, больший размер опухолей у них, нельзя исключить и более агрессивный рост опухоли у мужчин. 27

Эстрогены способствуют росту лактотрофов, но роль пероральных контрацептивов в патогенезе пролактином не установлена. У многих женщин с пролактиномами галакторея впервые развивается на фоне приема контрацептивов или аменорея впервые развивается после их отмены. У некоторых из таких больных нерегулярность менструаций, обусловленная пролактиномой, совпадает по времени с применением пероральных контрацептивов. Хотя аменорея после отмены этих препаратов встречается редко (примерно в 2% случаев), примерно у 30% больных с такой аменореей (после отмены пилюль) имеются пролактиномы. Развитие галактореи у женщин в период приема пероральных контрацептивов оправдывает определение у них уровня пролактина. Примерно у 5—7% больных с пролактиномой никогда не было менструаций (первичная аменорея), что делает эту опухоль важной курабельной причиной первичной аменореи. Пролактиномы могут расти во время беременности, и у 15% больных с пролактиномой диагноз впервые устанавливается в послеродовой период. Желающие забеременеть женщины с пролактиномами требуют особого внимания. При медикаментозном лечении больных с микропролактиномами 95—98% срока беременности протекает без осложнений; в остальное время могут появиться головная боль или нарушения полей зрения из-за увеличения опухоли, что редко требует специальной терапии. Бессимптомное увеличение микропролактином, судя по результатам рентгенологических исследований, встречается примерно у 5% больных. При макропролактиномах рост опухоли в период беременности чаще дает осложнения. Симптомы увеличения размеров опухоли встречаются примерно у 15% таких больных, хотя в отдельных группах эта цифра достигала 35%. У большинства больных симптомы роста опухоли появляются в I триместре беременности. Влияние беременности на секрецию пролактина у больных с пролактиномой проявляется по-разному. У некоторых больных, даже несмотря на рост опухоли, уровень пролактина в дальнейшем не увеличивается. Концентрацию последнего у женщин с пролактиномами следует периодически определять на всем протяжении беременности. При заметном повышении уровня пролактина (более 300—400 нг/мл) во время беременности он обычно остается выше исходного и после родов, причем увеличивается вероятность роста опухоли. У больных со стабильной или снижающейся концентрацией пролактина во время беременности уровень гормона после родов может быть ниже, чем до беременности. У таких больных во время беременности может происходить инфаркт или инволюция аденом. Лечение больных с пролактиномами требует учета естественной эволюции заболевания. Хотя крупные аденомы гипофиза вырастают из маленьких опухолей, большинство микроаденом не прогрессирует до макроопухолей. Сведения о естественной эволюции не леченых микропролактином неполны; у 90—95% больных уровень пролактина в сыворотке за 7-летний срок наблюдения остается стабильным или снижается. У большинства больных с «идиопатической гиперпролактинемией» предположительно имеются маленькие микропролактиномы. У 30% таких больных уровень пролактина в сыворотке за 5-летний срок нормализуется без всякого лечения. При базалыюм уровне пролактина менее 40 нг/ мл нормализация его содержания за этот срок отмечается у 60% больных. Л е ч е н и е . Не все больные с микропролактиномами нуждаются в лечении. Женщинам с микропролактиномами лечение необходимо, если они хотят забеременеть, если у них снижается либидо или беспокоит галакторея, если они хотят, чтобы менструации у них стали регулярными или имеется риск остеопороза. Мужчин с микропролактиномами следует лечить при снижении потенции или либидо, а также в случае предъявления жалоб на бесплодие. При наличии макропролактином лечение требуется в большинстве случаев. Антагонисты дофамина снижают концентрацию пролактина практически у всех больных с гиперпролактинемией (см. рис. 321-4). Овуляторные циклы и фертилыюсть восстанавливаются у 90% женщин прсменопаузального возраста, что подчеркивает прямую связь между гиперпролактипемией и аменореей. В США в настоящее время единственным разрешенным препаратом, эффективно снижающим уровень пролактина, является бромкриптин — производное алкалоидов спорыньи, обладающее свойствами агониста дофамина. Бромкриптин следует назначать дважды в день с пищей во избежание раздражения желудочно-кишечного тракта. Лечение нужно начинать с дозы 1,25 мг, принимаемой лежа, чтобы свести к минимуму побочные эффекты (тошнота, рвота, слабость, отек слизистой оболочки носа и постуральная гинотензия). Дозы постепенно повышают до 2,5 мг дважды в день (в среднем). Однако у некоторых больных с макропролактиномами для нормализации уровня пролактина в сыворотке может потребоваться 15 мгбромкриптина в сутки. Хотя этот препарат и дорогостоящ, он эффективен при всех формах гиперпролактинемии, а часто снимает и галакторею, не связанную с гиперпролактинемией. Один раз в день мож28

Рис. 321-5. Фронтальная КТскаиограмма мужчины с крупной пролактинсекретируюшей макроаденомой (верхний край опухоли показан стрелками). а — до лечения; б — через 1 год после начала лечения бромокриптином. (По Molitch et al.).

но вводить перголид — длительно действующий агонист дофамина, но в США он не применяется. Хотя перголид и бромкриптин дают сходные побочные эффекты, отдельные больные переносят только один из этих препаратов. У больных с микропролактиномами с одним из вышеперечисленных показаний к лечению бромкриптин является средством выбора. Почти у всех, кто переносит этот препарат, концентрации пролактина нормализуются обычно через несколько дней после начала приема полной лечебной дозы (см. рис. 321 -4). Менструации восстанавливаются, как правило, в течение 2 мес, однако иногда нарушения сохраняются на срок до 1 года. Поскольку беременность может наступить и в отсутствие нормальных менструаций, до установления их регулярности рекомендуется пользоваться барьерными контрацептивами. В этом случае при наступлении беременности бромкриптин можно отменить уже в первом безменструальном периоде. Однако применение бромкриптина во время беременности не сопряжено с увеличением риска врожденных пороков или выкидыша. Эффект бромкриптина обычно нестабилен, но у 15—17% больных с микропролактиномами нормальная концентрация пролактина сохраняется и после отмены препарата. У больных с макропролактиномами бромкриптин обычно снижает уровень пролактина в сыворотке и может уменьшать массу опухоли. Концентрация тестостерона у мужчин начинает увеличиваться через 3 мес, а через 6—8 мес может достигать нормы. У некоторых больных нормализуется и число сперматозоидов. Одна из групп больных с крупными пролактиномами, супраселлярно распространенными (средний уровень пролактина 1441 нг/мл у женщин и 3451 нг/мл у мужчин) представляет особый интерес. Хотя у 96% больных уровень пролактина снизился на 10% от исходного, у большинства не произошло его нормализации, несмотря па дозы бромкрип29

тина от 7,5 до 20 мг/сут. Нарушения полей зрения уменьшились у 90% больных (рис. 321 5). Таким образом, бромкриптин может служить средством выбора у больных с небольшими макропролактиномами. Однако у больных с более крупными опухолями, у которых сохраняются нарушения полей зрения или симптомы гиперпролактинемии, а также у женщин с крупными опухолями, желающими забеременеть, бромкриптин в качестве единственного средства лечения не рекомендуется. У таких больных рост опухоли может возобновиться после отмены бромкриптина, будь то из-за небрежности, беременности или возникновения заболеваний, при которых его применение противопоказано. Крупные нефункционирующие аденомы гипофиза, сопровождающиеся гииерпролактинемией из-за сдавления ножки гипофиза, обычно не уменьшаются под действием бромкриптина, хотя концентрация пролактина нормализуется. У больных с крупными пролактиномами, резистентными к бромкриптину и другим лечебным средствам, некоторого эффекта можно добиться с помощью тамсксифена — антагониста эстрогенов. После транесфеноидальной резекции микропролактином концентрация пролактина в сыворотке крови нормализуется обычно за 24 ч у 80—90% больных. Эта операция дает небольшой процент осложнений и смертности. К сожалению, частота рецидивов после «успешной» операции составляет в среднем 17%, а за 6 лет может достигать 40%. Операция для женщин с микропролактиномами является разумной альтернативой только в случае их желания забеременеть и при непереносимости агонистов дофамина или отказе от их приема. Операция в сочетании с приемом бромкриптина и/или облучением показана всем больным с макропролактиномами при супраселлярном распространении опухоли и сохранении нарушений полей зрения, и особенно если такие женщины хотят забеременеть. Однако у больных с макропролактиномами хирургическая резекция опухоли, будь то транесфеноидальная или транскраниальная, редко обеспечивает выздоровление. Концентрация пролактина нормализуется примерно у 30% больных, но даже в этих случаях частота рецидивов может достигать 80%. Всем больным, у которых уровень пролактина после операции не нормализовался, следует назначать длительную терапию бромкрит ином и/или применять облучение. Общепринятая лучевая терапия [4500 с Гр (4500 рад) за 25 дней] по поводу пролактином приводит к медленному снижению концентрации пролактина в сыворотке крови. Через 2 г о д а — 10 лет после облучения уровень пролактина нормализуется примерно у 30% больных. Облучение больных с микропролактиномами не рекомендуется из-за опасности развития у них гипопитуитаризма. Лучевая терапия служит полезным дополнением хирургического или консервативного лечения больных с макроплактиномами; дальнейший рост опухоли обычно прекращается, а примерно у 50% больных размер ее уменьшается. Такая терапия обычно предотвращает рост опухоли во время последующих беременностей, хотя отмечены и исключения из этого правила. Для лечения больных с микропролактиномами без супраселлярного распространения или после-хирургического уменьшения массы крупных опухолей можно применять облучение тяжелыми частицами (протоны или альфа-частицы) Эту форму терапии предпочитают и отдельные больные с микропролактиномами. Однако отдаленные результаты такого способа лечения больных с пролактиномами неизвестны. Недостаточность пролактина. Недостаточность пролактина проявляется неспособностью к лактации. Этот признак часто служит ранним указанием на пангипопитуитаризм, развившийся вследствие разрушения гипофиза в периродовой период. Латеральные крылья гипофиза имеют ненадежное кровоснабжение; большинство же лактотрофов располагается именно в этих областях. Во время беременности над гипетрофированными и гиперплазированными лактотрофами нависает опасность некроза. При развитии системной гипотензии, что имеет место в условиях послеродового кровотечения, гипертрофированные и гиперплазированные лактотрофы могут подвергаться инфаркту (синдром Шихена). Больные сахарным диабетом предрасположены к инфаркту гипофиза в периродовом периоде даже в отсутствие значительного кровотечения. На поздних стадиях беременности может развиться и аутоиммунное разрушение гипофиза (лимфоцитарный гипофизит). С помощью коммерческих наборов для радиоиммунологического определения пролактина нельзя разграничить его нормальные и низкие концентрации. Поэтому для диагностики недостаточности пролактина необходимо применять стимуляционные тесты. Возрастание уровня пролактина в сыворотке после введения ТРГ или хлорпромазина менее чем на 200% указывает на недостаточность пролактина. При наличии последней необходимо определять уровень других гипофизарных гормонов, равно как и искать другие проявления гипопитуитаризма. 30

Гормон роста Физиология. Гормон роста (ГР, соматотропин) секретируется соматотрофами, на долю которых приходится примерно 50% всех клеток передней доли гипофиза. Нормальный гипофиз содержит 3—5 мг ГР и секретирует в сутки 500—875 мкг этого гормона. Ген, кодирующий ГР, расположен на 17-й хромосоме. Значение дополнительных генов, имеющих отношение к синтезу ГР, неизвестно. Гормон роста человека представляет собой одноцепочечный полипептид, содержащий 191 аминокислоту (мол. масса 22 000) с двумя дисульфидными связями в цепи. ГР отщепляется от более крупной (мол. масса 28 000) молекулы предшественника. ГР запасается в цитоплазматических гранулах в форме полимера с высокой мол. массой. Структура ГР сходна с таковой плацентарного лактогена человека (чПЛ, хорионический соматомаммотропин). Структурная гомология между двумя этими гормонами составляет 92%. Гены ГР и чПЛ расположены на одной и той же хромосоме и образуются, повидимому, путем генной дупликации. В крови преобладает мономерный ГР (мол. масса 22 000). Формы с большей мол. массой могут представлять собой димеры (например, «большой» ГР с мол. массой 44 000), которые, по-видимому, секретируются гипофизом. Хотя при использовании наборов для радиоиммунологического определения ГР определяется и «большой» ГР, он обладает меньшей биологической активностью. Для ГР характерна импульсная секреция, и в течение большей части суток его концентрация в крови низка. Период полужизни гормона в плазме составляет 20—30 мин. ГР необходим для нормального линейного роста. Недостаточность гормона роста сопровождается низкорослостью, а избыток его (до закрытия эпифизарных щелей) — гигантизмом. ГР, по-видимому, не является главным непосредственным стимулятором роста, а действует косвенно через факторы сыворотки. Образование этих факторов, известных под названием соматомединов (СМ, гормоны, опосредующие действие соматотропина), или инсулиноподобных факторов роста (ИФР), зависит от ГР, и именно они, очевидно, ответственны за стимуляцию роста (см. также гл. 322). Соматомедин С (инсулиноподобный фактор роста 1, ИФР-1 /СМ-С) — наиболее активный в отношении роста соматомедин — образуется в печени и в других тканях. Он представляет собой небольшой щелочной белок (мол. масса 7600), циркулирующий в связанном с крупной молекулой-носителем (мол. масса 140 000) виде. Период полужизни этого комплекса 3—18 ч, тогда как для несвязанного гормона — 20—30 мин. Поэтому концентрация ИФР-1/СМ-С на протяжении суток остается относительно постоянной в отличие от колеблющегося уровня самого ГР. Каким образом печень интегрирует импульсы секреции ГР в продукцию соматомедина, неизвестно. Больше того, локальное образование ИФР-1 /СМ-С может играть важную роль в опосредовании паракринных ростовых эффектов. Соматомедин С и второй соматомедин (соматомедин А) обладают структурной гомологией с проиисулином, причем соматомединам свойственны некоторые инсулиноподобные эффекты. Больше того, ГР является тройным фактором в отношении секреции инсулина, облегчая его выброс в ответ на различные секретогоны, а у лиц с недостаточностью ГР нарушена секреция инсулина в ответ на стимуляцию глюкозой. В свете этих данных инсулин также мог бы рассматриваться как соматомедин. В пренатальном и неонатальном периодах рост не зависит от ГР, как об этом свидетельствует нормальная длина тела новорожденных с недостаточностью ГР от матерей с той же недостаточностью. Тем не менее уровень ИФР-1 /СМ-С во время беременности увеличивается и его концентрация коррелирует с концентрацией чПЛ, которая и могла бы регулировать продукцию соматомедина. Hi-рают ли соматомедины физиологическую роль in utero, неизвестно. У новорожденных уровень ИФР- 1/СМС примерно вдвое ниже, чем у взрослых, и на протяжении детства постепенно увеличивается, достигая «взрослых» значений к 8— 10-летнему возрасту. Уровень ИФР-1 /СМ-С зависит от питания, снижаясь при его нарушении. Во время бурного роста в пубертатном периоде концентрация ИФР-1 /CMС увеличивается, что, вероятно, и обусловливает ускорение роста в этот период. При недостаточности эстрогенов уровень ИФР-1/СМ-С не повышается. Хотя концентрация ИФР-1/СМ-С коррелирует с линейным ростом, корреляция эта неполная, и поэтому ГР мог бы обладать некоторым прямым влиянием на рост или вызывать продукцию соматомединов непосредственно в клетках-мишенях. Важны и другие метаболические эффекты ГР. Он представляет собой анаболический гормон, стимулирующий включение аминокислот в белок. Хотя в значительной степени этот эффект опосредуется соматомединами, ГР способен и прямо стимулировать поглощение 31

Т а б л и ц а 321-3. Регуляция секреции гормона роста

Класс соединений

Стимуляция

Торможение

Гипоталамические факторы

ГРГ

Амины

а -Адренергические стимуР -Адренергические лы (норадреналин, клонилы дин) Р -Адренергнческие блокаа -Адренергические торы (пропранолол) торы (фентоламин,

Соматостатин стиму-

блокадибен-

зилин)

Гормоны

Пищевые

Прочие

1

факторы

Дофаминергические стимулы (леводона, бромкриптин, апоморфин) Серотонинергические стимулы (L-тритофан)

Блокаторы (хлорпромазин)

Снижение ИФР-1/СМ-С Эстрогены Вазопрессин Глюкагон

Повышение ИФР-1/СМ-С (ожирение) Прогестины Глюкокортикоиды

Блокаторы тизергид,

дофамина

серотонина (меципрогептадин)

Гипогликемия ' Повышение уровня содерСнижение уровня содержа- жания сахара в крови ния свободных жирных Повышение уровня содеркислот жания жирных кислот Аминокислоты (аргинин) Физическая нагрузка Стресс Сон

Вероятно, опосредовано через а-адренергическую стимуляцию.

аминокислот в некоторых системах. Поэтому неудивительно, что отдельные аминокислоты, например аргинин, являются мощными стимуляторами секреции ГР. ГР может оказывать прямой эффект и как антагонист инсулина. Больные с недостаточностью ГР особенно чувствительны к инсулиновой гипогликемии; у больных с избытком ГР развивается инсулинорезистентность. ГР служит одним из контррегуляторных гормонов, способствующих восстановлению уровня сахара в крови, снизившегося под действием инсулина (см. гл. 329). Вероятно, он также играет роль в патогенезе феномена «утренней зари» — повышении уровня глюкозы в плазме у больных сахарным диабетом в ранние угренние часы. Гипогликемия служит мощным стимулом секреции ГР, а острое повышение содержания сахара в крови ингибирует его секрецию. ГР увеличивает выход свободных жирных кислот из адипоцитов. Выпадение этого эффекта может определять ожирение у детей с недостаточностью ГР. Повышение концентрации свободных жирных кислот обычно снижает секрецию ГР. Этот гормон противодействует влиянию инсулина на поглощение сахара и высвобождение жирных кислот, но способствует анаболическому эффекту инсулина в отношении захвата аминокислот тканями. В течение большей части дня уровень ГР в сыворотке неопределим. Его пики наб;цодаются после приема пищи, а во время сна он прогрессивно увеличивается. У растущих детей интегральный суточный уровень ГР выше, чем у взрослых. ГР находится под двойной гипоталамической регуляцией (табл. 321-3). Его секрецию стимулирует рилизинг-фактор гормона роста (ГРГ, соматокринин) и ингибируетрилизин32

гибиторный гормон гормона роста (соматостатин, соматотропин-рилизингибиторный фактор, С РИФ). Более важную роль играет, очевидно, ГРГ, так как при перерезке ножки гипофиза секреция ГР снижается. После введения животным антител к ГРГ пики секреции ГР исчезают, рост прекращается. После введения антител к соматостатину секреторные пики ГР сохраняются, но исходный его уровень возрастает. После одновременного введения антител к ГРГ и соматостатину пики исчезают, но исходный уровень растет. Хотя ГРГ и соматостатин содержатся в разных нейронах, их терминали взаимосвязаны. Р и л и з и н г - ф а к т о р г о р м о н а р о с т а . ГРГ впервые был выделен из ГРГ-секретирующей аденомы островков поджелудочной железы у больного акромегалией. Ключом к постановке диагноза явилась патоморфологическая картина гипофиза: гиперплазия соматотрофов, а не аденома, характерная для акромегалии. После этого ГРГ был идентифицирован и в гипоталамусе человека. ГРГ состоит из 44 аминокислот, 29 из которых необходимы для его полной активности Он принадлежит к семейству молекул, включающему секретин, глюкагон, вазоактивный интестинальный пептид (ВИП) и желудочный ингибиторный пептид (ЖИП). Главным продуцентом ГРГ является дугообразное ядро гипоталамуса, хотя немного ГРГ-нейронов обнаруживается и в вентромедиальном ядре. Аксоны, содержащие ГРГ, проецируются в срединное возвышение и оканчиваются на портальных сосудах. ГРГ присутствует и в нормальной поджелудочной железе. ГРГ стимулирует секрецию ГР in vitro и in vivo. Этот эффект зависит от кальция и опосредуется, по-видимому, циклическим аденозинмонофосфатом (пАМФ). Внутривенное введение ГРГ(0,1—3,3 мкг/кг массы тела) вызывает максимальный выброс ГР на 30—60-й минуте с возвращением к исходному уровню через 2—3 ч (рис. 321-6). Реакция ГР на ГРГ снижается с возрастом, особенно после 40 лет. ч С о м а т о с т а т и н . Циклический тетр адекапептнд соматостатин — это не только гипоталамический рилизинг-гормон. Он присутствует во многих других тканях. В гипоталамусе соматостатин образуется в основном в перивентрикулярной и медиальной преоиткиеской областях. Он обнаруживается в нейросекреторных гранулах аксонов, оканчивающихся в срединном возвышении. Кроме того, соматостатин синтезируется и распределяется по всему мозгу, выполняя функцию нейротрансмиттсра во многих областях, включая спинной мозг, мозговой ствол и кору головного мозга. Соматостатин присутствует также в желудочно-кишечном тракте. Особые соматостатинсекретирующие клетки (D-клетки) островков поджелудочной железы принимают участие в регуляции секреции инсулина и глюкагона что служит примером паракринной регуляторной функции соматостатина (см. гл. 327). Соматостатин образуется в результате процессинга более крупной молекулы предшественника и существует в двух формах: 28- и 14-членного пептида. Соматостатин, состоящий из 28 аминокислотных остатков, обладает ббльшим периодом полужизни и оказываЖенщины

Время исследования, мин Рис. 321-6. Реакция на ГРГ-44 (1 мкг/кг) у 8 мужчин и 8 женщин. Заштрихованные области охватывают все разнообразие реакций в каждую временную точку, а вертмкальные линии указывают знамения средних ±1 стандартное отклонение. (11о М. С. Gelato et al., J. Cun. Endocrinol. Metab.. 1984. 59:200.)

2—1340

33

ет более мощное ингибирующее действие на секрецию РГ и инсулина. Соматостатин-14 обладает большим сродством к рецепторам гипоталамуса н коры головного мозга и сильнее тормозит секрецию глюкагона. Соматостатин и его аналоги пытаются применять в лечении акромегалии, секретирующих опухолей поджелудочной железы, панкреатита, острых язв желудка и стрессорного гастрита. Соматостатин тормозит секрецию ГР и снижает его реакцию на средства, усиливающие секрецию. Он снижает также уровень ТТГ в сыворотке крови здорового и больного гипотиреозом человека и ослабляет реакцию ТТГ на ТРГ. Вероятно, именно соматостатин обусловливает вторичный гипотиреоз, развивающийся иногда у детей с недостаточностью ГР, которые получают соматотрошш с лечебной целью. Соматостатин слабо влияет на секрецию пролактлна, гонадотропинов или АКТГ у здорового человека, но может снижать концентрацию АКТГ у больных с синдромом Нельсона. Соматоетатиномы представляют собой редко встречающиеся опухоли из островковых клеток поджелудочной железы или клеток двенадцатиперстной кишки, секретирующие соматостатин (см. гл. 329). Секреция гормонароста находится под сложным физиологическим контролем (см. табл. 321-3). Различные факторы действуют, вероятно, через ГРГ и соматостатин. Важное влияние на секрецию ГР по механизму обратной связи оказывает ИФР-1/СМ-С. Повышение концентрации последнего тормозит секрецию ГР как за счет повышения продукции соматостатина, так и благодаря непосредственному влиянию на гипофиз. Снижение уровня ПФР-1 /СМ-С, вызываемое голоданием, приводитк компенсаторному усилению секреции ГР. На секрецию ГР влияют многие ненротранемнттеры: 1. Гипоталамический дофамин — основной нролактинингибирующий фактор — стимулирует секрецию ГР, способствуя высвобождению ГРГ. Дофамин обладает и прямым, но слабо выраженным угнетающим эффектом на секрецию ГР, хотя этотэффект преодолевается его гипоталамическим действием на секрецию ГРГ. После перорального введения предшественников или агоннстов дофамина, способных проникать через гематоэнцефалический барьер (таких как леводопа, апоморфин или бромкрнптин), концетрация ГР в сыворотке повышается. Эффект этих соединений можно использовать для тестирования адекватности секреции ГР (резервы ГР). 2. сс-Адренергические агонисты, такие как клонидин, стимулируют секрецию ГРГ и ГР, тогда как а-блокатор фентоламин предотвращает повышение уровня ГР. Ряд стимуляторов ГР, включая инсулиновую гипогликемию, аргинин и физическую нагрузку, действует через а-адренергические механизмы. р-Адренергическне блокаторы потенцируют стимулирующий ГР эффекг клонидина (и многих других веществ, включая леводопу), возможно, за счет торможения секреции соматостатина. 3. Агонисты серогонина стимулируют секрецию ГР, причем повышение его секреции ночью может быть опосредовано именно серотонином, так как ципрогептадин (антагонист серогонина) блокирует связанное со сном повышение уровня ГР. При ожирении реакция ГР на многие стимулы, включая сам ГРГ, снижается. После уменьшения массы тела нормальная динамика ГР восстанавливается. Напротив, у лиц с недостаточным питанием, в том числе у женщин с нервной анорексией, концентрация ГР нередко повышена, что обусловлено, вероятно, снижением уровня ИФР- 1/СМ-С. В результате перорального приема глюкозы содержание ГР в сыворотке и его реакция на ГРГ снижаются. На секрецию ГР влияют н некоторые гормоны. Большинство факторов, стимулирующих секрецию ГР, у женщин действует сильнее, чем у мужчин. Это может быть связано с эффектом эстрогенов. При тестировании резервов ГР у детей может потребоваться предварительное введение эстрогенов, чтобы полностью выявить эти резервы. Хотя эстрогены повышают концентрацию ГР, они в то же время ослабляют его биологический эффект, блокируя продукцию соматомединов. Это напоминает взаимодействия эстрогенов с пролактином, когда секреция гормона усиливается, но его лактогеиный эффект ослабляется. Глюкокортикоиды ингнбируют секрецию ГР и могут уменьшать также действие соматомединов, что объясняет выраженное угнетение роста у детей, получающих соответствующие препараты. Избыток гормона роста: акромегалия н гигантизм. К л и н и ч е с к и е п р о я в л е н и я . Избыток ГР приводит к акромегалии — коварной хронической, изнурительной болезни, сопровождающейся чрезмерным ростом костей и мягких тканей (табл. 321-4). Болеют чаще всего люди среднего возраста. Распространенность акромегалии невелика —- 40 случаев на 1 млн, частота — 3 случая на 1 млн в год. При появлении избытка ГР у детей до заращения эпифизарных хрящей увеличивается линейный рост и развивается гигантизм. У большинства больных отмечают усиленный рост мягких тканей и костей (в связи с 34

Т а б л и ц а 321-4. Проявления акромегалии Симптомы

JToif ял нзшшя

Генерализованные

субъективные

объективные

Утомляем ость Повышенная потливость Непереносимость тепла Прибавка массы тела

Кожа и подкожные Увеличение размера кистей, Влажные, теплые, сырые, тесстоп тообразные ладони ткани Огрубление черт лица Свободные складки кожи Жирная кожа Гипертрихоз Утолщение пяток же-

Голова

Головные боли

Увеличение околоушных лез Шишковатый лоб

Глаза Уши

Снижение остроты зрения

Дефекты полей зрения Невозможность ввести зеркало отоскопа

Носоглотка, параназальные синусы

Застой в синусах

Увеличенный бороздчатый язык Следы зубов на языке Широкие щели между зубами Прогнатия

Увеличение размеров языка Неправильный прикус Изменение голоса

Зоб Обструктивная остановка дыхания во сне Увеличение синусов

Шея

Сердечно-легочная система

Застойная сердечная недоста- Гипертензия точность Кардиомегалия Гипертрофия левого дочка

желу-

Мочеполовая система

Снижение либидо Импотенция Олигоменорея бесплодие <амни в почках

Нервная система

Парестезии Повышенная сонливость

Синдром канала запястья

Мышцы

Слабость

Лроксимильная

Скелет

Воли в суставах (плечи, спи- Остеоартрит на, колени)

миопатия

чем им требуются перчатки, обувь и головные уборы большего размера), прогнатия, увеличение языка, расхождение зубов и огрубление черт лица. Говорят, что больные акромегалией больше похожи друг на друга, чем на своих родственников (рис. 321-7). В результате гипертрофии гортани и увеличения синусов меняется тембр голоса (он становится глухим). У больных ладони становятся влажными, тестообразными, появляются резкие кожные складки, кожа жирная, развивается папиллярно-пигментная дистрофия кожи. 2*

35

Рис. 321-7. Последовательные фотографии больного акромегалией в возрасте 28, 49, 55 и 65 лет (через 6 мес после удаления ГР-секретирующей аденомы). Видно прогрессирующее увеличение размеров носа и губ. а также кожных складок, особенно носогубных и лобных. (По Reichlin, 1982.)

Акромегалия- это нечто большее, чем просто косметические дефекты. Больиыеощущают слабость и утомляемость. Повышается основной обмен, что обусловливает повышенную потливость. Обструктивные остановки дыхания во сне могут быть основной причиной повышенной сонливости. Большинство больных предъявляют жалобы на нарушения со стороны нервной и скелетно-мышечной систем, включая головные боли, парестезии (часто вследствие синдрома канала запястья), мышечная слабость и артралгии (особенно в области плеч, спины и коленей). Гипертрофия хрящей и костные разрастания нередко вызывают дегенеративный артрит. Примерно у 30% больных возникает гипертензия. характеризующаяся сниженной секрецией ренина и альдостерона, что сопровождается увеличением объема плазмы и общего содержания натрия в организме. Почти у всех больных акромегалией с гипертонией и примерно у половины без гипертонии увеличена масса левого желудочка сердца или утолщены его стенки. Хотя неясно, развивается ли при акромегалии специфическая кардиопатия, у таких больных может иметь место застойная сердечная недостаточность в отсутствие каких-либо других ее причин. Размеры многих органов, включая печень и почки, увеличиваются, при этом нет признаков нарушения их функции. Примерно у 25% больных развивается зоб, а у 3% — гипертиреоз. При обследовании некоторые больные предъявляли жалобы на боли в животе, у других выявлены паховые грыжи (и то, и другое примерно у 30% больных). У 10% больных (иногда реже) обнаруживали внутричерепные аневризмы. У больных акромегалией ожидаемая продолжительность жизни укорачивается. Около 25—50% больных умирали в возрасте 50 лет, а 65--90%—до 60 лет. Повышенная смертность у мужчин связана главным образом с поражением сердечно-сосудистой и дыхательной систем, а у женщин — преимущественно сосудов головного мозга и дыхательной системы. При сопутствующем сахарном диабете смертность возрастает, причем диабет способствует развитию атеросклероза. У таких больных можно было бы предполагать учащение злокачественных новообразований, поскольку акромегалия сопровождается повышением концентрации ростовых факторов в крови. Однако несмотря на то, что, по некоторым данным, частота развития рака действительно была большей среди подобных боль-

36

ных, эта разница не достигала статистически значимого уровня. Складчатость кожи коррелирует с частотой возникновения полипов и, возможно, рака толстого кишечника. Р е з у л ь т а т ы л а б о р а т о р н ы х и с с л е д о в а н и й . Инсулинорезистентность имеется у 80% больных акромегалией, хотя нарушение толерантности к глюкозе и клинически явный сахарный диабет встречаются реже (20—40% и 13—20% соответственно). Часто отмечается гиперкапьциурия, связанная, по-видимому, с повышением уровня 1,25-дигидроксивитамина D в сыворотке крови; камни в почках имеются примерно у 20% больных. Гиперкальциемия (если она имеется) обусловлена не самой акромегалией, а, по всей вероятности, первичным гиперпаратиреозом как одной из составляющих синдрома множественной эндокринной неоплазии I (МЭН I) (см. гл. 334). ГР каким-то образом усиливает реабсорбцию фосфата в почечных канальцах. Почти у 50% больных обнаруживают гиперпролактннемию, что и обусловливает в основном сопутствующую галакторею, аменорею и снижение либидо. П а т о ф и з и о л о г и я . Почти у всех больных акромегалией и гигантизмом находят четко отграниченные аденомы гипофиза. Чаще они располагаются в латеральных крыльях турецкого седла, где и в норме локализуется множество соматотрофов. Иногда опухоли имеют эктопическую локализацию полиции миграции кармана Ратке: в сфеноидальном синусе или вокруг глотки. В среднем уровни ГР коррелируют с размерами опухоли. Последние обычно больше у больных молодого возраста, что указывает на более быстрый их рост у представителей этой возрастной группы. К моменту установления диагноза 75% соматотропином — макроаденомы, тогда как 60% или больше пролактином к этому моменту остаются микроаденомами. Тщательный скрининг на акромегалию с учетом малейших клинических признаков мог бы способствовать ранней диагностике заболевания, когда опухоли еще не достигают больших размеров. Иммуногистохимическое окрашивание и электронная микроскопия соматотропином помогают прогнозировать их эволюцию. У больных с плотно гранулированными опухолям^ акромегалия протекает типично, с медленным неагрессивным ростом аденомы. Скудно гранулированные опухоли также вызывают акромегалию, но растут быстрее и часто внедряются в стенки турецкого села или распространяются за его пределы. Смешанные ГР- и пролактинсекретирующие аденомы содержат как соматотрофы, так и лактотрофы. Такие смешанно-клеточные опухоли вызывают акромегалию, сопровождающуюся умеренным повышением уровня пролактина, и обычно не обладают агрессивным ростом. В отличие от этого аденомы из ацидофильных стволовых клеток, часть кот орых окрашивается и на ГР, и на пролактин, состоят из малодифференцированных предшественников соматотрофов и лактотрофов. Такие опухоли растут быстро, часто инвазируют соседние ткани и сопровождаются выраженной гиперпролактинемией. Хотя клетки и окрашиваются на ГР, клинические признаки акромегалии обычно отсутствуют. Высокодифференцированная ацидофильная аденома также содержит клетки, окрашивающиеся на ГР и пролактин, но растет, по-видимому, медленно, представляя собой более зрелый вариант аденомы из стволовых клеток. В этом случае имеется акромегалия с тем или иным повышением концентрации пролактина. Карциномы, секретирующие гормон роста, встречаются редко, и этот диагноз следует ставить только при наличии отдаленных метастазов. Опухоли с местным инвазивным ростом называют инвазивными аденомами. Хотя считается, что акромегалия может обусловливаться избытком гипогаламического ГРГ или дефицитом соматостатина, у большинства больных акромегалией на самом деле выявляют первичную патологию гипофиза. К доказательствам гипофизарной этиологии заболевания относятся низкий уровень ГРГ в сыворотке больных акромегалией, отсутствие гиперплазии соматотрофов вне аденомы и восстановление динамики ГР после успешного удаления соматотрофной аденомы. Акромегалия, вызываемая ГРГ, встречается редко (менее 1%. по современным данным). Об этом диагнозе следует думать при гистологическом выявлении гиперплазии гипофизарных соматотрофов, а не аденомы. Наиболее вероятными источниками избытка ГРГ являются бронхиальный карциноид и инсулома. Гиперплазию соматотрофов с акромегалией может вызывать и ГРГ, продуцируемый гипогаламическими ганглиоцитами, которые способны вырабатывать и соматостатин. Судя по результатам иммунологического окрашивания, ГРГ содержится и в ряде других опухолей (включая мелкоклеточный рак легких, медуллярный рак щитовидной железы и карциноид тимуса), но в каком количестве он сскретируется этими опухолями, неизвестно. Такие опухоли обычно сопровождаются эктопической продукцией и АКТГ. Эктопическая продукция ГР наблюдается редко, но все же описана у больного с инсу37

ломой. Размер опухоли в данном случае (420 г) указывал на выработку биологически неактивного ГР, поскольку вызывающие акромегалию ГР-секретирующие опухоли гипофиза обычно невелики. Д и а г н о с т и к а . Симптомы акромегалии существуют у больных в среднем 7—8 лет, прежде чем будет установлен правильный диагноз. Зачастую в это время больные безуспешно переходят от одного врача к другому. Независимый консультант скорее поставит правильный диагноз, чем семейный врач или члены семьи, которые могут не замечать медленного прогрессирования болезни. Если окружающие заметят характерные изменения черт лица больного, то полезно сравнить их со старыми фотографиями (см. рис. 321-7). Базальный уровень ГР, особенно при разовых определениях, может быть повышен и у здорового человека, в частности у физически активных женщин, и эти результаты не следует использовать для скрининга акромегалии. Нужно проводить функциональные тесты на способность к снижению секреции ГР. Стандартный скрининг-тест заключается в определении концентрации ГР в сыворотке крови через 60— 120 мин после перорального приема 100 г глюкозы. Нормальной реакцию обычно считают тогда, когда концентрация ГР оказывается ниже 5 нг/мл, хотя более строгим критерием является величина менее 2 нг/мл. У больных акромегалией уровень ГР после приема глюкозы, как правило, превышает 10 нг/мл, но у некоторых он может быть ниже 5 нг/мл и лишь очень редко — ниже 2 нг/мл. Концентрация РГ при акромегалии может колебаться в течение суток, хотя никогда не становится неопределимой, как у здоровых людей. После приема глюкозы уровень ГР у больных обычно не изменяется или даже возрастает, но у некоторых может и снижаться. У большинства больных акромегалией уровень ГР в ответ на инсулиновую гипогликемию и введение аргинина увеличивается, а реакция на ГРГ усиливается. Введение соматостатина снижает концентрацию ГР, но обычно не до нормального уровня. Кроме того, ГР-секретирующие опухоли гипофиза реагируют и на тс стимулы, которые не влияют на нормальные соматотрофы: у большинства больных (80%) уровень ГР возрастает при введении ТРГ, а примерно у 1 6-— 15% — ив ответ на введение Л ГРГ. Агонисты дофамина стимулируют секрецию ГР у здоровых лиц, но снижают ее у 75% больных акромегалией. Стимуляция под действием ТРГ и торможение под влиянием агонистов дофамина чаще характерны для тех соматотрофных опухолей, которые одновременно секретируют и пролактин. Целесообразно определять содержание ИФР-1/СМ-С в сыворотке, хотя клинический опыт таких определений ограничен. Концентрация соматомедина, по-видимому, коррелирует с активностью болезни даже у тех больных, у которых базальная концентрация ГР не достигает 10 нг/мл. У больных акромегалией уровни ИФР-1 /СМ-С обычно превышают 2,6 ед/мл, тогда как у здоровых лиц они, как правило, ниже 1,4 ед/мл. Содержание ИФР-1 / СМ-С плохо коррелирует с базальной концентрацией ГР, но достаточно хорошо — с толщиной пяток и гликемией натощак. При наблюдении за больными акромегалией после лечения определения ИФР-1/СМ-С менее информативны. У всех больных с крупными аденомами гипофиза следует определять ГР, лучше после приема глюкозы. Крайне редко повышение уровней ГР и ИФР-1/СМ-С в сыворотке не сопровождается клиническими проявлениями акромегалии. Такой синдром пока не имеет объяснения. В каждом случае, когда лабораторные тесты подтверждают клиническое подозрение на акромегалию, необходимо производить рентгенологическое исследование. При обычной рентгенографии черепа и, в частности, турецкого седла обнаруживают отклонения у 90% больных акромегалией. КТ-сканирование или МРГ позволяют точнее определить размеры опухоли и необходимы для разработки плана лечения. При обычной рентгенографии черепа можно обнаружить также утолщение костей черепа с увеличением плотности кости, расширение параназальных пазух, пролиферацию воздушных клеток сосцевидного отростка, прогнатию, если на снимке получено и изображение челюстей. Эти дополнительные данные свидетельствуют в пользу диагноза акромегалии. На рентгенограммах можно видеть увеличение тел позвонков с передними остеофитами, выросты концевых фаланг пальцев конечностей, утолщение и удлинение ребер и ключиц, а также изогнутость бедренных, большеберцовых и малоберцовых костей. При рентгеноскопии мягких тканей видно утолщение пяток (более 18 мм у женщин и 21 мм у мужчин). На определенном этапе обследования у всех больных акромегалией следует проверять функцию передней доли гипофиза для исключения гипопитуитаризма и гипер38

иролактинемии. Крупные соматотрофные аденомы часто сопровождаются неврологической симптоматикой. Кроме того, акромегалия может сочетаться с гиперпаратиреозом и инсуломами при синдроме МЭН I и реже — с феохромоцитомой или альдостеромой. При акромегалии иногда повышается секреция альфа-субъединицы гликопротеидных гормонов, что может служить дополнительным маркером возобновления роста опухоли. Л е ч е н и е . При лечении больных в первую очередь необходимо восстановить нормальный уровень ГР, стабилизировать или уменьшить размер опухоли и сохранить нормальную функцию гипофиза. Применяющиеся в настоящее время методы обладают различной эффективностью, и ни один из них не совершенен. Хотя уровни ГР ниже 5 нг/мл нередко считают доказательством излечения, лучше ориентироваться на уровни ниже 2 нг/мл, так как при концентрациях ГР между 2 и 5 нг/мл у больных могут сохраняться симптомы заболевания и повышенное содержание ИФР-1/СМ-С. Преимуществом транесфеноидальной операции является быстрый лечебный эффект, и ее рассматривают как средство выбора. Уже через несколько часов концентрация ГР снижается до нормы, объем мягких тканей (но не костей) нормализуется еще до выписки больного нз клиники. Успех этой операции зависит прежде всего от предоперационного урЬвня ГР, а также от квалификации хирурга. Если уровень ГР был менее 40 нг/мл, то очевидный эффект (снижение уровня ГР ниже 5 нг/мл) достигается в среднем у 75% больных, но если он выше 40 нг/мл, то только у 35%. Возобновление роста опухоли и рецидив акромегалии после успешной операции могут наблюдаться чаще, чем полагали ранее. Сохранение реакции ГР на стимуляцию ТРГ служит, по-видимому, прогностическим признаком возможного рецидива даже у тех больных, у которых после операции концентрация ГР нормализовалась. У 10—20% больных с крупными опухолями после операции развивается гипопитуитаризм, но у 10% больных, до операции страдавших гипофизарной недостаточностью, функция гипофиза нормализуется. Облучение гипофиза тяжелыми частицами снижает концентрацию ГР при акромегалиц, но это происходит достаточно медленно. Этот метод лечения, как правило, не применяют у больных с супраселлярным распространением аденомы гипофиза. При использовании протонового пучка Брегга (на гарвардском циклотроне) можно направить в центр аденомы гипофиза до 12 000 сГр (12 000 рад). Если средний исходный уровень ГР составляет 60 нг/мл, то его уменьшение ниже 5 нг/мл за 2 года отмечается у 29% больных, за 4 года — у 40%, за 10 лет — у 75% и за 20 лет — у 92% больных. Примерно у 20% больных развивается гипопитунтаризм. В радиационной лаборатории Лоренса в Беркли применяют альфа-частицы, направляя в аденому 9000 сГр (9000 рад). Через 1 год уровень ГР ниже 5 нг/мл отмечался у 30% больных, через 6 лет — у 70% (средний уровень ГР до лечения составлял 24 нг/мл). Своих приверженцев имеет и обычное облучение гипофиза в дозе 4500 сГр (4500 рад). При среднем уропш; ГР до лечения 60 нг/мл его концентрация уменьшается ниже 5 нг/мл через 5 лет у 50% больных и через 10 лет — у 70%. Частым следствием был гипопитуитаризм, и 50% больных требовалась заместительная терапия. Гипопитуитаризм, скорее всего, обусловливается поражением гипоталамуса, вероятность которого при использовании фокусированного облучения тяжелыми частицами уменьшается. Мы применяем тяжелые частицы пли обычное облучение в том случае, если операция оказалась безуспешной или по была проведена ввиду наличия противопоказаний к ней или отказа больного. Бромкриптин рассматривают в качестве полезного дополнения к другим видам лечения, но как единственное средство применяется редко. Использование препарата в дозах 20—60 мг в сутки обеспечивало клиническое улучшение почти у 90% больных. Объективные признаки уменьшения размеров верхних конечностей и окружности головы, равно как и уменьшение тяжести сахарного диабета, могут наблюдаться и в отсутствие снижения уровня ГР. Однако концентрация ГР падает ниже 10 нг/мл только у 35% больных, а ниже 5 нг/мл — лишь у 15%. Бромкриптин эффективнее действует у тех больных, у которых уровень ГР увеличивается после введения ТРГ. Примерно у 25% больных размер опухоли уменьшается. Ранее больным акромегалией вводили эстрогены. Подобное лечение имело некоторый эмпирический эффект, но в настоящее время используется редко. Его клиническая эффективность объясняется, вероятно, блокадой продукции соматомединов. Внутривенное введение соматостатина снижают концентрацию ГР, но не полностью нормализует ее. Подкожные инъекции новых аналогов соматостатина снижают уровень ГР на короткий срок. Неизвестно, можно ли синтезировать такие аналоги, которые будут снижать секрецию ГР, но не инсулина или глюкагона. 39

Недостаточность ГР и гипофизарная карликовость. Как правило, при патологии гипофиза и гипоталамуса в первую очередь выпадает секреция ГР. У взрослых лиц дефицит ГР нередко остается скрытым и диагностируется только с помощью стимуляционных тестов. Вероятно, именно дефицит ГР обусловливает появление тонких морщин на лице больных с гипопитуитаризмом. У больных диабетом недостаточность ГР приводит к снижению потребности в инсулине и может вызывать гипогликемию. Недостаточность ГР у детей обусловливает нарушение роста и карликовость (см. гл. 322).

Гонадотропины Физиология. Гонадотропины — лютеинизирующий гормон (ЛГ) и фояшкулостимулирующий гормон (ФСГ) — секретируются гонадотрофами (см. также гл. 330 и 331). Эти клетки, на долю которых приходится около 10% питуицитов, разбросаны по всей передней доле гипофиза и часто располагаются вблизи от лактотрофов. Большинство гонадотрофов продуцирует как Л Г, так и ФСГ, хотя отдельные клетки вырабатывают только один из этих гормонов. Л Г и ФСГ представляют собой гликопротеидные гормоны. Они имеют сходные размеры (мол. масса около 30 000), обладают одинаковыми альфа-субъединицами, которые входят также в состав ТТГ и хорионического гонадотропина человека (ХГЧ), но разными бета-субъединицами. Альфа- и бета-цепи кодируются разными генами, располагающимися на разных хромосомах, причем альфа-цепи часто продуцируются в избытке. Содержание углеводов в молекуле влияет на ее судьбу в организме и длительность действия и может меняться в течение менструального цикла. Хотя и ФСГ, и ЛГ секретируются импульсно, больший период полужизни ФСГ (3—4 ч по сравнению с 50 мин для ЛГ) определяет меньшие колебания его концентрации на протяжении суток. ФСГ и Л Г регулируют функцию яичников и семенников. ФСГ стимулирует рост клеток гранулезы в фолликуле яичника и контролирует образование в этих клетках эстрогенов. Л Г же стимулирует продукцию андрогенов клетками теки яичников. Эти андрогены диффундируют в клетки гранулезы, где превращаются в эстрогены. Уровень основного эстрогена — эстрадиола — в плазме достигает максимума примерно за 1 день до выброса Л Г, который в свою очередь «запускает» овуляцию. После овуляции Л Г принимает участие в образовании желтого тела. Если произошло зачат не, то для сохранения беременности необходимость в гонадотропной функции гипофиза отпадает. В семенниках Л Г служит главным регулятором продукции тестостерона клетками Л ейдига. ФСГ вместе с тканевым тестостероном стимулирует продукцию сперматозоидов. Таким образом, для нормального сперматогенеза необходимы оба гормона — Л Г и ФСГ. а для продукции тестостерона — только Л Г. Рилизинг-гормон лютеинизируюшего гормона (ЛГРГ, гонадотропин-рилизинг-гормон) представляет собой декаиептид, вырабатывающийся дугообразными ядрами гипоталамуса и регулирующий секрецию как ЛГ, так и ФСГ. ЛГРГ присутствует и в других областях головного мозга, а также в гонадах. Секрецию ЛГРГ стимулирует, по-видимому, норадреналин и тормозят дофамин и эндорфины. ЛГРГ, взаимодействуя с обладающими высоким сродством к нему гипофизарными рецепторами, стимулирует продукцию и секрецию Л Г и ФСГ, причем этот процесс опосредуется повышением концентрации кальция в цитозоле и, возможно, цАМФ. Реакция гипофиза на ЛГРГ на протяжении жизни существенно варьирует. ЛГРГ и гонадотропины впервые появляются у 10-неделыюго плода. В первые 3 мес после рождения гипофиз живо реагирует на ЛГРГ. Затем чувствительность к ЛГРГ снижается до начала пубертатного периода. Перед его наступлением реакция ФСГ на ЛГРГ оказывается большей, чем реакция ЛГ. С началом пубертатного периода чувствительность к ЛГРГ возрастает и устанавливается импульсная секреция Л Г, раньше всего проявляющаяся во время сна. В последующие стадии пубертатного периода и на протяжении репродуктивного периода импульсная секреция происходит в течение всего дня, причем выбросы Л Г выше, чем ФСГ. После менопаузы концентрации ФСГ и Л Г увеличиваются и уровень ФСГ превышает уровень ЛГ. ЛГРГ может и непосредственно влиять на гонады, снижая в них число рецепторов к Л Г, ФСГ и пролактину. Импульсная секреция ЛГРГ обусловливает импульсную секрецию Л Г и ФСГ, но постоянное введение ЛГРГ и его аналогов приводит к снижению секреции гипофизарных гонадотропинов. Этот феномен с успехом используют при лечении опосредованного гона40

дотропинами преждевременного полового созревания. Для этого постоянно вводят Л ГРГ пли его аналоги. И наоборот, у обезьян с экспериментальным повреждением гипоталамуса и у людей с недостаточностью Л ГРГ импульсное введение этого фактора способствует восстановлению менструального цикла или нормализации продукции сперматозоидов и тестостерона. Механизмы обратной связи между половыми стероидами и гипоталамусом и гипофизом подробно рассмотрены в гл. 330 и 331. Низкие дозы эстрогенов уменьшают частоту импульсов Л ГРГ и, что более важно, реакцию гипофиза на Л ГРГ. Наиболее четко этот феномен проявляется у кастрированных лиц или у женщин в постменопаузе, когда уровень гонадотропинов повышен. Однако длительное повышение концентрации эстрогенов формирует в системе обратной связи положительный сигнал, который стимулирует секрецию Л ГРГ и Л Г. И менно этот феномен и определяет преовуляторный выброс Л Г. С середины и до конца пубертатного периода чувствительность Л ГРГ к такому положительному сигналу в системе обратной связи возрастает.'Высокие концентрации прогестерона снижают частоту импульсов Л ГРГ и в меньшей степени ослабляют реакцию гипофиза на этот фактор. У кастрированных мужчин введение тестостерона обычно приводит к снижению концентрации Л Г до неопределимого уровня; реже снижается и концентрация ФСГ до нормального (но не до неопределимого) уровня. Основным физиологическим ингибитором секреции ФСГ является, вероятно, продуцируемый семенниками и яичниками пептид ингибин. Снижение частоты импульсов секреции Л Г под влиянием тестостерона обусловлено, по-видимому, его непосредственным действием на высвобождение Л ГРГ; кроме того, тестостерон превращается в эсградиол, который снижает реакцию гипофиза на Л ГРГ. О п р е д е л е н и е г о н а д о т р о п и н о в . В климактерическом периоде у женщин и у мужчин с первичным гипогонадизмом недостаточность половых желез обусловливает выраженное повышение концентраций ФСГ и Л Г, формируя эндогенный стимуляционный тест. Такое повышение уровней гонадотропинов указывает на адекватность гонадо1тЛпной функции гипофиза. С другой стороны, определять гонадотропины у женщин с овуляторными циклами и у мужчин с нормальным сперматогенезом целесообразно лишь в редких случаях. При недостаточности половых желез, сопровождающейся снижением концентрации тестостерона у мужчин и эстрадиола у женщин, определение гонадотропинов помогает разграничить первичный гииогонадизм от центрального (вторичного, гипогонадотропного). высокий уровень гонадотропинов свидетельствует о первичной недостаточности гонад, а низкий или нормальный уровень — о патологии гипоталамуса или гипофиза (см. гл. 320). Гипогонадотропный (центральный, вторичный) гииогонадизм. Недостаточность гона-

дотропинов может иметь место уже сразу после рождения, являясь врожденным или наследственным нарушением. Синдром Каллманна наследуется как дефект единичного гена, у мужчин проявляется тяжелее, чем у женщин, и характеризуется гонадотропиой недостаточностью, часто сочетающейся с аносмией и анатомическими аномалиями. Этот синдром обусловливается, по-видимому, недостаточностью Л ГРГ, так как секреция гонадотропинов в ответ на введение Л ГРГ после соответствующей подготовки у большинства больных сохраняется. Часто встречаются и приобретенные нарушения продукции Л ГРГ; гипериролактинемическая аменорея связана с торможением секреции Л ГРГ вследствие, вероятно, повышения уровня дофамина в гипоталамусе. Секреция Л ГРГ снижается также при нервной анорексии и голодании. Недостаточность гонадотропинов может относительно рано развиваться у больных с крупными аденомами гипофиза. Она встречается и при полигландулярной эндокринной недостаточности, обусловленной, вероятно, аутоиммунными процессами (см. гл. 334), а также у больных с гемохроматозом. Больным с недостаточностью Л ГРГ, желающим иметь потомство, может помочь импульсное введение Л ГРГ или его аналогов. Если недостаточность гонадотропинов обусловлена первичной патологией гипофиза, то для восстановления фертильности следует вводить ФСГ (метотропин) и хорионическнй гонадотропин (гормон, обладающий активностью Л Г)Эктопическая секреция гонадотропинов и гонадотропинсскретирующие опухоли. Эк-

топическая продукция гонадотропинов (обычно ХГЧ) может осуществляться герминомами несеминомного типа (см. гл. 297), карциномами легких, гепатомами и другими опухолями. В этих случаях у детей иногда возникает преждевременное половое созревание, а у взрослых мужчин — гинекомастия. У женщин четкий клинический синдром в таких случаях отсутствует. Гомадотропинсекретирующие опухоли гипофиза, которые ранее считались редкими, встречаются, как теперь известно, довольно часто. При 41

иммунологическом окрашивании гонадотропины или их субъединицы обнаруживаются примерно в 4% всех аденом гипофиза; как часто эти опухоли секретируют гонадотропины, неясно. ФСГ-секретирующие аденомы гипофиза — это крупные опухоли, чаще всего выявляющиеся у мужчин со сниженным либидо, низкой концентрацией тестостерона в сыворотке крови и нормальным уровнем пролактина. Если не подозревать аденому гипофиза, то повышенную концентрацию ФСГ можно ошибочно расценить как признак первичного гипогонадизма. Большинство таких опухолей секретируют избыточное количество бета-субъединицы ФСГ, и у 40% больных после введения ТРГ секреция ФСГ повышается. У здоровых лиц и больных с первичным гипогонадизмом секреция ФСГ после введения ТРГ не возрастает. Несмотря на нормальную или повышенную концентрацию Л Г у этих больных, уровень тестостерона снижен, но нормально реагирует на введение ХГЧ. Это указывает на биологическую неактивность Л Г, определяемого радиоиммунологическим методом, или на перекрестную реактивность вследствие гиперпродукции субъединиц. ЛГ-секретируюшие аденомы гипофиза обычно тоже имеют крупные размеры и характеризуются повышением уровня тестостерона и ЛГ в сыворотке крови больного на фоне нормальной или сниженной концентрации ФСГ. Нередко у подобных больных выявляют частичный гипопитуитаризм. Гонадотропинсекретирующие аденомы гипофиза часто довольно трудно диагностировать у женщин в постменопаузельном периоде, так как в этих случаях уровень гонадотропинов повышен просто вследствие менопаузы.

Тиреотропин Физиология. ТТГ представляет собой гликопротеид (мол. масса 28 000), состоящий из альфа-субъединицы, неотличимой от таковой, входящей в согтав Л Г, ФСГ и ХГЧ, и особой бета-субъединицы, которая придает гормону специфичность (см. также гл. 324). Гены, кодирующие альфа- и бета-субъединицы, расположены на разных хромосомах. ТТГ вырабатывается тиреотрофами, на долю которых приходится примерно 10% клеток передней доли гипофиза. Этот гормон регулирует биосинтез, запасание и секрецию тиреоидных гормонов и определяет также размеры щитовидной железы. ТТГ впервые обнаруживается в гипофизе плода примерно 10-недельного возраста! Уровень ТТГ у здоровых лиц составляет в среднем 0,5—3,5 мкЕд/мл и незначительно повышается в ночные часы. Главный гипоталамический регулятор секреции ТТГ тиреотропин-рилизинг-гормон (ТРГ) представляет собой трипептид, в наибольшей концентрации присутствующий в медиальном раздвоении паравентрикулярных ядер гипоталамуса и в срединном возвышении. Внегипоталамический ТРГ обнаруживают в задней доле гипофиза, в других отделах головного и спинного мозга и в желудочно-кишечном тракте. ТРГ стимулирует секрецию ТТГ, увеличивая содержание свободного кальция в цитоплазме. В процессе такой стимуляции принимают также участие, вероятно, и фосфатидилинозитол, а также мембранные фосфолипиды. ТРГ стимулирует секрецию не только ТТГ, но и пролактина. Реакция пролактина на ТРГ усиливается при гипотиреозе и ослабляется при гипертиреозе. При акромегалии, почечной недостаточности или психической депрессии ТРГ может стимулировать и секрецию ГР. Тиреоидные гормоны — тироксин (Т4) и трийодтиронин (Т}) ингибируют продукцию ТТГ непосредственно на уровне гипофиза. Рецепторы ядер тиреотрофов связывают как Ту так и Т4, но их сродство к Т, в 40 раз выше, чем к Т4. Тем не менее экзогенный Т4 подавляет секрецию ТТГ гораздо сильнее, чем Т3, поскольку содержащийся в крови Т4 служит более эффективным средством доставки Т, в гипофиз, чем сам Ту Половина внутригипофизарного Т3 образуется путем местной конверсии из Т,. Эффекты Т4 и Т3 на продукцию гипоталамического ТРГ неизвестны. При гипертиреозе секреция ТТГ угнетается, а реакция ТТГ на ТРГ исчезает. При первичном гипотиреозе базальная концентрация ТТГ повышена, а реакция на ТРГ оказывается усиленной. Соматостатин снижает базальную секреция ТТГ, ее реакцию на ТРГ и ночной подъем уровня ТТГ. Дофамин и глкжокортикоиды также снижают базальную концентрацию ТТГ и реакцию на ТРГ. У больных с нелеченой первичной недостаточностью надпочечников уровень ТТГ может быть несколько повышенным. Концентрация ТТГ информативна лишь постольку, поскольку известен уровень тиреоидных гормоноЕ в сыворотке крови (см. гл. 320). При гипертиреозе уровень тиреоид42

пых гормонов повышен и секреция ТТГугиетена. К сожалению, с помощью большинства методов определения ТТГ не удается разграничить низкие и нормальные концентрации этого гормона. Поскольку, однако, введение ТРГ при гипертиреозе не вызывает повышения уровня ТТГ в сыворотке, нормальная реакция ТТГ на ТРГ позволяет исключить обычный гипертиреоз. Низкие уровни тиреоидных гормонов и повышенная концентрация ТТГ в сыворотке характерны для первичного гипотиреоза. Повышение базальной концентрации ТТГ делает ненужным стимуляционныйтестсТРГ. Низкий уровень тиреоидных гормонов на фоне «нормальной» или «низкой» концентрации ТТГ характерен для центрального (вторичного) гипотиреоза. Стимуляционный тест с ТРГ оказывается бесполезным для диагностики вторичного гипотиреоза или для разграничения гипофизарной и гипоталамической причин заболевания. Первичный гипотиреоз. Недостаточность щитовидной железы (первичный гипотиреоз) приводит к компенсаторной гипертрофии тиреотрофов. При длительной тиреоидной недостаточности гипофиз и турецкое седло могут увеличиваться. Хотя у животных после удаления щитовидной железы иногда развиваются ТТГ-секретирующие опухоли гипофиза, у человека увеличение секреции ТТГ и размеров гипофиза при гипотиреозе не приобретает автономии и исчезает под влиянием заместительной терапии тиреоидными гормонами. Поскольку у больных с первичным гипотиреозом иногда развивается гиперпролактинемия, увеличение (гиперплазию) гипофиза у них можно ошибочно принять за пролактиному. При тяжелом первичном гипотиреозе нарушаются реакции ГР и АКТГ на соответствующие стимулы (так называемая микседема гипофиза), а у детей с гипотиреозом может наступить преждевременное половое созревание. Все эти сдвиги поддаются коррекции тиреоидными гормонами. Вторичный гипотиреоз. Диагностика гипотиреоза, обусловленного патологией гипофиза или гипоталамуса, иногда бывает затруднена. При первичном гипотиреозе уровень ТТГ в сыворотке крови.возрастает, как правило, еще до того, как концентрация тиреоидных гормонов опускается ниже нормальных значений, что нехарактерно для вторичного гипотиреоза. У больных с центральным гипотиреозом зоб обычно отсутствует, а у многих имеется недостаточность и других тропных гормонов гипофиза. У некоторых больных с гипоталамическим гипотиреозом уровень ТТГ, вопреки ожиданиям, оказывается слегка повышенным, а не нормальным или сниженным. Хотя при этом концентрация ТТГ редко превышает 10 мкЕд/мл, она все же выше той, какую предполагают обнаружить при гипотиреозе, связанном с недост аточностью ТТГ. В таких случаях секретируется биологически неактивный, но иммунологически активный тиреотрошш. После введения ТРГ концентрация ТТГ увеличивается и возрастает его биологическая активность. Это указывает па дополнительную роль ТРГ в регуляции биологической активности молекулы ТТГ. Гипофизарный (индуцированный ТТГ) гипертиреоз. Как правило, гипертиреоз не связан с чрезмерной продукцией ТТГ. Однако известны два типа гипертиреоза, индуцированного ТТГ. 1. Опухоли гипофиза. Обычно они представляют собой макроаденомы с автономной секрецией ТТГ, не реагирующей ни на торможение тиреоидными гормонами, ни на стимуляцию ТРГ. Отличительным признаком таких опухолей является чрезмерная продукция альфа-субъединицы гликопротеидных гормонов (ТТГ-альфа), причем молярное отношение альфа-субъединицы к интактному ТТГ в сыворотке превышает 1:1. Свободная альфасубъединица может быть важным маркером опухоли и отличаться от нативной альфа-субъединицы тем, что одна из ее аминокислот заблокирована углеводом, и поэтому она теряет способность комбинироваться с бета-субъединицей. Такие опухоли могут продуцировать не только ТТГ, но и другие гипофизарныг гормоны, чаще всего ГР. 2. Резистентность гипофиза к тиреоидным гормонам. В этой ситуации тиреоидные гормоны не подавляют секрецию ТТГ в достаточной степени, несмотря на отсутствие аденомы гипофиза. Поскольку секреция ТТГ не подавляется, его уровень возрастает и стимулирует гиперпродукцию тиреоидных гормонов. В периферических тканях резистентности к тиреоидным гормонам нет, вследствие чего развивается клиническая картина гипертиреоза. Гипофиз не полностью теряет чувствительность к тиреоидным гормонам, так как сверхфизиологические их дозы могут подавлять секрецию ТТГ, а ее реакция на стимулирующее действие ТРГ сохраняется. Снижает уровень ТТГ в таких условиях и бромкриптин. Резистситность гипофиза обнаруживают обычно уже после удаления щитовидной железы, когда выясняется, что заместительные физиологические дозы тиреоидных гормонов не снижают уровень ТТГ до нормы. Однако после излечения от гипертиреоза резистентность гипофиза теряет свое клиническое значение. 43

Адренокортикотропный гормон Физнолошя. АКТГ продуцируют кортикотрофы, на долю которых приходится около 15% клеток передней доли гипофиза. Кортикотрофы сконцентрированы в основном в центральной части аденогипофпза. АКТГ синтезируется в виде части крупной молекулы предшественника, называемого проопиомеланокортином (ПОМК, 265 аминокислотных остатков) (см. гл. 69 и 325). В состав АКТГ входит 39 аминокислотных остатков, но почти вся биологическая активность сохраняется в 26 N-концевых аминокислотах. В передней доле гипофиза ПОМК расщепляется с образованием А1СГГ, р-липотропина и N-концевого предшественника (см. гл. 325). АКТГ регулирует секрецию кортизола корой надпочечников. Он остро стимулирует и секрецию альдостерона, но главным регулятором после/щей является ренин-ангиотензиновая система. Другие производные молекулы ПОМК, такие как 7-меланоцнтстимулирующий гормон (у-МСГ). также влияют на продукцию альдостерона, и у больных с идиопатическим альдостеронизмом их концентрация повышена. При недостаточности АКТГ продукция альдостерона сохранена в близких к норме пределах, и такие больные не нуждаются в заместительной минералокортикоидной терапии. Главным регулятором секреции АКТГ елужпткортикотропин-рилизиш -гормон (КРГУ Он состоит из 41 аминокислотного остатка в виде одной нолипептидной цепи. КРГ продуцируется в основном нейронами паравентрикулярных ядер гипоталамуса, но присутствует и в других областях головного мозга, включая лимбическую систему и кору, а также в поджелудочной железе, кишечнике и мозговом слое надпочечников, КРГ стимулирует образование цАМФ и увеличивает концентрацию мРНК ПОМК. Вазопрессин потенцирует стимулирующее действие КРГ на секрецию АКТГ независимым от цАМФ механизмом и можетиграть физиологическую роль в регуляции секреции АКТГ. р-Адренергическиестимулы и окситоцин также вызывает секрецию АКТГ. Соматостатин блокирует влияние КРГ на секрецию АКТГ. АКТГсекретнруется импульсами с четким суточным ритмом. 11ри нормальной периодичности сна и бодрствования концентрация АКТГ наиболее высока рано утром (около 4 ч утра) и минимальна поздно вечером. В ответ на эти колебания уровня АКТГ формируется характерный суточный ритм концентрации кортизола в плазме крови. При первичной недостаточности коры надпочечников (аддисонова болезнь) концентрация кортизола падает, а АКТГ возрастает. Это приводит к гиперпигментации, так как АКТГ обладает меланоцитстимулирующими свойствами. Введение кортизола тормозит секрецию АКТГ, причем степень этого торможения зависит не только от абсолютной концентрации кортизола. но и от скорости ее возрастания. Повышенный уровень кортизола в плазме снижает стимулирующее действие КРГ на секрецию АКТГ и может ннгибировать высвобождение самою КРГ. При длительном введении сверхфнзиологических доз глюкокортикондов (например, кортизона, предншолоиа, дексаметазона) система гипоталамус — гипофиз — кора надпочечников может оставаться угнетенной в течение многих месяцев после отмены препаратов. Это объясняется, вероятно, длительной супрессией гипоталамического КРГ (см. гл. 325). Стресс, включая гипогликемию, хирургическую операцию и психическое напряжение, стимулирует секрецию АКТГ, повышая высвобождение КРГ. При тяжелых заболеваниях потребности в кортизоле могут возрастать десятикратно; у людей со сниженными резервами АКТГ неспособность обеспечить нужный уровень кортизола в эти периоды может обусловливать появление клинических признаков недостаточности коры надпочечников. У здоровых лиц концентрация АКТГ невысока (10—-80 пг/мл). Определить его уровень в плазме трудно, н с помощью коммерческих наборов обычно невозможно разграничить нормальные и низкие величины. Результаты случайных определений АКТГ имеют малое клиническое значение. Выявление гипо- и гиперфункции надпочечников базируется в основном на определениях уровня кортизола и его метаболитов, а не АКТГ. Избыток ЛКТГ (болезнь Кушннга, синдром Нельсона). К л и н и ч е с к и е и р о я в л е н и я. Избыток кортизола характеризуется перераспределением жировой ткани в организме, мышечной слабостью, багровыми стриями, гипертонией, аменореей, остеопорозом, утомляемостью и психическими нарушениями. Такой синдром может обусловливаться гипофизарной или эктопической гиперпродукцией АКТГ, опухолями надпочечников или введением экзогенных глюкокортнкоидов. Избыток кортизола выявляют по повышению экскреции с мочой свободного кортизола и/или П-пщроксикортикостероидов, которое не удается в достаточной степени снизить

введением низких доз дексаметазона (0,5 мг каждые 6 ч 8 раз). Для решения вопроса о том, обусловлен ли синдром Кушинга патологией гипофиза, требуются дополнительные супрессивные (и иногда стимуляционные) тесты. У больных с гипофизарной гииерсекрецией АКТГ введение высоких доз дексаметазона (2 мг каждые 6 ч 8 раз) обычно снижает уровень 17-гидроксикортикостероидов и свободного кортизола в моче более чем на 50%. При болезни Кушинга содержание 17-гидроксикортикостероидов в моче после введения метопирона увеличивается. Уровень АКТГ в плазме в пределах нормы или превышает ее и чрезмерно возрастает после введения КРГ. Гипофизарная гиперсекреция АКТГ (болезнь Кушинга) у 90% больных связана с кортикотропной микроаденомой, а у большинства остальных — с макроаденомой. Гиперплазию кортикотрофов наблюдали лишь в немногих случаях. Микроаденомы часто очень бывают маленького размера (менее 3 мм) и могут не выявляться при КТ-сканировании. Поэтому операцию на гипофизе часто приходится рекомендовать, основываясь на результатах динамических тестов. Однако в том случае, если рентгенологически аденому выявить не удалось, установить место гиперпродукции АКТГ можно при помощи двусторонней катетеризации каменистых синусов. Л е ч е н и е . Примерно у 75% больных удается удалить микроаденомы с помощью микрохирургической операции через транссфеноидальный доступ. При успешной операции уровень кортизола в плазме снижается почти до нуля и сохраняется на достаточно низком уровне в течение многих месяцев вследствие задержки восстановления секреции КРГ и АКТГ гипоталамусом и оставшейся неповрежденной частью гипофиза. Однако у большинства больных функция надпочечников в конце концов нормализуется. Раньше операцией выбора у больных с гипофизарной болезнью Кушинга была двусторонняя адреналэктомия. К сожалению, после такой операции у 10 —30% больных увеличивался рост гипофизарных аденом и усиливалась пигментация кожи (синдром Нельсона). Относительно часто наблюдается эктопическая продукция АКТГ, которую иногда очень трудно диагностировать (см. гл. 303 и 325). Когда продукция АКТГ такими опухолями осуществляется в течение короткого времени (например, при быстро растущих опухолях, таких как овсяно-клеточный рак легкого), синдром Кушинга проявляется не слишком остро. У больных отмечают гипокалисмию, мышечную слабость, похудание и гииерпиг-ментацию. Концентрация АКТГ часто превышает 300 пг/мл и не изменяется при введении дексаметазона. Когда же АКТГ продуцируют медленно растущие опухоли, такие как карциноид тимуса, карциноид бронхов, медуллярный рак щитовидной железы и инсулома, развиваются типичные признаки синдрома Кушинга. В этих случаях результаты определения АКТГ и реакция кортизола на введение дексаметазона сходны с таковыми при аденоме гипофиза. Однако при эктопической продукции АКТГ его концентрация, как правило, не изменяется после введения КРГ. Дифференциальную диагностику между гипофизарной и эктопической продукцией АКТГ необходимо основывать на результатах двусторонней катетеризации нижних каменистых синусов. Зарегистрированы также больные с синдромом Кушинга, обусловленным эктопической продукцией самого КРГ и факторами, усиливающими его действие. Недостаточность АКТГ (вторичная недостаточность надпочечников). Недостаточность АКТГ может быть изолированной или сочетаться с недостаточностью других гормонов гипофиза. Обратимая изолированная недостаточность АКТГ часто наблюдается после длительного введения глкжокортикоидов. При резкой отмене глюкокортикоидов или снижении их доз может развиться недостаточность надпочечников, характеризующаяся тошнотой, рвотой, слабостью и головокружением. Могут развиться также лихорадка, гипотензия, гипонатриемия и гипокалиемия. Хотя кортизол необходим для экскреции свободной воды, он не требуется для экскреции калия. Поэтому у больных с недостаточностью АКТГ в отличие от больных с первичной недостаточностью надпочечников гиперкалиемии нет. Гиперпигментация также отсутствует. Все это затрудняет диагностику вторичной недостаточности надпочечников по сравнению с первичной недостаточностью этих желез. Изолированный дефицит АКТГ может развиваться и без предварительной глюкокортикоидной терапии. Все больные, перенесшие операцию на гипофизе, до восстановления нормальной функции надпочечников нуждаются в «стрессорных» дозах глюкокортикоидов. У всех больных с макроаденомами гипофиза или заболеваниями гипоталамуса следует проверять состояние гипофизарно-надпочечниковой системы, но, если планируется операция на гипофизе, объем исследований до ее проведения можно ограничить лишь самыми необходимы-

45

Эндорфины (эндогенные опиоиды) Эндогенные пептиды, взаимодействующие с опиоидными рецепторами, называются эндорфинами, энкефалинами или эндогенными опиоидами (см. гл. 69). В передней доле гипофиза молекула предшественника (ПОМК) расщепляется на АКТГ и р-липотропин, которые секретируются в плазму. Небольшая часть (около 15% ) р-липотронина расщепляется с образованием р-эндорфина. В других областях головного мозга, а у животных и в промежуточной доле гипофиза, в р-эндорфин превращается основная часть ПОМК. Мощный эндогенный опиоид динорфин продуцируется нейронами тех же крупноклеточных ядер гипоталамуса, которые синтезируют вазопрессин, и запасается вместе с вазопрессином в задней доле гипофиза. Почти у трети больных с метастазами рака удаление гипофиза устраняет боли независимо от влияния на рост опухоли. Механизм этого неясен, но у большинства больных, у которых он имеет место, одновременно развивается иесахарный диабет. Хотя некоторые эндорфнны образуются в гипофизе и гипоталамусе, роль этих соединений в регуляции функции гипофиза и гипоталамуса остается неизвестной. Эндорфины, по-видимому, ннгнбируют секрецию Л Г и ФСГ; так, антагонист опиатов налоксон увеличивает концентрацию ЛГ и ФСГ у мужчин и женщин. У больных с гиперпролактинемией и отсутствием импульсной секреции ЛГ налоксон может восстанавливать такую секрецию. У тренированных спортсменов экзогенные опиаты (например, морфин) стимулируют секрецию пролактина и ГР; налоксон не влияет ни на базальный, ни на стимулированный уровни пролактина или ГР. Экзогенные ошюиды ингибируют секрецию АКТГ, но эндогенные слабо влияют на секрецию АКТГ или ТТГ.

Болезни гипоталамуса и гипофиза Болезни, поражающие гипоталамус и гипофиз, могут проявляться симптомами как со стороны эндокринной системы, так и других систем организма. Гипоталамус. Масса гипоталамуса человека составляет примерно 4 г. Нарушения его функции проявляются только при двустороннем поражении. Опухоли этой локализации растут, как правило, медленно. Они могут достигать больших размеров, прежде чем проявятся симптомы болезни. Наряду с признаками гнпошггуитаризма и дисфункции гипоталамуса развиваются симптомы гидроцефалии или очаговых мозговых нарушений, что подчас делает клиническую картину очень запутанной. Гипоталамус влияет на функции как эндокринной, так и неэндокринной систем организма. Гпноталамнческая регуляция гипофиза обсуждалась ранее. К неэндокринным функциям, находящимся под влиянием гипоталамуса, относятся следующие. 1. Потребление калорий и пищевое поведение. Базальная область гипоталамуса необходима для поддержания стабильной массы тела. Вентромедиалыюе ядро у ч а с т уст в создании чувства насыщения, латеральный гипоталамус — чувства голода. Повреждение вентромеднального ядра обычно сопровождается гипоталамическим ожирением. Это ожирение связано, по-видимому, с перенастройкой установочной точки для массы тела. Пока масса не достигнет новой установочной точки, отмечается выраженная гиперфагия, обусловленная, возможно, быстрым опустошением желудка. После достижения этой точки больные часто начинают есть реже и меньше. Повреждения латерального гипоталамуса могут сопровождаться афагией. К другим факторам, влияющим на пищевое поведение, относятся гипотиреоз и недостаточность надпочечников, при которых снижается аппетит. 2. Регуляция температуры. В переднем гипоталамусе находятся чувствительные к теплу и холоду нейроны, которые реагируют на изменения локальной и окружающей температуры. Задний гипоталамус генернруетенгналы, необходимые для теплоотдачи. Повышение температуры тела при инфекционных заболеваниях определяется гипоталамусом. Фагоцитирующие клетки, присутствующие во всех частях туловища, продуцируют ннтерлейкин-1 (эндогенный пироген), который стимулирует продукцию простагландина Е г передним гипоталамусом. Простагландин Е 2 сдвигает установочную точку для температуры тела вверх, что обусловливает сохранение тепла (например, вазоконстрикцию) и увеличение теплопродукции (например, дрожание мышц) до тех пор, пока температура крови и ядра не будет соответствовать новому положению установочной точки в гипоталамусе. При заболеваниях гипоталамуса регуляция температуры может нарушаться. Редким 46

следствием диффузного поражения гипоталамуса является гипотермия. Может иметь место пароксизмальная гипотермия с потоотделением, гиперемией и снижением температуры тела; при острых патологических процессах, таких как кровоизлияние в III желудочек, наблюдалась стойкая гипертермия без тахикардии. Поражения заднего гипоталамуса обычно обусловливают пойкилотермию (изменение температуры тела больше чем на I "С при изменении температуры окружающей среды). Изредка возникает пароксизмальная гипертермия с приступами потрясающего озноба, резким повышением температуры и нарушением вегетативных функций. Важно помнить, что лихорадка или гипотермия могут быть следствием недостаточности надпочечников и что гипотермия может быть связана и с гипотиреозом. 3. Цикл сон — бодствование. В переднем гипоталамусе расположен центр сна; повреждение этой области приводит к бессоннице. Задний гипоталамус обеспечивает пробуждение и сохранение состояния бодствования; разрушение заднего гипоталамуса вследствие ишемии, энцефалита или травмы может сопровождаться повышенной сонливостью с сохранением возможности пробуждения. Более обширные повреждения, захватывающие ретикулярную формацию ростральной части среднего мозга, вызывают кому (см. гл. 21). 4. Память и поведение. Повреждения вентромедиалыюго гипоталамуса и премаммилярной области приводят к потере кратковременной памяти, часто в сочетании с корсаковским синдромом. Долговременная память обычно не страдает. Повреждения гипоталамуса могут сопровождаться также типичной картиной деменции. При вентромедиальных повреждениях возникают приступы ярости, тогда как при разрушении латерального гипоталамуса — состояние апатии. 5. Жажда. Гипоталамус является центром продукции АВП и регуляции жажды посредством изменения осмоляльности плазмы. При повреждении гипоталамуса могут иметь место нарушения чувства жажды; изредка возникает первичная полидипсия без несахарного диабета. - 6. Функция автономной нервной системы. Передний гипоталамус стимулирует парасимпатические пути, задний — симпатические. В редких случаях возникает диэнцефалькая эпилепсия, проявляющаяся приступами гиперактивности автономной нервной системы. Диэнцефальный (гипоталамический) синдром у детей, характеризующийся истощением, гиперкинезом и неадекватными психическими реакциями, часто с оптимистической окраской, обычно является следствием инвазивных опухолей переднего и базального гипоталамуса. Большинство таких детей погибают до 2-летнего возраста, но у выживших клиническая картина меняется, и в ней преобладают повышение аппетита с ожирением, раздражительность или приступы ярости. Как правило, медленно растущие опухоли чаще обусловливают деменцию, нарушения потребления пищи (ожирение или истощение) и дисфункцию эндокринной системы. Острые деструктивые процессы чаще сопровождаются комой или нарушениями автономной нервной системы. К болезням переднего гипоталамуса относят краниофарингиомы, глиомы зрительных нервов, менингиомы гребня основной кости, гранулематозные заболевания (в том числе саркоидоз), герминомы и аневризмы внутренних сонных артерий. В гипоталамус могут прорастать также супраселлярные аденомы гипофиза и менингиомы бугорка турецкого седла. Повреждения заднего гипоталамуса обусловливаются глиомами, гамартомами, эпендимомами, герминомами и тератомами. Преждевременное половое созревание, особенно у мальчиков, часто связано с «пинеаломами», что породило представление о значении эпифиза в регуляции секреции гонадогропинов. Однако эти «пинеаломы» на самом деле являются герминомами, и преждевременное половое созревание обусловливается, по-видимому, эктопической секрецией ХГЧ этими опухолями, а не влиянием на гипофизарные гонадотроиины. К р а н и о ф а р и н г и о м ы . Краниофарингиомы развиваются из остатков кармана Ратке. Большинство таких опухолей располагается супраселлярно, но примерно 15% — в пределах турецкого седла. Они целиком или частично состоят из кист, нередко содержат кальций и выстланы слоистым чешуйчатым эпителием. Хотя считается, что краниофарингиомы — это болезнь детского возраста, 45% больных к моменту установления диагноза оказываются старше 20 лет. а 20% — старше 40 лет. Примерно у 80% детей симптомы повышения внутричерепного давления с головными болями, рвотой и отеком сосков зрительных нервов обусловлены гидроцефалией. Потеря зрения и сужение полей зрения встречаются в 60% случаев. Иногда дети отличаются низко47

рослостью (7—40%), но чаще у них наблюдают отставание костного возраста. Примерно в 20% случаев отмечают запаздывание полового развития, а в ряде случаев — несахарный диабет. Примерно 80% взрослых больных жалуются на ухудшение зрения, и еще у 10% зрительные нарушения выявляют при тщательном обследовании. Отек зрительного нерва обнаруживают примерно у 15% взрослых больных. Около 40% страдают головными болями, 25% — расстройствами психики или изменениями личности, 25% — гипогонадизмом. Гиперпролактинемия отмечается у 30—50% больных, но уровень пролактина редко превышает 100— 150 нг/мл. Могут иметь место также несахарный диабет (15%), увеличение массы тела (15%) и пангипонитунтаризм (ТА). В редких случаях содержимое кисты изливается в спинномозговую жидкость, давая картину асептического менингита. У большинства больных и некоторых взрослых с краииофарингиомой при рентгеноскопии черепа обнаруживают супраселлярную кальцификацию (см. рис. 321-14) в виде хлопьев, гранул или криволинейных отложений. Однако при КТ-сканировании кальцификацию выявляют н у большинства взрослых больных. Гипоталамичсские герминомы также могут подвергаться кальцификапии. К рентгенологическим признакам, помимо кальцификации, относятся увеличение турецкого седла и последствия повышения внутричерепного давления, которые имеются у 90% детей и 60% взрослых больных. Относительно лечения больных с краииофарингиомами мнения расходятся. Многие рекомендуют полное удаление опухоли, тогда как другие предлагают биопсию и частичную их резекцию с последующим обычным облучением. У больных с опухолями диаметром менее Змм прогноз более благоприятный. О н у х о л и из з а р о д ы ш е в ы х к л е т о к . Герминомы возникают кзади или кпереди от III желудочка (супра- и интраселлярно) в обоих местах (см. также гл. 297). Герминомы (называемые также атипичными тератомами) ранее путали с паренхиматозными опухолями эпифиза (пнпеаломами); при их расположении кпереди от III желудочка они назывались «эктопическими нннсаломамн». Гсрмшюмы часто инфильтрируют гипоталамус и иногда метастазируют в СМЖ или отдаленные области. Большинство больных страдают нссахарным диабетом в сочетании с недостаточностью передней доли гипофиза той или иной степени. У мальчиков может наблюдаться преждевременное половое развитие, вероятно, вследствие продукции этими опухолями ХГЧ. Часто встречаются диплопия, головная боль, рвота, летаргия, похудание и гидроцефалия. Опухоли обычно начинают расти в детском возрасте, но могут диагностироваться впервые после достижения больным половой зрелости. Так как герминомы обладают высокой радиочувствительностью, раннее их выявление приобретает особую важность. При располо• женин опухоли кпереди от III желудочка часто удается произвести биопсию транесфеноилальным путем. Получить биопгат опухолей, располагающихся в области эпифиза, труднее, что побуждает некоторых авторов рекомендовать эмпирическую лучевую терапию или химиотерапию, тогда как другие предпочитают хирургическую биопсию и резекцию с последующим облучением или химиотерапией. Герминомы несеминомного типа могут продуцировать ХГЧ н/нлн и-фетопротенн, тогда как чистые ссминомы редко продуцируют опухолевые маркеры (см. гл. 297). Аденомы гипофиза. На долю аденом гипофиза приходится примерно 10—15% всех внутричерепных новообразовании. Они могут нарушать соотношение гормонов передней доли гипофиза, прорастать в окружающие ткани или вызывать синдромы избытка гормонов. Иногда они диагностируются случайно при рентгенологическом исследовании черепа. Патологические изменении. На протяжении многих лет классификация опухолей гипофиза основывалась на результатах их окрашивания гематоксилином и эозином. Различают базофильные, ацидофильные и хромофобные опухоли. Кортикотроиные аденомы, как правило, базофильны: плотно гранулированные опухоли, секретирующие пролактин, ацилофнльны: большинство пролактпном, малогранулированные ГР-сскретирующие, ТТГсекретирующие и гонадотроиинсскретируюшие опухоли, а также несекретирующие опухоли относят к хромофобным. Поскольку эта классификация мало что говорит о характере продуцируемых гормонов, от нее отказались. Однако еще до сих пор за многими нефункционирующими опухолями гипофиза сохраняется название «хромофобные». Классификация, основанная на иммуногистохимическом окрашивании, позволяет идентифицировать и локализовать отдельные гормоны. Кроме того, опухоли гипофиза можно классифицировать в соответствии с характером секретируемых гормонов по результатам определения последних в сыворотке крови. С другой стороны, классификация опухолей гипофиза может основываться на их раз48

мерах и инвазпвных свойствах. Опухоли 1 стадии — это микроаденомы (менее 10 мм в диаметре); появление их может сопровождаться гиперсскрецией гормонов, но не вызывать гипопитуитаризма и не создавать структурных проблем. Опухоли 11 стадии — это макроаденомы (более 10 мм) с супраселлярным распространением или без него. Опухоли III стадии — тоже макроаденомы, локально инвазнрующие дно турецкого седла и способные вызывать его увеличение, распространяясь супраселлярно. Опухоли 1V стадии — инвазивные макроаленомы, вызывающие диффузное разрушение турецкого седла независимо от супрасселярного распространения. Недостаток этой системы классификации заключается в том, что не все гипофизарные опухоли точно соответствуют одной из стадий. Трудно, например, разграничить истончение дна турецкого седла (стадия II) и его эрозию (стадия III). Э н д о к р и н н ы е п р о я в л е н и я . Избыточную продукцию гормонов передней доли гипофиза предполагают, исходя из клинических признаков, а затем уже подтверждают лабораторными исследованиями (табл. 321 -5). Наиболее часто встречающимися секреторными опухолями гипофиза являются пролактиномы. Они вызывают галакторею и гипогонадизм, включая аменорею, бесплодие и импотенцию. Следующее по частоте распространенности место занимают ГР-секретирующие опухоли, вызывающие акромегалию и гигантизм. Далее следуют кортикотропные аденомы (АКТГ-секретирующие). обусловливающие избыток кортизола (болезнь Кушинга). Реже всего встречаются аденомы гипофиза, секретирующие гликопротеидные гормоны (ТТГ, ЛГ или ФСГ)- ТТГ-секретирующие аденомы лишь в редких случаях служат причиной гипертиреоза. Парадоксально, что у большинства больных с гонадотропинсекретирующими опухолями отмечают гипогонаД113М.

Примерно у 15% больных с опухолями, направляемых на операцию, аденомы секретируют не один, а несколько гипофизарных гормонов. Чаше всего встречается комбинация ГР и пролактнна, нередко комбинируется также гиперсекреция ГР и ТТГ, ГР. пролактннц и ТТГ, А КТГ и иролактина. В большинстве таких опухолей содержатся клетки одного типа. секретирующие ера-jy два гормона (одноморфные опухоли), но в некоторых опухолях присутствую!" клетки двух или нескольких типов, при тгом клетки каждого типа продуцируют по одному гормону (полиморфные опухоли). Пролактиномы у женщин и кортикотропные аденомы у женщин и мужчин обычно диагностируют еще на стадии микроаденом. Напротив, у большинства больных акромегалией и у большинства мужчин с пролак гнномамн к моменту постановки диагноза имеются уже макроаденомы. Опухоли, секретирующие гликопротеидные гормоны, к моменту установления диагноза обычно тоже достаточно велики. Примерно у 25% больных, перенесших операцию, аденомы оказываются функционально неактивными, хотя часть из них дает иммунологическую реакцию на гипофизарные гормоны. В некоторых случаях, особенно при гонадотропинсекретируюших опухолях. гормональная активность остается нераспознанной. Часть «нефункционирующих» опухолей гипофиза, равно как и некоторые функционирующие, сскретируют неполные молекулы гликопротеидных гормонов, чаще всего альфа-субъединицу. Избыток альфа-субъеднниц нередко обнаруживают у больных с ТТГ-секретирующими аденомами, а у больных с гонадотропинсекретирующими опухолями может иметь место гиперсекреция бетасубъединицы ФСГ. Нуль-клеточные опухоли (в которых при иммуноокрашивании специфические гормоны не выявляются), как правило, к моменту установления диагноза имеют большие размеры, поскольку отсутствие гиперсекреции гормонов исключает ранние диагностические признаки. У пожилых людей часто обнаруживают онкоцитомы — несекретирующие аденомы гипофиза с большим количеством митохондрий. Аденомы гипофиза иногда являются частью синдрома множественных эндокринных нсоплазий (МЭН 1) (см. гл. 334). Это доминантно наследуемое заболевание служит причиной аденом гипофиза, секреторных опухолей эндокринной части поджелудочной железы н гиперпаратиреоза. обусловленного генерализованной гиперплазией околощитовидных желез. При этом чаще встречаются аденомы гипофиза, секретирующие ГР и пролактин, но передки и нсфункционирующис опухоли. Наиболее часто при синдроме МЭН 1 обнаруживаются инсулиномы и гастриномы. Панкреатические ГРГ-секретирующиеопухоли, вызывающие акромегалию и гиперплазию клеток гипофиза, могут иметь поверхностное сходство с синдромом МЭН I. Эффекты, связанные с массой опухолей гипофиза. Нарушение п о л е й з р е н и я. Перекрест зрительных нервов располагается спереди и сверху гипофиза и у 80% здоровых людей накрывает гипофизарную ямку; примерно у 10% перекрест на49

Т а б л и ц а 321-5. Методы оценки секреции гормонов гипофиза Гормон

Избыток

Недостаточность

Гормон роста 1. Определение уровня гор- 1. Определение уровня гормона роста в мона роста в плазме кроплазме крови через 30, 60 и 120 мин после ви через 1 ч одной из следующих процедур: после перорального приа) внутривенное введение обычного инема глюкозы сулина в дозе 0,1—0,15 ЕД/кг б) пероральный прием леводопы в дозе 10мг/кг в) внутривенное введение L-api инина в дозе 0,5 мг/кг за 30 мин 2. ? Определение ИФР-1/СМ-С 2. Определение уровня ИФР-1/СМ-С Пролактин

1. Определение базального уровня пролактина в сыворотке крови

1. Определение уровня пролактина в сыворотке крови через 10—20 мин после одной из следующих процедур: а) внутривенное введение ТРГ в дозе 200—500 мкг б) внутримышечное введение хлорпромазина в дозе 25 мг

ТТГ

1. Определение уровня Т4, индекса свободного Т4, Т 3 ,ТТГ

1. Определение уровня Т4, индекса свободного Т4, ТТГ

Гонадотропины

Определение ФСГ, ЛГ, тес- 1. Определение базальных уровней Л Г и тостерона, бета-субъедиФСГ у женщин в постклимактерическом ницы ФСГ, реакции периоде; не требуется определять у женФСГнаТРГ щин при наличии менструаций и овуля-

ций 2. Определение тестостерона, ФСГ и ЛГ у мужчин АКТГ

1. Определение уровня свободного кортизола в моче 2. Супрессивный тест с декоаметазоном по одной из следующих методик: а) определение уровня кортизола в плазме крови в 8 ч утра после введения 1 мгдексаметазона в полночь б) определение уровня кортизола в плазме крови в 8 ч утра или 17-гидрокснстеро11Дов в суточной моче после перорального приема дексаметазона в дозе 0,5 мг каждые 6 ч 8 раз

50

1. Определение кортизола в сыворотке крови через 30 и 60 мин после внутривенного введения обычного инсулина в дозе 0,1 — 0,15 ЕД/кг 2. Определение реакции на метоиирон по одной из следующих методик: а) определение 11-дезоксикортизола в плазме в 8 ч утра после приема 30 мг метопирона в полночь (максимальная доза 2 г)

б) определение 17-гидроксикортикоидов в суточной моче в день приема 750 мг метопирона (каждые 4 ч 6 раз) и ни следующие сутки в) определение 17-гидроксикортикоидов в суточной моче в день приема 501) мг метопирона (каждые 2 ч 12 раз) и ни следующие сутки

Продолжение Гормон

Избыток

• Недостаточность

3. Супрессивный гест с 3. Стимуляционный тест с ЛКТГ: определебольшой дозой дексамсние уровня кортизола в плазме до тазона по одной из слевнутримышечного или внутривенного дующих методик: введения 0,25 мг косинтропина и через а) определение уровня 60 мин после этого кортизола в плазме крови в 8 м утра после перорального приема 8 мг дексаметазона в полночь б) определение кортизола в плазме крови или 17-гидроксистероидов в суточной моче после приема 2 мг дексамстазона каждые 6 ч 8 раз 4. Реакция на мстонирон (но той же схеме, что и при тестировании недостаточности) 5. Реакция АКТГ плазмы на кортикотропин-рилизинг гормон (стандартной схемы нет) Аргининвазопресспн (АВП)

1. Определение содержания 1. Сравнение осмолялыюстп мочи и сывонатрия в сыворотке кроротки крови в условиях повышенной секви и ее осмолялыюсти, а реции АВП 2 также осмоляльности мочи при исключении нарушений функций почек,надпочечников и щитовидной железы 2. Одновременное опреде- 2. Одновременное определение осмоляльление осмоляльности сыности сыворотки крови и уровня ABII воротки крови и уровня АВП

1

С помощью тестов I и 2 устанавливают диагноз синдрома Кушинга. С помощью тестов 3, 4 и 5 устанавливают гипофизарное происхождение болезни Кушинга. Иногда может потребоваться двусторонняя катетеризация нижних каменистых синусов. 2 Путем лишения воды или введения солевого раствора.

ходится спереди бугорка турецкого седла (переднее положение) и у оставшихся 10% перекрывает спинку турецкого седла сзади (заднее положение). Расстояние между перекрестом сверху и диафрагмой турецкого седла снизу варьирует и иногда может достигать I см. Что касается дефектов полей зрения, то чаще всего у больных с аденомами гипофиза появляется битемпоральная гемианопепя, а у 8% подобных больных наблюдаются полная потеря зрения в одном глазу и темпоральный дефект в другом. Иногда вместо гемианоиенн развиваются битемпоральные скотомы. Это особенно часто наблюдается при быстро растущих опухолях у больных с передним положением перекреста зрительных нервов (см. гл. 13). Поэтому тщательное исследование полей зрения должно включать не только лате51

ральныс моля. Среди больных с дефектами полей зрения примерно у 9% поражен один глаз: и чаще всего это верхнегемпоральный дефект. Иногда на одном глазу зрение нарушается по типу центральной скотомы, что имитирует внегипофизарную патологию. Когда аденомы гипофиза сопровождаются нарушением полей зрения, почти всегда увеличено турецкое седло. П а р а л и ч и г л а з о д в и г а т е л ь н ы х н е р в о в . Аденомы гипофиза могут распространяться в латеральных направлениях, прорастать кавернозные синусы и вызывать паралич глазодвигательных нервов. В таких случаях нарушений полей зрения обычно не бывает. Вовлечение в процесс 111 черепного нерва встречается чаще всего и может имитировать диабетическую нейропатию этого нерва, при которой реактивность зрачка, как правило, сохранена. Кроме того, при латеральном распространении аденом в процесс моiyr вовлекаться IV и V черепные нервы; появляются боли и онемение областей, иннервируемых V нервом; отмечаются симптомы сдавления или полного пережатия сонной артерии. Так же, как и большинство больных акромегалией, больные с крупными опухолями часто жалуются на головные боли, которые носят тупой и постоянный характер и могут усиливаться при кашле. Полагают, что они обусловлены растяжением диафрагмы турецкого седла и иррадиируют в различные области, включая темя, а также ретробульбарную, лобно-затылочную, лобно-теменную или затылочно-шейную области. Очень крупные опухоли гипофиза могут инвазировать гипоталамус и вызывать гиперфагию, нарушение терморетулянии, потерю сознания и прекращение поступления гормональных сигналов в гипоталамус. При гипофизарных аденомах обструктивная гидроцефалия, связанная с патологией 111 желудочка, встречается реже, чем при краннофарингиомах. Прорастание опухоли в височную долю может вызывать сложные частичные судорожные припадки; прорастание в заднюю ямку — сопровождаться нарушением стволовых функций, а прорастание в лобные доли — вызывать изменения психического состояния и признаки потери лобных функций. А п о п л е к с и я г и п о ф и з а . Острый геморрагический инфаркт гипофизарной аденомы служит причиной быстрого развития синдрома, включающего острую головную боль, тошноту, рвоту и помрачение сознания. Отмечаются также офтальмоплегия, нарушения зрения и реакций зрачка и менингеальные явления. Большинство этих симптомов обусловлено прямым давлением кровоизлияния в опухоль, а менингеальные явления связаны с попаданием крови в СМЖ. Синдром либо развивается за 24—48 ч, либо приводит к внезапной смерти. Апоплексия гипофиза чаще всего возникает у больных с известными соматотропными или кортикотропными аденомами, но может быть и первым клиническим проявлением опухоли гипофиза. К геморрагическому инфаркту предрасполагают антикоагуляционная и лучевая терапия. В редких случаях апоплексия гипофиза вызывает «аутогипофизэктомию» с исчезновением клинических симптомов акромегалии, болезни Кушинга или гиперпролактинсмии (своего рода «излечение»). Частым следствием является гипопитунтаризм; хотя в острой фазе синдрома при однократном определении уровня гормонов результаты могут быть нормальными, концентрация кортизола и половых стероидов снижается в ближайшие дни, а за несколько недель снижается и уровень тироксина. В редких случаях развивается несахарный диабет. Апоплексию гипофиза следует отличать от разрыва аневризмы; нередко в такой ситуации требуется ангиография. Больные с острой апоплексией гипофиза требуют наблюдения нейрохирурга. Иногда может возникнуть необходимость в неотложной декомпрессии гипофиза, которую производят, как правило, транесфеноидальным путем. Л е ч е н н е в о л ь н ы х с а д е н о м а м и г и п о ф и з а . Лечение больных с аденомами гипофиза должно быть направлено на необратимую ликвидацию гиперсскреции гормонов, не вызвав при этом гипопитуитаризма, и привести к уменьшению или полному исчезновению опухолевой массы, не создав дополнительной патологии и не увеличив смертность. Лечение по поводу микроаденом может соответствовать всем этим требованиям, тогда как в случае макроаденом лечение бывает менее удовлетворительным. При рассмотрении плана лечения крайне важно сопоставить опасность, связанную с собственно опухолью, с опасностью осложнений, к которым может привести лечение. Независимо от размеров опухоли лечение не должно приносить больше вреда, чем само заболевание. Потенциально смертельные болезни, такие как болезнь Кушинга или акромегалия, могут требовать более агрессивных методов лечения, чем, например, пролактиномы. М е д и к а м е н т о з н а я т е р а п и я . В настоящее время препаратом выбора при лечении больных с мнкропролактшюмами (если лечение вообще требуется) является аго52

нист дофамина бромкримтин. Это соединение снижает гиперпролактинемию практически у всех больных с микропролактиномами. Однако прекращение его приема сопровождается обычно восстановлением исходного уровня пролактина. Неясно, влияет ли лечение бромкринтином на успех последующей хирургической операции. Побочные эффекты бромкриптина — тошноту, раздражение желудка и постуральную гипотензию — можно свести к минимуму, если прием начать с низких доз препарата (1,25 мг) вместе с пищей; при этом больной должен находиться в постели. Другие побочные эффекты включают головную боль, утомляемость, спазмы в животе, отек слизистой оболочки носа и запор. Дозы бромкриптина постепенно увеличивают до всего 2,5 мг дважды в день. Бромкриптин эффективен также при более крупых пролактинсекретирующих макроаденомах. В таких случаях он снижает уровень пролактина почти у 90% больных, но не до нормального уровня. Примерно у 50% больных размеры опухоли сокращаются наполовину и более, а дефекты зрения могут исчезать полностью. Уменьшение размеров опухоли иногда сопровождается исчезновением симптомов гипопитуитаризма. В редких случаях уменьшение размеров гигантских аденом под действием бромкриптина вызывает внутричерепное кровоизлияние с разрушительными последствиями. К сожалению, после отмены бромкринтииа рост макроаденом обычно возобновляется. При шинировании беременности или в тех случаях, когда бромкриптин не устраняет эффектов, связанных с массой опухоли, часто возникает необходимость в других методах лечения (хирургическая операция или облучение). Бромкриптин можно использовать в качестве полезного дополнительного средства для лечения больных с акромегалией, особенно при наличии сопутствующей гиперпролактинемии. Концентрация ГР редко возвращается к норме, но симптомы болезни становятся менее выраженными, а размер опухоли уменьшается. О применении бромкриптина при акромегалии следует подумать, когда уровень ГР у больного, перенесшего хирургическую операцию, остается повышенным, а также в том случае, если больной ожидает результатов лучевой терапии. Бромкриптин неэффективен по отношению к нефункционирующим хромофобным аденомам: размер опухоли не уменьшается даже при использовании высоких доз-препарата. При лечении больных с крупными пролактиномами, нечувствительными к действию агонистов дофамина, можно применять тамоксифен. Имеются сообщения о ремиссии кортикотропных аденом у отдельных больных, получавших антагонист серотонина ципрогептадин. Х и р у р г и ч е с к о е л е ч е н и е . Транссфеноидалыюе хирургическое удаление микроаденом гипофиза — безопасный метод лечения, нормализующий секрецию гормонов. Это наблюдается уже в течение первых суток у 75% пациентов с болезнью Кушинга, обусловленной гипофизарной микроаденомой, акромегалией при концентрации ГР менее 40 нг/мл и микропролактиномами при концентрации пролактина в сыворотке менее 200 нг/мл. По данным разных клиник, начальная эффективность такой операции колеблется от 50 до 95%. К сожалению, после первоначального снижения уровня пролактина в последующие 3—5 лет гиперпролактинемпя восстанавливается примерно у 17%, а через 5—10 лет — почти у 50% больных. Частота рецидивов после операции по поводу акромегалии и болезни Кушинга определена менее четко. Смертность при транесфеноидальных операциях по поводу микроаденом гипофиза составляет 0,27%, а осложнения возникают примерно в 1,7% случаев (по результатам 2600 операций). Большинство осложнений характеризуется истечением спинномозговой жидкости через нос, параличом глазодвигательных нервов и потерей зрения. При крупных секретирующих опухолях операции на гипофизе менее эффективны. У больных с уровнем пролактина в сыворотке выше 200 нг/мл или уровнем ГР выше 40 нг/мл концентрация гормонов после операции нормализуется лишь в 30% случаев. Операция эффективна примерно у 60% пациентов с болезнью Кушинга, обусловленной кортикотропной макроаденомой. Частота рецидивов при таких макроаденомах после хирургической ремиссии неизвестна: в случае пролактинсекретирующих опухолей частота рецидивов гиперпролактинемии составляет 10—80%. Эффекты массы крупных опухолей также с трудом устраняются с помощью только оперативного лечения. В тех случаях, когда операция была единственным методом, симптомы болезни в течение 10-летнего периода возобновились у 85% больных. При сочетании операции с лучевой терапией частота рецидивов за 10 лет составила 15%. Смертность при операциях по поводу макроаденом составляет около 0,86%, а осложнения встречаются примерно в 6.3% случаев. Из них почти в 5% случаев наблюдается тран53

зиторный, а в 1% — постоянный несахарный диабет. К тяжелым осложнениям операции по поводу макроаденомы относятся также ринорея спинномозговой жидкости (3,3%), необратимая потеря зрения (1,5%), стойкий паралич глазодвигательных нервов (0,6%) и менингит (0,5%). Л у ч е в а я т е р а п и я . После проведения традиционной лучевой терапии рост опухоли прекращается у 70—100% больных, тогда как быстро нормализовать функцию гипофиза удается у гораздо меньшего их числа. Лечение проводится с применением ротационных методик и заключается в подведении к гипофизу 4500 сГр (4500 рад) за 4,5—5 нед. У 50% больных с акромегалией через 5 лет и у 70% через 10 лет уровни ГР становятся ниже 5 нг/мл. Обычное облучение в качестве монотерапии редко позволяет достичь успеха в лечении взрослых больных с кортикотропными аденомами. Отдаленные результаты облучения больных с пролактиномами в настоящее время изучаются. Осложнения традиционной лучевой терапии характеризуются гипопитуитаризмом. который развивается почти у 50% больных. Облучение тяжелыми нуклидами — протоновым пучком или альфа-частицами • эффективный метод лечения больных с секретирующими аденомами, но эффект этот наступает достаточно медленно. Опухоли с супраселлярным распространением или инвазией окружающих тканей подобным образом обычно не облучают. При облучении протоновым пучком на гарвардском циклотроне можно давать до 14 000 сГр (14 000 рад) без риска повредить окружающие структуры. Через 2 года у 28% больных с акромегалией уровень ГР был ниже 5 нг/мл, через 5 лет — у 56%, а через 10 лет — у 75%. Облучение протоновым пучком при болезни Кушинга через 2 года привело к устранению гиперкортизолемии у 55%, а через 5 лет — у 80% больных. Воздействие на организм протоновым пучком эффективно снижает уровень АКТГ и останавливает рост большинства кортикотропных аденом у больных с синдромом Нельсона, за исключением тех случаев, когда опухоли к началу лечения уже прорастают окружающие ткани. Отдаленных результатов лечения пролактином с помощью протонового пучка пока нет. Осложнения терапии тяжелыми частицами, включая гипопитуитаризм, встречаются не менее чем у 10% больных; точнык данных о развитии отдаленных осложнений нет. Примерно у 1,5% больных отмечались обратимые дефекты полей зрения и глазодвигательные нарушения. Основной недостаток этого вида лечения заключается в значительной отсроченное™ нормализации секреции гормонов. Для лечения микропролактином мы, как правило, применяем бромкриптин. Однако тем больным с микропролактиномгми, которые нуждаются в лечении, но не переносят агонистов дофамина, мы рекомендуем оперативное вмешательство. При этом относительно доброкачественном заболевании операция обычно не приводит к гипопитуитаризму. " У больных с акромегалией или болезнью Кушинга средством выбора мы считаем операцию, поскольку в большинстве случаев необходимо добиться достаточно быстрого прекращения гиперсекреции гормонов. Так как болезнь Кушинга и акромегалия потенциально смертельны, может потребоваться более обширная операция, приводящая к гппопитуитаризму. Многие больные с макропролактиномами принимают только бромкриптин; эта схема лечения заслуживаег внимания, и ее необходимо попытаться использовать. Трапссфеноидальную операцию и/или лучевую терапию при крупных пролактиномах мы рекомендуем в случаях планирования беременности, наличия постоянных структурных нарушений или сохранения симптомов гиперпролактинемии, несмотря на прием агонистов дофамина, а также при непереносимости дофаминергических средств. Больным с нефункционирующими аденомами гипофиза при наличии структурных изменений требуется транесфеноидальная операция, как правило, с последующей традиционной лучевой терапией. Альтернативным методом лечения больных акромегалией или болезнью Кушинга, у которых имеются противопоказа ния к операции или которые отказываются от ее проведения, является облучение тяжелыми частицами. Воздействие на организм тяжелыми частицами или традиционное облучение эффективны в том случае, если после транесфеноидальной операции сохраняется повышенный уровень ГР. Облучение тяжелыми частицами эффективно также при сохранении болезни Кушинга. Облучение протоновым пучком успешно применяется при лечении большинства больных с синдромом Нельсона и может иметь преимущества перед традиционным облучением при лечении больных с макропролактиномами и песскретирующими макроаденомами. Иногда, особенно при гигантских аденомах, требуется трансфронтальная операция. Гипопитуитаризм. Г и п о п и т у и т а р и з м о м называют недостаточность одного или более гипофизарных гормонов. Известно много причин гипопитуитаризма (табл. 321 -6). 54

Недостаточность гипофиз арных гормонов может быть врожденной и приобретенной. Часто встречается изолированная недостаточность ГР ИЛИ гопадо грогшнов. Нередко имеет место и временная недостаточность АКТГ как результат длительной глкжокортикоидной терапии, но постоянная изолированная недостаточность АКТГ или ТТГ встречается редко. Недостаточность любого гормона передней доли гипофиза может обусловливаться патологией как гипофиза, так и гипоталамуса. При наличии песахарного диабета первичный дефект почти всегда локализуется в гипоталамусе или в верхних отделах ножки гипофиза; часто при этом наблюдаются также легкая гиперпролактинемия и гипофункция передней доли гипофиза. Проявления гипошггуитаризма зависят оттого, недостаточность каких гормонов имеется в конкретном случае. Малорослость. обусловленная дефицитом ГР, — достаточно широко распространенный симптом у детей. Недостаточность ГР у взрослых лиц проявляется менее заметно — тонкими морщинками вокруг глаз и рта, а у больных сахарным диабетом — повышенной чувствительностью к инсулину. Недостаточность гонадотропинов характеризуется аменореей и бесплодием у женщин, признаками снижения уровня тестостерона, снижением либидо, уменьшением роста волос на подбородке и теле и сохранением детской линии оволосения головы -- у мужчин. Недостаточность ТТГ сопровождается гипотиреозом с утомляемостью, непереносимостью холода и одутловатостью кожи в отсутствие зоба. Недостаточность АКТГ приводит к дефициту кортизола, проявляющемуся слабостью, потерей аппетита, снижением массы тела; уменьшению пигментированности кожи и грудных сосков; нарушению реакции на стресс (что характеризуется лихорадкой. гнпотензией и гипонатриемией) и повышению смертности. В отличие от первичной недостаточности коры надпочечников (аддисонова болезнь) недостаточность АКТГ не сопровождается гиперпигментацией, гиперкалиемией или нарушением водно-солевого обмена. У больных с сочетанной недостаточностью АКТГ и гонадотропинов выпадают волосы под мышками и на лобке. У детей с комбинированной недостаточностью ГР и корч пзола часто развивается гипогликемия. Дефицит АВП вызывает несахарный диабет с полиурней » усиленной жаждой. В тех случаях, когда аденомы гипофиза обусловливают дисфункцию его передней доли, в первую очередь нарушается секреция ГР, а затем гонадотропинов, ТТГ и АКТГ. П р и ч и н ы. Патология передней доли гипофиза связана обычно с аденоматозным ростом (с инфарктом или без него), операцией на гипофизе, его облучением тяжелыми частицами или инфарктом в послеродовом периоде (синдром Шихена). Послеродовой инфаркт гипофиза возникает в связи с тем, что увеличенная во время беременности железа особенно предрасположена к ишемии; послеродовое кровотечение с системной гинотензией в таких условиях может служить причиной ишемического инфаркта гипофиза. Первым и наиболее частым клиническим признаком является неспособность к лактации, тогда как другие симптомы гипопитуитаризма могут оставаться скрытыми в течение месяцев и лет. Это состояние иногда диагностируют спустя годы после инфаркта гипофиза. Хотя клинические

Т а б л и ц а 321-6. Причиныпшопитуитаризма Изолированная недостаточность гормонов (врожденная или приобретенная) Опухоли (крупные аденомы гипофиза; апоплексия гипофиза; опухоли гипоталамуса, например краниофарингиомы, герминомы, хордомы, менингиомы. глиомы и др.) Воспалительные процессы [гранулемные заболевания, например саркоидоз, туберкулез, сифилис, гранулематозный гипофизит; гистиоцитоз X; лимфоцитарный гипофизит (аутоиммунный)] Сосудистые заболевания (послеродовой некроз Шихена; ? околородовой диабетический некроз; аневризма сонной артерии) Деструктивно-травматические процессы [хирургическая операция; отрыв ножки гипофиза; облучение (традиционное — гипоталамус; тяжелыми частичами — гипофиз)] Пороки развития (аплазия гипофиза; энцефалоцеле основания мозга) Ннфильтративные процессы (гемохроматоз; амилоидоз) «Идиопатнческие» случаи (? аутоиммунные процессы) 55

Рис. 321-8. Тест толерантности к инсулину. После внутривенного введения обычного инсулина (0,1 ЕД/кг массы тела) ожидается падение уровня сахара в крови и повышение концентрации ГР и кортизола в плазме. Этот тест позволяет оценить резервы как ГР, так и АКТГ у больных с заболеваниями гипофиза. (По К. J. Сам. Lancet. 1970, 1:933.)

30

60 Минуты

90

120

проявления несахарного диабета в таких случаях редки, часто наблюдается снижение реакции АВП на соответствующие стимулы. Больные сахарным диабетом также предрасположены к развитию гипопитуитаризма на поздних стадиях беременности. Другой причиной гипопитуитаризма является лимфоцитарный гипофизит — синдром, развивающийся обычно во время беременности или в послеродовом периоде. При этом синдроме КТ-сканирование часто позволяет обнаружить в гипофизе некую массу, которая при биопсии оказывается лимфоидным инфильтратом. Считают, что лимфоцитарный гипофизит представляет собой аутоиммунное разрушение гипофиза, которому часто сопутствуют другие аутоиммунные заболевания, такие как тиреоидитХашимото (аутоиммунный) и атрофия слизистой оболочки желудка (см. гл. 334). У некоторых из таких больных в крови обнаруживаются антитела к пролактотрофам. Хотя выявлено всего меньше 20 случаев лимфоцитарного гипофизита, антитела к пролактину присутствуют в сыворотке примерно 7% больных с други-

ми аутоиммунными заболеваниями. Неясно, как часто аутоиммунный гипофизит служит причиной «идиопатического» гипопитуитаризма у взрослых лиц. Повреждение гипоталамуса или ножки гипофиза может быть обусловлено многими причинами (см. табл. 321-6). Некоторые процессы в этой области, такие как саркоидоз, метастазы рака, герминомы, гистиоцитоз и краниофарингиомы, обычно вызывают не только гипофункцию передней доли гипофиза, но и несахарный диабет. Недостаточность гипофиза после обычного облучения мозга или гипофиза относят в основном на счет повреждения гипоталамуса. Д и а г н о с т и к а (см. табл. 321-5). При диагностике недостаточности ГР наиболее надежным стимулятором его секреции является инсулиновая гипогликемия, при которой уровень сахара в крови падает ниже 40 мг/дл (400 мг/л) (рис. 321-8). Если после эпизода гипогликемии, введения леводопы или аргинина концентрация ГР превышает 10 нг/мл. можно исключить наличие дефицита ГР. Определение базальных концентраций ГР или ИФР-1/СМ-С в сыворотке крови менее надежно, поскольку у здорового человека уровень ГР на протяжении большей части суток ниже предела чувствительности метода, а содержание ИФР- 1/СМ-С у больных с недостаточностью ГР перекрывается нормальными величинами. Недостаточность кортизола потенциально опасна для жизни. Базальный уровень кортизола может сохраняться, несмотря на выраженную патологию гипофиза; поэтому необходимо оценивать способность гипофиза увеличивать секрецию АКТГ в ответ на стресс. Для определения адекватности резервов АКТГ можно использовать тест толерантности к инсулину (инсулиновая проба) или метопироновый тест. В амбулаторных условиях тест толерантности к инсулину без какой-либо опасности можно проводить лицам молодого или среднего возраста, не страдающим заболеваниями сердца и без предрасположенности к судорожным припадкам (см. рис. 321-8 и табл. 321-5). Определяют реакцию как ГР, так и кортизола. При подозрении на гипопитуитаризм сле-

дует вводить меньшие дозы обычного инсулина (0,05—0,1 ЕД/кг массы тела). После воспроизведения гипогликемии достаточной степени максимум концентрации кортизола в плазме должен превышать 19 мкг/дл (190 мкг/л), хотя предлагаются и другие критерии. Поскольку у больных с пониженной базальной скоростью секреции кортизола метоиироновый тест может вызвать острую недостаточность надпочечников, его следует проводить в условиях клиники, когда базальная концентрация кортизола в сыворотке в 8 ч утра ниже 9 мкг/дл (90 мкг/л). Кроме того, введению метопирона у большинства больных должен предшествовать быстрый стимуляционный тест с АКТГ, позволяющий удостовериться в способности надпочечников реагировать на АКТГ. У больных с базальным уровнем кортизола в плазме в 8 ч утра 4—5 мкг/дл (40—50 мкг/л) метапироновый тест проводить нельзя. Нормальная реакция на введение метопирона (см. табл. 321-5) характеризуется возрастанием уровня 11-гндроксикортизола в плазме выше 10 мкг/дл, а содержания 17-гидроксистероидов в моче — не менее чем в 2 раза по отношению к базальному, обычно до величин, превышающих 22 мг за сутки. Уровень кортизола в плазме должен одновременно падать ниже 4 мкг/дл (40 мкг/л), чтобы быть уверенным в достаточности стимула для секреции АКТГ. Хотя реакции АКТГ на инсулиновую гипогликемию и метопирон недостаточно стандартизованы, нормальной считают пиковую концентрацию АКТГ выше 200 пг/мл. Быстрый стимуляционный тест с АКТГ может быть более безопасным и удобным для проверки сохранности функции гипофизарно-надпочечниковой системы, нежели инсулинотолерантный или метопироновый тесты. Поскольку реакция надпочечников на экзогенный АКТГ зависит от предшествующего действия эндогенного АКТГ, у больных с резким дефицитом АКТГ в действительности снижается реакция надпочечников и на экзогенный АКТГ. Однако быстрый стимуляционный тест с АКТГ у некоторых больных с нарушенной инсулиновой пробой может оставаться нормальным и поэтому не выявлять всех тех, кто подвержен риску развития недостаточности надпочечников при стрессе. Таким образом, если тесты на секреторные резервы АКТГ выявляют нарушение в гипофнзарно-наднодечниковой системе, то нормальная реакция на быстрый стимуляционный тест с АКТГ [уровень кортизола выше 19 мкг/дл (190 мкг/л)] не всегда позволяв! исключить такое нарушение. Гонадотропную функцию гипофиза оценить легче. У женщин с регулярными мене груациями секреция гонадотропинов заведомо нормальна, и определять эти гормоны излишне. Точно так же у мужчин с нормальным уровнем тестостерона в сыворотке крови и нормальным сперматогенезом не требуется определять содержание гонадотропинов. У женщин в постклимактерическом периоде уровень гонадотропинов повышен (эндогенный стимуляционный тест): «нормальный» их уровень в таких условиях свидетельствует о недостаточности гонадотропинов. Дефицит эстрогенов у женщин и тестостерона у мужчин без повышения содержания гонадотропинов и означает их недостаточность. Для диагностики центрального гипотиреоза прежде всего следует определить уровень Т4 и свободного Т4 в сыворотке крови (или поглощение Т3 смолой и индекс свободного Т4). Если эти показатели соответствуют средним нормальным, то и ТТГ-функция нормальна. Если же содержание Т4 и свободного Т, снижено, а уровень ТТГ в сыворотке не повышен, то имеет место центральный гипотиреоз. Диагноз легкого центрального гипотиреоза устанавливают у лиц с заболеванием гипофиза и уровнями Т 4 и свободного Т 4 . находящимися на нижней границе нормы. Прежде чем ставить диагноз изолированной недостаточности ТТГ у больных с биохимическими признаками центрального гипотиреоза в отсутствие симптомов недостаточности других гипофизарных гормонов, необходимо исключить синдром недостаточности тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ) (сниженный уровень Т 4 . повышенное поглощение Т3 смолой, низкий или на нижней границе нормы индекс свободного Т 4 , нормальный уровень ТТГ) и синдром «эутиреоидной патологии» (низкий уровень Т , низкий уровень свободного Т4 или индекс свободного Т 4 , нормальное содержание ТТГ) (см. гл. 324). Некоторые диагностические тесты для оценки гипофизарных резервов проводят с использованием гипоталамических рилизинг-гормонов. Хотя эти тесты не помогают оценить адекватность функции передней доли гипофиза, в ряде ситуаций они оказываются полезными. При дефиците ГР у детей реакция ГР на ГРГ позволяет выбрать метод лечения конкретного больного — с помощью ГРГ или ГР. Подобно этому, у больных с изолированной недостаточностью гонадотропинов реакция последних на Л ГРГ помогает спрогнозировать результаты лечения аналогами Л ГРГ. Тест с КРГ может быть полезным при дифференциальной диагностике синдрома Кушинга, но не позволяет выяснить, будет ли гипофизарно-надпочечниковая система должным образом реагировать на стресс. Стиму57

ляционный тест с ТЕ'Г у некоторых больных способствует подтверждению диагноза гипертиреоза или акромегалии, а также информативен в тех случаях, когда нужно документировать недостаточность пролактина, чтобы подтвердить диагноз более генерализованной недостаточности гормонов передней доли гипофиза (например, при легком центральном гипотиреозе). Тест с ТРГ не требуется для диагностики центрального гипотиреоза и недостаточно надежен для разграничения гипофизарного и гипоталамического гипотиреоза. Л е ч е н и е . Больным с пангипопитуитаризмом можно вводить недостающие гормоны, но наиболее важна заместительная терапия кортизолом. Исходя из соображений удобства и цены, мы предпочитаем преднизон, но многие врачи применяют кортизона ацетат. Преднизон (5—7,5 мг) или кортизона ацетат (20—37,5 мг) можно назначать одним больным в виде одноразовой утренней дозы, тогда как другие требуют дробных доз (две трети в 8 ч утра и одна треть в 3 ч утра). Больные гипопитуитаризмом нуждаются в меньших суточных дозах глюкокортикоидов, чем больные с аддисоновой болезнью, и не требую! заместительной терапии минералокортикоидами. В стрессовых ситуациях или в периоды подготовки таких больных к хирургическим операциям на гипофизе или других органах дозы глюкокортикоидов нужно увеличивать (например, при крупных операциях вводить гидрокортизона гемисукцинат в дозе 75 мг внутримышечно или внутривенно каждые 6 ч или мегилпреднизолона натрия сукцинат в дозе 15 мг внутримышечно или внутривенно каждые 6 ч). У больных с центральным гипотиреозом наиболее эффективен левотироксин (0,1 —0,2 мг в сутки). Поскольку тироксин ускоряет распад кортизола и может вызвать адреналовый криз у больных с ограниченными резервами гипофиза, при пангипопитуитаризме лечению левотироксином всегда должна предшествовать заместительная терапия глюкркортикоидами. Женщин с гипогонадизмом лечат эстрогенами в сочетании с прогестагенами, мужчин — инъекциями эфиров тестостерона. Для обеспечения фертилыюсти больным с заболеваниями гипофиза нужно инъецировать гонадотропины, а больным с патологией гипоталамуса могут помочь Л ГРГ и его аналоги. Дефицит ГР у взрослых не поддается коррекции: у детей обычно требуется введение ГР, но в случаях патологии гипоталамуса эффективными могут быть инъекции ГРГ. При несахарном диабете больным вводят десмопрессин через нос (обычно 0,05— 0,1 мл дважды в сутки) (см. гл. 323). Рентгенологии гипофиза. Контуры турецкого седла видны на обычных рентгенограммах черепа в задпепередней и боковой проекциях (рис. 321-9). На таких снимках можно выявить увеличение, эрозии и кальцификацпи в области турецкого седла. Чтобы получить более детальное представление о внутригипоф]парных и супраселлярных повреждениях, необходимо использовать КТ-сканирование и магнитную резонансографню (МРГ). В тех случаях, когда в качестве причины увеличения турецкого седла подозревают аневризму или сосудистую аномалию, выполняют ангиографию. Последняя иногда необходима и у больных с крупными опухолями гипофиза или гипоталамуса. Для получения изображения супраселлярной области вместо пневмоэнцсфалографии все чаще используют цпстернографию с метрпзамндом, т. е. КТ-сканированис производят после интратекольной инъекции водорастворимого красителя метризамида. Томография турецкого седла не рекомендуется, так как она очень часто даст ложноположительные и ложиоотрицательные результаты, кроме того, хрусталики глаз подвергаются чрезмерной лучевой нагрузке. В конце концов современные методы исследования гипофиза могут быть вытеснены МРГ (рис. 321-10). У больных с микроаденомами гипофиза объем турецкого седла (233—1092 мм 3 , в среднем 594 мм3) не меняется. При обычной рентгенографии мнкроаденомы можно заподозрить на основании очаговых эрозии или пузырьков на дне турецкого седла, но иногда подобная картина наблюдается и у здоровых лиц. Более крупные микроаденомы могут обусловливать «наклон» дна турецкого седла, видимый во фронтальной проекции, и «двойное дно» — в сагиттальной (рис. 321 -11). Поскольку при большинстве микроаленом объем турецкого седла не изменяется и отсутствуют специфические рентгенологические признаки, выявлять подобные опухоли необходимо при помощи КТ-сканировання с высоким разрешением (рис. 321-12). При КТсканированни видно, что нормальный гипофиз имеет высоту 3—7 мм. Его верхний край плоский или вогнутый. Ножка гипофиза располагается по средней линии, и ее диаметр в аксиальной проекции составляет 4 мм. При внутривенном введении контрастного вещества нормальный гипофиз у 60% здоровых лип выглядит гомогенным, а у 40% — гетерогенным образованием. Почти у 20% здоровых лиц при КТ-сканировании с контрастным веществом в гипофизе видны отдельные участки пониженной плотности. При анализировании случайной выборки аутопсийного материала обнаруживают небольшие аномалии гипофиза (например, микроаденомы, кисты, метастазы рака, инфаркты) почти у 24% лиц, 58

Рис. 321 -9. Рентгенограмма турецкого седла (вид сбоку). Рис. 321-10. Магниторезонансограммы (МРГ) больного с крупной аденомой гипофиза (показана стрелкой) в аксиальной (а), сагиттальной (б) и корональной (в) проекциях. (По G. Gerard etal. Hosp. Pract., 1984, 19:151.)

Рис. 321-11. Боковая КТ-сканограмма турецкого седла (в сагиттальной проекции). Видно «двойное дно» из-за смещения его книзу под действием аденомы гипофиза. Верхней стрелкой показано нормальное дно; нижней стрелкой—дно, смещенное опухолью.

59

Рис. 321-12. КТ-сканограмма турецкого седла (в сагиттальной проекции) у больного с небольшой микропролактиномой (показана стрелкой.) Опухоль обладает пониженной плотностью, видна незначительная эрозия дна турецкого седла. Опухоль показана стрелками.

Рис. 312-13. КТ-сканограмма (в корональной проекции) у женщины в возрасте 30 лет. Видна макропролактинома диаметром 1,3 см. Можно отметить пониженную плотность опухоли (стрелка). Ножка гипофиза смещена влево; дно турецкого седла также наклонено влево. но неизвестно, проявляются ли такие аномалии очаговыми изменениями при КТ-сканировании. Микроаденомы лучше всего выявляются па прямых поперечных срезах, получаемых через 1 мм после быстрого введения контрастного вещества. Плотность нормального гипофиза повышена, но все же она меньше, чем плотность кавернозного синуса. Микроаденомы, особенно микропролактиномы, при исследовании этим методом выглядят обычно еще менее плотными (см. рис. 321 -12). Особенно трудно увидеть мелкие кортикотропные аденомы. Более крупные микроаденомы могут обусловливать выпуклость диафрагмы турецкого седла вверх и контралатеральное смещение ножки гипофиза (рис. 321-13). Если выявлено выраженное увеличение интраселлярного пространства, то для исключения аневризмы или трансселярного межкаротидного анастомоза необходимо провести ангиографию. Макроаденомы гипофиза, как правило, вызывают увеличение турецкого седла с эро60

зией костей или без нее, что видно на обычных рентгенограммах. Однако наличия расширенного турецкого седла недостаточно для установления диагноза аденомы гипофиза (см. - ниже). В качестве дополнительных признаков на плоских рентгенограммах черепа у больных акромегалией обнаруживают прогнатизм, увеличение параназальных пазух, гиперостоз наружного затылочного бугра, повышение плотности центральной кости турецкого седла и увеличение его площади с заострением бугорка. ГР-секретирующие аденомы могут подвергаться кальцификации и регрессировать, оставляя после себя гигюфизарный камень. Более крупные кортикотропные аденомы приводят к опущению дна турецкого седла. При КТ-сканировании у больных с макроадсномами в турецком седле обнаруживают массу, которая после введения контрастного вещества обычно приобретает большие размеры (см. рис. 321-5). Почти у 20% больных внутри этой увеличенной массы выявляют область с пониженной плотностью, что указывает на кистозную дегенерацию аденомы. Еще у 20% больных с макроаденомами турецкое седло частично пустое, причем плотность внутри него соответствует плотности СМЖ (см. ниже). Более крупные инвазивные опухоли могут распространяться в кавернозный синус, пазуху основной кости или в любую черепную ямку. Гиперплазия гипофиза (например, гиперплазия тиреотрофов при первичном гипотиреозе) при КТ-сканировании дает картину увеличенного заполненного турецкого седла, размеры которого после введения контрастного вещества не возрастают. Апоплексию гипофиза вызывает внезапное увеличение размеров макроаденом вследствие кровоизлияния или инфаркта. На плоскостных снимках почти всегда видно увеличение турецкого седла. В случае кровоизлияния при КТ-сканировании в острой фазе в аденоме обнаруживают область высокой плотности, а после рассасывания гематомы — низкой плотности с краевым увеличением или без него после введения контраста. При инфаркте видны области низкой плотности также с увеличением или без него после введения контраста. Выявление на плоскостных рентгенограмм;) ч черепа на основании узелковой или криволинейной кальцификации в супраселлярной области позволяет заподозрить краниофарингиому (рис. 321-14). Подобную кальцификацию обнаруживают у 80—90% больных детей,.но менее чем у 50% взрослых больных. Хотя турецкое седло может быть увеличено и растянуто, кортикальная кость обычно сохраняется. При внутриселлярных краниофарингиомах спинка турецкого седла часто смещена назад. При КТ-сканировании почти у всех больных детей и у 80% взрослых больных отчетливо видны кистозные участки с кольцом узелковой кальцификации. Некистозные области после введения контрастного вещества так или иначе увеличиваются; у детей это особенно заметно. Большинство менингиом области турецкого седла вызываю г изменения, видимые на обычных рентгенограммах черепа. Это кальцификация опухоли и гиперостоз пластинки

Рис. 321-14. Боковая рентгенограмма черепа (в боковой проекции)у больного с краниофарингиомой. Можно видеть плотную кальцификацию в облнети, расположенной нал турецким седлом (стрелки).

61

основной кости и борозды зрительного перекреста. Менингиомы могут также вызывать увеличение турецкого седла и тем самым имитировать картину аденом гипофиза. На КТсканограммах менингиомы иногда имеют вид аневризм в силу гомогенного увеличения их плотности после введения контрастного вещества. Для исключения аневризмы и визуализации питающих сосудов может потребоваться ангиография. Аневризмы в области турецкого седла содержат концентрические кальцификаты, видимые на плоскостных рентгеновских снимках черепа почти у 30% больных. Аневризмы могут вызывать увеличение турецкого седла, обычно с латеральным опущением и эрозией его дна; поэтому в боковых проекциях видно «двойное дно». На КТ-сканограммах выявляют повышенную плотность аневризмы с гомогенным увеличением после введения контрастного вещества. Большинство больных с очень плотными образованиями, увеличивающими турецкое седло, требуют обследования с помощью методики количественного вычитания или обычной ангиографии. При тромбировании аневризмы картина на КТ может меняться: размеры новых тромбов не увеличиваются после введения контрастного вещества, тогда как старые увеличиваются подобно аденомам. Полный тромбоз аневризмы иногда невозможно рентгенологически отличить от аденомы гипофиза. К видимым при КТ-сканировании увеличивающимся после введения контрастного вещества массам в супраселлярной области относятся глиомы перекреста зрительных нервов или гипоталамуса, метастазы в гипоталамус или ножку гипофиза, герминомы, саркоидные гранулемы, гистиоцитоз, аневризмы и краниофарингиомы. К массам, не увеличивающимся после введения контрастного вещества, относятся дермоидные и эпидермоидные опухоли и кисты арахноидального пространства. Увеличенное турецкое седло—синдром «пустого» турецкого седла. Увеличение турецкого седла могут вызывать аденомы гипофиза, гиноталамические массы и кисты, аневризмы, первичные гипотиреоз или гипогонадизм и повышение внутричерепного давления. Этот феномен встречается также у больных с синдромом первично «пустого» турецкого седла (рис. 321-15). В последнем случае турецкое седло обычно расширено симметрично без признаков костной эрозии. Супраселлярное субарахноидальное пространство выпячивается в виде грыжи через отверстия в диафрагме турецкого седла (см. рис. 321 -15) так, что оно заполняется СМЖ, содержащейся в мешке из паутинной оболочки. Считается, что для этого необходимо нарушение целостности диафрагмы турецкогоеедла. Неясно, требуется ли транзиторное или постоянное повышение давления СМЖ для увеличения турецкого седла у таких больных, но уже при наличии этой патологии давление СМЖ, как правило, нормально. Гипофиз уплощен и сдвинут к одной из сторон, но функция его обычно не страдает. Подтвердить заполнение турецкого седла СМЖ можно результатами цистернографии с метризамидом, КТ-сканирования с высоким разрешением или МРГ. Первично «пустое» турецкое седло важно отличать от увеличенного частично «пусто-

Пустое турецкое седло

Норма Мягкая мозговая оболочка—J Арахноидальное пространство Твердая мозговая. оболочка

Базилярные цистерны /<СМЖ) Арахиоидальное^пространство Передняя доля гипофиза

Рис. 321-15. Изменения, видимые у больных с синдромом «пустого» турецкого седла. Слева показаны нормальные анатомические взаимоотношения. При синдроме «пустого» турецкого седла (справа) его расширение обусловлено выпячиванием арахноидального пространства через дефект диафрагмы седла. (По Jorden et al.) 62

го» седла вследствие дегенерации аденомы гипофиза. В первом случае объем гипофиза обычно в пределах нормы, а в последнем, как правило, увеличен. Подавляющее большинство больных с синдромом первично «пустого» турецкого седла — это тучные многорожавшие женщины, страдающие головными болями; примерно у 30%таких женщин имеется гипертензия. Интересно, что частые роды, ожирение и гипсртензия сопровождаются повышением давлениям СМЖ. Среди имеющихся описаний случаев нельзя исключить некоторую направленность отбора, так как рентгенографию черепа производят при головных болях, а на этих рентгенограммах видят увеличенное турецкое седло. Симптомы со стороны эндокринной системы наблюдаются редко. Иногда имеет место гиперпролактинемия, возможно, вследствие пережатия ножки гипофиза или сопутствующих микропролактином. У таких больных из-за ожирения часто изменен секреторный резерв ГР. Примерно в 10% случаев наблюдалось спонтанное истечение СМЖ через нос и в 10% — псевдотумор головного мозга. Ринорея СМЖ нередко требует хирургической коррекции. Описаны отдельные случаи дефектов полей зрения; считают, что это связано с выпадением перекреста зрительных нервов в турецкое седло. Если диагноз синдрома «пустого» турецкого седла установлен с помощью КТ-сканирования, цистернографии с метризамидом или МРГ, то дальнейшие диагностические исследования излишни, и единственно, что требуется, — это успокоить больного.

Список литературы Общие вопросы Besser G. M. The hypothalamus and pituitary. — Clin. Endocrinol. Metab., 1977,6:1. Black P. M. cL. et al. Secretary Tumors of the Pituitary Gland. New York, Raven Press, 1984. Burrow G. N. et al. Microadenomas of the pituitary and abnormal sellar tomograms in an unselected autopsy series. — N. Engl. J. Med., 1981, 304:156. Daniel P. A/., Prichard M. M. L. The human hypothalamus and pituitary stalk after hypophysectomy or pituitary stalk section. — Brain, 1972, 59:813. Imura H. (ed.) The Pituitary Gland. New York, Raven Press, 1985. Krieger D. Т., Martin J. B. Brain peptides. — N. Engl. J. Med., 1981, 304:876. Martin J. В., Rcichlin S. Clinical Neuroendocrinology, 2ded. Philadelphia, F. A. Davis, 1987. Post K. D. ct al. (eds.) The Pituitary Adenoma. New York, Plenum Medical Book Company, 1980. Scanlon M. E. Neuroendocrinology. — Clin. Endocrinol. Metab., 1983, 12:467. Vance M. L. et al. Bromocriptime. — Ann. Intern. Med., 1984, 100:78. Про л актин Carter J. N. et al. Prolactin screting tumors and hypogonadism in 22 men. — N. Engl. J. Med., 1978,299:847. Ferrari С et al. Functional characterization of hypothalamic hyperprolactinemia. — J. Clin. Endocrinol. Metab., 1982, 55:897. Grossman A. et al. Treatment of prolactinomas with megalovoltage radiotherapy. — Br. Med. J., 1984,288:1105. Kleinberg D. S. et al. Galactorrhea: 235 cases including 48 with pituitary tumor. — N. Engl. J. Med., 1977, 296:589. Kleinberg D. L. et al. Pergolide for the treatment of pituitary tumors screting prolactin or growth hormone. — N. Engl. J. Med., 1983., 309:704. Klibanski A. et al. Decreased bone density in hyperprolactinemic women. — N. Engl. J. Med., 1980,303:1511. Molitch M. E. Hyperprolactinemia. — Med. Grand. Rounds, 1982, 1:307. Molitch M. E. Pregnancy and the hyperprolactinemic woman. — N. Engl. J. Med., 1985,321:1364. Molitch M. E. et al. Bromocriptine as primary therapy for prolactine secreting macroadenomas: Results of a prospective multicenter study. —J.Clin. Endocrinol. Metab., 1985, 60:698. Moriondo P. ct al. Bromocriptine treatment of microprolactinomas: Evidence of stable prolactin decrease after drug withdrawal. — J . Clin. Endocrinol. Metab., 1985,60:764. 63

Schlecte J. et al. Prolactin-sccreting pituitary tumors in ammenon-heic women: A comprehensive study.— Endocr. Rev., 1980, 1:294. Гормон роста Asa S. L. et al. A case for hypothalamic acroinegaly: A clinicopathological study of six patients with hypothalamic gangliocytomas producing growth hormone-releasing factor. — J. Clin. Endocrinol. Metab., 1984, 58:796. Clemmuns D. R. et al. Evaluation of acromegaly by radioimmunoassay of somatomedin-C. — N. Engl. J. Med., 1979,301:1138. Eastman R. С et al. Conventional supervoltage irradiation is an effective treatment for acromegaly. — J.Cllin. Endocrinol. Metab., 1979, 48:931. Eddy R. L etal. Human growth hormone release: Comparison of provocative test procedures. — Am. J. Med., 1974,56:179. Celato M. С et al. Effects of a growth hormone releasing factor in man. — J. Clin. Endocrinol. Metab., 1983, 57:674. Celato M. С et al. Effects of growth hormone-releasing factor on growth hormone secretion in acromegaly. — J. Clin. Endocrinol. Metab., 1985, 60:251. Grossman A. et al. Growth hormone releasing factor: Comparison of two analogues and demonstration of hypothalamic defect in growth hormone release after radiotherapy. — Br. Med.J., 1984,288:1785. Jadresic A. Recent developments in acromegaly. A review. — J . R. Soc. Med., 1983,76:947. Lawrence J. II. et al. Successful treatment of acromegaly. Metabolic and clinical studies in 145 patients. —J.Clin. Endocrinol. Metab., 1970,31:180. Martin J. B. Neural regulation of growth hormone secretion. — N. Engl. J. Med., 1973, 288:1384. Melmed S. etal. Pathophysiology of acromegaly.— Endocr. Rev., 1983,4:271. Maimed S. et al. Acromegaly due to secretion of growth hormone by an ectopic pancreatic isletcell tumor. — N. Engl. J. Med., 1985, 312:9. Moses A. С et al. Bromocriptine therapy in acromegaly. Use in patients resistant to conventional therapy and effect on scrum levels of somatomedin C. — J . Clin. Endocrinol. Metab., 1981, 53:752. Phillips L. S., Vasibpoubu-Sellin R. Somatomedins. — N. Engl. J. Med., 1980,302:371. Rekhlin S. Acromegaly. — Med. Grand Rounds, 1982, 1:9. Reichlin S. Somatostatin. — N. Engl. J. Med., 1983, 309:1495. Rudnuin D. et al. Children with normal-variant-short stature: Treatment with human growth hormone for six months. - N. Engl. J. Med., 1981, 305:123. Thorner M. O. et al. Somatotroph hyperplasia: Successful treatment of acromegaly by removal of a pancreatic islet tumour secreting a growth hormone releasing factor. — J. Clin. Invest., 1982, 70:965. Thorner M. O. et al. Extrahypothalamic growth-hormone releasing factor (GRF) secretion is a rare cause of acromegaly. Plasma C R F levels in 177 acromegalic patients. ••— J. Clin. Endocrinol. Metab., 1984, 59:846. Wright A. D. ct al. Mortality in acromegaly. — Q. J. Med., 1970, 39:1. TSH Beck-Peccoz P. et al. Decreased receptor binding of biologically inactive thyrotropin in central hypothyroidisin. Effect of treatment with thyrotropin-releasing hormone. — N. Engl. J. Med., 1985,312:1085. Bigos S. T. et al. Spectrum of pituitary alterations with mild and severe thyroid impairment. ••- J. Clin. Endocrinol. Metab., 1978,46:317. Гонадотропины Cutler G. В., Jr. Therapeutic applications of luteinizing-honnone-releasing hormone and its analogs. — A n n . Intern. Med., 1985, 102:643. 64

Snyder P J. et al. Secretion of uncombined subunits of luteinizing hormone by gonadotroph cell adenomas. — J. Clin. Endocrinol. Metab., 1984,59:1169. ЛКТГ Borst G. С et al. Discordant cortisol response to exogenous ACTH ahd insulin-induced hypoglycemia in patients with pituitary disease. — N. Engl. J. Med., 1982,306:1462. Chrousos G. P. et al. The corticotropin-releasing factor stimulation test. An aid in the evaluation of patients with Cushing"s syndrome. — N . Engl. J. Med., 1984. 310:622. Streeten D, II. P. et al. Normal and abnormal function of the hypothalamic-pituitary-adrenal system in man. — Endocr. Rev., 1984, 5:371. Эилорфины Morley J. E. The endocrinology of the opiates and opioid peptides. — Metabolism, 1981, 30:195. а-Субъедшшцы Klibanski A. et al. Pure alpha subunit-secretingpituitary tumors. — J. Neurosurg., 1983,59:385. Гипоталамус Bray G. A., Gallagher T. F. J. Manifestations of hypothalamic obesity in man: A comprehensive investigation of eight patients and a review of the literature. — Medicine, 1974, 54:301. Dinarello С A. Interleukin-1 and the pathogenesis of the acute phase response. — N. Engl. J. Med., 1984, 54:301. Dinarello С A., WolffS. M. Molecular basis of fever in humans. — Am. J. Med., 1982,72, 799. Plum F., Van Uiterl R. Nonendocrine diseases and disorders of the hypothalamus. — In: The Hypothalamus/Eds. S. Reichlin et al. New York, Raven Press, 1978, pp. 415—473. Краниофарингиомы Banna M. Craniopharyngiomas in adults.—Surg. Neurol., 1973, 1:202. Banna M. Craniopharyngioma: Based on 160 cases. — Br. J. Radiol., 1976,49:206. Гипопитуитаризм Asa S. L. et al. Lymphosytic hypophysitis of pregnancy resulting in hypopituitarism: A distinct clinicopathologic entity. — Ann. Intern. Med., 1981,95:166. Bottiazzo G. F. et al. Autoantibodics to prolactin secreting cells of human pituitary. — Lancet, 1975,2:97. VeldhuisJ. D., Hammond J. M. Endocrine function after spontaneous infarction of the human pituitary: Report, review, and reappraisal. — Endocr. Rev., 1980,1:100. Радиология Bruneton J. N. et al. Normal variants of the sella turcica. — Radiology, 1979, 131:99. Heminghy S. et al. Computted tomographic study of hormone-secreting microadenomas. — Radiology, 1983,146:65. Jordan R. M. et al. The primary empty sella syndrome. Analysis of the clinical characteristics, radiographic features, pituitary function, and cerebrospinal fluid adenohypophysial hormone concentrations. — Am. J. Med., 1977,62:569. Kendall B. Current approaches to hypothalamic-pituitary radiology. — Clin. Endocrinol. Metab., 1983, 12:535. Wolpert S. M. The radiology of pituitary adenomas. — Semin. Roentgenol., 1984, 19:53.

3-.340

65

Г Л А В А

322

НАРУШЕНИЯ РОСТА Раймонд Л. Хинтц (Raymond L. Hintz) Нормальный рост. У детей рост быстро меняется в относительно короткий срок, и врач должен знать нормальные стандарты роста и развития ребенка в зависимости от его возраста. Характер этих динамических изменении может служить объективным показателем общего состояния здоровья: небольшие изменения в этом состоянии могут проявляться прежде всего отклонением от нормальной скорости роста; и наоборот, быстро растущий ребенок редко страдает каким-либо серьезным системным заболеванием. Таким образом, рост и его скорость несут важную информацию. Многочисленные исследования свидетельствуют о существовании различий в росте между разными этническими группами. Однако здоровые, хорошо питающиеся дети растут в общем одинаково. Одна из интересных закономерностей заключается в том, что ребенок, родившийся с ростом около 50 см, за первый год жизни вырастает примерно на 25 см, за второй год—на 12,5 см, а затем до пубертатного периода его рост увеличивается на 6,2 см в год. Этой формулой можно пользоваться для вычисления среднего нормального роста примерно до 10-летнего возраста. Более точное представление о среднем росте и нормальных границах его отклонений от средней величины дают различные номограммы (рис. 322-1 и 322-2). Регуляция роста. Рост предполагает увеличение как общего числа клеток в организме, так и синтеза макромолекул отдельными клетками. Относительная значимость этих процессов различна для разных органов и зависит от возраста. Регуляция и интеграция процессов роста в разных тканях также неодинаковы и зависят от стадии развития. Знание механизмов регуляции роста важно для понимания причин изменения его характера, а также старения и онкогенеза. П р е н а т а л ь н ы й рост. Развитие в пренатальном периоде иллюстрирует крайнюю сложность процессов интеграции и регуляции роста. За это время одна клетка превращается в сложный организм из миллиардов клеток, функционирующих как слаженный оркестр. Поразительна скорость роста в этот период; наиболее быстрый рост происходит во 11 триместре беременности. Механизмы регуляции пренатального роста могут отличаться от таковых в постнатальыый период. В пренатальном периоде гормон роста и тиреоидные гормоны оказывают на рост незначительное влияние. Скорость пренатального роста зависит от кровотока в матке и других материнских факторов и не зависит от факторов, определяющих окончательный рост человека. Корреляция между ростом при рождении и окончательным ростом слаба (г=0,3); корреляция между ростом 2-летнего ребенка и окончательным ростом гораздо выше (г=0,7). Это свидетельствует о том, что факторы, определяющие рост взрослого человека, начинают действовать на ранних этапах постнатальной жизни. Г е н е т и ч е с к и е ф а к т о р ы . Рост — это полигенный признак (см. гл. 57). Поэтому не существует простых методов предсказания окончательного роста у каждого конкретного ребенка на основании учета генетических факторов. В среднем, однако, между ростом родителей и будущим ростом их детей имеется корреляция. П и т а н и е . Следующий важный фактор, влияющий на окончательный рост, — питание. Тяжелое недоедание, например, у детей с маразмом или квашиоркором (см. гл. 72) сильно сказывается на росте. Недостаточность отдельных витаминов и минеральных веществ (например, витамина D) также может быть причиной резких нарушений роста. В некоторых случаях даже субклиническая недостаточность определенных пищевых веществ может вызывать задержку роста. Тенденция к увеличению окончательного роста в ряде стран, проявившаяся в последнее столетие, может быть связана с улучшением питания, особенно с увеличением потребления белка в период роста. Г о р м о н ы . Г о р м о н р о с т а . Гормон роста (ГР, или соматотропин) играет центральную роль в модуляции роста детей от рождения до завершения половой зрелости. При полном отсутствии ГР скорость роста вдвое или даже втрое ниже нормальной. ГР играет также важную роль в регуляции анаболических процессов в организме на протяжении всей жизни. ГР принадлежит к семейству гормонов, куда входят также гипофизарный пролактин и плацентарный лактоген человека (ПЛ Ч) (см. гл. 321). Наиболее частой формой ГР в гипофизе и крови является гормон с мол. массой 22 000 («22 К»), состоящий из 191 аминокисло66

Рост

Возраст Cf взрослые^

Дюймы

Г

Стандартное отклонен т роста ~3

200 См

75- г 190 14

~(

^^взрослыв 9

нво

-2

j-170

13А. г"13 12

70-

-

65-

\ 11 1i\ 10

55- Ё-140

-0

50-

7-\

45-

в-Д 5

40

\ 4

ИЗО

-

[И 20

--1

И10

-

иоо

-2 -

35- -90

\ 3

-1 -

\

9-4 8Д

И60

60- ^150

\

2А

30-

-3

1-80

Рис. 322-1. Номограмма роста мальчиков и девочек.

Скорость роста Дюймы/год

5-

См/год

Стандартное отклонение скорости роста

1-12 -2

4- 1 Возраст

-1 -0

—1

-2 L

Рис. 322-2. Номограмма скорости роста мальчиков и девочек. 3*

-3

Сомпоствтии

Рис. 322-3. Регуляция секреции гормона роста механизмами обратной связи. О б о з н а ч е н и я : ГР—гормон роста. ГРГ—рилизинг-гормон гормона роста, СМ — соматомедин.

ты; выделен из гипофиза в очищенном виде. На втором месте стоит форма с мол. массой 20 000 («20 К»). Этот вариант молекулы кодируется той же последовательностью генома, что и гормон роста 22 К., но сегмент экзона (экспрессируемая часть гена) в гене гормона роста не транскрибируется, что приводит к синтезу более короткого ГР. Выполняет ли гормон этого типа какие-либо важные метаболические функции, пока неясно. По-видимому, форма 20 К обладает такой же стимулирующей рост активностью, что и форма 22 К, но в меньшей степени влияет на углеводный обмен. Секреция ГР находится под двойным гипоталамическим контролем — положительным и отрицательным (см. гл. 321). Соматотропин-рилизингингибирующий фактор (соматостатин, СРИФ) — пептид, состоящий из 14 аминокислот, — широко распространен и вне гипоталамуса; он является мощным ингибитором секреции илругих гормонов, в том числе инсулина, глюкагона и гастрина. Биологическая активность ГР-рилизинг-гормона (ГРГ, соматокринин) сосредоточена в первых 29 из 44 аминокислотных остатках пептида, причем N-концевой аминокислоте принадлежит в этом отношении важнейшая роль. У больных с идиопатической недостаточностью ГР может иметь место дефицит ГР, а не нарушение способности гипофиза вырабатывать ГР. Действительно, более 50% больных с недостаточностью ГР реагируют на длительное импульсное введение ГРГ увеличением уровня ГР в плазме крови и ускорением роста. На секрецию соматостатина и ГРГ и, следовательно, на секрецию ГР, влияет множество факторов (рис. 322-3). Высшие центры центральной нервной системы обладают синаптической связью с клетками гипоталамуса, секретирующими соматостатин и ГРГ, и оказывают на эти клетки как положительное, так и отрицательное влияние. Кроме того, на секрецию или эффект ГРГ и соматостатина влияет сам ГР и находящиеся под его контролем соматомединовые пептиды. ГР секретируется эпизодически и имеет относительно короткий (10— 15 мин) период полужизни в плазме. В период бодрствования секретируются лишь'небольшие количества ГР; секреция основного количества гормона приходится на период сна, особенно на его III—IV стадию. С о м а т о м е д и н ы. Хотя ГР может оказывать и непосредственное влияние на рост, большинство его стимулирующих эффектов опосредовано другими пептидами — соматомединами (СМ) или инсулиноподобными факторами роста (ИФР). Два ИФР, присутствующие в плазме крови человека, — ИФР-I и ИФР-Н, обнаруживают почти 50% гомологию со структурой инсулина человека и 70% гомологию друг с другом. Соматомедин С (СМ-С) и ИФР-I структурно и функционально неразличимы. Пептиды группы ИФР/СМ прочно связаны со специфическими белками плазмы, и период их полужизни измеряется не в минутах, а в часах. Уровень ИФР-1/СМ-С зависит от секреции ГР и, следовательно, повышен при акромегалии и снижен при гипопитуитаризме. Кроме того, его уровень в норме зависит и от возраста; достаточно низкий в раннем детстве, он достигает максимума в отрочестве и снижается после 50 лет. Содержание ИФР-П в плазме также зависит от присутствия минимальных количеств ГР, но возрастание последнего до патологического уровня не сопровождается дальнейшим повышением содержания ИФР-П. Таким образом, уровни ИФР-П низки при гипопитуитаризме, но не превышают нормы при акромегалии. Начиная с годовалого и до 8-летнего возраста содержание ИФР-Н в плазме остается постоянным. Т и р е о и д н ы е г о р м о н ы . В отличие от изменений роста, наблюдаемых при не-

68

достаточности ГР, полное отсутствие тиреоидных гормонов сопровождается практической остановкой линейного роста. Таким образом, адекватное количество тиреоидных гормонов, по-видимому, абсолютно необходимо для нормального роста. Существует несколько возможных объяснений этого феномена. Тиреоидные гормоны непосредственно влияют на метаболизм клеток; кроме того, недостаточность тиреоидных гормонов снижает секреторную реакцию ГР на стимуляцию. Наконец, от тиреоидных гормонов может зависеть и действие ИФР-1/СМ-С на хрящевые клетки. П о л о в ы е с т е р о и д ы . Основное стимулирующее влияние андрогенов и эстрогенов проявляется в период полового созревания. Бурный рост в пубертатном периоде обусловлен в основном именно этими гормонами. Андрогены обладают непосредственным стимулирующим действием на рост и созревание кости, хряща и мышечной ткани. Эстрогены же оказывают, по-видимому, двоякий эффект: в низких концентрациях они стимулируют рост, а в высоких — тормозят его. И н с у л и н . Инсулин оказывает мощное анаболическое возденем вне независимо от своего влияния на углеводный обмен. Прежде всего это стимуляция синтеза белка и клеточного деления. Значительная длинатела некоторых младенцев, родившихся от больных диабетом матерей, может быть следствием высокого уровня инсулина в плазме крови плода. Близкое структурное сходство между инсулином и факторами роста группы ИФР/СМ, а также способность инсулина взаимодействовать с рецепторами ИФР-1/СМ-С объясняет некоторые из таких эффектов высоких концентраций инсулина. Однако инсулин в низких концентрациях может обладать и собственным стимулирующим рост влиянием на клетки некоторых типов. Роль инсулина в регуляции нормального роста остается неясной. П р о ч и е ф а к т о р ы . Фактор роста нервов, структурно близкий семейству пептидов инсулин-ИФР-1/СМ-С, принимает участие в развитии симпатических нейронов, атакже, возможно, в поддержании и восстановлении целостности других нейронов. Эпидермальный фактор роста обладает мощным влиянием на созревание эпидермальных тканей, но воздействует п на клетки других типов. Тромбоцитарный фактор роста выделяется из тромбоцитов при образовании тромба, а также оказывает мощное митогенное действие на многие растущие в культуре клетки. Содержание ростовых факторов в плазме, механизмы их регуляции, взаимодействие с другими стимулирующими рост гормонами них физиологическая роль — все это еще требует выяснения. Диагностика нарушений роста. Большинство низкорослых людей не являются больными в обычном смысле этого слова; у них имеются лишь какие-либо отклонения от нормального роста (табл. 322-1). Таким образом, первый этап при рассмотрении нарушений роста заключается в идентификации тех лиц, рост которых не выходит за границы нормальных колебаний и которые не нуждаются в лечении. Р о с т и е г о с к о р о с т ь . Одним из важнейших подходов к диффференциальной диагностике низкорослостн является определение перцеитиля роста данного человека при сопоставлении с другими людьми соответствующего возраста (см. рис. 322-1). Через точки

Т а б л и ц а 322-1. Причины низкорослости Диагноз Конституциональная задержка роста

Данные обшей практики, %

Данные референтного центра, %

98

80

11едостаточность ГР

0,1

10

Гипотиреоз

0,2

4

Системные заболевания

0,3

3

Хромосомные нарушения

0,1

1

Костно-хрящевая дисплазия

0,3

1

Психосоциальная патология

1

1

Из Homer et al., 1978, с модификациями. 69

возраста человека и его фактического роста проводят прямую линию. Ее пересечение с правой шкалой представляет величину стандартного отклонения (SD) от среднего роста для данного возраста. В целом, чем дальше рост человека отстоит от средней величины для данного возраста, тем более вероятно наличие болезни. Рост, отклоняющийся от среднего менее чем на 2SD, свидетельствует о том, что человек, по всей вероятности, здоров. Следует определить и скорость роста либо по номограмме, либо на основе прямых наблюдений (см. рис. 322-2). Из-за большого числа низкорослых детей основную роль в подходе к данной проблеме играет клиническое мышление. Лиц с выраженной низкорослостью (более —3SD для данного возраста) необходимо сразу же обследовать, тогда как при меньшей ее выраженности можно продолжать наблюдение с тем, чтобы оценить скорость роста. При соответственном замедлении ее необходимы дальнейшие исследования. Диагноз конституциональной задержки роста ставят методом исключения. В целом, если врач исключает гипотиреоз, недостаточность ГР и распространенные системные заболевания, целесообразно лроцолжкть наблюдение за пациентом. Однако границы между «нормой» и «болезнью» могут быть нечеткими, а показания к терапии — измениться. Кроме того, длительное замедление скорости роста служит показанием для повторного обследования. А н а м н е з . К важным анамнестическим данным относятся масса тела и возраст плода при рождении, рост и развитие в раннем детстве и наличие системных заболеваний. Чрезвычайно важно также выяснить ростродителей и родственников первой и второй степени родства и получить представление о характере роста и полового созревания родителей, сиблингов и других родственников. Диагностическое значение может иметь и семейный анамнез развития в позднем пубертатном периоде. Ф и з н к я л ь и о е о б с л е д о в а н и е . Прежде всего необходимо оценить пропорциональность телосложения. Относительно короткие конечности по сравнению с длиной туловища указывают либо на застарелый гипотиреоз, либо на одну из форм хондродистрофии. Наиболее наглядным примером такой а п у а ц и и является ахондропластическая карликовость, но менее ярких форм хондроднетрофни при однократном обследовании можно и не заметить. Важно определить также отношение роста к массе тела. Возможно, что низкорослые дети с дефицитом массы по отношению к росту не получают достаточно полноценного питания или страдают системными заболеваниями. С другой стороны, у низкорослого ребенка с избыточной массой тела велика вероятность эндокринного заболевания. У больных с синдромом Кушинга, недостаточностью ГР или гипотиреозом масса тела зачастую превышает нормальную для данного роста. Отдельные данные обследования могут заставить заподозрить гипотиреоз, недостаточность ГР или другие специфические синдромы (табл. 322-2). Л а б о р а т о р н ы е и с с л е д о в а н и я . Лабораторные исследования могут либо

Т а б л и ц а 322-2. Внешние признаки синдромов, сопровождающихся низкорослостью Синдром

Специфические внешние признаки

Недостаточность ГР

Выпуклый лоб, центральное ожирение, высокий голос

Гипотиреоз

Сухая кожа, грубые волосы, детское лицо

Синдром Кушинга

Центральное ожирение, стрии, гипертензия

Дисгенезия гонад

Морщинистая шея, множественные пигментированные родимые пятна, деформация грудной клетки, задержка полового развития

Псевдогипопаратиреоз

Лунообразное лицо и ожирение, короткопалость, отставание психического развития

Костно-хрящевая дисплазия

Нарушенные пропорции тела, макроцефалия

Карликовость Рассела—Снльвера

Малые длина и масса тела при рождении, заостренные черты лица, асимметрия тела

70

Таблица

322-3. Лабораторные скрининг-исследования при низкорослости Исследование

Патология

Уровень тироксина в сыворотке крови

Гипотиреоз

Уровень НФР-1/СМ-С в сыворотке крови

Недостаточность ГР

Костный возраст

Конституциональная низкорослость, гипотиреоз, недостаточность ГР

Боковая рентгенография черепа

Краниофарингиома или другие поражения центральной нервной системы

Уровень Са в сыворотке крови

Псевдогипопаратиреоз

Уровень фосфата в сыворотке крови

Рахит, резистентный к витамину D

Уровень бикарбоната в сыворотке крови

Почечный канальцевый ацидоз

Уровень азота мочевины в крови

Почечная недостаточность

Полная формула крови

Анемия, нарушения питания

Скорость оседания эритроцитов

Воспалительные заболевания кишечника

Хромосомный карпотип

Дисгенезия гонад или другие нарушения

подтвердить клиническое впечатление, либо выявить скрытую патологию. Указанием на возможное заболевание и на величину окончательного роста может служить костный возраст. Поскольку проявления гипотиреоза могут быть минимальными, всегда следует определять содержание тироксина в сыворотке крови. Целесообразно также определить уровень ИФР-1/СМ-С в сыворотке, так как у большинства больных с недостаточностью ГР он снижен. Существуют и синдромы, обусловленные резистентностью к ГР, такие как карликовость Ларона. Они характеризуются снижением уровня ИФР-1/СМ-С, но повышенным содержанием ГР. На другие патологические состояния указывают изменения уровня специфических химических ингредиентов. У любой девочки с необъяснимой низкорослостью нужно проверить хромосомный кариотип. Лабораторные исследования, которые целесообразно проводить при низкорослости, перечислены в табл. 322-3. Отклонения результатов таких исследований от нормы служат основанием для проведения более специфических анализов. Т е с т и р о в а н и е с е к р е ц и и ГР. Так как секреция ГР осуществляется эпизодически и поэтому варьирует, случайные разовые определения его уровня в плазме крови не являются адекватным тестом на недостаточность ГР. В табл. 322-4 (см. также гл. 321) суммированы некоторые стимуляциониые тесты, применяемые при скрининге недостаточности ГР в амбулаторных условиях. Поскольку период полужизни ИФР-1/СМ-С достаточно велик, разовые определения этого соединения в течение суток адекватно отражают его среднюю концентрацию в плазме. При тщательном учете возрастных стандартов результаты определения ИФР-1/СМ-С служат надежным указанием на наличие или отсутствие недостаточности ГР. В случае обнаружения низких уровней ИФР-1/СМ-С необходимы более широкие исследования. Другие тесты основаны на косвенных и в основном нефизиояогических путях провокации секреции ГР. В нашей клинике уровень ГР, равный 7 нг/мл после физической нагрузки или введения клонидина, считается отражением нормальной реакции. Если его уровень не достигает этой величины, следует проводить более специфические исследования, как описано в гл. 321. Применение ГР с лечебной целью. Н е д о с т а т о ч н о с т ь ГР. Единственное состояние, при котором целесообразно применять ГР человека с лечебной целью, — недостаточность ГР у детей. Это заболевание встречается с частотой 1:4000 — 1:20 000. Примерно в половине случаев речь идет об идиопатической недостаточности ГР, а в остальных она связана с опухолью н/нлк лучевой терапией. В последнем случае у 30% больных возникает изолированная недостаточность ГР. Если низкорослость обусловлена системным заболеванием, таким как почечная недостаточность, лечение должно быть направлено на основ71

Т а б л и ц а 322-4. Скрининг-тесты для оценки секреции ГР

1. Радиоиммунологпческое определение ИФР-1/СМ-С Возрастные нормы (могут меняться в зависимости от метода определения) Возраст, годы меньше 1—5 6 12—17 18—25 26—40

Колебания (ед/мл) 1 —

11

0,17—0,62 0,14-1,44 0,5—2,06 0,78—3,73 0,92—2,06 0,7—2,04

2. Тест с физической нагрузкой: Тяжелая нагрузка (бег или подъем по лестнице) 20 мин; 20 мин покоя Отбор проб крови для раднонммунологпческого определения ГР на 0-й, 20-й и 40-й минуте от начала нагрузки Нормальная реакция: уровень ГР в любой пробе 7 иг/мл или выше 3. Тест с клонидином: Голодание после полуночи Пероральный прием клонидипа Масса тела, кг

Доза, мг

5—15 15—25 25—35 35—50 больше 50

0,05 0,1 0,15 0,2 0,25

Отбор проб крови для радиоиммунологического определения ГР на 0-й, 60-й и 90-й минуте Побочные эффекты: постуральная гнпотензия и сонливость Вольной должен лежать на спине, пока не исчезнет" опасность постуральной гипотензии Нормальная реакция: уровень ГР и любой пробе 7 нг/мл или выше

ное заболевание. Точно так же низкорослость, обусловленную гипотиреозом или избытком кортшола, лечат путем воздействия на основной патологический процесс. В целом, чем раньше диагностировать болезнь и начать лечить пациента, тем большего успеха можно ожидать в отношении его роста; если лечение по поводу основного заболевания начинают после пубертатного периода, надежды на нормализацию роста практически не остается. В отличие от пептидных i ормонов (инсулин), не обладающих счрогой видовой специфичностью, ГР проявляет узкую видовую специфичность. У детей с недостаточностью ГР линейный рост стимулируется только человеческим, но не бычьим ГР. Потребность в человеческом ГР обусловила создание Национального Гипофизарного агентства, способствующего сбору трупных гипофизов и получению из них ГР и других гипофизарных гормонов человека. Эта усилия не привели к получению достаточного количества гормона для лечения всех детей с недостаточностью ГР или изучения терапевтическою эффекта ГР при других состояниях. Кроме того, в 19841. в США и некоторых других странах распределение гипофизов человека было прекращено из-за возникновения у четырех человек, полу72

чавших с лечебной целью человеческий ГР, болезни Крейтцфельдта—Якоба. Поскольку в этой возрастной группе данная болезнь, сопровождающаяся дегенеративными изменениями в центральной нервной системе, встречается редко, возникло подозрение на то, что методы экстракции ГР не исключают загрязнения получаемых препаратов возбудителем этой болезни. С 1985 г. появился синтетический ГР, получаемый методом рекомбннантной ДНК из бактерий, и это облегчило проблему получения достаточного количества материала. Теперь гормон вновь доступен для больных с недостаточностью ГР, причем сравнительная неограниченность его источников должна дать возможность проверки его эффективности и при других состояниях. Несмотря на трудности, связанные с нехваткой препарата, накоплен большой опыт применения гипофизарного ГР для коррекции его недостаточности. У большинства детей с недостаточностью ГР после такого лечения скорость роста увеличивается до нормы или даже превышает ее. Как и в отношении других пептидных гормонов, существует кривая зависимости между дозой ГР и реакцией на него. Использовали дозы 0,02—0,2 ЕД (0,01 — 0,1 MI) на килограмм массы тела. Препарат вводили внутримышечно 3 раза в неделю. Реакции широко варьировали, но большие дозы приводили, как правило, к большему повышению средней скорости роста. Не исключено, что в специальных клинических условиях можно вводить дозы ГР, превышающие обычно рекомендуемые. При доступности синтетического ГР лечение следует начинать с 0,1 ЕД/кг массы тела, так как большинство больных с недостаточностью ГР хорошо реагируют на эту дозу гормона. При неэффективности данной дозы ее можно повышать до тех пор, пока скорость роста не увеличится в достаючной степени или пока не будет достигнут верхний предел доз: 0,25 ЕД/кг массы тела 3 раза в неделю. Превышение этого предела сопряжено с увеличением риска нарушения толерантности к глюкозе, особенно у детей с предиабетом. Неясно, обусловливает ли ежедневное введение ГР больший эффект, чем введение его 3 раза в неделю. Предварительные данные указывают на возможность лучшей ростовой реакции при ежедневном подкожном введении ГР. Кроме того, подкожные инъекции ГР по эффективности и безопасности пе^ступаю г внутримышечным. Альтернативный метод лечения больных с недостаточностью ГР, изучаемый в настоящее время, заключается в длительной подкожной инфузии рилизинг-гормона ГР (ГРГ) Поскольку способность секретировать ГР в ответ на ГРГ сохраняется не менее чем у половины детей с недостаточностью ГР, такой подход в данных случаях может оказаться весьма эффективным. Н и з к о р о с .1 о с г I,, о б у с л о в л с и п а я д р у г и ми п р и ч и н а м и . И д и о м а т и ч е с к а я в ы р а ж е н н а я н и з к о р о с л о с т ь . Г Р применялся для лечения пациентов, низкорослость у которых не была связана с недостаточностью этого гормона. Многие дети с выраженной низкорослостыо (более чем на 2,5 SD ниже среднего роста для данного возраста) не страдают недостаточностью ГР. Некоторые авторы предполагают, что подгруппа детей без недостаточности ГР, но с низким уровнем ИФР-1/СМ-С будет реагировать на лечение ГР. Считается, что у таких больных вырабатывается относительно неактивный ГР или частично нарушена регуляция секреции этого гормона. Хотя подобные больные и не подпадают под обычные критерии недостаточности ГР, у них могут отсутствовать нормальные «всплески» его секреции при определенных физиологических состояниях, например во сне. Какова бы ни была причина низкорослое™ таких детей, некоторые из них реагируют на лечение ГР кратковременным увеличением скорости роста. Однако неясно, будет ли окончательный рост этих детей после лечения выше прогнозируемого. Кроме того, не исключена возможное гь серьезных побочных эффектов, связанных с увеличением содержания ГР выше физиологических пределов. В настоящее время такая терапия должна проводиться лишь с исследовательской целью. Д и с г е н е з и я г о н а д . ГР может оказаться эффективным и при лечении по поводу дисгенезии гонад (см. гл. 60). Средний рост большинства взрослых женщин с дисгенезией гонад колеблется в пределах 135—142 см. Андрогены могут кратковременно ускорять рост у девочек с этим нарушением, но не приводят к увеличению окончательного роста. Применение умеренных доз ГР также сопровождается небольшим увеличением скорости роста. Предварительные итоги исследования с применением более высоких доз синтетического ГР свидетельствуют о еще более интенсивной начальной ростовой реакции. Однако неизвестно, приведет ли терапия ГР к увеличению роста в зрелом возрасте. П а т о л о г и я с к е л е т а . ГР применялся также для лечения небольшого числа больных с другими нарушениями роста, включая костно-хрящевую дисплазию и прочие генетические синдромы, сопровождающиеся низкорослостыо. Приносит ли такое лечение пользу во всех этих случаях, неизвестно. 73

Список литературы Broun P. Potential epidemic oi'Creutzfeldt-Jacob disease from human growth hormone therapy. — N. Engl. J. Med., 1985,313:728. Frasier S. D. A review of growth hormone stimulation tests in children. — Pediatrics, 1974,53:929. Frasier S. D. et al. A dose response curve for human growth hormone. — J. Clin. Endocrinol. Metab., 1981,53:1213. Furlanetto R. et al. Estimation of somatomedin-C levels in hormals and patients with pituitary disease by radioimmunoassay. — J. Clin. Invest., 1977,60:648. GertnerJ. et al. Prospective clinical trial of human growth hormone in short children without growth hormone deficiency. — J. Pediatr., 1984, 104:172. Hintz R. L. Thesomatomedins. — Adv. Pediatr., 1980, 28:293. Hintz R. L. et al. Biosynthetic mMhionyl-human growth hormone is biologically active in adult man. —Lancet, 1982, 1:1276. Horner J. M. et al. Growth deceleration patterns in children with constitutional short stature: An aid to diagnosis. — Pediatrics, 1978,62:529. Kastrup K. W. et al. Increased growth rate following transfer to daily sc administration from three weekly im injections of hGH. — Acta Endocrinol. (Copenh.), 1983, 104:148. Lewis U. J. et al. Human growth hormone: A complex of proteins. — Recent Prog. Horm. Res., 1980, 36:477. Rinderknecht R., Humbel R. E. Primary structure of human IGF-II. — FEBS Lett.. 1978, 89:283. Rosenfeld R. F. et al. A prospective, randomized trial of methionyl human growth hormone and/ or oxandrolone in Turner's Syndrome. — Pediatr. Res., 1985,19:A 102. Rudman D. et al. Children with normal variant short stature: Treatment with human growth hormone for 6 m o n t h s . — N . Engl. J. Med., 1981,305:123. Tanner J. M., hrealsohn W. J. Parent-child correlations for body measurements of children between the ages of one month and 7 years. — Ann. Hum. Genet., 1963, 26:245. Tanner J. M. et al. Effect of human growth hormone treatment for 1 to 7 years on growth of 100 children with growth hormone deficiency, inherited smallness. Turner's syndrome and other complaints. — Arch. Dis. Child., 1971, 46:745. Tanner J. M., Davis P. S. W. Clinical longitudinal standards for height and height velocity for North American children. — J . Pediatr., 1985, 107:317. Thorner M. O. et al. Acceleration of growth in two children treated with human growth hormone releasing factor. — N. Engl. J. Med., 1985,312:4. VimpaniO. V. etal. Prevalence of severe growth hormone deficiency. — Br.Mcd.J., 1977,2:427. Wilson D. M. et al. Subcutaneous versus intramuscular growt hormone therapy: Growth and acute somatomedin response. — J. Pediatr., 1985, 76:361. ГЛАВА

323

БОЛЕЗНИ НЕЙРОГИПОФИЗА Дэвид Г. П. Стритен, Арнольд М. Мозес, Майрон Миллер (David H.P.Streeten, Arnold M. Moses, Myron Miller) Существуют две во многом независимые гипоталамо-гипофизарные системы, включащие нейроны супраоптических и паравентрикулярных ядер, аксоны которых проходят через ножку гипофиза в заднюю его долю. Гормоны (вазопрессин и окситоцин), образующиеся в разных ганглионарных клетках, мигрируют по аксонам в составе белков-предшественников, куда входят и нейрофизины. В нервных окончаниях нейрогипофиза они хранятся в секреторных гранулах, откуда путем экзоцитоза гормоны со своими нейрофизинами выделяются в кровяное русло. Вазопрессин, или антидиуретический гормон (АВП, или АДГ), контролирует в основном сохранение воды в организме, и его секреция сопряжена с активностью центра жажды, который регулирует потребление жидкости. Окситоцин стимулирует сокращения мускулатуры матки и секрецию молока. 74

Секреция и действие вазопрессина Аргинин-вазопрессин (АВП) представляет собой нонапептид, состоящий из 6 аминокислот, замкнутых в кольцо, к которому в виде боковой цепи присоединены еще 3 аминокислоты. Механизм действия. Действуя на свои У2-рецепторы в дистальных отделах почечных канальцев, АВП препятствует экскреции воды и способствует концентрации мочи путем повышения гидроосмотического тока воды из просвета канальцев через клетки собирательных трубочек в интестициалыюе пространство мозгового слоя почек. Именно благодаря этому поддерживается постоянство осмолялыюсти и объема жидких сред организма. В высоких концентрациях АВП действует на У^рецепторы, вызывая сужение сосудов, что может иметь место при резкой гжютензии или при инфузии вазопрессина в лечебных целях при кровотечении из варикозно-расширенных вен пищевода. АВП, секретируемой аксонами, оканчивающимися в головном мозге, может принимать участие в процессах обучения и памяти, а секретируемый волокнами срединного возвышения — влиять на секрецию кортикотропина. Нормальные уровни гормона. Концентрацию АВП в плазме и моче можно определить радиоиммунологическим методом. Результаты выражают либо в единицах действия, исходя из прессорной активности препарата у крыс, либо в весовых количествах очищенного вазопрессина. Биологическая активность аргинин-вазопрессина составляет примерно 400 ЕД/мг (1 мкЕД=2,5 пг). Гипофиз человека в условиях обычного потребления жидкости содержит около 8 ЕД АВП. В тех же условиях концентрация АВП в плазме периферической крови человека колеблется от 1 до 3 мкЕД/мл. Уровень АВП в крови зависит от времени суток, достигая максимального поздно ночью и рано утром и опускаясь до минимального после полудня. В условиях нормальной гидратации у здорового человека гипофиз за сутки выделяет 400—550 мЕД АВП, а с мочой экскретируется 10—35 мЕД. При 24—28часовой дегидратации количество секретируемого гормона возрастает в 3—5 раз, что сопровождается повышением его уровня в плазме крови и моче. Метаболизм. АВП инактивируется в печени и почках преимущественно путем отщепления концевого глицинамида с образованием биологически неактивного вещества. Примерно 7—10% секретируемого АВП выводится с мочой в виде активного гормона. Регуляция секреции АВП (рис. 323-1). О с м о р е г у л я ц н я . В нормальных условиях секрецию АВП регулируют главным образом осморецепторы, расположенные в гипоталамусе. Изменения концентрации растворенных в плазме веществ, не проникающих через клеточную мембрану, сопровождаются изменением объема осморецепторных клеток, что в свою очередь меняет электрическую активность нейронов, контролирующих секрецию АВП. Осмотические сдвиги, стимулирующие секрецию АВП, увеличивают и его образование. Сервомеханизм между секрецией АВП и эффективной осмолялыюстью плазмы в норме поддерживает последнюю в очень узких пределах. Средняя осмолялыюсть плазмы у здорового человека после водной нагрузки в количестве 20 мл/кг массы тела составляет 281,7 мосм/кг, а осмолялыюсть, запускающая секрецию АВП после введения гипертонического солевого раствора на фоне водной нагрузки, — 287,3 мосм/кг. Таким образом, при переходе от полного диуреза до начала антидиуреза под действием гипертонического раствора соли осмоляльность плазмы меняется всего на 5,6 мосм/кг, или на 2%. Инфузия гипертонического солевого раствора с постоянной скоростью человеку в условиях водной нагрузки приводит к линейному возрастанию осмоляльности плазмы во времени. Однако через какой-то срок, продолжительность которого зависит от скорости инфузии и концентрации солевого раствора, происходит крутое и прогрессирующее падение клиренса свободной воды без сколько-нибудь заметного изменения экскреции растворенных веществ или креатинина. Мы определили осмотический порог для секреции АВП в единицах осмолялыюсти плазмы к началу антидиуреза в таких условиях. У 73 здоровых испытуемых антидиурез начинался при средней осмоляльности 287 мосм/кг. Р е г у л я ц и я о б ъ е м о м ж и д к о с т и . Уменьшение объема плазмы, воспринимаясь рецепторами растяжения в левом предсердии и, вероятно, в легочных венах, стимулирует секрецию АВП путем ослабления тонической ингибиторной им пульсации из левого предсердия в гипоталамус. Нервные импульсы проходят по блуждающим нервам в ретикулярную формацию среднего и промежуточного мозга и достигают супраоптических и паравентрикулярных ядер, где интегрируются с другими стимулами, влияющими на секрецию АВП. Этот механизм может активироваться положительным давлением в грудной клетке при дыхании, ортостатическим положением тела и расширением сосудов под дей75

Боль, эмоции,

Фармакологические .о стресс средства Осмолялыюсть пл«мы

ш

T-J Каротидиый барорецепгор

СОЯ

Предсердный рецептор растяжения

1 АТФ

^Аденилатциклаза ^Циклический АМФ-т»- 51 - АМФ

\ Фосфодиэстераза Активированная протеинкиназа Повышенная проницаемость Концентрированная моча

( .•.'.Вода

Рис. 323-1. Схематическое изображение регуляции секреции АВП и его клеточного эффекта. О б о з н а ч е н и я : ПЗН — перекрест зрительных нервов, СТ — сосцевидное тело.

ствием высокой окружающей температуры и направлен на восстановление объема плазмы. Иногда он даже преодолевает осмотическое ингибирование секреции АВП. После уменьшения объема плазмы концентрация АВП может в 10 раз превышать тот его уровень, который обусловливается гипертоничностью плазмы. Увеличение объема плазмы ингибирует секрецию АВП за счет противоположных механизмов, вызывающих диурез и коррекцию гиперволемии. Отрицательное давление в грудной клетке при дыхании, горизонтальное положение тела, отсутствие силы тяжести (что имеет место при космических полетах), погружение в воду и воздействие холода—все это может активировать данный механизм. Б а р о р е ц е п т о р н а я р е г у л я ц и я . Активация каротидных и аортальных барорецепторов в ответ на гипотензию вызывает секрецию АВП. Гипотензия, обусловленная кровопотерей, является наиболее сильным стимулом и иногда сопровождается повышением уровня АВП в плазме до 1000 мкЕД/мл. Такая концентрация АВП может вызывать резкое сужение сосудов, что, по всей вероятности, участвует в нормализации артериального давления. Н е р в н а я р е г у л я ц и я . Стимулирующее и ингибиторное влияние на гипоталамус и, следовательно, на секрецию АВП может опосредоваться нейротрансмитгерами и

76

пептидными нейромодуляторами, такими как ангиотензин II, дофамин и эндорфины. Последним звеном, связывающим нервные пути с нейронами супраоптического ядра, осуществляющими секрецию АВП, является, по-видимому, ацетилхолин. Холинергические и р-адренергические стимулы приводят к секреции АВП, тогда как атропин и а-адренергическая стимуляция тормозят эту секрецию, действуя, очевидно, на уровне гипоталамуса. Эмоциональный стресс, рвота и боль могут преодолевать диурез. Последний может быть вызван гипнотическим внушением, условнорефлекторно и вдыханием углекислоты. С т а р е н и е . Процесс старения сопровождается ростом секреции АВП в ответ на повышение осмоляльности плазмы и прогрессирующим увеличением его концентрации в плазме. Эти физиологические сдвиги, по-видиому, обусловливают у лиц пожилого возраста большую задержку воды в организме и гипонатриемию, несмотря на одновременное снижение максимальной концентрирующей способности почек в ответ на АВП. Эти процессы отмечаются у лиц старше 60 лет и с возрастом прогрессируют. Ф а р м а к о л о г и ч е с к и е в л и я н и я . К фармакологическим средствам, стимулирующим секрецию АВП, относятся никотин, морфин, винкристин, винбластин, циклофосфамид, клофибрат, хлорпропамид и некоторые трициклические противосудорожные вещества и антидепрессанты. Этанол обладает диуретическими свойствами и ингибирует функцию нейрогипофиза. Секрецию АВП ингибируют и некоторые антагонисты наркотиков. В условиях эксперимента хлорпромпз! ш резерпин и фенитонн уменьшают выход АВП из гипофиза и увеличивают его экскрецию с мочой, что приводит к потере жидкости. У человека фенитоин и хлорпромазин также могут ингибировать секрецию АВП и стимулировать диурез. Реакция АВП на обезвоживание и водную нагрузку. В условиях лишения организма воды возникают как осмотический, так и объемный стимулы к секреции вазопрессина, поскольку при этом увеличивается осмоляльность плазмы и уменьшается ее объем. Максимальная величина осмоляльности мочи при сухоядении варьирует в зависимости от осмоляльности мозгового слоя почек и других внутрипочечных факторов. У здоровых лиц лишецие воды в течение 18—24 ч редко приводит к повышению осмоляльности плазмы более 292 мосмоль/кг. Возникающая при этом стимуляция секреции АВП увеличивает его концентрацию в плазме до 6— 10 мкЕД/мл. Прием жидкости снижает осмоляльность плазмы и увеличивает объем крови, тормозя секрецию АВП через осморецепторный и предсердный волюморецепторный механизмы. Пероральная водная нагрузка в количестве 20 мл/кг приводит у здорового взрослого человека к падению осмоляльности плазмы в среднем до 281,7 мосмоль/кг и в пределах I—1,5 ч вызывает максимальный диурез, при котором клиренс свободной воды возрастает примерно до 12 мл/мин, а осмоляльность мочи снижается до 40—60 мосмоль/кг. Запаздывание максимального диуреза объясняется тем, что для всасывания воды в кишечнике, разрушения ранее выделившегося вазопрессина и высвобождения почек из-под его действия необходимо время. Взаимодействие осмотических и объемных стимулов. Как в условиях лишения воды, так и при водной нагрузке объемное и осмотическое влияние на секрецию АВП действуют параллельно. В других ситуациях эти факторы могут конкурировать друг с другом, и небольшие сдвиги в объеме плазмы модифицируют гипертонический стимул к секреции АВП. Обычно осмотические факторы играют основную роль в удержании осмоляльности плазмы в узких границах. Большие изменения в объеме крови (например, при кровотечении) могут демпфировать и даже преодолевать осмотические влияния. Точно так же и гипотензия, активируя баророцепторы, оказывает мощное стимулирующее действие на секрецию АВП, преодолевая, таким образом, одновременные ингибирующие влияния. Связь между секрецией АВП и потреблением воды, обусловленным жаждой. В нормальных условиях между секрецией АВП и жаждой существует тесная связь, причем и та, и другая регулируются небольшими подъемами и снижениями осмоляльности плазмы. Чувство жажды возникает обычно при возрастании осмоляльности плазмы выше 292 мосмоль/кг. В эксперименте жажда и секреция АВП увеличиваются под влиянием ангиотензина II. При нарушении секреции АВП потеря воды обусловливает гипернатриемию, которая усиливает жажду и потребление жидкости в степени, достаточной для восстановления и сохранения осмоляльности плазмы. С другой стороны, утрата чувства жажды (адипсия) сопровождается некорригируемыми потерями жидкости и гипернатриемией, несмотря на возрастание секреции АВП и экскрецию максимально концентрированной мочи. Влияние глюкокортикоидов. Гормоны коры надпочечников и задней доли гипофиза оказывают противоположное влияние на экскрецию воды. Кортизол повышает осмотический порог секреции АВП, вызываемой инфузией гипертонического солевого раствора 77

здоровым людям в условиях водной нагрузки. Глюкокортикоиды защищают организм от водной интоксикации и нормализуют нарушенную при недостаточности надпочечников реакцию на водную нагрузку. Хотя снижение способности разводить мочу у больных с недостаточностью надпочечников отчасти может быть следствием повышенного уровня АВП в крови, глюкокортикоиды оказывают и прямое действие на почечные канальцы, снижая их проницаемость для воды и увеличивая экскрецию бессолевой воды даже в отсутствие АВП. Клеточные механизмы активности АВП. Биохимическая основа действия АВП на почечный каналец отражена на рис. 321-1. 1) АВП связывается со специфическими рецепторами V, на контралюмииальной поверхности канальцев; 2) гормонрецепторный комплекс «сопрягается» с аденилатциклазой через белок, регулируемый гуаниннуклеотидом (см. гл. 67), и активирует ее, причем это происходит на той же контралюминальной поверхности; 3) возрастает продукция циклического АМФ; 4) циклический АМФ перемещается к люминальной мембране клетки, где активирует связанную с этой мембраной протеинкиназу; 5) активированная протеинкиназа обусловливает фосфорилирование мембранных белков и 6) увеличивается проницаемость люминальной мембраны по отношению к воде. Образовавшийся под действием АВП циклический АМФ может инактивироваться фосфодиэстеразой, превращающей его в 5'-АМФ. АВП стимулирует также продукцию простагландина Е,, который в свою очередь действует в качестве ингибитора системы активации аденилатциклазы по механизму обратной связи. Перемещение воды через каналец зависит от целостности системы микротрубочек в эпителиальных клетках. Перечисленные выше биохимические процессы приводят к пассивному току воды по осмотическому градиенту через стенку собирательного канальца. Физиологическое действие АВП сопровождается анатомическими изменениями, к которым относятся набухание клеток, их вакуолизация, увеличение интерстициального пространства в мозговом веществе ночек и расширение межклеточных пространств в собирательных протоках. Последнее указывает на то, что реабсорбция жидкости при вызванном АВП антидиурезе осуществляется отчасти и через межклеточные каналы. На действие АВП могут влиять различные катионы и фармакологические средства. Кальций и литий уменьшают реакцию аденилатциклазы на вазопрессин. Литий препятствует также осуществлению последующих биологических процессов. Аналогично и влияние недостаточности калия. Демеклоциклин ограничивает степень вазопрессиновой стимуляции аденилатциклазы и ингибируеттакже цАМФ-зависимую протеинкиназу. В отличие от этого хлорпропамид усиливает вазопрессиновую активацию аденилатциклазы.

Недостаточность вазопрессина: несахарный диабет При несахарном диабете центрального генеза способность почек сохранять воду в организме нарушается вследствие недостаточной секреции АВП в ответ на нормальные физиологические стимулы. Патофизиология. Недостаточная секреция вазопрессина в ответ на соответствующие стимулы может быть результатом повреждения нескольких функциональных звеньев физиологической цепи процессов, регулирующих выброс гормона в кровоток. С концептуальных позиций можно выделить четыре типа центрального несахарного диабета. Больные с патологией первого типа обнаруживают крайне незначительное повышение осмоляльности мочи при увеличении осмоляльности плазмы (кривая на рис. 323-2) и отсутствие признаков секреции АВП при введении гипертонического солевого раствора. Такие больные практически лишены мобилизуемого АВП. При втором типе заболевания в условиях дегидратации наблюдается резкое возрастание осмоляльности мочи (кривая 2 на рис. 323-2), но при введении солевого раствора отсутствует осмотический порог. У таких больных нарушен осморецепторный механизм, но сохранена способность секретировать АВП в ответ на гиповолемию или тяжелую дегидратацию. У больных третьего типа при увеличении осмоляльности плазмы происходит некоторое повышение осмоляльности мочи (кривая 3 на рис. 323-2), но осмотический порог секреции АВП повышен. У таких больных механизм секреции заторможен, а осморецептор имеет, так сказать, более высокую точку настройки. При заболевании четвертого типа кривая зависимости между осмолялыюстью мочи и плазмы сдвинута вправо (кривая 4 на рис. 323-2). Секреция АВП у таких больных начинается при той же осмоляльности плазмы, что и в норме, но в количественном отношении оказывается ниже нормальной. 78

1400

276 280 284 288 292 296 300 304 308 312 Осмоляльность плазмы Рис. 323-2. Связь между осмоляльностью плазмы и мочи при различном уровне гидратации у здоровых взрослых людей (затемненная область) и у больных с четырьмя типами несахарного диабета. , У больных с несахарным диабетом второго — четвертого типов в ответ на тошноту, никотин, метахолин, хлорпропамид или клофибрат может возникать выраженный антидиурез, что указывает на достаточность синтеза и запасов АВП для реализации способности адекватного концентрирования мочи при наличии соответствующего стимула к секреции гормона. В редких случаях у больных со вторым — четвертым типами патологии может иметь место бессимптомная гипернатриемия, сопровождающаяся лишь незначительными признаками несахарного диабета. Этиология. Причины несахарного диабета у 100 больных, удовлетворяющих критериям, описанным в разделе «Диагностические тесты» (см. ниже), с давностью заболевания не менее 6 мес перечислены в табл. 323-1. Несахарный диабет часто начинается в детстве или раннем зрелом возрасте (медиана возраста начала — 21 год). Мужчины болеют чаще, чем женщины. К основным причинам несахарного диабета относятся следующие. 1. Н е о п л а с т и ч е с к и е и л и и н ф и л ь т р а т и в н ы е п о в р е ж д е н и я гипоталамуса или гипофиза, включая хромофобные аденомы, краниофарингиомы, герминомы, пинеаломы, метастазы опухолей, лейкоз, гистиоцитоз X и саркоидоз. Эти причины обусловили несахарный диабет у 32 больных (группы 1, 3, 7 и 9 в табл. 323-1). Примерно у 60% этих больпых имелись признаки частичной или полной утраты функций передней доли гипофиза. 2. Х и р у р г и ч е с к и е или л у ч е в ы е в м е ш а т е л ь с т в а н а г и п о т а л а м у с е и л и г и п о ф и з е или применение разрушающей лучевой терапии. Эти причины вызвали несахарный диабет у 20 больных, причем почти всегда он сопровождался недостаточностью функций передней доли гипофиза (гипопитуитаризм). Несахарный диабет, явившийся следствием хирургических вмешательств, развивается обычно через I—6 дней после операции и часто исчезает через несколько дней; спустя еще 1 —5 дней он либо продолжает отсутствовать, либо возобновляется и становится хроническим. Удаление задней долги гипофиза вызывает постоянный несахарный диабет только в том случае, если ножка гипофиза перерезана достаточно высоко, чтобы вызвать ретроградную дегенерацию большинства нейронов супраоптического ядра. 3. Т я ж е л ы е т р а в м ы г о л о в ы , сопровождающиеся обычно переломами черепа, вызвали несахарный диабет у 17 больных, причем недостаточность передней доли гипофиза встречалась примерно лкшь у одной шестой их числа. Спонтанная ремиссия травматического несахарного диабета наблюдалась у 4 больных, что связано, вероятно, с регенерацией поврежденных аксонов в ножке гипофиза. 4. С о с у д и с т ы е п о в р е ж д е н и я служили причиной несахарного диабета лишь в редких случаях (4 больных). У трех из них несахарный диабет сочетался с церебральной патологией, обусловленной остановкой сердца с последующим восстановлением его дея79

Т а б л и ц а 323-1. Характеристика 100 больных с постоянным несахарным диабетом Причина заболевания

Возраст начала, годы медиана

колебания

Общее число

Мужчины Женщины

1. Гистиоцитоз X

1,5

1—20

4

2

2

2. Идмопатнческий несахарный диабет

12

детство— 66

27

16

11

3. Первичная опухоль мозга или гипофиза

18

15

3

17,5

3—58

4. Травма

22

5—48

17

11

6

5. Операция на гипофизе

24

6—68

20

7

13

6. Разрыв внутричерепной аневризмы

39

1

1

7. Саркондоз

42

1

8. Недостаточное кровоснабжение мозга

49

37—73

3

1

2

9. Метастазы опухолей, включая лейкемию

57

44—71

9

6

3

59

41

Всего...

100 ..

I

' Медиана возраста начала для всех 100 больных — 21 год. Результаты получены авторами в Сиракузском Медицинском Центре, Нью-Йорк (расположены в порядке возрастания медианы возраста начала заболевания).

телыюсти. 5. И д и о п а т и ч е с к и й н е с а х а р н ы й д и а б е т ( у 2 7 больных) обычно начинался в детстве и редко (менее чем в 20% случаев) сопровождался дисфункцией передней доли гипофиза. Такой диагноз можно устанавливать лишь после тщательных, но безуспешных поисков любых признаков опухоли, инфильтративного процесса, сосудистого повреждения или других возможных причин недостаточности АВП. Наличие гипопитуитаризма, гиперпролактинемии или рентгенологических признаков повреждения внутри или выше турецкого седла должно стимулировать продолжение поисков причины заболевания через 3—12 мес. Уверенность в диагнозе идиопатического несахарного диабета возрастает с увеличением длительности периода получения отрицательных результатов исследования. Имеются сообщения, что при идиопатическом иесахарном диабете в супраоптическом и паравентрикулярном ядрах уменьшено число нейронов. В редких случаях документирована доминантная наследуемость заболевания. Клинические проявления. При несахарном диабете почти всегда присутствуют п о л и у р и я , ч р е з м е р н а я ж а ж д а и п о л и д и п с и я . Для заболевания характерно внезапное возникновение этих симптомов — независимо оттого, проявляется ли оно впервые или в результате исчезновения эффектов вводимого вазопрессина в условиях длительной терапии. В тяжелых случаях моча выглядит очень светлой, а ее количество может становиться огромным (до 16—24 л в сутки), что требует мочеиспускания каждые 30—60 мин днем и ночью. Чаще, однако, объем мочи увеличивается лишь умеренно (2,5—6 лв сутки), аиногда он может быть менее 2 л в сутки, что у части больных вообще не вьпывает жалоб. В тяжелых случаях концентрированность мочи (менее 290 мосмоль/кг, удельный вес менее 1,010) ниже, чем сыворотки, но при легком несахарном диабете может быть и выше (290—600 мосмоль/кг). Небольшое повышение осмоляльности сыворотки, обусловленное гипотоничной полиурией, стимулирует жажду. Больные поглощают большое количество жидкости, предпочитая охлажденные напитки, и часто проявляют чрезмерную озабоченность их доступностью. Хотя жажда возникает, вероятно, вторично по отношению к потере воды, введение вазопрессина зачастую снимает шш уменьшает жажду даже без питья. 80

Нормальная функция центра жажды обеспечивает тесную сопряженность полидипсии и полиурии, так что дегидратация редко проявляется чем-то иным, кроме легкого повышения концентрации натрия в сыворотке. Однако без адекватного восполнения экскретируемой воды дегидратация становится выраженной и приводит к слабости, лихорадке, психическим расстройствам, прострации и смерти. Это происходит на фоне возрастания осмоляльности сыворотки и концентрации натрия в ней, которая иногда превышает 175 мэкв/л. При несахарном диабете вследствие повреждения преоптического ядра адипсия отсутствует, но при нарушении функции гипоталамического центра жажды из-за вовлечения его в патологический процесс адипсия может иметь место. Чаще дегидратация возникает в бессознательном состоянии, связанном с наркозом при хирургических операциях, тепловым ударом или"другими причинами. Больным несахарным диабетом, находящимся без сознания, особенно опасно вводить большие объемы изотонического солевого раствора внутривенно или гиперосмолярные белковые смеси через желудочный зонд без одновременного введения достаточных количеств воды. В редких случаях осложнением полиурии может быть гидронефроз; это особенно характерно для тех больных, которые из-за атонии мочевого пузыря, стриктур мочеточников или других причин не в состоянии полностью опустошать мочевой пузырь. Диагностические тесты. Диагностика несахарного диабета основана на том, что повышение осмолялыюстн плазмы, вызываемое лишением жидкости или введением гипертонического солевого раствора, сопровождается меньшей, чем в норме, секрецией АВП. Это можно установить, определив уровень АВП в плазме или моче (рис. 323-3) или продемонстрировав недостаточный прирост осмолялыгостн мочи при экзогамном введении супрамаксимальных количеств вазопрессина. Определения осмолялыюсти плазмы и мочи настолько просты и надежны, что необходимость определять уровень АВП возникает лишь в редких случаях, когда результаты определения осмолялыюсти оказываются недостаточно четкими. Оценка зависимости между о с м о л я л ь н о с т ь ю п л а з м ы и мочи. Нормальная зависимость между осмолялыюстю плазмы (если только нет повышения уровня

Нефрогенный несахарный диабет • Несахарный диабет в

276 280 284 288 292 296 300 304 308 312 316 320 324 П ^ (мосмоль/кг) Рис. 323-3. Зависимость между осмолялыюстью плазмы (П, ( м ) и экскрецией АВП с мочой ( М ш п ) у здоровых людей (затемненная область слева), больных с несахарным диабетом центрального генеза (затемненная область справа) и больных с нефрогенным несахарным диабетом (отдельные точки). Соответствующие показатели у больных с синдромом неадекватной секреции АДГ (СИ АДГ) располагаются левее нормальных колебаний. (По A.M. Moses, in: P. Czernichow and A.G.Robison (eds.) Frontiers of Hormone Research, vol. 13. Diabetes insipidus in man. Basel. Karger, 1985.) 81

мочевины или глюкозы в крови) и осмолялыюстью мочи показана на рис. 323-2. Если результаты нескольких одновременных определений осмоляльности плазмы и мочи у больного с полиурией находятся на диаграмме значительно правее затемненной области, это говорит о возможном диагнозе центрального или нефрогенного несахарного диабета. Последний более вероятен, если повышена концентрация АВП в плазме или моче или если реакция на экзогенно вводимый АДГ оказывается ниже нормальной (см. ниже «Дегидратационный тест»). Сопоставление осмоляльности плазмы и мочи особенно целесообразно в послеоперационном периоде у нейрохирургических больных. Это помогает быстро дифференцировать несахарный диабет от последствий парентерального введения избытка жидкости. У таких больных внутривенную гидратацию можно временно приостановить, и данные повторных определений осмоляльности плазмы и мочи расположить так, как на рис. 323-2, чтобы выяснить, сохраняется ли между ними нормальная связь. Д е г и д р а т а ц и о н н ы н т е с т . Сопоставление осмоляльности мочи в условиях дегидратации с таковой после введения вазопрессина служит простым и надежным способом диагностики несахарного диабета и дифференцирования недостаточности вазопрессина от других причин полиурии. Максимальная способность концентрировать мочу у разных людей широко варьирует, и у больных с неопецифическими заболеваниями, у которых АВП продуцируется в достаточных количествах, нельзя определить абсолютные нижние границы «нормы». Невозможно разграничить достаточную и недостаточную секрецию АВП просто по уровню осмоляльности мочи, устанавливающемуся после определенных периодов воздержания от питья. С другой стороны, если на фоне длительной дегидратации введение вазопрессина вызывает дальнейший рост осмоляльности мочи, то это служит веским доказательством существования недостаточности вазопрессина. М е т о д и к а . 1. Достаточно долгое воздержание от питья, способное обеспечить стабильную ежечасную осмолялыюсть мочи (ежечасный прирост менее 30 мосмоль/кг по крайней мере в течение 3 ч подряд). Это обычно сопровождается уменьшением массы тела не менее чем на 1 кг. Больным, у которых суточный объем мочи превышает 10 л, прекратить прием жидкости следует между 4 и 6 ч утра с тем, чтобы обеспечить тщательное наблюдение за ними. Тест заканчивают, когда масса тела уменьшится на 2 кг или ухудшится клиническое состояние больного. Больным с полиурией при объеме мочи менее 10 л в сутки прием жидкости следует прекратить между 6 ч вечера и полуночью и продолжать тест до полудня следующего дня. 2. Пробы мочи для определения осмоляльности берут ежечасно с 6 ч утра не менее чем до полудня, а лучше до тех пор, пока осмоляльность трех последовательных проб не станет стабильной. 3. В 11 ч утра (если дегидратацию начали в 6 ч утра) или после третьего стабильного результата определения осмоляльности мочи больному дают вазопрессин — 5 ЕД препарата в водном растворе, или 1 мкг десмопрессина подкожно, или 10 мкг десмопрессина путем орошения слизистой оболочки носа. 4. Осмоляльность плазмы определяют сразу после введения вазопрессина, а осмоляльность мочи — в порции, собранной в течение 1 ч после его введения. Во время дегидратационного теста необходимо следить за.жизненно важными функциями, хотя при соблюдении данной методики побочные эффекты возникают редко. И н т е р п р е т а ц и я п о л у ч е н н ы х р е з у л ь т а т о в . Улице нормальной функцией гипофиза осмоляльность мочи после инъекции вазопрессина возрастает не более чем на 9%, какова бы ни была максимальная ее осмоляльность после одной дегидратации (см. рис. 323-3). При несахарном диабете центрального генеза прирост осмоляльности мочи после введения вазопресина превышает 9%. Чтобы дегидратация была достаточной, осмоляльность плазмы до инъекции вазопрессина должна превышать 288 мосмоль/кг. У больных с полиурией, обусловленной патологией почек, снижением уровня калия или нефрогенным несахарным диабетом (см. ниже), осмоляльность мочи в условиях дегидратации увеличивается незначительно, а после инъекции вазопрессина более не возрастает. Больным, потребляющим много воды (первичная полидипсия), часто требуется более длительный период сухоядения, чтобы осмоляльность плазмы достигла 288 мосмоль/кг и чтобы осмоляльность мочи вышла на плато. После введения экчогенного вазопрессина осмоляльность мочи у них возрастает не больше чем на 9%.

Введение гипертонического солевого раствор а. Для того чтобы

выяснить, обусловлена ли недостаточность АВП нарушением осморецепторной функции, требуется оценить реакцию почек на введение гипертонического солевого раствора. Осмоляльность мочи и плазмы нужно определять до инфузии 5% солевого раствора и сразу нос-

Больной несахарным диабетом

Здоровый человек 0.5 мя/мии„Щ|

25Г 20-

I

юр

•I 15 >

5 0

в 1

0.5

Больной с осмотическим диурезом мл/мии]0де

'

th, I

пшш и

I

Порог отсутствует -60

0

60 120 180 Минуты

•60

0

60 120 180 Минуты

Рис. 323-4. Диагностическая значимость реакции на инфузию 5% солевого раствора улиц, получивших предварительную водную нагрузку (20 мл/кг). У здорового человека (слева) при введении 5% раствора NaCI со скоростью 0.03 мл/кг в 1 мик отмечали постепенный рост осмотического клиренса ( K J и резкое падение скорости тока мочи (V) и клиренса свободной воды (К м ц ), когда осмоляльность плазмы (П i l o i ) достигла осмотического порога секреции А ВП (286,2 мосмоль/кг). У больного несахарным диабетом (в середине) инфузия 5% раствора NaCI не вызвали падения V или К | Ы ) , несмотря на возрастание Пт1 выше 300 мосмоль/кг. У третьего пациента (справа) инфузия 5% раствора NaCI обусловила быстрый рост Кт) за счет осмотического диуреза, что предотвратило падение V. Это могло бы указывать на несахарный диабет, но падение К.м (1 свидетельствует о секреции ABI1 при достижении осмотического порога (295,5 мосмоль/кг), который повысился вследствие стероидной терапии. (По A.M.Moses, D.H.P.S.Streeten. Amer. J.Med.42:367. 1967). ле этого с тем, чтобы рассчитать изменения клиренса свободной воды и таким образом получить надежные результаты теста (рис. 323-4). У больных с нарушенной толерантностью к солевой нагрузке этот тест проводить опасно. М е т о д и к а . 1. Вначале дают водную нагрузку (20 мл/кг, через рот), а затем каждые 15 мин восполняют потерю жидкости с мочой равными объемами выпитой воды. 2. Внутривенно (в предплечье) вводят 5% раствор хлорида натрия (лучше с помощью инфузионного насоса) со скоростью примерно 0,5 мл/мин, чтобы восполнить потерю растворенных веществ с мочой, до стабилизации мочеотделения (обычно около 8—20 мл/ мин) в течение по крайней мерс четырех 15-минутных интервалов. 3. Скорость инфузии 5% солевого раствора увеличивают до 0,05 мл/кг в 1 мин и инфузию продолжают до тех пор, пока резко не снизится скорость мочеотделения на протяжении по крайней мере двух 15-минутных периодов, либо пока не пройдет десять 15-минутных периодов ускоренной инфузии, либо пока у больного не появятся головная боль, тошнота или другие неблагоприятные симптомы (хотя бы один из них). 4. Через постоянную канюлю или иглу, помещенную в вену другой руки, каждые 15 мин,, не менее чем за 15 мин до начала ускоренной инфузии, берут пробы крови. 83

Т а б л и ц а 323-2. Основные политические синдромы Первичные нарушения потребления или выделения воды А. Избыточное потребление воды 1. Психогенная полидипсия 2. Поражение гипоталамуса: гистиоцитоз X, саркоидоз 3. Полидипсия, вызванная фармакологическими средствами [тиоридазин, хлорпромазин, антахолннергические средства (сухость во рту)] Б. Недостаточная канальцевая реабсорбция фильтруемой воды 1. Недостаточность вазопрессина а) несахарный диабет центрального генеза б) торможение секреции АВП фармакологическими средствами (антагонисты наркотиков) 2. Нечувствительность почечных канальцев к АВП а) нефрогенный несахарный диабет (врожденный и семейный) б) нефрогенный несахарный диабет (приобретенный) [1] ряд хронических почечных заболеваний, после обструктивной уропатин, односторонний стеноз почечной артерии, после пересадки почки, после острого некроза канальцев [2] недостаточность калия, включая первичный альдостеронизм [3] хронические гиперкальциемии, включая гиперпаратиреоз [4] вызванный фармакологическими средствами: литием, метоксидолурановым наркозом, демеклоцпклином [5] различные системные заболевания: множественная миелома, амилондоз, серповидно-клеточная анемия, синдром Шегрена Первичные нарушения почечной абсорбции растворенных веществ (осмотический диурез) А. Глюкоза: сахарный диабет Б. Соли, особенно хлорид натрия . 1. Различные хронические заболевания почек, особенно хронический пиелонефрит 2. После приема различных диуретиков, включая маннитол

5. Определяют осмоляльность всех проб мочи и плазмы (или сыворотки) крови. Рассчитывают клиренс свободной воды и данные помещают на график. 6. В каждой пробе крови, взятой для определения осмоляльности плазмы, целесообразно определить концентрацию АВП (если, конечно, имеется надежный набор для радиоиммунологического исследования). И н т е р п р е т а ц и я . Анализ данных должен показать, происходит ли внезапное, имеющее четкое начало прогрессирующее падение клиренса свободной воды. Осмотический порог секреции АВП определяют путем проецирования точки начала падения клиренса свободной воды на прямую, отражающую зависимость осмоляльности плазмы от времени (см. рис. 323-4). При таком определении осмотический порог у человека в условиях водной нагрузки в норме составляет 287,3 ± 3 , 3 мосмоль/кг (средняя ± стандартное отклонение). Осмотический порог можно рассчитать также, поместив значения концентрации АВП в плазме крови против одновременно регистрируемых значений ее осмоляльности и 84

определив тот уровень последней, при котором начинается линейный рост концентрации АВП. При таком подходе можно использовать и результаты определения АВП в моче. V большинства больных несахарным диабетом видимый осмотический порог отсутствует, т. е. даже при возрастании осмоляльности плазмы выше 300 мосмоль/кг не происходит падения клиренса свободной воды (см. рис. 323-4). Однако у некоторых больных, несмотря на наличие несахарного диабета, все же может сохраняться высокий или нормальный осмотический порог (кривые 3 и 4 на рис. 323-2). Дифференциальная диагностика. Несахарный диабет необходимо отличать от других видов полиурии (табл. 323-2), которые характеризуются отсутствием реакции почечных канальцев на эндогенный вазопрессин. Поэтому эти виды полиурии можно распознать по отсутствию реакции и на вводимый АВП. Некоторые из них удается диагностировать по анамнезу (например, введение лития или маннитола, операция под метоксифлура новым наркозом или пересадка почки, имевшие место в недавнем прошлом; при других — диагностике помогают физикалыюе обследование или простые лабораторные анализы (глюкозурия, почечная патология, серповидно-клеточная анемия, гиперкальциемия или снижение уровня калия, в том числе первичный альдостеронизм). В р о ж д е н н ы й н е ф р о г е н н ы й н е с а х а р н ы й д и а б е т представляет собой редкую, обычно семейную форму полиурии, обусловленную нечувствительностью к АВП. Это заболевание чаще всего диагностируют по отсутствию уменьшения полиурии или роста осмоляльности мочи после инъекции вазопрессина (см. раздел «Дегидратациониый тест»). Таких больных можно отличить от лиц с вазопрессинзависимым несахарным диабетом по семейному характеру заболевания (что редко наблюдается при несахарном диабете) и отсутствию резкого уменьшения суточного объема мочи при введении вазопрессина или десмопрессина (что характерно для вазопрессинзависимого несахарного диабета). Иногда больные с нефрогенным несахарным диабетом реагируют на вазопрессин, вводимый на фоне постоянной осмоляльности мочи (плато), 40—50% увеличением ее осмоляльности. Такая реакция занимает промежуточное положение между реакциями больных с лепдом и тяжелым несахарным диабетом. Когда с помощью этих методов не удается с определенностью разграничить нефрогепный и центральный несахарный диабет, диагноз нефрргенного несахарного диабета устанавливают при обнаружении повышенной по отношению к осмоляльности плазмы концентрации АВП в плазме или моче (см. рис. 323-3) или повышенной по отношению к осмоляльности мочи концентрации АВП. П е р в и ч н а я п о л и д и п с и я . Первичную, или психогенную, полидипсию иногда бывает трудно отличить от несахарного диабета. Встречаются две формы этого заболевания: хроническое чрезмерное потребление воды, приводящее к гипотонической полиурии (что часто путают с несахарным диабетом), и периодическое потребление очень больших количеств воды, что также может привести к гипонатриемии из-за разведения плазмы, несмотря на экскрецию даже очень разведенной мочи. Полидипсия и полиурия при этом заболевании обычно нестабильны, тогда как при несахарном диабете они выступают как постоянные симптомы. У таких больных, как правило, нет ночной полиурии, так как длительно существующая полиурия может обусловить значительное увеличение емкости мочевого пузыря и тем самым сделать мочеиспускания более редкими. Зачастую эти больные подвержены эмоциональным нарушениям. Синдром первичной полидипсии встречается у некоторых больных с нервной анорексией, которые потребляют огромные количества воды на фоне резкого ограничения пищи. С увеличением потребления пищи объем потребляемой воды может существенно падать. Изредка у больных с хроническим избыточным потреблением жидкости наблюдаются повреждения центральной нервной системы, хотя для таких повреждений более характерны адипсия или гиподипсия. При периодическом потреблении больших количеств жидкости, даже без нарушения способности разводить мочу, могут возникать водная интоксикация и гипонатриемия, обусловленные разведением плазмы. Это встречается довольно редко, так как здоровый взрослый человек может экскретировать воду без растворенных веществ со скоростью 10— 14 мл/мин, а потребление столь больших количеств воды, которые превышали бы этот порог и вызывали гипонатриемию из-за разведения плазмы, наблюдается лишь в исключительных случаях. Синдром водной интоксикации на фоне нормальной способности разводить мочу обнаружен у лиц, пользующихся большой емкости клизмами, потребляющих чрезмерные количества пива или получающих тиоридазин. Вещества фенотиазинового ряда действуют на парасимпатическую нервную систему и могут вызывать сухость во рту, что увеличивает потребление воды. Тиоридазин способен и прямо стимулировать центр жажды. 85

Реакция осмоляльности мочи за 4 ч на S ЕДАВП в условиях гидратации

Реакция отсутствует:

Врожденный нефрогенный несахарный диабет

Исследование связи между осмоляльностью Повышение 1 осмоляльности I—»- плазмы и мочи в условиях мочи вдвое J дегидратации (см.рис.323- 2) и после введе~ ния 5 ЕДАВП

Связь между осмоляльностью плазмы и мочи нормальна или кривая сдвинута .влево от нормы; 'реакция на АВП отсутствует Кривая зависимости между осмоляльностью плазмы и мочи сдвинута впраVBO ОТ нормы; после введения АВП осмоляльность мочи возрастает более чем на 9%

Первичная полидипсия

Несахарный диабет центрального генеза

Рис. 323-5. Подход к диагностике гипотонической полиурии. Диагноз устанавливают обычно по одновременному снижению осмоляльности плазмы и мочи. При нормальной осмоляльности плазмы диагностировать первичную полидипсию можно по сохранению нормальной реакции на дегидратацию или путем сопоставления осмоляльности плазмы и мочи в системе координат (см. рис. 323-2). Однако больные могут быть столь гипергидратированными, что достижение постоянства осмоляльности мочи в ежечасных пробах требует иногда не менее 18 ч дегидратации. Определение уровней АВП в плазме или моче практически не помогает отдифференцировать первичную полидипсию от несахарного диабета центрального генеза. На рис. 323-5 показан простой подход к диагностике гипотонической полиурии. Лечение (табл. 323-3). Несахарный диабет поддается заместительной гормональной коррекции. Пероральный прием вазопрессина, как и большинства других пептидов, неэффективен. Подкожно можно вводить водный препарат вазопрессина в дозах 5 10 ЕД. Продолжительность действия составляет обычно 3—6 ч. Этот препарат используется в основном как начальное терапевтическое средство у находящихся без сознания больных с остро развившимся несахарным диабетом после травмы головы или нейрохириругических вмешательств. Кратковременность его действия позволяет не пропустить момент восстановления функции нейрогипофиза и тем самым предупредить развитие водной интоксикации у больных, получающих внутривенные вливания жидкости. Десмопрессин обладает более длительной антидиуретической активностью и почти полностью лишен прессорной активности. При интраназальном применении в дозе 10—20 мкг (0,1 —0,2 мл) или подкожной инъекции (1 —4 мкг) его антидиуретический эффект у большинства больных продолжается 12—24 ч. Препарат является средством выбора при лечении большинства больных несахарным диабетом. Липрессин представляет собой аэрозоль для орошения носа, одна аппликация которого может вызывать антидиурез в течение примерно 4—6 ч. Всасывание обоих препаратов со слизистой оболочки носа при инфекции верхних дыхательных путей или аллергическом рините с отеком уменьшается. В таких случаях, а также у больных, находящихся в бессознательном состоянии, десмопрессин следует вводить подкожно. В прошлом больных несахарным диабетом лечили, как правило, внутримышечными инъекциями танната вазопрессина в масле (2,5 или 5 ЕД), антидиуретический эффект которого сохраняется в течение 24—72 ч. Так как этот препарат представляет собой суспензию танната вазопрессина в арахисовом масле, важно согреть ампулу, а затем несколько раз встряхнуть или перевернуть, чтобы коричневый осадок гипофизарного порошка в ампуле распределился равномерно, образуя слегка мутноватую масляную суспензию. Следует пользоваться сухим шприцем. Больные несахарным диабетом, у которых сохранилась некоторая остаточная секреция АВП (типы 2—4), реагируют на пероральный прием ряда негормональных средств. Хлорнронамид стимулирует секрецию АВП нейрогипофизом и потенцирует эффект субмаксимальных количеств АВП на почечные канальцы. Для возникновения антидиуретической реакции обычно достаточно принимать 200—500 мг препарата 1 раз в сутки. Его 86

Т а б л и ц а 323-3. Лекарственные средства, применяемые для лечения бальных несахарным диабетом Заболевание

Лекарственная форма

Доза

Длительность эффекта, ч

Несахарный диабет центрального генеза Заместительная гормональная терапия: Водный раствор вазопресси- Ампулы по 10 или 5—10 ЕД подкожно на 20 ЕД Десмопрессин Флаконы по 2,5 мл, 10—20 мкгинтра0,1 мг/мл назально или 1 — 4 мкг подкожно 2—4 ЕД интранаЛипрессин 5-мл флаконы, 50 ЕД/мл зально Вазопрессинатавнат в масле Ампулы по 5 ЕД 5 ЕД внутримышечно Негормональные средства: Хлорпропамид Таблетки по 100 и 200—500 мг в сутки 200 мг Капсулы по 500 мг 500 мг 4 раза в сутКлофибрат ки Таблетки по 200 мг 400—600 мг в сутки К^рбамазепин

3—6 12—24

4—6 24—72

Нефрогенный несахарный диабет Гидрохлортиазид Хлорталидон

Таблетки по 50 мг Таблетки по 50 мг

50—100 мгв сутки 50 мг в супси

действие начинается уже в первые несколько часов после приема и продолжается, как правило, 24 ч. Хлорпропамид можеттакже восстанавливать чувство жажды, и поэтому показан больным с нарушениями центра жажды. Его применение может обсуловливать гипогликемию, но она обычно не возникает при соблюдении регулярного режима питания. Стимулировать секрецию АВП способен и клофибрат, также применяемый для лечения больных несахарным диабетом. Препарат принимают по 500 мг 4 раза в сутки, что быстро обеспечивает стойкий антидиурез. У некоторых больных комбинированное лечение хлорпропамидом и клофибратом приводитк полному восстановлению регуляции водного обмена. Показано, что и карбамазепин вызывает антидиурез у больных несахарным диабетом, стимулируя секрецию АВП. Эффективная доза составляет 400—600 мг в сутки, но это вещество обладает побочными токсическими эффектами и поэтому не нашло широкого применения. Перечисленные средства эффективны только при несахарном диабете центрального генеза. У мужчин с нефрогенным несахарным диабетом единственными клинически значимыми средствами лечения являются тиазиды и другие диуретики. Вызывая потерю натрия, диуретики снижают скорость клубочковой фильтрации, усиливают реабсорбцию жидкости в проксимальном отделе нефрона, увеличивают поступление натрия в восходящее колено петлн Генле и тем самым снижают способность разводить мочу. Терапевтический эффект диуретиков у больных нефрогенным несахарным диабетом проявляется лишь при условии ограничения потребления соли. Наблюдались две женщины с врожденным нефрогенным несахарным диабетом, у которых существенный лечебный эффект оказывали высокие дозы десмопресенна. Прогноз. Долговременный прогноз у больного несахарным диабетом зависит глав87

ным образом or основной причины заболевания. В отсутствие опухоли мозга или системного заболевания свободный доступ к воде и правильное лечение по поводу полиурии обычно обеспечивают нормальную жизнь и не укорачивают ее ожидаемую продолжительность. Раннее распознавание и лечение важно для профилактики растяжения мочевого пузыря и мочеточников, а также гидронефроза, которые могут возникать у больных с длительной полиурией, особенно при нефрогенном несахарном диабете. 6 редких случаях при наличии у больного несахарным диабетом адипсин или птодипсии возникает опасность развития тяжелой дегидратации, которая может привести к сосудистому коллапсу или нарушениям центральной нервной системы. Тяжелые осложнения могут возникать и у больных несахарным диабетом, находящихся в бессознательном состоянии. Поэтому все больные несахарным диабетом должны иметь при себе специальную карточку с указанием своей болезни и потребности в лекарственных средствах и введении жидкости.

Синдром неадекватной секреции АВП (СНСАДГ) Синдром неадекватной секреции АВП (известный как CI1САДП характеризуется i ипонатриемнен, обусловленной задержкой воды из-за постоянной секреции АВП. При СНСАДГ вазопресенн секрстпрустся либо автономно, либо в ответ на мощные стимулы, преодолевающие ингибиторное влияние гипоосмоляльностн. Поскольку также больные неспособны лкскретировать разведенную мочу, потребляемая вода задерживается в организме, что ведетк увеличению объема внеклеточной жидкости без отеков. Постоянная секреция АВП и обусловленное ею повышение осмоляльности мочи должны считаться неадекватными только по отношению к сниженной осмоляльности плазмы или концентрации натрия. Задержка поды, связанная с АВП, может быть вызвана либо его избыточной секрецией, либо усиленным его действием на почки. Задержка воды может обусловливаться и механизмами, не связанными с АВП. Уменьшение почечного кровотока или скорости клубочковой фильтрации увеличивает процент реабсорбируемого натрия и воды в проксимальном отделе нефрона с последующим уменьшением поступления натрия и воды в тот сегмент, где происходит разведение мочи. Это нарушает разведение мочи и приводит к задержке воды. Этнология и патофизиология. Возникновение СНСАДГ обусловлено тремя патофизиологическими механизмами (табл. 323-4). Первый заключается в синтезе, запасании и автономной секреции АВП опухолевой тканью, причем количество гормона определяется массой опухоли, а не осмолялыюстью, объемом или давлением крови или какими-то химическими стимулами. Около 80% таких случаев приходится на долю .мелкоклеточного или овсяно-клеточного рака легких. По дан-

Т а б л и ц а 323-4. Причины СНСАДГ

I.

Злокачественные опухоли с автономной секрецией АВП (овсяно-клеточиый рак легкого; рак поджелудочной железы; лимфосаркома; ретикулоклеточиая саркома; болезнь Ходжкпна; рак двенадцатиперстной кишки; тимома)

II.

Неопухолевые заболевания легких (туберкулез; абсцесс легкого; пневмония вирусный пневмонит; эмпиема; хроническая обструкция дыхательных путей)

III. Нарушения центральной нервной системы (перелом черепа; субдуральная гематома; субарахнондальное кровоизлияние; тромбоз сосудов мозга; атрофия мозга; острый энцефалит; туберкулезный менингит; гнойный менингит; синдром Пшена—Барре; красная волчанка; острая интермитгарующая норфирия) IV. Фармакологические средства (хлорпропамид; винкристин; винбластин; циклофосфамид; карбамазепин; окситоцин; средства для наркоза; наркотики; трициклические антндепрессанты V. 88

Прочие причины (гипотиреоз; дыхание при положительном давлении)

ным проспективных исследований больных с овсяно-клеточным раком легких, более чем у половины из них имеется нарушение экскреции воды и повышенный уровень АВП в плазме, хотя у многих и отсутствует явная гипонатриемия. АВП, продуцируемый опухолями, идентичен аргинин-вазопрессину, вырабатываемому нормальной нейрогипофизарной системой, и может быть связан с нейрофизином. К другим злокачественным опухо,шм, которые иногда сопровождаются СНСАД Г, относятся как поджелудочной железы и двенадцатиперстной кишки, лимфосаркома, ретикулоклеточная саркома, болезнь Ходжкнна и тимома. При втором типе СНСАДГ неопухолевая легочная патология обусловливает способность ткани автономно синтезировать и секретировать АВП либо приводит к снижению наполнения левого предсердия, что стимулирует центральную секрецию АВП. Этот тин гипонатриемии часто встречается при туберкулезе легких, пневмониях и других заболеваниях легких и плевры. АВП обнаруживается в ткани пораженного туберкулезом легкого, но не в здоровом легком и не в суспензии туберкулезных палочек. При третьем типе СНСАДГ избыточная секреция АДГ нейрогипофизом больного связана с воспалительными, неошшетическнми или сосудистыми нарушениями в соседних структурах (группа III, табл. 323-4) или действием фармакологических средств (группа IV, табл. 323-4) и не зависит от нормальных стимулов. Хлопропамид стимулирует секрецию АВП, усиливает ан iидиурегическое действие его субмаксимальных концентраций и может вызывать водную интоксикацию у больных сахарным диабетом, особенно у пожилых лиц, которые более чувствительны к этому препарату. Антинеопласт ические средства — винкристин, винбластин и циклофосфамид — вызывают СНСАДГ, стимулируя секрецию АВП нейрогипофизом. Степень задержки воды у таких больных возрастает вследствие потребления большого объема жидкости дчя профилактики образования мочекислых камней. Карбамазспин может вызвать водную интоксикацию за счет стимуляции секреции АВП. Трициклические соединения также способны вызывать СНСАДГ. Клофибрат обладает способностью сгимулироват ь секрецию АВП, но Вызывает СНСАДГ лишь в редких случаях. Антидиуретическая активность присуща окситоцину, и при введении его больших количеств (в акушерской практике) иногда возникает водная интоксикация. Чрезмерные количества АВП могут секретироваться и у хирургических больных поддействием общих анестетиков или наркотиков. Гипонатриемия со всеми особенностями СНСАДГ иногда наблюдается при гипотиреозе. Это обусловлено либо повышением секреции АВП, либо нарушением способности почек разводить мочу. Повышенные концентрации АВП в плазме иногда отражают адекватную реакцию на гиповолемию, например, при потере натрия (вследствие приема диуретиков), при недостаточности надпочечников и, возможно, при застойной сердечной недостаточности. Относить эти состояния к СНСАДГ формально, может быть, и правильно, но чревато ошибочным использованием ограничения жидкости. Избыточная секреция АВП при этом синдроме в условиях потребления больших количеств воды, чем может экскретироваться при существующем уровне осмоляльности мочи. приводит к задержке воды и гипотоничности вне- и внутриклеточной жидкости. Экскреция натрия возрастает из-за увеличения скорости клубочковон фильтрации и. вероятно, торможения секреции альдосгерона. Кроме того, увеличение объема может стимулировать секрецию предсердных натрийуретических факторов, что еще больше усиливает потерю натрия. Эти потери с мочой, иногда достигающие значительных размеров, увеличивают гипотоиичность жидких сред организма. Сочетание перечисленных факторов обусловливает состояние, которое многие авторы называют эуволемической гипонатриемией (в отличие от состояний гиповолемической и гиперволемической гипонатриемии). Клинические признаки и результаты лабораторных исследовании. У больных с СНСАДГ наблюдаются увеличение массы тела, слабость, сонливость и спутанность сознания, переходящие в судороги и кому. Отеки и повышение артериального давления встречаются редко. При лабораторных исследованиях выявляют снижение уровня азота мочевины, креатишша, мочевой кислоты и альбумина в сыворотке крови. Концентрация натрия в сыворотке, как правило, не достигает 130 мэкв/л, а осмоляльность плазмы — 270 мосмоль/кг. Моча почти всегда более гипертоничная, чем плазма. Концентрация натрия в моче обычно превышает 20 мэкв/л, но в условиях хронического снижения содержания натрия вследствие ограниченного его потребления или чрезмерных потерь вначале может быть и меньше. Диагностика. СНСАДГ следует подозревать у любого больного с гипонатрнемией. выделяющего мочу, более гипертоничную, чем плазма. Концентрация натрия в моче более 20 мэкв/л подтверждает диагноз. СНСАДГ надо дифференцировать от: I) гипонатриемии, 89

связанных со снижением запасов натрия в организме, особенно при недостаточности надпочечников, нефрите с потерей соли, диарее и предшествующем приеме диуретиков; 2) отечных состояний, сопровождающихся гипонатриемией (застойная сердечная недостаточность, цирроз печени, нефроз); 3) псевдогипонатриемии (связанной с гиперлипемией); 4) выраженной гипергликемии; 5) гипотиреоза; 6) первичной полидипсии, при которой моча всегда бывает разведенной; 7) синдрома клеточной патологии (эссенциальная гипонатриемия). Считают, что в последнем случае тяжелые хронические заболевания, сопровождаемые этим синдромом (застойная сердечная недостаточность, цирроз печени, туберкулез легких и некоторые злокачественные процессы), приводят к снижению осмоляльности межклеточной жидкости (в том числе и в области гипоталамических осморецепторов) и тем самым — к понижению точки «настройки» осморецепторов. В результате АВП секретируется при тех уровнях осмоляльности плазмы, которые ниже нормального осмотического порога. У таких больных реакции почек на водную нагрузку и лишение воды остаются нормальными, хотя при субнормальных уровнях осмоляльности плазмы изменения возникают. В отличие от СНСАДГ при гипонатриемии, обусловленной снижением запасов натрия в организме, часто имеет место явная дегидратация; у таких больных обычно повышен уровень азота мочевины в крови, наблюдается сгущение крови, а концентрация натрия в моче не достигает 20 мэкв/л (см. гл. 41). Поскольку СНСАДГ сопровождается гиперволемией, а первичное снижение содержания натрия характеризуется обычно сниженным объемом плазмы, ортостатическая гипотензия при СНСАДГ отсутствует, а при гипонатриемии, обусловленной уменьшением запасов натрия, встречается весьма часто. По той же причине активность ренина плазмы и концентрация альдостерона в ней при СНСАДГ снижены, а при снижении натрия — повышены (лишь у больных с недостаточностью надпочечников активность ренина может быть высокой, но уровень альдостерона в плазме обычно снижен). Тяжелая гипертензия с гипонатриемией может' обусловливаться высоким уровнем ангиотензина II в плазме (при стенозе почечной артерии или других формах ангиотензинногенной гипертензии). При этом возрастает секреция АВП. Гипокалиемия при СНСАДГ встречатеся редко. При наличии симптомов СНСАДГ у тех больных, у которых исключили поражения центральной нервной системы, легочные инфекции и действие фармакологических средств, способных вызывать задержку воды, следует серьезно рассмотреть возможность существования злокачественных опухолей, особенно овсяно-клеточного рака легких. Задержка воды и гипонатриемия могут проявляться еще до того, как опухоль можно будет выявить на рентгенограммах грудной клетки. При диагностике СНСАДГ полезно оценить реакцию на водную нагрузку. Прежде чем проводить этот тест, содержание натрия в сыворотке следует довести до безопасного уровня (обычно выше 12S мэкв/л); с этой целью ограничивают прием жидкости и (при необходимости) введение натрия. Симптомы гипонатриемии необходимо ликвидировать. Больному дают воду в количестве 20 мл/кг за 15—20 мин и в течение последующих 5 ч (больной находится в положении лежа) каждый час собирают мочу. У здорового человека при такой водной нагрузке к концу 5-го часа выводится более 80% выпитой воды, а осмоляльность по меньшей мере одной пробы мочи (обычно за 2-й час) оказывается ниже 100 мосмоль/кг (удельный вес 1005). Тех больных с гипонатриемией, которые нормально справляются с водной нагрузкой, можно отнести к группе лиц с эссенциальной гипонатриемией. При наличии же СНСАДГ экскреция выпитой воды нарушается (за 5 ч выделяется менее 40%) и разведения мочи до гипотонического уровня не происходит. При проведении водной нагрузки у больного с СНСАДГ нужно запретить прием воды в течение следующих 24 ч, пока концентрация натрия в сыворотке не достигнет исходного уровня. Это позволяет избежать водной интоксикации. Тест с водной нагрузкой не дает возможности дифференцировать СНСАДГ и недостаточность надпочечников. У небольшой группы больных с гипонатриемией и гипертоничной мочой регистрируется нормальная способность почек экскретировать и разводить мочу при водной нагрузке. Их следует рассматривать не как группу с каким-то вариантом СНСАДГ, а как лиц, у которых «точка настройки» осморецепторного механизма сдвинута вниз так, что концентрирование и разведение мочи у них осуществляются нормальным образом, но около сниженной «точки настройки» осморецепторов. У этих больных при дальнейшем падении осмоляльности плазмы возникает нормальное подавление секреции АВП. При определении АВП у больных с СНСАДГ оказалось, что его уровень в плазме и моче сохраняется непропорционально высоким, хотя гипоосмоляльность в норме должна была бы снижать его секрецию. При дальнейшем уменьшении осмоляльности плазмы в условиях водной нагрузки АВП в плазме и моче продолжает обнаруживаться, что под90

Первичный осмотр

-Отечные состояния ^.Недавний прием диуретиков натриемия. ^ П р и з н а к и гиповолемии* 4 Осмоляльность мочи ниже 200 мосмоль/кг Гиперлилидемия

Исключение недостаточности надпочечников и щитовидной железы

Окончательный тест

Т*в сыворотке,] /Ниже Проба с АКТГ Y " " Р * ? Проба с К метапироном J ^ Норма

Рис. 323-6. Подход к диагностике СНСАД Г у больных с гипонатриемией. ' Ортостатнческая пшотензия и тахикардия, преренальная азотемия.

1

Тест на экскрецию воды следует проводить только на фоне концентрации Na в сыворотке крови выше ! 25 мэкв/л. что достигается путем лишения больного воды на необходимый срок.

тверждает реальную неадекватность его секреции по отношению к осмоляльности плазмы. При СНСАД Г кривая зависимости между осмоляльностью плазмы (Поем) и уровнем АВП в моче (М Л В 1 | ) (см. рис. 323-3) сдвинута влево по отношению к таковой у здорового человека. Начальные и последующие более надежные тесты, применяемые для диагностики СНСАДГ, суммированы на рис. 323-6. В условиях тяжелого стресса, боли, гиповолемин, гипотензии и наличия других стимулов, вызывающих физиологическую секрецию АВП даже при сниженной осмоляльности плазмы, точная диагностика СНСАДГ оказывается невозможной. «Печение. При наличии у больных легкой или умеренной водной интоксикации следует ограничить потребление жидкости до 800— 1000 мл в сутки. Если потребление воды ограничивается в достаточной степени, то по мере уменьшения массы тела концентрация натрия в сыворотке криви или ее осмоляльность постепенно возрастают. Отдельные больные с тяжелой водной интоксикацией, сопровождающейся потерей сознания, судорогами или комой, должны получать более интенсивное лечение. Обычно для того, чтобы повысить содержание натрия в сыворотке до уровня, при котором выраженность перечисленных симптомов ослабевает, достаточно ввести внутривенно 200—300 мл 5% солевого раствора. Вводить этот раствор следует в течение нескольких часов, чтобы избежать осложнения, связанного с более быстрым повышением концентрации натрия в сыворотке (миелиноз структур варолиева моста). При возникновении угрозы развития застойной сердечной недостаточности вследствие избытка жидкости одновременно следует вводить большие дозы фуросемида, что повышает диурез и уменьшает нагрузку на сердце. Наряду с этим необходимо тщательно контролировать возможные потери калия и других электролитов и возмещать их. Если по каким-то причинам внутривенное введение жидкости приходится продолжать и после повышения содежания натрия в сыворотке до нужного уровни, то следует медленно вводить не 5% раствор декстрозы, а изотонический солевой раствор, чтобы поддерживать нормальную концентрацию натрия в сыворотке. Добившись смягчения гипонатриемии, следует уделить пристальное внимание режиму ограничения жидкости, чтобы предотвратить рецидив водной интоксикации. Лечение должно быть направлено на основную причину СНСАДГ. Отмена лекарственных средств, которые могли бы служить причиной задержки воды, обычно приводит к быстрой ликвидации СНСАДГ. Если этот синдром связан с нарушением центральной нервной системы, то он часто бывает гранзиторным и с уменьшением тяжести основного патологического процесса исчезает. У больных гипотиреозом коррекция тирсоидной недостач очности путем соответствующей заместительной терапии приводит к ликвидации гипонатриемии. Лечение туберкулеза и абсцесса легких также приводит к постепенному исчезновению СНСАДГ. У больных с СНСАДГ, обусловленным злокачественными новообразованиями, хирургическая резекция опухоли, лучевая или химиотерапия могут уменьшать степень задержки волы. Иногда к этим мерам приходится прибегать даже при малой вероятности онкологического успеха, так как уменьшение опухолевой массы может привести к ликвидации угрожающей жизни водной интоксикации и позволяет избежать необходимости жесткого ограничения жидкости. Если предполагается возможность рпдчкалмюго 91

излечения, то исчезновение СНСАД Г может подтверждать успешность принимаемых мер. При длительном наблюдении за такими больными периодические тесты с водной нагрузкой помогают выявить рецидив злокачественной опухоли. Лекарственных средств, которые можно было бы использовать для подавления секреции АВП нейрогипофизарной системой или опухолью, не существует. Фенитоин тормозит секрецию АВП, но редко дает клинический эффект. Секрецию АВП нейрогипофизом ингибируют и некоторые опиоидные агонисты, в том числе буторфанол. Значение таких веществ в терапии СНСАД Г пока неясно. Для хронического лечения больныхс гипонатриемией могут использоваться средства, блокирующие действие АВП на почечные канальцы. Препятствовать антидиуретическому действию АВП на почки способен литий, но он слишком токсичен, чтобы применяться при СНСАДГ. Почечный эффект АВП эффективно блокирует демеклоциклин (Demeclocycline). Введение его в дозах 900—1200 мг в сутки больным с СНСАДГ, обусловленным злокачественной опухолью легкого, вызывает диурез с экскрецией изотоничной или гипотоничной мочи и уменьшает выраженность гипонатриемии. Единственный неблагоприятный эффект этого вещества заключается в индукции азотемии без других проявлений токсичности для почек, причем с отменой демеклоциклина азотемия быстро исчезает. Таким образом, демеклоциклин может принести пользу при лечении таких больных с СНСАДГ, которым трудно прибегнуть к ограничению жидкости. Прогноз. Прогноз СНСАДГ зависит от основной причины этого синдрома. Транзиторный или обратимый СНСАДГ, обусловленный нарушениями центральной нервной системы или лекарственными средствами, вызывающими задержку воды, протекает обычно доброкачественно, если быстро и эффективно купировать острую водную интоксикацию. Прогноз СНСАДГ, связанного со злокачественными опухолями, неблагоприятен, так как такими опухолями чаще всего являются овсяно-клеточный рак легких и аденокарцинома поджелудочной железы, которые обычно быстро метастазируют и приводят к смер-

Паравентрикуло-нейрогипофизарная система и окситоцин Химия и физиология. Окситоцин — нонапептид, отличающийся от вазопрессина двумя аминокислотными остатками, продуцируется в основном клеточными телами паравентрикулярных и, в меньшей степени, супраоптических ядер. Он синтезируется и транспортируется в составе нейросекреторных гранул по аксонам, идущим в нейрогипофиз, где запасается или секретируется в комплекте со специфическим для окситоцина нейрофизином. Секрецию окситоцина стимулируют возникающие в гипоталамусе нервные импульсы, которые вызывают деполяризацию нейросекреторных терминален задней доли гипофиза с последующим высвобождением гормона посредством зависимого от кальция процесса, сходного с механизмом секреции вазопрессина. Секрецию окситоцина и его неирофизина стимулируют эстрогены. Этанол ингибирует секрецию как окситоцина, так и вазопрессина. Некоторые стимулы, например боль, вызывают, по-видимому, одновременную секрецию окситоцина или вазопрессина, но в большинстве случаев секреция этих двух гормонов изменяется независимо. Во время кормления грудью выделяется в основном окситоцин, тогда как при действии осмотического стимула или кровопотере секретируются гораздо большие количества вазопрессина, чем окситоцина. Манипуляции на женских половых путях или их растяжение — искусственное или во время родов — оказываются более сильными стимулами к секреции окситоцина, чем кормление грудью. Окситоцин действует на мембраны миометриальных и миоэпителиальных клеток и увеличивает силу сокращений мускулатуры матки. Чувствительность миометрия к окситоцину возрастает по мере увеличения срока беременности, но, вероятно, не окситоцин как таковой определяет начало и продолжение родовой деятельности. Окситоцин имеет жизненно важное значение для плода, способствуя ускорению конечных стадий родового акта и уменьшая вероятность аноксии. Окситоцин стимулирует сокращение мускулатуры матки и после родов, а также сокращение миоэпителиальных клеток альвеол молочных желез, что приводит к поступлению молока из секреторной ткани в грудной сосок. У человека «изгоняющая» молоко активность окситоцина в 100 раз превосходит таковую вазопрессина. И наоборот, антидиуретическая активность окситоцина в 200 раз меньше таковой вазопрессина. Маловероятно, чтобы окситоцнн обладал сколько-нибудь значительным физиологическим действием, помимо влияния на матку и молочные железы. Один миллиграмм очищенного препарата окситоцина содержит 450 ME гормона, а 92

количество окситоцина в задней доле гипофиза составляет 10—15 единиц. Хотя роль окситоцина у мужчин неизвестна, в задней доле гипофиза мужчины содержится примерно столько же гормона, что и у женщины. Концентрация окситоцина в плазме и у мужчин, и у женщин эпизодически повышается от 0,5 до 2 мкЕД/мл, но суточные ее колебания отсутствуют. У здоровых женщин концентрация окситоцина в плазме в предовуляторный период составляет приблизительно 1 мкЕД/мл, а к моменту овуляции в середине цикла достигает пика в 2—4 мкЕД/л. Во время родов содержание окситоцина в плазме может возрастать до нескольких сотен микроединиц в миллилитре, но после родов быстро снижается до дородового уровня. При кормлении грудью концентрация окситоцина в плазме крови матери колеблется, но обычно составляет примерно 5—10 мкБД/мл. Период полужизни окситоцина в плазме около 3—5 мин. Окситоцин элиминируется из крови в основном почками и печенью, хотя какая-то его часть может захватываться маткой и молочными железами. Применение окситоцина в клинической практике. В клинике окситоцин применяется только для индукции родов, остановки кровотечения после неполного аборта и выскабливания, а также при нарушенном отделении молока. Использование окситоцина в акушерской практике подробно рассматривается в руководствах по акушерству. Применять его нужно с осторожностью, так как он может вызывать разрыв матки и смерть плода. Антидиуретическое действие окситоцина проявляется при однократном внутривенном введении его в дозе всего 100 мЕД. Максимальный антидиурез регистрируется при введении 40—50 мЕД/мин. Так как в акушерской практике часто пользуются раствором, содержащим 10—40 ЕД окситоцина в 1 л декстрозы, может развиться водная интоксикация. Сосудорасширяющее действие окситоцина иногда обусловливает внезапную смерть пациентов акушерской клиники с заболеваниями сердца; смерть наступает в результате гипотензии, тахикардии и аритмий. Анестезирующие средства могут модифицировать сердечно-сосудистые реакции на окситоцин. Например, у больных, находящихся под циклопропановым наркозом, окситоцин сильнее снижает давление, но вызывает меньшую тахикардию, чем в отсутствие наркоза. Сосудорасширяющий эффект окситоцина может быть заблокирован ваэопрессином.

Список литературы Banter F. С, Schwartz W. В. The syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone. - Am. J. Med.., 1967, 42:790. Cross B. A., Leng G. Progress in Brain Research, vol. 60. The Neurohypophysis: Structure, Function and Control. Amsterdam, Elsevier, 1983. Knobil E., Sanyer W. II. (eds.) Handbook of Physiology, sec. 7: Endocrinology, vol. IV: The Pituitary Gland — Its Neuroendocrine Control, part I. Washington, DC, American Physiological Society, 1974. Miller M. et al. Recognition of partial defects in antidiuretic hormone secretion. — Ann. Intern. Med., 1970,73:721. Moses A. M. et al. Pathopysiologic and pharmacologic alterations in the release and action of ADH. — Metabolism, 1976, 25:697. Ozemichow P., Robinson A. E. Frontiers of Hormone Research, vol. 13. Diabetes Insipidus in Man, Basek, Karger, 1985. Reichlin S. The Neurohypophys. Physiological and Clinical Aspects. New York, Plenum, 1984. Robertson C. L. The regulation of vasopressin function in health and disease. — Rec. Progr. Hormone Res., 1977,33:333. Schrier R . W. Vasopressin. New York, Raven, 1985.

93

ГЛАВА

324

БОЛЕЗНИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Сидней Г. Ингбар (Sidney H. Ingbav) Нормальная функция щитовидной железы направлена на секрецию L-тироксина (Т^ и 3,5,3'-трийод-Ь-тиронина (Т3) — йодированных аминокислот, которые представляют собой активные тиреоидные гормоны и влияют на разнообразные метаболические процессы (рис. 324-1). Заболевания щитовидной железы проявляются качественными или количественными изменениями секреции гормонов, увеличением размеров органа (зоб) или тем и другим вместе. Недостаточность секреции гормонов приводит к развитию синдрома г ип о т и р е о з а , или м и к с е д е м ы, главной особенностью которого служит снижение калорических затрат (гипометаболизм). Напротив, чрезмерная секреция активных гормонов вызывает появление гиперметаболизма и других признаков синдрома, называемого г и п е р т и р е о з о м , или т и р е о т о к с и к о з о м . Увеличение массы щитовидной железы (составляющей у взрослого человека в норме 15—25 г) может быть диффузным или очаговым. Диффузное увеличение необязательно должно быть полностью симметричным. Обычно правая доля железы увеличивается больше, чем левая. Такое увеличение может сопровождаться повышенной, нормальной или сниженной секрецией гормонов, что определяется причиной заболевания. Истинно очаговое увеличение отражает, как правило, наличие новообразований, будь то добро- или злокачественных. Первые иногда обусловливают гиперсекрецию тиреоидных гормонов и гипертиреоз, тогда как при злокачественных опухолях это наблюдается очень редко. Зоб любого типа может привести к сдавлению соседних структур шеи и средостения.

3' - Монойодтирозин (МИТ) I

3,5 - Дийодтирозин (ДИТ)

I

NH? с

но—О-°—О— -с-соон I

I

3,5,з',5' - Тетрайодтиронин (тироксин, Т 4 ) NH н

С — С—СООН

°-О-°-(ч /У-с-с-соон 3,5,3' - трийодтиронин (Т ]

3,3',5' - Трийодтиронин (реверсивный Т 3 , р Т 3 ) С—СООН

3,5,3',5 ( - Тетрайодтироуксусная кислота (тетрак) Рис. 324-1. Структурные формулы тироксина, его предшественников и некоторых метаболитов. 94

Эмбриология, анатомия и гистология Щитовидная железа человека развивается в эмбриогенезе из выпячивания глоточного эпителия и клеток латеральных глоточных карманов. Постепенно опускаясь по средней линии, зародышевая щитовидная железа формирует щитоязычный проток,, который тянется от слепого отверстия у основания языка до перешейка железы. По ходу этого тракта могут сохраняться остатки ткани в виде «язычной щитовидной железы», щитоязычных кист и узлов или структуры, прилегающей к перешейку щитовидной железы и называемой п и р а м и д а л ь н о й д о л е й . Последняя обычно видна только в случае увеличения остатка железы. У некоторых людей единственной функционирующей тиреоидной тканью может быть «язычная щитовидная железа», секреция которой бывает либо достаточной, либо недостаточной для сохранения нормального метаболического (эутиреоидного) статуса. Аплазия щитовидной железы и функциональная недостаточность эктопической тиреоидной ткани служат причиной спорадического неонатального гипотиреоза, имеющего важное значение для здравоохранения вследствие частоты встречаемости (1 случай на 4000—5000 новорожденных) и способности отвечать на своевременно начатое лечение. Щитовидная железа плода приобретает способность концентрировать и органифицировать йод примерно к 10-й неделе беременности. Вскоре после этого в крови уже удается определять как Т 4 , так и тиреотропный гормон (тиреотропин, ТТГ), концентрации которых на протяжении II триместра беременности непрерывно возрастают. Увеличение уровня Т4 в сыворотке крови плода обусловлено как усилением секреторной активности щитовидной железы и появлением в плазме тироксинсвязывающего глобулина (ТС Г). т а к и повышением уровня ТТГ, отражающим созревание гипоталамуса плода и секрекцию им тиреотропин-рилизинг-гормона (ТРГ). Материнский ТРГ легко проникает через плаценту и, по-видимому, играет роль в развитии гипофизарно-тиреоидной системы плода. Напротив, материнский ТТГ через плаценту не проникает. Т3 появляется в крови плода позднее, но также в течение И триместра, и его концентрация в крови и амниотической жидкости остается низкой вплоть до начала послеродового периода. В отличие от этого концентрация его аналога (реверсивного Т3, рТ3) (см. рис. 324-1) в крови плода и амниотической жидкости превышает таковую в крови матери. Эти различия отражают качественные особенности метаболизма Т4 у плода, которые рассматриваются ниже. Низкая концентрация Т, в крови плода и амниотическое жидкости на фоне его высокой концентрации у матери свидетельствует о минимальном переносе Т3 от матери к плоду, что характерно и для Т4. Следовательно, основным тиреоидным гормоном, получаемым плодом, является Т , продуцируемый собственной щитовидной железой плода. Таким образом, за исключением возможного влияния материнского ТРГ, гипофизарно-тиреоидная ось плода представляет собой функциональную систему, независимую от таковой у матери. Нормальная щитовидная железа у взрослого человека состоит из соединенных перешейком двух долей и располагается кпереди и книзу от хрящей гортани. Фиброзные перегородки делят железу на псевдодольки, которые в свою очередь состоят из везикул, называемых ф о л л и к у л а м и , или а ц и н у с а м и , окруженных сетью капилляров. В норме стенки фолликула выстланы эпителиальными фолликулярными клетками кубической формы. Просвет фолликула заполнен белковым материалом, получившим название к о л л о и д , который содержит специфический для щитовидной железы белок — т и р с о г л о б у л и н , ответственный за синтез и накопление Т 4 и Т 3 . В щитовидной железе присутствует и другая популяция клеток — С-клетки. Они служат источником кальцитонина, а их злокачественное перерождение приводит к медуллярному раку щитовидной железы.

Динамика тиреоидных гормонов: нормальная физиология Понятие « д и н а м и к а т и р е о и д н ы х г о р м о н о в » означает комплекс процессов синтеза гормонов в щитовидной железе, их транспорта в крови, действия и метаболизма в периферических тканях, а также комплекс регуляторных механизмов, определяющих нормальное обеспечение тканей тиреоидными гормонами. В этом разделе освещается нормальная физиология и биохимия динамики тиреоидных гормонов. Н арушения процессов транспорта, действия и метаболизма описываются в разделах, посвященных лабораторным тестам или отдельным заболеваниям. Синтез и секреция гормонов. Синтез тиреоидных гормонов зависит от поступления в щитовидную железу достаточного количества йода — составной части активных гормонов (Т4 и Т 3 ), интактности путей метаболизма йода в железе и одновременного синтеза 95

Гипоталамус Другие ткани Передняя доля гипофиза

Органический йод QB тмреоглобулине Прот. МИТ ИПО т /

Дегалогеназа йодтирозинов

г

гмит 1ДИТ

+ тег * тег • 4т;

Рис. 324-2. Схема путей синтеза и секреции тирсоидных гормонов и механизмов суира- и интратиреоидной регуляции функции щитовидной железы. Тонкими стрелками показаны пути метаболизма йода: жирными стрелками — стимулирующие влияния: пунктиром — ингибирующие влияния. О б о з п а ч е н и я : ТРГ—тиреотропин-рнлизинг гормон, ТТГ—тиреотропный гормон, И ПО — нодидпероксидаэа, Прот-тиреоидная протеаза, Пепт—тиреоидная пептидаза. МИТ — монойодтирозин, ДИТ — дийодтирозин, Т4 — тироксин, Т, — 3.5. 3'—трийодтиронин. нормального белка, рецептирующего йод, — тирсоглобулина. Секреция достаточного количества гормонов требует в свою очередь как нормальной скорости их синтеза, так и интеграции с протекающими в железе процессами гидролиза тиреоглобулина, в результате которых активные гормоны высвобождаются. Йод проникает в щитовидную железу из крови в форме неорганического или органического йодида. Существует два источника его поступления: первый —при дейодированин тирсоидных гормонов или насыщенных йодом агентов, попавших в организм человека; и второй — с пищей, водой или лекарственными препаратами. Раньше для населения континентальной части США считалось нормой потребление с пищей примерно 200 мкг йода; этого было достаточно для поддержания концентрации йодида в плазме на уровне приблизительно 0,5 мкг/дл (5 мкг/л). Однако из-за присутствия йода в некоторых пищевых продуктах и широкого распространения йодсодержащих лекарственных средств, витаминных препаратов и антисептиков среднее потребление йода возросло до 1000 мкг в сутки, что привело к соответствующему повышению концентрации йодида в плазме крови. Йодид извлекается из плазмы щитовидной железой, почками, а также слюнными железами и в желудочно-кишечном тракте, но, поскольку йодид, выделяющийся в просвет кишечника, подвергается реабсорбции, чистый его клиренс осуществляется только щитовидной железой и почками. В сущности щитовидная железа и почки конкурируют друг с другом за йодид плазмы. Почечный клиренс зависит в основном от скорости клубочковой фильтрации, и на него не влияют гуморальные факторы или концентрация йодида в плазме. Поэтому почки в норме являются пассивными участниками этой конкуренции. Отсюда следует, что соотношение между скоростью поступления йодида в щитовидную железу и скоростью его экскреции с мочой определяется активностью именно щитовидной железы, а не почек. Процессы синтеза и секреции активных тирсоидных гормонов можно разделить на четыре последовательных этапа (рис. 324-2). Первый включает активный транспорт йодида из плазмы в клетку щитовидной железы и в просвет фолликула. Скорость этого процес96

са превышает скорость пассивной диффузии йода из железы. В результате щитовидная железа оказывается способной удерживать градиент концентрации для йодида (отношение концентраций щитовидная железа/плазма) на весьма высоком уровне (до 500 и более в определенных условиях). Энергия для транспорта йодида черпается из фосфатных связей и поэтому зависит от окислительного фосфорилирования в железе. Второй этап биосинтеза гормонов включает окисление йодида в более реакционноспособную форму, способную йодировать тирозильные остатки в молекулетиреоглобулина — гликонротсида с мол. массой около 650 000, который синтезируется клетками фолликулов. Окисление йодида осуществляется йолид-пероксидазой, использующей перекись водорода, которая образуется по ходу окислительного обмена в железе. Иодирование органических структур происходит на границе между клеткой и коллоидом, где этому процессу подвергается в основном свежесинтезированный тиреоглобулин, поступающий путем экзоцитоза в просвет фолликула. В результате в составе пептида образуются неактивные предшественники гормонов — монойодтирозин (МИТ) и дийодтирозин (Д ИТ). Затем эти йодтирозины вступают в реакцию окислительной конденсации опять-таки с помощью пероксидазы. Данная реакция протекает внутри молекулы тиреоглобулина и приводит к образованию различных йодтиронинов, включая Т4 и Т,. Хотя в крови и присутствуют небольшие количества тиреоглобулина, большая его часть некоторое время хранится в железе, играя роль запасной формы тиреоидных гормонов, или «прогормона». Высвобождение активных гормонов в кровь происходит путем пиноцитоза фолликулярного коллоида на апикальном краю клетки с образованием коллоидных капелек. Для этого процесса необходимо функционирование микротрубочек. Коллоидные капельки сливаются с тиреоидными лизосомами, образуя «фаголизосомы», в которых тиреоглобулин гидролизуется протеазами и пептидазами. Конечный этап заключается в выделении свободных йодтиронинов—Т, и Т3 — в кровь. Единственным источником эндогенного Т4 служит щитовидная железа. В отличие от этого только около 20% образующегося в норме Т3 поступает из щитовидной железы; остальная его часть образуется во внетиреоидных тканях путем ферментативного отщепления 5'-йода от наружного кольца молекулы Т,. Неактивные йодтирозины, высвобождающиеся при гидролизе тиреоглобулина, отдают свой йод под действием внутритиреоидного фермента — дегалогеназы йодтирозипов. В норме высвобождающийся таким образом йод в основном реутилизируется в синтезе гормонов, но небольшая его доля все же теряется, поступая в кровоток («утечка йода»). В патологических условиях эта доля может возрастать. Щитовидная железа способна концентрировать и другие одновалентные анионы, такие как пертехнетат, который имеется в виде радиоактивного изотопа — натрий [ Т с ] пертехнетат. В отличие от йодида пертехнетат очень мало связывается органическими соединениями. Поэтому он присутствует в щитовидной железе только короткое время. Это свойство наряду с его коротким физическим периодом полураспада делает пертехнетат ценным радионуклидом для получения изображения щитовидной железы с помощью методов сцинтилляционного сканирования. Перечисленные выше реакции служат объектом торможения различными химическими соединениями. Их обычно называют з о б о г е н н ы м и в е щ е с т в а м и , поскольку в силу своей способности ингибировать синтез гормонов и косвенно стимулировать секрецию ТТГ они вызывают образование зоба. Некоторые неорганические анионы, в том числе перхлорат и тиоцианат, ингибируют механизм транспорта йодида и тем самым уменьшают доступность субстрата для образования гормонов. Однако развивающиеся в результате этого зоб и гипотиреоз можно предотвратить или ликвидировать достаточно большими дозами йодида, которые обеспечивают поступление нужных его количеств в железу за счет простой диффузии. Широко используемые антитиреоидные средства, такие как производные тиомочевины и меркаптоимидазола, оказывают на биосинтез гормонов более сложное воздействие. Эти вещества, равно как и некоторые производные анилина, ингибируют первоначальное окисление (органическое связывание) йодида, снижая долю образующегося Д ИТ относительно М ИТ и блокируя конденсацию йодтирозинов в гормонально-активные йодтиронины. Последняя реакция наиболее чувствительна. Таким образом, синтез гормонально-активных йодтиронинов может быть резко заторможен в условиях лишь неболыиого снижения общего захвата йода щитовидной железой. В отличие от эффекта одновалентных анионов зобогенное действие ингибиторов органического связывания йода не преодолевается большими его количествами. Действительно, некоторые слабые зобогсиные вещества, такие как сульфонамиды и антипирин, при введении вместе с йодидом становятся почему-то даже более активными. Острое введение больших доз самого йода тоже может приводить к блокаде органического связывания и реакции конденсации. В норме это действие (эффект Вольффа — Чайкоффа) транзиторно, но у некоторых 4—1340

97

здоровых лиц, длительно получающих йод, имеет место постоянное торможение синтеза гормонов, сопровождающееся развитием зоба с гипотиреозом (йодная микседема) или без него. Большинство больных с болезнью Грейвса, особенно перенесшие радиойодтерапию или хирургическую операцию, а также больные с болезнью Хашимото чрезвычайно чувствительны к блокирующему действию йодида, и при хроническом приеме йодидов у них развивается гипотиреоз. Точно так же высокую чувствительность обнаруживает и щитовидная железа плода, и поэтому во избежание зобного гипотиреоза у плода беременные женщины не должны получать больших доз йодида. Йодид в больших дозах может ингибировать и протеолиз тиреоглобулина, т. е. высвобождение гормонов. Этот эффект легче всего проявляется в условиях гиперфункции щитовидной железы, и именно он определяет быстрое терапевтическое действие йодидов у большинства больных гипертиреозом. Литий, вводимый ряду больных с депрессивными состояниями в виде карбонатной соли, оказывает несколько эффектов на внутритиреоидный обмен йода, один из которых заключается в торможении секреции гормонов. Большие дозы дексаметазона также ингибируют секрецию гормонов и в сочетании с йодидом могут быстро уменьшать выраженность i иреотоксикоза.

Транспорт и метаболизм гормонов Транспорт гормонов. В крови Т, и Т, почти полностью связаны с белками плазмы. В порядке уменьшения интенсивности связывания Т, эти белки располагаются следующим образом: альфа-глобулин, называемый тироксин- или тиронин-связывающим глобулином (ТСГ)| Т 4 -связывающий преальбумин (ТСП А) и альбумин. Из-за своего высокого сродства к Т 4 СТГ в норме является главной детерминантой общей связывающей активности плазмы. Взаимодействие между Т4 и его связывающими белками формирует обратимое равновесное состояние, при котором большая часть гормона оказывается связанной, а очень малая его доля (в норме около 0,03%) — свободной. Т3 связывается е ТСП А в незначительной степени, а с Т С Г — менее прочно, чем Т 4 . Вследствие этого доля свободного Т3 в норме (примерно 0,3%) в 8—10 раз превышает таковую свободного Т 4 . Ткани используют только свободный, или несвязанный, гормон. Поэтому метаболический статус теснее коррелирует с концентрацией именно свободного гормона, чем с общей его концентрацией в плазме, а го.меостатическая регуляция тиреоидной функции тоже направлена на поддержание нормальной концентрации свободного, а не общего гормона. Кроме того, относительно слабое связывание Т 3 обусловливает незначительность его вклада в общую концентрацию белково-связанного гормонального йода в крови и, возможно, более быстрое начало и окончание его действия. Нарушения взаимодействия между тирсоидными гормонами и белками плазмы бывают двух общих типов (табл. 324-1). В первом случае ось щитовидная железа — гипофиз не нарушена, и гомеостатическая регуляция секреции тиреоидных горТ а б л и ц а 324-1. Классификация различных нарушений взаимодействия тирсондных гормонов с белками плазмы Тип нарушения

1. Первичное изменение ТСГ Повышенная концентрация Сниженная концентрация II. Первичное нарушение функции щитовидной железы Гипотиреоз Гипертиреоз

Уровень Tj и Тз в сыворотке крови

т

1 1

t

Процент СП и СТлшиПТэС

СТднСТ) или ИСТ.1 и ИСТ)

4. Т

II

т

т

н

О б о з н а ч е н и я : СТ, — свободный Т 4 ; СТ3— свободный Т 3 ; И С Т 4 — индекс свободного Т 4 : ИСТ,—индекс свободного Т 3 ; ПТ,С — поглощение Т, смолой; ТСГ—тироксинсвязываюший глубулин. 98

Т а б л и ц а 324-2. Условия, сопровождающиеся изменениями концентрации ТСГ Повышенный уровень ТСГ

Беременность Неонатальный период Пероральные контрацептивы и другие источники эстрогенов Тамоксифен Инфекционный и хронический активный гепатит Билнарный цирроз Острая интермиттируюшая порфирия Перфеназин Генетические причины

Сниженный уровень ТСГ

Андрогенные и анаболические стероиды Большие дозы глюкокортикоидов Хронические заболевания печени Активная акромегалия Некроз Генетические причины Аспарагиназа

монов сохраняется. В таких условиях нарушение взаимодействия обусловливается изменением связывания тиреоидных гормонов. Например, увеличение уровня ТСГ вначале снижает концентрацию свободного гормона и тем самым уменьшает его доступность для тканей. Затем общая концентрация гормона в сыворотке возрастает до тех нор, пока концентрация свободного гормона не восстановится до нормы. При этом доли свободных Т 4 и Т3 снижаются. Увеличение общей концентрации гормона уравновешивает снижение доли свободной его формы и в результате абсолютная концентрация свободного гормона остается нормальной, что определяет и нормальный метаболический статус. При снижении концентрации ТСГ происходят противоположные изменения. Состояния, сопровождающиеся первичными сдвигами в концентрации ТСГ, перечислены в табл. 324-2. Первичные нарушения связывания тиреотропных гормонов происходят при увеличении содержания в плазме и других связывающих белков, а также при появлении патологических связывающих белков. Эти вопросы обсуждаются ниже. Во втором случае нарушение связывания тиреоидных гормонов обусловлено первичными изменениями их концентрации в крови, как это характерно для гипотиреоза или тиреотоксикоза. При этом нормальная гомеостатическая регуляция секреции тиреоидных гормонов теряется либо из-за нарушения самих регуляторных механизмов, либо потому, что интактные регуляторные механизмы оказываются неспособными преодолеть эффекты какой-либо патологии вне гомеостатической системы. В таких условиях концентрация ТСГ почти не меняется, а концентрация свободного гормона оказывается прямо пропорциональной его общей концентрации. Поскольку гомеостатические механизмы не могут восстановить нормальную концентрацию свободного гормона, первичные нарушения функции щитовидной железы сопровождаются постоянными изменениями концентрации общего и свободного гормона и, следовательно, изменениями метаболического статуса. При таких нарушениях доля свободного гормона меняется в том же направлении, что и поступление гормона в кровь. Метаболизм гормонов. После своего проникновения в клетку Т4 и Т3 вступают в различные реакции, которые в конце концов приводят к их экскреции или инактивации. Метаболизм тиреоидных гормонов сводится главным образом к последовательному удалению каждого атома йода (монодейодирование) с образованием в конечном счете полностью лишенного йода тиронинового ядра. Дейодированию подвергаются примерно 70% Т 4 и Т,. В случае Т4 наибольшую важность имеет 5'-монодейодирование, которое приводит к образованию Т 3 (Т3-неогснсз). Поскольку около 30% Т 4 превращается в Т 3 и поскольку Т 3 обладает примерно втрое большей метаболической активностью, чем Т 4 , практически весь метаболический эффект Т4 может быть отнесен на счет образующегося из него Т 3 . В нормальных условиях Т3-неогенез определяет примерно 80% присутствующего в крови Т3 и его общей продукции; остальное количество непосредственно секрегируется щитовидной железой. Поэтому патологические состояния и фармакологические средства, которые нарушают Т3-неогенез, понижают концентрацию Т3 в сыворотке (табл. 324-3). Когда больные с гипофункцией щитовидной железы получают такие дозы синтетического Т4 (левотироксина), которые поддерживают его концентрацию в сыворотке на нормальном или слегка повышенном уровне, в крови создается нормальная или почти нормальная концетра4*

99

Т а б л и ц а 324-3. Состояния, сопровождающиеся снижением периферической конверсии Т 4 вТ 3 I.

Физиологические Эмбриональный и ранний неонатальный период ? Старческий возраст

II. Патологические Голодание Нарушение питания Системные заболевания Физическая травма Послеоперационный период Фармакологические средства (пропилтиоурацил, дексаметазон, пропранолол, амиодарон) Рентгеноконтрастные средства (ораграфин, телепак) ция Т 3 . Положение о том, что щитовидная железа секретирует сравнительно небольшие количества Т 3 , неприменимо к состояниям, при которых имеет место автономная гиперфункция щитовидной железы, избыточная ее стимуляция ТТГ или сниженное содержание йода в ней. В таких условиях отношение Т 3 /Т 4 в продуктах секреции щитовидной железы и в крови увеличивается. Кроме того, при сниженной продукции Т 4 , как это наблюдается на ранних стадиях тиреоидной недостаточности или при дефиците йода, отношение концентраций Т3/Т4 в крови возрастает еще больше в результате срабатывания ауторегуляторного механизма, повышающего эффективность Т3-неогенеза. Примерно 40% Т4 подвергается монодейодированию в положении 5 внутреннего кольца с образованием 3,3', 5'-трийод-Ь-тиронина (реверсивный Т 3 , рТ 3 ). Этот процесс определяет почти всю продукцию рТ, в организме. Реверсивный Т3 практически не обладает метаболической активностью. Поэтому соотношение между процессами монодейодирования наружного и внутреннего колец детерминирует количество доступного для тканей метаболически активного гормона. Факторы, нарушающие Т3-неогенез, почти всегда увеличивают концентрацию рТ 3 в сыворотке. Это увеличение связано не с повышенной продукцией рТ 3 из Т 4 , а с торможением 5'-монодейодирования pTj, в результате которого образуется 3,3'дийодтиронин (3,3'-Т,). Иными словами, как снижение конверсии Т4 в Т 3 , так и снижение деградации рТ 3 обусловлено избирательным нарушением 5'-монодейодирования. Второй главный путь метаболизма Т4, Т3 и их метаболитов заключается в их конъюгировании в основном с глюкуронатом и сульфатом в печени. Эти конъюгаты либо подвергаются дейодированию на месте, либо выделяются в желчь, но размеры энтерогепатического кругооборота у человека неизвестны. Даже в лучшем случае происходит неполная реабсорбция и на долю экскреции Т 4 , Т3 и их йодсодержащих метаболитов с калом приходится примерно 20% общей элиминации Т 4 . Небольшая доля Т4 и Т3 (около 20%) подвергается окислительному дезаминированию и декарбоксилированию по боковой цепи аланина с образованием уксуснокислых аналогов — тетрайод- и трийодтироуксусных кислот (тетрак и триак соответственно). В некоторых условиях изменения скоростей метаболического клиренса Т4 и Т3 определяются в основном сдвигами в накоплении и метаболизме гормонов. Фенобарбитал и фенитоин ускоряют метаболический клиренс тирсоидных гормонов, не увеличивая долю свободных гормонов в крови. Больше того, что касается фенитоина, то он снижает концентрацию общего и свободного Т 4 . Тем не менее нормальный метаболический статус поддерживается, вероятно, за счет повышения Т3-неогенеза. Действие гормонов. Тиреоидные гормоны влияют на рост и созревание тканей, общие энергозатраты и кругооборот практически всех субстратов, витаминов и гормонов, включая и сами тиреоидные гормоны. Первичные механизмы возникновения этих эффектов остаются неясными, но, по-видимому, гормоны действуют координированно на уровне клеточного ядра (изменяя экспрессию генома), на уровне митохондрий (влияя на окислительный обмен) и на уровне плазматической мембраны (регулируя поток субстратов и катионов в клетку и из нее). Регуляция функции ЩИТОВИДНОЙ железы. Функция щитовидной железы регулируется двумя общими механизмами: супратиреоидным и местным интратиреоидным (см. рис. 324-2). 100

Конечным медиатором супратиреоидной регуляции является тиреотропин (тиреотропный гормон, ТТГ) — гликопротеид, секретируемый базофильными (тиреотрофными) клетками передней доли гипофиза. ТТГ стимулирует гипертрофию и гиперплазию тиреоидных клеток, ускоряет большинство реакций межуточного обмена в щитовидной железе, повышает синтез нуклеиновых кислот и белка (в том числе тиреоглобулина) и активирует все этапы синтеза и секреции тиреоидных гормонов. Эти эффекты ТТГ обусловливаются его связыванием специфическими рецепторами на поверхности фолликулярной клетки и последующей активацией фермента плазматической мембраны — аденилатциклазы. Возрастающая в результате концентрация циклического 3,5'-аденозинмонофосфата (цАМФ) в клетке запускает большинство или все реакции, характерные для действия ТТГ. Регуляция секреции ТТГ в свою очередь осуществляется двумя противоположными влияниями на тиреотрофную клетку. Тиреотропин-рилизинг-гормон (ТРГ) — трипентид гипоталамического происхождения — стимулирует секрецию и синтез ТТГ, тогда как тиреоидные гормоны непосредственно ингибируют механизм секреции ТТГ и препятствуют действию ТРГ. Таким образом, гомеостатическая регуляция секреции ТТГ осуществляется тиреоидными гормонами по механизму отрицательной обратной связи, причем порог такого обратного ингибирования устанавливается, по-видимому, тиреотропин-рилизинггормоном. ТРГ синтезируется в вентромедиальном отделе гипоталамуса, поступает в гипофиз по системе воротного кровообращения этой железы и связывается со специфическими рецепторами на плазматической мембране тиреотрофной клетки. Секрецию ТТГ запускает либо активация аденилатциклазной системы, либо одновременная транслокация внеклеточного кальция в клетку. В какой степени на секрецию ТРГ влияют супрагипоталамические центры (и влияют ли вообще) — неизвестно. Действие тиреоидных гормонов по механизму отрицательной обратной связи, по-видимому, целиком замыкается на уровне тиреотрофной клетки. Тиреоидные гормоны прямо не влияют на гипоталамическую секрецию ТРГ, но уменьшают число рецепторов ТРГ на тиреотрофной клетке и тем самым нарушают ее реактивность по отношению к ТРГ. Этот эффект тиреоидных гормонов по механизмуотрицательной обратной связи опосредуется, очевидно, ингибиторным белком, синтез которого индуцируется связыванием гормонов со специфическими рецепторами в ядре тиреотрофной клетки. Основная роль в действии тиреоидных гормонов на гипофиз принадлежит Ту как образующемуся здесь же из внутригипофизарного Т 4 , так и поступающему из пула свободного Т} плазмы. В какой степени сам Т эффективен внутри гипофиза, неясно, но другие факторы модифицируют секрецию ТТГ и ее реакцию на ТРГ. Соматостатин и дофамин являются, по-видимому, физиологическими ингибиторами секреции ТТГ. Эстрогены повышают чувствительность к ТРГ, а глюкокортикоиды снижают эту чувствительность. Существенное значение имеет и интратиреоидная регуляция функции щитовидной железы. Изменения содержания органического йода в железе каким-то образом вызывают реципрокные сдвиги в активности механизма транспорта йодида в щитовидную железу, а также влияют на рост щитовидной железы, захват аминокислот, метаболизм глюкозы и синтез нуклеиновых кислот в ней. Эти влияния наблюдаются в отсутствие стимуляции ТТГ и поэтому могут быть названы ауторегуляторпыми, но наиболее важная их роль заключается в модификации реакции наТТГ(ишибирование при высоком содержании йода и усиление при низком его содержании) путем, вероятно, изменения степени накопления циклического А МФ в отпет на стимулирующее действие ТТГ.

Лабораторные тесты Лабораторные тесты на динамику тиреоидных гормонов можно разделить на пять основных групп: прямые тесты на функцию щитовидной железы; тесты на концентрацию и связывание тиреоидных гормонов в крови; метаболические показатели; тесты на гомеостатическую регуляцию тиреоидной функции и различные тесты, не входящие в перечисленные категории. Прямые тесты на функцию щитовидной железы. Среди всех тестов, предназначенных для оценки тиреоидного статуса, о функции щитовидной железы как таковой говорят только те, которые предполагают введение радиоактивного йода in vivo; чаще всего определяют з а х в а т р а д и о а к т и в н о г о й о д а (ЗРИ) Щитовидной железой. Десятилетиями для этой цели использовали ' " I , но лучше применять 1 2 3 1, что позволяет уменьшить лучевую нагрузку. Вводимый изотоп равномерно смешивается с эндогенным йодидом во внеклеточной жидкости, и в равновесных условиях это дает возможность оценить, какой процент 101

йодида, поступающего во внеклеточное пространство и покидающего его в единицу времени, накапливается щитовидной железой. ЗРЙ регистрируют обычно через 24 ч после введения изогона, когда этот показатель выходит на плато, но при резкой гиперфункции щитовидной железы он может достигать максимума раньше. ЗРЙ меняется обратно пропорционально концентрации йодида в плазме и прямо пропорционально функциональному состоянию щитовидной железы. При обычном уровне потребления йода в США (до 1000 мкгв сутки) значения 24-часового ЗРИ в норме колеблются в пределах примерно 530% введенной дозы. Поэтому данный тест плохо разграничивает нормальное и гипотирсоидное состояния. Однако значения, выходящие за верхнюю границу нормы, указывают на гиперфункцию щитовидной железы и помогают диагностировать гипертирсоз. ЗРЙ определяют также и при проведении теста на подавление функции щитовидной железы. Еще более важно определить захват радиоактивного йода (радиойод) в диагностике расстройств, при которых тиреотоксикоз развивается на фоне низких значений ЗРЙ. К ним относятся индуцированный йодом гипертиреоз, искусственно вызванный тиреотоксикоз, а также спонтанно проходящий тиреотоксикоз на почве безболезненного хронического или подострого тиреоидита. Тесты на концентрацию и связывание тиреоидных гормонов в крови. Определение концентрации одного или обоих тиреоидных гормонов (Т 4 и Tj) в сыворотке параллельно с оценкой их связывания служит, как правило, наиболее надежным способом подтверждения диагноза гинер- или гипотиреоза. Для определения концентраций Т4 и Т,, а при наличии соответствующих показаний — и концентрации рТ 3 в сыворотке применяют высокоспецифичные и чувствительные радиоиммунологические методы. В норме содержание Т4 составляет 4—12 мкг/дл (40—120 мкг/л), Т, — 80—100 нг/дл (800—1000 нг/л) и рТ, — 10— 40 нг/дл (100—400 нг/л). Косвенным показателем концентрации Т 4 раньше считали уровень б е л к о в о - с в я з а и н о г о й о д а (БСЙ) в сыворотке. В настоящее время уровень БСЙ в сыворотке иногда определяют, чтобы выявить секрецию щитовидной железой необычных йодированных белков, как это бывает при различных формах тиреоидита или при интратиреондном дефекте процесса биосинтеза. Как отмечалось в предыдущем разделе, на концентрацию гормона в крови влияет интенсивность его связывания с белками плазмы, а не только скорость его секреции. Однако к сгабильным сдвигам концентрации свободного гормона приводят только изменения его секреции. Поскольку такие сдвиги лучше отражают скорость продукции гормона, концентрация свободного гормона обычно теснее коррелирует с метаболическим статусом, чем общая концентрация гормона. Уровень свободного Т 4 (СТ 4 ) можно определить методом равновесного диализа сыворотки, в которую добавлены следовые количества меченого Т 4 . Таким способом определяется процент диализуемого, или свободного, Т 4 , а произведение получаемой величины на общую концентрацию Т 4 и даст уровень СТ 4 . Однако методика диализа слишком сложна, чтобы применять ее в клинических целях. Гораздо проще выполнить т е с т п о г л о щ е н и я in v i t r o , дающий обычно ту же информацию. По этой методике к сыворотке добавляют меченый Т4 или меченый Т 3 , а затем инкубируют с нерастворимым веществом, таким как смола или древесный уголь, которое связывает свободный гормон. Процент меченого гормона, поглощенный нерастворимым веществом, меняется обратно пропорционально концентрации незанятых мест на связывающих белках сыворотки и их сродству к данному гормону. Обычно пользую гея меченым Т 3 , а не Т 4 , так как он менее прочно связывается в сыворотке и, следовательно, дает более высокие, а значит, и более точные величины поглощения (поглощение Т3 смолой, ПТ,С). В большинстве клинических ситуаций значения ПТ,С пропорциональны проценту СТ 4 и проценту СТ,. Эта пропорциональность отражает тот факт, что в нормальной сыворотке Т4 и Т, связываются в основном одними и теми же участками ТСГ. Поэтом у изменения связывания, обусловленные избытком или недостатком ТСГ, а также избыточной или недостаточной секрецией Т 4 , незначительно сказываются на соотношении связывания Т4 и Т,. В таких условиях, следовательно, можно рассчитать и н д е к с с в о б о д н о г о Т 4 (ИСТ 4 ) и и н д е к с с в о б о д н о г о Т, (ИСТ,), умножив ПТ,С на общую концентрацию соответственно Т 4 и Т 5 , причем эти индексы будут пропорциональны реальному количеству СТ 4 и С Т Г (На практике уровни СТ, и ИСТ, определяют редко.) Первичные изменения концентрации ТСГ в плазме (см. табл. 324-2) сопровождаются такими сдвигами ПТ,С, которые приблизительно обратно пропорциональны изменениям содержания Т 4 и Т, в сыворотке. Поэтому ИСТ 4 и ИСТ, остаются нормальными. Напротив, изменения секреции Т4 сопровождаются изменением и процента СТ 4 и ПТ,С в том же направлении, что и содержание Т4 в сыворотке. В результате СТ 4 и ИСТ 4 отклоняются от 102

Т а б л и ц а 324-4. Состояния, сопровождающиеся эутиреоидной iииертироксппемнсн

ст4

ИСТ4

Tj

ТТГ

Повышенный уровень ТСГ

II

H

t

H

См. табл. 324-1 и 324-2

СДГ

н

t

H, слегка

H

Аутосомио-домннантное наследование

Повышенное связывание с ТСПА

н

t

H

H

Повышенные концентрации (островково-клеточная опухоль) или сродство

Анти-Тд антитела

н

T

H

II

Могут присутствовать анти-Т) антитела

II. Резнстентность гипофиза и периферических тканей к тиреоидным гормонам

t

f

t

1

4-

T

II, t

t

t

H

Рентгеноконтрастные вещества

т

t

Пронранолол

t

t

Амиодарон

A

t

Гепарин

t

t

Состояния и воздействия

I.

Примечания

Повышенное связывание Т4

t

Если резистентен только гипофиз, у больного проявляется тиреотоксикоз

III. Различные заболевания Синдром эутиреоидной патологии Острые психические состояния Неукротимая рвота беременных

11,

i

Встречается редко; плохо понятен

H, t Проходит за несколько недель без лечения

i

1роходит за несколько недель

t

Особенно иподати иопаиоат

IV. Фармакологические средства Ингибиторы неогенеза Ti

i

II, t Особенно в больших дозах

t H

~ Лечение левотирокенном

t

t

H

1 V

В течение нескольких первых месяцев повышен уровень ТТГ 1ри внутривенном введении только малых доз "нпертирокеннемия примерно у 50% больных

О б о з н а ч е н и я : С Т 4 — концентрация свободною Т 4 ; ИСТ, - - индекс свободного Т,, рассчитанный с учетом результатов теста поглощения 'Г, смолой in vitro; ТТГ - - базальная коицен грации ТТГ в сыворотке и ее реакция на ТРГ; II — норма. 103

нормы сильнее, чем только процент СТ 4 и ПТ,С. Разработаны раднонммунологические методы прямого определения СТ 4 ; некоторые из них дают надежные результаты при самых разных заболеваниях и могут заменить определения ИСТ 4 в диагностике тиреотоксикоза и гипотиреоза. Как отмечалось выше, некоторые состояния характеризуются повышенным связыванием Т4 в плазме крови, причем это обусловлено патологией не ТСГ, а других белков. Поэтому меняется и соотношение между интенсивностью связывания Т4 и Т 3 . Чаще всего связывание Т 4 резко повышено, тогда как связывание Т 5 возрастает незначительно или вообще не возрастает. К таким com ояниям относится с е м е й н а я д и с а л ь б у м и и е м и ч е с к а я г и п е р т и р о к с и н е м и я (СДГ), наследуемая как аутосомно-доминантный признак. При этом в плазме крови увеличена концентрация варианта альбумина, обладающего очень высоким сродством к Т 4 . В результате уровень Т в сыворотке оказывается резко повышенным, но СТ 4 (в соответствии с сохранением эутиреоидного статуса) остается нормальным. Поскольку ПТ,С не отражает возросшей интенсивности связывания Т., расчетная величина ИСТ 4 значительно возрастает, что нередко приводит к ошибочному диагнозу тиреотоксикоза. Аналогичные сдвиги наблюдаются и при у в е л и ч е н и и с в я з ы в а н и я Т4 п р е а л ь б у м и н о м, а также при появлении в крови больных (обычно с аутоиммуннойтиреоиднойпатологией) а н т и т е л к Т 4 . В перечисленных условиях, когда рост уровня Т, в сыворотке крови обусловлен повышением его связывания, СТ 4 и метаболический статус остаются нормальными. Поэтому такие состояния относят к случаям э у т и р с о и д н о й г и и с р т и р о к с и н е м и и, что означает гипертироксинемию, вызываемую не собственной патологией щитовидной железы (табл. 324-4). Механизмы таких сдвигов разнообразны и в ряде случаев неясны. Неясно также влияние возможного при этом повышения СТ 4 на метаболический статус. Однако клиницисты должны знать причины эутиреоидной гипертироксинемии, чтобы не ставить ошибочного диагноза тиреотоксикоза. Некоторые состояния характеризуются повышенной секрецией 7у хотя бы по отношению к таковой Т 4 . В результа те содержание Т} в сыворотке оказывается непропорционально высоким по отношению к обычной концентрации Т 4 . Это обусловливается, очевидно, гиперфункцией фолликулярных клеток, поскольку наблюдается при всех вариантах гипертиреоза, а также на ранних стадиях тиреоидной недостаточности, когда железа подвергается повышенной стимуляции со стороны ТТГ. В таких условиях концентрация Т3 в сыворотке и расчете ИСТ ; приобретают большее значение для диагностики гипертиреоза, чем соответствующие показатели уровня Т 4 . Напротив, на р а н н и х стадиях гипотиреоза концентрация Т, в сыворотке и ИСТ, могут оставаться нормальными, несмотря на снижение уровня концентрации Т4 и ИСТ 4 . Определение концентрации рТ, в сыворотке помогает дифференцировать синдром низкого Ts от собственного гипотиреоза; в первом случае концентрация рТ 4 в сыворотке повышена, тогда как во втором она обычно не достигает нормы. Метаболические показатели. С помощью тестов, относящихся к этой категории, оценивают метаболические эффекты тиреоидных гормонов в периферических тканях. Однако такого рода тесты, сохраняя свое значение для научных исследований, не обладают нужной для рутинного использования чувствительностью, специфичностью и нетрудоемкостью. Регистрация потребления кислорода в условиях покоя (основной обмен, ОО) когда-то служила основой диагностики заболеваний щитовидной железы, но в настоящее время представляет лишь исторический интерес. Концентрации в сыворотке ММ-изофермента креатинфосфокиназы и, реже, лактатдегидрогеназы и аспартатаминотрансферазы возрастают при гипертиреозе и могут быть несколько сниженными при гипотиреозе. Эти изменения неспецифичны, и регистрировать их нужно лишь для того, чтобы исключить возможность присутствия других заболеваний, сопровождающихся подобными сдвигами. Концентрации тестостеронсвязывающего глобулина (ТеСГ)» ангиотензинпревращающего фермента в сыворотке зависят от уровня тиреоидных гормонов и поэтому при тиреотоксикозе повышены, i ю диагностическое значение этих показателей при заболеваниях щитовидной железы не установлено. Для гипотиреоза тнреоидного генеза характерно п о в ы ш е н и е к о н ц е н т р а ц и и х о л е с т е р и н а в с ы в о р о т к е , носнижениеего концентрации мало что дает для диагностики тиреотоксикоза. С и с т о л и ч е с к и е и н т е р в а л ы , такие как период предызгнания и время развития пульсовой волны, при гипотиреозе удлинены, а при гинертиреозе укорочены. Это имеет значение для мониторинга заместительной тиреоидной терапии у лиц пожилого возраста или у больных с сопутствующей патологией сердца. Тесты на гомеостатическую регуляцию. В диагностике как явного, так и субклинического гипотиреоза большое значение имеет радиоиммунологическое определение базаль104

ной к о н ц е н т р а ц и и ТТГ в с ы в о р о т к е . Субклинический гипотиреоз представляет собой стадию развития заболевания, в течение которой структурные или функциональные причины нарушения синтеза гормонов компенсируются гиперсекрецией ТТГ и активацией щитовидной железы. В норме уровень ТТГ не достигает 5 мкЕД/мл. При тиреотоксикозе концентрация ТТГ в сыворотке почти всегда снижается и подчас не поддается определению. Это имеет малое диагностическое значение, так как с помощью большинства методов не удается разграничить нормальные и сниженные показатели. У больных с гипертиреозом, вызванным ТТГ, имеется абсолютное или относительное (по сравнению с уровнями СТ 4 и СТ 3 ) повышение концентрации ТТГ в сыворотке. Этот редкий синдром обусловливается либо ТТГ-секретирующей аденомой гипофиза, либо резистентностью секреции ТТГ к ингибированию Т4 и Т, по механизму обратной связи. Определение уровня ТТГ в сыворотке — лучший способ дифференциальной диагностики нелеченого гипотиреоза тиреоидного происхождения (при котором этот уровень всегда повышен) и гипофизарного и гипоталамического гипотиреоза (при котором он обычно не поддается определению или находится в нормальных пределах). Иногда при гипотиреозе гипоталамического или гипофизарного генеза секретируется такая форма ТТГ, которая обладает лишь иммунологической, но не биологической активностью. В этих случаях концентрация ТТГ в сыворотке может быть не снижена, а даже повышена. С помощью с т и м у л я ц и о н и о г о т е с т а с т и р е о т р о п и н - р и л и з и н г - г о р мо н о м (ТРГ) оценивают функциональное состояние механизма секреции ТТГ. Этот тест имеет диагностическое значение в различных обстоятельствах. У здоровых людей содержание ТТГ в сыворотке крови начинает увеличиваться через 10 мин после внутривенного введения ТРГ, достигает максимума через 20—45 мин, а затем быстро падает. Природа гипофизарного механизма обратной связи такова, что в условиях нормального функционирования гипоталамо-гнпофизарной системы недостаточное воздействие тиреоидных гормонов, особенно Т,, на тиреотрофные клетки приводит к повышению их реакций на ТРГ, а избыток тиреоидных гормонов — к снижению или отсутствию этой реакции. Таким образом, за исключением редких случаев резистентности гипофиза к тиреоидным гормонам (когда реакция обычно нормальна), тиреотоксикоз всегда сопровождается снижением или отсутствием реакции ТТГ на ТРГ. Из-за чрезвычайно высокой чувствительности процессов секреции ТТГ к торможению по механизму обратной связи снижение реакции на ТРГ наблюдается обычно даже у клинически эутиреоидных больных с автономно функционирующими токсическими аденомами или токсическими многоузловыми зобами, а также, вероятно, у некоторых больных с эутиреондной болезнью Грейвса. Кроме того, реакция на ТРГ часто снижается у лиц пожилого возраста, особенно мужчин. Несмотря на эти исключения, снижение или отсутствие реакции на ТРГ служит надежным подтверждением диагноза тиреотоксикоза. Меньшее значение тест с ТРГ имеет в диагностике гипотиреоза. У больных с первичным гипотиреозом реакция на ТРГ повышена, но степень этого повышения обычно пропорциональна степени увеличения базального уровня ТТГ в сыворотке крови. У некоторых больных с гнпофизарным гипотиреозом реакция снижена, а у некоторых с недостаточностью ТРГ вследствие поражения гапоталамуса остается почти нормальной, но такие предсказуемые реакции наблюдаются не всегда. Далее, почти у 25% больных с гипотиреозом, обусловленным патологией гипогаламо-гипофизарной оси, базальные концентрации ТТГ нормальны или лишь слегка повышены, а реакция на ТРГ оказывается усиленной. С у п р е с с и в н ы й т е с т на состояние щитовидной железы применяют для того, чтобы проверить сохранность гомеостатических механизмов регуляции гиреоидной функции. В норме экзогенный тиреоидный гормон подавляет секрецию ТТГ гипофизом, что приводит к уменьшению ЗРИ щитовидной железой. Так как обычно используют лиотиронин (100 мкг в день на протяжении 10 дней), возникающее снижение уровня Т4 в сыворотке, равно как и ЗРЙ, может служить показателем степени подавления. Нормальная реакция заключается в снижении ЗРЙ не менее чем на 50% от исходного уровня и в падении концентрации Т4 в сыворотке до нижней границы нормы или еще ниже. При гипертиреозе независимо от его причины супрессивный тест всегда нарушен. Это указывает либо на автономию функции щитовидной железы, либо на присутствие необычного ее стимулятора, либо на непрекращающуюся гиперсекрецию ТТГ. С другой стороны, нормальные результаты супрессивного теста исключают диагноз гипертиргоза. Однако нарушения этого теста не патогномоничны для гипертиреоза, так как при болезни Грейвса они сохраняются и после ликвидации гипертиреоза, имеются почти у 50% эутиреоидных больных с офтальмопатией Грейвса, а также у внешне эутиреоидиых больных, у которых автономная гиперфункционирующая аденома подавляет функцию остальной части щитовидной железы. 105

Из-за возможности возникновения нежелательных эффектов экзогенных тиреоидных гормонов у лиц пожилого возраста, а также у больных с сердечно-сосудистой патологией и почти полного отсутствия таких побочных эффектов при проведении теста с ТРГ последний практически вытеснил супрессивный тиреоидиый тест при диагностике гипертиреоза. Прочие тесты. Для выяснения характера тиреоидной патологии или для планирования лечебных мероприятий применяют различные тесты, которые дают представление не о самой функции щитовидной железы, а о других процессах. Например, в сыворотке большинства взрослых больных с тиреоидитом Хашимото, а также у многих больных с первичным тиреопривным гипотиреозом или болезнью Грейвса обнаруживаются высокие титры а н т и т е л к м и к р о с о м а л ь н о м у т и р е о и д и о м у а н т и г е н у или к тиреог л о б у л и н у . При болезни Грейвса в сыворотке присутствуют и антитела к рецепторам ТТГ на плазматической мембране тиреоцитов. Как правило, эти антитела обладают способностью ингибировать рецепторное связывание ТТГ (иммуноглобулины, ингибирующие связывание тиреотропина, ТВН) и стимулировать продукцию циклического АМФ клетками щитовидной железы (тиреостимулирующие иммуноглобулины, ТСИ). Клиническое значение определений ТВП и ТСИ связано с тем, что их исчезновение из сыворотки в ходе антитиреоидной терапии указывает на вероятность длительной ремиссии гипертиреоза после отмены лечения. У некоторых больных аналогичные антитела не обладают стимулирующим действием на щитовидную железу, а лишь блокируют ее реакцию на эндогенный ТТГ, вызывая гипотиреоз без зоба. Как стимулирующие, так и блокирующие антитела к рецепторам ТТГ способны проходить через плаценту и обусловливать соответственно транзиторный гипертиреоз (неонатальная болезнь Грейвса) или гипотиреоз у новорожденных. У некоторых больных, чаще всего с аутоиммунной тиреоидной патологией, в сыворотке появляются а н т и т е л а к Т 3 или Т 4 или к обоим сразу. Радиоиммунологическое определение концентрации этих гормонов в таких случаях может давать искаженные результаты, так как эндогенные антитела конкурируют с экзогенными за связывание добавг ляемого меченого лиганда. В зависимости от используемого метода радиоиммунологического анализа результаты могут быть как резко завышенными, так и сильно заниженными. Истинная же концентрация гормонов, измеряемая в экстрактах сыворотки, оказывается повышенной из-за наличия дополнительных участков связывания, обеспечиваемых антителами, но гормон, связанный с антителом, не обладает метаболическим эффектом. При наличии антител к Т } , что чаще всего имеет место, показатели ПТ 3 С снижены, поскольку эндогенные антитела конкурируют со смолой за связывание добавляемого меченого Т 3 . Присутствие таких антител можно установить путем добавления к сыворотке меченого гормона, отделения иммуноглобулинов от других сывороточных белков любым из существующих методов и доказательством наличия метки в иммуноглобулинах. Наряду с другими заболеваниями щитовидной железы дифференцированные раки этой ткани сопровождаются секрецией в кровь тиреоглобулина. Поэтому определение к о н ц е н т р а ц и и т и р е о г л о б у л и н а в с ы в о р о т к е радиоиммунологическим способом имеетзначение не столько для первичной диагностики рака щитовидной железы, сколько для оценки адекватности назначенного лечения и слежения за рецидивом или диссеминацией процесса. У больных с тиреотоксикозом сниженные уровни тиреоглобулина в сыворотке в сочетании с низкими показателями ЗРЙ указывают на искусственный тиреотоксикоз. Получение изображения щитовидной железы путем ее с ц и н т и с к а н и р о в а н и я позволяет локализовать места накопления радиойода или ""Тс-пертехнетата натрия. Эта методика дает возможность определить участки повышенной или сниженной функции и в тиреоидной ткани, а также выявить загрудинный зоб, эктопическую тиреоидную ткань, полуагенезию щитовидной железы и функционирующие метастазы рака этого органа. Ультразвуковое исследование щитовидной железы в свою очередь помогает дифференцировать кистозные образования от других солидных узлов. Поскольку ультразвуковое сканирование позволяет точно определять размеры щитовидной железы, является неинвазивным и, по-видимому, безвредным методом, его можно проводить повторно для оценки временнбй динамики размеров как всей железы, так и отдельных узлов в ней в ходе лечения или без него.

106

Синдром эутиреоидной патологии Тяжелые заболевания, физические травмы или психические стрессы могут вызывать изменения динамики тиреоидных гормонов, обусловливая такое сочетание тиреоидных показателей, которое обозначают как синдром эутиреоидной патологии (СЭП). К изменениям, регистрируемым при СЭП, относятся сдвиги в периферическом транспорте и метаболизме тиреоидных гормонов, в регуляции секреции ТТГ, а в некоторых случаях и в функции самой щитовидной железы. Действуя порознь или вместе, эти сдвиги приводят к таким изменениям концентрации тиреоидных гормонов, как общих, так и свободных, которые позволяют выделить несколько вариантов СЭП. В силу распространенности разнообразных болезней среди населения и неспецифичности нарушений, вызываемых СЭП, последний служит, вероятно, более частой причиной изменений концентрации тиреоидных гормонов, чем сами заболевания щитовидной железы. Вариант СЭП с нормальным уровнем Т 4 . Постоянным признаком СЭП служит сниженная продукция Т 3 из-за торможения периферического 5'-монодейодирования Т 4 . Это проявляется снижением общей концентрации Т3 в сыворотке крови, которое зависит от тяжести заболевания. У больных в состоянии средней тяжести общая концентрация Т4 в сыворотке остается в пределах нормальных колебаний. Дополнительным признаком служит снижение интенсивности белкового связывания, проявляющееся больше для 1 4 , чем ;шя Т,. Вследствие этого значения ПТ 3 С оказываются умеренно повышенными, а процент СТ 4 возрастает соответственно в большей степени. В результате значения индекса свободного Т 4 (ИСТ,) и концентрация свободного Т, (СТ 4 ) часто превышают норму. Концентрация рТ 3 в сыворотке увеличивается благодаря снижению его клиренса из плазмы (вследствиеторможения5'-монодейодирования). Клиренс Т 4 из плазмы возрастает, по-видимому, из-за снижения его связывания, а это в условиях нормальной концентрации Т4 указывает на ускорение общей деградации и продукции Т 4 . Скорость продукции Т 3 снижена, а рТ 3 — нормальна. Концентрация ТТГ в сыворотке и реакция ТТГ на ТРГостаются, как правило, нормальными, хотя могут и превышать норму, возвращаясь к ней по мере выздоровления больного. Несмотря на снижение концентрации Т3 в сыворотке, этот вариант СЭП следует отличать от собственно тиреоидной патологии как потому, что уровни Т4 и ТТГ остаются нормальными, так и потому, что содержание Т3 в сыворотке крови ни в коем случае не дает оснований для диагностики гипотиреоза. Вариант СЭП с низким уровнем Т 4 . У больных в более тяжелом состоянии скорость продукции Т3 и концентрация общего и свободного Т3 в сыворотке крови снижаются еще больше и нарастают нарушения связывания гормонов. В результате концентрация Т4 в сыворотке падает до гипотиреоидного уровня, и иногда очень значительно. Это лишь отчасти объясняется снижением связывания Т 4 , поскольку зачастую снижен и уровень СТ 4 . Вероятно, происходит уменьшение продукции Т 4 , что отмечается у очень тяжелых больных. Снижение продукции Т4 обусловливается, по-видимому, уменьшением секреции ТТГ. При использовании обычных методов определения концентрация ТТГ в сыворотке кажется нормальной, но с помощью высокочувствительных методов обнаруживается ее снижение, причем реакция ТТГ на ТРГможет уменьшаться. Таким образом, при данном варианте СЭП в свете низких концентраций общих и свободных Т4 и Т> в сыворотке имеет место неадекватно низкая секреция ТТГ. Причина этого неизвестна, но можно предположить диагноз органического гипофизарного гипотиреоза. Скорость продукции рТ 3 снижена изза дефицита предшественника — Т 4 ; тем не менее концентрация р ' Г в сыворотке из-за замедления его распада повышена, и это служит важным признаком СЭП, отличающим его от гипофизарного гипотиреоза, при котором уровень рТ 3 в сыворотке снижен. У больных с первичным гипотиреозом и сопутствующими заболеваниями концентрация ТТГ в сыворотке остается высокой, хотя обычно и ниже, чем в отсутствие тяжелых сопутствующих болезней. Вариант СЭП с высоким уровнем Т 4 . Необычный вариант СЭП (примерно у 1% больных) характеризуется повышением концентрации общего и свободного Т4 в сыворотке крови при острых заболеваниях и ее нормализацией после выздоровления. Этот вариант чаще всего наблюдается у пожилых женщин, многие из которых пользуются йодсодержащими лекарственными средствами. Его путают в основном с синдромом «Т4-токсикоза» в тех случаях, когда заболевание накладывается на истинный тиреотоксикоз, обусловливая высокую концентрацию Т4 в сыворотке и нормальную концентрацию Т 4 . В последнем случае, однако, отмечаются более высокий уровень рТ 3 , более высокие значения общего Т3 и ИСТ, и снижение реакции на ТРГ. Нарушения связывания гормонов при СЭП. Снижение связывания Т4 и в меньшей сте107

пени Т 3 , наблюдаемое при СЭП, обусловливается множеством факторов. Тяжелые болезни сопровождаются снижением синтеза ТСП А и уменьшением его концентрации в сыворотке крови, но пока неясно, в какой степени это определяет снижение связывания Т 4 . У лиц с хроническими заболеваниями концентрация ТСГ в сыворотке ниже нормы. В таких случаях это, несомненно, важный фактор. Однако чаще всего степень снижения связывания Т, не удается объяснить уменьшением уровней ТСП А и ТСГ в сыворотке и приходится допускать существование какого-то ингибитора гормонального связывания. Его природа неизвестна, но эту роль можно было отвести одной или нескольким жирным кислотам, которые могли бы также снижать конверсию Т 4 в Т г Значение СЭП заключается в том, что возникающие изменения концентрации тиреоидных гормонов в крови не следует путать с таковыми при собственно тирсоидиых или гипофизарных заболеваниях. Снижается ли при СЭП метаболическое воздействие тиреоидных гормонов на периферические ткани, является ли этот синдром благоприятной или неблагоприятной реакцией на болезнь и может ли лечение тиреоидными гормонами принести пользу некоторым больным — все эти вопросы остаются открытыми.

Простой (нетоксический) зоб Термин « э н д е м и ч е с к и й » зоб предполагает существование этиологического фактора или факторов, общих для данного географического региона. Этим термином обозначают диффузное или очаговое увеличение щитовидной железы, встречающееся более чем у 10% населения. Когда говорят о с п о р а д и ч е с к о м зобе, то подразумевают, что зоб развивается у жителей неэндемичных районов в результате действия фактора, который не затрагивает широкие слои населения. Поскольку эти термины не определяют и не разграничивают причин зоба и поскольку и в эндемичных, и в неэндемичных районах увеличение щитовидной железы может иметь разнообразные причины, целесообразно применять общий термин, такой как « п р о с т о й», или « н е т о к с и ч е с к и й», зоб. Эту всеобъемлющую группу заболеваний можно подразделять дальше в зависимости от этиологических факторов, которые выявляются с помощью объективных методов исследования. Простой, или нетоксический, зоб можно определить как любое увеличение щитовидной железы, не связанное с воспалительным или неопластическим процессом в ней и не сопровождающееся вначале ни тиреотоксикозом, ни микседемой. Этиология и патогенез. Иногда можно установить причину нарушения синтеза тиреоидных гормонов при простом зобе, как в случаях недостаточности йода, приема с пищей зобогениых вещестп или наличия дефекта в биосинтетических реакциях, но гораздо чаще причина зоба остается неясной. Однако, какова бы ни была его причина, клинические проявления, как принято считать, имеют общий патофизиологический механизм. Простой зоб возникает тогда, когда один или несколько факторов нарушают способность щитовидной железы секретировать достаточное для удовлетворения потребностей периферических тканей количество активных гормонов. Хотя такое представление предполагает повышение секреции ТТГ, его концентрация в сыворотке крови больных с доказанным простым зобом сохраняется, как правило, на нормальном уровне. Следовательно, можно допустить существование и каких-то других механизмов образования зоба. Нельзя забывать и о том, что снижение содержания органического йода в щитовидной железе, сопровождающееся нарушением синтеза гормонов, увеличивает чувствительность тиреоидной структуры и функции к нормальному уровню ТТГ. Возникающее в результате увеличение функционирующей массы и активности тиреоидных клеток компенсирует легкое нарушение синтеза гормона, и у больного сохраняется нормальный обмен, хотя и образуется зоб. При более тяжелом нарушении синтеза гормонов включается компенсаторный механизм гиперсекреции ТТГ, но и в этом случае не удается преодолеть имеющееся нарушение, и у больного развивается как зоб, так и гипотиреоз. Таким образом, в патогенетическом смысле между простым зобом и зобным гипотиреозом нельзя провести четкой границы. Отдельные причины простого зоба могут приводить или не приводить к гипотиреозу (табл. 324-5). У многих больных ведущим патогенетическим фактором служит нарушение йодирования тирсоглобулина. Предложена и концепция, согласно которой зоб вызывают антитела, стимулирующие только рост, но не функцию щитовидной железы. Однако эта концепция еще не имеет окончательных доказательств. Патоморфология. Гистологическая картина щитовидной железы при простом зобе зависит от тяжести основного нарушения и стадии заболевания, на которой проводится исследование. На начальных стадиях в железе обнаруживают равномерную гипертрофию и 108

Т а б л и ц а 324-5. Причины гипотериоза I.

Тиреоидные Тиреопривный Врожденный дефект развития Первичный идиопатический После удаления или разрушения (радиойод, хирургическая операция) Пострадиационный (лимфома) Зобный Наследственные нарушения биосинтеза Передача от матери (йодиды, антитирсоидные средства) Йодная недостаточность Лекарственный (р-аминосалициловая кислота, йодиды, фенилбутазон) Хронический тиреоидит (болезнь Хашимото)

II.

Супратиреоидные (трофопривные) Гипофизарный Гипоталамический

III. Самоизлечивающиеся После отмены супрессивной тиреоидной терапии Подострый тиреоидит и хронический тиреоидит с транзиторным гипотиреозом (обычно после фазы тиреотоксикоза) гиперплазию клеток, а также повышенную васкуляризацию. Если причины заболевания не устранены или имеют место повторяющиеся ухудшения и ремиссии, равномерность структурных изменений щитовидной железы теряется. Иногда в большей части железы выявляется относительно равномерная инволюция или гиперинволюция с накоплением коллоида. Чаще же такие участки разделяются очагами гиперплазии. Гиперпластические или инволюирующие очаги могут окружаться фиброзной тканью, что приводит к формированию узлов. Иногда они напоминают истинные новообразования (аденомы). Могут встречаться участки кровоизлияний и неравномерной кальцификации. Многоузловая стадия почти всегда завершается появлением функциональной автономности. Действительно, гетерогенность структуры и функции, а также большая или меньшая степень функциональной автономности являются отличительными признаками далеко зашедшего заболевания. В результате может развиться спонтанный (многоузловой токсический зоб) или индуцированный большими количествами йода (феномен «йод-базедов») гипертиреоз. Клинические проявления. Клинически простой зоб проявляется лишь увеличением размеров щитовидной железы, так как метаболический статус остается нормальным. При зобном гипотиреозе симптомы, связанные с увеличением щитовидной железы, сосуществуют с признаками и симптомами гормональной недостаточности. Механические последствия характеризуются сдавлением и смещением трахеи или пищевода, что сопровождается иногда симптомами обструкции, если зоб имеет достаточно большие размеры. При крупных загрудинных зобах может возникать верхняя обструкция органов средостения. Признаки сдавления в случае крупного загрудинного зоба появляются обычно при поднимании рук выше головы (симптом Пембертона); при этом развиваются гиперемия лица, головокружение или обморок. Сдавление возвратного гортанного нерва, обусловливающее хриплость голоса, при простом зобе наблюдается редко и позволяет заподозрить опухоль. Внезапное кровоизлияние в узел вызывает появление на шее болезненной припухлости и усиливает симптомы сдавления. При длительно существующем многоузловом зобе бывают случаи гипертиреоза (токсический многоузловой зоб). И при эндемическом, и при спорадическом многоузловом зобе потребление чрезмерных количеств йодида может привести к развитию тиреотоксикоза (феномен «йод-базедов»). В географических регионах с тяжелой йодной недостаточностью зобное увеличение щитовидной железы часто сопровождается той или иной степенью гипотиреоза. Во многих странах с широким распространением зоба среди детей страдающих зобом родителей увеличена частота кретинизма. Хотя йодная недостаточность наверняка является необходимым фактором в этиологии эндемического зоба, его распространенность в разных реги109

онах с йодной недостаточностью одинаковой тяжести в значительной степени различается. В таких случаях предполагается существенная дополнительная роль зобогенных веществ, содержащихся в пище и воде. В некоторых районах количество этих веществ может быть достаточно большим, чтобы вызывать зоб даже в отсутствие йодной недостаточности. Диагностика. Диагноз простого зоба требует, во-первых, доказательства наличия у больного эутиреоидного состояния и, во-вторых, доказательства нормальных концентраций Т4 и Т, в сыворотке крови. Первое затруднено потому, что тиреотоксикоз иногда протекает скрыто или атипично, особенно у лиц пожилого возраста (см. раздел «Токсический многоузловой зоб»); второе же — потому, что концентрации Т4 и особенно Т; в сыворотке могут находиться у верхней границы нормальных значений. Кроме того, возрастное снижение концентрации Т3 в сыворотке даже у эутиреоидных лиц усложняет интерпретацию результатов определения уровня гормонов. ЗРЙ обычно остается нормальным, но в условиях йодной недостаточности или при наличии дефекта биосинтеза может и увеличиваться. Исключить тиреотоксикоз трудно еще и потому, что длительно существующий многоузловой зоб часто сопровождается автономизацией функции щитовидной железы с соответствующим снижением реакции на ТРГ. Дифференциальный диагноз между нетоксическим зобом и болезнью Хашимото облегчается тем, что при первом в щитовидной железе гораздо чаще имеются множественные узлы, а при второй в сыворотке крови обнаруживаются высокие титры антител к микросомалыюму тиреоидному антигену или тиреоглобулину. В некоторых случаях один из узлов становится столь большим, что заставляет заподозрить рак. Это относится к случаям быстрого увеличения узла, вызванного кровоизлиянием, и потери способности накапливать йод или пертехнетат. Лечение. Прежде всего необходимо уменьшить размер зоба либо путем ослабления влияния внешних причин нарушения гормонообразования, либо с помощью введения достаточных для иш ибирования секреции ТТГ количеств экзогенного тиреоидного гормона и тем самым создать для щитовидной железы условия почти полного покоя. При расстройствах, характеризующихся снижением запасов йодида в щитовидной железе, таких как йодная недостаточность или нарушение тиреоидного йодидконцентрирующего механизма, эффективными могут быть небольшие дозы йодида. Иногда удается исключить действие какого-либо известного зобогенного вещества. Чаще всего, однако, природа этиологического фактора остается неясной и приходится прибегать к супрессивной тиреоидной терапии. Для этой цели применяют натриевую соль L-тироксина (левотироксин). У лиц молодого возраста с ранней диффузной стадией простого зоба лечение начинают со 100 мкг левотироксина в день и на протяжении месяца и доводят дозу до максимальной — 150— 200 мкг в день. Адекватность супрессии можно оценить путем определенияЗРЙ, который должен составлять менее 5% введенной дозы за 24 ч. Меньшее снижение ЗРЙ указывает на частичную супрессию, что отражает наличие автономных очагов, выявляемых при сканировании. У лиц пожилого возраста или при длительно существующем многоузловом зобе перед началом лечения левотироксином следует проводить стимуляционный тест с ТРГ для выяснения наличия или отсутствия выраженной функциональной автономности. Если снижение или отсутствие реакции ТТГ на ТРГ указывает на наличие такой автономности, то супрессивная терапия левотироксином противопоказана, поскольку у этих больных уже есть или позднее разовьется тиреотоксикоз. В таких случаях следует рассмотреть возможность разрушения автономных очагов радиойодом (см. ниже раздел «Токсический многоузловой зоб»). С другой стороны, если реакция ТТГ на ТРГ нормальна, что исключает наличие выраженной функциональной автономности, то лечение левотироксином можно начинать. У лиц пожилого возраста начальная доза не должна превышать 50 мкг в день. Дозу постепенно увеличивают, причем цель заключается в частичном, а не полном подавлении ЗРЙ. Перед началом лечения целесообразно провести сканирование и по возможности повторять определения ЗРЙ и сканирование (на фоне подавления) у всех больных, получающих супрессивную терапию тиреоидными гормонами. Приводимые в литературе результаты лечения широко варьируют. Общепризнано, что ранний диффузный гиперпластический зоб хорошо поддается терапии, уменьшаясь или исчезая в течение 3—6 мес. Опыт автора говорит о том, что больные с поздними, узловыми стадиями зоба хуже поддаются лечению, причем значительное уменьшение размеров железы достигается лишь примерно у 30% из них. Однако у остальных больных супрессивная терапия может предупреждать дальнейший рост щитовидной железы. Межузловая ткань регрессирует чаще, чем сами узлы. Поэтому в процессе лечения последние могут становиться более явными. После достижения максимальной регрессии зоба супрессивное лечение можно длительное время продолжать, снижать дозу или иногда даже периодически отменять. При этом у одних больных эффект сохраняется, но у других зоб рецидивирует. 110

Последние требуют возобновления супрессивной терапии и проведения ее неопределенно долгое время. В районах эндемии йодной недостаточности размеры и распространенность зоба, а также частоту кретинизма можно снизить, обеспечив население йодированной солью или водой или периодическими инъекциями йодированного масла. Хирургическое лечение простого зоба с физиологической точки зрения неоправданно, но иногда к нему приходится прибегать для снятия обструктивных симптомов, особенно если они сохраняются на фоне настойчивой консервативной терапии. У некоторых больных с подозрением на рак может потребоваться хирургическое исследование узлового зоба. Однако представление о том, что субтотальная резекция многоузлового зоба является эффективной мерой профилактики развития рака щитовидной железы, необоснованно. Если по каким-либо причинам все же производят субтотальную тиреоидэктомию, то для профилактики регенеративной гиперплазии и дальнейшего рецидива зоба следует применять левотироксин в обычной дозе 150 мкг в день.

Гипотиреоз Гипотиреоз может быть следствием любого из разнообразных структурных или функциональных дефектов, которые приводят к недостаточному синтезу тиреоидных гормонов. Гипотиреоз, существующий с рождения и обусловливающий нарушения развития, называется к р е т и н и з м о м . Термином «м и к с е д е м а» обозначают тяжелый гипотиреоз, при котором имеет место накопление гидрофильных мукополисахаридов в базальных слоях кожи и других тканях, что приводит к одутловатости лица и тестообразной консистенции кожи. Этиология и патогенез. Этиологическая классификация причин гипотиреоза приведена в табл. 324-5. Вообще говоря, в основе примерно 95% случаев гипотиреоза лежат различные тиреоидные причины, и лишь 5% или менее имеют супратиреоидное происхождение. При тиреопривиом гипотиреозе недостаточный синтез тиреоидных гормонов объясняется отсутствием ткани щитовидной железы, которое не может быть компенсировано даже максимальной тиреотропной стимуляцией какого-либо ее остатка. Чаще всего причиной тиреопривного гипотиреоза служит хирургическое или радиоизотопное (радиойод) удаление щитовидной железы, применяемое при лечении болезни Грейвса. Тиреопривный гипотиреоз встречается и как первичной идиопатический феномен. Первичный гипотиреоз часто развивается на фоне появления в крови антитиреоидных антител и в некоторых случаях обусловливается антителами, блокирующими рецепторы ТТГ. Такой гипотиреоз может существовать одновременно с другими заболеваниями, при которых обнаруживаются антитела в крови. К ним относятся пернициозная анемия, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, синдром Шегрена и хронический гепатит. Кроме того, гипотиреоз может быть одним из проявлений полигландулярной эндокринной недостаточности, при которой антитела вызывают ту или иную степень недостаточности функций щитовидной, надпочечниковых, околощитовидных и половых желез (см. гл. 334). Все эти заболевания, включая изолированный первичный гипотиреоз, характеризуются повышенной частотой встречаемости отдельных гаплотипов HLA и могут по-разному отражать нарушение иммунной регуляции в организме. Наконец, недостаточность функции щитовидной железы может быть связана с пороками развития, что обусловливает спорадический незобный кретинизм или ювенильный гипотиреоз. Спонтанно проходящие (самоизлечивающиеся) периоды гипотиреоза часто наблюдаются в динамике подострого тиреоидита и при синдроме «безболезненного тиреоидита»; обычно эти периоды приходят на смену транзиторному тиреотоксикозу. При острой отмене длительной супрессивной терапии больные, которые по сути должны оставаться эутиреоидными, из-за продолжающегося выпадения тиреотропной стимуляции на протяжении нескольких недель испытывают симптомы гипофункции щитовидной железы. Нарушение способности синтезировать нужные количества тиреоидных гормонов приводит к гиперсекреции ТТГ и появлению зоба. Если эта компенсаторная реакция оказывается недостаточной, развивается зобный гипотиреоз. Наиболее частой причиной зобного гипотиреоза в Северной Америке служит болезнь Хашимото, при которой нередко имеет место нарушение органического связывания йода и секреции йодированных белков. Зоб, индуцируемый йодидом, с гипотиреозом или без него развивается, по-видимому, вследствие имеющегося нарушения механизма органического связывания, что определяет персистенцию эффекта Вольффа—Чайкоффа. Особенно восприимчивы к индуцируемому йоди111

дом зобу лица с болезнью Грейвса (чаще после лечения радиойодом) и болезнью Хашимото, а также здоровые плоды. Учитывая восприимчивость щитовидной железы плода к йодиду, в результате чего развиваются зоб и гипотиреоз, во время беременности не следует назначать большие дозы йода. Более редкой причиной зобного гипотиреоза служат наследственные дефекты биосинтеза гормонов и прием средств, нарушающих биосинтез, таких как р-аминосалициловая кислота и карбонат лития. Наконец, в районах с недостаточностью йода в окружающей среде зобный кретинизм и гипотиреоз встречаются как эндемические заболевания. По мере развития как тнреопривного, так и зобного гипотиреоза наблюдается стадия снижения резервов щитовидной железы. При гипотиреозе супратиреоидного происхождения щитовидная железа по сути нормальна, но она лишается стимулирующего действия ТТГ. Отсутствие ТТГ, обусловленное чаще всего послеродовым некрозом гипофиза, а также опухолью гипофиза или соседних тканей, приводит к гипофизарному гипотиреозу. Гипоталамический гипотиреоз встречается реже и связан с недостаточной секрецией ТРГ. Клинические проявления. Внешний вид детей с гипотиреозом зависит оттого, в каком возрасте у них развилась тиреоидная недостаточность, и от своевременности начала заместительной терапии. Кретинизм может проявляться уже при рождении, но обычно становится явным в первые несколько месяцев жизни, что определяется степенью тиреоидной недостаточности. Гипотиреоз встречается примерно у 1 из 5000 новорожденных; у младенцев необычно долго сохраняются физиологическая желтуха, хриплый голос, запоры, сонливость, они отказываются принимать пищу. Так как на основе клинических проявлений диагноз установить трудно, а своевременно начатое лечение т р а с т решающую роль в профилактике нарушений психического развития, у всех новорожденных следует проводить скрининг на гипотиреоз, определяя содержание в сыворотке Т, и ТТГ. Через несколько месяцев отставание в развитии становится очевидным и появляются физические признаки кретинизма. К ним относятся малый рост, грубые черты лица с высунутым языком, широким плоским носом и широко расставленными глазами, слабое оволосение, сухая кожа, большой живот с пупочной грыжей и нарушение психического развития. Рентгенологически выявляются отставание костного возраста, дисгенез эпифизов и задержка образования зубов. У детей старшего возраста клинические проявления гипотиреоза занимают промежуточное положение между таковыми у младенцев и взрослых. Задержка линейного роста проявляется низкорослостью, а задержка полового созревания обусловливает позднее начало пубертатного периода. Заподозрить диагноз позволяет и плохая школьная успеваемость. У взрослых степень гипотиреоза может быть различной. Рентгенологически обнаруживается задержка окостенения эпифизарных хрящей. Ранние симптомы гипотиреоза у взрослых неспецифичны и появляются незаметно. К ним относятся сонливость, запоры, зябкость, вялость и подергивание мышц, синдром канала запястья и меноррагия. В последующие месяцы снижается психическая и двигательная активность, исчезает аппетит и увеличивается масса тела. Волосы становятся ломкими и выпадают, кожа приобретает сухость. Голос становится все более низким и хриплым, ухудшается слух. Во сие могут возникать остановки дыхания. В конце концов у больных развивается яркая картина микседемы: тупое выражение лица, облысение, мешки под глазами, увеличенный язык, бледная холодная кожа, шероховатая и отечная на ощупь. Щитовидная железа пальпируется с трудом, за исключением зобного варианта гипотиреоза. Размеры сердца увеличиваются как из-за дилатации его полостей, так и вследствие выпота в перикарде; если размеры сердца невелики, следует подумать о гипофизарном гипотиреозе. Может возникать адинамическая кишечная непроходимость, ведущая к расширению толстого кишечника или его обструкции. Изредка в клинической картине доминируют психические симптомы или мозжечковая атаксия. Фаза расслабления глубоких сухожильных рефлексов, как правило, удлиняется (так называемый поздний рефлекс). В отсутствие лечения больной с тяжелым длительным гипотиреозом может впасть в состояние гипотермии и ступора ( м и к с е д е м а т о з н а я к о м а ) , которое часто оказывается смертельным. Важным проявлением этого состояния является угнетение дыхания, и поэтому может возрастать Р ( ( > , артериальной крови. Развитию микседсматбзной комы способствуют охлаждение, травмы, инфекции и прием депрессантов центральной нервной системы. Вследствие нарушения экскреции воды и регуляции секреции вазопрессина часто имеет место разведение крови с гипонатриемией. Лабораторные тесты. При всех вариантах гипотиреоза уровень Т4 и ИСТ 4 в сыворотке крови понижен. При тиреоидных вариантах содержание Т3 в сывоотке снижается в меньшей степени, чем содержание Т 4 ; предполагается, что компенсаторная гиперсекреция ТТГ обусловливает относительное возрастание секреции именно Т г Притиреопривном гипо112

тиреозе показатели ЗРЙ имеют ограниченную диагностическую ценность из-за низких значений нижней границы нормы. При зобном гипотиреозе показатели ЗРЙ могут быть повышены или обнаруживать аномальный характер накопления или задержки йода. Содержание ТТГ в сыворотке при тиреопривном и зобном гипотиреозе всегда повышено, а при гипофизарном или гипоталамическом гипотиреозе не отличается от нормы или не поддается определению. В последнем случае снижение секреции ТТГ обычно сопровождается снижением секреции и других гипофизарных гормонов (см. гл. 321). Пониженная реакция ТТГ сыворотки на введение ТРГ подтверждает наличие гипофизарного гипотиреоза. К частым проявлениям гипотиреоза тиреоидного (но не гипофизарного) происхождения относится повышение уровня холестерина и концентраций креатиифосфокиназы (вариант М М), аспартаттрансаминазы и лактатдегидрогеназы. Изменение фаз сердечного цикла характеризуется отчетливым удлинением периода предызгнания и увеличением отношения этого периода к фазе изгнания крови из левого желудочка. Электрокардиографические сдвиги включают брадикардию, снижение амплитуды комплексов QRS и уплотнение или инверсию зубца Т. При первичном тиреопривном гипотиреозе примерно у 12% больных имеется явная пернициозная анемия; резистентная к гистамину ахлоргидрия и антителах париетальным клеткам желудка встречаются еще чаще. Не считая больных с явным гипотиреозом, у ряда клинически эутиреоидных лиц при лабораторном исследовании также обнаруживаются ранние признаки тиреоидной недостаточности (субклинический гипотиреоз). В легких случаях возрастают только уровень ТТГ и его реакция на введение ТРГ, тогда как концентрации Т 4 и Т, в сыворотке крови остаются нормальными. При более выраженной тиреоидной недостаточности концентрация Т, снижается, но уровень Т 3 остается нормальным или близким к нормальному благоларя вызываемой ТТГ гиперсекреции Т, по отношению к секреции Т 4 , а также, вероятно, более эффективной конверсии Т, в Т 3 . Субклинический гипотиреоз чаще всего выявляют у лиц с болезнью Хашимото или у больных, перенесших радиойодтерапию или операцию по поводу болезни Грейвса; обычно он является стадией развития явного гипотиреоза. „Дифференциальная диагностика. В случае классической картины кретинизма или гипотиреоза у подростков и взрослых лиц диагностика не слишком трудна. Иногда с кретинами можно спутать детей с синдромом Дауна. Однако характерный монголоидный разрез глаз, пятна Брушфилда на радужной оболочке, разболтанность суставов, а также нормальные на ощупь кожа и волосы позволяют отличить больных с синдромом Дауна от страдающих гипотиреоидным кретинизмом. Имитировать микседему могут хронический нефрит и нефротический синдром, особенно из-за отечности и бледности лица. При нефротическом синдроме могут иметь место и анемия, и гиперхолестеринемия, и анасарка. Кроме того, при значительной потере ТСГ с мочой может быть снижена концентрация Т4 в сыворотке крови, хотя ИСТ, остается нормальным или повышен. Концентрация Т3 в сыворотке часто оказывается несколько ниже нормы, как это бывает при любом тяжелом системном заболевании вследствие нарушения периферического дейодирования Т 4 . Однако уровень ТТГ в сыворотке не возрастает-. Лечение. Для лечения больных с гипотиреозом применяют два вида гормональных препаратов: синтетический гормон и белок, получаемый из щитовидной железы животных (табл. 324-6). Синтетические препараты включают L-тироксип (лсвотироксин), L-трийодтиронин (лиотиронин) и их смесь (лиотрикс). Из натуральных препаратов чаще всего Т а б л и ц а 324-6. Примерные терапевтические эквиваленты различных препаратов тирефидных гормонов Препарат Экстракт щитовидной железы (фармакопея США)

Среднесуточная поддерживающая доза при приеме внутрь 120—180 мг

Уровень Т4 в сыворотке крови

Нормальный

Левотироксин

150 мг

Нормальный или слегка повышенный

Лиотиронин

50мкг

Сниженный

Лиотрикс (Т:Т=4:1)

Нормальный

113

используют экстракт щитовидкой железы (фармакопея США). Автор данной главы предпочитает применять синтетические препараты, в частности левотироксин, поскольку их активность более стандартизирована. В отличие от лиотиронина, лиотрикса и даже экстракта щитовидной железы прием левотироксина не приводит к резкому возрастанию концентрации Т3 в сыворотке крови, что могло бы быть опасным у больных пожилого возраста или лиц с сопутствующей сердечной патологией. Вместо этого достигается стабилизация уровня Т., непрерывно образующегося из вводимого Т4. В большинстве случаев нормальный метаболический статус следует восстанавливать постепенно, особенно у больных пожилого возраста или лиц с заболеванием сердца, так как быстрое повышение основного обмена может истощить резервы миокарда и коронарного кровотока. Лечение взрослых больных следует начинать с суточной дозы левотироксина 25 мкг и увеличивать ее на 25—50 мкг каждые 2—3 нед, пока не будет достигнут нормальный метаболический статус. Требующаяся для поддержания последнего доза составляет обычно около 150 мкг в сутки. При этом содержании Т4 в сыворотке крови устанавливается, как привило, на уровне, несколько превышающем верхнюю границу нормальных колебаний. Концентрация Т3 в сыворотке служит более Надежным показателем метаболического статуса у больных, получающих левотироксин, чем концентрация Т4. Благодаря длительному периоду полужизни гормона левотироксин вводят обычно один раз в сутки. Оптимальная доза для отдельного больного должна основываться на клинических критериях и на результатах определения концентраций ТТГ и Т5 в сыворотке крови. П овышенный уровень ТТГ указывает на недостаточность лечения, а повышение уровня Т3 — на его избыточность. При неонатальном, детском и ювеыильном гипотиреозе важно по возможности быстрее осуществлять полную заместительную терапию; в противном случае теряются шансы обеспечить ребенку нормальное психическое развитие и рост. У младенцев и детей необходимые дозы левотироксина оказываются непропорционально высокими по отношению к размерам тела. П р и у в е р е н н о с т и и л и в е с к и х п о д о з р е н и я х н а н а л и чие г и п о ф и з а р н о г о или г и п о т а л а м и ч е с к о г о г и п о т и р е о з а з а м е с т и т е л ь н у ю т и р е о и д н у ю т е р а п и ю н е с л е д у е т н а ч и н а т ь без п р е д в а р и т е л ь н о г о л е ч е н и я г и д р о к о р т и з о н о м , так как усиление основного обмена может вызвать недостаточность коры надпочечников. Некоторых больных с гипотиреозом нужно лечить быстро. Это больные с микседематозной комой, а также лица, которым предстоит неотложная хирургическая операция, так как они очень чувствительны к наркотическим средствам. В таких случаях показано внутривенное введение левотироксина в сочетании с применением гидрокортизона.

Тиреотоксикоз Термином « т и р е о т о к с и к о з » обозначают совокупность клинических, физиологических и биохимических сдвигов, обусловленных действигм на ткани избыточных количеств активных тирсоидных гормонов. Тиреотоксикоз — это не отдельная нозологическая единица, а синдром, возникающий вследствие разных причин. В зависимости от этого различают три варианта тиреотоксического состояния и три группы факторов, его обусловливающих. К первой и наиболее важной относятся те заболевания, которые приводят к хронической гиперпродукции тиреоидных гормонов самой щитовидной железой: гиперфункция железы в результате избыточной секреции ТТГ (редкая причина, связанная с опухолью гипофиза или резистентностью гипофиза, но не периферических тканей, к тиреоидным гормонам); действие патологического, не регулируемого гомеостатическими механизмами, тиреоидного стимулятора (как при болезни Грейвса, болезни Хашимото или трофобластических опухолях, а также появление одного или нескольких очагов автономной гиперфункции в щитовидной железе. Вторая группа включает тиреотоксические состояния, обусловленные подострим тиреоидитом и синдромом, носящим название « х р о н и ческий т и р е о и д и т со спонтанно р а з р е ш а ю щ и м с я тиреотоксикозом»; в результате воспалительного процесса происходит чрезмерная утечка в кровь ранее образованного гормона. Образование нового гормона, однако, уменьшено из-за снижения секреции ТТГ под действием избытка гормона, а в некоторых случаях и вследствие самого воспалительного процесса. Поскольку воспалительные нарушения транзиторны, а запасы ранее образованного гормона в конце концов истощаются, тиреотоксикоз при этих заболеваниях кончается самопроизвольно и часто сменяется временным периодом недостаточности тиреоидных гормонов. При тиреотоксических состояниях третьей группы ис114

точник избытка гормонов расположен вне щитовидной железы, как в случаях ятрогенного тиреотоксикоза, редких функционирующих метастазах рака щитовидной железы или овариальной струмы. Хотя все перечисленные выше нарушения сопровождаются тиреотоксикозом, не все они характеризуются гипертиреозом. Последний термин следовало бы использовать для обозначения только тех состояний, при которых тиреотоксикоз обусловлен хронической гиперфункцией щитовидной железы. Таким образом, тиреотоксические состояния можно делить в зависимости от того, связаны ли они с гипертиреозом или нет (табл. 324-7). Такая классификация имеет практическое значение для диагностики и лечения. При гипертиреозе гиперфункция щитовидной железы находит свое отражение в повышении ЗРИ, тогда как при негипертиреоидных тиреотоксических состояниях функция щитовидной железы (судя по ЗРЙ) оказывается ниже нормы. Далее, лечение по поводу тиреотоксикоза, направленное на снижение синтеза гормонов (антитиреоидные средства, хирургическая операция или радиойод), оправданно при гипертиреозе, но неоправданно и неэффективно при других формах тиреотоксикоза. Хотя каждое отдельное заболевание, сопровождающееся тиреотоксикозом, накладывает свой собственный отпечаток на клиническую картину, проявления тиреотоксического состояния в основном одинаковы. При обсуждении этих постулатов следует по отдельности рассмотреть основные заболевания, приводящие к тиреотоксикозу. Поскольку первым и наиболее важным из таких заболеваний является болезнь Грейвса, общие проявления тиреотоксикоза будут описаны именно в связи с ней.

Болезнь Грейвса Болезнь Грейвса, известная также как болезнь Парри или базедова, представляет собой заболевание неизвестной этиологии, проявляющееся триадой основных признаков: пщертиреозом с диффузным зобом, офтальмопатией и дермопатией. Будучи частью одного и того же симптомокомплекса, эти три главные признака необязательно встречаются вместе. Действительно, один или два из них могут вообще отсутствовать, и, больше того, эти три признака обычно развиваются независимо друг от друга. Распространенность. Болезнь Грейвса—сравнительно распространенное заболевание, встречающееся улиц любого возраста, но особенно часто после 20—30 лет. Женщины болеют чаще, чем мужчины. В неэндемичных по зобу местностях отношение больных женщин и мужчин может достигать 7:1. В районах зобной эндемии это отношение ниже. Важную роль играют генетические факторы: среди представителей европеоидной расы болезнь чаще развивается у носителей гаплотипов Н LA-B8 и DR w3, среди японцев — у носителей

Т а б л и ц а 324-7. Варианты тиреотоксикоза и причины, их обусловливающие I. Расстройства, связанные с гиперфункцией щитовидной железы' Избыточная продукция ТТГ (редкий вариант) Патологический стимулятор щитовидной железы (болезнь Грейвса, трофобластическая опухоль) Автономные процессы в щитовидной железе (гиперфункционирующая аденома, токсический многоузловой зоб) I1. Заболевания, не связанные с гиперфункцией щитовидной железы2 Нарушение запасания гормонов (подострый тиреоидит. хронический тиреоидит с транзиторным тиреотоксикозом) Внстиреоидные источники гормонов Искусственный тиреотоксикоз Эктопическая тиреоидная ткань (овариальная струма, функционирующий фолликулярный рак) ' Отмечается повышение ЗРЙ, если только не увеличено общее содержание йода в организме. Отмечается снижение ЗРЙ.

:

115

HLA-Bw36, а среди китайцев — HLA-Bw46. Неудивительно, что существует отчетливая семейная предрасположенность к болезни Грейвса. Кроме того, у членов семей больных, страдающих этим заболеванием, чаще наблюдаются клинические и иммунологические признаки болезни Хашимото, первичного тиреопривного гипотиреоза, пернициозной анемии и, вероятно, другой аутоиммунной патологии. У отдельных больных картина заболевания может меняться от болезни Грейвса до болезни Хашимото и наоборот, а в редких случаях гипертиреоз развивается после первичной микседемы. Целесообразно поэтому рассматривать болезнь Грейвса, болезнь Хашимото и первичную микседему как тесно связанные аутоиммунные заболевания щитовидной железы. Этиология и патогенез. Причина болезни Грейвса неизвестна. Учитывая различие проявлений этого заболевания и их разную динамику, нельзя исключить, что не все его симптомы имеют одну и ту же причину. Что касается гипертиреоза, то главное нарушение заключается в поломке гомеостатических механизмов, которые в норме «подстраивают» секрецию гормонов к потребностям периферических тканей; если бы такие механизмы работали нормально, гипертиреоз не мог бы длительно существовать. Нарушение гомеостатических механизмов обусловлено появлением в плазме патологического стимулятора щитовидной железы. О его присутствии впервые заговорили, когда было показано, что сыворотка крови больных с болезнью Грейвса стимулирует выход радиойода из предварительно меченной щитовидной железы морской свинки или мыши. Поскольку в такой биологической тест-системедействие этого стимулятора продолжалось дольше, чем действие ТТГ, он получил название длительно действующего тиреоидного стимулятора (longacting thyroid stimulator — LATS). LATS-активностью обладают один или несколько иммуноглобулинов класса IgG, вырабатываемых лимфоцитами пациентов с болезнью Грейвса. Вскоре выяснилось, однако, что LATS присутствует лишь примерно у 50%лиц еэтим заболеванием, что позволило усомниться в его патогенетической роли. Невозможность выявить LATS у всех страдающих болезнью Грейвса объясняется тем, что действие этого стимулятора у разных видов различно, и поэтому его не всегда можно обнаружить с помощью соответствующих биологических тестов. Однако когда в качестветест-обьекта применяют ткань щитовидной железы человека, тот или иной биологический эффект in vitro вызывает плазма уже большинства больных. Эти эффекты и соответственно наименования вызывающих их факторов таковы: ликвидация LATS-активности частичковой фракцией гомогената щитовидной железы человека (LATS-нротектор, LATS-n), стимуляция образования коллоидных капель или циклического АМФ в тиреоидиых клетках, срезах или мембранах (тиреостимулирующие иммуноглобулины, ТСИ) и ингибирование связывания ТТГ с его рецепторами в тиреоидной ткани человека (TSH-binding inhibitory immunoglobulins, TBII). Причина появления этих факторов, их количество и связь друг с другом остаются неизвестными, но все они, вероятно, являются антителами к тиреоидному рецептору ТТГ. Такого рода факторы обнаружены в сыворотке крови некоторых больных с эутиреоидной офтальмонатической болезнью Грейвса, отдельных лиц с болезнью Хашимото, а также некоторых эутиреоидных родственников больных с болезнью Грейвса, хотя причина отсутствия тиреотоксикоза в этих случаях остается неясной. Исчезновение таких стимулирующих факторов из сыворотки в процессе антитиреоидной терапии служит надежным предзнаменованием длительной ремиссии после отмены лечения. Таким образом, хотя главная причина болезни Грейвса не выяснена, стимуляция Щитовидной железы при этом осуществляется иммуноглобулином или семейством иммуноглобулинов, взаимодействующих с рецепторами ТТГ. Наследуемое нарушение иммунного надзора может способствовать выживанию и пролиферации отдельных лимфоцитов и секреции ими стимулирующих иммуноглобулинов в ответ на действие каких-то провоцирующих факторов. Патогенез офтальмопатического компонента болезни Грейвса еще более загадочен. Один из предполагаемых механизмов заключается в появлении антител к экстраокулярным мышцам. Второе предположение сводится к переносу тиреопюбулина с лимфой из щитовидной железы в ткани орбиты, где и возникает иммунологическая реакция. О патогенезе дермопатии при болезни Грейвса вообще ничего неизвестно. Патоморфология. Щ и т о в и д н а я ж е л е з а при болезни Грейвса диффузно увеличенная, мягкая и содержит множество кровеносных сосудоь. Важная патологическая особенность заключается в гипертрофии и гиперплазии паренхимы, характеризующейся увеличением высоты эпителия и разрастанием стенок фолликулов, что создает картину папиллярной складчатости и служит цитологическим признаком повышенной активности. Такая гиперплазия сопровождается обычно лимфоцитарной инфильтрацией, которая отражает иммунный аспект заболевания и степень которой коррелирует с уровнем антитиреоидных антител в крови. После введения йода происходит накопление коллоида, что 116

иногда придает железе большие размеры и плотность. Болезнь Грейвса сопровождается генерализованной лимфоидной гиперплазией и инфильтрацией и иногда увеличением селезенки или тимуса. Тиреотоксикоз может вызывать дегенерация волокон скелетных мышц, увеличение размеров сердца, жировую инфильтрацию или диффузный фиброз печени, дскальцификацию скелета и уменьшение массы тканей организма (включая жировые депо, остеоид и мышцы). О ф т а л ь м о п а т и я , характерная для болезни Грейвса, проявляется воспалительной инфильтрацией содержимого глазниц с выпячиванием глазных яблок, причем среди клеток инфильтрата преобладают лимфоциты, тучные и плазматические клетки. В процесс вовлекаются в оспопном мышцы глазницы, которые часто увеличиваются, что и определяет главным образом рост объема содержимого глазницы, вызывающий выпячивание глазных яблок. Д е р м а т о п а т и я при болезни Грейвса характеризуется утолщением кожи, которая инфильтруется лимфоцитами и гидрофильными метахроматически окрашивающимися мукополисахаридами. Клинические проявления. Проявления заболевания можно подразделить на две категории: отражающие сопутствующий тиреотоксикоз и специфически связанные с болезнью Грейвса. Интенсивность первых зависит от тяжести тиреотоксикоза, возраста больных и наличия патологии других органов, например сердца. П р о я в л е н и я т и р е о т о к с и к о з а . Общие проявления включают нервозность, эмоциональную неустойчивость, бессонницу, тремор, учащение стула, повышенную потливость и непереносимость тепла. У больных уменьшается масса тела, несмотря на сохраненный или повышенный аппетит. Они с трудом поднимаются по лестнице. У женщин предклимактерического возраста может возникать олигомспорся или аменорея. Наблюдаются одышка, сердцебиения и у лиц старше 40 лет—усиление стенокардии или сердечной недостаточности. Как правило, у больных более молодого возраста в клинической картине доминируют симптомы со стороны нервной системы, а у пожилых — со стороны сердечно-сосудистой и мышечной системы. Больные выглядят возбужденными, беспокойными и суетливыми. Их кожа теплая и влажная, бархатистая на ощупь; ладони гиперемироваиы. Часто н о п и на пальцах рук, особенно на безымянном, отделяются от ногтевого ложа (ноготь Пламмера). Волосы тонкие и шелковистые. Характерен тонкий тремор пальцев и языка, а также гинеррефлексия. Г л а з н ы е с и м п т о м ы заключаются в характерном пристальном взгляде с расширением глазных щелей, редком моргании, несмыкании век и неспособности хмурить брови при взгляде вверх, Эти признаки обусловлены перераздражением симпатической нервной системы и обычно исчезают после коррекции тиреотоксикоза. Их следует отличать от и н ф и л ь т р а т и в и о й о ф т а л ь м о п а т и и , характерной для болезни Грейвса и обсуждаемой ниже. С е р д е ч н о - с о с у д и с т ы е и з м е н е н и я включают увеличение пульсового давления, синусовую тахикардию, предсердные аритмии (особенно трепетание предсердий), систолические шумы, усиление I тона на верхушке сердца, увеличение размеров сердца и иногда явную сердечную недостаточность. Над легкими может прослушиваться шум трения плевры, который легко спутать с шумом трения перикарда (царапание Минса—Лермана). П р о я в л е н и я б о л е з н и Г р е й в с а . Три признака болезни Грейвса — диффузный гиперфункционирующий зоб, офтальмопатия и дермопатия — проявляются в разных сочетаниях и с различной частотой; чаще всего встречается зоб. Преждевременная седина и очаги витилиго, наблюдаемые при болезни Грейвса, неспецифичны, поскольку они характерны и для других аутоиммунных заболеваний щитовидной железы или других органов. Д и ф ф у з н ы й т о к с и ч е с к и й з о б может быть асимметричным и поражать лишь одну из долей щитоиидной железы. Шум над железой обычно свидетельствует о тиреотоксикозе, но изредка может прослушиваться и при других заболеваниях, сопровождающихся выраженной гиперплазией щитовидной железы. От истинного тиреоидного шума следует отличать венозный и каротидный шумы. Иногда удается проиальпировать увеличенную пирамидальную долю железы. Клинические признаки о ф т а л ь м о п а т и и , характерной для болезни Грейвса, можно разделить на спастические и механические. К первым относятся пристальный взгляд, несмыкание век и их ретракция, которые сопровождают тиреотоксикоз и обусловливают «испуганное» выражение лица и классические изменения, описанные выше. Эти признаки не обязательно сопровождаются проптозом и обычно исчезают после ликвидации тирсо117

токсикоза. Механический компонент включает проптоз различной степени с офтальмоплегией и застойной окулопатией, для которой характерны хемоз, конъюнктивит, периорбитальный отек, а также изъязвление роговицы, воспаление зрительного нерва и его атрофия, возникающие в результате осложнения. Если экзофтальм усиливается и становится главным проявлением болезни Грейвса. его обычно называют прогрессирующим, а при очень большой выраженности — з л о к а ч е с т в е н н ы м э к з о ф т а л ь м о м . Термином «э к з о ф т а л ь м и ч е с к а я о ф т а л ь м о п л е г и я » обозначают слабость глазных мышц, которая часто сопровождает это заболевание и приводит к косоглазию с диплопией различной тяжести. На ранних стадиях развития болезни экзофтальм может быть односторонним, но обычно он прогрессирует и поражает оба глаза. Д е р м о п а т и я при болезни Грейвса чаще возникает на задней поверхности голеней или тыльной стороне стоп и носит название локализованной, или п р е т и б и а л ьн о й , м и к с е д е м ы . Она встречается у лиц, ранее перенесших болезнь Грейвс а или болеющих в настоящее время, и не является симптомом гипотиреоза. Примерно у 50% больных претибиальная микседема развивается в период активного тиреотоксикоза, у других — после лечения. Пораженная область четко отграничена от нормальной кожи, гиперемированная, припухшая, утолщенная, имеет вид а п е л ь с и н о в о й к о ж у р ы ; иногда возможен зуд. Пораженные очаги дискретны и имеют форму бляшек или узелков, но в некоторых случаях сливаются друг с другом. Поражение кожи может сопровождаться булавообразным утолщением пальцев конечностей с характерными костными изменениями, которые отличаются от таковых при гипертрофической легочной остеоартропатии (т и р е о ид н а я а к р о и а т и я). Эти изменения обычно проходят самопроизвольно. Диагностика. В тяжелых случаях диагностику болезни Грейвса без каких-либо затруднений проводят по клиническим проявлениям: это слабость, снижение массы тела (несмотря на хороший аппетит), нервозность, тремор, непереносимость тепла, потливость, сердцебиения, частый стул. Если все это имеет место на фоне диффузного увеличения щитовидной железы, часто сопровождающегося появлением шума над ней, и особенно в сочетании с офтальмопатией, то болезнь Грейвса практически нельзя спутать ни с каким другим заболеванием. В таких случаях лабораторные тесты, документирующие повышение ЗРЙ, уровня Т4 и Т,, ПТ 3 С и ИСТ 4 , служат отправной точкой для оценки эффективности лечения и не обязательны для диагностики. Иногда при лабораторных исследованиях не обнаруживают изменений ЗРЙ, уровня Т4 в сыворотке крови и показателей ПТ,С, но выявляют повышенный уровень Т 3 и ИСТ 3 (Т3-токсикоз). В менее тяжелых случаях, особенно в отсутствие офтальмопатии, диагностика затруднена, так как симптомы легкого тиреотоксикоза сходны с таковыми других заболеваний (см. ниже «Дифференциальная диагностика»). Наличие зоба делает диагноз вероятным, но необходимо тщательно пальпировать железу, чтобы выяснить, имеются ли у больного токсический многоузловой зоб, токсическая аденома или полос грый тиреоидит, поскольку лечение при этих заболеваниях отлично от терапии по поводу диффузного токсического зоба. Если щитовидная железа не увеличена, диагноз болезни Грейвса сомнителен, но не исключен. При легком течении болезни большое значение приобретают результаты лабораторных исслелований. К сожалению, в этом случае соответствующие показатели лишь слабо превышают нормальные или даже находятся на верхней границе нормы. У таких больных следует провести стимуляционный тест с ТРГ. У отдельных больных в клинической картине могут проявляться черты апатии, а не гиперактивности, а признаки гиперметаболизма выражены очень слабо; иногда преобладают симптомы миопатии. Чаще доминируют сердечно-сосудистые изменения, так как даже легкий гипертиреоз может вызывать у лиц с исходной сердечной патологией тяжелую инвалидность. Следовательно, в с е х б о л ь н ы х с н е о б ъ я с н и м о й с е р д е ч н о й н е д о с т а т о ч н о с т ь ю или н а р у ш е н и я м и ритма, о с о б е н н о предсердного происхождения, нужно обследовать на тиреотоксикоз. Установлению диагноза способствует относительное повышение скорости кровотока, а также резистентность к обычным дозам наперстянки, но необходимы лабораторные подтверждения. Дифференциальная диагностика. Некоторые проявления тиреотоксического синдрома могут напоминать признаки и симптомы ряда нетирсоидных расстройств. Характерной чертой тиреотоксикоза является беспокойство, и поэтому симптоматология тиреотоксикоза и возбужденных состояний эмоционального происхождения имеет некоторую общность. Такие симптомы, как тахикардия, дрожь, раздражительность, слабость и истощение, свойственны обоим состояниям. Однако при возбуждении эмоционального генеза отсутствуют периферические проявления избытка тиреоидных гормонов; кожа обычно 118

холодная и липкая, а нетеплая и влажная. Снижение массы тела, если оно имеет место при эмоциональном возбуждении, как правило, сопровождается анорексией, тогда как при тиреотоксикозе аппетит обычно (но не всегда) повышен. Тиреотоксикоз иногда можно спутать с такими па гологическими состояниями, как метастазирующий рак, цирроз печени, гиперпаратиреоз, спру, злокачественная миастения и мышечная дистрофия. У больных тиреотоксикозом (особенно у жителей Востока и Латинской Америки) чаще развивается гипокалиемический периодический паралич. Тиреотоксикоз может иметь общие признаки и симптомы с феохромоцитомой, которая тоже сопровождается непереносимостью тепла, усиленной потливостью, тахикардией с сердцебиениями и выраженным гиперметаболизмом. При всех перечисленных и других состояниях, которые нужно учитывать в дифференциальной диагностике тиреотоксикоза, последней помогает разумное использование лабораторных тестов. Когда двусторонняя офтальмопатия сопровождается зобом и тиреотоксикозом, ее происхождение в качестве признака болезни Грейвса не вызывает сомнений. Наличие же односторонней офтальмопатии, даже если она имеет место на фоне тиреотоксикоза, заставляет думать о некоторых других внутриорбитальных или внутричерепных нарушениях. У эутиреоидных лиц с офтальмопатией, одно- или двусторонней, необходимо исключить другие причины. К ним относятся тромбоз кавернозного синуса, менингиома i-ребня основной кости, ретробульбарная опухоль (включая лейкемические отложения) и редкое гранулематозное заболевание — псевдотумор глаз. Экзофтальм может наблюдаться и при некоторых системных патологических состояниях, таких как уремия, злокачественная гипертензия, хронический алкоголизм, хронические обструктивные заболевания легких, сдавление верхних отделов средостения и синдром Кушинга. Офтальмоплегию в отсутствие явных проявлений инфильтративного процесса можно спутать с офтальмоплегией, встречающейся при сахарном диабете, злокачественной миастении и миопатиях. При сомнениях относительно причины офтальмопатии на ее связь с болезнью Грейвса указывают нарушения стимуляционного теста с ТРГ или тиреоидного супрессивного теста, хотя эти нарушения выявляются не у всех лиц с «эутиреоидной болезнью Грейвса». В таких случаях характерное утолщение экстраокулярных мышц обнаруживают с помощью ультразвукового исследования или компьютерной томографии. Когда тиреотоксическое состояние имеется у больного без характерной для болезни Грейвса офтальмопатии, следует подумать о других причинах тиреотоксикоза. При этом необходимо тщательно пальпировать щитовидную железу и провести исследования с радиоактивным йодом. Симметричный диффузный зоб умеренных или больших размеров говорит в пользу диагноза болезни Грейвса, особенно если над щитовидной железой прослушивается шум. Однако у некоторых больных с гипертиреозом, обусловленным избытком ТТГ (в связи с о п у х о л ь ю г и п о ф и з а или резистентностью секреции ТТГ к супрессивному действию по механизму обратной связи) или патологическим стимулятором трофобластического происхождения ( п у з ы р н ы й з а н о с , х о р и о к а р ц и н о м а м а т к и или я и ч е к , см. гл. 303), проявления могут быть аналогичными. Отчета ивый одиночный узел в щитовидной железе или множественные узлы указывают соответственн о н а т о к с и ч е с к у ю а д е н о м у или т о к с и ч е с к и й м н о г о у з л о в о й з о б . Болезненность щитовидной железы в сочетании с наличием в ней плотных участков говорит о п о д о с т р о м т и р е о и д и т е , тогда как небольшая плотная безболезненная железа характерна для синдрома хронического тиреоидита со спонтанно разрешающимся тиреотоксикозом. Перечисленные заболевания подробнее обсуждаются в последующих разделах. Отсутствие пальпируемой щитовидной железы свидетельствует о внетиреоидном источнике тиреоидных гормонов, таком как эктопическая тиреоидная ткань ( я и ч н и к о в а я с т р у м а ) или, чаще, самолечение тиреоидными гормонами ( и с к у с с т в е н н ы й т и р е о т о к с и к о з ) . Целесообразно также провести исследование с радиоактивным йодом. За искючением случаев, когда чрезмерная продукция гормонов обусловлена повышенным потребленией йода, при всех заболеваниях, вызывающих гипертиреоз, значения ЗРИ превышают норму (в подобных ситуациях достаточно информативным может быть сцинтилляционное сканирование). И наоборот, тиреотоксикоз, обусловленный не гипертиреозом, а другими причинами, характеризуется снижением ЗРЙ. Среди этих причин чаще встречаются подострый или хронический тиреондит со спонтанно разрешающимся тиреотоксикозом. Тиреотоксикоз вследствие функционирования эктопической ткани развивается реже. В этом случае показатели ЗРЙ, регистрируемые над щитовидной железой, снижены, поскольку подавлена секреция ТТГ. Но несмотря на это, экскреция введенного | 3 '1 с мочой замедлена из-за его поглощения эктопической тканью. Локализацию функционирующей эктопической ткани можно установить путем прямого счета или сцин119

тилляционного сканирования. Искусственный тиреотоксикоз чаще всего встречается среди медицинского персонала, а также среди лиц, имеющих доступ к препаратам тиреоидных гормонов. С физиологических позиций он напоминает тиреотоксикоз, связанный с гиперфункцией эктопической ткани; это сходство обусловлено подавлением активности собственной щитовидной железы больных в обоих случаях. Однако в отличие от эктопического при искусственном тиреотоксикозе большая часть веденной дозы 1311 быстро экскретируется с мочой. Когда тиреотоксическое состояние связано с приемом препаратов, содержащих Tt (таких как левотироксин или тиреоиднын экстракт), содержание Т4 в сыворотке крови повышено. С другой стороны, когда это состояние обусловлено лиотиронином, уровень Т, в сыворотке снижен. Независимо от принимаемого препарата концентрация Т, в сыворотке возрастает, но в большей степени, когда тиреотоксикоз вызван лиотиронином. Из-за подавления функции щитовидной железы содержание тиреоглобулина в сыворотке оказывается ниже нормы. Повышенные титры антитиреоидных антител или ТСИ, а также активность ТВН в крови служат веским доказательством того, что тиреотоксикоз обусловлен болезнью Грейвса. Лечение. Г и п е р т и р е о з . Гипертиреоз при болезни Грейвса часто характеризуется циклической сменой фаз обострения и ремиссии, причем каждая из них имеет непредсказуемые начало и продолжительность. Более того, при длительном течении болезни могут нарастать явления тиреоидной недостаточности, вероятно, вследствие сопутствующего хронического тиреоидита. В результате может развиться гипотиреоз или снижение резервов щитовидной железы. Эти особенности болезни Грейвса имеют важное значение для выбора терапии и ее эффективности. Лечение направлено на ограничение продукции тиреоидных гормонов щитовидной железой, что достигается двумя путями. Во-первых, применение антитиреоидных средств обусловливает химическую блокаду синтеза гормонов; этот эффект сохраняется лишь в период введения лекарственного вещества или до начала спонтанной ремиссии. Таким образом, антитиреоидные средства лишь смягчают фазу активного тиреотоксикоза, но, по всей видимости, не предотвращают обострений в дальнейшем. Второй подход заключается в удалении тиреоидной ткани, что также уменьшает продукцию гормонов. Это можно осуществить путем хирургической операции или с помощью радиоактивного йода. Поскольку эти способы приводят к необратимому уменьшению объема тиреоидной ткани, они не только ликвидируют активную фазу болезни, но и с большей вероятностью предупреждают рецидивы в будущем. С другой стороны, отрицательные последствия подобных манипуляций на щитовидной железе заключаются в том, что увеличивается вероятность развития гипотиреоза либо в ранние сроки после лечения, либо по прошествии ряда лет. Каждый из предложенных способов терапии обладает своими преимуществами и недостатками, показаниями и противопоказаниями. Последние чаще являются относительными, нежели абсолютными. В целом, лечение детей, подростков, лиц молодого возраста и беременных женщин лучше начинать с длительной антитирсоидной терапии, но ее можно применять и у более пожилых больных. Операция или радиойодтерапия показаны в тех случах, когда лекарственное лечение оказалось неэффективным или произошел рецидив болезни, если у больного большой зоб, он не переносит терапевтические средства, нет возможности соблюдать режим терапии или обеспечить повторные периодические обследования. В подобных ситуациях больным моложе 40 лет следует рекомендоват ь субтотальную тиреоидэктомию. Однако имеются и иные мнения: некоторые авторы для лечения больных моложе 20—30 лет применяют радиоактивный йод. У более пожилых лип, больных, ранее перенесших операцию на щитовидной железе, а также у пациентов с системными заболеваниями, являющимися противопоказанием к операции, средством выбора служит радиойодтерапия. У больных, отобранных для д л и т е л ь н о й а н т и т и р е о и д н о й т е р а п и и , удовлетворительной коррекции состояния почти всегда удается достичь при введении достаточной дозы лекарственного вещества. Большинству больных можно назначать пропилтиоурацил (Propylthiouracil) по 100—150 мг каждые 6—8 ч. В отдельных тяжелых случаях начинать приходится с более высоких доз. Метимазол (мерказолил) не уступает в эффективности пропилтиоурацилу, даже при введении его в дозе, в 10 раз меньшей дозы последнего. Однако преимущество пропилтиоурацила заключается в ингибировании периферического превращения Т 4 и Т 3 , что ускоряет ликвидацию симптомов. После достижения эутиреоза суточную дозу можно снижать до минимальной поддерживающей. В некоторых клиниках дозу пропилтиоурацила не уменьшают по сравнению с начальной, но назначают левотироксин. При такой схеме лечения удается предотвратить гипотиреоз вследствие передозировки антитиреоидных средств и избежать его нежелательных последствий, 120

таких как усиление офтальмопатии или рост зоба. У каждого отдельного больного трудно заранее предопределить длительность терапии; это зависит от спонтанного течения болезни. Если это так, то чем длительнее лечение, тем более вероятна ремиссия после отмены лечения. Обычно при 12—24-месячном курсе лечения длительная или постоянная ремиссия достигается у 30—50% больных. Вероятность длительной ремиссии возрастает при уменьшении размеров зоба, нормализации супрессивного тмреоидного теста или исчезновении в процессе лечения характерных для болезни Грейвса иммуноглобулинов (ТСИ и TBII) из сыворотки крови. Основной нежелательный побочный эффект антитиреоидных средств — лейкопения. Легкая транзиторная лейкопения встречается примерно у 10% больных и не обязательно требует отмены терапии. Когда абсолютное число полиморфно-ядерных лейкоцитов уменьшается до 1500 или меньше, прием антитиреоидных средств необходимо прекратить. У небольшого процента больных появляются аллергическая сыпь и лекарственная сенсибилизация. Им следует назначить антигистаминные средства; дозу антитиреоидных препаратов можно не измен ать или уменьшить. Однако целесообразнее, по-видимому, при возникновении таких реакций заменить препарат. В редких случаях (менее 0,2%) развивается агранулоцитоз, который иногда имеет острое начало. У отдельных больных встречаются гепатит, лекарственная лихорадка и артралгии. По мнению автора, при возникновении тяжелых побочных реакций, включая агранулоцитоз, следует прекратить антитиреоидную терапию, а не менять лекарственное средство. Й о д и д угнетает секрецию гормонов гиперфункционируюшей щитовидной железой, причем его положительный эффект проявляется быстрее, чем эффект средств, тормозящих синтез гормонов. Поэтому он применяется в основном у больных с наступившим или угрожающим тиреотоксическим кризом, а также у лиц с тяжелым тиреотоксическим поражением сердца. Реакция на йодид часто оказывается недостаточной и временной. Больше того, увеличивая запас гормонов в щитовидной железе, йодид может затягивать наступление эффекта антитиреоидных средств. Поэтому его следует применять в сочетании с такими средствами. Если заболевание протекает настолько тяжело, что требует применения йодида, начинать лечение нужно обычно с антитиреоидных средств, которые следует назначать в больших дозах до введения йодида. Поскольку эффекты йодида и облучения, повидимому, синергичны, его целесообразно применять также для купирования тиреотоксикоза после введения | 3 | 1 , в тот период, когда терапевтический эффект радиойода еще не проявился. Благодаря какому-то неясному механизму концентрацию Т4 в сыворотке крови снижают и большие дозы глюкокортикоидов (по 2 мг дексаметазона каждые 6 ч); их следует назначать при необходимости неотложной коррекции тиреотоксикоза. Аналогичным действием обладает йодированное рентгеноконтрастное вещество иподат натрия (Sodium ipodate). Высвобождающийся из этого вещества йод угнетает секрецию Т 4 и Т 3 щитовидной железой; уровень Tj в сыворотке снижается еще больше вследствие торможения иподатом периферического Tj-неогенеза. Иподат эффективен в суточной дозе I г внутрь, но его следует применять с теми же предосторожностями, что и йод. В силу существования выраженного адренергического компонента тиреотоксикоза для лечения используют различные а д р е н е р г и ч е с к и е а н т а г о н и с т ы . Чаше используют пропранолол, поскольку он практически не вызывает побочных эффектов. В дозе 40— 120 мг в сутки пропранолол уменьшает потливость, тремор и тахикардию, а также в какой-то степени конверсию Т, и Т 3 . Пропранолол, однако, следует применять лишь в качестве вспомогательного средства, а не для монотерапии (как предлагают некоторые авторы), поскольку он не может скорректировать лежащие в основе заболевания метаболические нарушения. Больше того, хотя иногда и желательно уменьшить частоту сердечных сокращений, блокада адренергического обеспечения деятельности сердца противопоказана у больных с сопутствующей сердечной недостаточностью, если только последняя не обусловлена нарушениями ритма. В качестве дополнительного терапевтического средства пропранолол полезен главным образом в тот период, когда еще не проявилась реакция на обычные аититиреоидные препараты или на радиойод, а также при тиреотоксическом кризе. В качестве единственного средства пропранолол применяют для предоперационной подготовки больных, но это малооправдано, поскольку он не способствует установлению эутиреоидного состояния и, возможно, увеличивает опасность послеоперационного криза. Относительно простым, эффективным и дешевым средством лечения при тиреотоксикозе является р а д и о а к т и в н ы й й о д ( Ш 1). Он обусловливает те же эффекты, что и тиреоидэктомия, но не вызывает осложнений, возникающих во время и после операции. Основной же недостаток радиойодтерапии в обычно используемых дозах — это возможность развития гипотиреоза, которая возрастает по мере увеличения срока после примене121

ния | 3 | 1 . В течение 10 лет после радиойодтерапии этому осложнению подвержены 40—70% больных. Хотя гипотиреоз поддается коррекции, но незаметное начало болезни может оставить ее недиагностированной до появления серьезных последствий. Поэтому, по мнению ряда авторов, все больные, леченные по поводу тиреотоксикоза большими дозами '•"I, должны постоянно получать физиологические заместительные дозы тирсоидных гормонов. Нет доказательств канцерогенного или лейкемогенного действия радиойода при использовании его у взрослых больных в дозах, обычно применяемых для лечения по поводу тиреотоксикоза. Однако у детей вероятность развития рака щитовидной железы возрастает, хотя документировать мутагенные эффекты трудно. В связи с этим многие врачи предпочитают назначать радиойодтерапию лишь больным в возрасте старше 30 лет или тем, кто не планирует иметь детей. Кроме того, чем больше ожидаемая продолжительность жизни после лечения | 3 | 1 , тем больше вероятность развития гипотиреоза. Поэтому среди молодых пациентов радиойодтерапию следует рекомендовать только тем, у кого возник рецидив тиреотоксикоза после операции, а также больным, отказывакнцимся от операции или страдающим заболеваниями, делающими ее проведение невозможным. У пожилых больных лечение радиойодом в больших дозах является, как правило, средством выбора, так как оно наиболее полноценное и исключает возможность рецидива. Общепринято, что |31 1 в больших дозах должен применяться у больных с сопутствующей сердечной патологией, поскольку рецидив тиреотоксикоза у них представляет особую опасность. Обычная терапевтическая доза ' " I (примерно 5,92 МБк, или 160 мкКи на I грасчетной массы щитовидной железы) вызывает гипотиреоз чересчур часто. Именно поэтому, продолжая использовать эту дозу, некоторые авторы с профилактической целью регулярно назначают больным заместительные количества тиреоидных гормонов. Другие предпочитают использовать меньшие дозы (приблизительно 2,'.'6 МБк/r, или 80 мкКи/г). Это, однако, не уменьшает частоту развития позднего гипотиреоза, а лишь отодвигает сроки. Крометого, меньшая доза будет медленнее купировать тиреотоксикоз. Вместсстем, чтобы ускорить достижение эуметаболического состояния, в латентный период действия радиойода можно вводить антитиреоидные средства, а чтобы смягчить симптомы тиреотоксикоза — пропранолол. Обычное осложнение радиойодтерапии — радиационный тиреоидит. Как правило, он возникает в первые 7—10 дней и сопровождается избыточным выходом гормонов в кровь. Поэтому у больных с тяжелым тиреотоксикозом или сопутсгвующей сердечной патологией перед введением Ш1 необходимо с помощью антитиреоидных средств обеспечить эуметаболизм. Перерыв в антитиреоидной терапии на несколько дней до и после лечения 131 1 вполне достаточен для того, чтобы в щитовидной железе накопилось и задержалось нужное количество радиойода. До н после введения | 3 '1 в качестве дополни тельного средства можно использовать пропранолол, но не следует рассчитывать на его самостоятельный профилактический эффект. Отек, который сопровождает радиационный тиреоидит, служит противопоказанием для использования больших доз |31 1 у больных с крупным загрудинным зобом. До внедрения радиойодтерапии обычной формой аблятивного лечения была с у б т о т а л ь н а я т и р е о и д э к т о м и я . Она и до сих пор применяется у тех больных молодого возраста, у которых антитиреоидные средства оказались неэффективными. Хотя схемы предоперационной подготовки больных различаются в деталях, следует подчеркнуть ряд ее общих принципов. Прежде всего с помощью аи i итиреоидпых средств больных нужно полностью перевести в эутиреоидное состояние. Только после этого следует применять йодид (по 5 капель раствора Люголя в день в течение примерно 10 дней), чтобы вызвать в щитовидной железе процесс инволюции. С началом лечения йодидом антитиреоидные сред• ства автоматически отменять нельзя. Дату операции должно диктовать состояние больного, а не календарная схема лечения. К опасностям субтотальной тиреоидэктомии относятся осложнения, развивающиеся в ранние сроки после операции (дефекты анестезии, кровотечения, приводящие иногда к закупорке дыхательных путей, а также повреждение возвратного гортанного нерва, ведущее к параличу голосовых связок), а также отдаленные осложнения, развивающиеся в более поздние сроки (инфицирование операционной раны, кровотечение, гипопаратиреоз или гипотиреоз). Субтотальную тиреоидэктомию должен выполнять хирург, имеющий специальный опыт. В этом случае операция будет эффективной и относительно безопасной. Послеоперационные рецидивы встречаются нечасто. Однако тщательные катамнестические исследования показывают, что частота послеоперационного гипотиреоза выше, чем полагали ранее, хотя и не столь велика, как после лечения | 3 | 1 . 122

Л е ч е н и е ж е н щ и н в п е р и о д б е р е м е н н о с т и — предмет некоторых разногласий. Большинство врачей предпочитают антитиреоидную терапию, а не оперативное вмешательство. В любом случае операцию нельзя проводить в I и III триместрах беременности. Применение антитиреоидных средств сопряжено с меньшим риском для больной и плода. Кроме того, поскольку эти средства проходят через плацентарный барьер, теоретически они могли бы предотвращать гипотиреоз у плода и новорожденного в случае высоких титров тиреостимулирующих IgG у матери. Для того чтобы установить степень риска развития гипертиреоза у плода, содержание таких стимуляторов в крови следовало бы определять у беременных женщин с болезнью Грейвса в анамнезе независимо от проводившегося лечения. С другой стороны, крупным недостатком антитиреоидной терапии является возможность индукции у плода гипотиреоза. У человека Т4 и Т, почти не проходят через плаценту от матери к плоду, и одновременное назначение матери гиреоидных гормонов и антитиреоидных средств не препятствует развитию гипотиреоза у последнего. Следовательно, основное правило использования антитиреоидных средств при беременности заключается в том, что вводимые матери дозы должны быть минимально необходимыми для купирования у нее гипертиреоза. С лабораторной точки зрения, целью врача должно быть достижение нормальной концентрации СТ 4 в сыворотке крови или ИСТ, с учетом того, что беременность и в норме сопровождается некоторым повышением общего Т4 в сыворотке из-за возрастания концентрации в ней ТСГ. Так как при беременности тяжесть гипертиреоза, по-видимому, ослабляется, купировать его часто удается с помощью поддерживающей дозы пропилтиоурацила (200 мг в сутки или меньше). При таких дозах риск развития зоба или гипотиреоза у плода минимален. Больным, которым в I триместре беременности препарат назначали в дозах 300 мг и выше, во 11 триместре показана субтотальная тиреоидэктомия. Хотя существуют некоторые разногласия, автор считает, что больным, получающим во время беременности антитиреоидные препараты, не следует в качестве дополнительного средства вводить нропранолол, так как, но имеющимся сообщениям, он вызывает задержку роста плода и угнетение дыхания новорожденного. Для лечения беременных женщин категорически не рекомендуется применять радиоактивный йод, и при решении вопроса о выборе метода терапии у всех женщин детородного возраста необходимо проводить пробу на беременность. О ф т а л ь м о ir а г и я, д е р м а т о п а т и я . Тяжелая и прогрессирующая офтальмопатия — наиболее проблемный аспект болезни Грейвса. К счастью, у большинства больных это нарушение протекает доброкачественно и не зависит от течения гипертиреоза. Чаще всего даже умеренно тяжелый процесс затухает и со временем исчезает, хотя экзофтальм и офтальмоплегия в какой-то степени могут сохраняться. В легких случаях существенного улучшения удается достичь довольно простыми мерами. Больным необходимо высоко поднимать изголовье кровати во время ночного сна, вводить диуретики для уменьшения отека и носить очки с затемненными стеклами для защиты глаз от солнечных лучей, ветра и инородных тел. У больных с несмыканием век предотвратить высыхание роговицы во сне можно 1% раствором метилцеллюлозы или пластиковыми накладками. В более тяжелых случаях, проявляющихся прогрессирующим экзофтальмом, хемозом, офтальмоплегией или потерей зрения, следует вводить большие дозы преднизона (120—140 мг в сутки). Это уменьшает отек и инфильтративный процесс. С улучшением состояния дозу снижают до минимально эффективной, так как длительное введение больших доз вызывает нежелательные симптомы избытка глюкокортикоидов. Некоторым больным с острыми тяжелыми проявлениями инфильтративного процесса помогает облучение глазниц. Если, несмотря на все эти меры, заболевание прогрессирует, то приходится прибегать к декомпрессии орбит, т. е. удалению части костной стенки глазниц для уменьшения внутриглазничного давления. В лечении подобных больных всегда должен принимать участие офтальмолог. Лечение по поводу сопутствующего гипертиреоза следует проводить так же, как и в случаях отсутствия офтальмопатии, поскольку способ терапии гипертиреоза не влияет на течение глазной патологии. Надежды на то, что полное удаление щитовидной железы с помощью операции или введения больших доз '" I окажет благоприятное действие, не оправданы. Общепринято, однако, корректировать гипертиреоз и не допускать развития гипотиреоза. При тяжелой дермопатии улучшения можно добиться путем местного наружного применения глюкокортикоидов.

123

Токсический многоузловой зоб Токсический многоузловой зоб развивается иногда на фоне долго существующего простого зоба, но процент такого осложнения точно неизвестен. В неэндемичных областях причины нетоксического многоузлового зоба обычно остаются неясными. Неясно также, существует ли специфический этиологический фактор тех стучаев нетоксического многоузлового зоба, которые переходят в тиреотоксическую стадию. Общим для многих случаев нетоксического многоузлового зоба, даже в районах с достаточным снабжением йодом, является сниженное содержание йода в тиреоглобулине, что указывает либо на дефицит йода, либо на нарушение его нормального включения в йодированные аминокислоты. Гистологических особенностей, которые позволили бы различить нетоксический и токсический многоузловой зоб, нет. Однако переход нетоксического узлового зоба в токсический сопровождается развитием явной функциональной автономии, т. е. независимости одного или нескольких участков щитовидной железы от стимулирующего действия ТТГ. Разрозненные очаги функциональной автономии в щитовидной железе появляются уже на ранней стадии патологического процесса. Со временем их размеры и число увеличиваются, так что даже среди практически эутиреоидных лиц с нетоксическим многоузловым зобом примерно у 25% удается выявить признаки функциональной автономии — снижение или отсутствие реакции на введение ТРГ. По результатам сцинтилляционного сканирования различают изменения Двух типов. В первом случае (встречается часто) йод в щитовидной железы накапливается диффузно, но очаги такого накопления разбросаны по всей железе. Во втором (встречается реже) йод накапливается в одном или нескольких отдельных узлах, тогда как остальная часть железы производит впечатление практически нефункционирующей. При гистологических и авторадиографических исследованиях обнаруживают выраженную гетерогенность структуры и функции, причем они плохо коррелируют друг с другом. Как при эндемическом, так и при спорадическом нетоксическом многоузловом зобе введение йодидов может вызвать развитие тиреотоксикоза, что согласуется с представлением о функциональной автономии, характерной для данного заболевания. Поскольку токсический многоузловой зоб возникает на фоне длительно существующего простого зоба, он представляет собой заболевание лиц пожилого или старческого возраста. Поэтому, а также из-за различий природы этиологических факторов клинические проявления токсического многоузлового зоба отличаются от таковых при болезни Грейвса. Офтальмопатия встречается редко, и ее появление могло бы свидетельствовать о возникновении болезни Грейвса у больного с простым зобом. У некоторых больных развивается типичный тиреотоксикоз. Чаще, однако, тяжесть тиреотоксикоза оказывается меньшей, чем при болезни Грейвса, хотя его физиологическое влияние на отдельные органы и системы может быть очень существенным. Особого внимания заслуживает сердечнососудистая система. Аритмии и застойная сердечная недостаточность часто возникают или усиливаются в условиях тиреотоксикоза такой выраженности, который в других органах и системах вызывает лишь минимальные сдвиги (апатичный гипертиреоз). Могут преобладать слабость и истощение, часто с потерей аппетита, а не гиперфагией, что наводит на мысль о раке. У некоторых больных диагноз токсического узлового зоба трудно установить с определенностью. С одной стороны, увеличения и узловатости щитовидной железы можно не заметить, если у больного короткая шея, кифоз или железа расположена загрудинно. В таких случаях при наличии клинических признаков тиреотоксикоза прояснить картину помогут исследование ЗРЙ и сканирование. С другой стороны, даже если узловой зоб и удается пальпировать, трудно подтвердить существование легкого, хотя и клинически значимого тиреотоксикоза, так как содержание общего Т 4 , СТ 4 и ИСТ 4 , равно как и концентрация Т3 в сыворотке крови, зачастую лишь очень слабо превышают верхнюю границу нормы. Например, уровень Т3 в сыворотке, который мог бы рассматриваться как нормальный для молодых лиц, у пожилых людей означает повышение, поскольку с возрастом этот показатель снижается. Несмотря на диагностическую ценность тестов на подавление функции щитовидной железы в подобных обстоятельствах, у пожилых людей их проводить не следует из-за опасности возникновения неблагоприятных реакций со стороны сердечнососудистой системы. К сожалению, хотя нормальная реакция на ТРГ могла бы исключить диагноз тиреотоксикоза у больных с узловым зобом, сниженная реакция не является основанием для этого диагноза. С возрастом реакция на ТРГ снижается, особенно у мужчин, но высокий процент больных с узловым зобом, которые в других отношениях кажутся эутиреоидными, слабее реагируют на ТРГ хотя бы частично вследствие функциональной 124

автономии щитовидной железы. Когда лабораторные данные не позволяют установить четкого диагноза тиреотоксикоза, но имеются его клинические признаки, следует попытаться применить антитиреоидные средства. Наиболее эффективен при лечении больных с токсическим многоузловым зобом радиоактивный йод. Из-за частого снижения ЗРЙ и вариабельности функционирования различных участков щитовидной железы обычно применяют высокие дозы (740— 1110 М Бк, или 20—30 мКи). Кроме того, физиологическая неустойчивость пожилых больных делает целесообразным радикальное лечение. По той же причине его обычно следует начинать с антитирсоидных средств, откладывая применение радиойода до достижения эутиреоидного состояния, что предотвращает обострение тиреотоксикоза в случае возникновения радиационного тиреоидита. Если нет противопоказаний, смягчить симптомы тиреотоксикоза можно с помощью пропранолола, назначив его до и после радиационной терапии (в период ожидания ее эффекта). Из-за неравномерной активности разных участков щитовидной железы лечение радиойодом нечасто приводит к гипотиреозу, так как ранее «молчавшие» участки берут на себя функцию разрушенных | 3 | 1 .

Редкие варианты тиреотоксикоза Помимо болезни Грейвса и токсического многоузлового зоба, тиреотоксикоз сопровождает и другие заболевания, в том числе фолликулярную аденому щитовидной железы и различные формы тиреоидита, которые рассматриваются в последующих разделах. В данном разделе обсуждаются еще более редкие причины тиреотоксикоза, а также необычные лабораторные проявления этого состояния. Необычные причины тиреотоксикоза. Иногда гипертиреоз и тиреотоксикоз обусловливаются хронической гиперсекрецией ТТГ в результате либо ТТГ-с е к р е т и р у ю щ е й а д е н о м ы г и п о ф и з а , либо избирательной р е з и с т е н т н о с т и м е х а н и з м а с е к р е ц и и ТТГ к ингибирующему действию тиреоидных гормонов по принципу отрицательной обратной связи. Последнее может представлять собой вариант синдрома, при котором к тиреоидным гормонам резистентны и гипофиз, и периферические ткани. ТТГсекретирующие аденомы гипофиза во многих случаях диагностируются на основании рентгенологической картины опухоли гипофиза, повышения концентрации в сыворотке альфа-субъединицы ТТГ, а также практического отсутствия реакции уровня ТТГ в сыворотке на ТРГ. В случае гипофизарной резистентности концентрация альфа-субъединиц возрастает в меньшей степени, а реакция ТТГ на ТРГ обычно остается нормальной. У больных с опухолью трофобласта, будь то хориокарцинома или пузырный занос, часто выявляется повышение (иногда значительное) концентрации общих и свободных Т4 H T J B сыворотке. Клинические признаки тиреотоксикоза при этом могут отсутствовать. Гиперфункцию щитовидной железы вызывают присутствующие в крови тиреоидные стимуляторы трофобластного происхождения, которые представляют собой, вероятно,.вариант хорионического гонадотропина человека (ХГЧ). После удаления опухоли все изменения быстро исчезают. И с к у с с т в е н н ы й т и р е о т о к с и к о з — это форма тиреотоксикоза без гипертиреоза, вызываемая намеренным или случайным приемом сверхфизиологических количеств тиреоидных гормонов. Данный синдром чаще всего встречается у женщин с психическими нарушениями, как правило, у парамедицинского персонала, у лиц, получавших тиреоидные гормоны в прошлом, а также у родственников больных, получающих тиреоидные гормоны. У таких больных собственная функция щитовидной железы угнетена, что проявляется снижением ЗРЙ и концентрации тиреоглобулина в сыворотке крови. В сыворотке крови больных, которые пользуются препаратами, содержащими Т 4 , повышена концентрация как Т., так и Т 3 , а при приеме только Т3 возрастает лишь его концентрация, тогда как уровень Т 4 снижается. Очень редко тиреотоксикоз с низким ЗПЙ возникает в результате чрезмерной секреции гормонов э к т о п и ч е с к о й т и р е о и д н о й т к а н ь ю , будь т о распространенные функционирующие метастазы рака щитовидной железы или яичниковая струма. Ф е н о м е н о м «й о д-б а з е д о в» называют возникновение тиреотоксикоза у ранее эутиреоидных больных вследствие потребления больших количеств йода. Этот феномен характерен для жителей областей с эндемическим дефицитом йода после принятия мер по увеличению снабжения этим элементов или повышению его запасов в организме. Гипотеза заключается в том, что добавка йода «позволяет» функционально автономной ткани щитовидной железы производить и секретировать гормоны и избыточном количестве. Аналогичный феномен может наблюдаться у лиц с нетоксическим многоузловым зобом при 125

получении ими больших доз йодида. Поскольку чаще такие больные — лица пожилого возраста и тиреотоксикоз у них чреват опасностью серьезных сердечно-сосудистых осложнений, им не следует назначать большие дозы йода. Точно так же содержащие йодфармакологические препараты (чаще всего рентгеноконтрастные среды) можно применять у таких больных только по показаниям, учитывая при этом опасность возникновения феномена «йод-базедов». Если возникает необходимость в проведении исследования с применением рентгеиоконтрастных сред у таких больных, им целесообразно вводить большие дозы пропилтиоурацила (450—600 мг в день) до исследования и в течение недели после него. У некоторых больных большие дозы йода могут вызывать гипертиреоз, хотя после отмены препаратов йода они выздоравливают, функция щитовидной железы у них нормализуется и признаки функциональной автономии ее исчезают. Необычные проявления тиреотоксикоза. Т,-т о к с и к о з. Тиреотоксикоз, характеризующийся нормальным или повышенным содержанием Т4 в сыворотке крови, отсутствием дефицита ТСГ и повышенным уровнем Т 3 , называется Т3-токсикозом. Хотя у всех больных с гипертиреозом скорость продукции Т3 непропорционально высока по отношению к Т 4 , у некоторых это расхождение приобретает особую выраженность. Такие изменения могут наблюдаться при болезни Грейвса, многоузловом зобе или гиперфункционирующей аденоме. Tj-токсикоз следует подозревать у больных с клиническими проявлениями тиреотоксикоза^когда уровни Т4 и СТ 4 в сыворотке крови находятся в пределах нормы или снижены, ЗРИ нормален или повышен. Наряду с пальпируемым зобом это служит дифференциально-диагностическим признаком, отличающим данное состояние от искусственного тиреотоксикоза, вызванного лиотиронином. В отличие от лиц с нетиреоидными заболеваниями, имитирующими тиреотоксикоз, у больных с Tj-токсикозом обнаруживают как отсутствие подавления функции щитовидной железы после введения экзогенного Т,, так и снижение (или отсутствие) реакции на ТРГ. У многих больных тиреотоксикоз с повышенным содержанием Т, и нормальным уровнем Т4 в сыворотке предшествует типичному повышению концентраций обоих гормонов как в раннюю фазу гипертиреоза, так и (чаще) при рецидиве после предшествующего лечения. У некоторых больных с полной регрессией симптомов тиреотоксикоза во время антитиреоидной терапии, несмотря на нормализацию уровня Т4 в сыворотке, содержание Т3 остается повышенным. В таких случаях после прекращения антитиреоидной терапии можно ожидать рецидива тиреотоксикоза. Т4-т о к с и к о з. У большинства больных с гипертиреозом уровень Т3 в сыворотке крови повышен в сравнительно большей степени, чем уровень Т 4 . Это обусловлено тем, что при гипертиреозе к периферическому образованию Т 3 из Т 4 присоединяется секреция значительного количества Т 3 щитовидной железы. Однако иногда тиреотоксикоз может быть связан с явным повышением содержания Т, в сыворотке при практически нормальной концентрации Т 3 . Этот синдром, называемый Т 4 -токсикозом, чаще всего встречается у лиц пожилого возраста, пациентов с какими-либо нетиреоидными заболеваниями или при сочетании обоих факторов. Поэтому он наблюдается обычно среди госпитализированных больных. Высокий уровень Т, на фоне нормального содержания Т, в сыворотке обусловлен, вероятно, торможением периферического образования Т 3 из Т 4 с сохранением секреции Т, и Т 4 щитовидной железой.

Основные осложнения тиреотоксикоза Тиреотоксическое сердце. Тиреотоксикоз оказывает серьезное влияние на деятельность сердца. Гиперметаболизм в периферических тканях увеличивает как метаболическую, так и неметаболическую (теплоотдача) нагрузку на систему кровообращения, а непосредственное влияние тиреоидных гормонов на миокард повышает силу, скорость и частоту сокращений желудочков. В результате возрастают работа сердца и минутный объем. Кроме того, увеличивается возбудимость предсердий, что приводит к тахиаритмиям, наиболее тяжелая среди которых — мерцание предсердий. В норме сердце справляется со всеми этими нагрузками. Однако при сердечной патологии может развиться или усилиться сердечная недостаточность. Как и следовало ожидать, это осложнение чаще встречается у больных пожилого возраста и пациентов с токсическим многоузловым зобом, будучи иногда наиболее ярким проявлением тиреотоксического состояния. У больных с сердечной недостаточностью на наличие тиреотоксикоза указывают мерцание предсердий, относительно короткое время кровотока, повышение минутного объема (недостаточность с высоким минутным объемом) и резистентность к обычным терапевтическим дозам препаратов наперстянки. 126

Лечение направлено на быструю ликвидацию тиреотоксикоза и компенсацию деятельности сердечно-сосудистой системы. Для достижения первой цели лечение больных следует начинать большими дозами ain итиреоидных средств с последующим введением йода в неотложной клинической ситуации. В менее тяжелых случаях радиойодтерании предшествует лечение только антитиреоидными средствами. Декомпенсацию сердечной деятельности корригируют обычными мерами, применяя повышенные дозы препаратов наперстянки, но тщательно следя за тем, чтобы по мерс смягчения тиреотоксикоза не было дигиталисной интоксикации. При наличии сердечной недостаточности адренергические антагонисты применять не следует, если только эта недостаточность не обусловлена главным образом нарушением частоты или ритма сердечных сокращений. Тиреотоксический криз. Тиреотоксический криз, или шторм, представляет собой взрывообразное нарастание признаков и симптомов тиреотоксикоза. Раньше это состояние наиболее часто наблюдалось после операции у лиц, плохо к ней подготовленных. С началом использования в предоперационной подготовке антитиреоидных средств и йодида и с улучшением мероприятий, направленных на коррекцию метаболических нарушений, массы тела и питания, послеоперационный тиреотоксический криз практически перестал встречаться. В настоящее время чаще наблюдается так называемый медицинский криз, развивающийся у нелеченых или неадекватно леченных больных. Его могут спровоцировать неотложные хирургические вмешательства или присоединяющаяся патология, обычно сепсис. Синдром характеризуется крайним возбуждением, делирием или комой, подъемом температуры до 41 °С или выше, тахикардией, беспокойством, гипотензией, рвотой и поносом. Реже картина бывает менее яркой и включает апатичность, прострацию и кому с небольшим повышением температуры. Имитировать тиреотоксический криз могут такие послеоперационные осложнения, как сепсис, септицемия, кровотечение, а также реакции на i 1ерсливание крови и лекарственные вещества. Физиологические факторы, вызывающие возникновение тиреотоксического криза, неизвестны. По-видимому, это не острое повышение степени гиперфункции щитовидной железы. ^Лечение сводится к принятию поддерживающих мер, пока предпринимаются усилия для максимально быстрого уменьшения тяжести тиреотоксикоза. Поддерживающая терапия включает регидратацию с внутривенным введением глюкозы и солевого раствора, комплекса витаминов В и глюкокортикоидов. Последние показаны не только потому, что тиреотоксикоз повышает потребность в них, но и из-за снижения резервов коры надпочечников при этом состоянии. Больных следует помещать в прохладную палатку, снабжаемую увлажненным кислородом, и при наличии гииерпирексии применять охлаждающие обертывания. Больным с мерцанием предсердий для поддержания ритма желудочков необходимо вводить препараты наперстянки. При шоке следует внутривенно вводить прессорные вещества. Лечение при гипертиреозе сводится к блокированию синтеза гормонов путем быстрого и длительного введения больших доз антитиреоидного средства (например, 100 мг пронилтиоурацила.каждые 2 ч). Если больной не может проглотить лекарство, а парентеральные средства отсутствуют, таблетки нужно размельчать и вводить через носовой зонд в желудок. После начала антитирсоидной терапии путем внутривенного или пероралыюго введения больших лоз йода добиваются торможения секреции гормонов. Вместо йода можно вводить рентгеноконтрастное средство — инодат натрия, который обладает и дополнительным действием, ингибируя периферическую конверсию Т4 в Т 3 . Эффективная доза — 1 г в сутки. Адренергические антагонисты — важная и, вероятно, совершенно необходимая часть лечебных мероприятий в отсутствие сердечной недостаточности. р-Адреноблокатор пропранолол можно вводить в дозах 40—80 мг каждые 6 ч. Если лекарство нельзя давать через рот, 2 мг пропранолола следует вводить внутривенно при тщательном электрокардиофафическом контроле. Необходимы также большие дозы дексаметазона (например, по 2 мг каждые 6 ч), поскольку они тормозят секрецию тиреоидных гормонов, нарушают периферическое образование Ti из Т4 и обеспечивают активность надпочечников. Действительно, при сочетанием применении пропилтиоурацила, йода и дексаметазона концентрация Т3 в сыворотке крови нормализуется обычно уже в течение 24—48 ч. Антитиреоидные средства, йод и дексаметазон нужно вводить, пока не будет достигнуто нормальное метаболическое состояние. Начиная с этого времени, йод постепенно отменяют и разрабатывают планы радикального лечения.

127

Тиреоидит Термин «тиреоидит)' охватывает заболевания с различной тюлогией. Два из них встречаются крайне редко: г н о й н ы й т и р е о и д и т и х р о н и ч е с к и й ф и б р о з н ы й т и р е о и д и т (Риделя). Гнойному тиреоидиту обычно предшествует пиогенная инфекция других тканей. Он характеризуется размягчением и опуханием щитовидной железы, покраснением и повышением температуры кожи над ней, а также другими признаками инфекционного процесса. Лечение сводится к применению антибиотиков- и, если в железе появляется флюктуирующий участок, разрезу с дренированием содержимого. Тиреоидит Риделя — это редкое заболевание, при котором интенсивный фиброз щитовидной железы и окружающих структур, приводящий к и иду рации тканей шеи, может сопровождаться фиброзом средостения и забрюшинного пространства. Основное значение этого заболевания заключается в том, что его нужно дифференцировать от новообразований в щитовидной железе. Другие формы тиреоидита — подострый тиреоидит, хронический тиреондит с транзиторным тиреотоксикозом (ХТ/ТТ) и тиреоидит Хашимото — встречаются чаще. Их особенностью является своеобразное клиническое течение и то обстоятельство, что каждый из них в то или иное время может сопровождаться эутиреоидным, тиреотоксическим или гипотиреоидным состоянием. Подострый тиреоидит. Это заболевание, называемое также г р а н у л е м а т о з н ы м , гигантоклеточным тиреоидитом, илитиреоидитом Де Кервена, имеет, по-видимому, вирусную этиологию. Симптомы тиреоидита возникают обычно после инфекции верхних дыхательных путей и включают выраженную астению, недомогание и ощущения, связанные с растяжением капсулы щитовидной железы, главным образом боль в надтиреоидной области, иррадиирующую в нижнюю челюсть, ухо или затылок, которая может преобладать над местной. Эти симптомы иногда существуют в течение недель, прежде чем будет заподозрен истинный диагноз. Реже начало бывает острым, с тяжелыми болями в области над щитовидной железой, сопровождающимися лихорадкой и иногда симптомами тиреотоксикоза. При обследовании обнаруживают размягчение и бугристость щитовидной железы, которые могут ограничиваться одной долей, но обычно распространяются и на другие. Хотя локальная или отраженная боль являются самым частым симптомом, у отдельных больных при наличии других типичных признаков подострого тиреоидита боль отсутствует. Для подострого тиреоидита характерны высокая скорость оседания эритроцитов (СОЭ) и сниженный ЗРЙ. Значения других лабораторных показателей зависят от стадии заболевания, в которой они получены. Вначале у многих больных имеются легкие признаки тиреотоксикоза, обусловленные «утечкой» гормонов из железы. Содержание Т, и Т3 в сыворотке крови высокое. Позднее, по мере истощения запасов гормонов в железе, наступает гипотиреоидная фаза, при которой уровни Т4 и Т, в сыворотке падают ниже нормы, а содержание ТТГ возрастает. Диагностика во время тиреотоксической фазы затруднена в редких случаях безболевого варианта заболевания, так как его можно спутать с болезнью Грейвса или токсическим узловым зобом и назначить неадекватное для подострого тиреоидита лечение. Дифференцировать подострый тиреоидит от прочих причин гипертиреоза можно на основании низких показателей ЗРЙ. Отличия безболевого подострого тиреоидита от синдрома хронического тиреоидита с транзиторным тиреотоксикозом обсуждаются ниже. Заболевание может продолжаться месяцами, но в конце концов стихает с восстановлением нормальной функции щитовидной железы. В легких случаях симптомы купируются ацетилсалициловой кислотой (аспирин), в более тяжелых эффективны глюкокортикоиды (преднизон в дозе 2(1—40 мг в день). Для купирования симптомов сопутствующего тиреотоксикоза применяют пропранолол. После нормализации ЗРЙ лечение можно отменить без опасения рецидива болезни. Хронический тиреоидит с транзиторным тиреотоксикозом. Этим термином обозначают синдром, при котором самопроизвольно исчезающие эпизоды тиреотоксикоза регистрируются на фоне гистологической картины хронического лимфоцитарного тиреоидита, отличающегося от болезни Хашимото. Данный синдром называют по-разному: безболезненный тиреоидит, скрытый тиреоидит, гипертиреоидит, хронический тиреоидит со спонтанно разрешающимся гипертиреозом или, как предлагает автор, хронический тиреоидит с транзиторным тиреотоксикозом (ХТ/ТТ). Термины, которые предполагают наличие гипертиреоза, неверны, ибо продукция тиреоидных гормонов в данном случае крайне мала, а ЗРЙ снижен. 128

Заболеванию подвержены лица любого возраста, чаще женщины, хотя соотношение пораженных женщин и мужчин не столь велико, как при болезни Грейвса. Проявления тиреотоксикоза обычно слабы, но могут быть и выраженными. Щитовидная железа не размягчена, симметрична и увеличена лишь в легкой или умеренной степени. При лабораторных исследованиях выявляют повышенную концентрацию Т 4 и Т 3 в сыворотке, соответствующую тиреотоксикозу, и отчетливо сниженный ЗРЙ. СОЭ нормальна или лишь слегка повышена, редко более 50 мм/ч, а титр антитиреоидных антител, если они есть, невысок. Этиология, патогенез и патофизиология этого заболевания неясны. Титры противовирусных антител не обнаруживают характерных особенностей. Предполагается, что тиреотоксикоз связан с «утечкой» гормонов из щитовидной железы, как при подостром тиреоидите. Низкие показатели ЗРЙ в свою очередь отражают угнетение секреции ТТГ, так как выведение йода с мочой возрастает лишь незначительно. О каком-то нарушении функции щитовидной железы свидетельствует отсутствие четкой реакции ЗРЙ на стимуляцию экзогенным ТТГ. Тиреотоксикоз при ХТ/ТТ проходит обычно за 2—5 мес. У многих больных возникают рецидивы тиреотоксикоза той же природы. Иногда это происходит на фоне беременности. Тиреотоксическую фазу через несколько месяцев может сменить фаза самоизлечивающегося гипотиреоза. Гипотиреоз, выявляемый чаще всего в послеродовой период, может быть единственным диагностируемым компонентом заболевания. В Японии этот синдром обнаруживается почти у 5% женщин после родов. Тиреотоксическую стадию данного синдрома следует дифференцировать прежде всего от болезни Грейвса; это удается сделать по снижению ЗРИ и отсутствию повышенной экскреции йода с мочой. Последнее позволяет исключить и синдром «йод-базедов». При получении таких данных возникает необходимость дифференцировать ХТ/ТТ от других причин тиреотоксикоза с низким ЗРЙ, особенно от подострого тиреоидита. Отвергнуть последний диагноз позволяют отсутствие размягчения и бугристости щитовидной железы, а также существенного повышения СОЭ. Больных с функционирующей эктопической тиреоидной тканью или искусственным тиреотоксикозом характеризует отчетливая реакция ЗРЙ на стимуляцию экзогенным ТТГ. Окончательный диагноз ХТ/ТТ требует биопсии щитовидной железы. Поскольку для данного заболевания нехарактерна гиперфункция щитовидной железы, меры по лечению гипертиреоза оказываются бесполезными. До исчезновения тиреотоксикоза рекомендуется симптоматическое лечение пропранололом или легкими седативными средствами. При частых рецидивах тиреотоксикоза некоторые авторы считают целесообразным разрушение щитовидной железы с помощью | 3 '1 (в период ремиссии) и последующую долговременную заместительную терапию. Тиреоидит Хашимото. Это заболевание, называемое также л и м ф а д е н о и д н ы м з о б о м , представляет собой хронический воспалительный процесс в щитовидной железе, при котором важнейшую роль играют аутоиммунные факторы. Болеют чаще женщины среднего возраста. Заболевание служит также наиболее распространенной причиной спорадического зоба у детей. Роль аутоиммунных факторов находит отражение в лимфоцитарной инфильтрации железы и присутствии в сыворотке в высокой концентрации иммуноглобулинов и антител против ряда компонентов тиреоидной ткани. Среди этих антител с клинической точки зрения наиболее важны антитела к тиреоглобулину, выявляемые методом агглютинации таннизированных эритроцитов, и антитела к микросомальному антигену, выявляемые с помощью иммунофлюоресценции или методом фиксации комплемента. В большинстве случаев тиреоидит Хашимото сосуществует с другими предположительно аутоиммунными нарушениями, включая пернициозную анемию, синдром Шегрена, хронический активный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, аддисонову болезнь нетуберкулезной этиологии, сахарный диабет и болезнь Грейвса (см. гл. 334). Все эти патологические процессы, как и саму болезнь Хашимото, часто диагностируют и среди членов семьи больных тиреоидитом Хашимото. Наиболее яркое проявление болезни — зоб. Он распространяется на всю железу, но необязательно симметрично. В типичных случаях щитовидная железа упругой консистенции с острыми краями; общие ее контуры сохранены. Может прощупываться пирамидальная доля. На ранних стадиях заболевания пациент находится в эуметаболическом состоянии, однако затем резервы щитовидной железы истощаются, что проявляется повышением уровня ТТГ в сыворотке крови. ЗРЙ может быть повышен, отражая секрецию калоригенно неактивных йодпротеинов, но содержание Т 4 и Т, в сыворотке остается нормальным, а больной — эутиреоидным. По мере прогрессирования болезни постепенно разви5—1340

129

вается субклиническая недостаточность щитовидной железы. Это происходит вследствие все большего замещения тиреоидной паренхимы лимфоцитами или фиброзной тканью. Недостаточность щитовидной железы вначале проявляется повышением концентрации ТТГ в сыворотке крови. Со временем снижается и содержание Т4 в сыворотке, хотя уровень Т 3 остается нормальным. В конце концов и этот показатель падает ниже нормы, и у больного развивается явный гипотиреоз. Титры антимикросомальных антител почти всегда повышены. Реже их обнаруживают и при других заболеваниях щитовидной железы, особенно первичном тиреонривном гипотиреозе и болезни Грейвса. Хотя диагноз можно поставить и на основании перечисленных признаков, иногда требуется его гистологическое подтверждение. С этой целью проводят пункционную биопсию щитовидной железы. Учитывая частоту реального или возможного гипотиреоза, оправдано лечение заместительными дозами левотироксина. У некоторых больных такое лечение сопровождается регрессией зоба. У отдельных больных на фоне необычно плотной железы и высокого титра антитиреоидных антител в крови развивается гипертиреоз. Такое сочетание указывает (и, вероятно, правильно) на одновременное существование болезни Грейвса и тиреоидита Хашимото (хашитоксикоз). В других случаях гипертиреоз может проявляться у больных, у которых ранее был диагностирован тиреоидит Хашимото; вероятно, это связано с появлением клонов лимфоцитов, продуцирующих антитела к рецепторам ТТГ. Лечение больных с гипертиреозом, сочетающимся с тиреоидитом Хашимото, обычное, но радикальные меры применяют реже, поскольку наличие хронического тиреоидита обычно ограничивает продолжительность гиперфункции щитовидной железы и предрасполагает к развитию гипотиреоза после хирургического или лучевого лечения.

Новообразования Аденомы щитовидной железы. Истинные аденомы четко отделены от окружающей ткани, имеют капсулу и обычно сдавливают прилегающие участки органа. На основании размеров и гистологического строения различают три основных типа аденом: папиллярные, фолликулярные и представленные клетками Гюртле (клетки Асканази, онкоциты). Фолликулярные аденомы в зависимости от размеров фолликулов можно подразделить на KOJOTOидные, или макрофолликулярные, фетальные, или микрофолликулярные, и эмбриональные опухоли. О степени дифференцировки судят по разной способности концентрировать йод. Чаще встречаются высокодифференцированные аденомы (фолликулярные), способные с наибольшей вероятностью имитировать функцию нормальной тиреоидной ткани. Хотя фолликулярная аденома сохраняет чувствительность к стимулирующему действию ТТГ, функция ее все же отличается от таковой нормальной тиреоидной ткани своей автономностью, т. е. базальная активность аденом не зависит от стимулирующего действия ТТГ. Аденомы этого типа растут обычно из одного центра и проявляются одиночным узлом, характеризующимся медленным, многолетним ростом. Вначале его функция не нарушает гормонального равновесия, хотя способность накапливать радиоактивный йод отражается на сцинтиграммах в виде области повышенной плотности, окруженной сохранившей функцию внеузловой тканью («т е п л ы й» у з е л). Чтобы на данной стадии выявить присущую функции узла автономность, сцинтилляционное сканирование нужно производить на фоне приема больным супрессивных доз экзогенных тиреоидных гормонов (супрессивное сканирование). Со временем узел увеличивается, его функция возрастает и начинает тормозить секрецию ТТГ. Поэтому оставшаяся часть железы подвергается атрофии и утрачивает свою функцию, а при сцинтилляционном сканировании обнаруживают накопление радиойода только в области узла («г о р я ч и /i» у з е л). В это время у больного имеется (или не имеется) тиреотоксикоз, хотя в конце концов он все же развивается ( т о к с и ч е с к а я а д е н о м а ) . Гиперфункционирующая аденома часто служит причиной Т3-токсикоза. Больные подлежат радикальному лечению хирургическим путем или с помощью больших доз | 3 | 1 . Предварительно больному целесообразно ввести ТТГ и при сцинтилляционном сканировании проверить латентную функционирующую способность внеузловой ткани. Хотя считается, что лучевое повреждение при введении |311 ограничивается только гиперфункционирующим узлом, а остальная ткань остается интактной, это не совсем так, поскольку у некоторых больных с гиперфункционирующей аденомой эутиреоз, наблюдаемый после лечения 1 3 1 1, через несколько лет сменяется гипотиреозом. В гиперфункционирующих узлах рак развивается редко. Однако такие аденомы часто подвергаются геморрагическому некрозу. Возникающая при этом боль и бугристость могут навести на мысль о подостром тиреоидите. В дальнейшем функция аденомы утрачива130

ется и при сцинтиграфии выявляется « х о л о д н ы й » узел, поскольку функция окружающей тиреоидной т кани восстанавливается. В таких случаях можно думать о раковом перерождении узла. На самом же деле во многих случаях, в которых первоначально подозревается рак, обнаруживаются аденомы с кровоизлиянием и сниженной функцией и кисты щитовидной железы. Рак щитовидной железы. Раки щитовидной железы можно разделить на две группы в зависимости оттого, развиваются они из фолликулярного эпителия щитовидной железы или из парафолликулярных, или С-клеток. В последнем случае (медуллярный рак щитовидной железы) имеются характерные физиологические и клинические особенности, требующие отдельного рассмотрения (см. гл. 334). Щитовидная железа может также служить местом локализации того или иного лимфопролиферативного процесса или метастазов обнаруженного или необнаруженного первичного рака других органов. Р а к и из ф о л л и к у л я р н о г о э п и т е л и я . Клиническое течение раков трех разных гистологических типов различается. Наименее часто встречающийся а н а п л а с т и ч е с к и й рак, гистологически недифференцированный, очень злокачественный и устойчивый к облучению, поражает обычно лиц пожилого возраста. Он быстро приводит к смерти больного вследствие местного инвазивного роста. Второй тип опухоли — ф о л л и к у л я р н ы й р а к — также встречается нечасто и гистологически напоминает нормальную тиреоидную ткань. Как правило, он рано метастазирует гематогенным путем, и уже при первом обращении к врачу у больных могут быть отдаленные метастазы, чаще в легких и костях. Фолликулярный рак или фолликулярные элементы папиллярного рака ответственны за те случаи, в которых рак щитовидной железы или его метастазы накапливают значительные количества 1311. Третий и наиболее распространенный вид опухоли — п а п и л л я р н ы й р а к — имеет бимодальное возрастное распределение с максимумами на втором— третьем десятилетии жизни и в старости. Эти опухоли растут медленно и метастазируют обычно в региональные лимфатические узлы, гле их рост может задерживаться на долгие годы. Обострение заболевания может произойти в любое время. Как в первичном очаге, так^ в метастазах обычно имеются фолликулярные элементы. Д и а г н о с т и к а и л е ч е н и е . Проблемы диагностики рака щитовидной железы и лечения больных тесно связаны и проблемами узлового зоба. В прошлом этот вопрос служил предметом больших разногласий, обусловленных кажущейся противоречивостью данных. С одной стороны, в ткани удаленных тиреоидных узлов, особенно солитарных, очень часто обнаруживали рак (по некоторым данным, до 20%). С другой стороны, несмотря на распространенность узлового зоба среди общего населения (примерно 4%), частота встречаемости рака щитовидной железы (выявляемого при жизни или в качестве причины смерти) весьма мала. Такие данные обусловливали либо крайний радикализм, либо консерватизм в подходах к лечению больных с узловым зобом. В настоящее время это противоречие объясняют тем, что для хирургического лечения отбирают больных с высоким риском развития рака щитовидной железы, что и определяет значительный процент последнего среди оперируемых больных. Возможность подобного отбора позволяет надеяться, что в будущем оперировать будут только тех больных, у которых имеется рак щитовидной железы. Раку щитовидной железы свойственны некоторые признаки. Подозрение на рак возникает в случаях свежего роста тиреоидного узла или массы, особенно если он происходит быстро и не сопровождается размягчением ткани и охриплостью голоса. Специального внимания заслуживают те больные, в анамнезе которых имелись сведения о перенесенном в детстве облучении головы, шеи или верхнего средостения, поскольку такое облучение сопряжено с высокой частотой патологии щитовидной железы (в том числе рака) в отдаленные сроки жизни. Узлы в щитовидной железе развиваются примерно у 20% лиц, подвергшихся облучению, причем до их появления может пройти 30 лет и более. Среди больных этой группы, имеющих пальпируемые узлы, приблизительно в 30% случаев при операции обнаруживают рак щитовидной железы, часто мультицентрический и иногда метастатический. Опытный специалист важные сведения может получить при пальпации щитовидной железы. Узел, окруженный нормальной тиреоидной тканью (солитарный узел), вызывает большее подозрение на опухоль, чем один из нескольких пальпируемых узлов, так как последний скорее может быть частью диффузного процесса, такого как простой зоб. Кроме того, рак обычно имеет плотную консистенцию без размягчений. Поздними признаками являются спаянность с окружающими структурами и лимфаденопатия. Поскольку кистозные образования, особенно небольшие, диаметром до нескольких сантиметров, реже содержат раковые клетки, чем солидные образования, иногда полезно провести просвечивание и особенно ультразвуковое исследование (см. ниже). Возраст и пол больного также 5*

131

имеют значение для принятия решения. У женщин доброкачественные узлы встречаются чаще, чем у мужчин. Для злокачественных новообразований это менее характерно. Поэтому узловые образования у мужчин внушают большее подозрение на рак, чем у женщин. Значение результатов лабораторных исследований в дифференцировании злокачественных и незлокачественных новообразований в области щитовидной железы невелико. Общая функция последней обычно остается нормальной. За исключением больных с медуллярным раком щитовидной железы, у которых может быть повышена концентрация кальцитонина в сыворотке крови, маркеры опухоли малоинформативны. У многих больных с дифференцированными формами рака щитовидной железы уровень тиреоглобулина в сыворотке повышен, что, правда, имеет незначительную диагностическую ценность, поскольку характерно и для больных с доброкачественной аденомой, простым зобом или болезнью Грейвса. Некоторую помощь оказывает рентгеноскопия мягких тканей шеи, так как тонкий пунктир кальцификатов в щитовидной железе указывает на присутствие псаммомных телец в ткани папиллярного рака. Важнейшее значение для разработки программы ведения больного с узловым зобом имеет сцинтилляционное сканирование. Хотя злокачественны лишь около 20% нефункционирующих узлов щитовидной железы, обнаружение «холодного» узла существенно укрепляет подозрения на рак, внушаемые другими признаками. Гиперфункционирующие узлы редко бывают злокачественными. Ультразвуковое исследование позволяет решить, является ли узел кистозным, солидным или смешанным. При кистозных узлах можно провести аспирацию, которая часто имеет лечебное значение, а содержимое исследовать гистологически. Солидные и смешанные образования свидетельствуют в пользу опухоли, но могут быть как злокачественными, так и доброкачественными. На данном этапе обследования врач должен принять решение, продолжать ли наблюдение за больным, вводя ему супрессивные дозы тиреоидных гормонов в надежде на уменьшение или исчезновение подозрительного узла (надежда, которая, но опыту автора, редко оправдывается), ждать ли результатов пункционной биопсии или производить открытую биопсию и тиреоидэктомию. Для некоторых больных автор рекомендовал бы последний подход. Это в основном больные, перенесшие в прошлом облучение щитовидной железы и имеющие один или несколько четко пальпируемых узлов, мужчины молодого возраста, а также женщины с солитарными «Холодовыми» узлами, особенно если они плотные, не содержат размягченных участков и быстро увеличиваются в размере. В остальных случаях автор рекомендует аспирацию или инцизионно-пункционную биопсию. Первая процедура проста, не дает осложнений и применима к мелким узелкам. Она обеспечивает оптимальные результаты там, где имеется возможность квалифицированного гистопатологического исследования полученной пробы. В таких условиях аспирационная биопсия служит надежным средством дифференциации доброкачественных и злокачественных узлов, за исключением высококлеточной или фолликулярной патологии. В этом случае для дифференциации требуется определить, имеется ли инвазия в сосуды. Несмотря на возможные ложноположительные и ложноотрицательные результаты, эта методика позволяет уменьшить число больных, подвергающихся операции по поводу узлов щитовидной железы, доказывая их доброкачественность. Кроме того, диагноз рака в таких случаях позволяет заранее планировать операцию и получить согласие больного или врача, колеблющихся перед выбором лечения. Независимо от характера планируемой операции хирургическое вмешательство по поводу рака щитовидной железы должно выполняться опытным в данной области хирургом. Для того чтобы облегчить проведение операции и уменьшить вероятность диссеминирования опухоли, в течение нескольких предшествующих недель больному целесообразно назначить супрессивную терапию левотироксином. В том случае, если у больного до операции окончательный диагноз не установлен (например, не проводили биопсию), подозрительное образование удаляют вместе с обширными участками окружающей ткани и исследуют на замороженных срезах. Относительно вида вмешательства в случае обнаружения рака мнения расходятся. При отсутствии мультицентричного роста и метастазов некоторые специалисты рекомендуют ипсилатеральную лобэктомию, удаление перешейка и, возможно, частичную контралатеральную лобэктомию. Несмотря на высокую частоту осложнений, автор предпочитает производить почти тотальную тиреоидэктомию, поскольку опухоль нередко поражает всю железу, распространяясь по местным лимфатическим путям, а также потому, что более обширная операция снижает частоту рецидивов и показатель смертности от рака. Регионарные лимфатические узлы необходимо исследовать и при наличии признаков их вовлечения в процесс — удалять, но радикальное удаление шейных тканей неоправданно. Если рак обнаружили не при срочной биопсии (с исследо132

ванием замороженных срезов), а позднее, при планомерном изучении срезов, нужно проводить повторную операцию для удаления оставшейся тиреоидной ткани. Примерно через 3 нед после операции лиотиронин (75—100 мкг в сутки) заменяют левотироксином, так как последний обеспечивает более быстрое восстановление секреции ТТГ (после своей отмены через 3 нед). Спустя еще 2—3 нед, конда концентрация ТТГ в сыворотке крови достигает 50 мкЕд/мл, вводят большую дозу | 3 | 1 (185—370 МБк, или 5— 10 мКи) и производят сканирование всего тела через 24, 48 и 72 ч. В случае обнаружения остаточной тиреоидной ткани (как это обычно имеет место) вводят разрушающую дозу 131 1 (1850 МБк, или 50 мКи), а если выявляют функционирующие метастазы, дозу удваивают. Через 24—48 ч возобновляют супрессивную терапию левотироксином. Примерно через 1 нед после введения второй дозы | 3 1 1 повторяют сканирование всего тела, так как большая доза радиойода позволяет обнаружить метастазы, которые не удалось выявить при использовании меньшей начальной дозы. Если метастазы найдены, супрессивную терапию отменяют, вводят дополнительно 3700 МБк (100 мКи) | 3 | 1 и возобновляют супрессивную терапию левотироксином. Больных повторно обследуют примерно через б мес после операции, в дальнейшем обследования повторяют не реже двух раз в год. При обследовании пальпируют шею, чтобы выявить рецидив или метастазы, которые часто поддаются локальному хирургическому удалению. Берут пробы крови для определения тиреоглобулина, так как повышенная его концентрация у больных, получающих супрессивную терапию, указывает на наличие метастазов. При первом обследовании (через 6 мес) больным, у которых ранее были выявлены метастазы, целесообразно провести сканирование всего туловища (подготовка описана выше). Больных, у которых метастазы при предыдущем сканировании не обнаруживались, не подвергают повторному сканированию, если у них не повышен уровень тиреоглобулина в сыворотке крови; повторное сканирование у них проводят лишь через 1 год после операции. Больным с положительными результатами сканирования всего тела назначают лечение, рассмотренное выше. Тех же, у кого результаты сканирования отрицательны, продолжают периодически обследовать и с регулярными интервалами определяют у них уровень тиреоглобулина в сыворотке крови. При отрицательных результатах определения тиреоглобулина и сканирования больных последний раз обследуют примерно через 3 года, если за это время у них не возрос уровень тиреоглобулина. У некоторых больных его содержание в сыворотке может быть повышено, несмотря на отсутствие видимых функционирующих метастазов. В таких случаях, очевидно, не следует вводить | 3 | 1 , но этих больных нужно обследовать с помощью рентгеноскопии и сканирования костей, чтобы установить локализацию секретирующих тиреоглобулин метастазов. Такая программа, включающая почти тотальную тиреоидэктомию, длительную супрессивную терапию и разрушение функционирующих метастазов радиойодом, уменьшает частоту рецидивов и продлевает жизнь больным с папиллярным раком щитовидной железы. Больных с фолликулярным раком следует лечить столь же (если не более) радикально и интенсивно, хотя результаты обычно менее благоприятны. Для лечения больных с анапластическим раком применяют в основном паллиативные меры; большинство таких больных погибают в течение 6 мес после установления диагноза.

Список литературы Beienvaltes W. H. The treatment of thyroid carcinoma with radioactive iodine.—Semin.Nucl. Med., 1978, 8:79. Bilezekian J. P., Loeb J. N. The influence of hyperthyroidism and hypothyroidism on the aand b-adrenergic receptor system and adrenergic responsiveness. — Endocr. Rev., 1983, 4:378. Dunn J. T. Choice of therapy in young adults with hyperthyroidism of Graves' disease. — Ann. Intern. Med., 1984, 100:891. Fisher D. A., Klein A. H. Thyroid development and disorders of thyroid function in the newborn. — N. Engl. J. Med., 1981,304:702. Ingbar S. H., Borges M. Peripheral metabolism of the thyroid hormones. — In: Free Thyroid Hormones/Eds. R. Ekins et al. Amsterdam, Excerpta Medica, 1979, p. 17. KiddA. et al. Immunologic aspects of Graves' and Hashimoto's diseases. — Metabolism, 1980, 29:80. 133

Mazzaferri E. L. et al. Papillary thyroid carcinoma. The impact of therapy in 576 patients. — Medicine, 1977,56:171. Miller J. M. et al. Diagnosis of thyroid nodules. Use of fine-needle aspiration and needle biopsy. — J.A.M.A., 1979, 241:481. RajatanavinR., BruvermanL. E. Euthyroid hyperthyroxinemia. — J. Endocrinol. Invest., 1983, 6:493. Schneider A. B. et al. Sequential serum thyroglobulin determination, I3I I scans and I311 uptakes after triiodothyronine withdrawal in patients with thyroid cancer. — J. Clin. Endocrinol. Metab., 1981,53:1199. Sterling K. Thyroid hormone action at the cell level. —N. Engl. J. Med., 1979, 300:117,173. Sluder #., Ramelli F. Simple goiter and its variants. Euthyroid and hyperthyroid multinodular goiters. — Endocr. Rev., 1980, 3:440. Wartofsky L, Burman K. D. Alterations in thyroid function in patients with systemic illness: The «euthyroid syndrome». — Endocr. Rev., 1982,3:164. Witt J. R. et al. The approach to the irradiated thyroid. — Surg. Clin. N. Am., 1979, 59:45. Wool/ P. D. Transient painless thyroiditis with hyperthyroidism: A variant of lymphocytic thyroiditis. — Endocr. Rev., 1980, 1:411.

Г Л А В А 325

БОЛЕЗНИ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ Гордон Г. Уилльямс, Роберт Дж. Длюхи (Gordon H. Williams, Robert К. Dluhy)

Биохимия и физиология стероидов Номенклатура стероидов. Структурной основой стероидов служит циклопентенпергидрофенантрановое ядро, состоящее из трех 6-углеродных гексановых колец и одного 5углеродного нентанового кольца (D, на рис. 325-1). Углеродные атомы номеруются в последовательности, начиная с кольца А (рис. 325-1). Стероиды коркового вещества надпочечников содержат 19 или 21 атом углерода. С„-стероиды в положениях С-18 и С-19 имеют метальные группы. Если в проложении С-17 С\,-стероидов присутствует кетоновая группа, они называются 17-к е т о с т е р о и д а м и . С „-стероиды обладают преимущественно андрогенной активностью. С,,-стероиды содержат боковую цепь из двух атомов углерода (С-20 и С-21), присоединенную к С-17, и метальные группы в положениях С-18 и С-19. При наличии у С,,-стероидов гидроксильной группы в положении С-17 они называются 1 7 - г и д р о к с и к о р т и к о с т е р о и д а м и , или 1 7 - г и д р о к с и к о р т и к о и д а м и . С21-стероиды обладают либо глюкокортикоидной, либо минералокортикоидной активностью. Г л ю к о к о р т и к о и д ы действуют преимущественно на межуточный обмен, а м и н е р а л о к о р г и к о и д ы — на метаболизм натрия и калия. Биосинтез стероидов. Исходным соединением стероидогенеза служит холестерин, либо получаемый с пищей, либо синтезируемый эндогенно из ацетата. Три основных пути биосинтеза в корковом веществе надпочечников приводят к образованию глюкокортикоидов (кортизол), минералокортикоидов (альдостерон) и надпочечниковых андрогенов (дегидроэпиандростерон). Разные гормоны синтезируются в различных зонах коры надпочечников. Это отражает способность ферментов зоны определенным образом трансформировать и гидроксилировать стероиды (рис. 325-2). Наружная (клубочковая) зона участвует преимущественно в биосинтезе альдостерона, а внутренние (пучковая и сетчатая) служат местом биосинтеза кортизола и андрогенов. Транспорт стероидов. Некоторые стероидные гормоны, например тестостерон и кортизол, содержатся в крови, будучи в значительной степени связанными с белками плазмы. Кортизол в плазме присутствует в трех видах: свободном, связанном с белком и в виде метаболитов. С в о б о д н ы м к о р т и з о л о м называют то его количество, которое не связано с белками и обладает физиологической активностью. Поэтому он представляет 134

ft

"Л 91

с

В

6 J Основное ядро стероидов /

\ С-19

# С-21 Стероид

Стероид

|

О

"

'21

CU 17-Кетостероид

(

17-Гидроксикортикостероид

Рис. 325-1. Основная структура и номенклатура стероидов.

собой форму гормона, непосредственно действующую на ткани. В норме на долю свободного кортизола приходится менее 5% его количества, присутствующего в крови. Диализуемая фракция составляет 0,7—1,0 мкг/дл (7—10 мкг/.i). В почечных клубочках фильтруются только несвязанный кортизол и его метаболиты. При состояних, характеризующихся гиперсекрецией кортизола, по мере увеличения несвязанной фракции гормона в плазме возрастает и экскреция свободного стероида с мочой. Б е л к о в о-с в я з а н н ы м к о р т и з о л о м называют гормон, обратимо связанный с циркулирующими в плазме белками. В плазме присутствуют две кортизолсвязывающие системы. Одна из них, обладающая высоким сродством и низкой емкостью, представляет со§ой альфа,-глобулин, носящий название т р а н с к о р т и н , или к о р т и з о л с в я з ы в а ю щ и й г л о б у л и н (КСГ),а вторая — с низким сродством и высокой емкостью — альбумин. КСГ у здорового человека может связывать 20—25 мкг кортизола на 100 мл плазмы. Когда концентрация кортизола превышает этот уровень, избыток частично связывается альбумином, но большая его часть остается свободной. Уровень КСГувеличивается при состояниях, характеризующихся высоким содержанием эстрогенов (например, при беременности или приеме пероральных контрацептивов). Повышение уровня КСГ сопровождается параллельным ростом содержания белково-связанного кортизола, и в результате увеличивается общая концентрация кортизола в плазме. Однако уровень свободного кортизола, по-видимому, остается нормальным, а признаки и симптомы избытка глюкокортикоидов отсутствуют. Большинство синтетических аналогов глюкокортикоидов связываются с КСГ менее эффективно (примерно 70% связывания). Это может объяснить способность некоторых из них уже в низких дозах вызывать побочные кушингоидные эффекты. М е т а б о л и т ы к о р т и з о л а не 135

Минералокортикоидный путь

Глюкокортикоидный путь Ацетат

Андрогенный путь

,-сн г -сн г -сн сн. Холестерин

Д5 - Прегненолон

JJa -

Прогестерон | '

с=о

Гидроксипрегненолон Дегидроэпиандростерон

сн.

(17;

Si

о он

О1 11-Деэоксикортикостерон 17о- Гидроксипрогестерон

снгон о

сн2он

11 -Деэоксикортиэол

11-Гидроксиандростендион

СН.ОН

Альдостерон

Кортиэол

Тестостерон

Рис. 325-2.1 ly ги биосинтеза стероидов в надпочечниках; основные пути образования минералокортикоидов, глюкокортикоидов и андрогенов. Буквы и цифры в кружочках обозначают отдельные ферменты: De — фермент, отщепляющий боковую цепь холестерина; Зр—Зр-ол-дегидрогеназа с л"-изомеразой; 11 — С-11-гидроксилаза: 17 — С-17-гидроксилаза; 21 —С-21-гидроксилаза.

обладают биологической активностью и лишь слабо связываются с циркулирующими белками плазмы. Альдостерон связан с белками в меньшей степени, чем тестостерон или кортизол, и ульрафильтрат плазмы содержит 50% присутствующего в ней альдостерона. Ограниченное связывание альдостерона белками плазмы имеет значение для метаболизма этого гормона. Метаболизм и экскреция стероидов. Г л ю к о к о р т и к о и д ы . Суточная секреция кортизола составляет 15—30 мг и обладает выраженным диурнальным ритмом. Объем распределения кортизола в жидких средах организма примерно соответствует общему пространству внеклеточной жидкости. Общая концентрация кортизола в плазме в утренние часы — около 15 мкг/дл (150 мкг/л), причем более 90% его находится в белково-связанной фракции. Концентрация кортизола в плазме зависит от скорости его секреции, скорости инактивации и скорости экскреции свободного кортизола. Инактивация стероидов происходит в основном в печени и заключается в восстановлении кольца А и конъюгировании восстановленных продуктов с глюкуроновой кислотой по С-3-положению с образованием водорастворимых соединений. При участии 11-дегидрогеназной системы кортизол превращается в неактивный кортизон. На активность этой системы влияет уровень тиреоидных гормонов в крови: при гипертиреозе окислительная реакция усиливается. М и н е р а л о к о р т и к о и д ы . У здорового человека, потребляющего нормальные количества соли, средняя суточная секреция альдостерона составляет 50—250 мкг, а концентрация в плазме — 5—15 нг/дл (50—150 нг/л). Поскольку альдостерон лишь слабо связывается с белками, объем его распределения больше, чем у кортизола, и составляет примерно 35 л. В норме за один пассаж через печень инактивируется более 75% присутствующего в крови альдостерона. Это происходит за счет восстановления кольца А и конъюгирования с глюкуроновой кислотой. Однако при некоторых состояниях (например, при застойной сердечной недостаточности) инактивация альдостерона уменьшается. От 7 до 15% альдостерона выводится с мочой в виде глюкуроидного коныогата, из которого через некоторое время при рН 1 высвобождается свободный альдостерон. Этот к и с л о т о л а б и л ьн ы й к о н ъ ю г а т образуется в печени и почках. В условиях умеренного потребления соли суточная экскреция кислотолабилышго конъюгата составляет 2—-20 мкг, экскреция восстановленного производного — 25—35 мкг, экскреция неконъюгированного и невосстановленного свободного альдостерона — 0,2—0,6 мкг.

Надпочечниковые андрогены Основным андрогеном, секретируемым надпочечниками, является дегидроэпиандростсрон (ДГЭА) и его С-З-эфир с серной кислотой. За сутки секретирустся 15—30 мг этих соединений. В небольших количествах секретируются также 84-андростендион, 11 р-гидроксиандростендион и тестостерон. ДГЭА служит главным предшественником 17-кетостероидов мочи. Две трети их количества, выявляемого в моче мужчин, образуется при метаболизме надпочечниковых стероидов, а оставшаяся треть —• из андрогенов семенников. У женщин 17-кетостероиды мочи почти полностью имеют надпочечниковос происхождение. Физиология АКТГ. Кортикотропин (АКТГ, см. гл. 321) представляет собой неразветвленный полипептид, содержащий 39 аминокислот. АКТГ и ряд других пептидов (липотропины, эндорфины и меланоцитстимулирующие гормоны) образуются из более крупной молекулы предшественника проопиомеланокортина (ПОМ К, см. гл. 69 и 321, а также рис. 325-3) с мол. массой 31 000. АКТГ синтезируется и накапливается в клетках передней доли гипофиза. Базофильное окрашивание кортикотрофов — это результат гликозилирования АКТГ и родственных ему пептидов. Основной потенциал кортикотропного действия АКТГ сосредоточен в меньших полипептидных фрагментах: N-концевая структура из 18 аминокислот сохраняет всю биологическую активность, а еще более короткие N -концевые фрагменты обладают частичной биологической активностью АКТГ. Секреция АКТГ и родственных пептидов передней долей гипофиза контролируется «кортикотропин-рилизинг-центром», расположенным в срединном возвышении гипоталамуса, при стимуляции которого выделяется пептид, содержащий 41 аминокислоту (кортикотропин-рилизинг-гормон, КРГ); этот пептид поступает через портальный кровоток ножки гипофиза в его переднюю долю, где вызывает секрецию АКТГ (рис. 325-4). В эквимолярных концентрациях с АКТГ секретируется и ряд родственных ему пептидов, таких как р-липотропин (р-ЛПГ)> что свидетельствует об их ферментативном отщеплении от предшественника (ПОМК) до начала или 137

I

J Сигнальный пептид

I

N-концевой фрагмент

7-МСГ

I

I

Г 1Sf*

I

?

АЮГ (1-39)

I

I I

I

I

р-ЛПГ (1-91)

«-МСГ (1-13)

(61-91) J-MCT (41-58)

Рис. 325-3. Схематическое изображение вероятной структуры молекулы проопиомеланокортинасмол.массой31 000.(noD. Т. Krieger.J. В. Martin,N. Engl. J. Med.,304:880, 1981. С разрешения New England Journal of Medicine.) Циркадная регуляция

Стресс (физический, эмоциональный, гипогликемия)

Гипотапамический кортикотролин-рилизинг центр

Пегггиды

Концентрация кортиэола а плазме

Рис. 325-4. Ось гипоталамус—гипофиз— надпочечники. Основные пункты замыкания обратной связи в механизме регуляции уровня кортизола в плазме расположены в гипофизе (1) и в гипоталамическом кортикотропин-рилизинг центре (2). Эта связь может замыкаться в высших нервных центрах (3) и/или в самих надпочечниках (4). Возможно также существование короткой петли ингибирования КРГ со стороны АКТГ; <х-адренергические агонисты и гаммааминомасляная кислота (ГЛМК). по-видимому, тормозят выделение КРГ. Опиоидные пептиды — Рэндорфин и энкефалин тормозят, а вазопрессин и ангиотензин II усиливают секрецию КРГ и АКТГ, КРГ — кортикотропин-рилизинг гормон: р-ЛНГ — р-липотропин: ПОМК — проопиомеланокортин. 138

в ходе секреторного процесса. Однако уровни р-эндорфина при определенных стимулах могут меняться неза висимо от уровней АКТГ в крови. Функция и регуляция секреции родственных АКТГ пептидов, образующихся из ПОМК, остаются неясными. К основным факторам, контролирующим секрецию АКТГ, относятся КРГ, концентрация свободного кортизола в плазме, стресс и цикл сон—бодрствование (рис. см. 325-4). В течение дня уровень АКТГ в плазме меняется вследствие его импульсной секреции, но в целом существует суточная периодичность с максимумом тотчас перед пробуждением и минимумом незадолго до отхода ко сну. При изменении цикла сон—бодрствование характер секреции АКТГ уже через несколько дней приобретает соответствие новому циклу. Уровни АКТГ и кортизола возрастают также после еды. Стресс (например, введение пирогенов, хирургическая операция, гипогликемия, физическая нагрузка и тяжелые эмоциональные переживания) в свою очередь повышает секрецию АКТГ. Связанная со стрессом секреция АКТГ нарушает суточную периодичность продуцирования гормона, но и сама снимается предварительным введением больших доз глюкокортикоидов. Секреция АКТГ при стрессе и нормальная импульсная и ритмическая его секреция регулируются КРГ; это так называемая открытая петля механизма обратной связи. На секрецию КРГ в свою очередь влияют гипоталамическиенейротрансмиттеры. Например, серотонинергическая и холинергическая системы стимулируют секрецию КРГ и АКТГ; относительно игибиторных влияний а-адренергических агонистов и гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) на секрецию КРГ данные противоречивы. Кроме того, может иметь место и непосредственное действие этих нейротрансмиттеров на гипофиз. Имеются также данные о пептидергической регуляции секреции АКТГ. Например, бета-эндорфин и энкефалин тормозят, а вазопрессин и ангиотензин II усиливают секрецию АКТГ. Наконец, секрецию АКТГ регулирует уровень свободного кортизола в плазме. Кортизол снижает чувствительность кортикотрофов гипофиза к КРГ, т. е. в присутствии кортизола нужно большее количество КРГ, чтобы вызвать данный прирост секреции АКТГ. Глкжокортикоиды ингибируют и секрецию КРГ. Этот сервомеханизм демонстрирует ведущую роль концентрации кортизола в крови в регуляции секреции АКТГ. Ингибирование продукции АКТГ протекает в две фазы: 1) ранняя быстрая отрицательная обратная связь опосредуется, вероятно, мембранным эффектом, .сохраняется меньше 10 мин и зависит от скорости повышения уровня глюкокортикоидов; и 2) зависимая от времени поздняя реакция по механизму обратной связи обусловливается, по-видимому, торможением синтеза белка-предшественника. Торможение секреции АКТГ, приводящее к атрофии надпочечников при д л и т е л ь н о й терапии глюкокортикоидами, может быть связано в основном с подавлением секреции КРГ на уровне гипоталамуса, поскольку в таких условиях экзогенное введение КРГ продолжает вызывать подъем уровня АКТГ в плазме. Кортизол влияет по механизму обратной связи и на вышележащие центры головного мозга (гиппокамп, ретикулярную систему и перегородку), а также, вероятно, на саму кору надпочечников (см. рис. 325-4). Биологический период полужизни АКТГ в крови не достигает и 10 мин. Действие АКТГ также проявляется быстро; концентрация стероидов в венозной крови надпочечников возрастает уже через несколько минут после его поступления в кровь. АКТГ стимулирует стероидогенез путем активации связанной с мембраной аденилатциклазы. Аденозин-3,5'-монофосфат (циклический АМФ) в свою очередь активирует ферменты протеинкиназы, приводя тем самым к фосфорилированию белков, активирующих биосинтез стероидов (см. гл. 67). Физиология системы ренин—ангиотензин (см. также гл. 196). Ренин представляет собой протеолитический фермент, вырабатываемый и запасаемый в гранулах юкстагломсрулярных клеток, которые окружают афферентные артериолы почечных клубочков. Ренин существует в активной и неактивной формах. Неясно, является ли неактивная форма предшественником («проренином») или она образуется в качестве продукта уже после высвобождения ренина. Юкстагломерулярный аппарат включает как юкстагломерулярные клетки, так и клетки плотного пятна. Ренин действует на основной субстрат ангиотензиноген (присутствующий в крови альфа,-глобулин, продуцируемый печенью), образуя из него декапептид ангиотензин I (рис. 325-5). Затем ангиотензин 1 под влиянием превращающего фермента трансформируется в октапептид ангиотензин II путем отщепления двух С-концевых аминокислот. Ангиотензин II — это наиболее активное прессорное соединение (в расчете на мол. массу) из вырабатываемых в организме, и свое прессорное действие он оказывает, влияя непосредственно на гладкие мышечные клетки артериол. Кроме того, ангиотеизин II служит мощным стимулятором продукции альдостерона клубочковой зоной коры надпочечников; нонапептид ангиотензин 111 также может стимулировать продукцию альдостерона. Ангиотензин II быстро разрушается ангиотензиназами (период его полужизни около I мин), тогда как период полужизни ренина более продолжителен (10— 139

Объем циркулирующей крови Х_ Na Перфуэионное давление Катехоламины в почках // Юкстагломерулярные клетки Ангиотензиноген / Секреция ренина

Ангиотензин

Превращающий фермент

«Обратная связь» «06f на уровне плотного пятна

Ангиотенэин I

Рис. 325-5. Взаимосвязь объемной и калиевой петель обратной связи в их действии на секрецию альдостерона. Уровень секреции альдостерона определяется интеграцией сигналов из каждой петли. 20 мин). Ткани других органов, таких как матка, сосуды, мозг и слюнные железы, также вырабатывают рениноподобные соединения. Значение этих так называемых изоренинов неизвестно. Секреция ренина контролируется четырьмя независимыми факторами, и количество выделяющегося ренина — это результативное действие всех их. Ю к с т а г л о м е р у л я р н ы е к л е т к и , представляющие собой специализированные миоэпителиальные клетки, расположенные в средней оболочке стенки, приносящей артериолы, выступают в роли миниатюрных датчиков, воспринимающих почечное перфузионное давление и соответствующие изменения перфузионного давления в приносящих артериолах. Например, в условиях снижения объема циркулирующей крови происходит соответствующее снижение перфузионного давления в почках и, как следствие, давления в приносящих артериолах (см. рис. 325-5). Юкстагломерулярные клетки воспринимают это как уменьшение силы растяжения стенок приносящих артериол. В ответ эти клетки выделяют в почечный кровоток большие количества ренина, что приводит к образованию ангиотензина I, который в почках и периферических тканях превращается в ангиотензин II под действием пептидилпептидгидролазы (так называемого превращающего фермента). Ангиотензин II стимулирует кору надпочечников к секреции альдостерона. Повышенный уровень альдостерона в плазме крови приводит к увеличению задержки натрия в почках и тем самым обусловливает повышение объема внеклеточной жидкости. Это в свою очередь снимает первоначальный сигнал к высвобождению ренина. В данном контексте система ренин—ангиотензин—альдостерон обеспечивает регуляцию объема жидкости путем адекватного изменения транспорта натрия в почечных канальцах. Второй механизм регуляции секреции ренина сосредоточен в клетках п л о т н о г о п я т н а — группе эпителиальных клеток дистальных извитых канальцев, расположенных напротив юкстагломерулярных клеток. Они способны выполнять функцию хеморецепторов, следящих за уровнем натрия (или хлорида) в дистальных канальцах и передающих эту информацию юкстагломерулярным клеткам, где и происходит нужная модификация секреции ренина. В условиях поступления к плотному пятну повышенного количества фильтруемого натрия обратная связь в юкстагломерулярном комплексе замыкается, что приводит к высвобождению больших количеств ренина, способных уменьшить скорость клубочковой фильтрации и тем самым снизить фильтруемое количество натрия. С и м п а т и ч е с к а я н е р в н а я с и с т е м а регулирует высвобождение ренина в ответ на переход тела в вертикальное положение. Механизм эффекта заключается либо в непосредственной активации аденилатциклазы в юкстагломерулярных клетках, либо в опосредованном действии на эти клетки или клетки плотного пятна через сужение приносящих артериол. Наконец, на высвобождение ренина могут влиять и факторы, содержащиеся в крови. Увеличение к а л и я в диете прямо снижает секрецию ренина; уменьшение потребления 140

калия повышает секрецию ренина. Значение этих эффектов калия остается неясным. Сам по себе а н г и о т е н з и н II может по механизму обратной связи тормозить секрецию ренина независимо от изменений почечного кровотока, давления или секреции альдостерона. Высвобождение ренина могут ингибировать и предсердные натрийуретические пептиды. Таким образом, в сложной регуляции секреции ренина принимают участие как в и у т р и п о ч е ч н ы е (рецепторы давления и плотное пятно), так и в н е п о ч е ч н ы е (симпатическая нервная система, калий, ангиотензин и т. д.) механизмы. Данный уровень секреции ренина отражает, вероятно, действие всех этих факторов, но преобладающее значение имеют внутрипочечные механизмы. Физиология глюкокортикоидов. Деление надпочечниковых стероидов на глюкокортикоиды и минералокортикоиды достаточно произвольно, поскольку большинство глюкокортикоидов обладает некоторыми свойствами минералокортикоидов и наоборот. Описательный термин г л ю к о к о р т и к о и д ы применяют к тем стероидам надпочечников, которые преимущественно влияют на интермедиарный обмен. Главным глюкокортикоидом является кортизол (гидрокортизон). Кортизол проникает в клетки-мишени путем диффузии, образует комплекс со специфическими цитоплазматическими рецепторными белками, которые обладают высоким сродством к гормону, и переносится к специфическим акцепторным участкам хроматина ядра, где после этого увеличивается синтез РНК, а позднее и синтез белка. Таким образом, другим способом определения понятия «глюкокортикоидный эффект» является его опосредование данным классом цитоплазматических рецепторов, обладающих высоким сродством к гормону (глюкокортикоидные рецепторы) (см. гл. 320). Физиологическое действие глюкокортикоидов на межуточный обмен включает регуляцию метаболизма белков, углеводов, липидов и нуклеиновых кислот. Эти эффекты имеют в основном катаболическую направленность и характеризуются ускорением распада белка и повышением экскреции азота. Глюкокортикоиды увеличивают содержание гликогена в печени и способствуют печеночному синтезу глюкозы (гликонеогенез). Такое действие объясняется главным образом мобилизацией гликогенных аминокислотных предшественников из периферических опорных структур, таких как кости, кожа, мышцы и соединительная ткань, вследствие усиления распада белка, а также торможения его синтеза и поглощения аминокислот этими тканями. Вызываемая глюкокортикоидами гипераминоацидемия способствует гликонеогенезу и за счет стимуляции секреции глюкагона. Глюкокортикоиды непосредственно действуют на печень, стимулируя синтез некоторых ферментов, таких как тирозинаминотрансфераза и триптофанпирролаза. В большинстве тканей кортикоиды ингибируют синтез нуклеиновых кислот, но в печени синтез рибонуклеиновой кислоты (РНК) возрастает. Глюкокортикоиды регулируют мобилизацию жирных кислот, повышая активирующее действие жиромобилизующих гормонов (например, катсхоламинов и гипофизарных пептидов) на клеточную липазу. Кортизол по-разному влияет на структурный белок и жировую ткань разных частей тела. Например, фармакологические дозы кортизола уменьшают содержание белкового матрикса в позвонках (грабекулярная кость), но лишь в минимальной степени действуют на /шинные кости (имеющие преимущественно плотное строение); периферические жировые депо могут истощаться, тогда как в области живота и между лопаток жир накапливается. Уровень кортизола меняется уже через несколько минут после разнообразных физических (травма, хирургическая операция, физическая нагрузка) и психических (тревога, депрессия) стрессов. Мощными стимулами секреции АКТГ и кортизола служат также гипогликемия и лихорадка. Почему повышенные уровни глюкокортикоидов защищают организм от стресса, неясно, но в их отсутствие такие стрессы могут вызывать падение давления, шок и смерть. Поэтому лицам с гипофункцией гипофизарно-надпочечниковой системы в условиях стресса всегда следует увеличивать дозы вводимых глюкокортикоидов. Глюкокортикоиды обладают противовоспалительными свойствами, которые связаны, по-видимому, с влиянием этих гормонов как на микрососуды, так и на клетки. Кортизол обеспечивает сохранение реактивности сосудов по отношению к содержащимся в крови вазоконстрикторным факторам и противодействуют повышению проницаемости капилляров, характерному для острого воспаления. Глюкокортикоиды увеличивают содержание в крови полиморфно-ядерных лейкоцитов; масса циркулирующих лейкоцитов возрастает как за счет ускорения выхода зрелых клеток из костного мозга, так и за счет торможения их просачивания через стенки капилляров. Кортизол угнетает и продукцию интерлейкина-2 макрофагами. Меньшее прилипание макрофагов к эндотелию сосудов после введения глюкокортикоидов связано, вероятно, с антагонистическим действием последних по отношению к фактору ингибирования миграции (МИФ). Глюкокортикоиды уменьшают содержание эозинофилов в крови и массу лимфоидной ткани в организме, особенно 141

Т-клеток или малых лимфоцитов тимуса. Механизм этого эффекта заключается в перераспределении клеток между циркулирующей кровью и другими областями организма. В результате кортизол нарушает клеточное звено иммунитета. По-видимому, только в фармакологических дозах глюкокортикоиды подавляют образование антител и стабилизируют мембраны лизосом, снижая тем самым выход протеолитических кислых гидролаз, локализованных в этих цитоплазматических органеллах. Кортизол оказывает значительное влияние на распределение и экскрецию воды в организме. Он сохраняет объем внеклеточной жидкости, тормозя поступление воды в клетки. На экскрецию воды почками он действует за счет подавления секреции антидиуретического гормона, увеличения скорости клубочковой фильтрации и непосредственного влияния на почечные канальцы; в результате возрастает клиренс свободной воды. Глюкокортикоиды обладают и слабыми минералокортикоидными свойствами: увеличение дозы этих гормонов приводит к повышению реабсорбции натрия в почечных канальцах и экскреции калия с мочой. Глюкокортикоиды могут влиять и на поведенческие реакции. Как при избытке, так и при недостатке кортизола наблюдаются эмоциональные расстройства. Наконец, кортизол подавляет секрецию гипофизарного АКТГи гипоталамического КРГ. Физиология минералокортикоидов. Основной минералокортикоид альдостерон обладает двумя важными свойствами. Он является главным регулятором объема внеклеточной жидкости и главным регулятором обмена калия. Эти эффекты опосредуются связыванием альдостерона в тканях-мишенях со специфическими белковыми рецепторами минералокортикоидов. Объем жидкости регулируется за счет прямого действия на транспорт натрия в почечных канальцах. Альдостерон влияет преимущественно на дистальные извитые канальцы, где он вызывает снижение экскреции натрия и увеличивает экскрецию калия. Реабсорбция ионов натрия сопровождается падением трансмембранного потенциала и тем самым усиливает отток положительно заряженных ионов из клетки в просвет канальца. Основной внутриклеточный ион с одиночным положительным зарядом — это калий. Поскольку его концентрация в клетке в 40—80 раз выше, чем в просвете канальца, калий пассивно следует по электрическому градиенту, восстанавливая нормальный положительный заряд содержащейся в просвете канальца жидкости. Реабсорбированные ионы натрия переносятся затем из эпителиальных клеток канальцев в интерстициальную жидкость, а оттуда — в капиллярную кровь почек. Вода пассивно следует за переносимым натрием. В эпителиальной клетке канальца присутствует и большое количество ионов водорода. Так как их концентрация в просвете канальца выше, чем в клетке, они должны секретироваться активно. Однако сниженный положительный заряд внутри просвета позволяет при той же величине энергетических затрат секретироваться большему количеству водорода. Альдостерон и другие минералокортикоиды действуют также на эпителий протоков слюнных, потовых желез и желудочно-кишечного тракта, всюду вызывая реабсорбцию натрия и «обмен» его на ионы калия. При введении альдостерона (или дезоксикортикостерона ацетата) здоровому человеку начальный период задержки натрия сменяется натрийурезом, и через 3—5 дней натриевый баланс восстанавливается. Поэтому-то и не развиваются отеки. Данное явление называют «феноменом ускользания», подразумевая «ускользание» почечных канальцев из-под задерживающего натрий действия хронически вводимого альдостерона. Секреция альдостерона контролируется тремя механизмами: системой ренин—ангиотензин, калием и АКТГ (табл. 325-1). Система ренин—ангиотензин играет главную роль в регуляции объема внеклеточной жидкости за счет изменения секреции альдостерона (см. рис. 325-5). Так, ренин-ангиотензиновая система восстанавливает объем циркулирующей крови, вызывая индуцированную альдостероном задержку натрия при возникновении объемного дефицита и снижая альдостеронзависимую задержку натрия в условиях увеличения объема внеклеточной жидкости. Ионы калия непосредственно регулируют секрецию альдостерона, действуя независимо от системы ренин—ангиотензин (см. рис. 325-5). Пероральная нагрузка калием у здорового человека увеличивает секрецию и экскрецию альдостерона, а также его уровень в плазме крови. Кроме того, в определенных условиях уровень альдостерона в плазме возрастает при увеличении содержания калия в сыворотке всего на 0,1 мэкв/л. Физиологические количества АКТГ остро стимулируют секрецию альдостерона, но при инфузии АКТГ более 10— 12 ч этот эффект исчезает. В большинстве исследований признается незначительная роль АКТГ в регуляции синтеза и секреции альдостерона. Например, у лиц, в течение нескольких лет получающих высокие дозы стероидов, что должно было бы полностью подавлять продукцию АКТГ, секреторные реакции альдостерона на 442

Т а б л и ц а 325-1. Факторы, регулирующие биосинтез альдостерона Факторы

Эффекты

I. Система ренин—ангиотензин

Стимулирует

II. Ионы натрия

Ингибируют (физиологическое значение неясно)

III. Ионы калия

Стимулируют

IV. Нейротрансмиттеры Дофамин Серотонин

Ингибирует Стимулирует

V. Гормоны гипофиза АКТГ Другие гормоны гипофиза (например, гормон роста)

Стимулирует Оказывают пермиссивный эффект (обеспечивают оптимальную реакцию на ограничение натрия)

Неидентифицированные гипофизарныс факторы Бета-эндорфин g-МСГ VI. Натрийуретические факторы Предсердные факторы Оубаиноподобныс факторы

Стимулируют Стимулирует Оказывает пермиссивный эффект Ингибируют Ингибируют

ограничение натрия остаются нормальными. Таким образом, хроническая недостаточность АКТГ сама по себе не сказывается на реактивности клеток клубочковой зоны. После потребления калия или натрия с пищей величина реакции альдостерона на острую стимуляцию меняется. Повышенное потребление калия или сниженное потребление натрия усиливает реакцию клеток клубочковой зоны на острую стимуляцию АКТГ, ангиотснзином 11 и/или калием. В регуляции секреции альдостерона принимают участие также нейротрансмиттеры (дофамин и серотонин) и некоторые пептиды, такие как предсердный натрийуретический фактор, у-меланоцитстимулирующий гормон (у-МСГ), бета-эндорфин и неидентифицированный гипофизарный фактор, стимулирующий продукцию альдостерона (см. табл. 325-1). Таким образом, в регуляции секреции альдостерона участвуют как стимулирующие, так и ингибирующие факторы. Физиология андрогенов. Андрогены — это вещества, стимулирующие появление и развитие мужских вторичных половых признаков. Это свое действие они оказывают, связываясь с цитоплазматическими рецепторами, обладающими высоким сродством к соответствующим соединениям. Вторичные половые признаки меняются за счет ингибирования женских (дефеминизация) и усиления мужских признаков (маскулинизация). Клинически это проявляется гирсутизмом и вирилизацией у женщин с аменореей, атрофией грудных желез и матки, увеличением клитора, огрубением голоса, появлением угрей, увеличением мышечной массы и облысением лба (гл. 46). Стероиды с преимущественно андрогенной активностью содержат 19 углеродных атомов (см. рис. 325-1). Основными надпочечниковыми андрогенами являются дегидроэпиандростерон(ДГЭА),андростендиони 11 -гидроксиандростендион. В к о л и ч е с т в е н н о м о т н о ш е н и и главные андрогены, секретируемые надпочечниками, — это ДГЭА и его сульфат; ДГЭА и андростендион обладают лишь слабой андрогенной активностью, и свое действие они оказывают, превращаясь вне железы в мощный андроген тестостерон. Секреция надпочечниковых андрогенов стимулируется АКТГ, а не гонадотропинами. При стимуляции АКТГ содержание 17-кетостероидов в моче увеличивается, но в меньшей степени, чем уровень 17-гидроксикортикостероидов. Отсюда следует, что экзогенное введение глюкокортикоидов должно подавлять продукцию надпочечниковых андрогенов. 143

Лабораторная оценка функции коры надпочечников При определении уровней стероидов в плазме крови и моче исходят из того, что они достаточно точно отражают с к о р о с т ь с е к р е ц и и данного гормона надпочечниками. Недостаток показателей экскреции с мочой заключается в том, что из-за погрешностей сбора мочи или нарушения обмена они могут недостаточно точно отражать эту скорость. Предпочтительнее было бы прямо определять скорость секреции данного стероида надпочечниками, но это гораздо сложнее, так как требует использования методик изотопного разведения после введения радиоактивного стероида. Уровень в плазме соответствует секреции только в момент определения. Уровень гормона в плазме (УП) зависит от двух факторов: скорости его секреции (СС) и скорости, с которой он метаболизируется, т. е. скорости метаболического клиренса (СМ К). Математическая связь этих трех параметров может быть выражена следующим образом: УП = «7 С М К , илиСС = СМ К • УП. Уровни гормонов в крови (см. табл. 32S-2) П е п т и д ы . Уровни АКТГ и ангиотснзин II можно определять радиоиммунологически, но из-за их низких концентраций и нестабильности в плазме человека это достаточно трудная задача. Кроме того, уровни АКТГ подвержены моментальным колебаниям, а на базальную секрецию АКТГ накладывается циркадный ритм с меньшим содержанием гормона ранним вечером по сравнению с утром. Содержание ангиотензина II также испытывает суточные колебания, но, что более важно, меняется в зависимости от потребления натрия с диетой и положения тела. При вертикальном положении тела или ограничении потребления натрия уровень этого гормона повышается. Наиболее распространенным показателем состояния системы ренин—ангиотензин, однако, является «активность ренина плазмы» (АРП), определяемая в периферической крови. Об АРП судят по образованию ангиотензина I за стандартный период инкубации. Адекватность этого метода зависит от присутствия в плазме пациента достаточного количества ангиотензиногена как субстрата. Образующийся ангиотензин I выявляют затем радиоиммунологич гски. Активность ренина плазмы завнеи г от потребления натрия с диетой, а также от условий определения — амбулаторных или стационарных. У здорового человека суточный ритм активности ренина плазмы характеризуется максимальными величинами по утрам со снижением их во второй половине дня. С т е р о и д ы . Как кортизол, так и альдостерон секретируются эпизодически, и их уровни, как правило, в течение дня снижаются от максимума утром до минимума вечером. Кроме того, уровен ь альдостерона. но не кортизола возрастает при высоком содержании калия в диете, ограничении натрия или переходе тела в вертикальное положение. Уровень сульфатного конъюгата Д ГЭА позволит судить о секреции андрогенов надпочечниками, поскольку он лишь в небольших количествах образуется в половых железах и имеет длительный период полужизни (7—9 ч). Уровни гормонов в моче. I 7-Г и д р о к с и к о р т и к о и д ы мочи определяют но цветной реакции Силбера—Портера; эта реакция специфична для стероидов с «дигидроксиацетоновой» боковой цепью у С-17, т. с. с гидроксильными группами у С-17 и С-21 и кетоновой группой у С-20. Поэтому в группу определяемых таким образом соединений входят кортизол, кортизон, тетрагидрокортизол, тетрагидрокортизон и 11-дезоксикортизол (см. рис. 325-2). В норме их экскреция в дневное время (с 7 ч утра до 7 ч вечера) выше, чем в ночное (с 7 ч вечера до 7 ч утра). I 7-K е т о с т е р о и д ы мочи — это соединения, содержащие кетоновую группу у С-17 (см. рис. 325-1). Они образуются как в надпочечниках, так и в половых железах. У здоровых женщин более 90% всех 17-кетостероидов мочи имеют надпочечниковое происхождение, тогда как у мужчин —только 60—70%. Уровни 17-кетостероидов в моче наиболее высоки в молодом возрасте, а затем снижаются. Определение свободного кортизола в моче, по-видимому, более информативно, чем определение 17-гидроксикортикостероидов, так как повышение его экскреции коррелирует с состоянием гиперкортизолизма, отражая изменения уровня свободного, физиологически активного кортнзола в крови. Для определения всех показателей экскреции необходимо тщательно фиксировать время сбора мочи. Для доказательства точности и адекватности методики ее сбора следует одновременно определять содержание креатинина в моче. Целесообразно учитывать размеры тела; например, здоровый человек экскретирует 3—7 мг 17-гидроксикортикостероидов па I гкреатннина. 144

Т а б л и ц а 325-2. Колебания нормальных показателей тестов на функцию надпочечников Нормальная величина, колебания

Показатель Кортизол в плазме, мкг/дл (мкг/л) 8 ч утра 4 ч дня

9—24 (90—240) 3—12 (30—120)

Скорость секреции кортизола, мг/24 ч

5—25

Свободный кортизол в моче, мкг/24 ч

20—100

17-Гидроксикортикостероиды, мг/24 ч

2—10

Тестостерон в плазме, мкг/дд (мкг/л) Мужчины Женщины

0,3—1 (3—10) 0,01—0,1(0,1—1)

17-Кетостероиды, мг/24 ч Мужчины Женщины

7—25 4—15

Дегидроэпиандростерон (ДГЭА) в плазме, мкг/дл (мкг/л)

0,2—0,9 (2—9)

ДГЭА-сульфат в плазме, мкг/дл (мкг/л)

50—250 (500—2500)

11-Дсзоксикортизол в плазме (s), мкг/дя (мкг/л)

<1,0(<10)

17о-ОН-прогестерон, нг/дл (нг/л) Женщины Фолликулярная фаза Лютеиновая фаза Мужчины

6—110(60—1100) 50—350 (500—3500) 6—300 (60—3000)

Альдостерон в плазме, нг/дл(нг/л) (100 мэкв Na, 60— 100 мэкв К, положение лежа, 8 ч утра)

1—5 (10—50)

Скорость секреции альдостерона, мкг/24 ч (100 мэкв, Na, 600—1000 мэкв К)

50—250

Скорость секреции альдостерона, мкг/24 ч (100 мэкв Na, 60—100 мэкв К)

i

Активность ренина плазмы (нг/мл)/ч (100 мэкв Na, 60— 100 мэкв К, положение лежа, 8 ч утра)

—2,5

Ангиотензин II в плазме, пг/мл (100 мэкв Na, 60—100 мэкв К, положение лежа, 8 ч утра) АКТГ в плазме, пг/мл (8 ч утра)

|о

0—30 <80

Стимуляционные тесты. Стимуляционные тесты применяют для подтверждения состояния дефицита гормонов в организме. Используют стандартизированный и специфический стимул к продукции и секреции данного гормона с последующим определением количества последнего. Т е с т ы н а р е з е р в ы г л ю к о к о р т и к о и д о в . Через несколько минут после начала ннфузип АКТГ возрастает уровень кортизола в венозной крови надпочечников. Эту реакцию надпочечников на АКТГ используют как показатель «функционального резерва» железы в отношении продукции кортизола. При максимальной стимуляции АКТГ секреция кортизола возрастает в 10 раз, достигая 300 мг в сутки. Такую максимальную стимуляцию можно получить лишь при длительных инфузиях АКТГ. Для клинических 145

целей функциональный резерв надпочечников 6 отношении кортизола оценивают в условиях стандартизированного 24-часового введения АКТГ. Синтетический сс'^-АКТГ (косинтропин) вводят обычно в 500— 1000 мл физиологического раствора со скоростью 2 ЕД в час в течение 24 ч. У здоровых лиц экскреция 17-гидроксистероидов возрастает не менее чем до 25 мг в сутки, а уровень кортизола в плазме превышает 40 мкг/дл (400 мкг/л). У больных с вторичной недостаточностью надпочечников максимальная экскреция 17-гидроксистероидов составляет 3—20 мг в сутки, а содержание кортизола в плазме в период пробы — 10—40 мкг/дл (400 мкг/л). У больных с первичной недостаточностью надпочечников реакции выражены еще слабее. Быстрый скрининг-тест заключается во внутривенном или внутримышечном введении 25 ЕД (0,25 мг) косинтропина и определении- уровня кортизола в плазме через 30— 60 мин. У здорового человека прирост содержания кортизола составляет не менее 7 мкг/дл (70 мкг/л) над исходным уровнем. " Тесты на м и н е р а л о к о р т и к о и д н ы е резервы со стимуляцией с и с т е м ы р е н и н—а н г и о т е н з и н . Стимуляционные тесты основаны на программируемом уменьшении объема жидкости с помощью, например, ограничения приема натрия, введения диуретических средств или длительного пребывания в положении стоя. Простой и информативный тест заключается в резком уменьшении больным приема натрия в сочетании с пребыванием в вертикальном положении. За 3—5 дней содержания пациента на диете с 10 мэкв натрия скорости секреции или экскреции альдостерона обычно возрастают в 2—3 раза. Содержание альдостерона в плазме в утренние часы увеличивается, как правило, в 3—6 раз. Кроме того, в ответ на пребывание в положении стоя в течение 2—3 ч уровень этого гормона в плазме возрастает еще в 2—4 раза. Стимуляционные тесты при нормальном потреблении натрия с диетой могут выполняться путем введения сильных диуретиков, таких как фуросемид в дозе 40—80 мг, с последующим пребыванием в положении стоя в течение 2—3 ч. Нормальная реакция заключается в 2—4-кратном повышении уровня альдостерона в плазме. Супрессивные тесты. Супрессивные тесты, применяемые для документирования гиперсекреции гормонов коры надпочечников, основаны на регистрации снижения содержания периферического гормона после стандартизованного подавления продукции его тропного гормона. Тесты на подавляем ость функции гипофизарно-надпочечник о в о й с и с т е м ы . Механизм секреции АКТГ чувствителен к уровню глюкокортикоидов в циркулирующей крови. Когда у здорового человека этот уровень повышается, передняя доля гипофиза секретируется меньше АКТГ и вторично снижается продукция стероидов надпочечниками. Сохранность такого механизма обратной связи можно проверить в клинических условиях. С этой целью назначают сильный глюкокортикоид и оценивают подавление секреции А КТГ, определяя показатели экскреции стероидов с мочой и/или уровни кортизола и АКТГ в плазме. Поскольку экзогенное соединение не должно мешать определению искомого стероида, используют предельно малые дозы такого мощного глюкокортикоида, как дексаметазон. Для проведения скрининговых исследований можно рекомендовать ночной супрессивный тест с дексаметазоном: в полночь испытуемый персрально принимает 1 мг дексаметазона, в 8 ч утра определяют уровень кортизола в плазме. У здорового человека он должен быть меньше 5 мкг/дл (50 мкг/л). Полный тест на подавляемость функции надпочечников заключается во введении 0,5*мг дексаметазона каждые 6 ч в течение 2 сут, на протяжении которых собирают суточную мочу для определения содержания в ней креатинина, 17-гидроксистероидов и/или свободного кортизола либо определяют уровень кортизола в плазме крови. У лиц с нормальной функцией гипоталамо-гипофизарного механизма секреции АКТГ содержание 17-гидроксикортикоидов в моче на 2-е сутки приема дексаметазона падает ниже 3 мг/сут, уровень свободного кортизола в моче — ниже 30 мкг/ сут или концентрация кортизола в плазме — ниже 5 мкг/дл (50 мкг/л). Нормальная реакция на любой супрессивный тест означает, что регуляция надпочечников со стороны АКТГ остается физиологически нормальной. Однако отдельный патологический результат, особенно при проведении ночного супрессивного теста, недостаточен для диагноза заболевания гипофиза и/или надпочечников. Т е с т ы на п о д а в л я е м о с т ь м и н е р а л о к о р т и к о и л н о й ф у н к ц и и . Разработаны методики подавления минералокортикоидной функции с применением инфузий солевых растворов, пероральной нагрузки солью или введения дезоксикортикостерона ацетата (ДОКСА) для увеличения объема внеклеточной жидкости. При этом снижается секреция ренина, уменьшаются активность ренина в плазме и секреция и/или экскре146

ция альдостерона. Тесты различаются по скорости, с которой происходит увеличение объема внеклеточной жидкости. Один из практичных супрессивных тестов заключается в следующем: внутривенно вводят физиологический раствор со скоростью 500 мл/ч в течение 4 ч. В норме уровень альдостерона в плазме при этом падает ниже 8 нг/дл (80 нг/л) на фоне ограничения натрия в диете или ниже 5 нг/дл (50 нг/л) на фоне нормального потребления натрия. Этот тест не следует проводить у лиц с дефицитом калия. Тесты на реактивность гипофизарно-надпочечниковой системы. Такие стимулы, как инсулиновая гипогликемия, аргинин-вазопрессин и пирогены, вызывают секрецию АКТГ гипофизом, влияя на высшие нервные центры, гипоталамус или сам гипофиз. Определяя при этом уровень АКТГ или глюкокортикоидов в плазме, можно оценить состояние гипофизарных резервов АКТГ. Особенно информативен тест с инсулиновой гипогликемией, так как одновременно стимулируется секреция гормона роста и АКТГ. Тест заключается во внутривенном одномоментном введении обычного инсулина в дозе 0,05—0,1 ед/кг массы тела, что снижает исходный уровень глюкозы натощак по крайней мере на 50%. Нормальная реакция кортизола — повышение его уровня более чем до 18 мкг/дл (180 мкг/л). Метопирон (метирапон) — это вещество, ингибирующее 11 р-гидроксилазу в надпочечниках. В результате нарушается превращение 11-дезоксикортизола (соединение S) в кортизол; в крови накапливается 11 -дезоксикортизол, а уровень кортизола падает (см. рис. 325-2). Гипогаламо-гипофизарная ось реагирует на снижение уровня кортизола в крови повышенной секрецией АКТГ. С мочой выводятся повышенные количества метаболитов 11 -дезоксикортизола, определяемые в виде 17-гидроксикортикоидов. Регистрируют и изменения уровня 11 -дезоксикортизола в плазме. П о д ч е р к н е м , ч т о н а д п о ч е ч н и ки д о л ж н ы с о х р а н я т ь с п о с о б н о с т ь с т и м у л и р о в а т ь с я АКТГ, так к а к о ц е н к а р е а к ц и и з а в и с и т от и н т а к т н о с т и к а к г и п о т а л а м о-r ип о ф и з а р н о й оси, т а к и п р о ц е с с о в п р о д у к ц и и с т е р о и д о в н а д п о чечниками. Метопироновый тест заключается в пероральном введении 750 мг вещества каждые 4 ч в течение суток и сравнении скорости экскреции 17-гидроксистероидов и/или уровня 11 -дезоксикортизола в плазме до и после введения. У здорового человека базальная экскреция 17-гидроксистероидов повышается по крайней мере в 2 раза; уровень 11 • дезоксикортизола в крови после введения метопирона должен превышать 10 мкг/дл (100 мкг/л). Если пациент получает экзогенные глюкокортикоиды или вещества, ускоряющие метаболизм метопирона (например, фенитоин), результаты метопиронового теста неточно отражают резервы АКТГ. Непосредственную и избирательную стимуляцию кортикотрофов гипофиза можно осуществить с помощью применяемого в научно-исследовательских целях соединения — кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ). Одномоментная инъекция овечьего КРГв дозе 1 мкг/кг массы тела у здорового человека через 60—180 мин стимулирует секрецию АКТГ и бета-эндорфина. Однако величина реакции АКТГ оказывается меньшей, чем в ходе инсулинотолерантного теста. Это свидетельствует о том, что в стрессорном повышении секреции АКТГ принимают участие и дополнительные факторы (вазопрессин). Сущность теста, разграничивающего первичную и вторичную недостаточность надпочечников, заключается в том, что в последнем случае секреция альдостерона остается на относительно нормальном уровне. Косинтропин в дозе 25 БД вводят внутривенно или внутримышечно. Уровни кортизола и альдостерона в плазме определяют до введения препарата и через 30 и 60 мин после этого. У больных обеих групп прирост кортизола составляет менее 7 мкг/дл (70 мкг/л), но только у больных с первичной недостаточностью надпочечников не наблюдается прироста альдостерона по крайней мере на 5 нг/дл (50 нг/л) над исходным уровнем.

Гиперфункция коры надпочечников При секреции избыточных количеств основных гормонов коры надпочечников возникают четкие клинические синдромы. Так, избыточная продукция кортизола приводит к развитию синдрома Кушинга, избыточная продукция альдостерона—клинических и биохимических признаков альдостеронизма, а избыточная продукция андрогенов — к вирилизму надпочечникового генеза. Эти синдромы не всегда встречаются в «чистом» виде, и их проявления могут суммироваться. Синдром Кушинга. Э т и о л о г и я . Синдром Кушинга характеризуется ожирением туловища, гипертензией, утомляемостью и слабостью, аменореей, гирсутизмом, фиолето147

выми стриями на животе, отеками, глюкозурией, остеопорозом и базофилыюй опухолью гипофиза. Современная классификация синдрома Кушинга приведена в табл. 325-3. Независимо от причины, его вызывающей, синдром Кушинга всегда обусловливается усиленной продукцией кортизола надпочечниками. В большинстве случаев имеет место д в у с т о р о н н я я г и п е р п л а з и я н а д п о ч е ч н и к о в , вызванная стимуляцией коркового слоя этих желез вследствие гиперсекреции гипофизарного АКТГ или продукции АКТГ опухолями других тканей. Частота гипофиззависимой гиперплазии надпочечников у женщин втрое выше, чем у мужчин, причем наиболее часто заболевание начинается на третьем-четвертом десятилетии жизни. Причина гиперсекреции АКТГ гипофизом все еще остается неясной, но, по всей вероятности, первичное нарушение локализуется в гипоталамусе или высших нервных центрах, что обусловливает секрецию КРГ в количествах, не соответствующих уровню кортизола в крови. Поэтому, чтобы снизить секрецию АКТГ до нормы, необходим более высокий уровень кор пола. Этот первичный дефект приводит к гиперстимуляции гипофиза и в некоторых случаях к образованию опухоли в нем. По мере роста опухоли гипофиза она может стать независимой от регуляторных влияний факторов центральной нервной системы и/или уровня кортизола в крови. Таким образом, у лиц с гиперсекрецией гигюфизарного АКТГ может иметь место микроаденома (менее 10 мм) или макроаденома (более 10 мм) гипофиза либо диффузная гиперплазия кортикотропных клеток (гипоталамо-гипофизарная дисфункция). Поскольку микроадсномы гипофиза нередко трудно обнаружить обычными рентгенологическими способами, неизвестно, насколько часто аденомы служат причиной синдрома Кушинга. По традиции диагноз б о л е з н и К у ш и н г а ставят только больным с АКТГ-продуцирующей опухолью гипофиза. Однако в ряде клинических центров этот диагноз устанавливают всем больным с гиперсекрецией гипофизарного АКТГ независимо от наличия у них опухоли. В данной главе мы пользуемся традиционным определением. О п у х о л и н е э н д о к р и н н ы х т к а н е й могутсекретироватьполипептиды,которые своими биологическими, химическими и иммунными свойствами не отличаются от АКТГ или КРГ и способны вызывать двустороннюю гиперплазию надпочечников (см. также гл. 303). Эктопическая продукция КРГ приводит к развитию клинических, биохимических и рентгенологических признаков, неотличимых от тех, которые вызываются гиперсекрецией гипофизарного АКТГ. При эктопической продукции АКТГ часто, но не всегда отсутствуют типичные признаки и симптомы синдрома Кушинга, а на первый план выступают гипокалиемический алкалоз и нарушение толерантности к глюкозе. В большинстве таких случаев речь идет о недифференцированном мелкоклеточном (овсяно-клеточном) бронхогенном раке или об опухолях тимуса, поджелудочной железы или яичников, медуллярном раке щитовидной железы или бронхиальных аденомах. Синдром Кушинга, особенно у больных с овсяно-клеточным раком легких, может возникать внезапно, и это отчасти объясняет отсутствие в таких случаях классических внешних признаков. С другой стороны, у больных с карциноидными опухолями или феохромоцитомами клиническая Т а б л и ц а 325-3. Причины синдрома Кушинга I.

Гиперплазия надпочечников • Вторичная по отношению к гиперпродукции АКТГ Гипофизарно-гипоталамическая дисфункция АКТГ-продупирующие микро- или макроаденомы гипофиза Вторичная по отношению к АКТГ- или КРГ-продуцирующим опухолям неэндокринных тканей (бронхогенный рак, карциноид тимуса, рак поджелудочной железы, аденома бронхов)

II.

Узелковая гиперплазия надпочечников

III. Новообразования надпочечников Аденома Рак IV. Экзогенные, ятрогенные причины Длительное применение глюкокортикоидов Длительное применение АКТГ 148

картина развивается в течение более длительного времени, и у них обычно имеются типичные кушингоидные черты. Секреция АКТГ опухолями неэндокринных тканей сопровождается накоплением в плазме фрагментов и предшественников этого гормона. Поскольку такие опухоли могут продуцировать большие количества АКТГ, базальная экскреция стероидов с мочой значительно возрастает и отмечается усиленная пигментация кожи. Действительно, гиперпигментация у больных с синдромом Кушинга почти всегда указывает на вненадпочечниковую опухоль, располагающуюся либо внутри, либо вне полости черепа. Приблизительно у 20—25% больных с синдромом Кушинга имеется первичная гиперпродукция кортизола и других стероидов, обусловленная надпочечниковым новообразованием. Эти опухоли развиваются обычно лишь на одной из сторон, и примерно половина из них — злокачественные. Иногда у больных выявляются биохимические признаки как гиперсекреции гипофизарного АКТГ, так и аденомы надпочечников. В таких случаях обнаруживаются обычно микро- или макроузелковые изменения в обоих надпочечниках, определяющие у з е л к о в у ю г и п е р п л а з и ю . Наиболее частая причина синдрома Кушинга — это я т р о г е н н о е введение стероидов по другим поводам. Хотя клиническая картина синдрома в этих случаях имеет некоторое сходство с таковой у лиц, страдающих аденомой надпочечников, анамнез и первые лабораторные исследования позволяют без труда выделить таких больных. Клинические признаки, симптомы и лабораторные данные. О многих признаках и симптомах синдрома Кушинга можно догадаться, исходя из знаний эффектов глюкокортикоидов (табл. 325-4). Вследствие мобилизации периферических опорных тканей возникают мышечная слабость и утомляемость, остсопороз, кожные стрии и кровоподтеки. Два последних признака обусловливаются слабостью и разрывами коллагеновых волокон в коже. Остеопороз может быть настолько выраженным, что приводит к компрессии тел позвонков и переломам других костей. В результате усиления гликонеогенеза в печени и инсулинорезистентности нарушается толерантность к глюкозе. Явный диабет встречается менее чем у 20% больных, у которых, вероятно, имеется семейная предравположенность к этому заболеванию. Избыток кортизола способствует отложению жировой ткани в характерных местах, особенно в верхней части лица (классическое лунообразное лицо), в межлопаточной области («бычий горб»), а также в мезентериальном ложе, что определяет классическое «туловищное» ожирение (рис. 325-6). Изредка жировые отложения появляются над грудиной, и из-за накопления жира увеличивается медиастинальное пространство. Причины такого своеобразного распределения жировой ткани неясны. Лицо кажется полнокровным, даже если концентрация эритроцитов не повышена. Часто встречаются гипертензия, а также глубокие эмоциональные нарушения — от раздражимости или эмоциональной неустойчивости до тяжелой депрессии, помешательства или даже явных психозов. У женщин повышенная секреция надпочечниковых андрогенов может вызывать образование угрей, гирсутизм и олиго- или аменорею. Наиболее частые признаки и симптомы у больных с гиперкортицизмом, такие как ожирение, гипертензия, остеопороз и диабет, достаточно неспецифичны и поэтому мало помогают диагностике данного заболевания. С другой стороны, легкая травмируемость, типичные стрии, миопатия и андрогенные эффекты (встречающиеся, однако, реже), если они присутствуют, служат более надежными признаками синдрома Кушинга. За исключением случаев ятрогенного синдрома Кушинга содержание кортизола в плазме и 17-гидроксикортикоидов в моче при этом заболевании в той или иной степени повыТ а б л и ц а 325-4. Частота признаков и симптомов при синдроме Кушинга (%) Типичный внешний вид

97

Аменорея

77

Увеличение массы тела

94

Кожные стрии

67

Утомляемость и слабость

87

Изменения личности

66

Гипертензия (более 150/90 мм рт. ст

82

Экхимозы

65

Гирсутизм

80

Отеки

62

Полиурия, полидипсия

23

Гипертрофия клитора

19 149

Рис. 325-6. Женщина в возрасте 20 лет с синдромом Кушинга на почве аденомы коры правого надпочечника. а — за 2 года до операции (в возрасте 18 лет); б — за 1 мес до операции (в возрасте 20 лет); в — через I год после операции (в возрасте 21 года).

шено. Иногда имеют место гипокалиемия, гипохлоремия и метаболический алкалоз, особенно у больных с эктопической продукцией АКТГ. Д и а г н о с т и к а . Диагноз синдрома Кушинга ставят тем больным, у которых повышена продукция кортизола, и невозможно нормально подавить его секрецию при введении дексаметазона. После установления диагноза проводят пробы, позволяющие выяснить этиологию избытка кортизола (рис. 325-7 и табл. 325-5). Для первоначального скрининга рекомендуется ночной супрессивный тест с дсксаметазоном (см. выше). В сложных случаях (например, при ожирении) в качестве скринингтеста прибегают также к определению суточной экскреции свободного кортизола. Экскреция выше 100 мкг в сутки говорит в пользу синдрома Кушинга. Затем, если после стандартного «малого» супрессивного теста с дексаметазоном (0,5 мг каждые 6 ч в течение 48 ч) уровень кортизола в моче не падает ниже 30 мкг в сутки, содержание кортизола в плазме — ниже 5 мкг/дл (50 мкг/л) или экскреция 17-гидроксистероидов — ниже 3 мг/24 ч, устанавливают окончательный диагноз. Разобщенное определение уровней кортизола, а также АКТГ в плазме крови малоинформативно из-за их суточных колебаний, хотя данные об отсутствии нормального их снижения перед сном имеют определенную пользу. Выяснение причины синдрома Кушинга затруднено неспецифичностью всех существующих тестов, а также спонтанными изменениями секреции гормонов, часто весьма резкими, которые могут возникать при вызывающих этот синдром опухолях (периодический гормоногенез). Специфичность ни одного из тестов не превышает 95%, и для установления правильного диагноза может потребоваться сочетание нескольких тестов. На первом этапе особенно целесообразно оценить реакцию экскреции кортизола на введение большой дозы дексаметазона (2 мг каждые 6 ч в течение 2 дней). Результаты большинства исследований свидетельствуют о том, что более чем у половины больных при проведении этого теста содержание кортизола и/или 17-гидроксистероидов в моче падает ниже 50% от исходного уровня. У таких больных обычно имеется либо АКТГ-секретирующая микроаденома гипофиза, либо гипоталамо-гипофизарная дисфункция. Иногда выведение стероидов резко падает и у больных с двусторонней узелковой гиперплазией надпочечников и/ или эктопической продукцией КРГ. Отсутствие выраженного снижения продукции кортизола после введения малых или больших доз дексаметазона характерно обычно для больных с гиперплазией надпочечников, обусловленной АКТГ-секретирующей макроаденомой гипофиза или АКТГ-продуцирующсй опухолью неэндокринного происхождения, а также для больных с опухолями надпочечников (см. табл. 325-5). Теоретически для разграничения различных причин синдрома Кушинга, особенно для АКТГ-зависимых и АКТГ-независимых его форм, полезно было бы определять уровень АКТГ в плазме крови. При АКТГ-независимых формах это, как правило, так и есть, пос150

Остеопороз сахарный диабет Признаки и симптомы- повышение диастолического давления центральное ожирение гирсугизм и аменорея

Скрининг-тест

После приема 1 мг дексаметаэона в полночь уровень кортиэола в плазме (8 ч утра) выше 5 мкг%; содержание свободного кортизола в моче выше 100 мкг/24 ч

Супрессивный тест с дексаметазоном: -реакции 17-ОН или кортизола на вторые сутки приема 0,5 мг каждые 6 ч

Нормальная

реакция

Нарушенная реакция: синдром Кушинга Реакция 17-ОН или кортиэола на вторые сутки приема дексаметаэона (2 мг каждые 6 ч ) 1

Уровень кортизола падает более чем на 50 % от исходного: гиперплазия надпочечников, обусловленная секрецией гипофизарного АКТГ'

Л урвень

Высокий АКТГ: гиперплазия надпочечников, обусловленная АКТГ-продуцирующей опухолью

Отсутствие реакции: гиперплазия надпочечников, обусловленная АКТГ-продуцирующей опухолью, опухоль надпочечника Уровень АКТГ в плазме Низкий уровень АКТГ: опухоль надпочечника Экскреция 17-КС или ДГЭА-сульфата с мочой; КТ-сканирование брюшной полости

КТ-сканирование гипофиза Положительный результат : опухоль гипофиза

Отрицательный результат: эктопическая опухоль

Экскреция повышена (надпочечник более 4 см): рак надпочечника

Экскреция нормальная или низкая (надпочечник менее 4 см): аденома надпочечника

Рис. 325-7. Диагностическая схема, применяемая при обследовании больных с подозрением па синдром Кушинга. 1 Вместо «большого» дексаметазонового теста (2 мг внутрь каждые 6 ч) можно оценивать реакцию 17гидроксикор гикостероидов на метопирон (750 мг внутрь каждые 4 ч. 6 доз). У большинства больных с гиперплазией надпочечников, обусловленной гиперсскрецией гипофизарного АКТГ. экскреция 17- гидроксикортикостероидов с мочой после приема метопирона повышается: отсутствие реакции указывает на новообразование надпочечников или их гиперплазию, обусловленную АКТГ-продуцирующей опухолью неэндокршшой ткани. ; Эта группа включает, вероятно, больных как с гипоталамо-пшофизарной дисфункцией, так и с микроаденомами гипофиза. В некоторых случаях микроаденому гипофиза удается визуализовать с помощью КТ-сканирования турецкого седла.

ко.чьку большинство опухолей надпочечников характеризуется низким или даже неопределимым уровнем АКТГ. Более того, АКТГ-секретирующие макроаденомы гипофиза и АКТГ-продуцирующие неэндокринные опухоли обычно характеризуются повышенными уровнями АКТГ. Однако ориентироваться на уровень АКТГ в дифференциальной диагностике синдрома Кушипга мешают по меньшей мере два обстоятельства. Во-первых, надежные методы определения АКТГ до сих пор еще доступны не повсеместно, а во-вторых, у больных с гипоталамо-гипофизарной дисфункцией, микроаденомой гипофиза, эктопической продукцией КРГ и продукцией АКТГ некоторыми неэндокринными опухолями (особенно карциноидными) уровни АКТГ могут быть близкими по значению (см. табл. 325-5). Эти трудности заставляют применять некоторые дополнительные тесты, например пробы с введением метопирона и КРГ. Оба они имеют сходное теоретическое обоснова151

Т а б л и ц а 325-5. Диагностические тесты для определения типа синдрома Кушинга

Показатель

Макроаденома гипофиза

ГипоталамоЭктопическая гипофизарпродукция ная дисфункАКТГ или ция или микКРГ роаденома

Опухоль надпочечника

t-tt

H-t

t-ttt

4-

Реакции на высокую дозу дексаметазона, %

<10

>80

<10

<10

Реакция на метопирон, %

>80

>90

<10

<10

Реакция на КРГ, %

>90

>90

<10

<10

Уровень АКТГ в плазме

О б о з н а ч е н и я : Н — норма, f — повышение, 4. — снижение.

ние: гиперсекреция стероидов, обусловленная опухолью надпочечников или эктопической секрецией АКТГ, должна подавлять гипоталамо-гипофизарную ось, и в результате с помощью каждого из этих тестов можно выявить ингибирование гипофизарной секреции АКТГ. Действительно, большинство больных с гипоталамо-гипофизарной дисфункцией и/или микроаденомой гипофиза реагируют на введение метопирона и КРГ повышением секреции стероидов или АКТГ, тогда как у большинства больных с эктопическими АКТГпродуцирующими опухолями и опухолями надпочечников этого не происходит. Реакция на КРГ отмечается и у большинства пациентов с макроаденомами гипофиза, но реакция на метопирон у них непостоянна. Однако целесообразность проведения инфузионного теста с КРГ остается неясной, поскольку он применялся лишь в ограниченном числе исследований. Главная проблема, возникающая при диагностике синдрома Кушинга, заключается в том, чтобы разграничить больных с микроаденомой гипофиза, эктопической продукцией КРГ, эктопической продукцией АКТГ некоторыми параэндокринными опухолями (например, карциноидами или феохромоцитомой)» гипофизарной дисфункцией гипоталамического геиеза. В большинстве всех этих случаев на КТ-скано1раммс гипофиза не обнаруживают какой-либо патологии. Сходны и клинические проявления, если только эктопические опухоли не вызывают других симптомов, таких как понос и приливы к лицу при карциноидных опухолях или приступы гипертонии при феохромоцитоме. Иногда, как отмечалось выше, эктопическую продукцию АКТГ удается отличить от гипофизарной с помощью тестов с метопироном или КРГ. В некоторых клиниках для того, чтобы убедиться, что источник гиперпродукции АКТГ локализуется именно в гипофизе, определяют разницу концентраций АКТГ в крови каменистой пазухи и периферической крови. Особенно трудно разграничить гипоталамо-гипофизарную дисфункцию и опухоли, продуцирующие КРГ; если эктопическая опухоль не видна или если она не продуцирует других гормонов, то надежных способов дифференциации нет. Диагноз к о р т и з о л п р о д у ц и р у ю щ е й а д е н о м ы н а д п о ч е ч н и к а предполагают на основании непропорционального повышения фоновой экскреции 17-гидроксистероидов или свободного кортизола с мочой и лишь небольших колебаний уровня 17кетостероидов в моче или ДГЭА-сульфата в плазме крови. У таких больных секреция андрогенов надпочечниками обычно снижена, поскольку избыток кортизола подавляет секрецию А КТГ с последующей инволюцией вырабатывающей андрогены сетчатой зоны. Диагноз р а к а н а д п о ч е ч н и к о в предполагают при наличии в брюшной полости пальпируемой опухоли и значительного повышения фоновых уровней к а к 17-гидроксистсроидов в моче, т а к и ДГЭА-сульфата в плазме. Содержание кортизола в плазме и моче в той или иной степени повышено. Рак надпочечников обычно резистентен и к стимуляции АКТГ, и к ингибированию дексаметазоном. У женщин выраженное повышение секреции надпочечниковых андрогенов часто вызывает вирилизацию. Феминизирующая эстрогенпродуцирующая карцинома коры надпочечников у мужчин обычно проявляется 152

гинекомастией. Эти надпочечниковые опухоли секретируют чрезмерные количества андростендиона, который на периферии превращается в эстрогены — эстрон и эстрадирл (см. гл. 332). Функционирующие раки надпочечников, вызывающие синдром Кушинга, чаще всего характеризуются повышенными уровнями промежуточных продуктов биосинтеза стероидов (особенно 11 -дезоксикортизола), что указывает на недостаточность превращения интермедиатов в конечный продукт. Важно также помнить, что в 20% случаев раки надпочечников не сопровождаются эндокринными синдромами и, как считают, либо являются нефункционирующими, либо продуцируют биологически неактивные стероидные предшественники. Наконец, в некоторых условиях чрезмерная продукция половых стероидов остается нераспознанной (например, избыточная секреция андрогенов у взрослых мужчин). Д и ф ф е р е н ц и а л ь н а я диагностика. Псевдосиндром Кушинга. Диагностические трудности возникают при обследовании больных с ожирением, хроническим алкоголизмом, психической депрессией и острой патологией любого типа. Резкое о ж и р е н и е при синдроме Кушинга встречается редко; более того, при экзогенное ожирении жировая ткань распределяется относительно равномерно, а не локализуется только на туловище. При исследовании функции коры надпочечников у больных с экзогенным ожирением обычно выявляются лишь небольшие нарушения. Фоновая экскреция стероидов с мочой у пациентов с избыточной массой тела либо нормальна, либо слегка повышена; аналогичные данные имеются и о секреции кортизола. У некоторых больных ускоряется превращение секретируемого кортизеша в экскретируемые метаболиты. У р о в е н ь к о р т и з о л а в м о ч е и к р о в и остается нормальным; не нарушается и суточный ритм его уровня в крови и моче. Экзогенное ожирение может быть причиной изменений секреции и метаболизма стероидов; это подчеркивает вторичность возможных нарушений стероидных тестов. Улиц, страдающих х р о н и ч е с к и м а л к о г о л и з м о м и д е п р е с с и е й , имеются сходные сдвиги в выведении стероидов: повышение уровня 17-гидроксистероидов в моче, отсутствие суточного ритма концентраций кортизола и резистентность к ингибирующему эффекту дексаметазона (особенно при ночном и малом тесте). В отличие от страдающих алкоголизмом у больных с психической депрессией признаки синдрома Кушинга отсутствуют. После отказа от алкоголя и/или улучшения эмоционального состояния результаты стероидных тестов нормализуются. У таких больных в отличие от лиц с синдромом Кушинга сохранена нормальная реакция кортизола на инсулиновую гипогликемию. У лиц с о с т р ы м и з а б о л е в а н и я м и при лабораторных исследованиях часто выявляют нарушения, и, кроме того, отсутствует подавление дексаметазоном, поскольку тяжелый стресс (такой как боль или лихорадка) отрицательно влияет на нормальную регуляцию секреции АКТГ. Внешние признаки я т р о г е н н о г о с и н д р о м а К у ш и н г а, вызванного введением сильных синтетических глюкокортикоидов, сходны с таковыми при эндогенной гиперфункции коры надпочечников. Выделить таких больных можно, лишь определив уровень кортизола в крови и моче или фоновую экскрецию 17-гндроксистероидов; все эти показатели снижены из-за ингибирования гипофизарно-надпочечниковой оси. Степень тяжести ятрогенного синдрома Кушинга определяется общей дозой вводимых стероидов, биологическим периодом полураспада стероидного препарата и продолжительностью его введения. У лиц, получающих стероиды во второй половине дня или вечером, синдром Кушинга развивается быстрее и при меньших суточных дозах экзогенных препаратов, чем у больных, стероидная терапия которых ограничена только утренними дозами. Разные больные характеризуются также неодинаковой активностью ферментов деградации введенных стероидов и их связывания. Л у ч е в ы е и с с л е д о в а н и я п р и с и н д р о м е К у ш и н г а . Лучшим рентгенологическим способом визуализации надпочечников является компьютерная томография (КТ-сканирование) области живота (рис. 325-8). Эта методика во многом вытеснила ранее применявшиеся инвазивные приемы (такие как селективная артериография и венография надпочечников), а также сканирование с 19-[1311]-йодхолестерином; с помощью КТ-сканирования удается не только определить локализацию опухоли надпочечников, но и отличить их от двусторонней гиперплазии. У всех больных с подозрением на гиперсекрецию гипофизарного АКТГ следует проводить КТ-сканирование гипофиза с контрастным средством, чтобы подтвердить наличие опухоли гипофиза. Однако даже с помощью лучших из существующих в настоящее время компьютерных томографов не всегда можно обнаружить небольшие микроаденомы. Исследование бессимптомных новообразований в надпочечн и к а х . При КТ-сканировании области живота часто случайно обнаруживают надпочечниковые новообразования. Это и неудивительно, так как аденомы коры надпочечни153

Рис. 325-8. Компьютерная томография—лучший метод визуализации надпочечников (надпочечники показаны стрелками). а — нормальный правый надпочечник прилежит к нижней полой вене (11ПВ) у места ее отхожденпя от печени. Примерно в 90% случаев правый надпочечник выглядит как линейная структура, тянущаяся кзади от нижней полой вены в пространство между правой долей печени и ножкой диафрагмы. Нормальный левый надпочечник лежит латерально от левой ножки диафрагмы и ниже желудка. Левый надпочечник в большинстве случаев по форме напоминает перевернутые буквы «V» или «Y»; б КТсканограмма надпочечников у больного с эктопической продукцией А КТГ. Оба надпочечника (стрелки) увеличены по сравнению с изображенными на снимке а. В отличие от этого увеличение надпочечников при КТ-сканировании выявляется лишь у 50% больных с двусторонней гиперплазией этих желез, обусловленной гиперсекрецией гипофизарного АКТГ; в — КТ-сканограмма больного с синдромом Кушинга и биохимическими признаками гиперпродукции только кортизола. Левый надпочечник замешен опухолью диаметром 2 см, по форме напоминающей ракетку (стрелка). Опухоль плохо контрастируется, так как содержит много липидов; г— КТ-сканограмма больного с синдромом Кушинга и биохимическими признаками рака надпочечников. В отличие от изображения на снимке расположенная слева масси выглядит неравномерной и имеет ббльшне размеры — характерные особенности рака надпочечников.

ков при вскрытии выявляются у 10—20% людей. При обследовании таких лиц прежде всего нужно с помощью соответствующих скрининг-тестов выяснить, функционируют ли эти опухоли. Однако в 90% случаев опухоли, случайно выявляемые при КТ-сканировании области живота, оказываются ^функционирующими. К счастью, они редко бывают и злокачественными. Тем не менее нефункционирующие опухоли ставят перед врачом ряд трудных вопросов. Так как 20% раков надпочечников — нефункционирующие опухоли, следовало бы считать, что их всегда нужно удалять. Однако частота рака надпочечников по сравнению с частотой доброкачественных аденом коркового слоя низка (менее 1%), и в большинстве случаев хирургическая операция не показана. Иногда имеет значение размер опухоли: раковая опухоль надпочечников редко имеет диаметр менее 3 см, а надпочечниковые аденомы обычно не достигают 6 см (см. рис. 325-8). Если операцию не проводят, как правило, показано повторное КТ-сканирование через 3—6 мес. Л е ч е н и е . О п у х о л и н а д п о ч е ч н и к о в . Если установлен диагноз аденомы или рака надпочечников, опухоль удаляют. Из-за возможной атрофии второго надпочеч154

пика больного как до операции, так и после нее следует лечить, как при полной адреналэктомии, даже в том случае, если предполагают, что процесс односторонний; методика лечения сходна с таковой для больных с аддисоновой болезнью, подвергающихся оперативному вмешательству (см. табл. 325-11). Несмотря на хирургическую операцию, большинство больных с раком надпочечников погибают в течение 3 лет после установления диагноза. Метастазы чаще всего обнаруживаются в печени и легких. Основное противоопухолевое средство, используемое при лечении больных с метастазирующим раком надпочечников,—это хлодитан (о, p'-DDD) — изомер инсектицида ДДТ. Хлодитан подавляет продукцию кортизола и снижает уровень стероидов в плазме крови и моче. Хотя его цитотоксический эффект относительно избирателен для зоны коры надпочечников, секретирующей глюкокортикоиды, клубочковая зона тоже может быть ингибирована. Поскольку хлодитан меняет и вненадпочечниковый метаболизм кортизола, эффективность препарата следует оценивать по уровню кортизола в плазме и моче. Дозу хлодитана обычно дробят на 3—4 приема в день, постепенно увеличивая ее до 8—10 г в сутки. Почти у всех больных возникают побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (анорексия, понос или рвота) или нервно-мышечной системы (ступор, сонливость или головокружение). Все больные, получающие хлодитан, должны находиться на длительной поддерживающей глкжокортикоидной терапии, причем следует вводить и определенные заместительные дозы минералокортикоидов. Примерно у 30% больных как опухоль, так и метастазы подвергаются регрессии, но, как уже отмечалось, долговременный прогноз неблагоприятный. У многих больных хлодитан только ингибирует стероидогенез, не вызывая регрессии метастазов опухоли. Костные метастазы обычно рефрактерны по отношению к препарату, и их следует подвергать облучению. Хлодитан можно применять и в качестве дополнительного средства после хирургической резекции рака надпочечников, даже при отсутствии видимых метастазов, поскольку прогноз этой опухоли столь неблагоприятен.

Двусторонняя гиперплазия. »У больных с гиперплазией имеет место относительное или абсолютное повышение уровня АКТГ. Поскольку терапия должна быть направлена на снижение этого уровня, идеальным.способом основного лечения при АКТГ- или КРГ-продуцирующих опухолях, будь то гипофизарных или эктопических, является их хирургическое удаление. Иногда из-за чрезмерной запущенности болезни, особенно при эктопической продукции АКТГ, этого сделать невозможно. В таких случаях для коррекции избытка кортизола может быть показана «медикаментозная» или хирургическая адреналэктомия. Мнения по поводу лечения при двусторонней гиперплазии надпочечников, когда источник гиперпродукции АКТГостается неясным, противоречивы. В некоторых клиниках у таких больных (особенно при положительном результате «большого» теста с дсксаметазоном) производят интраомсрационное исследование гипофиза через транссфеноидальный доступ в надежде обнаружить микроаденому. Эти исследования оказываются успешными в 20—70% случаев в зависимости от опытности хирурга и способности рентгенолога до операции определить локализацию микроаденомы. Однако в том случае, если микроаденома не обнаружена, может потребоваться полная гипофизэктомия. Осложнения трансефсноидальной операции включают ринорею, несахарный диабет, пангипопитуитаризм и повреждение зрительных или других черепных нервов. Больше того, такие новообразования гипофиза могут рецидивировать, если первичное нарушение локализуется в гипоталамусе. В других клиниках средством выбора считают полную адреналэктомию. ЭффективI юсть такого подхода близка к 100%, однако он сопряжен с необходимостью пожизненной минералокортикоидной и глюкокортикоидной заместительной терапии и вероятность развития у 10—20% больных опухоли гипофиза в ближайшие 10 лет, что часто требует хирургического лечения (синдром Нелсона). Неясно, развивается ли опухоль у таких больных de novo (см. гл. 321) или к моменту оперативного вмешательства она уже имелась, но была столь мала, что не выявлялась рентгенологически. У каждого больного, перенесшего двустороннюю адреналэктомию по поводу синдрома Кушинга, следовало бы периодически проверять состояние гипофиза с помощью КТ-сканирования и производить серийные определения уровня АКТГ. Опухоли гипофиза, которые выявляются после адреналэктомии, часто приобретают способность к местной инвазии и сдавливают перекрест зрительных нервов или распространяются в пещеристые или сфеноидальные синусы. Поэтому радикальный хирургический подход нередко требует послеоперационного облучения. В отдельных клиниках больных с гиперпродукцией гипофизарного АКТГ лечат в основном облучением гипофиза, используя либо обычные наружные, либо альфа-излучате155

ли (прогоновый пучок). Последний способ, хотя и более эффективный, чаще вызывает паралич глазодвигательных нервов и гипопитуитаризм, чем обычная лучевая терапия. Длительный латентный период между лечением и ремиссией, а также тот факт, что частота ремиссий составляет менее 50%, часто выдвигают в качестве аргументов против использования внешнего облучения гипофиза для терапии быстро прогрессирующего или тяжелого синдрома Кушинга. Наконец, у отдельных больных, у которых невозможно провести хирургическую операцию, снижения секреции кортизола можно добиться с помощью медикаментозного лечения, направленного на подавление секреции гипоталамического КРГ: введение либо антагониста серотонина—ципрогептадина, либо ингибитора трансаминазы ГАМК—вальпроата натрия (Sodium valproate). У некоторых больных секрецию АКТГ подавляет и дофаминергический агонист бромокриптин. Если ни один из перечисленных методов лечения не приводит к снижению уровня АКТГ, то могут возникнуть показания к медикаментозной или хирургической адреналэктомии (табл. 325-6). Химическую адреналэктомию обеспечивает введение хлодитана (2—3 г в день) и/или аминоглютетимида (1 г в день) и метопирона (2—3 г в день). Альдостеронизм. Альдостеронизм — это синдром, обусловленный гиперсекрецией главного надпочечниковогоминералокортикоида — альдостерона.Первичный альдостеронизм означает, что стимул к чрезмерной продукции альдостерона локализуется в самих надпочечниках; при в т о р и ч н о м альдостеронизме такой стимул находится вне надпочечников. П е р в и ч н ы й а л ь д о с т е р о н и з м . Признаки и симптомы чрезмерной и неадекватной продукции альдостерона были впервые суммированы Конном в 1956 г. Часто болезнь является результатом а л ь д о с т е р о н п р о д у ц и р у ю щ е й а д е н о м ы н а д п о ч е ч н и к о в (синдром Конна). В большинстве случаев имеет место односторонняя аденома, обычно небольших размеров, встречающаяся с равной частотой с обеих сторон. Изредка первичный альдостеронизм обусловлен раком надпочечников. Женщины заболевают в 2 раза чаще, чем мужчины, поражаются, как правило, лица в возрасте от 30 до 50 лет. Первичный альдостеронизм выявляют примерно у 1% общей популяции больных с гипертензией. У многих больных с клиническими и биохимическими признаками, характерными для первичного альдостеронизма, при операции обнаруживают не солитарную аденому,а д в у с т о р о н н ю ю у з е л к о в у ю г и п е р п л а з и ю к о р к о в о г о с л о я . В литературе это состояние называют по-разному: «псевдо»-первичным альдостеронизмом, идиопатическим альдостеронизмом или узелковой гиперплазией. Причина заболевания неизвестна. П р и з н а к и и с и м п т о м ы . Вследствие постоянной гиперсекреции альдостерона в дистальных отделах почечных канальцев увеличивается обмен содержащегося в просвете канальца натрия на секретируемые ионы калия и водорода, что приводит к прогрессирующему обеднению организма калием и гипокалиемии. У большинства больных имеется незначительная диастолическая гипертензия, они жалуются на головные боли. Гипертензия обусловлена, вероятно, повышенной реабсорбцией натрия и увеличением внеклеточного объема. Уменьшение запасов калия лежит в основе мышечной слабости и утомляеТ а б л и ц а 325-6. Виды лечения больных с гиперплазией надпочечников, обусловленной гиперсекрецией гипофизарного АКТГ I.

Снижение продукции АКТГ гипофизом Транссфеноидальная резекция микроаденомы Облучение Лечение антагонистом гипоталамического серотонина (ципрогептадин) или ингибитором ГАМК-трансаминазы (вальпроат натрия)

II. Снижение или ликвидация секреции кортизола корой надпочечников Двусторонняя адреналэктомия Медикаментозная адреналэктомия (метопирон, хлодитан, аминоглютетимид) 1

Не излечивают, но у специально отобранных больных эффективны в течение всего срока хронического введения.

4 56

мости, определяя возникновение эффектов калиевого дефицита внутри и вне клетки на мышечную мембрану. В результате нарушения способности концентрировать мочу развивается полиурия, часто сопровождающаяся полидипсией. Повышение артериального давления обусловливает электрокардиографические и рентгенографические признаки увеличения левого желудочка сердца. Часто наблюдаются электрокардиографические признаки дефицита калия, такие как появление выраженной волны U, сердечные аритмии и экстрасистолы. Если нет сопутствующей застойной сердечной недостаточности, поражения почек или предсуществующих заболеваний (таких как тромбофлебит), отеки обычно отсутствуют. Однако при длительном альдостеронизме может развиться нефропатия с азотемией, сопровождающаяся застойной сердечной недостаточностью и отеками. Л а б о р а т о р н ы е д а н н ы е . Лабораторные данные зависят как от длительности, так и от тяжести потерь калия. Ночной концентрационный тест часто выявляет нарушение способности концентрировать мочу. Моча имеет нейтральный или щелочной рН, поскольку в качестве меры компенсации метаболического алкалоза в нее секретируются избыточные количества ионов аммония и бикарбоната. Показатели секреции глюкокортикоидов и андрогенов остаются в нормальных пределах. Г и п о к а л и е м и я может быть весьма тяжелой (менее 3 мэкв калия на 1 л) и отражает значительную потерю калия организмом, превышающую обычно 300 мэкв. Г и п е р н а т р и е м и я обусловливается как задержкой натрия, так и одновременной потерей воды из-за полиурии. Метаболический алкалоз и повышение уровня бикарбоната в сыворотке крови являются результатом потери ионов водорода с мочой и их переходом в обедненные калием клетки. Алкалоз поддерживается дефицитом калия, в условиях которого возрастает способность проксимальных извитых канальцев реабсорбировать фильтруемый бикарбонат. При тяжелой гипокалиемии снижается и уровень магния в сыворотке крови. В отсутствие азотемии содержание мочевой кислоты в сыворотке остается нормальным. Общее содержание натрия в организме и общее количество обменивающегося натрия возрастает, тогда как общее количество обменивающегося калия обычно снижается. Увели чрние внеклеточного объема жидкости может извращать суточный ритм экскреции соли и воды с преимущественным выведением их из организма в ночные часы. Д и а г н о с т и к а . Предположительный диагноз устанавливают, обнаружив постоянную гипокалиемию у больного без отеков, потребляющего нормальные количества натрия, в отсутствие приема снижающих (фуросемид, этакриновая кислота, тиазиды) или сберегающих калий (триамтерен, спиронолактон) диуретиков. Если гипокалиемию выявляют у больных с гипертензией, получающих снижающие содержание калия диуретики, прием их следует прекратить и увеличить количество калия, поступающего в организм с пищей. Через 1—2 нед необходимо повторно определить уровень калия, и если гипокалиемия сохраняется, больного нужно обследовать на предмет синдрома избытка минералокортикоидов (рис. 325-9). Критерии диагноза первичного альдостеронизма включают: I) диастолическую гипертензию в отсутствие отеков, 2) сниженную секрецию ренина (о чем говорит низкая активность ренина плазмы) без тенденции к адекватному возрастанию в условиях уменьшения объема (ортостаз, ограничение натрия) и 3) гиперсекрецию альдостерона, которая недостаточно снижается в условиях увеличения объема (солевая нагрузка). У больных с первичным альдостеронизмом о т е к и , как правило, о т с у т с т в у ю т вследствие проявления у них феномена «ускользания» от натрийзадерживающего эффекта минералокортикоидов. Изредка при наличии нефропатии и азотемии наблюдается претибиальный отек. Хотя сниженная секреция ренина (отсутствие нормального прироста активности ренина плазмы в условиях снижения объема жидкости) — это диагностический критерий первичного альдостеронизма, определение активности ренина плазмы не может помочь отдифференцировать больных с первичным альдостеронизмом от тех, у кого гипертензия вызвана другими причинами, так как снижение активности ренина плазмы обнаруживают и у 25% больных с гипертонической болезнью. В этой связи для подтверждения диагноза первичного альдостеронизма необходимо убедиться в том, что отсутствует подавление секреции альдостерона (см. рис. 325-9). Автономия, проявляемая альдостеронпродуцирующими опухолями у таких больных, касается только резистентное™ к подавляющему секрецию эффекту увеличения объема жидкости; на стимуляцию нагрузкой калия или инфузией АКТГ эти опухоли отвечают нормальной или даже усиленной реакцией. Если снижение секреции ренина и отсутствие подавления секреции альдостерона подтверждено, следует еще до операции определить локализацию альдостеронпродуцируюшей аденомы с помощью либо КТ-сканирования области живота, либо чрескожной трансфе157

Диастолическая гипертония с гипокалиемией Отмена диуретиков, добавка KCI в течение 10 дней Повторное определение уровня К в сыворотке Нормокалиемия Нормальная реакция

1

Гипокалиемия Избыток минералокортикоидов

Активность ренина плазмы

Низкая Синдромы первичного избытка минералокортикоидов

Высокая Вторичный гиперальдостеронизм

Определение уровня альдостерона в плазме после внутривенной солевой нагрузки *•

Низкий Опухоль, продуцирующая ДОК, чувствительная к глюкокортикоидам гипертония, прием лакрицы

Высокий Аденома, двусторонняя идиопатическая гиперплазия КТ-сканирование области живота и/или катетеризация надпочечниковых вен

Визуализация опухоли и/или одностороннее повышение уровня альдостерона в плазме Аденома

Отсутствие односторонних Идиопатическая гиперплазия

Рис. 325-9. Диагностическая схема, применяемая при обследовании больных с подозрением на первичный альдостеронизм. ' У некоторых больных с гиперальдостеронизмом. принимающих калийсберегающие диуретики (сииронолактон, триамтерен) или получающих бедную натрием и богатую калием диету, уровень калия в сыворотке крови может быть нормальным. ! Этот этап диагностики не следует проводить у больных с тяжелой гипертснзией (диастолическое давление выше 115 мм рт. ст.) или при наличии сердечной недостаточности. До инфузии солевого раствора следует нормализовать и уровень калия в сыворотке. К альтернативным способам индукция сравнимого снижения секреции альдостерона относятся пероральная нагрузка натрием (200 мэкв в день на протяжении 3 дней) или внутримышечное введение каждые 12 ч в течение 3 дней 10 мг дезоксикортикостерона ацетата (ДОКА).

моральной двусторонней катетеризации надпочечниковых вен с одновременной венографией. Последняя методика позволяет рентгенологи чески локализовать аденому. Кроме того, исследуя кровь из надпочечниковых вен, можно убедиться в 2—3-кратном увеличении концентрации альдостерона на пораженной стороне по отношению к здоровой. При гиперальдостеронизме, обусловленном узелковой гиперплазией коркового слоя, различий в концентрации альдостерона нет. Важно брать пробы крови с обеих сторон одновременно, а также определять в них уровень кортизола, чтобы избежать ошибки в локализации, связанной с влиянием АКТГ или стресса на содержание альдостерона. Д и ф ф е р е н ц и а л ь н а я д и а г н о с т и к а . У больных с гипертензией и гииокалисмией альдостеронизм может быть как первичным, так и вторичным (см. рис. 325-10). Дифференцировать эти состояния помогает определение активности ренина плазмы. Гиперсекреция альдостерона у больных с быстро развивающейся гипертензией и вторичным альдостеронизмом обусловлена повышением уровня ренина в плазме, тогда как у больных с первичным альдостеронизмом уровень ренина в плазме снижен. Первичный альдостеронизм нужно отличать также от других г и п е р м и н е р а л ок о р т и к о и д н ы х с о с т о я н и й . Трудность часто заключается вразфаничении гиперальдостеронизма на почве аденомы и вследствие идиопатической двусторонней узелковой гиперплазии. Это важно, поскольку гипертензия, обусловленная идиопатической гиперплазией, обычно не исчезает после двусторонней адреналэктомии, тогда как гипертензия, связанная с альдостеронпродуцирующими опухолями, как правило, смягчается или полностью исчезает после удаления аденомы. Хотя у больных с идиопатической двусторонней узелковой гиперплазией гипокалиемия часто выражена слабее, секреция альдостерона ниже, а активность ренина плазмы выше, чем у больных с первичным альдостеронизмом, дифференциальная диагностика на основании только клинических и/или биохимических данных невозможна. У большинства больных с односторонним процессом имеют место аномальное постуралыюе снижение уровня альдостерона и повышение содержания 18-гидроксикортикостерона в плазме, но диагностическое значение этих показателей в каждом отдельном случае также ограничено. Как отмечалось выше, окончательный диагноз лучше всего базировать на рентгенологических данных. В отдельных случаях у больных с гипертензией и гипокалиемическим алкалозом обнаруживают аденомы, секретирующие дезоксикортикостерон (ДОК). Такие больные характеризуются сниженной активностью ренина в плазме, но содержание альдостерона у них либо нормально, либо снижено. Это говорит в пользу избытка не альдостерона, а другого гормона, обладающего минералокортикоидным действием. В редких случаях гиперминералокортицизм обусловлен нарушением биосинтеза кортизола, в частности 11 - или 17-гидроксилирования. Уровень АКТГ при этом повышен, в результате чего увеличивается продукция минералокортикоида 11-дезоксикортикостерона. В таких случаях г и п е р т е н зию и г и и о к а л и е м и ю удается л и к в и д и р о в а т ь введением г л ю к о к о р т и к о и д о в . Окончательный диагноз устанавливают на основании повышения уровня предшественников биосинтеза кортизола в крови или моче. Иногда введение глюкокортикоидов нормализует артериальное давление и калиемию даже тогда, когда не удается обнаружить недостаточность гидроксилаз (см. рис. 325-9). Леденцы или жевательный табак, содержащие некоторые формы лакрицы, вызывают синдром, напоминающий первичный альдостеронизм. Задерживающим натрий веществом в таких продуктах служит глицирризиновая кислота, способная вызывать увеличение объема внеклеточной жидкости, гипертензию, снижение уровня ренина и содержания альдостерона в плазме. Диагноз устанавливают или исключают на основании тщательной оценки данных анамнеза. Л е ч е н и е . Больным с первичным альдостеронизмом, обусловленным аденомой, показано хирургическое лечение. Однако во многих случаях достаточно ограничить потребление натрия в диете и вводить антагонист альдостерона — спиронолактон. Гипертензию и гипокалиемию удается купировать назначением спиронолактона в дозах 25— 100 мг каждые 8 ч. Некоторые больные годами успешно лечатся медикаментозно, но у мужчин возможности хронической терапии обычно ограничены частым развитием гинекомастии, снижением либидо и появлением импотенции. При подозрении на двустороннюю гиперплазию хирургическое вмешательство показано только в тех случах, когда выраженную и сопровождающуюся клиническими симптомами гипокалиемию не удается купировать медикаментозно с помощью, например, спиронолактона, триамтерена или амилорида. Двусторонняя адреналэктомия, как правило, не улучшает течения гипертензии, связанной с идиопатической гиперплазией. В т о р и ч н ы й а л ь д о с т е р о н и з м . Вторичным альдостеронизмом называют со159

Первичный альдостеронизм

Вторичный альдосгеронизм

t Объем^

» Na*

-• Овмм'

*Ренин

+Na

+

t Алкдостерон' и*

• Ренин

)ЬАльдостерон * Начальное звено

Рис. 325-10. Реакции регуляюрной петли ренин—альдостерон на изменение объема при первичном и вторичном альдостеронизме.

ответствующее повышение продукции альдостерона в ответ на активацию ренин-ангиотензиновой системы (рис. 325-10). Скорость продукции альдостерона у больных с вторичным альдостеронизмом часто выше, чем при первичном альдостеронизме. Вторичный альдостеронизм сочетается обычно с быстрым развитием гипертензии или возникает вследствие отечных состояний. При беременности вторичный альдостеронизм представляет собой нормальную физиологическую реакцию на вызываемое эстрогенами увеличение уровня субстрата ренина в крови и активности ренина плазмы, а также на антиальдостероиовый эффект прогестинов. При гипертсшивных состояниях вторичный альдостеронизм развивается либо вследствие первичной гиперпродукции ренина (первичный ренинизм), либо на почве такой его гиперпродукции, которая в свою очередь обусловлена уменьшением почечного кровотока и/или почечного перфузионного давления (см. рис. 325-5). Вторичная гиперсекреция ренина может быть следствием сужения одной или обеих главных почечных артерий, вызванного атеросклеротической бляшкой или фиброзно-мышечной гиперплазией. Гиперпродукция ренина обеими почкам и возникает также при тяжелом артериолярном нефросклерозе (злокачественная гипертензия) или вследствие сужения глубоких почечных сосудов (фаза ускорения гипертензии). Вторичный альдостеронизм характеризуется гипокалиемическим алкалозом, умеренным или выраженным повышением активности ренина плазмы и умеренным или выраженным повышением уровня альдостерона (см. гл. 196). Вторичный альдостеронизм с гипертензией может возникать также при редких ренинпродуцирующих опухолях (так называемый первичный ренинизм). У таких больных имеются биохимические признаки вазоренальной гипертензии, однако первичное нарушение заключается в секреции ренина опухолью, исходящей из юкстагломерулярных клеток. Диагноз устанавливают на основании отсутствия изменений в почечных сосудах и/или при рентгенологическом выявлении объемного процесса в почке и одностороннего повышения активности ренина в крови из почечной вены. Вторичный альдостеронизм сопровождает многие виды о т е к о в . Повышение скорости секреции альдостерона имеет место у больных с отеками на почве цирроза печени или нефротического синдрома. При застойной сердечной недостаточности степень повышения секреции альдостерона зависит от тяжести декомпенсации кровообращения. Стимулом к секреции альдостерона в этих условиях служит, по-видимому, а р т е р и а л ь н а я г и п о в о л е м и я и/или снижение артериального давления. Прием диуретиков часто усиливает вторичный альдостеронизм за счет уменьшения объема; в таких случаях на первый план выступают гипокалиемия и иногда алкалоз. Вторичный гиперальдостеронизм изредка встречается и в отсутствие отеков или гипертензии (синдром Бартера). Этот синдром характеризуется признаками тяжелого гиперальдостеронизма (гипокалиемический алкалоз) с умеренным или выраженным повышением активности ренина, но нормальным артериальным давлением и отсутствием отеков. При биопсии почек обнаруживают гиперплазию юкстагломерулярного комплекса. Патогенетическую роль может играть нарушение способности почек задерживать натрий или хлорид. Считают, что потеря натрия через почки стимулирует секрецию ренина и затем 160

продукцию альдостерона. Гиперальдостеронизм вызывает потерю калия, а гипокалиемия еще больше повышает активность ренина плазмы. В ряде случаев гипокалиемия может потенцироваться нарушением почечной задержки калия. Один из сопутствующих дефектов заключается в повышенной продукции простагландинов (см. гл. 228). Синдромы избытка надпочечниковых андрогенов. Синдромы, обусловленные избытком надпочечниковых андрогенов, связаны с чрезмерной продукцией дегидроэпиандростерона и андростендиона, которые вне надпочечников превращаются в тестостерон. Повышенный уровень последнего и определяет большинство андрогенных эффектов. Избыточная продукция андрогенов надпочечников может сопровождаться секрецией большего или меньшего количества других надпочечниковых гормонов и поэтому проявляться не только «чистыми» синдромами вирилизации, но и «смешанными» синдромами, характеризующимися чрезмерной продукцией глюкокортикоидов и некоторыми чертами синдрома Кушинга. К л и н и ч е с к и е п р и з н а к и и с и м п т о м ы . Признаки и симптомы избытка андрогенов можно разделить на четыре группы: гирсутизм, олигоменорся, акне и вирилизация. С клинической точки зрения важно отличать простой гирсутизм от гирсутизма с вирилизацией. В большинстве случаев простого гирсутизма причина усиленного роста волос остается неизвестной. С другой стороны, при наличии у больных не только гирсутизма, но и вирилизации обычно имеет место повышение уровня адрогенов. Под гирсутизмом понимают, как правило, избыточный рост волос при мужском типе их распределения у женщин (см. гл. 46). Он может сопровождать синдромы избытка андрогенов яичникового или надпочечникового происхождения, возникать от приема некоторых препаратов, а также быть семейным или идиопатическим. В отсутствие других признаков повышения продукции андрогенов последнее, вероятно, редко служит причиной гирсутизма. Четыре компонента вирилизации включают облысение висков, изменение внешнего вида от женского к мужскому (например, потеря тазовых отложений жира и увеличение мускулистости верхней половины тела), увеличение клитора и снижение тембра голоса. Степень вирилизации отражает обычно длительность и выраженность избыточной секреции андрогенов, хотя бывают случаи значительной вирилизации при минимальных изменениях продукции тестостерона и значительного повышения его продукции при минимальных признаках вирилизации. Наличие олигоменореи у женщины с гирсутизмом увеличивает вероятность обнаружения избыточной секреции андрогенов. Поэтому обследование женщин с гирсутизмом должно включать тщательный учет анамнестических данных о начале менархе, прошлых и настоящих менструальных циклах и беременностях, а также тщательный поиск признаков и симптомов избытка андрогенов. Э т н о л о г и я . Как и другие состояния гиперфункции коры надпочечников, синдромы, связанные с избытком андрогенов, могут развиваться на почве гиперплазии, аденомы или рака (две последние причины рассматривались выше). Гиперпродукция надпочечниковых андрогенов может быть и результатом в р о ж д е н н о й г и п е р п л а з и и н а д п о ч е ч н и к о в , обусловленной ферментативными дефектами. У таких больных повышенная продукция андрогенов надпочечниками сопровождается либо возрастанием, либо снижением секреции минералокортикоидов или снижением продукции глюкокортикоидов. Так как у человека главным надпочечниковым стероидом, регулирующим секрецию АКТГ, является кортизол и так как АКТГ стимулирует продуцию как кортизола, так и надпочечннковых андрогенов, ферментные нарушения на пути синтеза кортизола могут приводить к повышению секреции надпочечниковых андрогенов. При тяжелой врожденной вирилизирующей гиперплазии надпочечников секреция кортизола надпочечниками может быть нарушена в такой степени, что это сопровождается глюкокортикоидной недостаточностью, несмотря на анатомическую гиперплазию надпочечников. Врожденная гиперплазия надпочечников представляет собой наиболее частую форму патологии этих желез у младенцев и детей. У таких детей обычно имеются тяжелые ферментные дефициты (см. гл. 333). Недостаточность ферментов обусловливается аугосомнорецессивными мутациями. Частичная недостаточность надпочечниковых ферментов, особенно у женщин с гирсутизмом и олигоменореей, но минимальной вирилизацией, может проявляться после полового созревания. Позднее начало гиперплазии надпочечников определяет появление патологии почти у 25% женщин с гирсутизмом и олигоменореей. Врожденная гиперплазия надпочечников обусловливается одним из нескольких нарушений синтеза стероидов. На сегодняшний день описаны дефекты С-2I, С-18, С-17 и С-11 гидроксилаз, а также Зр-ол-дегидрогеназы (см. рис. 325-2). Эти ферментные дефициты обычно встречаются порознь. Недостаточность С-21 -гидроксилазы сопряжена с экспрессией определенных антигенов гнстосовместимости на лейкоцитах (HLA-B локус 6-й хромосомы), 6—1340

161

так что Н LA-типирование можно использовать для выявления гетерозиготных носителей среди членов пораженных семей (см. гл. 63). Клинические проявления при различных нарушениях варьируют от вирилизации у женщин (недостаточность С-21 -гидроксилазы) до феминизации у мужчин (недостаточность Зр-ол-дегидрогеназы) (см. также гл. 333). Надпочечниковая вирилизация у новорожденных девочек проявляется нечеткостью дифференцировки наружных гениталий ( ж е н с к и й п с е в д о г е р м а ф р о д и т и з м ) . Вирилизация чаще всего начинается после 5-го месяца внутриутробной жизни. У мальчиков при рождении м ожет отмечаться макрогенитосомия, а у девочек -— увеличение клитора, частичное или полное сращение половых губ и иногда урогенитальный синус. Если половые губы срастаются почти полностью, гениталии девочек напоминают пенис с гипоспадией. В постнатальном периоде врожденная гиперплазия надпочечников сопровождается вирилизацией у девочек и изосексуальным преждевременным половым развитием у мальчиков. Избыток андрогенов приводит к ускорению роста, причем костный возраст превышает хронологический. Поскольку избыток андрогенов ускоряет закрытие эпифизарных щелей, рост прекращается, но развитие туловища продолжается, что придает больным характерный вид: они низкорослы, с хорошо развитым туловищем. Наиболее частая форма врожденной гиперплазии надпочечников (95% всех больных) обусловливается нарушением С - 2 1 - г и д р о к с н л и р о в а н и я . Помимо недостаточности кортизола, примерно у 30% больных снижена секреция альдостерона. Таким образом, при недостаточности С-21-гидроксилазы надпочечниковая вирилизация не обязательно сопровождается тенденцией к потере соли, связанной с дефицитом альдостерона (см. рис. 325-2). При недостаточности С - 1 1 - г и д р о к с и л а з ы развивается «гипертонический» вариант врожденной гиперплазии надпочечников. Повышение артериального давления и гипокалиемия обусловливаются нарушением превращения 11 -дезоксикортикостерона в кортикостерон, что приводит к накоплению 11 -дезоксикортикостерона — мощного минералокортикоида. При этом опять-таки биосинтез стероидов шунтируется на андрогенный путь. Недостаточность С -17-г и д р о к с и л а з ы характеризуется гипогонадизмом, гипокалиемией и гипертензией. Это редко встречающееся нарушение обусловливает снижение продукции кортизола с направлением предшественников на минералокор гикоидный путь, что приводит к гипокалиемическому алкалозу, повышению артериального давления и снижению активности ренина плазмы. Продукция 11 -дезоксикортикостерона повышена. Так как С-17-гидроксилирование является необходимым этапом биосинтеза надпочечниковых андрогенов, равно как и образующихся в половых железах тестостерона и эстрогенов, этот дефект сопровождается отсутствием полового созревания, высоким уровнем гонадотропинов в моче и низкой экскрецией с мочой 17-кетостероидов. У женщин возникает первичная аменорея и не развиваются вторичные половые признаки. У мужчин из-за сниженной продукции андрогенов выявляют либо нечетко дифференцированные наружные гениталии, либо женский фенотип (мужской псевдогермафродитизм). Гипертензивный синдром можно снять экзогенными глюкокортикоидами, а половое созревание стимулировать соответствующими половыми стероидами. При недостаточности Зр-ол-дегидрогеназы нарушается превращение прегненолона в прогестерон, в результате чего блокируются пути биосинтеза как кортизола, так и альдостерона, а биосинтез андрогенов в надпочечниках усиливается за счет превращения 17агидроксипрегненолона в дегидроэпиандростерон. Поскольку дегидроэпиандростерон — слабый андроген, а недостаточность этого фермента проявляется и в половых железах, гениталии мужского плода могут быть не полностью вирилизованы или даже феминизированы. И наоборот, у девочек гиперпродукция дегидроэпиандростерона может вызвать частичную вирилизацию. Д и а г н о с т и к а . Диагноз в р о ж д е н н о й г и п е р п л а з и и н а д п о ч е ч н и к о в следует предполагать у всех плохо развивающихся детей, особенно при наличии приступов острой недостаточности надпочечников, потери соли или постоянной гипертензии. Гипертрофия клитора, сращение половых губ или наличие урогенитального синуса у девочек и изосексуальное преждевременное половое развитие у мальчиков служат подтверждением диагноза. У младенцев и детей с б л о к а д о й С-21 -г и д р о к с и л и р о в а н и я повышение экскреции 17-кетостероидов с мочой и уровня ДГЭА-сульфата в плазме, как правило, сочетается с повышением содержания в крови 17а-гидроксипрогестерона и экскреции с мочой метаболита этого стероида—прегнантриола. Диагноз в р о ж д е н н о й г и п е р п л а з и и н а д п о ч е ч н и к о в с п о т е р е й сол и, обусловленной дефектом С-21 -гидроксилазы, подозревают на основании приступов 162

острой надпочечниковой недостаточности с гипонатриемией, гиперкалиемией, обезвоживанием и рвотой. Такие младенцы и дети часто просят соль, при лабораторных исследованиях у них обнаруживают дефицит секреции и кортизола, и альдостерона. При г и п е р т е н з и в н о й ф о р м е в р о ж д е н н о й г и п е р п л а з и и н а д п о ч е ч н и к о в на почве нарушения С-11 -гидроксилирования накапливаются 11-дезоксикортикостерон и 11-дезоксикортизол. Экскреция с мочой как 17-кетостероидрв,таки 17гндроксикортикостероидов может быть повышена, так как по методике Силбера—Портера 11 -дезоксикортизол входит в число определяемых хромогенов. Подтверждением диагноза служит повышенный уровень 11-дезоксикортизола в крови или повышенных количеств тетрагидро-11 -дезоксикортизола в моче. Очень высокие уровни дегидроэпиандростерона в моче при низком содержании в ней прегнантриола и метаболитов кортизола характерны для больных с недостаточностью 33ол-дегидрогеназы. При этом может иметь место и выраженная потеря соли. У больных с п о з д н и м н а ч а л о м г и п е р п л а з и и н а д п о ч е ч н и к о в (частичная недостаточность С-21-гидроксилазы) отмечаются нормальные или умеренно повышенные уровни 17-кетостероидов в моче и Д ГЭА-сульфата в плазме. Подтверждением диагноза частичной недостаточности гидроксилазы служит высокое базальное содержание предшественников биосинтеза кортизола (например, 17-гидроксипрогестерона) или их повышение после стимуляции АКТГ. Неясно, сколь долго нужно вводить А КТГ, чтобы демаскировать недостаточность ферментов. Секреция надпочечниковых андрогенов легко подавляется в ходе стандартного малого теста сдексаметазоном (2 мг). Д п ф ф е р е н ц н а л ь н а я д и а г н о с т и к а . Гирсутизм, исходя из его причин, можно разделить на четыре большие группы: семейный, идиопа гический, обусловленный избытком андрогенов и связанный с приемом некоторых препаратов. Первые два состояния, как правило, не сопровождаются другими признаками избыточной секреции андрогенов, например олигоменореей, выраженными акне или вирилизацией. Подобно этому, и гирсутизм, вызываемый экзогенными препаратами, не сопровождается обычно признаками и симптомами избытка андрогенов, если только используемое вещество — не андроген. К веществам, усиливающим оволосение тела, относятся фенотиазины, миноксидил и феиитоин. Каждое из них, особенно миноксидил, вызывает генерализованное усиление роста волос, и не только в андрогензависимых участках тела. Механизм этого эффекта может заключаться в новообразовании волосяных фолликулов. Если прием таких веществ исключен, то единственной причиной гирсутизма, на которую можно направить лечение, остается избыточная продукция андрогенов надпочечниками или яичниками. У женщин требует дифференциации надпочечниковый и яичниковый генез гирсутизм а и вирилизации (табл. 325-7). О с т р о е н а ч а л о п р о г р у с с и р у ю щ е г о г и р с у т и з м а и в и р и л и з а ц и и позволяет предполагать опухоль надпочечников или яичников. А д е н о м ы и р а к и н а д п о ч е ч н и к о в могут являться причиной чистого или смешанного вирилыюго синдрома. Так как налпочечниковыс андрогены гораздо слабее тех, которые вырабатываются в половых железах, вирилизм надпочечникового генеза характеризуется р е з к и м п о в ы ш е н и е м э к с к р е ц и и 1 7 - к е т о с т с р о и д о в с м о ч о й . Вирилизующие аденомы надпочечников встречаются редко. Для в и Т а б л и ц а 325-7. Причины гирсутизма у женщин

I.

Семейный

II.

Идиопатический

III.

Патология яичников Синдром поликистозных яичников; гиперплазия хилусных клеток Опухоли: арренобластома, хилусноклеточная, из остатков надпочечниковой ткани

IV.

Патология надпочечников Врожденная гиперплазия надпочечников Приобретенная гиперплазия надпочечников (синдром Кушинга) Опухоли: вирилизующий рак или аденома

j

6*

1 "

р и л и з у ю щ и х р а к о в н а д п о ч е ч н и к о в — наиболее частых надпочечниковых опухолей, вызывающих вирилизацию, характерны высокие уровни Д ГЭА-сульфата в плазме и высокая экскреция 17-кегостероидов с мочой; содержание кортизола и экскреция 17-гидроксикортикостероидов в пределах нормы или умеренно повышены. Отдифференцировать вирилизующие аденомы надпочечников от рака в клинике с помощью КТ-сканирования можно еще до операции, так как размеры раковых опухолей, как правило, превышают 6 см. Отсутствие снижения уровней 17-кетостероидов в моче и ДГЭА-сульфата в плазме до нормы после приема дексаметазона (0,5 мг внутрь каждые 6 ч в течение 2 дней) подтверждает диагноз вирилизующей опухоли надпочечников и позволяет исключить врожденную гиперплазию этих желез. Наиболее частой вирилизующей опухолью яичников является арренобластома, но и другие яичниковые опухоли, такие как опухоль из остатков надпочечниковой ткани, гранулезоклеточная опухоль, хилусноклеточная опухоль и опухоль Бреннера, могут сопровождаться вирилизацией. Вирильность, обусловленная опухолями яичников, обычно характеризуется нормальным уровнем 17-кетостероидов в моче и ДГЭАсульфата в плазме, так как опухоль секретирует, как правило, сильный андроген — тестостерон. У некоторых больных с опухолями яичников экскреция 17-кетостероидов иногда несколько повышается, но, за исключением опухолей из остатков надпочечниковой ткани, фоновая экскреция этих веществ более 30 мг в сутки встречается редко. Как и при опухолях надпочечников, функция яичниковых опухолей не подавляется дексаметазоном. За исключением опухолей из остатков надпочечниковой ткани, они, как правило, не реагируют и на стимуляцию АКТГ. Сам по себе факт повышения уровня тестостерона в плазме или его экскреции с мочой еще не позволяет говорить о расположении опухоли именно в яичниках, так как уровень тестостерона может возрастать и вследствие периферического его образования из надпочечниковых предшественников, таких как ДГЭА (см. гл. 331). Наиболее распространенной причиной избыточной продукции андрогенов яичниками служит гиперплазия яичников или синдром поликистозных яичников (см. гл. 331). В отличие от опухолей яичников или надпочечников вирилизация при поликистозс яичников встречается реже, а гирсутизм — очень часто. В большинстве случаев экскреция 17кетостероидов превышает норму. Хотя дексаметазон несколько снижает скорость экскреции, тем не менее она превышает таковую у здоровых людей. Уровни в плазме и скорости продукции андростендиена и в меньшей степени тестостерона обычно повышены. Содср-

Т а б л и ц а 325-8. Лабораторные показатели при гирсутовирильных синдромах Патология яичников

Показатель

17-Кетостероиды в моче, ДГЭА-сульфаты в плазме

синдром поликис* тозных яичников

Патология надпочечников

опухоль врожден- опухоль надпояичников ная гиперпла- чечников зия надпочечников

Идиопатнческий

синдром Кушинга

lit

н

Ht

ttt

Ht

11

Ht Ht

tt

Ht

Ht

Ht

H

н

н

н

H

11

в базальных условиях

н

Ht

Ht

11

Н

после инфузии АКТГ

и

,н н

tt

Ht

H

II

н

н

II

t

t

н

Тестостерон в плазме Отношение ЛГ/ФСГ Предшественники кортизола:

Кортизол после ночного супрессивного теста с дексаметазоном

О б о з н а ч е н и я : Н — норма, Т — повышено.

164

жание фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) несколько ниже нормы, а уровень лютеинизирующего гормона (Л Г) постоянно повышен, что обусловливает характерный рост отношения Л Г/ФСГ. Результаты крови и мочи больных с гирсутовирильными синдромами суммированы в табл. 325-8. Л е ч е н и е . Лечение при вирилизме надпочечникового генеза зависит от характера патологии. У больных с в р о ж д е н н о й г и п е р п л а з и е й н а д п о ч е ч н и к о в основной дефект заключается в недостаточности кортизола с возникающей в результате этого усиленной стимуляцией надпочечников АКТГ. Это в свою очередь приводит к гиперплазии надпочечников и дополнительному шунтированию путей биосинтеза стероидов на путь образования надпочечниковых андрогенов. Лечение таких больных сводится к ежедневному введению глюкокортикоидов, чтобы подавить гипофизарную секрецию АКТГ. Лечение в таких случаях осуществляют преднизоном. Исключение составляют дети, у которых обычно применяют гидрокортизон. У взрослых больных с поздно начавшейся гиперплазией.надпочечников секреция гипофизарного АКТГ подавляется уже однократной дозой глюкокортикоидов с промежуточной продолжительностью действия, таких как преднизон в дозе 2,5—5 мг на ночь. У детей с врожденной гиперплазией надпочечников требующееся количество стероидов примерно в 1—1,5 раза превышает нормальную скорость продукции кортизола — 12—13 мг кортизола на 1 м! поверхности тела в день; эту дозу дают в 2—3 приема. Дозировки корригируют с учетом результатов повторных определений 17-кетостероидов в моче, Д ГЭА-сульфата в плазме и/или предшественников биосинтеза кортизола. Следует также внимательно следить за ростом и созреванием скелета, так как передозировка при заместительной глюкокортикоидной терапии приводит к замедлению роста в длину.

Гипофункция коры надпочечников "• Термин «гипофункция коры надпочечников» объединяет все состояния, при которых секреция стероидных гормонов надпочечников оказывается ниже потребностей организма я ней. Надпочечниковую недостаточность можно разделить на две большие категории: I) связанную с первичной неспособностью надпочечников вырабатывать достаточные количества гормонов и 2) связанную с вторичной недостаточностью, обусловленной малой продукцией АКТГ (табл. 325-9). Первичная недостаточность коры надпочечников (адднеоиова болезнь). Описанные Аддисоном симптомы — «общее недомогание и упадок сил, выраженная слабость сердечной деятельности, раздражение желудка и своеобразное изменение цвета кожи» суммируют основные клинические проявления заболевания. В далеко зашедших случаях диагноз Т а б л и ц а 325-9. Классификация недостаточности надпочечников

I.

Первичная недостаточность надпочечников Анатомическая деструкция желез (хроническая или острая) «Идиопатическая» атрофия (аутоиммунная) Хирургическое удаление Инфекции (туберкулез, грибковые) Кровоизлияние Метастазы из других тканей Метаболические нарушения в продукции гормонов Врожденная гиперплазия надпочечников Введение ингибиторов ферментов (метопирон) Действие цитотоксических агентов (хлодитан)

П.

Вторичная недостаточность надпочечников Гипопитуитаризм вследствие гипоталамо-гипофизарной патологии Подавление гипоталамо-гипофизарной оси Введение экзогенных стероидов Избыток эндогенных стероидов, продуцируемых опухолью

165

обычно установить легко, но распознавание болезни на ее ранних стадиях может представлять реальные трудности. Р а с п р о с т р а н е н н о с т ь . Первичная недостаточность коры надпочечников встречается сравнительно редко. Она может возникать в любом возрасте и с равной частотой поражает представителей обоего пола. Из-за все увеличивающегося применения экзогенных стероидов в лечебных целях вторичная надпочечниковая недостаточность развивается относительно часто. Э т и о л о г и я и п а т о г е н е з . Аддисонова болезнь обусловливается прогрессирующей деструкцией коры надпочечников, которая может захватывать более 90% ткани железы, прежде чем появятся признаки надпочечниковой недостаточности В надпочечниках часто локализуются хронические гранулематозные процессы, особенно туберкулез, а также гистиоплазмоз, кокцидиоидоз и криптококкоз. В предыдущие годы при посмертном исследовнии в 70—90% случаев находили туберкулез. Однако в настоящее время чаще всего обнаруживается и д и о п а т и ч е с к а я атрофия, в основе которой лежит, вероятно, аутоиммунный механизм. Реже встречаются другие повреждения, такие как двусторонние опухолевые метастазы, амилоидоз или саркоидоз. Возможность аутоиммунной природы первичной недостаточности надпочечников подтверждается данными о том, что у половины больных в крови присутствуют антитела к ткани надпочечников. У некоторых больных в крови имеются и антитела к ткани щитовидной, околощитовидных желез и/или гонад (см. также гл. 334). При идиопатической недостаточности надпочечников нарушается и клеточный иммунитет. Например, у больных с недавно начавшейся аддисоиовой болезнью описана экспрессия 1а (связанного с иммунной реакцией) — антигена на Т-лимфоцитах, что отражает, вероятно, активацию иммунной системы. Среди больных с идиопатической недостаточностью надпочечников чаще, чем в общей популяции, встречаются хронический лимфоцитарный тиреоидит (болезнь Хашимото), преждевременная недостаточность яичников, сахарный диабет I типа, болезнь Грейвса и первичный гипопаратиреоз. Сочетание двух или более из этих аутоиммунных эндокринных заболеваний у одного и того же человека формирует полигландулярный эндокринный синдром II типа. Кроме того, у таких больных встречаются пернициозная анемия, витилиго, алопеция, спру (нетропического типа) и злокачественная миастения. Многие поколения в пределах одной семьи страдают одним или несколькими из перечисленных заболеваний. Наследование заболеваний, формирующих полигландулярный синдром II типа, ассоциируется с аллелями HLA B8 и DR3. Сочетание недостаточности околощитовидных желез и надпочечников с хроническим кандидозом слизистых оболочек и кожи формирует другой семейный синдром (полигландулярный эндокринный синдром I типа). Среди таких больных в большей степени распространены также и другие аутоиммунные заболевания (например, пернициозная анемия, хронический активный гепатит, тиреоидная патология, алопеция и преждевременная недостаточность половых желез). Ассоциация с антигенами HLA отсутствует; этот синдром наследуется как аутосомно-рсцессивный признак, часто проявляясь у многих сиблингов одной семьи. Синдром I типа проявляется обычно в детстве, тогда как максимальная частота экспрессии синдрома 11 типа приходится на возраст 20—60 лет. Механизмы взаимодействия генетической предрасположенности и/или аутоимунности в патогенезе этого патологического состояния неизвестны. К л и н и ч е с к и е п р и з н а к и и с и м п т о м ы . Недостаточность коры надпочечников характеризуется незаметным началом и медленным нарастанием утомляемости, мышечной слабостью, анорексией, тошнотой и рвотой, снижением массы тела, пигментацией кожи и слизистых оболочек, гнпотензией и иногда гипогликемией (табл. 325-10). Однако в зависимости от продолжительности и выраженности гипофункции надпочечников спектр симптомов может варьировать от жалоб на легкую хроническую утомляемость до явного шока, связанного с острой массивной деструкцией надпочечных желез, как при синдроме, описанном Уотерхаусом и Фридериксеном. Кардинальным симптомом является а с т е н и я . Вначале она может быть спорадической, проявляющейся в основном в периоды стрессов, но по мере дальнейшего нарушения функции надпочечников слабость нарастает, пока больной не оказывается инвалидом, вынужденным постоянно оставаться в постели. Очень ярким признаком может быть гиперпигментация, но ее отсутствие не исключает диагноза алдисоновой болезни. Она часто принимает вид диффузного коричневого, рыжего или бронзового потемнения как открытых, так и закрытых частей тела, таких как локти или кожные складки на руках, а также и в норме пигментированных участков, таких как ареолы вокруг сосков. На слизистых оболочках могут появляться синевато-черные 166

Т а б л и ц а 325-10. Частота симптомов и признаков при аддисоновой болезни,'/» Слабость

90

Боли в животе

34

Пигментация кожи

98

Потребность в соли

22

Пигментация слизистых оболочек

82

Понос

20

Снижение массы тела

97

Запоры

19

Анорексия, тошнота и рвота

90

Обмороки

16

Гипотензия (менее 110/70 мм рт.ст.)

87

Витилиго

9

пятна. У некоторых больных появляются темные веснушки, а иногда образуются парадоксальные неправильной формы пятна витилиго. В качестве раннего признака больные могут отмечать необычную сохранность загара после пребывания на солнце. Часто встречается а р т е р и а л ь н а я г и п о т е н з и я , ав тяжелых случаях артериальное давление может падать до 80/50 мм рт. ст. и ниже. При переходе больного в вертикальное положение гипотензия обычно усиливается. Больные нередкопредъявляютжалобыиан а р у ш е н и я ф у н к ц и и ж е л у д о ч н о-к и ш е ч н о г о т р а к т а . Симптомы могут варьировать от легкой анорексии с похуданием до изнуряющей тошноты, рвоты, поноса и разлитых болей в области живота, которые иногда достигают такой силы, что могут быть приняты за симптом острого живота. Кроме того, у больных с недостаточностью надпочечников часто отмечаются выраженные изменения личности, обычно в форме повышенной раздражимости и беспокойства. Нередко обостряются чувства вкуса, обоняния и слуха, нормализующиеся при лечении. У жендцин из-за выпадения продукции надиочечниковых андрогенов часто уменьшается оволосение подмышечных впадин и лобка. Л а б о р а т о р н ы е д а н н ы е . При сравнительно легких формах заболевания даже лабораторные показатели могут находиться в пределах нормы; результаты определения уровней стероидов в плазме и моче, хотя и несколько снижены, но не выходят за пределы нормальных колебаний. Однако при оценке реакции надпочечников на стимуляцию АКТ Г даже на этой стадии заболевания обнаруживаются нарушения. В более далеко зашедших случаях снижается содержание в сыворотке натрия, хлорида и бикарбоната, тогда как уровень калия возрастает. Гипонатриемия обусловливается как потерей натрия с мочой (из-за дефицита альдостерона), так и его перемещением во внутриклеточное пространство. Такие потери натрия из внесосудистого пространства уменьшают объем последнего и усиливают гипотензию. В развитии гипонатриемии может играть роль повышение уровней вазопрессина и ангиотензина 11 в плазме, что нарушает клиренс свободной воды. К гиперкалиемии приводит сочетание ряда факторов, включая дефицит альдостерона, нарушение фильтрации в клубочках и ацидоз. У 10—20% больных развивается легкая или умеренная гиперкальциемия. Причина этого остается неясной. На электрограмме могут выявляться неспецифические изменения, а при электроэнцефалографии — генерализованное снижение и замедление волновой активности. Развиваются нормоцитарная анемия, относительный лимфоцитоз и обычно умеренная эозииофилия. Д и а г н о с т и к а . Диагноз недостаточности надпочечников следует устанавливать только с помощью стимуляционного теста с АКТГ, позволяющего оценить резервную способность коры надпочечников продуцировать стероиды (детали теста с АКТГ—см. выше). При т я ж е л о й н е д о с т а т о ч н о с т и н а д п о ч е ч н и к о в скорость секреции кортизола резко снижена, о чем косвенно свидетельствует низкое содержание или полное отсутствие кортизола, 17-гидроксикортикоидов и 17-кетостероидов в суточной моче. При л е г к о й и у м е р е н н о й н е д о с т а т о ч н о с т и н а д п о ч е ч н и к о в экскреция стероидов с мочой может находиться в пределах нормы. Поэтому диагноз надпочечниковой недостаточности нельзя исключать только на основании нормального уровня стероидов в моче в базальных условиях. Содержание кортизола в плазме колеблется от нуля до нижней границы нормы. Секреция альдостерона обычно снижена, что приводит к потере солки вторичному повышению уровня ренина в плазме. При первичной недостаточности надпочечников концентрация АКТГ и родственных пептидов в плазме возрастает, так как 167

Слабость

oSSZmma» те™ ± Гиперпигментация Увеличение содержания кортиэола в плазме через 30—60 мин после в/м введения 250 мкг косинтропина Ниже нормы Возможная недостаточность надпочечников (первичная или вторичная)

^

1

Уровень АКТГ и/или прирост уровня альдостерона (альдо) в плазме через 30 мин после в/м введения 250 мкг косинтропина Высокий АКТГ; прирост альдо ниже нормы Первичная недостаточность надпочечников

АКТГ ниже нормы; нормальный прирост альдо Вторичная недостаточность надпочечников, норма

Рис. 325-11. Диагностическая схема, применяемая при обследовании больных с подозрением на недостаточность надпочечников. При вторичной недостаточности надпочечников уровень АКТГ в плазме крови снижен. При недостаточности надпочечников, обусловленной опухолями гипофиза или идиопатическим пангипопнтуитаризмом. отмечается дефицит и других гипофизарных гормонов. С другой стороны, недостаточность АКТГ можетбыть изолированной, как это имеет место после длительного применения экзогенных глюкокортикоидов. Поскольку результаты отдельных определений уровней гормонов в ходе этих скринннг-тестов могут оказаться сомнительными, диагноз всегда следует подтверждать результатами непрерывной ннфузин АКТГ в течение 24 ч. Здоровых лиц и больных с вторично!! недостаточностью надпочечников можно различить по результатам теста толерантности к инсулину или теста с метопироном.

исчезает обычная петля обратной связи в системе кортизол — гипоталамус — гипофиз. При вторичной же недостаточности уровни АКТГ в плазме снижены или «неадекватно» нормальны (рис. 325-11). Д и ф ф е р е н ц и а л ь н а я д и а г н о с т и к а . В силу распространенности таких жалоб, как слабость и утомляемость, клиническая диагностика ранних стадий недостаточности надпочечников часто затруднена. Однако легкие нарушения со стороны желудочнокишечного тракта с уменьшением массы тела, анорексией и подозрением на усиленную пигментацию оправдывают проведение стимуляционного теста с АКТГ для исключения недостаточности надпочечников, особенно до начала стероидной терапии. Снижение массы тела помогает оценить значение слабости и недомогания. Увеличение массы тела в сочетании с утомляемостью более характерно для депрессивных синдромов. Трудности могут возникать в связи с расовыми особенностями пигментации у многих больных, но пациенты с аддисоновой болезнью отмечают, что пигментация у них появилась н е д а в н о и интенсивность ее н а р а с т а е т . Гиперпигментацией сопровождаются и другие заболевания, но аддисонова болезнь характеризуется своеобразным цветом и распределением пигмента. В сомнительных случаях определяют уровень АКТГ и проводят оценку надпочечниковых резервов. Л е ч е н и е . Все больные с аддисоновой болезнью должны получать специфическую заместительную терапию гормонами. Подобно больным диабетом, эти лица нуждаются в тщательном и постоянном обучении по вопросам своего заболевания. Поскольку надпочечные железы вырабатывают гормоны трех основных классов, два из которых — глюкокортикоиды и минералокортикоиды — имеют особое клиническое значение, заместительная терапия должна предусматривать коррекцию обоих дефицитов. Краеугольным камнем лечения служит кортизон (или кортизол). Дозы кортизона варьируют от 12,5 до 50 мг в день, причем большинство больных получают 25—37,5 мг в дробных дозах. Применяют также кортизол (30 мг в день) или преднизолон (7,5 мг в день) в дробных дозах. Учитывая действие стероидов на слизистую оболочку желудка, больным следует рекомендовать прием кортизона с твердой пищей или, если это трудно, с молоком и антацидными препаратами. Кроме того, большую часть суточной дозы (например, 25 мг кортизона) следует при168

нимать по утрам, а остальную — вечером, чтобы имитировать нормальный суточный ритм секреции надпочечников. У некоторых больных в начале лечения возникают бессонница, раздражительность и психическое возбуждение; дозы гормонов в таких случаях следует уменьшить. Другими показаниями к снижению доз глюкокортикоидов являются гипертензия, диабет или острый туберкулез. Поскольку такие низкие количества кортизона или кортизола не могут заместить дефицит секреции минералокортикоидов, необходимо назначать дополнительные препараты. Для этой цели используют пероральный прием 0,05—0,1 мг фторкортизона в сутки. Если имеются показания к парентеральному введению, можно ежедневно вводить внутримышечно 2-—5 мгдезоксикортикостерона в масле. Осложнения глюкокортикоидной терапии, за исключением гастрита, при дозах, используемых для лечения по поводу аддисоновой болезни, возникают р е д к о . Осложнения миисралокортикоидной терапии встречаются чаще; к ним относятся гипокалисмия, отеки, повышение артериального давления, увеличение размеров сердца и даже застойная сердечная недостаточность, связанная с задержкой натрия. В процессе лечения больных с аддисоновой болезнью следует периодически регистрировать массу тела, уровень калия в сыворотке крови и артериальное давление. Все больные с недостаточностью надпочечников, включая и перенесших двустороннюю адреналэктомию, должны всегда иметь при себе медицинскую карту; их нужно обучать способу парентерального самовведения стероидов и ставить на учет в национальной системе скорой помощи. Специальные проблемы лечения. В периоды интеркуррентных заболеваний дозу кортизона или кортизола следует повысить до 75—150 мг в сутки. Если пероральный прием препарата невозможен, нужно использовать парентеральные пути введения. Подобно этому, дополнительное количество глюкокортикоидов следует вводить перед хирургической операцией или удалением зубов. Больные должны также знать о необходимости увеличивать дозу фторкортизона и добавлять к нормальной диете излишек соли в периоды тяжелой физической нагрузки, сопровождающейся потоотделением, при очень жаркой погоде, а также в случае желудочно-кишечных расстройств. Примерная схема стероидной терапии больных с недостаточностью надпочечников, направляемых на крупную хирургическую операцию, приведена в табл. 325-11. Эта схема предусматривает в день оперативного вмешательства имитацию секреции кортизола у здоровых лиц, подвергающихся длительному тяжелому стрессу (10 мг/ч, 250—300 мг/24 ч). Затем, при нормальном течении послеопераТ а б л и ц а 325-11. Схема стероидной терапии у больных с аддисоновой болезнью, подвергающихся крупному хирургическому вмешательству1 Кортизона ацетат (внутримышечно) Сроки 7 ч утра

7ч вечера

Непрерывная инфузия кортизола, мг/ч

Обычное лечение

50

День перед операцией День операции После операции 1-й » 2-й » 3-й » 4-й » 5-й » 6-й » 7-й »

50

50

10

50 50 50 50

50 50 50

5—7,5 2,5—5

Кортизона ацетат (пероралыю) 8 ч утра

4 ч дня

Фторкортизон (перорально) 8 чутра

25

12,5

0,1

25

12,5

0,1

25 25 25

0,1 0,1 0,1 0,1

37,5

25 25

12,5

' Дозы всех стероидов даны в миллиграммах. 169

ционного периода и отсутствии субфебрилитета, дозы кортизола снижают на 20—30% в сутки. При дозах кортизола выше 100 мг в сутки в парентеральном введении минералокортикоидов нет необходимости, поскольку и сам кортизол в столь большой дозировке вызывает минералокортикоидные эффекты. Вторичная недостаточность коры надпочечников. Недостаточность гипофизарного АКТГ вызывает в т о р и ч н у ю недостаточность коры надпочечников. Дефицит АКТГ может быть избирательным, как это наблюдается после длительного введения избытка глюкокортикоидов, или сочетаться с множественной недостаточностью тропных гормонов гипофиза (пангипопитуитаризм) (см. гл. 321). У больных с вторичной гипофункцией коры надпочечников отмечают большинство тех же признаков и симптомов, что и у больных с аддисоновой болезнью, н о для них х а р а к т е р н о о т с у т с т в и е г и п е р п и г м е н т а ц и и , так как уровни АКТГ и родственных пептидов снижены. Действительно, больные с первичной и вторичной недостаточностью надпочечников различаются по уровню АКТГ в плазме: он повышен у первых и снижен (или вообще отсутствует) у вторых. У больных с полной недостаточностью гипофиза имеются также признаки и симптомы, характерные для дефицита многих гормонов. Дополнительным признаком, позволяющим отличить первичную недостаточность коры надпочечников от вторичной, является б л и з к и й к н о р м е у р о в е н ь с е к р е ц и и а л ь д о с т е р о н а , наблюдающийся при гипофизарной недостаточности или изолированном дефиците АКТГ (см. рис. 325-11). У больных с гипофизарной недостаточностью может иметь место гипонатриемия, обусловленная разведением крови или меньшим, чем в норме, приростом секреции альдостерона в ответ на резкое ограничение приема натрия. Однако данные о тяжелой дегидратации, г и п он а т р и е м и и и г и п е р к а л и е м и и характерны для выраженного дефицита минералокортикоидов и наводят на мысль о первичной недостаточности коры надпочечников. У больных, длительно получающих стероидную терапию, несмотря на внешние признаки синдрома Кушинга, развивается недостаточность надпочечников в силу продолжительного подавления гипоталамо-гипофизарной оси и атрофии надпочечников, обусловленной отсутствием эндогенного АКТГ. Таким образом, у этих больных имеется два дефицита: потеря реактивности надпочечников по отношению к АКТГ и отсутствие секреции гипофизарного АКТГ. Для таких больных характерны низкие уровни кортизола и АКТГ в крови, низкая фоновая экскреция стероидов и нарушение реакций на АКТГ и метопирон. У большинства больных с вызванной стероидами недостаточностью надпочечников в конце концов восстанавливается нормальная реактивность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, но сроки такого восстановления колеблются в отдельных случаях от дней до месяцев. Восстановление функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы удобно оценивать с помощью быстрого теста с АКТГ. Так как концентрации кортизола в плазме после введения косинтропина и в ходе инсулиновой гипогликемии тесно коррелируют, быстрый тест с АКТГ позволяет получить интегральную оценку гипоталамогипофизарно-надпочечниковой функции. Дополнительную оценку гипофизарного резерва эндогенного АКТГ проводят с помощью стандартных метопиронового и инсулинотолерантного тестов. Заместительная глюкокортикоидная терапия у больных с вторичной недостаточностью коры надпочечников не отличается от таковой у больных с аддисоновой болезнью. В заместительной минералокортикоидной терапии обычно нет нужды, поскольку секреция альдостерона сохраняется. Во всем остальном лечение больных с вторичной недостаточностью коры надпочечников базируется на тех же принципах. Острая недостаточность коры надпочечников. В основе острой недостаточности коры надпочечников лежат несколько процессов. Один из них — а д р е н а л о в ы й к р и з , представляет собой быстрое и резкое нарастание симптомов хронической надпочечниковой недостаточности, вызываемое обычно сепсисом или хирургическим стрессом. Другой заключается в острой геморрагической деструкции обоих надпочечников, связанной обычно с тяжелой септицемией (синдром Уотерхауса—Фридериксена). Описано также кровоизлияние в надпочечники на фоне повышенной активности их коркового слоя при антикоагулянтной терапии в ближайшие сроки после инфаркта миокарда. Кровоизлияние в надпочечники вследствие родовой травмы иногда встречается у новорожденных. Оно наблюдалось также во время беременности, при идиопатическом тромбозе надпочечниковых вен и в качестве осложнения венографии (например, инфаркт аденомы). Третья и, вероятно, наиболее частая причина острой недостаточности надпочечников — быстрая отмена стероидной терапии у больных с атрофией надпочечников на почве хронического введения стероидов. У больных с врожденной гиперплазией надпочечников и у лиц, получающих 170

фармакологические средства, способные подавлять синтез стероидов (такие как лштотан), тяжелый стресс также может вызвать острую недостаточность надпочечников. А д р е II а л о в ы и к р и з. Прогноз у больных с аддисоновой болезнью зависит в основном от профилактики и лечения адреналовых кризов. Поэтому в случае инфекции, травмы (включая хирургические операции), желудочно-кишечных расстройств или других видов стресса необходимо немедленно увеличить дозы принимаемого гормона. У нелеченых больных обостряются предсуществующие симптомы, усиливаются тошнота, рвота и боли в животе, возможна тяжелая лихорадка. Сонливость переходит в ступор, а артериальное давление и пульс надают до уровня, характерного для тяжелого гнповолеми ческою сосудистого шока. В отличие от этого у больных, ранее находившихся на хронической глкжокортикоидной терапии, до самого конца может и не возникать резкого обезвоживания или гипотензни, так как секреция минералокортиколдов обычно сохраняется. Во всех случаях криза необходимо искать его причину. Часто ею служит интеркуррентная инфекция, когда забывают или не могут увеличить дозу поддерживающего препарата. Л е ч е н и е должно быть направлено прежде всего на быстрое повышение уровня глюкокортикоидов в крови и восполнение дефицита натрия и воды. Поэтому следует немедленно начать внутривенную инфузию 5% раствора глюкозы в обычном физиологическом растворе с разовым внутривенным введением 100 мг кортизола и последующей непрерывной его инфузией со скоростью 10 мг/ч. В случае закупорки системы или неожиданного прекращения инфузин по другой причине следует внутримышечно ввести 50 мг кортизона ацетата. Гипотензию корригируют интенсивным восполнением дефицита натрия и воды. Если кризу предшествовали длительная тошнота, рвота или дегидратация, может потребоваться вливание нескольких литров солевого раствора уже за первые часы. В качестве дополнения к мерам коррекции объема жидкости в крайних ситуациях иногда возникает необходимость в сосудосуживающих средствах. При введении больших доз стероидов, например 100—200 мг кортизола, достигается максимальный минералокортикоидный эффект и дополнительное введение минералокортпкоидов оказывается излишним. После улучшения состояния больной должен получать питье, а дозы стероидов постепенно снижают в течение нескольких следующих дней до поддерживающего уровня с возобновлением при необходимости заместительной минералокортикоидной терапии (см. табл. 325-11).

Гипоальдостеронизм И з о л и р о в а н н ы й дефицит альдостерона при нормальной продукции кортизола встречается в связи с шпоренинизмом как наследственный дефект биосинтеза, после хирургического удаления альдостеронпродуцирующих аденом, при длительном введении гепарина или сходных веществ, заболеваниях нервной системы и тяжелой постуральной гипотензни. Общим признаком у всех больных с гипоальдостеронизмом является отсутствие адекватного повышения секреции альдостерона при ограничении потребления соли. У большинства больных обнаруживается необъяснимая гиперкалиемия, часто усиливающаяся при ограничении приема натрия с пищей. В тяжелых случаях потеря натрия с мочой происходит на фоне нормального потребления соли, тогда как при более легких формах заболевания избыточные потери натрия с мочой, проявляются только в условиях ограниченного потребления соли. Изолированный гипоальдостеронизм в большинстве случаев встречается у больных с недостаточной продукцией ренина (так называемый гипоренинемический гипоальдостеронизм). Этот синдром чаще всего развивается у взрослых лице легкой почечной недостаточностью и сахарным диабетом в сочетании с гиперкалиемией и метаболическим ацидозом, несоответствующим степени нарушения функции почек. После ограничения потребления соли и изменения позы уровень ренина в плазме не повышается. Патогенез синдрома остается неясным. Возможно, в его развитии играют роль патология почек (что наиболее вероятно), автономная нейропатия, увеличение внеклеточного объема жидкости и нарушение превращения гипотетических предшественников ренина в активный ренин. Уровень альдостерона также не возрастает после ограничения соли и уменьшения объема потребляемой жидкости. Это. по-видимому, связано с гипорснинизмом, так как в большинстве случаев биохимические дефекты в секреции альдостерона выявить не удается. Секреция альдостерона после стимуляции АКТГ у таких больных быстро увеличивается, хотя имеет ли эта реакция нормальную величину, неизвестно. С другой стороны, уровень альдостерона но отношению к степени гиперкалиемии оказывается сниженным. 171

Гипоальдостеронизм может иметь место и при высоком уровне ренина. Во многих подобных случаях обнаружено нарушение биосинтеза, заключающееся в отсутствии превращения С-18-метильной группы кортикостерона в С-18-альдегидную группу альдостерона из-за недостаточности фермента 18-гидроксистероид- дегидрогеназы. У таких больных отмечают не только снижение или полное отсутствие секреции альдостерона и повышение уровня ренина в плазме, но и возрастание содержания интермедиатов биосинтеза альдостерона (кортикостерона и 18-гидроксикортикостерона). Прежде чем диагностировать у больного с гиперкалиемией изолированный гипоальдостеронизм, следует определить уровень калия в плазме и исключить «псевдогиперкалиемию» (например, гемолиз, тромбоцитоз). Затем нужно убедиться в том, что реакция кортизола на стимуляцию АКТГ не нарушена. Далее оценивают стимулированные (ортостазом, ограничением натрия) уровни ренина и альдостерона. Если снижены и тот, и другой, устанавливают диагноз гипоренинемического гипоальдостеронизма. Высокий уровень ренина и низкое содержание альдостерона говорят о нарушении биосинтеза альдостерона или об избирательной нечувствительности клубочковой зоны к ангиотензину II. Наконец, повышенные уровни и ренина, и альдостерона позволяют предполагать первичную нечувствительность почек к альдостсрону, так называемый псевдогипоальдостеронизм. Лечение больных с изолированным гипоальдостеронизмом должно быть направлено на возмещение дефицита минералокортикоидов. С практической точки зрения, для восстановления баланса электролитов было бы достаточно назначить внутрь фторкортизол в суточной дозе О, I—0,2 мг. Тем не менее больным с гипорешшемическим гипоальдостеронизмом для нормализации калиемии требуются обычно более высокие дозы минералокортикоидов. Однако в связи с тем, что подобные больные часто страдают гипертензией и легкой почечной недостаточностью, это может быть опасным. Поэтому а качестве альтернативного метода предлагают вводить фуросемид, который смягчает ацидоз и гиперкалисмию. Иногда эффективным оказывается сочетание обоих методов.

Неспецифическое применение надпочечниковых стероидов и АКТГ в клинической практике Широкое применение глюкокортикоидов и А КТГ, желание добиться их оптимальной эффективности и свести к минимуму нежелательные побочные реакции требуют глубокого понимания метаболического действия этих средств при их неспецифическом использовании. Прежде чем начать лечение гормонами надпочечников, следует тщательно оценить баланс между возможным выигрышем от применения фармакологических доз гормона и его потенциально вредными метаболическими эффектами. Насколько серьезно заболевание? При угрожающем жизни больного шоке неопределенной этиологии или при неэффективности всех других мер врач не должен испытывать сомнений относительно необходимости применения больших доз стероидов. С другой стороны, при решении вопроса о назначении стероидов больному с начальными стадиями ревматоидного артрита, у которого еще не проверены возможные положительные эффекты физиотерапии, анальгетиков и надежной программы общей медицинской помощи, следует проявлять сдержанность. Как долго применять глюкокортикоидную терапию? В отличие от планов хронической стероидной терапии по поводу астмы, артрита или псориаза внутривенное введение стероидов в течение 24—48 ч для купирования таких угрожающих жизни состояний, как астматический статус или церебральный псевдотумор, имеет мало противопоказаний или вообще не имеет их. В первых случаях следует сопоставить почти обязательное осложнение в форме синдрома Кушинга той или иной степени с потенциальной пользой. Эти побочные эффекты нужно свести к минимуму путем тщательного выбора стероидных препаратов, назначения их через день или с большими интервалами, а также разумного применения дополнительных средств. Какой надпочечниковый препарат предпочесть? При выборе стероидного препарата следует принимать в расчет не менее пяти соображений: 1. Биологический период полужизни соединения. Основанием для терапии «через день» служит стремление уменьшить метаболические эффекты стероидов, растягивая их на двухдневный период, и в то же время обеспечить фармакологическое действие достаточной продолжительности для сохранения ремиссии заболевания. Слишком длительный период полужизни вещества делает невозможным достижение первой цели, тогда как слишком ко172

Таблица

325-12. Глюкокортикоидные препараты Установленная активность Общепринятое наименование'

глюкокортикоидная

минералокортикондная

Короткого действия Кортизол

1

1

Кортизон

0,8

0,8

4

0,25

Преднизолон

4

0,25

Метилпреднизолон

5

3

Трпамцинолон

5

±

10

± ± ±

Промежуточного действия Преднизон

Длительного действия Парамстазон Бетамстазон Дексаметазон

25 30—40

1

Стероиды разделены на 3 группы в соответствии с длительностью их биологического действия. Препараты короткого действия имеют биологический период полужизни менее 12 ч, длительного действия — более 48 ч, а промежуточного — между 12 и 36 ч. Наиболее продолж1ггельным периодом полужизни среди препаратов промежуточного действия обладает триамцинолон. 2 В расчете на миллиграмм, если принять глюко- и мннералокортикоидную активность кортизола за 1. При использовании обычных доз метилпреднизолона, триамцинолона, параметазона, бетаметазопа и дексаметазона задержка натрия незначительна. ' Слишком низка, чтобы можно было точно определить.

роткий — достижение второй цели. В целом, чем более активен стероид, тем длительнее биологический период его полужизни. 2. Значение минералокортикоидных эффектов стероида. Соотношение между минера:ю- и глюкокортикоидной активностью синтетических стероидов меньше, чем у кортшола и кортизона (табл. 325-12). Это может быть важным соображением при некоторых патологических состояниях. 3. Биологически активная форма стероида. Кортизон и преднизон в отличие от других глзококортикопдов, прежде чем оказать противовоспалительное действие, должны превратиться в биологически активные соединения. Поэтому при показаниях к применению стероидов в тех случаях, когда они в соответствующих дозах неэффективны, следует подумать о замене кортизона или преднизона на кортизол и преднизолон. 4. Цена препарата. Это соображение становится достаточно важным при необходимости, проводить хроническое лечение. Среди имеющихся стероидных препаратов наименее дорогостоящий преднизон. 5. Разнообразие форм, в которых можно применять глюкокортикоид. Значение этого фактора связано с возможностью изменения всасывания. Так, больному, получавшему стандартные дозы стероида, во избежание рецидива заболевания или передозировки целесообразно продолжать использовать тот же фармацевтический препарат. АКТТ или стероиды? Надпочсчниковые стероиды, как правило, эффективны при пероралыюм приеме, и их дозы можно регулировать точнее, чем дозировку АКТГ. Количес173

Т а б л и ц а 325-13. Бланк, который необходимо заполнить перед началом введения фармацевтических доз глюкокортикоидов 1.

Наличие туберкулеза или других хронических инфекций (рентгеноскопия грудной клетки, проба с туберкулином)

2.

Данные о нарушении толерантности к глюкозе или сахарный диабет беременных в анамнезе

3.

Данные о предсуществующем остеоиорозе (рентгеноскопия позвоночника или, если возможно, оценка плотности костей в постклимактерический период)

4.

Данные о пептических язвах, гастрите или эзофагите (гваяковая проба) в анамнезе

5.

Данные о гипертензни или другой сердечно-сосудистой патологии

6.

Данные о нарушениях психики в анамнезе

тво стероидов, продуцируемых в ответ на АКТГ, ото дня ко дню колеблется в зависимости от скорости и степени всасывания А КТГ из места введения и от состояния коры надпочечников. При введении АКТГ стимулируется секреция не только гидроксистероидов, но и надпочечниковых андрогенов. Задержка натрия при лечении АКТГ часто выражена сильнее, чем при лечении кортизоном или преднизоном. Хотя полагают, что в лечении ряда заболеваний, таких как дерматомиозит и множественный склероз, АКТГ имеет преимущества перед пероральной стероидной терапией, общее мнение сводится к тому, что оба эти вида лечения равно эффективны (или неэффективны). Функция гипоталамо-гинофизарной системы подавляется в обоих случаях; однако при использовании АКТГ размеры и активность надпочечников сохраняются, чего нет при стероидной терапии, сопровождающейся, как правило, атрофией этих желез. Обследование больного перед началом стероидной терапии (см. табл. 325-13). Х р о н и ч е с к а я и н ф е к ц и я . Особого внимания требуют три проблемы. Во-первых, необходимо знать о наличии любой активной инфекции, особенно туберкулеза. При наличии туберкулеза стероидную терапию, если она показана, следует проводить в сочетании с антитуберкулезными химиопрепаратами. Во-вторых, рентгенография грудной клетки и проба с туберкулином обеспечивают исходную информацию для будущих сравнений. Поскольку высокие дозы стероидов резко ослабляют реакцию на туберкулин, может потребоваться неоднократная повторная рентгенография грудной клетки. В-третьих, у больных, получающих высокие дозы стероидов, особенно в сочетании с другими иммуносупресспвными средствами, следует постоянно помнить о возможности инфекции, обусловленной слабовирулентнымн агентами. С а х а р н ы й д и а б е т . Длительная глюкокортикоидная терапия может демаскировать латентный сахарный диабет или усилить проявления предсуществующего заболевания. Наличие сахарного диабета или нарушенной толерантности к глюкозе следует учитывать при решении вопроса о лечебном применении надпочечниковых гормонов. О с т с о п о р о з . У всех больных, длительно получающих стероидную терапию, можно ожидать развития той или иной степени остеопороза. Действительно, остеопороз с переломами пли компрессией позвонков является одной из наиболее серьезных потенциальных опасностей длительной стероидной терапии. У больных из группы высокого риска (женщины в климактерическом периоде, пожилые мужчины и больные с ограниченной физической активностью) нужно обязательно производить исходную рентгенографию грудного и поясничного отделов позвоночника. Прием стероидов через день или с более длительными интервалами уменьшает вероятность этого осложнения (табл. 325-14), а для лечения стероидного остеопороза можно применять дополнительные средства (см. гл. 339). П е п т и ч с с к н с язвы, ж е л у д о ч н а я г и персе к рсц и я или э з о ф а г н т . В обычных лечебных дозах (эквивалентных 15 мг преднизолона в сутки) глюкокортикоиды. по-видимому, не вызывают изъязвления слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Не доказано также, что и при более высоких их дозах возрастает частота возникновения язвенной болезни. Это, вероятно, зависит не только от доз препаратов, но и от длительности лечения, а также от наличия предрасполагающих факторов, таких как гипо174

Т а б л и ц а 325-14. Дополнительные мероприятия для уменьшения нежелательных метаболических эффектов глюкокортикоидов I.

Соблюдение низкокалорийной диеты для предотвращения увеличения массы тела

II.

Ограничение приема натрия для профилактики отеков и уменьшения гипертензии и потерь калия

(II. При необходимости калиевые добавки IV. Антацидная терапия и/или прием антагонистов гистаминовых рецепторов V.

Применение но возможности схемы стероидной терапии «через день». Больных, длительно получающих стероидную терапию, в периоды острого стресса необходимо «защищать» путем соответствующего повышения уровня гормона. Эмпирическое правило заключается в удвоении поддерживающей дозы в таких случаях

VI. Ослабление остеопении с помощью (эффективность не доказана): 1) введения эстрогенов женщинам в климактерическом периоде; можно назначать 0,625—1,25 мг конъюгированных эстрогенов циклами. Необходимо регулярно исследовать мазки по методу Папаниколау и обследовать грудные железы (см. гл. 339) 2) добавки витамина D и кальция

альбуминемия или цирроз печени. Однако у больных с уже имеющейся язвенной болезнью прием даже обычных доз глюкокортикоидов может усилить ее проявления. Поэтому все больные с язвенной болезнью или с наличием соответствующих факторов риска должны получать активное противоязвенное лечение (антациды, циметидин) в период приема глюкокортикоидов. Р а з в и т и е а н е м и и у б о л ь н ы х , п о л у ч а ю щ и х г л ю к о к о р т и к о и д ы , д о л ж н о в ы з ы в а т ь п о д о з р е н и е н а ж е л у д о ч н о-к и ш с ч но е к р о в о т е ч е н и е , и т а к и х б о л ь н ы х с л е д у е т п р е д у п р е ж д а т ь , ч т о б ы они о б р а щ а л и в н и м а н и е н а п о я в л е н и е ч е р н о г о стула. Г и п е р т о н и я и д р у г и е с е р д е ч н о - с о с у д и с т ы е з а б о л е в а н и я . Способность многих надпочечниковых стероидов вызывать задержку натрия требует осторожности при их назначении больным с предсуществующей гипертонией и другими сердечнососудистыми и почечными заболеваниями. Минералокортикоидныс эффекты стероидной терапии должны быть меньше при использовании препаратов с минимальной натрийзадерживающей активностью, ограничении потребления натрия с пищей и назначении диуретиков и калиевых добавок. Однако даже в этих условиях стероиды могут повышать уровень субстрата ренина и, следовательно, ангиотензина 11 и тем самым усиливать гипертензию. Н а р у ш е н и я п с и х и к и . Осложнением стероидной терапии могут быть легкие или тяжелые психические нарушения. В целом тяжелые психические нарушения теснее коррелируют с личностными особенностями больного, чем с дозой вводимого гормона, хотя, как и следовало бы ожидать, прием больших доз гормона чаше сопровождается серьезными психическими реакциями. В настоящее время невозможно заранее определить психическую реакцию больного на стероидную терапию. Больше того, прежняя переносимость стероидов не гарантирует отсутствия психических реакций на последующие курсы лечения. Точно так же появление патологических психических реакций при первом курсе стероидной терапии необязательно означает, что они повторятся при втором курсе. Тем не менее может быть показана профилактическая литиевая терапия. Частым осложнением является бессонница, которую можно свести к минимуму применением стероидов с более коротким действием и одноразовым приемом всей суточной дозы в ранние утренние часы. Стероидная терапия «через день». Единственный максимально эффективный способ свести к минимуму кушингоилные эффекты глюкокортикоидной терапии заключается в том, что общую 48-часовую дозу с т е р о и д а п р о м е ж у т о ч н о г о д е й с т в и я на175

з н а ч а ю т за о д и н р а з по утрам ч е р е з д е н ь . Если симптомы заболевания, по поводу которого назначена стероидная терапия, при таком ее способе смягчаются, то этот способ имеет явные преимущества. Целесообразно упомянуть три специальных аспекта такой терапии. Во-первых, схему «через день» можно подбирать, используя ряд промежуточных доз, что позволяет больному приспособиться к окончательному режиму терапии. Во-вторых, в свободный от стероидов день больному следует назначать дополнительные медикаментозные средства, чтобы облегчить симптомы заболевания. В-третьих, и врач, и больной должны отдавать себе отчет в том, что многие симптомы, проявляющиеся в свободный день (например, утомляемость, боли в суставах, ригидность или болезненность мышц, а также лихорадка), отражают недостаточность надпочечников, а не обострение основной болезни. Учитывать это жизненно важно, так как врач должен успокоить больного и не отказываться от программы лечения, исходя из неправильного понимания ситуации. Концентрация терапии «через день» базируется на том факте, что секреция кортизола и его уровень в плазме в норме наиболее высоки ранним утром и наиболее низки поздним вечером. Введение стероида промежуточного действия по утрам (7—8 ч) имитирует нормальный характер его секреции (см. табл. 325-12). В начале стероидной терапии обычно приходится применять гормоны ежедневно по нескольку раз в день, чтобы достичь желаемого противовоспалительного или иммуносупрессивногодействия. Т о л ь к о п о с л е д о с т и ж е н и я т а к о г о ж е л а е м о г о э ф ф е к т а м о ж н о п о п ы т а т ь с я п е р е й т и н а с х е м у « ч е р е з д е н ь » . Перевести больного с ежедневной терапии на схему «через день» можно несколькими способами. Ключевыми моментами при этом являются гибкость в применении программы и использование дополнительных мер в свободный день. Перевод следует осуществлять не сразу, а через ряд промежуточных схем. Один из способов заключается в том, что больной один день получает постоянную дозу стероида, а дозу второго дня постепенно уменьшают.. Можно увеличивать дозу первого дня, снижая дозу второго. В любом случае нужно предвидеть, что в течение 36—48 ч после приема последней дозы стероида боли усиливаются и больной может испытывать некоторый дискомфорт. Общие принципы длительного применения стероидов и использования схемы «через день» сводятся к следующему: 1. Применять стероиды промежуточной длительности действия, такие как преднизон или преднизолон. 2. Принимать общую суточную"дозу стероида однократно утром. 3. Начинать программу перевода на схему «через день» сра::у же после того, как будет достигнуто достаточное смягчение симптомов заболевания. 4. По возможности увеличить интервал между приемами препарата. О т м е н а к о р т и к о с т с р о и д о в п о с л е их д л и т е л ь н о г о п р и м е н е н и я в к а ч е с т в е ф а р м а к о л о г и ч е с к и х с р е д с т в . Передтем как полностью отменить стероиды, нужно перевести больного на прием препаратов по схеме «через день». Больные, леченные по такой схеме в течение месяца или более, легче переносят последующую отмену стероидов. Дозы постепенно уменьшают до обычных заместительных (например, 5—7,5 мг преднизона) и, наконец, препарат полностью отменяют. Если больной не испытывает сильного стресса, осложнения возникают редко. Больные должны знать, что в течение 1 года (или дольше) после полной отмены длительной стероидной терапии в высоких дозых они должны принимать повышенные дозы гормонов при тяжелых инфекциях, оперативных вмешательствах или травмах. У больных, получающих высокие дозы стероидов ежедневно, прежде чем начать переход на схему «через день», следует снизить общую суточную дозу гормона примерно до 20 мг. Если больной не переносит прием препарата по схеме «через день», вряд ли нужно поднимать вопрос о полном прекращении стероидной терапии. В таких условиях стероиды можно продолжать вводить ежесуточно и через какое-то время вновь сделать попытку постепенно перейти на схему «через день». Применительно к больным, страдающим от угрожающих жизни заболеваний, может возникнуть необходимость пожизненной ежесуточной поддерживающей терапии с использованием тех заместительных доз, которые применяют при аддисоновой болезни. Такие больные не нуждаются в лечении минералокортикоидами, так как альдостерон у них обычно секретируется в достаточном количестве.

176

Список литературы Bloom E. et al. Nuclear binding of glucocorticoid receptors: Relations between cytosol binding, activation in the biologic response. — 3. Steroid Biochem., 1980, 12:175. Bravo E. et al. The changing clinical spectrum of primary aldosteronism. — Am. J. Med., 1983, 74:641. Chrousos G. P. et al. Late onset of 21-hydroxylase deficiency mimicking idiopathic hirsutism or polycystic ovary disease. —Ann. Intern. Mcd., 1982, 96:143. Edelman I. S., Marver D. Mediating events in the action of aldosterone. — J. Steroid. Biochem., 1980, 12:219. Eisenbarth G. S. et al. The polyglandular failure syndrome. Disease inheritance. HLA-type and immune function. — Ann. Intern. Med., 1979, 91:528. KnoxF. G. et al. Escape from the sodium retaining effects of mineralocorticoids. —Kidney Int., 1980, 17:263. Krieger D. T. Physiopathology of Cushing's disease. — Endocr. Rev., 1983,4:22. JJtra S. N. et al. Corticotrophin releasing factor: Responses in normal subjects and patients with disorders of the hypothalamus and pituitary. — Clin. Endocrinol., 1984, 20:71. New M. I., Levine L. S. Recent advances in 21 -hydroxylase deficiency. — Ann. Rev. Med., 1984, 35:649. Nolan P. M. et al. Therapeutic problems with transsphenoidal pituitary sugery for Cushing's disease. — Clev. Clin. Q., 1982, 49:199. Parrillo J. E.. Fauci A. S. Mechanisms of glucocorticoid action on immune processes. — Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 1979., 19:179. Pedersen R. С et al. Pro-adrenocorticotropin/endorphin-derived peptides: Coordinated action on adrenal steroidogenesis. — Science, 1980, 208:1044. Rabinowe S. L. et al. la-positive T lymphocytes in recentrly diagnosed idiopathic Addison's disease. — Am. J. Med., 1984,77:597. Ross E. J., Lynch D. C. Cushing's syndrome — killing disease: Discriminatory value of signs and symptoms aiding early diagnosis. — Lancet, 1982, 2:646. Schambeian M. et al. Prevalence, pathogenesis and functional significance of aldosterone defeciency in hyperkalemicpatients with chronic renal insufficiency. — Kidney Int., 1980, 17:89. Sindler В. Н. et al. The superiority of the metyrapone test vs the high dose dexamethasone test iri the differential diagnosis of Cushing's syndrome. — Am. J. Med., 1983, 74:657. Thomas J. P., Richards S. H. Long term results of radical hypophysectomy for Cushing's disease. —Clin. Endocrinol., 1983, 19:629. Weinberger M. H. Primary aldosteronism: Diagnosis and differentiation of subtypes. — Ann. Intern. Med., 1984,100:300. Williams G. H., Dluhy R. G. Control of aldosterone secretion. — In: Hypertension, 2d ed./Eds. J. Genest et al. New York, McGraw-Hill, 1983, p. 320. Williams G. H., Dluhy R. G. Diagnostic imaging of the adrenal. — In: Endocrinology, 2d ed./ Eds. L. G. DeGroot et al. Orlando Fla., Grime and Stratton (in press).

Г Л А В А 326

ФЕОХРОМОЦИТОМА Льюис Ландсберг, Джеймс Б. Япг (Lewis Landsberg, James В. Young) Феохромоцитомы, известные также под названием хромаффинные опухоли, секретруют и накапливают катехоламнны и чаще всего возникают в мозговом слое надпочечников. Вне надпочечников феохромоцитомы образуются из хромаффинных клеток, расположенных в симпатических ганглиях или около них, и называются вненадпочечииковыми феохромоцитомами, или парагаш лиомами. К родственным опухолям, секретирующим 177

катех.оламины и вызывающим сходные клинические синдромы, относятся хемодектомьг, развивающиеся из карогидного тельца, и ганглионейромы, развивающиеся из постганглионарных симпатических нейронов. Клинические проявления и патологическое значение этих опухолей связаны преимущественно с секрецией катехоламинов. Наиболее частым признаком является гипертензия, и более чем в половине случаев возникают пароксизмы гипертонии или кризы, нередко весьма яркие и тяжелые. Феохромоцитома обнаруживается лишь у 0,1 % больных с гипертонией, но тем не менее является курабельной причиной повышения артериального давления. Действительно, при своевременной диагностике и правильном лечении эту причину обычно удается ликвидировать, но оставаясь недиагностированной или при неправильном лечении больного она может привести к смерти. Изучение секционного материала показывает, что большинство феохромоцитом клинически не распознается и что во многих таких случаях именно опухоль явилась причиной смерти.

Патологические изменения Локализация и строение. У взрослых больных приблизительно в 80% случаев имеется односторонняя солитарная опухоль, в 10%—двусторонний процесс и в 10% опухоль расположена вне надпочечников. У детей на долю двусторонних опухолей приходится 25% случаев и еще 25% •— на долю вненадпочечниковых опухолей. Солитарные опухоли развиваются преимущественно справа. Хотя феохромоцитомы могут достигать крупных размеров (более 3 кг), большинство из них имеет массу менее 100 г, а диаметр менее 10 см. Эти опухоли обильно васкуляризованы и получают кровь из любой из трех артерий, снабжающих надпочечник. Опухоли состоят из крупных полиэдральных и плеоморфных хромаффинных клеток. Менее 10% из них злокачественны. Как и при других эндокринных опухолях, злокачественность не удается установить по гистологической картине; на нее указывают только местная инвазия в окружающие ткани или отдаленные метастазы. С е м е й н а я ф е о х р о м о ц и т о м а . Примерно в 5% случаев феохромоцитома наследуется как аутосомно-доминантный признак либо сама по себе, либо в сочетании с другой патологией, такой как множественная эндокринная неоплазия (МЭН) II типа (синдром Sipple) или III типа (синдром слизистых нейром) (см. гл. 334), нейрофиброматоз Реклингхаузена или ретинально-мозжечковый гемангиобластоматоз. При семейных синдромах часто встречаются двусторонние надпочечниковые феохромоцитомы; в семьях с МЭН более половины феохромоцитом имеют двустороннюю локализацию. Семейный синдром следует подозревать у любого больного с двусторонними феохромоиитомами. В н е н а д п о ч е ч и и к о в ы е ф е о х р о м о ц и г о и ы. Масса вненадпочечниковых феохромоцитом в среднем 20—40 г, а диаметр менее 5 см. Большинство их располагается в брюшной полости и связано с чревными верхним и нижним мезентериальными ганглиями. Примерно 1% локализуется в грудной полости, будучи связанным с паравертебральными симпатическими ганглиями, 1% — в мочевом пузыре и менее 1%—в области шеи, обычно в связи с симпатическими ганглиями или внечерепными ветвями IX и X пары черепных нервов. С и н т е з , з а п а с а н и е н в ы с в о б о ж д е н и е к а т е х о л а м и н о в . Процессысинтеза и запасания катехоламинов в феохромоцитомах сходны с таковыми в нормальном мозговом слое надпочечников (гл. 66). Механизмы выброса катехоламинов из феохромоцитом изучены мало, но в некоторых случаях причинами такого выброса могут быть изменения кровотока и некроз опухолевой ткани. Эти опухоли не иннервируются, и секреция катехоламинов из них не является результатом нервной стимуляции. А д р е н а л и н , н о р а д р е н а л и н и д о ф а м и н . Большинство феохромоцитом содержит и секретирует как норадреналин, так и адреналин, причем процент норадреналина обычно выше, чем в нормальных надпочечниках. Большинство вненадпочечниковых феохромоцитом секретирует исключительно норадреналин. Изолированная продукция адреналина феохромоцитомами встречается редко, главным образом при МЭН. Хотя адреналинпродуцирующие опухоли могут сопровождаться преобладанием метаболических и (3-рецепторных эффектов, преимущественный характер секреции катехоламинов, как правило, нельзя предсказать, исходя из клинических проявлений. При доброкачественных опухолях повышенная продукция дофамина и гомованилиновой кислоты (ГВК) происходит редко. Однако экскреция этих предшественников у некоторых больных со злокачественными феохромоцитомами возрастает. 178

Клинические проявления Феохромоцитома встречается в любом возрасте, но чаще в период между юностью и зрелостью. В некоторых исследованиях среди больных обнаружено небольшое преобладание женщин. Хотя характерной особенностью феохромоцитом является непредсказуемость их проявлений, большинство больных обращаются к врачу по поводу гипертензивных кризов, нароксизмальных симптомов, указывающих на нарушение мозгового кровообращения, или приступов беспокойства, а также гипертензии, плохо поддающейся обычному лечению. Реже диагноз заставляют заподозрить необъяснимая гипотензия или коллапс, сопровождающие хирургическую операцию или травму. Гипертензня. Гипертензия является наиболее частым симптомом. Примерно в 60% случаев имеет место постоянная гипертензия, хотя артериальное давление обычно очень лабильно и у 50% больных возникают отчетливые кризы, или приступы. У остальных 40% больных артериальное давление повышается только во время приступа. Артериальное давление часто достигает высоких значений, гипертензия иногда протекает злокачественно и обычно резистентна к лечению стандартными средствами, применяемыми в терапии гипертонической болезни. Приступы, или кризы. Приступ, или криз, — это типичное проявление, наблюдаемое более чем у половины больных. У каждого больного повторяющиеся приступы обычно имеют сходную симптоматику. Приступы возникают часто, но могут быть и спорадическими, с интервалами, достигающими нескольких недель или месяцев. Со временем частота, продолжительность и тяжесть приступов, как правило, увеличиваются. Приступ обычно начинается внезапно. Он может длиться от нескольких минут до многих часов и дольше. Часто отмечаются головная боль, профузное потоотделение, сердцебиения при сохраненном сознании, у больных возникает страх смерти. Боли в области груди и живота могут сопровождаться тошнотой и рвотой. Во время приступа может развиваться либо бледность, либо, напротив, покраснение лица. Артериальное давление возрастает,, часто до угрожающего уровня, что обычно сопровождается тахикардией. Приступ может быть спровоцирован любой деятельностью, вызывающей смещение органов брюшной полости. В некоторых случаях характерную окраску приступу придает конкретный стимул, но обычно не удается выявить четко определенных провоцирующих моментов. Хотя приступ может сопровождаться возбуждением, психический стресс или психологическое напряжение обычно не входят в число провоцирующих криз факторов. Другие отличительные клинические симптомы. Часто имеют место симптомы и признаки гиперметаболизма, такие как профузная потливость и снижение массы тела легкой или умеренной степени. Вследствие уменьшения объема плазмы и замедления симпатических рефлексов развивается ортостатнческая гипотензия. Оба эти фактора определяют склонность больных с нераспознанной феохромоцитомой к гипотензии или коллапсу во время хирургической операции или при тяжелой травме. С е р д е ч н ы е п р о я в л е н и я . Больные с феохромоцитомой подвержены синусовой тахикардии, синусовой брадикардии и желудочковой экстрасистолии. Даже в отсутствие поражения венечных артерий могут развиваться стенокардия и инфаркт миокарда. В патогенезе этих ишемичеекпх явлений играет роль вызываемый катехоламинами рост потребления кислорода сердцем и, вероятно, коронаросиазм. Могут наблюдаться электрокардиографические сдвиги, в том числе неспецифические изменения сегмента ST и зубца Т, выраженные U-волны, признаки напряжения левого желудочка и блокада правой и левой ножки пучка Гиса в отсутствие явной ишемии или инфаркта. Кардиомиопатия, либо застойная с миокардитом и фиброзом миокарда, либо гипертрофическая с концентрической или асимметрической гипертрофией, может сопровождаться сердечной недостаточностью и нарушениями сердечного ритма. Н а р у ш е н и е т о л е р а н т н о с т и к у г л е в о д а м . Примерно у 50% больных вследствие торможения секреции инсулина и стимуляции продукции глюкозы печенью нарушена толерантность к углеводам. Последнее практически никогда не требует специального лечения и исчезает после удаления опухоли. Г с м а т о к р и т и о с ч и с л о . Из-за уменьшения объема плазмы гематокритное число у больных может быть повышено. Реже причиной истинного эритроцита служит продукция феохромоцитомой эритропоэтина. Ф е о х р о м о ц и т о м а м о ч е в о г о п у з ы р я . Феохромоцитома,локализованная в стенке мочевого пузыря, может вызывать типичные приступы при мочеиспускании. Именно необычное расположение в стенке мочевого пузыря определяет появление клинических симптомов при очень малых размерах опухоли и нормальной или лишь слегка повышен179

ной экскреции катехоламинов с мочой. Более чем в половине случаев имеется гематурия, и опухоль часто удается увидеть при цистоскопии. Неблагоприятные эффекты фармакологических средств. Опиаты, гистамин, АКТГ, саралазин и глюкагон при наличии феохромоцитомы могут вызывать тяжелые и иногда смертельные приступы. Эти вещества, по-видимому, прямо усиливают высвобождение катехоламинов из опухоли. Косвенно действующие симпатомиметические амины, включая метиддофа (при внутривенном введении), могут повышать артериальное давление за счет выделения катехоламинов из увеличенных запасов в нервных окончаниях. Вещества, блокирующие нейрональный захват катехоламинов, такие как трициклические антидепрессанты или гуанетидин, усиливают физиологические эффекты катехоламинов, присутствующих в крови. Все эти соединения нельзя вводить больным с установленной или подозреваемой феохромоцитомой. Больше того, назначение любого медикаментозного средства таким больным требует тщательного обдумывания и осторожности. Сопутствующие заболевания. При семейных синдромах МЭН II и 111 типа феохромоцитома сосуществует с медуллярным раком щитовидной железы, а при МЭН II типа — еще и с гиперпаратирсозом (см. гл. 334). У больных с феохромоцитомой встречается гиперкальциемия и в отсутствие патологии околощитовидных желез, причем эта гиперкалышемия исчезает после резекции опухоли. Каждого члена семьи, в которой имеется МЭН II и III типов, нужно периодически обследовать на наличие феохромоцитомы путем определения катехоламинов, включая адреналин, в суточной моче. Феохромоцитома должна быть исключена или удалена перед операциями на щитовидной или околощитовидных железах. Сочетание феохромоцитомы и нейрофиброматоза наблюдается редко. Тем не менее, поскольку феохромоцитоме могут сопутствовать неполные формы нейрофиброматоза, даже малейшие его проявления, такие как пять—шесть пятен цвета кофе с молоком, изменения позвонков или кифосколиоз, усиливают подозрения на феохромоцитому у больных с гипертензией. В некоторых семьях с болезнью Гиппеля—Линдау частота встречаемости феохромоцитом достигает 10—25%. Во многих этих случаях феохромоцитома клинически не проявляется и диагностируется лишь на вскрытии. У больных с феохромоцитомой холелитиаз встречается в 15—20% случаев. Синдром Кушинга сочетается с феохромоцитомой реже и обусловлен обычно эктопической секрецией АКТГ либо самой феохромоцитомой, либо, что еще реже, сопутствующим медуллярным раком щитовидной железы.

Диагностика Диагноз устанавливают при обнаружении повышенных количеств катехоламинов или их метаболитов в суточной моче. Обычно достаточно сделать анализ одной суточной пробы мочи, если она собрана в период повышенного артериального давления или у больного имеются другие симптомы заболевания. Биохимические тесты. Диагностика основана на определении ванилилминдальной кислоты (ВМК), метанефринов и неконъюгированных, или «свободных», катехоламинов (см. гл. 66). Хотя по поводу сравнительной специфичности и чувствительности каждого из этих показателей написано довольно много, но они, по-видимому, равноценны, если их определение проводится правильно. Точность диагностики увеличивается при определении двух из трех этих показателей, хотя для скрининг-метода это и необязательно. При сборе и исследовании мочи необходимо помнить следующие соображения. 1. Несмотря на утверждение об адекватности определений, производимых в случайных пробах мочи с пересчетом результатов на миллиграмм креатинина, предпочтительнее все же брать пробы из полной суточной порции мочи. Креатинин же нужно определять, чтобы оценить полноту сбора. 2. Мочу следует по возможности собирать в условиях покоя больного и отмены всех лекарственных препаратов, нецелесообразно собирать мочу у больных, недавно подвергавшихся исследованиям с использованием рентгеноконтрастных сред. Если нельзя отменить все лекарства, не следует давать больному хотя бы те из них, о которых известно, что они мешают определению (см. выше). 3. Моча должна быть достаточно подкисленной и храниться во время и после сбора на холоду. 4. Надежные высококачественные определения требуют минимальных диетических ограничений. Надлежащие рекомендации по питанию больного должны давать сотрудники лабораторий, производящие анализ. 5. Хотя у большинства больных с феохромоцитомой выделяются повышенные количества катехоламинов и их метаболитов каждый день, у пациентов с приступами гипертензии надежность диагноза возрастает, если суточную мочу начинают собирать в период криза. 180

С в о б о д н ы е к а т е х о л а м и н ы . Верхняя граница нормы для суммарных катехоламинов 100—150 мкгза 24 ч. У большинства больных с феохромоцитомой это количество превышает 250 мкг/сут. Часто целесообразно определять именно адреналин, так как возрастание его экскреции (более 50 мкг/24 ч) обычно характерно для патологии надпочечников и может быть единственным отклонением от нормы в случаях сочетания с МЭН. Артефактное повышение экскреции катехоламинов связано с приемом экзогенных катехоламинов, таких как метилдофа, леводона и симпатомиметические амины, которые могут увеличивать экскрецию катехоламинов на протяжении 2 нед. П ри стимуляции симпатоадреналовой системы экскреция катехоламинов с мочой также возрастает, что обусловливает ложноположительные результаты определения. Соответствующие клинические ситуации включают гипогликемию, напряженную физическую работу, заболевания центральной нервной системы с повышением внутричерепного давления и отмену клофелина. М е т а н е ф р и н ы и В М К . В большинстве лабораторий верхней границей нормы суточной экскреции для метанефринов считается 1,3 мг, а для ВМК — 7,0 мг/24 ч. У большинства больных с феохромоцитомой экскреция этих метаболитов значительно увеличивается, часто превышая нормальные колебания более чем в 3 раза. Экскрецию метанефринов повышают экзогенные и эндогенные катехоламины, а также ингибиторы моноаминоксидазы. Пропранолол (анаприлин) может вызывать ложное увеличение экскреции метанефринов, так как его метаболиты завышают результаты обычно применяемого спектрофотометрического метода определения. На экскрецию ВМК эндогенные и экзогенные катехоламины влияют слабее, но ложное ее повышение обусловливают различные вещества, включая карбидофа (Carbidopa). Ингибиторы моноаминоксидазы снижают экскрецию ВМК. К а т е х о л а м и н ы п л а з м ы . Определение катехоламинов в плазме имеет ограниченное значение в диагностике. Тщательное соблюдение многих условий, необходимое для определения базального уровня катехоламинов (см. гл. 66), отсутствие общедоступных надежных методов определения, а также достаточность определений показателей в моче в большинстве случаев делают определение катехоламинов в плазме необязательным. На уровне катехоламинов в плазме влияют те же лекарственные средства и физиологические состояния, которые увеличивают экскрецию катехоламинов с мочой. Кроме того, содержание катехоламинов в плазме могут повышать блокаторы о- и р-адренорецепторов, которые нарушают клиренс катехоламинов. Только в отдельных случаях, когда клинические признаки феохромоцитомы и результаты определения показателей мочи граничат с нормой, определение катехоламинов в плазме приобретает диагностическое значение. Базальный уровень общих катехоламинов выше 2000 пг/мл подтверждает диагноз, хотя примерно у 30% больных с феохромоцитомой базальные уровни катехоламинов ниже. Информативность определений катехоламинов в плазме возрастает при использовании средств, подавляющих активность симпатической нервной системы. Как у здоровых лиц, так и у пациентов с гипертонической болезнью клофелин и ганглиоблокаторы заметно снижают уровень катехоламинов в плазме. Однако у больных с феохромоцитомой эти вещества слабо влияют на уровень катехоламинов. Если у больных с повышенным базальным уровнем катехоламинов в плазме этот уровень не снижается после введения клофелина, это подтверждает диагноз феохромоцитомы. Фармакологические тесты. Разработка надежных методов определения содержания катехоламинов и их метаболитов в моче сделала ненужным проведение провокационных адренолитических тестов, которые сопряжены со значительным риском и малоспецифичны. Однако одна из модификаций адренолитического теста может оказаться полезной в качестве лечебной пробы у больных с гипертоническим кризом, наводящим на мысль о феохромоцитоме. Положительная реакция на фентоламин (одномоментное введение 5 мг после пробной дозы в 0,5 мг) характеризуется снижением артериального давления по меньшей мере на 35/25 мм рт. ст. через 2 мин; эффект сохраняется в течение 10— 15 мин. Реакции на фармакологический агент не следует придавать диагностического значения и всегда необходимо получить биохимическое подтверждение диагноза. Провокационные тесты у лиц с нормальным артериальным давлением таят в себе опасность, и показания к их проведению возникают редко. Тем не менее у больных с пароксизмалыюй гипертензией и базальным содержанием катехоламинов, не достигающим уровня, характерного для феохромоцитомы (менее 1000— 1500 пг/мл), провокационный тест с глюкагоном может иметь некоторое значение. У здоровых лиц и пациентов с гипертонической болезнью глюкагои практически не влияет на артериальное давление или уровень катехоламинов в плазме. С другой стороны, у больных с феохромоцитомой глюкагон может значительно повысить артериальное давление и содержание катехоламинов в крови. Увеличение концентрации 181

катехоламинов в плазме может иметь место даже без повышения артериального давления. Следует подчеркнуть, однако, что у больных с феохромоцитомой после введения глюкагона могут развиваться опасные для жизни прессорные кризы, так что этот тест ни в коем случае не следует проводить без тщательной подготовки. Необходимо внимательно следить за артериальным давлением, обеспечив доступ к внутривенному введению нужных средств, и иметь под рукой фентоламин, чтобы в случае возникновения резкой прессорной реакции быстро прервать тест. Дифференциальная диагностика. Из-за многоликости проявлений диагноз феохромоцитомы приходится предполагать и исключать у многих больных с соответствующей клинической картиной. Для исключения этого диагноза у лиц с гипертонической болезнью и «гипёрадренергическими» симптомами (тахикардия, потливость, повышение минутного объема сердца), а также у больных с приступами тревоги и беспокойства на фоне повышения артериального давления обычно достаточно произвести анализ суточной мочи. Однако прежде, чем окончательно отвергнуть диагноз феохромоцитомы, могут потребоваться повторные анализы мочи, собранной во время приступов. В трудных случаях помощь иногда могут оказать супрессивный тест с клофелином и стимуляционный тест с глюкагоном. Приступообразное течение феохромоцитомы иногда имитируют прессорные кризы, обусловленные отменой клофелина или применением ингибиторов моноаминоксидазы (см. гл. 66). Ложные кризы наблюдаются иногда при бесконтрольном приеме симпатомиметнческих аминов больными с психическими нарушениями, особенно лицами, причастными к медицинской профессии. Повышение артериального давления и экскреции катехоламинов или их метаболитов может наблюдаться при внутричерепных процессах, в частности при опухолях задней черепной ямки или субарахноидальных кровоизлияниях. Хотя это более характерно для больпых с явными неврологическими нарушениями, следует учитывать и возможность субарахноидального или внутричерепного кровоизлияния вследствие феохромоцитомы. Припадки, гипертензня и повышение уровня катехоламинов в плазме могут быть связаны с диэнцефалыюй или автономной эпилепсией. Эти состояния трудно отдифференцировать от феохромоцнтомы, но правильной диагностике обычно способствуют наличие ауры, нарушения на электрознцефалофамме и положительная реакция на противосудорожные сред-

Лечение Предоперационная подготовка. Основой предоперационной подготовки, обеспечивающей возможность успешного хирургического лечения, является стабильная блокада а-адренорецепторов. С этой целью сразу же после установления диагноза больному следует начать вводить феноксибензамин (Phenoxybenzamine). Обычную начальную дозу — 10 мг каждые 12 ч — повышают на 10—20 мг через каждые несколько дней до нормализации артериального давления и исчезновения приступов. В силу длительности действия лекарства его терапевтические эффекты кумулируются, и оптимальной дозировки следует добиваться постепенно, тщательно наблюдая за артериальным давлением больного в положении лежа и стоя. Большинству больных достаточно 40—80 мг феноксибензамина в день, хотя в некоторых случаях может потребоваться 200 мг и более. Феноксибензамин следует вводить не менее 10—14 дней до операции. За это время сочетание блокады а-рецепторов со свободным потреблением соли должно привести к нормализации сниженного объема плазмы. До достижения достаточной а-адренергической блокады феноксибензамином приступы можно купировать внутривенным введением фентоламина. У небольшого числа больных перед операцией применяли празозин—избирательный антагонист а,-реценторов. В дозе 1,5—2,5 мг каждые 6 ч препарат эффективно снижал артериальное давление и снимал приступы. Значение празознна в терапии феохромоцитомы неясно; относительно короткая продолжительность действия препарата по сравнению с феноксибензамином может быть его недостатком. Однако, поскольку он обычно переносится больными лучше, чем феноксибензамин, и предотвращает тяжелые прессорные кризы при наличии феохромоцитомы, празозин можно применять как антигипертензивное средство у больных с подозрением на фсохромоцитому, продолжая при этом исследования. Другим аитигипертензивным средством, надежно снижающим артериальное давление у больных с феохромоцитомой, является нитропруссид. Блокаторы р-адренорецепторов следует назначать только после достижения а-блокады, поскольку эти средства сами по себе могут вызывать парадоксальное повышение артс182

риального давления, противодействуя опосредованной р-рецепторами вазодилатации в скелетных мышцах. р-Блокаторы обычно назначают тогда, когда в процессе достижения а-адренергической блокады развивается тахикардия. Часто достаточно низких доз препарата. Так, прием пропранолола целесообразно начинать с дозы в 10 мг 3—4 раза в день, увеличивая ее при необходимости для снижения частоты пульса. р-Блокаторы — эффективное средство контроля вызываемых катехоламинами аритмий, особенно тех, которые усиливаются поддействием анестезирующих препаратов. Установление локализации опухоли до операции. Удалить феохромоцитому значитель-

но легче, если расположение опухоли или опухолей удается установить еще до операции. Когда феохромоцитома диагностирована и начата предоперационная подготовка больного блокаторами а-адренорецепторов, следует попытаться ныяснить локализацию опухоли. Выявлению внутринадпочечниковой патологии обычно способствует компьютерная томография надпочечников. Для выявления внутригрудных опухолей, как правило, достаточно рентгенографии и компьютерной томографии грудной клетки. При отрицательных результатах этих исследований следует провести абдоминальную аортографию (только на фоне полной блокады а-адренорецепторов!), которая выявляет вненадпочечниковые феохромоцитомы в области живота, так как такие опухоли часто снабжаются крупными аберрантными артериями. Если при аортографии и компьютерной томографии патология не обнаружена, исследуют пробы венозной крови, взятой на разных уровнях из нижней и верхней полых вен. В области дренажа опухоли концентрация катехоламинов возрастает. Эту область можно потом повторно исследовать, применив селективную ангиографию или направленное сканирование при компьютерной томографии. Дополнительным способом установления локализации опухоли служит радионуклидное сцинтисканирование после введения |3|1-метайодбензилгуанидина (МЙБГ)- Это соединение концентрируется в клетках за счет процесса захвата аминов и дает внешнее сцинтиграфическое изображение на стороне опухоли. Данный вид сканирования не имеет преимуществ перед компьютерной томографией в диагностике патологии надпочечников, но помогает локализовать вненадпочечниковые феохромоцитомы. Хирургическая о п е р а ц и я . Операцию лучше производить в клиниках, имеющих-опыт предоперационного, анестезиологического и внутриоперационного ведения больных с феохромоцитомой. Хирургическая смертность при этом оказывается ниже 2—3%. В процессе хирургического вмешательства необходимо непрерывно регистрировать артериальное давление, центральное венозное давление и электрокардиограммы; при наличии болезни сердца или застойной сердечной недостаточности следует регистрировать также давление заклинивания в легочных капиллярах. Важнейшее значение имеет восполнение потерь жидкости. Гипотензию во время операции лучше купировать возмещением объема, чем ведением вазоконстрикторов. Гипертензия и нарушения ритма сердца чаще всего возникают во время вводного наркоза, интубации и манипуляций на опухоли. Чтобы снизить артериальное давление, обычно достаточно ввести внутривенно феитоламин, но может потребоваться и нитропруссид. Для купирования тахикардии или желудочковой эктопии можно вводить пропранолол.

Феохромоцитома при беременности. Спонтанные роды или искусствен-

ное родоразрешение вагинальным путем у неподготовленных больных обычно заканчивается катастрофой для матери и ребенка. На ранних стадиях беременности целесообразно, по-видимому, проводить подготовку феноксибензамином и удалять опухоль как можно скорее после подтверждения диагноза. Прерывать беременность необязательно, но операция может вызвать спонтанный аборт. Bill триместре следует проводить лечение адреноблокаторами; когда плод достигнет достаточных размеров, можно осуществить кесарево сечение с последующим удалением опухоли. Хотя безвредность адреноблокаторов при беременности не доказана, введение этих веществ в ряде случаев не вызывало явных нежелательных эффектов. Н е о п е р а б е л ь н а я о п у х о л ь . В случаях метастазирования или местной инвазии опухоли, а также у больных с интеркуррентными заболеваниями, препятствующими оперативному вмешательству, требуется длительное медикаментозное лечение. Если проявления феохромоцитомы не удается в достаточной мере купировать хроническим введением адреноблокирующих средств, может понадобиться одновременное введение метирозина (Metyrosine). Это вещество ингибирует тирозингидроксилазу, снижает продукцию катехоламинов опухолью и часто надолго облегчает состояние больных. В настоящее время практических способов разрушения опухоли облучением или химиопрепаратами нет.

183

Прогноз В течение 5 лет после операции выживают обычно более 95% больных, а частота рецидивов не достигает 10%. Примерно через 1 нед после успешной операции экскреция катехоламинов возвращается к норме. Концентрацию последних нужно определять, чтобы убедиться в том, что опухоль удалена полностью. П ри злокачественной феохромоцитоме 5 лег после операции живут менее 50% больных. Полное удаление феохромоцитомы приводит к исчезновению гипертензии примерно у 75% больных. У остальных артериальное давление повышается вновь, но обычно хорошо корректируется стандартными антигипертензивными средствами. Сохранение повышенного артериального давления объясняется либо одновременно существующей гипертонической болезнью, либо необратимыми изменениями сосудов, развившимися под действием катехоламинов.

Список литературы Bravo Е. L, Gifford R. W. Pheochromocytoma: Diagnosis, localization, and management. — N. Engl. J. Med., 1984,311.1 298. Broun M. J. et al. Increased sensitivity and accuracy of phaechromocytoma diagnosis achieved by use of plasma adrenaline estimations and a pentolinium-suppression test. — Lancet, 1981, 1:174. Engelman K. Phaeochromocytoma. — Clin. Endocrinol. Metab., 1977,6:769. Fudge T. L. etal. Current surgical management of pheochromocytoma during pregnancy. — Arch. Surg., 1980, 115:1224. Glushien A. S. et al. Pheochromocytoma: Its relationship to the neurocutaneous syndromes. — Am.J. Med., 1953, 14:318. Hamilton B. P. etal. Measurement of urinary epinephrine in screening for pheochromocytoma in multiple endocrine neoplasia type II. — A m . J. Med., 1978,65:1027. Horton W. A. etal. Von Hippel-L'indau disease: Clinical and pathological manifestations in nine families with 50 affected members. — Arch. Intern. Med., 1976, 136:769. Jones D. H. et al. The biochemical diagnosis, localization and followup of phaeochromocytoma: The role of plasma and urinary catecholamine measurements. — Q. J. Med., 1980,49:4431. Knairi M. R. A. et al. Mucosal neuroma, pheochromocytoma and medullary thyroid carcinoma: Multiple endocrine neoplasia type 3. — Medicine, 1975,54:89. Laursen K., Damgaard-Pederson К. СТ for pheochromocytoma diagnosis.—AJR, 1980,134:277. Manger W. M., Gifford R. W. Jr. Pheochromocytoma. New York, Springer-Verlag, 1977. Palubimkas A. J. et al. Localization of functioning pheochromocytomas by venous sampling and radioenzymatic analysis. — Radiology, 1980, 136:495. Reminc W. II. ct al. Current management of pheochromocytoma. — Ann.Surg., 1974, 179:740. Ross E. J. et al. Preopcralive and operative management of patients with pheochromocytoma. — Br. Med. J., 1971,1:191. St. John W. M., Gifford R. W. Prevalence of clinically unsuspected pheochromocytoma. — Mayo Clin.Proc, 1981,56:354. SissonJ. С etal. Scintigraphic localization of pheochromocytoma. — N. Engl. J. Med., 1981, 305:12. Sjoerdsmu A. et al. Pheochromocytoma: Current concepts of diagnosis and treatment—Ann. Intern. Med., 1966, 65:1302. Steiner A. L. et al. Study of a kindred with pheocromocytoma, medullary thyroid carcinoma, hyperpai alhyroidism and Cushing's disease: Multiple endocrine neoplasia type 2. — Medicine, 1968, 47:371.

164

ГЛАВА 327

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ Дэииел У. Фостер (Daniel W. Foster) Сахарный диабет — наиболее распространенное из тяжелых метаболических заболеваний. Точное число больных определить довольно трудно из-за несовпадения критериев диагностики, но, по всей вероятности, оно составляет около 1%. Болезнь характеризуется метаболическими нарушениями, отдаленными осложнениями, такими как поражение глаз, почек, нервов и кровеносных сосудов, а также повреждением базальных мембран (видимым под электронным микроскопом). Больные с такими нарушениями не составляют однородной группы, у некоторых можно выделить несколько особых диабетических сшшро-

Диагностика Диагностика явного диабета не составляет труда. Когда у больного на фоне гипергликемии имеются симптомы, свидетельствующие об осмотическом диурезе, любой врач может поставить точный диагноз. Нет существенных разногласий и в отношении лиц, не предъявляющих жалоб, но имеющих постоянно повышенную концентрацию глюкозы в плазме натощак. Трудно поставить диагноз, когда у пациента нет жалоб, но его по тем или иным причинам причисляют к лицам с потенциальным диабетом, хотя концентрация глюкозы в плазме натощак у него остается нормальной. В этом случае у таких лиц проводяттест толерантности к глюкозе и, если обнаруживают нарушения, делают вывод о наличии «химического» диабета. По-видимому, мало кто сомневается в том, что нормальная толерантность к глюкозе служит веским аргументом против наличия диабета, по прогностическое значение положительных результатов теста менее определенно. Большинство данных указывает на то, что стандартный пероральный тест толерантности к глюкозе обусловливает значительную гипердиагностику диабета из-за возможного влияния различных стрессов на динамику реакции. Считают, что это связано с выбросом адреналина. Адреналин блокирует секрецию инсулина, стимулирует высвобождение глюкагона, активирует распад гликогена и нарушает действие инсулина на ткани-мишени, вследствие чего усиливается печеночная продукция глюкозы, а способность элиминировать экзогенную нагрузку глюкозой уменьшается. Даже беспокойство пациента по поводу пункции вены может вызвать у него достаточное повышение уровня адреналина, чтобы обусловить нарушение теста. Ложноположительные результаты исследования могут быть обусловлены сопутствующими заболеваниями, нарушением диеты и отсутствием физической активности. Пытаясь решить эти проблемы, специальная Группа Национального Института здоровья в 1979 г. предложила пересмотренные критерии диагностики диабета на основании результатов перорального теста толерантности к глюкозе. I . Н а т о щ а к ( п о с л е н о ч н о г о г о л о д а н и я ) : концентрация глюкозы в плазме венозной крови равна или превышает 140 мг%(1400 мг/л) не менее чем при двух отдельных определениях'. 2. П о с л е п р и е м а 75 г г л ю к о з ы : концентрация глюкозы в плазме венозной крови равна или превышает 200 мг% (2000 мг/л) через 2 ч и по крайней мере в одном из других сроков 2-часового теста [т. е. для установления диагноза должны быть получены две цифры, равные или превышающие 200 мг% (2000 мг/л)]. Если через 2 ч показатель находится между 140 и 200 мг%, а при одном из промежуточных определений во время 2-часового теста получают число, равное или превышающее 200 мг%, предполагают диагноз нарушенной толерантности к глюкозе. Это означает, что У лиц с такими показателями возможно развитие гипергликемии натощак или появление симптомов диабета, но прогнозировать развитие событий на этом основании для каждого отдельного человека нельзя. У большинства лиц (около 75%) с нарушенной толерантностью к глюкозе никогда не разовьется диабет, а у лиц, отнесенных к больным диабетом только ' Концентрация глюкозы в цельной венозной крови на 15% ниже, чем в плазме. Цельная капиллярная кровь, которую получают больные при самоконтроле, эквивалентна плазме венозной крови. 185

на основании второго критерия, может никогда не проявиться гипергликемия натощак и не возникать характерных жалоб. Следовательно, в клинической практике редко требуется проводить пероральный тест толерантности к глюкозе, хотя для исследовательских целей он сохраняет свое значение:

Классификация диабета Классификация диабета приведена в табл. 327-1. Основные критерии соответствуют рекомендованным Группой Национальных данных по Диабету, за исключением деления на первичные и вторичные типы. Первичный тип означает отсутствие других заболеваний, вызывающих диабет, а вторичный — наличие таких заболеваний или состояний, служащих причиной или способствующих развитию диабетического синдрома. По этой классификации понятие инсулинозависимость не эквивалентно инсулинотерапии, а означает, что при отсутствии инсулина у больного возможно появление кетоацидоза. Многие больные, которых относят к группе инсулиннезависимого диабета, для снижения гипергликемии нуждаются в инсулине, хотя при отмене последнего кетоацидоз у них и не развивается. Термин «т и п I» часто используют как синоним инсулинзависимого диабега (ИЗСД), а «т и п II» считают эквивалентом инсулиннезависимого заболевания (ИНЗСД). По-видимому, это не совсем правильно, поскольку некоторые больные с явным инсулиннезависимым диабетом на самом деле могут приобретать полную зависимость от инсулина и склонность к развитию кетоацидоза. В эту группу входят больные без ожирения, имеющие фенотип HLA DR3/DR4, в крови которых присутствуют антитела к островковым клеткам (см. ниже раздел «Патогенез»). На этом основании приведенную в табл. 327-1 классификацию следовало бы изменить так, чтобы термины «и н с у л и н з а в и с и м ы й» и «и н с у л и н н е з а в и с и м ы й» означали физиологические состояния (соответственно склонность ирезистентностьккетоацидозу), а термины « т и п I» и « т и п II» указывали на патогенетические механизмы (соответственно опосредованные и не опосредованные иммунными реакциями). При такой классификации нужно было бы выделять три основные формы первичного диабета: I) инсулинзависимый диабет I типа; 2) инсулиннезависимый диабет I типа; 3) инсулиннезависимый диабет II типа. Вторую форму можно рассматривать как одну из стадий эволюции инсулинзависимого диабета I типа, при которой аутоиммунная деструкция р-клеток происходит медленно, и в результате кетоацидотический порог инсулиновой недостаточности достигается позднее. Вторичные формы диабета охватывают множество состояний. Частой причиной служат б о л е з н и п о д ж е л у д о ч н о й ж е л е з ы , особенно хронический панкреатит при алкоголизме. В данном случае диабет обусловливается массивным разрушением р-клеток.

Т а б л и ц а 327-1. Классификация диабета Первичный 1. Инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД, тип I) 2. Инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНЗСД, тип II) а) ИНЗСД без ожирения (стадия развития ИЗСД, тип I?) б) ИНЗСД с ожирением в) диабет взрослого типа у детей (МОД — maturity-ouset diabetes of the youg) Вторичный 1. Обусловленный заболеваниями поджелудочной железы 2. Обусловленный гормональными нарушениями 3. Обусловленный фармакологическими средствами или вызванный химически 4. Обусловленный аномалией рецепторов инсулина 5. Связанный с генетическими синдромами 6. Обусловленный другими причинами

186

Г о р м о н а л ь н ы е н а р у ш е н и я , приводящие к диабету, включают феохромоцитому, акромегалию, синдром Кушинга, а также последствия введения с лечебной целью стероидных гормонов. «Стрессорная гипергликемия», сопровождающая тяжелые ожоги, острый инфаркт миокарда и другие угрожающие жизни заболевания, возникает вследствие эндогенного выброса глкжагона и катехоламинов. Механизм возникновения гормональной гипергликемии заключается в нарушении секреции инсулина в сочетании с индукцией инсулинорезистентности. Гипергликемию и нарушение толерантности к глюкозе (гораздо чаще) может спровоцировать большое число л е к а р с т в е н н ы х в е щ е с т в . Гипергликемия и даже кетоацидоз могут быть вызваны изменением и н с у л и н о в ы х р е ц е п т о р о в . Эти изменения могут быть количественными или качественными, а также обусловливаться наличием антител к рецепторам. В таких случаях диабет возникает из-за инсулинорезистентности. Нарушением толерантности к глюкозе или гипергликемией сопровождаются и некоторые г е н е т и ч е с к и е с и н д р о м ы , среди которых наиболее часты липодистрофии, миотоническая дистрофия и атаксия-телеангиэктазия. Последняя группа — д р у г и е п р и ч и н ы . Она плохо охарактеризована и включает любое состояние, которое не входит в остальные категории этиологической схемы. Нарушение углеводного обмена при наличии любой из причин вторичного диабета необязательно указывает на исходную неполноценность р-клеток, хотя в некоторых случаях вторичные заболевания действительно делают явным легко протекающий бессимптомный первичный диабет.

Распространенность Распространенность диабета определить трудно, поскольку его диагностика складывается из огромного числа критериев, многие из которых в настоящее время не рекомендуются. В западных странах больных диабетом насчитывается примерно 1%. Причем диагностировать инсулинзависимый диабет проще, так как диагноз у большинства больных устанавливают после острого проявления клинических симптомов. В Англии заболевание 1 типа диагностируют у 0,22% лиц в возрасте до 16 лет, а в США среди лиц в возрасте до 20 лет эта цифра равна 0,26%. Если распространенность диабета составляет 1%, то примерно четверть его случаев — это инсулинзависимый, а три четверти — инсулиннсзависнмый диабет. Причем частота случаев инсулинзависимого диабета по отношению к инсулиннсзависимому колеблется с возрастом: у молодых чаще диагностируют инсулинзависимый диабет.

Патогенез сахарного диабета I типа Ко времени проявления инсулинзависимого сахарного диабета большинство р-клеток поджелудочной железы уже разрушено. Деструктивный процесс почти наверняка имеет аутоиммунную природу. Патогенетическая последовательность приведена в табл. 327-2. В о - п е р в ы х , должна прослеживаться генетическая предрасположенность к заболеванию. В о - в т о р ы х , у генетически предрасположенных людей причиной диабета служат факторы внешней среды. Считают, что часто это вирусные инфекции. Лучшим доказательством того, что необходим внешний толчок, послужили исследования, проведенные на монозиготных близнецах, показатель конкордантности по диабету среди которых не превышает 50%. Если бы диабет был чисто генетическим заболеванием, следовало бы ожидать, что этот показатель составит 100%. Т р е т ь и м этапом в развитии заболевания является воспалительная реакция в поджелудочной железе, называемая «инсулитом»: островки инфильтрируются активированными Т-лимфоцитами. Ч е т в е р т ы й этап заключается в такой альтерации или трансформации поверхности р-клеток, что они перестают восприниматься как «свое» и приобретают для иммунной системы свойства чужеродного, пли «не своего». П я т ы й этап сводится к развитию иммунной реакции. Поскольку островки воспринимаются теперь как «не свое», появляются цитотоксические антитела, которые действуют вместе с клеточно-опосредованными иммунными механизмами. Окончательный результат—разрушение р-клеток и появление клиники диабета. Следовательно, схему патогенеза можно представить следующим образом: генетическая предрасположенность -» инсулит, вызываемый факторами окружающей среды, -> превращение р-клеток из «своего» в «не свое» -> активация иммунной системы -> разрушение р-клеток -> сахарный диабет. 187

Т а б л и ц а 327-2. Патогенез сахарного диабета I типа Этап

Явление

Агент или реакция

Первый

Генетическая предрасположенность I

HLA-DR3, DR4 (рецепторы Тклеток?)

Второй

Действие факторов окружающей среды

Вирус (?)

1 Третий

Инсулит

Инфильтрация активированными Т-лимфоцитами

1 Четвёртый

Активация аутоиммуности

Переход «своего» в «не свое»

1 Пятый

Иммунная атака на бета-клетки

Антитела к островковым клеткам, клеточно-опосредованная иммунная реакция

1 Шестой

Сахарный диабет

Разрушение более 90% Р-клеток (а-клетки сохранены)

Генетика. Хотя инсулинзависимый диабет чаще встречается в определенных семьях, механизмы его наследования трудно описать в понятиях теории Менделя. Сообщалось об аутосомно-доминантной, рецессивной и смешанной формах наследования, но ни одна из них не доказана. Генетическая предрасположенность играет, по-видимому, пермиссивную, а не решающую роль. Анализ родословных обнаруживает низкую частоту прямого вертикального наследования. По данным одного исследования, ироведенного в 35 семьях, в каждой из которых имелся ребенок с классическим инсулинзависимым диабетом, только у четверых больных родители страдали диабетом и еще в двух случаях диабет был у бабушек или дедушек. Из 99 енблингов больных диабетом детей только у 6 имелся явный диабет. Вероятность возникновения диабета I типа у детей, когда это заболевание регистрируется у другого члена семьи первой степени родства, составляет всего 5—10%. Наличие инсулиннезависимого диабета у родителей увеличивает возможность появления инсулинзависимого диабета у потомства. Отражает ли одновременное присутствие ИЗСД и ИНЗСД в одной и той же семье один генетический дефект (т. е. ИНЗСД на самом деле является ИНЗСД I типа) или в одной и той же семье случайно сочетаются два генетических дефекта, причем каждый из них, по-видимому, влияет на экспрессию другого, остается неясным. Низкие показатели передачи ИЗСД затрудняют понимание ее механизмов при семейных исследованиях, но должны ободрять больных диабетом лиц, желающих завести ребенка. Один из генов восприимчивости к ИЗСД расположен, очевидно, на 6-й хромосоме, поскольку имеется выраженная связь между диабетом и определенными антигенами лейкоцитов человека (HLA), которые кодируются генами главного комплекса гистосовместимости, локализованными на этой хромосоме (см. гл. 63). Многие исследователи идентифицировали четыре локуса, называемые литерами А, В, С и D, с аллелями каждого сайта. Главные аллели, с которыми связан повышенный риск ИЗСД, — это HLA-DR3, HLA-Dw3, HLA-DR4, HLA-Dw4, HLA-B8 и HLA-B15. Особое значение придают локусу D, а локусы В и А вовлекаются за счет неслучайной связи cD ( н е р а в н о в е с н о е с ц е п л е н и е ) . По сравнению с общей популяцией риск, обусловленный присутствием DR3 или DR4, возрастает в 4—10 раз. Пели же сравнивать не с контрольной популяцией, а с группой лиц, не имеющих предрасполагающего антигена, относительный риск увеличивается в 30 раз. Однако у многих лиц, несущих аллели «высокого риска», диабет никогда не развивается. 188

Класс II

ш

|

| _

Класс I

«Д» - область

1-1-1 DP

DQ

DR

Рис. 327-1. Схематичное изображение главного комплекса гистосовместимости на 6-й хромосоме. (Любезно предоставлено д-ром J. Harold Helderman.)

Можно предположить, что дальнейшее изучение генов в D-области поможет более точно определить риск, т. е. обнаружить конкретные варианты антигена HLA-DR или HLA-DQ, не идентифицируемые при обычном скрининге, которые теснее ассоциированы с диабетом, чем простое присутствие антигена. Например, не все HLA-DR4 обусловливают повышенный риск диабета, а только некоторые их варианты. Следует подчеркнуть также, что диабет может возникнуть и при отсутствии тех HLA-детерминант, которые идентифицированы в качестве маркеров высокого риска при популяционных исследованиях. Антигены В7 и DR2 (Dw2) называют «защитными», поскольку среди больных диабетом они выявляются с меньшей частотой, чем в общей популяции. Однако на самом деле они могут быть не защитными, а аллелями «низкого риска», так как их присутствие находится в обратной зависимости от присутствия DR3/DR4. Иными словами, если присутствуют DR2, Dw2, то аллели высокого риска должны отсутствовать. В настоящее время D-область подразделяют на участки DP, DQ и DR (рис. 327-1). (DP раньше обозначали SB, a DQ — DC.) Ассоциированный с HLA ген восприимчивости может быть теснее связан с участком DQ, чем DR. Если это так, то ассоциация с DR3 или DR4 обусловлена неравновесным сцеплением. Многие исследователи считают, что для развития диабета нужен второй ген восприимчивости, который мог бы кодировать дефект Т-клеточного рецептора. Следует остановиться на функции тех молекул клеточной поверхности, которые кодируются генами области HLA. Антигены, кодируемые участками А, В и С, называются молекулами I класса. Они присутствуют на ядерных клетках, и их функция заключается прежде всего в защите от инфекции, особенно вирусной. Антигены D-области называются молекулами 11 класса. Они функционируют в сфере регуляторной (хелпер/супрессор) Т-клеточной системы и реакции на аллоантигены (например, реакция отторжения трансплантированных органов). Молекулы 11 класса в норме присутствуют только на В-лимфоцитах и макрофагах крови или тканей. Молекулы I и 11 классов лучше рассматривать в качестве сигналов узнавания/программирования для запуска и усиления иммунных реакций в организме. Так, активация цитогоксических Т-лимфоцитов для борьбы с вирусной инфекцией требует присутствия одной и той же молекулы I класса и на инфицированной клетке, и на цитотоксической Т-клетке. Иными словами, «своя» молекула 1 класса в сочетании с вирусным антигеном формирует новый узнаваемый антиген, на который может реагировать Т-лимфоцит. На клетку, несущую вирусный антиген, но «не свой» антиген HLAI класса, Т-клетка не должна реагировать. Точно так же хелперная Т-клетка активируется только тогда, когда она встречается с антигенпредставляющими клетками (макрофагами), несущими узнаваемую молекулу II класса и антиген, для которого существует точное узнающее место. Считают, что появление молекул II класса на эндокринных клетках, где они в норме отсутствуют, играет важную роль в аутоиммунном деструктивном процессе, ведущем к возникновению сахарного диабета и других эндокринных заболеваний, таких как тиреоидит Хашимото. Присутствие «своей» молекулы II класса в сочетании с чужеродным или 189

аутоантигеном распознается хелперным Т-лимфоцитом, который затем инициирует активацию иммунной системы, включая образование антител против клетки, несущей сочетание молекулы II класса с чужеродным (или аутологичным) антигеном (см. ниже). Факторы окружающей среды. Уже отмечалось, что значительное число монозиготных близнецов остается дискордантным по диабету (один близнец с диабетом, а другой — без него). Это свидетельствует о необходимости негенетических факторов для экспрессии диабета у человека. Аналогичные аргументы выдвигает и то обстоятельство, что идентичность гаплотипов HLA не является гарантией конкордантности. Полагают, что провоцирующим фактором окружающей среды в большинстве случаев служит вирус, способный инфицировать Р-клетку. Первоначально вирусную этиологию диабета предполагали, исходя из сезонных колебаний возникновения болезни, а также изза существования более чем случайной связи между проявлением диабета и предшествующим заболеванием эпидемическим паротитом, гепатитом, инфекционным мононуклеозом, врожденной краснухой и инфицированием вирусом Коксаки. Вирусная гипотеза получила подтверждение в исследованиях, показавших, что некоторые штаммы вируса энцефаломиокардита вызывают диабет у генетически предрасположенных мышей. Выделение вируса Коксаки В4 из поджелудочной железы ранее здорового мальчика, погибшего от приступа кетоацидоза, и индукция диабета у экспериментальных животных, которым инокулировали выделенный вирус, также свидетельствовали о том, что диабет у человека может вызываться вирусами. Повышение титра нейтрализующих антител к вирусу Коксаки за несколько недель до смерти больного указывает на неданнее инфицирование вирусом. В дальнейшем вирусная теория получила свое подтверждение благодаря наблюдениям, согласно которым врожденная краснуха приводит к развитию ИЗСД примерно у 20% пораженных лиц в США. Предположительно, вирусные инфекции могут вызывать диабет двумя путями: в результате непосредственного воспалительного разрушения островков или индукции иммунной реакции. Однако, несмотря на все сказанное, к вирусной теории надо относиться очень осторожно. Серологические исследования больных с признаками недавней вирусной инфекции и со свежим инсулинзависимым диабетом в лучшем случае дают неопределенные результаты. Если вирусы и служат провоцирующим фактором, то те, которые вызывают острое заболевание, могут и не играть главной роли, а медленно действующие пока не идентифицированы. Инсулит. У животных активированные Т-лимфоциты инфильтрируют панкреатические островки до или одновременно с развитием диабета. Лимфоциты обнаруживают и в островках поджелудочной железы лиц молодого возраста, погибших от свежего диабета; кроме того, радиоактивно меченные лимфоциты скапливаются в поджелудочной железе больных с ИЗСД. Эти данные согласуются с тем фактом, что иммунные эндокринопатии, как правило, ассоциируются с лимфоцитарной инфильтрацией пораженной ткани. Однако инсулит мог бы быть вторичным феноменом, не имеющим причинной связи с патогенетической последовательностью. На это указывает то обстоятельство, что при экспериментальном диабете у грызунов, вызываемом низкими дозами стрептозотонина (диабете, имеющем иммунологическую природу), массивную потерю р-клеток регистрируют до развития инсулита. Большетого, эксперименты на мышах с иммунодефицитом свидетельствуют о том, что участие Т-лимфоцитов необязательно для деструкции р-клеток, вызываемой малыми дозами стрептозотоцина. Превращение Р-клетки из «своего» в «не свое» и активация иммунной системы. У больных с инсулинзависимым диабетом повышена частота обнаружения HLA-DR3 и HLAВ15, которые, как известно, ассоциируются с иммунной эндокринопатией. Больше того, ИЗСД часто сочетается с другими формами аутоиммунной эндокринопатии, такими как аддисонова болезнь, тиреоидит Хашимото, гипертиреоз, пернициозная анемия, витилиго, злокачественная миопатия и коллагеноз сосудов (см. гл. 334). Все эти заболевания имеют тенденцию проявляться в определенных семьях. Кроме того, у многих больных инсулинзависимым диабетом в течение первого года после установления диагноза выявляются антитела к клеткам островков Л ангерганса. Такие антитела присутствуют и в крови неконкордантных по диабету монозиготных близнецов или тройней, которые заболевают диабетом в будущем. То же справедливо для сиблингов больных инсулинзависимым сахарным диабетом. У 50—60% детей со свежевыявленным диабетом обнаружены Т-клетки-киллеры, причем эта цифра выше, чем в контрольной популяции. Следует отметить, что диабет, сходный с таковым I типа у человека, спонтанно развивается у крыс линии ВВ. У больных животных обнаруживают инсулит, тиреоидит, а также антитела к клеткам панкреатических островков, гладким мышцам, коллоиду щитовидной железы и париетальным клеткам 190

желудка. Диабет у таких животных можно предупредить или вылечить их с помощью иммуномодуляторов. Что же вызывает аутоиммунный процесс? Во-первых, в крови обнаруживают увеличение отношения Т-хелперов к Т-супрессорам. Это может быть общим феноменом при иммунных эндокринных заболеваниях. Увеличение этого отношения обусловлено, вероятно, дефицитом супрессорных Т-клеток. Несбалансированная популяция хелперных Т-клеток должна была бы служить фактором, предрасполагающим к чрезмерному образованию антител при встрече с антигеном. Во-вторых, на поверхности р-клеток появляются молекулы HLAII класса. Следует подчеркнуть, что для активации Т-клеток-хелперов требуется присутствие молекул II класса и чужеродного антигена или аутоантигена. Идея заключается в том, что нормальная островковая клетка не экспрессирует молекул II класса, но после внедрения вируса (вероятно, вследствие продукции у-интерферона) такие молекулы на этой клетке появляются, что и делает ее потенциально «не своей». Активация иммунной системы зависит от экспрессирусмой аллели. Так, если присутствует HLA-DR2, вероятность возникновения диабета резко снижается, а если присутствуют HLA-DR3 или HLA-DR4 (или, вероятно, DQ-антиген), система должна была бы активироваться. Предполагаемая восприимчивость определяется соответствием между заново появляющимися молекулами II класса, необходимым мембранным антигеном (чужеродным или аутологичным) и конкретной формой Т-клеточного рецептора на хелперной Т-клетке. Это могло бы объяснить развитие ИЗСД при отсутствии HLA-генов высокого риска. Иными словами, в некоторых случаях соответствие между молекулами II класса и Т-клеточным рецептором существует даже в условиях экспрессии обычной аллели низкого риска. Как это наблюдается и при других опосредованных иммунологическими механизмами эндокринопатиях, признаки активации иммунной системы со временем могут исчезать. Так, антитела к островковым клеткам, присутствующие у впервые выявленных больных с ИЗСД 1 типа, примерно через год исчезают. Судя по способности секретировать эндогенный цнсулин в ответ на пищевой стимул in vivo, присутствие антител к островковым клеткам коррелирует с остаточным количеством р-клеток. По мере исчезновения способности секретировать эндогенный инсулин исчезают и антитела к островковым клеткам. Дело в том, что с гибелью р-клеток исчезает стимул к иммунной реакции. Разрушение Р-клеток и развитие ИЗСД. Поскольку у человека с развивающимся инсулинзависимым диабетом симптомы гипергликемии с полиурией и/или кетоацидозом часто возникают внезапно, долгое время считали, что повреждение р-клеток происходит очень быстро. Однако во многих случаях (в большинстве?) можно наблюдать медленное (в течение нескольких лет) истощение резервов инсулина. Пониманию л о г о способствовали исследования дискордантности по диабету среди близнецов и тройней, когда у одного из близнецов диабет развивался через много лет после возникновения болезни у другого. При медленном течении болезни самым ранним признаком патологии служит появление антител к островковым клеткам в период, когда уровень сахара в крови еще не превышает нормы, а толерантность к глюкозе остается нормальной. Не меняется и реакция инсулина на нагрузку глюкозой. Затем наступает фаза, когда единственным метаболическим сдвигом является снижение толерантности к глюкозе. Уровень сахара в крови натощак остается нормальным. На третьей стадии развивается гипергликемия натощак, но кетоза не наблюдается даже при плохом контроле диабета. С клинической точки зрения, это инсулиннезавнеимый сахарный .диабет. Однако со временем, особенно в условиях стресса, могут возникать зависимость от инсулина и кетоацидоз. Как отмечалось выше, у многих больных с инсулиннезависимым сахарным диабетом без ожирения на самом деле может быть медленная аутоиммунная форма заболевания. Иммунологическое разрушение р-клеток происходит, вероятно, как гуморальным, так и клеточно-оносредованным механизмом. Вначале, по-видимому, основную роль играют антитела. Известны два типа антител: цитоплазматические и поверхностные. Обычно у данного больного одновременно присутствуют и те и другие, но могут встречаться и какие-либо одни. Антитела к поверхности островковых клеток способны фиксировать комплемент и лизировать р-клетки. Очевидно, эти антитела нарушают секрецию инсулина еще до того, как р-клетка будет физически повреждена. Они взаимодействуют с мембранным антигеном, который пока точно не охарактеризован. На каком-то этапе начинают действовать цитотоксические Т-лимфоциты и антителозависимые киллерные Т-клетки и деструктивный процесс завершается. К моменту, когда диабет становится явным, большинство инсулинпродуцирующих клеток уже разрушено. По некоторым данным, при диабете 1 типа масса поджелудочной железы при вскрытии составляла в среднем 40 г (82 г в контро191

ле). Масса эндокринных клеток у лиц с ИЗСД снижалась с 1395 до 413 мг, а масса р-клеток, которая в норме составляет 850 мг, оказалась вообще неопределимой. Поскольку а-клетки остаются в основном ннтактными, отношение глюкогонпродуцирющих клеток к инсулинпродуцирующим достигало бесконечности.

Патогенез инсулиннезависимого диабета II типа Успехи в понимании патогенеза инсулиннезависимого диабета незначительны. Хотя эта болезнь поражает членов определенных семей, способы его наследования неизвестны, з а исключением варианта, называемого д и а б е т в з р о с л о г о т и п а у д е т е й (MOD Y). Он проявляется легкой гипергликемией у молодых лиц, которые резистентны к кетозу. На то, что оно передается как аутосомно-доминантный признак, указывают четыре группы фактов. Во-первых, при обследовании более 20 семей была обнаружена прямая передача в трех поколениях. Во-вторых, при наличии диабета у одного из родителей отношение больных диабетом детей к здоровым составляет 1:1. В-третьих, болезнь имеется примерно у 90% облигатных носителей. В-четвертых, прямая передача от мужчины к мужчине исключает наследование, сцепленное с X-хромосомой. При И НЗСД не выявлено каких-либо ассоциаций с HLA и не предполагается участие в его патогенезе аутоиммунных механизмов. 51-Фланкирующая область структурного гена инсулина, локализованного на коротком плече 11-й хромосомы, полиморфна по числу и организации соседних повторяющихся нуклеотидов, начиная с 363-й пары оснований перед участком транскрипции (см. гл. 58). Вначале полагали, что с наличием ИНЗСД I типа коррелирует гомозиготность по длинной вставке (более 1500 пар оснований), но последующие работы не подтвердили уникальности такой связи. Генетическим маркером некоторых форм болезни 11 типа предлагали считать также вызываемое алкоголем покраснение лица после приема хлорпропамида. Какова бы ни была природа генетических влияний, они проявляются достаточно сильно, поскольку показатель конкордантности по диабету среди близнецов с заболеванием 11 типа достигает 100%. Точно так же риск заболевания у потомков и сиблингов больных с ИНЗСД выше, чем риск при диабете I типа. У больных с ИНЗСД 2-го типа выявлены два физиологических дефекта: нарушенная секреция инсулина и резистентность тканей-мишеней к его действию. Какой из этих дефектов первичен, неясно. Большинство больных диабетом 11 типа страдают ожиранием, часто массивным, и на этом основании предполагается, что связанная с ожирением инсулинорезистентность приводит к истощению р-клеток, т. е. что секреторный дефект вторичен. С другой стороны, многие лица с массивным ожирением не страдают диабетом, у них не нарушена толерантность к глюкозе. Это свидетельствует о том, что само по себе ожирение при нормальной реактивности р-клеток не приводит к диабету. Картина осложняется еще и тем, что нарушение секреторной функции р-клеток может обусловливаться гипергликемией, а инсулинорезистентность — относительной инсулиновой недостаточностью. Интенсивная терапия диетой или инсулином способствует нормализации уровня сахара в крови, может частично восстанавливать способность к секреции инсулина, равно как и чувствительность к нему. К сожалению, это не помогает решить вопрос о первичности того или иного нарушения: секреторного дефекта или инсулинорезистентности. Автор считает, что первоначально нарушения происходят в островковых клетках и именно эти нарушения лежат в основе развития диабета, но при этом отмечает, что для возникновения явной гипергликемии необходима приобретенная (обычно связанная с ожирением) инсулинорезистентность. Такая точка зрения согласуется с данными о том, что масса р-клеток при ИНЗСД II типа в отличие от ситуации при ИЗСД I типа не меняется. Хотя инсулинорезистентность при ИНЗСД II типа сопровождается снижением числа инсулиновых рецепторов, она имеет в основном пострецепторную природу. Если результаты экспериментов на животных применимы к человеку, то пострецепторный дефект заключается, по всей вероятности, в недостаточности связанных с микросомами глюкозотранспортирующнх единиц. Эти единицы, облегчающие диффузию глюкозы через плазматическую мембрану, в норме быстро мобилизуются при взаимодействии инсулина с его рецептором на той же мембране. У крыс с ожирением или с экспериментальным диабетом внутриклеточные запасы таких переносчиков снижены, восстановить же их можно снижением массы тела и инсулинотерапией соответственно. Редкая форма ИНЗСД II типа, клинически протекающая легко, обусловлена продукцией аномального инсулина, который плохо взаимодействует с инсулиновыми рецепторами. Такие больные нормально реагируют на экзогенный инсулин. 192

Клинические проявления Симптоматика сахарного диабета у больных варьирует. Чаще всего они обращаются к врачу по поводу нарушений, связанных с гипергликемией (полиурия, полидипсия, полифагия), но первым сигналом может быть и острая декомпенсация метаболизма, приводящая к диабетической коме. Иногда вначале проявляются дегенеративные осложнения, такие как невропатия, а симптомы гипергликемии отсутствуют. Нарушения метаболизма обусловлены относительной или абсолютной недостаточностью инсулина и относительным или абсолютным избытком глюкагона. Обычно к декомпенсации метаболизма приводит именно повышение молярного отношения глюкагон/инсулин. Это отношение может меняться вследствие как снижения уровня инсулина, так и возрастания концентрации глюкагона отдельно или вместе. Теоретически тот же эффект должно было бы давать изменение биологической реакции на любой из этих гормонов. Так, инсулинорезистентность могла бы вызывать метаболические эффекты, свойственные возрастанию отношения глюкагон/инсулин, хотя бы это отношение, рассчитанное по результатам радиоиммунологического определения обоих гормонов в плазме, и не было бы значительно изменено или лаже оказывалось бы сниженным (если глюкагон биологически активен, а инсулин относительно неактивен). Связь между метаболическими нарушениями и дегенеративными осложнениями обсуждается ниже. В типичных случаях клинические проявления ИЗСД и ИНЗСД различны (табл. 327-3). Инсулинзависимый диабет. Инсулинзависимый диабет возникает, как правило, в возрасте до 40 лет. В США наиболее часто заболевают лица в возрасте около 14 лет. Болезнь протекает остро. Жажда, чрезмерное мочеотделение, повышенный аппетит проявляются в течение нескольких дней, резко снижается масса тела. У некоторых больных наблюдается кс i оацидоз, возникающий во время иптеркуррентного заболевания или после хирургической операции. Больные диабетом I типа могут иметь нормальную массу тела или быть истощенными в зависимости от интервала времени между появлением симптомов и началом>печения (см. табл. 327-3). В характерных случаях уровень инсулина в плазме низок или вообще не определяется. Уровень глюкагона повышен, но под действием инсулина снижается. После появления симптомов необходима терапия инсулином. Иногда начальный эпизод кетоацидоза сменяется бессимптомным периодом (период «медового месяца»), когда лечения не требуется. Вероятное объяснение этого феномена дано на рис. 327-2. Инсулиннезависимый диабет. Заболевание поражает обычно лиц среднего или пожилого возраста. В типичном случае больной страдает ожирением. Симптомы развиваются Т а б л и ц а 327-3. Общая характеристика ИЗСД и ИНЗСД Характеристика

ИЗСД

ИНЗСД

Генетический локус

6-я хромосома

11-я хромосома (?)

Возраст больного в начале болезни

Менее 40 лет

Более 40 лет

Телосложение

От нормального до истощенного

Ожирение

Инсулин в плазме

От низкого уровня до полного отсутствия

От нормального до высокого

Глюкагон в плазме

Высокий уровень, подавляе- Высокий уровень, неподавляемый мый

Острые осложнения

Kciоацидоз

Гиперосмолярная кома

Инсулинотерапия

Эффективна

Эффективна или неэффективна

Лечение препаратами сульфонилмочевины

Неэффективно

Эффективно

7—1340

193

Острый стресс Период «медового месяца»

диабет

^Квтоецидоз 12

13 Годы

14

Рис. 327-2. Схематические изображение периода «медового месяца». На рисунке показана постепенно снижающаяся способность к секреции инсулина у человека, который вскоре заболеет диабетом. В возрасте около 137, лет инсулина стало недостаточно, чтобы удерживать уровень глюкозы в плазме крови в нормальных пределах. В 12-летнем возрасте возник эпизод кетоацидоза, например, в связи с острым аппендицитом. По-видимому, вызванный стрессом выброс адреналина блокировал секрецию инсулина и вызвал этот синдром. У здорового человека запас инсулина таков, что обеспечивает адекватную секрецию инсулина, несмотря на стресс. После того, как стрессовое состояние было ликвидировано, способность секретировать инсулин возвратилась к исходному уровню и оставалась на достаточном уровне еще в течение I года, что изображено заштрихованной областью. Это и есть период «медового месяца».

медленнее, чем при ИЗСД, и диагноз часто ставят по повышенному уровню глюкозы, обнаруженному при лабораторном исследовании, у лица, не предъявляющего никаких жалоб. В отличие от инсулинзависимого диабета уровень инсулина в плазме в абсолютных единицах нормальный или повышен, хотя и ниже того, которого следовало бы ожидать, исходя из концентрации глюкозы в плазме, т. е. имеется относительная инсулиновая недостаточность. Иначе говоря, у здоровых людей при повышении содержания глюкозы в плазме до диабетического уровня концентрация инсулина должна была бы быть выше. Это свидетельствует об упомянутом ранее дефекте секреции инсулина при ИНЗСД. Метаболизм глюкагона при инсулиннезависимом диабете подчиняется сложным закономерностям. Хотя его повышенная концентрация в плазме натощак и может снижаться под влиянием больших доз инсулина, усиленная реакция глюкагона на пищевые вещества оказывается неподавляемой, т. е. функция а-клеток нарушается. По неизвестным причинам у больных инсулиннезависимым диабетом кетоацидоз не развивается. При декомпенсации они впадают в гиперосмолярную некетозную кому. Одна из гипотез, объясняющих отсутствие кетоацидоза при стрессе, заключается в том, что печень таких больных резистентна к глюкагопу и уровень малонил-КоА остается высоким, ингибируя окисление жирных кислот по кетогенному пути (см. ниже). Если удается снизить массу тела, больным не требуется иного лечения, кроме диетотерапии. Большинство больных, которым диетотерапии недостаточно, реагируют на препараты сульфонилмочевины, но у многих из них гипергликемия и в этом случае снижается в меньшей степени, чем нужно для компенсации диабета. Именно поэтому многие больные с И НЗСД получают инсулин.

Лечение Диета. Вначале оценивают суточную потребность в количестве калорий, исходя из идеальной массы тела (определяемой по таблицам страхования жизни). На основании этого рассчитывают необходимые количества углеводов, жиров и белка и составляют диету с учетом системы эквивалентов, разработанной Американской Диабетологичсской Ассоциацией. Рекомендации Совета по пищевым продуктам и питанию для взрослых лиц со средней физической активностью с возрастом уменьшаются и колеблются от 42 ккал/кг массы тела для 18-летних юношей до 33 ккал/кг для 75-летних женщин. Как правило, следует по греблять несколько меньшее количество калорий, чем указано в официальных рекомендациях: мужчинам целесообразно начинать с 36 ккал/кг, женщинам с 34 ккал/кг. Но иног194

да для достижения желаемой массы тела может потребоваться некоторое увеличение или уменьшение этих показателей. Минимальная потребность в белке при хорошем питании составляет примерно 0,9 г/кг массы тела в день. Рекомендуемое содержание углеводов — 40—60% от общей калорийности диеты, но в отдельных случаях оно может быть увеличено до 85%. К белково-углеводной пище добавляют достаточное количество жиров, чтобы довести потребление калорий до желаемого уровня. Хотя из диеты больных диабетом сахарозу обычно исключают, но ряд исследований свидетельствует о том, что при умеренном потреблении сахара гипергликемия после еды не усиливается. В настоящее время большинство диет для больных диабетом предусматривает включение полиненасыщенных жиров в качестве противоатерогенного средства. Часто также рекомендуют увеличить содержание пищевых во„чокон. После принятия решения относительно необходимого потребления калорий и их распределения между жирами, белками и углеводами составляют диету с указанием конкретных эквивалентов (табл. 327-4)'. Например, диета в 2200 ккал, в которой 50% калорийности составляют углеводы, а количество белка равно 1—1,5 г/кг массы тела, может включать 2 молочных, 7 фруктовых, 12 хлебных, 8 мясных, 4 жировых эквивалента и неограниченное количество овощей типа А (табл. 327-5). На практике обычно используют предварительно рассчитанные диеты с определенным содержанием калорий, которые составлены Американской Диабетологической Ассоциацией. Особое внимание следует уделять тем продуктам, которые больной любит и которые ему доступны. Продукты целесообразно сначала взвесить и измерить. Диету для больных диабетом устанавливают надолго, поэтому необходимо учитывать все ее стороны. Однако разовые или двухразовые нарушения в приеме пищи возможны. Так, больным диабетом подросткам можно в качестве особого поощрения разрешить съесть обычно запрещаемый десерт, но они должны понимать, что завтра необходимо будет вернуться к диете. Даже у взрослых методика «поощрения» часто обеспечивает лучшее соблюдение диеты, чем более жесткие требования. В идеальном случае больные должны пройти обучение у диетологов по определенной программе. Такие уроки можно организовать в крупных лечебных учреждениях. Если больной живет в небольшом селении, ему, вероятно, следует пройти начальное обучение в более крупном центре. Для больных диабетом, получающих инсулин, также важно распределять калории, чтобы исключить гипогликемию. Типичная схема могла бы быть следующей: 20% от общей калорийности на завтрак, 35% — на ленч, 30% — на обед и 15% — на ужин. Иногда оказывается необходимым и полдник. При разном образе жизни необходимо по-разному распределять калории в течение дня: так, человек, работающий по вечерам или ночью, должен изменить время максимального приема пищи. Определение реальных реакций гликемии на потребление пищи поставило под сомнение традиционный подход к диетотерапии. В настоящее время установлено, что продукты одного веса и содержащие одинаковое количество жиров, углеводов или белков могут обусловливать разный прирост глюкозы в плазме после еды. Для отражения этих различий введено понятий «гликемический индекс». При расчете гликемического индекса определяют средний уровень глюкозы в плазме на 2—3-часовой период после приема данного продукта и сравнивают этот уровень с таковым после приема стандартной пищи известного состава, например хлеба. В принципе такой подход оправдан, поскольку он дает представление о реальной реакции гликемии на пищевые продукты. Однако применять его ко всем больным диабетом пока нельзя. Нужно проверить продукты и их возможные сочетания, прежде чем диеты, основанные на гликемических индексах, удастся сравнить с диетами, основанными на стандартных эквивалентах, в обычных условиях. Значение диеты при лечении больных зависит от типа заболевания. У больных, нуждающихся в инсулине, особенно у тех, кто находится на интенсивном инсулиновом режиме, состав диеты не играет решающей роли, так как инсулинотерапию можно «подстроить» под широкие колебания рациона. Больные инсулиннезависимым диабетом, не получающие экзогенного инсулина, должны более строго придерживаться назначенной диеты, поскольку эндогенные резервы инсулина у них ограничены. Такие больные могут реагировать на возросшие потребности, создаваемые избытком калорий или большим потреб1

Копии перечней эквивалентов для планирования питания можно получить из Американской Диабетологической Ассоциации. Национальный Центр Обслуживания, 1660 Duke Street, Р. О. Box 25757, Alexandria, VA 22313, или из любого филиала Ассоциации. 7*

195

Т а б л и ц а 327-4. Состав пищевых эквивалентов' Эквивалент

Калории

Углеводы, г

Жиры, г

Белок, г

Молоко

170

12

10

8

Овощи 2

35

7

—

2

Фрукты

40

10

—

—

Хлеб

70

15

—

2

Мясо

75'

—

5

7

Жир

45

—

5

—

!

1

Приведен состав одного эквивалента. Овощи типа А содержат мало углеводов, жиров или белка, и их можно есть в любом количестве. Приведены эквиваленты для овощей типа Б. 3 Расчетная цифра для эквивалента хлеба — 68 кал, а для эквивалента мяса — 73 кал, исходя из 4 ккал/г для углеводов и белка и 9 ккал/г для жира. Цифры 70 и 75 кал привены для облегчения расчетов.

2

Т а б л и ц а 327-5. Диета для больных диабетом, рассчитанная на 2200 кал (50 % углеводов) Эквивалент Молоко

Количество

Калории

Углеводы, г

Жир, г

Белок, г

2

340

24

20

16

Потребление овощей типа А не ограничено

Овощи ' 7

280

70

--

—

12

840

180

—

24

Молоко

8

600

—

40

56

Жир

4

180

—

20

—

2240

274

80

96

(50%)

(33%)

(17%)

Фрукты Хлеб

Всего . . .

1

К овощам типа Б относятся свекла, морковь, лук, зеленый горошек, тыква, брюква, кабачки и репа. По желанию полчашки—чашку можно заменить на один фруктовый эквивалент. Потребление всех других распространенных овощей не ограничивается.

лением легко всасывающихся углеводов. Таким образом, у лиц с инсулиннезавнсимым диабетом диета имеет первостепенное значение. Инсулин. Инсулин необходим всем больным диабетом I типа и многим больным с инсулиннезависимым диабетом. Если врач не назначает лекарственные препараты перорально (см. ниже), то все больные с ННЗСД, не реагирующие на диетотерапию, должны получать инсулин. Контролировать симптомы диабета с помощью инсулина очень легко, но даже при проведении множественных инъекций обычного инсулина или использовании инфузионкых насосов трудно поддерживать нормальный уровень сахара крови круглосуточно. Еще труднее сделать это с помощью традиционной инсулинотсрапии, предполагающей одну или две инъекции гормона в сутки. У здорового человека концентрация глюкозы в плазме постоянно сохраняется в узких пределах, несмотря на эпизодический характер 196

приема пищи. Во время еды секреция инсулина быстро возрастает, и всасываемые углеводы быстро поступают в печень и другие ткани. В результате даже после еды содержание глюкозы в плазме у здорового человека не достигает гипергликемического или глюкозурнческого уровня. По мере того как концентрация глюкозы под действием инсулина падает, секреция гормона тормозится и в кровь выделяются контррегуляторные гормоны, предупреждающие возникновение гипогликемии. Так, обеспечивается плавная регуляция уровня глюкозы в плазме в ходе всего процесса всасывания пищи. У больных диабетом, получающих инъекции инсулина, эти физиологические реакции не воспроизводятся. Если вводить такое количество инсулина, которое будет достаточно для сохранения нормального уровня глюкозы после еды, то по завершении процесса всасывания количество инсулина окажется слишком большим и возникнет гипогликемия. Та же проблема существует и при использовании инфузионных насосов или множественных инъекций инсулина с целью жесткого контроля за течением диабета. Несмотря на эти трудности, шггенсивную инсулшютерапию рекомендуют часто, поскольку считается, что при под/держании нормальной или почти нормальной концентрации глюкозы в плазме в течение суток можно предотвратить или частично снять некоторые возникающие осложнения. Существуют три режима ннсулинотерапин: обычный, множественные подкожные инъекции (MlIII) и постоянная подкожная инфузия инсулина (ППИИ). О б ы ч н а я и н с у л и н о т е р а и и я предполагает одну или две иньекции в сутки инсулина промежуточного действия, такого как цинк-инсулин (инсулин ленте) или инсулин-изофан (NPH-инсулин) с добавлением небольших количеств обычною инсулина или без него. Пели при постановке диагноза у больного нет других остро протекающих заболеваний, лечение можно начинать амбулаторно, обеспечив пациента инструкциями в отношении диеты, применения инсулина и оценки своего состояния, причем должна быть возможность телефонной консультации у врача. Лечение взрослых больных с нормальной массой тела можно начинать с дозы 15—20 ЕД в сутки (рассчитанная скорость продукции инсулина у лиц с нормальной массой тела без диабета составляет примерно 25 БД в сугки). При ожирении из-за инсулннорезистентности лечение можно начинать с 25 30 НД в сутки. Целесообразно в течение нескольких суток не менять дозу инсулина. Исключение составляют случаи гипогликемии, когда дозу инсулина необходимо немедленно снизить, если только гипогликемия не носит случайного характера (например, чрезмерная физическая нагрузка). Как правило, при каждой смене дозы инсулина ее нельзя менять больше чем на 5—10 ЕД. Однократная инъекция инсулина в сутки, вероятно, бывает достаточной только у тех больных, у которых сохранилась остаточная способность к секреции инсулина. Если контролировать состояние больного не удается, дозу нужно дробить: примерно 2/j общего количества инсулина вводить перед завтраком, а остальное — перед ужином. 11ри общей дозе инсулина 50—60 ЕД в сутки почти всегда показаны две инъекции, но и при меньшей общей дозе предпочтительнее две инъекции, так как срок максимального действия промежуточных иисулинов, по-видимому, зависит от дозы т. е. в малой дозе максимальная активность инсулина проявляется быстрее, но и снижается раньше, чем в большой. Многие врачи даже в начале лечения добавляют обычный инсулин к препарату промежуточного действия. Таким образом, если схема лечения предполагает однократную дозу, можно начинать с 20 ЕД инсулина промежуточного действия и 5 БД обычного инсулина, а не с 25 ЕД только препарата промежуточного действия. Это обосновано тем, что обычный инсулин быстро снижает уровень глюкозы в плазме, после чего медленнее всасывающийся инсулин лишь поддерживает сниженный уровень. Большинство больных, находящихся на двух инъекциях инсулина в сутки, также получают смесь инсулинов обычного и промежуточного действия, например 25 ЕД NPH плюс 10 ЕД обычного инсулина перед завтраком и 10 NPH плюс 5 ЕД обычного инсулина перед ужином. Все больные должны помнить о необходимости снижать дозу инсулина перед дополнительной физической активностью или работой. Степень такого снижения определяют методом проб и ошибок, хотя для начала целесообразно уменьшить дозу на 5—10 ЕД. Снижение уровня глюкозы в крови при физической нагрузке обусловлено главным образом ростом энергопотребностен ранее не сокращавшихся мышц. Более быстрое всасывание инсулина из мест введения играет меньшую роль. И наоборот, перед приемом пищи, содержащей дополнительные калории, или потреблением обычно исключаемых из диеты продуктов (например, когда больной диабетом должен быть на банкете или когда подросток позволяет себе лакомство) следует дополнительно вводить некоторое количество обычного инсулина. Больным, желающим самостоятельно контролировать уровень глюкозы в плазме, можно предложить алгоритм изменения режима инсулинотерапии. Такого рода протокол приведен в табл. 327-6. Больных, которым трудно контролировать свое состояние, нужно поместить в стационар, где с

197

Т а б л и ц а 327-6. «Подстройка» доз инсулина при обычной инсулинотерапии'

Уровень сахара в крови, мг%

Обычный инсулин, ЕД (смешивать с дозой инсулина промежуточного действия) завтрак

ужин

8

4

51—100 101—150

10

5

151—200

12

б

201—250

14

7

251—300

16

8

20

10

Выше 300

•

' Если уровень сахара в крови больного находится в приемлемых границах (60—200 мг%), можно рекомендовать изменение доз обычного инсулина, как показано в таблице. Данная схема принята для больного, достаточно компенсированного в условиях введения 25 ЕД NPH плюс 10 ЕД обычного инсулина перед завтраком и 10 ЕД NPH плюс 5 ЕД обычного инсулина перед ужином. Изменение метаболического состояния может потребовать как изменения доз инсулина промежуточного действия, так и использования скользящей шкалы доз обычного инсулина.

помощью частых определений уровня глюкозы в плазме можно подобрать режим терапии. Методика множественных подкожных инъекций инсулина предусматривает однократное введение промежуточного или долгодействующего инсулина вечером и инъекции обычного инсулина перед каждым приемом пищи. Чтобы проверить эффективность этого метода и нормализовать уровень глюкозы в плазме, необходим самоконтроль гликемии в домашних условиях. Один из подходов к началу такой терапии заключается во введении перед сном 25% суточной дозы инсулина промежуточного действия (NPH или ленте), которую больной получал ранее, а остальные 75% в виде простого инсулина, разделенные на 40,30 и 30% за 30 мин до завтрака, ленча и ужина соответственно. Альтернативная схема предусматривает инъекции без введения инсулина промежуточного действия ночью, но с применением долгодействующего инсулина [например, депо цинк-инсулина (ультраленте) или протамин-цинк-инсулина (ПЦИ)] перед ужином. Дозы «подстраивают» в соответствии с уровнем глюкозы в плазме. Применяют множество разных схем, и все они представляют собой скользящие шкалы, учитывающие уровень глюкозы в плазме. Типичная схема, базирующаяся на результатах определения уровня глюкозы в плазме в домашних условиях, показана в табл. 327-7. Некоторые больные нуждаются в иных дозировках. Конкретные детали можно найти в публикациях, посвященных данной методике (например, Schiffrin и Belmonte или монография Schade и соавт.). МПИ могут оказаться эффективным средством нормализации гликемии и, по некоторым данным, не уступают в этом отношении П П И И . М е т о д и к а п о с т о я н н о й п о д к о ж н о й и н ф у з и и и н с у л и н а основана на использовании небольшого насоса на батарейках, который подает инсулин под кожу стенки живота обычно через иглу 27-го размера с лепестками. При ППИ инсулин поступает с базальнои скоростью непрерывно в течение суток, но существует программа увеличения скорости его поступления перед приемом пищи. Дозировку меняют в соответствии с результатами определения глюкозы в капиллярной крови, как это делается и при МПИ. Как правило, с базальнои скоростью вводят 40% общей суточной дозы инсулина, а остальной — в виде разовых инъекций перед едой. Вряд ли можно сомневаться о том, что с помощью ППИ содержание сахара удается контролировать лучше, чем путем общепринятой терапии. По мере улучшения контроля улучшается и самочувствие большинства больных. Тем не менее, хотя инсулиновые инфузионные насосы привлекают внимание больных и многих врачей, их нельзя применять без разбора. У больных, которые постоянно поддер198

Таблица I.

327-7. «Подстройка» доз инсулина при методике множественных инъекций '

Начала терапии A. 0,6—0,7 ЕД инсулина на 1 кг массы тела Б. 25% NPH в 9 ч вечера; 75% — обычный инсулин в дробных дозах (40% перед завтраком, 30% перед ленчем, 30% перед ужином) B. Изменение дозы NPH каждые 48 ч, исходя из уровня глюкозы в крови натощак: менее 60 мг% — снять 2 ЕД более 90 мг% — прибавить 2 ЕД Г. Изменение дозы обычного инсулина каждые 48 ч, исходя из гликемии через 1 ч после еды: менее 60 мг% — снять 2 ЕД более 140 мг% — прибавить 2 ЕД

II. Ежедневная терапия Гликемия до еды, мг%

1

Обычный инсулин, единицы

менее 60

—2

61—90

без изменений

91—120

1

121—150

2

151—200

3

201—250

4

более 250

6

В начале лечения дозы инсулина подбирают так, чтобы достичь желаемого уровня гликемии (см. табл. 327-8). После первоначальной стабилизации применяют различные схемы для поддержания жесткого контроля. Например, если больной после перехода на МПИ нуждается в 12 ЕД обычного инсулина перед завтраком, но уровень сахара крови в этот момент составляет 160 мг%, то следует вводить не 12, а 15 ЕД обычного инсулина. Из: Schiffrin and Belmonte (адаптировано).

живают уровень глюкозы в плазме ниже 100 мг% (1000 мг/л), существует реальная опасность гипогликемии, особенно по ночам. Снижение уровня глюкозы в плазме на 50 мг% (500 мг/л) может и не иметь значения, когда исходный ее уровень равен 150 мг% (1500 мг/л), но если он составляет всего 60 мг% (600 мг/л), то такое снижение может оказаться смертельным. Среди больных, пользовавшихся насосами, имелось несколько смертельных случаев от гипогликемии. По мнению автора, насосы следует применять только у очень дисциплинированных и стремящихся к этому больных, которые находятся под наблюдением врачей, имеющих большой опыт работы с такими аппаратами. Помимо опасности гипогликемии, могут наблюдаться местные реакции на инсулин и нагноения. В одной или двух клиниках катетеры инсулиновых инфузионных насосов помещали не подкожно, а внутривенно. Хотя, судя по сообщениям, серьезных осложнений при этом не возникало, такая методика не годится для рутинного применения. Делались попытки использовать и интраабдоминальные инсулиновые насосы, резервуары которых могли заполняться снаружи. Пока преимущества этого способа сомнительны. Кому же можно рекомендовать жесткий контроль с помощью МПИ или ППИИ? Существуют лишь два показания — беременность и пересадка почки. Поддержание нормального уровня глюкозы в плазме во время беременности предотвращает макросомию и ды199

хательный дистресс у плода и уменьшает перинатальную смертность. К сожалению, контроль гликемии после зачатия не предупреждает врожденные пороки, связанные с диабетом. Это означает, что максимальную безопасность для плода обеспечивает лишь жесткий контроль диабета до оплодотворения. Общепринятые методы лечения больных диабетом при беременности не годятся; интенсивное лечение нужно начинать еще на стадии планирования беременности. Причисление больных с пересаженной почкой к этой категории основано на том, что в здоровой трансплантированной почке быстро развивается диабетическая нефропатия. Надежда лишь на то, что при улучшении контроля обмена веществ такие изменения удастся замедлить или предотвратить. У большинства больных инсулинзависимым диабетом жесткий контроль — вопрос выбора. Поскольку при таких схемах лечения от больного требуется очень много, необходимо заранее оценить надежность его согласия принять на себя ответственность за лечение. Определение уровня глюкозы обходится недешево, и материальное положение больного также надо учитывать. Даже если жесткий контроль и не гарантирует профилактики поздних осложнений, при правильном подборе больных он оправдывает себя, так как после нормализации метаболизма улучшается самочувствие, а также потому, что вникание в клинические детали придает больным диабетом ощущение уверенности в себе и независимости, которые в другом случае легко утрачиваются. Жесткий контроль не всегда показан очень пожилым людям, а также при наличии сердечно-сосудистых, цереброваскулярных или диабетических осложнений. Если больному диабетом предстоит хирургическая операция, инсулин промежуточной продолжительности действия отменяют и лечение продолжают только обычным инсулином . Эффективный метод — добавление 10—20 ЕД инсулина к 1 л 5% раствора глюкозы в воде при скорости инфузии 100—150 мл/ч. Определение уровня глюкозы в плазме капиллярной крови позволяет вовремя изменить скорость инфузии, чтобы избежать гипоили гипергликемии. Можно также вводить 10 ЕД обычного инсулина подкожно и вливать 5—10%раствор глюкозы со скоростью, исключающей резкие изменения концентрации глюкозы. Виды инсулина. Существует несколько различных видов инсулина. При неотложных состояниях у больных диабетом, а также в программах МПИ и ППИИ применяют быстродействующие препараты. При обычной терапии и в режиме МПИ используют препараты промежуточного срока действия. Как уже отмечалось, долгодействующие смеси используют при трехинъекционной схеме МПИ. Сроки наступления максимального эффекта и продолжительность действия инсулинов у разных больных неодинаковы и зависят от способа введения и дозы препарата. У больных диабетом, получающих инсулин, его гииогликемизирующий эффект развивается позднее, чем у здоровых лиц, что связано, вероятно, с присутствием в плазме больных аитииисулиновых антител. Установлено, что при подкожном введении обычного инсулина он начинает действовать у больных диабетом примерно через 1 ч, максимального эффекта достигает через 6 ч и сохраняет свое действие в среднем 16 ч, тогда как у здоровых людей действие инсулина начиналось уже через несколько минут, максимальный эффект регистрировали примерно через 2 ч, а длительность действия составляла всего 6—8 ч. При введении NPH-инсулина он начинал действовать у больных диабетом через 2 Чг ч, максимального эффекта достигал через 11 ч и имел общую продолжительность действия 25 ч, что ближе совпадает с соответствующими параметрами у здоровых людей. Имеющиеся в продаже препарата инсулина содержат по 100 ЕД в 1 мл, хотя можно приобрести и инсулин, содержащий 500 ЕД в 1 мл. В настоящее время все они очищенные, т. е. загрязнение проинсулином меньше 10 частей на 1 млн. Некоторые препараты содержат всего 1 часть проинсулина на 1 млн. Все еще широко применяются инсулины животного происхождения (бычий, свиной), но теперь доступен и инсулин, идентичный человеческому. Преимущество очищенных инсулинов животного происхождения заключается в том, что при их введении несколько реже образуются антиинсулиновые антитела (IgG), чем при введении «человеческого» гормона. Су шествующие цены позволяютшироко прописывать «человеческий» инсулин. Как отмечалось выше, производятся (хотя и не всеми фирмами) различные препараты короткодействующих, промежуточных и долгодействующих инсулинов. Для общепринятой терапии чаще всего применяют инсулины ленте и NPH, биологический эффект которых примерно одинаков, но инсулин ленте, по-видимому, несколько более иммупогенен и хуже смешивается с обычным инсулином, чем NPH. Самоконтроль уровня глюкозы. Многие годы эффективность лечения больных диабетом оценивали по динамике симптомов (таких, как частота ноктурии) и результатам определения глюкозы в моче полуколичественными методами. Поскольку у здорового челове200

ка почки начинают «пропускать» глюкозу при концентрации ее в плазме 180—200 мг% (1800—2000 мг/л), причем с прогресеировапием поражения почек этот порог может возрастать, оценка глюкозурии лишь незначительно способствует поддержанию близкого к норме уровня глюкозы в плазме. Поэтому в настоящее время большинство больных, получающих инсулин, контролируют свое состояние и вносят коррективы в лечение, основываясь на результатах самостоятельного определения уровня сахара в капиллярной крови. Не говоря уже о том, что такие определения необходимы при всех схемах лечения, предусматривающих изменение доз инсулина, возможность по желанию самому оценивать уровень глюкозы в крови оказывает благоприятное действие. Это придает больному уверенность в себе, чувство независимости, повышает вероятность лечебного эффекта (например, можно сразу же убедиться в нарушении диеты), позволяетраньше обнаружить начало гипогликемии и документировать ее при появлении настораживающих симптомов. Уровень глюкозы в крови можно определять визуально с помощью покрытых реагентами полосок бумаги, но обычно предпочитают пользоваться автоматическим прибором, поскольку многим больным трудно точно определить оттенки цвета бумажной полоски и, кроме того, на результаты такого определения может влиять субъективное желание больного. Цифру же, показываемую прибором, игнорировать труднее. Имеются различные анализаторы глюкозы. Предпочтительнее пользоваться «сухой» системой (т. е. не требующей отмывания полоски). Цена прибора вместе с пружинным иглодержателем и иглами около 200 долларов, и деньги на это многие больные получают по страховой карточке. Больных нужно научить пользоваться прибором. Чтобы проверить точность самоконтроля, больным рекомендуется периодически одновременно определять сахар крови в лаборатории. Исследования показали, что с помощью этих методик больные могутточно определять уровень глюкозы в крови. Хотя анализы мочи на сахар в настоящее время редко используют для оценки течения диабета, но определение кетоновых тел в моче сохраняет свое значение. Цели терапии. Среди диабетологов нет единого мнения о том, каков должен быть уровей* глюкозы в крови, к поддержанию постоянства которого следует стремиться. Мнение автора по этому вопросу приведено в табл. 327-8. «Приемлемые» уровни должны были бы служить ориентиром при общепринятой терапии по двухразовой схеме введения промежуточного и обычного инсулина. Верхняя граница — 200 мг% (2000 мг/л) после еды произвольна, но она учитывает полученные в популяции индейцев Пима данные о том, что при показателях меньше 200 мг% (2000 мл/л) через 2 ч после проведения теста толерантности к глюкозе осложнения диабета встречаются редко. Колонка «идеальных» цифр показывает те уровни гликемии, к которым следует стремиться при строгих режимах терапии. Хотя некоторые авторы подходят к проблеме еще строже и предпочитают стремтъся к тому, чтобы уровень гликемии через 1 ч после еды не превышал 140 мг% (1480 мг/л), это увеличивает опасность возникновения гипогликемии. Как правило, исключить тяжелую гипогликемию важнее, чем гипергликемию, так как первая создает острую угрозу для жизни больного или окружающих (например, в случае автомобильной катастрофы), а неблагоприятные эффекты гипергликемии развиваются гораздо дольше и менее отчетливы. Гипогликемия, эффект Сомоджи и феномен утренней зари (см. также гл. 329). У больных инсулинзависимым диабетом, особенно при большом желании удержать гликемию Т а б л и ц а 327-8. Целевые уровни глюкозы крови у больного диабетом' Целевой уровень

Условия

приемлемый, ыг%

идеальный, ыг%

Натощак

60—130

70—100

Перед едой

60—130

70—100

После еды (1 ч)

Ниже 200

Ниже 160

В 3 ч ночи

Выше 6S

Выше 63

1 Приведены цифры для лиц моложе 65 лет в отсутствие острых заболеваний. Для пожилых лиц целевые уровни должны быть выше.

201

натощак и после еды в нормальных пределах, часто возникает гипогликемия. Она может быть обусловлена пропуском приема пищи, неожиданной физической активностью но иногда появляется и без видимых причин. Если приступы гипогликемии развиваются днем их можно распознать по таким адренергическим симптомам, как потливость нервное возбуждение, тремор и чувство голода. Ночью во время сна гипогликемия может протекать бессимптомно или сопровождаться потоотделением, кошмарными сновидениями и головной болью утром. В одном из наблюдений (в течение 24 ч) за детьми с инсулинзависимым диабетом у 18% из них отмечали бессимптомные приступы ночной гипогликемии. Если гипогликемия не купируется контррегуляторными механизмами или приемом углеводов, появляются признаки нарушения деятельности центральной нервной системы: спутанность или потеря сознания, отклонения в поведении, судороги. По мере прогрессирования диабета, особенно при формировании невропатии, симптомы, обусловливаемые адреналином, могут притупляться и терять свое значение в качестве предупреждающих сигналов, и в результате усиливаются признаки нарушения функции центральной нервной системы. На счет гипогликемии относят до 7% смертельных случаев среди больных инсулинзависимым диабетом. Предупредить возникновение гипогликемии при снижении концентрации глюкозы в плазме в норме можно прекращением секреции инсулина и мобилизацией контррегуляторных гормонов. Последнее приводит к увеличению печеночной продукции глюкозы и снижению утилизации глюкозы периферическими тканями. Основную контррегуляторную роль играет глюкагон, а адреналин (и норадреналин, выделяющийся из симпатической нервной системы) выполняет функцию главного дублера. При наличии глюкагона адреналин для восстановления уровня глюкозы в плазме не требуется, но он необходим, если глюкагона нет. Кортизол и гормон роста не вызывают острых эффектов, но их действие приобретает важное значение при длительном голодании или хронической гипогликемии. Склонность больных диабетом к гипогликемии объясняется как избытком инсулина, так и недостаточностью контррегуляторных механизмов. Поскольку инсулин поступает путем инъекций или инфузий, организм уже не может снижать его концентрацию в плазме при падении уровня глюкозы. У больных инсулинзависимым диабетом I типа очень рано утрачивается способность повышать секрецию глюкагона в ответ на гипогликемию. Поэтому средства защиты ограничиваются адреналином. К сожалению, у многих больных прекращается секреция адреналина в ответ на гипогликемию. У большинства из них недостаточность адреналина обусловлена, вероятно, диабетической автономной невропатией, но это можно наблюдать и без клинических проявлений дисфункции нервной системы. Неспособность секретировать катехоламины обычно проявляется на поздних стадиях диабета, но может встречаться и на более ранних его этапах. Считают, что средства, блокирующие р-адренергические рецепторы, действуют так же, как недостаточность адреналина, но данных об индукции ими гипогликемии в реальных жизненных условиях нет. Недостаточность контррегуляторных гормонов особенно сильно проявляется при интенсивной инсулинотерапии. Вероятность гипогликемии обратно пропорциональна среднему уровню глюкозы в плазме. К сожалению, предвидеть клинические проявления контррегуляторной недостаточности весьма трудно. В экспериментальных условиях для этого можно использовать пробу с инфузией инсулина, но на практике эта процедура, вероятно, неосуществима. При проведении данной пробы показателем нарушений в контррегуляторной системе служит появление нейрогликопенических симптомов или задержка восстановления исходного уровня глюкозы в плазме после его максимального снижения, вызванного инфузией стандартного количества инсулина. По-видимому, наиболее убедительным доказательством контррегуляторной недостаточности являются часные приступы гипогликемии, которые нельзя связать с погрешностями диеты или физической активностью. Следует учитывать и сообщения о том, что интенсивная инсулинотерапия (жесткий контроль) может сама по себе нарушать контррегуляцию метаболизма глюкозы. Вопрос заключается в том, могут ли появиться симптомы гипогликемии без гипогликемии как таковой, например, в ответ на быстрое снижение высокой концентрации глюкозы в плазме. Хотя точно ответить на этот вопрос нельзя, имеются данные, что ни скорость, ни степень такого снижения не служат сигналами для выбрсса контррегуляторных гормонов; единственным сигналом является лишь низкий уровень глюкозы в плазме. Пороговые значения этого уровня у разных людей различны, но при нормальной или повышенной концентрации глюкозы секреция контррегуляторных гормонов не возрастает. Адренергические симптомы, наблюдаемые на фоне гипергликемии, обусловлены, по всей вероятности, возбуждением или сердечно-сосудистыми механизмами. Гипогликемию у больных диабетом могут вызывать и другие причины. Например, 202

поражение почек при диабете нередко сопровождается снижением потребности в инсулине и, если не изменить его дозу, может развиться явная гипогликемия. Механизм снижения потребности в инсулине в таких случаях неясен. Хотя при диабетической нефропатии увеличивается период полужизни инсулина в плазме, но несомненна роль и других факторов. Гипогликемия может быть следствием недостаточности надпочечников аутоиммунной природы — одним из проявлений синдрома Шмидта (см. гл. 334), который у больных диабетом встречается чаще, чем в общей популяции. У некоторых больных развитие гипогликемии связано с высоким титром антител к инсулину в крови. В таких случаях точный механизм возникновения гипогликемии неизвестен. Иногда у больных диабетом может развиться инсулинома. Очень редко наблюдается постоянная ремиссия внешне типичного диабета. Причины этого неясны, но первым признаком часто могут служить симптомы гипогликемии у ранее хорошо компенсированных больных. Следует подчеркнуть, что приступы г и п о г л и к е м и и опасны и, е с л и п о в т о р я ю т с я ч а с т о , п р е д в е щ а ю т т я ж е л ы е о с л о ж н е н и я или даже с м е р т е л ь н ы й исход. Реактивную гипергликемию, развивающуюся после приступа гипогликемии вследствие выбросаконтррегуляторныхгормонов,называют ф е н о м е н о м С о м о д ж и . Его следует предполагать всякий раз, когда за короткое время выявляются резкие колебания уровня глюкозы в плазме, даже если больной и не предъявляет жалоб. Такие быстрые колебания отличаются от сдвигов, наблюдаемых при отмене инсулина у ранее хорошо компенсированных больных; в последнем случае гипергликемия и кетоз развиваются постепенно и равномерно за 12—24 ч. На избыточность дозы инсулина могут указывать чрезмерный аппетит и увеличение массы тела на фоне роста гипергликемии, поскольку для ухудшения компенсации при недостатке вводимого инсулина обычно характерно снижение массы тела (вследствие осмотического диуреза и потерь глюкозы). При подозрении на феномен Сомоджи следует попытаться снизить дозу инсулина даже в отсутствие специфических симптомов избыточной инсулинизации. У больных, использующих инфузионные инсулиновые насосы, феномен Сомоджи встречается, по-видимому, реже, чем у тех, кто получает обычную инсулинотерапию или множественные разовые инъекции инсулина. . Ф е н о м е н о м у т р е н н е й з а р и называют повышение уровня глюкозы в плазме ранним утром, что требует больших количеств инсулина для поддержания эугликемии. Хотя, как отмечалось выше, гипергликемия ранним утром может быть связана с ночной гипогликемией, феномен утренней зари как таковой считают независимым от механизма феномена Сомоджи. Основное значение придают ночному выбросу гормона роста. В ранние утренние часы отмечено и ускорение клиренса инсулина, но это, вероятно, не играет ведущей роли. Отличить феномен утренней зари от постгипогликемической гипергликемии можно, как правило, путем определения уровня глюкозы в крови в 3 ч утра. Это важно, так как феномен Сомоджи можно исключить, понизив дозу инсулина на определенный срок, а феномен утренней зари, напротив, требует увеличения дозы инсулина для поддержания нормального уровня глюкозы. Пероральные средства. Для лечения больных инсулиннезависимым диабетом, который Не удается компенсировать диетическим питанием, часто приходится применять препараты сульфонилмочевины. Использовать эти вещества нетрудно, и они, по-видимому, безвредны. Опасения, высказанные в докладах Университетской Диабетологической Группы (УДГ) о возможном повышении смертности от ишемической болезни сердца в результате применения этих средств, во многом рассеялись из-за сомнительности плана проведенного исследования. С другой стороны, широкому применению пероральных средств препятствует мнение, согласно которому лучшая компенсация диабета может замедлить развитие его поздних осложнений. Хотя у некоторых больных с относительно легким течением диабета уровень глюкозы в плазме под влиянием пероральных средств нормализуется, но у больных с высокой гипергликемией она, если и снижается, то не до нормы. Поэтому в настоящее время большой процент больных инсулиннезависимым диабетом получают инсулин. Препараты сульфонилмочевины действуют в основном как стимуляторы секреции инсулина р-клетками. Они увеличивают также число инсулияовых рецепторов в тканяхмишенях и ускоряют опосредуемое инсулином исчезновение глюкозы из крови, независимое от повышения связывания инсулина. Поскольку на фоне существенного снижения средней концентрации глюкозы лечение этими средствами не приводит к повышению среднего уровня инсулина в плазме, внепанкреатические эффекты препаратов сульфонилмочевины могли бы играть важную роль. Однако парадоксальное улучшение метаболизма глюкозы в отсутствие постоянного повышения уровня инсулина нашло объяснение, когда было 203

Т а б л и ц а 327-9. Препараты сульфонилмочевины Вещество Ацетогексамид (Acetohexamidi) Хлорпропамид

Суточная доза, мг

Число приемов в сутки

Длительность гипогликсмического действия, ч

Метаболизм/ экскреция

250—1500

1—2

12—18

Печень/почки

100—500

1

60

Почки

Толазамид (Tolazamide)

100—1000

1—2

12—14

Печень

Бутамид

500—3000

2—3

6—12

Печень

Глибенкламид

1,25—20

1—2

До 24

Печень/почки

Глипизид

2,5—40

1—2

До 24

Тоже

12,5—100

1—2

До 24

То же

Глиборнурид (Glibornuride)

Из: R. H. Unger, D. W. Foster, Diabetes mellitus, in Williams Textbook of Endocrinology, 7th ed. J. D. Wilson, D. W. Foster (eds), Philadelphia, Saunders, 1985, p. 1018—1080. Адаптировано по H. E. Lebowitz a M. N. Feinglos.

показано, что при увеличении содержания глюкозы до уровня, наблюдавшегося до начала лечения, концентрация инсулина в плазме у таких больных возрастает до более высоких показателей, чем были до лечения. Таким образом, эти вещества сначала усиливают секрецию инсулина и тем самым снижают содержание глюкозы в плазме. По мере снижения концентрации глюкозы уровень инсулина также снижается, поскольку именно глюкоза плазмы служит основным стимулом секреции инсулина. В таких условиях инсулиногенный эффект лекарственных средств удается выявить путем увеличения содержания глюкозы до исходного повышенного уровня. Тот факт, что препараты сульфонилмочевины неэффективны при ИЗСД, при котором уменьшена масса Р-клеток, подгверждает представление о ведущей роли именно панкреатического действия этих препаратов, хотя внепанкреатические механизмы их действия, несомненно, также имеют значение. Характеристики препаратов сульфонилмочевины суммированы в табл. 327-9. Такие соединения, как глипизид и глибенкламид, эффективны в меньших дозах, но в других отношениях мало отличаются от давно применяющихся средств, таких как хлорпропамид и бутамид. Больным со значительным поражением почек лучше назначить бутамид или толазамид (Tolazamide), поскольку они метаболизируются и инактивируются только в печени. Хлорпропамид способен сенсибилизировать почечные канальцы к действию антиднуретического гормона. Поэтому он помогает некоторым больным с частичным несахарным диабетом, но при сахарном диабете может вызывать задержку воды в организме. При использовании пероральных средств гипогликемия встречается реже, чем при употреблении инсулина, но если она возникает, то проявляется обычно сильнее и длительнее. Некоторые больные нуждаются в массивных вливаниях глюкозы спустя несколько дней после приема последней дозы препарата сульфонилмочевины. Поэтому в случае появления гипогликемии у получающих такие препараты больных необходима их госпитализация. К другим пероральным средствам, эффективным при диабете взрослых, относятся только бигуаниды. Они снижают уровень глюкозы в плазме предположительно за счет ИИГНбирования глюконеогенеза в печени, хотя фенформин (Phenformin) может и повышать число инсулиновых рецепторов в некоторых тканях. Эти соединения применяют обычно лишь в комбинации с препаратами сульфонилмочевины, когда с помощью только последних не удается достичь адекватной компенсации. Поскольку во многих публикациях отмечается связь между применением фенформина и развитием лактацидоза, Управление санитарного надзора за качеством пищевых продуктов и медикаментозов запретило клиническое использование этого соединения в США, за исключением отдельных случаев, когда оно 204

нс=о

1 неон 1 носн 1 1

HC=N-SA

1 неон 1

"^™* ^^""

неон 1 неон 1 1 сн2он

носн неон 1 неон 1 1 снон

сн -и

1'

С—О

1

носн неон неон

1

снон

Глюкозе

НЬА

Альдимим Кетоамин (шиффово осноашIMP) Быстрая (Медленная стадия стадия sssss- преА,с НЬА1с

Рис. 327-3. Образование альдомина и кетоамина. продолжает применяться с исследовательской целью. В остальных странах фенформин и другие бигуаниды все еще применяются. Их не следует назначать больным с почечной патологией и нужно отменять при появлении тошноты, рвоты, поноса или любых интеркуррентных заболеваниях. Мониторинг компенсации диабета. Те больные, которые часто определяют у себя концентрацию глюкозы в крови для подбора дозы инсулина, могут легко установить среднюю концентрацию сахара. В настоящее время большинство диабетологов с целью проверки точности самоконтроля пользуются определением уровня гемоглобина А |с , позволяющего оценить степень компенсации за длительное время. Гемоглобин А | £ — минорный компонент гемоглобина (быстро движущийся при электрофорезе) присутствует и у здоровых людей, но при гипергликемии его процентное содержание возрастает. Повышенная электрофорстическая подвижность гемоглобина А | с обусловлена содержанием в нем неферментативно гликозилированных аминокислот валина и лизина. Схема реакции приведена на рис. 327-3. На данной схеме p-NH, означает концевой валин в р-цепи гемоглобина. Реакция образования альдимина обратима, так что пре-А |с представляет собой лабильный продукт, но реакция образования кетоамина необратима, и поэтому последний продукт стабилен. Уровень пре-А |с зависит от концентрации глюкозы в среде и не отражает степени компенсации диабета за длительное время, хотя и регистрируется при использовании хроматографических методов определения гемоглобина А | с . Для точного определения уровня НЬА |с нужно предварительно удалить пре-А |с . Во многих лабораториях для этого применяют жидкостную хроматографию высокого разрешения (ЖХВР). При колориметрическом методе с использованием тиобарбитуровой кислоты лабильная фракция пре-А|с также не определяется. При адекватном определении процентное содержание гликозилированного гемоглобина позволяет оценить компенсацию диабета за предшествующий 3-месячный период. Нормальные показатели следует устанавливать в каждой лаборатории. У здоровых лиц содержание НЬА 1с в среднем составляет около 6%, а у плохо компенсированных больных диабетом может достигать 10— 12%. Определение гликозилированного гемоглобина позволяет объективно оценивать степень компенсации нарушений обмена веществ. Расхождения между уровнями глюкозы в плазме и концентрациями НЬА | с свидетельствуют лишь о неточности определений. Для мониторинга компенсации диабета за 1—2-нсдельный период можно использовать определение гликозилированного альбумина, так как он имеет короткий период полужизни, но в клинической практике это применяется редко.

Острые метаболические осложнения Помимо гипогликемии, у больных диабетом часто наблюдают и два других острых метаболических осложнения—диабетический кетоацидоз и гиперосмолярную некетозную кому. Первое — это осложнение инсулинзависимого диабета, а второе встречается обычно 205

Цитоаоль

Наружная: мембрана

Межмембраиное пространство (-)-Олеилкаг

Олеат

Олеил-КоА

Олеил-КоА-

Олвил-КоА lp-Окислвние

(-ЬКарнитин

Ацетил-КоА Кетоновые тела Рис. 327-4. Система карнитинпальмитоилтрансферазы, транспортирующая длинноцепочечные жирные кислоты в митохондрии. О б о з н а ч е н и я : КПТI — карнитинпальмитоилтрансфераза I, КПТ11 — карнитинпальмитоилтрансфераза IL (Сразрешения J. D. McGarry et al.. J. Clin. InvesL. 55:1202. 1975.)

Неяоствгочм

инсулина •кань) Повышение концентрации свободных жирных кислот в плазме Повышение содержания свободных жирных кислот а печени - j Активация

» Ускорение

карнитимашипремсфераэы

Повышение содержания карнитина в печени Снижение содержания малонил - КоА Избыток глюкагона

Рис. 327-5. Регуляция кетогенеза. Образование в печени больших количеств ацетоацетата и р-гидроксибутирата требует достаточного притока свободных жирных кислот (в качестве субстрата) и активации их окисления. Причиной липолиза служит в основном дефицит инсулина, тогда как путь окисления жирных кислот активируется главным образом глюкагоном. Непосредственной причиной ускоренного окисления служит падение содержания манония — КоА. (По J. D. McGarry, D. W. Foster, Amer. J. Med.. 61:9, 1976.)

при инсулиннезависимом диабете. При истинном диабете II типа кетоацидоз, если и встречается, то чрезвычайно редко. Диабетический кетоацидоз. Диабетический кетоацидоз возникает, по-видимому, при инсулиновой недостаточности и относительном или абсолютном повышении концентрации глюкагона. Это осложнение часто проявляется при отмене инсулина, но может индуцироваться также физическим (например, инфекцией, хирургической операцией) или психическим стрессом даже на фоне продолжающейся инсулинотерапии. В первом случае при отмене инсулина повышается концентрация глюкагона, тогда как при стрессе провоцирующим фактором служит, вероятно, адреналин и/или норадреналин. Выброс адреналина не только стимулирует секрецию глюкагона, но и, предположительно, блокирует остаточную секрецию небольших количеств инсулина, сохраняющуюся у некоторых больных с 206

ИЗСД, и тем самым ингибирует вызываемое инсулином поглощение глюкозы периферическими тканями. Эти гормональные сдвиги вызывают множество нарушений в организме, но два из них особенно неблагоприятны: это 1) максимальная стимуляция глюконеогенеза и нарушение периферической утилизации глюкозы и 2) активация процесса кетогенеза. 1. Максимальная стимуляция глюконеогенеза и нарушение периферической утилизации глюкозы приводит к выраженной гипергликемии. Глюкагон облегчает глюконеогенез, вызывая снижение уровня фруктозо-2,6-дифосфата — интермедиата, который стимулирует гликолиз за счет активации фосфофруктокиназы и блокирует глюконеогенез вследствие ингибирования фруктозодифосфатазы. При снижении концентрции фруктозо-2,6дифосфата гликолиз тормозится, а глюконеогенез усиливается. Возникающая гипергликемия вызывает осмотический диурез, что приводит к уменьшению объема жидкости и дегидратации, столь характерным для кетоацидоза. 2. Активация процесса кетогенеза и тем самым индукция метаболического ацидоза. Чтобы возник кетоз, изменения должны затрагивать как жировую ткань, так и печень. Основным субстратом образования кетоновых тел служат свободные жирные кислоты из жировых запасов. Если кетогенез ускоряется, то повышается концентрация свободных жирных кислот в плазме. Однако если печеночные механизмы окисления жирных кислот не активированы, то жирные кислоты, поступающие в печень, реэстерифицируются и либо запасаются в форме печеночных триглицеридов, либо превра щаются в липопротеины очень низкой плотности и вновь попадают в кровоток. Хотя высвобождение жирных кислот усиливается из-за недостатка инсулина, более быстрое окисление их в печени обусловлено в основном глюкагоном, влияющим на систему карнитинацилтрансферазы (фермента, обеспечивающего транспорт жирных кислот в митохондрии после их эстерификации коэнзимом А). Как показано на рис. 327-4, карнитинацилтрансфераза I (карнитинпальмитоилтрансфераза !)трансэстерифицирует жирный ацилКоА в жирный ацилкарнитин, который уже свободно проникает через внутреннюю мембрану митохондрий. Обратная реакция происходит внутри митохондрий и катализируется карнитинацилтрансферазой II (карнитинпальмитоилтрансферазой II). У сытого человека карнитинацилтрансфераза I неактивна! в результате чего длинноцепочечные жирные кислоты не могут вступить в контакт с ферментами р-окисления, что необходимо для образования кетоновых тел. При голоданий или некомпенсированном диабете система активна; в этих условиях скорость кетогенеза оказывается функцией первого порядка концентрации жирных кислот, достигающих трансферазы I. Глюкагон (или изменение соотношения глюкагон/инсулин) активирует систему транспорта двумя путями. Во-первых, он вызывает быстрое падение уровня малонил-КоА в печени. Этот эффект обусловлен блокадой последовательности реакций глюкозо-6-фосфат -* пируват -> цитрат ->• ацетил-КоА -> малонил-КоА вследствие упомянутого выше снижения уровня фруктозо-2,6-дифосфата. Малонил-КоА — первый важный интермедиат на пути синтеза жирных кислот из глюкозы, является конкурентным ингибитором карнитинацилтрансферазы I, и снижение его концентрации активирует этот фермент. Во-вторых, глюкагон вызывает повышение концентрации карнитнна в печени, что по закону действующих масс сдвигает реакцию в сторону образования жирного ацилкарнитина. Указанные процессы схематически суммированы на рис. 327-5. При высокой концентрации жирных кислот в плазме их захват печенью оказывается достаточным, чтобы насытить как окислительный, так и эстерифицирующий пути, что приводит к ожирению печени, гипертриглицеридемии и кетоацидозу. Главной причиной кетоза служит чрезмерное образование кетонов в печени, но определенную роль играет и ограничение периферической утилизации ацетоацетата и р-гидроксибутирата. Клинически кетоз проявляется потерей аппетита, тошнотой, рвотой и повышением скорости образования мочи. Могут возникать боли в животе. Без надлежащего лечения могут иметь место нарушение сознания и кома. При обследовании обращают на себя внимание дыхание Куссмауля и признаки уменьшения объема жидкости в организме. Последнее редко достигает степени, достаточной для развития коллапса сосудов и прекращения функции почек. При неосложненном кетоацидозе температура тела остается нормальной или снижается, лихорадка же указывает на наличие инфекции. Лейкоцитоз, часто очень выраженный, характерен для диабетического ацидоза как такового и необязательно свидетельствует об инфекции. Характерные для диабетической комы метаболические нарушения перечислены в табл. 327-10. Некоторые из них целесообразно прокомментировать. Метаболический ацидоз и избыток анионов почти всегда обусловлен повышенным уровнем ацетоацетата и р-гидроксибутирата в плазме, хотя определенное значение имеют и другие кислоты (например, 207

Т а б л и ц а 327-10. Начальные лабораторные признаки диабетического кетоацидоза Показатель

Место проведения исследования Даллас1

Лос-Анжелес2

Вг Ш1ШГТ0Н

38

36

43

Глюкоза, мг%

475

675

733

Натрий, мМ

132

131

132

Калий, мМ

4,8

5,3

6,0

Бикарбонат, мМ

<10

Возраст

6

10

Азот мочевины в крови, мг%

25

32

42

Ацетоацетат, мМ

4,8

—

—

|}-Гидроксибутират, мМ

13,7

—

—

Свободные жирные кислоты, мМ

2,1

—

2,3

Лактат, мМ

4,6

—

_

Осмоляльность, мосм/л

310

323

331

3

1

88 неотобранных больных с кетоацидозом в Мемориальном Госпитале Паркленда (D. W. Foster, неопубликованные данные). : Средние показатели для 308 больных с кетоацидозом, не закончившимся смертью (P. M. Beigelman, Diabetes, 20:490, 1971). 3 Средние показатели для 10 больных с кетоацидозом (J. E. Gerich et al., Diabetes, 20:228, 1971).

лактат, свободные жирные кислоты, фосфаты). Несмотря на то что концентрация калия вначале остается нормальной или даже повышается, имеет место дефицит калия во всем организме в несколько сотен миллимолей. Уровень фосфата в сыворотке вначале также может быть повышен, несмотря на общее снижение его запасов в организме. Может отмечаться и недостаточность магния. Концентрация натрия в сыворотке имеет тенденцию к снижению на фоне некоторого повышения осмоляльности, поскольку гипергликемия обусловливает выход внутриклеточной воды в плазму. Явное падение уровня натрия в сыворотке (например, 110 мэкв/л) — это артефакт, обусловленный тяжелой гипертриглицеридемией. Последняя при кетоацидозе встречается часто и является следствием как снижения активности липопротеинлипазы (нарушение элиминации), так и чрезмерной печеночной продукции липопротеинов очень низкой плотности. Если до проявления кетоацидоза больной потреблял жирную пищу, жир в крови может быть представлен в основном хиломикронами. Липемия обычно становится явной, когда концентрация триглицеридов превышает 400 мг% (4000 мг/л). При частой рвоте и сохранении способности к питью может иметь место истинная гипонатриемия. Перенальная азотемия, отражающая уменьшение объема жидкости, обычно не достигает высокой степени и при лечении оказывается обратимой. Может быть повышен уровень амилазы в сыворотке и наблюдаться явный панкреатит. Диагностировать кетоацидоз у больного, о котором известно, что он страдает диабетом, нетрудно. Однако у ранее неизвестного больного диабетический кетоацидоз приходится отличать от других частых причин метаболического ацидоза с анионной щелью: лактацидоза, уремии, алкогольного кетоацидоза и некоторых отравлений. Прежде всего необходимо исследовать мочу на глюкозу и кетоновые тела. Если кетоновых тел в моче нет, ацидоз, по всей вероятности, имеет другие причины. Если же они имеются, нужно исследовать плазму, чтобы убедиться в большем, чем при голодании, кетозе. Так как количественное определение ацетоацетата и р-гидроксибутирата не всегда возможно, следует использовать полуколичественные пробы с полосками, пропитанными реагентами на кето208

новые тела. Нужно проверять несколько последовательных разведений плазмы. Положительные результаты исследования неразведенной плазмы могут быть обусловлены просто голоданием; положительные результаты, полученные с разведением выше 1:1, позволяют предполагать кетоацидоз. Единственным состоянием, кроме диабета, для которого характерен кетоацидоз, является алкогольное опьянение. Данный синдром встречается у хронических алкоголиков, обычно после употребления спиртного, но может развиться и через 24 ч и более после этого. Он никогда не возникает без голодания и часто сопровождается тяжелой рвотой и болями в животе. Почти у 75% таких больных диагностируют панкреатит. У 15% больных уровень глюкозы в плазме не достигает 150 мг% (1500 мг/л), причем при госпитализации у 15% больных он оказывается ниже 50 мг% (500 мг/л). Может наблюдаться и гипергликемия, но обычно она невелика и практически никогда не превышает 300 мг% (3000 мг/л). Концентрация свободных жирных кислот в плазме выше (в среднем 2,9 мМ), чем при простом голодании (0,7—1 мМ), и достигает уровня, характерного для диабетического кетоацидоза. П о-видимому, у таких больных голодание активирует кетогенез в печени, который приобретает максимальную скорость под влиянием высокого уровня жирных кислот. Причины чрезмерной мобилизации жирных кислот у некоторых больных алкоголизмом остаются неясными. В отличие от диабетического ацидоза этот синдром можно быстро сиять внутривенным введением глюкозы. Как и всем больным алкоголизмом, получающим глюкозу, таким лицам следует назначать тиамин, чтобы избежать острого возникновения бери-бери. (Нужно вводить и другие водорастворимые витамины, хотя они и не играют ключевой роли.) Инсулин требуется только при возникновении гипергликемии в процессе лечения. Без инсулина диабетический кетоацидоз снять нельзя. Долгое время вводили по 50 и более единиц инсулина в час, пока не исчезал кетоз. Однако в настоящее время в большинстве случаев применяют «низкодозовую» схему лечения инсулином, при которой гормон вводят внутривенно в дозе 8—10 ЕД каждый час. Такая схема оказывается адекватной в большинстве случаев диабетического ацидоза, но некоторые больные не поддаются «низкодцзовой» терапии. Вероятно, инсулинорезистентность, вообще характерная ддя диабетического кетоацидоза, у них выражена в большей степени, чем у больных, реагирующих на такое лечение. Трудность заключается в том, что резистентных больных нельзя выявить заранее. Целесообразно поэтому больных с кетоацидозом лечить внутривенным введением обычного инсулина в дозе 25—30 ЕД в час, пока это состояние не будет ликвидировано. Какие-либо токсические эффекты больших доз инсулина неизвестны, поскольку максимальная физиологическая реакция достигается после насыщения инсулиновых рецепторов независимо от количества введенного инсулина. Преимущество «высокодозовой» схемы лечения заключается в том, что она обеспечивает насыщение рецепторов даже в присутствии конкурирующих с инсулином антител или других факторов, обусловливающих резистентность. Если врач все же применяет «низкодозовую» схему, он должен предвидеть, что эффекта может и не быть. Сохранение столь же выраженного ацидоза в течение нескольких часов после начала лечения служит показанием к увеличению доз инсулина. При кетоацидозе инсулин можно вводить и внутримышечно (но не подкожно!). Лечение при кетоацидозе заключается и во внутривенном введении жидкости. Дефицит жидкости обычно составляет 3—5 л, причем необходимы как солевые растворы, так и вода. При поступлении в клинику таким больным нужно быстро ввести внутривенно I —2 л изотонического солевого раствора или раствора Рингера с лактатом, а дополнительные количества вводить затем с учетом мочеотделения и клинических показателей состояния гидратации. Когда уровень глюкозы в плазме снизится примерно до 300 мг% (3000 мг/л), следует начать введение 5% растворов глюкозы как источник свободной воды и с целью профилактики позднее развивающегося синдрома отека мозга. Это редкое осложнение кетоацидоза чаще встречается у детей. О нем следует помнить, если больной остается в коматозном состоянии или впадает в кому после ликвидации ацидоза. Во всех случаях необходимы добавки калия, но сроки его введения непостоянны. Вначале уровень калия часто высок, несмотря на общий дефицит этого элемента в организме вследствие тяжелого ацидоза. В таких случаях калий нужно вводить не ранее чем через 3— 4 ч после начала лечения, когда исчезновение ацидоза и действие инсулина вызовут перемещение катиона во внутриклеточное пространство. С другой стороны, если при поступлении в клинику у больного обнаруживается нормальная или пониженная концентрация калия, его надо вводить сразу же, так как в процессе лечения уровень последнего в плазме быстро снижается, что может вызывать нарушения ритма сердца. Учитывая снижение уровня фосфата при кетоацидозе, калий вначале следует вводить в виде фосфатной соли, а не в виде хлорида калия. 209

Больным с тяжелым ацидозом (рН 7,0 или ниже), особенно при гипотонии (ацидоз и сам по себе может вызывать сосудистый коллапс), показан бикарбонат. В менее острых случаях его не применяют, поскольку быстрое защелачивание может мешать доставке кислорода к тканям. Кривая диссоциации оксигемоглобина при диабетическом кетоацидозе остается нормальной, так как ацидоз и дефицит 2,3-дифосфоглицерата (2,3-ДФГ) в эритроцитах оказывают взаимоуравновешивающие влияния. Быстрая ликвидация ацидоза обусловливает преобладание эффекта 2,3-ДФГ, в силу чего возрастает сродство гемоглибина к кислороду и нарушается высвобождение кислорода в периферических тканях. У больного с уменьшенным объемом плазмы и плохой перфузией тканей такие сдвиги теоретически могли бы способствовать развитию лактат-ацидоза. Если бикарбонат все же необходим, то его введение следует прекратить, как только рН достигнет 7,2. Это сводит к минимуму влияние на связывание кислорода гемоглобином и предотвращает возможность возникновения метаболического алкалоза, обусловленного метаболизмом кетоновых тел крови в бикарбонат по мере исчезновения ацидоза. При оценке результатов лечения надо учитывать два момента: 1) содержание глюкозы в плазме всегда падает быстрее, чем уровень кетоновых тел. Когда гликемия нормализуется, следует не отменять инсулин, а, как уже отмечалось, вводить глюкозу, продолжая инфузию инсулина до полного исчезновения кетоза; 2) уровни кетоновых тел в плазме малоинформативны. Доступные методики позволяют определять только ацетоацетат и ацетон, но не р-гидроксибутират. Так как утилизация р-гидроксибутирата предполагает его окисление в ацетоацетат, уровень кетоновых тел в плазме, измеряемый с помощью пропитанных реагентами полосок, остается постоянным или даже возрастает в ранние сроки лечения, хотя общая концентрация кетоновых тел (ацетоацетат плюс р-гидроксибутират) постоянно снижается. С другой стороны, поскольку р-гидроксибутират и ацетоацетат представляют собой редокс-систему, уравновешиваемую митохондриальными концентрациями Н АД*Н/Н АД, сосудистый коллапс или тяжелая гипоксия могут маскировать наличие кетоацидоза из-за восстановления ацетоацстата в р-гидроксибутират. В таких условиях отношения р-гидроксибутирата к ацетату, в норме составляющее примерно 3:1, может достигать 7:1 или даже 8:1. При этом иногда наблюдают парадоксальное нарастание кетоза по мере улучшения самочувствия больных с восстановлением кровообращения и оксигенации тканей. Основными показателями течения кетоацидоза служат рН и расчетная анионная щель, поскольку именно они позволяют точнее оценить эффективность терапии. Обычно рН возрастает, а анионная щель сужается, несмотря даже на сохранение низкого уровня бикарбоната в плазме. Последнее обусловливается гиперхлоремией, проявляющейся вследствие быстрого введения хлорида натрия, потерей «потенциального» бикарбоната в виде кетоновых тел, экскретируемых с мочой, а также обменом с внутриклеточными буферными системами. Всем больным необходимо заводить специальную карту с указанием количества и сроков введения инсулина и жидкостей, регистрацией жизненных функций, объема мочи и химического состава крови. Без такой карты лечение может стать хаотичным. При правильном лечении большинство больных с диабетическим кетоацидозом удается вывести из этого состояния. Хотя смертность составляет около 10%, в большинстве случаев причиной смерти служат поздние осложнения, а не кетоацидоз. Чаще всего это инфаркт миокарда и инфекция, особенно пневмония. К неблагоприятным прогностическим признакам относятся гипотензия, азотемия, глубокая кома и сопутствующие заболевания. У детей причиной смерти часто бывает отек мозга. У взрослых это осложнение встречается реже. Причина отека мозга остается неясной. Предполагают, что это нарушения осмотического равновесия между мозгом и плазмой при быстром снижении уровня глюкозы, уменьшение онкотического давления плазмы вследствие вливаний больших количеств солевого раствора, а также вызываемое инсулином перемещение ионов через гематоэнцефалический барьер. Каков бы ни был механизм развития отека, смертность в таких случаях весьма высока. Диагноз устанавливается обычно с помощью КТ-сканирования. Лечение заключается в разовом введении 20% раствора маннитола в дозе I г/кг массы тела. Назначают и дексаметазон (12 мг вначале и затем по 4 мг каждые 6 ч), хотя его эффективность сомнительна. Если состояние больного не улучшается, анестезиолог или пульмонолог должны применить гипервентиляцию с целью доведения РСо, артериальной крови до 28 мм рт. ст. К другим острым осложнениям кетоацидоза относятся тромбоз сосудов и респираторный дистресс-синдром у взрослых. Первое обусловлено снижением объема жидкости в организме, гиперосмоляльностью, повышением вязкости крови и изменениями в свертывающей системе, способствующими тромбообразованию. Причины нарушений функций лег210

Т а б л и ц а 327-11. Основные признаки осложнений диабетического кетоацидоза Осложнение

Признаки

Гиперкалиемия

Остановка сердца

Гипогликемия

Адренергические или неврологические симптомы; рецидив кетоза

Гипокалиемия

Аритмии сердца

Инсулинорезистентность

Сохранение ацидоза через 4—б ч адекватной терапии

Инфаркт миокарда

Боль в груди, проявления сердечной недостаточности, гипотензия, несмотря на вливание достаточных количеств жидкости

Инфекция

Повышение температуры

Мукороз

Болезненность лица, кровянистые выделения из носа, черные подтеки под носом, затуманенное зрение, проптоз

Острое расширение желудка или эрозивный гастрит

Рвота кровью или содержимым цвета кофейной гущи

Отек мозга

Ступор или кома с неврологическими симптомами или без них, особенно если эти признаки появляются после первоначального улучшения состояния

Респираторный дистресссиндром

Гипоксемия при отсутствии пневмонии, хронической легочной патологии или сердечной недостаточности

Тромбоз сосудов

Состояние, напоминающее инсульт, или симптомы ишемии периферических тканей

Адаптировано из D. W. Foster, Diabetic Ketoacidosis, in: Current Therapy in Endocrinology and Metabolism, 1985—1986. D. T. Krieger, С W. Bardin (eds.), Toronto /Philadelphia, Decker, 1985, p. 268—270. ких неясны. Они, по-видимому, не связаны с метаболическим ацидозом, поскольку респираторный дистресс-синдром наблюдают и при гиперосмолярной коме. Помимо перечисленных осложнений, иногда диагностируют острое расширение желудка. У некоторых больных при кетоацидозе наблюдают мукороз (см. ниже). Осложнения диабетического кетоацидоза приведены в табл. 327-11. Гиперосмолярная кома. Гиперосмолярная некетозная кома — это осложнение инсулиннезависимого диабета. Она проявляется резкой дегидратацией организма, обусловленной хроническим гипергликемическим диурезом при отсутствии у больного возможности восполнить потери жидкости с мочой потреблением достаточного количества воды. Это осложнение часто наблюдают у пожилых людей, страдающих диабетом, нередко одиноких или живущих в домах для престарелых, у которых инсульт или инфекционные болезни, увеличивающие гипергликемию, препятствуют адекватному потреблению жидкости. Полного проявления синдром, вероятно, достигает тогда, когда объем жидкости уменьшится настолько, что вызовет снижение диуреза. Гиперосмолярная кома может быть и следствием проводимых лечебных мероприятий, таких как перитонеальный диализ или гемодиализ, кормление белковой пищей через зонд, инфузии больших количеств углеводов или применение осмотических средств (маннитол, мочевина). Имеются сообщения о развитии этого состояния и при использовании фенитоина, стероидов, иммуносупрессивных средств, а также диуретиков. В развитии гиперосмолярной комы существенную роль играет отсутствие кетоацидоза. Когда у больного инсулинзависимым диабетом возникаеткетоацидоз, он обращается к врачу с жалобами на тошноту, рвоту и ощущение нехватки воздуха еще до того, как 211

проявится резкая дегидратация. У больных диабетом взрослого типа, резистентных к кетоацидозу, этот защитный механизм не срабатывает. Характерно, что гиперосмолярную кому можно наблюдать и у больных инсулинзависимым диабетом, получающих достаточные количества инсулина, чтобы предотвратить кетоз, но недостаточные, чтобы ликвидировать гипергликемию. Иногда у одного и того же больного первый раз может возникнуть кетоацидоз, а в следующий — гиперосмолярная кома. Причины отсутствия кетоацидоза при диабете взрослого типа остаются невыясненными. У таких больных кетогенез в печени не нарушен, так как концентрация кетоновых тел у них нередко достигает уровня, наблюдаемого во время голодания (2—4 мМ). При гиперосмолярной коме уровень свободных жирных кислот ниже, чем при кетоацидозе, поэтому ограничивать образование кетоновых тел могла бы недостаточность субстрата. Однако это не может быть единственным механизмом, так как у некоторых больных с гиперосмолярной комой уровень свободных жирных кислот в плазме достаточно высок. Более вероятно, что у больных диабетом II типа концентрация инсулина в воротной вене печени выше, чем у больных инсулинзависимым диабетом, что препятствует полной активации карнитинацшггрансферазной системы, или то, что организм больного резистентен к глюкагону. Клиническая картина гиперосмолярной комы характеризуется очень высокой гипергликемией, гиперосмоляльностью и уменьшением объема жидкости, что сопровождается симптомами со стороны центральной нервной системы—от сенсорных нарушений до комы. Нередко появляется судорожная активность, иногда по типу джексоновской, и может наблюдаться транзиторная гемиплегия. Часто диагностируют инфекционные заболевания, особенно пневмонию и грамотрицательную септицемию, что указывает на неблагоприятный прогноз. Пневмония нередко обусловливается грамотрицательной флорой. Следует постоянно подозревать инфекцию и производить обычные посевы крови и спинномозговой жидкости. Из-за резко выраженной дегидратации вязкость плазмы увеличивается, а при вскрытии обнаруживают множественные местные тромбы. Течение гиперосмолярной комы может осложниться кровоточивостью (вероятно, вследствие диссеминированного внутрисосудистого свертывания) и острым панкреатитом. Лабораторные данные, полученные двумя группами исследователей, наблюдавших

Т а б л и ц а 327-12. Начальные лабораторные показатели при гиперосмолярной коме Показатели

Место проведения исследования 1

Бруклин

Возраст Глюкоза, мг% Натрий, мМ Калий, мМ

Вашингтон 2

60

57

1166

976

144

142

5

.

5

Хлорид, мМ

99

98

Бикарбонат, мМ

17

22

Азот мочевины в крови, мг%

87

65

Креатинин, мг%

5,5

—

Свободные жирные кислоты, мМ

0,73

0,96

Осмоляльность, мосм/л 1

384

374

Средние ланные по 33 больным с гиперосмолярной комой (A. A. Arief, H. J. Carroll. Medicine, 5:73, 1972). 1 Средние данные по 20 больным с гиперосмоляриой комой (J. E. Gerich et al., Diatbetes, 20:228, 1971). 212

большое число больных, приведены в табл. 327-12. Уровень глюкозы в плазме, как правило, достигает 1000 мг%, что примерно вдвое выше, чем при кетоацидозе. Осмоляльность сыворотки крайне высока, но из-за гипергликемии абсолютная концентрация натрия в 1 сыворотке часто оказывается неувеличенной . Характерна преренальная азотемия с резким повышением уровня азота мочевины и креатинина. Отмечается легкий метаболический ацидоз, содержание бикарбоната в плазме в среднем составляет 20 мэкв/л. Ацидоз обусловлен сочетанием голодного кетоза, задержки неорганических кислот вследствие азотемии и умеренного повышения уровня лактата в плазме из-за снижения объема жидкости. При снижении содержания бикарбоната ниже 10 мэкв/л в отсутствие повышения уровня кетоновых тел в плазме можно предположить наличие лактат-ацидоза. Показатель смертности при гиперосмолярной коме очень высок (более 50%). Поэтому необходимо немедленно начать лечение. Прежде всего нужно быстро ввести внутривенно большое количество жидкости для восстановления кровообращения и мочеотделения. Дефицит жидкости в среднем составляет 10 л. Хотя необходима свободная вода, начинать нужно с изотонических солевых растворов. За первые 1—2 ч следует ввести 2—3 л. Затем можно вводит солевой раствор вдвое меньшей концентрации. Когда уровень глюкозы в плазме достигнет нормы, в качестве носителя свободной воды можно применять 5% раствор декстрозы. Хотя гиперосмолярную кому и можно ликвидировать с помощью жидкости, однако для более быстрого снижения гипергликемии следует вводить также инсулин. Многие авторы рекомендуют использовать малые дозы инсулина, но могут потребоваться и большие его дозы, особенно у тучных больных. При лечении больных с гиперосмолярной комой необходимость в солях калия возникает обычно раньше, чем при кетоацидозе, поскольку в отсутствие ацидоза перемещение К * из плазмы в клетки в ходе терапии происходит раньше. При наличии лактат-ацидоза следует вводить бикарбонат натрия, пока не восстановится перфузия тканей (см. гл. 328). Если возникнет осложнение инфекционной этиологии, нужно применять антибиотики.

Поздние осложнения диабета Больные диабетом предрасположены к осложнениям, обусловливающим инвалидность и преждевременную смерть. Хотя у одних больных эти осложнения могут вообще не проявиться, а у других они возникают рано, в среднем соответствующие симптомы появляются через 15—20 лет после обнаружения явной гипергликемии. У одних больных можно наблюдать сразу несколько осложнений, у других доминирует одно. Нарушения кровообращения. У больных диабетом атеросклероз встречается чаще и в более молодом возрасте, чем среди общей популяции. Причина раннего развития атеросклероза неясна, хотя важную роль может играть неферментативное гликозилирование липопротеинов. Атеросклеротические изменения обусловливают разнообразную симптоматику. Отложения в периферических сосудах могут служить причиной перемежающейся хромоты, гангрены и — у мужчин — органической импотенции сосудистого происхождения. Хирургическое восстановление просвета макрососудов может оказаться безуспешным из-за множественности поражения мелких сосудов. Часто встречаются поражения венечных артерий сердца и инсульты. У больных диабетом все чаще регистрируют безболевой инфаркт миокарда, и его следует подозревать всякий раз при внезапном появлении симптомов левожелудочковой недостаточности. Диабет может сопровождаться и клинической картиной кардиомиопатии, при которой сердечная недостаточность наблюдается на фоне ангиографически нормальных венечных артерий и без других видимых причин поражения сердца. Как и у лиц без диабета, главной причиной поражения венечных и периферических сосудов является курение, которое должно быть исключено. ' Осмоляльность сыворотки можно рассчитать по формуле: Осмоляльность сыворотки - „ . , . , , глюкоза (мг%) азот мочевины в крови (мг%) 2фМа*] + [КЧ) ^ + —— — . На практике вклад азота мочевины часто не учитывают, так как он, определяя в какой-то степени общую осмоляльность, не отражает дефицита свободной воды. В клинической медицине существуют ситуации, при которых повышенная осмоляльность не эквивалентна дегидратации. Классическим примером служит алкогольная интоксикация; этанол сам по себе добавляет существенное число миллиосмолей. 213

Т а б л и ц а 327-13. Повреждения при диабетической ретинопатии Простая Повышение проницаемости капилляров Закупорка и расширение капилляров Микроаневризмы Артериовенозные шунты Расширение вен Кровоизлияния (точечные и в виде пятен) Ватообразные пятна Плотные экссудаты Пролиферативная Новообразование сосудов Рубцы (пролиферативный ретинит) Кровоизлияния в стекловидное тело Отслойка сетчатки

Ретинопатия. Диабетическая ретинопатия — это основная причина слепоты больных диабетом в США. Тем не менее у большинства таких больных зрение сохраняется. Различают ретинопатию п р о с т у ю (исходная) и п р о л и ф е р а т и в н у ю (табл. 327-13). Самый ранний признак изменений в сетчатке — это повышенная проницаемость капилляров, которая проявляется вытеканием краски в стекловидное тело после введения флюоресцеина. Затем происходит закупорка капилляров сетчатки с последующим формированием мешковидных и веретенообразных аневризм. Появляются и артериовенозные шунты. Повреждение сосудов сопровождается пролиферацией плоских эндотелиальных клеток и утратой перицитов, окружающих и поддерживающих сосуды. Во внутренних областях сетчатки видны точечные кровоизлияния, в более поверхностном слое нервных волокон они имеют форму языков пламени, пятен или линий. Для преретинальных кровоизлияний характерны лодкообразные очертания. Различают экссудаты двух типов: ватообразные и плотные. Ватообразные пятна представляют собой микроинфаркты — области, не снабжаемые кровью и окруженные кольцом расширенных капилляров. Внезапное увеличение числа ватообразных пятен — это зловещий прогностический признак, свидетельствующий о быстро прогрессирующей ретинопатии. Однако чаще встречаются не ватообразные, а плотные экссудаты, образованные, вероятно, белками и липидами, просачивающимися из поврежденных капилляров. Основными особенностями пролиферативной ретинопатии являются новообразование сосудов и рубцевание. Причиной неоваскуляризации может быть гипоксия, обусловленная закупоркой капилляров или артериол. К двум тяжелым осложнениям пролиферативной ретинопатии относятся кровоизлияние в стекловидное тело и отслойка сетчатки, которые могут привести к внезапной потере зрения на одном глазу. Частота диабетической ретинопатии, по-видимому, варьирует в зависимости от возраста, в котором началось заболевание, и его продолжительности. Это осложнение развивается примерно у 85% больных, но у некоторых даже при 30-летней давности диабета оно отсутствует. У пожилых больных ретинопатия возникает, по-видимому, в более молодые годы, но пролиферативная ее форма встречается реже. У 10—18% больных простая ретинопатия со временем (около 10 лет) переходит в пролиферативную. Примерно у половины таких больных в течение 5 лет наступает слепота. Лечение при диабетической ретинопатии заключается в проведении фотокоагуляции, 214

которая снижает частоту кровоизлияний и рубцевания. Она показана во всех случаях обнаружения новообразования сосудов, а также при микроаневризмах, кровоизлияниях и отеке еще до наступления пролифсративной стадии. Иногда проводят фотокоагуляцию всей сетчатки, чтобы снизить ее потребность в кислороде, надеясь замедлить процесс неоваскуляризации. При этой методике за 2 нед возникает несколько тысяч повреждений. Осложнения при проведении фотокоагуляции незначительны. При обширных ожогах некоторая потеря периферического зрения неизбежна. В случае стойкого кровоизлияния в стекловидное тело и отслойки сетчатки применяют витрэктомию pars plana. Послеоперационные осложнения развиваются чаще, чем при фотокоагуляции, и включают ранения сетчатки, ее отслойку, возникновение катаракты, рецидив кровоизлияния в стекловидное тело, глаукому, инфекцию и потерю зрения. Гипофизэктомию, ранее широко проводимую при диабетической ретинопатии, в настоящее время не применяют. Все больные с диабетической ретинопатией должны находиться под наблюдением окулиста. Диабетическая нефропатия. Поражение почек — частая причина смертности и инвалидности при диабете. В настоящее время в США диабетическая нефропатия служит причиной более четверти всех случаев терминальной стадии почечной недостаточности. Это осложнение диагностируют примерно у 40—50% больных инсулинзависимым диабетом. При инсулиннезависимой форме заболевания нефропатия встречается несколько реже, возможно, потому что диабет имеет меньшую продолжительность. Однако у 60% больных диабетом индейцев Пима (страдающих инсулиннезависимой формой) при аутопсии обнаруживают диабетический гломерулосклероз. Диабетическая нефропатия проявляется в двух формах—диффузной и узелковой. Они могут протекать как одновременно, так и по отдельности. Диффузная форма, встречающаяся чаще, характеризуется расширением базальной мембраны клубочков с одновременным генерализованным утолщением мезангия. При узелковой форме вокруг клубочков • откладывается П АС-положитсльный материал. Эту форму называют синдромом Киммсльстила—Уилсона. Кроме того, могут наблюдаться гиалинизация афферентных и эфферентныадртериол, «капли» в боуменовой капсуле, фибриновые наслоения и запустевание клубочков. Как в клубочках, так и в канальцах обнаруживаются отложения альбумина и других белков. Наиболее специфические проявления диабетического гломерулосклероза — это гиалинизация афферентных артериол клубочков и узелки Киммельстила—Уилсона. При диабете симптомы нарушений функции почек плохо коррелируют с гистологическими изменениями. Диабетическая нефропатия в течение длительного времени (10—15 лет) может протекать без функциональных проявлений. На ранних стадиях диабета почки обычно увеличены и «гиперфункциональны», т. е. скорость клубочковой фильтрации может на 40% превышать норму. Следующая стадия—это появление м и к р о п р о т е и н у р и и (микроальбуминурии): экскреция альбумина составляет 30—300 м г/сут. У здоровых людей с мочой выводится менее 30 мг альбумина в сутки. Микроальбуминурию не удается выявить с помощью обычных реагентов на белок в моче. Положительная реакция проявляется, как правило, только тогда, когда протеинурия превышает 550 мг/сут, что уже называют м а к р о п р о т с и н у р и е й . Поскольку вначале микроальбуминурия имеет транзиторный характер и может быть обусловлена не диабетом, а другими причинами, диагноз возможен лишь при скорости экскреции альбумина более 20 мкг/ч (около 30 мг/сут), обнаруживаемой в 2 из 3 проб мочи за 6-месячный срок наблюдения. Стойкая «утечка» белка, превышающая 50 ыт1сут, служит статистически достоверным признаком будущей макропротеинурии. С началом макропротеинурической фазы происходит неуклонное снижение функции почек, причем скорость клубочковой фильтрации понижается в среднем на 1 мл/мин за каждый месяц. Зависимость уровня креатинина в сыворотке от времени обычно имеет вид прямой линии, позволяющей оценить скорость ухудшения процесса. Азотемия начинается, как правило, через 12 лет после установления диагноза диабета. Ей может предшествовать нефротический синдром. Гипертенэия ускоряет прогрессирование патологии почек. Специфических средств лечения при диабетической нефропатии не существует. У некоторых больных жесткий контроль диабета может привести к исчезновению микроальбуминурии, но нет каких-либо данных, которые свидетельствовали бы о возможности предотвращения диабетической нефропатии интенсивной инсулинотерапией. Следуег принимать все меры к ликвидации гипертензии, когда бы она ни возникала. Судя по результатам экспериментов на животных, может принести пользу низкобелковая диета, но как влияет ограничение белка на течение диабета, в проспективных исследованиях не оценивалось. После возникновения азотемии проводят такое же лечение, как и при других формах почечной недостаточности. В случаях почечной недостаточности, обусловленной диабетом, 215

показаны и хронический диализ, и пересадка почек. При гипоренинемическом гипоальдостеронизме, сопровождающем канальцевый ацидоз в почках, может возникнуть потребность в ощелачивающих растворах (раствор Шола) и ограничении калия в диете. Иногда для ликвидации гиперкалиемии используют фторкортизон. Диабетическая невропатия. Диабетическая невропатия может поражать любой отдел нервной системы, возможно, за исключением головного мозга. Хотя она редко служит непосредственной причиной смерти, но является одной из основных причин инвалидности. Выделяют отдельные невропатические синдромы, и у одного и того же больного можно наблюдать несколько разных видов невропатии. Чаще встречается п е р и ф е р и ч е с к а я п о л и н е в р о п а т и я . Поражения обычно носят двусторонний характер и проявляются потерей чувствительности, парестезией, тяжелыми гипересгезиями и болями. Боли могут ощущаться в глубине тканей, по ночам они часто усиливаются. Иногда они имеют стреляющий или режущий характер, напоминая спинную сухотку (псевдотабес). К счастью, резко выраженные болевые синдромы обычно исчезают самопроизвольно через несколько месяцев или лет. Вовлечение в процесс проприоцептивных волокон приводит к нарушению походки и развитию типичных суставов Шарко, особенно в нижних конечностях. У больных часто выявляют плоскостопие, возможны также множественные переломы костей плюсны. Уже на ранних стадиях обнаруживают, что отсутствуют рефлексы растяжения и потеряна вибрационная чувствительность. Диабетическая невропатия может быть и причиной задержки фазы расслабления ахиллова рефлекса, подобно тому, что наблюдается при гипотиреозе. Встречается, хотя и реже, чем полиневропатия, м о н о н е в р о п а т и я . Характерно внезапное вялое свисание кисти, стопы или паралич 111,1V или VI пары черепных нервов. Имеются сообщения о поражении и других одиночных нервов, в том числе и возвратного гортанного нерва. Для мононевропатии характерна высокая степень спонтанной обратимости, обычно за период в несколько недель. Р а д и к у л о п а т и я — это сенсорный синдром, при котором боли появляются по ходу одного или нескольких спинальных нервов, обычно в стенках грудной клетки или живота. Резкая боль может имитировать опоясывающий лишай или острый живот. Как и мононейропатия, этот синдром, как правило, исчезает спонтанно. А в т о н о м н а я н е в р о п а т и я проявляется по-разному. Чаще поражается желудочно-кишечный тракт. В этом случае наблюдают дисфункцию пищевода с затруднением глотания, задержку опорожнения желудка, запоры или понос (последний часто проявляется ночью). Его может имитировать недостаточность внутреннего анального сфинктера. Иногда у больных отмечают ортостатическую гипотензию и обмороки. Имеются сообщения о случаях остановки сердца и внезапной смерти исключительно вследствие автономной невропатии. Особенно беспокоят больных дисфункция или паралич мочевого пузыря, поэтому часто требуется дренирование с помощью постоянного катетера. Кроме того, у мужчин развиваются импотенция и ретроградная эякуляция. Диагностировать автономную невропатию помогают клинические тесты, например, по частоте сердечных сокращений при пробе Вальсальвы или ортостазе. Для оценки частоты сердечных сокращений делают электрокардиограмму. Проба Вальсальвы заключается в 15-секундном выдохе против наружного давления 40 мм рт. ст. (анероид или ртутный манометр). Пробу проводят трижды с минутным отдыхом между выдохами. В норме при пробе Вальсальвы частота сердечных сокращений увеличивается, так что отношение самого длинного интервала между сокращениями в период отдыха к самому короткому интервалу во время выдоха превышает 1:2. При автономной невропатии, поражающей парасимпатическую систему, это отношение становится меньше 1. Точно так же отношение тридцатого сокращения после вставания к пятнадцатому должно превышать I, но при автономной невропатии оно оказывается меньше 1. Диабетическая а м и о т р о ф и я — это, вероятно, тоже форма невропатии, хотя атрофия и слабость крупных мышц верхней части голени и тазового пояса напоминают первичное поражение мышц. Амиотрофия может сопровождаться анорексией и депрессией. Лечение при диабетической невропатии во многих отношениях неэффективно. При тяжелых болях пациенты легко привыкают или приобретают пристрастие к наркотикам или сильным ненаркотическим анальгетикам, таким как пентазоцин. Если при обострении боли требуется применение чего-то более сильного, чем аспирин, ацетаминофен (парацетамол) или другие нестероидные антивоспалительные вещества, то назначают кодеин. Некоторые врачи отдают предпочтение фенитоину. У отдельных больных сочетанная терапия дамилена малеинатом и фторфеназином значительно ослабляет боль, и эти средства надо испытывать во всех случаях. Рекомендуется принимать по 75 мг дамилена малеината на ночь и по I мг фторфеназина 3 раза в день. При мононевропатии и радикулопатии специфического лечения не требуется, поскольку боли проходят спонтанно. Д иабетичес216

кая диарея часто поддается лечению дифеноксиламином (Diphenoxylate) и атропином или лоперамидом. При ортостатической гипотензии желательно иметь высокое изголовье во время сна, избегать резкого перехода в вертикальное положение и применять длинные эластичные чулки. Как и при других формах ортостатической гипотензии, иногда требуется увеличивать объем жидкости с помощью фторкортизона. Симптомы невропатии могут ослабевать после приема внутрь миоинозитола (Myoinositol) — ингибитора альдозоредуктазы. Этот фермент способствует образованию в тканях сорбитола. Однако в настоящее время такое лечение не находит широкого применения. Диабетические язвы стопы. У больных диабетом на стопах и на более высоких участках нижних конечностей довольно часто образуются язвы. По-видимому, они появляются в результате неравномерного распределения давления из-за диабетической невропатии. Положение усугубляется, если искривлены кости стопы. Вначале обычно образуется мозоль. Кроме того, появление язв связано с ношением тесной обуви, что в условиях пониженной болевой чувствительности ведет к образованию волдырей. Часто наблюдают порезы и проколы инородными телами, такими как иголки, гвозди и осколки стекла. Их находят в мягких тканях, иногда больной о них даже не подозревает. Поэтому всем больным с язвами необходимо делать рентгеноскопию стоп. В патогенезе язв играют роль сосудистые нарушения, приводящие к уменьшению кровоснабжения, а также инфекция, часто смешанная. Хотя специфических средств лечения при диабети ческих язвах нет, интенсивная поддерживающая терапия часто позволяет спасти конечность и обойтись без ампутации. Одни врачи рекомендуют постельный режим, частую смену повязок на ногах и очистку раны от мертвых тканей; другие — накладывать на конечности пластырь для их разгрузки и защиты раны. Всех больных диабетом следует обучить уходу за ногами с целью профилактики язв. Ноги нужно постоянно держать чистыми и сухими. Больным с невропатией запрещается ходить босиком даже в доме. Необходимо носить точно соответствующую ноге обувь. Это условие особенно трудно выполнить женщинам, так как обувь для больных диабетом часто некрасива. Ноги нужно ежедневно внимательно осматривать с целью обнаружить мозоли, инфекционные воспаления, потертости или волдыри и обращаться к врачу но поводу любого потенциально опасного изменения. Каковы причины осложнений диабета? Причина осложнений диабета неясна и может включать несколько факторов. Основное внимание уделяется полиольному пути, но которому глюкоза восстанавливается в сорбитол под действием фермента альдозоредуктазы. Сорбитол, выступающий, по-видимому, в роли тканевого токсина, принимает участие в патогенезе ретинопатии, невропатии, катаракт, нефропатии и поражения аорты. Механизм, вероятно, лучше всего раскрыт применительно к экспериментальной диабетической невропатии. В этом случае накопление сорбитола сопровождается снижением содержания миоинозитола, нарушением метаболизма фосфоинозитида и снижением активности Na*, К*-АТФазы. Первостепенное значение полиольного пути для возникновения невропатии экспериментально доказано тем, что ингибирование альдозоредуктазы предотвращает уменьшение содержания миоинозитола в тканях и снижение АТФфазной активности. Показано также, что ингибирование альдозоредуктазы предупреждает в эксперименте развитие катаракт и ретинопатии. Таким образом, вероятно, что невропатия и ретинопатия обусловливаются в первую очередь активацией полиольного пути. Последнее может играть роль и в патогенезе диабетической нефропатии. Второй механизм, могущий иметь патогенетическое значение, — это неферментативное гликозилирование белков. Уже отмечалось влияние такого гликозилирования на гемоглобин, но в организме тем же путем изменяется множество белков, что часто приводит к нарушению их функции. Примерами служат альбумин, белок хрусталика глаза, фибрин, коллаген, липопротеиды и гликопротеидная система узнавания в эндотелиальных клетках печени. Особенно интересно влияние гликозилирования на липопротеиды. Гликозилированные липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) не распознаются нормальными рецепторами ЛПНП, и период по.тужизни этих соединений в плазме возрастает. Гликозилированные липопротеиды высокой плотности (ЛПВП), наоборот, метаболизируются быстрее, чем нативные ЛПВП. Имеются также сообщения, что гликозилированный коллаген захватываетЛПНП в 2—3 раза быстрее, чем нормальный. Можно допустить, что ускоренное возникновение атеросклероза при диабете объясняется сочетанным эффектом гликозилнрованных ЛПНП, которые не связываются, как положено, со своими рецепторами, а в большей степени захва гываются макрофагами, и гликозилированным коллагеном кровеносных сосудов и других тканей. Нарушение функции ЛПВП могло бы играть роль в уменьшении транспорта холестерина из пораженных участков. 217

Глнкозилированный коллаген менее растворим и более устойчив к разрушающему действию коллагеназы, чем нативный. Однако неясно, связано ли это с утолщением базальной мембраны или развитием синдрома плотной восковидной кожи с ограничением подвижности суставов (подобного склеродермии), который наблюдается у некоторых больных инсулинзависимым диабетом (см. ниже, раздел «Прочие нарушения»). Хотя мысль о роли неферментативного гликозилирования белков в патогенезе ряда дегенеративных осложнений диабета выглядит заманчиво, но ее доказательства менее убедительны, чем в отношении полиольного пути. Предполагают, что фактором, инициирующим осложнения диабета, является увеличение кровотока, что может обусловливать повышенную фильтрацию макромолекул, выступающих в роли тканевых токсинов. Имеются данные, подтверждающие значение гиперперфузии при диабетической нефропатии, но гемодинамическая гипотеза в целом не столь убедительна, как первые две. Можно ли при жестком контроле диабета предотвратить развитие диабетических осложнений? Важнейший вопрос терапии при диабете заключается в следующем: способствует ли гипергликемия или какое-то сопутствующее ей нарушение обмена ускорению развития описанных выше хронических осложнений? Альтернативная возможность сводится к тому, что осложнения первично детерминируются генетическими факторами и не зависят от гапергликемии. Самым убедительным доказательством значения метаболической среды как таковой явился, вероятно, тот факт, что в почках доноров, не страдающих диабетом и не имеющих диабета в семейном анамнезе, через 3—5 лет после трансплантации их больному диабетом реципиенту развиваются характерные для диабетической нефропатии нарушения. При пересадке почек тем больным диабетом, у которых предварительная трансплантация поджелудочной железы обусловила ремиссию заболевания, диабетическая нефропатия не развивается. Сообщалось также об исчезновении свойственных диабетической нефропатии изменений в почках, пересаженных здоровым реципиентам. Вес это свидетельствует о том, что гипергликемия или какой-то иной аспект нарушенного метаболизма при диабете является причиной осложнений или по меньшей мере влияет на их возникновение. С другой стороны, важную роль должны играть и другие факторы, по всей вероятности генетические. На это указывает то, что поздние осложнения не всегда развиваются у больных диабетом, даже десятилетия находящихся в условиях недостаточной компенсации, и то, что типичные для диабета осложнения иногда имеются у больных уже в момент установления диагноза диабета или даже при отсутствии гипергликемии. Существуют данные о том, что жесткий контроль за течением диабета с помощью инфузионных насосов приводит к уменьшению микроальбуминурии, более быстрому проведению возбуждения по двигательным нервам, снижению уровня липопротеидов в плазме и уменьшению вытекания флюоресцеина из капилляров сетчатки. Уменьшается и ширина базальной мембраны капилляров в скелетных мышцах. Однако в целом изменения невелики, и их биологическое значение сомнительно. Надежных доказетельств того, что путем длительного удержания уровня глюкозы в плазме в близких к норме границах можно предупредить или ликвидировать поздние осложнения, нет. Есть надежда, что проводимые в настоящее время при поддержке Национального Института Здоровья (США) исследования во многих центрах дадут более определенные ответы на этот вопрос. Пока же целесообразно у всех больных диабетом поддерживать уровень глюкозы в плазме по возможности близким к нормальному. По этому поводу, по-видимому, нет разногласий. Единственный вопрос заключается в том, должна ли инсулинотерапия всегда быть настолько интенсивной, чтобы сопровождаться приступами гипогликемии. Легкие реакции организма на инсулин, проявляющиеся возбуждением, тремором, чувством голода и потливостью, которые быстро снимаются приемом углеводов, вероятно, неопасны, если не считать возможности ухудшения компенсации диабета за счет феномена Сомоджи. Н о, к сожалению, у многих больных диабетом, особенно при достаточной продолжительности заболевания и наличии автономной невропатии, обычных сигналов опасности нет или они не воспринимаются. В этом случае изменения прогрессируют: появляются симптомы нарушения функций центральной нервной системы, проявляющиеся аномальным поведением, потерей сознания или даже судорогами. Эта последняя группа реакций опасна не только для больного, но и для общества. Следует предпринять все меры для борьбы с гипергликемией, но границей должно служить появление гипогликемических реакций. Вряд ли оправдано вызвать у больного состояние, которое может быть причиной ближайших и необратимых изменений, ради доказанной возможности предотвратить поздние осложнения. Прочие нарушения при диабете. При диабете в патологический процесс вовлечены практически все системы организма. Ограниченность места не позволяет обсудить каждое про218

явление этого заболевания, но некоторые из них целесообразно прокомментировать. И н ф е к ц и и при диабете встречаются, возможно, и не чаще, чем у лиц, не страдающих диабетом, но протекаю! они тяжелее. Это может быть обусловлено нарушенной функцией лейкоцитов, что часто сопровождает плохую компенсацию диабета. Помимо распространенных инфекционных поражений кожи, мочевых путей, легких и крови, имеется три не столь часто встречающихся состояния, которые, по-видимому, специфичны для диабета. У пожилых больных нередко диагностируют з л о к а ч е с т в е н н ы й н а р у ж н ы й о т и т , вызываемый Pseudomonas aeruginosa, который характеризуется сильными болями в ухе, истечением гноя, лихорадкой и лейкоцитозом. Мягкие ткани вокруг уха отечны и болезненны. Внутри на месте соединения костной и хрящевой части уха образуется бугорок из грануляционной ткани. Иногда возникает паралич лицевого нерва. В процесс могут вовлекаться и другие черепные нервы. Паралич лицевого нерва — это неблагоприятный прогностический признак, и смертность среди таких больных достигает 50%. Лучшим способом лечения является 6-недельный курс тикарциллина (Ticarcillin) или карбенициллина в сочетании с тобрамицином. Часто требуется хирургическая очистка раны. Р и н о ц е р е б р а л ь н ы й м у к о р о з — это редко встречающаяся грибковая инфекция, которая проявляется во время или после приступа диабетического кетоацидоза. Болезнь вызывают микроорганизмы семейства Mucor, Rhizopus и Absidia. Она начинается остро; появляются периорбитальный и периназальный отек, боль, кровянистые выделения из носа и обильное слезотечение. Слизистая оболочка носа и подлежащие ткани чернеют и некротизируются. Нередки параличи черепных нервов. Возможен тромбоз внутренней яремной вены или мозговых синусов. На тромбоз кавернозного синуса указывают проптоз, хемоз и застой в венах сетчатки. Если не проводить лечения, смерть наступает через 7— 10 дней. Показаны амфотерицин В и тщательная обработка пораженных участков. У мужчин, страдающих диабетом, может возникать э м ф и з е м а т о з н ы й х о л е ц и с т и т (в отличие от обычного холецистита, встречающегося преимущественно у женщин). При эмфизематозном холецистите в 30 раз чаше, чем при обычном, развивается гангрена желчного пузыря, которая обусловливает перфорацию пузыря и в 3—10 раз более высокую смертность, чем при обычном холецистите. Болезнь диагностируют по наличию в желчном пузыре газа, видимого на рентгенограмме брюшной полости. В посевах желчи часто можно обнаружить клостридии и другие микроорганизмы. Лечение заключается в холецистэктомии с использованием антибиотиков широкого спектра действия. До идентификации возбудителя достаточно вводить клиндамицин и аминогликозид. Диабет часто сопровождается г и п е р т р и г л и ц е р и д е м и е й , обусловленной недостаточностью инсулина. В се возникновении играет роль не только гиперпродукция линопротсидов очень низкой плотности в печени, но и нарушение их элиминации на периферии. Последнее связано с недостаточностью липопротеидлипазы — инсулинзависимого фермента. У некоторых больных гиперлипемия проявляется даже на фоне адекватной компенсации. В таких случаях гиперлипопротеидемия может быть семейной, не связанной с диабетом. При лечении больных с формами диабета, не поддающимися дието- и инсулинотерапии, показан клофибрат. Иногда у больных диабетом обнаруживают р е ц и д и в и р у ю щ у ю г и п е р к а ли с м и ю в сочетании с гипергликемией. Гиперкалиемия может иметь место и без нагрузок калием, причем концентрация калия в сыворотке крови в ответ на прием глюкозы может резко возрастать. Это отличается от ситуации у здоровых людей, у которых после приема глюкозы уровень калия падает. Предполагается, что в таких условиях происходит перемещение калия из внутриклеточного пространства во внеклеточное. Традиционно считают, что у таких больных имеется гипоренинемический гипоальдостероиизм, хотя базальные уровни ренина и альдостсрона могут оставаться в пределах нормы. Поскольку способность повышать продукцию альдостерона в ответ на стимулирующие сигналы нарушена даже при нормальном базальном уровне гормона, главную роль в патогенезе синдрома играет, вероятно, функциональный гипоальдостеронизм. В условиях недостаточности альдостерона нарушается секреция калия почками, и ликвидация калиевой нагрузки зависит от опосредуемого инсулином транспорта этого катиона во внутриклеточное пространство. Вводить таким больным соли калия или триамтерен опасно. Регулируется ли транспорт калия инсулином непосредственно или это связано с перемещением глюкозы, неясно. При диабете можно наблюдать и разнообразные поражения кожи. Д и а б е т и ч е с к и й л и п о и д н ы й н е к р о б и о з характеризуется появлением бляшковидных образований с желтоватой центральной областью коричневыми краями. Обычно они располагаются на передней поверхности голени и могут изъязвляться (рис. 327-6). Д и а б е т и ч е с к а я д е р м о п а т и я чаще также локализуется на передней поверхности голени. Это 219

Рис. 327-6. Диабетический липоидный некробиоз достаточного притока свободных жирных кислот (в качестве субстрата) и активации их окисления. Причиной липолиза служит в основном дефицит инсулина, тогда как путь окисления жирных кислот активируется главным образом глюкагоном. Непосредственной причиной ускоренного окисления служит падение содержания манония — КоА. (По J. D. McGarry, D/W. Foster, Amer. J. Med.,61:9, 1976.)

•

мелкие круглые бляшки с приподнятыми краями. Они покрываются коркой на периферии и изъязвляются в центре. Несколько бляшек могут располагаться по одной линии. На ранних стадиях пигментация выражена слабо, но по мере заживления образуется втянутый рубец равномерно коричневого цвета. Реже наблюдают д и а б е т и ч е с к и й б у л л е з. Пузыри бывают поверхностными и содержат прозрачную сыворотку либо заполнены слегка кровянистой жидкостью. Причина их появления неизвестна. Часто отмечают к а н д и д о м и к о з к о ж и и дерматофитии. Встречаются и бактериальные инфекции. В периоды гипергликемии—глюкозурии женщин может беспокоить м о н и л и а з в л а г а л и щ а . Его проявление можно снять нистатином или генциановым фиолетовым, но, если глюкозурия сохраняется, неизбежны рецидивы. В местах инъекций инсулина возможна а т р о ф и я ж и р о в о й т к а н и . Имеются сообщения, что липоатрофии исчезают после инъекции в атрофическую область очищенного инсулина. При диабете отмечают п о в ы ш е н и е в я з к о с т и к р о в и и н а р у ш е н и е а г р е г а ц и и т р о м б о ц и т о в . Последнее может быть связано с повышением синтеза простагландинов. При экспериментальном диабете нарушается процесс з а ж и в л е н и я р а н , но в клинике это, вероятно, не играет большой роли. Иногда инсулинзависимый диабет сопровождается контрактурами суставов и появлением п л о т н о й в о с к о в и д н о й к о ж и на разгибателыюй поверхности рук. Руки имеют такой же вид, как у больных склеродермией. Причина сухожильных контрактур неизвестна, хотя предполагается повреждение перекрестных связей в коллагене. По-видимому, у больных с синдромом суставных контрактур — восковидной кожи быстрее появляются и другие осложнения диабета. При диабете часто наблюдается с к л е р о д е р м а , характеризующаяся утолщением кожи на плечах и на верхней части спины, что напоминает склеродермию. Течение доброкачественное. Направления будущих исследований. Продолжающиеся исследования направлены на оптимизацию терапии при диабете. Особое внимание обращают на поиски пероральных средств, противодействующих глюкагону. Приоритет принадлежит работам, направлен220

ным на получение аналога соматостатина, который бы относительно специфично подавлял секрецию глюкагона и менее активно — секрецию гормона роста. Такой аналог должен был бы действовать при приеме внутрь и иметь более длительный период полужизни, чем нативный соматостатин. Инсулин уже пробовали вдувать в нос, но эффективность такого способа у разных больных диабетом еще не изучена. Есть надежда на возможность трансплантации островковых клеток человеку. В эксперименте на животных уже достигнут значительный успех, но результаты, полученные в клинике, менее утешительны. Проводили трансплантацию у сегментов васкуляризованной поджелудочной железы человека, но частота осложнений после операции весьма велика. Возможно, у человека и удастся осуществить трансплантацию островковых клеток без антигенпредставляющих (так что не потребуется иммуносупрессии), но возникнет проблема источника р-клеток. Существуют также опасения, что островковые клетки, трансплантированные больному диабетом I типа, окажутся уничтоженными тем же иммунологическим механизмом, который вызвал диабет (см. выше). Альтернативный подход мог бы заключаться в активировании молекулярно-биологическими методами продукции инсулина клетками, в которых инсулиновый ген в норме не работает. In vitro это уже достигнуто, но для того, чтобы поддерживать нормальную концентрацию глюкозы в плазме, активированный ген должен был находиться в клетке, чувствительной к пищевым веществам, т. е. секретирующей гормон только в ответ на субстратный сигнал. Неконтролируемая секреция инсулина могла бы имитировать инсулиному. Привлекает внимание и возможность предупреждения диабета I типа путем подавления иммунной системы еще до того, как будет разрушена основная масса р-клеток. По некоторым данным, лечение циклоспорином восстанавливало способность секретировать инсулин и приводило к исчезновению диабета примерно у 73 больных, которым этот препарат начинали вводить не позднее 6 нед после установления диагноза. К сожалению, отмена циклоспорина приводила к рецидивам гипергликемии, что указывает на необходимость постоянной иммуносупрессии. Непрерывное введение циклоспорина, даже в малых дозах, сопряжено, по-видимому, с чрезмерным риском, но той же модуляции иммунной системы можно было бы достичь с помощью менее опасных средств. В идеальном случае у лиц с повышенным риском развития диабета I типа (главным образом близких родственников больного) следовало бы производить типирование генетической предрасположенности. За лицами с гаплотипом, идентичным таковому у больного, нужно было бы наблюдать, следя за появлением островково-клеточных антител и снижением резерва инсулина. При появлении первого признака иммунной атаки против р-клеток следовало бы начинать иммуносупрессивную терапию. Для доказательства ее эффективности требовалось бы тщательное исследование с помощью двойного слепого метода.

Инсулинорезистентность Об инсулинорезистентности говорят, если для снятия гипергликемии и предупреждения кетоза необходимо вводить более 200 ЕД гормона в сутки. Если потребность в инсулине меньше, считают, что имеет место относительная инсулинорезистентность, но лечение обычно начинают в случаях, когда потребность в гормоне достигает 200 ЕД/сут. Практически у всех больных диабетом в течение первых 60 сут после начала инсулинотерапии в крови обнаруживают антитела к инсулину, относящиеся к классу lgG. По неизвестным причинам титр этих антител у одного и того же больного колеблется. Хотя корреляция между титром антител и инсулинорезистентностыо не слишком велика, предполагают, что именно связывание инсулина большим количеством антител определяет в большинстве случаев резистентность к гормону. Выраженная ннсулинорезистентность появляется, вероятно, менее чем у 0,1 % больных диабетом, получающих инсулин. Она может возникать н через несколько недель после начала лечения, и через много лет. Иногда инсулинорезистентность проявляется остро, приводя к кетозу, но, как правило, она развивается постепенно, и главная проблема заключается в не поддающейся снижению гипергликемии. Примерно у 20—30% больных одновременно наблюдается повышенная чувствительность (аллергия) к инсулину. Для снятия этого синдрома требуются вначале большие дозы преднизона — 80—100 мг/сут. Эффект часто проявляется уже через 58—72 ч, но иногда и гораздо позже. Если улучшения не наступает и через 3—4 нед, можно сказать, что стероиды и дальше не будут эффективными. Когда потребность в инсулине начнет снижаться, дозы преднизона можно уменьшать на 10—20 мг каждые 3—7 дней до поддерживающих — 5—10 мг/сут и удерживать их на этом урвоне многие месяцы. Позволяет ли наступившая ремис221

Т а б л и ц а 327-14. Состояния инеулинорезистентности I. Инсулинорезистентность без папиллярно-пигментной дистрофии кожи A. Ожирение Б. Сахарный диабет с антителами к инсулину B. Синдром Вернера II. Инсулинорезистентность с папиллярно-пигментной дистрофией кожи А. Инсулинорезистентность с нарушением рецепторов 1. Недостаточность рецепторов (нарушение типа А) 2. Антитела к инсулиновым рецепторам (нарушение типа В) Б. Липодистрофические состояния 1. Генерализованная липодистрофия (врожденная или приобретенная) 2. Частичная липодистрофия (врожденная или приобретенная) В. Синдром семейной инсулинорезистентности, соматических нарушений и гиперплазии эпифиза Г. Синдром Альстрема Д. Атаксия-телеангиэктазия Е. Синдром Rabson—Mendenhall

спя полиостью отменить стероиды, можно определить только пробным путем. Иногда ннсулннорезнстентность у больных диабетом обусловлена, по-видимому, усиленным разрушением гормона в местах подкожных инъекций. На инсулин, вводимый внутривенно или внутрибрюшинно, такие больные реагируют нормально. В ряде случаев можно получить эффект, добавляя к инсулиновон смеси ингибитор протеазы (апротинин). При крайних степенях резистелтностн следует применять обычный инсулин в высокой концентрации (500 ЕД/мл), но в меньшем объеме. Инсулинорезистентность можно наблюдать и при других заболеваниях. Она вызывает физиологические нарушения в организме от незначительных до весьма тяжелых. Многие синдромы инсулинорезистентности сопровождаются папиллярно-пигментной дистрофией кожи (acanthosis nigricans) — черно-коричневой бархатистой гиперпигментацией кожи подмышек, паха, шеи, i lymca и других участков кожи. Хотя это состояние может быть признаком бессимптомного злокачественного заболевания, но при наличии инсулинорезистентности оно не связано с новообразованиями. Классификация инеулинорезистентных состояний, основанная на наличии или отсутствии папиллярно-пигментной дистрофии кожи, приведена в табл. 327-14. Гораздо более частыми причинами инсулинорезистентности служат о ж и р е н и е » а н т и т е л а х инсулину, причем ни то, ни другое не сопровождается акантозом. При ожирении уменьшается число инсулиновых рецепторов и их сродство к гормону, но имеет место и пострецепторная резистентность. С и н д р о м В е р н е р а представляет собой аутосомно-рецессивное заболевание, часто сопровождающееся гипергликемней, несмотря на повышенные концентрации инсулина в плазме (см. гл. 334). Реакция наэкзогенный гормон снижена. К другим проявлениям относятся задержка роста, алопеция или преждевременная седина, катаракты, пшогонадизм, язвы голени, атрофия мышц, жировой ткани и костей, кальцификацня мягких тканей и высокая частота сарком и менишиом. Кроме того, при акантозе у женщин иногда наблюдают н а р у ш е н и я и н с у л и н о в ы х р е ц е п т о р о в . Больные типа А — это высокие молодые женщины со склонностью к гирсутизму и нарушениям функции репродуктивных органов, у которых, скорее 222

всего, имеется поликистоз яичников. Однако этот синдром может вызываться и другими причинами избытка андрогенов. Снижено абсолютное число рецепторов инсулина. Больные типа В — это пожилые женщины с признаками иммунной патологии. Клиническая картина включает артралгии, алопецию, увеличение слюнных желез, протеинурию, лейкопению и присутствие антител к клеточным ядрам и ДНК. Инсулинорезистентность у таких больных обусловлена антителами, блокирующими инсулиновые рецепторы (не путать с антителами к самому инсулину). Интересно отметить, что имеются антирецепторные антитела, способные вызывать и гипогликемию. Агонистическая (гипогликемия) или антагонистическая (инсулинорезистентность) активность антител зависит, вероятно, оттого, с каким участком инсулинового рецептора они связываются. V больных обоих типов концентрация инсулина в плазме повышена. Г е н е р а л и з о в а н н а я и ч а с т и ч н а я л и п о д и с т р о ф и и характеризуются уменьшением объема жировой ткани, различаются степенью атрофии последней (см. гл. 318). При генерализованной форме теряется практически весь жир организма, тогда как при более часто встречающейся форме жировая ткань атрофируется на лице и на верхней половине туловища. Нижняя половина тела не изменяется или даже содержит несколько больше жира. Болезнь может быть как врожденной, так и приобретенной. В типичных случаях гипергликемия появляется у больных в пубертатном возрасте, но кетоацидоз не возникает никогда. Часто обнаруживают выраженную гиперглицеридемию с эруптивными ксантомами. Характерны также гепатомегалия, спленомегалия, кардиомегалия, гирсутизм, лимфадеиопатия, гипертрофия наружных гениталий, варикозное расширение вен и (при врожденной форме) гипертрофия мышц. Часто отмечают отставание в психическом развитии, а иногда почечную патологию. Термин л и п о а т р о ф и ч е с к и й д и а б е т — это синоним полной липодистрофии. У больных уровень инсулина в плазме повышен. Инсулинорезистентность может быть обусловлена уменьшением числа рецепторов, снижением их сродства к инсулину или пострецепторным дефектом. Синдром г и п е р т р о ф и и э п и ф и з а характеризуетсяинсулинорезистентностью. ранним прорезыванием зубов, неправильным их ростом, сухостью кожи, утолщением ногтей, гирсутизмом и преждевременным половым созреванием с увеличением наружных гениталий. Последние уже у 3—4-летнего ребенка могут достигать размеров, как у взрослого индивидуума. Имеется тяжелая инсулинорезистентность, и, несмотря на высокий уровень эндогенного инсулина, иногда развивается кетоацидоз. С и н д р о м А л ь с т р е м а — это редко встречающаяся аутосомно-рецессивная болезнь, характеризующаяся слепотой у детей, связанной с дегенерацией сетчатки, глухотой нервного генеза, резистентным к вазопрессину несахарным диабетом и (у мужчин) гипогонадизмом с высоким уровнем гонадотропинов в плазме. Таким образом, у больных имеется, по-видимому, резистентность органов-мишеней ко многим гормонам. К другим проявлениям относятся облысение, гиперурикемия, гипертриглицеридемия и аминоацидурия. На первый взгляд, такие больные напоминают лиц с синдромом Лоренса—Муна—Биддя, но уже при нервом обследовании их можно отличить от последних по отсутствию полидактилии и отставании в психическом развитии. Инсулинорезистентность при синдроме Альстрема невелика. А т а к с и я — т с л с а и г и э к т а з и я характеризуется церебральной атаксией, телеангиэктазией и различными нарушениями в иммунной системе, а не только инсулинорезистентностью. С и н д р о м R a b s o п—М е n d e n h а 11 включает дисплазию зубов, дистрофию ногтей, преждевременное половое созревание и папиллярно-пигментную дистрофию кожи. Инсулинорезистентность связана, вероятно, с дефектом инсулиновых рецепторов. В табл. 327-14 не включена инсулинорезистентность, обусловленная избытком других гормонов (акромегалия, синдром Кушинга), а также сопровождающая миотоническую дистрофию и карликовость. Инсулинорезистентность при этих состояних обычно не имеет клинического значения.

Аллергия к инсулину Инсулиновая аллергия обусловлена антителами к инсулину класса IgE. Она проявляется немедленными реакциями с локальными болями или зудом, замедленными местными реакциями с плотным отеком, длящимися до 30 ч, и появлением генерализованной сыпи или анафилаксии. Системные реакции наблюдают обычно у тех больных, которые но тем или иным причинам прекращали инсулинотерапию, а затем возобновили ее. В таких случаях аллергическая реакция может возникать уже на вторую инъекцию инсулина. Легкие реакции можно снять антигистаминными препаратами. 223

Т а б л и ц а 327-15. Инсулиноваядесенсибилизация1 Время, ч

Лоза, ЦД

Способ введения

0

0,001

Виутрикожно

0,5

0,002

»

1

0,004

Подкожно

1,5

0,01

»

2

0,02

»

2,5

0,04

»

3

0,1

»

3,5

0,2

»

4

0,5

»

4,5

1

»

5

2

»

5,5

4

»

6

8

»

' После десенсибилизации вводят по 2—10 ЕД обычного инсулина каждые 4—6 ч в течение 24—36 ч. Переход к инсулину промежуточного действия осуществляют не ранее чем после шестой инъекции. Схема J. A. Galloway. Подробности см. J. A. Galloway, R. Bressler, Med. clin. North Amer., 62:663, 1978. При тяжелом течении требуется десенсибилизация. Схема однодневной десенсибилизации приведена в табл. 327-15. После десенсибилизации прерывать инсулинотерапию уже нельзя. Эмоциональная реакция на диабет Всегда трудно примириться с фактом хронического заболевания, требующего изменения всего образа жизни. Особенно это касается диабета, поскольку больные, как правило, сознают, что у них возможны поздние осложнения, а продолжительность жизни уменьшена. Поэтому неудивительно, что эмоциональная реакция на диабет часто мешает лечению. С одной стороны, первая реакция может быть отрицательной и больной отказывается от помощи. С другой стороны, возможен полный уход в болезнь. Врач должен сделать все, чтобы больной выбрал среднюю позицию, т. е. отдавал бы себе полный отчет в своем состоянии и в то же время разумно относился к нему, не впадая в отчаяние. Задача заключается в том, чтобы жить с диабетом, а не для него. Больные диабетом не отличаются от других больных в том плане, что они могут пытаться использовать свою болезнь для воздействия на близких и врача. Особенно остро эта проблема стоит у детей и подростков. Хотя психиатрические аспекты диабета здесь не рассматриваются, большинство трудностей можно предвидеть и преодолеть, если сочетать здравый смысл с симпатией к больному и твердостью. Следует также внушать больному осторожную надежду на то, что в будущем появятся лучшие, чем настоящее время, способы лечения.

224

Список литературы Общие вопросы UngerR. H., FosterD. W. Diabetes mellitus. — In: Williams' Textbook of Endocrinology, 7th edVEds. J. D. Wilson, D. W. Foster. Philadelphia, Saunders, 1985, pp. 1018—1080. Патофизиология Boltazzo G. F. p-Cell damage in diabetic insulin: Are we approaching a solution?— Diabetologia, 1984,26:241. Bottazzo G. F, et al. In situ characterization of autoimmune phenomena and expression of HLA molecules in the pancreas in diabetic insulitis. — N. Engl. J. Med., 1985, 313:353. CahillG. F.,Jr., McDevitt H. O. Insulin-dependent diabetes mellitus: The initial lesion.—N. Engl. J. Med., 1981,304:1454. DeFronzo R. A., Ferrannini E. The pathogenesis of non-insulin-dependent diabetes: An update. — Medicine, 1982,61:125. Lernmark A. Molecular biology of type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus. — Diabetologia, 1985,28:195. Ward W. K. et al. Diminished prcell secretory capacity in patients with non-insulin-dependent diabetes. — J. Clin. Invest., 1984,74:1318. Лечение Banlle J. P. et al. Postprandial glucose and insulin responses to meals containing different carbohydrates in normal and diabetic subjects.— N. Engl. J. Med., 1983,309:7. Cryvr P. E., Gerich J. E. Glucose counterregulation, hypoglycemia, and intensive insulin therapy in diabetes mellitus. — N. Engl. J. Med., 1985, 313:232. Lebovitz H. E., Feinglos M. N. The oral hypoglycemic agents. — In: Diabetes Mellitus: Theory and Practice, 3d ed./Eds. M. Ellenberg, H. Rifkin. New Hyde Park, Medical Examination Publishing, 1983, pp. 591—610. Raskin P. Treatment of insulin-dependent diabetes mellitus with portable insulin infusion devices. — Med. Clin. North Am., 1982, 66:1269. Schade D. S. etal. Intensive Insulin Therapy. Princeton, Excerpta Medica, 1983. Schiffrin A., Belmonte M. M. Comparison between subcutaneous insulin infusion and multiple injections of insulin: A one year prospective study. — Diabetes, 1982,31:255. Simonson D. C. et al. Intensive insulin therapy reduces counterregulatory hormone responses to hypoglycemia in patients with type 1 diabetes. — Ann. Intern. Med., 1985,103; 184. Skyler J. S. et al. Algorithms for adjustment of insulin dosage by patients who monitor blood glucose. —Diabetes Care, 1981,4:311. Wolever Т. М. S. etal. Prediction of the relative blood glucose response of mixed meals using the white bread glycemic index. — Diabetes Care, 1985, 8:418. Острые осложнения Carroll P., Matz R. Uncontrolled diabetes mellitus in adults: Experience in treating diabetic ketoacidosis and hyperosmolar nonketotic coma with low-doce insulin and a uniform treatment regimen. — Diabetes Care, 1983,6:579. Foster D. W. From glycogen to ketones — and back. — Diabetes, 1984, 33:1188. Foster D. W., McGarry J. D. The metabolic derangements and treatment of diabetic ketoacidosis. — N . Engl. J. Med., 1983, 309:159. Franklin B. et al. Cerebral edema and ophthalmoplegia reversed by mannitol in a new case of insulin-dependent diabetes mellitus. — Pediatrics, 1982,69:87. Поздние осложнения Brownlee M. et al. Nonenzymatic glycosylation and the pathogenesis of diabetic complications. — Ann. Intern. Med., 1984, 101:527. 8—1340

225

Dorman J. S. et al. The Pittsburgh insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM) morbidity and mortality study: Case-control analyses of risk factors for mortality. — Diabetes Care, 1985,8 (Suppl. l):54. Greene D. A. et al. Glucose-induced alterations in nerve metabolism: Current perspective on the pathogenesis of diabetic neuropathy and future directions for research and therapy. — Diabetes Care, 1985, 8:290. Lestradet H. et al. Long-term study of mortality and vascular complications in juvenile-onset (type 1) diabetes. — Diabetes, 1981, 30:175. LoGerfo F. W., Coffman J. D. Vascular and microvascular disease of the foot in diabetes. — N. Engl.J. Med., 1985, 311:1615. Mogensen С. E., Christensen С. К. Predicting diabetic nephropathy in insulin-dependent patients. — N. Engl.J. Med., 1984,311:89. Parving H. H. et al. Hemodynamic factors in the genesis of diabetic microangiopathy. — Metabolism, 1983,32:943. Steffes M. W. et al. Studies of kidney and muscle biopsy specimens from identical twins discordant for type I diabetes mellitus. — N. Engl. J. Med., 1985, 312:1282. Viberti G., Keen H. The patterns of proteinuria in diabetes mellitus. Relevance to pathogenesis ' and prevention of diabetic nephropathy. — Diabetes, 1984, 33:686. Перспективные исследования Alejandro R. et al. Successful long-term survival of pancreatic islet allografts in spontaneous or pancreatectomy-induced diabetes in dogs. Cyclosporine-induced immune unresponsiveness. — Diabetes, 1985,34:825. Eisenbarth G. S. Immunotherapy of type 1 diabetes. — Diabetes Care, 1983, 6:521. Faustman D. et al. Prolongation of murine islet allograft survival by pretreatment of islets with antibody directed to a determinants. — Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1981,78:5156. Lafferty K. J., Prowse S. J. Theory and practice of immunoregulation by tissue treatment prior to transplantation. — World J. Surg., 1984, 8:187. Stiller С R. et al. Effects of cyclosporine immunosuppression in insulin-dependent diabetes mellitus of recent onset. — Science, 1984,223:1362. Инсулинорезистентность Flier J. S. et al. Acanthosis nigricans in obese women with hyperandrogenism. Characterization of an insulin-resistance state distinct from the types A and В syndromes. — Diabetes, 1985, 34:101. KahnC. R. Role ofinsulin receptors in insulin-resistant states. — Metabolism, 1980,29:455. Kurtz А. В., NabarroJ. D. N. Circulating insulin-binding antibodies. — Diabetologia, 1980, 19:329. Misbin R. I. et al. Resistance to subcutaneous and intramuscular insulin associated with deficiency of insulin-like growth factor (IGF) 2. —Metabolism, 1983, 32:537. Paulsen E. P. et al. Insulin resistance caused by massive degradation of subcutaneous insulin. — Diabetes, 1979,28:640. Taylor S. I. et al. Insulin resistance associated with androgen excess in women with autoantibodies to the insulin receptor. — Ann. Intern. Med., 1982,97:851.

ГЛАВА 328

ЛАКТАТ-АЦИДОЗ Дэниел У. Фостер (Daniel W. Foster) Л актат-ацидоз — распространенное состояние. Он обусловлен тем, что во всех случаях, когда оксигенация недостаточна для обеспечения энергетических потребностей, молочная кислота в скелетных мышцах и других тканях образуется с повышенной скоростью. Таким образом, лактат-ацидоз представляет собой общий конечный результат любых заболеваний, сопровождающихся циркуляторным коллапсом или гипоксией. Лактат-ацидоз может возникать и в отсутствие явной гипоксии тканей. В большинстве случаев его причину удается выяснить, но различают и «идиопатический» лактат-ацидоз. Биохимические основы. В узком смысле биологическую жизнь можно определить как способность генерировать макроэргические фосфатные связи внутри клетки. Наиболее важным макроэргическим соединением является аденозинтрифосфат (АТФ), но и другие нуклеотиды, например гуанозитрифосфат, также играют существенную роль. Структура и функция любой ткани организма прямо или косвенно зависят от АТФ или эквивалентных макроэргических нуклеотидов. При гипоксии ткани АТФ не может образовываться в нужных количествах и возникает лактат-ацидоз. Он являяется метаболическим следствием активации запасной системы образования АТФ при нарушении основного энергопродуцирующего пути. Нормальный механизм генерации АТФ в аэробных условиях показан на рис. 328-1. При окислении субстратов, таких как свободные жирные кислоты или глюкоза, до ацетил-КоА входящие в их состав атомы водорода переносятся на никотинамидаденин-динуклеотид (НАД) с образованием восстановленной формы пиридиннуклеотида (НАД'Н). Окисление ацетил-КоА до СО, в цикле Кребса также приводит к образованию НАД«Н. Основное количество НАД-Н образуется в митохондриях, где происходит окисление жирных кислот и локализованы ферменты цикла трикарбоновых кислот; цитозольный НАД'Н должен попадать в митохондрии с помощью «челночных» систем, поскольку он неМожет непосредственно проникнуть через внутреннюю митохондриальную мембрану. В присутствии кислорода НАД'Н окисляется цепью транспорта электронов; конечным продуктом является вода («метаболическая вода»). На каждый моль НАД-Н, проходящий через последовательность цитохромов, образуется 2—3 моля АТФ. При нормальном содержании кислорода в тканях и высоких запасах АТФ скорость распада гликогена и окисления глюкозы мала ( п а с т е р о в с к и й э ф ф е к т ) . И наоборот, при низком содержании кислорода запасы АТФ уменьшаются и распад гликогена и гликолиз активируются. Гликоген АТФ! НАД-Н

/

I

{ Н А Д N A' 4 Оксалоацепгг Ацвгил-КоА—_- Жирные кислоты

/

(

\^

Цикл j/

V Y

НАДН

н*>й

АТФ

АТФ АТФ

-

Гликоген

*

,АТФ<-) Ч

АДФ, АМФ (+)

,1/2 О г

Рис. 328-1. Схема аэробного метаболизма. Клеточные «отсеки» не указаны. Гликолиз протекает в цитозоле, тогда как ферменты окисления жирных кислот и цикла Кребса локализуются в митохондриях. Пунктирные линии означают, что в присутствии кислорода гликогенолиз и гликолиз заторможены (см. текст). Рис. 328-2. Фосфофруктокиназа и гликолиз. Знак «минус» означает ингибирование. знак «плюс» — активацию (см. текст). 8*

227

Регуляция гликолиза осуществляется в основном ферментом фосфофруктокиназой (ФФК). Как показано на рис. 328-2, этот фермент катализирует превращение фруктозо-6фосфата во фруктозо-1,6-дифосфат. Активность ФФК регулируется несколькими аллостерическими модуляторами. В мышцах и других тканях главным физиологическим ингибитором является АТФ, а сильным активатором — АМФ. В печени основным регулятором ФФК служит фруктозо-2,6-дифосфат (см. гл. 327). При нормальной концентрации фруктозо-2,6-дифосфата скорость гликолиза (глюкозо-6-фосфат -» пируват) высока, а глюконеогенез (пируват -» глюкозо-6-фосфат) заторможен. В мышцах концентрация фруктозо-2,6дифосфата мала, и здесь он, как считают, не играет главной регулирующей роли. Концентрация фруктозо-2,6-дифосфата в печени при гипоксии падает, и метаболизм гепатоцитов сдвигается, таким образом, в сторону глюконеогенеза. Эта адаптивная реакция способствует поглощению и утилизации лактата в условиях, когда ускоряется его образование вне печени. Сокращение мышцы активирует распад гликогена и продукцию молочной кислоты, но парадоксально, что концентрация фруктозо-2,6-фосфата при сокращении снижается. Это подтверждает точку зрения о том, что активность фосфофруктокиназы и гликолиз в мышце регулируются в основном отношением АТФ/АМФ, а не фруктозо-2,6-дифосфатом. Последовательность событий, возникающих при гипоксии ткани, схематически представлена на рис. 328-3. Когда кровоток в периферических тканях снижается настолько, что количество кислорода становится меньше, чем необходимо для удовлетворения энергетических потребностей, поток электронов по цепи их транспорта нарушается или блокируется (все цитохромы оказываются восстановленными). Из-за этого блока НАД'Н, который продолжает образовываться до последней минуты, не может быть окислен, что приводит к росту отношения НАД»Н/НАД как в митохондриях, так и в цитозоле. В результате все равновесные реакции, в которых роль кофактора играет НАД«Н, сдвигаются в сторону восстановления (например, оксалоацетат -> малат, пируват -> лактат), замедляя поток субстратов через многие критические пункты. Кроме того, в таких условиях не происходит синтеза АТФ и его концентрация в ткани снижается. Соответственно увеличивается уровень АДФ и АМФ. В результате активируется фосфофруктокиназа, что ускоряет распад гликогена и окисление глюкозы. Ускорение гликолиза приводит к гипепродукции пировиноградной кислоты, которая из-за повышенного содержания в клетке Н АД»Н восстанавливается в молочную кислоту. Проще говоря, ацидоз при тканевой гипоксии обусловлен превращением нейтрального субстрата гликоген/глюкоза в сильную пировиноградную кислоту. Это именно лактат-ацидоз, так как высокое отношение НАД»Н/НАД сдвигает лактатдегидрогеназную реакцию вправо. Перечисленные изменения показаны на рис. 328-4. Гликоген Гликоген

X

АТФ Ф

НАД-Н 1НАДН Пипи»ат »- па,ггот i труни . . — лактвт

Оксалоацетат Ацетил-КоА-«7§-Жирные кислоты Ы, \/ илп и Г и*™ Y I

1 \

ЦИКЛ

1

Кребса А, / ^ Н А Д - Н АТФ АДФ АМФ, 1/2 О N. У ^ ! /w ,u^ и . Циго- ^ —-р И^хром А/Г

Недостаточная доставка кислорода к тканям или нарушение его утилизации / Истощение запасов макрозргов » Активация гликолиза \

\ Рост отношения НАД-Н/НАД в клетке I I

т Сдвиг клеточных редокс-пар в пользу восстановления Лактацидоз

Рис. 328-3. Схема анаэробного метаболизма. Заштрихованными кубиками показаны пункты метаболической блокады, обусловленной недостаточным поступлением кислорода в ткани и высоким отношением НАД'Н/Н АД. Жирными стрелками показано ускорение гликогенолиза. гликолиза и образования лактата. Гликолиз продолжается, несмотря на высокое отношение НАД'Н/НАД в цитозоле. потому, что при образовании каждой молекулы лактата высвобождается одна молекула НАД (используемая в глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназной реакции). Рис. 328-4. Схема биохимических механизмов лактацидоза. 228

Даже при нормальном снабжении кислородом в некоторых тканях организма человека продуцируется лактат. Он попадает в печень, где вступает на путь глюконеогенеза, превращаясь в глюкозу ( ц и к л К о р и ) . Снижение поглощения лактата печенью, несомненно, играет роль в патогенезе лактат-ацидоза (особенно у больных с сосудистым коллапсом, тяжелым поражением клеток печени или недостаточностью ферментов глюконеогенеза), но выраженный ацидоз, вероятно, невозможен без гиперпродукции лактата на периферии. Все ли ткани при лактат-ацидозе продуцируют избыточные количества лактата или только некоторые, неизвестно. Теоретически ускорение гликолиза, вызываемое гипоксией, можно рассматривать как альтернативную систему продукции АТФ в условиях нарушения нормального митохондриального механизма. Однако система гликолиза неэффективна. Один моль глюкозы, образующейся из гликогена и полностью окисляющейся в цикле Кребса, дает 37 молей АТФ, тогда как выход АТФ при превращении гликогена в пируват составляет только 3 моля. Тем не менее на короткое время гликолитическая продукция АТФ может оказаться жизненно важной. Клинические проявления. Лак га г-ацидоз проявляется тошнотой, рвотой, возбуждением и дыханием типа Куссмауля, иногда наступает ступор или кома. Huckabee, который в 1961 г. привлек к проблеме лактат-ацидоза внимание клиницистов, различал две большие группы больных с повышенной концентрацией лактата в крови. Больные 1 -й группы характеризовались пропорциональным увеличением уровней лактата и пирувата без признаков гипоксии. У больных 2-й группы содержание лактата было непропорционально высоким по сравнению с умеренной концентрацией пирувата. Huckabee предложил термин «избыток лактата» для любого повышения его уровня, которое нельзя было бы отнести на счет повышения концентрации пирувата, и объяснил наличие такого избытка тканевой гипоксией (высоким отношением Н АД«Н/НАД). Связь концентрации лактата и пирувата с отношением НАД«Н/НАД в цитоплазме становится очевидной при преобразовании лактатдегидрогеназной реакции: Пируват+ НАД-Н + Н* *± Лактат + НАД*; [НАД-Н]-[Н*] _ [Лактат]

(I)

.

К»

[НАД*]

Ц)

Пируват

Простой способ расчета «избытка лактата» показан на рис. 328-5. В среднем уровень лактата в венозной крови в норме составляет около I мМ (0,6— 1,5 мМ), а концентрация пирувата — примерно 0,1 мМ (0,05—0,15 мМ)1. Если при точном определении отношение лактат/пируват превышает 10—15, то это указывает, как правило, на определенную степень гипоксии. На практике уровень пирувата обычно не определяют, так как его нестабильность и низкая концентрация делают это затруднительным. Поэтому избыток лактата редко выражают количественно. Однако концепция оказалась плодотворной, поскольку способствовала пониманию патофизиологии лактат-ацидоза. Cohen и Woods предложили классификацию лактат-ацидоза, основанную не на величине отношения лактат/пируват, а на клинических проявлениях (табл. 328-1). Лактат-ацидоз типа А обусловлен недостаточной перфузией или оксигенацией тканей. В эту группу входят большинство больных с лактат-ацидозом. Причиной чаще всего служит сосудисЛ

Рис. 328-5. Концепция избытка лактата ИЛ = (Л -Л ) -(П.-П) • =* П (ИЛ). * * ' " . Литерами Лб и Пб обозначены концентрации лакПируват Лактат тата и пирувата соответственно в плазме больного. а материалами Л и П,— средние конценЗдррмый человек 0,1 мМ 1,0 мМ трации этих соединении у здоровых лиц. Больной 0,3 мМ 11,0 мМ ИЛ = (11 - 1 ) -(0.3 - 0 , 1 ) - ^ =8 мМ

1 При определении содержания лактата и пирувата необходимо соблюдать меры предосторожности: пробы должны храниться на льду, а эритроциты (которые продуцируют лактат) нужно отделять немедленно.

229

Т а б л и ц а 328-1. Некоторые причины лактат-ацидоза А. Лактат-ацидоз при гипоксии 1. Интенсивная работа мышц (судороги, охлаждение) 2. Недостаточная перфузия ILIU оксигенация тканей любой этиологии1 Б. Лактат-ацидоз без видимой гипоксии 1. Системные клинические состояния [алкалоз (дыхательный или метаболический); декомпенсированный сахарный диабет; лейкемия, лимфома, другие злокачественные процессы; тяжелые поражения печени; недостаточность тиамина) 2. Фармакологические вещества, гормоны, токсины (фенформин и другие бигуаниды; салицилаты; нитропруссид натрия; этанол; адреналин, глкжагон; фруктоза, сорбитол) 3. Ферментативные нарушения (глюкозо-6-фосфатаза; фруктозо-1,6-дифосфатаза; пируваткарбоксилаза; пируватдегидрогеназа; невыясненные нарушения в цикле трикарбоновых кислот) 4. Некоторые первичные миопатии 5. Идиопатический лактат-ацидоз 1

Чаще всего причинами нарушения перфузии и оксигенации служат инфаркт миокарда, сепсис, кровотечение, снижение объема жидкости, легочная эмболия и сердечная недостаточность. Гораздо реже отмечают гипоксию, обусловленную тяжелыми легочными заболеваниями, хронической анемией, вдыханием угарного газа и отравлением цианидами. По Cohen a. Woods, 1976.

тый коллапс, и любое состояние, ведущее к шоку (например, инфаркт миокарда, эмболия легких, кровотечение, септицемия, отравление), способно вызвать лактат-ацидоз. Гипоксии при этом может и не быть. Важно отметить, что ухудшение перфузии тканей иногда происходит и без выраженного снижения артериального давления. Физиологический лактат-ацидоз возникает всегда, когда при работе мышц создается кислородный долг. Эквивалентом этого состояния в патологии является лактат-ацидоз, вызываемый судорогами или охлаждением с длительной дрожью. У всех больных с лактат-ацидозом типа А отмечают «избыток лактата» (по терминологии Huckabee). У больных с лактат-ацидозом типа Б концентрация лактата в крови повышена, но признаков снижения перфузии тканей нет. Ацидоз может быть тяжелым, легким или его может вообще не быть. В крови возможно повышение содержания и лактата, и пирувата, но при тяжелом ацидозе отношение лактат/пируват возрастает. К системным клиническим состояниям, характеризующимся повышением уровня лактата в крови, относятся некомпенсированный сахарный диабет, тяжелые поражения печени, лейкоз, недостаточность тиамина и метаболический или дыхательный алкалоз. Лактат-ацидоз часто возникает у больных диабетом при лечении бигуанидами. Поэтому Управление санитарного надзора за качеством пищевых продуктов и медикаментов США изъяло фенформин из клинической практики. Этот синдром возникает также при применении нитропруссида, передозировке адреналина и в отдельных случаях интоксикации другими веществами. Большинство последних, несомненно, вызывает гипоксию или шок, и поэтому соответствующие больные должны быть отнесены к типу А. В качестве причины лактат-ацидоза часто называют этанол, но в действительности он редко вызывает этот синдром. Окисление этанола печенью обусловливает высокое отношение Н АД«Н/НАД в клетках и, по всей вероятности, блокирует обратное превращение лактата (и аланина) в глюкозу. Дети с недостаточностью ферментов гликолиза—глюконеогенеза—цикла трикарбоновых кислот особенно предрасположены к лактат-ацидозу и часто погибают. При некоторых первичных миопатиях, характеризующихся патологией митохондрий, встречается рецидивирующий лактат-ацидоз. Для митохондриальных миопатий типичны «рвано-красные волокна» при модифицированной окраске по Гомори и причудливой формы митоходрии (см. гл. 355). Причиной 230

лактат-ацидоза служат, вероятно, разнообразные нарушения в цепи транспорта электронов, обусловливающие невозможность образования АТФ при повышении потребностей в нем, например, при физической нагрузке. В большинстве случаев так называемого идиопатического лактат-ацидоза, скорее всего, также имеют место какие-то изменения митохондрий. Патофизиологические механизмы накопления лактата при других формах заболевания типа Б варьируют и зачастую недостаточно изучены. Основной причиной может быть снижение печеночного поглощения лактата, связанное с ферментативными нарушениями или злоупотреблением алкоголем; например, умеренное повышение продукции лактата под влиянием гормонов или физической нагрузки в условиях ограниченной способности печени экстрагировать лактат из крови приведет к ацидозу. Фармакологические вещества, которые не уменьшают перфузии тканей, каким-то образом, вероятно, изменяют функцию митохондрий. Такие гормоны, как глюкагон и адреналин, повышают уровень лактата, стимулируя гликолиз. При лейкозе, по-видимому, происходит как непосредственная гиперпродукция лактата массой лейкоцитов, так и увеличение вязкости крови, что ограничивает капиллярный кровоток. Большинство состояний типа Б сопровождается лишь умеренной лактацидемией, и для развития ацидоза нужны дополнительные стимулы. К последним могут относиться инфекции, дегидратация, уменьшение объема крови, голодание или чрезмерная физическая нагрузка. Легкое нарушение перфузии тканей (недостаточное, чтобы отнести заболевание к типу А), вызываемое перечисленными факторами, усугубляет основной патологический процесс; разбивается выраженный ацидоз. Диагностика. Диагноз лактат-ацидоза ставят при наличии значительного метаболического ацидоза и настолько высокой концентрации лактата, которая могла бы быть основной причиной снижения содержания бикарбоната в плазме крови. Как правило, рН артериальной крови должен быть ниже 7,2, а концентрация лактата в плазме — больше 12 мМ. Однако часто «лактат-ацидоз» диагностируют при незначительном повышении концентрации лактата в плазме (3—6 мМ) и почти нормальном рН. Существует много причин повышения уровня лактата в плазме, но термин « л а к т а т - а ц и д о з » следовало бы употреблять лишь при тех состояниях, при которых действительно имеется ацидоз. Трудности возникают и тогда, когда у больного выявляют тяжелый ацидоз, но концентрация лактата не настолько высока, чтобы обусловить падение уровня бикарбоната (т. е. имеется смешанный ацидоз). Например, при диабетическом кетоацидозе концентрация лактата составляет 3—6 мМ, но снижение рН обусловлено в основном ацетоацетатом и р-гидроксибутиратом. Лактат-ацидоз следует подозревать всякий раз, когда метаболический ацидоз сопровождается наличием «анионной щели», но причина отсутствия анионов остается неясной. «Анионную щель» можно рассчитать несколькими способами; простейший из них следующий: [Na*] - ([С1 ] + [НСО J). В норме этот показатель колеблется от 8 до 16 мМ/л, в среднем около 12 мМ/л. Четырьмя наиболее распространенными причинами метаболического ацидоза с «анионной щелью» являются диабетический или алкогольный кетоацидоз, уремический ацидоз, лактат-ацидоз и ацидоз, вызываемый приемом токсических веществ (салицилаты, метанол, этиленгликоль, паральдегид). Таким образом, в отсутствие кетоацидоза и уремии, а также каких-либо указаний на отравление вероятность того, что метаболический ацидоз со значительной «анионной щелью» обусловлен лактат-ацидозом, становится достаточно большой. Лечение. Если лактат-ацидоз вызван шоком или гипоксией, коррекция этих состояний приводит и к исчезновению вторичного ацидоза. Традиционное лечение предусматривает также внутривенное введение больших количеств бикарбоната натрия. Сомнения в оправданности такого подхода связаны с экспериментальными данными о неблагоприятном эффекте бикарбонатной терапии у собак с лактат-ацидозом, вызванным гипоксией. Значение этих данных для человека неясно, хотя лечение бикарбонатом и не очень эффективно. Пока в этом вопросе нет ясности, лечение целесообразно начинать с инфузии 1—2 л 0,9% солевого раствора для увеличения объема жидкости в организме, а затем уже, если не наступит улучшения, переходить на инфузию бикарбоната. Показания к применению бикарбоната основаны на том, что тяжелый и длительный ацидоз сам по себе может вызывать сосудистый коллапс. Растворы бикарбоната готовят следующим образом: для получения изотонического раствора 150 мл (3 флакона по 50 мл) бикарбоната натрия (I ммоль/мл) добавить к 850 мл стерильной дистиллированной воды. В некоторых случаях могут потребоваться гипертонические (5%) растворы, которые имеются в продаже. У лиц пожилого возраста и больных с нарушенной функцией почек введение больших 231

объемов бикарбоната может вызвать перегрузку жидкостью. Когда дефицит жидкости полностью ликвидирован, наряду с интенсивной ощелачивающей терапией следует вводить диуретики. Иногда для профилактики отека легких требуется перитонеальный диализ или гемодиализ с использованием гипертонических растворов, тогда как для коррекции лактат-ацидоза диализ не показан. Успешно скорригировать лактат-ацидоз у человека удалось дихлорацетатом. Считается, что это вещество стимулирует окисление пирувата и лактата путем активации пируватдегидрогеназной реакции. Хотя при длительном применении дихлорацетат вызывает полиневропатию, повреждение тестикул, катаракты и нарушения метаболизма оксалатов, Stacpoole и сотр. не отметили серьезных токсических последствий при однократном его введении в дозе 50 мг/кг массы тела. Эффект одной дозы сохраняется в течение нескольких часов. К сожалению, несмотря на уменьшение ацидоза, большинство больных все же погибли. Это могло бы подтверждать точку зрения, согласно которой лактат-ацидоз служит предвестником надвигающейся смерти от какого-либо тяжелого заболевания, а не основной ее причиной. Для оценки возможности применения дихлорацетата в клинике необходимы дальнейшие исследования.

Список литературы Claus Т. Н. et al. The role of fructose 2,6-bisphosphate in the regulation of carbohydrate metabolism. — Curr. Top. Cell Regul., 1984,23:57. Cohen R. O., Woods H. F. Clinical and Biochemical Aspects of Lactic Acidosis. Oxford, Blackwell, 1976. Cohen P. O. Lactic acidosis revisited. — Diabetes, 1983, 32:181. Gabon- P. A. etal. Diagnostic importance of an increased anion gap. — N . Engl. J. Med., 1980, 303:854. GrafH. et al. Evidence for a detrimental effect of bicarbonate therapy in hypoxic lactic acidosis. — Science, 1985,227:754. Huekabee W. E. Abnormal resting blood lactate. — Am. J. Med., 1961,30:833. Kennaway N. G. et al. Lactic acidosis and mitochondrial myopathy associated with deficiency of several components of complex HI of the respiratory chain. — Pediatr. Res., 1984, 18:991. Kreisberg R. A. Lactate homeostasis and lactic acidosis.—Ann. Intern. Med., 1980,92:227. Stacpoole P. W. et al. Treatment of lactic acidosis with dichloroacetate. — N. Engl. J. Med., 1983, 309:390.

Г Л А В А 329

ГИПОГЛИКЕМИЯ; ИНСУЛИНОМА И ДРУГИЕ ГОРМОНАЛЬНО-АКТИВНЫЕ ОПУХОЛИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Дэниел У. Фостер, Артур Г. Рубинштейн (Daniel W. Foster, Arthur H. Rubinstein) Сохранение постоянной концентрации глюкозы в плазме—необходимое условие здоровья. Опасность гипогликемии (в короткие промежутки времени более опасной, чем гипергликемия) объясняется тем, что глюкоза служит основным энергетическим субстратом для мозга. В отсутствие глюкозы, как и кислорода, нарушается функция мозга, возникает повреждение ткани, и, если дефицит сохраняется достаточно долго, наступает смерть. Чувствительность мозга к гипогликемии обусловливается тем, что в отличие от других тканей организма он не способен использовать свободные жирные кислоты крови в качестве источника энергии. Короткоцелочечные метаболиты свободных жирных кислот-— ацетоуксусная и р-гидроксимасляная кислоты («кетоновые тела») эффективно окисляются мозгом и при умеренной концентрации в плазме могут защищать центральную нервную систему от повреждений, вызываемых гипогликемией. Однако, поскольку кетоз развивается в те232

чение нескольких часов, кетогенез не может служить эффективным механизмом защиты от острой гипогликемии. Таким образом, для сохранения функции центральной нервной системы на ранних стадиях голодания или в условиях гипогликемии требуется быстрое увеличение продукции глюкозы печенью. Одновременно уменьшается использование глюкозы периферическими тканями, которые «переключаются» на альтернативный субстрат — свободные жирные кислоты. Эти адаптивные механизмы контролируются гормонами и в обычных условиях достаточно эффективны. Однако иногда система разрушается или не справляется с нагрузкой, что приводит к возникновению клинического синдрома гипогликемии. Механизмы защиты от гипогликемии. Механизмы развития гипогликемических состояний легче всего понять, если вкратце рассмотреть нормальный метаболизм энергетических субстратов. В обычных условиях энергетические потребности организма удовлетворяются экзогенными веществами, поступающими с пищей. Окисление молекул, входящих в состав пищевых продуктов, до двуокиси углерода и воды сопровождается образованием аденозинтрифосфата (АТФ) — главного макроэргического соединения организма. В каком-то смысле жизнь можно определить как постоянную способность производить АТФ (и аналогичные макроэргические нуклеотиды) для поддержания любых проявлений клеточной активности. Когда потребление калорий превышает сиюминутные энергетические потребности, как это бывает после обычного приема пищи, избыток субстратов накапливается в форме жира, структурного белка и гликогена. Поток субстратов в этой фазе, называемой а н а б о л и ч е с к о й , движется от кишечника к печени, в места утилизации и накопления. Основной гормон, регулирующий анаболическую фазу обмена веществ, — это инсулин; уровень контррегуляторных гормонов в этот период снижен. К а т а б о л и ч е с к а я стадия обмена веществ начинается примерно через 5—6 ч после еды. В нормальных условиях единственный существенный период метаболизма — это ночное голодание, но иногда, в частности при тяжелых заболеваниях, этот период может длиться гораздо дольше. В период голодания/катаболизма происходит ряд обменных сдвигов, направленных на то, чтобы сохранить уровень глюкозы в плазме в границах, обеспечивающих безопасность центральной нервной системы и в то же время сохранить энергетическое снабжение других тканей организма. Такая перестройка осуществляется двумя механизмами. Во-первых, активируется образование глюкозы в печени, а во-вторых, большинство других тканей переключается на использование липидов. Вначале глюкоза, высвобождающаяся из печени, почти целиком образуется из печеночного гликогена. Однако поскольку печень человека содержит в среднем лишь около 70 г доступного гликогена, гликогенолиз способен поддерживать нужный уровень глюкозы в плазме только короткое время (обычно не более 8— 10 ч). При физической нагрузке, стрессе или тяжелых заболеваниях этот период значительно сокращается. Чтобы компенсировать снижение уровня гликогена, быстро начинается глюконеогенез, при котором возникает поток субстратов от мышц и жировой ткани в дечень и далее к местам утилизации. Предшественниками в синтезе глюкозы служат лактат/пируват и аминокислоты (в основном аланин) из мышц и глицерин, высвобождаемый жировой тканью в результате липолиза. Переключение на жировой тип обмена достигается путем активации гормончувствительной липазы в жировой ткани; этот фермент гидролизует запасенные триглицериды с образованием длинноцепочечных жирных кислот и глицерина. Судьба первых двояка. Большая их часть (в норме около 120 г в сутки) используется непосредственно, а остальная (примерно 40 г в сутки) окисляется в печени до ацетоуксусной и р-гидроксимасляной кислот. Эти кетоновые тела могут эффективно использоваться в качестве источников энергии большинством тканей (причем самой печенью лишь в минимальной степени), но их основная роль, как уже отмечалось, — служить запасным субстратом для мозга. Переключение большинства тканей на питание липидами важно потому, что преимущественная утилизация свободных жирных кислот и кетоновых тел вместо глюкозы обеспечивает сохранение последней для использования центральной нервной системой. Катаболическая стадия обмена веществ опосредуется снижением концентрации инсулина в плазме наряду с усилением секреции четырех контррегуляторных гормонов: глюкагона, адреналина, кортизола и гормона роста. Кроме того, непосредственно в тканях из симпатических нейронов высвобождается норадреналин. Главное значение в поддержании уровня глюкозы придают глюкагону, тогда как адреналин играет дублирующую, или второстепенную, роль. Адреналин в качестве средства защиты от гипогликемии приобретает основное значение при сахарном диабете, когда реакция глюкагона очень рано исчезает (см. гл. 328). Анаболическая и катаболическая стадии обмена веществ отражены в табл. 329-1. Нарушение любого из адаптивных механизмов может привести к гипогликемии. 233

Таблица 329-

. Цикл еда—голодание

Стадия

Основной гормон

Анаболическая1

Инсулин

Субстраты в плазме

Т Глюкоза

Направление потока субстратов

Активируемый процесс

От органов брюшной полости к местам утилизации и накопления

Накопление гликогена

Т Триглицериды

Синтез белка

Т Аминокислоты с разветвленной цепью

Образование триглицеридов

4- Свободные жирные кислоты 4- Кетоновые тела Катаб одическая

2

Глюкагон

4 Глюкоза

От мест накопления Гликогенолиз в печень и места утилизации

•1 Триглицериды

Глюконеогенез

t Алании и глутамин 3

Протеолиз

t Свободные жирные кислоты

Липолиз

t Кетоновые тела

Кегогенез

1

Ожидаемые сдвиги в течение первых часов после приема смешанной пищи из жиров, углеводов и белков. Главная катаболическая стадия осуществляется во время ночного голодания, хотя частично катаболизм происходит и между приемами пищи. 3 Стрелками показано изменение концентрации в плазме, кроме аланина и глутамина. Хотя их концентрация в артериальной крови относительно стабильна, но поглощение печенью и кишечником в катаболическую стадию возрастает. 2

Симптомы гипогликемии. Симптомы гипогликемии подразделяют на две основные группы: обусловленные и з б ы т о ч н о й с е к р е ц и е й а д р е н а л и н а и обусловленные д и с ф у н к ц и е й ц е н т р а л ь н о й н е р в н о й с и с т е м ы . Быстрый выброс адреналина вызывает потливость, тремор, тахикардию, ощущение тревоги и голода. Симптомы со стороны центральной нервной системы включают головокружение, головную боль, затуманенное зрение, притупленность психического восприятия, спутанность сознания, поведенческие сдвиги, судороги и полную потерю сознания. При постепенном развитии гипогликемии преобладают симптомы со стороны центральной нервной системы, а адреналиновая фаза может пройти незамеченной. При более быстром снижении уровня глюкозы в плазме (как в случае реакции на инсулин) превалируют адренергические симптомы. У больных диабетом адренергические симптомы могут и не проявляться, если имеется тяжелая невропатия. Классификация. Гипогликемию традиционно делят на возникающую п о с л е е д ы (реактивную) и н а т о щ а к . В первом случае патологически низкая концентрация глюкозы в плазме отмечается только в ответ на прием пищи, тогда как во втором для появле234

ния этого состояния требуется длительное (в течение многих часов) голодание. У больных с гипогликемией натощак (особенно у лиц, страдающих инсулиномой) может проявляться и реактивный компонент, но у больных с реактивной гипогликемией симптомы без приема пищи не развиваются. При гипогликемии натощак патологические симптомы, как правило, связаны с падением уровня глюкозы в плазме, но часто те же симптомы возникают и без видимой причины. Причины гипогликемии. Г и п о г л и к е м и я п о с л е е д ы . Некоторые причины гипогликемии после еды приведены в табл. 329-2. Наиболее распространенной служит алиментарный гиперинсулинизм. Гипогликемия после еды у больных, перенесших гастрэктомию, гастроеюностомию, пилоропластику или ваготомию, возникает, вероятно, из-за быстрого опустошения желудка с кратковременным всасыванием глюкозы и чрезмерной секреции инсулина. В таких условиях концентрация глюкозы снижается быстрее, чем уровень инсулина, и возникающий дисбаланс между инсулином и глюкозой приводит к гипогликемии. У детей с нарушенной толерантностью к фруктозе и галактоземией (см. гл. 314) гипогликемию вызывает соответственно прием фруктозы или галактозы. Иногда у восприимчивых детей без инсулиномы это состояние может быть следствием приема лейцина. К причинам реактивной гипогликемии обычно относят и сахарный диабет в его ранней фазе. По нашим же наблюдениям, симптомы гипогликемии до начала лечения по поводу диабета, если и встречаются, то крайне редко. У лиц с предиабетом, у которых толерантность к глюкозе не нарушена, при проведении перорального теста толерантности к глюкозе может отмечаться позднее снижение уровня глюкозы в плазме крови, но это не означает гипогликемии. Действительно, такой характер сахарной кривой сходен с часто наблюдающимся у здоровых лиц (см. ниже). И диопатическую алиментарную гипогликемию подразделяют на две группы: и с т и н н а я г и п о г л и к е м и я и с и н д р о м н е г и п о г л и к е м и и . Первая представляет собой редко встречающееся состояние, при котором после еды регулярно появляются адренергические симптомы, а концентрация глюкозы в плазме крови при этом низкая. Исчезают симптомы после приема углеводов. Механизм заболевания неизвестен, хотя можно предположить роль небольших (функциональных) нарушений в желудочно-кишечном тракте. У некоторых больных с истинной гипогликемией после еды диагностируют инсулиному (см. ниже). С и н д р о м н е г и п о г л и к е м и и встречается часто и характеризуется регулярным появлением через 2—5 ч после приема пищи адренергических симптомов, свойственных гипогликемии; уровень глюкозы в плазме крови при этом сохраняется в пределах нормы. К сожалению, больные часто диагностируют у себя данное состояние на основании сведений, полученных из популярной литературы, описывающей гипогликемию в качестве распространенной причины плохого самочувствия. Кроме того, почти повсеместно есть врачи, так называемые специалисты по «гипогликемии», часто устанавливающие этот диагноз. Обычно такой диагноз они ставят на основании результатов 5-часового теста толерантности к глюкозе, если между 2-м и 5-м часами после приема глюкозы ее уровень в плазме крови оказывается ниже «нормы». По поводу негипогликемии следует задать два вопроса. Во-первых, что обусловливает появление соответствующих симптомов (которые могут инвалидизировать больного)? И во-вторых, можно ли диагностировать гипогликемию с помощью теста толерантности к глюкозе? Жалобы на нервозность, слабость, тремор, сердцебиение, головокружение и потливость, предъявляемые такими больными, связаны, вероятно, с выбросом адреналина. Многие во всем остальном здоровые люди иногда испытывают аналогичные ощущения и даже могут получать облегчение после еды. С другой стороны, у лиц с синдромом негипогликемии эти симптомы возникают регулярно. В одном из исследований были суммирова-

Т а б л и ц а 329-2. Причины гипогликемии после еды (реактивной) Алиментарный гиперинсулинизм Наследственное нарушение толерантности к фруктозе Галактоземия Чувствительность к лейцину Идиопатическая 23S

ны результаты 5-часового теста толерантности к глюкозе, проведенного у 80 больных с соответствующими симптомами, регулярно повторяющимися после еды. Наличие гипогликемии признавали в том случае, если: 1) уровень глюкозы в плазме крови на протяжении теста падал ниже 60 мг% (600 мг/л); 2) появлялись симптомы или признаки гипогликемии; 3) с 39-й по 90-ю минуту после снижения уровня глюкозы в плазме до минимума содержание кортизола в плазме возрастало не менее чем в 2 раза (что указывало на гипогликемию, достаточную для активации гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси). Лишь 18 из 80 (23%) обследованных, у которых анамнез позволял предполагать гипогликемию после еды, удовлетворяли этим критериям. Из лиц сопоставимой контрольной группы, не предъявляющих жалоб, 25% удовлетворяли всем трем критериям. При приеме больными и контрольными лицами смешанной пищи ни в одном случае не отмечалось падения уровня глюкозы в плазме ниже 60 мг% (600 мгл), но у 14 из 18 больных (78%) появились симптомы, неотличимые от спонтанных и от возникавших после приема глюкозы. Отсутствие гипогликемии после приема смешанной пищи, несмотря на появление типичных симптомов, было подтверждено и другими исследованиями. Таким образом, синдром, называемый н е г и п о г л и к е м и е й , оправдывает свое название, так как жалобы появляются в отсутствие реальной гипогликемии после приема смешанной пищи. У большинства подобных пациентов выброс адреналина, несомненно, обусловлен стрессом и/или чувством страха. Однако не исключено, что у некоторых больных в основе синдрома лежит патологический выброс адреналина в ответ именно на поглощенную пищу. Переедание сахарозы или глюкозы может стимулировать симпатическую нервную систему, но у здоровых лиц при этом секретируется преимущественно норадреналин, а не адреналин. Не исключено, что такие больные обладают повышенной чувствительностью к нормальной секреции адреналина после еды. Чтобы избежать путаницы с истинными гипогликемическими состояниями, вместо терминов « и д и о п а т и ч е с к а я г и п о г л и к е м и я п о с л е еды» и «негипогликемия»предложено название « и д и о п а т и ч е с к и й п о с т п р а н д и а л ь н ы й с и н д р о м » . Гипогликемия натощак. В основе гипогликемии натощак лежат множество причин, но во всех случаях существует дисбаланс между печеночной продукцией глюкозы и ее утилизацией периферическими тканями. Иногда гипогликемия обусловливается в основном нарушением продукции глюкозы; у других больных это состояние является следствием чрезмерной ее утилизации. Эти две формы можно различить по количеству глюкозы, требующемуся для предотвращения гипогликемии в течение 24 ч. Если оно превышает 200 г, можно полагать, что имеет место чрезмерная утилизация. Такое предположение основано на следующем расчете. У человека выход глюкозы из печени после ночного голодания в норме составляет примерно 2 мг/кг в 1 мин, или 196 г за 24 ч при массе тела 70 кг1. Поскольку этого достаточно, чтобы предотвратить гипогликемию, низкий уровень глюкозы в плазме после приема 200 г глюкозы служит веским доказательством повышенной утилизации глюкозы. Болезни, которые могут сопровождаться ускоренной утилизацией глюкозы, обычно характеризуются и недостаточной продукцией ее (относительной или абсолютной), и в некоторых случаях последняя имеет преимущественное значение. Нарушение реакции печени на увеличение потребностей организма в глюкозе в условиях чрезмерной ее утилизации может обусловливаться несколькими механизмами, но ключевую роль играет, по всей вероятности, сохранение секреции инсулина на таком уровне, который способен ограничить действие на печень глюкагона. Также имеет значение и недостаточное высвобождение аминокислот из мышц (что необходимо для глюконеогенеза) и/или нарушение доставки в печень или окисления жирных кислот (что необходимо для обеспечения максимальной скорости глюконеогенеза). Короче говоря, если потребность в глюкозе превышает 200 г в сутки, повышено поглощение ее периферическими тканями. Если же для профилактики гипогликемии нужно менее 200 г глюкозы, установить причину первой невозможно, так как состояние, способное обусловить чрезмерную утилизацию, в данном случае могло бы вызывать в основном нарушение продукции глюкозы. Классификация гипогликемии натощак, основанная на разграничении недостаточной продукции и чрезмерной утилизации глюкозы, приведена в табл. 329-3. При других состояниях также встречаются отдельные формы гипогликемии. ' Здоровые люди могут усвоить гораздо больше, чем 200 г глюкозы, без возникновения гипергликемии. Поэтому данное правило справедливо только в том случае, если для профилактики гипогликемии требуется ббльшие количества глюкозы, т. е. если содержание глюкозы в плазме падает ниже ее уровня натощак и остается низким, несмотря на инфузию 200 г глюкозы в сутки. 236

Т а б л и ц а 329-3. Основные причины гипогликемии натощак I. Состояния, приводящие в основном к недостаточной продукции глюкозы 1. Гормональная недостаточность (гипопитуитаризм; недостаточность надпочечников; недостаток катехоламинов; недостаток глюкагона) 2. Ферментативные нарушения (глюкозо-б-фосфатаза; печеночная фосфорилаза; пируваткарбоксилаза; фосфоенолпируваткарбоксикиназа; фруктозо-1,6дифосфатаза; гликогенсинтетаза) 3. Недостаточность субстрата (кетозная гипогликемия у детей; тяжелое голодание, истощение мышечной ткани; поздние сроки беременности) 4. Приобретенные болезни печени [застой в печени; тяжелый гепатит; цирроз; уремия (вероятно, множество механизмов)] 5. Фармакологические средства (алкоголь; пропранолол; салицилаты) П. Состояния, приводящие в основном к чрезмерной утилизации глюкозы 1. Гнперннсулинизм (инсулинома; экзогенный инсулин; препараты сульфоиилмочевнны; иммунные заболевания с образованием антител к инсулину; хинин при трехдневной молниеносной малярии; эндотоксический шок) 2. Адекватный уровень инсулина (внепанкреатические опухоли; системная недостаточность карнитина; недостаточность ферментов окисления жира; кахексия с истощением жировой ткани)

Н е д о с т а т о ч н а я п р о д у к ц и я г л ю к о з ы . При образовании глюкозы в печени вначале происходит распад запасенного гликогена, а затем начинается глюконеогенез — синтез глюкозы из предшественников, поступающих в печень из периферических тканей. Причины недостаточной продукции глюкозы при голодании можно сгруппировать в пять общих категорий: 1) гормональная недостаточность; 2) нарушения отдельных ферментов гликогенолиза или глюконеогенеза; 3) недостаточное поступление субстратов; 4) приобретенные болезни печени; 5) фармакологические вещества. Чаще всего к гипогликемии приводят гипопитуитаризм и недостаточность надпочечников. Нарушения секреции катехоламинов или глюкагона встречаются редко. Ферментативные дефекты, ведущие к гипогликемии, наблюдаются, как правило, у детей. Классическим примером нарушения распада гликогена служит недостаточность глкжозо-6-фосфатазы, но гипогликемия может возникать у детей младшего возраста при недостаточности печеночной гликогенфосфорилазы, при других формах гликогенозов (см. гл. 313), а также при невозможности образовывать гликоген вследствие недостаточности гликогенсин гетазы. Кроме глюкозо-6-фосфатазы, для глюконеогенеза необходимы еще три фермента: пируваткарбоксилаза, фосфоенолпируваткарбоксикитаза и фруктозе-1,6-дифосфатаза (рис. 329-1). Если активность любого из этих ферментов снижается, развивается гипогликемия, часто в сочетании с лактат-ацидозом. Недостаточность субстратов — один из вероятных механизмов развития кетозной гипогликемии у детей, поскольку у таких больных замедлен кругооборот аланина. Недостаточное поступление субстратов может также играть роль в генезе гипогликемии при голодании, состояниях, характеризующихся истощением мышечной ткани, хронической почечной недостаточности и на поздних стадиях беременности. Тяжелую гипогликемию могут вызывать приобретенные болезни печени. Особенно глубокую гипогликемию вызывает застой крови в печени, связанный с правосторонней сердечной недостаточностью, но симптомы гипогликемии могут возникать и при тяжелом вирусном гепатите, циррозе. Гипогликемию при почечной недостаточности обусловливает подавление компенсирующей функции печени уремией, но и другие механизмы могут играть определенную роль. Гипогликемию вызывает ряд фармакологических средств — инсулин, препараты сульфонилмочевины, алкоголь. Алкоголь вызывает гипогликемию только на фоне длительного голодания, которое истощает запасы гликогена в печени. В этих условиях печеночная продукция глюкозы зависит от глюконеогенеза. Окисление этанола в печени сопровожда237

ется образованием больших количеств НАД*Н, восстановленной формы никотинамидаденин-динуклеотида (НАД), в цитозоле клетки. Повышенное отношение НАД>Н/НАД направляет оксалоацетат в сторону образования малата, снижая его доступность для фосфоенолпируваткарбоксикиназы, т. е. для глюконеогенеза (см. рис. 329-1). Поэтому нормальная последовательность глюконеогенеза из пирувата блокируется, что приводит к уменьшению выхода глюкозы из печени и к гипогликемии. Причем симптомы могут возникать даже при концентрации алкоголя в плазме не выше 25 м г % (250 мг/л). Вызываемая этанолом гипогликемия встречается обычно у взрослых больных, но может наблюдаться и у детей, по ошибке выпивших алкогольный напиток. Следующей по частоте причиной гипогликемии среди лекарственных средств являются салицилаты (у детей) и пропранолол (анаприлин). Пропранолол, по-видимому, вызывает гипогликемию в состоянии голода или у получающих инсулин больных диабетом в результате нарушения гликогенолитической реакции. При диабете это вещество может также снимать ощущение надвигающейся гипогликемии, блокируя следствия выброса адреналина. Иногда гипогликемия возникает под влиянием и других лекарственных средств, но их причинная роль часто остается недоказанной. Ч р е з м е р н а я у т и л и з а ц и я г л ю к о з ы . Различают два механизма чрезмерной утилизации глюкозы. В одном случае имеется гиперинсулинизм, а во втором концентрация инсулина в плазме низка. Существуют четыре основные причины гиперинсулинемической гипогликемии: инсулинома, экзогенное введение инсулина, прием препаратов сульфонилмочевины и особая форма аутоиммунитета к инсулину. В районах, эндемичных по малярии, у некоторых больных развивается гиперинсулинемическая гипогликемия при приеме хинина. Гипогликемия у больных диабетом, получающих инсулин или пероральные средства, не представляет диагностических трудностей. Затруднения возникают в тех случаях, когда лица, не страдающие диабетом, из-за психических нарушений намеренно и тайно вызывают у себя гипогликемию с целью навести на мысль о наличии инсулинпродуцирующей опухоли. Дифференциальная диагностика между инсулиномой и искусственной гипогликемией обсуждается ниже. Иногда гипогликемия с гиперинсулинизмом встречается при аутоиммунной патологии с образованием антител к эндогенному инсулину.

, Гликоген УДФ-глюкоэа-

\®

-Глкжоэо-1-РО, Глкжоэо-6-РО 4 — 2 | *-Глюкоза фрукгозо-6-Р04 фруктоэо-1,6-диР04 Фосфоенолпируват ГЫрумт

Лактат Алании ( Т ) Пируваткарбоксилаэа ( 5 ) ФЕП-карбоксикинаэа ( З ) Фруктоэо-1,6-дифосфатаза 0

Глюкоэо-6-фосфатаэа

©

Малатдегидрогеназа

©

Гликогвнфосфорилаэа

©

Глигогвнсинтетаза,

Рис. 329-1. Схема углеводного обмена в печени. Показаны лишь последовательности глюконеогенеза, синтеза гликогена и гликогенолиза. 238

Механизмы развития такой гипогликемии изучены недостаточно, хотя может играть роль несвоевременное высвобождение свободного инсулина из комплексов гормон—антитело. Связывая инсулин, антитела могут также вызывать избыточную секрецию гормона поджелудочной железой. Гипогликемия, обусловленная чрезмерной утилизацией глюкозы и возникающая на фоне низкой концентрации инсулина в плазме, встречается в двух ситуациях. Во-первых, это присутствие солидных внепанкреатических опухолей, обычно большого размера. Чаще всего это опухоли мезотелиального происхождения (в том числе разнообразные фибромы и саркомы), гепатомы, рак желудочно-кишечного тракта и надпочечников. Механизм развития гипогликемии в этих случаях неясен, хотя иногда может играть роль высокий уровень инсулиноподобных факторов роста («неподавляемая инсулиноподобная активность»). Во-вторых, симптомы гипогликемии вследствие чрезмерной утилизации глюкозы могут появляться в случаях, когда свободные жирные кислоты не поступают в окислительный обмен мышечной и других тканей. Тяжелая гипогликемия может возникнуть у больных с с и с т е м н о й к а р н и т и н о в о й н е д о с т а т о ч н о с т ь ю . При этом состоянии в плазме, мышцах, печени и других тканях снижено содержание карнитина, необходимого для транспорта жирных кислот в митохондрии, где происходит их окисление. В результате периферические ткани лишаются способности утилизировать жирные кислоты дня образования энергии, а печень не может производить альтернативный субстрат — кетоновые тела. Все это приводит к тому, что все ткани становятся зависимыми от глюкозы, и печень оказывается не в состоянии удовлетворить их потребности. Системная карнитиновая недостаточность проявляется тошнотой, рвотой, гипераммониемией и печеночной энцефалопатией. Таким образом, эта патология является одной из форм синдрома Рейе. (При м и о п а т и ч е с к о й к а р н и т и н о в о й н е д о с т а т о ч н о с т и страдают только мышцы и возникает подобный полимиозиту синдром без гипогликемии). Реже гипогликемия встречается при недостаточности к а р н и т и н п а л ь м и т о и л т р а н с ф е р а з ы— фермента, переносящего жирные кислоты с жирного ацил-КоА на карнитин для окисления, У большинства больных имеет место, по-видимому, частичный дефект, так что окисление жирных кислот в какой-то мере сохраняется, и тенденция к гипогликемии сводится к минимуму. Клинически это проявляется миопатией при физической нагрузке с миоглобинурией. Некетозная (или гипокетозная) гипогликемия может встречаться также при снижении активности других ферментов окисления жирных кислот, например, при недостаточности дегидрогеназы средне- или длинноцепочечного ацил КоА. Интересно, что эти ферментные дефекты вызывают, по-видимому, вторичное снижение уровня карнитина в тканях и крови. Гипогликемию выявляют и у больных с кахексией, обусловленной запущенным раком. При аутопсии в таких случаях в жировой ткани не удается обнаружить запасов триглицеридов, что указывает на дефицит жирных кислот в качестве главной причины гипогликемии. Диагностика. Г и п о г л и к е м и я н а т о щ а к . При появлении у больных, не страдающих диабетом, симптомов, характерных для гипогликемии (обморок, потеря сознания, судороги), прежде всего необходимо помнить, что до внутривенного введения глюкозы следует взять пробу крови для одновременного определения содержания глюкозы и инсулина в плазме. Это позволит решить принципиальный диагностический вопрос: имеется ли гиперинсулинизм или нет. Одновременно нужно определить уровень кортизола в плазме, поскольку его повышение доказывает интактность функции гипофиза и надпочечников. Кроме того, плазму нужно отделить и заморозить, чтобы использовать впоследствии эти пробы для проверки присутствия в крови ряда фармакологических средств и определения содержания инсулина, С-пептида, проинсулина, контррегуляторных гормонов и субстратов (например, свободных жирных кислот, лактата, карнитина, аминокислот). Необходимость в этом возникает, если диагноз не будет определен после начальных исследований. Л а б о р а т о р н ы е д а н н ы е , н е о б х о д и м ы е д л я п о с т а н о в к и д и а гноз а, лучше всего п о л у ч а т ь при п е р в о м о б р а щ е н и и б о л ь н о г о к в р а ч у . Как только больной придет в сознание (если он поступил с измененным психическим статусом), важно собрать подробный анамнез и провести физикальное обследование. Особое внимание нужно обращать на потребление пищи и прием лекарств в предшествующие сутки. У больного следует исключить сердечную недостаточность и застой в печени и отметить наличие и толщину массы жировой ткани. Пигментация кожи может указывать на аддисонову болезнь. Целесообразно провести печеночные пробы и компьютерно-томографическое (КТ) сканирование или ультразвуковое исследование области живота (для обнаружения солидных опухолей в ретроперитонеальном пространстве или брюшной полости). Больных с ферментными нарушениями и редкими гормональными дефици239

Т а б л и ц а 329-4. Уровни глюкозы и инсулина в плазме крови при голодании Определяемое вещество

Глюкоза, мг%

Пол

Часы голодания

0'

24

36

48

72

Мужчины

85±1,5

83±3,6

78+3,4

78±3,3

71 ±2,4

Женщины

83±1,3

63±1,6

50±1,7

46+1,7

48±1,4

Инсулин,

Мужчины

14±0,9

9±0,8

8±1,1

8±0,9

6±0,7

мкЕД/мл

Женщины

12±0,8

6±0,4

4+0,5

3+0,4

4±0,5

1

Нулевые цифры получены после ночного голодания. Результаты представлены в виде средних ± стандартная ошибка для 20 здоровых мужчин и 60 здоровых женщин.

тами (адреналин, глюкагон) необходимо обследовать в специализированном центре. Чрезвычайно важно количественно оценить потребность в глюкозе для профилактики рецидива гипогликемии на этапах неотложной терапии. Если анамнез больного позволяет предполагать гипогликемию, но в момент обследования симптомов нет, больного необходимо госпитализировать и провести пробы с голоданием. Если симптомы не появятся, голодание нужно продолжать не менее 72 ч, каждые 6 ч определяя уровни глюкозы, инсулина и кортизола в плазме крови. Желательно узнать концентрацию свободных жирных кислот, глюкагона и кетоновых тел. (Для определения содержания глюкагона в пробу нужно добавлять ингибитор протеазы, такой как апротинин.) Необходимо ответить на два вопроса. Во-первых, имеется ли у больного гипогликемия натощак? И во-вторых, связана ли гипогликемия с гиперинсулинизмом? Ответить на эти вопросы непросто. Не существует определенного нижнего предела содержания глюкозы в плазме, при котором можно было бы с уверенностью говорить о гипогликемии. В табл. 329-4 представлен средний минимальный уровень глюкозы при 72-часовом голодании. У женщин он ниже, чем у мужчин. По другим данным, минимальный уровень при 72-часовом голодании составлял в среднем 62 мг% (620 мг/л) у мужчин и 52 мг% (520 мг/л) у женщин. Однако у здоровых женщин регистрировали и столь низкие показатели, как 22 мг% (220 мг/л), и при этом у них не отмечали никаких симптомов. В целом о гипогликемии можно говорить, когда уровень глюкозы в плазме крови в любой срок голодания падает ниже 50 мг% (500 мг/л) у мужчин и 45 мг% (450 мг/л) у женщин, и лишь в том случае, если проявляются типичные симптомы. Диагноз гипогликемии подтверждается, если симптомы быстро исчезают после введения углеводов. Если симптомов нет, диагноз гипогликемии нужно ставить с осторожностью. При интерпретации уровней инсулина в плазме абсолютные цифры не очень показательны. У здоровых людей при повышении концентрации глюкозы в плазме уровень инсулина также повышается, а при снижении концентрации глюкозы секреция инсулина тормозится. Это означает, что содержание инсулина в плазме нужно оценивать с учетом одновременно определяемого уровня глюкозы. Действительно, «нормальный» абсолютный уровень инсулина может быть патологическим на фоне гипогликемии, а высокий абсолютный уровень — адекватным при повышенной концентрации глюкозы. Оценить взаимосвязь этих двух параметров можно по отношению инсулин/глюкоза: Уровень инсулина в плазме (мкЕД/мл) Уровень глюкозы в плазме (мг%) У здоровых лиц это отношение всегда ниже 0,4, тогда как у большинства (но не у всех) больных с инсулиномой оно превышает 0,4, доходя иногда до I. У больных с инсулиномой инсулин секретируется эпизодически; поэтому отношение может быть в одном случае нормальным, а в другом — измененным. Необходимы многократные определения. Во время голодания у здоровых лиц отношение инсулин/глюкоза имеет тенденцию к снижению, а у больных с инсулиномой возрастает. 240

Секреция инсулина поджелудочной железой прекращается, когда концентрация глюкозы падает ниже 90 мг% (900 мг/л). Когда уровень глюкозы в плазме падает ниже 80 мг% (800 мг/л), содержание инсулина в плазме обычно достигает нижнего предела чувствительности метода определения. По-видимому, любую поддающуюся определению концентрацию инсулина (более 5—6 мкЕД/мл) нужно считать подозрительной, если уровень глюкозы в плазме у мужчин оказывается ниже 50 мг% (500 мг/л), а у женщин — ниже 45 мг% (450 мг/л) независимо от величины отношения инсулин/глюкоза, хотя в некоторых исследованиях регистрировали и меньшее критическое содержание инсулина. Если у больного не выявлен гиперинсулинизм, следует искать другие причины гипогликемии натощак. Если у больного нет гипогликемии при голодании, диагноз инсулиномы или других вызывающих гипогликемию органических заболеваний можно отвергнуть, хотя инсулиномы изредка проявляются только гипогликемией после еды без снижения уровня глюкозы в плазме даже при длительном голодании. Предположительный диагноз в таких случаях основан на выявлении неадекватного уровня инсулина во время развивающихся после еды приступов. Некоторые авторы при подозрении на островково-клеточную опухоль рекомендуют проводить провокационные пробы с бутамидом, глкжагоном или лейцином, но результаты таких проб у здоровых лиц и больных с инсулиномой частично совпадают, что в каждом конкретном случае значение пробы сомнительно. У большинства больных, попадающих в палату неотложной помощи с истинной гипогликемией натощак, возникновение симптомов объясняется без труда. В одном из проспективных исследований в течение 12 мес наблюдали 125 больных с несомненной гипогликемией; у 108 гипогликемия была обусловлена диабетом, приемом алкоголя или сочетанием того и другого. Эти результаты согласуются с точкой зрения, согласно которой инсулинома и другие причины гипогликемии встречаются достаточно редко, и лишь у небольшого числа больных с гипогликемией диагностика вызывает затруднения. Г и п о г л и к е м и я п о с л е е д ы . При обследовании лиц, предположительно страдающих гипогликемией после еды, чаще всего применяется 5-часовой тест толерантности к глюкозе. Однако поскольку в ходе этого теста у здоровых лиц может развиваться химическая бессимптомная гипогликемия, а у больных с идиопатическим постпрандиальным синдромом симптомы появляются в отсутствие гипогликемии после приема пищи, 5-часовой тест толерантности к глюкозе не имеет диагностического значения. Единственным надежным доказательством наличия истинной идиопатической постпрандиальной гипогликемии является низкая концентрация глюкозы в плазме [менее 50 мг% (500 мг/л)] в период спонтанно развивающихся симптомов. У больных с идиопатическим постпрандиальным синдромом (тревога) концентрация глюкозы во время спонтанных приступов обычно повышена вследствие гипергликемического эффекта адреналина, стрессорного гормона, который индуцирует появление симптомов. И н с у л и н о м а и л и и с к у с с т в е н н а я г и п о г л и к е м и я ? Самовоспроизведение гипогликемии путем инъекций инсулина или приема препаратов сульфонилмочевины распространено настолько, что не уступает частоте инсулиномы или даже превышает ее. Поэтому обнаружение гиперинсулинизма во время гипогликемии не может служить окончательным доказательством наличия островково-клеточной опухоли. Искусственно вызываемое заболевание следует подозревать всякий раз, когда симптомы гипогликемии появляются у медицинских работников или у родственников больного диабетом. При установлении гиперинсулинизма помочь разграничению инсулиномы и искусственного заболевания могут несколько тестов. У больных с инсулиномой в плазме обычно повышена концентрация проинсулина (более 20% от общего инсулина). При введении же коммерческих препаратов инсулина или сульфонилмочевины уровень проинсулина в плазме не возрастает. Определение соединительного пептида инсулина (С-пептида) способствует решению вопроса об эндогенном или экзогенном происхождении инсулина, содержащегося в крови. При отщеплении инсулина от молекулы своего предшественника — проинсулина С-пептид секретируется в воротную вену в соотношении с инсулином 1:1. Поэтому у больных с инсулиномой концентрация С-пептида должна возрастать параллельно уровню инсулина в плазме. Характерная же особенность искусственной гипогликемии вследствие инъекций инсулина — это высокий уровень инсулина в крови с относительно низким содержанием С-пептида, поскольку экзогенный инсулин у здоровых людей подавляет эндогенную секрецию инсулина как непосредственно, так и опосредованно через гипогликемию. При инсулиноме такого подавления обычно не происходит. Поэтому некоторые авторы предлагают в сомнительных случаях проводить супрессивный тест на С-пептид. При этом внутривенно в течение 60 мин больному вводят инсулин в дозе 0,1 ЕД/кг массы тела. К концу теста, если уровень глюкозы в плазме опускается до 40 мг% (400 мг/л) или ниже, 241

Т а б л и ц а 329-5. Дифференциальная диагностика инсулиномы и искусственного гиперинсулинизма Показатель

Инсулинома

Экзогенный инсулин

Препараты сульфонилмочевины

Уровень инсулина в плазме

Высокий

Очень высокий 1

Высокий

Отношение инсулин/ глюкоза

Высокое

Очень высокое

Высокое

Уровень проинсулина

Повышенный

Нормальный или пониженный

Нормальный

Уровень С-пептида

Повышенный

Нормален или снижен 2

Повышенный

Антитела к инсулину

Отсутствуют

± Присутствуют3

Отсутствуют

Препараты сульфонилмочевины в плазме или моче

Отсутствуют

Отсутствуют

Присутствуют

1

Общий уровень инсулина в плазме крови больных с инсулиномой редко превышает 200 мкЕД/мл в базальном состоянии, а часто гораздо ниже. Значения, превышающие 100 мк ЕД/мл, указывают на экзогенную инъекцию инсулина. 2 Уровень С-пептида в абсолютных цифрах может быть нормальным, но сниженным но отношению к повышенному уровню инсулина. Описание супрессивного теста на С-пептид см. в тексте. 3 Антитела к инсулину могут и отсутствовать, если сделано всего несколько инъекций, особенно при использовании очищенных инсулинов. концентрация С-пептида в плазме должна быть меньше 1,2 нг/мл. Следует также определять реакцию контррегуляторных гормонов через 30 мин после достижения минимального уровня глюкозы в плазме. Инсулины животных и человека можно различить с помощью некоторых радиоиммунологических методов, а также с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии. Присутствие инсулина животных служит веским доказательством искусственно вызванного заболевания. Полезно также определять антитела к инсулину, так как их наличие указывает обычно на хронические инъекции инсулина. К сожалению, препараты сульфонилмочевины повышают содержание в плазме не только инсулина, но и С-пептида. Поэтому диагностировать искусственную гипогликемию, вызываемую пероральными препаратами, можно лишь при очень сильном подозрении вкупе с определением этих соединений в плазме или моче. Отличительные особенности инсулиномы и двух видов искусственной гипогликемии перечислены в табл. 329-5. Лечение. Начинать лечение больного с тяжелой гипогликемией (сопровождающейся потерей сознания или комой) следует с внутривенного одномоментного введения 25 или 50 г глюкозы в виде 50% раствора с последующей постоянной ее инфузией, пока больной не сможет принимать пищу. Прием пищи необходим, поскольку при внутривенном введении малых количеств глюкозы запасы печеночного гликогена не восстанавливаются. Больным с чрезмерной утилизацией глюкозы для сохранения сознания нужно внутривенно вводить большие количества глюкозы. Для защиты больного от гипогликемии недостаточно вводить ему 5% раствор декстрозы со скоростью 1—2 мл/мин (иногда требуется применить 20—30% растворы декстрозы). Адекватность скорости инфузии глюкозы оценивают, регулярно определяя ее концентрацию в капиллярной крови с помощью полосок, пропитанных чувствительными к глюкозе реагентами. Внутривенное введение глюкозы прекращают, когда больной сможет принимать пищу. Если нет симптомов со стороны центральной нервной системы, адренергические реакции снимают пероральным приемом углеводов, парентеральной терапии не требуется. Гипогликемия вследствие приема препаратов сульфонилмочевины (особенно хлорпропамида) может продолжаться довольно долго (около суток) (рис. 329-2). При слишком быстром прекращении инфузий глюкозы такие больные часто впадают в повторную кому. Не всегда ясно, что определяет длительность гипогликемии, но в некоторых случаях могут играть роль лекарственное взаимодействие, поражение печени и почечная недостаточность. 242

Диаэомсид Диазоксид 150 мг 200 мг \ • (770) Гликагон

С - судороги

20 ч 12ч 21/11-74

4 ч

8ч

24 ч 22/11-74

16 ч

20 ч

Т2ч

4ч

Тч

23/11-74

Рис. 329-2. Длительная и рефрактерная искусственная гипогликемия, развившаяся у больного алкоголизмом после приема хлорпропамида. Обращает на себя внимание сохранение гипогликемии, несмотря на введение глюкозы со скоростью 50 г/ч. (С разрешения из R. M. Jordan et al. Arch. Intern. Med., 137:390, 1977, Copyright, 1977, American Medical Association.) -При лечении больных с инсулиномой предпочтение следует отдать хирургической операции. До вскрытия брюшной полости необходимо попытаться локализовать опухоль с помощью КТ-сканирования или ультразвукового исследования. Артериография (подвздошная или верхняя брыжеечная артерии) менее эффективна. В некоторых лечебных центрах до или во время операции проводят селективную катетеризацию панкреатической вены и определение содержания инсулина в пробах крови, но этот метод обладает, повидимому, минимальным преимуществом, даже если существует возможность быстро определить уровень инсулина. Если в момент операции опухоль не удается пропальпировать в поджелудочной железе или локализовать где-то вне ее, то производят поэтапную панкреатэктомию (от хвоста к головке) с приготовлением замороженных срезов каждого последовательно удаляемого участка. Необходимо часто определять концентрацию глюкозы в капиллярной крови (на каждой стадии резекции, если опухоль не обнаружена). Повышение уровня глюкозы в плазме крови может указывать на то, что удалена маленькая непальпируемая опухоль. Если удалено 85% поджелудочной железы, резекцию, как правило, прекращают, даже если опухоль и не удалось найти, чтобы исключить нарушения всасывания в послеоперационном периоде. При анализе 1012 случаев инсулиномы, описанных в литературе, были выявлены следующие результаты: операционная смертность — 11%, выздоровление — 63%, послеоперационный диабет— 10% и сохранение гипогликемии — 16%. Послеоперационые осложнения включают острый панкреатит, перитонит, фистулы и образование псевдокист. Консервативное лечение при инсулиноме показано лишь в период предоперационной подготовки или после безуспешной операции (когда опухоль не удалось обнаружить). Средством выбора является диазоксид (Diazoxide), который можно вводить внутривенно или перорально в дозах 300— 1200 мг/сут. Поскольку это вещество способно задерживать в организме соль, параллельно назначают диуретики. Лечение при метастазирующих инсулинпродуцирующих раках неудовлетворительное. Применение стрептозоцина (Streptozocin), пликамицина (Plicamycin) и доксорубицина не было эффективным. Несколько лучшие результаты были получены при сочетании стрептозоцина и фторурацила. Несмотря на общий неблагоприятный прогноз, больные с инсулинпродуцирующими раками из островковых клеток иногда живут довольно долго. Лечение при других формах рецидивирующей гипогликемии, если не считать заместительной гормональной терапии при недостаточности гипофиза или надпочечников, сво243

дится к диетическим мероприятиям. Все, что требуется в большинстве случаев, — это избегать голодания. Больным с идиопатическим постпрандиальным синдромом часто рекомендуют диету с высоким содержанием белка и низким содержанием углеводов, что нередко приводит к исчезновению симптомов. При истинной алиментарной гипогликемии больному следует принимать пищу маленькими порциями. Вряд ли целесообразно назначать больным с идиопатическим постпрандиальным синдромом массивные дозы витамина Е, грубый экстракт коры надпочечников и микроэлементы. Другие гормонсекретирующие опухоли поджелудочной железы. Помимо инсулина, опухоли поджелудочной железы могут синтезировать и другие гормоны. Считается, что почти все доброкачественные опухоли гормонально-активны, но более 20% островковоклеточных раков, если и секретируют какой-либо продукт, то клинически это не проявляется. Гистологически опухоли могут состоять из клеток одного типа или иметь смешанное происхождение. Несмотря на способность смешанных опухолей вырабатывать ряд гормонов, преобладает обычно один, что и определяет клинические проявления болезни. Название опухоли зависит от основного секретируемого ею гормона. Если же вырабатывается много гормонов и в клинической картине не преобладают эффекты ни одного из них, опухоль называют просто «продуцирующей множество гормонов». Опухоли поджелудочной железы могут быть частью синдрома множественной эндокринной неоплазии (см. гл. 334). Чаще всего это наблюдается в случае ульцерогенной островково-клеточной опухоли, которую в настоящее время рассматривают как типичное проявление синдрома множественной эндокринной неоплазии I типа (МЭН 1). Помимо инсулина, островково-клеточные опухоли могут вырабатывать гастрин, секретин, вазоактивный интестинальный полипептид, панкреатический полипептид человека, желудочный ингибиторный полипептид, глюкагон, АКТГ, меланоцитстимулирующий гормон, серотонин, нейротензин, энкефалин и кальцитонин. В плазме могут быть повышены также уровни хорионического гонадотропина и его р-субъединицы. Перечень основных опухолей приведен в табл. 329-6. Т а б л и ц а 329-6. Опухоли поджелудочной железы, продуцирующие не инсулин, а другие гормоны Опухоль

Клинический синдром

Гастринома

Тяжелая язвенная болезнь, секреторная диарея, стеаторея, гиперсекреция соляной кислоты, сопутствующие эндокринные нарушения (МЭН I)

Випома

Секреторная диарея, гипокалиемия, снижение или отсутствие секреции соляной кислоты, метаболический ацидоз, гиперкальциемия, гипергликемия, дилатация желчного пузыря, приливы

Глюкагонома

Мигрирующая кожная сыпь (некролитическая мигрирующая эритема), изъязвление языка, трещины губ, снижение массы тела, анемия, легкая гипергликемия, снижение уровня аминокислот в плазме крови

Соматостатинома

Диспепсия, диарея, гипергликемия, анемия, гиперхлоргидрия, камни в желчном пузыре, стеаторея

Кортикотропинома

Синдром Кушинга

Карциноидная опухоль

Диарея, приливы, тахикардия, астма отсутствует

Кальцитонином а

Диарея (?)

Паратирннома

Гиперкальциемия

Нейротензином а

Пищеводный рефлюкс (?)

ПП-ома (панкреатический полипептид)

Симптомы отсутствуют

244

У л ь ц е р о г е н н а я о с т р о в к о в о-к л е т о ч н а я о п у х о л ь ( с и н д р о м З о л л и п г е р а—Э л л и с о н а , г а с т р и н о м а ) . Это, по-видимому, наиболее распространенная опухоль, секретирующая не инсулин, а другие гормоны. Клиническая картина характеризуется стойкими симптомами язвенной болезни, гиперсекрецией соляной кислоты и диарей (водная или следствие стеатореи). Часто возникают осложнения в виде перфорации язвы и кровотечения. При рентгеноскопии видны заполнение желудка жидкостью и грубые складки слизистой оболочки. Язва может занимать атипичное положение, располагаясь во второй или третьей трети двенадцатиперстной кишки. У одного больного одновременно может быть несколько язв. Возникновение язвенной болезни у лиц очень молодого или преклонного возраста всегда должно наводить на мысль о синдроме Золлингера—Эллисона. Сопутствующие эндокринные нарушения, свойственные синдрому МЭН I, имеются у половины больных и в высоком проценте случаев у ближайших родственников. Чаше всего синдром сопровождается гиперкальциемией, обусловленной аденомой околощитовидных желез. Необходимо тщательно изучить семейный анамнез с целью выявления случаев гипогликемии, почечнокаменной болезни и аденом гипофиза. Все ближайшие родственники больного с гастриномой должны быть обследованы. Указанием на наличие множественной эндокринной неоплазии могут быть множественные липомы. Обследование должно включать КТ-сканирование гипофиза и определение стимулированного уровня гастрина, а также кортизола, пролактина, кальция и фосфора в сыворотке крови. Если выявлена гиперкальциемия, следует завершить обследование больного на гиперпаратиреоз. Если симптомов, указывающих на гипогликемию, нет, инсулиному искать не надо. Диагностика синдрома Золлингера—Эллисона и лечение больных подробнее обсуждаются в гл. 235. Чаще всего предпринимают тотальную гастрэктомию с последующим лечением блокаторами гистамииовых Н-2 рецепторов (циметидин или ранитидин). Некоторые специалисты считают, что гастрэктомия не показана и столь же хорошие результаты можно получить с помощью ваготомии в сочетании с блокаторами Н-2 рецепторов. Ос тровково-клеточная опухоль, сопровождающаяся диареей (в 1Ы1 о м а). Синдром, обусловленный этими опухолями, называют панкреатической холерой, синдромом водной диареи и синдромом ВД ГА (водная диарея, гипокалиемия и ахлоргидрия — основные клинические проявления). Секреция желудочной кислоты в базальном состоянии может быть сниженной, а не полностью отсутствовать и сохранять способность к повышению при стимуляции гистамином. Примерно у 2/3 больных выявляют гиперкальциемию и у половины — гипергликемию. Желчный пузырь расширен. Секреторная диарея нередко бывает профузной и может вызывать шок и анурию. Понос часто возникает по ночам и coxpai шется в период воздержания от пищи. Гипокалиемия достигает угрожающей жизни степени. Характерен метаболический ацидоз, связанный, вероятно, с потерей бикарбоната, но, возможно, и с уменьшением объема жидкости. Примерно у 20% больных отмечаются приливы. Вопрос о гормональной причине синдрома вызывает много разногласий. Вначале главным виновником считали секретин, но затем появились сообщения о связи островковоклеточных опухолей, вызывающих диарею, с вазоактивным интестинальным полипептидом (ВИП), панкреатическим полипептидом человека, желудочным ингибиторным полипептидом и простагландинами. В настоящее время считается, что в большинстве случаев основным патогенетическим фактором служит ВИП. Обоснованность этой точки зрения возрастает в свете доказанной способности ВИП вызывать не только секреторную диарею, по и гипергликемию и гиперкальциемию. Таким образом, весь синдром может обусловливаться эффектами одного гормона. После удаления опухоли поджелудочной железы гиперкальциемия обычно исчезает, и в большинстве случаев она не связана с сопутствующим гиперпаратиреозом. Чтобы установить диагноз, необходимо убедиться в наличии секреторной диареи, опухоли поджелудочной железы и повышении уровня ВИП в плазме крови при повторных определениях. Секреторную диарею можно, как правило, исключить, если объем стула не достигает 750 мл в сутки. Эти опухоли обычно бывают больших размеров, чем другие островково-клеточные аденомы, и поэтому их легче обнаружить с помощью КТ-сканирования или ультразвукового исследования. Лечение заключается в хирургическом удалении опухоли после восстановления водного и электролитного баланса. Иногда стул несколько нормализуется под влиянием стероидов, но их следует применять только при опасности для жизни больного, несмотря на консервативные мероприятия предоперационной подготовки. При полном удалении опухоли понос прекращается, а секреция желудочной кислоты и концентрация калия нормализуются. При неоперабельной опухоли могут помочь аналоги соматостатина. Г л ю к а г о и о м а . Глюкагономы, среди которых большинство злокачественных и 245

метастазирующих, вызывают отчетливые повреждения кожи (некролитическая мигрирующая эритема) лица, нижней части живота, промежности, ягодиц или дистальных отделов конечностей. Характерны множественные струпья, чешуйчатые пятна и папулы, иногда пустулы, вялые пузыри и распространенная эритема. Часто отмечают глоссит, стоматит и афты в углах рта. Болезнь протекает со спонтанными обострениями и ремиссиями, причем после заживления поражений остается гиперпигментация кожи. Больные худеют. У многих регистрируют нормохромную нормоцитарную анемию, повышенную концентрацию глюкозы в крови натощак или нарушение теста толерантности к глюкозе. Уровень аминокислот в плазме снижен, и иногда появляется гипохолестеринемия. Несмотря на нормальное содержание в плазме свободных жирных кислот, уровень кетоновых тел может быть повышенным. Повышается уровень глюкагона в плазме (в 5—10 раз выше нормы), нарушаются его реакции на некоторые провокационные тесты. Интересно, что у четырех ближайших родственников больного с доказанной глюкагономой, у которых не было никаких клинических симптомов, отмечали постоянно повышенную концентрацию глюкагона и нарушение его реакции на подавление глюкозой и стимуляцию аргинином. Синдром наследовался, очевидно, поаутосомно-доминантномутипу. Имелись ли у этих родственных мелкие (невыявляемые) аденомы или дефект а-клеток был лишь функциональным без неопластического перерождения, неизвестно. Сообщалось также об обнаружении глюкагоном в семье с множественной эндокринной неоплазией I типа. Лечение при глюкагономе состоит в хирургическом удалении опухоли. Химиотерапия метастазирующей опухоли не дает удовлетворительных результатов. В эксперименте пытались применять длительно действующий аналог соматостатина, который может оказаться полезным и в клинической практике. С о м а т о с т а т и н о м а . Секреция соматостатина островково-клеточными опухолями вызывает синдром, включающий диспепсию, понос, снижение массы тела, холелитиаз с растяжением желчного пузыря, легкую гипергликемию, анемию и гипохлоргидрию. Могут наблюдаться стеаторея и боли в животе. Ко времени постановки диагноза обычно имеются не только опухоли в поджелудочной железе, но и метастазы в печени. Поскольку соматостатиномы часто продуцируют и другие гормоны, у некоторых больных могут отмечаться гипогликемия, приливы или синдром Кушинга. Диагностика основана на обнаружении высокого уровня соматостатина в плазме при наличии опухоли в поджелудочной железе. Кишечные соматостатиномы, которые гистологически представляют собой ксаммоматозиые опухоли, не выделяют соматостатин в плазму. Лечение заключается в хирургическом удалении опухоли. Если ее невозможно полностью резецировать, проводят операцию для уменьшения массы опухоли. Синдром Кушинга.Продукцияадренокортикотропногогормона(АКТГ)осгровково-клеп очными опухолями поджелудочной железы сопровождается менее тяжелыми клиническими проявлениями, чем это характерно для других форм эктопического синдрома Кушинга (см. гл. 325). На эктопическую продуцию АКТГ указывает пигментация. Иногда опухоль вырабатывает не АКТГ, а кортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ)- Такие опухоли часто продуцируют одновременно несколько гормонов (инсулин, гастрин, серотонин). Дифференциальная диагностика между одной островково-клеточной опухолью, продуцирующей множество гормонов, и синдромом множественной эндокринной неогшазии, при котором имеются две и более аденомы, каждая из которых секретирует по одному гормону, представляет значительные трудности. К а р ц и н о и д н ы й с и н д р о м . Секреция островково-клеточной опухолью серотонина сопровождается поносом, приливами и тахикардией, но не астмой. У некоторых больных симптомы опухоли, вызывающей диарею, могут быть обусловлены в основном секрецией вазоактивного интестинального полипептида, а серотонин просто является вторым гормоном, синтезируемым смешанной аденомой (см. гл. 299). О б щ и е п р и н ц и п ы лечения. Целесообразно сделать краткие замечания по поводу лечения больных. Не всегда ясно, какой вид лечения будет лучшим, особенно при наличии метастазов в печени. Разумный подход к больным со всеми типами опухолей, кроме гастриномы (этим пациентам, как отмечалось выше, требуются гастрэктомия или ваготомия), заключается в следующем: I) резекция всех первичных опухолей; 2) резекция всех первичных опухолей с последующей частичной гепатэктомией, если в печени найдены метастазы; 3) использование в неоперабельных случаях или в предоперационной подготовке, если необходимо улучшить состояние больного, антисекреторных средств. К ним относятся антагонисты Н-2 рецепторов при гастриноме и аналоги соматостатина при випоме и глюкагономе (соматостатин, вероятно, следует пытаться применять при всех формах, сопровождающихся поносом); 4) химиотерапию применять лишь в крайнем случае. 246

Список литературы Гипогликемии и инсулинома Avram M. M. et al. Uremic hypoglycemia. A preventable life threatening complication. — N.Y. State J.Med., 1984,84:593. Bauman W. A., Yellow R. S. Hyperinsulinemic hypoglycemia. Differential diagnosis by determination of the species of circulating insulin. — J.A.M.A., 1984,252:2730. Bolli G. et al. Role of hepatic autoregulation in defense against hypoglycemia in humans. — J. Clin. Invest., 1985,75:1623. Charles M. A. et al. Comparison of oral glucose tolerance tests and meals in patients with apparent idiopathic postabsorptive hypoglycemia. Absence of hypoglycemia after meals. — Diabetes, 1981, 30:465. Cryer P. E. Glucose counterregulation in man.—Diabetes, 1981,30:261. Cryer P. E. Glucose homeostasis and hypoglycemia. — In: Williams' Textbook of Endocrinology, 7th ed./Eds. J. D. Wilson, D. W. Foster. Philadelphia, Saunders, 1985, pp. 989—1017. Goldman J. et al. Characterization of circulating insulin and pro-insulin-binding antibodies in autoimmune hypoglycemia. — J. Clin. Invest., 1979,63:1050. Gorden P. et al. Hypoglycemia associated with non-islet-cell tumor and insulin-like growth factors. A study of the tumor types. — N. Engl. J. Med., 1981, 305:1452. Hale D. E. et al. Long-chain acyl coenzyme A dehydrogenase deficiency: An inherited cause of nonketotic hypoglycemia. — Pediatr. Res., 1985,19:666. Hansen 1. L. et al. Differential diagnosis of hypoglycemia in children by responses to fasting and 2-deoxyglucose. — Metabolism, 1983,32:960. Hoelzer D. R. et al. Glucoregulation during exercise: Hypoglycemia is prevented by redundant glucoregulatory systems, sympathochromaffin activation, and changes in islet hormone secretion. — J . Clin. Invest., 1986, 77:212. Hogan M. J. et al. Oral glucose tolerance test compared with a mixed meal in the diagnosis of reactive hypoglycemia. A caveat on stimulation. — Mayo Clin. Proc, 1983,58:491. Jordan R. M. et al. Sulfony lurea-induced factitious hypoglycemia. A growing problem. — Arch. Intern. Med., 1977, 137:390. Klein R. F. et al. High performance liquid chromatography used to distinguish the autoimmune hypoglycemia syndrome from factitious hypoglycemia. — J . Clin. Endocrinol. Metab., 1985,61:571. Lev-Ran A., Anderson R. W. The diagnosis of postprandial hypoglycemia. — Diabetes, 1981, 30:996. MaloufR., В rust J. С. М. Hypoglycemia: Causes, neurological manifestations, and outcome. — Ann.Neurol., 1985, 17:421. McGarry J. D., Foster D. W. Systemic carnitine deficiency. — N. Engl. J. Med., 1980,303:1413. Merimee T. J,, Tyson J. E. Hypoglycemia in man. Pathologic and physiologic variants. — Diabetes, 1977, 26:161. Moertel C. G. et al. Streptozocin alone compared with streptozocin plus fluorouracil in the treatment of advanced islet-cell carcinoma. — N. Engl. J. Med., 1980, 303:1189. NaylorJ. M., Kronfeld D. S, In vivo studies of hypoglycemia and lactic acidosis in endotoxic shock. — A m . J. Physiol., 1985. 248:E309. Rizza R. A. et al. Pathogenesis of hypoglycemia in insulinoma patients. Suppression of hepatic glucose production by insulin. — Diabetes, 1981,30:377. Scarlett J. A. et al. Factitious hypoglycemia. Diagnosis by measurement of serum C-peptide immunoreactivity and insulin-binding antibodies. — N. Engl. J. Med., 1977, 297:1029. Service F. J. et al. Insulinoma. Clinical and diagnostic features of 60 consecutive cases. — Mayo Clin. Proc, 1976,51:417. Service F. J. Hypoglycemia Disorders. Boston, G. K. Hall, 1983. Stefanini P. Beta-islet cell tumors of the pancreas. Results of a study on 1067 cases. — Surgery, 1974,75:597. Другие гормонпроду цирующие островково-клеточные опухоли CreutzfeUlt. W. Endocrine tumors of the pancreas. Clinical chemical and morphological findings. — In: The Pancreas/Eds. P. J. Fitzgerald, A. B. Morrison. Baltimore, Williams and Wilkins, 1980, pp. 185—207. Friesen S. R. Tumors of the endocrine pancreas. — N. Engl. J. Med., 1982,306:580. Jaspan J. B. et al. Clinical features and diagnosis of islet cell tumors. — In: Turmors of the Pancreas/Ed. A. R. Moosa. Baltimore, Williams and Wilkins, 1980, pp. 4469—5044. 247

Krejs G. J. Non-insulin-secreting tumors of the pancreatic islets. — In: Williams's Textbook of Endocrinology, 7th ed. / Eds. J. D. Wilson, D. W. Foster. Philadelphia, Saunders, 1985, pp. 1301—1308. Santangelo W. C. et at. Pancreatic cholera syndrome: Effects of a synthetic somatostatin analog on intestinal water and ion transport. — Ann. Intern. Med., 1985,103:363. Stacpoole P. W. et al. A familial glucagonoma syndrome. Genetic, clinical and biochemical features.—Am. J. Med., 1981,70:1017.

ГЛАВА 330 БОЛЕЗНИ СЕМЕННИКОВ Джеймс Е. Гриффин III, Джин Д. Вилсон (James E. Griffin III, Jean D. WUson) В семенниках образуются сперматозоиды и стероидные гормоны, регулирующие половую жизнь особей мужского пола. Обе эти функции контролируются включающим механизмом обратной связи со стороны гипоталамо-гипофизарной системы, так что биосинтетические процессы в яичках и их регуляция сходны с таковыми в яичниках и надпочечниках. Под влиянием тестикулярных гормонов формируется мужской фенотип в процессе эмбриогенеза. Функция эмбриональных яичек и патология, обусловливаемая нарушением тестикулярной функции в процессе эмбриогенеза, обсуждаются в гл. 333.

Физиология и регуляция функции яичек Яички состоят из системы сперматогенных канальцев, где образуются и транспортируются сперматозоиды, и скоплений интерстициальных клеток, или клеток Лейдига, которые вырабатывают андрогенные стероиды.

Клетки Лейдига Синтез тестостерона. Биохимические реакции превращения стерина, содержащего 27 углеродных стероатомов, — холестерина — в андрогены и эстрогены показаны на рис. 330-1. Холестерин в клетке Лейдига может либо синтезироваться de novo, либо поступать в нее из липопротеидов плазмы. Холестерин превращается в тестостерон под воздействием пяти ферментов или ферментных комплексов. При этом боковая цепь холестерина отщепляется в два этапа, что приводит к уменьшению размера молекулы (с 27 углеродных атомов до 19), а кольцо А стероида приобретает Д4-3-кето-конфигурацию. Упомянутыми пятью ферментами являются 20,22-десмолаза, комплекс Зр-гидроксистероиддегидрогеназа-д-'5изомераза, 17<х-гидроксилаза, 17,20-десмолазаи 17р-гидроксистероиддегидрогеназа. Первые четыре фермента содержатся и в надпочечниках. Реакция, ограничивающая скорость синтеза тестостерона,—это превращение холестерина в прегненолон под действием 20,22-десмолазы. Лютеинизирующий гормон (Л Г) гипофиза регулирует активность этого фермента, а также других, участвующих в биосинтезе тестостерона. В клетке Лейдига синтезируются в небольших количествах и другие стероиды, включая эстрадиол. Секреция и транспорт тестостерона. В норме в семенниках содержится лишь около 0,02 мг тестостерона. Поэтому, чтобы обеспечить суточную секрецию в плазму в среднем 5—6 мг гормона (что характерно для здорового молодого мужчины), это количество должно полностью обновляться примерно 200 раз в сутки (рис. 330-2). Тестостерон в плазме транспортируют связывающие белки, главным образом альбумин и специфический транспортный белок—тестостеронсвязывающий глобулин (ТеСГ)- Связанная и несвязанная фракции гормона в плазме находятся в динамическом равновесии, причем на долю свободной фракции приходится примерно 1—3% общего количества гормона. Та доля присутствующего в крови тестостерона, которая может поступать в ткани, приблизительно 248

у Холестерин 120,22-Десмолаза Прегненолон Надпочечники 1з-ОН-Стероиддегидрогеназа и яички Прогестерон |17-Гидроксилаэа 17-ОН-Прогестерон 117,20-Десмолаэа Андростендион М7-ОН-СтероидТдегидрогенаэа ОН Яички

Тестостерон / \

5-Редуктаза Ароматаза '

ОН

Дигидротестостерон

Периферические ткани

Эстрадиол

Рис. 330-1. Пути образования андрогенов в яичках и превращения андрогенов в другие активные гормоны в периферических тканях. равна сумме свободной и связанной с альбумином фракций, т. е. у здорового человека — около 40—45% общего содержания тестостерона в плазме. Периферический метаболизм аидрогенов. Тестостерон — это циркулирующий в крови предшественник (или прогормон), служащий для образования двух других активных метаболитов, которые опосредуют многие физиологические процессы, лежащие в основе эффекта андрогенов (см. рис. 330-1). С одной стороны, тестостерон может восстанавливаться в 5а-положении с образованием дигидротестостерона, который и обусловливает многие дифференцировочные, ростовые и функциональные сдвиги, характерные для развития особей по мужскому типу и для вирилизации. У особей обоего пола присутствующие в крови андрогены могут также превращаться в периферических тканях в эстрогены. Таким образом, физиологические эффекты тестостерона отражают сочетанное влияние самого тестостерона и активных андрогенных и эстрогенных его метаболитов. Кроме того, у здоровых мужчин небольшие количества эстрадиола и дигидротестостерона секретируются семенниками, а также образуются из слабого надпочечникового андрогена—андростендиона. Количественные соотношения между циркулирующими в крови андрогенами и образующимися эстрогенами у здорового молодого мужчины показаны схематически на рис. 330-2. Скорость продукции тестостерона и андростендиона в среднем составляет соответственно 6 и 3 мг/сут. Всю продукцию эстрона (в среднем 66 мкг/сут) можно отнести за счет 249

Андросгандион 3000 мкг/сут Периферические тони

Ь.в%

Семенит, 0 Эстрон (wr/byf)

^Т«сгостврон% й 6000 мкг/tyrg '////////////////у. Периферические тони

ФСГ

0,31% Обреэоееиие не периферии. 39 Семемиси, в Эсгредиол (мкг/суг)

Рис. 330-2. Продукция андрогенов и эстрогенов у здорового молодого мужчины. В верхних квадратах указана средняя продукция андростендиона и тестостерона, а в нижних — средняя суточная продукция эстрона и эстрадиола. Эстрогены образуются путем ароматизации (квадратные скобки) вне железы или непосредственно секретируются яичками. Вертикальные стрелки отражают скорости ароматизации андрогенов вне железы, а горизонтальные — взаимопревращение андрогенов и эстрогенов под действием 17р-гидроксистероиддегидрогеназы. Таким образом, эстрадиол образуется из тестостерона плазмы, из эстрона и в результате прямой секреции яичками. (Из Р. С. MacDonald et al.) Рис. 330-3. Регуляция образования тестостерона и сперматозоидов лютеинизирующим (Л Г) и фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ). О б о з н а ч е н и я : X — холестерин,Т—тестостерон.

его образования из циркулирующих в крови предшественников. Средняя скорость продукции эстрадиола—примерно 45 мкг/сут; около 35% этого количества образуется из тестостерона крови, 50% — из слабого эстрогена эстрона и 15% непосредственно секретируется в кровь семенниками. При повышении уровня гонадотропинов количество эстрадиола, секретируемого семенниками, увеличивается. Восстановленные в 5а-положении и эстрогенные метаболиты могут оказывать местное (паракринное) действие в тех тканях, где они образуются, или попадать в кровь и действовать как гормоны на другие ткани. Дигидротестостерон крови образуется главным образом в тканях-мишенях для андрогенов, тогда как эстрогены образуются во многих тканях, особенно в жировой. Общая скорость образования эстрогенов вне эндокринных желез возрастает с увеличением массы жировой ткани и с возрастом. Содержащиеся в плазме тестостерон и его активные метаболиты инактивируются в печени и выводятся из организма преимущественно с мочой; примерно половина их количества, обновляющегося в течение суток, экскретируется в составе 17-кетостероидов мочи (в основном в виде андростерона и этиохоланолона), а остальная часть выводится в виде полярных соединений (диолы, триолы и конъюгаты). Гонадотропная регуляция и секреция тестостерона. Секреция тестостерона регулируется гипофизарным ЛГ (рис. 330-3). (Подробности функции гипофиза см. в гл. 321.) Секрецию тестостерона может повышать также фолликулостимулирующий гормон (ФСГ). стимулируя, вероятно, созревание клеток Л ейдига. В свою очередь тестостерон регулирует чувствительность гипофиза к гипоталамическому либерину—рилизинг-гормону лютеинизирующего гормона (Л ГРГ). Хотя в гипофизе тестостерон может превращаться в дигидротестостерон и эстрогены, но главным регулятором секреции гонадотропинов служит все же сам тестостерон. Он влияет также на центральную нервную систему, замедляя образование или секрецию Л ГРГ и уменьшая частоту импульсов его секреции. В обычных уело-

250

24

08" 1 2 " 16 Время суток

04

00

20"

24"

Рис. 330-4. Суточный профиль концентрации Л Г и тестостерона в плазме крови здорового мужчины (отбор проб каждые 20 мин). (Из Griffin a. Wilson, 1980.) ЛГ

/"

Регуляция гонадотропиноа

N/1

Половая дифференцирома Стимуляция вольфовых протоков Наружная вирилизация

Половое созревание в пубертатном созреете Клетки-мишени Рис. 330-5. Современные представления о действии андрогенов. О б о з н а ч е н и я : Т — тестостерон,Д — дигидротестостерон, Е — эстрадиол,Р — рецепторныйбелок, Р- — трансформированный рецепторный белок, ЛГ — лютеинизирующий гормон, 5а-Ред — 5аредуктаза.

виях процесс секреции Л Г очень чувствителен к влиянию тестостерона по механизму обратной связи: полное подавление секреции Л Г происходит при введении уже таких количеств экзогенного андрогена, которые примерно равны его суточной продукции (около 6 мг). Однако при длительном повышении уровня ЛГ в плазме (как это наблюдается при тестикулярной недостаточности) понижается чувствительность гипофиза к регулирующему действию экзогенного андрогена по мезанизму отрицательной обратной связи. Ни концентрация тестостерона, ни уровень ЛГ в плазме не остаются постоянными; для них характерны импульсные колебания, что отражает изменения скорости секреции этих гормонов (рис. 330-4). Резкие выбросы Л Г и тестостерона во сне свидетельствуют о начале полового созревания у мальчиков. У пожилых мужчин суточные колебания амплитуды секреторных импульсов Л Г и тестостерона сглаживаются; максимальная концентрация этих гормонов по утрам лишь на 10—15% превышает их уровень в остальное время суток. Действие андрогенов. Основные функции андрогенов заключаются в регуляции секреции гонадотропинов, формировании мужского фенотипа в процессе половой дифференЦировки и индукции полового созревания с последующим поддержанием деятельности 251

половых органов. Клеточные механизмы, посредством которых осуществляются эти функции андрогенов, схематически представлены на рис. 330-5. Тестостерон (Т) проникает в клетку путем пассивной диффузии. Внутри клетки он может превращаться в дигидротестостерон (Д) под действием фермента 5а-редуктазы. Затем Т или Д связываются с цитозольным белком—рецептором андрогенов (Р). Гормонрецепторный комплекс (ТР или ДР) трансформируется таким образом, что приобретает способность связываться с ДНК (ТР> или ДР') и транспонируется в ядро, где и прикрепляется к специфическим участкам хромосом. В результате образуется новая информационная РНК и в цитоплазме клетки появляется новый белок. Хотя тестостерон и дигидротестостерон взаимодействуют с одними и теми же рецепторами, физиологическая роль их неодинакова. Комплекс тестостерон—рецептор регулирует секрецию гонадотропинов, а также обусловливает фазу стимуляции вольфовых протоков в процессе половой дифференцировки (см. гл. 333). Комплекс же дигидротестостерон— рецептор определяет внешнюю вирилизацию во время эмбриогенеза и основную часть андрогенного действия при половом созревании и половой жизни взрослого мужчины, включая инициацию и поддержание сперматогенеза. Механизм разграничения этих функций тестостерона и дигидротестостерона неизвестен. Неизвестны также механизмы, посредством которых эстрогены усиливают или блокируют влияния андрогенов. Предполагают, что действие эстрадиола опосредуется механизмом, аналогичным таковому для андрогенов, но с привлечением своего собственного рецепторного белка (см. гл. 331).

Семенные канальцы и сперматогенез Нормальная функция семенных канальцев зависит как от влияния гипофиза, так и от активности прилежащих клеток Лейдига; для запуска и поддержания нормального сперматогенеза необходимы и ФСГ, и андрогены (см. рис. 330-3). ФСГ действует в основном на клетки Сертоли в семенных канальцах. Последние содержат также специфические рецепторы андрогенов. Андрогены, по-видимому, требуются для начальной стадии сперматогенеза, тогда как ФСГ — для конечных стадий развития сперматид. У здорового взрослого мужчины этот механизм обеспечивает образование более 200 млн сперматозоидов в сутки. Клетка Сертоли не способна синтезировать стероидные гормоны de novo, и ее активность определяется тестостероном, диффундирующим в нее из соседних клеток Лейдига. В сертолиевых клетках, однако, тестостерон превращается в эстрадиол и дигидротестостерон. Семенные канальцы вырабатывают также пептидный гормон ингибин, который регулирует секрецию ФСГ гипоталамо-гипофизарной системой (см. рис. 330-3). Неясно, является ли ингибин главным физиологическим регулятором ФСГ; тестостерон и эстрадиол также могут ингибировать секрецию ФСГ, а изменив частоту импульсов ЛГРГ, можно избирательно повысить секрецию ФСГ. Сложная система, в которой функцию семенников регулируют два гормона гипофиза, создает очень точный механизм двойного контроля, где уровень тестостерона в плазме и образование сперматозоидов оказывают обратное влияние на гипоталамо-гипофизарную систему, регулируя скорости собственной продукции (см. рис. 330-3).

Оценка тестикулярной функции Функция клеток Лейдига Данные анамнеза и обследования. Для того чтобы оценить функции клеток Лейдига и андрогенный статус, необходимо выяснить, нет ли у новорожденного пороков развития мочеполовых путей, определить степень полового созревания в пубертатном возрасте, скорость роста бороды и интенсивность либидо в момент обследования, силу и энергию половой функции. Недостаточность функции клеток Лейдига или действия андрогенов в период эмбриогенеза может проявляться наличием гипоспадии, крипторхизма или микрофаллоса. Если недостаточность клеток Лейдига наблюдается до пубертатного возраста, полового созревания не происходит и у человека появляются признаки, объединяемые термином «евнухоидизм» (отсутствие волос на теле, плохое развитие скелетной мускулатуры, а также незаращение эпифизарных щелей), в результате чего размах рук более чем на 2 см превышает рост, а длина нижней части тела (от пяток до лобка) более чем на 2 см превыша252

ет длину верхней части (от лобка до макушки). Если недостаточность функции клеток Лейдига возникла после: полового созревания, то необходимо провести соответствующие лабораторные исследования. Довольно часто снижение половой функции наблюдается у взрослых мужчин и может быть обусловлено неэндокринными факторами. Вторая причина — это то, что одни функции, которые формируются при обязательном участии андрогенов, в дальнейшем не изменяются даже при недостаточности клеток Лейдига. а другие, которые в таких условиях в конце концов затухают, могут регрессировать очень медленно. Например, ослабление роста бороды происходит так медленно, что человек в течение многих месяцев и даже лет продолжает бриться так же часто. Содержание тестостерона и дигидротестостерона в плазме крови. Содержание тестостерона в плазме определяют с помощью специфического радиоиммунологического метода. Тестостерон выбрасывается в плазму импульсами каждые 60—90 мин (см. рис. 330-4). Поэтому результат разового определения отклоняется от истинного среднего уровня на ±20% только в течение 2/3 сут. Для получения более точного представления о средней концентрации гормона надо взять три пробы с интервалами в 15—20 мин. Пробы необязательно анализировать отдельно; можно провести одно определение в аликвоте из трех объединенных проб. Содержание тестостерона в плазме крови здоровых взрослых мужчин колеблется от 300 до 1000 нг% (3000—10 000 нг/л). Оно несколько изменяется в течение суток и в разное время года, но эти колебания не столь велики, как содержание кортизола в плазме, и не имеют значения для обычного клинического исследования. Содержание тестостерона в плазме, как правило, коррелирует со скоростью его секреции, определяемой путем инфузии меченого гормона. Иногда для правильной интерпретации результатов определения общего уровня тестостерона в плазме нужно знать концентрацию ТеСГ. Ее определяют либо по связыванию радиоактивного андрогена, либо с помощью специфического радиоиммунологического метода. В препубертатном возрасте содержание тестостерона в плазме крови мальчиков статистически выше, чем у девочек, но в обоих случаях оно колеблется в пределах 5—20 нг% (50^*200 нг/л). С началом пубертата вследствие ночных выбросов гонадотроиинов содержание тестостерона в плазме повышается, так что на ранних стадиях пубертата концентрации тестостерона и ЛГ ночью выше, чем днем. По мере прогрессирования пубертата содержание тестостерона в плазме повышается и днем; «взрослый» уровень устанавливается примерно к 17 годам. Дигидротестостерон также определяют радиоиммунологически. У здоровых молодых мужчин его содержание в плазме составляет около 7 |0 содержания тестостерона и в среднем примерно равно 50 нг% (500 нг/л). У пожилых мужчин с доброкачественной гиперплазией предстательной железы содержание дигидротестостерона в плазме повышается, достигая в среднем 90 нг% (900 нг/л). 17-Кетостероиды мочи. Оценить функцию семенников по содержанию в моче 17-кетостероидов нельзя. Эти соединения включают главным образом слабые андрогены надпочечникового происхождения или их метаболиты, а на долю тестостерона у мужчин приходится лишь около 40% суточной продукции 17-кетостероидов. Уровень Л Г в плазме. Содержание Л Г в плазме определяют с помощью специфического радиоиммунологического метода. Секреция ЛГ также осуществляется импульсами, и перепады его концентрации в плазме превышают таковые для тестостерона. Поэтому результаты отдельных случайных определений уровня ЛГ в плазме у взрослого мужчины только в течение V, сут отражают его среднюю истинную концентрацию с точностью ±20%. И здесь анализ объединенной плазмы из трех равных проб, взятых с интервалами б—18 мин (как описано выше), ближе соответствует истинной средней концентрации Л Г. На ранних стадиях пубертата секреция Л Г возрастает только во время сна, но у взрослых амплитуды секреторных импульсов Л Г в периоды сна и бодрствования одинаковы. Обычно колебания концентрации Л Г у взрослых мужчин равны 2б± 18 нг/мл (18 — стандартное отклонение, а не ошибка средней) или в пределах 5—20 мЕД/мл. В некоторых лабораториях для определения содержания биологически активного Л Г используют интерстициальные клетки крысы. Иногда такое определение дает положительные результаты при отсутствии иммунореактивного Л Г. Низкую концентрацию тестостерона в плазме можно точно интерпретировать только при одновременном определении уровня Л Г в плазме, и наоборот, «адекватность» данного уровня Л Г в плазме поддается оценке только при сопоставлении с содержанием тестостерона в плазме. Например, низкое содержание тестостерона на фоне низкого содержания Л Г указывает на поражение гипоталамуса и гипофиза, тогда как низкая концентрация тестостерона в плазме при высоком уровне Л Г свидетельствует о первичной тестикулярной недостаточности (см. гл. 320). 253

Реакция на гонадотропную стимуляцию. До пубертата, когда содержание Л Г и тестостерона низкое, трудно оценить функцию клеток Лейдига. В таких условиях показателем состояния этих клеток служит обычно реакция тестостерона плазмы на гонадотропную стимуляцию. У здоровых мальчиков в препубертатном возрасте после 3—5-дневного введения 1000—2000 мЕД хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) повышается уровень тестостерона в плазме примерно до 200 нг% (2000 нг/л). После начала пубертата эта реакция усиливается на ранних стадиях полового созревания и достигает максимума. Реакция на рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона. Для оценки функциональной целостности гипофизарно-тестикулярной системы в некоторых клиниках используют реакцию уровня Л Г (и/или ФСГ) в плазме на введение рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ). Чувствительность гипофиза к Л ГРГ в пубертатном возрасте меняется. До пубертата содержание Л Г и ФСГ одинаково. С началом полового созревания после введения Л ГРГ концентрация ЛГ возрастает, а ФСГ остается на том же уровне. Количество Л Г, секретируемое после острого введения Л ГРГ, отражает, по-видимому, количество запасенного в гипофизе гормона. При подкожном или внутривенном введении здоровому мужчине 100 мкг ЛГРГ содержание ЛГ возрастает в среднем в 4—5 раз с максимумом на 30-й минуте. Однако в зависимости от индивидуальных особенностей у некоторых здоровых мужчин уровень Л Г повышается менее чем в 2 раза. Как правило, пиковый уровень Л Г после однократной инъекции Л ГРГ коррелирует с базальной концентрацией гонадотропина. У больных с первичной тестикулярной недостаточностью обычно хватает определения базалыюго уровня Л Г, и реакция на ЛГРГ мало способствует диагностике. У мужчин с поражением гипофиза или гипоталамуса реакция Л Г на однократное введение ЛГРГ может быть как нормальной, так и нарушенной. Поэтому нормальная реакция не имеет дагностического значения ни в плане выявления таких нарушений, ни в плане разграничения патологии гипоталамуса и гипофиза. Субнормальная реакция указывает на имеющиеся нарушения, хотя и ничего не говорит о их локализации. При обследовании мужчин с вторичным гипогонадизмом и пониженной реакцией Л Г на однократное введение рилизинг-гормона наиболее информативной оказывается проба с Л ГРГ. Если суточные инфузии ЛГРГ в течение недели приводят к восстановлению нормальной реакции Л Г на разовую дозу рилизинг-гормона, можно предполагать гипоталамическую причину болезни.

Функция семенных канальцев Осмотр яичек. Осмотр яичек — обязательная процедура при обследовании больного. Семенные канальцы занимают около 95% объема яичек. До пубертатного возраста длина яичек примерно равна 2 см, а объем 2 мл. В период полового созревания яички увеличиваются и к 16-летнему возрасту достигают размеров как у взрослого мужчины. При повреждении семенных канальцев в препубертатном возрасте яички остаются небольшими и плотными, но если такие повреждения возникают после пубертата, они становятся маленькими, но мягкими (ранее увеличившаяся капсула не сокращается до прежних размеров). У взрослых мужчин длина яичка в среднем равна 4,6 см (колебания от 3,5 до 5,5 см), а объем 12—25 мл. Возраст не влияет на размер яичек, так что после пубертата малые их размеры имеют одно и то же клиническое значение в любом возрасте. Поскольку у бесплодных мужчин часто обнаруживают варикоцеле, а эта патология может быть причиной бесплодия, диагностируют варикозное расширение вен семенного канатика путем пальпации, когда больной находится в положении стоя. Анализ семенной жидкости. Семенную жидкость для анализа берут через 24—36 ч полового воздержания. Пробы получают путем мастурбации, собирают в стеклянный сосуд и хранят не более 1 ч. В норме объем эякулята равен 2—6 мл. Сразу же после эякуляции семенная жидкость коагулирует, а через 15—30 мин разжижается. Подвижность сперматозоидов следует оценивать в неразведенной семенной жидкости; более 60% их должны быть подвижными и иметь нормальную морфологию. Считают, что в норме в I мл эякулята должно содержаться более 20 млн сперматозоидов, а их общее число в эякуляте превышать 60 млн, но главное затруднение в интерпретации результатов анализов семенной жидкости связано с установлением минимально достаточного количества эякулята. Некоторые мужчины с малым числом сперматозоидов оказываются тем не менее фертильными. Такая неопределенность в отношении нижней границы нормального количества сперматозоидов, процента подвижных клеток и процента нормальных форм в способной к оплодотворению семенной жидкости имеет двоякую причину. Во-первых, преходящее изменение числа сперматозоидов вызывают многие факторы и у мужчины со спермой сомнительного ка2S4

чества необходимо провести анализ трех Или больше эякулятов, чтобы выяснить, постоянны или временны обнаруженные отклонения от нормы. Во-вторых, рутинный анализ семенной жидкости не дает представления о функциональном состоянии сперматозоидов. Хотя разработаны методы оценки проникновения сперматозоидов через слизь шейки матки коровы и в лишенную блестящей оболочки яйцеклетку хомяка, они еще недостаточно стандартизованы, чтобы применяться в широкой практике. Содержание ФСГ в плазме. Содержание ФСГ в плазме, опеределяемое специфическим радиоиммунологическим методом, обнаруживает обратную корреляцию со сперматогенезом. У здоровых взрослых мужчин содержание ФСГ в плазме в среднем составляет 102+55 нг/мл (55—стандартное отклонение), т. е. колеблется в пределах 5—20 мМЕ/мл. У мужчин с интактной гипоталамо-гипофизарной системой при тяжелом повреждении зародышевого эпителия уровень ФСГ возрастает. Биопсия яичек. В отдельных случаях олигоспермии и азооспермии биопсия яичек позволяет уточнить диагноз и оценить возможность терапии, например, отсутствие патологии в биоптате и нормальное содержание ФСГ у мужчин с азооспермией указывает на закупорку семявыносящего протока, которую можно попытаться устранить хирургическим путем. Культивирование биопсийного материала с последующим анализом кариотипа необходимо для идентификации тех случаев синдрома Клайнфелтера, обусловленного хромосомным мозаицизмом, при которых нарушение локализуется в яичках. После биопсии яичек часто наблюдается временное уменьшение числа сперматозоидов, но длительных отрицательных последствий эта процедура не имеет.

Эстрогенная функция Осмотр молочных желез. Увеличение молочных желез (гинекомастия)—наиболее характерный признак феминизации у мужчин (см. гл. 322). Увеличение молочных желез у мужчин обусловливается пролиферацией железистой ткани. Для выявления гинекомастии больного нужно обследовать в положении сидя, сжимая железистую ткань пальцами. Попытки нащупать эту ткань ладонью, когда больной находится в положении лежа, могут не дать результата на ранних стадиях или при незначительном увеличении молочных желез. У тучных мужчин нужно стараться определить края железистой ткани, отграничивающие се от жировой ткани грудной стенки. Содержание эстрогенов в плазме. У здоровых мужчин большая часть эстрадиола и весь эстрон образуются в результате ароматизации андрогенов плазмы вне яичек. В норме содержание эстрадиола в плазме обычно не достигает 50 пг/мл; эстрона несколько больше, но, как правило, не превышает 80 пг/мл. Повышенное образование эстрогенов и увеличение их содержания в плазме может быть следствием повышения концентрации предшественников (при заболеваниях печени или надпочечников), усиления периферической ароматизации (при ожирении) или увеличения их продукции тестикулами (опухоли яичек или резистентность к андрогенам).

Стадии нормального функционирования яичек Половую жизнь мужчины можно разделить на стадии в соответствии с уровнем тестостерона в плазме (рис. 330-6). У зародыша мужского пола образование тестостерона начинается примерно на 7-й неделе беременности. Вскоре содержание тестостерона в плазме достигает высокого уровня, который на поздних сроках беременности снижается, и к моменту рождения плода концентрация тестостерона в плазме у мальчиков лишь незначительно выше, чем у девочек. После рождения содержание тестостерона у мальчиков начинает быстро повышаться, остается на этом уровне примерно в течение 3 мес и понижается к годовалому возрасту. Затем до наступления пубертата концентрация гормона удерживается на низком уровне (у мальчиков несколько выше, чем у девочек), а потом у мальчиков начинает возрастать, достигая нормы взрослого мужчины примерно к 17 годам. У взрослых лиц средний уровень тестостерона в плазме остается более или менее постоянным до 60 лет, в последующем постепенно снижаясь. Число сперматозоидов, достаточное для размножения, достигается только на третьей, или «зрелой», стадии половой жизни мужчины. Физиологическое значение функции тестикул, равно как и патологические последствия ее нарушения, неодинаковы в зависимости от возраста. Половая дифференцировка по мужскому типу в процессе эмбриогенеза рассматривается в гл. 333. Роль неонатального 2SS

Триместры беременности

ГОДЫ

РОДЫ

Рис. 330-6. Стадии половой жизни мужчины. (Из Griffin and Wilson, 1980.) всплеска образования тестостерона в течение первого года жизни остается неясной. Основное внимание в этой главе уделяется патофизиологии яичек в пубертатном возрасте, зрелости и старости.

Нарушения функции яичек Половое созревание Факторы, определяющие наступление полового созревания, изучены недостаточно и могут быть связаны с активностью гипоталамо-гипофизарной системы, яичек или надпочечников. В препубертатном возрасте гипофиз секретирует малое количество гонадотропинов, причем эта секреция контролируется, по-видимому, яичками, так как кастрация в этом возрасте приводит к повышению содержания гонадотропинов в плазме. Это свидетельствует о чрезвычайно высокой чувствительности механизма отрицательной обратной связи в регуляции секреции гонадотропинов к небольшому количеству тестостерона в крови в препубертатном возрасте. Начало полового созревания проявляется связанными всплесками секреции гонадотропинов во сне. На более поздних стадиях этого периода усиленные выбросы Л Г и ФСГ наблюдаются в любое время суток. Таким образом, при половом созревании гипоталамо-гипофизарная система становится менее чувствительной к регуляции по механизму обратной связи, что обусловливает повышение среднего уровня тестостерона в плазме, созревание яичек и начало сперматогенеза. Считают, что повышение секреции гонадотропинов происходит как в результате усиления выброса Л ГРГ, так и увеличения чувствительности гипофиза к Л ГРГ. Содержание в плазме биологически активного Л Г возрастает даже больше, чем уровень иммунореактивного гормона. Остальные анатомические и функциональные изменения в пубертатном возрасте обусловлены повышением содержания тестостерона в плазме. Созревание акцессорных органов мужской системы размножения (половой член, предстательная железа, семенные пузырьки и придатки яичек) примерно на 25% определяется задержкой азота в организме под действием андрогенов в период полового созревания. Характерный рост волос включает появление усов, бороды, волос на туловище, конечностях и вокруг анального отверстия, а также лобковое оволосение вверх в виде ромба. Подмышечное и лобковое оволосение начинается под влиянием надпочечниковых андрогенов, но усиливается андрогенами яичек. Гортань увеличивается, а голосовые связки утолщаются, что приводит к снижению тембра голоса. Ускоряется рост тела в длину в сочетании с увеличением массы мышц и соединительной ткани; на это расходуется основная часть задерживаемого в период полового со256

зревания азота. Чувствительные к андрогенам мышцы расположены главным образом на груди и плечах. Кроме того, увеличивается гематокритное число. Эти разнообразные опосредуемые андрогенами процессы роста и развития имеют определенный предел, так что после завершения полового созревания введение даже фармакологических доз андрогенов не вызывает дальнейших изменений. Весь процесс начинается с увеличения размеров яичек в II—12-летнем возрасте и длится, как правило, около 5 лет, хотя некоторые признаки вирилизации, такие как рост волос на груди, могут нарастать еще в течение 10 лет и более. Процессы мужского полового созревания варьируют по срокам начала, длительности и последовательности. Основная проблема в патологии пубертатного возраста — это разграничение случаев истинного отсутствия или преждевременного полового созревания от крайних вариантов нормы. Такому разграничению способствуют критерии корреляции анатомических и других признаков полового созревания с хронологическим возрастом (см. Marshall a. Tanner). Преждевременное половое созревание. Те нарушения, при которых рано развивающиеся половые признаки соответствуют фенотипу, т. е. вирилизация у мальчиков, называютс я и з о с е к с у а л ь н ы м п р е ж д е в р е м е н н ы м п о л о в ы м с о з р е в а н и е м . Под гетеросексуальным преждевременным половым созреванием понимают феминизирующие синдромы, встречающиеся у мальчиков на ранних стадиях полового развития. Изосексуальное преждевременное половое созревание. Половое созревание у мальчиков до 9 лет считают патологией. И с т и н н о е п р е ж д е в р е м е н ное п о л о в о е созревание, или п о л н о е и з о с е к с у а л ь н о е преждевр е м е н н о е п о л о в о е с о з р е в а н и е , имеет место тогда, когда наблюдаются и преждевременная вирилизация, и преждевременный сперматогенез. В тех же случаях, когда преждевременная вирилизация не сопровождается сперматогенезом, говорят о п р е ж д е в р е м е н н о м п с е в д о п у б е р т а т е , или н е п о л н о м и з о с е к с у а л ь н о м п р е ж д е в р е м е н н о м п о л о в о м с о з р е в а н и и . Последнее указывает на то, что образование андрогенов обусловлено не преждевременной активацией гипоталамо-гипофизарной системы, а другими причинами. На практике эти различия стираются, так как при чистых вирилизирующих синдромах может вторично активироваться секреция гонадотропинов, что приведет к началу сперматогенеза. Более того, продукция андрогенов в яичках, например при опухолях из клеток Л ейдига, обусловливает появление локальных участков сперматогенеза вокруг опухоли и, таким образом, вызывает образование некоторого количества сперматозоидов. Поэтому мы предпочитаем делить патологию пубертатного возраста на два состояния: вирилизирующие синдромы (при которых активность гипоталамо-гипофизарной системы соответствует возрасту) и преждевременная активация гипоталамо-гипофизарной системы. В и р и л и з и р у ю щ и е с и н д р о м ы могут обусловливаться опухолями из клеток Лейдига, опухолями, секретирующими хорионический гонадотропин человека (ХГЧ), опухолями надпочечников, врожденной гиперплазией надпочечников (чаще всего при недостаточности 21 -гидроксилазы), введением андрогенов извне или гиперплазией клеток Лейдига. Во всех этих ситуациях уровень тестостерона в плазме оказывается чрезмерно высоким для данного возраста. Опухоли из клеток Лейдига у детей встречаются редко, но их всегда следует подозревать при обнаружении разницы в размерах яичек (см. гл. 297). Вирилизирующие опухоли надпочечников сопровождаются обычно продукцией больших количеств надпочечниковых андрогенов (в основном андростендиона и дегидроэпиандростерона, часть которых превращается в тестостерон) и, следовательно, повышением экскреции 17-кетостероидов. Введение глюкокортикоидов не снижает экскреции 17-кетостероидов до нормы ни при тестикулярных, ни при надпочечниковых опухолях. В отличие от этого при врожденной гиперплазии надпочечников такое лечение быстро снижает экскрецию 17-кетостероидов. Врожденная гиперплазия надпочечников приводит к повышению уровня 17-гидроксипрогестерона и в результате — к повышению уровней андрогенов (см. гл. 325 и 333). При этом заболевании может вторично усиливаться секреция гонадотропииов, что вызовет истинное преждевременное половое развитие. Независимое от гонадотропинов преждевременное половое созревание у мальчиков может быть результатом автономной гиперплазии клеток Лейдига даже без формирования опухоли. Эта патология наследуется сыном как мужской аутосомный признак либо от отца, либо от матери, которая является бессимптомным носителем. Вирилизация начинается обычно в возрасте 2 лет. Содержание тестостерона повышено и часто достигает границ нормы взрослых мужчин. Однако содержание иммунореактивного и биологически активного ЛГ, равно как и реакция на Л ГРГ, остается на препубертатном уровне. Раньше 9—1340

257

многих таких детей ошибочно относили к больным с истинным преждевременным поло- ' вым развитием, так как у них наблюдали и сперматогенез. Поскольку преждевременное половое развитие определяют как состояние, при котором любой признак полового созревания появляется в возрасте, на два стандартных отклонения меньшем, чем средний (в Северной Америке — 9 лет), постольку у некоторых здоровых детей активация гипоталамо-г ипофизарной системы, по определению, должна наблюдаться ранее этого возраста. П р е ж д е в р е м е н н а я а к т и в а ц и я ги н о т а л а м о-г и п о ф и з а р н о й с и с т е м ы может быть как идиопатической, так и обусловленной опухолями центральной нервной системы, инфекциями или травмами. Для типичных случаев такой ранней активации гипоталамо-гипофизарной системы характерны признаки нормального полового созревания, т. е. связанная со сном секреция гонадотропинов, повышение уровня биологически активного ЛГ в плазме и усиление реакции гонадотропинов на Л ГРГ. Поскольку диагноз идиопатического истинного преждевременного полового созревания устанавливают методом исключения, позднее оказывается, что некоторые больные были ошибочно отнесены в эту группу, т. е. у них удается выявить нарушения в центральной нервной системе. С появлением таких методов диагностики, как КТ-' сканирование, частота ошибочных диагнозов должна, по всей вероятности, уменьшиться. Лечение при преждевременном половом созревании, обусловленном опухолями, продуцирующими стероиды или гонадотропины, врожденной гиперплазией надпочечников или установленными нарушениями ЦНС, направлено на основное заболевание. У мальчиков с гиперплазией клеток Лейдига предпринимались попытки снизить содержание тестостерона в плазме с помощью медроксипрогестерона ацетата или кетоконазола, но долговременные эффекты и безвредность этих соединений до сих пор не выяснены. Лиц с идиопатическим истинным преждевременным половым созреванием и истинным преждевременным половым созреванием, связанным с неоперабельными процессами в ЦНС, лечат аналогами ЛГРГ, что приводит к регрессу признаков полового развития, включая и замедление скорости формирования скелета. Г е т е р о с е к с у а л ь н о е п р е ж д е в р е м е н н о е п о л о в о е с о з р е в а н и е . Феминизация у мальчиков препубертатного возраста может быть следствием абсолютного или относительного увеличения эстрогенов, обусловленного различными причинами (см. гл. 332). Задержка полового созревания или неполное половое созревание. Разграничение случаев отсутствия пубертата от вариантов нормы представляет собой одну из наиболее сложных проблем эндокринологии. У некоторых мальчиков в обычный срок несколько задерживаются рост и половое развитие, но в конце концов половое созревание все же наступает, отодвигаясь к 16 годам и дальше. Затем подростки либо быстро созревают, либо медленно развиваются и растут до 20— 22-летнего возраста. Многие юноши с задержкой полового созревания достигают роста здоровых взрослых лиц. Иногда из анамнеза удается выяснить, что аналогичное Позднее созревание наблюдалось у родителей или сиблингов больного. Отличить лиц с задержкой полового развития от больных с органическими расстройствами, приводящими к отсутствию полового созревания, довольно трудно. Причинами отсутствия полового созревания у мужчин могут быть пангипопитуитаризм и гипотиреоз (см. гл. 321 и 324). Половое созревание может не наступать и вследствие первичного поражения яичек, в том числе нарушений их развития. Такой диагноз следует предпола-i гать в случае низкого уровня тестостерона и повышенного содержания ФСГ и Л Г в плазме. Врожденная резистентность к андрогенам (при которой повышены концентрации в плазме и тестостерона, и ЛГ) обусловливает обычно передающийся по наследству мужской псевдогермафродитизм, но в более мягком варианте может проявляться отсутствием полового созревания (см. гл. 333). Наиболее постоянным признаком у мальчиков с отсутствием полового созревания служит низкое содержание тестостерона и гонадотропинов в плазме. Среди таких больных необходимо отличать тех, у кого этот процесс задерживается, от тех, у кого имеется г и п о г о н а д о т р о п н ы й г и п о г о н а д и з м ( с и н д р о м К а л л м а н а ) . Проявления гипогонадотропного гипогонадизма у мальчиков варьируют от евнухоидных черт и разт меров яичек, свойственных препубертатному возрасту, до частичных симптомов недостаточности Л Г и ФСГ. Нередко наблюдаются аносмия или гипосмия и крипторхизм. При гистологическом исследовании яичек обнаруживают недифференцированные клетки Лей-; дига и незрелый зародышевый эпителий, подобно тому, что имеет место в нормальных яичках у мальчиков препубертатного возраста. Это заболевание наследуется как сцеплен? ный с Х-хромосомой рецессивный или аутосомный доминантный признак с вариабельной экспрессивностью. Содержание ФСГ и Л Г в сыворотке, как правило, ниже нормы для муж» 258

чин, а уровень тестостерона в плазме не достигает возрастной нормы. Секреция других гипофизарных гормонов обычно не нарушается. Дефект затрагивает, по всей вероятности, синтез или секрецию Л ГРГ, и введение синтетического Л ГРГ в течение достаточного срока приводит к ликвидации эндокринных нарушений и началу сперматогенеза. Если лечения не проводят, половое созревание у таких больных не наступает неопределенно долго. В препубертатном возрасте это заболевание проявляется микрофаллосом, т. е. размер полового члена ниже пятой перцентили для данного возраста. Действительно, у 25% или более лиц препубертатного возраста, единственным нарушением у которых является микрофаллос, причиной его оказывается гипогонадотропный гипогонадизм. Отличать это состояние от задержки полового созревания особенно трудно у больных, возраст которых соответствует началу или середине этого периода. Диагноз можно установить по наличию микрофаллоса, аносмии или семейного анамнеза гипогонадотропного гипогонадизма. Если этих признаков нет, поставить точный диагноз можно лишь через несколько лет наблюдения за больным. В некоторых случаях близость наступления полового созревания помогает установить реакция Л Г плазмы на стимуляцию ЛГРГ. Менее тяжелой формой гипогонадотропного гипогонадизма является так называемый с и н д р о м ф е р т и л ь н о г о е в н у х а при котором, несмотря на недостаточность выработки андрогенов, сперматогенез сохраняется. Содержание ФСГ в плазме находится в пределах нормальных колебаний для взрослых мужчин, но содержание тестостерона и Л Г в плазме понижено. Однако введение таким больным Л ГРГ вызывает подъем в плазме не только уровня ФСГ, но и Л Г. Это означает, что нарушение при этом синдроме, как и при синдроме Каллмана, затрагивает секрецию Л Г. Редкой патологией является и з о л и р о в а н н а я н е д о с т а т о ч н о с т ь ФСГ, при которой степень вирилизации и содержание тестостерона и Л Г в плазме нормальны, а концентрация ФСГ постоянно понижена. При биопсии яичка у одного больного обнаружено, что созревание остановилось на стадии сперматид. В некоторых случаях уровень ФСГ возрастает при введении ЛГРГ.

Нарушения тестикулярной функции у взрослых К завершению полового созревания уровень тестостерона в плазме достигает нормы для взрослых мужчин, составляя 300—1000 нг%(3000—10 000 нг/л) в течение суток; содержание гонадотропинов в плазме (как Л Г, так и ФСГ) колеблется в пределах 5—20 мМЕ/ мл, а продукция сперматозоидов достаточна, чтобы обеспечить размножение. У здоровых мужчин зрелая структура сложной регуляторной системы (см. рис. 330-3) сохраняется в течение более 40 лет. Однако эта система как на уровне яичек, так и на уровне гипоталамогипофизарного звена подвержена разнообразным влияниям. Сперматогенез исключительно чувствителен к изменениям температуры, и кратковременное повышение общей или локальной температуры (например, в горячей ванне) может привести к временному снижению образования сперматозоидов. На систему влияют также диета, фармакологические препараты, алкоголь, факторы окружающей среды и психологический стресс. Все это может транзиторно снижать число сперматозоидов. Постоянные нарушения тестикулярной функции по завершении периода полового созревания могут быть следствием патологии гипоталамо-гипофизарной системы (см. гл. 321), самих яичек или системы транспорта сперматозоидов. Некоторые из этих состояний избирательно сказываются либо на функции клеток Л ейдига, либо на сперматогенезе, но большинство влияет на оба аспекта функции яичек и обусловливает как ослабление андрогенизации, так и бесплодие (табл. 330-1). Нарушение функции клеток Лейдига и бесплодие, наблюдаемые одновременно, объясняют зависимостью сперматогенеза от продукции анДрогенов. Даже незначительное снижение синтеза тестостерона может вызывать бесплодие. Некоторые состояния и воздействия (гиперпролактинемия, облучение, лечение циклофосфамидом, аутоиммунные заболевания, параплегия, резистентность к андрогенам) могут сопровождаться у разных больных либо изолированным бесплодием, либо сочетанным нарушением тестикулярной функции. Гипоталамо-гипофизарные нарушения. Поражения гипоталамуса и гипофиза могут приводить к нарушению секреции гонадотропинов (и вызывать вследствие этого снижение продукции андрогенов и нарушение сперматогенеза), проявляющемуся в виде изолированной патологии (гипогонадотропный гипогонадизм) или как часть более сложных эндокринных и системных синдромов (см. гл. 321). С другой стороны, секрецию гонадотропинов могут нарушать и другие факторы, не связанные с патологией гипоталамо-гичофизарной системы. Например, повышение уровня кортизола при с и н д р о м е К у ш и н 9*

259

Т а б л и ц а 330-1. Классификация нарушений функции яичек у взрослых лиц Локализация дефекта

Проявления бесплодие с недостаточной гидрогенизацией

Гипоталамо-гипофизарная система

Тестикулы

бесплодие с нормальной вирилизацией

Пангипопитуитаризм Гипогонадотропный гипогонадизм Синдром Кушинга

Изолированная недостаточность ФСГ Врожденная гиперплазия надпочечников Гиперпролактинемия

Гиперпролактинемия Гемохроматоз Пороки развития и структурные дефекты: синдром Клайнфелтера'. Аплазия зародышевых клеток Мужчины XX Крипторхизм Варикоцеле Синдром неподвижных ресничек Другие нарушения строения Приобретенные нарушения: сперматозоидов вирусный орхит1 травма Микоплазмоз оолучение Облучение фармакологические средства (спиронолактон, алкоголь, Фармакологические средства кетоконазол, циклофосфан) аутоиммунность (полигландулярная эндокринная Аутоиммунность недостаточность) гранулем атозные процессы Сопутствующие системные болезни: Лихорадка болезни печени почечная недостаточность Кишечный инфантилизм серповидно-клеточная анемия неврологические болезни Неврологические болезни (миотоническая дистрофия и (параплегия) параплегия) Резистентность к андрогенам

Система транспорта сперматозоидов

1

Закупорка придатка яичка или семявыносящего протока (кистозный фиброз, действие диэтилстильбэстрола, врожденное отсутствие)

Распространенные тестикулярные причины недостаточной гидрогенизации и бесплодия у взрослых — синдром Клайнфелтера и вирусный орхит — обусловлены малым размером яичек.

г а может ингибировать секрецию ЛГ независимо от какого-либо обменного процесса в гипофизе. У одних больных с врожденной гиперплазией надпочечников отмечают раннюю активацию секреции гонадотропинов и истинное преждевременное половое развитие, тогда как у других наблюдают подавление секреции гонадотропинов и последующее бесплодие. Г и п е р п р о л а к т и н е м и я (обусловленная либо аденомами гипофиза, либо 260

такими фармакологическими средствами, как фенотиазины) сопровождается сочетанной дисфункцией клеток Лейдига и семенных канальцев, предположительно вследствие ингибирования пролактином секреции Л Г и ФСГ. Иногда нарушение фертильности при гиперпролактинемии регистрируют на фоне нормального содержания гонадо гропинов и андрогенов, и обусловлено это, по-видимому, непосредственным угнетением сперматогенеза пролактином. Г е м о х р о м а т о з чаще всего нарушает тестикулярную функцию, так как влияет на гипофиз и реже — из-за непосредственного действия на яички (см. гл. 310). Нарушение тестикулярной функции. Все виды нарушений функции яичек у взрослых можно разделить на пороки развития и структурные дефекты, приобретенную патологию яичек и нарушения, вторичные по отношению к системным и/или неврологическим болезням. П о р о к и р а з в и т и я . С и н д р о м К л а й н ф е л т е р а (как классическая, так и мозаичная формы) и с и н д р о м XX с м у ж с к и м ф е н о т и п о м , как правило, не диагностируются ранее предполагаемого срока полового созревания (см. гл. 333). Некоторые пороки развития сопровождаются бесплодием при нормальной продукции андрогенов. К ним относятся варикоцеле, аплазия зародышевых клеток и крипторхизм. В а р и к о ц е л е—это, вероятно, наиболее частая (около 30%) причина мужского бесплодия. Такие больные поддаются лечению. Варикоцеле возникает в результате ретроградного тока крови по внутренней семенной вене, что приводит к прогрессирующему, нередко пальпируемому расширению перитестикулярного венозного сплетения семенного канатика. Варикоцеле встречается примерно у 10— 15% мужчин и у 20—40% бесплодных мужчин. Это заболевание считают следствием недостаточности клапана, расположенного между внутренней семенной и почечной венами. Чаще (85% случаев) варикоцеле возникает слева. Из-за многочисленных анастомозов в венозной системе тестикул варикоцеле с одной стороны приводит к усилению кровотока и повышению температуры в обоих яичках. Результаты исследования семени обычно неспецифичны, причем все показатели несколько отклонены от нормы. Причиной ухудшения качества семени и бесплодия считают повышение температхры в мошонке (и яичках). В таких случаях температура яичек оказывается обычно ниже температуры брюшной полости не на 2"С, а меньше. По некоторым данным, фертильность может улучшить хирургическая резекция, причем лучшие результаты (в 70% случаев обеспечивается беременность жен) получены у тех мужчин, у которых до операции число сперматозоидов превышало 10 млн в 1 мл. У некоторых больных с а п л а з и е й з а р о д ы ш е в ы х к л е т о к (синдром поражения только клеток Серголи) аналогичные случаи можно обнаружить в семейном анамнезе. Такие больные могут составить специфическую группу с отсутствием зародышевого эпителия, обусловливающим азооспермию; уровни тестостерона и Л Г в плазме остаются нормальными, а содержание ФСГ в плазме повышено. У других больных с такими же гистологическими и клиническими данными отмечали резистентность к андрогенам или вирусный орхит или крипторхизм в анамнезе. Следовательно, одно название объединяет различные состояния. Этот синдром обусловливает менее 10% всех случаев азооспермии. Односторонний к р и п т о р х и з м , даже если его корригируют до наступления полового созревания, у многих лиц сопровождается изменениями спермограммы. Это указывает на двустороннюю патологию яичек даже при одностороннем кринторхизме. С и н д р о м н е п о д в и ж н ы х р е с н и ч е к — этоаутосомно-рецессивноезаболевание, характеризующееся неподвижностью или слабой подвижностью ресничек дыхательн ы х путей и жгутиков сперматозоидов. Разновидностью синдрома неподвижных ресничек является синдром Картагенера, при котором имеет место situs viscerum inversus. Неподвижность ресничек в дыхательных путях приводит к хроническому синуситу и образованию бронхоэктазов, а неподвижность сперматозоидов — к бесплодию. Структурные нарушения, лежащие в основе неподвижности ресничек, можно увидеть при электронной микроскопии. Специфические нарушения, способные вызывать этот синдром, включают дефекты данеиновых ручек, появление перекладин или удвоение микротрубочек. У одного и того же больного реснички эпителия и хвосты сперматозоидов имеют одни и те же нарушения, но легочные проявления могут быть минимальными. Возможны и д р у г и е с т р у к т у р н ы е д е ф е к т ы с п е р м а т о з о и д о в , которые недостаточно изучены, но могут, по всей вероятности, обусловливать неподвижность этих клеток и без нарушений подвижности ресничек в легких. П р и о б р е т е н н ы е н а р у ш е н и я ф у н к ц и и я и ч е к . В большинстве случаев приобретенная тестикулярная недостаточность у взрослых обусловлена в и р у с н ы м о р х и т о м. Чаще всего этиологическим фактором служит вирус эпидемического паротита, но таким же образом могут действовать и другие вирусы, включая ЕСНО-вирус, вирус 261

лимфоцитарного хориоменингита и арбовирусы группы В. Орхит возникает в результате прямого инфицирования ткани вирусом, а не косвенными эффектами инфекции. Чаще всего он осложняет паротит у взрослых мужчин и возникает почти у 25% мужчин, перенесших это заболевание. Примерно в 60% случаев вирус поражает одно яичко, а в остальных — оба. Обычно он развивается через несколько дней после возникновения паротита, но может и предшествовать последнему. Яички либо восстанавливают нормальные размеры и функцию, либо атрофируются. Атрофия вызвана как непосредственным воздействием вируса на семенные канальцы, так и ишемией, обусловленной давлением и отеком внутри тугой белочной оболочки. Результаты анализа семени пг.«ходят в норму у 75% мужчин с односторонним поражением и лишь у 30% мужчин с двусторонним орхитом. Атрофия обычно становится заметной через I—6 мес после выздоровления больного, и ее степень необязательно пропорциональна тяжести острого орхита или формированию бесплодия. Примерно в 30% случаев орхита, вызванного вирусом паротита, возникает односторонняя атрофия и в 10% — двусторонняя. Второй по частоте причиной вторичной атрофии яичек является т р а в м а . Наружное расположение мошонки с яичками делает их восприимчивыми как к температурным, так и физическим воздействиям, особенно у лиц опасных профессий. И семенные канальцы, и клетки Лейдига чувствительны к р а д и а ц и о н н ы м п о в р е ж д е н и я м ; снижение секреции тестостерона определяется, по-видимому, уменьшением тестикулярного кровотока. При дозах облучения, превышающих 200 мГр (20 рад), увеличивается содержание ФСГ и Л Г в плазме и возникает повреждение сперматогоний. При дозах около 800 мГр (80 рад) развивается олигоспермия или азооспермия. Более высокие дозы могут вызвать полную облитерацию зародышевого эпителия, за исключением одиночных стволовых клеток и клеток Сертоли. Еще большие дозы [6000 мГр (600 рад)] способны увеличивать число клеток Лейдига. Для полного восстановления исходной плотности сперматозоидов после облучения потребуется иногда 5 лет. Те дозы облучения, которые применяют при злокачественной лимфоме, могут, очевидно, вызвать постоянное бесплодие, даже несмотря на экранирование яичек. Постоянная недостаточность андрогенов у взрослых мужчин редко формируется при терапевтических дозах облучения; однако у большинства детей, у которых непосредственно облучали яички по поводу острой лимфобластической лейкемии, постоянно обнаруживают низкое содержание тестостерона в плазме. Ф а р м а к о л о г и ч е с к и е в е щ е с т в а нарушают функцию яичек, ингибируя синтез тестостерона, блокируя периферическое действие аидрогенов, повышая уровень эстрогенов или непосредственно тормозя сперматогенез. Некоторые вещества обладают множественным действием, а такие соединения, как гуанетидин, которые блокируют симпатическую нервную систему, могут нарушать половую функцию у мужчин с нормальной гипофизарно-тестикулярной системой. Спиронолактон и кетоконазол блокируют синтез андрогенов, препятствуя осуществлению последних реакций в этом процессе. Кроме того, спирс нолактон и циметидин конкурируют с андрогенами за цитоплазматический рецепторный белок и тем самым препятствуют действию андрогенов в клетках-мишенях. У лиц, потребляющих большие дозы марихуаны, героина или метадона, по каким-то причинам может снижаться уровень тестостерона и увеличиваться содержание эстрадиола. При длительном злоупотреблении алкоголем уровень тестостерона в плазме снижается независимо от поражения печени или недостаточности питания. Повышение содержания эстрадиола и снижение уровня тестостерона в плазме отмечали у мужчин, получающих препараты дигиталиса. Антинеопластические и химиотерапевтические средства, особенно циклофосфан, часто нарушают сперматогенез. Данный препарат вызывает азооспермию или резкую олигоспермию уже через несколько недель после начала лечения. Примерно у 50% больных после отмены лекарственных средств сперматогенез восстанавливается в течение 3 лет. Комбинированная химиотерапия по поводу острой лейкемии, болезни Ходжкина или других злокачественных процессов может нарушать и функцию клеток Лейдига. У мальчиков в период полового созревания это проявляется снижением уровня тестостерона в сыворотке и повышением содержания Л Г, тогда как у мужчин уровень тестостерона не снижается, и нарушение функции клеток Лейдига удается выявить лишь по усилению реакции Л Г на Л ГРГ. Токсическим влиянием на клетки Лейдига обладают, очевидно, алкилирующие средства, применяемые для химиотерапии. Тестикулярная недостаточность может быть и частью генерализованных а у т о и м м у н н ы х н а р у ш е н и й , при которых наблюдается первичная недостаточность сразу нескольких эндокринных желез (синдром Шмидта) и которые характеризуются присутствием 262

в крови антител к базальной мембране яичка (см. гл. 334). Редко причиной изолированного мужского бесплодия (менее 1% случаев) служат антитела к сперматозоидам. У некоторых больных такие антитела появляются вторично вследствие обструкции протоков или вазэктомии. Деструкцию яичек могут вызывать и г р а н у л е м а т о з н ы е з а б о л е в а н и я ; наиболее частым является лепра. Атрофию яичек обнаруживают у 10—20% мужчин с лепроматозной проказой, что обусловлено прямой инвазией микобактерий в ткань. Вначале поражаются канальцы, затем возникает эндартериит и разрушаются клетки Лейдига. Тестикулярные нарушения, связанные с системными заболев а н и я м и . К распространенным системным заболеваниям, сопровождающимся недостаточной андрогенизацией и бесплодием, относятся болезни печени и почечная недостаточность. При ц и р р о з е п е ч е н и сочетафюе поражение яичек и гипофиза приводит к снижению продукции тестостерона независимо от прямого токсического влияния этанола. Хотя уровень Л Г в плазме повышен, он может быть ниже должного для данной степени дефицита андрогенов. По всей вероятности, это связано с ингибированием секреции ЛГ высокой концентрацией эстрогенов, которая обнаруживается у больных с хронической патологией печени. Повышение продукции эстрогенов определяется падением печеночной экстракции вырабатываемого в надпочечниках андростендиона с последующим ускоренным превращением его на периферии в эстрон и эстрадиол. Таким образом, происходит шунтирование предшественников эстрогенов к местам ароматизации в периферических тканях. Почти у 50% больных с циррозом печени наблюдают атрофию тестикул и гинекомастию, и многие из них импотенты. При хронической п о ч е ч н о й н е д о с т а т о ч н о с т и на фоне повышенного уровня гонадотропииов в плазме отмечают снижение синтеза андрогенов и уменьшение продукции сперматозоидов. Повышение уровня ЛГ обусловлено как увеличением его продукции, так и замедлением клиренса, но в любом случае теряется способность поддерживать нормальное образование тестостерона. Кроме того, примерно у 50% мужчин с хронической почечной недостаточностью диагностируют гиперпролактинемию. Наличие гинекомастии почти у 50% мужчин, находящихся на хроническом гемодиализе, объясняется, вероятно, низким уровнем тестостерона в сочетании с нормальным или повышенным содержанием эстрогенов в плазме. Роль гиперпролактинемии в снижении продукции тестостерона остается неясной. У этой же категории больных отмечают снижение либидо и импотенцию. Причины развития тестикулярной патологии при почечной недостаточности во многом не изучены. Гемодиализ лишь в небольшой степени улучшает выработку тестостерона, но успешная трансплантация почки может восстановить функцию тестикул до нормы. У мужчин с с е р п о в и д н о-к л е т о ч н о й а н е м и е й вторичные половые признаки обычно не выражены, а у 30% из них атрофированы яички. Нарушения могут быть как на тестикулярном, так и на гипоталамо-гипофизарном уровне. При различных хронических системных заболеваниях, таких как белково-калорическое г о л о д а н и е , поздние стадии б о л е з н и Х о д ж к и н а и р а к а (до начала химиотерапии), а также амилоидоз, отмечают нарушения функции клеток Лейдига, часто сопровождающиеся уменьшением плотности сперматозоидов. Большинство из этих заболеваний приводит к снижению уровня тестостерона в плазме на фоне нормального или несколько повышенного содержания Л Г, что указывает на сочетанное повреждение тестикул и гипоталамо-гипофизарной системы. В данном случае снижение уровня тестостерона в плазме нельзя объяснить появлением ингибиторов связывания гормона с ТеСГ, т. е. оно не аналогично синдрому эутиреоидной патологии. Сходные гормональные сдвиги встречаются после хирургических операций, при и н ф а р к т е м и о к а р д а , тяжелых о ж о г а х и могут отражать неспецифическое влияние болезни как таковой. Временное уменьшение плотности сперматозоидов, отмечаемое при о с т р ы х л и х о р а д о ч н ы х з а б о л е в а н и я х , обычно протекает без изменения в продукции тестостерона. У мужчин с к и ш е ч н ы м и н ф а н т и л и з м о м может наблюдаться бесплодие на фоне таких гормональных сдвигов, которые типичны для резистентности к андрогенам: повышение среднего уровня тестостерона и Л Г. К основным н е в р о л о г и ч е с к и м з а б о л е в а н и я м , сопровождающимся нарушением функции тестикул, относятся миотоничсская дистрофия и параплегия. При миотонической дистрофии одновременно наблюдают уменьшение размеров яичек и нарушение как сперматогенеза, так и функции клеток Лейдига. Повреждения спинного мозга, приводящие к параплегии, характеризуются временным снижением уровня тестостерона, который имеет тенденцию к нормализации, но постоянным нарушением сперматогенеза. У некоторых больных сохраняется способность к эрекции и эякуляции. 263

Р е з и с т е н т н о с т ь к а н д р о г е н а м . Патология рецепторов андрогенов обусловливает резистентность организма к действию этих гормонов, что, как правило, сопровождается нарушением формирования признаков мужского фенотипа, а также бесплодием и недостаточной андрогенезацией (см. гл. 333). Однако у некоторых мужчин с семейным синдромом Рейфенштейна резистентность к андрогенам менее выражена и у них нет нарушений фенотипа, а наблюдается лишь азооспермия. В то же время в культурах эндокринных и других тканей обнаруживают патологию андрогенных рецепторов. Еще менее тяжелая форма резистентное™ к андрогенам характеризуется бесплодием вследствие олиго- или азооспермии у мужчин с нормальным фенотипом. Эта форма резистентное™ к андрогенам может быть причиной бесплодия у значительной части мужчин, которых ранее относили в группу идиопатической азооспермии. Нарушения транспорта сперматозоидов. Почти у 6% мужчин с нормальной вирилизацией причиной бесплодия может быть нарушение транспорта сперматозоидов из-за обструкции путей транспорта этих клеток. Обструкция бывает одно- или двусторонней, врожденной или приобретенной. У мужчин с односторонней обструкцией бесплодие может обусловливаться антителами к сперматозоидам. Обструктивная азооспермия на уровне придатка яичка может возникать и в сочетании с хроническими синопульмональными инфекциями. Редкими причинами приобретенной обструкции структур, развивающихся из вольфова протока, является туберкулез, лепра и гонорея. Иногда могут встречаться врожденные дефекты семявыносящего протока, наблюдающиеся одновременно с отсутствием семенных пузырьков (и, следовательно, отсутствием фруктозы в эякуляте) у мужчин с к ис т о з н ы м ф и б р о з о м или у мужчин, матери которых во время беременности получали д и э т и л с т и л ь б э с т р о л . Примерно у 40% бесплодных мужчин причина этой патологии неизвестна. Несмотря на тщательные исследования, ни одно из приведенных состояний обнаружить не удается. Лечение таких больных, как и других бесплодных мужчин (кроме тех, кто страдает варикоцеле или обструкцией семявыносящего протока и может быть излечен хирургическим путем, или имеет поддающиеся лечению эндокринопатии), неэффективно. По всей вероятности, эмпирическое лечение андрогенами или гонадотропинами мало сказывается на фертильности. Хотя такое лечение может улучшать качество семени, показатель беременности, как правило, не превышает такового у бесплодных мужчин, не подвергавшихся лечению (25% фертильность в течение года). Этот последний факт, а именно то, что у 25% больных с идиопатическим бесплодием без всякого лечения может спонтанно возникать ремиссия, необходимо иметь в виду. В какой мере сперматозоиды у мужчин с идиопатическим бесплодием можно использовать для последующего оплодотворения in vitro с переносом зародыша в матку, неясно (см. гл. 331). Снижение фертильности у мужчин. Хотя к снижению фертилыюсти у мужчин испытывались разнообразные подходы, но наиболее практичным средством остается перевязка семявыносящего протока. Эту процедуру с успехом проводили у большого числа мужчин, и ее можно осуществлять в амбулаторных условиях. Срок, за который поете операции развивается азооспермия, зависит от количества сперматозоидов в концевых протоках и эякуляторных путях к моменту перевязки, но обычно это меньше 40 дней. Доказательство эффективности операции требует обнаружения азооспермии в каждом случае. Никакого отрицательного влияния этой процедуры ни на продукцию тестостерона, ни на состояние гипоталамо-гипофизарной системы не установлено. Несмотря на имеющиеся сообщения об ускоренном возникновении атеросклероза на фоне появления иммунных комплексов у вазэктомированных обезьян, у человека, по-видимому, связи между вазэктомией и атеросклерозом не существует. Вазэктомию следует рекомендовать только тем мужчинам, кто согласен на постоянную стерилизацию. Восстановить проходимость протока, судя по появлению сперматозоидов в эякуляте, удается примерно в 80—90% случаев, но фертильность восстанавливается лишь у 30—40% повторно оперированных лиц. Это расхождение в цифрах объясняется, по-видимому, появлением антител к сперматозоидам после вазэк-

Нарушение тестикулярной функции в пожилом возрасте У мужчин, начиная примерно с 70 лет, содержание тестостерона в плазме снижается. Это происходит несмотря на повышение концентрации ТеСГ, и поэтому содержание свободного тестостерона падает в большей степени, чем уровень общего гормона. Хотя при сравнении средних величин снижение концентраций свободного и общего тестостерона 264

статистически достоверно, но и та и другая концентрация обычно остаются в пределах нормы. При этом, однако, уровень ЛГ в плазме повышается и ускоряется превращение андрогенов в эстрогены в периферических тканях, в результате чего снижается эффективное отношение андрогены/эстрогены. У стареющих мужчин эти эндокринные сдвиги ведут к гиперплазии предстательной железы и, вероятно, гинекомастии, характерной для пожилого возраста (см. гл. 332), но сколько-нибудь убедительных доказательств непосредственного влияния таких сдвигов на половую функцию в старости нет. Гиперплазия предстательной железы (см. гл. 298). Рак предстательной железы (см. гл. 298).

Нарушения тестикулярной функции, характерные для лиц любого возраста Опухоли яичек (см. гл. 297). В яичках здоровых мужчин присутствует хорионический гонадотропин, и поэтому неудивительно, что при появлении в них опухоли содержание гонадотропинов в плазме оказывается повышенным. Действительно, повышение уровня р-субъединицы хорионического гонадотропина человека (ХГЧ-р) в плазме служит чувствительным и специфическим маркером активности опухоли у некоторых мужчин с опухолями из зародышевых клеток. Уровень р-субъединицы в плазме повышен у всех больных с хориокарциномой, у 30% больных с эмбриональными раками и тератокарциномами и в отдельных случаях семином. Между эффективностью терапии и изменением уровня ХГЧ-р существует тесная связь. Повышение продукции эстрадиола и тестостерона у больных с опухолями яичек может обусловливаться по меньшей мере двумя механизмами. При опухолях трофобласта и опухолях из клеток Лейдига и Сертоли происходит автономная продукция обоих гормонов самой опухолевой тканью; в таких случаях содержание гонадотропинов в плазме и выработке гормонов интактными участками яичек снижаются и часто возникает азооспермия. Однако, когда опухоль секретирует гонадотропины, они увеличивают продукцию эстрадиола и тестостерона неповрежденными участками яичек и азооспермия развивается редко. При образовании опухолью активных эстрогенов и андрогенов (прямом или косвенном) в зависимости от вида продуцируемых гормонов и возраста больного могут наблюдаться феминизация, вирилизация или ни то, ни другое. В отдельных случаях появляются и другие клеточные маркеры активности тестикулярной опухоли, в том числе а-фетопротеин. Гинекомастия (см. гл. 332).

Гормональная терапия Андрогены Фармакологические препараты. Андрогенная терапия не может быть эффективной без применения химически модифицированных аналогов тестостерона. При пероральном приеме тестостерона он всасывается в кровь воротной вены и быстро разрушается печенью, так что в системную циркуляцию поступают лишь незначительные его количества. При парентеральном введении тестостерон быстро всасывается из места инъекции и поддерживать нужную его концентрацию в плазме на постоянном уровне очень трудно. Поэтому молекулу гормона необходимо модифицировать так, чтобы скорость ее всасывания и метаболизма позволяла поддерживать эффективный уровень гормона в крови, или увеличить андрогенную активность каждой молекулы, чтобы полный андрогенный эффект достигался бы при меньшем содержании вещества в крови. Широкое клиническое применение нашли модифицрованные молекулы трех типов (рис. 330-7), полученные вследствие эстерификации 17р-гидроксилъной группы, алкилирования в 17а-положении и изменения структуры колец, в частности замещений во 2-м, 9-м и 11-м положениях. Эстерификация уменьшает полярность молекулы, и поэтому стероид лучше растворяется в жировом наполнителе, применяемом для инъекций, и его поступление в кровь замедляется. Эфиры нельзя принимать через рот, поэтому их нужно вводить парентерально. Чем больше атомов углерода в присоединяемой кислоте, тем длительнее действует вещество. Имеющиеся в настоящее время эфиры, такие как тестостерона ципионат и тестостерона энантат, можно вводить 1 разе I—Знед. Поскольку для проявления гормонального действия эфиры долж265

Эфиры тестостерона

R=OCCH 2 CH 3 Пропионат й=ОССН г СН 2 -^]Ципионат R=OC (СН 2 ) 5 СН Э Энантат

Метиптестостерон Г-СН.

Метандростенолон

Фтороксиместерон

Даназол --СЕЕСН

Рис. 330-7. Некоторые андрогенные препараты, доступные для фармакологического применения. ны предварительно гидролизироваться, за эффективностью терапии можно следить, определяя содержание тестостерона в плазме в разные сроки после введения. Эффективность 17а-алкилированных андрогенов (таких как метилтестостерон и метандростенолон) при приеме через рот обусловлена более медленным их катаболизмом в печени по сравнению с тестостероном. Поэтому алкилированные производные не подвергаются деградации в печени и поступают в системный кровоток. Таким образом, замещение в 1 7а-положении на метиловую или этиловую группы является общим признаком большинства андрогенов, сохраняющих активность при пероральном приеме. К сожалению, все 17а-алкилированные стероиды могут нарушать функцию печени, и поэтому их применение в медицине ограничено. Другие изменения кольцевой структуры молекулы андрогенов найдены эмпирически; в одних случаях изменение замедляет инактивацию, в других увеличивает активность данной молекулы, а в-третьих влияет на превращение в другие активные метаболиты. Напри266

мер, активность фтороксиместерона (Fluoxymesterone) может быть обусловлена тем, что в отличие от большинства андрогенов он почти не превращается в эстрогены в периферических тканях. Побочные эффекты андрогенов. У женщин применение любых андрогенов сопряжено с риском вирилизации. К ранним ее проявлениям относятся угри, огрубление голоса и гирсутизм. Часто возникают нарушения менструального цикла. Отмена лечения при появлении этих признаков может способствовать их постепенному исчезновению. При длительном лечении происходит облысение по мужскому типу, возрастает степень гирсутизма и изменений голоса, гипертрофируется клитор, причем эти сдвиги во многом необратимы. Частота и выраженность этих признаков существенно варьируют. По всей вероятности, различия в реакции можно объяснить многими факторами, включая индивидуальную чувствительность, вариабельность постоянного уровня вещества в крови у разных лиц и продолжительность терапии. Чем моложе больная, тем более отчетливы признаки вирилизации. Однако явную вирилизацию можно наблюдать и у взрослых женщин. Неизбежным следствием андрогенной терапии является задержка некоторого количества натрия в организме, и при наличии сердечных заболеваний или почечной недостаточности, а также при введении очень больших доз андрогенов (как в случае рака молочной железы) задержка натрия может достигать степени, достаточной для появления отеков. Хотя андрогепы не вызывают злокачественного перерождения тканей, но они могут способствовать появлению рака предстательной железы и усиливать боли в случае этой опухоли или рака грудных желез у мужчин. Феминизирующие побочные эффекты андрогенной терапии у мужчин изучены недостаточно. Сам тестостерон в периферических тканях может превращаться (ароматизироваться) в эстрадиол. Самым частым проявлением феминизации является гинекомастия. Увеличение грудных желез наблюдают у детей, получающих андрогены. Оно коррелирует с повышением эстрогенов в моче, что связано, по-видимому, с большей способностью детского организма превращать андрогены в эстрогены. Введение мужчинам эфиров тестостерона приводит к повышению уровня эстрогенов в плазме. У мужчин с нормальной функцией печени гинекомастия возникает обычно лишь при введении высоких доз андрогенов. ' Все 17а-алкилированные андрогены вызывают задержку сульфобромфталеина натрия и часто приводят к повышению уровня щелочной фосфатазы и конъюгированного билирубина в плазме. Частота клинически явных поражений печени зависит, вероятно, от исходного состояния этого органа, но даже в отсутствие предсуществующих заболеваний печени может появляться желтуха. Под воздействием 17а-алкилированных средств повышается содержание в плазме различных белков, синтезируемых в печени. Наиболее серьезным осложнением пероралыюй андрогенной терапии является развитие печеночного пелиоза (заполненные кровью кисты в печени) и гепатомы. Эти формы патологии вначале были описаны у больных с апластической анемией, у многих из которых диагностировали анемию Фанкони, являющуюся фактором, предрасполагающим к злокачественным заболеваниям. Однако и пелиоз, и гепатому наблюдали у больных, получающих перорально андрогены по поводу других состояний, включая даже использование таких препаратов спортсменами. Аналогичное увеличение частоты гепатоклеточных новообразований возможно и у женщин, принимающих пероральные контрацептивы. Хотя у одних лиц после отмены препаратов эти опухоли регрессируют и приобретают доброкачественное течение, у других они быстро приводят к смерти. Показанием к применению 17а-алкилированных андрогенов является наследственный ангионевротический отек. При этомчаболевании желательный терапевтический эффект (повышение уровня ингибитора первого компонента системы комплемента) на самом деле может отражать побочное действие самого 17а-алкилированного стероида, а не влияние исходного андрогена. Поэтому в данном случае и эффективны такие слабые андрогены, как даназол (см. рис. 330-7). Другим показанием к применению даназола является эндометриоз (см. гл. 43). Заместительная терапия. Цель андрогенного лечения у больных с гипогонадизмом заключается в полном или хотя бы частичном восстановлении вторичных мужских половых признаков (бороды, оволосения тела, наружных гениталий) и свойственного мужчинам полового поведения, а также воспроизведении гормональных эффектов на соматическое развитие (гемоглобин, мышечная масса, баланс азота и закрытие эпифизарных щелей). Поскольку терапию можно корригировать с учетом результатов определений содержания тестостерона в плазме, лечение андрогенной недостаточности почти всегда успешное. Парентеральное введение длительно действующих эфиров тестостерона, например 100—200 267

мг тестостерона энантата с интервалом в 1—3 нед, обеспечивает стабильное повышение уровня тестостерона в плазме до нормы. Эффект такого лечения зфирами обусловлен высвобождением в кровь тестостерона. При первичном и длительно существующем гипогонадизме (как при синдроме Клайнфелтера) адекватная заместительная терапия обычно восстанавливает нормальную половую активность. При гипогонадалъных состояниях андрогены не восстанавливают сперматогенез, но объем эякулята (образуемого в основном предстательной железой и семенными пузырьками) и вторичные мужские половые признаки достигают нормы. Воспроизводится также влияние эндогенных андрогенов на гемоглобин, задержку азота и развитие скелета. У больных любого возраста, у которых гипогонадизм развился до ожидаемого срока полового созревания (как, например, при гипогонадотропном гипогонадизме), содержание тестостерона в плазме целесообразно медленно повышать до «взрослого» уровня. Если лечение таких больных начинают в сроки ожидаемого пубертата, то нормальные процессы мужского полового созревания протекают как обычно. Если же лечение начинают спустя долгое время после пубертатного возраста, то степень восстановления нормальной вирилизации варьирует, но у многих больных происходит относительно полное анатомическое и функциональное созревание. Мальчикам в препубертатном возрасте с гипогонадизмом и микрофаллосом для достижения наружными гениталиями нормального состояния показаны андрогены в небольших дозах с интервалами. Кратковременное лечение андрогенами (при условии тщательного наблюдения за больным) обычно не оказывает отрицательного влияния на соматический рост. У мальчиков пубертатного возраста с изолированным гипогонадотропным гипогонадизмом или первичной тестикулярной недостаточностью андрогенную терапию начинают, как правило, между 12 и 14 годами. При небольших начальных дозах эфиров тестостерона с последующим увеличением их до 100— 150 мг/м2 площади поверхности тела каждые 1—3 нед можно рассчитывать на увеличение роста в соответствии со сроком полового созревания. Время от начала лечения до появления вторичных половых признаков различно у разных больных. Увеличение размеров полового члена, снижение тембра голоса и появление других в^ оричиых половых признаков отмечают обычно в течение первого года лечения. У здоровых мальчиков половое созревание продолжается в течение нескольких лет, и ускорение этого процесса с помощью какого-либо вмешательства нецелесообразно. Тестостерон полностью проявляет свое действие лишь в сбалансированной гормональной среде и, в частности, в присутствии достаточного количества гормона роста. Поэтому больные препубертатного возраста с сопутствующим дефицитом гормона роста слабее реагируют на андрогены ускорением роста и появлением вторичных половых признаков, если одновременно не вводить адекватные дозы гормона роста. Фармакологическое применение андрогенов. В расчете на то, что потенциальное положительное невирилизирующее влияние андрогенов (например, повышение задержки азота и массы мышц, увеличение уровня гемоглобина и т. д.) может перевесить любое отрицательное их действие, эти соединения применяли при различных состояниях и помимо гипогонадизма. Чаще андрогены пытались использовать для улучшения азотистого баланса при катаболических состояниях, для увеличения массы мышц и/или выносливости спортсменов, для улучшения эритропоэза при рефрактерных анемиях, включая анемию при почечной недостаточности, в качестве дополнительного средства при лечении рака молочной железы, в терапии наследственных ангионевротических отеков и эндометриоза и для лечения больных с задержкой роста различной этиологии. Большинство надежд на положительное действие андрогенов в перечисленных ситуациях оказалось иллюзорным по двум причинам. Во-первых, в фармакологических дозах андрогены у мужчин мало что добавляют к действию нормальных количеств тестикулярного гормона, а у женщин побочные вирилизирующие эффекты любых препаратов оказываются поистине страшными. Во-вторых, нет ни одного андрогенного препарата, который был бы полностью лишен вирилизирующей гормональной активности. Это и неудивительно, если учесть, что все известные эффекты андрогенов опосредуются одним и тем же высокоаффинным рецепторным белком цитоплазмы (см. рис. 330-5). Чаще всего чрезмерную нагрузку андрогенами наблюдают у мужчин-спортсменов, которые надеются таким образом увеличить мышечную массу и улучшить спортивные результаты. Однако на самом деле большинство исследований показывает, что эти средства не повышают работоспособности, а в тех редких случаях, когда это происходит, такое повышение можно отнести за счет задержки натрия и увеличения объема крови, а не за счет влияния на массу или силу мышц. Иллюзорные положительные эффекты пероралыюго приема андрогенов ни при каких обстоятельствах не оправдывают риска их применения, и никакие запреты на эту практику нельзя считать слишком строги268

ми. Единственными установленными показаниями для андрогенной терапии в настоящее время, кроме мужского гипогонадизма, служат отдельные случаи анемии на почве костномозговой недостаточности, наследственные ангионевротические отеки и эндометриоз. Парентеральное введение эфиров тестостерона здоровым мужчинам практически не оказывает никакого влияния, наблюдается лишь подавление секреции гонадотропинов гипоталамо-гипофизарлой системой с последующим уменьшением продукции сперматозоидов. Противопоказаний к их введению мужчинам в необходимых случаях (например, при малом росте) н:т, но эффективность такого применения не доказана. В то же время побочные вирилизирующие эффекты обычных доз андрогенов у женщин требуют запрещения их использования в любых ситуациях, кроме жизненно необходимых. Даже при потенциально смертельных заболеваниях у женщин, таких как недостаточность костного мозга и рак молочной железы, применять андрогены нужно очень осторожно.

Гонадотропины Гонадотропины используют с лечебной целью для индукции или восстановления фертильности у больных с гонадотропной недостаточностью любой этиологии. Имеются два гонадотропных препарата: менопаузный гонадотропин человека (МГЧ), выделяемый из мочи женщин в постклимактерическом периоде, и хорионический гонадотропин человека (ХГЧ), выделяемый из мочи беременных женщин. МГЧ содержит 75 ME ФСГ и 75 ME ЛГ во флаконе. ХГЧ обладает меньшей ФСГ-активностью и по своей способности стимулировать продукцию тестостерона клетками Лейдига аналогичен Л Г. Из-за высокой стоимости МГЧ лечение обычно начинают одним ХГЧ, а МГЧ добавляют позднее для стимуляции ФСГ-зависимых стадий развития сперматид. Для того чтобы созревание яичек завершилось, необходимо высокое отношение активностей Л Г/ФСГ и длительное лечение (3—6 мес). После того как под влиянием комбинированной терапии сперматогенез восстановился у гипофизэктомированных больных или начался у мужчин с гипогонадотропным гипогонадизмом, лечение можно продолжать одним ХГЧ. Мужчин с олигоспермией неизвестной этиологии также лечили гонадотропинами человека. Однако показатель фертилыюсти у них, по всей вероятности, не выше, чем в аналогичной группе нелеченых (контрольных) больных. Дозы ХГЧ, необходимые для поддержания нормального уровня тестостерона, колеблются от 1000 до 5000 ME в неделю. Для индукции сперматогенеза применяли различные терапевтические схемы. Большинство врачей начинают с 2000 ME ХГЧ 3 раза или более в неделю, пока основные клинические параметры, в том числе и уровень тестостерона в плазме, не придут в соответствие с нормой для взрослых мужчин. Затем присоединяют МГЧ (обычно одну ампулу) 3 раза в неделю для завершения развития сперматогенеза. Продолжительность лечения, требующегося для восстановления сперматогенеза после его регрессии, различна и может достигать 12 мес.

Рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона В настоящее время ЛГРГ (гонадорелин) используют для проверки состояния эндокринной системы. Некоторые врачи применяют ЛГРГ и для длительного лечения бесплодия при гипогонадотропном гипогонадизме. Вводить ЛГРГ необходимо часто (25—200 нг/кг массы тела каждые 2 ч), для чего требуются портативные инфузионные насосы или периодические носовые аппликации. Эффективность лечения ЛГРГ по сравнению с гонадотропной терапией пока не установлена.

Список литературы AimanJ., Griffin J. E. The frequency of androgen receptor deficiency in infertile men. — J. Clin. Endocrinol. Metab., 1982, 54:725. Baker H. W. G et al. Testicular control of follicle-stimulating hormone secretion. — In: Recent Progress in Hormone Research/Ed. R. O. Greep. New York, Academic, 1976, vol. 32, pp. 4429—4476. 269

Carr В. R., Griffin J. E. Fertility control and its complications. — In: Williams' Textbook of Endocrinology, 7th ed./Eds. J. D. Wilson, D. W. Foster. Philadelphia, Saunders, 1985, pp. 452—475. Cutler G. B. et al. Therapeutic application of luteinizing-hormone-releasing hormone and its analog. —Ann. Intern. Med., 1985, 102:643. Davis J. E. Male sterilization. — Clin. Obstet. Gynaecol., 1979,6:97. De Kretser D. M. The effects of systemic disease on the function of the testis.—Clin. Endocrinol. Metabol., 1979,8:487. Goldzieher J. W. et al. Improving the diagnostic reliability of rapidly fluctuating plasma hormone levels by optimized multiple-sampling techniques. —- J. Clin. Endocrinol. Me tab., 1976, 43:824. Griffin J. E., Wilson J. D. Disorders of the tcstes and male reproductive tract. — In: Williams' Textbook of Endocrinology, 7th ed./ Eds. J. D. Wilson, D. W. Foster. Philadelphia, Saunders, 1985, pp. 259—312. Mac Donald P. C. et al. Origin of estrogen in normal men and in women with testicular feminization. — J. Clin. Endocrinol. Metab., 1979,49:905. Marshall W. A., Tanner J. M. Variation in the pattern ofpubertal changes in boys. — Arch. Dis. Child., 1970,45:13. Massey F. J. et al. Vasectomy and health: Results from a large cohort study. — J. A. M. A., 1984, 252:1023. Rosenberg E. Gonadotropin therapy of male infertility. — In: Human Semen and Fertility Regulation in Men/Ed. E. S. E. Hafez. St. Louis, Mosby, 1976, pp. 464—475. Ryan A. J. Anabolic steroids are fool's gold. — Fed. Proc, 1981,40:2682. Sherins R. H. et al. Male infertility. — In: Campbell's Urology, 5th ed./Eds. P. С Walsh et al, Philadelphia, Saunders, 1985, pp. 640—699. Snyder P. F.. Lawrence D. A. Treatment of male hypogonadism with testosterone enanhate. — J. Clin. Endocrinol. Metab., 1980,51:1335. Spratl D. /., Crowley W. F. Hypogonadotropic hypogonadism: GnRH therapy. — In: Current Therapy in Endocrinology and Metabolism 1985—1986/Eds. D. T. Krieger, С W. Bardin. Toronto, Decker, 1985, pp. 155—159. Styne D. M., Grumbach M. M. Puberty in the male and female: Its physioligy and disorders. — In: Reproductive Endocrinology, Physiology, Pathophysiology and Clinical Manage — ment/ Eds.S. S. С Yen, R. B. Jaffe. Philadelphia, Saunders, 1978, pp. 189—240. Wierman M. E. et al. Puberty without gonadotropins. A unique mechanism of sexual development. — N. Engl. J. Med., 1985,312:65. Wilson J. D., Griffin J. E. The use and misuse of androgen. — Metabolism, 1980, 29:1278.

Г Л А В А 331

БОЛЕЗНИ ЯИЧНИКОВ И ДРУГИХ ОРГАНОВ ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ Брюс Р. Карр, Джин Д. Вилсон (Bruce R. Carr, Jean D. Wilson) Яичник — парная женская половая железа, место образования созревания яйцеклеток и выработки гормонов, регулирующих половую жизнь женщин. Анатомическая структура, реакции на гормональную стимуляцию и секреторная деятельность яичников в разные периоды жизни неодинаковы. В этой главе нормальная физиология яичников рассматривается как основа для понимания патологии как самих яичников, так и других органов женской репродуктивной системы.

Развитие, структура и функция яичников Эмбриология В течение 3-й недели беременности из эндодермальной выстилки желточного мешка на каудальном конце эмбриона образуются примордиальные зародышевые клетки. На 5-й неделе беременности они мигрируют к половому гребешку, расположенному около мезо270

нефрической почки, и претерпевают митотическое деление. До 7-й недели внутриутробной жизни гонады находятся в недифференцированном состоянии, а несколько позже удается отличить примитивный яичник от яичка (см. гл. 333). Между 8-й и 10-й неделями беременности в яичнике начинают образовываться эстрогены, а на 10—11 -й неделе отдельные оогонии в развивающемся корковом слое яичника превращаются в первичные ооциты. В яичнике содержится конечное число зародышевых клеток; максимум оогоний (около 7 млн) формируется к 5—6-му месяцу беременности. Затем число зародышевых клеток начинает уменьшаться в результате атрезии; к моменту родов их остается только 1 млн, к менархе— 400 тыс., а после менопаузы—всего несколько штук. Для нормального созревания яичников необходимы две X хромосомы; у индивидуумов с кариотипом 45, X яичники, хотя и развиваются, но скорость атрезии возрастает настолько, что к моменту родов на их месте остаются лишь фиброзные тяжи (см. гл. 333). По окончании пролиферации оогоний начинается мейоз, продолжающийся до завершения стадии диплотены первого мейотического деления; затем ситуация остается стабильной до начала овуляции в период полового созревания. В течение 5-го месяца внутриутробной жизни формируется примордиальный фолликул, содержащий первичный ооцит, остановившийся в мейозе, тонкий слой гранулезных клеток и базальную мембрану, которая отделяет фолликул от окружающих тканей стромы (интерстициальной ткани).

Созревание в пубертатном периоде Окончательно фолликулы яичников созревают в пубертатном периоде. Развитие фолликула регулируют два основных гормона — гипофизарные гонадотропины фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и лютеинизирующий гормон (Л Г) (рис. 331 -1). В течение 11 триместра внутриутробной жизни содержание гонадотропинов в плазме соответствует таковому в менопаузе. Этот пик гонадотропинов может служить причиной одновременного пикя'репликации ооцитов. Гипоталамо-гипофизарная ось (так называемый гонадостат) созревает и после II триместра становится чувствительной к действию стероидных гормо-

Характер секреции ЛГ

День

Ночь ' • - •

:

• • " •

;

'

"л.

Детство

Пубертатный период

Репродуктивный период

Менопауза

-ЛГ

I II III 6 мес Триместры беременности Рождение Внутриутроб- Младенная жизнь чесгво

10-14 лет Детство Пубертатный Репродуктивный период период

50 лет Менопауза

Рис. 331 -1. Характер секреции гонадотропинов в разные периоды жизни женщины. ФСГ—фолликулостимулирующий гормон, Л Г—лютеинизирующий гормон. Характер секреции Л Г в часы бодрствования (светлая зона) и ночью (пунктирная зона) в разные периоды показан на верхней части рисунка. (По С. Faiman et al.)

271

нов крови, особенно плацентарным эстрогенам и прогестерону, по механизму отрицательной обратной связи. Поэтому содержание гонадотропинов в крови снижается и к моменту рождения становится практически неопределимым. В результате отделения плода от плаценты у новорожденных происходят снижение уровня эстрогенов и прогестерона и одновременное ответное повышение секреции гонадотропинов, сохраняющееся в течение первых месяцев жизни. Гипоталамо-гипофизарная система продолжает созревать, и гонадостат становится чувствительным к регуляции по механизму отрицательной обратной связи со стороны низкого уровня стероидных гормонов в крови. В результате содержание гонадотропинов в плазме вновь падает. С приближением пубертатного возраста чувствительность гонадостата снижается, а секреция ФСГ и Л Г увеличивается, возможно, в результате повышения продукции гипоталамусом рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (Л ГРГ) (см. гл. 321). Затем секреция Л Г во сне приобретает пульсирующий характер — первый этап формирования импульсного характера секреции гонадотропинов (см. рис. 331-1). Последующее повышение секреции эстрогенов уже по механизму положительной обратной связи усиливает импульсную секрецию Л Г и приводит в конце концов к овуляции л менархе, затем средняя концентрация гонадотропинов в плазме достигает уровня, характерного для взрослых. Содержание их в дневные и ночные часы выравнивается. После наступления менопаузы уровень гонадотропинов в плазме возрастает, через 5— 10 лет достигает плато и остается довольно постоянным до 80—90-летнего возраста, а затем уменьшается. Хотя функция яичников регулируется в основном Л Г и ФСГ, эти железы содержат и рецепторы пролактина и Л ГРГ. В яичниках человека in vitro оба эти гормона ингибируют стероидогенез, что позволяет предполагать их роль в патофизиологии этих желез. В период полового созревания чувствительность гипоталамо-гипофизарных центров к стероидным гормонам крови снижается, возрастает секреция Л ГРГ гипоталамусом, гонадотропинов гипофизом, эстрогенов яичниками и появляются анатомические изменения, свойственные этому периоду. Первые вторичные половые признаки у девочек становятся заметными в 10—11 лет. Начинают увеличиваться грудные железы (телархе), появляются волосы на лобке (пубархе), а затем в подмышечных впадинах (адренархе). Считают, что рост волос на лобке и под мышками обусловлен повышением секреции надпочечниковых андрогенов, начинающимся в 6—8-летнем возрасте. Происходит бурное ускорение роста; максимум его скорости приходится в среднем на 12-летний возраст. О половом созревании свидетельствует начало регулярных циклических менструаций. От начала развития грудных желез до наступления менструаций (менархе) проходит в среднем 2 года. Возраст, когда у девочек наступает первая менструация, варьирует и отчасти определяется не только генетическими факторами и общим состоянием здоровья, но и социально-экономическими условиями. Полагают, что в США за последние 100 лет средний возраст менархе снижался со скоростью 3—4 мес за 10 лет и в настоящее время он составляет примерно 13 лет. Такое снижение объясняют улучшением питания населения. Причем масса тела в этот срок должна быть около 48 кг или имелось нужное соотношение массы, содержания воды и жира в организме. У тучных девочек с массой тела на 20—30% выше идеальной менархе наступает раньше, чем у девочек с нормальной массой тела. И наоборот, занятия некоторыми видами спорта или балетом, недоедание и хронические изнуряющие болезни обусловливают обычно задержку менархе.

Зрелый яичник Морфология. Анатомическое строение и функция яичника у взрослых женщин схематически показаны на рис. 331 -2. Под влиянием гонадотропинов активируется группа первичных фолликулом, и на 6—8-й день менструального цикла один из них становится зрелым, или «доминантным», т. е. в нем ускоряется рост клеток гранулезы и увеличивается заполненная жидкостью полость. Остальные активированные фолликулы начинают дегенерировать, что напоминает процесс атрезии, которому подвергаются другие фолликулы во время эмбриогенеза. Непосредственно перед овуляцией в яйцеклетке доминантного фолликула возобновляется мейоз, и первое мейотическое деление завершается формированием первого полярного тела. В результате накопления жидкости в фолликуле его полость быстро увеличивается и достигает размера 10— 15 мм, поверхность становится тоньше, и образуется коническое выпячивание. Примерно через 16—23 ч после того, как уровень Л Г 272

Развивающийся фолликул

Зрелый фолликул Фолликулярная фаза

Белое тело

Желтое

Овуляция

Внутренняя оболочка'

Наружная оболочка полость (фибрин и сгустки)

Лптеиноаые клетки теки Клетки гранулезолютеиновые

Рис. .331-2. Изменения в зрелом яичнике в течение полного 28-дневного цикла.

достигает максимума, или через 24—36 ч после начала выброса Л Г происходит овуляция из доминантного фолликула. Его стенка в области выпячивания разрывается, и яйцеклетка вместе с окружающими клетками гранулезы, называемыми клетками кумулюса, выталкивается. Разрыв объясняют действием гидролизующих ферментов на поверхность фолликула, возможно, с участием простагландинов. После оплодотворения яйцеклетки сперматозоидом начинается второе меиотическое деление, а затем образуется второе полярное тело. В проовулировавшем фолликуле начинает формироваться желтое тело; сохранившиеся клетки гранулезы и теки увеличиваются в размерах и накапливают липиды и желтый пигмент лютеин, становясь тем самым «лютеинизированными». Базальная мембрана, отделяющая клетки гранулезы от стромы и кровеносных сосудов, распадается, и капилляры, фибробласты и лимфатические протоки из теки внедряются в слой клеток гранулезы и достигают центральной полости, заполняя ее кровью. Через 14±2 дня (активная жизнь желтого тела) начинаются регрессия сосудов и атрофия желтого тела, завершающаяся его замещением фиброзным рубцом, т. е. образованием белого тела. Факторы, определяющие время существования желтого тела, неизвестны. Однако, если возникает беременность, желтое тело сохраняется под влиянием плацентарных или хориогонических гонадотропинов и вырабатывает прогестерон, который поддерживает беременность на ранних ее стадиях. Образование гормонов. С т е р о и д н ы е г о р м о н ы . Как и другие стероидные гормоны, стероиды яичников образуются из холестерина (рис. 331 -3). В яичниках холестерин может синтезироваться и de novo из двууглеродных предшественников; другим его источником служат липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) крови. В обоих случаях он служит субстратом образования стероидных гормонов (рис. 331 -4). Считается, что практически все клетки яичника обладают полным набором ферментов, необходимых для превращения холестерина в эстрадиол (см. рис. 331-3). Однако в яичнике клетки разных типов содержат неодинаковое количество этих ферментов, и поэтому в отдельных участках органа преимущественно вырабатываются те или иные стероиды. Например, желтое тело в основном вырабатывает прогестерон и 17-гидроксипрогестерон, а клетки теки и стромы пре273

Синтез эстрогенов

Основной набор ферментов в разных частях яичника

1-е Холестерин отщепление 1 боковой цепи > ^^

Окисление кольца

rH^Y—' Желтое тело •Тека

Клетки гранулезы Эстрон

Эстрадиол

Рис. 331-3. Основной путь биосинтеза стероидных гормонов в яичниках. Хотя любая клетка яичника содержит, вероятно, полный набор ферментов, требующихся для образования эстрадиола из холестерина, количество отдельных ферментов и соответственно главные синтезируемые гормоны в клетках разного типа оказываются неодинаковыми. Основные наборы ферментов в клетках желтого тела, стромы и гранулезы ограничены скобками. В результате эти клетки вырабатывают преимущественно прогестерон и 17-ОН-прогестерон, андрогены и эстрогены соответственно. Важнейшие точки влияния Л Г и ФСГ на процессы биосинтеза показаны горизонтальными стрелка-

вращают холестерин в андрогены — андростендион и тестостерон. Клетки гранулезы особенно активны в превращении андрогенов в эстрогены, и в качестве субстратов этого процесса используют андрогены, синтезируемые не только в них самих, но и в соседних клетках теки. На рис. 331 -3 и 331 -4 показаны и основные точки действия ЛГи ФСГ. Например, Л Г регулирует главным образом первый этап биосинтеза стероидных гормонов, а именно превращение холестерина в прегненолон, а также участвует в индукции ферментов, катализирующих последующие стадии этого процесса. ФСГ же регулирует конечный этап, т. е. ароматизацию андрогенов в эстрогены. Таким образом, ЛГ и без ФСГ способен усиливать поток субстратов и образование андрогенов и/или прогестерона, а ФСГ без Л Г неэффективен, так как снижается количество субстратов для ароматизации. Э с т р о г е н ы . Природные эстрогены — это 18-углеродные стероиды, характеризующиеся ароматическим кольцом А, фенольной гидроксилыюй группой в положении С-3 и либо гидроксильной (эстрадиол), либо кетоновой (эстрон) группой в положении С-17 (см. рис. 331 -3). (Нумерацию атомов в кольцах стероидов см. на рис. 330-1.) Основным эстроге274

Фолликулярная фаза Тепа

Холестерин ЛПНП

Клетки гранулем

Холестерин ЛПНП

Рис 331 -4. Клеточные взаимодействия в яичнике в течение фолликулярной (вверху) и лютеиновой (внизу) фазы. О б о з н а ч е н и я : ЛПНП — липопротеиды низкой плотности, ФСГ — фолликулостимулирующий гормон, ЛГ—лютеинизирующий гормон. (По В. R. Сагг, и др., 1982.)

ном, секретируемым яичниками и наиболее активным из природных эстрогенов, является эстрадиол. Яичники секретируют и эстрон, но в основном он образуется вне железы в процессе превращения андростендиона в периферических тканях. В моче из эстрогенов в наибольшем количестве присутствует эстриол (16-гидроксиэстрадиол). Он образуется путем 16- гидроксилирования эстрона и эстрадиола. Гидроксилирование эстрогенов в положении С-2 или С-4 приводит к образованию катехол-эстрогенов, которые могут действовать как внутриклеточные медиаторы определенных эффектов эстрогенов. Эстрогены способствуют формированию вторичных половых признаков у женщин и вызывают рост матки, утолщение слизистой оболочки влагалища, разжижение слизи шейки матки и развитие протоков в молочных железах. Механизм действия эстрогенов в тканях-мишенях сходен с 275

таковыми других стероидных гормонов и предполагает связывание со специфическим рсцепторным белком цитозоля, последующее изменение конформации рецептора в транслокацию гормонрецсп юрного комплекса в ядро, где он присоединяется к ДНК и запускает транскрипцию информационных РНК. Последние в свою очередь обусловливают увеличение синтеза белка в цитоплазме клеток (см. гл. 320). П р о г е с т е р о н . Прогестерон — 21-углеродный стероид (см. рис. 331-3) —основной гормон, секретируемый желтым телом; способствует сохранению беременности. Он индуцирует секреторную активность эндометрия подготовленной эстрогенами матки, обеспечивая тем самым возможность имплантации оплодотворенной яйцеклетки. Прогестерон вызывает в эндометрии и децидуальную реакцию. Кроме того, он вызывает сокращение матки, увеличение вязкости слизи шейки матки, развитие железистой ткани молочных желез и повышение базальной температуры тела (термогенный эффект). А н д р о г е н ы . В яичниках, главным образом в клетках стромы и теки, синтезируются различные 19-углеродные стероиды, включая дегидроэпиандростерон, андростендион, тестостерон и дигидротестостерон. Основным 19-углеродным стероидом является андростендион (см. рис. 330-3). Некоторое количество его секретируется в плазму, а остальное превращается в эстрогены в клетках гранулезы или в тестостерон в интерстициальной ткани. Превращение андростендиона в тестостерон и эстрогены может происходить и на периферии. Истинными андрогенами, способными взаимодействовать с соответствующими рецепторами и обусловливать тем самым признаки вирилизации у женщин, являются только тестостерон и дигидротестостерон (см. гл. 46 и 330). Д р у г и е г о р м о н ы . Роль других гормонов, синтезируемых яичниками, в физиологии человека остается неясной. Р е л а к с и н — полипептидный гормон, вырабатываемый у человека желтым телом и отпадающей оболочкой матки, вызывает у животных размягчение шейки матки и разрыхление лонного сочленения, подготавливая организм к родам. Ф о л л и к у л я р н ы й и и г и б и н, или ф о л л и к у л о с т а т и н (эквивалент тестикулярного ингибина), секретируется фолликулами и, по-видимому, регулирует секрецию ФСГ гипоталамо-гипофизарным комплексом. Р е г у л я т о р н ы й б е л о к ф о л л и к у л о в (РБФ) и з фолликулярной жидкости человека тормозит секрецию и рост клеток гранулезы. Г о н а д о к р и н и н ы — пептиды, выделенные из фолликулярной жидкости крысы, стимулируют секрецию гипофизом ФСГ и ЛГ как in vitro, так и in vivo. Кроме того, в гонадах представителей обоих полов присутствует в е щ е с т в о , и д у ц и р у ю щ е е м е й о з (ВИМ), которое запускает начальные стадии мейоза, что в яичниках происходит раньше, чем в яичках. В отличие от этого яички плода мужского пола секретируют преимущественно в е щ е с т во, п р е д о т в р а щ а ю щ е е м е й о з (ВПМ), которое препятствует инициации мейоза до начала полового созревания, когда преобладает образование ВИМ. Нормальный менструальный цикл. Менструальный цикл включает фолликулярную или пролиферативную, и лютеиновую, или секреторную, фазы (рис. 331-5). Секреция ФСГ и ЛГ контролируется но механизму отрицательной обратной связи стероидами яичников (особенно эстрадиолом) и, вероятно, ингибином, но реакция гонадотропинов на различное содержание стероидов непостоянна. По мере увеличения уровня эстрогенов секреция ФСГ прогрессивно снижается — типичная отрицательная обратная связь. В отличие от этого секреция ЛГ максимально ингибируется малыми количествами эстрогенов, а при повышении их уровня и хронически повышенной концентрации эстрадиола — возрастает. Это так называемая регуляция по механизму положительной обратной связи. Действие эстрогенов по механиму отрицательной обратной связи замыкается как в гипоталамусе, так и в гипофизе, а по механизму положительной обратной связи — главным образом па уровне гипофиза. Продолжительность нормального менструального цикла определяют как время от начала одного менструального кровотечения до начала следующего. У женщин детородного возраста менструальный цикл длится в среднем 28±3 дня, а средняя продолжительность менструации 4±2 дня. В период менархе и перед менопаузой менструальные циклы более продолжительны. В конце каждого менструального цикла и при ослаблении функции желтого тела содержание эстрогенов и прогестерона в плазме снижается, а уровень ФСГ в крови повышается. Под влиянием возрастающих количеств ФСГ начинается мобилизация фолликулов, что приводит к формированию доминантного в следующем цикле фолликула. После начала менструации фолликулы продолждают созревать, но уровень ФСГ снижается. Примерно за 8— 10 дней до выброса Л Г в середине цикла содержание эстрадиола в плазме начинает повышаться. Это происходит из-за его секреции клетками гранулезы рас276

Лютеиномя фаза

Фолликулярная фаза

Эндокринный цикл

ФСГ Гистология Мобилизация фолликулов Доминантный фолликул

Гистология •идометрия

Температур* •» теле ГС) i i i i i i t i i i

2

4

в

в

10

12

14

16

18 20

22 24 26 28

Дни Рис. 331.5. Изменения гормональной среды, ткани яичников и эндометрия, атакжебазальной температуры тела и взаимосвязь этих изменений в ходе нормального менструального цикла. ту щего доминантного фолликула. Содержание Л Г также начинает увеличиваться (положительная обратная связь). Перед овуляцией секреция эстрадиола достигает максимума, а затем снижается. Дальнейший подъем уровня Л Г в плазме обусловливает созревание фолликула, вслед за чем происходят его разрыв и овуляция (через 16—-23 ч после пика Л Г). Одновременно с повышением уровня Л Г незначительно увеличивается содержание ФСГ в плазме, физиологическое значение этого явления остается неясным. Приблизительно в середине цикла начинает возрастать концентрация прогестерона в плазме, что облегчает действие эстрадиола на секрецию Л Г по механизму положительной обратной связи. В начале лютеиновои фазы содержание гонадотропинов в плазме снижается, а уровень прогестерона увеличивается. Вторичное повышение секреции эстрогенов способствует дальнейшему угнетению секреции гонадотропинов. К концу лютеиновои фазы уровень прогестерона и эстрогенов уменьшается, а содержание ФСГ возрастает, инициируя развитие следующего фолликула (обычно в другом яичнике) и следующий менструальный цикл. В ответ на меняющийся уровень гормонов яичников в плазме возникают выраженные изменения эндометриальной выстилки полости матки (см. рис. 331-5). Одновременно со снижением содержания эстрогенов и прогестерона в плазме и ослаблением функции желтого тела на поздних этапах лютеиновои фазы спиральные артсриолы, снабжающие кровью эндометрий, резко сужаются, что приводит к ишемическому нейрозу, эсквамации эндометрия и кровотечению. Этот спазм сосудов обусловлен местно синтезирующимися простагландинами. Начало кровотечения — это первый день менструального цикла. До 4—5го дня цикла эндометрий остается тонким. В пролиферативную фазу эстрогены вызывают рост желез эндометрия. Повышающееся после овуляции содержание прогестерона способствует дальнейшему утолщению эндометрия, но замедляет его быстрый рост. Затем эндо277

метрий вступает в секреторную фазу, которая характеризуется извитостью желез, скрученными спиральными артериолами и секрецией. При ослаблении функции желтого тела (если не произошло зачатия) происходят изменения, приводящие к следующей менструации. Для овуляторного цикла характерны двухфазные изменения базальной температуры тела, обусловленные меняющимся содержанием прогестерона (см. рис. 331-5). Банальная температура тела после овуляции повышается на 0,3—0,5°С и сохраняется на этом уровне в течение всей лютеиновой фазы, а к началу следующей менструации восстанавливается исходная температура (36,2—36,4ОС) (см. гл. 9). Клеточные взаимодействия в яичнике в ходе нормального цикла. Лютеинизирующий гормон стимулирует окружающие фолликул клетки теки к выработке андрогенов, и андростендион диффундирует через базальную мембрану фолликула в клетки гранулезы, где он ароматизируется в эстроген (см. рис. 331-3 и 331 -4). Повышение уровня ФСГ в конце предыдущего менструального цикла стимулирует рост и мобилизацию первичных фолликулов, усиливая пролиферацию клеток гранулезы, что приводит к формированию доминантного фолликула. ФСГ повышает также активность и количество ферментов ароматизации в клетках 1"ранулезы, превышающих андростендион в эстроген. Повышенная секреция эстрадиола вызывает увеличение числа эстрадиоловых рецепторов и дальнейшую пролиферацию клеток гранулезы. На поздних стадиях фолликулярной фазы ФСГ совместно с эстрадиолом индуцирует рецепторы Л Г на клетках гранулезы. Действуя через эти рецепторы, Л Г способствует увеличению секреции прогестерона в середине цикла. Считается, что количество продуцируемого фолликулом прогестерона лимитируется доступностью холестерина Л ПНП, служащего субстратом стероидогенеза, а также тем, что большая часть образуемого прогестерона подвергается в клетках теки дальнейшему метаболизму в андростендион. До овуляции клетки гранулезы фолликула погружены в фолликулярную жидкость, но плохо снабжаются циркулирующей кровью и, следовательно, Л ПНП плазмы. После овуляции клетки гранулезы васкуляризируются и приобретают способность использовать в качестве главного субстрата для синтеза прогестерона желтым телом холестерин Л ПНП плазмы (см. рис. 331 -4). Таким образом, повышенный синтез же,ггым телом прогестерона обусловливается повышением доступности субстрата. Максимальная секреция прогестерона желтым телом происходит на 8-й день после овуляции, т. е. во время максимальной васкуляризации клеток гранулезы.

Менопауза Менопауза — это фаза климактерического периода, наступающая после окончания последнего менструального кровотечения у женщин. В это время постепенно, но прогрессирующе снижается функция яичников и развиваются разнообразные эндокринные, соматические и психические изменения. У женщины менструальные кровотечения чаще прекращаются в 50—51 год. Поскольку ожидаемая продолжительность жизни женщин в настоящее время приближается к 80 годам, примерно треть жизни приходится на годы прекращения репродуктивной функции. Перед менопаузой характер менструальных циклов нарушается, интервалы между менструациями становятся короче из-за сокращения продолжительности фолликулярной фазы цикла. Кроме того, несмотря на сохранение овуляторных циклов, содержаниеФСГ и Л Г в плазме увеличивается. Таким образом, перед менопаузой яичники, по-видимому, становятся менее чувствительными к гонадотропинам. Менопауза свидетельствует об истощении фолликулов яичников. Уменьшение числа яйцеклеток начинается еще во внутриутробном периоде, а ко времени наступления менопаузы остается лишь несколько яйцеклеток, которые, очевидно, лишены функции. В репродуктивном возрасте вследствие овуляции теряется лишь небольшое число яйцеклеток; большинство фолликулов и содержащихся в них яйцеклеток перестают функционировать в результате атрезии. Прекращение развития фолликулов приводит к снижению продукции эстрадиола и других гормонов, что в свою очередь обусловливает выпадение тормозных влияний на гипоталамо-гипофизарные центры по механизму отрицательной обратной связи. Вследствие этого возрастает содержание гонадотропинов в плазме, причем количество ФСГ увеличивается раньше и в большей степени, чем Л Г (см. рис. 331 -1; рис. 331 -6). Повышение уровня ФСГ по сравнению с уровнем Л Г у женщин в постклимактерическом периоде может произойти в результате снижения секреции ингибина яичниками, менее быстрого клиренса ФСГ, чем ЛГ, из плазмы из-за большего содержания в нем сиаловых кислот, а также утра ты механизма положительной обратной связи, предполагающего вли278

2000

/Породный •оэрмтг мвнопвузв

1000

80

-500

во

1

!

1

300

40-

200

-60

ФСГ

ЛГ

Д 4 -А

Рис. 331-6. Различия в концентрации гормонов у женщин в репродуктивном возрасте и в период менопаузы. О б о з н а ч е н и я : ФСГ—фолликулостимулирующийгормон,ЛГ—лютеинизирующийгормон,Е, — эстрадиол-17р, Е —эстрон, л'-А — андростендион, Т — тестостерон. (По S, S. С. Yen a. R. В. Ja'fte, 1986, D. R. Misheli Jr. a. V. Davajan.)

яние эстрадиола на продукцию Л Г. Внутривенное введение ЛГРГ женщинам в постклимаедерическом периоде способствует усилению секреции как ФСГ. так и Л Г, что характерно для повышенной секреторной активности гипоталамо-гипофизарной системы и при других формах первичной недостаточности яичников. В постклимактерический период яичники у женщин уменьшены в размерах, а сохранившиеся в них клетки имеют преимущественно стромальное происхождение. Содержание эстрогенов и андрогенов в плазме понижено, но они все же присутствуют в крови. До менопаузы андростендион плазмы почти в равных долях продуцируют надпочечники и яичники; после менопаузы яичники уже не вырабатывают андростендион, вследствие чего содержание его снижается на 50% (см. рис. 331 -6). Однако в менопаузе яичники продолжают секретировать тестостерон; по всей вероятности, эту функцию взяли на себя клетки стромы. Эстрогены крови у овулирующих женщин имеют два источника. В среднем 60% продукции эстрогенов во время менструального цикла приходится на эстрадиол. образуемый главным образом яичниками, а остальная часть — на эстрон, продуцируемый в основном внежелезистыми тканями из андростендиона. После менопаузы внежелезистое образование эстрогенов становится главным источником их синтеза. Яичники в менопаузе продуцируют лишь минимальное количество эстрогенов, и оофорэктомия в этом периоде не сопровождается в дальнейшем сколько-нибудь заметным снижением их уровня. Содержание в плазме эстрадиола, главного эстрогена, секретируемого фолликулами, у женщин в постклимактерическом периоде ниже, чем содержание эстрона. Скорость периферического образования эстрона в период менопаузы у женщин несколько возрастает, так что продукция эстрона оказывается лишь ненамного меньшей, чем до менопаузы, несмотря на понижение уровня андростендиона в плазме. Поскольку основным местом внежелезистого образования эстрогенов служит жировая ткань, у тучных женщин в постклимактерическо м периоде периферическое содержание эстрогенов может даже увеличиваться, так что общая скорость продукции этих соединений будет такой же или даже большей, чем у женщин в предклимактерическом периоде. Однако преимущшественно будет образовываться эстрон, а не эстрадиол. К наиболее частым симптомам менопаузы относятся вазомоторная неустойчивость (горячие приливы), атрофии эпителия мочеполовых путей и кожи, уменьшение размеров грудных желез и остеопороз. Примерно у 40% женщин в постклимактерическом периоде симптомы настолько выражены, что заставляют прибегать к помощи врача. Патогенез горячих приливов неясен. Существует тесная связь во времени между началом приливов и секреторными импульсами Л Г. Определенную роль в возникновении этого феномена могут играть также изменения метаболизма катехоламииов, простагландинов, эндорфинов или нейротензинов наряду с низкой продукцией эстрогенов. 279

Горячие приливы часто сопровождаются нервозностью, чувством тревоги, раздражительностью и депрессией; их связь с дефицитом эстрогенов не доказана. Уменьшение размеров органов женских половых путей и грудных желез во время менопаузы — это следствие недостатка эстрогенов. Эндометрий становится тонким и атрофичным (хотя у 20% женщин в постклимактерическом периоде регистрируют кистозную гиперплазию); аналогичным изменениям подвергается слизистая оболочка влагалища и мочеиспускательного канала. Существует тесная взаимосвязь между снижением уровня эстрогенов и развитием остеопороза. Остеопороз — это страшное бедствие, сопровождающее старение. Примерно у 20% женщин и 10% мужчин в возрасте между 60 и 90 годами возникают переломы позвонка или бедренных костей, причем наиболее часто их наблюдают у пожилых женщин белой расы. Такие переломы служат основной причиной смертности и инвалидности, и связанная с переломами смертность колеблется от менее 10% в возрастной группе 60—64 года до 30% и более среди лиц старше 80 лет. На развитие остеопороза влияет множество факторов, включая диету, физическую активность, курение и общее состояние здоровья, но особую роль в этом играет отсутствие эстрогенов. Женщины белой расы в постклимактерическом периоде более предрасположены к остеопорозу и его последствиям, поскольку у них и до менопаузы меньше плотность кости, а дальнейшее уменьшение этой плотности чревато для данной группы более тяжелыми последствиями; Еще одним доказательством того, что остеопороз—это болезнь отсутствия эстрогенов, служит более раннее его развитие у женщин с преждевременной менопаузой, обусловленной либо естественными причинами, либо хирургической кастрацией.

Лабораторная и клиническая оценка гормонального статуса Оценить гормональный статус женщины можно по данным анамнеза и врачебного осмотра. Как правило, наличие вторичных половых признаков, таких как нормальное развитие грудных желез, указывает на достаточную секрецию эстрогенов в прошлом, а регулярные, циклические менструации свидетельствуют о сохранении овуляции и адекватной продукции гонздотропинов, эстрогенов, прогестерона и андрогенов, а также об интактности половых путей. Эти анамнестические данные могут иметь большое значение для оценки состояния эндокринной функции яичников, чем лабораторные анализы. Однако последние дают дополнительную информацию, необходимую для лечения женщин с эндокринной дисфункцией или бесплодием.

Гонадотропины гипофиза Содержание гонадотропинов в плазме определяютрадиоиммунологически. Поскольку как ФСГ, так и ЛГ секретируются импульсно, результаты, полученные при однократном анализе сыворотки, бывает трудно интерпретировать. Поэтому для получения усредненных данных можно объединить пробы, отбираемые с 20-минутными интервалами в течение 2 ч. Определение уровня гонадотропинов в сыворотке имеет наибольшее значение при обследовании женщин с подозрением на недостаточность или поликистоз яичников и гипогонадотропный гипогонадизм. Границы нормальных колебаний содержания ЛГ и ФСГ в сыворотке для овулирующих женщин составляют 5—25 мМЕ/мл и 5—30 мМЕ/мл соответственно. Постоянно повышенный уровень ФСГ (более 40 мМЕ/мл) указывает на недостаточность яичников, а содержание ЛГ ниже 5 мМЕ/мл свидетельствует о гипофизарном гипогонадизме. На практике, однако, эти показатели не всегда имеют четкое диагностическое значение, и их следует интерпретировать с учетом других клинических данных.

Гормоны яичников Содержание в плазме, скорость продуции и метаболического клиренса стероидных гормонов яичников приведены в табл. 331 -1. Скорость метаболического клиренса гормона определяется тем количеством плазмы, которое очищается от гормона за единицу времени. Этот показатель обратно пропорционален степени связывания гормона с белками плазмы. Тестостерон, который образует прочный комплекс с тестостеронсвязывающим 280

Т а б л и ц а 331-1. Концентрация, скорость метаболического клиренса и скорость продукции основных стероидных гормонов яичника в крови женщины с ов> литерными циклами Стероид

Эстрадиол

Связывающие белки

ТеСГ и альбумин

Фаза менструального цикла

Фолликулярная Лютеиновая

Эстрон

Альбумин

Прогестерон

КСГ и альбумин

Фолликулярная Лютеиновая Фолликулярная

Концентрации в плазме, нг/мл

СМК, л/сут

0,06—0,7

1400

2200

0,1 1

0,08—1

*

0,2 0,05—0,3

Скорость

продукции, мг/сут

0,25 0,1—0,7 0,24

2200

2

Лютеиновая

3—25 2000

3

700

0,25

Андростендион

Альбумин

—

1,6

Тестостерон

ТеСГ и альбумин

—

0,4

25

Обозначения:ТеСГ—тестостеронсвязывающийглобулин; КСГ—кортизолсвязывающий глобулин; СМК — скорость метаболического клиренса. Из М. В. Lipsett, in Reproductive Endocrinology, S.S.C. Yen, R. B. Jaffe (eds.). Philadelphia, Saunders, 1986.

глобулином (ТеСГ), называемым также секс-гормонсвязывающим глобулином (СГСГ), обладает низкой скоростью метаболического клиренса. Такие стероиды, как андростендион, связь которых с белками-носителями непрочна, обладают более высокими скоростями метаболического клиренса. Скорость продукции гормона представляет собой сумму его количества, которое секретирует эндокринная железа и которое образуется из прогормона вне железы. Этот показатель можно определить, умножив концентрацию гормона в плазме на скорость его метаболического клиренса. Эстрогены. Нормальные вторичные половые признаки свидетельствуют, что в прошлом продукция эстрогенов была достаточной. Эстрогенный статус в настоящее время можно оценить при обследовании тазовых органов. На достаточную продукцию эстрогенов указывают влажность и складчатость слизистой оболочки влагалища и наличие обильной, прозрачной и жидкой шеечной слизи, которая, будучи растянута на стекле, приобретает вид дерева или папоротника. Присутствие зрелых клеток влагалищного эпителия и обилие спущенных эпителиальных клеток с пикнотическими ядрами подтверждают адекватность уровня эстрогенов. Функциональную оценку эстрогенного статуса позволяет получить проба с отменой прогестерона. Если менструация начинается не позднее чем через 7— 10 дней после окончания курса приема медроксипрогестерона ацетата (10 мг внутрь 1 или 2 раза в день в течение 5 дней) или после одноразовой внутримышечной инъекции прогестерона (100 мг), это означает, что предшествующее воздействие эстрогенов было достаточным, чтобы обеспечить кровотечение после отмены прогестинов. Непостоянство уровня эстрогенов в плазме в период нормального цикла и трудность определения начала цикла у женщин с нарушенными циклами снижают значение радиоиммунологического определения содержания эстрогенов в плазме или моче в качестве рутинного способа оценки эстрогенного статуса. Концентрацию эстрадиола в плазме определяют при попытках индуцировать овуляцию менопаузными гонадотропинами человека, чтобы предотвратить возникновение синдрома гиперстимуляции яичников, и эти определения наряду с ультразвуковым исследованием используют для наблюдения за ростом фолликулов у женщин, которые подвергаются оплодотворению in vitro. Прогестерон. Циклические менструации означают также, что во время лютеиновой фазы менструального цикла секретируется достаточное количество прогестерона. Показанием для определения прогестерона служит необходимость документировать овуляцию или 281

оценить адекватность лютеиновой фазы при обследовании бесплодных женщин, а также для дифференциальной диагностики агенезии мюллеровых протоков от синдрома тестикулярной феминизации. Можно использовать несколько косвенных (функциональных) показателей секреции прогестерона. Наименее дорогостоящим и наиболее информативным является ежедневное измерение базальной температуры тела в течение всего цикла. Поскольку прогестерон обладает термогенными свойствами, двухфазная температурная кривая в течение месяца с подъемом приблизительно через 2 нед после овуляции указывает на секрецию прогестерона во время лютеиновой фазы (см. рис. 331 -5). Наличие вязкой шеечной слизи, которая не растягивается и не образует на стекле папоротникообразной структуры, а также преобладание промежуточных клеток в мазке из влагалищной слизи или присутствие секреторного эпителия в биоптате эндо.метрия во время лютеиновой фазы на 20—22-й день цикла служат дополнительными признаками секреции прогестерона. Кроме того, для оценки секреции прогестерона желтым телом можно провести радиоиммунологическое определение уровня этого гормона в сыворотке. Андрогены. В нормальных условиях яичники секретируют андростсндион, тестостерон и дегидроэпиандростерон. При избытке андрогенов, как правило, наблюдают гирсутизм и/или вирилизацию. Лабораторную оценку избытка андрогенов рассматривали в гл. 46.

Диагностика беременности Как правило, беременность предполагают и диагностируют па основании данных анамнеза и врачебного осмотра, а именно, когда у женщины с ранее циклическими менструациями появляется аменорея, сопровождающаяся повышением чувствительности грудных желез, недомоганием, утомляемостью и тошнотой, а при обследовании находят размягчение и увеличение матки. Диагностировать беременность помогает лабораторное определение секретируемых с мочой продуктов плаценты. Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) секретируют клетки трофобласта плаценты в плазму матери. Из организма он выводится с мочой. Определение ХГЧ в моче позволяет обнаружить наличие функционирующего трофобласта раньше, чем это можно сделать на основании клинических признаков. В наборах для определения содержания ХГЧ в сыворотке или моче используют либо антитела к ХГЧ, либо его рецепторы. С помощью некоторых радиоиммунологических наборов беременность удается установить уже через 8—10 дней после зачатия, т. е. еще до первого выпадения менструаций. Радиоиммунологическое определение р-субъединицы ХГЧ в сыворотке или моче дает возможность разграничить избыток Л Г и ХГЧ, что особенно важно при обследовании женщин с патологией трофобласта, такой как пузырный занос или хориокарцинома.

Нарушения функции яичников Препубертатный возраст Половое созревание называют преждевременным, если грудные железы у девочек начинают развиваться в возрасте моложе 8 лет или если менархе наступает раньше, чем в 9-летнем возрасте. Те нарушения, при которых рано развивающиеся половые признаки соответствуют генетическому и гонадному полу, т. е. феминизацию у девочек или вирилизацию у мальчиков, называют и з о с с к с у а л ь н ы м п р е ж д е в р е м е н н ы м п о л о в ы м с о з р е в а н и е м , а те, при которых половые признаки не соответствуют генетическому полу, а именно вирилизацию у девочек или феминизацию у мальчиков, — г е т е р о с е к с у а л ь н ы м п р е ж д е в р е м е н н ы м п о л о в ы м с о з р е в а н и е м . Нарушения полового созревания у мальчиков описаны в гл. 330. Изосексуальное преждевременное половое созревание. Изосексуальное преждевременное половое созревание у девочек можно разделить на три большие группы (табл. 331 -2). И с т и н н о е п р е ж д е в р е м е н н о е п о л о в о е с о з р е в а н и е . Истинное преждевременное половое созревание характеризуется ранним половым развитием, но протекающим в нормальной последовательности, включая повышение секреции гонадотропинов и появление овуляторных менструальных циклов. В 90% случаев речь идет о конституциональном, или идиопатическом, преждевременном пубертате. У таких пациентов не удается обнаружить причину преждевременного созревания центральной нервной системы — 282

Т а б л и ц а 331-2. Дифференциальная диагностика преждевременного полового созревания I. Изосексуальное преждевременное половое созревание A. Истинное преждевременное половое созревание 1. Конституциональное 2. Органическое поражение головного мозга 3. Врожденная гиперплазия надпочечников Б. Преждевременный псевдопубертат 1. Опухоли яичников 2. Опухоли надпочечников 3. Синдром Олбрайта—Мак-Кьюна 4. Гипотиреоз 5. Синдром Сильвера 6. Эстрогенсодержащие медикаментозные средства B. Неполное преждевременное половое созревание 1. Преждевременное телархе "** 2. Преждевременное адренархе 3. Преждевременное пубархе II. Гетеросексуальное преждевременное половое созревание A. Опухоли яичников Б. Опухоли надпочечников B. Врожденная гиперплазия надпочечников

гипоталамо-гипофизарной оси, и диагноз приходится устанавливать методом исключения. Почти у 50% соответствующих больных обнаруживают изменения электроэнцефалограммы. Преждевременное появление вторичных половых признаков и овуляторных циклов с сопутствующим риском беременности может обусловливать значительные эмоциональные нарушения. Поэтому необходимо быстро начать лечение, которое предусматривает внутримышечное введение каждые 2—4 нед медроксипрогестерона ацетата в дозах 100—200 мг, чтобы подавить секрецию гонадотропинов. Такое лечение, как правило, угнетает синтез эстрогенов и процесс овуляции, но иногда ведет к нарушению регуляции роста и преждевременному закрытию эпифизарных щелей и вследствие этого — к низкорослости. Для угнетения синтеза эстрогенов и подавления тем самым преждевременного полового созревания применяли аналоги Л ГРГ, причем первые результаты свидетельствуют, что они предупреждают также преждевременное заращение эпифизарных щелей. В 10% случаев к преждевременному половому созреванию приводят органические заболевания головного мозга, включая опухоли (гипоталамические глиомы, астроцитомы, эпендимомы, герминомы и гамартомы), энцефалит, менингит, гидроцефалию, травмы головы, склероз серого бугра и нейрофиброматоз. Больных с такими нарушениями важно отличать от лиц с идиопатическим преждевременным половым созреванием, причем у больных, считавшихся «идиоматическими», иногда находят перечисленные опухоли. Правда, у большинства больных с достаточно тяжелыми органическими повреждениями, чтобы вызвать преждевременное половое созревание, имеются явные неврологические симпто283

мы. Поэтому в обследование всех больных с преждевременным пубертатом необходимо включать рентгенографию черепа и компьютерную томографию мозга. Успех лечения зависит от характера процесса, но хирургическая операция и облучение иногда помогают даже при опухолях, если их удается своевременно и правильно локализовать. Редко причиной изосексуального преждевременного полового развития является вирилизирующая врожденная гиперплазия надпочечников вследствие дефицита 21-гидроксилазы у девочек, лечить которых начали позже 4—8-летнего возраста. После начала заместительной терапии глюкокортикоидами у таких больных может проявляться истинное изосексуальное преждевременное половое созревание (см. гл. 325). П р е ж д е в р е м е н н ы й п с е в д о п у б е р т а т . Преждевременным псевдопубертатом называют состояние, при котором у девочек вследствие повышенного образования эстрогенов происходит феминизация, но овуляции и циклических менструаций не возникает. Наиболее часто причиной преждевременного псевдопубертата служат кисты или опухоли яичников, секретирующие эстрогены (гранулезотекаклеточные опухоли). Гранулезотекаклеточные опухоли в сочетании с полипозом кишечника и пигментацией слизистых оболочек встречаются при синдроме Пейтца—Егерса. К другим опухолям яичников, которые секретируют эстрогены (или андрогены, превращающи гея в эстрогены вне яичников), относятся дисгерминомы, тератомы, цистаденомы и карциномы (см. также гл. 296). Опухоли яичников можно обнаружить при ректоабдоминальном исследовании. Эффективны также ультразвуковое исследование, компьютерная томография и/или лапароскопия. Тератомы и хориокарциномы яичников, а также другие карциномы, секретирующие ХГЧ, не вызывают преждевременного полового созревания у девочек, если только опухоль не секретирует одновременно эстрогены (ХГЧ или Л Г в отсутствие ФСГ не стимулируют продукцию эстрогенов яичниками). Редко причиной изосексуального преждевременного полового созревания бывают также феминизирующие опухоли надпочечников, которые либо непосредственно вырабатывают эстрогены, либо секретируют слабые андрогены, выступающие в роли предшественников эстрогенов во внежелезистых тканях. Кроме того, причинами преждевременного псевдопубертата могут быть следующие: 1) синдром Олбрайта—Мак-Кьюна (множественная фиброзная остеодисплазия), характеризующийся гипергшгментацией кожных покровов (пятна цвета кофе с молоком), кистозно-фиброзной дисплазией костей и преждевременным половым развитием. У некоторых из этих больных секреция гонадотропинов повышена, но у большинства отмечают низкие уровни этих гормонов и независимое от них преждевременное половое развитие. Иногда при этом синдроме наблюдается истинное преждевременное половое созревание (см. гл. 334); 2) первичный гипотиреоз, при котором возрастает секреция не только тиреотропинрилизинг-гормона (ТРГ), н° и других гипоталамических гормонов, что ведет к повышению уровня ФСГ и секреции эстрогенов яичников, часто на фоне галактореи; 3) синдром Сильвера, или врожденная асимметрия, сопровождающаяся низкорослостью и преждевременной феминизацией; 4) лечение средствами, содержащими эстрогены, включая применение эстрогенсодержащих кремов по поводу сыпи или прием каких-либо эстрогенов внутрь. Неполное изосексуальное преждевременное иоловоссозревание. Это такое состояние, когда преждевременно появляется какой-либо один признак полового созревания, причем эти признаки могут быть разными. Увеличение грудных желез у девочек, не достигших возраста 4 лет (преждевременное телархе), без других проявлений секреции эстрогенов и без преждевременного созревания скелета относят за счет временного повышения чувствительности к тем небольшим количествам эстрогенов, которые присутствуют в крови до полового созревания. Это состояние обычно не прогрессирует и исчезает спонтанно. Иногда раньше обычного начинается рост волос в подмышечных впадинах и/или на лобке (так называемые п р е ж д е в р е м е н н ы е а д р е н а р х е и п у б а р х е) без появления других вторичных половых признаков. Это обусловлено секрецией андрогенов надпочечниками и представляет собой вариант нормального полового созревания. От синдромов вирилизации он отличается отсутствием клиторомегалии. В таких случаях лечения не требуется и половое созревание укладывается в средние сроки. Гетеросексуальное преждревременнос половое созревание. Вирилизация у девочек препубертатного возраста обусловливается обычно врожденной гиперплазией надпочечников или секрецией андрогенов опухолями яичников или надпочечников. Проявления вирилизации описаны в гл. 46. У девочек с врожденной гиперплазией надпочечников вирилизация служит обычно главной причиной сомнений в половой принадлежности (см. гл. 333). Обследование больных с преждевременным половым созреванием. Обследование по поводу преждевременного полового развития включает тщательный сбор анамнеза и ме284

дицинское освидетельствование с применением ректоабдоминального исследования, ультразвукового исследования области живота, оценки костного возраста и определения уровня гонадотроиинов (а также андрогенов или эстрогенов но показаниям). При подозрении на неврологические нарушения, если нет признаков опухоли яичников или надпочечников, показаны рентгенография черепа и дальнейшие диагностические исследования.

Репродуктивный возраст Нарушения менструального цикла. П а т о л о г и ч е с к и е м а т о ч н ы е кровотеч е н и я . В период между менархе и менопаузой почти у каждой женщины происходит одно или несколько патологических маточных кровотечений. Это любые кровотечения, различающиеся по периодичности, длительности или объему от таковых при нормальном менструальном цикле. Для описания характера таких нарушений использовали различные термины — «м е н о р р а г и я» (гиперменорея), « м е т р о р р а г и я » и « м е н о м е т р о р р а г и я»). Логичнее, однако, разделять патологические маточные кровотечения па связанные с овуляторными или ановуляторными циклами. О в у л я т о р н ы е ц и к л ы . В норме менструальные кровотечения при овуляторных циклах спонтанны, регулярны, цикличны, предвидимы и зачастую сопровождаются ощущением дискомфорта (дисменорея). Отклонения от этого при сохранении регулярности и предсказуемости циклов чаще всего обусловливаются органическими заболеваниями путей оттока. Например, регулярные, но удлиненные и обильные кровотечения в отсутствие общих заболеваний (гиперменорея) могут быть следствием патологии матки, в частности подслизистых лейкомиом, аденомиоза или полипоза эндометрия. Регулярные, циклические, предвидимые менструации, характеризующиеся мажущимися или прозрачными выделениями, называются г и п о м е н о р е е й . Они обусловлены обструкцией путей оттока, как это наблюдается при внутриматочных спайках или рубцевании шейки матки. Кровотечения, наблюдающиеся между регулярными овуляторными менструациями, нередко также обусловлены повреждениями шейки матки и эндометрия. Исключением из патологических маточных кровотечений, зависящих от органических заболеваний матки, являются случаи регулярных кровотечений с частотой, превышающей один раз через каждый 21 день (полименорея). Такие циклы могут представлять собой вариант нормы. А н о в у л я т о р н ы е ц и к л ы . Маточные кровотечения, непредсказуемые по объему, срокам начала и продолжительности, обычно безболезненные, называют д и с ф у н к ц и о н а л ь н ы м и м а т о ч н ы м и к р о в о т е ч е н и я м и . Это нарушение связано н е с патологией матки, а с хронической ановуляцией и возникает при прерывании нормальной прогрессирующей последовательности фолликулярной и лютеиновой фаз, определяемой доминантным фолликулом и образующимся из него желтым телом. Как отмечалось выше, нормальное маточное кровотечение при овуляторных циклах обусловливается прекращением влияния прогестерона; для его начала требуется предварительная подготовка эндометрия эстрогенами (при проведении пробы с отменой прогестерона у кастрированных женщин или женщин в постклимактерическом периоде кровотечения, как правило, не возникает). Дисфункциональные маточные кровотечения наблюдаются у женщин, у которых нарушена синхронность активности отдельных звеньев гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, необходимой для регулярных овуляторных циклов. Это чаще всего бывает в начале и конце репродуктивного периода, но иногда и как следствие временных стрессов, вызванных интеркуррентными заболеваниями. С другой стороны, в основе первичных д и с ф у н к ц и о н а л ь н ы х м а т о ч н ы х к р о в о т е ч е н и й могут лежать по крайней мере три патофизиологических механизма. I . К р о в о т е ч е н и е , с в я з а н н о е с о т м е и н о й э с т р о г е н о в , возникает при отмене ранее назначенных эстрогенов кастрированным женщинам или женщинам в постклимактерическом периоде. Как и при других дисфункциональных маточных кровотечениях, это менструальное кровотечение обычно безболезненно. 2 . К р о в о т е ч е н и е п р о р ы в а , в ы з в а н н о е э с т р о г е н а м и , возникает при длительной постоянной стимуляции эндометрия эстрогенами, которая не прерывается циклами повышения и угасания секреции прогестерона. Это наиболее часто встречающееся дисфункциональное маточное кровотечение, оно обусловлено ановуляцией, сопровождающейся хронической ациклической продукцией эстрогенов, как это наблюдается у женщин с болезнью поликистозных яичников. В анамнезе у таких женщин можно найти упоминание о нерегулярных, непредсказуемых менструациях, олигоменорее или аменорее (см. 285

ниже). Кроме того, хровотечение эстрогенного прорыва может возникать у женщин с гипогонадизмом, хронически (без перерыва) получающих эстрогены, или у женщин с эстрогенсекретирующими опухолями яичника. Кровотечение эстрогенного прорыва может быть очень сильным и непредсказуемым по продолжительности, объему и времени возникновения. Характерно истончение эндометрия, поскольку в интервале между кровотечениями он не успевает восстановиться полностью. 3. К р о в о т е ч е н и е п р о р ы в а , в ы з в а н н о е п р о г е с т е р о н о м , возникает при чрезмерно высоком отношении уровней прогестерона и эстрогенов, например, у женщин, длительно пользующихся низкодозовыми пероральными контрацептивами. Обследование больных с дисфункциональными маточными кровотечениями в репродуктивном периоде начинают с тщательного опроса о характере предшествующих менструаций и возможной гормональной терапии в прошлом. Причем необходимо исключить кровотечения из прямой кишки, мочевого пузыря, влагалища или шейки матки. В случае маточного кровотечения следует исключить также возможность нарушений, связанных с беременностью, такие как аборт или эктопическую беременность. Если дисфункциональное маточное кровотечение установлено, рациональный подход к лечению заключается в следующем. При первом появлении дисфункционального кровотечения, если оно не слишком обильно и не сопровождается дискразией, больную можно оставить под наблюдением: Умеренно тяжелое кровотечение можно купировать относительно высокими дозами эстрогенных пероральных контрацептивов, назначаемых в течение 3 нед. Эффективен также прием 3—4 пилюль ниэкодозовых пероральных контрацептивов в день в течение 1 нед с последующим уменьшением количества пилюль до обычной дозы на протяжении 3 нед. При более тяжелом маточном кровотечении необходимы госпитализация, постельный режим и внутримышечные инъекции эстрадиола валерата (10 мг) и 17а-гидроксипрогестерона капроата (500 мг), а также внутривенные или внутримышечные введения конъюгированных эстрогенов (25 мг). После первых неотложных мер следует назначить препараты железа, а рецидив кровотечения предотвратить приемом пероральных контрацептивов в течение 2—3 мес (или более, если нежелательна беременность). В других случаях каждые 2—-3 мес можно индуцировать менструации пероральным приемом 10 мг медроксипрогестерона ацетата 1 или 2 раза в день в течение 5 дней. Если гормональная терапия не купирует маточное кровотечение, необходимо провести биопсию эндометрия или расширение шейки с выскабливанием. Вообще у женщин с риском рака эндометрия (т. е. приближающихся к возрасту менопаузы или с массивным ожирением) показано взятие проб маточной ткани еще до назначения гормональной терапии. У овулирующих женщин репродуктивного возраста рак эндометрия возникает редко. Аменорея. Аменореия—это отсутствие менархе у девочек, достигших 16-летнего возраста, независимо от выраженности вторичных половых признаков, или отсутствие менструаций на протяжении 6 мес у женщин с ранее периодическими менструациями. Однако необходимо обследовать и женщин, не удовлетворяющих этим критериям, если: 1) больная и/или члены ее семьи обеспокоены таким состоянием; 2) у 14-летней девочки не развиты грудные железы или 3) отмечается неопределенность половой принадлежности или вирилизация (см. гл. 333). Различают аменорею первичную (у женщин, никогда не менструировавших) и вторичную (у женщин, у которых какое-то время менструации были, а затем прекратились). Как первичную, так и вторичную аменорею могут вызвать некоторые заболевания. Например, у большинства женщин с дисгенезией гонад диагностируют первичную аменорею, но иногда у них сохраняется несколько фолликулов и какое-то время происходит овуляция, так что иногда возможна беременность. Для больных с хронической ановуляцией (болезнь поликистозных яичников) чаще характерна вторичная аменорея, но иногда наблюдается и первичная. Поэтому деление аменореи на первичную и вторичную помогает дифференциальной диагностике меньше, чем классификация, основанная на исходных физиологических причинах: 1) анатомических дефектах; 2) недостаточности яичников и 3) хронической ановуляции с наличием или отсутствием эстрогенов. А н а т о м и ч е с к и е д е ф е к т ы . Препятствовать менструальным кровотечениям могут различные анатомические или структурные дефекты женских половых путей. Эти дефекты могут заключаться в слипании или сращении половых губ, что часто связано с нарушениями полового развития, в частности с женским псевдогермафродитизмом (врожденная гиперплазия надпочечников или действие материнских андрогенов in utero) (см. гл. 333). Причиной аменореи могут быть также врожденные дефекты влагалища, неперфорированная девственная плева и поперечные влагалищные перегородки. У таких женщин менструальная кровь скапливается за барьером и могут возникать циклические боли в животе. 284

Наблюдают также агенезию мюллеровых структур (синдром Майера—Рокитанского—Кюстера—Хау:>ера) (см. гл. 333), уступающую по частоте в качестве причины первичной аменореи только дисгенезии гонад. Женщины с этим синдромом обладают кариотипом 46, XX, у них хорошо развиты вторичные половые признаки и нормально функционируют яичники, но влагалища у них нет либо оно резко гипоплазировано. Матка представлена лишь рудиментарными тяжами рогов с обеих сторон, но если в них есть эндометрий, то, как и при других формах обструкции путей оттока, могут возникать циклические боли в животе и скопление крови. У 30% больных имеются анатомические нарушения мочеполовых путей и у 10% аномалии скелета, главным образом позвоночника. При постановке диагноза важно отличить больных с агенезией мюллеровых структур от таковых с полной тестикулярной феминизацией, при которой генетические мужчины (46,Х Y) с тести' кулами дифференцируются у лиц с женским фенотипом, имеющих слепо заканчивающееся влагалище и не имеющих матки. У лиц с тестикулярной феминизацией грудные железы развиты по женскому типу, но плохо растут волосы под мышками и на лобке. Это заболевание обусловлено дефектом внутриклеточного цитоплазматического белка-рецептора андрогенов, что приводит к выраженной резистентности к действию тестостерона (см. гл. 333). Тестикулярную феминизацию можно диагностировать., если в сыворотке будет обнаружен уровень тестостерона, характерный для мужчин, или кариотип 46.XY, тогда как диагноз агенезии мюллеровых структур ставят по кариотипу 46.XX, двухфазной базальной температуре тела, характерной для овулирующих женщин, и повышенному уровню прогестерона во время лютеиновой фазы. Редко причиной отсутствия матки у фенотипических женщин с кариотипом 46.XY и отсутствием полового созревания служит так называемый синдром тестикулярной регрессии или тестикулярной агенезии (см. гл. 333). К другим видам патологии матки, которые вызывают аменорею, относится обструкция шейки матки вследствие рубцевания или стеноза, часто возникающая в результате хирургической операции, электрокоагуляции или криотерапии. После выскабливания (обычно цр поводу послеродового кровотечения или с целью терапевтического аборта), осложненного инфекцией, может возникнуть деструкция эндометрия (синдром Ашермана). Этот диагноз подтверждают гистеросальпингографией или обнаружением при гистероскопии рубцевания или спаек эндометрия. При нарушении путей оттока показано хирургическое вмешательство. Восстановительная операция при агенезии влагалища приводит к появлению нормальных менструаций и возможности забеременеть только при наличии интактной матки. Н е д о с т а т о ч н о с т ь я и ч н и к о в . Первичная недостаточность яичников сопровождается повышением содержания гонадотропинов в плазме и может быть вызвана рядом причин. Наиболее частая причина — д и с г е н е з и я г о н а д , при которой отсутствуют зародышевые клетки и яичники замещены фиброзными тяжами (см. также гл. 60 и 333). Женщин с дисгинезией гонад можно разделить на две группы по кариотипу. Чаще данная патология обусловлена делецией генетического материала в Х-хромосомах (примерно 60% случаев дисгенезии гонад). Кариотип 45,Х находят почти у 50% больных, причем у большинства из них имеются соматические дефекты, включая низкорослость, шейные складки, куриную грудь и сердечно-сосудистые нарушения, в совокупности называемые фенотипом Тернера. У остальных больных с измененными Х-хромосомами находят хромосомный мозаицизм со структурными нарушениями X-хромосомы или без таковых. Наиболее частая форма мозаицизма — это 45,Х/46,ХХ. У больных с кариотипом 45,Х опухоли половых желез возникают редко, но у жещин с хромосомным мозаицизмом с участием Y-хромосомы встречаются злокачественные опухоли гонад. Поэтому во всех случаях аменореи, обусловленной недостаточностью яичников, следует проводить хромосомный анализ и при наличии Y-хромосомы гонадные тяжи необходимо удалять. Примерно у 90% лиц с дисгенезией гонад вследствие делеции генетического материала в Х-хромосоме никогда не бывает менструальных кровотечений, а у остальных 10% сохраняется достаточное число фолликулов, чтобы возникали менструации, а в редких случаях — и беременность. Продолжительность менструального и репродуктивного периода у таких женщин всегда укорочена. Около 10% женщин с двусторонними тяжами вместо гонад имеют нормальный кариотип 46,XX или 46.XY; в таких случаях говорят о ч и с т о й д и с г е н е з и и г о н а д . Изза дефицита эстрогенов преждевременного заращения эпифизарных щелей у таких больных не происходит, и при наличии нормального хромосомного набора рост их либо нормален, либо выше среднего. Чистая дисгенезия гонад не является фенотипически или хромосомно гомогенным состоянием. Ряд случаев обусловлен сцепленными с Х-хромосомой 287

или аутосомными генетическими дефектами. Другие возможные причины включат хромосомный мозаицизм, ограниченный тканью половых желез, и деструкцию зародышевой ткани in utero под действием инфекций и других факторов внешней среды. Примерно у 10% таких лиц с кариотипом 46.XY развиваются признаки вирилизации, включая клиторомегалию; частота появления опухолей в гонадных тяжах у них повышена. Поэтому при наличии Y-хромосомы, как отмечалось выше, гонадные тяжи следует профилактически удалять. Примерно у 60% женщин с кариотипом 46.ХХ менструаций не бывает, а у остальных они появляются один или несколько раз, и иногда эти женщины могут забеременеть. К другим причинам недостаточности яичников и аменореи относят дефицит 17ос-гидроксилазы или 17,20-десмолазы, преждевременную яичниковую недостаточность, синдром резистентное™ яичников, химиотерапию или лучевое лечение по поводу злокачественных новообразований. Д е ф и ц и т 17 а-г и д р о к с и л а з ы характеризуется первичной аменореей, половым инфантилизмом и гипертензией, которая связана с повышенной продукцией дезоксикортикостсрона (ДОК), тогда как у женщин с дефицитом 17,20-десмолазы первичная аменорея и половой инфантилизм наблюдаются на фоне нормального артериального давления (см. гл. 325и333). П р е ж д е в р е м е н н у ю я и ч н и к о в у ю н е д о с т а т о ч н о с т ь , или п р е ж д е в р е м е н н у ю м е н о п а у з у , диагностируют у тех женщин, у которых менструации прекратились в возрасте до 40 лет. В этом случае яичники напоминают таковые у женщин в постклимактерический период, а именно содержат очень мало или вообще не содержат фолликулов вследствие ускоренной их атрезии. Преждевре. менная недостаточность яичников, обусловленная антителами к овариалыюй ткани, может быть одним из компонентов полигландулярной недостаточности, включающей еще и недостаточность надпочечников, гипотиреоз и другие аутоиммунные нарушения (см. гл. 334). Редкой формой яичниковой недостаточности является с и н д р о м р е з и с т е н т но с т и я и ч н и к о в . В этом случае в яичниках содержится много фолликулов, но их развитие останавливается до антральной стадии, возможно, из-за резистентности первых к действию ФСГ. Чтобы отличить это состояние от 46,ХХ-варианта чистой дисгенезии гонад, при котором также не происходит полового созревания, необходимо проводить биопсию яичников. Однако с клинической точки зрения такая дифференциация бесполезна, поскольку в обоих еггучаях лечение по поводу бесплодия обычно неэффективно. Х р о н и ч е с к а я а н о в у л я ц и я . Хроническая ановуляция служит причиной многих (80% или более) эндокринологических нарушений в гинекологии. У женщин с хронической ановуляцией не происходит спонтанной овуляции, но при адекватном лечении овуляция возможна. Яичники таких больных неспособны циклически секретировать эстрогены. Нужно отличать женщин, у которых продукция эстрогенов достаточна, чтобы после терапии прогестероном возникло кровотечение отмены, от больных, у которых не вырабатывается такое количество эстрогенов, чтобы появилось кровотечение, связанное с отменой прогестерона, у которых часто наблюдается дисфункция гипотапамо-гипофизарной системы. Х р о н и ч е с к а я а н о в у л я ц и я в п р и с у т с т в и и э с т р о г е н о в . О женщинах с хронической ановуляцией, у которых после введения прогестерона возникает кровотечение отмены, говорят, что они находятся в состоянии «эструса», обусловленного ациклической продукцией эстрогенов (в основном эс фона) вследствие внежелезистой ароматизации присутствующего в крови андростендиона. Этот синдром называют б о л е з н ь ю п о л и к и с т о з н ы х я и ч н и к о в (БПКЯ). Он характеризуется бесплодием, гирсутизмом, ожирением и аменореей или олигоменореей. Если у больных с БПКЯ и появляются спонтанные маточные кровотечения, нельзя предсказать их начало, продолжительность и объем. Иногда они могут быть тяжелыми. Дисфункциональные маточные кровотечения обусловливаются, как правило, эастрогеновым прорывом (см. выше). Это заболевание, которое может передаваться по наследству как аутосомно-доминантный или сцепленный с Х-хромосомой признак, впервые описано Стейном и Левеиталем как характеризующееся увеличенными поликистозными яичниками. Однако в настоящее время известно, что данный синдром и сопутствующие ему эндокринные нарушения обусловлены разнообразными патологоанатомическими изменениями в яичниках, причем лишь некоторые из них приводят к увеличению этих желез и ни одно не является патогномоничным. Чаще всего обнаруживают белые гладкие склеротические яичники с утолщенной капсулой, множеством кист фолликулов, находящихся на разных стадиях атрезии, гиперплазией теки и малым числом (или полным отсутствием) белых тел. В других случаях в яичниках находят гипертекоз, при котором строма гиперплазирована и может содержать перегруженные липидами лютеиновые клетки. Таким образом, БП КЯ — это клинический диагноз, базирующийся на сочетании хронической ановуляции с различной выраженностью признаков избытка андрогенов. 288

Гипоталамус и гипофиз

• Ациклическая продукция эстрогенов (эстрона) • Уровень ЛГ • плазме (Стимуляция клеток стромы Яичник и теки

Жировая ткань

Ожирение

«Циклическая секреция эстрогене! (эстрадиола) Избыток андрогенов

^Секреция андрогенов яичниками

t Андрогены надпочечник» Рис. 331-7. Предполагаемый механизм инициации и поддержания хронической ановуляции при болезни поликистозных яичников (БПКЯ). Инициирующим моментом может служить избыток надпочечниковых андрогенов вне яичников. Лечение больных с БПКЯ предполагает размыкание этого порочного круга в различных точках. (По S S С Yen a*R.BJaffe. 1986: U. Goebelsinan, in: D.R.Mishell Jr. a. V. Davajan.)

У большинства женщин с БПКЯ первая менструация появляется в ожидаемое время, но предсказать начало маточных кровотечений, их продолжительность и объем невозможно. Аменорея наступает через разное время, хотя у некоторых больных она бывает и первичной. Признаки избытка андрогенов (гирсутизм) появляются обычно ко времени менархе. Существует мнение, что это заболевание возникает как усиленное адренархе у девочек с ожирением (рис. 331 -7). Сочетание повышенного уровня надпочечниковых андрогенов с ожирением должно было бы приводить к усиленному образованию эстрогенов вне яичников и создавать ациклическую цепь положительной обратной связи с секрецией Л Г и отрицательной обратной связи с секрецией ФСГ. В результате отношение Л Г/ФСГ в плазме должно было бы превышать 2, что характерно для данного состояния. Повышенный уровень ЛГ мог бы затем приводить к гиперплазии клеток стромы и теки в яичниках и увеличивать продукцию андрогенов, что в свою очередь обеспечивало бы приток субстратов для периферической ароматизации и поддерживало хроническую ановуляцию. В далеко зашедших случаях главным источником андрогенов служат яичники, но и надпочечники могли бы продолжать секретировать чрезмерные количества этих соединений. Чем больше выражено ожирение, тем сильнее должна была бы проявляться эта последовательность событий, поскольку клетки жировой ткани ароматизируют андрогены в эстрогены, которые в свою очередь усиливают неадекватную секрецию Л Г за счет механизма положительной обратной связи. Следовательно, основное нарушение при БПКЯ — это неадекватность одного из сигналов, поступающих с периферии в гипоталамо-гипофизарную систему. Действительно, последняя нормально реагирует на высокий уровень эстрогенов, а антиэстрогены, также как кломифенцитрат, могут индуцировать овуляцию. Нарушение сохраняется вследствие повышенного содержания эндорфинов и ингибина в плазме. Представление о том, что главный дефект заключается в неадекватности сигналов, подтверждается результатами исследования яичников. Яичниковые фолликулы у женщин с БПКЯ обладают низкой ароматазной активностью, но под влиянием ФСГ ароматазная активность в них может нормализоваться. Таким образом, ановуляция обусловливается не патологией яичников, а недостаточностью ФСГ и избытком ЛГ. Между СПКЯ, или гипертекозом, папиллярно-пигментной дистрофией кожи и сахарным диабетом вследствие инсулинорезистентности существует связь. Однако механизмы этой связи остаются неясными. 10—1340

289

Лечение при БПКЯ направлено на разрыв самоподдерживающегося порочного круга и может осуществляться проведением некоторых мер, таких как снижение секреции андрогенов яичниками (клиновидная резекция или прием пероральных контрацептивов), уменьшение периферического образования эстрогенов (снижение массы тела), усиление секреции ФСГ [введение кломифена, менонаузного гонадотропина человека (МГЧ) или Л ГРГ (гонадорелина) с помощью портативного инфузионпого насоса]. Выбор способа лечения зависит от клинических данных и желаний больной. При ожирении следует попытаться снизить массу тела. Если нет гирсутизма и женщина не хочет забеременеть, можно периодически индуцировать менструации отмены, назначая каждые 2—3 мес медроксипрогестерона ацетат; такое лечение предотвращает гиперплазию эндометрия. Если наблюдается гирсутизм, но у женщины нет желания забеременеть, продукцию андрогенов яичниками (и, возможно, надпочечниками) можно подавить комбинированными эстроген-прогестогеновыми пероральными контрацептивами. Комбинированные пероральные контрацептивы показаны также при длительном и массивном менструальном кровотечении. После ликвидации избытка андрогенов с гирсутизмом можно бороться с помощью бритья, депиляторов или электролиза (см. гл. 46). Если женщина хочет забеременеть, необходима индукция овуляции. В этом случае показан кломифенцитрат, который вызывает овуляцию у 75% больных, а у остальных успеха можно достичь с помощью МГЧ, гонадорелина или клиновидной резекции. Хроническая ановуляция в присутствии эстрогенов возможна при опухолях яичников. Это гранулезотекаклеточные опухоли, опухоль Бреннера, кистозные тератомы, слизистые цистаденомы и опухоли Крукенберга (см. гл. 296). Эти опухоли либо сами секретируют избыточные количества эстрогенов, либо продуцируют андрогены, ароматизирующиеся вне яичников. В результате возникают хроническая ановуляция и клиническая картина БПКЯ. Иногда при гистологическом исследовании участков яичника, не пораженных опухолью, обнаруживают характерные для БПКЯ изменения. К другим причинам хронической ановуляции в присутствии эстрогенов относятся чрезмерная продукция андрогенов надпочечниками и различные нарушения функции щитовидной железы. Х р о н и ч е с к а я а н о в у л я ц и я в о т с у т с т в и е э с т р о г е н о в . У женщин с хронической ановуляцией, у которых продукция эстрогенов понижена или отсутствует, а после введения прогестерона не появляется кровотечение отмены, обнаруживают гипогонадотронный гипогонадизм, обусловленный либо патологией самого гипофиза, либо одним из функциональных нарушений центральной нервной системы. И з о л и р о в а н н ы й г и п о г о н а д о т р о п н ы й г и п о г о н а д и з м , сочетающийся с нарушением обоняния (патология обонятельных луковиц), известен как синдром Каллмена(см. гл. 321 и 330). У женщин с этим синдромом не происходит полового развития; по внешнему виду они напоминают евнухов, и у них, по-видимому, нарушен синтез или секреция Л ГРГ. Нарушение секреции Л ГРГ и проявления гипогонадотроиного гипогонадизма могут вызывать поражения гипоталамуса, включая краниофарингиому, герминому (пинеалому), глиому, болезнь Хенда—Шюллера -Крисчена, тератомы, эндодермальные опухоли синуса, туберкулез, саркоидоз и метастазы опухолей иной первичной локализации, сдавливающие или разрушающие гипоталамус. Гипоталамнческую аменорею и недостаточность секреции гормона роста, АКТГ и тиреоидных гормонов могут обусловливать также травмы и облучение цен тральной нервной системы. Чаще причиной недостаточности гонадотропинов, приводящей к хронической ановуляции, считают функциональные нарушения гипоталамуса или высших центров. Нередко в анамнезе молодых женщин с этим заболеванием есть указания на стрессовые ситуации. Например, хроническая ановуляция может внезапно возникнуть у женщины, впервые покинувшей дом или пережившей смерть любимого человека. Содержание гонадотропинов и эстрогенов у таких больных либо низко, либо находится на нижней границе нормы для женщин в ранней фолликулярной фазе цикла. Кроме того, хроническую ановуляцию, особенно у девочек с нерегулярными менструациями, могут вызвать чрезмерные напряженные физические нагрузки, такие как занятия прыжками или балетом, а также значительное снижение массы тела. В таких случаях аменорея связана, по-видимому, не только со снижением массы тела (уменьшение содержания жира в организме), но и с сопутствующим хроническим стрессом. Крайняя форма уменьшения массы тела с хронической ановуляцией наблюдается при нервной анорексии. Это состояние характеризуется развитием у молодых женщин аменореи на фоне резкого похудания, извращенным аппетитом, негативным отношением к увеличению массы тела, крайним истощением и неадекватным представлением о красоте тела. При нервной анорексии аменорея может возникать раньше, позже или одновременно с уменьшением массы тела (см. гл. 73). При успешном лечении 290

изменения уровня гонадотропинов повторяют таковые при нормальном половом созревании (см. рис. 331-1). Кроме того, к возникновению гипогоиадотропного гипогонадизма приводят хронические инвалидизирующие заболевания, такие как болезни почек в последней стадии, злокачественные новообразования или синдром нарушенного всасывания. Считают, что и в этих случаях принимает участие гипоталамический механизм. Лечение при хронической ановуляции, возникающей в результате гипоталамических нарушений, заключается в преодолении стрессовой ситуации, уменьшении физической нагрузки и, если возможно, предотвращении снижения массы тела. Такие женщины, повидимому, предрасположены к остеопорозу, и тем из них, кто не планирует беременности, показана заместительная терапия эстрогенами для индукции и сохранения нормальных вторичных половых признаков и профилактики снижения костной массы. Если же беременность желательна, показано лечение гонадотропинами или гонадорелином (см. раздел «Лечение»). По возможности лечение должно быть направлено на восстановление функции гипоталамуса. При нарушении функции гипофиза может возникать эстрогсндефицитная форма хронической ановуляции. В ее основе лежат по меньшей мере два механизма: выпадение секреции гонадотропинов при поражениях, сопровождающихся разрушением или ингибированием гонадотрофных клеток (хромофобные аденомы, синдром Шихена), и торможение секрекции гонадотропинов пол влиянием избытка пролактина (пролактинома). На долю опухолей гипофиза приходится примерно 10% всех внутричерепных опухолей, и они могут вообще не секретировать гормоны или секретировать один или несколько гормонов (см. гл. 321). В прошлом большинство гипофизарных опухолей считали нефункционирующими хромофобными аденомами, но у 50—70% подобных больных оказался повышенным уровень пролактина. Это может определяться как опухолевой секрецией пролактина (пролактиномы), так и тем, что опухолевая масса препятствует нормальному ингибиторному влиянию гипоталамуса на секрецию пролактина. различают микропролактиномы (менее 10 мм в диаметре) и макропролактиномы (более 10 мм). Больные с избытком пролактина, сопровождающимся низким содержанием Л Г и ФСГ, составляют особую подгруппу лиц с гипогонадотропным гипогонадизмом. Повышенное содержание пролактина в сыворотке отмечают у 10% или более женщин с аменореей и больше чем у 50% женщин с галактореей и аменореей. При данном заболевании аменорея чаще всего обусловлена снижением или отсутствием продукции эстрогенов, но иногда при пролактинсекретирующих опухолях сохраняются нормальные овуляторные менструации или развивается хроническая ановуляция в присутствии эстрогенов. Большинство пролактинсекретирующих аденом растет медленно, а некоторые, достигнув определенных размеров, прекращают рост. Все большее число случаев диагностирования пролактинсекретирующих аденом можно объяснить, по-видимому, повышенной настороженностью врача, более совершенными методами лучевой диагностики и появлением радиоиммунологических методов определения пролактина. Однако, поскольку, по данным старых аутопсийных материалов, 9—23% гипофизарных аденом обнаруживали у женщин, не предъявлявших никаких жалоб, клиническое и прогностическое значение небольших микроаденом остается неясным. Тем не менее, когда при опухолях любого размера у женщин появляются симптомы аменореи или галактореи, следует подумать о лечении, а когда имеются нарушения полей зрения или тяжелые головные боли, необходимо начать терапию бромокриптином или прибегнуть к нейрохирургическому вмешательству. Вопросы обследования, дифференциальной диагностики и лечения больных с гиперпролактинемией рассматривались в гл. 321. Во второй половине беременности пролактинсекретирующие опухоли гипофиза могут увеличиваться в размерах и приводить к головным болям, сдавлению перекреста зрительных нервов и слепоте. Поэтому при желании беременности до индукции овуляции необходимо исключить гипофизарные опухоли. Крупные опухоли гипофиза, такие как хромофобные аденомы, независимо от наличия гиперпролактинемии, сопровождаются недостаточностью не только гонадотропинов, но и других гормонов (см. гл. 321). На долю краниофарингиом, которые, как полагают, развиваются из остатков кармана Ратке, приходится 3% внутричерепных новообразований. Чаще они появляются на втором десятилетии жи:ши и могут прорастать в супраселлярную область. В большом проценте случаев эти опухоли кальцифицируются и их можно обнаружить при обычной рентгенографии черепа. У больных часто отмечают половой инфантилизм, задержку полового созревания и аменорею в результате гонадотропной недостаточности. Краниофарингиома может вызывать также нарушение секреции ТТГ, АКТГ, гормона роста и вазопрессина. 10*

291

1. 2. 3. 4. 5.

Анамнез и освидетельствование Тест на беременность Определение уровня пролактина в плазме Клиническая оценка эстрогенного статуса Введение прогестинов

Т"

) Менструация——Повышенный-» -Q Менструация I отмены уровень отмены пролактина Определение уровня I гонадотропинов в плазме I Низкий или Высокий | нормальный Циклическое введение эстрогенов и прогестинов

I

( + ) Менструация отмены Рентгенологическое исследование Хроническая ановуляция в присутствии эстрогенов (БПКЯ)

Опухоль гипоталамуса или гипофиза (пролактинома)

£ \ Менструация отмены

Хроническая ановуляция в отсутствие эстрогенов (функциональная гипоталамическая аменорея)

•

Анатомическими Недостаточность дефект ф яичников (агенезия (дисгенеэия мюллеровых гонад) структур)

Рис. 331 -8. Схема обследования женщин с аменореей. Наиболее часто встречающиеся диагнозы для каждой категории указаны в скобках. Пунктирные линии означают, что в некоторых случаях правильный диагноз может быть установлен только на основании данных анамнеза и освидетельствования.

П а н г и п о п и т у и т а р и з м может возникать спонтанно, быть следствием хирургического или лучевого лечения по поводу гипофизарных аденом или развиваться в результате послеродового кровотечения (синдром Шихена). В последнем случае у больных имеются характерные клинические проявления — отсутствие лактации или овуляции, потеря лобкового и подмышечного оволосения, гипотиреоз и надпочечниковая недостаточность (см. гл. 321). О б с л е д о в а н и е б о л ь н ы х с а м е н о р е е й . Общая схема обследования женщин с аменореей приведена на рис. 331 -8. При первом врачебном осмотре следует уделять особое внимание трем показателям: 1) степени развития грудных желез, наружных гениталий, лобкового и подмышечного оволосения; 2) эстрогенному статусу в настоящее время и 3) наличию или отсутствию матки. Пока не будет доказано обратное, у всех женщин с аменореей следует подозревать беременность. Даже если анамнез и освидетельствование не подтвреждают этих подозрений, целесообразно исключить беременность с помощью соответствующего проверочного теста. После того, как это сделано, причину аменореи часто удается выяснить по данным анамнеза и обследования. Например, если у ранее менструировавших женщин в анамнезе есть указания о ранее проводившемся выскабливании, это позволяет предположить синдром Ашермана; у женщин с первичной аменореей и половым инфантилизмом следует проводить дифференциальную диагностику между дисгенезией гонад и гипопитуитаризмом, и, кроме того, уже при простом освидетельствовании нередко можно предположительно диагностировать дисгенезию гонад (синдром Тернера) или анатомические дефекты в путях оттока (агенезии мюллеровых структур, тестикулярная феминизация или стеноз шейки матки). После установления предполагаемой конкретной причины необходимо подтвердить диагноз (например, исследовать хромосомный кариотип или определить содержание гонадотропинов в плазме). Уже при первом обследовании полезно также определить содержание пролактина в сыворотке. Эстрогенный статус оценивают по влажности и складчатости слизистой оболочки влагалища, а также по способности шеечной слизи растягиваться и при высыхании образовывать картину папоротника. При неопределенности получаемых результатов показано введение прогестинов; чаще всего назначают медроксипрогестерона ацетат в дозе 10 мг внутрь 292

I или 2 раза в течение 5 дней или внутримышечно вводят прогестерон в масле в дозе 100 мг (следует подчеркнуть, что прогестерон ни в коем случае нельзя вводить, пока не будет исключена беременность). Если уровень эстрогенов достаточен (а пути оттока интактны), то в течение недели после окончания введения прогестинов возникает менструальное кровотечение. В этом случае (кровотечение отмены) диагностируют хроническую ановуляцию в присутствии эстрогенов, обычно это болезнь поликистозных яичников. Если кровотечения отмены не возникает, последующие действия зависят от результатов ранее проведенного определения уровня пролактина. При повышенном содержании нролактина в плазме или наличии галактореи следует провести рентгенографию гипофиза. При нормальном уровне пролактина в плазме у ановуляторных женщин с отсутствием эстрогенов следует определить содержание гонадотропинов. Если оно повышено, диагностируют недостаточность яичников. Если же оно понижено или находится в пределах нормальных колебаний, диагностируют либо гипоталамо-гипофизарные нарушения, либо анатомический дефекте путях оттока. Как уже отмечалось, патологию путей оттока обычно можно заподозрить или установить, исходя из данных анамнеза и освидетельствования. Если на основании осмотра не удастся сделать определенного заключения, целесообразно провести курс эстрогенов с ирогестинами (1,25 мг пероральиых конъюгированных эстрогенов в день в течение 3 нед с добавлением 10 мг медроксипрогестерона ацетата в последние 5—7 дней курса эстрогенов) с проверкой через 10 дней. Если кровотечения не возникает, диагноз синдрома А шермана или других анатомических дефектов путей оттока подтверждают с помощью гистеросалышнгографии или гистероскопии. Если же после сочетанного введения эстрогенов с прогестинами кровотечение отмены возникает, то следует думать о хронической ановуляции в отсутствие эстрогенов (функциональная гипоталамнческая аменорея). В таких случаях показано лучевое исследование гипоталамо-гипофизарной области независимо от уровня пролактина, поскольку существует опасность пропустить опухоль гипоталамо-гипофизарной системы и поскольку диагноз функциональной гипоталамической аменореи устанавливается методом исключения (см.гл. 321). §есплодие. Бесплодие, или неспособность забеременеть в течение 1 года половой жизни без предохранения, наблюдают примерно у 10—15% супружеских пар. Это одна из наиболее распространенных жалоб, по поводу которой женщины обращаются к гинекологу. В 40% случаев бесплодие семей связано с патологией мужчин (см. гл. 44 и 330). У женщин оно в 30% обусловливается отсутствием овуляции, в 50% — патологией тазовых органов, такой как заболевание маточных труб или эндометриоз, и в 10% — патологией шейки матки. У 1 0—20% бесплодных женщин причину этого состояния выяснить не удается. В таких семьях большой процент бесплодия можно объяснить иммунологическими причинами. Наконец, бесплодие у женщин может быть обусловлено д и с ф у н к ц и е й л ю т е и н о в о й ф а з ы , когда овуляция, по-видимому, происходит, но прогестерона вырабатывается недостаточно, чтобы эндометрий мог подготовиться к имплантации оплодотворенной яйцеклетки. Это состояние относят на счет неадекватной секреции или действия ФСГ с последующим недостаточным образованием эстрогенов доминантным фолликулом во время фолликулярной фазы. Обследование бесплодных пар начинают с выяснения виновника бесплодия — мужчины или женщины. Для этого проводят анализ семенной жидкости мужчины (см. гл. 330) и проверяют наличие овуляции у женщины. Овуляторность цикла проверяют путем ежедневного в течение месяца измерения базальной температуры тела. Иногда температурную кривую не удается точно зарегистрировать и в качестве доказательства овуляции можно использовать повышенный уровень прогестерона во время лютеиновой фазы. Для доказательства овуляции или дисфункции лютеиновой фазы целесообразно также гистологически исследовать биоптаты эндометрия. Если бесплодие сопровождается аменореей, то дальнейшие действия соответствуют последовательности, показанной на рис. 331-8. Когда в основе бесплодия лежит ановуляция, вызванная болезнью поликистозных яичников, можно индуцировать овуляцию кломифенцитратом, менопаузными гонадотропинами человека, гонадорелином или иногда клиновидной резекцией яичников. В случаях гиперпролактинемии для индукции овуляции применяют бромокриптин. При обнаружении пролактином необходимость соответствующего лечения перед индукцией овуляции остается спорной. Терапевтические мероприятия, рекомендуемые в таких ситуациях, включают наблюдение, повторные курсы бромокриптина, облучение или хирургическую резекцию опухоли (см. гл. 321). Для проверки состояния маточных труб и полости матки можно проводить гистеросальпингографию. Дальнейшее обследование маточных труб и яичников предполагает диагностическую лапароскопию и выяснение окрашиваемости фимбрий после чресшееч293

ного введения краски во время лапароскопии. Микрохирургическая коррекция поврежденых и ранее перевязанных маточных труб приводит к явному росту частоты беременностей. Другой способ лечения заключается в удалении околотрубных и фибриальных спаек с помощью лазерного пучка. Эндометриоз можно обнаружить при лапароскопии, а лечение при эндометриозе, сопровождающемся бесплодием, включает хирургическую резекцию эндометриальных имплантатов или временное подавление гонадотропинов даназолом (400— 800 мг внутрь в дробных дозах в течение 4—6 мес), аналогами Л ГРГ (распыление в нос или подкожная инъекция), а также длительное назначение низкодозовых пероральных контрацептивов для стимуляции регрессии имплантатов. Роль патологии шейки матки в генезе бесплодия оценивают, исследуя шеечную слизь в соответствующее время после совокупления. Это исследование лучше проводить перед самой овуляцией (12— 13-й день), когда шеечная слизь разжижается и растягивается и по ее виду можно судить о проникновении и выживании сперматозоидов в женских половых путях. Лечение при бесплодии, обусловленном такими причинами, часто остается неэффективным. Если все другие способы лечения безуспешны, можно попытаться осуществить оплодотворение in vitro переносом эмбриона (ОИВ-ПЭ). Показания к ОИВ-ПЭ у бесплодных пар включают непроходимость труб, патологию шейки матки, эндометриоз, олигоспермию и бесплодие, не поддающееся объяснению. Кломифенци гратом и/или МГЧ индуцируют рост множества фолликулов и получают их при лапароскопии или путем трансабдоминальной или трансвагинальной аспирации под контролем ультразвука. После оплодотворения эмбрионы переносят в полость матки. Имеются данные, что после применения ОИВ-ПЭ успех достигается почти в 30% случаев. К беременности приводило и использование модификации ОИВ-ПЭ, известной как внутрифаллопиев перенос гамет (ВФП Г), при которой смесь сперматозоидов и яйцеклеток вводят в конец маточной трубы при лапароскопии. Медицинские аспекты беременности. Возможность беременности следует учитывать у всех женщин детородного возраста, обследуемых по поводу любого заболевания или при решении вопроса о хирургической операции. Такие воздействия, как рентгеновское облучение, назначение лекарственных и наркотических средств, могут представлять опасность для развивающегося плода. При беременности может ухудшаться течение многих заболеваний, в том числе гипертензии, болезней сердца, легких, почек и печени, а также метаболических и эндокринных нарушений. У всех женщин с нарушенными влагалищными кровотечениями или аменореей в течение детородного периода следует подозревать осложнения беременности, такие как незавершенный аборт, эктопическая беременность или патология трофобласта (пузырный занос или хориокарцинома). В анамнезе женщин с этими осложнениями беременности часто имеются указания на боли в животе и влагалищные кровотечения; у них могут обнаруживаться и признаки кровоизлияния в брюшную полость. Х о р и о к а р ц и н о м а составляет особую проблему из-за нечеткости проявлений. Половина этих злокачественных новообразований обнаруживается при беременностях, осложенных пузырным заносом, а остальные выявляют после спонтанного аборта, эктопической беременности или нормальных родов. Больные могут поступать в клинику с признаками кровотечения в брюшную полость вследствие разрыва матки, печени или яичников, симптомами поражения легких (кашель, кровохарканье, плевритная боль, одышка и дыхательная недостаточность) или со стороны желудочно-кишечного тракта, обычно с признаками хронической кровопотери или меленой. Кроме того, у больных могут быть проявления метастазов в головном мозге или почках. Болезнь диагностируют по повышенному уровню р-субъединицы ХГЧ в плазме. В лечебных целях используют химиотерапевтические препараты (актиномицин D и/или метотрексат). (Проявления хориокарциномы у мужчин описаны в гл. 297.) Опухоли яичников (гл. 296).

Лечение Прогестины Прогестины чаще используют в сочетании с эстрогенами для обеспечения полного созревания эндометрия, при лечении состояний гипогонадизма и в комбинированных противозачаточных пилюлях. Терапию прогестинами применяют также для индукции прогестинового эффекта на подготовленный эстрогенами эндометрий (диагностический тест 294

при аменорее), для игибирования гонадотропинов гипофиза (преждевременное половое созревание у девочек и содержащие только прогестины противозачаточные средства), для профилактики гиперплазии при БПКЯ и в качестве паллиативного средства при раке эндометрия и грудных желез или для лечения при эндометриозе. Даже когда нужно получить прямой эффект от прогестинов, имеющиеся пероральные средства заменяют синтетические аналоги природного гормона. К пероральным прогестинам относятся медроксипрогестерона ацетат, мегестриола ацетат (Megestrol acetate), норэтистерон и норгестрел (Norgestrel). К парентеральным средствам относятся прогестерон в масле, суспензия медроксинрогестерона ацетата и 17-оксипрогестерона капронат. Из нежелательных побочных эффектов прогестинов следует отметить кровотечение прорыва, возникающее при длительном их применении, а также тошноту, рвоту и гирсутизм. Алкилзамещенные в 17а-положении производные могут нарушать функцию печени. Прогестины противопоказаны при известной или подозреваемой беременности, так как они повышают опасность врожденных уродств.

Эстрогены Препараты эстрогенов используют для лечения больных с недостаточностью гонад, предупреждения беременности и терапии при дисфункциональных маточных кровотечениях и раке грудных желез. (Применение эстрогенов при раке фудных желез рассматривается в гл. 295.) Однако ни один из имеющихся пероральных или парентеральных эстрогенных препаратов не воспроизводит динамики концентрации эстрадиола, характерной для пременопаузальных женщин с нормальным циклом (см. рис. 331-5). Эстрогены, которые можно назначать внутрь, — это либо нестероидные агенты (такие как диэтилстильбэстрол), имитирующие действие эстрадиола, конъюгаты эстрогенов, которые приобретают активность только после гидролиза (сульфаты эстрогенов, преимущественно эстрон-сульфат из мочи беременной кобылы) или аналоги эстрогенов, не мстаболизирующие в эс!радиол (местранол, хинестрол) (рис. 331 -9). При пероральном приеме даже малейших коли-

Пероральные средства

Вещество в плазме

Диэтилстильбэстрол ОН с-СЕСН

Местранол Хинестрол

R=CH3O Р=Циклопентиловый эфир

Этинилэстрадиол О

Эстронсульфат

Эстрон

Рис. 331-9. Циркулирующие в крови формы введенных эстрогенных препаратов. 295

честв эстрадиола он быстро превращается в эстрон. Поскольку пероральная терапия не воспроизводит и не имитирует суточный характер секреции отсутствующего гормона, ее можно считать лишь фармакологическим, но не физиологическим способом замещения. Подобно этому, и парентеральное введение эстрогенов редко воспроизводит физиологическую ситуацию. Препараты конъюгированных эстрогенов, назначаемые как парентерально, так и перорально, плохо превращаются в эстрадиол, а эфиры эстрадиола (эстрадиола бенэоат и валерат) редко воспроизводят нормальный уровень эстрадиола в плазме. При парентеральном введении эстрогенов удается создать постоянный их уровень в крови, что находит применение в терапии при симптомах менопаузы. В различные периоды жизни заместительная терапия эстрогенами вызывает разные побочные эффекты. Гипоэстрогеннзм. У женщин со сниженной продукцией эстрогенов, будь то вследствие патологии яичников (дисгенезия гонад) или гипогонадотропного гипогонадизма, циклическое введение эстрогенов следует начинать во время ожидаемого полового созревания, чтобы обеспечить появление и сохранение вторичных половых признаков и предотвратить остеопороз. Чаще всего применяют конъюгированные эстрогены (0,625—1,25 мг в день внутрь) и этинил-эстрадиол (Ethinyl estradiol) или его предшественники (0,02—0,05 мг внутрь). Большинство врачей рекомендуют в последние несколько дней месячного курса эстрогенов добавлять медроксипрогестерона ацетат (5—10 мг в день), чтобы предотвратить гиперплазию эндометрия при длительном лечении эстрогенами. При нарушении менструальных кровотечений у женщин, получающих заместительную эстрогенную терапию, требуется гистологическое исследование эндометрия. Такую заместительную терапию или пероральные контрацептивы (см. ниже) можно применять также с целью подавления секреции гипофизарных гонадотропинов, как это делают в случае БПКЯ, где главная цель лечения заключается в подавлении продукции яичниковых андрогенов до тех пор, пока больная не захочет забеременеть. Для нормального развития вторичных половых признаков у девочек и для ликвидации симптомов менопаузы может потребоваться временное введение больших количеств эстрогенов (вдвое превышающих обычную поддерживающую дозу у взрослых). Еще большие дозы парентеральных эстрогенов (10 мг эстрадиола валерата или 25 мг конъюгированных эстрогенов) в сочетании с прогестинами могут быть необходимы в некоторых случаях дисфункционального маточного кровотечения. Заместительная терапия эстрогенами (100 нг/кг) стимулирует рост у женщин с дисгенезией гонад, но более высокие дозы (400 нг/кг) не влияют на рост. Не говоря уже о потенциальных поздних побочных эффектах всех эстрогенов (см. ниже), эти дозы могут вызывать специфические реакции, включая тошноту, рвоту и отеки. Контроль рождаемости. Поскольку любые методы контрацепции сопряжены с вредными побочными эффектами, все врачи должны знать показания, механизм действия и последствия применения соответствующих средств. Кроме того, беременность может осложнить течение хронических заболеваний, поэтому многим больным следовало бы рекомендовать предохранение от беременности. Выбирать метод контроля рождаемости должны сами пациенты. К широко используемым методам относятся ритмичность половых контактов и воздержания, барьерные методы, включая применение презервативов, гелей, пенистых средств, свечей и диафрагм, внутриматочные средства (ВМС), гормональные контрацептивы, стерилизация и аборт. Методика ритмичности контактов и воздержания и барьерные методы эффективны при правильном и постоянном их использовании, но в реальной жизни они часто неэффективны из-за неточности выполнения. Тем не менее эти методы реже других дают неблагоприятные последствия, а если они и возникают, то ограничиваются небольшими местными аллергическими реакциями. Поэтому их следует рекомендовать при наличии противопоказаний к использованию других средств. Противозачаточные пилюли и ВМС эффективны, но вызывают серьезные побочные эффекты. В н у т р и м а т о ч н ы е с р е д с т в а . Большинство ВМС дает эффект в 95—98%. Они разнообразны по форме и размеру, но >- или Т-образные вызывают минимальную боль при установке и редко выпадают. Некоторые ВМС содержат медь, что увеличивает их эффективность, а другие— медленно высвобождающиеся прогестины, что требует их замены с интервалом в 1—3 года. Считается, что ВМС предотвращают беременность, вызывая хроническую воспалительную реакцию в эндометрии и тем самым создавая неблагоприятную среду для имплантации бластоцисты. После установки ВМС необходимо периодически проверять правильность их положения. Они могут вызывать как незначительные, так и серьезные побочные эффекты. Часты296

Таблица

331-3. Состав пероральных контрацептивов

Название

Эстроген

Доза, мкг

Прогестин

Доза, мг

Комбинированный тип Постоянный

тип

Содержание эстрогена более 50 мкг Эновид Е (Enovid E)

Местранол

100

Норэтинодрел

2,5

Эновнд 5

Тоже

75

Тоже

5

Овулен (Ovulen)

» »

100

Этинодиола диацетат

1 2

Норинил 2 (Norinyl 2)

» »

100

Норэтистедрон

Норинил 1/80

» »

80

Тоже

1

Орто-новум 2 (OrthoNovum 2)

» »

100

»

»

2

Орто-новум 1/80

»

80

» »

1

»

Содержание эстрогена 50 мкг Орто-новум 1/50

Местранол

50

»

»

1

Цориннл 1/50

Местранол

50

»

»

1

Овкон 50 (Ovcon 50)

Этинил-эстрадиол

50

» »

1

Оврал (Ovral)

Тоже

50

Норгестрел

0,5

Демулен (Demulen)

»

»

50

Этинодиола диацетат

1

Норлестрин 2,5/50 (Norlestrin)

»

»

50

Норэтистерона ацетат

2,5

Норлестрин 1./50

»

»

50

Тоже

1 1

Содержание эстрогена менее 50 кг Орто-новум 1/35

Этинил-эстрадиол

35

Норэтистедрон

Норинил 1+35

Тоже

35

Тоже

Модикон (Modicon)

»

»

35

»

»

0,5

Бревикон (Brevicon)

»

»

35

»

»

0.5

Овкон 35

»

»

35

»

»

0,4

Демулен 1/35

»

»

35

Этинодиола диацетат

Лоэстрин 1,5/30 (Loestrin) Лоэстрин 1/20

»

»

30

Норэтистерона ацетат

20

То же

1

Нордетт (Nordette)

»

»

30

Левоноргестрел

0,15

Ло-оврал (Lo-Ovral)

»

»

30

Норгестрел

0,3

Первые 10 дней

»

»

35

Норэтистерон

0,5

Следующие 11 дней

»

»

35

Тоже

Двухфазный

1 ,5

тип

Орто-новум 10/11

297

Продолжение Название

Эстроген

Доза, мкг

Прогестин

Доза, мг

Трехфазный тип Орто-новум 7/7/7 Первые 7 дней

»

»

35

»

»

0,5

Вторые 7 дней

»

»

35

»

»

0,75

Третьи 7 дней

»

»

35

»

»

1

Первые 7 дней

»

»

35

»

»

0,5

Следующие 9 дней

»

»

35

»

»

1

Следующие 5 дней

»

»

35

»

»

0,5

Трифазил (Triphasil)

»

»

Первые 6 дней

»

»

30

Левоноргестрел

0,05

Следующие 5 дней

»

»

40

То же

0,075

Следующие 10 дней

»

»

30

»

»

0,125

Первые 6 дней

»

»

30

»

»

0,05

Следующие 5 дней

»

»

40

»

»

0,075

Следующие 10 дней

»

»

30

»

»

0,125

Три-норинил (ТпNorinyl)

Три-левеин (Tri-Levein)

Содержащие только прогестин Микронор (Micronor)

Нет

Норэтистерон

0,35

H o p Q . D . (NorQ.D.)

»

Норэстистерон

0,35

Овретт

»

Норгестрел

0,075

ми причинами отказа от ВМС служат межменструальные выделения и усиленные кровотечения, а также боли и спазмы во время менструаций. Кроме того, во время менструаций приспособление может выпасть, а женщина и не догадается об этом. Самым серьезным побочным эффектом является инфекция тазовых органов, приводящая иногда к развитию трубно-яичникового абсцесса с последующим бесплодием. Поэтому многие гинекологи не рекомендуют ранее нерожавшим женщинам пользоваться такими средствами. Крометого, при использовании ВМС возрастает вероятность эктопической беременности, так как они препятствуют только внутриматочной, но не внематочной беременности. Из-за повышенной частоты спонтанных и септических абортов при пользовании ВМС в случае возникновения беременности их нужно удалять. Женщины, у которых появляются хроническое тяжелое кровотечение, боли внизу живота, повышенная температура или выделения, должны удалить ВМС. П е р о р а л ь н ы е к о н т р а ц е п т и в ы . Пероральными контрацептивами пользуются более 200 млн женщин в мире и 1 из 4 жительниц США в возрасте до 45 лет. Популярность этим средствам обеспечивают легкость приема, низкий показатель беременности (менее 1 %) и относительно малая частота побочных эффектов. Среди пероральных контрацептивных пилюль наиболее широко применяются либо комбинированные таблетки, либо те, которые нужно менять в определенные сроки (двухили трехфазные). Перечень пероральных контрацептивов, продающихся в США. приве298

Нормальный цикл ( • — • ), п-4 Цикл при применении пероральных контрацептиюв (о -о), п=4

8 - 4 0 + 4 +8 +12 Дни от пика ЛГ (нормальный цикл) 4 8 12 16 20 24 28 Дни менструального цикла (пероральные контрацептивы)

-12 0

-

Рис. 331-10. Механизм действия противозачаточных пилюль. Приведены среднесуточны: концентрации гормонов в плазме в течение овариального цикла у четырех овулирующих женщин и четырех женщин, пользующихся пероральными контрацептивами комбинированного типа. Данные по нормальному овариальному циклу соотнесены с днями перед пиком Л Г и после него. Первый день цикла у женщин, пользующихся контрацептивами, соответствует первому дню маточного кровотечения. Цифры отражают среднюю + стандартную ошибку при определениях у четырех женщин. (По В. R. Carr et al.. 1979).

Т а б л и ц а 331 -4. Показатели смертности за 1 год в связи с контролем рождаемости (на 100 000 женщин) Метод контрацепции

Возрастные группы

пет

20—24 года

25-29 лет

30—34 года

35—39 лет

40—44 года

7

7,4

9,1

14,8

25,7

28,2

курящие женщины

2,4

3,6

6,8

13,7

51,4

117,6

некурящие женщины

15-19

Не применяется (смертность связана с родами) Пероральные контрацептивы:

0,5

0,7

1,1

2,1

14,1

32

ВМС

1,3

1,1

1,3

1,3

1,9

2,1

Аборт

0,5

1,1

1,3

1,9

1.8

1,1

Барьерные методы (смертность связана с родами)

1,5

1,4

1

0,8

1,3

7,6

Из Н. W. Ory, Fam. Plan Perspect, 15, 57, 1983.

ден в табл. 331-3. Комбинированные таблетки пероральных контрацептивов содержат один из двух синтетических эстрогенов (местранол или этинилэстрадиол) и один из пяти синтетических прогестинов (норэтистерон. норэтистерона ацетат, норэтинодрел, норгестрел или этинодиола диацетат). Комбинированные или двух-трехфазные таблетки принимают 21 день подряд с последующим 7-дневным перерывом. Таблетки, содержащие только прогестины, принимают каждый день без перерыва. Теоретически идеальный контрацептив должен был бы содержать наименьшее количество стероида, чтобы свести к минимуму побочные эффекты, но в то же время такое его количество, чтобы предотвратить беременность или кровотечение прорыва. В наибольшей степени этим требованиям удовлетворяют трехфазные таблетки, содержащие 30 мкг эстрогена и прогестин. Пероральные контрацептивы подавляют овуляцию, ишибируя секрецию ФСГ и Л Г. Вследствие этого подавляются секреция и всех яичниковых стероидов, включая эстрогены, прогестерон и андрогены (рис. 331-10). Эти средства оказывают также небольшое непосредственное ннгибирующее действие на органы размножения, модифицируя шеечную слизь (и тем самым уменьшая возможность проникновения сперматозоидов) и снижая подвижность и секрецию маточных труб и матки. Показатели смертности в связи с применением пероральных контрацептивов и других форм контроля рождаемости суммированы в табл. 331 -4. До 40-летнего возраста показатели смертности среди женщин, пользующихся пероральными контрацептивами и ВМС, ниже, чем среди женщин, вообще не пользующихся контрацепцией (эта разница обусловлена повышенным риском смертности, связанной с беременностью). Снижение показателя смертности среди женщин до 40-летнего возраста проявляется еще резче при сравнении некурящих и курящих пользующихся контрацептивами женщин. Действительно, показатели смертности среди некурящих женщин в возрасте от 15 до 24 лет, принимающих пероральные средства, ниже, чем при других формах контроля рождаемости. Повышенные показатели смертности среди женщин, пользующихся методикой ритмичности или барьерными средствами, связаны, вероятно, с меньшей эффективностью последних и соответственно риском беременности. Пероральными контрацептивными средствами не рекомендуется пользоваться курящим женщинам старше 35 лет, всем женщинам старше 40 лет и женщинам любого возраста с повышенным риском инфаркта миокарда. Несмотря на общую безопасность этих средств, существует риск возникновения у женщин серьезных побочных эффектов — т р о м б о з а г л у б о к и х в е н и э м б о л и и лег о ч н о й а р т е р и и . Относительное увеличение риска колеблется от 2 до 12 раз, и наиболее подвержены развитию осложнений женщины, пользующиеся таблетками, в которых содержание эстрогенов превышает 50 мкг. Пероральные контрацептивы могут также вызывать тромбоэмболию после хирургических вмешательств, и поэтому прием их следу300

ст прекратить не менее чем за 1 мес до планируемой операции. У женщин, пользующихся пероральными контрацептивами, в 3—9 раз возрастает риск т р о м б о э м б о л и ч е с к о г о и н с у л ь т а и в 2 раза — г е м о р р а г и ч е с к о г о и н с у л ь т а . Поэтому женщинам с болезнями глаз или тяжелыми головными болями следуй вообще прекратить прием таких средств. Курение и возраст—это факторы, повышающие риск инсультов, равно как и частоту смертельных исходов от осложнений тромбоза глубоких вен, эмболии легочной артерии и инфаркта миокарда. При приеме пероральных контрацептивов часто отмечается некоторое повышение артериального давления, а после 5 лет' непрерывного пользования этими средствами у 5% женщин развивается г и н е р т е н з и я (артериальное давление выше 140/90 мм р г ст.). Эстрогены индуцируют синтез различных печеночных белков, в том числе субстрата ренина — ангиотензиногена. Повышенное вследствие этого образование ангиотензина, как полагают, играет роль в возникновении гипертензии. После прекращения приема пероральных контрацептивов артериальное давление в большинстве случаев нормализуется. У женщин, пользующихся пероральными контрацептивами, меняется содержание лигшдов и липопротеидов в сыворотке крови. Характер этих изменений зависит от конкретного состава таблеток. В целом эстрогены повышают содержание липопротеидов высокой (Л ПВП) и очень низкой плотности (Л ПОНП). Прогестины снижают концентрацию ЛПВП. У отдельных женщин, принимающих пероральные контрацептивы, наблюдается н ар у ш е н и е т о л е р а н т н о с т и к г л ю к о з е , что проявляется измененным уровнем глюкозы и повышенным содержанием инсулина в плазме после приема глюкозы внутрь. После прекращения приема этих средств оба показателя обычно нормализуются. Следовательно, пероральные контрацептивы противопоказаны женщинам с диабетом взрослого типа. Поскольку ювенильный диабет может быть обусловлен сердечно-сосудистыми заболеваниями, таким больным также лучше использовать другие формы контрацепции. Пероральные контрацептивы не рекомендуются женщинам с острыми и хроническими болезнями печени. Длительное применение пероральных контрацептивов иногда вызывает множественные мелкие кровоизлияния в печени, что может обусловить летальный исход при внезапном разрыве этого органа и кровотечении. У женщин, предрасположенных к,развитию синдрома рецидивирующей желтухи беременных, может возникать холестатическая желтуха. Пероральные контрацептивы повышают концентрацию холестерина в желчи, чем, повидимому, и объясняется двукратное увеличение частоты х о л е л и т и а з а и холецистита у женщин, пользующихся этими средствами. Эстрогены усиливают секрецию печенью различных белков, в том числе кортизолсвязывающего глобулина (КСГ), тестостерон-связывающего глобулина (ТеСГ) и тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ). Поэтому результаты различных лабораторных тестов на функцию надпочечников и щитовидной железы могут меняться, и интерпретировать эти результаты в таких случаях необходимо с осторожностью (см. гл. 320 и 324). Пероральные контрацептивы снижают утренние уровни АКТГ в плазме, возможно, за счет ингибирующего действия на секрецию АКТГ или катаболизм кортизола. Наконец, у женщин, пользующихся пероральными контрацептивами, несколько повышается уровень пролактииа в сыворотке, но роль этих средств в развитии пролактином гипофиза отрицается. Кроме того, пероральные контрацептивы вызывают небольшую диспепсию, неприятные ощущения в грудных железах, увеличение массы тела, пигментацию лица (хлоазма), которая усиливается при пребывании на солнце, и различные психологические сдвиги, такие как депрессия и изменение либидо. Нет убедительных данных о связи между приемом пероральных контрацептивов и увеличением частоты рака матки, шейки матки или грудных желез. На самом деле эти средства обладают многими положительными эффектам», включая коррекцию дисменореи и ановуляторных кровотечений, профилактику заболеваний, передающихся половым путем, а также снижение частоты рака эндометрия и яичников. К абсолютным противопоказаниям к использованию пероральных контрацептивов относятся ранее перенесенные тромбоэмболии; поражения сосудов мозга и сердца, установленный или подозреваемый рак грудных желез или эстрогензависимыс новообразования, патологические кровотечения из половых органов неясной этиологии, а также установленная или подозреваемая беременность. Относительные противопоказания акдует оценивать, исходя из соотношения риска и положительного действия пероральных контрацептивных средств; к ним относятся гипертензия, мигренеподобные головные боли, сахарный диабет, лейомиомы матки, серповидно-клеточная анемия, липемия и предполагаемое хирургическое вмешательство. 301

Д р у г и е с т е р о и д н ы е к о н т р а ц е п т и в ы . К способам стероидной контрацепции, помимо применения обычных пероральных контрацептивов, относят косткоитальную контрацепцию и инъекции стероидов. Применение высокой дозы эстрогенов в течение 5 дней фертильной части цикла («пилюля на следующее утро») — эффективный метод контрацепции, но вызывает значительные побочные эффекты, особенно тошноту. Введение же прогестинов путем инъекции, имплантации или в виде влагалищных колец в США используют редко. Лечение эстрогенами при менопаузе. Применение эстрогенов у женщин с остеопорозом в постклимактерическом периоде базируется на убеждении, что такая терапия может смягчить многие отрицательные проявления менопаузы и, больше того, самого процесса старения. В некоторых регионах США с середины 70-х годов почти 50% женщин менопаузальной возрастной группы используют ту или иную форму заместительной терапии эстрогенами в течение в среднем 5 лет. Менопаузу нельзя считать просто состоянием отсутствия эстрогенов, так как некоторые эстрогены продолжают вырабатываться. На самом деле—это состояние измененного метаболизма эстрогенов. Основным эстрогеном становится эстрон, образуемый путем внежелезистого превращения прегормона, а не эстрадиол, который секретируется яичниками. Как и при любой терапии эстрогенами, введение этих препаратов во время менопаузы означает фармакологическое замещение физиологического гормона (эстрадиола) тем или другим аналогом эстрогенов, а вовсе не восполнение отсутствующего физиологического стероида. Препараты, показанные для заместительной эстрогенной терапии, включают конъюгированные эстрогены, заменители эстрогенов (диэтилстильбэстрол), синтетические эстрогены (этинил-эстрадиол или его производные), микронизированный эстрадиол, эстрогенсодержащие влагалищные мази и кожные пластыри. Схемы лечения, сопряженные с небольшим риском осложнений, предусматривают циклическую эстрогенную терапию в наименьшей эффективной дозе в течение 21—25 дней в месяц и циклическое применение эстрогенов с добавлением прогестина в последние 10 дней эстрогенной терапии. Наиболее отчетливыми положительными действиями эстрогенов в период менопаузы являются ослабление вазомоторной нестабильности (горячие приливы) и уменьшение атрофии эпителия мочеполовых путей и кожи. В большинстве случаев лечение эстрогенами смягчает эти симптомы. Если применение эстрогенов направлено только на ослабление горячих приливов, оно должно продолжаться несколько лет, так как и без лечения горячие приливы у женщин через 3—4 года ослабевают. Существуют данные, указывающие на эффективность эстрогенов в отношении профилактики менопау сального остеопороза, особенно у женщин группы высокого риска. Вопервых, частота остеопороза и его осложнений повышается и у женщин с преждевременной менопаузой, а долговременная заместительная терапия эстрогенами улучшает их состояние. Во-вторых, эстрогены оказывают быстрый положительный эффект на кальциевый баланс и повышают плотность кости. В-третьих, у женщин, получающих эстрогены в сочетании с кальцием, снижается частота переломов. Из потенциальных побочных эффектов наибольшие опасения вызывает, но всей вероятности, повышение риска рака эндометрия. Относительный риск развития аденокарциномы эндометрия у женщин, применяющих эстрогены, колеблется от 6 до 8. Этот риск возрастает с увеличением дозы эстрогенов и длительности их применения, но снижается у женщин, получающих комбинированную эстроген-прогестиновую терапию. Несмотря на множество данных, свидетельствующих о связи между раком эндометрия и применением эстрогенов, высказываются двоякие сомнения относительно клинического значения такой связи. Во-первых, некоторые эпидемиологи утверждают, что риск, связанный с эстрогенами, завышен из-за трудностей, присущих выбору адекватных контрольных групп при ретроспективных исследованиях. Во-вторых, несмотря на увеличение числа больных раком эндометрия в США, смертность в результате этого заболевания не повышается. Действительно, увеличение частоты обусловлено, очевидно, новообразованием малой злокачественности, которые трудно по гистологии отличить от различных форм гиперплазии и которые слабо влияют на ожидаемую продолжительность жизни. Опасения, касающиеся обострения гипертензии и тромбоэмболической болезни, обусловлены, по-видимому, сообщениями об эффектах эстроген-прогестероновых пероральных контрацептивов в репродуктивном возрасте, а не данными о применении эстрогенов у женщин в период менопаузы. Документированных доказательств повышения частоты или тяжести течения тромбоэмболической болезни, рака грудных желез или гипертензии при лечебном применении низких доз эстрогенов в период менопаузы нет. Низкие дозы 302

эстрогенов в этом периоде не влияют, вероятно, и на развитие атеросклероза, инфаркта миокарда или инсульта. Применение эстрогенов в менопаузе приводит к незначительному повышению степени риска заболеваний желчного пузыря. Применяют эстрогены в период менопаузы следующим образом. 1. При длительном использовании эстрогены надо назначать в минимальных эффективных дозах (0,625 мг конъюгированного эстрогена или 0,01—0,02 мг этинил-эстрадиола в день). Если исключить горячие приливы, при которых требуется прерывистое применение эстрогенов, эти вещества нужно назначать ежемесячно в течение 25 дней с последующим периодом отдыха (В некоторых клиниках женщинам с интактной маткой назначают только эстрогены в течение 15 дней, эстроген с прогестином ежедневно еще 10 дней и затем на неделю полностью отменяют терапию.) 2. Такая заместительная терапия обычно показана женщинам с преждевременной менопаузой (будь то связанной с хирургической операцией или спонтанной) по меньшей мере до возраста нормальной менопаузы. 3. Терапия эстрогенами обычно показана также женщинам любого возраста с тяжело протекающими горячими приливами или симптомами атрофии эпителия мочеполовых путей. Горячие приливы редко наблюдаются у женщин дольше 4 лет, так что продолжительность терапии по этому поводу может быть ограничена. 4. У женщин, перенесших в прошлом гистерэктомию, потенциальные преимущества лечения, очевидно, перевешивают возможный риск. Следует ли рутинно назначать эстрогены всем женщинам с интактной маткой, неизвестно, но авторы настоящей главы, если нет противопоказаний, обычно прописывают эти вещества (в сочетании с кальцием или фторидом), рассчитывая на ослабление остеопороза. 5. Каждая женщина, получающая эстрогены, должна находиться под медицинским наблюдением неопределенно долго и регулярно проходить освидетельствование.

Средства для индукции овуляции Д л я индукции овуляции чаще всего применяют к л о м и ф е н. Считается, что этот антиэстроген блокирует рецепторы эстрогенов в гипоталамусе и тем самым способствует увеличению секреции ФСГ до уровня, стимулирующего развитие фолликулов, что в конце концов и приводит к овуляции. С лечебной целью кломифен обычно назначают внутрь ежедневно в течение 5 дней, начиная с дозы 50 мг, после чего прогестинами индуцируют маточное кровотечение. Если овуляции не происходит, дозу увеличивают до 100— 150 мг в день. Такая терапия вызывает овуляторный цикл у 60% женщин с БПКЯ. Кломифен используют также в сочетании с менопаузными гонадотропинами человека (МГЧ), эстрогенами, глюкокортикоидами или хорионическим гонадотропином человека (ХГЧ). Из гонадотропинов для индукции овуляции чаще применяют МГЧ и ХГЧ. Эти гормоны показаны женщинам, у которых кломифен не вызвал овуляцию, а также женщинам с i ипогонадотропным гипогонадизмом. С лечебной целью показано введение I —3 ампул М ГЧ в день в течение 8— 12 дней, чтобы обеспечить адекватную стимуляцию и рост фолликулов, с последующей однократной инъекцией 10 000 ЕД ХГЧ через 12—24 ч после последней инъекции МГЧ. Овуляция при этом происходит у 90% женщин, а показатель беременности превышает 50—60%. Чтобы избежать гиперстимуляции яичников, следует ежедневно проверять уровень эстрогенов и регулярно определять размеры яичников с помощью ультразвука. Синдром гиперстимуляции яичников возникает вследствие чрезмерной активации фолликулов яичников с последующим увеличением размеров желез, которые могут достигать такой величины, что вызывают асцит, гипотензию и шок. Следует отметить, что применение МГЧ и ХГЧ может в 20% случаев обусловить многоплодную беременность. Б р о м о к р и п т и н — это агонист дофамина, он индуцирует овуляцию у женщин с повышенным уровнем пролактина. Лечение начинают с дозы 2,5 мг. Препарат вводят внутрь 2—3 раза в день. После обнаружения беременности терапию отменяют. Методы обследования и лечение больных с пролактинсекретирующими опухолями гипофиза обсуждались в гл. 321. Рилизииг-гормон лютеинюируюшего гормона (ЛГРГ, гонадорелип) и его аналоги. Гонадорелин показан для индукции овуляции у бесплодных женщин. Его вводят подкожно или внутривенно с помощью портативного инфузионного насоса, который выбрасывает Л ГРГ импульсами с интервалами 90—120 мин в течение 10—20 сут. После овуляции вводят ХГЧ для поддержания функции желтого тела. При различных гинекологических расстройствах с лечебной целью применяли аналоги ЛГРГ, блокирующие овуляцию. Овуляция и стероидогенез в яичниках ингибируются 303

вследствие снижающей регуляции рецепторов Л ГРГ, что приводит к уменьшению выброса гонадотропинов. Аналоги Л ГРГ испытывают с целью контроля рождаемости, при преждевременном половом созревании, эндометриозе и лейомиомах матки.

Прочая патология женских половых путей Вульва Большинство болезней женских наружных половых органов имеет венерическое происхождение, чаще всего это сифилис (безболезненный шанкр), остроконечные кондиломы (венерические бородавки) и герпес вульвы (безболезненные изъязвления) (см. гл. 90). При других повреждениях наружных половых органов показана биопсия. Особенно необходима ранняя биопсия при раке вульвы, так как, когда появляются симптомы (зуд и кровотечение), он часто оказывается уже в запущенной стадии.

Влагалище Инфекционные болезни влагалища проявляются обычно вагинальными выделениями и зудом. Наиболее часто возбудителями этих болезней являются Trichomonas, Candida albicans и Gardnerella vaginalis (см. гл. 90). Для постановки диагноза проводят микроскопическое исследование выделений, после чего начинают лечение соответствующими вагинальными или пероральными препаратами антибиотиков. У девочек, родившихся от матерей, которые во время беремености получали диэтилстильбэстрол, возможны аденоз влагалища, а также структурные дефекты влагалища, шейки матки и самой матки. Очень редко (2 случая на 10 000 принимавших диэтилстильбэстрол женщин) возникает редкая форма рака влагалища (аденокарцинома светлоклеточного типа). Периодические обследования женщин группы риска следует начинать в возрасте 12— 14 лет; после каждого патологического кровотечения нужно вновь проводить обследование.

Шейка матки Предраковые изменения в шейке матки (называемые также интраэпителиальной неоплазией шейки), равно как и инвазивный рак этого органа, можно легко обнаружить с помощью метода Папаниколау (Пап-мазок). Американское онкологическое общество рекомендует получать Пап-мазок каждые 3 года после двухразовых (с интервалом в 1 год) отрицательных результатов у всех женщин в возрасте от 20 до 65 лет, а у сексуально активных женщин — в еще более раннем возрасте. Однако многие гинекологи рекомендуют брать Пап-мазки ежегодно, особенно у женщин, имеющих несколько половых партнеров.

Матка С помощью Пап-мазков выявляется лишь 40% аденокарцином эндометрия. У женщин с высоким риском рака эндометрия (ожирение, хронические ановуляторные циклы, диабет, гипертензия, применение эстрогенов) следует ежегодно брать на анализ пробы эндометриальной ткани. Прием низкодозовых пероральных эстрогенов редко вызывает кровотечения прорыва или отмены у женщин в климактерический период. Поэтому независимо от того, получает ли женщина эстрогены или нет, при кровотечении, возникшем в климактерический период, требуется обязательное исследование ткани, получаемой путем биопсии или выскабливания, чтобы исключить рак эндометрия. Одной из наиболее широко распространенных болезней матки и самой частой опухолью у женщин (у 1 из 4 женщин с опухолями) является маточная лейомиома, или фиброидная опухоль. У 75% женщин с лейомиомой нет жалоб, и опухоль обнаруживают случайно при обследовании органов таза. Если лейомиома сопровождается чрезмерной кровопотерей во время менструации, имеет очень большие размеры или быстро растет, а женщина при этом ощущает боли в области таза (см. гл. 43), показано хирургическое удаление всей матки (гистерэктомия). У молодых женщин с бесплодием или повторными выкидышами либо при желании повторных беременностей иногда проводят миомэктомию. 304

Маточные трубы и яичники Инфекционные воспалительные процессы в области таза часто поражают маточные трубы. В этом случае у женщин после менструации появляются выделения из влагалища, повышается температура тела, они ощущают озноб, боли в животе. При обследовании, как правило, обнаруживают болезненость в области таза. Возбудителями чаще являются Chlamydia trachomatis или Neisseria gonorrhoeae, но тубоовариальные абсцессы и стерильность вызываются, вероятно, смешанной аэробной и анаэробной суперинфекцией, поэтому требуется лечение антибиотиками широкого спектра действия (см. гл. 91). Эндометриоз — это доброкачественное заболевание, характеризующееся наличием и пролиферацией эндометриальной ткани (стромы и желез) вне самой полости матки. Клинические проявления болезни варьируют. Эндометриоз чаще наблюдают у женщин в возрасте 30—40 лет и обнаруживают случайно при хирургическом вмешательстве примерно в 20% всех гинекологических операций. У больных женщин резко снижается показатель фертильности. В процесс обычно вовлекаются дугласово пространство и яичники, которые при этом могут увеличиться в размере (эндометриомы), но иногда поражаются легкие и пупок. Самые серьезные симптомы — это боли, появляющиеся в области таза, и дисменорея (см. гл. 43). Однако частота и степень симптоматики плохо коррелируют с распространенностью процесса. Кроме перечисленных симптомов, у женщин появляются неприятные ощущения при коитусе, боли при дефекации и бесплодие. При ректально-вагинальном обследовании по ходу маточно-крестцовой связки обычно прощупываются множественные болезненные узелки, увеличенные кистозные яичники, матка находится в заднем положении. Диагноз подтверждается при диагностической лапароскопии. Лечение зависит от распространенности процесса и отношения женщины и включает простое наблюдение в легких случаях без бесплодия или болей, гормональную супрессивную терапию (см. «Бесплодие»), щадящую операцию, если желательна беременность, или удаление матки, труб и яичников в тяжелых случаях. После менопаузы эндометриоз обнаруживается редко. Любую массу в придатках, сохраняющуюся более 6 нед или превышающую по размерам 6 см, необходимо тщательно исследовать. Хотя чаще всего в таких случаях имеют место кисты или новообразования яичников (см. выше), но нужно учитывать также возможность опухолей маточных труб, матки, желудочно-кишечного тракта и мочевых путей. Выяснению природы новообразований в придатках еще до пробного хирургического вмешательства часто помогает ультразвуковое или рентгенографическое исследование.

Список литературы Сап В. R., Griffin J. D. Fertility control and its complications. — In: Williams' Textbook of Endocrinology / Eds. J. D. Wilson, D. W. Foster. Philadelphia, Saunders, 1985, pp. 452— 475. Carr B. R.el al. Plasma levels of adrenocorticotropin and cortisol in women receiving oral contraceptive steroid treatment. —J. Clin. Endocrinol. Metab., 1979,49:436. Carr B. R. et al. Plasma lipoprotein regulation or progesterone biosynthesis by human corpus luteum tissue in organ culture. — J. Clin. Endocrinol. Metab., 1981, 52:875. Carr B. R. et al. The role of lipoproteins in the regulation of progesterone secretion by human corpus luteum. — Fertil. Steril., 1982, 38:303. D'Armiento M. etal. McCune-Albright syndrome: Evidence for autonomous multiendocrine hyperfunction. — J. Pediatr., 1983, 102:584. DiZerega G. S., Hodgen G. D. Folliculogenesis in the primate ovarian cycle. — Endocrinol. Rev., 1981,2:27. DiZerega G. S. el al. The possible role for a follicular protein in the intravarian regulation of steroidogenesis. — Semin. Reprod. Endocrinol., 1983, 1:309. Dmowski W. P. Endocrine properties and clinical applications of danazol. — Fertil. Steril., 1979, 31:237. Erickson G. F. et al. Functional studies of aromatase activity in human granulosa cells from normal and polycystic ovaries.— J.CIin. Endocrinol. Metab., 1979,49:514. Faiman С et al. Patterns of gonadotropins and gonadal steroids throughout life. — Clin. Obstet. Gynaecol, 1976,3:467. FrasierS. D. Pediatric Endocrinology. New York, Grune and Stratton, 1980. Futterweit W. Polycystic ovarian Disease. New York. Springer-Verlag, 1984. 30S

Gemzell С, Wang С. F. Outcome of pregnancy in women with pituitery adenoma. — Fertil. Steril., 1979, 31:363. Gluckman P. D. et al. The human fetal hypothalamus and pituitary gland. — In: Maternal-Fetal Endocrinology / Eds. D. Tulchinsky, K. J. Ryan. Philadelphia, Saunders, 1980. GoldJ. J. etal. Gynecologic Endocrinology. Hagerstown, Harper and Row, 1980. GoldzieherJ. W. Polycystic ovarian disease. — Fertil. Steril., 1981,35:371. Hammond M. G., Talberl L. M. Infertility. Chapel Hill, Health Sciences Consortium, 1981. Hatcher R. A. et al. Contraceptive Technology 1980— 1981. New York, Irvington, 1980. Judd H. L. et al. Estrogen replacement therapy: Indications and complications. — Ann. Intern. Med., 1983,98:195. Kaplan N. M. Complications of thebirth control pill. — In: Update I: Harrison's Principles of internal Medicine/Eds. K. J. Isselbacheretal. New York, McGraw-Hill, 1981, p. 57. Kase N., WeingoldA. Principles and practice of clinical gynecology. New York, Wiley, 1983. Kelch R. P. Management of precocious puberty. — N. Engl. J. Med., 1985,312:1057. Mishell D. R. Jr., Davajan V. (eds.) Reproductive Endocrinology, Infertility and Contraception. Philadelphia, Davis, 1979. Pieper D. R. et al. Ovarian gonadotropin-releasing hormone (GnRH) receptors: Characterization, distribution, and induction by GnRH. — Endocrinology, 1981, 108:1148. Pntchard J.A.el al. William's Obstetrics. New York, Appleton-Century-Crofts, 1985. Riggs B. L. et al. Effect of the fluoride/calcium regimen on vertebral fracture occurrence in postmenopausal osteoporosis. — N.Engl.J. Med., 1982, 306:446. Romney S. L. et al. Gynecology and Obstetrics: The Health Care of Women. New York, MacGraw-Hill, 1980. Ross G. T. Disorders of the ovary and female reproductive tract. —- In: Williams' Textbook of Endocrinology / Eds. J. D. Wilson, D. W. Foster. Philadelphia, Saunders, 1985, pp. 206— 258. Ross J. L et al. A preliminary study of the effect of estrogen dose on growth in Turner's syndrom e . — N . Engl. J. Med., 1983,309:1104. Shearman R. P. (ed.) Clinical Reproductive Endocrinology, Edinburgh, Churchill Livingston, 1985. Scully R. E. Ovarian tumors: A review. — Am. J. Pathol., 1977, 87:686. Sitteri P. K., MacDonald P. C. Role of cxtraglandular estrogen in human endocrinology. — In: Handbook of Physiology, sec. 7, Endocrinology/Eds. S. R. Geiger. Washington, DC, American Physiological Society, 1973, p. 615. SperoffL. Menopause. — Semin. Rcprod. Endocrinol., 1983, 1:1. SperoffL. The ovary. — In: Endocrinology and Metabolism / Eds. P. Felig et al. New York, McGraw-Hill, 1981, p. 669. SperoffL. et al. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility, 3d ed. Baltimore, Williams andWilkins, 1983. SteingoldK. A. et al. Treatment of hot flashes with transdermal estradiol administration. — J. Clin. Endocrinol. Metab., 1985,61:627. Slyne D. M., Grumbach M. M. Puberty in the male and female: Its physiology and disorders. — In: Reproductive Endocrinology / Eds. S.S.C.Yen, R. B. Jaffe. Philadelphia, Saunders, 1978. pp. 189—240. Wallach E. E., Kempers R. D. Modern Trends in Infertility and Contraception Control, vol. 3. Baltimore, Williams and Wilkins, 1985. YenS.S.C. Neurocndocrine regulation of the menstrual cycle. — Hosp. Prac, 1979, 14:84. Yen S.S.C. Clinical application of gonadotropin-releasing hormone and gonadotropin-releasing hormone analogs. — Fertil. Steril., 1983, 39:257. Yen S.S.C, Jaffa R. B. (eds.) Reproductive Endocrinology, 2d ed. Philadelphia, Saunders, 1986. Ying S. Y. et al. Gonadocrinins: Peptides in ovarian follicular fluid stimulating the secretion of pituitary gonadotropins. — Endocrinology, 1981, 108:1206.

ГЛАВА332 ПАТОЛОГИЯ МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЕЗ ЭНДОКРИННОГО ГЕНЕЗА Цзкин Д. Вилсон (Jean D. Wilson) Обследование молочных желез — важная часть медицинского освидетельствования, и зачастую по их состоянию можно заподозрить системную патологию, причем не только у женщин, но и у мужчин. Терапевты нередко пренебрегают осмотром молочных желез у мужчин, а что касается женщин, предпочитают перекладывать эту работу на гинеколога. Каждый врач должен уметь отличать норму от патологии на возможно более ранней стадии последней и при любом сомнении привлекать специалиста. (Рак молочных желез рассматривается в гл. 295.)

Эндокринная регуляция молочных желез До начала полового созревания у мальчиков и девочек нег гистологического или функционального различия молочных желез, но во время пубертата в их развитии проявляется глубокий половой диморфизм. Эндокринная регуляция развития молочных желез у женщин показана на рис. 332-1. В норме развитие нелактирующих молочных желез у женщин зависит в основном от действия эстрадиола, который индуцирует рост, деление и удлинение системы трубчатых протоков и созревание сосков. У мужчин введение эстрогенов также стимулирует эти процессы. Однако для истинного развития альвеол на концах протоков необходимо и синергичное действие прогестерона. Оптимальным является отношение эстрогенов к прогестерону 1:20 — 1:100. Если анатомическое развитие протоков и альвеол завершилось, то для лактации, по-видимому, не требуется продолжения действия эстроген о в ^ прогестерона. Эндокринная регуляция образования молока дифференцированными молочными железами сложна; помимо соответствующй подготовки ткани эстрогенами и прогестероном, необходимо также влияние специального лактогенного гормона и пермиссивное действие глюкокортикоидов, инсулина, тироксина и у некоторых видов — гормона роста. Существует два лактогенных гормона. Плацентарный лактоген человека (ПЛ Ч, или хорионический соматомаммотропин) секретируется в больших количествах плацентой на поздних стадиях беременности и принимает участие в подготовке грудных желез к продукции молока. Вскоре после рождения он исчезает из крови плода (и матери). Пролактин, синтезируемый в гипофизе пептидный гормон (см. гл. 321), играет ключевую роль в инициации и поддержании как нормальной, так и неадекватной лактации. Содержание пролактина в

Период жизни

Система протоков

Основные гормоны

Пермиссианые гормоны

Препубертатный

—-•«-

Нет

Неизвестно

Зрелость

Эстрогены (прогестерон)

Беременность

Эстрогены Прогестерон Пролактин Плацентарный лактоген человека

Лактация

Пролактин Окситоцин

Инсулин Тироксин Глюкокортикоиды Гормон роста

Рис. 332-1. Эндокринная регуляция развития и функции молочных желез у женщин в разные возрастные периоды. 307

плазме во время беременности увеличивается; на поздних стадиях беременности и во время лактации пролактинсекретирующие клетки могут составлять 60—80% всех клеток гипофиза. В отличие от большинства гормонов гипофиза секреция пролактина регулируется в основном ингибиторными влияниями, т. е. в базальных условиях гипоталамус выделяет один или несколько тормозных гормонов, среди которых наиболее важен дофамин, поступающий в гипофиз через портальную систему гипофиза и угнетающий выброс пролактина в кровь (см. гл. 321). Влияние большинства факторов на секрецию пролактина осуществляется путем изменения синтеза или высвобождения ингибиторных веществ гипоталамуса. Базальный уровень пролактина после родов понижается, но при раздражении молочных желез, как это бывает при кормлении ребенка (так называемый рефлекс сосания), его секреция увеличивается. Опосредующую роль при этом играет, вероятно, рефлекторный выброс окситоцина. В послеродовой период у здоровой женщины ежесуточно может образовываться около 1 л молока, содержащего 38 г жира, 70 г лактозы и 12 г белка. Нормальную лактацию можно подавить введением эстрогенов или диэтилстильбэстрола, которые ингибируют продукцию молока, непосредственно влияя на молочные железы, а также введением бромокриптина, который тормозит секрецию пролактина гипофизом. Если же женщина после родов не кормит ребенка или не сцеживает молоко, лактация обычно прекращается спонтанно через 1—2 нед.

Галакторея В литературе не всегда четко определяется, что такое непослеродовая, или патологическая, лактация. Как показали Friedman и Goldfein, у здоровых регулярно менструирующих женщин, никогда не беременевших, грудные железы не секретируют, но у 25% здоровых женщин, имевших в прошлом беременность, такая секреция существует. Таким образом, в этих случаях секреция молочных желез может и не иметь клинического значения. Спонтанное истечение молока из желез обычно тревожит больше, чем необходимость его выдавливать. Вторая проблема связана с составом секрета желез. Когда отделяемое имеет молочный или белый цвет, можно считать, что оно содержит казеин и лактозу и действительно является молоком; однако, если отделяемое имеет коричневый или зеленоватый цвет, оно редко содержит компоненты нормального молока и поэтому может быть следствием эндокринной патологии. Далее, при исследовании повторно отобранных проб у одной и той же женщины можно установить, что углеводный и белковый состав секрета меняется от характерного для молозива до типичного для молока. Молочного вида отделяемое следует отличать также от кровавых или кровянистых выделений, которые могут свидетельствовать о наличии новообразований в молочных железах (см. гл. 295). С учетом этих соображений галакторею можно определить как неадекватную продукцию молока, хотя в некоторых случаях никакой другой патологии выявить не удается. Поскольку действие лактогенного гормона является необходимым условием инициации образования молока, галакторею можно считать проявлением нарушения физиологии пролактина. Однако, как отмечалось выше, для лактации необходима сложная гормональная среда, и во многих случаях повышения уровня пролактина, будь то у женщин без соответствующей гормональной подготовки или у мужчин, продукция молока отсутствует. Поэтому гиперпролактинемия встречается чаще, чем галакторея. Кроме того, хотя для начала образования молока и необходимо повышение секреции пролактина, сохранение лактации возможно в присутствии лишь минимально повышенного или периодически возрастающего уровня пролактина, так что у больных с галактореей базальный уровень этого гормона в плазме не всегда повышен. Например, повторное раздражение сосков молочной железы у ранее имевшей беременность женщины может вызывать галакторею на фоне минимального повышения базального уровня пролактина (феномен ложного вскармливания), сходного с тем, что наблюдается у здоровых кормящих матерей. Вероятно, наиболее убедительным доказательством непременного участия пролактина в генезе галактореи служит тот факт, что введение бромокриптина, снижающего уровень пролактина в плазме, приводит к исчезновению галактореи даже при нормальном базальном уровне этого гормона. Дифференциальная диагностика. Таким образом, галакторею можно рассматривать как следствие недостаточности нормального гипоталамического ингибирования секреции пролактина, повышенной продукции пролактин-рилизинг-фактора или автономной сек308

Т а б л и ц а 332-1. Физиологическая классификация галактореи I.

Недостаточность нормального гипоталамического ингибирования секреции пролактииа A. Перерезка ножки гипофиза Б. Фармакологические средства (фенотиазины, бутирофеноны, метиддофа, трициклические антидепрессанты, опиаты, резерпин, верапамил) B. Болезни центральной нервной системы

II. Повышение секреции пролактнн-рилизинг-фактора Гипотиреоз III. Автономная секреция пролактина А. Опухоли гипофиза 1. Пролактинсекретирующие опухоли (синдром Форбса—Олбрайта) 2. Смешанные опухоли, секретирующие пролактин и гормон роста 3. Хромофобные аденомы Б. Эктопическая продукция плацентарного лактогена человека и/или пролактина 1. Пузырный занос и хориоаэпителиомы 2. Бропхогеннып рак и гипернефрома IV. Идиопатическая (с аменореей или без нее)

реции пролактина опухолью (табл. 332-1). Перерезка ножки гипофиза у человека приводит к резкому увеличению секреции пролактина в результате прекращения поступления в гипофиз пролактинингибирующих факторов. Подобно этому многие средства, влияющие на центральную нервную систему (включая практически все психотропные вещества, метилдофа, резерпин и противорвотные препараты), увеличивают секрецию пролактина, повидимому, за счет торможения синтеза или высвобождения дофамина и других пролактинингибирующих факторов. Механизм повышения содержания пролактина эстрогенами неизвестен. Вследствие внегипофизарных болезней центральной нервной системы галакторея возникает предположительно в результате появления препятствия для поступления ингибирующих факторов в гипофиз (саркоидоз центральной нервной системы, краниофарингиома, пинеалома, энцефалит, менингит, гидроцефалия, опухоли гипоталамуса). Существование физиологического пролактин-рилизинг-фактора — все еще предмет разногласий, но по крайней мере при одном патологическом состоянии, а именно первичном гипотиреозе, галакторея обусловлена повышением пролактин-рилизинг-активности. Тиреотропин-рилизинг-гормон (ТРГ) стимулирует секрецию иролактина, а заместительная терапия тиреоидными гормонами снимает галакторею. Повышенная секреция пролактина может осуществляться также гипофизарными и не1 ипофизарными опухолями. С галактореей могут быть связаны три типа опухолей гипофиза (см. гл 321): чистые пролактинсекретирующие опухоли (микро- или макропролактиномы), смешанные опухоли, секретирующие гормон роста и пролактин и обусловливающие галакторею при акромегалии, и некоторые хромофобные аденомы. Последние могут либо секретировать пролактин, либо препятствовать поступлению в гипофиз ингибирующих факторов. Иногда пролактин секрегируется и другими злокачественными опухолями, такими как бронхогенный рак; пузырный занос и хориокарциномы могут секретировать плацентарный лактоген человека. Известны причины лишь некоторых случаев галактореи. По данным четырех опубликованных исследований, охватывающих более 500 тщательно обследованных больных, опухоли гипофиза удалось обнаружить примерно у 25% из них; другие известные причи309

ны галактореи были выявлены еще у 20—25% больных, а оставшиеся 50% составили группу с неизвестной причиной. У многих больных в конце концов проявились бы, возможно, пролактинсекретирующие опухоли гипофиза, у некоторых имелись, вероятно, слабые нарушения функции гипоталамуса и часть больных, возможно, принимали какие-либо фармакологические средства. Факт, однако, остается фактом: у 50% больных или больше не удается с достаточной точностью установить причину галактореи. Если галакторея проявляется на фоне нормальных менструаций, вероятность установления диагноза невелика. У мужчин галакторея возникает редко, даже при значительном повышении содержания пролактина в плазме, и, как правило, сопровождается феминизацией (см. ниже). Диагностическое обследование. Если у больного выявлена гиперпролактинемия, необходимо исключить опухоль гипофиза, влияние лекарственных средств и гипотиреоз (см. гл. 321). Даже если не удается обнаружить конкретную причину и ставят диагноз идиопатической галактореи, необходимо помнить о возможности проявления опухоли гипофиза в дальнейшем. Чем выше содержание пролактина и чем длительнее галакторея, тем больше вероятность такого развития событий. Лечение. Цель лечения заключается в ликвидации источника повышенной секреции пролактина, и резекция опухоли гипофиза, отмена ряда лекарственных средств или коррекция гипотиреоза часто приводят к исчезновению галактореи. Больным с легкой галактореей неизвестной этиологии рекомендуют бинтовать молочные железы, что, по-видимому, препятствует раздражению сосков, поддерживающему лактацию. Для лечения больных с идиопатической гиперпролактинемией, равно как и больных с пролактинсекретирующими опухолями гипофиза, применяли бромокриптин, понижающий содержание пролактина в плазме. Это соединение не только подавляет лактацию, по может также восстанавливать нормальный менструальный цикл (и даже фертильность) у женщин с галактореей, сопровождающейся аменореей.

Гинекомастия При физикальном осмотре молочных желез у мужчин необходимо отличать норму от патологии. Если по данным аутопсии частота активной гинекомастии составляет 5—9%, то Nuttall с сотр. обнаружили пальпируемую ткань молочных желез примерно у 40% здоровых и 70% госпитализированных мужчин. Причины такого расхождения данных неясны. С одной стороны, собственно ткань желез может быть трудно отличить от скоплений жировой ткани без истинного увеличения молочных желез (липомастия); в таких случаях разграничить истинную гинекомастию и липомастию помогает маммография или ультразвуковое исследование. Возможно также, что произошло истинное увеличение частоты гинекомастии. Независимо оттого, какое из этих объяснений справедливо, гинекомастия (а не липомастия) может отражать патологию и быть вариантом нормы. Обсуждая этот вопрос, следует исходить из предположения, что наличие любой пальпируемой ткани молочных желез у мужчин (за исключением трех так называемых физиологических состояний) может быть следствием эндокринопатии; подобных больных необходимо тщательно обследовать. Ранние стадии гинекомастии характеризуются пролиферацией как фибробластов стромы, так и системы протоков, которые удлиняются, почкуются и удваиваются. Со временем отмечаются регрессия пролиферирующего эпителия, прогрессирующий фиброз и гиалинизация, число протоков уменьшается. Затем уменьшаются число и размер эпителиальных элементов, исчезают протоки, а образующиеся вследствие этого гиалиновые тяжи впоследствии также исчезают. Рост молочных желез у мужчин, как и у женщин, опосредуется эстрогенами и обусловлен изменениями нормального соотношения активных андрогенов и эстрогенов в плазме или в самой грудной железе. Как отмечалось в гл. 330, образование эстрадиола у здоровых мужчин происходит в основном путем превращения содержащихся в крови андрогенов в эстрогены в периферических тканях. В норме у взрослых мужчин отношение продукции тестостерона к эстрадиолу составляет примерно 100:1 (6 мг и 45 мкг); а отношение содержания этих гормонов в плазме — 300:1. При значительном снижении указанных отношений, будь то вследствие уменьшения продукции или действия тестостерона, увеличения образований эстрогенов или всех факторов одновременно, начинается феминизация, наиболее заметным проявлением которой у мужчин и является увеличение грудных желез. 310

Т а б л и ц а 332-2. Дифференциальная диагностика гинекомастии

Физиологическая гинекомастия Новорожденность Подростковый возраст Старость Патологическая гинекомастия Недостаточность продукции или действия тестостерона Врожденная анорхия Синдром Клайнфелтера Резистентность к андрогенам (тестикулярная феминизация и синдром Рейфенштейна) Нарушения синтеза тестостерона Вторичная тестикулярная недостаточность (вирусный орхит, травма, кастрация, неврологические и гранулематозные болезни, почечная недостаточность) Повышенная продукция эстрогенов Секреция эстрогенов Истинный гермафродитизм Опухоли тестикул Рак легкого Повышение уровня субстратов периферической ароматазы Болезни надпочечников Болезни печени Голодание Тиреотоксикоз Повышение активности периферической ароматазы Лекарственные вещества Эстрогены (диэтилстильбэстрол, противозачаточные пилюли, наперстянка) Гонадотропины Ингибиторы синтеза и/или действия тестостерона (кетоконазол, алкилирующие агенты, спнроиолактон, циметидин) С неизвестным механизмом действия (бусульфан, этионамид, изониазид, метилдофа, трициклические антидепрессанты, пеницилламин, диазепам, марихуана, героин) Идиопатическая

Увеличение молочных желез у мужчин может быть как нормальным физиологическим феноменом в определенные периоды жизни, так и проявлением различных патологических состояний (табл. 332-2). Физиологическая гинекомастия. У н о в о р о ж д е н н ы х под влиянием материнских и/или плацентарных эстрогенов происходит транзиторное увеличение молочных желез. Через несколько недель оно, как правило, исчезает, но может сохраняться и дольше. У многих мальчиков в какой-то период полового созревания (чаще в возрасте 14 лет) отмечается п о д р о с т к о в а я гинекомастия, часто асимметричная и иногда проявляющаяся лишь с одной стороны. Молочные железы нередко болезненны. Затем гинекомастия регрессирует, так что к 20 годам только у небольшого числа юношей сохраняется пальпируемая ткань с одной или обеих сторон. Хотя источник избытка эстрогенов при этом не установлен, гинекомастия возникает одновременно с транзиторным повышением содержания эстрадиола в плазме перед завершением полового созревания, так что отношение андрогены/эстрогены изменяется. У практически здоровых мужчин встречается также г и н е к о м а с т и я с т а р е н и я (ее диагностируют у 40% лиц пожилого возраста или более). Вероятно, это можно объяснить повышением уровня эстрогенов в плазме вследствие возрастного увели311

чения превращения андрогенов в эстрогены в периферических тканях. Поскольку в таких случаях гинекомастия могла бы быть связанной с нарушением функции печени или приемом каких-то лекарственных средств, значение этих данных у пожилых мужчин остается неясным. Патологическая гинекомастия может быть обусловлена недостаточностью продукции или действия тестостерона (с вторичным повышением продукции эстрогенов или без него), увеличением продукции эстрогенов и действием лекарственных средств (см. табл. 332-2). Большинство конкретных нарушений, вызывающих первичную или вторичную тестикулярную недостаточность, обсуждалось в гл. 330. Тот факт, что недостаточность продукции тестостерона сама по себе может вызывать гинекомастию, иллюстрируется синдромом врожденной анархии, при котором нормальная (или даже несколько сниженная) продукция эстрадиола в сочетании с резко сниженной продукцией тестостерона сопровождается отчетливой гинекомастией. Точно так же дело обстоит у некоторых больных с синдромом Клайнфелтера. При наследственных синдромах резистентности к андрогенам, таких как тестикулярная феминизация, наблюдают как дефицит действия андрогенов, так и повышенную продукцию эстрогенов яичками, но для развития гинекомастии выпадение эффекта андрогенов имеет большее значение. Первичное повышение продукции эстрогенов может обусловливаться различными причинами. Увеличенная тестикулярная секреция эстрогенов может быть следствием повышения уровня гонадотропинов в плазме, например в случаях аберрантной продукции хорионического гонадотропина опухолями яичек или бронхогенным раком, сохранения элементов яичников в гонадах лиц с истинным гермафродитизмом или непосредственной секреции эстрогенов опухолями яичек (особенно опухоль из клеток Лейдига и арренобластома). Усиленное превращение андрогенов в эстрогены в периферических тканях может быть связано либо с повышенной доступностью субстрата для внежелезистого образования эстрогенов, либо с увеличенным количеством ферментов образования эстрогенов в периферических тканях. Повышенная доступность субстрата для внежелезистого превращения в свою очередь может быть следствием повышенной продукции андрогенов, таких как андростендион (врожденная гиперплазия надпочечников, гипертиреоз и большинство феминизирующих опухолей надпочечников) или сниженного распада андростендиона по обычным путям (болезни печени). Увеличение содержания внежелезистой ароматазы может служить проявлением редкой наследственной патологии или опухолей печени и надпочечников. Механизм действия фармакологических средств различен. Некоторые либо непосредственно действуют как эстрогены, либо повышают активность эстрогенов в плазме, как это происходит, например, у мужчин, получающих диэтилстильбэстрол по поводу рака предстательной железы, и у транссексуалов при подготовке к оперативному изменению пола. Особенно чувствительны к эстрогенам мальчики и молодого возраста мужчины, у которых гинекомастия может появиться после применения содержащих эстрогены мазей или потребления молока и мяса получавших эстрогены животных. Гинекомастия вследствие приема препаратов наперстянки возникает обычно как результат эстрогеноподобного побочного действия этих препаратов, но, по мнению автора, в таких случаях увеличение молочных желез у мужчин связано, как правило, с нарушением печеночных функциональных проб. Иллюстрацией второго механизма действия лекарственных веществ, приводящего к гинекомастии, служит эффект гонадотропинов (в частности, при опухолях, секретирующих хорионический гонадотропин человека — ХГЧ), усиливающих секрецию эстрогенов яичками. Некоторые средства вызывают гинекомастию, нарушая синтез (кетоконазол и алкилирующие агенты) и/или действие тестостерона, например, путем блокады связывания андрогенов с их цитозольными рецепторными белками в тканях-мишенях (спиронолактон и циметидин). Наконец, к лекарственным средствам, вызывающим гинекомастию не установленным еще образом, относятся бусульфан, этионамид, изониазид, метиддофа, трициклические анти депрессанты, пеницилламин, атакжедиазепам, марихуана и героин. В некоторых из этих случаев феминизация связана с влиянием фармакологических средств на функцию печени. Диагностическое обследование. Обследование больных с гинекомастией следует начать с тщательного опроса больного о применяемых им лекарственных средствах. Затем необходимо определить размер яичек и пальпировать их (если оба малы, нужно определить хромосомный кариотип; если они асимметричны, следует выяснить наличие тестикулярной опухоли); необходимо также исследование функции печени и провести эндокринологическое обследование, включая определение уровня андростендиона в сыворотке или 17кетостероидов в суточной моче (обычно повышены при феминизации мадпочечникового генеза), эстрадиола в плазме (показатель информативен при повышении, но обычно оста312

ется нормальным), а также лютеинизирующего гормона (Л Г) и тестостерона в плазме. Если содержание Л Г повышено, а тестостерона понижено, диагностируют, как правило, тестикулярную недостаточность; если понижено содержание и Л Г, и тестостерона, наиболее вероятным диагнозом является первичное повышение продукции эстрогенов (например, арренобластома); если же уровни обоих гормонов повышены, у больного имеется либо резистентность к андрогенам, либо гонадотропинсекретирующая опухоль. С помощью этих разнообразных тестов надежный диагноз удается установить лишь у 50% (или меньше) больных, обращающихся по поводу гинекомастии. Это означает, что либо диагностические методы недостаточно тонки, чтобы позволить обнаружить легкие нарушения, либо многие причины могут носить транзиторный характер, либо, наконец, как считает N uttall, в некоторых случаях гинекомастия может быть нормальным, а не патологическим явлением. Из-за трудности разграничения нормы и патологии гинекомастия должна, вероятно, настораживать врача только в случае отсутствия в анамнезе приема лекарственных средств, болезненности молочных желез (указывающей на быстрый рост) или если размер желез превышает 4 см в диаметре. Во всех остальных случаях решение относительно необходимости эндокринологического обследования должно приниматься с учетом клинических проявлений. Например, обследованию подлежат все больные с гинекомастией, сопровождающейся признаками недостаточной гидрогенизации. Лечение. Если удается выявить и устранить первичную причину избыточной эстрогенизации, размер молочных желез обычно быстро нормализуется. Однако если гинекомастия существует длительное время (и вместо первоначальной гиперплазии протоков развился фиброз), после устранения основной причины клиническое состояние больного может и не улучшиться. В таких случаях, а также если не удается ликвидировать первичную причину, рекомендуют хирургическое лечение. Хирургическое лечение показано лицам, испытывающим некоторые психологические и/или косметические трудности, при продолжающемся росте и подозрении на злокачественность процесса. Хотя относительный риск возникновения рака молочных желез у мужчин с гинекомастией и повышен, тем не менее он ворочается редко. Пожилым мужчинам, которым назначен диэтилстильбэстрол, можно рекомендовать профилактическое облучение молочных желез перед началом терапии, что надежно предотвращает гинекомастию и редко вызывает осложнения. В редких случаях, если гинекомастия сопровождается болевыми ощущениями и невозможно применить другие методы лечения, может быть показана терапия антиэстрогенами, такими как тамоксифен.

Список литературы Галакторея Adler R. A. The evaluation of galactorrhea. — Am. J. Obstet. Gynecol., 1977, 127:569. Chotiner H. C. et al. Lactose and casein content of nonpuerperal breast secretion. — J. Reprod. Med., 1979,22:267. Davcijan V. The significance of galactorrhea in patients with normal menses, oligomenorrhea, and secondary amenorrhea. — Am. J. Obstet. Gynecol., 1978,130:894. Fronts A. G., IVilsonJ. D. Endocrine disorders of the breast. — In: Williams" Textbook of Endocrinology, 7thedVEds. J. D. Wilson, D. W. Foster. Philadelphia,Saunders, 1985, pp. 402— 421. Friedman S., Goldfein A. Breast secretion in normal women. — Am. J. Obstet. Gynecol., 1969, 104:846. Gomel F. et al. Nonpuerperal galactorrhea and hyperprolactinemia. — Am. J. Med., 1977,62:648. Kieinberg D. L. et al. Galactorrhea: A study of 235 cases, including 48 with pituitary tumors. — N. Engl. J. Med., 1977, 296:589. KulskiJ. K. et al. Changes in the milk composition of nonpuerperal women. — Am. J. Obstet. Gynecol., 1981,139:597. Parkes D. Bromocriptine. — N . Engl. J. Med., 1979, 301:873. Tolls G. Prolactin: Physiology and pathology. — Hosp. Prac. February 1980, p. 85. Turksoy R. N. et al. Diagnostic and therapeutic modalities in women with galactorrhea. — Obstet. Gynecol., 1980, 56:323. Гинекомастия Anderson J. A., Groom J. B. Male breast at autopsy. — Acta Pathol. Microbiol. Immunol. Scand., 1982,90:191. 313

I'IIIIMHI II I: . ( j y n c i o i n a s l i a . N l-.nul. I. \ 1 e d . l l >Sl'. 3ll.V7\>-;. <'iniiit\i d. 1. c t . i l . Р с г с Ш а п а н ь ;>_•>!.• о ц е п i n d u c e d » \ n c c o m a - . u a Л c a s e i e j . o r l . Hi' J. P l a s l . S i n s ; . . I9N2. 3 5 . 2 0 9 I'tint: I (/.. 'i\'i!\tni .1 /I. ! r.iluv riiu' ills.•• <.i«_T> o t " t h e b r e a s t . In: W i l l i a m s " I e u b o o k o l T . n d o c r i i i i , l o . j y Vllu-J -l-iis J i). W I I M . I I . I ) W . I-'OMCI P h i l a d e l p h i a S a u i l d e r ^ . I9K.\ p p . 4 0 2 4"! I (iiiifiH'ii I I ) i t ;il P i r - e M m i ' d i b r e a s t i r r a d i a t i o n l o r p a t i e n t i w i t h c a r c i n o m a o f ' l h e p r o s t a t e . A rrilii.il revicu .1. I .Vol.. ls>71;. i . n ! l ^ 2 ./.-//у с]л /Л Ii P a i n f u l : : y n e c o n i a M i a t r e a l c d w i t h t a n u i M l ' e i i . Hi1 VU:d. J A p r i l 1 4 7 9 . p. 1119. Sicnoduwr (.' I'. Xitiuii /•'. 0. Cj\iii.'L0ina.-.tia in a h o s p i t a l i z e d m a l e p o p u l a t i o n . A m . .1. M a ! . . l % 4 . 77 О.ЯЗ. Sit:nil /•'. О ON nccMnia.slia as a p h y s i c a l f i i u l i n a in n o r m a l m e n . .1 C l i n . I - j i d o c r i n o l . M e t a b . .

1979.48:33». /'oil A. ctal. Kctocona-olc blocks tcstoslcmntf synthesis. Arch. Intern. MeJ., 1982. 142:2137. S'jiUmi B. ct al. Cancer of the male breast. A iliiru -year experience Am. Surg.. 1978. 44:86.

1 МЛВЛЗЗЗ

НАРУШЕНИЯ ПОЛОВОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ Джип Д. BIUCOH, Джеймс Е. Гриффин III (Jean D. Wilson, James E. Griffin III) Половая дпффереинпронка iioc.ie.ioiiaiejibiibiii и упорядоченный процесс. X р о м о с о м н ы й и о л, формирующийся в момент оплодотворения, определяет г о на д н ы й п о л. а г о н а д и ы й и о л в спою очередь обусловливает раинп не ф е и о т и и и ч е с к о г о п о л а , предполагающего образование мужского пли женского мочеполового аппарата (1абл. 333-1). Изменения па любом л а п е этого процесса во время эмбриогенеза приводят к нарушениям половой дпфференпнроики. К известным причинам нарушения полового разит ия ОТНОСЯТСЯ изменения окружающей среды, например, при приеме вириличирующпх средств во время беременности, несемейные аберрации половых хромосом, например 45. Х-дисгенопя гопал, врожденные пороки развшия мпогофакторного генеза. например болышшечво случае» гипоспадии. а также наследственные дефекты, обусловленные м\ та пням п одиночных i снов, например синдром i ее шкулярной феминизации. Ограниченность знаний нозволяе! дан. лишь эмпирическую оценку характеру фнзиоло1 пческих нарушений при некоторых дефектах. Тем не менее с помощью комбинации методов генетического, фенотнпнческого и хромосомного анализа обычно удается установим» конкретный диагноз, определить пол п в нужных случаях произвести изменения фепопша.

Нормальная половая дифференцировка На нервом этапе половой дпфферешшровкп устанавливается хромосомный иол: пол гегерогамсты (XY) мужской, а гомогамсгы (XX) - женский. Затем примерно до 40-го дня беременности эмбрионы обоего пола развиваются одинаково. Вторая стадия половой дифференцнровки заключается в превращении недифференцированных гопал в яички или яичники. Днффсрепццровка гонад » яички опосредуется генами Y-хромосомы, один из к о т р ы х либо пденшчеп гену, кодирующему HY-аптигсн. либо тесно сцеплен с ним. Завершающий процесс фанс.тяция гонадного пола в фенотипический пол -зависит от 1 in ia образовавшихся гонад плода и их эндокринной секрец ш. Развпгпефеиотиппчсского пола приводи г к формированию мужского и женского мочеполового аппарата. Внутренние половые органы обра (уюк.я из вольфовых и мюллеровых протоков, коюрыена ранних ста днях эмбрионально! о развития обоих и >лов расположены рядом (рис. 333-1. а). V зародышей мужско! о пола вольфовы проюкн лаки начало нрн.'ипкам яичка, семяиыиосяшпм протокам и семенным ну шрька.ч. а мюллеровы проюкн исчезают. У эмбрионов женскою по la in \:юл.тероны\ протоков ра питаю[ся маючные 1р)'бы. матка п верхняя часп. влагалища, а нольфовь; проюкн pei ресспрукч'. Наружные гешиалпи и \ реiра \' п.мдов ооое: о in', la р;;звпплюи'Я in oomcii закладки • >poi спиia.ii.noro синуса и 314

Г ,1 6 111 ]i.i 333-1. K'.inrr 1|фик':>Ц||>< нарушений iio.iouaro punniiinii у че.кшека

Нарушения хромосомного пола Синдром Клайнфелтера Мужчины с карнопшом XX Дисгенечня гонад Смешанная дисгене:шя гонад Истинный 1 ермафроднтизм Нарушения гонадного пола Чистая лпегенезня гонад Синдром отсутствия тестикул Нарушения фенотиппческого пола Женский псевдогермафродитичм Врожденная гиперплазия надпочечников Женский нсевдогермафродитизм вненадпочечникового генеза Нарушения развития мюллеровых протоков Мужской пеевдогермнфроднтнзм Нарушения синтеза андрогенов Нарушения действия андрогсиов Синдром персистенцни мюллеровых протоков Нарушение развития мужских, гениталий

полового бугорка, складок и вздутий (рис. 333-1, б). Урогспитальпый синус у плода мужского пола дает начало предстательной железе и простатической части уретры, а у плода женского пола — уретре и части влагалища. Из полового бугорка образуется головка полового члена у плодов мужского пола и клитор у плодов женского нола. Урогенитальные вздутия превращаются в мошонку или большие половые губы, а половые складки — в малые подовые губы или сливаются, образуя мужскую уретру и ствол полового члена. Если яички отсутствуют, как, например, у нормальных эмбрионов женского пола или у мужских зародышей, кастрированных до начала фенотипической дифференцировкн, развитие фенотипического пола происходит но женскому направлению. Таким образом, маскулинизация плода — это положительный результат действия гормонов эмбриональных половых желез, тогда как развитие по женскому типу не требует присутствия гонад. Половой фенотип в норме соответствует хромосомному полу. Иными словами, хромосомный пол определяет гонадный пол, а гонадный пол в свою очередь контролирует фенотиппческийпол. Формирование мужского фенотипа обусловливается действием трех гормонов. Два из них — вещество, ингибируюшее мюллеровы протоки, и тестостерон — это секреторные продукты эмбриональных яичек. Вещество, ингибируюшее мю;|леровы протоки, представляет' собой белковый гормон, который вызывает обратное развитие мюллеровых протоков и, следовательно, предотвращает формирование матки и маточных труб у эмбрионов мужского пола. Тестостерон непосредственно стимулирует дифференцировку производных вольфовых протоков и служит предшественником третьего эмбрионального гормона — днгидротес i остерона (см. гл. 330). Дигидротсстостерон, который образуется из присутствующего в крови тестостерона, индуцирует формирование мужской уретры, предстательной железы, полового члена и мошонки. Таким образом, во время внутриутробной жизни тсстос герои и ;шгидротестостерон вызывают образование акцессорных органов мужской рспродук 1 ивный системы, действуя через тот же внутриклеточный механизм, который опосредует их эффекты в дифференцированных тканях (см. гл. 330). 315

Гонада

Придаток яичка Яичко •Семявыносящий проток

пузырек Предстательная железа

Женщина

Мужчина

бугорок вздутие Уретральная складка и борозда

Головка полового члена Ствол полового-члена Мошонка Пеноскротальный шов

Женщина

Мужчина

Рис. 333-1. Нормальная половая дифференцировка. а — внутренние половые органы; б — наружные половые органы.

Секреция тестостерона эмбриональными тестикулами достигает максимума к 8— 10-й неделе беременности, а формирование полового фенотипа завершается в основном к концу I триместра. На поздних стадиях беременности у плодов женского пола происходят развитие фолликулов в яичниках и созревание влагалища, а у плодов мужского пола — опущение яичек и рост наружных гениталий. 316

Т а б л и ц а 333-2. Клинические проявления нарушений хромосомного пола Нарушение

Хромосомные аберрации

Развитие гонад

Наружные гениталии

Внутренние гениталии

муж- Нормальные ские

Развитие молочных желез

муж- инекомастия

иалинизированные яички

Нормальные ские

Мужчина с ка- 46, XX риотипом XX

То же

Тоже

Дисгенезия го- 45, X или над (синдром 46, XX/ Тернера) 45,X

Гонадальные тяжи Незрелые женские Гипоплазирован- Незрелые ные женские

Синдром Клайнфелтера

Смешанная дисгеиезия гонад

47,ХХУили 46, XY/ 47.XXY

46, XY/ 45, X или 46, XY

Истинный гер- 46, XX или 46,XYHJTH мафродитизм мозаицизм

То же

Замое частое нарушение поповой дифференцировки, высокий рост Рост ниже нормы для мужчин; повышенная частота гипоспадии, сходство с синдромом Клайнфелтера. Может быть семейным

Тоже

Яички и гона- Варьируют, но Матка, влагалище Обычно дальные тяжи почти всегда сом- и одна маточная типу нительны; 60% вое- труб;а питываются как девочки

Примечания

Низкорослость и множественные соматические аномалии. Может быть 46,XX со структурными нарушениями Х-хромосомы по

Яички и яичники Варьируют, но Обычно матка и Гинекомастия или овотестис обычно сомни- урогенитальный случаев протоки тельны; 60% вос- синус; питываются как соответствуют гонадам мальчики

мужскому Вторая по распространенности причина сомнительных гениталий у новорожденных; часты опухоли Может быть семейным в

75%

Нарушения хромосомного пола Нарушения хромосомного пола (табл. 333-2) возникают при изменении числа или строения Х- или Y-хромосом (см. гл. 60).

Синдром Клайнфелтера Клинические проявления. Синдром Клайнфелтера характеризуется первичным гипогонадизмом (маленькие твердые яички), азооспермией, гинекомастией и повышенным уровнем гонадотропинов в плазме мужчин с двумя или более Х-хромосомами. Кариотип — чаще 47, XX Y (классическая форма) или мозаицизм 46, XY/47, XXY. Этот синдром представляет собой самое распространенное нарушение половой дифференцировки и встречается с частотой примерно 1 случай на 500 мужчин. В препубертатном возрасте у больных отмечают маленькие тестикулы, но в остальном они выглядят нормально. После полового созревания болезнь проявляется бесплодием, гинекомастией или иногда недостаточной гидрогенизацией (табл. 333-3). Постоянным признаком кариотипа 47, XXY является гиалинизация семенных канальцев и азооспермия. Яички небольшие, плотные, длиной менее 2 см (всегда меньше 3,5 см), что соответствует объему 2 мл (12 мл). Увеличение среднего роста определяется удлинением нижней части туловища. Гинекомастия появляется обычно в отрочестве и, как правило, с обеих сторон; молочные железы болезненны и могут увеличиваться до размеров, изменяющих фигуру (см. гл. 332). От 30 до 50% больных страдают ожирением и варикозным расширением вен. Часто встречаются легкая психическая отсталость, трудности в социальной адаптации, нарушения функции щитовидной железы, сахарный диабет и заболевания легких. Риск возникновения рака молочных желез в 20 раз превышает таковой среди здоровых мужчин (но в 5 раз меньше такового у женщин). Для большинства больных характерна мужская психосексуальная ориентация, половая функция у них как у здоровых мужчин. По результатам исследования хромосомного кариотипа в лейкоцитах периферической крови установлено, что мозаичным вариантом синдрома страдают около 10% больных. Частота этого варианта, по-видимому, занижена, так как хромосомный мозаицизм может иметь место только в тестикулах, а кариотип периферических лейкоцитов — оставаться нормальным. Мозаичная форма протекает обычно не столь тяжело, как вариант 47, XXY, и яички могут сохранять нормальные размеры (см. табл. 333-3). Эндокринные Т а б л и ц а 333-3. Характеристика больных с классическим и мозаичным вариантом синдрома Клайнфелтера' Признак

46, XY/47.XXY.%

Изменение гистологии яичек

942

Уменьшение длины яичек

73*

Азооспермия

50 2

Сниженный уровень тестостерона

33

Уменьшение роста волос на лице

64

Повышенный уровень гонадотропинов

ЗЗ 2

Сниженная половая функция

56

Гинекомастия

33*

Уменьшение роста волос под мышками

46

Уменьшенная длина полового члена

21

1

Таблица основана на результатах обследования 519 больных с кариотипом XX и 51 кариотипом X Y/XX Y — больного. 2 Вероятность различий р<0,05 или еще выше. Из Gordon et al. 318

Норма

Нерасхождение в мейозе у отца

Нерасхождение в митозе Первичный сперматоцит

Нерасхождение

О to

Вторичный

-А--Л

епврматочит

Эмбрион

46, XX нормальная женщина

46, XV 47, XXV нормальный классический мужчина синдром Клайнфелтера

45, X синдром Тернера

46, XW47, XXV мозаичная форма синдрома Клайнфелтвра

Рис. 333-2. Схема нормального сперматогенеза и оплодотворения. Показаны эффекты нерасхождения в мейозе и митозе, что приводит к формированию классического синдрома Клайнфелтера. синдрома Тернера и мозаичной формы синдрома Клайнфелтера. Схема не изменится, если нарушения будут происходить в процессе оогенеза.

нарушения также выражены слабее, а гинекомастия и азооспермия встречаются реже. Больше того, больные с мозаицизмом иногда могут сохранять фертилыюсть. У некоторых из них,уз-за незначительности физических отклонений от нормы можно и не заподозрить правильного диагноза. Описано еще около 30 вариантов кариотипа при синдроме Клайнфелтера, как без мозаицизма (XXY Y, XXX Y и ХХХХ Y), так и с мозаицизмом с сопутствующими структурными нарушениями Х-хромосомы или без них. Как правило, чем больше степень хромосомных нарушений (а при мозаичной форме — чем больше патологических клеточных линий), тем более тяжелы клинические проявления. Патофизиология. Классическая форма обусловливается перасхождеиием хромосом в мейозе в процессе гематогенеза (рис. 333-2). Примерно в 40% случаев нерасхождение в мейозе происходит при сперматогенезе, а в 60% — при оогенезе. С увеличением возраста матери вероятность нерасхождения увеличивается. Мозаичную форму относят за счет нерасхождения хромосом в митозе после оплодотворения яйцеклетки; это нерасхождение может иметь место как в 46, XY-зиготе, так и в 47, XXY-зиготе. Двойной дефект (нерасхождение 11 в мейозе и в митозе) чаще всего служит причиной синдрома и объясняет тем самым, почему его мозаичная форма диагностируется реже, чем классическая. Содержание фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютейнизирующего гормона (ЛГ) в плазме обычно повышено; из-за постоянного дефекта семенных канальцев уровень ФСГ меньше перекрывается нормальными показателями и имеет большее диагностическое значение. Уровень тестостерона в плазме в среднем составляет половину нормального, но его колебания перекрываются нормальными. Среднее содержание эстрадиола в плазме по не совсем ясным причинам повышено. На ранних этапах заболевания яички могли бы секретировать большие количества эстрадиола вследствие повышенного уровня ЛГ в плазме, но в конце концов тестикулярная секреция эстрадиола (и тестостерона) снижается. Повышение содержания эстрадиола на поздних стадиях заболевания можно объяснить, вероятно, сочетанием уменьшения скорости его метаболического клиренса с ускорением конверсии тестостерона в эстрадиол вне железы. В результате как на ранних, так и на поздних стадиях проявляется та или иная степень недостаточной андрогенизации и избыточной феминизации. Феминизация, включая гинекомастию, зависит от относительного или абсолютного преобладания эстрогенов над андрогенами в крови, и у лиц с меньшим содержанием тестостерона и большим содержанием эстрадиола возрастает вероятность развития гинекомастии (см. гл. 332). Повышение содержания гонадотропинов в плазме после введения рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (Л ГРГ) в постпубертатном возрасте более значительное, а нормальное ингибирующее действие тестостерона на гипофизарную секрецию Л Г (отрицательная обратная связь) ослаблено. У больных с нелеченым 319

синдромом Клайнфелтера может иметь место «реактивная патология гипофиза» в виде увеличения или деформации турецкого седла. Это объясняется, по-видимому, хроническим выпадением влияния гонад по механизму отрицательной обратной связи и гипертрофией гонадотрофов вследствие их стимуляции Л ГРГ. Возникает ли в таких случаях настоящая аденома, неизвестно. Лечение. Восстановить фертилыюсть при синдроме Клайнфелтера невозможно, а единственным эффективным способом коррекции гинекомастии является хирургическое удаление ткани молочных желез. Некоторым больным с недостаточной андрогенизцией помогает терапия андрог«нами, но иногда она приводит к парадоксальному усилению гинекомастии, вероятно, за счет того, что увеличивает доступность субстратов для образования эстрогенов в периферических тканях. Андрогены следует применять в форме тестостерона ципионата или тестостерона энантата. При введении тестостерона уровень Л Г в плазме, если и нормализуется, то лишь через несколько месяцев.

Синдром ХХ-мужчины Кариотип 46, XX у фенотипических мужчин встречается с частотой приблизительно 1:20 000 — 1:24 000. У таких лиц все женские внутренние гениталии отсутствуют, и в психосексуальном плане они ощущают себя мужчинами. Действительно, признаки этого синдрома сходны с таковыми при синдроме Клайнфелтера: яички маленькие и плотные (обычно меньше 2 см), часто наблюдается гинекомастия, азооспермия и гиалинизация семенных канальцев, половой член либо нормальных либо уменьшенных размеров. Концентрация тестостерона в плазме понижена, эстрадиола повышена, а содержание гонадотропинов достигает высокого уровня. Такие больные отличаются от больных с классическим синдромом Клайнфелтера только тем, что их рост в среднем ниже, чем у нормальных мужчин, психическое отставание встречается не чаще, чем в общей популяции, и увеличена частота гипоспадии. Патогенез этого нарушения объясняют следующим образом: 1) транслокацией части Y-хромосомы на Х-хромосому; 2) мозаицизмом по Y-хромосоме в некоторых клеточных линиях или ранней потерей Y-хромосомы; З) мутацией аутосомного гена и 4) делецией генетического вещества Х-хромосомы, в норме оказывающего отрицательный регуляторный эффект на развитие яичек. Однако ни одна из них не в состоянии полностью объяснить данное нарушение. Мозаицизм в большинстве случаев вряд ли имеет место, но все остальные процессы вполне возможны. Нельзя исключить и гетерогенную природу синдрома. Терапевтические мероприятия в таких случаях аналогичны таковым при синдроме Клайнфелтера.

Цисгенезия гонад (синдром Тернера) Клинические проявления. Дисгенезия гонад характеризуется первичной аменореей, половым инфантилизмом, низкорослостью, множественными врожденными аномалиями и наличием гонадальных тяжей с обеих сторон у фенотипических женщин с каким-либо дефектом Х-хромосомы. Это состояние следует отличать: I) от смешанной дисгенезии гонад, при которой с одной стороны имеется яичко, а с другой — гонадальный тяж; 2) от чистой дисгенезии гонад: в этом случае гонадальные тяжи с обеих сторон имеют место у лиц с нормальным кариотипом 46, XX или 46, XY, нормальным ростом и первичной аменореей; 3) синдрома Нунан — аутосомно-доминантного нарушения у мужчин и женщин, характеризующегося складчатой кожей на шее, низкорослостью, врожденными пороками сердца, вальгусной деформацией предплечий и другими врожденными дефектами, несмотря на нормальные кариотип и гонады. Частота дисгенезии гонад — 1:2500 новорожденных девочек. Диагноз ставят либо сразу после рождения по сопутствующим врожденным порокам, либо, что чаще, в пубертатном возрасте, когда врожденным аномалиям сопутствует аменорея. Дисгенезия гонад—самая распространенная причина первичной аменореи (около 30%). Больные не достигают полового созревания, наружные гениталии женского типа, но недоразвитые, так же как и молочные железы (в том случае, если больная не лечилась эстрогенами). Внутренние гениталии представлены инфантильными маточными трубами и маткой; в широких связках с обеих сторон присутствуют гонадальные тяжи. В процессе эмбриогенеза транзиторио появляются примордиальные зародышевые клетки, но они исчезают в результате ускорен320

ной атрезии (см. гл. 331). К возрасту ожидаемого полового созревания эти тяжи уже не содержат различимых фолликулов и яйцеклеток; в них присутствует фиброзная ткань, неотличимая от нормальной стромы яичников. Сопутствующие соматические аномалии затрагивают в основном скелет и соединительную ткань. В младенческом возрасте болезнь диагностируют по наличию лимфатического отека кистей и стоп, складчатости шеи, низкой линии оволосения, избыточных кожных складок на затылке, щитообразной грудной клетке с широко расставленными сосками и малой массе тела при рождении. Кроме того, у больных характерное лицо с маленькой челюстью, эпикантус, низко расположенные или деформированные уши, рыбий рот и птоз. В 50% случаев отмечают укорочение IV пястных костей, а в 10—20%— коарктацию аорты. Рост у взрослых больных редко превышает 150 см. Сопутствующие нарушения включают пороки развития почек, пигментированные родимые пятна, гипоплазию когтей, склонность к кетозу, потерю слуха, необъяснимую гипертензию и аутоиммунные нарушения. Около 20% больных страдают гипотиреозом. Патофизиология. Примерно у 50% больных обнаруживают карпотип 45, X, у 25% — мозаицизм без структурных нарушений (46, ХХ/45, X), а у остальных — структурные нарушения Х-хромосомы с мозаицизмом или без него (см. гл. 60). Вариант 45, X обусловлен потерей хромосомы в процессе гаметогенеза у любого из родителей или с ошибкой митоза при одном из ранних делений оплодотворенной зиготы (см. рис. 332-2). Низкорослость и другие соматические изменения являются следствием потери генетического материала с короткого плеча Х-хромосомы. Гонадальные тяжи образуются при потере генетического материала либо с длинного, либо с короткого плеча Х-хромосомы. У больных с мозаицизмом или структурными нарушениями Х-хромосомы изменения фенотипа занимают по тяжести промежуточное положение между теми, которые наблюдаются при варианте 45,Х, и нормой. У некоторых больных с гипертрофией клитора, помимо Х-хромосомы, присутствует фрагмент еще какой-то хромосомы, предположительно — аномальной Y-хромосомы. В редких случаях сбалансированная Х-аутосомная транслокация может обусловить семейную передачу дисгенезии гонад (см. гл. 60). Раньше для выявления нарушений Х-хромосом исследовали половой хроматин. Половой хроматин (тельца Барра) у здоровых женщин — продукт инактивации одной из двух Х-хромосом; женщин с хромосомным набором, 45,Х, подобно нормальным мужчинам, относили к группехроматинотрицательных. Однако хроматинотрнцательными являются лишь около 50% больных с дисгенезией гонад (больные с кариотнпом 45,Х и с наиболее выраженным мозаицизмом и структурными нарушениями). Поэтому для установления диагноза и идентификации больных с элементами Y-хромосомы и высоким риском возникновения злокачественных опухолей в гоиадальных тяжах необходим анализ кариотипа В период ожидаемого полового созревания оволосение подмышек и лобка скудное, молочные железы неразвиты, менструаций нет. Содержание ФСГ в сыворотке, повышенное в младенчестве, в детстве снижается до нормы, а в возрасте 9—10 лет возрастает до уровня, характерного для кастратов. В это время содержание Л Г в сыворотке также повышено, а уровень эстрадиола в плазме снижен (менее 10 пг/мл). Примерно у 2% больных с вариантом 45,X и у 12% больных с мозаицизмом в яичниках сохраняется достаточное число фолликулов, чтобы иногда возникали менструации. Больше того, у лице минимальными повреждениями иногда возможна беременность. Однако продолжительность детородного периода у таких больных невелика. Лечение. В ожидаемое время полового созревания следует начать заместительную терапию эстрогенами, чтобы индуцировать развитие молочных желез, половых губ, влагалища, матки и маточных труб (см. гл. 331). В первый год лечения эстрадиолом скорость роста тела в длину и созревания костей примерно удваивается, но окончательный рост больных редко достигает ожидаемого (см. гл. 331). Лечение гормоном росшие приносит успеха. У больных с вариантом 45. X опухоли гонад встречаются редко, но у некоторых лиц с мозаицизмом по Y-хромосоме они возникают. Поэтому гонадальные тяжи следует удалять в любом случае при наличии признаков вирилизации или при обнаружении линии клеток, содержащих Y-хромосому.

Смешанная дисгенезия гонад Клинические проявления. Смешанная дисгенезия гонад - - это состояние, при котором у фенотииических мужчин или женщин с одной стороны имеется яичко, а с другой — гонадальныи тяж. У большинства больных обнаруживается мозшщизм 45, Х/46, XY, но клини11—1340

321

ческие проявления выходят за рамки определяемых этой аберрацией хромосом. Частота синдрома неизвестна, но, но данным большинства клиник, это вторая по частоте (после врожденной гиперплазии надпочечников) причина амбисексуальное™ гениталий у новорожденных. Примерно 60% больных считают девочками, а большинство фенотипических мальчиков при рождении не полностью вирилизированы. У большинства обнаруживают амбисексуальные гениталии, включая несколько увеличенный половой член, урогенитальный синус и в различной степени сращенные в мошонку половые губы. Яичко у большинства больных расположено интраабдоминально; лиц с яичком в паху или в мошонке считают мальчиками. Почти всегда есть матка, влагалище и по крайней мере одна маточная труба. До пубертатного возраста яичко кажется относительно нормальным. В постпубертатном возрасте оно содержит множество зрелых клеток Лейдпга, но семенные канальцы лишены зародышевых элементов и содержат лишь клетки Сертоли. Гонадальный тяж — тонкое бледное удлиненное образование, расположенное либо в широкой связке, либо на тазовой стенке, состоит из стромы яичника. У больных пубертатного возраста яичко секретирует андрогены и происходит как вирилизация, так и увеличение размеров полового члена. Феминизация встречается редко, но при ее наличии следует заподозрить секрецию эстрогенов опухолью гонад. Примерно у 30% больных отмечают соматические проявления 45, Х-дисгенезии гонад — низкую заднюю линию оволосения, щитообразную грудную клетку, множественные пигментированные родимые пятна, вальгусную деформацию предплечий, складчатость шеи и низкорослость (рост менее 150 см). Практически все больные хроматинотрицательны. При обследовании группы больных у 60% был обнаружен кариотип 45, X/46.XY, у остальных — кариотип 46, XY, но частота мозаицизма могла быть заниженной или ограниченной лишь некоторыми линиями клеток. Причину мозаицизма 45, Х/46, X Y лучше всего объясняет утрата Y-хромосомы на ранних стадиях митотического деления XY-зиготы, подобная постулируемой потере X-хромосомы при мозаицнзмс 46, XY/47, XXY, показанной на рис! 333-2. Патофизиология. Предполагают, что 46, XY-клеточная линия стимулирует дифференцировку яичка, тогда как 45, Х-линия обусловливает развитие контралатералыюго гонадального тяжа, но реальное сопоставление кариотипических и фенотипических проявлений не подтверждает такой зависимости. Больше того, отсутствует корреляция между процентом культивируемых клеток крови или кожи, содержащих 45, X или 46, XY, и степенью развития гонад или соматическими аномалиями. Как маскулинизация, так и регрессия мюллеровых протоков in utero осуществляется не полностью. Поскольку в пубертате клетки Лейдига функционируют нормально, недостаточная внутриутробная вирилизация может быть следствием запаздывания развития яичка, клетки Лейдига в котором в конце концов приобретают способность к нормальному функционированию. Возможно также, что яичко плода просто не способно синтезировать нужное количество вещества, ингибирующего мюллеровы протоки, и апдрогенов. Лечение. Следует отметить, что у детей старшего возраста и взрослых лиц, у которых пол зафиксирован до установления диагноза, возможно появление в гонадах опухоли. Общая частота таких опухолей составляет 25%. Семиномы встречаются чаще, чем гонадобластомы, причем опухоли могут возникать и до полового созревания. Этому чаще подвержены больные с женским фенотипом, лишенные соматических признаков типичной 45,Хдисгенезни гонад, интраабдоминальные яички поражаются чаще, чем гонадальныетяжи. Когда у больных с женским фенотипом диагноз установлен, следует провести эксплоративную лапаротомию и профилактическую гонадэктомию, как потому, что опухоли гонад могут развиваться в детстве, так и потому, что яичко в пубертате секретирует андрогены и вызывает тем самым вирилизацию. С целью индуцировать и поддерживать феминизацию таким больным, как и лицам с дисгенезией гонад, затем назначают эстрогены. Лечение больных с мужским фенотипом, у которых диагноз установлен в старшем детском возрасте или в зрелые годы, затруднено. Фенотипические мужчины со смешанной дисгенезией гонад бесплодны (в яичках отсутствуют зародышевые элементы), и у них также повышен риск появления опухолей гонад. В каких же случаях можно без опасений сохранять яичко? Как правило, нужно учитывать следующее: опухоли развиваются в мошоночных гонадальных тяжах, но не в расположенных в мошонке яичках; опухоли, появляющиеся в неопущенных яичках, всегда связаны со структурами ипсилатерального мюллерова протока; опухоли в гонадальных тяжах всегда связаны с опухолями в контралатеральных интраабдоминальных яичках. Поэтому рекомендуется удалять все гонадальные тяжи, сохранять яички, находящиеся в мошонке, и удалять интраабдоминальиые яички, 322

кроме тех случаев, когда их удается низвести в мошонку и когда они не связаны со структурами ипсилатерального мюллерова протока. При проведении реконструктивных операций на половом члене необходимо учитывать характер дефекта. Если диагноз установлен в раннем детстве и гениталии амбисексуальны, чаще выбирают женский пол. Позднее можно произвести резекцию увеличенного полового члена и гонадэктомию (обычно сразу). Если же выбирают мужской пол, то при решении вопроса об удалении яичка в детстве пользуются теми же критериями, что и у взрослых мужчин.

Истинный гермафродитизм Клинические проявления. Истинный гермафродитизм — это состояние, при котором у больного есть и яичники и яички или гонады с гистологическими особенностями того и другого пола (овотестис). Подтвердить диагноз можно лишь в том случае, если при гистологическом исследовании обнаружен гонадный эпителий обоих типов (обнаружить только строму яичника без ооцитов недостаточно). Частота встречаемости синдрома неизвестна, но в литературе описано более 400 случаев. Больных подразделяют на три группы: 1) у 20% с обеих сторон присутствует и тестикулярная, и яичниковая ткань (овотестис); 2) у 40% на одной стороне имеется овотестис, а на другой — либо яичник, либо яичко; 3) у остальных на одной стороне присутствует яичко, а на другой — яичник. Наружные половые органы у больных находятся на различных стадиях перехода от мужских к женским. Две трети достаточно маскулинизированных больных (их около 60%) воспитывают как мальчиков. Однако нормальные мужские наружные половые органы имеют меньше 10% больных; у большинства отмечают гипоспадию и более чем у 50% — неполное сращение половых губ в мошонку. У 60% лиц с женским фенотипом увеличен клитор, и у большинства имеется урогенитальный синус. Дифференцировка внутренних протоков обычно соответствует прилежащей гонаде. Хотя у яичка обычно развит придаток„семявыносящ1ш проток полностью формируется лишь у 30% больных. Среди лиц с овотестис у 75% имеется придаток яичка, у 60% — маточная груба. Матка обычно гипогшазирована или имеет один рог. Яичники, как правило, занимают нормальное положение, но яички пни овотестис могут обнаруживаться на любом уровне вдоль пути опущения яичка в эмбриогенезе и часто сочетаются с паховой грыжей. У 30% больных тестикулярная ткань локализуется в мошонке или губномошоночной складке, у 30% — в паховом канале, у остальных — в полости живота. Период полового созревания характеризуется феминизацией и вирилизацией той или иной степени; у 75% больных появляется гинекомастия и примерно у 50% — менструации. У лиц с мужским фенотипом менструации проявляются в виде циклической гематурии. Овуляция происходит примерно у 25% больных — чаще, чем сперматогенез. У лиц с мужским фенотипом овуляция может проявляться болями в яичках. Описаны фертильные индивиды с женским фенотипом, у которых были удалены овотестис, а также «мужчина», имевший двоих детей. Врожденные дефекты других систем встречаются редко. Патофизиология. Примерно у 60% больных кариотин 46, XX, у 10% — 46, XY, а у остальных — хромосомный мозаицизм, при котором присутствует клеточая линия с Yхромосомой. Механизм, определяющий такое развитие гонад, неизвестен. Полагают (хотя это и не доказано имеющимися методами кариотипирования), что в данном случае присутствует достаточное количество генетического материала Y-хромосомы (вследствие транслокации, нерасхождения или мутации), чтобы индуцировать развитие тестикулярной ткани. В редких случаях поражаются многие сибсы с кариотипом 46, XX, что обусловлено, вероятно, присутствием аутосомно-рецессивного гена или общей транслокацией. Поскольку в яичниках более 25% больных содержатся желтые тела, можно заключить, что у таких индивидов нормально функционирует женская нейроэндокринная система. Феминизация (гинекомастия и менструации) обусловлена секрецией эстрадиола имеющейся яичниковой тканью. У маскулинизированных индивидов секреция андрогенов преобладает над секрецией эстрогенов, и у некоторых из них вырабатываются сперматозоиды. Лечение. Если диагноз установлен у новорожденного или ребенка младшего возраста, выбор пола зависит от анатомических признаков. У детей старшего возраста и у взрослых следует удалять гонады и их внутренние протоки, противоречащие преобладающему фенотипу (и полу воспитания), и в необходимых случаях соответственно изменять наружные половые органы. Хотя при истинном гермафродитизме опухоли гонад встречаются редко, у лиц с XY-клеточной линией диагностировали гонадобластомы. Поэтому при решении вопроса о сохранении ткани гонад надо учитывать возможность появления в них ^пухоли. И*

323

Нарушения гонадного пола О нарушении гонадного пола говорят в том случае, когда дифференцировка гонад не соответствует хромосомному полу, т. е. хромосомный пол не соответствует гонадному и фенотипическому полу.

Чистая дисгенезия гонад Клинические проявления. Чистая дисгенезия гонад — это нарушение, при котором индивиды с женским фенотипом, половые органы которых, в том числе гонады, идентичны таковым у лиц с дисгенезией гонад (двусторонние гонадальные тяжи, инфантильные матка и маточныетрубы и половой инфантилизм), имеют нормальный рост, нормальный кариотип (46, XX или 46, XY), при этом у них практически отсутствуют врожденные аномалии. Это состояние встречается в 10 раз реже, чем дисгенезия гонад. С генети ческой точки зрения, оно отлично от дисгенезии гонад, но дифференцировать чистую дисгенезию гонад от дисгенезии гонаде минимальными соматическими аномалиями но клиническим признакам невозможно. Больные, как правило, высокого роста (иногда более 170 см). Дефицит эстрогенов варьирует от резко выраженного, характерного для типичной 45, Х-дисгенезии гонад, до незначительного. В последнем случае у больных до некоторой степени развиты молочные железы, бывают менструации, хотя менопауза наступает довольно рано. Примерно у 40% больных отмечают определенной степени феминизацию. Подмышечное и лобковое оволосение скудное, а внутренние половые органы представлены лишь производными мюллеровых протоков. В гонадальных тяжах могут развиваться опухоли, особенно дисгерминомы или гонадобластомы (при кариотине 46, XY). Такие опухоли часто сопровождаются признаками вирилизации или появлением плюс-ткани в области таза. Патофизиология. Хотя термин «чистая дисгенезия гонад» использовали и для описания случаев хромосомного мозаицизма, мы относим его лишь к немозаичным случаям кариотипа 46, XX или 46, XY. (Мозаицизм представляет собой варианты дисгенезии гонад или смешанной дисгенезии гонад, обсуждаемых выше.) Основанием для такого разграничения служи г тот факт: что как XX-, так и XY-варианты данного синдрома могут быть следствием мутаций одиночного гена. Описаны семьи, в которых кариотип 46, XX выявляли у нескольких сибсов; это часто наблюдалось при браках между кровными родственниками, что указывает на аутосомно-рецессивный характер наследования. Отмечали и семейные случаи варианта 46, XY; иногда мутация передается, по-видимому, как сцепленный с Х-хромосомой рецессивный признак, тогда как в других семьях распространенность этого синдрома соответствует аутосомно-рецессивному наследованию признака, проявляющегося только у мужчин. При обоих формах (46, XX и 46, XY) мутация препятствует дифференцировке соответственно яичников или яичек; механизм этого неясен. Если гонады не развиваются, формируется женский фенотип. Как и у всех лиц с нсфункционирующими гонадами, секреция гонадо гропинов повышена, а эстрогенов снижена. Лечение. Лечение больных с дефицитом эстрогенов аналогично таковому при дисгенезии гонад. Заместительную терапию эстрогенами начинают в срок ожидаемого полового созревания и продолжают на протяжении всего периода зрелости (см. гл. 331). Больным с кариотипом 46, X Y после установения диагноза следует провести эксплоративную операцию и удалить гонадальные тяжи в связи с высокой частотой появления у них опухолей гонад. Показанием к немедленной операции служит проявление признаков вирилизации. Естественное развитие опухолей гонад при данном синдроме остается неясным, но прогноз после их хирургического удаления обычно благоприятный.

Синдром отсутствия теепшкул (анорхия, тестикулярная регрессия, агенезия гонад, агонадизм) Клинические проявления. И ндивиды с кариотипом 46, X Y, у которых отсутствуют или имеются лишь рудиментарные яички, но на каком-то этапе внутриутробной жизни появляются несомненные признаки эндокринной функции этих желез (например, обязательная регрессия мюллеровых протоков и секреция тестостерона), могут иметь различный фенотип. Это достаточно редко встречающееся нарушение следует отличать от чистой дисгенезии гонад, при которой нет признаков, указывающих на функционирование гонад в иро324

цессе эмбрионального развития. Клинически синдром проявляется по-разному — полным отсутствием вирилизации, неполной вирилизацией наружных половых органов различной степени или нормальным мужским фенотипом, за исключением двусторонней анорхии. Самая чистая форма патологии — это лица с женским фенотипом и кариотипом 46, X Y. У них нет тестикул, выражен половой инфантилизм и отсутствуют как производные мюллеровых протоков, так и акцессорные органы мужской репродуктивной системы. Такие больные отличаются от лиц с 46, XY-формой чистой дисгенезии гонад тем, что у них не удается обнаружить никаких остатков гонад: ни гонадальных тяжей, ни производных мюллеровых протоков. Тестикулярная недостаточность должна возникать на этапе между началом образования вещества, ингибирующего мюллеровы протоки, и секрецией тестостерона, т. е. уже после развития семенных канальцев, но перед началом функционирования клеток Лейдига. У других больных клиническая картина свидетельствует о более позднем проявлении тестикулярной недостаточности в процессе внутриутробного развития, и у них могут возникать трудности при выборе пола. В некоторых случаях недостаточность регрессии мюллеровых протоков может быть выражена сильнее, чем недостаточность секреции тестостерона, но полного развития мюллеровых структур не происходит никогда. У лиц с более значительной вирилизацией наружные половые органы имеют мужской фенотип, но могут одновременно присутствовать и рудиментарные яйцеводы и семявыносящие протоки. Выделяют также синдром двусторонней анорхии у лиц с мужским фенотипом. При этом у больных отсутствуют мюллеровы структуры и гонады, но система вольфовых протоков и наружные половые органы развиты по мужскому тину. Наличие микропениса означает, что недостаточность опосредованного андрогенами роста полового члена возникает на поздних стадиях эмбриогенеза, уже после завершения анатомического формирования мужской уретры. После ожидаемого времени полового созревания у одних больных развивается постоянная гинекомастия, у других — пет. ^Патофизиология. Патогенез болезни неясен. Регрессия яичек могла бы определяться мутантным геном, тератогеном или травмой. Описаны множественные случаи агонадизма в.одной и той же семье, причем у одних больных нарушение было односторонним, а у других —двусторонним. Количественная динамика секреции половых стероидов изучена недостаточно. У двух больных с женским фенотипом и первичной аменореей, половым инфантилизмом и отсутствием внутренних половых органов кинетика андрогенов и эстрогенов была сходной с таковой при дисгенезии гонад; скорость продукции эстрогенов была низкой, секрецию тестостерона вообще не удалось обнаружить, что подтверждает функциональное, а не только анатомическое отсутствие яичек. У одного больного с мужским фенотипом и двусторонней апорхией продукция тестостерона и эстрогенов осуществлялась лишь за счет их периферического образования из андростендиона плазмы. Однако у некоторых больных, у которых при лапаротомии не удавалось обнаружить яички, уровень тестостерона в крови превышал таковой у кастрированных индивидов; вероятно, гормон продуцировался остатками яичек. Лечение. Лиц с половым инфантилизмом и женским фенотипом следует лечить так же, как больных с дисгенезией гонад, т. с. им необходимо вводить эстрогены в количестве, способном вызвать развитие молочных желез и характерные для женщины соматических изменения. В случае любых проявлений сопутствующей агенезии влагалища показаны хирургические или консервативные методы. Подобно этому, лицам с мужским фенотипом и апорхией следует вводить андрогены в количестве, которое могло бы обеспечить развитие нормальных мужских вторичных половых признаков. Больным с неполной вирилизацией или амбисексуальным развитием наружных половых органов требуется индивидуальный подход к решению вопроса о необходимости хирургического лечения, помимо гормонального лечения в срок ожидаемого полового созревания.

Нарушения фенотипического пола Женский псевдогермафродитизм Врожденная гиперплазия надпочечников. К л и н и ч е с к и е п р о я в л е н и я . Пути образования глкжокортикоидов в надпочечниках и андрогенов в яичках и надпочечниках показаны на рис. 333-3. Три фермента принимают участие в синтезе как глюкокорти325

Холестерин »| 20,22-Деемолаза Прегненолон I Зв-Гидроксистероид Г дегидрогеиаэа ДОК Прогестерон— Кортикостерон |17-Гидроксилаза 17-Гцдроксипрогестврон АКТГ

Врожденная гиперплазия надпочечников и мужской псевдогермафродитизм

Врожденная /21-Гидроксилаэа \17,20-Десмолаза гиперплазия Только мужской надпочечников 11-Деэоксикортизол Андростендион псевдогермаи женский11-Гидроксилаза 17р-Гидроксистероид- фродитизм псевдогермадегидрогенаэа фродитизм (тестикулы) Гидрокортизон Тестостерон (Глюкокортикоидный (Андрогенный путь) путь) Рис. 333-3. Пути синтеза глюкокортикоидов и андрогенов. коидов, так и андрогенов(20,22-десмолаза, Зр-гидроксистероид-дегидрогеназаи 17а-гидроксилаза); недостаточность любого из них препятствует образованию глюкокортикоидов и андрогенов и, следовательно, приводит как к врожденной гиперплазии надпочечников (из-за повышения уровня АКТГ), так и к недостаточной вирилизации эмбриона мужского пола (мужской псевдогермафродитизм). В синтезе андрогенов участвуют два фермента— 17,20-десмолаза и 17р-гидроксистероид-дегидрогеназа; недостаток какого-либо и:) них приводит к чистому мужскому гермафродитизму при нормальном синтезе глюкокортикоидов. Дефицит любого из двух последних ферментов синтеза глюкокортикоидов (21-гидроксилаза и 1 lp-гидроксилаза) нарушает образование гидрокортизона; компенсаторно возрастающая секреция АКТГ вызывает гиперплазию надпочечников и вторичное усиление выработки андрогенов, что приводит к вирилизации у женщин и преждевременной маскулинизации у мужчин. Н е д о с т а т о ч н о с т ь н а д п о ч е ч н и к о в при m i s нарушениях обусловливает тяжелую и угрожающую жизни патологию у лиц обоего пола. Подробно это рассматривается в гл. 325. Основные особенности разных форм врожденной гиперплазии надпочечников перечислены в табл. 333-4. Рассматривая нарушения полового развития, целесообразно проанализировать ферментные нарушения в стсроидогенезс, приводящие либо к женскому, либо к мужскому псевдогермафродитизму. (Одно из таких нарушений — недостаточность Зр-гидроксистероид-дегидрогеначы — обусловливает как мужской, так и женский гермафродитизм, но, поскольку более распространенным пороком развития половых органов является неполная вирилизация у мужчин, эта ферментная патология рассматривается здесь как нарушение дифференцировки мужского фенотипа.) Чаще всего причиной амбисексуалыюсти половых органов у новорожденных служит врожденная гиперплазия надпочечников вследствие недостаточности 21-гидроксилазы (в Европе она встречается с частотой 1:5000, а в США — 1:15 000). Вирилизация у девочек проявляется обычно уже при рождении, а у мальчиков — в первые 2—3 года жизни. Для девочек характерны гипертрофия клитора в сочетании с его вентральным подтягиванием (патологическая эрекция), частичное сращение лабиоскотальных складок и вирилизация уретры различной степени. Внутренние женские половые органы и яичники остаются интактными, а вольфовы протоки регрессируют нормально, вероятно, потому, что надпочечники начинают функционировать на относительно поздних этапах эмбриогенеза. Наружные половые органы у девочек сходны с таковыми у мальчиков с двусторонним крипторхизмом и гипоспадией. Лабиоскротальиые складки увеличены и морщинисты и напоминают мошонку. В редких случаях пирилизация достигает такой степени, что у девочки полностью развивается мужская уретра, половой член, а также предстательная железа, что приводит к ошибке при определении пола новорожденных. При рентгенографии после введения контрастного вещества в наружное половое отверстие обнаруживают влагалище, матку и иногда даже маточные трубы. В немногих случаях вирилизация девочек при рождении выражена незначительно или вообще отсутствует и проявляется лишь позднее — в 326

Таблица

333-4. Формы врожденной гиперплазии надпочечников

Дефект

Корти- Альдо- Степень зол стерон вирилизации у женщин

Частичная неНорма достаточность 21 -гидроксилазы (простая вирилизнрующая или компенсирования форма)

Степень недостаточной вирилизации у мужчин

Преимущественно секретируемый стером

Примечания

Самая распространенная форма (примерно 95% всех случаев); у '/з—2/з больных отмечается потеря соли

t

++++

0

17-Гидроксипрогестерон

Тяжелая недостаточность 21гндроксилазы (сопровождается потерей соли)

1

1

++++

0

17-Гидроксипрогестерон

Недостаточность 11 р-гидроксилазы (гипертоническая форма)

1

1

++++

0

Гипертензия 11-Дезоксикортизоли 11дезоксикортикостерон

Недостаточность Зр-гидроксистероиддегидрогеназы

0

0

+

++++

Недостаточность 17а-гидрокснлазы

4,

1

0

++++

Недостаточность 20, 22десмолазы (липопдпаягиперплазия надпочечников)

0

0

0

++++

По-видимому, вторая по частоте встречаемости; обычно протекает с потерей соли Отсутствие Кортикостерон и 11-дефеминизации у зоксикортиженщин, гиперкостерон тензия Холестерин (?) Редко встречающаяся форма; обычно протекает с потерей соли

Д5-ЗР-ОН-соединения (цегидроэпиандростерон)

детстве, отрочестве или зрелости. По-видимому, это связано с аллельной вариацией мутаитных генов (так называемая поздно проявляющаяся, или взрослая, форма нарушения). Без лечения больные девочки в течение первого года жизни быстро растути вирилизация у них прогрессирует. В период ожидаемого пубертата нормального полового созревания по женскому типу не происходит и менструации не появляются. Быстрое соматическое созревание у лиц обоего пола приводит к преждевременному заращению эпифизарных щелей и низкорослости в зрелые годы. Так как дифференцировка мужского фенотипа остается нормальной, заболевание у мальчиков при рождении обычно не распознается, если только нет явной недостаточности надпочечников. Однако уже в первые годы жизни у больных наблюдают интенсивный рост и созревание наружных половых органов, частые эрекции и чрезмерное развитие мышц. Вирилизация у мальчиков может проявляться двояко. Избыточная секреция андрогенов надпочечниками ингибирует продукцию гонадотропинов, так что яички остаются незрелыми, несмотря на ускорение маскулинизации. В зрелые годы такие больные, 327

если их не лечить, способны к эрекции и эякуляции, но сперматогенез у них отсутствует. В других случаях секреция андрогенов надпочечниками можсг активировать преждевременное созревание гипоталамо-гипофизариой оси и инициировать истинное преждевременное половое созреаание, включая и сперматогенез (см. гл. 330). У нелеченых мужчин могут появляться АКТГ-зависимые «опухоли» яичек, состоящие из остатков клеток надпочечников. При недостаточности 21-гидроксилазы, обусловливающей около 95% случаев врожденной гиперплазии надпочечников, продукция гидрокортизона уменьшается и, следовательно, возрастает секреция АКТГ, усиливается рост надпочечных желез, и тем самым происходит частичная или полная компенсация нарушения секреции гидрокортизона. Примерно у 50% больных отмечают частичную недостаточность фермента, и секреция кортнзола остается нормальной. Эта форма заболевания называется простой вирилизирующей, или компенсированной. У остальных имеет место более полный дефицит фермента; даже увеличенные надпочечники не могут продуцировать адекватное количество кортизола и альдостерона, что приводит к выраженной потере соли с анорсксией. рвотой, уменьшением объема жидкости и коллапсу в первые недели жизни. Это так называемая форма недостаточности 21-гидроксилазы с потерей соли. У всех нелеченых больных отмечают избыточную продукцию предшественников кортизола, образующихся до стадии, катализируемой 21 -гидроксилазой, в силу чего в плазме возрастает содержание прогестерона и 17-гидроксиирогестерона. Они действуют как слабые антагонисты альдостерона на рецепторном уровне, что при компенсированной форме требует большей, чем в норме, продукции альдостерона, чтобы сохранить нормальный баланс натрия. Женский псевдогермафродитизм может быть вызван и недостатком 11 р-гидроксилазы. В этом случае блокада гидроксилирования 11 -го углеродного атома приводит к накоплению I I-дезоксикортизола и дезоксикортикостерона (ДОК) — сильного сользадерживающего гормона, что сопровождается не потерей соли, а гипертензией. Клинические проявления, обусловливаемые дефицитом глюкокортикоидов и избытком андрогенов, сходны с таковыми при недостаточности 21-гидроксилазы. П а т о ф и з и о л о г и я . Оба нарушения — следствие аутосомно-рецесеивной мутации. Частота недостаточности 21-гидроксилазы составляет примерно 1:50. Идентифицировано не менее трех форм недостаточности этого фермента, и все они связаны с мутациями генов, расположенных на 6-й хромосоме вблизи от локуса HLA-B: наиболее распространенный тип, проявляющийся как обычная аутосомно-рецессивная мутация с изменением ферментной активности; вариант, обусловленный криптпческим аллелем, который даже у гомозигот не имеет никаких клинических проявлений, но вызывает типичное заболевание, если сосуществует с распространенным вариантом, и поздно проявляющийся вариант. Носители заболевания (равно как и гомозиготы) среди членов данной семьи могут быть идентифицированы по гаплотипу HLA. При недостаточности 11 р-гндроксилазы связь мутации с системой HLA остается неизвестной. Эндокринная патология при этом состоянии рассматривается в гл. 325. Вкратце она сводится к повышению экскреции кстостероидов, как и основных метаболитов, накапливающихся выше места фсрмеипюй блокады. У нелеченых больных повышено содержание АКТГ в плазме. При недостаточности 21-гидроксилазы в крови накапливается 17-гндроксипрогестерон, выводимый с мочой преимущественно в виде нрегнантрнола. При недостаточности 1I-гидроксилазы в крови накапливается 11 -дезоксикортизол, который выводится с мочой преимущественно в видететрагидрокортексолоиа. Л е ч е н и е . Выбор пола должен определяться хромосомным и гонадным полом, и соответствующую хирургическую коррекцию наружных половых органов следует производить как можно в более ранние сроки. Это весьма важно, так как при правильном лечении мужчины и женщины могут стать фертильпыми. Однако, если правильный диагноз устанавливается поздно (в возрасте старше 3 лет), выбор пола следует производить лишь после тщательного учета психосексуальной ориентации. Консервативное лечение глюкокортикоидами предотвращает проявления недостаточности гидрокортизона, останавливает быструю вирилизацию и препятствует преждевременному соматическому развитию и заращению эпифизов. При недостаточности 11 р-гидроксилазы подавление патологической секреции стероидов приводит к нормализации артериального давления, а при обоих вариантах обеспечивает своевременное начало менструальной функции и развитие женских вторичных половых признаков. У мужчин терапия глюкокортикоидами подавляет секрецию андрогенов надпочечниками и приводит к нормализации секреции гонадотропннов, развитию яичек и сперматогенезу. Контролируют заместительную терапию, определяя содержание в плазме 17-гидропрогестерона, ан328

дростендиона, АКТГ и ренина. При тяж.елых формах 21 -гидроксилазной недостаточности, сопровождающейся потерей соли или повышением активности ренина в плазме, показано и лечение минералокортикоидами. У таких больных об адекватности заместительной минералокортикоидной терапии судят по активности ренина в плазме. Женский псевдогермафродитизм вненадпочечникового геиеза. Женский псевдогермафродитизм редко имеет вненадпочечниковые причины. В прошлом введение беременным женщинам для профилактики аборта прогестинов, обладающих побочными андрогенными эффектами (таких как 17а-этинил-19-нортестостерон), приводило к маскулинизации плодов женского пола. Женский псевдогермафродитизм может встречаться также у детей, рожденных матерями с вирилизирующими опухолями (например, арренобластомами или лютеома.ми беременных); в редких случаях причину заболевания установить не удается. Врожденные дефекты мюллеровых протоков (врожденное отсутствие влагалища, агенезия мюллеровых структур). К л и н и ч е с к и е п р о я в л е н и я . Врожденная гипоплазия, или отсутствие влагалища, в сочетании с аномалией или отсутствием матки (синдром Майера — Рокитанского — Кюстера — Хаузера) в качестве причины первичной аменореи уступает только дисгенезии гонад. У большинства больных нарушение диагностируют в возрасте ожидаемою полового созревания в связи с отсутствием менструаций. Рост и психическое развитие у них нормальны, а молочные железы, подмышечное и лобковое оволосение, а также телосложение соответствуют женскому типу. Матка может быть почти нормальной, лишенной только наружного входного канала, но чаще представлена рудиментарными двурогими тяжами с просветом или без него. У некоторых больных в области живота периодически появляются боли, что указывает на наличие достаточно функционального эндометрия, чтобы вызвать ретроградную менструацию и/или гематометру. Примерно у 30% больных выявляют аномалии почек, чаше всего агенезию или эктопию. Встречается тг.кже сращение почек в виде подковы и солитарные эктопические почки^ расположенные в тазовой полости. У 10% больных имеются нарушения скелета, причем у 60% из них в процесс вовлекается позвоночник, а у остальных — конечности и ребра. Специфические костные изменения характеризуются заклиниванием позвонков, их слиянием, рудиментарностью или асимметричностью тел позвонков и наличием дополнительных позвонков. Часто при этом наблюдают синдром Клиппеля — Фейля (врожденное сращение шейных позвонков, короткая шея, низкая задняя линия оволосения, а также болезненность и ограниченность движений шейного отдела позвоночника). П а т о ф и з и о л о г и я . Все больные имеют кариотип 46, XX. Чаше всего болезнь возникает спорадически, хотя наблюдали и несколько семейных случаев. Характер наследования в большинстве семейных случаев соответствует ограниченной полом аутосомно-доминантной мутации. Неясно, представляют ли собой спорадические случаи новые мутации того же типа, который определяет семейное нарушение, или они имеют многофакторную причину. Для семейных случаев характерна непостоянная экспрессируемость; у некоторых пораженных членов семьи имеются лишь скелетные или почечные аномалии, тогда как у других наблюдаются иные нарушения в производных мюллеровых протоков, например удвоение матки. У мертворожденных плодов отсутствие матки и влагалища часто сочетается с двусторонней аплазией почек. Поэтому во всех случаях следует интересоваться наличием в семейном анамнезе изолированных нарушений скелета или почек, а также мертворождений, которые могли бы быть связаны с врожденным отсутствием у плода обеих почек. О сохранности функции яичников свидетельствуют овуляторные пики уровня Л Г в плазме и двухфазные температурные кривые в течение цикла. У больных с нормальной маткой после хирургической пластики влагалища возможна беременность. Л е ч е н и е . Больных с агенезией влагалища можно лечить хирургически и консервативно. Цель хирургического вмешательства — создать искусственное влагалище путем имплантации резинового канала, покрытого несколькими слоями кожи. Консервативное лечение заключается в повторном давлении простым расширителем на влагалищную ямку, чтобы обеспечить ее достаточную глубину. Поскольку общая частота осложнений при хирургическом лечении составляет 5—10%, у большинства больных следует пытаться использовать консервативный подход. Хирургическое же вмешательство можно рекомендовать женщинам с хорошо сформированной маткой, когда сохраняется возможность беременности. Чтобы сохранить новообразованное любым методом влагалище больной, целесообразно вести регулярную половую жизнь или проводить инструментальное расширение органа.

329

Мужской

псевдогермафродитизм

Нарушение вирилизации эмбриона мужского пола (мужской псевдогермафродитизм) может быть следствием нарушения синтеза андрогенов или их действия, аномалий регрессии мюллеровых протоков и каких-то неясных причин. В 80% случаев мужского псевдогермафродитизма синтез андрогенов у больных остается нормальным. Нарушения синтеза андрогенов. К л и н и ч е с к и е п р о я в л е н и и . Известны пять ферментных дефектов, приводящих к нарушению синтеза тестостерона (см. рис. 330-3) и вызывающих неполную вирилизацию плода мужского пола в процессе эмбриогенеза. Все эти ферменты катализируют превращение холестерина в тестостерон на определенных этапах. Ферменты 20,22-десмолаза, Зр-гидроксистероид-дегидрогеназа и 17а-пщрокснлаза принимают участие и в синтезе других гормонов надпочечников; поэтому их недостаток приводит не только к мужскому гермафродитизму, но и к врожденной гиперплазии надпочечников (см. табл. 333-4). Ферменты 17,20-десмолаза и 17р-гидроксистероид-дегидрогеназа участвуют только в синтезе андрогенов, и их недостаток прпводнттолько к мужскому псевдогермафродитизму. Поскольку андрогены служат облнгатнымн предшественниками эстрогенов, правильно заключить, что при всех таких нарушениях (кроме последнего этапа, катализируемого 17р-гидроксистероид -дегидрогеназой) у больных обоего пола будет снижен также синтез эстрогенов). Нарушения функции надпочечников при трех соответствующих дефектах описаны в гл. 325, и здесь рассматриваются лишь нарушения полового развития. Улиц с карнотипом 46,XY матка и маточные трубы отсутствуют, что указывает на нормальную продукцию яичками в эмбриогенезе фактора, ингибнрующего мюллеровы протоки. Маскулинизация вольфовых протоков, урогеннталыюго синуса и урогенитального бугорка различна: у одних больных эти образования развиты нормально, у других полностью отсутствуют, поэтому клинические признаки соответствуют таковым у фенотнпическпх мужчин с легкой гипоснадией или фенотипнческих женщин, которые до полного созревання напоминают больных с полной тестикулярнон феминизацией. Эта крайняя вариабельность проявлений обусловлена разной степенью выраженности ферментных нарушений у разных больных и различным действием стероидов, накапливающихся проксимальнее мест метаболической блокады при разных нарушениях. У больных с частичными дефектами и у тех, у кого содержание тестостерона в плазме находится в пределах нормы, диагностировать заболевание можно лишь путем определения стероидов, накапливающихся выше места метаболической блокады. Н е д о с т а т о ч н о с т ь 20,22-де см о л а з ы ( л и п о и д и а я г и п е р п л а з и я н а д п о ч е ч н и к о в ) — это форма врожденной гиперплазии надпочечников, при которой в моче практически не удается обнаружить стероидов (ни 17-кетостероидов, ни 17гидрокепкортпкоидов). Нарушение затрагивает стадию, предшествующую образованию прегненолона, и, как предполагают, касается одного или нескольких ферментов 20,22-десмолазного комплекса, осуществляющего превращение холестерина в прегпенолон. Синдром характеризуется потерей соли и выраженной недостаточностью надпочечников, большинство больных погибают в раннем детстве. При аутопсии находят увеличенные надпочечники и яички, инфильтрированные липидами. У больных мальчиков отмечается неполная маскулинизация, тогда как половые органы девочек развиваются нормально. Н е д о с т а т о ч н о с т ь З р - г и д р о к с и с т е р о и д - д е г и д р о г е н а з ы — вторая по распространенности причина врожденной гиперплазии надпочечников. У мальчиков она проявляется той или иной степенью гипоспадип или полным отсутствием маскулинизации вплоть до наличия влагалища. У новорожденных девочек отмечают признаки умеренной вирилизации из-за слабой андрогенной активности дегидроэпнандростерона — основного сскретируемого стероида. Если фермент не вырабатывается ни в надпочечниках, ни я яичках, ни один из стероидов мочи не имеет 84-3-кето-конфигурашш, но у больных с частичным дефектом или поражением только яичек в моче обнаруживают нормальное шш даже повышенное количество 84-3-кетостероидов. У большинства больных отмечают выраженную потерю соли и резкую недостаточность надпочечников. Больные с тяжелой недостаточностью фермента погибают. У больных мальчиков половое созревание протекает нормально, возможна лишь резко выраженная гинекомастия. В таких случаях уровень тестостерона в крови находится на нижней границе нормы, но концентрация б5предшеетвенников повышена. В разных тканях активность фермента регулируется по-разному, так как ферментная недостаточность в яичках может быть менее выраженной, чем в надпочечниках, а в печени фермент может полностью сохранить свою активность на фоне глубокой его недостаточности в надпочечниках и яичках. Отдифференцировать лиц с нор330

малыши активностью печеночных ферментов от больных с недостаточностью 21-гидрок5 силазы можно, лишь обнаружив, что содержание 5 -прегнентриола в моче выше уровня прегнантриола. Недостаточность 17а - г и д р о к о и л а з ы характеризуется гипогонадизмом, отсутствием вторичных половых признаков, гнпокалнемическим алкалозом, гипертензией и практически полным выпадением секреции гидрокортизона при женском фенотипе. Секреция кортикостерона и дезоксикортикостерона (ДОК) надпочечниками повышена, а содержание 17-кетостероидов в моче понижено. Секреция альдостерона мала, что объясняется, по-видимому, высоким уровнем ДОК в плазме и снижением содержания ангиотензина. Однако после введения супрессивных доз гидрокортизона она нормализуется. Улиц с кариотипом 46,XX часто встречаются аменорея, отсутствие полового оволосения и гипертензия, но, поскольку для формирования женского фенотипа в эмбриогенезе половые стероиды не требуются, такие больные сохраняют нормальный фенотип препубертатных девочек. У мужчин, однако, недостаточность фермента приводит к нарушению вирилизации — от полного мужского псевдогермафродитизма до амбисексуальности наружных половых органов с уретрой, открывающейся в промежности или мошонке. У мальчиков с частичной недостаточностью фермента в период полового созревания может развиться патологическая гинекомастия. Улиц с этим нарушением недостаточности надпочечников нет, так как у них повышена секреция кортикостерона (слабый глюкокортикоид) и ДОК (минералокортикоид). Гипертензня н гипокалиемия, которые являются яркими проявлениями этого нарушения (даже в неонатальном периоде), после подавления секреции ДОК соответствующими дозами глюкокортикоидов исчезают. В некоторых семьях наблюдалась н е д о с т а т о ч н о с т ь 1 7 , 2 0 - д е с м о л а з ы . У больных мальчиков с набором хромосом 46,XY сохранялась нормальная функция коры надпочечников, но наблюдались те или иные признаки мужского псевдогермафродитизма. У большинства больных при рождении отмечали амбисексуальность наружных полоцых органов, но в период ожидаемого полового созревания происходит некоторая вирилизация. Однако у двух больных с карнотипом 46,XYнаблюдали женский фенотип, вирилизации в возрасте ожидаемого полового созревания не происходило. Это нарушение отмечено также у одной женщины с кариотипом 46,XX, страдающей половым инфантилизмом. Н е д о с т а т о ч н о с т ь 17р - гн др о к с п с т е р о и д- д е г и д р о г е н аз ы сказывается на последнем этапе биосинтеза андрогенов — восстановлении 17-кетогруппы андростендиона с образованием тестостерона. Это нарушение — наиболее частый дефект ферПолная Нормальный Недостаточность Синдром тастикулярная мужчина Sa-редуктазы Рейфенштейна феминизация

Нормальная женщина

Внутренние половые органы

Наружные половые органы

Молочные железы

Рис. 333-4. Схематическое изображение внутренних и наружных половых органов, а также молочных желез при различных синдромах резиетентностн к андрогенам. 331

Т а б л и ц а 333-5. Анатомические, генетические и эндокринные особенности наследственного мужского псевдогермафродитизма Нарушение

Наследование

Фенотип

мюллсровы протоки

вольфовы протоки

сперматогенез

Отсутствуют

Вариабельное развитие

Нормальный или сниженный

Нарушения синтеза тестостерона Пять ферментных дефектов

Аутосомное или сцепленное с Xхромосомой рецессивное

Нарушения действия андрогенов Аутосомно-рецессивное

»

Мужские

Нормальный или сниженный

»

Отсутствуют

Отсутствует

Неполная тестикулярная фемиминизацня

Сцепленное с Xхромосомон рецессивное Сцепленное с Xхромосомой рецессивное

»

Мужские

»

Синдром Рейфенштейна

Сцепленное с Xхромосомой

»

Вариабельное развитие

»

Синдром мужского бесплодия

Вероятно, сцепленное с Xхромосомой рецессивное

»

Мужские

Отсутствует илн сниженный

Резистептность при наличии рецепторов

Неизвестен

»

Вариабельны

Отсутствует илн сниженный

Мужские

Нормальный

Недостаточность 5а-редуктазы Патология рецепторов: Полная тестикулярная феминизация

Нарушения регрессии мюллеровых протоков Синдром перенстенцин мюллеровых протоков

Аутосомное или сцепленное с Xхромосомоп рецессивное

Рудиментарные мага а и маточные трубы

ментов синтеза тестостерона. Больные с мужским кариотипом 46.XY обычно имеют женский фенотип со слепо оканчивающимся влагалищем, производные мюллеровых протоков отсутствуют, но в паховой связке илн брюшной полости находатся яички н вирилизированные структуры вольфовых протоков. Во время ожидаемого полового созревания происходиткак вирилизация (с увеличением размеров полового члена и появлением волос на лице и туловище), так и выраженное в разной степени развитие молочных желез по женскому типу. У некоторых больных, если их не лечить, в пубертатном возрасте половое по332

Эндокринная функция по отношению к здоровым мужчинам урогенитальный синус

наружные половые органы

молочные железы

продукция тестостерона

продукция эстрогенов

уровень ЛГ

Варьирует от муж- Как правиского до женского ло, женские

Обычно мужские

От нормаль- Вариабельной до на сниженной

Женский

Клнторомегалия

Мужские

Нормальная Нормальная Нормален или повышен

Женский

Женские

Женские

Повышена

Повышена

Повышен

Женский

Клитороме- Женские галия и заднее сращение

Повышена

Повышена

1! опытен

Женские

Повышена

Повышена

1чиышен

Варьирует от муж- Неполное ского до женского развитие по мужскому типу

Повышен

Мужской

Мужские

Обычно мужские

Нормальная Нормальная 1 lopMa.'ILили повыше- или повыше- i i i . i i i i i i n на на повышен

Вариабельный

От женских до мужских

Вариабельны

Нормальная Нормальная Нормальпли повыше- или повыше- ный или пона на вышен

Мужской

Мужские

Мужские

Нормальная Нормальная Нормн.н.ный

ведение меняется от женского к мужскому. Динамика андрогенов и эстрогенов в подробностях не изучена, но 17-кето-восстановление эстроиа в эстраднол в половых железах также снижено. Фермент 17р-гидрокснстеронд-дегидрогеназа в норме присутствует во многих тканях, кроме половых желез. Для данного же нарушения характерна его недостаточность, по-видимому, только в гонадах. Содержание тестостерона в плазме может находиться на нижней границе нормы, п поэтому для установления диагноза важно документировать повышение уровня андростендпона в плазме. 333

П а т о ф и з и о л о г и я . Дефекты 17а-гидроксилазы и Зр-гидроксистероид-дегидрогеназы наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Ограниченные данные о семейной распространенности дефицитов 17,20-десмолазы и 17р-гидроксистероид-дегидрогеназы указывают либо на аутосомно-рецессивную. либо на сцепленную с Х-хромосомой рецессивную мутацию. Относительно же недостаточности 20,22-десмолазы имеющиеся данные не позволяют сделать определенного заключения о типе наследования. Характер секреции и экскреции стероидов зависит от того, где локализуется та или иная метаболическая блокада (см. рис. 333-3). Как правило, секреция гонадотропинов повышена, и вследствие этого у многих больных с неполной недостаточностью ферментов последняя оказывается компенсированной, так что постоянная концентрация конечных продуктов, таких как тестостерон, может быть нормальной или близкой к норме. В некоторых случаях мужского псевдогермафродитизма тестостерон образуется в недостаточном количестве не из-за дефицита какого-либо одного фермента синтеза андрогенов. К таким случаям относятся нарушения, где главным дефектом считают агенезию клеток Лейдига (возможно, вследствие отсутствия рецепторов Л Г), или секрецию биологически неактивной молекулы Л Г. Кроме того, как отмечалось выше, имеется ряд нарушений развития яичек, включая семейную XY-дисгенезию гонад, спорадическую дисгенезию яичек и синдром отсутствия яичек, при которых недостаточность продукции тестостерона оказывается вторичной по отношению к дефектам развития гонад. Л е ч е н и е . При нарушениях, сопровождающихся гипоплазией надпочечников, показана заместительная терапия глюкокортикоидами и в некоторых случаях •- минералокортикоидами. Что касается аномалий половых органов, то решение об их коррекции следует принимать строго индивидуально. Больные с мужским гермафродитизмом бесплодны, что нужно принимать во внимание при выборе пола. У лиц с женским генотипом выбор пола не встречает трудностей (которые имеются при диагностике): больные воспитываются как женщины, в возрасте ожидаемого полового созревания им следует назначать заместительную терапию эстрогенами, чтобы индуцировать нормальное развитие женских вторичных половых признаков. Если же амбисексуальные половые органы находят у новорожденного мальчика, то решение вопроса о том, воспитывать ли его как мужчину или как женщину, зависит от анатомического дефекта; как правило, при более тяжелых нарушениях ребенка следует воспитывать как девочку и по иозможности раньше производить хирургическую пластику половых органов и удаление яичек. Лицам, воспитанным в женском поле, в соответствующем возрасте также показана эстрогенная терапия, чтобы обеспечить нормальное развитие женских вторичных половых признаков. У лиц, воспитанных в мужском поле, следует производить хирургическую коррекцию любой имеющейся гипоспадии, а во время ожидаемого полового созревания строго сцедить за уровнем андрогенов и экстрогенов в плазме, чтобы определить необходимость хронического дополнительного лечения тестостероном. Нарушения действия апдрогенов. Нскот орыснарушения формирования мужского фенотипа обусловлены дефицитом действия андрогенов. Различные встречающиеся при этом фенотипы показаны на рис. 333-4 и охарактеризованы в табл. 333-5. При данной патологии образование тестостерона и регрессия мюллсровы.х протоков протекают нормально, но вследствие резистентное™ клеток-мишеней к действию андрогенов развитие по мужскому типу в той или иной степени нарушается. Н е д о с т а т о ч н о с т ь 5 а - р е д у к т а з ы . Эта аутосомно-рецессивная форма мужского псевдогермафродитизма характеризуется: I) наличием у больных тяжелой промежностно-мошоночной гипоспадии с кашошонообразной крайней плотью, вентральной уретральной бороздкой и отверстием уретры в основании полового члена; 2) наличием слепого влагалищного кармана разных размеров, открывающегося либо в урогенитальный синус, либо на уретре кзади от ее отверстия; 3) наличием хорошо развитых яичек с нормальными придатками, семявыносящими протоками п семенными пузырьками, причем эякуляторные пути открываются в слепо заканчивающиеся влагалище; 4) женским телосложением больных, не сопровождающимся развитием молочных желез по женскому типу; наличием нормального подмышечного и лобкового оволосения; 5) отсутствием женских внутренних половых органов; 6) наличием нормального для мужчин уровня тестостерона в плазме и 7) разной степенью маскулинизации больных в период полового созревания. То обстоятельство, что нарушение вирилизации в процессе эмбриогенеза ограничивается урогенитальным синусом и закладкой наружных половых органов, позволяет понять природу главного дефекта. Тестостерон, секретируемый яичками плода, служит внутриклеточным медиатором дифференцировки вольфова протока в придаток яичка, семявыно334

сящий проток и семенной пузырек, но вирилизация урогенитального синуса и наружных половых органов опосредуется дигидротестостероном. Следовательно, у эмбриона мужского пола с нормальным синтезом тестостерона и нормальными рецепторами андрогенов формирование фенотипа, свойственного индивиду при данном нарушении (нормальные производные вольфовых протоков с недостаточной маскулинизацией структур, образующихся из урогенитального синуса, полового бугорка и половых складок), следовало было бы ожидать при недостаточном образовании дигидротестостерона. Поскольку секреция Л Г регулируется самим тестостероном (см. гл. 330), содержание этого гормона в плазме у таких больных повышено лишь незначительно. Поэтому скорости продукции тестостерона и эстрогенов остаются характерными для нормальных мужчин и гинекомастия не развивается. Дефицит 5а-редуктазы при данном нарушении установлен с помощью непосредственного определения содержания этого фермента в биоптатах тканей и культурах фибробластов больных лиц. У большинства из них имеется либо резкий дефицит 5ос-редуктазы. либо выпадение его функции, а у других ферментный белок, хотя и синтезируется с нормальной скоростью, но структурно отличается от нормального фермента. Остается неясным, почему вирилизация в пубертатном возрасте протекае i активнее, чем та вирилизация, которая имеет место в процессе половой дифференцировки. П а т о л о г и я р е ц е п т о р о в . Патология рецепторов андрогенов может приводить к формированию нескольких разных фенотипов. Несмотря на различия в клинической картине и молекулярных основах, эти нарушения имеют сходные эндокринологические, генетические и патофизиологические аспекты. Вначале будут рассмотрены главные клинические проявления патологии, а затем уже сходные особенности эндокринной функции и патогенеза. К л и н и ч е с к и е п р о я в л е н и я . Наиболее часто встречающейся формой псевдогермафродитизма является п о л н а я т е с т и к у л я р н а я ф е м и н и з а ц и я (от 1:20 000 до 1:64 000 новорожденных мальчиков). Она занимаеттретье по частоте место среди причшГпервичной аменореи у лиц с женским фенотипом после дисгснезии гонад и врожденного отсутствия влагалища. Женщины обращаются к врачу либо по поводу паховой грыжи (в препубертатном возрасте), либо по поводу аменореи (после полового созревания). Развитие молочных желез у больных, телосложение и распределение волос на теле и на волосистой части головы свойственны лицам женского пола, так что многие больные выглядят как настоящие женщины. Подмышечное и лобковое оволосение отсутствует или выражено слабо, но обычно имеется легкое оволосение вульвы. На лице растительности нет. Наружные половые органы женские, клитор нормального или несколько уменьшенного размера. Влагалище короткое и заканчивается слепо, но может вообще отсутствовать или находится в рудиментарном состоянии. Все внутренние половые органы отсутствуют. У больных обнаруживают лишь неопущенные яички, содержащие нормальные клетки Лейдига, и семенные канальцы; сперматогенеза нет. Яички могут локализоваться в брюшной полости, по ходу пахового канала или в больших половых губах. Иногда в паратестикулярных фасциях или в фиброзных тяжах, идущих от яичек, присутствуют остатки мюллеровых или вольфовых структур. Больные, как правило, высокого роста, костный возраст и психическое развитие в пределах нормы. Психосексуальная ориентация в отношении поведения, внешнего вида и материнских инстинктов женская. Основная опасность неопущення яичек, как и при других формах крипторхизма (см. гл. 330), кроется в опухолевом их перерождении. Поскольку у больных наблюдают нормальный пубертатный всплеск роста и в возрасте ожидаемого полового созревания происходит феминизация и поскольку опухоли яичек при локализации последних в брюшной полости редко развиваются до постпубертатного возраста, кастрацию обычно откладывают до тех пор, пока не завершится срок ожидаемого полового созревания. Хирургическое вмешательство в препубертатном возрасте показано, если яички располагаются в паховой области или больших половых губах и создают дискомфорт или приводя г к образованию грыжи. (При показаниях к грыжесечению в препубертатном возрасте большинство врачей предпочитают одновременно удалять яички, чтобы уменьшить число операций.) При удалении яичек в преиубертатном возрасте необходимо своевременно начинать терапию эстрогенами, чтобы обеспечить нормальный рост и развитие молочных желез. Вели же кастрацию производят в постпубертатном возрасте, то заместительная эстрогашая терапия поможет предотвратить появление симптомов менопаузы и других осложнений отмены эстрогенов (см. гл. 331). Н е п о л н а я т е с т и к у л я р н а я ф е м и н и з а ц и я встречается примерно в 10 раз 335

реже, чем полная форма. В этих случаях незначительно выражена вирилизация наружных половых органов (частичное сращение лабиоскротальных складок и легкая клиторомегалия), нормальное оволосение лобка и некоторая вирилизация, равно как и феминизация во время ожидаемого полового созревания. Влагалище короткое и оканчивается слепо, но в отличие от полной формы патологии производные вольфовых протоков нередко бывают частично развитыми. Семейный анамнез обычно неинформативен, но в некоторых случаях патологию обнаруживают у многих членов семьи, причем характер наследования указывает на сцепленность признака с Х-хромосомой. Лечение больных с полной и неполной формами тестикулярной феминизации различно. Поскольку у больных с неполной формой в возрасте ожидаемого полового созревания происходит вирилизация, гонадэктомию при наличии клиторомегалии или заднего сращения половых губ следует производить в нрепубертатном возрасте. С и н д р о м о м Р е й ф е н ш т е й н а называют различные формы неполного мужского псевдогермафродитизма. Ранее эти формы считали отдельными нозологическими единицами и называли по-разному — синдром Рейфенштейна, синдром Жильбера — Дрейфуса, синдром Лабса. Однако в настоящее время известны семьи, у больных членов которых проявления патологии варьируют, охватывая весь спектр фенотипов, описываемых э i ими терминами, и сейчас принято считать, что перечисленные синдромы представляют собой разные проявления единой мутации. Чаще всего болезнь характеризуется наличием промежностно-мошоночпой гипоснадии и гинекомастии, но проявления нарушений вирилизации в пораженных семьях различны — от фенотипических мужчин с азооспермией до фенотипических женщин с псевдовлагалищем. Подмышечное и лобковое оволосение соответствует полу, но оволосение груди и лица выражено в минимальной степени. Яички маленькие, часто наблюдаются крнпторхизм, азооспермия. У некоторых больных отмечают аномалии производных вольфовых протоков: например, у них отсутствуют или недоразвиты семявыносящие протоки. Поскольку психосексуальная ориентация больных в большинстве случаев безусловно мужская, гипоспадию и крипторхизм следует корригировать хирургическим путем. Единственно успешный способ лечения при гинекомастии — хирургическое удаление молочных желез. С и н д р о м м у ж с к о г о б е с п л о д и я при патологии андрогенных рецепторов встречается чаще всего и в действительности не представляет собой какой-либо формы мужского псевдогермафродитизма. В некоторых случаях этот синдром является единственным проявлением семейного синдрома Рейфенштейна, а бесплодие у членов пораженной семьи обусловлено азооспермией вследствие рецеп горных нарушений. Чаще же больные с мужским бесплодием не имеют семейного анамнеза; патология же рецепторов андрогенов может иметь место у 20% и более всех мужчин с идиопатической азооспермией. Эффективного лечения при любом из этих состояний нет. П а т о ф и з и о л о г и я . Кариотипу больных46.XY, а мутантныйген сцеплен с Х-хромосомой. Семейный анамнез имеют примерно 60% больных с тестикулярной феминизацией и синдромом Рейфенштейна и отдельные больные с синдромом мужского бесплодия. Считают, что при отсутствии семейного анамнеза случаи заболевания обусловлены новыми мутациями. Динамика гормонов при всех синдромах нарушения рецепторов андрогенов сходна. Содержание тестостерона в плазме и скорость его продукции яичками в пределах нормы или повышены. Повышение скорости продукции тестостерона обусловлено высокой средней концентрацией Л Г в плазме, что в свою очередь объясняется нарушением механизма обратной связи вследствие резистентное™ гипоталамо-гипофизарной системы к действию андрогенов. Повышение содержания Л Г определяет, вероятно, и увеличенную продукцию эстрогенов тестикулами (см. гл. 330). (У здоровых мужчин большая часть эстрогенов образуется путем периферического превращения андрогенов крови, но при повышении уровня Л Г в плазме значительное количество эстрогенов секретируется в кровь непосредственно яичками.) Таким образом, резистентность к регулирующему секрецию Л Г действию андрогенов по механизму обратной связи приводит к повышению уровня Л Г в плазме, а это в свою очередь обусловливает ускорение секреции как тестостерона, так и эстрадиола яичками. При удалении яичек содержание гонадотропинов возрастает еще больше, указывая на то, что секреция этих гормонов находится под частичным регуляторным контролем. Вероятно, в стабильных условиях и в отсутствие эффекта андрогенов секрецию Л Г регулируют только эстрогены, что вызывает повышение концентрации эстрогенов в плазме крови у мужчин. Гормональные сдвиги при синдроме мужского бесплодия сходны с таковыми при других аномалиях рецепторов, но менее выражены. У некоторых больных с этим синдромом содержание Л Г или тестостерона в плазме не повышается. 336

Феминизацию при описываемых нарушениях обусловливают два взаимосвязанных обстоятельства. Во-первых, андрогены и эстрогены на периферическом уровне обладают противоположными эффектами, и у здоровых мужчин вирилизация происходит при отношении андрогенов к эстрогенам 100:1 или выше; в отсутствие эффекта андрогенов действие эстрогенов на клетки не встречает сопротивления. Во-вторых, продукция эстрадиола превышает таковую у здоровых мужчин (хотя она и меньше, чем у здоровых женщин). Различная степень резистентности к андрогенам вместе с различной степенью повышения продукции эстрадиола и объясняет отличие признаков нарушения вирилизации и усиления феминизации при четырех клинических синдромах. Любой из этих четырех синдромов связан с патологией рецепторов андрогенов. Вначале было показано, что в культурах фибробластов кожи некоторых больных с полной тестикулярной феминизацией почти совершенно отсутствует высокоаффинное связывание дигидротестостсрона. Затем удалось установить, что у других больных с полной тестикулярной феминизацией, равно как у лиц с неполной тестикулярной феминизацией, синдромом Рейфенштейна и синдромом мужского бесплодия, имеют место либо снижение количества внешне нормальных рецепторов, либо качественные изменения рецепторов андрогенов. Р е з и с т е н т н о с т ь п р и н а л и ч и и р е ц е п т о р о в . Разновидность резистентности к андрогенам, которая, по-видимому, не связана ни с дефицитом 5 а -редуктазы, ни с нарушением рецепторов андрогенов, впервые была обнаружена в семье с синдромом тестикулярной феминизации. Затем были описаны больные с различными фенотипами — от неполной тестикулярной феминизации до синдрома Рейфенштейна. Гормональные сдвиги в этих случаях сходны с таковыми при патологии рецепторов. Природа молекулярного нарушения у таких больных остается неясной. Синдром мог бы быть связан с настолько тонкими аномалиями рецепторов андрогенов, что их не удается обнаружить обычными методами. Если же дефект действительно локализуется дистальнее рецептора, то он мог бы заключаться в неспособности клеток генерировать специфические информационные РНК или*Ъ нарушении процессинга РНК. На самом деле это заболевание может представить собой гетерогенную группу молекулярных нарушений. Лечение больных зависит от их фенотипа. С и н д р о м п е р с и с т е н ц и и м ю л л е р о в ы х п р о т о к о в . Пораженные мужчины имеют нормальный половой член, но, кроме того, маточные трубы с обеих сторон, матку, верхнюю часть влагалища и по-разному развитые семявыносящие протоки. Больные часто обращаются к врачу по поводу паховой грыжи, в которой находится матка; нередко обнаруживается и крипторхизм. Семейный анамнез в большинстве случаев неинформативен, но описано несколько пар сиблингов, у которых данный синдром должен был бы наследоваться либо как аутосомно-рецессивная, либо как сцепленная с Х-хромосомой рецессивная мутация. Поскольку наружные половые органы хорошо развиты и в пубертатном возрасте происходит нормальная маскулинизация больных, полагают, что на критической стадии половой дифференцировки яички вырабатывают нужное количество андрогенов. Однако регрессии мюллеровых протоков не происходит, что можно объяснить неспособностью яичек плода продуцировать вещество, ингибирующее мюллеровы протоки, несвоевременной продукцией этого вещества или неспособностью тканей реагировать на этот гормон. Чтобы свести к минимуму опасность возникновения опухоли и сохранить вирилизацию, следует производить одномоментную или поэтапную орхиопексию. Злокачественные новообразования матки или влагалища не описаны, и, поскольку семявыносящие протоки тесно ассоциированы с широкими связками, матку и влагалище во время операции трогать не нужно, чтобы избежать травмы семявыносящих протоков и тем самым сохранить возможную фертильность. Дефекты развития мужских половых органов. Гипоспадия. Гипоспадия — это врожденная аномалия, при которой уретра открываегся по средней линии вентральной поверхности полового члена между нормальным расположением отверстия уретры и промежностью. Данный норок развития часто сопровождается той или иной степенью вентрального подтягивания и изгиба полового члена (патологическая эрекция); в США встречается у 0,5—0,8% новорожденных мальчиков. Гипоспадию обычно подразделяют в зависимости от места расположения отверстия уретры — на головке полового члена, его теле или в промежностно-мошоночной области. Поскольку развитие полового члена опосредуется андрогенами, предполагают, что гипоспадия связана с каким-то ранним нарушением образования или действия андрогенов в процессе эмбриогенеза. Действительно, гипоспадия встречается при большинстве нарушений мужской половой дифференцировки. Иногда этот порок развития вызван приемом 337

матерью на ранних стадиях беременности прогестнновых препаратов. В настоящее время известны причины (дефекты одиночного гена, хромосомные аномалии и прием матерью фармакологических средств) примерно 25% случаев гипоспадии, а причины большинства из них остаются неизвестными. Лечение хирургическое. К р и п т о р х и з м . Нормальный процесс опущения яичек — это, вероятно, хуже всего изученный аспект мужской половой дифференцировки как в отношении природы сил, вызывающих перемещение яичек, так и гормональных факторов, регулирующих этот процесс. С анатомических позиций опущение яичек можно разделить на три стадии: 1) трансабдоминальное их перемещение от места образования над почками к паховому кольцу; 2) формирование отверстия в паховом канале (вагинальный отросток), через которое яички покидают брюшную полость; 3) прохождение яичек через паховый канал в мошонку. Весь этот процесс занимает более 6—7 мес беременности, начинаясь примерно на 6-й неделе и не заканчиваясь полностью у некоторых здоровых мальчиков даже к моменту рождения. Если андрогены и принимают участие в этом процессе, они, по-видимому, не являются единственными гормонами, обусловливающими нормальное опущение яичек. Если какой-либо из перечисленных выше процессов не произойдет, это может привести к неопущению одного или обоих яичек (что встречается у 3% доношенных новорожденных мальчиков и у 30% недоношенных плодов мужского пола). Крипторхизм делится на интраабдоминальный, ретрактильный (периодическое втягивание яичек в паховый канал), обструктивный (постоянное расположение яичек в паху) и высокий мошоночный. У большинства больных отмечают ретрактильный крипторхизм, при котором в первые 6 нед— 3 мес жизни происходит постепенное опущение яичек, так что в позднем подростковом возрасте патология сохраняется лишь у 0,6—0,7% больных, которым и требуется искусственное низведение тестикул. После полового созревания и со пущенное яичко функционирует плохо, но неизвестно, до какой степени неопущение является результатом, а до какой — причиной нарушения тестикулярной функции. Предложены две основные теории возникновения крипторхизма — недостаточное интраабдоминальное давление и недостаточная эндокринная функция яичек в плане либо синтеза тестостерона, либо образования вещества, ингибирующего мюллеровы протоки. Действительно, врожденные пороки, приводящие к недостаточности интраабдоминального давления или развития самих яичек, могут сопровождаться крипторхизмом. Как и в случае гипоспадии, однако, известные причины крипторхизма лежат в основе лишь небольшой части случаев, а причины большинства остальных еще предстоит выяснить. Имеют значение два осложнения крипторхизма; при температуре брюшной полости сперматогенез не происходит, и поэтому, чтобы обеспечить возможную фертильность, коррекцию процесса необходимо осуществлять по возможности рано. Однако то обстоятельство, что мужчины, леченные по поводу как одностороннего, так и двустороннего крипторхизма, часто бесплодны, свидетельствует о том, что неопущение яичек обычно является следствием, а не причиной нарушения их функции. Отмечается также высокая частота злокачественного перерождения неопущенных яичек, и поэтому во всех этих случаях следовало бы прибегать к хирургическому вмешательству (см. гл. 297).

Список литературы De La Chapelk A. The etiology of maleness in XX men. — Hum. Genet., 1981, 58:105. Donahue P. K. et al. Mixed gonadal dysgenesis, pathogenesis and management. — J. Pcdiatr. \ Surg., 1979, 14:287, j Edrnan С D. et al. Embryonic testicular regression: A clinical spectrum of XY agonadal indivi| duals. — Obstet. Gynecol., 1977,49:208. 1 George F. W., Wilson J. D. Sexual differentiation. — In: Campbell's Textbook of Urology. 5th •"'! ed./Eds. P. С Walsh etal. Philadelphia, Saunders. 1986, pp. 1804—1818. •> Gordon D. L. et al. Pathologic testicular findings in Klincfelter's syndrome. 47.XXY vs 46.X/ ^ 47.XX. — Arch. Intern. Med., 1972, 130:726. j Griffin J. E. et al. Congenital absence of the vagina. The Mayer—Rokitansky—Kuster—Hauser « syndrome. — Ann. Intern. Med., 1976,85:724. •') Griffin J. £., Wilson J. D. Disorder of sexual differentiation. — In: Campbell's Textbook of Uroi ' logy, 5th ed./Eds. P. С Walsh Philadelphia, Saunders, 1986, pp. 1819— 1855. \ Grumbach M. M., Omte F. A. Disorders of sexual differentiation. — In: Williams' Textbook of Endocrinology, 7th ed./Eds. J. D Wilson, D. W. Foster. Philadelphia, Saunders, 1985, pp. 312—401.

Leonard J. M. et al. The classification of Klinefelter's syndrome. — In: Genetic Mechanism of Sexual Development/Eds. H. L. Vallet, I. H. Porter. New York, Academic, 1979. McDonough P. G. et al. Phenotypic and cytogenetic findings in eighty-two patients with ovarian failure-changing thrends. — Fertil. Steril., 1977, 28:638. Nen- M. et al. Congenital adrenal hyperplasia and related conditions. — In: Metabolic Basis of Inherited Disease, 5thed./Eds. J. B. Stanbury. New York, McGraw-Hill, 1976, p. 466. Simpson J. L. Gonadal dysgenesis and sex chromosome abnormalities: Phenotypic-karyotypic correlation. — In: Genetic Mechanisms of Sexual Development/Eds. H. L. Vallet, I. H. Porter. New York, Academic, 1979. Simpson J. L. ct al. XY gonadal dysgenesis: Genetic heterogeneity based upon clinical observations, H-Y antigen status and segregation analysis. — Hum. Genet., 1981, 58:91. Van Niekerk W. A. Truehcrmaphroditism. — Pediatr. Adolesc. Endocrinol., 1981. Ь.80. Wilson J. D. et al. The androgen resistance syndromes: 5a-Reductase deficiency, tcslicular feminization and related disorders. — In: The Metabolic Basis of Inherited Disease, 5th ed./Eds. J. B. Stanbury etal. New York, McGraw-Hill, 1983, pp. 1001—1026. Zan W. et al. Mixed gonadal dysgenesis. A case report and review of the world literature. — Acta Endocrinol. Suppl., 1975, 197:3.

ГЛАВА334 МНОЖЕСТВЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИИ ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ Р. Нэйл Шимке (R. Neil Schimke) •

*

•

Множественная гипер- или гипофункция эндокринных желез может быть обусловлена не только первичной патологией гипоталамо-гипофизарной оси, но и другими причинами. Некоторые, пусть и редкие виды патологии, поражающие одновременно многие эндокринные железы, наследуются, и поэтому их значение выходит за рамки, определяемые только распространенностью.

Синдромы с мультисистемной гиперфункцией Множественная эндокринная неоплазия I типа (МЭН I) Эта патология, называемая также с и н д р о м о м В е р м е р а , проявляется опухолями или гиперплазией околощитовидных желез, островковых клеток поджелудочной железы, гипофиза, коры надпочечников и щитовидной железы. Клинические синдромы варьируют в зависимости от того, функция какой из потенциально поражаемых желез оказывается повышенной в момент установления диагноза. Примерно у 60% больных выявляют аденомы двух или более эндокринных желез н у 20% — опухоли трех или более желез. У большинства больных отмечают пептическую язву и ее осложнения, гипогликемию, гиперкальциемию и/или нефрокальциноз, дисфункции гипофиза (головные боли, дефекты полей зрения и вторичная аменорея) и множественные липомы кожи. Около 10% больных обращаются к врачу но поводу акромегалии, синдрома Кушиига, нефункционирующих аденом щитовидной железы, гипертиреоза, гепатомегалии (вследствие поражения печени метастазами) или горячих приливов (связанных с карциноидным синдромом). Поражение околощитовидных желез при МЭН 1 долгое время может протекать бессимптомно, хотя у большинства больных в конце концов появляются определенные признаки гиперпаратиреоза. Опухоли из островковых клеток могут вырабатывать избыточные количества инсулина или гастрина. Инсулиномы вызывают гипогликемию (см. гл. 329), тогда как избыточная секреция гастрина приводит к появлению синдрома Золлингера —Эллисона с мультифокальнымн или атипично расположенными язвами и повышенной секрецией же;гудочной кислоты. Иногда симптомы не отличаются от таковых при обычной иептической язве, но этот синдром чаше вызывает осложнения, включая перфорацию, кровотечение и обструкцию. Нередко возникает диарея, обычно со стеатореей. При рентгенологическом наследовании обнаруживают гигантские складки слизистой оболочки желудка, узловатость двенадцатиперстной кишки, эктопические язвы в пищеводе, ниж339

ней части двенадцатиперстной кишки и тощей кишке, а также усиленную перистальтику кишечника. Более чем у 25% больных с синдромом Золлингсра — Эллисона и у 50% ближайших родственников таких больных имеются сопутствующие эндокринные сдвиги, характерные для синдрома МЭН. МЭН I следует подозревать у больного с синдромом Золлингера—Эллисона даже в том случае, если нет очевидных проявлений других эндокринных сдвигов. Островково-клеточные опухоли могут продуцировать также глюкагон, вазоактивный интестинальный иолипептид (ВИП), простагландины, адренокортикотроиный гормон (АКТГ), паратиреоидный гормон, антидиуретический гормон (АДГ), серотонин, соматостатин, кальцитонин и панкреатический полинептид(см. гл. 329). Глюкагономы вызывают гипергликемию, снижение массы тела, стоматит и особую кожную сыпь, называемую н е к р о т и з и р у ю щ е й м и г р и р у ю щ е й э р и т е м о й . ВИП и простагландины обусловливают развитие синдрома водной диареи (панкреатическая холера), иногда наблюдающегося при МЭН I. Синдром Кушинга может быть следствием аденомы надпочечников или эктопической продукции АКТГ островково-клеточной опухолью или карциноидом тимуса. Некоторые аденомы надпочечников вырабатывают альдостерон или андрогены. Щитовидная железа редко вовлекается в процесс при МЭН I, но все же возможно появление зоба, простой аденомы и тиреоидита. К другим проявлениям МЭН I относят карциноидные опухоли тонкого кишечника н бронхов, шванномы, тимомы, множественные липомы с кистами и кожные лейомиомы. У больных с МЭН I симптомы возникают в любом возрасте, но в детском и старческом возрасте эта патология проявляется реже. У больных либо одновременно присутствуют признаки поражения многих эндокринных желез, либо между обнаружением одной аденомы и появлением следующей проходят месяцы и годы. После установления диагноза больных необходимо периодически обследовать, чтобы своевременно обнаружить новые проявления синдрома. По той же причине нужно обследовать всех ближайших родственников больного. При скрининге родственников больных, составляющих группу высокого риска, следует: 1) выяснить наличие в анамнезе симптомов язвенной болезни, гипогликемии, почечнокаменной болезни, липоматоза или гнпопитуитаризма; 2) проверить наличие множественных липом; 3) определить содержание в сыворотке кальция, фосфора, пролактина и гастрина. Рентгенография верхних отделов желудочно-кишечного тракта и турецкого седла неинформативны в качестве скрининг-теста. Если ccib возможность, целесообразно определить содержание в сыворотке панкреатического полнпептида. Что лежит в основе МЭН I, неизвестно. Некоторые авторы полагают, что основная причина кроется в способности островковых клеток синтезировать множество гормонов, а изменения в других железах вторичны по отношению к гиперсекреции эгих гормонов и их эффектам. Другие рассматривают МЭН I как нейрокрестопатию, что означает нарушение дифференцировки или регуляции эмбрионального нервного гребешка, который представляет собой закладку по крайней мере части эндокринной системы. Эндокринные компоненты нервного гребешка подразделяются на подсистемы ЛПУД-клеток. называемых так по их способности поглощать н декарбоксилировать предшественники аминов (amine precursor uptake and decarboxylation). Доказательства происхождения всех АПУД-клеток из нервного гребешка малоубедительны: действительно, сходными свойствами обладают, вероятно, клетки разного происхождения; иными словами, происходит структурно-функциональная конвергенция разных клеток. Опухоли гипофиза и околощитовидных желез при МЭН I, как правило, доброкачественные, но опухоли поджелудочной железы нередко злокачественные. Лечение чаще всего заключается в хирургическом удалении пораженной железы, хотя при опухолях гипофиза применяют обычную лучевую терапию, а при пролактиномах — производные эргокриптина. Гиперпаратиреоз иногда обусловлен одиночной аденомой, но чаще встречается диффузная гиперплазия нескольких околощитовндных желез. В некоторых клиниках для разграничения этих вариантов применяют селективную катетеризацию вен с определением содержания паратиреоидного гормона. Поскольку после удаления аденомы в оставшихся нормальных железах могут развиваться новые опухоли (а повторные операции затруднены из-за формирования рубцов), некоторые специалисты рекомендуют удалить сразу все околощитовидные железы и подсадить фрагменты удаленной ткани на бедро или предплечье, откуда в случае рецидива гиперпаратиреоза их легко удалить. Успешная трансплантация позволяет обойтись без хронического лечения по поводу гипопаратпреоза. При гипергастринемии вследствие поражения островковых клеток целесообразно производить тотальную гастрэктомию, чтобы предотвратить рецидивы панических язв; после такой 340

операции отдаленные метастазы опухоли иногда регрессируют. Для коррекции повышенной кислотности и диареи, наблюдаемых при гипергастринемии, с успехом используют антагонисты гистаминовых-2-рецепторов.

Множественная эндокринная неонпазия П типа (МЭН 11 или НА) МЭН 11, известная также как с и н д р о м S i p p l c , проявляется феохромоцитомой (часто двусторонней и иногда вненадпочечниковой), медуллярным раком щитовидной железы (МРЩЖ) и примерно в 50% случаев — гиперплазией околощитовидных желез. МЭН 11 может быть связана с аномальным развитием нервного гребешка теснее, чем МЭН I, так как и клетки мозгового слоя надпочечников, и парафолликулярные тироциты, и;ш Кклетки, щитовидной железы происходят из этого образования. Однако нет доказательств, что и клетки паренхимы околощитовидных желез имеют то же происхождение. Парафолликулярные тироциты вырабатывают кальцитонин — основной маркер медуллярного рака щитовидной железы. МРЩЖ встречается относительно редко, составляя менее 10% всех злокачественных опухолей щитовидной железы. Не менее чем в 10% случаев МРЩЖ ••семейная болезнь и представляет собой компонент МЭН II или МЭН III (см. ниже). Медуллярные раки могут иметь место и в семьях, где нет других проявлений эндокринной дисфункции; эта форма также передастся как аутосомно-доминантный признак. М РЩЖ сопровождается увеличением щитовидной железы или протекает клинически бессимптомно и не обнаруживается при пальпации или сканировании с радиоактивным йодом. Диагностика основана на радиоиммунологическом определении кальцнтонина в сыворотке крови, если, конечно, удается исключить эктопическую продукцию этого гормона (например, опухолями молочной железы, легких и островковых клеток поджелудочной железы). Иногда у лице высоким риском заболевания базальный уровень кальцнтонина в сыворотке граничит с нормой, и с диагностической целью можно определить его содержание в плазме после инфузни кальция или пентагастрина. В некоторых случаях МРЩЖ секретнрует и другие вещества, в том числеАКТГ, пролактип, серотонин, ВИП, гнетамин и различные нростагландины, что определяет бесконечный спектр симптомов. Феохромоцитома при МЭН II может сопровождаться классическими признаками избытка катехоламинов, описанными в гл. 326, или протекать бессимптомно. Примерно у 7% больных с феохромоцитомой диагностируют также МРЩЖ. Симптомы гиперпаратиреоза редко служат поводом первичного обращения больных с МЭН II к врачу. Изучение клеток МРЩЖ и феохромоцитомы при МЭН II с помощью маркеров генов, сцепленных с Х-хромосомой, позволило прийти к заключению, что наследственный дефект обусловливает образование множества клонов аномальных клеток; затем после второй мутации аномального клона развиваются опухоли, что и определяет разнообразие клинических проявлений синдрома. К другим опухолям при МЭН II относятся глиомы, глиобластомы и менингиомы, которые также могут происходить из клеток нервного гребешка. Возраст больных различен —- от 2 до 67 лет. Гиперплазия К-клеток щитовидной железы иногда на много лет опережает появление злокачественной опухоли, что делает обязательным определение содержания кальцитонина у всех членов семьи из группы риска. Единственная эффективная форма лечения МРЩЖ — хирургическое удаление всей щитовидной железы, так как опухоль, вероятно, всегда имеет многоочаговый характер. Многим больным показано ограниченное иссечение лимфатических узлов, поскольку рак, несмотря на свою морфологию, иногда прогрессирует медленно. Даже при наличии метастазов больные выживают достаточно долго. Для оценки полноты удаления опухоли определяют содержание кальцнтонина в сыворотке крови. Последнее вместе с селективной катетеризацией вен позволяет также выяснять локализацию отделенных метастазов, доступных для хирургического удаления. При диессминпрованном медуллярном раке щитовидной железы стандартная радиойодтерапия н наружное облучение неэффективны, химиотерапия имеет лишь ограниченное значение (см. гл. 324). Феохромоцитомы обычно доброкачественны и также подлежат хирургическому удалению. В случае неоперабельных злокачественных фсохромоцитом необходима хроническая блокада симпатических влияний. Определенные надежды как в диагностическом, так и в терапевтическом плане возлагаются па новое радиофармакологическое средство — лк-тоа-йодбензилгуанндин (mefa-iodobenzyl guanidine). 341

Множественная эндокринная неоплазия III типа (МЭН III или НБ) МЭН III также включает медуллярный рак щитовидной железы и феохромоцитому, но у больных обнаруживают также невромы на конъюнктиве, слизистой оболочке губ и внутренней поверхности ротовой полости, на языке, в гортани и желудочно-кишечном тракте. Поэтому данное заболевание называют с и н д р о м о м н е й р о м а т о з а с л и з и с т ы х о б о л о ч е к . К другим его проявлениям относятся гипертрофия нервных окончаний в роговице, бугристость мягких тканей, диффузная пигментация кожи (пятна цвета кофе с молоком или подобие веснушек), кожные невромы и нейрофибромы. Характерно телосложение больных, напоминающее таковое при синдроме Марфана, с гипотонией, увеличением подвижности суставов, Х-образной постановкой ног и полой стопой. Иногда наблюдается мегаколон. МЭН Ш и МЭН II, по-видимому, представляют собой разные заболевания. Например, при МЭН III редко встречается гиперплазия околощитовидных желез или продукция МРЩЖ каких-либо других гормонов, кроме кальцитонина. Больные с МЭН III живут в среднем около 30 лет, тогда как при МЭН 11 — около 60, что указывает на более злокачественное течение МЭН III, хотя гистологически опухоли щитовидной железы при обоих синдромах неотличимы. Как и при МЭН II, медуллярный рак удаляют хирургическим путем. Своеобразный вид больных с МЭН III должен сразу же навести на мысль о возможности злокачественной опухоли щитовидной железы. М РЩЖ обнаруживают у детей с МЭН III, даже если нет специфических жалоб, а гиперплазию К-клеток выявляли при операции у детей уже в 15-месячном возрасте. Сопутствующие феохромощпомы имеют обычное клиническое течение (см. гл. 326).

Синдром Олбрайта — Мак Кьюна Заболевание характеризуется полиостозной фиброзной дисплазией, появлением бледно-коричневых пятен на коже и изосексуальным преждевременным половым созреванием (преимущественно у девочек). Изосексуалыюе преждевременное половое созревание может быть обусловлено нарушениями гипоталамического происхождения, но в некоторых случаях отмечалось и независимое от гонадотропинов функционирование яичников (см. гл. 331). У больных иногда диагностируют синдром Кушинга, гигантизм или акромегалию и гиперпролактинемию. Синдром Кушинга может быть следствием нарушения продукции АКТГ или аденом надпочечников. Наблюдались также узловой токсический зоб и феохромоцитома. Костная патология напоминает таковую при гиперпаратиреозс, а при гистологическом исследовании обнаруживали гиперплазию околощитовидных желез, клинически протекающую бессимптомно. Синдром обычно встречайся спорадически, но зарегистрированы и семейные случаи, позволяющие предполагать аутосомно-доминан i мое наследование. Причина синдрома остается неизвестной (см. гл. 339).

Синдромы с мультисистемной гипофункцией Синдром полигландулярной недостаточности (синдром Шмидта) (см. гл. 324 и 325) Прототипом состояния полигландулярной недостаточности является синдром Шмидта, первоначально характеризовавшийся сочетанием у одного и того же больного аддисоновой болезни и лимфоцитарного тиреоидита. В настоящее время этот синдром включает недостаточность надпочечников, лимфоцитарный тиреоидит, гшюпаратиреоз и недостаточность половых желез в любом сочетании этих проявлений друг с другом; возможен также сахарный диабет. Клинические признаки могугбыть настолько разнообразны, что имитируют пангипопитуитаризм; истинная гипофизарная недостаточность встречается редко. Первые признаки эндокринопатии появляются, как правило, в зрелом возрасте. Из лабораторных данных, помимо низкого уровня гормонов в крови, наиболее существенным считают наличие антител к одной или нескольким эндокринным железам. Антитела могут присутствовать и в том случае, если деятельность желез не нарушена, но со временем обычно развивается их гипофункция. Дополнительными доказательствами иммунного патогенеза заболевания служит повышенная частота выявления антител к париетальным клеткам желудка, что может сопровождаться или не сопровождаться ахлоргидрией и пер342

нициозной анемией, а также наличие сопутствующих заболеваний, имеющих, по-видимому, аутоиммунную природу, таких как спру, витилиго, злокачественная миастения, чистая аплазия эритроцитов и антителоопосредованная недостаточность иммуноглобулина А. Клиническую картину может осложнять гипертиреоз. Болеют чаще женщины, а большинство случаев заболевания — спорадические, хотя есть сообщения о поражении многих членов одной семьи, что указывает на генетическую природу патологии. У членов таких семей, не имеющих признаков эндокринопатий, часто обнаруживают серологические нарушения, свидетельствующие о расстройстве функции иммунной системы. Многие эндокринные нарушения при этом синдроме связаны с наличием определенных антигенов HLA, особенно HLA-B8 и -Dw3 (среди представителей европеоидной расы). В других расовых группах имеются иные ассоциации, например, гипертиреоза с Н LA-Bw35 в японской популяции. Это дало основание заключить, что основное нарушение заключается в мутации наследуемых иммунологических особенностей. Например, избирательное иммунодефицитное состояние может определять повышенную индивидуальную восприимчивость к некоторым факторам окружающей среды (в частности, вирусам), которые преимущественно поражают эндокринную систему. Лизис или повреждение клеток могли бы приводить к высвобождению внутриклеточного содержимого и обусловливать появление аутоантител. Эти аутоантнтела необязательно играют патогенетическую роль; их появление может быть и вторичным феноменом и служить маркером потенциального заболевания. Альтернативное объяснение могло бы заключаться в том, что основное нарушение — это генетически обусловленный дефект супрессорных Т-клеток, что приводит к недостаточности супрессии с и т еза антител. Синдром, по всей вероятности, этиологически гетерогенен и имеет разные патогенетические механизмы. Лечение в настоящее время ограничивается заместительной гормональной терапией.

Синдром кандидоза — эндокринопатий Предполагают, что в основе патогенеза синдрома капдидоза — эндокрмиопатин лежит аутоиммунный механизм. В отличие от синдрома Шмидта названный синдром проявляется в детском !зозрасте и характеризуется монилпазом слизистых оболочек и кожи, диабетом (редко), гипопаратиреозом и остро протекающей недостаточностью надпочечников. Иногда появляются органоспецифические антитела к различным эндокринным железам, развиваются пернициозная анемия, спру, хронический активный гепатит и мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит. Клеточная иммунная реакция на Candida albicans нарушена; у некоторых больных отмечают более генерализованную анергию. Причинно-следственные взаимоотношения между монилиазной инфекцией и эндокринопатией не установлены. Синдром встречается у сиблингов, иногда в случае браков между близкими родственниками, и может наследоваться как аутосомно-рецессивный признак. Ассоциации с системой HLA не обнаружены, но у больных может наблюдаться недостаточность иммуноглобулина А и гипергаммаглобулинемия. Функция супрессорных Т-клеток может быть нарушена, но иммунологический профиль варьирует даже у сибсов. Грибковая инфекция обычно резистентна к обычным химиотерапевтическим средствам, хотя при сочетании кетоконазола с фактором переноса отмечалась частичная ремиссия. Смягчение проявлений кандидоза не влияет на течение эндокринопатий, коррекцию которой осуществляют при помощи обычной заместительной терапии.

Липодистрофические синдромы Липодистрофические синдромы описаны в гл. 318. Они часто сопровождаются инсулинорезистентным диабетом, повышением содержания гормона роста и нередко поликистозной болезнью яичников, акромегалией и болезнью Кушинга.

Сахарный диабет, несахарный диабет и атрофия зрительных нервов Этот синдром обнаруживается у сибсов и представляет собой редко встречающийся аутосомно-рецессивный дефект. Иногда у больных появляется также нервная глухота. Сахарный диабет юношеского инсулинзависимого типа. Несахарный диабет обычно проявляется у лиц в возрасте до 20 лет. Разнообразные симптомы трудно систематизировать, а лечение заключается в заместительном введении недостающих гормонов. 343

£

Таблица

334-1. Состояния, сопровождающиеся полигландулярными проявлениями

Состояние

Клиническая картина

Эндокринопатия

гипоталамус— гипофиз

щитовидная железа

Атаксиятелеангиэктазия

Ранняя атаксия; телеангиэктазия глаз и кожи; иммунная недостаточность

(?) По-разному выраженное снижение гипофизарного резерва

Псевдогипопаратиреоз

Низкорослость, укорочение костей пястья и плюсны; округлое лицо; эктопическая кальцификдция

По-разлому выраженный дефицит всех гормонов гипофиза, включая пролактин

Гипо- или гипертиреоз

МиотоничесМышечная кая дистрофия дистрофия; преждевременное облысение; психическая отсталость

Нарушения секреции гонадотропинов и гормона роста, обусловленные дефектом центральных интегрирующих механизмов

Гипотиреоз

околощитовидные железы

поджелудочная железа Сахарный диабет

Повышение уровня паратиреоидного гормона с нормо- или гипокальциемией

Наследование

надпочечники Гипоплазия коркового слоя

Тоже

гонады Дисгенезия яичников, позднее гонадобластомы

Аутосомнорецессивное

Недостаточность яични-

Вероятно, сцепленное с Х-хромосомоГ доминантное; гетерогенное

ков

»

Тоже

Первичная недостаточность

Аутосомнодоминантное

Синдром Нунан

Синдром Фанкони

Синдром Вернера

Низкорослость; птоз; морщинистая шея; стеноз легочной артерии Низкорослость; гипоплазия костного мозга; нарушение пигментации кожи; патология лучевой кости Преждевременное старение всех органов и систем; атрофия кожи;

катаракта; ранний остеопороч

Гонадотропная недостаточность

Тиреоидит

Пангипопитуитаризм

То же

Атрофия надпочечников

Папиллярный рак

То же

Атрофия гонад Аутосомнорецессивное

Тоже

То же

Синдромы ожирения — гипогонадизма Несколько, по-видимому, разных синдромом объединяет наличие ожирения, сопровождающегося, как правило, явным сахарным диабетом и гипогонадизмом, первичным или вторичным. Наряду с ожирением, гипогонадотропным гипогонадизмом и (у некоторых больных) сахарным диабетом с и н д р о м Б и д л я — Б а р д е проявляется пигментным ретинитом, полидактилией, отставанием в психическом развитии и почечными аномалиями. Этот синдром имеет много общего с с и н д р о м о м А л ь с т р е м а (пигментный ретинит, нервная глухота, сахарный диабет и первичная недостаточность гонад), что часто порождает ошибки при диагностике. Оба эти состояния наследуются как аутосомнорецсссивные признаки. Однако при синдроме Альстрема у больных не обнаруживают полидактилии и нарушений психического развития. Сходное состояние представляет собой с и н д р о м Б и м о н д а, характеризующийся ожирением, сахарным диабетом, вторичным гипогонадизмом и постаксиальной полидактилией, но не пигментной ретинопатией (как в случае синдрома Бидля — Барде и Альстрема), а колобомой радужной оболочки глаза. У больных с с и н д р о м о м П р а д е р а — В и л л и (ожирение, гипогонадизм, гипотония, психическая отсталость) находят также сахарный диабет взрослого типа. Генетическая основа синдромов Бимонда и Прадера— Вшит не выяснена. У некоторых больных с последним заболеванием обнаруживают небольшую дслецию 15-й хромосомы.

Хромосомные нарушения с эндокринной недостаточностью (см. гл. 60 и 333) У больных с с и н д р о м о м Т е р н е р а выявляют гипогонадизм, часто развиваются сахарный диабет и тиреоидит, обусловленные, как полагают, аутоиммунными нарушениями. При с и н д р о м е К л а й н ф е л т е р а наряду с недостаточностью гонад больные также часто страдают сахарным диабетом. При с и н д р о м е Д а у н а все мужчины страдают гипогонадизмом, а большинство женщин отличают нерегулярность менструаций и ранняя менопауза. Кроме того, у таких больных чаще появляются лимфонитарной тиреоидит и сахарный диабет.

Другие состояние с мультисистемными проявлениями Существуют и другие редко встречающиеся состояния, для которых настолько характерна патология нескольких эндокринных желез, что составляет существенный аспект синдрома. В некоторых случаях, например при нейрофиброматозе (болезнь Реклнпгхаузена) и бугорчатом склерозе, отмечают как гипо-, так и гиперфункцию эндокринных желез, поскольку опухоли головного мозга, характерные для данных синдромов, изменяют центральные регуляторные механизмы. По тем же причинам при нейрофиброматозе могут встречаться феохромоцитомы, так как мозговой слой надпочечников имеет то же самое эмбриональное происхождение. В табл. 334-1 перечислены некоторые состояния, сопровождающиеся нарушением функции многих эндокринных систем. Следует подчеркнуть, что в рамках одного и того же синдрома существует как первичная, так и вторичная недостаточность желез внутренней секреции. Например, у больных с синдромом Нунан, а также среди «здоровых» членов тех же семей наблюдали и гонадотропную недостаточность, и первичную атрофию яичек. Всякий раз когда одно и то же клиническое состояние, например сахарный диабет, встречается при столь различных патологиях, как миотоническая дистрофия и атаксия-телеангиэктазия, молекулярные механизмы, лежащие в его основе, по всей вероятности, неодинаковы. Дальнейшая расшифровка генетических дефектов позволила бы лучше понять природу нарушения эндокринных функций.

Список литературы Farid N.. Bear J. С. The human major histocompatibility complex and endocrine disease. — Endocr. Rev., 1981,2:50. Neufeld M. et al. Two types of autoimmune Addison's disease associated with different polyglandular autoimmune syndromes. — Medicine, 1981,60:355. 346

Rimoin D. L, Rotter J. I. Genetic syndromes associated with diabetes mellitus and glucose intolerance. — In: The Genetics of Diabetes Mellitus/Eds. J. Kobberling, R. Tattersall. New York, Academic, 1982, pp. 149—181. Schimke R. N. Syndromes with multiple endocrine gland involvement. — Prog. Med. Genet., 1979, 3:143. Schimke R. N. Genetic aspects of multiple endocrine neoplasia. — Ann. Rev. Med., 1984,35:25. Yamaguchi K. et al. Multiple endocrine neoplasia type I. Clin. Endocrinol. Metab.. 1980,9:261.

347

ПАТОЛОГИЯ "-СОСТНОЙ ТКАНИ И НАРУШЕНИЯ Ml НЕРАЛЬНОГО ОБМЕНА

ГЛАВЛ335

^

ОБМЕН КАЛЬЦИЯ, ФОСФО А И КОСТНОЙ ТКАНИ; КАЛЫДИЙРЕГУЛИРУЮи ИЕ ГОРМОНЫ л

Майки Ф. Холик, Стефен Мч Крейн, Джон Т. Поттс, младший (Michael F. Holick, Stephen Ny Krane, John T. Potts, Jr.) Структура и метаболизм кс< тной ткани (см. гл. 337) .1 Кость — это динамическая ткань. пс1[)°оянно перестраивающаяся на протяжении жизни человека. Кости скелета хорошо васк;) яризованы и получают примерно 10% минутного объема крови. Строение плотной и гу<с атой костей создаст оптимальное для движений сочетание силы и прочности. Кроме тон жость обеспечивает организм кальцием, магнием, фосфором, натрием и другими ионами, необходимыми для поддержания гомеостатических функций организма. з Свойства кости определяются ее вшеГ'лсточным веществом. Кость включает твердый минеральный компонент, тесно связанна й с органическим матриксом, который на 90— 95% состоит из коллагена I типа (см. пи 19). Неколлагеновая часть органического матрикса представлена белками сывороточного происхождения (альбумин и a.-HS-глнкоиротеиды), белком, содержащим a-карба/ксиглутаминовую кислоту (который называют к о с т и ы м ГЛ А - б е л к о м , или о с т &у к а л ь ц и н о м), гликопротеидом, называемым о с т е о н е к т и н о м. а также костнымэпротеигликаном и другими пшкоиротеидами, фосфоиротеидами и сиалопротеидами. < д/нкция некоторых из этих белков может заключаться в инициации минерализации и сил ыванни минеральной фазы с матриксом. Минеральная фаза костной ткани нредставлет кальцием и фосфатом [эмпирическая формула Са^РОД^ОН),]. Кроме того, в кости присутствуют и другие ионы, преимущественно в поверхностных слоях. Минеральная фаза< есно контактируете коллагеновыми волокнами и локализуется главным образом в спешгчшческих участках внутри «ячеек», образуемых этими волокнами. Такая структурная ор книзацпя минеральной фазы и матрикса формирует двухфазное вещество, точно соотвече твуюшее задаче противостояния механическим нагрузкам. Образование и локализация.нсорганической фазы, по-видимому, частично определяются органическим матриксом. rt Кость формируют клетки мезенхимкя.ыюго происхождения, которые синтезируют и секретируют органический матрикс. Мгоигрализация матрикса, особенно в о с т е о м а х (гаверсовы системы), начинается BCKopei зэсле его секреции клетками (первичная минерализация), а заканчивается лишь через не«| олько недель (вторичная минерализация). Поскольку подвергаемый минерализации мирике секретируется о с т е о б л а с т а м и , эти клетки окружаются им и превращаются: го с т е о ц и т ы, снабжаемые кровью через ряд канальцев. Резорбцию кости осуществлю гэт в основном о с т е о к л а с т ы . Это многоядерные клетки, образующиеся в резулы i e слияния клеток-предшественников, которые в свою очередь дифференцируются из гем юэтической стволовой клетки, дающей начало мононуклеарным фагоцитам. Резорбция мсти происходит в фестончатых пространствах (лакуны Хауинша), где остеокласты приыепляются к костному матриксу через кольцо сократительных белков (прозрачная зона) |Гобразуют своеобразную гофрированную каемку. Там, где каемка формирует складки и контактирует с костью, последняя теряет как минеральный компонент, так п матрикс. Вшембране гофрированной каемки присутствует 348

-в ч

АТФаза нротонового насоса, создающая особую кислую среду в ограниченном внеклеточном пространстве, что приводит к солюбилизации минеральной фазы. Остеобласты участвуют в синтезе и секреции основной массы органического матрикса и регулируют его минерализацию. Щелочная фосфатаза кости локализуется в остеобластах. Активное соединение, которое в конце концов обеспечивает формирование кости, называется к о с т н ы м м о р ф о г е н е т и ч е с к и м б е л к о м . Рост и/или синтез матрикса остеобластами стимулируется дополнительными факторами (ряд ростовых факторов костного происхождения, соматомедины, трансформирующий фактор роста — бета). У эмбриона и растущего ребенка кости формируются либо путем реконструкции и замещения ранее кальцифицированного хряща (эндохондральнос формирование кости), либо без хрящевого матрикса (внутримембранное формирование кости). В новой кости, будь то у эмбриона или ребенка, или в случае заживления переломов у взрослых отношение клеток к матриксу довольно велико. Костная ткань характеризуется присутствием переплетающихся и редко расположенных грубых пучков коллагеновых волокон (гладкая кость). У взрослых образуется более зрелая кость, в которой пучки волокон расположены упорядоченно параллельными линиями или концентрическими кругами (пластинчатая кость). В длинных костях пластинки уложены концентрически вокруг кровеносных сосудов и образуют гаверсовы системы. В длину кость растет в результате пролиферации хрящевых клеток и эндохондральной последовательности в ростовой пластинке. Рост в ширину и утолщение осуществляются вследствие формирования кости на периосталыюй поверхности и резорбции поверхности эндоста, причем скорость формирования должна превышать скорость резорбции. У взрослых после закрытия эпифизов рост кости в длину и эндохондральное ее формирование прекращаются, если не считать некоторой активности хрящевых клеток суставных поверхностей. Однако даже у взрослых лиц реконструкция кости (как гаверсовых систем, так и трабекулярной кости) происходит в течение всей жизни, в чем можно убедиться, регистрируя включение радиоизотопов или флюоресценциютетрациклннов, фиксирующихся в участках свежей минерализации кости. С помощью количественных гистоморфометрических методов показано, что новообразуемыс поверхности гладкие, характеризуются способностью поглощать тетрациклин и относительно низкой плотностыо минерального компонента. Формирующиеся поверхности покрыты активными остеобластами. Толщина слоя, образующегося из-за относительного отставания минерализации нового органического матрикса, в норме не превышает примерно 12 ыкм. О скорости формирования кости можно судить по результатам исследования недеминерализованиых срезов костных бноптатов от лиц, получавших тетрациклин с некоторым интервалом. На срезах расстояние между флюоресцирующими слоями соответствует новообразованной кости. Участки резорбции неровной конфгурации и содержат остеокласты (рис. 335-1). Резорбция предшествует образованию и протекает более интенсивно, но короче по времени, чем образование кости. У взрослых лиц в процесс активной резорбции вовлекается примерно 4% поверхности трабекулярной кости (такой как гребень подвздошной кости), а остсоил покрывает 10—15% поверхности этой кости. Кинетические исследования с помощью радиоактивного кальция ( 47 Са) показали, что в скелете ежегодно обменивается до 18% общего содержания кальция. Таким образом, кость — это ткань с активным метаболизмом, и целостность ее клеток зависит от интактности кровоснабжения. Реконструкция кости каким-то образом связана с постоянными механическими нагрузками на нее. Кость служит также резервуаром минеральных ионов, особенно кальция, необходимых для различных физиологических процессов. Реакция кости на переломы, инфекции, прекращение кровоснабжения, а также на другие патологические процессы сравнительно ограничена. Мертвая кость резорбирустся, а новая формируется, что сопровождается врастанием новых кровеносных сосудов в пораженную область. При повреждениях, нарушающих целостность ткани, например при переломах с расхождением и смещением концов, остеопрогениторные клетки стромы дифференцируются в клетки с иными функциональными свойствами, чем у остеобластов, и заживление сопровождается образованием фиброзной ткани и хряща. При правильной фиксации отломков и малой подвижности в месте перелома заживление происходит преимущественно путем формирования новой кости без образования рубцовой ткани. Реконструкция этой кости совершается вдоль силовых линий, определяемых механическими нагрузками, которые каким-то образом транслируются в биологическую реакцию. При прогрессирующих процессах, например при опухолях, на поверхности кости, контактирующей с опухолью, возникает резорбция. Изгиб усиливает новообразование кости на вогнутой поверхности с резорбцией на выпуклой, что, очевидно, направлено на формирование наиболее прочной механической структуры. Даже при столь разрушительных про349

Минерализованная кость

Поверхность неактивного образования!

Поверхность неактивной резорбции Активно резорбирующаяся поверхность Рис. 335-1. Схематическое изображение реконструирующихся поверхностей трабекулярной кости. Большая часть костной поверхности у взрослых не подвергается ни новообразованию, ни резорбции. Такие участки обычно гладкие, лишены остеоидного слоя и покрыты либо невидимыми, либо уплощенными клетками. Поверхности активного новообразования — гладкие и покрыты остеобластами, формирующими остеоидный слой (прозрачный) толщиной не более 12 мкм. Фронт кальцификации проходит по местам контакта остеоидного слоя и минерализованной кости (затемнена). Поверхносги неактивного костеобразования не покрыты остеобластами и на них присутствует лишь немного уплощенных клеток. Поверхности активной резорбции — неровные или бахромчатые и покрыты многоядерными остеокластами. На поверхностях с неактивной резорбцией последние не видны. цессах, как болезнь Педжета, реконструкция кости определяется механическими силами. Таким образом, пластичность кости обусловливается реакцией клеток, взаимодействующих друг с другом и с окружающей средой. Механизмы формирования и резорбции кости. Образование кости — это упорядоченный процесс, при котором неорганические вещества откладываются в органический матрикс. Минеральная фаза состоит из кальция и фосфора, и на скорость ее образования влияют концентрации этих ионов в плазме и внеклеточной жидкости. Если концентрация кальция и фосфора сходна с таковой в ультрафильтрате плазмы, минерализация и рост кристаллов гидроксиапатита могут происходить in vitro. Однако концентрация этих ионов в участках минерализации неизвестна, и локальную концентрацию кальция, фосфора и других ионов каким-то образом регулируют клетки (остеобласты, остеоциты). Коллагены из разных источников катализируют формирование очагов выпадения кальция и фосфора из растворов этих ионов, и вначале минеральная фаза откладывается в специфических участках ячеек, образованных особо упакованными молекулами коллагена. Организация коллагена, вероятно, влияет на количество и характер минеральной фазы кости. Существует но одному гену для каждой из двух а ,-цепей и одной а,-цеии, из которых построен коллаген I типа. Первичная структура коллагена I типа в коже и костной ткани сходна. Однако имеются различия в посттрансляционных модификациях коллагена I типа, таких как гидроксилирование, гликозилирование, а также в характере, числе и распределении межмолекулярных поперечных связей. Кроме того, нормально минерализованный коллаген кости и дентина обладает более крупными ячейками, чем неминерализованные коллагены, например, в сухожилиях. Неколлагеновые органические компоненты, такие как костной ГЛ Абелок или остеонектин, также могут принимать участие в формировании минеральной фазы кости. Щелочная фосфатаза—это маркер остеобластов, и ее уровень в клетках коррелирует с их потенциалом минерализации. Хотя у лиц со сниженным уровнем щелочной фосфатазы (гипофосфатазия) отмечаются нарушения минерализации, функция этого фермента в 350

процессе минерализации остается не совсем понятной. Для объяснения спосооности коллагена неминерализованных тканей катализировать образование очагов неорганической фазы из растворов, сходных по составу с нормальной внеклеточной жидкостью, привлекают предположение о регуляции минерализации ингибиторами этого процесса. Неорганический пирофосфат в концентрациях, ниже необходимых для связывания ионов кальция, оказывается мощным ингибитором минерализации. Поскольку щелочная фосфатаза, присутствующая в остеобластах и других клетках, при нейтральном рН способна катализировать гидролиз неорганического пирофосфата, этот фермент могбы регулировать минерализацию, меняя концентрации пирофосфата. Кроме того, на скорость и степень минерализации могут влиять и макромолекулярные ингибиторы, такие как агрегаты протеогликанов. В подвергающемся кальцификации хряще вне клеток присутствуют связанные с мембраной пузырьки, содержащие минеральные вещества, и предполагается, что это и есть начальная минеральная фаза. В кости твердая фаза фосфата кальция в начале минерализации представлена СаН РО/2Н , 0 . По мерс минерализации твердая фаза превращается в плохо кристаллизованный гидроксиапатит с относительно низким (около 1,2) молярным отношением кальций/фосфор. С возрастом и созреванием степень кристаллизации и отношение кальций/ фосфор увеличиваются. Если в минеральную фазу включаются ионы фтора, то доля аморфного фосфата кальция снижается, а кристаллизация его увеличивается. Существует предел концентрации ионов кальция и фосфора во внеклеточной жидкости, ниже которого минерализация не возникает. «Произведение растворимости» для минерального вещества кости рассчитать трудно, так как состав минеральной фазы непостоянен и природа присутствующих в растворе веществ, определяющих это произведение растворимости, неизвестна. Тем не менее при чрезмерной концентрации кальция и фосфора во внеклеточной жидкости минеральная фаза может появиться и там, где в норме ее не бывает. При резорбции кости ионы кальция и фосфора из твердой фазы переходят во внеклеточцую жидкость, а потом уже рассасывается органический матрикс. Как протекают эти процессы, не совсем ясно. Выход минеральных веществ из кости можно было бы объяснить снижением рН, наличием хелирующего агента и функционированием механизма клеточного насоса, сдвигающего равновесие между твердой фазой и раствором. Тот факт, что резорбция кости происходит в участках прилегания к ее поверхности остеокластов, где рН внеклеточной жидкости имеет низкую величину, подтверждает предположение о том, что для солюбилизации минералов кости необходима кислая среда. Хотя остеокласты богаты резистентной к тартрату кислой фосфатазой, конкретная функция этого фермента неизвестна. Если при увеличении числа или усилении функции остеобластов активность сывороточной щелочной фосфатазы повышается, то для кислой фосфатазы подобные сдвиги отсутствуют. Матрикс резорбируется под действием протеиназ, высвобождаемых остеокластами. Однако пока не будет удалена минеральная фаза, белки костного матрикса не могут быть разрушены. На скорость резорбции кости влияют такие гормоны, как паратиреоидный гормон и 1,25(ОН), — витамин D, а также местные факторы, например простагландины, гепарин из тучных клеток и различные цитокины, которые либо повышают активность уже имеющихся остеокластов, либо ускоряют их днфференцировку из гематопоэтических предшественников. Некоторые из этих факторов влияют непосредственно на остеокласты, тогда как прочие действуют опосредованно через другие клетки, такие как остеобласты или фибробласты стромы. Например, рецепторы паратиреоидного гормона присутствуют на остеобластах, но не на остеокластах; следовательно, ускорение резорбции кости под действием паратиреоидного гормона опосредуется остеобластами. Интерлейкин-I (монокии, повышающий резорбцию кости in vitro) активирует остеокласты также опосредованно, действуя через остеоблпеты или фибробласты стромы. В- и Т-лимфоцнты могут продуцировать и другие аналогичные факторы. Ускоряющий резорбцию эффект таких лигандов, как трансформирующий фактор роста—альфа, в некоторых костях обусловливается стимуляцией синтеза и высвобождения иростагландинов. С другой стороны, главный ингибитор костной резорбции кальцитонин действует прямо на рецепторы остеокластов. На какие клетки влияют другие ингибиторы резорбции кости, такие как гамма-интерферон, пока неизвестно.

351

Метаболизм кальция В организме взрослого человека содержится в среднем около 1—2 кг кальция, из которых более 98% приходится на кости скелета. Кальций минеральной фазы на поверхности кристаллов находится в равновесии с ионами внеклеточной жидкости, но лишь небольшая часть общего кальция (примерно 0,5%) подвергается обмену. Кальций, находящийся во внеклеточной жидкости, необходим для многих функций организма, и его содержание здесь весьма стабильно. У здорового взрослого человека концентрация кальция в плазме колеблется в пределах 88—104 мг/л (2,2—2,6 мМ). В плазме он присутствует в виде свободных ионов, в связанном с белками виде и — немного — в виде способных к диффузии комплексов. Концентрация свободных ионов кальция влияет на нейромышечную возбудимость и другие функции клеток и находится под строгим гормональным контролем (главным образом, как описано ниже, со стороны паратиреоидного гормона). Важным фактором, определяющим концентрацию ионов кальция, является концентрация белков в сыворотке; главный белок, связывающий кальций, — альбумин. Одна из формул, дающих приблизительное представление о количестве связанного с белками кальция, имеет следующий вид: % белковосвязанного Са = 8«альбумин (г/л) + 2#глобулин (г/л) + 3. Другой способ расчета заключается в вычитании 10 мг/л из сывороточной концентрации кальция для каждых

0,5-1,5 г

0,35-1 г

0,15-0,3 г Рис. 335-2. Гомеостаз кальция. Схематическое изображение содержания кальция во внеклеточной жидкости (ВКЖ), костях, а также пище и кале. Величины кальциевых потоков за сутки, рассчитанные различными методами, приведены рядом с путями транспорта в кишечнике, почках и скелете. Указаны приблизительные пределы колебаний, иллюстрирующие некоторые положения текста. Эффективность всасывания в кишечнике находится в обратной зависимости от содержания кальция в диете (хроническая адаптация). Это проявляется характерными колебаниями всасывающихся и выводимых с калом количеств. Показано, что при приеме 0,5 г всасывание составляет 50% (0,25 г), но при приеме 1.5 г оно снижается до 30% (0,5 г). Количество эндогенного кальция, секретируемого в просвет кишечника и поступающего в кал, постоянно и составляет 0,1 —0,2 г в сутки. Оно не зависит ни от приема, ни от всасывания кальция. Фильтруемые, неабсорбируемые и экскрегируемые почками количества кальция выбраны произвольно, чтобы подчеркнуть тот факт, что при низких скоростях фильтрации кальция (т. е. при низких скоростях клубочковой фильтрации) большая его часть реабсорбируется (например, 5,85 из 6 г) и экскреция с мочой составляет 150 мг: при более высоких скоростях фильтрации (при высоком потреблении кальция с пищей) реабсорбируется несколько меньшая ею часть (например. 9.7 из 10 г) и экскреция с мочой оказывается более высокой — 300 мг. В любых условиях рсабсорбция кальция в почках превышает 95% фильтруемой нагрузки. Поэтому, несмотря на то что прирост потребления кальция составляет 1.0 г. экскреция с мочой увеличивается только на 150 мг. В условиях кальциевого равновесия скорости высвобождения кальция из костей и поглощения его костной тканью равны. 352

10 г/л сывороточного альбумина ниже 40 г/л. Таким образом, концентрация улырафильтруемого кальция составляет обычно около половины общей концентрации кальция. В большинстве лабораторий определяют только общий кальций, и для оценки концентрации ионов кальция важно знать концентрацию белков. Содержание свободных ионов можно определить с помощью специфических для кальция электродов. Концентрация ионов кальция во внеклеточной жидкости сохраняется постоянной в результате взаимодействия процессов непрерывного поступления и выхода кальция из нее. Кальций поступает в плазму вследствие его всасывания в кишечнике и резорбции кости, а покидает внеклеточную жидкость с секретом желудочно-кишечного тракта, мочой, путем отложения в костной ткани и — в небольшом количестве — с потом. Процессы резорбции и формирования кости тесно связаны; ежесуточно кости скелета поглощают и выделяют примерно 0,5 мг кальция (рис. 335-2). В США средняя диета обеспечивает прием около 0,6-1 г кальция в сутки, главным образом с молочными продуктами. Однако у взрослого человека всасывается меньше половины поступающего с пищей кальция. У детей в периоды быстрого роста, у женщин при беременности и лактации всасывание кальция увеличивается, а с возрастом снижается. При достаточном поступлении в организм витамина D и нормальном его метаболизме из пищи всасывается большее количество кальция (адаптация). Основная часть кальция всасывается в проксимальных отделах тонкого кишечника, в более дистальных сегментах эффективность всасывания снижается. Всасывание обусловлено как процессом активного транспорта, так и процессом ограниченной диффузии; первый из этих процессов имеет большее значение в верхних, а второй — в нижних отделах кишечника. На оба влияют метаболиты витамина D. Не все содержащиеся в пище формы кальция всасываются одинаково: имеет значение даже состав соли, в которой присутствует кальций: в виде хлорида он всасывается, очевидно, более эффективно, чем в виде других солей. Кальций также секретируется в просвет желудочно-кишечного тракта. При внутривенном введении радиоактивных изотопов кальция они появляются в кале, что позволяет рассчитать к о л и ч е с т в о э н д о г е н н о г о к а л ь ц и я к а л а (см. рис. 335-2). Другие методы дают завышенные цифры потерь кальция с содержимым кишечника. Секреция кальция в просвет кишечника постоянна и не зависит от его всасывания. При низком содержании кальция в пище (менее 500 мг в сутки) для поддержания положительного кальциевого баланса требуется всасывание более 30—40% его. Только в этом случае поглощение в кишечнике будет достаточным, чтобы компенсировать потери через секрецию желудочно-кишечным трактом и экскрецию почками. У взрослых здоровых людей экскреция кальция с мочой при среднем потреблении его колеблется в пределах 100—400 мг в сутки. Когда поступление кальция с пищей менее 200 мг в сутки, экскреция его с мочой, как правило, составляет менее 200 мг в сутки. Однако у большинства здоровых людей широкие колебания потребления кальция с пищей сравнительно слабо влияют на его экскрецию с мочой. Это означает, что у лиц, получающих мало кальция с пищей, относительная неэффективность задержки его почками лолжна была бы обусловливать отрицательный кальциевый баланс, если бы всасывание кальция не достигало максимальной эффективности (см. рис. 335-2). В моче появляется лишь малая часть того количества кальция, которое фильтруется в клубочках (около 6— 10 г в сутки), но не исключено, что какие-то не связанные с белками псионные формы кальция (например, цитрат кальция) выводятся значительно быстрее, чем другие. На экскрецию кальция с мочой влияет и экскреция других электролитов. Например, содержание кальция в моче обычно пропорционально содержанию в ней натрия; другие ионы, такие как сульфат, также увеличивают экскрецию кальция. Поддержание положительного баланса кальция (см. рис. 335-2) зависит от интенсивности его всасывания в кишечнике. Недостаточность иаратиреондного гормона или витамина D, заболевания кишечника или резкий дефицит кальция в пище могуг предъявлять к кальциевому гомеостазу такие требования, которые не удастся компенсировать задержкой кальция почками, что приведет к отрицательному кальциевому балансу. Предотвратить снижение содержания кальция во внеклеточной жидкости даже в условиях хронического отрицательного кальциевого баланса способна усиленная резорбция костей, но только ценой прогрессирующей остеопении. Патофизиология. Снижение концентрации свободных ионов кальция приводит к повышению иейромышечной возбудимости и появлению синдрома тетании. При полном проявлении этот синдром характеризуется периферическими и периоральными парестезиями, спазмом кистей и стоп, возбудимостью, судорогами, бронхоспазмом, ларингоспазмом, симптомами Хвостека, Труссо и Эрба и удлинением интервала Q—Гна электрокар12—1340

353

диограмме. У детей тетания может проявляться раздражительностью и сонливостью. Уровень ионов кальция, определяющий возникновение отдельных признаков тетании, у разных людей неодинаков. На проявление тетании влияет и концентрация других компонентов внеклеточной жидкости. Например, гипомагниемия и алкалоз снижают порог тетании, тогда как гипокалиемия и ацидоз повышают его. Увеличение уровня общего кальция в сыворотке крови сопровождается повышением и количества ионов кальция, что может проявляться анорексией, тошнотой, рвотой, запорами, гипотонией, депрессией, а иногда сонливостью и комой. Длительная гиперкальциемия, особенно при нормальном или повышенном уровне фосфата в сыворотке, может приводить к отложению твердой фазы кальция и фосфата в необычных для него местах, таких как стенки кровеносных сосудов, соединительная ткань вокруг суставов, слизистая оболочка желудка, роговица глаз и паренхима почек. Гиперкальциемия и сама по себе, помимо патологических кальций-фосфатных отложений в просвете почечных канальцев и интерстициалыюй ткани, способна нарушать функцию почек.

Метаболизм фосфора Фосфор — не только важнейший компонент кости; он принадлежит к числу тех элементов, которыми наиболее богаты вес ткани. В определенной форме он принимает участие почти во всех метаболических процессах. Общее содержание фосфора в организме здорового взрослого человека — около I кг, из которого примерно 85% находится в скелете. В плазме натощак основная часть фосфора присутствует в виде неорганического ортофосфата с концентрацией фосфора 28 —40 мг/л. Причем только 12% фосфора плазмы связано с белками. Примерно 75% общего фосфора плазмы в норме представлено свободнымиНРО; u N a H P Q и 10% — свободным H,PQ . Из-за разнообразия присутствующих в плазме соединений фосфора, что зависит от рЙ и других факторов, его концентрацию обычно выражают в единицах массы или молярности элементарного фосфора. Общий уровень фосфора выше у детей и обнаруживает тенденцию к росту у женщин после менопаузы. Суточные колебания концентрации фосфора наблюдаются даже при 24-часовом голодании; отчасти они опосредуются активностью коры надпочечников. Прием углеводов остро снижает содержание фосфора в сыворотке на 10—15 мг/л. По-видимому, это объясняется поглощением фосфора клетками и образованием фосфатных эфиров. Прием фосфора повышает его уровень в плазме. Поэтому для правильной оценки уровня фосфора в сыворотке и экскреции его с мочой важно брать пробы натощак. Алкалоз также снижает содержание фосфора в плазме. Если из поступающего с пищей кальция в кишечнике всасывается лишь небольшая его доля, то фосфор всасывается гораздо эффективнее. При незначительном потреблении фосфора (менее 2 мг/кг массы тела в сутки) всасывается 80—90% поступившего его количества. Даже при более высоком потреблении фосфора (больше 10 мг/кг массы тела в сутки) с молочными продуктами, кашами, яйцами и мясом всасывается около 70% его. Поэтому гипофосфатсмии вследствие недостаточного всасывания фосфора в кишечнике почти не наблюдается, разве только при приеме больших количеств нсвсасывающихся антацидов; эти соединения связывают фосфор и препятствуют его всасыванию. Регуляция фосфорного гомеостаза осуществляется в основном почками. Фильтруемый в клубочках фосфор в значительной степени реабсорбируется в проксимальных канальцах (существует также важная для гомеостаза дис гальная рсабсорбция), так что в норме с мочой выводится всего лишь 10—15% фильтруемой нагрузки. При уменьшении последней реабсорбция в проксимальных канальцах возрастает. И наоборот, при увеличении нагрузки фосфором канальцевая реабсорбция уменьшается и возрастает скорость его клиренса. Таким образом, экскреция фосфора с мочой в норме отражает его потребление с пищей, а задержка или выведение избыточных количеств этого иона определяется состоянием почечных механизмов (рис. 335-3). Убедительных доказательств канальцевой секреции фосфата в почках нет. Рсабсорбция фосфора в проксимальных канальцах зависит от одновременной рсабсорбции натрия, но если натрий, нереабсорбированный в этих канальцах, может реабсорбироваться дисгальнсс, то для фосфора такой возможности не существует. Поэтому увеличение объема жидкости и снижение реабсорбции натрия сопровождаются увеличением клиренса фосфора: точно так же проксимально действующие диуретики, такие как ацетазоламид, оказывают фосфатурический эффект в той же степени, что и натрийурический. Патофизиология. Не существует непосредственных симптомов гиперфосфатемии. Однако когда содержание фосфора сохраняется на высоком уровне довольно долго, минера354

0,2-0,6 г

0,5-1,4 г Рис. 335-3. Гомеостаз фосфата. Схематическое изображение содержания неорганического фосфора (называемого здесь фосфатом) во внеклеточной жидкости (ВКЖ) и костях, а также пище и кале. Величины фосфорных потоков за сутки, рассчитанные различными методами, приведены рядом с путями транспорта в кишечнике, почках и скелете. Указанные пределы колебания величин иллюстрируют специфические аспекты метаболизма фосфора, обсуждаемые в тексте. Всасывание фосфора в кишечнике составляет 85% при низком его потреблении (0,5 г при потреблении 0,6 г) и 70% при более высоком потреблении (1,4 г при потреблении 2 г). Количество эндогенного фосфата в кале установлено не столь точно, как для кальция. 11ри низком уровне потребления фосфора к невсосаншемуся его количеству добавляется не менее 0,15 г. что и обусловливает общую экскрецию с калом 0.2 г. При высоком потреблении фосфора с пищей поправка на эндогенный фосфат в кале не рассчитана. При любых уровнях потребления с мочой выводятся большие количества фосфора, чем это характерно для кальция при соответствующем его потреблении: выводимое количество тесно сопряжено с всосавшимся количеством, что и поддерживает фосфорный баланс (на этой схеме отсутствует поправка на эндогенный фосфат в кале). Следует обратить внимание па то. что в отличие от высокой и относительно постоянной рсабсорбции кальция в почках почечная реабсорбция фосфора колеблется от 75% фильтруемой нагрузки до более 85% ее. Пространство, обозначенное КЖ, отражает уровень внутриклеточного органического и неорганического фосфора. Быстрое поступление фосфора в клетки (и соответственно выход его из клеток, который осуществляется, вероятно, медленнее) вносит свой вклад в изменение количества фосфора во ВКЖ. Эти перемещения фосфора между ВКЖ и КЖ. а также высвобождение и поглощение фосфора костной тканью в условиях фосфорного баланса равны. лизания возрастает и фосфат кальция может откладываться не там, где нужно. Тяжело протекающая острая гипофосфатемия также не всегда сопровождается клиническими симптомами, но если они появляются, то можно наблюдать анорексию, головокружение, боли в костях, слабость проксимальной мускулатуры и утиную походку. При тяжело протекающей гипофосфатемии повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК) в сыворотке крови свидетельствует о возможности присоединения к миопатии рабдомиолиза. В аналогичной последовательности появляются патологические изменения у экспериментальных животных при лишении их фосфата. При хронической гипофосфатемии отмечается тяжелая застойная кардиомиопатия. Восполнение дефицита фосфора приводило к быстрому исчезновению патологических сдвигов. Боли в костях и утиную походку объясняют остеомаляцией, которая развивается в результате снижения содержания фосфата. Мышечная слабость — это следствие либо прямого влияния гинофосфатемии на нервы и мышцы, либо — в некоторых случаях — эффект гиперпаратиреоза (первичного или вторичного), который

12*

355

может играть роль в этиологии гинофосфатемии. Иногда снижение уровня фосфата обусловливает и нарушение роста у детей. Гипофосфатемия приводит к снижению уровней 2,3дифосфоглицериновой кислоты и аденозинтрифосфата (АТФ) в эритроцитах, что в свою очередь ведет к нарушению диссоциации оксигемоглобина, обусловливая меньшую доставку кислорода к тканям. В результате нарушения способности эритроцитов деформироваться в мелких сосудах может развиваться и гемолитическая анемия. Недостаточность всасывания фосфора в кишечнике редко приводит к отрицательному фосфорному балансу (см. рис. 335-3), и поддержание нормального баланса фосфора зависит от эффективности экскреции или задержки его почками. При тяжелой почечной недостаточности из-за нарушения почечного клиренса фосфора развивается гиперфосфатсмия. Врожденные или приобретенные дефекты почечных канальцев могут обусловливать гипофосфатемию вследствие недостаточной задержки фосфора в организме.

Витамин D Витамин D на самом деле гормон, а не витамин. При достаточном солнечном освещении не требуется никаких добавок к диете. Активное начало витамина D синтезируется под метаболическим контролем путем последовательных гидроксилирований в печени и почках и переносится кровью к своим тканям-мишеням (тонкий кишечник и кость), где оно поддерживает гомеостаз кальция. В регуляции метаболизма витамина D в почках основую роль (прямо или косвенно) играют ионы кальция и фосфата, паратиреоидный гормон и, возможно, другие пептидные и стероидные гормоны. Анализ врожденных и приобретенных дефектов этих метаболических процессов позволил лучше понять патофизиологию некоторых нарушений обмена кальция и фосфора и метаболизма костной ткани и обусловил прогресс в нескольких областях, включая химический синтез активных метаболитов и аналогов витамина D. клиническое применение 1а,25-дигидрокси-витамина D. [1,25(OH),DJ при многих резистентных к витамину D состояниях, разработку и внедрение методов определения метаболитов витамина D в крови для подтверждения подозреваемых нарушений его метаболизма, а также создание более активных аналогов витамина D, пригодных для клинического применения.

Фотобиогенез витамина D Витамин D3 — это производное 7-дегидрохолестсрина (провитамин D,), ближайшего предшественника холестерина. При экспозиции кожи к солнечному свету или некоторым искусственным источникам света ультрафиолетовые лучи проникают в эпидермис и вызывают разнообразные фотобиохимические сдвиги, в том числе и превращение 7-дегидрохолестерина в витамин D 3 . Волны длиной 290—315 им поглощаются конъюгированными двойными связями С5 и С, 7-дегидрохолестерина, что приводит к фрагментации кольца В между С, и С | о с образованием 9,10-секостерола {секо означает «расщепление») провитамина D3 (рис. 335-4). Провитамин D3 биологически инертен, но термолабилен и спонтанно подвергается зависимой от температуры молекулярной перестройке на участке своей конъюгированной триеновой системы (три двойные связи) с образованием термостабильного 9,10-секостерола, витамина D3 (см. рис. 335-4). При температуре тела полное превращение провитамина D 3 в витамин D 3 происходит примерно за 3 дня. Резкие изменения температуры поверхности кожи не влияют на скорость этого превращения, так как оно происходит в активно растущих слоях эпидермиса, где температура относительно постоянна; изменения температуры внутренних структур организма также слабо влияют на эту реакцию. После синтеза витамин D3 из эпидермиса переносится в циркулирующую кровь витамин D-связывающим белком. Таким образом, витамин D3 образуется в коже из провитамина D в течение нескольких дней после однократного воздействия солнечных лучей (см. рис. 335-4). Хотя меланин конкурирует с 7-дегидрохолестсрином в коже за фотоны ультрафиолета и тем самым может ограничивать синтез провитамина D 3 , более важным для предотвращения избыточного образования провитамина D3 при длительном воздействии солнечного света является, по-видимому, фотохимическая изомеризация провитамина D3 в два биологически неактивных продукта (люмистерол 3 и тахистерол } ). С возрастом способность кожи производить витамин D3 уменьшается; после 70 лет эта способность снижается более чем вдвое. Защита отдельных участков тела от солнца снижает кожную продукцию витамина D ; . На синтез витамина Ь, в коже влияет также высота 356

местности над уровнем моря, ее географическое положение, время дня и площадь воздействия света. Когда все тело подвергается воздействию солнечных лучей в дозе, вызывающей легкую эритему, содержание витамина D3 в крови увеличивается так же, как после приема внутрь 10 000 ME витамина D3 (I ME содержит 0,025 мкг химически чистого витамина D). Необходимость в добавках к диете для профилактики нарушений минерализации скелета возникает только тогда, когда облучение кожи недостаточно, чтобы вызвать образование нужных количеств витамина D r В начале нашего века для лечения рахита широко применяли жир из печени рыб — природный источник витамина D. В настоящее время к молоку и крупам добавляют кристаллические витамины D, (см. рис. 335-4) или витамина D v Эти добавки предотвращают рахит и остеомаляцию. Национальный Совет США по Научным исследованиям рекомендует потреблять вдень 400 ME витамина D. Попав в кровь либо путем всасывания из продуктов питания, либо из кожи, витамин D переносится в печень в связанном со специфическим альфа,-глобулином (витамин Dсвязывающий белок) виде.

Метаболизм витамина D В печени витамин D под действием мнтохондриального и/или микросомального фермента (ферментов) превращается в 25-гидроксивитамина D [25(OH)D] (см. рис. 335-4). 25(ОН)П>— один из основных присутствующих в крови метаболитов витамина D; его период полужизни составляет примерно 21 сут. Концентрацию 25(OH)D и некоторых его метаболитов в сыворотке крови определяют методами конкурентного белкового связывания. Нормальная концентрация 25(OH)D, по данным разных лабораторий, варьирует от 5 до 80 нг/мл. У людей, подвергающихся интенсивному солнечному облучению, концентрация 25(OH)D может достигать 150 нг/мл без какого-либо отрицательного влияния на обмен кальция. Те методы, в которых перед оценкой связывания проводят хроматографическосразделенпе определяемых соединений, часто дают более низкие показатели «нормы». Это, вероятно, объясняется тем, что белок связывает и другие метаболиты витамина D. Нормальные показатели, явно не зависящие от метода определения, в Великобритании ниже, чем в США; в Великобритании не принято обогащать пищевые продукты витамином D, а солнечных дней там меньше, чем в большинстве районов США. Уровень 25(OH)D в сыворотке крови обычно отражает содержание и 25-гидроксивитамина D, [25(OH)DJ, и 25-гидроксивитамина D 3 [25(OH)DJ. Соотношение между этими двумя 25-гидроксилированпыми производными зависит от относительных количеств витаминов D, и D3 в пище и количества провитамина D 3 , образующегося под действием солнечного света. 25-Гидроксилирование витамина D в печени регулируется механизмом обратной связи. Однако эта регуляция не слишком жесткая: при повышении приема с пищей или эндогенной продукции витамина D3 концентрация 25(OH)D в сыворотке возрастает. При приеме больших количеств витамина D концентрация 25(OH)D может превышать 500 нг/мл. Содержание этого соединения в сыворотке снижается при тяжелых хронических поражениях паренхимы и желчных путей печени (табл. 335-1). 25(OH)D в физиологических концентрациях биологически неактивен, но in vitro в высоких концентрациях активен. В норме после образования в печени 25(OH)D взаимодействуете обладающим высоким сродством витамин D-связывающим белком, который синтезируется в печени и переносится в почки, где происходит еще одно стереоспецифическое гидроксилирование либо при С,, либо при C,j (см. рис. 335-4). Почки играют важнейшую роль в превращении 25(OH)D в биологически активный метаболит. При гипокальцисмии активность почечной митохондриальпой 25(OH)D-1 а-гидроксилазы повышается, и тем самым ускоряется превращение 25(OH)D в 1.25(OH),D. Однако гипокалышемия может влиять на это гидроксилированне не прямо. Любое снижение концентрации ионов кальция в сыворотке крови ниже нормы — это стимул к повышению секреции наратиреоидного гормона. Последний в физиологических условиях выступает в роли тронного гормона для проксимальных извитых канальцев почек, где возрастает синтез 1,25 (OH),D. Механизм, посредством которого паратиреоидный гормон оказывает свое действие на почечный метаболизм 25(OH)D, неизвестен. Однако продукция 1,25(OH),D почками коррелирует с влиянием паратиреоидного гормона на концентрацию фосфата в крови (и, вероятно, в почечных клетках), которая в таких условиях снижается. Сам 1,25(OH),D также влияет на метаболизм 25(OH)D в почках, снижая активность 25(OH)D-I а-гидроксилазы и повышая метаболизм 24R, 25-дигидроксивитамина D [24,25(OH),D]. 357

Ацетат i

•

Витамин D,

Рис. 335-4. Фотобиогенез и метаболические пути образования и обмена витамина D. О б о з н а ч е н и H : ( Y ) — 7-Д£гидрохолесгсринредуктаза, ( 2 5 ) -- витамин D-25-i идроксилаза. 1а — 25(ОН)О-1а-гидроксшша, (24R) —25(OH)D -24К-гидроксилаза. ( 2 ? ) —25(01!)0-26-гидрокснлаза. Отдельно (в квадрате) показаны основные л"-диеновые стероидные структуры предшественников витамина D, (эргостерол) и витамина D5(7-дегидрохолестерин), а также9.10-секостсроидныеструктуры витамина D, (эргокальщ|ферол) и витамина D, (холекальциферол). Цифровые индексы витамина D связаны с порядком, в котором были выделены и охарактеризованы эти соединения. То, что вначале получило название витамин D,. представляет собой смесь соединений, и в настоящее время это обозначение не применяется. Следующие два вещества группы витамина D — витамин D, и витамин Ds - были выделены соответственно из продуктов облучения эргосте! ! рола (л '-диеновыи стероид первоначально был обнаружен в растениях) и 7-дегидрохолестерина (д •'диеновый стероидный предшественник холестерина присутствует в тканях животных, включая человека). Витамины D, и D 3 различаются своими боковыми цепями. Боковые цепи витамина D, содержат л" и С,,-метильную группу. Хотя витамин Dj — единственная форма витамина D в коже, оба витамина - - D, и Dj — метаболизируются одинаково и обладают равной биологической активностью у большинства млекопитающих. Если у витамина D не стоит цифрового индекса, это обозначение может относиться к любому из двух соединений.

358

Т а б л и ц а 335-1. Концентрации 25(OH)D в сыворотке крови при нарушениях обмена кальция и фосфора и метаболизма костной ткани Патологическое состояние Недостаточность витамина D

Уровень 25 (ОН) D в сыворотке Снижен

Синдромы нарушения всасывания в кишечнике

»

Поражения печени (хронические и тяжелые)

»

Нефротический синдром

»

Остсопения у пожилых лиц

В норме или снижен

Интоксикация витамином D

Повышен

24,25(OH)jD представляет собой циркулирующий метаболит 25(OH)D, содержание которого в сыворотке в норме колеблется от 0,5 до 5 нг/мл. Он также служит субстратом почечной 25(ОН)0-1а-гидроксилазы и под ее влиянием превращается в 1а,24Я,25-тригидроксивитамин D [1,24,25(OH)3D]. Этот трижда гидроксилированный метаболит стимулирует транспорт ионов кальция в кишечнике слабее, чем 1,25(OH),D. Играет ли он физиологическую роль в поддержании кальциевого гомеостаза, неясно. К клеткам, которые обладают способностью превращать 25(OH)D в 24,25(OH),D, относятся также культивируемыедондроциты, фибробласты кожи, клетки кишечника и гипофиза. 24,25(OH),D мог бы иметь значение для экспрессии эффектов витамина D, особенно в костях скелета. Однако но вопросу о биологической значимости самого 24,25(OH),D вне эффектов, связанных с его превращением в 1,24,25(OH)5D, существуют разногласия. Почки метаболизнруют 25(OH)D и в 255,26-дигидрокснвитамин D [25.26(OH),D]. Это соединение, подобно 24,25(OH),D, превращается в почках в 1а,255,26-тригидроксивитамин D [1,25,26(OH)3D], который в отношении индукции транспорта ионов кальция в кишечнике менее активен, чем 1,25(OH),D, и физиологическая функция которого остается неизвестной. 1,25(OH),D служит субстратом 25(ОН)О-24К-гидроксилазы и превращается в 1,25,25(OH)jD, но это превращение не имеет решающего значения для проявления биологической активности 1,25(OH),D. Идентифицировано более 20 метаболитов витамина D. Все они являются производными 25(OH)D или 1,25(OH),D, и большинство представляет собой продукты деградации витамина. Особое внимание привлекает метаболическая последовательность, обеспечивающая инактивацию 1,25(OH),D путем окислительного отщепления боковой цени между С, 3 и С ч с образованием биологически инертного и водорастворимого соединения — 1 ос-гидроксивитамиы D-23-карбоновой кислоты.

В номенклатуре стероидов те заместители на кольцевом скелете, которые ориентированы в пространстве ниже плана молекулы (показано пунктирными линиями), называются а-заместителями, а те, которые расположены над планом молекулы (показано сплошными линиями). —• [i-заместителями. Поскольку витамин D это структурное производное л"-диенового стероида, нумерацию атомов углерода и стереохимические обозначения функциональных групп для удобства оставили теми же, что и в стероиде-предшественнике. В процессе превращения л"-диен -> провитамин D -> витамин D геометрическое положение кольца А изменяется, что меняет и стереохимическую ориентацию его заместителей; тем не менее сохранены исходные обозначения гидроксильных функций кольца А (как в стероидном предшественнике). Буквы R и S в обозначении вещества (например, 24R, 25-дш идроксивитамин I)j) указывают на пространственную конфигурацию заместителя по отношению к асимметрическому углеродному центру. 359

Физиологическая роль витамина D 1,25(OH),D, продуцируемый почками, а во время беременности и плацентой, — это единственный известный метаболит витамина D, играющий физиологически значимую роль. Возможное значение других метаболитов не установлено. 1,25(OH),D в комплексе с витамин D-связывающим белком переносится к кишечнику, клетки которого поглощают свободную форму и транслоцируют ее к специфическому рецепторному белку ядра. Взаимодействие 1,25(OH),D со своим специфическим ядерным рецептором приводит к фосфолирированию рецепторного комплекса, а последующее взаимодействие с хроматином активирует транскрипцию генов, продукты которых стимулируют транспорт ионов кальция и фосфата из просвета тонкого кишечника в кровь. Считают, что в физиологических условиях действие 1,25(OH),D синергично действию паратгормона на резорбцию кости. Однако влияние физиологических концентраций 1,25(OH),D на кость в отсутствие паратиреоидного гормона не установлено. Тем не менее 1,25(OH),D в сверхфизиологических концентрациях способен и независимо от паратирсоидного гормона мобилизовать костные минералы, способствуя дифференцировке моноядерных клеток-предшественников в остеокласты. Обладает ли I.25(OH),D прямым эффектом на почечную динамику кальция и фосфора, также неизвестно. Цитоплазматические рецепторы 1,25(OH),D3 присутствуют в кости, клетках почечных канальцев, а также в тех тканях и клетках, которые не принято относить к классическим органам-мишеням этого гормона, в том числе в коже, молочных железах, гипофизе, околощитовидных железах, з-клетках островков поджелудочной железы, половых железах, головном мозге, скелетных мышцах, моноцитах крови и активированных В- и Т-лимфоцитах. Хотя физиологическая роль 1,25(OH),D в этих клетках остается неясной, in vitro он ингибирует пролиферацию фибробластов, стимулирует последний этап дифференцировки кератиноцитов человека; индуцирует продукцию интерлейкина-1 моноцитами и их созревание в макрофаги и остеокластоподобные клетки, угнетает продукцию интерлейкина-2 Т-лимфоцитами и стимулирует синтез и секрецию тиреотропного гормона (ТТГ) клетками гипофиза. Кроме того, рецепторами 1,25(OH),D обладают клеточные линии разнообразных опухолей, включая рак молочной железы и мелаио.мы, а также промнелобласты. В культуре клеточные линии опухолей, обладающие рецепторами к этому гормону, реагируют на него снижением скорости пролиферации и повышением степени дифференцированное! и. Например, при добавлении l,25(OH),Dj к злокачественным обладающим рецепторами промиелоцнтам человека (HL-60) эти клетки уже через неделю созревают в функционирующие макрофаги. Хотя механизм индукции созревания под действием I,25(OH),D3 неизвестен, это вещество уменьшает экспрессию онкогена с-тус, что согласуется с торможением репликации. Однако этот эффект непродолжителен. Если удалить гормон из среды созревающих промиелоцитов HL-60, то клетки возвращаются к своему исходному злокачественному состоянию, а экспрессия онкогена с-тус растормаживается. Значение 1,25(OH),D в регуляции дифференцировки и процессов иммунного контроля неизвестно. У больных с витамин D-зависимым рахитом II тина, которые неспособны реагировать на физиологические концентрации 1,25(OH),D3 (из-за дефицита или патологии рецепторов этого гормона), явных нарушений клеточного иммунного ответа in vivo не обнаруживается; 1,25(OH),D, мог бы индуцировать дифференцировку стволовых клеток костного мозга в остеокласты. В большинстве случаев концентрацию 1,25(OH),D в крови при различных физиологических и патологических состояниях у человека опрс. (еляют с помощью рецепторного метода конкурентного связывания (табл. 335-2). Содержание витамина D и 25(OH)D в сыворотке крови меняется в зависимости от сезона года и от потребления витамина D. Однако концентрация 1,25(OH),D в сыворотке, по-видимому, не зависит ни от сезона, ни от повышения приема витамина D с пищей, ни от воздействия солнечного света; пока поступление витамина D и концентрация 25(OH)D в крови достаточны, метаболические влияния, осуществляющиеся на уровне почечной 25(OH)D-1 а-гидроксилазы, обеспечивают строгую регуляцию уровня 1,25(OH),D в крови. Содержание 1,25(OH),D в сыворотке крови колеблется от 25 до 75 пг/м л, а период его полужизни в сыворотке — от 3 до 6 ч. При падении уровня кальция в сыворотке ниже нормы возрастает секреция паратиреоидного гормона, что приводит к усилению продукцию I,25(OH),D. Основной механизм физиологической регуляции продукции I,25(OH),D включает, по-видимому, изме360

Т а б л и ц а 335-2. Концентрации 1,25 ( O H ) 2 D , B сыворотке крови при нарушениях обмена кальция и фосфора и метаболизма костной ткани Патологическое состояние Дефицит витамина D

Уровень 1,25(ОН)г D в сыворотке Понижен'

Почечная недостаточность: СКФ выше 30 мл/мин на 1,7 м2

Понижен или в пределах нормы

СКФ ниже 30 мл/мин на 1,7 м2 Гипопаратиреоз

То же

Псевдогипопаратиреоз

»

»

I тип

»

»

II тип

Повышен или в пределах нормы

Витамин D-зависимый рахит:

Сцепленный с Х-хромосомой рахит, резистентный Понижен или в пределах нормы к витамину D Опухолевая остеомаляция Онкогенная гнперкальциемии Некоторые лимфомы Гиперпаратиреоз

Понижен » Повышен »

Саркоидоз, туберкулез, силикоз

»

Идиопатнчсская гиперкальциурия

Повышен или в пределах нормы

Синдром Унльямса

Повышен

Интоксикация витамином D

Понижен или в пределах нормы

1

У отдельных больных с доказанной при биопсии остеомаляцией и неопределяемым или низким уровнем 25(OH)D в крови концентрация 1,25(OH)2D в сыворотке в пределах нормы или повышена. У таких больных имеется также вторичный гинерпаратиреоз, и они могут находиться в частично компенсированном состоянии; даже при поступлении с нищей или образовании в коже небольших количеств витамина D он эффективно превращается в 1,25(OH)2D. В результате на фоне низких или не поддающихся определению концентраций 25(OH)D в крови будут иметь место нормальные или повышенные концентрации 1,25(OH)2D. Однако при крайнем дефиците витамина D концентрация 1,25(OH)D2 в крови низка или не поддается определению. I СКФ — скорость клубочковой фильтрации.

нения уровня кальция в сыворотке, приводящие к реципрокным изменениям секреции паратиреоидного гормона, который, действуя, возможно, на концентрацию фосфора в сыворотке или тканях, контролирует скорость продукции 1,25(OH),D. К другим факторам, повышающим продукцию 1,25(OH),D у животных, относятся эстрогены, пролактин и гормон роста. У человека повышенная потребность в кальции в период роста, при беременности и лактации удовлетворяется путем усиления всасывания кальция в кишечнике вследствие, вероятно, увеличения активности 25(ОН)О-1а-гидроксилазы. В течение I и II триместров беременности содержание 1,25(OH),D возрастает пропорционально увеличению концентрации витамин D-связывающего белка; уровень свободного 1,25(OH),D не меняется. В течение же последнего триместра, когда происходит максимальная минерализация костей скелета плода, повышенная потребность в кальции удовлетворяется путем увеличения концентрации свободного 1,25(OH),D, который в свою очередь усиливает всасывание кальция в кишечнике. 361

Патофизиология нарушений поступления витамина D с пищей и его обмена Г и п о в и т а м и н о з D развивается вследствие недостаточной эндогенной продукции витамина D, в коже, недостаточного его поступления с пищей и/или при нарушении способности тонкого кишечника всасывать витамин D из пищевых продуктов. Патологические состояния, эквивалентные гиповитаминозу D, обусловливаются: I) действием фармакологических средств, препятствующим осуществлению эффектов витамина D; 2) нарушением обмена витамина Оили 3) дефицитом или патологией клеточных рецепторов метаболитов витамина D. Гиповитаминоз D приводит к нарушению метаболизма минеральных ионов и секреции паратиреоидного гормона, а также нарушению минерализации костей скелета (например, рахиту у детей, остеомаляции у взрослых). Изменения в костях скелета описаны в гл. 337. Что касаегся кальциевого обмена, то выпадение эффекта витамина D приводит к недостаточности кишечного всасывания ионов кальция и гипокальциемии. Последнее индуцирует компенсаторный вторичный гиперпаратиреоз. Повышенная секреция паратиреоидного гормона, который высвобождает кальций из костей и замедляет его клиренс в почках, направлена на смягчение гипокальциемии. (На поздних стадиях нелеченого гиповитаминоза D все же развивается тяжелая гшюкальциемия.) При недостаточности витамина D, особенно на ее ранних стадиях, гипофосфатемия выступает ярче, чем гипокальциемия. При тяжелой недостаточности витамина D всасывание фосфата в кишечнике, подобно тому, что происходит с всасыванием ионов кальция, снижается. Повышенная секреция паратиреоидного гормона, хотя отчасти и ограничивает гипокальциемию, обусловливает потерю фосфата с мочой, снижая его реабсорбцию в почечных канальцах. Последний эффект мог бы играть наиболее значительную роль среди причин гигюфосфатемии. При достаточной скорости клубочковой фильтрации наиболее заметными изменениями со стороны крови являются тяжелая гипофосфатемия, умеренное или небольшое снижение уровня кальция в сыворотке и повышение содержания паратиреоидного гормона. Уровень 25(OH)D в крови снижен (см. табл. 335-1). Как отмечается в гл. 337, эти нарушения в метаболизме минеральных ионов могут сопровождаться сдвигами в минерализации костей скелета. Хотя при заболеваниях печени нарушается превращение витамина D в 25(OH)D, тесной корреляции между низким уровнем 25(OH)D в сыворотке и остеопенией нет; на метаболизм костной ткани влияют, по-видимому, множественные последствия основного заболевания. Имеется связь между длительной противосудорожной терапией и развитием остеомаляции или рахита; дефекты минерализации усугубляются у бо.тьных, получающих большое количество лекарств, и у тех, кто потребляет недостаточное количество витамина D или испытывает недостаточное солнечное освещение. Эти лекарственные средства оказывают многочисленные и сложные эффекты на кальциевый обмен. Фенобарбитал индуцирует синтез микресомальных ферментов в печени, изменяет кинетику витамин D-25-гидроксилазы и стимулирует секрецию желчи, что приводит к снижению концентрации витамина D и 25(OH)D в сыворотке крови. Как фенитоин, так и фенобарбитал влияют на обмен кальция, ингибируя его транспорт в кишечнике и мобилизацию костных минералов независимо от действия на метаболизм витамина D. Высокие дозы глюкожортикоидов вызывают нарушения кальциевого обмена и остеопороз, но остеомаляция и рахит как таковые при глюкокортикоидной терапии не развиваются. Действие глюкокортикоидов на витамин D-зависимый метаболизм кальция включает прямой ингибиторный эффект на опосредованные витамином D всасывание кальция в кишечнике и мобилизацию костных минералов, а также повышение чувствительности костных клеток к 1,25(OH),D3 за счет либо стабилизации рецепторов 1,25(OH),D3, либо увеличения сродств.» или числа этих рецепторов. У больных, длительно получающих глюкокортикоиды, концентрация 1,25(OH),D в сыворотке может быть пониженной. Механизм (механизмы) этого явления неизвестны. Генетический дефект печеночного 25-гидроксилирования витамина D не описан. Однако при одном из врожденных нарушений обмена кальция и метаболизма костной ткани может быть нарушена почечная продукция 1,25(OH),D. При синдроме псевдовитамин Dдефицитного рахита (известном также под названием витамин D-зависимого рахита I типа; см. гл. 337) низкую концентрацию 1,25(OH),D в сыворотке и нормальную терапевтическую реакцию на физиологические дозы 1,25(ОН) ,D 3 (кальцитриола) (0,25— I мкг/сут) относят за счет врожденной недостаточности почечной 25(OH)D-1 a-гидроксилазной активности. Кроме того, у больных со сходным фенотипом — псевдовитамин D-резистснтным рахитом (витамин D-зависимым рахитом I типа) имеется, очевидно, дефицит (или нару362

шение) рецепторов 1,25(OH),D, а не нарушение метаболизма витамина. У таких больных концентрация 1,25(OH),D в сыворотке повышена; эффективность терапии высокими дозами витамина D объясняется дальнейшим увеличением концентрации 1,25(OH),D в сыворотке. У больных со сцепленным с Х-хромосомой гипофосфатемическим рахитом концентрация 1,25(OH),D в сыворотке нормальна или понижена. Поскольку гипофосфатемия служит мощным стимулятором почечной 25(OH)D-1 а-гидроксилазы, концентрация 1,25(OH),D в сыворотке должна быть высокой. Поэтому даже нормальная концентрация этого соединения в сыворотке свидетельствует о функциональном нарушении в системе 25(OH)D-1 ос-гидроксилазы. В некоторых случаях комбинация кальцитриола с фосфатными добавками обладает лучшим терапевтическим эффектом, чем сам фосфат (см. гл. 337). У больных с хронической почечной недостаточностью легкой и умеренной степени (скорость клубочковой фильтрации выше 30 мл/мин) и сниженным клиренсом фосфата гинерфосфатемия и ацидоз играют важную роль в уменьшении почечной продукции 1,25(OH),D, несмотря на высокую концентрцию паратиреоидного гормона в крови. По мере прогрессирования деструкции коркового слоя почек резервы 25(OH)D-1 а-гидроксилазы истощаются так, что почки уже не в состоянии вырабатывать достаточные для поддержания кальциевого гомеостаза количества 1,25(OH),D даже при нормальной концентрации фосфора в сыворотке. В таких условиях заместительная терапия кальцитриолом особенно эффективна (см. гл. 337). У больных с гипопаратиреозом и псевдогипопаратиреозом содержание 1,25(OH),D в сыворотке в среднем ниже нормы, хотя разброс индивидуальных показателей перекрывает границы нормальных колебаний. Назначение таким больным с гипокальцисмией небольших заместительных доз кальцитриола (0,25— 1 мкг/сут; см. гл. 336) даег положительный эффект даже в случаях более высоких, чем в норме, концентраций 25(OH)D в сыворотке. Эти данные согласуются с представлением о том, что у больных с гипопаратиреозом или псевдогипопаратиреозом из-за отсутствия паратиреоидного гормона или выпадения с10"Влияиия нарушена функция почечной 25(OH)D-1 а-гидроксилазы. Пока неясно, до какой степени можно нормализовать концентрацию 1,25(OH),D в сыворотке путем ликвидации гипофосфатемии. У больных с остеомаляцией, вызванной опухолью (онкогешюй), содержание фосфора и 1,25(OH),D в сыворотке снижено; предполагают, что эти опухоли секретируют вещество (или вещества), обусловливающие потерю фосфора с мочой и торможение синтеза 1,25(OH),D. После удаления опухоли содержание фосфора и 1,25(OH),D в сыворотке нормализуется. При патологических состояниях, аналогичных гипервитаминозу D, таких как саркоидоз (и другие хрони ческие гранулематозные заболевания), лимфомы. идиопатическая гиперкальциурия и синдром Уильямса, нарушено превращение 25(OH)D в 1,25(OH),D (см. табл. 335-2). Гиперкалышемня при саркоидозе связана с повышенным уровнем 1,25(DH),D в сыворотке; саркоидные гранулемы нерегулируемо превращают 25(OH)D в 1,25(ОН)Д). Последний синтезируется также макрофагами из легочных альвеол больных саркоидозом. Кроме того, даже нормальные легочные макрофаги в присутствии липополисахаридов из клеточных оболочек грамотрицательиых бактерий или гамма-интерферона начинают превращать 25(OH)D в 1,25(OH),D. У большинства больных с опухолевой гиперкальцнемией концентрации 1,25(OH),D в сыворотке понижены (см. табл. 335-2). Исключение составляют больные с некоторыми видами лимфом (включая Т-клеточные, смешанные гистиоцитарно-лнмфоцитарные и В-клеточные иммунобластные лимфомы), гиперкальциемия у которых протекает на фоне повышения концентрации 1,25(OH),D. В одном из наблюдений после хирургического удаления солитармой лимфомы селезенки содержание 1,25(OH),D и кальция в сыворотке быстро понизилось до нормы, что свидетельствует о нерегулируемом превращении 25(OH)D в 1,25(OH),D клетками лимфомы. У больных с первичным гиперпаратиреозом существует прямая связь между повышенной концентрацией 1,25(OH),D в сыворотке, гиперкальциурней и нефролитиазом. Подобно этому, всасывание кальция в кишечнике оказывается неадекватно высоким в некоторых случаях идиопатической гиперкальциурии. Примерно у 30% таких больных повышена и концентрация 1,25(OH),D в сыворотке. Эти данные не противоречат гипотезе, согласно которой усиленное всасывание кальция в тонком кишечнике обусловлено чрезмерной продукцией 1,25(OH),D. У детей, страдающих гиперкальциемией и надклапанным стенозом аорты, задержкой психического развития и с «лицом эльфа» ( с и н д р о м У и л ь я м е а) копией фация 1,25(OH),D в сыворотке также повышена. Обусловлено ли это изменением синтеза или распада I,25(OH),D, неясно. 363

Фармакология витамина D и его метаболитов Имеющиеся в продаже препараты витаминов содержат по 400 ME витамина D, или D r В больших дозах витамин D (кальциферол) выпускается в виде капсул и таблеток (50 000 ME), в масляном растворе (500 000 МЕ/мл) и в растворе для пероралыюго применения (8000 МЕ/мл). После однократного приема внутрь 50 000 ME витамина D концентрация его в крови повышается через 12—24 ч с менее 10 нг/мл до 50—100 нг/мл. Период его полужизни в плазме равен примерно 2 дням. Концентрация 25(OH)D и 1,25(OH),D не меняется. При дефиците витамина D введение его дважды в неделю по 50 000 М Е в течение нескольких недель восстанавливает нормальную концентрацию 25(OH)D в сыворотке; при наличии вторичного гиперпаратиреоза содержание 1,25(OH),D возрастает выше нормы (до 250 нг/мл). 25(OH)D3 (кальцифедиол) выпускается в капсулах, содержащих 20 или 50 мкг. Это соединение может быть полезным при дефиците витамина D [низкая концентрация 25(OH)D] у больных с тяжелым нарушением функции печени. В фармакологических дозах его применяют при нарушении метаболизма 25(OH)D. Считают, что в таких дозах 25(OH)D3 оказывает эффект, взаимодействуя с рецепторами I,25(OH),D. 1,25(ОН),О3(кальцитриол) выпускается в капсулах по 0,25 или 0,5 мкг. Кальцитриол эффективен при лечении различных нарушений кальциевого обмена (см. гл. 341). Сильным агоиистом 1,25(OH),D3 является также 1 ос-гидроксивитамин D3 [I (OH)D J. По строению этот аналог идентичен природному почечному гормону, за тем лишь исключением, что лишен ОН-груипы у С^ (рис. 335-5). У человека он быстро превращается в печени в 1,25(OH),D3. Этот аналог используют в странах Европы и в Японии. При химических водействиях на молекулу витамина D, приводящих к повороту кольца Ана 180",Cj-p-OH принимает геометрическое положение, имитирующее положениеС!а-ОН (см. рис. 335-5). К соответствующим соединениям, называемым аналогами псевдоla-гидроксивитамина D, относятся дигидротахистерол и 5,6-т/?шк>витамин D 3 . При равных количествах (по весу) эти аналоги слабее, чем витамин D или 1,25(OH),D3, стимулируют транспорт ионов кальция в кишечнике. Однако поскольку для приобретения активности в отношении кишечного транспорта кальция нет необходимости в их почечном 1 а-гидроксилировании, активность этих препаратов при патологических состояниях, оказывающих отрицательное воздействие на почечную 25(OH)D-1 ос-гидроксилазу (гипопаратиреоз и хроническая почечная недостаточность), в 3—10 раз превышает активность витамина D. В печени эти аналоги быстро превращаются в соответствующие 25-гидроксипроизводные, которые и представляют собой биологически активные формы.

Паратиреоидный гормон Физиология. Функция паратиреоидного гормона заключается в поддержании концентрации кальция во внеклеточной жидкости. Он действует непосредственно на кости и почки и опосредованно — на кишечник, влияя на синтез 1,25(OH),D3, что повышает уровень кальция в сыворотке. Продукция паратиреоидного гормона строго регулируется концентрацией ионизированного кальция в сыворотке. Эта система обратной связи — один из важнейших гомостатических механизмов, жестко регулирующих уровень кальция во внеклеточной жидкости. Любой тенденции к гипокальциемии, которая могла бы возникнуть при недостаточном содержании кальция в диете, противодействует повышение скорости секреции паратиреоидного гормона. В результате: 1) возрастает скорость растворения минерального вещества кости, что приводит к увеличению поступления кальция из костей в кровь; 2) снижается почечный клиренс кальция, что способствует возвращению во внеклеточную жидкость большего количества фильтруемого в клубочках кальция; 3) увеличивается всасывание кальция в кишечнике. Физиологическое значение трех этих эффектов паратиреоидного гормона — стимуляции транспорта кальция в костях, почках и кишечнике — неясно. Большинство данных свидетельствует о том, что быстрые изменения уровня кальция в крови определяются действием гормона на кости и в меньшей степени — на почечный клиренс кальция. С другой стороны, длительное поддержание кальциевого баланса определяется, по-видимому, влиянием гормона на уровень l,25(OH),D 3 n, следовательно, на эффективность всасывания кальция в кишечнике. Изучение кинетики кальция показывает, что ежесуточно между внеклеточной жидкостью и костью перемещается до 500 мг кальция (огромное количество, если учесть общее содержание кальция во внеклеточной жидкости), причем главным регулятором этого перемещения служит паратиреоидный гормон. Действие последнего направлено на быстрое восстановление концентрации кальция 364

он

но

KOH)D.

он

1.25(OH)2D3

Рис. 335-5. При обработке витамида D йодом (I,) или восстановлением Н, кольцо А молекулы витамина поворачивается на 180", что приводит к пространственной переориентации Зр-ОН-группы в пссвдо-1 а-ОН-положенис. Такие соединения, 5,6-трансвитамин D3 и дигидротахистерол (Д FTj), называют псевдо-1 а-гидроксианалогами витамина D. 1 (OH)D 3 представляет собой синтетический аналог 1,25(OH),D3, лишенный С^ОН. Вес эти соединения — 1 (OH)D 3 , 5,6-трансвитамин D3 и Д ГТ 3 — в печени подвергаются С,5-гидроксилированию и лишь после этого приобретают биологическую активность.

в крови ценой деструкции кости и высвобождения минералов. Однако большое значение в быстрой регуляции уровня кальция в крови может иметь и влияние паратиреоидного гормона на почки, направленное на сохранение кальция путем усиления рсабсорбции фильтруемого иона. Паратирсондный гормон оказывает на кости двоякое действие; под его влиянием происходят з а м е щ е н и е к а л ь ц и я и р е к о н с т р у к ц и я к о с т и . Скорость выхода кальция из кости в кровь возрастает уже через несколько минут после введения паратиреоидного гормона, но высвобождению кальция предшествует быстрый отток его из крови, по-видимому, в костные клетки. С другой стороны, более длительное влияние паратиреоидного гормона, сводящееся главным образом к увеличению числа и активности остеокластов и общему ускорению реконструкции кости, проявляется лишь через несколько часов после его введения. Помимо действия на костную ткань, паратиреоидный гормон вызывает повышение синтеза белка, сохраняющееся в течение нескольких часов после введения гормона. Пока неясно, отражают ли две группы эффектов паратиреоидного гормона непрерывную последовательность его действия с общим начальным биохимическим механизмом или они не зависят друг от друга. Принято считать, что рецепторами паратиреоидного гормона обладают только остеобласты, но не остеокласты. Химия. Расшифрованы полные аминокислотные последовательности основных форм

365

о

) Криса

Рис. 335-6. Схема, иллюстрирующая аминокислотную последовательность паратиреоидного гормона человека, быка, крысы и свиньи. паратиреоидного гормона крупного рогатого скота, свиньи, крысы и человека. Все эти пептиды представляют собой одноцепочечную структуру, состоящую из 84 аминокислотных остатков. Молекула гормона лишена цистеина или цистина. Как показано на рис. 335-6, три вида гормона имеют сходные последовательности. Определены те структурные особенности, которые необходимы для связывания гормона с рецепторами и, следовательно, его биологической активности. Синтетические фрагменты, содержащие аминоконцсвую последовательность, вопроизводят известные влияния гормона на транспорт ионов кальция в почках и костях, а также (путем стимуляции почечной 25-гидроксивитамин D-1 а-гидроксилазы) на всасывании кальция в кишечнике. Поскольку рецепторами паратиреоидного гормона обладают остеобласты и фибробласты, но не остеокласты, стимуляция этим гормоном резорбции кости остеокластами — эффект непрямой. Укорочение фрагментов с аминоконца вначале приводит к потере способности вызывать биологическую реакцию, а затем уже сродства к рецепторам. Пептид 7—34 является конкурентным ингибитором как связывания активного гормона с рецепторами in vitro, так и реакции почек на гормон, в том числе повышения экскреции циклического АМФ и 366

Клетка

Периферический орган

Рис. 335-7. Схематическое изображение биосинтеза, секреции и периферического метаболизма паратирсоидиого гормона, а также значения этих процессов для гетерогенности иммунореактивного паратиреоидного гормона в крови (см. текст). Биосинтез включает начальную трансляцию специфической информационной РНК (иРН К) паратирсоиднрго гормона в полипептид, состоящий из 115 аминокислот препропаратиреоидиый гормон (препроПТГ). вслед за чем происходят специфические поеттрансляциошше расщепления. 11ервое расщепление (1) осуществляется уже в первые секунды синтеза в эндоплазматическом ретикулуме или вблизи него! при этом удаляется 25-членный специфический для препро! ГГГ пептид, или лидерная последовательность (показана тонкой прямой линией). На продукт. проПТГ, состоящий из 90 аминокислот, действует вторая специфическая пептидаза (пептидазы), которая удаляет еще один специфический пептид (показанный ломаной линией) с образованием IITT. (Возможен и другой путь — про! 1ТГ превращается в ПТГ после упаковки в секреторные гранулы.) ПТГ, состоящий из 84 аминокислотных остатков [показанный жирной линией с М-(амино) и С-(карбокси) концами] • - главный продукт клеточной секреции, происходящей путем экзоцитоза содержащих гормон секреторных гранул (показано жирной стрелкой). Имеются некоторые сообщения, согласно которым существует и альтернативный пуп. секреции: аминоконцевые (N-) и карбокенконцеяые (С-) фрагменты молекулы образуются в ходе дальнейшего протеолитического процессинга в клетке с последующим выходом их в кровь (пунктирные стрелки). Предположения (пока не доказанные), касающиеся выхода из клетки в кровь предшественников или фрагментов, показаны пунктирными стрелками с вопросительным знаком. 11ериферическнй метаболизм включает поглощение интактного гормона некоторыми органами (наиболее вероятно, печенью и почками), где происходит третье расщепление (3). Считают, что это последнее расщепление приводит к образованию аминоконцсвого (N-) и карбоксиконцевого (С-) фрагментов. Карбоксиконцсвой фрагмент возвращается в кровь, откуда он элиминируется медленнее, чем интактный гормон. Поэтому концентрация карбоксиконцевого фрагмента выше, чем интактного ПТГ. Судьба аминоконцевого фрагмента, предположительно образующегося в процессе периферического метаболизма, остается неизвестной. Требует выяснения также вопрос об относительном значении периферического метаболизма и непосредственного высвобождения фрагментов из железы для гетерогенности паратиреоидного гормона в крови.

клиренса фосфата. В некоторых тест-системах in vivo блокируется и быстрая мобилизация кальция из костей. Любой фрагмент паратиреоидного гормона, чтобы оказать биологическое действие на кости и почки, должен содержать непрерывную пептидную последовательность, начиная со 2-го остатка — валина и до 26-го остатка — лизина. Эти данные представляют особый интерес в связи со сложностью биосинтеза и периферического метаболизма паратиреоидного гормона. Биосинтез, секреция, метаболизм и механизм действия. На пути от транскрипции генов и трансляции до окончательной упаковки 84-члсшюго пептида в предназначенные к секреции гранулы идентифицирован ряд более крупных молекулярных форм гормона (рис. 335-7). Самая ранняя из прекурсорных форм, называемая п р с п р о п а р а т и р е о и 367

д н ы м г о р м о н о м , состоит из 115 аминокислотных остатков; эта молекулярная форма превращается в промежуточную форму из 90 аминокислотных остатков, называемую п р о п а р а т и р е о и д н ы м г о р м о н о м . Подробности внутриклеточной регуляции биосинтеза неизвестны. Такой сложный путь от первоначального синтеза в виде более крупной молекулы, которая затем еще до секреции уменьшается в размерах в результате нескольких расщеплений, свойствен не только паратиреоидному гормону, но и другим полипептидам и белкам, предназначенным к секреции из клеток. Гидрофобные участки препропаратиреоидного гормона сходны с нреучастками других секретируемых клетками белков и могут играть роль посредников, направляющих их транспорт от мест синтеза на полирибосомах через цитоскелет в секреторные гранулы. Гены бычьего, крысиного и человеческого паратиреоидного гормона клонированы, и их структуры расшифрованы. В структурах генов разных видов, равно как и в кодируемых ими белках, имеется высокая степень гомологии. Секреция паратиреоидного гормона контролируется концентрацией ионов кальция в крови, а именно фракцией ионизированного кальция. При снижении концентрации кальция с нормальной до 75—80 мг/л (по данным определения общего кальция) скорость секреции гормона постепенно возрастает до максимальной, которая в 5 раз превышает исходную. Секреция гормона возрастает под влиянием р-адренергических агонистов и агонистов рецепторов-2 гистамина, но физиологическое значение этих стимуляторов не установлено. Больше того, такие средства, как пропранолол или циметидин, не всегда снижают уровень паратиреоидного гормона в сыворотке. Магний может изменять секрецию в том же направлении, что и кальций. Хотя физиологические колебания концентрации магния вряд ли отражаются на секреции околощитовидных желез, резкий дефицит внутриклеточного магния нарушает секрецию гормона. Гормон, секретируемый in vivo нормальными околощитовидными железами быка н человека и паратиреоидными аденомами, не отличается по иммунологическим критериям и размерам молекулы от 84-членного пептида (мол. масса 9500), экстрагируемого из желез. Однако большая часть иммунореактивного материала, обнаруживаемого в периферической крови человека и животных (бык, свинья), имеет меньшие размеры, чем экстрагируемый или секретируемый гормон. Основные циркулирующие фрагменты иммунореактивного гормона (мол. масса приблизительно 7000) лишены важнейшей аминоконцевой последовательности, определяющей биологическую активность, и, следовательно, представляют собой биологически неактивные фрагменты гормона. Расщепление нативного пептида эндопептидазой должно было бы приводить к появлению и второго фрагмента с мол. массой 2000—3000, который соответствует аминоконцевой биологически активной части гормона. Однако присутствие в крови такого аминоконцевого фрагмента не доказано. Неясно также, что определяет появление в крови фрагмента (фрагментов) гормона — периферический его метаболизм или непосредственная секреция (как и интактного гормона) железой, и является ли периферический метаболизм только катаболическим процессом, ведущим к разрушению гормона, или он приводит к образованию активного аминоконцевого фрагмента паратиреоидного гормона. Последние данные указывают на то, что основными местами периферического метаболизма гормона служат печень и почки. Расщепление его в этих органах могло бы регулировать концентрацию гормонально-активных полипептидов в крови (см. рис. 335-7). В свою очередь на периферический метаболизм могли бы влиять такие патологические процессы, как почечная недостаточность или тяжелая дисфункция печени. Скорость клиренса секретируемого 84-членного пептида в крови превышает таковую меньшего биологически неактивного фрагмента (фрагментов), образующихся в результате периферического метаболизма. Следовательно, результаты определения уровня паратиреоидного гормона в крови с помощью большинства иммунологических методов дают лишь приблизительное представление об активности околощитовидных желез, а не прямую оценку количества биологически активного гормона, поскольку основную циркулирующую форму иммунореактивного гормона составляют именно биологически инертные фрагменты, а не интактный гормон. Изменение скорости продукции или клиренса фрагментов может сказываться на концентрации иммунореактивного гормона даже в отсутствие сдвигов в скорости гормональной секреции. Такое расхождение между концентрациями иммунореактивного и биологически активного гормона встречается, например, при почечной недостаточности, так как почки, по-видимому, играют основную роль в экскреции гормональных фрагментов из организма. Биохимическое действие паратиреоидного гормона включает его влияние на аденилатциклазу клеток-мишеней. Стимуляция активности этого фермента при специфическом взаимодействии гормона с мембраной клетки-мишени приводит к повышению внутрикле368

точного уровня циклического АМФ (см. также гл. 67). Паратиреоидный гормон взаимодействует с комплексом специфический рецептор — аденилатциклаза на плазматической мембране клетки. Этот комплекс состоит из гормонального рецептора, каталитической ферментной единицы (аденилатциклазы) и регуляторного белка (G- или N-белок), связывающего гуаниловые нуклеотиды (ГТФ или ГДФ) (см. гл. 67). Этот последний белок состоит из а-субъединиц, связывающих ГТФ или ГДФ, и р-субъединиц, которые диссоциируют от белка, когда а-субъединицы связывают ГТФ и вновь присоединяются к белку, когда асубъединицы связывают ГДФ. Будучи связанной с ГТФ, а-субъсдиницакомплексирустся с аденилатциклазой, что приводит к активации последней и увеличению скорости образования циклического АМФ из АТФ. Гидролиз ГТФ до ГДФ на а-субъединице обусловливает реассоциацию субъединиц G-белка и снижение активности аденилатциклазы. Коротко говоря, связывание гормона с рецептором запускает цикл связывания ГТФ а-субъединицей и активирует фермент. После введения паратиреоидного гормона повышение уровня циклического АМФ в моче предшествует сколько-нибудь заметному увеличению экскреции фосфата. Подобно этому, действие на активность аденилатциклазы кости можно обнаружить уже в течение первой минуты после добавления паратиреоидного гормона к суспензии костных клеток. Кроме того, введение дибутирил-циклического АМФ имитирует действие паратиреоидного гормона у паратиреоидэктомированных животных. Дибутирил-циклический АМФ вызывает повышение уровня кальция в сыворотке, снижение содержания в ней фосфата и увеличение экскреции кальция, фосфата и гидроксипролина с мочой. Механизм, посредством которого повышенная внутриклеточная концентрация циклического АМФ обусловливает сдвиги в транслокации ионов кальция и фосфата, неизвестен. В отдельных чувствительных к гормону тканях, где гормон действует через механизм циклического АМФ, обнаружена стимуляция протеинкиназ, которые в свою очередь обеспечивают фосфорилирование белков, инициирующих гормональный эффект. Каков бы ни был этот механизм, но первый физиологический эффект (возникающий в течение нескольких минут) паратиреоидного гормона — это гипокальциемия, связанная с оттоком кальция из крови в клетки (по всей вероятности, костные). Таким образом, «вторым посредником» действия паратиреоидного гормона в клетках-мишенях может быть как циклический АМФ, так и кальций. Патофизиология. При гиперпаратиреозе наблюдается чрезмерная продукция паратиреоидного гормона опухолями околощитовидной железы или гиперплазированными железами, причем гиперплазия затрагивает все железы. Избыток гормона приводит к гиперкальциемии вследствие ускорения всасывания Кальция в кишечнике [повышение синтеза ! .25(OH),D,] и снижения почечного клиренса кальция. У большинства больных возрастает также резорбция костной ткани; кругооборот компонентов кости увеличивается у всех больных, но у многих из них процессы резорбции преобладают над процессами образования кости. Реакции отдельных тканей-мишеней (кишечник, почки и кости) на избыток гормона у больных обнаруживают индивидуальные колебания; факторы, обусловливающие различие этих реакций у разных больных, остаются неизвестными (см. гл. 336). В результате влияния избыточных количеств паратиреоидного гормона на реабсорбцию фосфата в почечных канальцах возникает гипофосфатемия, которая в свою очередь усиливает гиперкальциемию отчасти за счет повышения как синтеза 1,25(OH),D3, так и чувствительности кости к резорбции. Гипофосфатемия может также препятствовать нормальной минерализации кости, что создает смешанную картину повышенной резорбции и недостаточной минерализации на соседних участках костей скелета. Гипопаратиреоз сопровождается гипокальциемией и гиперфосфатемией, т. е. сдвигами, обратными тем, которые наблюдаются при избытке гормона (см. гл. 336).

Кальцитонин (см. гл. 334) Кальцитонин — это пептидный гормон, обладающий мощным гипокалиемическим и гипофосфатемическим действием, который во многих отношениях выступает в роли физиологического антагониста паратиреоидного гормона. Кальцитонин уменьшает резорбцию костей и влияет на почки противоположным по сравнению к паратиреоидным гормоном образом, т. е. увеличивает клиренс кальция. Эффекты кальцитонина опосредуются стимуляцией связанной с мембранами аденилатциклазы в разных клетках ночек и костей, обладающих рецепторами к этому гормону. Чувствительность разных клеток почечных каналь13—1340

369

цев к кальцитонину, паратиреоидному гормону и вазопрессину неодинакова, В некоторых сегментах нефрона клетки реагируют на все три гормона, но в других — только на один или два из них. Среди костных клеток рецепторами кальцитонина обладают остеокласты. У млекопитающих основным источником гормона служит щитовидная железа, а клетки, синтезирующие кальцитонин, происходят из ткани нервного гребешка. Во время эмбриогенеза эти клетки мигрируют в ультимобрахиальное тельце, которое образуется из последнего брахиального мешка, почему и называется ультимобрахиальным. У низших позвоночных ультимобрахиальное тельце остается отдельным органом, анатомически не связанным со щитовидной железой. У млекопитающих же это тельце или железа, сливается со щитовидной железой и включается в нее. Кальцитонин обнаружен у позвоночных всех классов. Природные кальцитонины состоят из пептидной цепи, насчитывающей 32 аминокислотных остатка. Аминокислотные последовательности в гормонах разных видов существенно различаются. В организме для проявления биологической активности необходима, по-видимому, вся 32-членная цепь, хотя в системах in vitro функционируют и фрагменты гормона. Факторы, регулирующие синтез кальцитонина, неизвестны. В равных по весу количествах кальцитонин лосося в 25—100 раз сильнее снижает уровень кальция в сыворотке млекопитающих, чем другие формы этого гормона. Например, у человека лососевый гормон по крайней мере в 10 раз активнее человеческого кальцитонина. Большая биологическая активность кальцитонина лосося отчасти может объясняться его медленным клиренсом, но он и более прочно связывается с рецепторами. Кальцитонин синтезируется в виде молекулы-предшественника, которая в 4 раза больше самого гормона. При анализе последовательности кодирующих участков гена кальцитонина крысы обнаружили но крайней мере два соседних с кальцитонином пептида, которые отделяются от гормона основными остатками. По аналогии с общим предшественником для АКТГ и эндорфина можно думать, что эти пептиды секретируются вместе с кальцитонином и оказывают эффекты, которые могли бы объяснить, например, некоторые патофизиологические особенности синдромов, обусловленных избыточной продукцией кальцитонина. Имеются два гена кальцитонина — а и р , расположенные на 11 -й хромосоме в общей области генов бета-глобина и паратиреоидного гормона. Транскрипция гена кальцитонина —• сложный процесс. С 3-гена транскрибируются две разные информационные РНК; одна транслируется в предшественник кальцитонина, а другая — в особый продукт: пептид, связанный с геном кальцитонина (ПСГК). Синтез ПСГК сопровождает любую экспрессию мРНК кальцитонина, например, при медуллярном раке щитовидной железы. Ген 3 транскрибируется в информационную РНК ПСГК в центральной иервнонЧистеме млекопитающих, где ПСГК может выполнять роль нейротрансмиттера. У человека в отличие от животных экспрессия р-гена не обнаружена, но предположительно существует. Секреция кальцитонина находится под непосредственным контролем уровня кальция в крови: при увеличении содержания кальция концентрация кальцитонина повышается, а при падении снижается. Попав в кровь, кальцитонин быстро исчезает из нее, период его полужизни 2—15 мин. Концентрация кальцитонина в периферической крови здоровых людей ниже, чем у животных многих видов. Базальный и стимулированный уровни иммунореактивного кальцитонина у женщин ниже, чем у мужчин, а тенденция к снижению этих уровней с возрастом у женщин выражена в большей степени. Физиологическая роль кальцитонина не совсем понятна. У животных кальцитонин снижает содержание в крови как кальция, так и фосфата; в основе этого действия лежит торможение резорбции костной ткани. Увеличение клиренса кальция и фосфора с мочой под действием кальцитонина лишь усиливает проявления его влияния на резорбцию костей. В свою очередь регуляция продукции кальцитонина кальцием сыворотки крови модулирует действие гормона на почки и кость. Таким образом, представление о роли кальцитонина в защите от гиперкальциемии основано на гипокальциемических его эффектах, реализующихся в ответ на гиперкальциемию. Однако у здоровых взрослых людей роль кальцитонина остается неясной. У человека даже крайние колебания продукции гормона не сопровождаются заметными сдвигами в метаболизме кальция и фосфата. Нет также определенных симптомов, которые можно было бы отнести за счет недостаточности (у тиреоидэктомированных больных, получающих заместительную терапию только тироксином) или избытка (у больных с секретирующей кальцитонин опухолью — медуллярным раком щитовидной железы) кальцитонина. При последнем заболевании больные страдают от множества тяжелейших последствии злокачественного роста (см. гл. 334), но кальциевый или костный метаболизм у них не наруша370

стся, вероятно, потому, что они приобретают резистентное п> к влиянию кальцитонина на кости скелета. Поэтому в настоящее время интерес врачей сосредоточен на применении кальцитонина в качестве терапевтического средства или использовании результатов его радиоиммунологического определения для выявления медуллярного рака (см. гл. 334). Кальцитонин с успехом применяют для лечения больных с костной болезнью Педжета.

Список литературы Adams J. S. et al. Isolation and structural identification of 1,25-dihydroxyvitamin D, produced by cultured alveolar macrophages in sarcoidosis. J. Clin. F.ndocrinol. Metab., 1985, 60:960. AvioliL V.,KruneS. M. Metabolic Bone Disease. New York, Academic, 1977 and 1978, volslandll. Bringhurst F. R., Potts J. T. Jr. Calcium and phosphate distribution, turnover, and metabolic actions. In: Endocrinology, vol. 2/Ed. L. J. DeGroot. New York, Gruneand Stratton, 1979, p. 551. Broadus A. E. et al. The importance of circulating 1,25-dihydroxyvitamin D in the pathogenesis of hypercalcemia and renal stone-formation in primary hyperparathyroidism. - - N. Engl. J. Med., 1981,302:421. Burger E. H. ct al. Ostcoclast formation from mononuclear phagocytes: Role of bone-forming cells,—J. Cell Biol., 1984,99:1901. Centrella M., CunulLs E. Local regulators of skeletal growth: A perspective. — Endocrinol. Rev., 1985,6:544. Chambers T. J., Dunn C. J. Pharmacological control of osteoclastic motility. — Calcif. Tissue Int., 1983,35:566. DeLuca 11. F. The vitamin D system in the regulation of calcium and phosphorus metabolism. Nutr. Rev., 1979,37:161. Eii Q et al. A cellular defect in hereditary vitamin D-dependent rickets type II. Defective nuclear uptake of 1,25-dihydroxyvitamin D in culture skin fibroblasts. — N. Engl. J. Med., 1981, 304:1588. Frame В., Potts J. /'. Jr. Clinical Disorders of Bone and Mineral Metabolism. Amsterdam Excerpta Medica, 1983. Gray 7". K. ct al. Vitamin D and pregnancy: The maternal-fetal metabolism of vitamin D. Endocrinol. Rev., 1981, 2:264. Keutmann II. T. etal. Rat parathyroid hormone(l--34) Fragments: Renal adenyl/cyclase activity and receptor binding properties in vitro. -Endocrinology, 1985, 117:1230. Krone S. M., Schiller A. L Metabolic bone disease: Introduction and classification. —- In: Endocrinology, vol. 2/Ed. L. J. DeGroot. New York, Grune and Stratton, 1979, p. 839. Macluiughlin J., Ilolick M. F. Aging decreases the capacity of human skin to produce vitamin D. - J. Clin. Invest., 1985, 76:1536. Norman A. If. et al. (eds.) Vitamin D. Chemical, Biochemical and Clinical Update (Proceedings 6th Workshop on Vitamin D. Merano. Italy). New York, dc Gruyter, 1985. Parfitt A. M. The coupling of bon>; formation to bone resorption; A critical analysis of the concept and of its relevance to the pathogenesis of osteoporosis. — Metab. Bone Dis. Relat. Res., 1982,4:1. Parfitt A. M. The cellular basis of bone remodeling: The quantum concept reexamined in light of recent advances in the cell biology of bone. — Calcif. Tissue Int., 1984, 36:S37. Polls J. T. Jr. et al. Parathyroid hormone. Chemistry, biosynthesis, and mode of action. — In: Advances in Protein Chemistry/Eds. С. В. Afinsen el al. New York, Academic, 1982, vol. 35. Raisz L С, Кгеат В. Е. Regulation of bone formation. — N. Engl. J. Med., 1983,309:29,83. Robey P. G., Termine J. D. Human bone cells in vitro. — Calcif. Tissue Int., 1985,37:453. Rodan G. A., Martin T. J. Role of ostcoblasts in hormonal control of bone resorption — A hypothesis. — Calcif. Tissue Int., 1981. 33:349. RosenfeldM. G. et al. Production of a novel neuropeptide encoded by the calcitonin gene via tissue-specific RNA processing. - Nature, 1983, 304:129. Rosenthal N. et al. Elevation in circulating 1,25-dihydroxyvitamin D in three patients with lymphoma-associated hypercalcemia. - J. Clin. Endocrinol. Metab., 1985, 60:29. Scriver С R. et al. Serum 1,25-dihydroxyvitamin D levels in normal subjects and in patients with hereditary rickets or bone disease. — N. Engl. J. Med., 1978. 299:976. Talmage R. V. et al. The Physiological Significance of Calcitonin in Bone and Mineral Research, Annual I/Ed. W. A. Peck. Amsterdam, Excerpta Medica, 1983. Urist M. R. et al. Bone cell differentiation and growth factors. ••- Science, 1983, 220:680. 13*

371

Г Л А В А 336

БОЛЕЗНИ ОКОЛОЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ И ДРУГИЕ ГИПЕРИ ГИПОКАЛЬЦИЕМИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ Джон Т. Поттс, младший (John T. Potts, Jr.) Гиперкальциемии Проблема лечения больных с гиперкальцисмией приобретает особое значение при отсутствии симптомов заболевания. Число выявленных больных с бессимптомной гиперкальниемией за последние 20 лет возросло в несколько раз; гиперкальциемию обнаруживают обычно при скрининге в ходе ежегодной диспансеризации. Всегда ли нужно искать причины гиперкальциемии в отсутствии ее симптомов? Каковы наиболее вероятные причины гиперкальциемии и каким образом их можно установить? Стоит ли продолжать наблюдение за больным с бессимптомной гиперкальциемией или лучше сразу использовать действенные средства для ее ликвидации? Нет сомнений в том, что в каждом случае подтврежденной пшеркальциемии следует пытаться выяснить ее причину. Хотя гииерпаратиреоз, частая причина бессимптомной гиперкальциемии, представляет собой хроническое заболевание, проявления которого, если и возникают, то только через месяцы и годы, но гинеркальциемия может служить также ранним указанием на наличие злокачественной опухоли, второй из наиболее распространенных причин этого состояния у взрослых лиц. В табл. 336-1 причины гиперкальциемии объединены в пять групп по патогенетическим механизмам ее развития. Прежде чем начать выяснять причины гиперкальциемии, важно убедиться, что она действительно имеет место, а не яв;гяется погрешностью лабораторного определения. Гинеркальциемия - - хроническое состояние, и гювторные определения уровня кальция в сыворотке экономически оправданы. Эти исследования необязательно проводить натощак. Ложгюположительные результаты получают обычно, если не учитывают возможность гемоконцентрации при отборе проб, крови или повышения содержания белков, особенно альбумина, в сыворотке. Определение ионизированного кальция технически возможно, но, за исключением научно-исследовательских задач, оно не имеет преимуществ перед определением общего кальция. На долю всех причин гиперкальциемии, кроме гиггерггаратиреоза гг злокачественных опухолей, приходится меггее 10% случаев. Бессимптомная пи 1сркальцисмия у взрослых лиц обычно связана с первичным гиперпаратиреозом, но иногда трудно разграничить первичный гипериаратиреоз и скрытую злокачественную опухоль. В большинстве случаев гиперкальциемии, связанной со злокачественным ростом, заболевание не остается скрытым; обращаться к врачу больного заставляют именно симптомы злокачественного роста, а гиперкальциемия обнаруживается уже во время обследования. У больного со злокачественными заболеваниями интервал между выявлением гиперкальциемии и смертью часто не достигает и 6 мсс. Поэтому, если в отсутствие симптомов гииеркальциемия или какие-то се ггроявления (такие как почечнокаменная болезггь) существуют более 1 —2 лет. се связь со злокачественным ростом можно исключить. Гиггеркальциемия, не связанная с гиперпаратиреозом или злокачественными опухолями, может бьгть следствием чрезмерного действия витамина D. повышенного по ряду причин кругооборота костной ткани или почечной недостаточности (см. табл. 336-1). Чувствительность и еггецифичность различных тестов, применяемых для дифференциальной диагностики, не слишком высоки. Радиоиммунологические определения паратиреоидного гормона и 1 а,25-дигидроксивитамина D[l ,25(OH),D], активного метаболита витамина D, позволяют разграничить некоторые группы причин гиперкальциемии, например первичный гиперггаратиреоз и злокачественный рост. Установить отдельные менее частые причины нередко помогает опрос в отношении диеты и приема витаминов и лекарственных средств. Во всех случаях гиперкальциемии, кроме связанной со злокачественным ростом, обычно легко удается ее ликвидировать еще до начала этиологического лечения. Характер лечения зависит от тяжести гиперкальциемии и от природы сопутствующих симптомов. Гинеркальциемия любого генеза может сопровождаться утомляемостью, депрессией, помутнением сознания, аггорексией, тошнотой, запорами, обратимыми нарушениями функции почечных канальцев, учащенным мочеиспусканием, электрокардиографическими 372

Т а б л и ц а 336-1. Классификация причин гиперкальциемии Связанные с иаратиреоидным гормонам

Связанные с витамином D

1. Первичный гинерпаратиреоз а) солидарные аденомы б) множественная эндокринная неоилазия

1. Интоксикация витамином D 2. Повышение уровня 1,25(OH)2D; саркоидо:! и другие гранулематозные заболева-

2. Литиевая терапия 3. Семейная гипокальцийурическая гиперкальциемия

3. Идиопагическая гиперкальциемия у детей

Связанные со злокачественным ростом

Связанные с высоким кругооборотом костной ткани

1. Солидная опухоль с метастазами (молочная железа)

1. Гнпертиреоз 2. Иммобилизация

2. Солидная опухоль с гуморальным опосредованием гиперкальциемии (легкое, почка)

3. Прием тиазидов 4. Интоксикация витамином Л Связанные с почечной недостаточностью

3. Гематологические злокачественные процессы (множественная мнелома, лимфома, лейкоз)

1. Тяжелый вторичный гиперпаратиреоз

2. Интоксикация алюминием 3. Молочно-щелочнон синдром сдвигами (укорочение интервала Q—Т) и у некоторых больных сердечными аритмиями. У разных больных связь между тяжестью гинеркальциемии и наличием или отсутствием симптомов выражена по-разному. Как правило, симптомы чаще возникают при уровне кальция, превышающем 11,5 — 12 мг/100 мл (115— 120 мг/л), но иногда даже в таких случаях симптомы отсутствуют. При содержании кальция выше 13 мг/100 мл (130 мг/л) могут развиться почечная недостаточность и кальцификация почек, кожи, сосудов, легких, сердца и желудка, особенно если этот уровень кальция имеет место на фоне нормального или повышенного вследствие нарушения почечной функции содержания фосфата в крови. При тяжелой гиперкальциемии, к которой относят обычно уровни кальция 15 мг/100 мл (150 мг/л) и выше, требуются неотложные медицинские мероприятия. При концентрации кальция 15—18 мг/100 мл (150—180 мг/л) и выше может развиться кома и произойти остановка сердца.

Гиперкальциемия, связанная с паратиреоидным гормоном Первичный гиперпаратиреоз. Е с т е с т в е н н о е т е ч е н и е и р а с п р о с т р а н е н н о с т ь . Первичный гиперпаратиреоз представляет собой генерализованное нарушение кальциевого, фосфатного и костного метаболизма, обусловленное повышенной секрецией паратиреоидного гормона. Избыточная концентрация гормона в крови обычно приводит к гиперкальциемии и гипофосфатсмии. Клинические проявляения различны, включая рецидивирующий нефролитиаз, пептические язвы, психические отклонения и, реже, чрезмерную резорбцию костной ткани. Однако при большей врачебной настороженности в отношении этого заболевания и более широком применении тестов многофазного скрининга диагноз первичного гиперпаратиреоза нередко удается установить у больных, не предъявляющих жалоб и, кроме гиперкальциемии и повышенного уровня паратиреоидного гормона, практически не имеющих признаков заболевания. Если частота диагностирования первичного гиперпаратирсоза в ведущих клинических центрах отражает истинную распространенность этой болезни, то она встречается чаще, чем полагали ранее. Действительно, первичный гинерпаратиреоз встречается, по-видимому, с частотой 1:1000 в год среди мужчин старше 60 лет и 2:1000 среди женщин того же возраста. Это превышает прежние 373

оценки, которые составляли 1:10 000 в год и базировались на учете только тех больных, которые имели симптомы заболевания, такие как кальциевые камни в почках. Клинические проявления иногда очень незначительны, и болезнь может протекать доброкачественно много лет или всю жизнь. В редких случаях она проявляется остро, и у больного возникают тяжелые осложнения, такие как выраженная дегидратация и кома (так называемые гиперкалышемический паратиреоидный криз). Наиболее часто заболевание встречается среди взрослых людей; максимум частоты приходится на промежуток между третьим и пятым десятилетием жизни, но болезнь обнаруживали также у детей младшего возраста и пожилых лиц. Э т и о л о г и я и п а т о л о г и ч е с к и е и з м е н е н и я . С о л и т а р н ы е аде но м ы. Поражение одной околощитовидной железы встречается примерно у 85% (81% — аденома и 4% — рак), а гиперплазия всех желез — у 15% больных (обычно гиперплазия главных клеток). Аденомы редко локализуются в нескольких железах. Решение вопроса о поражении одной или всех желез помогает хирургу планировать операцию. Резекция одиночной аденомы приводит обычно к излечению больного. Чаще всего аденомы локализуются в нижних околощитовидных железах, ноу 6—10% больных локализация их необычная: в вилочковой и щитовидной железах, перикарде или за пищеводом. Обычно масса аденом 0,5—5 г. но они могут достигать и 10—25 г (в среднем масса околощитовидных желез в норме около 25 мг). Как при гиперплазии, так и в аденомах преобладают главные клетки. Иногда аденома окружена капсулой из слоя нормальной ткани. Гиперплазия главных клеток особенно часто встречается в семейных случаях гиперпаратиреоза, а также в тех случаях, когда она представляет собой часть синдромов множественной эндокринной неоплазии (см. гл. 334). Иногда присутствуют и клетки иного гистологического вида, например оксифильные. Подчас нелегко провести различие между гиперплазией и аденомой. При гиперплазии увеличение железы может быть настолько асимметричным, что некоторые пораженные железы макроскопически выглядят нормальными. При гистологическом исследовании в таких случаях обнаруживают только главные клетки и исчезновение жира, даже когда масса железы не увеличена. Поэтому микроскопия биоптатов нескольких желез существенный фактор правильной интерпретации хирургических находок. При наличии аденомы остальные железы нормальны и содержат все типы клеток в нормальном соотношении (а не только главные клетки) и нормальное количество жира. Рак околощитовидных желез обычно протекает HeaipeccHBHo. Если в ходе первой операции удалена вся пораженная железа без нарушения целости капсулы, больные обычно живут долго и рецидивы у них не развиваются. Даже рецидивирующий рак околощитовилных желез, как правило, растет медленно, распространяется только на структуры шеи, и хирургическое лечение в таких случаях может быть эффективным. Иногда рак околощитовидных желез течет более агрессивно, и уже при первой операции обнаруживаются отдаленные метастазы (в легкие, печень и кости). Вначале бывает трудно решить, яв;1яется ли первичная опухоль раком; ннвазивному росту могут предшествовать увеличение числа фигур митоза и усиленный фиброз стромы железы. Гиперпаратиреоз вследствие рака околощитовидных желез не всегда отличим от других форм первичного гиперпаратиреоза. Однако заподозрить диагноз можно по степени повышения уровня кальция. При раке его содержание часто достигает 14— 15 мг/100 мл (140— 150 мг/л). М н о ж е с т в е н н а я э н д о к р и н н а я н е о п л а з и я. Гиперпаратиреоз может быть семейным и в отсутствие других эндокринологических нарушений. Чаще, однако, врожденный гиперпаратиреоз — это часть полигландулярной эндокринологии (см. гл. 334). Существует несколько синдромов множественной эндокринной неоплазии (МЭН). Заболевание I типа (МЭН I, синдром Вермера) включает гиперпаратиреоз, опухоли гипофиза и островковых клеток поджелудочной железы, часто сопровождающиеся появлением пептических язв и повышением желудочной секреции (синдром Золлингера—Эллисона). Заболевание 11 типа (МЭН II) включает гиперпаратиреоз, феохромоцитому и медуллярный рак щитовидной железы. Характер наследования аутосомно-доминантный. Опухоли щитовидной железы и мозгового слоя надпочечников отсутствуют у больных с МЭН 1, а опухоли поджелудочной железы и гипофиза — у больных с МЭН II. Поскольку опухоли различных органов эндокринной системы могут развиваться с большими временными интервалами, в семьях с синдромами МЭН следует настойчиво и повторно искать признаки гиперпаратиреоза и сопутствующих эндокринных нарушений. П р и з н а к и и с и м п т о м ы . У 50% больных или более с гиперпара гиреозом заболевание протекает бессимптомно. Такие больные либо находятся под наблюдением, либо их оперируют с целью ликвидировать патологическое состояние. Специфические призна374

ки и симптомы гиперпаратиреоза проявляются главным образом со стороны почек и скелета. До 1970 г. у 60—70% больных находили патологию почек, обуслозленную либо отложением кальция в почечной паренхиме, либо рецидивирующим нефролитиазом. С ростом выявления бессимптомных случаев частота почечных осложнений уменьшилась. Почечные камни обычно состоят из оксалата или из фосфата кальция. Повторное камнеобразование или формирование крупных камней может приводить к обструкции мочевыводящих путей и инфекции и нарушать функцию почек. Нефрокальциноз также снижает почечную функцию и вызывает задержку фосфата. Сочетание нефролитиаза и нефрокальциноза у одного и того же больного наблюдается редко. Для гиперпаратиреоза характерно своеобразное поражение костей — кистозно-фиброзный остеит. Несколько десятилетий назад частота кистозно-фиброзного. остеита среди больных с гиперпаратиреозом оценивалась в 10—25% или больше. Гистологически это поражение характеризуется уменьшением числа трабекул, скоплением гигантских многоядерных остеокластов на рубчатых участках костной поверхности (лакуны Хаушипа) и замещением нормальных элементов кости и костного мозга фиброзной тканью. К другим костным изменениям относятся резорбция утолщений пальцевых фаланг и изменение очертаний костей пальцев на рентгенограмме (субпериостальная резорбция). Менее специфичная утрата твердой зубной пластинки. На черепе могут быть видны мелкие «дырчатые» повреждения, придающие ему вид «соли с перцем». В настоящее время кистозно-фиброзный остеит встречается редко даже в случаях длительного протекания болезни. Уменьшение частоты этого осложнения остается необъясненным. Однако другие проявления костной патологии встречаются часто. При гистоморфометрическом анализе биоптатов кости обнаруживают нарушение ее кругооборота у большинства больных даже в отсутствие признаков прогрессирующего уменьшения костной массы. В таких случаях скорости разрушения и образования кости могут быть повышены в равной степени. У многих больных, однако, не имеющих симптомов костной патологии или кистозно-фиброзного остеита, эти скорости не равны, и прогрессирующая потеря минеральной массы кости вызывает остеопению, требующую хирургического вмешательства. Не существует патогномоничных критериев, которые позволяли бы отличить остеопению; наверняка связанную с патологией околощитовидных желез, от остеопороза «высокого кругооброта», который встречается у лиц без гиперпаратиреоза. В настоящее время разработаны более совершенные методики определения минеральной плотности кости. Компьютерная томография позвоночника позволяет получать воспроизводимые количественные данные о плотности позвонков (с ошибкой всего в несколько процентов). Подобно этому при определении плотности кортикальных костей в конечностях надежные количественные данные позволяет получить фотонная денситометрия; плотность костей позвоночника можно измерять также с помощью фотометрии-двойного пучка. При серийных измерениях эти методики позволяют выявлять остеопению достаточно рано. Некоторым больным из-за прогрессирующей потери костной массы рекомендуют операцию, исходя из предложения, что остеопеиия зависит от содержания паратиреоидного гормона и поэтому исчезнет после излечения гиперпаратиреоза. С другой стороны, у ряда больных, наблюдавшихся в течение нескольких лет, не было никаких признаков уменьшения костной массы. Таким образом, костная патология при первичном гиперпаратиреозе достаточно разнообразна. Третье по частоте встречаемости место после симптомов со стороны скелета и мочеполового тракта при гиперпаратиреозе занимает патология центральной нервной системы, периферических нервов, мышц, желудочно-кишечного тракта и суставов. Знание признаков и симптомов далеко зашедшего заболевания помогает его диагностике. У больных с концентрацией кальция в сыворотке выше 12 мл/100 мл (120 мг/л) чаще всего нарушены функции центральной нервной системы и желудочно-кишечного тракта; еще более тяжелая гиперкальциемия может проявляться дегидратацией. Трудно понять, почему у одних больных с гиперпаратиреозом симптомы отсутствуют, тогда как у других при той же тяжести биохимических сдвигов развивается явная клиническая картина заболевания. Симптомы со стороны центральной нервной системы варьируют от легких нарушений до тяжелых психических расстройств, заторможенности или комы. В некоторых случаях обилие неопределенных жалоб можно принять за проявление психоневроза. Однако следует подчеркнуть, что легкая депрессия, которая часто имеет место и без гиперпаратиреоза, — недостаточное основание для хирургической операции на околощитовидных железах. Нервно-мышечные проявления включают слабость проксимальной мускулатуры, быструю утомляемость и атрофию мышц. Электромиограмма нарушена, а атрофия мышечных волокон протекает без симптомов миопатии. Клинические проявления могут быть столь 375

явными, что наводят на мысль о первичном поражении нервно-мышечного аппарата. Отличительная особенность — полная регрессия этих симптомов после хирургической ликвидации гиперпаратиреоза. Симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта иногда выражены неотчетливо и включают неопределенные жалобы на боли в животе, нарушения функции желудка и поджелудочной железы. Язвы двенадцатиперстной кишки встречаются чаще, чем среди общей популяции. У больных с гиперпаратиреозом, который является частью МЭН I, дуоденальные язвы связаны с сопутствующими опухолями поджелудочной железы, секретирующими избыточные количества гастрина (синдром Золлингера —Эллисона). При гиперпаратиреозе наблюдается и панкреатит, но его частота и механизмы развития остаются невыясненными. Хондрокальциноз и псевдопадагра при гиперпаратиреозе встречаются достаточно часто, чтобы оправдать их поиски. Иногда псевдоподагра служит первым проявлением заболевания. Д и а г н о с т и к а . Диагноз устанавливают прежде всего по клиническим признакам заболевания. Иммунологическое определение паратиреоидного гормона (ПТГ), несомненно, имеет диагностическое значение, но трактовка результатов таких определений затруднена. В характерных случаях уровень иммунореактивного ПТГ (иПТГ) явно повышен или неадекватно высок для данной степени гиперкальциемии (рис. 336-1). Так как гиперкальциемия может быть проявлением злокачественных опухолей или других серьезных заболеваний, даже в бессимптомных случаях необходимы тщательные поиски ее возможных причин, включая и гиперпаратиреоз. Если после такого обследования заподозрен диагноз гиперпаратиреоза, то некоторое время следует наблюдать больного, а не сразу рекомендовать операцию. Гиперкальциемия, будь то постоянная или периодическая, — наиболее частое проявление болезни. Нужно с очень большой осторожностью относиться к эксплоративной операции в отсутствие гиперкальциемии. Так называемый нормокальциемический гиперпаратиреоз, т. е. случаи хирургически доказанного гиперпаратиреоза с нормальной концентрацией кальция в крови, но повышенным уровнем иПТГ, если нет почечной недостаточности или поражений желудочно-кишечного тракта, встречается очень редко. Если у больного имеется состояние, препятствующее кальцийповышающему действию ПТГ, например хроническая почечная недостаточность, тяжелое нарушение всасывания или дефицит витамина D, то отсутствие гиперкальциемии не может служить аргументом против истинного гиперпаратиреоза. Однако в случаях рецидивирующего нсфролитиаза при подозрении на гиперпаратиреоз из-за повышенного уровня иПТГ при нормальном содержании кальция в сыворотке точный диагноз затруднен. У таких больных возможен истинный нормокальциемический гиперпаратиреоз. В тех случаях, когда состояние больного требует быстрого и определенного диагноза, целесообразно определить содержание кальция в крови после еды (гиперкальциемию после еды обнаруживают у некоторых больных в отсутствие гиперкальциемии натощак) или провести провокационный тест с бензотиадиазидами (см. ниже). При гиперпаратиреозе часто наблюдается гиперкальциурия. Однако на самом деле ПТГ снижает клиренс кальция, и его суточная экскреция с мочой оказывается ниже, чем у больных стой же степенью гиперкальциемии, но вызванной другими причинами. Уровень фосфата в сыворотке обычно снижен, но может быть и нормальным, особенно при развитии почечной недостаточности. Гипофосфатемия — менее значимый диагностический критерий, чем гиперкальциемия, по двум причинам. Во-первых, уровень фосфата зависит от его содержания в нище, суточных колебаний и других факторов; поэтому для получения надежных данных пробы крови нужно брать утром и натощак. Во-вторых, низкое содержание фосфата в сыворотке может иметь место у больных с тяжелой гиперкальцием ией любого генеза. Другие электролитные нарушения недостаточно специфичны и не имеют диагностического значения. Содержание магния в сыворотке имеет тенденцию к снижению, уровень хлорида и цитрата часто повышен, а бикарбоната снижен. Сочетание повышенной концентрации хлорида с низким уровнем фосфата (что отражает соответственно ацидоз и потерю фосфата с мочой) может быть диагностическим признаком. При значительных костных поражениях в крови возрастает содержание щелочной фосфатазы (костного происхождения), а в моче — гидроксипролииа. Поражение почек может проявляться снижением их способности концентрировать мочу, специфическими канальцевыми нарушениями (такими как канальцевый ацидоз) или явной почечной недостаточностью с азотемией. 376

500,-

Норма

Уровень кальция в крови, мг%

24O -

Вторичный гиперпаратмреоэ 2°

Рис. 336-1. Зависимость между содержанием кальция в крови и уровнем иПТГ у здоровых лиц (а) и больных с вторичным гиперпаратиреозом (б). Представлена модель вторичного гипсрпаратиреоза, связанного с увеличением массы паратиреоидной ткани. Жирной линией показан нормальный характер секреции, а более тонкой — усиленная секреция (более крутой наклон), типичная для вторичного гиперпаратиреоза (секреция представлена в виде зависимости концентрации ПТГ от уровня кальция в крови). При повышении или снижении уровня кальция с помощью инфузии кальциевых растворов или ЭДТА и многократных определениях содержания ПТГ и кальция видно, что секреция гормона у здоровых и больных людей в какой-то период остается стабильной, несмотря на высокий уровень кальция в крови (неподавляемая секреция), причем при гиперпаратиреозе она выше. Повышение кальция в крови с низкого (8 мг%, помечено звездочкой) до более высокого уровня (9 мг%, помечено точкой) приводит к снижению содержания ПТГ как у здоровых лиц, так и у больных с гиперпаратиреозом. Однако истинный регресс вторичного гиперпаратиреоза при адекватной терапии доказывается лишь возвратом усиленной реакции к норме.

377

Для дифференциации гнперкальциемии, связанной с гиперпаратиреозом, от повышения уровня кальция вследствие саркоидоза, множественной миеломы, интоксикации витамином D и некоторых злокачественных процессов с метастазами в кости целесообразно оценивать реакцию кальция сыворотки на введение глюкокортикоидов. При таких состояниях введение гидрокортизона в дозе 100 мг в сутки (или эквивалентной дозы нреднизона) в течение 10 дней часто приводит к снижению уровня кальция в сыворотке, тогда как для гиперпаратиреоза это нехарактерно. Данная проба иногда дает ложноположительныс и ложноотрицательные результаты. Эффект глюкокортикоидов при гиперкальциемических состояниях может объясняться антагонизмом между этими гормонами и витамином D (в случае интоксикации витамином D и саркоидоза) и супрессивным влиянием глюкокортикоидов на опухолевый рост (при некоторых формах злокачественного процесса). Тесты на функцию околощитовидных желез основаны на влиянии паратиреоидного гормона на почечный метаболизм фосфата. ПТГ снижает канальцевую реабсорбцию фосфата. Стандартными методиками определяют клиренс фосфата за 1—2-часовой период. В норме он составляет 10,8±2.7 мл/мин. При гиперпаратиреозс он может возрастать на 50% и выше. У здоровых лиц канальцевая реабсорбция фосфата превышает 85%, а при гиперпаратиреозе она может падать до 50—60%. Диагностическую ценность имеет определение нефрогенного циклического АМФ. Для этого нужно по часам собирать пробы мочи и определять содержание циклического АМФ в плазме и моче. Однако применяемость теста ограничивают не только технические трудности, но и недостаточная специфичность. Так, например, у больных с гуморальной гиперкальциемией опухолевого генеза уровень нефрогенного циклического АМФ могут достигать границ, характерных для первичного гиперпаратиреоза. По другим данным, уровень нефрогенного циклического АМФ плохо коррелирует с наличием или отсутствием гиперкальцисмии и у некоторых онкологических больных может быть повышен независимо от наличия метастазов в кости и гиперкальциемии. Л е ч е н и е . К о н с е р в а т и в н о е л е ч е н и е . Консервативное лечение мри гиперпаратиреозе имеет два аспекта. При тяжелой и симптоматической гиперкальциемии уровень кальция необходимо снизить (применяемые мероприятия описаны ниже в общем разделе, посвященном консервативному лечению при гиперкальциемии любого генеза). У большинства больных с гиперпаратиреозом гиперкальциемия протекает бессимптомно, и ее, как правило, нетрудно устранить. Уже простой гидратации должно быть достаточно, чтобы концентрация кальция упала ниже 11,5 мг/100 мл (115 мг/л). Ранее имелись некоторые разногласия по вопросу о целесообразности хронического лечения при гиперкальциемии, обусловленной гиперпаратиреозом, пероральным приемом фосфата. Хотя у большинства больных фосфат снижает концентрацию кальция, это сопровождается повышением уровня иПТГ в крови. Обусловливает ли повышенный уровень ПТГ в этих случаях какие-либо повреждения органов, неясно. Систематические попытки оценить эффекты специфического консервативного лечения при гиперкальцисмии не предпринимались. Обычно же перед врачом возникает вопрос о необходимости хирургического вмешательства у конкретного больного. Если этот вопрос решается отрицательно, то больного просто наблюдают, не применяя специфического лечения, по периодически проверяют у него состояние костной системы и почек, чтобы убедиться в отсутствии их скрытых повреждений. При появлении сопутствующих признаков или симптомов можно рекомендовать хирургическую операцию. В ряде центров изучали естественное течение заболевания, однако крупных рандомизированных проспективных исследований в клинике не проводили. Наблюдали несколько сот больных, чтобы решить, следует ли прибегать к операции и опасно ли ограничиваться простым наблюдением. Главные опасения были связаны с возможностью прогрессирующего снижения плотности костей, что особенно важно для женщин, у которых и без гиперпаратиреоза наблюдается возрастная и зависимая от эстрогенов потеря костной массы. Опасность заключается в том, что у таких больных даже в отсутствие симптомов избыток ПТГ мог бы обусловливать некоторую степень остеопении, ускоряющую появление симптоматического остеопороза. В этом отношении нельзя сделать никакого вывода, кроме того, что у части больных, у которых неинвазивными методами определяли плотность костей, не было признаков значительной потери костной массы. Однако у других больных обнаруживали прогрессирующую ее потерю. Разрушающая способность имеющихся неинвазивных методик определения плотности костей составляет 1 —2%, и, если прогрессирующая остеопения становится значительной (например, потеря 10% массы скелета), большинство врачей рекомендуют операцию для предотвращения дальнейшей потери костной массы. Такие решения достаточно произвольны, поскольку потеря костной массы, особен378

но у пожилых лиц, может и не быть связанной с гиперпаратиреозом и восстановление эупаратиреоза у больного может не остановить ее. Нет никаких гарантий, что паратиреоидэктомия остановит прогрессирующую остеопению, но нет уверенности и в том, что, за исключением разве что очень пожилых больных, сохранение гиперпаратиреоза не увеличит риска ускорения костной патологии. Нет показателей, которые помогали бы предвидеть, будет ли прогрессировать остеопения или масса костной ткани останется стабильной. Поэтому, если больной отказывается от немедленной операции, необходимо систематически с интервалами в 6—12 мес определять у него массу костной ткани. Функция почек в отсутствие камней и инфекции обычно сохраняется. Нельзя дать единых рекомендаций в отношении консервативного (нехирургического) ведения больных с гииерпаратиреозом. Решения нужно принимать с учетом возраста больного, а также социальных и психологических факторов. Большинство врачей склонны оперировать больных молодого возраста, чтобы избежать необходимости пожизненного наблюдения, требующего времени и средств, и особенно потому, что хирургическое лечение обычно оказывается успешным и не сопряжено со значительным риском смертности или инвалидности. Больных в возрасте старше 50 лет, если это совпадает с желанием больного и потеря костной ткани не прогрессирует, можно вести консервативно. Любому больному с доказанной прогрессирующей остеопенией и другими симптомами заболеваниях или в тех случаях, когда неудобства длительного наблюдения перевешивают для больного страх перед хирургом, следует рекомендовать операцию. Х и р у р г и ч е с к о е л е ч е н и е . Осмотр околощитовидных желез должен выполнять только опытный хирург с помощью опытного патолога. Некоторые клинические особенности помогают предвидеть характер патологии. Например, в семейных случаях с большей вероятностью встречаются множественные аномалии околощитовидных желез. Однако окончательное решение относительно объема операции принимается только в ее процессе. Непосредственно во время операции необходимо гистологически исследовать замороженные сколы удаленной ткани. Обычная процедура, рекомендуемая в клинике автора, заключается в следующем: при обнаружении пораженной железы ее удаляют и, кроме того, осматривают по крайней мере еще одну. Если вторая железа имеет нормальные размеры и нормальна гистологически (замороженные сколы), считают, что гиперпаратиреоз обусловлен одиночной аденомой, и обследование прекращают. Некоторые хирурги полагают, что, как правило, поражается несколько желез и необходимо проводить субтотальную иаратиреоидэктомию. Опасность первого подхода — отсутствие эффекта операции или ранний рецидив; опасность второго — гипонаратиреоз. Мы считаем, что удаление одной железы в большинстве случаев обеспечивает длительную ремиссию. Гиперплазия ставит перед хирургическим лечением еще более грудные вопросы. Если диагноз гиперплазии подтвержден, необходимо обследовать все околощитовидные железы. Как правило, рекомендуют полностью удалять три железы и частично резецировать четвертую. Следует уделять особое внимание сохранению достаточного кровоснабжения оставшейся железы. Некоторые хирурги пересаживают часть удаленной и измельченной ткани в мышцы предплечья, чтобы исключить последствия поздней недостаточности питания оставшейся в области шеи паратиреоидной ткани. Если обнаруживается рак околощитовидных желез, следует производить широкую резекцию тканей. Необходимо тщательно оберегать целость капсулы, чтобы не вызвать локальной диссеминации опухоли. При отсутствии патологии в железах, располагающихся на обычном месте, необходимо продолжить обследование шейных тканей. Документированы случаи существования пяти или шести околощитовидных желез, а также необычной локализации аденом. Предложены разнообразные методы предоперационной локализации аномальной паратиреоидной ткани. Раньше использовали либо селективную внутриартериальную ангиографию, либо селективную катетеризацию тиреоидного венозного сплетения и прилегающих областей с радиоиммунологическим определением уровня ПТГ в полученных пробах крови. Нередко такие методы приносили успех, но это игучалось реже, чем в тех случаях, когда опытный хирург уже при первой операции мог обнаружить измененную ткань, и поэтому не оправдывало тяжести и осложнений соответствующих манипуляций. Затем были предложены неинвазивные методы, особенно ультразвуковое исследование, компьютерная томография шеи и средостения, дифференциальное сканирование с одновременным введением радиоактивного таллия и технеция, а также внутриартериальная пальцевая ангиография. Все эти методы, за возможным исключением ультразвукового исследования, нужно использовать только в тех случаях, когда первое обследование околощитовидных желез оказывается безуспешным. 379

По имеющимся данным, ульразвуковое исследование позволяет обнаружить измененную паратиреоидную ткань в 60—70% случаев, но оно наиболее эффективно, когда патологический процесс локализуется вблизи щитовидной железы, и менее надежно при его локализации в переднем средостении. Эта методика может помочь хирургу даже при первой операции, направляя скальпель на ту сторону шеи, где расположена измененная железа. Компьютерная томография столь же эффективна и превосходит ультразвуковое исследование применительно к изменениям в переднем средостении. Однако в этом случае возможны ложноположительные результаты. Перед повторным обследованием околощитовидных желез компьютерную томографию иногда сочетают с пункционной биопсией и радиоиммунологическим определением ПТГ в аспирированной тканевой жидкости. Вычитание изображения щитовидной железы, полученного с помощью технеция, из изображения и щитовидной, и околощитовидной желез, полученного с помощью радиоактивного таллия, давало возможность локализовать процесс примерно у 50% больных, которым предстояла повторная операция. Следует сделать ряд обобщений. Уже при первой операции можно обнаружить и удалить одиночную измененную околощитовидную железу, причем успех зависит от опытности хирурга (более 90% в руках опытного хирурга). Методики предоперационной локализации следовало бы использовать лишь в случаях неудачи первой операции. При показаниях к повторной операции ультразвуковое исследование, компьютерную томографию и сканирование с таллием-технецием целесообразно, по-видимому, сочетать с селективной пальцевой ангиографией в клинических центрах, специализирующихся на этих методиках. В одном из таких центров накоплен опыт по ангиографическому удалению медиастинальных аденом, причем сообщалось о долговременном излечении путем селективной эмболизации или медленного введения избытка контрастного вещества в окончание артерий, питающих опухоль околощитовидной железы. Такие подходы в сочетании с непрерывным определением в ходе процедуры уровня циклического АМФ в моче как маркера успешности воздействия могут дополнять способы лечения больных, у которых первая операция была неудачной. После успешной операции уровень кальция в сыворотке снижается уже в первые 24 ч. Обычно в течение 2—3 дней, пока оставшиеся околощитовидные железы не восстановят свою активность, он находится на нижней границе нормы. При наличии кистозного остеита или повреждений нормальных околощитовидных желез при операции возможна тяжелая послеоперационная гипокальциемия. Как правило, больные с хорошей функцией почек и желудочно-кишечного тракта, у которых отсутствуют симптомы поражения костей и значительный дефицит минерального вещества кости, почти не испытывают последствий послеоперационной гипокальциемии. Степень последней зависит от характера операции. Если произведена биопсия всех желез, гипокальциемия может быть более длительной и вызывать преходящие симптомы. Симптомы гинокальцисмии с большей вероятностью возникают поме повторного хирургического вмешательства, когда при неудачной первой операции могла быть удалена здоровая паратиреоидная ткань и когда в попытках найти пропущенную аденому пальпацию и/или биопсию оставшихся нормальных желез проводят достаточно грубо. У больных с гнперпаратиреозом всасывание кальция в кишечнике усилено, так как вследствие избытка паратиреоидного гормона у них повышен уровень 1,25 (OH),D. После успешной операции, проявляющейся гипокальцисмисй, больных можно перевести на обогащенную кальцием диету или назначить им кальциевые добавки. Несмотря на наличие легкой гипокальциемии, большинство больных не нуждаются в парентеральной терапии и не предъявляют серьезных жалоб. Если уровень кальция падает ниже 8 MI/1 00 мл (80 мг/л), особенно на фоне повышения содержания фосфата, следует думать о возможности более тяжелого гипопаратиреоза. Нужно проверять также уровень магния, поскольку гипомагниемня нарушает секрецию ПТГ и вызывает относительный гипоиаратиреоз. При появлении симптомов гипокальцие.мии, таких как общее тревожное состояние и положительные симптомы Хвостека и Труссо на фоне стабильной концентрации кальция ниже 8 мг/100 мл (80 мг/л), целесообразно прибегнуть к парентеральному введению небольших количеств кальция. Для парентеральной терапии используют растворы глюконата или хлорида кальция в концентрации I мг/мл 5% раствора дексгрозы в воде. Скорость и длительность внутривенной терапии определяются тяжестью симптоматики и изменением уровня кальция в сыворотке. Для ликвидации симптомов обычно достаточна скорость инфузии 0,5—2 мг/кг в I ч или 30 — 100 мл/ч раствора с концентрацией 1 мг/мл. Парентеральная терапия нужна, как правило, лишь несколько дней. Если симптомы нарастают или если необходимость в парентеральном введении кальция сохраняется дольше 2—3 дней, следует начать замести380

тельную терапию витамином D и/или назначить кальций перорально в дозе 2—4 г в день (см. раздел, посвященный лечению гипокальциемии). Лучин; использовать кальцитриол (в дозах 0,5— I мкг в день), так как он быстрее начинает и быстрее прекращает действовать, чем сам витамин D (см. ниже). Острое повышение уровня кальция в крови на фоне приема витамина D в течение нескольких месяцев указывает на нормализацию функции околощитовидных желез. Послеоперационное течение может осложняться и магниевой недостаточностью. Последняя нарушает секрецию ПТГ, и поэтому гипомагниемию необходимо ликвидировать, когда бы она ни обнаруживалась. При пероральном применении эффективен хлорид магния, но это соединение не везде есть. Поэтому обычно применяют парентеральную терапию. Во внеклеточной жидкости присутствует лишь часть общего количества магния, содержащегося в организме, но недостаточность последнего проявляется гипомагниемией. Поскольку в концентрациях ниже 4 мэкв/л магний не оказывает угнетающего действия на функции центральной и периферической нервной системы (в норме уровень магния составляет 1,5—2 мэкв/л), парентеральное его введение можно осуществлять быстро. В случаях тяжелой гипомагниемии общая доза магния может достигать 1—2 мэкв/кг массы тела, однако часто достаточно всего 25—30 мэкв. Магний вводят либо внутривенно в течение 8— 12 ч, либо дробными дозами внутримышечно (сульфат магния, фармакопея США), Литиевая терапия. Литий, применяемый в обычных дозах в течение долгого времени для лечения при циклотимии и других психических заболеваниях, примерно у 10% больных вызывает гиперкалышемию. По-видимому, этот эффект опосредован околощитовидными железами. В некоторых случаях доказано повышение уровня ПТГ; сообщений о содержании метаболитов витамина D и циклического АМФ в моче нет. Гнперкальцисмия возникает в результате длительной непрерывной литиевой терапии. Она исчезает при отмене и появляется при возобновлении приема лития, однако при обследовании больных находят аденому околощитовидной железы. В имеющихся публикациях гистологическая картина непораженных околощитовидных желез не описана. "Частота возникновения гиперкальциемии достаточно высока, чтобы не считать эту связь случайной; причинно-следственные отношения подтверждаются зависимостью гиперкальциемии от непрерывности литиевой терапии, но наличие гиперкальциемии не коррелирует с содержанием лития в плазме. Длительных катамнестических наблюдений не проводили; большинство больных постоянно получают литий по поводу психических заболеваний. Независимо от введения лития при лечении этих больных следует, вероятно, руководствоваться принципами терапии бессимптомной гиперкальциемии. При появлении жалоб или неблагоприятных признаков, таких как прогрессирующая деминерализация костей или почечнокаменная болезнь, может возникнуть необходимость в удалении аномальной паратиреоидной ткани, чтобы сохранить возможность продолжения литиевой терапии. Семейная гипокалыдиурическая шперкальциемия. Семейная гипокальциурнческая гнперкальцисмия (СГГ, семейная доброкачественная гиперкальциемия) передается по наследству как аутосомно-доминантный признак. Эту болезнь важно знать, так как у больных часто выявляют бессимптомную гиперкальциемию, а хирургическое вмешательство на околощитовидных железах им ни в коем случае не показано, поскольку не приводит к излечению. Поэтому необходимо отличать таких больных от лиц с первичным гиперпаратиреозом. Патофизиология этого состояния неясна, и не существует какого-либо одного биохимического маркера, позволяющего разграничить СГГ и первичный гиперпаратиреоз. Тем не менее сочетание признаков позволяет это сделать. Для больных с СГГ характерно несколько признаков и симптомов. В отличие от синдромов МЭН при СГГ других эндокринных нарушений нет. Гиперкалышемия может появляться уже в первые 10 лет жизни, тогда как при синдроме МЭН она редко встречается у детей до 10-летнсго возраста. При СГГ содержание И ПТГ может быть повышено, но оно обычно ниже, чем при первичном гиперпаратиреозе. Реабсорбция кальция в почках усилена. У большинства больных с первичным гиперпаратиреозом она не достигает 99%, а у большинства больных с СГГ превышает эту цифру. Содержание магния в сыворотке при СГГ выше, чем при первичном гиперпаратиреозе. Большинство больных выявляют в холе семейного скрининга после того, как у одного из членов данной семьи установлен диагноз. К сожалению первого больного часто подвергают операции, которая не приводит к ликвидации гиперкальциемии. При операции обнаруживают умеренную гиперплазию всех околощитовидиых желез. Нив одном из случаев после операции гиперкалышемия не была устранена, если только у больного ошибоч381

но не удаляли все околощитовидные железы, обрекая его на гипопаратиреоз, что является самым нежелательным результатом. Высокая реабсорбция кальция в почках и быстрый рецидив гиперсекреции паратиреоидного гормона (если осталась хоть какая-то ткань околощитовидных желез) происходят на фоне сдвига отношения между концентрациями внеклеточного и внутриклеточного кальция или нарушения сенсорных механизмов в клеточных мембранах эпителия околощитовидных желез и почечных канальцев. Характер этого нарушения и способы долговременной терапии больных остаются неясными. Учитывая отсутствие симптомов, ни в коем случае нельзя рекомендовать операцию; не следует также прибегать к снижению уровня кальция консервативными способами.

Гиперкальциемия, связанная со злокачественным ростом Клинические синдромы и механизмы шперкальциемии. Гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью, встречается часто (до 10—15% случаев при опухолях некоторого типа, например, раке легкого), нередко оказывается тяжелой и трудно поддающейся коррекции и подчас почти неотличима от гиперкальциемии, вызванной первичным гиперпаратиреозом. Эту гиперкальциемию традиционно относят на счет местной инвазии и деструкции костной ткани клетками опухоли или, реже, на счет выработки такими клетками гуморальных медиаторов гиперкальциемии. Хотя часто наличие опухоли не вызывает сомнений, иногда гиперкальциемия сопровождает и скрытую опухоль. В таких случаях следует стремиться к быстрому установлению диагноза и началу специфического лечения, чтобы защитить больного от осложнений имеющейся злокачественной опухоли. П с е в д о г и п е р п а р а т и р е о з . Для обозначения синдрома гиперкальциемии у больных со злокачественными опухолями, особенно легких н почек, при которых метастазы в кости минимальны или вообще отсутствуют, используют термин «гуморальная опухолевая гиперкальциемия». Клиническая картина напоминает таковую при первичном гиперпаратиреозе (гипофосфатемия, сопровождающаяся гиперкальциемией), но экстирпация или резекция опухоли приводит к исчезновению гиперкальциемии. Вначале предполагали, что причиной гиперкальциемии служит эктопическая продукция опухолью ПТГ или сходного с ним соединения, но механизмы заболевания оказались более сложными, чем простая эктопическая продукция ПТГ злокачественной тканью. Исследования с помощью множества диагностических методик, изучение обмена минеральных ионов в сыворотке крови и моче, определение содержания гормонов и оценка экскреции циклического АМФ несколько прояснили вопрос. В большинстве случаев гиперкальциемии, связанной со злокачественными опухолями, уровень иПТГ не повышен, хотя, по данным большинства лабораторий, его все же удается определить. Если бы медиатором был ПТГ, эктопически продуцируемый опухолевой тканью, то следовало бы ожидать повышения уровня нПТГ, если только опухоль не секретирует измененные формы гормона. С другой стороны, если бы функция околощитовидных желез была нормальной, а причиной гиперкальциемии служили гуморальные факторы, не имеющие отношения к иарагиреоидному гормону, то уровень иПТГ в крови был бы настолько низким, что не поддавался определению. Наличие же, хотя и сниженного, но определимого количества иПТГ может означать ложноположительный результат анализа или присутствие в крови измененных форм гормона. У многих больных с гиперкальциемией и злокачественной опухолью, относимых, как правило, к группе псевдогиперпаратиреоза, экскреция нефрогенного циклического АМФ с мочой повышена, наблюдаются гипофосфатемия и ускоренный клиренс фосфата с мочой, т. е. имеются признаки действия гуморального агента, имитирующего эффект ПТГ. С другой стороны, утех же больных, по данным многочисленных иммунологических анализов, уровень иПТГ едва определим, почечный клиренс кальция повышен, а не снижен, а содержание 1,25 (OH),D снижено или нормально, что указывает на роль гуморальных факторов, отличных от ПТГ. Значение костных метастазов в генезе опухолевой гиперкальциемии подверглось переоценке. Для прогнозирования гиперкальциемии важнее оказался гистологический характер опухоли, чем степень ее метастазирования в кости. Мелкоклеточный рак (овсяноклеточный) и аденокарцинома легких, хотя и наиболее часто среди легочных опухолей метастазируют в кости, но редко вызывают гиперкальциемию. Напротив, почти у 10% больных с чешуйчато-клеточным раком легких развивается гиперкальциемия. Гистологические исследования костей больных с чешуйчато-клеточным или плоскоклеточным ра382

ком легких обнаруживают реконструкцию костной ткани (включая изменения активности остеокластов и остеобластов) не только в участках, инвазированных опухолью, но и в отдаленных местах. С другой стороны, при мелкоклеточном (овсяно-клеточном) раке, несмотря на обширные метастазы в кости, обнаруживаются лишь минимальные признаки активации метаболизма костной ткани. Совокупность данных свидетельствует о том, что гиперкальциемия в данном случае обусловлена не ПТГ, а другими факторами, которые продуцируются опухолями только некоторых типов. Предполагают наличие двух механизмов гиперкальциемии. Некоторые солидные опухоли, сопровождающиеся гиперкальциемией, особенно чешуйчато-клеточные опухоли и опухоли почек, продуцируют клеточные ростовые факторы, которые, повидимому, усиливают резорбцию кости и опосредуют гиперкальциемию, действуя на всю костную систему с и с т е м н о . Вещества, продуцируемые клетками костного мозга при злокачественных заболеваниях крови, резорбируют кость путем л о к а л ь н о й ее деструкции и могут представлять собой некоторые из известных лимфокинов и цитокинов или их аналоги. Классификация опухолевой гиперкальциемии произвольна (табл. 336-2). Множественная миелома и другие злокачественные заболевания крови, затрагивающие костный мозг, вероятно, вызывают деструкцию кости и гиперкальциемию локальными механизмами. Рак молочной железы также обычно вызывает гиперкальциемию путем локальной остеолитнческой деструкции, вероятно, опосредованной местно секретирусмыми продуктами опухоли, которые отличаются от таковых при множественной миеломе или лимфоме. Наконец, псевдогиперпаратиреоз (гуморальное опосредование) может, по-видимому, обусловливаться не одним, а несколькими разными медиаторами (см. табл. 336-2). Помимо того что злокачественные клетки больных с опухолевой гиперкальциемией вырабатывают множество резорбирующих кость факторов, секретируемые опухолью агенты, действующие на костную ткань, вступают друг с другом в сложные отношения синергизма и антагонизма. При гуморальной опухолевой гиперкальциемии имеется генерализованная активация остеокластов, но отсутствует остеобластная реакция (формирование кости) на усиление резорбции, что говорит о каком-то нарушении нормального сопряжения между образованием и резорбцией кости. Кооперативность и антагонизм в действии цитокинов на кость могут включать блокаду интерфероном костной резорбции, вызываемой цитокинами, причем обе группы соединений могут продуцироваться одними и теми же опухолевыми клетками. Таким образом, развитие гиперкальциемии при данной опухоли может зависеть от взаимодействия нескольких веществ, а не от секреции какого-либо одного из факторов. Т а б л и ц а 336-2. Классификация опухолевой гиперкальциемии I. Злокачественные заболевания крови А. Множественная миелома, лимфомы: 1 ФАОлимфокины—локальная

деструкция

костей

Б. Некоторые лимфомы: ' Повышение содержания 1,25(OH)>D — с и с т е м н о е о п о с р е д о в а н и е И. Солидные опухоли с л о к а л ь н о й

деструкцией

костей

А. Рак молочной железы 1

Простагландины серии Е

III. Солидные опухоли, костей

гуморально

опосредованная

A. Легкие (чешуйчато-клеточный рак) Б. Почки B. Мочеполовой тракт Г. Другие чешуйчато-клеточные опухоли

резорбция

> 'Опухолевые ростовые факторы I (трансформирующие факторы Г роста); факторы, стимулирующие J аденилатциклазу (ПТГ-подобные); другие гуморальные агенты,

' Помечены факторы или гормоны, найденные в опухолях человека, активные в отношении костной резорбции in vitro и предположительно играющие этиологическую роль при опухолевой гиперкальциемии. 383

При клинических анализах или определениях in vitro выявили ряд соединений, могущих играть патогенетическую роль, — несколько различных гормонов, их аналоги, специфические цитокины и/или факторы роста. При некоторых лимфомах повышен уровень 1,25(OH),D в крови. Неясно, обусловлено ли это стимуляцией почечной 1 о-гидроксилазы или непосредственной эктопической продукцией данного метаболита витамина D лимфоцитами. Основное внимание среди этиологических механизмов гиперкальциемии при злокачественных заболеваниях крови привлекает продукция резорбирующих кость факторов активированными нормальными лимфоцитами и клетками миеломы и лимфомы. Этот фактор (или факторы), называемый фактором активации остеоцитов (ФАО), как полагают в настоящее время, представляет собой смесь нескольких разных цитокинов, включая интерлейкин-1 и, возможно, лимфотоксин и фактор некроза опухолей (два очень близких цитокина). Считается, что рак молочной железы вызывает гиперкальциемию в большинстве случаев путем прямой локальной стимуляции остеокластов продуктами, секретируемыми клетками метастазирующей опухоли и сопутствующими им воспалительными клетками. У больных с солидными опухолями гуморально опосредованную гиперкальциемию могут вызывать не один, а несколько факторов. Из экстрактов опухолей человека выделены и частично очищены фракции, стимулирующие продукцию циклического АМФ в условиях in vitro, вызывающие резорбцию кости in vitro и индуцирующие гиперкальциемию у голых мышей. В других исследованиях в экстрактах опухолей обнаруживалась активность ПТГ при цитохимическом биологическом его определении, причем стимуляция образования циклического АМФ и цитохимическая реакция блокировались конкурентным ингибитором ПТГ. С другой стороны, опухолевые экстракты, действующие подобно ПТГ, не реагировали с антисывороткой к этому гормону, а их эффекты не блокировались антителами к ПТГ. Поэтому считают, что активным началом является вещество с иной аминокислотной последовательностью, но действующее через рецептор ПТГ. Неидентичность ПТГ, вероятно, объясняет различия в биологических эффектах опухолевого вещества (веществ) и самого ПТГ. Другое направление исследований подчеркивает значение клеточных ростовых факторов в генезе опухолевой гиперкальциемии. Производимые опухолью ростовые факторы, играющие, как полагают, главную роль в поддержании трансформации и роста опухолевых клеток за счет аутокринного регуляторного действия, оказываются в то же время in vitro мощными резорбирующими кость агентами. Среди прочих эффектов они стимулируют продукцию простагландинов типа ПГЕ,. Эпидермальный фактор роста (ЭФР) и опухолевый фактор роста вызывают резорбцию"кости in vitro, действуя через один и тот же рецептор, и в некоторых системах резорбция кости опухолевыми экстрактами блокировалась антителами к рецептору ЭФР. Тромбоцитарный фактор роста (ТФР), который часто продуцируется опухолями, также стимулирует резорбцию кости in vitro. Для уточнения роли ростовых факт оров, цитокинов и ПТГ-подобных соединений в генезе опухолевой гиперкальциемии необходимы дальнейшие исследования. Вопросы диагностики и лечение. Диагностика опухолевой гиперкальциемии, как правило, не вызывает трудностей, так как симптомы самой опухоли к моменту проявления гинеркальциемии выражены уже достаточно отчетливо. Действительно, гиперкальциемия может быть обнаружена случайно при очередном обследовании больного с уже известной злокачественной опухолью. У больных с такими опухолями и гиперкальциемией одновременно могут иметь место и аденомы околощитовидных желез. По некоторым данным, их частота достигает 10%. Лабораторные анализы приобретают особое значение при подозрении на скрытый рак. При опухолевой гиперкальциемии уровень иПТГ не всегда неопределим, как следовало бы ожидать, если бы гиперкальциемия опосредовалась каким-то иным соединением (гиперкальциемия подавляет активность нормальных околощитовидных желез), но все же оказывается более низким, чем у больных с первичным гиперпаратиреозом. Гиперкальциемия редко сопровождает совершенно не проявляющуюся злокачественную опухоль. Подозрение на то, что именно последняя служит причиной гиперкальциемии, возникает в клинике тогда, когда у больных снижается масса тела, появ.тяется утомляемость, мышечная слабость, необъяснимая кожная сыпь, признаки паранеопластических синдромов или симптомов, специфичные для определения опухоли. Опухоли так называемого чешуйчато-клеточного типа чаще всего сопровождаются гиперкальциемией, причем наиболее часто поражаемыми органами являются легкие, почки и мочеполовой тракт. Рентгеновское исследование может быть нацелено именно на эти органы. Обнаружению остеолитических метастазов способствует сканирование скелета с использованием меченного технецием дифосфоната. Чувствительность этого метода высока, но он недо384

статочно специфичен, и, чтобы убедиться в том, что участки повышенного поглощения обусловлены именно остеоли тическими метастазами, данные сканирования должны быть подтверждены обычной рентгенографией. У больных с анемией или изменениями в мазках периферической крови установлению диагноза способствует биопсия костного мозга. Лечение при опухолевой гиперкальциемии необходимо планировать с учетом анамнеза и предполагаемого течения болезни у каждого отдельного больного. Основной целью является воздействие на опухоль, и уменьшение ее массы имеет обычно ключевое значение для коррекции гиперкальциемии. Если у больного развивается тяжелая гиперкальциемия, но сохраняются хорошие шансы на эффективное лечение самой опухоли, коррекция гиперкальциемии должна проводиться достаточно энергично. С другой стороны, если гиперкальциемия сопровождает запущенную опухоль, не поддающуюся лечению, меры против гиперкальциемии могут и не быть столь активными, поскольку она оказывает легкий седативный эффект. Для лечения гиперкальциемии у онкологических больных применимы стандартные методы.

Гиперкальциемия, связанная с витамином D Гиперкальциемия, связанная с действием витамина D, может обусловливаться и з б ы т о ч н ы м п р и е м о м витамина или н а р у ш е н и е м е г о м е т а б о л и з м а . Нарушение метаболизма витамина обычно сопровождает некоторые распространенные гранулематозные заболевания, но имеется и одна редкая врожденная форма повышенной чувствительности к витамину D, которая встречается у детей с другими пороками развития. Как подчеркивается в гл. 337, метаболизм витамина D строго регулируется, особенно это касается активности почечной la-гидроксилазы, обеспечивающей образования 1,25(OH),D. Многие детали регуляции 1 а-гидроксилазы остаются неясными, но у детей нормальное ингибирующее влияние 1,25(OH),D на фермснит по механизму обратной связи проявляется, по-видимому, слабее, чем у взрослых, а в эктопических местах в отличие от почечных канальцев вообще не проявляется. Клиническая интерпретация результатов определения метаболитов витамина D затруднена, особенно когда их содержание снижено. Тем не менее, помня о всех этих ограничениях, все же можно построить работающую модель патофизиологии ряда состояний, сопровождающихся гиперкальциемией и усиленным действием витамина D. И н т о к с и к а ц и я в и т а м и н о м D. Гиперкальцнемию у здоровых людей может вызвать лишь длительное потребление таких доз витамина D (более 50 000— 100 000 ЕД в сутки), которые обычно не менее чем в 50—100 раз выше нормальных физиологических потребностей. Интоксикация витамином D у животных сопровождается усилением резорбции костей и всасывания кальция в кишечнике. У человека избыточное действие витамина D также усиливает всасывание кальция в кишечнике, но возрастает ли при этом и резорбция костей, неизвестно. Предполагают, что гиперкальциемия обусловливается в конечном счете чрезмерной продукцией 1,25(OH),D вследствие увеличения количества субстрата почечной 1 «-гидроксилазы, а именно 25(OH)D. Продукция 25(OH)D регулируется менее жестко, чем продукция активного метаболита 1,25(OH),D. Поэтому у лиц, получающих большие дозы витамина D, будь то с терапевтической целью (как при гипопаратиреозс) или случайно (как при интоксикации витамином D), концентрации 25(OH)D в среднем в 5 - 1 0 раз превышают норму. 25(OH)D обладает биологической активностью в кишечнике и костной ткани. Следовательно, избыточный эффект витамина D можно отчасти отнести за счет высокого уровня самого 25(OH)D, а не только повышения содержания 1,25(OH),D. Случаи интоксикации витамином D редки, и поэтому в литературе мало данных об истинном уровне 1,25(OH),D у соответствующих больных. Вероятно, при нормальной функции ночек и секреции паратиреоидного гормона скорость образования 1,25(OH),D должна быть выше, чем в случаях, например, нарушения почечной функции или выпадения секреции ПТГ, когда для коррекции кальциевой недостаточности назначают большие дозы витамина D. Диагноз основывается на определении уровня 25(OH)D, который превышает верхнюю границу нормы. Гиперкальциемию обычно удается снять путем ограничения потребления кальция с пищей и соответствующим вниманием к степени гидратации. Эти мероприятия плюс прекращение приема витамина D обычно дают удовлетворительные результаты, но запасы витамина D в жире могут быть насголько большими, что явления интоксикации сохраняются в течение нескольких недель после прекращения приема витамина. Такие боль385

пые хорошо реагируют на глюкокортикоиды; гидрокортизон в дозе 100 мг или его эквивалент нормализуют уровень кальция в сыворотке уже через несколько дней. С а р к о и д о з и д р у г и е г р а н у л е м а т о з н ы е з а б о л е в а н и и . У больных с саркоидозом и другими гранулематозными заболеваниями нарушается соотношение между 2S(OH)D и его производным — активным метаболитом 1,25(OH),D. В таких случаях имеется положительная корреляция между уровнем 25(OH)D (отражающими потребление витамина D) и концентрацией 1,25(OH),D в крови [в норме содержание активного метаболита не увеличивается при нарастании уровня 25(OH)D]. Местом синтеза 1,25(OH),D при саркоидозе служат, по-видимому, макрофаги или другие клетки гранулемных очагов. Гиперкальциемию, связанную с повышением уровня 1,25(OH),D, отмечали у больных с саркоидозом даже с удаленной почкой. В макрофагах, выделенных из гранулематозной ткани, в присутствии 25(OH)D в качестве субстрата 1,25(OH),D образуется с повышенной скоростью. Таким образом, у этих больных нарушается обычная регуляция образования активного метаболита кальцием или ПТГ, и высокое потребление кальция при саркоидозе не приводит к снижению содержания 1,25(OH),D в крови. У одного больного с саркоидозом и гипопаратиреозом продукция 1,25(OH),D была нормальной. Не исключено, что в таких случаях снижается и клиренс 1,25(OH)2D. Даже в отсутствие гиперкальциемии у больных с саркоидозом регуляция продукции 1,25(OH),D при нагрузке витамином D нарушается. Воздействие солнечного света, например, в летние месяцы или прием всего 9000 ЕД витамина D в сутки сопровождается повышением уровня активного метаболита. Лечение умеренными дозами стероидов приводит к исчезновению не только гиперкальциемии (как и в других случаях избыточного действия витамина D, таких как интоксикация этим витамином), но и усиленной реакции уровня 1,25(OH),D на прием витамина D. Введение стероидов при данном заболевании оказывает, по-видимому, множественный эффект и снижает как чрезмерную продукцию метаболита, так и реактивность органов-мишеней к нему. Различная частота встречаемости гиперкальциемии при саркоидозе (от 10 до 60%) отчасти объясняется, вероятно, подавляющим действием стероидов, применяемых для коррекции легочных осложнений и других проявлений самого гранулематозного заболевания. В костях больных отмечают литические изменения, так что усиление резорбции костной ткани также могло бы играть роль в некоторых случаях. Однако у большинства больных гиперкальциемия непосредственно связана с повышенным всасыванием кальция в кишечнике. С клинической точки зрения, гиперкальциемия служит обычно проявлением диссеминированной формы заболевания. Следовательно, легкие, как правило, вовлекаются в процесс. При рентгенографии грудной клетки можно обнаружить диффузный фиброузелковый инфильтрат и/или явный прикорневой лимфаденит. Содержание гаммаглобулина в крови также может быть повышено. Наибольшее диагностическое значение имеет обнаружение неказеозных гранулем в биоптатах печени и лимфатических узлов. Гиперкальциемию при саркоидозе иногда трудно отдифференцировать от других форм гиперкальциемии, особенно в отсутствие многих типичных проявлений болезни (см. гл. 270). Снять гиперкальциемию у соответствующих больных удается путем ограничения солнечного облучения и потребления витамина D и кальция; глюкокортикоидов в дозах, эквивалентных 100 мг гидрокортизона в сутки или ниже, достаточно для коррекции гиперкальциемии в таких случаях. Предполагают, однако, что повышенная чувствительность к витамину D и нарушенная регуляция синтеза 1,25(OH),D сохраняются во время активного течения болезни. Уровень ПТГ обычно снижен, а содержание 1,25(OH),D повышено, но один и тот же больной может одновременно страдать и саркоидозом и первичным гиперпаратиреозом. И д и о п а т и ч е с к а я г и п е р к а л ь ц и е м и я у д е т е й . Это редко встречающееся нарушение, называемое иногда синдромом Уилльямса, проявляется множественными врожденными пороками развития, включая надклапанный стеноз аорты, задержку психического развития и «лицо эльфа», в сочетании с гиперкальцием ней, обусловленной чрезмерной чувствительностью к витамину D. Синдром был впервые обнаружен в Англии после того, как к молоку начали добавлять витамин D. Гиперкальциемия развивается при приеме уже 2000—4000 ЕД витамина D в сутки. Уровень 1,25(OH),D повышен и колеблется в пределах 150—500 пг/мл. Механизмы чрезмерной чувствительности к витамину D и повышение уровня 1,25(OH)2D в крови неизвестны. Гиперкальциемия у детей развивается вследствие усиленного всасывания кальция в кишечнике. После первого года жизни нарушения метаболизма витамина D и повышенная чувствительность к нему исчезают. Терапия сводится к ограничению приема кальция. Иногда гиперкальциемия может быть тяжелой; от-

мечены уровни кальция выше 16 мг/100 мл (160 мг/л). Лечение глюкокортикоидами в дозах, применяемых при интоксикации витамином D или саркоидозе (с поправкой на массу тела), быстро ликвидирует гиперкалышемию.

Гиперкальциемия, связанная с высоким кругооборотом костной ткани Гипертиреоз. У больных с гипертиреозом часго наблюдают небольшое повышение уровня кальция в сыворотке и еще чаще — гиперкальциурию. Концентрацию кальция на верхней границе нормы или несколько выше отмечают почти у 20% больных. Наблюдаемая гиперкальциемия обусловлена повышением кругооборота костной ткани с преобладанием резорбции надкостеобразованием. Причиной этого служит, по-видимому, непосредственное влияние тиреоидных гормонов на костную ткань. Однако высокая гиперкальциемия нетипична для гипертиреоза, и ее присутствие наводит на мысль о сопутствующей патологии, такой как гиперпаратиреоз. Действительно, у больных с тиреотоксикозом повышена чувствительность к ПТГ. Как правило, гипертиреоз легко диагностировать и гиперкальциемия исчезает под влиянием специфической антитиреоидной терапии. Однако иногда, особенно у лиц пожилого возраста, гипертиреоз может протекать скрыто. Иммобилизация. И ммобилизация у взрослых лиц без сопутствующих заболеваний редко сопровождается гиперкальциемией, но у детей и подростков, особенно после повреждения спинного мозга с параплегией и тетраплегией, может вызывать повышение уровня кальция в крови. После того как ребенок вновь начнет передвигаться самостоятельно, гиперкальциемия обычно спонтанно исчезает. Причиной гиперкальциемии в таких случаях является, по-видимому, несоответствие между скоростями костеобразования и резорбции, возникающее при внезапной утрате эффекта силы тяжести. У здоровых добровольцев, длительно находящихся на постельном режиме, также могут наблюдаться гиперкальциемия и мобилизация кальция из костей, хотя гиперкальциемия обычно отсутствует. Гиперкальциемия после иммобилизации иногда развивается вследствие существования сопутствующих заболеваний, сопровождающихся высоким кругооборотом костной ткани, таких как болезнь Педжета. Тназиды. У больных с высокой скоростью кругооборота костной ткани, как, например, при гипопаратиреозе, леченном большими дозами витамина D, введение бензотиадиазинов (тиазндов) может вызывать гиперкальциемию. Тиазиды уже давно связывают с усилением гиперкальциемии при первичном гиперпаратиреозе и применяют в качестве провокационного теста для того, чтобы в сомнительных случаях гиперпаратиреоза сделать гиперкальциемию более явной. Однако аналогичный эффект может наблюдаться и при других состояниях, характеризующихся повышенным кругооборотом костной ткани. Механизм действия этих веществ достаточно сложен, но в целом они, по-видимому, предъявляют повышенные требования к кальциевому гемостазу, влияя на почечную экскрецию кальция, кругооборот костного кальция, а также эффективность действия самого паратиреоидного гормона. Введение тиазидов здоровому человеку вызывает временное повышение уровня кальция в крови, обычно не выходящее за пределы нормальных колебаний, которое исчезает через неделю — другую, несмотря на продолжающийся прием этих веществ. В условиях нормальной гормональной функции и нормального обмена кальция и костной ткани механизмы гомеостатической регуляции противодействуют повышающему уровень кальция эффекту тиазидов. При гиперпаратиреозе или ускорении кругооборота костной ткани иного генеза гомеостатические механизмы теряют эту способность. Тиазидную гиперкальциемию относят к группе обусловленных повышенным кругооборотом костной ткани, а не к группе связанных с паратирсоидным гормоном потому, что тиазиды лишь усиливают, а не вызывают гиперкальциемию при первичном гиперпаратиреозе. Уже через несколько дней после отмены тиазидов их влияние на метаболизм кальция исчезает. Многие стороны действия тиазидов у здоровых лиц и больных с гиперпаратиреозом остаются неясными. Хроническое введение тиазидов приводит к уменьшению экскреции кальция с мочой. При гипопаратиреозе это нельзя объяснить усилением биологического действия ПТГ. В то же время эти соединения отчетливо усиливают реакцию костей и почечных канальцев на ПТГ. Гипокальциурический эффект тиазидов отражает, по-видимому, усиленную реабсорбцию натрия и кальция в почечных канальцах в ответ на снижение содержания натрия и более выражены у лиц с сохраненной секрецией паратиреоидного гормона, будь то нормальной или повышенной. Тем не менее заметной гипокальциуричес387

кий эффект у больных с гипопаратиреозом, получающих высокие дозы витамина D или пероральныс добавки кальция, оправдывает применение тиазидов в качестве дополнительного средства лечения таких больных. Интоксикация витамином А. Иногда, хотя и редко, причиной гиперкальциемии служит интоксикация витамином А. Большинство таких случаев — это результат экспериментов с пищевыми добавками. При приеме 50 000—100 000 ЕД витамина А в сутки (что в 10—20 раз выше суточных потребностей) содержание кальция может возрастать до 12— 14 мг/100 мл (120— 140 мг/л). У больных возникают типичные проявления тяжелой гиперкальциемии — утомляемость и анорексия. Появляются также сильные боли в мышцах и иногда разлитые боли в костях. Предполагают, что избыток витамина А усиливает резорбцию костей. Диагноз можно установить по анамнезу и путем повторных определений содержания витамина А в сыворотке, который может в несколько раз превышать норму. При рентгеноскопии скелета иногда обнаруживают периостальные кальцификаты, особенно в верхних конечностях. Отмена витамина обычно сопровождается быстрым исчезновением гиперкальциемии и изменений скелета. Как и при интоксикации витамином D, введение в 100 мг в сутки гидрокортизона или его эквивалента приводит к быстрой нормализации уровня кальция в сыворотке крови.

Гиперкальциемия, связанная с почечной недостаточностью Тяжелый вторичный гиперпаратиреоз. Вторичный гиперпаратиреоз — это состояние, при котором избыточная продукция ПТГ обусловливается частичной резистентностью к метаболическим эффектам гормона. Околощитовидные железы увеличиваются и секретируют повышенное количество ПТГ потому, что из-за резистентное™ к нормальному содержанию гормона развивается гипокальциемия, которая в свою очередь служит стимулом к гиперплазии околощитовидных желез. Это представление основано на результатах экспериментов на животных (в условиях экспериментальной почечной недостаточности с задержкой фосфата) и наблюдений за больными, получающими дифосфонаты, которые остро блокируют резорбтивную реакцию кости. Последствия этих сдвигов проиллюстрированы на рис. 336-1, а и б. При оценке секреторного резерва околощитовидных желез путем намеренного снижения уровня кальция в кровь степень повышения концентрации ПТГ на каждый мг/100 мл падения кальция плазмы в условиях гиперплазии околощитовидных желез оказывается большей, чем при нормальных железах. Поэтому при любой данной концентрации кальция уровень гормона выше, чем в норме. Поскольку при любом повышении концентрации кальция в крови какая-то часть секреции ПТГ каждой отдельной паратиреоидной клеткой сохраняется, более крупные железы (больше клеток) обеспечивают выброс большего количества гормона на гиперкальциемическом отрезке кривой доза — реакция. Вторичный гиперпаратиреоз развивается у больных с i ючечной недостаточностью, остеомаляцией (дефицит витамина D) и псевдогипопаратиреозом (снижение реакции на ПТГ на уровне рецепторов). Клинические проявления вторичного гиперпаратиреоза при этих состояниях различны. Однако общей причиной вторичного гиперпаратиреоза остается гипокальциемия. Первичный и вторичный гиперпаратиреоз различаются тем, что в первом случае увеличение околощитовидных желез (вероятно, необратимое) происходит автономно, а во втором — как адаптивная реакция (вероятно, обратимая). Действительно, после лечения дифосфонатом наблюдается нормализация секреции ПТГ, сопровождающаяся, повидимому, уменьшением массы околощитовидных желез до нормы (см. рис. 336-1, б). Начальная тенденция к гипокальциемии при прогрессирующей патологии почек объясняется, очевидно, двумя причинами: задержкой фосфата из-за снижения способности почек экскретировать его и снижением концентрации 1,25(OH),D, которое сопровождает прогрессирующее поражение ночек. Эти два механизма обусловливают снижение чувствительности костной ткани к ПТГ. Дефицит 1,25(OH),D ограничивает также всасывание кальция из кишечника, которое и без того при уремии нарушено. Конечные патофизиологические последствия хронической почечной недостаточности складываются из разнонаправленных эффектов стимулов к гиперплазии околощитовидных желез и факторов, модифицируемых чувствительность органов-мишеней (костей, кишечника и сохранившихся почечных канальцев) к паратиреоидному гормону. Развитие вторичного гиперпаратиреоза должно отражать нарушение баланса между повышенной скоростью секреции ПТГ из-за гиперплазии околощитовидных желез и восстановлением нормальной чувствительности к пери388

ферическому действию гормона. У небольшого числа больных с тяжелым вторичным гиперпаратиреозом развиваются гиперкальциемия и гиперфосфатемия вследствие острого усиления костной резорбции; гиперсекреция ПТГ «перевешивает» степень резистентное™ к гормональному эффекту. Кроме гиперкальциемии и гиперфосфатемии, у больных могут появляться боли в костях, эктопическая кальцификация и зуд. Поражение костей при вторичном гиперпаратиреозе и почечной недостаточности обычно назвают п о ч е ч н о й о с т е о д и с т р о ф и е й . Иногда наблюдаются сопутствующая остеомаляция (недостаточность витамина D) и кистозно-фиброзный остеит (чрезмерный эффект ПТГ)- Действительно, кистозно-фиброзный остеит при нелеченой почечной недостаточности встречается в настоящее время чаще, чем при первичном гиперпара! иреозс. Разумное консервативное лечение, направленное на снижение повышенного уровня фосфата в крови путем ограничения его потребления с пишей в сочетании с применением невсасывающихся аптацидов и осторожным выборочным добавлением витамина D (в виде кальцитриола но 0,25—2 мкг в сутки), может привести к смягчению тяжелого вторичного гиперпаратиреоза. Несколько парадоксальный факт заключается в том, что уровни кальция и фосфата в сыворотке могут нормализоваться, несмотря на введение повышенных количеств метаболита витамина D и кальциевые добавки. Как показано на рис. 336-1, б, предположительно происходит инволюция околощитовидных желез с уменьшением клеточной массы, вследствие чего усиленный секреторный ответ возвращается к норме. Уровень ПТГ при любой данной концентрации кальция в крови становится более адекватным, и чрезмерное его действие прекращается. Интоксикация алюминием. Интоксикация алюминием встречается среди больных, находящихся на хроническом диализе, и проявляется острой деменцией, не поддающейся лечению тяжелой остеомаляцией, болями в костях, множественными незаживающими переломами, особенно ребер и тазовых костей, и проксимальной миопатией. При лечении этих больных так же, как лиц с почечной остеодистрофией и почечной недостаточностью (введение витамина D или кальцитриола) развивается гиперкальциемия. Острая гиперкальниемия под действием витамина D возникает, очевидно, из-за изменения реактивности скелета. В участках минерализации остеоида появляется алюминий и активность остеобластов значительно снижается. Полагают, что у таких больных отсутствует способность включать в костную ткань повышенное количество кальция крови. Профилактика сводится к удалению избытка алюминия при диализе. Лечение предусматривает мобилизацию алюминия путем использования хелирующего агента — дефероксамина. Алюминий выводится из костей и, будучи прочно связанным с хслирующим агентом, может быть удален с помощью диализа. После ликвидации алюминиевого токсикоза у больных иногда отмечаются типичные признаки почечной остеодистрофии и вторичного гиперпаратиреоза. Если описанный синдром остается недиагностированным, развивается инвалидность изза поражения костей, причем прогрессирующие переломы или гиперкальциемия, связанная с ошибочным назначением витамина D, может привести к смерти. Молочно-щелочной синдром. Клинические проявления молочно-щелочного синдрома различны: острые, подострые и хронические, и характеризуются гиперкальциемией, алкалозом и почечной недостаточностью. Синдром обусловливается избыточным потреблением кальция и всасывающихся аптацидов, например молока или соды. После появления таких противоязвенных средств, как невсасывающиеся антациды и антагонисты Н-2-рецепторов (циметидин и ранитидин), это нарушение встречается реже. В патогенезе заболевания существенную роль играет индивидуальная восприимчивость, так как у многих больных, принимающих карбонат кальция, этот синдром не развивается. Одна из важных переменных — э т о фракционное всасывание кальция как функция его потребления. У некоторых лиц всасывается значительное количество потребляемого кальция, даже если в сутки в организм попадает около 2 г элементарного кальция и выше, т. е. не наблюдается снижения его всасывания при высоком потреблении, как это имеет место у большинства здоровых лиц. Возникающая в таких случаях легкая гиперкальциемия после еды может иметь основное значение в гемезе алкалоза. У большинства людей после приема больших количеств не содержащих кальций щелочей, таких как бикарбонат натрия, алкалоз не развивается. Однако на фоне гиперкальциемии наблюдаются легкое повышение экскреции натрия и некоторое уменьшение общего количества воды в организме. Этот феномен в сочетании, вероятно, с некоторым снижением эндогенной секреции ПТГ должен был бы приводить к повышению реабсорбции бикарбоната. Задержка же бикарбоната на фоне продолжающегося потребления карбоната кальция приводила бы к развитию алкалоза. Сам по себе алкалоз сопровождается избирательным повышени389

ем реабсорбции кальция в дистальных отделах нефрона, что усиливает гиперкальциемию. Таким образом формируется цикл: легкая гиперкальциемия -> задержка бикарбоната —> алкалоз -> задержка кальция почками -» тяжелая гиперкальциемия. В результате степень гиперкальциемии и алкалоза нарастает до тех пор, пока продолжается прием кальция и всасываемых щелочей. Острые гиперкальциемия и алкалоз, развивающиеся через несколько дней после начала потребления кальция и щелочей (острый молочно-щелочной синдром), проявляются слабостью, миалгией, раздражительностью и апатией. После прекращения приема кальция и щелочей нарушения функции почек, включая снижение их способности концентрировать мочу, дисфункция канальцев, а также гиперкальциемия и алкалоз быстро исчезают. Запущенный молочно-щелочной синдром, иногда называемый синдромом Бернетта, представляет собой результат длительного потребления кальция и щелочей. Тяжелая гиперкальциемия, необратимая почечная недостаточность и задержка фосфата могут сопровождаться эктопической кальцификацией. При уменьшении приема кальция и щелочей наблюдается некоторое улучшение, но до внедрения методики диализа почечная недостаточность приводила к смерти. Существует также интермиттирующая, или подострая, форма синдрома, при которой отмена избыточного потребления кальция и щелочей обеспечивает нормализацию функции почек через несколько недель.

Дифференциальная диагностика: специальные тесты Дифференциальную диагностику гииеркальциемических состояний лучше всего обеспечивают клинические критерии (рис. 336-2 и табл. 336-3). Лабораторные тесты, если одновременно производить не один, а несколько, приносят пользу, но каждый из них в отдельности обладает недостаточной чувствительностью и/или специфичностью. Правильной диагностике особенно помогает учет наличия или отсутствия симптомов, а также длительности заболевания. У больных с б е с с и м п т о м н о й г и п е р к а л ь ц и е м и е й (если не считать широко распространенных среди населения утомляемости и депрессии) более чем в 90% случаев имеется первичный гиперпара гиреоз. Если гиперкальциемия связана с раком, то, как правило, имеется онкологическая симптоматика. Все другие причины, кроме гиперпаратиреоза и рака, определяют не более 10% случаев гиперкальциемии, причем некоторые непаратиреоидные причины имеют специфические проявления, например почечная недостаточность, признаки и симптомы которой выявляются уже при первом обычном лабораторном исследовании. Вторым важнейшим клиническим ориентиром служит д л и т е л ь н о с т ь состояния. Если гиперкальциемия существует более года, то из числа ее причин можно исключить злокачественную опухоль. Отличительной особенностью гиперкальциемии, связанной со злокачественным ростом, является быстрота течения, в силу чего признаки и симптомы имеющейся опухоли появляются в пределах месяцев после первого обнаружения гиперкальциемии. У больных с х р о н и ч е с к о й г и п е р к а л ь ц и е м и е й наиболее вероятен диагноз гиперпаратиреоза. Другие заболевания (например, саркоидоз) лишь в редких случаях бывают причиной хронической гиперкальциемии. Тщательный о п р о с относительно особенностей диеты и принимаемых лекарств часто позволяет с легеостыо выявить интоксикацию витамина D или А или прием тиазидов. Хотя клинические данные способствуют установлению правильного диагноза причин гиперкальциемии, диагностической ценностью обладают и соответствующие лабораторные тесты. Теоретически отличить гиперпаратиреоз от всех других причин гиперкальциемии можно путем радиоиммунологического определения ПТГ; при гииерпаратиреозе уровень иПТГ должен быть повышенным, несмотря на гиперкальциемию, а у больных с опухолевой гиперкальциемией и другими ее причинами (кроме связанных с первичным гиперпаратиреозом, таких как литиевая гиперкальциемия и семейная гипокальциурическая гиперкальциемия) он должен быть ниже нормы или лаже не поддаваться определению. Следовало бы ожидать повышения уровня 1,25(OH),D при первичном гиперпаратнреозе (как следствие увеличения содержания ПТГ), а также при интоксикации витамином D и саркоидозе. При других состояниях, сопровождающихся гиперкальциемией, уровень 1,25(OH)jD должен был бы быть сниженным или в лучшем случае нормальным. Однако столь четкие различия лабораторных показателей при дифференциальной диагностике гиперкальциемии не являются правилом. Как отмечалось в гл. 335, присутствующий в крови иПТГ гетерогенен. Поэтому с помощью разных методов не всегда определяется одно и то же вещество. Это зависит от учас390

2000 1000

600 500

300-

100

6,5

8,5 10,5 12,5 14,5 Уровень кальция в сыворотке (мг%)

16,5

Рис. 336-2. Схематическое изображение результатов одновременного определения уровня иммуннореактивного паратиреоидного гормона (иПТГ) и кальция в сыворотке у здоровых людей (Н), больных с опухолевой гиперкальциемией (ОГ), гипопаратиреозом (ГП), псевдогипопаратиреозом (ПГП), хронической почечной недостаточностью и вторичным гиперпаратиреозом (ХПН) и первичным гиперпаратиреозом (ПГПТ). Указаны пределы колебаний показателей, типичные для больных каждой группы. Следует обратить внимание на взаимопроникновение разных областей и разрывы в оси ординат (см. текст).

тка молекулы, распознаваемого разными антисыворотками к гормону. Действительно, при почечной недостаточности может возрастать концентрация фрагментов ПТГ, что не означает соответствующего повышения уровня биологически активного интактного гормона. Как показано на рис. 336-2, результаты радиоиммунологического определения ПТГ в клинике легче всего интерпретировать с помощью ковариантного анализа [(иПТГ)'(Са2*)], помещая на графике уровни иПТГ (определяемые конкретным методом) у каждого больного против одновременно фиксируемой концентрации кальция с последующим сравнением индивидуальных результатов теста с оценкой клинических коррелятов. При таком графическом изображении прямоугольная область охватывает показатели, выявленные у многих здоровых (контрольных) лиц; по бокам эта область ограничивается верхними и нижними пределами колебаний уровня кальция в сыворотке, а снизу и сверху — нижним пределом чувствительности использованного метода и максимальной концентрацией иПТГ в норме. Если при хирургически доказанном гиперпаратиреозе концентрация иПТГ оказывается ниже верхней границы нормы, то (особенно при совпадении результатов нескольких 391

Т а б л и ц а 336-3. Дифференциальная диагностика гиперкальцисмии: клинические критерии Кровь 1

Заболевания

Моча 2

Са

Ф„

1.25 (OH):D

t

I

t

гуморально опосредованная

tt

I

локальная деструкция (остеолитические метастазы)

t

<->

Первичный гиперпаратиреоз

иПТГ

НцАМФ*

Ca

МРФ/ СКФ

t[<->]

f

+*, I, (t)

t

tt

i

4-

tt

<->

4-

Гиперкальциемия, связанная со злокачественным ростом:

1

В скобках показаны редко наблюдаемые при данном заболевании сдвиги. Данные об уровне циклического АМФ при злокачественных опухолях сильно варьируют (Т, J-, <-») независимо от системной или локальной опосредованности костной резорбции, и даже наличия или отсутствия гиперкальциемии. О б о з н а ч е н и я : Ф и — неорганический фосфат, иПТГ — иммунореактивный паратиреоидный гормон, НцАМФ — нефрогенный циклический АМФ, МРФ — максимальная реабсорбция фосфата в почечных канальцах, СКФ — скорость клубочковой фильтрации. 2

повторных определений) ее следует все же считать повышенной, так как в условиях нормальной чувствительности околощитовидных желез к гиперкальцисмии иПТГ вообще не должен был бы определяться. Показатели, характерные для больных с различными видами гиперкальциемии, иногда перекрывают друг друга и особенно норму. С помощью некоторых методов при опухолевой гипергликемии обнаруживаются более высокие уровни ПТГ, чем показанные на рис. 336-2. Методы, основанные на распознавании исключительно концевой части молекулы, позволяют обойти трудности, возникающие при определении фрагментов. Однако, как правило, все радиоиммунологические методы определения ПТГ должны «работать» вблизи пределов определимости, чтобы охватить все цифры, обнаруживаемые у здоровых лиц. В таких условиях на результатах определения может сказываться влияние присутствующих в плазме факторов, особенно при почечной недостаточности и злокачественных заболеваниях. Именно это, по-видимому, объясняет многие ложноположительные и ложноотрицательные результаты. При определении 1,25(OH),D также можно столкнуться с методическими трудностями. У некоторых больных с хирургически доказанным гиперпаратиреозом концентрации ПТГ находятся на верхней границе нормы (ложноотрицательные результаты иммунологических определений) (см. рис. 336-2). Концентрация гормона у больных с опухолевой гиперкальциемией, по данным большинства методов, нормальна или даже несколько повышена (ложноположительные результаты). Однако при той же степени повышения уровня кальция содержание иПТГ у них ниже, чем у больных с гиперпаратиреозом. Следовательно, чем тяжелее гиперкальциемия, тем большее значение приобретает иммунологическое определение паратиреоидного гормона для разграничения первичного гиперпаратиреоза и опухолевой гиперкальциемии. У таких больных уровни 1,25(OH),D нормальны или снижены, что также отличает их от большинства больных с первичным гиперпаратиреозом, у которых они повышены. При хронической почечной недостаточности содержание ПТГ повышено. Отчасти это отражает накопление фрагментов гормона вследствие почечной недостаточности, а не ис392

тинную гиперсекрецию околощитовидных желез, но отчасти определяется истинным вторичным гиперпаратиреозом. У больных с саркоидозом уровни иПТГ понижены или не поддаются определению. Для многих других причин гиперкальциемии, не связанной с паратиреоидным гормоном (см. табл. 336-1), данные систематических радиоиммунологических определений ПТГ отсутствуют. В основном это объясняется редкостью соответствующих заболеваний. Таким образом, уровни иПТГ повышены более чем у 90% больных с гиперкальциемией, связанной с функцией околощитовидных желез; нормальны или умеренно повышены при опухолевой гиперкальциемии; повышены в разной степени (и поэтому, как правило, неинформативны) при гиперкальциемии, связанной с почечной недостаточностью; и нормальны или ниже пределов чувствительности метода при гиперкальциемии, связанной с витамином D и высоким кругооборотом костной ткани (хотя данные в отношении последних групп скудны). Определение уровня нефрогенного циклического АМФ имеет ограниченное значение для разграничения двух основных причин гиперкальциемии — первичного гиперпаратиреоза и злокачественных новообразований. Высокое содержание нефрогенного циклического АМФ встречается у некоторых больных с опухолевой гиперкальциемией и практически у всех больных с первичным гиперпаратиреозом. Для подтверждения диагноза конкретного заболевания применяют и некоторые другие лабораторные тесты. В табл. 336-3 суммированы лабораторные данные, характерные для первичного гиперпаратиреоза, злокачественных заболеваний с локальной деструкцией костной ткани (остсоллтические метастазы) и опухолевой гиперкальциемии, связанной с выделением гуморальных факторов (псевдогипернаратиреоз). Анализ приведенных данных в отношении иПТГ и 1,25(OH),D показывает, что эти показатели не всегда позволяют четко отличить первичный гиперпаратиреоз от опухолевой гиперкальциемии. Однако в среднем содержание иПТГ при первичном гиперпаратиреозе повышено, а при опухолевой гинеркальциемии нормально; такие же результаты характерны и для содержания 1,25(OH),D. "В отношении дифференциальной диагностики гиперкальциемии можно дать ряд рекомендаций. Если гиперкальциемия сопровождает какое-либо явное клиническое состояние,-о котором известно, что оно вызывает это осложнение (см. табл. 336-1), то резонно предполагать, что именно это состояние служит причиной гиперкальциемии. При необходимости гиперкальциемию можно корригировать вначале общими мероприятиями, а подозреваемое заболевание лечить специфическими средствами. Если гиперкальциемия исчезает в ответ на специфическую терапию (как, например, при хирургическом лечении гиперпаратиреоза или уменьшении чрезмерного потребления жирорастворимых витаминов или щелочей и кальция в случае интоксикации витамином D или молочно-щелочпом синдроме соответственно), то не нужно искать другие причины гиперкальциемии. Если специфическое лечение не приводит к исчезновению гиперкальциемии, следует искать другие причины, такие как первичный гиперпаратиреоз. Могут иметь место признаки злокачественного процесса, и с самого начала обследование должно быть сосредоточено на его выявлении. Когда диагностические указания отсутствуют либо из-за бессимптомное™ случая, либо потому, что хроническое заболевание затушевывает симптомы и признаки, которые могли бы указывать на наличие опухоли, можно руководствоваться следующим. Если у больного нет симптомов и если гиперкальциемия имеет хронический характер, ее причиной почти наверняка служит гиперпаратиреоз. Если наряду с типичными проявлениями гиперпаратиреоза, описанными выше, при нескольких случайных определениях иПТГ обнаруживают повышенный его уровень, вряд ли необходимы какие-либо дополнительные исследования. Гиперпаратиреоз можно подтвердить только после того, как хирургическое удаление аномальной паратиреоидной ткани приведет к исчезновению гиперкальциемии. Больных же с бессимптомной гиперкальциемией, у которых на основании повышения концентраций иПТГ предполагают этот диагноз, можно просто наблюдать, как описано выше, или рекомендовать им операцию с достаточной уверенностью в успехе. Если у таких больных семейный анамнез свидетельствует о наличии других эндокринных расстройств, следует провести более тщательное обследование как самого больного, так и членов его семьи в поисках множественной эндокринной неоплазии. Если у больного отсутствует четкая симптоматика и имеется очень короткий анамнез или вообще нет указаний на длительность существования гиперкальциемии, искать скрытую з л о к а ч е с т в е н н у ю о п у х о л ь необходимо более тщательно, чем при хронической гиперкальциемии. Даже в случае убедительного повышения уровня иПТГ у такого больного с отсутствием симптомов целесообразно, по-видимому, определить у него и со393

держания 1,25(OH),D и при меньшей уверенности в диагнозе первичного гиперпаратиреоза продолжать наблюдение. При наличии у больных общих симптомов и/или отсутствии повышения уровня иПТГ следует очень тщательно искать злокачественную опухоль, производя рентгенографию грудной клетки, компьютерную томографию грудной клетки и живота и сканирование скелета. Необходимо также обращать внимание на возможные признаки гематологических нарушений, такие как анемию, повышение содержание глобулинов в плазме и изменения иммуиоэлектрофореграммы сыворотки; у больных с множественной миеломой результаты сканирования костей могут быть отрицательными. В отсутствие каких-либо признаков опухоли у больного может иметь место гиперпаратиреоз с сомнительным повышением уровня иПТГ, и со временем диагноз гиперпаратиреоза может стать более отчетливым. Наконец, если у больного имеется бессимптомная хроническая гиперкальциемия, но уровень иПТГ не повышен, целесообразно направить поиски на другое хроническое заболевание, которое вызывает гиперкальциемию, но может иметь нетипичные проявления (например, скрытый саркоидоз).

Консервативное лечение при гиперкальциемии Как правило, гиперкальциемию удается снять быстро. У большинства больных концентрацию кальция в сыворотке можно снизить на 3—9 мг/100 мл (30—90 мг/л) за 24—48 ч, что достаточно для ликвидации острых симптомов, предотвращения летального исхода от гиперкальциемического криза и выигрыша времени для проведения диагностических мероприятий. Однако хроническое консервативное лечение при гиперкальциемии обычно малоэффективно, если только не излечено основное заболевание, так как имеющиеся средства недоступны или токсичны. Гиперкальциемия развивается потому, что из скелета высвобождается чрезмерное количество кальция, возрастает всасывание кальция в кишечнике или почки выводят недостаточное его количество. Выяснение патогенеза в каждом конкретном случае помогает планировать лечение. Например, гиперкальциемия у больных с остеолитическими метастазами или при острой иммобилизации обусловлена главным образом чрезмерным высвобождением кальция из скелета, и поэтому ограничение потребления кальция с пищей будет влиять на нее лишь в минимальной степени. С другой стороны, у больных с повышенной чувствительностью к витамину D или интоксикацией этим витамином резко усилено всасывание кальция в кишечнике, и в этих случаях ограничение кальция в диете окажется эффективным. Ослабление функции почек или уменьшение объема внеклеточной жидкости снижает экскрецию кальция с мочой. Если при этом имеются другие нарушения, такие как усиленный распад костной ткани, разовьется гиперкальциемия. Это может наблюдаться, например, в случае дегидратации у больных с усиленной резорбцией костной ткани. В таких условиях регидратация может привести к быстрому исчезновению гиперкальциемии, несмотря даже на сохранение чрезмерной резорбции костей и повышенной экскреции кальция. Гидратация, повышенный прием солей, легкий и форсированный диурез. Основой лечебных мероприятий является восстановление н о р м а л ь н о й г и д р а т а ц и и . У многих больных с гиперкальциемией происходит обезвоживание организма из-за рвоты, отказа от приема пищи и воды или вызываемого гиперкальциемией нарушения способности почек концентрировать мочу. Возникающее в результате падение скорости клубочковой фильтрации сопровождается дополнительным снижением клиренса натрия и кальция в почечных канальцах. Восстановление нормального объема внеклеточной жидкости корригирует эти сдвиги и увеличивает экскрецию кальция с мочой на 100—300 мг (2,5— 7,5 ммоль) в сутки. Усиление экскреции натрия с мочой до 400—500 мэкв в сутки увеличивает экскрецию кальция даже в большей степени, чем простая регидратация. Наконец, после полной реализации эффекта простого восполнения жидкости можно вводить солевой раствор или дважды в день давать обычные дозы фуросемида или этакриновой кислоты, чтобы ингибировать механизм канальцевой реабсорбции кальция (если только диуретики не будут вызывать обезвоживание). Сочетанное применение таких средств может привести к повышению экскреции кальция с мочой до 400 мг в сутки и выше у большинства больных с гиперкальциемией. Поскольку это составляет значительную долю общего пула обменивающегося кальция, его концентрация в сыворотке обычно падает на 1 —3 мг/100 мл (10— 30 мг/л, 0,25—0,75 ммоль/л) за сутки. Сочетание приема жидкости (внутрь), натрия и фуросемида или этакриновой кислоты можно рекомендовать и для длительного амбулатор394

ного лечения, используя при необходимости таблетки хлорида натрия. Необходимо контролировать концентрации калия и магния при длительном лечении и не допускать их снижения; потенциальным осложнением такой терапии являются кальциевые камни в почках. В угрожающих жизни ситуациях это лечение можно проводить более интенсивно, давая по 6 л изотонического солевого раствора (900 мэкв натрия) в сутки плюс фуросемид в дозах до 100 мг каждые 1 —2 ч или этакриновую кислоту в дозах до 40 мг каждые 1 —2 ч. Эскскреция кальция с мочой может превышать 1000 мг (25 ммоль) в сутки, а уровень кальция в сыворотке снижаться на 4 мг/100 мл (40 мг/л) и более за 24 ч. При этом неизбежны тяжелые потери калия и магния, которые необходимо восполнять. Может развиться и отек легких. Потенциальных осложнений удается избежать путем тщательного наблюдения за центральным венозным давлением и уровнем электролитов в плазме или моче. После 1 -го дня обычно приходится вводить в мочевой пузырь катетер, чтобы дать больному возможность спать. Пликамицин. Эффективным средством быстрой ликвидации гиперкальциемии является пликамицин (Plicamycin), [митрамицин (Mithramycin)], который ингибирует резорбцию костей. Пликамицин нужно вводить внутривенно либо одномоментно, либо путем медленной инфузии. Обычная доза — 25 мкг/кг массы тела. У некоторых больных эффект при хроническом лечении может быть достигнут введением 10 мкг/кг 1 и 2 раза в неделю. Терапию пликамицином не следует повторять, пока не рецидивировала гиперкальцисмия, так как токсичность этого средства зависит от частоты его введения и общей дозы. При повторных введениях необходима большая осторожность. Главные побочные эффекты включают тромбоцитопению, некроз клеток печени с повышением уровней лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и аспартатаминотрансферазы (ACT) и снижение содержания факторов свертывания крови, что приводит к новым кровотечениям, кровоподтекам и кровоточивости десен. Могут иметь место азотемия, протеинурия и гипокальциемия. Иногда развиваются гипофосфатемия и гипокалиемия, а также тошнота, рвота, стоматит и отек лица. Токсичность редко проявляется при использовании одной или двух доз вещества, и ее можно свести к минимуму, вводя по одной дозе только при рецидиве гиперкальциемии. Все токсические эффекты, кроме кровоточивости, обычно исчезают после отмены препарата. Другие средства. Фармакологические дозы глюкокортикоидов (например, 40—200 мг преднизона в сутки дробно) повышают экскрецию кальция с мочой и снижают его всасывание в кишечнике, но обусловливают также отрицательный баланс кальция в скелете. У здоровых лиц и больных с первичным гиперпаратиреозом концентрация кальция в сыворотке под влиянием глюкокортикоидов не изменяется. Однако при гиперкальциемии, связанной с некоторыми остеолитическими злокачественными процессами, эти вещества могут быть эффективными в силу своего противоопухолевого действия. К злокачественным заболеваниям, при которых гиперкальциемия реагирует на глюкокортикоиды, относятся гематологические неоплазмы, такие как множественная миелома, лейкоз, болезнь Ходжкнна и другие лимфомы; иногда это наблюдается и при раке молочной железы, по крайней мере на его ранних стадиях. Глюкокортикоиды эффективны в коррекции гиперкальциемии, связанной с интоксикацией витамином D или повышенной чувствительностью к нему при саркоидозе. Механизм их действия в последних случаях неясен. Во всех перечисленных ситуациях гипокальциемический эффект развивается в течение нескольких дней, и обычная дозировка глюкокортикоидов составляет 40—100 мг преднизона (или его эквивалента) за 4 приема в день. В ряде случаев могут возникать побочные эффекты хронической глкжокортикоидной терапии. У некоторых больных со злокачественными опухолями без непосредственного метастазирования в кости гуморальным медиатором усиленного разрушения костей может быть один из простагландинов серии Е. Поскольку индометацин и ацетилсалициловая кислота блокируют синтез простагландинов, эти лекарственные вещества иногда снимают гиперкальциемию у таких больных. Аналитические методы определения избытка простагландинов малодоступны, и проверка лечением — принятый способ диагностики. Индометацин в дозе 25 мг каждые 6 ч или ацетилсалициловая кислота в дозах, повышающих уровень салицилатов в сыворотке до 20—30 мг/100 мл (200—300 мг/л), как правило, снижают концентрацию кальция в сыворотке за несколько дней в том случае, если причиной гиперкальциемии действительно является избыток простагландинов. Гиперкальциемия, осложняющая тяжелую почечную недостаточность, с трудом поддается коррекции; лечением выбора у таких больных часто оказывается диализ. С помощью перитонеального диализа можно за 24—48 ч удалить 500—2000 мг кальция (12,5—50 ммоль) и снизить его концентрацию в сыворотке на 3—12 мг/100 мл (30—120 мг/л, 0,75—3 ммоль/л), если для диализа используют бескальциевую жидкость. Во время диализа теряются боль395

шие количества фосфата, и концентрация неорганического фосфата в сыворотке обычно снижается, что усиливает гиперкалы шемию. Поэтому после диализа нужно определить концентрацию фосфата в сыворотке и в случае необходимости добавлять фосфат к диете или к растворам для диализа. Кальцитонин уже через несколько минут после его внутривенного введения снижает поступление в кровь кальция, фосфата и гидроксипролина из костей. Последующее изменение содержания кальция и фосфора в сыворотке зависит от исходной степени резорбции костей: наибольшее снижение концентрации кальция отмечается у лиц с более быстрым кругооборотом костной ткани. Под влиянием кальцитонина увеличивается также почечный клиренс кальция, фосфора и натрия. Наиболее впечатляющие результаты наблюдаются у больных с гиперкальциемией на почве иммобилизации, тиреотоксикоза или интоксикации витамином D, т. е. при ситуациях, характеризующих высокой скоростью кругооборота костной ткани. Удивительно, что кальцитонин менее эффективен, чем фосфат или пликамицин у больных с опухолевой гиперкальциемией или гиперпаратиреозом, при которых кругооборот костной ткани повышен. Через 12—24 ч высокодозовой терапии кальцитонином или через несколько дней непрерывного его введения у человека и животных обязательно проявляется «ускользание» из-под действия гормона. Механизм этого ускользания неизвестен; имеются данные, что сочетанное введение глюкокортикоидов и кальцитонина предотвращает «ускользание». Эти многообещающие наблюдения оправдывают дальнейшую работу по применению кальцитонина, так как он обладает минимальной токсичностью. Кальцитонин эффективен при внутривенном, внутримышечном и подкожном введении; его применяют в дозах 25—50 ЕД каждые 6—8 ч. Обычно используют лососевый кальцитонин. Фосфат. У больных с первичным гиперпаратиреозом часто наблюдаются гипофосфатемию. Гиисркалышемия вследствие других причин также может осложняться гипофосфатемией. При этом снижается скорость захвата кальция костной тканью, увеличивается всасывание кальция в кишечнике и прямо или косвенно стимулируется деструкция костей, в результате чего гиперкальциемия усиливается. При коррекции гипофосфатемии концентрация кальция в сыворотке снижается. Обычно применяют по I—1,5 г фосфатного фосфора в сутки в течение нескольких дней. Дозу делят на 4 приема, чтобы свести к минимуму возможность развития гиперфосфатемии. У некоторых больных такую терапию осуществляют в течение длительного времени. Общепринято (но не доказано), что, если при фосфатной терапии неорганического фосфата в сыворотке концентрация лишь восстанавливается до нормы, а не повышается сверх нормальных значений, явления токсичности не возникают. При возрастании концентрации неорганического фосфата в сыворотке выше нормы уровень кальция продолжает снижаться. Внутривенное введение фосфата — один из наиболее быстрых и эффективных способов лечения при тяжелой гиперкальциемии. Внутривенное введение фосфатного фосфора в дозе 1500 мг или более за 6—8 ч приводит к быстрому снижению содержания кальция в сыворотке на 2— 10 мг/100 мл (20— 100 мг/л) у лиц с исходно нормальной концентрацией неорганического фосфата в сыворотке. Однако этот способ лечения следует применять лишь в самых крайних случаях по двум причинам. Вопервых, при передозировке фосфата может развиться смертельная гипокальциемия; при внутривенном введении фосфата необходимо часто определять уровень кальция в сыворотке. Во-вторых, в отличие от хлорида натрия фосфат натрия не выводит кальций из организма. Больше того, содержание кальция в моче, как правило, снижается, а в кале либо снижается, либо не меняется. Уменьшение уровня кальция в сыворотке отражает его перераспределение в организме. Отток кальция из крови быстро возрастает, тогда как его поступление в кровь не меняется, что указывает на отложение кальциево-фосфатной соли. У больных, получающих пероральную или внутривенную фосфатную терапию но поводу гиперкальциемии, отмечаются кальциевые преципитаты в косгях, а также метастатическая кальцификация. Действительно, гиперфосфатемия может вызывать метастатическую кальцификацию у животных даже с нормокальциемией. Таким образом, внутривенное введение фосфата оправдано лишь в случаях крайней необходимости. В продаже имеется неорганический фосфат для пероральиого применения в виде раствора, порошка или капсул и для внутривенного введения в виде раствора. Важно рассчитывать дозу с единицах фосфатного фосфора (табл. 336-4). Резюме. В табл. 336-5 приведены различные способы лечения при гиперкальциемии. Выбор зависит от основного заболевания, тяжести гиперкальциемии, содержания неорганического фосфата в сыворотке крови и функции почек, печени и костного мозга больного. При легкой гиперкальциемии [ 12 мг/100 мл (120 мг/л) или 3 ммоль/л] назначают гидра396

Т а б л и ц а 336-4. Имеющиеся в продаже фосфатные препараты Препарат

1000 мг Р

мэкв Na

мэкв К

Псроральмые фосфатные препараты Нейтрофос (Neutraphos) (капсулы по 1250 мг)

4 капсулы

28,5

28,5

Иейтрофос-К (Neutraphos-K) (капсулы по 1450 мг)

4 капсулы

._

57

Фос-табс (Phos-Tabs) (таблетки по 860 мг)

6 таблеток

—

51

Флитс фосфо-сода (Fleets Phospho-Soda) (жидкость)

6,7 мл

40

Внутривенные фосфатные препараты Ин-фос (In-Phos) Гипер-фос-К (Hyper-Phos-K)

40 мл 15 мл

65

8 50

Из Neer и Potts (с разрешения). тацию, хлорид натрия и небольшие дозы фуроссмида или этакриновой кислоты. В случае тяжелой гиперкальцисмии [15 мг/100 мл (150 мг/л) или 3,75 ммоль/л] требуется быстрая коррекция. Интенсивный натрий-кальциевый диурез, вызываемый большими дозами фуроссмида и этакриновой кислоты, действует быстро, но к нему следует прибегать лишь при возможности соответствующего наблюдения за больным и хорошей функции сердца. Средством выбора нередко является пликамицип, к преимуществам которого относятся эффективность и простота применения; основное противопоказание связано с его потенциальной Токсичностью. Препятствием для его применения могут служить заболевания ночек, печени или костного мозга. Поскольку длительная внутривенная терапия, как правило, затруднительна, а при долговременном применении пликамицина возрастает вероятность его токсических эффектов, определенную роль в хроническом лечении больных с гиперкальциемией приобретает нероралыщя фосфатная терапия. Фосфат ни в коем случае нельзя добавлять при наличии гииерфосфатемии. При усиленном всасывании кальция в кишечнике следует резко ограничить его потребление с диетой. Глюкокортикоиды и ингибиторы синтеза нростагландинов, даже когда они эффективны при определенных заболеваниях, действуют медленно (в течение нескольких дней) и не должны применяться в качестве единственного средства при угрожающей жизни гиперкальциемии. Диализ следует применять лишь при гиперкальциемии, осложняющей острую или хроническую почечную недостаточность. Единственно удовлетворительная тактика хронического лечения заключается в сочетании ограничения кальция в диете, введение хлорида натрия с фуросемидом и этакриновой кислотой (или без них) и приема умеренных доз фосфата внутрь (у больного нужно поддерживать нормофосфатемию). Более эффективные меры (пликамиции, глюкокортикоиды, высокие дозы фосфата внутрь) при хроническом применении чреваты высокой токсичностью. Не исключено использование кальцитонина в сочетании с глюкокортикоидами, но здесь необходим больший опыт.

Гипокальциемия Патофизиология гипокальциемии: патогенетическая классификация Хроническая гипокальциемия встречается реже, чем гиперкальциемия; к се причинам относятся хроническая почечная недостаточность, врожденный и приобретенный гипопаратиреоз, а также гипомагниемия. Т р а н з и т о р н а я г и п о к а л ь ц и е м и я может развиваться при таких тяжелых состояниях, как бурный сепсис, ожоги и острая почечная недостаточность, или после переливания больших количеств цитратной крови. Во многих 397

J£

Т а б л и ц а 336-5. Способы лечения при гиперкальциемии Вид терапии

Детали лечения

Показания

Осложнения

Предосторожность

Наиболее применяемые способы Гидратация

2 л и более

Универсальны

Не установлены

Не установлены

Прием больших количеств соли

Достижение уровня Na в моче 300 мэкв/сугки и выше

Универсальны

Отеки

То же

Фуросемид или этакриновая кислота

40—160мг/сут 50—200 мг/сут

Универсальны

4- К и 1 Mg

Определение К и Mg в сыворотке

Форсированный диурез

Внутривенно 4—6 л/сут жидкости, содержащей 600 —900 мэкв Na плюс фуросемид каждые 1—2 ч, плюс не менее 60 мэкв К в сутки, плюс не менее 60 мэкв Mg в сутки

Универсальны

Отек легких, 4 К и 4Mg

Интенсивное наблюдение, включая регистрацию венозного давления и определение Mg и К в сыворотке крови

Фосфат перорально

250 мг Р каждые 6 ч внутрь

Универсальны, если уровень Р в сыворотке ниже 3 мг/100 мл (30 мг/л)

Эктопическая кальцификация

Поддержание уровня Р в сыворотке ниже 5 6 мг/100 мл (50—60 мг/л)

Пликамиции

10—25 мкг/кг внутривенно, не повторять

Повышение резорбции костной ткани

Прсдиизон или его эквиваленты

5—15 мг каждые б ч

Токсичность в отношении печени, почек, костного мозга Рак молочной железы, лимСиндром Кушинга фомы, лейкоз, множественпри хроническом ная миелома, отравление ви- применении тамином D, саркоидоз

Наблюдение за числом тромбоцитов, азотом мочевины в крови, ферментами Прием через день при хроническом применении

1

Специальные способы для определенных целей Фосфат внутривенно

1500 мг Р каждые 12 ч, пока уровень Р не достигнет 6 мг/100мл(60мг/л)

Тяжелая гиперкальциемия; противопоказания к усилению диуреза или применению пликамицина

Эктопическая кальцификация; тяжелая гипокальциемия

Тщательное наблюдение за уровнем Са и Р в сыворотке

Кальцитонин

2 ЕД каждые 4 ч подкожно

Добавляют при повышенной резорбции костной ткани; паралич, иммобилизация

Не установлены

Не установлены

Индометацин

25 мг каждые 6 ч внутрь

Некоторые виды псевдогиперпаратиреоза

Задержка Na; желуТщательное клиническое дочно-кишечные кро- наблюдение вотечения; головная боль

Диализ

Растворы с низким содержанием С а

Острая почечная недостаточ- Многочисленны ность

Определение уровня Р после диализа

Т а б л и ц а 336-6. Функциональная классификация гипокалмдиемий (за исключением нсоната.и.ных состоянии)

I. Отсутствие ПТГ A. Врожденный пшопаратнреоз Б. Приобретенный пшопаратнреоз B. Гнпомагниемня II. Неэффективность ПТГ Л. Хроническая почечная недостаточность Б. Дефицит активного витамина D 1. Недостаточность п диете и недостаточность солнечного освещения 2. Нарушение метаболизма: Противосудорожная терапия Витамин D-завнснмый рахит I типа В. Неэффективность активного витамина D 1. Нарушение всасывания в кишечнике 2. Витамин П-зависимый рахит II типа Г. Псевдогппонаратиреоз III. Преодоление эффекта ПТГ А. Тяжелая острая гиперфосфатемпя 1. Лизис опухоли 2. Острая почечная недостаточность 3. Рабдомиолнз Б. Фиброзный остеит после паратиреоидэктомии

случаях, однако, гипокалышемия скорее кажущаяся, чем реальная. Хотя концентрацию кальция ниже 8,5 мг/100 мл (85 мг/л) обнаруживают почти у 50% больных в палатах интенсивной терапии, уровень ионизированного кальция снижен лишь менее чем у 10% из них. Частой причиной уменьшения концентрации общего кальция служит гицоальбуминемия. Кроме того, при алкалозе может повышаться связывание кальция с белками. Поэтому у больных, находящихся в таких палатах, следует определять непосредственно уровень ионизированного кальция. Транзиторную гппокальцисмию может вызывать и введение лекарственных средств, таких как протамин. гепарин и глюкагон. Эти формы гипокальциемии, будь то кажущейся или реальной, обычно не сопровождаются тетанией и проходят при улучшении общего состояния больного. Транзиторпая гипокалышемия после повторных переливаний цитратной кропи также быстро разрешается. Иногда встречается нодострая гипокалышемия. У больных с о с т р ы м п а н к р е а т и т о м гипокалышемия сохраняется в течение всей стадии острого воспаления, и ее выраженность зависит от тяжести панкреатита. Причина гипокальциемии при панкреатите остается неясной. Содержание паратирсоилного гормона (ПТГ) может быть низким, нормальным или повышенным; наблюдалась как резистентность к ПТГ, так и нарушенная его секреция, что не позволяет сделать определенного вывода относительно главного механизма развития гипокалышемии. Имеются также отдельные сообщения о хроническом снижении уровня общего кальция в крови у пожилых лиц, причем в этих случаях обнаруживается и уменьшение концентрации ионизированного кальция, но явная причина гипокальциемии отсутствует, а ее симптомы весьма скудны. 400

Наиболее частыми проявлениями нелеченой хронической гипокальциемии являются нервно-мышечные или неврологические симптомы. У больных могут иметь место мышечные спазмы, спазмы кистей и стоп, гримасы лица, а в тяжелых случаях — спазмы гортани и общие судороги. Иногда возникает остановка дыхания. У некоторых больных с долго существующей гипокальцисмией повышено внутричерепное давление, что нередко сопровождается отеком соска зрительного нерва. К другим хроническим сдвигам со стороны центральной нервной системы относятся раздражительность, депрессия и психоз. Интервал Q—Тна электрокардиограмме удлинен в отличие от того, что наблюдается при гиперкальциемии. Появляются аритмии, причем они могут быть устойчивыми к препаратам наперстянки. Иногда наблюдаются спазмы кишечника и хроническое нарушение всасывания. Для подтверждения латентной тетании можно пользоваться признаками Хвостека и Труссо. Приведенная в табл. 336-6 классификация гипокальциемии исходит из того, что за удержание ежеминутных колебаний уровня кальция в плазме в узких пределах ответствен ПТГ, поэтому возникновение гипокальциемии должно означать отсутствие гомеостатического эффекта ПТГ. Это может иметь место в случае простого отсутствия ПТГ из-за врожденной или приобретенной недостаточности околощитовидных желез, в случае неэффективности гормона из-за каких-либо препятствий для его действия на органы-мишени, а также в том случае, когда повышающее уровень кальция в крови действие гормона оказывается недостаточным просто потому, что скорость потери кальция из внеклеточной жидкости превышает скорость его поступления в нее.

Отсутствие ПТГ Гипопаратиреоз, как врожденный, так и приобретенный, имеет ряд общих компонентов. Острые и хронические симптомы нелеченой гипокальциемии одинаковы при обеих формах гипопаратиреоза, хотя, как правило, проявления врожденного гипоиаратиреоза развиваются более постепенно, а при приобретенном гипопаратиреозс часто отсутствует поражение зубов. По традиции считают, что приобретенный гипопаратиреоз, связанный с операциями на органах шеи, встречается чаще, чем врожденный, но частота хирургически вызываемой недостаточности околощитовидных желез снизилась после того, как была осознана важность их сохранения и были разработаны нехирургические подходы к лечению больных с гипертиреозом. И при врожденном, и при приобретенном гипопаратиреозе развиваются кальцификация базальных ганглиев и экстрапирамидные синдромы, но все же они чаще встречаются и раньше возникают при врожденном гипопаратиреозе. Некоторые проявления объединяют гипопаратиреоз с псевдогипопаратирсозом, который служит примером неэффетивности ПТГ, а не снижения его продукции околощитовидными железами. Оба заболевания характеризуются кальцификацией мягких тканей и экстрагшрамидными синдромами, включающими хореиформные подергивания и дистопию. При обоих состояниях возможны отек соска зрительного нерва и повышение внутричерепного давления, а также лентикулярные катаракты и хронические нарушения роста ногтей и волос, которые обычно исчезают после ликвидации гипокальциемии. Некоторые кожные проявления, в том числе алопеция и кандидоз, наблюдаются только при врожденном гипопаратиреозе. Гинокальциемия вследствие гипомагниемии связана как с недостаточностью секреции ПТГ, так и с нарушением реакции на гормон. У таких больных иПТГ в крови либо отсутствует, либо сю содержание понижено, что указывает на дефицит гормональной секреции, несмотря на наличие максимального физиологического стимула этой секреции— гипокальциемии. После коррекции гипомагниемии уровень ПТГ в плазме нормализуется. Таким образом, гипопаратиреоз, характеризующийся низким уровнем ПТГ в крови, может быть следствием врожденной недостаточности околощнтовидных желез, приобретенной их недостаточности или острой, но обратимой дисфункции (гиномагнисмия). У больных с приобретенным или врожденным гипопаратиреозом развивается также гиперфосфатемия и резко снижается содержание 1,25(OH),D в крови. Врожденный гипопаратиреоз. Гипопаратиреоз может встречаться как изолированное состояние без каких-либо других эндокринных или кожных проявлений, но чаще он сочетается с недостаточностью других органов, например нарушением развития тимуса, недостаточностью яичников или надпочечников. Одна редко встречающаяся форма гипопаратиреоза, обусловленная врожденной аплазией околощитовидных желез, проявляется вскоре после рождения. Характер наследо14—1340

401

вапия неясен; какой-либо простой способ наследования fie установлен. Сочетание нарушения развития тимуса и околощитовидных желез наблюдается при с и н д р о м е Ди Г е о р г е , который включает еще и врожденные пороки сердечно-сосудистой системы и других органов. Большинство больных погибают в раннем детстве. Гипопаратиреоз может быть частью более сложного аутоиммунного синдрома, при котором недостаточность надпочечников и околощитовидных желез сочетается с рецидивирующим кандидозом слизистых оболочек и кожи, алопецией, витилиго и пернициозной анемией (см. гл. 334). Во многих случаях присутствуют антитела к эндокринным органам. Заболевание наследуется, по-видимому, аутосомно-рецессивным способом, причем у некоторых здоровых членов семьи обнаруживаются антитела к эндокринным тканям без признаков недостаточности последних. Этот синдром обычно называют аутоиммунной полигландулидной недостаточностью. Отмечаются нарушения клеточного иммунитета. Врожденный гипопаратиреоз может быть и изолированным заболеванием. Оно обычно проявляется в первые 10 лет жизни, но иногда — гораздо позже, даже в зрелом возрасте. Способ наследования неясен. Лечение при врожденном гипопаратиреозе сходно с таковым при приобретенном гипопаратиреозе и псевдогипопаратиреозе, хотя специфические особенности каждого из этих заболеваний диктуют необходимость применения и дополнительных мер. Для восстановления уровня кальция и фосфата в крови, как правило, достаточна заместительная терапия витамином D или его активным метаболитом 1,25(OH),D в сочетании с высоким потреблением кальция. Необходимо предотвращать избыточную экскрецию кальция с мочой. В результате пероральной терапии кальцием и витамином D восстанавливается общий кальций-фосфатный баланс, но не нормализуется сниженный клиренс кальция с мочой, характерный для гинопаратиреоза. При заместительной терапии гипопаратиреоза витамином D и кальцием из-за чрезмерного выведения последнего с мочой могут образовываться камни в почках. В лечении больных с гипопаратиреозом, получающих витамин D и кальций, применяют тиазидпые диуретики в дозе до 100 мг в сутки, которые снижают содержание кальция в моче. Это, по-видимому, предотвращает тяжелую гинеркальциурию и облегчает ведение некоторых больных (см. ниже раздел «Лечение»). Приобретенный гипопаратиреоз. Приобретенный хронический гипопаратиреоз чаще всего развивается в результате нечаянного хирургического удаления всех околощитовидных желез; даже если удалены не все железы, их функция нее же нарушается, поскольку после операции возможен фиброз шейных тканей, препятствующий кровоснабжению оставшихся желез. Раньше приобретенный гипопаратиреоз чаще всего был следствием хирургической операции по поводу гиперплазии главных клеток околощитовидных желез, когда хирург, опасаясь удалить слишком мало ткани и тем самым не излечить гиперпаратиреоз, удаляет слишком много, что приводит к гипопаратиреозу. Не у всех больных с послеоперационным гипопаратиреозом полностью отсутствует функция околощитовидных желез. По-видимому, при сохранении пусть даже незначительной паратиреоидной активности объем необходимых лечебных мероприятий уменьшается, однако он сильно варьирует от больного к больному независимо от вида гипопаратиреоза или от остаточной паратиреоидной активности. Гораздо реже приобретенный хронический гипопаратиреоз развивается в результате лучевого повреждения после радиойодтерапии гипертиреоза или повреждения околощитовидных желез у больных с гемохроматозом или гемосидерозом после повторных переливаний крови. Хронические инфекционные заболевания, хотя и могут поражать одну или несколько околощитовидных желез, обычно не вызывают постоянного гипопаратиреоза, поскольку, как правило, в процесс вовлекаются не все четыре железы. После хирургического обследования по поводу гиперпаратиреоза часто развивается транзиторный гипопаратиреоз, особенно в тех случаях, когда потребовались повторные осмотры или когда у больных с множественным поражением желез необходима идентификация и биопсия всех околощитовидных желез. После того или иного периода гипопаратиреоза нередко происходит гипертрофия оставшейся ткани и восстанаавливается нормальная паратиреоидная функция. Иногда это наблюдается спустя месяцы после операции. Терапия транзиторного послеоперационного гипопаратиреоза обсуждалась в связи с хирургическим лечением при гипериаратиреозе. Лечение больных с хроническим приобретенным гипопаратиреозом сходно с таковым при идиопатическом гипопаратиреозе: заместительное введение витамина D и прием кальция внутрь. Гипомагниемия. Тяжелая гипомагниемия сопровождается 11 тяжелой гипокальцисмией, а восстановление общего содержания магния в организме приводит к быстрому исчезновению гипокальциемии. Существуют по крайней мере две разные причины последней — 402

нарушение секреции ПТГ и уменьшение периферической чувствительности к действию гормона. Различают первичную и вторичную гипомагниемию. Первичная гипомагниемия обусловливается врожденными нарушениями всасывания магния в кишечнике или реабсорбции этого элемента в почках. Чаще встречающаяся вторичная гипомагниемия возникает на почве пищевой недостаточности или приобретенных заболеваний кишечника или почек. Наиболее частой причиной вторичной гипомагниемии служат синдромы нарушения кишечного всасывания, хронический алкоголизм с недостаточным приемом пищи и парентеральное питание без магниевых добавок. У экспериментальных животных магний внеклеточной жидкости влияет на секрецию ПТГ аналогично кальцию: гипермагниемия подавляет, а гипомагниемия стимулирует секрецию ПТГ. Однако в норме влияние магния на секрецию этого гормона не имеет большого физиологического значения, поскольку доминирует эффект кальция. Чтобы повлиять на секрецию гормона, уровень магния должен изменяться в гораздо большей степени, чем уровень кальция. Тем не менее следовало бы ожидать, что если гипомагниемия вообще сказывается на секреции ПТГ, то она должна усиливать эту секрецию. Удивительно поэтому, что резкая гипомагниемия сопровождается ослаблением секреции ПТГ. Объяснение этого парадокса заключается в том, что тяжелая хроническая гипомагниемия служит маркером общего дефицита магния в организме; выраженная недостаточность магния нарушает нормальные секреторные механизмы и нормальную чувствительность к ПТГ, в обоих случаях влияя на функцию аденилатциклазы в железистой ткани и органах-мишенях. Этот хронический сдвиг (уменьшение внутриклеточных запасов) полностью маскирует любой эффект острых изменений уровня магния во внеклеточной жидкости, который мог бы иметь место у лиц, получающих достаточное количество магния. При значительном снижении содержания магния в сыворотке часто наблюдается тяжелая гипокальциемия. В норме концентрация магния в сыворотке составляет 2—3 мг/ 100 мл (20—30 мг/л), или 1,5—2,5 мэкв/л. В большинстве случаев гипомагниемии, сопровождающейся гипокальциемией, эта концентрация не достигает 0,8 мэкв/л, или 1 мг/100 мл (10 мг/л). Содержание иммунореактивного ПТГ(иПТГ) обычно неопределимо или неадекватно низко, учитывая наличие мощнейшего стимула к его секреции—тяжелой гипокальциемии. Даже в случаях повышенного уровня иПТГ быстрое восполнение количества магния приводит к дальнейшему его возрастанию. Все эти данные трактуются таким образом, что секреция ПТГ заторможена у всех без исключения больных с тяжелой гипомагниемией. Иными словами, у больных с гипокальциемией на почве гипомагниемии правилом, по-видимому, является абсолютный или относительный острый гипопаратиреоз. У некоторых больных с тяжелой гипомагниемией, помимо нарушения секреции ПТГ, снижена периферическая чувствительность к вводимому гормону. Есть сообщения о нормальной реакции экскреции фосфора и циклического АМФ с мочой после введения эндогенного ПТГ больным с гипокальциемией и сниженной секрецией ПТГ. Торможение секреции ПТГ и отсутствие реакции почек на вводимый ПТГ могут наблюдаться у одного и того же больного. У многих, но, конечно, не у всех больных с синдромом гипомагниемиигипокальциемии отмечалось и уменьшение реакции костной ткани. При быстром восполнении количества магния в организме нормализации уровня кальция в сыворотке на несколько дней предшествует восстановление концентрации ПТГ до нормы или выше ее. В целом заторможенная секреторная реакция ПТГ при гипомагниемии служит, вероятно, более важной причиной гнпокальциемии. Непостоянное нарушение периферической чувствительности, особенно реактивности почек, может указывать на то, что для индукции резистентности органов-мишеней требуется ббльшая степень недостаточности магния, чем для изменения секреции гормона. Следует подчеркнуть и ряд других особенностей. Быстрая реакция гормональной секреции на восполнение магния, иногда заметная уже через несколько минут после парентерального ввведения больших доз магния, свидетельствует о том, что синтез гормона не нарушен, а нарушена только его секреция. Уровень фосфата в сыворотке не повышен, как это часто наблюдается у больных с гипопаратиреозом, по-видимому, потому, что недостаточность питания, вызывающая гипомагниемию, нередко включает и дефицит фосфата. Имеется несколько сообщений о хронических заболеваниях почек, сопровождающихся потерей магния. Хотя при острой почечной недостаточности уровень магния повышен, хроническая почечная недостаточность лишь в редких случаях характеризуется повышением концентрации магния. Данное состояние корригируют восполнением количества магния, причем усилия сле14*

403

дует направлять на восстановление его внутриклеточного дефицита, который может быть значительным. После внутривенного введения магния его концентрация в сыворотке может нормализоваться, но без продолжения заместительной терапии она вновь опустится ниже нормы. Иногда полезным показателем восполнения дефицита магния служит его экскреция с мочой. Пока этот дефицит не будет восполнен, почки обычно задерживают магний. Внутриклеточный дефицит может достигать 100 мэкв и более, но во многих случаях парентеральное введение примерно 25 мэкв магния ликвидирует признаки его недостаточности. В зависимости от причины гипомагниемии для предотвращения рецидива последней может потребоваться хроническое введение магния.

Неэффективность ПТГ ПТГ можно считать неэффективным тогда, когда усилению всасывания кальция в кишечнике под действием гормона препятствует первичная недостаточность витамина D при состояниях, обусловливающих неэффективность этого витамина, а также при хронической почечной недостаточности, когда кальцийповышающему эффекту противодействует ряд различных процессов. При всем разнообразии патофизиологических механизмов все эти состояния сводятся (хотя и не полностью) к отсутствию витамина D в качестве кофактора гормона и обычно характеризуются легкой гипомагниемией. В типичных случаях гипофосфатемия выражена сильнее, чем гипокальциемия, поскольку секреция ПТГ повышена, а его действие на почечную экскрецию фосфата в отличие от влияния на уровень кальция в крови сохраняется. Более частым и тяжелым следствием хронической почечной недостаточности, а также дефицита или неэффективности витамина D является костная патология, заключающаяся в нарушении минерализации и/или явной остеомаляции. С другой стороны, псевдогипопаратиреоз отличается от других нарушений, относящихся к группе состояний, характеризующихся неэффективностью ПТГ. Псевдогипопаратиреоз напоминает состояния, при которых действительно отсутствуют синтез и секреция ПТГ, что проявляется у нелеченых больных с тяжелой гипокальциемией и гиперфосфатемией. Однако причиной заболевания служат недостаточная периферическая реакция на ПТГ вследствие того или иного нарушения в биохимической последовательности, включающей связывание гормона рецептором, активацию белка, связывающего гуаниновые нуклеотиды, и стимуляцию аденилатциклазы, ведущую к повышению внутриклеточного содержания циклического АМФ. Хроническая почечная недостаточность. При хронической почечной недостаточности возникают резкие нарушения метаболизма минеральных ионов и костной ткани. Когда интенсивная терапия хронической почечной недостаточности или более вялое течение болезни почек обеспечивали многим больным достаточно длительный срок выживания (даже еще до широкого применения диализа), существенной чертой заболеваний часто была почечная остеодистрофия — смешанное поражение костей, сопровождающее почечную недостаточность. После внедрения программ хронического диализа многие нарушения минерального и костного обмена стали еще более очевидными. В настоящее время установлено, что основными факторами, ответственными за дефицит кальция, вторичный гиперпаратиреоз и нередко тяжелые признаки поражений костей, являются задержка фосфата и нарушение продукции 1,25(OH),D. He столь ясна роль уремического состояния, которое приводит к нарушению кишечного всасывания посредством каких-то иных факторов, кроме изменения метаболизма витамина D. Тем не менее при искусственном поддержании физиологического уровня витамина D удается обеспечить удовлетворительное всасывание кальция. Это свидетельствует о том, что дефицит витамина D служит более важной причиной нарушения минерального обмена при хронической почечной недостаточности, чем какие-то собственные дефекты в деятельности клеток кишечника. Концентрация кальция в крови при гиперфосфатемии снижается вследствие нескольких причин. Это отложения кальция и фосфата вне костной ткани, нарушение чувствительности скелета к резорбирующему кость действию ПТГ, снижение продукции 1,25(OH),D сохранившейся почечной тканью и уменьшение всасывания кальция из-за перевода его в нерастворимую форму кальций-фосфатных комплексов. У животных профилактика гиперфосфатемии диетическими мероприятиями можно предотвращать развитие вторичного гиперпаратиреоза, что подчеркивает роль задержки фосфата в патогенезе этого состояния и сопутствующих нарушений минерального и костного обмена. Важную роль, особенно при хронической почечной недостаточности, играет и сниженный уровень 1,25(OH),D. 404

Терапия при хронической почечной недостаточности (рассматриваемая в других разделах) предполагает тщательное медикаментозное лечение больных до диализа, равно как и тщательный подбор режимов диализа, когда он становится необходимым. На всех стадиях развития почечной недостаточности следует уделять внимание ограничению потребления фосфата с пищей, применению связывающих фосфат антацидов, таких как гидроокись алюминия, обеспечению адекватного приема кальция (обычно 1 —2 г в сутки) к добавкам кальцитриола в дозах 0,25— 1 мкг в сутки. За каждым больным следует установить тщательное наблюдение. Цель терапии заключается в восстановлении нормального кальциевого баланса, чтобы предотвратить остеомаляцию и развитие вторичного гиперпаратирсоза. Как отмечалось выше, почечная остеодистрофия — это основное иивалидизирующее проявление хронической почечной недостаточности, связанное с нарушением обмена кальция. Снижение гиперфосфатемии и восстановление нормального всасывания кальция в кишечнике с помощью добавок кальцитриола может привести к повышению концентрации кальция в крови и тем самым к ликвидации вторичного гиперпаратиреоза. Дефицит активного витамина D. Н е с б а л а н с и р о в а н н о е п и т а н и е и/и л и н е д о с т а т о к с о л н е ч н о г о о с в е щ е н и я . В настоящее время недостаточность витамина D в США встречается чаще, чем раньше. Биопсия костей у пожилых больных с переломом бедра, и также определение у них концентрации метаболитов витамина D, ПТГ и самих минеральных ионов показывают, что гиповитаминоз D имеет место почти у 25% пожилых людей, особенно в районах с недостаточным солнечным освещением. Концентрация 25(ОН) D у них находят на нижней границе нормы или ниже нее. При количественной гистоморфометрии костных биоптатов обнаруживают расширение остеоидных пластов, характерное для остеомаляции. Поэтому становится серьезной проблемой патология костей. Гипокальциемия в лучшем случае достигает умеренной степени. Тенденцию к снижению уровня кальция в крови компенсирует гиперсекреция ПТГ, но ее следствием являются потеря фосфата с мочой и сочетанное нарушение обмена минеральных ионов, приводящее к остеомаляции. 43 основе гиповитаминоза D лежит недостаточное потребление молочных продуктов, обогащенных витамином D, отсутствие витаминных добавок к диете пожилых лиц и недостаточное солнечное освещение, особенно в северных районах страны зимой. Лечение сводится к введению витамина D и обеспечению потребления I—1,5 г кальция с пищей. Витаминные добавки должны в несколько раз превышать установленные потребности в витамине D у более молодых людей, что, по-видимому, вполне безопасно. Достаточно вводить 1000-—2000 ЕД витамина D в сутки. Как правило, дозировки витамина D в имеющихся препаратах не слитком различаются. Поэтому пожилым людям с остеомаляцией можно принимать ежемесячно по одной капсуле, содержащей 50 000 ЕД витамина D. Дополнительный прием кальция, особенно женщинами (даже без дополнительного приема витамина D) может снизить частоту костной патологии. Следует подчеркнуть, что при умеренном гиповитаминозе D у пожилых лиц тяжелая гипокальциемия развивается редко, но легкую гипокальциемию в этих случаях нужно учитывать при дифференциальной диагностике.

Нарушения метаболизма витамина D. Противосудорожная

т е р а п и я . Любое из противосудорожных средств вызывает состояние приобретенной недостаточности витамина D, увеличивая его превращение в неактивные соединения. Чем меньше витамина поступает в организм с пищей, тем с большей вероятностью противосудорожная терапия вызовет нарушения минерального и костного обмена. Синдром в своем крайнем выражении включает тяжелый рахит с переломами костей, гипокальциемию и гипофосфатемию. Иногда наблюдается тяжелая проксимальная миопатия. Чаще явная гипокальциемия отсутствует и единственным клиническим проявлением служит лишь легкая остеомаляция. У других больных, длительно получающих противосудорожные средства, вообще отсутствуют симптомы и признаки болезни, но плотность кости оказывается ниже нормы и она восстанавливается под влиянием добавок витамина D. Противосудорожные средства стимулируют оксидазы со смешанными функциями в микросомах печени и поэтому увеличивают скорость клиренса витамина D и его метаболитов. Фенитоин нарушает всасывание кальция в кишечнике и независимо от действия витамина D. Это вещество отрицательно влияет на функцию костных клеток in vitro, включая торможение синтеза коллагена. При адекватном лечении витамином D синдром исчезает. Хотя у больных, хронически получающих антиконвульсанты, содержание 1,25(OH),D для данной степени потребления витамина D ниже, чем у здоровых лиц, этот показатель сильно варьирует. Большая распространенность синдрома в некоторых европейских странах и среди детей, воспитывающихся в домах для умственно отсталых, отражает меньшее 405

потребление витамина D этими группами населения. Восстановить минеральную массу костей и ликвидировать гипокальциемию в тех случаях, когда она имеет место, можно добавками витамина D и кальция. Дозу следует подбирать с учетом возраста и размеров тела больного, но обычно достаточно принимать по 50 000 ЕД витамина D в неделю плюс 1 г элементарного кальция в сутки в течение нескольких месяцев. При необходимости хронической противосудорожной терапии с профилактической целью можно назначать по одной капсуле витамина D, содержащей 50 000 ЕД в месяц. В и т а м и н D - з а в и с и м ы й р а х и т I т и п а . Рахит можетбыть следствием н е только недостатка нитамина D, но и резистентное™ к его действию. Витамин-О-зависимый рахит I типа, ранее называемый псевдовитамин-О-зависимым рахитом, отличается от рахита, резистентного к витамину D, меньшей тяжестью течения и тем, что свойственные ему биохимические и рентгенологические нарушения исчезают под действием больших доз витамина. Клинические проявления включают гипокальциемию, часто с тетанией или судорогами, гипофосфатемию, вторичный гиперпаратиреоз и остеомаляцию, нередко сопровождающуюся деформацией скелета и повышением уровня щелочной фосфатазы. Для ликвидации костной патологии необходимы дозы витамина D или 25(OH)D, в 100— 1000 раз превышающие обычные, но кальцитриол оказывает лечебный эффект уже в физиологических количествах. Заболевание наследуется аутосомно-рецессивным способом и обусловливается дефектом превращения 25(OH)D в 1,25(OH),D. Содержание 1,25(OH),D в плазме снижено или неопределимо даже после введения больших доз витамина D или 25(OH)D. Эффективность больших доз витамина D или 25(OH)D в лечении больных связана, вероятно, с прямым действием высоких концентраций 25(OH)D. Однако необходимо тщательно подбирать дозы кальцитриола, особенно в периоды роста. Неэффективность активного витамина D. Нарушение всасыв а н и я в к и ш е ч н и к е . Нередко желудочно-кишечные заболевания сопровождаются легкой гипокальциемией, вторичным гиперпаратиреозом, тяжелой гипофосфатемией и недостаточностью различных пищевых веществ. Нарушения функций клеток печени могут приводить к снижению содержания 25(OH)D, как это имеет место при портальном или билиарном циррозе печени. При различных поражениях кишечника, врожденных или приобретенных, может нарушаться всасывание витамина D и его метаболитов, в том числе кальцитриола. Гипокальциемия и сама по себе может вызывать стеаторею за счет уменьшения продукции ферментов поджелудочной железы и желчных солей. В таких случаях витамин D и его метаболиты следует вводить парентерально, что гарантирует нужный уровень активных метаболитов в крови. В и т а м и н - D - з а в и с и м ы й р а х и т П т и п а . Псевдовитамин-О-зависимый рахит может быть следствием как нарушения реактивности тканей, так и нарушения продукции 1,25(OH),D. Это заболевание— витамин-О-зависимый рахит II типа — обусловливается любым из нескольких видов резистентности органов-мишеней к действию активного метаболита, включая отсутствие или качественные изменения цитоэольного рецепторного белка и пострецепторную блокаду действия гормона. Клиническая картина сходна с таковой при заболевании I типа: гипокальциемия, гипофосфатемия, вторичный гипопаратиреоз и рахит. Содержание 1,25(OH),D в плазме превышает норму не менее чем в 3 раза, что и должно быть при рефрактерности органов-мишеней. В детстве может развиться тяжелая тотальная алопеция. Больные с этим заболеванием нуждаются, как правило, в более высоких дозах витамина D или его метаболитов, чем больныес витамин-Б-зависимым рахитом I типа. Псевдогипопаратиреоз. Псевдогипопаратиреоз (ПГП) представляет собой врожденное заболевание с симптомами и признаками гипопаратиреоза, которые в типичных случаях сочетаются с явными костными изменениями и пороками развития. Симптомы гипопаратиреоза обусловлены снижением реактивности органов-мишеней по отношению к ПТГ. Повышенная же секреция ПТГ — это следствие гиперплазии околощитовидных желез в ответ на резистентность к действию гормона. В действительности этот синдром проявляется у разных людей и в разных семьях разными нарушениями реакции на взаимодействия гормона с рецептором. В табл. 336-7 приведена классификация различных форм псевдогипопаратиреоза. Эта классификация учитывает признаки неэффективности действия паратиреоидного гормона (низкий уровень кальция и высокая концентрация фосфата), реакцию циклического АМФ мочи на экзогенный ПТГ, наличие или отсутствие наследственной остеодистрофии Олбрайта (НОО) и концентрацию G^-субъединиц аденилатциклазного ферментного комплекса (см. гл. 67). На основании этих критериев различают четыре формы заболевания: псевдогипопаратиреоз (ПГП) I типа, подразделяемый на подвиды «а» и «б»; ПГП-П и 406

Т а б л и ц а 336-7. Классификация псевдогипопаратиреоза (ПГП) и псевдопсевдогипопаратиреоза (ППГП) Форма

Гипокалышемия, гиперфосфатемия

Реакция цАМФ мочи на ПТГ

Уровень ПТГ в сыворотке

Дефицит субъединицы

ноо

Резистентность к другим гормонам, кроме

ПТГ

1 1

ПГП-1а

Есть

ПГП-16

Есть

ПГП-И

Есть

Нормальна

ППГП

Нет

Нормальна

t t t Нормален

Есть

Есть

Есть

Нет

Нет

Нет

Нет

Нет

Нет

Есть

Есть

+

О б о з н а ч е н и я: 4- — снижение, Т — повышение, НОО — наследственная остеодистрофия Олбрайта. псевдо-псевдогипопаратиреоз (ППГП). У больных с ПГП-I (самой часто встречающейся формой заболевания) реакция циклического АМФ мочи на введение экзогенного паратиреоидного гормона снижена. Псевдогипопаратиреоз II типа диагностируют у больных с гииокальциемией и гиперфосфатемией и нормальной реакцией содержания циклического АМФ в моче на ПТГ. Считают, что у этих больных дефект локализуется ниже места образования циклического АМФ. Больные с синдромом ПГП-I делятся на две группы: при типе «эффективность стимуляторной субъединицы G-белка (G c ), по данным определения in vitro, снижена, а при типе «б» количество Gc в эритроцитах находится в пределах нормы. У больных с П ГП-Ia отмечаются укорочение костей пястья и плюсны, а также другие проявления синдрома наследственной остеодистрофии Олбрайта (НОО) и обычно имеется резистентность не только к ПТГ, но и к другим гормонам. У больных с ПГП-16 сохранен нормальный фенотип без синдрома НОО и не обнаруживается резистентности к какимлибо гормонам, кроме паратиреоидного. В культуре фибробластов кожи некоторых больных с ПГП-16 накопление циклического АМФ под влиянием стимулирующих аденилатциклазу факторов, таких как простагландины, форсколин и ПТГ, оказывается резко сниженным, что согласуется с представлением о дефектности рецепторов. Однако у определенной части таких больных обнаруживается нормальная реакция образования циклического АМФ в фибробластах in vitro. У больных с ППГП имеются типичные черты синдрома наследственной остеодистрофии, несмотря на нормальный уровень кальция в сыворотке и нормальную реакцию циклического АМФ мочи на экзогенный ПТГ. Некоторые из таких больных — ближайшие родственники больных с ПГП-I а, и улиц, у которых вначале диагностируют ППГП, позднее развивается легкая гипокальциемия. Уровень Сс-субъединиц у больных с ППГП составляет в среднем 50% нормального. Все это указывает на то, что ППГП представляет собой легкий вариант ПГП-Ia, и иллюстрирует гетерогенность нарушений чувствительности к ПТГ. Для выяснения патогенеза этих нарушений необходимы дальнейшие исследования. Патофизиология костных нарушений изучена недостаточно. Синдром НОО включает круглое лицо, низкорослость, ожирение, брахидактилию и гетеротопную кальцификацию. Часто отмечается психическая отсталость. Способы наследования этих различных нарушений неизвестны и тоже могут быть гетерогенными. В некоторых семьях заболевание может наследоваться как сцепленный с Xхромосомой доминантный признак, тогда как в других оно отражает, по-видимому, аутосомно-доминантную мутацию с различной экспрессивностью. Из отложения минералов в эктопических местах может формироваться истинная кость, чего никогда не наблюдается при идиопатическом гипопаратиреозе. Почти у 50% больных обнаруживаются аморфные отложения кальция и фосфата в базальных ганглиях. Дефекты костей пястья и плюсны иногда сопровождаются патологией фаланг, что отражает, возможно, преждевременное заращение эпифизов. Характерно укорочение IV и V костей пястья и плюсны обычно с обеих сторон. Часто встречаются экзостозы и искривление лучевой кости. Отмечены нарушения обоняния и вкуса, а также изменения дерматоглифики. 407

Даже при адекватном лечении кальцием и витамином D состояние психики улучшается незначительно. Диагностика обычно не встречает трудностей. Клинической основой диагноза является положительный семейный анамнез в отношении пороков развития и/или наличие пороков развития, характерных для ПГП-Ia, включая брахидактилию, в сочетании с признаками гипопаратирсоза (низким уровнем кальция и высокой концентрацией фосфата). С другой стороны, у больных с ПГП-1 б или ПГП-П нет фенотипических нарушений. При П ГП16 введение экзогенного паратиреоидного гормона обнаруживает сниженную реакцию циклического АМФ; такие тесты обычно используют для подтверждения диагноза даже в случае ПГП-Ia. Больных с ПГП-Ia можно отличить от больных с ПГП-16 и по низкому уровню субъединиц Gc в мембранах эритроцитов. При обоих подтипах ПГП-I, особенно в присутствии гипокальцисмии, отмечается повышенное содержание ПТГ в сыворотке. Диагностика ПГП-11 более сложная, поскольку реакция циклического АМФ мочи у этих больных, по определению, нормальная. Так как гиповитаминоз D сам по себе может приводить к диссоциации фосфатуричсской реакции и реакции циклического АМФ мочи на экзогенный ПТГ, для установления диагноза ПГП-Н требуется предварительно исключить недостаточность витамина D. ПГП-П отличается от гипопаратиреоза повышенным уровнем ПТГ, однако само но себе такое повышение не позволяет разграничить секрецию аномального ПТГ и нарушение его действия на этапе после образования циклического АМФ. У некоторых больных с фенотипом ПГП-Н может быть и настоящий гипопаратиреоз, обусловленный секрецией аномального, биологически неактивного ПТГ. Лечение больных с ПГП и ППГП сходно с таковым при гипопаратиреозе, за тем исключением, что применяемые дозы витамина D и кальция обычно ниже, чем те, которые необходимы при истинном гипопаратиреозе. В связи с индивидуальными различиями в реакции больных на терапию необходимо разрабатывать оптимальную программу лечения в каждом отдельном случае. Эта программа должна базироваться на поддержании нормальной концентрации кальция в крови и его экскреции с мочой. Преодоление эффекта ПТГ. Иногда потеря кальция из внеклеточной жидкости (ВКЖ) достигаеттакой степени, что ПТГ просто не может компенсировать се. К таким ситуациям относятся тяжелая острая гиперфосфатемия, часго сопровождающая почечную недостаточность, и быстрая потеря кальция из ВКЖ, как это имеет место при остром панкреатите. При быстром развитии тяжелой гипокальциемии уровень ПТГ возрастает, но не нормализует концентрацию кальция в крови. Вероятность гипокальциемии увеличивается в усювиях некоторого нарушения функции органов-мишеней ПТГ, как это наблюдается при почечной недостаточности. Тяжелая острая гиперфосфатемия. Тяжелая гиперфосфатемия развивается в случаях обширного повреждения тканей или деструкции клеток. Сочетание повышенного выхода фосфата из мышц с нарушением способности экскретировать фосфор из-за почечной недостаточности приводит к гиперфосфатемии умеренной или тяжелой степени. Потеря кальция из крови приводит к гипокальциемии легкой или умеренной степени; по мере заживления тканей и восстановления функции почек (нормализации содержания фосфора и креатинина) гипокальцисмия обычно исчезает. В олигурическую фазу восстановления функции почек может возникать даже легкая гиперкальциемия. Такая последовательность — смена тяжелой гипокальциемии легкой гиперкальциемией — отражает обширное отложение кальция в мышцах с последующим перемещением некоторого его количества в ВКЖ после восстановления нормального уровня фосфата. К другим причинам гиперфосфатемии, обусловливающей гипокальциемию, относятся гипотермия, массивное поражение почек и злокачественные новообразования крови (либо из-за высокой скорости кругооборота клеток, свойственной злокачественному заболеванию, либо из-за деструкции клеток после начала химиотерапии). Лечение направлено на снижение уровня фосфата в крови путем введения связывающих фосфат антацидов или диализа, часто необходимого при почечной недостаточности. Хотя в случае тяжелой и сопровождающейся клиническими симптомами гипокальциемии может потребоваться введение кальция, но в условиях гиперфосфатемии оно иногда усиливает отложение кальция вне костей, тем самым усугубляя тканевые повреждения. Уровень 1,25(OH),D может быть снижен в гиперфосфатемическую фазу и приходить к норме в олигурической фазе выздоровления, но основной патофизиологический механизм заключается, по-видимому, в нарушении баланса самих минеральных ионов. Фиброзный остеит после паратирсоидэктомии. В настоящее время тяжелая гипокальциемия после операции на околощитовидных железах встречается реже, поскольку кистозно-фиброзный остеит перестал быть частым осложнением гиперпаратиреоза. Однако при тяжелом кистозно-фиброзном остеите дефицит костных минералов может быть довольно 408

значительным, и после паратиреоидэктомии содержание кальция в крови иногда падает до гипокальциемического уровня, оставаясь сниженным на протяжении нескольких дней (без достаточного восполнения кальция). Механизм гипокальциемии в этих случаях сложен. При тяжелом кистозно-фиброзном остеите возрастает число и остеобластов, и остеокластов. Высокий уровень ПТГ усиливает обмен между костной тканью и кровью, причем резорбция преобладает над костеобразованием. Резкое снижение содержания ПТГ после операции способствует костеобразованию. Отток кальция из крови возрастает, и к нарушению баланса между резорбцией и образованием кости временно добавляется сниженная чувствительность скелета к резорбирующему эффекту ПТГ. Для лечения может потребоваться парентеральное введение кальция; при приеме кальцитриола и кальция внутрь могут сокращаться длительность парентерального введения кальция и/или необходимое его количество.

Дифференциальная диагностика Прежде всего следует убедиться в наличии истинной гипокальциемии. Кроме того, как отмечалось выше, острая транзиторная гипокальциемия может служить проявлением различных тяжелых остро протекающих заболеваний. Однако х р о н и ч е с к а я г и п о к а л ь ц и е м и я обычно обусловливается немногими расстройствами, связанными с отсутствием или неэффективностью ПТГ. Важными клиническими критериями служат длительность гипокальциемии, признаки и симптомы вызывающих ее заболеваний, а также указание на возможные наследственные нарушения кальциевого и костного метаболизма. Выявлению низкого потребления витамина D и кальция у лиц пожилого возраста способствует анализ характера питания, а злоупотребление алкоголем позволяет заподозрить недостаточность магния. Гипопаратиреоз и псевдогипопаратиреоз — заболевания, длящиеся всю жизнь. Поэтом"у недавнее появление гипокальциемии у взрослых лиц лишь очень редко указывает на гипопаратиреоз и, скорее всего, связано с нарушением питания, почечной недостаточностью или заболеваниями кишечника, приводящими к недостаточности или неэффективности витамина D. Наличие судорог в анамнезе позволяет заподозрить применение антиконвульсантов. Операции на шее, даже в прошлом, наводят на мысль о послеоперационном гипопаратиреозе с поздним началом. Пороки развития, особенно у детей и подростков, могут свидетельствовать о наличии псевдогипопаратиреоза. Рахит и различные нервномышечные синдромы и нарушения заставляют думать о неэффективности действия витамина D, что в США связано обычно с врожденными дефектами метаболизма этого витамина, а не с его недостаточностью. Н и з к и й у р о в е н ь к а л ь ц и я н а фоне в ы с о к о г о с о д е р ж а н и я ф о с ф о ра в отсутствие почечной недостаточности или массивной деструкции тканей почти наверняка указывает н а гипопаратиреоз или псевдогипопаратиреоз. Н и з к и й у р о в е н ь к а л ь ц и я с н и з к и м ж е у р о в н е м ф о с ф о р а говорит о б отсутствии или неэффективности витамина D, что обусловливает i «эффективность действия ПТГ на кальциевый метаболизм. Относительная неэффективность ПТГ при гиповитаминозе D, противосудорожной терапии, желудочно-кишечных заболеваниях и врожденных нарушениях метаболизма витамина D в качестве компенсаторной реакции обусловливает вторичный гиперпаратиреоз. Встречающий меньшее противодействие эффект избытка ПТГ на транспорт фосфата в почечных канальцах, который зависит от витамина D меньше, чем транспорт кальция, определяет потерю фосфата через почки и развитие гипофосфатемии. Из этой последовательности могут быть и исключения. Большинство форм гипомагниемии связано с длительными нарушениями питания, и, несмотря на то, что гипокальциемия определяется в основном острым выпадением эффектов ПТГ, уровень фосфата обычно снижен, а не повышен, как при гипопаратиреозе. Частой причиной гипокальциемии и гиперфосфатемии, несмотря на вторичный гиперпаратиреоз, служит хроническая почечная недостаточность. Диагноз устанавливают обычно с помощью радиоммунологического определения ПТГ, исследования метаболитов витамина D и оценки реакции циклического АМФ мочи на экзогенный ПТГ. При врожденном и приобретенном гипопаратиреозе и тяжелой гипомагниемии уровень ПТГ либо неопределим, либо находится в пределах нормы. Последнее иногда может быть ложноположительным результатом определения, как в случае опухолевой гиперкальциемии, но при наличии гипокальциемии указывает на гипопаратиреоз, отличающийся от состояния, характеризующегося неэффективностью действия ПТГ, ког409

да даже легкая гипокальциемия регистрируется на фоне явно повышенного уровня ПТГ. Следовательно, отсутствие повышения уровня ПТГ позволяет диагностировать гипопаратиреоз, повышенный уровень гормона говорит о наличии вторичного гиперпаратиреоза, наблюдающегося при многих состояниях, когда гормон оказывается неэффективным изза сопутствующих нарушений в действии витамина D. Весьма важно определять содержание 25(OH)D и 1,25(OH)2D. Низкий или нормальный уровень 25(OH)D указывает на недостаточность витамина D, связанную с дефицитом солнечного освещения, недостаточным потреблением витамина D или нарушением всасывания в кишечнике. Низкий уровень 1,25(OH),D на фоне повышенной концентрации ПТГ говорит о неэффективности действия ПТГ, как'в случаях хронической почечной недостаточности, тяжелого дефицита витамина D, витамин-Е>-зависимого рахита I типа и псевдогипопаратиреоза. Причинную роль хронической противосудорожной терапии при легкой гипокальциемии, рахите1 и гипофосфатемии устанавливают по анамнезу.

Лечение больных с гжокалъциемией Длительное лечение по поводу гипопаратиреоза или псевдогипопаратиреоза, хронической почечной недостаточности и врожденных нарушений метаболизма витамина D осуществляют с использованием витамина D или его метаболитов и кальциевых добавок. Применение самого витамина D — это наиболее дешевая форма заместительной терапии, часто рекомендуемая в случаях неосложненного гипопаратиреоза и состояний, связанных с неэффективностью действия витамина D. При профилактическом применении витамина D, например, у пожилых лиц или больных, хронически получающих противосудорожные средства, пределы его безопасных доз гораздо шире, чем при использовании более активных метаболитов. С другой стороны, при большинстве форм гипокальциемии, для хронического лечения которых применяется витамин D, требуются его дозы, в 50—100 раз превышающие суточную заместительную дозу, поскольку в этих случаях нарушено образование 1,25(OH)2D. В таких ситуациях он становится не более безопасным, чем активный метаболит, так как высокодозовая терапия витамином D сопряжена с токсическим его действием. Кальцитриол начинает действовать раньше и обладает болеекоротким биологическим периодом полужизни. Витамин D в высоких дозах откладывается в тканях организма и выводится медленно. Для профилактики рахита требуются 1—5 мкгв сутки витамина D или кальцифедиола [25(OH)D5] и несколько меньшие дозы кальцитриола (0,25—1 мкг/сут). В отличие от этого при гипопаратиреозе, как правило, нужно вводить 500—30 000 мкг витамина D, или Dy Дозы кальцифедиола также должны быть гораздо выше (несколько сот микрограмм в сутки) тех, которые требуются при эупаратиреозе. Доза кальцитриола при гипопаратиреозе не меняется, так как дефицит кроется в гидроксилировании под действием 1 а-гидроксилазы. Несколько более высокая терапевтическая эффективность кальцифедиола по сравнению с витамином D 3 npn нарушении метаболизма витамина может объясняться его большей метаболической доступностью для почечной 1 в -гидроксилазы или непосредственным взаимодействием 25(OH)D с рецепторами тканей-мишеней. Витамин D превращается не только в свой главный продукт — 25(OH)D, но и во множество других соединений. Кальцифедиол «обходит» эти альтернативные пути и сразу превращается в 1,25(OH),D. При гипопаратиреозе и врожденных нарушениях почечной гидроксилазы эффективность образования 1,25(OH),D из 25(OH)D снижена, но при высокой концентрации субстрата какое-то количество активного метаболита все же образуется. Активность кальцифедиола составляет примерно 1% активности кальцитриола при оценке чувствительности к препаратам витамина D in vitro. Если только не вводить чрезмерные дозы, то для достижения максимального кальцийвосполняющего эффекта витамина D или кальцифедиола необходимо 2—4 нед и даже больше. Кальцифедиол начинает действовать несколько быстрее, чем витамин D. Кальцитриол при гипопаратиреозе можно вводить в той же дозе, что и для профилактики рахита у эупаратиреоидных лиц, т. е. 0,2—1 мкг в сутки. Его эффекты проявляются уже через несколько дней, а не недель. Для исчезновения биологических эффектов при отмене витамина D или кальцифедиола требуются недели, а при отмене кальцитриола — всего несколько дней. Больные с гипопаратиреозом должны каждый день принимать внутрь 2—3 г элементарного кальция. Два средства — витамина D или его метаболиты и кальций — можно варьировать независимо друг от друга. Большие дозы витамина D или его метаболитов повышают эффективность всасывания кальция в кишечнике; большее потребление каль410

ция создает возможность адекватного его усвоения даже при низкой эффективности кишечного всасывания. В случае возникновения гиперкальциемии в процессе лечения хронической гипокалыдиемии отмена пероральных кальциевых добавок приводит к достаточному снижению уровня кальция уже в течение 24 ч, т. е. даже быстрее, чем отмена кальцитриола. Большинство больных с гипопаратиреозом можно лечить высокими дозами витамина D в сочетании с ежедневным приемом внутрь 2—-3 г кальция. Если гипокальциемия эпизодически сменяется гиперкальциемией, то использование кальцитриола вместо витамина D облегчает лечение. Прием больными гипопаратиреозом тиазидных диуретиков в обычных am игипертензивных дозах приводит к снижению экскреции кальция с мочой. Этот гипокальциурнческий эффект позволяет уменьшить дозы кальция и витамина D. Диуретики могут также оказывать защитное действие в отношении образования камней в почках, потенциального осложнения длительного лечения по поводу гипопаратиреоза. Если больным с хронической почечной недостаточностью и гипокальциемией показан диализ, то вместо добавок витамина D и кальция можно подобрать нужную концентрацию кальция в диализате. Для лечения при псевдогипопаратиреозе обычно требуются меньшие дозы витамина D и кальция, чем при гипопаратиреозе, что отражает неполную резистентность к действию ПТГ в случае псевдогипопаратиреоза. Острое лечение гипомагниемии рассматривалось выше; для восстановления содержания магния в крови можно ограничиться приемом хлорида магния внутрь.

Список литературы Akita Y. et al. The stimulatory and inhibitory guanine nucleotide-binding proteins of adenylate cyclase in erythrocytes from patients with pseudohypoparathyroidism type 1. — J. Clin. Endocrinol. Metab., 1985,61:1012. BellN. II. Vitamin D endocrine system. — J. Clin. Invest., 1985,76:1. Drezner M. et al. Pseudohypoparathyroidism type II: A possible defect in the reception of the cyclic AMP signal. - - N. Engl. J. Med., 1973, 289:1056. Garabedian M. ct al. Elevated plasma 1,25-(OH),D concentrations in infants with hypercalcemia and elfin fades. — N. Engl. J. Med., 1985, 312:948. Heiibi J. E. ct al. Hypocalcemia and steatorrhea: Clues to etiology. — Dig. Dis. Sci., 1983,28:124. KnochelJ. P. Editorial: Serum calcium derangements in rhabdomyolysis. — N. Engl. J. Med., 1981,305:161. Levine M. A. et al. Activity of the stimulatory guanine nucleotide-binding protein is reduced in erythrocytes from patients with pseudohypoparathyroidism and pseudo-pseudohypoparathyroidism: Biochemical, endocrine, and genetic analysis of Albright's hereditary osteodystrophy in six kindreds. — J. Clin. Endocrinol. Metab., 1986,62:497. Liberman U. A. et al. Resistance to 1,25-(OH),D. Association with heterogenous defects in cultured skin fibroblasts. — J. Clin. Invest., 1983, 71:192. Mundy G. R. et al. Tumor products and the hypercalcemia of malignancy. — J. Clin. Invest., 1985,76:391. Mundy G. R. et al. The hypercalcemia of cancer: Clinical implications and pathogenetic mechanisms.—N. Engl. J. Med., 1984,310:1718. Nagant De Deuxchaisnes C. et al. Dissociation of parathyroid hormone bioactivity and immunoreactivity in pseudohypoparathyroidism type I. — J. Clin. Endocrinol. Metab., 1981,53:1105. Near R. M., Potts J. T. Jr. Medical management of hypercalcemia and hyperparathyroidism.— In: Endocrinology/Eds. L. J. DeGroot et al. New York, Grune and Stratton, 1979, vol. 2. Neufeld M. et al. Two types of autoimmune Addison's disease associated with different polyglandular autoimmune (PGA) syndromes. — Medicine, 1981,60:355. Orwoll E. S. The milk alkali syndrome: Current concepts. — Ann. Intern. Med., 1982,97:242. Rao D. S. et al. Dissociation between effects of endogenous parathyroid hormone on adenosine 3'5'-monophosphate generation and phosphate reabsorption in hypocalcemia due to vitamin D depletion. An acquired disorder resemblingpseudohypoparathyroidism type II. — J . Clin. Endocrinol. Metab., 1985,61:285. Rude R. K. et al. Parathyroid hormone secretion in magnesium deficiency. — J. Clin. Endocrinol. Metab., 1978,47:800. Silve С et al. Selective resistance to parathyroid hormone in cultured skin fibroblasts from patients with pseudohypoparathyroidism type Ib. — J. Clin. Endocrinol. Metab., 1986,62:640. Zaloga G. P., Chernow B. Stress-induced changes in calcium metabolism. —Semin. Respir. Med., 1985,7:52. 411

Г Л АВА337

МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КОСТНОЙ ТКАНИ Стефен М. Крейн, Майкл Ф. Холик (Stephen М. Krane, Michael F. Holick) Остеопороз Общие замечания. Термином « о с т е о п о р о з » обозначают заболевания разной этиологии, характеризующиеся таким уменьшением массы костной ткани на единицу ее объема, которое препятствует осуществлению адекватной механической функции скелета. Уменьшение массы не сопровождается существенным снижением отношения минеральной и органической фаз или каким-либо нарушением структуры минерального компонента и органического матрикса. Гистологически остеопороз характеризуется истончением кортикального слоя, а также уменьшением числа и размеров трабекул губчатой кости при нормальной ширине остеоидных слоев. Остеопороз — это наиболее часто встречающееся метаболическое заболевание костей (при котором поражается весь скелет, по-видимому, вследствие действия на него системных факторов) и важная причина общей заболеваемости в пожилом возрасте. Реконструкция костной ткани (ее образование и резорбция) — процесс непрерывный. Любое сочетание сдвигов в скорости образования и резорбции кости, в результате которых резорбция преобладает над образованием, вызывает уменьшение костной массы. При остеопорозе костная масса снижена, и это значит, что скорость резорбции костей должна превышать скорость их образования. Остеопороз представляет собой гетерогенное заболевание. По данным большинства исследований, скорость костеобразования нормальна или снижена, хотя в некоторых случаях она может быть и высокой, на фоне абсолютного ускорения костной резорбции (остеопороз «высокого кругооборота»). У здорового человека в течение многих лет после заращения эпифизов и прекращения роста в длину масса скелета остается постоянной, а образование и резорбция костей происходят с низкой и приблизительно равной скоростью. В норме резорбция и образование кости тесно сопряжены. Однако после заращения эпифизов разные части скелета перестраиваются с неодинаковой скоростью. Большинство костных поверхностей теряет активность и в любое данное время не участвует ни в образовании, ни в резорбции костной ткани. Активные поверхности могут иметь случайное распределение, но на каждом участке костеобразование и резорбция сохраняют тесную сопряженность. Области активной резорбции покрыты остеокластами; поверхности костеобразования характеризуются наличием слоев остсоида и покрыты активными остеобластами. Резорбция предшествует формированию новой костной ткани п протекает, по-видимому, более интенсивно, но менее длительно, чем процесс костеобразования. Поэтому в норме обнаруживают больше участков активного формирования, чем резорбции. Кругооборот костной ткани высок, когда имеется много участков активного ее формирования, и низок, когда таких участков мало. Если костеобразование не компенсирует резорбцию, костная масса снижается. После 40—50-лстнсго возраста костная масса начинает уменьшаться (причем у женщин быстрее, чем у мужчин) с разной скоростью в разных частях скелета. Снижение костной массы в отдельных участках документируется с помощью таких методик, как одно- и двойная фотонная абсорбциометрия запястья, шейки бедра и позвоночника, количественная компьютерная томография тел позвонков поясничного отдела и нейтронно-активационный анализ. Например, скорость потери костной массы в пястье, шейке бедра и телах позвонков выше, чем в средней части бедра, большой берцовой кости и костях черепа. Спустя 3—4 десятилетия общая потеря костной массы может составлять 30—50% той, которая имелась в 30- или 40-летнем возрасте. Кинетические исследования (с помощью радиоактивных изотопов кальция и стронция) и количественная микрорадиография (которая охватывает как кортикальную, так и губчатую кость) свидетельствуют о том, что у большинства пожилых людей скорость резорбции костей повышена, тогда как скорость костеобразования сохраняется на уровне, свойственном более молодым людям. Тот факт, что у некоторых лиц с остеопорозом резорбция кости низка, особенно в губчатых костях, служит дальнейшим подтверждением гетерогенности этого заболевания и указывает на отсутствие единого для всех случаев этиологического фактора. В какой-то критический момент при сохранении разницы в скоростях костеобразования и резорбции потеря костного вещества становится столь выраженной, что кость больше не может со412

иротивляться нормальным механическим силам, действующим на нее, и возникает перелом. Тогда остеопороз превращается в клиническую проблему. Степень уменьшения костной массы, достаточная для возникновения переломов при минимальной травме, варьирует. Сопротивляемость такой кости, как позвонок, может зависеть и от дополнительных факторов, например состояния связок и возрастных изменений межпозвоночных дисков. Нарушается также нормальное строение трабекул. Например, при остеопорозе преимущественно теряются горизонтальные трабекулы позвонков. Нередко возникают и микропереломы. В процессе перестройки пластинчатой кости у взрослого человека резорбция происходит преимущественно на кортикоэндостальной поверхности. То же характерно и для патологической перестройки при остеопорозе; потеря костной ткани происходит в губчатых, кортикальных и интракортикальных костях, что приводит к увеличению костномозговых полостей и истончению коркового слоя. Поскольку со стороны надкостницы продолжается очень медленный процесс костеобразования, диаметр кости не уменьшается, а периостальная поверхность сохраняет гладкость. Кроме того, губчатая кость также подвергается прогрессирующей резорбции, причем одни трабекулы резорбируются быстрее, чем другие; это касается в особенности трабекул позвонков, имеющих горизонтальную ориентацию. Хотя возрастное снижение костной массы — процесс универсальный, у женщин он начинается раньше и протекает быстрее, особенно в перименопаузальный период, чем у мужчин. Известны далеко не все причины этого возрастного уменьшения костной массы, но у тех лиц, у которых она достигает такой степени, что обусловливает возникновение переломов при минимальной травме, идентифицирован ряд факторов риска. В целом у женщин европеоидной популяции риск выше, чем у представительниц негроидной популяции; то же справедливо для мужчин. Одно из объяснений этих популяционных различий заключается в том, что костная масса при созревании скелета определяет костную массу в последующие годы. К окончанию созревания скелета эта масса у представителей черной расы выше, чем у белых. У лиц с остеопорозом часто обнаруживаются менее развитая мускулатура и меньшая средняя масса тела, чем у лиц без остсопороза. Физические нагрузки могут положительно сказываться на сохранении костной массы. Данные о том, что у некоторых женщин менопауза сопровождается ускорением снижения костной массы и что в случаях двусторонней оофорэктомии, произведенной до нормального менопаузалыюго возраста, развивается преждевременный остеопороз, свидетельствуют о существенной роли эстрогенов в предотвращении этого. Больше того, у женщин с остеопорозом менопауза в целом наступает раньше, чем у женщин без остеопороза. Среди женщин с остеопорозом более распространено курение. Оно могло бы влиять на перестройку костей как непосредственно, так и через изменение функции яичников. Потребление кальция с диетой и эффективность его всасывания в кишечнике также влияют на костную массу. В снижении всасывания кальция могли бы играть роль нарушения синтеза 1<х,25-дигидроксивитамина D [1,25(OH),D], связанные, вероятно, с уменьшением содержания паратиреоидного гормона или снижением активности почечной 25(OH)D-1 а-гидроксилазы. Предстоит выяснить значение цитокинов в патогенезе остеопороза, так как эти соединения изменяют процессы резорбции и образования кости. Хотя синдром Кушинга сопровождается остеопорозом, роль стероидов надпочечников в патогенезе остеопороза, связанного с менопаузой или возрастом, не установлена. Не исключено также, что снижение костной массы связано с чрезмерным потреблением кислот, особенно в форме обогащенной белком пищи, которые вызывают «растворение» костей, отражающее попытку организма забуферить избыточную кислотность. Остеопороз сопровождает и длительное применение гепарина в качестве антикоагулянта, причем гепарин in vitro потенцирует резорбцию кости. У больных с остеопорозом в костном мозге повышено число тучных клеток, способных, по-видимому, вырабатывать гепарин. При системном мастоцитозе наблюдаются ограниченные и диффузные очаги остеопороза. Как отмечалось выше, перестройка кости реагирует на различные механические силы. Нормальный скелет сначала отвечает на иммобилизацию ускорением резорбции костей, тогда как скорость костеобразования не меняется или снижается; позднее происходит компенсаторное ускорение костеобразования. При остеопорозе иммобилизация усиливает имеющиеся нарушения, увеличивая разрыв между процессами новообразования кости и ее резорбции. Не исключено поэтому, что сидячий образ жизни у лиц с недостаточно развитой мускулатурой уменьшает действующие на скелет механические силы и увеличивает тенденцию к снижению костной массы. Классификация (табл. 337-1). В ряде случаев остеопороз представляет собой обычное проявление других заболеваний, например синдрома Кушинга. Нарушения скелета, кото413

Т а б л и ц а 337-1. Классификацияостеопороза

I. Часто встречающиеся формы остеопороза неизвестной этиологии, не связанного с другими заболеваниями Идиопатнческий остеопороз (у детей и взрослых) Оетеопороз I типа Остеопороз II типа II. Заболевания и состояния, при которых часто встречается остеопороз или остеопороз с частично выясненным патогенезом Гшюгонадизм Гиперадренокортицизм Тиреотоксикоз Нарушения всасывания Цинга Дефицит кальция Иммобилизация Хроническое введение гепарина Системный мастоцитоз Гппофосфатазия взрослых Связанный с другими метаболическими заболеваниями костей III. Остеопороз как проявление наследственных заболеваний соединительной ткани Незавершенный остеогенез Гомоцистинурня при недостаточности цнстатионинсинтазы Синдром Элерса—Данло Синдром Марфана IV. Заболевания, которым сопутствует остеопороз, но патогенез его не выяснен Ревматоидный артрит Недостаточность питания Алкоголизм Эпилепсия Диабет Хронические обструктивные заболевания легких Синдром Менкеса

рые также можно было бы считать остеопорозом (снижение костной массы при нормальной минерализации), весьма характерны и для некоторых наследственных заболеваний соединительной ткани (см. гл. 319). Однако в большинстве случаев остеопороза другие заболевания, по-видимому, отсутствуют. Эту категорию остеопороза удобно разделить на несколько форм. Одна из них встречается у детей и лиц молодого возраста обоего пола с нормальной функцией половых желез. Ее часто называют и д и о п а т и ч е с к и м о с т е о п о р о з о м , хотя на самом деле патогенез и большинства других форм остается неизвестным. Так называемый о с т е о п о р о з I т и п а находят у сравнительно небольшой подгруппы женщин в постклнмактерическом периоде (в возрасте 51—65 лет); он характеризуется ускоренной и непропорциональной потерей трабекулярных костей по отношению к кортикальным. Наиболее частыми осложнениями у лиц этой группы являются переломы тел позвонков и дистальных отделов предплечья. Снижение функции околощитовидных желез у таких больных может отражать компенсаторную реакцию на усиленную резорбцию кости. Так называемый о с т е о п о р о з II т и п а обнаруживают у большого числа женщин и мужчин старше 75 лет. У них чаще всего возникают переломы шейки бедра, проксимальных отделов большой берцовой кости и костей таза. Эти участки скелета представлены как кортикальной (плотной), так и трабекулярной костной тканью. У таких больных уровень паратиреоидного гормона в крови обычно выше, чем в норме. Хотя у больных обеих групп содержание 1,25(OH),D в крови может быть в среднем ниже, чем в контроле (у здоровых лиц соответствующего возраста), но нередко оно остается в границах нормальных колебаний. 414

Рис. 337-1. Поясничный отдел позвоночника 54-летнего мужчины с идиопатическим остеопорозом (вид сбоку). Типичный передний компрессионный перелом показан стрелкой. Общие клинические проявления. Хотя остеопороз — это генерализованное поражение скелета, его основные клинические проявления обусловливаются переломами позвонков, костей запястий, бедренных, плечевых и больших берцовых костей в зависимости от описанных выше форм заболевания (остеопороз I или II типа). Наиболее характерные симптомы переломов тел позвонков — боль в спине и деформация позвоночника. Боль обусловливается обычно сплющиванием позвонков преимущественно в нижнем грудном и верхнем поясничном отделах, возникает, как правило, остро и часто иррадиирует в переднем направлении по обеим сторонам живота. Такие приступы нередко возникают после быстрых поворотов тела, вставания или прыжковых движений, которые как будто не выходят за рамки обычной двигательной активности; в некоторых случаях болевые приступы вообще не удается связать с травмой. Даже легкие движения, такие как повороты тела или натуживание, могут усиливать боль. Неподвижность в постели на время снимает боль, но затем она может возобновиться в виде спазмов различной продолжительности. Иррадиация боли в одну из нижних конечностей происходит нечасто, а признаки и симптомы сдавлення спинного мозга — лишь в редких случаях. Острые болевые приступы могут сопровождаться также вздутием живота и кишечной непроходимостью, связанной, по-видимому, с забрюшинным кровоизлиянием, хотя непроходимость иногда обусловлена применением наркотиков в период острых болей. Подчас наблюдаются ухудшение аппетита и явная мышечная слабость, что связано, вероятно, с опасением рецидива боли. Через несколько дней или неделю приступы боли обычно прекращаются, и через 4—6 нед больной вполне может ходить и вернуться к обычной физиологической активности. На фоне минимальных острых болей у многих пациентов сохраняются ноющие глубокие и тупые неприятные ощущения в области перелома, возникающие при физических усилиях или быстром изменении позы. Больному бывает трудно садиться в кровати, и он встает путем сложных поворотов, придерживаясь за окружающие предметы. У большинства больных в периоды меж41S

ду переломами тел позвонков боли исчезают или резко уменьшаются. У других вообще не бывает острых болей, но при вставании или быстрых движениях неприятные ощущения в спине часто усиливаются. Участки над отростками пораженных позвонков или реберными дугами обычно болезненны. Как правило, сплющиваются передние части тел позвонков, что вызывает их клиновидную деформацию и уменьшение роста. Это особенно характерно для переломов в середине грудного отдела позвоночника, которые могут не сопровождаться болями, но приводят к дорсальному кифозу и усилению шейного лордоза («горб аристократки»). Уменьшение роста связано также с характерной позой больных, увеличивающей существующую кривизну позвоночника. У женщин с остеопорозом часто наблюдается и сколиоз. Генерализованные боли в костях встречаются редко, и у большинства больных в периоды между переломами боли отсутствуют. Хотя при остсопорозе эпизоды сплющивания тел позвонков обычно повторяются, а деформация позвоночника и уменьшение роста прогрессируют, течение заболевания у каждого конкретного больного непредсказуемо, и интервалы между переломами могут достигать нескольких лет. Рентгенологические данные. Еще до появления переломов и компрессии остеопороз тел позвонков проявляется уменьшением их минеральной плотности, усилением вертикальной исчерченности из-за относительно большей потери горизонтально ориентированных трабекул и усилением рисунка концевых пластинок. Тела позвонков могут становиться все более вогнутыми сверху и снизу вследствие ослабления субхондральных пластинок и расширения межпозвоночных дисков, что придает им вид так называемых позвонков трески. При возникновении перелома (чаще всего в нижнем грудном и верхнем поясничном отделах позвоночника) высота переднего края позвонка обычно уменьшается и передняя поверхность кортикального слоя теряет гладкость (рис. 337-1). При старых компрессионных переломах могут быть видны реактивные изменения и остеофиты вокруг переднего края. Хотя кортикальный слой длинных костей вследствие усиленной эндостальной резорбции может истончаться, наружные их края остаются четкими, что отличает эти изменения от типичных последствий субпериостальной резорбции при гиперпаратиреозе. При остеопорозс без остеомаляции ложные переломы, или зоны Лоозсра, отсутствуют, но но одним лишь рентгенологическим данным отличить остеопороз от остеомаляции бывает невозможно. Если нет переломов, то с помощью обычной рентгенографии нельзя обнаружить потерю костной массы, так как эта потеря может достигать 30%, не проявляясь рентгенологически. Чтобы выяснить, достигает ли снижение костной массы у данного больного той степени, которая сопряжена с опасностью переломов, необходимы другие методики. К ним относятся одно- и двойная фотонная абсорбциометрия, количественная компьютерная томография или нейтронно-активационный анализ общего содержания кальция в организме. Результаты лабораторных исследований. У больных с остеопорозом концентрации кальция и неорганического фосфора в крови обычно нормальны; у женщин после менопаузы наблюдается легкая гиперфосфатемия. В неосложнеиных случаях активность щелочной фосфатазы остается нормальной, по при переломах она может несколько возрастать. Примерно у 20% женщин с остеопорозом, вызванным постклимактерическими изменениями, имеется значительная гиперкальциурия. Экскреция с мочой содержащих гидроксипролин пептидов, отражающая степень резорбции костной ткани, обычно нормальна или слегка повышена. Дифференциальная диагностика. Поскольку уменьшение массы костной ткани — явление возрастное, постольку у пожилых женщин трудно оценить значение бессимптомного снижения плотности костей, особенно если оно не сопровождается резким усилением двояковогнутости тел позвонков или переломами. При наличии болей в костях с переломами и деформациями или без них важно установить, имеется ли в данном случае какаялибо из перечисленных в табл. 337-1 известных причин остеопороза, и увериться в корректности самого диагноза остеоиороза в широком смысле этого слова. К диффузной потере костной ткани, особенно в трабекулярных костях позвоночника, даже без гиперкальциемии могут приводить различного рода злокачественные заболевания, в частности м н о ж е с т в е н н а я м и е л о м а , л и м ф о м а , л е й к е м и я и к а р ц и н о м а т о з . В отсутствие анемии исключить множественную миелому помогают повышенная скорость оседания эритроцитов, измененная электрофореграмма белков сыворотки и наличие в моче белка Бенс-Джонса. Однако в случаях тяжелого остеопороза с переломами часто рекомендуют пункционную биопсию кости или аспирацию костного мозга. Для количественной оценки костной массы и исключения остеомаляции необходимо проводить гистоморфометрию биоптатов, получаемых обычно из гребня подвздошной кости, но эта методика доступна не везде. 416

Рентгенологические признаки остеопороза часто выявляются у больных первичным г и п е р г т а р а т и р е о з о м , у которых может и не быть фиброзного остеита (локальные литические повреждения различного размера и субпериостальная резорбция) или повышения содержания щелочной фосфатазы в сыворотке крови. Хотя гиперпаратиреоз мог бы ускорять развитие остеопороза и вносить свой вклад в его возникновение, неясно, является ли избыточная секреция паратиреоидного гормона даже в этих случаях не сопутствующим фактором, а единственной причиной поражения костей. Поэтому необходимо повторно определять содержание кальция и фосфора в сыворотке натощак. У некоторых лиц пожилого возраста с остеопорозом II типа, а также в других случаях при нарушенной функции почек, недостаточном потреблении кальция с пищей или сниженном его всасывании в кишечнике могут присутствовать элементы вторичного гиперпаратиреоза. У таких больных в костных биоптатах обнаруживают повышенное число остеокластов. О с т е о м а л я ц и я может имитировать остеопороз или сопутствовать ему, причем не всегда наблюдаются ее рентгенологические признаки. Хотя такие сдвиги, как сниженный или даже не поддающийся определению уровень 25-гидроксивитамина D [25(OH)D] в крови и/или гипофосфатемия, должны были бы указывать на возможность остеомаляции, но в некоторых случаях нет и их и, как отмечается ниже, для диагностики может потребоваться биопсия костной ткани. Поскольку остеомаляция лучше поддается специфической терапии, чем обычный остеопороз, такие диагностические мероприятия оправданы и, кроме того, позволяют получить достаточно материала для анализа на присутствие злокачественных клеток. У отдельных больных с б о л е з н ь ю П е д ж е т а рентгенологическая картина почти полностью ограничивается признаками лизиса кости и очень напоминает остеопороз. Однако высокий уровень щелочной фосфатазы и в той или иной степени повышенная экскреция с мочой гидроксипролинсодержащих пептидов указывают на наличие болезни Педжета. При переломах сканирование с использованием остеотропных изотопов не имеет дифференциально-диагностического значения, так как переломы при любой патологии обнаруживают преимущественное накопление изотопа. Однако в отсутствие переломов «горячие пятна» указывают на наличие опухоли или ранних стадий болезни Педжета, особенно если они локализуются в отростках костей. Иднопатическийостеопороз.Термином«идиопатический о с т е о п о р о з » о б о з начают заболевание молодых мужчин или женщин в пременопаузе, у которых не удается идентифицировать какого-либо этиологического фактора остеопороза. Вероятно, такие больные могут страдать различными заболеваниями, внешне напоминающими друг друга. У некоторых женщин начало болезни и ухудшение состояния скелета можно связать с беременностью, что отражает транзиторную недостаточность таких гомеостатических механизмов, как повышение уровня 1,25(OH)2D в крови, защищающих скелет матери от воздействий со стороны плода (см. гл. 335). У некоторых больных с идиопатическим остеопорозом содержание щелочной фосфатазы в сыворотке снижено, хотя и не настолько, чтобы удовлетворять диагностическим критериям г и п о ф о с ф а т а з и и . Лечение эстрогенами не дает эффекта. Потери кальция и фосфора, вероятно, превышают норму, и женщинам с остеопорозом не следует разрешать кормить детей грудью, так как с молоком дополнительно теряется существенное количество кальция. У некоторых больных нарушения напоминают легкие формы незавершенного остеогенеза, хотя такие признаки, как семейный анамнез, голубые склеры и глухота, отсутствуют. Течение заболевания варьирует; хотя переломы обычно рецидивируют, но прогрессирующее ухудшение наблюдается не у всех больных, а у некоторых из них болезнь протекает вполне доброкачественно. Редко встречается ювенильный остеопороз, который начинается обычно в возрасте между 8 и 14 годами и характеризуется острым появлением костных болей и переломов после минимальных травм. Во многих случаях заболевание самопроизвольно исчезает; спонтанное выздоровление наблюдается через 4—5 лет. Избыток глюкокортикоидов. В патогенезе идиопатического остеопороза или заболевания I и II типов избыток глюкокортикоидов, по-видимому, не принимает участия. Однако эндогенный и экзогенный синдром Кушинга часто сопровождается остеопорозом, который в ряде случаев, особенно у детей и у женщин в возрасте старше 50 лет, быстро прогрессирует. Это быстрое прогрессирование снижения костной массы при избытке глюкокортикоидов обусловливается сочетанием низкой скорости костеобразования (подавлением активности остеобластов) с высокой скоростью резорбции костей. Последнее отчасти может быть следствием индуцируемого глюкокортикоидами вторичного гиперпаратиреоза, хотя различными радиоиммунологическими методиками не всегда удается обнаружить повышение содержания в крови паратиреоидного гормона. Однако глюкокортикоиды 417

потенцируют эффекты паратиреоидного гормона и 1,25(OH)2D в изолированных костных клетках. В других тканях эти гормоны подавляют синтез коллагена, что проявляется замедлением заживления ран, истончением кожи, возникновением стрий и тенденцией к голубизне склер. При некоторых заболеваниях, требующих введения фармакологических доз глюкокортикоидов (например, при ревматоидном артрите), уже исходно имеется тенденция к истончению кожи и остеопорозу и костные эффекты глюкокортикоидов становятся особенно выраженными. У женщин с ревматоидным артритом в постклимактерический период даже низкие дозы глюкокортикоидов могут ускорять потерю костной ткани. Избыток глюкокортикоидов приводит также к нарушению метаболизма витамина D: уровень 25(OH)D в крови остается нормальным или снижается лишь незначительно, тогда как содержание 1,25(OH),D у некоторых больных, особенно у детей, падает. Нарушение всасывания кальция отчасти объясняется этими изменениями, но глюкокортикоиды и непосредственно ингибируют всасывание кальция в кишечнике, независимо от действия витамина D. Несмотря на возможные нарушения метаболизма этого витамина, гистологические признаки остеомаляции отсутствуют. При возникновении у взрослых больных с синдромом Кушинга остеопороза он может сохраняться неопределенно долго и после ликвидации избытка глюкокортикоидов. У детей, однако, лечение синдрома Кушинга может привести к резкому улучшению состояния позвоночника (что выявляют рентгенологически), так как вокруг менее плотной, пораженной остеопорозом старой кости формируется новая эндохондральная кость. У взрослых этого не происходит потому, что у них уже прекратился процесс эндохондрального образования костей. Единственным способом остановить прогрессирование остеопороза может быть отмена глюкокортикоидов или снижение их дозы путем перехода на схему введения через день. Анаболические стероиды в этом отношении неэффективны. Нарушение всасывания кальция в кишечнике корригируется введением витамина D в дозе 50 000 ME 2 раза в неделю с дополнительным ежедневным приемом внутрь 1—1,5 г кальция. Более эффективным может быть использование таких метаболитов витамина D, как 25(OH)D. При применении больших доз витамина D важно каждые 2—4 мес проверять содержание кальция в сыворотке крови и моче и 25(OH)D в сыворотке, особенно если одновременно снижают дозы глюкокортикоидов. При синдроме Кушинга даже в отсутствие выраженного остеопороза позвоночника могут возникать спонтанные бессимптомные переломы ребер и крыльев лобковых и подвздошных костей. Эти переломы нередко частично заживают с образованием выпуклой кальцифицированной мозоли, окружающей рентгенопроницаемую зону щели между обломками, что внешне напоминает псевдопереломы при остеомаляции. Если они возникают в грудной клетке, накладываясь на изображение легких, то их можно спутать с узелками, подозрительными на первичную или метастатическую опухоль. Недостаточность половых желез. У женщин с остеопорозом, обусловленным постклимактерическим состоянием, имеется дефицит эстрогенов, а введение им эстрогенов уменьшает отрицательное значение кальциевого баланса и экскрецию гидроксипролина с мочой, что указывает на снижение резорбции костной ткани. Эстрогены особенно эффективно замедляют потерю костной массы у женщин, перенесших оофорэктомию в молодом возрасте. Костная масса снижается и у женщин-спортсменок, у которых развивается аменорея, например, у занимающихся марафонским бегом. Эти женщины особенно склонны к травматическим переломам больших берцовых костей. У больных обоего пола, кастрированных в раннем возрасте, скелет в зрелые годы имеет меньшую массу, чем у здоровых людей, и поэтому в таких случаях возрастная потеря костной массы проявляется резче. Тиреотоксикоз. У многих больных с гипергиреозом резорбция костей повышена, иногда в резкой степени, намного превышающей таковую в обычных случаях остеопороза, что сопровождается повышенной экскрецией кальция и фосфора с мочой и калом. Усиленной резорбции костей обычно сопутствует компенсаторное усиление костеобразования. Секреция паратиреоидного гормона снижена, а уровень 1,25(OH)2D нормален шш понижен. При небольшой продолжительности гипертиреоза потеря костной массы не приводит к нежелательным последствиям, но у больных с хроническим гипергиреозом, особенно у женщин после менопаузы, эта ускоренная потеря костной массы приобретает клиническое значение, и важно ликвидировать гипертиреоз как дополнительную причину остеопороза. Хотя при биопсии можно обнаружить типичный фиброзный остеит (лакуны резорбции, содержащие остеокласты и фиброзную строму), даже в этих случаях рентгенологическая картина поражений скелета характерна для остеопороза. Акромегалия. При акромегалии встречаются гиперкальциурия и общий отрицательный баланс кальция, а иногда и остеопороз. В патогенезе последнего может играть роль пангипопитуитаризм, обусловленный аденомой гипофиза, с сопутствующей недостаточ418

ностью половых желез. У взрослых животных гормон роста снижает эндостальную резорбцию и стимулирует косгеобразование. Поэтому сама по себе избыточная секреция гормона роста врядли может вызывать остеопороз. Сахарный диабет. У больных диабетом ювенильного или взрослого типа масса костной ткани снижена. По некоторым данным, у таких больных возрастает и частота переломов бедра, но при обследовании больших групп больных нарушений кальциевого обмена или костной патологии, которые можно было бы отнести именно за счет диабета, не обнаружено. Недостаточное содержание кальция и нарушение всасывания. Хотя в некоторых случаях недостаточное содержание кальция играет роль в патогенезе остеопороза, оно не можег быть единственной причиной идиопатической, сенильной или постклимактерической формы этой костной патологии. Остеопороз обнаруживают у значительного числа больных со стеатореей, длительной обструктивной желтухой и нарушением толерантности к лактозе, а также у больных, перенесших гастрэктомию. У других больных может иметь место специфический дефект всасывания кальция или недостаточность механизмов адаптации к низкому содержанию кальция в диете, заключающихся либо в увеличении процента всасываемого из пищи кальция, либо в снижении экскреции кальция с мочой. Содержание витамина D в таких случаях, по-видимому, достаточно, чтобы предотвратить остеомаляцию. Врожденная патология соединительной ткани. Строго говоря, костное заболевание, называемое незавершенным остеогенезом, представляет собой остеопороз (см. гл. 319). Н ез а в е р ш е н н ы й о с г е о г е н е з — это гетерогенное заболевание. Наиболее часто встречающаяся его форма наследуется как аутосомно-доминантный признак в сочетании с голубыми склерами и позднее возникающей глухотой. Поражения костей при этой форме относительно невелики, и после полового созревания склонность к переломам может уменьшаться. Другая форма, которая сама по себе является, вероятно, аутосомно-рецессивной, выявляется обычно вскоре после рождения и прогрессирует, приводя к повторным переломам длинных костей и кнфосколиозу. Склеры остаются белыми, а глухота встречается редко^Наблюдается и третья (аутосомно-рецессивная) форма, обусловливающая летальность в перинатальном возрасте. Организация коллагена в костях и коже нарушена, и в некоторых, случаях выявляются дефекты синтеза коллагена I типа в этих тканях. Не исключено, что некоторые случаи идиопатического остеопороза представляют собой нераспознанный незавершенный остсогенез. Остеопороз встречается также среди больных с г о м о ц и с т и н у р и е й , обусловленной недостатком цистатионинсин тазы; это состояние наследуется как аутосомный рецессивный признак, сочетающийся с эктопией хрусталика, разнообразными деформациями конечностей, умственной отсталостью, снижением пигментации волос и тела и тромбоэмболией. Диагноз устанавливают по наличию гомоцистина в моче. Остеопороз может быть следствием влияния гомоцистнна или других метаболитов, препятствующих перекрестному связыванию молекул коллагена. Лечение. Прежде чем рассматривать лечение больных с остеопорозом, следует подчеркнуть, что последний представляет собой не одно, а группу заболеваний. Даже у больных, относящихся к одной и той же категории, например у лиц с идиопатическим ос геопорозом, его этиология может быть различной. Нелегко также предвидеть течение заболевания в каждом конкретном случае, особенно когда оно с самого начала проявляется болями и компрессионными переломами. У многих больных с идиопатическим постклимактсрическим (тип I) и сенильным (тип II) остеопорозом несколько эпизодов компрессионных переломов тел позвонков разделяются бессимптомными периодами, длящимися месяцы или годы, затем много лет симптомы могут вообще отсутствовать и дальнейшего уменьшения роста не происходит. Кроме того, острая боль, сопровожда ющая перелом тела позвонка, через несколько недель обычно ослабевает, что может создать впечатление об эффективности л ю б о г о применяемого в этот период лечебного средства. Вопреки ряду заявлений, терапия остеопороза далека от идеала. О б щ и е м е р о п р и я т и я . Больные с острой болью вследствие перелома тел позвонков часто нуждаются в госпитализации с постельным режимом, положением максимального комфорта, местным обогревом, адекватным обезболиванием и профилактикой запоров. Вытяжение или гипсовые корсеты не показаны. Как только позволит состояние больной должен пытаться вставать, вначале медленно, с помощью, вероятно, палки или кост ылей. Начав ходить, он не должен слишком утомляться. Обычно применяют разного рода бандажи, но их эффективность в плане профилактики дальнейшего искривления спины не доказана. Хорошо подогнанный корсет может обеспечить удержание позы и комфорт. Целесообразны физические упражнения, корригирующие нарушения позы и повышающие мышечный тонус. Больным следует научиться избегать быстрых болезненных движе419

пий, таких как прыжки, а также поднимать и переносить вещи с минимальным напряжением спины. После заживления перелома с целью профилактики дальнейших потерь костной массы целесообразно начать выполнение программы физических упражнений, включающих ежедневные прогулки, под наблюдением врача. Э с т р о г е н ы и а н д р о г е н ы . Применение эстрогенов у женщин с остеопорозом в постклимактерическом периоде снижает экскрецию кальция и гидроксипролина с мочой, особенно в несколько первых месяцев лечения (см. гл. 331). Эстрогены уменьшают скорость резорбции костей, но костеобразование не усиливается, а в конце концов и тормозится. Среднее содержание 1,25(OH),D в крови у больных с остеопорозом, хотя и остается в границах нормы, но несколько ниже, чем у здоровых лиц, и под влиянием эстрогенов восстанавливается. Таким образом, эстрогены вызывают существенную, хотя и умеренную, задержку кальция, уменьшают разницу между костеобразованием и резорбцией и способствуют замедлению развития остеопороза, но они не восстанавливают массу скелета. Степень задержки кальция при длительной терапии также уменьшается. Поэтому неудивительно, что терапия эстрогенами не меняет рентгенологических признаков остеопороза. Главное значение эстрогенов заключается в профилактике остеопороза у женщин в постклимактсрический период, а не в лечении уже развившегося клинического состояния, хотя они могут давать положительный эффект у женщин с легким или умеренным остеопорозом в течение первых 5—6 лет после прекращения функции яичников. В лечении остеопороза у мужчин с недостаточностью половых желез полезны препараты тестостерона, но убедительные данные об их эффективности у мужчин с нормальной функцией половых желез отсутствуют. Не доказано также преимущество сочетанного назначения эстрогенов и андрогенов. П р е п а р а т ы к а л ь ц и я . Применение пероральных препаратов кальция в дозах I — 1,5 г элементарного кальция в сутки увеличивает задержку его у некоторых больных с остеопорозом и тормозит резорбцию костей. Содержание элементарного кальция в имеющихся препаратах колеблется в зависимости от присутствующего аниона и добавок (табл. 337-2). Однако, как и при использовании эстрогенов, такая терапия в конце концов приводит к торможению костеобразования и скорее задерживает развитие остеопороза, чем излечивает его. Препараты кальция могут быть более полезными у больных с нормальной функцией половых желез и относительно легким остеопорозом. В случае нарушения всасывания целесообразно добавлять кальций к витамину D, назначаемому внутрь в дозе 50 000 ME I раз в неделю. Более активные метаболиты витамина D могут давать более выраженный эффект. Лечение 1,25(OH),D (кальцитриол) по 0,25 мг в сутки улучшает всасывание кальция в кишечнике и подавляет резорбцию костей. Каждые несколько месяцев следует проверять содержание кальция, 25(OH)D и 1,25(OH),D в сыворотке крови, а также экскрецию кальция с мочой, чтобы убедиться в отсутствии развития гиперкальциемии и гиперкальциурии. Больным с остеопорозом «высокого кругооборота», сопровождающимся гиперкальциурией и вторичным гиперпаратирсозом, целесообразно назначать тиазидные диуретики. В отсутствие вторичного гиперпаратиреоза тиазидные диуретики снижают экскрецию кальция с мочой, угнетают функцию околощитовидных желез, тормозят синтез 1,25(OH),D и уменьшают всасывание кальция в кишечнике.

Т а б л и ц а 337-2. Содержание элементарного кальция в различных пероральных препаратах кальция Препарат кальция

Содержание элементарного кальция в единице веса или объема

Цитрат кальция

40мг/300 мг

Карбонат кальция

400 мг/г

Лактат кальция

80 мг/600 мг

Глюконат кальция

40 мг/500 мг

Карбонат кальция + 5 мкг витамина D2

250 мг в таблетке

(Os — Cal250)

420

Ф т о р и д . Ионы фтора откладываются в костях, включаясь в кристаллическую решетку гидроксиапатита вместо гидроксильных ионов. Это приводит к повышению кристалличности минеральной фазы. Хроническое потребление высоких доз ионов фтора увеличивает также новообразование костей и вызывает развитие особой формы гиперостоза с уплотнением костей, экзостозами, кальцификацией связок и неврологическими осложнениями вследствие разрастания костей. Введение фторида в эксперименте не дает однозначно удовлетворительных результатов, вероятно, из-за различий в применяемых дозировках, в задержке поглощенного из кишечника количества ионов фтора и в потреблении кальция в период лечения фторидом. Стимуляция новообразования костей — положительный эффект, который отсутствует при применении других упомянутых выше средств, приводит, к сожалению, к формированию плохо минерализованной и, по-видимому, структурно некрепкой кости. При назначении умеренных доз фторида (25 мг в сутки) с кальциевыми добавками не менее I г в сутки и витамином D (по 50 000 ME 2 раза в неделю) можно добиться значительного новообразования костной ткани со снижением частоты переломов, особенно если эти средства сочетать с лечением эстрогенами. Выраженная токсичность отсутствует, хотя под действием силы тяжести могут возникать боли, особенно в лодыжках и коленях, исчезающие при отмене фторида. Вероятно, фторид вскоре будет применяться для лечения больных с остеопорозом. П р о ч и е с р е д с т в а . Хотя некоторые авторы рекомендуют терапию кальцитонином, но она, по-видимому, не более эффективна, чем лечение с использованием добавок кальция и витамина D. При пероральном приеме фосфатов (более I г элементарного фосфора в день дробными дозами) экскреция кальция с мочой снижается и улучшается толерантность к кальцию у больных с выраженной гиперкальциурией. Однако у больных с постклимактерическим остеопорозом, у которых содержание фосфора в сыворотке крови находится в пределах нормы, фосфат неэффективен.

JPaxHT и остеомаляция Терминами «рахит» и « о с т е о м а л я ц и я » обозначают заболевания, при которых нарушена минерализация органического матрикса костей (табл. 337-3). При р а х и т е поражается растущий скелет; нарушение минерализации имеет место не только в костях, но и в хрящевидном матриксе пластинки роста. Название же о с т е о м а л я ц и я сохраняют обычно за нарушением минерализации зрелого скелета, когда зоны эпифизарного роста уже закрыты. К рахиту и/или остеомаляции приводят многие патологические состояния, такие как недостаточное потребление витамина D с нищей, недостаточное для эндогенного образования витамина D ультрафиолетовое освещение, нарушенное всасывание витамина D в кишечнике, приобретенные или врожденные нарушения метаболизма витамина D, врожденные нарушения рецепции 1,25(OH),D в тканях-мишенях, хронический ацидоз, сопровождающиеся гипофосфатемией или ацидозом поражения почечных канальцев, а также хронический прием нротивосудорожных средств. При поражении почечных канальцев рахит и остеомаляция развиваются на фоне нормальной функции кишечника и не поддаются лечению такими дозами витамина D, которые достаточны для терапии витамин-О-дефицитного рахита. Поэтому в этих случаях используют термин в ит а м и н - О - р е з и с т е н т н ы й (или р е ф р а к т е р н ы й ) р а х и т . Почечная недостаточность, Особенно у детей, также сопровождается рахитом или остеомаляцией. Патогенез и гистопатология. Для минерализации тканей скелета в соответствующих участках должно присутствовать достаточное количество кальция и фосфата. К другим условиям нормальной минерализации относятся интактность метаболической и транспортной функции остеобластов и хондроцитов, наличие достаточного коллагенового матрикса, возможность фосфорилирования или других модификаций компонентов матрикса и низкая концентрация ингибиторных веществ, таких как протеогликановые агрегаты или неорганический пирофосфат. Специфическая роль в процессе минерализации содержащих у-карбоксиглутаминовую кислоту белков, которые синтезируются костными клетками, не доказана, хотя эти белки и связывают ионы кальция. В хряще начальная минеральная фаза — это связанные с мембраной внеклеточные пузырьки. Если остеобласт продолжает вырабатывать компоненты матрикса, которые не подвергаются достаточной минерализации, возникают рахит и остеомаляция. Если недостаточная кальцификация продолжается, резко снижается и продукция органического матрикса (остеоида). В костях должны возрасти доля формирующейся поверхности, покрытая не полностью минерализованным остеоидом, увеличиться объем остеоида и его толщина (которая в норме не достигает 12— 14 421

Т а б л и ц а 337-3. Классификация рахита и остеомаляции I. Недостаточность витамина D Дефицит в диете Недостаточный эндогенный синтез II. Желудочно-кишечная патология Заболевания тонкого кишечника с нарушением всасывания Частичная или полная гастрэктомия Заболевания печени и желчных путей Хроническая недостаточность поджелудочной железы III. Нарушения метаболизма витамина D Врожденные: псевдонедостаточность витамина D или зависимость от витамина D I и II типов Приобретенные Прием противосудорожных средств Хроническая почечная недостаточность IV. Ацидоз Ацидоз вследствие поражения дистальных почечных канальцев (классический, или I типа) Вторичные формы почечного ацидоза Анастомоз между мочеточниками и сигмовидной кишкой Патология, вызванная приемом лекарственных средств Хронический прием ацетазоламида Хронический прием хлористого аммония V. Хроническая почечная недостаточность VI. Дефицит фосфата Диетический: низкое потребление фосфата плюс прием невсасывающихся антацидов Нарушения реабсорбции фосфата в почечных канальцах Врожденные [сцепленный с Х-хромосомой гипофосфатемический рахит (витамин D-резистентный рахит); развивающаяся в зрелом возрасте витамин-Dрезистентная гипофосфатемическая остеомаляция] Приобретенные [спорадическая гипофосфатемическая остеомаляция (фосфатный диабет); связанные с опухолями (онкогенные) рахит и остеомаляция; нейрофнброматоз; фиброзная дисплазия] VII. Генерализованные нарушения почечных канальцев (синдром Фанкони) Первичная почечная патология Связанные с системными метаболическими нарушениями Цистиноз Гликогеноз Синдром Лоу Системные заболевания с сопутствующим поражением почек Врожденные [врожденные нарушения метаболизма (болезнь Уилсона, тирозинемия); нейрофпброматоз] Приобретенные ( множественная миелома; нсфротический синдром; пересадка почки) 422

Продолжение Интоксикации (кадмий; свинец; тетрациклин с просроченным временем действия) VIII. Первичные нарушения минерализации Врожденные: гипофосфатазия Приобретенные Прием дифосфоната (двунатриевая соль этидроновой кислоты) Прием фторидов IX. Состояние быстрого костеобразования с относительным дефектом резорбции кости или без него Послеоперационный гиперпаратиреоз с кистозно-фиброзным остеитом Остеопороз X. Нарушение синтеза матрикса: незавершенный костный фиброгенез XI. Прочие причины Магнийдефицитные состояния Аксиальная остеомаляция Парентеральное питание Интоксикация алюминием

мкш) и уменьшиться фронт кальцификации или минерализации. Последнее выявляется на недостаточно минерализованных срезах по флюоресценции заранее введенного тетрациклина или с помощью специальных красителей. Наблюдается выраженное снижение скорости роста минерализованной кости. Существуют разнообразные методы определения толщины остеоида и фронта кальцификации. На обычных гистологических срезах, окрашенных гематоксилином и эозином, более плотные, минерализованные участки выглядят фиолетовыми или синими, тогда как слои остеоида имеют розовый цвет. На обычных препаратах остеомаляция легкой степени может быть и не видна, и для ее выявления требуются недекальцинированные тонкие срезы (3—5 мкм), окрашенные, например, по трихромовому методу Годднера (рис. 337-2). Рахит характеризуется и недостаточной минерализацией матрикса хряща в зоне роста эпифизов. Кальцификация в интерстициальных участках гипертрофированной зоны нарушена, толщина ростовой пластинки увеличена, столбики хрящевых клеток (обычно в высокой степени ориентированные) дезорганизованы, а эпифизы имеют неровные края. Кости при рахите часто не выдерживают обычных механических нагрузок и искривляются. При нелеченом рахите замедляется рост эпифизарных пластинок, и в конце концов длина кости уменьшается. Неясно, оказывает ли витамин D через какой-либо из своих метаболитов выраженное влияние на минерализацию. Основная его роль после метаболического превращения в 25(OH)D и 1,25(OH),D заключается в регуляции и повышении всасывания ионов кальция из просвета кишечника и, возможно, в ускорении дифференцировки стволовых клеток в остеокласты. Недостаточность активных метаболитов витамина D приводит к снижению кишечного всасывания кальция и торможению мобилизации кальция из кости, что обусловливает гипокальциемию. Это стимулирует синтез и секрецию паратиреоидного гормона (ПТГ) и ведет к гиперплазии околощитовидных желез. Возрастание концентрации ПТГ в крови способствует повышению уровня кальция в плазме, но в то же время усиливает почечный клиренс фосфата, что в свою очередь приводит к гипофосфатсмии. При уменьшении концентрации фосфора во внеклеточной жидкости менее критического уровня минерализация не может протекать нормально. При тяжелом дефиците витамина D сохранение нормальной концентрации кальция в сыворотке становится невозможным и происходит дальнейшее уменьшение ведущей силы минерализации. В нарушении минерализации при рахите и остеомаляции может играть роль и отсутствие какого-то важного метаболита витамина D, который влияет па кость непосредственно. Снижение содержания фосфата и само по себе может вызвать остеомаляцию, как это происходит у лиц, потребляющих большие количества невсасывающихся антацидов, или 423

••? Рис. 337-2. Микрофотография окрашенного по методу Голднера недеминерализованного среза из биоптата гребня подвздошной кости 45-летнего мужчины с хронической почечной недостаточностью, находящегося на гемодиализе. Почти вся поверхность покрыта остеоидом (О), легко отличимым от минерализованной кости (МК). Толщина остеоидных слоев на некоторых участках превышает 100 мкм. у больных с чрезмерными потерями фосфата через почки вследствие снижения его канальцевой реабсорбции. У таких больных вторичный гиперпаратиреоз обычно отсутствует. Гипофосфатемия сама по себе нарушает минерализацию, несмотря на то, что она повышает активность почечной 25(OH)D-1 а-гидроксилазы, но она не может определять развитие остеомаляции при всех состояниях, перечисленных в табл. 337-3. При хронической почечной недостаточности, например, уровень фосфата в плазме не только не снижен, но, как правило, повышен. Подобно этому, концентрация фосфора в плазме у младенцев и детей с остеомаляцией, обусловленной гипофосфатазией — врожденной недостаточностью щелочной фосфатазы, — не снижена. У некоторых больных с хронической почечной недостаточностью остеомаляция связана с накоплением в костях алюминия, причем алюминий, вероятно, играет роль в возникновении дефекта минерализации. Клинические проявления. Клинические проявления рахита обусловлены деформацией скелета, склонностью к переломам, слабостью и гипотонией, а также нарушениями роста. В особо тяжелых случаях витамин D-дефицитного рахита гипокальциемия достигает такой степени, что возникает тетания, которая может сопровождаться даже спазмом гортани и судорожными припадками. У младенцев и детей младшего возраста картина заболевания включает вялость, раздражительность и часто глубокую гипотонию и мышечную слабость. По мере прогрессирования заболевания ребенок теряет способность ходить без поддержки. Череп уплощается, лоб становится выпуклым. Размягчаются кости свода черепа (краниотабес), и может наблюдаться расхождение швов. Выпячивающиеся реберно-хрящевые сочленения называют «рахитическими четками», а вдавленные нижние ребра у места прикрепления диафрагмы — б о р о з д о й Х а р р и с о н а . Если больного не лечить, деформации таза и конечностей прогрессируют, причем чаще всего искривляются берцовые и бедренные, а также лучевые и локтевые кости. Нередко возникают переломы, зубы прорезываются позже, и часто имеются дефекты зубной эмали. Проявления остеомаляции у взрослых обычно не столь тяжелы, как у младенцев и детей. Деформация скелета не бросается в глаза, и могут преобладать признаки основного заболевания, как это имеет место, например, при потере витамина D вследствие стеатореи у взрослых. Если появляются симптомы остеомаляции, то они включают боли в костях и 424

их болезненность. Боль может быть особенно сильной в тазовом поясе и приводить к нарушению походки. Нередко отмечается и мышечная слабость, хотя ее бывает трудно отличить от нежелания двигаться из-за болей в костях. Слабость проксимальных мышц может имитировать первичное поражение мышечной системы и вносить свой вклад в появление «ковыляющей» походки. Боли и слабость бывают настолько сильными, что заставляют больного только лежать или сидеть. В генезе миопатии принимают участие многие факторы, включая вторичный гиперпаратиреоз. Специфическое лечение, например добавки витамина D при остеомаляции пищевого происхождения, добавки фосфата при почечной гипофосфатемии или коррекция ацидоза, приводит обычно к ослаблению симптомов миопатии. Уже минимальные травмы могут вызывать переломы пораженных костей. При поражении ребер иногда развиваются резкие деформации грудной клетки, а компрессионные переломы позвонков могут приводить к уменьшению роста. Рентгенологические данные. Рентгенологические изменения скелета при рахите и остеомаляции отражают морфологические. При рахите наиболее заметные изменения отмечают в эпифизарных ростовых пластинках, которые утолщаются, приобретают форму чаши и неясные очертания у метафизарного края вследствие пониженной кальцификации гипертрофированной зоны и недостаточной минерализации первичного губчатого слоя. Трабекулярный характер метафизов нарушается, корковые части диафизов могут истончаться, а сама кость оказывается изогнутой. При остеомаляции уменьшение плотности кости связано обычно с потерей трабекул и некоторым истончением корковых частей. Рентгенологические изменения могут быть неотличимыми от таковых при остеопорозе. Трабекулярный характер кости иногда смазан, что придает ей гомогенный «стеклянный» вид. Специфический признак, позволяющий заподозрить остеомаляцию,—это наличие рентгенопроницаемых полос длиной от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров, идущих обычно в направлении, перпендикулярном поверхности кости. Они особенно часто видны в бедренных костях вблизи шейки бедра, в тазовых костях, на наружном крае лопаток, верхней части малой берцовой кости и в костях плюсны (рис. 337-3 и 337-4). Эти рентгенопроницаемые полосы, называемые п с е в д о п е р е л о м а м и, или з о н а м и Л о о з е р а , чаще всего встречаются в участках пересечения костей крупными артериями; считают, что они являются следствием механического воздействия пульсации этих сосудов. У больных с вторичным гиперпаратиреозом иногда видны субпериостальные эрозии вдоль корковых поверхностей диафизов. У больных с патологией почечных канальцев в отличие от больных с недостаточностью витамина D может наблюдаться повышение, а не снижение плотности костей, приводящее к резкому утолщению коркового слоя и трабекул губчатых костей. Несмотря на увеличение массы кости на единицу объема, трабекулы покрыты утолщенными пластами остеоида, типичными для остеомаляции. Аналогичные изменения могут иметь место у больных с хронической почечной недостаточностью. Причина гиперостоза остается неясной; архитектоника кости нарушена, и переломы возникают уже при минимальной травме. Результаты лабораторных исследований. Концентрации кальция, неорганического фосфора, 25(OH)D и 1,25(OH),D в сыворотке по-разному меняются при различных заболеваниях (см. гл. 325). При недостатке витамина D, будь то вследствие его дефицита в диете, недостаточного солнечного освещения или нарушения всасывания в кишечнике, содержание кальция в сыворотке остается нормальным или снижается, тогда как содержание фосфора и 25(OH)D отчетливо снижается. Концентрация 25(OH)D обычно не достигает и 5 нг/мл, точность результата зависит от метода определения. В отличие от этого уровень 1,25(OH),D может и не снижаться из-за развития вторичного гиперпаратиреоза (см. табл. 327-2). У взрослых лиц нижняя граница концентрации фосфора в сыворотке составляет примерно 2,8 мг/дл (28 мг/л). У детей нижняя граница нормы около 4—4,5мг/дл(40—50 мг/л). При т я ж е л о й недостаточности витамина D гипокальциемия может достигать такой степени, что возникает тетания. Вторичный гиперпаратиреоз вызывает также легкий ацидоз и генерализованную аминоацидурию. У больных с поражением почечных канальцев уровень кальция в сыворотке, как правило, в пределах нормы, но характерна гипофосфатемия. Другие лабораторные данные, такие как глюкозурия, аминоацидурия, ацидоз и гипоурикемия, отражают ту или иную степень нарушения функций проксимальных почечных канальцев или проявления основного заболевания (например, низкое содержание церулоплазмина в плазме при болезни Уилсона или нарушения иммуноглобулинов при миеломной болезни). При хронической почечной недостаточности гиперфосфатемию и некоторую гипокальциемию регистрируют обычно на фоне нормального уровня 425

•

Рис. 337-3. Рентгенограмма лопатки 58-летней женщины с фосфатным диабетом. Стрелка указывает на локализацию псевдоперелома, или зоны Лузера.

Рис. 337-4. Рентгенограмма бедер 47-летней женщины с синдромом Фанкони, начавши). в зрелом возрасте. Наличие множественных псевдопереломов показано стрелками.

25(OH)D и сниженного содержания 1,25(OH),D. При нефротическом синдроме уровень 25(OH)D в сыворотке может быть сниженным вследствие первичности потерь белково-связанного 25(ОН)Осмочой. При гипофосфатазии уровни фосфора в сыворотке также нормальны. Повышенную экскрецию пептидов, содержащих гндроксипролин, отмечают при тех состояниях, когда нарушению минерализации сопутствуют вторичный гиперпаратиреоз и чрезмерная резорбция костной ткани. Уровень щелочной фосфатазы в плазме при рахите и остеомаляции обычно повышен, но типичная и даже тяжелая остеомаляция, особенно обусловленная патологией почечных канальцев, может иметь место на фоне нормального или лишь слегка повышенного уровня этого фермента. На ранних этапах лечения его содержание может увеличиваться. Дефицит витамина D в пище и недостаточность его эндогенного синтеза. Большинство пищевых продуктов, к которым не добавляют витамин D, содержат его слишком мало, чтобы предотвратить рахит у растущих детей или остеомаляцию у взрослых, проживающих в городах умеренного климата. Как отмечалось в гл. 335, в отсутствие экзогенных поступлений витамин Одолжен образовываться эндогенно путем действия ультрафиолетового света на предшественник 7-дегндрохолестерин в коже. Многие факторы уменьшают образование витамина D из его предшественника: усиленная меланиновая пигментация, гиперкератоз, защита от солнца, одежда, короткий солнечный день, малый угол падения солнечных лучей и такие атмосферные явления, как смог, которые препятствуют прохождению ультрафиолетовых лучей. Поскольку обогащение молочных продуктов и обычное использование добавок витамина D в детском питании оказывает свой эффект, дефицитный рахит в США — явление редкое. Он наиболее распространен среди темнокожих детей из бедных семей, проживающих в густонаселенных северных городах. Однако остеомаляция вследствие дефицита витамина D у взрослых все еще встречается, особенно среди пожилых лиц, не выходящих из дому и получающих с пищей недостаточное количество витамина D (вероятно, менее 7—100 ME в сутки) из-за отказа от молочных продуктов вследствие непереносимости лактозы. Потеря витамина D и нарушение его всасывания в кишечнике. Остеомаляцию можно наблюдать у больных с нарушением кишечного всасывания, например при стеаторее взрослых или региональном энтерите. До открытия чувствительности к глютену в некоторых из этих случаев стеаторея считалась одной из наиболее частых причин остеомаляции. Всасывание витамина D, которое в норме осуществляется через хиломикроны, нарушается при сопровождающихся стеатореей заболеваниях, таких как хроническая закупорка желчных протоков, когда жир недостаточно эмульгируется. У больных с печеночным или внепеченочным холестазом могут иметь место низкий уровень 25(OH)D в сыворотке и остеомаляция не только из-за плохого всасывания витамина D, но и вследствие сниженного образования 25(OH)D в печени и разрыва энтеропеченочной циркуляции. При хронической недостаточности поджелудочной железы остеомаляция встречается реже. У больных, перенесших операцию на желудке по поводу язвенной болезни или шунтирование кишечника по поводу ожирения, также может развиться остеомаляция вследствие, по-видимому, нарушения функции проксимальных отделов тонкой кишки. При заболеваниях тонкого кишечника в генезе остеомаляции может играть роль не только утрата способности к всасыванию витамина D, но и недостаточность всасывающей поверхности, а также ареактивность клеток кишечника по отношению к активным метаболитам витамина D При нарушении кишечного всасывания, равно как и при дефиците витамина D в диете, обычно развивается вторичный гнперпаратиреоз, который может быть особенно тяжелым у больных с остеомаляцией, связанной с шунтирующими операциями на кишечнике. У некоторых больных с дефицитом витамина D обычно вследствие нарушения кишечного всасывания концентрация 1,25(OH),D в крови нормальна, несмотря на низкий или даже не поддающийся определению уровень 25(OH)D. Нормальное содержание 1,25(OH),D в таких случаях может быть связано с тем, что в больницах пища содержит достаточное количество витамина D, а образующийся из него 25(OH)D быстро подвергается 1 а -гидроксилированию под действием почечного фермента, активность которого из-за вторичного гиперпаратиреоза повышена. У других больных уровень 1,25(OH),D в крови может не отражать его содержания непосредственно вблизи иажнейших клеток-мишеней. Нарушение метаболизма витамина D. Иногда при некоторых паренхимальных или обструктивных заболеваниях печени уровень 25(OH)D оказывается сниженным, но эти данные не коррелируют с результатами количественных гистологических исследований костей. Рахит и остеомаляция могут развиваться у лиц, получающих такие противосудорожмые средства, как фенобарбитал, фенитоин или карбамазепин. При одном и том же потреблении витамина D у больных, хронически принимающих противосудорожные сред427

ства, содержание кальция и 25(OH)D в сыворотке оказывается ниже, чем у лиц, не пользующихся этими средствами. Прием противосудорожных средств может играть особую роль в случаях потребления едва достаточных количеств витамина D, у непередвигающихся и не выходящих из дома лиц, у больных с хроническими рецидивирующими инфекциями или у тех, у кого имеется легкое нарушение всасывания, например, после гастрэктомии. Как отмечалось в гл. 335, влияние противосудорожных средств на гомеостаз кальция многообразно. Синдром, на первый взгляд напоминающий витамин D-резистентный рахит, обозначается как п с е в д о н е д о с т а т о ч н о с т ь в и т а м и н а D. Поскольку такие больные реагируют на фармакологические дозы витамина D, это заболевание называют также в ит а м и н D-з а в и с и м ы м р а х и т о м (см. гл. 336). У соответствующих больных наблюдаются рахит или остеомаляция, тенденция к гипокальциемии, но нормальный или лишь слегка сниженный уровень фосфора в сыворотке; у них обычно сохраняется отчетливая и полная реакция на умеренные дозы витамины D, а заболевание наследуется по аутосомнорецессивному типу. Каких-либо других нарушений почечных канальцев обнаружить не удастся. Эти больные реагируют и на небольшие дозы 1,25(OH),D (кальцитриол). У большинства из них уровень 1,25(OH),D в сыворотке снижен, что указывает на нарушение почечной продукции этого соединения; в таких случаях говорят о витамин D-зависимом рахите I типа. Витамин D-зависимый рахит II типа развивается вследствие нарушения реактивности тканей-мишеней по отношению к 1,25(OH),D, поскольку в культивируемых фибробластах кожи большинства соответствующих больных обнаруживаются изменения числа или функции рецепторов 1,25(OH),D. У таких больных уровень 1,25(OH),D в сыворотке повышен и еще больше увеличивается при введении больших доз витамина D. У других больных с рахитом, нечувствительных к 25(OH)D (кальцифедиол) или кальцитриолу, снижено содержание в сыворотке 24,25(OH),D; концентрация кальция в сыворотке их крови нормализуется при введении синтетического 24,25(OH),D. Остеомаляция может возникать и у больных, длительно находящихся на парентеральном питании. У некоторых из них имеется гипопаратиреоз, но это не может служить причиной остеомаляции. Уровень 25(OH)D в сыворотке нормален, хотя содержание 1,25(OH),D иногда снижено. В плазме, моче и костях обнаруживаются повышенные количества алюминия, который может играть в генезе остеомаляции ту же роль, что и при хроническом гемодиализе у больных с почечной недостаточностью. Патология почечных канальцев. Рахит и остеомаляция сопутствуют различным нарушениям функции проксимальных почечных канальцев. Общим при этих нарушениях является повышение почечного клиренса неорганического фосфора, ведущеек гипофосфатемии, и нормальная или близкая к норме скорость клубочковой фильтрации. Повышение клиренса фосфата и обусловленная этим гипофосфатемия обычно представляют собой изолированный дефект без других нарушений, за исключением повышенной экскреции с мочой глицина (гиперглицинурия). Сцепленное с Х-хромосомой состояние гипофосфатемии (для обозначения этих случаев, особенно когда заболевание проявляется в раннем детстве, применяют термины ф о с ф а т н ы й д и а б е т и в и т а м и н D-p е з и с т е н т н ы й р а х и т ) характеризуется прогрессивно нарастающей деформацией скелета, карликовостью и сцепленной с Х-хромосомой доминантной наследуемостью. У многих из таких больных отмечают своеобразное поражение сухожилий, связок и оболочек суставов в виде их кальцификации или чаще—очагов оссификации. У некоторых больных спонтанные ремиссии могут сменяться рецидивами в зрелом возрасте, например, в связи с беременностью и лактацией. Уровень 25(OH)D в сыворотке остается нормальным, а содержание 1,25(OH),D находится на нижней границе нормы. Оно может быть и несоответственно низким, учитывая гипофосфатемию [хотя нарушение транспорта фосфата в почечных канальцах не определяется низким уровнем 1,25(OH),D], что должно было бы требовать высоких концентраций I,25(OH),D для коррекции остеомаляции. Аналогичными механизмами объясняют нарушения почечных канальцев и скелета. Сочетанная терапия кальцитриолом и неорганическим фосфором приводит к излечению больных с остеомаляцией поверхности трабекулярных костей, а также к исчезновению микроскопических дефектов периостеоцитарной минерализации. Описаны и спорадические случаи гипофосфатемии у взрослых с отсутствием семейного анамнеза заболевания; наиболее ярким проявлением болезни в этих случаях является слабость проксимальной мускулатуры. Такие больные также лучше всего поддаются сочетанному лечению кальцитриолом и неорганическим фосфором. Как упоминалось выше, у большинства нелеченых больных с патологией почечных канальцев, сопровождающейся рахитом и остеомаляцией, вторичный гиперпаратиреоз отсутствует. 428

У других больных нарушение канальцевых функций может быть более значительным, вовлекая (помимо транспорта фосфора) транспорт глюкозы, калия, аминокислот и мочевой кислоты. Различные комбинации этих нарушений получили название синдрома дс Тони—Дебре—Фанкони. Спорадически или в семьях могут встречаться и более полные дефекты почечных канальцев. В некоторых случаях дефект просто представляет собой часть более генерализованного заболевания, например болезни Уилсона и цистиноза. Ацидоз, обусловленный нарушением функции проксимальных канальцев, также играет роль в развитии остеомаляции, возможно, за счет изменения метаболизма витамина D или почечной динамики кальция и фосфора. Поэтому остеомаляция сопровождает гиперхлоремический ацидоз, возникающий после наложения анастомоза между мочеточниками и толстой кишкой. Остеомаляция, связанная с опухолями (онкогенная). Остеомаляция и гипофосфатемия с высоким почечным клиренсом фосфата сопровождают различные мезенхимальные опухоли. К ним относятся гигантоклеточные опухоли (доброкачественные и злокачественные), репаративные гранулемы, гемангиомы, фибромы и другие новообразования мезенхимального происхождения. Сходный синдром встречается у больных раком предстательной железы. В некоторых случаях удаление опухоли приводит к нормализации почечного клиренса фосфата, повышению содержания фосфора в сыворотке и исчезновению остеомаляции (или рахита у детей). Содержание 1,25(OH),D в сыворотке снижено иногда до неопределимого уровня, но длительное введение кальцитриола в дозах, достаточных для повышения концентрации этого метаболита, не меняет клиренса фосфора в почках или концентрации фосфора в сыворотке. Полагают, что опухоли выделяют какие-то токсины, которые нарушают 1 а -гидроксилирование и транспорт фосфата в проксимальных почечных канальцах. После удаления опухоли содержание 1,25(OH),D и фосфата в сыворотке восстанавливается. Хроническая почечная недостаточность. Остеомаляция часто развивается у больных с хронической почечной недостаточностью; у лиц молодого Еозраста она обычно представляет собой преобладающий тип почечной остеодистрофии, причем она чаще всего встречается среди больных с низким содержанием в плазме кальция и фосфора. Нарушения минерализации почти всегда сопровождаются проявлениями вторичного гиперпаратирсоза и фиброзного остеита. Сам по себе дефект заключается, вероятно, в замедлении превращения 25(OH)D в 1,25(OH),D либо из-за недостаточной активности самой корковой ткани почек, либо вследствие ингибиторного влияния гиперфосфатемии на активность почечной 25(OH)D-1 а-гидроксилазы. Кроме того, возможно первичное нарушение всасывания кальция в кишечнике. Вторичный гиперпаратирсоз может отчасти обусловливаться снижением клиренса фосфата с последующей гиперфосфатемией. Если у больного с гиперфосфатемией концентрация кальция в плазме близка к норме, то нарушение минерализации связано, по-видимому, с присутствием ее ингибиторов. У никоторых больных остеомаляция поддается воздействию больших доз витамина D или дигидротахистерола либо малых доз кальцитриола или кальцифедиола. Однако у ряда больных с почечной остеодистрофией ни фармакологические дозы витамина D, ни малые количества кальцитриола не дают эффекта. В некоторых из этих случаев рефрактерная к витамину D остеомаляция обусловлена накоплением в костях алюминия. У таких больных имеются отложения алюминия в участках минерализации, что замедляет ее скорость. Эти случаи можно распознать по степени возрастания уровня алюминия в плазме крови больного после стандартной инфузии хелирующего агента — дефероксамина. Последний способен выводить алюминий из костей и других тканей и служит эффективным средством лечения при алюминиевой остеодистрофии. У некоторых больных с почечной остеодистрофией общая костная масса может быть увеличена (остеосклероз), что приводит к повышению плотности костей. Это особенно наглядно проявляется в позвоночнике, который приобретает характерный вид с плотной костью по верхним и нижним краям позвонков и более рентгенопроницаемой их центральной частью («симптом шерстяного ковра»). При гистологическом исследовании видно, что хотя на единицу площади приходится больше костной ткани, каждая трабекула покрыта чересчур широким слоем остеоида. Гипофосфатазия. При недостаточности щелочной фосфатазы — заболевании, наследуемом как аутосомно-рецессивный признак, у младенцев и детей развивается рахит. Однако то заболевание, которое поражает взрослых, по-видимому, отличается от инфантильной и детской форм и наследуется как аутосомно-доминантный признак с различной экспрессивностью. Точная природа нарушений неизвестна, хотя в их основе лежит недостаточная активность тканевого изофермента неспецифической щелочной фосфатазы в крови и тканях. Несмотря на наличие остеомаляции, уровень фосфора в сыворотке не снижен. 429

С мочой выводятся чрезмерные количества фосфорилэтаноламина, а в крови повышено содержание пиридоксаль-5-фосфата, хотя неясно, как эти сдвиги связаны с недостаточной минерализацией скелета. Между уровнями щелочной фосфатазы и пирофосфатазы в плазме имеется прямая корреляция. Поскольку у больных с гипофосфатазией наблюдается и недостаточность пирофосфатазы, концентрация неорганического пирофосфата — мощного ингибитора минерализации — может быть слишком высокой для нормального протекания этого процесса в очагах формирования кости. Повышенный уровень неорганического пирофосфата при данном состоянии мог бы определять также развитие артропатии, связанной с хондрокальцинозом. Костная патология при гипофосфатазии у взрослых может быть следствием генерализованного дефекта остеобластов или других продуцирующих щелочную фосфатазу клеток, а также качественных особенностей молекулы фермента. Прочие состояния, сопровождающиеся нарушением минерализации. Нарушения минерализации могут наблюдаться у больных, потребляющих высокие дозы иона фтора, а также у лиц с болезнью Педжета, получающих этндронат. Некоторое уменьшение минерализации новообразованного матрикса, увеличение поверхности, покрытой остсоидом, и ширины остеоидных слоев встречается при состояниях, которые обычно не относят к остеомаляции вне этих критериев. Биопсия при некоторых таких состояниях обнаруживает нормальный фронт кальцификации. Это наблюдается, в частности, у больных с фиброзным остеитом на почве гиперпаратиреоза через несколько недель или месяцев после хирургического лечения. В таких условиях временно нарушается баланс между скоростями поступления в кость минеральных веществ и формирования костного матрикса. Широкие слом остеоида и гипофосфатемия наблюдаются также у детей с остеопетрозом. у которых имеют место недостаточная резорбция костной ткани и кальцификация хрящей на фоне активного костеобразования. Состояние, напоминающее остеомаляцию и характеризующееся грубостью и фрагментарностью костных трабекул, псевдопереломами и болями в костях, но нормальным содержанием кальция и фосфора в плазме, — это н е з а в е р ш е н н ы й к о с т н ы й ф и б р о г е н е з. Гистологическая картина кости в этих случаях отличается своеобразием: широкие слои остеоида и искажение свойственного нормальной кости характера двойного лучепреломления, что указывает на нарушения в свежих отложениях коллагена. Природа заболевания остается невыясненной. Лечение больных рахитом и остеомаляцией. При рахите и остеомаляции, вызванных отсутствием витамина D в пище или недостаточным солнечным освещением, назначают перорально витамин D, (холекальциферол) или витамин D } (эргокальциферол) в дозах 2000—4000 ME (0,05—0,1 мг) в сутки на протяжении 6—12 нед, после чего дозу снижают до 200—400 ME, которых достаточно для профилактики этих заболеваний у здоровых людей. У младенцев и детей при таком лечении через несколько недель увеличиваются тонус и сила мышц, повышается уровень кальция и фосфора в сыворотке и снижается содержание щелочной фосфатазы. Уже в первые недели отмечаются рентгенологические признаки выздоровления, которое становится полным через несколько месяцев. При наличии тетании могут потребоваться добавки кальция и более высокие начальные дозы витамина D. У взрослых лиц с остеомаляцией пищевого генеза исчезновение псевдопереломов может наблюдаться уже через 3—4 нед после начала приема всего 2000 ME (0,05 мг) витамина D в сутки. Полное выздоровление наступает обычно через 6 мес. Больные с остеомаляцией на почве нарушения кишечного всасывания не реагируют на относительно малые дозы витамина D, эффективные при остеомаляции, из-за несбалансированности диеты или недостатка солнечного освещения. При активной стеаторее суточные дозы витамина D (перорально) могут достигать 50 000—100 000 ME (1,25—2,5 мг), причем требуются и большие дозы кальция (например, 15 г лактата кальция или 4 г карбоната кальция внутрь в сутки). В некоторых случаях пероральный прием витамина D неэффективен и приходится прибегать к парентеральному его введению (например, 10 000 М Е внугримышечно в сутки). Другой подход заключается в применении ультрафиолетового облучения дополнительно к кальциевым добавкам. При этой форме остеомаляции обычно эффективны небольшие дозы кальцитриола (0,5— 1 мкг в сутки). Лечение неорганическим фосфатом не показано ни при недостаточности витамина, ни при нарушении его всасывания в кишечнике, поскольку это может привести к гипокальциемии, а всасывание кальция в кишечнике останется нарушенным. У всех больных, получающих высокие дозы витамина D, необходимо периодически проверять уровни кальция и 25(OH)D в сыворотке. Обычные полуколичественные определения кальция в моче при этом недостаточны. 430

Больным, получающим противосудорожные средства, как правило, приходится продолжать принимать эти лекарства параллельно добавкам витамина D и следить за уровнем кальция и 25(OH)D в сыворотке, пока не будет получен терапевтический эффект (рентгенологические признаки выздоровления, ослабление симптомов). Рекомендуются дозы от 4000 до 40 000 ME в сутки. Лечение рахита и остеомаляции при наличии нарушений почечных канальцев представляет большие трудности. Сцепленная с Х-хромосомой форма гипофосфатемической остеомаляции лечится обычно высокими дозами витамина D (от 50 000 до нескольких сотен тысяч ME или более в сутки). Вместо витамина лучше применять дигидротахистерол — псевдоаналог I a (OH)D в дозах 0,2—0,6 мг или кальцитриол в дозах 0,5—2 мкг (см. ниже) внутрь, поскольку эти средства быстрее начинают действовать, а продолжительность их действия короче, при их использовании костная патология исчезает чаще. При изолированном лечении только витамином D рентгенологические признаки выздоровления у многих больных оказываются неполными; сохраняется некоторая гипофосфатемия, рост костей в длину остается чересчур медленным и продолжается деформация костей. Кроме того, представляют опасность гиперкальциемия и ее последствия. Клинически и рентгенологически эффект лечения возрастает при пероральном приеме неорганического фосфата в дробных дозах (1—3,6 г фосфора в сутки); это позволяет применять меньшие дозы витамина D или кальцитриола и у многих детей ускоряет линейный рост. У некоторых взрослых больных даже изолированная терапия неорганическим фосфатом снимает мышечную слабость и костные боли, а также вызывает появление рентгенологических и гистологических признаков выздоровления. Добавление кальцитриола улучшает кальциевый баланс и способствует ослаблению вторичного гиперпаратиреоза, а также поддерживает достаточный для полного выздоровления уровень фосфора в сыворотке. У некоторых больных на ранних этапах лечения могут временно усиливаться костные боли и возрастать содержание щелочной фосфатазы в сыворотке крови. При остеомаляции, связанной с хроническим ацидозом вследствие поражения почечных канальцев, помимо фосфата и кальцитриола, целесообразно применять щелочи. У больных, перенесших уретеросигмоидостомию, пероральный прием бикарбоната натрия снимает ацидоз, повышает уровень фосфата в сыворотке и спосо.бствует ликвидации костной патологии; поддерживающие дозы щелочей препятствуют рецидивированию симптомов. Больным с нефротическим синдромом и низким содержанием 25(OH)D в сыворотке помогают добавки умеренных доз витамина D. При хронической почечной недостаточности применяют высокие дозы витамина D, как в случае остеомаляции, из-за поражения почечных клубочков. Дигидротахистерол в дозах 0,2—1 мг в сутки эффективен при лечении больных с гипокальциемией и остеодистрофией, связанных с хронической почечной недостаточностью. В большинстве случаев почечной остеодистрофии столь же эффективны малые дозы кальцитриола. Рекомендуется начинать лечение с дозы 0,25 мкг в сутки. Если через 2—4 нед приема этой дозы биохимические параметры не изменятся, дозу увеличивают на 0,25 мкг в день каждые 2—4 нед, пока не будут получены удовлетворительные клинические и биохимические результаты (включая повышение уровня кальция в сыворотке и снижение содержания ПТГ). Обычная доза 0,5— 1 мкг в сутки. Из-за отсутствия регуляторных механизмов, контролирующих биологические реакции на кальцитриол, нередко, особенно внанале, развиваются транзиторная гиперкальциурия и гиперкальциемия. Поэтому на протяжении первых I—2 мес лечения следует часто проверять уровень кальция в сыворотке; после установления стабильной дозы эти определения можно проводить реже. Поскольку кальцитриол обладает малой продолжительностью действия и не запасается в жировых депо, гиперкальциемия обычно исчезает через 2—7 дней после отмены препарата или снижения его дозы. Обычному больному с хронической почечной недостаточностью добавки фосфата, естественно, противопоказаны. Однако иногда чрезмерное использование невсасывающихся антацидов вкупе срезкой потерей фосфата в процессе гемодиализа приводит к гипофосфатемии. У больных, перенесших в детстве рахит, механическое воздействие тяжелых деформаций может способствовать развитию дегенеративного поражения суставов, особенно тазобедренных и коленных. Остеотомия, выполненная в соответствующее время после выздоровления, предупреждает это осложнение и снижает необходимость в более обширной артропластике в последующие годы.

431

Список литературы Остеопороз Avioli L. К Osteoporosis. Pathogenesis and therapy. — In: Metabolic Bone Disease/Eds. L. V. Avioli, S. M. Krane. New York, Academic, 1977, vol. I, p. 307. Aloia J. F. et al. Risk factors for postmenopausal osteoporosis. — Am. J. Med., 1985, 78:95. Brown J. P. et al. Serum boneGLA-protein: A septic marker for bone formation in postmenopausal osteoporosis. — Lancet, 1984, 1:1091. Christiansen C. et al. Bone mass in postmenopausal women after withdrawal of oestrogen/gestagen replacement therapy. — Lancet, 1981, 1:459. Delmas P. D. et al. Increase in serum bone y-carboxyglutamic acid protein with aging in women. — J.Clin. Invest., 1983, 71:1316. Drinkwater B. L. et al. Bone mineral content of amenorrheic and eumenorrheic athletes. — N. Engl.J. Med., 1984, 311:277. Editorial: Fluoride and treatment of osteoporosis. — Lancet, 1984. Editorial: Risk factors in postmenopausal osteoporosis. — Lancet, 1985, 1:1370. Gallagher J. C. et al. Epidemiology of fractures of the proximal femur in Rochester, Minnesota. — Clin. Orthopaed. Rel. Res., 1980,150:163. Gruber H. E. et al. Long-term calcitonin therapy in postmenopausal osteoporosis. — Metabolism, 1984, 33:295. Harrison J, E. et al. Three-year changes in bone mineral mass of postmenopausal osteoporolic patients based on neutron activation analysis of the central third of the e skeleton. — J. Clin. Endocrinol. Metab., 1981, 52:751. Heath H. Ill Athletic women, amenorrhea, and skeletal integrity (editorial). —Ann. Intern. Med., 1985, 102:258. Horsman A. et al. The effect of estrogen dose on postmenopausal bone loss. — N. Engl. J. Med., 1983,309:1405. Jensen J. et al. Cigarette smoking, serum estrogen, and bone loss during hormone-replacement therapy early after menopause. — N. Engl. J. Med., 1985, 313:973. Kanis J. A. Treatment of osteoporotic fracture. — Lancet, 1984, 1:27. KlibanskiA. et al. Decreased bone density in hyperprolactinemic women. — N. Engl. J. Med., 1980,303:1511. Krelner B. et al. Physical exercise as prophylaxis against involutional vertebral bone loss: A controlled trial. — Clin. Sci. Mol., Med., 1983, 64:541. Lane J. M. et al. Treatment of osteoporosis with sodium fluoride and calcium: Effects on vertebral fracture incidence and bone histomorphometry. — Orthop. Clin. North Am., 1984, 15:729. Lindsay R. et al. Prevention of spinal osteoporosis in oophoreclomised women. — Lancet, 1980, 2:1151. Need A. G. et al. 1,25-Dihydroxycalciferol and calcium therapy in osteoporosis with calcium malabsorption: Dose response relationship of calcium absorption and indices of bone turnover. — Mineral Electrolyte Metab., 1985, 11:35. Parflll A. M. Dietary risk factors for age-related bone loss and fractures. — Lancet, 1983, 2:1181. Parfitt A. M. et al. Relationships between surface, volume, and thickness of iliac trabecular bone in aging and in osteoporosis: Implications for the microanatomic and cellular mechanisms of bone loss. — J. Clin. Invest., 1983, 72:1396. Prockop D. J. Mutations in collagen genes: Consequences for rare and common diseases. — J. Clin. Invest., 1985,75:783. Recker R. R. et al. Effect of estrogens and calcium carbonate on bone loss in postmenopausal women. — A n n . Intern. Med., 1977, 87:649. Riggs B. L., Melton J. Ill Evidence for two distinct syndromes of involutional osteoporosis. — Am.J. Med., 1983,75:899. Riggs B. L. et al. Effect of the fluoride/calcium regimen on vertebral fracture occurrence in postmenopausal osteoporosis: Comparison with conventional therapy. — N. Engl. J. Med., 1982, 306:446. Riggs B. L. et al. Changes in bone mineral density of the proximal femur and spine with aging: Differences between the postmenopausal and senile osteoporosis syndromes. — J. Clin. Invest., 1982,70:716. Sakhaee K. et al. Postmenopausal osteoporosis as a manifestation of renal hypercalciuria with secondary hyperparathyroidism. — J. Clin. Endocrinol. Metab., 1985.61:368. 432

Seeman E. et al. Risk factors for spinal osteoporosis in men. — Am. J. Med., 1983, 75:977. Sillence D. Osteogenesis imperfecta: An expanding panorama of variants. — Clin. Orthopaed. Rel. Res., 1981, 159:11. Smith H. et al. Chronic alcoholism: Frequently overlooked cause of osteoporosis in men. — Am. J. Med., 1986,80:393. Stewart A. F. et al. Calcium homeostasis in immobilization: An example of resorptive hypercalciuria. — N. Engl. J. Med., 1982,306:1136. Wahner H. W. et al. Assessment of bone mineral. — J. Nucl. Med., 1984, 25:1241. Weinstein M. С Estrogen use in postmenopausal women — costs, risks, and benefits. — N. Engl. J. Med., 1980,303:308. Остеомаляция Charhon S. A. et al. Effects of parathyroidectomy on bone formation and mineralization in hemodialyzed patients. — Kidney Int., 1984,27:426. Frame В., Parfttt A. M. Osteomalacia: Current concepts. — Ann. Intern. Med., 1978,89:966. Godsall J. W, et al. Vitamin D metabolism and bone histomorphometry in a patient with antacidinduced osteomalacia. — Am. J. Med., 1984, 77:747. Goldring S. R., Krone S. M. Disorders of calcification: Osteomalacia and rickets. — In: Endocrinology/Ed. L. J. De Groot. New York, Grune and Stratton, 1979, vol. 2, p. 853. Harrell R. M. et al. Healing of bone disease in X-linked hypophosphatimic rickets osteomalacia: Induction and maintenance with phosphorus and calcitriol. — J. Clin. Invest., 1985,75:1858. Hochberg Z. et al. 1,25-Dihydroxyvitamin D resistance, rickets, and alopecia. — Am. J. Med., 1984,77:805. Hodsmann A. B. et al. Bone aluminium and histomorphometric features of renal osteodystrophy. — J. Clin. Endocrinol. Metab., 1982,54:439. Hodsman A. B. et al. Vitamin D-resistant osteomalacia in hemodialysis patients lacking secondaty hyperparathyroidism. — A n n . Intern. Med., 1981,94:629. Hoikka V. et al. Carbamazepine and bone mineral metabolism. — Acta Neurol. Scand., 1984, 70:77. Klein G. L, Coburn J. W, Metabolic bone disease associated with total parenteral nutrition. — Adv.Nutr. Res., 1984,6:67. Kumar K. Hepatic and intestinal osteodystrophy and the hepatobiliary metabolism of vitamin D. — Ann. Intern. Med., 1983,98:662. Lyle.s K. W. et al. Hypophosphatemic osteomalacia: Association with prostatic carcinoma. — Ann. Intern. Med., 1980,93:275. Mankin H. J. Rickets, osteomalacia and renal osteodystrophy. — J. Bone Joint Surg. (AM), 1974, 56A, 101,352. Marie P. J., Glorieux F. H. Relation between hypomineralized periosteocytic lesions and bone mineralization in vita.min D-resistant rickets. — Calcif. Tissue Int., 1983,35:443. Milliter D. S. et al. Use of deferoxamine infusion test in the diagnosis of aluminum-related osteodystrophy. — Ann. Intern. Med., 1984, 101:775. Parfitt A. M. et al. Metabolic bone disease with and without osteomalacia after intestinal bypass surgery. A bone histomorphometric study. — Bone, 1985,6:211. Pike J. W. et al. D,-resistant fibroblasts have immunoassayable 1,25-dihydroxyvitamin D, receptors. —Science, 1984,224:879. Polisson R. P. etal. Calcification of entheses associated with X-linked hypophosphatemic osteomalacia.— N. Engl. J. Med., 1985, 313:1. Ryan E. A., Reiss E. Oncogenous osteomalacia: Review of the world literature of 42 cases and report oftwo new cases. — Am. J. Med., 1984, 77:501. Steinbach H. L, Noetzli M. Roentgen appearance of the skeleton in osteomalacia and rickets. — Am. J. Roentgenol., 1964,91.955. Sweet R. A. et al. Vitamin D metabolite levels in oncogenic osteomalacia. — Ann. Intern. Med., 1980, 93:279. Whyte M. P. et al. Markedly increased circulating pyridoxal-5'-phosphate levels in hypophosphatasia. — J. Clin. Invest., 1985, 76:752. Whyte M. P. et al. Adult hypophosphatasia with chondrocalcinosis and arthropathy: Variable penetrance of hypophosphatasemia in a large Oklahoma kindred. — Am. J. Med., 1982, 72:631.

15—1340

433

ГЛАВА338 КОСТНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕДЖЕТА Стефен М. Крейи (Stephen M. Krone) Костная болезнь Педжета (деформирующий остеоз) обычно представляет собой очаговую патологию, но иногда может быть и распространенной. Начальный процесс заключается в чрезмерной резорбции кости остеокластами, после чего нормальный костный мозг замещается васкуляризованной фиброзной соединительной тканью. На каких-то стадиях заболевания резорбированная кость в той или иной степени замещается грубоволокнистой плотной трабекулярной костью, имеющей хаотическую организацию. Неправильное и зачастую быстрое отложение этой новой кости, в значительной степени сохраняющей ламеллярное строение, приводит к увеличению числа рельефных нерегулярных «цементных» полос, которые придают кости характерный «мозаичный» вид. Большинство повреждений обнаруживают признаки чрезмерной резорбции и в то же время хаотического новообразования кости. Распространенность. Распространенность заболевания определить трудно, так как оно часто протекает бессимптомно и выявляется при рентгенографии по другим поводам. На основании патологоанатомических данных считают, что это заболевание встречается примерно у 3 1 % лиц старше 40 лет. С возрастом вероятность обнаружения костной болезни Педжета увеличивается. В разных частях света она встречается с разной частотой. Цифры, основанные на результатах рентгенологических исследований, свидетельствуют о том, что среди взрослого населения США, Великобритании и Австралии ее распространенность не достигает 1%. В Индии, Японии, на Среднем Востоке и в Скандинавских странах болезнь встречается редко. Этиология. Этиология болезни Педжета неизвестна. Каких-либо убедительных данных об эндокринных нарушениях нет. Подобно этому, не доказана первичность и сосудистых изменений, хотя в пораженной кости обнаруживают чрезмерную васкуляризацию. Некоторые проявления заболевания удается купировать глюкокортикоидами, салицилатами и цитотоксическими средствами, но предположение о воспалительном характере основного процесса не имеет достаточных подтверждений. С помощью электронной микроскопии в остеокластах пораженной кости, но не в каких-либо костных клетках (в том числе остеокластах) здоровых людей или больных с другими костными заболеваниями, за исключением пикнодизостоза обнаруживают внутриядерные включения. Некоторые из них морфологически сходны с нуклеокапсидами вирусов, принадлежащих к группе вируса кори. Исследования с применением непрямой иммунофлюоресценции и иммунопероксидазного метода подтверждают предположение о том, что эти включения действительно представляют собой нуклеокапсиды вируса кори. Другие данные указывают на то, что они обусловлены респираторным синцитиальным вирусом. В одной из областей Англии среди больных с костной болезнью Педжета оказалось больше владельцев собак, чем среди контрольного контингента; это могло бы указывать на роль собачьего вируса (например, вируса чумы плотоядных) в качестве первичного инфекционного агента. Таким образом, в разных случаях болезнь Педжета могла бы вызываться различными вирусами. Патофизиология. Характерной особенностью заболевания является усиление резорбции кости, сопровождающееся ускорением и костеобразования, которого обычно достаточно для компенсации резорбции. На ранних стадиях преобладают процессы резорбции (например, при варианте болезни, называемом о г р а н и ч е н н ы м о с т е о п о р о з о м ) , и кость избыточно васкуляризуется. Это называют о с т е о п о р о т и ч е с к о й , о с т е о л и т и ч е с к о й или д е с т р у к т и в н о й фазой болезни, при которой баланс кальция может быть отрицательным. Как правило, за чрезмерной резорбцией сразу же следует образование новой, но уже патологической костной ткани. В так называемой смешанной фазе заболевания скорость костеобразования настолько соответствует скорости резорбции, что увеличение кругооборота кости не отражается на общем балансе кальция. По мере снижения активности заболевания скорость резорбции прогрессивно уменьшается, и в конце концов появляется прочная, плотная, менее васкуляризованная кость (так называемая о с т е о п л а с т и ч е с к а я , или с к л е р о т и ч е с к а я , фаза) и устанавливается положительный баланс кальция. При активной болезни Педжета скорость кругооборота кости резко возрастает и иногда превышает норму в 20 раз. Количественная гистоморфометрия биоптатов пораженной кости подтверждает высокую скорость ее реконструкции, обнаруживая выраженное увеличение поверхностей резорбции с глубокими зуб434

чатыми лакунами, содержащими гигантские остеокласты с множеством ядер. Поверхности костеообразования также увеличены, и края поражения выстланы большим количеством остеобластов. Повышена и скорость кальцификации. Нормальный кроветворный костный мозг замещен рыхлой стромой, которая может содержать множество сосудов. Степень возрастания кругооборота кости зависит от объема поражения и активности процесса и коррелирует с повышением в плазме уровня костной щелочной фосфатазы, который при болезни Педжета выше, чем при любом другом заболевании, кроме врожденной гиперфосфатазии. Хотя ускорение резорбции кости обусловливает повышенное высвобождение из нее ионов кальция и фосфата, использование их при новообразовании кости и, вероятно, регуляция секреции паратиреоидного гормона по механизму обратной связи обычно удерживает концентрацию ионов кальция в плазме на нормальном уровне. Концентрация фосфата в плазме нормальна или слегка повышена. Когда равновесие между костеообразованием и резорбцией резко сдвигается в пользу последней, как это бывает при длительной иммобилизации или переломах, экскреция кальция с мочой может возрастать, и изредка возникает гиперкальциемия. С другой стороны, если костеобразование превышает резорбцию (что встречается относительно редко), может повышаться уровень паратиреоидного гормона в крови. Резорбция захватывает как органическую, так и минеральную фазу кости. Если неорганические ионы минеральной фазы реутилизируются в процессе костеобразования, то такие аминокислоты, как гидроксипролин и гидроксилизин, высвобождающиеся при резорбции коллагенового матрикса кости, утилизируются в процессе синтеза коллагена. Экскреция с мочой небольших пептидов, содержащих гидроксипролин, возрастает, отражая усиленную резорбцию кости. Экскреция с мочой пептидов с молекулярной массой 1500—2000, содержащих гидроксипролин и другие аминокислоты в характерном для коллагена соотношении, также увеличивается и коррелирует с ускорением костеобразования. К другим маркерам повышенного синтеза матрикса относятся увеличение содержания остеокальцина (костный ГЛА-белок) (см. гл. 335) и длинных фрагментов проколлагена в плазме. •«Рентгенологические изменения. Рентгенологические данные отражают характер основного патологического процесса и фазу заболевания, преобладающую в момент исследования. .Чаще всего поражаются кости таза, затем следуют бедренные кости, череп, большие берцовые кости, пояснично-крестцовый и грудной отделы позвоночника, ключицы и ребра (именно в таком порядке). Мелкие кости поражаются реже. Литическая фаза заболевания обнаруживается не всегда, если только не поражаются кости черепа, как при о г р а н и ч е н н о м о с т е о п о р о з е , с появлением резко очерченных рентгенопроницаемых участков в лобной, теменных и затылочных костях. В длинных костях участки лизиса обычно выявляются сначала с одного конца, откуда они распространяются к другому в виде растущего V-образного края. Повреждение может сопровождаться разрастанием коркового слоя и другими признаками злокачественного роста. Обычно за областью лизиса следует зона повышенной плотности, отражающая процесс новообразования кости в смешанной фазе заболевания. В целом кость представляется увеличенной и более плотной с неравномерно расширенным шершавым и исчерченным корковым слоем; иногда эти изменения имеют очаговый характер. Часто наблюдаются поперечные рентгенопроницаемые линии (корковые надломы) на выпуклой стороне изогнутых длинных костей, особенно бедренных и больших берцовых. Могут иметь место и полные переломы, причем некоторые из них начинаются в местах корковых надломов. Реконструкция пораженной кости осуществляется обычно по направлению тянущей мышечной силы или силы тяжести, которые определяют характерные боковые изгибы бедренных костей или передний изгиб больших берцовых костей, а также отложение основной массы плотной кости на выпуклой стороне изгибов. На смешанной стадии поражения черепа отмечаются увеличение и утолщение наружных костных пластин с неравномерными участками повышенной плотности, часто в виде пятен (рис. 338-1). Обычно наблюдается базилярная инвагинация с вовлечением основания черепа. Изменения тазовых костей также отражают сочетание процессов резорбции и новообразования кости; последнему часто сопутствует характерное утолщение тазовой арки. В склеротической фазе заболевания плотность кости может быть равномерно увеличенной; очерченность часто отсутствует. Это обычно наблюдается в лицевых костях, но иногда и в позвонках, которым гомогенность и плотность придают вид «слоновой кости», сходный с таковым при типичной болезни Ходжкина, хотя в последнем случае пораженные позвонки не увеличены. Клинические проявления. Клинические проявления болезни Педжета непостоянны и зависят от степени поражения, его локализации и наличия сопутствующих осложнений. У многих больных симптомы вообще,отсутствуют. В тяжелых случаях заболевание обнару15*

435

Рис. 338-1. Боковая рентгенограмма черепа 58-летней женщины с костной болезнью Педжета. живается при рентгенологическом исследовании таза или позвоночника по поводу совершенно других состояний или жалоб или при выявлении повышенного содержания щелочной фосфатазы в плазме. Иногда больных беспокоят отеки или деформации длинных костей, а также нарушения походки вследствие разной длины и неравномерной нагрузки на нижние конечности. Увеличения черепа больные часто не замечают; иногда же они обращают внимание на увеличение размера головного убора. У некоторых больных первыми жалобами являются лицевые и головные боли; часто отмечаются боли в пояснице и ногах. Обычно боли тупые, но могут быть стреляющими или режущими. Боли в спине чащевсего локализуются в поясничной области и иррадиируют в ягодицы или нижние конечности. Эти боли, по-видимому, обусловлены патологическим процессом в самих костях и разрушением суставных поверхностей со вторичным остсоартритом. Боли в ногах могут быть связаны с поперечными надломами коркового слоя по выпуклой боковой поверхности бедренных или передней поверхности больших берцовых костей. Наиболее болезненны обычно свежие литические повреждения, выявляемые при сканировании костей. Боли могут быть следствием также повреждения тазобедренного сустава, напоминающим дегенеративное его поражение, при котором происходит сужение суставной щели, разрастание костей по краю вертлужной впадины и ее углубление. В сегчатке глаза иногда видны сосудистые полоски. В результате непосредсвенного вовлечения в патологический процесс косточек внутреннего уха или костей в области улитки, а также повреждения VIII черепного нерва (при сужении слухового отверстия из-за костной патологии) возникает потеря слуха. Следствием разрастания пораженных костей основания черепа (платибазия) может быть сдавление ствола мозга с более серьезными неврологическими осложнениями. Наблюдалось и сдавление спинного мозга (особенно в середине грудного отдела) с параплегией. Повреждения спинного мозга могут быть и следствием патологических переломов позвонков. Осложнения. В пораженных болезнью Педжета конечностях резко возрастает кровоток. В измененной кости происходит пролиферция сосудов, но ни анатомические, ни функциональные исследования не подтверждают появления артериовенозных шунтов. Кровоток возрастает не только в самой кости, но и в коже пораженной конечности, что обусловливает ее потепление, определяемое на ощупь. При распространенном заболевании, охватывающем более трети скелета, повышение кровотока может сопровождаться в ы с о к и м м и н у т н ы м о б ъ е м о м . В редких случаях наблюдается так называемая сердечная недостаточность с высоким минутным объемом. Однако, как правило, в основе сердечной патологии у лиц с болезнью Педжета лежат те же причины, что и у любых других 436

больных аналогичного возраста. В деструктивной фазе болезни в пораженных костях могут возникать п а т о л о г и ч е с к и е п е р е л о м ы . В костях, испытывающих действие силы тяжести, переломы часто бывают неполными, множественными и располагающимися на выпуклой стороне кости. Они возникают спонтанно или под влиянием легких травм, болезненны, но заживают самостоятельно и не оставляют после себя тяжелой инвалидности. Могут возникать и более тяжелые переломы. Полные переломы часто бывают поперечными, как если бы кость ломалась, подобно кусочку мела. В таких случаях перелом может нарушать тонкое равновесие между костеобразованием и резорбцией в пользу последней. Нарушение этого баланса на данной стадии проявляется повышением экскреции кальция с мочой; в редких случаях содержание кальция в сыворотке достигает опасного уровня. Сколько-нибудь характерные изменения экскреции кальция с мочой отсутствуют, хотя она обычно выше при преобладании фазы резорбции. Именно это может определять несколько большую частоту образования м о ч е в ы х к а м н е й у таких больных, хотя многие случаи мочевого калькулеза не связаны со специфическим поражением костей. Вторичные изменения хрящей тазобедренного сустава и костей коленного сустава иногда сопровождаются суставными симптомами. У мужчин с болезнью Педжета часто отмечают гиперурикемию и подагру, может иметь место и кальцифицирующий периартрит. Самое страшное осложнение — это с а р к о м а . Она появляется, вероятно, не более чем у 1% больных, хотя, по некоторым наблюдениям над пациентами со множественным поражением костей, иногда и чаще. Саркомы чаще всего развиваются в бедренных, плечевых, черепных, лицевых и тазовых костях и редко — в позвонках. Примерно 20% опухолей мультицентричны. Гистологически они обычно представляют собой остсосаркомы, хотя встречаются фибросаркомы и хондросаркомы. Наиболее распространенные жалобы, которые приводят к обнаружению сарком, — э т о нарастание болей и отеки. Уровень щелочной фосфатазы в сыворотке больных с саркомами обычно отражает активность и распространенность болезни Педжета. У отдельных больных рост саркомы сопровождается бурным повышением уровня фосфатазы, тогда как при ограниченной болезни Педжета он может быть лишь слегка повышенным и не служит маркером развития злокачественного поражения. После возникновения сарком прогноз неблагоприятный и резекция редко оказывается успешной. Местную деструкцию могут вызывать и репаративные гранулемы, очень напоминающие гигантоклеточные опухоли; но они не метастазируют. Лечение. Большинство больных в лечении не нуждаются, посколько заболевание у них протекает локально и бессимптомно. Показаниями к лечению служат постоянные боли в пораженных костях, сдавление нервных стволов, быстрое прогрессирование деформаций, приводящее к нарушениям позы и/или походки, застойная сердечная недостаточность с высоким минутным объемом, гиперкальциемия, выраженная гиперкальциурия с образованием почечных камней или без них, повторные переломы или расхождение пораженных костей, а также подготовка к обширной ортопедической операции. Эффективным аналгезирующим средством является а ц е т и л с а л и ц и л о в а я к и с л о т а (аспирин) и, если больные могут переносить его в достаточно больших дозах (3,6—4 г/сут) в течение многих месяцев и лет, активность болезни, судя по снижению уровня щелочной фосфатазы в плазме и экскреции гидроксипролина с мочой, может затухать. Такие нестероидные противовоспалительные средства, как и н д о м е т а ц и н (по 25 мг 3—4 раза в сутки), также ослабляют боль, особенно при поражении бедренных костей. Глюкокортикоиды подавляют патологический процесс, но только в больших дозах (более 60 мг преднизона в сутки), которые обычно плохо переносятся больными и поэтому не рекомендуются. Интересно, что высокий минутный объем сердца у некоторых больных удается значительно снизить глюкокортикоидами уже за несколько дней. В отдельных случаях лечение включает и ортопедические процедуры. Больным с тяжелым поражением бедренных костей может быть показано полное замещение суставов, а резкие изгибы, особенно больших берцовых костей, корригируют обычно путем остеотомии. У больных с переломами или ортопедическими операциями, а также у больных, по тем или иным причинам не передвигающихся, в предвидении развития гиперкальциурии и гиперкальциемии следует периодически определять содержание кальция в моче и сыворотке крови. Важно рано поднимать больного и обеспечивать достаточное потребление им жидкости. В таких случаях гиперкальциурию могут снижать препараты неорганического фосфата (5—6 г нейтрального фосфата натрия в день дробными дозами). Ряд средств уменьшает чрезмерную резорбцию кости при болезни Педжета, и они могут иметь терапевтическое значение. Длительное подкожное введение больным свиного, лососевого и человеческого к а л ь ц и т о н и н а приводит к снижению уровня щелочной фосфатазы в плазме и экскреции гидроксипролина с мочой. Лечение кальцитонином в той 437

или иной степени уменьшает интенсивность костных болей, улучшает неврологическую симптоматику и снижает повышенный минутный объем. Некоторые больные со временем перестают реагировать на свиной и лососевый кальцитонин из-за появления, вероятно, нейтрализующих антител. В таких случаях обычно сохраняется удовлетворительная реакция на человеческий кальцитонин. Когда уменьшение реакции не связано с появлением антител, постулируется развитие вторичного гиперпаратиреоза, хотя это и не может объяснять все случаи резистентное™ к кальцитонину. Кальцитонин, вероятно, наиболее эффективен у тех больных, боли у которых локализуютя в пораженных костях, а не связаны с патологией суставов. Дозы лососевого кальцитонина (форма, имеющаяся в США) составляют 50—100 ЕД в день при подкожном введении. В некоторых случаях частоту введения удается снизить до 3 раз в неделю. При тяжелым заболевании уровень щелочной фосфатазы, хотя и снижается, но не до нормы. Через несколько недель или месяцев после отмены кальцитонина болезнь рецидивирует. У некоторых больных в интервале от 30 мин до нескольких часов после инъекции возникает тошнота, иногда со рвотой. Это может наблюдаться как в начале лечения, так и через месяцы и годы после него. Причина таких осложнений неизвестна, но они могут быть настолько тяжелыми, что заставляеют прекратить введение препарата. Эффективными средствами лечения при болезни Педжета служат такие ц и т о т о к с и ч е с к и е в е щ е с т в а , как пликамицин (Plicamycin) и дактиномицин. Парентеральное введение пликамицина по 10—25 мкг/кг массы тела в сутки на протяжении 10— 14 дней резко снижает экскрецию гидроксипролина с мочой с последующим уменьшением уровня щелочной фосфатазы в плазме и клиническим улучшением. Через несколько недель или месяцев после завершения терапии пликамицином вновь появляются признаки активного патологического процесса. Поддерживающая терапия может заключаться в еженедельном внутривенном разовом введении препарата. При дозах меньше 15 мкг/кг массы тела в неделю токсичность пликамицина выражена слабо, хотя потенциальный риск и сохраняется. Э т и д р о н а т (Etidronate), дифосфонатное соединение, вводимое внутрь в дозах до 20 мг/кг в день, также служит эффективным средством торможения резорбции костей почти у всех больных, а у некоторых вызывает и клиническое улучшение. В отличие от кальцитоиинов этидронат нередко нормализует биохимические сдвиги даже в тяжелых случаях заболевания. После отмены препарата содержание щелочной фосфатазы в сыворотке и экскреция гидроксипролина с мочой остаются сниженными в течение нескольких месяцев и лишь медленно возвращаются к исходному уровню. При дозах 20 мг/кг массы тела в сутки в течение 6 мес и более может тормозиться минерализация новообразуемой кости, что предрасполагает к переломам. Через несколько недель или месяцев после начала лечения у некоторых больных над участками костных повреждений появляются мучительные боли, которые могут быть настолько сильными, что требуется отмена препарата. При рентгенографии обнаруживают в некоторых случаях усиление лизиса кости. При отмене препарата это проходит. Поэтому рекомендуется применять в течение 6 мес дозы 5 или ! 0 мг/кг массы тела в день. В случае биохимического рецидива заболевания лечение можно возобновить через 3—12 мес. В Европе для лечения пациентов с болезнью Педжета применяют и другие дифосфонатные соединения, такие как дихлорметилиден (Dichloromethylidene), 3-амино-1 -гидроксипропилиден, аминогексан или производные аминобутана. Они начинают действовать быстрее и не ингибируют минерализацию. Использование этих средств в течение коротких сроков (недели) может вызвать ремиссию, длящуюся месяцами и даже годами. Хотя дифосфоиаты и кальцитонин действуют в основном путем торможения резорбции костей, в дальнейшем снижается и скорость формирования новой кости. В результате кругооборот кости уменьшается, но скорости ее образования и резорбции продолжают, по-видимому, соответствовать друг другу. В условиях низкого кругооборота коллагеновые волокна костного матрикса откладываются более упорядоченным образом, приближаясь к тому, что наблюдается в здоровой кости.

Список литературы Allman R., Singer F. R. (eds.) Proceedings of the Kroc Foundation Conference on Paget's Disease of Bone. — Arthritis Rheum., 1980,23:1073. Boyce B. F. et al. Focal osteomalacia due to low-dose diphosphonate therapy in Paget's disease. — Lancet, 1984, 1:821. Evans R. A. Treatment of Pagef's disease of bone. — Med. J. Aust., 1983, 1:159. 438

Hoiking D. J. Paget's disease of bone. — Br. Med. J., 1981, 283:686. Krone S. M. Etidronate disodium in the treatment of Paget's disease of bone. - Ann. Intern. Med., 1982, 96:619. Naganl de Deuxchaisnes C, Krone S. M. Paget's disease of bone: Clinical and metabolic observations. — Medicine, 1964,43:233. O'DriscollL. В., Anderson D. С Past pets and Paget's disease. — Lancet, 1985,2:919. Singer F. R, et al. Paget's disease of bone. — In: Metabolic Bone Disease, vol. 2/Eds. L. V. Avioli,S. M. Krane. New York, Academic, 1978. Singer F. R,, Mills B. G. Evidence for a viral etiology of Paget's disease of bone. — Clin. Orthop., 1983, 178:245. Upchurch K. S. et al. Giant cell reparative granuloma of Paget's disease of bone. A unique clinical entity. — Ann. Int. Med., 1983, 98:35. WalachS. (ed.) Pagef's Disease. — Clin. Orthop., 1977, 127:1. Yates A. J. P. et al. Intravenous clodronate in the treatment and «treatment of Paget's disease of bone. — Lancet, 1985, 1:1474. Г Л А В А 339

ГИПЕРОСТОЗ, НОВООБРАЗОВАНИЯ И ДРУГИЕ ПОРАЖЕНИЯ КОСТНОЙ И ХРЯЩЕВОЙ ТКАНИ Стефен М. Крейн, АланЛ. Шиллер (Stephen M. Krane, Alan L.Schiller) Гиперостоз •• Ряд патологических состояний обладает общей особенностью — увеличением массы кости на единицу объема (гиперостоз) (табл. 339-1). Рентгенологически такое увеличение костной массы проявляется повышенной плотностью кости, часто связанной с различными нарушениями ее архитектоники. Без количественных гистоморфометрических данных обычно невозможно разграничить увеличение массы, обусловленное усиленным образованием новой кости и сниженной резорбцией уже сформированной. При быстром отложении костной ткани новообразуемая кость может иметь петлистое строение, но если процесс протекает медленнее, образуется истинная пластинчатая кость. Дополнительная костная ткань может локализоваться в надкостнице, в компактной кости коркового слоя или в трабекулах сетчатых участков. В мозговой области новая костная ткань откладывается на трабекулах и между ними и внедряется в медуллярные пространства. Типичные изменения такого рода наблюдаются в участках, окружающих опухоли, или при инфекциях. При некоторых заболеваниях, например при остсопойкилозе, костная масса разрастается пятнами, тогда как при других, например при злокачественной форме остеопетроза у детей, поражается большая часть скелета. Увеличение массы обычно не обусловливается преобладанием минеральных веществ над матриксом. Исключение составляют такие заболевания, как остсопетроз, где могут образовываться островки кальцифицированного хряща. (Минеральная плотность кальцифицированного хряща выше, чем кости.) При некоторых заболеваниях (таких как сопровождающий почечную недостаточность остеосклероз) костная масса и рентгеноплотность могут возрастать, хотя новая кость плохо минерализована и содержит расширенные пласты остеоида. Некоторые из перечисленных в табл. 339-1 состояний подробнее обсуждаются в других главах, но можно сделать ряд обобщений. Повышенная плотность кости наблюдается иногда при фиброзном остеите, связанном с активным гиперпаратиреозом. При успешной коррекции гиперпаратиреоза скорость резорбции кости по отношению к скорости новообразования костной ткани резко снижается. Такое нарушение равновесия скоростей может привести к появлению участков с повышенной плотностью кости, особенно при ликвидации коричневых опухолей. При гипотиреозе могут быть снижены и скорость образования, и скорость резорбции кости, но когда баланс смещается в сторону костеобразования, появляется более плотная кость, сохраняющая нормальное строение. Повышение плотности кости наблюдается также в некоторых случаях остеомаляции, связанной с нарушением функции почечных канальцев. Увеличение костной массы наряду с расширением пластов остеоида характерно, например, для хронической клубочковой почечной недостаточности. Тела позвонков приобретают большую плотность по верхнему и нижнему краю при 439

Т а б л и ц а 339-1. Причины пшеросто за 1. Эндокринные нарушения Первичный гиперпаратиреоз Гипотиреоз Акромегалия 2. Радиационный остеит 3. Отравление химическими веществами .11! Фтор Элементарный фосфор Бериллий Мышьяк Интоксикация витамином А Свинец Висмут 4. Остеомаляционные нарушения Остеомаляция на почве патологии почечных канальцев (резистентность к витамину D или фосфатный диабет) Хроническая недостаточность почечных клубочков 5. Остеосклероз (локальный), связанный с хронической инфекцией 6. Остеосклеротическая фаза болезни Педжета 7. Остеосклероз, связанный с метастазами рака, злокачественной лимфомой и гематологическими нарушениями (миелопролиферативные заболевания, серповидно-клеточная анемия, лейкемия, миеломная болезнь, системный мастоцитоз) 8. Остеосклероз при эритробластозе плода 9. Остеопетроз Детский (злокачественный, аутосомно-рецессивная форма) Взрослый (доброкачественный, доминантная форма) Промежуточная форма с недостаточностью карбоангидразы II и почечноканальцевым ацидозом 10. Прочие состояния Пикнодизостоз Остеомиелосклероз Генерализованный корковый гиперостоз Генерализованный гиперостоз с пахидермией Врожденная гиперфосфатазия Прогрессирующая диафизарная дисплазия (иножественная гиперостозная остеопатия у детей, болезнь Камурати — Энгельманна) Мелорхеостоз Остеопойкилоз Внутренний лобный гиперостоз

440

Рис. 339-1. Боковая рентгенограмма грудной клетки 9-месячного мальчика со «злокачественной» формой остеопетроза. Следует обратить внимание на равномерное увеличение минеральной плотности тел позвонков и отчетливое расширение концов ребер (стрелки), указывающее на рахит.

*

Рис. 339-2. Рентгенограмма позвоночника и таза 55-летнего мужчины с более доброкачественной доминантной формой остеопетроза. 441

относительно рентгенопроницаемой середине. Такая картина «сэндвича» напоминает то, что наблюдается у некоторых больных с остеопетрозом и в английской литературе получило н а з в а н и е п р и з н а к а ш е р с т я н о г о к о в р а . Остеопетроз. Остеопетроз (мраморная болезнь костей) с клинической, биохимической и генетической точки зрения представляет собой гетерогенное заболевание. Самую тяжелую, детскую, форму можно отнести на счет нарушений дифференцировки и/или функций остеокластов. Несколько различных вариантов наследственного остеопетроза, напоминающих детскую форму заболевания у человека, наблюдается и у грызунов, и некоторые из этих вариантов поддаются коррекции трансплантацией кроветворных клеток здорового донора. У человека детская форма остеопетроза проявляется еще во внутриутробной жизни и прогрессирует после рождения, сопровождаясь выраженной анемией, гепатоспленомегалией, гидроцефалией, поражением черепных нервов и приводя к смерти вследствие инфекции. Отдельные попытки трансплантировать костный мозг здоровых доноров для снабжения больного нормальными клетками-предшественниками остеокластов оказались успешными, и пораженная кость заселялась функционирующими остеокластами донорского происхождения с появлением рентгенологических и/или гистологических (в костных биоптатах) признаков резорбции кости. У некоторых больных с остеопетрозом обнаружены изменения функции моноцитов периферической крови. В других случаях остеопе1роза клинического улучшения удавалось добиться с помощью высоких доз кальцитриола. Менее яркая взрослая форма заболевания наследуется как аутосомно-доминантный признак; анемия в данном случае не столь тяжела, неврологические нарушения не столь часты, а главным проявлением служат рецидивирующие патологические переломы. Хотя большинство случаев выявляются в младенчестве и детстве:, у многих пациентов болезнь впервые диагностируют в зрелом возрасте при рентгенофафии по поводу переломов или каких-то иных заболеваний. Не обнаружено преимущественного поражения одного из полов. В семьях, где остеопетроз сочетается с почечно-канальцевым ацидозом и церебральной кальцификацией, он наследуется как аутосомно-рецессивное заболевание, не приводит к резкому укорочению жизни и coi фовождается недостаточностью одного из изоферментов карбоангидразы (карбоангидразы II). Нарушения костной резорбции могут быть связаны с недостаточным выделением водородных ионов в соответствующих участках. При остеопетрозе угнетаются как образование, так и резорбция кости, но последняя — особенно сильно. Часто в костях имеются включения островков нерезорбированного кальцифицированного хряща. Нарушение реконструкции кости приводит к дезорганизации ее структуры с утолщением коркового слоя и сужением метафизарных каналов. Несмотря на повышенную плотность, кость становится неустойчивой к механическим воздействиям и легко ломается. Иногда компонентом остеопетроза у детей являются остеомаляция или рахит (рис. 339-1). Гистологические изменения находят отражение на рентгенограммах (рис. 339-2), на которых видна равномерно плотная склерозированная кость, часто без деления на корковую и сетчатую части. Сохраняется первичный губчатый слой с центральными ядрами из кальцифицированного хряща, окруженными петлистой костью. Число остеокластов часто увеличено, но их функция, очевидно, нарушена. Они могут иметь нормальное строение или быть лишенными своих фестончатых краев, что указывает на возможность существования различных изменений. Эти различия могут отражать гетерогенность данного синдрома, как это имеет место при спонтанном остеопетрозе у грызунов. Обычно поражаются длинные кости с увеличением плотности всего ствола. В эпифизах могут наблюдаться очаги увеличенной плотности, соответствующие участкам нерезорбированного кальцифицированного хряща. Метафизы имеют характерную неправильную или скошенную форму. В длинных костях и позвонках горизонтальные полосы повышенной плотности перемежаются с зонами сниженной плотности, что указывает на возможные колебания интенсивности нарушений в периоды роста. Изменения могут локализоваться также в черепе, костях таза, ребрах и других костях. Фаланги и дистальные части плечевых костей при не слишком тяжелом заболевании могут сохранять нормальный вид. Вторжение костной ткани в костномозговую полость сопровождается анемией миелофтизарного типа с очагами экстрамедуллярного кроветворения в печени, селезенке и лимфатических узлах и увеличением этих органов. При злокачественной форме болезни огромное число остеокластов может полностью вытеснить кроветворный костный мозг. Неврологические симптомы связаны со сдавлением черепных нервов, что иногда приводит к атрофии зрительного нерва, нистагму, отеку соска зрительного нерва, экзофтальму и нарушению экстраокулярной подвижности. Часто встречаются параличи лицевого нерва 442

и глухота; описаны также повреждения тройничного нерва и аносмия. У детей с тяжелым заболеванием могут иметь место макроцефалия, гидроцефалия и судороги. Они подвержены инфекциям, таким как остеомиелит. Проявлением той формы остеопетроза, которая связана с недостаточностью карбоангидразы II, служит и почечно-канальцевый ацидоз. При менее тяжелом, доминантном остеопетрозе примерно у 50% больных симптомы отсутствуют и заболевание обнаруживают случайно при рентгенографии. У других больных имеются переломы, боли в костях, остеомиелит и парезы черепных нервов. Переломы, даже при обычных травмах, — частое осложнение. Как правило, они заживают удовлетворительно, хотя может отмечаться и задержка консолидации. В тех случаях, когда заболевание впервые проявляется в зрелом возрасте, переломы могут составлять единственную клиническую проблему. У взрослых больных уровни кальция и щелочной фосфатазы в плазме обычно нормальны, но у детей отмечается гиперфосфатемия и иногда умеренная гипокальциемия. Уровень кислой фосфатазы, как правило, повышен. При разных формах остеопетроза поражения скелета неодинаковы, и даже в пределах одного клинического подтипа часто имеется генетическая и биохимическая гетерогенность. Как уже упоминалось, в отдельных случаях тяжелого остеопетроза у детей производили пересадку костного мозга от идентичных по HLA сиблингов, что, судя по гистологической и рентгенологической картине, приводило к усилению резорбции кости. При этом ослаблялась анемия, улучшались зрение и слух, а также рост и развитие. Имеется сообщение об идентификации при анализе на Y-хромосому ядер донора (мужчина) в остеокластах реципиента (женщина). К сожалению, не всегда легко подобрать подходящего для трансплантации костного мозга донора, да и больной может оказаться плохим кандидатом на трансплантацию. Больных с летальными формами заболевания лечили кальцитриолом. Такое лечение сопровождалось появлением остеокластов с нормальными фестончатыми краями, а также других признаков усиления костной резорбции. Пикнодизосто]. П и к н о д и з о с т о з напоминает остеопетроз, но протекает обычно более доброкачественно, не сопровождаясь гепатоспленомегалией, анемией или поражением черепных нервов. Он проявляется не только генерализованным повышением плотности костей, но и низкорослостью, расхождением швов черепа, гипоплазией нижней челюсти, сохранением молочных зубов и прогрессирующим акроостеолизом последних фаланг пальцев. Продолжительность жизни обычно не меняется, и поводом для выявления болезни служат, как правило, частые переломы. Пикнодизостоз наследуется как аутосомно-рецессивный признак. У одного больного обнаружили периодическое повышение уровня кальцитонина в плазме, а его реакция на вливания кальция и глюкагона была повышена. Обусловливающий это заболевание ген может быть расположен на коротком плече малой акроцентрической хромосомы. Остеомиелосклероз. О с т е о м и е л о с к л е р о з представляет собой заболевание, при котором костный мозг исчезает вследствие диффузной фиброплазии, сопровождающейся иногда метаплазией костей. Когда последняя особенно выражена, на рентгенограммах обнаруживают повышенную плотность костей. На ранних стадиях петлистую кость можно увидеть между трабекулами, но позже она появляется в мозговом слое. Это заболевание представляет собой, вероятно, фазу течения миелопролиферативных расстройств, и дня него характерно экстрамедуллярное кроветворение. Г е н е р а л и з о в а н н ы й к о р к о в ы й г и п е р о с т о з (болезньВан-Бюхема)характеризуется остеосклерозом черепа (основание и свод), нижней челюсти, ключиц и ребер, а также утолщением коркового слоя диафизов длинны:; и коротких костей. Содержание щелочной фосфатазы в сыворотке повышено, и болезнь может быть следствием ускоренного образования кости нормального строения. Основные симптомы обусловлены сдавлением нервов и включают атрофию зрительного нерва, паралич лицевого нерва и глухоту. При г е н е р а л и з о в а н н о м г и п е р о с т о з е с п а х и д е р м и е й (синдромЮлингера) склероз связан с усиленным субпериостальным образованием губчатой кости и распространяется на эпифизы, метафизы и диафизы. Часто имеют место боли, опухание суставов и утолщение кожи запястья. Врожденная гиперфосфатазия. Это заболевание характеризуется тяжелыми структурными деформациями скелета с увеличением толщины свода черепа, большими гомогенными участками повышенной плотности в основании черепа, расширением и потерей нормального строения костных стволов и эпифизов длинных и коротких костей. Откладывающаяся костная ткань имеет неправильную архитектуру со случайной ориентацией пластинок, что указывает на ее активную реконструкцию. Уровень щелочной фосфатазы в плазме и экскреция содч>жащих гидроксипролин пептидов и других продуктов распада колла443

гена с мочой резко повышены. Врожденная гиперфосфатазия наследуется, по-видимому, как аутосомно-рецессивный признак. Влечении некоторых из таких больных может применяться кальцитонин. Прогрессирующая дисплазиядиафизов. Заболевание, при котором наблюдается симметричное утолщение и увеличение диаметра диафизов длшшых костей, особенно бедренных, больших берцовых, малых берцовых, лучевых и локтевых, получило название п р ог р е с с и р у ю щ е й д и с п л а з и и д и а ф и з о в (болезнь Камурати—Энгехьманна). Главными симптомами являются боли над областью поражения, утомляемость, нарушение походки и мышечная слабость. Уровень щелочной фосфатазы в сыворотке может быть повышен, и иногда обнаруживаются гипокальциемия и гиперфосфатемия. К другим изменениям относятся анемия, лейкопения и повышение скорости оседания эритроцитов. Применение глюкокортикоидов может вызывать клиническое и биохимическое улучшение. Мелорхеостоз. Это редко встречающееся заболевание обычно возникает в детстве и характеризуется участками склероза в костях конечностей. Поражаться могут все отделы кости, причем участки склероза имеют «плавающее» распределение. Пораженная конечность часто очень болезненна. Остеопойкилоз. Это доброкачественное заболевание обычно обнаруживается случайно и не вызывает жалоб. Оно характеризуется появлением пятен плотной трабекулярной кости, диаметром менее I см и, как правило, равномерной плотности. Пятна располагаются в эпифизах и прилежащих частях метафизов. Поражаться могут любые кости, кроме черепа, ребер и позвонков. Внутренний лобный гиперостоз. В н у т р е н н и й л о б н ы й г и п е р о с т о з — это поражение внутренней пластинки лобных костей черепа, сопровождающееся появлением гладких, округлых эностозов, покрытых твердой мозговой оболочкой и выступающих в полость черепа. Максимальный диаметр этих эностозов обычно не достигает 1 см, и они, как правило, не распространяются кзади далее венечного шва. Заболевание обнаруживается почти исключительно у женщин, которые часто страдают ожирением, гирсутизмом и различными нейропсихическими расстройствами (синдром Морганьи—Стюарта—Мореля). Однако внутренний лобный гиперостоз встречается и > женщин без явной патологии или какой-либо специфической болезни. Изменения костей черепа могут проявляться генерализованными нарушениями метаболизма.

Костные новообразования Гистология первичных новообразований костной системы характеризуется клеточными и внеклеточными компонентами кости. Не всегда, однако, удается доказать, что опухоль возникла из того вида ткани, которую она составляет. Клетки-предшественники костной ткани образуются, по-видимому, из разных линий клеток; остеокласты являются производными кроветворных клеток, а остеобласты — клеток стромы. Примитивные клетки стромы дифференцируются не только в остеобласты, но и в хондробласты и фибробласты. Опухоли могут развиваться из всех этих типов клеток. Любые из них способны вырабатывать свой собственный внеклеточный матрикс, что позволяет распознавать возникающие на их основе опухоли. Первичные опухоли костей могут возникать также из других кроветворных, сосудистых и нервных элементов. Патофизиология. Опухоли скелета вызывают резорбцию костной ткани. Такая резорбция обусловлена продукцией опухолевыми клетками факторов, которые стимулируют мобилизацию и/или функцию остеокластов и дифференцировку кроветворных клеток-предшественников в остеокласты. Некоторые из этих факторов оказываются «подобными паратиреоидному гормону», но иммунологически и химически отличаются от нормального гормона. Структура их пока не выяснена, но они взаимодействуют с рецепторами паратиреоидного гормона или какими-то сходными рецепторами. Другие факторы, вызывающие резорбцию, близки трансформирующим рост факторам альфа и бета, громбоцитарному фактору роста или интерлейкину-1. То, что называют «фактором, активирующим остеокласты», представляет собой смесь интерлейкина-1 и других полипептидов, вырабатываемых Т-лимфоцитами. Резорбции может способствовать и выработка некоторыми опухолями простагландинов. Т-лимфоциты, инфицированные некоторыми вирусами, способны метаболизировать 25(OH)D крови в 1,25(OH),D, который также стимулирует резорбцию кости. Приводя к закупорке сосудов или индуцируя ангиогенсз, опухоли нарушают кровоснабжение кости. Они могут вызывать реакцию окружающей костной ткани и тем самым менять ее очертания. Эпифизарная пластинка, суставной хрящ, корковый слой и над444

костница часто оказываются препятствием на пути распространения опухоли. Изменение контуров коркового слоя кости является результатом не «экспансии», а местной реконструкции и формирования новой кости с новыми очертаниями. Некоторые опухоли вызывают в основном остеобластную или склеротическую реакцию в окружающей костной ткани, что приводит к увеличению ее рентгеноплотности. Первичные опухоли могут быть менее или более рентгеноплотными, чем окружающая костная ткань, это зависит от степени кальцификации или оссификации матрикса и плотности ткани. Костные опухоли распознают по наличию: 1) уплотнения в мягких тканях; 2) деформации кости; 3) болей и болезненности; 4) патологических переломов. Иногда их выявляют и случайно при рентгенографии, производимой по другим поводам. Хотя костные опухоли обычно удается дифференцировать на доброкачественные и злокачественные, предсказать клинический их исход на основании гистологических и рентгенологических данных можно далеко не всегда. Степень повреждения следует определять с помощью стандартных и компьютерно-томографических методов, а также, если есть возможность, по магниторезонансному изображению. Повреждения оценивают и путем сканирования костей с использованием 99™Тсполифосфоната. Клиническая диагностика и интерпретация гистологической картины костных опухолей сопряжены с множеством трудностей. Однако правильная оценка и выбор методов лечения требуют учета как рентгенологических, так и гистологических данных. Поэтому необходимо сотрудничество ортопеда, онколога, рентгенолога, радиотерапевта и патолога. Доброкачественные опухоли. Наиболее часто встречающимися доброкачественными опухолями являются о с т е о х о н д р о м ы (экзостозы) и э и д о х о н д р о м ы (которые могут быть множественными, как при болезни Оллье), д о б р о к а ч е с т в е н н ы е г и г а н т о к л е т о ч и ы е о п у х о л и, о д н о к а м е р н ы е к о с т и ы е к и с т ы, о с т е о ид н ы е о с т е о м ы и н е о с с и ф и ц и р у ю щ и е с я ф и б р о м ы (фиброзныедефекты коркового слоя). Доброкачественные опухоли, как правило, безболезненны, за исключением остеоидных остеом, доброкачественных хондробластом и доброкачественной хондремиксоидфибромы. Поводом обращения к врачу обычно служат медленно растущие уплотнения, патологические переломы или деформации. Лечение заключается в резекции или.выскабливании с пересадкой кости. При необходимости обширной резекции ткани сохранение функции конечности может обеспечить имплантация металлических или пластических протезов или аллотрансплантация кости. Злокачественные опухоли. Наиболее распространенной злокачественной опухолью костей является множественная миелома (миеломная болезнь; см. гл. 258). Первичная лимфома также может возникать локально в кости. К злокачественным опухолям некроветворного происхождения относятся остеосаркомы, хондросаркомы, фибросаркомы и опухоль Ивинга. Сюда же можно отнести и гигантоклегочные опухоли, так как они иногда метастазируют и вызывают местную деструкцию ткани. О с т е о г е н н ы е с а р к о м ы предположительно развиваются из клеток-предшественников остсоцитов; их гистопатология весьма разнообразна и позволяет выделить не менее шести гистологических типов. Эти опухоли всегда содержат петлистую кость, по крайней мере в небольших очагах, и, кроме того, могут включать элементы хрящевой и фиброзной ткани. Чаще всего они встречаю гея в возрасте 10—30 лет, а до 10-лстнего и позднее 40-летнего возраста выявляются редко. Когда они обнаруживаются у пожилых лиц, обычно имеются какие-то предрасполагающие факторы, такие как болезнь Педжета, предшествующее воздействие ионизирующей радиации или инфаркт кости. При первичных остеогенных саркомах повреждения возникают, как правило, в мстафизарпой области длинных костей, особенно в дистальной части бедренных костей, проксимальной части больших берцовых костей и проксимальной части плечевых костей. Наиболее частыми симптомами являются боль и припухлость, которые могут сохраняться неделями и месяцами. Рентгенографическая картина остеосарком зависит от степени деструкции кости, степени образования минерализованной кости опухолью и внутри нее и характером реакции окружающей костной ткани. Так, повреждения могут быть литическими, могут появляться плотные участки, содержащие рентгенонепроницаемые глыбки, пятна и выросты о'пухолевой ткани, имеющие разнообразную организацию. Они могут прерываться в корковом слое, окружающем очаг повреждения. В других случаях возникает гиперостозная реакция надкостницы, в результате чего вид плоской кости меняется. При быстром росте опухоли она может разрушать корковый слой и проникать в окружающие кость мягкие ткани; на месте пенетрации остается лишь ободок надкостницы новообразованной кости по периферии опухоли (треугольник Кодмана). Содержание щелочной фосфатазы при этих преимущественно остеогенных саркомах возрастает параллельно развитию опухоли. При адекватном лечении (ампутация, химиотерапия 445

или облучение) уровень щелочной фосфатазы снижается, а при появлении метастазов вновь увеличивается, нередко превышая исходный. В случае исходно высокого уровня этого фермента болезнь часто приводит к быстрой гибели. Такие опухоли метастазируют главным образом гематогенным путем и преимущественно в легкие. До появления эффективных химиотерапевтических средств прогноз остеосарком был неблагоприятным; рентгенологические признаки легочных метастазов обнаруживали обычно в первый год после хирургической ампутации, которую производили с лечебной целью. Течение болезни зависит от типа опухоли. Например, при «телеангиэктатическом» варианте, если не использовать мощную химиотерапию, прогноз крайне неблагоприятный, а при реже встречающемся и более легком интрамедуллярном типе прогноз лучше. При остеосаркоме интрамедуллярного типа смерть наступает в первые 6 нед после появления видимых метастазов в легких, что свидетельствует либо об их присутствии уже к моменту ампутации, либо о рассеивании опухолевых клеток в процессе операции. Имеется ряд эффективных программ химиотерапии. У больных без метастазов показатели ремиссии и общего выживания возросли с 20% в тот период, когда эти программы были впервые предложены, до 60—80% в 1985 г. Эффективны высокие дозы метотрексата (с защитой лейкоцитов), доксорубицин, цисплатин, а также сочетание блеомицина, циклофосфана и дактиномицина. Жизнь продлевается и при резекции легочных метастазов. Кроме того, применяют щадящую конечность хирургическую резекцию; пытаются также удалять такие повреждения, как остеосаркомы таза, которые раньше считались неоперабельными. Все еще важное место в лечении при остеосаркомах занимает первичная ампутация. Х о н д р о с а р к о м ы отличаются отостеогенных сарком: они возникают обычно в зрелом и пожилом возрасте; пик их частоты приходится на возраст старше 30—50 лет. Опухоль, как правило, локализуется в тазовом поясе, ребрах и диафизарных частях бедренных и плечевых костей. Дистальные отделы конечностей поражаются редко. Хондросаркомы образуются, вероятно, путем злокачественного перерождения энхондром и реже — хрящевого покрытия остеохондром. Как правило, хондросаркомы растут и рецидивируют медленно. Рентгенологически повреждения выглядят деструктивными, испещренными очагами повышенной плотности, что отражает различную степень кальцификации хрящевого матрикса и оссификации. Необходимо стремиться к радикальному удалению опухоли. При прогнозировании течения болезни и выборе объема операции следует учитывать гистологическое строение опухоли. О п у х о л ь И в и н г а . Эта опухоль представляет собой злокачественную саркому, состоящую из мелких округлых клеток, которая чаще всего выявляется в первые три десятилетия жизни. Большинство таких опухолей локализуется в длинных костях, хотя пораженной может оказаться любая кость. Саркома Ивинга очень злокачественна, больные редко поддаются хирургическому лечению с облучением или без него. Однако сочетание лучевой терапии с химиотерапией доксорубицином, циклофосфаном, винкристином и дактиномицином улучшает выживаемость больных с саркомой Ивинга, включая и тех, у кого уже имеются метастазы. Опухолевые метастазы в кости. Раковые опухоли и саркомы часто метастазируют в кости. Костные метастазы могут быть скрытыми или сопровождаться теми же симптомами, что и первичные опухоли кости, т. е. болями, припухлостью, деформациями, поражением кроветворной ткани костного мозга, сдавлением спинного мозга или нервных корешков и патологическими переломами. Кроме того, костные метастазы, вызывая быстрый лизис ткани, могут приводить к гиперкальциемии. Чаше всего поражаются позвонки, проксимальные отделы бедренных костей, кости таза, ребра, грудина и проксимальные отделы плечевых костей (именно в этом порядке). В кости чаще всего метастазирует рак предстательной и молочной желез, легких, щитовидной железы, почек и мочевого пузыря. Злокачественные клетки попадают в кости через кровоток. Если они выживают, то могут пролиферировать, нарушая нормальную структуру кости, вероятно, за счет выработки веществ, растворяющих как минеральную фазу, так и органический матрикс. О с т е о л и з чаще всего связан с превращением костных клеток-предшественников в остеокласты. Некоторые медиаторы, участвующие в индукции остеокластов, описаны в этой главе выше. Клетки ряда карцином могут и непосредственно резорбировать кость. Раковые метастазы (обладающие преимущественно остеолитическим действием) берут начало в щитовидной железе, почках и нижних отделах кишечника. Другие опухоли вызывают реакцию о с т е о б л а с т о в , при которой новая костная ткань образуется не самой опухолью, а собственными костными клетками, индуцированными какими-то продуктами клеток опухоли. Образующаяся патологическая ткань может быть более плотной, чем окружающая. Иногда увеличение рентгеноплотности оказывается равномерным, ими446

тируя остеосклероз. Рак предстательной железы дает метастазы, обладающие, как правило, остеобластическим действием. Рак молочной железы может давать метастазы, обладающие как остеолитическим, так и остеобластическим действием. Злокачественныекарциноидные опухоли, возникающие из эмбриональной передней и задней кишки, часто, метастазируют в кости, вызывая остеобластическую реакцию. Болезнь Ходжкина также вызывает в костях остеобластическую реакцию, очаговую или диффузную. Более злокачественные лимфомы вызывают преимущественно деструктивные изменения в костях. Остеолитические метастазы сопровождаются, как правило, гиперкальциемией, гиперкальциурией и повышенной экскрецией пептидов, содержащих гидроксипролин (что отражает деструкцию матрикса); уровень щелочной фосфатазы в сыворотке при этом остается нормальным или только слегка повышается. Напротив, остеобластические метастазы могут вызывать более выраженное повышение содержания щелочной фосфатазы в сыворотке и сопровождаться гипокальциемией. При некоторых метастазах (например, рака молочной железы) фазы преобладания остеолиза (с гиперкальциурией, гиперкальциемией и нормальным уровнем щелочной фосфатазы) могут сменяться фазами повышения содержания щелочной фосфатазы и преимущественно склеротических изменений костей. Больных с метастазами в скелет лечат в основном паллиативно. При медленно растущих локализованных повреждениях (как в случае рака щитовидной железы или иногда почек) применяют местное облучение для снятия боли или у меньшения сдавления окружающих структур. Многие больные с раком молочной или предстательной железы живут годами даже после выявления обширных костных метастазов. Кастрация и терапия эстрогенами или антагонистами рецепторов иногда замедляют прогрессирование повреждений у больных с метастазами рака предстательной железы (см. гл. 298). При лечении больных раком молочной железы эстрогенами или андрогенами характер реакции на метастазы может временно меняться с преимущественно остеобластического на литический, что приводит к гиперкальциемии (см. гл. 295). Пликамицин, угнетающий функцию остеокластов и эффективный в коррекции гиперкальциемии, связанной со злокачественными заболеваниями, может оказаться паллиативным средством и при остеолитических метастазах. Этидронат, который применяется для уменьшения костной резорбции при болезни Педжета, уменьшает и резорбцию, обусловленную костными метастазами злокачественных опухолей. Боли в костях у больных с метастазирующим раком могут ослабляться при использовании леводопы. Гиперкальциемия при злокачественных опухолях обусловлена не только метастазами в кости, хотя это и является ее наиболее частой причиной. Одной из причин гуморальной гиперкальциемии в таких случаях служит выделение внекостными новообразованиями в кровь стимуляторов активности остеокластов. Сама по себе гиперкальциемия, будь то спонтанная или связанная с лечением, может вызывать анорексию, полиурию, полидипсию, депрессию и, наконец, кому. Кроме того, гиперкальциемия может сопровождаться нефрокальцинозом и приводить к смерти от почечной недостаточности.

Прочие заболевания костной и хрящевой ткани Фиброзная дисплазия (синдром Олбрайта). Этот синдром характеризуется диссеминнрованным фиброзным остеитом, появлением участков пигментации и эндокринных сдвигов с преждевременным половым созреванием у девочек. Костные повреждения, называемые ф и б р о з н о й д и с п л а з и е й , могут иметь место и в отсутствие других признаков. Основная причина этой патологии неизвестна; она, по-видимому, не передается по наследству, хотя имеются сообщения о заболевании монозиготных близнецов. Синдром поражает лиц обоего пола с одинаковой частотой. Р а с п р о с т р а н е н н о с т ь . Заболевание можно подразделять на три основные формы: I) моноостотическая, 2) полиостотическая и 3) синдром Олбрайта и его варианты. Чаще всего встречается первая форма. Она может быть бессимптомной или приводить к патологическому перелому. В большинстве случаев поражаются ркбра или черепно-лицевые кости, особенно верхняя челюсть. Однако заболевание может поражать многие другие кости, такие как метафизарный или диафизарный отделы проксимальной части бедренной или большой берцовой кости. Эту форму чаще всего диагностируют в возрасте между 20 и 30 годами. Кожные проявления обычно отсутствуют. Примерно у 25% больных с полиостатической формой поражается более половины всего скелета. Может быть поражена только одна сторона тела; в других случаях повреждения располагаются сегментарно в конечностях, особенно нижних. При этой форме черепно-лицевые кости вовлекаются в процесс примерно у 50% больных. Если моноостотическая форма обычно выявляется у молодых лиц, 447

то при полиостотической переломы и деформации скелета обнаруживаются уже в детстве; заболевание протекает, как правило, более тяжело, деформации более выражены и раньше проявляются клинически. Повреждения, особенно при моностотической форме, ко времени полового созревания могут приобретать скрытое течение, а при беременности обостряться. Синдром Олбрайта чаще встречается у женщин. Низкорослость относят за счет преждевременного заращения эпифизов. Самые распространенные внескелетные проявления отмечаются со стороны кожи. П а т о м о р ф о л о г и я . При всех формах фиброзной дисплазии повреждения имеют одинаковое гистологическое строение, хотя при полиостотической форме в процесс чаще вовлекается хрящ. Костномозговая полость заполнена зернистой серовато-розовой тягучей тканью, замещающей нормальную губчатую кость. Внутренняя поверхность коркового слоя часто выглядит изъеденной. При гистологическом исследовании в очаге повреждения обнаруживается доброкачественного вида фибробластическая ткань, расположенная в виде рыхлых завитков (рис. 339-3). Зернистость обусловлена тем, что выросты петлистой кости, большинство которых лишено окружения остеобластов и погружено в фиброзную ткань, расположены неравномерно. На этих костных выростах иногда отчетливо видны полосы цементирующего вещества. Примерно в 10% случаев присутствуют островки гиалинового хряща, и реже (у молодых больных) может преобладать миксоидная ткань. При исследованиях в поляризованном свете и с применением специальных красителей можно обнаружить контакты коллагеновых волокон костной и костномозговой ткани. При полиостотической форме кистозная дегенерация характеризуется наличием кровоизлияний с содержащими гемосидерин макрофагами и гигантскими клетками типа остеокластов по периферии кисты. Злокачественное перерождение в саркому (остеосаркому, хондросаркому, фибросаркому) наблюдается редко, и в большинстве случаев эти саркомы возникают в ранее облученных очагах поражения. Оссифицирующая фиброма длинных костей представляет собой своеобразное фиброкостное поражение коркового слоя, которое может быть вариантом фиброзной дисплазии. Чаще всего она локализуется в стволе большой берцовой кости и обнаруживается у подростков. Хотя эта опухоль и доброкачественна, при недостаточном объеме операции она имеет склонность к рецидивированию. Р е н т г е н о л о г и ч е с к и е и з м е н е н и я . На рентгенограммах видны прозрачные участки с хорошо очерченными гладкими или зазубренными краями, обычно в сочетании с очаговым истончением коркового слоя кости (рис. 339-4). Фиброзная дисплазия и болезнь Педжета — это два заболевания, которые могут сопровождаться увеличением размеров кости. При фиброзной дисплазии повреждения обычно не являются кистами в строгом смысле, так как они не представляют собой заполненные жидкостью полости. И ногда они множественны. Так называемый вид толченого стекла объясняется присутствием тонких выростов кальцифицированной петлистой кости. Часто имеют место деформации, такие

'

Рис. 339-3. Микрофотография повреждения при фиброзной дисплазии. Следует обратить внимание на выросты окрашенной в темный цвет петлистой кости (ПК), окруженные рыхлой фнбробластической тканью. i 448

Рис. 339-4. Рентгенограмма руки 33-летней женщины с фиброзной дисплазией костей. Типичные изменения, захватывающие всю плечевую кость, а также лопатку и проксимальную часть локтевой кости.

как coxa vara, изгибы бедра и больших берцовых костей, борозда Харрисона и протрузия вертлужных впадин. Вовлечение в процесс лицевых костей, обычно с увеличением их рентгеноплотности, может формировать «львиное лицо» (leontiasis ossea), несколько напоминающее лицо при проказе. Фиброзная дисплазия височных костей сопровождается иногда прогрессирующей потерей слуха и сужением наружного слухового прохода. Увеличение костного возраста у девочек коррелирует с преждевременным половым созреванием, но может наблюдаться и у мальчиков без преждевременного пубертата. До полового созревания эпифизарные области обычно не поражаются, ноу лиц пожилого возраста фиброзная дисплазия может развиваться и в эпифизах. Иногда очаг фиброзной дисплазии может подвергаться кистозной дегенерации с резким нарушением формы кости и имитировать так называемую аневризменную костную кисту. К л и н и ч е с к и е п р о я в л е н и я . Клиническое течение заболевания разнообразно. Повреждения скелета выявляют обычно по деформациям и переломам. На счет поражения костей можно отнести головную боль, судороги, патологию черепных нервов, потерю слуха, сужение наружного слухового прохода и даже спонтанные кровоизлияния под кожу головы, если процесс захватывает черепно-лицевые кости. У некоторых девочек и еще реже у мальчиков болезнь проявляется преждевременным половым созреванием, когда симптомы со стороны скелета еще отсутствуют. Содержание кальция и фосфора в сыворотке обычно в пределах нормы. Примерно у 30% больных резко возрастает содержание щелочной фосфатазы в сыворотке и часто увеличивается экскреция гидроксипролина с мочой. Иногда может наблюдаться повышение минутного объема, подобно тому, что имеет место при распространенной болезни Педжета. В целом при множественном поражении костей симптомы появляются уже при далеко зашедшем заболевании, тогда как, если болезнь с самого начала протекает легче, распространения процесса обычно вообще не происходит. Пигментация кожи большинства больных с синдромом Олбрайта характеризуется появлением изолированных темно- или светло-коричневых пятен, которые преимущественно локализуются по одну сторону от средней линии тела (рис. 339-5). Края этих пятен обычно, но не всегда, неравномерны или зазубрены («берег Мэна»), что отличает их от пигментных пятен при нейрофиброматозе, имеющих гладкие края («берег Калифорнии»). Как правило, число таких пятен не достигает шести, а их размеры варьируют от малых (I см) до очень больших (преимущественно на спине, ягодицах или крестцовой области). Если пятно располагается на голове, то покрывающие его волосы могут быть темнее окружающих. С остеомами кожи связана локальная алопеция, причем расположение этих изменений обычно совпадает с поражениями костей. Пигментированные пятна появляются преимущественно на той же стороне, что и поражения костей, и на самом деле лежат над ними. У девочек (редко у мальчиков) наблюдается преждевременное половое созревание, причина которого неизвестна (см. гл. 330 и 331). Этот процесс характеризуется преждевременным началом вагинальных кровотечений, ростом волос под мышками и на лобке и развитием молочных желез. В тех немногих случаях, когда исследовали яичники, желтых тел не обнаруживали. Причина преждевременного полового созревания до сих пор неясна. У нескольких больных исследовали гормональный статус, причем у девочек выявляли высокие уровни эстрогенов и низкие (или даже не поддающиеся определению) уровни го449

Рис. 339-5. Типичное пигментированное (цвета кофе с молоком) изменение кожи у 11 -летнего мальчика с полиостотической формой фиброзной дисплазии. Край зазубрен («берег Мэна»), что характерно для синдрома Олбрайта. Следует отметить, что повреждение расположено только на одной (левой) стороне туловища. надотропинов. У единственного исследованного больного уровень гонадотропинов не реагировал на рилизинг-гормон Лютеинизирующего гормона (Л ГРГ). Преждевременное половое развитие наблюдается не только у пациентов с поражением костей черепа, причем в таких случаях обычно имеются характерные пигментные пятна (но и это необязательно). У подобных больных с повышенной частотой диагностировали гипертиреоз. К более редким ассоциациям относятся синдром Кушинга, акромегалия, возможно, гипогонадотропный гипогонадизм и миксомы мягких тканей. Фиброзной дисплазии может сопутствовать также гипофосфатемическая остеомаляция, напоминающая состояние, связанное с другими костными и внекостными опухолями. Как уже отмечалось, при фиброзной дисплазии изредка имеет место саркоматозная дегенерация. Саркоматозные изменения обнаруживаются только в очаге предсуществующей фиброзной дисплазии, чаще встречаются при полиостотической форме и связаны, как правило, с более ранним облучением поражения. Хотя литические повреждения при фиброзной дисплазии напоминают коричневые опухоли при гиперпаратиреозе, идентифицировать первое состояние помогают возраст больного, нормальное содержание кальция, повышенная плотность костей черепа и наличие участков пигментации кожи. Однако фиброзная дисплазия и гиперпаратиреоз иногда присутствуют одновременно. Костные изменения и пигментация кожи, а также кожные узелки могут сопутствовать и нейрофибромам. П игментные пятна при нейрофиброматозе более многочисленны и распределены более широко, чем при фиброзной дисплазии, обычно имеют гладкие края и поражают такие области, как подмышечные складки. К другим повреждениям, которые на рентгенограммах напоминают характерные для изолированной фиброзной дисплазии, относятся однокамерные костные кисты, аневризменные костные кисты и неоссифицирующиеся фибромы. Костный леонтиаз чаще всего обусловливается фиброзной дисплазией, хотя такую же картину можно наблюдать и при других заболеваниях: краниометафизарной дисплазии, гиперфосфатазии и у взрослых лиц — при болезни Педжета. Л е ч е н и е . Фиброзная дисплазия не поддается лечению. Однако ее симптомы можно ослабить с помощью различных ортопедических процедур, таких как остеотомия, кюретаж и пересадка кости. Показания к этим вмешательствам включают прогрессирующие деформации, несрастающнеся переломы и боли, которые не снимаются лекарственными средствами. В случае распространенного заболевания, сопровождающегося болями и повышенным содержанием щелочной фосфатазы в сыворотке, эффективным может оказаться кальцитонин (см. гл. 338). Дпсшшзин и хондродистрофии. Различные заболевания костей и хрящей объединяют терминами «д и с т р о ф и и» или «д и с п л а з и и». Причина их обычно остается неизвестной. Не исключено, что при многих из этих заболеваний будут обнаружены биохимичес450

Т а б л и ц а 339-2. Рабочая классификация костных дисплазий I. Дисплазий эпифизов А. Гипоплазии эпифизов 1. Недостаточность развития суставного хряща: спондилоэпифшарная дисплазия, врожденная и поздняя 2. Недостаточность оссификации центра: множественная эпифизарная дисплазия, врожденная и поздняя Б. Гиперплазия эпифизов 1. Избыточность суставного хряща: dysplasia epiphysialis hemimelica II. Дисплазий ростовой пластинки А. Гипоплазии хряща 1. Недостаточная пролиферация хряща: ахондроплазия, врожденная и поздняя 2. Недостаточная гипертрофия хряща: метафнзарный дизостоз, врожденный и поздний Б. Гиперплазии хряща 1. Чрезмерная пролиферация хряща; гиперхондроплазия 2. Чрезмерная гипертрофия хряща: энхондроматоз III. Дисплазий метафизов *А. Гипоплазии метафизов 1. Недостаточное образование первичного губчатого слоя: гипофосфатазия, врожденная и поздняя 2. Недостаточная абсорбция первичного губчатого слоя: остеопетроз, врожденный и поздний 3. Недостаточная абсорбция вторичного губчатого слоя: краниометафизарная дисплазия, врожденная и поздняя Б. Гиперплазия метафизов 1. Избыточность губчатого слоя — семейный экзостоз IV. Дисплазий диафизов А. Гипоплазии диафизов 1. Недостаточное периостальное костеобразованне: незавершенный остеогенез, врожденный и поздний 2. Недостаточное эндостальное костеобразование: идиопатический остеопороз Б. Гиперплазии диафизов 1. Избыточное периостальное костеобразование: болезнь Энгельманна 2. Избыточное эндостальное костеобразование: гиперфосфатазия

кие сдвиги, подобные нарушению обмена мукопожисахаридов при синдромах Гунтера и Гурлер, что позволит заменить чисто описательную классификацию более обоснованной. Тем не менее классификация, предложенная Rubin и основанная на особенностях нарушений строения кости и хряща, достаточно информативна (табл. 339-2). Основу классификации Rimoin составляют клинические и генетические особенности. Патологический процесс при костных дисплазиях может проявляться недостаточным (гипоплазия) или избыточным (гиперплазия) развитием скелета. 451

С п о н д и л о э п и ф и з а р н а я д и с п л а з и я. Спондилоэпифизарные дисплазии — это заболевания, при которых нарушается рост различных костей, включая позвонки, кости таза, запястья и предплюсны, а также эпифизы трубчатых кос гей. На основании рентгенографических данных эту группу можно подразделить на: I) i онерализованную платиспондилию; 2) множественные дисплазии эпифизов; 3)эпифизарпо-метафизарные дисплазии. К первой группе принадлежит с и н д р о м М о р к и о — мукополисахаридоз, наследуемый как аутосомно-рецессивный признак и проявляющийся помутнением роговицы, дефектами зубов, различными нарушениями интеллекта и повышенной экскрецией кератосульфата с мочой. При других формах спондилоэпифизарных дисплазии нарушений обмена мукополисахаридов не выявлено, и они иногда остаются нераспознанными до старшего детского возраста. Уплощение тел позвонков сочетается с другими нарушениями их формы и расположения. Нарушение развития эпифизов головок бедер приводит к их деформации и уплощению головок, а также к раннему началу остеоартрита тазобедренных суставов. А х о и д р о и л а з и я. А х о н д р о п л а з и я — это дисплазия, приводящая к карликовости из-за недостаточной пролиферации хряща ростовой пластинки. Эта патология представляет одну из наиболее распространенных причин карликовости и наследуется как аутосомно-доминантный признак. При исследовании гистологических срезов ростовой пластинки обнаруживают тонкую зону хрящевых клеток с нарушением их обычного цилиндрического расположения и зону начинающейся кальцификации, хотя энхондралытя оссификапия может быть частично сохранена. Формирование первичного губчатого слоя замедлено, так как часто имеется поперечная костная перекладина, препятствующая дальнейшей энхондральной оссификации пластинки. Однако возникновение и созревание вторичных центров оссификации и суставного хряща не нарушено. Рост метафиза продолжается, что приводит к расширению данного участка кости: внугримембранное костеобразование со стороны надкостницы остается нормальным. Нарушенная пролиферация ростовой пластинки при относительной сохранности других отделов трубчатой кости обусловливает i юявление коротких костей пропорциональной толщины. Однако длина позвоночника почти всегда нормальна. Помимо коротких конеченостей при нормальной длине туловища, у больных обычно большая голова, седловидный нос и значительный поясничный лордоз. Заболевание распознается уже при рождении. Те, кто пережил период младенчества, сохраняют, как правило, нормальное психическое и половое развитие; продо-таительность жизни также может быть нормальной. Однако деформация позвоночника может привести к сдавлению спинного мозга и травмированию нервных корешков, особенно у больных с кифосколиозом. Гомозиготная ахондроплазия - - это более тяжелое нарушение, приводящее к смерти уже в неонатальном периоде. ЭI! х о и д р о м а т о з ( д и с х о п д р о п л а з и я , б о л е з н ь О л л ь е ) . При этом заболевании также поражается ростовая пластинка, причем гипертрофированный хрящ не рассасывается, а подвергается нормальной оссификации. В результате появляются хрящевые массы с беспорядочным расположением хондроцитов и разнообразными пролиферативными и гипертрофическими изменениями. Такие массы у очень молодых больных локализуются в метафизах поблизости от ростовой пластинки, но у подростков и юношей часто располагаются в области диафиза. Заболевание обычно распознается еще в детстве по характерным деформациям или задержке роста. Чаще всего поражаются концы длинных костей, т. е. те отделы, в которых скорость роста особенно велика. Таз также поражается довольно часто, но ребра, грудина и череп вовлекаются в процесс редко. Нарушения, как правило, односторонние. Иногда в очагах энхондроматоза развивается хондросаркома. Сочетание энхондроматоза с кавернозными гемангиомами мягких тканей, включая кожу, известно под названием синдрома Маффуччи. М н о ж е с т в е н н ы е э к з о с т о з ы (д и а ф и з а р и а я а к л а з и я, и л и о с т с о х о н д р о м а т о з ) . Это поражение метафизов, наследуемое как аутосомно-доминантный признак, характеризуется смещением участков ростовой пластинки, которые, по-видимому, растут через дефекты в перихондрии, или так называемом кольце Ранвье. По мере прорастания сосудов в :<рящ образуется губчатый слой. Поэтому диагностическим рентгенографическим признаком служит прямое продолжение костной массы в полость костного мозга в отсутствие коркового слоя. Обычно рост этих экзостозов прекращается, когда останавливается рост соседней пластинки. Повреждение может быть солитарным или множественным и располагается чаще всего в метафизарных отделах длинных костей, причем вершина экзостоза направлена к диафизу. Нередко эти повреждения остаются бессимптомными, но иногда нарушаются функции сустава или сухожилия, а также возникает сдавление нервов. Может иметь место карликовость. Наблюдается укорочение пястных костей, 452

напоминающее таковое при врожденной остеодистрофии Олбрайта. Множественные экзостозы развиваются иногда у больных с псевдогипопаратиреозом. После возрастной остановки роста длина экзостозов может внезапно увеличиваться и в редких случаях из хрящевой оболочки экзостоза развиваются хондросаркомы. Рост экзостозов, клинически имитирующий злокачественное перерождение, может стимулироваться беременностью. Однако повреждение просто подвергается быстрой энхопдральной оссификации, и в нем происходит гиперплазия хряща без злокачественных изменений. Рецидивирующий нолихондрит — гл. 278. Синдром Тнтце(костохондральный синдром) — гл. 278.

Список литературы Гипероспиз Сапа Us Е. et al. Dynamic bone morphology and studies on the effects of serum on bone metabolism in vitroinacaseofpycnodysostosis. — Metab. BoneDis. Rel. Res., 1981, 2:99. Chan Y-L. et al. Dialysis osteodystrophy: A study involving 94 patients. — Medicine, 1985,64:296. Coccia P. F. et al. Successful bone-marrow transplantation for infantile malignant osteopetrosis. — N. Engl. J. Med., 1980, 302:701. Coccia P. F. Cells that resorb bone. — N . Engl. J.Med., 1984, 310:456. Coindre J. M. et al. Histomorphometric analysis of sclerotic bone from idiopathic myeloid metaplasia (nine cases). — J. Pathol., 1984, 144:163. Crisp A. J., Brenlon D. P. Engelmann's disease of bone — a systemic disorder? — Ann. Rheum. Dis., 1982,41:183. Elmore S. M. et al. Pycnodysostosis, with a familial chromosome anomaly. — Am. J. Mcd., 1966, 40:273. Genqnt H. AT. etal. Osteosclerosis in primary hyperparathyroidism. — Ain.J. Med., 1975,59:104. Jacobson H. G. Dense bone — too much bone: Radiological considerations and differential diagnosis. Part 11. — Skeletal Radiol., 1985, 13:97. Jaffe H. L. Metabolic Degenerative and Inflammatory Disease of Bones and Joints. Philadelphia, Lea and Febiger, 1972. Johnson С. С. et al. Osteopetrosis: A clinical, genetic, metabolic and morphologic study of the dominantly inherited bening form. — Medicine, 1968,47:149. Key L. et al. Treatment of congenital osteopetrosis with high-dose calcitriol. — N. Engl. J. Med., 1984,310:409. Loria-Cortes R. etal. Osteopetrosis in children: A report of 26 cases. — J. Pediatr., 1977, 91:43. Manzke E. et al. Skeletal remodelling and bone related hormones in two adults with increased bone mass. — Metabolism, 1982, 31:25. Sheldon J. et al. Engelmann's disease (progressive diaphyseal dysplasia): A review and presentation of two cases with abnormal phosphate retention. — Metab. Bone Dis. Rel. Res., 1981, 2:307. Sly W. S. et al. Carbonic anhydrase II deficiency in 12 families with the autosomal recessive syndrome of osteopetrosis with renal tubular acidosis and cerebral calcification. — N. Engl. J. Med., 1985, 313:139. Smith R. et al. Clinical and biochemical studies in Engelmann's disease (progressive diphyseal dysplasia). — Q.J. Med., 1977,46:273. Sorell M. et al. Marrow transplantation for juvenile osteopetrosis. — Am. J. Med., 1981,70:1280. Thompson R. С Jr. etal. Hereditary hyperphosphatasia. — Am. J. Med., 1969,47:209. Van Buchem F.S.P. et al. Hyperostosis corticalis generalisata. — Am. J. Med., 1962, 33:387. Костные новообразования Charhon S.A.el al. Parathyroid function and vitamin D status in patients with bone metastases of prostatic origin. — Mineral Electrolytic Metab., 1985, 11:117. Douglas D. L. et al. Effects of dichloromelhylcne diphosphonate in Paget's disease of bone and in hypercalcemia due to primary hyperparathyroidism or malignant disease. — Lancet, 1980, 1:1043. Ettinger L. J. ct al. Adjuvant adriamycin and cisplatin in newly diagnosed, nonmetastatic osteosarcoma of the extremity. — J. Clin. Oncol., 1986, 4:353. Fechner R. E. etal. A symposium en the pathology of bone tumors. — Pathol. Ann., 1984,19(Part

453

GoorinA. M. et al. Osteosarcoma: Fifteen years later. — N. Engl. J. Med., 1985, 313:165. Han M.-T. etal. Aggressive thoracotomy for pulmonary metastatic osteogenic sarcoma in children and young adolescents. — J. Pediatr. Surg., 1981, 16:928. Jajfe H. L. Tumors and Tumorous Conditions of the Bones and Joints. Philadelphia, Lea and Febiger, 1958. Lichtenstein L. Bone Tumors. St. Louis, Mosby, 1972. Mankin H. J. Current concepts. Advances in diagnosis and treatment of bone tumors. — N. Engl. J. Med., 1979,300:543. Mankin H. J. et al. Massive resection and allograft transplantation in the treatment of malignant bone tumors. — N. Engl. J. Med., 1976,294:1247. Minion J. P. The response of breast cancer patients with bone pain to L-dopa. — Cancer, 1974, 33:358. Moseley J. E. Bone Changes in Hematologic Disorders. New York, Grune and Stratton, 1963. Mundy G. R. et al. Tumor products and the hypercalcemia of malignancy. — J. Clin. Invest., 1985,76:391. Rosen G. et al. Curability of Ewing's sarcoma and considerations for future therapeutic trials. — Cancer, 1978,41:888. Rosen G. et al. Primary osteogenic sarcoma: The rationale for preoperative chemotherapy and delayed surgery. — Cancer, 1979,43:2163. Rosen G. et al. Preoperative chemotherapy for osteogenic sarcoma: Selection of postoperative adjuvant chemotherapy based on the response of the primary tumor to preoperative chemotherapy. — Cancer, 1982,49:1221. Schiller A. L. Diagnosis of borderline cartilage lesions of bone.—Semin. Diag. Parhol., 1985, 2:42. Siris E. S. et al. Effects of dichloromethylene diphosphonate on skeletal mobilization of calcium in multiple myeloma. — N. Engl. J. Med., 1980,302:310. Sutow W. W. et al. Survival after metastasis in osteosarcoma. — Natl. Cancer Inst. Monogr., 1981,56:227. Unni K. K. et al. Conditions that simulate primary neoplasms of bone. — Pathol. Ann., 1980, I5(Partl):91. YunisE. J., Barnes L. The histologic diversity of osteosarcoma. — Pathol. Ann., 1986, 21(Part I):I2I. Прочие заболевания костной и хрящевой ткани Akeson W. H. et al. Symposium on Heritable Disorders of Connective Tissue. St. Louis, Mosby, 1982. Albright F.A.Ati. Syndrome characterized by osteitis fibrosa disseminata, areas of pigmentation and endocrine dysfunction, with precocious puberty in females: Report of five cases. — N. Engl. J. Med., 1937,216:727. Benedict P. H. Endocrine features in Albright's syndrome (fibrous dysplasia of bone). — Metabolism, 1962, 11:30. Benedict P. H. et al. Melanotic macules in Albright's syndrome and in neurofibromatosis. — J.A.M.A., 1968,205:618. Dent C. E., Gertner J. M. Hypophosphatemic osteomalacia in fibrous dysplasia. — Q. J. Med., 1976,45:411. GrabiasS. L, Campbell С J. Fibrous dysplasia. — Orthoped. Clin. North Am., 1977,8:771. Gra/C. J., Perret G. E. Spontaneous recurrent hemorrhage as an unusual complication of fibrous dysplasia of the skull. — J. Neurosurg., 1980,52:570. Harris R. I. Polyostotic fibrous dysplasia with acromegaly. — Am. J. Med., 1985, 78:539. Harris W. H. et al. The natural history of fibrous dysplasi a: An orthopaedic, pathological and roentgenographic study. —J. Bone Joint Surg. (Br.), 1962, 44A:207. Lichtenstein L. Polyostotic fibrous dysplasia. — Arch. Surg., 1938,36:874. Nager G. T. et al. Fibrous dysplasia: A review of the disease and its manifestations in the temporal bone.— Ann.otol. Rhinol.Laryngol., 1982,91 (suppl92):l. Rimoin D. L. Thechondrodystrophies. — Adv. Hum. Genet., 1975,5:1. Rubin P. Dynamic Classification of Bone Dysplasia. Chicago, Year Book, 1964. Silknce D. 0. et al. Neonatal dwarfism. — Pediatr. Clin. North Am., 1978, 25:431. Steendijk R. Metabolic bone disease in children. — In: Metabolic Bone Disease /Eds. L.V.Avioli, S. M. Krane. New York, Academic, 1978, vol. II, p. 633.

454

ГЛАВА 340 ОСТЕОМИЕЛИТ Ян В. Хиришанн (Jan V.Hirschmann) Определение. О с т е о м и е л и т означает инфекцию кости. Хотя остеомиелит могут вызывать микроорганизмы многих видов, включая вирусы и грибки, обычно он имеет бактериальное происхождение. Патогенез. Микроорганизмы лопадают в кости одним из трех путей: гематогенным, из рядом расположенного очага инфекции и путем непосредственного внедрения в кость при травмах, в том числе хирургических. При остром гематогенном остеомиелите обычно поражаются кости, богатые красным костным мозгом; у детей чаще всего страдают длинные кости, особенно бедренные и большие берцовые. Инфекционный процесс начинается в синусоидных венах метафизов, где замедленный кровоток и малое число фагоцитов способствуют росту микроорганизмов. У взрослых больных острая гематогенная инфекция редко поражает длинные кости, в которых красный костный мозг в значительной мере замешен жировой тканью. На первое место по частоте поражения гематогенным остеомиелитом выходят позвонки, в которых сохраняются богатый клетками костный мозг и обильное кровоснабжение. Микроорганизмы попадают в позвоночник прямо через питающие ветви задней позвоночной артерии или (по-видимому, реже) с ретроградным током крови через лишенные клапанов вены паравертебрального сплетения Batson, дренирующие тела позвонков, спину и таз. Инфекционный процесс начинается обычно в теле позвонка вблизи передней длинной связки и может распространяться в соседние позвонки непосредственно через пространство дисков или по системе свободно сообщающихся венозных каналов. Поскольку у взрослого человека межпозвоночные диски лишены сосудов, инфекция в соответствующих пространствах при г е м а т о г е н н о м заражении всегда возникает вторично по отношению к остеомиелиту соседних позвонков. Остеомиелит, вызываемый распространением инфекции из соседних очагов, может наблюдаться при нагноении мягких тканей вследствие травмы, некроза злокачественной опухоли, лучевой терапии, ожогов, потертостей или других причин. У больных с сосудистой недостаточностью на почве сахарного диабета или атеросклероза микроорганизмы часто проникают в мягкие ткани из кожных язв, обычно на стопе, вызывая целлюлит с последующим остеомиелитом. Остеомиелит костей черепа может возникать при инфицировании лицевых пазух или зубов. Непосредственно в кость микроорганизмы попадают при открытых переломах, хирургической коррекции закрытых переломов или проникающих пулевых и иных ранениях. Остеомиелит может развиться вследствие инфицирования костей при операциях по поводу нетравматических ортопедических нарушений. Таким путем возникает инфекция в большинстве случаев протезирования суставов. Поскольку вызывающие болезнь микроорганизмы (обычно флора, подобная Staphylococcus epidermidis) часто не слишком вирулентны, клинические симптомы могут не проявляться в течение многих месяцев после операции. Патологические изменения. Острая фаза заболевания характеризуется нейтрофильным воспалением, отеком и застойной гиперемией. Из-за ригидности костной ткани повышенное интрамедуллярное давление повышается, препятствуя кровоснабжению и вызывая ишемию, гибель клеток и тромбирование сосудов. Через несколько дней гнойное и ишемическое повреждения могут вызвать фрагментацию кости на мертвые сегменты, называемые с е к в е с т р а м и . Воспаление распространяется по гаверсовым и фолкмановым каналам, достигая надкостницы, под которой формируются абсцессы или через которую гнойный материал проникает в мягкие ткани, где также образуются абсцессы и свищи. Если инфекция сохраняется, к нейтрофилам присоединяются клетки хронического воспаления — лимфоциты, гистиоциты и плазматические клетки. Возникает также пролиферация фибробластов, и появляются новообразования кости. Начинающийся с надкостницы остеогенез может приводить к окружению очага воспаления костной тканью с образованием костного кармана, или и н в о л ю к р у м а . Иногда участок нагноения окружается плотной фиброзной капсулой, и формируется так называемый а б с ц е с с Б р о д и . В редких случаях чрезмерный остеогенез может приводить к склеротическому негнойному остеомиелиту (склерозирующий остеомиелит Гарре). Клинические проявления. Г е м а т о г е н н ы й о с т е о м и е л и т . Бактериемия, вызывающая гематогенный остеомиелит, может обусловливаться инфекцией мочевых путей, 455

бактериальным эндокардитом, инфекцией отдаленных мягких тканей или других частей тела. Зачастую первичный очаг инфекции трудно установить. Группу особенно высокого риска в отношении гематогенного остеомиелита составляют наркоманы, практикующие внутривенное введение наркотиков (в этом случае возбудителем чаще всего является Pseudomonas aeruginosa), а также больные, находящиеся на хроническом гемодиализе, вероятно вследствие частой бактериемии. Предрасполагающим состоянием служит и сахарный диабет, что связано, вероятно, с нарушением при этом заболевании функции нейтрофилов, а также нередким инфицированием кожи и мочевых путей, откуда возбудители обычно попадают в кровь. О с т е о м и е л и т п о з в о н о ч н и к а иногда начинается остро, болями в спине и системными признаками инфекции; однако чаще заболевание развивается незаметно и постепенно. Основной симптом — постоянная боль в спине, усиливающаяся при движениях и, как правило, не проходящая от тепла, или уменьшающаяся после тепловых процедур, приема анальгетиков или при соблюдении постельного режима. Лихорадка обычно минимальна или вообще отсутствует. В типичных случаях при обследовании обнаруживают болезненность при перкуссии и пальпации пораженного позвоночника, а также спазм паравертебральных мышц. Лейкоцитоз, как правило, отсутствует, но скорость оседания эритроцитов почти всегда повышена. К наиболее ранним рентгенографическим проявлениям относятся эрозии субхондральной костной пластинки, сужение межпозвоночных дисков и вовлечение в процесс соседних позвонков. Затем начинается деструкция кости, иногда уменьшается высота позвонка, чаще всего спереди. Возможен нерезкий остеогенез с появлением грубой плотной костной ткани и склерозом. По соседству с позвонками иногда видны уплотнения мягких тканей, представляющие собой паравертебральные абсцессы. Чаще всего поражается поясничный отдел позвоночника и реже всего — шейный. Если рентгенографически изменения можно и не выявить в течение нескольких недель после начала инфекционного процесса, то при сканировании с радиоактивным пирофосфатом технеция костная патология обнаруживается довольно рано. В зависимости от локализации пораженного позвонка осложнения вертебрального остеомиелита включают распространение инфекции кпереди с возникновением заглоточных абсцессов, абсцесса поясничной мышцы или перитонита. Если гной распространяется кзади (эпидуральный абсцесс), наличествуют костные фрагменты или воспалительная ткань, может возникнуть сдавление спинного мозга; если инфекция проникает через твердую мозговую оболочку в субарахноидальное пространство, развивается менингит. У взрослых лиц при остром гематогенном остеомиелите редко поражаются другие кости, кроме позвонков. Когда в патологический процесс вовлекаются такие части скелета, как ключицы или длинные кости конечностей, характерны боли и признаки инфекции мягких тканей над пораженной костью. Гематогенный остеомиелит, приобретенный больным еще в детстве, во взрослом состоянии может проявляться периодическими или постоянными свищами, соединяющимися с пораженной костью (обычно бедренной, большой берцовой или плечевой), или инфекцией окружающих ее мягких тканей. Признаки инфекции могут рецидивировать через месяцы и годы скрытого течения болезни. К рентгенографическим изменениям относятся деструкции кости с появлением рентгенопрозрачных участков, рентгеноплотные секвестры и формирование оболочек (инволкжрум). Рентгенография с введением контрастного материала в свищ (синограмма) или компьютерная томография помогают выяснить локализацию и степень поражения. Посттравматический остеомиелит и остеомиелит вследствие к о н т а к т н о й и н ф е к ц и и . Для этих форм остеомиелита характерны различные сочетания местных болей и свищей, повышение температуры, припухлость, болезненность и покраснение тканей над пораженной костью. Общая температура тела у больных часто остается нормальной. Лейкоцитоз и повышенная скорость оседания эритроцитов имеют место лишь у некоторых больных. Рентгенографические изменения сходны с таковыми при хроническом гематогенном остеомиелите. При наличии скрепляющих пластинок, гвоздей, зажимов, шпилек или протезов часто выявляются признаки свободного их расположения. Радиоизотопное сканирование с пирофосфатом технеция почти всегда дает положительные результаты. Поскольку повышенное поглощение изотопа при таком сканировании отчасти зависит от гиперемии, которая может иметь место вследствие воспаления только окружающих тканей, на ранних стадиях остеомиелит иногда трудно отличить от целлюлита или подкожного абсцесса, особенно если при рентгенографии не обнаруживается деструкции кости. 4S6

Инфекция суставных протезов может проявляться вскоре после операции, особенно в случае значительной вирулентности возбудителя. Нередко на месте операции появляется покраснение, местная температура повышается, образуется свищ. Чаще же заболевание развивается медленно; боли и «разбалтывание» протеза начинаются через 3—12 мес после операции. Местные признаки инфекции обычно отсутствуют, а число лейкоцитов и скорость оседания эритроцитов часто остаются нормальными. Отличить такие случаи от инфекционного механического отсоединения протеза бывает очень трудно; диагноз требует выделения возбудителя из сустава путем артроцентеза (хотя почти у 15% больных аспират оказывается стерильным) или культивирования материала, получаемого при операции. Диагностика. Хотя и рентгенографическое, и радиоизотопное исследования способствуют выяснению характера патологического процесса, для окончательного диагноза требуется выделение возбудителя. Если при посеве крови получены отрицательные результаты (как это обычно и бывает), то у больного с подозрением на остеомиелит позвоночника следует произвести игольную аспирацию содержимого в области пораженного межпозвоночного диска, чрескожную игольную биопсию инфицированной кости или открытую биопсию кости путем хирургической операции. Хотя наиболее часто возбудителем оказывается Staphylococcus aureus, нередко обнаруживается и аэробная грамотрицательная флора, попавшая в кость обычно вследствие инфекции мочевых путей (бывшей в прошлом или имеющейся в данный момент). Кроме того, гнойный остеомиелит позвоночника часто невозможно отличить от туберкулезного или грибкового поражения. У больных с хроническим гематогенным остеомиелитом, постравматическим остеомиелитом или остеомиелитом, обусловленным контактной инфекцией, диагноз подтверждается результатами тщательного посева (в аэробных и анаэробных условиях) кости, тканей или гноя из глубокого абсцесса, причем материал следует брать при оперативном вмешательстве. Такие инфекции часто оказываются полимикробными, иногда можно выделить и анаэробные бактерии. Их точная идентификация необходима для выбора правильной антимикробной терапии. Посевы материала, полученного из свищей, как правило, нецелесообразны. Даже если будет обнаружен рост микроорганизмов какого-либо одного вида, это может быть обусловлено заселением свищей бактериями с поверхности кожи, а не из инфицированной кости. Лечение. Большинство больных с остеомиелитом позвоночника лечат соответствующими антибиотиками (курс лечения 4—6 нед, парентерально); при этом больному назначают постельный режим. Выбор антибиотиков зависит от результатов посева и определения чувствительности флоры. Используемые лекарственные средства подробно описаны в гл. 88. В течение нескольких первых недель лечения антибиотик следует вводить парентерально, чтобы достичь нужной концентрации препарата в костной ткани. Если возбудитель высеять не удалось, выбор антимикробного средства следует основывать на результатах посевов из других мест, а если и они отрицательны, то на представлении клинициста о наиболее частом возбудителе. При подозрении на стафилококковую инфекцию целесообразно использовать устойчивый к пенициллиназе пенициллин или цефалоспорин. В случаях поражения подвижных шейных позвонков показана наружная иммобилизация с помощью вытяжения или специального воротника, но для большинства больных с остеомиелитом грудного или поясничного отделов позвоночника этого не требуется. Хирургическое вмешательство обычно необходимо только для вскрытия паравертебральных или эпидуральных спинальных асбцессов. При успешном лечении образуются костные мостики и соединения между телами соседних позвонков, а скорость оседания эритроцитов нормализуется. Основной метод лечения при хроническом гематогенном остеомиелите, посттравматическом остеомиелите и остеомиелите, обусловленном контактной инфекцией, — хирургический, причем антимикробная терапия служит важным дополнением. Одними антибиотиками редко удается подавить соответствующую флору. При операции следует тщательно удалить все некротизированные участки кости и тканей и ликвидировать «мертвые пространства». Плотная кость в отличие от мягких тканей не спадается вокруг очага, откуда удален гной; образующаяся при этом полость создает возможность скопления крови, обрывков ткани и микроорганизмов. Это мертвое пространство можно закрыть следующими способами: 1) обнажая рану, что обеспечивает медленный процесс грануляции, заполняющей дефект; 2) заполняя полость жизнеспособными трансплантатами петлистой кости; 3) помещая в полость концы скелетной мышцы; 4) пересаживая кожу прямо на гранулирующую поверхность кости или 5) постоянно дренируя полость и поддерживая ее чистоту с последующим применением одного из вышеупомянутых способов. Такие хирургические мероприятия сопровождаются адекватной парентеральной антимикробной терапией 457

в течение 3—6 нед. Поскольку контролируемых исследований не проводили, выбор оптимального антибиотика и длительность применения определяют для каждого конкретного больного индивидуально, но без тщательной хирургической обработки раны антимикробная терапия обречена на неудачу. Иногда расположение или степень поражения кости не позволяют прибегнуть к иному хирургическому вмешательству, кроме ампутации. Если же ампутацию не производить, то лечение в таких случаях направляют только на острые осложнения, такие как формирование аебцессов окружающих мягких тканей, при которых хирургическое дренирование и короткий курс антибиотиков способствуют ликвидации острых проявлений. При остеомиелите, связанном с протезированием, обычно следует удалить протез, тщательно очистить рану и провести лечение соответствующими антибиотиками. При дремлющей или слабовирулентной инфекции новый протез можно имплантировать в ходе той же операции, когда удаляется предыдущий; в других случаях прибегают к хирургической артропластике или заменяют протез позднее, когда инфекция затихнет. Лечение при остеомиелите, связанном с использованием пластинок, скрепок, гвоздей или шпилек для открытой консолидации переломов, также предполагает удаление всех этих инородных тел, тщательную очистку раны и антимикробную терапию, если перелом уже зажил. При инфицировании незаживших переломов необходимо обеспечить неподвижность твердых костных обломков и удалить зараженный материал, что создает возможность для консолидации перелома. Скрепки, пластинки, шпильки и гвозди, если они неподвижны, оставляют на месте, а рану ведут открытым орошением. Если же эти скрепляющие приспособления ослабевают и теряют способность обеспечивать неподвижность обломков кости, их удаляют, а стабильности положения обломков добиваются другими способами, такими как наружная фиксация шпильками, помещаемыми выше и ниже места перелома. После затухания инфекции для заживления перелома может потребоваться трансплантация кости, но в некоторых случаях удается обойтись и без нее. При лечении больных с остеомиелитом, связанным с сосудистой недостаточностью, редко удается избежать ампутации. Если поражена одна кость, то можно обойтись только ее удалением. В случае же поражения большого числа костей, как это обычно бывает при остеомиелите нижних конечностей у больных диабетом, обычно необходима ампутация ниже колена.

Список литературы Boneakdar-Pour A., Games V. D. The radiology of osteomyelitis. — Orthop. Clin. North. Am., 1983, 14:21. BurriC. Posttraumatic Osteomyelitis. Bern, Hans Huber, 1975. Fitzgerald R. II., Kelly P. J. (eds.) Musculoskeletal sepsis. —Orthop. Clin. North Am., July 1984. Gristina A, G, Kolkin J. Total replacement and sepsis. — J. Bone Joint Surg., 1983, 65-A: 128. Lewis R. P. et al. Bone infections involving anaerobic bacteria. — Medicine, 1978, 57:279. Mackowiak P. A. et al. Diagnostic value of sinus tract cultures in chronic osteomyelittis. — J.A.M.A., 1978,239:2772. Sugarman B. et al. Osteomyelitis beneath pressure sores. — Arch. Intern. Med., 1983, 143:683. Waldvogel F. A. et al. Osteomyelitis: A review of clinical features, therapeutic consideration, and unusual aspects. — N. Engl. J. Med., 1970, 282:198, 260, 316. Waldvogel F. A., Vasey H. Osteomyelitis: The past decade. — N. Engl. J. Med., 1980, 303:360.

ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ

Абсцесс Броди см. Броди абсцесс Агенезия мюллеровых структур 329 Агранулоцитоз121 Аденома щитовидной железы токсическая 130 Адипсия81,85, 118, 119 Азооспермия 255, 261—265, 318, 319, 336 Акне!61,163 Акромегалия 17,20,26, 33—35,49, 52—55, 58,61,68,99,187,223,339,342,418,440, 450 Акропатия тиреоидная 118 Активность инсулиноподобная неподавляемая 239 Алкоголизм 414 — хронический 153 Алдергия к инсулину 221, 223 Алопеция 166, 222, 223, 402, 406,449 Алюминием интоксикация 389 Альдостеронизм 147, 156—161 — вторичный 159—161 — первичный 156—159 Альстрема синдром 222, 223,346 Аменорея 24—28,37,41,44,49,113,117,147, 151, 162, 282—291, 310, 320, 325, 335, 417,418 Амиотрофия диабетическая 216 Анасарка 113 Анемия Фанкони см. Фапкони анемия Анорхия 324 — врожденная 17 Аносмия 258 Аплазия зародышевых клеток 261 Апоплексия гипофиза 52,55,61 Артралгии 121 Артрит ревматоидный 129,172 Астения 166 Атаксия-телеангиэктазия 187,222,223, 344 Атрофия зрительных нервов 343 Ахондроплазия 452 Бартера синдром 160 Бери-бери 209 Болезнь аддисонова 19,55,58,129,155,165, 166,176, 190,239,342 — базедова см. Грейвса болезнь — гипертоническая 157 — Гиппеля—Линдау см. Гиппеля—Линдау болеть — Грейвса см. Грейвса болезнь

— Камурати—Энгельмана см. Камурати—Энгельмана болезнь — костей Педжета см. Педжета болезнь костей — Крейтцфельдта—Якоба см. Крейтцфелъдта—Якоба болезнь — Кушинга см. Кушинга болезнь — Оллье см. Оллье болезнь — Ходжкина см. Ходжкшш болезнь — Хашимото см. Хашимототиреоидит — Энгельмана см. Энгельмана болезнь Борозда Харрисона см. Харрисона борозда Бреннера опухоль 164 Броди абсцесс 455 Брушфилда пятна 113 Буллез диабетический 220 «Бычий горб» 149 Варикоцеле 254, 260, 261, 264 Вермера синдром 374 Вернера синдром 222, 345 Веществазобогенные97, 108, ПО Випома 245 Вирилизация 161, 162 Витамина D метаболизм 357 интоксикация 361,385 фотобиогенсз 356,357 Витилиго 117, 166, 167, 190, 343, 402 Витрэктомия215 «Вода метаболическая» 227 Вольфа—Чайкоффа эффект 97, 111 Гарре остеомиелит склерозирующий 455 Галакторея 25 Гангрена желчного пузыря 219 Гастринома см. Золлингера—Эллисона синдром Гемангиобластоматозретинально-мозжечковый 178 Гемиплегия транзиторная 212 Гемохроматоз 260,261 Гермафродитизм истинный 311, 312, 315, 317,322,323 Гигантизм 20, 34—40, 49, 342 Гийена—Барре синдром 88 Гинекомастия 25,41, 153, 159,255,263,265, 267, 317—319, 323, 325, 331, 335, 336 Гиперальдостеронизм 159—161 Гиперадренокортицизм 414 «Гипергликемия стрессорная» 187 Гиперинсулинизм 238—240, 244 459

Гиперинсулинизм алиментарный 235 — искусственный 241—243 Гиперкалиемия рецидивирующая 219 Гиперкальциемия гипокальциурическая семейная 381 Гиперкортицизм 149 Гиперостоз 439—444 — лобный внутренний 440,444 Гиперплазия узелковая 149 Гиперпролактинемия 24—30, 260, 263 — идиопатическая 26—28 Гипертиреоз апатичный 124 Гипертироксинемия дисальбуминемическаясемейная 104 — эутиреоидная 103,104 Гипофосфатазия 417,429 Гиперфосфатемия острая тяжелая 408 Гиперхолистеринемия семейная 18 Гипоальдостеронизм 171 — гипорепинемический 171,216,219 Гиповитаминоз D 362 Гиповолемия артериальная 160 Гипогликемия некетозная 239 — натощак 236,241 — после еды 235,241 Гипогонадизм 17, 20, 24, 26, 27, 41, 42, 48, 49, 62, 162, 222, 254, 267, 268, 294, 331, 346,414 — вторичный 19 — гипогонадотроиный 259, 260, 268, 269, 280, 290-292, 296, 303, 346, 450 — первичный 19 Гипопитуитаризм 54—62, 68, 79, 80, 156, 165,237,340 Гипосмия 258 Гипоспадия 162,252,320,323,326,331,334, 336—338 Гипофизит лимфоцитарный 30,56 Гиппеля—Л индау болезнь 180 Гирсутизм 147, 149, 151, 161, 163, 164, 223, 267, 282, 288—290, 295, 444 Гломерулосклероз диабетический 215 Глоссит 246 Годднера метод 423 Гонадокринины 276 Гонад агенезия 324 — дисгенезия315 смешанная 315,321 чистая 315 Гонадостат271,272 Гормон роста 31 —40,66, 67 Гормоногенез периодический 150 Грейвса болезнь 98, 106, 111, 113—126, 128—130, 132,166 неонатальная 106 эутиреоидная 105, 119 Гюртле клетки 130

Ивинга опухоль 445, 446 «Избыток лактата» 229, 230 Изоренины 140 Импотенция 159 Инволкжрум 455,456 «Индекс гликемический» 195 — свободногоТ 102 Т 3 102 Инсулина виды 197, 200 Инсулином лечения схема «низкодозовая» 209 Инсулинотерапия обычная 197 Инсулит 187,190 Интоксикация алюминием 389 — витамином А 440 D 385 — водная 90—93 — дигиталисная 127 Инфантилизм кишечный 260,263 — половой 320, 325, 331

Дауна синдром 113 Делирий 126, 127 Деменция 47

Каллмана синдром 41, 258, 259, 290 Кальцитонин 369,399 Кальция метаболизм 352—354

460

Депрессия 153 Дсрматомиозит 174 Дерматофития 220 Дермопатия 115—124 — диабетическая 219 Десенсибилизация инсулиновая 224 Диабет липоатрофический 223 — несахарный 21, 46—48, 52—55, 78—88, 155,204,223 — послеоперационный 243 — сахарный 17,18,30,32,36,40,55,84, 119, 129, 151,166, 169, 171, 174,185,230,233, 235 — фосфатный 428 Диарея диабетическая 217 Дисгенезия гонад 70, 73 Дисплазия диафизов прогрессирующая 440, 444 — спондилоэпифизарная 452 — фиброзная 447 Дистрофия мышечная 119 Дисфункция гипоталамо-гипофизарная 148, 152 — аутоиммунная полигландулярная 18, 203, 262, 342 Дисхондроплазия 452 Евнухоидизм 252 Занос пузырный 282, 294, 309 Зоб простой 108—111 — токсический многоузловой 124, 126— 128 Золлингера-—Эллисона синдром 245, 339, 340, 374, 376 Зоны Лоозера см. Лоозера зоны

Камурати—Энгельмана болезнь 440 Кандидомикоз кожи 220 Карликовость 223,428, 452 — ахондропластическая 70 -~ гипофизарная 17, 40 — Ларона см. Ларопа карликовость • — Рассела—Сильвера см. Рассела- Сильвера карликовость Карман Раткесм. Ратке карман Картагенера синдром 261 Киммельстила- -Уилсона синдром 215 узелки 215 Кифоз 124 Кифосколиоз 180 Клайнфелтера синдром 255, 261, 268, 311, 312,315-318.320,346 Клетки Асканази см. Гюртле клетки — Гюртле см. Гюртле клетки Кодмана треугольник 445 Коллагеноз сосудов 190 Коллапс сосудистый 207, 210, 229, 231 Кома 210 гиперосмолярная 193, 194, 205, 211 — диабетическая 193, 207 — микседематозная 112, 114 Копна синдром 156 Кори цикл 229 Кре^тцфельдта Якоба болезнь 73 Кретинизм зобный 109, 111, 112 Криз адреналовый 10, 58, 170, 171 — гипертонический 179—181 — медицинский 127 — паратиреоидный гиперкальциемический 374 — прессорный 182 — тиреотоксический 121, 127 Крипторхизм 252, 258, 260, 261, 335—338 Ксантомы эруптивные 223 Кушинга болезнь 16, 17, 20, 25, 27, 44, 45, 49,51—54,57, 148 — псевдосиндром 153 — синдром 9, 10, 14,70, 119,147, 155, 161, 163, 170, 172, 180, 187, 223,244, 259, 260, 339,398,413,417,450 эктопический 246 ятрогенный 153 Лакуны Хаушипасм. Хаушипа лакуны Ларона карликовость 71 Леводопа 24, 34, 50, 56 Лейкопения 121 Лепра 263, 264 Липемия208, 301 Липодистрофия 187, 223 Лихорадка лекарственная 121 Лоозера зоны 416, 425 Лоренса—Муна—Билля синдром 223 Лоу синдром 422 Макрогенитосомия 162 Макропротеинурия 215

Макросомия 199 Марфана синдром 414 Мастоцитозсистемный 414,440 Менкеса синдром 414 Мерцание предсердий 126, 127 Метод Годднера см. Голдпераметод — Папаниколау см. Папаниколауметод Методика множественных подкожных инъекций инсулина 198 •— постоянной подкожной инфузии инсулина 198 Миастения злокачественная 18, 119, 166 Микропротеинурия 215 Микрофаллос 252, 259, 268 МикседемаЮ, 17, 94, 108, 111, 112 — йодная 98 претибиальная 118 Минса--Лермана царапины 1 17 Миопатия 118 Монилиаз влагалища 220 Мониторинг компенсации диабета 205 Мононевропатия 216 Мукороз211 — риноцеребральный 219 Нарушения андрогенов действия 315, 334 синтеза 315,330 — гонадного пола 315 — фенотипического пола 325 - хромосомного пола 315 Невропатия автономная 171, 216, 218 — диабетическая 216 Недостаточность карнитиновая миопатическая 239 системная 239 Нейрофиброматоз Реклингхаузенасм. Реклиигхаузена болезнь Нельсона синдром 25, 26, 34, 44—46, 155 Некробиоз диабетический липоидный 219, 220 Нефропатия 157 — диабетическая 200, 203, 215, 218 Нефросклероз артериолярный 160 Низкорослость идиопатическая 73 Ноготь Пламмерасм. Пламмера ноготь Нунан синдром 345 Окулопатия застойная 118 Олбрайта синдром 447 Олигоменорея 117, 285, 288 Олигоспермия 255, 262, 264, 294 Оллье болезнь 445,452 Онкоциты см. Гюртле клетки Онкоцитома49 Опухоль Бреннера см. Бреннера опухоль — Ивинга см. Ивинги опухоль Орхит вирусный 260, 261, 311 Остеоартропатия легочная гипертрофическая 118 Остеодистрофия почечная 389 Остеомиелосклероз 440, 443 461

Остеопойкилоз 440,444 Остеопороз 24,28,44,148,149,151,174,279, 280,291,296, 302,303, 345,362, 375,378, 412 Остеохондромы 445 Остеохондроматоз 452 Отек ангионевротический наследственный 267—269 — мозга 210, 211 — периорбитальный 118 — претибиальный 157 Отит наружный злокачественный 219 Отслойка сетчатки 214 Отсутствие влагалища врожденное 329 Офтальмопатия 115—124 — инфильтративная 117 — экзофтальмическая 118 Пангнпопитуитариэм 156, 168,170,258,260, 292, 342, 345, 418 Папаниколау метод 175 Параганглиомы 177 Паралич гипокалиемический спорадический 119 — глазодвигательных нервов 52,54 — голосовых связок 122 — лицевого нерва 219 Параплегия 259, 260, 263, 387,436 Парри болезнь см. Грейвса болезнь Педжета болезнь костей 417 фаза остеосклеротическая 440 Пелиоз 267 Пембертона симптом 109 Период «медового месяца» 193, 194 Пикнодизостоз 440,443 Пинеалома 79 Пламмера ноготь 117 Полидактилия 223 Полидипсия 80, 84 Полимиозит 239 Полиневропатия 232 — полиневрическая216 Полиурия 80, 82 Предиабет73,235 Приливы горячие 270, 280, 3 02, 303, 339 Прогнатия35, 38,61 Пролактин 19, 23—30 Пролактинома 26, 28—37, 43, 49, 52— 54 Проптоз 117,118,211,219 Проренин 139 Протеинкиназы 13 Псевдогермафродитизм 335 — женский 162, 286, 315, 325, 326 — мужской 162, 258, 315, 326, 330, 336 «Псевдогиперкалиемия» 172 Псевдогипопаратиреоз 363,388,393, 399— 402,406,409,411 Псевдоподагра 376 Псевдопубертат преждевременный 257,283, 284

462

Псевдосиндром Кушинга см. Кушинга псевдосиндром Псевдотабес 216 Псевдотумор глаз 119 — церебральный 172 Псориаз 172 Птоз 345 Рабдомиолиз 400 Радикулопатия 216 Рак вирилизующий 163 — папиллярный 345 Рассела—Сильвера карликовость 70 Ратке карман 23, 37, 47 Реакция Силбера—Портера см. Силбера— Портера реакция Регрессия тестикулярная 210 Рейе синдром 239 Рейфенштейна синдром 264,311,332, 336,337 Реклингхаузена нейрофиброматоз 178,346 Ретинопатия диабетическая 214 Саркомы остеогенные 445 Силбера—Портера методика 162 реакция 144 Сильвера синдром 283, 284 Синдром(ы) Альстрема см. Альстрелш синдром — Бартера см. Бартера синдром — «безболезненного тиреоидита» 111 — Всрнерасм. Вернера синдром — Вермера см. Вермера синдром — вирилизации 161, 284 — вирильный смешанный 163 — водной диареи 245 — водной интоксикации 85,89 — Гийена—Барре см. Пшена—Барре синдром — гиперстимуляции яичников 281 — гипертрофии гипофиза 223 — гирсутовирильные 164, 165 — Дауна см. Цауна синдром — Золлингера—Эллисона см. Золпингера— Эллисона синдром — Каллманасм. Калпмана синдром — Киммельстила—Уилсонасм. Киммельстипа—Уилсона синдром — Клайнфелтера см. Клайнфелтера синдром — Конна см. Конпа синдром — корсаковский 47 — костохондральный 453 — Кушинга см. Кушинга синдром — Лоренса—Муна—Билля см. Лоренса— Муна—Бидля синдром — Лоу см. Лоу синдром — Марфана см. Марфана синдром — Менкеса см. Менкеса синдром — молочно-щелочной 389 — мужского бесплодия 332 — Нельсона см. Нельсона синдром — неподвижных ресничек 260,261

— нефротический 113, 160. 215, 359, 422, 427, 431 — Нуиансм. !lyuan синдром — Олбрайта см. Олбрапта синдром — отсутствия тестикул 315, 324 — персистемции мюллеровых протоков 315,332,337 — плотной восковидной кожи 218, 220 — поликистозных яичников 163,164 — постпрандиальиый идиопати чески й 236, 241,244 — «пустого турецкого седла» 25, 62, 63 — Рсйесм. Репе синдром — Рейфенштейнасм. Рейфеиитшиш синдром — слизистых нейром 178 — Тернера см. Тернера синдром — Титцесм. Титце синдром — тестикулярной феминизации 282, 314, 337 — Уильямса см. Уильяма/ синдром — Уотерхауса—Фридериксена см. Уотерхауса—Фридериксе/ш сипдром — Фанкони см. Фанкони синдром — фсртилыюго евнуха 259 — Шегрена см. Шегрена синдром — Шихенасм. Шихе/ш синдром — ^лерса—Данло см. Элерса Дипло синдром Созревание половое преждевременное 41, 43, 47, 48, 223, 257, 447, 449 гетеросексуальное 257. 258, 282 — изосексуалыюе 162, 282, 342 истинное 328 неполное 258 Сомоджи эффект 201, 203, 218 Спру 119, 166

Струма овариальная 17, 115. 125 Сустав Шарко см. Шаркосустав Тернера синдром 317, 320 Тиреоидит Хашимото см. Хашимото тиреоидит Титце синдром 453 Треугольник Кодмана см. Кодмана треугольник Уильямса синдром 361 Уотерхауса—Фридериксена синдром 166 170 «Утечка йода» 97 Фанкони анемия 267 — синдром 345 Феминизация тестикулярная 287, 292 311 312,322,335,336 Феномен «йод-базедов» 109. 125, 126 129 • «ускользания» 142, 157 — утренней зари 32, 201.203 Харрисона борозда 424 Хаушипа лакуны 375 Хашимото тиреоидит 17. 56,98, 106, 109— 114. 116. 128-130. 166, 189, 190 Хашитоксикоз 130 Ходжкина болезнь 88. 262, 263, 395, 435, 447 Холера панкреатическая 245. 340 Шегрена синдром 84, 111, 129 Шихена синдром 30, 55 Шмидта синдром 18, 203, 262, 342 Шарко сустав 216 Элерса- Данло синдром 414 Эигсльманна болезнь 451

Справочник ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ

Книга 9 Зав. редакцией О. Ю. Шешукова Редактор издательства Е. В. Ярных Редактор Т. С. Елистратова Художественный редактор С. М. Лымина Технический редактор Г. Н. Жильцова Корректор Т. Г. Ганина ИБ№6688 Л Р № 010215 от 11.03.92. Сдано в набор 21.05.96. Подписано к печати 24.10.96. Формат бумаги 60х90'/|6. Бумага офсет. № 1. Гарнитура Тайме. Печать офсетная. Усл.печ.л 29,0. Усл.кр.-отт. 32,0. Уч.-изд.л. 48,04. Тираж 25 000 экз. Заказ № 1340. «С» 081. Ордена Трудового Красного Знамени издательство «Медицина». 101000, Москва, Петроверигский пер., 6/8. ОАО «Ярославский полиграфкомбинат». 150049, г. Ярославль, ул. Свободы, 97. 464