Harrison's
PRINCIPLES OF INTERNAL MEDICINE Eleventh Edition
Editors EUGENE BRAUNWALD, A.B., M.D., MA. (Hon.), M.D. (H...
93 downloads
910 Views
4MB Size
Report
This content was uploaded by our users and we assume good faith they have the permission to share this book. If you own the copyright to this book and it is wrongfully on our website, we offer a simple DMCA procedure to remove your content from our site. Start by pressing the button below!
Report copyright / DMCA form
Harrison's
PRINCIPLES OF INTERNAL MEDICINE Eleventh Edition
Editors EUGENE BRAUNWALD, A.B., M.D., MA. (Hon.), M.D. (Hon.) Hersey Professor of the Theory and Practice of Physic and Herrman Ludwig Blumgart Professor of Medicine, Harvard Medical School; Chairman, Department of Medicine, Brigham and Women's and Beth Israel Hospitals, Boston K U R T J . I S S E L B A C H E R , A.B., M.D. Mallinckrodt Professor of Medicine, Harvard Medical School; Physician and Chief, Gastrointestinal Unit, Massachusetts General Hospital, Boston R O B E R T Q. P E T E R S D O R F , A.B.. M.D., MA. (Hon.), D.Sc. (Hon.), M.D. (Hon.), L.H.D. (Hon.) Professor of Medicine, Dean and Vice Chancellor, Health Sciences, University of California School of Medicine, San Diego, La Jolla
JEAN D. WILSON, M.D. Professor of Internal Medicine, The University of Texas Southwestern Medical School, Dallas J O S E P H B. M A R T I N , M.D, Ph.D., F.R.C.P.(C), M.A. (Hon.) Julieanne Dorn Professor of Neurology, Harvard Medical School; Chief, Neurology Service, Massachusetts General Hospital, Boston
ANTHONY S. FAUCI, M.D Chief, Laboratory of Immunoregulation and Director, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health, Bethesda
MCGRAW-HILL BOOK COMPANY . New York St. Louis San Francisco Auckland Bogoti Hamburg Johannesburg London Madrid Mexico Milan Montreal New Delhi Panama Paris S6o Paulo Singapore Sydney Tokyo Toronto
ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ РЕДАКТОР ПЕРВОГО ИЗДАНИЯ Т.РХАРРИСОН Под редакцией ЕБраунвальда, КДж.Иссельбахера, Р.ГПетерсдорфа, ДДВилсон, ДБ. Мартина, А.С.Фаучи
В10 КНИГАХ
КНИГА 6 Болезни дыхательных путей Болезни почек и мочевых путей
Перевод с английского д-ра мед. наук А. И. Синопальникова, канд. мед. наук Д. Г. Катковского, канд. мед. наук В. А. Косаренкова, канд. мед. наук М. И. Харченко
МОСКВА «МЕДИЦИНА» 1995
ББК 54.1 В60 УДК 616.24 + 616.61(035.5)
Издание рекомендовано для перевода Главной редакцией книжной литературы издательства «Медицина> Р е д а к т о р п е р в о г о и з д а н и я Т . Р . Харрисон Р е д а к т о р ы к н и г и Е . Браунвальд, К . Д ж . Иссельбахер, Р. Г. Петерсдорф, Д. Д. Вилсон, Д. Б. Мартин, А. С. Фаучи
Внутренние болезни. В 10 книгах. Книга 6: Пер. с англ./ В60 Под ред. Е. Браунвальда, К. Дж. Иссельбахера, Р. Г. Петерсдорфа и д р . — М . : Медицина. — 1995. — 416 с: ил. ISBN 5-225-00623-Х ISBN 0-07-100134-4 Книга 6 «Внутренние болезни» посвящена болезням дыхательных путей, почек и мочевых путей. Рассмотрены некоторые нарушения функции дыхания, болезни легких, плевры, средостения и диафрагмы, опухоли легких; нарушения функции почек при почечной недостаточности, нефропатиях, инфекционных и тубулоинтерстициальных заболеваниях. Уделено внимание современным методам диагностики и дифференциации этих состояний и лечению больных. Для терапевтов. В
4108040000—19 039(01)—95
Без объявл.
ISBN 5-225-00623-Х ISBN 0-07-100134-4
_ _ „ _я , ББК 54.1 © 1987 by McGraw-Hill Book Company © Д- г- Катковский-, В. А. Косаренков, А. И. Синопальников, М. И. Харченко, перевод на русский язык, 1996
Оглавление
Р а з д е л 5. БОЛЕЗНИ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ Г л а в а 199. Обследование больного с патологией дыхательных путей. Евгений Браунвальд (Eugen Braunwald) Г л а в а 200. Нарушения функции дыхания. Дж. Б. Уэст (John В. West) Г л а в а 201. Методы диагностики при болезнях дыхательных путей. Кеннет М. Мозер (Kenneth M. Moser) Г л а в а 202. Астма. Е. Р. Мак Фадден, младший (Е. R. McFadden, Jr.) Г л а в а 203. Аллергический альвеолит. Г. У. Ханнингхейк, Г. В. Ричерсон (Gary W. Hunninghake, Hal В. Richer son) Г л а в а 204. Болезни легких, обусловленные факторами окружающей среды. Фрэнк И. Спайзер (Frank E. Speizer) Г л а в а 205. Пневмония и абсцесс легкого. Дж. В. Гиршман, Дж. Ф. Муррей (Jan V. Hirschman, John F. Murray) Г л а в а 206. Бронхоэктаз н бронхолитиаз. Джон Ф. Мюррей (John F. Murray) Г л а в а 207. Муковисцидоз (кистозный фиброз). Харвей Р. Колтен (Harvey R. Colten) Г л а в а 208. Хронический бронхит, эмфизема легких и броихообструктивный синдром. Роланд Г. Ингрэм, младший (Roland Н. Ingram, Jr.) Г л а в а 209. Интерстициальные заболевания легких. Рональд Дж. Кристал (Ronald G. Cristal) Г л а в а 210. Первичная легочная гипертензия. Джон Росс, младший (John Ross, Jr.) Г л а в а 211. Тромбоэмболия легочной артерии. Кеннет М. Мозер (Kenneth M. Moser) Г л а в а 212. Болезни верхних дыхательных путей. Льюис Вейнштейн (Louis Weinstein) Г л а в а 2 1 3 . О п у х о л и легких. Д ж о н Д . М и н н а ( J o h n D . M i n n a ) . . . . Г л а в а 214. Болезни плевры, средостения и диафрагмы. Роланд Г. Ингрэм, младший (Roland H. Ingram, Jr.) Г л а в а 215. Нарушения дыхания. Джон Б. Вест (John В. West) . . Г л а в а 216. Респираторный дистресс-синдром взрослых. Роланд Г. Ингрэм, младший (Roland H. Ingram, Jr.)
7 И 27 35 45 51 67 81 88 93 Ill 127 132 145 155 174 189 200
Р а з д е л в. БОЛЕЗНИ ПОЧЕК И МОЧЕВЫХ ПУТЕЙ Г л а в а 217. Подход к больному с поражением почек и мочевых путей. Фредрик Л. Коэ, Барри М. Бреннер (Fredric L. Сое, Barry M. Brenner) 208 Г л а в а 218. Нарушения функции почек. Барри М. Бреннер, Томас X. Хостеттер, Стивен К. Геберт (Barry M. Brenner, Thomas Н. Hostetter, Steven С. Hebert) 218 Г л а в а 219. Острая почечная недостаточность. Роберт Дж. Андерсон, Роберт В. Шрайер (Robert J. Anderson, Robert W. Schrier) . . . . . . . . . . . . . - 231 5
Г л а в а 220. Хроническая почечная недостаточность: патофизиологические и клинические особенности. Барри М. Бреннер. Дж. Майкл Лазарус (Barry M. Brenner, J. Michael Lazarus) Г л а в а 221. Диализ и трансплантация почек при лечении больных с почечной недостаточностью. Чарльз Б. Карпентер. Дж. Майкл Лазарус (Charles В. Carpenter, J. Michael Lazarus) Г л а в а 222. Иммунопатогенетические механизмы повреждения почек. Ричард Дж. Глэссок, Барри М. Бреннер (Richard J. Glassock, Barry M. Brenner) Г л а в а 223. Основные виды нефропатий. Ричард Дж. Глэссок, Барри М. Бреннер (Richard J. Glassock, Barry M. Brenner) Г л а в а 224. Гломерулопатии, связанные с полисистемными заболеваниями. Ричард Дж. Глэссок, Барри М. Бреннер (Richard J. Glassock, Barry M. Brenner) Г л а в а 225. Инфекционные заболевания мочевых путей, пиелонефрит и родственные с ними состояния. Уолтер Е. Стамм, Марвин Турк (Walter E. Stamm, Marvin Turck) Г л а в а 226. Тубулоиитерстицнальиые заболевания почек. Барри М. Бреннер, Томас X. Хостеттер (Barry M. Brenner, Thomas Н. Hostetter) . Г л а в а 227. Сосудистые повреждения почек. Норман К- Холленберг (Norman К. Hollenberg). . . Г л а в а 228. Наследственные заболевания канальцев. Фредрик Л. Коэ, Сатиш Катпалиа (Fredric L. Сое, Satish Kathpalia) Г л а в а 229. Почечнокаменная болезнь. Фредрйк Л. Коэ, Мюррей Дж. Фавус (Fredric L. Col, Murray J. Favus) Г л а в а 230. Обструкция мочевых путей. Барри М. Бреннер, Эдгар Л. Милфорд, Джулиан Л. Сейфтер (Barry M. Brenner, Edgar L. Milford, Julian L. Seifter) Г л а в а 231. Опухоли мочевых путей. Марк Б. Гарник, Барри М. Бреннер (Маге В. Garnick, Barry M. Brenner) Предметный указатель
247
262 282 290 316 329 346 358 369 384 395 403 410
РАЗДЕЛ 5
БОЛЕЗНИ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ
ГЛАВА 199
ОБСЛЕДОВАНИЕ БОЛЬНОГО С ПАТОЛОГИЕЙ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ Евгений Браунвальд (Eugen Braunwatd) Как и в других областях медицины, тщательно собранный, подробный анамнез и физикальное обследование больных с патологией дыхательной системы — залог успеха в постановке точного диагноза. Кроме того, особенно важную роль в диагностике играет рентгенологическое обследование. Поскольку нарушения функции дыха сльной системы часто проявляются системным процессом, внимание врача должно быть сосредоточено не только на органах грудной клетки больного, но, что особенно существенно, и на его общем состоянии. Например, выявленная на рентгенограмме патология легкого может оказаться метастазом первичной опухоли другой локализации, а кровохарканье — результатом нарушения гемостаза. Системная склеродермия может сопровождаться диффузной инфильтративной болезнью легких (см. гл. 209 и 264), а множественные полости в легком могут быть симптомом гранулематоза Вегенера (см. гл. 269). Все так называемые коллагеновые болезни сосудов тоже могут протекать на фоне выраженной легочной симптоматики. Рак легкого (см. гл. 213) может сопровождаться внеторакальными признаками, которые маскируют основное заболевание. К таким признакам относят миопатию, болезни периферических нервов, гипертрофическую легочную остеоартропатию, разнообразные эндокринные и метаболические нарушения, включая синдром Кушинга, карциноидный синдром, гиперпаратиреоидноподобное состояние, неадекватную секрецию АДГ и гонадотропина (см. гл. 303), повышенную частоту инфекционных заболеваний легких. Анамнез. При анализе истории болезни больного с патологией органов дыхания следует помнить, что большая часть населения подвергается воздействию веществ, потенциально токсичных в отношении легких (см. гл. 204). Следовательно, история болезни должна включать в себя подробный а н а м н е з ж и з н и и п р о ф е с с и о н а л ь н ы й а н а м н е з с описанием воздействия вредных факторов, таких как асбест, уголь, кремний, берилий, отходы сахарной свеклы, окиси азота, шерсть животных, прелое сено, воздух кондиционеров и колосниковых увлажнителей. Целесообразно составить рабочий анамнез, в который войдут сведения о характере работы больного, продолжительности воздействия на него вредных факторов, использовании средств защиты, заболеваемости сотрудников. Профессиональный анамнез должен содержать информацию о смене мест работы и службе в армии. Контакт с дикими или домашними животными способствует развитию легочных симптомов, например бронхоспазма у лиц с аллергией к домашним животным или, что менее распространено, пневмонита у больных орнитозом (см. гл. 150), туляремией (см. гл. 113) или лихорадкой Ку. Сведения о курении табака также должны быть учтены, причем в .количественном выражении, потому что курение — важный фактор риска при многих болезнях легких. Следует обращать внимание на телосложение легочного больного. Больные алкоголизмом часто страдают аспирационной пневмонией и воспалением легких, вызванным пневмококком или клебсиеллой, боль-
ные наркоманией, которые вводят препарат в вену, легочным абсцессом, СПИД часто осложняется пневмоцистной пневмонией (см. гл. 257). Сведения о предыдущем месте проживания больного имеют значение для диагностики гистоплазмоза (юг и среднезападные регионы США), кокцидоидомикоза (юго-западные регионы США), тропической эозинофилии и южно-американского бластомикоза. Например, болезни легких у лиц, проживающих в средиземноморском бассейне, могут оказаться следствием эхинококковых кист, кровохарканье у больных, проживающих в центральных районах Китая, может быть вызвано парагонимозом (см. гл. 167), а легочное сердце у выходцев из Египта часто бывает обусловлено шистосомозом (см. гл. 164). Крайне важно выяснить м е д и к а м е н т о з н ы й а н а м н е з , потому что . практически каждый класс лекарственных препаратов может оказать токсическое действие на систему органов дыхания (см. гл. 203). При этом подвергаться токсическому влиянию могут все отделы системы, включая альвеолы, трахеобронхиальное дерево, средостение, плевральные полости, кровеносные сосуды легких, дыхательные мышцы и дыхательный центр продолговатого мозга. Примерами служат интерстициальные инфильтративные болезни, вызванные биомицином, циклофосфаном, метотрексатом и нитрофурантоином, отек легких некардиогенного происхождения, вызываемый ацетилсалициловой кислотой, бронхоспазм в ответ на прием В-адренергических блокаторов и нестероидных противовоспалительных препаратов, легочный васкулит в результате злоупотребления внутривенным введением лекарственных веществ, тромбоэмболия сосудов легких у женщин, принимающих пероральные противозачаточные средства, системная красная волчанка с вовлечением в процесс плевры в результате приема гидралазина и новокаинамида, слабость дыхательных мышц при лечении аминогликозидными антибиотиками. В с е м е й н о м а н а м н е з е должны быть отражены болезни легких генетического характера, например кистозная болезнь, эмфизема, связанная с недостатком в организме ai-антитрипсина (см. гл. 208), кистозный фиброз (см. гл. 207), астма (см. гл. 202), наследственная телеангиэктазия, синдром Картагенера, альвеолярный микролитиаз, а также туберкулезные и грибковые инфекции и шистосомоз, при которых контакт с заболевшими членами семьи относится к важным факторам. Кардинальным признаком болезни дыхательной ИЛИ сердечно-сосудистой системы служит о д ы ш к а (см. гл. 26). Следовательно, каждому больному с одышкой требуется подробное физикальное обследование. Одышка, обусловленная болезнью сердца, часто диагностируется по присутствию других признаков сердечной недостаточности (увеличение размеров сердца, галопирующий ритм, сердечные шумы). Трудно бывает дифференцировать пароксизмальную одышку по ночам при отеке легких сердечного происхождения от ночных приступов бронхиальной астмы. В этом случае помогает детальное знакомство с обстоятельствами, при которых появляется этот симптом. Одышка также часто выступает в качестве функциональной жалобы. Важным для идентификации этого состояния служит то обстоятельство, что укороченный дыхательный цикл в покое нормализуется во время физической нагрузки, тогда как при болезнях легких или сердца все происходит наоборот. В равной степени полезно скрупулезное выяснение связи одышки с другими симптомами, такими как кашель или стенокардия. Больные с патологией органов дыхания могут жаловаться на боль в области грудной клетки. Часто она бывает связана с воспалением плевры или пневмонии, тромбоэмболией кровеносных сосудов легких, туберкулезом, злокачественной опухолью (см. гл. 4). Плевральная боль обычно локализуется на одной стороне грудной клетки и зависит от цикла дыхания и движений грудной клетки. Болезни паренхимы не сопровождаются болевыми ощущениями, тогда как болезни органов дыхания (см. гл. 214) могут обусловить локальный дискомфорт с иррадиацией боли в определенные органные структуры. Боль может возникнуть в стенке грудной клетки или иррадиировать в нее, например при воспалении межреберных нервов (опоясывающий лишай) или при сдавлении межреберных нервов в месте их выхода из спинного мозга. Боль часто бывает поверхностной и связана с кашлем или физическим напряжением. В области грудной клетки она может возникнуть при миозите, костно-хрящевых процессах, ишемии мио8
карда, перикардите, болезнях пищевода, расслоении и аневризме аорты (см. гл. 4). К а ш е л ь и в ы д е л е н и е м о к р о т ы также относятся к основным признакам заболевания дыхательных путей (см. гл. 25). Поскольку лишь немногие больные могут правильно оценить выраженность кашля или количество отделяемой мокроты, врачу рекомендуется самому провести анализ суточной мокроты. Кашель часто бывает обусловлен воспалением бронхов или инородным телом в дыхательных путях, раздражающим нервные окончания. В первом случае (курение табака, хронический бронхит) он бывает хроническим или острым (многочисленные бактериальные и вирусные инфекции). Время появления кашля, а также характер и количество отделяемой мокроты помогают поставить правильный диагноз. Например, при бронхоэктазах и абсцессе легкого выделяется гнойная зловонная мокрота, иногда с прожилками крови (см. гл. 205 и 206), при отеке легких — розоватая, пенистая и водянистая (см. гл. 26), при остром или хроническом бронхите — слизеподобная (прозрачная, вязкая, блестящая, белого или серого цвета) или гнойно-слизистая (слизеподобная, с желтыми или зелеными частицами гноя). При пневмонии она бывает кровянистой или цвета ржавчины, при пневмонии, вызванной клебсиеллами, — обильная гнойная желатинозной консистенции, красно-коричневого цвета. Внезапные приступы кашля также типичны для бронхиальной астмы, когда при физикальном обследовании больного выявляют стридорозное дыхание и скрипучие звуки (см. гл. 202), а также для левожелудочковой сердечной недостаточности. В последнем случае приступы кашля возникают ночью, когда больной находится в положении лежа (см. гл. 182). Распространенной, правда, в меньшей степени, чем ранее, причиной хронического кашля остается туберкулез легких. Это же справедливо и в отношении первичной опухоли легкого (см. гл. 213). Изменение характера хронического кашля, не сопровождающего острую инфекцию, должно насторожить врача в плане необходимости проведения тщательного обследования больного. К р о в о х а р к а н ь е — симптом, часто пугающий больного (см. гл. 25). Небольшие прожилки мокроты с кровью появляются при острых инфекциях дыхательных путей. Однако у многих больных, у которых определяется кровянистая мокрота, диагностируется серьезное заболевание, такое как тромбоэмболия легочных сосудов, туберкулез, выраженный стеноз митрального клапана, опухоль легкого или бронхоэктазы. Во всех этих случаях необходимо исключить источник кровотечения в носоглотке, желудке или пищеводе. Следует определить характер кровянистой мокроты, что позволит выявить основное заболевание. Мокрота, по сути кровяная, без примеси слизи или гноя, может быть следствием тромбоэмболии легочных сосудов (см. гл. 211). Если в ней определяется гной, то следует думать о пневмонии, бронхоэктазии или абсцессе легкого. Жидкая розовая и пенистая мокрота появляется при остром отеке легких (см. гл. 26). Физикальное обследование. Помимо тщательного обследования органов грудной клетки, при болезни дыхательных путей обязательно следует провести общее детальное физикальное обследование больного. При остром отравлении двуокисью углерода и при гипоксемии нарушается функция ЦНС и даже наступает кома. Специфическая окраска пальцев рук указывает на злоупотребление курением, инфицированные зубы и десны — на аспирационный пневмонит и абсцесс легкого, типичные изменения кожных покровов свидетельствуют о саркоидозе (см. гл. 270), коллагенозе сосудов, гранулематозе Вегенера и бериллиозе — заболеваниях, которые могут сопровождаться выраженными легочными симптомами. Утолщение концевых фаланг пальцев в виде барабанных палочек или остеоартропатия (см. гл. 278) может сопровождать карциному (см. гл. 213) или гнойное заболевание легких (см. гл. 205), хроническая гипоксемия, например, может развиваться при хроническом бронхите (см. гл. 208), артериовенозной фистуле в малом круге кровообращения или врожденном пороке сердца с шунтированием крови справа налево (см. гл. 185). Однако пальцы типа барабанных палочек бывают и у некоторых больных с билиарным циррозом печени, регионарным энтеритом и язвенным колитом. Больным с бронхоэктазами илиабсцессом легкого или подозрением на них рекомендуется тщательное обследование зубов, десен, миндалин и носовых синусов на предмет выявления инфекции. У больных с гипоксемией и гиперкапнией могут быть выявлены такие
неврологические признаки, как- головная боль, сонливость, отек диска зрительного нерва и другие признаки повышения внутричерепного давления. Отдаленным осложнением отравления двуокисью углерода является сосудистый коллапс, для которого типичны гипотензия, гиперемия кожных покровов и потливость, тахикардия. Диагностические пробы. Рентгенография органов грудной клетки занимает ведущее место среди диагностических методов исследования больного с подозрением на патологию легких. В сочетании с клиническими методами исследования он нередко позволяет правильно диагностировать заболевание. К сожалению, значение физикального метода уменьшилось в связи с признанием большой ценности данных рентгенографии. Однако такие признаки, как ничтожное или умеренное количество жидкости в альвеолах или средостении, бронхоспазм и выпот в плевральной полости, с большей точностью выявляют именно при физикальном обследовании, а не с помощью рентгенографии. Этот метод позволяет определить отклонение трахеи при обструкции главного бронха или ателектазах. На рентгенограмме, выполненной при положении больного лежа на боку, часто выявляют небольшой выпот в плевральной полости, который не заметен' на рентгенограмме, выполненной в положении больного стоя. На обычной рентгенограмме можно увидеть и другие аномалии легких. К ним относятся одиночные очаги поражения диаметром менее 6 мм, острая тромбоэмболия без явлений инфаркта, ранняя стадия интерстициальной пневмонии, диффузный гранулематоз (например, милиарный туберкулез), болезни интерстиция (склеродерма, системная красная волчанка), бронхоэктазы, острый хронический бронхит, легкой и средней степени эмфизема-, частичная обструкция дыхательных путей эндобронхиальной тканью, изменения, обусловленные гиповентиляцией вследствие нарушений функции ЦНС или нервно-мышечного заболевания. С другой стороны, большие аномалии строения грудной клетки, новообразования в легких, средостении и плевре, паренхиматозные уплотнения, кисты, полости и аномалии легочных сосудов надежнее диагностируются при рентгенографии. Аномалии органов грудной клетки могут быть обнаружены на рентгенограмме у бессимптомного больного. В этом случае врач должен приложить все усилия, чтобы получить более ранние рентгенограммы с целью определения динамики этих изменений. Компьютерная и обычная томография, ангиокардиография, радиография легких относится к дополнительным методам диагностики. При обследовании больных с установленным заболеванием легких или при подозрении на него целесообразно воспользоваться другими диагностическими методами. Они обсуждаются в гл. 201 и включают в себя кожные пробы на туберкулез, экскориационные или внутрикожные пробы на выявление аллергических реакций, пробы на адекватное связывание комплемента сыворотки, исследование посевов мокроты, плевральной жидкости и смыва с бронхов. Развитие волоконной оптики способствовало широкому внедрению в практику таких методов исследования, как бронхоскопия и биопсия. При отсутствии симптомов установить диагноз помогают медиастиноскопия, биопсия лимфатических узлов средостения и лестничной мышцы, биопсия плевры и легких. Особенно важно из анамнеза выявить контакт с туберкулезной инфекцией, положительные туберкулиновые и грибковые кожные пробы, факт проживания или посещения регионов, эндемичных по грибковым заболеваниям, злоупотребление курением или воздействие пыли, симптомы системного заболевания (лихорадка, потливость, слабость, похудание). У легочных больных с установленной этиологией заболевания данные легочных функциональных проб (см. гл. 200) особого значения не имеют. Однако они помогают оценить последствия патологического процесса, а также функцию легких в период прогрессирования болезни или ее ремиссии. Например, такой простой функциональный тест, как подъем на 1—2 ступени лестничного марша, нередко оказывается полезным для суждения о серьезности заболевания. При обследовании больного следует помнить о существенных изменениях, произошедших за последние 30 лет в структуре заболеваемости легких (на примере данных, полученных в клиниках США). Снизился уровень заболеваемости хроническими инфекциями (туберкулез, абсцесс легкого, бронхоэктазы). С другой стороны, продолжительность жизни больных с хроническим бронхитом 10
и эмфиземой в настоящее время увеличилась, в связи с чем увеличилась jf группа лиц с хроническими болезнями легких, например, обусловленных влиянием окружающей среды и медикаментозным лечением. Возможность в настоящее время свободно путешествовать в разные страны обусловила увеличение частоты в развитых странах паразитарных заболеваний легких. Кроме того, снижение иммунологической резистентное™ у больных СПИДом (см. гл. 257), сахарным диабетом, у леченных по поводу рака или перенесших операцию по пересадке органов, увеличило число случаев развития эндогенной инфекции легких, причем ее разнообразные возбудители в прошлом редко оказывались патогенными.
Список литературы Fishman A. P. (ed.): Pulmonary Diseases and Disorders, 2d ed. New York, McGraw-Hill, 1987. Snider G. L. (ed.): Clinical Pulmonary Medicine. Boston, Little, Brown, 1981.
ГЛАВА 200
НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИИ ДЫХАНИЯ Дж. Б. Уэст (John В. West) Основная функция легких заключается в обеспечении газообмена между вдыхаемым воздухом и венозной кровью. Следовательно, обычным местом, с которого начинают рассматривать механизм нарушений респираторной функции, служит альвеолярная мембрана (см. рис. 200-1). Представляя собой барьер между кровью и газом, она имеет толщину менее 1 мкм и поверхность около 100 м , что позволяет идеально обеспечивать функции газообмена. С одной стороны этой мембраны находится кровь, с другой — воздух. Он поступает в альвеолы по бронхам, которые не связаны с кровеносными капиллярами, а следовательно, и не служат местом газообмена. Таким образом, эти воздухоносные пути образуют а н а т о м и ч е с к и м е р т в о е п р о с т р а н с т в о . Помимо этого пространства, существует еще а л ь в е о л я р н ы й г а з , составляющий основной объем легких. В результате молекулярной диффузии весь альвеолярный газ постоянно перемешивается и через альвеолярную мембрану поступает в капиллярную кровь. С другой стороны мембраны находится кровь, поступающая из правого отдела сердца в легочные капилляры. Они представляют собой мельчайшие сосуды с диаметром всего около 10 мкм, так что кровь в них распределяется вокруг альвеол в виде тонкой пленки толщиной в 1—2 эритроцита. В основной структурно-функциональной единице легкого, приведенной на рис. 200-1, стоит подчеркнуть две особенности: 1) ее симметричность, т. е. равнозначность воздуха и крови в процессе газообмена (этот простой факт клиницисты иногда забывают, сосредоточивая свое внимание на клинической картине затруднений^ которые больной испытывает на вдохе и выдохе); 2) простоту строения легочной единицы по сравнению, скажем, с нефроном. Простота строения легкого связана с простотой его основной роли, заключающейся в обеспечении поступления воздуха и крови таким образом, чтобы газообмен происходил путем пассивной диффузии. Почки, напротив, выполняют множество функций, связанных с активным переносом веществ, поэтому их строение соответственно усложняется (см. рис. 218-2).
Легочная вентиляция Легочная вентиляция — это процесс передвижения вдыхаемого воздуха в альвеолы, в которых происходит газообмен с кровью. Некоторые типичные показатели вентиляции представлены на рис. 200-1. В норме при объеме дыхания 11
Объем
Потоки
Общий объем 500 мл
Общая вентиляция 7500 мл/мин
Анатомическое мертвое пространство ISO мл
Альвеолярный воздух 3000 мл
Частота 15 в 1 мин Альвеолярная вентиляция ' 5250 мл/мин
Капиллярная кровь —~^,
70 мл
Г
/ ^-Альвеолярная мембрана
Легочный кровоток 4 5 0 0 0 мл/мин
Рис. 200-1. Упрощенная схема легочных объемов и потоков воздуха. 500 мл и частоте дыхательных движений 15 в 1 мин в легкие поступает около 7—8 л/мин воздуха. Этот показатель называют о б щ е й л е г о ч н о й в е н т и л я ц и е й . Однако, поскольку объем воздухоносных путей (анатомически мертвое пространство) составляет примерно 150 мл, то из 500 мл воздуха только 350 мл- достигает альвеол. Остальной воздух задерживается в воздухоносных путях и затем выдыхается. Следовательно, объем свежего воздуха, поступающего в альвеолы, составляет около 350 м л Х 1 5 = 5 л/мин. Этот показатель называют а л ь в е о л я р н о й в е н т и л я ц и е й , он имеет исключительную важность для газообмена. Из 5 л свежего воздуха, достигающего альвеол, около 300 мл/мин кислорода переходит в кровь, замещаясь 250 мл/мин двуокиси углерода. Таким образом, с кровью обменивается менее 5 % вдыхаемого объема воздуха. Приведенные величины типичны для состояния покоя. При физической нагрузке потребление кислорода может увеличиваться до 4—6 л/мин, а общая вентиляция в 20 раз. Достигается это за счет увеличения как дыхательного объема, так и частоты дыхания. Следует заметить, что вдыхаемый воздух поступает в нижние отделы дыхательных путей в виде интенсивного потока только на ограниченное расстояние. Прежде чем он достигает альвеол, его скорость уменьшается до нескольких миллиметров в 1 с, что связано с огромным увеличением площади поперечного сечения мелких дыхательных путей. Кроме того, объем воздуха в бронхиолах настолько велик, что альвеолы и их протоки полностью расширяются еще до того, как их достигнет свежая порция вдыхаемого воздуха. Оставшиеся несколько миллилитров воздуха продолжают продвижение по мелким дыхательным путям за счет молекулярной диффузии. Молекулы газа диффундируют очень быстро, а твердые частицы (пыль) диаметром более 0,5 мкм, напротив, — медленно. По этой причине большая часть поступивших в легкие твердых частиц и аэрозолей осаждается в области терминальных бронхиол, не достигая альвеол. Методы измерения легочной вентиляции. Общий объем проходящего через ротовую полость воздуха можно легко измерить с помощью большого мешка или спирометра, подсоединенного к загубнику с односторонним клапаном. Легочная вентиляция в покое или при физической нагрузке усиливается, если в результате заболевания снижена эффективность газообмена. Однако измерение только вентиляции часто оказывается ненадежным, потому что ее показатель в какой-то мере Произвольно контролируется ЦНС и на него нередко влияет стресс, обусловленный самой процедурой. 12
Контроль за легочной вентиляцией. Ритмичность дыхания обусловлена работой дыхательных центров, локализованных в области моста и продолговатого мозга. Объем вентиляции регулируется в ответ на изменение Рсо,, Ро, в артериальной крови, а также с помощью .рефлексов, возникающих в легких или других структурах. Основная регуляция внешнего дыхания осуществляется хеморецепторами продолговатого мозга, реагирующими на изменения парциального напряжения двуокиси углерода (Рсо,) в артериальной крови. Есть данные о том, что они чрезвычайно чувствительны к снижению рН окружающей их внеклеточной жидкости. Это происходит в том случае, если двуокись углерода диффундирует через гематоэнцефалический барьер, через который растворенная двуокись углерода в отличие от ионов водорода и гидрокарбоната проникает легко. По составу внеклеточная жидкость аналогична спинномозговой. Артериальная гипоксемия тоже усиливает вентиляцию легких за счет воздействия на периферические хеморецепторы, локализованные в каротидных тельцах. Этот гипоксический раздражитель обычно относительно слаб и не стабилен, но при хронической гипоксемии, например после подъема на большую высоту, может доминировать. У больных с хронической дыхательной недостаточностью это состояние часто наступает после ингаляции кислорода, что может обусловить гиповентиляцию и накопление двуокиси углерода. Уровень рН артериальной крови влияет на легочную вентиляцию независимо от Рсо,, поэтому она может усиливаться при метаболическом ацидозе, несмотря на снижение Рсо, в артериальной крови. На вентиляцию при определенных обстоятельствах влияют также рефлексы с легочных рецепторов растяжения, рецепторов раздражения и рецепторов, локализованных в стенке альвеол (юкстакапиллярные, или j-рецепторы). Гиповентиляция. По мере достижения альвеол из вдыхаемого воздуха удаляется кислород, а из крови к нему добавляется двуокись углерода. Концентрация, или парциальное давление, в альвеолах зависит от соотношения между двумя процессами. С одной стороны, удаление кислорода (или дополнительное поступление двуокиси углерода) из альвеолярного газа определяется метаболическими потребностями организма. С другой стороны, дополнительное поступление кислорода (или двуокиси углерода) в альвеолярный газ зависит от величины вентиляции альвеол. Следовательно, если альвеолярная вентиляция низка по отношению к потреблению кислорода и выделению двуокиси углерода, то парциальное давление кислорода в альвеолярном газе и артериальной крови снижается, а двуокиси углерода повышается. В этом и состоит сущность гиповентиляции. Гиповентиляцию обычно вызывают заболевания, не связанные с дыхательными путями, поэтому она часто наступает у лиц, функция легких у которых не нарушена. Среди ее причин можно назвать угнетение дыхательного центра лекарственными средствами или анестетиками, повреждение продолговатого мозга в результате какого-либо заболевания, болезни, при которых в патологический процесс вовлекаются нервы мышц грудной клетки или сами мышцы, травмы стенки грудной клетки, обструкцию воздухоносных путей. Поскольку легкие часто, хотя и не всегда, не изменены, прогноз обычно благоприятный после устранения причины гиповентиляции. Следует заметить, что она всегда вызывает как гипоксемию, так и гиперкапнию (первую можно купировать добавлением во вдыхаемый воздух кислорода). Гиперкапнию корригируют путем повышения легочной вентиляции, например с помощью аппарата искусственного дыхания. Более детально о заболеваниях, приводящих к гиповентиляции, см. в гл. 215. Гипервентиляция. При чрезмерно большой по отношению к скорости образования в организме двуокиси углерода альвеолярной вентиляции Рсо, в артериальной крови снижается. Это состояние отмечают при метаболическом ацидозе, например при уремии, когда хеморецепторы реагируют на низкое значение рН крови. Гипервентиляция сопровождает также приступ истерии. Более подробно она обсуждается в гл., 215. Нарушение дыхания, а именно диспноэ, следует четко дифференцировать от гиперпноэ (см. гл. 26).
13
Диффузия через барьер «кровь — газ» Кислород и двуокись углерода проходят через барьер, разделяющий кровь и газ, путем простой физической диффузии, т. е. из области высокого парциального давления в область низкого, подобно ручью, стекающему по склону. Рассмотрим, каким образом эритроцит попадает в легочный капилляр. Парциальное давление кислорода в смешанной венозной крови (в легочной артерии) составляет примерно 40 мм рт. ст., поэтому после попадания эритроцита в капилляр Ро, в альвеолярном газе на расстоянии менее 1 мкм от эритроцита уже становится приблизительно 100 мм рт. ст. Таким образом, кислород быстро проникает через барьер в эритроцит, чтобы соединиться с гемоглобином, в результате чего повышается Ро,- Разница давлений кислорода в эритроците и альвеолярном газе уменьшается и скорость его диффузии снижается. Однако в норме диффузионные свойства альвеолярной мембраны настолько совершенны, что при высокой скорости связывания гемоглобином кислорода эритроцит не успевает пробыть в капилляре '/з требуемого времени, как Ро, в нем достигает значений альвеолярного газа. Подобная скорость диффузии кислорода вытекает из формы кривой его диссоциации: почти плоская верхняя ее часть (см. рис. 283-4) свидетельствует о том, что стимулирующая процесс разница давлений поддерживается до тех пор, пока почти весь кислород не перейдет через барьер. Таким образом, в норме заметной разницы Ро, альвеолярного газа и крови, находящейся в конце легочного капилляра, нет. Легкие действительно обладают большим диффузионным резервом. Два фактора: физическая нагрузка и альвеолярная гипоксия — приводят к напряжению диффузионного процесса. При тяжелой физической работе период нахождения эритроцитов в легочных капиллярах заметно сокращается (возможно, на '/з или наполовину от такового в покое), поэтому сокращается и время, в течение которого происходит процесс диффузии. Даже в этой ситуации парциальное давление кислорода в капиллярной крови почти достигает значений, характерных для альвеолярного газа. Исключение может составлять очень изнурительная физическая работа. Дополнительное напряжение диффузионного процесса происходит при поступлении в легкие газовой смеси с низким содержанием кислорода, в результате чего его парциальное давление в альвеолах снижается. Поскольку разница давлений кислорода в газе и проходящем по капилляру эритроците уменьшена, скорость перехода кислорода через мембранный барьер замедлена. Есть данные, свидетельствующие о том, что из-за неадекватной диффузии газа через легочные капилляры при тяжелой физической нагрузке и вдыхании воздуха с очень низким парциальным давлением кислорода (например, в условиях высокогорья) снижается его парциальное давление и в артериальной крови. Обычно оспаривают тот факт, что перенос двуокиси углерода ограничивается диффузией через альвеолярную мембрану из-за заметно большей скорости его диффузии в ткани. Согласно данным современных исследований, это бывает не всегда так. Измерение диффузионной способности легких. Диффузионную способность легких измеряют с помощью окиси углерода. Обследуемый вдыхает воздух с небольшой концентрацией (примерно 0,1 %) окиси углерода, после чего на основании разницы ее концентраций во вдыхаемом и выдыхаемом воздухе рассчитывают скорость ее поступления в кровь. Измерения можно проводить при однократной задержке дыхания в течение 10 с или 1 мин более спокойного дыхания. В том и другом случае диффузионную способность легких выражают в миллилитрах окиси углерода, поглощенных легкими в минуту на каждый 1 мм рт. ст. ее парциального давления в альвеолярном газе. В норме она составляет 20 (в состоянии покоя) —60 (при физической нагрузке) мл/(мин-мм рт. ст.) и более. Необычная способность крови поглощать окись углерода послужила причиной ее выбора для подобных измерений. Эта способность крови означает, что заметное количество окиси углерода может соединиться с гемоглобином при ее чрезмерно низком парциальном давлении. В итоге повышение Рсо в эритроцитах по мере их продвижения по легочным капиллярам оказывается незначительным, и количество газа, поступившего в кровь, зависит только от диффузионных свойств альвеолярной мембраны и скорости соединения окиси углерода с гемоглобином. 14
Эта скорость зависит от Pos в альвеолах. Измеряя поглощение окиси углерода при разном парциальном давлении кислорода во вдыхаемом воздухе, можно определить как диффузионную способность самой альвеолярной мембраны, так и объем крови в капиллярных легких. Необходимо учитывать, что у курильщиков уровень карбоксигемоглобина в крови может оказаться выше. Метод измерения уровня поглощения окиси углерода относительно прост, поэтому нет проблем, связанных с изменениями диффузионной способности здоровых легких в разных условиях. Насколько поглощение окиси углерода отражает истинную диффузию газов в альвеолярных мембранах и капиллярной крови у тяжелобольных, сказать очень трудно. Причина состоит в том, что неравномерность в вентиляции, диффузионных характеристиках альвеолярных мембран и распределения кровотока в легких влияет на поглощение окиси углерода непредсказуемым образом. В связи с этим специалисты (особенно в клиниках европейских стран) иногда оперируют термином «коэффициент передачи» и считают, что этот тест следует воспринимать в качестве метода изучения скорее эффективности газообмена в легких, нежели их диффузионной способности. Нарушение процесса диффузии. Диффузионные свойства альвеолярной мембраны зависят от ее толщины и площади поверхности. Исходя из этого, диффузионная способность легких бывает снижена при заболеваниях, сопровождающихся увеличением толщины мембраны, например при диффузном интерстициальном фиброзе легких (см. гл. 209), саркоидозе (см. гл. 270), асбестозе (см. гл. 204) и карциноматозе альвеолярных клеток (см. гл. 213). Как уже упоминалось, диффузионная способность легких снижается при уменьшении площади альвеолярных мембран, что отмечают после пневмэктомии и при эмфиземе. Кроме того, диффузионная способность снижается при уменьшении объема крови в легочных капиллярах или числа эритроцитов в ней. То же самое происходит при анемии или таких заболеваниях, как эмболия легких. Значение нарушения процесса диффузии газов как причины гипоксемии в течение продолжительного времени служило предметом дискуссий. Заболевания легких, например диффузный интерстициальный фиброз, при которых при микроскопии определяется утолщение стенок альвеол, позволили считать, что гипоксемия всегда обусловлена нарушением процесса диффузии. С этой целью был введен новый легко запоминающийся термин « а л ь в е о л я р н о - к а п и л л я р н ы й б л о к » . Однако результаты недавно проведенных исследований свидетельствуют о том, что у этих больных нарушение процесса диффузии не служит основной причиной гипоксемии. Трудно представить нормальный кровоток и достаточную вентиляцию в альвеолах, стенки которых утолщены. Согласно результатам исследований, в которых имелась возможность оценить степень нарушения вентиляционно-перфузионного равновесия у больных с интерстициальным заболеванием легких, вдыхающих многокомпонентный инертный газ, гипоксемия в состоянии покоя обусловлена неравномерностью легочной вентиляции и кровотока. Однако во время физической нагрузки развитие гипоксемии, по-видимому, частично связано с нарушением процесса диффузии. Таким образом, гипоксемия у больных с так называемым альвеолярно-капиллярным блоком в основном должна рассматриваться как следствие вентиляционно-перфузионного Несоответствия.
Кровоток Смешанная венозная кровь поступает в легочные капилляры непосредственно из правого отдела сердца, поэтому общий легочный кровоток у здорового взрослого человека равен сердечному выбросу, т. е. 5—6 л/мин. Как можно видеть из рис. 200-1, объем свежего воздуха, поступающего в альвеолы каждую минуту, т. е. альвеолярная вентиляция, составляет примерно 5 л. Таким образом, общее отношение величины альвеолярной вентиляции к величине сердечного выброса, или так называемого в е н т и л я ц и о н н о - п е р ф у з и о н н о е о т н о ш е н и е , составляет примерно единицу. Несмотря на примерно одинаковый объем свежего воздуха и крови, поступающих в альвеолы каждую минуту, газообмен в любой конкретный момент вре15
мени различен. В то время, как объем альвеолярного газа к концу выдоха в нормесоставляет 2—3 л, объем крови в капиллярах составляет всего 70 мл. Давление в малом круге кровообращения в течение продолжительного времени было предметом обсуждения кардиологов, однако, как оказалось, оно имеет важное значение и для процесса газообмена в легких. В норме в положении человека стоя давление в легочных артериях необходимо лишь для того, чтобы кровь поднялась до уровня верхушки легкого. Если ее давление снижается, например при геморрагическом шоке, то верхние отделы легких не перфузируются и газообмен в них нарушается. Колебания давления в легочных венах также влияют на распределение кровотока в легких.
Взаимоотношения вентиляции и перфузии Было бы значительно проще, если бы все функциональные единицы легкого «вели себя» одинаково. Однако в реальности легкие — это не гомогенная структура, поэтому различия «в поведении» миллионов легочных единиц во многом определяют развитие гипоксемии и гиперкапнии. Даже в здоровом легком существуют заметные регионарные различия между кровотоком и вентиляцией, что влияет на газообмен. При заболевании эта неоднородность становится очень выраженной и может в конечном счете вызвать дыхательную недостаточность. Распределение легочного кровотока в норме. Измерить регионарное распределение кровотока и вентиляции можно с помощью радиоактивных газов. Один из методов исследования основан на использовании инертного газа ксенона-133. Для измерения кровотока определенный объем ксенона, растворенного в изотоническом растворе хлорида натрия, вводят в периферическую вену. Как только ксенон поступит в легкие, он переходит в альвеолярный газ, поскольку с трудом растворим в жидкости. Больного просят задержать дыхание и в этот момент с помощью внешних счетчиков замеряют уровень излучения. Для того чтобы определить величину вентиляции, больной должен однократно вдохнуть радиоактивный газ, после чего у него измеряют его распределение. В том и другом случае измерение, проводимое после повторного вдыхания ксенона, позволяет сделать поправку на легочный объем. У здорового человека, находящегося в положении стоя, кровоток на единицу объема легких обычно быстро снижается по вертикали, достигая очень низкого уровня в области верхушки. Подобное распределение кровотока прекращается после изменения положения тела или при физической нагрузке. В положении обследуемого лежа на спине кровоток в области верхушки легкого одинаков, но в задних (зависимых) отделах он выше, чем в передних. Эффективнее всего зависимые отделы легкого перфузируются в положении человека на боку. Во время физической работы, выполняемой в положении вертикально, кровоток усиливается в области верхушки и основания легких, при этом начинает увеличиваться общий кровоток в области верхушек. Причина неравномерного распределения кровотока заключается в различиях гидростатического давления в разных отделах легкого. Уникальность легочного кровотока состоит в том, что кровь и воздух разделены тончайшей мембраной, общая длина которой по вертикали составляет 30 см. В связи с этим гидростатический эффект, созданный высоким столбом крови, определяет диаметр мелких сосудов. Распределение кровотока в легких зависит от относительных величин давления в легочных артериях, венах и альвеолах. В частности, если давление снижается в легочных артериях (например, при шоке или наркозе) или повышается в альвеолах (во время вентиляции легких под избыточным давлением), то кровоток распределяется еще более неравномерно. Болезни сердца и легких также влияют на распределение кровотока в легких. Вентиляция в норме. Вентиляция в легких усиливается в положении человека стоя, хотя ее изменения менее заметны, чем изменения кровотока. Распределение объема вентиляции в состоянии покоя у здорового человека изменяется при небольших легочных объемах. Так, после того, как здоровый человек, сделав как можно более полный выдох (до о с т а т о ч н о г о о б ъ е м а л е г к и х ) , начнет постепенно, небольшими порциями вдыхать воздух, в начале вдоха в 16
нижние отделы легких воздух поступает в очень небольшом количестве, в то время как верхние отделы достаточно вентилируются. Однако перед достижением нормального легочного объема, характерного для состояния покоя ( ф у н к ц и о н а л ь н а я о с т а т о ч н а я eju к о с т ь ) , распределение объема вентиляции изменяется на противоположный, т. е. нижние отделы легких начинают вентилироваться эффективнее верхних. Этот признак сохраняется вплоть до достижения максимальных объемов легких. Слабую вентиляцию зависимых отделов легких отличают при низких объемах легкого и нахождении обследуемого в разных положениях (на спине, стоя, лежа на боку). Это имеет важное практическое значение для тех ситуаций, когда легочный объем у больного снижен, например в результате ожирения или при операциях на органах брюшной полости. Поскольку зависимые отделы легких перфузируются наиболее эффективно, нарушения газообмена могут быть выраженными. В норме неравномерное распределение объема вентиляции обусловлено массой легких и их расположением в грудной полости. Давление, способствующее расправлению легких, ниже в зависимых отделах, поскольку именно они обеспечивают механическую поддержку расположенных выше отделов. В связи в этим внутриплевральное давление в нижних отделах оказывается менее отрицательным, чем в верхних. Причина более интенсивной вентиляции зависимых отделов при нормальных объемах легких двоякая. Во-первых, альвеолы в них в покое имеют меньший объем. Во-вторых, их объем увеличивается относительно больше за счет повышенной растяжимости. В то же время при небольших объемах легкого его зависимые отделы слабо вентилируются из-за того, что действующие на них силы слишком малы для того, чтобы заполнить их воздухом. На самом деле в подобных ситуациях воздухоносные пути, подходящие к альвеолам, могут быть перекрыты и воздух в них не поступает. Объем нижних отделов легких при закрытых воздухоносных путях называют закрытым. У молодого здорового человека он значительно меньше функциональной остаточной емкости. Однако по мере взросления человека, особенно при хроническом обструктивном заболевании легких, закрытый объем увеличивается и в какой-то момент оказывает свое отрицательное влияние на нормальный дыхательный объем. В итоге у здорового человека престарелого возраста и у больных с хроническим бронхитом или эмфиземой в состоянии покоя воздухоносные пути нижних отделов легких нередко закрыты, что обусловливает их слабую вентиляцию и нарушение газообмена. Закрытый объем легких можно измерить методом однократного вдыхания азота (см. раздел «Определение неравномерности вентиляции легких»). Есть отдельные данные о том, что измерение закрытого объема — чувствительный метод ранней диагностики болезней мелких воздухоносных путей. Правда, это до настоящего времени остается предметом дискуссий. Вентиляцнонно-перфузионные отношения. Как уже сообщалось, при существенном увеличении в легких, находящихся в состоянии покоя, кровотока в направлении сверху вниз изменения вентиляции менее выражены. В результате вентиляционно-перфузионное отношение варьирует от больших значений в области верхушек до малых в основании. Это отношение имеет ключевое значение, поскольку определяет газообмен в любом отделе легких. Как уже отмечалось, парциальное давление в альвеолярном газе (а следовательно, и в концевом капилляре) кислорода зависит от соотношения скоростей его удаления с кровью и возмещения за счет вентиляции. В связи с этим при постепенном снижении вентиляции на фоне кровотока на прежнем уровне постепенно снижается и парциальное давление кислорода в альвеолярном газе. Предел наступает в момент прекращения вентиляции в структурной единице легкого и выравнивании парциального давления кислорода в альвеолах и венозной крови. В этой ситуации вентиляционно-перфузионное отношение равно нулю. Напротив, при постепенном снижении перфузии парциальное давление кислорода повышается. Предел его повышения наступает, когда структурная единица легкого не перфузируется и парциальное давление кислорода в альвеолярном газе соответствует таковому во вдыхаемом воздухе. В этом случае' вентиляционно-перфузионное отношение беспредельно. Таким образом, главнейшим фактором, определяющим парциальное давление кислорода, служит вентиляционно-перфузионное отношение, что справед17
ливо и в отношении парциального давления двуокиси углерода и других газов, которые могут находиться в легких. Значительное регионарное различие газообмена в легких здорового человека, находящегося в состоянии покоя, обусловлено неравномерностью вентиляционно-перфузионного отношения. Общий газообмен. Несмотря на то что регионарные различия в газообмене представляют интерес, большее значение имеет влияние неравномерного вентиляционно-перфузионного отношения на общий газообмен, т. е. способность'легких потреблять кислород и выделять двуокись углерода. Причина нарушения газообмена при неравномерности распределения вентиляции и кровотока заключается в том, что легочные единицы, чрезмерно (по отношению к вентиляции) перфузируемые, а следовательно, с низким парциальным давлением кислорода, влияют на непропорциональность поступления крови в артериальную сеть. В итоге Ро, в артериальной крови под влиянием менее оксигенированной крови снижается. Точно так же из-за относительно высокого парциального давления в этих легочных единицах двуокиси углерода ее парциальное давление в артериальной крови также имеет тенденцию к повышению. Неравномерность распределения вентиляционно-перфузионных отношений как бы создает барьер между кровью и газом, вследствие чего Ро, в артериальной крови снижается, а Рсо, повышается. Влияние неравномерности распределения вентиляционно-перфузионных отношений Ро, в артериальной крови усиливается нелинейным характером кривой диссоциации кислорода. Неоднократность вентиляционно-перфузионного отношения в здоровых легких незначительно влияет на общий газообмен. Парциальное давление кислорода в артериальной крови снижается всего на несколько миллиметров ртутного столба, а двуокиси углерода — повышается менее чем на 1 мм рт. ст. или не изменяется. Оба явления можно наблюдать при увеличении общей вентиляции легких, а следовательно, при общем увеличении вентиляционно-перфузионного отношения. Действительно, объем общей вентиляции в норме устанавливается дыхательным центром продолговатого мозга через парциальное давление двуокиси углерода в артериальной крови. Таким образом, если неравномерность вентиляционно-перфузионного отношения способствует повышению Рог в артериальной крови, то оно достигнет исходного уровня за счет усиления дыхания с последующим повышением общей вентиляции. При болезнях легких влияние неравномерности распределения вентиляционно-перфузионных отношений на газообмен может оказаться очень выраженным, что обусловлено большей их неравномерностью по сравнению со здоровыми легкими. Парциальное давление в артериальной крови может снижаться на 50 мм рт. ст. и более, причем оно не нормализуется при усилении вентиляции. Однако Рсо, часто остается в пределах нормы в связи с увеличением общей вентиляции. Причина, по которой при усилении легочной вентиляции при болезнях легких в артериальной крови снижается Рсо, и не нормализуется Ро„ состоит в том, что кривые диссоциации другого газа имеют разную форму. Если объем' легочной вентиляции не увеличен, Рсог остается повышенным. При генерализованных болезнях легких неравномерность вентиляционноперфузионных отношений служит наиболее распространенной причиной гипоксии и гиперкапнии. Определение неравномерности вентиляционно-перфузионных отношений. К сожалению, трудно получить исчерпывающую информацию о типе распределения вентиляции и кровотока при болезни легких. Детекторы, регистрирующие излучение радиоактивного газа, не обеспечивают достаточной информацией, так как они «видят> относительно большие зоны легких, в то время как неравномерность вентиляции и кровотока происходит в основном на микроскопическом уровне. Самый простой метод определения неравномерности вентиляционно-перфузионных отношений заключается в анализе составов выдыхаемого воздуха и артериальной крови. Одним из ценных методов измерения подобного рода служит определение р а з л и ч и я п а р ц и а л ь н о г о д а в л е н и я в альвеолах артериа л ь н о й к р о в и . - Суть его заключается в вычленении артериального Ро, из так называемого идеального значения альвеолярного Ро,. Последняя величина представляет собой давление, которое должно было быть в легких при отсутствии неравномерности вентиляционно-перфузионных отношений. Для ее расчета 18
используют величину артериального Ро, и дыхательный коэффициент. Детально методы расчета приводятся в специальной литературе. Увеличение альвеолярно-артериальных различий Рог обусловливается как чрезмерно малым, так и большим вентиляционно-перфузионным отношением. Метод позволяет выяснить роль каждого из перечисленных изменений в механизме нарушения газообмена. Для легочных единиц с малым вентиляционноперфузионным отношением, можно рассчитать физиологический шунт. Для этого допускают, что в целом гипоксемия обусловлена прохождением крови через невентилируемые альвеолы (естественно, это допущение слишком упрощает механизм явления). Расчет производят с помощью модифицированного уравнения шунта. Роль легочных единиц с чрезмерно большим вентиляционно-перфузионным отношением оценивают методом расчета физиологически мертвого пространства. В этом случае допускают, что в целом снижение Рсо, в выдыхаемом воздухе обусловлено неперфузируемыми альвеолами и анатомически мертвым пространством. При расчете пользуются уравнением, описывающим мертвое пространство. Детали метода см. в специальной литературе. Другой метод измерения вентиляционно-перфузионной неравномерности состоит в длительном введении в венозную кровь шести инородных инертных газов. После достижения устойчивого газообмена в артериальной крови и выдыхаемом воздухе определяют парциальное давление введенных газов. На основании полученной информации получают данные о стойком распределении вентиляционно-перфузионных отношений. У лиц молодого возраста диапазон распределения этих величин очень узок и составляет примерно единицу. При хроническом обструктивном заболевании легких и астме очень часто отмечают бимодальное распределение отношений, причем большое количество крови при этом поступает к легочным единицам с малым вентиляционно-перфузионным отношением. Измерение неравномерности распределения вентиляции. Поскольку трудно
определить неравномерность распределения вентиляционно-перфузионных отношений, нередко используют более простой метод измерения неравномерности вентиляции легких. Конечно, теоретически возможно, что у больного расхождение между вентиляцией и кровотоком отсутствует, но на практике это не встречается. Простейший метод измерения неравномерности вентиляции в легких заключается в тесте на вымывание азота после его однократного вдыхания. Для этого больной однократно вдыхает чистый кислород в количестве, соответствующем жизненной емкости легких, а затем делает полный выдох. Малоинерционный датчик, расположенный в загубнике, измеряет концентрацию азота в выдыхаемом воздухе и объем последнего. После выдоха 750 мл воздуха (объем, достаточный для вентиляции анатомически мертвого пространства) в следующих 500 мл выдыхаемого воздуха определяют увеличенную концентрацию азота. У здорового человека она составляет 1,5 %. Однако у больного с неравномерной вентиляцией концентрация азота повышается быстрее потому, что степень его разбавления за счет вдыхаемого кислорода колеблется в разных отделах легких. Другой причиной служит то, что недостаточно вентилируемые отделы, в которые поступает малое количество кислорода, а следовательно, содержится большое количество азота, опорожняются последними. Это простой, быстрый и полезный тест, который позволяет определить и объем закрытия. Неравномерность вентиляции определяют также методом вымывания азота при многократном вдыхании его, но в настоящее время им пользуются лишь в исследовательских целях.
Неравномерность веитиляцнонно-перфузионного отношения при болезнях лег-
ких. Фактически при всех генерализованных болезнях легких, таких как эмфизема, хронический бронхит, диффузный интерстициальный фиброз и пневмокониоз, происходит разобщение вентиляции и кровотока. До настоящего времени еще мало известно о характере неравномерности вентиляционно-перфузионных отношений при этих состояниях, хотя нетрудно представить, например, что фиброзированный или буллезный очаг затрудняет как вентиляцию, так и кровоток. Известно, что недостаточно вентилируемые отделы легкого недостаточно и 19
перфузируются. Одна из причин этого заключается в механическом воздействии патологического очага на тот и другой процесс. Однако существуют и другие, физиологические, механизмы несоответствия вентиляции и перфузии. Один из них обусловливает уменьшение кровотока в участке гипоксии со слабой вентиляцией. Точно механизм этого явления неизвестен, но, по-видимому, играет роль местная реакция на альвеолярную гипоксию, что подтверждается на изолированном денервированном легком. Другой механизм заключается в ослаблении вентиляции вследствие обструкции ветви легочной артерии. Происходит это, очевидно, изза увеличения сопротивления в мелких воздухоносных путях вследствие снижения в них парциального давления двуокиси углерода. У человека этот механизм функционирует слабо. Насколько эти механизмы «работают» на практике — неизвестно. Однако у больных с генерализованным заболеванием легких бронхолитические и сосудорасширяющие средства усиливают состояние гипоксемии. Например, у некоторых больных с хроническим обструктивным заболеванием легких и бронхиальной астмой изопротеренол (в аэрозоле), адреналин и аминофиллин (в инъекциях) снижают парциальное давление кислорода в артериальной крови. Возможно, одним из свойств этих препаратов является их способность противодействовать активным процессам, направленным на уменьшение вентиляционно-перфузионной неравномерности.
Механика дыхания Механика дыхания представляет собой функцию легких, которую легче всего определить и которая наиболее информативна на практике. Серьезное нарушение функции легких почти всегда сопровождается снижением их вентиляторной способности. Легкие и грудная клетка. Легкие эластичны по своей природе и, если их не поддерживать в расправленном состоянии, спадаются. Давление в них ( а л ь в е о л я р н о е д а в л е н и е ) к концу вдоха или выдоха при открытой голосовой щели соответствует атмосферному, а вне легкого (в н у т р и п л е вр а л ь н о е д а в л е н и е ) меньше атмосферного, т. е. отрицательное. Это обеспечивает наполнение легких воздухом и обусловлено тем, что стенка грудной клетки, тоже эластичная, движется кнаружи, тогда как легкие склонны к спадению. При попадании воздуха в плевральное пространство и развитии пневмоторакса легкие спадаются, а стенка грудной клетки перемещается кнаружи. Дыхательные мышцы. Основной дыхательной мышцей служит диафрагма — тонкая куполообразная пластина, прикрепленная к нижним ребрам и позвоночнику. Иннервацию диафрагмы обеспечивает чревный нерв, ветви которого берут начало от III, IV и V сегментов спинного мозга. При сокращении диафрагмы органы брюшной полости перемещаются вниз и вперед, в. результате чего вертикальный размер грудной полости увеличивается. Кроме того, края ребер поднимаются и выступают вперед, что способствует увеличению и поперечного ее диаметра. В норме при спокойном дыхании купол диафрагмы опускается примерно на 1 см, но во время форсированного вдоха и выдоха — до 10 см. При параличе он во время вдоха смещается скорее вверх, чем вниз, из-за снижения внутригрудного давления. Это явление известно под названием п а р а д о к с а л ь н о г о д в и ж е н и я диафрагмы и выявляется при флюороскопии, когда врач просит больного вдыхать через нос. Наружные межреберные мышцы соединяют ребра и - имеют направление вниз и вперед. При их сокращении ребра перемещаются соответственно вниз и вперед, увеличивая как латеральный, так и переднезадний размер грудной клетки. Латеральный ее размер увеличивается и за счет весельных движений ребер. Иннервация данных мышц осуществляется межреберными нервами, выходящими из спинного мозга на одном с чревным нервом уровне. Из-за высокой функциональной эффективности диафрагмы паралич только межреберных мышц Существенным образом не влияет на процесс дыхания. К вспомогательным дыхательным мышцам относят лестничную, поднимающую первые два ребра, и грудиноключично-сосцевидную, поднимающую гру20
дину. Во время спокойного дыхания эти мышцы либо малоактивны, либо совсем не участвуют в процессе дыхания, но при физической нагрузке они могут сокращаться очень интенсивно. К остальным мышцам, играющим минимальную роль в акте дыхания, относят m. alae nasi, сокращающие и расширяющие крылья носа, и мелкие мышцы головы и шеи. Выдох при спокойном дыхании происходит пассивно. После активного расширения во время вдоха легкие и стенка грудной клетки стремятся занять положение равновесия. При физической нагрузке и гипервентиляции выдох становится активным. К наиболее важным мышцам, обеспечивающим выдох, относятся прямая, косые и поперечная мышцы брюшной стенки. При их сокращении внутрибрюшное давление повышено, а диафрагма поднимается. Они сокращаются также при кашле, рвоте, дефекации. Внутренние межреберные мышцы, опуская и втягивая внутрь ребра, помогают активному выдоху (действие, противоположное тому, которое оказывают наружные межреберные мышцы). В результате объем грудной полости уменьшается. Кроме того, они укрепляют межреберные пространства и предупреждают выпячивание стенки при физическом напряжении. Болезни отрицательно влияют на работу дыхательных мышц. У больных, которым приходится затрачивать больше усилий на дыхание, диафрагма может утомляться, в результате чего вентиляция легких становится неадекватной, в них накапливается двуокись углерода. У некоторых больных усталость диафрагмы играет большую роль в развитии дыхательной недостаточности. У некоторых новорожденных слабо скоординирована активность разных дыхательных мышц, что может, стать причиной синдрома внезапной смерти (см. гл. 215). Растяжимость. Этот термин используют для обозначения эластических свойств легких и грудной стенки. В норме при снижении внутриплеврального давления на 1 см вод. ст. объем легких увеличивается примерно на 200 мл. В этом случае говорят, что растяжимость (податливость) легких составляет 200 мл/см вод. ст. В действительности эта цифра обозначает легочный объем в состоянии покоя. При больших объемах растяжимость легких уменьшается. Более полное представление об эластических свойствах легких получают при определении зависимости давление — объем во всем диапазоне легочных объемов, в связи с чем специалисты многих лабораторий функциональной легочной диагностики предпочитают проводить именно его. Растяжимость грудной клетки у здорового человека примерно соответствует растяжимости легких. Следовательно, суммарная растяжимость легких и грудной клетки составляет около 100 мл/см вод. ст. Растяжимость легких зависит от массы тканей, вовлеченной в дыхательный процесс. Например, при одном и. том же изменении внутриплеврального давления одна доля легкого не будет изменяться в объеме в той мере, в какой изменяется целое легкое. В результате растяжимость иногда соотносят с объемом легких и называют у д е л ь н о й р а с т я ж и м о с т ь ю . В норме эластичность легкого частично зависит от эластичности формирующих его тканей. Основными двумя их компонентами служат эластин и коллаген. Тот и другой находятся в стенках альвеол, вокруг сосудов и бронхов. Полагают, что эластические свойства легких обусловлены скорее не простым удлинением этих волокон, а их геометрическим строением. Аналогию можно провести с нейлоновым чулком, который легко растягивается благодаря вязке, тогда как само по себе нейлоновое волокно растягивается с трудом. Изменения эластичности легких по мере взросления человека и при эмфиземе, по-видимому, обусловлены нарушением конфигурации эластических элементов ткани. Другим важным компонентом, определяющим эластичность легких, служит поверхностное натяжение, создаваемое жидкостью, выстилающей внутреннюю поверхность альвеол. Легкие можно рассматривать как орган, состоящий из 300 млн мельчайших пузырьков, стремящихся к спадению, подобно тому, как это происходит с мыльным пузырем на конце соломинки (пример явно упрощенный). Силы поверхностного натяжения направлены на сокращение поверхности пузырька, а следовательно, и его объема, поэтому они играют роль в обеспечении эластических свойств легких. Однако некоторые клетки, выстилающие альвеолы, выделяют фосфолипид, уменьшающий поверхностное натяжение до крайне низ21
ких величин, особенно при небольших объемах легкого. Это вещество называют с у р ф а к т а н т о м . Процесс уменьшения поверхностного натяжения имеет огромное физиологическое значение, поскольку помогает поддерживать стабильность альвеол и предотвращает образование ателектазов. У здорового человека примерно половина силы эластической отдачи легких представлена силами поверхностного натяжения. Точный состав легочного сурфактанта неизвестен, но важным его составляющим служит дипалмитоилфосфатидилхлорин. Его секретируют альвеолярные клетки 2-го типа. При электронной микроскопии в клетках можно видеть осмиофильные пластинки, выступающие в полость альвеолы и превращающиеся в сурфактант. Некоторое количество сурфактанта можно «вымыть> из легкого с помощью изотонического раствора хлорида натрия. Сурфактант образуется на довольно поздних стадиях внутриутробного развития плода, поэтому у недоношенных людей его недостаточно, что обусловливает у них синдром дыхательной недостаточности (болезнь гиалиновых мембран). Эластичность легких изменяется при многих болезнях. Она уменьшается при диффузном фиброзе легких, утолщении плевры, рубцевании туберкулезных очагов в результате лечения, ателектазах. При болезнях сердца (стеноз митрального клапана, недостаточность левого желудочка) эластические свойства легких также снижаются, хотя часто бывает трудно четко установить, за счет чего уменьшен объем легочной вентиляции: в результате отека дыхательных путей или же нарушения эластичности ткани. При эмфиземе и у лиц пожилого возраста легкие становятся более растяжимыми и отличаются чрезмерно большим объемом при нормальном внутриплевральном давлении. Д и н а м и ч е с к о й р а с т я ж и м о с т ь ю легких называют растяжимость в конце вдоха и выдоха. У здорового человека она соответствует статической растяжимости, о которой уже сообщалось. Однако при болезнях легких динамическая растяжимость становится меньше, потому что из-за увеличенного сопротивления дыхательных путей некоторые отделы легкого к концу вдоха не заполняются полностью. Изменение динамической растяжимости может быть использовано для выявления повышенного сопротивления воздухоносных путей. Сопротивление дыхательных путей. Выше были рассмотрены только статические силы, участвующие в процессе расширения легких. Однако во время вентиляции для продвижения воздуха по дыхательным путям необходимы дополнительные, направленные на преодоление сопротивления потоку силы. Сопротивление выражают как разницу давлений в альвеолах и полости рта на единицу скорости воздушного потока. В норме при спокойном дыхании сопротивление дыхательных путей составляет 1—2 см вод. ст. на I л/с. По мере повышения скорости воздушного потока сопротивление усиливается. До последнего времени считали, что основным местом, где создается сопротивление потоку воздуха, служат мелкие воздухоносные пути. В настоящее время установлено, что основная часть сопротивления создается в бронхах среднего размера. На долю бронхиол диаметром менее 2 мм приходится 20 % от общей величины сопротивления дыханию, что связано с очень большим числом мелких воздухоносных путей и большой общей площадью их поперечного сечения. В результате существенное увеличение сопротивления в бронхиолах установить обычными функциональными тестами невозможно, и они, как говорят, представляют собой «зону молчания». Известны методы выявления изменений в мелких воздухоносных путях. Они включают в себя тест с однократным вдыханием азота, измерение закрытого объема и определение частотно зависимой растяжимости, т. е. явного уменьшения динамической растяжимости легких при учащенном дыхании. Имеют ли эти тесты преимущество в выявлении ранних нарушений воздухоносных путей перед измерением форсированного объема выдоха (см. раздел «Измерение механических свойств легких»), до сих пор не установлено. На сопротивление дыхательных путей влияют многие факторы. Например, сопротивление выше на выдохе, чем на вдохе, к тому же оно выше при небольших объемах легких, так как воздухоносные пути при этом еще не открыты в достаточной мере. Однократный глубокий вдох способствует уменьшению сопротивления, но затяжка во время курения или вдыхание других раздражающих веществ, напротив, • увеличивает сопротивление посредством рефлекторного сокращения гладкой мускулатуры в результате раздражения их рецепторов. 22
Чрезмерно сопротивление дыхательных путей увеличивается во время форсированного выдоха. Причиной этого служит спадение воздухоносных путей, называемое д и н а м и ч е с к о й к о м п р е с с и е й . Объясняют его тем, что высокое внутриплевральное давление действует не только на альвеолы, в результате чего они опустошаются, но и на наружную стенку воздухоносных путей, расположенных в грудной полости. В результате давления дыхательных путей скорость воздушного потока на выдохе не зависит от респираторных усилий в большом диапазоне, поскольку чем они больше, тем более выражено спадение. У здорового человека этот феномен имеет место только при форсированном выдохе. У больных с хроническим бронхитом и эмфиземой подобное состояние возникает значительно чаще. Причиной этого служат заболевание и ослабление стенок дыхательных путей или потеря их опоры за счет радиальной тракции со стороны тканей, окружающих легкое. К тому же при увеличенной растяжимости легких, например при эмфиземе, уменьшается разница между альвеолярным и внутриплевральным давлением, что обеспечивает выдох в условиях динамической компрессии. Хронический бронхит и бронхиальная астма сопровождаются усилением сопротивления дыхательных путей при спокойном дыхании. Оно может повыситься во много раз по сравнению с нормой и во время клинической ремиссии остается чрезмерно высоким. В этом случае объем легких увеличивается в возникают два компенсаторных механизма: воздухоносные пути открываются в большей степени, ограничивая увеличение сопротивления, а более высокое положительное давление эластической отдачи помогает выдоху. Работа дыхания. Для того чтобы легкие и грудная клетка были подвижны, а воздух мог проходить по дыхательным путям, требуются работа и потребление дыхательными мышцами кислорода. У здорового человека, если он не выполняет тяжелой физической работы, работа, затрачиваемая на дыхание, невелика. Однако при обструктивной болезни легких сопротивление воздушному потоку в дыхательных путях велико даже в состоянии покоя, поэтому работа дыхания в этом случае может быть больше в 5—10 раз по сравнению с нормой. При этом затраты кислорода на работу дыхания составляют заметную часть от общей величины его потребления. Больные, у которых растяжимость легких и грудной стенки уменьшена, затрачивают на дыхание больше работы, поскольку более жесткие структуры труднее перемещаются. У больного появляется частое поверхностное дыхание, при котором уменьшаются затраты кислорода. Однако если дыхание становится слишком поверхностным, воздух совершает только колебательное движение, в результате чего увеличивается анатомически мертвое пространство и нарушается газообмен. В итоге достигается некоторое равновесие. Измерение механических свойств легких. Наиболее ценным методом функциональной диагностики легких служит анализ единичного форсированного выдоха. Обследуемый делает полный вдох, а затем как можно сильнее и быстрее выдыхает воздух в облегченный спирометр. На рис. 200-2 представлены типичные кривые этого теста. У здорового человека общий объем выдоха значителен. Его называют жизненной емкостью легких, или ф о р с и р о в а н н о й ж и з н е н н о й е м к о с т ь ю л е г к и х (ФЖЕЛ). Термин «форсированный» добавлен в связи с тем, что объем может быть меньше жизненной емкости при медленном выдохе. Около 80 % этого объема обследуемый выдыхает в течение 1 с. Это количество воздуха называют ф о р с и р о в а н н ы м о б ъ е м о м в ы д о х а (ФОВО- При обструктивной болезни легких, например при хроническом бронт хите и эмфиземе, ФЖЕЛ уменьшена в связи с тем, что до того, как больной сделает полный выдох, дыхательные пути закрываются, ограничивая выдох. Кроме того, ФОВ1 заметно уменьшен, как и процентное отношение ФОВ/ФЖЕЛ. Причиной тому служит высокое сопротивление дыхательных путей, замедляющее скорость выдоха. При р е с т р и к т и в н о м з а б о л е в а н и и л е г к и х , например при саркоидозе, ФЖЕЛ уменьшается из-за ограничения расширения легких или грудной стенки. Однако ФОВ1 редко уменьшается пропорционально ФЖЕЛ, потому что сопротивление дыхательных путей не изменено. Следовательно, процентное отношение ФОВ/ФЖЕЛ остается в норме или увеличено. Нормальные величины легочных объемов и результатов спирометрических тестов представлены в приложении. 23
На основании форсированного выдоха можно определить другие показатели вентиляторной функции легких. Одна из них — определение максимальной форсированной скорости потока воздуха в середине выдоха (ФСВг5--75%). Ее получают, разделив значение объема воздуха, равного разнице между 75 и 25 % ЖЕЛ, на соответствующее время (рис. 200-2). Этот показатель коррелирует с ФОВь но, по-видимому, более чувствителен для определения закупорки воздухоносных путей на ранней стадии обструктивной болезни легких. Нарушение функции легких нередко связано с уменьшением ФОВ>, поэтому его определение представляет собой ценный метод для скрининга. Оно полезно также для оценки эффективности лечения бронхолитиками и при наблюдении за больными, страдающими астмой или хроническим обструктивным процессом в легких. Наряду с этим могут быть измерены и другие легочные объемы, а именно о б щ а я е м к о с т ь л е г к и х (ОЕЛ), т. е. общий объем газа в легких, при полном вдохе, е м к о с т ь в д о х а , т. е. максимальный объем, который поступает в легкие при вдохе при спокойном дыхании. Его называют также ф у н к ц и о н а л ь н о й о с т а т о ч н о й е м к о с т ь ю л е г к и х (ФОЕЛ). Измеряют также максимальный объем выдоха на фоне спокойного дыхания, т. е. р е з е р в н ы й о б ъ е м в ы д о х а . После максимального выдоха в легких находится о с т а т о ч н ы й о б ъ е м . Его и функциональную остаточную емкость легких можно определить только непрямым методом. Один из этих методов заключается в следующем: обследуемый дышит в спирометр, подключенный к замкнутой дыхательной системе, содержащей гелий, измеряют степень разбавления последнего после нескольких минут возвратного дыхания. Другой метод основан на применении плетизмографии (см. ниже). При болезнях легких эти объемы меняются. При увеличении сопротивления дыхательных путей, например при эмфиземе, хроническом бронхите или астме, обычно увеличиваются ФОЕЛ и остаточный объем. Одно время увеличенный остаточный объем считали типичным признаком эмфиземы, но в настоящее время ему уделяют меньшее внимание. Уменьшение ФОЕЛ и остаточного объема часто происходит у больных с ослабленной растяжимостью легких, например, при диффузном интерстициальном фиброзе. В этом случае легкие становятся более упругими и стремятся к исходному состоянию при значительно меньших объемах при спокойном дыхании. Измерить растяжимость легких и сопротивление дыхательных путей значительно сложнее. Для того чтобы определить растяжимость легких, т. е. величину изменения легочного объема на единицу изменения давления, надо знать внутриплевральное давление. На практике его можно измерить с помощью небольшого латексного баллончика, введенного в пищевод и соединенного с манометром. Таким образом, давление в пищеводе будет отражать внутриплевральное. Для измерения сопротивления дыхательных путей, т. е. снижения давления по ходу дыхательных путей на единицу объемной скорости воздушного потока, необходимо знать альвеолярное давление. Его определяют у обследуемого, находящегося в положении сидя в герметической камере (плетизмография). Вначале его просят дышать, преодолевая полную обструкцию дыхательных путей, и по изменению давления в камере на этот момент времени рассчитывают легочный объем. Затем его просят тяжело дышать и вновь регистрируют давление в камере. На основании полученных данных определяют альвеолярное давление и рассчитывают сопротивление дыхательных путей. Подобным образом оборудованы только специализированные центры. Возраст человека значительно влияет на функцию легких. По мере взросления уменьшаются ЖЕЛ и ФОВ и увеличиваются ФОЕЛ и закрытый объем. Кроме того, снижается эластическая упругость легких. Развивается определенная неоднородность распределения вентиляции и вентиляционно-перфузионных отношений. С возрастом парциальное давление в артериальной крови снижается почти линейно, поэтому при интерпретации данных многочисленных функциональных легочных проб следует учитывать возраст обследуемого. Нарушения кислотно-основного равновесия. При нарушении газообмена в легких может повышаться парциальное давление двуокиси углерода в артериальной крови, что сопровождается снижением рН и респираторным ацидозом.
Норма
Норма
Сужение
Обструкция
1Ф0В ФЖЕ
свкуцца ^
секунд?
секунда
ФОВ,=4,0; ФЖЕ=5,0; % = 80
Ф0В,=1,3; ФЖЕ=3,1; % = 42
ФОВ,=2,8; ФЖЕ=3,1; % = 90
МСВ.
Рис. 200-2. Объемы воздуха при форсированном выдохе (4>OBi), форсированной жизненной емкости (ФЖЕ) и максимального потока в середине выдоха (ФСВ25-75?«). Больной делает глубокий вдох, а затем глубокий и продолжительный выдох. Во время выдоха писчик смещается вниз. ФОВ, представляет собой объем выдоха за 1 с, ФЖЕ — общий объем выдоха, ФСВ25-75 % — скорость потока воздуха, измеряемая в середине ФЖЕ. Они различны у здорового человека и у больных с обструктивными процессами. Снижение Рсо, сопровождается респираторным алкалозом. Компенсаторные механизмы при этом обсуждаются в гл. 42. Определение газового состава крови. Определение концентрации газов в крови имеет жизненно важное значение для лечения больных с дыхательной недостаточностью. Артериальную кровь можно получить путем прямой пунктуры, а парциальное давление в ней кислорода и двуокиси углерода, а также рН измеряют с помощью электродов. Насыщение крови кислородом определяют с помощью спектрофотометрии.
Гипоксемия Различают четыре основные причины снижения парциального давления кислорода в артериальной крови: 1) вентиляционно-перфузионная неравномерность; 2) шунтирование крови справа налево; 3) гиповентиляция; 4) нарушение процесса диффузии. Кроме того, гипоксемия может развиться у человека, находящегося на большой высоте, а также при вдыхании газовой смеси с небольшим количеством кислорода. 1. Н е р а в н о м е р н о с т ь вентиляционно-перфузионных о т н о ш е н и й — наиболее распространенная причина гипоксемии при хронических болезнях легких. Как правило, тесты, позволяющие определить ее, недоступны врачу, но в специализированных центрах для этого пользуются методом внутривенного введения смеси инертных газов. Выявление вентиляторной неравномерности — полезная для врача информация. Умеренно выраженная неравномерность может не сопровождаться гипоксемией, как значительно выраженная — гиперкапнией, если увеличен общий объем вентиляции легких. Однако в конечном счете почти всегда происходит накопление двуокиси углерода. Гипоксемия купируется вдыханием 100 % кислорода. Вместе с тем при выраженной неравномерности нормализация парциального давления кислорода происходит в течение многих минут, что связано с невентилируемыми отделами легких. На практике его нормализации может не произойти. Физическая нагрузка иногда способствует усилению гипоксемии и гиперкапнии (см. табл. 200-1). Реакция артериального Ро> на физическую нагрузку зависит от изменений общего объема вентиляции и кровотока. 2. При ш у н т и р о в а н и и кровь минует вентилируемые отделы легких, в результате чего развивается гипоксемия. Это происходит при пороках сердца или артериовенозной фистуле в малом круге кровообращения. У больных с неравномерностью распределения вентиляционно-перфузионных отношений некоторые отделы легких нередко вообще не вентилируются, и их роль в развитии гипо25
ксемии неотличима от роли шунтирования крови. Вдыхание 100 % кислорода не купирует (хотя и уменьшает) гипоксемию, обусловленную шунтированием крови, но позволяет судить о ее проценте. Дополнительное поступление растворенного кислорода в кровь легочных сосудов сопровождается некоторым повышением Ро,. Гипоксемия, обусловленная шунтированием крови, может усугубляться при физической нагрузке. Гиперкапнии не наступает до тех пор, пока шунтирование не станет достаточно выраженным, потому что дыхательный центр увеличивает вентиляцию легких, в результате чего снижается Рсо, артериальной крови. 3. Г и п о в е н т и л я ц и я в любом случае вызывает как гипоксемию, так и гиперкапнию. Из-за формы кривой диссоциации кислорода, согласно которой парциальное давление кислорода в артериальной крови существенно снижается при небольшом уменьшении насыщения крови кислородом (см. рис. 283-4), двуокись углерода может накапливаться в больших количествах, не вызывая цианоза. Если больной дышит обогащенной кислородом газовой смесью, например в реанимационной палате после наркоза, то гипоксемии у него не наступает, но гиперкапния может быть выраженной. 4. Н а р у ш е н и е п р о ц е с с а д и ф ф у з и и сопровождается только гипоксемией, которая усиливается при физической нагрузке и исчезает при вдыханииобогащенной кислородом газовой смесью. Как уже упоминалось, процесс диффузии может нарушаться у здорового человека при физической нагрузке на очень большой высоте, но значение этого фактора как причины гипоксии при болезнях легких невелико.
Гиперкапния К двум основным причинам накопления двуокиси углерода относятся неравномерность распределения в легких вентиляционно-перфузионных отношений и гиповентиляция. Наиболее частой причиной служит вентиляционно-перфузионная неравномерность, хотя у многих больных гиперкапния при этом не развивается. Эти причины могут сочетаться. Каковы причины развития гиперкапнии у больного с хронической болезнью легких? Прогрессирующее легочное заболевание (к тому же, возможно, усугубленное острой инфекцией) способствует увеличению несоответствия между кровотоком и вентиляцией, а также нарушению транспорта двуокиси углерода. На какое-то время дыхательный центр может нормализовать Рсо, в артериальной крови за счет увеличения вентиляции, но работа, затрачиваемая на дыхание, как правило, велика из-за обструкции воздухоносных путей. В итоге достигается равновесие, и Рсо, в артериальной крови и альвеолах повышается. Благоприятным моментом в этой ситуации является то, что двуокись углерода выводится в большем количестве при одном и том же объеме вентиляции. Это можно рассматривать как компенсаторный механизм при болезнях легких. При усилении вентиляционно-перфузионной неравномерности Рсо, в артериальной крови продолжает повышаться. Наиболее опасно вдыхание больным чистого кислорода. Основным вентиляторным стимулом в этом случае часто бывает гипоксемия, поэтому когда его резко устраняют, объем легочной вентиляции может стремительно снизиться, в результате чего резко повышается парциальное давление двуокиси углерода в артериальной крови. Накопление двуокиси углерода и ацидоз могут обусловить спутанность сознания, мышечные судороги и повышение внутричерепного давления. Аналогичное действие оказывают фармакологические средства, угнетающие дыхательный центр. Следовательно, вводить кислород больным с выраженной гипоксемией следует с осторожностью при постоянном контроле за газовым составом крови. Другое опасное осложнение часто наступает при прекращении подачи кислорода из-за слишком большого накопления двуокиси углерода. Поскольку она накапливается в организме в большом количестве, необходимо время, чтобы ее парциальное давление в альвеолах достигло исходного уровня. В течение этого восстановительного периода большое количество двуокиси способствует разбавлению альвеолярного кислорода и развитию глубокой гипоксии. 26
Метаболическая функция легких Помимо основной функции газообмена, легкие принимают участие в обмене веществ. В них метаболизируются некоторые сосудоактивные вещества. В связи с тем что легкие представляют собой единственный орган, через который проходит весь объем крови, они служат местом модификации веществ, образующихся в крови. Единственным известным примером биологической активации в процессе прохождения крови через легкие служит превращение относительно реактивного полипептида ангиотензина I в мощный сосудосуживающий ангиотензин II. Последний, активность которого в 50 раз выше предшественника, проходя через легкие, не изменяется. Превращение ангиотензина I катализируется ангиотензинконвертирующим ферментом (АКФ), локализующимся в мелких углублениях на поверхности эндотелиальных клеток капилляров. Многие сосудоактивные вещества, проходя через легкие, полностью или частично инактивируются. Активность брадикинина снижается на 80%, причем ответственным за этот процесс является АКФ. Легкие служат также основным местом инактивации серотонина (5-гидрокситриптамин). Это происходит не за счет действия фермента, а за счет процесса поглощения и накопления. Часть серотонина переходит в тромбоциты или откладывается каким-то другим путем и высвобождается во время анафилактической реакции. В легких, в которых богат запас соответствующих ферментов, инактивируются простагландины Ei, E2 и F^a- В какой-то степени легкие поглощают норадреналин. Гистамин в интактных легких, вероятно, не изменяется, но легко инактивируется в его ткани. Некоторые сосудоактивные вещества проходят через легкие без значительного изменения или утраты своей активности. К ним относятся адреналин, простагландины Ai и А2, ангиотензин II и вазопрессин (АДГ). Некоторые сосудоактивные вещества в норме синтезируются и откладываются в легких, а при патологии высвобождаются в кровоток. Например, при анафилаксии или бронхиальной астме в кровоток из легких поступают гистамин, брадикинин, простагландины и медленно реагирующие вещества (см. гл. 202). При других болезнях, например при эмболии легочных сосудов или альвеолярной гипоксии, из легких могут высвобождаться в кровь сильнодействующие вещества. При патологии легкие обладают замечательной способностью продуцировать и секретировать гормоны. Например, при злокачественных опухолях, таких как бронхиальная карцинома, они синтезируют разнообразные полипептидные гормоны.
Список литературы Cotes J. F.: Lung Function, 4 th ed. St Louis, Mosby, .1979. West J. В.: Pulmonary Pathophysiology — The Essentials, 2d ed. Baltimore, Williams & Wilkins, 1982. : Respiratory Physiology — The Essentials, 3d. Baltimore, Williams & Wilkins, 1985. Г Л А В А 201
МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ ПРИ БОЛЕЗНЯХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ Кеннет М. Мозер (Kenneth M. Moser) Известен широкий набор диагностических методов при болезнях дыхательных путей. Они варьируют не только по достоверности и специфичности, но и по дискомфортнрсти и опасности для больного. В связи с этим следует определить последовательность проведения диагностических процедур. Начать следует с методов, риск которых невелик, а при необходимости уже перейти к методам, более болезненным и потенциально опасным. 27
Неинвазивные методы исследования Радиографические методы. Рентгенография органов грудной клетки служит двум основным целям: выявлению заболевания и определению показаний к операции. Иногда данные рутинной рентгенографии заставляют начать выявление патологии при ее бессимптомном течении. Однако этот метод (например, в любом случае при госпитализации больного) не относится к необходимым. Следовательно, он позволяет выявить патологию уже у заболевшего. Иногда результаты рентгенографии подтверждают диагноз (например, при спонтанном пневмотораксе или аспирации рентгеноконтрастного инородного тела). Однако чаще рентгенография, позволяющая выявить патологию, служит поводом для выбора последующих методов диагностики. Многие рентгенографические признаки довольно специфичны для определенных заболеваний. При таких заболеваниях, как двусторонняя прикорневая аденопатия, изолированный узел в легочной ткани, диффузный интерстициальный инфильтрат, альвеолит, множественный узелковый процесс и сотовидное легкое, рентгенографию неоднократно повторяют. Таким образом, рентгенографические признаки в сочетании с другими данными часто позволяют установить диагноз. Так, например, бессимптомная двусторонняя аденопатия на рентгенограмме 26-летнего представителя негроидной популяции сразу же должна вызвать подозрение на саркоидоз, каверны в верхних долях легкого у лихорадящего мужчины, брат которого недавно был госпитализирован в туберкулезный диспансер, свидетельствуют о туберкулезе. Диффузный инфильтрат, для которого существует более 100 причин, на фоне положительной классической кожной пробы может сразу навести на мысль о пневмонии, сопровождающей ветряную оспу. Многоузелковый процесс с образованием каверн у больного с синуситом и эритроцитами в моче указывает на гранулематоз Вегенера как на основное заболевание. Однако не существует патогномоничных рентгенографических признаков: рак легкого (первичный и метастатический) может выглядеть на рентгенограмме как инфекционное или неинфекционное заболевание легких. Например, кардиогенный отек легких может выглядеть как диффузное заполнение альвеол жидкостью, как интерстициальный процесс и редко как дольковый инфильтрат или междольковое скопление жидкости (псевдоопухоль), причем все проявления могут быть как с признаками плеврита, так и без него. Иногда методы специального рентгенографического обследования могут обеспечить ценной информацией. Ф л ю о р о с к о п и я позволяет наблюдать за содержимым грудной полости в динамике, произвести обзор легких с самых разных ракурсов, установить, есть ли пульсация в патологическом очаге, какова его локализация в полости грудной клетки, не изменено ли движение левого и правого куполов диафрагмы, т. е. фиксированы они или парадоксально перемещаются и каково состояние разных отделов легких во время вдоха и выдоха. Таким образом, флюороскопия помогает определить, насколько ребро или плевра рентгеноконтрастнее паренхимы, и отличить одностороннее разрежение ткани легкого, обусловленное эмфиземой (средостение сдвигается на вдохе в направлении здорового легкого), от односторонней непроходимости легочной артерии (средостение не изменяет своего положения). Т о м о г р а ф и я (ламинография, планиграфия) — рентгенографический метод, с помощью которого получают серию рентгенограмм, каждая из которых представляет собой срез легкого на разной глубине. Обычно «срезы» производят на расстоянии 0,5—1 см один от другого в вызывающей интерес области. По данным томограмм можно идентифицировать изменения, не определяемые на обычной рентгенограмме, в том числе единичные кальцифицированные узлы (диффузное или концентрическое распределение в них кальция свидетельствует о доброкачественности процесса), отличать прикорневую аденопатию от расширенных легочных артерий, выявлять каверны в патологическом очаге и контуры образований в средостении. К о м п ь ю т е р н а я т о м о г р а ф и я (КТ) обеспечивает информацией, которую невозможно получить с помощью других методов. Она особенно полезна при болезнях плевры (например, помогает дифференцировать жидкость в плевральной полости от новообразования, идентифицировать отложения кальция у человека, контактировавшего с асбестом), увеличении прикорневых 28
паратрахеальных и субкорнеальных узлов. С помощью рентгеноконтрастных веществ можно отдифференцировать ткани органов от сосудистых структур и идентифицировать небольшие узлы в паренхиме легких. Однако высокая чувствительность КТ в некоторой степени сопряжена с затруднением диагностики до тех пор,' пока не станет известно число лиц, страдающих патологией плевры или паренхимы, и как отличить эти небольшие доброкачественные процессы от неопластических. Метод магнитного резонанса пока используется лишь в исследовательских целях. Кожные пробы. Поставив на основании данных истории болезни, физикального и рентгенографического обследования предположительный диагноз,, врач должен перейти к другим диагностическим методам. Одним из наиболее простых и доступных служит метод кожных проб с использованием специфических антигенов. В настоящее время их широко используют для диагностики туберкулеза, гистоплазмоза, кокцидиоидомикоза, бластомикоза, трихинеллеза, токсоплазмоза и аспергиллеза. Эти пробы различаются по чувствительности и перекрестной реактивности, поэтому очень важно обращать внимание на тщательность их проведения и интерпретации результатов. Некоторые антигены, например гистоплазмоза, могут отрицательно влиять на результаты серологических проб, выполняемых последовательно. Положительная проба свидетельствует лишь о том, что организм ранее уже контактировал с антигеном, и не означает острого заболевания, если не учитывать интенсивности реакции. Более того, лекарственные препараты (преднизон, циклофосфан) или болезни (лимфома, саркоидоз, диссеминированный туберкулез или кокцидиоидомикоз), подавляющие клеточный иммунитет, могут вызвать кожную анергию. В самом деле, отрицательные кожные пробы с использованием таких антигенов, как антиген эпидемического паротита, стрептокиназа — стрептодорназа, трихофитии и монилиаза, служит основанием для поиска причины кожной анергии. Серологические пробы. Эти пробы могут помочь в диагностике гистоплазмоза, бластомикоза, кокцидиоидомикоза, токсоплазмоза, микоплазменной пневмонии, болезни легионеров, многих других инфекционных болезней легких и других органов, некоторых иммунологических болезней (например, красная волчанка). Они нередко позволяют избежать использования более экстенсивных диагностических методов. Однако следует помнить об их выраженной вариабельности по чувствительности, специфичности и доступности. Следовательно, при проведении серологических проб требуется тесное взаимодействие с сотрудниками лаборатории. Анализ мокроты. Другим неинвазивным методом диагностики служит анализ мокроты. Важно, чтобы в полученной для анализа мокроте отсутствовали чешуйки из полости рта (они имеют больший, чем эпителиальные клетки бронхов, размер). Цвет, запах, примесь крови могут помочь в диагностике: например, грязная мокрота бывает при анаэробной легочной инфекции, а примесь в ней любого количества крови служит показанием к дальнейшему исследованию. Тщательно окрашенные мазки мокроты затем исследуют с целью выявления микроорганизмов, вызывающих пневмонию, туберкулез и некоторые грибковые инфекции. Эозинофилы- в мокроте позволяют предполагать заболевание дыхательных путей, поддающееся воздействию кортикостероидов, макрофаги, содержащие гемосидерин, синдром Гудпасчера. Часто ценное время теряется из-за того, что вместо исследования мазка ожидают результатов посева. При п о с е в е мокроты может быть получен сомнительный результат из-за неизбежного ее загрязнения бактериями ротоглоточной области. Несмотря на то что метод посева неоценим для идентификации микроорганизмов, вызывающих туберкулез и грибковые инфекции, его значимость неопределенна для выявления других микроорганизмов, ответственных за легочную инфекцию, а полученные результаты могут привести в заблуждение, что особенно справедливо по отношению к иммунонекомпетентным, интубированным больным или принимающим противобактериальные препараты. К процедурам, широко используемым в настоящее время и позволяющим ограничить загрязнение мокроты и/или получить ее из очага поражения, относятся: 1) получение мокроты с- помощью катетера-щетки; 2) бронхоальвеолярный лаваж; 3) транстрахеальная аспира29
ция; 4) трансбронхиальная легочная биопсия и 5).аспирация легочной ткани с помощью чрескожной пункции. Э к с ф о л и а т и в н а я ц и т о л о г и я мокроты помогает в диагностике рака легких (см. гл. 213). Соответствующее ее проведение чрезвычайно важно. Мокроту часто можно получить от больного, у которого отсутствует кашель, если он вдыхает нагретый раствор, раздражающий слизистую оболочку дыхательных путей и вызывающий кашель. Функциональные легочные пробы (см. также гл. 200). Некоторые типы нарушения спирометрических проб, газовый состав артериальной крови, диффузионная способность и другие функциональные параметры особенно типичны для определения болезней легких. Например, диффузный фиброз легких (см. гл. 209) сопровождается уменьшением легочных объемов, эластичности, снижением диффузионной способности и увеличением альвеолярно-артериальной разности напряжений кислорода в покое и при физической нагрузке. Эмфизема (см. гл. 208) вызывает типичную экспираторную непроходимость, перерастяжение легких, уменьшение статической эластической отдачи (увеличенная эластичность) и диффузионной способности. Легочная сцинтифотография. Сцинтифотограммы (сканограммы) внутригрудных структур получают с помощью сканирующих устройств, регистрирующих характер их радиоактивности после внутривенного введения или вдыхания гамма-излучающих радионуклидов. Непосредственное фотографирование или получение изображений с помощью компьютера или цифровых данных, отражающих распределение радионуклидов, используют с диагностическими целями. Наиболее широко используемые изображения отражают распределение легочного кровотока, и вентиляции. Такие сканограммы многопрофильны. Например, обычное перфузионное сканирование исключает возможность острой легочной эмболии (см. гл. 211). Перфузионные сканограммы, на которых видны патологические очаги с вентиляционными сканограммами, дают возможность получить вентиляционно-перфузионную модель, которая помогает диагностировать паренхиматозные болезни легких и окклюзии сосудов, включая эмболию легочной артерии. Другой тип сканографии основан на внутривенной инъекции радионуклидов, накапливающихся в очаге воспаления или опухоли. Галлий-67 относится к наиболее широко используемым из всех доступных в настоящее время радионуклидов. Их концентрация, определяемая методом сканирования, помогает выявить неопластическне или воспалительные болезни легких или медиастинальных лимфатических узлов. Величина поглощения радионуклидов легкими у некоторых больных может отражать интенсивность воспалительного процесса, связанного с диффузным интерстициальным пневмонитом, саркоидозом и гранулематозом. Скрытый внелегочный очаг гранулематоза или опухоль можно выявить с помощью сканирования всего тела. Продолжают появляться новые радионуклиды (например, индий-Ill), которые, соединяясь с тромбоцитами, лейкоцитами, фибриногеном и альбумином, обеспечивают получение изображения внутригрудных сосудов, тромбов, воспалительного очага и опухолей. Томография и другие методы визуализации повышают диагностическую ценность этих процедур. Все упомянутые методы отличаются минимальным риском и дискомфортом для больного. К их помощи следует прибегать а первую очередь, за исключением случаев, когда требуется срочно поставить диагноз.
Инвазнвные методы исследования Бронхоскопия. Основная цель бронхоскопии заключается в визуализации трахеобронхиальных путей для выявления таких болезней, как новообразования или гранулематоз, а также для проведения биопсии ткани из очага предполагаемого или очевидного поражения, орошения, соскабливания или биопсии легочной ткани для цитологического и микробиологического исследования. Д и а г н о с т и ч е с к и е в о з м о ж н о с т и метода расширяются по мере внедрения в практику гибких волоконно-оптических бронхоскопов (ВОБ). Жесткий бронхоскоп представляет собой металлическую трубку соединен30
ную с системой освещенных зеркал и линз, волоконно-оптический же состоит из волоконно-оптических пучков, обеспечивающих освещение и визуализацию дыхательных путей. Второй небольшой канал диаметром 1—3 мм предназначен для проведения инструментов, подачи жидкости, аспирации содержимого дыхательных путей. Внешний диаметр жестких бронхоскопов различен, и их возможности ограничены введением жесткого инструмента через рот или гортань. Биопсия и другие методы исследования выполняются через довольно широкий просвет жесткой трубки. Внешний диаметр ВОБ также различен, но он существенно меньше диаметра жесткого бронхоскопа (поскольку у ВОБ не существует «стенки»). Дистальный конец ВОБ можно легко согнуть под углом до 90 °, обычно этот угол составляет 130° или более по отношению к вертикали. Таким образом, жесткий бронхоскоп позволяет визуализировать лишь долевые бронхи и устья некоторых сегментированных бронхов. Гибкий ВОБ меньшего размера позволяет расширить зону обзора (все сегментарные и субсегментарные бронхи), локализовать болезненный очаг для биопсии и отбора проб легочной паренхимы. Щипцы для биопсии, катетер или щеточки, проходящие через ВОБ, можно точно направить за пределы наконечника бронхоскопа, что позволяет произвести т р а н с б р о н х и а л ь н у ю б и о п с и ю л е г к о г о , с о с к а б л и в а н и е и л и а с п и р а ц и ю с е к р е т а для исследования микрофлоры или цитологического исследования наиболее дистальных отделов легких. Щипцы и щетка могут достигнуть и перфорировать плевру, что может обусловить пневмоторакс. Следовательно, если патологический очаг локализуется в дистальных отделах, требуется флюороскопический контроль. Волоконно-оптический фиброскоп позволяет не только провести щипцы, катетер или щетку непосредственно в интересующий врача очаг, но и служит гарантией, что при неосторожном движении плевра не будет повреждена. Он позволяет также выполнять регионарное орошение легких, чтобы получить пробы для цитологического и микробиологического исследования. Использование специально разработанных катетеров (см. ниже), проходящих через ВОБ, весьма важно при получении репрезентативных, загрязненных секретов, что позволяет избежать уже упомянутых проблем, возникающих при исследовании мокроты. Таким образом, ВОБ значительно увеличил ограниченные диагностические возможности жесткого бронхоскопа. Кроме того, он более удобен врачу и менее травмирует больного. При работе с жестким бронхоскопом требуется, чтобы больной находился в положении лежа на спине. Относительно безопасен этот метод только в руках опытного хирурга. Его проводят, как правило, под наркозом в операционной. Следовательно, бронхоскопия требует значительной подготовки и большой затраты времени. Волоконно-оптический бронхоскоп можно вводить через нос больному, находящемуся в положении сидя или в полуприподнятом. Бронхоскопию может выполнить любой специалист по легочным болезням, а также хирург; при ней требуется лишь местная анестезия. Она может быть произведена в больничном отделении, в диагностическом кабинете, оборудованном креслом типа стоматологического и системами интенсивного наблюдения. Волоконный фиброскоп можно легко использовать у интубированных больных, подключенных к аппарату искусственного дыхания. Для этого существуют специальные адаптеры, присоединяемые к эндотрахеальной трубке. Неудивительно поэтому, что при показаниях к бронхоскопии выбирают ВОБ. Более объемным жестким бронхоскопом обычно пользуются в ситуациях, когда нужен широкий канал для аспирации биоптата, извлечения больших инородных тел, проведения лазерной операции. Фиброоптический бронхоскоп широко используется и с терапевтическими целями, в том числе с целью аспирации секретов или промывной жидкости у больных при непроходимости воздухоносных путей или ателектазах, обструкции кровоточащих очагов (с помощью клиновидного ВОБ или баллонного катетера, проходящего через ВОБ, если больного нельзя оперировать), удаления небольших инородных тел и введения в новообразование радионуклидов. Транстрахеальная иглоаспирация паратрахеальных и субкаринальных узлов также может быть выполнена с помощью ВОБ. Она особенно целесообразна при карциноме легкого. Риск бронхоскопии не исключен, поэтому его следует учитывать. В дополнение к риску от общей анестезии, которая обычно требуется при использовании жесткого бронхоскопа, может развиться гипоксемия, наступить спазм гортани 31
бронхоспазм, пневмоторакс и, конечно, кровотечение вследствие биопсии. Соответствующие мероприятия, проводимые до бронхоскопии, во время ее проведения и после, должны предотвратить развитие этих осложнений. Абсолютных противопоказаний к волоконной фиброскопии не существует. Даже при обильном кровохарканье, проведенная с соответствующими предосторожностями, она может обеспечить полезной информацией. Больные с бронхоспазмом или с указанием на него в анамнезе особенно подвержены риску в случае острого усиления спазма, поэтому их следует тщательно готовить к этой процедуре и иметь «под рукой» инструменты для интубации и аппарат искусственного дыхания. К основным противопоказаниям для жесткой и гибкой бронхоскопии относится отсутствие опытного медицинского персонала. Бронхография. Этот метод предусматривает инстилляцию рентгеноконтрастного вещества через катетер или бронхоскоп в трахеобронхиальные пути. Соответствующее положение больного и катетера позволяет веществу в течение достаточного периода обволакивать все трахеобронхиальные пути, так что их контуры могут быть видны на рентгенограмме грудной клетки. Бронхография показана для диагностики бронхоэктазов, идентификации непроходимости дистальных бронхов, выявления других видов врожденных или приобретенных форм трахеобронхиальной деформации или порока развития. Подобно ВОБ, бронхография может спровоцировать бронхоспазм. Раздражение, вызванное контрастным веществом, может сохраняться в течение нескольких дней. Транстрахеальная, брашкатетерная и чрескожная иглоаспирация. К помощи
этих методов прибегают с целью получения пробы для микроскопического и микробиологического исследований. Однако они не позволяют получить микрофлору из глотки (в меньшей степени это относится к транстрахеальной иглоаспирации). Транстрахеальная аспирация заключается в пункции крикотироидной мембраны, введении пластмассовой канюли и капельного солевого раствора вслед за отбором пробы. Эта процедура не может быть выполнена у интубированного или у больного после аспирации содержимого ротоглотки. Поскольку при ее проведении риск, хотя и минимальный, не исключен, показания к ней должны быть четкими. К ним относятся явная легочная инфекция, непродуктивный кашель или неспособность больного откашляться, неэффективность лечения, основанного на результатах исследования мазков или культуры мокроты. С той же целью могут быть использованы специально разработанные брашкатетеры с дистальным тампоном, позволяющим избежать загрязнения получаемой пробы содержимым ротоглотки. Их вводят под флюороскопическим контролем. Дистальный абсорбирующий тампон затем выбрасывают, а внутреннюю щеточку или катетер продвигают далее, чтобы получить пробу. Наконец, альтернативным методом служит непосредственная чрескожная аспирация, которую производят небольшой (калибр 23 или 25) тонкостенной нережущей иглой. Ее подсоединяют к шприцу, вводят чрескожно в интересующий врача отдел легкого, через нее вводят 2—3 мл солевого раствора, затем содержимое отсасывают в шприц и иглу выводят. Использование брашкатетера и иглы высокоэффективно, они обеспечивают невысокий риск загрязнения получаемой пробы. Этот риск (пневмоторакс или кровотечение) невысок также, если пробу проводит опытный специалист, но его необходимо иметь в виду. Геморрагический диатез служит относительным противопоказанием для всех упомянутых методик. Плевральная пункция (плевроцентез) и биопсия плевры. Плевроцентез
имеет целью получить плевральную жидкость при всех плевральных экссудатах неясной этиологии, а также купировать симптоматику у больного с плевральным транссудатом известной этиологии. При неясной этиологии транссудата следует произвести закрытую (с помощью иглы) биопсию. При малом количестве плевральной жидкости или при невозможности определить факт ее присутствия или локализацию на обычной или боковой рентгенограмме в положении больного лежа плевроцентез или биопсию целесообразно производить при флюороскопическом, ультразвуковом или КТ-контроле. Определяют удельную плотность плевральной жидкости, число лейкоцитов в ней, концентрацию протеина и глюкозы, лактатдегидрогеназы, рН, уровень Рсог (пробу получают анаэробно) и амилазы. Выделяют грамокрашивающуюся микрофлору, получают эксфолиативные цитологические пробы, в некоторых случаях опре32
деляют ревматоидный фактор и уровень комплемента. Следует также отметить количество жидкости, ее качество и место плевроцентеза. Уровень лактатдегидрогеназы в плевральной жидкости более 200 ME на фоне соотношений ее количества и протеина сыворотки, превышающего 0,5, и ее количества и АДГ сыворотки, превышающего 0,6, свидетельствует о более обширном экссудативном процессе, нежели транссудат. Небольшое значение рН (менее 7,26) указывает на эмфизему, при которой требуется дренирование плевральной полости (см. гл. 241). К специфическим признакам плеврального транссудата относятся его опалесценция, жемчужный вид при хилотораксе, положительные на туберкулезную или другие инфекции мазки и культуры, заметное повышение уровня амилазы при вторичном экссудате, обусловленном панкреатитом или прободением пищевода. Очень низкий уровень глюкозы свидетельствует о том, что выпот жидкости связан с ревматоидным артритом. Как уже отмечалось, закрытую (с помощью иглы) биопсию следует производить после плевроцентеза в любом случае, когда диагноз неясен. Очень важно оставить часть жидкости в плевральной полости, что позволяет произвести биопсию более легко и безопасно. Биопсия чаще всего сопровождается кровотечением, пневмотораксом и образованием бронхоплевральной фистулы, обусловленными сквозным разрезом висцерального листка плевры. Для проведения биопсии париетального листка плевры пользуются специальными иглами с режущим кончиком и устройством для удержания биопробы. Иглу вводят в область плеврального экссудата, затем выводят до тех пор, пока она не установится на париетальном листке, откуда и берут пробу (биопсия) с помощью режущей части. Обычно при одной процедуре берут три пробы ткани нз разных мест. Врач обязан быть внимательным и не должен повредить иглой межреберные сосуды. Всю жидкость, которая должна быть исследована, удаляют до биопсии, поскольку кровотечение, возникшее после нее, может затушевать истинный характер жидкости. Плевроскопия с помощью фиброоптического бронхоскопа, введенного через межреберный троакар, также может быть использована для непосредственного обследования и биопсии плевры. При отсутствии плеврального экссудата ткань плевры для анализа можно получить с помощью аспирационной игольной и открытой биопсии. Техника выполнения аспирационной биопсии та же самая, хотя некоторые врачи используют «режущие» иглы (см. далее). Открытая плевральная биопсия включает в себя ограниченную торакотомию, при которой требуется анестезия. Для. этого производят небольшой разрез в межреберном промежутке и под непосредственным наблюдением берут кусочек париетального листка плевры. Затем разрез закрывают без использования межреберной трубки. Открытая биопсия позволяет получить большую пробу ткани, а также видеть и пальпировать плевру и подлежащее легкое. При разнохарактерной патологии плевры ценность метода открытой биопсии повышается. Легочная и бронхиальная ангиография. Радиоактивные вещества быстро вводят в вену или через катетер в системные вены, правые отделы сердца или легочную артерию. Цифровая ангиография легких, обеспечивающая получение данных с помощью компьютера, позволяет визуализировать большие легочные артерии с контрастным веществом в более проксимальных отделах (верхняя или нижняя полая вена или периферическая вена) или при его меньшей концентрации. Однако двигательные артефакты ограничивают чувствительность и специфичность метода. Ангиографию часто производят для выявления эмболии легочных сосудов и многих врожденных и приобретенных их пороков. Она не лишена риска, особенно у больных с легочной гипертензией. При этом должны быть четко определены показания к ее проведению, выполнять ее и интерпретировать полученные данные должен опытный специалист. А н г и о с к о п и ю , экспериментальный метод для прямой визуализации правых отделов сердца и артериальной системы легких, выполняют с помощью введения волоконно-оптического устройства в периферическую вену. Диагностическая роль этого метода при эмболии и других заболеваниях остается неопределенной. Бронхиальную артериографию в настоящее время производят в медицинских центрах для идентификации выявленных другим методом очагов кровотечения в легких. Введение катетера в устье бронхиальных артерий производится опыт2—1234
33
ным специалистом. Затем радиоактивное вещество вводят таким образом, чтобы эти артерии были видны. Если место кровотечения определено, контрастное вещество можно вводить через катетер как средство для отхаркивания. Медиастнноскопия и медиастннотомия. Другим источником биоптата служат лимфатические узлы средостения. Поскольку лимфа в них поступает из легких, они часто реагируют на такие легочные процессы, как карцинома, гранулематоз и саркоидоз. Как уже отмечалось, транстрахеальная игольная аспирация ткани медиастинальных узлов с помощью ВОБ представляет собой один из новых подходов к их исследованию. Другой подход — это медиастиноскопия, которая заключается во введении системы освещенных зеркал-линз, подобных используемым в бронхоскопе, в разрез, произведенный спереди у основания шеи. Инструмент перемещают под визуальным контролем в средостение, органы, которого осматривают и получают биоптаты тканей. Из-за большей диагностической значимости лимфатических узлов медиастиноскопия фактически заменяет биопсию жирового слоя лестничной мышцы на биопсию узлов правой стороны, средостения, представляющих интерес. Однако с анатомической точки зрения левосторонняя медиастиноскопия менее значима и более опасна. Узлы по своему расположению обычно доступны при ограниченной левосторонней передней торакотомии (меднастинотомия) или иногда при биопсии жирового слоя лестничной мышцы. Игольная аспирация, медиастиноскопия и медиастинотомия эффективны и не сопровождаются большим риском. Они неоценимы при предполагаемом или диагностированном злокачественном заболевании. Биопсия легких. В конце концов, если диагноз все еще остается неясным, может потребоваться биопсия легкого, как закрытая, так и открытая. Различают три типа закрытой биопсии: трансбронхиальная, аспирация и метод режущей иглы. Трансбронхиальная биопсия с помощью волоконно-оптического бронхоскопа весьма полезна, поскольку при этом вводят большие щипцы и получают сразу несколько биоптатов. Однако, если патологический очаг небольшой и/или недоступен для фиброскопа, прямая аспирационная иглобиопсия часто оказывается более результативной. Аспирационная биопсия обеспечивает получение цитологического материала, но не позволяет получить мазки, исследование которых может быть необходимы и для установки диагноза. Для исследования «ядра» пораженного легкого используют режущие иглы. Однако этот метод становится менее популярным, поскольку высок риск пневмоторакса и кровотечений, возможной смерти из-за воздушной эмболии и небольшого размера биоптата, что может затруднить интерпретацию данных. Флюороскопический контроль важен при проведении всех закрытых методов; они противопоказаны при легочной гипертензии или геморрагическом диатезе. К помощи открытой биопсии легкого, при которой требуется торакотомия, прибегают как к заключающему диагностическому методу. Она относительно безопасна даже для больного с дыхательной недостаточностью, геморрагическим диатезом или легочной гипертензией, если обеспечен тщательный хирургический и анестезический подход. Прямая визуализация позволяет выбрать оптимальное место получения биоптата и, конечно, получить пробы адекватного размера. Ключевым фактором при выборе закрытого и открытого методов служат результаты локальной экспертизы в процессе их выполнения. Все пробы, полученные при биопсии, следует культивировать и обрабатывать для проведения дальнейших исследований.
Список литературы Baron R. 'L. et al: Computed tomography in the рге-operative evaluation of bronchogenic carcinoma Radiology 145:727, 1982. Bartlett I. G.. Finegold S. M. Bacteriology of expectorated sputum with quantitative culture and wash technic compared to transtracheal aspirates. Am Rev Resp Dis 117:1019, 1979 Bordow R. A., Moser К. М. Manual of Clinical Problems in Pulmonary Medicine. Boston, Little, Brown, 1985 Colice G. L. et al: Comparison of computerized tomography with fiberoptic 34
bronchoscopy in identifying endobronchial abnormalities in patients with known br or suspected lung cancer. Am Resp Dis 131:397, 1985. or Godwin D. et al: Distinguishing benign from malignant pulmonary nodules by computed tomography. Radiology 144:349, 1982 Hayes D. A. et al: Evaluation of two bronchofiberoscopic meithods of culturing the lower respiratory tract. Am Rev Resp Dis 122:319, 1980 Рое R. H. Sensitivity and specificity of the non-specific tranbronchial lung biopsy. Am Rev Resp Dis 119:25, 1979 Sackner M. A. (ed): Diagnostic Technics in Pulmonary Disease. New York. Dekker, 1981 Segelman S. S. et al: Pulmonary System: Practical Approaches to Pulmonary Diagnosis. New York. Grune & Statton, 1980 Shure D., Fedullo P. E. The role of carinal biopsy via the fiberoptic bronchoscope in the routine staging of lung cancer. Am. Rev Resp Dis 127:82, 1983 Snider G. L. (ed): Clinical Pulmonary Medicine. Boston, Little, Brown, 1981 Wessetius L. I. et al: Computer-assisted versus usual lung gallium-67 index in normals and patients with interstitial lung disorders. Am Rev Resp Dis 128: 1084, 1983 Willipord M. E. et al: Computed tomography of pleural disease. Am J. Roentgenol 140:909, 1983 ГЛАВА
202
АСТМА E. P. Мак Фадден, младший (E. R. McFadden, Jr.) Определение. Астма представляет собой заболевание дыхательных путей, при котором повышается чувствительность трахеобронхиальных путей к многочисленным раздражителям. Физиологически она проявляется распространенным сужением воздухоносных путей, которое может произойти спонтанно или после лечения, клинически проявляется- нарушениями дыхании, кашлем и хрипами. Протекает -приступообразно, периоды обострения чередуются с бессимптомными периодами. Для нее типичны кратковременные приступы продолжительностью от нескольких минут до нескольких часов, после которых больной кажется клинически здоровым. Тем не менее возможно состояние, когда больной ежедневно испытывает определенное затруднение дыхания. Болезнь в этой фазе может протекать легко, с обострениями или без них или с тяжелой обструкцией дыхательных путей в течение нескольких дней или недель. Это состояние называют астматическим статусом. Распространенность и этиология. Распространенность и заболеваемость астмой трудно оценить из-за недостатка данных анализа популяции, в основу которых положены одни и те же диагностические критерии. Тем не менее в США и Австралии зарегистрированы 5 % взрослых и 7—10 % детей, больных астмой. Бронхиальная астма может развиться в любом возрасте, однако чаще всего она начинается в ранние годы жизни. Половина всех случаев заболеваний приходится на возраст до 10 лет и '/з — на возраст до 40 лет. Соотношение заболевших мальчиков и девочек составляет 2:1, соотношение заболевших взрослых (в возрасте 30 лет) составляет 1:1. Астма — заболевание гетерогенное, поэтому трудно разграничить ее этиологический и патологический компоненты. С эпидемиологической и клинической целью необходимо классифицировать формы болезни по основным причинам, вызвавшим ее или способствующим ее обострению. Тем не менее важно подчеркнуть, что различие между типами астмы часто бывает искусственным и этиология каждого подкласса может быть связана более чем с одним фактором. Можно выделить две большие группы болезни (аллергическая и идиосинкразическая). А л л е р г и ч е с к а я а с т м а часто бывает связана с персональным и/или семейным аллергическим заболеванием, например ринитом, уртикарной сыпью и экземой, а также с положительными кожными реакциями на введение экстрактов антигенов воздушной среды, увеличением уровня иммуноглобулина Е в сыворотке и/или положительной реакцией на провокационную пробу при ингаляции специфического антигена. 2* 35
У большой части больных астмой отсутствуют указания в анамнезе на индивидуальное или семейное аллергическое заболевание, кожные пробы отрицательны, а уровень иммуноглобулина Е в сыворотке находится в пределах нормы, поэтому их нельзя классифицировать, исходя из анамнеза определенных иммунологических механизмов. В этом случае астму называют и д и о с и н к р а з и ч е с к о й . У многих больных появляется типичный симптомокомплекс, обусловленный сужением верхних дыхательных путей. Первый приступ может протекать как обычная простуда, но через несколько дней у больного начинаются одышка и нарушение дыхания, которые могут продолжаться от нескольких дней до нескольких месяцев. Эти приступы не следует смешивать с приступами сходной по клинике инфекционной астмы или бронхоспазмом, обусловленным хроническим бронхитом. К сожалению, во многих случаях дело приходится иметь со смешанными формами заболевания. Вообще у лиц, заболевших в ранние годы жизни, преобладает аллергический компонент, а у заболевших впервые в более позднем возрасте астма чаще всего бывает неаллергической или смешанной этиологии. Патогенез. В основе астматического диатеза лежит неспецифическая повышенная раздражимость трахеобронхиальных путей. Этот феномен служит кардинальным признаком астмы и, вероятно, первым пусковым механизмом. Повышение реактивности воздухоносных путей может быть наследственным или приобретенным и усугубляется под влиянием факторов, способствующих их воспалению. Повышенная реактивность дыхательных путей выявляется и у ближайших здоровых родственников больного астмой, а также у некоторых лиц с аллергическим ринитом, кистозным фиброзом и хроническим бронхитом. У больных астмой их проявления коррелируют с клиническими признаками, усиливаются при повторных действиях раздражителя и уменьшаются при прекращении его воздействия и в результате лечения. По мере усугубления болезненного процесса и выраженности симптоматики, повышения потребности в медикаментозных средствах дыхательные пути становятся все более чувствительными к раздражению и реагируют даже на неспецифические стимулы. Дыхательная функция становится нестабильной, с выраженными суточными колебаниями. Различают семь групп раздражителей, усиливающих чувствительность дыхательных путей и вызывающих острые приступы астмы (аллергены, фармакологические препараты, факторы окружающей среды, производственные отходы, инфекции, факторы, высвобождающиеся при физической нагрузке, и эмоциональные). А л л е р г е н ы . Аллергическая астма зависит от реакции IgE, контролируемой Т- и В-лимфоцитами и активируемой взаимодействием антигена с молекулами IgE тучных клеток. Большинство аллергенов, провоцирующих астму, находятся в воздухе, и для того, чтобы вызвать состояние повышенной чувствительности, их количество и время воздействия на человека должны быть очень большими. Если сенсибилизация произошла, у человека повышается чувствительность к этому агенту и в дальнейшем достаточно следовых его количеств, чтобы болезнь обострилась. Иммунологический механизм, по-видимому, становится причиной болезни в 25—35 % всех случаев и играет определенную роль в ее развитии в оставшихся '/з случаев. Аллергическая астма часто отличается сезонностью течения и обычно выявляется у детей и лиц молодого возраста. Несезонная форма может быть результатом аллергии к перьям, шерсти животных, пыли и другим антигенам, постоянно присутствующим в окружающей среде. Антиген обычно вызывает немедленную реакцию, при которой сужение дыхательных путей развивается в течение нескольких минут, а затем разрешается. У 30—50 % больных вторая волна спазма бронхов (так называемая поздняя реакция) наступает через 6—10 ч. Лишь у незначительного числа больных отмечается только поздняя реакция. У некоторых лиц после однократного воздействия антигена происходят циклические изменения лабильности дыхательных путей с ежедневными рецидивами в течение различного периода. Этот феномен часто связывают с повышением чувствительности дыхательных путей. Механизм, по которому ингалированный антиген провоцирует острый приступ астмы, неизвестен, но, вероятно, частично зависит от взаимодействия антигена и антитела на поверхности легочных тучных клеток с последующим образованием и высвобождением медиаторов гиперсенсибилизации. Считают, что 36
очень малые частицы антигена преодолевают легочный барьер и вступают в контакт с тучными клетками поверхностного эпителия, выстилающего просвет центральных дыхательных путей. Последующее высвобождение медиаторов вызывает немедленную прямую реакцию со стороны гладких мышц дыхательных путей и повышает проницаемость бронхиальных капилляров, возможно вследствие интенсивной местной реакции, которая впоследствии превращается в хроническую. Высвобождаемые медиаторы (гистамин, брадикинин, лейкотриены С, D и Е, простагландины G 2 , F2a и D 2 , тромбоксан Аг) вызывают интенсивную воспалительную реакцию с бронхоспазмом, гиперемией сосудов и отеком. Кроме способности вызывать длительное сужение дыхательных путей из-за сокращения гладких мышц и отек слизистой оболочки, лейкотриены обусловливают и другие патофизиологические проявления астмы, такие как увеличение продукции слизи и нарушение транспортной функции ворсинчатого эпителия. Хемотаксические факторы, такие как анафилактические факторы эозинофилы и нейтрофилы и лейкотриен В 4) обеспечивают поступление эозинофилов, тромбоцитов и полиморфноядерных лейкоцитов к месту реакции и вместе с плазменными протеинами, иммуноглобулинами и комплементом осуществляют гуморальную и клеточную воспалительную реакцию. Диффундируя через отечную слизистую оболочку, медиаторы разрушают защитный барьер, и реакция распространяется по дыхательным путям. Дальнейшее ее распространение может произойти, если она развивается по соседству с нервными рецепторами. В этом случае бронхоспазм может распространиться и в процесс вовлекается значительная часть трахеобронхиальных путей. До настоящего времени не установлено, определяется состояние гиперреактивности дыхательных путей частым, продолжительным или хроническим высвобождением незначительного количества медиатора. Ф а р м а к о л о г и ч е с к и е р а з д р а ж и т е л и . К препаратам, чаще всего провоцирующим острые приступы астмы, относятся ацетилсалициловая кислота, тартразин (краситель), антагонисты бета-адренергических рецепторов и сульфаниламиды. Типичный аспиринзависимый дыхательный синдром первично развивается у взрослого человека, хотя при определенных условиях бывает и у детей. Заболевание начинается с вазомоторного ринита, продолжающегося в течение всего года, вслед за которым развиваются гиперпластический риносинусит с назальными полипами, а затем и прогрессирующая астма. При этом даже очень небольшие количества препарата вызывают застойные явления в носоглотке и острые, иногда тяжелые приступы спазма дыхательных путей. Повышенная чувствительность больных астмой к ацетилсалициловой кислоте, по мнению разных авторов, различна, но большинство из них считают, что она встречается у 10 % больных. Это представляет собой основную часть перекрестной чувствительности к ацетилсалициловой кислоте и другим нестероидным противовоспалительным препаратам. К ним относятся индометацин, фенопрофен, напроксен, зомепирак натрия, ибупрофен, мефенамовая кислота и фенилбутазон. С другой стороны, ацетаминофен, салицилат натрия, салицилатхолин, салициламид и пропоксифен переносятся хорошо. Точные данные о частоте перекрестной реактивности при приеме тартрацина и других красителей у аспиринсенсибилизированных больных астмой также противоречивы, но обычно она составляет 10 %. Это своеобразное осложнение особенно опасно, тем не менее тартразин и другие красители могут содержаться в лекарственных препаратах, используемых при болезнях дыхательных путей и носоглотки, которые врач по незнанию может назначить сенсибилизированному больному. Больные с сенсибилизацией к ацетилсалициловой кислоте могут быть десенсибилизированы ежедневным приемом лекарственных средств, после чего развивается перекрестная толерантность к другим нестероидным препаратам. Механизм, по которому ацетилсалициловая кислота и подобные ей медикаментозные .средства вызывают бронхоспазм, неизвестен, тем не менее нельзя исключить немедленную гиперчувствительность. Антагонисты бета-адренергических рецепторов периодически вызывают спазм дыхательных путей у больного астмой и других больных с гиперреактивностью дыхательных путей, которого можно избежать. Даже избирательно действующие pi-антагонисты обладают этими свойствами особенно если их вводят в больших дозах. Действительно, даже местное использование р,-блокаторов при глаукоме усугубляет течение астмы. 37
Сульфаниламиды, например калия метабисульфат, калия и натрия бисульфат, натрия сульфат и диоксид сульфата, широко используемые в пищевой и фармацевтической промышленности в качестве консервантов, также могут обусловить появление хрипов у сенсибилизированных лиц обычно после приема продуктов или напитков, содержащих эти компоненты (салаты, свежие фрукты, картофель, устрицы, вино). Недавно, однако, было установлено, что астма обострялась после местного сульфитсодержащего глазного раствора, внутривенного введения глюкокортикоидов и некоторых бронхорасширяющих средств (раствор для ингаляции). Механизм и частота этого феномена не установлены. Считают, что диагноз подтверждается с помощью провокационных проб. Ф а к т о р ы о к р у ж а ю щ е й с р е д ы (см. гл. 204). Заболевание астмой обычно связано с климатическими факторами, обусловливающими концентрацию в атмосфере загрязнителей и антигенов. Эти условия имеют тенденцию к развитию в регионах с развитой тяжелой промышленностью и высокой плотностью населения в городах и часто связаны с перепадами температуры или застоем воздушных масс. При этом дыхательная симптоматика может появиться в общей популяции, астма же и другие болезни дыхательных путей протекают тяжелее. П р о и з в о д с т в е н н ы е о т х о д ы (см. гл. 204). Астма, обусловленная воздействием производственных отходов, представляет собой большую проблему, а острый и хронический спазм дыхательных путей может быть обусловлен разнообразными соединениями, используемыми в производственном процессе: бронхоспазм может произойти в результате воздействия с о л е й м е т а л л о в (платина, хром и никель), д р е в е с н о й и р а с т и т е л ь н о й п ы л и (дуб, западный красный кедр, мука, касторовые бобы, зерна зеленого кофе, какао, смола акации и др.) . ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р е п а р а т о в (антибиотики, пиперазин и циметидин) . п р о и з в о д с т в е н н ы х х и м и ч е с к и х в е щ е с т в и п о л и м е р о в (тидолуена изоцианат, фталивокислый ангидрид, тримеллитический ангидрид, персульфаты, этилендиамин, парафенилендиамин и другие красители), б и о л о г и ч е с к и х ф е р м е н т о в (моющие детергенты и ферменты поджелудочной железы), п ы л и и ш е р с т и ж и в о т н ы х , п л а з м ы и в ы д е л е н и й . Важно выяснить сенсибилизирующие химические вещества, особенно краски, растворители и полимеры, с которыми человек имеет дело не только во время работы, но и дома. Различают три механизма, лежащих в основе спазма дыхательных путей: 1) в некоторых случаях повреждающие агенты способствуют образованию специфических IgE, и причина процесса может быть иммунологическая (иммунологическая реакция немедленного, замедленного или смешанного типа); 2) применяемые материалы служат непосредственно причиной высвобождения бронхосуживающих веществ; 3) высвобождаемые во время физической нагрузки субстанции, непосредственно или рефлекторно стимулирующие дыхательные пути у больных астмой как в латентном, так и явном периоде. При воздействии производственных факторов у больного развивается иммунологическая реакция немедленного и смешанного типов, и болезнь протекает циклически. Перед началом работы больной чувствует себя хорошо, симптоматика появляется к концу рабочего дня, прогрессирует, а затем регрессирует. В выходные дни и во время отпуска наступает ремиссия. Часто эти признаки появляются у многих сотрудников. И н ф е к ц и и . Респираторные инфекции часто служат причиной острых приступов астмы. Вирусы (но не бактерии), вызывающие респираторные заболевания, представляют собой основной этиологический фактор заболевания. Гипотеза о том, что бактериальные инфекции или аллергия играют некоторую роль в развитии приступов астмы, не подтверждена. У маленьких детей к наиболее значимым инфекционным агентам относятся респираторный синцитиальный вирус и вирус парагриппа, у детей и взрослых ими служат риновирус и вирус гриппа. Простая колонизация трахеобронхиальных путей недостаточна для того, чтобы вызвать острый приступ астмы. Он развивается лишь тогда, когда появляются симптомы инфекционного заболевания дыхательных путей. Механизм, лежащий в основе вирусной природы астмы, неизвестен, однако это происходит, вероятно, в результате воспалительных изменений в дыхательных путях, вызывающих выделение слизи, ведущих к снижению теплового порога субэпители38
альных рецепторов блуждающего нерва. Подтверждает эту концепцию тот факт, что чувствительность здоровых людей к неспецифическим стимулам усиливается после вирусной инфекции. Повышение чувствительности дыхательных путей происходит через 2—8 нед после перенесенного инфекционного заболевания как у больных астмой, так и не страдающих ею. Ф и з и ч е с к а я н а г р у з к а . Астма может быть спровоцирована или усугубиться физической нагрузкой. Бронхоспазм может развиться у больного астмой во время операции, которая иногда служит лишь пусковым механизмом, определяющим соответствующую симптоматику. В последнем случае у длительно обследуемого больного нередко рецидивы бронхоспазма наступали независимо от его физической активности. Таким образом, они часто служат первым проявле. нием уже развернутого астматического синдрома. Зависимая от физической нагрузки астма особенно мучительна для детей и лиц молодого возраста из-за их высокой физической активности. Механизм, по которому физическая нагрузка вызывает острый приступ астмы, связан с температурными изменениями, способствующими усилению перехода в дыхательных путях тепла и воды от слизистой оболочки к вдыхаемому воздуху до его поступления в альвеолы. Усиление вентиляции и охлаждение, а следовательно, и большая сухость вдыхаемого воздуха, большее снижение температуры в дыхательных путях при физической нагрузке в климатических условиях, в которых она осуществляется, усиливают обструкцию дыхательных путей. Следовательно, при одинаковом качестве вдыхаемого воздуха бег может вызвать более тяжелый астматический приступ, чем ходьба. В противоположность этому вдыхание холодного воздуха при физической нагрузке заметно усиливает реакцию дыхательных путей, а горячий влажный воздух может смягчить приступ или даже купировать его. физические нагрузки, испытываемые, например, при игре в хоккей на льду, во время кросса или катания на коньках, в большей степени способствуют наступлению приступа, нежели испытываемыепри плавании в закрытом теплом бассейне. Э м о ц и о н а л ь н ы е ф а к т о р ы . Многие объективные данные свидетельствуют о том, что психологические факторы могут ухудшать или улучшать состояние больных астмой. Механизм развития и природа этого процесса сложные, и, вероятно, их можно выявить у половины больных. Изменения просвета дыхательных путей, по всей вероятности, инициируются нарушением активности блуждающего нерва. Некоторые специалисты полагают, что эти факторы играют важную роль в развитии астматического приступа у некоторых больных. Когда психически реактивный человек получает соответствующий стимул, у него может снизиться или усилиться фармакологическое действие на дыхательные пути адрено- и холинергических препаратов. Насколько психологические факторы участвуют в развитии и/или продолжительности приступов, неизвестно, но, вероятно, существуют различия у разных больных и у одного и того же больного. Патология. У умерших во время острого приступа астмы на вскрытии обращают на себя внимание прежде всего чрезмерное расширение легких и невозможность их спадения при открытых плевральных полостях. На срезе можно видеть большое количество желатинозных пробок экссудата в большей части бронхов, переходящих в концевые бронхиолы. При гистологическом исследовании выявляют гипертрофию гладких мышц бронхов, отек слизистой оболочки, слущивание поверхностного эпителия, выпячивание утолщенной базальной мембраны и эозинофильные инфильтраты в стенке бронхов. У больного астмой, умершего от травмы или других причин, не связанных с астмой, часто обнаруживают скопление слизи, утолщение базальной мембраны и эозинофильные инфильтраты. У тех и других отсутствовали какие бы то ни было проявления деструктивной эмфиземы. Патофизиология и клинические соотношения. Патофизиологическим признаком астмы служат уменьшение просвета дыхательных путей вследствие сокращения гладких мышц, отек стенок бронха и увеличение вязкости секрета. Несмотря на то что роль каждого из компонентов в снижении дыхательной функции неизвестна, конечный результат заключается в увеличении резистентности дыхательных путей, снижении жизненной емкости легких, чрезмерном вздутии грудной клетки и легких, увеличенной работе дыхания, изменения функции дыхательных мышц и эластичности тканей, аномальном распределении как вентиляционного, так и легочного кровотока и нарушении их соотношения, 39
изменении газового состава артериальной крови. Таким образом, хотя астма считается прежде всего заболеванием дыхательных путей, фактически при остром приступе в процесс вовлекаются все составляющие механизма дыхания. Кроме того, у больных с выраженной симптоматикой на ЭКГ определяют признаки гипертрофии правого желудочка и легочной гипертензии. При оценке изменений при остром приступе астмы выявляют, что, когда больной начинает лечение, жизненная емкость легких у него составляет ^ 5 0 % от нормы, объем форсированного выдоха (ОФВ) в среднем на 30 % меньше обычного, тогда как максимальный и минимальный средние дыхательные потоки были на 20 % меньше от ожидаемых. При сохранении механики изменений легких нарушение поступления в них воздуха становится основным. У остро заболевших остаточный объем ( 0 0 ) часто приближается к 400 % по сравнению с нормой, а функциональная остаточная емкость удваивается. К моменту клинического окончания приступа ОО уменьшается до 200% от обычного, а ОФВ составляет 50 %. Гипоксия при остром приступе астмы развивается постоянно, но выраженная дыхательная недостаточность встречается у 10—15 % больных, получающих лечение. У многих больных развиваются гипокапния и дыхательный алкалоз. Статистически нормальный уровень напряжения двуокиси углерода в артериальной крови сочетается с достаточно выраженной обструкцией, и вследствие этого при появлении симптомов болезни развивается дыхательная недостаточность. Аналогичным образом метаболический ацидоз при остром приступе астмы служит предвестником выраженной обструкции. Обычно отсутствуют клинические признаки изменения газового состава крови. Цианоз появляется довольно поздно. Таким образом, гипоксия, опасная для больного, может быть не замечена. Более того, симптомы, связанные с накоплением двуокиси углерода (потливость, тахикардия и увеличение пульсового давления) или с ацидозом (учащение дыхания), не позволяют предсказать развитие гиперкапнии или увеличение содержания ионов водорода у конкретного больного. Это часта связывают с проявлением беспокойства больного на. фоне более умеренных нарушений. Вследствие этого очень трудно оценить функцию дыхания в момент острого приступа на основании только клинических признаков. Для этого необходимо определить напряжение газов артериальной крови. Для астмы характерна триада симптомов: нарушение дыхания, кашель и хрипы. Наиболее типична ее форма, протекающая в виде эпизодических обострений, когда появляются все три симптома. Приступы часто начинаются в ночное время, что может быть связано с колебаниями активности рецепторов дыхательных путей, возможно, в результате суточных колебаний уровня эндогенных катехоламинов и гистамина. Приступ может усилиться при воздействии специфического аллергена, под влиянием физической нагрузки, при респираторной вирусной инфекции или эмоциональном возбуждении. Вначале больной испытывает чувство сдавления в грудной клетке, часто у него появляется сухой кашель. Дыхание становится жестким, в обеих фазах дыхания становятся отчетливо слышны хрипы, выдох удлиняется, дыхание учащается, присоединяются тахикардия и умеренная систолическая гипертензия. Легкие быстро перерастягиваются, увеличивается переднезадний размер грудной клетки. При сильном или продолжительном приступе активизируются дополнительные мышцы, часто появляется парадоксальный пульс. Оба признака свидетельствуют о выраженной обструкции, а выявление одного из них — о тенденции к снижению функции легких. Важно отметить, что развитие этих симптомов зависит от отрицательного внутригрудного давления. Таким образом, при поверхностном дыхании упомянутые симптомы у больного могут не определяться даже при выраженной обструкции дыхательных путей. Другие признаки и симптомы астмы настолько недостаточно отражают физиологические аномалии, что, если полагаться на исчезновение субъективных признаков или даже хрипов в результате лечения, предпринятого в острый период, можно оставить незамеченным большой источник остаточных явлений. Окончание приступа часто знаменуется кашлем с густой мокротой, принимающей форму дистальных отделов дыхательных путей (спирали Куршм-ана), в которой при микроскопическом исследовании обнаруживаются эозинофилы и кристаллы Шарко—Лейдена. В экстремальных условиях хрипы могут заметно уменьшаться или даже исчезать, кашель становится чрезвычайно неэффектив40
ным и у больного развивается одышка, дыхательные пути закрываются пробками слизи, наступает удушье. В этом случае может потребоваться механическая вентиляция легких. Во время приступа вследствие сгущения секрета иногда происходит ателектаз. Такие осложнения как спонтанный пневмоторакс и/или пневмомедиастинум, достаточно редки. Менее типично, когда больной астмой жалуется на интермиттирующие приступы сухого кашля или нарушения дыхания при физической нагрузке. При обследовании у него отмечают нормальное дыхание, но после повторных форсированных выдохов появляются хрипы и признаки снижения вентиляции легких. Отдифференцировать астму от других болезней, сопровождающихся хрипами и нарушениями дыхания, обычно не составляет труда, особенно если больного обследуют во время острого приступа. Физикальные признаки и упомянутые симптомы, а также данные анамнеза вполне достаточны для того, чтобы поставить диагноз. Подтверждают его данные индивидуального и семейного анамнеза (экзема, ринит или уртикарная сыпь). З а к у п о р к а в е р х н и х д ы х а т е л ь н ы х п у т е й о п у х о л ь ю и о т е к г о р т а н и могут быть приняты за астму. В типичных случаях у больного определяют стридор и жесткие хрипы, которые локализуются в области трахеи. Диффузные хрипы в том и другом легком обычно отсутствуют. Тем не менее дифференциальная диагностика иногда может быть затруднена ,и может потребоваться непрямая ларинго- и бронхоскопия. Недавно сообщалось о группе больных, страдающих дисфункцией глотки, у которых голосовая щель закрывалась при вдохе, в результате чего наступали приступы тяжелой обструкции дыхательных путей, которые принимали за астматические, не поддающиеся обычному лечению. Часто обструкция была достаточно выраженной, чтобы произошла задержка углекислоты. Тем не менее в отличие от астмы напряжение кислорода в артериальной крови не изменяется, а альвеолярно-артериальный градиент по кислороду сужается в период острого приступа (в отличие от больных с обструкцией нижних дыхательных путей). Постоянные хрипы, локализованные в одном из отделов грудной клетки, с приступами кашля указывают на э н д о б р о н х и а л ь н ы й процесс, например, инородное тело, новообразование или стеноз бронха. Симптомы о с т р о й недостаточности левого желудочка иногда могут быть приняты за признаки астмы, но влажные хрипы в нижних отделах легких, ритм галопа, примесь крови в мокроте и др. позволяют поставить правильный диагноз. Приступы бронхоспазма могут сопровождать к а р ц и н о и д н ы е о п у х о ли, э м б о л и ю л е г о ч н ы х с о с у д о в и х р о н и ч е с к и й б р о н х и т . В последнем случае отсутствуют бессимптомные периоды, когда из анамнеза можно получить данные о хроническом кашле с отделением мокроты, что служит основой для появления хрипов. Рецидивирующую эмболию, особенно у молодых женщин, принимающих контрацептивы, иногда бывает трудно отличить от астмы. Часто у них появляются приступы одышки, особенно при усилии, иногда сопровождающиеся хрипами. При определении легочной функции может быть выявлена обструкция периферических дыхательных путей. В этих случаях обнаруживают изменения и на сканограммах. Полезными могут оказаться бронхорасширяющие средства, прекращение приема контрацептивов и лечение антикоагулянтами, но для уточнения диагноза может потребоваться легочная ангиография. Э о з и н о ф и л ь н а я п н е в м о н и я , как и другие виды пневмоний (при контакте с химикатами, инсектицидами и холинергетиками), часто сопровождаются астматической симптоматикой. Бронхоспазм иногда может быть проявлением с и с т е м н о г о в а с к у л и т а . Лабораторные методы исследования. Трудно диагностировать астму по данным лабораторных исследований, поскольку нет ни одного убедительного теста. С помощью кожных реакций можно определить повышенную чувствительность к разнообразным аллергенам, но они не всегда коррелируют с внутрилегочным процессом. Увеличение числа эозинофилов в крови и мокроте, повышение в сыворотке уровня IgE могут помочь в диагностике, но они не специфичны для астмы. Чрезмерное растяжение легких на рентгенограмме не относится к диагностическим признакам, поскольку служит лишь показателем легочной 41
функции. Тем не менее оно позволяет определить степень обструкции, ее обратимость, а провокационные пробы помогают выявить раздражимость дыхательных путей, так характерную для астмы. Кроме того, рекомендуется определять жизненную емкость легких при усилии, чтобы оценить состояние больного в период острого приступа болезни. Уменьшение форсированного объема на выдохе до 25 % от нормы и более, или ФОВ менее 750 мл, на фоне слабой реакции или ее отсутствия на применение бронходилататоров свидетельствует о том, что за больным требуется постоянный уход на фоне интенсивного лечения. Лечение. Устранение причинного фактора относится к необходимым условиям лечения. Десенсибилизация или иммунотерапия экстрактами предполагаемых аллергенов получает широкое распространение, но в настоящее время не обеспечивается высокая эффективность метода. Медикаментозные средства. Препараты, применяемые при астме, могут быть объединены в пять больших групп: бета-адренергические агонисты, метилксантины, глюкокортикоиды, препараты хрома и антихолинергетики. Препараты ни одной из этих групп не вызывают эффекта при всех патологических процессах, обусловливающих заболевание, и, поскольку полного разрешения обструкции не происходит при лечении только одним препаратом, лечить больного следует сразу несколькими. А д р е н е р г и ч е с к и е с т и м у л я т о р ы . Препараты этой группы'состоят из катехоламинов, рекорцинолов и салигенинов. Эти аналоги вызывают расширение просвета дыхательных путей, стимулируя бета-рецепторы с образованием циклического АМФ. К широкораспространенным в клинике катехоламинам относятся адреналин, изопротеренол, изотарин, римитерол и гексопреналин. Два последних еще не разрешены к применению в клиниках США. Препараты этой группы быстро действуют и эффективны при применении только в виде ингаляций и парентеральном введении. Адреналин и изопротеренол действуют не только на Рг-рецепторы, но и на сердце, оказывая заметное хронотропное и инотропное действие. Адреналин, кроме того, обладает выраженными альфастимулирующими свойствами. Его вводят обычно подкожно в дозе 0,3—0,5 мл в виде 1:1000 раствора. Изопротеренол лишен альфа-активности и потому является наиболее активным препаратом этой группы. Его обычно назначают для ингаляций в виде 1:200 раствора. Результаты контролируемых исследований свидетельствуют о том, что повторное введение адреналина или изопротенолола значительно более эффективно, чем применение метилксантинов при остром приступе астмы. Для ведения больного, находящегося в астматическом статусе, используют изопротеренол. При этом краййе необходимо следить за частотой сердечных сокращений, ритмом и артериальным давлением. Этот препарат не рекомендуется применять при тяжелом состоянии больного. Изотарин из всей группы препаратов наиболее избирательно действует на бета-рецепторы, но является относительно слабым бронходилататором. Он применяется в виде 1 % раствора для ингаляций. По фармакологическим свойствам гексопреналин и римитерол подобны изотарину. Из резорцинолов обычно применяют метапротеренол, тербуталин, фенотерол и такой широко известный салигенин, как альбутерол, или сальбутамол. За исключением метапротеренола, эти препараты отличаются высокоизбирательным действием на дыхательные пути и практически не вызывают побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы, если не используются в больших дозах. Они действуют независимо от пути введения, и, поскольку химическая структура позволяет не участвовать им в метаболических процессах, заканчивающихся разрушением катехоламинов, их действие продолжительно (более 6 ч). Метод введения бета-агонистов чрезвычайно важен, поскольку от него зависит как реакция больного, так и метаболизм препарата. При ингаляции повышается избирательность действия на бронхи, обеспечивается максимальный бронхорасширяющий эффект на фоне минимальных побочных реакций, поэтому этот путь введения наиболее предпочтителен. Результаты недавно проведенных исследований указывают на то, что это справедливо не только в отношении поддерживающей терапии, но и лечения тяжелобольных с острой обструкцией бронхов. К частым побочным эффектам этих препаратов относится тремор. 42
М е т и л к с а н т и н ы . Теофиллин и его соли оказывают бронхорасширяющее действие» Подобно бета-агонистам, они облегчают продвижение слизи по дыхательным путям. Несмотря на свою эффективность, препараты этой группы не обладают свойствами симпатомиметиков и имеют узкий порог терапевтического и токсического действия. Механизм их бронхорасширяющего действия неизвестен. Первоначально предполагали, что они способствуют усилению образования цАМФ, ингибируя фосфодиэстеразу, однако результаты недавно проведенных исследований не подтверждают эту гипотезу. Терапевтическая концентрация теофиллина в плазме находится в пределах 10—20 мкг/мл, но доза, которая позволяет достичь этой концентрации, широко варьирует, что зависит от различий метаболизма препарата у разных больных. Клиренс теофиллина, а следовательно, и необходимая доза значительно снижены у новорожденных, престарелых и больных с хронической и острой дисфункцией печени, сердечной декомпенсацией и легочным сердцем. Клиренс снижается также при лихорадочных состояниях. У детей он усилен. Кроме того, клиренс изменяется при одновременном введении нескольких препаратов. Он снижается при курении сигарет, марихуаны, введении эритромицина и тролеандомицина, аллопуринола, циметидина и пропранолола (анаприлин), но повышается при применении фенобарбитала, фенитоина или других препаратов, индуцирующих активность мйкросомальных ферментов печени. В противоположность большому числу препаратов, принимаемых внутрь, аминофилин является единственным, пригодным для внутривенного введения. Детям в возрасте 9—16 лет и курильщикам молодого возраста, не получающим производных теофиллина, его рекомендуется вводить в дозе 6 мг/кг (нагрузочная доза) с последующим введением 1,0 мг (кг-ч) в течение 12 ч, а затем 0,8 мг/ (кг-ч). У некурящих больных пожилого возраста и лиц, страдающих легочным сердцем, застойной сердечной недостаточностью, болезнями печени, нагрузочная доза остается той же, а поддерживающая уменьшается до 0,1—0,5 мг/(кг-ч). Больным, уже получавшим теофиллин, нагрузочную дозу часто не вводят или уменьшают ее до 0,5 мг/кг. Обычно побочные реакции на теофиллин проявляются в нервозности, тошноте, рвоте, отсутствии аппетита и головной боли. Уровень его в плазме выше 30 мкг/мл, чреват приступом судорог и сердечной аритмии. Г л ю к о ко рт и.ко и д ы. Препараты этой группы уже в течение многих лет используются для лечения больных астмой, но до настоящего времени не прекратились споры о специфических показаниях и дозах. Глюкокортикоиды не относятся к бронходилататорам и используются в основном с целью купирования воспаления дыхательных путей. Несмотря на то что сложно точно определить показания к их применению из-за отсутствия объективных данных, все согласны, что их следует назначать больным острой и хронической астмой. При обострении болезни и не разрешающейся обструкции дыхательных путей или при ухудшении состояния больного, несмотря на интенсивное лечение, направленное на расширение бронхов, а также при хронических болезнях стероиды способствуют улучшению состояния при неэффективнрсти предшествующего лечения и частых рецидивах симптоматики и прогрессирующем течении болезни. Несмотря на большое различие в дозах кортикоидов, объективных данных о влиянии препаратов на легочную функцию недостаточно. Доступные данные свидетельствуют о том, что уровень кортизола в плазме, превышающий 1000 мкг/л, вызывает необходимый эффект. В острых ситуациях этого можно достигнуть внутривенным введением 4 мг/кг (нагрузочная доза) гидрокортизона, а затем через несколько часов — 3 мг/кг каждые 6 ч. Следует подчеркнуть, что стероиды при остром приступе астмы не действуют мгновенно, их эффект наступает через 6 ч или позднее от момента введения. В связи с этим в течение этого интервала требуется продолжать интенсивное лечение, направленное на расширение, бронхов. Через 24—72 ч, в зависимости от реакции, больного можно перевести на прием препарата внутрь. Обычно вначале назначают 40—60 мг преднизолона одномоментно в утренние часы. В дальнейшем доза может уменьшаться наполовину каждые 4—5 дней. Если остается необходимость в проведении стероидной терапии, режим лечения изменяют на прием препарата через день, что уменьшает побочные реакции. Это особенно важно для детей, так как продолжительное лечение кортикостероидами приводит к остановке роста. Пррдол43
жительно действующие препараты, например дексаметазон, не назначают, когда необходимо изменять режим лечения, из-за длительного подавления ими гипофизарно-адреналовой системы. Некоторые ингалируемые стероиды с высокой местной активностью помогают облегчить отмену препаратов, принимаемых внутрь. Они также эффективно снижают чувствительность дыхательных путей и служат альтернативой оральным глюкокортикоидам при обострении астмы. К побочным реакциям этих препаратов, кроме адреналового кортицизма и подавления функции надпочечников, относится симптоматический кандидоз ротоглотки. Его можно контролировать при тщательном расчете доз для ингаляций. П р е п а р а т ы х р о м а . К р о м о л и ц-н а т р и й не является бронходилататором. Его основной терапевтический эффект заключается в подавлении дегрануляции тучных клеток, что предупреждает высвобождение химических медиаторов анафилаксии. Препарат не подавляет образования комплекса антиген—антитело и не влияет на функцию IgE к тучным клеткам. Кромолин-натрий при атопической и неатопической астме ослабляет зависимые от физической нагрузки приступы как у детей, так и у взрослых. Почти у 75 % больных препараты этой группы позволяют уменьшить получаемые дозы и улучшить состояние. Лечение предпочтительнее начинать в межприступный период или в период относительной ремиссии. Если реакция на лечение отсутствует в течение 4—6 нед, препарат должен быть отменен. А н т и х о л и н е р г е т и к и . Препараты этой группы, например, сульфат атропина, вызывают расширение бронхов у больных астмой, но их применение ограничивается из-за побочных реакций. Недавно полученный новейший неабсорбируемый четвертичный аммоний (атропина метилнитрат и ипратропина бромид) в виде аэрозоля оказался эффективным и не вызывающим побочных реакций. Эти новые препараты могут быть рекомендованы для лечения больных астмой на фоне болезни сердца, у которых лечение метилксантинами и бетастимуляторами, сопряжено с большим риском. К основным неблагоприятным свойствам антихолинергетиков относится замедленное начало их действия. Пик бронхорасширяющего действия может наступить через 60—90 мин после их введения. С м е ш а н н ы е п р е п а р а т ы . Опиаты, седативные средства и транквилизаторы абсолютно противопоказаны при обострении астмы из-за риска уменьшения альвеолярной вентиляции и остановки дыхания. У многих больных во время приступа появляется чувство тревоги и страха, которое уменьшается в присутствии врача. Бета-адренергические блокаторы и парасимпатомиметики в этих случаях противопоказаны или они используются с боль.шой осторожностью, поскольку заметно снижают функцию дыхания. Отхаркивающие и муколитические средства широко применялись в прошлом, но в настоящее время данных, указывающих на целесообразность их назначения в острую или хроническую фазу болезни, недостаточно. Такой муколитический препарат, как ацетилцистеин, может спровоцировать бронхоспазм, особенно у сенсибилизированного больного астмой. Этого побочного действия препарата можно избежать, если применять его в виде аэрозоля в сочетании с бета-адренергетиками. При астме рекомендуется также внутривенное введение жидкостей. Недостаточно данных, свидетельствующих об ускорении выздоровления при лечении ацетилцистеином, но он может предупредить дегидратацию и препятствовать высушиванию секрета, а потеря воды организмом может привести к длительной гипервентиляции. Прогноз и клиническое течение. Смерть от астмы наступает редко. Как свидетельствует статистика, в США уровень смертности составляет 0,3 на 1 млн населения. Прогноз для 50—80 % больных, особенно с детства, благоприятный. Число детей, еще больных через 7—10 лет после постановки первичного диагноза, составляет 26—78 % (в среднем 46 % ) , однако число тяжелобольных относительно невелико (6—19%). Течение болезни у взрослых мало изучено. Данные некоторых исследований свидетельствуют о том, что спонтанные ремиссии наступают у 20 % больных (при заболевании в зрелом возрасте) и почти у 40 % больных с возрастом состояние может улучшиться, а приступы могут стать реже и менее тяжелыми. 44
Список литературы Fanta С. N., McFadden Е. R. Jr. Status Asthmaticus, in Current Therapy in Internal Medicine. TM Bayless et al (eds). Philadelphia, Decker, 1984, pp. 6—10. Hendeles L, Weinberger M. Theophylline. Pharmacotherapy 3:2—44, 1983 McFadden E. R. Jr: Beta 2 receptor agonists: metabolism and pharmacology. J. Allergy Clin. Immunol 68:»1—97, 1981 : Asthma. Airway dynamics, cardiac function, and clinical correlates, in Allergies: Principles and Practice, E. Middleton et al (eds). St Louis, CV Mosby, 1983, pp 843—862 Wassermans I.: Mediators of immediate hypersensitivity. J. Allergy Clin Immunol 72:191—115, 1983 ГЛАВА
203
АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ АЛЬВЕОЛИТ Г. У. Ханнингхейк, Г. В. Ричерсон (Gary W. Hunninghake, Hal B.Richerson) Определение. Аллергический пневмонит, или неспецифический аллергический альвеолит, представляет собой иммунологически индуцированное воспаление легочной паренхимы, при котором в процесс вовлекаются стенки альвеол и верхние дыхательные пути вследствие неоднократного вдыхания разнообразной органической пыли и других веществ. В отличие от многих других интерстициал'ьных болезней этиология этого заболевания известна. Несмотря на то что идентифицировано большое число этиологических факторов, многие из которых встречаются редко, несколько синдромов определяется у большинства больных. Для постановки диагноза требуется комплекс клинических, радиографических, физиологических, патологических и иммунологических критериев, каждый из которых в отдельности редко бывает патогномоничным, а лечение заключается в первую очередь в устранении вызывающих заболевание антигенов. Этиология. Вещества, вызывающие аллергический альвеолит, перечислены в табл. 203-1. Во многих случаях как профессиональное заболевание альвеолит вызывает одни и те же агенты, в частности термофильные актиномицеты. За исключением необычных случаев, традиционными источниками антигенов бывают заплесневевшие сено, силос и зерно, домашние птицы, а также системы обогрева, охлаждения и увлажнения. Простые химические вещества, такие как изоцианаты, также могут вызывать аллергический альвеолит. Патогенез. У большинства больных с «фермерским» легким были обнаружены преципитирующие антитела к экстрактам заплесневевшего сена, в результате чего было высказано предположение о том, что аллергический альвеолит представляет собой сложную иммуноопосредованную реакцию. Результаты последующих исследований подтвердили роль клеточно-опосредованной аллергии в заболевании. Ранняя (острая) реакция организма сходна с реакцией образования иммунных комплексов в легких и характеризуется увеличением числа полиморфно-ядерных лейкоцитов в альвеолах и мелких дыхательных путях. Она сопровождается проникновением одноядерных клеток в ткань легкого и образованием гранулем. Последующие процессы проявляются в классической форме реакции гиперчувствительности замедленного типа при повторном вдыхании антигенов и адъювантноактивных веществ. В промывной жидкости при бронхоальвеолярном лаваже у больных определяют увеличенное число Т-лимфоцитов, что типично и для других гранулематозных болезней легких. При остром или хроническом воздействии антигена также возможно увеличение числа полиморфно-ядерных лейкоцитов в промывной жидкости. У большинства больных в период выздоровления после острого заболевания Т-лимфоциты представлены в ней преимущественно супрессорно-цитотоксическими клетками (поверхностные антигены, реагирующие с моноклональными антителами ОКТ8 или Leu2a). Однако сразу после воздействия антигена число 45
Т а б л и ц а 203-1. Некоторые виды аллергических альвеолитов Антиген
Источник антигена
Термофильные актиномицеты' Попугаи, голуби, цыплята, индюки
Заплесневевшее сено, силос, зерно Птичий помет
«Кондиционерное» легкое
Термофильные актиномицеты, амеба, Auerobasidium pullulans и др.
Легкое лесника
Лесная пыль, Alternaria
Легкое сауны
A. pullulans и др.
Загрязненная вода в увлажняющих аэрозолях, испарителях, разбрызгивателях Дубовая, кедровая пыль; древесина голубой ели Загрязненный пар в сауне
«Свекольное» легкое
Термофильные актиномицеты
Болезнь Фермерское легкое Легкое любителя птиц. селекционера или чернорабочего
Легкое употребляющего пиво Легкое грибника
Aspergillus fumigatus, A. clavatry Термофильные актиномицеты
Загрязненная свекла Заплесневевший
ячмень
Грибной компост
«Секвойное» легкое
Aureobasidium, Graphium
Опилки красного дерева
Легкое обдирщика кленовой коры
Cryptostroma corticale
Кора клена
«Кофейное» легкое
Пыль бобов кофе
Бобы
Легкое мельника
Пшеничная мука
Мучной долгоносик
кофейного
дерева
Легкое чистильщика ван* Толуолдиизоцианат
Катализатор фарфоровых поверхностей
Легкое рабочего химической промышленности
Вспененный полиуретан. синтетическая резина, продукты переработки мяса и др.
Толуолдиизоцианат, метилдиизоцианат, фталеинангидрид, винилхлорид и др.
1 К термофильным актиномицетам относятся Micropolyspora faeni, Thermoactinomyces vulgaris, Т. saccharrii, Т. viridis, Т. candidus.
Т-хелперов ( О К Т 4 + или L e u 3 a + ) в промывной жидкости может увеличиться. Сходная реакция может наблюдаться при сходном воздействии при бессимптомном течении заболевания. Эти изменения свидетельствуют об активном образовании в легких гранулем иммунорегуляторными Т-клетками. Течение болезни. Клиническая картина индивидуальна и зависит от частоты и интенсивности воздействия антигена, а также от других особенностей организма. Различают о с т р ы й , п о д о с т р ы й и х р о н и ч е с к и й аллергический альвеолит. При о с т р о й форме кашель, повышение температуры тела, озноб, недомогание и одышка появляются через 6—8 ч после воздействия антигена и исчезают обычно через несколько дней, если прекращается его воздействие. П о д о с т р а я форма протекает скрыто в течение нескольких недель после воздействия, проявляясь кашлем и одышкой, и может прогрессировать до появления цианоза и нарушения дыхания, когда требуется госпитализация больного. Иногда подострая форма может развиться после острой, особнно при продолжающемся воздействии антигена. У многих больных с острой и подострой формой субъективные и объек46
тивные признаки болезни исчезают через несколько дней, недель или месяцев после прекращения воздействия вредного фактора. В противном случае болезнь может перейти в хроническую форму, но частота подобной трансформации неизвестна. Х р о н и ч е с к а я форма заболевания может быть представлена постепенно прогрессирующей интерстициальной болезнью легких, сопровождающейся кашлем и одышкой при физической нагрузке без предшествующих проявлений острой или подострой формы. Постепенное начало заболевания происходит, как правило, при воздействии низких доз антигена. Д и а г н о з . Острое воздействие антигена часто сопровождается нейтрофилией и лимфопенией. При всех формах болезни могут повышаться скорость оседания эритроцитов (СОЭ), уровень С-реактивного белка, ревматоидного фактора и иммуноглобулинов в сыворотке. Противоядерные антитела обнаруживают редко. Анализ п р е ц и п и т и н о в с ы в о р о т к и к ожидаемым антигенам, перечисленным в табл. 203-1, относится к важнейшей части диагностического обследования. Они свидетельствуют об иммунологической реакции организма на воздействующий антиген. Однако диагностировать заболевание только по этому критерию невозможно, поскольку он позволяет судить лишь о количестве и типе антигена. Преципитины находят в сыворотке многих лиц, подвергшихся воздействию антигена, но без признаков аллергического альвеолита. Ложноотрицательные результаты могут быть обусловлены некачественностью антигенов и неадекватностью их выбора. Рекомендуется выделять антигены из окружающего воздуха. На рентгенограмме грудной клетки типичные признаки отсутствуют. Изменения на ней не определяются даже у больных с явной симптоматикой болезни. При острой и подострой формах могут быть видны нечеткие пятна, диффузные или отдельные узелковые инфильтраты, при хронической форме появляется сеть диффузных узелковых инфильтратов. Ячеистость н сетчатость легочного рисунка свидетельствуют о прогрессировании заболевания. У больных редко выделяют такие нарушения, как плевральный выпот, уплотнение или прикорневая аденопатия. Ф у н к ц и о н а л ь н ы е л е г о ч н ы е п р о б ы при всех формах свидетельствуют об уменьшении объема легких, нарушении диффузионной способности, снижении эластичности, гипоксии при физической нагрузке. В зависимости от тяжести болезни может быть обнаружена остаточная гипоксемия. Функциональные нарушения могут постепенно усугубляться или быстро развиваться при остром или подостром воздействии антигена. Важными критериями прогрессирования хронической формы болезни становятся изменения, свидетельствующие об обструкции дыхательных путей. В диагностических целях иногда прибегают к помощи б р о нх о а л ь в е о л я р н о г о л а в а ж а (о характерных признаках промывной жидкости уже упоминалось). Б и о п с и я л е г к о г о показана, если для постановки диагноза недостаточно других критериев. Обычно вначале ее производят трансбронхиально, но в некоторых случаях возникает необходимость в открытой биопсии, поскольку она обеспечивает получение более адекватных данных. Несмотря на то что гистологические изменения довольно типичны, они не патогномоничны. Если биоптат получают в активной фазе болезни, в нем определяют интерстициальный альвеолярный инфильтрат, состоящий из плазматических клеток, лимфоцитов, иногда эозинофилов и нейтрофилов, и гранулемы. Как правило, выявляют интерстициальный фиброз, но на ранних стадиях болезни он слабо выражен. Почти у половины больных обнаруживают бронхиолит, тогда как васкулит не относится к отличительным признакам болезни. В связи с отсутствием стандартных нераздражающих антигенов и подтвержденных данных кожные и ингаляционные пробы полезны лишь для экспериментальных целей. Точно так же не показаны пробы на клеточно медиированную (замедленную) гиперчувствительность. ' Дифференциальная диагностика. Аллергический альвеолит следует подозревать у любого больного, в анамнезе у которого есть указания на рецидивирующую пневмонию или интерстициальную болезнь легких, а также с типичными признаками острого, подострого или хронического альвеолита. Так называемый легочный микотоксикоз (или атипичное «фермерское» легкое) развивается при работе с заплесневевшим силосом и проявляется ознобом, лихорадкой, кашлем в течение нескольких часов. Преципитины в этом случае не выявляются, на основании чего полагают, что заболевают прежде всего лица, не сенсибилизированные к вдыхаемому антигену.
Хроническую форму аллергического альвеолита часто очень трудно отличить от других интерстициальных болезней легких, таких как идиопатический легочный фиброз, коллагенозы и лекарственная аллергия. Тщательный анализ анамнеза, эффективности проводимой терапии, отсутствие системных нарушений позволяют исключить лекарственную аллергию и коллагеноз. В некоторых случаях для того, чтобы отдифференцировать хроническую форму аллергического альвеолита от идиоматического легочного фиброза, требуется биопсия легкого. Изменения в легких в острую и подострую фазу сходны с изменениями при других болезнях, сопровождающихся системными проявлениями и рецидивирующими легочными инфильтратами. К таким заболеваниям относятся коллагенозы, лекарственная аллергия, аллергический бронхолегочный аспергиллез и другие эозинофильные пневмонии. Эозинофильная пневмония часто связана с астмой и характеризуется периферической эозинофилией: ни. то, ни другое не выявляется при аллергическом альвеолите. Аллергический бронхолегочный аспергиллез часто путают с альвеолитом, так как находят преципитирующие антитела к аспергиллам. Лечение. Поскольку эффективность лечения зависит главным образом от прекращения воздействия антигена, большое значение имеют его идентификация и выявление источника его распространения. Как правило, этого возможно достичь лишь при тщательном трудовом анамнезе, анализе условий труда и жизни больного. Простейшим способом прекратить вредное воздействие является изменение условий труда или устранение источника антигена, что не всегда возможно. Однако нередко его источник (птицы, увлажнители) устранить можно. На производстве больной не должен находиться вблизи источников антигенов и должен пользоваться специальными защитными средствами, к которым относятся маски, респираторы. Для защиты от низкомолекулярных соединений, таких как изоцианаты, используют фильтрующие средства защиты. Наиболее эффективны для этих целей индивидуальные средства защиты (маски, респираторы, шлемы). Если же симптомы заболевания рецидивируют или физиологические аномалии прогрессируют, необходимо проведение более серьезных профилактических мероприятий. Факторы окружающей среды угрожают лишь больному с острой, рецидивирующей, преходящей формой болезни. Подострые формы, как правило, бывают результатом массивного воздействия антигена, а хронические — длительного (в течение многих месяцев и даже лет) воздействия небольших его количеств, когда изменения в легких уже необратимы. Больному в этом случае необходимо посоветовать избегать малейших контактов с предполагаемым антигеном. При о с т р о й , рецидивирующей форме болезни кортикостероиды, как правило, не назначают. П о д о с т р а я ф о р м а может сопрвождаться выраженной симптоматикой и заметным нарушением физиологических параметров, в течение нескольких дней она может прогрессировать, несмотря на госпитализацию больного. В этом случае требуется возможно быстрее установить диагноз и начать лечение кортикостероидами. Они способствуют ускорению выздоровления больных и при менее выраженной патологии. Преднизолон или его эквивалент назначают в дозе 1 мг/кг в день в течение 7—14 дней, затем в течение 2—6 нед дозу уменьшают в зависимости от состояния больного. При хронической форме болезни возможно постепенное выздоровление без проведения лекарственной терапии при соблюдении мер профилактики. Однако нередко для ускорения выздоровления рекомендуется преднизолон. Лечение им начинают с дозы 1 мг/кг в день в течение 4—6 нед, затем дозу уменьшают в зависимости от функциональных показателей. Многим больным не требуется длительного лечения, если исключена возможность его контакта с антигеном.
Эозинофильная пневмония Для эозинофильной пневмонии типичны эозинофильные инфильтраты в легких и зозинофилия периферической крови. С тех пор как Леффлер описал преходящий доброкачественный синдром, заключающийся в появлении мигрирующих инфильтратов в легких и эозинофилии периферической крови неизвестной этиологии, в эту группу заболеваний вошли болезни как известной, так и неясной этио48
логии (табл. 203-2). Их можно рассматривать как аллергические болезни легких, но не следует путать с аллергическим альвеолитом, при котором не определяется эозинофилия. Т а б л и ц а 203-2. Эозинофильные пневмонии 1. Этиология известна Аллергический бронхолегочный аспергиллез Паразитарная инвазия Лекарственные реакции 2. Этиология неизвестна Синдром Леффлера Хроническая эозинофильная пневмония Аллергический гранулематоз Черджа — Строе Гилерэозинофильный синдром Если эозинофильная пневмония связана с бронхиальной астмой, необходимо распознать неспецифическую (аллергическая, атопическая) астму и поставить кожные пробы на гиперчувствительность к грибам рода Aspergillus. При положительной пробе для подтверждения а л л е р г и ч е с к о г о б р о н х о л е г о ч н о г о а с п е р г и л л е з а требуется использовать другие критерии (табл. 203-3). Из грибов рода Aspergillus аллергеном чаще всего служат Aspergillus fumigatus. На рентгенограмме органов грудной клетки выявляют преходящие рецидивирующие инфильтраты или центральный бронхоэктаз. Бронхиальная астма при этом, вероятно, обусловлена IgE-медиированной гиперчувствительностью, тогда как бронхоэктазы связаны с образованием и накоплением иммунных комплексов в проксимальных дыхательных путях. Адекватное лечение заключается в длительном приеме кортикостероидов. Т а б л и ц а 203-3. Диагностические признаки аллергического бронхолегочного аспергиллеза Основные критерии Бронхиальная астма Легочные инфильтраты 9 Периферическая эозинофилия (более 10 • 10 /л) Аллергическая кожная реакция немедленного типа на Aspergillus fumi• gatus Сывороточные преципитины к A. fumigatus Повышение в сыворотке уровня IgE Центральный бронхоэктаз Другие критерии Бляшки коричневого цвета в мокроте Рост культуры A. fumigatus при посеве мокроты Повышение уровня IgE (и igG)-антител, специфичных для A. fumigatus
Т р о п и ч е с к а я э о з и н о ф и л и я бывает обусловлена, как правило,' филяриями, однако эозинофильная пневмония может быть вызвана и другими паразитами, например аскаридами, анкилостомами, токсокарами и кишечными- нематодами. Тропическая эозинофилия, вызванная Wuchereria bancrofti или W. malay, чаще выявляется у лиц, проживающих в Южной Азии, Африке и Южной Америке, и поддается лечению диэтилкарбамазином. 49
Л е к а р с т в е н н а я э о з и н о ф и л ь н а я п н е в м о н и я проявляется острой реакцией на нитрофурантоин через 2 ч и более (до 10 дней) после начала лечения им и сопровождается сухим кашлем, ознобом, лихорадкой и одышкой; может появиться эозинофильный плевральный выпот с пятнистыми или диффузными инфильтратами. К другим препаратам, вызывающим эозинофильную пневмонию, относятся сульфаниламиды, пенициллин, хлорпропамид, тиазиды, трициклические антидепрессанты, гидралазин, мефенезин, мекамиламин, пары углеродистого никеля, соли золота, изониазид, парааминосалициловая кислота и др. Лечение заключается в отмене препарата и при необходимости назначении кортикостероидов. К идиопатической эозинофильной пневмонии относят заболевания разной тяжести. С и н д р о м Л е ф ф л е р а представляет собой доброкачественную форму острой эозинофильной пневмонии с типичными мигрирующими легочными инфильтратами и минимальными клиническими проявлениями. Х р о н и ч е с к а я э о з и н о ф и л ь н а я п н е в м о н и я представлена выраженной системной симптоматикой (тремор, озноб, потливость по ночам, кашель, отсутствие аппетита и уменьшение массы тела в течение нескольких недель или месяцев). На рентгенограмме грудной клетки часто обнаруживают периферические инфильтраты, которые описывают как очаги затемнения, как при отеке легких. Некоторые больные страдают бронхиальной астмой неаллергического типа. Резкое купирование симптоматики и исчезновение изменений на рентгенограмме часто происходят через 48 ч после начала лечения кортикостероидами. Аллергический васкулит и гранулематоз Черджа— С т р о е представляет собой системное сосудистое заболевание, когда в процесс вовлекаются легкие, кожа, почки и нервная система (см. гл. 269). Заболевают лица любого возраста, особенно если в анамнезе была бронхиальная астма. Астма часто прогрессирует до появления лихорадки и выраженной эозинофилии, а затем ее симптомы ослабевают. Болезнь обостряется и прогноз усугубляется, если не проводится лечение кортикостероидами и иммунодепрессантами. Г и п е р э о з и н о ф и л ь н ы й с и н д р о м характеризуется увеличением числа эозинофилов в периферической крови (более 15-109/л в течение 6 мес и более), отсутствием данных о паразитарной инвазии, аллергии или других причин эозинофилии, признаками или симптомами дисфункции многих систем. К постоянным признакам относится увеличение числа эозинофилов в крови и костном мозге с инфильтрацией тканей относительно зрелыми эозинофилами. В процесс вовлекаются в основном сердце, легкие, печень, селезенка, кожа, ЦНС. Лечение заключается в приеме кортикостероидов и/или гидроксимочевины в сочетании с сердечными средствами, поскольку нарушение сердечной функции служит основной причиной заболеваемости и смертности при этом синдроме.
Список литературы Hypersensitivity pneumonitis Hynninghake G. W., Bedell G. N: Interstitial lung disease: Concepts of pathogenesis. Sem Resp Med 6:31, 1984 et al: Inflammatory and immune processes in the human lung in health and disease: Evaluation by bronchopulmonary lavage. Am J Pathol 97:149, 1979 Leatherman J. W. et al: Lung T cells in hypersensitivity pneumonitis. Ann Intern Med 100:390, 1984 Richenson H. B. Hypersensitivity pneumonitis (extrinsic allergic alveolitis), in AP Fishman (ed), Pulmonary Diseases and Disorders. New York, McGrawHill, 1980, pp 691—698 : Hypersensitivity pneumonitis—pathology and pathogenesis. Clin Rev Allergy 1:469, 1983 The eosinophilic pneumonias Malo J. L. et al: Studies in chronic allergic bronchopulmonary asperillosis. 1. Clinical and physiological findings. 2. Radiological findings. 3. Immunological findings. 4. Comparison with a group of asthmatics. Thorax 32:254, 262,269, 275, 1977 50
Maycock R. L., Saldana M. I. Eosinophilic pneumonia, in AP Fishman (ed), Pulmonary Diseases and Disorders, New York, McGraw-Hill, 1980, pp 926—939 Schatz M. et al: The eosinophil and the lung. Arch Intern Med 142:1515, 1982 Schoenberger C. I., Crystal R. G.: Drug-induced lung disease, in KJ Isselbacher et al (eds). Update IV: Harrison's Principles of Internal Medicine. New York, McGraw-Hill, 1983, pp. 49—74 Slavin R. G. Allergic bronchopulmonary aspergillosis. Clin Rev Allergy 3:167, 1985
Г Л А В А 204
БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ФАКТОРАМИ ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЫ Фрэнк И. Спайзер (Frank E. Speizer) Данная глава посвящена перспективам подходов к оценке легочных болезней, вызываемых факторами окружающей среды. Эта оценка очень важна, поскольку устранение вредных факторов из окружающей среды часто может стать единственным средством предупреждения дальнейшего ухудшения состояния больного. Кроме того, идентификация этих болезней у одного больного может обусловить первичную профилактику заболевания у других, которые еще не заболели. Если врач не принимает во внимание специфическое воздействие факторов окружающей среды, эти болезни и их причины могут остаться незамеченными. Точное значение проблемы неизвестно, но несомненно, что большое число лиц относятся к группе риска развития серьезных легочных болезней, обусловленных воздействием окружающей среды. Например, даже если, согласно скромным подсчетам, только 5 % рабочих, контактирующих на производстве в США с асбестом, хлопковой пылью, кремнием, заболеют, это составит примерно 100 000 человек. Несмотря на требования властей к промышленным предприятиям значительную часть капиталовложений тратить на профилактику заболеваний рабочих, профессиональные болезни продолжают встречаться. Их причину часто видят в далеком прошлом, когда не придавали значения защите рабочего в той степени, как это происходит в настоящее время. Общество должно платить компенсацию заболевшему его члену, а врач должен обращать внимание не только на физическое состояние больного, но и на степень, в которой болезнь обусловлена определенными профессиональными факторами или усугубляется под их влиянием. Анамнез и физикальное обследование больного. Данные анамнеза имеют очень большое значение для оценки воздействия любого профессионального или фактора окружающей среды. Нередко человек подвергается сильному воздействию комплекса промышленных или факторов окружающей среды, с которыми врач ранее почти не сталкивался. В связи с этим он должен попросить больного детально рассказать об условиях его работы и жизни. При выяснении специфики труда следует расспросить больного о загрязнителях, с которыми ему приходится иметь дело, о доступности и использовании средств индивидуальной защиты органов дыхания, размере и вентиляции рабочего помещения, числе других рабочих, подвергающихся воздействию вредных факторов, и не страдают ли другие сотрудники теми же симптомами. Кроме того, больного следует расспросить об альтернативных источниках сильного токсического воздействия, в том числе о его увлечениях (хобби) и других факторах, связанных с воздействием окружающей среды в быту. Следует учитывать и кратковременное пребывание под воздействием токсических веществ в отдаленном прошлом. Эту информацию легче всего получить при детальном анализе производственного анамнеза (начиная с непостоянной работы во время учебы в школе), существа производственной деятельности, материалов, с которыми имеет дело рабочий, хронологии производственной работы. Многих беспокоят потенциальные вредности своих рабочих мест, поэтому недавнее законодательство многих штатов предусматривает обязательную инфор51
мацию о них принимаемых на работу. Рабочего требуется обеспечить специальным материалом для обучения, персональными защитными приспособлениями, научить правилам контроля за окружающей средой. При появлении опасности остающийся на своем рабочем месте может предупредить о ней других сотрудников. Защитная одежда, запирающиеся шкафчики и душевые должны быть составной частью оборудования рабочего места. Однако даже в этих идеальных условиях введение новых процессов, особенно если они связаны с использованием новых химических соединений, может значительно изменить ситуацию, о чем нередко знает только рабочий конвейера или участка выработки продукции. Для врача, регулярно наблюдающего больных на конкретном предприятии, очень важно непосредственное посещение и изучение рабочего места. Физикальное обследование больного с легочным заболеванием, обусловленным воздействием факторов окружающей среды, помогает определить природу и выраженность изменений в легких. К сожалению, легочная реакция на большинство повреждающих веществ заключается в развитии ограниченного числа неспецифических физикальных признаков. Они не указывают на специфический повреждающий агент, поэтому для того, чтобы установить этиологический диагноз, следует использовать другие виды информации. Легочные
функциональные
пробы
и
рентгенография
грудной
клетки.
Легочные функциональные пробы и рентгенографическое исследование органов грудной клетки помогают определить причинный фактор болезни и выраженность изменений. Многие виды минеральной пыли вызывают типичные изменения механики дыхания и легочных объемов, которые четко указывают на рестриктивный процесс (см. гл. 200 и 209). С другой стороны, воздействие большого числа видов органической пыли или химических веществ, обусловливающих бронхиальную астму как профессиональное заболевание, приводит к ярко выраженной картине обструктивного процесса в легких, который можно купировать. Стандартные подходы к измерению механики дыхания и диффузии газов через альвеолярные мембраны (см. гл. 200) были предложены для скрининга при обследовании больших групп рабочих. Определение изменений объема форсированного выдоха (ОФВ) до нагрузки и после нее помогает определить острую бронхосуживающую реакцию. В течение многих лет рентгенография грудной клетки служила методом определения легочной реакции на минеральные пыли и наблюдения за динамикой изменений. Для обеспечения стандартного пути записи данных о виде и выраженности аномалий Международная организация труда (МОТ) разработала Международную классификацию рентгенографии при пневмокониозе. Схема, рекомендованная МОТ, включает в себя классификацию рентгенограмм грудной клетки в соответствии с природой болезни, размером затемнений легочных полей и степенью вовлечения в процесс паренхимы легкого. Подробное описание системы МОТ не входит в задачи настоящей главы, однако некоторые суждения, основанные только на данных рентгенографии грудной клетки, могут привести либо к недооценке, либо к переоценке функциональных аномалий при пневмокониозе. Если пыль обусловливает появление в легких таких же округлых правильных очагов затемнения, как, например, при пневмокониозе у шахтеров, изменения на рентгенограмме представляются довольно обширными, в то время как легочная функция снижена незначительно. В противоположность этому, при пневмокониозе с линейными, неправильной формы очагами затемнения, например при асбестозе, на основании данных рентгенографии можно недооценить состояние больного. При асбестозе можно получить данные о воздействии повреждающего фактора, об умеренно сниженной функциональной емкости легких (ФЕЛ), сниженной диффузии газов на фоне относительно благополучных данных рентгенографии. Неправильной формы или линейные очаги затемнения труднее отличить от обычных изменений до тех пор, пока заболевание не вступит в относительно позднюю стадию. Когда очаги затемнения становятся большими (более 1 см в диаметре), состояние называют осложненным пневмокониозом, или прогрессирующим обширным фиброзом. К другим диагностическим методам относятся оценка действия тяжелых металлов (мышьяк, кадмий у рабочих, занятых в производстве аккумуляторных батарей), бактериологические методы исследования (на туберкулез у медицинского персонала, сибирскую язву у сортировщиков шерсти), выявление грибко52
вых инвазий (кокцидиоидомикоз у рабочих-фермеров юго-западных регионов США, гистоплазмоз у лиц, занятых разведением голубей и других птиц) или серологические методы (пситтакоз у рабочих зоологических магазинов или владельцев больных птиц, лихорадка Ку у дубильщиков кож или рабочих боен). И, наконец, может потребоваться биопсия ткани легких для того, чтобы поставить морфологический диагноз и идентифицировать специфический этиологический агент. Измерение воздействующего агента. Если возможно получить данные анализа проб окружающей среды, эти источники информации должны использоваться, чтобы оценить ее воздействие на больного. Поскольку многие хронические болезни обусловлены ее влиянием в течение нескольких лет, то производимые в текущий момент измерения должны сочетаться с анализом данных анамнеза, чтобы оценить прошлые воздействия. Однако количество любого вещества, присутствующего в окружающей среде, зависит от комплекса взаимодействий химических реакций как в источнике эмиссии, так и в окружающей атмосфере и от физиологических критериев, в том числе от скорости и глубины легочной вентиляции, влияющих на транспорт и скопление аэрозолей и газов в легком. Даже при острых состояниях, когда возможно наблюдение за больным, очень мало известно о количестве повреждающего вещества, попадающего в легкие. Большинство исследователей воздействия частиц, находящихся в воздушной среде, на здоровье (см. далее) полагаются на результаты анализа воздуха вне предприятий, со стационарных установок, часто в областях, удаленных от мест проживания обследуемых. Кроме того, многие лица проводят на открытом воздухе менее 20 % свободного времени. Попытки определить скорость проникновения загрязненного окружающего воздуха в домашнюю среду позволили предположить, что она высокоспецифична. В связи с этим результаты измерения повреждающего агента во внешнем воздухе могут учитываться с ограничениями, на них нельзя полагаться в оценке реального количества загрязнителя. В случаях, когда определено воздействие на человека специфических агентов или известны загрязнители рабочих мест или окружающего воздуха, поражающая доза зависит от транспорта этих агентов по дыхательных путям. Верхние дыхательные пути служат эффективным фильтром для частиц и газов. Например, около 100 % двуокиси серы (высокорастворимый газ) поглощается в верхних дыхательных путях в концентрациях до 35 % на 1 млн (рргп) при спокойном дыхании, и даже при физической нагрузке она вряд ли проникнет за пределы крупных бронхов. С другой стороны, двуокись азота (менее растворимый газ) может достигать бронхиол и альвеол в количествах, достаточных, чтобы вызывать острое, угрожающее жизни заболевание у фермеров, которые подвергаются воздействию этого газа (силосная болезнь). Размер частиц и химический состав загрязнителей воздуха также следует учитывать. Частицы размером более 10—15 мкм вследствие скорости их движения в воздухе не попадают далее верхних дыхательных путей. Их часто называют «фугитивной (непрочная, нестойкая) пылью», к ним относятся цветочная пыльца, другая пыль, разносимая ветром, а также образующаяся в процессе промышленного производства. Все эти виды пыли играют незначительную роль (или не играют ее) в хронических болезнях дыхательных путей, кроме тех, которые, возможно, связаны с новообразованиями (см. далее). Частицы размером менее 10 мкм образуются при горении твердого топлива или на производстве с высокотемпературным режимом и образованием продуктов конденсации газов, дымов, паров. На основании химических характеристик различают две фракции этих частиц. Частицы размером примерно 2,5 — 10 мкм (грубая фракция) содержат такие элементы, как кварц, алюминий и железо. Они оседают в основном высоко в трахеобронхиальных путях. Частицы размером менее 2,5 мкм (тонкая, или накопительная, фракция) содержат сульфаты, нитраты и органические соединения. Эти частицы чаще оседают в терминальных бронхиолах и альвеолах. Самые мелкие частицы (менее 0,1 мкм) остаются в воздушном потоке и оседают в легком только на свободной основе, когда они контактируют с альвеолярными стенками за счет терминальных сил и/или броуновского движения. Кроме размера частиц и растворимости газов, истинный химический состав, механические свойства и иммуногенность ингалируемых веществ определяют природу заболевания. 53
Воздействие производственных факторов и профессиональные болезни легких Неорганическая пыль Асбестоз. За исключением регионов с такими промышленными загрязнителями, как угольные шахты или гранитодобывающие предприятия, хронические легочные болезни, вызываемые неорганической пылью, чаще всего бывают обусловлены а с б е с т о в ы м и в о л о к н а м и , используемыми на предприятиях. «Асбест» — это общий термин, которым пользуются для обозначения некоторых минеральных силикатов, в том числе хризолита, амозита, антофилита и кроцидолита. Примерно 9,1 млн рабочих в США, подвергавшихся • воздействию разнообразных асбестовых волокон, по оценке за 1980 г., были живы и относились к группе риска по заболеванию асбестозом. Кроме рабочих шахт, мельниц и заводов по производству асбестовых продуктов, воздействию асбеста подвергаются также лица, занятые в строительстве (слесари-трубопроводчики, работники котельных), поскольку из-за своих исключительных свойств асбестовые волокна используются для тепловой и электрической изоляции. Кроме того, асбест используется в производстве защитных покрытий, предназначенных для тушения пожаров, а также костюмов, в качестве наполнителей для пластиковых материалов, как составная часть цемента и настилов полов, трущихся материалов, например шестерен и захватных выстилок. Асбест воздействует не только на лиц, непосредственно контактирующих с ним. Асбестозом могут заболеть маляры, электрики, работающие рядом с теми, кто имеет дело с изоляционными материалами на судостроительных заводах, а также жены рабочих, стирающие спецодежду мужей. Общее воздействие возможно при работе с содержащими асбест материалами, распыляемыми на стальные балки во многих больших строениях, чтобы предупредить их прогиб при пожаре. Отдельные случаи заболевания были зарегистрированы среди проживающих по соседству с асбестовым заводом в Лондоне, а также возле асбестовых рудников в Южной Африке. Асбест впервые стал широко использоваться в 40-х годах настоящего столетия. Начиная с 1975 г. его стали заменять стекловолокном или шлаковой ватой. Асбест вызывает в основном фиброз (асбестоз) легкого, рак дыхательных путей, плевры и иногда брюшины. А с б е с т о з представляет собой диффузный интерстициальный фиброз легких, непосредственно связанный с интенсивностью и продолжительностью воздействия повреждающего фактора. Он напоминает другие формы диффузного интерстициального фиброза (см. гл. 209). Обычно болезнь начинает проявляться лет через 10 после умеренного или сильного воздействия асбеста. Физиологические методы исследования позволили выявить рестриктивный процесс с уменьшением легочных объемов. Скорости потоков обычно снижаются меньше, чем можно было бы ожидать, принимая во внимание уменьшение объемов. К ранним признакам тяжелого заболевания может относиться снижение диффузионной способности. Легочный фиброз развивается после воздействия любого из четырех типов асбестовых волокон. Фибротические изменения, по-видимому, не зависят от их формы или химического состава, но могут зависеть от типа волокна. Результаты проведенных недавно исследований свидетельствуют о том, что во время фагоцитоза асбестовых волокон мембрана макрофагов повреждается, в результате чего из них высвобождаются лизосомы, содержащие ферменты, которые могут оказывать повреждающее воздействие на легочную паренхиму. Клинические проявления при этом типичны для любого фиброзирующего процесса в легких (см. гл. 209). Рентгенография грудной клетки помогает определить интенсивность процесса и идентифицировать специфические изменения. Признаком воздействия асбеста в прошлом служат плевральные бляшки, утолщенные или кальцифицированные на париетальном листке плевры, особенно покрывающем нижние доли легких, диафрагму и граничащем с сердцем. Плевральные бляшки свидетельствуют лишь о воздействии асбеста, но не влияют на легочную функцию. Может быть 54
выявлен доброкачественный плевральный выпот, особенно при асбестозе, но не обязательно при его явных признаках. Экссудат обычно стерилен, но может быть серозным или окрашенным кровью и определяется с двух сторон. Часто он несколько прогрессирует или спонтанно разрешается. . Рентгенографически асбестоз выявляют по очагам затемнения неправильной или линейной формы, как правило, вначале появляющимся в нижних легочных полях и распространяющимся в средние или верхние по мере прогрессирования болезни. В некоторых случаях границы сердца неопределенны или легочные поля имеют вид матового стекла. По мере слияния фибротических очагов у больного облитерируют все ацинарные единицы с образованием классического легкого в виде пчелиных сот, которые на рентгенограмме выглядят как грубые инфильтраты с мелкими (размером примерно 7 — 10 мкм) воздушными пространствами. Специфического лечения не существует. Проводят лишь поддерживающее лечение по тому же принципу, что и при диффузном интерстициальном фиброзе любой другой этиологии. В основном вновь диагностированное заболевание может быть обусловлено воздействием асбеста за несколько лет до его проявления и несмотря на то, что больной уже не работает в этой отрасли. Поскольку в настоящее время меры безопасности находятся на высоком уровне, по крайней мере теоретически, не следует советовать рабочим прекращать свою деятельность. В противоположность этому, поскольку курение при асбестозе повышает риск развития рака легких (см. далее), чрезвычайно важно посоветовать больному прекратить курение. Р а к л е г к о г о (см. гл. 213), плоскоклеточный или аденокарцинома, чаще всего развивается при воздействии асбеста. Наиболее высока частота рака легких у рабочих, занятых на производстве с использованием асбеста, в период 15 — 19 лет от момента первого воздействия. При более сильном воздействии повышен и риск заболевания. Кроме того, он повышается у курильщиков сигарет. Рак легкого может быть выявлен в ранней стадии, а продолжительность жизни больного увеличится, если проводить специальное обследование лиц из группы высокого риска, которое включает в себя цитологическое исследование мокроты и повторную рентгенографию органов грудной клетки через 4 — 6 мес. П л е в р а л ь н а я и п е р и т о н е а л ь н а я м е з о т е л и о м ы также обусловлены воздействием асбеста. В противоположность раку легкого, на их развитие не влияет курение, но они связаны с относительно кратковременным его воздействием (в течение 1 — 2 лет или менее) за 20 — 25 лет до заболевания, что подчеркивает необходимость тщательного анализа воздействия факторов окружающей среды. Риск опухолей этого типа наиболее высок через 30 — 35 лет после первоначального воздействия асбеста. Несмотря на то что примерно в 50 % случаев мезотелиома метастазирует, опухоль, как правило, относится к местно-инвазивным и смерть обычно наступает в результате ее местного распространения. У большинства больных определяют выпот, который может затушевать опухоль плевры. В противоположность выпоту при других заболеваниях, медиастинальные структуры не смещаются в противоположную сторону. Основная проблема при диагностике заключается в том, чтобы отличить мезотелиому от периферически распространяющейся аденокарциномы или аденокарциномы, метастазирующей в плевру из внегрудного Первичного очага. Помощь в диагностике оказывает игольная или открытая биопсия. Постановка точного диагноза мезотелиомы зависит от возможной компенсации состояния выживших больных. Поскольку результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что до 80 % мезотелиом может быть связано с воздействием асбеста, подтвержденная мезотелиома у рабочего, занятого в асбестовой промышленности, может быть компенсированной во многих регионах США. Силикоз. Несмотря на технически совершенное защитное оборудование, с в о б о д н ы й к р е м н и й , или кристаллический кварц, все еще представляет основную профессиональную опасность. В США его потенциальному воздействию подвержены 1,2 — 3 млн рабочих. К ним относятся в основном горняки, резчики камня, занятые в абразивной промышленности, взрывники, строители дорог и разнообразных сооружений, фермеры и обработчики гранита. Чаще всего прогрессирование легочного фиброза (силикоз) зависит от дозы, воздействующей в течение многих лет. 55
Острый силикоз может развиться уже через 10 мес работы с пескоструйным аппаратом в закрытом пространстве пробивания тоннелей через скалы с большим содержанием в камне (15 — 25%) кварца и при производстве абразивных моющих средств. Смерть больного может наступить менее чем через 2 года, несмотря на прекращение работы во вредных условиях. Для острого силикоза типичны профузная милиарная инфильтрация или очаги уплотнения на рентгенограмме. При длительном, относительно менее интенсивном воздействии через 15 — 20 лет на рентгенограмме появляются округлой формы небольшие очаги затемнения в верхних долях с их ретракцией и прикорневой аденопатией. Кальцификация прикорневых лимфатических узлов может произойти в 20 % случаев, что придает им вид яичной скорлупы. Этим изменениям может предшествовать ретикулярный вид неправильной формы уплотнений (или они могут быть связаны с ними в верхушках легких). Узелковый фиброз может прогрессировать при прекращении воздействия кремния со слиянием и образованием несегментированных конгломератов неправильной формы более 1 см в диаметре. Они увеличиваются и служат типичным проявлением прогрессирующего обширного фиброза. Выраженное снижение легочных функций с рестриктивным и обструктивным компонентами может быть связано с этой формой силикоза. На более поздних стадиях заболевания иногда присоединяется недостаточность дыхания. Больные с силикозом подвержены большему риску инфицирования микобактерией туберкулеза (силикотуберкулез), несмотря на то что туберкулез не всегда влияет на прогрессирование фиброза. Вследствие того что частота, с которой туберкулез обнаруживается на вскрытии умершего от прогрессирующего фиброза, значительно превышает частоту его преморбидной диагностики, лечение по поводу туберкулеза показано в любом случае заболевания силикозом и положительной туберкулиновой пробы. К другим, менее опасным типам силиката относятся валяльная глина, каолин, слюда, силикагель, мыльный камень, карбонатная и цементная пыль. Развитие фиброза при воздействии этих веществ связано, как считают, с содержанием в них свободного кремния или (при воздействии веществ, не содержащих свободного кремния) с большим количеством пыли, с которой контактирует рабочий. Другие типы силикатов, в состав которых входит пыль талька, могут быть загрязнены асбестом и/или свободным кремнием. Случайно воздействие значительных количеств талька может вызвать острый синдром с кашлем, цианозом и затрудненным дыханием (острый талькоз). Тяжелый прогрессирующий фиброз с дыхательной недостаточностью может развиться в течение нескольких лет. Значительно чаще развивается фиброз и/или рак плевры или легких, обусловленный хроническим воздействием на работников резиновой промышленности талька, используемого в качестве смазочного материала при изготовлении покрышек. Очищенный тальк не вызывает развития фиброза, поэтому трудно определить, обусловлен он загрязнением промышленного талька асбестом или свободным кремнием. Пневмокониоз у шахтеров. Пневмокониоз, вызываемый угольной пылью, имеет очень большое социальное, экономическое и медицинское значение в странах, в которых угольная промышленность является важной отраслью. Рентгенографически пневмокониоз выявляют у 12 % всех шахтеров и по крайней мере у 50 % шахтеров, добывающих антрацит и работающих в угольном разрезе более 20 лет. Реже болезнь регистрируется у лиц, добывающих битумный уголь, поэтому в штатах на западе США, где добывают битумный уголь, больные с пневмокониозом встречаются редко. Большинство признаков пневмокониоза сходны и дополняют роль сигаретного дыма в развитии хронического бронхита и обструктивной болезни дыхательных путей (см. гл. 208). На ранних.стадиях пневмокониоза на рентгенограмме можно видеть небольшие неправильной формы очаги затемнения (ретикулярная форма). При продолжающемся воздействии повреждающего фактора они выглядят небольшими, округлыми, правильной формы очагами 1 — 5 мм в диаметре (узелковая форма). Их кальцификации обычно не происходит, хотя примерно у 10 % шахтеров пожилого возраста, добывающих антрацит, определяют кальцифицированные узелки. S6
Осложненный пневмокониоз проявляется рентгенографически узелками диаметром от 1 см до размера целой доли, обычно в верхней половине легких. Эта форма прогрессирующего обширного фиброза, сопровождающегося выраженным снижением диффузионной способности, связана с преждевременным наступлением смерти. В противоположность силикозу, пневмокониоз развивается у относительно небольшого процента шахтеров ( 5 — 15% в зависимости от вида угля). Механизм перехода прогрессирующего фиброза в пневмокониоз недостаточно ясен. Предложено несколько гипотез: 1) большое количество свободного кремния в пыли; 2) обычные механизмы клиренса не обеспечивают выведение из организма избытка пыли; 3) взаимодействие внутреннего иммунологического механизма с пылью и/или повреждением легочной ткани; 4) атипические реакции на чикобактерии туберкулеза. Как уже упоминалось, прогрессирование фиброза при силикозе связано с продолжительностью и интенсивностью воздействия свободного кремния. Особое влияние его углеродные частицы оказывают на рабочих, имеющих дело с газовой сажей, графитом и древесным углем. Их продолжительное воздействие может привести к накоплению в организме углерода в количестве, достаточном, чтобы вызвать развитие прогрессирующего фиброза. В основе этого механизма лежит нарушение очищающей способности воздухоносных путей. С и н д р о м К а п л а н а , заключающийся в сероположительном ревматоидном артрите с типичным прогрессирующим легочным фиброзом, связан с иммунологическим механизмом. Впервые он был выявлен у шахтеров, добывающих уголь, но впоследствии обнаружен у многих лиц с пневмокониозом. Частота выявления противоядерных антител в крови рабочих-пескоструйщиков, страдающих силикозом, и повышение уровня гамма-глобулина в сыворотке больных с силикозом подтверждают иммунологический механизм патологии. Несмотря на то что микобактериальные инфекции у шахтеров-угольщиков определяются чаще, чем прогрессирующий фиброз легких у больных с силикозом, туберкулез у первых, по-видимому, не связан с прогрессирующим фиброзом. Бериллиоз. Бериллий может вызывать острую пневмонию или, что гораздо чаще, хроническую интерстициальную пневмонию. Гистологически трудно дифференцировать хроническую форму заболевания от саркоидоза (см. гл. 270). Неспецифические легочные функциональные пробы могут не отличаться от нормы или свидетельствуют о рестриктивном заболевании. В зависимости от интенсивности воздействия болезнь начинает проявляться через 2 года — 15 лет от его начала. Поскольку вопрос воздействия бериллия на работников, занятых в производстве сплавов металлов, керамики, высокотехнологической электроники и (до 50-х годов) флюоресцентных ламп, детально не проработан, роль бериллия в качестве этиологического фактора можно не распознать. Другие тяжелые металлы, включая порошок алюминия, хром, кобальт, диоксид титана и вольфрам, хотя и реже, но вызывают интерстициальную пневмонию. Другие виды неорганической пыли. Другие виды пыли считают раздражающими, поскольку они в основном снижают остроту зрения и раздражают слизистые оболочки глаз, ушей, носовых ходов и др. При проникновении в нижние воздухоносные пути они не нарушают архитектонику терминальных бронхиол или ацинарных пространств и не разрушают коллаген. В целом их эффект обратим. Легочные функциональные пробы обычно не отличаются от нормы до тех пор, пока не присоединится сопутствующее заболевание. На рентгенограмме пятнистые очаги скопления пыли могут обусловить характерную каргину, по которой можно легко определить пыль, вызвавшую заболевание, например железо и его окиси, выделяемые при сварке или серебряной отделке ( с и д е р о з ) , оксид олова, используемый в металлургии, для придания стойкости красителю, в полиграфии, при изготовлении фарфора, стекла, тканей ( с т а н н о з ) , сульфат бария, используемый в качестве катализатора в органических реакциях, присадках и гальванопокрытиях (б а р и т о з ) . К другим видам металлической пыли, обусловливающим сходные рентгенографические изменения, относятся диоксид церия и соли сурьмы. Большинство видов неорганической пыли связано с появлением в легких пылевых пятен или интерстициальных фибротических изменений. Другие виды 57
пыли (табл. 204-1) наряду с некоторыми, уже рассмотренными видами обусловливают хроническую гиперсекрецию слизи (хронические бронхиты) на фоне уменьшения скорости потока на выдохе или без него. Эти состояния могут быть вызваны сигаретным дымом, поэтому при попытке отнести проявления заболевания к воздействию факторов окружающей среды следует принимать во внимание факт курения. В некоторых случаях воздействие пыли дополняется воздействием сигаретного дыма, что сопровождается развитием обструктивных синдромов. Сигаретный дым — наиболее вредный фактор, поэтому эффекты воздействия пыли могут быть заметны только у некурящих. Т а б л и ц а 204-1. Некоторые виды пыли, вызывающей гиперсекрецию слизи и/ или обструктивные и другие болезни органов дыхания'
Агент
Неорганическая пыль Сурьма Мышьяк Барий и соединения, включающие окись бария, его сернокислую и углекислую соли Кадмиевая пыль Цементная пыль Хром
Источник воздействия
Другие состояния 2
Аккумуляторные батареи. полтинники, припой, керамика, стекло, пластмассы При производстве пестицидов, пигментов, стекла, сплавов Катализаторы, присадки, гальванопокрытие
X
ПК
X
РЛ
X
пк
Гальванопокрытие, производство батарей, сварка, плавка руды, пайка алюминия В стройиндустрии, при производстве цементных блоков Пигмент, замедляющий коррозию, металлургия, гальванопокрытие При разработке месторождений угля Помещение для перегонки, коксовые печи
X
X
X
X
Угольная пыль Продукты, выделяющиеся при работе коксовой печи Графитовая При изготовлении стали, смапыль зочных материалов, карандашей, красок, чистке печей Железная Литье' стали и цветных мепыль таллов, сварка Слюда Изоляционные, кровельные материалы, при очищении масла, производстве резины 58
Гиперсекреция Обструкция слизи
ПК
X
РЛ
X
ПК
X
X
ПК, РЛ
X
X
пк
X
ПК
X
пк
П р од о л ж в н и е Агент
Источник воздействия
Фосфор, хлориды, сульфиды
При проведении фейерверков, сельскохозяйственные удобрения, инсектициды, пестициды Горные выработки, проходка тоннелей, разработка карьеров Сварочные электроды, добавки к стали, побочный продукт в виде золы при сгорании нефти (см. гл. 203)
Каменная пыль
Пентоксид ванадия Органическая пыль Хлопковая пыль, лен, пенька Пыль злаковых Плесневелое сено 1
2
При изготовлении льняной пряжи, ниток, хлопка; очищение хлопка, дробление его зерен, переработка бракованного волокна При работе на фермах, зерновых элеваторах, на баржах и судах, перевозящих зерно При работе на ферме, с животными
табл.
Гиперсекреция слизи
Обструкция
X
X
X
Другие состоя2 ния
ПК
X
X
X
X
X
X
X
204-1
АП
В таблицу не включены вещества, вызывающие астму как первичное заболевание (см. гл. 202). К, ним относятся аллергическая пневмония (АП), пневмокониоз (ПК) и рак легкого (РЛ). Литера «X» означает, что гиперсекреция слизи или обструкция связана с воздействием факторов окружающей среды.
Органическая пыль Некоторые специфические заболевания, связанные с воздействием органической пыли, детально обсуждаются в главах, посвященных астме (гл. 202) и гиперчувствительной пневмонии (см. гл. 203). Многие из этих болезней называют в зависимости от вызывающих их условий, например легкое фермера, болезнь солодковых рабочих или грибника. О воздействии профессиональных факторов и факторов окружающей среды всегда следует подумать, если есть указания на эти условия. Часто временная зависимость симптомов от воздействия бывает наиболее доказательной при диагностике. Для обсуждения выбраны три профессиональные группы, в состав которых входит большая часть лиц. заболевание которых вызвано органической пылью. Хлопковая пыль (биссиноз). Сообщения о числе лиц в США, обрабатывающих хлопок, лен или коноплю, неоднозначны, но, вероятно, более 800 000 человек заняты в производстве хлопкового, льняного полотна или пеньки. НесмЪтря на то что обсуждение сосредоточено на болезнях, обусловленных воздействием хлопка, сходные синдромы, хотя и менее выраженные, выявляют при воздействии льна, пеньки и джута. О болезни, вызываемой хлопковой пылью, впервые сообщалось еще в VII в., однако только за последние 35 лет она была признана всемирно распростра59
ненной среди работников текстильной промышленности. Хлопковая пыль воздействует на организм в течение всего производственного процесса, однако наиболее сильно при обработке хлопка до его прядения, т. е. продувания, смешивания и прочесывания (выпрямление волокон). Полагают, что случаи заболевания работников вторичны и связаны с их загрязнением волокнами, поступающими из чесальных помещений. Недавно предпринятые попытки контролировать уровень пыли с помощью выпускных колпаков, усиления общей вентиляции и увлажняющих методов иногда были весьма успешны. Однако при выполнении определенных операций необходимы индивидуальные средства защиты органов дыхания, чтобы не допустить воздействия на рабочего такого уровня пыли, который превышает стандартный. Б и с с и н о з клинически проявляется непостоянным (ранняя стадия), а затем постоянным (поздняя стадия) напряжением грудной клетки к концу первого дня рабочей недели. Согласно данным эпидемиологических исследований, почти у 80 % служащих чесального цеха заметно снижается форсированный объем на выдохе по понедельникам, это снижение зависит от уровня пыли в помещении. Вначале симптомы в последующие дни недели не повторяются. Однако у 10 — 25 % рабочих заболевание может прогрессировать с рецидивами или постоянной напряженностью грудной клетки на протяжении всей рабочей недели. После более 10 лет воздействия пыли у рабочих, у которых симптоматика рецидивирует, определяют обструктивные признаки нарушения легочной функции. Их выявляют у лиц, подвергающихся воздействию как большого количества пыли, так и продолжительности его. Дополняет действие хлопковой пыли сигаретный дым. Повреждающее действие пыли наиболее выражено у курильщиков. Лечение на ранних стадиях направлено на купирование бронхоспазма с помощью бронхорасширяющих средств, однако при напряженности грудной клетки, по крайней мере частичной, связанной с высвобождением гистамина, показаны противогистаминные препараты, чтобы уменьшить ожидаемое снижение форсированного объема легких на выдохе в первый день рабочей недели. Несомненно, что уменьшение воздействия пыли наиболее важно. Всех рабочих с постоянными симптомами заболевания или со значительно сниженными показателями легочной функции следует перевести на участки с меньшим риском воздействия пыли. Регулярный контроль за легочной функцией у работников текстильной промышленности позволяет выявить заболевших. Лиц со сниженной легочной функцией, с указаниями в анамнезе на дыхательную аллергию и в течение продолжительного времени курящих сигареты следует относить к группе повышенного риска развития биссиноза, если они заняты в текстильной промышленности. Злаковая пыль. Несмотря на то что точно число рабочих, подверженных риску, неизвестно, в США по крайней мере 500 000 человек, работающих на зерновых элеваторах, и более 2 млн фермеров относятся к группе риска. Проявления заболевания у рабочих зерновых элеваторов, мукомольных и пищевых фабрик фактически тождественны признакам, обнаруживаемым у курильщиков: постоянный кашель, гиперсекреция слизи, хрипы и одышка при физической нагрузке, а также уменьшение форсированного легочного объема на выдохе и соотношения последнего и жизненной емкости легких (см. гл. 200). Концентрация пыли-3 на зерновых элеваторах широко варьирует, но иногда превышает 10 000 мкг/м , а примерно '/з' частиц по своей массе относится к разряду вдыхаемых. Эффект воздействия злаковой пыли дополняет эффект никотина, поэтому почти у 50 % курящих выявляют соответствующую симптоматику. Среди некурящих работников зерновых элеваторов примерно у '/ 4 усилена секреция слизи, что почти в 5 раз превышает ожидаемое число некурящих, не подверженных воздействию пыли. Однако признаки обструкции выявляют только у курящих рабочих. Неясно, зависит ли это от усиливающего эффект сигаретного дыма или от повышенной чувствительности курильщиков к воздействию злаковой пыли. Легкое фермера. Это состояние обусловлено воздействием заплесневелого сена, в котором содержатся споры термофильных актиномицетов, вызывающих гиперчувствительную пневмонию (см. гл. 203). Частота заболеваемости в США 60
не определена, однако среди фермеров Великобритании она составляет примерно 10 — 50 на 1000. Распространенность заболевания зависит от количества атмосферных осадков, что определяет рост грибов, и видов сельскохозяйственной деятельности, относящихся к вспашке и скирдованию сена. При остром заболевании симптоматика (лихорадочное состояние, чувство недомогания, кашель и одышка без стридора) появляется через 4 — 8 ч после инвазии. Совершенно необходимо выяснить профанамнез, чтобы отличить симптомы этого заболевания от сходных симптомов при гриппе или пневмонии. Хроническую форму заболевания важно отличать от других типов пятнистого фиброза, например саркоидоза, чему способствует выяснение данных о повторных приступах болезни после однотипных воздействий. Большое разнообразие других видов органической пыли связано с распространием аллергической пневмонии (см. гл. 203). Направленное и тщательное выяснение особенностей профессии, увлечений или других факторов окружающей среды в быту в большинстве случаев позволит выявить источник этиологического агента. Оценка трудоспособности. Значительное снижение уровней пыли в угольных шахтах США явилось результатом введения в 1969 г. федерального закона, предписывающего, 3 чтобы уровни вдыхаемой пыли в подземных шахтах были ниже 2000 мкг/м . Этот закон предусматривает выплату денежного пособия шахтерам, полностью или частично утратившим трудоспособность из-за пневмокониоза. Критерии оценки трудоспособности при пневмокониозе остаются неясными и спорными. Много трудностей обусловлено невозможностью определить у конкретного больного с пневмокониозом, какая часть дыхательных нарушений связана с воздействием угольной пыли, а какая — с курением. Законы обычно обосновывают предположения, подходящие для оплаты иска, и следует только доказать, что состояние, лежащее в основе болезни (т. е. хронический обструктивный бронхит, возможно, связанный с курением), усугубилось пневмокониозом. Таким образом, важно, чтобы врачи, участвующие в разборе исков по поводу профессиональных заболеваний легких, знали в деталях механизм воздействия вредных факторов на человека как на производстве, так и в быту (курение). Кроме того, они должны понимать, что границы физиологических аномалий, обусловливающих нетрудоспособность, индивидуальны и не могут служить единственным критерием определения трудоспособности. Для того чтобы оценить ее, кроме врачей, следует привлечь экспертов по эргономике и профессиональной реабилитации, юристов, представителей администрации производства и служащих. На рассмотрение Конгрессом США были вынесены также специальные законодательства для ведения дел по некоторым другим профессиональным заболеваниям, напримерг асбестозу и биссинозу. Токсические химические вещества. Обычно токсические химические вещества, повреждающие легкие, находятся в виде газов и паров. Обычно несчастный случай бывает единичным, когда жертва попадает в замкнутое пространство, в котором химические вещества накопились до токсических уровней. В дополнение к специфическому токсическому воздействию химического вещества жертва обычно находится в состоянии выраженной аноксии, что играет доминирующую роль в определении прогноза. В табл. 204-2 перечислены токсические вещества, которые могут вызвать острые, иногда угрожающие жизни реакции со стороиых легких. Все они в достаточных концентрациях, по крайней мере в экспериментах на животных, повреждали нижние дыхательные пути и нарушали альвеолярную архитектонику в результате либо острого, либо хронического воздействия. Некоторые из этих веществ могут быстро накапливаться в окружающей среде. Например, при горении пластмасс может образовываться и высвобождаться некоторое количество соединений, включая цианид водорода и соляную кислоту. Их эффекты и лечение обсуждались ранее (см. гл. 171). Пожарные и жертвы пожара подвержены риску вдыхания дыма, что служит причиной острой сердечно-легочной недостаточности. При пожаре на человека более пагубно действует вдыхание дыма, нежели термический фактор. У жертвы пожара может развиться некоторое воспаление нижних дыхательных путей, подобно тому, что происходит при воздействии раздражающих газов, например хлора. В тяжелых случаях развивается отек легких. Отравление окисью углерода 61
Т а б л и ц а 204-2. Некоторые наиболее распространенные токсические химические вещества Хронические Острые проявления сильного или случай- проявления относительно сланого воздействия бого воздействия
Вещество
Выборочное воздействие
Пары кислот, сернои азотнокислой
Производство удобрений, хлорорганические соединения, красители, взрывчатые вещества, резиновые изделия, продукты травления металлов, пластмассы
Раздражение слизистой оболочки через 2—3 дня после начала химического пневмонита
Данные отсутствуют
Аммиак
Охлаждение, очистка нефти, производство удобрений, взрывчатых веществ, пластмасс и других химических веществ
То же
Хронический бронхит
Цианиды
Гальванопокрытие, извлечение золота или серебра, изготовление зеркал, фумигантов, фотореактивов
Увеличение частоты дыхания вслед за его угнетением, легочный ацидоз, отек легких, смерть
Данные отсутствуют
Диазометан
Метилирующее вещество для кислотных соединений; сотрудники лабораторий
Интенсивный кашель, одышка, стридорозное дыхание, отек легких
То же
Формальдегид
Производство смол, кож, резиновых изделий, металлов, лесоматериалов; сотрудники лабораторий, специалисты по бальзамированию; выделения от уретановой пены для изоляции
См. пары кислот
Рак у одного вида животных; данные по отношению к человеку отсутствуют
Галогены (хлор, бром, фтор)
Отбеливание в деревопере- Раздражение слирабатывающей, целлюлозной зистой оболочки, и текстильной промышленно- отек легких; через сти; производство химиче- 1 —2 года после ских соединений; синтетиче- действия возможно ский каучук, пластмассы, уменьшение жиздезинфицирующие средства, ненной - емкости ракетное топливо, бензин легких
Высыхание слизистой оболочки, носовое кровотечение, флюороз зубов, трахеобронхит
Сульфид водорода
Побочные продукты многих промышленных процессов, процессов по переработке масел, нефти, хранение этих продуктов
При слабом воздействии конъюнктивит, при сильном — паралич дыхания
Хронический бронхит, рецидивирующая пневмония
Изоцианаты
Изготовление полиуретановых пен, пластмасс, адгезивных веществ, поверхностных покрытий
Раздражение слизистой оболочки, одышка, кашель, стридор, отек легких
Раздражение слизистой оболочки верхних дыхательных путей, кашель, астма
62
П р о д о л ж е н и е
Вещество
Выборочное воздействие
табл.
204-2
Острые проявления сильного или случайного воздействия
Хронические проявления относительно слабого воздействия
Двуокись азота
Силосование, травление металлов, взрывчатые вещества, ракетное топливо, побочные продукты горения ископаемого топлива
Кашель, одышка, отек легких, который может произойти через 4— 12 ч; при остром воздействии возможен облитерирующий бронхиолит в течение 2—6 нед
Эмфизема у животных, хронический брон-
Озон
Дуговая сварка, отбелива- Раздражение слиние муки, дезодорирование, зистой оболочки, выделения от копировально- легочное кровотего оборудования, фотохими- чение и отек легческие загрязнители воздуха ких
Хроническое раздражение слизистой оболочки глаз
Фосген
Органические соединения, металлургия, выпаривание хлорсодержащих соединений
Хронический бронхит
Фталевый ангидрид
Производство эфиров фтале- Раздражение слиоболочки вой кислоты, полиэфирных зистой смол, термоактивных адге- носа, кашель зивных веществ
Астма, хронический бронхит
Двуокись серы
Производство серной кислоты, отбеливателей, покрытие металлов, не содержащих железа, переработка продуктов, охлаждающие вещества, горение ископаемого топлива, деревообрабатывающая промышленность
Хронический бронхит
Позднее начало бронхиолита и отека легких
Раздражение слизистой оболочки, носовое кровотечение
с выраженной гипоксемией может угрожать жизни (см. гл. 171). На основании «черноты> дыма пожарные могут неадекватно определить степень сгорания и, следовательно, уровень окиси углерода. В связи с широким использованием синтетических материалов (пластмассы, полиуретаны), которые при горении могут выделять большое количество других химических веществ, их воздействие необходимо учитывать при оценке состояния жертвы пожара. Пожарные и жертвы пожара могут также подвергаться действию больших количеств дыма, содержащего твердые частицы. Продолжительность эффекта четко не связана с их воздействием, что исключает их участие в развитии раздражения верхних дыхательных путей. Результаты исследований, на основании которых пытаются доказать повышенный риск сердечно-сосудистых нарушений, по-видимому, в результате воздействий окиси углерода или дополнительную роль хронического заболевания легких в результате повторного вдыхания дыма, неубедительны отчасти вследствие различий в измерении воздействия. Некоторые вещества, используемые в производстве синтетических материалов, например пластмасс, полиуретанов и других полимеров, повышают у некоторых рабочих чувствительность к чрезвычайно низким уровням изоцианатов, ароматических аминов или альдегидов. При повторном воздействии этих веществ 63
может наступить кашель и начаться отделение мокроты, иногда присоединяется астма или. появляются приступы лихорадочного состояния и чувство недомогания. При биссинозе, например, эти симптомы появляются в начале рабочей недели, но рецидивируют обычно без подобной периодичности. В некоторых случаях диизоцианат (производство полиуретана) вызывает хроническую и устойчивую астму в концентрациях, значительно меньших, чем установленные промышленными нормами. Для того чтобы определить индивидуальную чувствительность, необходимы специальные методы исследования. В настоящее время с этой целью прибегают к помощи провоцирующих проб в специальных камерах, в которых врач может имитировать рабочее воздействие химического вещества. В качестве альтернативных (для выявления больных с гиперреактивностью воздухоносных путей) используют фармакологические вещества, например метахолин и гистамин, или вдыхание изокапнического холодного воздуха. Необычен путь воздействия при л и х о р а д к е , обусловленной вдыханием испарений полимеров. Полимеры, особенно фторуглероды, которые при обычной температуре не вызывают реакции, с рук могут попадать на сигарету. По мере сгорания сигареты полимер, улетучиваясь, ингалируется и вызывает типичный синдром, а именно озноб, чувство недомогания и иногда незначительный стридор. То же состояние бывает у лиц, работающих с нагретыми полимерами, т. е. когда курение сигарет не играет роли. Следует уделять пристальное внимание гигиеническому контролю за. рабочим местом. Сходный, спонтанно купируемый гриппоподобный синдром (лихорадка от испарений металла) обусловлен острым воздействием паров или дыма от цинка, меди, магния и других летучих металлов. Он может проявиться через несколько часов после работы с металлом и разрешиться в течение 24 ч; рецидив наступает только при повторном воздействии. Тщательный профанализ позволяет поставить правильный диагноз. Канцерогены окружающей среды. Исторически сложилось так, что некоторые проницательные клиницисты распознают многие злокачественные новообразования, связанные с воздействием определенных факторов окружающей среды. Если они связаны с условиями труда, необходимо провести эпидемиологические исследования на относительно больших группах лиц, работающих как в настоящее время, так и работавших в прошлом. Часто бывает невозможно определить концентрацию и/или природу предполагаемых воздействующих веществ. Иногда предположение о возможности того, что то или другое вещество может играть этиологическую роль в развитии опухоли, подтверждается «эпидемией» очень редкого вида опухоли среди ограниченной группы лиц. Двумя наиболее удачными примерами этого могут служить рак придаточных полостей носа и легких у рабочих никелевого производства и ангиосаркома у рабочих, контактирующих с винилхлоридом. Лишь в немногих экспериментах на животных можно подтвердить, что подозреваемое вещество действительно служит канцерогеном. Например, бис (хлорметил)эфир вызывает опухоли у животных и овсяноклеточный рак легкого у человека. Еще до внедрения в практику было известно, что это вещество, используемое в настоящее время в качестве промежуточного продукта при производстве ряда органических соединений, вызывает образование опухолей у животных. (Этот случай послужил одной из важнейших причин принятия в 1930 г. в США федерального закона о контроле за выбросами токсических веществ, особенно новых химических соединении.) Кроме асбеста, к установленным либо предполагаемым канцерогенам, тропным к дыхательным путям, относятся акрилнитрил, соединения мышьяка, бериллий (исследования только на животных), бис (хлорметил) эфир,- хром, продукты обработки кокса (полициклические углеводороды), окись железа, изопропиловое масло (придаточные полости носа), горчичный газ, различные руды, используемые в производстве чистого никеля, тальк (возможно загрязнение асбестом в горной и мукомольной промышленности), винилхлорид, вещества, образующиеся при сварке, продукты обработки дерева (только назальный рак) и уран. Распространенность рака среди шахтеров урановых рудников допускает возможность того, что большое число лиц составляют группу риска. К ним относятся не только занятые переработкой урана, персонал атомных электростанций и военной ядерной промышленности, но и занятые на подземных разработках, подвергающиеся воздействию дочерних продуктов радона, выделяемых 64
скальными породами. В последнем случае их воздействие, как правило, незначительно, однако следует принимать во внимание возможный риск для шахтеров при твердоскальных разработках.
Общее воздействие факторов окружающей среды Загрязнение воздуха. Катастрофические случаи загрязнения воздуха подтверждены документально во многих индустриальных центрах мира. Каждый раз при этом повышался уровень смертности лиц преклонного возраста и младенцев, а также страдающих сердечно-легочными заболеваниями. Наиболее драматичным примером служит лондонский густой туман 1952 г., когда за 2-недельный период после 5 дней сильного холода и плотного тумана погибло около 4000 человек. Подобные, хотя и менее драматичные с точки зрения общей смертности, события произошли в США в 1948 (г. Донора, шт. Пенсильвания) и в 1960 гг. (Нью-Йорк-сити), когда из-за низкой температуры и застоя воздуха наиболее пострадали лица с сердечно-легочными заболеваниями. Кроме резкого повышения уровня смертности, эти события повлекли за собой увеличение числа больных с сердечно-легочной патологией, нуждающихся в медицинской помощи. Результаты проведенных в дальнейшем исследований не смогли подтвердить этиологическую роль этих бедствий в развитии хронической легочной патологии у взрослых. С другой стороны, результаты многих эпидемиологических исследований как международных, так и региональных различий в преобладании хронических легочных болезней позволяют предположить, что число больных с хронической легочной патологией в регионах с загрязненным воздухом увеличилось с начала и до середины настоящего столетия. В 1970 г. федеральное правительство США установило качественные стандарты для некоторых загрязнителей воздуха, которые, как полагают, ответственны за повышение уровня сердечно-легочных заболеваний. Основные стандарты, регулируемые Комитетом по экологической защите, предусматривают с целью защиты населения предел безопасного содержания в воздухе двуокиси серы, взвешенных частиц, двуокиси азота, озона, свинца и окиси углерода. Эти стандарты различны во временном и уровневом значении в части, относящейся к различиям известных физиологических реакций и эпидемиологическим доказательствам для каждого загрязнителя. Источниками загрязнителей служат как стационарные (электростанции и промышленные комплексы), так и движущиеся (автомобили) объекты, к тому же ни один из загрязнителей не существует в изолированном состоянии. Так, за исключением превращения в карбоксигемоглобин при воздействии окиси углерода, чрезвычайно трудно связать некоторые специфические изменения здоровья с каким-либо определенным загрязнителем. Кроме того, загрязнители могут изменяться при химических реакциях. Например, такие восстановители, как двуокись серы и твердые частицы дыма электростанций, могут реагировать в воздухе, в результате чего образуются серная кислота и аэрозоли (кислотный дождь), которые переносятся с атмосферными осадками на большие расстояния. Такие окислители, как окись азота, и вещества, содержащиеся в автомобильных выхлопах, могут реагировать в присутствии света с образованием озона. Несмотря на то что первоначально проблема ограничивалась только юго-восточными регионами США, в последние годы уровень озона и сульфатов повышается, по крайней мере в летнее время, на всей территории страны. В настоящее время изучаются как острые, так и хронические эффекты загрязнителей воздуха. Симптомы заболевания, обусловленные загрязнением воздуха,, те же, что и при неонкологических состояниях, связанных, как правило, с курением. Кроме того, болезни органов дыхания раннего возраста связаны только с хроническим воздействием незначительно повышенного уровня двуокиси серы и взвешенных частиц. Неизвестно, различны ли эффекты после длительного воздействия относительно постоянного количества загрязнителя/загрязнителей и его/их периодического воздействия в предельно допустимых количествах. Больным с выраженной сердечно-легочной патологией можно только посоветовать оставаться дома в период повышения загрязнения окружающей среды. Вредные факторы
3—1234
в
воздухе закрытых
помещений.
Из-за
повышенного
65
беспокойства по поводу цен на энергию усилия по более эффективному ее использованию привели к уменьшению скорости воздухообмена в помещениях: усилилось воздействие разнообразных загрязнителей воздуха, что ранее не было актуально. Важность проблемы подтвержается влиянием на здоровье загрязненного воздуха закрытых помещений. Так, например, очень небольшое внимание в течение многих лет уделялось влиянию п а с с и в н о г о . к у р е н и я, за исключением некоторых малозначащих аспектов. Считали, что оно не может вызвать каких бы то ни было последствий. Доказано, что вдыхаемые частицы накапливаются в помещении в количестве, пропорциональном числу курильщиков. Дети курящих родителей чаще страдают легочной патологией, у них снижены легочные функции (при измерении спирометром). Отдаленные результаты этого воздействия неизвестны' Другие возможные эффекты обсуждались в гл. 173. Самым новым источником вредного воздействия в закрытых помещениях ф о'р м а л ь д е г и д а служат мочевиноформальдегидная изоляционная паста, используемая для консервирования, или некоторые деревянные изделия, используемые в современной фурнитуре и строительстве передвижных домиков. Естественная «дегазация» формальдегида происходит в течение первых нескольких месяцев после нанесения пены на стены, когда его концентрация превышает 5 ррш, а затем она быстро снижается до уровня ниже 0,1 ррт. Хроническое воздействие низких уровней мочевиноформальдегида (обычно ниже 1 ррт) может быть результатом неправильного применения пены, Лица, чувствительные к концентрациям формальдегида менее 1 ррт, жалуются на раздражение верхних дыхательных путей, носовые кровотечения и боли в горле, реже — на боли в груди и одышку, чаще — на ослабление памяти и изменения настроения. Доказано, что формальдегид канцерогенен для животных. Может ли он вызывать рак у человека, не установлено. Пути поступления в организм вредных веществ. Легкие — основные ворота попадания некоторых токсических веществ, повреждающе действующих на другие органы. Например, через них поступает бензол (костный мозг), дисульфид углерода (сердечно-сосудистая и нервная системы), кадмий (почки) и ртуть (почки, центральная нервная система). Следовательно, при любой патологии неясного генеза важно учитывать возможность вдыхания веществ из окружающей атмосферы. Иногда это позволяет определить специфическую внешнюю причину болезни, которую в противном случае называют идиопатической.
Список литературы American Thoracic Society: Update: Health Effects of Air Pollution. New York, American Lung Association, (in press). Attfield M. et al: The incidence and progression of pneumoconiosis over nine years in U. S. coal miners. Am J. Ind Med 6:407, 1984. Cochrane A. L., Moore F. A.: A 20-year follow-up of men aged 55 — 64 including coalminers and foundry workers in Stavley, Derbyshire. Br J Ind Med 37:226, 1980. Craighead J. £., Mossman В. Т.: The pathogenesis of asbestos-associated diseases. N Engl J Med 306:1446, 1982. Ferris B. G., Jr.: Epidemiology Standardization Project. Am Rev Respir Dis 118(6) (2): 1, 1978. Guidelines for the Use of International Labour Office Classification of Radiographs of Pneumoconiosis. Occupational'Safety and Health Sciences 22 (Revised 1980). Geneva, ILO, 1980. Kitburn К. Н.: Byssinosis: Causes and practical control. Ann Intern Med. 101:252, 1984. Koskinen H.: Symptoms and clinical findings in patients with silicosis. Scan J Work Environ Health 11:101, 1985. Mundie T. G. et al: Byssinosis: Serum immunoglobulin and complement concentrations in cotton mill workers. Arch Environ Health 40:326, 1985. Parkes W. R.: Occupational Lung Disorders,. 2d ed. London, Butterworth, 1982. Peto R., Schneiderman M. (eds): Quantification of Occupational Cancer, Banbury Report, 9. Cold Spring Harbor, 1981. 66
Schmidt I. A. et al: Silica-stimulated monocytes release fibroblast proliferation factors identical to interleukin. A potential role for interleuken I in the pathogenesis of silicosis. J. Clin Invest 73:1462, 1984. Weill I.: Occupational pulmonary diseases and acute and accidental exposures to irritant gases, in Pulmonary Diseases and Disorders, 2d ed, A P Fishman (ed). New York, McGraw-Hill, 1987, chap. 54. Г Л А В А 205
ПНЕВМОНИЯ И АБСЦЕСС ЛЕГКОГО Дж. В. Гиршман, Дж. Ф. Муррей (Jan V. Hirschman, John F. Murray) Пневмония Определение. Пневмония — это воспаление легочной паренхимы, т. е. части легких, локализованной дистально по отношению к конечным бронхиолам и включающей в себя бронхиолы, альвеолярные ходы и мешочки и сами альвеолы. Несмотря на то что воспаление может быть обусловлено разными причинами и варьирует по продолжительности, термин «пневмония» чаще всего используют для обозначения острой инфекции. Патогенез. Микроорганизмы, вызывающие пневмонию, попадают в легкие одним из четырех путей: 1) вдыханием с воздухом; 2) аспирацией из носои ротоглотки (наиболее частая причина бактериальной пневмонии); 3) гематогенным распространением из отдаленного очага инфекции; 4) непосредственным распространением из соседнего инфицированного участка ткани или в результате проникающего ранения грудной клетки. Л е г о ч н ы е м е х а н и з м ы з а щ и т ы . Несмотря на ингаляцию микроорганизмов и аспирацию содержимого ротоглотки (процессы, по-видимому, обычные даже для здоровых) воздухоносные пути, локализованные дистальнее гортани, в норме остаются стерильными или содержат небольшое количество бактериальной флоры, что обусловлено функционированием нескольких защитных механизмов. При аспирации какого-либо материала голосовая щель рефлекторно закрывается. Любые инородные вещества, достигшие трахеи или крупных бронхов, как правило, изгоняются из трахеобронхиальных путей в результате кашлевых движений. Воздухоносные пути между гортанью и конечными отделами дополнительно защищены слоем реснитчатого эпителия, покрытого слизью. Попавшие при вдохе инородные частицы выталкиваются ресничками из более мелких путей в более крупные, а затем удаляются при отхаркивании или глотании. Еще один защитный механизм представлен иммуноглобулинами. Так, IgA в большом количестве содержится в верхних дыхательных путях и защищает легкие от вирусной инфекции. Несколько меньшее его количество в секрете, выделяемом нижними дыхательными путями, обеспечивает агглютинацию бактерий, нейтрализацию их токсинов и препятствует внедрению возбудителей в поверхность слизистой оболочки. Иммуноглобулин класса G сыворотки и нижних дыхательных путей агглютинирует и опсонирует бактерии, активирует комплемент, ускоряя хемотаксис гранулоцитов и макрофагов, нейтрализует бактериальные токсины и вирусы, лизирует грамотрицательные бактерии. Кроме того, на стенках альвеол находятся макрофаги, которые захватывают и убивают микроорганизмы, а также вещество, способное усиливать защитную функцию. фагоцитов. Для борьбы с инфекцией из крови в легочную паренхиму мигрируют нейтрофилы, захватывающие и убивающие микроорганизмы, и лимфоциты, обеспечивающие гуморальный и клеточный иммунитет. П р е д р а с п о л а г а ю щ и е ф а к т о р ы . Пневмония может развиться у здорового человека, но обычно она бывает связана с условиями, которые ведут к повреждению одного из защитных механизмов. Нарушение сознания, например при алкогольном опьянении, мозговой травме, эпилепсии, наркозе, передозировке снотворными или наркотиками, заболевании сосудов головного мозга и 3*
67
при других заболеваниях, а также в старческом возрасте чревато угнетением кашлевого рефлекса и рефлекса, обеспечивающего спазм голосовой, щели. Все эти состояния могут обусловить аспирацию содержимого ротоглотки. Боль, возникающая при травме, оперативные вмешательства на органах грудной клетки и верхнего отдела брюшной полости, слабость мышц из-за недоедания или нервномышечного заболевания, деформации грудной клетки (например, выраженный кифосколиоз) или тяжелого обструктивного заболевания легких могут сопровождаться сокращением объема вдоха и ослаблением выдоха, так необходимых для эффективного кашля. Эндотрахеальная трубка или трахеостома, препятствующие закрытию голосовой щели, также затрудняют продуктивный кашель. Мукоцилиарный транспорт нарушается с возрастом, а также под влиянием алкоголя, курения, перенесенных вирусных респираторных инфекций, что может привести к развитию некроза и десквамации трахеобронхиального эпителия. Обструкция бронхов опухолью, инородным телом или др. ослабляет эффективность механизма очищения воздухоносных путей. Она снижается также при образовании при кистозном фиброзе и хроническом бронхите густой слизи. В действительности при хроническом бронхите трахеобронхиальные пути, как правило, обильно обсеменены микроорганизмами, особенно пневмококками и гемоглобинофильными бактериями (Haemophilus influenzae). Предрасполагают к пневмонии и нарушения функции лимфоцитов, включая врожденный и приобретенный иммунодефицит, а также аномалии гранулоцитов (см. гл. 56, 84, 256). Легочная инфекция бывает обусловлена нарушением функции альвеолярных макрофагов в результате курения, гипоксии, голодания, анемии, отека легких или вирусной инфекции. М и к р о ф л о р а р о т о г л о т к и . Многие виды пневмонии развиваются в результате аспирации микрофлоры из ротоглотки, которая в норме представлена широким спектром аэробных и анаэробных бактерий. Какой из видов микроорганизмов вызывает пневмонию, по-видимому, зависит от их состава и количества аспирированного материала. Такие потенциально патогенные возбудители, как пневмококки, Н. influenzae, золотистый стафилококк и даже менингококк, очень часто обнаруживаются в ротоглотке у здоровых взрослых лиц. При попадании в альвеолы каждый из перечисленных микроорганизмов может вызвать пневмонию. Однако анаэробы, количество которых в полости рта в несколько раз больше, чем аэробов, сами по себе малопатогенны и обычно вызывают заболевание, взаимодействуя с другими микроорганизмами. Следовательно, эти микроорганизмы, по-видимому, вызывают развитие пневмонии, действуя как полимикробная инфекция, причем только в том случае, если поступают в легкие в относительно большом количестве. В ротоглотке взрослого здорового человека иногда присутствуют такие колиформные бактерии, как кишечная палочка, палочка Фридлендера и протей. При определенных благоприятных условиях, особенно у госпитализированного больного, микрофлора начинает интенсивно размножаться. Длительное пребывание больного с тяжелым сопутствующим заболеванием в палате интенсивной терапии, а также трахеостома или эндотрахеальная трубка, загрязненное оборудование, лечение избирательно действующими противобактериальными препаратами особенно способствуют внутригоспитальному инфицированию. Некоторые болезни, например гранулоцитарный лейкоз, алкоголизм и сахарный диабет, сопровождаются ростом колоний аэробных грамотрицательных бактерий в ротоглотке независимо от того, находится больной в клинике или вне ее. А с п и р а ц и о н н а я п н е в м о н и я . Поскольку большинство видов бактериальной пневмонии обусловлено аспирацией микрофлоры из ротоглотки и ее попаданием в паренхиму легких, они, строго говоря, представляют собой пример а с п и р а ц и о н н о й п н е в м о н и и . Однако на практике этот термин означает аспирацию больших количеств содержимого ротоглотки главным образом больным, находящимся без сознания, с нарушенным актом глотания или ослабленным кашлем. В тех случаях, когда аспирация происходит у негоспитализированного больного, возбудителями инфекции, по-видимому, служат пневмококки или смесь аэробных и анаэробных микроорганизмов. У госпитализированных и лечащихся на дому больных эти микроорганизмы относятся к обычной патогенной флоре, но в связи с тем, что микрофлора ротоглотки у них часто изменяется, причиной пневмонии нередко бывают грамотрицательные палочки. 68
Термин «аспирационная пневмония> был также введен для обозначения заболевания, связанного с аспирацией в легкие желудочного содержимого больными, находящимися без сознания, с нарушенным опорожнением желудка, заболеваниями пищевода или в момент рвоты. Первичная реакция легких имеет не инфекционную природу, а представляет собой воспалительный процесс в ответ на раздражающее действие химических веществ, главным образом соляной кислоты желудочного сока, который обычно бывает стерильным или, если и содержит, то небольшое количество микрофлоры. Лечение противобактериальными препаратами проводят, если присоединяется суперинфекция, сопровождающаяся лихорадочным состоянием 'и отделением гнойной мокроты, в которой при микроскопическом и бактериологическом исследовании выявляют грамположительные микроорганизмы. При аспирации желудочного содержимого проводят в основном интенсивную физиотерапию, отсасывают содержимое дыхательных путей с помощью назотрахеального зонда и обеспечивают адекватную оксигенацию крови. Кортикостероиды неэффективны. Клинические проявления. К основным симптомам пневмонии относятся разнообразные сочетания таких явлений, как кашель, лихорадочное состояние, боль в груди, одышка и отделение мокроты, которая может быть слизистой, гнойной или даже кровянистой. У некоторых больных превалируют внелегочные проявления, например спутанность сознания или дезориентация, но иногда, особенно у престарелых, а также лиц, страдающих алкоголизмом или при нейтропении, легочная симптоматика отсутствует. При сборе анамнеза важно получить данные о продромальном периоде, начале заболевания (внезапное или постепенное), наличии ригидности и плевральных болях, аналогичных заболеваниях у членов семьи или лиц, с которыми контактировал больной, о контактах с животными, недавних путешествиях. Обычными физикальными признаками болезни служат лихорадочное состояние, тахикардия, учащенное дыхание. При выраженной гипоксии больные могут выглядеть цианотичными. При обследовании органов грудной клетки определяют сниженную экскурсию легких на стороне поражения из-за плевральных болей и притупление перкуторного звука, что обусловлено инфильтратом или плевральным выпотом. Из ранних аускультативных признаков следует отметить высокотональные хрипы в конце, выдоха в результате заполнения альвеол жидкостью. Эти хрипы часто усиливаются при кашле или слышны только после него. Секреция жидкости в воздухоносных путях может проявляться низкотональными хрипами, которые слышны в начале или в середине вдоха. Инфильтрат, окружающий бронх, нередко обусловливает появление бронхиальных шумов. При этом удлиняется как инспираторная, так и экспираторная фаза дыхательного цикла. У некоторых больных, несмотря на явные изменения на рентгенограмме, при физикальном обследовании грудной клетки признаков заболевания не выявляется. При вторичной пневмонии, развившейся в результате гематогенного распространения инфекции, ее первичный очаг может оставаться неизвестным. Напротив, бактериемия, обусловленная пневмонией, может сопровождаться такими процессами, как менингит, септический артрит или гнойники на коже. При анализе состава газов артериальной крови, как правило, выявляют гипоксию, а при отсутствии других заболеваний легких — гипокапнию и дыхательный алкалоз. Гипоксия обусловлена шунтированием крови справа налево из-за длительной перфузии невентилируемых отделов легкого. Рентгенологические признаки. Бактериальная причина пневмонии не может быть точно установлена по рентгенологическим признакам, тем не менее некоторые из них более типичны для процесса, вызванного определенными микроорганизмами. Различают три типа пневмонии: 1) альвеолярную; 2) бронхопневмонию; 3) интерстициальную пневмонию (рис. 205-1). При альвеолярной пневмонии микроорганизмы вызывают образование воспалительного экссудата, который распространяется от одной альвеолы к другой через соединительные каналы, называемые порами Коча, и через каналы Ламбера. Сегментарные границы разрушаются, а бронхи, относительно интактные, сохраняют свою функцию. На рентгенограмме можно видеть несегментарное уплотнение с бронхоспазмом, что типично для пневмококковой пневмонии. Некоторые микроорганизмы вызывают бронхопневмонию, которая проявляется воспалением воздухоносных путей, особенно конечных и дыхательных бронхиол, а также ткани вокруг 69
Рис. 205-1. Рентгенографические признаки пневмонии. При воздушной бронхографии (а) можно видеть гомогенное несегментированное уплотнение в правой нижней доле. При интерстициальной пневмонии (б) линейные или сетчатые разные очаги видну в обеих нижних долях, больше справа. При бронхопневмонии (в) сегментарные инфильтраты без видимого воздуха в бронхах появляются в левых нижних легочных полях. альвеол. Поскольку расстояние между альвеолами в периферических воздушных пространствах минимально, очаг пневмонии ограничивается сегментом легкого. В воспалительный процесс вовлекаются бронхи, вызывая иногда ателектаз. Бронхоспазм отсутствует. Примером может служить стафилококковая пневмония. Микоплазмы и вирусы часто вызывают интерстициальную пневмонию, проявляющуюся преимущественно воспалением межальвеолярных перегородок, в связи с чем на рентгенограмме появляется рисунок сетчатой структуры. Методы диагностики. Наиболее общепринятым методом определения этиологического фактора считают микроскопическое исследование мазка мокроты, окрашенной по Граму. На основании результатов только окрашивания невозможно точно определить вид бактерий, но оно помогает предположить его. Стандартный образец мокроты содержит слизь скорее из нижних дыхательных путей, нежели из ротоглотки, в" которой при микроскопическом исследовании (ХЮО) в поле зрения можно увидеть более 25 лейкоцитов. Кроме того, в не"и определяются небольшое количество слущенных эпителиальных клеток и очень часто альвеолярные макрофаги. В мокроте, собранной с нарушениями требований, содержится главным образом слюна, поэтому она непригодна для дальнейшего микроскопического или микробиологического исследования. Правильно взятые образцы мокроты следует посеять на соответствующую питательную среду. Адекватное окрашивание мазков мокроты служит определяющим фактором для точной интерпретации результатов. Образец считают недокрашенным, если бактериальные клетки наряду с ядрами лейкоцитов выглядят красными. Если бактерии окрашены в синий цвет и локализуются рядом с грамотрицательными лейкоцитами, окрашивание считают адекватным. В том случае, если все клетки в поле зрения окрашены отрицательно по Граму (красного цвета), мазок, повидимому, недокрашен, поэтому его следует подвергнуть дополнительной окраске. В обработанном мазке необходимо тщательно определить преобладающие микроорганизмы. Бактерии на слущенных эпителиальных клетках не учитывают. Обычно для микроскопического и микробиологического исследования наиболее подходит мокрота, выделенная больным после интенсивного кашля. Если мокрота не отделяется, то кашель провоцируют ингаляцией распыленного ультразвуком солевого раствора или отсасывают содержимое задней части носоглотки катетером, введенным в нее через носовой ход. Поскольку мокрота, полученная при отхаркивании или с помощью катетера, неизбежно загрязняется микрофлорой ротоглотки, в которой в норме можно обнаружить анаэробные организмы, она непригодна для выделения анаэробных бактерий. Другой метод получения мокроты состоит в транстрахеальной аспирации с помощью полиэтиленового катетера, введенного в трахею через крикотироидную мембрану. Он обычно не представляет опасности для больного, но если у него развилась гипоксия, ему следует назначить вдыхание кислорода. Метод противопоказан больным, находящимся без сознания, а также при нарушениях 70
свертываемости крови или дефиците тромбоцитов. При этом методе мокрота не загрязняется микрофлорой ротовой полости, он позволяет получить подходящий образец мокроты для посева с целью выявить анаэробные микроорганизмы. В качестве альтернативного метода получения мокроты из нижних дыхательных путей предложена трансторакальная аспирация с помощью спинальной иглы, присоединенной к шприцу. При этом существует опасность пневмоторакса или легочного кровотечения. Мокроту можно также получить при бронхоскопии. Если при интубации трахеи не применять специальные катетеры, то попадание микрофлоры ротоглотки в мокроту практически неизбежно. В этих случаях полученная мокрота по качеству примерно соответствует отделяемой при отхаркивании. У некоторых больных, особенно со сниженным иммунитетом, для уточнения диагноза и выбора метода лечения может потребоваться биопсия легких, которая обсуждается далее. Поскольку пневмония иногда сопровождается бактериемией, для установления возбудителя можно произвести посевы крови, взятой из вены в двух разных участках тела. Точно так же инфицированную жидкость получают при торакоцентезе у больного с плевральным выпотом. Микробиологическому исследованию подлежат содержимое очагов инфекции на коже, внутрисуставной выпот и спинномозговая жидкость. Несмотря на то что при посеве мокроты на соответствующую питательную среду можно получить рост вирусов, пневмококков, риккетсии Бернета, возбудителя туляремии и Legionella pneumophila, пневмонию, вызываемую ими, можно диагностировать с помощью серологического метода. Если в качестве возбудителя заболевания подозреваются эти микроорганизмы, то кровь на исследование необходимо получить в остром периоде болезни и в период выздоровления. Чувствительность метода при заражении L. pneumophila может продолжаться в течение 6 нед. Болезнь легионеров диагностируют также на основании данных иммунофлюоресцентного метода исследования мокроты (см. гл. 117). Дифференциальная диагностика. К о н т а г и о з н а я п н е в м о н и я . Чаще всего встречаются больные с пневмококковой пневмонией (см. гл. 93). Обычно она следует за инфекционным заболеванием верхних дыхательных путей и начинается с внезапного сильного озноба) повышения температуры тела, появления плевральных болей, влажного кашля с гнойной, нередко кровянистой, мокротой. У некоторых больных, особенно престарелых или с сопутствующей патологией (алкоголизм, хроническая обструктивная болезнь легких), пневмония протекает менее бурно: постепенно усиливаются лихорадочное состояние, кашель, одышка, присоединяются внелегочные признаки (нарушение сознания, слабость). В крови, как правило, увеличивается число лейкоцитов с преобладанием незрелых клеток, но иногда оно может оставаться в пределах нормы или даже уменьшается. В окрашенном по Граму мазке мокроты в типичных случаях выявдяют большое число нейтрофилов и грамположительных диплококков ланцетовидной формы. На рентгенограмме легких можно видеть односторонний гомогенный несегментарный инфильтрат, прилежащий к висцеральному листку плевры. Процесс может быть и двусторонним. У больных с эмфиземой инфильтрат может быть не однородным, а с множеством «полостей», что обусловлено чередованием плотных очагов с менее рентгеноконтрастными зонами. Каверны образуются редко в противоположность парапневмоническим плевральным выпотам, обычно небольшим, но объемным. Пневмония, вызываемая пиогенным стафилококком (см. гл. 95), — очень редкое заболевание. Она может развиться вслед за фарингитом или вирусным заболеванием, особенно гриппом, или протекает в виде вспышек в ограниченных популяциях, например среди военнослужащих. В типичном случае болезнь начинается внезапно с множественной ригидности мышц, лихорадочного состояния, появления влажного кашля и плевральных болей. Часто присоединяется фарингит. Число лейкоцитов и их незрелых форм в крови увеличено. В мазке мокроты, окрашенном по Граму, определяется большое число нейтрофилов и грамположительных кокков, образующих цепочки. На рентгенограмме легких обычно различают большой плевральный выпот, который быстро прогрессирует после начала заболевания и затушевывает признак сопутствующей пневмонии. Пневмония, вызываемая золотистым стафилококком (гл. 94), также относится к довольно редко встречающимся заболеваниям. Она развивается преимуще71
ственно после перенесенного гриппа и начинается, как правило, остро, протекает быстро на фоне лихорадочного состояния больного с множественной ригидностью мышц, отделением гнойной мокроты и плевральными болями. Число лейкоцитов в крови увеличено за счет незрелых форм. В мазке мокроты определяются нейтрофилы и сгруппированные грамположительные кокки. На рентгенограмме легких выявляются признаки бронхопневмонии, часто двусторонней, с кавернами и плевральным выпотом. У детей могут образоваться пневматоцеле и тонкостенные кисты. Пневмония, вызываемая менингококком (см. гл. 103), встречается как спорадически, так и после перенесенной вирусной инфекции дыхательных путей или среди лиц закрытого контингента, особенно среди военнослужащих. Начинаться она может внезапно, что напоминает пневмококковую пневмонию, или постепенно и сопровождается кашлем, лихорадочным состоянием, ангиной и болью в грудной клетке. Иногда присоединяются признаки менингита и кожные проявления менингококкемии, но кровь обычно бывает стерильной. Для этого вида пневмонии типичен нейтрофильный лейкоцитоз. В мазке мокроты определяются грамотрицательные диплококки, причем очень часто они находятся в цитоплазме неитрофилов. На рентгенограмме легких, преимущественно в их нижних долях, видны альвеолярные тяжи. Плевральные спайки и каверны относятся к редким находкам. Пневмонией, вызываемой Н. influenzae (см. гл. 109), может заболеть здоровый молодой человек, но, как правило, ею заболевают лица в возрасте старше 50 лет, страдающие хроническим обструктивным заболеванием легких или алкоголизмом. Начаться она может внезапно, но чаще развивается постепенно. В основном больной жалуется на лихорадочное состояние, кашель с мокротой, высокую температуру тела, одышку, плевральные боли. В крови обычно обнаруживают нейтрофильный лейкоцитоз, в мазке мокроты — изобилие неитрофилов и многочисленные виды грамотрицательных микроорганизмов: от кокковых форм до бацилл разных размеров. Микроорганизмы в основном находятся в цитоплазме клеток белой крови. Бациллы в отличие от кишечных форм утончены. На рентгенограмме легких отмечают признаки диффузной бронхопневмонии, чаще двусторонней, иногда — очаги уплотнения. Обычно в плевральной полости быстро появляется выпот, но абсцесс легкого образуется редко. Пневмония, вызываемая клебсиеллами (см. гл. 105), — очень'редкое заболевание. Обычно она развивается у лиц среднего возраста и престарелых, страдающих хроническими болезнями, особенно алкоголизмом и сахарным диабетом. Болезнь начинается внезапно, с повышения температуры тела, озноба, кашля с мокротой и одышки. В крови определяется нейтрофильный лейкоцитоз, иногда нейтропения. Мокрота может быть вязкой и кровянистой, в мазке можно видеть крупные грамотрицательные бациллы одинакового размера. На рентгенограмме выявляют очаг пневмонии, обычно в одной из верхних долей. Он часто осложняется абсцессом и плевральным выпотом. Объем воспалительного экссудата может быть настолько велик, что заполняет междолевые щели и расширяет их. Это типичный, но не патогномоничный признак. Пневмония, вызываемая анаэробными микроорганизмами (см. гл. 102), встречается у лиц с болезнью периодонта, при которой увеличено число бактерий в ротовой полости, и у больных, склонных к аспирации содержимого ротовой полости из-за нарушения акта глотания, спутанности сознания и других причин. Она может начаться внезапно, но, как правило, начинается постепенно, когда в течение нескольких дней или недель у больного повышена температура тела, он худеет, у него появляется кашель с мокротой. Диагностическим признаком анаэробной инфекции служит гнилостный запах мокроты. В ее мазке находят большое число неитрофилов и различных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Многие анаэробные бактерии имеют характерный вид. Так, актиномицеты, эубактерии и бифидобактерии располагаются в виде тонких нитевидных и разветвленных грамположительных палочек. Пептострептококки Образуют тонкие цепочки из грамположительных кокков. Фузобактерии представлены длинными веретенообразными грамотрицательными палочками с окрашенными концами, тогда как бактероиды — полиморфными грамотрицательными бациллами, образующими длинные нитевидные структуры. Вполне понятно, что в аэробных культурах вырастить предполагаемый патогенный возбудитель не 72
удается. На рентгенограмме легких видны очаги уплотнения в тех сегментах, где сила тяжести способствует продвижению аспирированных масс. Если в момент аспирации больной лежал на спине, то они находятся- в задних сегментах верхних долей и верхних сегментах нижних долей. Если же аспирация произошла у больного в положении стоя, то такими сегментами окажутся базальные отделы нижних долей легкого. Очень часто определяются единичные или множественные участки с кавернами и плевральный выпот. Пневмония, вызванная L. pneumophila (болезнь легионеров, см. гл. 117), встречается спорадически или в виде эпидемий. Вначале у заболевшего появляется мышечная и головная боль, за которой следуют повышение температуры тела, озноб, сухой кашель (иногда с небольшим количеством слизи), часто присоединяются диарея, боль в грудной клетке, в основном плеврального происхождения, и спутанность сознания. В мазке мокроты находят небольшое число лейкоцитов и отдельные бактерии. Сам возбудитель не виден, потому что не окрашивается по методу Грама. На рентгенограмме можно различить очаг уплотнения с нечеткими краями, окруженный областью затемнения, одно- или двусторонний. Плевральный выпот, если и присутствует, то незначителен, полости образуются редко. Пневмония, вызываемая возбудителем туляремии (см. гл. 113), возникает после укуса клещами или контакта с инфицированными животными. Болезнь может сопровождаться кожной язвой и региональной лимфаденопатией. При тифоидной форме заболевания эти симптомы Отсутствуют. Пневмония начинается внезапно, с повышения температуры тела, озноба, головной боли и сухого кашля. Число лейкоцитов в крови обычно находится в пределах нормы, но иногда увеличивается. В мазке мокроты определяют неитрофилы, сам же взбудитель бывает виден редко, на рентгенограмме — признаки бронхопневмонии, часто с прикорневой аденопатией, явлением, редким при других формах бактериальной пневмонии. Иногда на рентгенограмме пневмонический очаг бывает представлен овальным гомогенным уплотнением. Обычно присоединяется плевральный выпот, но каверны образуются редко. Чаще всего причиной контагиозной непиогенной пневмонии бывает М. pneumoniae (см. гл. 149). Заболевают в основном дети и лица молодого возраста, но иногда и лица более старшего возраста, особенно если в семье есть случаи заболевания. Оно во многом отличается от уже упомянутых бактериальных пневмоний. Начало бывает скорее постепенным, нежели внезапным, когда появляется сухой кашель, иногда с небольшим количеством слизистой мокроты. Плевральные боли, ригидность и кровохарканье нетипичны. Температура тела, как правило, не бывает выше 38,9 °С. Наиболее выраженным симптомом является головная боль. Как и при других типах непиогеиных пневмоний, в мазке мокроты обычно определяются одноядерные лейкоциты или неитрофилы, но микроорганизмы, возбудители болезни, почти не видны, поскольку они не окрашиваются по методу Грама. Число лейкоцитов в крови остается в пределах нормы или несколько увеличено, их дифференциация не нарушена. На рентгенограмме видны признаки сегментарной бронхопневмонии, иногда признаки преимущественно интерстициальной пневмонии, в основном в нижних долях легкого. Процесс обычно бывает двусторонним, но в отличие от других типов бактериальной пневмонии очень редко появляется выпот в плевральной полости или образуются каверны. Рентгенологические признаки нередко свидетельствуют о более' распространенном процессе, нежели клинические. К другим контагиозным непногенным пневмониям относят лихорадку Ку, пситтакоз и вирусную пневмонию. Лихорадка Ку (см. гл. 148) бывает обусловлена вдыханием аэрозольных частиц, содержащих риккетсии Бернета. Источником инфекции служат плацента, амниотическая жидкость, молоко, фекалии зараженного крупного рогатого скота и овец. У животноводов это заболевание бывает профессиональным. Оно начинается остро, с головной боли, озноба, мышечных болей, повышения температуры тела, затем присоединяются боль в грудной клетке, часто плеврального происхождения, и сухой кашель. Число лейкоцитов в крови обычно остается в пределах нормы, на рентгенограмме можно видеть сегментарное уплотнение, преимущественно в нижних долях легкого. Пситтакоз (см. гл. 150) также относится к профессиональным заболеваниям при контакте с инфицированными птицами. Доминирующие симптомы представ73
лены лихорадочным состоянием, мучительной головной болью, миалгией, сухим кашлем. Иногда присоединяется редкая для других разновидностей пневмоний спленомегалия. Число лейкоцитов в крови остается в пределах нормы. На рентгенограмме появляется гомогенное или пятнистое уплотнение, которое может находиться в пределах сегмента или доли легкого. Иногда бывают видны узелковые или милиарные затемнения. Вирусные пневмонии у взрослых городских жителей с нормальной иммунной системой — явление довольно редкое. Диагноз следует ставить только на основании убедительных клинических и эпидемиологических данных, подтвержденных выделением культуры вируса и результатами серологических тестов. В большинстве случаев пневмония у взрослых не вирусного происхождения. Чаще всего возбудителем пневмонии бывает вирус гриппа (см. гл. 130). Он поражает преимущественно лиц с сопутствующим заболеванием сердца и легких. Пневмония начинается как типичный грипп на фоне лихорадочного состояния, миалгий и головной боли. Спустя 12 — 36 ч могут быстро присоединиться одышка И цианоз, что нередко ведет к летальному исходу. На рентгенограмме видны признаки диффузной пятнистой односторонней или двусторонней альвеолярной пневмонии.-Даже при этой типичной клинической картине причиной пневмонии может оказаться бактериальная суперинфекция, особенно пневмококками или золотистым стафилококком, а не вирус. Ветряная оспа (см. гл. 135) у взрослых может осложниться пневмонией. Она начинается через 2 — 3 дня после разрыва везикул. Основными симптомами служат лихорадочное состояние, кашель, одышка, кровохарканье и плевральные боли. На рентгенограмме видны пятнистые диффузные уплотнения, представленные грубыми узлами. Коревая пневмония (см. гл. 132) обычно встречается среди взрослых, особенно среди военнослужащих. Она начинается обычно непосредственно перед высыпаниями на коже, одновременно с ними или после их исчезновения. На рентгенограмме можно видеть диффузные сетчатые образования в том и другом легком. Аденовирусной (см. гл. 131) пневмонией также заболевают преимущественно военнослужащие. Основными симптомами заболевания служат лихорадочные состояние, кашель, ринит и фарингит. На рентгенограмме обнаруживают очаги уплотнения главным образом в нижних отделах легкого. В эндемичных регионах при дифференциальной диагностике контагиозной пневмонии следует учитывать таких возбудителей, как паразитический гриб рода Coccidioides immitis, дрожжеподобный Blastomyces dermatitidis и гистоплазму вида capsulatum (см. гл. 147). Основными возбудителями хронических пневмоний, продолжающихся в течение нескольких недель и месяцев, бывают анаэробные бактерии, микобактерии, н'окардии и разнообразные грибы. Одни грибы, например Cryptococcus neoformans и Sporothrix schenckii, распространены повсюду, другие (Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis) встречаются не' везде. В юго-восточных районах Азии одна из форм мелиоидоза, вызываемого бактерией Pseudomonas pseudomallei, представлена хронической пневмонией, поэтому при.оценке больного очень важно знать о его поездках в ту или другую страну. В н у т р и б о л ь н и ч н а я п н е в м о н и я . Поскольку у госпитализированного больного микрофлора ротоглотки претерпевает изменения, его заболевание пневмонией в отличие от контагиозных форм является результатом развития аэробных грамотрицательных бактерий с разной чувствительностью к противобактериальным препаратам и реже — результатом заражения золотистым стафилококком, пневмококками и гемоглобинофильной палочкой. Иногда с помощью клинических или рентгенологических данных удается установить возбудителя пневмонии, вызываемой разными видами грамотрицательных палочек. Особенно ценным для выявления этиологии заболевания и назначения соответствующей противобактериальной терапии бывает исследование адекватно окрашенного по методу Грама мазка мокроты и ее микробиологическое исследование. Чрезвычайно трудно поставить правильный диагноз пневмонии у госпитализированного больного с интубационными трубками или трахеостомами для искусственной вентиляции легких. В этом случае вскоре после интубации в трахео74
бронхиальных путях вегетируют микроорганизмы, в результате чего развивается гнойный бронхит. Даже несмотря на то что у больного отделяется гнойная мокрота, богатая микроорганизмами, лечение противобактериальными препаратами в отсутствие признаков пневмонии проводить не следует, чтобы не стимулировать устойчивость к ним возбудителя. Диагностируют пневмонию на основании признаков вовлечения в процесс паренхимы легких, отделения гнойной мокроты на фоне.лихорадочного состояния, лейкоцитоза и вновь появляющихся прогрессирующих инфильтратов на рентгенограмме. Лечение. Для подтверждения диагноза пневмонии и определения ее распространенности у больного с подозрением на нее необходима рентгенография органов грудной клетки. При легком течении болезни или болезни средней тяжести больного лечат амбулаторно. Диагноз в этих случаях подтверждают результатами определения числа лейкоцитов в крови. Обычные посевы крови и определение газового состава артериальной крови проводить необязательно. Выбор противобактериального препарата зависит от данных клинического и рентгенологического обследования, а также результатов исследования окрашенного по Граму мазка мокроты. В тех случаях, когда мокроту получить трудно, а результаты других исследований не позволяют поставить правильный диагноз, целесообразно назначить для приема внутрь 500 мг эритромицина. Он эффективен в отношении пневмо- и менингококков, наиболее частых возбудителей контагиозной пневмонии. Он оказывает удовлетворительное действие и при болезни легионеров, многих случаях гриппа и анаэробной пневмонии. Дополнительные методы лечения включают в себя адекватное потребление жидкости, использование анальгетиков для снятия плевральных болей, противокашлевых препаратов при изнурительном сухом кашле, что характерно для менингококковой пневмонии. Больным с видимым клиническим улучшением для рентгенологического подтверждения разрешения очага воспаления необходимо произвести повторную рентгенографию через 6 нед. Неразрешающийся процесс указывает на возможную бронхиальную обструкцию. В этих случаях следует произвести бронхоскопию. Показаниями к госпитализации служат выраженная одышка или гипоксия; эмпиема или внеклеточные очаги инфекции, например менингит; шок; тяжелые сопутствующие заболевания, особенно кардиореспираторные, признаки тяжелых системных заболеваний (делирий, при котором с целью исключения менингита требуется спинномозговая пункция); социальные причины, по которым невозможно проводить лечение на дому. В этих случаях следует сделать посевы крови, взятой из двух разных участков, определить количественный состав форменных элементов крови, в том числе зрелых и юных форм лейкоцитов, при выраженных тахипноэ и одышке, нарушении сознания в результате гипоксии, цианоза или сопутствующих сердечно-легочных заболеваний — газовый состав артериальной крови. Выбор антибиотика должен быть основан на результатах клинического, рентгенологического обследования и особенно на данных исследования мазка мокроты, окрашенной по методу Грама. Поскольку в большинстве случаев контагиозные пневмонии, при которых требуется госпитализация больного, бывают пневмококковой природы, наиболее подходящим антибиотиком является пенициллин, вводимый внутримышечно или внутривенно в дозе 2 — 4 млн/ЕД/сут. Если мазок мокроты неинформативен или она не отделяется при кашле и ее невозможно получить с помощью назотрахеального зонда, показана транстрахеальная аспирация. В частности, это относится к больным с сопутствующими заболеваниями, такими как алкоголизм, когда наиболее вероятна пневмония, вызванная грамотрицательными бактериями. У больных, у которых мокроту получить невозможно или приготовленный мазок неинформативен, пенициллин остается препаратом выбора во многих случаях, в том числе при подозрении на анаэробную инфекцию, обусловленную аспирацией большого количества содержимого ротоглотки. Разумной альтернативой служат клиндамицин (300 мг внутривенно через каждые 6 ч), цефазолин (500 мг парентерально через каждые 8 ч) или эритромицин (1 г внутривенно через каждые 6 ч), особенно при подозрении на болезнь легионеров, когда он служит препаратом выбора. Наиболее вероятным возбудителем пневмонии у больных наркоманией служит пневмококк или золотистый стафилококк. В этих случаях показан синтетический пенициллин, а именно оксациллин или нафциллин, в дозе 8—12 г/сут внутривенно. В качестве альтернативных препаратов 75
можно назначить ванкомицин (2 г/сут внутривенно) или цефалотин (8 — 12 г/сут внутривенно). У больных с хроническим бронхитом, осложненным острой пневмонией, наиболее частой причиной заболевания служат пневмококки или вирусы гриппа. В этих случаях, особенно если мокрота неинформативна, эффективен ампициллин в дозе 2 — 6 г/сут внутривенно. Альтернативой ему могут быть тетрациклин (2 г/сут), хлорамфеникол (2 г/сут) или цефамандол (2 г/сут), вводимые внутривенно. К дополнительным методам лечения относят потребление адекватных количеств жидкости, вдыхание увлажненного кислорода, прием анальгетиков или нестероидных противовоспалительных препаратов для снятия плевральных болей, откашливающих средств. Периодическое вдыхание кислорода под повышенным давлением неэффективно. Постуральный дренаж следует проводить у больных с бронхоэктазами или абсцессом легкого. Искусственная вентиляция легких требуется в тех случаях, когда при обширной пневмонии или тяжело протекающих ' сопутствующих заболеваниях нарушается оксигенация крови при спонтанном дыхании через кислородную маску или носовые трубки. В н у т р и б о л ь н и ч н а я п н е в м о н и я . Поскольку спектр микроорганизмов, вызывающих внутрибольничную пневмонию, широк и к тому же их чувствительность очень варьирует, решающим в диагностике является тщательное бактериологическое исследование. Для этого необходимо сделать посевы крови и предпринять любые попытки, чтобы получить мокроту при кашле, назотрахеальном отсасывании или, при безуспешности этих попыток, путем транстрахеальной аспирации. Если в мазке мокроты преобладают грамотрицательные палочки, следует назначить препарат из группы аминогликозидов, эффективных в отношении синегнойной палочки, например гентамицин в сочетании с тикарциллином или карбенициллином. Если в мазке мокроты определяются грамположительные кокки, напоминающие золотистый стафилококк, назначают ванкомицин или пенициллиназоустойчивый пенициллин. В тех случаях, когда в мокроте содержатся и те и другие микроорганизмы или если ее невозможно получить, больного целесообразно лечить аминогликозидами в сочетании с пенициллиназоустойчивым пенициллином или цефалоспорином. Применение препарата должно быть основано на знании внутрибольничной микрофлоры и ее чувствительности к противобактериальным препаратам. Впоследствии, при выделении возбудителя и выяснении его чувствительности к противобактериальным препаратам, режим лечения может быть изменен. Если в мокроте выявлены пневмококки, анаэробные микроорганизмы или вирус гриппа, которые иногда вызывают пневмонию у госпитализированного больного, то лечение подбирают, исходя из информации, представленной в гл. 88. Л е ч е н и е б о л ь н ы х с и м м у н о д е ф и ц и т о м (см. также гл. 84). Вопросы лечения больных со сниженным иммунитетом требуют особого обсуждения. При выраженной нейтропении, обусловленной острым лейкозом или развившейся в результате лечения цитотоксическими препаратами, пневмонию, как правило, вызывают аэробные грамотрицательные бактерии. До тех пор пока они определяются в мазке мокроты, лечение должно проводиться аминогликозидами, эффективными в отношении синегнойной палочки, и тикарциллином или карбенициллином. У больных при тяжелом состоянии иммунодефицита, но без нейтропении возможной причиной лихорадочного состояния и образования новых инфильтратов в легких служат многие факторы. Их подразделяют на 4 группы: 1) само по себе заболевание, например, легочная форма болезни Ходжкина; 2) эффект лечения, например, лучевая пневмония или интоксикация препаратами типа метотрексата; 3) инфекции; 4) разнообразные нарушения, такие как эмболия легких или внутрилегочное кровотечение. Возможными возбудителями инфекции служат не только бактерии, но и грибы, например, рода Candida или Aspergillus, вирусы, особенно цитомегаловирус, и простейшие, в частности Pneumocystic carinii (см. гл. 158). В этих случаях, несмотря на первоначальную оценку состояния больного, в том числе результатов исследования мазка мокроты, следует прибегать к помощи специальных методов диагностики и получить дополнительную информацию при бронхоскопической биопсии и лаваже, трансторакальной игольчатой аспирации или открытой биопсии легкого. Для того чтобы обезопасить больного, все перечисленные процедуры, за 76
исключением лаважа, проводят после коррекции выраженной тромбоцитопении и нарушенной свертываемости крови. Т р а н с т о р а к а л ь н а я и г о л ь ч а т а я а с п и р а ц и я рекомендуется при периферическом локализованном процессе, но, поскольку она не позволяет получить образец легочной ткани, ее нежелательно проводить у больных с диффузными инфильтратами, когда для постановки диагноза необходимо скорее гистологическое, нежели бактериологическое исследование. Пневмоторакс происходит примерно у 20 % больных, причем в 10 % случаев требуется наложение дренажной трубки, легочное кровотечение наступает у 5 %. Противопоказаниями к игольчатой аспирации служат некорректируемая гипоксия, утрата больным сознания, буллезная форма болезни легких, искусственная вентиляция легких. При локализованных и диффузных заболеваниях рекомендуется фибробронхоскопия с промыванием и использованием стерильной щетки, а также трансбронхиальная биопсия. Однако количество полученной при этом ткани (особенно при диффузной форме болезни) невелико и может оказаться неадекватным. С помощью фибробронхоскопии удается поставить диагноз в 50 % случаев. Пневмоторакс или интенсивное кровотечение встречаются в 5— 10 % случаев. Примерно половине больных с пневмотораксом накладывают дренажные трубки. К противопоказаниям относится гипоксия или неконтактность больного. Кровотечение чаще появляется у больных с уремией, однако она не служит абсолютным противопоказанием к проведению процедуры. При СПИДе (см. гл. 257) фибробронхоскопия почти всегда позволяет выявить диффузную пневмонию, с помощью открытой биопсии легкого получают достаточное количество ткани. Диагноз специфического воспаления удается поставить примерно у 70 % больных с иммунодефицитом, но не страдающих СПИДом. У остальных 30 % больных обнаруживают неспецифическое воспаление и фиброз легких. К ним относятся больные, причина заболевания которых неизвестна, соответственно отсутствует и эффективное лечение. Полученные таким способом данные позволяют врачу решить вопрос о продолжении лечения или замене препарата. Биопсия на открытом легком — процедура безопасная. Уровень смертности не превышает 1 % и касается очень тяжелобольных. Она может быть произведена даже у больного, находящегося на искусственной вентиляции легких. Если многие клиницисты обследование больных с иммунодефицитом, не страдающих СПИДом, начинают с этих инвазивных методов сразу же, как только убедятся, что результаты начальной оценки их состояния и исследования мазков мокроты неинформативны, то другие оставляют их на тот случай, если больной не реагирует на «эмпирическое» лечение, проведенное в течение 48 — 72 ч. Его начинают с введения аминогликозидов в сочетании с цефалоспорином, карбенициллином или тикарциллином. При выделении P. carinii у больных с диффузными инфильтратами целесообразно добавить сульфаметоксазол — триметоприм (бактрим). В случае неэффективности лечения или невозможности использовать инвазивные методы диагностики дополнительно назначают амфотерицин В для воздействия на ограниченные инфильтраты. Особенно это относится к больным, которым недавно был проведен длительный курс лечения антибиотиками широкого спектра действия и у которых развцлась лейкопения. Этот эмпирический подход обычно уступает специфической диагностике с помощью инвазивных методов. Больных со СПИДом или с подозрением на него с легочными осложнениями следует не лечить эмпирическим путем, а обследовать с помощью волоконно-оптического бронхоскопа.
Абсцесс легкого Определение. Абсцесс легкого — это некротический очаг в легочной паренхиме с гнойным содержимым. Его этиологическая классификация представлена в табл. 205-1. Патогенез. Изменения при абсцессе легкого почти идентичны таковым при пневмонии. Чаще всего они происходят в результате аспирации носо- и ротоглоточного содержимого. Образование вместо пневмонического очага абсдесса легкого зависит от способности микроорганизма вызвать некроз легочной ткани. Пневмококки, гемоглобинофильная палочка, менингококки и вирусы редко бывают ответственны за развитие некроза. Обычно это происходит при легочной 77
Таблица
205-1. Этиологическая классификация абсцесса легкого
Некротизирующие инфекции
Пиогенные бактерии (золотистый стафилококк, клебсиеллы, стрептококки группы А, бактероиды, фузобактерии, анаэробные и микроаэрофильные кокки и стрептококки, другие анаэробы, нокардии) Микобактерии (туберкулеза, kansasii, intracellularis) Грибы (Histoplasma, Coccidioides, Aspergillus) Паразиты (амебы, легочные двуустки) Кавитационный инфаркт легкого
Мягкий эмбол Септический эмбол (разнообразные анаэробы, стафилококки, грибы рода Candida) Васкулиты (гранулематоз Вегенера, периартриты) Кавитационный злокачественный процесс
Первичная бронхогенная карцинома Метастатические опухоли (очень редко) Другие причины
Инфицированные кисты Некротические конгломераты (силикоз, пневмокониоз у шахтеров) инфекции К. pneumoniae, другими кишечными грамотрицательными бактериями и золотистым стафилококком. Анаэробные микроорганизмы служат наиболее частой причиной абсцесса легкого, образующегося в основном после аспирации большого количества содержимого ротоглотки при нарушениях сознания или акта глотания. Предрасполагать к абсцессу легкого могут процессы, вызывающие механическую или функциональную обструкцию бронхов. К механическим причинам относятся опухоль, инородное тело, стеноз бронха. Рак легкого играет особую роль, потому что скрытые бронхогенные новообразования могут осложняться дистальным абсцессом или образованием полостей. Неосложненная карцинома может имитировать абсцесс легкого. Реже абсцесс образуется в результате гематогенного распространения микроорганизмов из удаленного очага инфекции, локализованного в конечностях или брюшной полости. При туберкулезе (см.гл. 119), грибковой инфекции легких (см. гл. 147) или плевропульмональном амебиазе (см. гл. 153) у больного обнаруживают один и более очагов некроза в легочной ткани. Несмотря на то что их обычно называют кавернами, на самом деле они представляют собой абсцессы. Как правило, клиническое течение при этих заболеваниях отличается от такового при гнойном абсцессе легкого, но иногда бывает сходным, что вводит в заблуждение врача. Клинические проявления. Клинические признаки легочных болезней, вызываемых стафилококками, стрептококками и аэробными грамотрицательными бактериями, обсуждались ранее в настоящей главе, а также в главах, посвященных возбудителям специфических болезней. Обычно это быстро прогрессирующие заболевания, при которых единственный абсцесс или множественные абсцессы образуются как осложнения острой пневмонии. Обычно при этом у больного стойко повышаются температура тела, появляются обильная мокрота и кровохарканье. Иногда абсцесс вскрывается и его содержимое попадает в плевральную полость, вызывая эмпиему, реже — пневмоторакс. А н а э р о б н ы й а б с ц е с с л е г к о г о . Несмотря на то что спектр клинических проявлений анаэробного абсцесса легкого может варьировать от небольшого влажного кашля до тяжелых системных признаков, все же, как правило, заболевание начинается постепенно. На протяжении нескольких недель 78
симптоматика постепенно усугубляется. Чаще всего больного беспокоит кашель с умеренным или большим количеством гнойной мокроты, часто зловонной и содержащей кровь, кроме того, у него повышается температура тела, появляются плевральные или тупые боли в грудной клетке, одышка, слабость на фоне отсутствия аппетита и уменьшения массы тела, иногда значительной. Обычно аспирации содержимого ротоглотки способствуют алкоголизм или эпилепсия. Большинство больных беспокоит хроническое лихорадочное состояние. При обследовании в ротовой полости выявляют кариес зубов, гингивит и периодонтит, при которых увеличивается количество анаэробных микроорганизмов, в легких иногда обнаруживают признаки уплотнения ткани, хрипы и даже амфорические (кавернозные) дыхательные шумы над областью поражения. При эмпиеме легких, определяемой в '/з случаев, может появиться притупление перкуторного звука, дыхательные шумы могут быть ослаблены. Редко, но все же может встретиться такой признак, как пальцы в виде барабанных палочек. В крови определяется нейтрофильный лейкоцитоз с увеличением числа незрелых форм. Если заболевание продолжается в течение нескольких недель, то у больного могут развиться анемия и гипоальбуминемия. Анамнез, данные физикального обследования и обычных лабораторных тестов часто обеспечивают врача неспецифической информацией. Однако зловонная мокрота, которая появляется примерно у половины больных, четко указывает на анаэробную инфекцию легких. Правильный диагноз ставят на основании рентгенографических признаков абсцесса и идентификации возбудителя в культуре. На рентгенограмме грудной клетки можно видеть очаг уплотнения, в котором определяются участки просветления. Не все они представляют собой абсцесс. Диагностическим признаком последнего служат оболочка (граница), полностью окружающая рентгенопрозрачный участок, или уровень жидкости внутри него. Лаже эти признаки нельзя интерпретировать однозначно, поскольку аналогичные изменения могут быть при инфицированной кисте или эмпиеме с бронхоплевральной фистулой. Полости абсцесса локализуются в тех сегментах легких, которые в большей степени зависят от момента аспирации. Если во время аспирации больной находился в положении лежа на спине, то это будет задний сегмент верхней доли или верхний сегмент нижней доли, особенно справа. Если больной в момент аспирации находился в вертикальном положении, то наиболее вероятно, что абсцесс появится в базилярных сегментах нижних долей легкого. Особенно ценны для постановки правильного диагноза микроскопическое исследование мазка мокроты и ее бактериологический анализ. При стафилококковой и аэробной грамотрицательной бактериальной инфекции' в мазке и посевах преобладает возбудитель заболевания. В мазке мокроты, окрашенном по методу Грама, при анаэробном абсцессе легкого определяется очень большое число нейтрофилов и разнообразных микроорганизмов, в том числе грамположительных кокков и палочек, а также грамотрицательных палочек всевозможных размеров и форм. Поскольку в мокроте неизбежно содержатся представители нормальной анаэробной флоры из ротовой полости, для получения культур анаэробной флоры ее следует получать методом транстрахеальной или трансторакальной аспирации. Мокрота, аспирированная с помощью волоконно-оптического бронхоскопа, но без специального катетера, не годится для исследования, поскольку загрязняется, когда инструмент проводят через носо- и ротоглотку, даже в случае предварительной интубации трахеи. При посеве соответствующим образом собранной мокроты обычно получают рост двух видов или более анаэробных микроорганизмов, причем чаще всего это бывают пептококки, пептострептококки, фузобактерии и бактероиды. В 60 % случаев прорастает исключительно анаэробная флора, в 40 % — как аэробная, так и анаэробная флора. Чаще всего высеваются золотистый стафилококк и грамотрицательные кишечные палочки. Плевральный экссудат следует аспирировать и высеять в аэробных и анаэробных условиях. Посевы крови обычно бывают стерильными. С е п т и ч е с к и е э м б о л ы в с о с у д а х л е г к о г о . Причиной образования септических эмболов служат эндокардит в области трехстворчатого клапана, особенно у больных наркоманией, которые вводят наркотики внутривенно, или септический тромбофлебит, который может развиться на верхних конечностях из-за инфицирования места введения внутривенного катетера, наркотика или инфицирования артериовенозного шунта при гемодиализе. К другим локализа79
циям септического тромбофлебита относятся тазовые вены (послеродовое или послеоперационное инфицирование), перитонзиллярные и внутренние яремные вены (инфицирование глотки) и вены, прилегающие к недренируемым очагам гнойного расплавления (инфицирование мягких тканей, остеомиелит). Озноб, высокая температура тела, одышка, кашель, тахикардия и учащенное дыхание типичны для этого заболевания. В крови определяется нейтрофильный лейкоцитоз. На рентгенограмме обнаруживают множественные двусторонние затемнения круглой или клиновидной формы. Очень часто они быстро преобразуются р тонкостенные полости, не содержащие жидкости. Обычно с одной или двух сторон появляется небольшой выпот в плевральную полость. При посеве крови получают положительный результат. Мокрота может не отделяться, но, если она появляется, в ней содержится возбудитель заболевания, чаще всего золотистый стафилококк, выявляемый как в культуре, так и в окрашенном по методу Грама мазке. Лечение. Данные анамнеза, физикального обследования, рентгенографии и, что наиболее важно, мазки мокроты, окрашенные по методу Грама и после воздействия кислотой, позволяют определить, вызван абсцесс легкого аэробными, анаэробными микроорганизмами или туберкулезными микобактериями. При абсцессе, вызванном аэробными микроорганизмами, обычно требуется длительное лечение антибиотиками. При подозрении на септический эмбол сосудов легких, обусловленный септическим тромбофлебитом, важно не только назначить соответствующие противобактериальные препараты, но и определить источник инфекции. Для предупреждения дальнейшего образования эмболов могут потребоваться удаление катетера, вскрытие и дренаж системных абсцессов, инфицированных вен или перевязка нижней половой вены. Если клинические признаки и результат исследований мазка мокроты, окрашенного по методу Грама, указывают на возможность анаэробного абсцесса, то препаратом выбора, по-видимому, следует считать клиндамицин. Его, как правило, вводят внутривенно в дозе 600 мг каждые 8 ч до появления признаков клинического улучшения (восстановление аппетита, снижение температуры тела). Затем клиндамицин принимают внутрь в дозе 300 мг 4 раза в день. Некоторые специалисты назначают препарат для приема внутрь с самого начала лечения, но большинство терапевтов предпочитают начинать лечение с пенициллина, оставляя клиндамицин как средство борьбы с быстро развивающейся инфекцией или для тех случаев, когда пенициллин не вызывает эффекта после 5 — 7 дней лечения. Доза клиндамицина составляет 10— 12 млн ЕД 4 раза в день внутривенно, затем больного переводят на пероральный прием пенициллина V в дозе по 750— 1000 мг 4 раза в день. Курс лечения антибиотиками составляет обычно 6 нед, более кратковременное лечение неэффективно. ДополниГельные методы лечения предусматривают очищение полости абсцесса. Для этого больному накладывают постуральный дренаж и назначают физические методы лечения. О целесообразности бронхоскопии мнения расходятся. Некоторые специалисты считают, что она необходима каждому больному с абсцессом легкого, большинство же других резервируют этот метод для тех случаев, когда лечение антибиотиками неэффективно или бронхи обтурированы опухолью, инородным телом или полость абсцесса недостаточно сообщается с воздухоносными путями, а следовательно, нарушен ее адекватный дренаж. Поводом для проведения бронхоскопии служит подозрение на рак легкого: длительный стаж курения, отсутствие факторов, предрасполагающих к аспирации в легкие содержимого ротовой полости или желудка, достаточно санированная ротовая полость, уменьшение легочного объема или увеличение медиастинальных или прикорневых лимфатических узлов на рентгенограмме, локализация абсцесса в независимой от положения тела зоне легкого и, наконец, неэффективность антибиотиков. К хирургическому методу лечения прибегают редко; исключение составляет торакостомальный дренаж при сопутствующей эмпиеме. Неполное разрешение абсцесса (по данным рентгенографии) не служит достаточным поводом для резекции. Дело в том, что процесс заживления абсцесса, как правило, продолжителен. Резекция' легкого показана при массивном кровохарканье, злокачественном перерождении или сопутствующем бронхоэктазе. В редких случаях при 80
некупируемом сепсисе, обусловленном недостаточным дренажем полости абсцесса, может потребоваться торакостомия или другой способ хирургического дренажа.
Список литературы Pneumonia Rartlett J. G.: Anaerobic bacterial pneumonitis. Am Rev Resp Dis 119:19, 1979. Fraser R. G., Pare J. A. P.: Diagnosis of Diseases of the Chest. Philadelphia, Saunders, 1978, vol. II, chap 6. George W. L, Finegold S. M.: Bacterial infections of the lung. Chest 81:502, 1982. Green G. M. et al: Defense mechanisms of the respiratory membrane. Ann Rev Resp Dis 115:479, 1977. Pierce A. K., Sanford J. P.: Aerobic gram-negative bacillary pneumonias. Am Rev Resp Dis 110:647, 1974. : The gram-negative bacillary pneumonias, in Update IV: Harrison's Principles of Internal Medicine, K. J. Isselbacher et al (eds). New York, McGraw-Hill, 1983, pp 75 — 86. Reynolds, H. Y. (ed): Respiratory infections. Clin Chest Med 2:1, 1981. Lung abscess Bartlett J. G. et al: Bacteriology and treatment of primary lung abscess. Am Rev Resp Dis 109:510, 1974. lohanson W. G. et al: Aspiration pneumonia, anaerobic infections, and lung abscess. Med Clin N Am 64:385, 1980. Levison M. E. et al: Clindamycin compared with penicillin for the treatment of anaerobic abscess. Ann Intern Med 98:466, 1983. ГЛАВА
206
БРОНХОЭКТАЗ И БРОНХОЛИТИАЗ Джон Ф. Мюррей (John F. Murray) Бронхоэктаз и бронхолитиаз характеризуются вовлечением в патологический процесс трахеобронхиальной системы, полиэтиологичны, изредка встречаются в сочетании друг с другом. Однако патогенез, клинические проявления, лечение и прогноз при указанных патологических состояниях различны.
Бронхоэктаз Определение. Термин «бронхоэктаз» (бронхоэктазия) принят для обозначения стойкой патологической дилатации одного или нескольких бронхов, содержащих хрящевую ткань и бронхиальные железы, и обусловленной деструкцией эластического и мышечного слоев бронхиальной стенки. Данное определение не может быть, однако, признано .вполне корректным, поскольку достаточно часто расширение просвета бронхов наблюдается при хроническом бронхите. В этой связи различия между хроническим бронхитом с бронхоэктазом определяются лишь степенью выраженности дилатации бронхов. Семантическая проблема усугубляется еще и тем, что хронический бронхит и бронхоэктаз довольно часто наблюдаются у одного больного. Классификация бронхоэктазов достаточно сложна, поскольку весьма непросто установить клинические критерии тяжести течения заболевания. Однако существуют общепринятые описательные характеристики бронхоэктазов, основанные на результатах бронхографии. М е ш о т ч а т ы е (кистевидные) бронхоэктазы преимущественно локализуются на уровне проксимальных бронхов; вовлеченные в патологический процесс отделы бронхиального дерева оканчиваются большими расширениями в виде мешка и ограничиваются бронхами IV порядка. 81
Ц и л и н д р и ч е с к и е (фузиформные) бронхоэктазы локализуются на уровне бронхов VI—X порядка; при бронхографии выявляют умеренное неравномерное расширение просвета воздухоносных путей без резкого увеличения их диаметра, имеющих вид последовательно соединенных между собой бусинок и заканчивающихся обрывисто. В а р и к о з н ы е б р о н х о э к т а з ы представляют собой нечто среднее между мешотчатыми и цилиндрическими бронхоэктазами и бронхографически напоминают варикозно расширенные вены. Поскольку все три описанных типа бронхоэктазов могут встречаться у одного больного, то, очевидно, данная терминология имеет ограниченное клиническое и прогностическое значение. Хотя истинные бронхоэктазы и являются необратимыми, концепция регресса морфологических изменений в бронхах весьма важна, поскольку те или иные повреждения воздухоносных путей, обнаруживаемые при бронхографии у некоторых пациентов с обратимыми бронхолегочными заболеваниями (ателектаз', трахеобронхит), могут симулировать бронхоэктазы. Ателектазирование легочной ткани приводит к укорочению и извилистости хода бронхов в зоне поражения, что на бронхограммах имеет своеобразный вид «гармошки». Изъязвление слизистой оболочки бронхов, часто обнаруживаемое при вирусной инфекции нижних дыхательных путей, обусловливает неравномерность внутреннего просвета воздухоносных путей, видимую при бронхографии. Подобные изменения порой весьма напоминают цилиндрический бронхоэктаз. Расправление ателектазированного легкого и/или регенерация эпителия слизистой оболочки бронхов приводят к обратному развитию «псевдобронхоэктазов>. Поэтому если у .больного с бронхитом, пневмонией или ателектазом при бронхографии выявляют изменения, напоминающие бронхоэктаз, то через несколько месяцев целесообразно провести повторное бронхографическое исследование. Патогенез. Поскольку изменения просвета бронхов при бронхоэктазии носят стойкий характер, то, очевидно, в патогенезе этого состояния принимают участие факторы, вызывающие некроз стенки бронхов и окружающих тканей. Чаще всего это некротизирующее воспаление, как правило, инфекционного происхождения. Дополнительные условия может создавать локальное давление, оказываемое на стенку бронха «застойным» секретом. К числу факторов, предрасполагающих к респираторной инфекции и нарушениям отхождения мокроты, следует отнести возрастные, врожденные особенности бронхолегочной системы, ее механическое повреждение. Широкое распространение вакцинации и антибактериальной терапии привели к заметному снижению частоты деструктивных пневмоний и бронхоэктатических осложнений в развитых странах мира. Вместе с тем возросло число случаев бронхоэктазов, осложняющих течение ряда системных заболеваний. В о з р а с т н ы е и. в р о ж д е н н ы е ф а к т о р ы . Некоторые возрастные и врожденные нарушения бронхолегочной системы сопряжены со значительной частотой развития вторичных бронхоэктазов. В р о ж д е н н ы е б р о н х о э к т а з ы формируются вследствие целого ряда пре- и постнатальных дефектов развития трахеобронхиальной системы. Образование кист, бронхомаляция приводят к застою бронхиального секрета и возникновению бактериальной инфекции. Системные нарушения секреции экзокринных желез у больных с к и с т о зн ы м ф и б р о з о м (муковисцидоз), обсуждаемом в гл. 207, характеризуются нарушениями физических и реологических свойств трахеобронхиальной слизи и, как следствие этого, неадекватным мукоцилиарным клиренсом. Данные патологические изменения приводят к застою бронхиального секрета и способствуют бактериальной колонизации слизистой оболочки. Большинство случаев смерти (95 % наблюдений) среди больных с муковисцидозом, переживших первый год жизни, обусловлены формированием бронхоэктазов и бронхолегочным нагноением. Изредка распространенные бронхоэктазы выявляют у больных с семейной а т о п и ч е с к о й б р о н х и а л ь н о й а с т м о й (гл.202). Различные наследственные иммунодефнцитные состояния, проявляющиеся какими-либо дефектами клеточного и гуморального звеньев иммунитета, ассоциируются с высокой частотой бактериальных инфекций. При этом чаще всего наблюдается воспаление придаточных пазух носа и бронхов; бактериальное воспаление нижних дыхательных путей нередко характеризуется рецидивирующим течением. 82
Группа наследственно обусловленных заболеваний, обозначаемая как синд р о м н е п о д в и ж н ы х р е с н и ч е к (сюда входит и известный синдром Картагёнера, наследственное сочетание бронхоэктазов, декстрокардии и синусита), характеризуется ультраструктурными нарушениями двигательной активности ресничек эпителия дыхательных путей, сперматозоидов и других клеток. Следствием этого могут быть повторные эпизоды бронхолегочного воспаления, рецидивирующие синуситы, мужское бесплодие н, вероятно, нарушения в процессе эмбриогенеза. В настоящее время ввиду расширительной трактовки сущности данного патологического состояния его распространяют и на больных с так называемой цилиарной дискинезией (извращенной, но в определенной степени сохраненной двигательной активностью ресничек), для которых характерны хроническое бронхолегочное воспаление, хронические синуситы вследствие нарушения мукоцилиарного клиренса. Высокую частоту обнаружения бронхоэктазов среди аборигенов Полинезии также связывают с возрастными нарушениями двигательной активности ресничек эпителия бронхов. О б с т р у к ц и я б р о н х о в . До начала широкого применения антибиотиков и совершенствования современных методов хирургического лечения часто встречались так называемые постобструктивные бронхоэктазы. Как известно, локальная бронхиальная обструкция не является непосредственной причиной бронхоэктазии. Однако при этом происходят нарушения бронхиального клиренса, что предрасполагает к развитию бактериальной инфекции. Поскольку бронхиальная обструкция обычно ограничена одним или несколькими бронхами, то, очевидно, постобструктивные бронхоэктазы носят локальный характер в отличие от диффузных бронхоэктазов, обусловленных возрастными или врожденными заболеваниями и патологическими состояниями. Исключение из этого правила составляют больные с диффузной бронхиальной обструкцией (хронический бронхит, атопическая бронхиальная астма, муковисцидоз), приводящей к формированию распространенных бронхоэктазов. Больные, страдающие атопической бронхиальной астмой, весьма подвержены инфицированию грибами рода Aspergillus с развитием симптомокомплекса аллергического бронхолегочного аспергиллеза, характеризующегося проксимальными бронхоэктазами, гиперэозинофилией крови и повторными эпизодами мукоидной закупорки бронхов (гл. 203). Эндобронхиальные опухоли, инородные тела в бронхах, сдавление воздухоносных путей увеличенными прикорневыми лимфатическими узлами или опухолевыми массами, бронхостеноз вследствие эндобронхиального воспаления (особенно при туберкулезе) могут вызывать локальную бронхиальную обструкцию с последующим развитием постобструктивных бронхоэктазов. Н е к р о т и з и р у ю щ е е в о с п а л е н и е . Фактически происхождение любой из форм бронхоэктазов связано с бактериальной инфекцией. В отсутствие же бронхолегочного инфекционного воспаления вероятность развития бронхоэктазов чрезвычайно мала. Хотя возникновение инфекционного процесса ускоряется при наличии возрастных изменений трахеобронхиального дерева, формирование бронхоэктазов может быть обусловлено некротизирующим воспалением у лиц с интактной бронхолегочной системой. Подобный механизм лежит в основе образования бронхоэктазов у больных туберкулезом, переносящих стафилококковую или иной этиологии деструктивную пневмонию. Нередко деструктивная пневмония развивается как осложнение кори, дифтерии, аденовирусной инфекции, гриппа, завершаясь формированием бронхоэктазов. Иногда бронхоэктазы могут образовываться в результате попадания в трахеобронхиальное дерево какого-либо агрессивного химического вещества (например, углеводородов) или как следствие повторных эпизодов аспирации желудочным содержимым. Поскольку химическая травма слизистой оболочки бронхов часто влечет за собой вторичную бактериальную инфекцию, то определить долю химического и инфекционного факторов в развитии бронхоэктазов достаточно сложно. Клинические проявления. Клинические проявления бронхоэктазов «о многом зависят от протяженности, выраженности и локализации поражения воздухоносных путей, но типичными являются хронический кашель с мокротой, кровохарканье и повторные пневмонии. При этом частота и выраженность этих симптомов различны; они могут быть выражены в минимальной степени или даже отсутствовать, особенно при изолированном поражении верхних долей легких. 83
Чаще всего больные жалуются на хронический кашель, сопровождающийся отделением мокроты. Количество мокроты в каждом конкретном случае неодинаково, но с присоединением интеркуррентной инфекции количество мокроты увеличивается, она становится гнойной. Нередко в мокроте обнаруживаются прожилки крови, а в случаях выраженного некротического поражения слизистой оболочки бронхов может наблюдаться массивное легочное кровотечение. Типичны повторные обострения бронхолегочного воспаления; развивающаяся при этом пневмония может осложниться образованием абсцесса легкого или эмпиемой плевры. К системным4 проявлениям бронхоэктазов относятся лихорадка, снижение массы тела, анемия, слабость, что свидетельствует о развитии сепсиса. Эти симптомы характерны также для лиц, не получающих адекватного антибактериального лечения по поводу присоединившейся интеркуррентной респираторной инфекции. Причинами бронхоэктазов в период новорожденности и в раннем детском возрасте служат гнойно-деструктивные пневмонии (нередко повторные) или пневмотропная суперинфекция на фоне кори, дифтерии. Однако совершенствование антибактериальной терапии и широкое распространение вакцинации привели к существенному снижению частоты образования бронхоэктазов в этом возрасте. Исключение составляют лишь отдельные регионы США и ряда других стран, где сохраняется достаточно низкий уровень жизни населения и отсутствует общедоступная квалифицированная медицинская помощь. В настоящее время заметно увеличилось число больных с хронической рецидивирующей инфекцией нижних дыхательных путей. Эта форма бронхолегочной патологии обычно начинается в детском и юношеском возрасте. Со временем заболевание обостряется все чаще, продолжительность периодов ремиссии укорачивается, эффект от проводимого лечения оказывается меньше, привычным становится хронический продуктивный кашель. По клиническим проявлениям заболевания данная категория пациентов весьма близка к больным муковисцидозом, иммунодефицитными заболеваниями с синдромом неподвижных ресничек эпителия слизистой бронхов или атопической бронхиальной астмой. Довольно часто больные данной категории страдают синуситами, что обусловливает большую их подверженность интеркуррентным респираторным инфекциям. Синдром «барабанных палочек», метастатические абсцессы (особенно головного мозга), амилоидоз— частые осложнения бронхоэктазов в прошлом — в настоящее время диагностируются относительно редко. Если патологический процесс прогрессирует и принимает распространенный характер, то клинически он становится весьма схожим с хроническими обструктивными заболеваниями легких, а в картине болезни доминируют одышка и признаки декомпенсированного легочного сердца. Диагностика. Поскольку бронхоэктазы считаются морфологическими нарушениями, их диагностика основана на выявлении изменений нормальной анатомии бронхиального дерева с использованием рентгенографии органов грудной клетки, б р о н х о г р а ф и и или к о м п ь ю т е р н о й т о м о г р а ф и и . Предположить наличие бронхоэктазов можно у больных с хроническим продуктивным кашлем, когда мокрота становится гнойной или в ней появляется примесь крови. В тех случаях, когда заходит речь о возможности хирургического лечения, важно разграничить бронхоэктазы и хронический бронхит, имеющие сходные клинические симптомы и нередко сочетающиеся у одного больного. Физикальное обследование редко дает возможность судить о выраженности и распространенности патологического процесса. Результаты функциональных исследований говорят лишь о возможном вовлечении легких в патологический процесс. Иногда при резко выраженных мешотчатых бронхоэктазах на рентгенограмме органов грудной клетки видны множественные кистозные образования диаметром до 1—2 см или уровни жидкости в нечетко очерченных «мешотчатых» структурах. Гораздо чаще, однако, при рентгенографии выявляют легочную инфильтрацию в виде слоистых тенеобразований и/или уменьшение размеров пораженного участка (доли) легкого. Нередко на рентгенограмме органов грудной клетки не выявляют никаких изменений. Б р о н х о г р а ф и я (гл. 201) прежде .всего показана больным с частыми пневмониями одной и той же локализации, кровохарканьем, если им планируется проведение оперативного вмешательства. Поскольку при распространенном 84
поражении или хронических обструктивных заболеваниях легких бронхография дает минимальную информацию, а проведение ее сопряжено с возможными осложнениями, эта диагностическая методика не показана больным, не подлежащим оперативному лечению. В тех же случаях, когда бронхография безусловно показана, ее не следует проводить в период обострения заболевания, а необходимо прежде купировать явления бронхолегочного воспаления (см. след. раздел) и уменьшить бронхиальную секрецию. Во избежание развития осложнений (нарушения дыхательной функции, распространение воспаления на неповрежденные отделы бронхиального дерева) одномоментно бронхографию выполняют только на одном легком. При этом для получения качественной бронхограммы необходимо добиться, по возможности, полного заполнения контрастным веществом бронхиального дерева и визуализации всех сегментов изучаемого легкого. В настоящее время в диагностике бронхоэктазов стали активно использовать компьютерную томографию. Однако она не может заменить бронхографию, особенно если речь идет о планируемом оперативном вмешательстве. Компьютерная томография — информативный, неинвазивный, но достаточно дорогостоящий метод обследования тех больных, которым в силу различных причин противопоказана бронхография. Б р о н х о с к о п и я не относится к методам диагностики бронхоэктазов, но она может помочь выявить источник бронхиальлой гиперсекреции у больных с продуктивным кашлем, а также определить локализацию источника кровотечения при наличии рецидивирующего кровохарканья. Все больные, часто подверженные бронхолегочным инфекциям и рецидивирующим синуситам, должны пройти иммунологическое обследование с целью выявить у них возможное иммунодефицитное состояние. Если в ходе обследования было высказано предположение о наличии муковисцидоза, следует определить концентрацию натрия и хлоридов в нескольких пробах потовой жидкости (гл. 207). При электронной микроскопии спермы или биоптатов слизистой оболочки дыхательных путей больные с синдромом неподвижных ресничек, у которых мукоцилиарный клиренс либо существенно снижен, либо вообще отсутствует, обнаруживают характерные нарушения. У больных с симптомокомплексом бронхиальной астмы и наличием бронхоэктазов следует провести целенаправленное обследование (культуральное исследование мокроты на грибы рода Aspergillus, обнаружение преципитирующих антител к Aspergillus fumigatus, определение уровня сывороточного иммуноглобулина Е) для того, чтобы исключить аллергический бронхолегочный аспергиллез. Активность бронхолегочного воспаления оценивают по количеству отделяемой мокроты, ее цвету, клеточному составу, бактериальной обсемененности. Присутствие в мокроте эозинофилов свидетельствует в пользу бронхиальной астмы и/или аллергического бронхолегочного аспергиллеза. В периоды обострения заболевания увеличивается количество отделяемой мокроты, она" становится гнойной, содержит большое число полиморфно-ядерных лейкоцитов и бактерий. В ходе микробиологического исследования мокроты часто выделяют обычную назофарингеальную микрофлору, реже обнаруживают Streptococcus pneumoniae или Haemophilus influenzae. Зловонный запах мокроты указывает на анаэробную инфекцию. Мокрота у больных, длительно и/или часто получавших антибиотики широкого спектра действия, нередко дает рост бактерий рода Staphylococcus или Pseudomonas aeruginosa; это особенно характерно для больных муковисцидозом и указывает на суперинфекцию микроорганизмами, резистентными к проводимому лечению. Анализы клинической гемограммы обычно в пределах нормы; у некоторых больных выявляют умеренную анемию, обычно коррелирующую с длительностью течения заболевания, или лейкоцитоз. Анализы мочи также нормальные, за исключением редких случаев развития вторичного а м и л о й д о з а , о чем свидетельствует стойкая протеинурия. На электрокардиограмме какие-либо патологические отклонения отсутствуют; лишь с формированием хронического л е г о ч н о г о с е р д ц а появляются ЭКГ-признаки гипертрофии правого желудочка. Выявить функциональные нарушения со стороны бронхолегочной системы удается лишь при генерализованной бронхоэктазии. Так, патологический процесс умеренной выраженности сопровождается снижением жизненной емкости легких; более выраженный и продолжительный характер течения заболевания 85
закономерно ассоциируется с бронхообструктивным синдромом. Минимальное или умеренное снижение парциального напряжения кислорода в крови обусловлено локальными нарушениями вентиляции и перфузии. Для оценки вентиляционно-перфузионных расстройств проводят вентиляционное сканирование легких 1ЭЗ с Хе (гл. 200). Исследования вентиляционной функции легких важны для решения вопроса о необходимости бронходилатирующей терапии, а также в рамках предоперационного обследования. Лечение. Поскольку бактериальная инфекция сопровождает подавляющее большинство случаев бронхоэктазов и ответственна за обострение заболевания, то очевидно, что ведущим средством лечения и профилактики являются антибиотики. Выбор антибактериальной терапии основывается на результатах бактериологического исследования мокроты, однако нередко выделенные микроорганизмы оказываются представителями нормальной микрофлоры верхних дыхательных путей, полости рта. Препаратом выбора у больных с бронхоэктазами считается ампициллин или один из его дериватов; в случаях непереносимости пенициллинов целесообразно назначать триметоприм — сульфаметоксазол (бисептол) или антибиотики тетрациклинового ряда. В случаях выделения из мокроты пневмококков, резистентных к тетрациклинам, препараты этого ряда не назначают. Антибиотикотерапию следует продолжать до тех пор, пока количество отде' ляемой мокроты не станет минимальным и из нее не исчезнет примесь гноя. При своевременном назначении антимикробного лечения подобный эффект достигается в течение 5—7 дней; если же начало терапии по поводу обострения бронхолегочного воспаления запаздывает, то продолжительность антибиотикотерапии существенно увеличивается. С другой стороны, удлинение сроков лечения или так называемые профилактические курсы антибиотикотерапии (например, в течение 1 нед ежемесячно) не имеют сколько-нибудь отчетливого терапевтического эффекта, но приводят к формированию резистентных штаммов микроорганизмов. Антибиотики следует применять перорально или в виде инъекций. В случае применения лекарственного средства в форме ингаляции оно инактивируется, кроме того, высок риск развития сенсибилизации организма. Дополнительные методы лечения при бронхоэктазах имеют ограниченное значение. Так, постуральный дренаж и физиотерапия показаны при наличии вязкой, трудноотделяемой мокроты. У большинства пациентов с бронхоэктазами по данным функционального исследования выявляется бронхообструктивный синдром; в данной ситуации показано назначение бронходилататоров. Для улучшения отхождения мокроты необходимы адекватная гидратация, муколитики и отхаркивающие препараты. Фибробронхоскопию проводят с целью обнаружить участки бронхиальной гиперсекреции, источники легочного кровотечения (гл. 201). У некоторых пациентов с большим количеством трудноотделяемого бронхиального секрета оправданы повторные фибробронхоскопии, бронхоальвеолярный лаваж. Кислородотерапия показана при развитии гипоксемии в периоды обострения бронхолегочного воспаления; больные с хронической дыхательной недостаточностью могут получать это лечение в амбулаторных условиях. Одновременно желательно исключить и иные причины обострения эндобронхиального воспаления — отказаться от курения, прекратить контакты с поллютантами; данной категории больных ежегодно следует проводить вакцинацию гриппозной и пневмококковой вакцинами. К хирургическому лечению в настоящее время прибегают реже. Это объясняется тем, что, во-первых, современные муколитические препараты характеризуются высокой терапевтической эффективностью; во-вторых, у большинства больных бронхоэктазия носит распространенный характер — если поначалу патологический процесс затрагивал лишь небольшие участки, то в последующем в него вовлекаются все новые и новые отделы бронхиального дерева. В этой связи операция показана лишь пациентам с локальными (т. е. резектабельными) бронхоэктазами в тех случаях, когда не удается с помощью медикаментозного лечения добиться ощутимого эффекта, а само заболевание и его осложнения отрицательно сказываются на качестве жизни больного. Помимо этого, в случаях развития легочного кровотечения, повторных пневмоний одной и той же локализации оперативное вмешательство также становится актуальным. 86
Профилактика. Бронхоэктазы легче предотвратить, чем бороться с ними. Лица с наследственными болезнями, предрасполагающими к образованию бронхоэктазов, и их родственники должны пройти целенаправленное обследование в генетической консультации с тем, чтобы свести к минимуму возможность развития заболевания. Ранняя диагностика и эффективное антибактериальное лечение являются залогом успешной профилактики рецидивов бронхолегочного воспаления. Вакцинация широких слоев населения против кори и краснухи должна сопровождаться снижением частоты развития бронхоэктазов. Возможно быстрое удаление инородного тела, опухоли или устранение иной причины локальной бронхиальной обструкции, очевидно, будет способствовать уменьшению числа постобструктивных бронхоэктазов.
Бронхолитиаз Термин « б р о н х о л и т » имеет двойное толкование. В широком смысле это любые кальцификаты, прилежащие к стенке бронха, в узком — кальцифициррванные фрагменты ткани, свободно лежащие в просвете бронхов. Бронхолиты образуются вследствие: 1) кальцификации аспирированных кусочков пищи или ткани, длительное время сохраняющихся в просвете воздухоносных путей; 2) выдающихся в просвет бронхов фрагментов кальцифицированной хрящевой ткани на почве некротического повреждения стенки бронха при бронхоэктазии; 3) эрозии соприкасающейся со стенкой бронха кальцифицированной гранулёмы. В большинстве случаев бронхолиты видны при рентгенографии органов грудной клетки, однако клинически диагноз бронхолитиаза устанавливается крайне редко. Бронхолитиаз чаще оказывается исходом следующих трех гранулематозных заболеваний — туберкулеза, гистоплазмоза и кокцидиоидоза. Чаще всего (особенно в центральных и восточных штатах США) формированием бронхолитов заканчиваются инфекционные процессы, вызываемые Histoplasma capsulatum; в Европе около 50 % всех случаев бронхолитиаза этиологически связаны с туберкулезом. Клинически бронхолитиаз обнаруживает себя в тех случаях, когда конкремент, перемещаясь, пенетрирует стенку бронха и попадает в его просвет. При этом больного беспокоят пароксизмальный кашель, кровохарканье, рецидивирующая бронхолегочная инфекция. Реактивное воспаление, сопровождающее проникновение камня в просвет бронха, приводит к нарушениям бронхиального клиренса, в результате чего развиваются дистальные бронхиолоэктазы и даже, при полной обструкции бронха, ателектаз легочной ткани. «Визитной карточкой» бронхолитиаза является кашель с отхождением мокроты, содержащей известковые частицы, песчинки или даже мелкие конкременты. Бронхолитиаз следует заподозрить у пациентов с пароксизмальным кашлем, кровохарканьем, при рентгенографии органов грудной клетки у которых обнаруживаются множественные кальцинаты в легких и/или в проекции медиастинальных лимфатических узлов. Диагноз подтверждается при выявлении в повторных анализах мокроты, конкрементов, визуализации проникающего в просвет бронха через его стенку камня при фибробронхоскопии, а также в случаях, если по данным рентгенографии органов грудной клетки в динамике констатируется исчезновение теней кальцификатов. Компьютерная томография характеризуется более высокой разрешающей способностью в выявлении внутри- и внебронхиальных конкрементов по сравнению с рутинной рентгенографией. Лечебная тактика зависит от наличия и выраженности клинических симптомов бронхолитиаза. В ряде случаев наступает «самоизлечение», когда камень, оказавшийся в просвете бронха, откашливается с мокротой. При присоединении вторичной бронхолегочной инфекции показаны антибактериальные препараты. Иногда одиночные внутрипросветные конкременты можно удалить через фибробронхоскоп. В тех же случаях, когда бронхолитиаз осложняется локальной бронхиальной обструкцией или массивным легочным кровотечением, необходимы торакотомия и резекция легкого.
87
Список литературы Bronchiectasis Breatnach E. S. et al: Preoperative evaluation of bronchiectasis by tomography. J Comput Assist Tomogr 9:949, 1985. Davies P. B. et al: Bronchiectasis and oligospermia: Two families. Thorax 40:376, 1985. Lewiston N. J.: Bronchiectasis in childhood. Pediatr Clin North Am 31:865, 1984. Murphy M. B. et al: Atopy, immunological changes, and respiratory function in bronchiectasis. Thorax 39:179, 1984. Proto A. V.: Evaluation of the bronchi with CT. Semin Radiol 19:199, 1984. Swartz M. N.: Bronchiectasis, in Pulmonary Diseases and Disorders, 2d ed, AP Fishman (ed). Ney York, McGraw-Hill, 1987, chap 93. Broncholithiasis Dixon G. F. et al: Advances in the diagnosis and treatment of broncholithiasis. Am Rev Respir Dis 129:1028, 1984. Trastek V. F. et al: Surgical management of broncholithiasis. J Thorac Cardiovasc Surg 90:842, 1985. ГЛАВА
207
МУКОВИСЦИДОЗ
(КИСТОЗНЫЙ
ФИБРОЗ)
Хореей Р. Колтен (Harvey R. Colten) Муковисцидоз — наследственная болезнь, характеризующаяся полиорганным поражением вследствие нарушения функции экзокринных желез. Практически у всех больных муковисцидозом развивается хроническое прогрессирующее поражение бронхолегочной системы, являющееся основной причиной смерти. У 85 % больных выявляют недостаточность поджелудочной железы (экзокринную или эндокринную); достаточно часто диагностируют также патологию гепатобилиарной и урогенитальной систем. До 30-х годов нашего столетия муковисцидоз не признавали нозологически самостоятельным заболеванием и рассматривали в рамках целого ряда патологических состояний, манифестирующих синдромом интестинальной мальабсорбции. Муковисцидоз — довольно распространенное заболевание. Частота его выявления колеблется в широком диапазоне — от I случая на 500 больных (Amish, штат Огайо, США) до 1 случая на 90 000 человек (Гавайские острова). Среди представителей европеоидной расы, проживающих на Африканском континенте, муковисцидоз диагностируют с частотой 1 случай на 1600—2000 новорожденных. Существенно меньше болезнь распространена среди представителей негроидной расы, проживающих в США (1:17 000), у коренных жителей Африки муковисцидоз обнаруживается чрезвычайно редко. Поскольку заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, то гетерозиготное носительство гена муковисцидоза, выявляемое, в частности, у американцев европеоидного происхождения с частотой 1:20, протекает клинически бессимптомно. Муковисцидоз связан с мутацией гена, расположенного на длинном' плече хромосомы 7. Этот ген получил название гена CF (от cystic fibrosis — кистозный фиброз, другого названия данного заболевания, более распространенного за рубежом. — П р и м е ч . п е р . ) . Этот генетический маркер болезни обнаруживают в ходе антенатальной диагностики. В большинстве случаев муковисцидоз связывают с изолированным генетическим дефектом, что, однако, не исключает известной генетической раз.нородности заболевания. Медиана выживаемости (медианная, или вариантная, продолжительность жизни) больных муковисцидозом составляет около 20'лет, однако значительное число больных доживают до 30—40-летнего возраста, а в отдельных исследова-/ ниях представлены единичные наблюдения за больными в возрасте 50 лет и' старше. 88
Более 98 % мужчин, больных муковисцидозом, страдают бесплодием; нередко и у женщин отмечается снижение детородной функции. Клинические проявления заболевания. О с н о в н ы е п р о я в л е н и я з а б о л е в а н и я . Как правило, муковисцидоз диагностируется у новорожденных или в детском возрасте; однако в ряде случаев болезнь дебютирует в юношеском и молодом возрасте. В табл. 207-1 представлены многообразные клинические проявления заболевания. Поражение поджелудочной железы чаще всего обнаруживают при ранней диагностике муковисцидоза, поскольку острая интестинальная обструкция (мекониальный илеус у новорожденных), недостаточное питание, задержка роста и развития, как правило, сразу обращают на себя внимание родителей и педиатров. В случае же минимального проявления или вообще отсутствия желудочно-кишечных симптомов и наличия атипичных проявлений респираторной патологии диагноз муковисцидоза может быть впервые установлен в зрелом возрасте. Выделение из мокроты больных Psudomonas aeruginosa, мужское бесплодие, сочетающиеся с обструктивными заболеваниями легких, рассматривают как веские аргументы в пользу диагноза муковисцидоза. Р е с п и р а т о р н ы е п р о я в л е н и я з а б о л е в а н и я . При муковисцидозе в патологический процесс могут быть вовлечены все отделы дыхательных путей. Назальный полипоз, синуситы, поражение дистальных бронхов относятся к числу наиболее частых проявлений респираторной патологии. Нарушения водно-электролитного транспорта на уровне эпителия слизистой оболочки бронхов создают уникальную патологическую ситуацию, характерную лишь для этого заболевания. Для муковисцидоза характерны первичные качественные и количественные нарушения секреции слизи, однако аналогичные расстройства обнаруживаются и у больных с хроническим бронхитом и бронхоэктазами различного происхождения. Исследования post mortem новорожденных, погибающих вследствие развития мекониального илеуса, свидетельствуют, что у больных в раннем постнатальном периоде легкие оказываются интактными. Одними из первых характерных морфологических изменений в бронхолегочной системе у больных муковисцидозом являются гипертрофия бронхиальных желез, закупорка протоков желез густой, вязкой слизью и обструкция мелких бронхов. В последующем присоединяется вторичная инфекция с развитием бронхиолита, хронического бронхита, бронхоэктазов и перибронхиального воспаления легочной ткани. Высвобождение бактериями и клетками воспаления токсичных кислородных радикалов и протеолитических ферментов обусловливает прогрессирующее течение патологического процесса. Активность системных специфических и неспецифических защитных механизмов при муковисцидозе может быть даже повышенной, что, впрочем, не исключает нарушений местных механизмов защиты легких. Хроническая колонизация или эндобронхиальная инфекция в основном представлены следующими возбудителями. Чаще других (около 90 % случаев) из мокроты выделяют P. aeruginosa, особенно ее мукоидные формы; существенно реже — Staphylococcus aureus и Haemophilias influenzae. В случае, если происходит инфицирование P. aeruginosa, как правило, не удается добиться элиминации микроорганизма. Нередко в мокроте больных муковисцидозом обнаруживаются и другие бактерии (Escherichia coli, Legionella и т. д.), а также вирусы, микоплазма, грибы. Колонизация Pseudomonas cepacia обычно предвещает скорый неблагоприятный прогноз. Мукоидные штаммы бактерий рода Pseudomonas обнаруживают практически только у больных муковисцидозом. Учитывая тот факт, что даже среди членов семьи больных муковисцидозом отсутствует эндобронхиальная колонизация этими бактериями, выделение из мокроты пациентов с хроническими бронхолегочными заболеваниями мукоидных форм P. aeruginosa требует целенаправленного обследования для исключения муковисцидоза. Воспалительные и морфологические нарушения воздухоносных путей и легочной ткани приводят к развитию бронхообструктивного синдрома, эмфиземы и вентиляционно-перфузионных расстройств. Верхние доли обычно поражаются чаще, чем нижние отделы легких. Вовлечение в патологический процесс плевры наблюдается чрезвычайно редко, а возможность внеторакального распростране89
Т а б л и ц а 207-1. Возможные клинические проявления муковисцидоза I. Респираторные сердечно-сосудистые Бронхит, бронхопневмония, бронхоэктазы, абсцесс легкого, аллергический бронхолегочный аспергиллез Ателектаз Синуситы, назальный полипоз Легочная гипертензия Легочное сердце и застойная сердечная недостаточность Кровохарканье Пневмоторакс Дыхательная недостаточность II. Гастроэнтерологические 1. Интестинальные (поражения тонкой кишки) Мекониальный илеус Инвагинация Атрезии тонкой кишки Выпадение прямой кишки Непроходимость кишечника Запоры Пневматоз тонкой кишки
'
2. Со стороны поджелудочной железы Недостаточное питание и задержка роста вследствие недостаточности поджелудочной железы Стеаторея Сахарный диабет Хронический панкреатит 3. Гепатобилиарные Атрофия желчного пузыря, холелитиаз Потеря желчных кислот Фокальный билиарный цирроз Портальная гипертензия (варикозно расширенные вены пищевода; гиперспленизм; геморрой) III. Co стороны репродуктивной системы Мужчины: бесплодие, отсутствие или дефектность придатков и/или семенных пузырьков, выявляемые в 99 % случаев Женщины: нарушения детородной функции, повышение вязкости секрета влагалища IV. Скелетные Отставание костного возраста Деминерализация Гипертрофическая остеоартропатия V. Прочие Истощение солевых запасов организма Подверженность тепловому удару Гипертрофия слюнных желез Ретинальные кровоизлияния Гипертрофия апокриновых желез
90
ния инфекционного процесса, вызванного пневмотропными возбудителями, фактически отрицается. Вторичные изменения в ткани легких, бронхиальных и легочных сосудах приводят к появлению рецидивирующего кровохарканья, особенно при длительно протекающем заболевании. У больных с явлениями выраженной бронхиальной обструкции и гипоксемии часто развивается легочная гипертензия, обусловливая появление и прогрессирование правожелудочковой недостаточности. У большинства больных муковисцидозом выявляют остеодистрофию ногтевых фаланг пальцев кистей в виде «барабанных палочек». Л е ч е н и е . Лечение при муковисцидозе заключается в улучшении дренажной функции бронхов (при наличии хронического бронхита, гл. 208), для чего используют физиотерапевтические процедуры, различные комплексы физических упражнений и др. Лечение по поводу бактериальной инфекции (эндобронхиальной колонизации) осуществляют посредством назначения антибактериальных препаратов с учетом бактериологических исследований мокроты. Несмотря на то что из мокроты больных муковисцидозом нередко выделяют антибиотико-устойчивые штаммы P. aeruginosa, в большинстве случаев внутривенное введение аминогликозидов в комбинации с полусинтетическими пенициллинами или цефалоспоринами оказывает отчетливый терапевтический эффект при обострении бронхолегочного воспаления. Достаточно эффективны и ингаляции антибиотиков. При развитии и прогрессировании бронхообструктивного синдрома назначают бронходилататоры в пероральной, парентеральной или ингаляционной лекарственных формах. В редких случаях осуществляется хирургическое лечение (в частности, лобэктомия), показанием для которой является ограниченная деструкция легочной ткани. Тщательное наблюдение и специфическая терапия возможных осложнений бронхолегочного процесса служат важнейшими факторами в улучшении отдаленного прогноза у больных муковисцидозом. При развитии ограниченного пневмоторакса хороший эффект оказывает установление дренажа в плевральную полость. Однако ввиду нередко рецидивирующего течения пневмоторакса оправданы проведение плевродеза (внутриплевральное введение тетрациклина или плаквенила, индуцирующих плевросклероз) либо открытая плеврэктомия. Массивное легочное кровотечение диктует необходимость проведения эмболизации бронхиальной артерии, осуществляемой с использованием чрескожного катетера. Принципы коррекции застойной сердечной недостаточности приведены ранее (гл. 182, 191). Г а с т р о э н т е р о л о г и ч е с к и е н а р у ш е н и я . Недостаточность поджелудочной железы, проявляющаяся мальабсорбцией жиров и белков, является характерным признаком муковисцидоза (гл. 255). У нелеченых больных с явлениями панкреатической недостаточности нередко обнаруживают дефицит жирорастворимых витаминов, недостаточную энергетическую ценность питания, задержку роста и развития, выпадение прямой кишки и ряд других симптомов. Примерно 5 % больных муковисцидозом рождаются с признаками мекониального илеуса, т. е. с интестинальной обструкцией, обусловленной сгущением первородного кала (мекония) в терминальном отделе тонкой кишки. Иногда при этом происходит перфорация кишки с развитием мекониевого перитонита. Лечение при недостаточности поджелудочной железы с использованием панкреатических ферментов в таблетированной лекарственной форме оказывается весьма эффективным: уменьшаются явления полифекалии, метеоризма, исчезают абдоминальные боли и чувство тяжести в животе, корригируются мальабсорбция и дефицит питания. У больных с отсутствием функциональных расстройств либо частичной экзокринной недостаточностью поджелудочной железы нередко наблюдается острый панкреатит, принимающий рецидивирующее течение. Иногда (у 2—5 % больных) диагностируют сахарный диабет, корригируемый инсулинотерапией; существенно чаще выявляют субклинические нарушения метаболизма глюкозы. У пациентов с достаточно продолжительным течением муковисцидоза со временем развиваются типичные осложнения сахарного диабета (ретинопатия, нефропатня), что диктует необходимость проведения регулярной и адекватной антидиабетической терапии. Гепатобилиарные расстройства возникают, как правило, у больных старших 91
4
Ч
возрастных групп и характеризуются хроническим холестазом, воспалением, фиб- -I розом, циррозом печени, иногда портальной гипертензией. В патологический процесс могут вовлекаться внепеченочные желчные протоки. У р о г е н н т а л ь н ы е н а р у ш е н и я . Те или иные патологические изменения со стороны мочеполовых путей наблюдаются у мужчин в 98 % случаев. Прежде всего это разрыв вольфовых протоков (атрезия семявыносящего протока), что приводит к азооспермии и уменьшению объема эякулята (гл. 330). При этом сексуальное развитие и потенция существенно не страдают. У женщин, как правило, повреждается слизистая оболочка шейки матки. Патологические отклонения в сексуальном развитии, менструальном цикле, репродуктивной функции в большей степени обусловлены недостаточным питанием и/или сопутствующими хроническими бронхолегочными заболеваниями, а не известным генетическим дефектом. Женщины, страдающие муковисцидозом, могут родить здорового ребенка, однако беременность несет в себе серьезный риск развития или прогрессирования легочной патологии. В этой связи данная категория пациентов нуждается в тщательном медицинском наблюдении в центрах патологии беременности. П о т о в ы е ж е л е з ы . Установление факта нарушения функции потовых желез в настоящее время рассматривают как наиболее значимый тест в диагностике муковисцидоза. При этом в потовой жидкости повышены концентрации натрия, калия и хлоридов. Концентрация хлоридов более 70 мэкв/л и натрия более 60 мэкв/л, исключая отдельные случаи «пограничного уровня» концентрации электролитов в потовой жидкости, как правило,, ассоциируется с клинически манифестными формами муковисцидоза. У здоровых обследуемых концентрация хлоридов и натрия в потовой жидкости не превышает 50 мэкв/л и 40 мэкв/л соответственно. Лучшим способом получения потовой жидкости является ионофорез с пилокарпином. Следует подчеркнуть, что яркая и специфическая клиническая картина заболевания еще не является достаточной аргументацией достоверного диагноза муковисцидоза при отсутствии результатов определения содержания электролитов в потовой жидкости. Повышение концентрации электролитов в потовой жидкости обусловлено их недостаточной реабсорбцией в протоках потовых желез. Потеря электролитов закономерно приводит к истощению солевых запасов в организме, особенно у детей и подростков, страдающих муковисцидозом. Заключение. Увеличение продолжительности жизни больных с типичными клиническими проявлениями муковисцидоза, потенциальная возможность дебюта заболевания в молодом и даже среднем возрасте обусловливают все возрастающий интерес к этой проблеме среди широкого круга терапевтов. Достаточно широкая распространенность муковисцидоза, значительные затраты на лечение этой категории больных побуждают к проведению интенсивных исследований по установлению основного генетического дефекта, ответственного за данное заболевание.
Список литературы Davis P. В.: Cystic fibrosis. Semin Resp Med 6:243, 1985. Disant Agnese P. A., Davis P. Вл Cystic fibrosis in adults: 75 cases and f review of 232 cases in the literature. Am J Med 66:121, 1979. Fellows К- Е. et al: Bronchial artery embolization in cystic fibrosis: Technique and longterm results. J. Pediatr 95:959, 1979. • Knowles M. et al: Increased bioelectrioal potential difference across respiratory epithelia in cystic fibrosis. N Engl J Med 305:1489, 1981. Matthews W. J. et al: Hypogammaglobulinemia in patients with cystic fibrosis. N Engl J Med 302:245, 1980. Park R. W., Grand R. J.: Gastrointestinal manifestations of cystic fibrosis: A review. Gastroenterol 81:1143, 1981. Scanlin T. F.: Cystic fibrosis (including assessment of pulmonary performance), in Pulmonary Diseases and Disorders. 2d ed. A. P. Fishman (ed). New York, McGraw-Hill, 1987, chap 76. 92
Shwachman H. et al: The sweat test: Sodium and chloride values. J Pediatr 98:576, 1981. 7alamo R. C. et al: Cystic fibrosis, in Metabolic Basis of Inherited Disease. 5th ed. J. B. Stanbury et al (eds). New York, McGraw-Hill, 1983.
ГЛАВА
208
ХРОНИЧЕСКИЙ БРОНХИТ, ЭМФИЗЕМА ЛЕГКИХ И БРОНХООБСТРУКТИВНЫЙ СИНДРОМ Роланд Г. Ингрэм, младший (Roland H. Ingram, Jr.) Хронический бронхит и эмфизема легких — два относительнр самостоятельных заболевания, нередко протекающих одновременно и обусловливающих развитие хронической обструкции бронхов. Диагноз хронического бронхита устанавливают на основании данных анамнеза, наличия бронхообструктивного синдрома, подтверждаемого в ходе функциональных исследований аппарата внешнего дыхания, а эмфизема легких верифицируется гистологически. Несмотря на то что взаимоотношения между клиническими проявлениями, функциональными расстройствами и морфологическими изменениями при упомянутых заболеваниях изучали на протяжении многих лет, до настоящего времени не удалось выработать достаточно определенных унифицированных критериев их диагностики. Определение и классификации хронического бронхита и эмфиземы постоянно развиваются и совершенствуются, но ни одна из них до сих пор не получила всеобщего признания. Определение. Хронический б р о н х и т — патологический процесс, характеризующийся избыточной продукцией слизи бронхиальными железами, приводящей к появлению продуктивного кашля по меньшей мере в течение 3 мес ежегодно н а протяжении 2 последних лет. П р о с т о й ( к а т а р а л ь н ы й ) х р о н и ч е с к и й б р о н х и т сопровождается отделением слизистой мокроты. При х р о н и ч е с к о м с л и з и с т о - г н о й н о м б р о н х и т е в мокроте постоянно или периодически обнаруживают примесь гноя; существенно, что при этом нет указаний на хронические локальные бронхолегочные заболевания, в частности бронхоэктазы. Катаральный и слизисто-гнойный хронический бронхит могут ассоциироваться с б р о н х о о б с т р у к т и в н ы м и н а р у ш е н и я м и , выявляемыми при исследовании форсированной жизненной емкости легких. В этом случае речь идет о хроническом обструктивном бронхите. У некоторых больных, страдающих хроническим обструктивным бронхитом, нередко вследствие ингаляции раздражающих веществ или на фоне текущей интеркуррентной респираторной инфекции появляются выраженная одышка, повторные приступы удушья. Д л я обозначения этой своеобразной формы хроническог о бронхита нередко используется термин « х р о н и ч е с к и й а с т м а т и ч е с к и й б р о н х и т » . При этом возникают немалые трудности в дифференциации собственно хронического астматического бронхита от бронхиальной астмы (гл. 202). В типичных случаях при хроническом астматическом бронхите у больного в течение долгого времени наблюдается продуктивный кашель и лишь много позже присоединяется одышка. У страдающих астмой больных, напротив, уже в дебюте бронхолегочного заболевания возникают одышка, приступы удушья, тогда как хронический продуктивный кашель появляется спустя годы. Э м ф и з е м а — стойкое расширение воздухосодержащих пространств дистальнее терминальных бронхиол, сопровождающееся нарушением целостности межальвеолярных перегородок. Хроническая обструктивная б о л е з н ь л е г к и х — патологическое состояние, характеризующееся формированием хронической обструкции воздухоносных путей вследствие хронического бронхита и/или эмфиземы легких (см. ниже). Здесь важно отметить, что степень выраженности нарушений бронхиальной проходимости при хронической обструктивной болезни легкий может варьировать в широких пределах, но даже после купирования явлений бронхо93
легочного воспаления и/или на фоне проводимой адекватной бронхолитической терапии все равно сохраняются минимальные проявления бронхообструктивного синдрома. Распространенность. Примерно 20 % взрослого мужского населения страДают хроническим бронхитом, однако только у относительно небольшого их числа заболевание приводит к стойкой нетрудоспособности. В целом хронический бронхит чаще диагностируется у мужчин, однако все большее пристрастие женщин к табакокурению характеризуется отчетливым возрастанием заболеваемости и среди них. Хотя курение до настоящего времени и рассматривается в качестве ведущего этиологического фактора развития хронического бронхита, все большее внимание привлекают в последнее время профессиональные и атмосферные поллютанты. Поскольку и сегодня отсутствуют общепризнанные критерии прижизненной диагностики эмфиземы легких, то, очевидно, изучение эпидемиологических особенностей этого заболевания может быть основано лишь на анализе результатов патологоанатомических исследований. Практически во всех случаях при вскрытии умерших старшего возраста обнаруживаются в большей или меньшей степени выраженные признаки эмфиземы легких. При этом выраженность патоморфологических изменений легочной ткани отчетливо увеличивается в возрасте 50— 70 лет. Примерно у 2 /з взрослых мужчин и '/ 4 женщин, как правило, выявляются отчетливые признаки эмфиземы легких, нередко носящей ограниченный характер. В этой связи большинство из них при жизни не предъявляли каких-либо жалоб на нарушение дыхательной системы. Эта ситуация весьма схожа с атеросклерозом, при котором соответствующие морфологические изменения обнаруживаются несравненно чаще клинически манифестных форм заболевания. Патологические изменения. Хронический бронхит сопровождается гиперплазией и гипертрофией слизеобразующих желез, локализующихся в подслизистой основе крупных бронхов. Количественная характеристика данных патологических изменений, известная как индекс Рейда, представляет собой отношение толщины под слизистых желез к толщине всей бронхиальной стенки. У лиц с отсутствием анамнестических указаний на хронический бронхит величина этого индекса в среднем составляет 0,44±0,09, тогда как у больных хроническим бронхитом — 0,52±0,08. И хотя низкие значения индекса Рейда чаще обнаруживаются у лиц с интактным бронхиальным деревом, а высокие скорее указывают на длительную предысторию хронического бронхолегочного воспаления, на практике выявляется достаточно большое число переходных форм. Так, в частности, нередко, несмотря на характерные морфологические изменения в стенках крупных бронхов, клинические признаки хронического бронхита могут и отсутствовать. Возможно, не меньшее клиническое значение наряду с патологическими изменениями в крупных бронхах имеют и нарушения на уровне дистального отдела бронхиального дерева. К числу характерных патоморфологических изменений в мелких бронхах при хроническом бронхите относят гиперплазию клеток Гоблета (Goblet), отек и клеточную инфильтрацию слизистой оболочки и подслизистой основы, перибронхиальный фиброз, мукоидную закупорку бронхов, гиперплазию мышечных волокон. Корреляция частоты и выраженности морфологических изменений дистальных бронхов с клинико-функциональными проявлениями заболевания до конца не установлена. Однако у больных, умерших вследствие развития и прогрессирования хронических обструктивных заболеваний легких, основные патоморфологические изменения локализуются на уровне мелких бронхов. Согласно данному выше определению, при эмфиземе в патологический процесс вовлекаются воздухосодержащие структуры легких, расположенные дистальнее терминальных бронхиол. При этом, несмотря на известный полиморфизм, выделяют два основных морфологических варианта эмфиземы — центрацинарную (центриацинозная) и панацинарную (панацинозная). Достаточно часто оба варианта одновременно обнаруживаются у больных, умерших на почве хронических обструктивных заболеваний легких; впрочем, каждый из вариантов может оказаться преобладающим. При центрацинарной эмфиземе патологическое расширение и повреждение ограничиваются в основном респираторными бронхиолами и альвеолярными ходами, тогда как периферические отделы долек легочной ткани остаются отно94
сительно сохранными. Поскольку легкие обладают большими компенсаторными возможностями, то лишь вовлечение в патологический процесс абсолютного большинства долек легочной ткани может сопровождаться развитием вентиляционной недостаточности. При повреждении центральных участков ацинусов сохраняется высокий уровень вентиляционно-перфузионных взаимоотношений, поскольку при этом капиллярная перфузия еще адекватна альвеолярной вентиляции. При увеличении невентилируемого альвеолярного объема, но сохраненной перфузии вентиляционно-перфузионное отношение снижается, что сопровождается увеличением альвеолярно-артериальной разницы по кислороду (РАо, — Рао.) (гл. 200). Умеренные проявления центрацинарной эмфиземы в верхушечных отделах легких обнаруживают у лиц в возрасте старше 50 лет. При панацинарной эмфиземе в патологический процесс вовлекаются как центральные, так и периферические отделы ацинусов. При этом в случае выраженных морфологических изменений альвеолярно-капиллярной поверхности газообмена уменьшаются и снижаются эластические свойства легочной ткани. Когда же эмфизема приобретает резко выраженный характер, то, как правило, не удается провести четких различий между двумя ее ведущими морфологическими вариантами, нередко сосуществующими. Факторы риска. К у р е н и е . Табакокурение — наиболее важный из факторов риска развития хронического бронхита и эмфиземы легких. По свидетельству экспериментальных исследований, длительное табакокурение приводит к нарушению двигательной активности ресничек эпителия слизистой бронхов, ингибирует функциональную активность альвеолярных макрофагов, что сопровождается гипертрофией и гиперплазией слизеобразующих желез. Массивное воздействие табачного дыма у собак приводит к развитию эмфизематозных изменений в легких. Длительное курение вызывает высвобождение протеолитических ферментов из полиморфно-ядерных лейкоцитов. Ингаляция табачного дыма может сопровождаться повышением бронхиального сопротивления, что, вероятно, обусловлено стимуляцией вагусных ирритантных рецепторов с развитием периферического бронхоспазма. В отношении возможно существующей зависимости между повторными эпизодами табакозависимой бронхоконстрикции и развитием (прогрессированием) хронических обструктивных заболеваний легких единой точки зрения не существует. Исследования последнего времени, однако, доказывают то положение, что гиперреактивность бронхов сопровождается более выраженным прогрессированием хронической бронхолегочной патологии. В настоящее время установлено, что у некоторых молодых курильщиков, у которых отсутствует респираторная симптоматика, выявляются признаки обструкции на уровне мелких бронхов при неизмененном бронхиальном сопротивлении и нормальных значениях объема форсированного выдоха за 1-ю секунду. Поскольку суммарная площадь поперечного сечения дистальных отделов бронхиального дерева весьма велика, то очевидно, что изолированная обструкция на уровне мелких бронхов может оказать лишь минимальное влияние на интегральные показатели бронхиальной проходимости. Это обстоятельство диктует необходимость использовать более чувствительные тесты для обнаружения бронхиальной обструкции умеренной степени. Обструкция мелких бронхов приводит к увеличению остаточного объема легких по сравнению с больными такого же возраста, но без бронхообструктивного синдрома (гл. 200). Определение остаточного объема легких, частотно-зависимого сопротивления в воздухоносных путях и комплайенса (показатель, характеризующий статическую и динамическую растяжимость легочной ткани и рассчитываемый как изменение объема легких на единицу изменения действующей силы — п р и м е ч . п е р . ) не получили широкого распространения в клинической практике. Однако даже при рутинном спирографическом исследовании с оценкой скоростных показателей воздушного потока при близких к нормальным легочных объемов нередко удается выявить минимальные проявления обструкции мелких бронхов. Как было показано, у лиц молодого возраста при отказе от курения явления бронхиальной обструкции могут регрессировать. Возможно, хотя это и не является несомненным фактом, изолированная обструкция на уровне мелких бронхов несет в себе реальную угрозу развития в будущем инвалидизнрующих хронических обструктивных заболеваний легких. Естественно, что табакокурение является не единственным фактором риска 95
развития хронических обструктнвных заболевании легких; о ряде других речь пойдет ниже. А т м о с ф е р н ы е п о л л ю т а н т ы . Показатели летальности среди больных с хроническим бронхитом и эмфиземой легких оказываются существенно выше в высокоиндустриальных, урбанизированных регионах. Обострения хронического бронхита отчетливо связаны с периодическими выбросами в атмосферу двуокиси серы (SO 2 ). По свидетельству экспериментальных исследований двуокись азота (NOj) может вызывать обструкцию мелких бронхов (бронхиолит) у подопытных животных; однако у человека не удалось подтвердить прямого патогенетического участия даже массивных ингаляций NO2 в возникновении или прогрессировании хронических обструктивных заболеваний легких. П р о ф е с с и о н а л ь н ы е ф а к т о р ы . Распространенность хронического бронхита оказывается наибольшей среди рабочих, имеющих по роду своей профессиональной деятельности контакты с органической, минеральной пылью или токсичными газами. Многочисленные эпидемиологические исследования доказывают, что у рабочих, занятых на производстве пластических масс и имеющих контакт с изоцианатами, работников ткацких предприятий и др. со временем отмечается прогрессирующее снижение показателей функции внешнего дыхания (гл. 204). И н ф е к ц и о н н ы е а г е н т ы . Больные с хроническим бронхитом значительно чаще других подвержены повторным острым респираторным заболеваниям, вызываемым вирусами, микоплазмами или бактериями. Однако только риновирусная инфекция обусловливает обострения хронических бронхолегочных заболеваний; другие же вирусы, микоплазмы и пневмотропные бактерии чаще выделяют в периоды ремиссии, а не в периоды обострения хронического бронхита. При этом до сих пор не решен вопрос о возможной связи острых респираторных инфекций с возникновением и прогрессированием хронических обструктивных заболеваний легких. Вместе с тем современные эпидемиологические исследования приписывают острым респираторным заболеваниям роль одного из ведущих факторов риска развития хронической бронхиальной обструкции. Показано, в частности, что у курильщиков на фоне переносимой вирусной респираторной инфекции легкого течения могут возникать или усугубляться явления бронхиальной обструкции на уровне мелких бронхов. Имеются также многочисленные свидетельства того, что тяжелая пневмония вирусного происхождения, перенесенная в раннем детском возрасте, может стать своего рода пусковым моментом в формировании бронхообструктивного синдрома, преимущественно на уровне мелких бронхов. С е м е й н ы е и г е н е т и ч е с к и е ф а к т о р ы . Семейные случаи хронического бронхита были хорошо известны еще в прошлом. Современными исследованиями показано, что ребенок у курящих родителей, как правило, чаще и тяжелее болеет острыми респираторными заболеваниями и более подвержен в последующем развитию хронической бронхолегочной патологии. В дополнение к этому следует заметить, что у так называемых пассивных курильщиков в сыворотке крови регистрируется повышенный уровень СО (угарный газ), что свидетельствует о значимых воздействиях на организм табачного дыма. Другим примером влияния поллютантов на бронхолегочную систему является использование в закрытых помещениях для приготовления пищи природного газа. Однако патогенетическая роль вышеназванных поллютантов до конца еще не установлена. Возможно, в происхождении некоторых семейных случаев хронического бронхита определенную роль играют домашние поллютанты. Вместе с тем, в ряде исследований при наблюдении за однояйцевыми близнецами доказана генетическая предрасположенность к развитию хронического бронхита вне зависимости от наличия (отсутствия) факторов пассивного (активного) курения, поллютантов, присутствующих в закрытых помещениях. Однако конкретные генетические механизмы семейных случаев хронического бронхита, если таковые вообще отсутствуют, до настоящего времени не установлены. Ингибитор протеаз — альфа]-антитрипсин — относится к числу неспецифических маркеров острофазового воспаления и его уровень в сыворотке крови отчетливо возрастает при различных вопалительных процессах, приеме эстро96
генов. У некоторых больных с ранним развитием эмфиземы легких сывороточная концентрация альфа|-антитрипсина значительно снижена либо он вообще от-' сутствует. Используя технику иммуноэлектрофореза, в настоящее время можно определить фенотип ингибиторов протеаз. У здоровых обследуемых, наследующих два М гена (фенотип PiMM), сывороточная концентрация альфа^антитрипсина превышает 2500 мг/л. В случае же наследования аномальных генов (Z или S) может развиться эмфизема легких, ассоциируемая с низким уровнем ингибитора протеаз в сыворотке крови. При этом показано, что гомозиготы по Z или S генам (фенотипы PiZZ или PiSS) характеризуются исходно низкой сывороточной концентрацией альфакантитрипсина (менее 500 мг/л) и высоким риском развития панацинарной эмфиземы, обычно диагностируемой в возрасте 20—40 лет. Панацинарная эмфизема, как правило, тяготеет к базальным отделам легких. Ведущими клиническими признаками у этой категории больных являются одышка и редкий малопродуктивный кашель. Однако у курильщиков наблюдается и развернутая клиническая картина хронического бронхита. В настоящее время доказана принципиальная возможность химического синтеза и биологической продукции альфа^антитрипсина. Проводимая в этой связи заместительная эндобронхиальная терапия ингибитором протеаз у больных, гомозиготных по Z гену (PiZZ), способствует нормализации баланса «протеазы — антипротеазы> и профилактике эмфиземы легких. Однако клинические исследования, проводимые в этом направлении, имеют весьма ограниченный характер. У гетерозиготных носителей аномальных Z или S генов (фенотипы PiMZ и PiMS), частота которых составляет 5—14 % от числа обследуемых, наблюдается умеренное снижение сывороточной концентрации альфагантитрипсина (500—2500 мг/л). В этой связи среди этой категории лиц следовало бы ожидать большую распространенность эмфиземы легких, нежели в общей популяции. Однако многочисленные клинические исследования не подтверждают данного предположения. Конкретные механизмы развития и прогрессирования эмфиземы легких при дефиците альфагантритрипсина остаются неизвестными. Здесь, впрочем, следует заметить, что, помимо трипсина, альфагантитрипсин оказывает ингибирующее воздействие на эластазу и ряд других протеолитических ферментов. Экспериментальными исследованиями установлено, что структурная целостность эластина легочной ткани определяется активностью соответствующего антифермента, который защищает легкие от воздействия лейкоцитарных протеаз. В связи с этим логичным выглядит предположение, согласно которому повторные эпизоды респираторной инфекции, воздействие поллютантов на трахеобронхиальное дерево приводят к высвобождению из лейкоцитов большого количества протеаз. Последние же, не встречая соответствующего противодействия со стороны антипротеаз, вызывают повреждение легочной ткани. Патогенетическое участие протеолитических ферментов в развитии и прогрессировании эмфиземы легких не ограничивается лишь недостаточностью альфагантитрипсина. Показано, в частности, что протеазы, высвобождаемые из нейтрофилов и альвеолярных макрофагов, могут индуцировать развитие эмфиземы даже у лиц с нормальными показателями сывороточной концентрации антипротеаз. Возможно, при этом имеет место локальное повышение концентрации протеолитических ферментов, гистологический потенциал которых превосходит функциональную активность антипротеазной защиты, либо же протеазы оказываются невосприимчивыми к воздействию соответствующих антипротеаз. Патофизиология. Оценка функционального состояния легких (показатели форсированной жизненной емкости легких, бронхиального сопротивления, эластической тяги легочной ткани) свидетельствует, что у больных с хроническим бронхитом и эмфиземой могут отсутствовать признаки бронхиальной обструкции. Однако появление при данных заболеваниях одышки закономерно свидетельствует о присоединении бронхообструктивного синдрома. Поскольку хронический бронхит и эмфизема легких обычно протекают одновременно, то становится практически невозможно определить удельный вклад каждого из заболеваний в актуальную клиническую симптоматику. Однако при этом клинические проявления одного из заболеваний преобладают над другим, равно как и в каждом конкретном случае неодинаковой оказывается выраженность эндобронхиального воспаления, гиперсекреции и бронхоспазма. Последнее обстоятельство важно 4—1234
97
для понимания конкретных механизмов бронхиальной обструкции, выбора адекватной терапии и Прогнозирования ее результатов. Как уже говорилось выше, и при хроническом бронхите и эмфиземе легких просвет воздухоносных путей сужается. И если при хроническом бронхите патологический процесс первично локализуется эндобронхиально, то при эмфиземе, закономерно сопровождаемой снижением эластической тяги легких, спадение просвета бронхов обусловлено уменьшением прилагаемой к их стенкам радиальной тракции. Сужение просвета бронхов довольно часто характеризуется как повышением бронхиального сопротивления, так и уменьшением максимального объема выдоха. Впрочем, иногда низкие показатели максимального (форсированного) объема выдоха «соседствуют» с умеренным повышением или нормальными значениями бронхиального сопротивления. В последнем случае в период форсированного выдоха развивается преходящее коллабирование внутригрудных .воздухоносных путей. В этом контексте так называемая эластическая тяга легких может быть рассмотрена под несколько иным углом зрения. Помимо радикальной растягивающей силы (тракции), действующей на дыхательные пути со стороны легочной паренхимы, растяжимость легких является основным фактором, определяющим актуальную величину объема форсированного выдоха в процессе адекватного дыхания. Статическая эластическая тяга легких представляет собой разность альвеолярного и внутриплеврального давления. В период форсированного вдоха, сопровождающегося возрастанием альвеолярного и внутриплеврального давления, возникает момент, когда давление в воздухоносных путях оказывается равным внутриплевральному давлению. В этот период максимального повышения внутриплеврального давления воздушный поток более не увеличивается и эффективное альвеолярное (внутриальвеолярное) давление определяется исключительно эластической тягой легких, т. е. их растяжимостью (рис. 208-1). Отсюда конкретная величина форсированного объема выдоха определяется динамическим взаимодействием эластической тяги легких, величиной просвета воздухоносных путей и степенью коллабирования бронхов. Прямым следствием нарушения взаимоотношения «давление — объем» при хроническом бронхите и эмфиземе легких является возрастание работы аппарата внешнего дыхания. Легочные объемы (см. главу 200) изменяются при хроническом бронхите и эмфиземе легких в различной степени. Так, в частности, остаточный объем и функциональная остаточная емкость (ФОЕ) практически всегда превышают нормальные величины этих показателей. Поскольку в норме ФОЕ определяется динамическим равновесием между эластической тягой легких, направленной к центру, и эластической тягой грудной клетки, направленной к периферии, то, очевидно, что со снижением эластических свойств легочной ткани возрастает величина статической ФОЕ. При хроническом бронхите и эмфиземе легких закономерно возрастает и общая емкость легких (ОЕЛ). Примечательно, что при этом увеличение ОЕЛ часто сопровождается снижением эластической тяги легких, однако конкретные причины данного феномена неизвестны. Жизненная емкость легких достаточно часто оказывается сниженной, хотя в ряде случаев при бронхиальной обструкции наблюдаются близкие к нормальным значения этого показателя. Патологические изменения в бронхах и легочной ткани при хроническом бронхите и эмфиземе не ограничиваются лишь описанными выше нарушениями механики дыхания. Достаточно часто при данных заболеваниях возникают и вентиляционно-перфузионные нарушения. При выраженной неравномерности вентиляции и перфузии закономерно нарушается газовый состав артериальной крови. В легких появляются участки, где вентиляция преобладает над перфузией, т. е. возникают зоны «холостой» вентиляции и возрастает альвеолярное мертвое пространство. В то же время появляются и участки с избыточной перфузией и недостаточной вентиляцией (или ее отсутствием) — так называемый альвеолярный шунт, — для которых характерно низкое вентиляционно-перфузионное отношение, оцениваемое по величине альвеолярно-артернальной разницы по кислороду ( Р А о , — Рао.) (см. гл. 200). Важно подчеркнуть, что у больных с хроническим бронхитом и эмфиземой легких независимо от актуальной клинической симптоматики закономерно нарушаются вентиляционно-перфузионные отношения. Клинические проявления хронического бронхита и эмфиземы легких в зна98
ATM
B
•
Альвеолы
ТРД
i
ЩГ Внутригрудная трахея
Рис. 208-1. Схематическое изображение легкого и внутригрудных воздухоносных путей в отсутствие воздушного потока и в период форсированного выдоха. а _ схематическое изображение легкого и внутригрудных воздухоносных путей в отсутствие воздушного потока. Альвеолярное давление (Ралв) выше, чем внутриплевраль ное (Рпл), на величину, равную эластической тяге легких (Рэл), т. е. Ралв = Рпл + Рэл. В отсутствие воздушного потока Ралв равно атмосферному давлению (Рдтм) и вследствие эластической тяги легких внутрибронхиальное давление оказывается больше перибронхиального; б — схематическое изображение легкого в период форсированного выдоха, когда внутриплевральное давление становится положительным. Ралв превышает Рпл иа величину равную Рэл. Когда начинается движение воздушного потока, давление по ходу дыхательных путей падает и в какой-то момент Рпл становится равным локальному бронхиальному давлению (так называемая точка равновесного давления, ТРД). Далее, вследствие того, что внутрибронхиальное давление оказывается ниже Рпл, происходит спадение воздухоносных путей; в — кривая давления в воздухоносных путях от альвеол до внутригрудного участка трахеи изображена пунктирной линией, а Рпл — сплошной. Как видно на представленной схеме, так называемое движущее давление на отрезке от альвеол до ТРД равно Рэл; в этой связи, очевидно, при уменьшении Рэл (снижение эластической тяги легких) развивается меньшее движущее давление и падает скорость воздушного потока. чительной степени определяются выраженностью вентиляционных расстройств. Иногда даже при наличии хронической одышки на фоне активизации компенсаторно-приспособительных механизмов дыхания с увеличением общей вентиляции регистрируются нормальные или пониженные величины Рсо, в артериальной крови при повышении Vd/Vt и относительно высокое Рс несмотря на значительную альвеолярно-артериальную разницу по кислороду (РАо,— Рао,)- В противоположность этому порой умеренно выраженная одышка, требующая минимального повышения вентиляции, наблюдается одновременно с гиперкапнией и выраженной гипоксемией. Факторы, которые лежат в основе столь неоднородной реакции легких при развитии хронической бронхолегочной патологии (хронический бронхит, эмфизема легких), активно изучаются на протяжении многих лет. Возможно, отчасти это связано с индивидуальными различиями чувствительности периферических
4*
99
и центральных хеморецепторов и других афферентных рецепторных образований у отдельных больных. Высказывается также предположение, согласно которому больные с преобладанием эмфиземы легких более адекватно реагируют на гилеркапнию или физическую нагрузку, нежели больные с преобладанием хронического бронхита, тогда как в обоих случаях спирометрически выявляемые нарушения бронхиальной проходимости могут оказаться сходными. Нарушения легочной гемодинамики при хроническом бронхите и эмфиземе не ограничиваются только регионарными расстройствами кровотока. Нередко у пациентов данной категории выявляют умеренную или выраженную легочную гипертензию с повышением сердечного выброса, неадекватным выполняемым физическим нагрузкам. Уменьшение суммарной площади поперечного сечения сосудистого русла легких обусловлено анатомическими изменениями, вазоконстрикцией артерий и артериол, а также редукцией капиллярного ложа вследствие разрыва межальвеолярных перегородок. В ряде случаев запустевание капиллярного русла малого круга кровообращения выступает единственной причиной развития и прогрессирования легочного сердца при хроническом бронхите и эмфиземе легких. Однако ведущим патогенетическим фактором легочной гипертензии является артериолярная вазоконстрикция в ответ на формирующуюся альвеолярную гипоксию. Легочная вазоконстрикция в принципе носит обратимый характер и может регрессировать по мере возрастания Ро, в альвеолах на фоне проводимого лечения. При этом имеет место определенный параллелизм между гипоксией и ацидозом, что наблюдается при развитии острой или хронической дыхательной недостаточности. Хроническая гипоксия вызывает не только легочную вазоконстрикцию, но и обусловливает вторичный эритроцитоз. Возможно, последний, вследствие ухудшения реологических свойств крови, приобретает самостоятельное патогенетическое значение в формировании легочной гипертензии. Как уже говорилось выше (гл. 191), хроническая гемодинамическая перегрузка (постнагрузка) правого желудочка сердца приводит к его гипертрофии, и со временем на фоне стойких нарушений газового состава крови присоединяется прогрессирующая правожелудочковая недостаточность. Клинико-функциональные взаимоотношения. Одышка и снижение толерант-
ности к физическим нагрузкам характерны только для больных с выраженной бронхиальной обструкцией. При этом, однако, у больных с преобладанием эмфиземы даже при минимальной выраженности бронхообструктивного синдрома одышка и снижение физической активности, как правило, более выражены, нежели у больных с преобладанием хронического бронхита. В большинстве случаев одышка при физической нагрузке сопровождается снижением объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) до 50 % от его нормальных величин; стойкое снижение ОФВ]<25 % закономерно ассоциируется с появлением одышки в состоянии покоя. В последнем случае наряду с одышкой в покое наблюдается гиперкапния и формируется легочное сердце. Однако у больных с преобладанием хронического бронхита гиперкапния и клинико-инструментальные признаки легочного сердца опережают развитие критической бронхиальной обструкции ( О Ф В , < 2 5 % ) , тогда как при преобладании эмфиземы гиперкапния и легочное сердце развиваются вслед за стойкими нарушениями бронхиальной проходимости (OBi<25% от нормальных величин). С присоединением вторичной бронхолегочной инфекции клинико-функциональные корреляции становятся менее очевидными. В целом более выраженные проявления бронхообструктивного синдрома указывают на менее благоприятный прогноз. При этом лишь 20—30 % больных с хроническим бронхитом и эмфиземой легких с резко выраженными нарушениями бронхиальной проходимости переживают 5-летний период наблюдения. Клинические синдромы. Клинические проявления описываемой бронхолегочной патологии варьируют от простого (катарального) хронического бронхита без каких-либо функциональных нарушений до выраженных дегенеративно-воспалительных изменений бронхиального дерева с развитием и прогрессированием хронической дыхательной недостаточности. С практической точки зрения целесообразно выделить симптомы и функциональные расстройства, указывающие на прогрессирование заболевания; в этой связи безусловно важно отказаться от курения и предотвратить неблагоприятные воздействия на органы дыхания 100
атмосферных и профессиональных поллютантов. Однако подобного рода советы даются весьма редко и большинство клиницистов обращают внимание на пациентов и начинают активное лечение лишь при появлении явных признаков болезни, осложненной хронической бронхиальной обструкцией. В настоящее время принято выделять два принципиально различных типа хронической бронхолегочной патологии, характеристика которых представлена в табл. 208-1. П р е о б л а д а н и е э м ф и з е м ы . Как правило, пациенты данной категории длительное время страдают одышкой при физических усилиях, сопровождающейся незначительным кашлем с ..отхождением скудной слизистой мокроты. Появление елизисто-гнойной мокроты указывает на присоединение вторичной респираторной инфекции и встречается нечасто. При преобладании эмфиземы в акт дыхания вовлекается вспомогательная мускулатура, что сопровождается смещением грудины в передневерхнем направлении. Одышка 'характеризуется Т а б л и ц а 208-1. Хронические обструктивные заболевания легких: характеристика двух различных типов данной патологии Преобладание эмфиземы
Возраст, в котором диагностировано заболевание (лет) 60± Одышка Выраженная Кашель
Преобладание бронхита
50± Умеренная
Присоединяется после развития одышки Скудная, слизистая
Предшествует появлению одышки Обильная, гнойная
Эпизоды дыхательной не- Обычно в конечных стадостаточности диях Повышенная пневмотизация±буллезные изменения в легких; сердце небольших размеров
Повторные, на всем протяжении течения заболевания Усиление легочного рисунка за счет бронхиального и сосудистого компонентов преимущественно в базальных отделах легких; сердце увеличено в размерах
35-40 65-75
50—60 45—60
35-45
50-55
Мокрота
Рентгенография грудной клетки
органов
Определение в динамике: Pacoj (мм рт. ст.) Рао, (мм рт. ст.) гематокритное число (в %) Легочная гипертензия: в состоянии покоя при нагрузке Легочное сердце Эластическая тяга легких
Отсутствует или минимально выражена Умеренная Редко, обычно на поздних стадиях Отчетливо снижена
'
Умеренно выраженная Резко выраженная Часто Не изменена
Бронхиальное сопротив- Нормальное или умерен- Повышенное ление но повышенное Нормальная или незначиДиффузионная способ- Снижена ность легких тельно снижена 101
удлинением выдоха; дыхание ь начале выдоха шумное, свистящее. Нередко для облегчения дыхательных экскурсий больной использует положение ортопноэ с наклоненным вперед туловищем, опершись руками о колени или край кровати. Шейные вены, набухшие в период вдоха, быстро спадаются при выдохе. Нижние межреберные промежутки при вдохе втягиваются внутрь. Перкуторный тон с коробочным оттенком; при аускультации интенсивность дыхательных шумов ослаблена, в конце выдоха выслушиваются незвучные сухие хрипы высокого тембра. Видимая на глаз сердечная пульсация определяется в области мечевидного отростка или в эпигастральной области; размеры сердечной тупости отчетливо уменьшены либо она вообще не определяется. При пальпации выявляется пульсация правого желудочка в эпигастральной области; нередко в фазе вдоха удается выслушать пресистолический ритм галопа. Парциальное напряжение кислорода в артериальной крови находится на уровне 65—75 мм рт. ст., Рассь умеренно снижено или остается в пределах нормы. Поскольку при данном типе хронической бронхолегочной патологии возрастает минутный объем вентиляции, обеспечивая близкий к нормальному уровень Расо, и достаточную оксигенацию крови, то таких больных нередко называют «розовыми пыхтелыцикамн». Общая емкость легких и остаточный объем повышены, жизненная емкость легких и объем форсированного выдоха снижены. Эластическая тяга легочной ткани значительно снижается, что коррелирует с нарушениями диффузионной способности легких для СО. На рентгенограмме органов грудной клетки диафрагма располагается низко и уплощена, легочный рисунок ослаблен, особенно в периферических отделах легких, контуры сердечной тени удлинены и сужены. Эти изменения ассоциируются с расширением ретростернального пространства, выраженность которого совпадает с величиной общей емкости легких и степенью снижения эластической тяги легочной ткани. Ослабление легочного рисунка на периферии и увеличение размеров ретростернального пространства наилучшим образом коррелируют с выраженностью эмфиземы (преимущественно панацинарной), определяемой посмертно. У больных с преобладанием эмфиземы легких в отличие от больных с преобладанием хронического бронхита эпизоды респираторной инфекции повторяются реже, но приводят к значительному усугублению дыхательной недостаточности и даже смерти. Важно подчеркнуть, что правожелудочковая декомпенсация и гиперкапническая дыхательная недостаточность у больных с преобладанием эмфиземы'развиваются лишь на поздних стадиях заболевания. В отсутствие же этих осложнений клиническая картина болезни характеризуется прогрессирующей одышкой. В этой связи основные усилия врача должны быть направлены на симптоматическую терапию дыхательной недостаточности, исключение (ограничение) неблагоприятных воздействий атмосферных поллютантов на органы дыхания и профилактику респираторной инфекции. П р е о б л а д а н и е б р о н х и т а . Больной с преобладанием бронхита, как правило, заядлый курильщик и его в течение многих лет беспокоит кашель с отхождением мокроты. Поначалу продуктивный кашель появляется лишь в зимнее время, н больной обращается за медицинской помощью лишь по поводу тяжелых бронхолегочных инфекций. Однако с годами кашель прогрессирует, становится практически постоянным; возрастает частота, выраженность и продолжительность повторных обострений респираторной инфекции. Нередко поводом для обращения к врачу служит появившаяся одышка при физических нагрузках; в этот период уже обнаруживаются выраженные нарушения бронхиальной проходимости. Иногда непосредственным поводом для первичного обращения за медицинской помощью оказываются появившиеся вследствие правожелудочковои декомпенсации отеки нижних конечностей. Относительно редко заболевание впервые выявляют при посещении семьи больного, когда перед врачом предстает больной с клиническими проявлениями острой дыхательной недостаточности — разлитой цианоз, периферические отеки, заторможенность. В типичных случаях для больного с преобладанием бронхита характерна избыточная масса тела и цианотичная окраска слизистых оболочек и кожных покровов. Обычно в условиях относительного покоя частота дыханий остается нормальной или умеренно повышена; вспомогательная дыхательная мускулатура 102
не участвует в акте дыхания. Перкуторный звук обычно не изменен; при аускультации выслушиваются сухие хрипы разного тембра, меняющиеся по локализации и интенсивности после покашливания, глубокого дыхания. Перкуторно определяется смещение границы сердечной тупости влево, указывая на гипертро* фик) левого желудочка. В случаях правожелудочковой недостаточности могут выслушиваться ранний диастолический шум и, реже, голосистолический шум, усиливающиеся на высоте вдоха. Последний акустический признак указывает на относительную недостаточность правого предсердно-желудочкового клапана и часто сопровождается набуханием шейных вен. С присоединением правожелудочковой недостаточности на первый план в картине заболевания выходят цианоз и отечный синдром. Остеодистрофия ногтевых фаланг пальцев кистей в виде «барабанных палочек» нехарактерна для данной категории больных. Как в отсутствие, так и при развитии правожелудочковой декомпенсации минутный объем вентиляции возрастает лишь в минимальной степени. Последнее обусловливает нарушение газового состава крови с повышением Расо, (до 40—50 мм рт. ст.) и падением Рао,- Снижение насыщения гемоглобина кислородом стимулирует эритропоэз и приводит к развитию гипоксической вазоконстрикции артерий малого круга кровообращения. Вследствие нарушений процесса десатурации гемоглобина и эритроцитоза появляется цианоз, а гипоксическая легочная вазоконстрикция обусловливает формирование правожелудочковой декомпенсации. Поскольку цианоз и отечный синдром развиваются у больных этой категории на почве сердечной недостаточности, их нередко называют «голубыми сопельщиками». Как оказалось, в ходе полисомнографических исследований у «голубых сопельщиков» достаточно часты повторные эпизоды ночного апноэ, сопровождаемые выраженными преходящими нарушениями оксигенации гемоглобина. У большинства больных общая емкость легких остается неизменной, остаточный объем умеренно повышен, жизненная емкость легких снижена в минимальной степени, показатели форсированного выдоха низкие. Эластическая тяга легочной ткани не изменена или умеренно нарушена; диффузионная способность легких для СО может быть нормальной либо незначительно снижается. При рентгенографии органов грудной клетки положение и контуры диафрагмы обычные; отмечают усиление легочного рисунка, преимущественно в базальных отделах легких, размеры сердца несколько увеличены. С присоединением правожелудочковой недостаточности размеры сердечно-сосудистой тени увеличиваются в большей степени, легочный рисунок усилен за счет сосудистого компонента. Больные с преобладанием бронхита в течение заболевания нередко подвержены повторным приступам острой дыхательной недостаточности. Этим они отличаются от больных с преобладанием эмфиземы, для которых характерно присоединение дыхательной недостаточности, нередко приводящей к смерти, лишь на поздних стадиях болезни. При патологоанатомических исследованиях в случае преобладания бронхита обнаруживают выраженные признаки эндобронхиального воспаления на уровне крупных и мелких бронхов; сопутствующая эмфизема, как правило центрацинарная, проявляется незначительно. Лечение. Рациональная терапия при хроническом бронхите и эмфиземе легких предполагает учет выраженности бронхиальной обструкции, актуального функционального состояния аппарата внешнего дыхания и возможность обратимости бронхолегочных патологических изменений. Поскольку эмфизема характеризуется необратимыми морфологическими изменениями легочной ткани, то основные лечебные мероприятия при этом направлены на профилактику прогрессирования заболевания и предотвращение развития острой дыхательной недостаточности. Анамнез, физикальное обследование, рентгенография органов грудной клетки, функциональные тесты дают исчерпывающую информацию о характере и выраженности патологического процесса. В идеальных условиях целесообразно провести комплексное функциональное обследование, включающее спирометрию, плетизмографический анализ легочных объемов, бронхиального сопротивления, оценку состояния диффузионной способности легких для СО и эластической тяги легочной ткани. Определение легочных объемов и показателей бронхиальной проходимости необходимо проводить повторно после применения бронходилата103
торов, что дает возможность судить об обратимости бронхиальной обструкции. Впрочем, отсутствие отчетливого бронхорасширяющего действия препаратов в ходе лекарственного теста еще не исключает возможности эффективного применения бронхолитиков в рамках длительной терапии. Отказ от курения является одним из обязательных условий, направленных на профилактику развития и прогрессирования бронхообструктивного синдрома, особенно на ранних стадиях заболевания. Столь же большое значение придается исключению или ограничению контактов больного с профессиональными или бытовыми поллютантами. К числу последних относятся прежде всего аэрозоли — дезодоранты, лаки для волос, инсектициды. Известно, в частности, что применение лака для волос в аэрозоле Способно вызвать бронхообструктивную реакцию даже у лиц с интактной бронхолегочной системой. Другое важное направление профилактики — проведение ежегодной противогриппозной вакцинации. Что же касается использования пневмококковой полисахаридной вакцины, то она вводится лишь однократно. К сожалению, полностью предотвратить присоединение вторичной респираторной инфекции не удается, вот почему самое пристальное внимание следует уделять муколитическим препаратам. В период развития бронхолегочной инфекции из мокроты чаще всего выделяют Haemophilus influenzae и Streptococcus pneumoniae. Впрочем, нередко данные микроорганизмы выделяются и в период клинической ремиссии. Однако клинические признаки бронхолегочной инфекции служат показанием для назначения тетрациклина или ампициллина в течение 7—10 дней. Как правило, данная антибактериальная терапия проводится в амбулаторных условиях. В Великобритании весьма распространено длительное профилактическое использование антибиотиков у больных с хроническим бронхитом и эмфиземой легких в зимние месяцы. При этом, несмотря на то, что в значительной части случаев причиной обострения хронической бронхолегочной патологии является вирусная инфекция, результаты клинических исследований свидетельствуют, что использование антибиотиков по стандартной схеме характеризуется уменьшением длительности и выраженности эпизодов респираторной инфекции независимо от природы выделяемых возбудителей. В этой связи. бактериоскопические и бактериологические исследования мокроты целесообразно проводить лишь в случаях сохраняющейся лихорадки, наличия болей в грудной клетке, гнойного характера мокроты на фоне применения общепринятой антибиотикотерапии. Показано, что регулярные физические упражнения хотя и не сопровождаются улучшением функциональных показателей, но приводят к возрастанию толерантности к физическим нагрузкам и улучшению самочувствия пациентов. При этом с учетом характера заболеваний, предпочтение отдается дозированной ходьбе, а не физическим упражнениям с использованием велоэргометра, гимнастической стенки. Нередко эффективны бронходилататоры, особенно в тех случаях, когда их бронхолитическое действие удается продемонстрировать в ходе острого лекарственного теста. Как известно, препараты этого ряда делятся на три группы: метилксантины, симпатомиметики с преимущественной Эг-агонистической активностью и холиноблокаторы. Теофиллин, наиболее распространенный препарат из числа метилксантинов, назначают внутрь, ректально или парентерально. Наряду с собственно бронхолитическим эффектом этот препарат оказывает стимулирующее влияние на дыхательную функцию и обладает умеренным кардиотоническим и диуретическим действием. Селективные 02-агонисты, в частности альбутерол и метапротеренол, используют как в ингаляционной, так и в пероральной лекарственных формах. При этом выраженность их побочного кардиотоксического действия существенно уступает таковому изопротеренола. Антихолинергические препараты, прежде всего атропин, несмотря на отчетливый бронходилатирующий эффект, в прошлом имели ограниченное применение у лиц с хроническими обструктивными заболеваниями легких ввиду чрезмерного подавления бронхиальной секреции и высушивания слизистой оболочки бронхов, что ухудшало бронхиальный дренаж. Новые препараты из группы холиноблокаторов (ипратропиума бромид — атровент. — П р и м е ч . п е р . ) , назначаемые ингаляционно, оказывают менее выраженное воздействие на бронхиальную секрецию и потому весьма перспективны у пациентов данной категории. 104
Роль и место глюкокортикоидов в комплексной терапии больных с хроническим бронхитом и эмфиземой легких на сегодняшний день окончательно не определены. Учитывая, что препараты этого класса обусловливают развитие времяи дозозависимых побочных эффектов, необходимо разработать объективные критерии назначения этого вида терапии. Не вызывает сомнения тот факт,' что у некоторых больных с хронической бронхолегочной патологией применение глюкокортикоидов характеризуется быстрым и выраженным положительным эффектом (противовоспалительным и бронходилатирующим). Поэтому прежде всего необходимо выделить контингент пациентов, чувствительных к лечению глюкокортикостероидами. Во-первых, это больные, у которых в мокроте или в периферической крови обнаруживают повышенное число эозинофилов. Общие же правила назначения глюкокортикостероидов больным с хроническим бронхитом и эмфиземой легких следующие: 1) препараты назначают лишь к тех случаях, когда оказалась неэффективной предшествующая терапия бронходилататорами; 2) начальная доза стероидов составляет в пересчете на преднизолон 30 мг/сут (один раз в день); 3) эффективность лечения глюкокортикостероидами следует контролировать спирометрическими показателями и показателями газового состава крови (при отсутствии их отчетливой положительной динамики лечение прекращается); 4) после того, как достигнута убедительная клинико-функциональная динамика, целесообразно уменьшить дозу препарата до минимально возможной, способной поддержать достигнутый эффект. Пациентам с явлениями бронхиальной гиперсекреции безусловно показан бронхолегочный дренаж. Если же кашлевой механизм неэффективен или больной изнурен мучительным кашлем, весьма эффективен постуральный дренаж. Общеизвестно, что для разжижения мокроты широко используются экспекторанты и/или аэрозоли муколитических препаратов; однако, как показывают современные исследования, наиболее простым и действенным способом оптимального бронхиального дренажа является адекватная гидратация организма. Наряду с улучшением бронхиального дренажа и оптимизацией бронхолитической терапии в последнее время широкое распространение получил метод дыхания с положительным давлением в конце выдоха. В тех случаях, когда у больных с хроническим бронхитом и эмфиземой легких формируется стойкая и выраженная гипоксемия (Рао,<55 мм рт. ст.) и присоединяется декомпенсированное легочное-сердце (см. гл. 191), показана длительная кислородотерапия. При этом адекватная оксигенация крови сопровождается возрастанием толерантности к физическим нагрузкам, снижением давления в малом круге кровообращения, регрессом явлений правожелудочковой декомпенсации. Поскольку у значительной части больных с хроническими обструктивными заболеваниями легких (особенно при преобладании хронического бронхита) отмечается стойкая гипоксемия в ночные часы, наиболее выраженная в REM-neриоде сна, особое значение приобретает ночная кислородотерапия. Однако при сравнении эффективности двух режимов кислородотерапии — ночного и круглосуточного — оказалось, что летальность в группе больных с выраженной дыхательной недостаточностью в последнем случае оказывается достоверно меньшей. Вторичный эритроцитоз с повышением гематокритного числа до 50 % и более представляет собой компенсаторный механизм, направленный на коррекцию хронической дыхательной недостаточности. Очевидно, в этой ситуации улучшение вентиляционной функции легких и газообмена с использованием заместительной кислородотерапии является наиболее физиологичным способом «ликвидации» эритроцитоза. Выраженный эритроцитоз обусловливает повышение вязкости крови, что в свою очередь ведет к прогрессированию легочной гипертензии. В тех случаях, когда больные предъявляют жалобы на упорные головные боли, чувство тяжести в голове, что, как правило, наблюдается при повышении гематокритного числа более 55 %, ощутимый субъективный эффект приносят повторные кровопускания. При этом показано, что наряду с субъективным улучшением в процессе проведения очередной процедуры возрастает сниженный до этого мозговой кровоток.
105
Острая дыхательная недостаточность Несмотря на то что острая дыхательная недостаточность у больных с хроническими обструктивными заболеваниями легки* характеризуется вполне определенными клиническими признаками, надежная диагностика этого патологического состояния основана на результатах исследования газового состава (Рао„ Pacot) и рН крови, что позволяет дифференцировать острую дыхательную недостаточность от хронической. Поскольку у большинства больных наблюдается хроническая гипоксемия и гиперкапния, диагноз острой дыхательной недостаточности устанавливают с учетом степени прогрессирования снижения Рао 2 и повышения Расо, в каждом конкретном случае. Так, если у пациента значения Рао, составляют более 70 мм рт. ст., то резкое падение этого показателя ниже 60 мм рт. ст. указывает на острую дыхательную недостаточность. Иными словами, если хроническая гипоксемия достаточно быстро1 усугубляется (на 10—15 мм рт. ст.), то это является надежным доказательством острой дыхательной недостаточности. Поскольку почечные компенсаторные механизмы в условиях хронической гиперкапнии определяют близкие к нормальным значения рН крови, то резкое повышение Расо, приводит к развитию метаболического ацидоза. С практической точки зрения важным представляется то, что выраженная гиперкапния, ассоциирующаяся со снижением рН до 7,3 и менее, указывает на развитие острой дыхательной недостаточности. Предрасполагающие факторы. Увеличение количества бронхиального секрета, повышение его вязкости, как правило, вследствие присоединения бронхолегочной инфекции являются наиболее частыми причинами развития острой дыхательной недостаточности у больных с хронинескими обструктивными заболеваниями легких. Повышение бронхиального сопротивления вследствие воспалительного отека слизистой оболочки бронхов и гиперсекреции лежит в основе усугубления гипоксемии и гиперкапнии. Возбуждение, бессонница, учащенное дыхание у больных с хроническими обуструктивными заболеваниями легких нередко служат основанием для безусловно ошибочного назначения в данной клинической ситуации транквилизаторов и/или наркотических средств, способных усугубить вентиляционные расстройства вплоть до развития острой дыхательной недостаточности. В этой связи, очевидно, что медикаментозные средства, угнетающие дыхание, категорически не рекомендуется назначать больным с обструктивными заболеваниями легких, осложненными явлениями дыхательной недостаточности. Имеются многочисленные свидетельства того, что атмосферные поллютанты также нередко усугубляют вентиляционные нарушения. Поэтому больные с хроническим бронхитом и эмфиземой легких должны по возможности избегать контактов с профессиональными и бытовыми атмосферными выбросами. Нередко причиной острой дыхательной недостаточности служат пневмония, тромбоэмболия ветвей легочной артерии, левожелудочковая недостаточность, пневмоторакс. Ургентный характер данной клинической ситуации затрудняет установление конкретной причины бурного прогрессирования вентиляционных нарушений. В этом случае наряду с оценкой газового состава крови необходимо провести рентгенографию органов грудной клетки, электрокардиографию и исследовать мокроту. Лечение больных с дыхательной недостаточностью. Лечение больных с дыхательной недостаточностью осуществляют одновременно по двум направлениям: 1) поддержание оптимального уровня вентиляции крови и оксигенации крови; 2) лечение бронхолегочной инфекции, восстановление бронхиального дренажа и улучшение проходимости воздухоносных путей. В первую очередь в случае выраженной гипоксии и возможности угнетения дыхания из-за ослабления гипоксической стимуляции дыхательного центра н ео б х о д и м о провести кислородотерапию. Ингаляции кислорода обычно осуществляют в концентрациях, достаточных для поддержания Рао, на уровне 55— 60 мм рт. ст.; при этом необходимо тщательное мониторирование Расо» рН крови и клинического состояния больного. Предпочтительнее начинать лечение с небольшого повышения Fio2 до 0,24 (для сравнения в атмосферном воздухе Fio 2 составляет 0,21), используя для этого носовую канюлю (скорость подачи кислорода 1—2 л/мин) или, что лучше, 106
маску Вентури (Venturi) 0,24. Эта носоротовая маска функционирует на основе принципа Бернулли, осуществляя подачу фиксированной концентрации СЬ, прямо пропорциональной скорости объемного воздушного потока. При этом разработаны и применяются маски для более высоких концентраций кислорода — Fio, составляет 0,28, 0,35 и 0,40. Д а ж е небольшое повышение Рао, приводит к значительному возрастанию содержания кислорода в артериальной крови (см. гл. 283). У некоторых пациентов по мере улучшения оксигенации крови одновременно повышается Расо,. Это объясняют тем, что в условиях кислородотерапии происходит усугубление гиповентиляции. Вероятно, этот механизм лежит в основе ухудшения вентиляционно-перфузионных взаимоотношений в условиях ингаляции кислорода (гл. 200). В подобной ситуации наилучшим представляется минимально возможное повышение Fio,, дающей возможность поддерживать Рао, на уровне 50—60 мм рт. ст. Незначительное повышение Fio, на фоне ингаляции кислорода, как уже говорилось выше, вполне ожидаемо и, как правило, не представляет реальной угрозы для жизни больного. Однако если гиперкапния становится более выраженной, то могут развиться ступор или даже кома. Это объясняется СОг-индуцируемой дилатацией сосудов мозга с повышением внутричерепного давления, отеком соска зрительного нерва. Следует особо подчеркнуть, что в случае развития гиперкапнической комы ни в коем случае не следует прекращать проводимую кислородотерапию. Дело в том, что при критическом повышении Расо, происходит дальнейшее угнетение активности дыхательного центра и пациент становится более уязвимым в отношении гипоксии; при этом развиваются генерализованные судороги, фатальные желудочковые аритмии. В подобной ситуации единственно правильным способом лечения является интубация трахеи и проведение поддерживающей механической вентиляции легких (см. гл. 216). Следует особо подчеркнуть, что объем вдыхаемой воздушной смеси и частота дыханий должны быть рассчитаны таким образом, чтобы удалось снизить Расо, до «привычного» (хронически повышенного) уровня, не стремясь к более значительному его снижению или нормализации. Поскольку в условиях длительно существующей гиперкапнии в процесс компенсации включаются почечные механизмы, то, очевидно, резкое снижение Расо, приведет к появлению выраженного алкалоза, который в свою очередь может вызвать угрожающие жизни больного тахиаритмии и генерализованные судороги. Наряду с проведением кислородотерапии необходимо улучшить дренажную функцию бронхов, назначать бронхолитики и антибактериальные препараты. Улучшение бронхиального дренажа достигается стимуляцией, кашлевого рефлекса и/или путем аспирации секрета через эндотрахеальный катетер. Показано также применение муколитических средств. Помимо этого, (Ь-агонисты наряду с бронходилатацией вызывают улучшение мукоцилиарного клиренса. Также можно применять постуральный дренаж и перкуссионный массаж грудной клетки, особенно при выраженной бронхиальной секреции, что сопровождается улучшением трахеобронхиального клиренса, отхождением большего количества мокроты и уменьшением обструкции воздухоносных путей. Особая роль в терапии острой дыхательной недостаточности при хронических обструктивных заболеваниях легких принадлежит бронхолитикам — аминофиллину (перорально или внутривенно капельно) и Рг-агонистам (ингаляционно или подкожно). Помимо собственно бронходилатирующего действия,эти препараты улучшают бронхиальный клиренс, обладают диуретическим эффектом, положительно влияют на состояние центральной гемодинамики при развитии легочного сердца и правожелудочковой недостаточности (см. гл. 191). Если нет клинико-рентгенологических признаков острой пневмонии, то вопрос о назначении антибиотиков решается с большей осторожностью, чем в случаях гнойного (слизисто-гнойного) воспаления при отсутствии дыхательной недостаточности. Тем не менее, если антибиотики назначают, то при обнаружении легионелл или микоплазмы предпочтение отдают эритромицину, если же микробный агент не удается идентифицировать, то назначают антибиотики широкого спектра действия. Осложнения, возникающие в процессе лечения острой дыхательной недостаточности, включают сердечные аритмии (прежде всего политоп на я суправентрикулярная тахикардия), левожелудочковую недостаточность, тромбоэмбо107
лию ветвей легочной артерии и желудочно-кишечные кровотечения на почве стрессовой ульцерации слизистой оболочки желудка. Нарушения сердечного ритма связывают с резким падением Рао, или повышением рН. Однако, когда больные в рамках проводимого лечения получают и препараты, обладающие потенциальным кардиотоксическим действием, трудно исключить ятрогенное происхождение аритмий. Поддержание сывороточной концентрации теофиллина на уровне 10—20 мг/л и использование селективных р2-агонистов сводят возможность развития подобных ятрогенных расстройств к минимуму. Левожелудочковую недостаточность, обычно осложняющую течение инфаркта миокарда, артериальной гипертензии или аортального порока сердца, достаточно сложно диагностировать у больных с клиническими проявлениями легочного сердца. Здесь важно помнить, что улучшение вентиляции легких и оксигенацин крови сопровождается обратным развитием легочной гипертензии и правожелудочковой недостаточности (см. гл. 191), увеличением диуреза. Если же признаки застойной сердечной недостаточности на фоне адекватно проводимой кислородотерапии сохраняются или прогрессируют, то это скорее всего связано с доминирующей левожелудочковой декомпенсацией. В данной ситуации целесообразно провести эхокардиографию или радиовентрикулографию, поскольку физикальное и рентгенологическое обследования характеризуются минимальной диагностической ценностью. И только при достижении оптимального газового состава крови и наличии безусловных признаков левожелудочковой недостаточности можно назначать сердечные гликозиды. В случае застоя в малом круге кровообращения столь же эффективны и диуретики. Однако следует помнить, что активная диуретическая терапия может осложняться гипокалиемией, гипохлоремическим метаболическим алкалозом и, как следствие этого, угнетением дыхательного центра. Тромбоэмболию легочной артерии, нередко развивающуюся у больных с острой дыхательной недостаточностью, диагностировать достаточно сложно, поскольку у данной категории пациентов изменения на перфузионной сканограмме носят малоспецифический характер, а проявления легочного сердца соответствуют выраженности вентиляционных расстройств. В этой связи считается оправданным профилактическое назначение низких доз гепарина. Желудочно-кишечные кровотечения вследствие стрессовой ульцерации слизистой оболочки желудка нередко осложняют течение острой дыхательной недостаточности. Использование антацидов, назогастральная аспирация и/или применение циметидина существенно уменьшают частоту данного осложнения. У пациентов, находящихся на искусственной вентиляции легких, вопрос о переходе к спонтанному дыханию решается в значительной степени эмпирически. Критериями прекращения искусственной вентиляции легких являются улучшение газового состава крови и функции легких. Более точными показателями перехода от механического к спонтанному дыханию служат: возможность развития максимального давления при произвольном дыхании через рот более 20 см вод. ст., жизненная емкость легких более 10 мл/кг массы тела, дыхательный объем более 5 мл/кг массы тела. Однако следует заметить, что у многих пациентов искусственную вентиляцию легких прекращают еще до достижения этих параметров. После прекращения искусственной вентиляции легких не всегда удается поддерживать напряжение газов крови на оптимальном уровне. Во-первых, это можно объяснить продолжающимся приемом седативных препаратов, назначенных ранее в связи с возбужденным состоянием пациента. Очевидно, что в этом случае препараты следует отменить; при этом надо учитывать время их метаболизации в организме. Во-вторых, просвет эндотрахеальной трубки оказался слишком малым, что требует замены на трубку с большим диаметром. В-третьих, можно предполагать усугубление бронхиальной обструкции и мукоидную закупорку бронхов. В-четвертых, следует иметь в виду и возможность развития метаболического алкалоза (связанного или не связанного с приемом диуретиков); в этом случае показано применение хлорида калия. В-пятых, в процессе проведения искусственной вентиляции легких Рао, и Расо, не удавалось поддерживать на оптимальном уровне. Этого можно избежать, если незадолго до предполагаемого прекращения аппаратного дыхания использовать Fio,, позволяющую поддерживать Рао, на уровне 60 мм рт. ст., и относительно небольшие объемы вду108
ваемой газовой смеси, «фиксирующие» исходный уровень Расоо (при нормальных или умеренно сниженных значениях рН крови). В-шестых, недостаточное питание, гипокалиемия или нервно-мышечные заболевания могут привести к повышенной утомляемости дыхательной мускулатуры и сделать спонтанное дыхание неэффективным. При этом особое клиническое значение придается слабости диафрагмы. С практической точки зрения ключом к установлению данного клинического феномена является обнаружение парадоксального движения передней брюшной стенки в период вдоха. экспериментальными исследованиями установлено, что аминофиллин в терапевтических концентрациях обусловливает обратное развитие слабости дыхательной мускулатуры, однако вопрос о влиянии дыхательных стимуляторов на мышечный тонус до настоящего времени остается неясным. Пациентам с выраженной слабостью дыхательного центра и нарушениями вентиляционной функции легких метилксантины следует назначать с осторожностью. Если у больного выявляется метаболический ацидоз, то в качестве дыхательного аналептика целесообразно использовать ацетазоламид. (диакарб), одновременно восполняя дефицит хлоридов. Медроксипрогестерон — дыхательный аналептик центрального действия, или алмитрин, оказывающий стимулирующее влияние на периферические хеморецепторы, в настоящее время признаются наиболее безопасными препаратами для применения у пациентов данной категории. . Гипотиреоидизм — патологическое состояние, характеризующееся известными нервно-мышечными расстройствами, представляет серьезную диагностическую проблему у больных с острой дыхательной недостаточностью. В этой связи длительно текущие вентиляционные нарушения диктуют необходимость целенаправленного исследования функционального состояния щитовидной железы. Прогноз. Согласно многочисленным популяционным исследованиям у бальных с хроническими обструктивными заболеваниями легких вентиляционная функция медленно, но неуклонно снижается. В целом, вероятность развития острой дыхательной недостаточности резко возрастает при снижении ОФВ] ниже 25 % от нормальных величин. Хотя внутригоспитальная летальность при первом эпизоде острой дыхательной недостаточности достигает 30 %, а 5-летняя выживаемость с момента ее клинического проявления составляет лишь 15—20 %, в каждом конкретном случае довольно сложно определить как ближайший, так и отдаленный прогноз. Можно лишь отметить, что у больных с преобладанием эмфиземы прогноз в целом менее благоприятный, чем у больных с преобладанием бронхита. Но во всех случаях при развитии выраженной гипоксемии проведение длительной кислородотерапии характеризуется увеличением продолжительности и улучшением качества жизни. Буллезная эмфизема легких. Сливающиеся друг с другом воздухосодержащие пространства, диаметр которых превышает 1 см, иногда могут быть врожденными, но чаще наблюдаются у больных эмфиземой и диффузным фиброзом легких. Постепенно эти воздушные полости (буллы) увеличиваются в размерах, что обусловлено тракционными усилиями со стороны участков легочной ткани с сохраненной эластической тягой; эти участки по мере прогрессирующего увеличения размеров буллезных образований уменьшаются в размерах. В тех случаях, когда отмечается быстрое и значительное увеличение булл, а результаты перфузионного и вентиляционного сканирования свидетельствуют о сохранном состоянии небуллезных участков легких, показана резекция воздухосодержащей полости. Впрочем, в большинстве случаев вскоре после проведенного оперативного вмешательства в ранее интактных отделах легких формируются новые буллез- ' кые образования. Варианты эмфиземы легких. Наряду с центр- и паиацинарной формами (вариантами) эмфиземы легких существуют и другие морфологические типы этой патологии, имеющие, впрочем, существенно меньшее клиническое значение. Иногда вследствие перерастяжения и разрыва межальвеолярных перегородок в участках легких, окружающих очаги пневмофиброза, формируется так называемая рубцовая эмфизема; эмфизема может распространяться вдоль анатомических границ ацинусов (парасептальная эмфизема). Последняя форма, локализующаяся нередко субплеврально, может осложняться рецидивирующим спонтанным пневмотораксом (см. гл. 214). В редких случаях у новорожденных развивается врожденная долевая эм109
физема (в основе ее лежит клапанный механизм с поражением соответствующего долевого бронха), характеризующаяся прогрессирующим течением и представляющая реальную угрозу для жизни. Эмфизему, поражающую одно легкое (синдромы MacLeod, Swyer — James), как правило, выявляют при рентгенографии органов грудной клетки. Поскольку при этой форме эмфиземы воздухоносные пути остаются интактными, но сокращается число функционирующих альвеол, то заболевание может быть распознано уже в детском возрасте (как известно, в нормальных условиях увеличение числа альвеол происходит именно в 7—8-летнем возрасте). При патологоанатомических исследованиях у больных с односторонней эмфиземой не удается обнаружить нарушения целостности межальвеолярных перегородок — классического признака эмфиземы легких. Нередко односторонняя эмфизема ассоциируется с гипоплазией легочной артерии на стороне поражения. В случаях, когда заболевание осложняется присоединением рецидивирующей бронхолегочной инфекции, встает вопрос о резекции пораженного легкого. Прочие диффузные броихообструктивные синдромы. « О б л и т е р и р у ю щ и й б р о н х и о л и т » — термин, предложенный для обозначения заболевания, характеризующегося распространенным воспалительным процессом и фиброзом воздухоносных путей малого калибра. Первоначально этот синдром регистрировали у лиц, перенесших в детском возрасте тяжелую вирусную респираторную инфекцию (как правило, парагрипп). Однако в последние годы сходные морфологические изменения в легких стали описывать и у пациентов среднего и пожилого возраста, страдающих ревматоидным артритом. Заболевание характеризуется минимальным «ответом» на проводимую бронхолитическую терапию и большинство больных погибают вследствие прогрессирующей дыхательной недостаточности в течение ближайших двух лет с момента клинического проявления легочного синдрома. Имеются отдельные указания на возможную связь этого своеобразного бронхолегочного поражения с приемом пеницилламина больными ревматоидным артритом, однако эта патогенетическая концепция не в состоянии объяснить происхождение отдельных случаев облитерирующего бронхиолита у лиц, никогда не принимавших этот препарат. Сходные с облитерирующим бронхиолитом гистопатологические изменения в легких обнаруживают у реципиентов аутологичного донорского костного мозга. И хотя у пациентов данной категории наиболее частыми осложнениями со стороны органов дыхания являются йнтерстициальная пневмония и легочный фиброз, в отдельных наблюдениях удается выявить типичную картину облитерирующего бронхиолита. Характерно, что эта своеобразная бронхолегочная патология чаще развивается у больных с синдромом «трансплантат против хозяина», хотя отсутствие последнего и не исключает возможности возникновения облитерирующего бронхиолита. Л и м ф а н г и о л е й о м и о м а т о з — редко встречающееся заболевание, диагностируемое, как правило, у женщин молодого возраста. Характеризуется пролиферацией гладкомышечных клеток в стенках лимфатических сосудов грудной и брюшной полости. Клинически заболевание проявляется рецидивирующим хилотораксом (пневмотораксом), обструктивными вентиляционными нарушениями и скиалогической картиной легочной диссеминации. Современными исследователями показана возможность предотвращения (удаление яичников, длительный прием прогестерона) прогрессирования этого в принципе неизлечимого заболевания. М у к о в и с ц и д о з у взрослых больных с развитием хронического бронхообструктивного синдрома обсуждался ранее (гл. 207).
Список литературы Anthonisen N. P.,: Homme oxygen thepary in Update VI: Principles of Internal Medicine, R. G. Petersdorf et al (eds). New York, McGraw-Hill, 1985, p. 203. Block E. R.: Oxygen therapy, in Update: Pulmonary Diseases and Disorders, A. P. Fishman (ed). New York, McGraw-Hill, 1982, p. 349. Campbell A. H. et al: Factors affecting the decline of ventilatory function in chronic bronchitis. Throax 40:741, 1985. 110
Catteral J. R. et al: Mechanism of transient nocturnal hypoxemia in hypoxic chronic bronchitis and emphysema. J Appl Physiol 59:1698, 1985. Cohen A. B. (ed): Proteases and antiproteases in the lung. Am Rev Resp Dis 127 (Suppl): SI, 1983. Chetty K- G. et al: Improved exercise tolerance of the polycythemic lung patient following phlebotomy. Am J Med 74:415, 1983. Fishman A. P.: The spectrum of chronic obstructive disease of the airways, in Pulmonary Diseases and Disorders, 2d ed, A. P. Fishman (ed). New York, McGraw-Hill, 1987, Chap 68. Hugh-Jones P., Waimster W.: The etiology and management of disabling emphysema: State of the art. Am Rev Resp Dis 117:343, 1978. Laros С D. et al: Bullectomy for giant bullae in emphysema. J Thorac Cardiovasc Surg 91:63, 1986. Pusa Т., Tcherzewski N.: Analysis of proteolytic enzymes and their natural inhibitors in serum and bronchial lavage fluid in atopic bronchial asthma, chronic bronchitis and pneumonia. Allerg Immunol 31:169, 1985. Thurlbeck W. M.: A pathologist's approach to clinical bronchitis and emphysema, in Update: Pulmonary Diseases and Disorders, A. P. Fishman (ed). New York, McGraw-Hill, 1982, p. 137.
ГЛАВА
209
ИНТЕРСТИЦИАЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ЛЕГКИХ Рональд Дж. Кристал (Ronald G. Cristal) Интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ) — хронические незлокачественные, неинфекционные заболевания, характеризующиеся воспалением и дезорганизацией стенок альвеол. Наиболее закономерный и серьезный исход данной патологии — это уменьшение числа функционирующих альвеолярно-капиллярных комплексов и, как следствие этого, нарушение оксигенации крови. Характерным клиническим проявлением ИЗЛ является одышка, особенно при физических усилиях, существенно ограничивающая двигательную активность пациентов. Если заболевание, описываемое в рамках ИЗЛ, прогрессирует, то причиной смерти чаще всего служит дыхательная недостаточность. ИЗЛ получили свое название потому, что для всех объединяемых этим термином заболеваний типичны той или иной степени повреждения и дезорганизация соединительнотканного матрикса альвеолярной стенки. Поскольку морфологически данная патология характеризуется также пневмофиброзом, то нередко используют и термин <фибротические заболевания легких:». Учитывая тот факт, что при описании рентгенограмм органов грудной клетки участки воспаления и фиброза легочной ткани могут быть оценены как «инфильтрация», ИЗЛ иногда группируют наряду с инфекционными и неопластическими заболеваниями в рубрике «диффузные инфильтративные заболевания легких». Меньшее распространение имеют такие термины, как «интерстициальная пневмония» или «хронический пневмонит». Перечень заболеваний, входящих в рубрику ИЗЛ, насчитывает около 180 наименований. Традиционно ИЗЛ подразделяют на болезни с известной и неизвестной этиологией (табл. 209-1 и 209-2 соответственно). Однако, несмотря на этиологические различия, все заболевания характеризуются общностью морфологических, функциональных и клинических проявлений. Настоящая глава посвящена преимущественно интерстициальным болезням легких неизвестной этиологии. Нормальная анатомия (рис. 209-1). ИЗЛ неизвестной этиологии характеризуются вовлечением в патологический процесс альвеол, альвеолярных ходов, терминальных бронхиол, а также легочных артерий и вен мелкого калибра. Результатом этого является уменьшение числа функционирующих альвеол и, как следствие, развитие дыхательной недостаточности. В норме легкие взрослого человека содержат около 30 • 106 альвеол. Диа111
Таблица
209-1.
Известные причины интерстициальных заболеваний легких
Вдыхание различных веществ из окружающей атмосферы (гл. 203 и 204): неорганическая пыль (пневмокониозы); органическая пыль (гиперсенситивные пневмониты или экзогенные аллергические альвеолиты); газы; дымы; пары; аэрозоли Лекарственные вещества (гл. 65) Вторичные, на фоне переносимых инфекционных воспалительных заболеваний легких Радиационные воздействия Яды (гл. 171) Как стадия выздоровления после респираторного дистресс-синдрома взрослых (гл. 216) метр альвеол составляет 200—300 мкм, а толщина их стенок — 5—10 мкм. Суммарная площадь внутренней поверхности альвеол составляет около 150 м2; через эту гигантскую поверхность и осуществляется газообмен между альвеолярным воздухом и легочными капиллярами (в каждый отдельно взятый момент времени в легочных капиллярах содержится до 200 мл крови). Легочные капилляры и альвеолы настолько тесно прилежат друг к другу, что расстояние между воздухом и кровью составляет всего 0,6—0,8 мкм. Альвеолярную стенку составляют четыре основных типа клеток: эпителиальные клетки I и II типов, эндотелиальные и мезенхимальные клетки. Эпителиальные клетки I типа, формирующие покровный плоский эпителий, напоминают по форме жареное яйцо и выстилают до 95 % всей внутренней поверхности альвеол. Эпителиальные клетки II типа, имеющие кубическую форму, ответственны за выработку сурфактанта — липопротеида, поверхностно-активного вещества, секретируемого особыми пластинчатыми структурами цитоплазмы. Сурфактант секретируется внутрь альвеол и, уменьшая поверхностное натяжение, придает стабильность респираторным отделам легких. Соединение между отдельными эпителиальными клетками достаточно прочно, чтобы препятствовать поступлению жидкой части крови внутрь альвеол при повышении проницаемости легочных капилляров. Клетки I и II типов образуют своеобразный эпителиальный пласт, «покоящийся» на базальной мембране, толщина которой составляет 0,1 мкм. Эндотелиальные клетки, выстилающие внутреннюю поверхность легочных капилляров, по своим характеристикам не отличаются от 'эндотелиальных клеток любой другой локализации. Эндотелиальные клетки также располагаются на базальной мембране толщиной 0,1 мкм; в тех местах, где эндотелиальные и эпителиальные клетки тесно прилежат друг к другу, базальная мембрана значительно истончается. Мезенхимальные клетки представлены в основном фибробластами, а также миофибробластами, гладкомышечными клетками и перицитами. Последние продуцируют основное вещество соединительнотканного матрикса альвеолярной, стенки. Соединительная ткань альвеолярной стенки обозначается термином «интерстиций» и представлена эпителиальной и эндотелиальной базальными мембранами и заключенным между ними соединительнотканным матриксом. Соединительнотканный метрике состоит преимущественно из коллагена I типа (в минимальной степени присутствует и коллаген III типа), фибриногена, эластических волокон и протеогликанов. Эти макромолекулярные соединения осуществляют механическую «поддержку» альвеолярной стенки и придают упругость дистальным отделам респираторного тракта. Патологические изменения паренхимы легких (рис. 209-2).
Различные по степени выраженности морфологические изменения при любой из форм ИЗЛ включают интерстициальное и/или внутриальвеолярное воспаление, характеризующееся уменьшением числа легочных капилляров, повреждением альвеолярных эпителиальных клеток и фиброзом альвеолярной стенки. При некоторых заболеваниях, например при саркоидозе, когда повреждение 112
Т а б л и ц а 209-2. Интерстициальные заболевания легких неизвестной этиологии
Саркоидоз (гл. 270) Идиопатический легочный фиброз ИЗЛ, ассоциированные с диффузными заболеваниями соединительной ткани: ревматоидный артрит (гл. 263) склеродермия (гл. 264) системная красная волчанка (гл. 262) полимиозит — дерматомиозит (гл. 356) синдром Шегрена (гл. 266) Гистиоцитоз X Хроническая эозинофильная пневмония Идиопатический легочный гемосидероз Синдром Гудпасчера (гл. 224) Гиперэозинофильный синдром Иммунобластная лимфаденопатия Недифференцируемые лимфопролиферативные заболевания: лимфатическая интерстициальная пневмония псевдолимфома Лимфангиомиоматоз Амилоидоз (гл. 259) Альвеолярный протеиноз Бронхоцентрический гранулематоз Наследственные заболевания: семейный легочный фиброз бугорчатый склероз нейрофиброматоз (гл. 351) синдром Херманского — Пудлака болезнь Нимана — Пика (гл. 316) болезнь Гоше (гл. 316) ИЗЛ, ассоциированные с заболеваниями печени: хронический активный гепатит (гл. 248) первичный билиарный цирроз печени (гл. 249) ИЗЛ, ассоциированные с заболеваниями кишечника: болезнь Уипла (гл. 237) неспецифический язвенный колит (гл. 238) болезнь Крона (гл. 238) болезнь Вебера — Крисчена (гл. 318) ИЗЛ, ассоциированные с легочными васкулитами: гранулематоз Вегенера (гл. 272) лимфоматоидный гранулематоз синдром Черджа — Строе (гл. 269) системный некротизирующий васкулит (гл. 269) гиперсенситивный васкулит (гл. 269) ИЗЛ, ассоциированные с хроническими заболеваниями сердца: левожелудочковая недостаточность шунт «слева направо» ИЗЛ, ассоциированные с хронической почечной, недостаточностью ИЗЛ, ассоциированные с реакцией «трансплантат против хозяина» (гл. 291)
113
Рис. 209-1. Нормальная анатомия дистальных отделов дыхательных путей. а — схематическое изображение терминальных бронхиол, открывающихся в просвет альвеол; б — схематическое изображение среза альвеолярной стенки. Изображены плоские эпителиальные клетки I типа, кубические эпителиальные клетки 11 типа, эндотелиальные, мезенхимальные клетки и соединительная ткань интерстиция. легочной ткани обычно выражено в минимальной степени, регресс патологического процесса сопровождается восстановлением нормальной архитектоники дистальных отделов респираторного тракта. При идиопатическом легочном фиброзе, напротив, паренхиматозное повреждение выражено в значительно большей степени и приобретает стойкий характер. Если зоны поражения достаточно обширны, то нарушается нормальная архитектоника респираторных отделов легких, формируются участки массивного пневмофиброза и кистозная трансформация легких. Очевидно, что подобные участки легочной ткани уже не способны осуществлять адекватный газообмен. Степень поражения эпителиальных клеток обусловлена формой и выраженностью соответствующего заболевания. Наиболее характерным при этом является уменьшение числа альвеолоцитов I типа, замена их на кубические альвеолоциты II типа, а также миграция клеток слизистой оболочки бронхов в направлении терминальных бронхиол. Редукция капиллярного русла малого круга кровообращения приводит к развитию легочной гипертензии. Альвеолярная стенка может быть утолщена в несколько раз. В результате этого расстояние между альвеолярным воздухом и кровью увеличивается, уменьшаются внутриальвеолярные пространства и нарушаются упруго-эластические свойства легочной паренхимы. Иногда утолщение альвеолярной стенки обусловлено ее отеком. Однако значительно чаще развивается фиброз — резко увеличивается число мезенхимальных элементов и происходит новообразование отдельных компонентов соединительной ткани, прежде всего коллагена I типа. Реже фибротические процессы ограничиваются исключительно интерстициальной тканью. Описана также своеобразная форма так называемого внутриальвеолярного фиброза, когда новообразующаяся соединительная ткань, разрушая эпителиальную базальную мембрану, распространяется внутрь просвета альвеол и приводит к утолщению их стенок. Патогенез. Дезорганизация альвеолярной архитектоники — характерный признак большинства форм ИЗЛ, — обусловлена хроническим воспалением дистальиых отделов респираторного тракта. В случаях ИЗЛ установленной этиологии хронический воспалительный процесс индуцируется известными агентами. При этом (например, при лекарственно-зависимой патологии легких) причинные факторы, обладая цитотоксическим эффектом, оказывают непосредственное повреждающее действие на легочную ткань. Среди. ИЗЛ неизвестной этиологии воспаление играет меньшую роль, и в основе повреждения и дезорганизации 114
i PI
i
la
i
SHI
Рис. 209-2. Патологические изменения легочной паренхимы при ИЗЛ. а — схематически изображены утолщенные стенки альвеол, внутриальвеолярный фиброз, а также зоны, где альвеолярный фиброз «имплантируется» в альвеолярную стенку; б — схематически изображена метаплазия эпителиальных клеток I типа в эпителиальные клетки II типа (клетки с микроворсинками) и бронхиолярные клетки (клетки кубической формы). В просвете одного из капилляров изображены пролиферирующие фибробласты; стенка альвеолы фиброзирована и утолщена. Базальная мембрана также утолщена, в одном месте нарушена ее целостность и через зтот дефект во внутриальвеолярное пространство проникают клеточные элементы интерстнцня.
легочной ткани лежат патологическая пролиферация мезенхимальных клеток (например, при лимфангиолейомиоматозе) либо отложение депозитов внеклеточного материала, в норме отсутствующего в респираторных отделах легких (например, при альвеолярном протеинозе). Различают два основных механизма повреждающего действия клеток воспаления на альвеолы. Первый заключается в том, что клетки воспаления аккумулируются на ограниченных участках альвеолярной стенки, а-это приводит к ее повреждению и нарушениям процесса газообмена. Второй предполагает выделение воспалительными клетками большого числа медиаторов, повреждающих клетки паренхимы и соединительнотканный матрикс, стимулирующих пролиферацию фибробластов, что и приводит к формированию легочного фиброза (рис. 209-3). В норме в одной альвеоле содержится около 60 альвеолярных макрофагов и 15 лимфоцитов, тогда как полиморфно-клеточные лейкоциты, как правило, не обнаруживаются. При развитии же воспаления (в случае интерстицнальных заболеваний легких неясной этиологии) происходят следующие морфологические изменения: 1) значительно увеличивается число клеток воспаления в респираторных отделах легких; 2) изменяется соотношение воспалительных клеточных элементов — для одних заболеваний характерно преобладание лимфоцитов, в других случаях доминируют нейтрофилы, альвеолярные макрофаги и/или эозинофилы; 3) повышается функциональная активность клеток- воспаления. Последние активируются под воздействием целого ряда медиаторов, которые в свою очередь оказывают повреждающее действие на альвеолярные структуры. Так, некоторые медиаторы инициируют процесс образования токсичных кислородных радикалов, которые вызывают повреждение клеток паренхимы; высвобождающиеся при этом внутриклеточные протеазы обусловливают дезорганизацию соединительнотканного матрикса легких. Легочный фиброз развивается вследствие высвобождения альвеолярными макрофагами медиаторных субстанций, инициирующих пролиферацию фибробластов. Эти медиаторы, включая фибронектин и ростовой фактор альвеолярных макрофагов, способствуют перемещению фибробластрв в интерстиций. В ре115
Нейтрофильные хемотаксические * факторы * \йКЯ\
Д А
Д
"Оксиданты д Миелопероксидаза дКоллагеназаД
Рис. 209-3. Схема патогенеза идиопатического легочного фиброза, одной из ведущих форм в рубрике ИЗЛ неизвестной этиологии. Хотя представленные механизмы и являются достаточно специфичными для идиопатического легочного фиброза, последний может рассматриваться в качестве своеобразного образца развитня и прогрессирования легочного фиброза для всей группы ИЗЛ в целом. О б о з н а ч е н и я : AMDGF — ростовой фактор альвеолярных макрофагов. зультате резко увеличивается число фибробластов, «продуцирующих» соединительную ткань, что и приводит к формированию пневмофиброза. При некоторых заболеваниях, относимых в рубрику ИЗЛ, в патологический процесс вовлекаются также мелкие легочные артерии и вены. При этом в редких случаях проявления легочного васкулита оказываются доминирующими, преобладая над менее выраженными паренхиматозными изменениями. Иногда воспалительный процесс ограничивается терминальными бронхиолами, что препятствует движению воздуха к соответствующим альвеолам; с другой стороны, для отдельных форм ИЗЛ характерно поражение висцеральной плевры с развитием плеврального выпота. Патофизиология. Основным итогом развития ИЗЛ являются нарушения обмена кислорода между альвеолярным воздухом и кровью. Существуют два механизма развития гипоксемии. Во-первых, часть альвеол вентилируется недостаточно для того, чтобы поддерживать адекватное парциальное напряжение О2 в капиллярной крови. Во-вторых, вследствие утолщения альвеолярной стенки резко нарушается диффузия О2. Когда указанные патологические феномены сочетаются с редукцией капиллярного русла легких, то компенсаторно возрастает насосная функция правого сердца. В данной ситуации скорость кровотока через интактные или малоизмененные капилляры возрастает и время контакта эритроцитов с альвеолярным воздухом оказывается недостаточным для оптимального насыщения гемоглобина кислородом. Возникающая вследствие этих процессов гипоксемия, как правило, в условиях покоя выражена в минимальной степени, но резко возрастает при физических усилиях. В противоположность закономерно обнаруживаемым у большинства больных с ИЗЛ изменениям альвеолярно-капиллярного транспорта кислорода Расо, 116
у них оказывается изначально сниженным вследствие рефлекторной гипервентиляции. Последняя объясняется стимулирующим влиянием гипоксемии на каротидные хеморецепторы, а также раздражением афферентных нервных волокон ' вследствие повреждения легочной паренхимы. Уменьшение числа функционирующих легочных капилляров приводит к возрастанию гемодинамической нагрузки на правый желудочек сердца; при этом увеличение сердечного выброса сопряжено с повышением давления в малом круге кровообращения. Однако этот компенсаторный механизм имеет свои ограничения; по мере прогрессирования легочного процесса даже возросшие показатели сердечного выброса уже не в состоянии обеспечить адекватный газообмен. В этой связи прогредиентное течение ИЗЛ закономерно сопровождается развитием правожелудочковой декомпенсации. Клинические проявления. Несмотря на многообразие отдельных форм ИЗЛ, все они характеризуются поражением респираторных отделов легких и, как следствие этого, проявляются сходными клиническими симптомами. Ж а л о б ы . Как правило, пациенты, страдающие ИЗЛ, обращаются за медицинской помощью лишь тогда, когда их легкие уже не в состоянии обеспечить адекватное насыщение организма кислородом при физической нагрузке. В этот период наблюдается достаточно характерный симптомокомплекс — слабость, повышенная утомляемость, одышка при повседневной двигательной активности. Другие общие симптомы (лихорадка, анорексия, снижение массы тела) нехарактерны. Обычно больных беспокоит непродуктивный кашель, гораздо реже •— дискомфорт и боли в грудной клетке, кровохарканье. Ф и з и к а л ь н ы е п р и з н а к и . Самым характерным акустическим признаком ИЗЛ являются сухие трескучие хрипы, лучше выслушиваемые в базальиых отделах легких в конце глубокого вдоха. Такие симптомы, как локальные свистящие хрипы, шум трения плевры, встречаются реже. При умеренном или выраженном прогрессировании ИЗЛ обнаруживаются признаки легочной гипертензии (см. гл. 191 и 210). Утолщение ногтевых фаланг пальцев кистей или, иногда, стоп в виде «барабанных палочек» наблюдается на поздних стадиях заболевания, однако синдром гипертрофической легочной остеоартропатии встречается крайне редко. А н а л и з ы к р о в и и мочи. За исключением известных изменений газового состава артериальной крови, ИЗЛ, как правило, не характеризуются какими-либо определенными изменениями состава крови и мочи. СОЭ несколько увеличена. Несмотря на имеющуюся гипоксемию, полицитемия обнаруживается достаточно редко. У 5—10 % больных в сыворотке крови выявляют ревматоидный фактор, антинуклеарные антитела и др. Нередка гиперглобулинемия. Р е н т г е н о г р а ф и я о р г а н о в г р у д н о й к л е т к и . У 9 0 % больных на прямой и боковой рентгенограммах органов грудной клетки видны изменения в легких. В типичных случаях это ретикулярная, нодулярная или ретикуло-нодулярная диссеминация. На ранних стадиях патологического процесса можно обнаружить ацинарные тенеобразования, носящие распространенный характер, но, как правило, тяготеющие к нижним и средним отделам легких. Небольших размеров кистозные полости (так называемая картина «сотового легкого:») типичны для поздних стадий ИЗЛ. Несмотря на перечисленные классические рентгенологические признаки ИЗЛ, интактная рентгенограмма органов грудной клетки не отвергает возможности существования одной из форм этих заболеваний. В то же время рентгенологически определяемые патологические изменения в легких еще не являются доказательством связанных с болезнью органов дыхания нарушений газового состава крови. Функциональные
легочные
тесты.
Для
ИЗЛ
характерны
рестриктивные нарушения функции внешнего дыхания, проявляющиеся снижением легочных объемов (жизненная емкость легких, общая емкость легких) при нормальном или умеренно повышенном отношении объема форсированного выдоха за 1-ю секунду к форсированной жизненной емкости легких (ОФВ|/ФЖЕЛ). Отличают и снижение диффузионной способности легких, обусловленное уменьшением числа функционирующих альвеол и редукцией капиллярного русла. При изучении газового состава артериальной крови выявляют умеренную гипоксемию, значительно усугубляющуюся при физической нагрузке; рН обычно в пределах нормы, однако при максимальной нагрузке и неадекватной оксигенации может 117
развиться метаболический ацидоз. Исследования эластических свойств легочной ткани, хотя и редко проводимые в клинической практике, демонстрируют феномен «жесткого» легкого, т. е. максимально возможное увеличение легочных объемов в данной ситуации достигается за счет возрастания транспульмонального давления.
Сциитиграфическне
исследования.
Проведение перфузион-
ного (с использованием макроагрегатов альбумина, меченных "Тс) и вентиляционного ( 133 Хе) сканирования легких дает возможность выявить «пятнистый» характер поражения, отражающий вовлечение в патологический процесс альвеол и мелких бронхов. Радиоизотопное исследование с 6 7 Ga демонстрирует диффузный характер поглощения радиофармпрепарата легочной паренхимой. Б р о н х о а л ь в е о л я р н ы й л а в а ж. Характер воспаления при ИЗЛ находит свое отражение в том или ином представительстве клеточных элементов, обнаруживаемых в жидкости бронхоальвеолярного лаважа. При этом преобладают альвеолярные макрофаги, лимфоциты, нейтрофильные и ацидофильные гранулоциты либо клетки воспаления в различных сочетаниях. При ИЗЛ, вызванных ингаляцией неорганических пылей, в бронхоальвеолярных смывах могут быть обнаружены частички соответствующей пыли. П р о ч и е и с с л е д о в а н и я . На ЭКГ обычно регистрируются неспецифические изменения, однако с развитием легочной гипертензии обнаруживаются соответствующие признаки, указывающие на гемодинамическую перегрузку и гипертрофию правых отделов сердца. При катетеризации правых отделов сердца, редко проводимой в подобных клинических ситуациях, отмечают легочную гипертензию, нормальное давление «заклинивания» в легочной артерии, а на поздних стадиях патологического процесса — повышение конечно-диастолического давления в полости правого желудочка. Несмотря на ограниченные компенсаторные возможности правого желудочка, правосердечная декомпенсация развивается относительно редко. Диагностическое обследование. Прежде всего необходимо изучить истории болезни, провести "физикальное обследование пациента, рентгенографию органов грудной клетки в прямой и боковых проекциях, исследовать функции внешнего дыхания, включая определение жизненной и общей емкости легких, диффузионной способности, ОФВ1/ФЖЕЛ и показателей газового состава крови в условиях относительного покоя. В целом полученной информации достаточно для диагностики диффузного поражения легочной ткани. Возраст больного играет важное значение при рассмотрении вопроса об альтернативном диагнозе. Так, например, у 25-летней женщины, страдающей одышкой, с рентгенологической картиной ретикуло-нодулярной диссеминации и медиастинальной лимфаденопатией наиболее вероятно предположение о саркоидозе. Тогда как у 60-летнего пациента со сходными клинико-рентгенологическими проявлениями прежде всего требует исключения диагноз злокачественного новообразования. Больного следует подробно расспросить о возможно имевшей место ингаляции неорганической или органической пыли, паров, газов, аэрозолей, а также приеме лекарственных препаратов, поскольку это может подтвердить или исключить известные причины развития ИЗЛ. Анализы крови не имеют какой-либо диагностической ценности. Нередко значительные трудности возникают при попытке дифференцировать ИЗЛ от прочих интерстициальных легочных процессов, включая застойную сердечную недостаточность (гл. 182), широкий спект злокачественных (гл. 213) и инфекционных заболеваний легких (гл. 205 и 206). Фибробронхоскопия скорее помогает исключить диагноз опухолевого или инфекционного заболевания, а изучение цитограммы жидкости бронхоальвеолярного лаважа лишь детализирует характер воспалительного процесса. Хотя сканирование легких с использованием 6 7 Ga и позволяет судить об активности легочного воспаления, тем не менее эта методика не имеет сколько-нибудь существенного диагностического значения. В случаях ИЗЛ известной этиологии биопсию легких не проводят, поскольку достаточно установить причинно-следственную связь между этиологическим агентом и легочным поражением. С другой стороны, у отдельных больных с ИЗЛ неясной этиологии (см. ниже) специфические гистологические находки позволяют установить нозологический диагноз. При необходимости морфологической диагностики легочного процесса предпочте118
ние, как правило, отдается открытой биопсии легкого (исключение составляет саркоидоз, при котором оправдано проведение трансторакальной биопсии).С т а д и и т е ч е н и я п а т о л о г и ч е с к о г о п р о ц е с с а . Существует два подхода в оценке стадийности течения ИЗЛ, основанных на анализе выраженности патологических изменений в легочной ткани и определении активности воспалительного процесса. Анализ выраженности патологических изменений в легких строится с учетом анамнестических сведений, данных физикального обследования, результатов лабораторных и функциональных методов исследования. Подобным же образом можно оценить и активность воспалительного процесса. Однако в последнем случае данные функционального и рентгенологического обследования имеют весьма ограниченное значение. В этой связи наилучшим методом считают открытую биопсию легкого; но проводят ее у конкретного больного, как правило, только один раз. Поскольку патологический процесс при большинстве ИЗЛ ограничен респираторными отделами легких, то в большинстве случаев не удается выявить каких-либо изменений состава крови. В пульмонологических центрах дополнительную информацию о выраженности и характере воспаления у больных ИЗЛ получают при сканировании легких с 6 7 Ga и изучении цитограммы бронхоальвеолярного лаважа. Лечение. При лечении больных ИЗЛ известной этиологии прежде всего необходимо исключить дальнейший контакт пациента с токсичным агентом. Исключая пневмокониозы, которые не имеют какого-либо специфического лечения, в большинстве случаев ИЗЛ известной и неизвестной этиологии используют препараты, подавляющие течение воспалительного процесса в респираторных отделах легких. Здесь речь прежде всего идет о глюкокортикоидах, назначаемых перорально в исходно высокой дозе (обычно преднизолон из расчета I мг/кг в сутки) в течение 4—6 нед с последующим постепенным переходом на поддерживающие дозировки (0,25 мг/кг преднизолона в сутки); если же на фоне гормональной терапии наблюдается отчетливый клинико-рентгенологический регресс, то ее отменяют полностью. Другой препарат, характеризующийся выраженной противовоспалительной и иммуносупрессивной активностью — циклофосфан, — назначают лишь по строгим показаниям (см. ниже). Больным с синдромом обратимой бронхиальной обструкции назначают бронходилататоры. На поздних стадиях ИЗЛ, когда Рао, в состоянии относительного покоя снижается менее 55—50 мм рт. ст., показана заместительная кислородотерапня. При этом в большинстве случаев удается восстановить нормальное парциальное давление кислорода в артериальной крови. Важно подчеркнуть, что длительная кислородотерапия, как правило, не сопровождается развитием гиперкапнии. О с л о ж н е н и я . Течение отдельных форм ИЗЛ очень разнообразно. В ряде случаев патологический процесс неуклонно прогрессирует и заканчивается фатально; в других — болезнь приобретает волнообразное или стабильное течение. Основные осложнения ИЗЛ патогенетически связаны с недостаточно* оксигенацией жизненно важных органов и включают острое нарушение мозгового кровообращения, аритмии и инфаркт миокарда. На поздних стадиях заболевания нередко присоединение респираторной инфекции. Несмотря на то что большинство больных получают глюкокортикоиды, оппортунистические микроорганизмы относительно редко служат причиной бронхолегочного воспаления. Интерстициальные заболевания легких известной этиологии. В целом ИЗЛ известной этиологии составляют около '/з всех случаев интерстициальных заболеваний легких. Наиболее широко среди них представлены пневмопатии, обусловленные ингаляцией органических или неорганических пылей, а также приемом различных лекарственных препаратов (см. табл. 209-1).
Интерстициальные заболевания легких неизвестной этиологии ИЗЛ неизвестной этиологии составляют около 2 /з всех случаев заболеваний, относимых в рубрику интерстициальных заболеваний легких (см. табл. 209-2). Чаще всего при этом диагностируется саркоидоз (см. гл. 270). Достаточно рас119
пространены также идиопатический легочный фиброз и ИЗЛ, ассоциированные с системными заболеваниями соединительной ткани. Идиопатический легочный, фиброз. Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) представляет собой хроническое прогрессирующее заболевание, характеризующееся поражением респираторных отделов легких. ИЛФ — классический представитель группы ИЗЛ неизвестной этиологии и в нем как бы сконцентрированы клинические симптомы, свойственные этой группе болезней в целом. Ранее ИЛФ обозначали как синдром Хаммена — Рича; при описании патоморфологических признаков заболевания нередко также использовали термин «десквамативная интерстициальная пневмония» (пневм'онит). В Великобритании за ИЛФ прочно утвердилось название «криптогенный фиброзирующий альвеолит». Поражение легких при ИЛФ является результатом хронического воспалительного процесса, инициируемого иммунными комплексами (см. рис. 209-3). Иммунные комплексы вырабатываются на неизвестные агенты, сходные по своей антигенной структуре с легочной тканью. «Запускается» воспаление иммунными комплексами, взаимодействующими с Fc-рецепторами альвеолярных макрофагов; из цитоплазмы последних высвобождается большое число различных медиаторов, способствующих распространению воспалительного процесса, повреждающих паренхиму легких и стимулирующих пролиферацию фибробластов. Среди медиаторов особая роль принадлежит хемотаксически'м факторам, в частности лейкотриену В4, под влиянием которого в зону воспаления активно мигрируют нейтрофильные гранулоциты (нейтрофилы) и, в меньшей степени, моноциты и ацидофильные гранулоциты (эозинофилы). Наряду с этим активированные макрофаги выделяют оксиданты, в том числе и перекись водорода, которые вызывают повреждение клеточных элементов легочной ткани. Из цитоплазмы неитрофилов высвобождается коллагеназа I типа, дезорганизующая основное вещество соединительной ткани альвеолярной стенки, и миелопероксидаза, катализирующая превращение перекиси водорода в гипогалоидный радикал, обладающий выраженным цитоксическим эффектом. Среди медиаторных субстанций, секретируемых альвеолярными макрофагами, следует упомянуть также фибронектин и ростовой фактор альвеолярных макрофагов, которые инициируют пролиферацию фибробластов. Результатом последнего являются значительное увеличение числа фибробластов в альвеолярной стенке и активация фиброгенеза. В части альвеол происходит разрушение (нарушение целостности) базальной мембраны и, как следствие этого, начинается внутриальвеолярный фиброз. Клиническая картина ИЛФ не отличается от таковой иных заболеваний, входящих в рубрику ИЗЛ (см. выше). Распространенность ИЛФ у мужчин и женщин примерно одинакова. ИЛФ встречается в любом возрасте, хотя чаще заболевают лица среднего возраста. Анамнестические данные свидетельствуют об отсутствии патогенного воздействия какого-либо из известных пневмотоксичных агентов. Результаты рентгенографии органов грудной клетки, функциональных методов исследования и анализов крови не отличаются от таковых у пациентов с другими формами ИЗЛ. В период максимальной активности воспалительного процесса у больных ИЛФ регистрируют «положительную сканограмму» при введении 6 7 Qa, а в цитограмме жидкости бронхоальвеолярного лаважа преобладают альвеолярные макрофаги и, в меньшей степени, нейтрофилы; существенно реже доминирующими клеточными элементами оказываются эозинофилы или лимфоциты. Окончательный диагноз ИЛФ устанавливают по результатам открытой биопсии легкого. Морфологическая картина, выявляемая при этом, достаточно типична для всей группы ИЗЛ в целом (см. рис. 209-1) и характеризуется наличием смешанно-клеточной воспалительной инфильтрации (включая мононуклеарные клетки, фагоциты, нейтрофилы, лимфоциты и эозинофилы). Прогноз при ИЛФ в целом неблагоприятный; несмотря на проводимое лечение, от момента клинического дебюта и до фатального исхода проходит обычно не более 4—5 лет. Примерно у 10 % больных со временем развивается бронхогенная карцинома. Терапия при ИЛФ, как и при большинстве других ИЗЛ, направлена прежде всего на подавление активности альвеолита. При этом традиционно используют глюкокортикоиды, а в случаях повторного обнаружения большого числа неитрофилов в цитограмме бронхоальвеолярного лаважа параллельно назначают циклофосфан. В ряде случаев низкодозная пероральная стероид120
ная терапия сочетается с еженедельным внутривенным введением больших доз гл юкокортикоидов.
ИЗЛ, ассоциированные с системными заболеваниями соединительной ткаии.
В большинстве случаев легочные поражения, описываемые в рамках ИЗЛ, проявляются в период развернутого клинического течения системных заболеваний соединительной ткани. При этом легочные проявления носят, как правило, умеренный характер. Однако в ряде случаев респираторные симптомы могут оказаться доминирующими в картине заболевания и даже явиться непосредственной причиной смерти. Патогенез ИЗЛ в данной клинической ситуации рассматривается в контексте патогенеза системных заболеваний соединительной ткани. Однако конкретные механизмы, лежащие у истоков легочного поражения, при этом остаются неизвестными. Клинические проявления данной группы ИЗЛ напоминают' «сдержанное» течение ИЛФ; вместе с тем у больных с конкретными формами системных заболеваний соединительной ткани респираторная симптоматика имеет ряд характерных особенностей (см. ниже). Диагноз основывается на учете данных рентгенографии органов грудной клетки и результатов функциональных исследований, свидетельствующих в пользу ИЗЛ у больных с системными заболеваниями соединительной ткани. В подавляющем большинстве случаев открытую биопсию легкого не проводят, однако при неординарности легочных проявлений или их неуклонном прогрессировании на основании гистологического изучения биоптатов легочной ткани можно установить окончательный диагноз и выбрать рациональную лечебную тактику. В жидкости бронхоальвеолярного лаважа доминируют альвеолярные макрофаги, нейтрофилы; изредка преобладают лимфоциты. Сканограмма легких с Ga умеренно положительная. Обычно при ИЗЛ, ассоциированных с системными заболеваниями соединительной ткани, какого-либо специального лечения не требуется. При клиникорентгенологическом прогрессировании легочного процесса назначают глюкокортикоиды, в редких случаях — цитостатические препараты. Р е в м а т о и д н ы й а р т р и т (гл. 263). Нарушения функции легких выявляются у 50 % больных ревматоидным артритом, а в 25 % случаев обнаруживают и рентгенологические признаки ИЗЛ. Респираторные симптомы обычно напоминают умеренные клинические проявления ИЛФ. Реже легочный синдром представлен скналогической картиной нодулярной диссеминации, васкулитом с развитием легочной гипертензии и вторичными интерстициальными изменениями либо остро возникающим очагово-инфильтративным поражением легочной ткани в сочетании с плевритом и перикардитом. У рабочих угольных шахт ревматоидный артрит нередко протекает одновременно с интерстициальными заболеваниями легких, получивших название «ревматоидный пневмокониоз» или синдром Каплан-а. Наряду с изменениями собственно легочной ткани при ревматоидном артрите часто отмечается формирование плеврального выпота, утолщение и адгезия плевральных листков. В редких случаях ревматоидный артрит ассоциируется с бронхообструктивным синдромом вследствие воспаления, фиброза и облитерации мелких воздухоносных путей (так называемый облитерирующий бронхиолит). С к л е р о д е р м и я (гл. 264). У 30—50% больных склеродермией выявляют те или иные легочные нарушения, описываемые в рамках ИЗЛ. Чаще это симптомокомплекс, близкий к ИЛФ, но характеризующийся меньшей выраженностью. В отличие от большинства других пациентов, страдающих ИЗЛ, у данной категории больных повышена частота развития бронхоальвеолярного рака. В ряде случаев ИЗЛ могут быть патогенетически связаны с легочным васкулитом. Необходимо помнить, что у больных склеродермией в патологический процесс закономерно вовлекается пищевод, что клинически может сопровождаться явлениями хронической аспирации. Достаточно часто также находят признаки поражения сердца с развитием левожелудочковой недостаточности. Иногда упомянутые осложнения создают дополнительные трудности в дифференциации подобного симптомокомплекса от собственного ИЗЛ. Изредка, когда в патологический процесс вовлекается грудная клетка, возникающие вентиляционные нарушения весьма напоминают таковые при ИЗЛ. С и с т е м н а я к р а с н а я в о л ч а н к а (гл. 262). ИЗЛ встречаются при системной красной волчанке реже, чем при других системных заболеваниях соединительной ткани. При этом легочная симптоматика может быть сходной с 121
ИЛФ, но чаще при рентгенографии органов грудной клетки выявляют очаговоинфильтративные изменения в легких, иногда с образованием дисковидных ателектазов. В острой стадии заболевания диагностируют преимущественно инфекционные легочные воспаления, фибринозный или экссудативный (выпотной) плеврит. Как казуистику описывают случаи лимфатического инфильтративного заболевания легких, легочного васкулита с поражением мелких сосудов и своеобразного симптомокомплекса, сходного с идиопатическим легочным гемосидерозом. Полимиозит — дерматомиозит (гл. 356). У больных с полимиозитом — дерматомиозитом достаточно редко встречается симптомокомплекс, близкий к ИЗ Л. Однако поскольку при этом заболевании часто поражается дыхательная мускулатура (межреберные мышцы, диафрагма), то возникающие в данной клинической ситуации вентиляционные расстройства могут симулировать ИЗ Л. С и н д р о м Ш е г р е н а (гл. 266). Больных с синдромом Шегрена обычно беспокоит сухой кашель, обусловленный уменьшением бронхиальной секреции и раздражением слизистой оболочки воздухоносных путей. ИЗЛ в форме ИЛФ или диффузной лимфатической инфильтрации легочной ткани встречаются как исключение. Г и с т и о ц и т о з X. Это заболевание характеризуется накоплением мононуклеарных фагоцитов (нередко обозначаемых как тканевые гистиоциты) в различных органах и тканях. В педиатрической практике описываются две формы этого заболевания — болезнь Леттерера — Сиве и болезнь Хенда — Шюллера — Крисчена. В зрелом возрасте гистиоцитоз X обычно проявляется в форме ИЗЛ или эозинофильной гранулемы. У больных молодого и среднего возраста патоморфологическая картина характеризуется сочетанием фибротических и деструктивных изменений легочной ткани. При этом фибротические изменения аналогичны таковым при других формах ИЗЛ, а деструктивные нарушения сопровождаются формированием мелких кист. Инфильтрация легочной ткани мононуклеарными фагоцитами носит фокальный характер, причем клеточные элементы аккумулируются преимущественно вокруг терминальных бронхиол. Наряду с мононуклеарными фагоцитами обнаруживаются также альвеолярные макрофаги и клетки Лангерганса (обозначаемые еще как клетки НХ). Последние в нормальных условиях встречаются в коже и практически никогда — в легких. Клетки НХ характеризуются наличием поверхностного антигена, идентифицируемого моноклональными антителами (ОКТ-6), и своеобразных цитоплазматических пенталамеллярных включений шириной 40—45 нм (так называемые Х-тельца). И хотя в настоящее время мононуклеарная фагоцитарная система достаточно хорошо изучена, до сих пор неизвестны причины, вызывающие аккумуляцию клеток НХ в легких,- равно как и конкретные механизмы повреждающего действия этих клеточных элементов на легочную ткань. Гистиоцитоз X обычно развивается у лиц в возрасте 20—40 лет. Более 90 % больных — курильщики, однако патогенетическая роль табакокурения в развитии заболевания не установлена. Болезнь сопровождается непродуктивным кашлем, одышкой, болями в грудной клетке. У 10 % больных диагностируется спонтанный пневмоторакс; у некоторых больных выявляют несахарный диабет, поражение костей, кожи. Рентгенологически гистиоцитоз X характеризуется наличием ретикуло-нодулярной диссеминации с образованием мелких кист, тяготеющих к средним и верхним отделам легких. В ходе функционального обследования выявляются смешанные рестриктивно-обструктивные вентиляционные нарушения, снижение диффузионной способности легких и умеренная гипоксемия при выполнении дозированной физической нагрузки. В жидкости бронхоальвеолярного лаважа присутствует большое число мононуклеарных фагоцитов, включая и ОКТ-6-положительные клетки НХ. Сцинтиграмма легких с 6 7 Ga обычно отрицательная. Какие-либо специфические методы лечения больных отсутствуют. Иногда течение заболевания стабилизируется, характеризуясь лишь умеренными функциональными расстройствами. Однако нередко болезнь приобретает прогрессирующее течение и заканчивается фатально. Х р о н и ч е с к а я э о з и н о ф и л ь н а я п н е в м о н и я . Заболевание проявляется лихорадкой, ознобами, снижением массы тела, повышенной утомляемостью, одышкой и кашлем. В отличие от большинства других форм ИЗЛ, эози122
нофильная. пневмония нередко сопровождается симптомокомплексом бронхиальной астмы. Женщины болеют чаще. В крови нередко обнаруживают гиперэозинофили'ю и повышение уровня иммуноглобулинов, прежде всего IgG. На рентгенограммах органов грудной клетки выявляют несегментарные инфильтративные изменения с нечеткими контурами, тяготеющие к периферическим отделам легких. При гистологическом изучении биоптатов легочной ткани обнаруживают воспалительную инфильтрацию респираторных отделов, представленную эозинофилами, макрофагами, лимфоцитами и нейтрофилами. Может иметь место эозинофильно-клеточный абсцесс, легочный васкулит и, редко, эозинофильная гранулема. Заболевание чаще характеризуется умеренной'клн'нйко-рентгенологической симптоматикой, однако иногда симптомы выражены значительно, и болезнь прогрессирует. Терапия глюкокортикоидами обычно оказывает драматический эффект; вместе с тем эозинофильная пневмония нередко спонтанно рецидивирует. Г и п е р э о з и н о ф н л ь н ы й с и н д р о м . Это малоизученное патологическое состояние, характеризующееся персистирующей гиперэозинофилией крови и костного мозга с образованием эозинофильно-клеточных инфильтратов в различных органах и тканях, прежде всего в сердце. При этом у 20—40 % больных ИЗЛ проявляется весьма умеренно, а респираторные симптомы в картине болезни, как правило, не являются доминирующими. Течение гиперзозинофильного синдрома характеризуется значительной вариабельностью. Лечение осуществляют глюкокортикоидами и/или гидроксимочевиной. И д и о п а т и ч е с к н й л е г о ч н ы й г е м о с и д е р о з . Заболевание характеризуется повторными эпизодами кровохарканья (легочного кровотечения), одышкой и железодефицитной анемией. Чаще развивается у детей, но иногда проявляется в молодом и среднем возрасте. Рецидивирующие легочные кровотечения могут представлять угрозу для жизни. Воспалительная инфильтрация легочной ткани включает альвеолярные макрофаги, содержащие депозиты гемосидерина, клетки покровного эпителия, трансформирующиеся в кубические; помимо этого, присутствуют участки пневмофиброза различной степени выраженности. Обнаруживаемые нарушения вентиляционной функции легких типичны для всей группы ИЗЛ, но диффузионная способность легких может оказаться ложно повышенной вследствие «искусственного» взаимодействия СО с депозитами гемосидерина в легочной ткани. При рентгенографии органов грудной клетки видны транзиторные легочные инфильтраты, сохраняющиеся в течение нескольких недель. Окончательный диагноз устанавливают по результатам открытой биопсии легкого. Идиопатический легочный гемосидероз не ассоциируется с патологией почек и образованием антител к базальной мембране, что отличает его от синдрома Гудпасчера. Лечение осуществляют глюкокортикоидами,' а при наличии железодефицитной анемии показана заместительная терапия. Тем не менее заболевание, как правило, неуклонно прогрессирует и заканчивается фатально, хотя иногда может наступить стабилизация течения патологического процесса. С и н д р о м Г у д п а с ч е р а . Заболевание характеризуется рецидивирующим кровохарканьем, анемией и поражением почек (гл. 224). Чаще болеют мужчины молодого и среднего возраста. Поражение почек представлено фокальным, диффузным пролиферативным или некротическим гломерулонефритом, сопровождается явлениями почечной недостаточности. В сыворотке крови выявляют циркулирующие антитела, перекрестно реагирующие с гломерулярной и альвеолярной базальной мембраной. Поражение легких аналогично таковому при идиопатическом легочном гемосидерозе. В то время как легочные кровотечения несут реальную угрозу для жизни, ИЗЛ выражено в минимальной степени. Диагноз основывается на обнаружении антител к базальной мембране и характерной гистологической картине почечного поражения. Эти данные позволяют провести дифференциальную диагностику с идиопатическим легочным гемосидерозом, уремическим пневмонитом, гранулематозом Вегенера и системной красной волчанкой. Лечение осуществляют глюкокортикоидами и циклофосфаном, для элиминации циркулирующих антител проводят повторные сеансы плазмафереза. И м м у н о б л а с т и а я л и м ф а д е н о п а т и я . Это заболевание, называемое также ангиоиммунобластной лимфаденопатией, чаще встречается у лиц старших возрастных групп и проявляется лихорадкой, слабостью, генерализованной лимфаденопатией, гемолитической анемией, а иногда и ИЗЛ. Полагают, 123
что в основе этой патологии лежат нарушения регуляции системы В-лимфоцитов. При обследовании обычно обнаруживают поликлональную гипериммуноглобулинемию. При гистологическом исследовании биопсированного лимфатического узла отмечают нарушения его архитектоники за счет инфильтрации плеоморфными лимфоцитами различной степени дифференцировки. Прикорневые и медиастинальные лимфатические узлы, как правило, увеличены; в легких происходит интерстициальное и внутриальвеолярное скопление лимфоцитов; внутриальвеолярный экссудат характеризуется содержанием большого числа эозинофилов. В остальном гистологическая картина соответствует умеренным изменениям, типичным для большинства других форм ИЗЛ. Несмотря на проводимую терапию, включающую глюкокортикоиды и цитостатические средства, большинство больных умирают в течение первого года от легочных инфекционных осложнений или Т-клеточной злокачественной лимфомы. Лимфатические инфильтративные заболевания. Это недостаточно изученная группа болезней, классифицируемых в рамках ИЗЛ и характеризующихся скоплением лимфоцитов в ткани легких в сочетании с диспротеинемией; установлена значительная потенциальная возможность трансформации заболеваний этой группы в злокачественную лимфому. Лимфатический интерстициальный пневмонит — заболевание, проявляющееся симптомокомплексом ИЗЛ с диффузной аккумуляцией зрелых лимфоцитов в альвеолярной стенке и в воздухосодержащих пространствах. Характерно сочетание с системными аутоиммунными заболеваниями, в частности с синдромом Шегрена (гл. 266). У некоторых больных имеются анамнестические указания на прием фенитоина. Если в ткани легких выявляют зародышевые центры новообразования лимфоцитов, то заболевание обозначается как псевдолимфома. У большинства больных симптомокомплекс ИЗЛ характеризуется умеренными клинико-рентгенологическими проявлениями, но иногда легочное поражение прогрессирует и может служить непосредственной причиной- смерти. Лечение осуществляют глюкокортикоидами и/или цитостатическими средствами. Лимфангиолейомиоматоз. Болеют преимущественно женщины детородного возраста. Характерными признаками являются одышка, одно- и двусторонний хилоторакс (хилезный плевральный выпот), пневмоторакс и, относительно редко, кровохарканье. При изучении биоптатов легочной ткани обнаруживают скопление гладкомышечных клеток в альвеолярной стенке и в окружности бронхиол, венул. В патологический процесс закономерно вовлекаются внутригрудные и абдоминальные лимфатические сосуды и узлы. Помимо, этого, происходит утолщение альвеолярной стенки, а иногда и деструкция легочной ткани. Воспалительный процесс выражен в минимальной степени и характеризуется инфильтрацией ткани легких; преобладающим клеточным элементом являются макрофаги. При рентгенографии органов грудной клетки видны ретикулонодулярная диссеминация, мелкокистозные полости. По данным функционального исследования, показатели общей емкости легких нормальные, диффузионная способность снижена, бронхиальная проходимость нарушена. Диагноз устанавливают по результатам открытой биопсии легкого. Каких-либо специфических методов лечения не существует, но учитывая тот факт, что преимущественно болеют женщины 20—40-летнего возраста, предпринимаются попытки назначать прогестерон или удалять яичники. В случае рецидивирующего течения хилоторакса лечение хирургическое, однако при этом хилезная жидкость может «перемещаться» в контралатеральную плевральную полость. Смерть обычно наступает в течение 10 лет с момента клинического проявления болезни. А м и д о и д о з (гл. 259). При амилоидозе иногда (крайне редко) может наблюдаться поражение легочной ткани и/или воздухопроводящих путей диффузного или очагового характера. Чаще поражение легких ассоциируется с системным первичным амилоидозом, миеломной болезнью и исключительно редко со вторичным амилоидозом. Диагноз верифицируется гистологически (открытая биопсия легкого) при обнаружении характерных отложений депозитов амилоида в альвеолярной стенке, легочных сосудах и/или бронхах. Умеренные проявления легочного воспаления характеризуются преимущественно макрофагальной инфильтрацией. Картина заболевания во многом зависит от локализации и размеров амилоидных масс. Очаговые отложения амилоида нередко не проявляются клинически; трахеобронхиальная форма заболевания характеризуется формиро124
ванием стойкого бронхообструктивного синдрома, а диффузная легочная или так называемая альвеолярно-септальная форма клинико-рентгенологически тождественна другим болезням в рубрике ИЗЛ. Какие-либо специфические подходы к лечению отсутствуют. А л ь в е о л я р н ы й п р о т е и н о з . Это заболевание правильнее было бы отнести не к ИЗЛ, а к внутриальвеолярной патологии. Встречаясь крайне редко, преимущественно у мужчин, альвеолярный протеиноз характеризуется диффузным накоплением.в просвете альвеол гранулярного RAS-положительного протеин-липидного материала с большим содержанием эозинофилов. Эти внутриальвеолярные отложения содержат своеобразные пластинчатые концентрические структуры, сходные с цитоплазматическими включениями в эпителиальных клетках II типа. Воспаление легочной ткани выражено в минимальной степени. Клинически болезнь проявляется одышкой, малопродуктивным кашлем, снижением массы тела, лихорадкой. При рентгенографии органов грудной клетки выявляется диффузная нодулярная инфильтрация легочной ткани, сходная со скиалогической картиной отека легких. Вентиляционные нарушения представлены снижением дыхательных объемов, умеренной или выраженной гипоксемией. Хотя для этого заболевания и типично наличие в жидкости бронхоальвеолярного лаважа «нагруженных» липидами макрофагов, окончательный диагноз устанавливают по результатам биопсии легкого. Альвеолярный протеиноз в целом характеризуется неблагоприятным прогнозом, но нередко повторно проводимые под общей анестезией процедуры легочного лаважа приводят к временному или стойкому регрессу вентиляционных расстройств. Патогенез заболевания неизвестен, однако определенное сходство внутриальвеолярных депозитов с липидным компонентом сурфактанта позволяет рассматривать альвеолярный протеиноз как своего рода дисфункцию эпителиальных клеток II типа. Определенную роль в патогенезе играют длительное вдыхание кремниевой пыли, частые респираторные инфекции. Бронхоцентрический гранулематоз. Заболевание характеризуется образованием гранулем в стенках воздухоносных путей, в окружающей их ткани, включая и легочные артерии. При этом повреждается бронхиолярная стенка, развиваются легочный вскулит, различной степени выраженности паренхиматозное воспаление. Данная патология определяется лишь в ходе морфологического исследования, не имеет каких-либо специфических клинических признаков и ассоциируется с различными болезнями — например, аллергическим бронхолегочным аспергиллезом. Лечение проводят глюкокортикоидами, однако судить об их истинной эффективности пока еще сложно. Врожденные заболевания. Наряду с семейными случаями саркоидоза существует еще ряд врожденных болезней, рассматриваемых в рубрике ИЗЛ. Исключая семейный ИЛФ, патогенез остальных остается неизученным, равно как и отсутствуют какие-либо специфические подходы к лечению больных. Семейный иднопатическнй легочный фиброз. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью и клинически аналогично ИЛФ. Проявляется обычно в 40—50-летнем возрасте. Однако у более молодых членов семьи удается выявить признаки альвеолита при отсутствии поражения дистальных воздухоносных путей, что подтверждает справедливость концепции о роли хронического воспаления как ведущего патогенетического фактора в развитии ИЗЛ. 4 Бугорчатый склероз (Tuberous sclerosis, гл. 351). Это аутосомно-доминантное заболевание с неполной пенетрантностью характеризуется умственной отсталостью, эпилептиформными припадками, аденоматозом сальных желез и пролиферацией гладкомышечных клеток в различных органах и тканях, включая и паренхиму легких. Респираторная клинико-рентгенологическая симптоматика весьма сходна с лимфангиолейомиоматозом, за исключением рецидивирующего хилоторакса, который у больных бугорчатым склерозом представляет исключительную редкость. Нейрофиброматоз (гл. 351). Симптомокомплекс ИЗЛ диагностируется у 10—20 % больных с этим аутосомно-доминантным заболеванием, характерными признаками которого являются нейрофиброматоз кожи и нервных стволов,, а также своеобразная пигментация на коже в виде пятен цвета «кофе с молоком». Вместе с тем в легких нейрофибромы не обнаруживаются, и патогенез ИЗЛ при этом заболевании остается неизвестным. 125
Синдром Херманского — Пудлака. Аутосомно-рецессивное заболевание, манифестирующее окуло-кожным альбинизмом, дисфункцией тромбоцитов и отложением цероидоподобного пигмента в различных органах, включая и легкие. Болезнь,'ведущим симптомокомплексом которой является ИЗЛ, обычно диагностируется в 30—40-летнем возрасте. Болезнь Нимана—Пика (гл. 316). Аутосомно-рецессивная патология, относимая к так называемым болезням накопления и характеризующаяся отложением в тканях сфингомиелина. И хотя традиционно ведущими проявлениями заболевания являются гепато-спленомегалия и патология центральной нервной системы, в ряде случаев (особенно при В-типе болезни) в клинической картине доминируют клинико-рентгенологические признаки ИЗЛ. Болезнь Гоше. Аутосомно-рецессивное заболевание, сопровождающееся отложением в тканях глюкоцереброзидов. Манифестирует гепатоспленомегалией, эрозиями костей, но иногда наблюдается и ИЗЛ, могущее привести к развитию острой дыхательной недостаточности. ИЗЛ, ассоциированные с заболеваниями печени. У больных хроническим активным гепатитом наряду с системными аутоиммунными проявлениями может развиться и клинико-рентгенологический синдром, сходный с ИЛФ. При первичном билиарном циррозе также может наблюдаться ИЗЛ, чаще напоминающее саркоидоз, либо, что более редко, сходное с ИЛФ. НЗЛ, ассоциированные с заболеваниями кишки. В части случаеэ при болезни Уиппла (гл. 237) наряду с энтеропатией наблюдается патология и других органов, в том числе и респираторных отделов легких, проявляющаяся в виде ИЗЛ. Неспецифический язвенный колит может сочетаться с поражением легких, синдромосходным с ИЛФ, а при болезни Крона клинико-рентгенологическая картина патологии легких напоминает саркоидоз. При системных формах рецидивирующего панникулита (болезнь Вебера — Крисчена, гл. 318) в патологический процесс могут вовлекаться и легкие в форме ИЗЛ. ИЗЛ, ассоциированные с легочными васкулнтами. За исключением узелкового периартериита, большинство системных васкулитов характеризуются поражением и легочных сосудов — артерий и/или вен. ИЗЛ играет заметную роль в картине заболевания при гранулематозе Вегенера, лимфоматозном гранулематозе и синдроме Чарджа — Штраусса. Однако явления альвеолита и нарушение целостности стенок альвеол в данных случаях являются следствием легочного сосудистого процесса. ИЗЛ, ассоциированные с хроническими заболеваниями сердца и почек. Доширокого распространения сердечно-сосудистой хирургии по поводу врожденных и приобретенных пороков сердца нередко у данной категории пациентов выявлялся симптомокомплекс ИЗЛ. Аналогично этому и у больных с хронической почечной недостаточностью до применения гемодиализа также достаточно часто диагностировалась патология респираторных отделов легких. В настоящее время ИЗЛ у больных кардиологического и нефрологического профиля представляют исключительную редкость. ИЗЛ, ассоциированные с реакцией странсплантат против хозяина». Одним из серьезных осложнений, возникающих при пересадке костного мозга (гл. 291), является реакция «трансплантат против хозяина» с поражением респираторных отделов легких, в том числе и в форме ИЗЛ. При этом следует, однако, иметь в виду и возможность развития инфекционно-зависимой патологии легких на почве.закономерно наблюдаемого иммунодефицита у реципиентов.
Список литературы Crystal R. G. et al: Interstitial lung disease of unknown etiology: Disorders characterized by chronic inflammation of the respiratory tract. N Engl J Med 310:154, 235, 1984. et al: Interstitial lung disease: Current concepts of pathogenesis, staging, and therapy. Am J Med 70:542, 1981. Davis W. В., Crystal R. Q.: Chronic intenstitial lung disease, in Current Pulmonology, D. Simmons, (ed). New York; Wiley, 1984", vol V, pp. 347—473. 126
Fishman A. P.: Pulmonary Diseases and Disorders 2d ed. New York, McGrawHill, 1987. Fraser R. G., Pare J. A. P.: Diagnosis of Diseases of the Chest. Philadelphia, Saunders, 1978. Katzenstein A.-L. A., Askin F. В.: Surgical Pathology of Non-neoplastic Lung Disease. Philadelphia, Saunders, 1982. ГЛАВА
210
ПЕРВИЧНАЯ ЛЕГОЧНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ Джон Росс, младший (John Ross, Jr.) Первичная (или идиопатическая) легочная гипертензия — нечасто встречающееся заболевание, диагностика которого основана на исключении других известных и более распространенных причин повышения давления в малом круге кровообращения. В большинстве случае первичная легочная гипертензия диагностируется у женщин в возрасте 20—40 лет, что, впрочем, не исключает более «молодого» или «пожилого» дебюта заболевания, а также развития его у мужчин. Характерным для этой патологии является наличие выраженной легочной гипертензии при отсутствии признаков паренхиматозного легочного процесса, заболеваний сердца, а также тромбоэмболии ветвей легочной артерии. Несмотря на то что ангиопульмонография и радиоизотопная сцинтиграфия легких в большинстве случаев позволяют достаточно определенно дифференцировать легочную тромбоэмболию от первичной легочной гипертензии, порой возникает необходимость морфологической верификации последней. Патологические изменения. Патологические изменения, обнаруживаемые на аутопсии, обычно затрагивают лишь правые отделы сердца и легкие. Правое предсердие часто дилатировано, правый желудочек сердца гипертрофирован. При исследовании крупных легочных артерий выявляют атеросклеротические бляшки. В патологический процесс вовлекаются и легочные артерии малого калибра (от 40—300 мкм в диаметре) — при этом наблюдаются гипертрофия мышечного слоя, интимальная гиперплазия и фиброз. В ряде случаев обнаруживают и признаки некротизирующего легочного артериита. Помимо этого, отмечают уменьшение числа мелких артерий и легочных капилляров. По данным электронной микроскопии, наблюдается утолщение базальной мембраны альвеолярных капилляров и эндотелиальных клеток, «блокада» отдельных капилляров аномальными клеточными элементами. Гипертрофия медии легочных артерий мышечного типа, очевидно, является первой ответной реакцией на длительно существующую вазоконстрикцию; в последующем развиваются концентрический ламинарный (пластинчатый) интимальный фиброз и своеобразные плексиформные разрастания эндотелиальных клеток в просвете сосудов. Клиническая первичная легочная гипертензия и рецидивирующая тромбоэмболия легочной артерии нередко весьма сходны, однако в последнем случае при гистологическом исследовании выявляются организованные тромбоэмболы, частично реканализованные, с наличием внутрисосудистых фиброзных перегородок и эксцентрично расположенными .участками интимального фиброза, вторичной гипертрофией медии легочных артерий мышечного типа, но отсутствуют характерные (для первичной легочной гипертензии) плексиформные изменения. Весьма близка по клиническим проявлениям к первичной легочной гипертензии и веноокклюзионная болезнь легких, диагностируемая, как правило, у новорожденных и детей младшего возраста и характеризующаяся нормальным давлением «заклинивания» в малом круге кровообращения. Характерными морфологическими признаками этого заболевания являются. организованные тромботические массы в просвете мелких вен и венул, гипертрофия мышечного слоя проксимальных вен и вторичная гипертрофия медии легочных артериол. Этиология. Истинная причина первичной легочной гипертензии до настоящего времени остается неизвестной и в ее происхождении предполагается участие нескольких этиологических факторов. Так, у части больных с первичной 127
легочной гипертензией с минимальными патоморфологическими изменениями легочных сосудов ведущим патогенетическим механизмом представляется вазоконстрикц'ия, обусловленная нейрогуморальными воздействиями. Подтверждением данной гипотезы служит обнаруживаемое в ряде случаев «остро» снижение сосудистого сопротивления в малом круге кровообращения при применении вазодилататоров или ингаляции кислорода. У 15—20 % женщин первые симптомы первичной легочной гипертензии появляются вскоре после родов, указывая тем самым на возможный патогенетический -«вклад» в развитие заболевания нераспознанной тромбоэмболии или эмболизации легочных сосудов амниотической жидкостью. У некоторых пациентов заболевание, возможно, является исходом недиагностированной легочной тромбоэмболии, «исходящей» из вен нижних конечностей и малого таза (т. е. по сути своей это постэмболическая легочная гипертензия). В 1967—1970 гг. в Европе было привлечено внимание к значительному увеличению числа случаев первичной легочной гипертензии, что связывалось с широким назначением анорексигенного препарата аминорекса фумарата (Aminorex fumarate), по своей химической структуре сходного с эфедрином. Алкалоиды растения Crotalaria, входящего в состав ряда травяных сборов, в эксперименте вызывают развитие легочной гипертензии у крыс и рассматриваются как один из потенциальных причинных факторов первичной легочной гипертензии у человека. Прием оральных контрацептивов также может иметь отношение к возникновению первичной легочной гипертензии, особенно при наличии ряда предрасполагающих факторов — системной красной волчанки, семейных случаев заболевания. У значительного числа больных первичной легочной гипертензией дебюту заболевания предшествует появление синдрома Рейно. Подобная клиническая констелляция с учетом того факта, что синдром Рейно нередко обнаруживают при склеродермии, системной красной волчанке, ревматоидном артрите и дерматомиозите позволяет ряду авторов рассматривать первичную легочную гипертензию в кругу системных заболеваний соединительной ткани. Более того, в части случаев имеет место «содружественное» течение первичной легочной гипертензии и системной красной волчанки у одного больного. Существует взгляд на первичную легочную гипертензию как на врожденную патологию, однако такой характерный для синдрома Эйзенменгера признак, как тесное расположение эластических волокон в стенке легочной артерии, при этом заболевании отсутствует. Наконец, описаны и семейные случаи первичной легочной гипертензии. При этом в одном из исследований «семейного» заболевания подтверждены нарушения системы фибринолиза. Патофизиология. В ряде работ показано, что для начальных этапов развития первичной легочной гипертензии характерна лабильность сосудистого тонуса, о чем, в частности, свидетельствуют отчетливый терапевтический эффект вазодилататоров и ингаляций кислорода. В дальнейшем же, как было показано в ходе катетеризации и манометрии сердца и магистральных сосудов, наблюдается прогрессирующее повышение легочного сосудистого сопротивления и его последующая стабилизация. В процессе эволюции первичной легочной гипертензии давление в малом круге кровообращения значительно возрастает, достигая в части случаев уровня системного артериального давления. Для этого заболевания характерны нормальное легочное давление «заклинивания», нормальный или умеренно сниженный сердечный выброс и отсутствие внутрисердечного шунтирования. У большинства больных повышено среднее давление в полости правого предсердия; отчетливо возрастает амплитуда волны о при регистрации давления в полости правого предсердия, указывая на дополнительные усилия, прилагаемые этой камерой сердца для диастолического наполнения гипертрофированного правого желудочка. Результатом длительно существующей перегрузки давлением правых отделов сердца является развитие правожелудочковой декомпенсации. У части пациентов наблюдается периферический цианоз, обусловленный уменьшением сердечного выброса; гораздо реже и, как правило, на поздних стадиях течения заболевания имеет место центральный цианоз, связываемый с внутрисердечным шунтированием «справа налево» через незаращенное овальное отверстие. Достаточно часто, даже в отсутствие признаков правосердечной декомпенсации, выявляется умеренная системная артериальная десатурация вследствие внутрилегочного шунтирования. В большинстве случаев при 128
первичной легочной гипертензии функция легких не нарушена; однако нередко отмечается гипервентиляция, приводящая к гипокапнии и снижению концентрации бикарбонатов в сыворотке крови. У ряда больных снижается диффузионная способность легких для СО. Клинические проявления. В типичных случаях больной с первичной легочной гипертензией — это молодая женщина с относительно недавно возникшими симптомами заболевания. Продолжительность течения болезни обычно не превышает 5 лет, хотя есть сведения о значительно большей длительности первичной легочной гипертензии. По данным одного масштабного ретроспективного исследования в среднем от начала и до окончательной диагностики заболевания проходит около 2 лет; примерно таким же является срок от момента диагностики и до летального исхода. В целом же более 75 % больных с первичной легочной гипертензией погибают в течение первых 5 лет после установления диагноза. Нередко поначалу клинические проявления первичной легочной гипертензии (гиповентиляция, болевые ощущения в грудной клетке) классифицируются как невротические расстройства. У 25—50 % больных наблюдаются болевые ощущения в предсердной области при физической нагрузке; у отдельных больных вследствие расслоения главных легочных артерий боль приобретает нестерпимый, мучительный характер. Такие общие симптомы, как слабость, повышенная утомляемость, одышка и синкопальные эпизоды при физической нагрузке, связывают с периферической вазодилатацией в условиях фиксированного сердечного выброса. В результате сдавления левого возвратного гортанного нерва дилатированной легочной артерией развивается осиплость голоса. Нередко при первичной легочной гипертензии возможна «необъяснимая» внезапная смерть. Внезапная смерть также может наступить в момент проведения катетеризации сердца, оперативного вмешательства, а также на фоне приема барбитуратов или анестетиков. Конечные стадии заболевания характеризуются развитием и прогрессированием правожелудочковой сердечной недостаточности. В редких случаях описывается спонтанный регресс первичной легочной гипертензии. В ходе физикального обследования этой категории пациентов нередко выявляют эпи театральную пульсацию вследствие дилатации правого желудочка сердца и- пульсовые колебания в проекции легочной артерии; характерной является высокоамплитудная волна а флебограммы яремных вен. При аускультации над легочной артерией может выслушиваться щелчок изгнания, расщепление и акцент II тона. Достаточно часто прослушивают предсердный ритм галопа, лучше слышимый по левому краю грудины в нижних ее отделах; в ряде случаев определяется систолический шум на легочной артерии или ранний диастолический шум легочной регургитации. При рентгенографии органов грудной клетки визуализируется увеличение размеров сердечной тени за счет дилатации правого желудочка и правого предсердия, а также расширение легочной артерии. По ходу ветвей легочной артерии к периферии отмечают их резкое сужение, и легочные поля представляются олигемичными. На ЭКГ практически всегда удается обнаружить признаки гипертрофии и перегрузки правого желудочка, дилатации правого предсердия, отклонение электрической оси сердца вправо, инверсию зубца Т в правых грудных отведениях. Полезную информацию для диагностики гипертрофии правого желудочка и легочной гипертензии может дать эхокардиография. Дифференциальная диагностика. Для того чтобы установить диагноз первичной легочной гипертензии, необходимо исключить известные причины повышения давления в малом круге кровообращения. Хронические бронхолегочные заболевания, осложняющиеся легочной гипертензией и формированием легочного сердца, характеризуются известными нарушениями вентиляционной функции легких. Так, в частности, следует исключить такие интерстициальные заболевания легких, как саркоидоз и пневмокониоз (силикоз), нередко сопровождающиеся развитием гипоксической легочной гипертензии. Катетеризация сердца и/или эхокардиография помогут исключить врожденные пороки сердца, а ангиопульмонография и радиоизотопное сканирование легких позволяют в подавляющем большинстве случаев верифицировать тромбоэмболию легочной артерии (гл. 211). При проведении ангиопульмонографни для профилактики возможной внезапной смерти осуществляют селективное введение небольших объемов 5—1234
129
рентгеноконтрастного вещества в правую и левую ветви легочной артерии. Клинические проявления рецидивирующей тромбоэмболии ветвей легочной артерии и первичной легочной гипертензии весьма схожи. Однако различие в подходе к лечению больных (так, при тромбоэмболии легочной артерии весьма эффективны антикоагулянты, перевязка нижней полой вены и эмболэктомия) заставляют проводить тщательный дифференциальный диагноз между указанными заболеваниями. В типичных случаях при первичной легочной гипертензии перфузионная сканограмма легких и ангиопульмонограммы не выявляют изменений, тогда как при тромбоэмболии легочной артерии обнаруживаются характерные дефекты легочной перфузии (на сканограммах) и/или окклюзия артериальных стволов и нарушения кровенаполнения артериальной системы легких (на ангиопульмонограммах). У больных, переносящих • тромбоэмболию легочной артерии, при динамической рентгенографии органов грудной клетки может быть диагностирован инфаркт легкого. В редких случаях окончательно дифференцировать первичную легочную гипертензию и тромбоэмболическую болезнь помогает открытая биопсия легкого. У части пациентов с легочной тромбоэмболией не удается подтвердить факт флеботромбоза вен нижних конечностей, малого таза либо наличия пристеночных тромбов в полости правого предсердия. Как казуистику описывают случаи развития легочной гипертензии при паразитарных инвазиях — шистосомозе, филяриатозе, а также вследствие распространенного легочного тромбоза у больных с серповидно-клеточной анемией. Необходимо заметить, что, несмотря на тщательное клинико-инструментальное обследование, лишь открытая биопсия легкого позволяет надежно идентифицировать три ведущих морфологических типа легочной гипертензии — веноокклюзионную, тромбоэмболическую (тромботическую) и плексиформную артериопатии, которые весьма часто клинически классифицируются как первичная легочная гипертензия. Некоторые врожденные заболевания сердца могут быть включены лишь в ходе эхокардиографии или катетеризации сердца. Стеноз легочной артерии обычно отличается от первичной легочной гипертензии наличием «запаздывающего» мягкого тона закрытия клапанов легочной артерии, тогда как при периферических стенозах легочных артерий выслушивается акцент II тона. Необходимо также иметь в виду возможность врожденного шунта «слева направо» на уровне легочной артерии, межпредсердной или межжелудочковой перегородок. Продолжительный расщепленный II тон характерен для больных с дефектом межпредсердной перегородки. Синдром Эйзенменгера в сочетании с дефектом межжелудочковой перегородки или незаращением артериального протока (гл. 185) нередко может напоминать первичную легочную- гипертензию; однако, как правило, для больных с этой формой врожденной патологии сердца и сосудов свойственны цианоз, полицитемия, остеодистрофия ногтевых фаланг кистей- в виде «барабанных палочек», а по данным катетеризации и манометрии сердца, выявляется значительный градиент давления «справа налево» на уровне желудочков, предсердий или легочной артерии. Шум трикуспидальной или легочной регургитации и предсердный ритм галопа при первичной легочной гипертензии могут быть ошибочно оценены как акустические признаки ревматического митрального или аортального пороков сердца, либо наоборот. Надежная диагностика первичной легочной гипертензии требует исключения заболеваний, сопровождающихся повышением давления в полости левого предсердия — стеноза левого атриовентрикулярного отверстия (митральный стеноз), миксомы предсердия, так называемого «трехпредсердного» сердца. Обычно в подобной клинической ситуации достаточно провести эхокардиографию, однако в редких случаях приходится прибегать к определению легочного давления «заклинивания» либо катетеризации левых полостей сердца и ангиографии. Лечение. В большинстве случаев при первичной легочной Гипертензии, несмотря на проводимое лечение (по сути оно оказывается паллиативным), заболевание неуклонно прогрессирует. Длительное использование антикоагулянтов при условии надежного исключения хронического легочного тромбоэмболизма не является бесспорным. Однако, как было показано в одном из проспективных исследований 120 больных с первичной легочной гилертензией, у 56 из них по результатам аутопсии обнаруживались организованные тромбы в просвете легоч130
ных артерий малого калибра (эмболические или in situ). При этом лишь более пожилой возраст отличал эту группу пациентов от тех, у кого имела место плексиформная артериопатия. Считается, что с момента установки диагноза первичной легочной гипертензии антикоагулянтная терапия в течение 12 мес показана всем без исключения больным, что способствует удлинению продолжительности жизни обследуемых. Диагноз хронической тромбоэмболической окклюзии крупных легочных артерии очень важен, поскольку предпринимаемая у части больных тромбэндартериэктомия может оказаться весьма эффективной. При правожелудочковой недостаточности традиционно назначают кардиотонические средства и диуретики (гл. 182). Поскольку для первичной легочной гипертензии нехарактерна гиперкапния, то сочетающаяся с сердечной недостаточностью гипоксемия служит показанием для проведения кислородотерапии. В последнее время продемонстрирована клиническая и гемодинамическая эффективность ряда фармакологических средств в лечении больных с первичной легочной гипертензией. И хотя фармакотерапия при этом заболевании в целом не приводит к статистически достоверному увеличению продолжительности жизни, тем не менее эффективность в относительно небольших группах больных не вызывает сомнений. К числу этих препаратов относятся: 1) периферические вазодилататоры миотропного действия — нитропруссид, диазоксид, нитроглицерин и апрессин; 2) р-агонисты — изопротеренол (сублингвально"), требуталин (перорально); 3) а-адреноблокаторы — фентоламин, феноксибензамин; 4) антагонисты кальция — нифедипин, верапамил; 5) ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента — капотен, каптоприл. В редких случаях при первичной легочной гипертензии используется индометацин, обладающий известным иммуносупрессивным действием и являющийся антагонистом простагландинов. Доказана высокая эффективность простациклина ( P G b ) при его внутривенном введении. В настоящее время данный препарат используется при проведении своеобразного лекарственного теста для оценки лабильности (реактивности) сосудистого русла легких, а также в рамках длительной терапии. Последняя показана прежде всего при рефрактерных к иным видам лечения формах первичной легочной гипертензии. У части больных удается добиться отчетливого гемодинамического эффекта при пероральном применении диазоксида или апрессина, что сопровождается соответствующей клинической динамикой — уменьшением выраженности одышки, снижением числа синкопальных эпизодов. Чаще всего в лечении больных с первичной легочной гипертензией до настоящего времени используются апрессин и нифедипин. Так, в частности, на фоне приема нифедипина снижается давление в легочной артерии и сосудистое сопротивление в малом круге кровообращения, увеличивается сердечный выброс, возрастает толерантность к физическим нагрузкам. Имеются данные, указывающие на , возможность длительного, в течение нескольких месяцев, медикаментозно контролируемого снижения легочного сосудистого сопротивления при использовании препаратов этого класса. Первый опыт клинической апробации ингибитора ангиотензинпревращающего фермента каптоприла при первичной легочной гипертензии свидетельствует о высокой эффективности этого препарата у ряда больных. Однако более широкому его использованию при этом заболевании препятствует тот факт, что у каптоприла гораздо более выражены системные (снижение артериального давления, повышение сердечного выброса), нежели легочные гемодинамические эффекты. Перед началом длительной терапии тем или иным препаратом проводится лекарственный тест с оценкой «острых> гемодинамических эффектов (динамика легочного и системного артериального давления, легочного сосудистого сопротивления, сердечного выброса), что позволяет предположить возможную клиническую эффективность лекарственного средства и выявить его побочные действия. Следует, однако, помнить, что в ряде случаев в ходе лечения вазодилататорами имеющиеся нарушения легочной гемодинамики могут усугубляться. В настоящее время предпринимаются попытки пересадки больным с первичной легочной гипертенэией комплекса «сердце—легкие», что сопровождается 5*
131
(по результатам отдельных наблюдений) увеличением продолжительности жизни пациентов. И хотя данная операция характеризуется высоким уровнем ранней послеоперационной летальности, у переживших ее больных в последующем отмечают стабильно хорошие функциональные показатели. Последнее обстоятельство позволяет рассматривать данный лечебный подход как весьма перспективный, для чего необходимы соответствующий отбор пациентов и поиск «подходящего» донора.
Список литературы Fuster V. et al: 'Primary pulmonary hypertension: Natural history and the importance of thrombosis. Circulation 70:580, 1984. Grossman W., Braunwald E.: Pulmonary hypertension, in Heart Disease, 2d ed, E. Braunwald (ed). Philadelphia, Saunders, 1984, p. 823. Haworth S. Q.: Primary pulmonary hypertension. Br Heart'J 49:517, 1983. Hughes J. D., Rubin L. J.: Primary pulmonary hypertension: An analysis of 28 cases arid a review of the literature. Medicine 65:56, 1986. Jamieson S. W. et al: Heart and lung transplantation for pulmonary hypertension. Am J. Surg 147(6):740, 1984. McGoon M. D., Vlietstra R. E.: Vasodilator therapy for primary pulmonary hypertension. Mayo Clin Proc 59:872, 1984. Moser К. М. et al: Chronic- thrombotic obstruction of major pulmonary arteries. Results of thromboendarterectomy in 15 patients. Ann Intern Med 99:299, 1983. Olivari M. T. et al: Hemodynamic effects of nifedipine at rest and during exercise in primary pulmonary hypertension. Chest 86(1 ):14, 1984. Packer M.: Vasodilator therapy for primary pulmonary hypertension. Ann Intern Med 103:258, 1985. Reitz B. A.: Heart-lung transplantation, in Pulmonary Diseases and Disorders, •2d ed, A. P. Fishman (ed). New York, McGraw-Hill, 1987, Part 18. Rich S., Brundage В. Н.: Primary pulmonary hypertension: Current update. JAMA 251:2252, 1984. Voelkel N., Reeves J. Т.: Primary pulmonary hypertension, in Pulmonary Vascular Diseases, К. М. Moser (ed). New York, Marcel Dekker, 1979. Wagenvoort С A., Wagenvoort N.: Pathology of Pulmonary Hypertension. New York, Wiley 1977. ГЛАВА
21Г
ТРОМБОЭМБОЛИЯ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИИ Кеннет М. Мозер (Kenneth M. Moser) Согласно проведенным в США эпидемиологическим исследованиям, ежегодно более 50 000 человек умирают непосредственно от тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). Однако считается, что лишь около 10% от числа всех случаев ТЭЛА оказываются фатальными. В этой связи общее число легочных тромбоэмболии (как фатальных, так и нефатальных), диагностируемых в течение одного года в США, составляет около 500 000 случаев. При вскрытии у 25—30 % умерших от различных причин выявляются «свежие» и организованные легочные тромбоэмболы. При использовании же специальной техники патоморфологического исследования частота подобных «находок» увеличивается до 60 %. Однако даже эти данные, вероятно, не вполне отражают реальную распространенность ТЭЛА, поскольку значительная часть тромбоэмболов полностью лизируется и не может быть обнаружена при аутопсии. Высокая частота посмертного выявления легочных тромбоэмболии резко контрастирует с существенно более редкой их прижизненной диагностикой. Так, согласно имеющимся данным, лишь 10—30 % от числа посмертно диагностируемых легочных тромбоэмболии выявляются при жизни пациентов. 132
Венозный тромбоз (флеботромбоз) Патогенез. Источником более 95 % всех случаев ТЭЛА служат глубокие вены нижних конечностей. Лишь относительно небольшое число легочных тромбоэмболии обусловлено иной локализацией венозного тромбоза либо образованием пристеночных тромбов в полостях правого сердца. Артериальный легочный тромбоз (тромбоз in situ) представляется достаточно редким. В этой связи, очевидно, ТЭЛА следует рассматривать как осложнение глубокого венозного тромбоза. Исходя из этого положения, можно сделать следующие выводы: 1) предотвращение развития флеботромбоза является наиболее действенным способом профилактики ТЭЛА; 2) успешное лечение при венозном тромбозе позволяет снизить частоту легочных тромбоэмболии; 3) совершенствование диагностики глубокого венозного тромбоза позволяет выделить группу больных с высоким риском развития ТЭЛА. Традиционно (со времени высказанной в XIX столетии Вирховом концепции) выделяют три основных патогенетических фактора, способствующих развитию флеботромбоза, а значит, и являющихся факторами риска ТЭЛА, — стаз, повреждение целостности сосудистой стенки и нарушения в системе свертывания крови. Несмотря на большое число исследований, до настоящего времени, однако, не существует сколько-нибудь надежного теста для определения состояния гиперкоагуляции, т. е. теста, указывающего на высокий риск развития глубокого венозного тромбоза (исключение составляют единичные больные с дефицитом антитромбина III, протеинов С или S либо с цистинурией). В этой связи в прогнозировании развития флеботромбоза основное внимание должно быть привлечено к клиническим факторам риска — послеродовому периоду, лево- и правожелудочковой сердечной недостаточности, переломам или травматическим повреждениям нижних конечностей, хронической венозной недостаточности нижних конечностей, длительному постельному режиму, злокачественным новообразованиям, ожирению, приему эстрогенов. Обычно тромбы глубоких вен локализуются в области венозных клапанов. Первоначально формируются тромбоцитарные агрегаты (так называемые белые тромбы); затем на них осаждаются крупные нити фибрина и эритроциты (красные тромбы). Этот процесс достаточно скоротечен — крупные тромбы образуются в течение нескольких минут. Вслед за этим следует процесс разрушения венозного тромба (фибринолиз и организация тромботических масс). Остающиеся после этого тромбы организуются и подвергаются реэндотелизации. В этот процесс, как правило, вовлекаются и венозные клапаны, в результате чего возникают более или менее выраженные нарушения венозного кровотока. После прекращения роста тромбов и их последующего растворения и реорганизации в продолжение 7—10 дней течение патологического процесса стабилизируется. Именно этот промежуток времени с момента образования венозных тромбов и является наиболее угрожающим с точки зрения возможного развития эмболии. Диагностика. Клиническая диагностика глубокого венозного тромбоза затруднена. Часто (около 50 % случаев) флеботромбоз. протекает субклинически при отсутствии таких локальных симптомов, как болезненность, отечность, гиперемия. В этой связи используется большое число диагностических подходов, из которых наибольшее значение имеют следующие: 1) импедансная плетизмография, наиболее эффективная при диагностике венозного тромбоза выше коленного сустава; 2) ультразвуковая доплерография; 3) радиоизотопная флебография, высоконнформативная при выявлении тромбозов в венах голени и нижней трети бедра (следует также заметить, что окончательные результаты при этой методике могут быть получены не ранее чем через 24 ч). Результаты импедансной плетизмографии и радиоизотопной флебографии надежно коррелируют с данными своего рода «золотого» стандарта в диагностике глубокого венозного тромбоза — р е т р о г р а д н о й рентгеноконтрастной флебограф и е й . При этом сочетанное применение импедансной плетизмографии и радиоизотопной флебографии по диагностической ценности не уступает рентгеноконтрастной флебографии. В настоящее время проходит клиническую апробацию новая методика радиофлебографии с использованием тромбоцитов, меченных '"In 1 . Профилактика. Использование трех вышеназванных неинвазивных методов 133
ранней диагностики глубокого венозного тромбоза и выделение больных с высоким риском развития флеботромбоза является весьма эффективным средством профилактики венозного тромбообразования, а следовательно, и легочного тромбоэмболизма. Достаточно действенна профилактика флеботромбоза при подкожном введении малых доз гепарина. В ходе многочисленных исследований с использованием методики радиоизотопной флебографии были выделены группы риска в отношении возможного развития глубокого венозного тромбоза: больные старше 40 лет с переломами костей таза и/или нижних конечностей; больные, переносящие инфаркт миокарда либо страдающие выраженными проявлениями сердечной недостаточности; больные, перенесшие оперативное вмешательство на органах брюшной полости, малого таза и грудной клетки. Следует отметить, что у пациентов последней группы подкожное введение гепарина каждые 12 ч в разовой дозе 5000 ЕД, начинавшееся на п р е д о п е р а ц и о н н о м этапе и заканчивавшееся в момент выписки из стационара, позволило заметно снизить частоту флеботромбозов и эпизодов легочной тромбоэмболии, в том числе и фатальной. Поскольку влияние малых доз гепарина на показатели свертывания крови незначительно, а риск геморрагических осложнений минимален, данный профилактический подход может быть использован и в других группах больных с высоким риском развития глубокого венозного тромбоза и ТЭЛА. В части случаев эффективным средством профилактики оказывается интермиттирующая компрессия голеней (икроножных мышц) — удачная альтернатива гепаринотерапии в малых дозах у пациентов с повышенным риском геморрагических осложнений (нейрохирургические вмешательства, травматические повреждения спинного мозга), а также у тех больных, у которых гепаринопрофилактика оказалась неэффективной (операции на бедре, предстательной железе).
Естественное течение легочной тромбоэмболии Острые проявления заболевания. Непосредственный результат тромбоэмболии — это полная или частичная обструкция ^легочных артерий. При этом острые проявления ТЭЛА условно могут быть разделены на «респираторные» и «гемодинамические». Р е с п и р а т о р н ы е н а р у ш е н и я п р и Т Э Л А . Эмболическая обструкция сопровождается появлением неперфузируемого, но вентилируемого участка легочной ткани, т. е. внутрилегочного «мертвого пространства» (гл. 200). Поскольку этот участок легкого исключен из газообмена, его вентиляция становится «бесполезной» в функциональном смысле. Возможным последствием эмболической закупорки легочных артерий является также спадение респираторных отделов легких и бронхиальная обструкция в зоне поражения. Этот феномен пневмоконстрикции может быть рассмотрен как своеобразный гомеостатический механизм, препятствующий «бесполезной» вентиляции. Следствием эмболизации легочных артерий является также нарушение выработки альвеолярного сурфактанта. Как известно, этот поверхностно-активный протеин обеспечивает стабильное состояние альвеол. В случае же его отсутствия или недостатка происходит спадение респираторных отделов легких. Уже спустя 2—3 ч после прекращения капиллярного кровотока начинается снижение секреции сурфактанта альвеолярным эпителием, достигающее наибольшей выраженности через 12—15 ч после эмболического эпизода. Ателектаз легочной ткани как морфологическое отражение альвеолярной нестабильности появляется к исходу 1—2-х суток после прекращения регионарного легочного кровотока. Достаточно часто при ТЭЛА выявляют артериальную гипоксемию, связываемую с нарушениями вентиляционно-перфузионных взаимоотношений, сердечной недостаточностью со снижением Ро, в смешанной венозной крови и «облигатной» перфузией гиповентилируемых участков легочной ткани. Последняя объясняется тем, что повышенное вследствие эмболической обструкции давление в легочной артерии «преодолевает» существующую в нормальных условиях вазоконстрикцию невентилируемых (гиповентилируемых) участков легких. Г е м о д и н а м и ч е с к и е н а р у ш е н и я п р и Т Э Л А . Уменьшение вследствие тромбоэмболии емкости сосудистого русла приводит к повышению 134
легочного сосудистого сопротивления, развитию легочной гипертензии и острого легочного сердца (острой правожелудочковой декомпенсации). Достаточно часто при этом наблюдаются также тахикардия и снижение сердечного выброса. В отношении патогенетических факторов, определяющих выраженность гемодинамических нарушений при ТЭЛА, не существует единого мнения. Очевидно, что ключевой фактор — это выраженность эмболической обструкции. Однако здесь необходимо учитывать значительные резервные возможности емкости артериокапиллярного русла легких. Лишь выключение из активного кровотока более 50 % сосудистого пространства приводит к значимому повышению легочного артериального давления. Учитывая тот факт, что у части пациентов с артериальной окклюзией меньшей выраженности наблюдается легочная гипертензия, в происхождении последней предполагают участие и рефлекторных, и/или гуморальных вазоконстрикторных механизмов. Впрочем и сегодня отстаивают то положение, что определяющим патогенетическим фактором гемодинамических нарушений при ТЭЛА некоторые авторы считают степень выраженности эмболической закупорки легочных артерий. Они полагают, что известная диссоциация между локализацией легочной тромбоэмболии и ее симптоматикой обусловлена недооценкой клинического течения ТЭЛА. Другие же исследователи представляют убедительные свидетельства развития легочной вазоконстрикции при тромбоэмболии. При этом высказывается предположение, что вазоконстрикция, как правило, ассоциируется с эмболической окклюзией мелких, а не крупных ветвей легочной артерии. Полагают также, что из тромбоцитов, покрывающих поверхность эмболов, высвобождаются гуморальные вещества, обладающие выраженными вазо- и бронхоконстрикторнымк эффектами, — серотонин и тромбоксан. Иными словами, эмболы вызывают не только механическую закупорку легочных артерий, но и обладают известным фармакологическим (гуморальным) потенциалом. Учитывая эти обстоятельства, становится понятным тот факт, что нередковыраженность нарушений легочной гемодинамики при ТЭЛА «превосходит» анатомический субстрат болезни, что объясняется патогенетическим «вкладом> гуморальных и/или рефлекторных механизмов. Важное значение в формировании актуальной клинической картины при легочной тромбоэмболии имеет предшествующее состояние сердечно-сосудистой и бронхолегочной систем. Так, в частности, небольших размеров тромбоэмболы могут вызывать минимальные патологические проявления у бывших до этого практически здоровыми лиц, тогда как на фоне хронических заболеваний сердца и легких нередко наблюдаются выраженные гемодинамические расстройства. Как экспериментальные, так и клинические исследования свидетельствуют, что инфаркт легкого достаточно редко — менее чем в 10 % случаев — осложняет течение ТЭЛА. Как известно, легочная ткань обеспечивается кислородом через систему легочных, бронхиальных артерий и воздухоносные пути. В этой связи наряду с эмболической окклюзией ветвей легочной артерии для развития инфаркта легкого необходимы регионарные нарушения кровотока в бронхиальных артериях и/или бронхиальной проходимости. К числу таких, предрасполагающих к развитию инфаркта легкого (в программе ТЭЛА), заболеваний или патологических состояний относятся левожелудочковая недостаточность, стеноз левого атриовентрикулярного отверстия (митральный стеноз), хронические обструктивные заболевания легких. У данной категории пациентов частота инфаркта легкого возрастает до 30 %, существенно превосходя таковую у лиц, не страдающих сердечно-сосудистыми и/или бронхолегочными заболеваниями. Подавляющее большинство эмболов, попав в сосудистое русло легких, лизируется. При этом растворение «свежих» эмболов начинается уже в первые дни болезни и продолжается в течение последующих 10—14 сут. В развитии глубокого венозного тромбоза задействованы два основных механизма восстановления сосудистой проходимости — фибринолиз и организация тромботических сгустков. Следует заметить, однако, что эндогенный фибринолиз более эффективен при растворении эмболов, нежели венозных тромбов. Вместе с тем трудно объяснить тот факт, что не все эмболы подвергаются лизису. Отчасти это может быть связано с дефектами самой эндогенной фибринолитической системы. Иногда, возможно, происходит достаточно быстрая организация тромбоэмболов, что и объясняет неэффективность фибринолиза. В противоположность 135
этому может иметь место рецидивирующая эмболизация, и недостаточность тромборастворения скорее является кажущейся, чем реальной. Важное значение при развитии ТЭЛА приобретает и формирующийся коллатеральный кровоток через систему бронхиальных артерий. Так, если эмболическая обструкция легочных артерий сохраняется в течение продолжительного времени (несколько недель), то резко возрастает кровоток через бронхиальные артерии, что характеризуется нормализацией (улучшением) регионарной перфузии. С восстановлением капиллярного кровотока увеличивается продукция сурфактанта и подвергаются обратному развитию ателектазы легочной ткани.
Диагностика Внезапно возникающая «необъяснимая» одышка — наиболее частый, а нередко и единственный симптом легочной тромбоэмболии. Плеврогенные боли в грудной клетке и кровохарканье с в и д е т е л ь с т в у е т о р а з в и т и и и н ф а р к т а л е г к о г о , а поскольку последний нечасто осложняет течение ТЭЛА, то эти симптомы достаточно редки. При массивной ТЭЛА больной может испытывать дискомфорт или боли загрудинной локализации, что, возможно, обусловлено ишемией правого желудочка сердца. У части пациентов наблюдаются синкопальные эпизоды, связываемые с неврологическими нарушениями. В ряде случаев «оккультная» ТЭЛА манифестирует повторными пароксизмами суправентрикулярных тахиаритмий, появлением или прогрессированием симптомов застойной сердечной недостаточности (гл. 182), внезапно возникающими обострениями хронических обструктивных заболеваний легких. И все же, как уже говорилось выше, наиболее характерный симптом ТЭЛА — это одышка. Если одышка приобретает выраженный характер, достигая степени удушья, то это, как правило, указывает на массивность эмболической окклюзии легочных артерий. Фнзикальное обследование. Нередко данные физикального обследования весьма скудны, либо оно вообще не выявляет какой-либо патологии. Иногда при аускультации легких могут выслушиваться локальные влажные хрипы. Шум трения плевры или ограниченный плевральный выпот, указывающие на развитие инфаркта легкого, весьма редки. Достаточно часто единственным патологическим признаком при исследовании сердечно-сосудистой системы оказывается тахикардия. В ряде случаев при массивной ТЭЛА удается выслушать правосердечный ритм галопа, громкий тон закрытия клапанов легочной артерии; по левому краю грудины пальпируется приподнимающий толчок правого желудочка; на яремной флебограмме регистрируется высокоамплитудная волна а. Иногда над проекцией легочной артерии выслушивается грубого тембра систолический шум. У некоторых больных обращает на себя внимание систолический или протяженный шум над легкими, усиливающийся на высоте вдоха. Этот своеобразный акустический феномен обусловлен турбулентным током крови в эмболизированных легочных сосудах и исчезает после растворения тромбоэмболов и восстановления регионарного легочного кровотока. Нередко при массивной ТЭЛА отмечается расщепление II тона, что указывает на развитие выраженной легочной гипертензии. Однако отсутствие акцентированного тона закрытия клапанов легочной артерии не исключает массивного характера легочной тромбоэмболии, поскольку при этом снижается величина легочного выброса. Обнаружение г л у б о к о г о в е н о з н о г о т р о м б о з а является ключом к установлению диагноза ТЭЛА, но отсутствие клинико-инструментальных признаков флеботромбоза не исключает возможности легочной тромбоэмболии. Д а ж е при самом тщательном обследовании клинические симптомы тромбофлебита (флеботромбоза) выявляются менее чем у 50 % больных, переносящих ТЭЛА. Л и х о р а д к а не является характерным признаком легочной тромбоэмболии при отсутствии таких ее осложнений, как инфаркт легкого или пневмония. При развитии инфаркта легкого температура тела (оральная) может повышаться до 37,8—38,3 "С; фебрильная лихорадка (более 39 °С) заставляет проводить дифференциальную диагностику между инфарктом легкого и инфекционными осложнениями. 136
Следует подчеркнуть, что достоверный диагноз ТЭЛА, основывающийся лишь на учете клинических признаков, установить не удается, в связи с чем клиническое подозрение в отношении легочной тромбоэмболии нуждается в соответствующем инструментальном подтверждении (рис. 211-1). Результаты лабораторных исследований. Клинические анализы крови имеют весьма ограниченное значение в диагностике ТЭЛА. Лейкоцитоз и ускорение СОЭ могут наблюдаться лишь при развитии инфаркта легкого. Используемые в диагностике легочной тромбоэмболии другие лабораторные тесты — специфические фибринопептиды, продукты деградации фибрина, ферменты, — не являются сколько-нибудь чувствительными или специфичными. На Э К Г у большинства больных, помимо тахикардии, не удается выявить патологических отклонений. При развитии массивной ТЭЛА и острой легочной гипертензии обнаруживаются ЭКГ-признаки гемодинамической перегрузки правых отделов сердца — отклонение электрической оси сердца вправо, P-pulmonale, изменения конечной части желудочкового комплекса в правых грудных отведениях (гл. 178). Эти изменения нередко достаточно скоротечны — от нескольких минут до нескольких часов; однако если они сохраняются более продолжительное время, то это указывает на выраженную эмболическую обструкцию легочных артерий. Н а р е н т г е н о г р а м м е о р г а н о в г р у д н о й к л е т к и в случае развития инфаркта легкого могут • визуализироваться пневмоническая инфильтрация и плевральный выпот. Характерны инфильтративные изменения в плевре. Размеры и форма легочной инфильтрации различна и, как правило, рентгенологические изменения выявляются лишь спустя 12—36 ч от начала заболевания. Плевральный выпот обычно ограниченный, представляет собой геморрагический экссудат. Рентгенологические признаки легочной тромбоэмболии сами по себе малоспецифичны и нередко имеют минимальную выраженность. Подозрительным в отношении эмболической обструкции являются р а з л и ч и я д и а м е т р а л е г о ч н ы х с о с у д о в . Например, при эмболии правой главной легочной артерии может наблюдаться дилатация левой главной легочной артерии вследствие перераспределения кровотока. В части случаев имеет место « о б р ы в » к о н т у р а легочного сосуда. Тромботический сгусток имеет схожую с кровью рентгеновскую плотность; прекращение же кровотока дистальнее места эмболической обструкции и создает скиалогическую картину внезапного «обрыва» сосуда. Организация тромбоэмбола может привести к ретракции сосудистой стенки, в связи с чем относительно нормальный в проксимальном отделе просвет сосуда вдруг резко сужается. Наконец, вследствие прекращения или резкого уменьшения кровотока выявляются локальные изменения п р о з р а ч н о с т и легочной ткани, лучше заметные при сравнении обоих легочных полей. Если ТЭЛА не осложняется инфарктом легкого, то на рентгенограмме уже в первые 24 ч наблюдаются тени дисковидных ателектазов, обусловленных регионарными нарушениями выработки сурфактанта. Важно подчеркнуть, однако, что и нтактная рентгенограмма органов грудной клетки не и с к л ю ч а е т д и а г н о з а Т Э Л А . Более того, у большинства больных какие-либо характерные рентгенологические изменения о т с у т с т в у ю т . Г а з о в ы й с о с т а в а р т е р и а л ь н о й к р о в и . Массивная легочная тромбоэмболия ассоциируется, как правило, с развитием гипоксемии, гипокапнии и дыхательного алкалоза. Помимо этого, различия между Рсо, в альвеолах и Рсо, артериальной крови (РАСО, — Р«со,) указывают на увеличение мертвого альвеолярного пространства (гл. 200). Однако нормальные значения Ро, артериальной крови не исключают диагноза ТЭЛА. П е р ф у з и о н н о е и в е н т и л я ц и о н н о е с к а н и р о в а н и е легк и х . Диагностическая значимость лабораторных методов исследования оценивается весьма невысоко ввиду того, что при легочной тромбоэмболии они не несут какой-либо специфической информации. В этой связи для достоверной диагностики ТЭЛА необходимо перфузионное и вентиляционное сканирование легких. Перфузионное сканирование легких (сцинтифотография) представляет собой изображение распределения в сосудистом русле легких вводимого внутривенно радиофармпрепарата, получаемое с использованием гамма-камеры. Чаще 137
Анамнестические сведения, данные фискального обследования, «подозрительные» в отношение ТЭЛА Гепаринотерапия (?) Рентгенофафия органов фудной клетки, ЭКГ, анализы крови, газовый состав артериальной крови (? фибробронхоскопия, ? микробиологическое исследование мокроты и др.) р р Установлен альтернативный диагноз (например, пневмоторакс, пневмония и др.)
Диагноз не установлен Т Импедансная плетизмография флебография
Результат отрицательный
Результат положительный
Перфузионное-*- — — сканирование легких / \ Результат Результат отрицательный положительный
—-
Прочие Сегментарные или полисегментарные дефекты дф перфузии дефекты перфузии; интактная рентгенограмма органов ФУДНОЙ клетки Вентиляционное сканирование легких * \ •Симметричные Асимметрисканофафичес- чные сканокие изменения графические Лечение венозного тромбоза не показано
• Результат отрицательный
Результат положительный
••Начало или продолжение лечения венозного тромбоза
Рис. 211-1. Диагностический алгоритм при подозрении на тромбоэмболию легочной артерии. всего при этом используют микросферы или микроагрегаты альбумина, меченные гамма-излучающими изотопами, в частности шТс. Радиоактивные частицы диаметром 50—100 мкм фиксируются в капиллярном русле легких, поскольку внутренний диаметр капилляров составляет около 10 мкм. Используют также радиоактивный инертный газ m m X e в солевом растворе. Однако данный тест применяют при задержке дыхания. Распределение в легких названных радиофармпрепаратов позволяет надежно оценить состояние легочного кровотока и выявить его возможные нарушения. Интактные сканограммы легких характеризуются равномерным гомогенным распределением препарата и как бы воспроизводят нормальную анатомию легких: Любые отклонения от нормальной сканографической картины легких требуют своего объяснения, ибо указывают на нарушения легочного кровотока. Перфузионное сканирование легких при» ТЭЛА характеризуется высокой разрешающей способностью. Интактная сканограмма легких позволяет отвергнуть диагностически значимую легочную тромбоэмболию. С другой стороны, 138
выявление регионарных нарушений легочной перфузии позволяет предположительно диагностировать ТЭЛА, дифференцируя ее от некоторых других заболеваний и патологических состояний. Важно отметить, что сканирование легких —• простая, безопасная и быстро выполнимая диагностическая процедура. При этом повторное сканирование легких позволяет судить о возможном улучшении (восстановлении) кровотока либо о появлении новых зон сосудистой обструкции. Обязательным является осуществление полипозиционного исследования. Однако перфузионное сканирование, характеризуя состояние легочного кровотока, не дает сколько-нибудь определенной анатомической информации. А как известно, помимо ТЭЛА, существует значительное число заболеваний, сопровождающихся нарушениями перфузии легочной ткани. Так, в частности, при пневмонии, ателектазе, пневмотораксе наряду с вентиляционными наблюдаются и перфузионные нарушения. Эмфизема легких, саркоидоз, бронхогенная карцинома, туберкулез характеризуются изолированными расстройствами легочного кровотока. Иными словами, обнаруживаемые на сканограмме перфузионные дефекты являются малоспецифичными. Параллельное использование в этой связи вентиляционного сканирования с ингаляцией 127 Хе или 133 Хе позволяет существенно повысить специфичность радиологической диагностики ТЭЛА. Весьма важными при этом являются размеры выявляемых дефектов перфузии, а также характер патологических изменений в легких, обнаруживаемых при рентгенографии органов грудной клетки. Если все дефекты оказываются субсегментарными либо ограничиваются размерами рентгенологически выявляемой инфильтрации легочной ткани, то тогда показано проведение ангиопульмонографии. Если же дефекты перфузии достигают размеров сегментов, либо превышают их, либо выявляются в рентгенологически интактных зонах, то можно ограничиться вентиляционным сканированием. В случаях отсутствия вентиляционных расстройств в зонах перфузионных дефектов — своеобразная диссоциация перфузионного и вентиляционного сканирования — весьма вероятно предположение о ТЭЛА (рис. 211-2). Однако если в участках олигемии отмечаются и вентиляционные нарушения, то высказаться в пользу конкретного диагностического заключения весьма сложно, что вынуждает к проведению ангиопульмонографии. А н г и о п у л ь м о н о г р а ф и я . Данная методика является по существу единственной, дающей анатомическую информацию о состоянии сосудистого русла легких. Рентгеноконтрастное вещество обычно вводится через сердечный катетер, располагающийся в просвете легочной артерии. При проведении ангиопульмонографии осуществляется также манометрия полостей сердца и легочной артерии с определением, таких гемодинамических параметров, как давление в легочной артерии, легочное давление «заклинивания», сердечный выброс. При анализе ангиопульмонограмм специалист сталкивается с рядом трудностей, ограничивающих диагностическую ценность данной методики. Во-первых, это так называемые инъекционные артефакты, обусловливающие отсутствие контрастирования отдельных сосудистых зон. Исключить их можно путем повторного целенаправленного введения рентгеноконтрастного вещества. Во-вторых, при рентгеноконтрастировании артериального русла легких не удается получить изображения мелких сосудов, а значит, и высказаться с определенностью о наличии или отсутствии дистальной (периферической) эмболической обструкции. В-третьих, интерпретация ангиопульмонограмм может быть затруднена ввиду отсутствия характерных признаков поражения сосудов. Таким образом, при ТЭЛА диагностически значимыми являются два признака. Один из них — это внезапный <обрыв> сосудистого изображения (по ходу сосуда). Однако полная эмболическая обструкция встречается относительно редко; гораздо чаще наблюдаются дефекты наполнения, т. е. зоны эмболизации как бы окружаются рентгенонегативными тенеобразованиями. Пожалуй, основным противопоказанием для проведения ангиопульмонографии служит отсутствие квалифицированного медицинского персонала, способного осуществить данную диагностическую процедуру и оценить ее результаты. В опытных же руках возможные негативные последствия рентгеноконтрастного изучения артериального русла легких сводятся к минимуму. При этом следует отказаться от введения больших объемов рентгеноконтрастного вещества непосредственно в просвет основного ствола легочной арте139
R
Ц
U
Рис. 211-2. Перфузионная сканограмма легких, задняя проекция (слева) — визуализируются множественные сегментарные и полисегментарные дефекты перфузии в верхней и нижней долях правого легкого, а также в язычковых сегментах и нижней доле левого легкого. Вентиляционная сканограмма того же больного демонстрирует нормальное и равномерное распределение Х е ш . Диагноз множественной тромбоэмболии ветвей легочной артерии подтвержден в ходе ангиопульмонографического исследования. Обозначения: L — левое легкое; R — правое легкое. рии, отдавая предпочтение введению небольших его количеств непосредственно в просвет легочных артерий, кровоснабжающих патологически измененные (по данным перфузионного сканирования) участков легочной ткани. Сложности в диагностике ТЭЛА обусловлены прежде всего наличием или отсутствием доказательств глубокого венозного тромбоза, выраженностью симптомов, а также опасностью пассивной (выжидательной) тактики ведения больного. Если в ходе импедансной плетизмографии или флебографии удается подтвердить факт глубокого венозного тромбоза, то это обстоятельство уже само по себе является веским основанием для начала антикоагулянтной терапии; проведение же при этом в последующем перфузионного сканирования легких оказывается необходимым лишь в редких случаях. Таким образом, диагностический поиск венозного тромбоза — составная часть комплексного обследования при ТЭЛА. Так, более чем у 20 % больных, перенесших легочную тромбоэмболию, не удается обнаружить признаков флеботромбоза, возможно, потому, что тромботические массы могут полностью мобилизоваться. В этой связи при наличии выраженных клинических проявлений и/или возможного развития осложнений от проводимого медикаментозного лечения больным, безусловно, показано проведение ангиопульмонографии.
Лечение Прежде всего больному необходимо внутривенно ввести гепарин. При наличии серьезных подозрений в отношении легочной тромбоэмболии, основанных на анализе клинической картины и данных рутинных инструментальных исследований, гепаринотерапия должна быть начата немедленно, не дожидаясь подтверждения диагноза. Исключение составляют лишь больные с продолжающимся или недавно закончившимся кровотечением, а также имеющие известные дефекты системы гемостаза. Основными направлениями терапии как при легочной тромбоэмболии, так и при глубоком венозном тромбозе являются: !)• быстрое подавление тромбообразования; 2) активация лизиса тромбоэмболов; 3) предотвращение дальнейшего 140
тромбообразования. Гепарин непосредственно воздействует на процесс роста тромбов; он способствует также их растворению и, хотя и опосредованно, профилактирует рецидивы тромбообразования. Помимо этого, гепарин тормозит агрегацию тромбоцитов, а значит, и высвобождение тромбоксана, серотонина. Однако по настоящего времени нет единого мнения о режиме гепаринотерапии, обеспечивающим наибольшую 'эффективность и безопасность; перечне необходимых лабораторных тестов, контролирующих состояние свертывающей системы крови в период введения гепарина; длительности и характере поддерживающей терапии; отборе пациентов, у которых введению гепарина предшествовала бы тромболитическая терапия. Лечебная тактика. При глубоком венозном тромбозе гепарииотерапия может проводиться в виде непрерывного или прерывистого внутривенного, а также прерывистого подкожного введения. В рамках непрерывной инфузионной гепаринотерапии препарат вводят в дозе 1000 ЕД/ч. При прерывистом внутривенном введении.дозы гепарина составляют 5000 ЕД каждые 4 ч или 7500 ЕД каждые 6 ч. Подкожно гепарин вводят в дозе 5000 ЕД каждые 4 ч, 10 000 ЕД каждые 8 ч или 20 000 ЕД каждые 12 ч. При этом показано, что каждый из перечисленных лечебных подходов характеризуется высокой терапевтической эффективностью и относительно безопасен. Однако независимо от способа и кратности введения гепарина суммарная суточная доза должна составлять 30 000 ЕД. В настоящее время чаще применяют непрерывную внутривенную инфузию. Внутримышечных инъекций гепарина следует избегать ввиду высокого риска развития гематом. При легочной тромбоэмболии больному вначале внутривенно струйно вводят . 10 000—20 000 ЕД препарата, а спустя 2—4 ч переходят на один из стандартных протоколов лечения. Лабораторный контроль. Лабораторный контроль при проведении гепаринотерапии осуществляют, используя традиционные тесты — тромбиновое время (ТВ), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и ряд других. Однако риск развития геморрагических осложнений в большей степени коррелирует с такими сопутствующими заболеваниями или патологическими состояниями, как язва желудка или двенадцатиперстной кишки, коагулопатии, уремия, нежели с отклонениями гемостазиограммы. Помимо этого, достижение требуемого эффекта гепарина (прекращение роста тромботических масс), как правило, не отражается на анализируемых лабораторных показателях. В этой связи остается нерешенным вопрос о выборе адекватных тестов для мониторинга при проведении гепаринотерапии. Согласно экспериментальным исследованиям, поддержание величины АЧТВ на уровне, превосходящем в 1,5 раза исходные значения этого показателя, предотвращает рост венозных тромбов. К сожалению, эти результаты не имеют соответствующего клинического подтверждения. И все же самым надежным среди лабораторных тестов контроля гепаринотерапии остаются ТВ и АЧТВ; при этом оптимальным считают повышение величины ТВ и АЧТВ в 1,5 раза по сравнению с исходным уровнем в ходе внутривенного прерывистого введения (забор крови для исследования должен осуществляться непосредственно перед очередным введением препарата) либо в 1,5—2 раза — при внутривенной непрерывной инфузии. Длительность лечения. При глубоком венозном тромбозе один из перечисленных выше «полнодозных» режимов гепаринотерапии проводится в течение 7—10 дней, поскольку именно в эти сроки происходит растворение и/или организация тромботических масс. Такова же продолжительность лечения и при легочной тромбоэмболии. До разрешения кардиореспираторных симптомов и локальных нарушений венозного кровотока нижних конечностей больному предписывается постельный режим. Рекомендуется также носить эластичные чулки (сразу после прекращения болей в нижних конечностях), что способствует улучшению венозного кровотока. После купирования острых проявлений заболевания перед врачом встает следующий круг задач: отмена гепарина, переход на поддерживающее лечение малыми дозами препарата или назначение протромбопенических лекарственных средств. При этом весьма важно решить вопрос о необходимости длительной профилактики рецидивов глубокого венозного тромбоза, а следовательно, и легочной тромбоэмболии. Если непосредственный фактор риска глубокого венозногр^тромбоза — ТЭЛА — ликвидирован, состояние 141
больного вполне удовлетворительное, а по результатам импедансной плетизмографии отсутствуют какие-либо патологические отклонения, то может быть рекомендован следующий лечебный подход — с 7-го дня лечения переходят на введение малых доз гепарина (как правило, уже в амбулаторных условиях), осуществляемое в течение последующих 9—10 дней. Если же больной не отвечает этим критериям, то ему показана длительная профилактическая гепаринотерапия. При этом нет единства взглядов на оптимальную продолжительность лечения. Если факторы риска венозного тромбоза носят п р е х о д я щ и й характер (например, иммобилизация в связи с переломом костей нижних конечностей), лечение следует проводить вплоть до ликвидации последних. Если же имеющиеся факторы риска развития флеботромбоза необратимы (например, застойная право- и/или левожелудочковая недостаточность) либо, по данным импедансной плетизмографии, выявляются признаки венозного тромбоза, то тогда вопрос о длительности профилактического лечения решается в известном смысле эмпирически. Минимальная длительность лечения составляет не менее 3 мес, поскольку именно этот период считается наиболее опасным в плане развития рецидивов глубокого венозного тромбоза и ТЭЛА. По прошествии же данного срока вопрос о целесообразности продолжения лечения решается с учетом наличия факторов риска флеботромбоза, результатов импедансной плетизмографии в динамике и наличия возможных осложнений самой терапии. П р о т р о м б и н о п е н и ч е с к и е п р е п а р а т ы в качестве инициальной терапии при легочной тромбоэмболии не используют. Их роль иная — в течение длительного времени поддержать антикоагулянтное состояние. Если больного планируют перевести на профилактический прием протромбинопенических препаратов, то за 3—5 дней до предполагаемой отмены гепарина стремятся контролировать протромбиновое время, в 1,5—2 раза превосходящее исходные значения этого показателя. Приемлемой альтернативой протромбинопеническим средствам служит подкожная гепаринотерапия. При этом введение препарата в дозе 7500—10 000 ЕД каждые 12 ч является адекватным способом профилактики флеботромбоза, хорошо переносится и не требует динамического лабораторного контроля. Тромболитические (фибринолитические) препарты (стрептокиназа, урокиназа) способствуют растворению венозных тромбов и легочных тромбоэмболов, но они не в состоянии заменить антитромботическое лечение. По окончании тромболитической терапии необходимо провести стандартный курс гепаринотерапии. Однако, несмотря на многочисленные исследования, не удалось продемонстрировать сколько-нибудь отчетливого влияния тромболитических препаратов на показатели ранней и поздней летальности у больных, переносящих глубокий венозный тромбоз и легочную тромбоэмболию. Тромболитическая терапия сопровождается определенным риском геморрагических осложнений, особенно у лиц, подвергнутых таким инвазивным исследованиям, как венопункция, артериальная пункция, установка катетера Свана — Ганца. Препараты этой группы показаны прежде всего больным с распространенным глубоким венозным тромбозом (илиофеморальным); при массивной легочной тромбоэмболии со стойким снижением системного артериального давления, особенно в том случае, если невозможно осуществить эмболэктомию. Роль и место новых тромболитических препаратов (в частности, активаторов тканевого плазминогена), характеризующихся, как полагают, меньшей частотой геморрагических осложнений, в лечении по поводу глубокого венозного тромбоза и ТЭЛА требуют дальнейшего изучения. Х и р у р г и ч е с к о е л е ч е н и е (тромбэктомия) при глубоком венозном тромбозе в настоящее время используют достаточно редко ввиду его ограниченной эффективности. При ТЭЛА хирургическое лечение может быть рассмотрено как резервный подход при отсутствии должного эффекта гепаринотерапии. Х и р у р гическое прерывание венозного кровотока и легочная э м б о л э к т о м и я могут быть осуществлены у больных с геморрагическими диатезами, в случае невозможности провести антикоагулянтное лечение, а также при критическом состоянии пациентов, требующем неотложного вмешательства. Объективно прерывание венозного кровотока способно предотвратить рецидив тромбоэмболии. Лигирование поверхностной бедренной вены, однако, не в состоянии профилактировать эмболический' рецидив из глубоких вен бедра; 142
лигирование же общей бедренной вены чревато серьезными нарушениями венозного оттока. Более того, это оперативное вмешательство должно быть двусторонним. В этом контексте более оправданным представляется прерывание венозного кровотока на уровне нижней полой вены, что может быть реализовано простым лигированием сосуда, прошиванием его стенки с формированием нескольких узкопросветных каналов, установкой специальных клипс или фильтров. Нехирургическое прерывание венозного оттока заключается в имплантации через катетер в просвет нижней полой вены различного рода фильтров (в частности, зонтичных фильтров) или баллонов. Каждый из перечисленных подходов имеет свои положительные и отрицательные стороны. Так, например, полное прекращение кровотока через нижнюю полую вену приведет к падению сердечного выброса и развитию отеков нижних конечностей; прошивание стенки сосуда не способно предотвратить рецидив тромбоэмболии мелких ветвей легочной артерии; внутрипросветные кава-фильтры могут смещаться вверх. Более того, практически ни один из используемых сегодня подходов не способен гарантировать от рецидива ТЭЛА. Последнее объясняется следующими причинами: спустя недели или месяцы от момента лигирования нижней полой вены формируются венозные коллатерали, через которые тромбоэмболы попадают в систему легочной артерии; блокада венозного оттока, естественно, не предотвращает развития тромбоэмболии из полостей правого сердца; сама по себе хирургическая манипуляция может привести к образованию пристеночного тромба в нижней полой вене, а значит, и к развитию легочной тромбоэмболии; установка различных модификаций фильтров, клипс, прошивание стенки сосуда не в состоянии предотвратить мелкую тромбоэмболию и, наконец, установленные в просвете нижней полой вены фильтры, баллоны и т. д. сами могут стать источником" тромбообразования. Учитывая все вышеизложенное, а также тот факт, что основная масса легочных эмболов растворяется, блокаду кровотока на уровне нижней полой вены можно считать жизненно важной операцией у больных с высоким риском повторной тромбоэмболии, документированным глубоким венозным тромбозом и наличием противопоказаний, к проведению антикоагулянтной терапии. Из этого правила, впрочем, есть одно исключение. Речь идет о больных с септическим тромбофлебитом вен малого таза, осложненным множественными септическими легочными эмболами. Если в данной клинической ситуации не удается добиться сколько-нибудь отчетливого эффекта от применения гепарина и антибиотиков, необходимо лигировать нижнюю полую и левую овариальную вены. Показанием к проведению экстренной легочной эмболэктомии служат выраженные гемодинамические нарушения вследствие тромбоэмболии и прежде всего стойкая медикаментозно некорригируемая системная гипертензия; необходимым условием является наличие обученного персонала и необходимого медицинского оборудования. Специальные замечания. Полное растворение легочных эмболов происходит не у всех больных. Нередко вследствие сохраняющейся резидуальной (остаточной) обструкции артерий малого круга кровообращения спустя месяцы или годы после перенесенного эпизода легочной тромбоэмболии появляются одышка и <необъяснимая» легочная гипертензия с явлениями правожелудочковой декомпенсации. В подобных случаях нередко ошибочно диагностируются бронхиальная астма, хронические бронхолегочные заболевания, первичная легочная гипертензия (гл. 210) или легочное сердце неустановленной этиологии (гл. 191). Здесь необходим точный дифференциальный диагноз, поскольку существующие методы хирургического лечения (тромбэндартерэктомия) главных или долевых легочных артерий нередко дают отчетливый эффект при этой в принципе некурабел ьной форме легочной гипертензии. Прогноз. Прогноз в отношении пациентов с легочной тромбоэмболией, получавших адекватное и своевременное лечение, в целом благоприятный. Из десяти легочных тромбоэмболии лишь одна заканчивается летально. При этом смерть, как правило, наступает внезапно, и избежать ее можно, лишь осуществив известные профилактические мероприятия (см. выше). В тех же случаях, когда больной пережил острый эпизод тромбоэмболии и в последующем получал адекватную гепаринотерапию, его прогноз оценивается достаточно оптимистично. К сожалению, сведения о частоте рецидивов легочной тромбоэмболии спустя 143
месяцы и годы после имевшего место эмболического инцидента с учетом проводимой или непроводимой длительной антикоагулянтной терапии весьма ограничены. При отсутствии факторов риска венозного тромбоза, интактной плетизмографии вероятность рецидива ТЭЛА, как правило, невелика, однако эти данные нуждаются в уточнении.
Нетромботическая эмболия легочной артерии Поскольку малый круг кровообращения представляет собой своего рода фильтр на пути венозного кровотока, то различные вещества, попадающие в венозную кровь (костный мозг, опухолевые клетки и др.), могут вызвать эмболизацию ветвей легочной артерии. Наиболее часто при этом встречается ж и р о в а я э м б о л и я . Это драматическое и во многом еще неясное патологическое состояние, характеризующееся поступлением нейтрального жира в венозную кровь вследствие переломов костей (костномозговой жир), травматического повреждения жировой ткани, печени. При этом достаточно характерна клиническая картина: по прошествии 12—36-часового бессимптомного периода стремительно развиваются сердечно-сосудистые, легочные и неврологические нарушения. Наблюдаются делириозное состояние и кома; характерны одышка, тахикардия, рентгенологические и физические признаки респираторного дистресссиндрома взрослых (гл. 216). Отмечаются анемия и тромбоцитопения, появляются петехиальные высыпания на коже рук, верхней части туловища. Патогенез данного патологического состояния не вполне ясен, однако его основные патофизиологические феномены заключаются в высвобождении свободных жирных кислот (как результат воздействия липаз на нейтральный жир) с развитием токсического васкулита и образованием фибринтромбоцитарных тромбов, а также в обструкции легочных артерий малого калибра макроагрегатами жира. Эффективность различных лечебных подходов при жировой эмболии (кортикостероиды, гепарин, этанол) минимальна, и летальность при этом патологическом состоянии остается весьма высокой. Другой не менее драматической формой нетромботической эмболии является э м б о л и з а ц и я легочной артерии а м н и о т и ч е с к о й ж и д к о с т ь ю . Данное осложнение развивается как в ходе самопроизвольных родов, так и при кесаревом сечении. Внезапная и массивная обструкция легочных- микрососудов сопровождается развитием шока, заканчиваясь нередко смертью. У переживших начальную форму этого синдрома отмечается картина внутрисосудистого диссеминированного свертывания. Непосредственной причиной этого грозного осложнения является поступление большого количества амниотической жидкости в венозный кровоток. Эта жидкость потенциально тромбогенна, инициируя развитие множественных тромбов в сосудах малого круга кровообращения, других органов. Лечение носит симптоматический характер. Нетромботическая обструкция артериального русла легких может быть следствием васкулита, нередко развивающегося при внутривенном введении наркотиков. Эта своеобразная форма легочного васкулита обусловлена непосредственным эффектом самого наркотического вещества или сопутствующих ингредиентов (например, талька) и сопровождается тромбозом. В данной ситуации возникают значительные трудности в дифференциации от легочной ' тромбоэмболии. Исходом наркотическииндуцированной формы легочного васкулита является формирование выраженной гипертензии малого круга кровообращения.
Список литературы Fedullo P. F. et al: "'-Indium labelled platelets: Effect of heparin on uptake by venous thrombi and relationship to the activated partial thromboplastin time. Circulation 66:632, 1982. Fishman A. P., Kelley M. A: Pulmonary thromboembolism (including prophylaxis, treatment, sickle cell disease and multiple pulmonary thrombi), in Pulmonary 144
Diseases and Disorders, 2d ed, A. P. Fishman (ed). New York, McGraw-Hill, 1987, Chap 66. Goldhaber S. Z. (ed): Pulmonary Embolism and Deep Venous Thrombosis. Philadelphia, Saunders, 1985. Hull R. et al: Pulmonary angiography, ventilation lung scanning and venography for clinically suspected pulmonary embolism in the abnormal perfusion scan. Ann Intern Med 98:891, 1983. et al: Adjusted subcutaneous heparin versus warfarin sodium in the long-term treatment of venous thrombosis. N. Engl. J. Med 305:189, 1982. et al: Combined use of leg scanning and impedance plethysmography in suspected venous thrombosis. N. Engl. J. Med 296:1497, 1977. Kakkar V. V. et al: Prevention of postoperative embolism by low-dose heparin: An international multicenter trial. Lancet 2:45, 1975. Kipper M. S. et al: Long-term follow-up of patients with suspected pulmonary embolism and a normal lung scan. Chest 82:411, 1982. Mercandetti A. et al: Influence of perfusion and ventilation scans on therapeutic decision-making and outcome among embolic suspects. West J. Med 142:208, 1985. Moser К. М.: Pulmonary vascular obstruction due to embolism and thrombosis, in Pulmonary Vascular Disease, К. М. Moser (ed). New York, Dekker, 1979, p. 341. et al: Chronic thrombotic obstruction of major pulmonary arteries: Results of thromboendarterectomy in 15 patients. Ann Intern Med 99:299, 1983. , Fedullo P. F.: Venous thromboembolism: Three simple decisions. Chest 83:117, 256, 1983. Salzman E. W. et al: Intraoperative external pneumatic calf compression to afford longterm prophylaxis against deep vein thrombosis in urologic patients. Surgery 87:239, 1980. Sasahara A. A., Dalen J. E.: Controversy: Should fibrinolytic drugs be used to treat acute pulmonary embolism? J. Cardiovasc Med 5:793, 1980. Г Л А В А 212
БОЛЕЗНИ ВЕРХНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ Льюис Вейнштейн (Louis Weinstein) Заболевания верхних дыхательных путей (носа, носоглотки, придаточных пазух носа, гортани) относятся к числу наиболее распространенных болезней человека. В подавляющем большинстве случаев эта патология, сопровождаясь преходящим недомоганием, не несет в себе непосредственной угрозы жизни и не вызывает длительной нетрудоспособности.
Болезни носа Аносмия. Преходящая полная (аносмия) или частичная (гипосмия) утрата обоняния — одно из частых клинических проявлений острого инфекционного поражения верхних дыхательных путей. Как правило, расстройства обоняния наблюдаются при отеке слизистой оболочки и набухании раковин полости носа, врожденных дефектах развития, озене (зловонном насморке), травматических повреждениях обонятельного нерва, полипозной риносинусопатии. Риниты (насморки). Постоянное или периодическое выделение экссудата из носа наблюдается при сенной лихорадке, вазомоторном рините, назальном полипозе, остром рините вирусной этиологии, в случае поражения верхних дыхательных путей при кори, врожденном сифилисе (сифилитический насморк новорожденных), туберкулезе, дифтерии носа, при инородных телах, а также как следствие длительного использования сосудосуживающих средств в виде капель в нос.
•'>:
Остро возникающая заложенность носа очень часто сопровождает инфек145
ционные заболевания верхних дыхательных путей, преимущественно вирусной этиологии. В основе возникающих нарушений носового дыхания нередко лежат гипертрофия и набухание раковин аллергического происхождения, сопровождающиеся обильным отделяемым из носа или без такового. Весьма распространенной причиной нарушений носового дыхания является искривление носовой перегородки. Иногда преходящая заложенность носа имеет место в период месячных или во время беременности. Рннорея. Хотя односторонние выделения экссудата из носовой полости могут быть вызваны инородными телами, необходимо также исключать и возможность ринореи, обусловленной истечением спинномозговой жидкости. Это патологическое состояние диагностируют при обнаружении в отделяемом из полости носа красящего вещества (флюоресцеин) или радиофармпрепарата, предварительно введенных в спинномозговой канал. Носовое кровотечение. Самой распространенной причиной носовых кровотечений служат царапины и ссадины, образующиеся при удалении плотно приставших корочек у входа в нос, что объясняется богатой венозной сетью сосудов, располагающейся в этом месте (Киссельбаха точка). Незначительная кровоточивость из полости носа нередко наблюдается при острых вирусных респираторных заболеваниях. Среди более серьезных заболеваний инфекционной природы, осложняющихся носовыми кровотечениями, следует упомянуть брюшной тиф, дифтерию носа, коклюш и малярию. Возможными причинами интермиттирующих носовых кровотечений являются неконтролируемая артериальная гипертензия, викарные менструации, геморрагические диатезы, истинная полицитемия, ринолиты, острые синуситы, особенно с вовлечением в патологический процесс клеток решетчатого лабиринта и тромбозом решетчатой вены, опухоли носа и придаточных пазух носа, ангиоматоз полости носа. Фактором риска повторных носовых кровотечений нередко выступает прием аспирина. Иногда при гиповитаминозе С и снижении уровня протромбина повышенная кровоточивость проявляется носовыми кровотечениями. Следует особо выделить семейный геморрагический ангиоматоз (телеангиэктазия) — синдром Ослера — Рандю — Вебера, который может манифестировать носовыми кровотечениями. Установление факта повторных носовых кровотечений в одной семье, а также кровотечения иной локализации достаточно определенно свидетельствуют в пользу данного заболевания. Фурункулез носа. Фурункулез наружной или внутренней поверхности носа представляет собой заболевание, потенциально угрожающее жизни вследствие возможного тромбоза кавернозного венозного синуса. На ранних этапах развития болезни весьма эффективна антибактериальная терапия; при этом предпочтение отдается антибиотикам, активным в отношении золотистого стафилококка, вводимым в высоких дозах '(гл. 94). Сначала антибиотики вводят перорально; однако с развитием системных проявлений заболевания, безусловно, показано парентеральное введение препаратов. Ни в коем случае не следует выдавливать фурункул, так как это может привести к распространению инфекции во внутричерепные венозные синусы. Не рекомендуется также вскрывать фурункул за исключением тех случаев, когда его размеры становятся чрезвычайно большими или же когда пациент начинает испытывать нестерпимые боли.
Болезни глотки Острый фарингит. Основным клиническим признаком острого фарингита независимо от конкретной причины его возникновения являются боли в горле. Причина 60 % всех случаев острого фарингита — это вирусные заболевания верхних дыхательных путей, как правило, сопровождающиеся дискомфортом или болями в горле. Острый фарингит с учетом причины, его вызвавшей, подразделяется на следующие три группы: излечиваемые инфекции, неизлечиваемые инфекции и заболевания неинфекционного происхождения (табл. 212-1). Выраженность изменений слизистой оболочки глотки варьирует от умеренного покраснения и инъецированности кровеносных сосудов (при большинстве вирусных респираторных инфекций) до багрово-красной гиперемии, пятнистых налетов желтоватого цвета, гипертрофии мин-калин (например, при воспалении, вызванном Streptococcus pyogeneS группы А).' ; 146
Таблица
212-1. Этиология фарингита
I. Инфекционная
А. Излечиваемая 1. Streptococcus pyogenes группы А 2. Hemophilus influenzae 3. Н. parainfluenzae 4. Neisseria gonorrhoeae 5. N. meningltidis 6. Corynobacterium diphtheriae 7. Spirochaeta pallida 8. Fusobacterium 9. F. tularensis 10. Candida 11. Cryptococcus 12. Histoplasma 13. Mycoplasma pneumoniae 14. Streptococcus pneumoniae (?) 15. Staphylococcus aureus или грамотрицательные бактерии (обычно выделяются у больных с нейтропенией или леченных антибиотиками) 16. Chlamydia trachomatis Б. Неизлечиваемая 1. Первичная (Influenza virus, Rhinovirus, Coxsackievirus A, Epstein — Barr virus, Echovirus, Herpes simplex, Reovirus) 2. Манифестация системного заболевания (полиомиелит, корь, ветряная оспа, оспа, вирусный гепатит, краснуха, коклюш) II. Неинфекционная A. Б. B. Г. Д.
Ожог, травматические повреждения'острыми предметами ц т.д. Ингаляция ирритантов Высушивание слизистой оболочки глотки (при дыхании через рот) Глоссофарингеальиая невралгия Подострый тиреоидит (имеет тенденцию к затяжному или часто рецидивирующему течению, нередко сочетается с субфебрилитетом) Е. Психогенная Ж. Мономиелоцитарный лейкоз 3. Иммунодефицитные состояния
Различны и клинические проявления заболевания — от першения в горле до выраженных болей, затрудняющих даже сглатывание слюны. Иногда при фарингите стрептококковой этиологии в патологический процесс вовлекаются и язычные миндалины, располагающиеся по заднебоковой поверхности языка, что сопровождается болевыми ощущениями при разговоре. Наличие экссудата еще не указывает на специфическую этиологию фарингита и может наблюдаться при инфекциях, вызванных S. pyogenes, Hemophilus influenzae, H. parainfluenzae (у детей), Corynobacterium diphtheriae. Streptococcus pneumoniae (редко), аденовирусом и вирусом Эпстайна — Барра. Язвенно-некротическое поражение задней стенки глотки и/или миндалин характерно для ангины Плаута — Венсана, фарингеальной туляремии, сифилиса (первичный шанкр), туберкулеза (развивающегося при местном повреждении слизистой оболочки глотки), а также у больных с иммунодефицитными состояниями и при агранулоцитозе вследствие инфекции, вызываемой фузиформными бактериями или иной сапрофитной фарингеальной микрофлорой. Образование ограниченных или распространенных пленчатых налетов также необязательно указывает на специфическую микробную этиологию заболевания. Чаще данный характер поражения встречается при дифтерии зева, но может наблюдаться и при инфекционном мононуклеозе (вирус Эпстайиа — Барра), агранулоцитозе, стафилококковом фарингите, а также вследствие 147
химического, термического или травматического повреждения слизистой оболочки глотки. Нередко при инфекционном или вирусном фарингите в процесс вовлекаются миндалины, что сопровождается их припухлостью, покраснением, выделениями из крипт воспалительного экссудата. Этиологическая диагностика острого фарингита, основанная лишь на визуальной оценке характера поражения, чрезвычайно трудна. Впрочем, иногда локальная симптоматика «выдает» природу заболевания: типичные пленчатые налеты и запах изо рта характерны для дифтерии, стрептококковой инфекции (группа А); изъязвление слизистой оболочки и запах изо рта указывают на возможность фузобактериальной инфекции, а неправильной формы белесоватые налеты, покрывающие язвенные дефекты слизистой оболочки, специфичны для кандидоза. С целью этиологической диагностики фарингита и назначения целенаправленной антимикробной терапии проводят бактериологические исследования мазков со слизистой оболочки глотки, миндалин либо воспалительного отделяемого. Однако результативность данного диагностического подхода не является абсолютной. Так, например, лишь в 70 % случаев выраженного фарингита, вызываемого S. pyogenes, удается выделить культуру соответствующего возбудителя. Больным с фарингитом предположительно стрептококковой этиологии при отсутствии культурального подтверждения следует назначать соответствующее лечение, если эта форма заболевания достаточно распространена среди обследованного населения. При подостром тиреоидите боли в горле регрессируют на фоне приема тиреоидного гормона или преднизолона. Больным с острым фарингитом вирусной этиологии какого-либо специфического антимикробного лечения не назначают. Гонококковый фарингит практически всегда развивается вследствие орогенитальных контактов. Распространенность этого заболевания у гетеросексуальных мужчин составляет 0,2—1,4 %. У мужчин-гомосексуалистов частота специфического фарингита составляет 5—25%, у 20 % из них одновременно с генитальной инфекцией отмечают поражение глотки. От 5 до 18 % женщин с гонореей страдают и гонорейным фарингитом, а у 1—3 % больных специфическое воспаление слизистой оболочки глотки является единственным проявлением заболевания. Боли в горле, умеренные или выраженные, наблюдаются лишь у 30 % больных, тогда как у остальных заболевание протекает клинически бессимптомно. Поскольку нередко клинические признаки гонококкового фарингита сходны с таковыми фарингита иной этиологии, то особое значение приобретают выделение и идентификация Neisseria gonorrhoeae, а также дифференциация возбудителя от других микроорганизмов рода Neisseria, являющихся представителями сапрофитной микрофлоры глотки. Перитонзиллярные целлюлиты и абсцессы. Эта патология, как правило,
является осложнением острого фарингита, этиологически связанного чаще всего с S. pyogenes и золотистым стафилококком. Заболевание начинается со значительного увеличения миндалин, гиперемии и отека небных дужек. Прогрессирующее увеличение в размерах миндалин и перитонзиллярных мягких тканей вследствие отека сопровождается сужением верхних дыхательных путей. Больных беспокоят озноб, фебрильная Лихорадка; в крови отмечается лейкоцитоз. На ранних стадиях заболевание характеризуется как целлюлит, но при отсутствии антимикробного лечения формируется абсцесс с поражением одной или обеих миндалин, поверхность которых покрывается грязно-белым налетом. Диагноз устанавливают в ходе физикального обследования. Своевременно начатое (на этапе целлюлита) лечение антимикробными средствами может привести к абортивному течению абсцесса. Если же абсцесс уже сформировался, то одного лишь антибактериального лечения оказывается недостаточно. На этой стадии течения патологического процесса, безусловно, показано вскрытие абсцесса с последующим его дренированием вплоть до заживления. Парафарингеальный абсцесс. Как правило, является осложнением острого фарингита. Первичная или вторичная бактериальная инвазия одной из миндалин может сопровождаться формированием интратонзиллярного абсцесса с отеком Н воспалительной реакцией парафарингеального пространства. Патологический процесс чаще односторонний: пораженная миндалина выбухает к срединной 148
линии, при этом больной испытывает лишь дискомфорт или умеренную болезненность в горле; однако при надавливании на стороне поражения определяется выраженная болезненность в области угла нижней челюсти. Как правило, больного беспокоит лихорадка, в крови выявляется лейкоцитоз. При несвоевременной диагностике и позднем начале лечения воспалительный процесс распространяется через систему тонзиллярных вен на яремную вену, возможен ее тромбофлебит. Последний в свою очередь иногда осложняется формированием одиночных или множественных метастатических абсцессов в легких либо сепсисом миндаликового происхождения, характеризующимся высокой летальностью. В этой связи раннее распознавание и своевременное начало терапии до развития тромбофлебита яремной вены будут способствовать локализации инфекционного процесса и излечению. Ретрофарингеальный абсцесс. Это заболевание наиболее распространено у детей в возрасте до 4 лет, поскольку в этом возрасте в заглоточной области еще сохраняются лимфатические узлы, которые при остром фарингите могут быть инфицированы. Взрослые болеют существенно реже. В последнем случае к его развитию предрасполагают острый отит, ринит, фарингит, воспалительный процесс в полости рта, локальное Повреждение слизистой оболочки вследствие проглатывания инородного тела, ороэндотрахеальной интубации, эндоскопической процедуры, внешнее проникающее повреждение, перелом соответствующего отдела позвоночника, тупая травма шеи. Дополнительными предрасполагающими факторами развития этого заболевания служат сахарный диабет, алиментарная дистрофия, иммунодефицитные состояния. Весьма серьезным осложнением ретрофарингеального абсцесса является остеомиелит шейных позвонков, в свою очередь осложняющийся формированием паравертебрального абсцесса. Данное осложнение этиологически связывают с инфекционным воспалением, вызванным Mycobacterium tuberculosis, пиогенными микроорганизмами и Coccidiodes immitis. Опухоли и другие причины длительных болей в горле. Иногда у некоторых
больных со злокачественными новообразованиями отмечаются длительные боли в горле. При этом лихорадка отнюдь не всегда является свидетельством микробной инвазии, но может быть обусловлена пирогенной активностью самой опухоли. Карцинома миндалин — вторая по частоте среди всех опухолей верхних дыхательных путей (первое место занимает остеома; см. ниже). Другие типы опухолей, захватывающих глотку и сопровождающихся болями в горле, — назофарингеальная карцинома, множественная миелома, миеломоноцитарный лейкоз, болезнь Ходжкина. Солидная опухоль чаще поражает только одну миндалину; при лейкозе наблюдается диффузный фарингит. Нередко проводимое противоопухолевое лечение характеризуется появлением болей в горле, отсутствовавших до этого. Иммунодефицитное состояние, обусловленное проводимым противоопухолевым лечением, может сопровождаться развитием мукозита или инфекционным воспалением, вызываемым Aspergillus, Mucor, Actinomyces и Pseudomonas. Среди доброкачественных причин хронических болей в горле рассматривают дыхание через рот. Большинство лиц пожилого возраста спят с открытым ртом; появляющийся вследствие этого дискомфорт в горле, как правило, проходит после того, как больной выпьет немного жидкости. Другой причиной дыхания через рот является затруднение носового дыхания вследствие искривления носовой перегородки. В данной ситуации выраженность клинических' признаков уменьшается лишь после проведения хирургической коррекции искривленной носовой перегородки. Вдыхание ирритантов, в частности табачного дыма, также может приводить к появлению упорных болей в горле у злостных курильщиков сигар или трубки. Подострый тиреоидит сопровождается выраженными болями в горле на протяжении от нескольких недель до нескольких месяцев. При этом больные нередко обращаются впервые за медицинской помощью в связи с выраженными проявлениями фарингита, и лишь в ходе последующего обследования устанавливается факт воспалительного поражения щитовидной железы. В данной ситуации характерным диагностическим признаком является выраженная болезненность в горле, «соседствующая» с неизмененной слизистой. В редких случаях длительно существующие неприятные ощущения в горле могут иметь психогенное происхождение. Как исключение описываются отдельные наблюдения глоссофарингеал'ьной невралгии, клинически проявляющейся выраженными и длительными болями в горле. ' 149
Синуситы Острые синуситы. Возбудителями острых синуситов чаще всего служат S. pneumoniae, S. pyogenes и Н. influenzae. Этиологическая связь синуситов с другими возбудителями чаше отмечается при проведении иммуносупрессивной терапии, лечении антибактериальными препаратами, проникающих ранениях придаточных пазух носа, локальных опухолях или васкулитах. Этиология хронических синуситов в большинстве случаев аналогична таковой острых синуситов, однако нередко выделяются микробные ассоциации. Следует подчеркнуть вместе с тем, что при развитии синусита нередко выделяется привычная микрофлора верхних дыхательных путей. Чаще всего предрасполагающим к развитию острого гнойного синусита фактором служит вирусная респираторная инфекция верхних дыхательных путей, обусловливающая нарушения дренажа параназальных синусов и сопровождающаяся локальной болезненностью, субфебрилитетом, слабостью. Обычно эти симптомы отражают собственно вирусную инфекцию. Однако иногда вследствие бактериальной суперинфекции может развиться гнойный синусит. Основными причинами острого синусита являются нарушение оттока через отверстия придаточных пазух носа или бактериальная инвазия. Вторая по частоте встречаемости причина острых гайморитов — заболевания корней четырех верхних зубов: малого коренного, I и II коренных зубов и зуба мудрости. Травматические повреждения стенок пазухи могут повлечь за собой инфицирование фронтальной пазухи, клеток решетчатого лабиринта и последующее воспаление. При гранулематозе Вегенера и опухолях раковин полости носа также может появиться клиническая картина острого или хронического синусита. У некоторых из этих пациентов (при присоединении бактериальной суперинфекции) основное заболевание может поначалу не быть диагностировано. При этом характерными являются повторные и длительные эпизоды синуситов, рефрактерных к проводимой антибактериальной терапии, рецидивирующее течение синуситов после отмены лечения, что в конечном счете побуждает к более тщательному обследованию и обнаружению соответствующего характера поражения. Диагноз острого гнойного синусита ставят на основании таких характерных симптомов, как лихорадка, озноб, локальная болезненность, усиливающаяся при надавливании, заложенность носа, повторные головные боли, изменяющиеся по интенсивности в зависимости от положения тела и возобновляющиеся вскоре после пробуждения. Этиология синусита устанавливается в ходе бактериологического исследования отделяемого из полости носа или содержимого пазухи, получаемого в ходе диагностической пункции. В тех случаях, когда наблюдается выраженная отечность слизистой оболочки раковин, местно применяют кокаин или любое другое сосудосуживающее средство, что облегчает дренаж воспалительного экссудата из пораженной придаточной пазухи. В случае рентгенологически подтверждаемого воспаления придаточных пазух целесообразно провести диагностическую пункцию. Перед началом лечения при остром синусите желательно выделить и идентифицировать (в отделяемом из носа или содержимом пазухи) патогенные микроорганизмы, определить их чувствительность к различным антибактериальным препаратам. И лишь затем назначить адекватную антимикробную терапию (гл. 88). Местно применяемые вазоконстрикторы используются с целью купировать местные симптомы, однако ими не следует злоупотреблять. Хирургический дренаж показан в случаях затяжного течения синусита или развития внутричерепных осложнений. Ф р о н т а л ь н ы й с и н у с и т (фронтит) характеризуется болями в проекции лобных пазух. Одновременно могут наблюдаться отечность и покраснение в области лба и верхнего века. Характерно усиление болей при надавливании на переднюю стенку лобной пазухи, особенно у верхневнутреннего угла глазницы. При риноскопии перед передним концом верхней или средней носовой раковины нередко находят гнойное отделяемое. Боли, отечность и чувствительность при надавливании на переднюю стенку верхнечелюстной пазухи — характерные клинические симптомы о с т р о г о г а й м о р и т а . Возникает также и зубная боль в соответствующей половине верх150
ней челюсти, усиливающаяся при жевании. При передней риноскопии обнаруживают гнойное отделяемое, вытекающее из-под средней раковины. Клинические проявления э т м о и д и т а характеризуются болезненностью в области корня носа, переносицы, головными болями лобной локализации, покраснением кожи и болезненностью при надавливании в области переносицы и нижнего края глазной щели. При риноскопии в случае поражения передних клеток решетчатого лабиринта воспалительный экссудат выделяется из среднего носового хода, при поражении задних — из верхнего носового хода. Однако в большинстве случаев ввиду воспаления и передних, и задних клеток решетчатого лабиринта гной выделяется и в области среднего, и в области верхнего носовых ходов. При остром воспалении основной пазухи (острый сфеноидит) появляются боли в затылке, теменной области, в области сосцевидного отростка (при интактной барабанной перепонке), усиливающиеся при надавливании. Иногда наблюдается линейное покраснение кожи по ходу скуловой дуги вследствие вовлечения в патологический процесс верхнечелюстной ветви тройничного нерва. К числу редких осложнений острого фронтита относится о с т е о м и е л и т л о б н о й к о с т и , характеризующийся лихорадкой, ознобом, лейкоцитозом, холодным, бледным отеком лобной части головы на стороне поражения (так называемая опухоль Потта). При вовлечении в процесс костной ткани у больных с острым этмоидитом может наблюдаться одно- или двусторонний экзофтальм. Причиной данного патологического состояния служит асептическое или гнойное воспаление глазничной клетчатки, обусловленное в свою очередь «симпатическим» воспалением или перфорацией папирусной пластинки — латеральной стенки решетчатого лабиринта и внутренней стенки глазницы. Нарушение венозного оттока из глазницы может стать причиной кровоизлияния в сетчатку. Последствием интракраниального распространения воспалительного процесса через вены губчатого вещества костей свода черепа являются менингит, тромбоз поверхностных церебральных вен или кавернозного и сагиттального венозных синусов, парез (паралич) черепных нервов и экстрадуральный абсцесс. Еще одно возможное осложнение гнойного синусита (чаще фронтита) — бактериальный менингит, сопровождающийся остеомиелитом костей черепа, субдуральными или внутримозговыми абсцессами. Внезапное ухудшение состояния больного, проявляющееся судорогами, гемиплегией и афазией на фоне переносимого острого фронтита, свидетельствует о субдуральном абсцессе с тромбофлебитом сагиттального синуса или поверхностной церебральной вены. Острый этмоидит может осложниться параличом III пары черепных нервов вследствие распространения воспалительного процесса на синусы твердой мозговой оболочки или профузного носового кровотечения на почве тромбоза этмоидальных вен с излиянием крови в клетки решетчатого лабиринта и последующим ее тромбозированием. Хронический или рецидивирующий гнойный синусит может стать причиной бронхоэктазов. Редко встречающееся патологическое состояние, характеризующееся наличием хронического синусита, бронхоэктазов и обратным расположением внутренних органов, описывается как с и н д р о м К а р т а г ен е р а. Для данной категории пациентов характерны нарушения мукоцилиарного клиренса дистальных воздухоносных путей — так называемый синдром неподвижных ресничек; помимо этого, у пациентов мужского пола наблюдается снижение двигательной активности сперматозоидов, тогда как их число остается нормальным. Хронические синуситы. Весьма сложно установить диагноз хронического синусита в отсутствие анамнестических указаний на повторные эпизоды острого гнойного воспаления придаточных пазух носа. Большинство больных предъявляют жалобы на головные боли преимущественно лобной локализации, заложенность носа и болезненность при надавливании в проекции соответствующих придаточных пазух носа. При рентгенографии придаточных пазух носа, как правило, отмечают утолщение слизистой оболочки. При бактериологических исследованиях отделяемого из полости носа обычно не'удается выделить культуру патогенных микроорганизмов. В большинстве случаев в основе хронического синусита лежит аллергическое воспаление слизистой оболочки; в подобных клинических ситуациях отчетливый терапевтический' эффект наблюдается при назначении вазо151
констрикторов интраназально и проведении специфического противоаллергического лечения. Нередко указанные выше клинические проявления обусловливаются вдыханием раздражающих пылей, газов, табачного дыма. Опухоли придаточных пазух носа. Наиболее распространенная доброкачественная опухоль придаточных пазух носа — остеома. При этом у 50 % больных поражена лобная пазуха, у 40 % — клетки решетчатого лабиринта и у 10 % — верхнечелюстная и основная пазухи. Злокачественные новообразования придаточных пазух носа представлены карциномой верхнечелюстной пазухи, саркомой, лимфомой Беркитта, миеломой и аденокарциномой. Меланома полости носа вследствие инвазивного роста может распространяться и на придаточные пазухи. Иногда опухоли, первично локализующиеся в придаточных пазухах, могут распространяться в полость носа, вызывая ее обструкцию и создавая затруднения в определении первичной локализации новообразования (придаточные пазухи или полость носа). Предположить возможность опухолевого поражения придаточных пазух носа можно у больных с повторными острыми синуситами или с хроническими синуситами, сопровождающимися рецидивирующими носовыми кровотечениями, даже в том случае, если в отделяемом из полости носа не выделены патогенные микроорганизмы.
Болезни гортани Клинические проявления болезней гортани. Выделяются три основные при-
чины болезней гортани: 1) интраларингеальные повреждения; 2) экстраларингеальные патологические процессы, обусловливающие сдавление гортани или нервов, иннервирующих голосовые связки; 3) местные или диффузные поражения нервной системы с вовлечением в патологический процесс нервов, иннервирующих голосовые связки. Их перечень представлен в табл. 212-2.
Т а б л и ц а 212-2. Дифференциальный диагноз при охриплости и иных клинических проявлениях поражения гортани ,
I. Интраларннгеальные заболевания
А. Инфекционного происхождения Ринит Вирусный ларингит Инфекция, обусловленная Hemophilus influenzae Мембранозный ларингит Дифтерия гортани Инфекция, обусловленная Herpes simplex Актиномикоз Кандидоз Бластомикоз Гистоплазмоз Туберкулез (ульцерогенный) Лепра Сифилис (вторичный; перихондрит, гуммозная инфильтрация) Инфекция, обновленная Mycoplasma pneumoniae Гельминтная инвазия (Syngamus laryngeus) Б. Неинфекционного происхождения Травма (отек или гематома) Узелки на голосовых связках (узелки певцов) Папилломатоз голосовых связок Пахидермии голосовых связок . Ингаляция табачного дыма, раздражающих газов, термический ожог гортани Лейкоплакия голосовых;связок ., . Ревматоидный артрит, (с, поражением лерстнечерпаловидных суставов) Хронический алкоголизм 152
Продолжение
табл.
212-2.
Доброкачественные опухоли гортани Рак гортани Инородные тела гортани II. Экстраларингеальиые заболевания А. Охриплость, обусловленная сдавленней гортани и нарушением движения голосовых связок; отек гортани вследствие нарушений венозного или лимфатического оттока; повреждения гортанного нерва с развитием пареза или паралича голосовых связок Кровоизлияние и/или отек вследствие травмы, резкой тракции шеи, тиреоидэктомии, трахеостомии, как осложнение прескаленной биопсии Опухоли гортанной части глотки (гипофаринкса) Опухоли каротидного тела; тромбофлебит в области луковицы яремной вены Б. Местные или системные заболевания, локализующиеся за пределами шеи; охриплость вследствие сдавления ларингеального нерва на всем его протяжении за пределами шеи; паралич или парез голосовых связок как проявление системного неврологического заболевания 1. Локальные нарушения [бактериальный менингит; сифилитический менинговаскулит; инфекционный мононуклеоз (с увеличением лимфатических узлов средостения); ангионевротический отек; митральный стеноз (с дилатацией легочного ствола); аневризма дуги аорты, сонной или безымянной артерий; лигирование боталлова (артериального) протока; новообразования средостения; опухоли паращитовидных желез; рецидивирующий полихондрит; новообразования мозговых оболочек; перелом основания черепа; рак щитовидной железы; зоб (струма)] 2. Системные нарушения [дифтерия (периферический неврит); полиомиелит (бульбарный); инфекционный мононуклеоз (с поражением нервной системы); опоясывающий герпес; муковисцидоз; микседема; акромегалия; гранулематоз Вегенера; системная красная волчанка; диабетическая нейропатия; отравления ртутью, свинцом, мышьяком, ботулиническими токсинами]
Осиплый (хриплый) голос — наиболее часто встречающийся симптом при заболеваниях гортани. К числу этиологических факторов этого патологического состояния относятся воспалительные, невоспалительные процессы и функциональные расстройства (истерическая афония). Хотя осиплость голоса, чаще вызываемая инфекционным воспалением, достаточно скоротечна, тем не менее нередки клинические ситуации, характеризующиеся длительным течением. К числу часто встречающихся признаков поражения гортани относится также кашель, болевой синдром наблюдается реже, а такие патологические проявления, как стридор и одышка, описываются как казуистика. Однако когда последние присутствуют в картине заболевания, то это свидетельствует о быстро прогрессирующей обструкции верхних дыхательных путей. При этом обструкция верхних дыхательных путей может быть следствием не только интраларингеального поражения или сдавления гортани извне, но и паралича обеих голосовых связок. Конкретную причину ларингеальной обструкции устанавливают в ходе прямого и непрямого обследования гортани. Оно, безусловно, показано во всех случаях, когда симптомы обструкции гортани сохраняются в течение 2—3 нед. Однако в случае стремительного нарастания симптомов ларингеальной обструкции показаны немедленная ларингоскопия и проведение при необходимости трахеостомии. Эпиглоттит (острое воспаление надгортанника). Чаще диагностируется у детей, нежели у взрослых. Клинические проявления заболевания и результаты бактериологического исследования существенно разнятся в зависимости от возраста пациентов. Мужчины болеют в 3 раза чаще, чем женщины. Предраспола153
тающими факторами являются множественная миелома, болезнь Ходжкина, миеломоноцитарный лейкоз, бластомикоз гортани и другие заболевания, сопровождающиеся иммунодефицитными состояниями. Возбудителями эпиглоттита являются Н. influenzae, H. parainfluenzae, S. pneumoniae, S. pyogenes, «нормальная> микрофлора; иногда при первичном бластомикозе гортани воспаление может распространяться и на надгортанник. У 50 % больных с эпиглоттитом регистрируется транзиторная бактериемия. Клинические проявления эпиглоттита у взрослых отличаются от таковых у детей. Боли в горле характерны практически для всех больных. Далее с убывающей частотой следуют лихорадка (80%), одышка, дисфагия и осиплость голоса (около 15%). Объективные признаки фарингита и болезненность при пальпации шеи встречаются относительно редко. Абсцесс надгортанника развивается у 12 % больных. При ларингоскопии отмечаются отечность и гиперемия надгортанника, значительно выступающего в просвет нижней части глотки. Диагноз подтверждается в ходе многопроекционной рентгенографии шеи. Безусловно, показана антимикробная терапия, выбор которой осуществляется по результатам бактериологического исследования. В случае прогрессирования одышки и нарастания явлений ларингеальной обструкции в экстренном порядке осуществляется трахеостомия. Грибковый ларингит. Редко встречающееся заболевание, вызываемое грибами рода Candida, которому в большей степени подвержены пациенты с иммунодефицитными состояниями или получающие антибиотикотерапию. Поскольку кандидозный ларингит закономерно ассоциируется с грибковым поражением пищевода, в случаях диагностики кандидозного эзофагита показано проведение ларингоскопии. Для данного заболевания осиплость голоса нехарактерна. В случае отсутствия специфического антигрибкового лечения исходом кандидозного ларингита может явиться рубцовый стеноз гортани. Еще две грибковые инфеции Histoplasma capsulatum и Blastomyces dermatidis могут обусловить развитие хронического ларингита. Для этих форм грибкового воспаления гортани характерны осиплость голоса, одышка, дисфагия, обструкция верхних дыхательных путей, иногда кровохарканье. Характерно язвеннонекротическое поражение слизистой оболочки гортани, могущее стать причиной кровотечения. Туберкулез гортани. Несмотря на снижение заболеваемости туберкулезом в наши дни, ларингит, вызванный Mycobacteriutn tuberculosis, сохраняет клиническую актуальность. Симптоматология туберкулезного ларингита в течение 40 лет подверглась известному патоморфозу. Чаще стали заболевать мужчины среднего и пожилого возраста (50—59 лет), мужчины в целом болеют чаще, чем женщины (3:1); нередко специфическое поражение гортани наблюдается в отсутствие клинико-рентгенологйческих признаков легочного туберкулеза. Осиплость голоса относится к числу наиболее частых проявлений туберкулезного ларингита. Достаточно характерное в прошлом язвенное поражение задней части голосовых связок в настоящее время встречается относительно редко. В целом же голосовые связки вовлекаются в патологический процесс в 50 % случаев, относительно часто также поражение ложных голосовых связок и гортанных (морганиевых) желудочков. Иногда, однако, наблюдаются лишь гиперемия и отек слизистой, что может служить причиной ошибочной диагностики неспецифического ларингита. Ларингит, вызываемый Syngamosis laryngeus. Этот гельминтоз распространен в странах Карибского бассейна, в Бразилии и на Филиппинах. Переносчиками паразита служат домашние и дикие птицы, крупный рогатый скот. Заражение происходит ингаляционным путем с фиксацией гельминта на слизистой оболочке гортани, глотки или трахеи. Клинически заболевание проявляется пароксизмальным непродуктивным кашлем, изредка сопровождающимся кровохарканьем, чувством першения в гортани. Диагноз устанавливается при обнаружении в промывных водах бронхов яиц гельминтов. Специфическое лечение отсутствует. Обычно после откашливания из верхних дыхательных путей удаляются яйца и зрелые формы паразита. Инородные тела гортанн. Обычно аспирация инородного тела характеризуется остро развивающейся клинической симптоматикой. Появляются «пронзающие» боли в горле, ларингоспазм. Вследствие отека слизистой оболочки гортани присоединяется быстро прогрессирующая одышка. Часто изменяется и фонация. 1S4
Если аспирированное инородное тело оказалось острым (например, куриная кость), но довольно быстро может развиться отек верхних дыхательных путей, сопровождающийся нарастающей одышкой. В случае перфорации стенки гортани присоединяется инфекционное воспаление мягких тканей шеи или медиастинит. При подозрении на аспирацию инородного тела гортани необходимо экстренное обследование (непрямая или прямая ларингоскопия). Рак гортани. Эта форма злокачественного новообразования диагностируется преимущественно у лиц пожилого возраста (около 60 лет), чаще у мужчин, чем у женщин. Рак гортани подразделяется на два типа: «внутренний» (рак преддверия и голосовых связок) и «наружный» (рак подскладочного отдела). Охриплость относится к дебютным признакам «внутреннего» рака гортани, диагностируемого в 70 % случаев. Напротив, при «наружном» раке этот симптом появляется сравнительно поздно (при прорастании опухоли в голосовую складку). Лечение хирургическое. Исключение составляет локальная форма новообразования с поражением лишь средней трети голосовых связок, когда с успехом используется лучевая терапия. Однако в большинстве случаев выполняется тотальная или парциальная ларингэктомия. При распространении опухоли на надгортанник и/или ложные голосовые связки предпочтение отдается парциальной ларингэктомии (выше голосовой щели), поскольку в этом случае удается сохранить голосовую функцию, а сама по себе операция характеризуется значительной терапевтической эффективностью. У некоторых больных лучших результатов удается добиться при использовании предоперационного облучения гортани и регионарных лимфатических узлов. Более чем в 80 % случаев при условии ранней диагностики и лечения удается достигнуть излечения.
Список литературы Bailey С. М., Windle-Taylor Р. С: Tuberculous laryngitis: A series of 37 patients. Laryngology 91:93, 1981. Donegan J. O., Wood M. D.: Histoplasmosis of the larynx. Laryngoscope 94:206, 1984. Ellasson R. et al: The immotile-cilia syndrome: A congenital ciliary abnormality as an etiologic factor in chronic airway infections and male sterility. N. Engl J. Med 297:1, 1977. Khilanani U., Khatib R.: Acute epiglottitis in adults. Am J Med Sci 287:65, 1984. Koopmann C. F. IT, Coulthard S. W.: Retropharyngeal abscess — a ten-year experience. Laryngoscope 94:455, 1984. Levenson M. J. et al: Laryngeal tuberculosis: Review of twenty cases. Laryngoscope 94:1094, 1984. Morgan M. A. et al: Fungal sinusitis in healthy and immunocompromised individuals. Am J Clin Pathol 82:597, 1984. Paparella M. M., Shumrick D. A.: Otolaryngology. Philadelphia, Saunders, 1980. Payne ]., Koopmann C. F. Jr: Laryngeal carcinoma — Or is it laryngeal blastomycosis? Laryngoscope 94:608, 1984. Weinstein L., Molavi A.: Syngatnus laryngeus infection. Ann Intern Med 74:577, 1971. Г Л А В А 213
ОПУХОЛИ ЛЕГКИХ Джон Д. Минна (John D. Minna) В 1984 г. в США рак легкого был диагностирован у 96 000 мужчин и у 43 000 женщин, многие из которых умерли в течение первого года от начала заболевания. Пик заболеваемости приходится на возрастную группу 55—65 лет. Рак легкого занимает у мужчин первое, а у женщин — второе место среди причин смерти от злокачественных новообразований.. Летальность в группе больных раком легкого среди лиц обоего пола удваивается каждые 15 лет. 155
К моменту установления диагноза лишь у 20 % пациентов имеет место локальная (ограниченная) форма заболевания; у 25 % больных в процесс вовлекаются регионарные лимфатические узлы, а 55 % имеют отдаленные метастазы. Даже среди пациентов с предположительно локализованной формой заболевания 5-летняя выживаемость у мужчин составляет 30 %, а у женщин — 50 %, причем эти показатели не претерпели существенных изменений за последние 20 лет. Таким образом, рак легкого представляет собой общемедицинскую проблему и характеризуется в целом неблагоприятным прогнозом. Патология. Гистологическая классификация рака легкого, используемая в настоящее время, была разработана в 1977 г. группой экспертов ВОЗ (табл. 213-1). Более 9 5 % всех случаев заболевания представлены следующими четырьмя морфологическими типами опухолей. Это плоскоклеточный, или эпидермоидный, рак; мелкоклеточный (овсяно-клеточный) рак; аденокарцинома (включая и бронхиолоальвеолярный рак легкого) и крупноклеточный (крупноклеточный анаплазированный) рак легкого. Поскольку отдельные морфологические типы первичной бронхогенной карциномы характеризуются известными особенностями клинического течения, различиями в чувствительности к лечению, точный гистологический диагноз является обязательным и необходимым условием при выборе адекватного лечения. Т а б л и ц а 213-1. Классификация злокачественных плевролегочных новообразований, разработанная Всемирной организацией здравоохранения
Эпидермоидный (плоскоклеточный) рак Мелкоклеточный рак (включая фузиформный, полигональный, лимфоцитоподобный и другие гистологические типы) Аденокарцинома (включая ацинарный, папиллярный, бронхиолоальвеолярный типы) Крупноклеточный рак (включая солидные опухоли с наличием или отсутствием муцина, гигантоклеточные и светлоклеточные опухоли) Сочетание эпидермоидного рака и аденокарциномы Карциноид Опухоли бронхиальных желез (включая цилиндромы и слизеобразующий плоскоклеточный рак) Папиллярные опухоли покровного эпителия «Смешанноклеточные» опухоли и карциносаркомы Саркомы Неклассифицируемые опухоли Мезотелиомы (включая локализованную и диффузную формы) Меланомы В целом же выбор лечебной тактики предполагает подразделение рака легкого на две большие группы — мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легкого (последний включает в себя следующие морфологические типы опухоли: эпидермоидная, крупноклеточная, аденокарцинома, в том числе и бронхиолоальвеолярный рак, и <смешанноклеточная>). Некоторые из различий, имеющихся между этими двумя группами, представлены в табл. 213-2 и 213-3. Как правило, ввиду раннего метастазирования при мелкоклеточном раке легкого хирургическое лечение имеет ограниченное применение, а предпочтение отдается химиотерапии и лучевой терапии; при немелкоклеточном раке легкого, напротив, терапией выбора является хирургическое лечение и/или лучевая терапия. • Эпидермоидный рак — наиболее часто диагностируемый гистологический тиг 156
Т а б л и ц а 213-2. Распространенность, частота метастазирования и показатели резектабельности основных морфологических типов рака легкого Гистологические типы рака легкого
Частота об- Частота об- Показатели 5-летняя вынаружения наружения операбельно- живаемость (по данным метастазов сти, % (по после провеаутопсии, (по данным данным дения радиаутопсии. AJC) 2 кального хи%) рургического %)' лечения
Немелкоклеточный рак" легкого: эпидермальный аденокарцинома крупноклеточный
33 25 16
17 40 14
60 38 38
37 27 27
Мелкоклеточный кого
25
63
11
1
рак
лег-
' В данную рубрику были включены больные, подвергнувшиеся радикальному оперативному вмешательству и умершие в течение последующих 30 дней от причин, не связанных с раком легкого. 2 AJC — Американский объединенный противораковый комитет; этот показатель характеризует частоту проведения радикальных оперативных вмешательств злокачественных новообразований легких у мужчин, тогда как аденокарциному чаще выявляют у женщин. Более 90 % больных раком легкого — курильщики; в тех же редких случаях, когда бронхогенную карциному диагностируют у некурящего, она, как правило, оказывается аденокарциномой. Однако если у курильщика обнаруживают железистую опухоль легкого, то это требует исключения иной первичной локализации злокачественного новообразования и прежде всего рака груди. Эпидермоидный и мелкоклеточный рак легкого обычно располагается центрально и характеризуется эндобронхиальным ростом, тогда как аденокарциноме и крупноклеточному раку более свойственна периферическая локализация. Полостные формы рака легкого (как правило, речь идет об эпидермоидном и крупноклеточном типах) встречаются в 20—30 % случаев. Бронхиолоальвеолярный рак может манифестировать солидным опухолевым образованием либо мультинодулярной диссеминацией или «нежной» многофокусной инфильтрацией легочной ткани. Этиология. В качестве наиболее вероятной причины большинства случаев рака легкого рассматривают табакокурение; при этом одним из наиболее карциногенных веществ в составе табачного дыма считают бензпирен. Существует отчетливая взаимосвязь между показателями летальности в группе больных раком легкого и числом выкуриваемых сигарет (последнее обычно выражается в числе пачек сигарет, выкуриваемых в течение 1 года). Риск развития рака легкого у выкуривающего до 2 пачек сигарет в сутки в течение 20 лет в сравнении с некурящим возрастает в 6—7 раз. В противоположность этому, вероятность развития рака легкого отчетливо уменьшается при отказе от курения, но тем не менее она не достигает таковой у некурящих. Возрастающая распространенность рака легкого среди женщин также связывается со все большим их пристрастием к табакокурению. Наряду с курением карциногенным эффектом обладают также промышленное и атмосферное загрязнение. Следует заметить, что периферическая аденокарцинома чаще развивается на почве пневмофиброза у лиц с хроническими воспалительными заболеваниями легких, хроническим интерстициальным легочным фиброзом или склеродермией. В ходе проведения медико-генетических исследований у больных раком легкого удалось обнаружить активированные онкогены в опухолевых клетках. Эти онкогены представляют собой точечные мутации в специфическом коде гав^онкогенов (Н, К и N-ras гены) и обнаруживаются у 15 % больных с различными гистологическими типами рака легкого. Амплификация семейства myc-онкогенов (С, N и L-myc гены) характер157
Т а б л и ц а 213-3. Сравнительная характеристика мелкоклеточного и немелкоклеточного рака легкого Мелкоклеточный рак легкого
Гистология
Клетки с бедной цитоплазмой, нечеткими контурами нуклеол, малых размеров гиперхромными ядрами Биохимия L-Допа-декарбоксилаза, нейронспецифическая энолаза, ВВ-изофермент креатининфосфокиназы Поверхностные антигены Характерна экспрессия Leu-7 Нехарактерна экспрессия HLA, B2m Цитогенетические харак- Делеция (утрата части) 3-й пары хромосом теристики (14—23) Секреция гормонально- АКТГ, АДГ, кальцитеактивных веществ нин, бомбезин, нейротензин Чувствительность к лучевой терапии Чувствительность к комбинированной химиотерапии, % полная и неполная ре90 зорбция опухоли полная резорбция опухоли 50 5-летняя выживаемость, 5
Немелкоклеточный рак легкого
Клетки с обильной цитоплазмой, четкими контурами нуклеол, увеличенными в размерах плеоморфными ядрами Кератин (при эпидермоидном раке) Муцин (при аденокарциноме) Характерна экспрессия HLA, B2m Нехарактерна экспрессия Leu-7 . Специфические дефекты неизвестны Паратгормон (при эпидермоидном раке)
+++
30 5 8
на прежде всего ддя мелкоклеточного рака легкого. В этой связи в будущем весьма перспективным будет представляться воздействие на экспрессивность и функциональную активность этих онкогенов с целью профилактики и лечения рака легкого.
Клинические проявления рака легкого Патоморфологически рак легкого эволюционирует с атипии эпителиальных клеток бронхов до рака in situ. Эти изменения предшествуют клинической манифестации заболевания и могут быть выявлены лишь при цитологическом исследовании мокроты, бронхиальных смывов или в ходе гистологического изучения биоптатов легочной ткани. Проявления рака легкого весьма разнообразны: это увеличивающееся в размерах очаговое образование в легких, видимое при динамической рентгенографии органов грудной клетки; симптомы сдавления и обструкции прилежащих к опухоли органов и тканей; увеличение регионарных лимфатических узлов при лимфогенном распространении процесса; наличие отдаленных метастазов вследствие гематогенной диссеминации; различные пара158
неоплвстические синдромы, обусловленные секрецией опухолевыми клетками гормонально-активных веществ. Очевидно, что выявление всех возможных опухолезависимых проявлений заболевания, безусловно, важно как для выработки адекватной лечебной тактики, так и для прогностической оценки. Если исключить результаты массовых скрининговых исследований, то окажется, что у 5—15 % больных рак легкого протекает клинически бессимптомно, обнаруживаясь обычно при «случайной» рентгенографии органов грудной клетки. Вместе с тем основная масса пациентов предъявляют те или иные жалобы. Так, при центральном расположении эндобронхиально растущей опухоли в картине болезни на первый план выходят кашель, кровохарканье, шумное, свистящее дыхание, в том числе и стридорозное, одышка, явления вторичной пневмонии (лихорадка, продуктивный кашель). При периферической локализации рака легкого больного могут беспокоить торакодинии (вследствие вовлечения в патологический процесс плевры, грудной стенки), кашель, одышка, обусловленная рестриктивными вентиляционными расстройствами; изредка вследствие кавитации опухолевого образования развивается симптоматика легочного абсцесса. Клинические проявления опухоли при ее лимфогенном распространении или прорастании близлежащих структур могут быть представлены сдавлением пищевода с явлениями дисфагии. обструкцией трахеи, параличом возвратного гортанного нерва с появлением хриплого голоса, параличом диафрагмального нерва с элевацией купола диафрагмы и присоединением одышки, поражением симпатического нерва и развитием синдрома Горнера. При о п у х о л и П а н к о с т а (речь здесь идет, как правило, об эпидермоидной форме рака, локализующегося в области верхушки легкого) с вовлечением в процесс 8-го шейного и 1—2-го грудных нервов наблюдаются интенсивные боли в плече на стороне поражения с иррадиацией в предплечье и кисть; нередко одновременно на рентгенограмме удается выявить признаки деструкции I и II ребер. Часто синдромы Горнера и Панкоста сочетаются у одного больного. Лимфогенное распространение рака легкого с поражением регионарных лимфатических узлов может привести к развитию с и н д р о м а в е р х н е й п о л о й в е н ы , клинически манифестирующего перикардиальным выпотом (способным привести даже к тампонаде сердца), аритмиями, сердечной недостаточностью. Опухолевая обструкция лимфатических путей характеризуется появлением плеврального выпота. Лимфогенная диссеминация в самих легких проявляется гипоксемией и одышкой. В дополнение к этому следует заметить, что при бронхиолоальвеолярном раке, характеризующемся трансбронхиальным ростом с распространением опухолевой ткани на поверхность альвеол, наблюдаются признаки дыхательной недостаточности (одышка, гипоксемия) и выделение больших количеств мокроты (бронхорея). Э к с т р а т о р а к а л ь н о е м е т а с т а з и р о в а н и е при аутопсии удается подтвердить у 50 % больных с эпидермоидным раком и более чем у 95 % больных с мелкоклеточным раком легкого. Эти же исследования свидетельствуют, что при гематогенной диссеминации рака легкого фактически может поражаться любой орган. В этой связи у значительной части больных лечение в сущности приобретает паллиативный характер. В этом контексте наибольшее клиническое значение имеют метастазирование в головной мозг с развитием соответствующей неврологической симптоматики, метастазы в кости, сопровождающиеся упорными болями и патологическими переломами, метастазы в костный мозг, проявляющие себя цитопенией и бластемией; метастазы в печень, характеризующиеся изменениями сывороточной гепатограммы, анорексией, билиарной обструкцией и болевым синдромом; метастазы в надключичные и особенно подмышечные и паховые лимфатические узлы, которые становятся болезненными и иногда изъязвляются; и, наконец, эпидуральные и/или костные метастазы с компрессией спинного мозга. П а р а н е о п л а с т и ч е с к и е с и н д р о м ы достаточно часто наблюдаются у больных раком легкого уже в дебюте заболевания или оказываются клиническим признаком рецидива опухоли. Кроме того, паранеопластические синдромы нередко симулируют метастатическую болезнь, вынуждая проводить паллиативную терапию там, где возможно было проведение радикального лечения. Нередко в случаях успешного лечения'-по поводу первичной опухоли паранеопластические синдромы подвергаются Обратному развитию. В ряде клинических ситуаций патофизиология паранеопластических синдромов извест159
на — здесь речь идет прежде всего о гормонально-активных веществах,, продуцируемых опухолевыми клетками (гл. 303). Однако патогенез большей части паранеопластических реакций так и остается неясным. Такие, в частности, с и с т е м н ы е п р о я в л е н и я рака легкого, как анорексия, кахексия, снижение массы тела (у 3 0 % больных), лихорадка (20% больных), супрессия иммунитета, относятся к числу паранеопластических синдромов неясной природы. # Э н д о к р и н н ы е с и н д р о м ы , диагностируемые у 12 % больных раком легкого и имеющие наиболее определенное патогенетическое обоснование, включают гиперкальциемию и гипофосфатемию вследствие эктопической продукции паратиреоидного гормона при эпидермоидном раке легкого; гипонатриемию на почве секреции антидиуретического гормона при мелкоклеточном раке легкого; синдром Кушинга как результат эктопической секреции АКТГ при мелкоклеточном раке легкого. Поражения с о е д и н и т е л ь н о й т к а н и к о с т е й характеризуются булавовидным утолщением ногтевых фаланг пальцев кистей (синдром «барабанных палочек»), встречающимся у 30 % больных, обычно при немелкоклеточном раке легкого, и гипертрофической легочной остеоартропатией, наблюдающейся у 1—10% больных, как правило, с аденокарциномой и сопровождающейся локальной болезненностью, отечностью, снижением чувствительности, а также патологическими включениями радиофармпрепарата при сцинтиграфии костей скелета. Н е в р о л о г и ч е с к и е н а р у ш е н и я встречаются редко (около 1 % от числа всех больных раком легкого): это наблюдаемый при мелкоклеточном раке легкого миастенический с и н д р о м E a t o n — L a m b e r t ; периферическая нейропатия; подострая дегенерация головного мозга; кортикальная дегенерация и полимиозит (последний с одинаковой частотой обнаруживается при любом гистологическом типе бронхогенной карциномы). К о а г у л о л о г и ч е с к и е , т р о м б о т и ч е с к и е и г е м а т о л о г и ч е с к и е н а р у ш е н и я встречаются при раке легкого в 1—8 % случаев и . характеризуются мигрирующим тромбофлебитом (синдром Труссо), небактериальным (марантический) тромботическим эндокардитом, осложняющимся артериальной эмболизацией; синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания с повышенной кровоточивостью; анемией, гранулоцитозом, бластемией. П о р а ж е н и я к о ж и и п о ч е к относительно редки (не более 1 % случаев) и проявляются дерматомиозитом, папиллярно-пигментной дистрофией кожи и нефритическим синдромом, гломерулонефритом соответственно.
Диагностика рака легкого Ранняя диагностика. Скрининговые обследования лиц из группы повышенного риска развития рака легкого (мужчины в возрасте старше 45 лет, выкуривающие в сутки более 40 сигарет) с изучением цитограммы мокроты и рентгенографией органов грудной клетки каждые 4 мес позволяют выявить заболевание в 4—8 случаях на 1000 обследуемых; существенно при этом, что среди них преобладают лица с бессимптомным дебютом бронхогенной карциномы. Как показывают проспективные исследования, ежегодно в группе повышенного риска из 1000 обследуемых выявляют 4 новых случая болезни. При этом первичная диагностика рака легкого осуществлялась рентгенологически в 72 % случаев, по результатам цитологического исследования мокроты — в 20 % случаев, а по результатам обоих методов исследования — в 6 % случаев. Для этой «скрининговой» популяции больных раком легкого клинически бессимптомный дебют болезни был подтвержден в 90 % наблюдений; в 62 % случаев имелась возможность радикального хирургического лечения, что, по данным AJC, характеризуется 5-летней выживаемостью 45 % больных. Учитывая тот факт, что летальность в «скрининговой» группе больных раком легкого оказывается существенно меньшей, чем в «нескрининговой», представляется оправданным проведение углубленного обследования всех лиц с высокими' факторами риска первичных злокачественных опухолей легких. Гистологическая верификация рака легкого. Анализ жалоб, клинических симптомов, результатов скринингового исследования позволяют лишь предполо1'; жительно высказаться о наличии рака легкого; обязательным при этом является''' морфологическая диагностика злокачественного новообразования, ибо именно от' 160
гистологического типа опухоли зависит лечебная тактика. В этой связи уже на начальном этапе обследования необходимо получить опухолевую ткань для проведения углубленной гистологической диагностики. Важно заметить, что по результатам только лишь цитологического исследования порой бывает весьма сложно дифференцировать мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легкого. Вот почему цитологическое исследование промывных вод бронхов или аспиратов легочной ткани при проведении пункционной биопсии может быть «зарезервировано» лишь для лиц с высокими факторами риска развития рака легкого или пациентов с рецидивом опухоли после проведенной инициальной терапии. Опухолевая ткань (для адекватного гистологического анализа) может быть получена в ходе хирургической резекции участка легкого, при проведении эндобронхиальной или трансбронхиальной биопсии с помощью фибробронхоскопа, при биопсии лимфатического узла в ходе медиастиноскопии, при чрескожной биопсии увеличенного периферического лимфатического узла, мягкотканных образований, зоны костной деструкции, при биопсии костного мозга или плевральных наложений и иногда при проведении плевральной пункции, когда в злокачественном плевральном выпоте обнаруживаются многоклеточные комплексы. Классификация. Характеристика рака легкого предполагает, с одной стороны, указание на анатомическую локализацию опухоли и, с другой, оценку функционального состояния пациента с учетом переносимости возможных видов противоопухолевого лечения. Так, например, при немелкоклеточном раке легкого основным представляется решение вопроса о радикальном хирургическом лечении в ходе стандартного оперативного вмешательства (лобэктомия, пневмонэктомия), что определяется локализацией опухоли («резектабельность») и переносимостью пациентом планируемого оперативного вмешательства с учетом его кардиопульмонального статуса. Н е м е л к о к л е т о ч н ы й р а к л е г к о г о . В случаях немелкоклеточного рака легкого используется классификация TNM (Т — первичная опухоль с характеристикой ее размеров; N — интактные или вовлеченные в патологический процесс регионарные лимфатические узлы; М — наличие или отсутствие отдаленных метастазов), предложенная AJC. Различные комбинации Т, N и М формируют соответствующие стадии заболевания (I, II, III); отдельно рассматривается так называемый оккультный рак легкого: его выделили на основании цитологического обнаружения опухолевых клеток при отсутствии других инструментальных подтверждений бронхогенной карциномы (табл. 213-4). М е л к о к л е т о ч н ы й р а к л е г к о г о . В отношении этого гистологического типа рака легкого используют обычно двухступенчатую классификацию. Т а б л и ц а 213-4. TNM-классификация рака легкого Первичная опухоль (Т) ТХ — оккультный рак легкого, диагностируемый лишь в ходе цитологического исследования бронхиальных смывов (мокроты), но невидимый при рентгенологическом и бронхоскопическом исследованиях Т1 — опухоль диаметром менее 3 см, окруженная легочной тканью или висцеральной плеврой при отсутствии инвазивного роста проксимальнее долевого бронха (по данным бронхоскопии) Т2 — опухоль диаметром 3 см или опухоль любого размера, осложнившаяся развитием ателектаза или пневмонита, распространяющаяся на корень легкого, при отсутствии плеврального выпота; по данным бронхоскопии, проксимальный край опухоли располагается не менее чем в 2 см от киля трахеи ТЗ — опухоль любого размера, непосредственно распространяющаяся на соседние анатомические структуры (париетальную плевру, грудную клетку, диафрагму, средостение), либо опухоль, располагающаяся менее чем в 2 см от киля трахеи; опухоль с сопутствующим ателектазом, пневмонитом всего легкого либо с плевральным выпотом, содержащим или не содержащим клетки злокачественного новообразования 6—1234
161
Продолжение
табл.
213-4.
Регионарные лимфатические узлы ( N ) ' N1 — нет данных о поражении прикорневых и медиастинальных лимфатических узлов N1 —вовлечение в патологический процесс лимфатических узлов корня легкого на стороне поражения N2 — поражение медиастинальных лимфатических узлов (сюда же включаются случаи паралича голосовых связок, синдрома верхней полой вены, сдавления трахеи или пищевода, что указывает на метастатический характер поражения медиастинальных лимфатических узлов) Отдаленные метастазы (М) МО — отсутствие отдаленных метастазов Ml — имеются отдаленные метастазы специфической локализации (например, метастатическое поражение головного мозга) ' Для более четкого планирования объема хирургического вмешательства и адекватного послеоперационного прогноза AJC рекомендует выделять более детальные градации при поражении прикорневых (N1) и медиастинальных лимфатических узлов. Так, в частности, в рубрику N1 рекомендуется включать пораженные внутрилегочные (лобарные и сегментарные) лимфатические узлы на стороне поражения (ипсилатеральные). При вовлечении в патологический процесс паратрахеальных и перибронхиальных лимфатических узлов (слева) и трахеобронхнальных лимфатических узлов (справа), обозначаемых как N1 или N2, прогноз неопределенный. Поражение же остальных групп внутригрудных лимфатических узлов обозначается как N2. С практических позиций вопрос о резекции вовлеченных в опухолевый процесс лимфатических узлов (N1 или N2) решается непосредственно в ходе торакотомии. Принято выделять о г р а н и ч е н н у ю , и л и л о к а л и з о в а н н у ю , с т а д и ю (около 4 0 % всех случаев мелкоклеточного рака легкого), определяемую как опухолевое поражение легкого в пределах одного гемиторакса, включая метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов, в том числе медиастинальных, прикорневых контралатерального легкого, а также надключичных лимфатических узлов на стороне поражения, и р а с п р о с т р а н е н н у ю с т а д и ю мелкоклеточного рака легкого (около 6 0 % всех случаев заболевания). Помимо этого, к характеристике локализованной стадии следует отнести и переносимость планируемого лучевого лечения. Так, в частности, вовлечение контралатеральных надключичных лимфатических узлов, поражение возвратного гортанного нерва, развитие синдрома верхней полой вены не создают серьезных препятствий для лучевой терапии, позволяя отнести все эти клинические ситуации в рубрику л о к а л и з о в а н н о й с т а д и и мелкоклеточного рака легкого. Напротив, тампонада сердца, злокачественный плевральный выпот, двустороннее паренхиматозное поражение легких исключают возможность проведения лучевой терапии, т. е. речь идет о р а с п р о с т р а н е н н о й с т а д и и мелкоклеточного рака легкого. Диагностика. Все больные раком легкого должны быть подвергнуты тщательному физикальному обследованию с установлением объективных характеристик возможно существующей сопутствующей патологии. Необходим внимательный осмотр ушей, носа и глотки, так как у некоторых больных удается выявить «вторую» раковую болезнь. При рентгенографии органов грудной клетки устанавливают размеры опухолевого новообразования, вовлеченность (интактность) внутригрудных лимфатических узлов; большое значение имеет сравнение «свежих» (актуальных) рентгенограмм с выполненными ранее. Томографию органов грудной клетки проводят по особым показаниям. В настоящее время в оценке распространенности рака легкого широко применяют компьютерную томографию (КТ) органов грудной клетки. У больных немелкоклеточным раком легкого КТ обычно используют для оценки состояния медиастинальных лимфатических узлов 162
и установления плеврального поражения. При планировании радикальной лучевой терапии КТ дает информацию об истинных размерах опухоли, что позволяет свести к минимуму негативное влияние лучевого воздействия на прилежащие к опухоли ткани. Однако, по свидетельству Американского пульмонологического общества, окончательно решить вопрос о поражении (интактности) медиастинальных лимфатических узлов можно лишь после их гистологического исследования. При мелкоклеточном раке легкого КТ используют для планирования программы лучевой терапии, а также для последующей оценки эффективности химиотерапевтического и лучевого лечения. Помимо этого, после проведения хирургического и/или лучевого лечения, когда интерпретация рентгенограмм органов грудной клетки представляется достаточно сложной, КТ с успехом используют в диагностике рецидива рака легкого. К числу обязательных исследований относятся также общеклинический (с подсчетом числа тромбоцитов) и биохимический анализы крови, постановка туберкулиновой пробы, электрокардиография, оценка функции внешнего дыхания. ' Исследование газового состава артериальной крови проводят в случаях, когда имеются признаки дыхательной недостаточности. Если присутствуют клинические проявления отдаленного метастазированйя, то осуществляют целенаправленное радиоизотопное обследование головного мозга, печени или костей, так же как и рентгенографию костей (при наличии соответствующей симптоматики). В случаях отсутствия признаков метастатического поражения радиоизотопное сканирование проводить нецелесообразно ввиду большого числа ложноположительных и ложноотрицательных результатов. При планировании радикального хирургического или лучевого лечения у больных с синдромом дисфагии необходимы рентгеноконтрастное исследование пищевода и эзофагоскопия. В случае обнаружения на рентгенограммах органов грудной клетки объемного образования в легких и отсутствия очевидных противопоказаний для радикального хирургического или лучевого лечения после проведения начального обследования, включая и фибробронхоскопию (см. ниже), важное значение приобретает оценка состояния средостения. Это осуществляется различными методами: 1) КТ органов грудной клетки; 2) медиастиноскопией (при правосторонней локализации опухоли) или латеральная медиастинотомия (при левосторонней локализации); 3) ревизией средостения непосредственно в ходе торакотомии. У пациентов с неоперабельной опухолью, но являющихся потенциальными кандидатами для радикальной радиотерапии, ревизия средостения осуществляется лишь при наличии соответствующей симптоматики. В случаях гистологически документированного мелкоклеточного рака легкого наряду с описанной выше программой обследования до начала лечения необходимо провести КТ головного мозга, стернальную пункцию (у 20—30 % больных наблюдается метастазирование в костный мозг), а также радиоизотопное сканирование печени и костей скелета при наличии признаков, указывающих на их вовлеченность в патологический процесс. С целью надежной верификации метастатического поражения печени, особенно в тех случаях, когда это препятствует планируемому противоопухолевому лечению, осуществляют чрескожную или прямую (под лапароскопическим контролем) биопсию органа. Если у больного раком легкого вне зависимости от гистологической формы последнего имеют место симптомы компрессии спинного мозга или лептоменингита, желательно получить миелограмму и провести цитологическое исследование спинномозговой жидкости. При этом в случае компрессии спинного мозга показана локальная лучевая терапия, а при обнаружении опухолевых клеток в спинномозговой канал вводят цитостатики (обычно метотрексат). Кроме того, целесообразно провести КТ головного мозга, поскольку его метастатическое поражение достаточно часто ассоциируется со спинномозговой компрессией или лептоменингитом. Обследование больных немелкоклеточным раком легкого с наличием отдален-
ных метастазов. В данной группе пациентов, где невозможно проведение радикального хирургического, лучевого лечения или их комбинации, наряду с общепринятыми методами обследования показана фибробронхоскопия (при кровохарканье, явлениях локальной бронхиальной обструкции или пневмонии) и торакоцентез с цитологическим изучением плевральной жидкости (в случае гидрото6*
163
ракса). Вентиляционное сканирование легких, КТ органов брюшной полости и головного мозга, томографию органов грудной клетки, ангиопульмонографии, флебографию, сонографию и т. д., как правило, не проводят. Определение резектабельности опухоли и операбельное™ больных раком легкого. Радикальное хирургическое или лучевое лечение больных немелкоклеточным раком легкого противопоказано при наличии отдаленных экстраторакальных метастазов, синдроме верхней полой вены, параличе голосовых связок и (в большинстве случаев) диафрагмального нерва, злокачественном плевральном выпоте, тампонаде сердца, метастазах в надключичные лимфатические узлы, метастазах в лимфатические узлы корня контралатерального легкого (в этом случае сохраняется потенциальная возможность излечения при применении радиотерапии), вовлечении в патологический процесс основного ствола легочной артерии, гистологическом диагнозе, мелкоклеточного рака легкого; а также если опухоль локализуется на расстоянии менее 2 см от киля трахей (в этом случае хирургическое лечение неэффективно, но сохраняется потенциальная возможность излечения при проведении радиотерапии). Оценка функционального состояния больных раком легкого. Нередко у больных раком легкого диагностируют сопутствующие заболевания — сердечно-сосудистые, хроническую обструктивную патологию легких и др. Поскольку до операции порой весьма трудно определить ее объем (лобэктомия или пневмонэктомия), то в процессе предоперационного обследования целесообразно оценить функциональное состояние пациента с учетом потенциальной возможности проведения пневмонэктомии. К числу абсолютных противопоказаний к оперативному лечению относят инфаркт миокарда, перенесенный в течение последних 3 мес, поскольку 20 % из этой категории больных могут умереть в послеоперационном периоде от повторного инфаркта миокарда. Инфаркт миокарда, перенесенный в течение последних 6 мес, относят к числу относительных противопоказаний к операции. В ряду прочих противопоказаний фигурируют медикаментозно некорригируемые прогностически неблагоприятные нарушения сердечного ритма, пока затели форсированной жизненной емкости легких, составляющие менее 40 % от должных величин, объем форсированного выдоха за 1-ю секунду менее 1,0 л. Здесь следует заметить, что, хотя объем форсированного выдоха за 1-ю секунду более 2,5 л не препятствует проведению нневмонэктомии, оптимальным уровнем этого показателя считается 1,1—2,4 л. Помимо этого, к числу противопоказаний к оперативному лечению относятся гиперкапния (особенно в сочетании с гипексемией) и выраженная легочная гипертензия. У больных с пограничными значениями показателей вентиляционной функции легких и легочной гемодинамики целесообразно провести перфузионное и вентиляционное сканирование легких, бронхоспирометрию и правосердечную катетеризацию с временной окклюзией легочной артерии на стороне поражения.
Лечение Окончательная программа лечения при раке легкого может быть сформулирована лишь после установления гистологической формы новообразования и получения его исчерпывающей анатомической характеристики, а также оценки функционального состояния кардиореспираторной системы больного (табл. 213-5). Немелкоклеточный рак легкого: ограниченная (локализованная) стадия заболевания. У больных немелкоклеточным раком легкого I и II стадий согласно TNM-классификации (см. табл. 213-4), способных перенести операцию, методом выбора является резекция легкого. Некоторым больным с III стадией рака легкого при благоприятном сочетании возраста, функционального состояния кардиореспираторной системы и анатомической локализации опухоли также может быть предложено хирургическое лечение. Существенно отметить, что у ряда пациентов с поражением ипсилатеральных медиастинальных лимфатических узлов (N2) после проведения радиотерапии в ходе интраоперационной ревизии отсутствуют признаки экстракапсулярного распространения опухолевого образования. Если удается осуществить радикальную резекцию, то 5-летняя выживаемость при N1 достигает 50 %, а при N2 — 30 %. Однако только у 20 % больных раком легкого с N2 с технической точки зрения опухоль является резектабельной, при164
Т а б л и ц а 213-5. Выбор лечебной тактики при раке легкого
Немелкоклеточный рак легкого
Резектабельные опухоли — I, II и частично III стадии заболевания с N2 согласно TNM-классификации Хирургическое лечение Лучевая терапия у «неоперабельных» больных Послеоперационная радиотерапия при N2 Нерезектабельные опухоли — N2, Ml Высокодозная лучевая терапия на грудную клетку (в случае ее потенциальной переносимости больным) Локальная лучевая терапия; химиотерапия в случае удовлетворительного состояния больного Мелкоклеточный рак легкого Ограниченная (локализованная) стадия заболевания при удовлетворительном состоянии больного Высокодозная комбинированная химиотерапия ± облучение грудной клетки Распространенная стадия при удовлетворительном состоянии больного Высокодозная комбинированная химиотерапия В случаях регресса (резорбции) опухоли на фоне химиотерапии вне зависимости от стадии заболевания Профилактическое облучение головного мозга Исходно неудовлетворительное состояние больного вне зависимости от стадии заболевания Модифицированная (по дозам) полихимиотерапия Паллиативная лучевая терапия Всем больным вне зависимости от гистологической формы опухоли
Лучевая терапия при наличии метастазов в головной мозг, компрессии спинного мозга, поражении костей скелета, обструкции воздухоносных путей, кровохарканье, вовлечении в патологический процесс нервов (гортанного, диафрагмального), при немелкоклеточном раке и резистентных к химиотерапии случаях мелкоклеточного рака легкого Точная диагностика и адекватное лечение по поводу сопутствующих заболеваний и патологических состояний; поддерживающее лечение в период проведения химиотерапии Отказ от курения чем у большинства из них в ходе торакотомии устанавливают факт поражения медиастинальных лимфатических узлов. Больные с вовлечением в патологический процесс контралатеральных лимфатических узлов средостения или их двусторонним поражением, конгломератами сращенных лимфатических узлов признаются нерезектабельными. Выбор объема хирургической резекции представляет собой весьма непростую задачу. В целом показатели выживаемости при проведении экономной («консервативной») резекции сходны с таковыми при более радикальных оперативных вмешательствах. В этой связи лобэктомия предпочтительнее пневмонэктомии, а клиновидная резекция легкого и сегментэктомия «резервируются» за пациентами с неудовлетворительными показателями вентиляционной функции легких и периферическими опухолевыми новообразованиями небольших размеров. 165
В среднем около 43 % из числа всех больных раком легкого подвергаются торакотомии. Из них в 76 % случаев удается осуществить радикальную резекцию; в 12 % случаев ограничиваются интраоперационной ревизией распространенности опухолевого процесса и в 12 % случаев хирург вынужден выполнять лишь паллиативную резекцию. Примерно 30 % из числа больных, перенесших радикальную операцию, переживают 5-летний срок проспективного наблюдения, а 15 % — 10-летний период. По данным ведущих медицинских центров, внутригоспитальная послеоперационная летальность, учитываемая в течение ближайших 30 дней, составляет при проведении лобэктомии 3 %, а при пневмонэктомии — 6 % . Среди радикально оперированных больных раком легкого в зависимости от гистологического типа опухоли 5-летняя выживаемость составляет: для эпидермоидного рака — 3 3 % , для аденокарциномы — 26%, для крупноклеточного рака —28 %, для бронхиолоальвеолярного рака — 51 % и для мелкоклеточного рака — менее 1 %. С учетом стадии рака легкого (согласно TNM-классификации) показатели 5-летней выживаемости после проведенного хирургического лечения выглядят следующим образом: у больных эпидермоидным раком I стадии — 54 %, II стадии — 35 %, III стадии (N0—N1) — 19 %, III стадии (N2) — 13 %; у больных аденокарциномой и крупноклеточным раком 1 стадии — 51 %; II стадии — 18 %. Ill стадии (N0—N1) — 10 % и III стадии (N2) — 2 %. Таким образом, большинство больных, перенесших радикальную операцию, умирают вследствие прогрессирования и генерализации опухолевого процесса в течение ближайших 2 лет после проведенного оперативного вмешательства, что побуждает к поиску дополнительных методов лечения. Программа обследования больного с оккультной опухолью легкого. В тех случаях, когда в цитограмме мокроты обнаруживают атипичные (опухолевые) клетки, а на рентгенограмме органов грудной клетки изменений не выявляют (стадия ТХ рака легкого согласно TNM-классификации), необходимо тщательное целенаправленное обследование больного. Использование при этом фибробронхоскопии под общей анестезией с проведением биопсии (брашбиопсия, щипцовая биопсия и др.) позволяет локализовать бронхогенную карциному в 90 % случаев. Часто при этом имеет место рак in situ либо мультицентрический рост опухоли. В подобной клинической ситуации показана экономная резекция с удалением рака in situ в пределах здоровых тканей, а также консервация легочной ткани даже в случаях вовлечения в патологический процесс стенки бронха. Выживаемость в течение 5 лет у больных с оккультной карциномой легкого составляет 6 0 % . Длительное наблюдение за .пациентами этой категории указывает на развитие клинико-рентгенологически манифестных форм рака легкого (с частотой 5 % в год). Одиночные объемные образования в легких. При обнаружении на рентгенограмме органов грудной клетки у «бессимптомного больного солитарного образования округлой формы с четкими контурами, окруженного неизмененной легочной тканью, диаметром 1—6 см предстоит решать непростую дилемму — осуществлять резекцию патологического образования либо продолжить клинико-рентгенологическое наблюдение за пациентом. При этом у 35 % взрослых больных данное образование оказывается злокачественным (главным образом речь идет о раке легкого), тогда как лишь в 1 % наблюдений злокачественная природа этой рентгенологической «находки» подтверждалась у некурящих больных моложе 35 лет. В ходе обследования этой категории пациентов необходимо тщательно собрать анамнез, включая и факт пристрастия к табакокурению, провести физикальное обследование, общепринятые лабораторные анализы, фибробронхоскопию, оценить ранее выполненные рентгенограммы органов грудной клетки. Если при первичном обследовании не удается установить истинную природу очагового образования, то в решении вопроса о необходимости оперативного вмешательства и гистологической верификации учитываются следующие факторы: табакокурение, возраст более 35 лет, относительно большие размеры образования, отсутствие кальцинатов в проекции новообразования, наличие ателектаза, пневмонии, аденопатии, прогрессирующий рост очагового образования в сравнении с предыдущими рентгенограммами. Строго говоря, существуют лишь два рентгенологических критерия, позволяющие исключить злокачественный характер объемного образования в легком, а именно отсутствие явной тенденции к увеличению размеров очага в процессе динамического в течение 2 лет наблюдения и наличие 166
кальцинатов в проекции образования. Кальцификация сама по себе еще не исключает злокачественную природу процесса. Однако кальцинаты, локализующиеся в центре образования в виде множественных мелких' очажков, в форме «бычьего глаза» (гранулема) или шариков «воздушной кукурузы» (гамартома) с определенностью свидетельствуют в пользу доброкачественного характера образования. Когда же предыдущие рентгенограммы отсутствуют и в легких не выявляются характерные кальцинаты, то некурящим пациентам моложе 35 лет может быть рекомендовано динамическое наблюдение с рентгенографией органов грудной клетки каждые 3 мес в течение первого года и далее ежегодно. Если пациент старше 35 лет и/или является курильщиком, то обязательна гистологическая диагностика объемного образования. Последняя осуществляется либо в ходе резекции патологического образования, либо (у больных с высоким риском послеоперационных осложнений) при проведении трансторакальной пункционной биопсии. В ряде медицинских центров всем больным в ходе предоперационного обследования осуществляют трансторакальную биопсию; при этом в случае цитологического подтверждения диагноза злокачественного новообразования проводят резекцию, а при отсутствии цитологического диагноза в большинстве случаев необходима гистологическая верификация природы очагового образования. Поскольку при обнаружении солидного образования в легком предполагаемый объем операции является достаточно ограниченным, а также учитывая высокую вероятность злокачественной природы процесса (прежде всего у курильщиков в возрасте старше 35 лет) и относительно благоприятный прогноз при опухоли небольших размеров, этой категории больных показано радикальное оперативное вмешательство. Лучевая терапия. Больным раком легкого с III стадией (МО) заболевания, а также больным с I и II стадиями, признанных неоперабельными, может быть проведено радикальное лучевое лечение. Вопрос о проведении высокодозной и потенциальной излечивающей лучевой терапии решается с учетом распространенности процесса и площади грудной клеткя, подвергающейся облучению. Больным раком легкого с отдаленными метастазами, поражением надключичных лимфатических узлов, карциноматозным плевральным выпотом, вовлечением в патологический процесс перикарда радикальное лучевое лечение не проводят. Медиана выживаемости в группе неоперабельных больных с немелкоклеточным раком легкого при отсутствии отдаленных метастазов в случае проведения первичной радиотерапии составляет менее 1 года. Однако за 5-летний период наблюдения выживают 6 % больных, подвергнутых изолированной лучевой терапии. В дополнение к этому следует отметить, что использование лучевой терапии характеризуется улучшением качества жизни у неизлечимых пациентов. Облучению в основном подвергают легочную ткань и другие органы грудной клетки (сердце, пищевод, спинной "мозг); суммарные дозы при облучении обычно составляют 55 000—60 000 мГр (5500—6000 рад). У больных с исходно измененной вентиляционной функцией легких следует осуществить соответствующую коррекцию дозы облучения. Как' расщепленная, так и продолжительная фракционная лучевая терапия характеризуется сходными показателями выживаемости в группе больных раком легкого. Вероятность развития и выраженность лучевого пневмонита пропорциональны дозе и объему облученной легочной ткани. Клинически манифестные формы лучевого пневмонита (одышка, лихорадка, инфильтративные изменения в легких) в группе больных, получавших лучевую терапию, диагностируются в 5 % случаев. Явления острого лучевого эзофагита, как правило, проходят самостоятельно; в случаях же лучевого поражения спинного мозга требуется соответствующее лечение. Комбинированное лечение. Единой точки зрения о целесообразности проведения пред- и послеоперационного облучения, поддерживающей химиотерапии у больных раком легкого до настоящего времени не существует. Так, в большинстве медицинских центров осуществляют высокодозную послеоперационную лучевую терапию при поражении лимфатических узлов средостения (N2). Примером унифицированного лечебно-диагностического подхода является тактика ведения больных раком верхней доли легкого, осложненного синдромом Панкоста. В данной клинической ситуации в рамках предоперационного обследования обязательно проведение медиастиноскопии, КТ органов грудной клетки и соответствую167
щего неврологического исследования, включая и электромиографию. Нередко при этом не удается установить гистологический диагноз, однако, учитывая локализацию патологического образования и характер болевого синдрома, рак легкого удается выявить у 90 % больных. Если данные медиастиноскопии свидетельствуют о том, что лимфатические узлы средостения не вовлечены в патологический процесс, то лечение по поводу рака Панкоста может быть осуществлено двумя способами. Первый предполагает проведение предоперационного облучения [10 сеансов в суммарной дозе 30 000 мГр (3000 рад)] с последующей резекцией еп Ыос опухоли и участка пораженной грудной клетки спустя 3—6 нед и характеризуется следующей результативностью: 3-летняя выживаемость больных с эпидермоидным раком составляет 42 %, с аденокарциномой и крупноклеточным раком—21 %. Второй заключается в проведении изолированной высокодозной лучевой терапии и характеризуется сходными отдаленными результатами. В настоящее время имеются многочисленные свидетельства изолированного метастазирования в головной мозг при рецидиве аденокарциномы у больных, перенесших операцию или лучевое лечение. Учитывая этот факт, даже при отсутствии соответствующих неврологических симптомов больным с аденокарциномой необходимо провести КТ головного мозга; вопрос о целесообразности профилактического облучения головного мозга решается менее определенно. Распространенный немелкоклеточный рак легкого. Около 70 % больных с
немелкоклеточным раком легкого ввиду распространенности опухолевого процесса неоперабельны, прогноз болезни у них неблагоприятный. Так, медиана выживаемости для данной категории пациентов в зависимости от функционального состояния — 0-й класс (бессимптомные больные), 1-й класс (больные, предъявляющие те или иные жалобы, но находящиеся на амбулаторном режиме), 2-й класс (больные, находящиеся на постельном режиме менее 50 % времени), 3-й класс (больные, находящиеся на постельном режиме более 5 0 % времени), 4-й класс (больные, «прикованные» к постели) — составляет 34, 25, 17, 8 и 4 нед соответственно. Лечение в подобной клинической ситуации ограничивается купированием болевого синдрома и проведением лучевой терапии. Последняя наиболее показана в тех случаях, когда бронхогенная карцинома осложняется кровохарканьем, вторичной пневмонией, обструкцией верхних дыхательных путей или синдромом верхней полой вены. Вопрос о проведении профилактического лечения у бессимптомных больных еще не решен. В случаях, когда признана оправданной лучевая терапия, ее проводят в течение 2—4 нед в суммарной очаговой дозе 30 000 — 40 000 мГр (3000—4000 рад). При этом отмечается отчетливый, хотя и временный регресс таких осложнений рака легкого как кровохарканье (84 % ) , синдром верхней полой вены (80 % ) , одышка и кашель (60 % ) , ателектаз легочной ткани (23%), паралич голосовых связок ( 6 % ) . Лучевое лечение применяют и при развитии метастатической болезни, включая тампонаду сердца (здесь наряду с повторными перикардиоцентезами проводится облучение всего контура сердца), оссалгии на почве метастатического поражения костей (при этом у 66 % больных удается добиться обратного развития болевого синдрома), компрессию головного и спинного мозга, вовлечение в процесс плечевого нервного сплетения. При развитии компрессии головного или спинного мозга одновременно назначают дексаметазон в суточной дозе 25—100 мг; при регрессе неврологических симптомов дозу препарата быстро снижают. Очевидно, что общее правило ведения больных с распространенным немелкоклеточным раком легкого — выявление всех возможных осложнений опухолевого процесса и по возможности раннее начало радиотерапии. Впрочем, из этого правила есть и исключение — речь идет о больных с карциноматозным плевритом. В данном случае лучевая терапия противопоказана, а лечение ограничивается ситуационными торакоцентезами. Если же имеет место «неисчерпаемый» плеврит, сопровождающийся нарастанием явлений дыхательной недостаточности, то тогда осуществляется дренирование плевральной полости с последующим ее склерозированием (плевродез); обычно для этой цели используют тетрациклин, вводимый внутриплеврально. Первоначально через дренажную трубку эвакуируют всю скопившуюся в плевральной полости жидкость. Затем внутриплеврально вводят 1000 мг тетрациклина, растворенного в 100 мл физиологического раствора, и 50 мл 1 % раствора ксилокаина. Далее наружный конец дренажной трубки пережимается и больного просят поворачиваться и наклоняться в разные стороны для более равномерного 168
распределения склерозирующего вещества по плевральной полости. Спустя 24— 48 ч, когда количество выделяемой через дренажную трубку жидкости становится менее 100 мл за 12 ч, плевральный дренаж удаляют. Противоопухолевая химиотерапия не является стандартным видом лечения при немелкоклеточном раке легкого. Согласно имеющимся данным, лишь 10— 20 % больных чувствительны к моно-, а 30—40 % больных — к. полихимиотерапии. Однако полной клинической ремиссии заболевания при этом удается добиться менее чем в 5 % случаев. У пациентов, чувствительных к химиотерапии, достоверно регистрируют большую продолжительность жизни по сравнению с «нечувствительными» больными — медиана выживаемости в обеих группах составляет 30—40 и 10—20 нед соответственно. В подобной клинической ситуации серьезной проблемой является выбор соответствующих больных, у которых целесообразно проведение противоопухолевого медикаментозного лечения. Здесь важно подчеркнуть, что чувствительность к химиотерапии больных с исходно удовлетворительным функциональным состоянием характеризуется существенно большей продолжительностью жизни и нередко полным регрессом соответствующих симптомов заболевания. Как известно, при проведении комбинированной химиотерапии достаточно часто развиваются серьезные, в том числе и угрожающие жизни побочные эффекты. В этой связи при немелкоклеточном раке легкого данный лечебный подход следует использовать у больных, находящихся на амбулаторном режиме, не получавших ранее химиотерапевтического лечения, у которых имеется возможность надежно судить о динамике размеров новообразования с целью оценить чувствительность или резистентность опухоли к проводимой терапии. Химиотерапия проводится терапевтом или онкологом; при этом можно рекомендовать следующие стандартные протоколы лечения: САР (циклофосфан, адриамицин, цисплатин); виндезин (vindesine) (проходит клиническую апробацию); винбластин в сочетании с цисплатином. Мелкоклеточный рак легкого. Целью инициальной противоопухолевой терапии является достижение по возможности полного клинического регресса заболевания, документированного результатами динамического обследования (прежде всего фибробронхоскопическими исследованиями с изучением цитограммы лаважной жидкости и биоптатов легочной ткани). Реакция опухоли на лечение, оцениваемая спустя 6—12 нед после его начала, — это наиболее важный прогностический признак, определяющий продолжительность жизни пациента и потенциальную излечиваемость болезни. Так, в группе больных с полной клинической ремиссией продолжительность жизни оказывается большей, нежели у больных с частичной ремиссией (размеры опухоли уменьшаются более чем на 50 % при отсутствии признаков метастатического поражения). Ну а продолжительность жизни последних существенно большая, чем у больных, нечувствительных к проводимому лечению. Следует также заметить, что у всех больных мелкоклеточным раком легкого, переживших 3-летний период наблюдения, на фоне инициальной химиотерапии удалось добиться полной клинической ремиссии. У нелеченых больных мелкоклеточным раком легкого медиана выживаемости составляет 6— 17 нед. При этом в ходе многочисленных исследований было показано, что при этом гистологическом типе опухоли радиотерапия имеет преимущества перед хирургическим лечением, химиотерапия более результативна, нежели лучевая терапия, а лучевая терапия в сочетании с химиотерапией предпочтительнее химиотерапии. Таким образом, медикаментозное противоопухолевое лечение само по себе или в сочетании с лучевым или хирургическим лечением является ведущим направлением в терапии больных мелкоклеточным раком легкого. В ходе первичного обследования выделяют ограниченную и распространенную стадии мелкоклеточного рака легкого, а также оценивают функциональное состояние пациентов с учетом их потенциальной переносимости полихимиотерапии или полихимиотерапии в сочетании с лучевой терапией. При этом интенсивное (полнодозное) лечение показано больным, находящимся на амбулаторном режиме, не получавших ранее медикаментозного или лучевого лечения с отсутствием серьезных сопутствующих заболеваний и сохранной функцией сердца, печени, почек и костного мозга. В процессе дыхания комнатным воздухом Рог артериальной крови должно превышать 50 мм рт. ст. и отсутствовать гиперкапния. Показатели ранней послехимиотерапевтической летальности (речь идет о специально отобранных контингентах пациентов, получавших высокодозную химиотерапию) 169
в большинстве медицинских центров превышает 5 %. Этот показатель сопоставим с послеоперационной летальностью и указывает на тщательную оценку функционального состояния больных перед началом химиотерапевтического лечения. Проводимое без сопутствующей лучевой терапии высокодозное химиотерапевтическое лечение получило название индукционного, в ходе которого осуществляется ранняя диагностика и адекватная коррекция инфекционных, геморрагических и прочих осложнений. В этом плане наиболее опасными представляются первые 6—12 нед. Это обстоятельство диктует необходимость проведения индукционного курса лечения специалистом-онкологом. Х и м и о т е р а п и я . Основные принципы первичной химиотерапии рака легкого могут быть сформулированы следующим образом. Во-первых, химиотерапия должна быть комбинированной, т. е. следует применять три или четыре наиболее активных противоопухолевых препарата. В настоящее время наибольшее распространение получили следующие схемы полихимиотерапии: CMC (циклофосфан + + метотрексат + CCNU); VAP (винкристин + доксорубицин + прокарбазин); CCMV (циклофосфан+ CCNU +метотрексат + винкристин); CAVP-16 (циклофосфан + доксорубицин-f-VP-16); VP-16 + цисплатин. Надежных доказательств преимущества одного лечебного протокола перед другим нет (при условии, что в каждом случае строго выполнялся предписываемый регламент вводимых доз и сроков введения). Во-вторых, начальная полнодозная химиотерапия проводится в первые 6—8 нед и в эти сроки ожидается наибольшая выраженность гранулоцитопении (0,5 • Ю9/л) и тромбоцитопении (менее 50 • 10 /л). После проведения индукционного курса могут быть достигнуты полная клиническая ремиссия с обратным развитием всех проявлений рака легкого (включая и паранеопластические синдромы) или частичная ремиссия; заболевание может оказаться резистентным к противоопухолевому лечению или характеризоваться прогрессирующим течением (последнее наблюдается в 10 % случаев). После этого «чувствительным> больным проводится поддерживающая химиотерапия в продолжении 6—12 мее с интервалами между циклами 3—4 или 6 нед. Адекватной считают дозу препаратов, при которой число лейкоцитов не снижается менее 2 • Ю'/л, а тромбоцитов — менее 50 • 109/л крови. По прошествии 6 или 12 мес вопрос о тактике дальнейшего лечения у данной категории пациентов решают строго индивидуально. Если у больного наблюдают полную ремиссию заболевания, то химиотерапию прекращают. Доказательств целесообразности более продолжительного лечения противоопухолевыми препаратами у данной категории пациентов не получено. У больных с частичной ремиссией рака легкого, как правило, химиотерапию проводят вплоть до обнаружения очевидных признаков опухолевой прогрессии, после чего переходят на иную схему химиотерапевтического лечения. При отсутствии какой-либо динамики опухолевого роста либо его прегрессировании осуществляется переход на альтернативную схему лечения. В случае обнаружения метастазов в головном мозге проводят его высокодозное облучение. Профилактическая краниальная лучевая терапия показана больным с достигнутой ремиссией заболевания, что существенно снижает частоту метастазирования в головной мозг (здесь важно отметить, что у больных раком легкого, находящихся под наблюдением в течение 2 лет и более и не получающих краниальной лучевой терапии, метастазы в головном мозге обнаруживают в 60—80 % случаев). Однако в целом данный лечебный подход не влияет сколько-нибудь серьезным образом на продолжительность жизни пациентов. Если у больного появляются и прогрессируют клинические признаки поражения какого-либо «критического» органа, а местная лучевая терапия не может быть проведена, то рекомендуют высокодозное облучение самой первичной опухоли [суммарная доза составляет 40 000 мГр (4000 рад)]. В части случаев при проведении лучевой терапии наблюдаются местные побочные реакции (эзофагит, эритема); они чаще развиваются у больных, ранее получавших доксорубицин. Иные подходы к лечению при развитии метастатической болезни сходны с таковыми у больных с немелкоклеточным раком легкого. Полихимиотерапия (особенно в сочетании с лучевой терапией) достаточно часто осложняется развитием острых или хронических побочных реакций. В этой связи предметом продолжающихся клинических исследований является изолиро170
ванное использование лучевой терапии при мелкоклеточном раке легкого. Важно отметить, что по данным ретроспективного наблюдения за «долгожителями» установлено, что лучевая терапия имеет преимущества перед химиотерапией. Радикальная программа лучевой терапии (дробно-протяжная методика) показана больным с локализованными формами мелкоклеточного рака легкого, исходно хорошим функциональным состоянием и неизмененной вентиляционной функцией легких. Подобный подход к отбору пациентов позволяет использовать высокие (адекватные) дозы облучения и исключает параллельное назначение химиопрепаратов. При распространенной форме мелкоклеточного рака легкого облучение грудной клетки, как правило, не проводят. Однако если на фоне химиотерапии не удается добиться резорбции опухоли, то дополнительно может быть проведена курсовая лучевая терапия. Следуя этим основополагающим принципам, в ряде медицинских центров удается добиться радикальных результатов в 15—25 % случаев при локализованной, и в 1—5 % случаев при распространенной формах мелкоклеточного рака легкого. В целом же у 50 % больных, с локализованной формой и у 30 % с распространенной формой заболевания констатируют полную ремиссию патологического процесса, а в 90—95 % случаев имеет место полная или частичная резорбция опухоли. В этом контексте достаточно красноречива динамика медианы выживаемости: в нелеченых случаях мелкоклеточного рака легкого она составляет 2—4 мес, а на фоне терапии при распространенной и локализованной формах б о л е з н и — 10—12 и 14—18 мес соответственно. В дополнение к этому следует отметить, что у большинства больных регрессируют местные и системные проявления опухолевого заболевания, улучшается функциональное состояние организма. Однако в части случаев вследствие развития тяжелых побочных реакций приходится отказаться от продолжения химиотерапии. В этой клинической ситуации особое внимание уделяется разработке и апробации новых препаратов, оказывающих цитостатическое влияние, проводимым модифицированным курсам интенсивной и «реиндукционной» терапии в сочетании пересадкой аутологичного костного мозга, новым схемам сочетанного применения химиотерапевтического, лучевого и хирургического лечения. Хотя при мелкоклеточном раке легкого обычно не рекомендуется проведение хирургического лечения, все же в отдельных случаях (I или II стадии опухолевого поражения при интактных лимфатических узлах средостения) осуществляют резекцию пораженного легкого либо этот гистологический диагноз устанавливается в ходе морфологического изучения фрагмента удаленной в ходе операции легочной ткани. У этой категории больных при проведении адъювантной химиотерапии радикальные результаты достигаются в 25% случаев. Таким образом, при резектабельности мелкоклеточного рака легкого может быть, хотя и нечасто, рассмотрена возможность комбинированного хирургического и химиотерапевтического лечения.
Клинические и инструментальные исследования В целом неблагоприятный прогноз в большинстве случаев рака легкого диктует необходимость разработки и апробации новых лечебных подходов. Как было показано, использование иммунотерапии (вакцинация BCG или прием левамизола) в курабельных случаях не сказывается на показателях выживаемости. В настоящее время активно разрабатывается оригинальное направление исследований культуры опухолевых клеток, выделяемых у больного, с целью: 1) оценить чувствительность опухоли in vitro к цитостатическим препаратам, облучению, воздействию моноклинальных антител; 2) изучить опухолевые ростовые факторы, гормоны и, в частности, «аутокринный» ростовой фактор бомбезин (гастринвысвобождающий пептид); 3) провести биохимический и генетический анализ опухолевых клеток, включая характеристику онкогенов и паранеопластических синдромов. Результаты этих исследований могут оказаться полезными в выработке рациональных и более эффективных программ лечения больных раком легкого.
171
Доброкачественные опухоли легких Доброкачественные опухоли легких составляют менее 5 % в структуре всех первичных легочных новообразований. При этом на долю бронхиальной аденомы и гамартомы приходится 90 % доброкачественных опухолей, иные же гистологические типы новообразований существенно более редки (хондрома, фиброма, липома, гемангиома, лейомиома, тератома, псевдолейомиома, легочный эндометриоз). Диагностические и лечебные подходы в отношении большинства этих опухолей сходны. Доброкачественные новообразования легких в случае их центральной локализации сопровождаются обструкцией воздухоносных путей (кашель, кровохарканье, обструктивная пневмония). При этом нередко отсутствуют рентгенологические признаки опухолевого поражения, а диагноз устанавливают в ходе фибробронхоскопического исследования. В противоположность этому при периферической локализации опухоли нередко вообще отсутствуют какие-либо клинические симптомы, что обусловливает необходимость проводить дифференциальную диагностику в широком круге солитарных объемных образований легких. Обычно объем хирургического вмешательства определяется непосредственно в процессе интраоперационной ревизии. Бронхиальная аденома. Бронхиальная аденома составляет 50 % от числа всех доброкачественных опухолей легких. В 80 % случаев опухоль имеет центральную локализацию, характеризуясь медленным эндобронхиальным ростом. При этом на долю карциноида приходится 8—9 %, аденокистозной опухоли (цилиндромы) — 10—15%, а слизисто-эпидермоидной опухоли — 2—3 %. Бронхиальная аденома может быть диагностирована у больных разного возраста — от 15 до 60 лет (в среднем в возрасте 45 лет). В течение ряда лет опухоль характеризуется симптомами поражения центрального бронха. Больных беспокоит упорный, мучительный кашель, отмечаются повторные эпизоды кровохарканья, могут развиться ателектаз легочной ткани (доли легкого), обструктивная пневмония, в части случаев осложняющаяся абсцедированием. Карциноид бронха, так же как и мелкоклеточный рак легкого, содержит в структуре опухолевых масс клетки Кульчицкого. Последние являются представителями АПУД-системы. Карциноид, подобно мелкоклеточному раку легкого; секретирует большое количество биологически активных веществ и, в частности, АКТГ и вазопрессин. Последние вызывают развитие соответствующих паранеопластических синдромов, которые полностью регрессируют после удаления первичной опухоли. Кроме того, следует заметить, что в случаях метастазирования карциноида (обычно в печень) может иметь место типичный карциноидный синдром, проявляющийся приливами, приступами бронхоспазма, поносами и поражением клапанов сердца (гл. 299), что совершенно нехарактерно для мелкоклеточного рака легкого. Учитывая известный клинико-морфологический полиморфизм карциноидной опухоли, принято выделять так называемый атипичный карциноид, который характеризуется особой агрессивностью течения и значительной частотой метастазирования (до 70 % случаев) в регионарные лимфатические узлы, печень или кости. При этом нередко возникают трудности в морфологической дифференциации карциноида от мелкоклеточного рака легкого. При типичном же карциноиде частота метастазирования не превышает 5 % . Бронхиальную аденому (независимо от гистологического типа) ввиду эндобронхиального роста и нередко центральной локализации, как правило, обнаруживают при фибробронхоскопии и последующем гистологическом изучении полученных биоптатов опухолевой ткани. Поскольку аденомы гиперваскуляризованы, то необходимо учитывать возможность массивного кровотечения из биопсируемой ткани. Хирургическая резекция показана при всех типах бронхиальной аденомы, поскольку в данном случае следует учитывать возможность малигнизации опухоли, ее локальный инвазивный рост, склонность к рецидивированию, потенциальную способность к метастазированию, а также развитие паранеопластических синдромов. Объем «экономной» резекции определяют непосредственно в ходе оперативного вмешательства — это может быть бронхотомия с локальной эксцизией опухоли, сегментарная резекция или лобэктомия. У оперированных больных 5-летняя выживаемость достигает 9 5 % , снижаясь до 70 % в случаях вовлечения в патологический процесс регионарных лимфатических узлов. Лечебные подходы к больным с карциноидом бронха, осложненным метастазированием, 172
менее определенны, поскольку в одних случаях опухоль характеризуется невыраженной клинической картиной и медленным в течение ряда лет ростом, а в других по характеру течения напоминает мелкоклеточный рак легкого. В этой связи с учетом выраженности опухолевой прогрессии и гистологического типа новообразования показания к проведению химио- или лучевой терапии обсуждаются в индивидуальном порядке. Гамартома. Гамартому легких диагностируют преимущественно у лиц старших возрастных групп (в среднем около 60 лет), чаще у мужчин. Гистологически этот тип опухолевого поражения представляет собой дезорганизованные элементы нормальной легочной ткани (гладкие мышечные волокна, коллаген). В типичных случаях гемартома локализуется в периферических отделах легких и протекает клинически бессимптомно. Учитывая в целом благоприятный прогноз, при обнаружении характерных рентгенологических признаков гамартомы (наличие кальцификатов в виде хлопьев «воздушной кукурузы» в проекции объемного образования) у лиц пожилого возраста, как правило, воздерживаются от проведения торакотомии. Резекцию опухоли предпринимают лишь при развитии локальных нарушений, особенно если больной является курильщиком.
Метастатические поражения легких Легкие весьма часто вовлекаются в патологический процесс при внелегочной локализации первичной опухоли. При этом требуют особого рассмотрения две следующие клинические ситуации. Первая заключается в обнаружении у больного на рентгенограмме органов грудной клетки солитарного объемного образования в легких при известной внеторакальной локализации опухоли. В данном случае можно предположить как метастатическое поражение, так и первичный рак легкого. Поскольку прогноз при раке легкого является менее оптимистичным, нежели при большинстве первичных опухолей иной локализации, то рекомендуется рассматривать солитарное легочное новообразование как свидетельство в пользу рака легкого, особенно если речь идет о курильщике в возрасте старше 35 лет. При этом проводят целенаправленное обследование с целью исключить признаки метастатического поражения, характерные для предполагаемого рака легкого, и в случае их отсутствия объемное образование удаляют. Вторая клиническая ситуация заключается в потенциальной возможности хирургической резекции множественных очаговых образований в легких. Данный лечебный подход может быть рекомендован, если: 1) пациент способен перенести предполагаемую операцию; 2) первичная опухоль выявлена и проводится успешное лечение; 3) имеет место изолированное поражение легких, причем технически могут быть резецированы все участки пораженной легочной ткани. В ходе предоперационного обследования исключают больных с неконтролируемым течением первичного опухолевого процесса и наличием отдаленных метастазов внеторакальной локализации. Эта лечебная тактика оправдана при остеогенной или мягкотканной саркоме; раке толстой или прямой кишки; раке тела, шейки матки; раке головы, шеи, груди, яичек, слюнных желез, мочевого пузыря, почек и меланоме. Тщательный предоперационный отбор больных с множественными метастазами в легкие позволяет достигнуть 5-летней выживаемости в 20—30 % случаев. Наиболее же показательны в этом плане больные с остеогенной саркомой, у которых резекция легочных метастазов (в ряде случаев повторная) является стандартным лечебным подходом.
Список литературы Attar S et al: Bronchial adenoma: A review of 51 patients. Ann Thorac Surg 40:126, 1985. Bunn PA Jr, Minna ID: Paraneoplastic syndromes, in The Principles and Practice of Oncology, 2d ed, VT De Vita et al (eds). Philadelphia, Lippincott, 1985, p. 1798. Carney et al: Cancer of the lungs, in Pulmonary Diseases and Disorders, 2d ed, AP Fishman (ed). New York. McGraw-Hill, 1987. Section 14. 173
Dedrick С. Q: The solitary pulmonary nodule and staging of lung cancer. Clin Chest Med 5:345, 1984. Gazdar A. F.: The biology of endocrine tumors of the lung, in The Endocrine Lung in Health and Disease, K. L. Becker, A. F. Gazdar (eds). Philadelphia, Saunders, 1984. Uolumb H.: Non-small cell lung cancer. Semin Oncol 10:1, 1983. Hamper U. M. et al: Pulmonary hamartoma: Diagnosis by transthoracic needleaspiration biopsy. Radiology 155:15, 1985. Luke W. P. et al: Prospective evaluation of mediastinoscopy for assessment of carcinoma of the lung. J Thorac Cardiovasc Surg 91:53, 1986. Martini N. et al: Results of resection in non-oat cell carcinoma of the lung with mediastinal lyroph node metastases. Ann Surg 198:386, 1983. Minna J. D. et al: Lung cancer, in The Principles and Practice of Oncology, 2d ed. VT DeVita et al (eds). Philadelphia, Lippincott, 1985, p. 507. Radford E. P. et al: Lung cancer in Swedish iron miners exposed to low doses of radon daughters. N. Engl J Med 310:1485, 1984. Samet J. M. et al: Uranium mining and lung cancer in Navajo men. N. Engl J Med 310:1481, 1984. Tisi G. M. et al: Clinical staging of primary lung cancer. Am Rev Resp Dis 127:1, 1983. Weiss S. Т.: Passive smoking and lung cancer. What is the risk? Am Rev Respir Dis 133:1, 1986. ГЛАВА
214
БОЛЕЗНИ ПЛЕВРЫ, СРЕДОСТЕНИЯ И ДИАФРАГМЫ Роланд Г. Ингрэм, младший (Roland H. Ingram, Jr.) Плевра Висцеральный и париетальный листки плевры образуют между собой замкнутое пространство, содержащее в норме лишь небольшое количество жидкости. При этом существует устойчивое равновесие между жидкостью, поступающей (секретируемой) в плевральную полость и реабсорбируемой из нее. В этом плане трансплевральный транспорт жидкости является частью более общей закономерности — обмена жидкости между внутри- и внесосудистыми пространствами — и описывается известным уравнением Стерлинга. В нормальных условиях жидкость фильтруется (секретируется) париетальной плеврой, которая васкуляризована системными капиллярами (среднее гидростатическое давление в них равно приблизительно 30 см вод. ст.). Из плевральной полости жидкость реабсорбируется висцеральной плеврой, которая снабжается кровью легочными капиллярами (среднее гидростатическое давление в них составляет 11 см вод. ст.). Кроме того, некоторое количество макромолекул и жидкости удаляется из плевральной полости лимфогенным путем через стомы, локализующиеся в диафрагме и базальных отделах париетальной плевры. Чрезмерное скопление жидкости в полости плевры (плевральный выпот) может явиться следствием нарушений взаимодействия гидростатического и онкотического давления (транссудат) либо быть обусловлено нарушениями проницаемости сосудов и/или плевры (экссудат), что наблюдается при воспалительном или опухолевом поражении плевры. При воспалении париетальной плевры сегментарные нервы, ее иннервирующие, также вовлекаются в патологический процесс. Клинически это проявляется появлением острых болей в грудной клетке, усиливающихся при попытке глубокого вдоха (гл. 4). Локализация торакалгий может свидетельствовать о характере и локализации поражения плевры. Так, болевые ощущения, локализующиеся (или иррадиирующие) в области плеча, скорее указывают на поражение диафрагмальной плевры (при этом в процесс вовлекаются межреберные нервы на уровне Cm—Cv; боли, локализующиеся в верхней части живота, свидетельствуют о вовлечении в патологический процесс нижерасположенных межреберных нервов. 174
При поражении висцеральной плевры боли не носят такого острого характера и оказываются более разлитыми. В типичных случаях при возникновении плеврогенных болей в грудной клетке у больного отмечается частое поверхностное дыхание, ограничение подвижности нижнего края легкого на стороне поражения. Нередко при воспалении листков плевры можно выслушать локализованный либо разлитой (в заднебазальных отделах) шум трения плевры. Последнее объясняется тем, что в заднебазальных отделах легких дыхательная экскурсия наибольшая. Обычно шум трения плевры грубый, как бы скребущий, выслушивается на протяжении всего дыхательного цикла, а его наибольшее звучание приходится на конец вдоха — начало выдоха. Плевриты. Воспаление плевры — это следствие многих легочных и внелегочных заболеваний, включая пневмонию, туберкулез, инфаркт легкого, новообразования. Плевральные боли при о т с у т с т в и и каких-либо ф и з и к а л ь н ы х и р е н т г е н о л о г и ч е с к и х п р и з н а к о в поражения плевры можно наблюдать при так называемой эпидемической плевродинии (болезнь Борнхольма, гл. 139), при других воспалительных заболеваниях плевры вирусного происхождения, у больных с системными заболеваниями соединительной ткани (в частности, при системной красной волчанке). Если при обследовании лихорадящего больного, предъявляющего жалобы на плеврогенные боли в грудной клетке, на рентгенограмме органов грудной клетки о б н а р у ж е н а и н ф и л ь т р а ц и я л е г о ч н о й т к а н и , следует предположить инфекционную природу заболевания и, в частности, острую бактериальную пневмонию (гл. 205). Инфаркт легкого в результате тромбоэмболии ветвей легочной артерии также может сопровождаться плевритом (гл. 211). В данном случае характерным клиническим признаком является кровохарканье. Когда же при н а л и ч и и п л е в р и т а в л е г к и х о т с у т с т в у ю т очаг о в о-и н ф и л ь т р а т и в н ы е и з м е н е н и я , следует предполагать постпервичный туберкулез, поддиафрагмальный абсцесс, мезотелиому или первичный бактериальный плеврит. Лечение при плеврите направлено прежде всего на основное заболевание, осложнившееся воспалением плевры: параллельно, при необходимости, проводят курс лечения анальгетиками. Назначение последних нередко приводит к уменьшению интенсивности торакалгий, но, как правило, болевые ощущения в грудной клетке, вызываемые кашлем или глубоким дыханием, сохраняются. Если болевой синдром ограничивает глубину дыхательных экскурсий и препятствует в определенной степени отхождению мокроты при кашле, то показана местная блокада соответствующего межреберного нерва (при этом с успехом используют местные анестетики средней продолжительности действия). Иногда острый плеврит переходит в хронический адгезивный плеврит, что наблюдается при туберкулезе, эмпиеме плевры или гемотораксе. Адгезивный плеврит характеризуется значительным утолщением листков плевры, что может привести к нарушению вентиляционной функции легких. Это объясняется тем, что легкие оказываются как бы замурованными в своеобразной плевральной «западне», при этом дыхательный объем легких уменьшается, а легочная ткань становится как бы ригидной, хотя на самом деле упругоэластические свойства легких не изменяются. Когда же вентиляционные нарушения достигают крайних степеней и появляется выраженная одышка, то показана хирургическая резекция утолщенной плевры (декортикация). Плевральный выпот. Плевральный выпот может появиться в результате патологии плевральных листков, а может возникать и вне связи с собственно заболеваниями плевры. Различают экссудативные и транссудативные плевральные выпоты. При плеврите он появляется вследствие повышения проницаемости париетальной плевры при ее воспалительном или опухолевом поражении. Классическим примером формирования плеврального выпота при интактных плевральных листках является застойная сердечная недостаточность. В последнем случае в основе образования плеврального выпота лежит как повышение фильтрации (секреции) жидкости париетальной плеврой вследствие гипертензии в системных капиллярах, так и снижение ее реабсорбции висцеральной плеврой в результате повышения гидростатического давления в легочных капиллярах. Чрезмерное скопление жидкости в полости плевры может быть вызвано также гипоальбуминемией, наблюдаемой при нефрозе или циррозе, что объясняется снижением 175
внутрисосудистого онкотического давления. Есть еще одна причина, приводящая к формированию плеврального выпота при интактных плевральных листках,— это обструкция лимфатических путей оттока. В данном случае исследуемую жидкость можно характеризовать и как экссудат, и как транссудат. Поскольку по лимфатическим сосудам осуществляется дренаж белка из плевральной полости, то его концентрация при обструкции лимфатических путей часто оказывается весьма высокой, несмотря на то что проницаемость плевральных листков не нарушена. Возможное возникновение вентиляционных нарушений при появлении плеврального выпота связано со сдавлением прилежащей части легкого и грудной стенки. При нормальной величине дыхательного объема грудная стенка развивает усилия, направленные наружу, в то время как легочная ткань — внутрь. У большинства больных плевральные выпоты протекают клинически бессимптомно, однако некоторые жалуются на ощущения нехватки воздуха. Независимо от этиологии массивный плевральный выпот проявляется одышкой, исчезающей или значительно уменьшающейся при эвакуации из плевральной полости 1 л жидкости. Механизмы подобного «купирования» синдрома одышки неясны. Так, увеличение объема воздуха в легком на стороне поражения обычно оказывается менее '/г объема удаленной при торакоцентезе жидкости, а уменьшение объема гемиторакса при движении внутрь грудной клетки составляет более '/г объема эвакуируемой жидкости. В данной ситуации, вероятно, следует учитывать «вклад» инспираторной мускулатуры при смещении грудной клетки внутрь. Кроме того, больного при образовании плеврального выпота могут беспокоить плеврогенные боли или чувство тяжести в грудной клетке. Данные физикального обследования указывают на смещение трахеи в здоровую сторону, притупление перкуторного звука и ослабление дыхания над областью плеврального выпота. Над верхней границей выпота выслушивается бронхиальное дыхание. На рентгенограмме наиболее характерным признаком скопления жидкости в плевральной полости является сглаживание (облитерация) острого угла между диафрагмой и грудной клеткой (так называемый реберно-диафрагмальный угол) с вогнутой верхней границей уровня жидкости. В редких случаях при ограниченных размерах плеврального выпота и его расположения под нижней поверхностью легкого (так называемый базальный плевральный выпот) на рентгенограмме органов грудной клетки видна элевация купола диафрагмы. Ценную информацию дает рентгенография органов грудной клетки в положении пациента на боку на стороне поражения (латерография). Если жидкость свободно смещается вдоль всего края грудной стенки, то исключается возможность осумкованного плеврального выпота. На рентгенограмме левосторонний базальный гидроторакс проявляется в виде расширения размеров тени между газовым пузырем желудка и верхним краем купола диафрагмы. Другим признаком базального выпота является хорошо заметное на рентгенограмме латеральное смещение и уплощение купола диафрагмы при перемещении жидкости наружу в положении больного стоя. Нередко плевральный выпот может быть не распознан в положении больного лежа, поскольку свободно смещающаяся жидкость равномерно распределяется по всей задней поверхности легкого. При этом видно распространенное вуалеобразное затенение легочной ткани, с трудом выявляемое при односторонней локализации выпота (очевидно, что при данном диагностическом подходе обнаружить двусторонний гидроторакс не представляется возможным). Иногда жидкость может находиться между долями легкого, в этом случае на рентгенограмме видно округлой, формы тенеобразование, с трудом дифференцируемое от солитарных очаговых образований в легочной ткани. С разрешением плеврального выпота данные тенеобразования исчезают, в связи с чем они получили название «фантомных опухолей» («опухоли-призраки»). При неясном происхождении гидроторакса, а также в случаях, когда массивный плевральный выпот вызывает одышку, показана аспирация плеврального содержимого под местной анестезией. Если во время исследования имеется основание предполагать наличие злокачественного новообразования или туберкулеза, то при проведении первичного торакоцентеза целесообразно выполнить закрытую биопсию плевры, используя специальные иглы Abrams или Соре. Когда же, несмотря на повторные исследования плевральной жидкости и результаты закрытой 176
биопсии плевры, диагноз остается неясным, показано проведение фиброоптической торакоскопии и открытой биопсии плевры. Х а р а к т е р и с т и к и п л е в р а л ь н о й ж и д к о с т и . Плевральный выпот, содержащий кровь, характерен для опухолевого поражения плевры или инфаркта легкого. Однако примесь крови в плевральной жидкости нередко обнаруживают при инфекционном воспалении, застойной сердечной недостаточности или травме. Поэтому решающее диагностическое значение имеет дифференциация плеврального выпота на экссудат и транссудат. Для этого используют лабораторные тесты (табл. 214-1), однако ни один из них не имеет определяющего диагностического значения. На экссудативный характер выпота указывают высокое содержание белка в плевральной жидкости, высокие значения отношения активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в плевральной жидкости и сыворотке крови и большое число лейкоцитов. Однако нередко в транссудате больных с застойной сердечной недостаточностью выявляется высокая концентрация белка, особенно при быстром уменьшении объема гидроторакса на фоне активной диуреТаблица
214-1. Характеристика плеврального выпота Транссудат
Экссудат
< 3 0 г/л
> 30 г/л
Общепринятые тесты
Белок Лактатдегидрогеназа (ЛДГ) Отношения ЛДГ плевральной жидкости и ЛДГ сыворотки крови
Низкая активность
Высокая активность
<0,6
>0,6
Специальные тесты
Эритроциты
Лейкоциты
рН Глюкоза
<10 • 109/л
>100 • 109/л свидетельствует в пользу опухоли, инфаркта легкого, травмы: > 10 • 109/л 9 <100 • 10 /л — неопределенное диагностическое значение
<1 • 109/л, обычно Обычно >1 • 109/л >50% > 5 0 % из них лимфо- лимфоцитов — характерно для циты или моноциты туберкулеза или опухоли; > 5 0 % полиморфно-клеточных лейкоцитов — острое воспаление >7,3 Концентрация, близкая к гликемии
<7,3
(в
случае
воспаления)
Низкая- (при инфекционном воспалении), резко снижена при ревматоидном артрите и особенно при опухолях
Амилаза
>500 ед/мл (панкреатит, в редких случаях — опухоль, инфекционное воспаление)
Специфические белки
Низкое содержание СЗ- и С4фракций комплемента (системная красная волчанка, ревматоидный артрит) Обнаружение ревматоидного фактора, антинуклеарного фактора 177
Плевральный выпот Предположительно транссудат
I J
I
Специальные тесты (см. табл. 214-1) Культуральные исследования, включая определение кислотоустойчивых бацилл Цитологические исследования
Белок и ЛДГ
I
в дополнительных исследованиях Нет необходимости
t
Торакоцентез, биопсия плевры
Торакоцентез (20 мл
Транссудат
Предположительно экссудат
Экссудат
\
/
1
Повторный торакоцентез, биопсия плевры Гистологические исследования Культуральные исследования Исследования на кислотоустойчивые бациллы
Рис. 214-1. Дифференциально-диагностический алгоритм при синдроме плеврального выпота. тической терапии. У некоторых больных в транссудативном плевральном выпоте, содержащем фрагменты клеток, определяется высокое плеврально-сывороточное отношение активности ЛДГ. Отсутствуют и строгие количественные различия содержания лейкоцитов в плевральной жидкости, позволяющие провести четкую дифференциацию между транссудативным - и экссудативным выпотом. Окончательный диагноз может быть установлен лишь при изучении результатов лабораторных проб и характерных клинических симптомов болезни. Кроме того, при диагностике экссудативного выпота необходимо провести цитологические и бактериологические исследования. На рис. 214-1 представлен алгоритм диагностического обследования при обнаружении плеврального выпота. Однако, несмотря на проводимое целенаправленное обследование, в 25 % случаев природа плеврального выпота так и остается неустановленной. П о с т п е р в и ч н ы й т у б е р к у л е з н ы й п л е в р и т — - э т о изолированный плевральный выпот без очагово-инфильтративных изменений в легких, появляющийся в течение нескольких месяцев после перенесенной первичной субклинической инфекции. Нередко при этом может и не быть каких-либо клинических проявлений, но чаще больные предъявляют жалобы на повышение температуры тела, слабость, снижение массы тела. В редких случаях наблюдаются фебрильная лихорадка и плеврогенные боли в грудной клетке. Более чем у 90 % больных туберкулиновые пробы положительны. Плевральная жидкость представляет собой экссудат с высоким содержанием лимфоцитов. Кислотоустойчивые бациллы при бактериоскопии плевральной жидкости обнаруживаются крайне редко; культуральные исследования положительны лишь в 20 % случаев. Диагноз устанавливают по результатам закрытой биопсии плевры, когда обнаруживают неказеозные гранулемы и/или культуру микобактерий туберкулеза (в 5 0 % наблюдений). Плевральные выпоты о п у х о л е в о г о п р о и с х о ж д е н и я , во всех случаях оказываются экссудативными. Плеврит часто осложняет течение рака легкого, что объясняют непосредственным распространением опухоли на плевральные листки, обструкцией лимфатических путей оттока вследствие опухолевого поражения медиастинальных лимфатических узлов либо развитием параканкроз178
ного плеврита на почве обструктивной пневмонии. Клинические проявления в данной ситуации обусловлены основным заболеванием, однако одновременно могут наблюдаться одышка и плеврогенные боли в грудной клетке. Эвакуируемая из плевральной полости жидкость представляет собой экссудат, содержащий или не содержащий примесь крови. Цитологическое исследование плеврального содержимого и биопсия плевры дают возможность подтвердить опухолезависимое происхождение плеврита в 60 % случаев. При метастатическом поражении плевры в случае внеторакальной локализации первичных опухолей (чаще всего при раке молочных желез) также может появиться плевральный выпот, чаще двусторонний (в отличие от опухолевого плеврита у больных раком легкого). При лимфопролиферативных заболеваниях также нередко диагностируют плеврит, возникающий вследствие непосредственного вовлечения в патологический процесс листков плевры либо на почве обструкции лимфатических путей оттока из плевральной полости. Для злокачественных плевритов характерно быстрое накопление жидкости в полости плевры после очередного торакоцентеза, что требует повторных многократных плевральных пункций. В подобных сдучаях можно внутриплеврально ввести тетрациклин или один из цитостатических средств, что приведет к адгезии париетальной и висцеральной плевры и уменьшит скорость накопления плеврального содержимого. Причиной появления экссудативного плеврального выпота, ассоциирующегося с нодулярными изменениями в легочной ткани и/или плевре, может стать р е в м а т о и д н ы й а р т р и т (гл. 263). Подобный симптомокомплекс чаще наблюдают у мужчин; при этом наряду с типичной клинической картиной ревматоидного артрита обнаруживают и подкожные ревматоидные узелки. Плевральная жидкость обычно мутная, зеленовато-желтого цвета, концентрация глюкозы в ней низка (менее 200 мг/л). Ревматоидный плеврит протекает, как правило, без видимых симптомов, какого-либо специфинеского лечения не требуется. Однако иногда возникновение плеврита у больных ревматоидным артритом характеризуется появлением лихорадки и плеврогенных болей в грудной клетке, что с учетом низкой концентрации глюкозы в плевральной жидкости заставляет проводить дифференциальный диагноз с эмпиемой плевры. Следует заметить, что для эмпиемы плевры характерны плеоцитоз мононуклеарных клеток и обнаружение в плевральной жидкости грамотрицательных микроорганизмов. Довольно часто при развитии п о д п е ч е н о ч а о г о ( п о д д и а ф р а г м а л ь н о г о ) абсцесса в патологический процесс вовлекается и плевра, о чем свидетельствуют лихорадка, плевральные боли и формирование экссудативного плеврального выпота. При рентгенографии органов грудной клетки обнаруживают элевацию купола диафрагмы, ограниченный гидроторакс и линейные тени дисковидных ателектазов в базальных отделах легкого. Жидкость, полученная при торакоцентезе, как правило, стерильна, что, впрочем, не исключает формирования эмпиемы плевры вследствие прямого распространения инфекционного процесса. Следует иметь в виду, что у больных, перенесших оперативное вмешательство на органах брюшной полости, нередко удается обнаружить ограниченный плевральный выпот, что при отсутствии соответствующих клинических симптомов лишь достаточно редко заставляет предполагать наличие поддиафрагмального абсцесса. В 15 % случаев при о с т р о м п а н к р е а т и т е или образовании псевдокист поджелудочной железы диагностируют левосторонний плевральный выпот. В типичных случаях последний представляет собой экссудат с высокой концентрацией амилазы. Высокое содержание амилазы в плевральной жидкости можно наблюдать при опухолевых и инфекционных заболеваниях, а также при разрывах пищевода, когда в плевральную полость поступает слюна, содержащая этот фермент. Какого-либо специфического лечения при панкреатогенном плеврите нет. Как исключение, описываются наблюдения за больными с хроническим (рецидивирующим) течением, плеврита вследствие формирования фистулы, сообщающей панкреатическую кисту с плевральной полостью; в подобной клинической ситуации показано хирургическое вмешательство. Плевральный выпот в сочетании с асцитом, связываемый с неметастатическими опухолями органов малого таза у женщин, обозначается как с и н д р о м М е й г с а. Плевральный выпот чаще локализуется справа, по характеру это транссудат-или экссудат; накопление в плевральной полости жидкости объясняет179
ся ее перемещением из брюшной полости через известные диафрагмальные отверстия. Примечательно, что в случае радикального удаления первичной опухоли плевральный выпот и асцит довольно быстро регрессируют. Если в цитограмме эвакуируемой жидкости содержание эозинофилов превышает 10 %, то это говорит об э о з и н о ф и л ь н о м п л е в р и т е . Его можно наблюдать при многих заболеваниях и патологических состояниях, таких как бактериальная пневмония, вирусный плеврит, панкреатит и травмы. Однако эозинофильно-клеточный выпот нехарактерен для опухолевых плевритов и крайне редко встречается при туберкулезе. Весьма своеобразны больные со следующим симптомокомплексом: желтые ногти, лимфатический отек нижних конечностей и плевральный выпот. В плевральной жидкости обнаруживают высокую концентрацию белка. Полагают, что накопление жидкости в плевральной полости обусловлено скорее нарушениями лимфатического оттока, чем патологией собственно плевральных листков. Хилоторакс. Чрезмерное скопление хилезной жидкости в плевральной полости наблюдается при травматическом повреждении или обструкции грудного лимфатического протока на почве лимфопролиферативного заболевания, метастатического поражения медиастинальных лимфатических узлов при бронхогенной карциноме или медиастинального фиброза. Редко диагностируемый л и м ф а нг и о м и о м а т о з , как правило, сопровождается образованием хилезного плеврального выпота. При торакоцентезе из плевральной полости получают жидкость молочно-белого цвета — по лабораторным характеристикам это экссудат. При специальной окраске его (судан III) обнаруживают капельки жира, содержание которого колеблется от 10 до 40 г/л. При травматическом разрыве грудного лимфатического протока показаны повторные аспирации жидкости или установка плеврального дренажа и отказ от приема пищи через рот. Если же этого недостаточно, то после лимфангиографии проводят ушивание грудного лимфатического протока. В случаях злокачественного происхождения хилоторакса нецелесообразно повторять торакоцентез, поскольку в этих случаях плевральный выпот достаточно быстро организуется вновь. П с е в д о х и л е з н ы й в ы п о т имеет сходный с хилотораксом мутный молочно-белый вид, но в отличие от него не содержит капель жира и характеризуется высокой концентрацией холестерина. Кристаллы холестерина придают жидкости своеобразный опалесцирующий вид («металлический блеск»). Псевдохилоторакс чаще развивается вследствие длительного существования плеврального выпота, появляющегося в результате таких заболеваний, как туберкулез, ревматоидный артрит. Гемоторакс. Гемоторакс — это истечение крови в плевральную полость, возникающее при тупом или проникающем ранении грудной клетки. Небольшое количество крови может оказаться в плевральной полости при развитии пневмоторакса (гемонневмоторакс). У больных с нарушениями свертывания крови, у лиц, принимающих антикоагулянты, существует опасность кровотечения в плевральную полость при проведении биопсии плевры. Поэтому биопсию плевры нельзя проводить до тех пор, пока не будут исключены известные расстройства системы гемостаза. Продолжающееся плевральное кровотечение, неадекватный дренаж делают необходимым проведение торакотомии. Неадекватный плевральный дренаж обычно обусловлен фиброзированием листков плевры (фиброторакс), когда утолщенная плевра как бы замуровывает легкое («панцирное легкое»); в подобной ситуации показана по возможности ранняя декортикация. Эмпиема плевры. Так называют все случаи плеврита, когда в исследуемый жидкости обнаруживают микроорганизмы или гной. Чаще эмпиема возникает вследствие распространения инфекционного воспаления, осложняя течение бактериальной пневмонии, поддиафрагмального абсцесса, легочного абсцесса, перфорации пищевода. Около 20 % случаев эмпиемы плевры связывают с проведением торакоцентеза, пункцией подключичной вены (с нарушением целостности плевральной полости). Иногда эмпиема плевры может возникнуть вследствие гематогенного распространения внеторакального инфекционного процесса, что чаще наблюдают в детском возрасте. В возникновении эмпиемы чаще принимают участие Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumonia, Escherichia coli, Pneumococcus spp. и анаэробные микроорганизмы. Чаще всего эмпиема плевры проявляется болями в грудной клетке, лихорад180
кой, ночными потами, непродуктивным кашлем, снижением массы тела. Эти симптомы, впрочем, могут быть выражены в минимальной степени, особенно если речь идет о больных с острой пневмонией, получающих антибактериальную терапию. Это существенно затрудняет диагностику эмпиемы. При обследовании выявляют физикальные и рентгенологические признаки патологического скопления жидкости в плевральной полости. Жидкость, получаемая при торакоцентезе, густой консистенции, напоминает гной. Впрочем, на ра'нних стадиях развития заболевания плевральное содержимое имеет серозный характер, отличаясь лишь высоким содержанием лейкоцитов (более 5 • 10 /л), преимущественно полиморфно-клеточных, высокой концентрацией белка (более 30 г/л) и низкой концентрацией глюкозы (менее 200 мг/л). При бактериоскопии мазка плевральной жидкости, окрашенного по Граму, выявляют возбудитель. Лечение при эмпиеме плевры состоит в адекватном дренаже плевральной полости и проведении антибактериальной терапии. Если плевральный экссудат жидкой консистенции, то его можно удалить в ходе повторных тораконцентезов. Однако чаще приходится проводить торакотомию и устанавливать дренаж в плевральную полость. Результаты многочисленных исследований свидетельствуют, что если при исходном анализе плевральной жидкости рН < 7, то независимо от остальных лабораторных показателей, безусловно, показана установка плеврального дренажа. Если же при этом в течение ближайших 4—5 дней самочувствие пациента не улучшается и температура тела не нормализуется, то целесообразна ограниченная торакотомия с резекцией небольшого фрагмента ребра и ручное отделение плевральных сращений. В том случае, если этого недостаточно, то осуществляют декортикацию плевры. В редких случаях своевременно недиагностированная эмпиема плевры может спонтанно дренироваться наружу через мягкие ткани грудной клетки. Иногда при анализе рентгенограмм органов грудной клетки осумкованная эмпиема плевры может быть ошибочно расценена как сегментарное или лобарное легочное воспаление. В данном случае надежную помощь в дифференциальной диагностике может оказать ультразвуковое исследование или КТ. При осумкованной эмпиеме плевры весьма эффективно дренировать ее под контролем ультразвукового либо КТ-исследования. Летальность у больных с эмпиемой плевры в старших возрастных группах остается достаточно высокой, особенно при наличии сопутствующих заболеваний и в случаях позднего начала лечения. Пневмоторакс. Пневмоторакс — патологическое скопление газа в плевральной полости, приводящее к полному или частичному коллапсу легкого. В нормальных условиях вследствие взаимодействия эластической тяги легочной ткани и упруго-эластических свойств грудной клетки давление в плевральной полости ниже атмосферного (гл. 200). В этой связи легкие можно сравнить с воздушным шаром, помещенным в вакуум. Когда же воздух начинает поступать в плевральную полость, то внутриплевральное давление стремится сравняться с атмосферным; при этом, чем меньше отрицательное внутриплевральное давление, тем в большей степени выражен коллапс легочной ткани. При пневмотораксе органы средостения смещаются в контралатеральную сторону вследствие эластической тяги интактного легкого. Если же давление в плевральной полости превышает атмосферное, что наблюдается при клапанном пневмотораксе или является осложнением искусственной вентиляции легких с положительным давлением в конце выдоха, то возникает н а п р я ж е н н ы й п н е в м о т о р а к с . В данном случае легкое полностью спадается, органы средостения в значительно большей степени смещаются в противоположную сторону, величина сердечного выброса снижается (последнее объясняется падением венозного возврата к сердцу вследствие положительного внутригрудного давления). Напря-женный пневмоторакс относится к числу неотложных состояний в пульмонологии. Пневмоторакс может быть спонтанным или вторичным в результате бронхолегочных заболеваний, травмы грудной клетки, перфорации пищевода либо явиться осложнением искусственной вентиляции легких. С п о н т а н н ы й п н е в м о т о р а к с . Чаще всего спонтанный пневмоторакс наблюдают у лиц 20—40-летнего возраста, ранее не страдавших заболеваниями органов дыхания. Нередко при этом пневмоторакс приобретает рецидивирующее течение. Поступление воздуха в плевральную полость обусловлено раз181
рывом небольших эмфизематозных булл, прилежащих к висцеральной плевре (происхождение булл у этой категории пациентов остается неясным). Чаще буллы локализуются в апикальных отделах легких, возможно, вследствие того, что в области верхушек величина отрицательного внутриплеврального давления наибольшая. Иногда наряду с этим обнаруживают узловатые образования в плевре, представленные скоплениями гистиоцитов, гигантских клеток и др. (так называемый р е а к т и в н ы й э о з и н о ф и л ь н ы й п л е в р и т ) , которые следует дифференцировать от легочной эозинофильной гранулемы. Клинически пневмоторакс проявляется болями в грудной клетке и одышкой. При физикальном обследовании отмечают тахикардию, асимметричное выбухание грудной клетки на стороне поражения (что обусловлено упругоэластическими свойствами грудной клетки и коллабированием легкого), смещение средостения с отклонением трахеи и верхушечного толчка в сторону здорового легкого, тимпанит и ослабление интенсивности дыхательных шумов на сторону поражения. При рентгенографии органов грудной клетки виден контур висцеральной плевры с отсутствием элементов легочного рисунка в. зоне, ограниченной грудной клеткой и висцеральной плеврой. Важно подчеркнуть, что исключить присутствие свободного воздуха в плевральной полости можно лишь при рентгенографии органов грудной клетки, выполненной в положении стоя. В положении больного лежа воздух смещается вверх и сепарация листков париетальной и висцеральной плевры становится менее определенной. Небольших размеров пневмоторакс обнаруживается более отчетливо, если рентгенографию осуществляют в конце максимального выдоха. В случае, если пневмоторакс сопровождается разрывом имеющихся плевральных спаек, образуется г е м о п н е в м о т о р а к с с характерным горизонтальным уровнем разделения воздуха и жидкости. Характер проводимого лечения зависит от размеров пневмоторакса. При относительно небольших его размерах обычно ограничиваются динамическим наблюдением. Воздух, поступивший в плевральную полость, спонтанно реабсорбируется; это объясняется тем, что суммарное давление газов в плевральной полости с учетом того, что атмосферное давление на высоте уровня моря составляет 760 мм рт. ст., превышает суммарное давление газов в капиллярной крови (здесь следует учитывать низкое Ра2). При пневмотораксе средних размеров достаточно провести плевральную пункцию с использованием игл со специальным клапанным механизмом, что исключает попадание воздуха в плевральную полость в момент процедуры. При пневмотораксе больших размеров, как правило, осуществляют торакотомию и установку плеврального дренажа. Если несмотря на функционирующий дренаж, спавшееся легкое расправляется не полностью, то это может быть обусловлено либо обструкцией крупного бронха, либо тем, что воздух в больших количествах продолжает поступать через имеющееся соустье между плевральной полостью и легкими (б р о н х о п л е вр а л ь н а я ф и с т у л а ) . Исключение составляют случаи спонтанного образования бронхоплевральных фистул; чаще же речь идет о «вскрытии» легочного абсцесса в плевральную полость, о деструктивной пневмонии, осложнениях оперативного вмешательства, проникающем ранении грудной клетки или осложнении искусственной вентиляции легких (баротравма). Спонтанный пневмоторакс наблюдается крайне редко; однако в случаях его возникновения необходимо провести аспирацию с использованием широкопросветной иглы, вводимой на уровне второго межреберья по срединно-ключичной линии. Если же у больного имеет место циркуляторный коллапс и/или выраженная одышка и предполагают наличие напряженного пневмоторакса, то соответствующее лечение необходимо начать тотчас, не дожидаясь рентгенологического подтверждения диагноза. У каждого второго больного спонтанный пневмоторакс приобретает рецидивирующее течение. При этом показано проведение п л е в р о д е з а (внутриплевральное введение ирритантов с последующей адгезией листков плевры) либо парциальная плеврэктомия. Больным с пневмотораксом противопоказаны полеты на самолетах, поскольку снижение атмосферного давления способствует прогрессивному накоплению воздуха в плевральной полости. Поэтому лица, перенесшие в прошлом эпизоды спонтанного пневмоторакса, не могут быть пилотами самолетов, подводниками: при приступе под водой всплытие может закончиться трагически. 182
Спонтанный пневмоторакс нередко диагностируют у больных с бронхиальной астмой, эмфиземой, абсцессом легкого, опухолью, эозинофильной гранулемой и при развитии респираторного дистресс-синдрома взрослых. В случаях, когда пневмоторакс осложняет течение предсуществующих бронхолегочных заболеваний, как правило, необходим плевральный дренаж. К а т а м е н и а л ь н ы й п н е в м о т о р а к с — редко встречающееся патологическое состояние, характеризующееся повторными эпизодами пневмоторакса (чаще правостороннего), по времени совпадающими с менструальным циклом. Патогенез данного патологического состояния неясен, однако есть основания рассматривать его как вариант клинического течения торакального (плеврального) эндометриоза. Лечение больных осуществляют с применением гормональных средств, тормозящих овуляцию. Опухоли плевры. Различают два. типа мезотелиомы плевры — редко встречающейся первичной опухоли висцеральной и париетальной плевры. Локализованная мезотелиома лишь иногда сопровождается плевральным выпотом, и в данной клинической ситуации показана хирургическая резекция. Обычно больные не предъявляют каких-либо жалоб, или, что реже, их беспокоят плеврогенные боли в грудной клетке и/или кашель. Диффузная мезотелиома — злокачественная опухоль, сопровождающаяся массивным, чаще геморрагическим плевральным выпотом. В данном случае эффективных методов лечения нет. Нередко у больных с мезотелиомой плевры отмечается утолщение ногтевых фаланг пальцев кистей в виде «барабанных палочек» и легочная гипертрофическая остеоартропатия. Диагностика мезотелиомы основана на цитологическом исследовании плевральной жидкости или гистологическом анализе полученных в ходе закрытой биопсии фрагментов плевры. Однако при этом весьма сложно отличить мезотелиому от метастатической аденокарциномы. Известно, что у лиц, имевших контакт с асбестом, чаще, чем в общей популяции, регистрируются плевральная и перитонеальная мезотелиомы. При этом у лиц, производящих или использующих материалы, содержащие асбест, заболевание диагностируется чаще, нежели у работников горнорудной промышленности. Временной интервал между контактом, с асбестовой пылью и последующим появлением мезотелиомы нередко превышает 20 лет; существенно, что длительная экспозиция асбестовой пыли не является обязательной для развития болезни. Помимо первичного опухолевого поражения, листки плевры нередко вовлекаются в метастатический процесс при злокачественных новообразованиях легких, молочной железы, яичников, желудочно-кишечного тракта.
Средостение Средостение занимает срединное положение в грудной полости. Сверху его отграничивает входное отверстие в грудную клетку, снизу — диафрагма, латерально — медиастинальная плевра, сзади — паравертебральная выемка и ребра и спереди — грудина. Различают четыре отдела средостения (рис. 214-2). В е р х н е е с р е д о с т е н и е ограничено сверху I ребром, а снизу — условной линией, проведенной в переднезаднем направлении от угла грудины до нижнего края тела IV грудного позвонка. Здесь располагаются трахея, верхняя часть пищевода, вилочковая железа, грудной лимфатический проток, крупные вены, дуга аорты и ее ветви, диафрагмальный, блуждающий и левый возвратный гортанный нервы. Три другие отдела средостения располагаются ниже. В п е р е д н е м с р е д о с т е н и и располагаются лимфатические узлы, в с р е д н е м — сердце, восходящий отдел аорты, крупные вены, легочная артерия и диафрагмальные нервы, а в з а д н е м — пищевод, грудной лимфатический проток, нисходящий отдел аорты, симпатическая нервная цепочка, межреберные и блуждающие нервы. Опухоли и кисты средостения. Чаще всего объемные образования средостения у взрослых имеют опухолевое происхождение — прежде всего это метастазы бронхогенной карциномы и лимфопролиферативные заболевания. Помимо этого, объемные образования могут представлять собой увеличенные лимфатические узлы при саркоидозе, инфекционном мононуклеозе, диффузной лимфаденопатии у больных с синдромом приобретенного иммунодефицита. Из объемных образо183
Верхнее средостение Лимфома Тимома Метастатическая карцинома Загрудинный зоб
Переднее и среднее средостение Лимфома Метастатическая карцинома Тератодермоидная киста Бронхогенная киста Аневризма аорты Перикардиальная киста
Заднее средостен Нейрогенные опухоли Лимфома Диафрагмальная грыжа Бохдалека Аневризма аорты
Рис. 214-2. Типичная локализация объемных образований средостения. 2
ваний средостения другой этиологии /з составляют нейрогеиные и тератодермоидные опухоли, тимомы, бронхогенные кисты. У 30 % больных медиастинальные объемные образования не сопровождаются клиническими симптомами, н их выявляют при рентгенологическом исследовании, проводимом по поводу другого заболевания. В остальных случаях пациенты предъявляют жалобы на кашель, боли в грудной клетке, одышку; встречаются и симптомы, обусловленные сдавленней или прорастанием тех или иных структур средостения, — дисфагия, осиплость голоса при поражении возвратного гортанного нерва, синдром верхней полой вены (последние более характерны для злокачественных новообразований). Обследование больного с объемным образованием средостения следует начинать с рентгенографии органов грудной клетки в прямой, боковой и косой проекциях, исследования с контрастированием пищевода, а также томографии (последняя позволяет более отчетливо детализировать анатомическую локализацию и границы объемного образования). Если же на этом этапе обследования не удается определить локализацию патологического образования, то прибегают к помощи более информативных диагностических методов. Так, для дифференциации сосудистых и внесосудистых образований, определения тактики взятия биопсии, если это необходимо, показаны компьютерная томография органов грудной клетки с введением рентгеноконтрастного вещества в периферическую вену и/или ангиопульмонография, и/или аортография. Компьютерная томография подтверждает кистозный характер объемного образования, что весьма важно, поскольку свидетельствует о его доброкачественном происхождении. Медиастиноскопия и биопсия наиболее оправданы в диагностике метастатического рака, лимфомы и саркоидоза. Лимфатические узлы, располагающиеся позади трахеи и ниже дуги аорты слева, зачастую оказываются недоступными для биопсии. Если при подозрении на метастатическую карциному или лимфопролиферативное заболевание не удается выявить пальпируемые, периферические лимфатические узлы, целесообразно провести прескаленную биопсию. В подавляющем большинстве случаев бронхоскопия характеризуется минимальной диагностической ценностью. Исключение составляют те клинические ситуации, когда наличествуют симптомы эндобронхиального поражения (например, кровохарканье) либо при рентгенографии органов грудной клетки выявляются ателектаз, уплотнение или очаговое образование в легочной ткани. Иногда, в частности, при диагностике загрудинного зоба полезным может оказаться радиоизотопное сканирование с '»'1. Н е й р о г е н н ы е о п у х о л и относятся к числу наиболее распространенных первичных медиастинальных новообразований и практически всегда локализуются в области заднего средостения вблизи паравертебральной выемки. Большинство из них доброкачественные — фибромы, шванномы, ганглионевромы. 184
Клинически они могут проявляться неопределенного характера болевыми ощущениями в грудной клетке и кашлем; мучительные торакалгии бывают редко. П а р а в е р т е б р а л ь н ы й а б с ц е с с также локализуется в области заднего средостения; ключом к правильному диагнозу служит клиническая картина инфекционного заболевания. Нейрофибромы могут возникать сами по себе либо являться проявлением болезни Реклингхаузена (гл. 351); иногда при этом наблюдается легочная гипертрофическая остеоартропатия. Г а н г л и о н е в р о м ы происходят из элементов симпатических нервных ганглиев и так же, как и н е й р о б л а с т о м ы, могут секретировать гормонально-активные вещества. Заболевание сопровождается артериальной гипертензией, поносом, приливами; при этом в моче обнаруживают ванилилминдальную кислоту. Медиастинальная нейробластома обычно диагностируется в детском возрасте, характеризуется высокой чувствительностью к лучевой терапии и в целом имеет более благоприятный прогноз, нежели нейробластома брюшной полости или ретроперитонеального пространства. Ф е о х р о м о ц и т о м а — редко встречающаяся форма из группы первичных медиастинальных опухолей — характеризуется секрецией катехоламинов, что обусловливает ее сходство с абдоминальной феохромоцитомой (гл. 326). При всех формах нейрогенных опухолей средостения показано хирургическое лечение. Больным с медиастинальной нейробластомой, помимо этого, в послеоперационном периоде необходима лучевая терапия. К числу довольно распространенных объемных образований переднего средостения относятся т е р а т о д е р м о и д н ы е к и с т ы . Образуются они чаще у лиц юношеского и молодого возраста; 10—20 % больных в последующем подвергаются малигнизации. При рентгенографии органов грудной клетки обычно видны линейные кальцификаты по внутреннему контуру кист. Лечение хирургическое. Т и м о м ы составляют около 10 % от числа всех первичных медиастинальных опухолей и локализуются в верхнем и переднем средостении. В 25 % случаев тимомы имеют злокачественный характер, однако метастазирование им несвойственно. Миастения (гл. 358) наблюдается у каждого второго больного; существенно, однако, что у большинства больных с миастенией отсутствуют признаки опухолевого поражения вилочковой железы. Иногда тимома ассоциируется с агаммаглобулинемиёй, истинной апластической анемией или синдромом Кушинга. Поскольку опухоли вилочковой железы могут вызывать сдавление трахеи, то отдельные больные испытывают одышку, усиливающуюся в положении лежа. Помимо этого, могут наблюдаться и другие симптомы, обусловленные сдавленней или прорастанием анатомических образований, прилежащих к вилочковой железе. Лечение во всех случаях хирургическое; злокачественные тимомы обычно высокочувствительны к лучевой терапии. Л и п о м ы чаще локализуются в верхнем или переднем средостении. Самым информативным методом их диагностики является компьютерная томография органов грудной клетки. Д о б р о к а ч е с т в е н н ы е к и с т ы чаще.Локализуются в переднем или среднем средостении. Большинство из них протекают клинически бессимптомно и обнаруживаются при рентгенографии органов грудной клетки, проводимой по поводу других заболеваний. Б р о н х о г е н н ы е к и с т ы чаще локализуются в паратрахеальной области или вблизи от киля трахеи. Внутренняя поверхность кист выстлана реснитчатым эпителием, а их стенки содержат гладкомышечные волокна и хрящевую ткань. На рентгенограммах кисты визуализируются в виде округлых образований однородной плотности. Сообщения между кистами и трахеобронхиальным деревом чаще всего нет; в ряде случаев наблюдается вторичное инфицирование кистозных образований. Э н т е р а л ь н ы е к и с т ы , располагающиеся вблизи пищевода, исходят из эпителия слизистой оболочки желудка или тонкой кишки. Подобно бронхогенным кистам, они также могут подвергаться инфицированию с развитием абсцессов. Если же кисты содержат клетки, секретирующие соляную кислоту, то могут наблюдаться язвообразование, перфорация или кровотечение. П е р и к а р д и а л ь н ы е к и с т ы , относящиеся к аномалиям развития, прилежат к перикарду, но, как правило, не имеют сообщения с перикардиальной полостью. 185
Д и а ф р а г м а л ь н ы е г р ы ж и , содержащие или не содержащие кишечный газ, могут имитировать медиастинальные объемные образования. Как правило, грыжевые выпячивания проникают в грудную клетку через пищеводное отверстие диафрагмы. Значительно реже входными отверстиями грыжевого выпячивания тонкой кишки, локализующегося в левой половине грудной клетки, служат дефекты в заднебоковой части диафрагмы (так называемые отверстия Бохдалека). Чаще всего за объемное образование средостения принимаются ретростернально расположенные грыжи, проникающие в грудную клетку через отверстие Морганьи. Синдром верхней полой вены (СВПВ). Обструкция верхней полой вены, обусловленная сдавленней или прорастанием сосудистой стенки опухолевыми образованиями, исходящими из верхнего средостения, характеризуется достаточно определенной клинической картиной. Это дилатация коллатеральных вен верхней части грудной клетки и шеи, плетора, отек мягких тканей лица и шеи, отечность конъюнктивы, упорные головные боли. Нередки также зрительные расстройства и нарушения сознания. В тех случаях, когда одновременно имеет место сдавление пищевода и трахеи, развиваются дисфагия, одышка, стридорозное.дыхание. Обструкция верхней полой вены чаще всего выступает как осложнение злокачественного новообразования, при этом у 75 % больных диагностируют б р о нх о г е н н у ю к а р ц и н о м у , а во всех остальных случаях — лимфопролиферативные заболевания. Опухоль правосторонней локализации ввиду известных анатомических особенностей чаще сопровождается синдромом верхней полой вены. Крайне редко данный синдром наблюдают при ф и б р о з и р у ю щ е м м е д и а ст и н и те — идиопатическом, или вторичном (в частности, при гистоплазмозе) и после проглатывания метилсергида (Methylsergide). Иногда причиной СВПВ служат з а г р у д и н н ы й з о б и а н е в р и з м а а о р т ы . Использовать с целью гистологической верификации диагноза такие инвазивные методы обследования, как бронхоскопия, эзофагоскопия и медиастиноскопия, в данной клинической ситуации не показано ввиду высокого риска развития геморрагических осложнений. Если при обследовании с использованием неинвазивных диагностических методик не удается подтвердить доброкачественную природу синдрома верхней полой вены или же гистологическое изучение биоптатов периферических лимфатических узлов и кожных образований оказывается неинформативным, то перед проведением инвазивного обследования больному показаны химио- или лучевая терапия. Иногда с целью уменьшить локальный отек в месте обструкции на начальном этапе обследования назначают кортикостероиды. Пневмомедиастннум (медиастинальная эмфизема). Воздух может проникнуть в средостение спонтанно либо вследствие травмы грудной клетки, перфорации трахеи, бронхов или пищевода. При этом воздух может распространяться далее на область лица, шеи, глотки, в ретроперитонеальное пространство. В тех случаях, когда не удается установить конкретную причину пневмомедиастинума, его называют с п о н т а н н ы м . В отличие от спонтанного пневмоторакса, о чем речь шла выше, спонтанный пневмомедиастинум, как правило, не рецидивирует. Через поврежденные альвеолы воздух попадает в интерстициальное пространство и далее, проникая через сосудистую стенку, достигает корней легких, средостения, шеи, ретроперитонеального пространства. Иногда воздух из средостения попадает в плевральную полость, что приводит к ограниченному пневмотораксу, чаще левостороннему. К развитию пневмомедиастинума предрасполагают факторы, влекущие за собой повышение внутригрудного давления, — кашель, рвота, натуживание, быстрая декомпрессия у подводников при экстренном всплытии. Иногда спонтанный пневмомедиастинум возможен при астматическом приступе. У некоторых больных может вообще не быть каких-либо жалоб, однако обычно пациентов беспокоят боли загрудинной локализации и одышка; реже наблюдается болезненность в горле (последнее связывается с распространением воздуха в ретрофарингеальное пространство). При физикальном обследовании можно обнаружить подкожную крепитацию в верхней части туловище, выслушать своеобразные, хрустящие шумы в прекардиальной области, синхронизированные с сердечными сокращениями (симптом Хаммена). При неосложненном пневмомедиастинуме наблюдаются лихорадка и умеренный лейкоцитоз. Изредка удается выявить клинические признаки тампонады сердца (гл. 194). При подозрении на 186
:
пневмомедиастинум обязательно следует выполнить рентгенографию органов грудной клетки в прямой и боковой проекциях. При этом воздух визуализируется в виде дополнительной линии, повторяющей контуры ствола легочной артерии, корня аорты и распространяющейся на область шеи. Пневмомедиастинум вследствие р а з р ы в а п и щ е в о д а может наблюдаться при рвоте (синдром Бурхаве), как осложнение эндоскопии. Перфорация пищевода относится к числу экстренных хирургических ситуаций и может быть заподозрена, при проявлении интенсивных болей в грудной клетке, резко усиливающихся при глотании, повышении температуры тела, что сочетается с расширением тени средостения и наличием левостороннего плеврального выпота (по данным рентгенографии органов грудной клетки). Часто как осложнение перфорации пищевода развивается острый, или молниеносный, медиастинит, что требует неотложного проведения дренажа, закрытия перфорационного дефекта и назначения антибиотиков широкого спектра действия.
Диафрагма Диафрагма — основная инспираторная мышца, в эмбриогенезе развивается из поперечной перегородки и плевроперитонеальных мембран. Моторная иннервация диафрагмы осуществляется диафрагмальным нервом (СЗ—С5), а афферентная — диафрагмальным и нижними межреберными нервами. Когда диафрагма сокращается, внутригрудное давление снижается, а внутрибрюшное возрастает. При этом диафрагма оказывает как бы присасывающее действие на легкие (снижается внутригрудное давление) и расправляет грудную клетку (повышается внутрибрюшное давление), что приводит к увеличению объема легких. • Паралич диафрагмы. Односторонний паралич диафрагмы нередко обусловлен повреждением диафрагмального нерва вследствие травмы или опухоли средостения. Однако в 50 % случаев не удается в ходе целенаправленного обследования и последующего многолетнего проспективного наблюдения установить истинную причину данного патологического состояния. Более того, у некоторых больных со временем нормальное положение и экскурсия диафрагмы восстанавливаются. Паралич диафрагмы чаще протекает бессимптомно, однако иногда у больного появляется одышка в положении лежа, что связывают с ограничением экскурсии передней брюшной стенки в процессе дыхания. Односторонний паралич диафрагмы приводит, как правило, лишь к незначительному снижению жизненной емкости легких. Предположительная диагностика данного патологического состояния основывается на обнаружении при рентгенографии органов грудной клетки элевации купола диафрагмы; окончательный же диагноз устанавливают в ходе рентгеноскопии. При этом наблюдается парадоксальное движение гемидиафрагмы (т.е. вверх), особенно если пациент производит резкий вдох через нос (в этом случае наблюдается резкое снижение внутригрудного и повышение внутрибрюшного давления. Двусторонний паралич диафрагмы наблюдается реже, однако при этом возникают вентиляционные расстройства. Двусторонний паралич диафрагмы может быть следствием повреждения спинного мозга, полиомиелита, полинейропатии или билатерального вовлечения в патологический процесс диафрагмальных нервов при наличии объемных образований средостения. В последнее время ввиду широкого распространения кардиоплегии (обкладывание перикарда льдом) при проведении операций на сердце наблюдают отдельные случаи двусторонннего диафрагмального паралича, объясняемого холодовой травмой диафрагмальных нервов. При двустороннем параличе диафрагмы у больного значительно учащается дыхание, особенно в положении лежа, и нередко развивается гиперкапническая дыхательная недостаточность. Для большинства больных характерно парадоксальное движение передней брюшной стенки при вдохе (т.е. внутрь), что без труда обнаруживается непосредственно у постели больного. Это связывают с пассивным подъемом диафрагмы при снижении внутригрудного давления, что обусловлено сокращением межреберных мышц и вспомогательной дыхательной мускулатуры. Впрочем, у некоторых пациентов этот показательный симптом может и отсутствовать, что имеет место при напряжении мышц передней брюшной стенки в момент выдоха. При этом «восстанавливается> нормальная экскурсия 187
передней брюшной стенки — внутрь при вдохе, наружу при выдохе. В подобной ситуации при рентгеноскопии органов грудной клетки может создаваться впечатление нормального движения диафрагмы, что, очевидно, маскирует истинный диагноз паралича. Жизненная емкость легких снижается в большей степени в вертикальном, нежели в горизонтальном положении, поскольку паралитическая диафрагма смешает содержимое брюшной полости вверх при максимальном вдохе. Диагноз двустороннего паралича диафрагмы основывается на измерении трансдиафрагмального давления и сравнении его с одновременно определяемым давлением в пищеводе и желудке. Лечение может быть консервативным; при интактности диафрагмальных нервов с успехом может быть использована их электростимуляция. Элевация купола диафрагмы. В нормальных условиях правый купол диафрагмы, смещаемый прилежащей печенью, располагается на 4 см выше левого. Кажущееся высокое стояние купола диафрагмы может быть обусловлено наличием плеврального выпота, который диагностируется при латерографии. И с т и н н а я э л е в а ц и я г е м и д и а ф р а г м ы чаще всего встречается в случае ее смещения вверх при наличии объемного образования в брюшной полости или асцита, а также вследствие уменьшения объема легкого на стороне поражения (ателектаз, фиброз). Э в е н т р а ц и я (выпячивание внутренностей) ч е р е з д и а ф р а г м у , чаще наблюдаемое слева, относится к числу редких врожденных нарушений, протекает обычно бессимптомно и обнаруживается при рутинной рентгенографии органов грудной клетки. Необходимости в каком-либо специфическом лечении нет. Крайне редко эвентрация органов брюшной полости через диафрагму может привести к тяжелым вентиляционным нарушениям у новорожденных, что вынуждает проводить пликацию диафрагмы. Эвентрацию следует дифференцировать от диафрагмальных грыж, когда содержимое брюшной полости смещается в грудную полость. Чаще это грыжевые выпячивания через пищеводное отверстие диафрагмы части желудка в области заднего средостения (гл. 234). Прочие заболевания диафрагмы. Доброкачественные опухоли собственно диафрагмы — липомы, фибромы, нейрофибромы, кисты — встречаются чрезвычайно редко. Еще реже (в 1,5 раза) обнаруживаются злокачественные новообразования — фибросаркома. Диафрагма может вовлекаться в патологический процесс при прорастании первичной опухоли легкого или новообразования, исходящего из органов брюшной полости, а также в случаях метастазирования опухолей отдаленной локализации.
Список литературы Ahman F. R.: A reassessment of the clinical implications of the superior vena caval syndrome. J Clin Oncol 2:961, 1984. Camfferman F. et al: Idiopathic bilateral diaphragmatic paralysis. Eur J Respir Dis 67:65, 1985. Hausheer F. H., Yarbro J. W.: Diagnosis and treatment of malignant pleura I effusion. Semin Oncol 12:54, 1985. Kopecky S. L.: Pneumomediastinum: Pitfalls in diagnosis and management. Minn Med 67:683, 1984. Light R. W. et al: Parapneumonic effusions. Am J Med 69:507, 1980. Marvasta M. A. et al: Misleading density of mediastinal cysts on computed tomography. Ann Thorac Surg 31:167, 1981. Newsom D. J. et al: Diaphragm function and alveolar hypoventilation. Q. J. Med 177:87, 1976. Sabiston D. C: Primary neoplasms and cysts of the mediastinum, in Pulmonary Diseases and Disorders, A. P. Fishman (ed). New York, McGraw-Hill, 1987, chap 130. Silverman N. A., Sabiston D. C: Mediastinal masses. Surg Clin North Am 60:757, 1980.
188
ГЛАВА
215
НАРУШЕНИЯ ДЫХАНИЯ Джон Б. Вест (John В. West) Физиологические механизмы регуляции внешнего дыхания уже обсуждались в гл. 200. В основе регуляции дыхания в нормальных условиях лежит высокая чувствительность центральных хеморецепторов дыхательного центра (дыхательный центр является сложной структурой, расположенной в продолговатом мозге и мосте мозга — так называемой нонтобульбарный центр. — П р и м . пер.) к изменениям рН омывающей их внеклеточной жидкости, состав которой определяется в основном составом спинномозговой жидкости (СМЖ). Так, например, падение рН жидкости вследствие диффузии СОг через гематоэнцефалический барьер приводит к усилению вентиляции, что способствует стабилизации Рсо* в строго определенном пределе (рис. 215-1). Ответ центральных хеморецепторных образований усиливается афферентной импульсацией, поступающей в дыхательный центр вследствие воздействия Pco s на периферические хеморецепторы. Высокая чувствительность данного регуляторного механизма, функционирующего по принципу обратной связи, представляется особенно наглядной при вдыхании воздуха с высоким содержанием СОг. Так, при повышении Рсо 2 всего лишь на 2—3 мм рт. ст. частота дыхания удваивается. При развитии артериальной гипоксемии усиление вентиляции реализуется и через афферентную импульсацию, исходящую от периферических хеморецепторов каротидных тел. Афферентная импульсация, возникающая в хеморецепторах каротидных тел при близких к нормальным условиях (Рао 2 ^80 мм рт. ст.П р и м . п е р.), чрезвычайно мала. Ее участие в регуляции дыхания значительно возрастает у лиц, проживающих в условиях высокогорья, и у больных с хронической бронхолегочной патологией. При этом возрастание вентиляции характеризуется снижением Рсо 2 артериальной крови со спинномозговой жидкости, однако ввиду вымывания бикарбонатов рН последний остается в пределах нормальных значений (около 7,32). Кроме того, в регуляции дыхания задействована афферентная импульсация, инициируемая изменениями рН артериальной крови независимо от актуальных величин Paccv В нормальных условиях этот механизм имеет ограниченное значение, но при метаболическом ацидозе он становится одним из ведущих. Регуляция дыхания осуществляется также в соответствии с поступлением в дыхательный центр сигналов от рецепторных образований, локализующихся в легочной ткани, дыхательных путях и пр. Нарушения регуляции дыхания включают в себя гиповентиляцию, гипервентиляцию и патологические типы дыхания. Кардинальным признаком гиповентиляции является задержка в организме СОг, что позволяет, нередко использовать в качестве синонимов понятия гиповентиляция и гиперкапния. Однако, хотя гиповентиляция и является ведущей причиной задержки в организме СОг, тем не менее известны и другие заболевания и патологические состояния, приводящие к развитию гиперкапнии (табл. 215-1).
Гиповентиляция Гиперкапния вследствие истинной гиповентиляции (интактные легкие). Д л я
этой группы заболеваний характерно уменьшение объема газовой смеси, поступающей в легкие за единицу времени. Точнее, речь идет об уменьшении объема альвеолярной вентиляции (гл. 200). Однако на практике ввиду относительного постоянства объема воздухопроводящих путей о гиповентиляции принято говорить при патологическом уменьшении объема вдыхаемого воздуха. Взаимоотношение альвеолярной вентиляции и альвеолярного Рсо 2 описывается следующим уравнением: выдыхаемый Альвеолярное Рсо 2 = • альвеолярная вентиляция В нормальных условиях Рсо г артериальной крови равно таковому в альвеолярной газовой смеси и объем выводимого из организма СОг представляет 189
Ткани Рис. 215-1. Схема, иллюстрирующая различные механизмы задержки в организме СО2. 1. Нарушения деятельности дыхательного центра. 2. Нарушения иннервации. 3 Нарушения функционирования дыхательной мускулатуры. 4. Нарушения механики легких и грудной клетки, включая обструкцию верхних дыхательных путей. Все указанные патологические состояния приводят к гиповентиляции. Однако при хронических обструктивных заболеваниях легких (5) вследствие нарушения вентиляционно-перфузионных взаимоотношений гиперкапния может развиться, несмотря на нормальную или даже повышенную вентиляцию. Помимо этого, у данной категории пациентов «дыхательный ответ» может и не соответствовать актуальному уровню Р С О 2 ввиду возрастания работы дыхательной мускулатуры и в части случаев снижения чувствительности дыхательного центра к афферентным сигналам. собой достаточно постоянную величину. Исходя из представленного выше уравнения, при сокращении наполовину альвеолярной вентиляции Рсо, в артериальной крови удваивается. Уровень альвеолярной вентиляции влияет также и на актуальную величину Ро г . Так, при уменьшении вентиляции наряду с повышением Рсо 2 наблюдается 190
Т а б л и ц а 215-1. Причины гиперкапнии I. Истинная гиповентиляция (интактные легкие) 1. Угнетение дыхательного центра — производные морфина, барбитураты, некоторые общие анестетики. 2. Поражение стволовых структур головного мозга — энцефалиты, кровоизлияния, травма, опухоль (редко). 3. Повреждение проводящих путей синного мозга — дислокация на уровне верхнего шейного отдела позвоночника. 4. Поражение передних рогов спинного мозга — полиомиелит. 5. Нарушения иннервации дыхательной мускулатуры — синдром Гийена — Барре, дифтерия. . 6. Нарушения нейромышечного проведения — миастения, отравление антихолинэстеразными препаратами. 7. Болезни дыхательной мускулатуры — прогрессирующая мышечная дистрофия. 8. Поражение и деформация грудной клетки, кифосколиоз. 9. Обструкция верхних дыхательных путей — тимома, аневризма аорты. 10. Гиповентиляция, сочетающаяся с выраженным ожирением (пиквикский синдром). 11. Идиопатическая гиповентиляция. 12. Другие причины — метаболический алкалоз. II. Гиперкапния на почве хронических бронхолегочных заболеваний. и падение Ро г . Здесь с практической точки зрения важно то положение, что если -задержка СОг вследствие истинной гиповентиляции становится весьма значительной (около 70 мм рт. ст.), то Ро г может оставаться далеким от уровня гипоксемии, при котором отмечаются отчетливые признаки цианоза. В этой связи у больного с выраженной гиперкапнией кожные покровы могут иметь «здоровую» розовую окраску. Если больной вдыхает обогащенную кислородом газовую смесь, то это приводит к уменьшению или устранению явлений гипоксии, но практически не влияет на выраженность гиперкапнии (гл. 208). Состояния, влияющие на функционирование дыхат е л ь н о г о ц е н т р а . Во время сна у здорового человека Рсо 2 повышается на 3—4 мм рт. ст. Больные с идиопатической гиповентиляцией или пиквикским синдромом (см. ниже) в наибольшей степени склонны к угнетению дыхательного центра во время сна. Одна из наиболее часто встречающихся причин гиповентиляции — это угнетение дыхательного центра лекарственного происхождения, обусловленное приемом прежде всего анестетиков, барбитуратов, морфина и его производных. При этом угнетение дыхательного центра чаще наблюдается в послеоперационном периоде как следствие воздействия анестетиков и седативных препаратов, а также при отравлениях барбитуратами. В подобных клинических ситуациях необходимо проводить повторное определение Рссь в артериальной крови, и нередко для спасения жизни больного приходится прибегать к эндотрахеальной интубации (трахеостомии) и искусственной вентиляции легких. Депрессия дыхательного центра может сопровождаться угнетением кашлевого рефлекса и нарушениями глотания, что сопряжено с серьезным риском развития аспирационных пневмоний. Дополнительное преимущество интубации состоит в возможности удаления из воздухоносных путей бронхиального секретера (гл. 216). П о р а ж е н и е стволовых структур головного мозга. К этой группе заболеваний относятся случаи гиповентиляции, обусловленные воспалением, кровоизлиянием, травматическим повреждением и, реже, новообразованием соответствующих структур головного мозга. Энцефалиты и острый бульбарный полиомиелит (даже при интактности дыхательной мускулатуры) нередко сопровождаются урежением и неэффективностью дыхания, что поначалу проявляется лишь во время сна. Стимулирующий эффект вдыхаемой газовой смеси с высоким содержанием СОг снижен. У этой категории пациентов при произвольном усилении дыхания нормальный газовый состав крови восстанавли191
вается. Однако иногда больные могут умереть вследствие остановки дыхания во время сна. Депрессия дыхательного центра может сопровождаться угнетением кашлевого и глоточного рефлексов, что приводит к застою бронхиального секрета в воздухоносных путях. Н е й р о м ы ш е ч н ы е н а р у ш е н и я . К числу весьма серьезных "причин развития гиповентиляции относятся повреждения проводящих путей спинного мозга, мотонейронов передних рогов спинного мозга, нарушения иннервации дыхательной мускулатуры и собственно патология дыхательных мышц (см. табл. 215-1). Примерами этих патологических состояний являются синдром Гийена—Баре, сдавление спинного мозга на уровне шейного отдела позвоночника, полиомиелит и миастения. Наиболее значимая дыхательная мышца — диафрагма; если она вовлечена в патологический процесс, появляется одышка. Так, в частности, у больных с боковым амиотрофическим склерозом одышка начинается лишь тогда, когда к прочим симптомам болезни присоединяются неврологические. Прогрессирование заболевания характеризуется соответствующими изменениями жизненной емкости легких и газового состава крови. Лечение больных с синдромом гиповентиляции при этой патологии предполагает проведение интубации (трахеостомии) и искусственной вентиляции легких (гл. 208). Больные с длительно существующим парезом дыхательной мускулатуры вследствие нарушений бронхиального клиренса весьма подвержены развитию бронхолегочных инфекционных осложнений. П о в р е ж д е н и я грудной клетки. С д а в л е н и е г р у д н о й к л е т к и . В последнее время гиповентиляция все чаще развивается в результате травматического повреждения грудной клетки при автомобильных авариях. Как правило, это обусловлено наездом колеса автомобиля на грудину со сдавлением грудной клетки. Обычно имеет место множественный характер травматического повреждения. При этом может наблюдаться диссоциация дыхательных экскурсий грудной клетки, когда один ее участок во время вдоха присасывается и западает, а остальные движутся наружу (так называемая «флотирующая грудная клетка»). Часто в подобных ситуациях необходимо проведение интубации с искусственной вентиляцией легких и мониторинг газового состава крови. С к о л и о з . Деформация костного скелета грудной уклетки может привести к дыхательной недостаточности с повышением Рсо 2 в артериальной крови. С к о л и о з — это искривление позвоночника в боковом направлении, а к и ф о з — в заднем. Патологическое влияние сколиоза на состояние кардиореспираторной системы выражено в большей степени, особенно если он локализуется в верхних отделах позвоночника. Сколиоз нередко сопровождается ротацией позвоночного столба и смещением ребер кзади, что ведет к появлению кифоза. В подобных случаях нередко используется термин «к и ф о с к о л и о з>, хотя истинный кифосколиоз встречается достаточно редко. Более чем в 80 % случаев конкретную причину сколиоза установить так и не удается. К числу прочих нейромышечных заболеваний относятся полиомиелит и врожденные аномалии. Поначалу больные испытывают одышку при физической нагрузке. Затем появляются гипоксемия, гиперкапния и присоединяются признаки правожелудочковой декомпенсации, явления хронического бронхита, особенно у курильщиков. Основная причина гиперкапнии — деформация грудной клетки, ведущая к возрастанию работы дыхательной мускулатуры, и недостаточная эффективность последней. Снижаются упругоэластические свойства грудной клетки, особенно у лиц старших возрастных групп; дыхание становится более частым и поверхностным, возрастает фракция дыхательного объема, вентилирующего мертвое пространство бронхов. Гиповентиляция приводит к появлению не только гиперкапнии, но и гипоксемии. Следствием этого является формирование легочной артериальной гипертензии на почве артериолярной вазоконстрикции, возрастает гемодинамическая нагрузка на правые отделы сердца. Эти гемодинамические сдвиги усугубляются полицитемией (гл. 191). Необходимо заметить, что у этих больных уменьшается объем функционирующей легочной паренхимы, что сопровождается редукцией сосудистого русла легких и играет дополнительную роль в развитии легочной гипертензии. Вследствие уменьшения объема грудной клетки могут образовываться ателектазы. Нередко имеют место неравномерность вентиляции, нарушения вентиляционно192
перфузионных взаимоотношений, вносящих свой «патогенетический вклад» в развитие и прогрессирование гипоксемии. Все дыхательные объемы снижены; при этом общая емкость легких составляет 50% от величины этого показателя в норме. Иногда вентиляционные нарушения обусловлены перекрытием воздухоносных путей в участках значительного уменьшения легочного объема. Бронхиальное сопротивление соответствует, как правило, объему легких, но максимальный объем дыхания оказывается сниженным вследствие уменьшения жизненной емкости легких. Диффузионная способность легких для СО не изменена и соответствует актуальному объему легких. При прогрессировании заболевания стимулирующий эффект вдыхаемого СОг снижается. Возможно, это связано с возрастанием работы дыхательной мускулатуры вследствие деформации грудной клетки. При этом важно не только снижение упруго-эластических свойств грудной клетки, но и недостаточная эффективность работы дыхательной мускулатуры. Возможности специфической терапии в данной клинической ситуации весьма ограничены. Это связано с тем, что до настоящего эремени остаются неизвестными конкретные причины большинства случаев этой патологии и факторы, обусловливающие прогрессирование заболевания. На ранних стадиях патологического процесса определенный эффект может быть достигнут при использовании специальных ортопедических приспособлений (типа аппарата Milwankee). Корригирующие оперативные вмешательства (в частности, операция Harrington), выполняемые в юношеском возрасте, способны улучшить внешний вид больного и устранить имеющийся болевой синдром. Однако долговременный эффект этого вида оперативного лечения на состояние кардиореспираторной системы не изучен. При присоединении вторичной бронхолегочной инфекции с успехом применяются антибиотики. Если больному вследствие выраженной гипоксемии показана кислородотерапия (гл. 216), то следует^ попытаться выявить признаки прогрессирования гиповентиляционного синдрома. При наличии легочного сердца и правосердечной декомпенсации используют диуретики, сердечные гликозиды, а в случаях выраженной полицитемии проводят кровопускания. П р о ч и е з а б о л е в а н и я . К числу других аномалий грудной клетки относятся анкилозирующий спондилит и воронкообразная грудная клетка. При а н к и л о з и р у ю щ е м с п о н д и л и т е (гл. 267) вследствие иммобилизации межпозвоночных суставов и фиксации ребер имеет место резкое ограничение дыхательных экскурсий грудной клетки. Это сопровождается уменьшением жизненной емкости и общей емкости легких, но ввиду сохранения двигательной активности диафрагмы вентиляционные нарушения, как правило, не возникают. Впрочем, снижение упругоэластических свойств грудной клетки и неравномерность вентиляции могут со временем привести к уменьшению объема легких. Однако в отличие от кифосколиоза у большинства больных с анкилозирующим спондилитом дыхательные объемы остаются нормальными, признаки гиповентиляционного синдрома и правосердечной декомпенсации отсутствуют. В о р о н к о о б р а з н а я г р у д н а я к л е т к а — врожденная аномалия, характеризующаяся вдавлением нижней части грудины по направлению к позвоночнику. Однако при этом вентиляционная функция легких существенно не изменена. Иногда обнаруживают умеренные функциональные расстройства, заключающиеся в снижении жизненной, общей и форсированной емкости легких, однако газообмен не нарушен и признаков гиповентиляции нет. Выполняемые у некоторых больных оперативные вмешательства в основном преследуют косметическую цель. О б с т р у к ц и я в е р х н и х д ы х а т е л ь н ы х п у т е й . Стеноз трахеи может быть обусловлен новообразованием (тимома) или патологическим образованием (аневризма аорты), прилежащим к трахее, Рубцовыми изменениями или аномалией развития. Причиной обструкции могут быть также собственные опухоли верхних дыхательных путей и аспирированные инородные тела. При указанных патологических состояниях иногда развивается и в последующем длительное время сохраняется гиповентиляция с гиперкапнией. При этом следует дифференцировать обструкцию воздухоносных путей при хронических обструктивных заболеваниях легких от обструкции верхних дыхательных путей. В пользу последней свидетельствуют стридорозное дыхание и падение скорости воздушного потока в момент форсированного вдоха и выдоха. Интермиттирующая обструкция верхних 7—1234
193
дыхательных путей может наблюдаться во время сна, особенно у лиц с повышенной массой тела (см. ниже «Ночное апноэ»). Г и п о в е н т и л я ц и я в с о ч е т а н и и с о ж и р е н и е м (пикквикс к и й с и н д р о м ) . У некоторых больных с выраженным ожирением может развиться гиповентиляция, сопровождающаяся сонливостью, полицитемией и патологически повышенным аппетитом — так называемый пикквикский синдром. За исключением ожирения, эти больные напоминают пациентов с синдромом идиопатической гиповентиляции (см. ниже). В типичных случаях пикквикский синдром характеризуется выраженным ожирением массы тела (более 130 кг), сонливостью, тремором, периодическим дыханием, вторичной полицитемией, гипертрофией миокарда правого желудочка и правосердечной недостаточностью. Прогрессирующее ожирение обычно развивается в течение нескольких лет, однако иногда наблюдается достаточно стремительное увеличение массы тела. Самым ярким клиническим признаком данного синдрома является патологическая сонливость; при этом пациенты могут порой засыпать во время разговора (что называется «на полуслове»). Периодический характер дыхания и цианоз наиболее выражены во время сна. Нередко у больных наблюдается ночное апноэ (см. ниже), обусловленное обструкцией верхних дыхательных путей вследствие спадения стенок глотки. Нередки также признаки застойной правосердечной недостаточности — отеки голеней и стоп, увеличение размеров печени, набухание шейных вен. При исследовании газового состава крови отмечают гипоксемию и гиперкапнию (последняя может достигать 70 мм рт. ст.). По данным функционального обследования дыхательные объемы снижены и прежде всего резервный объем выдоха (это разность между объемом форсированного и обычного выдоха). Снижается жизненная емкость легких, уменьшаются и упругоэластические свойства грудной клетки. При этом внутрибрюшное давление возрастает, особенно в положении лежа, и диафрагма в большей степени сдавливает органы грудной клетки, что в свою очередь сопровождается возрастанием энергетических затрат при дыхательной экскурсии грудной клетки. Характерно отсутствие адекватной стимуляции дыхательного центра при ингаляции ССЬ, что весьма сходно с кифосколиозом. Уменьшение объема вентилируемой легочной ткани вследствие обструкции воздухоносных путей сопровождается гипоксемией. Это приводит к увеличению потребления «остаточного» кислорода, что ведет к еще большим вентиляционным нарушениям. Характерный признак пикквикского синдрома — обратное развитие клинических симптомов при снижении массы тела. Объективными критериями улучшения состояния пациентов служат снижение Рсо, и повышение Ро, .в артериальной крови, возрастание жизненной и общей емкости легких, улучшение стимулирующего эффекта ингаляции ССЬ.на дыхательный центр. Одновременно регрессируют и явления правосердечной декомпенсации. Порой даже похудание на 15—20 кг характеризуется отчетливой положительной динамикой заболевания и улучшением самочувствия пациента. Очевидно, что основной вид лечения при пикквикском синдроме — гипокалорийная диета. В последние годы у некоторых больных не без успеха применяют прогестерон (учитывая его стимулирующее действие на дыхательный центр). Если же у больного наблюдаются эпизоды ночного апноэ вследствие обструкции верхних дыхательных путей, то порой приходится прибегать к трахеостомии. Важно отметить, однако, что далеко не у всех больных с выраженным ожирением развивается синдром гиповентиляции. Некоторые исследователи в этой связи полагают, что пикквикский синдром — суть простое совпадение идиопатической гиповентиляции и ожирения. Здесь же следует подчеркнуть, что нередко диагноз пикквикского синдрома устанавливается неоправданно широко. В этой связи о синдроме следует говорить лишь при наличии выраженного ожирения, гиперкапнии и отсутствии'клинико-анамнестических признаков предшествующей бронхолегочной патологии. Истинная природа гиповентиляции при пикквикском синдроме так и остается неясной, однако, возможно, вентиляционные нарушения обусловлены чрезмерными энергетическими затратами при осуществлении дыхательных экскурсий грудной клетки. Необходимо также учитывать и уменьшение дыхательных объемов вследствие высокого стояния диафрагмы и более поверхностного дыхания. Однако тот факт, что вентиляционные расстройства у данной 194
категории больных сопровождаются патологической сонливостью и булимией, позволяет высказать предположение о патологии центральной нервной системы, лежащей в основе пикквикского синдрома. Иднопатическая
гиповентиляция.
Идиопатическая, или пер-
вичная, гиповентиляция — редко диагностируемое заболевание у лиц с отсутствием предшествующей патологии легких и грудной клетки. Нередко эта патология обозначается термином «проклятие Ондиныэ (согласно мифологическим представлениям злая фея Ондина была наделена способностью лишать возможности произвольного дыхания влюбляющихся в нее молодых людей, которые вынуждены были волевыми усилиями контролировать каждый свой вдох). Болеют чаще мужчины в возрасте 20—60 лет; заболевание характеризуется слабостью, сонливостью, головными болями, одышкой при физической нагрузке. Типична синюшная окраска кожных покровов, более выраженная во время сна, сочетающаяся с гипоксемией и полицитемией. Нередко во сне дыхание становится периодическим. У больных повышена чувствительность к седативным препаратам, центральным анестетикам. Иногда синдром идиопатической гиповентиляции клинически дебютирует на фоне переносимой острой респираторной инфекции. У отдельных больных имеются анамнестические указания на шизофрению, перенесенные энцефалит или нейросифилис. Со временем к прогрессирующей идиопатической гиповентиляции присоединяется правосердечная декомпенсация (набухание шейных вен, увеличение размеров сердца, гепатомегалия, периферические отеки). При исследовании газового состава крови отмечают повышение Рсо 2 до 55—80 мм рт. ст., снижение Ро 2 . Если больной волевыми усилиями добивается учащения дыхательных движений, то газовый состав крови может практически нормализоваться. Широкий разброс в значениях Рссь, выявляемый в ходе обследования, объясняется тем, что больные могут сознательно управлять своим дыханием. В этом отношении повышение содержания бикарбонатов в сыворотке крови, указывающее на метаболическую компенсацию хронического дыхательного (газового) ацидоза, представляется высокоинформативным диагностическим критерием. Гематокритное число, как правило, повышается до 50—70 %. Вентиляционный ответ при вдыхании СОг значительно снижен, хотя работа дыхательной мускулатуры существенно не увеличивается. Функциональные легочные тесты, включая и показатели бронхиальной проходимости, в пределах нормы. Вследствие альвеолярной гипоксии закономерно возрастает давление в легочной артерии. В ходе целенаправленного неврологического обследования больных с идиопатической гиповентиляцией какой-либо патологии со стороны центральной нервной системы выявить не удается. Лечение сводится к медикаментозной коррекции застойной сердечной недостаточности и лечению вторичной бронхолегочной инфекции. М е т а б о л и ч е с к и й а л к а л о з . У некоторых больных с метаболическим алкалозом развивается гиповентиляция, клиническая диагностика которой затруднена. Чаще всего причиной метаболического алкалоза служит потеря организмом калия и хлоридов вследствие неукротимой рвоты, при приеме диуретиков и глюкокортнкоидов. Повышение рН артериальной крови указывает лишь на частичную дыхательную компенсацию. Однако у большинства больных с метаболическим алкалозом гиповентиляция отсутствует. Н о ч н о е а п н о э . В последние 15 лет значительно увеличилось число больных, у которых во время сна отмечаются преходящие эпизоды остановки дыхания. Ночное апноэ определяется как состояние, характеризующееся прекращением воздушного потока через рот и нос продолжительностью более 10 с. Данные эпизоды (не более 10 за время ночного сна) наблюдаются у здоровых обследуемых в так называемый REM-период (период быстрого движения глазных яблок — rapid eye movement). У больных с патологическим ночным апноэ обычно имеет место более 10 апноэтических пауз в течение 1 ч ночного сна. Ночное апноэ условно подразделяется на обструктивное и центральное. При о б с т р у к т и в н о м н о ч н о м а п н о э воздушный поток, определяемый специальными термисторными датчиками у рта и носа обследуемого, периодически полностью прекращается, несмотря на сохранение дыхательных экскурсий передней брюшной стенки и грудной клетки. Нередко эти больные обращаются за медицинской помощью в связи с появившимся громким храпом и/или выраженной 7*
195
сонливостью в дневное время. Обструкция дыхательных путей может быть обусловлена западением языка, поражением верхних дыхательных путей при ожирении, спадением стенок глотки вследствие слабости подбородочно-язычной мышцы, значительным увеличением размеров небных миндалин или аденоидных разрастаний. Насыщение артериальной крови кислородом (по данным ушной оксиметрии) во время эпизодов апноэ резко падает, повышается системное и легочное артериальное давление, значительно возрастает риск нарушения сердечного ритма. Больные жалуются на хроническую бессонницу, патологическую сонливость в дневное время, немотивированную слабость и головые боли в утренние часы. Могут наблюдаться паранояльные галлюцинации, агрессивность, тревожнодепрессивные состояния. В подобных клинических ситуациях достаточно эффективно наложение трахеостомы на длительное время. Больным, страдающим ожирением, безусловно, показано похудание. Оправдано также назначение центральных дыхательных аналептиков, в частности метоксипрогестерона, хотя истинное значение данного лечебного подхода остается не вполне ясным. Ц е н т р а л ь н о е н о ч н о е а п н о э — патологическое состояние, характеризующееся временным прекращением инспираторной активности дыхательной мускулатуры, транзиторным прекращением воздушного потока и отсутствием дыхательных экскурсий передней брюшной стенки и грудной клетки. У больных, предрасположенных к гиповентиляции (см. табл. 215-1), апноэтические паузы во время сна обусловлены угнетением активности дыхательного центра. Как стало известно, в течение REM-периодов дыхание становится нерегулярным и отмечается снижение чувствительности дыхательного центра к гуморальным воздействиям и стимуляции блуждающего нерва. Исключение составляет гипоксемия, «сохраняющая» адекватное стимулирующее воздействие на функцию дыхательного центра. Однако последнее обстоятельство не исключает появления в ночные часы эпизодов нерегулярного дыхания и апноэ, что особенно наглядно может быть проиллюстрировано пароксизмами периодического дыхания Чейна—Стокса у здоровых обследуемых в условиях высокогорья. С и н д р о м в н е з а п н о й с м е р т и н о в о р о ж д е н н ы х . Носит также название «синдром апноэ во сне», «смерть в колыбели». В типичных случаях новорожденного обнаруживают мертвым в кроватке при невыясненных обстоятельствах. Этиология этого синдрома остается неясной, однако ряд исследователей рассматривает данное патологическое состояние как своеобразную разновидность ночного апноэ. Здесь следует учитывать тот факт, что у младенцев грудная клетка легко спадается; при этом может наблюдаться патологическая экскурсия грудной клетки, движущейся вовнутрь при вдохе. Последнее усугубляется недостаточной координацией сокращения дыхательной мускулатуры ввиду нарушения ее иннервации. Помимо этого, при транзиторной обструкции воздухоносных путей у новорожденных в отличие от взрослых отсутствует соответствующий прирост дыхательных усилий. Все это обусловливает значительную уязвимость новорожденных в отношении присоединения инфекции верхних дыхательных путей. И, наконец, в части случаев смерть, возможно, развивается на почве преходящих нарушений сердечного ритма в периоды апноэ. Задержка СО2 в организме на фоне хронических заболеваний легких. Наиболее распространенной клинической ситуацией, сопровождающейся гиперкапнией, являются хронические заболевания легких. У данной категории пациентов нередко имеет место гиповентиляция, однако причины гиперкапнии в данном случае отличаются от таковых у лиц с интактными легкими (см. выше). В конце 50-х годов нашего столетия стало возможным определение в клинических условиях Рсо 2 артериальной крови, и гиперкапнию стали рассматривать как наиболее частое и грозное осложнение хронических заболеваний легких, коррекция которой была возможной лишь при проведении искусственной вентиляции легких. Таким образом, для данной категории пациентов характерна гиповентиляция, и этот термин первоначально использовался в группе больных с гиперкапнической дыхательной недостаточностью. Для эффективного лечения весьма важно понимание конкретных патогенетических механизмов гиперкапнии. На рис. 215-1 изображены конкретные факторы приводящее к задержке СОг в организме пациентов с хроническими бронхолегочными заболеваниями. Как известно, скорость выделения СО 2 органами и тканями коррелирует с уровнем активности метаболических процессов, в них протекающих. 196
Далее двуокись углерода транспортируется в легкие венозной кровью и выводится из организма при дыхании. Частота дыхательных экскурсий в нормальных условиях определяется актуальной величиной Рсо„ воспринимаемой центральными хеморецепторами. При заболеваниях легких эффективность вентиляции снижается: следовательно, при том же уровне вентиляции из организма выводится меньшее количество ССЬ- Последнее представляется весьма важным, поскольку в легких имеет место известная неравномерность вентиляции и перфузии (гл. 200). Результатом этого является тот факт, что при нормальном уровне вентиляции может происходить задержка в организме COj. Все возрастающее Рсо 2 артериальной крови приводит к снижению рН спинномозговой жидкости, что в свою очередь через систему хеморецепторов дыхательного центра стимулирует вентиляцию. Помимо этого, через периферические хеморецелторы гиперкапния сама по себе оказывает стимулирующее воздействие на функцию дыхания. В результате этого РсОа возвращается к исходно нормальному уровню, поскольку даже при выраженной неравномерности вентиляционно-перфузионных взаимоотношении повышение интенсивности вентиляции приводит к возрастанию элиминации СОг. Напротив, исходя из кривой диссоциации Ог, нарушения вентиляционно-перфузионных взаимоотношений характеризуется падением Ро г (гл. 200). Таким образом, нормализация Рсо г достигается ценой увеличения вентиляции. Однако при выраженной бронхолегочной патологии за счет возрастания вентиляции уже не удается полностью элиминировать накапливающуюся в организме двуокись углерода, в связи с чем и развивается гиперкапния. «Дыхательный ответ» на СОг У этой категории больных может оказаться сниженным но двум причинам. Одна из них — это увеличение работы дыхательной мускулатуры, что может быть проиллюстрировано следующим примером. Если здоровые обследуемые будут дышать, преодолевая сопротивление, то это приведет к снижению стимулирующего эффекта СОг. Конечно, соотношения между увеличением вентиляции и концентрацией двуокиси углерода в иигалируемой газовой смеси могут существенно не отличаться от таковых у пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких. В большинстве случаев при хронических обструктивных заболеваниях легких бронхиальное сопротивление столь высоко, что приводит к угнетению дыхания, несмотря на высокие значения Рсо 2 в артериальной крови. Таким бразом, у этих больных, несмотря на адекватную актуальному уровню Рсо 2 эфферентную импульсацию, исходящую из дыхательного центра, «дыхательный ответ» оказывается сниженным. Помимо этого, у некоторых пациентов наблюдается неадекватно низкая эфферентная импульсация, исходящая из дыхательного центра в ответ на повышение парциального напряжения двуокиси углерода в артериальной крови. Это можно установить при проведении специальных проб — определении механической работы, осуществляемой в ходе вдоха, или измерении давления вдоха, развиваемого в период окклюзии воздухоносных путей. Конкретные причины, обусловливающие снижение чувствительности дыхательного центра к гуморальным стимулам у этой категории больных, остаются неясными; предполагают врожденный характер данной патологии. Известно, что чувствительность дыхательного центра к двуокиси углерода (и гипоксемии) у здоровых обследуемых достаточно вариабельна. В этой связи больные с исходно нормальной чувствительностью дыхательного центра испытывают более выраженную одышку, чем те, у кого чувствительность дыхательного центра снижена. Когда двуокись углерода задерживается в организме, то устанавливается более высокий порог чувствительности дыхательного центра к Рсо г артериальной крови. Это может быть объяснено активизацией транспорта бикарбонатов через гематоэнцефалический барьер с повышением их концентрации в спинномозговой жидкости. Следствием этого является восстановление нормальных значений рН последней (7,32), несмотря на высокие значения PcOj. Учитывая же то, что актуальная концентрация водородных ионов в спинномозговой жидкости является ведущим стимулом дыхательного центра, эфферентная импульсация может и не соответствовать актуальным значениям РсогПроводимая у больных хроническими заболеваниями легких кислородотерапия иногда сопровождается усугублением гиперкапнии, сочетающейся с хронической гиноксемией и близкими к нормальным значениями рН артериальной крови (компенсированный дыхательный ацидоз) и СМЖ. В подобной клиниче197
ской ситуации ведущим стимулом дыхания становится гипоксемия, инициирующая афферентную импульсацию периферических хеморецепторов; очевидно, что коррекция гипоксемии приведет к снижению вентиляции. Последующее нарастание гиперкапнии может сопровождаться угнетением вентиляции вследствие наркотического эффекта, оказываемого высокими концентрациями двуокиси углерода на дыхательный центр. Это угрожающее жизни состояние может быть предотвращено при ингаляции газовой смеси со строго фиксированной концентрацией кислорода на уровне 24—28 % с обязательный мониторингом Рог. Рсо 2 и рН в артериальной крови. Более подробно механизмы развития гиперкапнии при хронических обструктивных заболеваниях легких обсуждались выше (гл. 208), а вопросы лечения при острой и хронической дыхательной недостаточности изложены в гл. 216. Методы оценки контроля дыхания. «Дыхательный ответ» на СО 2 изучают следующим образом. В специальный мешок нагнетают смесь кислорода и двуокиси углерода (примерно 6 % ) . Испытуемый дышит этой газовой смесью в течение нескольких минут. Парциальное напряжение двуокиси углерода повышается в среднем со скоростью 4—6 мм рт. ст. в минуту, что позволяет оценить адекватность увеличения вентиляции подъему Рсо2- Сходный методический прием может быть использован и при изучении «дыхательного ответа» на гипоксию. В этом случае в мешок нагнетают газовую смесь, содержащую 24 % кислорода, 7% двуокиси углерода и азот. Испытуемый дышит в замкнутый мешок до тех пор, пока Ро 2 газовой смеси не снижается до 40 мм рт. ст. Другим методом оценки активности дыхательного центра является определение инспираторного давления, развиваемого обследуемым в короткий период окклюзии воздухоносных путей. Больной дышит через специальный клапанный механизм, регулирующий объем вдыхаемого воздуха. При этом заслонка закрывается внезапно, так что начало очередного вдоха осуществляется при окклюзии дыхательных путей. Спустя 0,5 с заслонка открывается. Давление, развиваемое в первые 0,1 с при попытке вдоха (Рол) рассматривают как показатель активности дыхательного центра.
Гипервентиляция Гипервентиляцию чаще всего наблюдают у больных с поражением центральной нервной системы, при метаболическом ацидозе, эмоциональном напряжении. Нередко к гиповентиляции приводят также отравление салицилатами, острая или хроническая гипоксия (в условиях высокогорья), выраженная гипогликемия, печеночная кома. У больных с обширным геморрагическим инсультом и мозговой комой может иметь место глубокое регулярное дыхание. Это приводит к снижению парциального напряжения двуокиси углерода в артериальной крови, хотя поначалу отмечают повышение рН и нормальную концентрацию бикарбонатов. Кроме того, у некоторых больных наблюдается и периодическое дыхание Чейна—Стокса. При метаболическом ацидозе вследствие неконтролируемого течения сахарного диабета или хронической почечной недостаточности дыхание становится регулярным и глубоким (дыхание Куссмауля). Для данного патологического состояния характерны скорее активные, нежели пассивные, дыхательные движения; при этом регистрируются низкие значения Рсо г , снижение концентрации бикарбонатов и рН артериальной крови (гл. 42). При развитии гипервентиляции больные с тревожным состоянием (чаще всего это женщины) предъявляют жалобы на укорочение вдоха, невозможность глубокого дыхания, чувство стеснения в груди, удушье, чувство онемения в конечностях, ощущение пульсации и дискомфорта в эпигастральной области. Падение Рсо 2 с развитием алкалоза сопровождается тетанией и карпопедальным спазмом. Низкая концентрация бикарбонатов и относительно нормальные значения рН артериальной крови (компенсированный дыхательный алкалоз) отличают хроническую гиповентиляцию от острой. Больной может предъявлять жалобы на кратковременные синкопальные состояния, ухудшение зрения, что обусловлено нарушениями церебрального кровообращения в условиях снижения Рсо». Появление на электроэнцефалограмме медленных волн с высоким вольтажем указывает на гипоксемическое состояние. Применение в этой связи гипербарической 198
оксигенацим характеризуется обратным развитием данной патологической симптоматики. Концентрация кальция в сыворотке крови остается в пределах нормы. Возможно, лрисутствующие у некоторых больных симптомы со стороны сердечнососудистой системы обусловлены повышенным высвобождением адреналина. Обычно эти больные не ощущают гипервентиляции. Поэтому очень важно убедить больных, что выраженность приступа гипервентиляции может быть уменьшена волевыми усилиями. Приступ также может быть купирован, если пациент начинает дышать в пластиковый мешок либо ингалирует газовую смесь с содержанием 5 % СОг- Очевидно также, что самое пристальное внимание должно быть уделено заболеванию, послужившему причиной тревожного состояния. Гипервентиляция наблюдается также при различных заболеваниях легких, в частности при интерстициальных заболеваниях легких и отеке легких. При интерстициальных заболеваниях легких гипервентиляция появляется при физической нагрузке, дыхание становится частым и поверхностным, отмечается падение Рсо 2 до 20 мм рт. ст. Причины гипервентиляционного синдрома в данной клинической ситуации остаются неясными; предполагается патогенетическое участие в инициации гипервентиляции юкстакапиллярных (J) рецепторов альвеолярной стенки. Возможно также развитие гипервентиляции вследствие стимуляции периферических хеморецепторов в условиях выраженной гипоксемии.
Патологические типы дыхания Дыхание Чейна — Стокса. Этот тип периодического дыхания характеризуется сменяющими друг друга эпизодами апноэ и гипервентиляции. В типичных случаях по прошествии 10—20-секундной апноэтической паузы у больного появляется спонтанное дыхание, сначала поверхностное, но затем все более возрастающее по амплитуде; впоследствии дыхание вновь становится поверхностным. Дыхательные экскурсии в течение всего этого промежутка времени достаточно регулярные. Причина данного патологического состояния лежит в расстройстве регуляции дыхания, результатом чего являются своеобразные поиски организмом равновесного состояния. В экспериментальных условиях этот тип дыхательных расстройств моделируют, увеличивая расстояние в движении крови от грудной клетки к головному мозгу, в результате чего происходит запаздывание афферентной импульсации периферических хеморецепторов к дыхательному центру. Чаще всего дыхание Чейна—Стокса наблюдается у больных с застойной сердечной недостаточностью, закономерно сопровождающейся увеличением времени циркуляции крови (гл. 182), а также при травматических'повреждениях, кровоизлиянии в головной мозг, хронической гипоксии. Данный патологический тип дыхания может иметь место во время сна и у здоровых лиц, проживающих в условиях высокогорья. Дыхание Биота. Этот тип дыхания характеризуется повторно возникающими периодами апноэ, перемежающимися несколькими глубокими вдохами, которые (в отличие от дыхания Чейна — Стокса) не носят регулярного характера. Патогенетически дыхание Биота чаще всего связано с повреждением головного мозга. Прочие типы дыхательных нарушений. При повреждении головного мозга
нередко наблюдаются весьма причудливые расстройства дыхания. У некоторых больных эпизоды апноэ наступают после очередного вдоха (а не после выдоха, как обычно); описывают так называемое атаксическое дыхание, характеризующееся нерегулярностью дыхательных экскурсий как по времени, так и по глубине.
Список литературы Chollet S. et al: Contribution of nocturnal polygraphy to the diagnosis of Pickwickian syndrome. Respiration 46:272, 1984. Nornbein T. F.: Regulation of Breathing. Part 11. New York. Marcel Dekker, 1981. Lisboa C. et al: Inspiratory muscle function in patients with severe kyphoscoliosis. Am Rev Respir Dis 132:48, 1895. Millman R. P., Fishman A. P. Sleep apnea syndrome, in Pulmonary Diseases and 199
Disorders. A. P. Fishman (ed). New York, McGraw-Hill, 1987, Section 17, Part III, chap 6. Roussos C. Macklem P. T. Disorders of the respiratory muscle function, in Update III: Harrison's Principles of Internal Medicine. KJ Isselbacher et al (eds). New York, McGraw-Hill, 1982, p. 83. Saunders N. A., Sullivan С. E. Sleep and Breathing. New York, Marcel Dekker, 1984.' West J. B. Pulmonary Pathophysiology—The Essentials, 2 ed. Baltimore, Williams AWilkins, 1982. Г Л А В А 216
РЕСПИРАТОРНЫЙ ДИСТРЕСС-СИНДРОМ ВЗРОСЛЫХ Роланд Г. Ингрэм, младший (Roland И. Ingram, Jr.) Р е с п и р а т о р н ы й д и с т р е с с - с и н д р о м в з р о с л ы х (РДСВ) — описательный термин, принятый для обозначения разнородной по этиологии группы острых легочных поражений, характеризующихся диффузной инфильтрацией ткани легких и выраженной артериальной гипоксемией. Этот термин был предложен ввиду^известного клинико-морфологического сходства данной патологии с респираторным дистресс-синдромом новорожденных. Однако в основе развития данного синдрома у новорожденных лежат несовершенная продукция сурфактанта и чрезмерная податливость грудной клетки, тогда как у взрослых нарушения продукции сурфактанта носят вторичный характер, а упругость грудной клетки не изменяется. Несмотря на большое число этиологических факторов (табл. 216-1), клинические проявления, характер патофизиологических нарушений и лечебная тактика во всех случаях развития РДСВ оказываются сходными. Естественно, что представленные выше заболевания и патологические состояния отнюдь не всегда приводят к формированию острой дыхательной недостаточности и их специфическое лечение разнится в каждом конкретном случае. В этой же главе основное внимание будет уделено.тому общему, что объединяет данную патологию, а именно синдрому острой дыхательной недостаточности. Патофизиология. Вне зависимости от конкретного этиологического фактора РДСВ во всех случаях характеризуется гипергидратацией легочной ткани. Являясь одной из форм отека легких, РДСВ принципиально отличается от кардиогенного отека легких нормальными значениями гидростатического давления в легочных капиллярах (гл. 26). Поскольку гидростатическое легочное капиллярное давление остается неизменным, то основным патогенетическим механизмом развития отека легких при РДСВ служит патологическое повышение проницаемости альвеолярно-капиллярной мембраны либо вследствие прямого повреждающего действия ингалируемых токсичных газов или аспирируемого кислого содержимого желудка, либо вследствие опосредованного влияния, оказываемого активированными и агрегированными форменными элементами крови (последнее имеет место при сепсисе и/или эндотоксемии). Агрегация тромбоцитов, закономерно обнаруживаемая при РДСФ, способствует прилипанию нейтрофильных лейкоцитов к эндотелию легочных сосудов, которые подвергаются повреждающему действию оксидантов, что в свою очередь приводит к высвобождению таких противовоспалительных медиаторов, как лейкотриены, тромбоксан, проначал стагландины. !"1° У нарушений проницаемости альвеолярно-капиллярной мембраны ведут к пропотеванию жидкой части крови, содержащей макромолекулярные соединения и клеточные фрагменты, из внутрисосудистого в интерстициальное пространство, а затем и в просвет альвеол. Выходу белков за пределы сосудистого русла не препятствует гидростатический градиент, в связи с чем даже минимальное повышение легочного капиллярного давления характеризуется резким возрастанием отечности интерстиция и альвеолярных пространство. Внутриальвеолярное накопление жидкости, особенно содержащей фибриноген, способствует коллапсу альвеол, что объясняется как падением актуальной активности сурфактанта, так и нарушениями его продукции гранулярными 200
Т а б л и ц а 216-1. Патологические состояния, приводящие к развитию респираторного дистресс-синдрома взрослых
Генерализованные легочные инфекции (вирусные, бактериальные, грибковые, пневмоцистная) Аспирация (например, желудочным содержимым при синдроме Мендельсона, водой при утоплении) Ингаляция токсичных газов и ирритантов (например, хлора, NOj табачного дыма, озона, кислорода в высоких концентрациях) Отек легких вследствие передозировки наркотических средств (например, героина, метадона, морфина, декстропропоксифена) Побочные эффекты ненаркотических препаратов (например, нитрофуранов) Аутоиммунные нарушения (например, при синдроме Гудпасчера, системной красной волчанке) Травматический шок («шоковое легкое») Грамотрицательный сепсис, геморрагический панкреатит, эмболия легочной артерии амниотической жидкостью, жировая эмболия Осложнения операции пересадки комплекса «легкие — сердце» («постперфузионное легкое») пневмоцитами. И хотя рентгенологические исследования демонстрируют диффузный характер легочного поражения, регионарные нарушения при РДСВ неоднородны; последнее проявляется различной выраженностью вентиляционно-перфузионных расстройств вследствие внутрилегочного. шунтирования участков, содержащих коллабированные или заполненные жидкостью альвеолы. При этом легкие становятся менее растяжимыми (эластичными), что связывается с интерстициальным отеком и альвеолярным коллапсом. Вследствие снижения эластических свойств легочной ткани возрастает работа дыхательной мускулатуры. Последнее приводит к развитию синдрома усталости дыхательных мышц, что сопровождается уменьшением дыхательных объемов вдоха и выдоха, нарушениями газообмена. Гипоксемия, стимуляция рецепторов ригидной легочной паренхимы, приводят к учащению дыхательных экскурсий, падению дыхательных объемов и дальнейшему усугублению нарушений газообмена. Патологические изменения. Патологические изменения в легких, выявляемые при РДСВ, оказываются сходными вне зависимости от конкретного этиологического фактора, что доказывает справедливость известного положения о том, что легкие «отвечают» на самые различные повреждающие воздействия достаточно ограниченным, стереотипным набором патологических изменений. Как правило, легкие отечны, безвоздушны, с участками геморрагии, ателектазов и уплотнений. При световой микроскопии выявляют отек и клеточную инфильтрацию межальвеолярных перегородок и интерстициального пространства, окружающего воздухоносные пути, а также гиалиновые мембраны во многих участках легких, стаз эритроцитов, тромбоцитарные и гранулоцитарные агрегаты в очагах альвеолярных и интерстициальных геморрагии. Нередко при этом отмечают гиперплазию и дисплазию гранулярных пневмоцитов. Если длительность течения РДСВ составляет более 10 сут, то в дополнение к вышеприведенным морфологическим «находкам» обнаруживают фиброз легочной ткани. В случаях выздоровления или смерти в последующем от какой-либо другой причины в легких выявляют выраженный интерстициальный фиброз и эмфизематозные изменения. Впрочем, при адекватном лечении значительная часть больных полностью выздоравливает и при последующем проспективном наблюдении у них не отмечают каких-либо нарушений со стороны дыхательной системы. Клинические'проявления. Непосредственно в момент развития того или иного первичного заболевания или патологического состояния и в течение последующих 201
нескольких часов больной, как правило, не предъявляет никаких жалоб. Первый и наиболее ранний признак РДСВ •— это одышка. При исследовании газового состава крови в этот период отмечают снижение Ро 5 , что на фоне низких значений Рсог характеризуется увеличением альвеолярно-артериальной разницы по кислороду (гл. 200). На этой стадии использование ингаляций кислорода черезв лицевую маску или носовой катетер приводит к значительному повышению Рог артериальной крови. Столь быстрое возрастание Рог указывает на имеющиеся вентиляционно-перфузионные расстройства, и, возможно, диффузный характер патологических изменений в легких поначалу сопровождается увеличением альвеолярно-артериальной разницы по кислороду (РАог—Раог)Физикальное обследование обычно малоинформативно; лишь в редких случаях удается выслушать незвучную инспираторную крепитацию. В этот период на рентгенограммах органов грудной клетки легкие представляются интактными либо визуализируется незначительная интерстициальная инфильтрация. По мере прогрессирования патологического процесса явления дыхательной недостаточности нарастают (возрастает частота дыханий, появляется диффузный цианоз кожных покровов). Над всеми легочными полями выслушивается звучная крепитация, дыхание становится шумным, клокочущим; на рентгенограмме органов грудной клетки отмечают распространенную многофокусную альвеолярную и интерстициальную инфильтрацию (рис. 216-1). На этом этапе развития заболевания уже не удается осуществить коррекцию нарушений газообмена с помощью ингаляций кислорода через носовой катетер или лицевую маску и приходится прибегать к искусственной вентиляции легких (ИВЛ). Сброс (шунтирование) крови «справо налево» через коллабированные или заполненные- жидкостью альвеолы становится ведущим патогенетическим механизмом прогрессирования артериальной гипоксемии. Однако, несмотря на выраженность вентиляционно-перфузионных расстройств и наличие альвеолярного шунта, альвеолярно-артериальная разница по кислороду (РАог — Рао 2 ) при ингаляции кислородом остается повышенной. Использование же ИВЛ с положительным давлением в конце выдоха характеризуется увеличением дыхательных объемов, восстановлением альвеолярной стабильности, уменьшением явлений внутрилегочного шунтирования. Если же на фоне ИВЛ с положительным давлением в конце выдоха не удается добиться отчетливого положительного эффекта, то тогда регистрируется прогрессирующее снижение дыхательных объемов вследствие альвеолярной гиповентиляции, повышается Рсоэ. усугубляется гипоксемия, что в совокупности указывает на крайне неблагоприятный прогноз. Лечебная тактика при гипоксемической дыхательной недостаточности. Оче-
видно, что наилучшим лечебным подходом окажется тот, при котором имеется возможность, используя наименьшую концентрацию кислорода в ингалируемой газовой смеси, добиться улучшения состояния газообмена. В этом плане следует обратиться к кривой диссоциации оксигемоглобина. Так, если Ро 2 составляет 60 мм рт. ст., то процент насыщения гемоглобина кислородом (процент сатурации) приближается к 90. Исходя из этого можно заключить, что достижение Рао 2 на уровне 60 мм рт. ст. является оптимальным, поскольку большее возрастание этого показателя, характеризуясь минимальным приростом оксигенации, несет в себе реальный риск развития кислородного отравления. В отличие от. дыхательной недостаточности, осложняющей течение хронических обструктивных заболеваний легких (гл. 208), гипоксемическая дыхательная недостаточность не сопровождается угнетением дыхания. Существует немало способов кислородотерапии — ингаляции через носовые канюли, лицевую (ротоносовую) маску, через лицевую маску с расходным мешком. Эффективная концентрация кислорода, поступающего в начальный отрезок трахеи, определяется с учетом актуальной концентрации О2 во вдыхаемой газовой смеси, скорости воздушного потока и минутного объема дыхания. При гипоксемической форме дыхательной недостаточности целесообразно начать с 1 относительно небольших скоростей потока кислорода (порядка 5—10 л - м и н " в пересчете на 100% О 2 ). При этом осуществляют динамический контроль за газовым составом крови, позволяй при необходимости уменьшить скорость потока вдыхаемой газовой смеси и концентрацию в ней кислорода. Если же на фоне применения того или иного метода кислородотерапии не 202
Рис. 216-1. Рентгенограмма органов грудной клетки (прямая проекция) больного с респираторным дистресс-синдромом взрослых, развившимся на почве вирусной пневмонии тяжелого течения. Подобные рентгенологические изменения типичны для всех заболеваний и патологических состояний, указанных в табл. 216-1, и клинически сопровождаются явлениями острой дыхательной недостаточности. Сходная скиалогическая картина наблюдается при развитии отека легких на почве левожелудочковой недостаточности (гл. 26). Внезапное развитие РДСВ вынуждает ограничиваться рентгенографией органов грудной клетки в положении лежа; кроме того, ввиду тяжести состояния больные не в состоянии осуществить полноценный вдох и задержку дыхания. При этом иа рентгенограмме нередко визуализируется кажущееся расширение сердечно-сосудистой тени, что иногда порождает гипердиагностику кардиогенного отека легких. удается добиться адекватной оксигенации артериальной крови, то тогда, безусловно, показана интубация трахеи и проведение ИВЛ. Здесь, однако, важно следующее принципиальное замечание — если у больного на фоне гипервентиляции возрастает средний объем легких, но не увеличивается вентиляция, то тогда до начала ИВЛ необходимо восстановить проходимость периферических дыхательных путей. При ИВЛ обычно используются большие дыхательные объемы (в среднем около 15 мл на 1 кг массы тела) при частоте вентиляции, меньшей чем частота спонтанного дыхания (12— 15 в 1 мин). Предпочтение следует отдавать автоматическим респираторам, работающим на волюметрическом (а не на прессоциклическом) принципе переключения фаз дыхательного цикла. Если больной при вдувании газовой смеси развивает значительные экспираторные усилия, то это может привести к возрастанию пикового инспираторного давления, в результате чего закрывается специальный клапан и ограничиваются дыхательные объемы. Поэтому для адаптации больного к респиратору (синхронизации с собственными дыхательными движениями) необходимо использовать седативные средства, миорелаксанты. Наиболее оправданным у больных РДСВ представляется использование синхронизированной интермиттирующей принудительной вентиляции. При этом пациент сохраняет возможность осуществлять спонтанные дыхательные движения, периодически прерываемые принудительными вдуваниями газовой смеси. И лишь в случае, если частота спонтанного дыхания столь высока, что не удается добиться синхронизации спонтанного и аппаратного дыхания, приходится прибегать к помощи седативных средств и миорелаксантов. При достижении Рао 2 . превышающего 60 мм рт. ст., необходимо далее снизить концентрацию кислорода во вдыхаемой газовой смеси. Если концентра203
ция Ог оказывается ниже или равной 0,6 при Раог ^ 60 мм рт. ст., то ИВЛ в данном режиме можно продолжать так долго, как этого требует конкретная клиническая ситуация. Существуют два основных показания для проведения ИВЛ с положительным давлением в конце выдоха, при которой происходит расправление коллабированных альвеолярных пространств и увеличение функциональной емкости легких. Во-первых, когда не удается снизить концентрацию СЬ во вдыхаемой смеси ниже 0,6 и, во-вторых, не удается достигнуть Раог гЭ= 60 мм рт. ст., либо же адекватная оксигенация артериальной крови достигается при концентрации Ог, близкой к 1. Критериями адекватности проводимой ИВЛ в режиме положительного давления в конце выдоха являются оптимальный уровень Рао 2 и отсутствие сердечнососудистых осложнений, обусловленных повышением системного артериального давления, наиболее серьезным из которых представляется падение сердечного выброса. Существует несколько объяснений этого гемодинамического феномена. Во-первых, повышение внутриплеврального давления непосредственно приводит к снижению венозного возврата к сердцу, что лишь отчасти может быть компенсировано периферической веноконстрикцией. Во-вторых, при данном режиме ИВЛ увеличение дыхательных объемов сопровождается повышением легочного сосудистого сопротивления, что в свою очередь ведет к возрастанию внутрижелудочкового давления и дилатации полости правого желудочка. Результатом последнего является пролабирование (выбухание) межжелудочковой перегородки в полость левого желудочка, что сопровождается нарушением диастолического наполнения левого желудочка и падением сердечного выброса. Кроме того, нарушения диастолического наполнения желудочков могут быть обусловлены сдавлением сердца ригидной легочной тканью. С физиологической точки зрения оптимальным следует считать такую величину положительного давления в конце выдоха, при которой удается достигнуть максимального транспорта кислорода (данный показатель определяется как произведение величины сердечного выброса на содержание кислорода в артериальной крови). У больных, находящихся в критическом и/или нестабильном состоянии, необходимо ввести катетер в лучевую артерию и установить баллонный катетер Свана—Ганца (Swan—Ganz) в легочную артерию. При этом может быть получена весьма ценная информация, позволяющая оценить эффективность аппаратной вентиляции, а также определить основные- направления поддерживающего (симптоматического) лечения. Используя, в частности, катетер Свана— Ганца (Swan—Ganz), можно определить величину давления в легочной артерии, легочного капиллярного давления «заклинивания», сердечного выброса (используя методику термодилюции), а также оценить максимальный транспорт кислорода в пробах смешанной венозной крови. При этом, однако, необходимо учитывать все превходящие факторы, извращающие истинные значения анализируемых гемодинамических показателей. Так, при проведении ИВЛ в режиме положительного давления в конце выдоха следует принимать во внимание внутригрудное сосудистое давление, соотносящееся с атмосферным давлением. Если внутриплевральное давление оказывается больше атмосферного, что, как правило, и бывает при данном режиме ИВЛ, то истинное эффективное давление (разность внутрисосудистого и внутриплеврального давления) должно быть определено в ходе повторных исследований. Оптимальным представляется измерение давления в легочной артерии непосредственно перед очередным вдуванием газовой смеси; при этом от полученных значений следует вычесть '/г величины положительного давления в конце выдоха. Учитывая повышенную проницаемость альвеолярно-капиллярной мембраны, у больных РДСВ легочное капиллярное давление «заклинивания» зависит от величины сердечного выброса, уровня системного' артериального давления и диуреза. В последнее время в лечении подобных больных стали с успехом использовать препараты, обладающие инотропным и селективным вазоактивным эффектами (в частности, дофамин). Показатель Рог в смешанной венозной крови давно используют в качестве критерия адекватности проводимой оксигенотерапии. Низкие значения Ро 2 « 20 мм рт. ст.) указывают на тканевую гипоксемию вне зависимости от актуальной величины сердечного выброса и Рао2- Однако высокие значения Ро 2 в смешанной венозной крови еще не исключают наличия выраженной гипоксии 204
тканей, особенно при развитии грамотрицательного сепсиса, поскольку в данной клинической ситуации имеют место лабильные системные шунты и как следствие этого недостаточная перфузия отдельных участков капиллярного русла. Определенное влияние на эффективность проводимой оксигенотерапии оказывает и положение тела пациента. Хотя при РДСВ легкие диффузно вовлекаются в патологический процесс, тем не менее степень выраженности изменений в различных участках легких может существенно разниться. В этой связи при наличии некоторой асимметрии поражения больной должен находится в положении на боку (причем менее пораженное легкое должно оказаться внизу). Последнее объясняется тем, что легочный кровоток вследствие силы тяжести оказывается наибольшим в нижележащем легком; если же нижерасположенным оказывается более пораженное легкое, то это приводит к увеличению внутрилегочного (альвеолярного) шунтирования, обнаруживающего себя падением Рао 2 . Вот почему при проведении тех или иных лечебных манипуляций необходимо избрать оптимальное положение больного в кровати. Изредка для поддержания адекватного уровня артериальной оксигенации прибегают к повышению положительного давления в конце выдоха. Однако при этом может наблюдаться парадоксальное снижение Рао2- Объяснение этого феномена следующее: высокое давление в конце выдоха не в состоянии расправить все спавшиеся альвеолы, но может привести к перераздуванию отдельных участков легочной ткани. В этих участках повышается сосудистое сопротивление и часть крови устремляется в невентилируемые зоны легких, что еще больше усугубляет явления альвеолярного шунтирования. В данной ситуации необходимо уменьшить величину положительного давления в конце выдоха до такого уровня, при котором регистрировалась бы наибольшая величина транспорта кислорода (произведение сердечного выброса на Рао 2 )Когда же, используя максимальные значения положительного давления в конце выдоха и концентрацию кислорода в газовой смеси, близкую к 1, не удается достигнуть адекватного газообмена, может быть использована экстракорпоральная мембранная оксигенация (ЭКМО). Однако, несмотря на то что'данный лечебный подход и позволяет поддерживать оптимальную оксигенацию крови, по свидетельству масштабных проспективных исследований не удалось продемонстрировать отчетливого влияния ЭКМО на показатели выживаемости в группе больных с острой гипоксемической дыхательной недостаточностью. О с л о ж н е н и я РДСВ. Прогрессирование клинических и рентгенологических проявлений РДСВ наряду с симптомами первичного заболевания (патологического состояния) нередко затмевают иные возможные осложнения. Одно из них — л е в о ж е л у д о ч к о в а я н е д о с т а т о ч н о с т ь . Это, впрочем, не является неожиданностью, поскольку у всех больных независимо от наличия или отсутствия левожелудочковой недостаточности в легких выслушиваются диффузные влажные хрипы и крепитация; существенно и то, что данные акустические симптомы затрудняют обнаружение ритма галопа. Кроме того, при производстве рентгеновских снимков органов грудной клетки в прямой проекции с помощью переносных установок, часто при недостаточно полноценном вдохе и невозможности задержать дыхание, размеры сердечно-сосудистой тени представляются увеличенными. В этой связи диагностика левожелудочковой недостаточности у больных с РДСВ, основанная на анализе клинических и рентгенологических данных, крайне сложна, если вообще возможна. В данной клинической ситуации для исключения левожелудочковой недостаточности необходима катетеризация легочной артерии баллонным катетером Свана—Ганца (Swan— Ganz) и динамическое определение давления «заклинивания», а также содержания кислорода в смешанной венозной крови. Очевидно, что наличие на рентгенограмме органов грудной клетки у больных с РДСВ многофокусной альвеолярной инфильтрации легочной ткани затрудняет диагностику вторичной бактериальной пневмонии, что вынуждает проводить повторные бактериоскопические и бактериологические исследования бронхиального секрета, особенно у лихорадящих пациентов. При ряде заболеваний и патологических состояний — грамотрицательном сепсисе, остром геморрагическом панкреатите, «шоковом легком» — закономерно развивается с и н д р о м д н е семиниро в анно г о в и у т р и с ос у д и с т о г о свертывания (гл. 281), характеризующийся, в частности, желудочно-кишечными и легочными 205
кровотечениями. В этой связи динамический контроль числа тромбоцитов, уровня фибриногенемии, показателей частичного тромбопластинового и протромбиневого времени дает возможность своевременно диагностировать это грозное осложнение и начать целенаправленное лечение. В ряде случаев может иметь место о б с т р у к ц и я г л а в н о г о б р о н х а эндотрахеальнои или трахеостомическои трубкой. Трубки, будучи слишком длинными или плохо зафиксированными, смещаются в один из главных бронхов, чаще правый (поскольку он отходит под небольшим углом от трахеи). В результате закупорки бронха развивается ателектаз легкого, что клинически проявляется усугублением явлений дыхательной недостаточности, а при физикальном обследовании отмечают исчезновение дыхательных шумов над спавшимся легким. Для восстановления бронхиальной проходимости необходимо оттянуть трубку назад и прочно зафиксировать ее в этом положении. При проведении ИВЛ с положительным давлением в конце выдоха вследствие разрыва бронхов или альвеол может развиться пневмоторакс или пневмомедиастинум (их диагностика возможна лишь при проведении рентгенографии органов грудной клетки). Иногда при этом ключом к диагностике является обнаружение подкожной эмфиземы. Учитывая реальную возможность развития данных осложнений у больных, находящихся на аппаратном дыхании, необходимы повторные рентгеновские исследования органов грудной клетки. Если же состояние пациента резко ухудшается, то следует сразу же заподозрить напряженный пневмоторакс и при наличии соответствующей клинической симптоматики необходимо немедленно, не дожидаясь рентгенологического подтверждения, наладить систему плевральной аспирации. Важно помнить, что при длительном использовании высоких концентраций кислорода в ингалируемой дыхательной смеси (более или равной 0,6) может развиться симптомокомплекс, клинико-рентгенологически идентичный РДСВ. Вот почему при проведении ИВЛ для достижения адекватного газообмена используется минимально возможная концентрация кислорода. П е р е в о д б о л ь н о г о с а п п а р а т н о г о н а с п о н т а н н о е дых а н и е . Показаниями для перевода больного на спонтанное дыхание являются возможное снижение концентрации кислорода во вдыхаемой газовой смеси, уменьшение давления вдувания в ходе принудительной или вспомогательной вентиляции, частота спонтанного дыхания менее 30 в 1 мин; при этом величины дыхательных объемов должны быть равны или превышать 5 мл/кг, жизненной емкости легких — 15 мл/кг, а статического инспираторного давления — 20 см вод. ст. Однако, несмотря на кажущуюся определенность приведенных критериев, при переводе больного с аппаратного на спонтанное дыхание в части случаев необходимы повторные («тренирующие») отлучения от респиратора. В этом плане оптимальным представляется использование синхронизированной интермиттирующей принудительной вентиляции, когда в переходный период (от аппаратного дыхания к спонтанному) постепенно уменьшают частоту вдуваний газовой смеси. П р о г н о з . Учитывая этиологическую разнородность РДСВ и неодинаковую частоту его развития при том или ином заболевании, весьма сложно, если вообще возможно, охарактеризовать прогностические аспекты данного патологического состояния. Еще относительно недавно летальность при РДСВ достигала 100%; в настоящее же время на фоне использования современных подходов диагностики и интенсивной респираторной терапии этот показатель снизился до 50 — 60 %. Если РДСВ развивается на почве передозировки наркотиков, то в этом случае прогноз оценивается достаточно оптимистично. В противоположность этому развитие РДСВ у больных с шоком характеризуется весьма высокими показателями летальности. Неблагоприятен также прогноз и у больных с сепсисом при наличии мультиорганной недостаточности (печеночной, почечной): развитие в подобной клинической ситуации РДСВ, несмотря на проводимую интенсивную дыхательную и сердечно-сосудистую терапию, характеризуется практически 100 % летальностью. При иной этиологии РДСВ к прогностически неблагоприятным факторам относятся возрастание альвеолярно-артериальной разницы по кислороду (РАог—Раог). вынужденное повышение концентрации кислорода во вдыхаемой газовой смеси и величины положительного давления в конце выдоха, снижение эластических свойств легочной ткани вследствие вы206
нужденного повышения давления вдувания газовой смеси, развитие системной артериальной гйпотензии, резистентной к коррекции объема циркулирующей крови. У лиц с исходно нормальными показателями функции легких, переживших РДСВ, долговременный прогноз оценивается вполне благоприятно; при этом дыхательные объемы и показатели газового состава крови возвращаются к исходно нормальному уровню спустя 4 — 6 мес после перенесенного эпизода острой дыхательной недостаточности. Впрочем, при наличии остаточного пневмофиброза полного функционального выздоровления может и не наступить.
Список литературы Bell R. С. et al: Multiple organ system failure and infection in the adult respiratory distress syndrome. Ann Intern Med 99:293, 1983. Fanta С. Н.: Pathophysiology and clinical recognition of the adult respiratory distress syndrome. Med Grand Rounds 2:284, 1983. • Hall J. В., Woop L. D. H.: Acute hypoxemic respiratory failure. Med Grand Rounds 3:183, 1984. Hartley M. £., Bone R. C: Acute respiratory failure. Pathophysiology, causes, and clinical manifestations. Postgrad Med 79:166, 172, 1986. Hyers Т. M., Fowler A. A.: Adult respiratory distress syndrome: Causes, morbidity and mortality. Fed Proc 45:25, 1986. Molloy W. D. et al: Effects of dopamine on cardiopulmonary function and left ventricular volumes in patients with acute respiratory failure. Am Rev Resp Dis 130:396, 1984. Schuster D. P. et al: Prospective evaluation of the risk upper gastrointestinal bleeding after admission to a medical intensive care unit. Am J Med 76:623, 1984. Tate R. M., Repine ]. £.: Neutrophils and the respiratory distress syndrome. State of the art. Am Rev Resp Dis 128:552, 1983. Vilres N. et al: Effects of aminophylline on diaphragmatic fatigue during acute respiratory failure. Am Rev Resp Dis 129:396, 1984.
РАЗДЕЛ
6
БОЛЕЗНИ ПОЧЕК И МОЧЕВЫХ ПУТЕЙ
ГЛАВА 217 ПОДХОД К БОЛЬНОМУ С ПОРАЖЕНИЕМ ПОЧЕК И МОЧЕВЫХ ПУТЕЙ Фредрик Л. Коэ, Барри М. Бреннер (Fredric L. Сое, Barry M. Brenner) Специфические поражения почек и мочевых путей часто сопровождаются появлением множества взаимосвязанных или сгруппированных клинических признаков, симптомов и результатов лабораторных исследований, называемых с и н д р о м а м и . Синдромы более информативны в плане диагностики потому, что развитие каждого из них обусловливается меньшим числом причин, чем развитие отдельных клинических признаков и симптомов, входящих в их состав. Например, любое повреждение капиллярного русла на протяжении пути от почечного клубочка до внешнего отверстия мочеиспускательного канала может вызвать появление гематурии, но только повреждение клубочка обусловливает возникновение также тяжелой протеинурии и появление наряду с этим эритроцитарных цилиндров в моче (гл. 40); и лишь некоторые из болезней, способных вызвать повреждение капилляров клубочка, достаточное для развития гематурии и протеинурии, приводят также к быстрому падению скорости клубочковой фильтрации. Часто рутинного клинического обследования бывает достаточно, чтобы предположить наличие определенного синдрома (табл. 217-1), но для установления точного диагноза бывает необходимым проведение дополнительных лабораторных исследований, выходящих за рамки рутинных, а также радиологического и/или урологического исследований и последовательных клинических наблюдений. В данной главе представлены основные характерные признаки таких синдромов, приведены основные данные лабораторных и клинических исследований, необходимые для их выявления, и перечислены болезни, вызывающие развитие этих синдромов. В последующих главах данного раздела книги эти болезни и методы лечения больных описаны более детально. Острая
(ОПН)
и
быстропрогрессирующая
почечная
недостаточность
(БППН). Отличительным признаком этих состояний можно рассматривать следующее обстоятельство — падает ли скорость клубочковой фильтрации на протяжении нескольких дней (острая почечная недостаточность) или недель (быстропрогрессирующая почечная недостаточность). Более того, причины развития этих двух синдромов до некоторой степени различны (см. табл. 217-1 и 217-2). Например, острый некроз почечных канальцев, развившийся в результате сепсиса, действия нефротоксичных веществ, шока или вызванный какой-либо иной причиной (гл. 219), проявляется в виде острой почечной недостаточности и обычно является ее причиной, в то время как пролиферативный экстракапиллярный полулунный гломерулонефрит, обусловленный иммунными нарушениями или васкулитом, служит причиной быстропрогрессирующей (но не острой) почечной недостаточности (гл. 223). Для доказательства наличия любого из этих двух синдромов необходимопроведение ряда последовательных измерений скорости клубочковой фильтрации (СКФ) или определений концентрации азота мочевины в крови или креатинина в сыворотке крови. Наличие анурии или олигурии (гл. 40) дает убедительное 208
Т а б л и ц а 217-1. Первоначальные клинические и лабораторные данные, на которых основывается выявление основных синдромов в нефрологии Синдромы
Признаки, способствующие постановке диагноза
Часто встречающиеся Болезни, высостояния, не имеющие зывающие диагностической ценности развитие соответствующего синдрома
Острая или Анурия; олигурия; до- Гипертензия; гемату- Гл. 219, быстропрогрес- кументированное недав- рия; протеинурия; пиу- 223, 226, эритроцитарные 227, 230 сирующая по- но начавшееся сниже- рия; цилиндры; отек чечная недо- ние СКФ статочность Острый нефрит Гематурия; эритроци- Протеинурия; пиурия; Гл. 222тарные цилиндры; азо- застойная недостаточ- 224 темия; олигурия; отек; ность кровообращения гипертензия Хроническая протеину- Гл. Азотемия длительно- Гематурия; почечная недо- стью более 3 мес; дли- рия; эритроцитарные ци- 222 тельно существующие линдры; олигурия; постаточность симптомы или презнаки лиурия; никтурия, отек; уремии; симптомы или гипертензия; нарушение признаки нефрогенной электролитного баланса остеопатии; двустороннее уменьшение размеров почек; крупные эритроцитарные цилиндры в осадке мочи Эритроцитарные цилиндры; отек
Нефротический синдром
Протеинурия более 3,5 г на 1,73 м2 в 24 ч; гипоальбуминемия; гиперлипидемия; лицидурия
Гл. 224
Бессимптомные нарушения состава мочи
Гематурия, протеинурия (ниже нефротического диапазона), стерильная пиурия, эритроцитарные цилиндрь
Инфекция мочевых путей
Бактериурия более 105 колоний/мл; наличие какого-либо инфекционного агента в моче; пиурия; лейкоцитарные цилиндры; частота, острота состояния; болезненность мочевого пузыря; болезненность в боках
Гематурия, слабая азотемия, слабая протеинурия, лихорадка
Поражения почечных канальцев
Нарушения электролитного баланса; полиурия; никтурия; симптомы и признаки нефрогенной остеопатии; увеличенные размеры почек; нарушение почечного транспорта
Гематурия; сканальце- Гл. вая» протеинурия; ноч- 228 ное недержание мочи
218,
223,
Гл. 223
Гл. 225
226,
209
Продолжение
Синдромы
217-1
Признаки, способствующие Часто встречающиеся со- Болезни, постановке диагноза стояния, не имеющие ди- вызывающие агностической ценности развитие соответствующего синдрома
Протеинурия; эритроци- Гл. 29, 196, тарные цилиндры; азо- 227 темия Гематурия; пиурия; ча- Гл. 229 стота, острота состояния
Гипертензия
Систолическая/диастолическая гипертензия
Почечнокаменная болезнь
Наличие в анамнезе сведений об отхождении при удалении камня, а также об обнаружении камня при рентгеновском исследовании; почечная колика Азотемия; олигурия; Гематурия; пиурия; анурия; полиурия, ни- ночное недержание моктурия; задержка мочи. чи; дизурия вялый ток мочи; увеличенная предстательная железа; увеличенные почки; болезненность в боках; большое коляство остаточной мочи в мочевом пузыре после мочеиспускания
Окклюзия мочевых путей
табл.
Гл. 230
основание предположить острую почечную недостаточность, поскольку при столь неадекватной функции почек становится невозможным поддержание жизни в течение длительного времени. Симптомы и признаки недавно начавшейся уремии позволяют предположить наличие быстропрогрессирующей или острой почечной недостаточности, но они могут быть также результатом хронической почечной недостаточности, лишь недавно перешедшей в угрожающую жизни стадию. Хотя такие признаки, как отек, гипертензия, нарушения электролитного баланса и осадок в моче (см. табл. 217-1), часто наблюдаются при острой и быстропрогрессирующей почечной недостаточности, они встречаются и при других синдромах и не являются специфическими признаками. Насчитывают около 36 причин развития этих двух важных синдромов, но только 18 из них (помеченные литерой Т в табл. 217-2) обычно вызывают развитие острой почечной недостаточности, а другие 8 — развитие быстропрогрессирующей почечной недостаточности. Окклюзия мочевых путей, острый некроз канальцев, некоторые формы васкулита, крупные повреждения сосудов почек в результате несчастных случаев, а также эндогенные и экзогенные нефротоксины чаще всего вызывают почечную недостаточность. Васкулит и полулунные формы гломерулонефрита служат основными причинами развития быстропрогрессирующей почечной недостаточности. Болезнь Гассера, злокачественный нефросклероз и эссенциальная смешанная криоиммуноглобулинемия иногда проявляют себя в виде быстропрогрессирующей почечной недостаточности. Идиопатический быстропрогрессирующий гломерулонефрит, представляющий собой прототип заболевания, вызывающего развитие быстропрогрессирующей почечной недостаточности, иногда служит причиной развития острой почечной недостаточности. У некоторых больных, страдающих такими заболеваниями, которые обычно вызывают развитие острой почечной недостаточности, может развиться хроническая почечная недостаточность. Тем не менее, несмотря на некоторую вариабельность прояв210
Таблица
217-2. Синдромы, вызываемые болезнями почек и мочевых путей
Болезнь (глава)
Двусторонняя окклюзия. артерий (227) Острый некроз канальцев (219) Двусторонний острый тромбоз почечной вены (227) Острая мочекислая нефропатия (226) Гиповолемия (219) Сердечно-сосудистый коллапс (219) Острое двустороннее нарушение проходимости верхних отделов мочевых путей (230) Гиперкальциемическая нефропатия (226) Болезнь Гассера (гемолитико-уремический синдром) (227) Злокачественный нефросклероз (227) Эссенциальная смешанная криоиммуноглобулинемия (224) Нефротоксичные лекарственные средства и химические вещества (226) Оксалатная нефропатия (226) Кортикальный некроз (219) Послеродовой гломерулосклероз (219) Нефропатия, обусловленная гиперчувствительностью (226) Склеродермия (227) Идиопатический быстропрогрессирующий ГН (223) Синдром Гудпасчера (223) Состояние, обусловленное действием антител БМК (223) Острый септический эндокардит или висцеральный сепсис (223) Микроскопический узелковый периартериит (224, 227) Гранулематоз Вегенера (224, 227) Аллергический гранулематоз (269) Острый радиационный нефрит (226) Постстрептококковый гломерулонеф • рит (223) Нестрептококковый постинфекционный ГН (223) Макроскопический узелковый периартериит (269, 224, 227) Диффузный пролиферативный люпуснефрит (224) Хронический радиационный нефрит (226) Эндемическая балканская нефропатия (J^D)
Анальгетическая нефропатия (226) Отравление тяжелыми металлами (свинец, кадмий, ртуть) (226) Цистиноз (226) Хроническая обструктивная уропатия (230)
ОПН БППН
он хпн
НС
БНСМ
т1 Т
Т Т
т т т т1
т т т т т т т т т ч ч ч
ц Ч Ч
ч
Ч
ч
т т т т т т т т р р
р
ч
т т т т т т т т т т р
ч ч ч ч ч ч ч ч ч
ч
п, г, л п р
п, г п, г
ч
т т
п п, г р п, г п, г ч п, г, л
т1
гг г 11,1
т т т т
л, г
ч р
т1
р
ц
П' П'
г 211
П р о д о л ж е н и е т а б J1. 217-2 Болезнь (глава) Поликистозная болезнь почек взрослых (228) Медуллярно-кистозная болезнь почек (2281 Нефропатия Готи (226) Болезнь минимальных изменений (223) Идиопатическая мембранозная нефропатия (223) Мембранопролиферативный гломерулонефрит (223) Амилоидоз почек (224) Мембранозная волчаночная нефропатия (224) Хронический тромбоз почечной вены Ревматоидный артрит (224) Врожденный нефротический синдром (224) Дерматомиозит (223) Герпетиформный дерматит (223) Губчатая почка (228) Почечнокаменная болезнь (229) Опухоли (226) Артерионефросклероз (227) Болезнь Вальденстрема (224) Миеломная болезнь (224) Рефлюкс-нефропатия (225, 227) Диабетическая нефропатия (224) Токсикоз беременных (227) Ортостатическая протеинурия (223) Саркоидная нефропатия Гипокалиемическая нефропатия (226) Болезнь Бергера (223) Болезнь Шенлейна — Геноха (224) Болезнь Фабри (224) Синдром Альпорта (224) Серповидно-клеточная нефропатия (224) Септический подострый эндокардит (188) Минимальный и мезангиальный люпус-нефрит (224) Мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит (223) Болезни соединительной ткани (224) Хронический гломерулонефрит (224) Синдром Тернера — Кизера (224) Очаговый гломерулосклероз (223) Очаговый и сегментарный люпус-нефрит (224) Синдром Шегрена (224) Инфекционное поражение почек и мочевых путей (225)
ОПН БППН
ОН
ХПН
НС
Т
БНСМ
г, п
т1
т Т
Р
ч
Ч
ч ч ч ч ч U
ч Ч Ч
Р
ч ч ч ч
Ч
Р Р
ч ч
чр ч ч ч
т п, г т п, г т п т п т т т 1
т
т Т:Г п
ч ч
ч
ч ч р
Т:Г Т:Г Т:П Т:П Т:П Т:П Т:П Т:П Т:П Т:П Т:П
Т:Г, П Т:Г, П Т:Г, П Т:Г, П Т:Г, П т. г
1.1,
п
11
Т:П, Г р
Р
ч
чр ч ч
чр ч ч
Т:П, Г Т:П, Г Т:П, Г Т:П, Г Т:ПГЛ Т:ПГЛ Т:Л, П Т:Л, Г
О б о з н а ч е н и я : Т — типичное проявление; Ч — встречается часто, но не всегда; Р — встречается редко; ГГ — канальцевая протеинурия; П — протеинурия; Г — гематурия; Л — лейкоцитурия; ОПН — острая почечная недостаточность; БППН — быстропрогрессирующая почечная недостаточность; ОН — острый нефрит; ХПН — хроническая почечная недостаточность; НС — нефротический синдром; БНСМ — бессимптомное нарушение состава мочи.
ления заболевания, выявление острой или быстропрогрессирующей почечной недостаточности сужает диапазон возможных причин его развития. Острый нефрит (ОН). В ряде случаев в острый, но преходящий воспалительный процесс вовлекаются клубочки и (в меньшей степени.) канальцы; клинически это характеризуется острым снижением СКФ, быстропрогрессирующей почечной недостаточностью и задержкой натрия и воды в организме. Увеличение объема внеклеточной жидкости, если оно значительно, вызывает гипертензию, застой крови в сосудах легких, а также отек лица и периферические отеки (гл. 223). Поскольку все породившие этот синдром причины могут вызывать повреждение стенки клубочковых капилляров, достаточное для проникновения эритроцитов и белков плазмы крови в мочу, для постановки диагноза острого нефрита необходимо убедиться в наличии выраженной или микроскопической гематурии, эритроцитарных цилиндров и протеинурии, а в их отсутствие следует рассмотреть возможность иного диагноза. Острый нефрит сам по себе является преходящим воспалительным процессом, поэтому его клинические и лабораторные проявления нарастают и убывают синхронно на протяжении нескольких дней или недель. Многие болезни, вызывающие развитие острого нефрита,, приводят и к острой или быстропрогрессирующей почечной недостаточности (см. табл. 217-2). Тот факт, что многие болезни вызывают развитие как острого нефрита, так и острой или быстропрогрессирующей почечной недостаточности, некоторые — развитие одного лишь острого нефрита, а иные служат причиной развития острой или хронической почечной недостаточности без сопутствующего острого нефрита, является полезным в плане диагностики. Только постстрептококковый гломерулонефрит и нестрептококковый постинфекционный гломерулонефрит обычно вызывает развитие одного лишь острого нефрита (см. табл. 217-2), и только идиопатический быстропрогрессирующий гломерулонефрит, синдром Гудпасчера и болезнь, обусловленная действием антител к базальной мембране клубочков (анти-БМК), помимо острой почечной недостаточности, вызывают также и развитие острого нефрита (см. табл. 217-2). С другой стороны, большинство болезней, вызывающих развитие острого нефрита, служит также лричиной развития быстропрогрессирующей почечной недостаточности. Острый гломерулонефрит, развившийся после инфицирования стрептококками группы А, вызывает развитие одного лишь острого нефрита (гл. 223). Иммунные комплексы откладываются в субэпителиальной области стенки клубочковых капилляров, между базальной мембраной и висцеральными эпителиальными клетками, отделяющими мембрану от пространства, в котором находится моча, и провоцируют развитие интенсивного, но преходящего воспалительного процесса. СКФ падает, но возвращается к норме в течение нескольких недель или месяцев у подавляющего большинства таких больных. Полагают, что отложение иммунных комплексов служит также причиной развития острого нефрита после инфицирования другими бактериями и вирусами, причиной развития люпус-нефрита, а также мембранозно-пролиферативного гломерулонефрита, болезни Шенлейна— Геноха и болезни Бергера, т. е. нефропатии IgA. Тот факт, что типичными проявлениями последних четырех болезней являются хроническая почечная недостаточность, нефротический синдром и бессимптомные нарушения состава мочи (см. табл. 217-2), указывает на слабую взаимосвязь между патогенезом и конечными клиническими проявлениями болезни. Для оценки состояния больных с острым нефритом, независимо от того, развилась или нет у них острая или быстропрогрессирующая почечная недостаточность, необходимо исследовать биоптат почки. При гистологическом исследовании выявляют пролиферативный гломерулонефрнт. часто сопровождаемый появлением экстракапиллярных образований в виде полулуний. Прогноз болезни и лечение больных в значительной степени основываются на адекватной оценке гистологических и ультраструктурных изменений, а также на определении типов иммунных комплексов и иммуноглобулинов, отложившихся в почечных тканях. Хроническая почечная недостаточность (ХПН). Хроническая почечная недостаточность представляет собой синдром, развивающийся в результате прогрессирующей и необратимой деструкции нефронов, независимо от вызвавшей ее причины (гл. 220). ХПН диагностируют в том случае, если определяют пониженное СКФ и известно, что она была пониженной на протяжении по меньшей 213
мере 3 — 6 мес (см. табл. 217-1). Фактически во многих случаях постепенное снижение СКФ можно документально проследить на протяжении нескольких лет. Подтверждение хронического течения процесса также получают путем рассмотрения обзорных снимков брюшной полости, данных ультрасонографии, внутривенной пиелографии или томографии, показывающих уменьшение размера обеих почек. Другие признаки, сопутствующие длительно существующей почечной недостаточности, такие как почечная остеодистрофия или симптомы уремии, также помогают установить наличие этого синдрома (см. табл. 217-1). Некоторые данные лабораторных исследований, так же как указывающие на наличие анемии, гиперфосфатемии и гипокальциемии, часто считают достоверными показателями хронического течения болезни почек, но они не являются специфичными и могут ввести в заблуждение (гл. 218). Выявление же крупных эритроцитарных цилиндров в осадке мочи (гл. 40) служит весьма специфичным признаком хронической почечной недостаточности, поскольку величина этих цилиндров отражает компенсаторную дилатацию и гипертрофию оставшихся сохранными нефронов. Протеинурия представляет собой часто встречающийся, но неспецифичный признак, как и гематурия. Хроническая обструктивная уропатия, поликистозная и медуллярно-кистозная болезни почек, анальгетическая нефропатия и неактивная терминальная стадия любой хронической тубулоинтерстициальной нефропатии служат прекрасными примерами состояний, при которых в моче часто содержится совсем незначительное количество белка, клеток или цилиндров или даже они совсем отсутствуют, несмотря на то, что разрушение нефронов достигло стадии, соответствующей хронической почечной недостаточности. Если развилась ОПН и одновременно с этим имеются явные признаки ХПН, то острый компонент следует оценивать так, как если бы ХПН не существовало, в основном потому, что острый компонент потенциально обратим. В большинстве случаев причиной острого нарушения функции почек является уменьшение объема внеклеточной жидкости, но такое нарушение может развиться и под воздействием других факторов, таких как окклюзия мочевых путей, нефротоксическое действие лекарственных средств или обострение скрыто протекающего поражения почек (гл. 220). Нефротический синдром (НС). Нефротический синдром диагностируют в том случае, когда в выделениях больного выявляют более 3,5 г белка на 1,73 м2 в течение 24 ч; большую часть этого белка составляет альбумин (массивная протеинурия) и при этом происходит снижение концентрации альбумина в сыворотке крови, развиваются отеки и гиперлипидемия (см. табл. 217-1). Одно лишь наличие массивной протеинурии стало определяющим признаком этого синдрома, поскольку это означает наличие скрытого поражения почек независимо от того, ведут или нет имеющиеся потери белка к гипоальбуминемии, нарушениям липидного обмена или отекам (гл. 40). При условии, что белки, выявляемые в моче, не являются патологическими парапротеинами, легко экскретируемыми здоровыми почками (например, легкие цепи при миеломной болезни), массивная протеинурия всегда является признаком повреждения клубочков. Распространенными причинами развития нефротического синдрома служат болезнь минимальных изменений, идиопатическая мембранозная гломерулопатия, очаговый гломерулосклероз и диабетический гломерулосклероз (гл. 223 и 224). Поскольку обычно эти болезни вызывают менее серьезные воспалительные процессы, чем те, которые служат причиной развития острого нефрита, то в моче содержится меньше клеточных элементов и они не вызывают значительных изменений в величинах СКФ и объеме мочи. Гематурия часто может оказаться проявлением некоторых форм нефротического синдрома, однако особенно характерна она для хронического мембранозно-пролиферативного гломерулонефрита (гл. 223). Наличие в моче большого числа клеточных и зернистых цилиндров заставляет предположить диагноз люпус-нефрита или же одной из иных болезней, вызывающих развитие острого нефрита и связанных с массивной протеинурией, таких как эссенциальная смешанная криоиммуноглобулинемия, острый септический эндокардит, висцеральный сепсис и болезнь Шенлейна—Геноха (см. табл. 217-2). Бессимптомные нарушения состава мочи (БНСМ). Как показано в табл. 217-2, незначительные проявления микроскопической гематурии, пиурин, появление 214
2
цилиндров или белка в количестве, не превышающем 3,5 г на 1,73 м в течение 24 ч, могут выявляться в моче больного, у которого отсутствуют сопутствующие . признаки других нефрологических синдромов. Методом исключения предпочтительнее отнести таких больных к страдающим синдромом бессимптомных нарушений состава мочи. Гематурия, протеинурия или необъяснимая пиурия представляют собой наиболее распространенные нарушения, встречающиеся при данном синдроме. Г е м а т у р и я в отсутствие протеинурии или цилиндров может оказаться единственным ключом к выявлению опухолей, камней или инфекционного процесса (например, туберкулеза) в каком-либо участке мочевых путей (гл. 40, 225, 229 и 231). Причиной гематурии может служить поражение почечных сосочков при анальгетической или серповидно-клеточной нефропатиях (гл. 226 и 227). Для выявления источника кровотечения при наличии стойкой гематурии часто требуется проведение внутривенной пиелографии, цистоскопии, а иногда и почечной артериографии. Нефронная гематурия, при которой в цилиндрах содержатся эритроциты и пигмент гемоглобин, указывает на повреждение нефрона (гл. 40). Оно встречается в отсутствие протеинурии, главным образом при доброкачественной рецидивирующей гематурии и болезни Бергера (гл. 223). Н е ф р о н н а я г е м а т у р и я и протеинурия сосуществуют при многих болезнях почек, которые в конечном итоге могут привести к развитию хронической почечной недостаточности (гл. 220). Если нефронная гематурия сопровождается протеинурией, прогноз менее благоприятный, чем при наличии любого из этих состояний по отдельности. П р о т е и н у р и я в отсутствие в осадке мочи эритроцитов или других форменных элементов крови является характерным признаком поражения почек, при котором развивается лишь слабая воспалительная реакция (или даже совсем отсутствует) внутри клубочков (например, сахарный диабет, амилоидоз). Выраженная в меньшей степени, чем при поражении нефрона, протеинурия наблюдается обычно в слабых формах при всех болезнях, вызывающих развитие явно выраженного нефротического синдрома (гл. 223 и 224). «Канальцевая» протеинурия (гл. 40) наблюдается, как правило, при цистинозе, при интоксикации тяжелыми металлами — кадмием, ртутью или свинцом и при специфической балканской нефропатии, распространенной только в небольшом регионе в бассейне реки Дунай (гл. 226). П и у р и я (лейкоцитурия) чаще отражает наличие инфекционного процесса и воспаления в нижних отделах мочевых путей, а не поражение паренхимы почек. Тем не менее сильно выраженная пиурия может развиться при любом воспалительном процессе в почках, в частности при тубулоинтерстициальном нефрите, люпус-нефрите, пиелонефрите и во время реакции отторжения трансплантированной почки, но в этих случаях она обычно сопровождается незначительной протеинурией или гематурией. Обнаружение лейкоцитарных цилиндров (гл. 40) позволяет установить, что местом протекания воспалительной реакции являются почки. Особую группу составляют больные с пиурией, при бактериологическом исследовании мочи которых не выявляют каких-либо микроорганизмов. Некоторыми клинически очевидными причинами «стерильной пиурии» являются: 1) лечение антибиотиками по поводу недавно перенесенного бактериального инфицирования мочевых путей; 2) лечение кортикостероидами; 3) эпизоды острой лихорадки; 4) введение циклофосфамида; 5) беременность; 6) отторжение трансплантированной почки; 7) недавняя травма в мочеполовой области и 8) простатит . или цистоуретрит. Мочу могут загрязнять лейкоциты из влагалищного секрета, поэтому для подтверждения происхождения этих клеток из мочевых путей следует собирать образцы мочи в середине акта мочеиспускания с соблюдением необходимой чистоты. Пиурия, сопровождающаяся протеинурией, нефронной гематурией (гл. 40) или появлением цилиндров, с большой долей вероятности указывает на наличие воспалительного процесса в почечных канальцах, интерстиции или микрососудах; при оценке состояния следует основываться не на пиурии, а на выявлении природы заболевания почек. Помимо перечисленных выше причин, стойкая стерильная пиурия может развиться как следствие туберкулеза, грибковой инфекции, атипичной микобак215
термальной инфекции, инфицирования Haemophilus influenzae, анаэробными бактериями, разборчивыми бактериями, размножающимися только на обогащенных средах, и L-формами. Для выявления таких причин стерильной пиурии, как наличие камня в мочевых путях, некроз почечных сосочков и инфильтрация почек лимфомой или миеломными клетками, необходимо провести внутривенную урографию. Инфильтрация миеломными клетками обычно сопровождается другими признаками миеломы или лимфомы, поскольку эти заболевания редко поражают одни лишь почки. Если результаты всех проведенных тестов будут отрицательными, то цистоскопия может выявить наличие цистита или воспаления мочепузырного треугольника. Инфицирование мочевых путей (ИМП). Диагноз ставят на основании выявления в моче патогенных организмов, какого-либо вида бактерий, туберкулезных бацилл или грибков (гл. 225). При сборе образцов мочи, предназначенных для бактериального исследования посевов, следует по возможности избежать их загрязнения с наружных тканей мочеполовой области. Женщины должны собирать мочу в стерильный сосуд с широким горлышком, предварительно обработав наружные половые органы влажным, стерильным марлевым тампоном. У мужчин обычно достаточным условием является сбор мочи в середине акта мочеиспускания. Выявление количества микроорганизмов, равного 105 на 1 мл или больше при подсчете бактериальных колоний посева мочи, указывает 2на колонизацию и инфицирование мочевых путей. Уровни, превышающие 10 колоний на I мл, достаточны для выявления инфицирования у больных с соответствующими симптомами (см. табл. 217-2) и при исследовании образцов мочи, полученных путем надлобковой аспирации или катетеризации мочевого пузыря (гл. 226). Если анатомическая целостность мочевых путей не нарушена, то обычным патогенным бактериальным организмом является Escherichia coif. После длительной терапии антибиотиками стойкого инфицирования, в частности при нарушении оттока мочи или наличии камней, преобладают микроорганизмы Klebsiella, Enterobacter и Proteus. Как показано в гл. 225, наличие положительного результата бактериологического исследования посева мочи не обязательно указывает на то, что какой-то микроорганизм вызывает воспаление тканей или их повреждение. У некоторых больных воздействие на ткани может оказаться незначительным, тогда как у других может развиться повреждение тканей даже в том случае, если во время проведения исследования у них нет никаких симптомов или нарушений состава мочи. Если бактериурия сопровождается воспалением или повреждением тканей, клинические проявления будут определяться локализацией повреждения. Дизурия, частое мочеиспускание, позывы на мочеиспускание или болезненность в надлобковой области являются обычными симптомами воспаления мочевого пузыря и мочеиспускательного канала (гл. 40 и табл. 217-1). Простатит также вызывает учащенное мочеиспускание, дизурию и позывы на мочеиспускание, а при ректальном исследовании предстательной железы выявляют ее дряблость и болезненность. Боль в боках', озноб, лихорадка, тошнота и рвота, вызванная сепсисом гипотензия и обнаружение лейкоцитарных цилиндров в моче — все это позволяет предположить наличие истинного инфекционного поражения паренхимы почек, например пиелонефрита (гл. 225); однако и отсутствие этих признаков не исключает возможности наличия пиелонефрита. Нарушения почечных канальцев (НПК). Этот синдром охватывает большое число таких приобретенных и наследственных нарушений, которые в большей степени повреждают канальцы, чем клубочки. Наследственные анатомические дефекты, включая такие как поликистоз почек, медуллярно-кистозная болезнь почек и медуллярные губчатые почки, легко выявляются при помощи внутривенной пиелографии, назначаемой при появлении гематурии, бактериурии, боли в боках или необъяснимой азотемии (гл. 228). Нарушение транспортной функции канальцев, с другой стороны, не всегда является следствием крупных анатомических дефектов почек и возникает или в качестве наследственных особенностей (гл. 228), или развивается как результат какой-либо приобретенной болезни почек (гл. 226). Обычно эти функциональные нарушения ухудшают секрецию и/или реабсорбцию электролитов и органических растворов или ограничивают способность почек к концентрированию и разведению растворов (см. табл. 217-1). К типичным проявлениям таких функ216
циональных нарушений относятся полиурия и никтурия (гл. 40), обменный ацидоз (гл. 42) и различные сдвиги водного и электролитного баланса (гл. 41). Такие нарушения выявляются путем непосредственных измерений физиологических показателей; для их истолкования необходимо глубокое понимание нормальной физиологии почек. Гипертензия (Г). Синдром гипертензии диагностируют у больного, если средние значения в серии измерений величины артериального давления превышают 140 мм рт. ст. для систолического и 90 мм рт. ст. для диастолического давления (см. табл. 217-1). Патогенетические механизмы, клинические и лабораторные проявления и подходы к лечению больных детально рассмотрены в других разделах этой книги (гл. 29 и 196). Кроме того, некоторые осложнения гипертензии со стороны почек рассмотрены в гл. 227, так же как и стеноз почечной артерии — нечастой и потенциально излечимой причины развития гипертотии. Почечнокаменная болезнь (ПКБ). Диагноз почечнокаменной болезни подтверждается, если камень обнаруживают при рентгенологическом обследовании или удаляют с помощью хирургического вмешательства или при цистоскопии (см. табл. 217-1 и гл. 229). С меньшей достоверностью, но достаточно обоснованно можно заподозрить почечнокаменную болезнь, если у больного отмечаются почечные колики, болезненная гематурия или необъяснимая пиурия, дизурия и частое мочеиспускание (гл. 40). Колики весьма разнообразны по характеру своего течения, но обычно боль начинается внезапно в одном боку, иррадиирует вниз в область паха и становится мучительной. Большая часть почечных камней состоит из кальция, мочевой кислоты, цистина или смешанной фосфорнокислой соли магния и аммония. Все почечные камни непроницаемы для рентгеновских лучей, за исключением тех, которые состоят из одной лишь мочевой кислоты, и поэтому они видны при рутинной рентгенографии брюшной полости. Камни, состоящие из мочевой кислоты, визуализируются в виде рентгенопрозрачных дефектов наполнения и могут быть ошибочно приняты за опухоль или кровяной тромб. Причины образования камней различны; подходы к их выявлению, лечению больных и профилактике рассмотрены в гл. 229. Окклюзия мочевых путей (ОМП). Для выявления различных структурных и функциональных причин окклюзии мочевых путей требуется их визуализация при помощи рентгенографии или хирургических процедур. Проявления окклюзии мочевых путей многочисленны (см. табл. 217-1); они рассмотрены в гл. 230. Анурия у взрослого больного почти всегда обусловлена помехой оттоку мочи из мочевого пузыря. Реже причиной полного или почти полного прекращения тока мочи служит преграда оттоку мочи от обеих почек или от единственной нормально функционирующей почки в верхних отделах мочевых путей. Большое количество остаточной мочи в мочевом пузыре после акта мочеиспускания является признаком окклюзии вследствие стриктуры мочеиспускательного канала, опухоли, камней, нейрогенных причин или гипертрофии предстательной железы. Причиной никтурии, частого мочеиспускания и недержания мочи вследствие переполнения мочевого пузыря, замедленного или прерывистого мочеиспускания также может служить помеха току мочи (гл. 40). Окклюзия верхних отделов мочевых путей клинически проявляется лишь незначительно. Если эта окклюзия неполная или односторонняя, то объем мочи может быть нормальным или даже повышенным из-за утраты почками их концентрационной способности (гл. 40). Стаз мочи, обусловленный непроходимостью, часто предрасполагает к развитию рецидивирующего инфекционного заболевания мочевых путей; хроническая непроходимость ведет к постепенной утрате функции почек (см. табл. 217-2).
Список литературы Black Dak: Diagnosis and renal disease, in Renal Disease, 4th ed, DAK Black (ed). St. Louis, Blackwell, 1980. Cameron J. S.: The natural history of glomerulonephritis, in Renal Disease, 4th ed, DAK Black (ed). St. Louis, Blackwell, 1980, p. 329. 217
Сое F. L.: The clinical and laboratory assessment of the patient with renal disease, in The Kidney, 3d ed, B. M. Brenner, F. С Rector Jr (eds). Philadelphia, Saunders, 1986, p. 703. Г Л А В А 218
НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИИ ПОЧЕК Барри М. Бреннер, Томас X. Хостеттер, Стивен К. Геберт (Barry M. Brenner, Thomas И. Hostetter, Steven С. Hebert) Приблизительное постоянство состава и структуры среды, включая объем, тонус и распределение жидкостей организма, является необходимым условием поддержания жизни человека. При обычных колебаниях в различные дни как количества, так и состава поглощаемых пищи и жидкостей для сохранения постоянства внутренней среды требуется постоянная экскреция этих веществ (и/или их производных) в количествах, которые точно соответствуют количествам, приобретаемым организмом в результате пищеварения и обменной трансформации. Хотя потери через кожу, легкие и кишечник в норме вносят свой вклад в экскреторную способность организма, несомненно, большая ответственность за экскрецию солей и воды лежит на почках. Почки функционируют главным образом для поддержания состава и объема жидкости, содержащейся во внеклеточном пространстве. Однако постоянный обмен воды и солей, происходящий через все клеточные мембраны в течение всей жизни, позволяет оказать значительное влияние также и на регуляцию объема, состава и тонуса внутриклеточной жидкости. Для выполнения этих задач в почках человека приводится в действие ряд физиологических механизмов, которые дают возможность индивидууму экскретировать любые избыточные количества воды и неметаболизированных растворенных веществ, содержащихся в пищевом рационе, так же как и нелетучих конечных продуктов обмена азота, таких как мочевина и креатинин. В противоположность этому в случае, когда -существует дефицит воды и/или любых других основных составных частей жидкостей организма, почечная экскреция этих веществ может быть снижена, уменьшая вероятность тяжелого истощения объема жидкости или растворенных веществ. В данной главе приведен обзор основных экскреторных функций здоровой почки и рассмотрено, каким образом происходит нарушение этих функций при заболеваниях, ухудшающих работу данного органа у человека.
Механизм экскреторной функции почек при нормальной и сниженной массе нефронов Суточный объем экскретируемой мочи (около 1,5 л или приблизительно 1 мл/мин) представляет собой небольшой остаток, образующийся в результате двух во многих отношениях противоположных процессов, — ультрафильтрации 180 или более литров жидкости в сутки (приблизительно 125 мл/мин) через капилляры клубочков, с одной стороны, а с другой — регенерации (или реабсорбции) более 99 % этого ультрафильтрата при помощи транспортных процессов, действующих в почечных канальцах. Значение почек на начальном этапе этого процесса в организме человека подчеркивается тем фактом, что в состоянии покоя через них проходит около 20 % минутного объема сердца, в то время как на долю самих почек приходится менее I % массы тела. Поэтому при расчете на единицу массы ткани приток крови к почкам оказывается намного большим, чем приток крови к другим неполым органам (включая сердце, головной мозг и печень), кровенасыщение которых обычно считают достаточно обильным. Клубочковая ультрафильтрация. Образование мочи начинается с выработки безбелкового ультрафильтрата плазмы крови. Скорость ультрафильтрации через стенки клубочковых капилляров (скорость клубочковой фильтрации, СК.Ф) определяется тремя факторами: 1) соотношением давлений по обе стороны стенки капилляра (гидростатическое давление в капиллярах клубочков и онкотическое 218
давление в полости их капсул способствуют фильтрации, в то время как онкотическое давление в капиллярах клубочков и гидростатическое давление в полости их капсул замедляют ее); 2) скоростью тока плазмы крови через клубочки; 3) проницаемостью и величиной обшей поверхности фильтрующих капилляров. Снижения СКФ можно ожидать в случаях, если: 1) понижено гидростатическое давление в клубочках (как при гипотензивном шоке); 2) повышено гидростатическое давление в канальцах (а следовательно, и в капсулах почечных клубочков) (окклюзия мочеиспускательного канала или шейки мочевого пузыря); 3) онкотическое давление в плазме крови увеличивается до необычайно высоких значений (гемоконцентрация, обусловленная гипогидратацией; миеломная болезнь или другие виды диспротеинемии); 4) снижены ток крови и плазмы через почки (следовательно, и через клубочки) (недостаточность кровообращения, сердечная недостаточность) и 5) снижена проницаемость и/или суммарная фильтрующая поверхность (острый или хронический гломерулонефрит). Несмотря на необычайно высокую скорость движения жидкости через стенку капилляров клубочков, все циркулирующие в крови белки плазмы, кроме белков, обладающих наименьшими размерами молекул, в норме не могут пройти через этот барьер. Молекулы, размер которых равен или менее размера молекул инсулина (мол. масса приблизительно 5200), в норме появляются в кл у бочковой моче в тех же самых концентрациях, в которых они содержатся в плазменной жидкости, в то время как транспорт веществ, обладающих молекулами, размер которых все в большей степени увеличивается, соответственно постепенно уменьшается и в норме достигает очень низких значений, когда размер их молекул становится равным размеру молекул альбумина плазмы крови. Считают, что основными барьерами при фильтрации белков служат б а з а л ь н а я м е м б р а н а к а п и л л я р о в к л у б о ч к о в и щ е л е в и д н ы е д и а ф р а г м ы , соединяющие отростки смежных эпителиальных клеток на мочевой стороне стенки капилляров клубочков (см. рис. 40-1). В дополнение к этим механическим заслонкам существуют э л е к т р о с т а т и ч е с к и е ф а к т о р ы , которые также задерживают фильтрацию белков плазмы, особенно альбумина. Молекула альбумина ведет себя как полианион в физиологическом растворе, и поэтому она задерживается высокоанионными гликопротеидами, содержащимися в различных слоях стенки клубочков. При нарушении этих механических и электростатических барьеров, как это происходит при многих видах повреждения клубочков (гл. 222—224), количество белков плазмы получает доступ в мочу. Биологические последствня длительного снижения СКФ- Измерение суммарной СКФ обеих почек обеспечивает получение чувствительного и широко применяемого показателя общей экскреторной функции почек. При нарушении экскреторной функции почек, как остром, так и хроническом, происходят неблагоприятные изменения одного или нескольких факторов, определяющих величину СКФ в пораженных нефронах, что приводит к снижению общей величины СКФ- Степень этого снижения определяется суммой нарушений функций отдельных клубочков. Первоначально влияние таких нарушений СКФ единичного нефрона (СКФЕН), как бы малы они ни были, заключается в уменьшении суммарной скорости экскреции воды и тех растворенных в ней веществ, которые в норме содержатся в клубочковом ультрафильтрате. В стабильном состоянии такое снижение скорости фильтрации, когда оно сочетается со сравнительно сниженной скоростью экскреции, ведет к задержке и накоплению неэкскретированных веществ в жидкостях организма. Дальнейшее уменьшение СКФ будет увеличивать степень задержки этих веществ. На рис. 218-1 изображены различные варианты реакции на такие нарушения процесса фильтрации. Степень снижения общей СКФ откладывают на оси абсцисс и выражают в процентах от ее значения в норме (100 %). Для различных растворенных веществ, в норме содержащихся в клубочковом фильтрате, характерны три основных типа реакции, представленные кривыми А, Б и В. Кривая А описывает тип реакции, наблюдаемый для таких веществ, как креатинин и мочевина, экскреция которых в мочу в норме зависит в основном от клубочковой фильтрации, т. е. секреция не оказывает значительного влияния на уровень их экскреции с мочой. Поэтому по мере снижения СКФ уровень содержания в плазме крови креатинина, мочевины и других веществ, которые в норме экскретируются главным образом посредством фильтрации, постепенно увеличивается, хотя и нелинейным образом. 219
Явная почечная недостаточность
Зона компенсации (адекватный почечный резерв)
Г Б
\ В j
100% 50% 75% Суммарная скорость клубочковой фильтрации (процент от нормальных значений) Рис. 218-1. Характерные типы адаптации для различных видов веществ, растворенных в жидкостях организма, при хронической почечной недостаточности. (Из NS. Bricker et al., in Brenner and Rector, 2d ed.) Клиническое течение хронической почечной недостаточности (ХПН) обычно также соответствует типу реакции, описываемой кривой А. Больным с ХПН обычно свойственны длительный бессимптомный период «компенсации» и быстропротекающая, характеризующаяся наличием клинических симптомов терминальная фаза. Другими словами, хроническое повреждение почек, приводящее к медленно протекающей, но неотвратимой деструкции массы нефронов, вызывает постепенное, но умеренное повышение уровней содержания креатинина и мочевины в плазме крови, но не до значений, выходящих за.пределы диапазона их нормальных величин, несмотря на снижение величины суммарной СКФ вплоть до 50%. Однако при дальнейшей потере массы нефронов и снижении СКФ (даже если скорость деструкции нефронов и не будет возрастать) пределы почечного резерва будут превышены и длительное накопление растворенных веществ (кривая А) приводит к концентрациям этих веществ в плазме крови, превышающим диапазон их нормальных значений (см. рис. 218-1). Поскольку, как полагают, эти накапливающиеся растворенные вещества оказывают «токсическое» действие на все системы органов, то проявления ХПН в этой стадии становятся явными. Вследствие этого у больных со сниженной массой почек даже небольшое дополнительное уменьшение общей СКФ может означать переход из состояния «компенсации» к явной уремии. Накопление растворенных веществ (кривая А) при прогрессирующей почечной недостаточности продолжается до тех пор, пока не будет достигнуто их внешнее равновесие, т. е. скорость приобретения и/или продуцирования этих веществ и скорость их экскреции станут сравнительно равными друг другу. Например, в случае креатинина, предполагая наличие постоянной скорости образования креа220
тинина, снижение СКФ на 50 % приведет к удвоению концентрации креатинина в плазме крови. Такая концентрация восстановит фильтрующуюся порцию креатинина (определяемую как СКФ, умноженную на Концентрацию креатиннна в. плазме крови) до уровня, существовавшего до заболевания, и скорость его экскреции с мочой опять станет равной скорости продуцирования креатинина. • К сожалению, поскольку в организме человека не существует механизмов, которые могли бы увеличить экскрецию креатинина сверх этого уровня, элиминация накопленного креатинина невозможна, и его концентрация в плазме крови останется вдвое выше нормы. При прогрессирующем снижении СКФ уровни креатинина в плазме крови будут продолжать возрастать, что обусловливается как дальнейшим снижением экскреторной функции нефронов, так и задержкой креатинина, вызванной ранее произошедшей деструкцией последних (см. рис. 218-1). Практически до тех пор, пока скорости приобретения и продуцирования остаются близкими к постоянным, обратно пропорциональная зависимость между величиной СКФ и концентрациями в плазме крови таких растворенных в ней веществ, как креатинин и мочевина является достаточно надежной и предсказуемой, что позволяет использовать уровни содержания этих веществ в плазме крови в качестве полезных клинических показателей СКФ. В отличие от растворенных веществ типа описываемых кривой А, уровни содержания в плазме крови таких веществ, как фосфаты, ураты, а также ионы калия (К + ) и водорода ( H f ), обычно не возрастают сверх диапазона их нормальных значений до тех пор, пока СКФ не снизится до очень низких значений (несколько процентов от нормы). При прогрессирующей почечной недостаточности этот тип реакции, описываемой кривой Б на рис. 218-1, отражает участие механизмов канальцевого транспорта, вносящих свой вклад в экскрецию этих веществ. Иными словами, по мере снижения СКФ канальца способствуют экскреции все увеличивающейся доли фильтрующейся порции этих веществ путем увеличения самой их секреции и/или посредством снижения их реабсорбции. Поэтому уровни содержания в плазме крови растворенных в ней веществ типа описываемых кривой Б возрастают в гораздо меньшей степени, чем уровни содержания веществ типа описываемых кривой А, поскольку при прогрессирующем уменьшении СКФ происходит увеличение как доли экскреции, приходящийся на единичный нефрон, так и фракционной экскреции. Однако, в конце концов, повышенной фракционной экскреции становится недостаточно для того, чтобы компенсировать уменьшение фильтрующейся порции этих веществ, вызываемое заметным снижением СКФ, и уровни их содержания в плазме крови возрастают сверх диапазона их нормальных значений (см. рис. 218-1). Что касается уратов, фосфатов и ионов К + , то повышенная фракционная экскреция обычно служит для поддержания нормальных уровней их содержания в плазме крови до тех пор, пока СКФ не снизится до значения меньшего 25 % ее нормальной величины. И наконец, концентрации в плазме крови некоторых растворенных в ней веществ, таких как хлорид натрия (NaCl), остаются фактически постоянными и сохраняются в диапазоне нормальных значений на протяжении всего периода протекания ХПН, несмотря на постоянное поступление этих веществ в организм в обычных количествах. Такие вещества соответствуют типу реакции, описываемому кривой В на рис. 218-1. Степень компенсации при этом почти полная и представляет собой основу адаптации к повреждению почек. Чтобы показать степень достигнутой адаптации, полезно сравнить экскрецию N a + у человека, обладающего нормальной экскреторной функцией почек (СКФ равна 125 мл/мин) с экскрецией Na + у больного с выраженной почечной недостаточностью (СКФ равна 2 мл/мин). Обоим разрешен пищевой рацион, содержащий 7 г поваренной соли в сутки (120 ммоль Na ). При концентрации ионов Na + в сыворотке крови в норме, равной 140 ммоль/л, наружный баланс Na + достигается у здорового человека путем экскреции приблизительно 0,5 % фильтрующейся порции этих ионов. В противоположность этому для поддержания наружного баланса у больного с ХПН фракционная экскреция ионов Na + должна возрасти до 30 %. Иными словами, обеспечение наружного баланса ионов требует, чтобы у больного с ХПН в мочу экскретировалось в сутки такое же количество Na (120 ммоль), как и у здорового человека. Учитывая, что у больного с ХПН СКФ снижается значительно, обеспечение наружного баланса может быть достигнуто только посредством прогрессирующей трансформации процессов реабсорбции N a + в остав221
шихся сохранными канальцах, в результате чего прогрессивно увеличивающаяся + часть фильтрующейся порции N a не подвергается реабсорбции и попадает в + дефинитивную мочу. Короче говоря, доля экскреции Na , приходящаяся на оставшийся сохранным единичный нефрон, возрастает в обратно пропорциональной зависимости от суммарной величины СКФ в оставшихся сохранными нефронах. Механизмы канальцевого транспорта при нормальной и сниженной массе нефронов. Нарушение функции почек почти при всех формах их прогрессирующего поражения сопровождается прогрессирующим нарушением морфологии органа и изменением его структуры. Несмотря на эти структурные изменения, функции клубочков и канальцев в пораженной почке часто остаются столь же тесно взаимодействующими, т. е. сохраняющими клубочково-канальцевый баланс, как и в здоровом органе, по меньшей мере до развития терминальной стадии ХПН. Лежащее в основе этой гипотезы интактного нефрона предположение состоит в том, что после потери массы нефронов остаточная функция почек поддерживается главным образом за счет деятельности остающихся сохранными здоровых нефронов, в то время как пораженные нефроны считаются переставшими функционировать. Существуют убедительные данные, позволяющие предположить, что, несмотря на прогрессирующую деструкцию нефронов, многие из механизмов, участвующих в обеспечении баланса воды и растворенных в ней веществ, отличаются только количественно, но не качественно от соответствующих механизмов, которые, как полагают, поддерживают гомеостаз воды и растворенного в ней вещества при нормальном физиологическом состоянии. Наиболее важные аспекты этой проблемы рассматриваются ниже. К а н а л ь ц е в ы й т р а н с п о р т х л о р и д а н а т р и я и воды в' з д о р о в о м о р г а н е . Большая часть фильтруемых в сутки воды и солей натрия реабсорбируется канальцами и попадает в дефинитивную мочу. Около 6 0 % клубочкового ультрафильтрата реабсорбируется в проксимальном канальце, причем осмоляльность или концентрация ионов N a + в неабсорбированной фракции изменяется незначительно (рис. 218-2). Иными словами, реабсорбция жидкости в п р о к с и м а л ь н о м к а н а л ь ц е происходит почти и з о т о н и ч н о и сопровождается активным транспортом Na + . Поскольку С1~ и НСОз"представляют собой основные анионы во внеклеточной жидкости, большая часть отфильтрованных ионов Na'1" реабсорбируется с этими анионами. В начальной извитой части проксимального канальца основным анионом, сопровождающим реабсорбцию натрия, является бикарбонат. Этот процесс происходит посредством механизма обмена N a + / H + в щеточной каемке клеток в просвете канальца и зависит как от цистоангидразы, так н от карбоангидразы щеточной каемки. Глюкоза, аминокислоты и другие органические растворенные вещества (например, лактат) также интенсивно реабсорбируются в проксимальном извитом канальце при помощи сопутствующего транспортного процесса, связывающего поступление этих органических субстратов в клетки с ионами Na + . По-видимому, действуют три сопутствующих друг другу процесса, связывающих абсорбцию воды (т. е. объем) с абсорбцией в проксимальном канальце растворенного в ней вещества. Во-первых, это означает, что, учитывая чрезвычайно высокую проницаемость для воды этого отдела нефрона, наличие даже очень незначительной разницы в осмоляльности по обе стороны эпителия (т. е. г / и п о т о н и ч н о с т ь в п р о с в е т е к а н а л ьц а порядка 2—3 моем, обусловленная абсорбцией растворенного вещества) может стимулировать абсорбцию воды (объема). Во-вторых, благодаря п р е д п о ч т и т е л ь н о м у абсорбированию НСОГ и органических растворенных веществ в начальных отделах проксимального канальца концентрация этих веществ будет снижаться, в то время как концентрация С1 будет возрастать по мере прохождения по всей длине проксимального канальца. Абсорбция воды будет осуществляться в том случае, если диффузия N a + и С1~ в соответствии с их электрохимическими градиентами будет происходить быстрее, чем обратная диффузия бикарбоната натрия в просвет канальца. И, наконец, э ф ф е к т и в н ы й о с м о т и ч е с к и й г р а д и е н т (несмотря на одинаковую макроскопическую осмоляльность) жидкостей, находящихся в просвете канальца и вокруг него в том случае, если эффективная осмоляльность, создаваемая CI в просвете канальца, будет выше, чем обусловленная бикарбонатом осмоляльность в перитубулярной жидкости. На скорость реабсорбции жидкости из проксимальных извитых канальцев 222
и перитубулярного интерстиция влияют некоторые ф и з и ч е с к и е ф а к т о р ы , например гидростатическое и коллоидное осмотическое (онкотическое) давление, действующее через стенки перитубулярных капилляров. Поскольку белки плазмы в клубочковых капиллярах концентрируются в процессе ультрафильтрации, онкотическое давление заметно возрастает по мере движения плазмы по сети клубочковых капилляров. Это ступенчатое повышение онкотического давления плазмы передается почти неизмененным в перитубулярные капилляры через эфферентные артериолы. Однако в этих резистентных сосудах гидростатическое давление значительно снижается и поэтому, когда плазма достигает перитубулярных капилляров, онкотическое давление в них значительно превышает гидростатическое. Поэтому с и л ы С т а р л и н г а здесь ориентированы н а п о г л о щ е н и е , тогда как в клубочке, где гидростатическое давление превышает онкотическое, они ориентированы на ф и л ь т р а ц и ю . Полагают, что степень превышения величины онкотического давления в сети перитубулярных капилляров и есть фактор, регулирующий суммарную скорость реабсорбции жидкости в проксимальных канальцах. Поэтому в тех случаях, когда в перитубулярных капиллярах понижается онкотическое или повышается гидростатическое давление, поглощение жидкости этими капиллярами уменьшается. В результате этого жидкость задерживается в интерстициальном пространстве, изменяя гидростатическое давление в нем и в конечном итоге замедляя выход жидкости из боковых внутриклеточных каналов. Если нет адекватного пути дренирования, жидкость из этих каналов перетекает обратно в просвет почечного канальца и снижает суммарную реабсорбцию жидкости этим участком канальцев. Противоположные процессы развиваются в тех случаях, когда в перитубулярных капиллярах происходит увеличение онкотнческого давления (увеличение фильтрующей доли) или снижение гидростатического давления (увеличение тонуса эфферентных артериол). В этих условиях увеличивается поглощение реабсорбента перитубулярными капиллярами, что ведет в конечном итоге к п о в ы ш е н н о й реабсорбции жидкости проксимальным канальцем. В отличие от процессов в проксимальном канальце в т о н к о й ч а с т и петли нефрона не происходит активного транспорта NaCl из просвета канальца в перитубулярную кровь. Однако, как показано на рис. 218-2, там имеет место пассивный транспорт солей. В следующем за проксимальным отделе нефрона, в « м е д у л л я р н о и т о л с т о й в о с х о д я щ е й ч а с т и п е т л и н е ф р о н а , концентрация NaCl снижена ниже уровня, отличаемого в начале этого отдела нефрона. Здесь абсорбция С1~ осуществляется при помощи активного процесса, включающего в себя фуросемидочувствительный N a + : K + : 2 C 1 ~ — сопутствующий транспортный механизм в мембране просвета канальца; при этом 50 % абсорбции N a + происходит пассивно и стимулируется положительным электрическим зарядом эпителия просвета канальца. Поскольку восходящая часть петли нефрона всегда проницаема д л я воды, суммарная реабсорбция NaCl не только обусловливает гипотоничность канальцевой жидкости, но и вызывает увеличение концентрации NaCl в наружном медуллярном интерстиции (см. рис. 218-2). У животных некоторых видов антидиуретический гормон (АДГ) увеличивает абсорбцию NaCl, но не проницаемость для воды медуллярного участка толстой восходящей части петли нефрона, хотя влияние этого гормона на указанный выше отдел нефрона у человека не выяснено. В жидкости, покидающей толстую восходящую часть петли нефрона, концентрация NaCl достаточно низка, причем это не зависит от пищевого рациона или от содержания воды в организме. Реабсорбция воды в д и с т а л ь н о м и з в и т о м к а н а л ь ц е зависит от содержания воды в организме или, точнее, от наличия или отсутствия АДГ в плазме крови. При отсутствии АДГ рассматриваемый или более дистально расположенный отделы нефрона непроницаемы для воды, и поэтому гипотоничная жидкость, поступающая в этот отдел, экскретируется в виде р а з в е д е н н о й м о ч и . Естественно, что длительно происходящая реабсорбция соли на всем протяжении дистального извитого канальца ведет к еще большему разведению мочи. В присутствии АДГ проницаемость для воды конечного участка этого отдела нефрона возрастает, в результате чего осмоляльность жидкости в конечной части дистального канальца возрастает до значений, близких к осмоляльности плазмы крови. Продолжается реабсорбция NaCl из просвета канальца, преодолевающая умеренно высокие химический и электриче-
223
Дистальный извитой каналец
Проксимальный извитой каналец
АДГ)
Альдостерончувствительная Собирательный Iпроток I
2°. (в присутствии АДГ) Мочевина г(в отсутствие N. АД1)
Петля нефрона
Рис. 218-2. Транспортные функции различных анатомических отделов нефрона у млекопитающих. Реабсорбция жидкости через проксимальный каналец — изоосмотический процесс, ответственный за реабсорбцию приблизительно 60 % фильтруемого количества ионов Na + ИгО. Большая часть фильтруемых НСОГ. аминокислот и глюкозы реабсорбируется в начальном участке извитого проксимального канальца. Реабсорбция глюкозы и аминокислот ассоциирована с транспортом Na+и поэтому создает отрицательный потенциал в просвете канальца. В то же время анионы НСОГ реабсорбируются при помощи неэлект+ рогенного механизма, посредством секреции ионов Н . Активный транспорт этих растворенных веществ приводит к их трансэпителиальной концентрации и созданию эффективных градиентов осмотического давления, способствующих току Н2О из проксимального канальца в перитубулярные капилляры. Увеличение концентрации ионов С1~ в жидкости, содержащейся в канальце, можно рассматривать как результат снижения концентрации НСОГ в просвете канальца. Повышение в результате этого концентрации С1~ становится фактором, определяющим наружный пассивный транспорт С1~, снижающий его концентрационный градиент, что приводит к возникновению положительного потенциала в просвете конечного участка извитого проксимального канальца. Прямые +части проксимального канальца способны к активному электрогенному транспорту Na , не зависящему от транспорта органического растворенного вещества. При нормальных условиях приблизительно одна треть клубочкового фильтрата попадает в нисходящук часть петли нефрона. Поскольку тонкая нисходящая часть петли нефрона неспособна к активному транспорту NaCl +за пределы просвета канальца и характеризуется низко? проницаемостью для ионов Na , но высокой проницаемостью для Н2О, то Н2О пассивнс извлекается из нее по мере приближения жидкости к изгибу петли нефрона. Таки» образом, в тонкую восходящую часть петли нефрона поступает гипертоническая жид кость с повышенной концентрацией NaCl, но с меньшей концентрацией мочевины п< сравнению с концентрациями в окружающем интерстиции мозгового вещества. Эта част) петли нефрона отличается от ее нисходящей части тем, что она в значительной степеш непроницаема для Н2О и мочевины, но в высокой степени проницаема для NaCl. Эти е< особенности дают возможность осуществления пассивной диффузии NaCl наружу из вое ходящей части1 петли нефрона. Активный электрогенный транспорт NaCl через непрони цаемую для воды толстую восходящую часть петли нефрона позволяет осуществит: 224
ский градиенты. Процесс реабсорбции NaCI в этом отделе нефрона стимулируется а л ь д о с т е р о н о м . К о р т и к а л ь н ы й с о б и р а ю щ и й к а н а л е ц обладает чрезвычайно малой проницаемостью для воды в отсутствие АДГ в то время, как в присутствии последнего его проницаемость значительно увеличивается. Чувствительность этого отдела нефрона к АДГ, по-видимому, более выражена, чем чувствительность к АДГ дистального извитого канальца. Как и дистальный извитой каналец, кортикальный собирательный каналец обладает способностью к увеличению активной реабсорбции NaCI. Терминальным отделом дистального нефрона служит сильно разветвленный с о с о ч к о в ы й с о б и р а ю щ и й п р о т о к . Длительно осуществляемый транспорт электролитов в этом отделе приводит к образованию большой разницы в величинах концентрации ионов, обычно существующей между мочой и плазмой крови. Как и в кортикальном собирающем канальце, транспорт N a + , по-видимому, является активным, поскольку реабсорбция происходит в направлении, противоположном значительным электрохимическим градиентам. Интенсивность транспорта N a + в этом отделе нефрона зависит от пищевого рациона и от количества N a + , попадающего сюда из более проксимально расположенных отделов; транспорт N a + стимулируется альдостероном. Проницаемость этого отдела нефрона д л я воды заметно возрастает в присутствии АДГ. Влияние сниженной массы нефронов на транспорт хлорида натрия в остающихся сохранными н е ф р о н а х. При прогрессирующей деструкции нефронов для п о д д е р ж к и н а р у ж н о г о б а л а н с а NaCI т р е б у е т с я , ч т о б ы ф р а к ц и о н н а я э к с к р е ц и я с о л и в о з р а с т а л а п о м е р е у м е н ь ш е н и я С К Ф . Весьма вероятно, что это адаптивное увеличение фракционной экскреции соли обеспечивается при помощи нескольких механизмов. При уменьшении количества функционирующих нефронов может происходить изменение величины гидростатического и онкотического давлений в перитубулярных капиллярах в направлениях, способствующих подавлению реабсорбции NaCI и воды в проксимальном канальце. Например, увеличение гидростатического давления в перитубулярных капиллярах, угнетающее реабсорбцию жидкости в проксимальных канальцах, возможно при артериальной гипертензии, которая является обычным' явлением у больных с почечной недостаточностью. Аналогично можно ожидать уменьшения онкотического давления в перитубулярных капиллярах при повреждении почек, как из-за уменьшения фильтруемой фракции, так и в результате гипоальбуминемии. Хотя у животных такие изменения в перитубулярных факторах явно вызывают снижение реабсорбции жидкости в проксимальных канальцах в ответ на снижение величины С К Ф , у человека подобные изменения с достоверностью не установлены. Альдостерон, являющийся важным фактором, определяющим величину реабсорбции N a + в дистальных отделах нефрона, вероятно, нельзя рассматривать в качестве основного фактора, вызывающего снижение фракционной реабсорбции N a + , поскольку концентрация альдостерона в плазме крови редко уменьшается при ХПН. Кроме того, было показано, что наружный баланс N a + можно сохранить с
разделение растворенного вещества и воды. Вследствие этого канальцевая жидкость становится разведенной, а интерстицнй мозгового вещества — гипертоничным. Независимо от конечного значения осмоляльности мочи, поступающая в дистальный извитой каналец жидкость будет всегда гипоосмотична. В этом отделе нефрона осуществляется активная реабсорбция ионов Na+. Дистальный извитой каналец, за исключением терминальной его части, непроницаем для воды даже в присутствии АДГ. Альдостерон оказывает свое действие в этом отделе, увеличивая реабсорбцию Na + , которая в различной степени связана с секрецией К+ и Н + . Свое основное влияние АДГ оказывает в кортикальных и сосочковых отделах собирающего протока. Проницаемость этих отделов для НаО в отсутствие АДГ очень низка, но она может значительно возрастать в присутствии последнего. Эти отделы характеризуются также активной реабсорбцией Na + , которая, по-видимому, зависит от присутствия минералокортикоида. В отсутствие АДГ собирательный проток непроницаем для воды, так что через него протекает гипотоничная канальцевая жидкость. Однако в присутствии АДГ в нем происходит интенсивная реабсорбция воды, приводящая к тому, что дефинитивная моча становится гипертоничной. 8—1234
2 2 5
помощью введения фиксированных доз минералокортикоидных гормонов больным уремией собакам, которым была проведена двусторонняя адреналэктомия. Еще один фактор, к которому привлечено внимание в связи с его участием в подавлении фракционной реабсорбции NaCl при ХПН, связан с накоплением растворенных веществ по мере снижения СКФ. Помимо накопления мочевины и креатинина, происходит также накопление в организме множества о р г а н и ч е с к и х к и с л о т (включая г и п п у р а т ы ) . В норме эти вещества экскретируются как посредством фильтрации, так и канальцевой секреции; последний процесс включает в себя транспортную систему органической кислоты при участии носителей в эпителии проксимальных канальцев. Если величина СКФ снижена и уровни концентрации этих органических кислот в плазме крови возрастают, то секреция достаточного количества жидкости может сопутствовать выделению этих анионов органических кислот в просвет проксимального канальца (посредством осмоса), уменьшая тем самым реабсорбцию жидкости и даже способствуя самой секреции жидкости. Доказательства в поддержку существования такого механизма были получены при проведении исследований, в которых сыворотка крови больных уремией оказалась способной индуцировать секрецию жидкости в исследуемых in vitro изолированных проксимальных канальцах кроликов. Было высказано также предположение о том, что транспорт NaCl через почечные канальцы млекопитающих может регулироваться, по меньшей мере частично, натрийуретическим гормоном. В поддержку такой возможности были опубликованы сообщения о том, что в сыворотке крови и в моче больных уремией людей и собак содержатся факторы, способные угнетать транспорт NaCl через кожу лягушки, мочевой пузырь жабы и почечный каналец крысы. Однако за накопление натрийуретических факторов при уремии, возможно, придется расплачиваться; «плата» за поддержание наружного баланса N a + заключается в воз+ можности возникновения нарушений транспорта N a через клеточные мембраны, что часто случается при запущенной почечной недостаточности. Эта возможность обсуждается подробнее в гл. 220. Обязывающе высокая скорость экскреции растворенных веществ через оставшийся сохранным нефрон (так называемый осмотический диурез, обусловленный мочевиной и другими задержанными веществами) также может вносить свой вклад в увеличение фракционной экскреции NaCl, примерно так, как это происходит у здоровых людей после введения им нереабсорбируемых растворенных веществ, таких как маннит. И наконец, при определенных формах ХПН наблюдается тенденция к необычно большим потерям солей с мочой. К числу таких солеистощающих нефропатий относятся хронический пиелонефрит и другие тубулоинтерстициальные заболевания (гл. 226), так же как и поликистоз и кисты мозгового вещества. Общим для этих болезней является более выраженная деструкция мозгового вещества и интерстиция, чем повреждение кортикальной и клубочковой частей паренхимы. Поэтому в основе наблюдаемой тенденции к потерям большого количества солей при этих состояниях может лежать предпочтительное нарушение реабсорбционной функции канальцев, а не первичное снижение СКФ. Ряд клинических расстройств, связанных с изменением физиологических превращений NaCl в почках при ХПН (включая гипо- и гиперволемию, гипертензию и т. д.), обсуждаются в гл. 220. В л и я н и е с н и ж е н н о й массы неф роков на р е а б с о р б ц и ю в о д ы в о с т а ю щ и х с я с о х р а н н ы м и н е ф р о н а х . Как и в случае с NaCl, по мере развития почечной недостаточности происходит прогрессирующее увеличение фракционной экскреции воды, поэтому даже у такого больного, у которого величина суммарной СКФ составляет 5 мл/мин или менее, почки обычно бывают способны поддерживать наружный водный баланс. Адаптационные изменения физиологических превращений воды в почечных канальцах пораженной почки играют важную роль в патогенезе нарушения способности концентрировать мочу и, следовательно, в развитии полиурии и никтурии (гл. 40). Для того чтобы разобраться в существе действующих механизмов, следует сравнить соответствующие реакции организма здорового человека и больного уремией, нацеленные на поддержание наружного баланса. Если принять, что у обоих индивидуумов пищевой рацион и количество поглощаемой жидкости одинаковы, то значения суммарной экскреции растворенных веществ и жидкости (объем) также должны быть одинаковыми. Если предположить, что о б я з а т е л ь н а я с о л е226
в а я н а г р у з к а , которая должна быть экскретирована у каждого индивидуума, составляет 600 мосм/сут, а осмоляльность мочи равна 300 мосм/кг, то для обеспечения экскреции суммарной солевой нагрузки каждому из них потребуется объем мочи, равный 2 л/сут. Если значения СКФ у здорового человека и у больного уремией составляют соответственно 180 и 4 л/сут, то экскреция объема мочи, равного 2 л/сут, будет соответствовать у здорового человека экскреции немногим более 1 % отфильтрованной воды, в то время как у больного уремией она будет соответствовать м /„• Поскольку диапазон значений осмоляльности мочи, который могут обеспечить пораженные почки (250—350 мосм/кг) намного уже, чем этот диапазон для сохранных почек (40—1200 мосм/кг), то здоровый человек способен экскретировать обязательную суточную солевую нагрузку, равную 600 моем, или в столь малом объеме мочи, как 500 мл/сут, или в столь большом, как 15 л/сут, в то время как этот диапазон для больного с почечной недостаточностью составляет лишь 1,7—2,4 л/сут. При ХПН ограниченная способность концентрировать мочу тесно взаимосвязана с другими признаками нарушения функции почек. Поэтому при СКФ ниже 25 мл/мин у больного почти всегда определяется изостенурия. При такой и более низкой величине СКФ осмоляльность мочи не возрастает даже при парентеральном введении супрамаксимальных доз АДГ; это позволяет предположить, что нарушение концентрационной способности почек связано не только с ее утратой в пораженных нефронах, но также и с нарушением в оставшихся сохранными нефромах. Как уже говорилось, снижению массы функционирующих нефронов сопутствует одновременное увеличение фракционной экскреции ряда растворенных вешеств. Вследствие этого обеспечение диуреза растворенного вещества, приходящегося на один нефрон, требует почти изоосмотическое количество жидкости и предотвращает выработку как гипотоничной, так и гипертоничной мочи. Вызванные заболеванием нарушения структуры мозгового вещества почек (петель нефронов.^прямых каналов), нарушения кровотока в мозговом веществе почек и нарушения транспорта NaCl в восходящей части петли нефрона, несомненно, также вносят свой вклад в нарушение способности почек концентрировать мочу. И наконец, существуют данные, позволяющие предположить, что уремия сама по себе может вызывать нарушение реакции терминальных отделов нефрона на действие АДГ. Поскольку больные с почечной недостаточностью не способны экскретировать концентрированную мочу, они должны потреблять адекватные количества жидкости для того, чтобы обеспечить экскрецию суммарной суточной солевой нагрузки. По этой причине ограничение потребления жидкости может оказаться чрезвычайно опасным для больных с ХПН. Таким же образом нарушение способности почек к разведению мочи воспрепятствует у многих больных возможности экскретировать большие количества потребляемой ими жидкости. Последствия различных видов нарушения экскреции воды у больных с ХПН, включая тенденции к развитию гипо- и гипернатриемии, рассмотрены в гл. 41 и 220. К а н а л ь ц е в ы й т р а н с п о р т ф о с ф а т о в при н о р м а л ь н о й и с н и ж е н н о й м а с с е н е ф р о н о в . При нормальных физиологических условиях около 80—90 % фильтруемых фосфатов реабсорбируются главным образом в проксимальном канальце. П а р а т г о р м о н (ПГ), усиливая экскрецию фосфатов посредством угнетения процесса реабсорбции в проксимальных канальцах (гл. 335), играет ключевую роль в поддержании гомеостаза фосфатов. У здоровых людей при увеличении содержания фосфатов в пищевом рационе обычно наблюдается н р е х о д я щ е е повышение концентрации фосфатов в плазме крови. Это приводит к такому же преходящему снижению концентрации ионизированного кальция в плазме (обусловленному главным образом отложением фосфата кальция в костях), которое в свою очередь стимулирует секрецию ПГ. Увеличивая фракционную экскрецию фосфатов, ПГ восстанавливает наружный баланс фосфатов и их нормальное содержание в крови (нормофосфатемия). Это в свою очередь способствует возвращению к норме уровней содержания ионизированного кальция в плазме крови, тем самым устраняя стимул к высвобождению ПГ и восстанавливая нормальное состояние всех элементов системы контроля за концентрацией фосфатов. При прогрессирующем поражении почек и постоянном количестве поступающих в организм фосфгтов наружный баланс последних достигается прогрессиру-
8*
227
ющим снижением их фракционной реабсорбции. Повышенная секреция ПГ является важным фактором, определяющим такой характер фосфатной реакции на сниженную массу нефронов. С каждой последующей ступенью снижения величины СКФ снижается общее количество фосфатов, отфильтрованных оставшимися сохранными клубочками, что ведет к преходящей задержке фосфатов в организме и, следовательно, к увеличению (хотя и небольшому) концентрации фосфатов во внеклеточной жидкости, включая и плазму крови. Это увеличение концентрации фосфатов в плазме крови приводит к небольшому ответному снижению концентрации ионизированного кальция в плазме крови и соответствующему увеличению секреции ПГ. Хотя считается, что такая фосфатная реакция оставшихся сохранными канальцев в ответ на увеличение уровня циркулирующего в крови ПГ восстанавливает уровни содержания фосфатов и, следовательно, уровни содержания кальция в плазме крови до нормальных значений (по меньшей мере во время стадии «компенсации ХПН, описываемой участком со сравнительно плавным подъемом кривой Б на рис. 218-1), биологической ценой такого возвращения к нормофосфатемии и к нормокальциемии является с т о й к о е п о в ы ш е н и е к о н ц е н т р а ц и и ПГ в п л а з м е к р о в и . При дальнейшем снижении СКФ будут повторяться все стадии этого процесса, но будет непрерывно возрастать и его цена, а именно разовьется прогрессирующее повышение уровня содержания ПГ в циркулирующей крови. Полагают, что по меньшей мере еще два процесса вносят свой вклад в развитие повышенной концентрации ПГ при почечной недо-' статочности. Один из них связан с резистентностью костей к кальциемическому действию ПГ, наблюдаемому при уремии, Это обусловливает необходимость превышающего норму содержания ПГ в циркулирующей крови, чтобы обеспечить требуемое приращение концентрации кальция в сыворотке крови. Второй процесс проистекает из того факта, что уменьшение массы почек приводит к нарушению их способности разрушать циркулирующий в крови ПГ. Тот факт, что характер изменения транспорта фосфатов более соответствует их протеканию для растворенного вещества, описываемого кривой типа Б, а не кривой типа В (см. рис. 218-1), указывает на то, что эти виды адаптации имеют ограниченный характер; в конечнЬм счете при снижении СКФ ниже 25 мл/мин происходит задержка фосфатов в организме. Поскольку ПГ оказывает выраженное биологическое действие как на кости, так и на почечные канальцы, наружный баланс фосфатов при ХПН достигается за счет повышенных уровней содержания ПГ, которые в свою очередь ответственны за многие изменения в костях, происходящие при нефрогенной остеопатии (т.е. в т о р и ч н о м г и п е р п а р а т и р е о з е , см. рис. 220-1). Данные, полученные в экспериментах на больных ХПН животных в поддержку этой остроумной гипотезы «стоимости», позволяют предположить, что если количество поступающих в организм с пищей фосфатов будет уменьшаться пропорционально снижению СКФ, то для поддержания наружного баланса фосфатов больше не потребуется увеличения их фракционной экскреции в оставшихся сохранными нефронах. Соответственно больше не будет происходить увеличения концентрации циркулирующего в крови ПГ, и типичные для вторичного гиперпаратиреоза костные изменения уменьшатся или их возникновение будет предотвращено. Уменьшение массы почек вызывает нарушение фосфорного и кальциевого баланса и внутрикостного обмена веществ посредством механизмов, в значительной степени не зависимых от нарушенной экскреторной функции. Почки в норме являются тем основным местом, где происходит о б м е н н о е п р е в р а щ е н и е в и т а м и н а D 3 в е г о а к т и в н ы е м е т а б о л и т ы . В то время как тенденция к развитию вторичного гиперпаратиреоза (по меньшей мере теоретически) возникает тогда, когда будет разрушен один нефрон, нарушение биотрансформации витамина D3 обычно не выявляется до тех пор, пока СКФ не снизится до значения ниже 25 % от ее нормальной величины. Как будет показано в гл. 336, предшественники активной формы витамина D 3 , синтезированные в почке или поступившие с пищей, подвергаются начальному гидроксилированию в печени, что приводит к образованию 25-гидроксивитамина Оз [25(ОН)Оз]. В почках происходит второй важный этап гидроксилирования, ведущий к образованию 1,25-дигидроксивитамина D3 [1,25(OH) 2 D 3 ]. Эта активированная форма витамина D способствует увеличению абсорбции кальция и фосфора в кишечнике, а также усилению процесса резорбции этих ионов из костей. Кроме того, 1,25(OH)2D3, 228
возможно, противодействует фосфатурическому действию ПГ на уровне почечного канальца, скорее усиливая, а не уменьшая реабсорбцию фосфора. При прогрессирующей почечной недостаточности снижение массы почек вызывает нарушение процесса гидроксилирования витамина D; было показано также, что задержка фосфора угнетает эту важную реакцию гидроксилирования. Снижение концентрации циркулирующего в крови 1,25(OH)2D3, подавляя абсорбцию кальция в кишечнике, вносит дополнительный вклад в развитие гипокальциемии и появление избыточных концентраций ПГ при ХПН, последствия чего рассматриваются в гл. 220. Т р а н с п о р т в о д о р о д а и б и к а р б о н а т а при н о р м а л ь н о й и с н и ж е н н.о й м а с с е н е ф р о н о в . Как показано в гл. 42, величина рН внеклеточной жидкости у человека в норме поддерживается в узких пределах, равных 7,36—7,44, несмотря на временные различия в количестве кислот, поступающих в жидкости организма+ из пищи или в результате обменных процессов (приблизительно 1 ммоль Н на 1 кг в сутки). Эти кислоты поглощают как внутриклеточные, так и внеклеточные буферы, из которых самым важным во внутриклеточной субстанции является бикарбонат (НСОз"). Такое буферное действие сводит к минимуму изменения величины рН, которые в противном случае могли бы произойти. Однако буферная система НСОГ принесла бы мало пользы в долгосрочной перспективе, если бы не действовали механизмы гомеостаза, поскольку при неиссякающем пополнении организма нелетучими кислотами из пищи или в результате обменных процессов ее буферная способность истощилась бы, что в конечном счете привело к развитию смертельного ацидоза. Нормально функционирующая почка предотвращает такую возможность, р е г е н е р и р у я НСОГ, тем самым поддерживая соответствующую концентрацию аниона в плазме крови. В дополнение к генерированию НСОГ в почках также утилизируется по существу все его количество, имеющееся в клубочковом ультрафильтрате. Этот процесс реабсорбции происходит главным образом в проксимальном канальце и фактически полностью завершается в нем при концентрации НСОГ в сыворотке крови ниже критической — пороговой концентрации, которая у человека в норме равна приблизительно 26 мэкв/л, как и концентрация в плазме крови. В результате этого предотвращается потеря НСОГ с мочой. С другой стороны, если концентрация НСОГ возрастает до величины, превышающей пороговый уровень, реабсорбция его становится менее полной, и в итоге избыток анионов попадает в дифинитивную мочу, возвращая концентрацию НСОГ в плазме крови к пороговому уровню. Несмотря на реабсорбцию всего отфильтрованного количества НСОГ, метаболический ацидоз все равно развился бы, если бы не происходила постоянная регенерация НСОГ, поглощенного при буферном взаимодействии с сильными нелетучими кислотами. Р е а б с о р б ц и я отфильтрованной НСОГ в проксимальном канальце происходит+ при помощи следующего механизма. В клетках+ проксимального канальца ион Н , образующийся при расщеплении воды на Н и ОН~, секретируется в просвет канальца (весьма вероятно, в обмен на N a + ) . Ион О Н " под действием к а р б о а н г и д р а з ы соединяется с СО2, образуя НСОГ, диффузирующий через+ мембрану перитубулярных клеток, проникая во внеклеточный пул НСОГ. Ион Н , секретированный в просвет канальца, соединяется с отфильтрованным НСОГ образуя НгСОз. Гипогидратация последнего соединения в просвете проксимального канальца приводит к образованию СОг, который также диффузирует из просвета в перитубулярную кровь. В результате этого о т+ ф и л ь т р о в а н н ы й ион НСОз" утилизируется. Секретированные ионы Н имеют возможность соединяться также с некарбонатными буферами (например, с фосфатным), в канальцевой жидкости экскретируются в таких формах в дифинитивную мочу. Ион НСОз" — еще один начальный продукт распада Н2СОз, образованный в клетках канальцев, проникает в перитубулярную кровь и р е г е н е р и р у е т с я . Ионы Н+ в моче связаны главным образом с отфильтрованными буферами (так называемая титрующаяся кислота) в количестве, эквивалентном количеству щелочи, необходимому для титрования рН мочи до величины рН крови. Однако обычно оказывается невозможным экскретировать все суточное количество кислот только в виде титрующейся кислоты. Для действия в качестве дополнительного буфера клетки почечных канальцев генерируют аммиак (NH3), главным образом в результате гидролиза глутамина. ЫНз диффундирует из этих клеток в просвет 229
+
+
канальца, где он соединяется с Н1 , образуя NH4 . Как было отмечено ранее, экскреция в мочу каждого моля NHJ " сопровождается регенерацией 1 моля НСОГ. А м м и а к о г е н е з — процесс, происходящий в клетках проксимального канальца; обеспечивает быстрый отклик на нарушения кислотно-основного равновесия в организме человека. При возникновении острого избытка кислот и увеличенной потребности в регенерации НСОГ скорость синтеза аммиака в почках резко возрастет. Количество ионов Н ', экскретированного в виде титрующейся кислоты и NH4+, равно количеству ионов НСОГ, регенерированных в клетках канальцев и присоединившихся к плазме крови. При стабильном состоянии суммарное количество кислоты, экскретированной в мочу (сумма титрующейся кислоты и NH^ минус НСОГ), должно быть равно количеству кислоты, поступившей во внеклеточную жидкость из всех источников. В случае нарушения этого хрупкого баланса развиваются метаболический ацидоз и алкалоз, причем первый является результатом н е д о с т а т о ч н о й суммарной экскреции кислоты, а второй — результатом ее и з б ы т о ч н о й экскреции. Прогрессирующая утрата функции почек обычно вызывает лишь незначительные (или совсем не вызывает) изменения в величинах рН артериальной крови, концентрации бикарбоната в плазме крови или парциального давления двуокиси углерода (Рсо,) в артериальной крови до тех пор, пока величина СКФ не опустится ниже 50 % от ее нормального уровня. После этого три эти показателя уменьшаются по мере того, как развивается метаболический ацидоз. Обычно метаболический ацидоз при ХПН является не следствием гиперпродуцирования эндогенных кислот, а главным обрачом лпорожонием снижения массы почек, вследствие чего ограничивается количество ЫНз (и, следовательно, НСОз ), которое может быть генерировано. Хотя оставшиеся сохранными нефроны, вероятно, способны генерировать сверхнормальные количества NH3, приходящиеся на о д и н н е ф р о н , уменьшение числа нефронов приводит к снижению общего количества продуцируемой ЫНз до такого уровня, при котором становится невозможным адекватное буферное взаимодействие ионов Н+ в ^оче. Хотя у больных с ХПН моча может иметь рН 4,5, дефицит образования2 ЫНз ограничивает суммарную суточную экскрецию кислоты величиной в 'Д— /з количества нелетучих кислот, образованных в тот же отрезок времени. Неминуемым результатом этого положительного баланса Н+ является развитие метаболического ацидоза, который у большинства больных со стабильной ХПН носит относительно слабый и непрогрессирующий характер (рН артериальной крови составляет приблизительно 7,33—7,37). При условии, что происходит существенное суточное накопление Н + , а развившийся в результате этого ацидоз носит типично стабильный и непрогрессирующий характер, включая наблюдаемое относительное постоянство концентрации НСОГ в плазме крови (хотя и при сниженных уровнях ее содержания, соответствующих 14—20 мэкв/л), ясно, что стабильность ацидоза при ХПН должна обеспечиваться каким-то крупным тканевым источником буферного действия. Вероятнее всего, таким источником служит костная ткань, особенно если учесть большой резерв у нее щелочных солей (фосфат кальция и карбонат кальция). Растворение этого буферного источника, вероятно, вносит свой вклад в развитие нефрогенной остеопатии при ХПН (см. рис. 220-1). Хотя развивающийся при ХПН ацидоз является следствием снижения суммарной массы почек и поэтому его можно рассматривать как канальцевый, тем не менее он в значительной степени зависит от СКФ. В случае, если СКФ снижена лишь умеренно (т. е. приблизительно до величины, составляющей 50 % от ее нормального уровня), накопление анионов (главным образом сульфатов и фосфатов) не будет резко выраженным, так что по мере падения уровня содержания НСОГ в плазме крови из-за нарушения функции канальцев задержка С1~ почками будет приводить к развитию г и п е р х л о р е м и ч е с к о г о а ц и д о з а . Поэтому в этой стадии а н и о н н ы й р а з р ы в б у д е т и м е т ь н о р м а л ь н о е з н а ч е н и е . Однако при дальнейшем снижении СКФ и развитии более выраженной азотемии, как правило, будет происходит задержка фосфатов, сульфатов и других н е и з м е р я е м ы х анионов и концентрация С1~ в плазме крови снизится до нормальных уровней, несмотря на уменьшение в ней концентрации НСОГ. Вследствие этого развивается у м е р е н н ы й и л и б о л ь ш о й анионный разрыв. 230
К а н а л ь ц е в ы й т р а н с п о р т к а л и я п р и н о р м а л ь н+ о й и сниж е н н+о й м а с с е н е ф р о н о в . Так же как концентрация Н , концентрация К во внеклеточной жидкости в норме поддерживается в относительно узком диапазоне — от 4 до 5 ммоль/л. Около 95 % общего количества содержащегося + в организме +К находится во внутриклеточной жидкости, внутриклеточная концентрация К составляет приблизительно 160 ммоль/л. У здорового человека наружный+ баланс калия поддерживается суточной экскрецией в мочу такого количества К , которое равно его количеству, поступающему с пищей, за вычетом относительно небольших количеств, теряемых с калом и потом. К+ легко фильтруется в клубочках, хотя экскретированная доля калия обычно составляет не более 20 % от+ его отфильтрованного количества. Большая доля отфильтрованного количества К реабсорбируется в начальных отделах нефрона — приблизительно 65 % в проксимальном канальце и еще 20—25 % в петле нефрона. Процесс секретирования К+ происходит в дистальном канальце и+ конечных отделах нефрона. Этот процесс зависит главным образом от обмена К и N a + (реабсорбированный N a + ) , создающего электрический градиент поперек стенки+ канальца, в просвете которого сохраняется отрицательный заряд. Поэтому К диффундирует из внутриклеточного пространства в просветы дистальных канальцев и собирающих протоков в направлении этого электрохимического градиента. Способность почек поддерживать наружный баланс К+ и сохранять нормальную его концентрацию в плазме крови вплоть до развития относительно поздних стадий ХПН является результатом^ главным образом прогрессирующего увеличения фракционной экскреции К + . По-видимому, в основе этой адаптации лежит сильное увеличение скоростей секретирования К+ в дистальных отделах оставшихся сохранными канальцев. Полагают, что в увеличение канальцевого секретирования К+ вносит свой вклад повышенная скорость секреции альдостерона и повышенные скорости тока в дистальных канальцах оставшихся сохранными нефронов, что обусловлено осмотическим диурезом и повышенным отрицательным электрическим зарядом в просвете канальца, возникающим в результате повышения концентрации таких анионов, как фосфаты и сульфаты, способных лишь в незначительной степени проникать через стенки канальца. Альдостерон также стимулирует поступление К+ в просвет ободочной кишки; как известно, этот механизм усиливается при ХПН. Более детально нарушения гомеостаза К+ при острой и хронической формах почечной недостаточности рассмотрены в гл. 219 и 220.
Список литературы Brenner В. М., Rector F. С. Jr. (eds): The Kidney, 3d ed. Philadelphia, Saunders, 1986 Bricker N. S.: On the pathogenesis of the uremic state: An exposition of the «tradeoff» hypothesis. N Engl J Med 286:1093, 1972 Hayslett I. P.: Functional adaptation to reduction in renal mass. Physiol Rev 59:137, 1979 Hostetter T. H., Brenner B. M.: Glomerular adaptation to renal injury, in Contemporary Issues in Nephrology, vol 8: Chronic Renal Failure. New York, Churchill Li-
vingstone, 1981.
Maxwell M. H. et al: Clinical Disorders of Fluid and Electrolyte Metabolism, 4th ed. New York, McGraw-Hill, 1987. Rose B. D.: Clinical Physiology of Acid-Base and Electrolyte Disorders, 2d ed. New York, McGraw-Hill, 1984. Г Л А В А 219
•
ОСТРАЯ ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ Роберт Дж. Андерсон, Роберт В. Шрайер (Robert /. Anderson, Robert W. Schrier) Острая почечная недостаточность в общих чертах определяется как резкое ухудшение функции почек, в результате чего происходит накопление отходов азотного обмена в организме. Острая почечная недостаточность развивается приблизительно у 5 % всех госпитализированных больных. К числу причин такого ухуд231
шения функции почек относятся гипоперфузия почек, обструктивная уропатия и заболевание собственно почек, как, например, поражение сосудов, клубочков и интерстиция, а также острый некроз канальцев. Однако не у всех этих больных некроз канальцев подтверждается гистологическими данными. Многие клиницисты используют термины «острая почечная недостаточность» и «острый некроз канальцев» как взаимозаменяемые для обозначения клинического синдрома обратимого острого заболевания собственно почек в отсутствие поражения почечных сосудов, клубочков и интерстиция. Этиология. Около 60 % всех случаев развития острой почечной недостаточности связаны с хирургическими вмешательствами или травмой. В 40 % случаев острая почечная недостаточность у больного развивается при лечении в медицинских учреждениях и 1—2 % — у женщин в период беременности. Однако чаще всего острая почечная недостаточность развивается как следствие и ш е м и и п о ч е к . К числу клинических состояний, обусловливающих ишемию почек, относят тяжелое кровотечение, значительное уменьшение объема циркулирующей крови, интраоперационную гипотензию, кардиогенный шок и оперативные вмешательства, связанные с нарушением кровоснабжения почек. Острая почечная недостаточность развивается в случае длительной ишемии почек. Если уменьшение кровоснабжения кратковременно, то коррекция этого состояния способствует восстановлению функции почек (т. е. преренальная азотемия). Более продолжительная гипоперфузия почек вызывает острый некроз канальцев. Недавно проведенные исследования позволяют предположить, что подавление сосудорасширяющего действия почечных простагландинов в результате использования нестероидных противовоспалительных средств стимулирует развитие ишемии почек. Таким образам, использование этих лекарственных средств для лечения больных со сниженным базальным уровнем почечного кровотока (сердечная недостаточность, цирроз печени, нефротический синдром, гломерулонефрит, гипоальбуминемия) может ускорить развитие острой почечной недостаточности. Часто причиной острой почечной недостаточности служат н е ф р о т о к с и ч н ы е в е щ е с т в а . В прошлом развитие острой почечной недостаточности часто стимулировалось тяжелыми металлами, органическими растворителями и гликолями. То, что в настоящее время эти токсины встречаются реже, не умаляет важности выяснения анамнеза у каждого больного с острой почечной недостаточностью о токсическом воздействии этих веществ в условиях профессиональной деятельности или в быту. Более поздние исследования позволяют предположить, что антибиотики из группы а м и н о г л и к о з и д о в и рентгеноконтрастные вещества также представляют собой одну из ведущих причин развития острой почечной недостаточности. Например, острая почечная недостаточность развивается у 10— 20 % больных, получающих курс лечения аминогликозидами. Тяжесть протекания острой почечной недостаточности, связанной с действием этих лекарственных средств, усиливают такие факторы, как уменьшение объема внутрисосудистой жидкости, старческий возраст, наличие скрытого заболевания почек, истощение запасов калия в организме и сопутствующее применение других нефротоксичных веществ или сильнодействующих диуретиков. Рентгеноконтрастные вещества оказывают слабое нефротоксическое действие на здоровых людей. Однако у лиц, страдающих скрытым заболеванием почек, особенно у больных с диабетической нефропатией, введение рентгеноконтрастных веществ в 10—40 % случаев вызывает развитие острой почечной недостаточности. Некоторые обезболивающие лекарственные средства (метоксифлуран и энфлуран) также могут вызывать развитие острой почечной недостаточности. В настоящее время одной из причин почечной недостаточности считают выброс в кровь больших количеств м и о г л о б и н а . Рабдомиолиз и миоглобинурия часто бывают обусловлены обширной травмой, сопровождающейся раздавливанием тканей. Однако нетравматический рабдомиолиз, связанный с повышенным потреблением кислорода мышцами (тепловой удар, тяжелая физическая нагрузка и припадки), снижением выработки энергии в мышцах (гипокалиемия, гипофосфатемия и генетически обусловленный дефицит ферментов), ишемией мышц (артериальная недостаточность, передозировка лекарственных средств, вызвавшая развитие комы, и компрессия мышц), инфекционными болезнями (грипп, болезнь «легионеров») и прямым действием токсинов (алкоголь), также может приводить к развитию острой почечной недостаточности. В связи с этим особое значение приобретает вы232
явление у больных с острой почечной недостаточностью каких-либо симптомов со стороны мышц (болезненность, опухание, некроз мышц). Точный механизм, посредством которого миоглобинурия приводит к развитию острой почечной недостаточности, не выяснен. Существуют убедительные данные, свидетельствующие о том, что миоглобин не оказывает прямого нефротоксического действия. Однако были высказаны предположения о прямом нефротоксическом действии других продуктов распада мышечной ткани, а также о возможной обструкции канальцев, обусловленной преципитацией миоглобина и образованием цилиндров. У большинства лиц, страдающих связанной с рабдомиолизом острой почечной недостаточностью, отмечают также снижение объема внутрисосудистой жидкости и гипоперфузию почек. Причиной острой почечной недостаточности служит также в н у т р и с о с у д и с т ы й г е м о л и з . Хотя гемоглобин сам по себе не является сильным нефротоксином, сочетанное действие токсичных веществ из стромы эритроцитов и гипоперфузия почек индуцируют развитие острой почечной недостаточности. И, наконец, в ряде случаев четкую этиологию острой почечной недостаточности установить не удается'. Часто это нарушение развивается как результат совместного действия нескольких факторов (состояние шока, снижение объема внутрисосудистой жидкости, переливание крови, сепсис и лечение нефротоксичными антибиотиками). Патофизиология (рис. 219-1). Современные теории патогенеза острой почечной недостаточности были разработаны главным образом на основании результатов экспериментов на животных. Существуют две точки зрения на механизм ее развития: поражение канальцев и поражение сосудов. В одной из канальцевых теорий предполагается, что цилиндры и осколки клеток закупоривают просвет канальцев, вызывая увеличение внутриканальцевого давления до величины, приводящей к снижению, полного давления фильтрации. С другой стороны, некоторые исследователи полагают, что за развитие азотемии при острой почечной недостаточности ответствен «обратный ток» клубочкового фильтрата через поврежденный эпителий почечных канальцев. Авторы теории об основной роли сосудов в развитии острой почечной недостаточности предполагают, что выраженное снижение перфузионного почечного давления, сильный спазм афферентных артериол или вазодилатация эфферентных артериол приводят к снижению тока плазмы через клубочки, в результате чего гидростатическое давление понижается до уровня, достаточного для ослабления клубочковой фильтрации. Некоторые из авторов этой теории пришли к выводу, что для многих случаев острой почечной недостаточности может оказаться предпочтительнее термин в а з о м о т о р н а я н е ф р о п а т и я . Авторы другой теории патогенеза острой почечной недостаточности предполагают, что за развитие этого заболевания ответственны изменения проницаемости стенки почечного капилляра. Хотя в настоящее время не существует точной схемы патогенеза острой почечной недостаточности, можно считать вероятным, что причиной ее развития является взаимодействие событий, происходящих в канальцах и сосудах. Например, ишемия вызывает снижение давления в капиллярах клубочков, что предрасполагает к замедлению тока через канальцы. Ишемический некроз клеток с высвобождением апикальной мембраны в просвет канальца приводит к выпадению в осадок осколков клеток и в конечном итоге к вторичной обструкции канальца. Однако для установления относительной значимости каждого из факторов и определения механизмов, способствующих началу (ранняя стадия) и поддержанию (поздняя стадия) острой почечной недостаточности необходимы дополнительные исследования. Патология. Изменения, наблюдаемые в почках больных с острой почечной недостаточностью, различны. Световая микроскопия позволяет выявить лишь явные изменения. Это могут быть различные степени некроза канальцев с поврежденным, некротическим или регенерирующим эпителием канальцев, внутриканальцевые цилиндры, интерстициальный отек и интерстициальная клеточная инфильтрация; коллапс канальцев или их расширение. Если у больного не наблюдают диссеминированной внутрисосудистой коагуляции или тяжелого, длительного ишемического воздействия, то при световой и электронной микроскопии не выявляют повреждений внутрипочечных кровеносных сосудов и почечных клубочков. Гистологическими исследованиями установлено существование двух основных типов поражений почек. В результате прямого нефротоксического действия наблюдается однородный, диффузный некроз клеток извитых и прямых проксимальных канальцев. Базальная 233
Ишемическое или токсическое воздействие
Канальцевые факторы
Сосудистые факторы
Обструкция Обратный ток Почечное Тонус Тонус Проницаемость Площадь канальцев в канальцах перфуэион- афферен эфферентных ^ поверхности \ и коллапс ное давле- тных артеартериол риол Гидростатическое давление в клубочках
Клубочковая ультрафильтрация
Внутриканальцевое давление с давлением клубочковой 'фильтрации
СКФ
Рис. 219-1. Возможная схема патогенеза острой почечной недостаточности. мембрана канальцев остается неповрежденной. Напротив, ишемия почек приводит к развитию слабого, пятнистого некроза по всему нефрону, наиболее выраженному в тех отделах канальцев, которые находятся на границе коры и мозгового вещества. Особенно ранимыми являются юкстамедуллярный прямой проксимальный каналец и толстая восходящая часть петли нефрона, находящаяся в мозговом веществе. Наблюдается также разрыв базальной мембраны канальцев. Несмотря на эти гистологические различия, клиническое течение нефротоксической и ишемической острой почечной недостаточности сходно. Строгой корреляции между гистопатологическими изменениями в почках и их функциональными параметрами при острой почечной недостаточности часто нет. Исследования биоптата почек, проведенные после выздоровления больного, выявляют лишь незначительные изменения или дают нормальные результаты. Дифференциальная диагностика (см. табл. 219-1). Диагноз острой почечной недостаточности ставят методом исключения, поскольку любое из преренальных (гипоперфузия почек), постренальных (непроходимость мочевых путей) и других внутрипочечных нарушений (гломерулонефрит, поражение сосудов и интерстициальной ткани почек) может вызвать развитие идентичного клинического синдрома нарушения функции почек. Однако в отличие от острой почечной недостаточности, преренальные, постренальные и другие внутрипочечные повреждения клубочков или сосудов поддаются специфической коррекции. Нарушение перфузии почек, развившееся в результате внепочечных причин, может привести к такому снижению уровня клубочковой фильтрации, при котором будет невозможно обеспечить экскрецию суточного количества эндогенных продуктов азотного обмена. Азотемия может оказаться обратимой, если будет устранена причина почечной ишемии. Для этого может потребоваться увеличить объем внеклеточной жидкости, минутный объем сердца или восстановить нормальное почечное перфузионное давление. В таком случае для постановки диагноза необходимо провести сбор данных анамнеза, установить возможное снижение массы тела и объема внеклеточной жидкости или ее секвестрации, а также выявить симптомы нарушения минутного объема сердца у больных с нарушенной функцией почек. Кроме того, следует тщательно обследовать больного, причем особое внимание надо уделить выявлению ортостатической гипотензии и тахикардии, определить давление в яремных венах, тургор кожи, исследовать состояние слизистых оболочек и функцию сердца. Следует принимать во внимание возможность закупорки мочевых путей, что встречается у 1 —10 % больных с прогрессирующим снижением функции почек и часто бывает обратимым. Задержка мочи, происходящая в результате 234
Таблица точности
219-1.
Основные причины развития острой почечной недоста-
Нарушение
Пример
Преренальная недостаточность Гиповолемия
Уменьшение объема крови, притекающей к коже, пищеварительному тракту или почкам; кровотечение; секвестрация внеклеточной жидкости (ожоги, панкреатит, перитонит)
Сердечно-сосудистая недостаточность
Нарушение минутного объема сердца (инфаркт, тампонада); задержка крови в сосудах (анафилаксия, сепсис, лекарственные средства)
Постренальная недостаточность Внепочечная обструкция
Окклюзия мочеиспускательного канала, опухоли мочевого пузыря, тазовых органов, предстательной железы или забрюшинного пространства; простатизм; несчастный случай при хирургической операции; действие лекарственных средств; камни; гной; кровяные тромбы
Внутрипочечная обструкция
Кристаллы (мочевая кислота, щавелевая кислота, сульфаниламиды, метотрексат)
Разрыв мочевого пузыря
Травма
Специфические болезни почек Болезни сосудов
Васкулит; злокачественная гипертензия; болезнь Мошковича; склеродермия; артериальная и/или венозная окклюзия
Гломерулонефрит
Болезнь иммунных комплексов; поражение клубочковой базальной мембраны
Интерстициальный нефрит
Лекарственные средства; гиперкальциемия; инфекционные болезни; идиопатический
Острый некроз канальцев Постишем ический
Все состояния, перечисленные выше для преренальной недостаточности
Пигментиндуцированный
Гемолиз (реакция на переливание крови, малярия); рабдомиолиз (травма, поражение мышц, кома, инфаркт сердца, тяжелая физическая нагрузка, истощение запасов калия или фосфора)
Токсининдуцированный
Антибиотики; рентгеноконтрастные средства; обезболивающие средства; тяжелые металлы; органические растворители
Связанный с беременностью
Септический аборт; маточное кровотечение; эклампсия 235
анатомической (поражение предстательной железы) или функциональной (органическая или индуцированная лекарственными средствами невропатия) обструкции шейки мочевого пузыря, представляет собой сравнительно частую причину почечной недостаточности, и ее можно определить посредством пальпации надлобковой области и перкуссии или единичной катетеризации мочевого пузыря для определения объема остаточной мочи. Обструкция верхних отделов мочевых путей является более редкой причиной почечной недостаточности, поскольку для ее развития требуется одновременная обструкция обоих мочеточников или односторонняя обструкция мочеточника в случае, когда вторая почка отсутствует или подверглась тяжелому поражению. К числу причин двусторонней обструкции мочевых путей относятся болезнь Ормонда, опухоли, абсцессы, несчастный случай во время хирургической операции и двусторонняя окклюзия мочеточников (камни, ткань сосочков, кровяные тромбы или гной). Выявить постобструкционную почечную недостаточность помогут тщательное ректальное исследование и обследование тазовых органов. Обзорная рентгенограмма брюшной полости выявит процессы, локализующиеся в забрюшинном пространстве, или рентгеноконтрастные конкременты. Если обструкция верхних отделов мочевых путей не может быть исключена с помощью ультразвукового исследования, то дополнительную информацию дадут инфузионная урография, компьютерная томография или исследование проходимости мочеточников посредством ретроградной пиелографии. Нарушение тока мочи может произойти и в самих почках. Такая внутрипочечная обструкция обычно бывает обусловлена осаждением в просвете канальцев плохо растворимых веществ, таких как мочевая кислота (химиотерапия опухолей), щавелевая кислота (передозировка этиленгликоля, обезболивание при помощи метоксифлурана, анастомоз тонкой кишки), метотрексат (нерастворимые метаболиты), сульфаниламиды (с истекшим сроком годности, нерастворимые соединения пролонгированного действия) и, возможно, миеломные белки. После того как пре- и постренальные нарушения будут исключены, целесообразно рассмотреть вопрос о возможности поражения сосудов почек — развития гломерулонефрита и интерстициального нефрита (см. табл. 219-1). Как часто эти болезни окажутся причиной прогрессирующего снижения функции почек, зависит от возраста больного. У взрослых только 5—10 % всех случаев прогрессирующего снижения функции почек можно отнести на их счет, в то время как у детей эти болезни могут быть причиной подобного снижения в 40—60 % случаев. Хотя эти болезни встречаются реже, чем острый некроз канальцев, часто они поддаются специфической коррекции, и их следует принимать во внимание в каждом' случае снижения функции почек. При первом осмотре больного терминальную стадию хронической почечной недостаточности можно ошибочно принять за острую почечную недостаточность. Чтобы избежать этого, врач должен иметь анамнез болезни пациента. Так, нефрогенная остеопатия, уремическая невропатия, маленький размер почек на рентгенограммах брюшной полости и необъяснимая анемия заставляют предположить наличие хронической почечной недостаточности. Однако при некоторых, характерных для терминальной стадии хронической почечной недостаточности заболеваниях, таких как амилоидоз, поликистоз почек, диабетический гломерулосклероз, склеродермия и быстропрогрессирующий гломерулонефрит, размеры почек могут быть нормальными или даже увеличенными, что потребует времени для длительного наблюдения за больным, а иногда и проведения биопсийного исследования почек, чтобы отличить потенциально обратимые формы острой почечной недостаточности от терминальной стадии хронической почечной недостаточности. Наблюдение за особенностями тока мочи может помочь установить причины прогрессирующего снижения функции почек. Полная анурия (отсутствие мочи при катетеризации) редко наблюдается при остром некрозе канальцев. К числу возможных причин полной анурии относятся полная двусторонняя обструкция мочеточников, диффузный некроз коры почек, быстропрогрессирующий гломерулонефрит и двусторонняя окклюзия почечных артерий. Значительные колебания в суточных количествах мочи заставляют предположить наличие интермиттирующей обструктивной уропатии. Полиурия (более 3 л мочи в сутки) может быть признаком частичной обструкции мочевых путей. Полиурия является вторичной по отношению к сопутствующему нарушению концентрационной способности почек. Хотя олигурия (менее 400 мл мочи в сутки) считается основным признаком 236
острой почечной недостаточности, у многих таких больных объем выделяемой мочи превышает 1 л в сутки. Такая ситуация получила название неолигурической острой почечной недостаточности. Исследование осадка мочи представляет большую ценность при дифференциальной диагностике острых нарушений функции почек. Осадок, содержащий мало форменных элементов крови или только гиалиновые цилиндры, позволяет определенно предположить наличие преренальной азотемии или обструктивной уропатии. При остром некр.озе канальцев более чем у 75 % больных в осадке мочи наблюдаются коричневатые пигментированные клеточные цилиндры и большое число эпителиальных клеток почечных канальцев. Эритроцитарные цилиндры в осадке мочи наводят на мысль о наличии воспалительных процессов клубочков или сосудов почек, но они редко (или вообще никогда) присутствуют в осадке мочи при остром некрозе канальцев. Обнаружение большого числа полиморфноядерных лейкоцитов в виде одиночных клеток или их агрегатов позволяет предположить наличие острого диффузного интерстициального нефрита или некроза сосочков. Выявление эозинофильных цилиндров при окрашивании осадка мочи по Hansel помогает диагностировать острый аллергический интерстициальный нефрит. Сочетание коричневатых пигментированных зернистых цилиндров в осадке мочи и положительных результатов теста на наличие скрытой крови в моче в отсутствие гематурии указывает на гемоглобинурию, миоглобинурию. При острой почечной недостаточности выявление в свежей, теплой моче большого числа кристаллов мочевой кислоты позволяет предположить диагноз острой нефропатии, вызванной мочевой кислотой, в то время как присутствие большого числа кристаллов щавелевой или гиппуровой кислот наводит на мысль о токсическом действии этиленгликоля. Наличие большого числа широких цилиндров (диаметр которых превышает толщину 2—3 лейкоцитов) заставляет предположить диагноз хронической почечной недостаточности. Химический анализ состава мочи тоже может помочь отличить острый некроз канальцев от преренальной азотемии у больных, страдающих олигурией; результаты такого анализа представлены в табл. 219-2. Важно вспомнить о том, что при других заболеваниях, связанных с внезапным нарушением функции почек при сохранности почечных канальцев, таких как гломерулонефрит и ранняя фаза (несколько первых часов) обструктивной уропатии, химический состав мочи аналогичен таковому при преренальТ а б л и ц а 219-2. Данные химического анализа мочи азотемии и острой почечной недостаточности Лабораторное исследование
Осмоляльность мочи (мосм/кг)
при
преренальной
Преренальная азотемия
Острая почечная недостаточность
>500
<400
Содержание натрия в моче (ммоль/л)
<20
>40
Соотношение концентраций креатинина в моче и в плазме крови
>40
<20
<1 Обычный или содержащий гиалиновые и зернистые цилиндры
Коричневые зернистые цилиндры, обломки клеток
Фракционная экскреция1 отфильтрованного натрия Осадок мочи
1
2
Концентрация N a + в моче/концентрация Na в сыворотке крови Концентрация креатинина в моче/концентрация креатинина в сыворотке крови
• хюо. 237
ной азотемии. До введения мочегонных средств осмотический диурез, обусловленный гликозурией, бикарбонатурией и кетонурией, может помешать активной реабсорбции натрия и воды в почечных канальцах и тем самым изменить показатели химического состава мочи. Соотношение концентраций мочевой кислоты и креатинина, превышающее 1, может говорить и о том, что причиной острой почечной недостаточности является вызванная мочевой кислотой острая нефропатия. Иногда причина прогрессирующего снижения функции почек неочевидна. В других случаях у больного отмечаются признаки, которые не считаются типичными для острого некроза канальцев (постепенное начало почечной недостаточности; анурия в отсутствие обструктивной уропатии; выраженная гипертензия, протеинурия в тяжелой степени; значительная гематурия, скрытое системное заболевание и длительная олигурия). Поскольку подобные атипичные признаки могут указывать на потенциально излечимые формы поражения паренхимы почек, например, на врожденный сифилитический остеохондрит Вегенера, системную красную волчанку, синдром Гудпасчера или быстропрогрессирующий гломерулонефрит, то в тех случаях, когда причина почечной недостаточности неясна или имеются такие атипичные признаки, целесообразно провести диагностическое биопсийное исследование почек. Клиническое течение. Клиническое течение при остром некрозе канальцев можно разделить на инициирующую фазу, фазу поддержания и фазу восстановления. Инициирующая фаза — это период времени между воздействием причинного фактора и проявлением острой почечной недостаточности, которую уже нельзя устранить при помощи изменения внепочечных факторов. Признание существования инициирующей фазы острой почечной недостаточности чрезвычайно важно, поскольку теоретически ранняя коррекция скрытой причины почечной недостаточности может предотвратить развитие фазы поддержания. Однако для клиницистов существование инициирующей фазы острой почечной недостаточности может стать очевидным только при ретроспективном анализе процесса, поскольку у них нет характерных признаков и симптомов. О л и г у р и я считалась главным отличительным признаком инициирующей и поддерживающей фаз острой почечной недостаточности. Однако проведенные в последнее время исследования заставляют предположить, что у 40—50 % больных с острой почечной недостаточностью олигурия отсутствует (объем мочи более 400 мл/сут). Хотя протекающая без олигурии прогрессирующая острая почечная недостаточность может быть результатом поражения почек любого типа, включая как ишемическое, так и токсическое, однако эта форма острой почечной недостаточности, по-видимому, особенно часто развивается после нефротоксического воздействия лекарственных средств (например, аминогликозида). Прогрессирующая азотемия развивается у не страдающих олигурией больных в. результате значительного снижения скорости клубочковой фильтрации и концентрационной способности почек. Например, максимальная осмоляльность мочи у не страдающих олигурией больных в среднем составляет только 350 моем на 1 кг воды. Следовательно, при выделении 1000 мл мочи в сутки может быть экскретировано ежесуточно не более 350 моем растворенных веществ. При острой почечной недостаточности суточная солевая нагрузка может увеличиться от нормальных значений в 600 моем до величины, превышающей 1000 моем. Таким образом, несмотря на суточное выделение 1 л мочи, у больного разовьются положительный солевой баланс (преимущественно мочевины и креатинина) и азотемия. Олигурия служит характерным признаком фазы поддержания острой почечной недостаточности более чем в 50 % случаев. Развивается олигурия вскоре после стимулирующего воздействия и длится в среднем 10—14 сут. Однако продолжительность олигурической фазы может быть как короче — всего несколько часов, так и длиннее — от 6 до 8 нед. Длительная олигурия обычно наблюдается у больных пожилого возраста, страдающих скрытым заболеванием сосудов. Если олигурия длится дольше 4 нед, то следует пересмотреть диагноз острого некроза канальцев и, возможно, допустить существование таких нарушений, как диффузный некроз коры почек, быстропрогрессирующий гломерулонефрит, окклюзия почечной артерии, почечный васкулит и сопутствующее снижение объема внеклеточной жидкости. Анурия нехарактерна для острого некроза канальцев. Однако тяжелая степень олигурии, продолжающейся в течение нескольких дней и харак238
теризующейся объемом мочи менее 100 мл/сут, может быть обусловлена острым некрозом канальцев. В инициирующей и поддерживающей фазах острой почечной недостаточности нарушается выведение из организма с мочой продуктов азотного обмена, воды, электролитов и кислот. Выраженность изменений, происходящих при этом в химическом составе крови, зависит от наличия олигурии, состояния катаболизма у больного. У не страдающих олигурией больных отмечают более высокие уровни клубочковой фильтрации, чем у больных с олигурией, и вследствие этого у первых с мочой экскретируется больше продуктов азотного обмена, воды и электролитов. Поэтому нарушения химического состава крови при острой почечной недостаточности у не страдающих олигурией больных обычно бывают слабее выражены, чем у страдающих олигурией. У нелихорадящих, некатаболизирующих больных с олигурией при острой почечной недостаточности суточное увеличение концентрации азота мочевины в крови (АМК) и уровня содержания креатинина в сыворотке крови составляет в среднем соответственно 100—200 и 5—1 мг/л. У катаболизирующих больных, страдающих лихорадкой, сепсисом или обширной травмой, эти показатели могут достигать значений соответственно 400—1000 и 20—50 мг/л. У больных с острой почечной недостаточностью, обусловленной рабдомиолизом, суточное увеличение уровня содержания креатинина в сыворотке крови может быть непропорционально высоким по сравнению с увеличением концентрации АМК. Это обусловлено высвобождением из мышц креатина, который путем неферментного гидролиза превращается в креатинин. Больные, страдающие острой почечной недостаточностью, сопровождающейся олигурией, составляют группу повышенного риска развития с о л е в о й и в о д н о й с в е р х н а г р у з к и , приводящей к гипонатриемии, отеку и застою крови в легких. Гипонатриемия является следствием поступления в организм чрезмерного количества воды, а отек — чрезмерных количеств и воды, и натрия. Если не возмещать происходящих потерь воды с мочой у больных, не страдающих олигурией и обладающих сравнительно высокой скоростью тока мочи и концентрацией натрия в моче, то у них возможно резкое уменьшение объема внутрисосудистой жидкости, способное задержать восстановление функции почек. Для острой почечной недостаточности характерна г и п е р к а л и е м и я , обусловленная сниженной элиминацией калия почками при продолжающемся высвобождении его из тканей. Обычное суточное увеличение концентрации калия в сыворотке крови у не страдающих олигурией и подверженных катаболизму больных составляет 0,3—0,5 ммоль/сут. Большее суточное увеличение концентрации калия в сыворотке крови говорит о возможной эндогенной (деструкция тканей, гемолиз) или экзогенной (лекарственные средства, пищевой рацион, переливание крови) калиевой нагрузке или о высвобождении калия из клеток вследствие ацидемии. Обычно гиперкалиемия протекает бессимптомно до тех пор, пока концентрация калия в сыворотке крови не возрастает до значений, превышающих 6,0—6,5 ммоль/л. В случае превышения этого уровня наблюдаются изменения на электрокардиограмме (брадикардия, отклонение электрической оси сердца влево, остроконечные зубцы Т, расширение желудочковых комплексов, увеличение интервала Р—R и снижение амплитуды зубцов Р) и в конечном итоге может произойти остановка сердца. Гиперкалиемия может также привести к развитию «мышечной слабости и вялого тетрапареза. При острой почечной недостаточности наблюдаются также г и п е р ф о с ф а те м и я, г и п о к а л ь ц и е м и я и слабая степень г и п е р м а г н и е м и и . Гиперфосфатемия является результатом снижения элиминации фосфора почками при продолжающемся высвобождении его из тканей. Концентрация фосфора в сыворотке крови обычно находится в диапазоне 60—80 мг/л, но у больных с травмой, высоким уровнем катаболизма, как и у больных, страдающих рабдомиолизом, уровни содержания фосфора в сыворотке крови могут быть значительно выше. Причина гипокальциемии с содержанием кальция в сыворотке крови в пределах 60—90 мг/л неясна. Гипермагниемия часто протекает бессимптомно, содержание магния в сыворотке, крови при этом увеличивается до 20—30 мг/л. Подобное незначительное увеличение концентрации магния в сыворотке крови наблюдается до тех пор, пока не начинают применять магнийсодержащие лекарственные средства, такие как антациды. 239
М е т а б о л и ч е с к и й а ц и д о з — постоянный спутник острой почечной недостаточности. Суточное количество продуцируемых в ходе эндогенных обменных процессов нелетучих кислот, составляющее приблизительно 1 мэкв на 1 кг массы тела, не может долее элиминироваться поврежденными почками. В результате этого органические кислоты накапливаются в организме в количестве, достаточном для того, чтобы вызывать суточное снижение концентрации бикарбоната в плазме крови на 0,5—1 ммоль и развитие метаболического ацидоза с образованием анионного разрыва. При острой почечной недостаточности часто развивается г и п е р у р и к е м и я с содержанием мочевой кислоты в сыворотке крови 90—120 мг/л, обусловленная снижением экскреции мочевой кислоты почками. У больных с высокой степенью катаболизма и обширным повреждением тканей уровни содержания мочевой кислоты в сыворотке крови могут быть и выше. Увеличение концентрации амилазы в сыворотке крови, обусловленное нарушением экскреции ее почками, может наблюдаться даже в том случае, если нет клинических признаков панкреатита. Степень увеличения концентрации амилазы невелика, и обычно она соответствует превышению верхних пределов нормальных значений меньше чем в 2 раза. При острой почечной недостаточности изменяются гематологические показатели. Вскоре после развития значительной азотемии развивается нормоцитарная, нормохромная анемия, а гематокритное число стабилизируется на уровне 20—30 объемных процентов. Анемия обусловлена ослаблением эритропоэза, а также некоторым уменьшением продолжительности жизни эритроцитов. К числу дополнительных факторов, вносящих свой вклад в развитие анемии, относятся гидремия, потеря крови через пищеварительный тракт и угнетение эритропоэза вследствие инфекционного заболевания или введения лекарственных средств. Продуцирование лейкоцитов не претерпевает серьезных изменений, однако поскольку острая почечная недостаточность развивается, как правило, в условиях стресса и повреждения тканей, то у больного наблюдается слабый лейкоцитоз. Если содержание лейкоцитов не нормализуется и после 1-й недели развития острой почечной недостаточности, это позволяет предположить наличие у пациентов инфекционного заболевания. В ранних стадиях острой почечной недостаточности может наблюдаться слабая степень тромбоцитопении, обусловленная снижением выработки тромбоцитов в костном мозге. Развиваются качественные нарушения функции тромбоцитов, которые в сочетании с дополнительными плохо выявляемыми нарушениями свертываемости крови вносят свой вклад в развитие тенденции к кровоточивости. Острая почечная недостаточность может развиться в результате внутрисосудистого гемолиза, а также быть осложнением нескольких первичных гематологических или сосудистых заболеваний, сопровождающихся такими серьезными явлениями, как диссеминированная внутрисосудистая коагуляция, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гемолитикоуремический синдром и системная красная волчанка. И н ф е к ц и о н н ы е б о л е з н и осложняют течение острой почечной недостаточности у 30—70 % больных и рассматриваются как ведущая причина смертности. Воротами инфекции чаще служат дыхательные пути, места проведения хирургических операций и мочевые пути. При этом часто развивается септицемия, вызываемая как грамположительными, так и грамотрицательными микроорганизмами. Абсцессы, возникающие в местах выполнения хирургических операций (особенно в брюшной полости), обусловливают неблагоприятный прогноз в том случае, если они не будут своевременно выявлены, а больным не будет оказано соответствующего лечения. Хотя еще предстоит точно определить факторы, ответственные за высокую частоту развития инфекционных осложнений, определенную роль в их возникновении может играть нарушение целостности анатомических барьеров при внутривенных вливаниях и введении постоянных катетеров. Имеются также данные о нарушении при уремии защитных механизмов организма-хозяина, включая дисфункцию лейкоцитов. Особенно важно для больных с острой почечной недостаточностью свести к минимуму использование постоянных катетеров и линий для внутривенного вливания, проводить тщательный ежедневный осмотр и дать своевременную точную оценку причин развившейся лихорадки. Важно также подчеркнуть, что уремия может маскировать лихорадку, вызванную развитием инфекционного заболевания. 240
К числу с е р д е ч н о - с о с у д и с т ы х осложнений острой почечной недостаточиости относятся недостаточность кровообращения, гипертензия, аритмии и перикардит. Недостаточность кровообращения развивается в результате введения в организм чрезмерно больших количеств натрия и воды. Слабая гипертензия наблюдается у 15—25 % больных и проявляется обычно через 7—9 дней после начала олигурии. Часто она служит проявлением чрезмерного увеличения объема внеклеточной жидкости; однако в некоторых случаях в развитие гипертензии может вносить вклад и повышение активности системы ренин—ангиотензин у 20—30 % больных. Острая почечная недостаточность осложняется наджелудочковыми аритмиями, к числу известных причин возникновения которых относятся застойная сердечная недостаточность, нарушение электролитного баланса, интоксикация препаратами наперстянки, перикардит и анемия. В настоящее время перикардит развивается редко, возможно, благодаря раннему применению диализной терапии. Острая почечная недостаточность часто сопровождается неврологическими нарушениями. У больных, не находящихся на диализе, наблюдаются летаргия, сонливость, помутнение сознания, дезориентировка, «порхающее» дрожание, тревожное возбуждение, миоклонические подергивания мышц и судорожные припадки. В большей степени они характерны для больных пожилого возраста и хорошо поддаются коррекции при диализной терапии. Помимо собственно уремии, в качестве потенциальных причин неврологических нарушений у больного с острой почечной недостаточностью необходимо рассматривать такие факторы, как введение лекарственных средств, нарушение обмена веществ и электролитного баланса, а также наличие первичного неврологического заболевания. Острой почечной недостаточности часто сопутствуют осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта, к числу которых относятся анорексия, тошнота, рвота, непроходимость кишечника и неопределенные жалобы на дискомфорт в брюшной полости. Сочетание возникшего в результате острого заболевания стресса и гемостатических нарушений у 10—30 % больных приводит к развитию незначительных и легко контролируемых с помощью консервативной терапии желудочно-кишечных кровотечений. Было показано, что внутривенное введение 1-деамино-8-аргинин-вазопрессина (ДАВП, внутривенно в дозе 0,4 мкг/кг) уменьшает время кровотечения и улучшает гемостаз у некоторых больных с острой почечной недостаточностью. В случае, если ДАВП неэффективен, целесообразно использовать криопреципитат. Когда скорость клубочковой фильтрации увеличивается настолько, что прекращается дальнейшее увеличение концентрации АМК и содержания креатинина в сыворотке крови, говорят о начале фазы восстановления острой почечной недостаточности. При олигурическои острой почечной недостаточности предвестником наступления фазы восстановления служит прогрессирующее увеличение объема выделяемой мочи. В первые дни объем выделяемой мочи увеличивается в 2 раза за сутки, а в некоторых случаях уже через несколько дней может быть достигнут суточный объем мочи, превосходящий 2 л. У не страдающих олигурией больных выраженной диуретической фазы обычно не наблюдается. Продолжительность фазы восстановления у тех больных, концентрация АМК и содержание креатинина в сыворотке крови которых превышают соответственно 500 и 50 мг/л, составляет в среднем 15—25 сут у страдающих олигурией больных и 5—10 сут у не страдающих олигурией. Основные осложнения острой почечной недостаточности, такие как инфекционные болезни, желудочно-кишечные кровотечения, нарушение баланса жидкости и электролитов и нарушение функции сердечно-сосудистой системы, могут быть стойкими или впервые проявиться во время фазы восстановления. Кроме того, существующие стойкие нарушения функции клубочков и канальцев могут привести во время этой фазы к развитию гипер- или гипогидратации или к нарушению баланса электролитов-, если в этот период времени не будут осуществляться тщательное ежедневное определение массы тела больного, количества поступающей в организм и выделяемой жидкости, биохимическое и клиническое контролирование состояния больного. У больных с рабдомиолизом во время фазы восстановления может развиться гиперкальциемия, причина которой остается неясной. Хотя основное улучшение функции почек происходит в течение первых 1—2 нед ^разы восстановления, дальнейшая ее нормализация продолжается в течение года после заболевания. Результаты чувствительных тестов функции 241
клубочков и канальцев позволяют также предположить, что некоторые небольшие дефекты в функционировании почек могут сохраняться неопределенно долго после острого некроза канальцев. Однако у подавляющего большинства больных функция почек восстанавливается и не имеется свидетельств о развитии у них в дальнейшем какой-либо дисфункции органа или таких осложнений, как гипертензия. Показатели смертности в больших группах больных с острой почечной недостаточностью варьируют в пределах от 30 до 60%. Наивысшие показатели смертности наблюдались у больных, перенесших хирургические операции или травмы (50—70%); промежуточные значения этих показателей имели место у больных, находящихся на лечении в медицинских учреждениях (30—50%), и самые низкие показатели смертности при острой почечной недостаточности были в акушерских стационарах (10—20%). Более высокие показатели смертности среди лиц пожилого возраста, больных с серьезными скрытыми заболеваниями и многочисленными осложнениями, у больных с острой почечной недостаточностью, не сопровождающейся олигурией, наблюдаются показатели заболеваемости и смертности, более низкие, чем у больных с олигурической острой почечной недостаточностью. Основными причинами смерти при острой почечной недостаточности служат инфекционные осложнения; осложнения, развивающиеся в результате нарушений баланса жидкости и электролитов; желудочно-кишечное кровотечение и прогрессирование первичного основного заболевания. Лечение (табл. 219-3). Основой лечения больных с острой почечной недостаточностью является возможно более полное устранение причин ухудшения функции почек. Прежде всего необходимо выявить преренальные факторы, обструктивную уропатию, гломерулонефрит, поражения сосудов почек и интерстиция и внутрипочечно осажденные кристаллы. После того как методом исключения будет поставлен диагноз острого некроза канальцев, врач должен осознать, что существующие методы специфической терапии крайне немногочисленны. Выведение из организма нефротоксинов, таких как тетрахлорметан, этиленгликоль и тяжелые металлы, после комплексообразующей терапии осуществляют посредством диализа. Чрезвычайно важно устранить любые преренальные факторы как для улучшения кровообращения, так и для того, чтобы избежать задержки начала фазы восстановления. Больным с олигурией, у которых была проведена коррекция преренальных факторов, целесообразно назначать сильнодействующие, мочегонТа б л и ца 219-3. Схема лечения больных с острой почечной недостаточностью 1. Устранить все причины снижения функции почек, поддающиеся специфической терапии, включая коррекцию преренальных и постренальных факторов 2. Попытаться добиться устойчивой величины объема выделяемой мочи 3. Консервативная терапия: а) уменьшить поступающие в организм количества азота, воды и электролитов в такой степени, чтобы они соответствовали их выводимым количествам; б) обеспечить адекватное питание больного; в) изменить характер медикаментозной терапии; г) обеспечить контроль за клиническим состоянием больного (частота измерений жизненно важных показателей определяется состоянием больного; измерение количеств поступающих в организм и выделяемых из него веществ; массы тела; осмотр ран и мест внутривенного вливания; физикальное обследование следует проводить ежедневно); д) обеспечить контроль биохимических показателей (частота определения концентраций АМК, креатинина, электролитов и подсчета формулы крови будет диктоваться состоянием больного; у страдающих олигурией и катаболизмом больных определять эти показатели следует ежедневно, концентрации фосфора, магния и мочевой кислоты — реже) 4. Выполнить диализную терапию 242
ные средства, местом действия которых является петля нефрона, или маннит, способствующий увеличению тока мочи. Если, несмотря на введение сильнодействующих мочегонных средств, олигурия сохраняется, больному показано внутривенное вливание малых доз дофамина (1—3 мг/кг в 1 мин), способствующего увеличению почечного кровотока. Это должно помочь пЪчкам соответственно отреагировать на действие мочегонных средств. Подобное лечение основано на предположении о том, что существует ранняя фаза почечной недостаточности, во время которой коррекция преренальных факторов и поддержание тока мочи могут препятствовать развитию олигурии. Проспективные исследования показали, что для острой почечной недостаточности, протекающей без олигугии, характерны более низкие показатели заболеваемости и смертности, чем для олигурической формы. Однако, чтобы убедиться в целесообразности применения сильнодействующих мочегонных средств и дофамина в ранней стадии острой почечной недостаточности с целью переведения олигурической почечной недостаточности в неолигурическую, с сопутствующим снижением показателей заболеваемости и смертности, необходимы дальнейшие проспективные контролируемые исследования. Ряд проявлений острой почечной недостаточности можно контролировать, с помощью консервативной терапии. После того как будут устранены любые нарушения объема внутрисосудистой жидкости, количество поступающей в организм жидкости должно точно соответствовать сумме ее измеренного выводимого количества и неощутимых потерь. Количества вводимых в организм натрия и калия не должны превышать их измеренных выводимых количеств. Ежедневное контролирование баланса жидкости и массы тела дает возможность установить, не нарушен ли у больного нормальный объем внутрисосудистой жидкости. У больных с острой почечной недостаточностью, получающих адекватное лечение, масса тела снижается на 0,2—0,3 кг/сут. Более значительное уменьшение массы тела наводит на мысль о гиперкатаболизме или снижении объема внутрисосудистой жидкости, а менее значительное заставляет предположить, что в организм поступают избыточные количества натрия и воды. Поскольку большинство лекарственных средств выводится из организма, по меньшей мере частично, почками, то необходимо уделять пристальное внимание использованию лекарственных средств и их дозировке. Концентрация натрия в сыворотке крови служит ориентиром для определения требуемого количества вводимой воды. Снижение концентрации натрия указывает на то, что в организме имеется избыток воды, в то время как необычно высокая концентрация указывает на недостаток воды в организме. С целью уменьшения катаболизма необходимо обеспечить ежесуточное поступление в организм по меньшей мере 100 г углеводов. В некоторых из недавно проведенных исследований утверждается, что при введении в центральные вены смеси аминокислот и гипертонического раствора глюкозы улучшается состояние больных и снижается смертность в группе больных, страдающих острой почечной недостаточностью, развившейся после хирургических операций или травмы. Поскольку парентеральное введение чрезмерно больших количеств питательных веществ может быть связано со значительными сложностями, этот вид питания следует зарезервировать для больных, подверженных катаболизму, у которых не удается получить удовлетворительных результатов при помощи обычного введения питательных веществ через рот. Ранее для уменьшения уровня катаболизма белков и снижения скорости увеличения АМК использовали анаболические андрогены. В настоящее время такое лечение не применяют. К числу дополнительных мер, снижающих уровень катаболизма, относятся своевременное удаление некротизированных тканей, контролирование гипертермии и раннее начало специфической антимикробной терапии. Больным со слабой степенью метаболического ацидоза, связанного с острой почечной недостаточностью, лечение не назначают, за исключением лиц, у которых концентрация бикарбоната в сыворотке крови не снижается менее 10 мэкв/л. Попытка восстановить кислотно-основное состояние путем срочного введения щелочей может снизить концентрацию ионизированного кальция и спровоцировать развитие тетании. Гипокальциемия обычно протекает бессимптомно и редко требует специфической коррекции. Гиперфосфатемию следует контролировать при помощи перорального введения 30—60 мл гидроокиси алюминия 4—6 раз в сутки, поскольку при величине произведения кальций X фосфор 243
более 70 развивается кальциноз мягких тканей. Своевременное начало диализной терапии поможет контролировать повышенную концентрацию фосфора в сыворотке крови больных с тяжелой формой гиперфосфатемии. Если у больного не выявили острой нефропатии, обусловленной мочевой кислотой, то вторичная : гиперурикемия при острой почечной недостаточности чаще всего не требует применения аллопуринола. Снижение величины скорости клубочковой фильтрации делает долю отфильтрованной мочевой кислоты и, следовательно, отложение мочевой кислоты внутри канальцев незначительными. Кроме того, по неизвестным причинам острая почечная недостаточность, несмотря на гиперурикемию, редко осложняется клинически проявляющейся подагрой. Для своевременного выявления желудочно-кишечного кровотечения важно проводить тщательное наблюдение за изменениями гематокритного числа и наличием скрытой крови в кале. Если гематокритное число будет быстро снижаться и скорость этого снижения окажется неадекватной степени тяжести почечной недостаточности, то следует искать альтернативные причины анемии. Застойная сердечная недостаточность и гипертензия служат индикатором наличия в организме избыточного количества жидкости и требуют принятия соответствующих мер. При этом необходимо помнить, что многие лекарственные средства, такие как дигоксин, экскретируются главным образом почками. Как отмечалось ранее, стойкая гипертензия не всегда обусловливается повышенным объемом жидкости в организме; в ее развитие могут вносить свой вклад такие факторы, как гилерренинемия. В ряде случаев в целях предотвращения желудочно-кишечных кровотечений у некоторых тяжелобольных успешно проводили селективную блокаду гистамин-2-рецепторов (циметидином, ранитидином), однако целесообразность такого лечения при острой почечной недостаточности пока не исследовалась. Чтобы избежать инфицирования и нарушения целостности анатомических барьеров, следует избегать длительной катетеризации мочевого пузыря, проводить санацию полости рта и кожи, места введения катетеров для внутривенных вливаний и места разреза кожи для выполнения трахеостомии обрабатывать с соблюдением правил асептики, а также осуществлять тщательное клиническое наблюдение. При повышении температуры тела у больного необходимо тщательно его обследовать, особое внимание обращая на состояние легких, мочевых путей, ран и мест введения катетера для внутривенного вливания. При острой почечной недостаточности часто развивается гиперкалиемия. Если повышение концентрации калия в сыворотке крови небольшое (менее 6,0 ммоль/л), то для его корректировки достаточно лишь исключить из пищевого рациона все источники калия и вести постоянный тщательный лабораторный контроль биохимических показателей. Если концентрация калия в сыворотке крови возрастает до уровней, превышающих 6,5 ммоль/ н особенно если появятся какие-либо изменения на ЭКГ, то следует начать активное лечение больного. Лечение можно подразделить на неотложную и рутинную формы. Неотложное лечение включает в себя внутривенное введение кальция (5—10 мл 10% раствора хлорида кальция вводят внутривенно в течение 2 мин под контролем ЭКГ), бикарбоната (внутривенно вводят 44 мэкв в течение 5 мин) и глюкозы с инсулином (200—300 мл 20 % раствора глюкозы, содержащего 20—30 ЕД обычного инсулина, вводят внутривенно в течение 30 мин). Рутинное лечение включает в себя введение калийсвязывающих ионнообменных смол, таких как полистирол сульфоната натрия. Их можно вводить перорально каждые 2—3 ч в дозе 25—50 г со 100 мл 20 % сорбита для профилактики запоров. С другой стороны, больному, который не может принимать лекарства через рот, можно вводить с интервалом 1—2 ч 50 г полистиролсульфоната натрия и 50 г сорбита в 200 мл воды посредством удерживающей клизмы. В случае развития рефрактерной гиперкалиемии может возникнуть необходимость в проведении гемодиализа. Некоторых больных с острой почечной недостаточностью, особенно в случае отсутствия у них олигурии и катаболизма, можно успешно лечить, не применяя диализную терапию или при минимальном ее использовании. Существует все возрастающая тенденция использовать диализную терапию в ранних стадиях острой почечной недостаточности для предотвращения возможных осложнений. Раннее (профилактическое) проведение диализа часто упрощает ведение больного, создавая возможность более .либерального подхода к обеспечению поступления в организм соответствующих количеств калия и жидкости и позволяя 244
добиться улучшения общего самочувствия больного. Абсолютными показаниями к проведению диализа являются симптоматическая уремия (обычно проявляющаяся симптомами со стороны центральной нервной системы и/или желудочнокишечного тракта); развитие резистентной гиперкалиемни, тяжелой степени ацидемии или накопление в организме избыточного количества жидкости, не поддающееся медикаментозному воздействию, и перикардит. В дополнение к этому во многих медицинских центрах стараются поддерживать преддиализные уровни АМК и креатинина в сыворотке крови соответственно менее 1000 и 80 мг/л. Для обеспечения адекватной профилактики уремических симптомов больным без олигурии и катаболизма проведение диализа может потребоваться лишь в редких случаях, а бальным, состояние которых отягощено катаболизмом и травмами, может потребоваться ежесуточное выполнение диализа. Часто перитонеальный диализ служит приемлемой альтернативой гемодиализу. Перитонеальный диализ может быть особенно полезен больному с некатаболической почечной недостаточностью, которому показано нечастое проведение диализа. Для контролирования объема внеклеточной жидкости у больных с острой почечной недостаточностью можно использовать медленную непрерывную фильтрацию крови при помощи высокопроницаемых фильтров. Имеющиеся в настоящее время в продаже фильтры, подключаемые к кровеносной системе через артериовенозный шунт, позволяют выводить от 5 до 12 л ультрафильтрата плазмы крови в сутки без использования насоса. Поэтому такие устройства, по-видимому, особенно полезны для лечения больных, страдающих олигурией и обладающих повышенным объемом внесосудистой жидкости и нестабильной гемодинамикой. Профилактика. Профилактическая терапия заслуживает особого внимания из-за высоких показателей заболеваемости и смертности среди больных с острой почечной недостаточностью. Во время войны во Вьетнаме среди военнослужащих произошло пятикратное снижение показателей смертности, вызванной острой почечной недостаточностью, по сравнению с аналогичными показателями, имевшими место во время войны в Корее. Такое снижение смертности происходило параллельно с обеспечением более ранней эвакуации раненых с поля боя и более раннего увеличения объема внутрисосудистои жидкости. Поэтому очень важно своевременно выявить больных с высоким риском развития острой почечной недостаточности, а именно: больных с множественными травмами, ожогами, рабдомиолизом и внутрисосудистым гемолизом; больных, получающих потенциальные нефротоксины; больных, подвергшихся хирургическим операциям, в ходе которых возникла необходимость во временном прерывании почечного кровотока. Особое внимание следует уделять поддержанию у таких больных оптимальных значений объема внутрисосудистои жидкости, минутного объема сердца и нормального тока мочи. Осторожность при использовании потенциально нефротоксических лекарственных средств, раннее лечение в случае кардиогенного шока, сепсиса и эклампсии также могут снизить частоту развития острой почечной недостаточности. Острая почечная недостаточность при беременности. Чаще всего острая почечная, недостаточность развивается в ранней или поздней стадии беременности. В I триместре беременности острая почечная недостаточность обычно развивается у женщин после криминального аборта в нестерильных условиях. В этих случаях в развитие острой почечной недостаточности вносят свой вклад уменьшение объема внутрисосудистои жидкости, сепсис и нефротоксины. Распространенность этой формы острой почечной недостаточности заметно уменьшилась в настоящее время благодаря широкой доступности выполнения аборта в условиях медицинского учреждения. Острая почечная недостаточность может также развиться в результате обширного послеродового кровотечения или преэклампсии в поздних стадиях беременности. У большинства больных с этим типом острой почечной недостаточности обычно происходит полное восстановление функции почек. Однако у небольшого числа беременных женщин, страдающих острой почечной недостаточностью, функция почек не восстанавливается, и в этих случаях при гистологическом исследовании выявляют диффузный некроз коры почек. Наличие массивного кровотечения при отслойке плаценты обычно осложняет это состояние. Наряду с этим обнаруживают клинические и лабораторные признаки внутрисосудистого свертывания крови. 245
Была описана редкая форма острой почечной недостаточности, развившейся через 1—2 нед после неосложненных родов, получившая название послеродового гломерулосклероза. Эта форма болезни характеризуется необратимой быстропрогрессирующей почечной недостаточностью, хотя были описаны и менее тяжелые случаи. Как правило, больные страдают сопутствующей микроангиопатической гемолитической анемией. Гистопатологические изменения в почках при этой форме почечной недостаточности неотличимы от аналогичных изменений, возникающих при злокачественной гипертензии или склеродермии. Патофизиология этого заболевания не установлена. Не существует также методов лечения больных, которые обеспечивали бы постоянный успех, хотя считается целесообразным применение гепарина. Гепаторенальный синдром. Гепаторенальный синдром представляет собой серьезное осложнение прогрессирующего поражения печени, при котором происходит развитие почечной недостаточности в отсутствие клинических, лабораторных или анатомических признаков каких-либо иных причин дисфункции почек. Такая почечная недостаточность обычно сопровождается олигурией, наличием обычного осадка мочи и низкой концентрацией натрия в моче (менее 10 ммоль/л). Болезнь развивается при запущенном циррозе печени, осложненном желтухой, асцитом и печеночной энцефалопатией. Иногда этот синдром может быть осложнением молниеносного гепатита. Механизм этого вида почечной недостаточности неизвестен. Отсутствие стойких гистопатологических изменений в почках больных и восстановление нормальной функции почек в тех случаях, когда почки страдающих гепаторенальным синдромом доноров трансплантируются реципиентам со здоровой печенью, позволяет предположить, что данное нарушение имеет функциональный характер. Лечение больных с гепаторенальным синдромом обычно бывает безуспешным. При лечении больных с циррозом печени следует соблюдать осторожность, чтобы не вызвать значительного изменения объема внутрисосудистой жидкости посредством проведения лапароцентеза или агрессивного диуреза, т. е. процедур, способных ускорить развитие гепаторенального синдрома. Поскольку этот синдром имитирует преренальную азотемию, можно считать оправданной осторожную попытку добиться увеличения объема внутрисосудистой жидкости. В некоторых случаях происходило восстановление функции почек после портокавального шунтирования, наложения абдоминально-венозного шунта (Leveen) или длительного гемодиализа. Однако эти виды лечения не прошли достаточного изучения в контролируемых исследованиях. Наложение абдоминально-венозного шунта может быть связано с развитием перитонита, внутрисосудистым свертыванием крови и застоем крови в легких. Улучшение функции печени часто сопровождается одновременным улучшением функции почек. Следует предпринять все возможные усилия, чтобы убедиться в отсутствии более специфических и поддающихся коррекции причин одновременной дисфункции печени и почек, таких как инфекционные болезни (лептоспироз, гепатит, сопровождающийся болезнью иммунных комплексов), токсины (аминогликозиды, тетрахлорметан) и нарушения кровообращения (тяжелая сердечная недостаточность, шок). Следует также иметь в виду, что страдающие желтухой и болезнями печени лица особенно чувствительны к острому некрозу почечных канальцев.
Список литературы Bennet W. M. et al. Drug prescribing in renal failure: Dose guidelines for adults. Am J Kid Dis 3:155, 1983 Brenner B. M., Lazarus J. M. (eds): Acute Renal Failure. Philadelphia. Saunders, 1983 Brezis M. et al: Renal ischemia: A new perspective. Kid Int 26:375, 1984 Conger J. D., Schrier R. W. Acute renal failure: Pathogenesis, diagnosis and management, in Renal and Electrotute Disorders. RW Schrier (ed). Boston. Little, Brown, 1985 Gronin R. E.: The patient with acute azotemia, in Manual of Nephrology: Diagnosis and Therapy. RW Schrier (ed). Boston, Little, Brown, 1985, p. 135. Gross P. P., Anderson R. J.: Acute renal failure and toxic nephropathy. Contemp Nephrol, 1986 Hou S. H. et al. Hospital-acquired, renal insufficiency: A prospective study. Am J . Med 72:243, 1983
ГЛАВА 220 ХРОНИЧЕСКАЯ ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ Барри М.Бреннер, Дж.Майкл Лазарус (Barry M.Brenner, J. Michael Lazarus) В отличие от способности почек восстанавливать свою функцию после перенесенной острой почечной недостаточности различных видов, рассмотренных в предшествующей главе, повреждения более стойкого характера часто бывают необратимыми. Функция органа при этом не восстанавливается, более того, происходит прогрессирующая деструкция массы нефронов. Несмотря на успешное лечение при гипертензии, обструкции и инфицировании мочевых путей и системном заболевании, многие формы повреждения почек, связанные с непрерывной потерей массы нефронов, неотвратимо переходят в хроническую почечную недостаточность (ХПН). Было показано, что снижение массы нефронов вызывает структурную и функциональную гипертрофию остающихся сохранными нефронов. Данные недавно проведенных на животных экспериментальных исследований позволяют предположить, что эта «компенсаторная» гипертрофия обусловлена адаптационной гиперфильтрацией, опосредуемой через увеличение давления и кровотока в капиллярах почечных клубочков. В конечном счете эти адаптационные изменения оказываются «дурной адаптацией», поскольку они предрасполагают к развитию склероза клубочков, создают повышенную функциональную нагрузку на менее поврежденные клубочки, что приводит в свою очередь к их окончательной деструкции. Гломерулонефрит, в одной из его нескольких форм, служит сам.ой распространенной причиной развития ХПН. Другие важные этиологические факторы, способствующие развитию хронической почечной недостаточности, приведены в табл. 220-1. Эти и другие прогрессирующие формы поражения почек подробно рассматриваются в остальных главах этого раздела. Независимо от вызвавшей его причины, конечное влияние значительного уменьшения массы нефронов выражается в изменении функции всех систем органов в организме больного. У р е м и я — это термин, характеризующий клинический синдром, наблюдаемый у больных со значительным снижением функции почек. Хотя причина (ы) развития этого синдрома остается неизвестной, термин уремия был первоначально принят на основании предположения о том, что нарушения, наблюдаемые у больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН), являются результатом задержки в крови мочевины и других конечных продуктов обмена веществ, Т а б л и ц а 220-1. Причины развития хронической почечной недостаточности1 Диагноз Гломерулонефрит Гломерулосклероз Сахарный диабет Поликистоз почек Нефросклероз Гипертензия Пиелонефрит Другие интерстициальные нефриты Неизвестная этиология Другие
Процент
'
24 2 15 9 8 9 3 5 6 19
' Больные с терминальной стадией заболевания почек, направленные на лечение, в штатах Новой Англии (декабрь 1982 г.). 247
в норме экскретируемых в мочу. Очевидно, что уремическое состояние включает в себя более обширные изменения, чем одна лишь недостаточность экскреторной функции почек, поскольку при ХПН нарушен также и ряд обменных и эндокринных функций, осуществлению которых в норме содействуют почки. Кроме того, необратимо прогрессирующее течение почечной недостаточности часто сопровождается выраженной недостаточностью питания, нарушением обмена углеводов, жиров и белков и неполноценной утилизацией энергии. Вследствие того, что понятие ХПН включает в себя более обширные изменения, чем только задержание в крови нормальных составных частей мочи, термин уремия в его современном понимании лишен каких-либо дополнительных патофизиологических оттенков значения, но употребляется для обозначения серии признаков и симптомов, связанных с ХПН, независимо от ее этиологии. Проявление и степень тяжести симптомов и признаков уремии часто значительно варьируют у разных больных в зависимости, по меньшей мере частично, от степени уменьшения массы функционирующей почечной ткани, а также от скорости снижения функции почек. Как было показано в гл. 218, в относительно ранней стадии ХПН [например, когда суммарная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) снижена до уровней не ниже 35—50 % от ее нормального значения] суммарная функция почек достаточна для того, чтобы поддерживать бессимптомное течение болезни, хотя при этом почечный резерв может быть снижен. На этой стадии повреждения почек хорошо поддерживаются основы экскреторной, биосинтетической и других регуляторных функций почек. В несколько более поздней стадии ХПН (СКФ составляет около 20—35 % от ее нормального значения) развивается азотемия и появляются начальные признаки почечной недостаточности. И хотя на этой стадии она протекает бессимптомно, почечный резерв снижен настолько, что любой внезапный стресс (инфекционная болезнь, обструкция мочевых путей, гипогидратация или введение нефротоксического лекарственного средства) может вызвать дальнейшее снижение функции почек, часто приводящее к появлению симптомов и признаков явной уремии. При дальнейшем снижении массы нефронов (СКФ ниже 20—25 % от ее нормального значения) у больного развивается явная почечная недостаточность. Уремию можно рассматривать как конечную стадию этого неотвратимого процесса, когда многие или все неблагоприятные проявления ХПН становятся клинически очевидными. В этой главе будут рассмотрены причины и клинические характеристики нарушений различных систем органов, наблюдаемых у больных с хронической почечной недостаточностью.
Патофизиология и биохимия уремии Роль задерживаемых в организме токсичных метаболитов. Было установлено, что сыворотка крови больных уремией оказывает токсическое воздействие на ряд биологических тест-систем. В этой связи начались исследования по выявлению вызывающих такие воздействия токсинов. Вероятнее всего, это п о б о ч н ы е п р о д у к т ы о б м е н а б е л к о в и а м и н о к и с л о т . В отличие о т жиров и углеводов, которые в конечном итоге метаболизируются до двуокиси углерода и воды, т. е. таких веществ, которые легко экскретируются даже у больных уремией через легкие и кожу, продукты обмена белков и аминокислот экскретируются в основном через почки. Наиболее важным в количественном отношении продуктом является м о ч е в и н а , на долю которой приходится около 8 0 % или более общего количества экскретируемого в мочу азота у больных с ХПН, соблюдающих пищевой рацион, содержащий 40 г или более белка в сутки. Г у а н ид и н о в ы е с о е д и н е н и я — следующие по количеству азотсодержащие конечные продукты белкового обмена; в их число входят такие вещества, как гуанидины, метил- и диметилгуанидин, креатинин, креатин и гуанндиноянтарная кислота. Как и мочевина, гуанидины образуются, по меньшей мере частично, в ходе циклического процесса обмена аминокислот. К числу других возможных токсинов, являющихся продуктами обмена аминокислот и катаболизма белка, Относятся у р а т ы и другие к о н е ч н ы е п р о д у к т ы о б м е н а н у к л е и н ев ы х к и с л о т , а л и ф а т и ч е с к и е а м и н ы , ряд п е п т и д о в и , наконец, некоторые п р о и з в о д н ы е а р о м а т и ч е с к и х а м и н о к и с л о т — т р и п т о ф а 248
на, т и р о з и н а и ф е н и л а л а н и н а . Роль этих веществ в патогенезе клинических и биохимических нарушений, наблюдаемых при ХПН, неясна. Не доказана прямая корреляция между признаками уремии и концентрацией мочевины в крови. Тем не менее, хотя мочевина, вероятно, и не является основной причиной явного уремического токсикоза, ее можно считать ответственной за некоторые менее серьезные клинические нарушения, включая анорексию, недомогание, рвоту и головную боль. С другой стороны, было показано, что повышенные уровни содержания г у а н и д и н о я н т а р н о й к и с л о т ы в плазме крови, мешая активации тромбоцитарного фактора III аденозиндифосфатом (АДФ), вносят свой вклад в нарушение функции тромбоцитов, наблюдаемое при ХПН. К р е а т и н и н , обычно рассматриваемый как нетоксичное вещество, может оказывать неблагоприятные воздействия в организме больных с уремией после превращения в более токсичные метаболиты, такие как саркозин и метилгуанидин. Имеют ли эти вещества, так же как и к р е а т и н , представляющий собой метаболический предшественник креатинина, и другие вещества, перечисленные выше, клиническое значение в патогенезе уремического токсикоза, пока не установлено. При ХПН в организме больного происходит также задержка и азотсодержащих веществ, обладающих большей мол. массой. Предположение о токсической роли этих веществ было высказано на том основании, что состояние больных, леченных с помощью интермиттирующего перитонеального диализа, реже осложняется невропатией, чем у больных, находящихся на постоянном гемодиализе, несмотря на то, что у больных 1-й группы наблюдаются более высокие уровни -содержания мочевины и креатинина в крови. Поскольку клиренс небольших молекул зависит главным образом от скорости кровотока и скорости течения диализата, которые имеют более высокие значения при гемодиализе, в то время как клиренс более крупных молекул больше зависит от площади поверхности мембраны и времени диализа, которые больше при перитонеальном диализе, этот последний вид терапии может оказаться более эффективным способом выведения из организма таких веществ, обладающих большей мол. массой. Используя различные процедуры химического разделения, несколько групп исследователей получили данные в поддержку этой «гипотезы средних молекул», наблюдая различия в химичеком составе между плазмой крови здорового человека и плазмой крови больных с уремией, заключающиеся в наличии выраженных аномальных «уремических пиков» веществ с мол. массой от 300 до 3500. Данные аминокислотного анализа позволяют предположить, что эти вещества с большей мол. массой — полипептиды. Несмотря на упомянутое выше утверждение, еще следует доказать, что эффективное выведение из организма веществ со средней мол, массой сопровождается объективным улучшением клинического состояния больного и, в частности, уменьшением проявлений невропатии. С другой стороны, в случае, если имеет место недостаточно эффективное выведение из организма веществ с меньшей мол. массой (например, мочевины), симптомы уремии часто отягчаются. Не все эти молекулы среднего размера накапливаются в плазме крови больных с уремией только из-за снижения экскреции почками. В норме почки катаболизируют ряд циркулирующих в крови белков и полипептидов; при уменьшении массы почек эта их способность значительно снижается. Кроме того, уровни содержания в плазме крови многих полипептидных гормонов [включая паратгормон (ПГ), инсулин, глюкагон, гормон роста, лютеинизирующий гормон и пролактин] возрастают по мере прогрессирования почечной недостаточности, часто в значительной степени, не только в результате нарушения их катаболизма в почках, но также из-за повышенной эндокринной секреции. Последствия высоких уровней содержания многих из этих гормонов в циркулирующей крови при ХПН рассмотрены ниже и в гл. 218.
Влияние уремии на функции клеток То, что при ХПН состав внутриклеточной и внеклеточной жидкостей изменяется, было признано давно. Считают, что такие нарушения являются следствием, п о меньшей мере частично, н е п о л н о г о т р а н с п о р т а и о н о в через
249
клеточные мембраны, причем, возможно, что эти изменения транспорта ионов опосредуются через задержанные в организме уремические токсины. Сохранность объема и состава внутриклеточной жидкости зависит в большей степени от актив+ ного транспорта N a из клетки во внеклеточное пространство, в результате чего+ внутриклеточная жидкость содержит +сравнительно небольшое количество Na и сравнительно большое количество К в то время как внеклеточная жидкость характеризуется обратным соотношением. Активный транспорт N a + является дорогим в метаболическом отношении процессом, требующим утилизации большой доли энергии основного обмена и большого+ потребления кислорода. Наиболее значимые последствия этого транспорта N a из клеток заключаются в создании разности остаточных электрических потенциалов по разные стороны клеточной мембраны (это трансклеточное электрическое напряжение ориентировано таким образом, что заряд на внутренней стороне клетки отрицателен по отношению к +ее наружной стороне) и образовании механизма, усиливающего поступление К внутрь клеток. У экспериментальных животных частичное угнетение этого механизма активного выхода N a + через клеточные мембраны приводит к изменениям состава тканей и функций клеток, подобным тем, которые наблюдаются в эритроцитах, лейкоцитах, клетках скелетной мускулатуры и других тканей, взятых у больных с уремией. К числу этих изменений относятся соответственно повышенные и пониженные внутриклеточные концентрации- N a + и К+ и уменьшение величины трансклеточного электрического напряжения. Было показано, что эти изменения можно в значительной степени устранить эффективным гемодиализом. Однако, если клетки (например, эритроциты), взятые у здоровых людей, инкубировать в сыворотке крови больных с уремией, эти изменения восстанавливаются. Было показано также, что и другие нарушения клеточных функций вносят свой+ вклад+ в изменения состава тканей при уремии. Например, стимулируемая N a и К активность АТФазы снижена в эритроцитах и в клетках ткани головного мозга, взятых соответственно у страдающих уремией людей и животных. Неясно, являются ли уремические токсины, вызывающие эти нарушения клеточных функций, продуктами обмена, которые не были экскретированы, или же присутствующими в организме в норме веществами, но вследствие снижения массы почек накапливающимися в избыточном количестве. П а р а т г о р м о н и н а т р и й у р е м и ч е с к и й гормон, являющиеся примерами веществ этой категории, рассмотрены с этой точки зрения в гл. 218.
Влияние уремии на организм больного Какое влияние эти нарушения активного клеточного транспорта N a + оказывают на организм больного с уремией? На основании уже рассмотренных соображений относительно патофизиологии процесса можно предположить, что при ХПН, вероятно, создаются аномально высокие внутриклеточные концентрации Na + , а следовательно, и осмотически индуцируемая гипергидратация клеток, в то время как считается, что в этих клетках имеется сравнительный недостаток К + . Неминуемые в начале заболевания недомогание, анорексия, тошнота, рвота и понос у больных с ХПН в конечном итоге приводят к развитию классической белково-калорийной недостаточности и азотистому дефициту, часто сопровождающимся значительной потерей мышечной массы и жировых отложений. Из-за сопутствующей задержки в организме воды и натрия эти потери часто остаются незамеченными до наступления поздних стадий ХПН. В то время как большая доля увеличения общего количества воды в организме при уремии является результатом увеличения объема внутриклеточной жидкости, наблюдается и увеличение объема внеклеточной жидкости. С началом проведения интермиттирующего гемодиализа или после трансплантации почки у больных часто наблюдается немедленное значительное снижение массы тела, обусловленное главным образом устранением этой гипергидратации. При успешной трансплантации почки за начальным диурезом следует период внушительного увеличения массы тела, обусловленного восстановлением мышечной массы и отложений жира до уровня, наблюдавшегося до начала заболевания. У больных, находящихся на хроническом диализе, анаболическая реакция не столь резко выражена даже в 250
тех случаях, когда проводимая терапия считается оптимальной (главным образом речь идет о восстановлении отложений жира). Если с помощью хронического диализа мышечную массу не удается восстановить до нормы, это может быть объяснено поступлением в организм недостаточного количества белка, которое у больных с адекватным диализом следует поддерживать на уровне 0,8— 1,4 г/кг в сутки. Уже упоминавшееся развитие дефицита внутриклеточной концентрации К+ при ХПН может быть вызвано поступлением неадекватного его количества в организм (несбалансированный пищевой рацион или чрезмерное ограничение потребления калийсодержащих продуктов лечащим врачом), большими его потерями+ (рвота, понос, мочегонные средства), снижением стимулированной N a + и К активности АТФазы или сочетанием этих факторов. В дополнение к усилению потерь К+ с мочой (которые могут быть значительными, если объем выделяемой мочи у больных с уремией остаётся сравнительно нормальным), часто наблюдаемые при ХПН высокие уровни содержания альдостерона в плазме крови могут также увеличивать суммарную секрецию К+ в просвет ободочной кишки, внося тем самым свой вклад в заметные потери К+ с каловыми массами и жидкостью. Несмотря на дефицит внутриклеточной концентрации К + , уровень содержания его в сыворотке крови при ХПН сохраняется в пределах нормы или слегка повышен — чаще всего вследствие метаболического ацидоза, который индуцирует выход К+ из клеток. В дополнение к этому больные с уремией сравнительно резистентны к действию инсулина (см. ниже), гормона, который в нормальном состоянии увеличивает поглощение К+ скелетными мышцами.
Влияние уремии на обмен веществ Гипотермия. У экспериментальных животных инъекция мочи, мочевины или других задержанных в организме токсичных метаболитов может вызвать развитие гипотермии, и базальная выработка тепла снижается вскоре после нефрэктомии. Поскольку именно активный транспорт N a + через клеточные мембраны является причиной выработки большей части энергии при основном обмене веществ, считается, что обратно пропорциональная взаимосвязь между температурой тела и степенью выраженности азотемии частично обусловлена угнетением натриевого насоса какими-то задерживаемыми в организме токсинами. Диализ обычно возвращает температуру тела к ее нормальным значениям. Углеводный обмен. У большинства больных с ХПН снижена способность утилизировать экзогенную глюкозу, что заключается главным образом в замедлении темпа снижения концентрации глюкозы в крови до нормы после введения ее в организм. Уровень содержания сахара в крови при его измерении натощак обычно находится в пределах нормы или лишь слегка повышен; тяжелая степень гипергликемии и/или кетоацидоз наблюдаются редко. Вследствие этого н а р у ш е н и е т о л е р а н т н о с т и к г л ю к о з е при ХПН обычно не требует специального лечения (отсюда и термин а з о т е м и ч е с к и й п с е в д о д и а б е т ) . Поскольку выведение инсулина из плазмы крови и в конечном итоге его расщепление зависят главным образом от функции почек, то уровень содержания инсулина в циркулирующей крови у больных с уремией имеет тенденцию к увеличению. В то время как у большинства больных с уремией уровень содержания инсулина в плазме крови при измерении натощак незначительно или умеренно повышен, в ответ на введение глюкозы наблюдается резкое его повышение. Реакция на внутривенное введение инсулина у больных с ХПН тоже аномальна, а скорость утилизации глюкозы периферическими тканями часто бывает значительно сниженной. Считают, что нарушение толерантности к глюкозе при уремии обусловлено главным образом этой периферической резистентностыо к действию инсулина. К числу других факторов, возможно, вносящих свой вклад в нарушение толерантности к глюкозе, относятся внутриклеточный дефицит калия, метаболический ацидоз, повышенные концентрации глюкагона и других гормонов (включая катехоламины, гормон роста и пролактин), а также несметное число потенциально токсичных метаболитов, задерживаемых в организме при ХПН. У больных, страдающих истинным инсулинзависимым диабетом, часто наблюдается снижение потребности в инсулине при прогрессирующей азотемии — 251
феномен, не связанный только со сниженным количеством поступающих в организм калорий. Метаболизм азота и жиров. Имея в виду, что способность к элиминации азотсодержащих конечных продуктов катаболизма белков при ХПН резко снижена, болезнь можно рассматривать как состояние б е л к о в о й и н т о л е р а н т н о с т и . Как упоминалось выше, считают, что накопление этих конечных продуктов азотистого обмена является ведущей причиной появления признаков и симптомов уремического токсикоза. При уремии часто наблюдаются г и п е р т р и г л и ц е р и д е м и я и снижение концентрации холестерина липопротеидов высокой плотности, в то время как концентрация холестерина в плазме крови обычно остается в норме. Неизвестно, ускоряет ли уремия образование триглицеридов в печени и кишечнике. Хорошо известное липогенное действие гиперинсулинизма вносит свой вклад в усиление синтеза триглицеридов. Было показано, что скорость выведения триглицеридов из циркулирующей крови, которая зависит в значительной степени от фермента л и п о п р о т е и д л и п а з ы , снижена при уремии; это нарушение не удается до конца устранить посредством гемодиализа. Высокая частота преждевременного развития атеросклероза, наблюдаемая у находящихся на хроническом диализе больных (см. ниже «Сердечно-сосудистые и легочные нарушения»), может быть связана, по меньшей мере частично, с этими нарушениями жирового обмена.
Клинические нарушения при уремии Диагноз хронической почечной недостаточности базируется на выявлении целого ряда признаков и симптомов, при наличии или в отсутствие снижения объема выделяемой мочи, но всегда сочетающихся с увеличением концентраций мочевины и креатинина в сыворотке крови. Дифференциальная диагностика между острой и хронической почечной недостаточностью затруднительна. Большое значение имеет анамнез, особенно если до внезапного нарушения функции почек их деятельность была нормальной. Лабораторные исследования и физика л ьное обследование не могут оказать значительной помощи при дифференциальной диагностике. Отличительным признаком хронической почечной недостаточности является уменьшение размеров почек, выявляемое посредством ультразвукового исследования, перитонеографии или на пиелограмме. Если,не наблюдается уменьшения размеров почек, для постановки диагноза может потребоваться исследование биоптата почек. Как отмечалось ранее, ХПН в конечном итоге приводит к нарушению функции всех систем органов организма человека. С появлением и все более распространяющимся применением в последние два десятилетия хронического диализа частоту развития и степень тяжести поражений почек удалось снизить, так что фактически везде, где медицина соответствует современному уровню, явные проявления уремии в основном исчезли. Однако, к сожалению, даже оптимальная диализная терапия не является панацеей для больного с ХПН, потому что, как показано в табл. 220-2, некоторые из развивающихся в результате поражения почек нарушений не поддаются полному устранению диализом, а иные из них могут даже прогрессировать, несмотря на проведение диализной терапии. Кроме того, как и многие современные и сложные методы лечения, фракционный перитонеальный диализ может спровоцировать специфические нарушения, которые не наблюдались до проведения диализа; их следует рассматривать как осложнения диализа. Нарушения баланса жидкости, электролитов и кислотно-основного равновесия (см. также гл. 41 и 42). Г о м е о с т а з н а т р и я и о б ъ е м а ж и д к о с т и . У большинства больных со стабильным течением ХПН при лабораторных+ исследованиях выявляют умеренное увеличение суммарного количества N a и воды в организме, хотя клинических проявлений объективных признаков увеличения объема внеклеточной жидкости (ВКЖ) может и не быть. Однако при поступлении с пищей чрезмерных количеств соли и воды контролирование увеличения объема жидкости становится важной клинической и терапевтической задачей. Обычно поступление с пищей чрезмерного количества соли вносит свой вклад в развитие или утяжеляет существующие у больного застойную 252
Т а б л и ц а 220-2. Клинические нарушения при уремии' Нарушения баланса жидкости и электролитов Увеличение и уменьшение объема жидкости (У) Гипернатриемия и гипонатриемия (У) Гиперкалиемия и гипокалиемия (У) Метаболический ацидоз (У) Гиперфосфатемия и гипофосфатемия (У) Гипокальциемия (У) Эндокринно-метаболические нарушения
Почечная остеодистрофия (У или С) Остеомаляция (Д) Вторичный гиперпаратиреоз (У или С) Нарушение толерантности к углеводам (У) Гиперурикемия (У или С) Гипотермия (У) Гипертриглицеридемия (С) Белково-калорийная недостаточность питания (У или С) Нарушение роста и развития (С) Бесплодие и половая дисфункция (С) Аменорея (С) Нервно-мышечные нарушения Утомляемость (У) Нарушение сна (С) Головная боль (У или С) Ослабление процесса мышления (У) Летаргия (У) Порхающее дрожание (У) Мышечное сокращение (У) Периферическая невропатия (У или С) Синдром «беспокойных ног» (У или С) Паралич (У или С) Миоклония (У) Судорожные припадки (У или С) Кома (У) Мышечные судороги (Д) Диализный дисэквилибрационный синдром (Д) Диализное слабоумие (Д) Миопатия (С или Д) Сердечно-сосудистые и легочные нарушения Артериальная гипертензия (У или С) Застойная сердечная недостаточность или отек легких (У) Перикардит (У) Кардиомиопатия (У или С) Уремическое легкое (У) Ускоренный атеросклероз (С или Д) Гипотензия и аритмии (Д) Дерматологические нарушения
Бледность (У или С) Гиперпигментация (У, С или Д) Зуд (С) Экхимозы (У или С) Уремический озноб (У) 253
П р о д о л ж е н и е табл.
220-2
Желудочно-кишечные нарушения Анорексия (У) Тошнота и рвота (У) Уремический запах изо рта (У) Гастроэнтерит (У) Язва желудка (У или С) Желудочно-кишечное кровотечение (У, С или Д) Гепатит (Д) Рефрактерный асцит при гемодиализе (Д) Перитонит (Д) Гематологические и иммунологические нарушения Нормоцитарная, нормохромная анемия (С) Лимфоцитопения (С) Геморрагический диатез (У или Д) Повышенная восприимчивость к инфекционным болезням (У или С) Спленомегалия и гиперспленический синдром (С) Лейкопения (Д) Гипокомплементемия (Д) ' Фактически все нарушения, приведенные в этой таблице, полностью устраняются со временем в случае успешной трансплантации почки. Реакция этих нарушений на проводимый гемо- или перитонеальный диализ более вариабельна. Символом (У) (улучшение) обозначены нарушения, которые приобретают меньшую выраженность при оптимальной программе диализа и связанной с ним терапии; символом (С) (стойкие)— те которые продолжают существовать или даже прогрессировать, несмотря на оптимальную программу диализа; символом (Д) (диализные) — те, которые развиваются только после начала проведения диализной терапии. сердечную недостаточность, гипертензию, асцит и отеки. С другой стороны, гипонатриемия и увеличение массы тела являются типичными результатами избыточного потребления воды, причем нарушения эти у большинства больных выражены сравнительно слабо й протекает бессимптомно. У большинства больных суточное потребление жидкости в объеме, равном объему выделенной в сутки+ мочи плюс около 500 мл, обычно обеспечивает поддержание концентрации N a в сыворотке крови на нормальном уровне. Гипернатриемия встречается при ХПН сравнительно редко. У страдающих отеками при ХПН больных, не находящихся на диализе, прием мочегонных средств и умеренное ограничение потребления соли и воды являются главными успешными методами лечения. У находящихся на диализе больных, обладающих повышенным объемом жидкости в организме, терапия должна включать проведение ультрафильтрации и ограничение потребления больными соли и воды в периоды между сеансами диализа. У больных+ с ХПН имеются серьезные нарушения почечных механизмов сохранения N a и воды в организме (детально это рассмотрено в гл. 218). Под влиянием какой-либо внепочечной причины повышенной потери жидкости (например, рвота, диарея, лихорадка) у этих больных резко снижается объем ВКЖ, симптомами которого являются сухость во рту, сухость других слизистых оболочек, головокружение, обморок, тахикардия, пониженное наполнение яремных вен, ортостатическая гипотензия и даже сосудистый коллапс. Уменьшение объема внеклеточной жидкости обычно приводит к ухудшению остаточной функции почек, и у страдающего слабовыраженной ХПН больного, у которого прежде было стабильное, бессимптомное состояние, появляются симптомы и признаки явной уремии. Осторожное восстановление объема жидкости в организме обычно приводит к нормализации объемов внеклеточной и внутриклеточной жидкости и часто, но не всегда возвращает функцию почек к предшествующему стабильному состоянию. Г о м е о с т а з к а л и я . Иногда у больных с ХПН лабораторныг анализы 254
+
показывают нарушения баланса К (гл. 41 и 218), но эти нарушения редко сопровождаются клиническими симптомами, если СКФ не опускается ниже + 5 мл/мин или не имеет место дополнительное поступление К в организм — эндогенного (гемолиз, травма, инфицирование) или экзогенного (долго хранив+ шаяся кровь, К - содержащие лекарственные средства). Несмотря на прогрессирование почечной недостаточности, у большинства больных вплоть до терминальных стадий уремии поддерживается нормальная концентрация К+ в сыворотке крови. Как было показано в гл. 218, эта способность поддерживать баланс К+ при прогрессирующей почечной недостаточности обусловлена адаптационными изменениями, происходящими в дистальных почечных канальцах и в ободочной кишке, т. е. в тех местах, где альдостерон и другие факторы способствуют повышению секреции К + . Олигурия или повреждение ключевых адаптационных механизмов приводят к развитию гиперкалиемии, что может иметь потенциально угрожающее воздействие на функцию сердца. Антикалийурические лекарственные средства, такие как спиронолактон или триамтерен, следует применять при лечении страдающих ХПН больных с величайшей осторожностью. Гиперкалиемия при ХПН может быть также индуцирована резким снижением величины рН артериальной крови, поскольку ацидоз связан с выходом К+ из внутриклеточной жидкости во внеклеточную. Клиническая значимость показателя выраженности водородно-калиевого обмена заключается в том, что изменению величины рН крови на 0,1 соответствует изменение концентрации К+ в сыворотке крови приблизительно на 0,6 ммоль/л. В случае индуцированной ацидозом гиперкалиемии наиболее эффективным является введение бикарбоната натрия. Для быстрого снижения концентрации К+ в сыворотке крови целесообразно внутривенное введение инсулина и D-глюкозы, в то время как долговременное контролирование гиперкалиемии осуществляют с применением ионообменной смолы — полистиролсульфоната натрия (кайексалат). У тех больных, у которых развивается стойкая гиперкалиемия в отсутствие избыточного поступления К+ в организм, олигурии или острого ацидоза, следует рассмотреть вероятность наличия г и п о р е н и н е м и ч е с к о г о г и п о а л ь д о с т е р о н и з м а . У больных с этим синдромом наблюдаются снижение концентрации ренина и альдостерона в плазме крови, и у них часто диагностируют сахарный диабет. Г и п о к а л и е м и я , обусловленная сниженной способностью почек сохранять К + , редко встречается при большинстве форм ХПН. В тех случаях, когда у этих больных развивается гипокалиемия, скрытой причиной ее может являться + сниженное содержание К в пищевом рационе, обычно в сочетании с избыточной диуретической терапией или потерями К+ через желудочно-кишечный тракт. Если гипокалиемия развивается в результате первичной потери К+ с мочой, это может означать нарушение исключительно его почечной реабсорбции или, что гораздо чаще, быть связано с нарушениями транспорта других растворенных в плазме крови веществ, как это имеет место при синдроме Фанкони, ацидозе почечных канальцев или других видах наследственных или приобретенных тубулоинтерстициальных заболеваний (гл. 226 и 228). Детальное рассмотрение клинических последствий гипокалиемии и гиперкалиемии и основы ведения больных с такими нарушениями проведено в гл. 41. М е т а б о л и ч е с к и й а ц и д о з . При прогрессирующей почечной недостаточности суммарная суточная экскреция кислот и образование буферов снижаются ниже уровня, необходимого для поддержания наружного баланса ионов водорода. Неотвратимым результатом этого является развитие метаболического ацидоза, а участвующие в этом механизмы рассмотрены в гл. 218. У большинства больных со стабильной почечной недостаточностью введения 10— 15 ммоль/сут бикарбоната натрия или цитрата натрия обычно достаточно для коррекции ацидоза. Однако больные с ХПН особенно предрасположены в ответ на внезапное поступление кислоты в организм (из эндогенного или из экзогенного источника) к развитию сильного ацидоза, для коррекции которого требуются более значительные количества щелочи. При введении натрия следует уделять пристальное внимание объему содержащейся в организме больного жидкости. . Ф о с ф о р , к а л ь ц и й и к о с т и . Как было показано детально в гл. 218, концентрация фосфора в сыворотке крови начинает возрастать, когда СКФ становится ниже 25 % от нормального уровня. Отложение кальция в костях критиче255
ским образом зависит от наличия фосфора; поэтому накопление фосфора в плазме крови способствует поступлению кальция в кость и тем самым вносит свой вклад в развитие г и п о к а л ь ц и е м и и и п о в ы ш е н и е у р о в н я с о д е р ж а н и я п а р а т г о р м о н а в п л а з м е к р о в и , наблюдаемого при ХПН. Гипокальциемия при ХПН является также результатом снижения способности пораженных почек синтезировать 1,25-дигидрокси-витамин D3 [1,25 (OH) 2 D 3 J, являющийся активным метаболитом витамина D (рис. 220-1). Когда уровень содержания этого активного метаболита в циркулирующей крови низок, происходит нарушение реабсорбции кальция в кишечнике. И, наконец, у больных с прогрессирующей ХПН может быть нарушена способность паратгормона мобилизовывать соли кальция из костей. Несмотря на эти различные причины, вызывающие гипокальциемию, такие симптомы, как тетания, редко наблюдаются у больных, если только лечение не заключается во введении больших количеств щелочи. Повышенная выработка паратгормона, нарушенный метаболизм витамина D, хронический метаболический ацидоз и чрезмерные потери кальция с калом — все эти факторы вносят свой вклад в поражение костей при уремии (см. рис. 220-1). Термины п о ч е ч н а я , и л и м е т а б о л и ч е с к а я , о с т е о д и с т р о ф и я недостаточно точно отражают ряд выраженных поражений костей, включающих остеомаляцию, кистозно-фиброзный остит, остеосклероз и (особенно у детей) задержку роста костей. Хотя клинические симптомы поражения костей наблюдаются редко и развиваются менее чем у 10 % больных с прогрессирующей почечной недостаточностью перед началом диализной терапии, радиологические и гистологические изменения наблюдаются приблизительно у 35 и 90 % больных соответственно. У больных, получающих лечение с помощью диализа в течение нескольких лет, симптомы поражения костей являются основной причиной жалоб и требуют пристального внимания со стороны врача. Почечная остеодистрофия наблюдается чаще у детей в период роста, чем у взрослых, и особенно у больных, страдающих врожденными аномалиями развития почек, связанными с очень медленно прогрессирующей почечной недостаточностью. При рентгенологическом обследовании выявляют три типа повреждений: 1) изменения, аналогичные тем, которые описаны у детей, страдающих рахитом, вызванным нарушениями питания, а именно расширенные остеоидные швы в растущем крае костей (так называемый почечный рахит)-; 2) изменения костей при в т о р и ч н о м г и п е р п а р а т и р е о з е ( к и с т о з н о - ф и б р о з н ы й о с т и т ) , характеризующиеся остеокластической резорбцией костей и появлением субпериостальных эрозий, особенно в фалангах, длинных костях и дистальных концах ключиц; 3) о с т е о с к л е р о з , определяемый по увеличенной плотности костей в верхних и нижних краях позвонков, что ведет к появлению так называемого позвоночника грубой вязки. При почечной остеодистрофии существует тенденция к самопроизвольным переломам, причем консолидация кости часто происходит слишком медленно. Чаще всего это касается ребер. При почечной остеодистрофии может развиться болезненность суставов, вызванная отложением кальция в суставных сумках или других околосуставных структурах. Боли в костях обусловлены как кистознофиброзным оститом, так и остеомаляцией. Первоначально считали, что остеомаляция является вторичной по отношению к снижению количества 1,25-дигидроксихолекальциферола. В настоящее время установлено, что по меньшей мере один из компонентов остеомаляции обусловлен отложением алюминия и/или железа в зонах кальцификации. Считают, что алюминий извлекается из содержащей избыточные его концентрации диализной жидкости, а также из содержащих алюминий фосфорсвязывающих гелей. Избыток железа образуется в результате частых переливаний крови. Значительная выраженность болей в костях означает, что у больного имеется и проксимальная м и о п а т и я , вызывающая аномальные изменения походки и приводящая даже к вынужденным остановкам при ходьбе. У больных с трансплантированной почкой наблюдается повышенная частота случаев развития асептического некроза б е д р е н н о й к о с т и , возможно, в связи с действием таких факторов, как длительное лечение кортикостероидами, вторичный гиперпаратиреоз и нарушения метаболизма витамина D. У больных с ХПН часто наблюдается тенденция к в н е к о с т н о й , или м е256
Рис. 220-1. Патогенез заболевания костей при хронической почечной недостаточности. т а с т а т и ч е с к о й , к а л ь ц и ф и к а ц и и , особенно когда произведение кальций • фосфор превышает 60. Обычными местами метастатической кальцификации являются кровеносные сосуды среднего размера, подкожная клетчатка, суставные и околосуставные ткани, миокард, глаза и легкие. Ведение больных с почечной остеодистрофией включает в себя уменьшение содержания фосфора в пищевом рационе до 1 г, а также использования фосфорсвязывающих веществ. Дополнительное введение кальция, главным образом за счет умеренного увеличения концентрации ионов С а 2 + в диализате, перорального введения кальция (1 —1,5 г в сутки), а также попыток усилить абсорб- ' цию кальция в кишечнике посредством 1,25-дигидроксихолекальфицерола или дигидротахистерола могут ослабить проявления кистозно-фиброзного остита, остеомаляции и миоматии. Использование при лечении фосфорсвязывающих веществ, кальция и витамина D следует начинать в ранней стадии хронической почечной недостаточности, для того чтобы можно было предотвратить развитие гиперпаратиреоза и поражения костей. Концентрацию фосфора в сыворотке крови перед введением кальция и/или аналогов витамина D следует поддерживать на уровне ниже 45 мг/л, для того чтобы избежать развития метастатической кальцификации. Д р у г и е р а с т в о р е н н ы е в е щ е с т в а . К числу нарушений обмена других неорганических растворенных веществ при ХПН относятся г и п е ру р и к е м и я и г и п е р м а г н и е м и я . Задержка в организме мочевой кислоты является распространенным характерным признаком ХПН, но это редко приводит к развитию симптоматической подагры. Гипофосфатемия — это следствие чрезмерного перорального введения фосфорсвязывающих гелей. Поскольку при ХПН существует тенденция к увеличению концентрации магния в сыворотке крови, следует избегать применения магнийсодержащих антацидов и слабительных средств. Нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы и легких. Задержка
жидкости в организме больных с уремией часто приводит к развитию застойной сердечной недостаточности и/или отека легких. Уникальная форма застоя крови в легких и отека легких может наблюдаться при уремии даже в отсутствие поступления в организм повышенного количества жидкости, и эти нарушения обычно протекают на фоне нормального или слегка повышенного значения внутрисердечного и легочного давления. Рентгенологически это характеризуется застоем крови в сосудах вокруг корня легких, имеющим форму «крыла бабочки» и обусловленным повышенной проницаемостью мембраны альвеолярных капилляров. Этот отек легких, протекающий на фоне низкой величины артериального давления, так же как и сердечно-легочные нарушения, связанные с увеличением 9—1234
257
объема циркулирующей крови, легко и быстро корректируются при помощи энергично проводимого диализа. А р т е р и а л ь н а я г и п е р т е н з и я — самое распространенное осложнение, наблюдаемое в терминальной стадии заболевания почек. Если у такого больного артериальное давление находится в пределах нормы, это означает следующее: 1) больной страдает заболеванием почек, характеризующимся выведением с мочой больших количеств соли (например, поликистоз, кистозное поражение мозгового вещества или хронический пиелонефрит); 2) больной проходит курс гипотензивного лечения; 3) у больного имеется истощение запасов жидкости в организме, что обусловлено избыточными потерями жидкости через желудочнокишечный тракт в результате чрезмерного или проводимого без согласования с врачом приема мочегонных средств. Поскольку избыток жидкости в организме — основная причина гипертензии у больных с уремией, нормальное артериальное давление можно восстановить при помощи диализа. Тем не менее у некоторых больных вследствие гиперренинемии гипертензия сохраняется, несмотря на жесткое ограничение поступления в организм соли и воды и ультрафильтрацию. В большинстве случаев эффективно обычное лечение гипотензивными лекарственными средствами. У небольшой части таких больных развивается у ск о р е н н а я , . и л и з л о к а ч е с т в е н н а я , г и п е р т е н з и я , проявляющаяся значительным повышением систолического и диастол и ческого давления, выраженной гиперрепинемией, энцефалопатией, судорожными припадками, изменениями сетчатки и отеком диска зрительного нерва. Применение более сильнодействующих лекарственных средств, таких как диазоксид, миноксидил, каптоприл и нитропруссид, в сочетании с контролированием объема внеклеточной жидкости обычно позволяет обеспечить коррекцию такой гипертензии и устраняет необходимость выполнения двусторонней нефрэктомии. П е р и к а р д и т , когда-то представлявший собой распространенное осложнение ХПН, в настоящее время наблюдается редко благодаря раннему началу проведения диализа. Считают, что причиной развития перикардита у больных с ХПН служат задерживаемые в организме метаболические токсины. Весьма необычные случаи выявления перикардита у тех больных, которым проводится адекватный диализ, обычно бывают обусловлены или вирусной ифекционной болезнью, или системным заболеванием. Клиническое проявление перикардита у больных с уремией аналогично проявлению перикардита другой этиологии (гл. 194), за исключением того, что при проведении перикардиоцентеза обнаруживают геморрагическую жидкость. Рекомендуется лечение с помощью интенсивного диализа, а использования антикоагулянтов следует избегать, чтобы свести к минимуму возможность возникновения геморрагической тампонады сердца. Пероральный прием индометацина помогает снять боли при перикардите. Эффективным средством предотвращения тампонады сердца у некоторых больных служит перикардиоцентез с введением в перикардиальную полость воздуха или стероидов. Целесообразность проведения перикардэктомии следует рассматривать только в том случае, если консервативные методы лечения окажутся неэффективными. Клинический опыт применения хронического диализа, накопленный за последние десятилетия, выявил настораживающе высокую частоту ускоренного развития у таких больных а т е р о с к л е р о з а , ведущего к появлению тяжелых поражений сосудов сердца, головного мозга и периферических сосудов. В качестве многочисленных причин развития этих осложнений рассматривают долговременную гипертензию, гиперлипидемию, нарушение толерантности к глюкозе. хроническое повышение величины минутного объема сердца, а также метастатическую кальцификацию сосудов и миокарда. Гематологические нарушения. При ХПН развивается н о р м о х р о м н а я , н о р м о ц и т а р н а я а н е м и я , приводящая к повышенной утомляемости и апатии. ХПН сопровождается угнетением эритропоэза, обусловленным как действием задерживаемых в организме токсинов на костный мозг, так и снижением биосинтеза эритропоэтина, пораженными почками или наличием ингибиторов эритропоэтина. Возникает также гемолиз, в развитие которого свой вклад вносит наличие экстракорпускулярного дефекта, поскольку продолжительность жизни эритроцитов, взятых от здоровых людей, снижается после переливания этих клеток больным уремией, а эритроциты, взятые от больных с ХПН, сохра258
няют сравнительно нормальную продолжительность жизни, будучи введенными в организм здоровых людей. П о т е р и к р о в и через желудочно-кишечный тракт и при хроническом диализе также играют определённую роль в развитии анемии; в некоторых случаях в этом может быть повинен и г и п е р с п л е н и з м . У находящихся на гемодиализе больных возможны повышенные кровопотери, обусловленные необходимостью использовать гепарин во время диализа. При ХПН переливания крови оказывают угнетающее действие на эритропоэз, и из-за повышенного риска развития гепатита и гемосидероза они показаны лишь в тех случаях, когда анемия осложняет протекание других скрытых заболеваний (например, заболевания венечных сосудов или сосудов мозга). Установлено, что лечение андрогенами активизирует эритропоэз у некоторых больных, находящихся на диализе, не подвергавшихся ранее нефрэктомии. Парентеральное или пероральное введение препаратов железа показано только больным, страдающим подтвержденным анализами дефицитом железа, обусловленным хронической кровопотерей. У больных, которым проводятся многочисленные переливания крови, пристальное внимание следует уделять возможности развития гемохроматоза. С целью возмещения происходящих при диализе хронических потерь фолиевой и аскорбиновой кислот и растворимых витаминов группы В больным следует назначать прием этих препаратов. А н о м а л ь н ы й г е м о с т а з — еще одно распространенное нарушение при ХПН, характеризующееся тенденцией к возникновению аномальной кровоточивости и появлению подкожных кровоизлияний. Самое большое беспокойство вызывают кровотечения из хирургических ран или самопроизвольные желудочнокишечные кровотечения, кровотечения в полость перикарда и в свод черепа в виде субдуральной гематомы или внутримозгового кровоизлияния. При уремии развиваются дефекты свертывания крови — увеличивается время кровотечения, снижается активность фактора III тромбоцитов, нарушаются агрегация тромбоцитов и их адгезивность, а также снижаются затраты фактора II. Снижение активности фактора III коррелирует с повышением уровня содержания гуанидиноянтарной кислоты в плазме крови и может быть в значительной степени скорректировано при помощи диализа, тогда как увеличение времени кровотечения продолжает оставаться распространенным явлением даже у тех больных, которым проводится адекватный диализ. При уремии нарушаются процесс образования и функции лейкоцитов, что ведет к п о в ы ш е н и ю в о с п р и и м ч и в о с т и больного к и н ф е к ц и я м . При ХПН развиваются лимфоцитопения, атрофируются лимфоидные структуры, в то время как продуцирование нейтрофильных гранулоцитов претерпевает сравнительно мало изменений. Тем не менее существуют данные, заставляющие предположить, что лейкоциты всех типов подвержены неблагоприятным изменениям под воздействием сыворотки крови больных с уремией. Среди наиболее широко документированных нарушений, развивающихся в лейкоцитах больных с уремией, отмечают снижение хемотаксиса, приводящее к ослаблению острой воспалительной реакции и задержку замедленной гиперчувствительности. У больных с уремией отмечают тенденцию к менее выраженной лихорадочной реакции в ответ на развитие инфекционного процесса, что значительно затрудняет выявление такового. На функцию лейкоцитов у больных с ХПН отрицательно влияют и такие сопутствующие факторы, как ацидоз, гипергликемия, белково-энергетическая недостаточность питания и гиперосмоляльность сыворотки крови и тканей (обусловленная азотемией). Нарушаются и барьерные функции слизистых оболочек по отношению к инфекционному агенту, а у находящихся на диализе больных сосудистые катетеры часто играют роль входных ворот для проникновения патогенных микроорганизмов, в частности стафилококков. Противовоспалительные стероиды и иммуносупрессивные лекарственные средства увеличивают риск развития серьезных инфекционных осложнений. У больных, которым проводится диализ с использованием изготовленных из целлофана мембран, часто выявляют преходящую лейкопению (гл. 221). Нервно-мышечные нарушення. Среди самых ранних симптомов уремии наблюдаются и слабо выраженные нарушения функции центральной нервной системы, включая неспособность к концентрации внимания, сонливость или бессонницу. Затем появляются некоторые нарушения поведенческих реакций, потеря памяти и ошибки в оценках, часто сочетающиеся с признаками нервно-мышеч9*
259
ной раздражимости, включая икоту, судороги и непроизвольные сокращения и подергивания больших групп мышц. В терминальной стадии уремии часто наблюдаются порхающее дрожание, миоклония и хорея, а также ступор, судорожные припадки и кома. Многие из этих нервно-мышечных осложнений тяжелой уремии удается скорректировать диализом, хотя на ЭЭГ можно выявить стойкие неспецифические изменения. Периферическая невропатия сравнительно частое осложнение прогрессирующей ХПН. Вначале поражение чувствительных нервов бывает более выражено, чем двигательных; нижние конечности поражаются в большей степени, чем верхние, а дистальные отделы конечностей чем проксимальные. У некоторых больных с уремией проявляется синдром «беспокойных ног», характеризующийся нечеткими ощущениями дискомфорта в ступнях и нижних отделах голени, а также частыми движениями голеней. Нсли не начать проведение диализа, вскоре после возникновения нарушений чувствительности, то за ними последует развитие двигательных нарушений, часто приводящих к утрате глубоких сухожильных рефлексов, слабости, параличу малоберцового нерва (отвислая стопа) и в конечном итоге к вялой тетраплегии. В соответствии с этим появление ранних признаков периферической невропатии обычно рассматривают как прямое показание к началу проведения диализа или выполнение трансплантации почки. Существуют два вида неврологических нарушений, по-видимому, присущих исключительно больным, находящимся на хроническом диализе. Первое это синдром диализного слабоумия, наблюдаемый у больных, находящихся на диализе на протяжении нескольких лет. Синдром характеризуется расстройством речи, миоклонисй, слабоумием, судорожными припадками; в конечном итоге больной умирает. Было высказано предположение об интоксикации алюминием как возможной причине развития этого синдрома. Однако нельзя исключить влияние каких-либо других факторов на развитие синдрома, поскольку он наблюдается лишь у очень небольшой части больных, у которых в крови выявляли повышенные концентрации алюминия. Другое нарушение •— дисэквилибрационный диализ—развивается во время нескольких первых сеансов диализа в связи с быстрым снижением уровня содержания мочевины в крови. Тошнота, рвота, сонливость, головные боли и даже большие эпилептические припадки развиваются вследствие быстрого (индуцированного диализом) изменения величины рН и уменьшения осмоляльности внеклеточной и внутриклеточной жидкостей внутри черепа, ведущих к отеку мозга и повышению внутричерепного давления. Желудочно-кишечные нарушения. Анорексия, икота, тошнота и рвота являются распространенными ранними проявлениями уремии. Тщательно контролируемое ограничение количества белка в пищевом рационе больных, начатое в ранней стадии заболевания, помогает замедлить прогрессирование почечной недостаточности, а также уменьшить вероятность развития рвоты и тошноты в поздних стадиях заболевания. Больных, страдающих тяжелой белково-калорийной недостаточностью питания, не следует ограничивать в потреблении белка. У р е м и ч е с к и й з а п а х и з о р т а , запах мочи при дыхании, появляется в результате расщепления содержащейся в слюне мочевины и превращения ее в аммиак и часто сочетается с неприятными вкусовыми ощущениями. В очень поздних стадиях ХПН в любом отделе желудочно-кишечного тракта могут возникнуть изъязвления слизистой оболочки, ведущие к кровонотере, — так называемый уремический гастроэнтерит. Особенно распространена язвенная болезнь желудка, развивающаяся у 25 % больных уремией. Неизвестно, связана ли такая высокая заболеваемость с повышенной кислотностью желудочного сока, с гиперсекрецией гастрина или с вторичным гиперпаратиреозом. Выраженность большинства желудочно-кишечных симптомов, за исключением обусловленных язвенной болезнью желудка, уменьшается при проведении диализа. У находящихся на хроническом диализе больных редко наблюдается синдром ндиопатического асцита, который развивается, предположительно, в результате поступления в организм чрезмерно больших количеств жидкости и/или хронического пассивного застоя крови в печени. Для больных с хронической почечной недостаточностью, особенно тех, которые страдают поликистозом почек, характерна повышенная частота развития дивертикулеза. Вирусный гепатит более распространен у больных, находящихся на хроническом диализе, и детально рассмотрен в гл. 221. 260
Эндокринно-метаболические нарушения. Мы уже рассмотрели распространенные нарушения функции паращитовидных желез, метаболизма глюкозы и инсулина, а также липидную, белково-калорийную и другие виды недостаточности питания, характерные для уремии. Функции гипофиза, щитовидной железы и надпочечников сохраняются в пределах нормы, часто даже несмотря на наличие поддающихся определению изменений концентрации тироксина, гормона роста, альдостерона и кортизола в циркулирующей крови. У женщин снижается концентрация эстрогена и ранними проявлениями уремии являются аменорея и неспособность сохранить беременность до конечного срока. Хотя нормальная менструальная функция часто восстанавливается после начала хронического диализа, беременность редко заканчивается родами. У мужчин с ХПН, включая тех, кто находится на хроническом диализе, часто наблюдаются импотенция, олигоспермия и дисплазия зародышевых клеток, снижение концентрации тестостерона в плазме крови. У подростков возможно замедление роста и полового созревания, даже у тех из них, которые находятся на хроническом диализе. Дерматологические нарушения. Кожные изменения многочисленны. В этом нет ничего удивительного, если учесть наличие анемии (бледность), нарушения гемостаза (экхимозы и гематомы), отложений кальция и вторичного гиперпаратиреоза (зуд, экскориации), гипогидратации (плохой тургор кожи, сухость слизистых оболочек) и обших последствий белково-калорийной недостаточности питания для кожи. Желтовато-бледный оттенок кожи может отражать сочетанное влияние анемии и задержания в организме различных пигментированных метаболитов, или у р о х р о м о в. При прогрессирующей уремии концентрация мочевины в поте может достичь довольно высоких значений, так что после испарения пота на поверхности кожи можно обнаружить тонкий слой белого порошка — так называемый уремический (мочевинный) иней. Хотя многие поражения кожи излечиваются с помощью диализа, уремический зуд может оказаться стойким и обычно он не поддается воздействию большинства методов системной или местной терапии. Гемохроматоз проявляется синевато-серовато-бронзовым оттенком кожи и часто наблюдается у тех из находящихся на диализе больных, которым проводят многократные переливания крови.
Список литературы Acchiardo S. R. et al: Malnutrition as the main factor in morbidity and mortality of hemodialysis patients. Kidney Int 24:S199, 1983 Andrassy K., Ritz E: Uremia as a cause of bleeding. Am J Nephrol 5:313, 1985 Brenner В. М. et al: Dietary protein intake ard the progressive nature of kidney disease: The role of hemodynamically mediated glomerular injury in the pathogenesis of progressive glomerular sclerosis in aging, renal ablation, and intrinsic renal disease. N F.ngl J Med 307:652, 1982 Deykin D. Uremic bleeding. Kidney Int 24:698, 1983 Dumbauld S. et al: Carbohydrate metabolism during fasting in chronic hemodialysis patients. Kidney Int 24:222 1983 Gokal R. et al: Iron metabolism in hemodialysis patients: A study of the management of iron therapy and overload. Q J Med 48:369, 1979 Goldblum S. F., Reed W. P. Host defences and immunologic alterations associated with chronic hemodialysis. Ann Intern Med 93:597, 1980 Kopple J. D., Massry S. G. Uremic toxins: What are they? How are they identified? Semin Nephrol 3:263, 1983 Mahoney С et al: Central and peripheral nervous system effects of chronic renal failure. Kidney Int 24:170, 1983 Massry S. G. et al: Current status of the use of l,25-(OHhD3 in the management of renal osteodystrophy. Kidney Int 18:409, 1980 Mitch W. E. et al: A simple method of estimating progression of chronic renal failure. Lancet 2:1326, 1976 Parkinson I. S. et al: Dialysis encephalopathy, bone disease and anemia: The aluminum intoxication syndrome during regular hemodialysis. J Clin Pathol 34:1285, 1981 Rostand S. G. et al: Dialysis-associated ischemic heart disease: Insights from coronary angiography. Kidney Int 25:653, 1984 261
'
ГЛАВА
221
ДИАЛИЗ И ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПОЧЕК ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С ПОЧЕЧНОЙ Н ЕДОСТАТОЧ НОСТЬЮ Чарльз Б. Карпентер, Дж. Майкл Лазарус (Charles В. Carpenter, J. Michael Lazarus) В последние три десятилетия диализ и трансплантация стали эффективными методами лечения, продлевающими жизнь страдающим почечной недостаточностью больным. Подход к лечению при острой почечной недостаточности отличается от подхода к лечению при хронической почечной недостаточности из-за необратимого характера последней. Консервативная терапия или диализ служат основными методами лечения при острой почечной недостаточности, тогда как трансплантацию как метод лечения не следует рекомендовать больным этой группы. Возможности выбора метода лечения больных с х р о н и ч е с к о й , или н е о б р а т и м о й , почечной недостаточностью проиллюстрированы на рис. 221-1. На первом этапе лечение консервативное, но затем возникает необходимость в проведении гемодиализа, перитонеального диализа или трансплантации почки от трупа или от донора-родственника. Вследствие того что каждый из этих методов приносит лишь ограниченный успех, к лечению при хронической почечной недостаточности следует подходить с позиций перехода от одного метода лечения к другому в зависимости от степени его эффективности и возникновения осложнений. Лечение при почечной недостаточности следует начинать в такой период течения болезни, когда осложнения ее будут умеренными, а не тогда, когда болезнь протекает бессимптомно. Раннее начало лечения позволит избежать тяжелых осложнений уремии (гл. 220). Раннее начало диализа особенно целесообразно при лечении тех больных с острой почечной недостаточностью, у которых можно ожидать восстановления функции почек, а также больных с хронической почечной недостаточностью, у которых имеет место хорошая иммунологическая совместимость с родственником-донором, а своевременно выполненная операция трансплантации почки, по всей вероятности, приведет к восстановлению нормальной функции органа. Что касается остальных больных, то клиническое суждение о целесообразности перехода от консервативного лечения к диализу или трансплантации должно быть основано на ознакомлении с анамнезом и взвешенном рассмотрении соотношения благоприятных последствий для больного в результате применения каждого метода лечения и связанного с таким лечением риска. Лечение с помощью ограничения количества поступающего в организм белка, как это показано в гл. 220, может продлить время нахождения больного на консервативном, лечении,'прежде чем возникнет необходимость в проведении диализа и трансплантации; но такое лечение следует проводить только в том случае, если связанные с ним осложнения не окажут отрицательного влияния на отдаленный прогноз болезни. Вопрос, касающийся отбора больных для проведения диализа и/или трансплантации, вызывает некоторые разногласия. Ввиду обратимого характера острой почечной недостаточности в с е больные, которым поставлен такой диагноз, должны получать поддерживающую терапию при помощи диализа по меньшей мере в в течение определенного промежутка времени, чтобы дать возможность почкам восстановить нормальную функцию. Что касается больных с необратимой, или хронической, почечной недостаточностью, то критерии их отбора для проведения трансплантации обычно более строгие, чем для проведения диализа, и руководствоваться при этом следует учетом возможности развития осложнений, связанных с проведением иммуносупрессивной терапии. В табл. 221-1 приведены некоторые практические соображения относительно выбора реципиента для получения аллоренотрансплантата. Такую процедуру следует предпринимать только в том случае, если консервативная терапия не дала ожидаемого результата, когда отсутствуют обратимые элементы в почечной недостаточности у данного больного, и тяжесть заболевания такова, что обычные методы лечения не могут обеспечить ему комфортабельное существование. Однако прогноз будет более благоприятный в том случае, если трансплантация выполнена до того, как состояние больно262
Консервативное лечение
диализ -•
• Трансплантация
Перитонеальный диализ
В домашних условиях
В медицинском учреждении
Почка Трупная почка родственникадонора
Рис. 221-1. Альтернативные методы лечения больных с почечной недостаточностью. го перейдет в критическую стадию. Трансплантацию не следует использовать в качестве средства спасения больных от неосуществления надежды на успех при проведении диализа. У реципиента не должно быть угрожающих жизни внепочечных осложнений, таких как рак, тяжелая ишемическая болезнь сердца и заболевание сосудов головного мозга. Диабет как таковой не является противопоказанием для трансплантации при условии, что у больного нет диффузного поражения сосудов. Относительным противопоказанием для проведения трансплантации является оксалоз, так как в трансплантированной почке сравнительно быстро может наступить рецидив. Хотя возраст больного может служить ограничительным фактором, но противопоказанием для трансплантации является скорее соответствующий состоянию органов старого человека «физиологический», чем хронологический возраст. В общем больные достигают «физиологического» предела в хронологическом возрасте приблизительно 60—65 лет, когда частота осложнений, обусловленных действием преднизона, становится намного выше, чем у более молодых больных. Хотя заболевания мочевого пузыря и мочеиспускательного канала представляют собой дополнительную опасность, были осуществлены успешные трансплантации почечных аллотрансплантатов страдающим такими заболеваниями больным с предварительным формированием искусственного мочевого пузыря (например, из участка подвздошной кишки), в который вшивают мочеточник донорской почки. Очевидно, что трансплантацию не следует предлагать больным, страдающим каким-либо заболеванием, течение котоТ а б л и ц а 221-1. Противопоказания к трансплантации почек 1. Абсолютные противопоказания: а) обратимое поражение почек б) возможность поддержания полноценной жизни с помощью консервативного лечения в) тяжелые формы основных внепочечных осложнений (поражение венечных сосудов и сосудов головного мозга, опухоли) г) активная инфекция д) активный гломерулонефрит е) предшествующая сенсибилизация к ткани донора 2. Относительные противопоказания (см. текст): а) возраст
б) в) г) д) е)
заболевание мочевого пузыря или мочеиспускательного канала окклюзивное поражение подвздошных и бедренных артерий сахарный диабет психические болезни оксалоз 263
рого может обостриться под действием преднизона, циклоспорина, азатиоприна или других имммуносупрессивных средств, а также любому больному, страдающему столь тяжелыми осложнениями консервативного лечения, что они увеличивают риск выполнения операции и лекарственной терапии. При оценке заболеваний, потенциально исключающих возможность трансплантации, следует иметь в виду, что качество жизни и отдаленные результаты лучше всего обеспечиваются при у с п е ш н о й трансплантации почек. Критерии отбора больных для проведения лечения с помощью гемодиализа или перитонеального диализа менее строгие, чем для трансплантации, поскольку диализ связан с меньшим риском, чем трансплантация, у пожилых больных и у больных, страдающих упомянутыми выше осложнениями консервативного лечения. В связи с высокой стоимостью этих программ слышались предложения ограничить число больных, назначаемых на проведение диализа и трансплантации. Такого рода решения, базирующиеся на моральных и социальных соображениях, продолжают вызывать споры. В большинстве регионов мира в настоящее время оплату стоимости медицинского обслуживания больных с хронической почечной недостаточностью берет на себя государство. При экономической поддержке государством программ проведения диализа и трансплантации разработаны и будут разрабатываться в дальнейшем соответствующие правила и инструкции, позволяющие совершенствовать отбор больных для лечения различными методами. Консервативное лечение. Как было показано в гл. 220, консервативное (не диализ и не трансплантация), лечение следует начинать на ранней стадии заболевания, для того чтобы иметь возможность контролировать симптомы заболевания, свести к минимуму возможные осложнения, предотвратить отдаленные последствия уремии и замедлить прогрессирование почечной недостаточности. Следует предпринять все необходимые меры для корррекции любого из многочисленных обратимых компонентов заболевания, которые отягчают поражение почек. У больных с острой почечной недостаточностью следует выявить и скорригировать преренальные факторы, такие как снижение объема жидкости в организме и минутного объема сердца, или стеноз почечных артерий, а также постренальные факторы, такие как окклюзия мочеточника или мочеиспускательного канала. Такие пре- и постренальные факторы могут обострить основное заболевание паренхимы почек и у больных с хронической почечной недостаточностью, поэтому на них также следует обратить внимание у больных этой группы. Самым важным является лечение основного заболевания или осложнений почечной недостаточности, которые еще более ускоряют процесс потери нефронов. Следует проводить агрессивнЬе лечение гипертензии, инфекционных заболеваний мочевых путей, почечнокаменной болезни, структурных нарушений мочевых путей или тех форм гломерулонефрита, которые поддаются лечению. К числу профилактических мер относятся отказ от употребления нефротоксических лекарственных средств и больших доз рентгеноконтрастных средств при лечении больного, у которого уже имел место риск развития почечной недостаточности. Изменение пищевого рациона — важный аспект консервативной терапии. Ограничение в ранние сроки развития болезни поступающих в организм количеств натрия и жидкости может иметь большое значение для профилактики гипертензии. По мере прогрессирования почечной недостаточности необходимо ограничивать количество потребляемых пищевых продуктов с высоким содержанием фосфора и калия. Снижение потребления продуктов, содержащих белок, смягчает выраженность анорексии, тошноты и рвоты, а если начать ограничения потребления таких продуктов в ранние сроки, это может замедлить прогрессирование заболевания. Взрослые больные должны получать не менее 0,6 г белка на 1 кг массы тела в сутки для предотвращения развития отрицательногр азотистого баланса. Дополнение низкобелкового пищевого рациона введением незаменимых кетоаминокислот может оказаться полезным в целях удлинения срока проведения консервативного лечения, позволяя утилизировать мочевину в качестве источника заменимого азота. В более поздних стадиях развития уремии необходима коррекция нарушений электролитного баланса, например применение бикарбоната натрия или карбоната кальция для коррекции слабого ацидоза, или же использование бикарбоната, D-глюкозы и инсулина, а также калийобменных смол для лечение гиперкалиемии. Некоторые химические аномалии, имеющие место при нарушении функции почек, не требуют лечения или же не поддаются лечению; гипермагние264
мия, гиперамилаземия, гипертриглицеридемия или слабая степень нарушения толерантности к углеродам обычно не требуют лечения. Лечение гиперурикемии назначают в том случае, если больной страдает подагрой. Однако не было установлено, чтобы урикемия сама по себе оказывала какое-либо пагубное воздействие. Было высказано предположение о том, что вторичный гиперпаратиреоз может стимулировать прогрессирование почечной недостаточности. Неясно, обусловлено ли это гиперфосфатемией, повышенным значением произведения кальций фосфор или действием самого паратгормрна. Тем не менее энергичные усилия по использованию фосфорсвязывающих веществ и дополнительное введение кальция и аналогов витамина D (дигидротахистерола или 1,25-дигидроксихолекальциферола) для поддержания соответствующей концентрации кальция в сыворотке крови эффективно подавляет осуществляемую паращитовидными железами стимуляцию, возможно, замедляют прогрессирование почечной недостаточности и, по всей вероятности, предотвращают последующее тяжелое поражение костей (гл. 336). Для того чтобы предотвратить кальцификацию внутренних органов и сосудов, важно поддерживать величину произведения фосфор- кальций на уровне ниже 60. Необходимость ограничивать поступление в организм жидкости, натрия, калия, фосфора и белка часто приводит к чрезмерному ограничению пищевого рациона, что делает его неприемлемым для больного. Это обстоятельство, а также проблема введения в организм множества различных лекарственных средств часто встают на повестку дня в то время, когда появляются осложнения уремии, и поднимают вопрос о выполнении диализа и /или трансплантации. Наряду с проведением мероприятий консервативного лечения необходимо вести подготовку больного с помощью интенсивной просветительской программы в целях разъяснения ему возможных конечных результатов почечной недостаточности и сущности различных доступных в настоящее время видов терапии. Чем более адекватными знаниями относительно гемодиализа, перитонеального диализа и трансплантации будут обладать больные, тем легче им будет принять впоследствии правильное решение. При проведении гемодиализа основным способом получения крови для лечения является использование артериовенозного шунта. Поскольку для его формирования часто требуется несколько месяцев, профилактическое формирование такого шунта у больного, которому в будущем планируется проведение гемодиализа, имеет большое значение для уменьшения риска развития в будущем осложнений, связанных с доступом циркулирующего диализата. Что касается больных, выбравших перитонеальный диализ (постоянный амбулаторный перитонеальный диализ — ПАПД или постоянный циклический перитонеальный диализ — ПЦПД), то у них введение перитонеального катетера не требует предварительной подготовки и лечение может быть начато сразу после развития симптомов и признаков уремии. Что же касается больных, которым могут назначить проведение диализа в домашних условиях или трансплантацию, то предварительно следует провести просветительскую работу среди членов их семей для последующих отбора и подготовки из их числа лиц, которые будут помогать проведению диализа или из числа которых будет выбран донор почки; и такую подготовку следует начинать задолго до развития симптомов почечной недостаточности. В отношении больных, у которых имеет место хорошая антигенная совместимость с желающим отдать свою почку донором, целесообразно рассмотреть возможность выполнения трансплантации без предварительного проведения гемодиализа или перитонеального диализа. При рассмотрении вопроса о трансплантации почки от донора-родственника следует принять во внимание риск, связанный с проведением односторонней нефрэктомии, включая развитие протеинурии и гипертензии. Как будет видно из приведенного ниже, частота случаев успешной трансплантации трупной почки значительно возросла, и поэтому эту возможность следует тщательно обсудить с самим больным и с членами его семьи, являющимися потенциальными донорами. Гемодиализ. В основе гемодиализа лежит принцип диффузии веществ через полупроницаемую мембрану (целлофан, ацетатцеллюлоза, полиакрилонитрил и полиметилметакрилат) с целью выведения из крови нежелательных веществ и одновременного введения в нее необходимых компонентов. Постоянный ток крови по одну сторону мембраны и очищающего раствора-диализата — по другую ее сторону позволяет удалить остаточные продукты обмена веществ из крови спо265
собом, весьма сходным с процессом клубочковой фильтрации. Изменяя состав диализата, способ взаимодействия крови и диализата (геометрию диализатора), тип и площадь поверхности диализирующей мембраны и частоту и продолжительность сеансов диализа, можно поддерживать в относительно благополучном состоянии даже тех больных, у которых почки совсем не функционируют. Оборудование для проведения гемодиализа состоит из трех основных частей — системы подачи крови; системы, обеспечивающей необходимый состав и подачу диализата, и самого аппарата-диализатора. Кровь подается под давлением в диализатор с помощью роликового насоса через систему трубок, оснащенных соответствующими приборами для измерения величины скорости кровотока и давления в системе; величина скорости кровотока должна составлять приблизительно 250— 300 мл/мин. Величину гидростатического давления в системе можно изменять соответствующим образом для достижения желаемой степени выведения жидкости, так называемой ультрафильтрации. Диализат подается в диализатор из емкости, в которой он хранится, или из дозирующей системы, в которой он вырабатывается. В большинстве диализаторов диализат проходит через мембрану один раз, двигаясь навстречу току крови со скоростью 500 мл/мин, или же рециркулирует много раз, но соответственно с более высокой скоростью тока. Состав диализата сходен с составом плазменной жидкости, но его можно изменять в зависимости от потребностей конкретного больного. Существуют два основных типа диализаторов — плоскопластинчатый диализатор, в котором плоские листы мембраны уложены один на другой, с проложенными между ними пластиковыми матрицами; и пустотеловолоконный, или капиллярный, диализатор, в котором мембранный материал закручен в спираль внутри тонких капилляров, тысячи которых собраны, в пучки; кровь течет через эти капилляры, в то время как диализат циркулирует с наружной стороны пучков волокон (рис. 221-2). Большинство больных нуждаются в 10—15 ч диализа в неделю, разделенных на несколько равных по времени сеансов. Конкретная для каждого больного продолжительность сеансов зависит от размеров тела, остаточной функции почек, диеты, осложняющих заболеваний и степени анаболизма или катаболизма в организме больного. Продолжительность сеансов диализа, частота сеансов, тип и размер диализатора, состав диализата, скорости кровотока или тока диализата — все эти параметры можно изменять таким образом, чтобы они удовлетворяли специфические потребности конкретного больного. Разработанное в последние годы моделирование кинетики процесса диализа, использование данных о процессе образования мочевины и скорости катаболизма белка обеспечили возможность более обоснованного назначения длительности сеансов и других условий проведения диализа. Многие осложнения, развивающиеся у находящихся на диализе больных, связаны с основными заболеваниями или с теми уремическими состояниями, которые не поддаются коррекции с помощью диализной терапии. Эти и другие сходные проблемы, возникающие при гемодиализе, рассмотрены в гл. 220. Ахиллесовой пятой гемодиализма является подключение диализатора к системе кровообращения больного. Разработанная в начале 60-х годов методика с использованием артериовенозного шунта сделала возможным проведение хронического диализа. Однако такой шунт часто подвергался инфицированию и тромбозу, и это побудило к созданию в 1966 г. артериовенозной фистулы. Фистулу предпочтительнее формировать из природной вены, но если по какой-либо причине это невозможно, то формируют подкожный протезный канал (из дакрона или из политетрафторэтилена, из сонных артерий быка, из пупочной артерии человека), соединяющий артерию и ближайшую вену. Канюляция артериовенозной фистулы иглами 15— 16-го калибров обеспечивает достаточный для осуществления гемодиализа кровоток. К сожалению, и в артериовенозной фистуле возможны инфицирование, тромбоз и образование аневризмы, особенно в искусственных протезах. Частота случаев развития септицемии и септической эмболизации, связанной с инфицированием шунта и фистулы, относительно высока; самым распространенным возбудителем инфекции служит золотистый стафилококк. Кроме того, неудачи в использовании артериовенозной фистулы оказывают серьезное психологическое воздействие на больного. В подобных случаях больные встречаются и с другими психиатрическими проблемами — депрессией и переоценкой представления о самом себе. Резкие изменения осмоляльности могут 266
Вход крови
Выход диализата
Вход диализата
Выход крови
Рис. 221-2. Пустотеловолоконный, или капиллярный, диализатор, представляющий собой чаше всего используемый аппарат «искусственная почка». вызвать развитие у больного дисэквнлибрационного синдрома, в то время как резкие изменения концентрации электролитов (особенно калия) — развитие аритмии во время сеанса диализа. Очень часто во время диализа развивается гипотензия; она обусловлена влиянием многих факторов — объемом экстракорпорального кровообращения, степенью ультрафильтрации, изменением осмоляльности сыворотки крови, наличием невропатии вегетативной нервной системы, сопутствующим применением гипотензивных средств, выведением катехоламинов или введением ацетата (используемого в качестве буферного средства в диализате), угнетающего сердечную деятельность и расширяющего сосуды. Могут развиться синдромы диализного слабоумия и остеомаляции в случае загрязнения диализата алюминием или перорального приема гидроокиси алюминия. Повышенная частота развития ГВ-П (гепатит В—поверхность) антигенемии обусловлена ослаблением иммунологической реакции. У страдающих хронической антигенемией больных обычно не наблюдают выраженных симптомов заболевания, а функция печени нарушена лишь незначительно. Отмечается более высокая частота разви1 тия ни А ни В гепатита и цитомегаловирусной инфекции, но обычно и эти заболевания протекают сравнительно легко. Механические и/или ятрогенные осложнения, такие как гемолиз, воздушная эмболия, кровопотеря и загрязнение диализата, стали менее распространенными в связи с совершенствованием оборудования. Могут развиваться неблагоприятные реакции, индуцированные артериовенозной фистулой, примером которых служат опосредуемая через комплемент лейкопения и гипоксемия, обусловленные взаимодействием крови с целлофаном. Более выраженные симптомы, такие как боли в груди и спине, бронхоспазм и анафилаксия, при таких реакциях развиваются редко. Гепарин, введение которого необходимо при проведении гемодиализа, может вызвать такие ослож267
нения, как субдуральная гематома и забрюшинное, желудочно-кишечное, перикардиальное и плевральное кровотечения. Одной из важнейших проблем, с которой в течение длительного времени сталкиваются при лечении гемодиализом, является высокая летальность больных в результате инфаркта миокарда и мозговых инсультов. Вероятно, это обусловлено наличием у больных с уремией существовавших ранее и продолжающих действовать распространенных факторов риска, таких как гипертензия, гиперлипидемия, кальцификация сосудов вследствие гиперпаратиреоза, большая величина минутного объема сердца вследствие анемии, или другими причинами. Потенциальная возможность развития этих осложнений должна побудить врача оценить соотношение риск/польза от проведения диализа, прежде чем приступить к его выполнению у каждого конкретного больного. Преимущества гемодиализа заключаются в сравнительной непродолжительности сеансов диализа и минимальном изменении сложившегося образа жизни в периоды между сеансами. Он более эффективен, чем перитонеальный диализ, позволяет достичь быстрых изменений патологических биохимических показателей сыворотки крови. В присутствии помощника больной может выполнить гемодиализ в домашних условиях. Гемодиализ — самая распространенная форма диализа. Перитонеальный диализ. Перитонеальный диализ, как и гемодиализ, можно, выполнять в различных условиях и с помощью разных методик. Больным с острой почечной недостаточностью перитонеальный диализ обычно выполняют посредством введения катетера типа стилета в брюшную полость и непрерывного промывания брюшной полости в течение 24—72 ч. До тех пор пока не будут получены желаемые биохимические показатели и /или достигнуто улучшение клинического состояния больного, можно производить обмен 1—2 л диализата через каждые 20—60 мин. Затем катетер удаляют из брюшной полости и наблюдают за состоянием до тех пор, пока появившиеся симптомы или результаты лабораторных исследований не укажут на необходимость проведения следующего 1 —3-суточного сеанса перитонеального диализа. Попытки проведения хронического перитонеального диализа предпринимались с конца 40-х годов, но были относительно безуспешными до тех пор, пока в 1968 г. не был создан постоянный перитонеальный катетер — катетер Тенкхоффа. Использование этого постоянно находящегося в брюшинной полости катетера и оборудования, обеспечиваюшего подачу диализата по замкнутому непрерывному циклу, привело к созданию методики лечения,- при которой больные получают лечение 2—3 раза в неделю, а суммарное время,лечения составляет 30—40 ч (интермиттирующий перитонеальный диализ — ИПД); при этом достигаются значения клиренса различных веществ и объема выводимой жидкости, аналогичные тем же показателям, которых достигают при гемодиализе. Выдвинутая в 1978 г. концепция постоянного промывания брюшинной полости посредством увеличения времени нахождения в ней диализата привела к разработке ПАПД, который отличается от интермиттирующего перитонеального диализа тем, что больным через входное отверстие катетера вливают диализат в брюшинную полость и герметически закрывают отверстие катетера. Больные находятся под амбулаторным наблюдением, и каждые 4—6 ч опорожняют брюшинную полость и заменяют диализат новой его порцией. При этом используются 2-литровые емкости с диализатом и устраняется необходимость в специальном оборудовании для проведения диализа. Для некоторых больных более приемлемой может оказаться модификация этого метода с использованием устройства, позволяющего осуществить циклическое влияние диализата, причем его замена осуществляется в ночные часы, а в течение дня он находится в брюшинной полости (ПЦПД). Острый перитонеальный диализ длительностью от 24 ч до 72 ч с использованием стилет-катетера обычно проводят в условиях стационара. ИПД или ПЦПД можно проводить в медицинском учреждении или дома (обычно в ночные часы), в то время как ПАПД можно выполнять в любых условиях. Как и при гемодиализе, состав диализата можно изменять в зависимости от величин ультрафильтрации и клиренса, необходимых для конкретного больного. Основное различие в составах перитонеального диализата и диализата для гемодиализа состоит в использовании в первом большего количества D-глюкозы, применяемой в качестве осмотического вещества, обеспечивающего выведение жидкости. Преимуществами перитонеального диализа является то, что он позволяет избежать гепа268
ринизации и хирургических вмешательств на сосудах, а также меньшая величина клиренса, что может оказаться благоприятным обстоятельством для некоторых больных с нестабильным состоянием сердечно-сосудистой системы. Этот вид диализа более пригоден для самостоятельного проведения. К числу недостатков перитонеального диализа относится более длительное время лечения — более длительные периоды интермиттирующего диализа или постоянное осуществление диализа. Перитонеальный диализ не следует применять больным, недавно перенесшим операции в брюшной полости или лицам с заболеваниями легких. У некоторых больных при проведении перитонеального диализа может происходить неадекватный клиренс веществ, например у больных со склеродермией, васкулитами, злокачественной гипертензией или любым заболеванием, поражающим брюшину. К числу возможных осложнений относятся инфицирование'тоннеля, в котором расположен катетер, перитонит, умеренная потеря белка, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, ожирение, а также паховая грыжа или грыжа живота. Для проведения ПАПД необходима высокая степень взаимопонимания между больным и врачом. Несмотря на то что при этом виде диализа чаще, чем при интермиттирующем перитонеальном диализе, развивается перитонит (главным образом из-за большого числа мест входа в систему), он является преобладающим видом перитонеального диализа. Результаты. В конце 1983 г. на хроническом диализе находились приблизительно 72 000 больных. В то же время за последние 15 лет в США около 55 000 больных перенесли операции по трансплантации почек. Приблизительно 85— 90 % больных находятся на гемодиализе, в то время как 15 % проводят перитонеальный диализ того или иного вида. Из всего числа новых больных с терминальной стадией почечной недостаточности приблизительно 35—50 % из них (в соответствии с их физическим и психическим состоянием) может быть проведена трансплантация почки. Многие их этих больных сенсибилизированы, имеют высокий титр антител; они находятся на гемодиализе или перитонеальном диализе, ожидая подходящей трупной почки. По всей вероятности, больному с острым заболеванием или медицинскими осложнениями диализ будут проводить в диализном отделении больницы или в отделении интенсивной терапии, в то время как больные, состояние которых стабильно, могут получать сеансы диализа в амбулаторных условиях (в диализном отделении больницы или во внебольничном диализном медицинском учреждении) или в домашних условиях. В большинстве диализных центров больных пытаются привлечь к участию в уходе и лечении самих себя, т. е. к проведению так называемого самодиализа. В конце 1983 г. приблизительно 14 000 больных проводили в домашних условиях диализ; это составляет хп 12 до 40 % всех больных, находящихся на диализе (в зависимости от региона страны и таких факторов, как плотность населения, экономическое положение и уровень социального обеспечения в данном регионе). Многие больные предпочитают проводить диализ в домашних условиях (гемодиализ или перитонеальный диализ); они уверены в своих силах и не желают находиться в зависимости от больницы или диализного центра. Мотивация больного является основным фактором при решении вопроса о выборе места проведения самодиализа — дома или в диализном центре. Наиболее дорогостоящим является проведение диализа в условиях больницы, в то время как диализ, проводимый в домашних условиях с помощью кого-либо из членов семьи больного или самим больным без посторонней помощи (только перитонеальный диализ) обходится несколько дешевле, чем диализ, проводимый в диализном центре. Несмотря на то что для проведения перитонеального диализа необязательно иметь специальное оборудование, выполнение его в домашних условиях обходится не дешевле домашнего гемодиализа из-за стоимости диализата и оплаты последующего пребывания в больнице в связи с повышенной частотой случаев развития перитонита при его проведении. Средний возраст находящихся на диализе больных не достигает 60 лет. Отчасти это объясняется тем, что у больных пожилого возраста велика вероятность нефросклероза и развивающейся в конечном итоге почечной недостаточности в результате других повреждающих паренхиму почек заболеваний. Не секрет и то, что в процессе отбора больных для проведения трансплантации предпочтение отдается лицам более молодого возраста. Приблизительно у 10—20 % больных с хронической почечной недостаточ269
ностью диализ обеспечивает полную реабилитацию, и еще у 30—40 % не страдающих диабетом больных можно ожидать реабилитации до функционального состояния, даже если у них не восстановится работоспособность. Кроме того, у 20 % больных будет достигнут такой уровень функционального состояния, который хотя и не считается реабилитационным, но вернет им способность обслуживать самих себя. Остальные больные (приблизительно 20 %) будут полностью зависеть от помощи окружающих. Две последние группы в основном представлены больными диабетом, у которых показатели реабилитации и выживаемости значительно ниже, чем у не страдающих диабетом больных. Показатели летальности варьируют в зависимости от возраста больных и стадии заболевания, однако в большинстве программ хронического диализа годовые показатели летальности составляют приблизительно 5—10%.
Трансплантация Трансплантация взятой у человека почки стала оправданной процедурой лечения при хронической почечной недостаточности в ее поздних стадиях. Во всем мире выполнены десятки тысяч подобных операций, а в некоторых медицинских центрах ежегодно проводят от 50 до более 100 таких операций. При использовании в качестве иммуносупрессивных средств азатиоприна (имурана) и преднизона, результаты трансплантации почки, взятой у соответственно подобранного донора-родственника, более обнадеживающие, чем при трансплантации трупной почки, и успех соответственно составляет 75—90 % по сравнению с 50—60 % случаев приживления трансплантата. В тех случаях, когла в схему лечения дополнительно вводили антилимфоцитарные глобулины (АЛГ), результаты трансплантации трупной почки приближались к результатам трансплантации почки, взятой у донора-родственника, по меньшей мере в течение первых лет после трансплантации. В самое последнее время применение нового эндекапептида грибкового происхождения циклоспорина позволило значительно улучшить результаты трансплантации трупной почки и довести выживаемость больных в течение, первого года до 80 % в тех случаях, когда он используется в сочетании с преднизоном, вместо азатиоприна и АЛГ. При всех видах терапии частота случаев отторжения трансплантата значительно снижается после истечения первого года после трансплантации, хотя иногда может развиться острый необратимый эпизод отторжения через много месяцев хорошего функционирования трансплантированной почки. Вероятность этого возрастает, если больной пренебрегает приемом иммуносупрессивных средств. В последние годы клинические результаты трансплантации почек, оцениваемые по показателям заболеваемости и летальности больных, значительно улучшились; в ряде медицинских центров летальность снизилась до величины менее 5 %. Это отражает все возрастающую тенденцию со стороны трансплантационных бригад уменьшать долю иммуносупрессивных средств с тем, чтобы в случае тяжелой реакции отторжения потерять трансплантированную почку, а не самого больного. Получены явные доказательства благоприятного воздействия на результаты трансплантации процедуры переливаний крови потенциальным реципиентам в подготовительном периоде. Реципиенты, которым не проводили переливаний крови, подвергаются более высокому риску отторжения их трансплантатов, в то время как многократные переливания крови от случайных доноров или от специально подобранного донора значительно увеличивают шансы больного на успешное приживление трансплантата. Все чаще выполняются повторные и даже третьи трансплантации, а их суммарные результаты показывают, что частота случаев ожидаемого приживления трансплантата снижается только на 10—20 % по сравнению с первой трансплантацией; иными словами, отторжение трансплантата не обязательно предопределяет плохой результат еще одной попытки трансплантации. Выбор донора. Источниками получения донорских почек служат трупы или добровольцы-доноры, являющиеся кровными родственниками больного. Добровольцы-доноры должны быть физически здоровыми и иметь ту же группу крови системы AB0, что и реципиент, так как перекрестная несовместимость по основным изоантигенам группы крови (AB0) наносит ущерб приживаемости трансплантата. Однако можно трансплантировать почку от донора, обладающего груп270
пой крови О (I), реципиенту с группой крови А (II), В (Ш) или АВ (IV). Донорам-добровольцам необходимо выполнить селективную артериографию почек, чтобы убедиться в отсутствии у них добавочных или поврежденных почечных артерий, поскольку наличие сосудистых аномалий затрудняет проведение хирургических вмешательств, а время, на протяжении которого трансплантированная почка подвергается ишемическому воздействию, становится недопустимо длительным. При отборе трупной почки для последующей трансплантации необходимо исключить у трупа-донора наличие злокачественных опухолей для того, чтобы избежать передачи заболевания реципиенту. Разрабатывается базирующаяся на долевом участии заинтересованных организаций координированная в региональном или национальном масштабе система компьютеризованной информации и материально-технического снабжения, обеспечивающая доставку трупных почек к соответствующим реципиентам. В настоящее время существует возможность изъять почки из трупа и поддерживать их жизнеспособность в течение 48 ч при помощи пульсирующей перфузии охлажденной жидкостью или путем простого промывания и охлаждения. Это обеспечивает необходимое время для проведения типирования, проб на перекрестную совместимость, транспортировки и решения проблем отбора. Типирование для определения тканевой совместимости и клиническая имму-
ногенетика. В течение долгого времени в качестве идеального критерия для отбора доноров почечных аллотрансплантатов была принята совместимость по HLAантигенам — главному генному комплексу гистосовместимости (гл. 63). Было показано, что в хромосомах млекопитающих всех изученных видов имеется единственный участок, который кодирует сильные, или главные, трансплантационные антигены. У человека имеется аналогичный 6-й хромосомный участок, называемый HLA. Тем не менее и другие антигены, называемые минорными («второстепенными»), могут играть решающую роль, особенно антигены групп крови и эндотелиальный антиген, находящийся в моноцитах периферической крови, но не в лимфоцитах. Данные, указывающие на участок HLA, как на генный участок, кодирующий главные трансплантационные антигены, были получены в результате успешного приживления у реципиентов трансплантатов почек и костного мозга, взятых от доноров-родственников, причем особенно успешные результаты получались у пар донор — реципиент, представляющих собой сингенных сибсов. Тем не менее 10—15% почечных аллотрансплантатов, взятых от сингенных сибсов, часто отторгаются уже в первые недели после трансплантации. Весьма вероятно, хотя и не доказано, что подобные неудачи обусловлены предварительной сенсибилизацией к антигенам, не имеющим отношения к HLA. Антигены, не имеющие отношения к HLA, относительно слабые, и поэтому их можно подавить с помощью обычной иммуносупрессивной терапии. Однако если примирование уже произошло, то вторичные реакции будут намного более устойчивыми. На самом деле несовместимость по антигенам системы АВН представляет опасность вследствие наличия естественных анти-А и анти-В антител. Д о н о р ы - р о д с т в е н н и к и . На протяжении более двух десятилетий, когда азатиоприн был основным иммунодепрессивным лекарственным средством, полученные у живых доноров-родственников почки лучше всего приживались после трансплантации. Среди родственников в первом колене общий уровень ожидаемого успешного приживления трансплантата находился в прямой зависимости от результатов проб на совместимость по гаплотилам 2, 1 или не-HLA, определяемой при помощи оерологического HLA-типирования и по наличию или отсутствию пролиферативной реакции при проведении реакции смешанной культуры лимфоцитов (СК.Л-реакции) (гл. 63). У HLA-несовместимых сибсов показатели приживляемости трансплантатов были ненамного выше, чем средние показатели, получаемые при трансплантации трупных почек (50—60% в течение 1 года), в то время как у полуидентичных по антигенам HLA (гаплоидентичный) пар эти показатели составляли 70—75 %. Было установлено, что результаты СКЛ-реакции среди гаплоидентичных родственников являются показателем реактивности. У пар донор — реципиент, обладающих низким уровнем реактивности, частота приживления трансплантата в течение 1 года составляла 90 %, в то время как у пар с высоким уровнем реактивности этот показатель составлял 55 % (в том случае, если не проводились переливания крови от специально подобранного донора для устранения этого недостатка). СКЛ-реакция представляет собой сравнительно
неточный метод, но было неоднократно показано, что как в случае почек, взятых от живых доноров-родственников, так и в случае трупных почек, реактивность СКЛ-реакции со специфическим донором дает более точный прогноз приживляемости трансплантата, чем серологическое типирование no HLA-A, -В, -С или DR-антигенам. Результаты применения циклоспорина наносят сильный удар по предположению о том, что почки, взятые от живых доноров-родственников, имеют преимущество перед трупными почками, поскольку в большинстве выполненных в последнее время серий трансплантаций уровень успешного приживления трупных почек составил 80 % от уровня успешного приживления в течение 1 года, ранее достигавшегося только при трансплантации почек, полученных от гаплоидентичных родственников. В настоящее время выбор типа донорской почки должен базироваться на таких факторах, как доступность органов и время ожидания находящегося на диализе больного, а не на ранее существовавшем представлении о частоте успешного приживления трансплантатов. Необходимо подчеркнуть, что различия в показателях долгосрочной приживляемости трансплантатов с учетом различных типов доноров и схем лечения еще предстоит уточнять. В случае применения азатиоприна период полужизни функционирующего трансплантата после первого года составляет 34 года при пересадке почек от HLAидентичных доноров, 11 лет и 6 мес — при пересадке почек от гаплоидентичных доноров и 7 лет при пересадке трупных почек. Вопрос о том, может ли длительное применение циклоспорина, даже исходя из предположения, что не возникнет проблемы с его кумулятивным нефротоксическим действием, обеспечить более высокие показатели приживляемости трансплантата, в настоящее время остается открытым. Т р у п н ы е п о ч к и . При проведении первых трансплантаций с использованием циклоспорина суммарная частота успешного приживления трупных почек в течение 1 года составила 80 %. Было чрезвычайно трудно оценить роль совместимости по HLA-антигенам при пересадке трупных почек из-за значительной вариабельности результатов, получаемых в разных медицинских центрах. Так называемая совместимость типа «полный дом» по двум HLA-A и двум HLA-Bантигенам между двумя не состоящими в родстве лицами не обеспечивает совместимости по другим локусач, соседствующим с HLA-A и HLA-B, в отличие от родственников в первом колене, у которых антигены HLA-A и HLA-B являются превосходными маркерами других сцепленных локусов. Степень улучшения приживляемости трупной почки при совместимости по двум А- и двум В-антигенам составляет приблизительно 10 %, и, вероятнее всего, такое улучшение обусловлено тем, что некоторые из этих совместимостей будут включать в себя и совместимость по HLA-D-антигенам вследствие неслучайности связи сцепленных аллелей (неслучайное распределение аллелей) в данной популяции (гл. 63). Чем больше расовая гомогенность популяции, тем больше шансов, что любой отдельный маркер будет находиться в неслучайной связи с другим маркером. Быстро получить результаты СКЛ-реакции (например, в течение 24 ч) невозможно; поэтому используют серологические методы, позволяющие определить приблизительную степень совместимости. Из числа молекул HLA II класса—DP, DQ и DR — последний вид антигенов играет основную роль в СКЛ-реакции; действительно, совместимость по DR обеспечивает наилучшую приживляемость трупных почек. Суммарные данные по более чем 5000 трансплантаций трупных почек, проведенных во всем мире, показывают, что показатели приживляемости трансплантата повышаются на 20 % в случае совместимости по двум антигенам DR по сравнению с теми случаями, когда по обоим этим антигенам наблюдается несовместимость. Кроме того, если имеется также совместимость и по HLA-B-антигенам. показатели приживляемости трансплантатов еще более возрастают. Вероятность получения совместимости по DR-антигенам зависит от готовности и желания трансплантационных центров оценивать органы по этим критериям. При проведении некоторых программ трансплантации была достигнута совместимость по DRантигенам в 20 % случаев. Данные о влиянии циклоспорина на значение совместимости по HLA-B и HLA-DR-антигенам показывают его аддитивную роль. Поскольку улучшению результатов трансплантации способствуют.многие факторы (лечение, определение совместимости, переливания крови), становится все труднее различить, какие именно факторы оказывают дополнительное влияние. Одна272
ко еще никем не было заявлено о достижении превышающего 90 % показателя успешного приживления трансплантата при пересадке трупных почек. П р е д с е н с и б и л и з а ц и я. Положительный результат пробы на перекрестную совместимость между сывороткой крови реципиента и Т-лимфоцитами донора, относящимися к антигенам HLA-класса I, служит прогностическим признаком острой сосудистой реакции, называемой г и п е р о с т р ы м отторжением. Еще несколько лет назад полагали, что больные, у которых вырабатываются такие антитела против суррогатной панели нормальных лимфоцитов, подвержены высокому риску ускоренного, если не гиперострого отторжения, даже если проба на перекрестную совместимость с донором была отрицательной. Чтобы опровергнуть это, потребовалась большая работа по исследованию биохимических показателей у больных, находящихся на диализе, в ходе которых определяли не только наличие или отсутствие антител, но и HLA-антигены, против которых направлены эти антитела. Больным, у которых вырабатываются анти-НЬА-антитела, можно с большой уверенностью в успехе трансплантировать почку, если тщательно провести пробу на перекрестную совместимость. У больных, длительное время находящихся на гемодиализе, часто наблюдаются колебания титра антител и их уровень иногда, но не всегда, временно связан с переливаниями крови. При получении предназначенной для пересадки трупной почки выполняют работы на перекрестную совместимость с несколькими высокореактивными сыворотками, принимая во внимание ранее отмечавшуюся специфичность антител. Недавно было установлено, что обнаруженные ранее реакции анти-НЬА-антител необязательно развиваются вновь через несколько месяцев, когда несовместимый антиген попадает в организм больного при переливании продуктов крови. Действительно, повидимому, можно игнорировать положительные результаты пробы на перекрестную совместимость с сывороткой, хранившейся в течение нескольких месяцев, если результаты пробы со свежей сывороткой будут отрицательными. Потеря памяти о HLA у больных, находящихся на хроническом диализе, может быть результатом развития у них специфической иммунологической толерантности, обусловленной подавлением активации клеток, или результатом антиидиотипического иммунитета. Предсенсибилизация антителами, представленными на В-лимфоцитах, но не на Т-лимфоцитах, не служит противопоказанием к проведению трансплантации. Некоторые из этих антител являются aHTH-DR-антителами, в то время как другие представляют собой не-НЬА-антитела IgM, активные на холоде и при комнатной температуре, но, по-видимому, не оказывающие влияния на приживление трансплантата. Э н д о т е л и а л ь н о - м о н о ц и т а р н а я с и с т е м а . В некоторых случаях неожиданного ускоренного отторжения были обнаружены антитела, реагирующие на эндотелий почек и моноциты крови; их выявляли как в циркулирующей крови, так и в жидкостях, полученных из отторгнутых трансплантатов. Практическое осуществление типирования и проведения проб на перекрестную совместимость с этой не-НЬА-антигенной системой затруднительно. По-видимому, особенно большая опасность отторжения существует при повторной трансплантации после быстрого отторжения первого трансплантата. Суммарный обзор трансплантационной иммуногенет и к и. В дополнение к антигенам АВН(О) группа крови в настоящее время известно, что важными антигенами гистосовместимости являются антигены HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DR и эндотелиально-моноцитарная антигенная система (табл. 221-2). Самые последние данные позволяют предположить, что основная иммуногенность связана с DR-антигенами, в то время как антигены А, В, С и эндотелиально-моноцитарные антигены служат основными целями для эффектора IgG, а в случае А-, В- и С-антигенов по меньшей мере для Т-лимфоцитов-киллеров. Поэтому в настоящее время основное внимание уделяется пробам на перекрестную совместимость антигенов А, В, С и типированию DR-антигенов. П е р е л и в а н и я к р о в и . В тот период, когда полагали, что индуцированная переливанием крови сенсибилизация к случайной панели лимфоцитов является прогностическим признаком высокой частоты отторжения трансплантата, в ряде трансплантационных отделений была взята на вооружение концепция отказа от переливаний крови как можно большему числу находящихся на диализе больных. Было решено, что клиническая потребность в переливаниях крови больным не столь велика, как считали прежде, и что особенно это справедливо в отно273
Т а б л и ц а 221-2. Гистосовместимость при трансплантации почек Относительная важность типирования и перекрестной совместимости для серологически определяемых антигенов
Антигены
Класс I (HLA-A, HLA-B, HLA-C) Класс II (HLA-DR) Эндотелиально-моноцитарные (не-HLA)
Типирование (антигенная Проба на перекрестную совместимость) совместимость
+ +++ ?
+++ +++
шении больных с неудаленными почками; дополнительными соображениями в пользу такого подхода служило и стремление предотвратить возможное заражение больного гепатитом. Суммарный опыт лечения больных без проведения переливаний крови оказался драматичным, что было подтверждено неоднократно впоследствии: у таких больных был самый высокий риск отторжения трансплантата. По-прежнему предметом обсуждения все еще остается число переливаний, необходимое для оптимального приживления трансплантата; большой объем собранных данных указывает на то, что оптимальным является пять или более переливаний, хотя в некоторых исследованиях утверждают, что вполне эффективными оказываются одно—два переливания, проведенные заранее или во время трансплантации. Опубликованные в настоящее время данные не содержат сведений о том, переливалась свежая или замороженная кровь или отмытые клетки крови, а также не указывают, какие именно конкретные методы хранения крови применялись. В этой области, как и во многих других разделах клинической трансплантологии, еще не хватает необходимого количества данных. Тем не менее большое число наблюдений, включенных в проспективные исследования, уже представило собой внушительное суммарное свидетельство о том, что отказ от проведения переливаний крови снижает частоту успешного приживления трансплантата на 20—30 %. Механизмы воздействия переливаний крови неизвестны, но они могут включать в себя избирательный процесс выявления лиц, реагирующих на определенные HLA-антигены, с другой стороны, переливания крови могут вызывать развитие состояний подавления специфических иммунных реакций. Оценка сочетанного влияния переливаний крови и DR-типирования показывает, что они не оказывают аддитивного действия. Если имеется хорошая совместимость по HLA-DR-антигенам, то необязательно проводить предварительное примирование для индуцирования пониженной реактивности. С другой стороны, если больному многократно проводили переливание крови, то перекрестное типирование HLA-DR не принесет дополнительных преимуществ. Переливания крови оказывают благоприятное действие и при использовании гаплоидентичных трансплантатов от живых доноров. В частности, использование крови от предполагаемого донора для трех переливаний перед трансплантацией приводит к наилучшему приживлению трансплантата у тех 70 % реципиентов, у которых не развивается сенсибилизации к HLA-антигенам. Отчасти действие переливаний крови состоит в выявлении лиц, не реагирующих образованием антител; кроме того, возможно, что переливания индуцируют специфическую супрессию иммунитета. Предварительные данные о переливании крови от специфического донора показывают, что частота успешного приживления трансплантата в течение 1 года превышает 90 %, т. е. находится в диапазоне тех результатов, которые получают в случае HLA-идентичных трансплантатов. Опять-таки, применение циклоспорина может изменить отношение к использованию переливаний крови, но в настоящее время определенные результаты еще отсутствуют. Иммунология отторжения. Знания об иммунологии трансплантации тканей получены главным образом в экспериментах на животных. Однако уже накоп274
лено достаточно данных, относящихся к человеку (особенно при трансплантации почек), указывающих на то, что иммунные процессы сходны, но не идентичны- у животных разных видов. Иммунные механизмы трансплантации не отличаются качественно от механизмов, выявленных в других областях иммунологии (гл. 62). Существуют доказательства того, что раннее отторжение трансплантата связано с действием Т-лимфоцитов, направленным непосредственно и специфически против антигенов донора. Это могут быть цитотоксические клетки (Т8 или Т4) или клетки, опосредующие действие ДТН (Т4); однако в ранних стадиях процесса отторжения в инфильтрате присутствует значительное число В-лимфоцитов, ноль-лимфоцитов, естественных клеток-киллеров (ЕК) и макрофагов; присутствуют также и клетки, способные опосредовать антителозависимую клеточно-опосредуемую цитотоксичность (АЗКЦ) (рис. 221-3). Многие из В-лимфоцитов продуцируют иммуноглобулины. Спектры клеточного и гуморального ответов и повреждения трансплантата довольно вариабельны и зависят от специфических генетических различий между донором и реципиентом и от степени предсенсибилизации. Чем больше степень предсенсибилизации, тем более вероятно, что будут обнаружены опосредуемые через антитела поражения сосудов. Любой из процессов, показанных на рис. 221-3, возможен, но относительный вклад этих процессов различен в каждом конкретном случае. Дальнейшее аналитическое рассмотрение гетерогенности реакции на аллотрансплантат человека с использованием более совершенных методик выявления подклассов лимфоцитов повысит ценность результатов биопсийного исследования трансплантата как ориентира для лечения и прогнозирования. Контролирование подклассов лимфоцитов в периферической крови с помощью моноклональных антител (гл. 62) для функционального связывания поверхности таких молекул, как Т4 (Т-клетки-хелперы) и Т8 (Т-клетки-супрессоры), в некоторых обзорах связывали со степенью активности отторжения, но в действительности величина соотношения Т4/Т8 не всегда имеет клиническое значение. Часть этой проблемы, возможно, заложена в том факте, что эти подклассы лимфоцитов не так однозначно связаны с их функцией, как предполагалось ранее. И наконец, как было показано, цитокинные медиаторы клеточного иммунного ответа (IL1, IL2, IL3, IFNa) играют важную роль в контроле и выраженности аллоиммунной реакции отторжения. Например, продуцирование Т-клетками IFN-, вызывает увеличение экспрессии HLA-антигенов на эндотелиальных клетках. В нормальной иммунобиологии этот процесс может состоять в том, чтобы способствовать более эффективному проявлению инородного антитела, в то время как при трансплантации он увеличивает иммуногенность васкуляризованного трансплантата. Отторжение трансплантированных почек через 2 или даже 3 года нормального функционирования обусловлено одной из форм «хронического отторжения». В таких почках развивается нефросклероз с пролиферацией внутренней оболочки почечных сосудов, фиброзом, заметным уменьшением просвета сосудов (рис. 221-4). В результате этих изменений возможны ишемия почек, гипертензия, распространенная атрофия канальцев, интерстициальный фиброз и атрофия клубочков, приводящие в конечном итоге к развитию почечной недостаточности. Иммуносупрессивное лечение. В случае, если между донором и реципиентом существуют различия в гистосовместимости, необходимо модифицировать или подавить' иммунный ответ для того, чтобы дать возможность реципиенту принять трансплантат. Иммуносупрессивная терапия в общем подавляет все иммунные реакции, включая реакции на бактерии, грибы и даже на злокачественные опухоли. В 50-е годы, когда только начинали проводить клиническую трансплантацию почек, применяли тотальное облучение больного в сублетальных дозах. В настоящее время достичь подавления иммунного ответа можно с меньшим риском при помощи лекарственных средств. Лекарственные средства и методика, применяемая для подавления иммунного ответа у человека, рассматриваются в последующих параграфах. Лекарственные средства. Азатиоприн (имуран), представляющий собой аналог меркаптопурина, является основой проведения иммуносупрессивной терапии у человека. Этот препарат может угнетать синтез дезоксирнбонуклеиновой кислоты (ДНК), рибонуклеиновой кислоты (РНК) или синтез их обеих. Поскольку деление клеток и их пролиферация являются необхо275
Эквивалент фабрициевой сумки (у птиц)
клетка^
1
Вилочковая железа К-клетка Антиген
Лимфобласт Гуморальный
KOMI
Полиморфно-цдерные |1\ клетки \ Кинины, протеолитические ферменты
Комплекс
Рис. 221-3. Общая схема развития эффекторных механизмов при отторжении трансплантата. Стволовые клетки костного мозга дифференцируются под влиянием вилочковой железы в зрелые тимус-производные Т-лимфоциты или, под влиянием эквивалента фабрициевой сумки (у птиц), в зрелые производные костного мозга В-лимфоциты. Контакт с антигеном (Л) приводит к взаимодействию Т- и В-клеток, в него часто вовлекаются и макрофаги. После завершения митоза сенсибилизированные В-клетки трансформируются в антителопродуцирующие (плазматические) клетки, представленные на данном рисунке как IgM и IgG. В циркулирующей крови иммуноглобулины могут образовывать иммунные комплексы с антигеном, способные активировать систему комплемента или реагировать непосредственно с антигенами на поверхности кровеносных сосудов. Выработка вторичных медиаторов, включая продукты активации комплемента, приводит (как показано на рисунке) к повреждению сосудов. Сенсибилизированные Т-лимфоциты являются основными эффекторными клетками клеточного иммунитета (КИ) и могут реагировать непосредственно с антигенами в трансплантате, оказывая цитотоксическое действие. Кроме того, Т-клетки высвобождают такие факторы, как фактор торможения миграции макрофагов (ФТММ), которые могут увеличивать скорость мононуклеарной клеточной инфильтрации. Этот процесс аналогичен реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ). Показано также, что путем фиксации IgG на клетках-мишенях могут быть активированы несенсибилизированные не-Т-клетки (К-клетки), в результате чего проявится их цитотоксическое действие, после чего происходит взаимодействие IgG (его Fc-фрагмента) с рецептором на К-клетке. И наконец, вслед за повреждением эндотелия развиваются агрегация тромбоцитов и тромбоз. Повреждение эндотелия может быть индуцировано любым из перечисленных механизмов.
димой частью иммунного ответа на антигенную стимуляцию, супрессивное действие азатиоприна может быть опосредовано через угнетение митоза иммунокомпетентных лимфоидных клеток, нарушая синтез ДНК- С другой стороны, иммуносупрессия может быть вызвана блокированием синтеза РНК (возможно, информационной РНК), вызывающим угнетение процессирования антигенов до стимуляции ими лимфоцитов. Метаболиты азатиоприна блокируют образование 276
Рис. 221-4. Биоптат из аллотрансплантата трупной почки; на рисунке показано развитие облитерирующего эндартериита. Исчезновение средней оболочки связано с разрастанием внутренней оболочки. В эластической соединительной ткани наблюдается растворение эластической оболочки. Видны служащие признаком развития артериита с последующим тромбозом типичные области разрывов в средней и эластической оболочках. Разрастание внутренней оболочки, вероятно, соответствует организации тромба, образовавшегосй вследствие артериита. Из: G. J. Dammin, J. P. Merrill, Structural Basis for Renal Disease, E. L. Becker (ed), New York, Hoeber-Harper, 1968.
розеток Т-клетками с эритроцитами овец. Этот последний феномен вызывается рецепторами на молекуле Т11, которая является частью системы, активирующей Т-клетки. Однако воздействие этого лекарственного средства в отношении подавления вторичного иммунного ответа весьма невелико. Лечение азатиоприном обычно начинают за 2 дня до трансплантации у реципиента, получающего почку от живого донора, и в день трансплантации в случае трансплантации трупной почки с дозы 4 мг/кг в сутки. Позднее эту дозу снижают до 1,5— 3 мг/кг в сутки и назначают прием препарата на весь период функционирования трансплантата. Поскольку азатиоприн быстро метаболизируется в печени, нет необходимости изменять его дозировку в прямой зависимости от функции почек, даже если задержка в организме метаболитов азатиоприна вызовет развитие почечной недостаточности. Некоторые больные обладают необычайно высокой чувствительностью к этому лекарственному средству, особенно при нарушенной функции почек, и уменьшение дозы для них необходимо из-за развития лейкопении или, иногда, тромбоцитопении. Введение избыточных количеств азатиоприна может вызвать желтуху, анемию и алопеции. При необходимости сочетанного введения азатиоприна и аллопуринола дозу первого следует резко снизить, поскольку угнетение ксантиноксидазы замедляет деградацию азатиоприна. Однако лучше всего избегать сочетания этих лекарственных средств. Г л ю к о к о р т и к о и д ы — важное дополнительное средство при проведении иммуносупрессивной терапии. Из всех используемых препаратов преднизон оказывает такое воздействие, которое легче всего оценить, и при его использовании в больших дозах он, бесспорно, является самым эффективным лекарственным средством для приостановки процесса отторжения. Обычно 30—40 мг преднизона вводят непосредственно перед или во время трансплантации, а затем эту дозу постепенно снижают. Хорошо известные побочные эффекты глюкокортико277
идов, в частности замедление заживления ран и развитие предрасположенности к инфекционным болезням, делают желательным снижение дозы как можно быстрее в раннем послеоперационном периоде. Обычно 1—2 г метилпреднизолона вводят внутривенно сразу после того, как будет диагностировано начало отторжения, и продолжают вводить ежесуточно в течение 3 сут. Если препарат эффективен, то результаты его действия обычно проявляются в течение 48— 96 ч. Такое «импульсное»'дозирование препарата менее эффективно при медленно текущих процессах отторжения, которые могут не проявляться в течение 2 или 3 лет после трансплантации. Большинство из тех больных, у которых функция почек .стабильна через 6 мес или 1 год после трансплантации, не нуждаются в введении больших доз преднизона; как правило, им назначают поддерживающие дозы в 15—20 мг/сут. Многие больные лучше переносят введение стероидов через сутки, чем ежесуточные дозы; при этом риск отторжения не увеличивается. \ Основное действие стероиды оказывают на моноцито-макрофагальную систему, предотвращая высвобожение IL1. Хотя в результате применения больших доз кортикостероидов развивается лимфопения, это обусловлено в первую очередь депонированием рециркулирующих в крови лимфоцитов в лимфоидной ткани. Если у больных, получающих поддерживающие дозы азатиоприна, развиваются, желтуха или нефрит, то в качестве заменителя можно использовать ц и к л оф о с ф а м и д . Он, по-видимому, столь же эффективен, как и азатиоприн, в отношении сохранения почечного трансплантата и несколько более эффективен в отношении сохранения печеночного трансплантата. Если доза недостаточно тщательно подобрана, могут развиться лейкопения, облысение, цистит, фиброз яичников и аспермия. Лицам, которые завещали свои почки для использовании их в качестве материала для трансплантации после их смерти, вводили массивные дозы циклофосфамида и метилпреднизолона с целью снижения антигенное™ аллотрансплантата путем уничтожения «информационных лейкоцитов». Результаты такой методики неясны. Ц и к л о с п о р и н А представляет собой грибковый пептид, обладающий сильным иммуносупрессивным действием при экспериментах на животных и в системах in vitro. Он, по-видимому, оказывает основное влияние на ранние этапы активации Т-лимфоцитов-хелперов, тем самым усиливая реакцию Т-клетоксупрессоров. Применение этого препарата при трансплантации почек человеку в общем показало, что он действует хорошо только в сочетании с кортикостероидами. Поскольку циклоспорин блокирует образование IL2 Т-клетками-хелперами (Т4-)-), то ожидают, что его сочетание со стероидами будет создавать двойной блок в последовательности событий: макрофаг->-1Ь1-»-Т-клетка-*-1Ь2. Как уже отмечалось, клинические результаты использования циклоспорина при проведении нескольких сотен трансплантаций почек были очень впечатляющими. Из всех токсических эффектов циклоспорина (нефротоксичность, гепатотоксичность, гирсутизм, дрожание, гиперплазия десен) только нефротоксичность представляет собой серьезную проблему для ведения больного и рассматривается ниже. А н т и л и м ф о ц и т а р н ы й г л о б у л и н ( А Л Г ) . Если сыворотку крови животных сделать иммуннол к лимфоцитам организма-хозяина и ввести ее реципиенту, то происходит заметное подавление клеточного иммунитета к тканям трансплантата. Причем это действие значительно более выражено по отношению к клеточному иммунитету, чем к гуморальному. Для этих целей обычно используют глобулиновую фракцию сыворотки крови. Для получения препарата, пригодного к использованию у человека, лимфоциты периферической крови (тимоциты) или лимфоциты, взятые из селезенки или из грудного протока человека, вводят лошадям, кроликам или козам с целью получения антилимфоцитарной сыворотки, из которой затем выделяют глобулиновую фракцию. Хотя АЛГ, или АТГ (антитимоцитарный глобулин), несомненно, эффективен для увеличения продолжительности жизни трансплантата экспериментальных животных, его эффективность при трансплантации тканей человека менее очевидна, поскольку она варьирует в разных исследованиях. Гетероиммунные антитела против определенных подклассов Т-лимфоцитов в виде IgG-химерного моноклонального антитела «мышь — человек» могут представлять собой более выверенные подходы к лечению такого вида. Два таких антитела ОКТЗ и анти-Т^, направленные против молекул, имеющихся фактически на всех зрелых Т-лимфоцитах, прошли 278
начальные испытания при лечении больных с установленными случаями отторжения. Реагент ОКТЗ, хотя и оказывал сначала некоторое токсическое действие, в общем был эффективным, в то время как анти-Т|2 не оказывал никакого действия. Эти реагенты считаются прототипами таких реагентов, которые в будущем призваны улучшать селективность иммунологических воздействий. Д р у г и е м е т о д ы . Среди других методов иммуносупрессии тимэктомию и спленэктомию используют редко. Применяли также локальное облучение трансплантированной почки, проводимое два или три раза в дозе 3500 мГр (350 рад). Этот метод снижает риск отторжения трупной почки в ранние сроки после трансплантации по сравнению с больными из контрольной (необлученной) группы. Дробное тотальное облучение лимфоидной ткани (как при лечении больных с лимфогранулематозом) представляет собой новую интересную разновидность метода облучения, исследуемую в настоящее время. Клиническое течение болезни и ведение реципиента. Двустороннюю нефр-
эктомию, проводимую в некоторый момент времени, предшествующий трансплантации, выполняют по каким-либо специфическим соображениям, но не как рутинную процедуру. Двумя чаще всего встречающимися показаниями к ее проведению являются гипертензия, которую трудно контролировать, или инфекционное заболевание, приводящее к развитию терминальной стадии почечной недостаточности. У больных с удаленными почками значение гематокритного числа значительно снижено, но теперь это не считают недостатком, так как нет необходимости избегать проведения переливаний крови в период подготовки к трансплантации. Трудности действительно возникают в тех случаях, когда у больных, которым были проведены многочисленные переливания крови, развивается сенсибилизация и они вынуждены оставаться на диализе. Нефрэктомия сама по себе, по-видимому, не влияет на последующее приживление почечного аллотрансплантата. За 48 ч до операции больному необходимо провести адекватный гемодиализ. Следует также позаботиться о том, чтобы у него не произошло заметного повышения концентрации калия в сыворотке крови, что могло бы повлечь за собой развитие аритмий сердца во время операции. В послеоперационный период необходимо тщательно контролировать диурез; во многих случаях он может быть довольно значительным, что отражает неспособность ишемичных почечных канальцев регулировать экскрецию натрия и воды. Массивные потери калия могут приводить к появлению аритмий сердца. У большинства хронических больных с уремией наблюдается некоторый избыток внеклеточной жидкости, что вызывает необходимость обеспечить до некоторой степени отрицательный баланс жидкости, при условии, конечно, что циркуляционная гемодинамика остается стабильной. Острый некроз канальцев может вызвать немедленное развитие олигурии или же последовать за первоначальным коротким периодом функционирования трансплантата. Развитие острого некроза канальцев у реципиента наиболее вероятно в том случае, если погибший донор при жизни страдал гипотензиеи или интервал между прекращением кровотока в его организме и изъятием органа (время теплой ишемии) превышал несколько минут. Восстановление функционирования органа обычно происходит в течение 3 нед, хотя были сообщения и о более продолжительном восстановительном периоде — до 6 нед. Нередко процесс отторжения происходит одновременно с развитием острого некроза канальцев, что затрудняет дифференциальную диагностику. Применение циклоспорина утяжеляет течение острого некроза канальцев, и у некоторых больных мочеиспускание невозможно до тех пор, пока их не переведут на лечение азатиоприном. О т т о р ж е н и е т р а н с п л а н т а т а . Постановка диагноза отторжения в ранние сроки после трансплантации позволяет немедленно начать проведение мероприятий, направленных на сохранение функции почек и предотвращение их необратимого повреждения, обусловленного фиброзом. Клинические признаки отторжения характеризуются лихорадкой, припухлостью и болезненностью в области трансплантата, а также значительным уменьшением объема мочи. У тех больных, у которых функция почек первоначально была удовлетворительной, олигурия может сопровождаться снижением концентрации натрия в моче и повышением ее осмоляльности. Изменений может не быть в более поздних стадиях отторжения или в тех случаях, когда функция почек нарушается в начале процесса отторжения. 279
Для подтверждения наличия изменений в сосудах почек и почечном кровотоке целесообразно выполнить артериографию и получить ренограммы с помощью введения радиоактивного йодогиппурата натрия (гиппуран), даже в случае отсутствия тока мочи. Диагностическое ультразвуковое исследование позволяет исключить вероятность обструкции мочевых путей или подтвердить наличие околопочечных скоплений мочи, крови или лимфы. В тех случаях, когда функция почек первоначально была удовлетворительной, увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови и снижение клиренса креатинина служат наиболее чувствительным и надежным показателем процесса отторжения. Циклоспорин может вызвать нарушение функции почек, в некотором роде сходное с тем, которое имеет место во время эпизода отторжения. Фактически процесс отторжения в случае использования циклоспорина протекает более вяло, и единственным способом, обеспечивающим постановку точного диагноза, может оказаться биопсийное исследование почек. Не существует однозначных общепризнанных критериев для постановки диагноза цитотоксического действия циклоспорина, хотя некоторые патологи и отмечают такие изменения, как интерстициальный фиброз и утолщение стенок артерий. В целом же, если при биопсийном исследовании не будут выявлены умеренная н активная реакции клеточного отторжения, то, вероятнее всего, уровень содержания креатинина в сыворотке крови будет соответствующим образом реагировать на уменьшение дозы циклоспорина. Определение уровня содержания циклоспорина в крови может быть целесообразным в том случае, если он будет чрезмерно высоким или низким, но строгой корреляции между этим уровнем и функцией почек не существует. Если при биопсийном исследовании будет выявлено активное отторжение, больного необходимо лечить соответствующим образом. Т р у д н о с т и , в о з н и к а ю щ и е п р и в е д е н и и б о л ь н о г о . Изменение характера обычных клинических проявлений инфекционных болезней в результате иммуносупрессивной терапии создает главную трудность при ведении больного в посттрансплантационном периоде. Признаки и симптомы инфекционного процесса могут быть замаскированными и искаженными, и обычным его проявлением служит лихорадка, развивающаяся без видимой причины. Лишь через несколько суток или даже недель становится очевидным его вирусное или грибковое происхождение. Невозможно переоценить важность проведения бактериологического исследования крови у таких больных, поскольку часто происходит системное инфицирование без явных очаговых изменений, хотя чаще всего отмечается инфицирование раны при наличии или отсутствии мочевого-свища. Особого внимания требует быстро развивающееся инфекционное поражение легких, которое может привести к летальному исходу уже через 5 сут после начала его развития. Когда наличие таких поражений станет очевидным, следует прекратить введение иммуносупрессивных препаратов, за исключением поддерживающих доз преднизона. Основным токсическим эффектом азатиоприна является угнетение костного мозга, в то время как циклоспорин такого влияния не оказывает. Однако оба этих препарата могут предрасполагать к развитию необычных инфекционных заболеваний. В случае инфицирования Pneumocystis carinii. (гл. 158) препаратом выбора является триметоприм — сульфаметоксазол; амфотерицин В эффективен при лечении больных с системными грибковыми заболеваниями. При поражении ротовой части глотки Candida (гл. 147) эффективно местное применение нистатина. Небольшие дозы (суммарно 300 мг; амфотерицина, применяемые в течение 2 нед, эффективны при лечении рефрактерного кандидоза полости рта. Может также произойти инфицирование Aspergillus (гл. 147), Nocardia (гл. 146) и цитомегаловирусом (ЦМВ) (гл. 137). Инфицирование последним особенно распространено у больных с трансплантированной почкой, причем активное инфицирование ЦМВ часто сочетается с эпизодами отторжения. Осложнения, порождаемые кортикостероидной терапией, хорошо известны и включают в себя желудочно-кишечное кровотечение, замедление заживления ран, остеопороз, диабет, образование катаракт и гемморагический панкреатит. Лечение желтухи у больных с трансплантированной почкой должно включать в себя полное прекращение приема азатиоприна или циклоспорина. Удивительно, что полное прекращение лечения азатиоприном часто не приводит к отторжению трансплантированной почки. В некоторых случаях заболевания желтухой азатиоприн можно заменить циклофосфамидом. 280
Хотя теоретически антитромбоцитарные средства и антикоагулянты должны были бы быть эффективными при попытках предотвратить с их помощью хроническое повреждение сосудов, на практике этого не наблюдалось. Стойкое увеличение концентраций креатинина в сыворотке крови свыше 25 мг/л у больных, получающих поддерживающие дозы циклоспорина, может служить показателем к переводу больного на лечение азатиоприном, особенно в том случае, если уменьшение дозы циклоспорина провоцирует начало отторжения или токсические реакции. Другим показанием к переводу на лечение азатиоприном было бы выздоровление больного после целого ряда инфекционных заболеваний, развившихся у него во время приема циклоспорина. Наш собственный опыт с такими изменениями вида терапии в период между 4-м и 8-м месяцами после трансплантации дал вполне удовлетворительные результаты. Однако у 30 % больных в это время развивались эпизоды отторжения, требовавшие дополнительного лечения стероидами. Последующее наблюдение показало, что в большинстве случаев функция почек улучшалась. Из всего сказанного следует, что поскольку нефротоксическое действие циклоспорина возрастает с каждым минувшим годом, то больного целесообразно перевести на лечение азатиоприном. Несмотря на возможные потенциально тератогенные эффекты иммуносупрессивных средств, частота врожденных аномалий развития у детей, родившихся от лиц, перенесших трансплантацию почек (как женщины, так и мужчины), не превышает обычных показателей. П о р а ж е н и е к л у б о ч к о в . Даже у однояйцевых близнецов, которым не требуется проведения иммуносупрессивной терапии, после трансплантации может развиться поражение клубочков, представляющее собой рецидив гломерулонефрита. Поражение клубочков может произойти в 10—15 % аллотрансплантатов, даже в тех случаях, когда первоначальное заболевание представляло собой случайную утрату единственной почки. Патогенез поражения клубочков в этом случае связан с процессом хронического отторжения. В других случаях рецидивирующие поражения клубочков сходны с теми, которые развивались у больного в результате его первоначального заболевания. Примерами таких поражений служат рецидив нефротоксического синдрома с «нулевым» заболеванием в трансплантированных почках у реципиента, у которого первоначальное «нулевое» заболевание развилось в почечную недостаточность с очаговым склерозом; рецидив классической нефропатии igA в почечных аллотрансплантатах, а также мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит, сопровождающийся болезнью отложений иммунных комплексов. Частота рецидивов последнего из этих осложнений достигает 30—40 %. Однако в большинстве случаев рецидив первоначальных поражений почек не представляет угрозы для прогноза состояния больного на ближайшее время, и первичный диагноз гломерулонефрита редко рассматривают в качестве противопоказания к проведению трансплантации. З л о к а ч е с т в е н н ы е о п у х о л и . Частота развития опухолей у больных, получающих иммуносупрессивную терапию, составляет 5—6 % или приблизительно в 100 раз выше, чем в обычной популяции у лиц одинаковых возрастных групп. Распространенными видами злокачественных опухолей- являются рак кожи и губ; карцинома шейки матки, а также лимфосаркома, в частности ретикулосаркома центральной нервной системы и пищеварительного тракта. Д р у г и е о с л о ж н е н и я . Гиперкальциемия, возникающая после трансплантации, как правило, указывает на отсутствие регресса подвергшихся гиперплазии паращитовидных желез. Асептический некроз головки бедренной кости, вероятно, обусловлен существовавшим ранее гиперпаратиреозом. В результате совершенствования контролирования метаболизма кальция и фосфора во время проведения хронического диализа частота развития осложнений, связанных с функцией паращитовидных желез, резко снизилась. Как среди находящихся на хроническом диализе больных, так и среди больных с трансплантированной почкой отмечается более высокий показатель летальности от инфаркта миокарда и инсульта, чем в общей популяции, и это особенно справедливо в отношении больных диабетом. Нельзя недооценивать также роль гипертензии и гипертриглицеридемии. Пониженные значения концентрации липопротеина холестерина высокой плотности (ЛВП), отмечаемые у больных, находящихся на диализе, могут сохраняться у них и после трансплантации. 281
Список литературы Carpenter С. В., Milford E. L.: Renal transplantation: immunobiology, in The Kidney, 3d ed, B. Brenner, F. Rector (eds). Philadelphia, Saunders, 1986, p. 1907. Cohen D. L, Loertscher R. et al: Cyclosporine: A new immunosuppressive agent for organ transplantation. Ann Intern Med 101:667, 1984. Hakim R. M., Lazarus J. M.: Medical aspects of hemodialysis, in The Kidney, 3d ed, B. Brenner, F. Rector (eds). Philadelphia, Saunders, 1986, p. 1791. , : Hemodialysis in acute renal failure, in Acute Renal Failure, B. Brenner, J. M. Lazarus (eds). Philadelphia, Saunders, 1983, p. 643. Lazarus J. M.: Complications in hemodialysis: An overview. Kidney Intern 18:783, 1980. : Hemodialysis, in Chronic Renal Failure, Contemporary Issues in Nephrology, vol 7: B. Brenner, J. Stein (eds). New York, Churchill-Livingstone, 1981, p. 153. Morris P. J. (ed): Kidney Transplantation. Principles and Practice, 2d ed. New York, Crune & Stratton, 1983. Nolph K. D. et al: Cotinuous ambulatory peritoneal dialysis: Three-year experience at one center. Ann Intern Med 92:609, 1980. Opelz G,: Correlation of HLA matching with kidney graft survival in patients with or without cyclosporine treatment. Transplantation 40:240, 1985. Strom Т. В., Tilney N. L.: Renal transplantation: Clinical aspects, in The Kidney, 3d ed, B. Brenner, F. С Rector (eds). Philadelphia, Saunders, 1986, p. 1941. Г Л А В А 222
ИММУНОПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ ПОЧЕК Ричард Дж. Глэссок, Барри М. Бреннер (Richard /. Glassock, Barry M. Brenner) Осознание важной роли аберрантных иммунных процессов в развитии поражения почек многих видов, особенно таких, которые затрагивают сосуды почечных клубочков, представляет один из самых значительных из достигнутых за последнюю четверть века концептуальных успехов в понимании сущности заболеваний почек. Хотя для многих из них уже выяснены конкретные детали этих патологических процессов, все еще имеются значительные пробелы в нашем понимании инициирующих событий и этиологических факторов, способствующих заболеванию почек. В самом общем концептуальном плане иммунопатогенез повреждений почек можно упростить и свести его к нескольким фундаментальным механизмам, которые рассмотрены в гл. 62. Один из этих механизмов включает в себя реакцию циркулирующего в крови антитела с соответствующим ему почечным антигеном in situ. Этот антиген может быть или элементом, присущим самой почке, или же оказаться связанным с какой-то конкретной структурой почки в результате определенной биохимической или иммунологической реакции. Антигены, расположенные в базальных мембранах капилляров клубочков или почечных канальцев, и антитела к этим антигенам представляют собой важнейшие компоненты описываемого механизма. В настоящее время установлен целый ряд антигенных компонентов стенок капилляров клубочков и почечных канальцев. Как будет показано ниже, связывание циркулирующего в крови антитела с этими тканевыми антигенами приводит к возникновению нескольких характерных структурных изменений и иммуногистохимических проявлений. Иммунные процессы этой категории часто называют б о л е з н я м и , в ы з в а н н ы м и антитканевыми антителами. Другой вид патогенетических процессов, намного более распространенный при заболеваниях почек у человека, включает в себя отложение внутри почечных 282
структур (главным образом в клубочках) циркулирующих в крови макромолекулярных агрегатов, состоящих из антигенов и антител (т. е. циркулирующих в крови иммунных комплексов). Инициируемую этим механизмом болезнь называют б о л е з н ь ю , в ы з в а н н о й и м м у н н ы , м и к о м п л е к с а м и . При этом не требуется, чтобы иммунные комплексы обладали какими-либо специальными иммунохимическими взаимосвязями со структурами почек; таким образом, почки можно рассматривать как пассивного участника' или «невиновную сторону», повреждаемую в результате процессов, начавшихся где-то в другом месте. Источник происхождения антигена может быть или эндогенным (аутологичным) или экзогенным (из окружающей среды). Кроме того, экзогенные антигены могут быть биологически инертными или вести свое происхождение от организмов, способных к самовоспроизведению (например, бактерий, вирусов и т. д.). При некоторых условиях экзогенные агенты могут также соединяться с аутологичными веществами, в результате чего образуются новые антигенные соединения (гаптен-протеиновые конъюгаты), которые взаимодействуют с антителами, образуя иммунные комплексы. В отличие от описанных выше механизмов, опосредуемые через клетки иммунные процессы менее определенно установлены в качестве возможных механизмов поражения клубочков и сосудов почек. И наконец, некоторые заболевания клубочков у человека связаны с аномальной активацией альтернативного пути метаболизма системы комплемента. Иммунопатогенетические механизмы. После того как иммунное повреждение произошло, оно опосредуется через взаимодействие ряда гуморальных и клеточных факторов. Активация системы комплемента может привести к прямому цитолизу клеточных компонентов клубочка или вызвать образование биологически активных фрагментов, способных повысить проницаемость сосудов или привлечь полиморфно-ядерные лейкоциты и другие клеточные компоненты. Свертывание может быть вызвано непосредственно изменениями эндотелиальной поверхности и прямым воздействием коллагенового матрйкса, за которым следует локальная агрегация тромбоцитов. Виды взаимодействий системы комплемента и процесса свертывания крови многочисленны и сложны. Активация комплемента может положить начало процессу свертывания крови и наоборот. Активация фактора Хагемана (фактор XII) может стимулировать калликреин-кининовую систему. Таким образом могут быть высвобождены сильнодействующие вазоактивные пептиды, простагландины и лейкотриены, и все они могут играть определенную роль в локальных и системных изменениях гемодинамики, наблюдаемых в сочетании с иммунологически индуцированными заболеваниями почек. Полиморфно-ядерные лейкоциты, эозинофилы и моноциты (макрофаги), а также тромбоциты могут быть мобилизованы для разной степени участия в иммуноопосредуемом повреждении. Полиморфно-ядерные лейкоциты и моноциты, повидимому, участвуют в повреждении клубочков благодаря способности этих клеток высвобождать локально факторы, способные повреждать ферментные гликопротеиды базальной мембраны, усиливая локальное образование токсичных окислов (гидроксильных радикалов и перекисных анионов). Активированные моноциты также могут играть роль связанного с мембраной прокоагулянта, способствуя таким образом отложению фибрина. Отложение тромбоцитов может . участвовать в пролиферации клеток клубочков через высвобождение тромбоцитарного фактора роста или изменить анионный заряд стенки капилляров посредством локального высвобождения катионных протеидов, тем самым усиливая селективный характер изменившейся проницаемости клубочков. Суммарным результатом всех этих событий становится изменение структурной и функциональной целостности клубочковых капилляров и/или стенок околоканальцевых капилляров, что ведет к снижению фильтрационной способности, повышению селективной проницаемости для белков плазмы крови и способствует миграции клеточных элементов (например, эритроцитов и лейкоцитов) из внутрисосудистого пространства. Повреждение почек, вызванное антитканевыми антителами. Б о л е з н ь ,
в ы з в а н н а я а н т и т е л а м и к б а з а л ь н о й м е м б р а н е . Повреждение почек этого вида встречается у человека относительно редко, и на его долю приходится менее 5 % всех случаев заболевания иммуноопосредованными гломерулонефритами. Посредством механизмов, сущность которых остается неясной, в циркулирующей крови появляются аутологичные антитела (обычно изотип I g G ) , 283
которые направлены непосредственно на антигенные детерминанты неколлагеновых доменов типа IV (базальная мембрана) коллагена. Эти антитела откладываются в базальных мембранах почки [в базальной мембране клубочков (БМК) и/или в базальной мембране почечных канальцев (БМПК)], а иногда и других органов (в базальной мембране альвеол, в базальной мембране сосудистой оболочки глаза). Поскольку такой эпитоп является частью повторяющейся субъединицы, равномерно распределенной в базальной мембране, то отложения IgG при исследовании с помощью иммунофлюоресцентной микроскопии будут выглядеть л и н е й н ы м и (рис. 222-1, а ) . Обладающие большой плотностью электронов структуры комплексов антиген — антитело обнаруживаются при электронной микроскопии. Локальное взаимодействие аутоантитела с фиксированным и природным антигеном базальной мембраны ведет к локальной активации медиаторных систем, как это описано выше. Хотя активация системы комплемента и способствует повреждению вследствие своего хемотаксического и цитолитического воздействия, повреждение клубочков может происходить и независимо от активации комплемента. Протеинурия развивается в результате утраты клубочковых анионных радикалов (гл. 40), а также структурных повреждений стенки капилляров. Скорость клубочковой фильтрации может снизиться, если утраченная величина площади фильтрующей поверхности перевесит величины адаптационных повышений капиллярного кровотока и давления в сохранившихся участках нефрона. Утечка макромолекул и клеток, таких как фибриноген и моноциты, в капсулу почечного клубочка через разрывы в стенке капилляров может спровоцировать экстракапиллярную пролиферацию (серповидные отложения), поскольку фибриноген полимеризован в фибрин, а моноциты делятся, пролиферируют и локально высвобождают монокины. Заболевание почек, обусловленное образованием аутоантител против антигенов базальной мембраны, наблюдается главным образом при трех состояниях: при сочетании гломерулонефрита и легочного кровотечения, вызванном антиБМК-антителами (синдром Гудпасчера); при идиопатическом серповидном гломерулонефрите, вызванном действием анти-БМК-антител (без легочного кровотечения) и при идиопатическом тубулоинтерстициальном нефрите, обусловленном образованием анти-БМПК-антител. При всех этих состояниях существуют характерные отличительные признаки, позволяющие выявить патогенетические механизмы основного заболевания: 1) имеются циркулирующие в крови антитела, реагирующие in vitro с антигенами базальной мембраны; 2) в пораженной ткани присутствуют линейные отложения IgG; 3) элюаты из пораженной ткани будут содержать IgG, реагирующий с нормальными, природными антигенами базальной мембраны как in vivo, так и in vitro. Д р у г и е з а б о л е в а н и я , в ы з в а н н ы е а н т и т к а н е в ы м и антителами, не о т н о с я щ и м и с я к клубочковой базальной м е м б р а н е . В настоящее время становится очевидным, что стенка капилляров клубочков и мезангий состоят из ряда потенциально иммуногенных гликопротеидов, отличающихся от классического гликопротеида БМК, о котором речь шла ранее. Формы распределения этих антигенов на стенке капилляра клубочка и/или в мезангий различны, и они, вероятно, представляют собой биохимически особые структурные компоненты клубочка. Поэтому связывание с этими антигенами in situ пассивно введенных гетерологичных антител или активно индуцированных антител приведет к образованию иных картин локализации иммуноглобулина, так же как и функциональных, и структурных изменений стенки капилляра. Если такой антиген будет локализован в виде гроздьев по отношению к стенке капилляра, то его реакция с антителом in situ может вызвать образование прерывистых отложений Ig, выявляемых при помощи иммунофлюоресценции, и электронно-плотных отложений, отмечающихся при электронно-микроскопическом исследовании. В то время как количество возможных взаимодействий антиген — антитело такой категории достаточно велико, лишь очень незначительное их число можно рассматривать в качестве причины, вызвавшей развитие заболевания клубочков или тубулоинтерстициальных поражений у человека. До настоящего времени эксперименты на животных проводятся более ускоренным темпом, чем возрастает понимание аналогов этих механизмов у человека. Наиболее детально исследован на животной модели нефрит Хеймана, который индуцируют 284
Рис. 222-1. Микрофотографии части клубочка почки больного с повреждением клубочков. а — иммунофлюоресцентная микрофотография части клубочка почки больного с повреждением клубочков, вызванным антителами к антигенам клубочковой базальной мембраны [обратите внимание на линейные отложения (меченный флюоресцеином античеловеческий IgG)]; б— иммунофлюоресцентная микрофотография части клубочка почки больного с повреждением клубочков, вызванным иммунными комплексами [обратите внимание на нерегулярные зернистые отложения (меченный флюоресцеином античеловеческий IgG)]; в — электронная микрофотография части клубочкового капилляра почки больного с повреждением клубочков, вызванным иммунными комплексами [обратите внимание на электронно-плотные отложения (0)].
у крыс пассивным введением гетерологичных антител к определенному антигену стенки капилляров клубочков или посредством активной иммунизации этим антигеном с помощью адъюванта Фрейнда. Взаимодействие антиген — антитело происходит в субэпителиальном слое клубочка и на щеточной каемке клеток проксимального участка канальца, где этот антиген синтезируется в виде компонента покрытых клатрином ямок на поверхности эпителиальных клеток клубочков и 285
проксимального участка канальца. Зернистые отложения IgG и плотные субэпителиальные отложения обнаруживаются соответственно с помощью иммунофлюоресценции и электронной микроскопии. Сходный с описанным выше механизм, возможно, лежит в основе развития некоторых случаев идиопатического мембранозного гломерулоиефрита у человека. И наконец, в настоящее время твердо установлено, что как циркулирующие в крови эндогенные вещества, так и вещества, содержащиеся в окружающей среде, обладающие специфическим биологическим или биохимическим сродством к структурам клубочков, включая стенку клубочковых капилляров и мезангий, могут откладываться в этих структурах неиммунным путем и, таким образом, действовать как «внедренный> антиген. Выработка антител, или реакция клеток на эти внедренные неклубочковые антигены, может привести к развитию заболевания в результате образования комплексов антиген — антитело in situ. Вид поражения будет определяться локализацией отложений внедрившегося антигена и характером иммунного ответа. Примерами таких внедренных антигенов, описанных до настоящего времени, являются некоторые лекарственные средства, пектины растений, катионизированные белки плазмы, агрегированные иммуноглобулины и дезоксирибонуклеиновая кислота. Было описано несколько экспериментальных моделей такой патогенетической последовательности, но информации относительно степени распространенности этого механизма при заболеваниях почек у человека недостаточно. П о р а ж е н и е почек, вызванное иммунными комплексами (гл. 2 6 1 ) . Б о л е з н ь ц и р к у л и р у ю щ и х и м м у н н ы х к о м п л е к с о в . Отложение в почках образовавшихся в циркулирующей крови иммунных комплексов служит причиной развития большинства тех заболеваний почек, при которых ясно прослеживается участие в них какого-либо иммунного процесса. При заболеваниях этой категории в кровь из эндогенного или экзогенного (окружающая среда) источника проникает иммуногенное воспроизводимое или не воспроизводимое вещество. Реакция выработки антител к этому антигену, развивающаяся в то время как последний остается в системе кровообращения, приводит к образованию агрегата антигена и антитела, известного под названием ц и р к у л и р у ю щ е г о и м м у н н о г о к о м п л е к с а. Если какая-либо небольшая часть циркулирующих иммунных комплексов не будет выведена из крови мононуклеарной фагоцитарной системой, она будет поглощена сосудистыми структурами, включая клубочки почек. Удержанные этими структурами циркулирующие иммунные комплексы могут вызывать воспаления при помощи многих медиаторных систем, описанных выше. Примером одной из наиболее изученных разновидностей такой болезни циркулирующих иммунных комплексов, в происхождении которой принимает участие невоспроизводимый антиген, является сывороточная болезнь, развивающаяся в результате острого или хронического введения иммуногенного, растворимого, гетерологичного белка инородной сыворотки. Небольшая часть этих иммунных комплексов будет затем локализоваться в мезангий клубочков, в стенках периферических капилляров, а также в суставах, клапанах сердца, сосудистом сплетении глаза, синусах селезенки и в крупных кровеносных сосудах, особенно в тех местах, где кровоток приобретает турбулентный характер. Депонированные иммунные комплексы вызывают развитие воспалительной реакции в местах своего отложения. Хотя в приведенном выше схематическом изображении процесса заранее предполагается, что иммунные комплексы образуются в системе кровообращения, а затем откладываются в сосудистых структурах, можно также предположить, что они образуются также и во внесосудистом (интерстициальном) пространстве . в результате диффузии клеточных антигенов и циркулирующих в крови антител. Этим феноменом можно объяснить отложение иммунных комплексов в интерстиции почек при относительной сохранности клубочкового кровообращения. Независимо от характера происхождения того или иного антигена или антитела или от конкретных условий, в которых происходят соответствующие иммунные процессы, ценную информацию, подтверждающую наличие отложений иммунных комплексов, дает морфологическая картина, обнаруживаемая при исследовании тканей при помощи иммунофлюоресценцКи или электронной микроскопии. Зернистые, прерывистые или неравномерные отложения IgG, часто в сочетании с компонентами системы комплемента, выявляются при иммунофлюоресцентном исследовании (рис. 222-1,6), в то время как электронно-плотные отложения 286
наблюдаются при электронной микроскопии (рис. 222-1, в). Иногда эти отложения приобретают определенную субструктуру, но в большинстве случаев имеют гомогенный характер. Эти отложения могут локализоваться в нескольких участках внутри клубочка: под эпителиальными клетками (субэпителиально), внутри базальной мембраны (внутримембранно), под эндотелием (субэндотелиально) и в матриксе мезангия. Иногда иммунные комплексы локализуются в сети периканальцевых капилляров. Точная причина подобной локализации отложений еще недостаточно ясна, но нельзя исключить роль таких факторов, как размер или заряд конкретных комплексов, наличие внутри клубочковых структур рецепторов для Fc или компонентов комплемента или локальные изменения гемодинамики. Размер этих отложений, по-видимому, увеличивается за счет агрегации, и существуют некоторые данные о том, что клетки клубочков могут участвовать в их удалении. Стойкое присутствие отложений зависит от баланса скорости их образования и уравновешивающей ее активности систем их удаления. Сам IgG, содержащийся в циркулирующем в крови иммунном комплексе, отложившемся затем в клубочковых сосудах, может вести себя как внедренный антиген, или посредством идиотипических детерминант, имеющихся в местах связывания антигена на поверхности антитела, или через Fc-отделы, вызывающие антииммуноглобулиновую реакцию (ревматоидный фактор). Роли, которые соответственно играют антиидиотипическое антитело или ревматоидный фактор в эволюции повреждений клубочков при заболевании, вызванном иммунными комплексами, еще до конца не выяснены. После того как циркулирующие в крови иммунные комплексы отложились в клубочках, они вызывают местное воспаление и функциональные изменения, которые, по меньшей мере в отношении клубочкового кровообращения, относительно независимы от действия комплемента или полиморфно-ядерных лейкоцитов. Инфильтрирующие лейкоциты могут играть основную роль в опосредованном повреждении клубочков. Степень морфологических повреждений, возникающих в результате отложения иммунных комплексов, может сильно варьировать — от диффузных пролиферативных до непролиферативных мембранозных или склерозирующих повреждений. В определении вида морфологической реакции могут участвовать такие факторы, как свертывание крови, агрегация тромбоцитов, активация системы комплемента и высвобождение вазоактивных аминов. Э к з о г е н н ы е антигены, участвующие в развитии болезни, вызванной циркулирующими иммунными комплексами, ведут свое происхождение главным образом от инфекционных агентов, таких как бактерии, вирусы или паразиты. Репликация какого-либо из этих микроорганизмов обеспечивает непрерывное поступление антигенов в организм. Примерами наиболее изученных состояний подобного рода у человека являются инфекционный эндокардит, проказа, сифилис, гепатит В и малярия. Э н д о г е н н ы е антигены, участвующие в развитии заболеваний у человека, очень разнообразны; к их числу относятся ДНК, тиреоглобулин, аутологичные иммуноглобулины, строма эритроцитов, антигены почечных канальцев и опухолеспецифичные или связанные с опухолями антигены. Повреждение клубочков, связанное с снстемой комплемента. Хотя данные относительно того, может ли активация комплемента независимо от антиклеточных антител или от отложений циркулирующих в крови иммунных комплексов вызвать повреждение клубочков, немногочисленны, определенная связь между комплементом и заболеванием почек у человека существует. Клинико-патологическое состояние, известное под названием и д и о п а т и ч е с к о г о м е з а н г и о к а п и л л я р н о г о г л о м е р у л о н е ф р и т а (см. также гл. 223) может быть связано с отложением компонентов сывороточного комплемента внутри клубочков, позволяя предположить вовлечение альтернативного пути активации комплемента, возможно, не связанного с отложением иммунных комплексов. Однако такая разновидность отложения не обязательно свойственна исключительно этой группе нарушений, поскольку их можно также наблюдать при большом числе разных постинфекционных гломерулонефритоподобных осложнений и при некоторых коллагено-сосудистых заболеваниях. Как уже было рассмотрено детально в гл. 62, альтернативный механизм активации комплемента зависит от взаимодействия агрегированного или иммунокомплексного IgA, полисахаридов или липополисахаридов с факторами В и D альтернативной системы комплемента и фактором СЗ классической системы 287
комплемента. Затем образуется способный расщеплять натуральный СЗ "фермент, состоящий из фрагмента СЗ (СЗЬ) и измененной формы фактора В (ВЬ). Эта СЗ-конвертаза альтернативного пути активации комплемента подобна СЗконвертазе, образующейся при осуществлении классического пути активации комплемента. Конвертаза СЗ альтернативного пути стабилизируется посредством связывания с пропердинои и разрушается несколькими инактиваторами (СЗЬинактиватор, ftlH). Конвертаза СЗ альтернативного пути расщепляет СЗ на СЗа (анафилатоксин 1) и СЗЬ, который в дальнейшем расщепляется под действием инактиватора СЗ на СЗс и C3d, являющиеся биологически неактивными фрагментами. Фрагмент СЗЬ, образованный таким образом, также может автокаталитически образовывать дополнительную конвертазу СЗ альтернативного пути в присутствии факторов В, D и Mg . Отличительными признаками альтернативного пути активации комплемента являются сниженные уровни содержания естественного СЗ в сыворотке крови, циркулирующие в крови фрагменты СЗ (СЗс, C3d), низкая концентрация фактора В и циркулирующие в крови фрагменты В (ВЬ), причем все эти изменения происходят на фоне отсутствия изменений концентраций ранних компонентов классической системы комплемента Clq, C4 и С2. Терминальные компоненты комплемента от С5 до С9 также могут быть активированы и даже привести к лизису клеток в отсутствие антител. Угнетение синтеза СЗ также может вносить свой вклад в снижение его концентраций в сыворотке крови, поскольку циркулирующие в крови фрагменты СЗ могут снижать продуцирование клеток. При и д и о п а т и ч е с к о м м е з а н г и о к а п и л л я р н о м г л о м е р у л о н е ф р и т е , особенно его подвиде, известном под названием б о л е з н и п л о т н ы х о т л о ж е н и й , уровни содержания СЗ в сыворотке крови снижены; концентрации С4, С1 и С2 близки к их нормальным значениям, а фрагменты СЗ могут оказаться депонированными в клубочках без Ig (см. также гл. 223). Кроме того, в крови часто обнаруживают олигоклональные антитела (иммуноконглютинин) к конвертазе СЗ альтернативного пути активации. Эти аутоантитела реагируют с соответствующим неоантигеном конвертазы СЗ альтернативного пути, и оказывают действие, подобное действию пропердина, предохраняя>этот фермент от воздействия на него инактиватора СЗЬ и (ПН. В результате содержащие эти аутоантитела сыворотки оказываются способными индуцировать расщепление СЗ in vitro, позволяя создавать стабильную жидкую фазу конвертазы СЗ. Это антитело известно также под названием СЗ нефритогенного,фактора (СЗНФ); оно было впервые обнаружено в сыворотках крови больных с гломерулонефритом, характеризующимся стойким снижением уровней содержания СЗ. Взаимосвязь этих аберраций пути активации комплемента с повреждением, клубочков неясна. Ни одна из существующих экспериментальных моделей стойкой активации альтернативного пути не вызывала развития гломерулонефрита; таким образом, повреждение клубочков в этих случаях может быть близко связанным, но независимым в патогенетическом отношении феноменом, возможно, генетически детерминированным. Осознание того факта, что определенные структурные гены компонентов комплемента (С2, С4) тесно связаны с главным комплексом гистосовместимости (ГКГС), дает возможное объяснение взаимосвязи предрасположенности к данному заболеванию и дефектами в биосинтезе белков комплемента. С другой стороны, некоторые исследователи предполагают, что стойкая гипокомплементемия может препятствовать нормальному процессу удаления таких антигенов окружающей среды, как вирусы. Этот дефект может обусловить стойкое присутствие этих антигенов в системе кровообращения и повысить вероятность образования циркулирующих в крови иммунных комплексов. Обнаружение того факта, что СЗ и продукты его деградации (главным образом СЗЬ) способны переводить в растворимую форму агрегаты антигенов и антител, может дать еще одно возможное объяснение связи возникновения болезни иммунных комплексов с дефектами синтеза комплемента или его активации. Роль клеточного иммунитета в развитии поражений клубочков и тубуло-
интерстициальных заболеваний. Роль каждого из таких факторов, как специфически сенсибилизированные клетки, действующие независимо от антитела (цитотоксические Т-клетки), «вооруженные» макрофаги и антителозависимая 288
опосредуемая клетками цитотоксичность, в патогенезе поражений клубочков и тубулоинтерстициальных заболеваний трудно установить точно. Клубочки и, более чем вероятно, интерстиций коры почек обладают всеми элементами, необходимыми для поддержания опосредуемого клетками иммунного ответа на действие аутологичных или гетерологичных антигенов. Мононуклеарные клетки, способные к процессированию антигена и активации индукторных Т-клетокхелперов только в главном комплексе гистосовместимости, присутствуют в мезангии клубочков и в интерстиций. Был разработан ряд экспериментальных заболеваний почек, большинство из которых представляли собой тубулоинтерстициальные нефриты, которые являлись следствием только клеточного иммунного ответа. Однако в настоящее время сравнительно небольшое число заболеваний у человека можно с полной уверенностью отнести за счет исключительно опосредуемых через клетки иммунных процессов. Примером этого служит отторжение почечных аллотрансплантатов у несенсибилизированных реципиентов. Эта проблема детально рассмотрена в гл. 221. С помощью ряда различных методик in vitro можно продемонстрировать опосредуемую клетками гиперчувствительность как к экзогенным (из окружающей среды), так и к эндогенным антигенам при некоторых заболеваниях почек, включая гломерулонефрит. Точная роль, которую играют такие «сенсибилизированные» клетки в фактическом повреждении тканей, неясна, особенно при поражении клубочков у человека. Без сомнения, дальнейшее углубление знаний в области межклеточных взаимодействий в конечном итоге прояснит эту неопределенность. Весьма вероятно, что в отношении некоторых болезней, которые не попадают в категорию опосредуемых антителами или иммунными комплексами, будет установлено, что их развитие объясняется клеточно-опосредуемыми реакциями. Вероятно, что в эту категорию заболеваний можно включить так называемую болезнь минимальных изменений, представляющую собой один из морфологических подвидов идиопэтического нефротического синдрома.- Кроме того, из-за выраженной инфильтрации лимфоидными клетками, наблюдаемой при различных видах хронического тубулоинтерстициального нефрита, было высказано предположение, что эти заболевания почек тоже являются примерами клеточноопосредуемых реакций (см. гл. 226).
Список литературы Brentjens J. R., et al: Immunologically mediated lesions of kidney tubules and interstitium of laboratory animals and man. Springer Semin Immunopathol 5:357, 1982. Cummings N. B. et al: Immune Mechanisms in Renal Disease. New York, Plenum Medical Book Co., 1983. Classock R. ]., Cohen A. # . : Immunologically mediated renal disease, in Contemporary Nephrology, S. Klahr and S. Massry (eds). New York, Plenum Medical Book Co.,' 1985, vol. 3. Neale T. J., Wilson С. В.: Glomerular antigens in glomerulonephritis. Springer Semin Immunopathol 5:221, 1982. Williams D. G., Peters D. K.: The immunology of nephritis, in Clinical Aspects of Immunology, 4th ed, P. J. Lachmann and D. K. Peters (eds). Oxford, Blackwell, 1982, p. 853. Wilson С. В., Dixon F. J.: Renal response to immunological injury, in The Kidney, 3d ed, B. M. Brenner and F. C. Rector Jr (eds). Philadelphia, Saunders, 1986, p. 800.
10—1234
289
ГЛАВА 223 ОСНОВНЫЕ ВИДЫ НЕФРОПАТИЙ Ричард Дж. Глэссок, Барри М. Бреннер (Richard J. Glassock, Barry M. Brenner) Вызванные болезнью изменения кровообращения в клубочковых капиллярах часто сочетаются с обнаруживаемыми у больного (по отдельности или в сочетании) гематурией, протеинурией, сниженной скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) и гипертензией. Различают пять основных нефрппатических синдромов: острый гломерулонефрит, быстропрогрессирующий гломерулонефрит, хронический гломерулонефрит, нефротический синдром и бессимптомные нарушения состава мочи. В этой главе детально рассматриваются каждый из этих синдромов, а также заболевания, затрагивающие исключительно или главным образом почки (например, первичные нефропатии), или же состояния, при которых поражение почек является следствием инфекционного заболевания или воздействия какоголибо лекарственного средства. Заболевания почек, связанные с полисистемными нарушениями или семейно-наследственными состояниями, рассматриваются в гл. 224.
Острый
гломерулонефрит
Причины, вызывающие развитие острого гломерулонефрита (ОГН), представлены в табл. 223-1. «Острый нефритогенный синдром» характеризуется внезапным возникновением г е м а т у р и и и п р о т е и н у р и и , сочетающихся с признаками а з о т е м и и (например, сниженным значением СКФ) и почечной з а д е р ж к о й с о л е й и в о д ы . Если СКФ значительно снижена, то у больного может наблюдаться олигурия (см. также гл. 219). Задержка солей и воды ведет к застойной недостаточности кровообращения, гипертензии и отеку. Гематурия чаще всего развивается вследствие миграции эритроцитов через поврежденную стенку капилляров клубочков и/или околоканальцевых капилляров, что приводит к появлению дополнительного числа эритроцитов в канальцевой жидкости в начальном участке нефрона. Протеинурия является следствием или утраты анионного заряда стенкой капилляра (зарядоселективный дефект), или появления Т а б л и ц а 223-1. Причины, вызывающие развитие острого гломерулонефрита I. Инфекционные болезни А. Постстрептококковый гломерулонефрит Б. Непостстрептококковый гломерулонефрит 1. Бактериальный: инфекционный эндокардит, «шунтирующий нефрит>, сепсис, пневмококковая пневмония, брюшной тиф, вторичный сифилис, менингококкемия 2. Вирусный: гепатит В, инфекционный мононуклеоз, эпидемический паротит, ветряная оспа, коровья оспа, вирусы Коксаки и ECHO 3. Паразитарный: малярия, токсоплазмоз П. Полисистемные заболевания: системная красная волчанка, васкулит, болезнь Шенлейна — Геноха, наследственный легочно-почечный синдром III. Первичное заболевание почек: мезангиокапиллярный гломерулонефрит, болезнь Бергера, «чисто» мезангиальный пролиферативный гломерулонефрит IV. Смешанные: синдром Гийена — Барре, облучение опухоли Вильямса, введение ассоциациированной вакцины против дифтерии, коклюша и столбняка без контроля врача, сывороточная болезнь 290
популяции клубочковых капилляров, обладающих порами с большим, чем в норме, диаметром, позволяющим крупным молекулам белков плазмы проходить через клубочковый фильтр. Скорость клубочковой фильтрации снижается предположительно в результате инфильтрации капилляров воспалительными клетками, что приводит к уменьшению площади фильтрующей поверхности. Выраженная серповидная болезнь может привести к облитерации капсулы почечного клубочка, что еще более ухудшит фильтрацию. Задержка жидкости обусловлена отчасти уменьшением скорости клубочковой фильтрации, а также продолжающейся обильной реабсорбцией соли и воды в дистальном участке нефрона. Объемы внеклеточной и внутриклеточной жидкости увеличены вследствие начальной задержки почками солей и жидкости. Отек при остром гломерулонефрите первоначально возникает в областях с низким тканевым давлением, таких как области вокруг глазницы, но впоследствии может прогрессировать, захватывая другие участки туловища и вести к развитию а с ц и т а и/или п л е в р а л ь н о г о в ы п о т а . З а с т о й н а я нед о с т а т о ч н о с т ь к р о в о о б р а щ е н и я проявляется увеличением системного давления и давления в легочных сосудах, нормальной или повышенной величиной минутного объема сердца и укороченным временем циркуляции крови. В случае отсутствия скрытых заболеваний клапанов сердца, миокарда или венечных артерий, а также тяжелой диастолической гипертензии у больных редко развивается истинная левожелудочковая застойная сердечная недостаточность. Однако, если давление в легочных капиллярах повысится до величины, превышающей онкотическое давление плазмы крови, может развиться отек легких. А р т е р и а л ь н а я д и а с т о л и ч е с к а я г и п е р т е н з и я является следствием нескольких факторов, в их числе увеличение объема внеклеточной жидкости, повышенное значение минутного объема сердца и умеренное увеличение периферического сопротивления сосудов. Активность ренина плазмы крови, альдостерона и симпатической нервной системы относительно угнетена. Гипертензия может иногда сопровождаться энцефалопатией, особенно у детей младшего возраста. Степень выраженности и тяжести нарушений состава мочи при ОГН значительно варьирует. М а к р о г е м а т у р и я — самое распространенное из таких нарушений, моча при этом приобретает цвет табака, кофе или колы. Гематурия менее выраженной степени может остаться нераспознанной больным или родителями больного ребенка; в этой связи для установления истинной причины задержки жидкости и повышения давления у больного необходимо тщательно исследовать осадок мочи. Гематурия часто, но не всегда, сопровождается экскрецией э р и т р о ц и т а р н ы х ц и л и н д р о в . Эритроциты в осадке мочи обычно искривлены, фрагментированы, с признаками гипохромии (дисморфная гематурия). Выявляют также лейкоцитурию и лейкоцитарные цилиндры, что указывает на воспаления в клубочках и интерстиции. Степень п р о т е и н у р и и варьирует в зависимости от природы и тяжести основного поражения почек. . Изредка интенсивность экскреции белка может снижаться до нормальных значений, но обычно она находится на уровне 0,2—3 г белка в сутки. Если протеинурия носит выраженный и стойкий характер, то могут появиться признаки нефротического синдрома (см. ниже). Характер краткосрочных изменений, происходящих при остром нефрите, зависит в основном от природы основного поражения почек; однако через неделю или немногим более после начала заболевания у большинства больных с постинфекционным ОГН выведение жидкости из организма приходит в норму, нормализуется также давление. Для устранения нарушений в составе мочи часто требуется более длительное время. У части больных с острым нефритогенным синдромом заболевание длится в течение нескольких недель или месяцев, а затем переходит в форму быстропрогрессирующей почечной недостаточности (например, быстропрогрессирующий гломерулонефрит, рассматриваемый ниже). Долгосрочный прогноз для больных с ОГН рассматривается ниже в контексте соображений о лечении специфических поражений. Биопсийное исследование почек помогает выявить природу основного заболевания, но проводить его в каждом случае необязательно (см. ниже). Острый постстрептококковый г л о м е р у л о н е ф р н т . К л и н и ч е с к и е п р и з наки
10*
и
диагностика.
Острый
постстрептококковый
гломерулонефрит
291
(ПСГН) можно рассматривать как модель острого гломерулонефрита (ОГН). Причиной ПСГН служит инфицирование глотки или кожи одним из штаммов р-гемолитического стрептококка группы А. Эти потенциально «нефритогенные» стрептококки могут быть выявлены при помощи серотипирования антигена клеточной стенки (М-протеина). При вспышках инфекционных болезней, вызванных документально подтвержденными «нефритогенными> штаммами стрептококков, частота развития ПСГН сравнительно постоянна; но из-за различий в степени нефритогенности среди стрептококков группы А частота поражения почек при вспышках инфекционных болезней, вызванных разными штаммами стрептококков, может значительно варьировать. Число случаев бессимптомного течения ПСГН в 3—4 раза превышает число случаев симптоматического его течения. К М-протеину развивается типоспецифический, стойкий, протективный иммунитет, поэтому рецидивы ПСГН наблюдаются редко. Чаще всего вспышки ПСГН, связанного с инфекционным поражением глотки, отмечаются у детей в возрасте 6—10 лет. Развитие ОГН вслед за стрептококковым инфицированием кожи чаще бывает связано с такими факторами, как несоблюдение личной гигиены, скученность и сопутствующее заболевание кожи, такое как инвазия чесоточных клещей. Сезонные и географические различия распространенности ПСГН более выражены в случае заболеваний, связанных с инфицированием глотки. Важная характерная черта ПСГН — существование латентного периода между самыми ранними проявлениями инфицирования и появлением признаков и симптомов нефрита. Наличие латентного периода более очевидно в случае инфицирования глотки, длительность его 6—10 сут. При инфекционном поражении кожи продолжительность латентного периода составляет в среднем около 2 нед. Если характерные признаки воспаления клубочков появляются одновременно с началом инфекционного процесса или сразу после него, то это обычно указывает на обострение существовавшего ранее хронического заболевания почек, такого как болезнь Бергера (первичная нефропатия lgA-типа) (см. ниже). Диагноз ПСГН основывается на выявлении по меньшей мере двух из следующих признаков: 1) присутствие в очагах инфицирования глотки или кожи f5-reмолитических стрептококков группы А, относящихся к штаммам, содержащим потенциально нефритогенный протеин М; 2) выявление иммунной реакции на один или более стрептококковых экзоферментов, включая антистрепт'олизин О (АСО), антистрептокиназу (АСК), антидезоксирибонуклеазу В (АДНКаза В), антиникотиниладениндинуклеотидазу (АНАДаза) или антигиалуронидазу (АГ). При инфицировании глотки реакции на АСО обычно развиваются быстро, но они часто отсутствуют при инфицировании кожи, для которого характерно развитие реакции на АГ и АДНКазу. Для того чтобы поставить диагноз с максимальной точностью (до 9 0 % ) , необходимо провести тестирование многочисленных реакций антител и выполнить тестирование многочисленных реакций антител и выполнить последовательные определения. Рано начатая антимикробная терапия может предупредить развитие реакций антител к экзоферментам и обеспечить получение отрицательного результата посевов материала, взятого из глотки, но может не помешать развитию ПСГН; это обстоятельство затрудняет точную серологическую диагностику или делает ее невозможной; 3) выявление преходящего снижения концентрации компонента СЗ комплемента в сыворотке крови, возвращающейся к норме через 8 нед после появления первых признаков заболевания почек. Снижение уровней содержания других компонентов комплемента (например, Clq- и С4) часто бывает менее выраженным. В дополнение к этим лабораторным признакам желательно документально подтвердить наличие латентного периода, длительность которого соответствует природе происшедшего инфицирования. Кроме того, у больного не должно быть какого-либо известного ему предшествующего заболевания почек. К числу других лабораторных признаков, характерных для ПСГН, относятся преходящая криоиммуноглобулинемня, положительные результаты тестов на наличие циркулирующих в крови иммунных комплексов и комплексов фибриногена с высокой молекулярной массой. Скорость оседания эритроцитов повышена, в то время как С-реактивный белок и ревматоидный фактор отсутствуют или их содержание находится в пределах нормы. Может наблюдаться слабая степень анемии и гипоальбуминемии, вызванных главным образом разведением крови. Тяжелая гипоальбуминемия развивается в том случае, если у больного в течение 292
длительного времени имеет место тяжелая протеинурия. Скорость экскреции белка с мочой, превышающая 3,5 г в сутки, отмечается менее чем у 20 % госпитализированных больных. Протеинурия обычно носит неселективный характер и в моче часто содержатся высокие концентрации продуктов деградации фибрина (ПДФ) и СЗ-протеин, особенно во время диуретической фазы. У больных с азотемией и олигурией, особенно у тех, кто употребляет неограниченные количества воды и калия, могут наблюдаться гипонатриемия, гиперхлоремия, гиперкалиемия и метаболический ацидоз. Концентрация натрия в моче обычно бывает низкой, что отражает активную реабсорбцию соли в дистальной части нефрона. На обзорной рентгенограмме почек видно, что размер их нормальный или увеличенный; на рентгенограмме грудной клетки — нормальное или слегка увеличенное сердце, что часто сопровождается признаками застоя крови в легких. На электрокардиограмме выявляют неспецифические изменения Т-сегмента. Ревматическая лихорадка редко сопутствует острому ПСГН. Необходимо провести дифференциальную диагностику ПСГН с другими инфекционными или первичными заболеваниями почек, способными вызвать развитие такого же острого нефритогенного синдрома (см. табл. 223-1). Признаки полисистемных заболеваний, таких как системная красная волчанка (СКВ), болезнь Шенлейна — Геноха и васкулит, могут вначале напоминать таковые при остром нефрите (224). Признаки острого нефритогенного синдрома могут наблюдаться также при тех заболеваниях, основную роль при которых играет не само поражение почек, а заболевание других органов, например, при тромботической тромбоцитопенической пурпуре, гемолитико-уремическом синдроме, атероэмболической болезни почек и интерстициальном нефрите, обусловленном острой гиперсенсибилизацией (226 и 227). П а т о л о г и я и п а т о г е н е з . Биопсийное исследование почек, выполняемое в ранние сроки течения ПСГН, выявляет наличие д и ф ф у з н о г о пролиферативного эндокапиллярного гломерулонефрита. Общим явлением при этом можно считать также инфильтрацию клубочков полиморфно-ядерными лейкоцитами и моноцитами. Стенки капилляров клубочков обычно истонченные и хрупкие, очагов некроза в них нет. Иногда при световой микроскопии можно выявить дискретные отложения белка (горбы), выступающие из наружной поверхности стенки капилляров в заполненный мочой просвет капсулы и соответствующие наблюдаемым при электронной микроскопии электронно-плотным отложениям. Сегментная экстракапиллярная пролиферация (полулуния) может происходить в нескольких клубочках, но диффузное образование полулуний редко наблюдается у больных с тяжелой и быстропрогрессирующей острой почечной недостаточностью (см. ниже раздел, посвященный рассмотрению быстропрогрессирующего гломерулонефрита). Внеклубочковые сосуды и тубулоинтерстициальные участки обычно бывают неповрежденными. В просветах дистальных участков канальцев часто обнаруживают эритроциты, которые образуют там эритроцитарные цилиндры и превращаются в дисморфные эритроциты. При иммунофлюоресцентной микроскопии наблюдают зернистые отложения IgG в периферических петлях капилляров и в мезангии; почти всегда они сопровождаются отложениями СЗ и пропердина и реже отложениями Clq и С4 (гл. 222). Были описаны различные виды отложений Ig и/или СЗ. Обширные отложения в периферических петлях капилляров обусловливают менее благоприятный прогноз, чем отложения, наблюдаемые только в мезангии. Точная природа участвующих в этом процессе систем антиген — антитело пока остается неизвестной. Вероятнее всего, что антиген ведет свое происхождение от самого стрептококка, но подтвердить это оказалось непросто. Виды обнаруживаемых в сыворотке крови измененных компонентов системы комплемента были описаны выше, и заметное отложение СЗ и пропердина в клубочках позволяет предположить, что в процесс вовлечен альтернативный путь активации комплемента (гл. 222). Т е ч е н и е з а б о л е в а н и я и л е ч е н и е б о л ь н ы х . Окончательный п р о г н о з при ПСГН различен при его спорадической и эндемической формах, а также у взрослых и у детей. Эпидемические формы заболевания у детей характеризуются одинаково благоприятными кратко- и долгосрочными прогнозами. В этих случаях летальный исход от осложнений почечной недостаточности ожи293
дает менее 1 % больных и почти у всех выживших детей наблюдается самопроизвольное исчезновение аномальных клинических признаков через 1 нед после начала заболевания. Нарушения в составе осадка мочи и экскреция белка исчезают медленно, на протяжении нескольких последующих месяцев; иногда проходит несколько лет, прежде чем состав осадка мочи полностью нормализуется. У тех детей из перенесших ПСГН во время эпидемий стрептококковых инфекционных болезней, которые не страдали до этого каким-либо хроническим заболеванием почек, длительное последующее наблюдение выявило очень незначительное прогрессирование болезни в сторону ее хронического течения или же болезнь не прогрессировала вовсе. У очень небольшого числа больных развивается выраженный серповидный гломерулонефрит с характерным для него прогрессирующим течением. Локализация инфекционного процесса, тип М-протеина, степень тяжести нарушений в компонентах комплемента или в составе осадка мочи, степень повышения уровня реакции антител на экзоферменты крайне незначительно влияют (или не влияют вообще) на окончательный прогноз при ПСГН. Длительная и тяжелая протеинурия и/или сниженное значение СКФ указывают на более неблагоприятный исход. Спорадические случаи заболевания ПСГН среди детей могут иметь более серьезные отдаленные последствия, хотя это утверждение остается спорным. После затухания острого заболевания у некоторых детей впоследствии развивается медленно прогрессирующая облитерация капилляров клубочков (гломерулосклероз), снижается СКФ и развивается гипертензия; в конечном итоге через несколько десятилетий хронический гломерулонефрит может перейти в терминальную стадию почечной недостаточности. В таких случаях характерна стойкая аномальная протеинурия. Прогноз болезни у взрослых при ПСГН, по-видимому, менее благоприятен, чем у детей. Причина такой возрастной разницы неясна. Хотя общий прогноз при ПСГН во время эпидемий, по-видимому, благоприятный, спорадические случаи ПСГН у взрослых могут быть связаны с длительным и/или прогрессирующим ухудшением функции почек приблизительно у 30—50 % всех заболевших. Это ухудшение может протекать в форме стойкой протеинурии и/или гематурии или же в виде медленно прогрессирующих гломерулосклероза и почечной недостаточности, часто сопровождающихся гипертензией. Такая эволюция, очевидно, более вероятна в тех случаях, когда начальное заболевание протекает в очень тяжелой форме. Могут ли легкие случаи спорадического ПСГН привести к развитию хронического заболевания, является важным, но пока не получившим решения вопросом (см. ниже раздел «Хронический гломерулонефрит»). Л е ч е н и е больных с острым ПСГН поддерживающее. До исчезновения признаков воспаления почек и застойной недостаточности кровообращения (в первую очередь, гипертензии) больному необходимо соблюдать постельный режим, однако в процессе выздоровления длительный постельный режим не приносит какой-либо пользы. При задержке жидкости, застойной недостаточности кровообращения и отеках следует ограничить потребление больным натрия и жидкости или назначить диуретики, местом действия которых служат петли Генле. Часто в случаях слабой или умеренной гипертензии нормализация давления может быть достигнута за счет одного лишь диуреза. Больным с тяжелой гипертензией может принести пользу применение сосудорасширяющих средств, таких как нитропруссид, нифедипин, апрессин или диазоксид. Снижение величины артериального давления и уменьшение объема циркулирующей крови влечет за собой исчезновение энцефалопатии и застоя крови в легких. Использования препаратов наперстянки следует избегать, за исключением тех случаев, когда у больного точно диагностировано органическое заболевание сердца, сопровождающееся застойной недостаточностью кровообращения. Лечение с помощью ионообменных смол и/или диализа может потребоваться в случаях тяжелой олигурии, повышенного объема циркулирующей крови и гиперкалиемии. Больным с азотемией целесообразно ограничить поступление белка в организм. Если будет документально подтверждено инфицирование стрептококком, то следует провести 7—10-дневный курс лечения антимикробными средствами, например пенициллином или эритромицином. Длительное проведение химиопрофилактики не показано. Стероиды и цитотоксические средства в таких случаях неэффективны. ки 294
Нестрептококковый острый гломерулонефрит. К л и н и ч е с к и е п р и з н а и д и а г н о с т и к а . Ряд инфекционных болезней, помимо вызываемых
^-гемолитическими стрептококками группы А, также могут сопровождаться развитием ОГН (см. табл. 223-1). К их числу относятся бактериемические состояния и различные вирусные и паразитарные болезни. Обычно их можно диагностировать по наличию типичных внепочечных клинических признаков или при помощи бактериологических или серологических исследований. ОГН может развиться как следствие инфекционного эндокардита, висцерального сепсиса, брюшного тифа, инфекционного мононуклеоза, острого вирусного гепатита (гепатит В), тропической малярии и токсоплазмоза. В патогенезе ОГН велико значение в подобных случаях циркулирующих в крови иммунных комплексов. Бактериемические состояния часто сопровождаются стойким снижением концентрации компонентов комплемента Clq, С4 и СЗ в сыворотке крови, повышенными концентрациями ревматоидного фактора, наличием циркулирующих в крови криоиммуноглобулинов и характеризуются резко положительными результатами тестов на наличие циркулирующих в крови иммунных комплексов. Успешное лечение инфекционной болезни обычно приводит к исчезновению признаков воспаления клубочков, хотя в некоторых случаях может развиться быстропрогрессирующий или хронический гломерулонефрит.
Быстропрогрессирующий гломерулонефрит При остром гломерулонефрите обычно наблюдается преходящая азотемия, часто сопровождающаяся кратким периодом олигурии. Через несколько дней или недель диурез восстанавливается и СКФ возвращается к нормальным значениям. С другой стороны, некоторые случаи ОГН характеризуются б ы с т р о п р о г р е с с и р у ю щ е й формой почечной недостаточности, которая часто развивается внезапно и не завершается самопроизвольным или полным восстановлением функции почек. Клинический термин б ы с т р о п р о г р е с с и р у ю щ и й глом е р у л о н е ф р и т (БПГН) часто применяют по отношению к этой группе заболеваний с целью подчеркнуть, что в этих случаях развитие почечной недостаточности происходит в течение нескольких недель или месяцев, а не на протяжении нескольких лет или десятилетий — сроков, типичных для хронического гломерулонефрита (см. ниже). Как правило, но не всегда, в основе синдрома БПГН лежит обширный экстракапиллярный (серповидный) гломерулонефрит, и эти два термина часто используют как взаимозаменяемые. БПГН может развиться в трех клинических ситуациях (табл. 223-2): как почечное осложнение острого или подострого инфекционного заболевания; как почечное' осложнение многих полисистемных заболеваний; как первичное или идиопатическое заболевание почек. Первая разновидность рассмотрена в гл. 222, вторая — в гл. 224, а третья будет рассмотрена в данной главе. Идиопатический быстропрогрессирующий гломерулонефрит. К л и н и ч е с к и е п р и з н а к и и д и а г н о с т и к а . Заболевание поражает людей практически любого возраста, чаще болеют мужчины. Существуют значительные географические различия в распространенности заболевания, и могут происходить его вспышки («миниэпидемии>). В некоторых случаях незадолго до заболевания пациенты подвергались сильному воздействию летучих углеводородов, однако убедительных данных в поддержку вывода о наличии причинно-следственной связи между этими событиями нет. Иногда могут развиться гриппоподобные или вирусоподобные предвестники заболевания, однако такие явления, как истинный артрит, синусит, отит, кожная сыпь, неврит или энцефалопатия, наблюдаются редко и чаще бывают связаны с полисистемным заболеванием. Обычно в клинической картине преобладают такие симптомы, как слабость, тошнота и рвота (указывающие на наличие азотемии). Могут также наблюдаться олигурия, боли в животе или в боку и кровохарканье (см. «Наследственный легочно-почечный синдром», гл. 224). Артериальное давление обычно бывает нормальным и -лишь умеренно повышенным. При исследовании мочи и ее осадка обнаруживают дисморфную гематурию и эритроцитарные цилиндры, но отмечены и исключительные случаи, когда наблюдался относительно нормальный осадок мочи. Характерна протеинурия, иногда она может быть резко выраженной. Другие биохимические признаки нефротического синдрома наблюдаются редко, возможно, из-за сопутствующего снижения СКФ. Протеинурия обычно бывает неселек295
Т а б л и ц а 223-2. Причины, вызывающие развитие быстропрогрессирующего гломерулонефрита
I. Инфекционные болезни
Постстрептококковый гломерулонефрит Инфекционный эндокардит Скрытый висцеральный сепсис II. Полисистемные заболевания
Системная красная волчанка Болезнь Шенлейна — Геноха Васкулит (включая гранулематоз Вегенера) Наследственный легочно-почечный синдром Эссенциальная криоиммуноглобулинемия Злокачественные опухоли (редко) III. Первичные заболевания почек
Идиопатический серповидный гломерулонефрит Мезангиопролиферативный гломерулонефрит Болезнь Бергера (редко) Мембранозный гломерулонефрит, осложненный образованием антител к базальной мембране клубочков (редко) тивной, и в моче обнаруживают высокие концентрации ПДФ. Азотемия развивается в ранние сроки и имеет тенденцию к быстрому прогрессированию. Другие клинические и лабораторные признаки относятся к скрытым формам патологии и патогенезу основного заболевания. П а т о л о г и я и п а т о г е н е з . Очевидно, что идиопатический БПГН — далеко не однородное заболевание. Характерным микроскопическим признаком поражения почек является обширная экстракапиллярная пролиферация, т. е. полулуния. Степень поражения клубочков сильно варьирует; однако у тех больных, ухудшение функции почек у которых развивается быстро, периферические полулуния обычно обнаруживают более чем в 70 % клубочков. Может наблюдаться и эндокапиллярная пролиферация, значительная выраженность которой заставляет предположить наличие комплексов антиген — антитело. В полулуниях с помощью специальных красителей или посредством иммунофлюоресценции почти всегда выявляются антигены, связанные с фибрином. В сочетании с полулуниями наблюдаются щели или очаговые нарушения целостности базальной мембраны клубочков (БМК) и/или капсулы почечного клубочка. Различия в скрытых патогенетических механизмах, ответственных за развитие БПГН, выявляют при помощи иммунофлюоресцентных исследований биоптатов почек (гл. 222). Обнаружение приблизительно в 30 % случаев линейных отложений IgG, часто сопровождающихся отложениями СЗ, указывает на вовлеченность в процесс анти-БМК-антител. Циркулирующие в крови анти-БМКантитела выявляют при помощи непрямого иммунофлюоресцентного исследования, гемагглютинации или радиоиммунологических методов. У больных, относящихся к этой патогенетической подгруппе, обычно наблюдается нормальная концентрация комплемента в сыворотке крови и заметная тенденция к развитию кровохарканья (см. также «Наследственный легочно-почечный синдром», гл. 224). Приблизительно у 30 % больных обнаруживают изменения, указывающие на наличие опосредуемого иммунными комплексами заболевания, а именно зернистые отложения иммуноглобулина при исследовании с помощью флюоресцентной микроскопии, и электронно-плотные отложения при электронной микроскопии. Этот механизм развития БПГН чаще наблюдается у лиц пожилого возраста, и он вызывает появление большего числа конституциональных симптомов и в конечном итоге большее число нарушений пути активации комплемента по сравнению с теми, которые присущи опосредуемому анти-БМК-антителами заболеванию. При этом может также развиться кровохарканье, но в крови будут 296
отсутствовать циркулирующие анти-БМК-антитела. В остальных случаях БПГН посредством иммунофлюоресценции выявляются скудные (или совсем не обнаруживаются) отложения иммуноглобулинов или комплемента; их патогенез неизвестен. В эту группу входят и такие больные пожилого возраста, у которых концентрация комплемента в сыворотке крови находится в пределах нормы и отсутствуют анти-БМК-антитела. Иногда у них может развиться и слабое кровохарканье. Из предшествующего ясно, что при различных состояниях, связанных с развитием БПГН, может наблюдаться легочное кровотечение. Эта проблема подробно рассмотрена в разделе, посвященном наследственному легочно-почечному синдрому (синдрому Гудпасчера) в гл. 224. Как видно из табл. 223-2, другие идиопатические (первичные) заболевания почек могут время от времени сопровождаться выраженной тенденцией к образованию полулуний и быстропрогрессирующему течению. Т е ч е н и е з а б о л е в а н и я и л е ч е н и е б о л ь н ы х . Прогноз в отношении сохранения функции почек при БПГН, неблагоприятный. Наиболее неблагоприятен он для тех больных, у которых полулуния образуются в 70 % (или более) клубочков, наблюдается олигурия или сильное снижение СКФ (менее 5 мл/мин) или развился опосредуемый анти-БМК-антителами процесс. Хотя достигнутые успехи в лечении улучшают прогноз для больных с БПГН. по меньшей мере 50—65 % из них в настоящее время необходимо проведение поддерживающего гемодиализа в течение 6 мес после постановки диагноза. Более длительное течение заболевания характерно только для больных, страдающих серповидным гломерулонефритом. Самопроизвольное выздоровление происходит очень редко, за исключением тех больных, у которых основной причиной образования комплексов антиген—• антитело служило инфекционное заболевание и возможно достигнуть удаления антигена из организма. В настоящее время происходит переоценка методов лечения при БПГН. Применение к о р т и к о с т е р о и д о в в виде «пульсирующего» парентерального введения больших доз метилпреднизолона или непрерывного ежедневного перорального приема преднизона, часто сочетающееся с назначением ц и т о т о кс и ч е с к и х с р е д с т в (азатиоприна или циклофосфана), позволяло достичь разных степеней успеха, особенно у тех больных, у которых были обнаружены зернистые или минимальные отложения иммуноглобулинов в клубочках. Однако поскольку пока еще не было проведено контролируемых исследований, трудно установить точную ценность таких методов лечения при БПГН. Тем не менее более чем у 65 % из числа больных, леченных с помощью нескольких «пульсирующих» внутривенных инъекций метилпреднизолона, наблюдалось улучшение функции почек, часто достаточное для того, чтобы избежать необходимости . проведения диализа по поводу почечной недостаточности. Дополнение этой схемы лечения использованием а н т и к о а г у л я н т о в (гепарина или варфарина натрия) и антитромбоцитарных средств (ципрогептадина, дипиридамола, сульфинпиразона) кажется разумным, учитывая наличие данных, позволяющих предположить участие процессов свертывания крови в образовании полулуний. Однако объективные данные, подтверждающие эффективность такого лечения, полученные у животных, пораженных экспериментально индуцированным серповидным гломерулонефритом, были непостоянными отчасти из-за различий в степени тяжести смоделированных заболеваний, в выборе времени лечения и в природе использованного антикоагулянта или антитромбоцитарного средства. Применение антикоагулянтов для лечения больных с почечной недостаточностью в поздних стадиях может представлять собой опасность. А н к р о д , фибриногенолитическое вещество, на применение которого в США пока еще не получено разрешения, также может оказаться эффективным средством лечения при БПГН. И н т е н с и в н ы й о б м е н п л а з м ы (плазмаферез — 2 — 4 л плазмы ежедневно или 3 раза в неделю) в сочетании с введением стероидов и цитотоксических средств применяли для лечения больных БПГН и получили обнадеживающие предварительные результаты, особенно у тех больных, у которых обнаруживали линейные отложения иммуноглобулинов в клубочках (опосредованное анти-БМК-антителами заболевание). При этом наилучшие результаты, по-видимому, можно получить в тех случаях, когда такое комбинированное лечение будет применено в ранние сроки течения болезни, до того как произойдет тяже297
лое поражение клубочков. Поэтому исследование биоптата почек для определения природы, степени тяжести и потенциальной обратимости изменений в почках является жизненно важным аспектом оценки состояния больных с подозрением на быстропрогрессирующий гломерулонефрит. Подобные исследования биоптатов почек следует выполнять в ранних, а не в поздних стадиях заболевания. Несмотря на проведение агрессивной терапии, состояние больных с олигурией не будет улучшаться. Очевидно, что при выборе метода лечения следует применять индивидуальный подход и, поскольку регулярная диализная терапия и/или трансплантация почки пригодны для лечения фактически любого больного с БПГН, возможно, следует поискать подходящую методику консервативной терапии, если нет неопровержимых доказательств необратимости развившихся нарушений функции почек. БПГН может рецидивировать в трансплантированной почке больного. Трудно определить точную степень риска развития рецидива в каждом отдельном случае. В настоящее время, по-видимому, разумно рекомендовать, чтобы после предварительного проведения диализа прошло 3 — 6 мес, прежде чем предпринимать пересадку почки у тех больных, у которых будут обнаружены циркулирующие в крови анти-БМК-антитела. Не существует убедительных доказательств того, что проведение двусторонней нефрэктомии перед трансплантацией снижает риск рецидива болезни в трансплантированной почке.
Нефротический синдром Нефротический синдром (НС) в своей явной форме характеризуется альбуминурией, гипоальбуминемией, гиперлипидемией и о т е к о м . Эти нарушения являются прямыми и непрямыми следствиями чрезмерной утечки белков плазмы крови из клубочков в мочу (см. также гл. 28 и 40). Дефекты в барьерах (ограничивающих электрический заряд и размеры молекул) стенки капилляров клубочков, которые обусловливают чрезмерную фильтрацию белков плазмы, могут возникнуть в результате самых разнообразных процессов, происходящих при развитии заболевания, включая иммунные нарушения, токсические повреждения, нарушения обмена веществ, биохимические нарушения и повреждения сосудов. Таким образом, нефротический синдром следует рассматривать как общий конечный результат ряда болезненных процессов, приводящих к нарушению проницаемости стенки капилляров клубочков. В ы р а ж е н н а я п р о т е и н у р и я является отличительным признаком нефротического состояния. Произвольно приняли, что скорость экскреции белка, превышающая величину 3,5 г на 1,73 м в сутки (или концентрация белка в моче свыше 35 мг/л креатинина), находится в диапазоне, характеризующем нефротическое состояние; к такому решению пришли в первую очередь потому, что такая выраженная протеинурия редко наблюдается при тубулоинтерстициальных и сосудистых заболеваниях почек. Стойкая выраженная протеинурия часто, но не всегда, сопровождается г и п о а л ь б у м и н е м и е й . Чрезмерные потери белка с мочой, повышенный почечный катаболизм и неадекватный синтез альбумина в печени — все эти факторы вносят свой вклад в снижение концентрации альбумина в плазме крови. Возникающее в результате этого снижение онкотического давления плазмы крови ведет к нарушению равновесия действующих согласно закону Стерлинга сил на стенки периферических капилляров. Внутрисосудистая жидкость мигрирует в интерстициальную ткань (т. е. развивается о т е к ) , особенно в участках тела с низким тканевым давлением. Эти нарушения вызывают ряд гомеостатических приспособительных реакций, предназначенных для коррекции развившегося дефицита эффективного объема плазмы крови. К их числу относятся активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, повышенная секреция антидиуретического гормона, стимуляция симпатической нервной системы и, возможно, снижение секреции постулированного «натрийуретического гормона». Эти и другие недостаточно понятые приспособительные реакции приводят к задержке почками натрия и воды, главным образом из-за активной реабсорбции их в дистальных отделах нефрона, приводящей к развитию отека. Степень тяжести отека коррелирует с уровнем содержания альбумина в сыворотке крови и с величиной потерь белка с мочой. Размеры и степень тяжести 298
отека в значительной мере зависят от наличия других факторов, таких как заболевания сердца или периферических сосудов. Значительная гипоальбуминемия может иногда сопровождаться выраженным уменьшением объема плазмы крови, ортостатической гипотензией, обмороком и шоком. В очень редких случаях может развиться острая почечная недостаточность. Хотя описанные выше признаки заставляют предположить, что нефротический синдром всегда сопровождается значительным уменьшением объема внутрисосудистой жидкости и обусловленной процессами поддержания гомеостаза задержкой соли и воды в организме, такая картина наблюдается далеко не всегда. Фактически данные, полученные в результате измерений объема плазмы крови, концентраций ренина и альдостерона и определение событий, лежащих в основе реабсорбции соли и воды почками, выявили значительную степень гетерогенности в патофизиологии гомеостаза объема жидкости при нефротическом синдроме. В некоторых случаях обнаруживают увеличенный объем внутрисосудистой жидкости и угнетение оси ренин — альдостерои, предположительно опосредуемые первичной, независимой от альдостерона задержкой почками соли и воды, что напоминает картину патофизиологических нарушений при остром нефрите (см. выше). У таких больных часто, но не всегда, наблюдаются некоторое снижение СКФ и структурные повреждения клубочков. На другом конце этого спектра находятся больные с явной гиповолемией, гиперренинемией и резко выраженной вторичной задержкой соли почками. Уровень содержания альбумина в плазме крови у них понижен, объем внеклеточной жидкости повышен. Отек обычно наблюдается у больных обеих групп. Пониженное онкотическое давление плазмы крови также, по-видимому, стимулирует синтез липопротеидов в печени, и гиперлипидемия часто сопровождает нефротическое состояние. Чаще всего происходит увеличение концентраций липопротеидов низкой плотности и холестерина, но, поскольку онкотическое давление плазмы крови падает до очень низких значений, увеличивается также и концентрация липопротеидов очень низкой плотности и триглицеридов. Чрезмерные потери с мочой факторов белков плазмы, регулирующих синтез липопротеидов или их устранение, также могут вносить свой вклад в развитие гиперлипидемического состояния. Ответ на вопрос, оказывают ли эти нарушения концентрации липидов влияние на развитие ускоренного атеросклероза, остается спорным. При этом в моче часто присутствуют липидные тельца (жировые цилиндры, овальные жировые тельца). Потеря с мочой других белков, помимо альбумина, при нефротическом синдроме также имеет большое значение. Потеря тироксинсвязывающего глобулина может вызвать получение аномальных результатов при проверке функции щитовидной железы, включая сниженную концентрацию Т4 и повышенное поглощение Т3 ионообменной смолой. Потеря холекальциферолсвязывающего белка может привести к развитию состояния недостаточности витамина D, вторичного гиперпаратиреоза и заболевания костей, а также внести свой вклад в появление гипокальциемии и гипокальцийурии, обычно наблюдаемых при нефротическом синдроме. Повышенная экскреция трансферрина с мочой может привести к развитию резистентной к железу, микроцитарной, гипохромной анемии. Недостаточность цинка и меди может быть результатом потерь с мочой белков, связывающих ионы металлов. Потеря антитромбина III (кофактора гепарина) с мочой может быть связана с повышением свертываемости крови, которая может (или не может) быть сбалансирована потерями с мочой факторов свертывания крови. Если указанная потеря не будет сбалансирована, это приведет к развитию состояния гиперкоагуляции, а возросшая тенденция к тромбозу — к тромбозу почечных вен. У некоторых больных с нефротическим синдромом развивается тяжелая степень недостаточности IgG, отчасти обусловленная его потерями с мочой и гиперкатаболизмом. Компоненты системы комплемента с низкой мол. массой также могут выводиться с мочой, что вносит свой вклад в нарушение действия опсонинов сыворотки крови на бактерий. Может быть снижена концентрация различных белков, связывающих лекарственные средства (главным образом альбумина), что влечет за собой изменение фармакокинетики и токсичности многих лекарственных средств. Электрофорез сыворотки крови на ацетате целлюлозы, кроме снижения уровней содержания альбумина, выявляет увеличение концентрации альфа- и бета-глобулинов. 299
Осложнения нефротического синдрома и ведение больных. Больные с о т е к о м требуют осторожного ведения консервативным путем. Чрезмерное усиление диуреза с помощью влияющих на петли нефронов сильнодействующих диуретиков (фуросемид или этакриновая кислота) может вызвать резкое снижение эффективного объема плазмы крови, поскольку низкое онкотическое давление плазмы крови препятствует мобилизации внеклеточной жидкости во внутрисосудистое пространство. Это наиболее вероятно, если объем плазмы крови уже снижен, и может привести к дальнейшему уменьшению СКФ, усилению азотемии и ортостатической гипотензии. Выраженное уменьшение объема внеклеточной жидкости может вызвать предрасположенность к развитию острой почечной недостаточности. Следует преодолеть соблазн введения концентрированного бессолевого раствора альбумина, так как почти весь введенный белок будет экскретирован через 24 — 48 ч, так что положительное воздействие на онкотическое давление плазмы крови будет преходящим. Однако такое лечение может оказаться необходимым для больных с тяжелой гипоальбуминемией, страдающих от тяжелой ортостатической гипертензии или от скрытого общего отека подкожной клетчатки. Лечение г и п е р л и п и д е м и и затруднено, а ее влияние на показатели заболеваемости и смертности неизвестно. Большинство лекарственных средств, способных снизить концентрации холестерина и/или триглицеридов, или слишком токсичны (например, клофибрат), или плохо переносятся больными (например, холестирамин) при хроническом использовании. Ценность более новых лекарственных средств для лечения больных с развившейся при нефротическом синдроме гиперлипидемией еще точно не установлена. Т р о м б о э м б о л и ч е с к и е о с л о ж н е н и я нефротического синдрома развиваются довольно часто и обладают широким спектром клинических проявлений, включая самопроизвольный тромбоз периферических вен и/или артерий, а также окклюзию легочной артерии и почечной вены. Односторонний или двусторонний т р о м б о з п о ч е ч н ы х в е н является особенно мучительным осложнением нефротического синдрома. В прошлом его считали причиной, а не следствием последнего, но в настоящее время такую трактовку не считают правильной. Некоторые виды поражения клубочков с большей степенью вероятности, чем другие, связаны с тромбозом почечных вен. К их числу относятся мембранозный гломерулонефрит, мезангиопролиферативный гломерулонефрит и амилоидоз. К признакам, заставляющим предположить наличие тромбоза почечных вен, относятся односторонние или двусторонние боли в боку или в пояснице, выраженная гематурия, левостороннее варикоцеле, колеблющиеся в широком диапазоне значения СКФ и экскреции белка с мочой, а также асимметрия в размерах почек и/или в степени сохранности их функции. При хроническом тромбозе почечных вен может развиться зубчатость мочеточников (обусловленная коллатеральным кровообращением) и появиться признаки легочной эмболии и/или инфаркта (гл. 227). Хронические формы тромбоза почечных вен обычно протекают бессимптомно. Методы лечения больных широко дебатируются. Некоторые врачи защищают агрессивный подход к лечению больных с нефротическим синдромом из-за наличия у них повреждений, связанных с присущей этому заболеванию высокой частотой развития тромбоза почечных вен (например, мембранозный гломерулонефрит); этот подход обычно включает в себя селективную ангиографию почечных вен. Если при этом выявляется наличие тромбоза, то больному назначают длительное (оптимальное время лечения неизвестно) введение антикоагулянтов. Такое лечение может предотвратить развитие в будущем серьезных эмболических осложнений, но поскольку истинная степень риска развития эмболии легочной артерии у больных этой группы неизвестна, но, возможно, невысока, то определить величину соотношения польза/риск при таком подходе невозможно. Длительное введение антикоагулянтов больным с нефротическим синдромом само по себе небезопасно, а определенной уверенности в том, что при этом будет обеспечена сохранность функции почек, нет. Другие специалисты выступают за более консервативный подход, при котором ангиографию почечных вен следует выполнять только тем больным, относительно которых имеются документальные подтверждения о наличии у них эмболии легочной артерии (например, соответствующие симптомы и данные лабораторных исследований, а также результаты 300
вентиляционно-перфузионного сканирования или ангиографии сосудов легких, указывающие на высокую вероятность эмболии легочной артерии) и у которых получены отрицательные результаты неинвазивных методов исследований, направленных на выявление тромбоза глубоких вен нижних конечностей. Поскольку такие больные в любом случае получали бы лечение антикоагулянтами, реальная польза от установления места тромбоза недостаточно очевидна. Положительные результаты вентиляционно-перфузионного сканирования легких у больных с нефротическим синдромом, не имеющих симптомов тромбоза почечных вен, по всей вероятности, будут иметь ограниченную ценность, поскольку субсегментарные дефекты перфузии могут наблюдаться даже в отсутствие тромбоза почечных вен или глубоких вен нижних конечностей. Эти изменения могут быть, предположительно, обусловлены тромбозом артерий легких in situ. Повышенная степень риска тромбоза почечных вен или глубоких вен нижних конечностей существует в первую очередь у тех из страдающих нефротическим синдромом больных, у которых наблюдается очень низкий уровень содержания альбумина в сыворотке крови (например, меньше 20 г/л). Наличие документально подтвержденных тромбоэмболических осложнений нефротического синдрома обычно рассматривают, как явное показание для назначения длительного перорального лечения антикоагулянтами. Эффективность гепарина может быть снижена при наличии сопутствующей недостаточности антитромбина III, фактора плазмы крови, необходимого для достижения полноценного антитромбинового эффекта, индуцируемого гепарином. Часто назначают пищевьге рационы с высоким содержанием белка, однако целесообразность такого подхода сомнительна, поскольку главным результатом увеличения количества поступающего с пищей белка будет возрастание количества белка, экскретируемого с мочой, а его влияние на концентрацию альбумина в плазме крови будет весьма скромным. Кроме того, такие пищевые рационы трудно сочетать с одновременным ограничением количества поступающей в организм соли, и по меньшей мере теоретически они могут способствовать ускорению прогрессирования лежащих в основе нефротического синдрома структурных поражений почечных клубочков. Альтернативный подход заключается в умеренном ограничении потребления белка (например, до 0,6 г/кг в сутки), особенно для больных с азотемией; некоторые специалисты рекомендуют добавлять в пищевой рацион дополнительное количество белка, равное его количеству, теряемому с мочой. Получаемый больным с пищей белок должен обладать высокой биологической ценностью, его потребление можно дополнить введением аминокислот. Необходимо контролировать концентрации альбумина и трансферрина в плазме крови, так же как и количество экскретируемого с мочой белка, для того чтобы оценить влияние назначенных пищевых рационов на общее состояние питания больного. Коррекцию дефицита транспортных белков осуществить невозможно. Может оказаться желательным введение дополнительных количеств витамина D, если у больного наблюдается явная его недостаточность, но эффективность этого мероприятия невозможно полностью оценить клинически. В редких случаях выраженная белковая недостаточность питания или другие осложнения протеинурии тяжелой степени могут сделать оправданной рекомендацию прекратить функционирование почек медикаментозным или хирургическим способами (абляция). Классификация причин, вызывающих развитие нефротического синдрома, приведена в табл. 223-3. Полисистемные, семейно-наследственные, неопластические и метаболические причины рассматриваются в гл. 224. Первичные (идиопатические) заболевания почек, связанные с развитием нефротического синдрома, а также болезни, вторичные по отношению к инфекциям и воздействию лекарственных средств, рассмотрены в последующих разделах этой главы. Идиопатический нефротический синдром. Этот диагноз ставят путем исключе-
ния известных причин, вызывающих развитие нефротического синдрома, таких как инфекционные болезни, воздействие лекарственных средств, злокачественные опухоли, полисистемное заболевание или наследственные нарушения. Идиопатические формы нефротического синдрома классифицируют более детально в соответствии с обнаруживаемыми при исследовании биоптата морфологическими признаками (табл. 223-4). Выполнение биопсийного исследования почек, по крайней мере у взрослых, необходимо для установления точного диагноза 301
Таблица
223-3. Причины, вызывающие развитие нефротического синдрома
I. Первичные заболевания почек Болезнь минимальных изменений Мезангиальный пролиферативный гломерулонефрит •Очаговый и сегментарный гломерулосклероз Мембранозный гломерулонефрит Мезангиопролиферативный гломерулонефрит 1. Тип I 2. Тип II 3. Другие разновидности Другие, редко встречающиеся виды поражений 1. Серповидный гломерулонефрит 2. Очаговый и сегментарный пролиферативный гломерулонефрит' 3. Неклассифицированные поражения. П. Вторичные по отношению к другим заболеваниям Инфекционные болезни: постстрептококковый гломерулонефрит, эндокардит, «шунтирующий» нефрит, вторичный сифилис, лепра, гепатит В, HTLV-III, мононуклеоз, малярия, шистосомоз, филяриатоз Лекарственные средства: органические соединения золота, неорганические и органические соединения ртути, элементарная ртуть, пеницилламин, «уличный» героин, пробенецид, капроприл, триметин, мезантоин, перхлорат, антивеном, антитоксины, рентгеноконтрастные средства Опухоли: лимфогранулематоз, лимфома, лейкоз, карцинома, меланома, опухоль Вильмса Полисистемные заболевания: системная красная волчанка, болезнь Шенлейна — Геноха, васкулит, синдром Гудпасчера, амилоидоз, саркоидоз, синдром Шегрена, ревматоидный артрит Семейно-наследственные заболевания: сахарный диабет, синдром Альпорта, серповидно-клеточная болезнь, болезнь Фабри, наследственная артроостеоониходисплазия, липодистрофия, врожденный нефротический синдром • Смешанные: преэклампсия, микседема, злокачественное ожирение, тиреоидит, вазоренальная гипертензия, хронический интерстициальный нефрит с везикоуретеральным рефлюксом, хроническая реакция отторжения аллотрансплантата, молозиво 1
Включая болезнь Бергера (нефропатия lgA-типа).
идиопатического нефротического синдрома и составления разумного плана лечения. Детей не всегда следует подвергать этой процедуре, поскольку тщательное клиническое наблюдение часто может позволить поставить им точный диагноз. •Болезнь м и н и м а л ь н ы х изменений. Это заболевание часто называют липоидным нефрозом, нулевым повреждением или б о л е з н ь ю м а л ы х о т р о с т к о в . При этой форме идиопатического нефротического синдрома световая микроскопия не выявляет совсем или выявляет лишь незначительные изменения в капиллярах почечных клубочков (отсюда и происходит обозначение «минимальное изменение»), но электронно-микроскопические исследования позволяют обнаружить д и ф ф у з н о е с г л а ж и в а н и е м а л ы х о т р о с т к о в э п и т е л и а л ь н ы х к л е т о к 1 . Посредством иммунофлюоресцентной микроскопии выявляются или полное отсутствие отложений или неравномерные и неспецифические отложения иммуноглобулина и компонентов
1 Д л я описания этих изменений в малых отростках часто используют термин «слияние», хотя истинного слияния клеточных оболочек не происходит.
302
системы комплемента. Болезнь минимальных изменений представляет собой наиболее распространенную форму идиоматического нефритического синдрома у детей, и более 70 —" 80 % случаев этого заболевания приходится на долю детей в возрасте до 8 лет. Это заболевание нередко наблюдается и у взрослых, но на его долю приходится 15 — 20 % случаев идиопатического нефротического синдрома у больных старше 16 лет. Немного большая предрасположенность к развитию этого заболевания отмечается у мужчин. Обычно у таких больных отмечается наличие явного нефротического синдрома, нормальное артериальное давление, нормальное или немного сниженное значение СКФ и «доброкачественный осадок мочи. В 20 % случаев обнаруживается микроскопическая гематурия различной степени. У детей выделение белка с мочой обычно носит весьма избирательный характер (например, в моче содержатся главным образом альбумин и минимальные количества белков с высокой мол. массой, таких как IgG, альфа2-макроглобулин или СЗ), у взрослых больных в моче могут содержаться самые разные белки. Такая картина экскреции белка указывает на крупное «зарядоселективное» нарушение проницаемости. В моче отсутствуют СЗ и продукты деградации фибрина. Уровни содержания компонентов системы комплемента в сыворотке крови находятся в пределах нормы, за исключением небольшого снижения концентрации С Iq. Во время рецидивов концентрации IgG часто бывают значительно сниженными, в то время как уровни содержания IgM умеренно повышены как во время ремиссии, так при рецидиве. В некоторых случаях может иметь место сопутствующая аллергическая реакция (например, на молоко, пыльцу растений и т. д.), наличие в анамнезе недавней иммунизации или инфекционного заболевания верхних дыхательных путей. У некоторых больных при помощи специальных методик можно обнаружить циркулирующие в крови иммунные комплексы. Гистосовместимость по антигену HLA-B12 чаще встречается в тех случаях, когда болезнь минимальных изменений сочетается с атопией, что указывает на возможную генетически обусловленную предрасположенность к этому заболеванию. Иногда развиваются тромбоэмболические осложнения, но тромбоз почечных вен происходит редко. Могут наблюдаться самопроизвольные ремиссии и рецидивы тяжелой протеинурии, обычно по необъяснимым причинам. Интересно отметить, что идентичное поражение встречается у тех больных с лимфогранулематозом, у которых развивается нефротический синдром, что позволяет предположить вовлеченность лимфоцитов в его патогенез. За исключением тех больных, у которых развиваются очаговые и сегментарные склерозирующие поражения (см. ниже), прогрессирующего снижения СКФ не происходит. Острая почечная недостаточность развивается редко. В доантибиотическую эру инфекционное заболевание, вызываемое инкапсулированными микроорганизмами (например, стрептококками), было ведущей причиной летального исхода, но в настоящее время показатель смертности очень низок и большинство случаев смерти связаны скорее с осложнениями, вызванными проводимым лечением, чем самим заболеванием. В редких случаях острая почечная недостаточность может развиться даже в отсутствие выраженной гиповолемии. Механизм этого феномена неясен, но может быть связан с обструкцией канальцев вследствие тяжелой протеинурии или глубокого сглаживания, происходящего в эпителиальных клетках клубочков. Почечная недостаточность поддается воздействию стероидов и мочегонных средств. Поскольку этиология и патогенез болезни минимальных изменений неизвестны, лечение эмпирическое и симптоматическое. Большое число данных указывает на то, что кортикостероиды заметно усиливают естественную для этого заболевания тенденцию переходить в самопроизвольную ремиссию. Стероиды следует принимать перорально ежедневно или через день; обе схемы, по-видимому, одинаково эффективны, но последний вариант лечения связан с меньшей частотой случаев осложнений. Схема начального лечения больных следующая: 2 ежедневный прием преднизона (60 мг/м детям; 1 — 1,5 мг/кг взрослым) в течение 4 нед, затем прием преднизона через день (35—40 мг/м детям, 1 мг/кг взрослым) также в течение 4 нед. У подавляющего большинства восприимчивых к лечению больных эффект от лечения наступает через 4 нед после его начала, но иногда для получения благоприятного результата требуется больше времени. Отсутствие реакции на проводимое лечение в течение 8 нед обычно указывает на ошибку в диагнозе и должно побудить к повторному исследованию биоптата. У мно303
о
Т а б л и ц а 223-4. Идиопатическнй нефротический синдром Характерные признаки, лежащие в основе первичных заболеваний почек Морфология' ИМФМ
Клинические и лабораторные признаки
Отложений нет, слияние малых отростков эпицитов
70 + /15 —20
Стероиды + +
Отсутствие Отложения в или непосто- мезангии янное присутствие IgM, IgG, СЗ в мезангии Очаговые и Склероз, гисегментарные алинизация, отложения слияние маIgM, СЗ лых отростков эпицитов
15—20/5—10
Высокоселективная протеинурия, нормальное содержание СЗ, сниженная концентрация IgG, повышенная концентрация IgM .Гематурия, нормальная концентрация СЗ
Стероиды ± Цитотоксические средства (?)
80(?)
Гематурия, лейкоцитурия, малоселективная протеинурия, нормальная концентрация СЗ Протеинурия с переменной селективностью, нормальная концентрация СЗ,
Стероиды ± Цитотоксические средства— Антикоагулянты (?)
45-50
Стероиды -+• Цитотоксические средства (?)
50-70
СМ
Болезнь минимальных изменений
Нормальная или очень слабая пролиферация
Отсутствие следов IgM
Мезангиальный пролифёративный гломерулонефрит
Диффузная пролиферация
Очаговый склероз
Очаговый и сегментарный склероз
МембранозУтолщенная ный гломеру- стенка капиллонефрит ляров, выступы на базальной мембране
Восприимчивость Вероятность 2 к лечению поддержания функции 3 почек , %
Приблизительная распространенность у детей/у взрослых, %
Заболевание
Диффузные гранулярные отложения в стенке капилляров
ЭМ
Субэпителиальные отложения
10/10—20
< 5/30—40
95 +
Цитотоксические средства + (циклофосфан, хлорбутин), Частые рецидивы
тромбоз почечных
вен 124
Мезангиопролиферативный гломерулонефрит Тип I
Пролиферация клеток мезангия в пределах дольки, изменения долек клубочка
Диффузные отложения СЗ, непостоянные отложения IgG, IgM
Субэпителиальные отложения
Тип II
Пролиферация клеток мезангия в пределах дольки клубочка
Отложение СЗ в стенке капилляров и мезангиальных узлах
Интрамембранозные отложения
8/<5
Гематурия, сниженная концентрация СЗ (интермиттирующее снижение)
Стероиды (?) Антикоагулянты (?) Цитотоксические средства (?) Антитромботические сред-
60
Стероиды — Цитотоксические средства —
45
ства +
3/<5
Гематурия, сниженная концентрация СЗ (стойкое снижение),
+ C3NF
СМ — световая микроскопия, ИФМ — иммунофлюоресцентная микроскопия, ЭМ — электронная микроскопия. Восприимчивость к лечению: « + + > — весьма восприимчив; « + »—вариабельно восприимчив; « ± » — иногда восприимчив; «—» — совсем невосприимчив. Процент больных, у которых на протяжении 5 лет поддерживается функция почек, достаточная для того, чтобы устранить необходимость выполнения хронического диализа или трансплантации.
гих из тех больных, у которых был получен положительный, результат лечения, отмена стероидов часто вызывает рецидив заболевания; это обычно происходит в течение первого года после прекращения лечения. Больных с рецидивами можно лечить по первоначальной схеме, описанной выше, но с постепенной отменой преднизона, проводя в течение 3 — 6 мес поддерживающую терапию с назначением перорального приема 5 — 10 мг препарата ежедневно или через день. Для лечения больного с развившейся зависимостью от стероидов или больного, страдающего множественными рецидивами, можно использовать краткосрочный курс терапии циклофосфаном (2 — 3 мг/кг в сутки) или хлорбутином (0,1 —0,2 мг/кг в сутки) в течение 8 — 10 нед. Оба этих препарата в сочетании со стероидами применяемые с целью вызвать ремиссию, снижают вероятность последующего рецидива. Однако они оказывают неблагоприятное побочное влияние на костный мозг, а циклофосфан — также на гонады и на мочевой пузырь. Поэтому при их использовании крайне необходимо тщательно контролировать гематологические показатели и состав мочи. Эти лекарственные средства могут оказывать и онкогенное действие. Что касается азатиоприна, то его применение не приводит к длительной ремиссии. Использование цитотоксических средств следует зарезервировать для лечения тех больных, у которых развиваются серьезные или угрожающие жизни осложнения после проведения неоднократных курсов стероидной терапии. Долгосрочный прогноз после лечения лиц, страдающих болезнью минимальных изменений, благоприятный; 10-летнего срока выживаемости можно ожидать более чем у 90 % больных, хотя у некоторых из них развивается почечная недостаточность, обычно как следствие очаговых склерозирующих поражений клубочков (см. ниже). М е з а н г и а л ь н ы й п р о л и ф е р а т и в н ы й г л о м е р у л о н е ф р ит . Это заболевание характеризуется слабым или умеренным диффузным, но явственным увеличением клеточности капиллярного русла клубочков. Стенки периферических капилляров клубочков истончаются и становятся хрупкими, и при этом не наблюдается экстракапиллярной пролиферации. Точная природа пролиферирующих клеток не до конца выяснена, но они могут представлять собой сочетания пролиферирующих мезангиальных клеток, эндотелиальных клеток и инфильтрирующих мононуклеарных клеток. Поражение клубочков обычно бывает довольно равномерным, хотя может иметь место и сегментарное проявление гиперклеточности. Некротические изменения клубочковых ворсинок отсутствуют. Если наблюдаются отложения белкового материала, то они локализуются в мезангиальных участках. Пролиферации мезангиальных клеток и цитоплазмы в наружную сторону стенки клубочковых капилляров не наблюдают. При иммунофлюоресцентной микроскопии выявляют различные виды повреждений. Если преобладают гранулярные отложения IgA в мезангии, сочетающиеся с отложениями СЗ и фибрин-реактивных антигенов, но не с отложениями ранних компонентов системы комплемента, то этот вид поражений классифицируется как нефропатия IgA-типа, или болезнь Бергера (см. ниже). Наблюдают также преобладание отложений IgM в виде гранул, распределенных по всему мезангию; изолированные отложения СЗ в мезангии; рассеянные по мезангию отложения IgG или картину полного отсутствия отложений иммуноглобулинов и компонентов системы комплемента. Таким образом, выявляемая посредством световой микроскопии картина мезангиального пролиферативного гломерулонефрита соответствует чрезвычайно разнообразным видам заболеваний почек в отношении лежащего в основе заболевания патогенеза и, несомненно, его этиологии. Некоторые больные с такими морфологическими изменениями фактически могут относиться к категории больных, выздоравливающих после постстрептококкового гломерулонефрита, больных, страдающих наследственным нефритом или другими полисистемными заболеваниями, такими как болезнь Шенлейна—Геноха, васкулит или системная красная волчанка. Выявляемые посредством электронной микроскопии картины неспецифичны. Иногда могут наблюдаться небольшие электронно-плотные парамезангиальные отложения. Выявление при электронной микроскопии обширных электронно-плотных отложений в мезангии в сочетании с морфологической картиной мезангиального пролиферативного гломерулонефрита должно возбудить сильные подозрения в том, больной страдает полисистемным заболеванием или нефролатией IgA-типа (болезнь Бергера). На долю этого заболевания приходится приблизительно 10 % случаев идиопатического нефротического синдрома у взрослых и 15% случаев у детей. 306
Оно чаще встречается у детей более старшего возраста и взрослых молодого возраста. Мужчины болеют немного чаще, чем женщины. Обычно наблюдается массивная или микроскопическая гематурия. При этом идиопатическом заболевании могут наблюдаться односторонние или двусторонние боли в пояснице, но чаще они характерны для больных со скрытой нефропатией IgA-типа. Лабораторные данные не имеют отличительных особенностей. Функция почек может быть умеренно сниженной во время постановки диагноза, но чаще она сохранена в пределах нормы. Концентрации компонентов комплемента чаще всего нормальные. Уровни содержания IgG могут быть умеренно снижены; а уровни содержания IgA — повышены при нефропатии IgA-типа. У некоторых больных выявляют циркулирующие в крови иммунные комплексы. Титры антистрептолизина О обычно нормальные. Протеинурия чаще всего бывает неселективной. Не было выявлено никакой связи с HLA-антителами у тех больных, у которых не наблюдалось преобладания отложений IgA в мезангии. Патогенез этого заболевания неизвестен и почти определенно считают, что оно является результатом различных патогенетических процессов. Наличие мезангиальных отложений иммуноглобулинов и циркулирующих в крови иммунных комплексов у некоторых (но не у всех) больных позволяет предположить участие последних в патогенезе, хотя конкретный антиген и неизвестен: У тех больных, у которых развитие нефротического синдрома зашло достаточно далеко и наблюдается умеренная или тяжелая степень диффузной мезангиальной пролиферации, существует тенденция к развитию стойкой протеинурии и прогрессироваиию заболевания в сторону почечной недостаточности. Это особенно справедливо в том случае, если при проведении первичного исследования биоптата почек будет выявлено, что одновременно с мезангиальным пролиферативным повреждением наблюдаются и участки очагового или сегментарного склероза клубочков. Больных, у которых наблюдаются сравнительно легкие формы мезангиального пролиферативного гломерулонефрита, особенно если он не связан с наличием мезангиальных осложнений иммуноглобулина, может ожидать более доброкачественное течение заболевания. У некоторых больных течение заболевания будет весьма сходным с течением болезни минимальных изменений. Поскольку при исследовании биоптата почек больных с болезнью минимальных изменении можно обнаружить слабые степени повышения объема клеточного содержимого клубочков, то явно доброкачественное течение процесса у больных этой подгруппы может указывать на то, что их следует отнести скорее к категории больных, страдающих болезнью минимальных изменений в сочетании с более выраженными пролиферативными явлениями в мезангии, чем к отдельно выделенной категории больных с «мезангиальным пролиферативным гломерулонефритом». Далеко зашедшие в своем развитии повреждения мезангия, особенно если они сочетаются с мезангиальными отложениями IgM, не реагируют на терапию кортикостерридами и трансформируются со временем в очаговый и сегментарный склероз клубочков. Таким образом, мезангиальный пролиферативный гломерулонефрит может быть предшественником очагового и сегментарного гломерулосклероза. У тех больных с мезангиальным пролиферативным гломерулонефритом, у которых протеинурия полностью исчезает после лечения кортикостероидами по схеме, подобной приведенной выше для лечения болезни минимальных изменений, существует тенденция к доброкачественному течению заболевания, прогрессирующая почечная недостаточность у них, как правило, не развивается. У таких больных могут происходить рецидивы протеинурии и вновь наступать ремиссии. У больных, не восприимчивых к лечению стероидами, страдающих стойким нефротическим синдромом, наблюдается. склонность к различному по срокам прогрессированию заболевания и перехода его в почечную недостаточность. Роль дополнительной цитотоксической терапии (циклофосфаном, хлорбутином или азатиоприном) в лечении этой категории больных пока еще твердо не установлена. Некоторые исследования показали, что длительное лечение индометацином может принести пользу при этих заболеваниях, но пока еще не было проведено соответствующим образом контролируемых долгосрочных исследований. Ввиду того что патогенез мезангиального пролиферативного гломерулонефрита чрезвычайно разнообразен, а само это заболевание является сравнительно 307
редким, долгосрочные проспективные исследования его естественного течения и адекватной терапии еще не проводились. У многих больных, особенно тех, у которых пролиферация слабо выражена, а после лечения кортикостероидами наступают ремиссии, прогноз благоприятный. У других больных, особенно у тех из них, которые невосприимчивы к стероидной терапии и у которых при первичном исследовании биоптата были выявлены очаговые и сегментарные склерозирующие поражения клубочков, прогноз менее благоприятный, и через 5 — 10 лет после постановки первоначального диагноза у них часто развивается терминальная стадия почечной недостаточности. Очаговый и сегментарный гломерулосклероз (очаг о в ы й с к л е р о з ) . Это заболевание характеризуется склерозом и гиалинизацией некоторых, но не всех, клубочков (отсюда и термин «очаговый»). В пораженных клубочках затронута только часть петли нефрона (отсюда и термин « с е г м е н т а р н ы й»). Отмечается, что сначала повреждаются главным образом ю к с т а м е д у л л я р н ы е н е ф р о н ы , и это повреждение сочетается с прогрессирующим тубулоинтерстициальным повреждением. Посредством иммунофлюоресцентной микроскопии обнаруживают гранулярные и нодальные отложения IgM и СЗ в сегментарных склерозированных участках. При электронной микроскопии отмечают очаговое сплющивание базальной мембраны и оголение эцителиальных поверхностей. Во всех клубочках наблюдается диффузное сглаживание отростков эпицитов. На долю этого заболевания приходится 1 0 — 1 5 % случаев идиопатического нефротического синдрома как у детей, так и у взрослых. Мужчины заболевают немного чаще, чем женщины. Многие исследователи полагают, что очаговый склероз представляет собой одну из стадий в процессе эволюции заболевания у подгруппы больных, страдающих болезнью минимальных изменений или мезангиальным пролиферативным гломерулонефритом «в чистом виде> (см. выше). Более чем в 60 % случаев очагового склероза во время постановки диагноза у больного имеется явный нефротический синдром; у остальных больных выявляют лишь протеинурию, не соответствующую нефротическому диапазону значений экскреции белка. Часто развивается гипертензия, снижается СКФ, нарушаются функции канальцев и меняется состав осадка мочи. Важно подчеркнуть, что очаговый склероз может иметь клинические признаки, неотличимые от признаков любого из таких заболеваний, как болезнь минимальных изменений, мезангиальный пролиферативный гломерулонефрит или мембранозная гломерулопатия (см. ниже). Протеинурия почти всегда бывает неселективной или становится таковой в дальнейшем. В моче могут присутствовать ПДФ и СЗ. Уровни содержания СЗ в сыворотке крови в норме, концентрации IgG снижены, но не так сильно, как при болезни минимальных изменений. Подобные повреждения могут наблюдаться у лиц с пристрастием к «уличному> героину, при везикоуретеральном рефлюксе, синдроме приобретенного иммунодефицита, в случае единственной почки и при отторжении почечного аллотрансплантата, а также могут осложнять поздние стадии других первичных заболеваний почек. Развитие очагового и сегментарного гломерулосклероза в оставшихся клубочках после удаления большой части почки привело к предположению о том, что причинную роль в патогенезе этого заболевания может играть гиперфильтрация (или какие-то из определяющих ее гемодинамических факторов). Нарушения в распространенности HLA-антигенов при этом заболевании отмечаются не всегда. Тромбоз почечных вен происходит редко. При этом поражении на самопроизвольную ремиссию рассчитывать трудно, за исключением случаев заболевания у детей. Как правило, наблюдается прогрессирующее снижение СКФ, хотя и вариабельное по интенсивности. У больных с очаговым склерозом, у которых наблюдается тяжелая протеинурия (т. е. более 15 — 20 г в сутки) и выраженная гипоальбуминемия, состояние быстро прогрессирует до терминальной стадии почечной недостаточности; иногда это происходит всего лишь за несколько месяцев. В редких случаях развивается острая почечная недостаточность без последующего выздоровления. Этиология и патогенез очагового склероза неизвестны. Было высказано предположение о вовлеченности в процесс болезни, опосредуемой иммунными комплексами, главным образом на основании данных, полученных при иммунофлюоресцентной микроскопии, но циркулирующие в крови иммунные комплексы были найдены у очень небольшого числа больных. 308
Хотя было проведено очень мало проспективных клинических исследований, снижение степени протеинурии, сопутствующее кортикостероидной терапии, и снижение степени риска развития прогрессирующей почечной недостаточности у тех больных, у которых произошло полное или частичное исчезновение протеинурии, позволяет предположить, что кортикостероиды могут оказывать благоприятное влияние на естественное течение этого заболевания. Влияние цитотоксических средств и антикоагулянтов требует дальнейшего изучения. По меньшей мере у 50 % больных, страдающих стойкой тяжелой протеинурией, развивается терминальная стадия почечной недостаточности или они умирают от какого-либо интеркуррентного заболевания через 10 лет после постановки диагноза очагового и сегментарного гломерулосклероза. Прогноз значительно менее благоприятный у тех больных со стойким нефротическим синдромом, у которых в момент постановки диагноза имелись азотемия или гипертензия. Было установлено, что рецидив этого заболевания развивается в почечных аллотрансплантатах, иногда через несколько часов после трансплантации, что позволяет предположить возможность участия в его патогенезе изменяющих проницаемость клубочков циркулирующих в крови токсинов. М е м б р а н о з н ы й г л о м е р у л о н е ф р и т . Это поражение характеризуется наличием неравномерных прерывистых электронно-плотных белковых отложений вдоль наружной (или субэпителиальной) стороны стенки клубочковых капилляров. Эти отложения содержат IgG. В отличие от очагового склероза в с е к л у б о ч к и п о р а ж е н ы р а в н о м е р н о . На ранней стадии заболевания при проведении световой микроскопии все клубочки могут выглядеть нормально, но по мере прогрессирования болезни разрозненные отложения иммуноглобулинов объединяются, вызывая утолщение стенок капилляров. В конечном итоге возросшие количества материала базальной мембраны выступают между отложениями иммуноглобулинов внутрь содержащей мочу капсулы почечного клубочка, приобретая вид шипов. Пролиферация эндотелия капилляров или мезангиальных клеток очень незначительна, хотя в поздних стадиях заболевания может развиться мезангиальный склероз. К числу других поздних проявлений заболевания относятся тубулоинтерстициальная атрофия и поражения сосудов. На долю этого заболевания приходится 30 — 40 % случаев идиопатического нефротического синдрома у взрослых, но оно довольно редко встречается у детей. Более чем в 80 % случаев наблюдается явно выраженный нефротический синдром. В остальных случаях обнаруживают лишь протеинурию. Мужчины болеют чаще, чем женщины. В ранних стадиях заболевания артериальное давление, СКФ и осадок мочи не изменены, что значительно затрудняет проведение дифференциального диагноза между мембранозной гломерулопатией и болезнью минимальных изменений только на основании имеющихся клинических данных. В моче выявляют различные виды белка. Содержание компонентов системы комплемента в сыворотке крови находится в норме, но концентрации IgG обычно несколько снижены. Мембранозный гломерулонефрит может развиться при наличии у больного красной волчанки (гл. 224), определенных хронических инфекционных заболеваний (малярия, гепатит В), солидных опухолей (меланома и рак легкого и ободочной кишки) или после воздействия на организм тяжелых металлов (золото, ртуть) или лекарственных средств (пеницилламин, капт.оприл). В каждом случае нефротического синдрома, обусловленного мембранозным гломерулонефритом, необходимо тщательно обследовать больного и рассмотреть возможности наличия у него одного из этих заболеваний. У больных может наблюдаться высокая частота развития тромбоза почечных вен (см. выше). Самопроизвольные полные ремиссии при нефротическом синдроме довольно часто происходят у детей, но у взрослых они имеют место лишь в 20 — 25 % случаев. Стероидная терапия не оказывает значительного влияния на развитие длительных полных ремиссий, но может способствовать снижению протеинурии до ненефротических уровней. Вопрос о благоприятном воздействии стероидов все еще вызывает споры, поскольку наблюдается и самопроизвольное развитие частичных ремиссий, хотя и реже, чем у леченных стероидами больных. В настоящее время не существует единой точки зрения относительно оптимальных доз и длительности терапии; однако назначение приема стероидов через день, по-видимому, представляет собой наиболее - безопасный подход к лечению и может быть связан с меньшим риском развития прогрессирующей почечной 309
недостаточности. Результаты использования схем лечения, основанных на сочетании кортикостероидов и алкилирующих веществ, вариабельны, но такие схемы могут быть связаны с обеспечением более высокой частоты ремиссий и меньшей скоростью прогрессирования почечной недостаточности. Медленно прогрессирующее снижение функции почек развивается почти исключительно у тех больных, у которых имеется стойкая протеинурия, находящаяся в нефротическом диапазоне. Частичные или полные, самопроизвольно или в результате лечения развившиеся ремиссии обеспечивают достаточно надежную защиту от почечной недостаточности. Полные или частичные ремиссии развиваются в разное время после постановки диагноза, но маловероятно, чтобы почечная недостаточность развилась в течение первых лет заболевания. Однако в пределах 10-летнего периода после постановки диагноза от 35 до 50 % больных ожидает летальный исход от интеркуррентного заболевания или же у них разовьется терминальная стадия почечной недостаточности. У подавляющего большинства выживших больных возможно полное или частичное исчезновение протеинурии. В редких случаях отмечается рецидив мембранозного гломерулонефрита в почечных трансплантатах. Известно, что у некоторых больных развивался накладывающийся на основное заболевание патологический процесс, опосредуемый антителами к БМК и БПГН. Мезангиопролиферативный гломерулонефрит. Эта группа заболеваний характеризуется пролиферацией мезангиальных клеток, часто с сегментарным или диффузным внедрением этих клеток или их цитоплазмы в периферические петли капилляров. Существуют данные о возрастании синтеза мезангиального матрикса. Стенка капилляра клубочка неравномерно утолщается вследствие расширения протяженности мезангия и сопутствующему синтезу материала, подобного веществу базальной мембраны. Заболевания этой группы известны также под названием м е м б р а н о з н о-п р о л и ф е р а т и в н ы й и л и л о б у л я р н ы й г л о м е р у л о н е ф р и т . При проведении электронномикроскопического и иммунофлюоресцентного исследований получают несколько картин разного вида, которые, как полагают, отражают гетерогенные механизмы патогенеза. При ультраструктурном поражении т и п а I наблюдаются субэндотелиальные электронно-плотные отложения. Отложения СЗ имеют вид гранул, что указывает на вовлеченность в патогенез иммунных комплексов, но отложения IgG и ранних компонентов системы комплемента наблюдаются не всегда. При ультраструктурном поражении т и п а II плотная пластинка БМК трансформируется в слой с чрезвычайно высокой плотностью электронов, откуда и возник термин б о л е з н ь п л о т н ы х о т л о ж е н и й . Базальные мембраны в капсулах почечных клубочков и в канальцах поражаются аналогичным образом. Отложения СЗ не всегда обнаруживают в БМК, а также в виде гранул или колец в мезангии. В отложениях присутствует Ig (обычно IgM) в небольших количествах, но отсутствуют ранние компоненты системы комплемента. Отложение пропердина имеет вариабельный характер. Описаны также дополнительные варианты ультраструктурных поражений на основе различной локализации отложений и разном характере изменений, происходящих в базальной мембране. Мезангиопролиферативный гломерулонефрит типа I и II выявляют в 5 — 10 % случаев нефротического синдрома у детей, особенно в возрасте 8 —- 16 лет, и несколько реже он встречается у взрослых. На долю типа I приходится по меньшей мере 60 % всех случаев. Процент заболеваний у мужчин и у женщин одинаков. У 50 — 75 % больных присутствует полностью развившийся нефротический сцндром, часто с признаками острого гломерулонефрита. У остальной части больных наблюдается протеинурия ненефротического уровня, почти всегда сопровождаемая микроскопической гематурией. Артериальное давление и СКФ часто имеют значения, выходящие за пределы нормы, осадок мочи обычный. Часто наблюдаются функциональные нарушения почечных канальцев. Селективность белка в моче не выражена; в моче присутствуют ПДФ и СЗ. Концентрации СЗ в сыворотке крови снижены в 70 — 80 % случаев заболевания типа I и более чем в 90 % случаев заболевания типа II. Однако концентрации ранних компонентов системы комплемента Clq, С4 и С2 часто бывают нормальными, особенно при заболевании типа II. Такая картина может указывать на альтернативный тип активации системы комплемента (см. гл. 222). В сыворотке крови больных с заболеванием типа II часто обнаруживали СЗ-нефритогенный фактор 310
(СЗНФ), особенно в том случае, если концентрация СЗ была довольно низка. Циркулирующие в крови иммунные комплексы выявляют при заболевании типа I. Поражения, сходные с выявляемыми при мембранозно-пролиферативном гломерулонефрите типа I, могут обнаруживаться также при СКВ, болезни Гассера, в случае отторжения трансплантата, при нахождении в крови антигенов хронического гепатита В и при «шунтирующем» нефрите. Может развиться тромбоз почечных вен. Нефрит типа II может сопровождаться частичной липодистрофией. Самопроизвольные ремиссии при данном заболевании наблюдаются редко. Прием стероидов через день в течение длительного времени (0,3 — 0,5 мг/кг через день) может замедлить прогресснрование заболевания. Эффективность сочетанного применения стероидов и цитотоксических средств не подтверждена. Недавно появились данные- о возможном благоприятном лечебном эффекте, оказываемом антикоагулянтами и ингибиторами агрегации тромбоцитов (ацетилсалициловая кислота плюс дипиридамол). Течение заболевания носит прогрессирующий характер и приблизительно 50 % больных ожидает летальный исход или развитие терминальной стадии почечной недостаточности в 10-летний срок после постановки диагноза мезангиопролиферативного гломерулонефрита. Прогноз при поражении типа II, по-видимому, менее благоприятный, чем при поражениях типа I. Заболевание типа II почти всегда рецидивирует в трансплантированной почке, но не всегда приводит к преждевременному отторжению аллотрансплантата. Другие формы и д и о п а т и ч е с к о г о н е ф р о т и ч е с ко г о с и н д р о м а . У небольшого в процентном отношении числа взрослых и детей, страдающих идиопатическим нефротическим синдромом (у 5— 10 % ) , при исследовании почечного биоптата обнаруживают и другие поражения. К их числу относятся с е р п о в и д н ы й г л о м е р у л о н е ф р и т , а также о ч а г о в ы й и сегментарный пролиферативный гломерулонефрит. Патогенетические механизмы, вызвавшие развитие этих поражений, различны. Например, в некоторых случаях очагового и сегментарного гломерулонефрита могут иметь место обширные отложения IgA в мезангии, и эти случаи попадают в категорию первичной нефропатии IgA-типа (см. ниже). Уровни содержания СЗ в сыворотке крови обычно нормальные. Клинические характеристики, естественное течение заболеваний и восприимчивость больных к лечению плохо определены. Гематурия наблюдается часто и может рецидивировать. Протеинурия обычно неселективная. Самопроизвольные ремиссии редки. Поскольку не проводилось контролируемых исследований, эффективность лечения оценить невозможно. Прогноз при серповидном гломерулонефрите, по всей вероятности, неблагоприятный, в то время как при мезангиальном, а также при очаговом и сегментарном пролиферативном гломерулонефрите отдаленный исход более благоприятен. Нефротический синдром, вызываемый инфекционными агентами, лекарственными средствами или химическими веществами. В табл. 223-3 приведены часто встречающиеся причины развития нефротического синдрома, связанные с действием инфекционных агентов и лекарственных средств. Во многих случаях степень выраженности заболевания может уменьшаться после лечения инфекционноголроцесса или отмены причиняющих вред лекарственных средств. У больных, получающих терапию органическим золотом по поводу ревматоидного артрита, или у тех больных, которые подвергаются воздействию ртути (неорганической, органической или в виде микроэлементов) или получают лечение пеницилламином, поражением, ответственным-за_ .развитие нефрохического синдрома, обычно является мембранозный гломерулонефрит. Известно, что нефротический синдром развивается после иммунизации и лечения антисывороткой столбняка, змеиного укуса, а также в ситуациях, связанных с атопией.
Бессимптомные нарушения состава мочи Больных этой группы выявляют главным образом при обнаружении протеинурии, находящейся в ненефротическом диапазоне и/или гематурии, не сопровождающихся развитием отеков, снижением СКФ или гипертензией. Указанные 311
нарушения часто обнаруживаются совершенно случайно, они могут быть стойкими или преходящими. Конечно, этот синдром может быть всего лишь одной из фаз естественного течения других гломерулопатических синдромов, в частности нефротического синдрома или хронического гломерулонефрита. Часто встречающиеся заболевания почек, проявляющиеся в виде бессимптомной протеинурии и/или гематурии в какой-то фазе их естественного развития, приведены в табл. 223-5. Наследственно-семейные и полисистемные заболевания рассмотрены в гл. 224. Наличие дисморфных эритроцитов и/или эритроцитарных цилиндров является ценным диагностическим признаком, указывающим на лежащее в основе гематурии заболевание почек. Идиопатическая почечная гематурия (см. т а к ж е гл. 4 0 ) . Б о л е з н ь Б е р г е р а ( н е ф р о п а т и я IgA-т и п а). Это заболевание впервые было описано Бергером и Хинглэйсом в 1968 г.; оно характеризуется рецидивирующими эпизодами макро- или микрогематурии. Постановка этого диагноза основывается на выявлении посредством иммунофлюоресцентной микроскопии обширных отложений IgA в мезангии. Болезнь Бергера — самая распространенная причина рецидивирующей гематурии, вызванной поражением клубочков. Чаще болеют взрослые люди молодого возраста, главным образом мужчины. Обычно эпизоды макрогематурии бывают связаны с каким-либо легким гриппоподобным заболеванием или с энергичными физическими упражнениями. Больные часто жалуются на неопределенные симптомы конституционального характера, но у них отсутствуют кожная сыпь, артрит и боли в животе. Количество экскретируемого с мочой белка менее 3,5 г в сутки; нередко экскреция белка находится в пределах нормы или лишь слегка повышена. Иногда развивается нефротический синдром^ Артериальное давление, СКФ и концентрация альбумина в сыворотке крови Т а б л и ц а 223-5. Связанные с поражением клубочков причины бессимптомных нарушений состава мочи I. Гематурия в сочетании с протеинурией или без нее A. Первичные поражения клубочков Болезнь Бергера (нефропатия IgA-типа) Мезангиопролиферативный гломерулонефрит Другие виды вызыванной первичным поражением клубочков гематурии, сопровождающиеся мезангиальной пролиферацией в «чистом виде», очаговым и сегментарным пролиферативным гломерулонефритом или другими поражениями Б. Связанные с полисистемными или наследственно-семейными заболеваниями Синдром Альпорта и другие «доброкачественные» семейные виды гематурии Болезнь Фабри Серповидно-клеточная болезнь B. Связанные с инфекционными болезнями Преходящий постстрептококковый гломерулонефрит Другие постинфекционные гломерулонефриты II. Изолированная ненефротическая протеинурия
А. Первичные поражения клубочков «Ортостатическая» протеинурия Очаговый и сегментарный гломерулосклероз Мембранозный гломерулонефрит Б. Связанные с полисистемными или наследственно-семейными заболеваниями Сахарный диабет Амилоидоз Наследственная артроостеоониходисплазия 312
находятся в пределах нормы, по меньшей мере в ранних стадиях болезни. Уровни содержания IgA в сыворотке крови повышены приблизительно у 50 % больных, в то время как содержание компонентов системы комплемента в сыворотке крови остается нормальным. Исследование биоптата кожи, взятой с ладонной стороны предплечья, часто позволяет обнаружить отложения IgA, C3 и фибрина в капиллярах дермы, но не отложения ранних компонентов системы комплемента или фрагментов секреторного IgA. Аналогичные результаты биопсийного исследования кожи могут быть получены при геморрагическом васкулите (гл. 224). Болезнь Бергера может быть моносимптомной формой болезни Шенлейна—Геноха. При исследовании биоптата почек с помощью световой микроскопии выявляют различные изменения, но чаще это диффузный мезангиальный пролиферативный или очаговый и сегментарный пролиферативный гломерулонефрит. В некоторых случаях при проведении световой микроскопии определяют нормальную морфологию клубочков; изредка обнаруживают полулуния. Характерным признаком, выявляемым посредством иммунофлюоресцентной микроскопии, является диффузное мезангиальное отложение IgA, часто сочетающееся с менее выраженными отложениями IgG и почти всегда с отложениями СЗ и пропердина, но не Clq или С4. Обнаруживают также реактивные антигены фибрина в мезангии или в местах отложения полулуний, если таковые имеются. Патогенез нефропатии IgA-типа неизвестен, но системный характер отложений IgA (капилляры кожи и почечных клубочков), наличие у большинства больных циркулирующих в крови комплексов IgA и IgG и схожесть с болезнью Шенлейна—Геноха позволяют предположить, что это нарушение представляет собой опосредуемую иммунными комплексами болезнь. Природа и источник конкретного антигена неизвестны. Прогноз различный, но, как правило, болезнь медленно прогрессирует. Согласно существующей оценке, приблизительно у 50 % больных можно ожидать развития терминальной стадии почечной недостаточности через 25 лет после постановки диагноза. Наличие у больного во время постановки диагноза азотемии, гипертензии или протеинурии в нефротическом диапазоне обусловливает неблагоприятный прогноз. В настоящее время нет данных, позволяющих предположить, что какой-либо вид терапии способен в значительной степени повлиять на естественное течение заболевания. Некоторые исследователи считают, что интермиттирующая стероидная терапия может уменьшить частоту эпизодов макрогематурии. Кортикостероиды могут также способствовать ремиссии протеинурии у тех больных с нефротическим синдромом, у которых при световой микроскопии определяются минимальные изменения в клубочках. Д р у г и е в и д ы г е м а т у р и и , в ы з в а н н о й п е р в и ч н ы м и заб о л е в а н и я м и п о ч е к . Иногда при рецидивирующей гематурии методом иммунофлюоресцентной микроскопии не выявляют типичных для болезни Бергера изменений. Этиология и патогенез поражений почек в подобных случаях различны. У некоторых больных наблюдают картину острого гломерулонефрита в стадии разрешения жпи ранние стадии мезангиопролиферативного или наследственного гломерулонефрита (синдром Альпорта, см. гл. 224). Морфологические повреждения чаще всего представлены очаговым и сегментарным или диффузным мезангиальным пролиферативным гломерулонефритом, хотя могут наблюдаться также незначительные и неспецифические изменения клубочков. Иммунофлюоресцентная микроскопия выявляет различные степени отложений иммуноглобулина и/или компонентов системы комплемента в мезангии (главным образом IgM и/или СЗ). В некоторых случаях наблюдают линейные отложения IgG, позволяющие предположить возможную вовлеченность в патогенез анти-БМК-антител. Посредством электронной микроскопии обнаруживают плотные отложения в мезангии или истончение и истощение базальных мембран клубочков. Полагают, что в общем у больных этой группы прогноз благоприятный, с самопроизвольным развитием постоянных ремиссий рецидивирующей гематурии. Прегрессирование почечной недостаточности происходит редко. Ввиду благоприятного прогноза не показано проведение какого-либо лечения. Изолированная ненефротическая протеинурня клубочковой природы (см. так-
же гл. 40). Выявление протеинурии слабой или умеренной степени тяжести (т. е. экскреция белка составляет больше 150 мг, но меньше 2 г в сутки), не сопровождающейся изменениями в составе осадка мочи или признаками гипер313
тензии или нарушения функции почек, является часто встречающейся в терапевтической практике проблемой. У таких больных могут проявляться другие признаки, характерные для наследственно-семейных или полисистемных заболеваний, включая сахарный диабет, амилоидоз, ревматоидный артрит или рак. Изолированная протеинурия, вызванная первичным поражением клубочков, может быть как стойкой, так и кратковременной. О р т о с т а т и ч е с к а я п р о т е и н у р и я развивается главным образом при нахождении больного в положении стоя, п о с т о я н н а я п р о т е и н у р и я — как в положении лежа, так и стоя. Как показали долгосрочные исследования, у больных с фиксируемой и воспроизводимой ортостатической протеинурией прогноз благоприятный, протеинурия у них в конечном счете исчезает. При биопсийном исследовании почек в этих случаях чаще всего обнаруживают незначительные изменения в клубочках или повреждений не обнаруживают вовсе. С другой стороны, стойкая или постоянная протеинурия может указывать на наличие более серьезного заболевания, и биопсийное исследование почек в этом случае чаще будет выявлять определенные признаки какого-либо структурного повреждения. Некоторые из них были рассмотрены в разделе, касающемся идиопатического нефротического синдрома. У других больных выявляют какое-либо ранее клинически не распознанное заболевание, такое как амилоидоз или сахарный диабет. У остальных больных этой группы выявленные повреждения обычно бывают незначительными и нсспецифичными и их значение для прогнозирования отдаленных последствий не совсем ясно. В том случае, если существовало первичное заболевание клубочков, то до тех пор, пока экскреция белка с мочой будет оставаться незначительной, прогноз можно оценивать как благоприятный, функция почек ухудшается очень редко. Биопсийного исследования почек у больного с постоянной и изолированной протеинурией ненефротического уровня обычно не проводят, поскольку результаты определения лежащих в основе заболевания морфологических изменений редко дают информацию, на основании которой больному можно рекомендовать какое-либо специфическое лечение; эта информация имеет главным образом прогностическое значение. Поскольку у больных с протеинурией, превышающей 2 г в сутки, наиболее вероятно наличие таких поражений, которые будут прогрессировать с течением времени, многие опытные нефрологи ограничивают выполнение биопсийных исследований почек только больными этой группы.
Хронический гломерулонефрит Хронический гломерулонефрит (ХГН) характеризуется главным образом с т о й к и м и н а р у ш е н и я м и с о с т а - e a мочи (протеинурия и/или гематурия) и м е д л е н н о п р о г р е с с и р у ю щ и м у х у д ш е н и е м ф у н к ц и и п о ч е к , влекущим за собой гипертензию, сморщивание почек и терминальную стадию почечной недостаточности. За возможным исключением болезни минимальных изменений, связанной с идиопатическим нефротическим синдромом (см. выше), все заболевания, рассмотренные в этой главе и в гл. 224, могут в конечном итоге привести к развитию ХГН. Патофизиология синдрома ХГН в контексте почечной недостаточности описана в гл. 218 и 220. Лежащие в основе этого синдрома структурные изменения, происходящие в клубочках, можно подразделить на следующие категории: п р о л и ф е р а т и в н ы е (включая мезангиальный, эндо- и/или экстракапиллярный пролиферативный гломерулонефрит, а также очаговый и сегментарный пролиферативный гломерулонефрит); с к л е р о з и р у ю щ и е (включая очаговый и диффузный гломерулосклероз) и м е м б р а н о з н ы е . Такие повреждения обнаруживают у подавляющего большинства больных с ХГН. У остальной, небольшой части больных лежащие в основе заболевания поражения нелегко охарактеризовать морфологически. Их часто называют х р о н и ч е с к и м н е с п е ц и ф и ч е ским г л о м е р у л о н е ф р и т о м . Клинические характеристики специфических повреждений описаны в других разделах этой главы. Этиология и патогенез хронического неспецифического гломерулонефрита неизвестны, но они, без сомнения, гетерогенны. Осложняющее заболевание сосудов вносит свой вклад в облитерацию клубочков, наблюдаемую 314
при подобных повреждениях. Можно предположить, что некоторые больные из отнесенных к категории страдающих хроническим неспецифическим гломерулонефритом перенесли в прошлом нераспознанный или недиагностированный эпизод острого ПСГН. Однако они обычно не в состоянии припомнить какойлибо специфический эпизод острого нефрита. Обнаруживают ХГН следующим образом: 1) при случайном выявлении нарушений в составе мочи, ухудшения функции почек или гипертензии во время многопрофильного скринингового обследования лиц, не имеющих никаких симптомов заболевания, или во время обследования таких лиц, проводимого в связи с каким-либо иным заболеванием; 2) если нарастающие симптомы или признаки далеко зашедшего заболевания почек начинают проявляться клинически, в частности анемией и гипертензией; 3) после обострения гломерулонефрита, обычно в ходе неспецифического вирусного или бактериального заболевания. В поздних стадиях этого синдрома трудно клинически отдифференцировать ХГН от других причин почечной недостаточности; однако симметричное сморщивание почек, протеинурия умеренной или тяжелой степени, изменения в осадке мочи (особенно присутствие эритроцитарных цилиндров) и выявление неизмененных чашечно-лоханочных систем почек при рентгенологическом исследовании наводят на мысль о диагнозе ХГН. Развитие ХГН протекает по-разному, в зависимости от природы лежащего в его основе заболевания и наличия или отсутствия осложнений, особенно гипертензии. С момента первого обнаружения изменений в осадке мочи до развития терминальной стадии почечной недостаточности может пройти 10 — 20 лет и более. Исследование биоптата почек необходимо для установления природы лежащего в основе развития ХГН почечного заболевания. Основная польза от проведения морфологических исследований у больных с синдромом ХГН заключается скорее в определении прогноза заболевания, чем в подборе терапии. Лечение больных с ХГН поддерживающее и симптоматическое. Несмотря на проводившиеся в течение многих лет контролируемые и неконтролируемые исследования, все еще не получено бесспорных доказательств благоприятного влияния на ход болезни применения стероидов, цитотоксических средств, нестероидных противовоспалительных средств и антикоагулянтов. Ведение больных, страдающих определенными специфическими нарушениями, детально рассмотрено в соответствующих разделах этой главы. Необходимо проводить энергичное лечение гипертензии и симптоматических инфекционных поражений мочевых путей, стараясь избегать использования нефротоксических веществ. Диуретики обычно следует использовать только в качестве дополнения к антигипертензивному лечению или. при инвалидизирующих степенях отека. Количество поступающих в организм жидкости и натрия необходимо определять в соответствии с требованиями, диктуемыми необходимостью контролирования артериального давления. Строго ограничивать поступление в организм соли обычно не требуется, более того, это может оказаться даже опасным. В отсутствие застойной сердечной недостаточности или заметной гипоальбуминемии тяжелый отек при ХГН резко развивается до наступления терминальных стадий заболевания. Обычно не требуется ограничивать поступление в организм калия. Ограничения поступления в организм белка и фосфора могут замедлить скорость прогрессирования почечной недостаточности.
Список литературы Brenner В. М., Stein J. H. (eds): Nephrotic syndrome, in Contemporary Issues in Nephrology, vol 9. New York, Churchill Livingstone, 1982. Couser W. C: Idiopathic rapidly progressive glomerulonephritis. Am J Nephrol 2:57, 1982. ' D'Amico G. et al (eds): IgA mesangial nephropathy. Contrib Nephrol 40:1, 1984. Glassock R. J. (ed): Primary glomerular diseases. Semin Nephrol 2:190, 1982. et al: Primary glomerular diseases, in The Kidney, 3d ed, В. М. Brenner F. С Rector Jr (eds). Philadelphia, Saunders, 1986, p. 929. Madaio M. P., Harrington J. Т.: The diagnosis of acute glomeruloneohritis N Engl. J. Med. 309:1299, 1983. Mallick N. P. et al: Clinical membranous nephropathy. Nephron 34:209, 1983. 315
Г Л А В А 224
ГЛОМЕРУЛОПАТИИ, СВЯЗАННЫЕ С ПОЛИСИСТЕМНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ Ричард Дж. Глэссок, Барри М. Бреннер (Richard I. Glassock, Barry M. Brenner) Повреждение почечных клубочков может быть очевидным признаком заболеваний, поражающих многие органы и системы организма. Этиология этих заболеваний неизвестна, но полагают, что доминирующими факторами в их патогенезе являются аберрантные иммунные процессы, опухоли, нарушения обмена веществ и генетически обусловленные нарушения биохимических процессов. Перечисленные факторы приводят к различным изменениям в структуре и функции клубочков. Некоторые из поражений клубочков специфичны по отношению к заболеванию, лежащему в основе поражения (например,- амилоидоз, нодальный диабетический гломерулосклероз); однако большинство поражений клубочков неспецифично. Протеинурия — это результат нарушений барьеров избирательной проницаемости клубочков, связанных с иаменением электрического заряда или размеров пор. Происходит снижение скорости клубочковой фильтрации, обусловленное прогрессирующим уменьшением площади фильтрующей поверхности. Хотя внепочечные проявления этих заболеваний могут помочь при их диагностике, некоторые из этих заболеваний представлены поражением главным образом или исключительно почек и внепочечные их проявления будут носить скрытый характер.
Иммунологически опосредуемые полисистемные заболевания Системная красная волчанка (см. также гл. 262). Системная красная волчанка (СКВ) — образец иммунологически опосредуемого полисистемного заболевания (см. гл. 222), сопровождающегося поражением почек. Этиология СКВ неизвестна, однако, вероятно, определенную роль в развитии этого заболевания играет взаимодействие вирусного инфицирования, генетических факторов и нарушения иммунного ответа. Основным механизмом повреждения тканей при СКВ, по-видимому, является отложение циркулирующих в крови иммунных комплексов, хотя определенную роль могут играть и другие механизмы, включая антитканевые антитела и образование иммунных комплексов in situ (гл. 222). Циркулирующие в крови иммунные комплексы могут состоять из большого числа различных эндогенных антигенов, связанных с антителами. Молекула ДНК (однонитчатая и двунитчатая) является главным антигенным компонентом иммунных комплексов. Наличие клинически очевидных признаков поражения почек при СКВ наблюдается, согласно данным разных исследований, в 35 — 90 % случаев заболевания. Проявления поражений почек колеблются в пределах от слабо выраженных изменений осадка мочи (главным образом, гематурии) до массивной протеинурии и от хронического вялотекущего гломерулонефрита до скоротечного воспалительного процесса, ведущего к быстропрогрессирующей почечной недостаточности. Диагностика и внепочечные проявления СКВ описаны в гл. 262. Этот раздел посвящен поражению почек. Хотя внепочечные признаки часто доминируют в клинической картине СКВ, это заболевание может первоначально проявляться исключительно признаками, характерными для поражения почек. Морфологические признаки поражения почек могут существовать как при наличии клинических проявлений болезни, так и в их отсутствие. При проведении иммунофлюоресцентной и электронной микроскопии тканей почки морфологические изменения обнаруживаются фактически у каждого больного СКВ. При выполнении таких коррелятивных исследований биоптатов почек с помощью световой, иммунофлюоресцентной и электронной микроскопии и формируется спектр морфологических повреждений клубочков при СКВ. 316
М и н и м а л ь н о е в о л ч а н о ч н о е п о р а ж е н и е к л у б о ч к о в характеризуется незначительными изменениями в почечных клубочках, которых, однако, может и не быть. При иммунофлюоресцентных исследованиях в мезангии выявляют умеренные отложения иммуноглобулина (Ig) и комплемента. При электронной микроскопии обнаруживают рассеянные в мезангии электронноплотные отложения. Клинические почечные проявления включают слабую протеинурию и микрогематурию. Нефротический синдром развивается редко. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) почти всегда остается в пределах нормы. Серологические проявления варьируют в зависимости от степени тяжести внепочечного заболевания. Обычно наблюдают невысокие титры антител к ДНК, а уровни содержания СЗ и С4 могут быть снижены, особенно если дерматит протекает в тяжелой форме. У больных с поражениями кожи могут также выявляться циркулирующие в крови иммунные комплексы. Мезангиальный волчаночный гломерулонефрит характеризуется слабой или умеренной диффузной пролиферацией мезангиальных клеток и/или мезангиальным склерозом. Иммунофлюоресцентные исследования выявляют иммуноглобулины (IgG, IgM и igA) и компоненты системы комплемента (Clq, C4 и СЗ), отложившиеся в виде гранул, главным образом в мезангии. Посредством электронной микроскопии обнаруживают также ограничнваемые мезангием электронно-плотные отложения. Подобные морфологические изменения могут не сопровождаться клиническими проявлениями поражения почек или сочетаться с незначительными изменениями в составе осадка мочи и умеренной протеинурией. Иногда развиваются нефротический синдром и гипертензия. СКФ почти всегда остается в пределах нормы. Мезангиальный волчаночный гломерулонефрит может представлять собой первичное поражение почек при СКВ, из которого в дальнейшем разовьются другие виды поражений. Сопутствующие серологические изменения зависят от степени активности внепочечного заболевания. Это повышенные уровни содержания антител к денатурированной однонитчатой ДНК (онДНК) или естественной двунитчатой ДНК (днДНК); сниженные концентрации СЗ, С4 и Clq в сыворотке крови и определяемые уровни содержания циркулирующих в крови иммунных комплексов (ЦИК) (табл. 224-1). Очаговый и сегментарный волчаночный гломерулон е ф р и т характеризуется очаговой и сегментарной клеточной пролиферацией, часто сочетающейся с некрозом, сопровождающим диффузную пролиферацию клеток мезангия. Гранулярные отложения иммуноглобулинов и компонентов системы комплемента более обширны, чем при мезангиальной форме заболевания, и затрагивают как мезангии, так и некоторые капиллярные петли клубочков. Посредством электронной микроскопии обнаруживают плотные субэндотелиальные отложения в мезангии и в некоторых периферических капиллярных петлях. Клинические и лабораторные признаки поражения почек встречаются чаще, чем при мезангиальном волчаночном гломерулонефрите. Нефротический синдром может развиться у 10 — 20 % больных, но СКФ обычно сохраняется в пределах нормы. Это поражение может быть стойким, исчезать совсем или прогрессировать, переходя в диффузный пролиферативный волчаночный гломерулонефрит. Серологические изменения при активном течении заболевания часто обнаруживаются у нелеченых больных. Д и ф ф у з н ы й п р о л и ф е р а т и в н ы й в о л ч а н о ч н ы й гломерул о н е ф р и т характеризуется диффузной пролиферацией мезангиальных и эндотелиальных клеток, при которой может происходить обширное внедрение мезангиальных клеток в стенки периферических капилляров. Кроме того, наблюдают очаговый некроз клеток, гематоксилинофильные тельца, фибриноидный некроз и «проволочные» петли (капилляры, базальные мембраны которых заметно утолщены благодаря субэндотелиальному отложению). Могут быть обнаружены также обширный экстракапиллярный пролиферативный (серповидный) гломерулонефрит, васкулит и интерстициальный нефрит. Гранулярные отложения иммуноглобулинов и компонентов системы комплемента обширные и затрагивают мезангии и почти все капиллярные петли. При электронной микроскопии выявляют обширные электронно-плотные субэндотелиальные и мезангиальные и, реже, интрамембранозные и субэпителиальные отложения. У большинства больных выявляют изменения в составе осадка мочи, тяжелую протеинурию и прогрессирующее ухудшение функции почек; иногда клинические признаки пораже317
Т а б л и ц а 224-1. Серологические изменения при некоторых полисистемных заболеваниях Заболевание
Системная красная волчанка Синдром Гудпасчера Болезнь Шенлейна — Геноха Периартериит Гранулематоз Вегенера Криоиммуноглобулинемия Миеломная болезнь
Болезнь Ванденстрема Амилоидоз
сз
Ig
ФИАА
Анти- АнтиднДНК БМК
И
tlgG
— 1
flgA tlgG
it
IgA IgE
+++ — — + — — —
++ — — +++ — — — — — _ — —
1
±
tilgG.
IgA IgA, IgE
— —
КриоIg
ЦИК
+ + •+++ ± • — ++ + + +++ ++ + + + ++ ± +
IgD,
ffgM ±Ig
— —
— —
— —
— —
— —
О б о з н а ч е н и я : СЗ—компонент СЗ системы комплемента; Ig — уровень содержания иммуноглобулинов; ФИАА — флюоресцентное исследование антиядерных антител; анти-днДНК — антитела к двук"итчатой (естественной) ДНК; анти-БМК — антитела к антигенам базальной мембраны клубочков; крио-Ig — криоиммуноглобулин; ЦИК — циркулирующие в крови иммунные комплексы; нормальная концентрация; -| иногда умеренно измененная концентрация; -М часто измененная концентрация; + + Н значительно измененная концентрация. ния почек отсутствуют. У нелеченых больных серологические изменения характеризуются снижением концентрации СЗ и С4 в сыворотке крови, высоким уровнем преципитирующих и неприципитирующих комплементсвязывающих антител к днДНК, криоиммуноглобулинемией и наличием циркулирующих в крови иммунных комплексов. Прогноз крайне неблагоприятный, хотя энергичное лечение может изменить течение болезни (см. ниже). Картина мембранозного волчаночного гломерулон е ф р и т а почти идентична таковой идиопатического мембранозного гломерулонефрита (гл. 223), за исключением того, что мезангиальные отложения и мезангиальная пролиферация при данном поражении наблюдаются чаще. Отмечают утолщение стенок капилляров клубочков, обусловленное наличием в субэпителиальном пространстве электронно-плотных иммуноглобулин- и комплементсодержащих отложений, часто сочетающихся с реакцией образования шипов на базальных мембранах. Почти у всех больных развиваются тяжелая протеинурия и нефротический синдром. Хотя значение СКФ вначале может быть нормальным, у большинства больных в конечном итоге развивается прогрессирующая почечная недостаточность. Пролиферативное поражение может иногда эволюционировать, и тогда прогноз будет таким же, как при диффузном пролиферативном гломерулонефрите. Во время постановки диагноза этой нефропатии серологические признаки СКВ могут присутствовать или отсутствовать. Антитела к днДНК чаще непреципитирующие. Некоторые больные с мембранозным волчаночным гломерулонефритом могут быть ошибочно отнесены к категории больных с идиопатической мембранозной гломерулопатией (гл. 223). В таких случаях для подтверждения диагноза целесообразно определить уровень содержания антител к днДНК или к онДНК и циркулирующих в крови иммунных комплексов; а также выполнить биопсийное исследование почки для выявления дермально-эпидермальных отложений Ig (тест на наличие волчаночных тяжей). 318
С к л е р о з и р у ю щ а я , или т е р м и н а л ь н а я , с т а д и я в о л ч а н о ч н о г о г л о м е р у л о н е ф р и т а характеризуется облитеративными и склерозирующими поражениями почечных клубочков и, вероятно, представляет собой последнюю стадию пролиферативных изменений. Иммунофлюоресцентные исследования дают только слабоположительные результаты реакции на наличие иммуноглобулинов; субэндотелиальные отложения встречаются редко. Типичны гипертензия и сниженная функция почек. Серологические признаки активности СКВ могут иметь место, а могут и отсутствовать. П р о г н о з и л е ч е н и е СКВ, протекающей с поражением почек, зависит от природы поражения почек, лежащего в основе заболевания, особенно от класса и степени морфологических изменений и от обширности и тяжести сопутствующего гломерулосклероза и интерстициального фиброза. У больных, страдающих легкими формами поражения пЪчек (например, минимальным, мезангиальным или очаговым волчаночным гломерулонефритом) прогноз благоприятный, если лечение будет направлено на контролирование внепочечных проявлений заболевания. Обычно бывает достаточно назначения кортикостероидов в умеренных дозах, салицилатов или противомалярийных средств. Сильнодействующие нестероидные противовоспалительные средства могут вызвать функциональное угнетение СКФ, и их следует использовать с осторожностью при лечении больных с установленным поражением почек. Необходимо тщательно контролировать серологические показатели, включая определение уровней содержания антител к днДНК и компонентов системы комплемента (СЗ, С4). Флюоресцентное выявление антиядерных антител имеет небольшую ценность для прогноза исхода заболевания или для оценки эффективности лечения. Возвращение к нормальным значениям уровней содержания антител к днДНК и/или компонентов системы комплемента является хорошим признаком; однако и стойкое отклонение серологических показателей от их нормальных значений необязательно указывает на ухудшение функции или прогрессирование поражения почек, особенно у больных с активными внепочечными проявлениями заболевания. Можно ожидать, что из числа страдающих легкой степенью поражения почек больных 85 % или более проживут по меньшей мере 10 лет после постановки диагноза. Долгосрочный прогноз для больных с мембранозным волчаночным гломерулонефритом, получающих лечение, направленное главным образом на устранение внепочечных проявлений болезни, также благоприятный. С другой стороны, у больных с диффузным пролиферативным волчаночным гломерулонефритом прогноз менее благоприятный, что оправдывает более агрессивное лечение, направленное на смягчение проявлений поражения почек. Лечение путем долгосрочного перорального приема кортикостероидов в высоких дозах, хотя и положительно влияет на внепочечные проявления активного течения заболевания и снижает активный воспалительный компонент поражений почек, нельзя рассматривать как удовлетворительный метод лечения больных с волчаночным нефритом, поскольку оно связано с высокой частотой развития побочных эффектов и не может предотвратить прогрессирование хронических поражений. Кратковременный курс внутривенной терапии метилпреднизолоном в высоких дозах эффективно уменьшает признаки системной активности заболевания, особенно у больных с недавно начавшимся ухудшением состояния. Дополнительное использование цитотоксических средств (азатиоприн, циклофосфан или хлорбутин) позволяет уменьшить дозу стероидов и может предотвратить прогрессирование хронических поражений, особенно у тех больных, у которых до начала лечения наблюдалась легкая степень хронических поражений почек. Оптимальная схема лечения пока еще не определена; однако такие схемы, как интермиттирующее введение циклофосфана внутривенно в сочетании с пероральным приемом преднизона в низких дозах (0,5 мг/кг в сутки), а также сочетания азатиоприна, циклофосфана и перорального приема преднизона в низких дозах, по-видимому, более эффективны, чем введение одного лишь азатиоприна или циклофосфана в сочетании с приемом преднизона в низких дозах. Поскольку проспективные рандомизированные исследования были проведены лишь на небольшом числе больных, пока еще преждевременно однозначно признавать какую-либо конкретную схему лечения. Даже сочетание одного лишь азатиоприна с преднизоном в малых дозах может дать хороший результат при лечении больных из определенных групп. Малоэффективно сочетанное применение кортикостероидов с цитотоксиче319
сними средствами для лечения больных с тяжелой почечной недостаточностью, у которых наблюдаются прогрессирующая облитерация капилляров клубочков и их склероз. Этим больным можно рекомендовать диализ и/или трансплантацию. При обострении заболевания многообещающим является проведение обмена плазмы крови в сочетании с иммуносупрессивной терапией. У больных, находящихся на лечении, следует контролировать серологические показатели, особенно важны последовательные измерения уровней содержания антител к днДНК, компонентов комплемента и циркулирующих в крови иммунных комплексов. Возвращение этих показателей к их нормальным значениям обычно указывает на удовлетворительное течение заболевания и возможность уменьшения доз лекарственных средств. Последовательное проведение этих измерений- необходимо также для получения данных, которыми можно руководствоваться при определении более агрессивной терапии, если в этом возникнет необходимость. Суммарный долгосрочный прогноз для страдающих СКВ и поражением почек больных улучшился. Неизвестно, связано ли это с совершенствованием методов диагностики, проведением серологического контроля или с более эффективным лечением. Прогрессирование заболевания до терминальной стадии поражения почек в настоящее время происходит сравнительно редко, даже у больных с диффузным пролиферативным гломерулонефритом. Основными причинами заболеваемости и смертности при СКВ в настоящее время служат вовлечение в процесс головного мозга и инфекционные осложнения проводимого лечения. Страдающие СКВ больные, по-видимому, хорошо переносят регулярный хронический диализ; более того, при развитии уремии у некоторых больных происходит ремиссия активности внепочечного заболевания. У больных с трансплантированной почкой рецидив СКВ в почечном аллотрансплантате наблюдается редко. Таким образом, страдающим СКВ и нефритом больным можно осуществлять как проведение диализа, так и трансплантацию почки. Наследственный легочио-почечный синдром (синдром Гудпасчера). Заболевание характеризуется л е г о ч н ы м кровотечением, гломерулонефритом и наличием антител к антигенам базальной м е м б р а н ы . Этиология его неизвестна. Синдром Гудпасчера может развиться в любом возрасте, но обычно поражает мужчин молодого возраста. Однако в настоящее время выявляется все большее число страдающих этим заболеванием женщин. Легочное кровотечение может быть или незначительным, трудно диагностируемым, или же тяжелым и угрожающим жизни. На начальных этапах поражения легких появляются кашель, небольшое укороченное дыхания и кровохарканье. На рентгенограммах грудной клетки можно наблюдать инфильтраты в воротах легкого; часто развивается гипоксия. При заметном внутриальвеолярном кровотечении наблюдается повышенное поглощение окиси углерода и угнетение легочного клиренса радиоактивной окиси углерода. Депонирование железа в легких можно документально подтвердить с помощью сканирования легких после введения 5 9 Fe. В мокроте присутствуют макрофаги, перегруженные гемосидерином, что, однако, не является специфическим признаком этого синдрома. При длительном и тяжелом легочном кровотечении развивается железодефицитная анемия. В анамнезе можно обнаружить сведения о вдыхании в недавнем прошлом летучих углеводородов или перенесенном гриппе. Во время постановки диагноза лихорадка, артралгии и другие системные симптомы выражены слабо или вообще отсутствуют. Легочное кровотечение может быть связано также с почечной недостаточностью при СКВ, периартериитом, гранулематозом Вегенера, криоиммуноглобулинемией, болезнью Шенлейна—Геноха, эмболией легких, обусловленной тромбозом почечных вен, болезнью «легионеров> и застойной сердечной недостаточностью у больных с терминальной стадией заболевания почек. Эти заболевания можно отдифференцировать от синдрома Гудпасчера по их внепочечным проявлениям и по типичным серологическим показателям (см. табл. 224-1). Состояние клубочков при синдроме Гудпасчера варьирует от близкого к норме до очагового пролиферативного и некротизирующего гломерулонефрита; чаще всего имеет место обширная экстр а капиллярна я пролиферация (полулуния). Характерной чертой синдрома Гудпасчера является быстропрогрессирующая почечная недостаточность, хотя в начале заболевания функция почек у больных может быть нормальной, а микроскопические изменения в составе осадка мочи 320
выражены слабо. Иммунофлюоресцентными исследованиями биоптатов почек выявляют типичные л и н е й н ы е о т л о ж е н и я антител к антигенам базальной мембраны, часто, но не всегда, сочетающиеся к отложением СЗ. При электронно-микроскопических исследованиях электронно-плотных отложений не выявляют. Циркулирующие в крови антитела к гликопептидным антигенам, связанным с неколлагеновыми доменами коллагена типа IV (базальная мембрана), обнаруживают более чем у 90 % больных в том случае, если сыворотку крови исследуют в ранние сроки заболевания при помощи иммунофлюоресцентного или радиоиммунного методов (см. табл. 224-1). Уровень содержания циркулирующих в крови антител плохо коррелирует со степенью тяжести поражения почек или легких. Определение концентрации циркулирующих в крови антител имеет диагностическую ценность, но не имеет прогностического значения. Концентрации компонентов комплемента в сыворотке крови почти всегда в пределах нормы, циркулирующие иммунные комплексы и криоиммуноглобулины в крови отсутствуют. Клиническое течение заболевания разнообразно. У больных, переживших первый приступ тяжелого кровохарканья, может развиться длительная ремиссия или же возникнуть повторные приступы легочного кровотечения. Легкие формы поражения почечных клубочков могут не прогрессировать, а основные клинические проблемы быть связаны с рецидивами кровохарканья. У таких больных не исключена возможность ошибочного диагностирования идиопатического легочного гемосидероза. Однако чаще поражение почек носит прогрессирующий характер, иногда ведущий к стремительному развитию олигурической почечной недостаточности в течение нескольких недель или месяцев (т. е. быстропрогрессирующий гломерулонефрит). При угрожающих жизни степенях легочного кровотечения временного улучшения состояния можно достичь кратковременным парентеральным введением метилпреднизолона в больших дозах (10—15 мг/кг). Эффективна ли такая терапия в отношении обратного развития обширных серповидных поражений клубочков, неясно. При активном легочном кровотечении противопоказано применение антикоагулянтов. Интенсивный обмен плазмы (2 — 4 л плазмы в сутки) в сочетании с цитотоксическими средствами и кортикостероидами в умеренных дозах приводил к ремиссии легочного кровотечения и улучшал состояние клубочков. Это особенно отчетливо проявлялось, если лечение начинали в ранней стадии болезни, когда у пациентов с относительно острым заболеванием еще не развилась олигурия. Продолжительность такой терапии и частота обмена плазмы зависят от восприимчивости больного к лечению и от результатов контрольных определений уровней циркулирующих в крови антител к антигенам базальной мембраны клубочков. Биопсийное исследование почек дает информацию, которой следует руководствоваться при ведении больного, однако даже в случае обширных полулунных отложений восприимчивость больного к лечению может быть удовлетворительной. Если при исследовании биоптата будут выявлены необратимая облитерация клубочков, обширный интерстициальный фиброз и атрофия канальцев, особенно у больных с олигурией и длительным течением заболевания, то маловероятно, что обмен плазмы улучшит функцию почек. Наилучший метод лечения таких больных — проведение регулярных сеансов гемодиализа и/или выполнение трансплантации почки. Хотя после трансплантации иногда возможны рецидивы заболевания, диагноз синдрома Гудпасчера не является противопоказанием к проведению трансплантации при условии, что ее выполнение откладывают до тех пор, пока уровни циркулирующих в крови антител к антигенам базальной мембраны не снизятся до неопределенных значений. Болезнь Шенлейна—Геноха (см. также гл. 280). Это заболевание характеризуется тромбоцитопенической пурпурой, артралгиями, болями в животе и гломерулонефритом. Поражение почек происходит часто и проявляется главным образом гематурией и протеинурией. В случаях тяжелого поражения почек развиваются быстропрогрессирующий нефрит или нефротический синдром. Начало заболевания сходно с началом острого постинфекционного гломерулонефрита. Уровни содержания компонентов системы комплемента в сыворотке крови находятся в пределах нормы. У 50 % больных концентрации IgA в сыворотке крови повышены (см. табл. 224-1). При исследовании биоптата почек выявляют слабо11-1234
321
выраженную диффузную пролиферацию мезангиальных клеток и/или очаговый и сегментарный пролиферативный гломерулонефрит, особенно в тех случаях, когда у больного имеют место приступы макрогематурии и протеинурии. Более тяжелый и диффузный пролиферативный гломерулонефрит, иногда сочетающийся с экстракапиллярной пролиферацией (полулуния), развивается у больных с тяжелой протеинурией и/или быстро уменьшающейся СКФ. При иммунофлюоресцентной микроскопии выявляют гранулярные отложения IgA, IgG, C3 и фибриногена в мезангии и в периферических капиллярах, отложений Clq, C4 или секреторного IgA нет. Такие же результаты дает иммунофлюоресцентное исследование капилляров в пораженных и непораженных участках кожи. Посредством электронно-микроскопического исследования обнаруживают электронно-плотные отложения, главным образом в мезангии. Эти данные позволяют предположить, что болезнь Шенлейна — Геноха обусловлена циркулирующими в крови иммунными комплексами, содержащими IgA. Могут присутствовать циркулирующие в крови криоиммуноглобулины и иммунные комплексы, но природа антигена и антитела (реагирующего IgA) неизвестна. У больных могут диагностировать пищевые аллергии и инфекционные заболевания верхних дыхательных путей, но четкой этиологической взаимосвязи.между ними и развивающимся заболеванием не существует. Болезнь Бергера (нефропатия IgA-типа) (гл. 223) может представлять собой форму болезни Шенлейна — Геноха. При наличии типичных клинических признаков диагностика не вызывает затруднений. Дифференциальный диагноз проводят с СКВ, периартериитом, инфекционным эндокардитом, постинфекционным гломерулонефритом и эссенциальной криоиммуноглобулинемией. Течение болезни Шенлейна — Геноха обычно доброкачественное, однако может развиться прогрессирующая почечная недостаточность; биопсийное исследование почек помогает прогнозировать исход заболевания. У больных со стойкими нарушениями состава мочи функция почек может ухудшаться на протяжении нескольких лет после постановки диагноза. Лечение обычно симптоматическое. Нет убедительных доказательств того, что кортикостероидная или иммуносупрессивная терапия эффективны в отношении устранения поражения почек, хотя они и могут смягчить внепочечные проявления заболевания. На состояние больных с быстропрогрессирующим (серповидным) гломерулонефритом благоприятно влияет интенсивный обмен плазмы или лечение иммуносупрессивными средствами в сочетании с антикоагулянтами и антитромбоцитарными средствами (см. гл. 223). Системные некротизирующие васкулиты (см. также гл. 269). Поражение клубочков часто сопровождают заболевания гетерогенной группы, развивающиеся в результате широко распространившегося воспаления и некротических изменений кровеносных сосудов. Выявлены несколько видов таких заболеваний, включая микроскопический полиартериит (ангиит сверхчувствительности), макроскопический полиартериит (узелковый периартериит), гранулематоз Вегенера, аллергический ангиит и гранулематоз, ревматоидный васкулит, гигантоклеточный артериит и синдром Такаясу. Болезнь Шенлейна — Геноха и СКВ также можно рассматривать как примеры васкулита. Смешанные полисистемные заболевания, опосредуемые через иммунную систему. Смешанное поражение соединительной ткани (СПСТ) (гл. 265). Заболевание редко сопровождается поражением почек, но если оно все же развивается, то имеет легкую форму и проявляется гематурией и протеинурией; иногда развивается нефротический синдром. При гистопатологических исследованиях выявляют мембранозный или мезангиокапиллярный гломерулонефрит. Прогноз обычно благоприятный, а лечение следует направить на устранение внепочечных проявлений заболевания. Кортикостероидная терапия способствует улучшению функции почек. Р е в м а т о и д н ы й а р т р и т . При ревматоидном артрите развиваются несколько различных видов поражения клубочков (гл. 263). Вторичный амилоидоз отмечают у 5 — 10 % больных с длительно текущим артритом. Нефротический синдром может возникнуть как осложнение терапии препаратами золота или пеницилламином (гл. 223). Кроме того, поражение почек может быть обусловлено васкулитом, иногда наблюдающимся при тяжелом ревматоидном артрите. И наконец, у больных ревматоидным артритом (не леченных препарата322
ми золота или пеницилламином) может развиться легкий пролиферативный гломерулит или мембранозный гломерулонефрит, сходные с поражениями, наблюдаемыми при С К В . Протеинурия, иногда сочетающаяся с нефротическим синдромом, является основным клиническим признаком таких поражений. Длительное и избыточное использование анальгетиков может привести к развитию папиллярного некроза почек. Другие заболевания. Синдром Шегрена (гл. 266) может быть связан с нефротическим синдромом, обусловленным мембранозным или мезангиокапиллярным гломерулонефритом (тип I) или, чаще, с интерстициальным нефритом. С а р к о и д о з редко осложняется мембранозным гломерулонефритом. Ч а с т и ч н а я или о б щ а я л и п о д и с т р о ф и я может сопровождаться мезангиокапиллярным гломерулонефритом (тип II, болезнь плотных отложений) (гл. 223 и 318). При этом выявляются нарушения системы комлемента, характеризующиеся снижением концентрации СЗ, нормальными концентрациями C l q и С4 и наличием циркулирующего в крови нефритического фактора СЗ. Х р о н . и ч е с к о е з а б о л е в а н и е п е ч е н и может быть осложнено поражением почек. При х р о н и ч е с к о м а к т и в н о м г е п а т и т е , сопровождающемся стойкой антигенемией поверхностных антигенов гепатита В, может развиваться нефротический синдром. Заболевания почек характеризуются мембранозным гломерулонефритом или мезангиокапиллярным (тип I) гломерулонефрит.ом. При иммунофлюоресцентных исследованиях у таких больных обнаруживают гранулярные отложения иммуноглобулинов, компонентов системы комплемента и вирусных антигенов гепатита В, указывающие на. заболевание, опосредуемое иммунными комплексами. Уровни содержания СЗ в сыворотке крови часто бывают сниженными, а результаты тестов на Ц И К и криоиммуноглобулины — положительными. Иногда у больных со слабыми клиническими признаками заболевания печени развиваются явные поражения почек, вторичные по отношению к хроническому гепатиту В . О с т р ы й в и р у с н ы й г е п а т и т может сопровождаться преходящей гематурией или протеинурией и иметь сходство с другими постинфекционными гломерулонефритами (см. гл. 223). Т я ж е л о е х р о н и ч е с к о е з а б о л е в а н и е п е ч е н и (цирроз) может сопровождаться диффузным гломерулосклерозом с незначительными клиническими проявлениями. У больных циррозом были отмечены обширные мезангиальные отложения IgA, патогенетическое значение которых неизвестно.
Полисистемные заболевания, связанные с парапротеинемией и опухолями Эссенциальная (смешанная) криоиммуноглобулинемия. Это заболевание связано с циркулирующими в крови иммуноглобулинами, дающими осадок при охлаждении (криоиммуноглобулина), обычно представленными IgG и IgM; последний обладает активностью ревматоидного фактора. Заболевание проявляется пурпурой, некротизирующими поражениями в участках кожи, подвергающихся охлаждению, артралгиями, лихорадкой и гепатоспленомегалией. Причиной развития этого синдрома могут быть гепатить В и другие скрытые грибковые, бактериальные или вирусные инфекции. Циркулирующие в крови иммуноглобулины обнаруживают также при хронических инфекционных заболеваниях и, вероятно, они представляют собой циркулирующие в крови иммунные комплексы с необычными физическими свойствами. Поражение почек, развивающееся в результате осаждения криоиммуноглобулина в капиллярах клубочков, может привести к развитию острой почечной недостаточности, быстропрогрессирующего (серповидного) гломерулонефрита или нефротического синдрома. Концентрации компонентов системы комплемента в сыворотке крови снижены, присутствуют циркулирующие иммунные комплексы (см. табл. 224-1). При гистопатологических исследованиях выявляют диффузный пролиферативный гломерулонефрит и постоянно присутствующие отложения циркулирующего в крови иммуноглобулина. Излечение, если это возможно, от инфекционного заболевания, лежащего в основе поражения почек, способствует нормализации функции почек. Лечение с помощью интенсивного обмена плазмы, сочетающегося с введением кортикосте11*
323
роидов и цитотоксических средств, было до известной степени успешным в нескольких тяжелых случаях. Моноклональиые гипергаммаглобулинемии. Миеломная болезнь (гл. 258) может быть связана по меньшей мере с тремя типами заболеваний почек. Амилоидоз (гл. 259) (см. ниже) развивается у 10— 15 % больных с миеломной болезнью. Эти повреждения сходны с нодулярным диабетическим гломерулосклерозом, а в клубочках могут откладываться моноклональные криоиммуноглобулины. Часто развиваются протеинурия и нефритический синдром. Кроме того, у больных с миеломной болезнью и острой или хронической почечной недостаточностью часто наблюдаются тубулоинтерстициальные поражения (миелома почек), характеризующиеся наличием крупных сплющенных внутриканальцевых цилиндров, атрофией клеток канальцев, интестициальным фиброзом и воспалением. Б о л е з н ь В а л ь д е н с т р е м а может вызвать развитие острой почечной недостаточности в случае, если парапротеин IgM будет осаждаться в капиллярах клубочков в виде «тромбов». В подобных случаях эффективны интенсивный обмен плазмы и применение алкилирующих средств. Повышенная вязкость крови может вызвать функциональные изменения СКФ. Амилоидоз почек наблюдается редко. Доброкачественные моноклональные гипергаммаглобул и н е м и и редко вызывают клубочковые осложнения, за исключением легкой бессимптомной протеинурии и, в редких случаях, нефротического синдрома. Избыточное образование легких цепей Ig (особенно типа каппа-частиц) может вызвать изменения в клубочках (нодулярный гломерулосклероз, очаговый склероз), обусловленные отложением белка в мезангии или в субэндотелиальном слое стенки капилляров клубочков. Амилоидоз (см. также гл. 259). Амилоидоз может развиться в отсутствие системного заболевания (первичный амилоидоз), может быть вторичным по отношению к хроническим воспалительным процессам (например, ревматоидному артриту, остеомиелиту, параплегии), миеломной болезни или другим связанным с патологическим разрастанием тканей заболеваниям или же развиться в виде семейно-наследственной формы (например, периодической болезни). При амилоидозе всех видов может происходить поражение почечных клубочков. При п е р в и ч н о м а м и л о и д о з е часто поражаются почки, как правило, у лиц старшей возрастной группы. Протеинурия, часто нефротических уровней, самое распространенное проявление поражения почек. Изменения осадка мочи неопасны. Уровень протеинурии необязательно связан со степенью распространенности отложений амилоида в клубочках. У больных с хорошо сохраненной функцией почек можно наблюдать увеличение размера почек, но это не является специфическим признаком амилоидоза. Если у больного нет запущенной уремии, артериальное давление остается нормальным. К числу типичных патологических признаков относятся гипоцеллюлярная инфильтрация клубочков с аморфными отложениями, окрашиваемыми конго красным и наблюдаемыми в поляризованном свете в виде зеленой бахромы. Фибриллярную природу отложений амилоида можно продемонстрировать посредством электронной микроскопии. При первичном амилоидозе и миеломной болезни эти фибриллы связаны иммунологически с легкой цепью иммуноглобулина. Иммунофлюоресцентные исследования выявляют аморфные отложения иммуноглобулина и комплемента в клубочках. Течение амилоидоза может осложнять тромбоз почечных вен. Почечный амилоидоз представляет собой прогрессирующее заболевание; общепринятого метода лечения больных не существует. При вторичном амилоидозе могут происходить ремиссии, если окажется возможным устранить причину, вызвавшую его развитие. Ремиссии при первичном амилоидозе наблюдаются чрезвычайно редко; в нескольких сообщениях были описаны случаи наступления ремиссии после применения цитотоксических средств. Суммарная 5-летняя выживаемость среди больных с первичным амилоидозом составляет менее 20 %. Азотемия, стойкий нефротический синдром и поражение миокарда обусловливают еще более зловещий прогноз. Опухоли. Поражения почек могут развиться при целом ряде опухолевых заболеваний. Р а к , в частности рак легкого, ободочной кишки, желудка и молочной железы, может сопровождаться заболеваниями почек, сходными с идиопатическим мембранозным гломерулонефритом, хотя иногда может иметь место полулунный или очаговый и сегментарный пролиферативный гломерулонефрит 324
или амилоидоз. Самым распространенным клиническим почечным проявлением рака является нефротический синдром, и приблизительно у 6 — 10 % больных с идиопатическим нефротическим синдромом, связанным с мембранозным гломерулонефритом, имеется скрытая злокачественная опухоль. Успешное лечение по поводу опухоли, особенно посредством хирургического вмешательства, может привести к ремиссии почечных проявлений. Предположительно, поражения клубочков развиваются вследствие отложений циркулирующих в крови иммунных комплексов, которые состоят из опухолевых антигенов и противоопухолевых антител. Иногда развивается амилоидоз. Л и м ф о м ы и л е й к о з ы также могут вызвать поражение клубочков. Лимфогранулематоз бывает связан с признаками идиопатического нефротического синдрома (болезни минимальных изменений). К числу других заболеваний почек относятся мембранозный гломерулонефрит, очаговый пролиферативный и склерозирующий гломерулонефрит, а также амилоидоз. Механизм, связывающий лимфогранулематоз с болезнью минимальных изменений, может заключаться в нарушении функции Т-клеток. Протеинурия может ослабевать и усиливаться при колебаниях клинической активности лимфогранулематоза. Ремиссии можно вызвать локальным облучением пораженных лимфатических узлов или системной химиотерапией.
Метаболические, биохимические и наследственные нарушения Диабетическая нефропатия (см. также гл. 327). При сахарном диабете изменяются структура и функция почек. Термин диабетическая нефропатия включает в себя все поражения, происходящие в почках больных сахарным диабетом: гломерулосклероз (диффузный или нодулярный), артерионефросклероз, хронический интерстициальный нефрит, папиллярный некроз и различные повреждения канальцев. Диабетическая нефропатия связана с целым рядом клинических синдромов, включая легкую бессимптомную протеинурию, нефротический синдром, прогрессирующую почечную недостаточность (острую, быстропрогрессирующую или хроническую) и гипертензию. Особенно распространенными являются поражения клубочков, и именно они служат причиной большинства аномальных клинических данных, относящихся к повреждению почек. Д и ф ф у з н ы й д и а б е т и ч е с к и й г л о м е р у л о с к л е р о з (диффузный интеркапиллярный гломерулосклероз) — самая распространенная разновидность поражения почек; его выявляют у подавляющего большинства больных диабетом, независимо от наличия у них каких-либо аномальных клинических признаков, которые можно было бы отнести на счет повреждения почек. Заболевание характеризуется слабо выраженным диффузным увеличением мезангиального матрикса, сопровождаемым расширением базальной мембраны клубочков. Могут присутствовать также различные экссудативные повреждения, такие как капсулярные капли и наложение «шапочек» фибрина. Часто встречается также гиалинозный артериосклероз, особенно в эфферентных артериолах. Рассматриваемые все вместе, эти поражения позволяют предположить диагноз сахарного диабета, но каждый из этих признаков в отдельности неспецифичен. С другой стороны, для сахарного диабета, начинающегося в юношеском возрасте (тип I), достаточно специфичен н о д у л я р н ы й г л о м е р у л о с к л е р о з (болезнь Киммелстила — Уилсона), характеризующийся наличием PAS-положительных, сплюснутых межкапиллярных узелков на задней стороне расширенного мезангиального матрикса. На периферии этих узелков обнаруживаются открытые петли клубочковых капилляров. Упомянутые узелки относительно бесклеточны, в отличие от клеточных поражений, характерных для мембранозно-пролиферативного гломерулонефрита (часто называемого л о б у л я р н ы м г л о м е р у л о н е ф р и т о м ) . Поражается различное число клубочков. Патогенез диффузного или нодулярного диабетического гломерулосклероза недостаточно ясен. Данные, приводимые в обоснование роли как аномальной диабетической окружающей среды (например,, инсулинопения, гипергликемия, гликозурия), так и генетических факторов, рассмотрены в гл. 327. Основным клиническим проявлением диабетического поражения почек служит 325
протеинурия. Первоначально экскретируется только небольшое, не определяемое рутинными методами исследования количество альбумина (20 — 40 мкг/мин). в частности, после физической нагрузки (микроальбуминурия). При обычных условиях микроальбуминурия развивается в период 10 — 15 лет после появления гипергликемии и обычно прогрессирует в течение 3 — 5 лет в сторону явной протеинурии и клинической диабетической нефропатии. При строгом контроле гипергликемии развитие микроальбуминурии можно предотвратить или способствовать ее обратному развитию. Со временем количество экскретируемого белка обычно возрастает, и у больного может развиться явный нефротический синдром. Скорость клубочковой фильтрации вначале увеличивается, а затем постепенно снижается до нормальных значений одновременно с началом явной протеинурии. Осадок мочи обычно доброкачественный, хотя в случае осложняющего инфекционного заболевания мочевых путей или папиллярного некроза могут наблюдаться микрогематурия и/или пиурия. При снижении СКФ развивается гипертензия, но она редко достигает злокачественных уровней. При внезапном начале или тяжелом течении гипертензии следует предполагать наличие осложняющего атеросклеротического стеноза почечной артерии. Активность ренина в плазме-крови нормальная или сниженная. Часто развивается гипоренинемический гипоальдостеронизм, сопровождающийся стойкой гиперкалиемиеи и слабым гиперхлоремическим метаболическим ацидозом. После появления азотемии болезнь начинает прогрессировать, хотя и с различной скоростью. Терминальная стадия почечной недостаточности обычно наступает через 5 лет после появления явной протеинурии и клинической нефропатии. Даже, в случае неудовлетворительного контроля за гипергликемией клиническая нефропатия развивается лишь у 50 — 6 0 % больных с диабетом типа I (инсулинзависимый). Факторы,-играющие роль в защите остальных больных от развития почечной недостаточности, неизвестны. У больных с диабетом типа II (инсулиннезависимым) также может развиться клиническая нефропатия. До тех пор пока не будет установлена причина развития сахарного диабета, профилактика гломерулопатии невозможна. Если, как предполагают некоторые исследователи, причиной развития сосудистых поражений (включая поражение клубочков) являются биохимические нарушения, развивающиеся при сахарном диабете («диабетическая окружающая среда»), то с помощью очень строгого регулирования содержания сахара в крови (например, посредством тщательного соблюдения назначенного пищевого рациона, физической нагрузки и дозировки инсулина, а также использования для введения инсулина автоматических устройств с обратной связью) возможно удастся добиться снижения частоты случаев развития нефропатии. Если нефропатия достигла уже клинически значимой стадии развития, то с помощью энергичной коррекции гипертензии можно снизить скорость ухудшения функции почек, но строгий контроль содержания сахара в крови, по-видимому, не замедлит прогрессирования почечной недостаточности. Больным с терминальной стадией почечной недостаточности, обусловленной диабетической нефропатией, нецелесообразно проведение долгосрочного диализа из-за сопутствующей дисфункции у них многих органов, вторичной по отношению к поражению артерий. Показатели смертности среди больных диабетом, находящихся на хроническом диализе, приблизительно в 3 раза выше, чем среди не страдающих диабетом лиц из аналогичной возрастной группы, тоже находящихся на хроническом диализе. Трансплантация почки может быть успешной у больных диабетом более молодого возраста, особенно если есть живой донор-родственник. Частота случаев успешного приживления трансплантата у таких больных меньше, чем у не страдающих диабетом больных, однако трансплантацию можно рассматривать в качестве многообещающей альтернативы проведению диализа для больных отобранной группы. Была документально подтверждена возможность рецидива типичного диабетического поражения клубочков в почечных аллотрансплантатах, но до сих пор не было отмечено случаев прогрессирующего снижения СКФ из-за рецидива заболевания. Синдром Альпорта. Заболевание заключается в перцептивной глухоте, сочетающейся с наследственным нефритом. Поражение почек проявляется в раннем возрасте главным образом в виде рецидивирующей гематурии. Мужчины болеют чаще и тяжелее, чем женщины. Медленно прогрессирующая почечная недостаточность у мужчин обычно приводит к развитию терминальной стадии почечной 326
недостаточности через 20 — 30 лет после первых проявлений заболевания. Нет четко выраженной взаимосвязи начала или степени тяжести нарушений слуха и степени поражения почек. К числу других сопутствующих нарушений относятся два родственных офтальмологических осложнения — сферофакия и лентиконус. а также тромбоцитопатия, гиперпролинемия и дисфункция головного мозга. Исследования семейных заболеваний указывают на аутосомно-доминантный или связанный с Х-хромосомой типы наследования с различной степенью выраженности. В основе патогенеза может лежать нарушение синтеза гликопептидных (неколлагеновых) компонентов клубочковой и канальцевой базальных мембран. Патологические признаки, обнаруживаемые посредством световой микроскопии, неспецифичны, и диагноз невозможно поставить, основываясь только на данных, полученных при этом исследовании. Наблюдаются как поражения клубочков, так и поражения интерстиция. Часто имеет место очаговая и диффузная пролиферация в клубочках и сегментарный склероз. К числу выявляемых неспецифических признаков относятся ксантомные клетки. Посредством электронной микроскопии обнаруживают истончение, расщепление и расслаивание базальных мембран как клубочков, так и канальцев; эти изменения некоторые исследователи расценивают как специфичные для данного заболевания. Посредством иммунофлюоресцентных исследований не обнаруживается отложений иммуноглобулинов или компонентов системы комплемента. Аутоантитела к антигенам базальной мембраны, обнаруживаемые у больных с синдромом Гудпасчера, не вступают в реакцию с антигенами клубочков у некоторых больных с синдромом Альпорта. Лечение поддерживающее; кортикостероиды и цитотоксические средства неэффективны. Не известно о случаях рецидива этого заболевания после трансплантации. Болезнь Фабри (см. также гл. 316). Болезнь Фабри — диффузная ангиокератома туловища — врожденное, связанное с Х-хромосомой нарушение обмена гликосфинголипидов, ведущее к накоплению нейтральных гликосфинголипидов во многих тканях, включая почки. Легкая форма болезни Фабри может развиться у гетерозиготных женщин. Клиническая болезнь характеризуется ангиокератомами, поражающими нижнюю часть туловища, мошонку и ягодицы; акропарестезиями, помутнением роговицы; извитостью вен сетчатки; ранним развитием ишемической болезни сердца и головного мозга. К числу почечных проявлений относятся гематурия и умеренная протеинурия, часто сопровождающиеся медленно прогрессирующей почечной недостаточностью. При световой микроскопии видно, что эпителиальные клетки и клубочки приобретают пенистый вид, что обусловлено накоплением липидов. Посредством электронной микроскопии обнаруживают внутриклеточные округлые сплющенные тельца («миелиновые фигуры»). Излечить больных невозможно, если только не удастся обеспечить замещение недостающего фермента; успешная трансплантация почек может скорректировать недостачу этого фермента. Возможно, что трансплантация других тканей (например, костного моза) может в конечном итоге стать лечением выбора. Наследственная артроостеоониходисплазия. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, характеризуется дистрофией ногтей, гипоплазией одного или обоих надколенников и подвздошной кости, а также поражением почек. К числу почечных проявлений относятся протеинурия или гематурия, а иногда и нефротический синдром. Прогрессирующая почечная недостаточность развивается редко. Обнаруживаемые посредством световой микроскопии поражения клубочков неспецифичны, но при электронной микроскопии выявляется характерный «обветшалый» вид базальной мембраны клубочков, обусловленный внутримембранными волокнами коллагена. Прогноз обычно • благоприятный. Какие-либо схемы лечения неизвестны. Врожденный нефротический синдром. Заболевание наследуется по аутосомнорецессивному типу, характеризуется развитием нефротического синдрома во время или вскоре после рождения. Самая высокая частота случаев развития этого заболевания наблюдается в семьях финского происхождения. Для пораженных индивидуумов характерны очень большие размеры плаценты, маленькая масса тела при рождении, анасарка, полицитемия и первоначально нормальные значения СКФ. В околоплодных водах и в сыворотке крови матери повышены концентрации а-фетопротеина. Заметно выражена и неселективная протеинурии. Нефротический синдром, проявляющийся через несколько месяцев после рожде327
ния, обычно бывает обусловлен другими ' причинами, в частности болезнью минимальных изменений или очаговым склерозом клубочков (гл. 223). Аналогичные синдромы могут быть следствием врожденного сифилиса и врожденного токсоплазмоза, поэтому при постановке диагноза необходимо исключить наличие этих заболеваний. Микрокистозные изменения в корковых нефронах вызывают дилатацию проксимальных канальцев. Поражения клубочков неспецифичны. При электронной микроскопии выявляют обширное сглаживание отростков эпицитов и склероз капсулы клубочков. Результаты иммунофлюоресцентных исследований неспецифичны. Течение заболевания прогрессирующее, и лишь очень небольшое число таких больных переживают первый год жизни. Лечение неэффективно. Больные умирают от истощения, инфекционного заболевания или почечной недостаточности. Некоторые больные могут прожить достаточно долго для того, чтобы имело смысл рассмотреть возможность трансплантировать донорскую почку. Серповидно-клеточная болезнь (см. также гл. 288). Заболевание представляет собой аутосомное нарушение, характеризующееся наличием аномального гемоглобина (гемоглобин S). Поражения клубочков развиваются иногда в случае гомозиготного заболевания. Поражается мозговое вещество почек, что ведет к ухудшению концентрационной способности и экскреции кислот и иногда к развитию медуллярного некроза. Изредка у больных развивается главным образом мембранозный или мезангиокапиллярный гломерулонефрит, сопровождающийся протеинурией и нефротическим синдромом. При иммунофлюоресцентных исследованиях выявляют гранулярные отложения иммуноглобулина и комплемента в почках, что может свидетельствовать о заболевании, опосредуемом иммунными комплексами. В некоторых случаях в этих отложениях локализуются антигены эпителиальных клеток почечных канальцев, позволяя предположить, что ишемическое поражение почек может приводить к высвобождению аутологичных антигенов, вызывая развитие болезни иммунных комплексов. Течение заболевания у больных с гломерулопатией, обусловленной серповидно-клеточной болезнью, часто необратимо и ведет к развитию терминальной стадии почечной недостаточности. Неизвестно ни одного эффективного метода лечения больных. Иногда бывает успешной трансплантация почек. Дефицит лецитин-холестеринацилтрансферазы (см. также гл. 315). Это аутосомно-рециссивное нарушение характеризуется отсутствием в плазме крови фермента, катализирующего превращение лецитина и холестерина соответственно в лизолецитин и эфир холестерина. При этом развиваются многочисленные нарушения обмена липопротеидов, включая отсутствие а- и пре-р-липопротеидов, гипертриглицеридемию, накопление аномальных липопротеидов и повышенное содержание плазма-этерифицированного холестерина. Характерными клиническими признаками этого заболевания являются помутнение роговицы, анемия, гиперурикемия, протеинурия и прогрессирующая почечная недостаточность. В костном мозге и клубочках присутствуют ксантомные клетки и может наблюдаться картина, сходная с той, которую выявляют при очаговом и сегментарном гломерулосклерозе. Лечение неэффективно, но переливания плазмы или цельной крови могут временно скорригировать это нарушение. Почечная недостаточность устраняется трансплантацией почки, но в аллотрансплантате может возникать рецидив заболевания. Поражение клубочков, вызванное лекарственными средствами. Многие лекарственные средства связывают с возможным поражением почек; однако обычно бывает трудно установить непосредственную причинно-следственную взаимосвязь. В некоторых случаях такая зависимость очевидна, и повторное использование лекарственного средства вызывает рецидив заболевания. Перечень таких лекарственных средств приведен в табл. 224-2. Некоторые тяжелые металлы (Hg, Аи) и их неорганические соли или органические соединения могут вызывать развитие мембранозного гломерулонефрита и нефротического синдрома. Выведение такого лекарственного средства из организма не всегда обеспечивает выздоровление больного. Сульфгидрильные соединения (пеницилламин, каптоприл) также могут спровоцировать мембранозный или пролиферативный гломерулонефрит. На степень риска развития почечных осложнений в результате лечения пеницилламином или препаратами золота ревматоидного артрита влияют гены основного комплекса гистосовместимости. Н е с т е р о и д н ы е п р о т и 328
Т а б л и ц а 224-2. Некоторые лекарственные средства, связанные с развитием поражений клубочков Ртуть и ее неорганические или органические соединения Органические соединения золота Пеницилламин Каптоприл Героин Амфетамины Пробенецид Производные оксазолидиндиона (например, триметадион) Антитоксины и противоядия Сульфаниламиды Вакцины '
в о в о с п а л и т е л ь н ы е с р е д с т в а могут вызвать развитие нефротического синдрома (болезни минимальных изменений), интерстициального нефрита и острой почечной недостаточности. П р о б е н е ц и д , т р и м е т а д и о н ( т р и метин) или п а р а м е т а д и о н могут вызвать развитие нефротического синдрома и ряда других заболеваний почек, включая болезнь минимальных изменений и мембранозный гломерулонефрит. Пристрастие к г е р о и н у приводит к развитию очагового и сегментарного гломерулосклероза, который может прогрессировать, переходя в нефротический синдром и прогрессирующую пачечную недостаточность. Привыкание к внутривенному введению а м ф е т а м и н а может вызвать развитие системного некротизирующего васкулита. Хронический инфекционный гепатит В также может способствовать развитию заболеваний почек при внутривенном введении наркотиков.
Список литературы Cameron J. S.: Henoch-Schonlein purpura, in Textbook of Nephrology, S. G. Massry and R. J. Glassock (eds). Baltimore, Williams & Wilkins, 1983, p. 6, 104. Fauci A. S. et al: Wegener's granulomatosis: Prospective clinical and therapeutic experience with 85 patients for 21 years. Ann Intern Med 98:76, 1983. Glassock R. J. et al: Secondary glomerular diseases, in The Kidney, 3d ed. B. M. Brenner and F. С Rector Jr (eds). Philadelphia, Saunders, 1986, p. 1014. Hill G. S. et al: Renal lesions in multiple myeloma: Their relationship to associated protein abnormalities. Am J. Kidney Dis 2:423, 1983. Hughes G. R. V. (ed): Systemic lupus erythematosus. Clin Rheum Dis 8:1, 1982. Spear G S.: Hereditary nephritis (Alport's syndrome), 1983. Clin Nephrol 21:3, 1983. Wetzels J. F. et al: The changing natural history of nephropathy in type I diabetes. Am J. Med 80: A63, 1986.
ГЛАВА
225
ИНФЕКЦИОННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ МОЧЕВЫХ ПУТЕЙ, ПИЕЛОНЕФРИТ И РОДСТВЕННЫЕ С НИМИ СОСТОЯНИЯ Уолтер Е. Стоим, Марвин Турк (Walter Е. Stamm, Marvin Turck) Определения. С точки зрения анатомии острые инфекционные заболевания мочевых путей можно подразделить на две основные категории: инфекции нижних отделов мочевых путей (уретрит, цистит и простатит) и инфекции верхних отделов мочевых путей (острый пиелонефрит). Инфицирование в этих разных участках мочевых путей может произойти одновременно или независимо 329
друг от друга; эти заболевания могут протекать бессимптомно или проявляться в виде клинических синдромов, описанных ниже. Рецидивирующие инфекционные заболевания можно подразделить на рецидивы (заболевания, вызванные тем же самым штаммом бактерий, что подтверждается выявлением соответствующих микроорганизмов, серотипированием и антибиотикограммой), развивающиеся через 1—2 нед после прекращения антибиотикотерапии, и повторные инфекционные заболевания (заболевания, вызванные новым штаммом бактерий). Считают, что в большинстве случаев рецидивы развиваются как результат неполного излечения больного по поводу инфекционного заболевания почек или предстательной железы. Сочетание дизурии, недержания мочи и частого мочеиспускания, не сопровождаемых значительной бактериурией, носит название острого уретрального синдрома. Этот широко используемый термин не определяет анатомическую локализацию инфекционного процесса, потому что в большинстве случаев уретрального синдрома воспаление развивается в мочевом пузыре. Кроме того, поскольку, как правило, у подобных больных можно выявить конкретный возбудитель инфекции, термин с и н д р о м , применяемый в случаях, когда причина заболевания неизвестна, является неподходящим. Термин хронический пиелонефрит относится к хроническому интерстициальному нефриту, развившемуся, предположительно, в результате бактериального инфицирования почек (см. гл. 226). Многие неспецифические заболевания также могут вызывать развитие интерстициального нефрита, неотличимого по своим гистологическим признакам от хронического пиелонефрита. С микробиологической точки зрения об инфицировании мочевых путей можно говорить в том случае, если в моче, мочеиспускательном канале, почках или предстательной железе обнаруживают патогенные микроорганизмы. В большинстве случаев на наличие инфицирования указывает выявление роста более 105 организмов в 1 мл мочи, собранной с соблюдением правил асептики в середине акта мочеиспускания. Однако при некоторых обстоятельствах даже в случае инфицирования мочевых путей значительная бактериурия может отсутствовать. Это особенно справедливо в отношении больных с выраженными симптомами инфекционного заболевания, в моче которых обнаруживают меньшее число бактериальных клеток (102—104 в 1 мл собранной в середине акта мочеиспускания мочи). При исследовании образцов мочи, полученных путем надлобковой пункции мочевого пузыря, при помощи обычной катетеризации или у больного с постоянно находящимся в мочевом пузыре катетером, на наличие инфицирования указывает рост 102—104 колоний на 1 мл мочи. И наоборот, иногда число колоний, превышающее 105 на 1 мл мочи, бывает связано всего лишь с загрязнением образца мочи в процессе ее сбора при мочеиспускании.
Острые инфекционные заболевания мочевых путей: уретрит, цистит и пиелонефрит Эпидемиология. С эпидемиологической точки зрения инфекции мочевых путей следует подразделять на заболевания, связанные с использованием катетеров (или внутрибольничные) и не связанные с использованием катетеров (приобретенные вне больницы). Инфекционные заболевания любой из этих категорий могут быть как симптоматическими, так и бессимптомными. Острые инфекционные заболевания у не подвергавшихся катетеризации больных развиваются довольно часто (особенно у женщин), и на их долю в США приходится более 6 млн посещений врача ежегодно. Такие инфекционные заболевания развиваются у 1—3 % школьниц, и затем частота их возникновения заметно увеличивается с началом сексуальной активности в подростковом возрасте. Подавляющее большинство острых симптоматических инфекционных заболеваний мочевых путей развивается у молодых женщин; у мужчин в возрасте до 50 лет они наблюдаются редко. Частота бессимптомной бактериурии сравнима с частотой симптоматических инфекционных заболеваний, она редко встречается у мужчин моложе 50 лет, но часто наблюдается у женщин в возрасте от 20 до 50 лет. Этиология. Многие виды микроорганизмов могут вызвать развитие инфекционного процесса в мочевых путях, но самыми распространенными возбудите330
лями таких заболеваний являются грамотрицательные бактерии. Кишечная палочка вызывает приблизительно 80 % острых инфекционных заболеваний мочевых путей у больных без урологических нарушений или камней в почках. На долю других грамотрицательных бактерий, включая Proteus, KJebsiella, Enterobacter, Serratia и Pseudomonas, приходится меньшая доля неосложненных инфекционных заболеваний, но все большее число рецидивов инфекционных заболеваний, а также инфекций, связанных с проведением урологических манипуляций, наличием камней или закупоркой мочевых путей. Они играют основную роль в развитии внутрибольничных инфекций, связанных с использованием катетеров (см. ниже). Бактерии Proteus посредством продуцирования .уреазы и бактерии Klebsiella благодаря продуцированию внеклеточной слизи и полисахаридов предрасполагают к образованию камней, и их чаще обнаружь вают у больных с камнями в почках. Грамположительные кокки играют меньшую роль в развитии инфекционных заболеваний мочевых путей. Однако Staphylococcus saprophyticus, представляющие собой резистентные к новобиоцину коагулазоотрицательные стафилококки, служат причиной развития 10—15 % острых симптоматических инфекционных заболеваний мочевых путей у молодых женщин. Enterococci и золотистый стафилококк вызывают развитие инфекционных заболеваний у больных, имеющих камни в почках или подвергавшихся ранее инструментальным манипуляциям. Выделение из мочи золотистого стафилококка должно вызвать подозрение о наличии бактериемического инфекционного заболевания почек. Приблизительно у 30 % женщин с дизурией и частым мочеиспусканием в образце мочи, собранной в середине акта мочеиспускания, может содержаться лишь незначительное число бактерий, или не содержаться вообще; прежде в подобных случаях женщину относили к группе больных, страдающих уретральным синдромом. Почти у 75 % из числа этих женщин имеется значительная пиурия, в то время как у 25 % из них пиурия отсутствует и мало объективных признаков инфекционного процесса. У страдающих пиурией женщин большую часть инфекционных заболеваний вызывают две группы возбудителей. У большинства этих женщин в образцах мочи, собранной в середине акта мочеиспускания, выявляют небольшое число (102—104 бактериальных клеток в 1 мл) типичных уропатогенных бактерий, таких как кишечная палочка, S. saprophyticus, Klebsiella или Proteus; и, вероятно, именно эти бактерии вызывают развитие заболевания, так как их выделяют при исследовании мочи, полученной с помощью надлобковой пункции, их наличие сочетается с развитием пиурии, кроме того, они реагируют на соответствующую антимикробную терапию. У женщин из другой группы, страдающих острыми симптомами со стороны мочевых путей, пиурией и имеющих стерильную мочу (даже если она отобрана путем надлобковой пункции), важными этиологическими факторами являются передающиеся половым путем и вызывающие развитие уретрита микроорганизмы, такие как Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae и вирус простого герпеса. Их чаще обнаруживают у молодых женщин, вступивших в половую связь с новыми сексуальными партнерами. Вирусы могут вызывать развитие пиелонефрита у животных и усиливать восприимчивость почек к инфицированию грамотрицательными бактериями. У человека вирусы (например, цитомегаловирус) чаще всего выводятся с мочой, не вызывая развития острых симптомов заболевания, хотя некоторые аденовирусы могут служить причиной острого геморрагического цистита. Из мочи больных, у которых установлены постоянные катетеры в мочевом пузыре, или у больных диабетом выделяют Candida и другие грибы, но они редко вызывают развитие острых симптомов инфекционного заболевания. Патогенез и источники инфицирования. Мочевые пути следует рассматривать как единое анатомическое образование. В подавляющем большинстве случаев инфекционных заболеваний бактерии проникают в мочевой пузырь через мочеиспускательный канал, а затем поднимаются вверх из мочевого пузыря. Это, вероятно, обычный путь распространения возбудителя при большинстве инфекционных поражений паренхимы почек. Дистальный отдел мочеиспускательного канала в норме колонизован дифтероидами, стафилококками и стрептококками, но не населяющими тонкую кишку грамотрицательными бактериями, которые, как правило, вызывают 331
развитие инфекционных заболеваний мочевых путей. Однако у женщин, предрасположенных к развитию цистита, бактериурия бывает спровоцирована тем, что населяющие тонкую кишку грамотрицательные бактерии колонизуют вход во влагалище. Кожные покровы вокруг мочеиспускательного канала и его дистальный отдел. Факторы, предрасполагающие к периуретральной колонизации грамотрицательными микроорганизмами, все еще недостаточно ясны, но к их числу можно отнести изменение нормальной флоры промежности вследствие воздействия антибиотиков или инфицирования другими микроорганизмами; отсутствие локальных антител и/или усиленное прикрепление бактерий к эпителиальным клеткам. Небольшому числу, периуретральных бактерий удается проникнуть в мочевой пузырь, что у некоторых женщин облегчается массированием мочеиспускательного канала во время коитуса. Возможность развития в результате этого инфекционного поражения мочевого пузыря будет зависеть от патогенности инфицирующего штамма, размера инокулята, а также местных и системных защитных механизмов хозяина. При нормальных условиях попавшие в мочевой пузырь бактерии быстро выводятся из организма человека или экспериментального животного. Это происходит отчасти благодаря тому, что при мочеиспускании часть микроорганизмов вымывается из мочевых путей, а также и вследствие антибактерийных свойств мочи и слизистой оболочки мочевого пузыря. У здоровых людей моча, содержащаяся в мочевом пузыре, за счет высокой концентрации в ней мочевины и высокой осмолярности, угнетает жизнедеятельность бактерий или вызывает их гибель. Секрет предстательной железы также обладает антибактериальными свойствами. Полиморфно-ядерные лейкоциты стенки мочевого пузыря также играют определенную роль в прекращении бактериурии. Конкретная роль локально продуцируемых антител остается неясной. Гематогенный пиелонефрит чаще всего развивается у ослабленных больных, у лиц, страдающих хроническим заболеванием или подвергающихся иммуносупрессивной терапии. При наличии в организме очага инфекции (в костях, коже, эндотелии или где-либо еще) бактериемия может привести к развитию стафилококкового пиелонефрита. П о л и п о л о в а я а к т и в н о с т ь . У женщин мочеиспускательный канал более подвержен колонизации грамотрицательными бактериями вследствие того, что он расположен близко к заднему проходу, длина его невелика (около 4 см) и его наружное отверстие находится ниже половых губ. Массирование мочеиспускательного канала, происходящее во время коитуса, способствует проникновению бактерий в мочевой пузырь и, по-видимому, играет очень важную роль в патогенезе инфекционных заболеваний мочевых путей у молодых женщин. Кроме того, сокращение мышц мочеполовой диафрагмы при коитусе вдвое увеличивает риск развития инфекции мочевых путей. У мужчин к развитию бактериурии предрасполагают наличие простатита или закупорка мочеиспускательного канала, обусловленная гипертрофией предстательной железы. Б е р е м е н н о с т ь . В зависимости от социально-экономического положения беременных женщин инфекционные поражения мочевых путей выявляют у 2—8 % из них. В частности, во время беременности чаще развиваются симптоматические инфекционные заболевания верхних отделов мочевых путей; у 20— 3 0 % беременных женщин с бессимптомной бактериурией впоследствии развивается пиелонефрит. Такая предрасположенность к развитию инфекционных заболеваний верхних отделов мочевых путей во время беременности является результатом снижения тонуса и перистальтики мочеточников и временной функциональной недостаточности везико-уретеральных клапанов. Катетеризация мочевого пузыря во время или после родов также способствует инфицированию. У женщин с токсикозом беременности развитие цистита или пиелонефрита происходит не чаще, чем у других беременных женщин. Результатом инфицирования мочевых путей во время беременности может явиться повышение частоты преждевременных родов и увеличение смертности новорожденных. О б с т р у к ц и я м о ч е в ы х п у т е й . Любое препятствие на пути свободного тока мочи, обусловленное опухолью, стриктурой, камнем или гипертрофией предстательной железы, приводит к развитию гидронефроза и значительно увеличивает вероятность развития инфекционного заболевания мочевых путей. Инфицирование, усугубляющее обструкцию мочевых путей, может привести к быстрой деструкции ткани почек. Поэтому при наличии инфекционного заболевания в 332
первую очередь необходимо устранить причину обструкции. С другой стороны, при незначительной обструкции мочевых путей, не прогрессирующей и не связанной с развитием инфекционного заболевания, следует соблюдать осторожность в принятии решения о проведении хирургического вмешательства, которое может сопровождаться инфицированием у таких больных и принесет больше вреда, чем отказ от коррекции незначительной обструкции, не вызывающей нарушения функции почек. Н е й р о г е н н а я д и с ф у н к ц и я м о ч е в о г о п у з ы р я . Манипуляции, проводимые в случае нарушения иннервации мочевого пузыря при повреждении спинного мозга, спинной сухотке, рассеянном склерозе, диабете или других заболеваниях, могут привести к инфицированию мочевых путей. Последнее может быть обусловлено использованием катетеров для опорожнения мочевого пузыря; ему также благоприятствует длительное нахождение мочи в мочевом пузыре. Дополнительным фактором, осложняющим состояние таких больных, является деминерализация костей в результате обездвиженности, что приводит к развитию гиперкальциурии, образованию камней и обструктивной уропатии. В е з и к о - у р е т е р а л ь н ы й р е ф л ю к с . Это состояние определяется как рефлюкс мочи из полости мочевого пузыря вверх в мочеточники и иногда в почечную лоханку. Это происходит во время мочеиспускания или в случае повышения давления в полости мочевого пузыря. На практике можно считать, что везико-уретеральный рефлюкс имеет место тогда, когда может быть продемонстрировано ретроградное движение рентгеноконтрастного средства или радиоактивного вещества. Поскольку в мочевой системе больного мочевой пузырь связан с почками посредством жидкой среды, то при инфекционных заболеваниях, вероятно, происходит некоторое ретроградное продвижение бактерий, которое, однако, не выявляется с помощью радиологических методов исследования. Нарушение анатомической целостности мочеточниково-пузырного соединения способствует рефлюксу бактерий. Везико-уретеральный рефлюкс часто наблюдается у детей с анатомическими дефектами мочевых путей или при их инфицировании. В последнем случае рефлюкс исчезает по мере взросления ребенка и, вероятно, в этих случаях он является скорее результатом, чем причиной развития инфекционных поражений мочевых путей. Длительное наблюдение за детьми с инфекциями мочевых путей, у которых был выявлен рефлюкс, позволило установить, что повреждение почек коррелирует со степенью выраженности рефлюкса, а не с тяжестью инфекционного процесса. В дополнение к рутинному исследованию, проводимому в целях выявления рефлюкса, следовало бы разработать неинвазивные тесты, пригодные для применения у детей младшего возраста, наиболее нуждающихся в обследовании такого рода. Тем временем, по-видимому, разумно проводить исследование, направленное на выявление массивного рефлюкса, у любого ребенка, у которого не происходит естественного возрастного увеличения размеров почек или наблюдаются сморщенные почки, поскольку инфицирование мочевых путей само по себе не является достаточным объяснением таких нарушений. С другой стороны, вряд ли целесообразно всех детей, страдающих рецидивами инфекционных заболеваний мочевых путей, но имеющих нормальное их строение, определяемое по результатам пиелографии, подвергать цистоуретерографии в момент мочеиспускания лишь для того, чтобы выявить редкого больного, страдающего массивным рефлюксом, не диагностированным при внутривенной пиелографии. Ф а к т о р ы б а к т е р и а л ь н о й в и р у л е н т н о с т и . Факторы бактериальной вирулентности определяют вероятность того, что данный штамм бактерий, однажды попавший в мочевой пузырь, вызовет развитие инфекционного заболевания мочевых путей. Большинство штаммов, вызывающих развитие симптоматических инфекционных заболеваний мочевых путей у некатетеризованных больных, принадлежит к небольшому числу серогрупп, продуцирующих гемолизины и обладающих некоторыми другими особенностями. Прилипание бактерий к эпителиальным клеткам является критическим первым шагом - в инициировании инфекционного процесса. Что касается кишечной палочки и протея, то они присоединяются к специфическим рецепторам на поверхности эпителиальных клеток посредством фимбрий (нитевидные структуры на поверхности 333
бактериальной клетки). Почти у всех штаммов кишечной палочки, вызывающих развитие пиелонефрита у больного с анатомически нормальным строением мочевых путей, имеются особенности пилуса (Р пилус или galgal пилус), при помощи которого бактерии прикрепляются к дигалактозидной части гликосфинголипидов, имеющихся на поверхности эпителия. Вызывающие развитие пиелонефрита штаммы обычно продуцируют также гемолизин и обладают резистентностью к бактерицидному действию сыворотки крови человека. Локализация инфекции. При инфекционных заболеваниях, поражающих верхние отделы мочевых путей, значительно увеличивается концентрация в сыворотке крови антител, направленных против О антигена штамма бактерий, вызвавших развитие инфекционного процесса. Происходит также временное нарушение концентрационной способности почек, могут образовываться лейкоцитарные цилиндры. Инфекционные заболевания нижних отделов мочевых путей редко вызывают повышение титра антител, нарушение концентрационной способности почек или образование лейкоцитарных цилиндров. К сожалению, эти способы дифференцировки инфекционного поражения паренхимы почек и цистита и ненадежны, и недостаточно удобны для использования их при рутинном клиническом обследовании. Более чувствительные тесты, позволяющие отличить пиелонефрит от цистита (двусторонняя катетеризация мочеточников и методика промывания мочевого пузыря, предложенная Fairley), являются инвазивными по своей природе и слишком сложны для клинического использования. Изучали возможность использования более простого и клинически применимого теста, позволяющего различать инфицирование верхних и нижних отделов мочевых путей на основании выявления в моче антител, покрывающих бактерии. При этом на поверхности бактериальных клеток, выделенных у больных с пиелонефритом, при обработке их меченным флюоресцином античеловеческим глобулином и последующей флюоресцентной микроскопии обнаруживают покрывающие бактерии антитела. На бактериях, выделенных у больных с циститом, поверхностных антител не обнаруживают. Антитела представлены главным образом IgG и могут репродуцироваться в экспериментальной модели пиелонефрита у животных. Однако у 15—20 % больных с инфекционным поражением верхних отделов мочевых путей, подтвержденным прямыми методами определения локализации инфекции, при проведении этого теста получают ложноотрицательные результаты. Причиной этого, возможно, служит то, что процесс антителообразования (особенно при впервые развившемся инфекционном заболевании) длится 10—15 сут, а большинство больных начинают получать лечение до истечения этого периода. Ложноположительные результаты получают при обследовании мужчин с простатитом и женщин с геморрагическим циститом и тяжелой протеинурией, а также в случае загрязнения мочи, собранной в середине акта мочеиспускания, фекалиями или секретом влагалища. Инфекции, вызванные дрожжевыми грибами или Pseudomonas, дают ложноположительные результаты из-за аутофлюоресценции, а стафилококки, обладающие протеином А, неспецифически связывают иммуноглобулин человека, что также приводит к ложноположительным результатам. Тест на выявление покрытых антителами бактерий не обладает достаточными степенями чувствительности и специфичности для того, чтобы представлять собой ценность при рутинном клиническом ведении больных. При остром пиелонефрите часто увеличивается концентрация С-реактивного белка, а при цистите это происходит редко; однако этот белок острой фазы не является специфичным и может появляться и при других инфекционных заболеваниях, помимо пиелонефрита. Клиническая картина. Клинические симптомы и признаки не могут служить основанием для правильной диагностики инфекционного заболевания мочевых путей или для определения локализации инфекции. У многих из тех больных, у которых наблюдается значительная бактериурия (включая некоторых больных с инфекционным заболеванием верхних отделов мочевых путей), нет никаких симптомов заболевания. Из числа тех больных, у которых отмечаются значительная бактериурия и симптомы цистита, приблизительно у 50 % имеется инфицирование нижних отделов мочевых путей, а у 50 % — клинически не проявляющееся инфицирование верхних отделов мочевых путей, подтверждаемое только результатами специальных исследований по выявлению локализации инфекции. Клинические симптомы и признаки пиелонефрита, хотя часто и 334
позволяют предполагать наличие заболевания, не всегда указывают на локализацию инфекции в верхних отделах мочевых путей. И наконец, среди женщин с острой дизурией и частыми позывами к мочеиспусканию только у 60—70 % выявляли значительную бактериурию, но у большинства женщин без бактериурии также имеется инфекционное заболевание мочевых путей или мочеиспускательного канала. Подсчет числа бактерий в моче — чрезвычайно важная диагностическая процедура. При симптоматических инфекциях мочевых путей в моче обычно выявляют множество бактерий. Количественная оценка содержания бактерий в образцах мочи, отобранной во время акта мочеиспускания, как правило, позволяет отличить загрязнение мочи от истинной бактериурии, и традиционно используемый для этой цели критерий составляет 105 или более бактерий в 1 мл мочи. Однако у женщин с симптомами заболевания мочевых путей и пиурией выявление в собранных в середине акта мочеиспускания образцах мочи 102—104 бактериальных клеток в 1 мл, таких бактерий, как кишечная палочка, протей, Klebsiella или S. saprophyticus, обычно указывает на наличие инфекции, а не на загрязнение. У больных с бессимптомным течением инфекции последовательному бактериологическому исследованию необходимо подвергнуть два или три образца мочи, и в случае выявления 105 бактерий в 1 мл при повторных исследованиях назначать лечение. Количественная оценка степени бактериурии может быть выполнена посредством прямого микроскопического исследования окрашенного по Граму нецентрифугированного образца свежей мочи, собранной во время акта мочеиспускания. Если при этом будут обнаружены бактерии, то можно предположить, что их число соответствует приблизительно I • 105 в 1 мл. Поскольку большое число бактериальных клеток в моче, находящиейся в мочевом пузыре, отчасти обусловлено размножением бактерий во время их нахождения в полости мочевого пузыря, то образцы мочи, полученные с помощью катетеризации мочеточников или почечной лоханки, могут содержать меньше чем 10 бактерий в 1 мл; тем не менее это указывает на наличие инфекционного процесса. Аналогично, наличие бактериурии любой степени в образцах мочи, полученных посредством надлобковой пункции, или присутствие 102 или более бактериальных клеток в 1 мл мочи, полученной путем катетеризации, указывает на наличие инфекции. При некоторых условиях (применение антибиотиков, высокая концентрация мочевины, высокая осмоляльность, низкая величина рН) размножение бактерий в моче будет угнетаться, и их число в моче будет не слишком велико даже при наличии инфекции. По этой причине перед сбором образцов мочи не следует использовать антисептические растворы для обмывания периуретральной области. Водный диурез или недавнее мочеиспускание также снижают число бактерий в моче. Ц и с т и т . У больных с дизурией, частым мочеиспусканием, недержанием мочи и болями в надлобковой области обычно наблюдается цистит. Моча становится мутной, зловонной и приблизительно в 30 % случаев кровянистой. При исследовании «неструйного» образца мочи у большинства больных должна выявляться пиурия без наличия лейкоцитарных цилиндров и2 бактерий. Однако у некоторых женщин с циститом в моче выявляют только 10 —10* бактериальных клеток в 1 мл, которые нельзя выявить при окрашивании по Граму образца «неструйной» мочи. При физикальном обследовании больные обычно предъявляют жалобы только на болезненность в области мочеиспускательного канала и в надлобковой области. Если имеются выделения из влагалища или поражение гениталий (особенно если при посеве выявляют менее 105 бактериальных клеток в 1 мл мочи), то необходимо исключить такие возможные причины уретрита, кольпита или цервицита, как гонорея или инфицирование С. trachomatis, Trichomonas, Candida и Herpesvirus hominis. Явные системные проявления, такие как лихорадка с повышением температуры тела выше 38,3 °С, рвота, тошнота и болезненность в области реберно-позвоночных углов, обычно указывают на наличие сопутствующего инфекционного заболевания почек. Однако отсутствие этих симптомов не всегда свидетельствует о том, что инфицирование ограничивается мочевым пузырем и мочеиспускательным каналом. О с т р ы й п и е л о н е ф р и т . Симптомы обычно развиваются быстро — в течение нескольких часов или одних суток и включают в себя лихорадку с повышением температуры тела до 39,5 °С или выше, озноб, тошноту, рвоту и 335
понос. Симптомы цистита могут йаблюдаться или отсутствовать. Кроме лихорадки, тахикардии и генерализованной болезненности мышц, при физикальном обследовании выявляют выраженную болезненность при глубокой пальпации в области одного или обоих реберно-позвоночных углов или при глубокой пальпации живота. У некоторых больных преобладают симптомы и признаки сепсиса, обусловленного грамотрицательными микроорганизмами. У большинства больных наблюдают выраженный лейкоцитоз, пиурию с наличием в моче лейкоцитарных цилиндров, в окрашенном по Граму образце «неструйной» мочи обнаруживают бактерии. Во время острой фазы заболевания может наблюдаться гематурия, но в случае сохранения ее и после исчезновения острых проявлений заболевания следует рассмотреть вероятность наличия у больного камня, опухоли или туберкулеза. За исключением больных с папиллярным некрозом или обструкцией мочевых путей, проявления острого пиелонефрита у больного обычно исчезают через несколько суток, даже без проведения специфической антибактериальной терапии. Однако, несмотря на отсутствие симптомов заболевания, может сохраняться бактериурия или пиурия. При тяжелой форме пиелонефрита лихорадка сохраняется в течение нескольких суток, даже при проведении соответствующей антибиотикотерапии. У р е т р и т . Приблизительно у 30 % женщин с острой дизурией, частым мочеиспусканием и пиурией при посеве мочи, собранной в середине акта мочеиспускания, роста бактерий не отмечается или он незначителен. По клиническим признакам этих женщин нелегко отличить от больных с циститом. Среди этих женщин следует различать тех, у которых инфекционное заболевание вызвано патогенными микроорганизмами, передаваемыми половым путем, такими как С. trachomatis, Neisseria gonorrhoeae или вирус простого герпеса, и тех, у которых в моче определяются небольшие количества кишечной палочки или стафилококков. У тех женщин, у которых отмечается постепенное начало заболевания, отсутствуют гематурия и боли в надлобковой области, а симптомы болезни развиваются на протяжении более 7 сут, следует предположить инфицирование хламидиями. Кроме того, если в анамнезе имеются сведения о недавней смене полового партнера, особенно если последний перенес вызванный гонококками или хламидиями уретрит, то это с большой степенью вероятности говорит о наличиии у больных инфекционного заболевания, передаваемого половым путем, как и обнаружение слизйсто-гнойного цервицита. Выраженная гематурия, боли в надлобковой области, внезапное начало заболевания, его продолжительность менее 3 сут и наличие в анамнезе сведений о предшествующих инфекциях мочевых путей говорят в пользу инфицирования кишечной палочкой или стафилококками. И н ф е к ц и о н н ы е з а б о л е в а н и я м о ч е в ы х путей, с в я з а н н ы е с п р и м е н е н и е м к а т е т е р о в . Развитие бактериурии происходит по меньшей мере у 25 % госпитализированных больных с постоянными катетерами в мочеиспускательном канале. Риск развития инфекции равен приблизительно 5 % на каждый день катетеризации. Обычно причиной развития таких инфекционных осложнений служат кишечная палочка, протей, Pseudomonas, Klebsiella и Serratia. Многие инфицирующие штаммы бактерий обладают более выраженной резистентностью к антимикробным средствам по сравнению с микроорганизмами, вызывающими развитие инфекционных заболеваний мочевых путей, не связанных с использованием катетеров. К числу факторов, связанных с повышенным риском развития инфекционного заболевания, относятся женский пол, длительный период нахождения катетера в мочеиспускательном канале, тяжелое основное заболевание, неадекватный уход за катетером и плохо.обученный средний медицинский персонал. Бактерии попадают в мочевой пузырь, мигрируя по столбу мочи, находящемуся в просвете катетера (внутрипросветный путь) или продвигаясь по слизистой оболочке вне катетера (периуретральный путь). Инфицирование катетера или системы сбора мочи происходит при попадании микроорганизмов с рук обслуживающего персонала, через обсемененные растворы или промывочные жидкости, загрязненные инструменты или дезинфицирующие средства. В систему сбора мочи бактерии проникают в месте соединения катетера с трубкой сбора мочи или в месте прикрепления мешка, предназначенного для сбора мочи. Затем по 336
просвету катетера бактерии поднимаются вверх и попадают в мочевой пузырь. Однако чаще собственная флора кишечника больного мигрирует на кожу промежности и в периуретральную область и достигает мочевого пузыря по наружной поверхности катетера. Такой путь инфицирования особенно характерен для женщин. Большинство инфекционных заболеваний, связанных с применением катетеров, по-видимому, протекает в легкой форме. Симптомы выражены слабо, лихорадка нехарактерна, излечение часто наступает после удаления катетера. Частота случаев развития инфекционных заболеваний верхних отделов мочевых путей, связанных с индуцированной применением катетера бактериурией, неизвестна. Грамотрицательная бактериемия, развивающаяся у 1—2 % больных с бактериурией, индуцированной применением катетера, является самым распространенным осложнением инфекционных поражений мочевых путей в связи с использованием катетера. Неоднократно было показано, что катетеризация мочевых путей служит самой частой причиной развития грамотрицательной бактериемии у госпитализированных больных. Было высказано также предположение о том, что бактериурия у катетеризированных больных связана с сопутствующим увеличением относительного риска летального исхода приблизительно в 3 раза по сравнению с такими же больными, у которых бактериурия отсутствует. Развитие инфекционных заболеваний мочевых путей, связанных с использованием катетера, можно хотя бы частично предотвратить у тех больных, у которых катетер находится в мочеиспускательном канале менее 2 нед. Это достигается применением стерильной, закрытой системы сбора мочи, строгим соблюдением правил асептики во время введения катетера и ухода за ним, использованием антисептических мазей для смазывания наружного отверстия мочеиспускательного канала и соответствующими мерами, сводящими к минимуму возможность развития внутрибольничной инфекции. Несмотря на все эти предосторожности, у большинства тех больных, у которых катетер находится в мочеиспускательном канале долее 2 нед, развивается бактериурия. Оптимальное лечение таких больных не установлено. Предпочтительнее всего удалить катетер и провести краткий курс лечения антибиотиками, к которым чувствительны выявленные микроорганизмы. Если катетер удалить нельзя, то антибиотикотерапия обычно оказывается безуспешной и может привести к развитию инфекции, вызываемой более резистентным штаммом бактерий. В такой ситуации следует отказаться от лечения бактериурии до тех пор, пока у больного не разовьются симптомы инфекционного заболевания или же существенно не возрастет риск развития бактериемии. В таких случаях снизить степень выраженности бактериурии и вероятность развития бактериемии поможет системное применение антибиотиков или обработка мочевого пузыря антисептическими средствами. Больным, нуждающимся в долгосрочной катетеризации, можно рекомендовать интермиттирующую катетеризацию (кратковременные изъятия и последующие введения катетера, выполняемые медицинской сестрой или самим больным, со строжайшим соблюдением стерильности), что связано с меньшей частотой развития инфекции, чем длительная непрерывная катетеризация. Лечение. В основе лечения по поводу инфекционных заболеваний мочевых путей должны лежать несколько принципов: 1. Прежде чем начинать лечение, необходимо подтвердить наличие инфекции путем проведения посевов мочи для количественного исследования, окрашивание по Граму или какой-либо иной быстровыполнимый диагностический тест, а также определить чувствительность флоры к антибиотикам. 2. Следует выявить и по возможности скорригировать факторы, предрасполагающие к развитию инфекционного процесса, такие, как обструкция, нейрогенный мочевой пузырь, камни и т. д. 3. Смягчение клинических симптомов заболевания не всегда указывает на избавление от бактерий. 4. После окончания курса лечения следует произвести классификацию каждого из этапов лечения, отнеся его к неудаче (бактериурия, не исчезнувшая во время лечения или выявляемая при посеве мочи, проведенном сразу после лечения) или к успеху (исчезновение симптомов заболевания и бактериурии). Повторные инфекционные заболевания следует подразделять на рецидивы и случаи повторного инфицирования.
5. Неосложненные инфекционные процессы, локализующиеся в нижних отделах мочевых путей, чувствительны к воздействию лекарственных средств в низких дозах и краткими курсами, в то время как инфекционные заболевания верхних отделов мочевых путей требуют более длительного лечения. Рецидивы заболевания обычно указывают на локализацию инфекции в верхних отделах мочевых путей, в то время как повторное инфицирование более характерно для нижних отделов мочевых путей. 6. Инфекционные заболевания, не связанные с использованием катетера, особенно в период первоначального инфицирования, почти всегда обусловлены штаммами бактерий, чувствительными к антибиотикам. 7. У больных, в анамнезе которых имеются сведения о случаях повторного инфицирования, подвергшихся инструментальному обследованию или недавно госпитализированных, следует предполагать скрытое инфицирование штаммами бактерий, резистентных к антимикробной терапии. Анатомическая локализация инфекционного поражения мочевых путей в значительной степени влияет на результат применения того или иного лечебного средства. Бактериурию, связанную с инфекцией мочевого пузыря (цистит), можно устранить с помощью практически любого антимикробного средства, к которому чувствителен данный штамм бактерий; у большинства больных пузырная бактериурия исчезает после однократного внутримышечного введения 500 мг канамицина. Курс лечения пероральными лекарственными средствами в течение 7 дней будет, по-видимому, вполне адекватным. Однако при инфекционных поражениях верхних отделов мочевых путей лечение однократным введением антимикробного средства у большинства больных не дает желаемого результата. И даже 7-дневный курс лечения у многих больных будет безуспешным. При рецидивах инфекционного заболевания могут понадобиться более длительные сроки лечения (от 2 до 6 нед), направленные на устранение стойкого очага инфекции. О с т р ы й н е о с л о ж н е н н ы й ц и с т и т более чем у 90 % больных обусловлен кишечной палочкой, и, хотя резистентность к антибиотикам у этих микроорганизмов варьирует в зависимости от географического положения данного региона, большинство штаммов чувствительно к действию многих антибиотиков. Для лечения острых неосложненных эпизодов цистита успешно использовали однократное введение амоксициллина (3 г), триметоприма — сульфаметоксазола (бисептола) (4—6 таблеток), триметоприма (400 мг) и сульфаниламидного препарата (2 г) по отдельности. Амоксициллин, по-видимому, несколько менее эффективен, чем другие перечисленные лекарственные средства. К преимуществам однодозовой терапии относятся меньшая ее стоимость, гарантированное соблюдение больным назначения врача, меньшее число побочных эффектов и, возможно, менее интенсивное селективное воздействие на образование резистентных микроорганизмов в кишечнике, влагалище или на коже промежности. Хотя в некоторых исследованиях и высказывается предположение о том, что после однодозовой терапии возникает большее число рецидивов по сравнению с их числом после более продолжительного лечения, этот вид терапии, по-видимому, является надежным и действенным при лечении женщин с острым неосложненным циститом. Однодозовую терапию следует применять только при лечении тех больных, в отношении которых гарантирована возможность наблюдения за их состоянием после проведенного лечения, а также тех больных, у которых симптомы заболевания проявляются не долее 10 сут. Ее нельзя рекомендовать для лечения женщин с симптомами или признаками пиелонефрита или женщин, у которых имеются урологические нарушения или камни. У тех женщин, которые ранее перенесли инфекционные заболевания, обусловленные резистентными к антибиотикам микроорганизмами, однодозовая терапия может оказаться менее эффективной. Прежде чем можно будет рекомендовать однодозовую терапию для лечения детей и беременных женщин, страдающих бактериурией, необходимо провести дополнительные исследования особенностей этих популяций. У относящихся к этим группам больных следует проводить антимикробную терапию в течение 7 сут с использованием перечисленных выше лекарственных средств. У мужчин с инфекционными заболеваниями мочевых путей часто наблюдаются урологические нарушения или поражение предстательной железы, а также выявляются положительные результаты теста на 338
наличие в моче покрытых антителами бактерий; им не следует рекомендовать однодозовую терапию. Лечение острого уретрита у женщин зависит от этиологического агента. В случае инфицирования хламидиями следует применять тетрациклин (500 мг перорально 4 раза в сутки в течение 7 сут). Женщины с острой дизурией и частым мочеиспусканием, у которых наблюдаются отрицательные результаты посевов мочи и отсутствует пиурия, обычно не реагируют на антимикробную терапию. О с т р ы й п и е л о н е ф р и т без сопутствующих клинических признаков наличия камней или урологических заболеваний в большинстве случаев бывает обусловлен кишечной палочкой. Хотя оптимальная схема и продолжительность лечения еще не установлены, адекватным считается 10—14-суточный курс лечения триметопримом — сульфаметоксазолом, одним триметопримом, каким-либо аминогликозидом или цефалоспорином. Ампициллин не следует использовать в качестве начального средства лечения, поскольку 20—30 % штаммов кишечной палочки в настоящее время резистентны к этому препарату in vitro. Вероятно, антибиотики следует вводить внутривенно, по крайней мере в течение первых нескольких суток лечения, всем больным, за. исключением тех из них, у которых проявляются лишь минимальные симптомы этого заболевания. У некоторых больных возникает рецидив заболевания после лечения, и их необходимо обследовать с целью выявления камней или урологического заболевания. Если такие факторы отсутствуют, то лечение следует продлить до 2—6 нед для устранения предполагаемого очага инфекции в верхних отделах мочевых путей, служащего источником рецидива бактериурии. В тех случаях, когда острый пиелонефрит осложняется с е п с и с о м , вызванным грамотрицательными микроорганизмами, необходимо госпитализировать больного и провести неотложную парентеральную терапию каким-либо аминогликозидом, а также осуществить дополнительные мероприятия для лечения по поводу сепсиса (гл. 86). Если известна чувствительность штамма бактерий к различным антибиотикам, то схему лечения можно изменить, применив менее токсичное средство. При подозрении на сепсис подобное лечение следует рекомендовать и больным с инфекционным заболеванием мочевых путей, у которых, помимо этого, имеются камни или урологические нарушения. При б е р е м е н н о с т и больным с острым циститом можно вводить в течение 7 сут амоксициллин, фурадонин, антибиотики группы цефалоспоринов. Контролировать эффективность лечения следует по результатам посевов мочи, проводимых ежемесячно. Острый пиелонефрит при беременности следует лечить в условиях стационара парентеральным введением антибиотиков (какого-либо препарата из группы цефалоспоринов или пенициллина широкого спектра действия). В случае рецидивов инфекции во время беременности больной необходима постоянная профилактика с применением фурадонина в низких дозах. Лечение больных с б е с с и м п т о м н о й б а к т е р и у р и е й следует начинать только после подтверждения последней положительными результатами по меньшей мере двух посевов мочи. Начинают лечение с применения препаратов, к которым установлена чувствительность выделенной микрофлоры, препараты принимают перорально в течение 7 сут. Если это не приведет к исчезновению бактериурии, то у большинства больных дальнейшего лечения можно не проводить. Больных из группы повышенного риска из-за развившихся нейтропении, нарушений защитных систем организма, больных с трансплантированной почкой, пиелонефритом или бактериемией следует продолжать лечить при помощи антимикробных средств перорально в течение 6 нед или в сочетании парентерального и перорального введения в течение 4—6 нед. Оптимальные режимы лечения больных с и н ф е к ц и о н н ы м и з а б о л е в а н и я м и мочевых путей, с в я з а н н ы м и с и с п о л ь з о в а н и е м к а т е т е р а , еще недостаточно точно установлены. Такие инфекции часто купируются самопроизвольно или после кратковременного применения антибиотиков в том случае, если представляется возможным удалить катетер. Если катетер удалить нельзя, то применением системных антибиотиков или антисептиков можно уменьшить степень выраженности бактериурии, но полностью устранить ее обычно не удается. Большинство катетеризованных больных с бессимптомной 339
бактериурией, но без каких-либо нарушений иммунной системы, не подвергающихся повышенному риску развития сепсиса вследствие пожилого возраста, тяжелого основного заболевания, диабета или беременности, в лечении не нуждаются. Урологическое обследование. Лишь у очень небольшого числа женщин, страдающих рецидивирующими инфекционными заболеваниями мочевых путей, имеются корригируемые нарушения, обнаруживаемые при цистоскопии или внутривенной пиелографии, поэтому эти процедуры не следует проводить в качестве методов рутинного исследования таких больных. У женщин, относящихся к специфическим группам больных, а именно у тех, кто страдает рецидивирующими инфекционными заболеваниями, имеет в анамнезе перенесенные в детстве инфекционные заболевания, камни или безболезненную гематурию, а также у больных с рецидивирующим пиелонефритом следует проводить урологическое обследование. Все мужчины с инфекционными заболеваниями мочевых путей должны пройти урологическое обследование. Те мужчины или женщины, у которых наблюдаются проявления острого инфекционного заболевания и симптомы или признаки, заставляющие предположить наличие у них обструкции мочевых путей или камней, должны пройти урологическое обследование; обычно это делается посредством ультразвукового исследования. Прогноз. У больных с неосложненным циститом или пиелонефритом лечение обычно приводит к полному исчезновению симптомов заболевания. Фактически эти симптомы обычно исчезают да*же без проведения специфической терапии. Инфекционные заболевания нижних отделов мочевых путей у взрослых женщин вызывают озабоченность главным образом потому, что они связаны с ощущением дискомфорта у больной, небольшой болезненностью и приводят к потере рабочего времени. Цистит может такжевызвать инфекционное заболевание верхних отделов мочевых путей или бактериемию (особенно при проведении инструментальных методов исследования), но нет убедительных данных, позволяющих предположить, что цистит может привести к поражению почек. Развитие повторных эпизодов цистита почти всегда бывает связано с повторным инфицированием, а не с рецидивом первоначального заболевания. Пока еще не совсем ясна причина предрасположенности к многократным повторным инфекционным заболеваниям мочевых путей у значительной субпопуляции взрослых женщин. В некоторых случаях наблюдаются остаточная моча, стеноз мочеиспускательного канала или другие анатомические нарушения, но у большинства страдающих повторными инфекционными заболеваниями мочевых путей женщин подобные нарушения не выявляются. По-видимому, у таких больных эпителий мочевых путей имеет склонность к стойкой колонизации кишечной палочкой; объяснения этому феномену пока не найдено. Неосложненный острый пиелонефрит у взрослых редко переходит в функциональные нарушения и хроническое заболевание почек. Повторные инфекционные заболевания верхних отделов мочевых путей часто являются рецидивами, а не результатом повторного инфицирования, и в этих случаях исследования должны быть направлены на выявление почечных камней или скрытых урологических нарушений. Если их не удается обнаружить, то для устранения невыявленного очага инфекции может оказаться полезным проведение 6-недельного курса химиотерапии. Повторные симптоматические инфекционные заболевания мочевых путей у детей, а также у взрослых с обструктивной нефропатией, нейрогенным мочевым пузырем, нарушением структуры почек или диабетом чаще всего прогрессируют, переходя в хроническое заболевание почек. Бессимптомная бактериурия у больных из этих групп, так же как и у тех взрослых, у которых отсутствуют урологические заболевания или обструкция мочевых путей, предрасполагает к возрастанию. частоты случаев развития симптоматического инфекционного заболевания, но в большинстве случаев не вызывает нарушений функции почек. Профилактика. Больным, страдающим частыми симптоматическими инфекционными заболеваниями, может принести пользу длительное применение антибиотиков в низких дозах, направленное на профилактику рецидивов. Особенно эффективна однократная доза триметоприма — сульфаметоксазола (80 мг триметоприма и 400 мг сульфаметоксазола ежедневно), одного триметоприма (100 мг ежедневно) или фурадонина (50 мг ежедневно). Супрессивную 340
терапию следует начинать только после устранения бактериурии посредством проведения полной схемы лечения антибиотиками в больших дозах. У тех женщин, у которых на протяжении каждых 6 мес бывает больше двух эпизодов инфекционного заболевания мочевых путей, следует рассмотреть вопрос о проведении профилактической антибиотикотерапии. Применение антибиотиков в малых дозах (фурадонин в дозе 50—100 мг) после коитуса также может оказаться полезным в целях профилактики развития эпизодов симптоматического инфекционного заболевания мочевых путей. Профилактика также целесообразна при хронических простатитах у мужчин; в периоды, связанные с проведением простатэктомии (как во время операции, так и в послеоперационном периоде); при наличии бессимптомной бактериурии у беременных. Всех беременных во время I триместра следует обследовать на наличие бактериурии, и, если она будет выявлена, провести лечение.
Хронический пиелонефрит Хронический интерстициальный нефрит, считающийся результатом бактериального инфекционного заболевания, называют х р о н и ч е с к и м п и е л о н е ф р и т о м . Он может развиться как у больных с какими-либо предрасполагающими урологическими нарушениями (обструкция, везико-уретеральный рефлюкс или нейрогенный мочевой пузырь), так и у лиц с нормальными мочевыми путями. В отличие от острых инфекционных заболеваний мочевых путей, в отношении которых существуют простые диагностические критерии и характерные клинические синдромы, не существует патогномоничных клинических, лабораторных или патологических критериев, которые можно было бы использовать для выявления случаев хронического пиелонефрита. Данные относительно частоты развития и распространенности этого заболевания также малочисленны. У многих из тех страдающих поражениями почек больных, результаты патологоанатомического исследования которых соответствовали патологическим изменения, неотличимые от тех, которые возникают в результате бактериального не было зарегистрировано ни одного клинического случая бактериального инфекционного заболевания мочевых путей или их обструкции, а посевы мочи у них всегда давали отрицательные результаты. Такие случаи позволяют предположить, что какие-то иные виды повреждений почек вызывают морфологические изменения, неотличимые от тех, которые возникают в результате бактериального инфекционного заболевания. И наоборот, у относительно небольшого числа людей, страдающих острым инфекционным заболеванием мочевых путей, развивается хроническое инфекционное заболевание или функция почек прогрессирующе ухудшается. Чаще всего это происходит у больных, имеющих анатомическую обструкцию, нейрогенный мочевой пузырь или везико-уретеральный рефлюкс. К числу больных, страдающих хроническим пиелонефритом, могут быть отнесены больные, у которых часто развиваются инфекционные заболевания мочевых путей, нарушена функция почек, отмечаются пиурия в сочетании с лейкоцитарными цилиндрами, бактериурия, а на внутривенной пиелограмме наблюдают нечеткие границы почечной лоханки, расширение почечных чашечек и сморщивание коры почек, а также типичные патологические изменения. В менее типичных случаях взаимосвязь инфекционного заболевания с повреждением почек неопределенна и диагноз часто остается неясным. Патология. В характерных случаях почки разного размера, сморщены и на их поверхности наблюдаются неравномерно расположенные вдавления. Патологические изменения обычно начинаются в интерстициальной ткани мозгового вещества и сосочков с полным замещением интерстиция и канальцев соединительной тканью, лимфоцитами и плазматическими клетками. Очаги активного воспаления интерстициальной ткани могут наблюдаться по всему мозговому веществу, а в некоторых -канальцах могут обнаруживаться лейкоцитарные цилиндры. Другие канальцы могут быть расширены и содержать большое количество эозинофильного материала и коллоидные цилиндры. В ранних стадиях заболевания большинство почечных клубочков выглядят относительно нормальными. Может иметь место пролиферативный эндартериит. По мере прогрессирования заболевания поражение клубочков и сосудов становится более выражен341
ным и однородным, в конечном итоге приводя к развитию терминальной стадии поражения почек. Ни одно из перечисленных выше изменений не является патогномоничным для хронического пиелонефрита. Подобные морфологические особенности могут развиться в результате нефропатии, связанной с хронической гипокалиемией; нефрокальциноза; хронической зависимости от анальгетиков; первичного заболевания сосудов почек; обструкции; сахарного диабета и эндемической балканской нефропатии (см. гл. 226). Клинические признаки. В ранней стадии заболевания клинические признаки и симптомы минимальны и неспецифичны, к ним часто относится гипертензия. Позднее, по мере того, как скорость клубочковой фильтрации и почечный кровоток будут снижаться, появятся характерные клинические и лабораторные признаки уремии (гл. 220). Появление лейкоцитарных цилиндров в моче заставляют- предположить диагноз хронического пиелонефрита. Однако бактерии, лейкоциты и лейкоцитарные цилиндры могут появляться лишь временами и часто не обнаруживаются во время хронической стадии заболевания. Результаты внутривенной пиелографии в ранней стадии заболевания часто нормальные, но впоследствии будет выявляться билатеральное сморщивание почек, характеризующееся размытыми границами почечных лоханок, притуплёнными или расширенными почечными чашечками и сморщенной корой почек. Биопсийное исследование почек может не быть информативным из-за очагового характера заболевания в его ранней стадии. Прогноз. Течение хронического пиелонефрита может быть длительным, и оно совместимо с нормальной жизнью даже после значительного ухудшения функции почек. Сопутствующая гипертензия делает прогноз менее благоприятным. Вероятно, ни при каких других заболеваниях почек не наблюдается столь значительных и частых колебаний состояния функции этого органа. При острых инфекционных заболеваниях или во время эпизодов гипогидратации декомпенсация функции почек может прогрессировать до стадии запущенной уремии; и тем не менее состояние больного может улучшиться и адекватная функция почек может восстановиться на несколько лет. Коррекция обструктивных поражений может предотвратить прогрессирование заболевания. Лечение. Обструктивные поражения, доступные для хирургического вмешательства, необходимо немедленно устранить. Следует проводить антибиотикотерапию по поводу установленных инфекционных заболеваний, основываясь на результатах определения чувствительности бактерий к антимикробным средствам. Для уменьшения вероятности осложнений со стороны сосудов почек необходимо контролировать величину артериального давления. Лечение при хронической почечной недостаточности рассмотрено в гл. 220.
Папиллярный некроз Почечные сосочки играют большую роль в патогенезе хронического интерстициального нефрита и, если он осложнен бактериальным инфекционным заболеванием, пиелонефрита. Стало очевидным, что ряд скрытых состояний вызывает первичное поражение почечных сосочков, приводя в конечном итоге к повреждению почек, характерному для хронического интерстициального нефрита. Если не разовьется инфекционное заболевание мочевых путей, поражение почек может прогрессировать медленно и не проявляться клинически вплоть до появления почечной недостаточности. Патологические изменения при этом поражении почек могут быть сходны с таковыми при пиелонефрите. Помимо таких распространенных заболеваний, как подагра и сахарный диабет, которые вызывают повреждение почечных сосочков, многие лекарственные средства, концентрации которых в моче, омывающей почечный сосочек, достигают огромных значений, могут оказывать токсическое действие на эту зону почек. Самыми известными из этих средств являются фенацетинсодержащие обезболивающие смеси. Это осложнение встречается намного чаще, чем обычно считалось, и для постановки диагноза необходим тщательно собранный анамнез. Неизвестно, какие еще вещества играют роль в патогенезе первичного 342
поражения почечных сосочков. Однако, учитывая доброкачественное течение инфекционного заболевания мочевых путей у тех больных, у которых не выявлено скрытого поражения почечных сосочков, разумно предположить наличие последнего у больного с инфекционным поражением мочевых путей, у которого развивается или прогрессирует нарушение функции почек. Если тяжелое инфекционное заболевание почечных пирамид сопровождается поражением почечных сосудов или обструкцией мочевых путей, то вероятным результатом этих процессов будет некроз почечных сосочков. Особая предрасположенность к развитию этого осложнения наблюдается у больных сахарным диабетом, с серповидно-клеточной болезнью, хроническим алкоголизмом и заболеваниями сосудов. Самые распространенные симптомы некроза почечных сосочков — это гематурия, боли в боку или в животе, озноб и лихорадка. Иногда развивается острая почечная недостаточность с сопутствующими олигурией или анурией. В редких случаях отторжение пирамид у больных с хроническим инфекционным заболеванием мочевых путей может быть бессимптомной и постановка диагноза в этом случае возможна лишь при попадании некротической ткани в мочу, или выявлении на пиелограмме «кольцевидной тени». Если функция почек будет внезапно нарушена у больного с сахарным диабетом или хронической обструкцией мочевых путей, то необходимо рассмотреть вероятность диагноза некроза почечных сосочков даже в случае отсутствия у больного лихорадки или болей. Хотя некроз почечных сосочков чаще бывает двусторонним, но и в тех случаях, когда он односторонний, для спасения жизни больного может потребоваться нефрэктомия в условиях непреодолимого инфекционного заболевания.
Абсцесс почек и околопочечный абсцесс См. гл. 87.
Простатит Термин п р о с т а т и т используют для обозначения различных воспалительных процессов, затрагивающих предстательную железу, включая острые и хронические инфекционные заболевания, вызываемые специфическими микроорганизмами. Однако чаще простатит характеризуется признаками и симптомами воспаления предстательной железы без выделения специфических микроорганизмов. Для правильной диагностики простатита у каждого больного необходимо исследовать два образца мочи (первой порции во время акта мочеиспускания и собранной в середине этого акта), секрет предстательной железы и образец мочи, собранной после массажа предстательной железы. Все эти образцы следует оценить количественно при помощи посевов и подсчета числа лейкоцитов. На основании результатов этих исследований больных можно подразделить на страдающих острым бактериальным простатитом, небактериальным простатитом и простатодинией. У больных с подозрением на простатит отмечаются боли в нижней части спины, ощущение дискомфорта в области промежности или в яичках, слабая дизурия и симптомы обструкции нижних отделов мочевых путей. Единственным объективным проявлением заболевания предстательной железы может быть микроскопическая пиурия. Острый бактериальный простатит. Острый бактериальный простатит часто самопроизвольно развивается у взрослых мужчин молодого возраста, но его развитие также может быть спровоцировано присутствием постоянного катетера в мочеиспускательном канале. Заболевание характеризуется лихорадкой, ознобом и дизурией, а при обследовании предстательной железы определяются ее напряженная или рыхлая консистенция и чрезвычайная болезненность. Хотя обычно после массажа предстательной железы выделяется гнойный секрет, при посеве которого обнаруживается большое количество бактерий, результатом манипуляций, проводимых на воспаленной железе, может стать бактериемия. Однако поскольку возбудитель может быть идентифицирован при помощи посева мочи и окрашивания осадка по Граму, энергичного массажа предстательной 343
железы следует избегать. В случаях, не связанных с присутствием катетера в мочеиспускательном канале, развитие инфекционного процесса обычно бывает вызвано одним из распространенных грамотрицательных патогенных микроорганизмов, характерных для мочевых путей, или золотистым стафилококком. Если в окрашенном по Граму осадке мочи будут выявлены грамотрицательные палочки, начальное лечение можно проводить внутривенным введением триметоприма — сульфаметоксазола, препарата группы цефалоспоринов или аминогликозида. При выявлении грамположительных кокков можно применить препарат группы цефалоспоринов или нафцилин. Эти лекарственные средства практически не проникают в невоспаленную предстательную железу, тогда как в случае острого воспалительного процесса препараты проникают более активно и результат их введения чрезвычайно эффективен. В случаях заболевания, спровоцированного присутствием катетера в мочеиспускательном канале, выявляется более широкий спектр возбудителей, включая внутрибольничные грамотрицательные палочки и фекальные стрептококки. В таких случаях в качестве начальной терапии следует использовать какой-либо аминогликозид или препарат группы цефалоспоринов третьего поколения до тех пор, пока не будет выявлен конкретный возбудитель и определена его чувствительность к антимикробным средствам. Отдаленный прогноз благоприятный, хотя в некоторых случаях острого воспаления могут развиться абсцесс, эпидидимоорхит, везикулит, септициемия и остаточный хронический бактериальный простатит. После внедрения в клиническую практику антибиотиков частота развития острого бактериального простатита заметно уменьшилась. Многие из случаев так называемого острого простатита, возможно, являются в действительности задним уретритом. Хронический бактериальный простатит. Это заболевание служит основной причиной рецидивирующей бактериурии у мужчин; диагностика его затруднена. Симптомы заболевания обычно отсутствуют, при пальпации предстательной железы не обнаруживают изменений ее консистенции; и хотя в осадке мочи выявляют большое число лейкоцитов, результаты обычных бактериологических исследований часто бывают отрицательными. Бактерии могут быть обнаружены при посеве секрета предстательной железы, появляющегося при надавливании на нее, или посеве мочи, собранной после массажа предстательной железы. Присутствие этих бактерий может быть выявлено только при тщательном количественном бактериальном исследовании по методу Stanley с соавт., при условии стерильности мочи, содержащейся в мочевом, пузыре. Если инфицирование распространится на мочевой пузырь, то периодически будут наблюдаться учащение мочеиспускания, недержание мочи и дизурия. Течение рецидивирующего инфекционного заболевания мочевого пузыря у мужчин с хроническим бактериальным простатитом клинически мало отличается от такового при рецидивирующем цистоуретрите у женщин. Антибиотики малоэффективны в отношении ликвидации очага хронической инфекции в предстательной железе, но они быстро устраняют симптомы при обострении заболевания. Относительная неэффективность антимикробных средств отчасти объясняется слабым проникновением большинства антибиотиков в предстательную железу, так как низкая величина рН в этом органе препятствует растворимости большинства лекарственных средств. Лекарственные средства из группы макролидов (эритромицин) проникают в секрет предстательной железы, обычно бывают неэффективны против грамотрицательных микроорганизмов. В некоторых случаях для лечения больных успешно применяли триметоприм в сочетании с сульфаниламидным препаратом. Больным с частыми эпизодами острого цистита следует рекомендовать длительные курсы антимикробной терапии (сульфаниламидные препараты, триметоприм или фурадонин) с целью добиться исчезновения симптомов и стерильности мочи, содержащейся в мочевом пузыре. Тотальная простатэктомия приводит к излечению от хронического простатита, но связана с высокой заболеваемостью. Трансуретральная простатэктомия более безопасна, но с ее помощью излечиваются только около 30 % больных. Небактериальный простатит. Тех больных, у которых наблюдаются симптомы и признаки простатита, повышенное число лейкоцитов в секрете предстательной железы, полученном при надавливании на нее, и в моче, собранной после массажа предстательной железы, но не отмечается роста бактерий при посеве, относят к числу больных с небактериальным простатитом. О воспалении предста344
тельной железы можно говорить в следующих случаях: если в секрете железы, полученном при надавливании на нее, и в моче, собранной после массажа железы, содержится по меньшей мере в 10 раз больше лейкоцитов, чем в моче, собранной в начале и в середине акта мочеиспускания; если в секрете предстательной железы, полученном при надавливании на нее, содержится более 1 • 109/л лейкоцитов. Вероятная инфекционная этиология этого состояния остается невыясненной. В качестве возбудителя могут служить Ureaplasma urealyticum и Chlamydia trachomatis, но эти данные недостаточно убедительны. Поскольку в большинстве случае небактериальный простатит развивается у молодых, сексуально активных мужчин и многие случаи заболевания имеют место после эпизода неспецифического уретрита, можно предположить, что этиологический агент этого заболевания также передается половым путем. Эффективность антимикробных средств при небактериальном простатите остается невыясненной. У некоторых больных успешно применялись 4—6-недельные курсы лечения эритромицином, доксициклином или триметопримом — сульфаметоксазолом. Простатодиния. Тех больных, у которых имеются симптомы и признаки простатита, но отсутствуют данные, указывающие на воспаление предстательной железы (нормальное число лейкоцитов), и результаты посевов мочи отрицательные, следует относить к числу лиц с простатодинией. Несмотря на наличие • симптомов у этих больных, они, вероятно, не страдают инфекционным заболеванием предстательной железы и им не следует назначать антимикробные средства.
Список литературы Bailey R. R.: Single-dose therapy for uncomplicated urinary tract infections. NZ Med J 98:327, 1985. Brumfitt W., Asscher A. W.: Urinary Tract Infection. New York, Oxford Univer-
sity Press, 1973.
Francois В., Perrin P.: Urinary Infection: Insights and Prospects. London, Butterworth, 1983. Jones S. R. et al: Localization of urinary tract infection by detection of antibodycoated bacteria in urine sediment. N. Engl J Med 290:591, 1975. Komaroff A. L.: Acute dysuria in women. N. Engl J Med 310:368, 1984. Krieger J. N.: Prostatitis syndromes: Pathophysiology, differential diagnosis, and treatment. Sex Transm Dis 11:100, 1984. Kunin С. М.: Detection, Prevention and Management of Urinary Tract Infections, 3d ed. Philadelphia, Lea & Febiger; 1979. Meares E. M.: Prostatitis syndromes: New perspectives about old woes. J Urol 123:141, 1980. Platt R. et al: Mortality associated with nosocomial urinary tract infection. N Engl J Med 307:637, 1982. Ronald A. R.: Current concepts in the management of urinary tract infections in adults. Med Clin N Am 68:335, 1984. , Harding GKM: Urinary prophylaxis in women. Ann Intern Med 94:268, 1981. Current concepts in the management of urinary tract infections in adults. Med Clin North Am 68:335, 1984. Stamey T. A.: Urinary Infections. Baltimore, Williams & Wilkins, 1972. Stamm W. E. et al: Causes of the acute urethral syndrome in women. N Engl J Med 303:409, 1980. et al: Diagnosis of coliform infection in acutely dysuric women. N Engl J Med 307:463, 1982. Wong E. S., Hooton Т. М.: Guidelines for preventions of catheter-associated urinary tract infections. Infect Control 2:125, 1980.
345
ГЛАВА
226
ТУБУЛОИНТЕРСТИЦИАЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПОЧЕК Барри М. Бреннер, Томас X. Хостеттер (Barry M. Brenner, Thomas H. Hostetter) Большую и этиологически разнородную группу билатеральных заболеваний почек можно выделить из числа тех заболеваний, которые были рассмотрены в гл. 223 и 224 в силу того, что при заболеваниях этой группы гистологические и функциональные нарушения в большей степени затрагивают канальцы и интерстициальную ткань, а не клубочки и сосуды почек (табл. 226-1). Морфологически острые формы таких тубулоинтерстициальных заболеваний характеризуются главным образом отеком интерстициальной ткани, часто сопровождающимся инфильтрацией коркового и мозгового вещества почек полиморфно-ядерными лейкоцитами и очаговыми участками некроза клеток канальцев. При .заболеваниях, имеющих хронические формы, преобладают интерстициальный фиброз, воспалительные клетки представляют собой обычно одноядерные клетки, а поражения канальцев более обширны, что проявляется в виде атрофии, дилатации протоков и утолщения базальных мембран канальцев. В прошлом при обнаружении этих хронических тубулоинтерстициальных нарушений почти всегда ставили диагноз хронического пиелонефрита. В настоящее время стало очевидным, что только небольшая доля этих нарушении является результатом развития инфекционного заболевания. Полагают, что причиной этих нарушений служат небактериальные факторы, к которым относятся экзогенные токсины, а также обменные и иммунные расстройства, которые и являются основными патогенными механизмами. Из-за неспецифической природы гистологических изменений, особенно при хронических тубулоинтерстициальных заболеваниях, исследования биоптатов редко позволяют поставить специфический диагноз. Исследование осадка мочи также редко помогает постановке диагноза, за исключением случаев аллергических форм острого тубулоинтерстициального заболевания, при которых в осадке мочи могут преобладать эозинофилы (см. ниже). Эти изменения строения канальцев и интерстициальной ткани часто сопровождаются нарушениями функции канальцев. Дисфункция проксимальных отделов канальцев может проявляться в виде селективных нарушений реабсорбции, ведущих к развитию гипокалиемии, аминоацидурии, гликозурии, фосфатурии, урикозурии или бикарбонатурии (проксимальный почечный канальцевый ацидоз, или ацидоз II типа, см. гл. 228). Сочетание этих нарушений носит название с и н д р о м а Ф а н к о н и . Экскреция белка обычно бывает умеренной и редко превышает 2 г в сутки. Экскретируемые белки обычно имеют низкую молекулярную массу и включают в себя бета2-микроглобулин, лизоцим и легкие цепи иммуноглобулинов. Нарушение реабсорбции в проксимальных канальцах этих легко фильтруемых белков малой мол. массы является причиной их усиленной экскреции при этих заболеваниях. У больных с далеко зашедшими тубулоинтерстициальными заболеваниями может быть нарушена также реабсорбция натрия в канальцах, что предрасполагает к истощению у этих больных запасов натрия в организме и угрозе развития явной гиповолемии. Одно или несколько таких нарушений реабсорбции наблюдаются обычно при отравлении тяжелыми металлами, миеломной болезни и в случае других тубулоинтерстициальных процессов, вызывающих диффузные изменения в корковом веществе почек. У больных с тубулоинтерстициальными заболеваниями наиболее значительными нарушениями функции канальцев часто являются дефекты подкисления мочи и нарушение концентрационной способности. В сравнительно ранней стадии течения почечной недостаточности часто развивается метаболический ацидоз гиперхлоремического типа. У больных с этим нарушением обычно наблюдается максимальная кислотность мочи (рН 5,3 или менее). Нарушение экскреции кислот обычно вызывается снижением способности генерировать и экскретировать аммиак вследствие уменьшения массы почек. Преимущественное поражение собирающих протоков, как это бывает при амилоидозе или хрониче346
Т а б л и ц а 226-1. Основные причины развития тубулоинтерстнциального заболевания почек
I. Токсины
А. Экзогенные токсины Нефропатия, обусловленная анальгетиками Свинцовая нефропатия (гл. 172) Смешанные нефротоксины (например, антибиотики, рентгеноконтрастные средства, тяжелые металлы) Б. Метаболические токсины Острая нефропатия, обусловленная мочевой кислотой (гл. 309). Подагрическая нефропатия (гл. 309) Гиперкальциемическая нефропатия (гл. 336) Гипокалиемическая нефропатия (гл. 41) Смешанные метаболические токсины (например, гипероксалурия, цистиноз, болезнь Фабри). II. Опухоли A. Лимфома (гл. 294) Б. Лейкоз (гл. 292) B. Миеломная болезнь (гл. 258) III. Иммунные нарушения A. Б. B. Г. Д.
Нефропатия, обусловленная гиперчувствительностью Синдром Шегрена (гл. 266) Амилоидоз (гл. 259) Отторжение трансплантата (гл. 221) Тубулоинтерстициальные нарушения, связанные с гломерулонефритом (гл. 223 и 224)
IV. Сосудистые нарушения (гл. 219 и 227) A. Артериолярный нефросклероз Б. Атероэмболическая болезнь B. Серповидно-клеточная нефропатия Г. Острый некроз канальцев V. Наследственные заболевания почек A. Наследственный нефрит (синдром Альпорта) (гл. 224) Б. Кисты мозгового слоя почек (гл. 228) ' B. Губчатые изменения мозгового слоя почек (гл. 228) VI. Инфекционные болезни (гл. 225) А. Острый пиелонефрит Б. Хронический пиелонефрит VII. Смешанные заболевания A. Хроническая обструкция мочевых путей (гл. 230) • Б. Везико-уретеральный рефлюкс B. Радиационный нефрит Г. Балканская эндемическая нефропатия ской обструктивной уропатии, также может предрасполагать к развитию дистального ацидоза почечных канальцев или ацидоза I типа, характеризующегося ненормально высоким рН мочи (более 5,5) во время самопроизвольного или индуцированного NH4C1 метаболического ацидоза. У больных с тубулоинтерстициальными заболеваниями, поражающими главным образом структуры мозгового 347
вещества и сосочков, могут также наблюдаться признаки серьезного нарушения концентрационной способности почек, в результате чего в конечном итоге развиваются ноктурия и полиурия. При нарушении максимальной концентрационной способности введение антидиуретического гормона обычно оказывается неэффективным, отсюда следует, что это нарушение представляет собой одну из форм нефрогенного несахарного диабета. Прототипами нарушений такого типа являются вызванная аналгезирующая средствами нефропатия и серповидноклеточная болезнь. Хотя основные структурные нарушения затрагивают канальцы и интерстициальную ткань почки, прогрессивное уменьшение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) является распространенным сопутствующим функциональным нарушением при большинстве, если не при всех, формах тубулоинтерстициальных нарушений, отражая вторичное повреждение клубочков и других элементов почечной микроциркуляции. И действительно, олигурическая острая почечная недостаточность может быть следствием острых форм тубулоинтерстициального поражения почек, и примерно у 30 % больных с хронической почечной недостаточностью наблюдается первичное хроническое тубулоинтерстициальное заболевание.
Токсины Ряд факторов обусловливают особую предрасположенность почечных канальцев и интерстиция к повреждению токсинами. Хотя на почки приходится менее 1 % общей массы тела человека, они получают приблизительно 20 % минутного объема сердца и 90 % или более из этого весьма значительного почечного кровотока приходится на корковое вещество почек. Поэтому воздействие циркулирующих в крови токсинов на канальцы и интерстиций коркового вещества почек гораздо сильнее в количественном отношении, чем на большинство других тканей. Транспортные процессы, происходящие в почечных канальцах, вносят дополнительный вклад во внутрипочечное накопление токсинов, увеличивая тем самым локальные концентрации вредных веществ. Кроме того, механизм концентрации мочи может способствовать созданию высоких концентраций токсинов в мозговом веществе и в сосочках почек, обусловливая предрасположенность этих участков к химическому повреждению. И наконец, относительно кислый рН жидкости, содержащейся в большинстве отделов нефрона, может воздействовать на ионизационные характеристики потенциально токсичных химических соединений и тем самым влиять на их локальные концентрации и растворимость. Хотя эти нормальные физиологические процессы делают почки особенно чувствительными к токсическим воздействиям, роль нефротоксинов в качестве причины, вызывающей повреждение почек, часто остается нераспознанной, главным образом из-за того, что проявления таких повреждений обычно неспецифичны по своей природе и вначале протекают скрытно. Постановка диагноза в основном зависит от выявления в анамнезе сведений о воздействии определенного токсина, что бывает довольно затруднительным, поскольку такое воздействие могло быть скрытным. Поэтому особое внимание следует уделять особенностям в анамнезе больного, связанным с его профессией, а также оценке воздействий на него как в настоящее время, так и в прошлом фармакологических средств, в частности антибиотиков и анальгетиков. Выявление потенциальной взаимосвязи заболевания почек у больного с воздействием на него какоголибо нефротоксина чрезвычайно важно, поскольку, в отличие от заболеваний почек многих других видов, прогрессирование функциональных и морфологических нарушений, связанных с вызванными токсинами нефропатиями можно предотвратить и даже сделать их обратимыми просто посредством устранения дополнительного вредного воздействия на больного. Экзогенные токсины. Н е ф р о п а т и я , с в я з а н н а я с в о з д е й с т в и ем а н а л ь г е т и к о в . В течение последних трех десятилетий были проведены многочисленные исследования, показавшие, что лица, принимающие большое количество анальгетиков, особенно предрасположены к развитию у них тубулоинтерстициального заболевания почек и папиллярного некроза. Действительно, в Австралии, Швейцарии и Швеции пристрастие к анальгетикам рассматривается 348
как одна из самых распространенных причин развития хронической почечной недостаточности, а в настоящее время она также признана одной из важных причин развития почечной недостаточности и в США. Проведенные на животных исследования показали, что ф е н а ц е т и н и а с п и р и н могут вызвать некроз сосочков в тех случаях, когда любое из этих лекарственных средств используется в количествах, намного превышающих обычные терапевтические дозы. Однако наиболее выраженное их повреждающее воздействие на почки (вплоть до клинически выраженных заболеваний почек) проявляется в тех случаях, когда эти препараты принимают одновременно. Эпидемиологические исследования не оставляют сомнения в том, что хроническое употребление смесей этих анальгетиков вызывает стойкое и необратимое повреждение почек у человека. М о р ф о л о г и ч е с к и нефропатия, вызванная анальгетиками, характеризуется папиллярным некрозом и тубулоинтерстициальным воспалением. На ранней стадии, предшествующей развитию явного папиллярного некроза, повреждение сосудов, снабжающих кровью внутренний слой мозгового вещества почек (vasa recta), ведет к развитию локальной воспалительной реакции в интерстиции и, в конечном итоге, к ишемии сосочков, их некрозу, фиброзу и кальцификации. Разрушение сосочков обычно предшествует распространению тубулоинтерстициальных повреждений на корковое вещество почек, и поэтому оно развивается до того, как произойдет значительное уменьшение размеров почек и снижение СКФ. Важно понять, что хотя папиллярный некроз является распространенным поражением у больных с нефропатией, вызванной пристрастием к анальгетикам, некроз сосочков может также наблюдаться и у больных с хроническим пиелонефритом, сахарным диабетом, серповидно-клеточной болезнью и обструктивной уропатией. Полагают, что восприимчивость почечных сосочков к повреждению смесями аналгезирующих средств, в состав которых входит фенацетин, связана с установлением почечного кортико-медуллярного градиента для метаболита фенацетина— ацетаминофена (парацетамола), в результате чего концентрации на кончиках сосочков более чем в десять раз превышают его концентрации в корковом веществе почек. Гидратация способствует исчезновению этого градиента, и этим можно объяснить эффективность такого вмешательства для профилактики индуцированного фенацетином папиллярного некроза у животных. Полагают, что входящий в состав этих анальгетических смесей аспирин также вносит свой вклад в повреждение почек, нарушая сопряженную реакцию окислительного фосфорилирования в митохондриях почек и угнетая синтез почечных простагландинов, представляющих собой сильнодействующие эндогенные гормоны, расширяющие почечные сосуды. Оба этих эффекта аспирина способствуют развитию гипоксии в тканях- почки и благодаря этому повышают восприимчивость внутреннего слоя' мозгового вещества к повреждению нефротоксинами. К л и н и ч е с к и выраженная, вызванная анальгетиками нефропатия развивается в 3—5 раз чаще у женщин, чем у мужчин. Существует прямая взаимосвязь между суммарным количеством поглощенных больным анальгетиков и степенью тяжести поражения почек. По-видимому, вызванная анальгетиками нефропатия развивается при приеме 1 г фенацетина в сутки в течение 1—3 лет, или суммарном поступлении в организм 2 кг фенацетина в сочетании с другими анальгетиками. У таких больных обычно происходит постепенное снижение функции почек в сочетании с хроническим некрозом сосочков и диффузным тубулоинтерстициальным поражением коркового вещества почек. Иногда некроз сосочков может сопровождаться выраженной гематурией и даже почечными коликами, обусловленными обструкцией мочеточника фрагментом некротической ткани. Более чем у 50 % больных с нефропатией, вызванной анальгетиками, имеется пиурия, представляющая собой важный диагностический признак в том случае, если она устойчиво сочетается с наличием стерильной мочи. Тем не менее, у больных с нефропатией, вызванной анальгетиками, может одновременно наблюдаться острый пиелонефрит. Протеинурия, если она имеется, обычно бывает слабо выражена (менее 1 г в сутки). У больных с нефропатией, вызванной анальгетиками, моча не бывает максимально концентрированной, что является отражением лежащего в основе нефропатии заболевания мозгового вещества и сосочков. Была описана приобретенная форма ацидоза дистальных почечных 349
канальцев, способствующая развитию нефрокальциноза. Наличие анемии, не соответствующей степени выраженности азотемии, также может быть ключом к постановке диагноза нефропатии, вызванной анальгетиками. Полагают, что степень тяжести анемии увеличивается при наличии скрытого желудочнокишечного кровотечения (обычно вторичного по отношению к индуцированному анальгетиками гастриту), у небольшого числа больных анемия усугубляется гемолизом (особенно в случае дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы). Часто эти больные жалуются на неопределенные неприятные ощущения в животе, а также на неспецифические головные боли и артралгии. У них выявляется также умеренная гипертензия, которая переходит в злокачественную стадию лишь у небольшого числа больных. В тех случаях, когда вызванная анальгетиками нефропатия переходит в стадию умеренной или тяжелой почечной недостаточности, при внутривенной пиелографии обычно выявляется билатеральное сморщивание почек и деформация почечных чашечек. «Кольцевой симптом» на пиелограммах является патогномоничным признаком папиллярного некроза и представляет собой пропускающий рентгеновские лучи отторгнутый сосочек, окруженный рентгеноконтрастным веществом, заполняющим чашечку. В качестве позднего осложнения пристрастия к анальгетикам может развиться также переходно-клеточный рак почечной лоханки или мочеточников. Необходимо предпринять все возможные усилия, чтобы убедить больного, употребляющего избыточные количества анальгетиков, прекратить эту опасную практику. Если у больного имеется ранняя стадия поражения почек, то прекращение приема анальгетика обычно приведет к прекращению прогрессирования нефротоксического процесса; возможны случаи, когда с течением времени произойдет даже улучшение функции почек. Однако в случае продолжения приема больших количеств этих лекарственных средств прогрессирующее повреждение почек неизбежно приведет к развитию хронической почечной недостаточности. С в и н ц о в а я н е ф р о п а т и я (см. также гл. 172). У детей и взрослых, страдающих от интоксикации свинцом, часто развивается хроническая форма тубулоинтерстициального заболевания почек. У детей отравление свинцом обычно происходит в результате проглатывания красок, изготовляемых на свинцовой основе (извращенный вкус). Окись свинца, выделяющаяся из красок или присутствующая в испарениях, возникающих при сварке с поверхности металлических изделий, покрытых изготовленными на свинцовой основе красками, может быть ингалирована в значительных количествах, обусловливая профессиональное воздействие свинца на взрослого человека. Еще одним источником отравления свинцом является алкоголь, вырабатываемый нелегально при помощи самогонных аппаратов, изготовленных из автомобильных радиаторов. Транспортные процессы, происходящие в почечных канальцах, увеличивают накопление свинца в клетках почек (особенно в клетках проксимального извитого канальца), что приводит к дегенерации клеток, набуханию митохондрий и появлению в ядрах клеток эозинофильных телец, богатых свинцом. Помимо дегенерации и атрофии канальцев, свинцовая нефропатия сопровождается ишемическими изменениями в клубочках, фиброзом адвентициальной оболочки небольших почечных артериол и появлением' участков сморщивания коркового вещества почек. В конечном итоге почки подвергаются значительной атрофии. В дополнение к прогрессирующей азотемии могут возникнуть нарушения функции канальцев, в частности п о ч е ч н а я г л и к о з у р и я и а м и н о а ц и д у р и я . Может увеличиваться экскреция с мочой свинца, желчных пигментов и предшественников коферментов, особенно о-аминолевулиновой кислоты, копропорфирина и уробилиногена. У больных со свинцовой нефропатией обычно определяется гиперурикемия, являющаяся результатом увеличения реабсорбции фильтруемых уратов. Острый подагрический артрит (так называемая свинцовая подагра) развивается приблизительно у 50 % больных со свинцовой нефропатией, что резко отличает это заболевание от других форм хронической почечной недостаточности, при которых подагра наблюдается редко. Гипертензия также является распространенным осложнением этого заболевания. Поэтому у каждого больного с медленно прогрессирующей почечной недостаточностью, атрофией почек, подагрой и гипертензией, следует серьезно рассмотреть вероятность диагноза свинцовой интоксикации. Помимо перечисленных проявлений заболевания больные с хроническим свинцовым отравлением 350
часто жалуются на колики, у них отмечаются признаки анемии, периферической невропатии и энцефалопатии. Диагноз свинцового отравления можно заподозрить, обнаружив повышенную концентрацию свинца в сыворотке крови. Однако поскольку уровни содержания свинца в крови могут не быть повышенными даже при токсическом загрязнении свинцом всех тканей организма, более надежным индикатором серьезного отравления является количественное определение экскретированного с мочой свинца после введения стандартной дозы комплексообразующего вещества — двунатриево-кальциевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТУ). Экскреция с мочой более 0,6 мг свинца в сутки указывает на явную или потенциальную интоксикацию. Лечение заключается в устранении источника воздействия' на больного и усилении экскреции свинца с помощью какого-либо комплексообразующего вещества, такого как двунатриево-кальциевая соль ЭДТУ. С м е ш а н н ы е н е ф р о т о к с и н ы . Использование в клинической практике солей лития для лечения больных с маниакально-депрессивными состояниями связывают с развитием тубулоинтерстициального заболевания почек. Самым распространенным клиническим показателем в этом случае являются легкая или умеренная степень нефрогенного несахарного диабета, проявляющегося полиурией и полидипсией. Более спорный вопрос о том, вызывает или нет длительное лечение солями лития необратимые хронические тубулоинтерстициальные повреждения и снижение скорости клубочковой фильтрации. Хотя имеющиеся в настоящее время данные позволяют предположить, что у некоторых больных имеются гистологические признаки таких повреждений, однако существует лишь небольшое число сообщений о развитии хронической почечной недостаточности, которую можно было бы отнести на счет действия лития. В любом случае, у всех больных, принимающих соли лития, следует проследить за показателями, характеризующими функцию почек, причем особое внимание следует уделить этому в том случае, если больные, получающие лечение литием, страдают скрытым заболеванием почек. Многие из тех веществ, которые часто служат причиной развития острой почечной недостаточности, способны также вызвать развитие тубулоинтерстициальных поражений (гл. 219). К их числу относятся антибиотики (например, аминогликозиды, амфотерицин В), рентгеноконтрастные средства, различные углеводороды (например, четыреххлористый углерод) и тяжелые металлы (например, ртуть, кадмий и висмут). Метаболические токсины. О с т р а я н е ф р о п а т и я , в ы з в а н н а я м о ч е в о й к и с л о т о й (см. также гл. 309). Нарушения, характеризующиеся острым увеличением образования в организме мочевой кислоты и резко выраженной гиперурикемией, часто приводят к развитию быстропрогрессирующей формы почечной недостаточности, так называемой острой нефропатии, вызванной мочевой кислотой. Острая нефропатия обычно наблюдается у лиц, получающих цитотоксические лекарственные средства для лечения по поводу лимфопролиферативных или миелопролиферативных заболеваний, но может также развиться у этих больных даже еще до начала такого лечения. Патологические изменения связаны главным образом с отложением кристаллов мочевой кислоты в почках и в их собирательной системе, что приводит к частичной или полной обструкции собирательных протоков, почечной лоханки или мочеточника. Поскольку обструкция часто бывает двусторонней, у больных наблюдается типичное клиническое течение острой почечной недостаточности, характеризующееся наличием олигурии и быстро увеличивающейся концентрации креатинина в сыворотке крови. В ранней фазе заболевания кристаллы мочевой кислоты можно обнаружить в моче, обычно они сочетаются с наличием микро- или макрогематурии. Пиковые значения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови бывают различными, но почти всегда превышают 200 мг/л, а иногда могут превысить 600 мг/л. Для профилактики гиперурикемии больным из группы повышенного риска назначают аллопуринол в дозах 200—800 мг в сутки перед началом проведения цитотоксической терапии, что резко снижает опасность развития острой нефропатии, вызванной мочевой кислотой. Однако если гиперурикемия у больного уже развилась, то усилия следует направить на предотвращение отложения кристаллов мочевой кислоты в мочевых путях. Увеличение объема выделяемой мочи с помощью сильнодействующих диуретиков (фуросемида или маннитола) эффек351
тивно снижает концентрацию мочевой кислоты внутри канальцев, а подщелачивание мочи до величины рН 7 или более с помощью бикарбоната натрия и/или ингибитора карбоангидразы (ацетазоламида) увеличивает растворимость мочевой кислоты. Если эти меры в сочетании с применением аллопуринола окажутся неэффективными в отношении предотвращения развития острой почечной недостаточности, то следует провести диализ для снижения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови, а также для лечения острых проявлений уремии. Сочетание консервативной терапии и гемодиализа позволяет большинству больных с острой нефропатией, вызванной мочевой кислотой, выжить при острой почечной недостаточности такой формы, и в конечном итоге функция почек у них восстанавливается по существу полностью. П о д а г р и ч е с к а я н е ф р о п а т и я (см. также гл. 309). У больных с менее тяжелым, но более длительным течением гиперурикемии имеется предрасположенность к развитию хронического тубулоинтерстициального поражения, часто называемого п о д а г р и ч е с к о й н е ф р о п а т и е й . Поскольку и другие состояния, связанные с гиперурикемией, такие как гипертензия, почечнокаменная болезнь, пиелонефрит и даже отравление свинцом, могут вносить свой, вклад в повреждение почек, влияние на функцию почек самой по себе хронической гиперурикемии, взятой в отдельности, не ясно. Тем не менее степень тяжести поражения почек при этом заболевании хорошо коррелирует с длительностью и степенью выраженности увеличения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Гистологической особенностью подагрической нефропатии является наличие кристаллических отложений мочевой кислоты и однонатриевых уратов в паренхиме почек. Полагают, что образование этих отложений представляет собой первичный процесс, происходящий при подагрической нефропатии и включающий в себя внутрипроточную кристаллизацию мочевой кислоты в дистальных канальцах и собирательных протоках, где значение рН мочи обычно довольно низкое, а уровни содержания мочевой кислоты значительно превышают их значения в плазме крови. Эти отложения не только вызывают внутрипочечную обструкцию, но также стимулируют воспалительную реакцию, что ведет к лимфоцитарной инфильтрации, реакции гигантских клеток инородного тела и, в конечном итоге, к развитию фиброза, особенно в мозговом веществе почек и в сосочковых участках. Бактериурия и пиелонефрит развиваются приблизительно у 25 % больных с подагрической нефропатией, предположительно, как осложнения внутрипочечного уростаза. Поскольку у больных с подагрической нефропатией часто наблюдаются гипертензия и гиперлипидемия, то дегенеративные изменения почечных артериол могут обусловить образование такой поразительной картины гистологических изменений, которая несоизмерима со степенью других морфологических нарушений. Подагрическая нефропатия представляет собой исподволь развивающуюся причину почечной недостаточности. В ранней стадии величина СК.Ф может быть почти нормальной, часто несмотря на наличие очаговых морфологических изменений в мозговом и корковом веществах интерстиция, протеинурии и сниженной концентрационной способности. Остается невыясненным вопрос о том, оказывает ли снижение с помощью аллопуринола уровней содержания мочевой кислоты в сыворотке крови благоприятное воздействие на почки. Хотя такие нежелательные последствия гиперурикемии, как подагра и образовавшиеся из мочевой кислоты камни, хорошо поддаются воздействию аллопуринола, использование этого лекарственного средства при бессимптомной гиперурикемии не приводило к соответственному улучшению функции почек. С другой стороны, такие урикозурические средства, как пробенецид, способствующие образованию камней из мочевой кислоты, явно непригодны для лечения заболевания почек, связанного с гиперурикемией. Г и п е р к а л ь ц и е м и ч е с к а я н е ф р о п а т и я (см. также гл. 336). Хроническая гиперкальциемия, развивающаяся при первичном гиперпаратиреозе, саркоидозе, миеломной болезни, интоксикации витамином D или метастатическом поражении костей, является хорошо известной причиной тубулоинтерстициального поражения и прогрессирующей почечной недостаточности. Самые ранние морфологические проявления поражения почек, индуцируемого гиперкальциемией, — это очаговые дегенеративные изменения в почечном эпителии, главным образом в собирательных протоках, дистальных извитых канальцах и в петле нефрона. Некроз клеток канальцев приводит к обструкции нефрона и внутрипочечному 352
уростазу, что способствует локальному осаждению солей кальция и развитию инфекционного процесса. В конечном итоге происходят дилатация и атрофия канальцев, а также развиваются интерстициальный фиброз, инфильтрация одноядерными лейкоцитами и отложение кальция в интерстиции (нефрокальциноз). Отложение кальция может происходить также в клубочках и в стенках почечных артернол. Наиболее очевидным клиническим дефектом является нарушение спо-.. собности почек к максимальной концентрации мочи, в результате чего развиваются полиурия и никтурия. Полагают, что нарушение транспорта хлора в восхо^ дящей ветви петли нефрона служит, по меньшей мере частично, причиной этого нарушения концентрационной способности. Кроме того, развитию этого нарушения может способствовать также пониженная чувствительность собирающего мочу протока к действию АДГ. Как при острых тяжелых гиперкальциемических состояниях, так и при хронических текущих гиперкальциемиях меньшей степени тяжести также может произойти снижение СКФ и почечного кровотока. Были также описаны случаи ацидоза дистальных почечных канальцев и истощения запасов натрия и калия при таких хронических состояниях. В конечном итоге неконтролируемая гиперкальциемия приводит к тяжелому тубулоинтерстицнальному Повреждению и явной почечной недостаточности. Анализ мочи в редких случаях позволяет выявить наличие гиперкальциемической почечной недостаточности, но рентгенологическое обследование брюшной полости может обнаружить нефрокальциноз, а также почечнокаменную болезнь, которая обусловлена гиперкальциурией, часто сопутствующей гнперкальциемии. Лечение при гиперкальциемической нефропатии заключается в снижении концентрации кальция в сыворотке крови до нормальных значений и коррекции первичных нарушений метаболизма кальция. Ведение больных с гиперкальциемией рассмотрено в гл. 336. Прогноз в отношении восстановления функции почек зависит от степени тяжести их повреждения к тому времени, когда будет осуществлена коррекция гиперкальциемии. Недавно развившееся нарушение функции почек, вызванное острой гиперкальциемией, может быть полностью обратимым. Однако при постепенно прогрессирующем ухудшении функции почек, связанном с хронической гиперкальциемией, состояние больного может не улучшиться и после коррекции нарушения метаболизма кальция. Тем не менее следует предпринять все возможные меры для того, чтобы вернуть концентрацию кальция в сыворотке крови к ее нормальным значениям с целью уменьшить дальнейшее ухудшение функции почек. Г и п о к а л и е м и ч е с к а я н е ф р о п а т и я (см. также гл. 41). Y больных, по меньшей мере в течение нескольких недель страдающих умеренной или тяжелой гипокалиемией, часто наблюдаются нарушения структуры почек и их функции. При гистологическом исследовании в клетках почечного эпителия выявляют многочисленные вакуоли, что более всего выражено в проксимальных и в меньшей степени в дистальных извитых канальцах. Такие нарушения обычно исчезают после восстановления нормальных уровней содержания калия в крови. Размер клубочков уменьшается, в них происходят склеротические изменения, в то время как в более крупных сосудах почек этого не наблюдается. Все еще существуют противоречивые мнения относительно того, действительно ли длительный или рецидивирующий дефицит калия в организме приводит к необратимому тубулоинтерстициальному фиброзу, сморщиванию и атрофии.. Утрату почками способности концентрировать мочу рассматривают как самое распространенное функциональное нарушение. Экспериментальные исследования на животных показали, что этому предшествует период первичной полидипсии. Пониженная концентрационная способность, которая развивается в конечном итоге, обусловлена, по меньшей мере отчасти, несовершенным функционированием многочисленных противоположно направленных действий. Повышенные скорости внутрипочечного синтеза простагландина также могут вносить в этот процесс свой вклад, поскольку известно, что простагландины являются антагонистами гидроосмотического действия антидиуретического гормона на эпителий собирательных протоков. У больных с хроническим истощением запасов калия в организме часто наблюдаются такие симптомы, как никтурия, полиурия и полидипсия, хотя иногда больные с тяжелой гипокалиемией и не предъявляют жалоб на функционирование мочевых путей. Было высказано предположение о том, что у больных с гипокалиемической нефропатией наблюдается повышенная склонность к развитию пиело12—1234
353
нефрита, но этот вопрос остается открытым. Полидипсия, вероятно, обусловлена как нарушением концентрационной способности почек, так и первичным нарушением механизма возникновения жажды, которое, как полагают, является обычным признаком большинства состояний, связанных с хронической недостаточностью калия в организме. Анализ мочи часто не выявляет никаких изменений, кроме слабой протеинурии. Уровни содержания креатинина и азота мочевины в сыворотке крови обычно бывают в норме. Лечение должно быть направлено на восстановление запасов калия в организме и коррекцию процесса, повлекшего истощение его запасов. В случае восстановления запасов калия в организме обычно исчезают функциональные нарушения и гистологические изменения в почках, хотя способность к максимальной концентрации мочи может не восстановиться полностью до истечения нескольких месяцев. С м е ш а н н ы е м е т а б о л и ч е с к и е т о к с и н ы . Содержащиеся в моче оксалаты, продуцируемые д ходе метаболизма глицина и извлекаемые из оксалатов, поступающих в организм с пищей, могут откладываться внутри канальцев в виде нерастворимых кристаллов оксалата кальция и приводить к развитию хронического тубулоитерстициального поражения у больных с наследственной или приобретенной г и п е р о к с а л у р и е й . Ц и с т и н о з и б о л е з н ь . Ф а б р и — другие наследственные заболевания, связанные с отложением солей, повреждающим почечные канальцы и интерстиций. Мы отсылаем читателя к гл. 224, 228 и 229 для более детального ознакомления с этими и другими достаточно редко встречающимися причинами тубулоинтерстициальных заболеваний почек, обусловленных нарушением обмена веществ.
Заболевание паренхимы почек, связанное с внепочечной опухолью Помимо того, что почки подвержены развитию первичных доброкачественных и злокачественных опухолей (см. гл. 231), они часто поражаются опухолями, возникшими за пределами мочевых путей. За исключением гломерулопатий, связанных с лимфомами и некоторыми солидными опухолями (см. гл. 224), почечные проявления первичных внепочечных опухолевых процессов ограничены в основном интерстицием и канальцами. Хотя метастатическое поражение почки при солидных опухолях встречается редко, почки часто инвазируются опухолевыми клетками при лимфомах и лейкозах, а также миеломной болезни. При патологоанатомических исследованиях у больных с л и м ф о м о й поражение почек выявляют в 50 % случаев. Это поражение может быть очаговым в виде множественных дискретных узлов или диффузным со сплошной лимфоматознои инфильтрацией паренхимы почек. Диффузная инфильтрация наблюдается чаще всего при лимфомах, отличных от лимфогранулематоза. При этом больные могут предъявлять жалобы на боли в боках, вызванных массивной инфильтрацией почек, а при рентгеновском обследовании можно убедиться в увеличении одной или обеих почек. Почечная недостаточность развивается лишь в меньшинстве особых случаев, явная уремия наблюдается редко. Лечение по поводу первичного заболевания может улучшить функцию почек в таких случаях. Почки часто поражаются при л е й к о з а х различных видов. При патологоанатомическом исследовании приблизительно в 50 % таких случаев выявляют двустороннее поражение почек. Как и при лимфомах, уремия в результате лейкозной инфильтрации почек развивается редко или не развивается вообще. При лейкозах почки могут поражаться и вследствие высокой частоты развития в этих случаях сопутствующих заболеванию гиперурикемии,- гиперкальциемии и лизоцимурии. Миелогенные лейкозы, особенно моноцитарного типа, могут осложняться повреждением канальцев, приводящим к истощению запасов калия и магния. В противоположность описанному, инфильтрация почек опухолевыми клетками при м и е л о м н о й б о л е з н и происходит редко (см. также гл. 258). Если это происходит, то процесс обычно имеет очаговый характер, поэтому почечная недостаточность в результате миеломной болезни также встречается редко. Более распространенным поражением, является м и е л о м н а я п о ч к а , которая гистологически характеризуется атрофией канальцев, в просвете многих 354
из которых выявляются эозинофнльные цилиндры, а в интерстиции и в стенках канальцев определяются многочисленные многоядерные гигантские клетки. Распространенность миеломной почки у больных, страдающих протеинурией Бенс-Джонса, заставляет предположить наличие причинной взаимосвязи этих явлений. Полагают, что белки Бенс-Джонса вызывают развитие миеломной почки, оказывая прямое токсическое действие на клетки почечных канальцев. Кроме того, белки Бенс-Джонса могут осаждаться в дистальном отделе нефрона, где высокие их концентрации и кислая среда канальцевой жидкости способствуют образованию цилиндров внутри просвета канальцев, обусловливая внутрипочечную обструкцию. Действительно, в цилиндрах, обнаруживаемых в миеломных почках, часто можно выявить положительное иммунофлюоресцентное окрашивание белка, представляющего собой легкие цепи иммуноглобулинов. Иногда после выполнения внутривенной урографии у больных с миеломной болезнью развивается острая почечная недостаточность, которая, как предполагают, является результатом дополнительного осаждения белков Бенс-Джонса, индуцированного предшествующей проведению рентгенологического исследования гипогидратацией. Поэтому следует избегать рутинной гипогидратации больного с миеломной болезнью при подготовке его к проведению внутривенной урографии. Миеломная болезнь может оказывать на почки и непрямое воздействие. Могут развиться гиперкальциемия или гиперурикемия, ведущие к возникновению нефропатий, описанных выше. Иногда у больных с миеломной болезнью наблюдаются также повреждения проксимальных канальцев, включая ацидоз проксимальных почечных канальцев II типа и нефронофтиз Фанкони. Кроме того, нарушению экскреторной функции у больных с миеломной болезнью может способствовать внутрипочечное отложение а м и л о и д а (см. ниже).
Иммунные нарушения Нефропатия, связанная с гиперчувствительностью. Острая диффузная тубулоинтерстициальная реакция может быть обусловлена гиперчувствительностью к ряду лекарственных средств. Впервые зарегистрированное после применения сульфаниламидов острое тубулоиитерстициальное повреждение в настоящее время чаще всего наблюдается после использования антибиотика метициллина, хотя и другие лекарственные средства, включая ампициллин, пенициллин, цефалотин, фенилин, тиазиды, фуросемид и нестероидные противовоспалительные средства, также могут быть причиной этих нарушений. Тубулоинтерстициальная нефропатия, развивающаяся у некоторых больных, принимающих нестероидные противовоспалительные средства, может быть связана с протеинурией нефротического диапазона и наличием минимальных гистологических изменений в клубочках. В большинстве случаев размер почек увеличен. При гистологическом исследовании клубочки выглядят нормальными. Основные патологические изменения происходят в интерстициальной ткани почек, где обнаруживают выраженный отек и инфильтрацию полиморфно-ядерными лейкоцитами, лимфоцитами, плазматическими клетками и в некоторых случаях большое число эозинофилов. Если процесс сильно выражен, то могут также наблюдаться некроз клеток канальцев и их регенерация. При иммунофлюоресцентном исследовании в ряде случаев выявляют линейные отложения иммуноглобулина и комплемента вдоль базальной мембраны канальцев. В некоторых случаях острого тубулоинтерстициального поражения, индуцированного метициллином, обнаруживают также и циркулирующие в крови антитела к базальной мембране клубочков, заставляющие предположить, что образование аутоантител могло быть индуцировано пенициллоил-гаптеном метициллина (путем связывания гаптена с белками базальной мембраны клубочков, что приводит к изменению естественной антигенности базальной мембраны). Предполагают, что в случаях заболевания, связанных с использованием нестероидных противовоспалительных средств, определенную роль играет клеточный иммунитет, поскольку наблюдается инфильтрация почек как Т-, так и В-лимфоцитами, с относительным преобладанием цитотоксических Т-клеток. Доказательством того, что в основе этих различных вызываемых лекарственными средствами нефропатий лежат иммунные механизмы, служит тот факт, что начало заболевания, по-видимому, не зависит от дозы лекарственного 12*
355
средства, часто следует за повторным применением того лекарственного средства, которое, как предполагают, вызывает повреждение почек и, как правило, бывает связано с повышенными концентрациями IgE в сыворотке крови. В случае использования метициллина признаки поражения почек обычно появляются к концу 2-й недели применения препарата. При этом наблюдаются гематурия, лихорадка, кожная сыпь и эозинофильный лейкоцитоз. У многих больных развивается азотемия, которая обычно исчезает после прекращения введения вызвавшего это нарушение лекарственного средства. Гематурия часто сопровождается протеинурией и пиурией, а в осадке мочи иногда обнаруживают эозинофилы. Клиническую картину этих нарушений можно % спутать с острым гломерулонефритом, но в тех случаях, когда острая азотемия и гематурия сопровождаются эозинофильным лейкоцитозом и кожной сыпью, а в анамнезе у больного есть указание на применение определенного лекарственного средства, то в качестве наиболее вероятного диагноза следует рассмотреть реакцию гиперчувствительности, вызвавшую развитие острого тубулоинтерстициального нефрита. После прекращения применения этого препарата нарушения функции почек полностью исчезают и лишь в редких случаях повреждение почек может оказаться необратимым. При таких состояниях применяли кортикостероиды, но их эффективность не была установлена с определенностью. Синдром Шегрена (см. также гл. 266). Нитчатый кератит, или синдром Шегрена, представляет собой иммунное нарушение, характеризующееся сухостью слизистых оболочек и инфильтрацией слюнных и слезных желез мононуклеарами; это нарушение часто наблюдается у больных с ревматоидным артритом. В тех случаях, когда при синдроме Шегрена в процесс вовлекаются почки, основными гистологическими особенностями являются признаки хронического тубулоинтерстициального поражения. Интерстициальная ткань инфильтрирована главным образом лимфоцитами; при этом паренхима почек становится похожей на паренхиму слюнных и слезных желез. Нарушения функции почек при этом заболевании включают в себя снижение концентрационной способности и ацидоз дистальных (типа I) почечных канальцев. При анализе мочи можно обнаружить пиурию (главным образом лимфоцитурию) и слабую протеинурию. Амилоидоз (см. также гл. 224 и 259). При этом заболевании преобладает патология клубочков, приводящая к развитию тяжелой протеинурии и азотемии. Однако могут нарушаться и функции канальцев, в результате чего развиваются нефрогенный несахарный диабет и ацидоз дистальных (типа I) почечных канальцев. В некоторых случаях эти функциональные нарушения коррелировали с околоканальцевым отложением амилоида, особенно в участках, окружающих прямые сосуды мозгового вещества почки, петли нефронов и собирательные протоки. Увеличение почек, особенно у' больного с тяжелой протеинурией и признаками дисфункции канальцев, должно вызвать подозрение о возможности амилоидозного поражения почек. Тубулоинтерстициальные нарушения, связанные с гломерулонефритом. Некоторые первичные гломерулопатии могут сопровождаться также повреждением канальцев и интерстиция. В патогенетическом отношении внеклубочковый компонент при этих заболеваниях почек часто включает в себя те же самые механизмы, которые вызывают и более выраженное поражение клубочков. Например, более чем у 50 % больных с нефропатией, связанной с системной красной волчанкой, отложения иммунных комплексов выявляют в базальных мембранах канальцев обычно в сочетании с воспалительной мононуклеарной реакцией интерстиция. Аналогично этому, можно показать, что у многих больных с гломерулонефритом, вызванным действием антител, направленных против антигенов базальной мембраны клубочков, те же самые антитела действуют и против антигенов базальной мембраны канальцев.
Смешанные нарушения Везико-уретеральный рефлюкс (см. также гл. 225 и 230). В норме соединения концевого отдела мочеточника с мочевым пузырем обеспечивает соответствующий сфинктер, так что во время акта мочеиспускания моча выходит из мочевого пузыря только через мочеиспускательный канал. Однако в случае нарушения 356
функции везико-уретерального соединения моча может забрасываться из мочевого пузыря в мочеточники в результате развивающегося во время акта мочеиспускания высокого внутрипузырного давления. Клинически этот рефлюкс выявляется на рентгенограммах, полученных во время и после мочеиспускания при проведении внутривенной урографии, хотя для постановки окончательного диагноза может потребоваться выполнение микционной цистоуретрографии. Инфекционный процесс, происходящий в мочевом пузыре, может распространяться по мочевым путям на почки через неполноценные везико-уретеральные сфинктеры. Поэтому неудивительно, что рефлюкс часто обнаруживается у больных с острым и/или хроническим инфекционным поражением мочевых путей. Слабо выраженный рефлюкс может (особенно у детей) исчезнуть со временем после проведения стандартной терапии по поводу интеркуррентного инфекционного заболевания мочевых путей. При более тяжелых степенях рефлюкса, характеризующихся заметным расширением мочеточников и почечных лоханок, часто развивается прогрессирующее повреждение почек. И хотя наряду с этим у больного может иметь место и острый инфекционный процесс, нельзя с полной уверенностью считать, что сморщивание почек при рефлюкс-нефропатии обязательно связано с инфекционным заболеванием мочевых путей. В отличие от больных с иными формами хронического тубулоинтерстициального повреждения, у больных с почечной недостаточностью и сморщиванием почек, обусловленным'и везикоуретеральным рефлюксом, часто выявляют значительную протеинурию. Действительно, в таких случаях в дополнение к более распространенным изменениям, характерным для хронического тубулоинтерстициального поражения, у больных часто наблюдаются повреждения клубочков, сходные с теми, которые присущи больным с идиопатическим очаговым гломерулосклерозом (гл. 223). Хирургическая коррекция рефлюкса обычно бывает необходима только в случае более тяжелых его степеней, поскольку повреждение почек, по-видимому, лучше всего коррелирует со степенью тяжести рефлюкса. Очевидно, что если уже развился обширный гломерулосклероз, то полного излечения гарантировать нельзя. Лучевой нефрит. Клинически выраженная дисфункция почек может развиться в том случае: если суммарная экспозиционная доза облучения, полученная в результате рентгеновского облучения обеих почек на протяжении 5 нед или менее, составляет 2300 рентген или более. При гистологическом исследовании облученных почек обнаруживают гиалинизированные клубочки, атрофические канальцы, обширный ннтерстициальный фиброз и гиалиноз средней оболочки почечных артериол. Полагают, что индуцированная облучением ишемия почек является основным патогенным фактором, вызывающим обширное тубулоинтерстициальное поражение, которое может не проявляться клинически в течение нескольких недель или даже месяцев после окончания облучения. К числу клинических проявлений острого лучевого нефрита относятся быстропрогрессирующая азотемия, гипертензия, степень которой может находиться в пределах от умеренной до злокачественной, анемия и протеинурия, которая может достигать нефротических значений. Более чем у 50 % таких больных развивается хроническая почечная недостаточность. Возможна также и более медленно прогрессирующая форма лучевого нефрита; она характеризуется более медленным развитием азотемии, анемии и нефротического синдрома. Известны также случаи, когда после одностороннего облучения почек развивалась злокачественная гипертензия, которая исчезала после односторонней нефрэктомии пораженной почки. Лучевой нефрит в последние годы почти полностью исчез из клинической практики благодаря возросшей осведомленности специалистов по лучевой терапии относительно патогенеза этого поражения почек. Эндемическая балканская нефропатяя. Эндемическая балканская нефропати я — приобретенное эндемическое заболевание, распространенность которого ограничивается небольшим географическим регионом (районы Югославии в бассейне реки Дунай, Румыния и Болгария). Поражения почек прогрессируют от очаговой атрофии канальцев, интерстициального отека и инфильтрации мононуклеарами до диффузного интерстициального фиброза, приводящего в конечном итоге к двустороннему сморщиванию и атрофии почек. Результаты эпидемиологических исследований указывают на существование в окружающей среде какого-то токсина, ответственного за развитие заболевания, но этот токсин пока еще не выявлен. Заболевание характеризуется нарушением концентрационной спвеобно357
сти, появлением в моче белков с низкой мол. массой («канальцевая» протеинурия) и ацидозом почечных канальцев. В большинстве случаев болезнь прогрессирует, приводя в конечном итоге к развитию хронической почечной недостаточности. Высокая частота развития папиллярного переходно-клеточного рака почечной лоханки и верхнего отдела мочеточника, по-видимому, является результатом позднего осложнения у больных с этой эндемической нефропатией.
Список литературы Batumen V. et al: The role of lead in gout nephropathy. N Engl J Med 304:520, 1981. Buckalew V. M. Jr, Schey H. M.: Analgesic nephropathy: A significant cause of morbidity in the United States. Am J Kidney Dis 7:164, 1986. Cotran R. S.: Glomerulosclerosis in reflux nephropathy. Kidney Int 21:528, 1982. et al: Tubulointerstitial diseases, in The Kidney, 3d ed, В. М. Brenner, F. С Rector Jr (eds). Philadelphia, Saunders, 1986, p. 1143. Cushner H. M. et al: Acute interstitial nephritis- associated with mezlocillin, nafcillin, and gentamicin treatment for Pseudomonas infection. Arch Intern Med 145:1204, 1985. Ditlove J. et al: Methicillin nephritis. Medicine 56:483, 1977. Hall P. W., Dammin G. J.: Balkan nephropathy. Nephron 22:281, 1978. Humes H. D.. Weinberg J.: Toxic nephropathies, in The Kidney, 3d ed, В. М. Brenner, F. С Rector Jr (eds). Philadelphia, Saunders, 1986, p. 1491. Kincaid-Smith P.: Analgesic abuse and the kidney. Kidney Int 17:250, 1980. Murray Т., Goldberg M.: Chronic interstitial nephritis: Etiologic factors. Ann Intern Med 82:453, 1975. Rubin R. H. et al: Urinary tract infection, pyelonephritis, and reflux nephropathy, in The Kidney, 3d ed, B. M. Brenner, F. С Rector Jr (eds). Philadelphia, Saunders. 1986, p. 1085. Singer /.. Lithium and the kidney. Kidney Int 19:374, 1981. Torres V. E. et al: The progression of vesicoureteral • reflux nephropathy. Ann Intern Med 92:776, 1980. Wilson С. В., Dixon F. ].: Renal response to immunologica! injury, in The Kidney, 3d ed, B. M. Brenner, F. С Rector Jr (eds). Philadelphia, Saunders, 1986, p. 800. ГЛАВА
227
СОСУДИСТЫЕ ПОВРЕЖДЕНИЯ ПОЧЕК Норман К, Холленберг (Norman К. Holtenberg) Ряд процессов, таких как стеноз и окклюзия почечной артерии, артериолонефросклероз, узелковый полиартериит, гемолитический уремический синдром, склеродермия и преэклампсия, обладают достаточным числом общих клинических признаков, морфологических особенностей и патогенетических последствий, для того чтобы можно было оправдать их совместное рассмотрение. Клинические, функциональные и морфологические проявления нарушения кровоснабжения почек зависят от степени проходимости сосудов, скорости, с которой происходит развитие окклюзии, уровня расположения пораженного сосуда и суммарной массы пораженной ишемией паренхимы почки. Поскольку внутрипочечное артериальное дерево состоит из конечных артерий, внезапная окклюзия приводит к развитию инфаркта, клинические проявления которого варьируют в зависимости от уровня, на котором происходит окклюзия. С другой стороны, более постепенная, частичная окклюзия приводит к ишемической атрофии и иной функциональной и клинической картине. Почечный кровоток, составляющий в среднем 4 мл/г в 1 мин, в 3—5 раз превышает кровоток в таких метаболически активных органах, как сердце, печень и головной мозг. Почечный кровоток приспособлен не для удовлетворения 358
метаболических потребностей почек, а для обеспечения соответствующих величин тока плазмы и давления в капиллярной сети клубочков, необходимых для поддержания клубочковой фильтрации. Перфузия почек является также важным фактором, определяющим происходящий в почках обмен натрия. По этим причинам даже снижение почечного кровотока на величину, недостаточную для того, чтобы привести к гибели клеток, имеет важные последствия, включая такие, как снижение скорости фильтрации, повышение реабсорбции натрия, увеличение количества высвобождаемого ренина и развитие гипертензии. В различной степени все эти.особенности характерны для синдромов, развивающихся в результате нарушения кровоснабжения почки. Острая окклюзия артерий. Острая полная окклюзия основной почечной артерии или главной внутрипочечной артериальной ветви может последовать за травмой живота или спины, вызванной ударом тупым предметом, или в результате эмболии у больных со стенозом левого атриовентрикулярного отверстия (митральный стеноз) и фибрилляцией предсердий, инфекционным миокардитом, пристеночными тромбами и инфарктом миокарда или с атероматозной язвой аорты. Почки получают около '/в минутного объема сердца, что служит причиной относительно частой эмболической окклюзии небольших внутрипочечных артерий. Острая окклюзия приводит к развитию сухого некроза в участке, снабжаемом кровью закупоренной артерией; размеры имеющего клинообразную форму инфаркта зависят от степени окклюзии артерии. Клинические проявления также зависят от размеров инфаркта. Небольшие инфаркты, затрагивающие часть коркового вещества почек, часто клинически не проявляются. Более крупные инфаркты могут вызвать внезапное появление острых неослабных болей в боку или в верхней части живота, сопровождающихся лихорадкой, лейкоцитозом и макро- или микрогематурией. Влияние инфаркта на функцию почек также варьируют. Даже тотальная окклюзия одной главной почечной артерии может не повлиять на концентрации азота мочевины (КАМ) и креатинина в сыворотке крови, которые останутся в норме в том случае, если вторая здорова; при этом возможна ее гипертрофия. Если у больного имеется лишь единственная функционирующая почка, то при окклюзии артерии следует провести дифференциальную диагностику с острой олигурической почечной недостаточностью. Хотя обычно через несколько часов после окклюзии происходит полное разрушение почки, существует по меньшей мере десяток сообщений,- в которых говорится о восстановлении функции почек через несколько дней или недель после возникновения тотальной окклюзии, обычно происходившего в тех случаях, когда предшествующая частичная окклюзия приводила к развитию адекватного коллатерального артериального кровоснабжения, достаточного для питания тканей, но недостаточного для поддержания нормальной функции почки. Для постановки диагноза необходимо выполнить ангиографию. Наличие заполнения коллатеральных сосудов внутри почек позволяет предположить, что посредством хирургической операции можно восстановить функцию почек. Стеноз почечной артерии (см. также гл. 196). Частичная окклюзия почечной артерии или ее основных ветвей, происходящая в результате атеросклеротического сужения или фиброзно-мышечной дисплазии, является причиной 1—2 % случаев развития гипертензии, представляющей собой наиболее распространенную излечимую форму гипертензии. А т е р о с к л е р о з п о ч е ч н о й а р т е р и и так же, как и атеросклероз любой иной локализации, встречается чаще у мужчин, чем у женщин, и частота его возникновения возрастает с увеличением возраста больного. Предрасполагающими факторами служат предшествующая гипертензия или сахарный диабет. Ф и б р о з н о - м ы ш е ч н ы е д и с п л а з и и почечной артерии представляют собой неоднородную группу повреждений, при которых может происходить фиброзное или фиброзно-мышечное утолщение внутренней, средней или субадвентициальной оболочек артерии. Этот процесс часто бывает двусторонним и может распространяться внутрь внутрипочечной артериальной ветки. Фиброзные .дисплазии наблюдаются у женщин в 10 раз чаще, чем у мужчин; они чаще проявляются в третьем или четвертом десятилетиях жизни и связаны с более высокой частотой случаев выздоровления, чем атеросклеротические поражения почечной артерии, особенно если больные более молодого возраста. Клинические особенности, которые могут помочь выявить стеноз пачечной 359
артерии, следующие: возникновение гипертензии в таком возрасте, который нетипичен для развития гипертонической болезни, т. е. менее 30 или более 50 лет; плохая реакция на проводимую медикаментозную терапию; наличие шума в боку или в верхней части живота. Результаты обычного лабораторного исследования могут свидетельствовать о наличии вторичного гиперальдостеронизма, включая гипокалиемию и метаболический алкалоз. Как и при первичном гиперальдостеронизме, гипокалиемия может быть замаскирована ограниченным поступлением в организм натрия. Внутривенная урография (ВУГ) и радиоизотопная ренография с использованием гиппурана 'все еще остаются наиболее распространенными методами скринннговых исследований для выявления вазоренальной гипертензии. Предположить наличие стеноза почечной артерии заставляют такие результаты ВУГ и радиоизотопной ренографии, как уменьшение размера пораженной почки по меньшей мере на 1,5 см по сравнению со здоровой почкой; задержка появления рентгеноконтрастного вещества в пораженной почке (по сравнению с его появлением в здоровой почке), определяемая по снимкам, сделанным через 1, 2 и 3 мин после введения этого вещества больному; чрезмерная концентрация рентгеноконтрастного вещества в пораженной почке, выявляемая на более поздних снимках; дефекты заполнения почечной лоханки и мочеточника, отражающие местные эффекты расширенных коллатеральных артерий. В «Совместном исследовании проблем вазоренальной гипертензии» отмечено наличие такого характерного признака, как задержка появления рентгеноконтрастного вещества в.почке уменьшенного размера, в лоханке которой наблюдается поздняя гиперконцентрация этого вещества; такие явления'никогда не отмечались у больных с гипертонической болезнью. К сожалению, только у 22 % больных с вазоренальной гипертензией имелись все три этих признака, так что результаты этого исследования оказались недостаточно впечатляющими. Наличие одного из этих признаков было выявлено у 78 % больных с вазоренальной гипертензией, но специфичность этих данных была невелика, поскольку у 11 % больных с эссенциальной гипертензией имелся, по меньшей мере, один из этих признаков, наиболее распространенным из которых была значительная разница в размерах обеих почек. К числу характерных признаков, получаемых при проведении' радиоизотопной ренографии с использованием гиппурана, позволяющих предположить наличие стеноза почечной артерии, относятся задержка попадания радиоизотопа в пораженную почку, задержка времени достижения его пиковой концентрации в этой почке и сниженная скорость его выведения из пораженной почки. При проведении радиоизотопной ренографии были выявлены 75 % больных с вазоренальной гипертензией, а в 2 4 % случаев были получены ложноположительные результаты. Поскольку при проведении как ВУГ, так и радиоизотопной ренографии сравнивают две почки, то оба этих исследования реже дают точный ответ в случае двустороннего стеноза. Все большее применение находит ангиография, но этот метод все еще остается более инвазивным и дорогостоящим, чем ВУГ, а его специфичность и чувствительность еще окончательно не установлены. Из-за широкой распространенности гипертензии и малого числа случаев выявления вазоренальной гипертензии при проведении детальной оценки заболевания, клинические показания к лабораторным исследованиям, направленным на выявление вазоренальной гипертензии, постепенно претерпевают изменения. Не более чем у 1—2 % больных с гипертензией имеются поддающиеся коррекции поражения почечных артерий. Лабораторные исследования дорогостоящи. И наконец, сами диагностические процедуры связаны с определенным риском для больных, особенно для лиц, страдающих атеросклерозом. По этим причинам проведение детальных исследований с целью выявления стеноза почечных артерий в настоящее время рекомендуется выполнять только у больных из группы повышенного риска развития этого заболевания, в том числе у лиц, гипертензия у которых впервые проявилась в возрасте менее 30 лет; у больных, у которых слышен шум при аускультации верхней части живота; у больных с тяжелой гипертензией, плохо поддающейся медикаментозной терапии. Если скрининговое исследование дает положительные результаты, то выявление стеноза почечной артерии осуществляется только при помощи артериографии. Поскольку поражения артерий не вносят значительных изменений в гемодинамику, то для оценки влияния стеноза почечной артерии на гемодинамику прово360
дят дополнительные исследования. Чаще всего измеряют активность ренина в образцах крови, полученных из обеих почечных вен и из нижней полой вены или аорты. Если активность ренина в образце крови, полученной из вены пораженной почки, превышает по меньшей мере на 50 % этот показатель в крови, полученной из вены здоровой почки, а также выявлены признаки подавления выделения ренина из здоровой почки, т. е. наличие одинаковой активности ренина в плазме артериальной крови и крови, взятой из вены здоровой почки, результаты теста считают положительными, что с большой вероятностью указывает на наличие у больного поддающейся лечению вазоренальной гипертензии. При использовании этих критериев частота ложноположительных результатов составляет только 7 %, но при этом велика частота получения ложноотрицательных результатов. В- настоящее время мы выполняем артериографию и определение активности ренина в плазме крови из почечных вен только у тех больных, у которых данные анамнеза, результаты физикального обследования и скрининговых тестов указывают на вероятность вазоренальной гипертензии. В «Совместном исследовании проблем вазоренальной гипертензии» представлена ясная картина современных результатов оперативного лечения при этом заболевании. В тех случаях, когда стеноз почечной артерии был обусловлен фиброзно-мышечной дисплазией, частота случаев выздоровления превышала 90 % при частоте летальных случаев, не превышающей 3 %, вероятно, в связи с тем что больные были молоды и не имели дополнительных системных заболеваний. С другой стороны, среди больных с атеросклеротическими поражениями смертность составляла 9 %, а частота случаев неудачных операций превышала 2 5 % . В силу этих причин во многих медицинских центрах проведение исследований, направленных на выявление необходимости оперативного вмешательства на почечных артериях у больных пожилого возраста с подозрением на атеросклеротические поражения, ограничивается только теми больными, медикаментозное лечение которых оказалось безрезультатным. Если оперативное вмешательство связано со значительным риском, и методом выбора становится медикаментозная терапия, то для лечения вазоренальной гипертензии особенно эффективен ингибитор превращающего фермента каптоприл и его назначают больному с гипертензией, резистентной к обычным гипотензивным средствам. Хотя медикаментозное лечение может контролировать гипертензию, оно не предотвращает прогрессирование поражения почечной артерии. Каптоприл следует применять с осторожностью или совсем не назначать его больным с далеко зашедшим двусторонним поражением артерий или со стенозом артерии единственной почки, поскольку это лекарственное средство может ускорить развитие функциональной недостаточности почек. При лечении вазоренальной гипертензии, обусловленной фиброзно-мышечной дисплазией, наилучшие результаты были получены при проведении пункционной транслюминальной ангиопластики, при которой для расширения участка стеноза во время почечной артериографии используют катетер с надувным баллоном на конце. В тех случаях, когда поражение почечной артерии обусловлено атеросклерозом, ангиопластика менее эффективна. Артернолонефросклероз. Изменения малых сосудов в почках настолько тесно связаны как с длительно текущей гипертензией, так и с нормальным процессом старения, что трудно определить границу между нормой и болезнью и рассматривать сосудистое поражение в отрыве от гипертензии. Примерно у 70 % лиц с нормальным артериальным давлением, умерших в возрасте старше 60 лет, обнаруживают по крайней мере некоторую степень изменений малых сосудов почек. В группах лиц более молодого возраста частота и степень тяжести таких изменений сосудов возрастает при наличии у них предрасполагающих факторов, таких как гипертензия и диабет. В крупных и среднего калибра артериях, относящихся к междолевым или дугообразным артериям почки, наблюдается утолщение внутренней оболочки различной степени. Обычно более обширные и более тяжелые нарушения наблюдаются в мелких артериях и артериолах, где, кроме того, имеется эозинофильное утолщение гиалина, приводящее к сужению а различной степени просвета сосудов. Как следствие этого, происходит бляшкообразная ишемическая атрофия, развивающаяся одновременно с изменениями сосудов. Изменения сосудов предположительно играют наиболее значительную роль в утрате функции почек, сопутствующей нормальному процессу старения и уси361
ливающейся у больного, страдающего гипертензией. Снижение тока плазмы в почках и скорости клубочковой фильтрации приводят к частичной утрате функционального резерва, что делает людей пожилого возраста более предрасположенными к развитию азотемии при снижении объема жидкости в организме или во время хирургических операций. Повышенная частота осложнений у лиц пожилого возраста, индуцированных лекарственными средствами, предположительно отражает ту важную роль, которую играет клубочковая фильтрация в экскреции лекарственных средств и их метаболитов. Некоторой иллюстрацией этого служит предрасположенность пожилых людей к отравлению стрептомицином и дигоксином. К другим признакам артериолонефросклероза относятся умеренное снижение концентрационной способности и частые случаи развития слабой протеинурии. Иногда развиваются и более глубокие нарушения функции почек, но выраженная почечная недостаточность встречается редко. С другой стороны, «ускоренный нефросклероз», связанный со злокачественной гипертензией, является бросающимся в глаза осложнением гипертеизии всех форм, при котором (до разработки эффективной терапии) нередко наблюдались внезапное изменение течения заболевания, почечная недостаточность и смерть от уремии (гл. 196). Начало злокачественной фазы заболевания характеризуется резким увеличением артериального давления, при котором величина диастолического давления обычно превышает 130 мм рт. ст. При гипертонической болезни развитию злокачественной фазы обычно предшествует разный по длительности период доброкачественного течения заболевания, но иногда она начинается сразу. Иногда этот процесс развивается и как осложнение симптоматической гипертензии всех форм. До недавнего времени предполагали, что ускоренный нефросклероз не осложняет течение первичного альдостеронизма, но в настоящее время описано несколько хорошо документированных случаев такого осложнения. Возникающая при феохромоцитоме пароксизмальная гипертензия обычно бывает связана с сохранной функцией почек. К числу поражений почек при злокачественной гипертензии относятся петехиальные кровоизлияния на поверхности коркового вещества, придающие почкам характерный внешний вид «искусанных блохами>; фибриноидный некроз афферентных артериол; гиперпластический эндартериит междольковых и дугообразных артерий; тяжелая ишемическая атрофия или инфаркт, развивающиеся дистальнее пораженных сосудов. Иммунофлюоресцентное и электронно-микроскопическое исследования показали, что аморфный материал в стенке артериол представлен фибрином. Тяжелая гипертензия сама по себе, возможно, является причиной некроза сосудов, развивающегося в результате поражения эндотелия и утечки фибрина и других составных частей плазмы крови в стенки артериол. К числу клинических признаков относятся тяжелая гипертензия, нейроретинопатия, характеризующаяся затуманиванием зрения, кровоизлияниями в сетчатку, экссудатами и отеком диска зрительного нерва. Гипертоническая энцефалопатия проявляется тяжелыми головными болями, изменениями органов чувств и судорожными припадками. Часто наблюдаются застойная сердечная недостаточность и быстропрогрессирующая уремия. К почечным проявлениям относятся макро- или микрогематурия, выраженная протеинурия и быстрое увеличение концентраций АМК и креатинина в плазме крови. Как и при стенозе почечной артерии, часто наблюдаются признаки вторичного гиперальдостеронизма, характеризующегося гипокалиемией и метаболическим алкалозом, до тех пор, пока вследствие почечной недостаточности не разовьется метаболический ацидоз. До тех пор, пока не была разработана эффективная терапия гипертензии, приблизительно 50 % страдающих этим синдромом больных умирали через 3 мес после его возникновения и 90 % — через 1 год. Появление эффективной гипотензивной терапии (гл. 196) значительно улучшило прогноз при заболевании ускоренным нефросклерозом в последние два десятилетия. В начале 50-х годов обнаружение концентрации АМК, превышающей 300 мг/л в момент постановки диагноза, бесспорно предвещало скорую смерть больного. Сегодня у больного, концентрация АМК у которого превышает этот уровень в 3—4 раза, можно добиться стабильного состояния при условии эффективного лечения. Поражение почек при склеродермии (системная склеродермия) (см. также. гл. 264). В этом разделе рассмотрены некоторые детали поражения почек при склеродермии, поскольку смертность в результате этого уступает лишь смерт362
ности в результате поражения сердца и легких, а характерные морфологические изменения и клиническое течение при этом заболевании весьма напоминают те, которые сопутствуют ускоренному нефросклерозу. Как и при ускоренном нефросклерозе, морфологические изменения включают в себя поражение почек, размеры которых лишь незначительно уменьшены даже у больных, умерших от почечной недостаточности. Часто наблюдаются петехиальные кровоизлияния и клиновидные инфаркты коркового вещества почек. Наиболее выраженные изменения наблюдаются в междольковых артериях — это заметное сужение или закупорка в результате фибриноидных изменений и отложений фибрина и кислых мукополисахаридов. У некоторых больных наблюдается также фибриноидный некроз афферентных артериол, а иногда и закупорка ил фибриновым тромбом. Дистальнее места окклюзии имеются явные признаки ишемической атрофии и инфаркта. Хотя поражения сосудов почек могут быть вторичными по отношению к гипертензии, их наличие было документально подтверждено при патологоанатомических исследованиях и у больных со склеродермией, не страдавших гипертензией. Поражение почек при склеродермии редко является очевидным. В одном исследовании поражение почек было выявлено только у 3 % больных со склеродермией. Однако во время продолжавшегося в течение 20 лет наблюдения за страдавшими склеродермией больными было обнаружено, что у 47 % из них в конечном итоге развилось то или иное клинически значимое поражение почек. Почечная недостаточность вносит свой вклад или же полностью ответственна за 40—50 % всех случаев смерти. Большинство из тех больных, у которых обна-руживают клинические признаки поражения почек, умирают не позднее чем через 1 год, а часто — через 3 мес. Действительно, на протяжении упомянутого выше длительного исследования умерло только 10 % больных, у которых не было поражения почек, в то время как из числа больных с протеинурией, азотемией или гипертензией умерло 60 %. Поражение почек при склеродермии обычно клинически характеризуется внезапным началом и взрывным течением; за ускоренным развитием гипертензии следует появление олигурии, а через несколько месяцев наступает смерть от уремии. Клинические признаки серьезного поражения почек обычно выявляют через 3—5 лет после появления признаков поражения кожи и других систем органов. Однако иногда нарушение функции почек предшествует явному проявлению поражения кожи. Был установлен также и другой, менее четкий вид клинического проявления поражения почек. Наличие одной лишь протеинурии, не сопровождающейся ни гипертензией, ни азотемией, обусловливает неблагоприятный прогноз, но это влияние не столь четко выражено, как влияние синдрома злокачественной гипертензии. Слабая гипертензия без сопутствующих протеинурии или азотемии развивается при склеродермии чаще, чем этого можно было бы ожидать, если исходить из известной распространенности гипертонической болезни. Слабая гипертензия без протеинурии или азотемии развивается в более поздние сроки, чем злокачественная гипертензия, и имеет значительно менее тяжелый прогноз. Какого-либо специфического лечения при склеродермии не существует. Имеются сообщения, что энергичная гипотензивная терапия иногда дает возможность избежать развития почечной недостаточности. Предположительно, вследствие того, что гипертензия опосредуется действием ренина, для ее коррекции особенно эффективен ингибитор конвертирующего фермента каптоприл. Кроме того, у ограниченного числа больных со склеродермией была успешно проведена трансплантация почки. Серповидно-клеточная нефропатия (см. также гл. 224 и 228). У больных
с серповидно-клеточной анемией, талассемией и другими нарушениями, характеризующимися комбинациями гемоглобина S с аномальными гемоглобинами, часто наблюдаются клинически значительные дефекты строения и функции почек. Наиболее очевидным проявлением этого является безболезненная макрогематурия. Кровотечение возникает в результате больших и микроскопических инфарктов сосочков, почечных лоханок и коркового вещества почек. По неизвестным причинам кровотечение в 80 % случаев происходит в левой почке и, несмотря на системную природу первичного процесса, бывает двусторонним только в' 11 % случаев. При проведении ВУГ чаще всего обнаруживают дефект наполне363
ния почечной лоханки, отражающий наличие кровяного тромба; иногда это приводило к неоправданному хирургическому вмешательству. В большинстве случаев этот дефект исчезает самопроизвольно. Поскольку гематурию могут вызвать и другие причины, помимо серповидно-клеточной анемии, подобным больным необходимо полное урологическое обследование (гл. 40). При обнаружении дефектов наполнения рекомендуется провести ряд последовательных исследований; необходимость хирургического вмешательства следует рассмотреть только в том случае, если эти дефекты имеют стойкий характер. Операция может потребоваться и в тех редких случаях, когда кровотечение угрожает жизни больного. Потеря почками способности концентрировать мочу является самым характерным признаком серповидно-клеточной нефропатии. У страдающих серповидноклеточной анемией детей младшего возраста нарушение концентрационной способности почек можно скорригировать при помощи многократных переливаний крови, но возможность этого утрачивается с увеличением возраста ребенка, у больного страше 15 лет дефект становится необратимым. У пожилых людей максимальная концентрация мочи редко превышает 400 мосм/л. Неспособность концентрировать мочу обычно относят на счет нарушения перфузии мозгового вещества почек. Как гипоксия, так и повышенная осмоляльность ускоряют выработку серповидно-клеточных эритроцитов, вязкость крови при этом значительно увеличивается, что препятствует нормальной циркуляции крови через прямые сосуды мозгового вещества почки, которые в норме обладают очень высокой резистентностью к току крови. Микроангиографические исследования выявляют облитерацию и растяжение остальных прямых сосудов мозгового вещества почки. При серповидно-клеточной анемии часто развивается заметная протеинурия; в одной серии наблюдений ее зарегистрировали у 31 % больных. Иногда протеинурия бывает настолько тяжелой, что приводит к развитию нефротического синдрома. Имеются сообщения о развитии ацидоза дистальных почечных канальцев, что, однако, не является типичным осложнением серповидно-клеточной анемии. По мере того как больной взрослеет, возрастают число и размер инфарктов коркового вещества почек, что приводит к прогрессирующему снижению скорости клубочковой фильтрации и тока плазмы через почки, которые обычно бывают выше нормальных значений у страдающих серповидно-клеточной анемией больных молодого возраста. Не зарегистрировано случаев вызванного серповидноклеточной анемией ухудшения функции почек до такой степени, при которой становится необходимым проведение диализа. Однако было показано, что состояние больных с серповидно-клеточной анемией можно поддерживать при помощи хронического гемодиализа, и при этом у них не возникает нежелательных осложнений. Гемолитико-уремические синдромы (см. также гл. 287). Сочетание острой почечной недостаточности, гемолитической анемии и тромбоцитопении возникло в виде четко определяемой, сравнительно часто встречающейся нозологической формы. При этом у детей развивается острая анемия, признаки поражения почек и центральной нервной системы и желудочно-кишечное кровотечение после появления предвестников болезни в виде симптомов со стороны пищеварительной и дыхательной систем, а также других системных симптомов. Синдром характеризуется гемолизом, обусловленным фрагментацией эритроцитов, снижением числа тромбоцитов, а также биохимическими и гистологическими признаками внутрисосудистого свертывания крови. Дифференциальный диагноз проводится с такими заболеваниями, как тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), кортикальный некроз почек как часть феномена Швартцмана при сепсисе, обусловленном грамотрицательными микроорганизмами, и тяжелый васкулит. Различить эти нозологические формы чрезвычайно сложно даже при патологоанатомическом исследовании. ТТП, прогноз при которой самый неблагоприятный, более вероятна в том случае, если заболевает взрослый человек молодого возраста, а заболевание сопровождается длительно протекающей лихорадкой и поражением центральной нервной системы более тяжелым, чем поражение почек. Первоначально удавалось распознавать только тяжелые случаи, обычно заканчивающиеся смертью больного, но по мере того, как уровень знаний об этом заболевании возрастал, появилась возможность выявлять больных с поражен и364
ями легкой или умеренной степени. Краткосрочный прогноз зависит от степени почечной недостаточности и тяжести поражения центральной нервной системы. Если больной выживает в остром периоде болезни, то гематологические показатели вскоре нормализуются; рецидив не возникает. У некоторых больных степень повреждений почек требует проведения диализа. Тяжелые неврологические осложнения могут приводить к постоянной инвалидности. Часто функция почек восстанавливается полностью, но иногда после первоначального заболевания развивается медленно прогрессирующая почечная недостаточность. Хотя чаще гемолитико-уремическим синдромом страдают дети, его выявляют и у взрослых. Предшествующие признаки синдрома у взрослых напоминают вирусное заболевание, хотя менее выражены. Были обнаружены связи гемолитико-уремического синдрома с беременностью и послеродовым периодом, применением пероральных противозачаточных средств и инфекционными заболеваниями, включая брюшной тиф, бактериемию, вызванную грамотрицательными микроорганизмами, эпидемический паротит и инфекционный мононуклеоз. Клинические проявления аналогичны таковым у детей, а прогноз, по-видимому, менее благоприятный. Вследствие того что нарушается свертывание крови, происходит отложение фибрина в небольших артериях и артериолах, развивается микроангиопатическая гемолитическая анемия, существует широко распространенное мнение о том, что основную роль в развитии гемолитико-уремического синдрома играет внутрисосудистое свертывание крови. К числу распространенных нарушений свертывания крови относятся тромбоцитопения, увеличение протромбинового времени и накопление продуктов деградации фибрина в сыворотке крови. По неизвестным причинам при гемолитико-уремическом синдроме почки поражаются наиболее интенсивно. Поскольку у взрослых женщин беременность и применение пероральных противозачаточных средств, по-видимому, предрасполагают к развитию кортикального некроза почек, а беременность — и к развитию феномена Швартцмана, индуцируемого у животных эндотоксином, было высказано предположение, что механизм развития феномена Швартцмана и гемолитико-уремического синдрома одинаков. Морфологические изменения при этих заболеваниях также поразительно сходны; в обоих случаях при проведении иммунофлюоресцентных исследований выявляется интенсивное окрашивание антител к фибрину. Лечение главным образом поддерживающее. Существуют противоречивые мнения о том, влияет ли применение гепарина на естественное течение заболевания. -Контролируемые исследования дали разочаровывающие результаты, но у отдельных больных лечение гепарином приводило к временному улучшению функции почек. Другие виды лечения, включая использование кортикостероидов, иммуносупрессивных и антитромбоцитарных средств, обменных переливаний крови и инфузий декстрана, давали сомнительные результаты. Тромбоз почечной вены. Тромбоз одной или обеих почечных вен — редкая причина развития нефротического синдрома. Окклюзия обеих почечных вен обычно (но не обязательно) указывает на тромбоз нижней полой вены. Тромбоз почечной вены чаще всего бывает связан с мембранозным гломерулонефритом. Неясно, то ли гломерулонефрит предрасполагает к тромбозу почечной вены, то ли наоборот, но больше данных свидетельствует о том, что ведущая роль принадлежит гломерулонефриту (гл. 223). К числу других причин тромбоза почечной вены относятся местная травма, прорастание гипернефромы в почечную вену и тяжелая гипогидратация, особенно у детей. Клинические и морфологические признаки заболевания зависят от наличия адекватного коллатерального венозного дренирования. Внезапный полный тромбоз какой-либо из двух почечных вен, не компенсированный адекватным коллатеральным дренированием, вызывает появление тяжелых болей в пояснице, гематурии и утрату функции пораженной почки. Размер почки увеличивается, происходит геморрагический инфаркт. Если процесс двусторонний, или поражается единственная почка, это приведет к развитию олигурии и почечной недостаточности. Если окклюзия происходит постепенно, особенно в том случае, когда одновременно развиваются адекватные венозные коллатерали, то функция почки будет'Сохранен а, а массивная протеинурия приведет к развитию нефротического синдрома. Гипертензия развивается редко, а осадок мочи может быть нормальным или содержать лишь небольшое число эритроцитов. 365
Диагноз тромбоза почечной вены ставят на основе данных анамнеза относительно травм, наличия болей или какого-либо предрасполагающего фактора, например длительная поездка в неудобном (стиснутом) положении. Наличие в анамнезе сведений об эмболии легочных артерий также должно вызывать предположение о правомерности, диагноза тромбоза почечной вены. Физикальное обследование может выявить венозные коллатерали на передней брюшной стенке, если имеется поражение нижней полой вены. При проведении внутривенной урографии дефекты наполнения в почечной лоханке и мочеточнике отражают существование коллатеральных дренирующих вен. Окончательный диагноз устанавливают с помощью венографии нижней полой и почечной вен. Все возрастающую роль в постановке диагноза играет ультразвуковое исследование. У небольшого числа больных (особенно у детей), у которых возникновение тромбоза связано с гипогидратацией и протекает остро, успешно проводили хирургическое удаление тромба из венозной системы почек. Однако большинство больных лечили с помощью антикоагулянтов. У отдельных больных с нефротическим синдромом реканализация почечных вен приводила к улучшению состояния. Однако обычно антикоагулянты применяют для профилактики эмболии легочных сосудов и распространения тромба в открытые коллатеральные вены. Преэклампсия и эклампсия: токсикозы беременных. Токсикоз беременных
характеризуется появлением во время беременности или в течение 7 сут после родов целого комплекса нарушений, к числу которых относятся гипертензия, отек и протеинурия (преэклампсия). При очень тяжелой гипертензии могут развиться судороги и кома (эклампсия). Преэклампсия обычно развивается после 32-й недели беременности, но может начаться и в более ранние сроки, особенно у женщин, страдавших заболеваниями почек или гипертензией. Преэклампсия в I триместре беременности развивается в случае пузырного заноса. Чаще токсикоз развивается у молодых первородящих женщин и у многорожавших женщин в возрасте старше 35 лет. В США токсикозом страдают приблизительно 7 % беременных. Отмечается повышенная частота развития токсикоза у женщин, относящихся к малообеспеченным слоям населения. Часто предшествующее токсикозу заболевание почек или гипертензия развиваются во время беременности или обостряются в этот период. Кроме того, имеет место специфический процесс, поражающий почки и сосудистую систему; состояние большинства больных, очевидно, улучшается после завершения беременности или вскоре после этого. Морфологические изменения в почках заключаются в обратимом генерализованном набухании ворсин клубочков и явном утолщении базальной мембраны клубочков, обусловленном увеличением цитоплазмы эндотелиальных клеток с сужением просвета капилляров ( к л у б о ч к о в ы й э н д о т е л и о з ) , а также суб- или межэндотелиальных фибриноидных отложениях. У больных, умерших от острого токсикоза беременных, при патологоанатомических исследованиях часто выявляют некроз почечных канальцев и клеток печени, признаки днесемннированного внутрисосудистого свертывания и петехиальные кровои'злияния в головном мозге. Патогенез токсикоза беременных не до конца ясен. Задержка натрия в организме и увеличение объема крови сопутствуют беременности в норме. Многочисленные данные заставляют предположить, что объем плазмы крови при токсикозе беременных меньше, чем при нормальном протекании беременности; наблюдение вызвало споры о том, какую роль играет поступление в организм слишком малого или слишком большого количества натрия. Неясно, является ли сниженный объем плазмы крови причиной или следствием этого процесса. При токсикозе беременных развивается маточно-плацеитарная ишемия. В матке, как и в почках, синтезируются как сосудосуживающие (ренин), так и сосудорасширяющие (простагландины Е) вещества. Одна из современных гипотез заключается в том, что развитие тяжелой гипертензии обусловлено несбалансированностью действия этих веществ. Последние исследования также показали, что у таких больных образуется ингибитор натриево-калиевой АТФ-азы, что может привести к развитию гипертензии в результате усиления реакции сосудов на сосудосуживающие стимулы. Токсикоз беременных обычно развивается постепенно, но может возникнуть и внезапно. Поскольку во время беременности артериальное давление в норме снижается, то его значения, превышающие 125/75 мм рт. ст., следует считать 366
t
аномальными, особенно если давление продолжает повышаться. При токсикозе у больных часто наблюдаются головная боль, нарушения зрения, ощущение дискомфорта в эпигастральной области и чувство тревоги. Повышение давления обусловливает появление генерализованного отека, особенно наглядно проявляющегося на лице и верхних конечностях. Через несколько суток появляется протеинурия, но иногда она предшествует развитию гипертензии и отека. При исследовании глазного дна обнаруживают сегментарное сужение артериол и сверкающий блеск сетчатки, указывающий на ее отек. Кровоизлияния и экссудаты появляются позднее, и только в тяжелых случаях. В моче имеются следы белка (до 10 г за 24 ч), зернистые и гиалиновые цилиндры, эритроцитарные и клеточные цилиндры встречаются редко. В связи с тем что при нормальном протекании беременности происходит физиологическое увеличение скорости клубочковой фильтрации и снижение концентраций мочевины и креатинина в сыворотке крови, уровень содержания азота мочевины в крови в 200 мг/л обычно указывает на резкое снижение скорости фильтрации. Часто наблюдается еще более значительное увеличение концентрации мочевой кислоты в крови, что отражает уменьшение клиренса уратов. Лечение зависит от степени тяжести процесса. Больным со слабой гипертензией и минимальной протеинурией показаны постельный режим и слабые седативные средства; вопрос о том, является ли ограничение поступления натрия в организм, необходимое для уменьшения отеков, фактором, ускоряющим развитие преэклампсии, все еще дебатируется. Мочегонные средства лучше не назначать. Тяжелобольных госпитализируют для длительного соблюдения постельного режима и более строгого контроля за поступлением натрия в организм и за величиной артериального давления. Применяют гипотензивные препараты — гидралазин (апрессин) и метилдофу, а также р-а дреноб локирующие средства. Выраженная гипертензия и вовлечение в процесс центральной нервной системы (судороги), служат недвусмысленными показаниями к прерыванию беременности, за которым обычно следует быстрое улучшение состояния больной. На этой стадии заболевания широко применяют парентеральное введение магния сульфата из-за его положительного действия на центральную нервную систему и гипотензивных свойств. Опорожнение матки является самым эффективным методом лечения. Функция почек и артериальное давление обычно нормализуются через несколько недель после этого, но иногда протеинурия и гипертензия могут наблюдаться в течение 6 мес. У значительной части страдающих преэклампсией многорожавших пациенток в возрасте старше 35 лет остается заболевание, неотличимое от гипертонической болезни. До сих пор не ясно, страдали ли эти женщины гипертонической болезнью, которая стала явной во время беременности, или беременность ускорила ее развитие. Васкулит (см. также гл. 224 и 269). Поскольку поражения почек наблюдаются по меньшей мере у 80 % больных с васкулитом и вносят свой вклад в гибель значительного числа этих больных, они рассматриваются в этой главе. Однако при некоторых васкулитах, таких как ревматический артериит и гигантоклеточный артериит, почки поражаются редко. Расширенная классификация васкулитов с рассмотрением различий и общих черт различных синдромов дана в гл. 269. Васкулиты считают одной из форм болезни иммунных комплексов, и при этом частота случаев, место поражения и размер поражаемого сосуда отражают физико-химические свойства нарушенного иммунного комплекса и процессы, происходящие в пораженном сосуде (например, турбулентность тока крови). Узелковый периартериит (УПА) — рецидивирующее или прогрессирующее некротическое воспалительное заболевание артерий мышечного типа среднего и мелкого калибра. При этом чаще всего поражаются почки (в 7 0 % случаев), а почечная недостаточность является одной из основных причин летального исхода. Гипертензия развивается по крайней мере у 50 % больных и часто переходит в злокачественную форму, сопровождаемую гипертонической энцефалопатией или сердечной недостаточностью. Поражение почек проявляется протеинурией, микро- или макрогематурией, появлением цилиндров, азотемией и отеком. При классическом узелковом периартериите (см. гл. 269) поражаются только артерии мышечного типа среднего и мелкого калибров, особенно в местах их разветвления. В классических случаях имеют место субэндотелиальный отек и фибриноидный некроз; инфильтрация всех слоев стенки сосудов воспалительным 367
экссудатом, включая полиморфно-ядерные лейкоциты, эозинофилы, лимфоциты и плазматические клетки; разрушение средней и внутренней эластических оболочек; пролиферация фибробластов, которая обычно начинается в адвентициальной оболочке и распространяется во время стадии грануляции по всей стенке сосуда, что приводит к заживлению и снижению остроты воспалительного процесса; процессы заживления, при которых пораженная стенка сосуда замещается фиброзной тканью, а просвет сосуда сужается или закупоривается. Часто поражаются почечные клубочки. Любая из стадий этих нарушений или все одновременно могут происходить в почках в любой период болезни. Во время стадии заживления развиваются почечная недостаточность и гипертензия. Поскольку при этом заболевании в патологический процесс вовлекаются более крупные сосуды, то при исследовании биоптата, полученного из коркового вещества почек, можно не заметить характерного поражения. Становятся понятны патогенетические факторы, ответственные за развитие узелкового периартериита. Разнообразные данные указывают на участие иммунного механизма, включающего иммунные комплексы и вирус гепатита В в качестве антигенов, ответственных за развитие заболевания (у 30 % больных с некротизирующим васкулитом и синдромом УПА). У лиц, внутривенно вводящих наркотики, также выявляют васкулит, неотличимый от УПА. Поскольку число химических препаратов, вводимых такими больными, велико, этиологический агент не был четко установлен, но, по-видимому, основу этих веществ составляет метамфетамин, нельзя недооценивать также существующую вероятность загрязнения вводимых растворов. А н г и и т с в е р х ч у в с т в и т е л ь н о с т и включает в себя токсигенный васкулит, вызванный повреждающим действием некоторых лекарственных средств; васкулит геморрагический; ангиит, связанный с сывороточной болезнью; ангиит, обусловленный каким-либо основным первичным заболеванием, таким как системная красная волчанка. Часто острое заболевание характеризуется острым некротизирующим воспалением мелких сосудов, в частности посткапиллярных венул; однако могут поражаться также небольшие артерии, артериолы и капилляры. У многих больных наблюдаются протеинурия и гематурия, но артериальное давление в пределах нормы, а азотемия встречается гораздо реже, чем у больных, страдающих разными формами узелкового периартериита. Лечение васкулитов рассмотрено в гл. 269. К числу обычных поддерживающих мероприятий относятся контролирование гипертензии, которое необходимо проводить у большинства больных с поражением почек. Патогенез гипертензии аналогичен таковому при склеродермическом поражении почек, так же как и лечение. Широко используются кортикостероиды, и их сочетанное применение иммуносупрессивными средствами является единственным имеющимся в настоящее время методом лечения, обладающим потенциальной ценностью. У больных с нарушением функции почек стероиды могут оказывать начальное неблагоприятное влияние на клиническое течение болезни, поскольку заживление сосудистых поражений часто бывает связано с облитерацией артерий, приводящей к развитию очаговых инфарктов почек, усиливающих гипертензию и азотемию. Было показано, что дополнение схемы терапии циклофосфамидом может принести пользу больному, не поддающемуся лечению кортикостероидами, особенно если у него выявлено поражение почек.
Список литературы Alleyne G. А. О. et al: The kidney in sickle cell anemia. Kidney Int 7:371, 1975. Beckett V. I. et al: Use of captopril as early therapy for renal scleroderma: A prospective study. Mayo Clin Proc 60:763, 1985. Fauci A. ].: Systemic vasculitis, in Current Therapy in Allergy and Immunology, L. M. Lichtenstein, A. S. Fauci (eds). Decker, Philadelphia, 1983, p. 130. Ferris T. F.\ Toxemia and hypertension, in Medical Complications During Pregnancy, G. N. Burrow, T. F. Ferris (eds). Philadelphia, Sauders, 1975. Gianantonio С A. et al: The hemolytic-uremic syndrome. Nephron 11:174, 1973. Humphreys M. H., Alfrey A. C: Vascular diseases of the kidney, in The Kidney, 368
3d ed, В. M. Brenner, F. С. Rector Jr (eds). Philadelphia, Saunders, 1986, p. 1175. Keating M. A., Althausen A. F.: The clinical spectrum of renal vein thrombosis. J Urol 133:938, 1985. Maxwell M. H.: Cooperative study of renovascular hypertension: Current status. Kidney Int 8:S153, 1975. Millan V. P. et al: Percutaneous transluminal renal angioplasty in nonatherosclerotic renovascular hypertension. Long-term results. Hypertension 7:668, 1985. Oliver J. A., Cannon P. J.: The kidney in scleroderma. Nephron 18:141, 1977. Ratliff N. В.: Renal vascular disease: Pathology of large blood vessel disease. Am J Kidney Dis 5:A93, 1985. Stimpel M. et al: The spectrum of renovascular hypertension. Am J Med 79:14, 1985. Thind G. S.: Role of renal venous renins in the diagnosis and management of renovascular hypertension. J Urol 134:2, 1985. ГЛАВА
228
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КАНАЛЬЦЕВ Фредрик Л. Коэ, Сатиш Катпалиа (Fredric L. Сое, Satish Kathpalia) Кистозная почка у взрослых Этиология и патология. Кистозную почку обнаруживают в 1 из 500 случаев при аутопсии и у 1 из 3000 госпитализированных больных; заболевание служит причиной 5 % случаев развития терминальной стадии почечной недостаточности. Наследуется по аутосомно-доминантному типу. В корковом и мозговом веществе почек образуются тонкостенные кисты округлой формы диаметром от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров; в результате этого размер почек увеличивается, нарушается их функция, предположительно за счет сдавления нефронов и создания локальной обструкции. Эти кисты, внутренняя поверхность которых выстлана кубическим эпителием, заполнены желтоватой жидкостью, которая при травме или инфекционном заболевании становится геморрагической. Пораженная паренхима почек внешне может выглядеть нормальной, или в ней наблюдаются изменения, характерные для нефросклероза или интерстициального нефрита. Клинические особенности. Симптомы кистоэной почки проявляются у больных в возрасте 30—40 лет. Часто беспокоят боли в боку. К числу других распространенных симптомов относятся макро- и микрогематурия, особенно после травмы, и никтурия, обусловленная нарушением концентрационной способности. У 10 % больных имеются камни в почках, состав и патогенез которых недостаточно подробно изучены. Камни и кровяные тромбы вызывают появление почечных колик. Обычно почки поддаются пальпированию, они ассиметричны и имеют бугристую поверхность. Гипертензия развивается у 75 % больных, обычно заболевание прогрессирует до стадии хронической почечной недостаточности (табл. 228-1). Часто наблюдается протеинурия, но количество белка в моче редко превышает 2 г в сутки. Инфекционное заболевание мочевых путей развивается в конечном итоге у большинства больных, в частности, в результате инструментальных исследований и наличия почечных камней. Высокие концентрации эритропоэтинов провоцируют развитие эритроцитоза; у других больных в результате гематурии развивается анемия, обусловленная кровопотерей. Острая почечная недостаточность может стать результатом инфекционного заболевания, обструкции мочеточника, вызванной тромбом или камнем, или перегиба мочеточника близко расположенной кистой. Если этих осложнении нет, азотемия прогрессирует медленно. У больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности значения гематокритного числа обычно бывают 369
Таблица
228- . Заболевания почечных канальцев Тип наСопутствующие следова- нарушения и сисния темные последствия
Морфологические изменения в почках
Функциональные нарушения
Кистозная почка у взрослых
Кисты в корковом и мозговом веществе почки
Хроническая почечная недостаточность
Кистозная почка у младенцев
АР Кисты дисталь- Почечная недоных канальцев статочность у и собиратель- новорожденного ных протоков АР Расширение со- Непостоянная бирательных почечная недопротоков в моз- статочность говом веществе АД + С Расширенные Нефрокальциканальцы Бел- ноз лини АР Кисты дисталь- Хроническая ных канальцев почечная недои собиратель- статочность; по ных протоков лиурия, приводящая к истощению запасов натрия в организме; менее 20 лет То же самое Хроническая АД почечная недостаточность; истощение запасов натрия в организме вследствие полиурии; более 20 лет АР Гиперплазия Гипокалиемия, юкстагломерувысокие конлярных клеток центрации реи клеток интер- нина и альдостиция мозгово- стерона, полиго вещества урия АР Отсутствуют Гипокалиемия, низкие концентрации альдостерона PCX Отсутствуют Нарушение концентрационной способности, резистентное к действию вазопрессина
Заболевание
Кистозная почка у детей Губчатая почка Кисты мозгового вещества, рецессивное заболевание
Кисты мозгового вещества, доминантное заболевание
Синдром тера
Барт-
Синдром дла
Лид-
Семейный нефрогенный несахарный диабет
370
АД
Кистозная печень, внутричерепные аневризмы Нарушения внутрипеченочного желчного протока Фиброз печени и портальная гипертензия Отсутствуют
Непостоянная дегенерация сетчатки (почечная дисплазия сетчатки)
Отсутствуют
Отсутствуют
Отсутствуют
Отсутствуют
П р о д о л ж е н ие т а б л . 228-1. Заболевание
Морфологические изменения в почках
Функциональные нарушения
Неспособность к снижению.рН мочи в нормальных пределах, сниженное выведение кислот Сниженная реабсорбция бикарбоната
Почечный нальцевый доз типа 1
кааци-
Сосочковый нефрокальциноз
Почечный нальцевый доз типа 2
кааци-
Отсутствуют
Почечный нальцевый доз типа 4
кааци-
Наличие основного заболевания почек (Г, СД, ОМП) Отсутствуют
Тип наследова-
ния
Сопутствующие нарушения и системные последствия
АД
Периодический паралич, гипокалиемия, метаболический ацидоз. замедление роста, рахит
АР АД PCX
Метаболический ацидоз, замедление роста, рахит, синдром Фанкони Азотемия
Пониженная секреция калия и протонов
п
Связанный с Xхромосомой рахит, резистентный к действию витамина D Зависимый от Отсутствуют витамина D рахит типа 1
Сниженная реабсорбция фосфора, гипофосфатемия
PCX
Нарушение образования 1,25-D в почках
АР
Зависимый от витамина D рахит типа 2
Отсутствуют
Нарушение клеточных рецепторов к 1,25-D
АР
Онкогенная теомаляция
ос-
Отсутствуют
Сниженная реабсорбция фосфора, гипофосфатемия
П
Почечная глюкозурия
Отсутствуют
АД
Изолированная гнпоурикемия
Отсутствуют
Сниженная реабсорбция глюкозы Сниженная реабсорбция уратов
Цистинурия
Камни, состоящие из цистина
Сниженная реабсорбция двуосновных аминокислот
АР
АР
Рахит, остеомаляция, нормальная концентрация 1,25-D в сыворотке крови Рахит, остеомаляция, низкая концентрация 1,25-D в сыворотке крови Рахит, остеомаляция, высокая концентрация 1,25-D в сыворотке крови, непостоянное облысение Остеомаляция, мезенхимальные опухоли, рак предстательной железы или легкого Отсутствуют Непостоянная гиперкальцийурия, деминерализация костей Малый рост
371
П р о д о л ж е н ие т а б л . 228-1. Заболевание
Болезнь нупа
Харт-
Морфологические изменения в почках'
Функциональные нарушения
Сниженная реабсорбция моноаминокислот и карбоксильных аминокислот ИминоглицинуОтсутствуют Сниженная рерия абсорбция пролина, гидроксипролина и глицина Синдром Фанко- S-образная де- Сниженная рени у взрослых формация про- абсорбция в ксимальных ка- проксимальных нальцев канальцах бикарбоната, глюкозы, мочевой кислоты, фосфора и аминокислот Синдром ЛОУ То же То же (окулоцереброренальный синдром) Отсутствуют
Тип наследования
Сопутствующие нарушения и системные последствия
АР
Пеллагроподобная сыпь, атаксия, делирий
АР
Отсутствуют
АР
Рахит, остеомаляция, ацидоз карликовость, низкая концентрация калия в сыворотке крови
PCX
Пороки развития глаз и головного мозга
О б о з н а ч е н и я : АР — аутосомно-рецессивный; АД — аутосомно-доминантныи, PCX — рецессивный,, связанный с Х-хромосомой; П — приобретенное; Г — гипертензня; СД — сахарный диабет; ОМП — обструкция мочевых путей; С - спорадическое. выше, чем у больных с другими заболеваниями почек. Избыток жидкости в организме наблюдается редко благодаря значительной потере натрия через почки. Кистозная печень встречается приблизительно у 30 % больных. Функция печени обычно сохранена, и кисты печени могут быть бессимптомными или вызывать ощущение дискомфорта в эпигастральной области; иногда они вызывают печеночные колики или подвергаются инфицированию. Кисты могут также образовываться в селезенке, поджелудочной железе, легких, яичниках, яичках, придатках яичка, щитовидной железе, матке, широкой связке матки и в мочевом пузыре. Приблизительно у 10 % больных причиной летального исхода служит субарахноидальное кровоизлияние из внутричерепной аневризмы. Диагностика. Пальпируемые почки, гипертензия или бессимптомные нарушения состава мочи часто являются единственными проявлениями заболевания. При экскреторной или ретроградной урографии наблюдают увеличенные почки с растянутыми лоханками и плоскими чашечками, деформированными кистами. При ультразвуковом исследовании и радиоизотопном сканировании почек довольно четко выявляют кисты. Ультразвуковое исследование с помощью приборов, основанных на принципе серой шкалы, может служить альтернативой внутривенной урографии при проведении скринингового обследования лиц, относящихся к группе риска, особенно в тех случаях, когда желательно получить генетическую консультацию. Может оказаться полезным и проведение компьютерной томографии. •' Лечение. Следует остерегаться развития сопутствующего основному забо372
леванию поражения почек, такого как вызываемое анальгетиками, обструкцией, инфицированием мочевых путей, нефротоксичными антибиотиками и гипертензией. Следует избегать гипогидратации и неадекватного поступления хлорида натрия в организм (менее 100 ммоль/сут). Ведение больного с хронической почечной недостаточностью упрощается тем, что при этом заболевании редко имеет место избыток жидкости в организме, а гипертензия хорошо поддается коррекции, но сами кисты могут вызвать специфические проблемы, такие как боли, кровотечение, Инфицирование или обструкцию мочеточника. Может возникнуть необходимость в пункции кист, а в некоторых случаях даже в нефрэктомии.
Кистозная почка у младенцев и детей Клинические признаки. М л а д е н ч е с к а я ф о р м а заболевания проявляется при рождении ребенка в виде .диффузно увеличенных почек, почечной недостаточности и недоразвития внутрипеченочных желчных протоков. При д е т с к о й ф о р м е заболевания наблюдается расширение расположенных в корковом веществе собирательных протоков, которое протекает бессимптомно и сочетается с врожденным фиброзом печени и портальной гипертензией. Наследуются обе формы заболевания по аутосомно-рецессивному типу. Почечная недостаточность часто развивается в обоих случаях, но смерть в детском возрасте наступает в результате поражения печени. Морфология. Младенческая форма заболевания характеризуется расширением дистальных отделов канальцев и собирательных протоков и превращением их в растянутые кисты, располагающиеся в радиальном направлении, как правило, в корковом веществе почки. Это приводит к тому, что размер почек увеличивается, они приобретают губчатое строение. При детской форме заболевания число кист меньше, собирательные протоки, расположенные в корковом веществе почек, поражаются в меньшей степени, и размеры почек не столь сильно увеличены. Небольшие внутрипеченочные желчные протоки беспорядочно расширены, а области вблизи воротной вены заполняют крупные взаимосвязанные полости, выстланные гиперплазированным эпителием. При этой форме заболевания имеет место скорее портальный фиброз, а не дилатация и пролиферация мелких желчных протоков, и в позднем детском возрасте, как правило, развивается портальная гипертензия. Диагностика и лечение. Кистозные почки у младенцев могут иметь достаточно большие размеры для того, чтобы вызвать затрудненное родоразрешение. При рождении они не функционируют и служат причиной развития олигурической почечной недостаточности, расстройства дыхания, гипертензии и застойной сердечной недостаточности. При внутривенной урографии можно получить пятнистую нефрограмму с различной степенью задержки рентгеноконтрастного вещества в кистах, соответствующей расширенным собирательным протокам, расположенным в корковом и мозговом веществе почек. При выполнении ретроградной урографии видно, что почечные чашечки имеют закругленные концы, наблюдается тубулярный рефлюкс. При детской форме заболевания результаты внутривенной урографии могут вызвать предположение о губчатых изменениях мозгового вещества почки вследствие выраженного расширения канальцев в мозговом веществе. Часто развиваются почечная недостаточность и хроническое инфекционное заболевание.
Губчатая почка Патология. При этом состоянии протоки Беллини, т. е. терминальные собирательные протоки, которые достигают концов сосочков и по которым моча поступает в почечную лоханку, расширены до размера кист и часто содержат камни, состоящие из оксалата кальция. Почки при этом асимметричны, и более тяжело пораженная почка имеет больший размер. Около верхушки каждого пораженного сосочка обнаруживают одну или несколько медуллярных кист. Камни образуются в расположенных в терминальных собирательных протоках кистах или проксимальнее их (рис. 228-1). Изменения паренхимы вторичны по отношению к внутрипочечной обструкции. Кисты выстланы кубическим эпителием, а иногда псевдомногослойным и многослойным плоским эпителием. Л 373
Рис. 228-1. Патологические изменения при губчатой почке. а — рентгенологическое изображение почки с губчатообразными изменениями мозгового вещества. На обзорной рентгенограмме брюшной полости обнаруживается множественная двусторонняя кальцификацня; б — рентгеноконтрастное вещество накапливается в расширенных и пораженных кистами терминальных собирательных протоках и затемняет кальцификаты. Диагностика и лечение. Губчатые изменения мозгового вещества почек отмечаются на 1 из 200 неотобранных внутривенных пиелограмм. Хотя большинство случаев заболевания спорадические, были описаны и случаи аутосомнодоминантного наследования. При губчатой почке различают две клинические картины в зависимости от возраста больного: одну в подростковом возрасте и другую в третьем или четвертом десятилетиях жизни. Образование камней, развитие инфекционного заболевания и гематурию отмечают в этих возрастных группах соответственно у 60, 35 и 30 % больных. Часто встречаются сосочковый нефрокальциноз, обусловленнный наличием камней в кистах. Гиперкальцийурия развивается почти у половины из тех больных, у которых происходит образование камней, но она столь же распространена и при других видах болезни, связанной с образованием кальциевых камней (гл. 229).Типертензия наблюдается не чаще, чем среди обычной популяции. Почечная недостаточность развивается редко, в основном у лиц с тяжелопротекающими почечнокаменной болезнью и/или инфекционным заболеванием почек. Диагноз губчатой почки ставят на основании результатов внутривенной урографии. Выраженность обратного тока мочи из лоханки в канальцы различна: от простого покраснения сосочков до явного расширения канальцев у верхушек сосочков. Часто наблюдаются маленькие пирамидообразные кисты и нефрокальциноз, а сосочковые конкременты затемнены применяемыми при урографии рент геноконтрастными средствами. Расширенные собирательные протоки. с трудом заполняются во время ретроградной пиелографии, и поэтому рентгеноконтрастное вещество остается отделенным от сосочковых конкрементов в кистах. Больные без явных симптомов заболевания не нуждаются в каком-либо лечении, им целесообразно лишь избегать гипогидратации организма, снижая тем самым риск образования камней. Следует попытаться выявить метаболическую этиологию образования камней и провести общепринятое лечение; лечение больных с инфекционным заболеванием и урологическими последствиями образования камней описано в гл. 229. Больные с губчатой почкой чрезвычайно восприимчивы к развитию инфекционных заболеваний, поэтому нужно свести к минимуму урологические инструментальные манипуляции.
Кисты мозгового вещества (нефронофтизный комплекс) Этнология. Существуют некоторые виды наследственных кистозных поражений мозгового вещества почек, имеющих сходные морфологические признаки, 374
но отличающиеся друг от друга цо типу наследования. Рецессивно наследуемая форма этого поражения связана с развитием у больного почечной недостаточности до достижения им 20-летнего возраста, в то время как доминантно наследуемая форма поражения вызывает развитие почечной недостаточности только после достижения больным 20-летнего возраста. Заболевание почек, сопровождающееся дегенеративными изменениями сетчатки (почечная дисплазия сетчатки), наследуется по рецессивному типу, хотя почечная недостаточность развивается в этих случаях во взрослой жизни. Патология. При обеих формах заболевания большая часть кист расположена в мозговом веществе и в кортикомедуллярной области и локализована в собирательных протоках и дистальиых отделах извитых канальцев. Кисты выстланы слоем атрофичного эпителия, их диаметр может достигать нескольких миллиметров. Почки асимметрично сморщены и покрыты рубцами. Имеют место атрофия канальцев и перигломерулярный фиброз (атрофия выражена значительнее). В далеко зашедших случаях заболевания происходят склероз и гналиноз клубочков, фиброз коркового вещества и клеточная инфильтрация интерстиция, и в этом случае гистологическую картину трудно отличить от таковой при хроническом интерстициальном нефрите. Диагностика и лечение. Повреждение дистальных отделов нефрона приводит к нарушению концентрированной способности, а также процессов экскреции кислот и сохранения в организме натрия. Заболевание характеризуется полиурией, прогрессирующей почечной недостаточностью, низкорослостью, тяжелой анемией, гиперхлоремическим метаболическим ацидозом и снижением способности удерживать натрий в организме. У взрослых неспособность к сохранению натрия в организме может вызвать развитие синдрома, связанного с истощением запасов натрия, который напоминает признаки недостаточности надпочечников, но не поддается коррекции минералокортикоидамй. В итоге развивается гипертензия. В начале заболевания моча без изменений, но впоследствии может развиваться протеинурия. При проведении внутривенной урографии обнаруживают почки малых размеров, покрытые рубцами, но без кальцификации. Чашечки деформированы многочисленными кистами, расположенными в кортикомедуллярной области. В организм больного необходимо вводить большие количества натрия и воды, а также щелочи для коррекции ацидоза. Лечение при инфекционных осложнениях,, анемии, гипертензии и других проявлениях терминальной стадии почечной недостаточности рассмотрено в гл. 220. При планировании семьи и отборе здорового донора-родственника для трансплантации почки может принести пользу генетическая консультация.
Синдром Барттера Синдром Барттера включает в себя гипокалиемию, обусловленную утратой большого количества калия с мочой, повышение активности ренина в плазме крови и секреции альдостерона, нормальную величину артериального давления, сниженную чувствительность артериального давления к вливанию ангиотензина II и гиперплазию гранулярных клеток юкстагломерулярного аппарата почки. В результате хронического недостатка калия в организме развиваются сла<5ость или периодический паралич и полиурия. Была описана гиперплазия интерстициальных клеток мозгового вещества почек, вырабатывающих простагландины ПГЕ и Ш Т , наряду с повышенной выработкой ПГЕ2. Наследование происходит по аутосомно-рецессивному типу, синдром проявляется в детском возрасте. Патогенез. Существуют данные о нарушении канальцевого транспорта хлора или калия, хотя патогенетическая последовательность событий до конца не ясна. Любое из этих нарушений может вызвать развитие гипокалиемии, стимулирующей высвобождение простагландинов Ег и Ь, что в свою очередь приведет к повышенной секреции ренина, ведущей к повышенной концентрации циркулирующего в крови ангиотензина II и тем самым альдостерона. Как ангиотензин II, так и альдостерон увеличивают количество почечного калликреина, который вызывает увеличение содержания брадикинина в плазме крови, в то времй-как альдостерон еще более увеличивает потерю калия через почки. Нормальна» ве375
личина артериального давления поддерживается за счет сосудорасширяющего действия ПГЕ 2 и брадикинина, несмотря на увеличенную продукцию ренина, ангиотензина и альдостерона. Избыточное образование ПГЕг в результате гипокалиемии, являющейся стимулятором синтеза ПГЕ 2 , может быть вторичным следствием этого синдрома. В некоторых случаях блокирование выработки ПГЕг индометацином уменьшает уровни содержания ренина в крови и восстанавливает реакцию сосудов на вливание ангиотензина II, но не уменьшает выведение калия из организма. Лечение. Поступление в организм с пищей количество калия и хлорида натрия ограничивать не следует; могут потребоваться даже добавки калия в пищевой рацион. Посредством фармакологической блокады действия альдостерона на дистальные канальцы (при помощи спиронолактона) можно предотвратить потерю калия из организма, количество же поступающего с пищей натрия следует увеличивать. Как показано выше, применявшееся угнетение синтеза простагландина индометацином, ибупрофеном или ацетилсалициловой кислотой (аспирином) приносило переменный успех. Продуцирование ренина можно снизить блокадой р-адренергических рецепторов.
Синдром Лиддла (псевдогиперальдостеронизм) Это редко встречающееся наследственное заболевание характеризуется гипертензией, гипокалиемическим алкалозом и малой секрецией альдостерона. Эти нарушения, по-видимому, обусловлены присущей дистальным отделам канальцев или собирательным протокам необычной тенденцией сохранять натрий и экскретировать калий, невзирая на фактическое отсутствие альдостерона. Ни о каких иных биохимических нарушениях не сообщалось. Однако скорости транспорта натрия в эритроциты изменены. Таким больным назначают 100 мг триамтерена в сутки (гл. 182) — мочегонного средства, блокирующего обменные реакции натрия и калия в дистальном канальце.
Семейный нефрогенный диабет Заболевание характеризуется нечувствительностью дистальных канальцев и собирательных протоков к действию вазопрессина вследствие связанного с Х-хромосомой наследуемого по рецессивному типу повреждения, имеющего непостоянную степень выраженности у гетерозиготных женщин. Больные экскретируют большие объемы гипотонической мочи даже в тех случаях, когда осмоляльность плазмы и концентрация вазопрессина в ней высоки. В результате нечувствительности почечных канальцев к действию антидиуретического гормона (АДГ) (см. также гл. 323) развиваются полиурия, полидипсия и гипертоническая гипогидратация, возникающая при ограничении количества поступающей в организм жидкости. Нечувствительность к действию вазопрессина может быть вторичной по отношению к сниженной выработке циклического аденозин 5'-монофосфата (циклического АМФ) в эпителии собирательных протоков или к неспособности циклического АМФ увеличивать проницаемость для воды клеточных мембран собирательного протока, или к сочетанию этих двух факторов. Другие наследственные дефекты канальцев, такие как нефронофтиз Фанкони, кисты мозгового вещества и кистозная почка, цистиноз и врожденная или приобретенная хроническая обструкция мочевых путей, также могут вызвать развитие резистентного к действию вазопрессина нефрогенного диабета, но при этих синдромах имеют место характерные признаки основного заболевания. У больных младенцев развивается гипогидратация, гипернатриемия и гипертермия, в результате чего могут возникнуть повреждения центральной нервной системы, включая умственную отсталость. В отсутствие гипогидратации функция почек сохраняется в норме. При проведении внутривенной урографии видны расширенные почечная лоханка, мочеточники и мочевой пузырь, что обусловлено, как и при любом виде нефрогенного диабета, усиленным диурезом. Введение через рот достаточного количества воды в организм обычно является, адекватным лечением; исключение составляют больные раннего младенче376
ского возраста, которым может потребоваться парентеральное вливание гипотонических растворов. Вазопрессин и его синтетические аналоги неэффективны, но такие мочегонные средства, как хлортиазид, могут уменьшать полиурию. Это лекарственное средство угнетает реабсорбцию NaCl в корковых отделах толстой восходящей части петли нефрона, тем самым уменьшая выработку свободной воды. Кроме того, хлортиазид стимулирует диурез, что приводит к снижению объема внеклеточной жидкости, а это в свою очередь стимулирует реабсорбцию NaCl и воды в проксимальных канальцах и ограничивает попадание этих веществ в толстую восходящую часть петли нефрона. Ограничение количества поступающего в организм натрия усиливает этот эффект.
Почечный канальцевый ацидоз При заболеваниях этой группы экскреция кислот почками снижена несоразмерно с любым данным уровнем снижения скорости клубочковой фильтрации, в результате чего развивается метаболический ацидоз. Но тогда как при почечной недостаточности анионы (сульфаты и фосфаты), сопутствующие ионам водорода, в избытке содержащимся в крови, нормально экскретируются и их отсутствие делает невозможным сбалансировать уменьшение концентрации бикарбонатов в сыворотке крови. Поэтому почки в необычно больших количествах реабсорбируют хлориды, и содержание их в сыворотке крови возрастает, чтобы сохранилась нейтральность электрического заряда внеклеточной жидкости. В результате этого развивается г и п е р х л о р е м и ч е с к и й а ц и д о з , а значительного сдвига в сторону анионов не происходит. Существует общепринятая точка зрения на существование четырех типов почечного канальцевого ацидоза (ПКА) (табл. 228-2). ПКА типов 1 и 2 часто бывает наследственным. ПКА типа 3 представляет собой редко встречающееся сочетание ПКА типов 1 и 2. ПКА типа 4 — это приобретенное заболевание и связано или с гипоренинемическим гипоальдостеронизмом, или со сниженной чувствительностью канальцев к действию циркулирующих в крови минералокортикоидов. Почечный канальцевый ацидоз типа 1 (дистальный). Встречаются спорадические случаи заболевания, хотя обычно оно наследуется по аутосомно-доминантному типу. Величина рН выводимой мочи не снижается в почках вследствие 1
Т а б л и ц а 228-2. Сравнение трех типов почечного канальцевого ацидоза Признаки
Тип 1
Ацидоз без сдвига в сторону Да анионов Минимальная величина рН мочи >5,5 Экскретируемая доля (%) отфильтрованного количества НСОз <10 Концентрация калия в сыворотке крови Низкая Синдром Фанкони Нет Да Камни/нефрокальциноз Суточная экскреция кислот Низкая Экскреция аммония Высокая Суточная потребность в НСОз для возмещения его расходов
Тйп 2
Да
Да
<5,5
<5,5
>15
<ю
Низкая
Высокая
Нормальная Нормальная
Низкая Низкая для данного рН <4 ммоль/кг
Да Нет
для
данного рН <4 ммоль/кг
Тип 4
>4 ммоль./кг
Нет Нет
НСОз — бикарбонат. Почечный канальцевый ацидоз типа 3 является редкой формой, представляющей собой сочетание почечного канальцевого ацидоза типов 1 и 2.
377
того, что в собирательных протоках происходит избыточная обратная диффузия ионов водорода из просвета в кровь, или вследствие невозможности транспорта ионов водорода в направлении, противоположном чрезмерно высокому градиенту рН. Поскольку как титрование буферов мочи, так и диффузное улавливание ионов NH4 в канальцах обусловлены низкой величиной рН внутри просвета канальцев, кислоты выводятся в недостаточных количествах. Однако выведение аммония с мочой осуществляется на том же или даже более высоком уровне, чем у здоровых людей при одинаковой степени щелочности мочи. Существует также тенденция к изменению величины осмотического давления мочи и нарушению механизма сохранения калия в организме. При хроническом ацидозе реабсорбция кальция в канальцах уменьшается, что приводит к развитию почечной гиперкальцийурии и слабого вторичного гиперпаратиреоза. Результатом гиперкальцийурии, повышенной щелочности мочи и низких концентраций цитрата (который в норме служит для связывания приблизительно 40 % кальция мочи) является образование камней, состоящих из фосфата кальция, и сосочковый нефрокальциноз. У детей вследствие рахита замедляется рост; это нарушение роста устраняется при коррекции ацидоза бикарбонатом натрия или другими щелочами. У взрослых заболевание костей принимает форму остеомаляции. Как у детей, так и у взрослых поражение костей может быть отчасти результатом индуцированной ацидозом утраты костных минералов и неадекватного образования 1,25-дигидроксивитамина D3 [1,25(ОН)гОз]. Поскольку пораженная почка не в состоянии сохранить калий в организме или обеспечить нормальный процесс концентрации мочи, то у больного развиваются полиурия и гипокалиемия. При возникновении стресса, обусловленного случайным заболеванием, ацидоз и гипокалиемия могут принять угрожающие жизни формы. Диагноз описываемого заболевания следует предположить по наличию таких признаков, как остеомаляция или рахит, гиперхлоремический ацидоз при повышенной щелочности мочи, камни, состоящие из фосфата кальция, и нефрокальциноз. Для того чтобы подтвердить, что рН мочи невозможно снизить до нормальных значений, следует выполнить нагрузочную пробу с хлоридом аммония (NH4C1): назначают пероральный прием 0,1 г (1,9 ммоль) NH
ПКА обычно развивается как часть генерализованного нарушения функции проксимальных канальцев. Он может быть преходящим нарушением младенческого 378
возраста, которое обычно исчезает в детстве. Была описана выявленная в одной семье изолированная форма ацидоза этого типа, т. е. без сопутствующих фосфатурий, аминоацидурии и урикозурии. Патофизиология проксимального ПКА одинакова н при изолированной его форме, и в том случае, когда он является частью генерализованного процесса. Нарушается реабсорбция бикарбоната в проксимальных канальцах и развивается истощение запасов бикарбоната в организме вследствие чрезмерных потерь его с мочой при сохранении нормальной концентрации бикарбоната в плазме крови. По мере уменьшения концентрации бикарбоната в плазме крови его фильтруемая доля снижается до такого уровня, который может быть реабсорбирован поврежденными канальцами. Затем бикарбонаты в моче исчезают и величина рН мочи понижается. Запасы калия в организме истощаются и развивается гипокалиемня, особенно в том случае, если больному вводят дополнительные количества щелочей, поскольку бикарбонат экскретируется в мочу частично в виде калиевых солей. Гиперкальцийурия умеренная, камни образуются редко. Во время проведения нагрузочной пробы с NH«C1 величина рН мочи уменьшается до значений ниже 5,5. В лечении часто нет необходимости. В тех случаях, когда ацидоз тяжелый, больному следует назначить ежедневное введение бикарбоната в больших количествах, часто свыше 4 ммоль/кг и даже до 10 ммоль/кг в сутки, поскольку он быстро экскретируется в мочу. Другой метод заключается в назначении какоголибо тиазидного диуретика и бессолевой диеты, что способствует незначительному уменьшению объема жидкости и увеличению реабсорбции бикарбоната в проксимальных канальцах, снижая тем самым необходимую дозу бикарбоната. Во время лечения в пищу необходимо добавлять калий, поскольку избыточное количество бикарбоната натрия достигает дистальных отделов нефрона, где большое количество натрия обменивается на калий, который затем экскретируется с мочой. Почечный каиальцевый ацидоз типа 4. Некоторые больные страдают почечным канальцевым ацидозом такой формы, которая отличается от ПКА, типов 1 и 2, и это заболевание получило название ПКА типа 4. У подобных больных также наблюдается метаболический ацидоз без существенного сдвига в сторону анионов, но отличающийся от ПКА типа 1 тем, что в период обострения процесса моча у больных становится кислой (см. табл. 228-2), а от ПКА типа 2 тем, что у этих больных с мочой выводится лишь небольшое количество бикарбоната, и поэтому потребная суточная доза вводимой щелочи составляет менее 4 ммоль/кг массы тела. Эти больные отличаются от больных с ПКА типов 1 и 2 повышенной концентрацией калия в сыворотке крови и малым количеством выводимого с мочой аммиака. У этих больных не развивается синдром Фанкони, не образуются камни в почках. Ввиду того что у этих больных нарушен процесс выведения калия и водорода, полагают, что у них имеется генерализованная дисфункция дистальных отделов нефронов, обусловленная или действительным заболеванием почек, или аномальными уровнями содержания альдостерона. Гиперкалиемия утяжеляет ацидоз, подавляя выработку почками аммиака, являющегося наиболее важным буфером в моче, и тем самым ограничивая выведение кислот с мочой. Чаще всего у больных с ПКА типа 4 наблюдается гипоренинемический гипоальдостеронизм; концентрации ренина и альдостерона в плазме крови у них ниже нормальных значений даже при снижении объема внеклеточной жидкости. Обычно причинами этого заболевания служат диабетическая нефропатия, развившийся в результате гипертензии нефросклероз и хронические тубулоинтерстициальные нефропатии. Гиперкалиемию и ацидоз можно корригировать замещающими дозами минералокортикоидного гормона, такого как флудрокортизон, в дозах 0,1—0,2 мг в сутки; некоторым больным может потребоваться доза в 0,3—0,5 мг в сутки, что заставит предположить наличие нечувствительности канальцев к действию этого гормона. Фуросемид также может снизить уровни гиперкалиемии и ацидоза при условии, что количество поступающей в организм соли будет достаточно для предотвращения снижения объема внеклеточной жидкости. Менее распространенным состоянием у больных с ПКА типа 4 является резистентная к действию минер алокортикоидных горм о н о в г и п е р к а л и е м и я ; в этом случае тяжесть гиперкалиемии и аци379
доза не уменьшается, несмотря на лечение минералокортикоидным гормоном. Это состояние развивается у небольшого числа таких страдающих основным заболеванием почек больных, у которых имеется также значительное истощение запасов соли в организме вследствие повреждения дистальных отделов нефронов. Концентрации ренина и альдостерона в плазме крови повышены, и у больных отмечают предрасположенность к уменьшению объема внеклеточной жидкости. Лечение заключается в добавлении в пищевой рацион соли и щелочей, необходимости использовать минералокортикоидные гормоны нет. У других больных со слабой степенью ацидоза без признаков заболевания почек не происходит потерь натрия с мочой. Концентрация ренина и альдостерона в плазме крови у них низкие, но гиперкалиемия и ацидоз нечувствительны к воздействию минералокортикоидных гормонов. Причиной этого считают ненормально высокую проницаемость дистальных канальцев для ионов хлорида; реабсорбция хлорида натрия повышена; предполагают, что разность потенциалов на поверхности эпителия дистальных канальцев и на базальной мембране понижена, секреция калия уменьшена, поскольку она зависит от трансэпителиального заряда, гиперкалиемия вызывает развитие ацидоза, подавляя образование аммиака, а увеличение объема внеклеточной жидкости в результате абсорбции хлорида натрия снижает концентрации ренина и альдостерона и вызывает развитие гипертензии. Основным свидетельством такой последовательности событий является то, что вливание натрия с такими анионами, как бикарбонат или сульфат, увеличивает экскрецию калия до нормального или сверхнормального уровней. Лечение при этом редко встречающемся состоянии заключается в применении тиазидовых диуретиков или назначении бессолевой диеты. Первичная минералокортикоидная недостаточность, возникающая в результате заболеваний надпочечников, также приводит к развитию гиперкалиемии и ацидоза. Диагностика и лечение заболеваний надпочечников рассмотрены в гл. 325.
Нарушения обмена витамина D Семейный, связанный с Х-хромосомой, гипофосфатемический, рефрактерный к действию витамина D рахит (см. также гл. 337). Уменьшение реабсорбции фосфатов в проксимальных канальцах и гипофосфатемия развиваются при этом связанном с Х-хромосомой доминантном заболевании, которое также можно назвать п о ч е ч н о й у т е ч к о й ф о с ф а т о в . У больных могут отсутствовать какие-либо симптомы заболевания, но обычно они маленького роста и имеют рахитичные кости; особенно укорочены и деформированы нижние конечности, во взрослой жизни у подобных больных развивается остеомаляция. Созревание как костей, так и дентина замедлено, зубы плохо развиты. Череп деформируется, имеются отклонения от нормы в челюстно-лицевой области. Разрастание костей в местах прикрепления мышц вызывает ограничение движений или сдавливание нервов. Костные нарушения реже встречаются учженщнн. Концентрация щелочной фосфатазы в сыворотке крови повышена, концентрация паратгормона находится в норме или повышена, концентрация кальция находится в пределах нормы, количество экскретируемого с мочой кальция находится в пределах нормы или снижено. Гипофосфатемия возникает отчасти вследствие сниженной реабсорбции фосфатов в канальцах и повышенной фракционной секреции фосфатов. У нелеченых больных может наблюдаться пониженная абсорбция кальция и фосфатов в кишечнике, но во время лечения витамином D она повышается. Хотя могут развиться глицинурия и слабая глюкозурия, у большинства больных наблюдается только нарушение экскреции фосфатов. Отсутствие гиперхлоремического ацидоза и нормальная концентрация кальция в сыворотке крови помогают исключить диагнозы ПК А, синдрома мальабсорбции и вызванного недостаточным питанием рахита. Лечение заключается в пероральном введении нейтрального фосфата в дозе 1—4 г в сутки, разделенной на несколько приемов, а также 10 000—50 000 ЕД витамина D; следует строго следить за тем, чтобы не возникла гиперкальциемия. Более эффективно сочетание перорального введения фосфата с кальцитриолом 380
1,25(ОН)гОз. Для устранения деформаций костей требуется ортопедическое лечение, но выполнение корригирующих операций, за исключением операций по поводу искривления колена наружу, следует отложить до окончания периода активного роста. Витамин D-зависимый рахит типа 1 (см. также гл. 337). Заболевание известно также под названием наследственного псевдовитамина D-дефицитного рахита, наследуется по аутосомно-рецессивному типу. В качестве причины этого заболевания предполагается нарушение выработки 1,25(ОН)гОз в почках, возмож-но обусловленное генетическим дефектом 25-гидроксихолекальциферол-1агидроксилазы. Но доза кальцитриола, необходимая для полного излечения больного, выше, чем при рахите, обусловленном дефицитом витамина D, что позволяет предположить ослабление реакции на его введение 1,25(ОН)2Е)з или чрезмерную деградацию последнего. Этот рахит обычно проявляется до достижения ребенком 2-летнего возраста. Концентрация кальция в сыворотке крови низкая, концентрация паратгормона и щелочной фосфатазы высокие, 'а концентрация фосфора в плазме крови непостоянна. Содержание кальция в моче снижено, а в кале — повышено; снижена реабсорбция фосфатов в канальцах. Концентрация 1,25(ОН)гВз в сыворотке крови неопределима. Могут развиться аминоацидурия и гиперхлоремический ацидоз, но в ответ на вливание ПГ происходит нормальное увеличение концентрации циклического АМФ в моче. la-гидроксилированные метаболиты витамина D находят обходные пути для компенсации дефекта ферментов и оказывают очень сильное терапевтическое действие при данном типе рахита. Введение витамина D2 в дозе 10 000— 40 000 ЕД в сутки также эффективно, но при этом необходимо перорально вводить кальций в дозе 0,5—2 г в сутки. Потребность в витамине D сохраняется в течение всей жизни человека. Кальцитриол, являющийся идеальным лекарственным средством для заместительной терапии, представляет собой препарат выбора, но при его использовании следует строго следить, чтобы не возникла гиперкальциемия. Витамин D-зависимый рахит типа 2. Как и витамин D-зависимый рахит типа 1, это заболевание вызывает гипокальциемию, гипофосфатемию и вторичный гиперпаратиреоз, но концентрация 1,25(ОН)гОз в сыворотке крови при этом повышена, а дополнительное введение 1,25(ОН)гОз не приводит к увеличению концентрации кальция в сыворотке крови или излечению заболевания костей, хотя и снижает концентрацию паратгормона в сыворотке крови. Часто имеет место генерализованное облысение, которое может быть результатом нарушений минерального обмена или же связано с генетическим дефектом. В основе развития витамин D-зависимого рлхитл типа 2, по-видимому, лежит аутосомно-рецессивный дефект рецепторов 1,25(OH) 2 D 3 . Применение кальцитриола в больших дозах и минеральных добавок способствует восстановлению костей, но, несмотря на непрерывное лечение, может произойти рецидив заболевания. Онкогенная остеомаляция. Мезенхимальные опухоли, обычно доброкачественные, могут спровоцировать выведение с мочой больших количеств фосфатов, аналогично тому, как это происходит при гипофосфатемическом, связанном с Х-хромосомой рахите, что приводит к остеомаляции. Этот синдром также может быть следствием рака предстательной железы и мелкоклеточного рака легких. Заболеванию подвержены взрослые, развитие его происходит постепенно, на протяжении нескольких лет. Опухоли, служащие причиной заболевания, локализуются главным образом в конечностях, коже головы, носу и нижней челюсти. После удаления опухолей истощение запасов фосфатов в организме прекращается, больные выздоравливают.
Почечная глюкозурия См. гл. 308.
381
Изолированная гипоурикемия См. также гл. 308. Заболевание характеризуется нарушением реабсорбции урата натрия в проксимальных канальцах, • врожденное, наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Гипоурикемия может сопровождать синдром Фанкони, болезнь Хартнупа и болезнь Уилсона. Клиренс мочевой кислоты высокий, уровни содержания оксипурина в моче в пределах нормы, что исключает наследственную ксантинурию. Болезнь протекает бессимптомно, за исключением редких случаев образования камней из мочевой кислоты. Необходимости в каком-либо специфическом лечении нет, однако болвным следует избегать гипогидратации. У некоторых больных, которые могут иметь родственное заболевание, были описаны сопутствующие гиперкальцийурия и сниженная плотность костей.
Селективные нарушения транспорта аминокислот Болезнь Хартиупа (см. также гл. 308). Это редкое аутосомно-рецессивное заболевание характеризуется нарушением транспорта моноамино-монокарбоксильных аминокислот в кишечнике. После пребывания на солнце больных появляется эритематозная, чешуйчатая, пеллагроподобная сыпь н развиваются эпизодическая мозжечковая атаксия, эмоциональная нестабильность, делирий и аминоацидурия. Распространенность заболевания составляет 1 на 15 000 новорожденных, чаще заболевают дети, рожденные в браке между кровными родственниками. Моноамино-монокарбоксильные аминокислоты, попадающие в организм с пищей, остаются в просвете кишечника, где подвергаются бактериальной деградации. В то же время эти аминокислоты теряются с мочой. Неадекватное количество триптофана в организме ограничивает синтез никотинамида и ведет к развитию пеллагры. Пониженное всасывание и потери с мочой других моноаминомонокарбоксильных аминокислот может вызвать генерализованную недостаточность питания. Диагноз заболевания основывается на выявлении чрезмерных потерь с мочой аланина, серина, треонина, аспарагина, глутамина, валина, лейцина, нзолейцина, фенилаланина, тирозина, триптофана, гистидина, глицина и цитруллина. Может развиться гипоурикемия. В других отношениях функция почек не изменена. Лечение заключается в пероральном введении никотинамида в дозе 40— 200 мг в сутки и назначении диеты с высоким содержанием белка для компенсации нарушения всасывания аминокислот и их потерь с мочой. Прогноз благоприятный, и нередко состояние больного улучшается с возрастом. Семейная иминоглицинурия (см. также гл. 308). Это аутосомно-рецессивное заболевание характеризуется избыточной экскрецией с мочой пролина, гидроксипролина и глицина, несмотря на нормальные концентрации этих аминокислот в плазме крови; возможно, это происходит вследствие прекращения или изменения транспорта белка через мембрану клеток почечных канальцев. Больные чувствуют себя хорошо. Иминоглицинурия может развиться у здоровых новорожденных вплоть до 3-месячного возраста.
Синдром Фанкони Синдром Фанкони представляет собой целый комплекс нарушений транспорта в проксимальных канальцах, включая транспорт аминокислот, моносахаридозов, натрия, калия, кальция, фосфора, бикарбоната, мочевой кислоты и белков. В результате этих нарушений могут развиться генерализованная аминоацидурия, глюкозурия, истощение запасов соли в организме, гиперкальцийурия, гипофосфатемия, проксимальный почечный канальцевый ацидоз, гипоурикемия и канальцевая протеинурия (гл. 40). Синдром Фанкони может развиться как вторичное заболевание при таких нарушениях, как цистиноз, тирозинемия, галактоземия, нарушение толерантности к фруктозе, болезнь накопления гликогена (тип 1), болезнь Уилсона, семейный нефроз и наследственный амилоидоз. Синд382
ром Лоу (окулоцереброренальный синдром) представляет собой рецессивную, связанную с Х-хромосомой, форму синдрома Фанкони, сопровождающуюся повреждением глаз и умственной отсталостью. Такое аутосомно-рецессивное заболевание, как с и н д р о м Ф а н к о н и в з р о с л ы х , развивается в отсутствие какого-либо системного нарушения. Термин < в з р о с л ы х > может ввести в заблуждение, поскольку заболевание распознают в детском возрасте, однако при рождении ребенка не наблюдали никаких явных нарушений. Наряду с биохимическими изменениями, характерными для синдрома Фанкони, отмечаются карликовость и гипофосфатемический рахит. Почечная недостаточность развивается редко, и при условии коррекции системных проявлений прогноз благоприятный. Обычно имеет место S-образная деформация начальной части проксимального канальца, что и является, вероятно, анатомической основой этого нарушения функции канальцев. В деформированном участке канальца клетки атрофируются. Для устранения возникающих последствий нарушения транспорта воды, натрия, калия и кислот и экскреции фосфатов часто требуется лечение. Количество поступающих в организм с пищей воды, натрия и калия не следует ограничивать, может возникнуть необходимость в дополнительном введении фосфатов. Метаболический ацидоз можно корригировать введением щелочей. Витамин D способствует устранению дефектов костей. Для устранения глюкозурии, урикозурии и канальцевой протеинурии лечения не требуется.
Цистинурия См. гл. 308.
Список литературы Avioli L. V.: Vitamin D-resistant rickets, in Diseases of the Kidney, 3d ed, L. E. Earley, С W. Gottschalk (eds). Boston, Little, Brown, 1979, p. 1055. Battle D. C, Arruda ]. A. L: Renal tubular acidosis syndromes. Miner Electrolyte Metab 5:83, 1981. Bernstein L, Kissane I. M.: Hereditary.disorders of the kidney. Part 1: Parenchymal defects and malformations. Perspect Pediatr Pathol 1:117, 1973. Brenes L. G. et al: Familial proximal renal tubular acidosis. Am J Med 52:244, 1977. Cantani A. et al: Familial juvenile nephronophthisis: A review and differential diagnosis. Clin Pediatr 25:90, 1986. Culpepper R. M. et al: Nephrogenic diabetes insipidus, in The Metabolic Basis of Inherited Disease, 5th ed. J. B. Stanbury et al (eds). New York, McGraw-Hill 1983, p. 1867. Danovitch G. M.: Clinical features and pathophysiology of polycystic disease in man, in Cystic Diseases of the Kidney, K. D. Gardner (ed). New York, Wiley, 1976, p. 123. Defronzo F. A., Thier S. 0.: Inherited disorders of renal .tubule function, in The Kidney. 3d ed. B. M. Brenner, F. C. Rector Jr (eds). Philadelphia, Saunders, 1986, p. 1297. Gamblin G. T. et al: Vitamin D-dependent rickets type 2. J Clin Invest 75:954, 1985. Garrick R. et al: Bartter's syndrome: A unifying hypothesis. Am J Nephrol 5:379, 1985. Halperin E. C, Thier S. O.: Cystinuria, in Contemporary Issues in Nephrology, B. M. Brenner, J. H. Stein (eds), F. L. Сое (guest ed). New York, Churchill Livingstone, 1980, vol 5, p. 208. et al: Distal renal tubular acidosis syndromes: A pathophysiological approach. Am J Nephrol 5:1, 1985. Jepson J. В.: Hartnup disease, in The Metabolic Basis of Inherited Disease, 5th ed, J. B. Stanbury et al (eds). New York, McGraw-Hill, 1983, p. 1804. 383
Kupier I. J.: Medullary sponge kidney, in Cystic Diseases of the Kidney, K. D. Gardner Jr (ed). New York, Wiley, 1976, p. 151. Libber S. et al: Treatment of nephrogenic diabetes insipidus with prostaglandin synthesis inhibitors. J Pediatr 108:35, 1986. Liddle G. W. et al: A familial renal disorder simulating primary aldosteronism but with negligible aldosterone secretion. Trans Assoc Am Phys 76:199, 1963. . Rasmussen H., Anast C: Familial hypophosphatemic rickets and vitamin D-dependent rickets, in The Metabolic Basis of Inherited Disease, 5th ed, J. B. Stanbury et al (eds). New York, McGraw-Hill, 1983, p. 1743. Ryan E. A., Reiss E. et al: Oncogenous osteomalacia. Am J Med 77:501, 1984. Scriver С /?.: Familial iminoglycinuria, in The Metabolic Basis of Inherited Disease, 5th ed, J. B. Stanbury et al (eds). New York, McGraw-Hill, 1983, p. 1792. et al: Genetic aspects of renal tubular transport: Diversity and topology of carriers. Kidney Int 9:149, 1976. Segal S.: Disorders of renal amino acid transport. N Engl J Med 294:1044, 1976. Tofuku Y. et al: Hypouricemia due to renal urate wasting: Two types of tubular ' transport defects. Nephron 30:39, 1982.
ГЛАВА
229
ПОЧЕЧНОКАМЕННАЯ БОЛЕЗНЬ Фредрик Л. Коэ, Мюррей Дж. Фавус (Fredric L. Сое, Murray I. Favus) Типы камней У лиц с почечнокаменной болезнью, проживающих в Западном полушарии, камни образуются преимущественно из солей кальция, мочевой кислоты, цистина и струвита (MgNH4PC>4). Камни, состоящие из оксалата кальция и фосфата кальция, составляют 75—85 % от общего количества почечных камней (табл. 229-1). Содержащиеся в камнях фосфаты кальция обычно представляют собой гидроксиапатит [Са5(РО,|)зОН] или, реже, брушит (СаНРО 4 - Н2О). Камни, состоящие из солей кальция, образуются чаще у мужчин в возрасте старше 30 лет. Вначале образуется один кальциевый камень, затем еще один. Интервалы между периодами образования последующих камней укорачиваются или остаются постоянными; это заставляет предположить, что камнеобразующая активность с возрастом не ослабевает. В среднем после образования первого камня последующий появляется приблизительно через 2—3 года. Образование кальциевых камней — семейное заболевание. В моче обычно растут моногидратные кристаллы оксалата кальция (вевеллит) в виде двояковогнутых овалов, напоминающих по форме и размерам эритроциты. Эти кристаллы бывают и более крупные, имеющие гантелеобразную форму, в поляризованном свете на темном фоне они выглядят яркими. Интенсивность их свечения зависит от ориентации — свойство, известное как д в о й н о е л у ч е п р е л о м л е н и е . Дигидратные кристаллы оксалата кальция (ведделлит) бипирамидальной формы и обладают лишь слабым свойством двойного лучепреломления. Кристаллы апатита не обладают свойством двойного лучепреломления и внешне выглядят аморфными, потому что они слишком малы и разрешающей способности световой микроскопии недостаточно для того, чтобы их можно было рассмотреть. Кристаллы из брушита удлиненной формы похожи на дощечки (узкие, длинные, прямоугольные). Камни, состоящие из солей мочевой кислоты, составляют 5—8 % всех почечных камней (см. табл. 229-1). Они проницаемы для рентгеновских лучей. Образуются главным образом у мужчин. Половина лиц, у которых обнаружены по384
добные камни, страдают подагрой. Независимо от того, имеется ли у больного подагра или нет, образование камней из солей мочевой кислоты обычно носит семейный характер. В моче кристаллы солей мочевой кислоты приобретают красно-оранжевый оттенок вследствие адсорбции на их поверхности пигмента у рицина. Из безводных солей мочевой кислоты образуются очень маленькие кристаллы. При световой микроскопии они выглядят аморфными. Их несложно отличить от кристаллов апатита. Отличие состоит в том, что они обладают свойством двойного лучепреломления. Из дигидратов солей мочевой кислоты образуются кристаллы каплевидной формы, плоские или прямоугольные пластинки. Кристаллы обоих этих видов обладают выраженным свойством двойного лучепреломления. Образовавшийся из мочевой кислоты песок имеет вид красной пыли, а камни оранжевые или иногда красные. Камни, состоящие из ц и с т и н а, встречаются очень редко (менее 1 % всех почечных камней), они лимонно-желтого цвета, с блеском, непроницаемы для рентгеновских лучей, поскольку в них содержится сера. В моче имеют вид плоских шестиугольных пластинок. Камни, состоящие из с т р у в и т а (MgNr^POO, встречаются довольно часто (см. табл. 229-1). Они потенциально опасны. Эти камни образуются главным образом у женщин в результате инфицирования мочевых путей бактериями, продуцирующими уреазу; обычно это бактерии вида Proteus. Такие камни могут достигать больших размеров и заполнять почечную лоханку и почечные чашечки. Они непроницаемы для рентгеновских лучей, обладают переменной плотностью. В моче кристаллы струвита имеют вид прямоугольных призм, напоминающих крышку гроба.
Проявления почечнокаменной болезни Поскольку камни образуются на поверхности почечных сосочков или в собирательной системе, они могут оставаться незамеченными и их число обнаруживают лишь во время рентгенологического обследования брюшной полости, обусловленного причинами, не имеющими никакого отношения к почечнокаменной болезни. Иногда камни вызывают макро- или микрогематурию. Фактически камни наряду с доброкачественными и злокачественными опухолями, почечными кистами и туберкулезом мочеполовой системы являются самой распространенной причиной возникновения изолированной гематурии. Довольно часто от камней отламываются кусочки и попадают в мочеточник или закупоривают место перехода почечной лоханки в мочеточник, вызывая боль и обструкцию. Прохождение камней. Камень может пройти через • мочеточник, не вызвав никаких неприятных ощущений, но в большинстве случаев прохождение камня сопровождается болью и кровотечением. Боли, локализованные в боку, начинаются постепенно, усиливаясь в течение следующих 20—60 мин, становятся настолько сильными, что приходится прибегать к обезболиванию с использованием наркотических лекарственных средств. Боли могут по-прежнему локализоваться в боку или же распространяются вниз и вперед по направлению к гомолатеральной области поясницы, яичкам или вульве. Боли, мигрирующие вниз, указывают на то, что камень прошел нижнюю треть мочеточника. Если боли не мигрируют, то определить местоположение камня невозможно. Камень, расположенный в отделе мочеточника, локализующемся в стенке мочевого пузыря, вызывает частые позывы к мочеиспусканию, непроизвольное отхождение мочи и дизурию, что может привести к ошибочному предположению о наличии инфекционного заболевания мочевых путей. При прохождении камня, как правило, наблюдается гематурия. Другие синдромы. П а п о р т н и к о в и д н ы е к а м н и . Камни, состоящие из струвита, цистина и солей мочевой кислоты, часто разрастаются до больших размеров, не могут проникнуть в мочеточник. Они постепенно заполняют почечную лоханку и из нее через воронку попадают в почечные чашечки. Н е ф р о к а л ь ц и н о з . Кальциевые камни растут на почечных сосочках. Большинство из них разламывается и вызывает почечные колики, но иногда они остаются на месте, так что на рентгенограммах обнаруживают множественные кальцификаты сосочков, т. е. состояние, носящее название н е ф р о к а л ь ц и н о з а. Сосочковый нефрокальциноз встречается очень часто при наследственном 13—1234
385
Т а б л и ц а 229-1. Причины образования почечных камней Тип камня и причины Доля от общеего образования го числа различных1 камней , %
Кальциевые камни идиоматическая гиперкальцийурия
Наличие специфических причин', %
75—85
Соотношение частоты случаев камнеобразования у мужчин и у женщин 2:1—3:1 2:1
50—55
Этиология
Наследственная (?)
•
Гиперурикозурия
Первичный гиперпаратиреоз Дистальный почечный канальцевый ацидоз Кишечная гипероксалурия
20
4:1
Рацион
5
3:10
Опухоли
1:1
Наследственный
1:1
Хирургические вмешательства на кишечнике Наследственная
Редко
1—2
Наследственная пероксалурия
ги-
Редко
1:1
Идиопатическая чечнокаменная лезнь
побо-
20
2:1
Неизвестна
Диагностические показатели
Нормокальциемия необъяснимая гиперкальцийурия2 Концентрация мочевой кислоты в моче > 7 5 0 мг в сутки (женщины), > 8 0 0 мг в сутки (мужчины) Необъяснимая гиперкальцийурия Гиперхлоремический ацидоз, минимальная величина рН мочи > 5,5 Содержание оксалата в моче >• 50 мг в сутки Повышенное содержание в моче оксалата и гликолевой или L-глицериновой кислот Нет ни одного из перечисленных выше признаков
Лечение
Тиазидовые диуретики Аллопуринол диета
или
Хирургическое Введение щелочей
Холестирамин или пероральное введение кальция Вливание жидкостей и введение пиридоксина Пероральное введение фосфатов, жидкости
Камни, состоящие из солей мочевой кислоты
5-8
Подагра
Около 50
3:1—4:1
Наследственная
Идиопатические
Около 50
1:1
Наследственная (?)
1:1
Кишечная, привычки Наследственный
Гипогидратация Леша —
Редко
Злокачественные опухоли
Редко
Синдром Найхана
Камни, состоящие из цистнна
Камни, состоящие из струвита
1
10-15
Мужчины
диаг-
1:1
Опухоли
1:1
Наследственные
Тип камней, повышенная экскреция цистина
Введение большого количества жидкостей, щелочей; если необходимо, то D-neницилламин
2:10
Инфицирова-
Тип камней
Антимикробные средства и продуманное хирургическое вмешательство
ние
' Процент больных, у которых образуются камни определенного типа и существует специфическая причина камнеобразования. Содержание кальция в моче свыше 300 мг в сутки (у мужчин), 250 мг в сутки (у женщин) или 4 мг/кг в сутки у людей любого пола. Гипертиреоз, синдром Кушинга, саркоидоз, злокачественные опухоли, иммобилизация, интоксикация витамином D, быстропрогрессирующее заболевание костей и болезнь Педжета — все эти заболевания вызывают развитие гиперкальцийурии и их следует исключить при диагностике идиопатической гиперкальцийурии. 2
5*5 -J
?
Введение щелочей для повышения рН мочи Камни, состоящие Если суточное колииз солей мочевой чество выводимой с кислоты, подагры мочой мочевой кислонет ты превышает 1000 мг, то следует вводить аллопуринол жидкости, Анамнез, потери ки- Щелочи, шечного сока устранение причины Сниженный уровень Аллопуринол содержания гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы Клинический диаг- Аллопуринол ноз Клинический ноз
дистальном почечном канальцевом ацидозе и при других болезненных состояниях, характеризующихся тяжелой гиперкальцийурией. При губчатом изменении мозгового вещества почки (гл. 228) кальцификация может происходить в расширенных дметальных собирательных протоках. О с а д о к . Иногда в моче содержится такое количество солей мочевой кислоты или цистина, что происходит закупорка обоих мочеточников. Кристаллы оксалата кальция не могут вызывать подобную картину, поскольку даже при тяжелых гипероксалурических состояниях в мочу обычно экскретируется менее 100 мг оксалата в сутки. Тогда как у больных, страдающих обычной гиперурикозурией, в мочу в течение суток экскретируется до 1000 мг солей мочевой кислоты, а у больных с гомозиготной цистинурией — от 400 до 800 мг цистина. Кристаллы фосфатов кальция придают моче молочно-белый оттенок, но не закупоривают мочевые пути. Инфекция. Хотя инфекционные заболевания мочевых путей не являются прямым следствием почечнокаменной болезни, они протекают как осложнения, возникающие в результате инструментальных манипуляций и хирургических вмешательств на мочевых путях, которые выполняют при лечении лиц с почечнокаменной болезнью. Почечнокаменная болезнь и инфекция мочевых путей могут взаимно усиливать степень тяжести каждого из недугов и мешать лечению. Обструкция инфицированной почки, обусловленная камнем, может привести к развитию сепсиса и обширному повреждению тканей почки, поскольку она превращает проксимально расположенный по отношению к месту закупорки отрезок мочевых путей в закрытое или частично закрытое пространство, где может возникнуть абсцесс. С другой стороны, некоторые инфекционные процессы, обусловленные бактериями, продуцирующими фермент уреазу, могут послужить причиной образования камней, состоящих из струвита.
Активность почечнокаменной болезни. Термин « а к т и в н о е з а б о л е в а -
ние» означает, что образуются новые камни или что уже образовавшиеся увеличиваются в размерах. Для того чтобы доказать это, нужны последовательные рентгенограммы почек и мочевых путей; такие рентгенограммы необходимы и для уверенности в том, что камни, спускающиеся по мочевым путям, являются фактически вновь образованными, а не существовавшими ранее.
Патогенез образования камней Причиной образования камней в почках обычно служит нарушение тонкого' баланса, механизм которого заключается в следующем. С одной стороны, почки должны сохранить воду в организме, но они должны также обеспечить выведение веществ, обладающих низкой растворимостью. Между этими противоположными требованиями должно сохраняться равновесие при адаптации организма к определенному сочетанию рациона, климата и физической активности. Эта проблема в некоторой степени смягчается тем, что в моче содержатся вещества, угнетающие кристаллизацию солей кальция, и другие вещества, связывающие кальций, вызывая образование растворимых комплексов. Но эти защитные механизмы несовершенны. Когда моча вследствие чрезмерного их выведения перенасыщается нерастворимыми веществами и/или из-за того, что в организме сохраняется слишком много воды, могут начаться образование и рост кристаллов и их агрегация, ведущая к образованию камня. Перенасыщение. Рассмотрим раствор, который находится в равновесии с кристаллами оксалата кальция. Продукт химических взаимодействий кальция и ионов оксалата в таком растворе носит название п р о д у к т а р а в н о в е с н о й р а с т в о р и м о с т и , поскольку он является продуктом активности, уникальной для состояния равновесия. Если удалить кристаллы и добавить в раствор кальций или оксалат, то количество обладающего активностью продукта возрастает, но раствор будет оставаться прозрачным; новые кристаллы образовываться не будут. Такой раствор считается м е т а с т а б и л ь н о п е р е н а с ы щ е н н ы м . Если в него добавить еще некоторое количество кристаллов оксалата кальция, то размер их будет увеличиваться. В конечном итоге количество активного продукта достигнет критического уровня, при котором начинается самопроизвольное развитие твердой фазы. Этот уровень носит название в е р х388
н е г о п р е д е л а м е т а с т а б и л ь н о с т и , или о б р а з о в а н и я прод у к т а . Для образования камней в мочевых путях необходимо, чтобы моча имела такой состав, активность которого в среднем выше активности продукта равновесной растворимости. Для стойкого существования камней требуется средняя активность продукта, по меньшей мере равная активности продукта равновесной растворимости. В общем существует единое мнение относительно того, что чрезмерное перенасыщение представляет собой фактор, общий для образования большинства камней. Кальций, оксалат и фосфат образуют многие стабильные растворимые комплексы между собой и с другими содержащимися в моче веществами, такими как цитрат. В результате этого значения активности их свободных ионов намного ниже значений их химической концентрации, и эта активность может быть измерена только непрямыми методами. Снижение такой группы в комплексе как цитрат, может увеличить активность ионов, не изменяя на измеримую величину общее содержание кальция в моче. Перенасыщение мочи можно увеличить посредством гипогидратации или гиперэкскреции кальция, оксалата или фосфата. Перенасыщение мочи цистином или солями мочевой кислоты также происходит при гиперсекреции этих веществ или при большом объеме мочи. Величина рН мочи также может играть важную роль; фосфат и соли мочевой кислоты — это соли слабых кислот, которые легко диссоциируют при физиологических пределах рН мочи. Щелочная моча содержит больше уратов и диссоциированного фосфата, благоприятствуя выпадению в осадок мочекислого натрия, фосфата октокальция и апатита. При рН мочи < 5 , 5 преобладают кристаллы солей мочевой кислоты (рК 5,47), в то время как кристаллы фосфата встречаются редко. С другой стороны, растворимость оксалата кальция не меняется при изменениях рН мочи. Измерения степени перенасыщения в образце суточной мочи дают средние значения, что, вероятно, способствует недооценке риска выпадения осадка. Преходящая гипогидратация или всплески сверхсекреции, возникающие после приема пищи, могут значительно повысить средний уровень рН. Образование ядер кристаллизации. Г о м о г е н н о е о б р а з о в а н и е я д е р к р и с т а л л и з а ц и и . В моче, перенасыщенной оксалатом кальция, эти два иона соединяются и образуют скопления ионов. Чем выше степень перенасыщения, тем крупнее и многочисленнее эти скопления. Самые маленькие скопления ионов в конце концов рассеиваются из-за того, что внутренние силы взаимодействия, удерживающие их вместе, слишком слабы для того, чтобы преодолеть беспорядочную тенденцию ионов разойтись друг с другом. Скопления более 100 ионов могут оставаться стабильными, поскольку силы, притягивающие их друг к другу, уравновешивают силы, направленные на отрыв ионов с поверхности их скоплений. После того как установится стабильное состояние скоплений ионов, может начаться рост ядер кристаллизации при перенасыщении раствора, значительно ниже того, которое было необходимо для создания этих ядер. Продукт образования характеризует ту точку, при которой число стабильных ядер кристаллизации становится настолько большим, что его достаточно для образования постоянной твердой фазы. Гетерогенное образование ядер кристаллизации. Если в перенасыщенную мочу внести ядра кристаллов, сходных по строению с оксалатом кальция, то ионы кальция и оксалата в растворе будут связываться с поверхностью этих кристаллов точно так же, как они сделали бы это при наличии ядра кристалла самого оксалата кальция. Организованный рост одного кристалла на поверхности другого называется э л и т а к с и а л ь н ы м р о с т о м , а внесение в перенасыщенный раствор инородных ядер кристаллизации — г е т е р о г е н н ы м о б р а з о в а н и е м я д е р к р и с т а л л и з а ц и и . Кристаллы мочекислого натрия и других солей мочевой кислоты и гидроксиапатита могут служить в качестве гетерогенных ядер, дающих возможность образования камней из оксалата кальция.даже в тех случаях, когда степень перенасыщения мочи оксалатом кальция не превышает предела метастабильности. Ингибиторы роста и агрегации кристаллов. Для того чтобы образовался камень, вызывающий появление соответствующих симптомов, стабильные ядра кристаллизации должны расти и агрегировать. В моче содержатся сильные ингибиторы этих процессов для кристаллов оксалата кальция и фосфата кальция, но не для кристаллов солей мочевой кислоты, цистина или струвита. Сильным 389
ингибитором, который, по-видимому, более эффективен в отношении кристаллов , фосфата кальция, чем в отношении кристаллов оксалата кальция, является неорганический пирофосфат. Другими содержащимися в моче ингибиторами могут служить гликопротеиды, в значительной степени угнетающие рост кристаллов оксалата кальция. Замедление роста кристаллов должно повысить предполагаемый верхний предел метастабильности благодаря тому, что возникает помеха критическому росту и превращению скоплений ионов в стабильные ядра кристаллизации. Результатом присутствия этих ингибиторов является очень медленный рост кристаллов в моче по сравнению с их ростом в простых солевых растворах и повышение верхнего предела метастабильности. Угнетать рост кристаллов или образование ядер кристаллизации может также находящийся в моче цитрат.
Диагностика почечнокаменной болезни и лечение больных У большинства больных с почечнокаменной болезнью нарушения обмена веществ, являющиеся причиной образования камней, носят обратимый характер. Эти нарушения можно выявить при помощи химического анализа сыворотки крови и мочи. В амбулаторных условиях диагностика болезни включает в себя исследования трех образцов суточной мочи параллельно с исследованием крови. В моче и в сыворотке крови нужно определить концентрацию кальция, солей мочевой кислоты и креатинина, оксалата и цитрата в моче, а также электролитов в сыворотке крови. Когда это возможно, следует установить состав почечных камней, поскольку лечение будет зависеть от состава камней (см. табл. 229-1). Независимо от того, какие нарушения обмена веществ будут выявлены, больной должен избегать обезвоживания организма и выпивать 6—8 стаканов воды в сутки. Поскольку лечение длительное, то использование лекарственных средств основывается на их активности, тяжести почечнокаменной болезни и возможном желании больного защитить организм от образования новых камней. Больным, у которых уже имеются камни в почках или в мочевых путях, требуется сочетать медикаментозное лечение с хирургическим вмешательством. Специфическое лечение каждого конкретного больного определяется локализацией камня, степенью обструкции, состоянием функции как пораженной, так и здоровой почки, наличием или отсутствием инфекции мочевых путей, движением камня и степенью риска, связанного с хирургическим вмешательством или обезболиванием при данном общем клиническом состоянии больного. В общем показаниями для удаления камня служат тяжелая обструкция, инфицирование мочевых путей, не купирующиеся боли и кровотечение. Раньше камень можно было удалить только путем хирургического вмешательства на почке, почечной лоханке или мочеточнике или же путем ретроградного введения гибкого катетера в мочеточник из мочевого пузыря во время цистоскопии. В настоящее время существуют три альтернативных способа. Камни могут быть раздроблены в месте их локализации путем воздействия на них экстракорпоральных ударных волн. Больного погружают в бак с водой, а почку с находящимся в ней камнем центрируют в фокальной точке параболических рефлекторов, и с помощью высоковольтного разряда генерируют гидравлические ударные волны высокой интенсивности. Эти волны фокусируются рефлекторами так, чтобы они проходили через тело больного, что вызывает дробление твердого камня. В результате действия многочисленных разрядов большинство камней измельчается в порошок, который выходит через мочеточник в мочевой пузырь. Более крупные фрагменты камней удаляют при цистоскопии. Экстракорпоральное камнедробление применяют для удаления камней, локализующихся в почке, почечной лоханке или в проксимальном отделе мочеточника. Вторым методом удаления камней является чрескожное ультразвуковое камнедробление, при котором ригидный, напоминающий цистоскоп инструмент вводят в почечную лоханку через небольшой разрез на боковой поверхности тела. Камни могут быть разрушены с помощью небольшого ультразвукового преобразователя, а их фрагменты удалены через этот разрез. Третий метод заключается в эндоскопическом введении ультразвукового датчика в мочеточник через цистоскоп; при этом появляется возможность раздробить и удалить камни, находящиеся в мочеточнике и недоступные для экстракорпорального или чрескожного дробления. Экстракор390
поральное, чрескожное и эндоскопическое камнедробление, по-видимому, заменяют пиелолитотомию и уретеролитотомию. Кальциевые камни. Идиопатическая гиперкальцийурия (см. также гл. 336). Это наследственное заболевание, диагностика которого не представляет затруднений (см. табл. 229-1). У некоторых больных первичная кишечная гиперабсорбция кальция вызывает преходящую гиперкальциемию после приема пищи, подавляющей секрецию паратгормона. Почечные канальцы лишаются своего самого сильного стимула к реабсорбции кальция, в то время как фильтруемое количество этого элемента возрастает. У других больных, повидимому, нарушается реабсорбция кальция в почечных канальцах, и потери его с мочой приводят к развитию вторичного гиперпаратиреоза. Увеличивается активация почек 1,25-дигидроксивитамином D, приводящая к гиперабсорбции кальция в кишечнике. В прошлом основанием для назначения соответствующего лечения служило разделение гиперкальцийурии на «абсорбционную» и «почечную» формы. Однако эти состояния могут быть не различными заболеваниями, а крайними проявлениями одной и той же болезни. Гиперкальцийурия способствует образованию камней, насыщая мочу оксалатом кальция и фосфатом кальция. Тиазидовые диуретики уменьшают концентрацию кальция в моче при гиперкальцийурии обоих типов и они очень эффективно профилактируют образование камней. Для эффективного действия этих лекарственных средств необходимо, чтобы объем внеклеточной жидкости уменьшился незначительно. Избыточное употребление NaCl понижает терапевтический эффект. Цитрат калия проф ил актирует гипокалиемию и увеличивает концентрацию цитрата в моче; этот последний снижает содержание ионов кальция в моче. Г и п е р у р и к о з у р и я . Около 20 % камней, состоящих из оксалата кальция, имеют гиперурикозурическое происхождение. Они образуются главным образом в результате поступления в организм чрезмерного количества пурина из мяса, рыбы и домашней птицы. Механизм образования камней, вероятно, заключается в гетерогенном образовании ядер кристаллизации оксалата кальция с помощью кристаллов мочекислого натрия или солей мочевой кислоты, которые осаждаются в терминальных отделах собирательных протоков, образуя закрепленный на одном месте комплекс, на котором могут откладываться кристаллы оксалата кальция. Наиболее эффективным лечением является назначение соответствующей диеты, но для многих больных выполнять это условие довольно трудно. Альтернативным лечением служит применение аллопуринола в дозе 100 мг 2 раза в сутки. Некоторые больные в конце концов меняют свой рацион и отказываются от аллопуринола. П е р в и ч н ы й г и п е р п а р а т и р е о з (см. также гл. 336). Диагноз первичного гнперпаратиреоза, чаще встречающегося у женщин, ставят на основании гиперкальциемии, сопровождаемой необычно высокими уровнями содержания паратгормона в сыворотке крови. Гиперкальцийурия увеличивает степень перенасыщения мочи фосфатом кальция и/или оксалатом кальция (см. табл. 229-1). Правильно поставленный диагноз имеет важное значение, поскольку эффективным методом лечения будет паратиреоидэктомия, и ее следует выполнить прежде, чем произойдет повреждение почек. Д и с т а л ь н ы й п о ч е ч н ы й к а н а л ь ц е в ы й а ц и д о з (см. также гл. 228). Патологический очаг, по-видимому, локализуется в дистальном отделе нефрона, в котором утрачена способность установить нормальный градиент рН между мочой и кровью, что ведет к развитию гиперхлоремического ацидоза. Минимальная величина рН мочи, устанавливающаяся в ответ на пероральную нагрузочную дозу в 1,9 ммоль/кг NH4CI, превышает 5,5. Гиперкальцийурия, щелочная моча и низкий уровень выведения цитрата вызывают перенасыщение мочи фосфатом кальция. При этом образуются камни, состоящие из фосфата кальция, часто развиваются нефрокальциноз, остеомаляция или рахит. Часто наблюдают повреждение почек и постепенное снижение скорости кл у бочковой фильтрации. Введение щелочных добавок в рацион прекращает развитие гиперкальцийурии и тормозит образование новых камней. Доза бикарбоната натрия составляет 0,5—2,0 мэкв/кг. Ее делят на 4—6 приемов. Альтернативой бикарбонату служит раствор Shohl, который содержит цитрат и лимонную кислоту. Термином неполный «почечный канальцевый ацидоз» (ПКА) называют заболе391
ванне, при котором отсутствует системный ацидоз, но почки не могут обеспечить снижение рН мочи ниже 5,5, когда больным дают экзогенную нагрузку кислотами, такими как хлорид аммония. Неполный ПКА может развиться у тех больных, у которых в результате идиопатическои гиперкальцийурии образуются камни, состоящие из оксалата кальция. Роль ПКА в образовании камней неясна и лечение таких больных тиазидовыми диуретиками рассматривают как приемлемую альтернативу. У некоторых больных, страдающих неполным ПКА, камни, состоящие из фосфата кальция, образуются как следствие низкого содержания цитрата в моче и аномально повышенной щелочности; лечить больного лучше всего так же, как и при полном ПКА, — щелочами. Г и п е р о к с а л у р и я . Абсорбцию чрезмерно большого количества оксалата, поступающего в организм с пищей, и возникающую вследствие этого оксалурию, т. е. так называемую кишечную оксалурию, считали следствием нарушения всасывания жиров (гл. 237). Последнее может быть вызвано различными обстоятельствами, включая чрезмерный рост бактерий, хроническое заболевание поджелудочной железы и желчных путей, обходной еюноилеальный анастомоз при лечении ожирения или резекцию более 22 см подвздошной кишки при воспалении кишечника. При нарушении всасывания жиров кальций в просвете кишки связывается с жирными кислотами вместо того, чтобы осаждаться с оксалатом, который всасывается в чрезмерном количестве в ободочной кишке. Попадание неабсорбированных жирных кислот и желчных солей в ободочную кишку повреждает слизистую оболочку ободочной кишки и приводит к чрезмерной абсорбции оксалата. Избыток оксалата в пище, нагрузка аскорбиновой кислотой и наследственные гипероксалурические состояния, обусловленные выработкой чрезмерного количества оксалата, являются значительно менее распространенными причинами развития гипероксалурии. Интоксикация этиленгликолем и метоксифлураном (обезболивающее средство) также может вызвать продуцирование чрезмерно больших количеств оксалата и развитие гипероксалурии. Гипероксалурия, вызванная любой причиной, может привести к развитию тубулоинтерстициальной нефропатии (гл. 226) и к образованию камней. При оксалурии, вторичной по отношению к нарушению всасывания в кишечнике, показаны применение холестирамина — смолы, которая может связывать оксалат, в дозе 8—16 г в сутки, коррекция нарушения всасывания жира и диета с низким содержанием жира. Альтернативным методом лечения служит применение лактата кальция, осаждающего оксалат в просвете кишки, в дозе 8—14 г в сутки. Чтобы оценить эффективность этих методов лечения, нужно дополнительное изучение их. Не существует эффективного лечения при наследственной гипероксалурии — состоянии, характеризующемся нарушением активности ферментов, влияющих на метаболизм предшественника оксалата, и передающемся по аутосомно-рецессивному типу наследования. Рекомендует потребление больших количеств жидкости, а также введение фосфатов и пиридоксина (200 мг/сут), но необратимая почечная недостаточность, вторичная по отношению к рецидивирующему образованию камней, обычно развивается до достижения больными 20-летнего возраста. Идиопатическое образование кальциевых камней. По меньшей мере у 20 % больных не выявляют какую-либо очевидную причину образования камней (см. табл. 229-1). Лучшим лечением для таких больных, по-видимому, является потребление большого количества жидкости с тем, чтобы удельный вес мочи оставался ниже 1005 в течение суток. Ежедневный пероральный прием фосфатов в дозе, содержащей 2 г фосфора, может снизить концентрацию кальция в моче и увеличит экскрецию пирофосфатов, тем самым способствуя снижению частоты рецидивов камнеобразования. В первые дни приема ортофосфат вызывает небольшую тошноту и диарею, но при длительном применении его переносимость может улучшиться. Могут оказаться полезными также тиазидовые диуретики для уменьшения экскреции кальция и аллопуринол для снижения выведения мочевой кислоты. Нет подтверждения эффективности добавочного введения в организм магния, пиридоксина или метиленового синего, часто упоминающихся в качестве лечебных средств. Камни, состоящие из солей мочевой кислоты. Эти камни образуются в результате того, что моча перенасыщается недиссоциированной мочевой кислотой, т. е. мочевой кислотой, которая присоединяет протон в положение N-9. Этот 392
протон имеет рК 5,35 в моче. При подагре, идиопатическом образовании камней, состоящих из солей мочевой кислоты, и при обезвоживании организма средняя величина рН обычно ниже 5,4, а часто даже ниже 5,0. Вследствие этого преобладает недиссоциированная мочевая кислота, а она может растворяться в моче только в концентрации 100 г на I л. Концентрации, превышающие этот уровень, соответствуют перенасыщению, вызывающему образование кристаллов и камней. Гиперурикозурия (в тех случаях, когда она имеет место) увеличивает перенасыщение; но моча с низким рН может быть чрезмерно перенасыщена недиссоциированной мочевой кислотой, если даже суточное количество выводимой мочевой кислоты будет находиться в пределах нормы. Миелопролиферативные заболевания, химиотерапевтическое лечение по поводу злокачественных опухолей и синдром Леша — Найхана вызывают такое массивное образование мочевой кислоты и последующее развитие гиперурикозурии, что камни и осадок мочевой кислоты появляются даже при нормальной величине рН мочи. Почечные собирательные протоки могут оказаться заполненными кристаллами мочевой кислоты, что в последующем вызовет острую почечную недостаточность. Лечение преследует две цели — повышение величины рН мочи и уменьшение экскреции мочевой кислоты с мочой, если она слишком велика (свыше 1000 мг/сут). Дополнительное количество щелочей (1—3 мэкв/сут) следует вводить в 3—4 приема в одинаковых дозах, одну из которых следует давать на ночь. Важное значение имеет вид вводимой щелочи. Лимоннокислый калий может уменьшить риск кристаллизации солей кальция при увеличении рН мочи, в то время как лимоннокислый натрий или бикарбонат натрия могут эту опасность увеличить. Если в ночное время величина рН мочи будет меньше 5,5, то можно увеличить вводимую вечером дозу бикарбоната или дополнительно ввести на ночь 250 мг ацетазоламина. При массивной гиперэкскреции мочевой кислоты может возникнуть необходимость во введении аллопуринола в дозах, превышающих 300 мг/сут. Лечение аллопуринолом следует начать перед проведением химиотерапии многоклеточных опухолей, поскольку при ее проведений можно ожидать развития выраженной гиперурикозурии. Если имеется также гиперкальцийурия, то щелочи вводить не следует. Цистинурия и цистиновые камни (см. также гл. 308). Транспорт цистина в проксимальных отделах почечных канальцев и в тощей кишке, так же как и транспорт других двуосновных аминокислот — лизина, аргинина и орнитина, нарушен, и большие количества этих веществ выделяются с мочой. Болезнь обусловлена нерастворимостью цистина, из которого образуются камни. Такие больные обычно маленького роста, хотя, возможно, это носит наследственный характер, а не связано с потерей аминокислот. Цистинурия наследуется по аутосомно-рецессивному типу, а ее распространенность составляет 1 случай на 7000 новорожденных. П а т о г е'н е з. Имеются данные, что цистинурия развивается в результате нарушения транспорта аминокислот щеточной каемкой почечных канальцев и эпителиальными клетками кишечника. По-видимому, транспорт цистина, лизина, аргинина и орнитина в почечных канальцах осуществляется посредством одного механизма, поскольку вливание лизина уменьшает канальцевую реабсорбцию трех других упомянутых аминокислот. Предполагают, что транспорт цистина осуществляется, кроме того, и с помощью отдельного механизма, поскольку цистинурия и аминоацидурия (двуосновных аминокислот) могут развиться независимо друг от друга. Механизм наследования нарушений транспорта аминокислот щеточной каемкой довольно сложен. Нарушения транспорта в кишечнике неодинаковы у всех больных, гомозиготных в отношении цистинурии, а степень тяжести аминоацидурии у тех родственников страдающих цистинурией больных, которые являются гетерозиготными носителями этого нарушения, например у их сибсов, варьирует от семьи к семье. До сих пор были описаны три типа наследования этих нарушений (табл. 229-2). Д и а г н о с т и к а и л е ч е н и е . Цистиновые камни образуются только у больных с цистинурией, но 10 % всех камней, образующихся у таких больных, не содержат цистина, поэтому диагностика данного заболевания требует проверки состава каждого камня. В осадке в первой утренней порции мочи у многих больных с гомозиготной цистинурией обнаруживают типичные плоские шестиугольные пластинчатые кристаллы цистина. Цистинурию можно также выявить 393
Таблица
229-2. Классификация цистинурии Тип I
Тип II
Кишечный транспорт: Цистин Лизин Аргинин
О О О
О
Выведение с мочой у гетерозиготных носителей: Цистин Лизин
N N
н
Тип III
N—1
Н
О б о з н а ч е н и я : ' — повышена; j -- снижена; J J — очень сильно снижена; О — транспорт отсутствует; N — нормальное количество, выводимое с мочой; Н — неизвестно.
с помощью теста с нитропруссидом натрия. Этот тест дает положительную реакцию при содержании 75—125 мг цистина на 1 г креатинина, т. е. при такой концентрации, которая ниже выявляемой в моче больных с гомозиготной цистинурией, но намного выше ее обычного уровня в моче здорового человека. Поскольку этот тест очень чувствительный, он будет давать положительную реакцию у многих лиц, гетерозиготных в отношении цистинурии, но у большинства из которых цистиновые камни не образуются (см. табл. 229-2). Положительный результат теста с нитропруссидом натрия или обнаружение кристаллов цистина в осадке мочи следует оценивать при помощи измерения суточного количества выводимого с мочой цистина. У здорового взрослого человека выводится 40— 60 мг цистина на 1 г креатинина, у гетерозиготных носителей — менее 300 мг/г, а у больных с гомозиготной цистинурией почти всегда более 250 мг/г. Л е ч е н и е состоит в потреблении больным большого количества жидкости, даже в ночное время. Суточный объем мочи должен превышать 3 л. Желательно добиться увеличения рН мочи с помощью введения щелочей, если в результате этого среднесуточное значение рН мочи превысит 7,5. Вследствие того что часто наблюдаются побочные эффекты при лечении таким лекарственным средством, как D-пеницилламин, который образует растворимую смесь дисульфида цистеина с пеницилламином, D-пеницилламин следует применять только в тех случаях, когда лечение с помощью потребления большого количества жидкости и введения щелочей неэффективно. Ы-ацетил-О-пеницилламин оказывает примерно такое же действие и, по-видимому, вызывает меньше побочных эффектов, но пока он использовался лишь в исследовательских целях. Меркаптопропинилглицин применяли для растворения почечных камней путем промывания почечной лоханки или назначали внутрь для профилактики образования камней, но подобное лечение проводили пока только в экспериментах. Рационы с низким содержанием метионина также оказались неэффективными. Камни из струвита. Эти камни всегда являются результатом инфицирования мочи бактериями, обычна вида Proteus, которые образуют уреазу — фермент, вызывающий распад мочевины на NH3 и СОг. NH3 гидролизуется в NH4 и вызывает увеличение рН мочи до 8 или 9. СОг гидратируется в НгСОз, а затем диссоциирует до СОз~, которая осаждается вместе с кальцием, образуя СаСОз. + NH4 осаждает РО 4 ~ и Mg , образуя тройную соль MgN4PO4. В результате образуются камни, состоящие из карбоната кальция, смешанного со струвитом. В неинфицированной бактериями моче струвит не образуется, поскольку концентрация NH4 в ней очень низкая и моча становится щелочной в ответ На физиологические стимулы. Хроническое инфицирование бактериями Proteus может произойти в результате нарушения оттока мочи, инфицирования имеющихся камней любого типа, урологических инструментальных исследований или хирургических вмешательств и особенно в результате длительного лечения антибиотиками, которое благоприятствует появлению в мочевых путях бактерий Proteus в качестве преобладающей флоры. 394
Л е ч е н и е . Манделамин, который снижает рН мочи и высвобождает формальдегид, используют для хронического подавления инфекции при наличии камней. Более значительное снижение рН мочи с помощью постоянного введения NH4C1 может замедлить рост камней, но может также вызвать увеличение уровней содержания кальция в моче и способствовать образованию камней, состоящих из оксалата кальция. Лечение антимикробными средствами лучше зарезервировать для случаев резкого обострения инфекционного заболевания и для поддержания стерильности мочи после хирургического вмешательства в целях предотвращения рецидива камнеобразования или сведения к минимуму роста камней. К хирургическому вмешательству следует прибегать лишь в случаях тяжелой обструкции, неустранимых болей, кровотечения или серьезных проявлений инфекционного заболевания мочевых путей. Необходимо отметить, что даже после хирургического вмешательства.довольно часто камни начинают образовываться вновь из любого оставшегося инфицированного фрагмента. В некоторых медицинских центрах есть возможность орошения почечной лоханки и почечных чашечек ренацидином — препаратом, растворяющим струвит; это осуществляют при помощи катетера, вводимого в почку через разрез кожи на боковой поверхности тела.
Список литературы Сое F. L.: Nephrolithiasis: Pathogenesis and treatment. Chigago, Year Book, 1978. et al: Effect of low calcium diet on urine calcium excretion, parathyroid function, and serum l,25(OHhD 3 levels in patients with idiopathic hypercalciuria and in normal subjects. Am J Med 72:25, 1982. Fleisch H. et al (eds): Urolithiasis Research. New York, Plenum, 1976. , Favus M. J.: Disorders of stone formation, in The Kidney, 3d ed, B. M. Brenner, F. С Rector Jr (eds). Philadelphia, Saunders, 1986, p. 1403. Grantham J. R. et al: Renal stone disease treated with extracorporeal shock wave lithotripsy: Short-term observations in 100 patients. Radiology 158:203, 1986. Nakagawa Y. et al: Purification and characterization of the principal inhibitors of calcium oxalate monohydrate crystal growth in human urine. J Biol Chem 258:12594, 1983. Pak С Y. С (ed): Urolithiasis. Kidney Int 13:341, 1978. : Kidney stones, in Williams' Textbook of Endocrinology, 7th ed, J. D. Wilson, D. W. Foster (eds). Philadelphia, Saunders, 1985, p. 1256. Strauss A. L. et al: Factors that predict relapse of calcium nephrolithiasis during treatment. Am J Med 72:25, 1982. Webb D. R. et al: Extracorporeal Shockwave lithotripsy, endourology and open surgery: The management and follow-up of 200 patients with urinary calculi. Ann R Coll Surg Engl 67:337, 1985.
ГЛАВА
230
ОБСТРУКЦИЯ МОЧЕВЫХ ПУТЕЙ Барра М. Бреннер, Эдгар Л. Милфорд, Джулиан Л. Сейфтер (Barry M. Brenner, Edgar L. Milford, Julian L. Seifter) Затруднение оттока мочи, сопровождающееся стазом и увеличением давления в мочевых путях, нарушает функцию почек и мочевых путей и приводит к острой и хронической почечной недостаточности. При своевременном устранении причин, вызывающих затруднения оттока мочи, эти функциональные нарушения обычно исчезают. Однако длительная обструкция может привести к атрофии почек и снижению способности их к экскреции, а также повысить риск местного инфицирования и образования камней. Поэтому своевременная диагностика и быстрое проведение адекватного лечения будут способствовать устра395
нению причин, вызвавших нарушение оттока мочи, и восстановлению функции мочевых путей. Этиология. Затруднение оттока мочи может возникнуть как в результате механического сужения мочевых п у т е й , так и вследствие ' ф у н к ц и о н а л ь н ы х н а р у ш е н и й , не связанных с фиксированной окклюзией в системе выведения мочи. Повреждения, вызывающие механическую обструкцию, могут произойти на любом уровне мочевых путей, от почечных чашечек до наружного отверстия мочеиспускательного каналаТ^Чаще всего препятствие оттоку мочи локализуется в естественных участках сужения метеных" путей, таких как мочеточнико-лоханочные и мочеточнико-пузырные соединения, шейка мочевого пузыря и отверстие мочеиспускательного канала. Если блокада происходит выше мочевого пузыря, то развивается одностороннее расширение мочеточника ( г и д р о у р е т е р ) и чашечно-лоханочной системы почек ( г и д р о н е ф р о з ) ; если место блокады располагается на уровне мочевого пузыря или ниже его, то, как правило, наблюдаются двусторонние изменения. Наиболее часто встречающиеся виды мочевой обструкции приведены в табл. 230-1. У детей преобладают врожденные пороки развития, включая выраженное сужение мочеточнико-лоханочного соединения, патологическую (ретрокавальную) локализацию мочеточника и задних клапанов мочеточника. Последний порок развития является самой распространенной причиной развития двустороннего гидронефроза у мальчиков. У детей может наблюдаться также дисфункция мочевого пузыря, вторичная по отношению к врожденной стриктуре мочеиспускательного канала, стенозу наружного отверстия мочеиспускательного канала или сужению шейки мочевого пузыря. ,У взрослых обструкция мочевых путей бывает обусловлена главным образом п р и о б р е т е н н ы м и д е ф е к т а м и , такими как опухоли лоханки, камни и стриктура мочеиспускательного канала. К развитию скрытого одностороннего гидронефроза может привести перевязка или повреждение мочеточника во время хирургических операций в полости малого таза или на ободочной кишке. Обструктивная нефропатия может возникнуть в результате внешних по отношению к мочевым путям опухолевых процессов (рак шейки матки или ободочной кишки, лимфома в забрюшинном пространстве) или воспалительных процессов, одним из которых является болезнь Ормонда — процесс неясной этиологии, который чаще всего наблюдается у мужчин среднего возраста и иногда приводит к двустороннему нарушению проходимости мочеточников. Ретроперитонеальный фиброз, встречающийся у некоторых больных, принимающих лекарственный препарат метисергид для облегчения болей при мигрени, следует отличать от других, связанных с изменениями в забрюшинном пространстве причин обструкции мочеточников, в частности, от вызванной лимфомамп и опухолями, локализующимися в полости малого таза. Ф у н к ц и о н а л ь н о е нарушение тока мочи обычно возникает в результате повреждений мочеточника или мочевого пузыря. К числу наиболее часто встречающихся функциональных повреждений относятся нейрогенный мочевой пузырь, часто с адинамичным мочеточником, и везико-урётеральный рефлюкс. Рефлюкс мочи из мочевого пузыря в мочеточник(и)~ч"ЗШГё"встречается у детей, чем у взрослых, и может привести к развитию тяжелых форм одностороннего или двустороннего гидроуретера и гидронефроза. Частой причиной развития везико-уретерального рефлюкса у детей является аномальное введение мочеточника в мочевой пузырь. Рефлюкс, возникающий в отсутствие инфекционного заболевания мочевых путей или обструкции шейки мочевого пузыря, обычно не вызывает повреждения паренхимы почек и часто прекращается самопроизвольно с воврастом. Хирургическая коррекция места впадения мочеточника в мочевой пузырь показана в случае тяжелого рефлюкса и при малой вероятности его самопроизвольного прекращения, при ухудшении функции почек или рецидивах инфекционных заболеваний мочевых путей, несмотря на проведение антимикробной терапии. Клинические признаки. Патофизиологические особенности и клинические признаки обструкции мочевых путей приведены в табл. 230-2. Появление болей — это тот симптом, который чаще всего вынуждает больного обратиться за медицинской помощью. Боли_при обструкции мочевых путей обусловлены растяжением собирательной систФй'ы или почечной капсулы. На степень тяжести болей больше
3%
Т а б л и ц а 230-1. Механические причины обструкции мочевых путей Мочеточник
Выпускное отверстие мочевого пузыря
Мочеиспускательный канал
Врожденные Сужение или обструкция мочеточнико-лоханочного соединения Сужение или обструкция мочеточнико-пузырного соединения Уретероцеле
Обструкция шейки вого пузыря
Задние клапаны мочеиспускательного канала
Уретероцеле
Передние клапаны мочеиспускательного канала Стриктура Стеноз наружного отверстия мочеиспускательного канала
Ретрокавальный мочеточник
Фимоз
Приобретенные дефекты, присущие самим мочевым путям Камни Воспаление Травма Отторгнутый сосочек Опухоль Кровяные тромбы Кристаллы солей мочевой КИСЛОТЫ
Доброкачественная гипертрофия предстательной железы Рак предстательной железы Камни Диабетическая тия
невропа-
Заболевание мозга
спинного
Стриктура Опухоль Камни Травма Фимоз
Приобретенные дефекты, внешние по отношению к мочевым путям Беременная матка Болезнь Ормонда Аневризма аорты
Рак шейки матки, ободочной кишки
Травма
Травма
Лейомиома матки Рак матки, предстательной железы, мочевого пузыря, ободочной кишки, прямой кишки Лимфома в забрюшинном пространстве Случайная перевязка мочеточника во время хирургической операции
397
Таблица
230-2.
Патофизиология двусторонней обструкции
Воздействие на гемодинамику
Воздействие на канальцы
мочеточников
Клинические признаки
Острые f Давление в мочеточниf Почечный кровоток J СКФ ках и канальцах + | Кровоток через мозго- t Реабсорбция N a , мовое вещество почек чевины, воды f Сосудорасширяющие простагландины
Боль (растяжение почечной капсулы) Азотемия Олигурия
Хронические J Почечный кровоток U СКФ ] Сосудосуживающие простагландины t Выработка ренинангиотензина
| Осмоляльность мозгового вещества \ Концентрационная способность Структурное повреждение 1 Функции транспорта Na+, K + , H+
Азотемия Гипертензия Нечувствительная к АДГ полиурия Натрийурез Гиперкалиемический, гиперхлоремический ацидоз
1 Давление в канальцах
Постобструктивный диурез Возможность уменьшения объема жидкости и дисбаланса электролитов (Na+, K + , РО 2 Г. Mg 2 + )
Устранение обструкции Медленное увеличение СКФ (переменное)
| Солевая нагрузка на нефрон (мочевина, NaCl) Присутствуют натрийуретические факторы
влияет скорость растяжения, а не степень его. Острая надпузырная обструкция, обусловленная застрявшим в мочеточнике камнем (гл. 229), вызывает мучительные боли, обычно называемые почечными коликами. Эти боли имеют довольно стойкий характер с небольшими колебаниями интенсивности и часто иррадиируют в нижнюю часть живота, яички или половые губы. Более медленно развивающиеся процессы, вызывающие обструкцию, такие как хроническое сужение мочеточнико-лоханочного соединения, вызывают лишь слабые боли или даже совсем не вызывают их, и тем не менее могут закончиться тотальной деструкцией пораженной почки. Боли в боку, возникающие только при мочеиспускании, служат патогномоничным признаком везико-уретерального рефлюкса. А з о т е м и я при обструкции мочевых путей развивается в том случае, если экскреторная функция нарушена полностью. Это может произойти при непроходимости выходного отверстия мочевого пузыря, двусторонней непроходимости почечных лоханок или мочеточников или же при их одностороннем поражении у больного с одной функционирующей почкой. Полная двусторонняя обструкция возможна в том случае, если острая почечная недостаточность сопровождается анурией. Любого больного с необъяснимой иными причинами почечной недостаточностью или больного, в анамнезе которого имелись сведения о почечнокаменной болезни, гематурии, увеличении предстательной железы, хирургической операции в полости таза, травме или опухоли, необходимо обследовать для выявления обструкции мочевых путей. Такие симптомы, как п о л и у р и я и н и к т у р и я , обычно сопровождают хроническую частичную обструкцию мочевых путей и развиваются в результате нарушения концентрационной способности почки. Устранить это нарушение 398
введением экзогенного вазопрессина обычно не удается, и поэтому оно представляет собой одну из форм приобретенного нефрогенного вазопрессинрезистентного несахарного диабета. Нарушения транспорта хлорида натрия в восходящем отделе петли нефрона (у страдающих азотемией больных) и осмотический (мочевина) диурез через нефрон ведут к уменьшению гипертоничности мозгового вещества почек и, следовательно, к нарушению концентрационной способности их. Поэтому частичная обструкция мочевых путей может сопровождаться увеличением, а не уменьшением объема выводимой мочи. В действительности большие колебания объема выводимой мочи у больного с азотемией всегда должны повышать вероятность перемежающейся или частичной обструкции мочевых путей. Если поступление в организм жидкости у таких больных будет недостаточным, то у них могут развиться тяжелая гипогидратация и гипернатриемия. Больные с обструкцией мочевых путей на уровне мочевого пузыря или ниже его обычно жалуются на то, что в начале мочеиспускания им необходимо Латулкиваться; после окончания акта мочеиспускания замечаются истечение мочи по каплям, частые позывы и недержание мочи (ощущение переполнения мочевого пузыря) (гл. 40). Помимо нарушения концентрационной способности почек и развития азотемии, частичная двусторонняя обструкция мочевых путей часто приводит и к другим расстройствам функции почек, включая п р и о б р е т е н н ы й д и с тальный почечный канальцевый ацидоз, гиперкалиемию и и з б ы т о ч н о е в ы в е д е н и е и з о р г а н и з м а с о л е й . Морфологические изменения, сопровождающие эти нарушения функции канальцев, характеризуются обширным тубулоинтерстициальным поражением почек и появляются в ранней стадии обструктивных нарушений. Сначала развивается отек интерстиция и его инфильтрация воспалительными одноядерными клетками, затем — фиброз интерстиция; сморщивание и атрофия сосочков и мозгового вещества, предшествующие развитию таких же процессов в корковом веществе почек. Возможность обструкции мочевых путей всегда следует рассмотреть у больных с инфекционным заболеванием мочевых путей или почечнокаменной болезнью. Уростаз способствует размножению микроорганизмов, образованию кристаллов, особенно кристаллов смешанной фосфорнокислой соли магния и аммония (струвита). При остром и подостром течении односторонней обструкции часто наблюдают г и п е р т е н з и ю , возникающую вследствие повышенного высвобождения ренина пораженной почкой. Хронический односторонний или двусторонний гидронефроз при увеличении объема внеклеточной жидкости или при других заболеваниях почек может привести к развитию выраженной гипертензии. П о л и ц и т е м и я , представляющая собой редкое осложнение обструктивной уропатии, вероятно, является вторичной по отношению к повышенной выработке эритропоэтина в пораженной почке. Диагностика. В анамнезе часто имеются упоминания о жалобах на затруд-_ ненное мочеиспускание, боли, инфекционные заболевания или колебания объема" выводимой мочи. Пди ладьцациц^и перкуссии живота часто можно получить данные, свидетельствующие об увеличении размеров почки и растяженидлозег. вого пузыря. Путем тщательного ректального обследования можно выявить увеличение или бугристость предстательной железы, нарушение тонуса сфинктера прямой кишки или наличие объемных образований в прямой кишке или в полости малого таза. .Следует обследовать половой* член с целью выявления .признаков стеноза наружного отверстия мочеиспускательного' канала или фимоза. У женщин поражения влагалища, матки и прямой кишки, Ътвет~стВённыё за обструкщ4юлмочевых путей, обычно выявляются при осмотре и пальпации. Исследуя мочу,! и осадок мочи, можно выявить гематурию, пиурию и бактеР.!ШУда».. Однако патологические элементы в осадке мочи часто отсутствуют даже тогда, когда обструкция мочевых путей вызывает развитие азотемии и обширные поражения структуры почек. Чтобы выявить наличие нефрокальциноза или непроницаемого для рентгеновских лучей камня на любом уровне собирательной системы, следует выполнить обзорную рентгенографию брюшной полости. При подозрении на обструкцию "Чййчёвых путей следует провести ультразвуковое исследование почек и мочевого пузыря для оценки их размеров, а также для "'определения состояния чашечно-лоханочной системы и мочеточников (рис. 230-1). Если размеры этих структур в пределах нормы, можно исключить 399
Необъяснимая почечная недостаточность (предположить наличие обструкции в тех случаях, если: увеличены размеры мочевого пузыря или предстательной железы, имеются признаки опухоли, или же результаты исследования мочи не дают возможности поставить диагноз)
Ввести катетер в мочевой пузырь
Диурез
Диурез отсутствует; выполнить ультразвуковое исследование почек
Гидронефроз; обструкция выше уровня шейки мочевого п зыря
I
Гидронефроз отсутствует гЧ
Большая вероятность Малая вероятность наличия обструкции на наличия обструкосновании клинических ции на основаданных; выполнить нии клинических ВВУ | данных
Обструкция имеется
Обструкция отсутствует
Выявить места обструкции и устранить ее
Антеградная пиело
Обструкция ниже уровня шейки мочевого пузыря
т
Ретрофадная пиело
Выявить конкретную причину обструкции (рассмотреть необходимость выполнения КТ)
Проведения дальнейших исследований не требуется
Рис. 230-1. Диагностические процедуры для выявления обструкции мочевых путей при необъяснимой почечной недостаточности. Кружочки соответствуют диагностическим процедурам, квадратики указывают на принятые на основании имеющихся данных клинические решения. Обозначения: КТ — компьютерная томография; ВВУ — внутривенная урография. функционально значимую обструкцию мочевых путей при дифференциальной диагностике. yjbTpa3j^KOBo£jja^ej№BaHHe поможет также выявить образования j p j ^ ^ j В ПОЛОСТИ мялпг-n тячя, слууияшир ПРИЧИНОЙ обструкции.
Внутривенную урографию часто проводят в тех случаях, если при ультразвуковвМ"йс1Сл*е'Дованйи были выявлены обструктивные изменения. Если у больного нет азотемии, то введение стандартной дозы рентгеноконтрастного вещества обычно обеспечивает получение адекватной информации. Однако при наличии у больной почечной недостаточности для надлежащего исследования почек обычно требуется проведения пиелографии с нефротомографией с использова400
нием высоких доз рентгеноконтрастного вещества (капельное вливание). Если имеется обструкция, изображение на нефрограмме часто появляется не сразу, а структуры выглядят более плотными, чем на изображении при отсутствии обструкции (более медленный ток жидкости в канальцах приводит к повышению реабсорбции воды нефронами и более высокой концентрации рентгеноконтрастного вещества внутри канальцев). Почка, пораженная о с т р ы м обструктивным процессом, обычно слегка увеличена, чашечки, лоханки и мочеточники выше места обструкции расширены. Однако мочеточник не извилистый, каким он бывает при х р о н и ч е с к о й обструкции. По сравнению с нефрограммой изображение на пиелограмме может быть очень неясным, особенно если почечная лоханка сильно расширена, что приводит к разведению контрастного вещества. Рентгенографическое обследование рекомендуется продолжать до тех пор, пока не будет определено место обструкции или не будет выведено из организма рентгеноконтрастное вещество. Для того чтобы точно определить место обструкции, может потребоваться выполнение рентгеновских снимков даже через 48 ч после введения рентгеноконтрастного средства. У больных с подозрением на интермиттирующую мочеточнико-лоханочную обструкцию (функциональную или механическую) рентгенологическое обследование следует выполнить во время приступа болей, поскольку на пиелограмме, сделанной в бессимптомные периоды, обычно не бывает никаких изменений. Гидратация или вливание маннитола часто помогают спровоцировать симптоматический приступ болезни. Для диагностики везико-уретерального рефлюкса, а также обструкции шейки мочевого пузыря и мочеиспускательного канала большую ценность имеет микционная цистоуретрография. У больных с обструкцией на уровне мочевого пузыря или ниже его в стенке мочевого пузыря имеется утолщение, образуются трабекулы и дивертикулы. На снимках, сделанных после акта мочеиспускания, выявляется остаточная моча. Если эти рентгенологические исследования не обеспечат получение достаточной для постановки диагноза информации, то эндоскопическое визуальное исследование, проведенное урологом, часто дает возможность точно определить поражения мочеиспускательного канала, предстательной железы, мочевого пузыря и устья мочеточников. Иногда для обнаружения возможного поражения мочеточника или почечной лоханки следует выполнить B-fiJ'-ft-SXB.Au-U-y.K) ...или а н т е г р а д н у ю п и е л о г р аф и ю. Эти диагностические исследования могут оказаться предпочтительнее внутривенной урографии у больных с азотемией, у которых плохая экскреторная функция мешает адекватной визуализации собирательной системы. Кроме того, внутривенная урография связана с риском индуцированного рентгеноконтрастным веществом поражения почек у некоторых больных с почечной недостаточностью, сахарным диабетом и миеломной болезнью, особенно если внутривенная урография выполняется в условиях гипогидратации организма. По этим причинам ретроградная и антеградная пиелография часто может иметь преимущества перед внутривенными исследованиями при диагностике у больных с азотемией. При ретроградном исследовании выполняется катетеризация пораженного мочеточника под цистоскопическим контролем, в то время как при антеградном исследовании катетер вводят непосредственно в почечную лоханку посредством чрескожной пункции лоханки под ультразвуковым или флюороскопическим контролем. Несмотря на то что антеградное исследование имеет дополнительное преимущество, обеспечивая немедленную и уверенную декомпрессию при одностороннем обструктивном поражении, многие урологи сначала предпринимают ретроградное исследование, а к антеградному методу прибегают только в случае безуспешного ретроградного введения катетера или если имеются противопоказания для выполнения цистоскопии или общего обезболивания у данного больного. Лечение и прогноз. У больного с любой формой обструкции мочевых путей, осложненной инфекционным заболеванием, необходимо как можно скорее устранить причину затруднения оттока мочи, чтобы предотвратить развитие генерализованного сепсиса и прогрессирующего повреждения почек. В качестве временной меры, в зависимости от места обструкции, успешного дренирования мочи часто оказывается возможным достичь посредством нефростомии, уретеростомии или катетеризации мочеточника, мочеиспускательного канала или введения катетера через прокол в надлобковой области. Если инфекционного заболевания нет, то 401
во многих случаях нет необходимости в немедленном хирургическом вмешательстве даже при наличии полной обструкции и анурии (благодаря возможности проведения диализа), по крайней мере до тех пор, пока не будут восстановлены до нормы кислотно-основное равновесие, водный и электролитный баланс, а также состояние сердечно-сосудистой системы. Тем не менее следует как можно быстрее установить место обструкции из-за возможности развития сепсиса, что вьКзовет необходимость немедленного урологического вмешательства. Выборочное устранение обструкции обычно рекомендуется у больных с задержкой мочи, рецидивирующими инфекционными заболеваниями мочевых путей, стойкими болями или прогрессирующим снижением функции почек. Иногда механическую обструкцию удается устранить с помощью лучевой терапии в случае ретроперитонеальной лимфомы. Кроме того, частое мочеиспускание и одновременное применение больным холинергических лекарственных средств помогут снизить тяжесть функциональной обструкции, связанной с нейрогенным мочевым пузырем. Подход к лечению больного с обструкцией, связанной почечными камнями, рассмотрен в гл. 229. В том случае, если обструкцию удалось устранить, прогноз относительно восстановления функции почки будет зависеть главным образом от того, развилось или нет необратимое повреждение почки. Если устранить обструкцию не удается, состояние больного будет зависеть главным образом от характера обструкции — полная она или частичная, односторонняя или двусторонняя, а также от того, имеется ли у больного сопутствующее инфекционное поражение мочевых путей. Полная обструкция и инфекция мочевых путей могут вызвать тотальную деструкцию почки в течение нескольких дней. Результаты экспериментальных исследований, проведенных на собаках, показали, что при устранении полной обструкции, наблюдающейся в течение 1 и 2 нед, скорость клубочковой фильтрации восстанавливается соответственно до 60 и 30 % от ее нормального уровня; после устранения обструкции, длившейся 8 нед, восстановления не происходит. Тем не менее, если нет четких признаков необратимости повреждений, следует сделать все возможное, чтобы способствовать осуществлению декомпрессии мочевых путей в надежде хотя бы на частичное восстановление функции почек. Для тех больных, которым проводят цистэктомию по поводу рака мочевого пузыря, предпочитаемым в настоящее время способом отведения мочи считают создание искусственного мочевого пузыря из участка подвздошной кишки. При доброкачественном течении болезни созданием искусственного мочевого пузыря из участка сигмовидной кишки можно добиться того, что мочеточниковый. рефлюкс и вторичная по отношению к нему хроническая почечная недостаточность будут менее выраженными. Эти способы предпочтительнее уретеросигмоидостомии — процедуры, осложняющейся высокой частотой случаев обструкции мочеточников, рефлюксом, гипокалиемическим метаболическим ацидозом, пиелонефритом и опухолями, образующимися на мочеточниковом конце анастомоза. Постобструктивный диурез. Устранение двусторонней (но не односторонней) полной обструкции мочевых путей обычно приводит к постобструктивному диурезу, характеризующемуся полиурией, которая может быть весьма значительной. Моча при этом гипотонична и содержит большое количество хлорида натрия. Натрийурез обусловлен, по крайней мере отчасти, экскрецией накопленной в организме мочевины, которая действует как плохо реабсорбируемое растворенное вещество и уменьшает реабсорбцию соли и воды в канальцах (осмотический диурез). Весьма вероятно, что дополнительный вклад в снижение суммарной реабсорбции хлорида натрия вносит увеличение внутриканальцевого давления, особенно в дистальных отделах нефрона. Было высказано предположение о том, что во время вызванной обструкцией уремии накапливаются другие натрийуретические факторы (помимо мочевины), которые угнетают реабсорбцию соли и воды в канальцах после восстановления тока мочи. У большинства больных этот диурез физиологичен и приводит к надлежащей экскреции избытков соли и воды, задержанных в организме во время нарушения оттока мочи. Когда объем внеклеточной жидкости и ее состав нормализуются, диурез снижается самопроизвольно. Поэтому возмещение происходящих с мочой потерь должно служить только целям предотвращения гиповолемии, гипотензии или нарушения концентраций электролитов в сыворотке крови. Наблюдаемый в постобструктивном 402
периоде диурез иногда вызывается или поддерживается ятрогенным увеличением объема внеклеточной жидкости, вызванным внутривенным введением избыточных количеств жидкостей. Избежать этого осложнения обычно удается, если проследить за тем, чтобы объем вводимой в организм жидкости составлял не более двух третей жидкости, теряемой с мочой. Однако у некоторых больных после устранения обструкции могут произойти столь тяжелые потери соли и воды с мочой, что они могут привести к глубокой гипогидратации и сосудистому коллапсу. Выраженный диурез у этих больных, возможно, является следствием' нарушения реабсорбционной функции канальцев. Соответствующее лечение таких больных включает в себя внутривенное введение больших количеств сольсодержащих растворов для возмещения потерь натрия и воды.
Список литературы Guggenheim S. L, Schrier R. W.: Obstructive nephropathy: Pathophysiology and management, in Renal and Electrolyte Disorders, 2d ed, RW Schrier (ed). Boston, Little, Brown, 1980. Harris R. H., Yarger W. E.: The pathogenesis of post-obstructive diuresis. J. Clin Invest 56:880. 107R Kaye A. D., Pollack H. M.: Diagnostic imaging approach to the patient with • obstructive uropathy. Semin Nephrol 2:55, 1982. Klahr S et al: Urinary tract obstruction, in The Kidney, 3d ed, В. М. Brenner, F. С Rector Jr (eds). Philadelphia, Saunders, 1986, p. 1443. Wilson D. R.: Renal function during and following obstruction. Ann Rev Med 28:329, 1977. Г Л А В А 231
ОПУХОЛИ МОЧЕВЫХ ПУТЕЙ Марк Б. Гарник, Барри М. Бреннер (Маге В. Garnick, Barry M. Brenner) Опухоли почки Рак почки. Рак почки (аденокарцинома почки — устаревшее название «гипернефрома») составляет 85 % всех случаев первичных опухолей почки. Ежегодно в США раком почки заболевают до 18 000 человек и около 8000 умирают от этого заболевания. Наиболее часто рак почки отмечают у людей в возрасте 55—60 лет/ Причем чаще (в 2 раза) болеют мужчины. К факторам риска, связанным с окружающей средой, относят сигаретный дым и кадмий. Существуют генетически передаваемые формы рака, характеризующиеся многоочаговым и двусторонним поражением почек. Чаще эту форму рака диагностируют у лиц с болезнью Гиппеля — Линдау (проявляющейся гемангиомами сетчатки и центральной нервной системы,, наследуемыми по аутосомно-доминантному типу). В некоторых семьях, пораженных семейным раком почки, был обнаружен маркер хромосомных транслокаций между хромосомами 3 и 8 и 3 и 11. У находящихся на хроническом диализе больных с терминальной стадией почечной недостаточности может развиться кистозное поражение почки и как следствие рак почки. При помощи электронной микроскопии и иммунологических методик было установлено, что раковые клетки развиваются из эпителия извитых проксимальных канальцев почки. Применять термин «гипернефрома» для обозначения рака не следует, поскольку он отражает ранее существовавшее мнение о происхождении этой опухоли из клеток коркового вещества надпочечников. К л и н и ч е с к и е п р и з н а к и . Рак почки был назван «терапевтической опухолью», поскольку это заболевание часто диагностируют даже при отсутствии метастазов по системным, а не по урологическим проявлениям. Хотя триада, 403
состоящая из выраженной гематурии, болей в боку и пальпируемого образования в области живота, считается классической совокупностью признаков для постановки клинического диагноза рака почки, все эти признаки одновременно встречаются менее чем у 10 % больных. Приблизительно у 30 % больных будет наблюдаться по меньшей мере один из указанных признаков. Самым распространенным считают гематурию, которая наблюдается у 60 % больных. Хотя микрогематурию, выявляемую при исследовании осадка мочи, рассматривают как стойкий патологический признак, кровотечение обычно не бывает обильным, позволяя опухоли увеличиться до значительных размеров без клинических проявлений, прежде чем возникнут боли в боку и станет очевидным наличие образования в области живота. Опухоль обычно распространяется в направлении почечной капсулы, околопочечной жировой клетчатки, лимфатических узлов, почечной вены, нижней полой вены и надпочечника, расположенного на той же стороне, что и пораженная почка. Метастазы чаще наблюдают в легких, средостении, костях, центральной нервной системе, щитовидной железе и печени. Приблизительно у 50 % больных отмечают быструю утомляемость, потерю массы тела и кахексию, иногда перемежающуюся лихорадку, не связанную с инфекционным заболеванием (причем она может быть единственным симптомом). В начале заболевания приблизительно у 50 % больных развивается анемия. Примерно у 5 % больных наблюдают эритроцитоз, обусловленный выработкой эритропоэтинов. Возможны также эозинофилия, ле°йкемоидные реакции, тромбоцитоз и повышенная скорость оседания эритроцитов. Раковые опухоли прчки могут продуцировать гормоны или гормоноподобные вещества, включая паратгормоны или простагландины (что может вызвать гиперкальциемию), пролактин (галакторея), ренин (гипертензия), гонадотропины (феминизация и маскулинизация) и глюкокортикоиды (синдром Кушинга). Внутрипочечные артериовенозные свищи, образующиеся при сосудистых опухолях, могут предрасполагать к развитию застойной сердечной недостаточности. Инвазия опухоли в почечную вену и в нижнюю полую вену может привести к внезапному появлению бессимптомного варикоцеле и отеку нижней конечности соответственно. Окклюзия опухолью почетной вены (с обструкцией или без обструкции полой вены) может вызвать развитие гепатоспленомегалии и асцита. Иногда нарушения функции печени обнаруживают у тех больных, у которых нет метастазов в печень. После удаления первичной опухоли эти нарушения часто исчезают. Д и а г н о с т и к а (рис. 231-1). Подозрение на рак почки могут вызвать такие признаки, как внутрипочечные кальцификаты и/или изменения контуров почек, наблюдаемые на обзорных рентгенограммах брюшной полости. Однако основным методом исследования, при помощи которого выявляют и оценивают большинство образований в почках, служит в н у т р и в е н н а я у р о г р а ф и я (ВВУ) в сочетании с н е ф р о т о м о г р а ф и е й . Необходимо отдифференцировать кистозное поражение почек от опухолей почек. При выявлении деформированной, расширенной или не поддающейся визуализации собирательной системы почек и неровных их контуров можно предположить рак. Нефротомография дает возможность получить четкие очертания контуров почек и помогает отличить кистозные поражения от плотных образований. Ультразвуковая эхография поможет отличить выявленные эхографически простые кисты от опухолей почек. С учетом данных нефротомографии точность диагностирования доброкачественной кисты с помощью ультразвуковой эхографии приблизительно равна 97%. Если кистозное поражение, наблюдаемое при проведении ВВУ, аналогично имеющим доброкачественный вид кистозным поражениям, выявляемым при ультразвуковой эхографии, обнаруживается у больного, у которого нет каких-либо симптомов и гематурии, то, вероятно, нет необходимости в проведении пункции кисты. В таком случае следует периодически повторять ВВУ или ультразвуковое исследование. Если требуется точность диагностики свыше 97 % или если при повторных ВВУ или ультразвуковых исследованиях выявляются какие-либо изменения, можно выполнить пункцию кисты с аспирацией содержимого и последующей его цитологической оценкой. Нисходящая цистография, проведенная после аспирации, может дать дополнительную ценную информацию. Иногда, хотя и очень редко, рак почки может диагностироваться одновременно с простой кистой, локализуясь в ее пределах. 404
Выявление «присутствия массы» посредством внутривенной урографии (ВВУ) в сочетании . с нефротомографией
Ультразвуковая эхография (УЗ)
Выявленная ультразвуковым исследованием простая киста, определяемая по строгим критериям (т.е. эхонегативная структура, гладкие стенки, эффект усиления звука)
Образование не удовлетворяет критериям простой кисты
Компьютерная томография (КТ) Диагноз: Возможно, добракачественная киста; ^г Больным, у которых отсутствуют р е з у л ь т а т допускает симптомы и гематурия, нет неоднозначное толкование Поражение (локальное), необходимости выпол похожее на опухоль нять пункцию кисты; ' почки . Селективная активная 1 ^s Рекомендуются исследова- Пункция кисты? арте| ния при помощи ВВУ и УЭ, Аспирация содерI^Дополнительные исследовапочки или В, случае выявления каких- жимого через ния с целью выявления отдакавография либо изменений рассмотреть тонкую иглу ленных метастазов (см. текст) вопрос о пункции кисты или выполнении КТ. I
Отрицательный результат
Радикальная нефрэктомия в сочетании с регионарным иссечением лимфатических узлов
Положительный результат Положительный результат (у больного отмечены симп (в отсутствие каких-либо томы, характерные для симптомов у больного) первичного рака почки)
Биопсия тканей для уточне Рассмотреть вопрос о ния диагноза,если будет паллиативной нефрэктовыявлен первичный рак мии или о выполнении почки? Наблюдение? ангиоинфаркта, если Применение лекарственных нефрэктомия средств, проходящих противопоказана клиническое испытание
Рис. 231-1. Диагностическое исследование для выявления различных образований в области почек. Если выявленное с помощью ВВУ или ультразвукового исследования новообразование не соответствует критериям, принятым для определения доброкачественной простой кисты, применяют компьютерную томографию (КТ). По информативности КТ сравнима с селективной артериографией почки, а возможно, даже превосходит ее по эффективности диагностики рака почки, а также установления стадии его развития. Кроме того, КТ равноценна селективной артериографии почки в отношении определения поражения почечной вены и превосходит ее по возможности выявления увеличения регионарных лимфатических узлов (вызванного или наличием опухолевых клеток, или гиперплазией) и/или поражения печени. КТ является предпочтительным методом исследования для диагностики рака почки и определения стадии развития процесса. Однако если результаты КТ допускают неоднозначное толкование или если требуется провести дополнительное исследование сосудистого русла, то КТ следует дополнить артериографией почки. Д р у г и е и с с л е д о в а н и я . Цитологическое исследование мочи не помогает диагностике рака почки. Полезным дополнительным исследованием, позволяющим контрастировать те участки собирательной системы почек, которые не заполняются контрастным веществом при проведении стандартной ВВУ, может быть ретроградная пиелография. Она может дать основание предположить диагноз переходноклеточного рака почечной лоханки. У больных с гематируей и увеличением почек цистоскопия является важным вспомогательным методом ис405
следования, предназначенным для того, чтобы исключить одновременное существование какой-либо опухоли, развивающейся из эпителия мочевых путей, такой как рак мочевого пузыря. Если диагноз рака почки считается вероятным, то в дополнение к КТ брюшной полости больному следует провести рентгенологические исследования грудной клетки и костей, а также исследовать функцию печени для выявления потенциально возможных отдаленных метастазов. С т а д и и б о л е з н и , о с н о в н о е л е ч е н и е и п р о г н о з . Если в ходе предоперационного обследования не выявлены метастазы, то показана радикальная нефрэктомия. Кроме удаления почки и окружающей ее фасции Героты, многие урологи-хирурги считают целесообразным выполнение регионарной лимфаденэктомии для уточнения прогноза. Предоперационная эмболизация основной почечной артерии упрощает операционный подход в случае обширного поражения тканей. Проводить пред- или послеоперационную локальную лучевую терапию нецелесообразно. После проведения операции и выполнения гистологического исследования определяют стадию развития рака почки, руководствуясь следующим: стадия I — опухоль расположена в пределах почечной капсулы; стадия II — опухоль проросла за пределы почечной капсулы, но ограничена пределами фасции Героты; стадия III — поражены регионарные лимфатические узлы, почечная вена, расположенная на той же стороне туловища, или полая вена; стадия IV — отдаленные метастазы. Срок жизни после определения стадии I рака почки исчисляется пятью годами для 60—75 % больных; при стадии II — для 47— 6 5 % ; при стадии III без поражения регионарных лимфатических узлов—для 25—50%, а в случае поражения этих узлов — для 5—15%; при стадии IV — менее 5 %. С и с т е м н а я т е р а п и я п р и . м е т а с т а з а х . При лечении больных с метастатическим раком почки стандартного подхода при назначении химиотерапевтических, гормональных или иммунных препаратов не существует. Хотя ранее и сообщалось о благоприятном действии гестагенных и андрогенных средств, все же гормональная терапия, по-видимому, играет очень незначительную роль в лечении больных раком почки. Обычно проводимая химиотерапия предусматривает применение винбластина сульфата в сочетании с нитрозомочевиной или без нее. Недостаточно эффективен и интерферон. Системное ведение больных раком почки еще находится в стадии исследования. С е л е к т и в н о е х и р у р г и ч е с к о е в е д е н и е б о л ь н ы х с метас т а з а м и . Опрометчиво надеяться на то, что после удаления почки у больного, находящегося в стадии IV рака, протекающего в остальных отношениях бессимптомно, произойдет самопроизвольная регрессия метастазов. Однако если при первичном поражении наблюдаются боли, кровотечение или другие паранеопластические нарушения, то иногда бывает целесообразно удалить первичную опухоль или рассмотреть возможность выполнения ангиоинфаркта в целях локального купирования процесса, несмотря на наличие метастазов. У больных, в анамнезе у которых имелся рак почки, в результате чего возник изолированный метастаз в легких или в центральной нервной системе, часто бывает целесообразно провести резекцию этих метастазов. У больных, которым назначено хирургическое удаление изолированных метастазов, по меньшей мере в течение 1 года с момента постановки первичного диагноза до развития метастазов не отмечают никаких проявлений заболевания, а опухоли у них были медленно растущими. Разнообразные опухоли почки. У детей самым распространенным видом рака почки является опухоль Вильмса (нефробластома). При этих опухолях эффективна многоформная терапия, включающая хирургическое вмешательство, лучевую терапию и сочетанную химиотерапию с использованием актиномицина D и винкристина. Метастазы в почках обычно наблюдают у больных раком легкого, молочной железы и меланомой. Поражение почки возможно и при злокачественной лимфоме; однако обычно не бывает функциональных почечных нарушений в результате поражения паренхимы. Встречаются и доброкачественные опухоли почек. Обычно их обнаруживают случайно при патологоанатомическом исследовании. Наиболее распространенная доброкачественная опухоль почки у новорожденных и младенцев — это мезобластическая нефрома (гамартома плода); таких больных успешно лечат путем простой нефрэктомии. 406
Опухоли мочевой собирательной системы Вся мочевая собирательная система, начиная от почечной лоханки до мочеиспускательного канала выстлана переходно-клеточным эпителием, или «суротелием». Данный эпителий легко подвергается канцерогенным воздействиям. Этим и объясняется множественность уротелиальных опухолей. Чаще встречается рак мочевого пузыря, несколько реже — опухоли почечной лоханки. Рак мочеточника, как и рак мочеиспускательного канала, встречается редко. Рак мочевого пузыря. В США рак мочевого пузыря ежегодно диагностируют приблизительно у 40 000 человек; из этого числа 11 000 больных в год умирают. Мужчины болеют в 3 раза чаще, чем женщины. Чаще заболевают люди в возрасте старше 40 лет. Причем замечено, что развитие переходно-клеточного рака преобладает у лиц, подвергающихся воздействию ароматических аминов, особенно 2-нафталамина. Этим, вероятно, можно объяснить высокую частоту появления различных видов уротелиального рака среди курильщиков сигарет и рабочих химических заводов, а также заводов, выпускающих красители и определенные виды резины. Плоскоклеточным раком чаще заболевают лица, у которых выявлена хроническая инвазия Schistosoma haematolium. Возникновение уротелиальных опухолей связывают с длительным введением противоракового алкилирующего средства — циклофосфана, который мётаболизируется до активных веществ — акролеина и фосфорамида иприта. К л и н и ч е с к и е п р и з н а к и . Чаще всего больные предъявляют жалобы на макро- и микрогематурию, у них отмечают также дизурию, частое мочеиспускание или недержание мочи. Иногда эти симптомы могут быть единственным проявлением рака мочевого пузыря, и стойкое присутствие их у ранее внешне здорового человека заслуживает внимания. Другие проявления, такие как обструкция мочеточника, боли в области таза или симптомы, связанные с висцеральными или костными метастазами, выявляют при обследовании у небольшого числа больных. Д и а г н о с т и к а и о п р е д е л е н и е с т а д и и п р о ц е с с а . Основными методами диагностики рака мочевого пузыря являются цитологическое исследование мочи, полученной при промывании мочевого пузыря, посредством катетеризации или после мочеиспускания, ВВУ и цистоскопическое исследование с взятием биоптатов из опухоли и выборочно с участков слизистой оболочки, так же как и бимануальное исследование, проводимое под анестезией. К числу выявленных при ВВУ факторов, заставляющих предположить рак мочевого пузыря, относятся односторонняя или двусторонняя обструкция мочеточников с гидронефрозом, дефект наполнения или отсутствие растяжимости мочевого пузыря. Дополнительную информацию относительно стадии процесса можно получить с помощью выполнения К.Т брюшной полости или полости малого таза. После эндоскопической резекции опухоли мочевого пузыря оценивают глубину проникновения ее в стенку пузыря. Если дополнительные исследования, направленные на определение стадии заболевания, включая физикальное обследование, рентгеноскопию грудной клетки и биохимический анализ крови, дадут нормальные результаты, то на основании данных биопсии делают заключение относительно того, является ли клиническая стадия заболевания поверхностной или инвазивной. Дополнительную информацию относительно околопузырного распространения опухоли или наличия метастазов в лимфатических узлах можно получить при цистэктомии, которая и укажет истинную патологическую стадию заболевания. У значительного числа больных, стадия заболевания которых отнесена по данным эндоскопии к мышечно-инвазивной, возможны скрытые метастазы в лимфатические узлы или в отдаленные участки тела, если стадию заболевания определяли во время проведения цистэктомии. Такие скрытые микрометастазы указывают на системное поражение, и они ответственны за увеличение числа больных, у которых в конечном итоге возникнут отдаленные метастазы, несмотря на лечение при первичном поражении мочевого пузыря. Л е ч е н и е . - Рак мочевого пузыря можно подразделить на поверхностный, инвазивный и метастатический. К числу лиц, страдающих поверхностным раком мочевого пузыря, относятся больные с карциномой in situ, с поражением слизистой оболочки (стадия О) или подслизистых слоев (стадия А). Таким больным обычно проводят эндоскопическую резекцию и выборочно берут биоптаты из 407
стенки мочевого пузыря. Через каждые 3—6 мес цистоскопические исследования повторяют. Приблизительно у 50—70 % таких больных в течение 3 лет после постановки первоначального диагноза возникает поверхностный рецидив заболевания (поражение слизистой оболочки или подслизистых слоев). Таким больным делают цистоскопическую резекцию и внутрь мочевого пузыря вводят N, N', N''-триэтилентиофосфамид (тиотепа), доксорубицина гидрохлорид, митомицин С или бациллу Кальметта — Герена (БЦЖ). Еще у 12 % больных с начальным поверхностным поражением в конечном итоге разовьется прогрессирующий рак с распространением опухоли в мышцы мочевого пузыря (стадия Б), околопузырную клетчатку (стадия В) или метастазами в лимфатические узлы (стадия Г1), кости или другие внутренние органы (стадия Г2). У некоторых больных первичным может быть инвазивное или метастатическое поражение. И н в а з и в н о е п о р а ж е н и е . У больных с инвазивным поражением опухоль проросла в мышцы и/или в околопузырную жировую клетчатку. Традиционными методами лечения считают цистэктомию (радикальная или простая), лучевую терапию или предоперационную лучевую терапию с последующей цистэктомией. При такой схеме лечения приблизительно 45 % больных могут прожить еще 5 лет. Причиной летального исхода для большинства таких больных (несмотря на проведение радика'льной хирургической операции или лучевую терапию) будут отдаленные метастазы, а не рецидивы местного поражения. М е т а с т а т и ч е с к о е п о р а ж е н и е . Из числа больных с отдаленными метастазами в лимфатических узлах, внутренних органах или костях только у 30—70 % эффективна системная химиотерапия; но, как правило, улучшение длится не более 6 мес. Большинство больных после появления метастазов живут около 2 лет. Применяемые в настоящее время активные химиотерапевтические средства, такие как цисплатин, метотрексат, доксорубицина гидрохлорид, циклофосфан и винбластин, а также различные сочетания этих средств, обеспечили обнадеживающие долговременные ремиссии. Одна из современных стратегий лечения больных с инвазивным поражением заключается в проведении химиотерапии, а затем осуществлении местного лечения мочевого пузыря (хирургическое или облучение). Целью такой программы является уничтожение микрометастазов, которые обычно имеются у больных с инвазивным поражением. Переходно-клеточный рак почечной лоханки. Опухоли почечной лоханки со-
ставляют приблизительно 10 % всех случаев первичного рака почки. Почти 90 % из них представляют собой переходно-клеточный рак. Помимо этиологических факторов, вызывающих рак мочевого пузыря, развитию опухолей почечной лоханки способствует нефропатия, вызванная злоупотреблением анальгетиками. Эту форму рака обычно наблюдают у женщин среднего возраста, в анамнезе которых имеются психические заболевания или хронические головные боли и которые в течение нескольких лет приняли большое количество анальгетиков (более 3 кг). Точное количество и вид анальгетиков, вызывающих переходноклеточный рак, неизвестны, хотя в эксперименте рак этого вида могут индуцировать аспирин и/или фенацетин. Эндемическая балканская нефропатия (см. также гл. 226) связана с высокой частотой случаев развития опухолей почечной лоханки и мочеточников, особенно у женщин. У большинства больных с переходно-клеточным раком почечной лоханки отмечают безболезненную макрогематурию. Обструкция мочеточника и вызванные тромбами боли встречаются редко. Диагностика основана на результатах ВВУ, с помощью которой выявляют закупоренную, плохо функционирующую или невизуализирующуюся почку или дефект наполнения в визуализируемой почке, и положительных результатах цитологического исследования мочи. Установить природу и локализацию опухоли почечной лоханки или мочеточника позволяют цистоскопия и ретроградная пиелография со взятием биоптата. Консервативное лечение с локальным иссечением пораженного участка и сохранением паренхимы почки на ранних стадиях развития небольших злокачественных опухолей дает благоприятные результаты. После проведенной операции больные живут до 5 лет. При обширных поражениях и на поздних стадиях заболевания лечение заключается в радикальной нефроуретерэктомии и удалении участка мочевого пузыря вместе с мочеточником, идущим от пораженной почки и его устьем. Указанный оперативный подход необходим, чтобы избежать рецидива 408
рака в культе мочеточника и его устье. Кроме того, в дальнейшем обязательно проведение цистоскопического контроля и цитологических исследований мочи, чтобы не пропустить возможное впоследствии развитие рака мочевого пузыря и/или опухоли мочеточника или почечной лоханки, расположенных на противоположной стороне. Из числа подобных больных в течение 5 лет выживет 10— 50 %. Химиотерапию, разработанную для лечения больных раком мочевого пузыря, применяли и для лечения больных с метастатическим переходно-клеточным раком почечной лоханки, но результаты такого лечения оказались менее успешными.
Список литературы Chisholm G. D., Roy R. R.: The systemic effects of malignant renal tumors. Br. J. Urol 43:687, 1971. Cronin R. E. et al: Renal cell carcinoma: Unusual systemic manifestations. Medicine 55:291, 1976. Garnick M. B. (ed): Cenitourinary Cancer. Contemporary Issues in Clinical Oncology, vol 5. New York, Churchill Livingstone, 1985. , Richie J. P.: Renal neoplasia, in The Kidney, 3d ed, W. M. Brenner, F. C. Rector Jr (eds). Philadelphia, Saunders, 1986, p. 1533. Heney N. M. et al: Superficial bladder cancer: Progression and recurrence. J. Urol 130:1083, 1983. Pathak S. et al: Familial renal cell carcinoma with a 3,11 chromosome translocation limited to tumor cells. Science 217:939, 1982. Richie J. P. et al: Computed tomography scan for diagnosis and staging of renal cell carcinoma. J. Urol 129: 1114, 1983. Rieselbach R. £., Carnick M. B. (eds): Cancer and the Kidney. Philadelphia. Lea & Febiger, 1982. Skinner D. G. et al: Diagnosis and management of renal cell carcinoma. A clinical and pathologic study of 309 cases. Cancer 28:1165, 1971. Whitmore W. F. Jr (ed): Urothelial tumors. Semin Oncol 1:1, 1983.
Предметный указатель
Абсцесс легкого 10 — парафарингеальный 148 — перитонзиллярный 148 — ретрофарингеальный 149 Адъювант Фрейнда см. Фрейнда адъювант
Азатиоприн 264, 270—272, 275—280, 297, 306, 307, 319 Алкалоз 107, 198 — дыхательный 40, 69, 137 — метаболический 108, 194, 360, 362, 373 Аллопуринол 43, 243 Альбутерол 104 Альпорта синдром 212, 302, 312, 326, 327 Амилоидоз ИЗ, 124, 302, 312, 314, 316, 324, 346, 356 — вторичный 85 Ангиит сверхчувствительности 322, 368 Ангина Плаута—Венсана см. Плаута—Венсана ангина Аносмия 145 Апноэ 103 — ночное 195 Артерии почечной атеросклероз 359 дисплазия фиброзно-мышечная 359, 361 окклюзия острая 359 — — стеноз 359—362 Артериолонефросклероз 361, 362 Артроостеоониходисплазия наследственная 302, 312, 327 Артрит ревматоидный 33, 57, ПО, 113 121, 128, 152, 179, 180, 212, 302, 311 314, 324, 328, 356 — септический 69 Асбестоз 52, 54 Астма аллергическая 35, 36 — бронхиальная 8, 23, 27, 49, 52, 59, 62, 64, 93, 143, 183 атопическая 80, 82—85 идиосинкразическая 35, 36 инфекционная 36 Ацидоз 26, 255, 259, 264 — дыхательный 24 компенсированный 197 — респираторный см. Ацидоз дыхательный 410
— метаболический 40, 106, 109, 231, 239, 243, 251, 253, 255, 256, 293, 326, 346, 347, 362, 375, 377, 379, 402 — почечный канальцевый 255, 346, 347, 349, 353, 355, 356, 358, 364, 371, 377—380, 392, 399 Баритоз 57 Барттера синдром 370, 375 Бергера болезнь 212, 213, 292, 296, 302, 306, 312, 313, 322 Бериллиоз 9, 57 Беркитта лимфома 152 Биота дыхание 199 Биссиноз 59, 64 «Блок альвеолярно-капиллярный» 15 Болезнь (и) Бергера см. Бергера болезнь — Борнхольма см. Борнхольма болезнь — Вальденстрема см. Вальденстрема болезнь — Вебера—Крисчена см. Вебера— Крисчена болезнь — вызванная антителами к базальной мембране 283 антитканевыми антителами 282 284 отложением иммунных комплексов 281, 283 циркулирующими иммунными комплексами 286, 287 — Гассера см. Синдром гемолитикоуремический — глотки 146 — гортани 152 — Гоше см. Гоше болезнь — Киммелстила—Уилсона см. Киммелстила—Уилсона болезнь — Крона см. Крона болезнь — легионеров 29, 71, 73 — легких веноокклюзионная 127 воспалительные 30 генерализованные 18 интерстициальная 45, 47 кистозная 8 неопластические 30 прогрессирующая 26 хроническая 26
обструктивная 71, 93 — Леттера—Сиве см. Леттера—С иве болезнь — миеломная 212, 324, 346, 352, 354, 401 — нервов периферических 7 — Нимана—Пика см. Нимана—Пика болезнь — Ормонда см. Ормонда болезнь — периодическая 324 — периодонта 72 — плотных отложений 288, 310, 323 — почек поликистозная 212 — Реклингхаузена см. Реклингхаузена болезнь — серповидно-клеточная 302, 312, 328, 343, 348, 349 — силосная 53 — сосудов коллагеновые 7 — сывороточная 286, 290, 368 — Уипла см. Уипла болезнь — Хартнупа см. Хартнупа болезнь — Хенда—Шюллера—Крисчена см. Ленда—Шюллера—Крисчена болезнь — Ходжкина см. Ходжкина болезнь легочная форма см. Ходжкина болезни легочная форма — Шенлейна—Геноха см. Шенлейна— Геноха болезнь Бронхиолит 47, 110 Бронхит 82, 90 — гнойный 75 — хронический 10, 23, 24, 36, 56, 58, 62, 63, 76, 83, 84, 89, 91, 93 астматический 93 катаральный 93, 100 слизисто-гнойный 93 Бронхопневмония 69, 72, 73 — диффузная 72 — сегментарная 73 Бронхолитиаз 87—89, 96 Бронхоскоп волоконно-оптический 77, 79 Бронхорея 159 Бронхоэктазия 9, 76, 80—87, 151 Бурхан синдром 187 Вальденстрема болезнь 212, 324 Васкулит 47, 78, 121, 150, 269, 290, 293, 296, 302, 306, 317, 367 — аллергический 50 — геморрагический 313 — гиперсенситивный 113 — легочный 8. 116, 123, 124 — почечный 238 — ревматоидный 322 — системный 41 некротизирующий 113, 329 — токсический 144 тяжелый 24
Вдоха емкость 24 Вебера—Крисчена болезнь 113 Вегенера гранулематоз 7, 9, 28, 113, 123, 150, 153, 211, 296, 320, 322 — остеохондрит сифилитический 238 Вены почечной тромбоз 212, 365 Вентури маска 107 Взаимоотношения вентиляционно-перфузионные 95, 107 Вильмса опухоль 406 Выдох (а) объем резервный 24 — форсированный 24, 25 объем 40, 52, 60, 98, 100, 102, 117 Гайморит острый 150 Газообмен общий 18 Гамартома 167, 172, 173 — плода 406 Гассера болезнь 210, 211, 311 Гастроэнтерит уремический 260 Гемодиализ 265—268 Гемолиз внутрисосудистый 233 Гемопневмоторакс 182 Гемосидероз легочный идиопатический 113, 122 Гемоторакс 180 Гингивит 79 Гипервентиляция 13, 44, 129, 189, 198 Гипергаммаглобулинемия моноклональная 324 Гиперкапния 25, 26, 40, 69, 99, 100, 106, 119, 129, 131, 164, 169, 189 Гиперпноэ 13 Гиперчувствительность замедленная 47 — немедленная 37 Гиповентиляция 13, 25, 26, 129, 189 Гипокапния 137 Гипоксия 40, 47 — альвеолярная 27 Гипоксемия 25, 26, 31, 86, 91, 105, 116, 117, 122, 131, 137, 159, 164 — остаточная 47 — хроническая 106 Гипоурикемия изолированная 383 Гистиоцитоз X 113, 122 Глаукома 37 Глобулины антилимфоцитарные 270, 278
Гломерулопатия 308 Гломерулосклероз 307—309, 312, 319, 357
— послеродовой 245 «Голубые сопельщики> 103 Горнера синдром 159 Гоше болезнь 113, 126 Градиент альвеол ярно-артериальный 41 Гранулема 167 — неказеозная 178 — кальцифицированная 87
411
— эозинофильная 122, 123, 182, 183 Гранулематоз 30, 34, 45 — Черджа—Стросс аллергический см. Черджа—Стросс гранулематоз аллергический —бронхоцентрический 113, 125 • - Вегенера см. Вегенера гранулематоз — диффузный 10 Дерматомиозит 160, 212 Диализ перитонеальный 268—270 Диабет несахарный 122 нефрогенный 348, 351, 357, 370 376 — сахарный 11, 90, 91, 149, 247 251 255, 263, 270, 280, 302, 312, 314, 331 \ 333, 340, 342, 343, 349, 401 Диатез астматический 36 — геморрагический 32, 34 142 146 254 Диафрагмы движения парадоксальные 20 — паралич 187 Дискинезия цилиарная 83 Диспноэ 13 Дистресс-синдром респираторный взрослых 144, 183, 200—207 Диурез постобструктивный 402 Дифтерия 83, 84, 153
— гортани 152 — зева 147 — носа 146
Дренаж бронхиальный 104, 106 — бронхолегочный 105 — плевральный 180, 182, 183 — постуральный 76, 86, 105, 107 Дыхание возвратное 24 Изопротеренол 42, 104, 131
Илеус меконеальный 89, 90 Индометацин 376 Иней уремический 261 Интолерантность белковая 252 Каналы Ламбера см. Ламбера каналы Каплана синдром 57, 121 Капотен 131 Каптоприл 131, 258, 309, 328, 361, 363 Картагенера синдром 8, 83, 151 Катетер Тенкхоффа см. Тенкхоффа катетер
Киммелстила—Уилсона болезнь 325 Кислородотерапия 106, 119, 131 Клетки Кульчицкого см. Кульчицкого клетки
Клиренс бронхиальный 83, 107 — мукоцилиарный 82, 83, 107, 151 — трахеобронхиальный 107 Колит язвенный 9 неспецифический 113 Коллагенозы 48 412
Кома гиперкапническая 107 Комплайенс 95 Компрессия динамическая 23 Кости лобной остеомиелит 151 Коча поры 69 Криоиммуноглобулинемия эссенциальная 211, 231, 296, 323 Кристаллы Шарко—Лейдена см. Шарко—Лейдена кристаллы Кровотечение носовое 146 Кровотока легочного распределение 16 Крона болезнь 113 Кульчицкого клетки 172 Курение пассивное 66 Куршмана спираль 40 Кушинга синдром 7, 160, 185, 404 Лаваж бронхоальвеолярный 29, 45, 47, 86, 118—122 Ламбера каналы 69 Ламинография 28 Ларингит грибковый 154 Легких емкость жизненная 40, 60, 117 форсированная 23, 25, 93, 97 общая 24, 98, 102, 103, 117 функциональная 52 _ .... —остаточная 17, 24," 40, 98 — объема вентиляционного увеличение 25 остаточный 16, 24, 40, 98, 102 — способность диффузионная 117 — изменение 14 — функция метаболическая 27 Леттера—Сиве болезнь 122 Леффлера синдром 49, 50 Лиддла синдром 370, 376 Лимфаденопатия иммунобластная 123 — региональная 73 Лимфангиолейомиоматоз ПО, 113, 115, 124 Лимфогранулематоз 279, 305, 325, 354 Маска Вентури см. Вентури маска Медиастинит 155 Медиаторы гиперсенсибилизации 36 Мейгса синдром 179 Метастазирование экстраторакальное 159 Метотрексат 8, 163, 170, 236 Микролитиаз альвеолярный 8 Мезотелиома перитонеальная 55 — плевральная 55 Методы* исследования легких инвазивные 30—34 — неинвазивные 28—30 Мокроты анализ 29 — цитология эксфоллиативная 30 Муковисцидоз 82—85, 88—92, ПО, 153 Недостаточность вентиляционная 95 — дыхательная острая 106
— почечная быстропрогрессирующая 208 острая 208, 231—246 г при беременности 245 хроническая 209, 213, 227, 231, 237, 247—261 Нейрофиброматоз 113, 125 Некроз папиллярный 342, 348—350 Нефрит лучевой 357 — острый 209, 213, 299 — Хеймана см. Хеймана нефрит Нефроз 175 Нефрокальциноз 350, 374, 378, 387 Нефропатия 91 — балканская эндемическая 211, 357 — вазомоторная 233 — гиперкальциемическая 352 — гипокалиемическая 353 — диабетическая 212, 325, 379 — подагрическая 352 — свинцовая 350 — связанная с гиперчувствительностью 355 — серповидно-клеточная 363 Нефросклероз злокачественный 210 — ускоренный 362, 363 Нефрэктомия 279 Нимана—Пика болезнь 113, 126 Нифедипин 131 Опухоль Вильмса см. Вильмса опухоль — Панкоста см. Панкоста опухоль — Потта см. Потта опухоль Ормонда болезнь 236 Орнитоз 7, 53, 73 Ослера—Рандю—Вебера синдром 146 Остеоартропатия 9 — гипертрофическая легочная 7, 117, 183, 185 Остеодистрофия почечная 256 Остеома 152 Остеосклероз 256 Остит фиброзно-кистозный 256 Ортопноэ 102 Отношение вентиляционно-перфузионное 15—19, 24 неравномерное 25, 26 Панкоста опухоль 159, 168 — синдром 167 Плаквенил 91 Планиграфия 28 Плаута—Венсана ангина 147 Потта опухоль 151 Периодонтит 79 Перитонит мекониевый 91 Пиелонефрит 329, 330, 332, 334, 335, 338—342, 346, 349, 352, 353 Плазмаферез 123, 297 Плеврит 175 — эозинофильный реактивный 182
Плевродез 91, 168, 182 Плевроцентез 32 Плевродиния эпидемическая 175 Плеврэктомия парциальная 182 Плевры воспаление 8 Плетизмография 24 — импедансная 133, 140, 142 Полимиозит —дерматомиозит 113, 122 Поражения клубочков, вызванные лекарственными средствами 328 Поры Коча см. Коча поры Почка губчатая 212, 373 — кистозная 369, 373 - миеломная 354, 355 Пневматоцеле 72 Пневмокониоз 52, 56, 59, 78, 119, 121, 129 — ревматоидный 121 Пневмомедиастинум 41, 186 Пневмонит аллергический 45 — аспирационный 9 — диффузный интерстициальный 30 Пневмония 9, 82, 139 — аденовирусная 74 — аллергическая 59, 61 — альвеолярная 69, 74 — анаэробная 72, 75 — аспирационная 7, 68, 69 — вирусная 73, 74 - внутрибольничная 74, 76 вторичная 69 — вызванная вирусом гриппа 74 возбудителем туляремии 73 — — клебсиеллами 72 — гнойно-деструктивная 84 — деструктивная 82, 83 — диффузная 77 — интерстициальная 10, 69, 73, ПО хроническая 57 - контагиозная 71, 75 непиогенная 73 - коревая 74 — менингококковая 72, 75 — острая 107 — пневмококковая 72 — пневмоцистная 8 — рецидивирующая 62 — стафилококковая 70, 71 — эозинофильная 41, 48 идиопатическая 50 лекарственная 50 — — хроническая 49, 50, 113, 122 Пневмоторакс 31—34, 71, 77, 78, 90, 91, 106, ПО, 139, 180, 181, 186 — напряженный 206 — спонтанный 28, 41, 122 Пневмофиброз 111, 114, 116, 123, 157, 207 Преднизон 29, 263, 264, 270, 277, 280, 305, 319 Преднизолон 43, 48, 105, 119, 148 413
Пробы диагностические 10 — кожные 29, 36, 41 — легочные функциональные 30, 47, 52, 57, 117 — провокационные 35, 38 — серологические 29 — спирометрические 23, 30 Простатит 329, 332, 334, 341, 343—345 Простатодиния 343, 345 Пространство анатомически мертвое 11 Протеиноз альвеолярный 113, 115, 125 Псевдодиабет азотемический 251 Пситтакоз см. Орнитоз Пузырь мочевой нейрогенный 333, 340, 341, 396, 402 Путей воздухоносных спадение 23 — мочевых декомпрессия 402 инфицирование 216, 247 обструкция 248, 332, 333, 336, 339, 343, 395 окклюзия 217 непроходимость 234 Реакция анафилактическая 27 — гиперчувствительности замедленного типа 45 — поздняя 36 —«трансплантат против хозяина» 113, 126 Резекция легкого 80 Рейно синдром 128 Реклингхаузена болезнь 185 Ретинопатия 91 Рефлюкс везико-уретеральный 302, 333, 341, 356, 357, 396, 398, 401 — мочеточниковый 403 Ринит 41, 145, 149, 152 — аллергический 36 — вазомоторный 37 Риносинусит гиперпластический 37 Ринорея 146 «Розовые пыхтелыцики> 102 Саркоидоз 9, 23, 28, 30, 34, 57, 60, 112, 118, 119, 129, 139, 183, 184, 302, 323, 352 Сверхнагрузка водная 239 — солевая 239 Сердце легочное 8, 43, 85, 90, 100, 101, 195, 107, 108, 135 Сидероз 57 Силикоз 55, 57, 78, 129 Силикотуберкулез 56 Симптом Хаммена см. Хаммена симптом Синдром (ы) Альпорта см. Альпорта синдром — астматический 39 — Барттера. см. Барттера синдром — «беспокойных ног» 254, 261 414
— бронхообструктивный 84, 86, 89, 91, 94—110, 121 — Бурхаве см. Буркове синдром — верхней полой вены 159, 162, 164, 168, 184, 186 — внезапной смерти новорожденных 196 — вызываемые болезнями почек и мочевых путей 211, 212 — гемолитико-уремический 211, 240, 293, 358, 364, 365 — гепаторенальный 246 — гипервентиляционный 199 - гиперэозинофильный 49, 50, 113, 123 — Горнера см. Горнера синдром — гриппоподобный 64 — Гудпасчера см. Синдром легочнопочечный наследственный — диссеминированного внутрисосудистого свертывания 160, 205 — дисфагии 163 — диализный дисэквилибрационный 253, 260, 267 — диализного слабоумия 260, 267 — дыхательный аспиринзависимый 37 — идиопатического асцита 260 — интестинальной мальабсорбции -88 — Каплана см. Каплана синдром — Картагенера см. Картагенера синдром — карциноидный 172 — Кушинга см. Кушинга синдром — легочно-печеночный наследственный 29, ИЗ, 123, 211, 213, 238, 284, 295—297, 302, 320—322, 327 — Леффлера см. Леффлера синдром — Лиддла см. Лиддла синдром — Мейгса см. Мейгса синдром — неподвижных ресничек 83—85, 151 — нефритогенный 290, 291, 293 — нефротический 160, 213, 214, 289— 291, 295, 298—315, 317, 357, 364, 365 врожденный 212, 302, 327 — обратимой бронхиальной обструкции 119 — обструктивные 57 — одышки 176 — отечный 103 — Ослера—Рандю—Вебера см. Ослера—Рандю—Вебера синдром — Панкоста см. Панкоста синдром — паранеопластические 159, 160, 170, 172 — пикквикский 194 — Рейно см. Рейно синдром — Такаясу см. Такаясу синдром — Труссо см. Труссо синдром — уретральный 330, 331 — Фанкони см. Фанкони синдром
— Хаммена—Рича см. Хаммена—Рича синдром — Черджа — Стросс см. Черджа — Стросс синдром — Шегрена см. Шегрена синдром — Эйзенменгера см. Эйзенменгера синдром — эндокринные 160 Синусит 84, 89, 90, 150, 295 — острый 146, 150 — рецидивирующий 85 — фронтальный 150 — хронический 151, 152 Системная красная волчанка 8, 10, 29, 113, 123, 128, 153, 175, 238, 240, 290, 293, 296, 302, 306, 309, 316, 322, 356, 368 Склеродермия 7, 10, 113, 121, 128, 157, 211, 236, 246, 269, 358, 362, 363 Склероз бугорчатый 113, 125 Спираль Куршмана см. Куршмана спираль Спленомегалия 74 Станноз 57 Статус астматический 35, 42 Сфеноидит острый 151 Суфрактант 22, 112, 125, 134, 136, 137, 199 Такаясу синдром 322 Талькоз острый 56 Тенкхоффа катетер 268 Тесты спирометрические см. Пробы спирометрические — легочные функциональные см. Пробы легочные функциональные .'Токсикозы беременных 212, 366 Торакотомия 34 Трахеобронхит 82 Тромбоз венозный 133 Тромбофлебит септический 79, 80 Тромбоэмболия острая 10 Труссо синдром 160 Туберкулез 8—10, 28, 29, 52, 57, 78, 83, 87, 139, 147, 152, 154, 175, 176, 180, 336 Унпла болезнь 113 Ультрафильтрация клубочковая 218 Уремия 247—262, 264, 265, 268, 279, 342, 354, 362 Уретрит 329, 330, 336, 344, 345
Фабри болезнь см. Фабри синдром — синдром 212, 302, 312, 327, 354, 378 Фактор СЗ нефритогенный 310, 323 — ревматоидный 33, 47, 117, 287 292 295, 323 Фанкони болезнь 355, 376 — синдром 256, 347, 373, 380, 383 Фарингит 71, 146, 149 Фиброторакс 180 Фистула бронхоплевральная 33, 182 Флеботромбоз см. Тромбоз венозный Фрейнда адъювант 285 Фурадонин 339—341, 344 Фуросемид 351, 355, 379 Фурункулез носа 146 Хаммена симптом 186 Хаммена—Рича синдром 120 Хартнупа болезнь 372, 382 Хеймана нефрит 285 Хенда—Ш юл л ера—Крисчена болезнь 122 Ходжкина болезнь 149, 154 легочная форма 76 Целлюлит перитонзиллярный 148 Циклоспорин А 264, 270, 272, 274, 278—280 Циклофосфан 8, 29, 119, 120, 123, 169, 170, 278, 297, 306, 307, 319 Цистит 329—332, 334—336, 338, 340, 344 Чейна—Стокса дыхание 199 Черджа—Стросс гранулематоз 49, 50 синдром 113 Шарко—Лейдена кристаллы 40 Шварцтмана феномен 365, 366 Шегрена синдром ИЗ, 122, 212, 302, 323, 356 Шенлейна—Геноха болезнь 212—214, 290, 293, 296, 302, 306, 313, 322 Эвентрация через диафрагму 188 Эйзенменгера синдром 128, 130 Эмпиема плевры 84, 180 Эндотелиоз клубочковый 366 Эпиглоттит 153 Этмоидит 151
Справочник ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ Книга 6 Зав. редакцией О. Ю. Шешукова Редакторы издательства М. В. Калинкина, Е. В. Ярных Редактор Т. С. Елистратова Художественный редактор С. М. Лымина Переплет художника С. М. Лыминой Технический редактор Н. М. Гаранкнна Корректор М. П. Молокова ИБ № 6617 ЛР № 010215 от 11.03.92. Сдано в набор 26.07.94. Подписано к печати 14.02.95. Формат бумаги 60X90/ieБумага кн.-журн. офс. Гарнитура литературная. Печать офсетная. Усл. печ. л. 26,0. Усл. кр.-отт. 26,0. Уч.-изд. л. 42,80. Тираж 50 000 экз. Заказ 1234. «С» 019. Ордена Трудового Красного Знамени издательство «Медицина». 101000, Москва, Петроверигский пер., 6/8. АООТ «Ярославский полиграфкомбинат>. 150049, г. Ярославль, ул. Свободы, 97.